第80回 日本循環器学会学術集会

ファイアサイドセミナー 24 第11会場（仙台国際センター 会議棟１Ｆ 小会議室２）
共催：シミックホールディングス株式会社、積水メディカル株式会社

慢性腎臓病における心血管障害〜 L-FABPの可能性〜

本資材は、糖尿病ネットワーク（http://www.dm-net.co.jp/）の記事を再編集したものです。

第80回 日本循環器学会学術集会 ファイアサイドセミナー 24

慢性腎臓病における心血管障害 〜 L-FABPの可能性〜
循環器の先生方に向けて慢性腎臓わせもつ病態と定義されており、一般て、RAS抑制薬の不使用、PCIの施行病（CKD）の講演をする際、最初に申し外来でこうした症例に遭遇することは少歴、拡張期血圧高値が挙げられた。こ

上げたいことは、みなさん採血検査はなくない（図1）。このような心血管障害

れらはすべて血管性の問題であり、透よくされるのだが採尿検査をあまりされの 非古典的 なリスクとして、AHAのス

析患者の認知機能低下に血管障害のないという点だ。CKDが血管障害の独テートメントには、アルブミン尿、脂質異関与が示唆される。そこで血管障害の立した危険因子であることは既によく知常、リン代謝、細胞外液、酸化ストレス、進展因子について述べてみたい。

られており、我々腎臓内科医は健常な炎症、低栄養、凝固能など多くの因子

CKDとインスリン抵抗性・血管内皮腎が荒廃し腎不全に至る過程を診るとが掲げられているが（図2）、これらすべ機能いうより、そこを足場として全身の血管てを「CKD患者に認められる所見」とし血管障害の進展因子の一つとして、病 polyvascular disease を診療していて一括りにすることも可能だ。つまり、インスリン抵抗性が古くから研究されている。心血管障害の治療には末梢微小循

polyvascular diseaseの上 流にCKDがる。我々も腎臓内科医の立場からインス環障害を早期に捉えなければならず、位置していると言える。

リン抵抗性の検討を重ねており、CKD

そのためのバイオマーカーとしての尿検そこでここからは、CKDに伴う、脳、では糖尿病の有無に関わらず保存期の査の重要性を、本日ご理解いただけた心臓、末梢動脈の血管障害を順にみて早期からインスリン抵抗性が出現し、透らと思う。

いきたい。

析に至るとほぼ全例がインスリン抵抗性

さて、polyvascular diseaseは、冠動脈、脳血管、末梢動脈の疾患を複数あ

冠動脈疾患
44.6%
4.7%8.4%状態であること、そしてそのような病態

脳とCKDの関連因子として従来から報告されてGFR低下は無症候性ラクナ梗塞の独立した危険因子であり、認知機能との関連も示唆される

ビタミンD低値などに加え、アシデミアや1990年代にMRI等の画像検査機器が関与することを報告している 。

いた虚血や副甲状腺ホルモン機能亢進、血清脂質の質的異常（ApoA1/B低値）
3）が普及してきたころ、我々はCKDにはまた、インスリン抵抗性による血管障

ラクナ梗塞が多く、頸動脈 IMTが肥厚

害の進展過程に血小板凝集能亢進やしている患者も多いことに気づき始め

血管内皮機能低下が関与することは多た。そして2000年代に入り、GFRの低くの報告があるが、我々は血中の白血

図1 Polyvascular diseaseの現状下に伴い無症候性ラクナ梗塞の頻度が球と血小板の凝集塊をカウントする手法

日本を含む44カ国の45歳以上の外来患者67,888例を２年間追跡した登録研究「REACH Registry」の患者背景から、多くの患者は複数の血管障害を併発していることが明らかになった。

増加すること、GFR低下は高血圧からにより、透析患者ではその凝集塊が健独立した有意なリスク因子であることを常者の約2倍に増加していることを見出報告した 。

し、血行動態的異常も生じていることを1.6%

末梢動脈疾患 1.2% 脳血管疾患
4.7%
16.6%

〔Bhatt DL, et al. JAMA 295:180-189,2006より作図〕

アルブミン尿ホモシステイン
Lp(a)
ApoA
リポ蛋白レムナント
貧血
カルシウム-リン代謝異常
細胞外液過剰
電解質異常
酸化ストレス
炎症
低栄養凝固異常
睡眠障害
血管内皮機能低下1）

さらに最 近、SPECTを用いた検 討明らかにしている4）。

で、外来通院中の透析患者全例に脳血CKDと血管石灰化流の低下を認め、認知機能の軽度低下

血管障害の進展において内皮機能のも来していることを明らかにした 。この問題とは別に、中膜平滑筋の石灰化と検討において脳血流の低下と関連するいう問題がある。我々の検討では、GFR因子を解析したところ、有意な因子としが 45mL/分/1.73m 2 を 切るあたりから

2）

慢性腎臓病(CKD)

図2 心血管障害の非古典的危険因子
米国心臓協会（AHA）のステートメントに掲げられている心血管障害の危険因子のうち、非古典的 なものは、慢性腎臓病（CKD）に認められる所見としてまとめられる。
〔Sarnak MJ, et al. Circulation 108:2154-2169,2003〕

Agatstonスコアが著明に上昇していた 5）。

表1 血液透析導入時点における無症候性冠動脈狭窄の頻度

冠動脈狭窄病変（n）（%）16（53.3）

糖尿病

非糖尿病

PCI施行

さらに、内因性NO 合1065（16.7）

成 阻 害 物 質 である

１枝病変

10（62.5）

552

ADMAがAgatstonスコ２枝病変4（25.0）311３枝病変2（12.5）202

アの上昇と相関してい心疾患に関して無症候の新規透析導入患者30例に、インフォームドコンセントを得た
のち冠動脈造影を施行したところ、高頻度に有意狭窄がみつかった。
〔Ohtake T, Kobayashi S, et al. J Am Soc Nephrol 16:1141-1148,2005〕

た。ただし多変量解
析では、Agatstonスコ
アを規定する因子とL-FABP：L-type fatty acid binding protein（尿中L型脂肪酸結合蛋白）
AHA：American heart association（米国心臓協会）
RAS：renin-angiotensin-aldosterone system（レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系）
PCI：percutaneous coronary intervention（経皮的冠動脈形成術）
ADMA：asymmetric dimethylarginine（非対称型ジメチルアルギニン）
HOMA-IR：homeostasis model assessment estimated insulin resistance（インスリン抵抗性指数）

心臓とCKD

してHOMA-IRのみが有意であったこ

あり、透析患者の四肢切断リスクは一

透析導入時点で冠動脈疾患が高率にみられるが、慢性炎症や血管石灰化がさらにそれを加速させる

どのように捉えればよいのだろうか。ス

ルシウムが結合して生じるというものでさて、話題を冠動脈に転じたい。

ABIだが、血管石灰化を伴うとABIははなく、平滑筋細胞が骨芽細胞に形質

表１は、我々が発表してきた論文の中偽陰性（偽高値）となり感度が低下する。

転換するなど多彩なプロセスを経る。中で最も多く引用されているものだ。透析

一方、皮下の微小循環を評価するSPP

でも石灰化を抑制するmatrix Gla蛋白患者では全く無症候であっても冠動脈は感度・特異度とも高く、PADの早期の重要性が指摘されていて、その産生造 影による有意 狭 窄が高頻 度に見つ発見に適している。

をワルファリンが阻害することから、透かったという結果である。特に糖尿病

我々はMDCTを施行しPADと診断し析領域ではガイドラインでもその使用を患者ではその頻度が高く、中には3 枝た透析患者のSPPを測定したところ、なるべく控えることが推奨されており 、病変の症例もあった。

ABI 0.9では感度29.9％にとどまったのとから、やはり病態の上流にはインスリン抵抗性があると考えられる。
ところで、血管石灰化は単にリンとカ６）

循環器診療との関わりにおいてもこの般人口の83倍に上る 10）。では、PADをクリーニング法として普及しているのはでは、冠動脈の動脈硬化は透析導入に対し、SPP 50mmHgをカットオフ値時点で既に完成しているのかというと、決とすると感度が84.9％に向上した 11）。までは、血管石灰化を抑えるために今、してそうではない。透析導入後にCRPやたこの検討において透析患者の4割以我々ができることは何かと言えば、やはAgatstonスコアが高いほど冠動脈イベン上がSPP 50mmHg未満であり、透析医りリンの抑制である。しかし血中のリン8）トが増えることから 、慢性微小炎症や心療におけるPADの頻度が従来考えられはGFRが20mL/分/1.73m を切る最終

臓弁の石灰化が関与してイベントリスクをていた以上に高いことが明らかになっ局面になってようやく上昇する。ところ上昇すると考えられる。僧房弁石灰化とのた。さらに、透析患者の下肢血行再建が血中リン濃度が3.5mg/dLと日常臨床関連する尿中バイオマーカーもあり 、新術後の予後は2年生存率が5割と報告さでよくみられる程度のわずかな上昇でたな治療戦略が我々に求められている。

れていて12）、生命予後も不良となる。

点が強調される。

29）

あっても、全死亡の相対リスクは同2.5

抗血小板薬・抗凝固薬やリン吸着薬

末梢動脈とCKD〜 2.99mg/dLに比しHR 1.32と有意にの選択が鍵を握る

血管石灰化のためABIが偽陰性になりやすく、早 期診断にはSPPが推奨される

来述べている末梢微小循環障害や血管

現在、その候補としてリン代謝を調整す続いて末梢動脈について述べる。

前者に対しては抗血小板薬のシロスタ

るFGF23等が挙がってきている。

腎不全はPADの強力な危険因子でゾールが用いられることが多いが、同薬は上昇してくる 。このことから、血中リン７）レベルをみていたのでは遅く、他のバイオマーカーが求められることがわかる。

透析患者の予後を改善するには先ほど石灰化の問題への介入が必要となる。

100200α１MG（μg/mL）

NAG（IU/mL）

8060ｒ= 0.513
p = 0.0940150

ｒ= 0.235
p= 0.46

100502000002468246810１／ blood ﬂow

10１／ blood ﬂow
800

40000
30000

L-FABP（μg/mL）

β2MG（μg/mL）

50000

ｒ= 0.007
p = 0.98

20000
10000

ｒ= 0.933
p<0.0001

600

40020000246１／ blood ﬂow

81000246810１／ blood ﬂow

図3

傍尿細管毛細血管の血流量低下と尿中バイオマーカーの関係

腎移植後の患者12例での検討で、４種のバイオマーカーのうちL-FABPのみが、傍尿細管毛細血管の血流量の低下と有意な相関を示した。

図4

糖尿病性腎症のステージ別にみた尿中L-FABP〔Yamamoto T, et al. J Am Soc Nephrol 18:2894-2902,2007〕〔Kamijo-Ikemori A,et al. Diabetes Care 34:691-696, 2011より改変〕

FGF：fibroblast growth factor（線維芽細胞増殖因子）
PAD：peripheral arterial diseases（末梢動脈疾患）
SPP：skin perfusion pressure（皮膚組織灌流圧）
CIN：contrast-induced nephrotoxicity（造影剤腎症）
KDIGO：kidney disease improving global outcomes（国際腎臓病予後改善機構）

ABI：ankle brachial pressure index（足関節上腕血圧比）
AKI：acute kidney injury（急性腎障害）

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慢性腎臓病における心血管障害 〜 L-FABPの可能性〜
心拍数を上げてしまう。しかし心拍数へが生じつつある過程を捉えていることにまり尿中アルブミンよりも、さらに早いの影響がないプロサイリン等、他の抗血なり、この点が糸球体障害の結果としマーカーであるということだ。

小板薬も同薬と同等にSPPの改善が期て現れるアルブミンと異なる。

そのほか、心臓外科手術後の急性腎CKD・AKI・CINとL-FABP障害（AKI）においてもL-FABPは、術待できることを我々は報告している。

13）,14）

また後者に対しては前述したようにワ

冠動脈病変の診断のため、心電図、直後に著明に上昇する16）,17）。造影剤腎ルファリンの使用を控えることに加え、エコー、MRI、PET/SPECTなどが次々症においても同様であり、L-FABPを用

我々はリン炭酸カルシウムに替わるリンに登場し、心筋の微小循環障害の早期いることで、こうしたAKIへの早期介入吸着薬として炭酸ランタンを用いること診断が可能になってきたのと同様に、が可能になる。実際、腎疾患の国際ガでAgatston スコアの上昇を抑制できる

腎 臓 組 織 の虚 血を早 期に捉えるマーイドラインであるKDIGOでもL-FABPことを見出した 。もちろん、リン摂取カーがいくつか開発されてきた。それらは、シスタチンＣやIL-18などとともにの管理や十分な透析も重要である。の中でL-FABPは腎灌流量の低下と最AKIのマーカーとして掲げられている18）。

も強く相関する（図3）。

そして、それらの中で国内保険適用さ

15）

末梢微小循環とL-FABP

さらに注目すべきは、糖尿病性腎症れている唯一の尿中バイオマーカーであ尿バイオマーカーを用いて心血管障害を可及的早期に発見するによる腎障害との関連だ。糖尿病性腎る。最後にその保険の適用条件を示す症において尿中微量アルブミンが早期が（表 2）、要はCKDの早期マーカーでここまで、脳、心臓、末梢動脈と順にマーカーとなることは周知されているが、あることを理解してお使いいただければみてきたが、結局のところ予後を改善す

L-FABPは、微量アルブミンも呈さないよく、またAKIの早期診断にも使用でるポイントは早期診断である。先ほど述

正常アルブミン尿期においても、コントきるということである。

べたSPPもその手段の一つであるし、ロールに比し有意に上昇する（図4）。つ

微量アルブミン尿が心血管障害の早期マーカーとされていることはご承知のとおりだ。こうした流れの中で近年、臨床表2 L-FABPの保険適用条件

測定内容

応用されたのが尿中L型脂肪酸結合蛋白であるL-FABPだ。

主な対象

L-FABPは、尿細管周囲の毛細血管が虚血や酸化ストレスにより障害を受けた時に近位 尿 細管において誘導され、細胞内に生じた活性酸素や過酸化脂質を細胞外に排出するように働く。

有 用 性

従って、このL-FABPを尿中でみるということは、虚血等のストレスにより障害尿中L-FABPの測定 （尿細管機能障害を伴う腎疾患の診断の補助）① eGFR≧60の断続的に治療を受けている糖尿病患者、糸球体腎炎などの慢性腎臓病が疑われる患者② 急性腎障害が確立されていない、薬剤性腎障害、敗血症または多臓器不全等の患者① 腎機能が低下する以前の糖尿病患者に対して、本検査を行うことにより糖尿病性腎症の病期進行リスクを判別し、また治療効果の判定にも使用できる可能性がある。
② 急性腎障害が確立されていない、敗血症または多臓器不全等の患者に対し、治療転帰を含めた重症化リスクを判別することで、血液浄化療法などの適応判断に利用可能性がある。

参考文献
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SSS C01-1606-2K