第83回 日本循環器学会学術集会

ランチョンセミナー 48 会議センター 315（パシフィコ横浜）
共催：シミックホールディングス株式会社、積水メディカル株式会社

循環器領域におけるバイオマーカーとしての尿中L-FABPの有用性と可能性

座長：
愛媛大学大学院医学系研究科
循環器・呼吸器・腎高血圧内科学講座 教授

山口修 先生演者：

近年、慢性腎臓病（CKD）と心血管疾患が密接に関係していること

独立行政法人地域医療機能推進機構
東京高輪病院 院長が明らかになり、循環器領域においてもCKDの早期発見・治療の重要性が指摘されている。2011年に保険収載されたバイオマー

木村 健二郎 先生 カー「尿中L-FABP」は、急性腎障害（AKI）の発症やCKDの進展予測、さらには腎障害の進展と関係して心血管疾患の発症・予後予測のバイオマーカーとしても有用であることが明らかになってきた。
本セミナーでは、循環器領域におけるバイオマーカーとしての尿中L-FABPの有用性と可能性について、独立行政法人地域医療機能推進機構東京高輪病院院長の木村健二郎先生に講演いただいた。
本資材は、糖尿病ネットワーク（http://www.dm-net.co.jp/）の記事を再編集したものです。

血清クレアチニンだけでは腎機能を把握しきれない

GFRが急激に低下すると血清Crはすぐには上昇せず、数日かけてゆっくりピー

こうした状況を背景に登場したのが、急性腎不全（ARF）は従来、血清クレクに達し、GFRが戻り始めてもまだ上昇

急性腎障害（AKI）という新しい概念でアチニン（Cr）の上昇により定義されてきしていたりする。また、高齢者など筋肉ある。AKIは国際的な腎臓専門医団体た。しかし、血清Crは腎機能が定常状量の少ない患者では、GFRが低下してであるKDIGOが、急激に腎機能が低下態の時には糸球体濾過量（GFR）を反も血清Crはあまり上昇しない。これらする病態を定義づけるべく作成したもの

映するが、腎機能が急激に低下した時臨床的欠点のためにARFの発見や治療で、①48時間以内の血清Cr 0.3mg/dLにはGFRを反 映しない。す なわち、が遅れ、予後の改善がなされないことが以上の上昇、②7日以内の血清Crの1.5問題だった。

第83回 日本循環器学会学術集会 ランチョンセミナー 48

循環器領域におけるバイオマーカーとしての尿中L-FABPの有用性と可能性
倍以 上の上昇、③尿量0.5mL/kg/hr 未早期診断に有用な可能性があり測定す心臓カテーテル検査（CAG）を実施した満が6時間持続、のいずれか1つがあれることを提案する」と、その位置づけが記

CKD患者220 例における検討２）で、19ばAKIと診断する。

されている。図1は心臓手術後のAKIの例（8.6％）
がAKIを発症し、発症群では従来の考え方からすれば、血清Crがイメージ図である。血清Crが術後ゆっく検査後に血清Crが上昇、尿中NAGも上0.3mg/dL以上上昇しただけでAKIと診り上昇するのに対し、尿中バイオマーカー昇していた。同様に尿中L-FABPも上断するのは違和感があるかもしれない。

であるL-FABPやNGALはより早期に昇していたが、注目すべきは検査前からしかし重要なのは、血清Crが上がって上昇し、予後良好患者ではその後すみ。24.5μg/高値だったことである（図2）

きたところで診断がつく点である。とはやかに下降することが示されている。

gCrを カットオ フ 値 に す る と、尿 中

いえ、まだ血清Crが上昇しないうちに尿中バイオマーカーにはL-FABPやL-FABP高 値とEF（駆 出 率）低 値（≦

診断がつく、あるいは上昇する可能性のNGALのほか、α1ミクログロブリン、β240％）はAKIの独 立した予測因子であある人を事前に発見できれば、さらに望ミクログロブリン、NAG、KIM-1などがり、尿中L-FABPについては感度82％、ましいことはいうまでもない。また、筋あり、それぞれ動態が異なる。このうち特異度69％であることが示された。

肉量が少ない患者における血清Crの上

L-FABPは、近位尿細管で産生されて心臓集中治療室（CICU）
におけるAKIがり方は緩やかでゆらぎに近く、血清いる14kDの蛋白で、わが国では2011年に関しては、急性心不全でCICUに入室Crだけでは腎機能を把握しきれない。に保険収載された。2枚のβシートの間した患者281例を対象とした検討結果がそのため近年は、バイオマーカーに対すに脂肪酸をはさむ貝殻状の構造で、細（104例、報告されている３）。AKI発症群る期待が高まっている。

胞内の脂肪酸を運ぶキャリア蛋白として37％）では尿中L-FABPが入室時からの働きを有する。もともと尿中に少量漏有 意 に 高 く、多 変 量 解 析 で も 尿 中

AKIの早期診断に尿中バイオマーカーが有用れているが、遊離脂肪酸負荷（尿蛋白、

L-FABPはAKIの独立した危険因子で虚血、酸化ストレス）により近位尿細管あることが示された（カットオフ値12.5

バイオマーカーは、①疾患の危険度のでの発現が増強し、尿中への排泄が増μg/gCr、感度94.2%、特異度87.0%）。

評価、②早期の非侵襲的なスクリーニン加する。また、過酸化脂質と結合して尿急性冠 症候 群および急性心不全でグと診断、③疾患の層別化、④予後予測中に排泄され、腎保護的に働いているとCICUに入室した患者1,273例におけるおよび治療介入に対する反応性評価な考えられている。白血球尿や血尿に影響

検討４）では、224例（17.6％）がAKIを発どを行う際に、臨床医の手助けとなるこされにくいのも、L-FABPの特徴である。

症し、発症群では予後が非常に悪かった。
また、CICU入室時に尿中L-FABPと血とが期待される。AKIに関していえば、

清NT-proBNPが高値の患者ほどAKI発症後の予後予測などが、バイオマー

尿中L-FABP高値はAKIの独立した危険因子

カーを用いることでより精緻に把握できAKIの尿中バイオマーカーとしての。
した危険因子であることが示された（図3）

早期発見や診断、高危険群の層別化、の発症頻度が高く、これらはAKIの独立

L-FABPの有用性については、様々なさらに、尿中L-FABPと血清NT-pro

その1つが尿中バイオマーカーで、わが研究結果が報告されている。造影剤投BNPという2つのバイオマーカーを組み

国の「AKI診療ガイドライン2016」 では、与後のAKI（造影剤腎症）に関しては、合わせること（パネル化）で、より精緻にるのではないかと考えられる。
１）「AKIの早期診断として尿中バイオマー

図2 心臓カテーテル検査を受けたCKD患者におけるAKIと各検査指標カーを用いるべきか？」というCQに対し、「推奨：尿中NGAL、L-FABPはAKIの（mg/dL）

2.5

図1 心臓手術後のAKIにおけるバイオマーカーの理論的変化

血清クレアチニン

尿中KIM-1

151.0100.55
検査前

検査後1日目 検査後2日目

β2-MG（μg/L）

AKI診断の閾値5000

血清クレアチニン正常値
上限

4000
3000
2000

手術
ベースライン

1000
03-624

心臓手術後の時間経過

（時間）
48

〔McIlroy DR, et al. Anesthesiology 112: 998-1004, 2010 より改変〕

0CI-AKI20

1.50.0Non-CI-AKI

NAG

252.0

尿中L-FABP, NGALp≦0.05（U/L）

検査前

検査後1日目 検査後2日目

0検査前

80
70
60
50
40
30
20
100

検査後1日目 検査後2日目

L-FABP（μg/gCr）

検査前

検査後1日目 検査後2日目

CI-AKI：造影剤誘発急性腎障害〔Manabe K, et al. Eur J Clin Invest 42: 557-563, 2012 より改変〕

AKIの発症を予測でき、診断や高危険群

び肝障害要因の大きく2つに分かれ、2型糖尿病患者147例を対象に、糖尿の層別化に役立つ可能性が示唆された。

NGALは炎症要因と、またL-FABPは病性腎症の進行を4年間にわたり前向き虚血や肝障害要因と相関していた 。

観察した研究９）では、腎症の病期が進行

汎用自動分析装置で尿中Crと同時に測定できる

また、心臓手術後にAKIを発症した患するとともに尿中L-FABPも上昇し、ま者で尿中・血中L-FABPおよびNGAL

た非糖尿病のコントロール群に比べると、尿中L-FABPの測定法にはELISAの動態をみると、尿中L-FABPはすぐ正常アルブミン尿の段階ですでに値が高法（酵素免疫測定法）、LTIA法（ラテック

上昇していたが、血中L-FABPは時間。患者を病期進いことが示された（図4）

ス凝集比濁法）、イムノクロマト法があり、が経ってから上昇していた 。一方、行群と非進行群に分けると、尿中アルブそれぞれ測定キットが出ている。このう

NGAL は 尿 中 NGAL 上 昇 時 に 血 中ミン、NAG、Type IVコラーゲン、L-FABP

ちLTIA法によるキットは汎用自動分析

NGALも 上 昇 し て お り 、こ れ はで有意に差があったが、実際にROC曲装置に搭載可能で、診察前に尿中CrとL-FABPとNGALとで はそ の 動 態 が線を描くと尿中アルブミンとL-FABPで同時に測定することができ、緊急検査まったく異なることを表している。

ROC曲線下の面積（AUC）が高く、診断６）７）８）にも対応できる。またイムノクロマト法によ尿 中L-FABPはCKDとAKIの 両 方るキットは、バンドの濃さで尿中L-FABPに保険適用があり、原則として3カ月に同研究において、尿中L-FABPと尿を測定するPOC（Point of Care）キット1回に限り算定する。一方、尿中NGAL

中アルブミンをそれぞれの基準値（尿中である。その場で測定できるのでICUなはAKIのみに保険適用があり、診断時

L-FABP 8.4μg/gCr；尿中アルブミン

ど臨床現場で役に立つほか、保健師のは1回、その後はAKIの一連の治療で330mg/gCr）に基づいて組み合わせると4

家庭訪問時などでも今後の利用が期待回を限 度として算定する。また、尿中群に分かれる。4年間の経過観察で、両できる。本キットとELISA法による測定

L-FABPは汎用自動分析装置で測定可

項目とも低い群で腎症が進行する割合

値の比較では、両者の一致率が高いこ

能だが、尿中NGALは専用の測定装置は13％なのに対し、両項目とも高い群でとも報告されている 。

が必要である。

は70％と、危険性が高いことが示されて

５）

尿中L-FABPは、AKIとCKDにおけ的価値の高いことが示唆された。

いる。また、尿中L-FABP高値・尿中ア
ルブミン低値の群は50％、尿中L-FABP

カーとして2011年に保険収載され、実施

尿中L-FABPはCKDの優れた臨床指標料は210点、判断料は34点と定められCKDは末期腎不全のみならず心血管9％だった。この結果からも、1つの指標た。その際、算定条件では「AKIが確立疾患を起こす危険があり、早期発見・治だけでなく複数の指標を組み合わせるこされていない、敗血症または多臓器不療が重要だが、では何を指標に患者を診とが臨床的には重要と考えられる。

全等の患者に対し、治療転帰を含めたていけばよいのか。患者の予後、治療の2型糖尿病患者618名を12年間追跡し重症化リスクを判別することで、血液浄妥当性や変更の必要性を常に考えなが（＞た研究 10）では、尿中L-FABP高値群化療法などの適応判断に利用可能性がら診療していくにあたり、血清Crのみで9.5μg/gCr）の方が、低値群（≦5.0μg/ある」と、その有用性が記されている。

は対応が遅れる可能性がある。その際、gCr）や中間値群（5.0〜 9.5μg/gCr）に

わが国では、尿中NGALもAKIを対CKDの尿中バイオマーカーとして役立つ比べ、透析だけでなく心血管疾患などもる尿細管機能障害を反映するバイオマー

象疾患に保険収載されている。AKIのと考えられるの様々な要因を主成分分析でみると、CRPが、L -FA BP でや白血球などの炎症要因と、虚血およある。

図4

低値・尿中アルブミン高値の群はわずか

糖尿病性腎症の病期別にみた尿中L-FABP（μg/gCr）

ベースラインの尿中L-FABPと血清NT-proBNPは入院時に測定した血清NT-proBNP

尿中L-FABP
p<0.0001
p=0.002p<0.0001

50p<0.0001

40302032.2％

100三分位値

7.1％

AKI発症率（％）

AKI発症率（％）

5013.4％

1st2nd<3.3

3.3-11.5302010三分位値

3rdp<0.002

400>11.5ng/mLp=0.002

尿中L-FABP

図3 CICU入室患者におけるAKIとバイオマーカー

18.2％

27.1％

顕性アルブミン尿7.5％

1st2nd3rd<425 425-2730 >2730pg/mL〔Naruse H, et al. Crit Care 22: 197, 2018 より改変〕

コント 正常アルロール ブミン尿末期
腎不全

糖尿病性腎症の病期〔Kamijo-Ikemori A, et al. Diabetes Care 34：691-696，2011より改変〕

第83回 日本循環器学会学術集会 ランチョンセミナー 48

循環器領域におけるバイオマーカーとしての尿中L-FABPの有用性と可能性含む複合エンドポイントに達する人が多後24時間の尿中L-FABPの差が11.0

過観察中に上がってくる患者の予後がどかった。また調整ハザード比をみると、μg/gCr以上ある患者では心血管疾患うなるかなどについては、まだ十分検討

正常アルブミン尿でも微量アルブミン尿でを発症するリスクが高くなっており、CAGされていない。また、もともとAKIの診も、尿中L-FABPが高くなるとともにハ後の尿中L-FABPの上昇は、数年から10断は血清Crの上昇により定義づけられザード比が上がっており、糖尿病性腎症年後の予後にも関係することが示された。ており、尿中L-FABPに基づいてAKIにおける予後をみる上で尿中L-FABP

これ まで 述 べ てきたように、尿 中を診断した場合、それが真に予後改善

L-FABPは腎尿細管に対する虚血・酸に役立つのかという問題もある。両者を化ストレスを反映して尿中排泄が増加す比較した研究はまだ行われておらず、今CAG後の尿中L-FABP上昇は長期予後にも関係るため、AKIの発症およびCKDの進展後の検討が待たれる。

尿中L-FABPについてはこのほか、心られる。また腎障害の進展と関係して、血管疾患に関する報告もある。CAG後心血管疾患の発症や予後予測のバイオ

AKIを発症しなかった患者29名を対象

マーカーとしても有用性が示されている。に、心血管疾患の発症を10年間にわた

他方、尿中L-FABPは単独で用いるより追 跡した研究 では、尿中L-FABP

り、尿中アルブミンや他のバイオマーカーはCAG後12時間・24時間で高値となっと組み合わせること（パネル化）で、臨ていた。患者を10年後までに心血管疾床的な有用性が増す可能性がある。

が役立つことが示された。

11）

予測のバイオマーカーとして有用と考え患を発症した群と発症しなかった群に分

今後の課題としては、1つには経過中

けると、尿中アルブミンとNAGは両群での値の変化の予後予測における意義や差がつかなかったが、尿中L-FABPは治療の影響が挙げられる。すなわち、。Kaplan発症群で有意に高かった（図5）

もともと値が高い患者を治療した場合どMeier法による解析では、CAG前とCAGう変化するか、値が下がった患者・経図5 CAG前後における各検査指標と10年予後（mg/gCr）

尿中アルブミン（U/L）

16

尿中NAG（μg/gCr）

40141501210001501008206104
CAG前 61224CAG前 648（時間）122448（時間）12122448（時間）

CAG前 6122448（時間）301020850

6104024

CAG前 64014

心血管疾患発症群（n=17）

120

文献

16

心血管疾患非発症群（n=12）CAG前 6p<0.05 vs CAG前48（時間）―― 循環器内科で急性冠症候群などを治療しています。患者さんの多くは血行動態が非常に不安定で、また経皮的冠動脈形成術や造影剤投与、RA系阻害薬による治療を受けている方もいます。こうした患者さんで尿中L-FABPを測定する場合、尿中Cr補正は行うべきでしょうか。
木村先生 Cr補正に関してはいくつか議論があり、「アルブミンといった糸球体から漏れているものに関しては補正すべきだが、近位尿細管から漏れてくるものを補正するのは意味があるのか」ということが言われています。最終的な尿の濃度だけでみると、濃縮尿ではアルブミン量が上がり希釈尿では下がるというように、影響はかなり多く出ます。したがって、私自身はできれば尿中Cr補正はした方がいいと考えています。ただし、臨床現場でCr補正が難しい場合は、次善の策で尿中L-FABPを測定するだけでも十分意義があると思います。

301050

尿中L-FABP

Discussion ―フロアとの質疑応答 ―CAG前 6122448（時間）

0〔Kamijo-Ikemori A, et al. Int J Nephrol Renovasc Dis 8: 91-99, 2015 より改変〕

１）AKI（急性腎障害）
診療ガイドライン2016、
東京医学社、2016
2）Manabe K, et al. Eur J Clin Invest 42 :557-563, 20123）Hishikari K, et al. Cardiorenal Med 7 :267-275, 20174）Naruse H, et al. Crit Care 22 : 197, 20185）Sato E, et al. Renal Replacement Therapy
3： 26, 20176）Asada T, et al. Sci Rep 6：33077, 20167）Portilla D, et al. Kidney Int 73 : 465-472,
20088）Mishra J, et al. Lancet 365 : 1231-1238,2005
9）Kamijo-Ikemori A, et al. Diabetes Care 34 :691-696, 201110）Araki S, et al.Diabetes Care 36 :1248-1253, 201311）Kamijo-Ikemori A, et al. Int J NephrolRenovasc Dis 8 : 91-99, 2015

SSS I01-1907-3K