最終講義
2015年年2⽉月20⽇日

⽣生物リズムと⾏行行動研究〜～⾃自由な学⾵風と良良き隣隣⼈人に恵まれて〜～

名古屋⼤大学⼤大学院⽣生命農学研究科 　応⽤用分⼦子⽣生命科学専攻 　
バイオモデリング講座 　動物⾏行行動統御学研究分野
海⽼老老原 　史樹⽂文

【学歴】
1969年年4⽉月 　名⼤大農学部畜産学科⼊入学
1973年年4⽉月 　名⼤大農学研究科修⼠士課程⼊入学
1975年年4⽉月 　名⼤大農学研究科博⼠士課程進学
1979年年9⽉月 　農学博⼠士（名⼤大）  【職歴】
1978年年    4⽉月 　三菱菱化成（株）⽣生命科学研究所
1980年年    4⽉月 　⽇日本学術振興会奨励研究員
1980年年    7⽉月 　名⼤大農学部助⼿手
1983年年10⽉月      ⽶米国オレゴン⼤大学神経科学研究所
1989年年10⽉月      ⽶米国NIH神経内分泌泌部⾨門
1990年年    1⽉月      マックスプランク⾏行行動⽣生理理学研究所
1991年年10⽉月 　名⼤大農学部助教授
1998年年    4⽉月 　名⼤大農学部教授
1999年年    4⽉月 　名⼤大⽣生命農学研究科配置換  学園紛争全盛期に⼊入学（1969年年）

中⽇日新聞 　昭和43（1968年年）12⽉月30⽇日  ⽇日刊

教養部の建物封鎖により授業ストップ

中⽇日新聞 　昭和44（1969年年）
5⽉月16⽇日朝刊
中⽇日新聞 　昭和44（1969年年） 中⽇日新聞 　昭和44（1969年年）
5⽉月29⽇日朝刊
5⽉月28⽇日⼣夕刊

家畜育種学教室に⼊入室
近藤先⽣生から研究の基本と⾯面⽩白さを学ぶ

藤尾助⼿手

織⽥田先輩

若若杉助⼿手並河先輩

富⽥田助教授近藤教授【1972年年】

近藤恭司先⽣生定年年退官事業（1983年年刊）
⽇日本で初めて近交系マウスの育種を始めて40年年⽬目に刊⾏行行

卒業論論⽂文(1972年年）

近藤恭司教授辻敬⼀一郎郎教授
⽂文学部⼼心理理学教室
Strain differencesin the mouse’s
wheel-runningbehavior. Ebihara& Tsuji, Jap PsycholRes. 18:20-29(1976)

マウス⼩小屋での活動リズム測定

活動リズムの系統差

Strain differences in the mouse’s wheel-running behavior. Ebihara & Tsuji,Jap Psychol Res. 18:20-29 (1976)CSマウス	••NBCとSII（両系統とも消滅）の交配により 名古屋大学農学部で近交系マウスとして確立（1956年兄妹交配開始）。 	
リズム異常（リズム分割・長周期）や睡眠異常（ナルコレプシーに似た脳波）を示す。	

Strain differences in the mouse’s wheel-running behavior.
Ebihara & Tsuji, Jap Psychol Res. 18:20-29 (1976)

KR	CS	

CSマウスの由来
1955年当時（畜産学科第1回卒業生）の畜産学科学生実習で作出されたマウスが起源	

課題：  c/c,  a/a,  b/b,  s/s（⽑毛⾊色遺伝⼦子）の遺伝⼦子型を持つマウスを作出せよ。
•

C遺伝子座：C/C で有色、c/cでアルビノ（白）	

•A遺伝子座： A/Aで野生色（一本の毛の毛先と根元が濃く、真ん中が黄色、a/aでは一様の色	

•B遺伝子座：B/Bで黒色、b/bで茶色	

•S遺伝子座：S/Sは正常、s/sでぶち（パンダ模様）	

CSマウスの由来

NBCとSIIとの交配から作出【近藤教授の交配記録ノート（名⼤大博物館所蔵）から】

CS１の記録カード（1956年年10⽉月25⽇日⽣生）【近藤教授の交配記録ノート（名⼤大博物館所蔵）から】

CSマウスに関する研究´概⽇日リズム´遺伝学的研究´周期に関するQTL解析´⽣生理理学的研究´脳波解析

´分⼦子⽣生物学的解析´時計遺伝⼦子の発現解析´精神疾患のモデル動物´遺伝解析

三菱菱化成⽣生命科学研究所での研究（1978年年〜～1980年年）

川村浩先⽣生から⽣生物リズム研究の基本を学ぶ

川村先⽣生

⽣生物リズム研究の泰⽃斗
Prof.Pittendrigh

1980年年頃 　⽣生命研にて視交叉上核アイランドの内外で記録したマルチユニット活動�

川村浩著�「脳とリズム」�朝倉書店より��

⿃鳥類の概⽇日時計の局在松果体

松果体除去によりリズムが消失

松果体

Ebihara  &  Kawamura,    J.Comp.Physiol  A.  1981

⿃鳥類の概⽇日時計の局在視交叉上核視交叉上核
Ebihara & Kawamura,J.Comp.Physiol A. 1981

家畜⽣生理理学教室の助⼿手に採⽤用（1980年年）

島⽥田先⽣生佐藤先⽣生

環境監視動物としてのドバト「環境科学」特別研究報告書 　1985年年

⿃鳥類の概⽇日時計の局在松果体と網膜を除去したハトの活動リズム

網膜とメラトニン

メラトニン投与でリズム回復復Oshima et al. J comp Physiol A, 1989

眼におけるメラトニンとドーパミンの概⽇日リズム
マイクロダイアリシスによる測定

Hasegawa et al. Neurosci. Biobihav.
Review, 1994
Adachi et al. Brain Res. 1999

時計の局在から時計遺伝⼦子の時代へ
ウズラの眼における時計遺伝⼦子の発現リズム

Yoshimura  et.al.  Mol  Brain  Res.  2000

概⽇日リズム研究から光周性研究へ

海⽼老老原・井澤編「光周性の分⼦子⽣生物学」（2009）より

Yasuo et al. Endocrinology, 2003

Menaker  Lab(オレゴン⼤大学)での研究⽣生活（1983年年10⽉月〜～1985年年4⽉月）

近交系マウスの松果体メラトニン欠損�

野生マウス�

C57BLマウス�
J Pineal Res. 1989�

Science, 1986�

• メラトニンは概⽇日リズムや光周性の制御ホルモン。
• 近交系マウスのほとんどがメラトニン合成酵素の突然変異異によりメラトニンを持たない。

Pittendrighの退官記念念シンポジウム�（Timberline, Oregon, 1984）�

Gwinner  Labでの研究⽣生活（ドイツマックスプランク⾏行行動⽣生理理学研究所）（1990年年1⽉月〜～1990年年9⽉月）�

J Comp Physiol A, 1992�

【⽌止まり⽊木活動】【摂⾷食】 【⽌止まり⽊木＋摂⾷食】

ムクドリ

摂⾷食リズムと⾏行行動リズムをコントロールする時計が別々に存在する

マウスの概⽇日リズム研究

遺伝的変異異網膜変性マウスを活⽤用した概⽇日リズムの光受容器の研究
網膜変性マウス�

哺乳動物の網膜�

正常網膜マウス�

100 lux�

100 lux�

10 lux�

10 lux�キャンベル生物学より�
1 lux�

5 lux�

0.1 lux�

1 lux�

0.01 lux�

0.1 lux�

Physiol & Behavior, 1978�

吉村崇�博士論文より�

メラノプシン（概⽇日光受容物質）の作⽤用スペクトル

視交叉上核�(概日時計)�

視交叉上核�
【Menaker, Science, 2003】【吉村崇 　博⼠士論論⽂文より】�

メラノプシンは、網膜の神経節細胞に含まれ、概⽇日時計である視交差上核に神経連絡している。

野⽣生マウス集団に内在する変異異体の分離離野⽣生マウス集団をヒト集団のモデルとしてとらえ、集団に保有されている劣劣性遺伝⼦子を顕在化させることを試みた。

マウスを捕獲したマーケット

野⽣生マウスから分離離した無周期マウス

概⽇日リズムに関連する量量的形質遺伝⼦子座���

CSマウスに関する研究´概⽇日リズム´遺伝学的研究´周期に関するQTL解析´⽣生理理学的研究´脳波解析

´分⼦子⽣生物学的解析´時計遺伝⼦子の発現解析´精神疾患のモデル動物´遺伝解析CSマウス

リズム・睡眠異異常
NBCとSII（両系統とも消滅）の交配により 名古屋大学
農学部で1956年に近交系マウスとして確立	

CS1.

リズム異常
lll

2.

睡眠異常
l

B6

24時間より長い周期を示す。
リズム分割を示す。
制限給餌に同調する。
特にREM睡眠の異常（REM睡眠圧が高い。PS  latencyが短い）。

精神疾患とリズム、睡眠異常は併発することが多い。
↓CSマウスがヒトの精神疾患の有用なモデルになる可能性がある。
(Abe et al. 2006)

いろいろな行動実験	
新規物体認識試験	

高架式十字迷路	

オープンフィールド試験	

明暗箱試験	

CSマウスの異異常⾏行行動の原因遺伝⼦子の探求
何番染⾊色体？ 　 　 　 　 　QTL解析
l 染⾊色体のどの辺り？ 　 　コンジェニック系統
l 染⾊色体領領域の特定 　 　 　サブコンジェニック系統l 候補遺伝⼦子の調査 　 　 　データベース、シークエン
l

スなど 　

原因遺伝⼦子の候補特定 　遺伝⼦子変異異の検出l 裏裏付け実験 　 　 　 　 　 　逆遺伝学で証明lコンジェニック系統	
５	

マウス染色体	

B6♀

CS♂
q

F1♂
q

B6♀

N2♂
q

C57BL/6J♀へ戻し交配を繰り返し、5番染色体中央部のみを置き換えたコンジェニック系統を作成	

B6♀

N３♂

CS	  

B6♀
q

N４♂

Chromosome 5B/B

B6	B6♀
q

N５♂

B6♀

N６♂

N6♀

B/CC/C
35.2Mb＝16.1cM

B=B6,C=CSq
Tomida et al., Nature Genetics, 2009

サブコンジェニック系統	
uigfxfhju
あきらめ時間	**

187475
500
419

**
**

395
488
1…

689
693

**

2…
1…

**
**

**
**

1…
3…
2…
2…
996
1…

CS	  

B6	  B6
C57BL/6J
CSC S**

One-way ANOVA p=5.93×10-31050**1% significant difference vs B6, Bonferroni post hoc test（Tomida et al., Nature Genetics, 2009 より一部改変）	

100150Immobility time

200250シークエンス
88 A

TQ

KKKVG

88 AT

QKKVGV

V 96

C57BL/6J
2271
Usp46    に3塩基(lysine)の⽋欠失

95

CS
1053
M. musculus

78

109

H. sapiens
R. norvegicus
G. gallus
C. elegans
D. melanogasterA. thaliana（Tomida et al., Nature Genetics, 2009 より一部改変）	

正常な遺伝⼦子導⼊入で回復復

左：NonTg
右：Tg【Tomida et al., Nature Genetics, 2009】	

Usp46の作用機序	
Usp46	
基質	

基質	

Ub	 
Ub	 Ub	 基質	

GABAAR α2, α4 サブユニット	

行動の調節	 

 GABA神経系関連行動 うつ様行動

 概日リズム 養育行動 物体認識

 個体の発達、など。

今後の研究の概略	名古屋⼤大学を去るにあたって感謝の意• ⾃自由な学⾵風• 先⼈人の業績• 多くの隣隣⼈人

卒業⽣生
卒論論学⽣生（卒業年年）

昭和５７年年 　内⼭山敬⼦子
昭和５８年年 　⼤大島五紀
昭和６１年年 　後藤⿇麻⽊木 　⼭山⽥田英喜
平成元年年 　 　早川晴清
平成２年年 　 　⻑⾧長⾕谷川稔
平成４年年 　 　⻄西尾美雪
平成５年年 　 　真野尚美 　吉村崇平成７年年 　 　⼩小室吾郎郎
平成８年年 　 　⽝犬飼綾綾
平成９年年 　 　野義卓哉
平成１０年年 　関根智宏
平成１１年年 　牧野江⾥里里 　横⽥田祐樹
平成１２年年 　浅⾒見見武史
平成１４年年 　坂巻⼤大岳
平成１５年年 　⼩小林林敦⼦子 　⼩小林林淳哉
平成１６年年 　富⽥田滋
平成１７年年 　⼩小嶋⿇麻友美
平成１８年年 　内藤絵美⼦子
平成１９年年 　井脇有⾹香
平成２０年年 　⽊木村杏⼦子 　澤⽥田健⼈人
平成２１年年 　⿅鹿鹿野真 　松本あかり
平成２２年年 　⽩白⽊木佑典 　⻄西尾隆司
平成２３年年 　梅村翔也 　⼤大島裕⼤大
平成２４年年 　⼟土橋侑介 　三宅宅梨梨穂
平成２５年年 　繁⽥田あずさ 　野々⼭山景⼦子

修⼠士学⽣生（修了了年年）

昭和６０年年 　⼤大島五紀
昭和６３年年 　後藤⿇麻⽊木 　⼭山⽥田英喜
平成４年年 　 　⻑⾧長⾕谷川稔
平成７年年 　 　⾜足⽴立立明⼈人 　吉村崇 　 　 　 　 　 　 　原⽥田由美⼦子
平成９年年 　 　⼩小室吾郎郎 　鈴鈴⽊木亨
平成１１年年 　鈴鈴⽊木喜和
平成１３年年 　牧野江⾥里里 　宮崎悟、
 　 　 　 　 　 　安尾しのぶ 　横⽥田祐樹
平成１４年年 　浅⾒見見武史
平成１５年年 　朱聞 　渡邊剛史
平成１６年年 　坂巻⼤大岳
平成１７年年 　⼩小林林淳哉
平成１８年年 　多⽥田歩未 　富⽥田滋
平成２０年年 　内藤絵美⼦子 　森健⼀一郎郎
平成２１年年 　今井早希
平成２２年年 　澤⽥田健⼈人
平成２３年年 　⿅鹿鹿野真 　酒井康⾏行行
平成２５年年 　梅村翔也 　⼤大島裕⼤大、 　 　 　 　 　 　三村彩有実 　中川浩⾄至
平成２６年年 　⼟土橋侑介 　藤原まり
平成２７年年 　房⽥田侑⼦子

博⼠士学⽣生（取得年年）

昭和６３年年 　⼤大島五紀
平成３年年 　 　後藤⿇麻⽊木
平成７年年 　 　⻑⾧長⾕谷川稔
平成１０年年 　⾜足⽴立立明⼈人
平成１１年年 　吉村崇平成１３年年 　鈴鈴⽊木亨
平成１５年年 　安尾しのぶ
平成１７年年 　渡邊剛史
 　 　 　 　 　 　中村孝博
平成２１年年 　冨⽥田滋
平成２５年年 　今井早希
平成２６年年 　井上歩美  博⼠士論論⽂文指導⽵竹澤博⼈人牧野光恭
佐野宏明

最後にこれまで、⻑⾧長年年、私の気ままな研究⽣生活を⽀支えてくれた妻千草に感謝します。