PRESS RELEASE

令和５年８⽉７⽇

報道関係者各位
⼤学共同利⽤機関法⼈ ⾃然科学研究機構 ⽣命創成探究センター / 分⼦科学研究所
公⽴⼤学法⼈名古屋市⽴⼤学

アミロイドβの線維形成が神経細胞膜上で加速するしくみ〜アルツハイマー病の解明に向けて〜
⾃然科学研究機構（⽣命創成探究センター/分⼦科学研究所）の⽮⽊真穂准教授（名古屋市⽴⼤学⼤学院薬学研究科 講師）、加藤晃⼀教授、⻄村勝之准教授は、同機構の奥村久⼠准教授、伊藤 暁助教、筑波⼤学の柳澤勝彦教授と共同で、神経細胞の表層にある糖脂質に結合したアミロイド β の構造を初めて明らかにしました。
本研究の成果は、国際科学雑誌 「ACS Chemical Neuroscience」（2023 年 7 ⽉ 23 ⽇付）に掲載されました。
雑誌名: ACS Chemical Neuroscience
論⽂名: The double-layered structure of amyloid-β assemblage on GM1-containing membranescatalytically promotes fibrillization
著 者: Maho Yagi-Utsumi, Satoru G. Itoh, Hisashi Okumura, Katsuhiko Yanagisawa, Koichi
Kato*, Katsuyuki Nishimura* （*責任著者）
DOI: 10.1021/acschemneuro.3c00192
掲載 URL: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschemneuro.3c00192
発表のポイント
アルツハイマー病の原因物質であるアミロイドβタンパク質（Aβ）が神経細胞膜に存在する糖脂質である GM1 ガングリオシドに結合したかたちを調べたところ、Aβ がこれまでに知られていないユニークなかたちをとって集まっていることがわかりました。さらに、この集合体は周囲の Aβ 分⼦に作⽤してそれらが線維化することを加速する“触媒場”としてはたらいていることを⾒出しました。この発⾒は、神経毒性を持つ Aβ 線維の形成を加速する場を標的とする創薬の⼿がかりを与えることで、アルツハイマー病に対する新たな戦略を提供するものです。

研究の背景アルツハイマー病は、Aβ がアミロイド線維とよばれる異常な重合体を形成し、これが脳に蓄積することによって引き起こされることが知られています。Aβ が線維形成をする分⼦機構を解明することは、医学・薬学の分野において⾮常に重要な課題となっています。Aβ は、脳組織の神経細胞膜に存在する糖脂質である GM1 ガングリオシドに結合し、アミロイド線維の形成を促すことが報告されています。GM1 ガングリオシドを含む膜に結合した Aβ を特異的に認識する抗体（抗 GM1-Aβ 抗体）が存在することから、こうした環境におかれた Aβ 分⼦は何らかの特別な構造を形成していると考えられています。しかし、その実体や線維形成を促進するメカニズムについてはこれまで明らかとなっていませんでした。
研究の成果
研究グループは、固体核磁気共鳴分光法と分⼦動⼒学シミュレーションを⽤いて、GM1 ガングリオシドを含む膜に結合した状態の Aβ 分⼦の 3 次元⽴体構造を決定しました。その結果、Aβ 分⼦は「つ」の字型に折れ曲がった状態で、交互に向きを変えながら膜上に並んでおり、結果的に 2 つの層（膜から遠い β1 層と膜に近い β2 層）を形成していることが明らかになりました（図）。これまでに報告されている Aβ のアミロイド線維では Aβ 分⼦は同じ向きを向いて並んでいることから、GM1 ガングリオシドを含む膜上では Aβ はこれとは全く異なるかたちの集合体を形成していることがわかりました。このユニークな Aβ 集合体はアミロイド線維に変化するのではなく、他の Aβ 分⼦がアミロイド線維を形成するのを助ける触媒として働くこともわかりました。この働きには膜表⾯で露出度の⾼い β1 層が密接に関わっていると推測されます。抗 GM1-Aβ 抗体はこの部分を特異的に認識していることも明らかになりました。

（図）（A）神経細胞膜上において、Aβ 分⼦は「つ」の字型に折れ曲がった状態で、交互に向きを変えながら膜上に並んでおり、2 つの層（膜から遠い β1 層と膜に近い β2 層）を形成している。この Aβ 集合体は周囲の Aβ 分⼦に作⽤してそれらが線維化することを加速する“触媒場”としてはたらく。（B）これまでに報告されている Aβ のアミロイド線維では、Aβ 分⼦は同じ向きを向いて並んでいる。

成果の意義および今後の展開
本研究では、神経細胞に含まれる GM1 ガングリオシドを含む膜上において、アミロイド線維形成を促進する触媒となる Aβ の⽴体構造を明らかにすることができました。最近、Aβ の重合体を標的とする様々な治療⽤抗体が開発されていますが、これらの抗体はアミロイド線維やその前駆体に対して結合するものです。本研究で解き明かした Aβ 集合体はそれらとは全く異なるかたちをしており、抗 GM1-Aβ 抗体はこうしたユニークな構造を認識して結合していることになります。本研究は、脳組織でアミロイド線維を紡ぎ出すプラットフォームの構造的実体をはじめて突き⽌めたものであり、その存在を検出することはアルツハイマー病の発症リスクを予測することにつながり、その働きを抑えることで病気の進⾏を抑える道を開くものと期待されます。本研究で明らかにした Aβ 分⼦の⽴体構造はアルツハイマー病に対する新たな戦略を提供するものです。

⽤語解説
1. アミロイド線維タンパク質が線維状に凝集してできた物質。Aβ が凝集してできたアミロイド線維がアルツハイマー病の発症に関与していると⾔われている。
2. 固体核磁気共鳴分光法
磁場中に置かれた原⼦核が固有の周波数の電磁波と共鳴する現象を核磁気共鳴という。この現象を⽤いて動きが制限された分⼦の構造などを調べる実験⼿法を固体核磁気共鳴分光法という。
3. 分⼦動⼒学シミュレーション
原⼦や分⼦の配置から⼒を計算し、ニュートンの運動⽅程式を数値的に解くことで仮想的に原⼦や分⼦の運動をコンピューター上で再現する計算⼿法。

研究サポート
本研究は、科学研究費補助⾦（JP19K07041 ⽮⽊真穂、JP21K06040 伊藤暁、JP21K06118 奥村久⼠、JP16K05858、JP19K05552 ⻄村勝之）、JST 戦略的創造研究推進事業さきがけ（JPMJPR22AC ⽮⽊真穂）、名古屋市⽴⼤学研究助成（2212008、2222004 ⽮⽊真穂）、⽣命創成探究センター共同利⽤研究（22EXC338、23EXC305 柳澤勝彦）等の⽀援を受けて実施されました。また、本研究の計算は、⾃然科学研究機構岡崎共通研究施設計算科学研究センターにて実施しました（20-IMS-C155、21-IMS-C172、22IMS-C186）。固体 NMR 測定は、⽂部科学省ナノテクノロジープラットフォームプログラム 「分⼦・物質合成 プラットフォーム」（JPMXP09S17MS1095、JPMXP09S18MS1055、JPMXP09S18MS1087、JPMXP09S19MS1049）の⽀援を受けて、分⼦科学研究所で実施されました。

発表者
⽮⽊真穂（⾃然科学研究機構 ⽣命創成探究センター/分⼦科学研究所、名古屋市⽴⼤学⼤学院薬学研究科）
伊藤暁（⾃然科学研究機構 ⽣命創成探究センター/分⼦科学研究所）

奥村久⼠（⾃然科学研究機構 ⽣命創成探究センター/分⼦科学研究所）
柳澤勝彦（筑波⼤学、国⽴⻑寿医療センター研究所）
加藤晃⼀（⾃然科学研究機構 ⽣命創成探究センター/分⼦科学研究所、名古屋市⽴⼤学⼤学院薬学研究科）
⻄村勝之（⾃然科学研究機構 分⼦科学研究所）＜お問い合わせ先＞(研究に関するお問い合わせ)加藤 晃⼀
⾃然科学研究機構 ⽣命創成探究センター/分⼦科学研究所 教授
TEL︓0564-59-5226
E-mail︓kkatonmr_at_ims.ac.jp
⻄村 勝之
⾃然科学研究機構 分⼦科学研究所 准教授
TEL︓0564-55-7415
E-mail︓nishimur_at_ims.ac.jp※_at_は@にご変更ください。
(広報に関するお問い合わせ)
⾃然科学研究機構 ⽣命創成探究センター 研究戦略室
TEL︓0564-59-5203 FAX︓0564-59-5202
E-mail︓press_at_excells.orion.ac.jp
⾃然科学研究機構 分⼦科学研究所 研究⼒強化戦略室 広報担当
TEL︓0564-55-7209 FAX︓0564-55-7374
E-mail︓press_at_ims.ac.jp
名古屋市⽴⼤学 総務部広報室広報係
TEL︓052-853-8328 FAX︓052-853-0551
E-mail︓ncu_public_at_sec.nagoya-cu.ac.jp※_at_は@にご変更ください。