第82回 日本循環器学会学術集会

ランチョンセミナー 44 第7会場（大阪国際会議場 12F 1202）
共催：シミックホールディングス株式会社、積水メディカル株式会社

心血管腎臓病に克つために

座長：
国立循環器病研究センター
臨床研究部 部長

北風 政史 氏演者：
横浜市立大学医学部
循環器・腎臓・高血圧内科学主任教授

田村 功一 氏
「心腎連関」というフレーズが医学用語として定着して久しい。
心血管疾患と腎疾患は病態機序レベルで深いつながりがあり、研究と臨床そして教育を一体的に進める必要がある。また治療に際しては、腎疾患をできるだけ早期に把握して介入していくことが心疾患の発症・進展抑制のためにも求められる。本講演では「心血管腎臓病」研究の最新トピックスと、その早 期介入を可能にするための新規バイオマーカーについて、横浜市立大学医学部循環器・腎臓・高血圧内科学主任教授の田村功一氏に総括いただいた。

本資材は、糖尿病ネットワーク（http://www.dm-net.co.jp/）の記事を再編集したものです。

循環器疾患・腎疾患・高血圧の一体的な臨床・研究・教育体制が必要とされていた130〜139/80〜89mmHgも医学の研究と臨床は年々専門細分化

しかし、SPRINTにおいてベースライ研究の二つ目の柱は、血清脂質正常が進んでいるが、我々の横浜市大ではン時にCKDを有していた 群 のサブグのASO発症 透析患者に対するLDLア

循環器科に加えて腎臓・高血圧内科とループ解析をみると、厳格降圧群と通フェレーシスだ。先進医療Bとして厚労いう広範な領域を一つの教室のもとに常降圧群とで主要評価項目である心血省から認可され全国唯一の施設として運営している。
「なぜなのか？」とよく尋管イベントと腎イベントのいずれも有意行っており、循環器科と腎臓内科を一ねられるのだが、循環器疾患と高血圧、差がない。ところが全死亡に関しては厳体化した我々の教室の特色を生かした腎臓病はそれぞれが別個に存在してい格降圧群で有意に抑制されていた 。こ取り組みと言える。

るのではなく、病態機序のレベルで非の点が重視された結果、前述の診断基

これまでの成果として、治療抵抗性常に密接な連関があるからだ。実際に準改訂につながったのであろう。しかし

ASO患者の歩行可能距離がLDLアフェ

この三つが併存している患者が少なくな

CKD患者の予後には人種差があり、日レーシスによって有意に改善すること11, 12）、

く、包括的な対応が求められることが本人では死亡よりも末期腎不全リスクのeNOS活性化が歩行可能距離やABIの多い。我々はこの一連の病態を「心血方が高いとの報告がある。また最改善と有意に相関すること13，14）などを管腎臓病」あるいは「病態連関病」と捉近では日本人のネフロン数は欧米人の3報告してきた。LDLアフェレーシスの効えて研究・臨床・教育を進めている（図分の2ほどしかなく、生来的に腎臓が弱果は単にLDL-Cを低下させるだけでな1）。そこで我々がふだんどのような研究い可能性も指摘されている 。よって海く、酸化ストレスや炎症系、凝固系を抑をしているのかを示しながら、心血管腎外のエビデンスの解釈は慎重であらね

制するなどの経路を介して内皮機能を臓病に対しいかに立ち向かっていくべきばならず、わが国発のエビデンスが求め向上させ、その結果ASOの症状改善にかを考えてみたい。

られる。

結び付くと考えている。

正脂血症のASO患者にもLDLアフェレーシスが有効

ステージ1の高血圧と定義された 。
１）

２）

３〜６）

７）

我々の研究の柱は三つに分けられる。

そこで我々がいま注目しているのが先

一つは血圧変動に関する臨床的研究、ほど述べた血圧変動だ。既報ではCKD

二つ目は循環器・腎臓・高血圧内科の連のステージ進行とともに血圧変動パター

長寿遺伝子Sirtuin1との関連からも注目されるATRAP

携による先進医療の取り組み、そして三ンがnon-dipper、riserを呈する患者が三つ目の柱の基礎的研究ではAT１のつ目はアンジオテンシンIIタイプ1（AT１）

増え 、それに伴い心血管疾患発症リス

下流に位置する情報伝達系の研究を進

受容体結合蛋白の基礎的研究だ。

クが有意に増加することが示されているめている。主要なターゲットは我々がが 、我々は血圧変動へ介入することにATRAP（angiotensin II receptor

血圧変動が腎機能低下と動脈硬化進展のリスク因子よる臓器障害への影響を検討している。

associated protein）と呼ぶ、AT１受容体

現在までに、診察室血圧の低下幅よりC末端に特異的に結合する蛋白質だ。

まず一つ目の柱である血圧に関連し、もABPMで把握した夜間睡眠時血圧のATRAPは、AT１受容体が刺激を受けこの領域の最近のトピックと言えば2017

それの方が、腎障害のマーカーであるア細 胞 内にinternalization（内 在 化）する

年のAHA/ACCで発表された米国の新ルブミン尿の改善とより強く相関するこ過程を促進することで受容体機能を選たな高血圧診断基準だろう。つい最近まとを明らかにしている 。また病態連関択的に阻害すると考えられている。まだで血圧管理を緩める傾向にあったものが、 の視点から動脈硬化にも目を向けbaPWV

研究途上ではあるが、現在までにわかっ

８）エ ー ト ラ ッ プ

９）

10）

SPRINT試験の結果を受けて突然のよとの相関も検討したが、同様の結果が得たポイントを述べてみたい。

うに厳格化され、従来prehypertensionられている。

ATRAPは腎尿細管上皮に多く発現しており、腎機能低下や寿命とも関連を認める

罹患者数：
慢性腎臓病
1,330万人（成人8人に1人）

腎臓病

ATRAPを高心臓血管腎臓病（病態連関病）
病態：
高血圧・糖尿病・脂質異常症・高尿酸血症

動脈硬化内皮障害

病態機序：
RAA系、交感神経系、炎症・酸化ストレス、高LDL-C、低HDL-C、高血糖、インスリン抵抗性、など

10万人当たり
死亡数：
脳心血管疾患250人（悪性新生物280人に匹敵）

脳心血管病

ヒト腎尿細管の相対的発現量︵％︶罹患者数：
高血圧4,300万人（成人2.5人に1人）

AT
R
AP

発現させたトラ20
ｒ＝ 0.44ｐ＝ 0.0461510

図1 心血管腎臓病に立ち向かうための臨床、教育、研究
RAA：renin-angiotensin-aldosterone
AHA：american heart association
ACC：american college of cardiology

マウスも通常飼
育 下 で は、野5生型マウスと血004080120

圧 や心 機 能・eGFR（mL/分/1.73m ）形態に何ら変わ図2 ヒト腎尿細管のATRAP発現と腎機能の相関りない。ところ

２貧血ンスジェニック〔Am J Physiol Renal Physiol 299：720-731，2010〕

SPRINT：systolic blood pressure intervention trial
ABPM：ambulatory blood pressure monitoring
baPWV：brachial- ankle pulse wave velocity

が心肥 大 刺 激

eNOS：endothelial nitric oxide synthase
ABI：ankle brachial pressure index
ATRAP：angiotensin II receptor associated protein

四分位に分け経過を追った結果だ。ベー

p38-MAPKが活性化し心肥大が進行す腎機能低下に早期介入して心血管腎臓病を抑制する

る一方、ATRAP高発現マウスはその変冒頭に述べたように、心血管病と腎の新規発症リスクが高いことがわかる。

。つまり、病的刺激

臓病はともに生活習慣を起点として密AKIの早期診断や発症リスク、重症度判が存在する時にATRAPは臓器保護的接に関連しながら進行する。その過程に定にもL-FABPが有用に働く可能性がある。

おいて腎臓から出る初期のシグナルとしCKDのみならず急性腎障害（AKI）の

このATRAPの発現は2型糖尿病モデてアルブミン尿があり、古くからマーカー予測にもL-FABPが有用との報告が多ルマウスでは有意に低下しており、ヒトとして使われている。しかし本日の話い。例えば、心血管手術を受けた患者においても糖尿病やMet-Sで発現が低題はそのアルブミンよりさらに早 期のの腎機能マーカーを複数同時測定し経下している 。そしてヒト生体 内でのマーカーであるL型 脂 肪 酸 結 合 蛋白

時 的 に 比 較してみ ると、L-FABPはATRAPの組織分布をみると、脂肪組織「L-FABP」である。

NGALやNAGなどに比較し、術直後のや心血管系、筋肉などにもみられるが、

L-FABPはアルブミン尿よりも早く腎機能早期から有意に上昇することが報告され最も多く発現しているのは腎尿細管、こ低下を捉えることが可能ている21）。また造影剤腎症によりAKIをを加えて飼育すると、野生型マウスでは化を認めない

15〜17）

18）

スライン時のL-FABPが高い群ほど腎症

エ ル フ ァ ブとに上皮細胞であることがわかった19）。

L-FABPは近位尿細管上皮細胞に存来した群は造影剤投与後にL-FABPがまたヒトにおいて腎尿 細管のATRAP在している蛋白質で、腎尿細管に虚血上昇するのみならず、投与前の時点で既の発現はeGFRが低いほど減少するこや酸化ストレスが加わると発現が増強すにAKI非発症群より有意にL-FABPがとも示され（図2）、腎機能の低下に伴っる。この点は腎臓の構造上の変化が生高いとの報告もみられる22）。てATRAPの機能も低下してくると考え

じバリア機能が破綻した結果として出てさらにAKIの予後についても、ICU入られる。

くるアルブミン尿との違いである。具体室後14日間の死亡率との関連を複数の的なデータをいくつか紹介する。

マーカーで検討したところ、L-FABPのこの他、ATRAPをノックアウトした5/6腎摘マウスでは、野生型マウスに比図3は同程度のアルブミン尿を呈してべて血圧が有意に上昇しナトリウム再吸いる糖尿病 性腎症と微小変化 型ネフとが報告されている（図5）。

収チャネルの発現が増加することを報告

ローゼ症候群を比較した結果だ。前者

脳心血管疾患の発症リスクもL-FABPでしており 、腎組織の線維化が亢進すの予後は不良となりやすい一方、後者は評価できるることも確認した。またこれらの違いの急性期を過ぎれば後遺症なく寛解する

心血管腎臓病の観点からは腎機能と背 景として 長 寿 遺 伝 子と 呼 ば れ る

ことが多いが、実際に組織障害スコアをの関連にとどまらず、脳心血管疾患とのSirtuin1の腎臓における発現がATRAP比較すると前者が後者より有意に高い。

関連にも着目したい。

ノックアウトマウスで低下していることもそしてL-FABPも前者が有意に高値で2型糖尿病患者をL-FABPで三分位見出している。

あり、尿中アルブミンの多寡では判断でに分け、透析導入＋心血管イベントを複きない腎障害をL-FABPで判別可能で合エンドポイントとして追跡した結果かあることがわかる。

らは、やはりL-FABPが高い群ほどイベ20）

我々の検討ではATRAPノックアウト
マウスは寿命が18.4％短縮しており、こROC曲線下面積は最も高値であったこ

れをヒトに当てはめると15〜17年に相当

さらにL-FABPを用いることで腎機ント発生率も有意に高いことが示されてする。最近『NHKスペシャル』
で「腎臓が能正常の時点から予後を予測できることいる23）。さらに同様の結果は糖尿病の寿命を決める」と放送され話題になったも明らかになっている。図4は尿アルブミ

有無に関わらず 認 められており 24）、が、仮にそうだとすると腎尿 細管でのン陰性の1型糖尿病患者をL-FABPでL-FABPが腎障害の原因疾患によらずATRAPの発現もそれに関与しているの
50＊ｐ＜0.01

400＊ｐ＜0.011000
糖尿病性腎症

微小変化型
ネフローゼ症候群

0糖尿病性腎症

微小変化型
ネフローゼ症候群

図3 糖尿病性腎症と微小変化型ネフローゼ症候群での組織障害スコアと尿中L-FABPの比較

ｐ＝0.02 for overall diﬀerence

0.6

200.4100.20051015経過（年）

図4 尿中L-FABPと糖尿病性腎症の進行の関連〔Diabetes Care 33：1320-1324，2010〕〔聖マリアンナ医科大学雑誌 33：301-309，2005〕

MAPK：mitogen-activated protein kinase
Met-S：metabolic syndrome
L-FABP：liver-type fatty acid-binding protein

0.8

感度

-組織障害スコア︵％︶

20

4.7μg/gCr未満
4.7〜10.9μg/gCr
10.9〜21.3μg/gCr
21.3μg/gCr以上

30300

L
FA
B 200
P
（μg/gCr）

1.0

観察開始時の尿中L-FABP40

尿中6040腎症前期から微量アルブミン尿への累積進行率︵％︶かもしれない。

NGAL：neutrophil gelatinase-associated lipocalin
NAG：N-acetyl-β-D-glucosaminidase

L-FABP
NGAL
IL-18
NAG
アルブミン
血清クレアチニン

0.00.00.20.40.60.8

1.0

１−得意度

図5 各種マーカーのAKI重症化予測能

ICU入室時の検査値と14日間での死亡率のROC解析〔Crit Care Med 39：2464-2469，2011〕

に広く心血管腎臓病のリスクを把握可能れている。CKDにおいては有望なマーCKDを念頭におく場合は腎機能が低下であることがわかる。

カーとして解説されており（表1）、AKIにする前の早期診断やリスク評価に適用さガイドライン上のL-FABPの位置づけと保おいては推奨レベルとエビデンスレベル

れ、薬剤性腎障害や敗血症、多臓器不険適用も示されている（表2）。

全などでAKIを疑う場合にも適用される以上のエビデンスにより、L-FABPはもちろん保険適応もあり先生方にすぐ既に各種疾患ガイドラインに取り上げらにお使いいただける状況だ。具体的に、（表3）。
このL-FABPのような心血管腎臓病を早期かつ鋭敏に捉える新規マーカー

表1や、前述のATRAPなどの新規分 子標

CKD診療ガイドラインにおけるL-FABP

CQ
6

的候補の研究を推進することで得られCKDのフォローアップに有用な尿中バイオマーカーは何か？

る新たな知見が、今後より臨床に役立っ

CKDの予後の指標として、尿蛋白および尿中アルブミンのフォローアップを推奨する。
その他の尿中バイオマーカーとしては、α1ミクログロブリン、β2ミクログロブリン、L-FABPが有望である可能性がある。ていくことを期待しているところである。

〔エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2013．東京医学社，2013〕

表2

AKI診療ガイドラインにおけるL-FABP

CQ
5-1

AKIの早期診断として尿中バイオマーカーを用いるべきか？
推奨

尿中NGAL、L-FABPはAKIの早期診断に有用な可能性があり測定することを提案する。
尿中シスタチンCの有用性は限定的で明確な推奨はできない。
尿中NGAL、尿中L-FABP：推奨の強さ 2
尿中シスタチンC：推奨の強さ なし

エビデンスの強さ B

エビデンスの強さ C〔AKI（急性腎障害）
診療ガイドライン2016. 東京医学社，2016〕

表3

L-FABP診断薬の保険適用条件（中医協答申）【測定内容】

尿中のL-FABPの測定（尿細管機能障害を伴う腎疾患の診断の補助）【主な対象】① eGFR≧60の、断続的に治療を受けている糖尿病患者、糸球体腎炎などの慢性腎臓病が疑われる患者② 急性腎障害が確立されていない、薬剤性腎障害、敗血症または多臓器不全等の患者【有 用 性】① 腎機能が低下する以前の糖尿病患者に対して、本検査を行うことにより糖尿病性腎症の病期進行リスクを判別し、また治療効果の判定にも使用できる可能性がある。
② 急性腎障害が確立されていない、敗血症または多臓器不全等の患者対し、治療転帰を含めた重症化リスクを判別することで、血液浄化療法などの適応判断に利用可能性がある。
〔中医協（総-3）23.7.27〕

文Discussion
座 長（北風 氏） 血 清脂質が 正常な方にLDLアフェレーシスをすると、LDL-Cはどのくらい下がるのでしょうか？
田村氏 例えば90mg/dLぐらいであれば50mg/dL程度に下がります。その値は次に施行する時には前値近くに戻っているのですが、酸化や炎症のマーカーは低値傾向が維持されています。それがeNOSの活性化につながりASOに対して効果を発揮するのではないかと考えています。
北風 氏 PCSK9 阻害薬はいかがでしょう？
田村氏 私どもPCSK9 阻害薬での検討はしていなのですが最近、同薬でASOの症状が改善する可能性も指摘されていますが、結果の再現性や機序等について今後の検討が必要であると考えます。
北風氏 L-FABPは心疾患のマーカーとしても使えるのでしょうか？
田村氏 これまでに、末期腎不全だけでなく心血管イベントとも関連があると複数報告されてきていますので使えるのではな
いかと思います。L-FABPが心腎 連 関のマーカーとなるというのは、今までのエビデンスが示唆しているところです。
北風氏 心不全などでどのように変化しているのか興味があります。

献1）Ann Intern Med 168：351-358, 2018
2）J Am Soc Nephrol 28：2812-2823, 2017
3）JAMA. 285：2719-2728, 2001
4）Am J Kidney Dis 63：236-243, 2014
5）Kidney Int 90：1109-1114, 2016
6）Kidney Int 91：227-234, 20177）JCI Insight．2017 Oct 5. [Epub ahead ofprint]8）Nat Rev Nephrol 9：358-368, 20139）Arch Intern Med 171：1090-1098, 201110）Clin Exp Hypertens 38：744-750, 201611）循環器内科 80：270-274, 201612）日内会誌 105：802-810, 201613）Arterioscler Thromb Vasc Biol 30：10581065, 2010
14）Ther Apher Dial 17：185-192, 201315）FEBS Letters 579：1579-1586, 200516）Hypertension 50：926-932, 2007

製造販売元

17）Hypertension May 55：1157-1164, 201018）J Am Heart Assoc：e000312 August 12,201319）Curr Med Chem 22：3210-3216, 201520）Kidney Int 91：1115-1125，201721）Circ J 76：213-220, 201222）Am J Kidney Dis 47：439-444, 200623）Diabetes Care 36：1248-1253, 201324）Clin Exp Nephrol 20：195-203, 2016

取扱店

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