22017. Volume 1
第 52 回日本小児腎臓病学会学術集会

演者：

県立静岡こども病院
腎臓内科医長ランチョンセミナー４

北山浩嗣 先生

小児の AKI・CKD 管理に有用な尿中バイオマーカー
L 型脂肪酸結合蛋白：L-FABP

座長：

杏林大学医学部付属病院
小児科学内講師

西堀由紀野 先生

L-FABP は、急性腎障害：AKI（acute kidney injury）と慢性腎臓病：CKD（chronic kidney disease）に対して、2011 年に保険収載された尿中バイオマーカーである。CKD においては間質尿細管障害の、AKI においては傍尿細管毛細血管の血流低下による尿細管虚血の評価に適したマーカーとされている。この L-FABP は新生児・小児のAKI・CKD において有用で興味深い動態をとる。様々な病態を原因とした AKI と、主に先天性腎尿路奇形を原因とした CKD1 ～ 5D（保存期腎不全、腹膜透析、腎移植前後）までの各病期におけるデータを検討しながら、L-FABPを臨床にどう活かすか、他のバイオマーカーとの比較を含めて静岡こども病院の北山先生にお話いただいた。

上がるストラクチュアルなダメージカーであると言われている。1

乏尿性、左下が脱水で、両方悪くなが（ 限 定 的 であるが） 良く、NAG となる。最初の頃は治療の幅も広いが、のところ不 明と言われている。 今後のイメージである。（図１）右上が非ると敗血症の腎不全（Septic AKI）に感染したり徐々に悪くなってくるとバイオマーカーが上がってきて、さ図１ ダメージとバイオマーカーの上昇

AKI の定義と評価方法
当院では尿 路検 査をして、バイオマーカーの値や顆粒円柱・上皮細胞の有無を確 認し FENa>1%、FEUN>50%の AKI 発症が出るのを利用して、各バが大事なコンセプトである。

化したもの。
（図２）NGAL は 2 時間後早く認識して早く治療するというの3 倍と上昇したら、AKI ステージ１、2、3 と、かなりシンプルにまとめている。
2016 年に出た新しいガイドライン作成には 5 学会が協力していて、私も小児CQ8(9) の作成メンバーとして参加している。

上図はクレアチニンが上がるファ

ンクショナルなダメージと L-FABP がでは限定的で、明確な推奨はできないことにはなっているが、KDIGO のガイドライ
ン で は、L-FABP がATN（acute tubularnecrosis） あ る い はSepsis（ 敗 血 症 ） をFold increase in concentration

レアチニンが基礎値から 1.5 倍、2 倍、イオマーカーの動きを見たのをパネル上昇、L-FABP は 4 時間後に 2000 ぐスクリーニング、層別化や予後予測にも使える。 小児の中下図は心肺バイパス後に 50 ～ 70％に上昇、シスタチン C は 12 時間後にバイオマーカーは、危険度の評価やから、アメリカの有名な先生方が、ク

L-FABP は小児発のマーカー。2L-FABP過剰）になって治療が効かなくなる。

RIFRE 分 類、AKIN、 小 児で は 2007

イドラインに小児が含まれた。2014 年の 流 れ が 気になるところだ。NGAL、は日本発のバイオマーカーでもある。

ボレミア（hypervolemia: 細胞外液量であれば腎性と判断している。AKI の年に pRIFLE、2012 年に KDIGO のガ

L-FABP とシスタチン C 使 用では、今らに進むと血液量減少からハイパー

バイオマーカーの役割は早期診断だけではない

ガイドラインは、2000 年から始まる生命予後の予測に関しては、NGALらい上がっていて ROC も良く、感度特異度も良い。IL-18 は12 時間後に上昇。
これらを併せてみると、それぞれの時

30■

25

◆

20

◆

15■

●

▲ KIM(0.83)■●IL-18(0.75)■

L-FABP(0.8)◆NGAL(0.95)

▲
◆10●

5●
●0■◆■

▲02h

▲4hMarker(AUC)▲6h12h24hTime post-CPB起因とする AKI を見 図2 代表的な尿中バイオマーカーに関する心臓手術後 AKI の経時変化（Parikh CR, et al., Ann Clin Biochem. 47, 301-312, 2010）
つけるのに良いマー

期の病態について考えられて、さらに8 点。掛け算して最高で 40 点、最低えられるようになる。

満だったら大丈夫という指標。当院のその病態に係る治療をどうするかが考

バイオマーカーの限界をどう超えるかで 1 点、高値になるほど重症で 8 点未新生児 AKI の L-FABP 値は高い

67 症例で CRRT（持続的腎機能代行

べ 41 回の症例で L-FABP を測定した。

ン吸着療法）と CRRT の群と、血液か月まで 39 症例、先天性心疾患が多当院の 2012 年から 2014 年の、延療法）のみの群と PMX（エンドトキシ

バイオマーカーのパネル化（組み合わせ）から、AKI の予測、病期、病態が理解されるようになったが、より正確な予測や急性血液浄化の適応に対しては限界もある。この限界をどうやって超えるか、臨床にどう活かすかというところは％ FO（水分過負荷率：悪くなるほど高い）や RAI（Renal angina
index 3）を組み合わせることでより正確に評価するようにしている。

RAI は、国際腎臓学会で Goldstein

先生のグループが作成・発表したもの

中央値 11 か月、日齢 1 日から 12 歳 3

浄化せずにいけた非 ABP 群の 3 群でいので、ECMO（膜型人工肺治療）下RAI を見てみた。
（表１）非 ABP 群はCHDF（持続 血液 透析濾過法）15 例

生存群で 8 点未満で AKI にもならなあるが、ECMO の 場 合は CHDF を自いだろうというところ。死亡群は高い動的につけるということになっているのが、それ以上に CRRT あるいは PMXで、この症例は除外した。L-FABP ＝をやった群では非常に高い。最高値は500 で層別化すると感度 90％、特異40 点である。RAI プラスいろいろな尿度 80％で、非常に良いマーカーである中バイオマーカーを組み合わせて総合ことが解った。当院の検討では、急性的に判断するということが大切である。

浄化に関する L-FABP のカットオフ値としては 500 以上と考える。( ただし症

L-FABP と NGAL の違い例を増やして再検討する必要がある。）
ところで、新生児の L-FABP 値といL-FABP については 1990 年後半かで、PRISM Ⅱよりも AKI 予測因子とし

ら虚血・酸化ストレス、保護的に働くうのはとても高く、18000 とか 1000

室 で 1 点、Stem cell transplantation

また、虚血マーカーは L-FABP、炎症位をイメージしているのが、新生児だて非常に良いと言われている。PICU 入で 3 点、そして Ventilation など強心剤を使っていると 5 点、掛けるところの％ FO が 5％、10%、15% で 1、2、4、
表１

各群の RAI(Rinal Angina Index)
RAI 生存群
中央値

RAI 死亡群
中央値

非 ABP 群520

CRRT 群

3040

PMX 群

3040

RAI

表2

各群の中央値と平均値
中央値

平均値

AKIBP 群

62200

351608

AKI 非 BP 群

1060

6888

非 AKI 群2852

表3AKIBP 群の生命予後と腎予後(ng/mgCr)

診断

L-FABP

CKD

腹腔内出血

1200000

CKD5D

FI,6B 欠損症

1010000

CKD4

Sepsis145897

Dead

ミトコンドリア病

62200

Dead

Sepsis27296

1Sepsis13758

1OTC 欠損症

2104

1

けで検討するとどうなのかということをマーカーは NGAL、と区別して認知さ検討してみた。

れている 4。

急性血液浄化が必要だった症例と必尿細管・近位尿細管から出てくるのは L-FABP で、尿中保存の安定性が非要でなかった症例と、正常の人をと思っ安定性が低い。）L-FABP は肝臓からも（先天性腎尿路異常）の人が多いので、近位尿細管で再吸収され、近位尿細症例群は以下のとおり。

常に高い。
（NAG、β 2 は尿中保存の出てくるが、肝臓で産生されたものは管でストレスがあったときに出てくる。
肝腎症候群、肝障害の症例では 15％増しになるという報告がある。

(ng/mgCr)という値が出る。カットオフ値で 500というような報告が多くされている。

NGAL については白血球で結合してたが、腎臓内科だとどうしても CAKUTその人たちを対象として検討している。
① AKIBP 群（AKI で急性血液浄化を必要とした群）7 人（日齢 1 ～ 30 日）② AKI 非 BP 群

いる蛋白が炎症があると上がり、それ（AKI だが血液浄化を必要としなかっれる。その際に取り込み低下によって③非 AKI 群が濾過されて、近位尿細管で再吸収さ近位からも遠位からも流れ出て、血中た群）7 人（日齢 1 ～ 26 日）（AKI ではない KACUT の群）濃度も上昇し、排泄 表 4 AKIBP 群の尿中バイオマーカーが増加する、という仕組みになっている。
因 み に L-FABP は、尿中で増えている時期に血中の値は高くない。後から血中が上がってくる。NGAL
は 最 初 から血中 のNGAL が 高く、 それが尿中にも漏れて高くなる。

診断

L-FABPuTP/uCr任意 NAG

FENa

FEUN

β２mg

腹腔内出血

1200000

1698.92942.915.688.2

1526071

F1,6B 欠損症

1010000

5236.321512.5

38.2

96.9

7293

Sepsis14589713.73019.5

5.2

135.7

92672

ミトコンドリア病

62200

4.1

45.7

19.2

53.2

2293

Sepsis

27296

11.1

811.1

0.7

5.4

174043

Sepsis

13758

24.7

506.5

13.6

63.1

188875

OTC 欠損症

2104

4.6

65.1

0.4

5.8

2293

7 人（1 日～ 2 ヵ月 3 日）

1/meGFR × 10000
100% という驚くような結果がここで 1600と、やはり血液浄化が必要だった人た

AKI においても非常に重要なマーカー

同じように L-FABP を測って検討する

ちが 350000。中央 値で 60000。そして AKI があれば 1000 とか 6000 に上がるが、CACUT の人は全 然上がらないという結果だった。( 表２）

同じように 10000 で層別化すると感度特異度 90% 弱で、0.029 で有意差ありと出た。臨床での新生児のカットオフ値の印象は10000 かと思う。また、生命予後と腎予後について L-FABP との関係をみてみると、1200000 の例などでは腎 予後が非常に悪い。生命予 後 も 60000、140000、 上 の 4 例については非常に悪い結果で、低ければ腎予後も生命予後もいいという状態であるということ解った。

CAKUT の L-FABP とβ 2 は、0.849のを考えると非常に興味深い結果だ。
AKI では単に蛋白尿と相関している結果だったが、CKD（CAKUT）では逆にSepsis だけ、代謝疾患だけ、という

12001400ども病院で診させていただいた。

入院した 5 人と外来に来た 3 人、合ように測定した。
（表６）2 例は透析を非常に悪い。L-FABP は 500 以上が 3所で一番上がっていて、NAG も色付した 2 カ所で 一番 多く、FENa も反 応。

り、水分を取って脱水でない状態で来逆に水分が不足で腎臓にもダメージが来るような症例というのは透析を免れにくい。初期に適正な水分が入っているということは、とても大事である。

透 析になった非常に悪 い 症 例で、が上がったところを 2 つの列でみて比L-FABP が未来のクレアチニンと一番高く相関している。
（図３）初診時から透析に至る（あるいはクレアチニンが最大値に上がった）ところのマーカーとして一番良いのは L-FABP である。

HUS という単一の疾患の中で透析するしないの判断には、FEUN がいいマーカーで、非常に興味深い結果だ。

FEUN がとても良いマーカーになっている。当院の印象では、FEUN は 20 位

非 AKI（CAKUT）症例と腎移植前後の L-FABPで（教科書的には 35 未満）脱水気味。
このデータに関しては 23 以上が透析

CAKUT の症例について腎移植前後も加えて検討した。先天性腎尿路奇形

表6AKI 非 BP 群

HUS 症例の尿中バイオマーカーと血中バイオマーカー
初診時
eGFR L-FABP β2MG

NAG

FENa

FEUN

最小eGFR

最大BUN

入院

15.9

140539800

90

315.2

8.6

103

2 透析

入院

16.5

726

353

630.9312.9

7.7

1460.4

3

入院

21.5

877480516

18

4.1

24

11.9

74ー

1.94

入院

70470

82616

324

1.6

3737.153

Sepsis

2364

3.7

5

入院

76.6

255

72715

640.36

23.8

67.7

29

診断

L-FABPuTP/uCr診断

L-FABPuTP/uCr

腹腔内出血

1200000

1698.9腸管捻転術後
腸切除

1060

＝

1 透析

F1,6B 欠損症 1010000

5236.3

PDA 術後18700＝新生児仮死905

Sepsis

Sepsis145897

13.7

ミトコンドリア病

62200

4.1

Sepsis

27296

11.1

重症仮死

9910

2.8

A

外来

10564.4

3002

58

0.6

26.6

80.9

20

Sepsis

13758

24.7

急性腹膜炎

688

2.5

B

外来

182

7.6

118

8.2

0.2

28.7

16484.6

急性骨髄性白血病

518

1.3

C

外来

165

<1.5

209

6.7

0.6

32.3

136

13

OTC 欠損症

2104

1600

L-FABP

べると、0.77 という非常に高い相関で、要蛋白クレアチニン比 uTP/uCr=4 で検討

AKIBP 群

1000

血性尿毒症症候群）発症 5 人、全てこ人で危ない印象。β 2 は色付した 2 カ

uCr ＝ 4 で層別化すると、感度特異度

800

L-FABP と最小の eGFR、クレアチニンのは無いようだ。
（表４）尿蛋白（uTP/ば低いという結果だった。尿蛋白 uTP/600たときに、O-157 の集団発生が出た。

していて初診時の eGFR が 15、16 と高い数値で、L-FABP が比較的低けれ400

初診時の L-FABP と数日後の最大 Cr との相関れば、透析が回避できる可能性がある。

動くものはないかと上位 3 つを高いほ

L-FABP が高ければ蛋白尿も非常に200

図3マーカーという印象を持った。

はり L-FABP は敗血症の病態に合った

計 8 症例全てのバイオマーカーを図の番高いので、少し検討してみた。

0を免れている。先に必要な輸液をした

認 するた め、 尿 蛋 白、NAG、FENa、uCr）は L-FABP との相関が 0.63 で一0最も相関しない結果である。
（表５）や

510 人が感染して 114 人入院、HUS（溶うから順に見ていくと、ぴったり合うも600

然だが、AKI で蛋白尿と相関していた

他のバイオマーカーと L-FABPはどのように動いているか

FEUN、β 2 で検討した。パラレルで800

CAKUT は尿細管の障害があるので当 200

ふうに単一群で検討したいと思っていのように動いているかというのを確

y=0.9112x ＋ 63.615
R²=0.771000

全く相関しなかった。 考えてみ れ ば 400する必要がある。）

そ の 他 のマーカーと L-FABP がど1200

が、CAKUT の L-FABP と尿蛋白とは、腎予後ともよく相関しているマーカーである。( ただし症例を増やして再検討

1400と非常に高 い相関があった。 ところ

EHEC 感染症による HUS 症例でバイオマーカーを比較だった。
（表３）L-FABP は生命予後や表5出ている。蛋白尿が CKD だけでなく、がほとんどで、FGS（巣状糸球体硬化症）

か 2000 とか、やはり PEKT ではなく上村治先生著「実践のための数学

腎移植直後からの L-FABP の経過はと先天性ネフローゼも一部入っている。

PD の症例のほうが非常に高い。

的アプローチ」 によると、 健 常人のどうかというと、どうしても虚血になるあと下がっていくとされている 5。日本という値まで上がる。虚血の時間が短

eGFR は 3 歳でピークになって、その人の平均寿命で 10 歳の時に eGFR が70 あれば、86 歳までは大 丈 夫。高血圧、蛋白尿、糖尿病等があればその治療をして、またこのカーブに戻してあげるというアプローチだ。
（図４）

これを 10 歳少し超えたところで腎移植が必要になった CAKUT 症例モデ上で診療することが大事だ。の期間としては約 1 か月以内に感度以で L-FABP とβ 2 を測ると、L-FABP は生まれた後 50 位まで上がって、そのあとゆっくり下がる。とはゆっくり（1 か月以内に）感度以下されていないので今後症例数を増やしになるという結果だ。

CKD ステ ージ 2 の 7 症 例と、CKDのぐらいかというのを見ると、CKD ス

う値で、ゆっくり上がっていく。
（4 と5 は当院で現在フォローしている人がいないので、2 と 3 に限っての結果。）
腎移植までゆっくり上がっていき、腎移植後 1 か月以内に感度以下まで下植直後から 1 か月のところと、外来最終 観 察時まで経 過観 察で L-FABP がどう動くか経 過を見た。最高値では500、2 番は 172 で、このように上がらない症例もある。CAKUT 症例は生まれたとき 50 くらいだったのがこのあ

図４ CAKUT症例の腎機能予後（Cr,eGFR）

移植直前までに 200 ～ 500 程度までて更に検討されることが望まれる。
参考文献

1 A D Q I C o nse nsus o n A K I Bio m a rke rs a n d
Cardiorenal Syndromes. Contrib Nephrol. 182,30, 2013
2 Portilla D,et al.Kidney Int 73, 465-472,2008
3 Derivation and validation of the renal angina
index to improve the prediction of acute kidney
injury in critically ill children Kidney International(2014) 85, 659–667
4 Asada T, Doi Kent etal. Scientific Reports
08September 2016
5「腎臓病小児のマネジメント 実践のための数学的ア
プローチ臨床クリップ」上村治著、2011 年 04 月、
ヌンク出版

PD 症例の腎移植直前までの経過（L-FABP 最高値、直前 eGFR）

症例

移植直前eGFRL-FABP
中央値

移植前最高値L-FABP
最高値

112.2(PEKT)

312

3 ヵ月前

510.3

210.5(PEKT)

105

3 ヵ月前

172.1

317.6(PEKT)

199

1 年前

554.3

46.6(PD)

711

3 ヵ月前

1683

表８上昇するというイメージだ。

このとき 4 例が移植をしていて、内3 例が PEKT（先行的腎移植）で透析をしないで移植になっている。PD（腹膜 透析）から移植になった症例も測定してみると 700 で、 移 植 3 か月前1600。非常に高い。一昨年も PD 導入症例があり、測ってみると 1200 と小児においては症例数が少なく、確立

表７

どう動くのか。移植直前の 1 年間と移ニンの上昇と共に L-FABP が上昇して、AKI に お い て も CKD に お い て もL-FABP は有用なマーカーである。また、植をすると、直後は少し高いがそのあでは eGFR が動くときに L-FABP がとゆっくり低下する。低下後はクレアチの際にはベースラインの値を踏まえた下ということで最小値 0 とした。腎移テージ 2 は 0、ステージ 3 は 3.3 とい生まれた直後の CAKUT（1 週間以内）

感染や閉塞等のエピソードのときもいと 13.4 と低値である。最小値までまた悪くなっていく、という症例が多いう風に動くかを見てみた。
（表７）くという形である。
（図５）
（表８）

L-FABP の上昇が併せて見られる。そステージ 3 の 10 症例の L-FABP がどい。このモデルの中で L-FABP がどうていくと L-FABP もゆっくり上がってい時間があるので、やはり 100、200、ルで考えてみた。CAKUT では悪くなって腎移植をして腎機能が良くなって、がって、CKDステージが1、2、3と上がっ

図５ CAKUT症例の腎機能予後（L-FABP)

移植後の腎機能安定期

症例数

CKDseGFRL-FABP
中央値7276.3

010346.53.3

CKDs2：年齢の中央値 12 歳、移植後の期間の中央値 4
年 3 ヵ月、L-FABP 分散（0 から 7.2）
CKDs3：年齢の中央値 13 歳 8 ヵ月、移植後の期間の中
央値 5 年 3 ヵ月、L-FABP 分散（0 から 45.6）【製造販売元】L-FABP 事業部〒 105-0023 東京都港区芝浦 1-1-1 浜松町ビルディング
TEL:03-6779-8017 / FAX:03-6893-1578
URL:http://www.fabp.jp
E-mail:l-fabp@cmic.co.jp

2017-11