医薬理工SFC

BAFFシグナル経路を標的とした炎症性疾患に対する革新的治療薬の探索
吉本桂子、鈴木勝也、竹内勤、慶應義塾大学医学部

B細胞活性化因子であるBAFF（tumor necrosis factor ligand superfamily, member 13b）はB細胞の増殖、分化、生存に関わり、B細胞や単球上の特異的受容体（BR3）と結合し、細胞を活性化するサイトカインの一つである。これまで多くの研究で、BAFFは自己抗体による炎症が原因の一つである自己免疫疾患の病態に深く関わることが報告されており、BR3を介したBAFFシグナル経路は有望な治療標的として着目されている。我々はこれまで BAFFシグナル阻害剤を探索する目的でハイスループットスクリーニング系を独自に開発し、化合物ライブラリーよりBAFFシグナル阻害剤の探索を実施してきた。その結果、BAFFとBR3の結合を阻害する作用を有する化合物A（特許第5628647号、特許第6544522号）の発見に至った。化合物AはBAFFにより刺激を受けた単球からの炎症性サイトカインの一つであるIL-6の産生を抑制し、BAFF刺激単球と共培養したB細胞からのIgG産生も抑制することが明らかになった。
さらに B細胞を直接的に刺激し（抗IgM抗体、抗CD40抗体、IL-21、 BAFF）亢進するIgG産生に対しても化合物Aは抑制作用を有することが見出された。また自己免疫疾患モデルマウスを用いた薬効試験では化合物Aが血清中 IL-6、IL-10濃度および自己抗体価の上昇を抑制することが明らかになり、 BAFFシグナルの抑制が病態改善に有効であることが示された。
そこでより強い薬効を有するBAFFシグナル阻害化合物の探索を続けたところ、化合物Xの発見に至った（PCT/JP2019/18710）。化合物Xはin vitroおよびin vivoでの薬効評価系において炎症性サイトカインおよび抗体産生に対して明らかに強い薬効を示した。これらの結果より化合物Xは炎症性疾患を対象としたBAFFシグナル阻害剤の開発研究において有望なリード化合物であると考えられる。

化合物Xの
BAFF刺激単球からのIL-6産生に対する抑制効果

ハイスループットスクリーニング系の確立

化合物Xの病態モデルマウスにおける自己抗体価および尿タンパクスコアに対する抑制効果

化合物XのB細胞からのIgG産生に対する抑制効果

結語
 BAFFシグナル阻害作用を有する化合物XはBAFFによるIL-6など炎症性サイトカイン産生亢進やB細胞の活性化を抑制し、その結果、B細胞からの抗体産生を抑制することが示唆された。
 化合物XはB細胞活性化亢進が起因となる自己免疫疾患などの炎症性疾患治療薬として有望な候補化合物であると考えられる。

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Med

Pha

Sci&Tec

SFC

Innovative drug discovery for inflammatory diseases with low molecularweight compounds aiming at BAFF signaling pathways.
Keiko Yoshimoto, Katsuya Suzuki, Tsutomu Takeuchi
Keio University
BAFF (tumor necrosis factor ligand superfamily, member 13b) is a cytokine that promotes proliferation, differentiation and survival of B cells and binds
its receptors on immune cells, such as B cells and monocytes, to activate the cells. Many lines of evidence showed that BAFF is closely involved in thepathogenesis of autoimmune diseases and BAFF signaling pathways through BR3, BAFF specific receptor, are possible therapeutic targets to treat thediseases. To search for specific inhibitors against BAFF signaling, we have established our original high throughput screening system and discovered alow molecular weight compound (Compound A) which inhibits BAFF binding to its receptor, BR3 (Patent No.: 5628647, 6544522). This compoundsuppressed production of inflammatory cytokines by BAFF-stimulated monocytes and IgG production by B cells stimulated with BAFF-stimulated
monocytes and/or B cell stimulation cocktail, such as anti-IgM and CD40 antibodies, IL-21 and BAFF. In addition, Compound A suppressed titer ofautoantibody and serum levels of inflammatory cytokines, such as IL-6 and IL-10, in autoimmune model mice. Then we continuously search BAFF
signaling inhibitors which show higher efficacy than Compound A and finally discovered a low molecular weight compound, Compound X, whichremarkably suppressed production of inflammatory cytokines and IgG in vitro and improved symptoms of autoimmune disease in vivo using autoimmune
mice models (PCT/JP2019/ 18710).

High throughput screening system

Inhibitory effect of Compound X on IL-6 production
by BAFF-stimulated monocytes in vitro.

Inhibitory effect of Compound X on IgG production Inhibitory effect of Compound X on anti-dsDNA
by B cells in vitro.
antibody titer and proteinuria score in vivo.

Conclusions
 Our data collectively suggest that Compound X, a low molecular weight BAFF-signaling inhibitor, suppresses production ofinflammatory cytokines, such as IL-6 and B cell activation and consequently decreases production of IgG.
 Compound X may provide a novel therapeutic possibility to treat inflammatory diseases, such as hyper-activated B cell-related
autoimmune diseases.

Keio University
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