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神奈川歯学，55-2，141 ～ 148，2020

総

説

キーワード
SARS-CoV-2
COVID-19
Oral cavity

新型コロナウイルス SARS-CoV-2 と口腔
槻

木

恵

一＊

神奈川歯科大学大学院歯学研究科口腔科学講座環境病理学

SARS-CoV-2 and Oral Cavity
Keiichi TSUKINOKI＊
Division of Environmental Pathology, Department of Oral Science, Graduate School of Dentistry
Kanagawa Dental University
82 Inaoka-cho, Yokosuka, Kanagawa 238-0003, Japan

Abstract
The spread of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in Japan has become a major
national crisis as it requires changes not only in economic activities but also in lifestyles. University researchers
believe that they should make a significant contribution to the resolution of this national crisis. The authors
published ‟Existence of SARS-CoV-2 entry molecules in the oral cavity.” In the International Journal of Molecular
Science on August 20, 2020. This paper was the first original paper related to the SARS-CoV-2 in the Japanese
Faculty of Dentistry as of September 5, according to a search by PubMed. In addition, the number of articles
searched is increasing day by day, and it is attracting worldwide attention. In this review, we will introduce therelationship between the SARS-CoV-2 and the oral cavity based on the above paper.
＊責任著者連絡先；〒 238-0003

神奈川県横須賀市稲岡町 82

神奈川歯科大学大学院歯学研究科口腔科学講座環境病理学
槻木恵一
e-mail: tsukinoki@kdu.ac.jp

はじめに

年 9 月 5 日現在で，日本の歯学部で初めての SARSCoV-2 関連の原著論文となった。また，この論文の検

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2（以下，索件数も日々増加しており，世界的にも関心を集めて

SARS-CoV-2）の国内での蔓延は，経済活動だけでないる（図 1）。本総説では，上記論文を基本に SARS-

く生活様式までも変革を求める事態となり，大きな国

CoV-2 と口腔の関連を紹介する。

難となっている。この国難の解決に，大学の研究者は，

1．口腔と SARS-CoV-2 との関連についての基礎研究大きく貢献すべきと考えている。

について

著者らは，2020 年 8 月 20 日に International Journal

SARS-CoV-2 によって引き起こされる 2019 年コロof Molecular Science 2020, 21（17）, 6000 に「Existence

ナウイルス感染症（以下，COVID-19）は，世界中にof SARS-CoV-2 entry molecules in the oral cavity.」を広がっている新興感染症である 1）。一般的に，口腔は公版した。この論文は，PubMed による検索では，2020

病原体の重要な入り口で，SARS-CoV-2 は唾液に含ま

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2020 年 9 月 5 日現在の論文の閲覧回数れているため，COVID-19 の PCR 検査で唾液サンプ

定因子となる。興味深いことに，ACE2 と TMPRSS2ルを使用する試みがなされており，関連する研究では

は，肺，心臓，膀胱，膵臓，腎臓，皮膚，小腸など，口腔と唾液に大きな関心が寄せられている 2）。しかし，体全体のさまざまな臓器で発現することが示されてい口腔と SARS-CoV-2 との関連についての基礎研究はる 12, 13）。

ほとんど行われていない。

一方，歯肉溝上皮は角化の無い重層扁平上皮で，非主にデータベースマイニングを使用して，四川大学

常に薄く，炎症の影響を受け，細菌が入りやすい部位の Xu らは，口腔粘膜，特に舌背におけるアンジオテ

である 14）。この歯周組織における ACE2 とプロテアー

ンシン変換酵素 2（以下，ACE2）の発現を報告した 3）。

ゼの局在の解明とともに，口腔に関する研究では，唾

ACE2 は SARS-CoV-2 が結合する宿主受容体である。

液や舌苔など，口腔環境の他の要素にも焦点を当てる

以前，Hamming らは，ACE2 は口腔の非角化重層扁必要がある。しかし，口腔内のこれらの要因に焦点を平上皮の基底層に局在していると報告

4）

しているが，

当てた免疫組織化学的および分子生物学的研究は非常

詳細には説明されていない。Xu らも，局在を組織像に遅れている。

で示すことをしていないことから，組織学的解析が必

2．舌背における ACE2, TMPRSS2, Furin の発現の意義要と指摘していた。また，COVID-19 の症状として味ACE2 の発現は，主に棘細胞層と基底細胞層の核と5）覚障害が特に注目されているが ，舌背に存在する味細胞質で観察された（図 2A）。角化層では，ACE2 の蕾の ACE2 発現も不明な状態であった。

発現に一貫性がなく，比較的強い陽性細胞のフォーカ

SARS-CoV-2 は，ACE2 を受容体とし，スパイクタ

スが散発的に認められる。表層で細菌感染を認める重ンパク質（SP）と結合後，プロテアーゼを介して細層扁平上皮表層脱落細胞は，免疫組織化学的に強い胞内に侵入する。また，SARS-CoV-2 にはヒト細胞へ

ACE2 陽性シグナルを示した。

6）の侵入経路が複数あると推定されている 。特に，受ACE2 の発現は，女性ホルモン 15），塩 16），喫煙 17）

容体−プロテアーゼを介した侵入経路は，ウイルスのなどの要因の影響を受けることが報告されている。舌7）

感染力を高めるため重要な経路と考えられている 。

はこれらの要因にさらされる口腔内の器官であるた

膜貫通型プロテアーゼセリン 2（以下，TMPRSS2）

め，舌での ACE2 発現に影響を与える可能性が示唆

は，SARS-CoV-2 の侵入に重要なプロテアーゼである

される。重層扁平上皮表層脱落細胞では，ACE2 は細と報告されており 8），COVID-19 治療に有望なカモス

胞膜に局在しており，核には陽性シグナルは観察され

9）

タットメシレートの標的でもある 。TMPRSS2 以外ていない。ACE2 の細胞外ドメインには SARS-CoV-2に Furin などの特定の酵素によって活性化されるプロの結合部位がある 18）。したがって，舌背での感染は，セスも存在する 10, 11）。したがって，宿主受容体とこれ

表面の細胞や脱落細胞に限定される可能性がある。王らのプロテアーゼの局在は，ウイルス感染の重要な決らは，唾液中の剥離した上皮細胞に SARS-CoV の増2020 年 12 月

SARS-CoV-2 と口腔

図2

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舌粘膜における免疫組織化学的所見（IJMS 2020, 21（17），6000 より転載）

殖を報告している 19）。この報告は，感染した細胞が口ることを世界で初めて報告した。しかし，舌背では，腔内に浮遊して含まれており，これらの細胞の吸引が細胞の重層化のために扁平上皮が厚くなっているの

下気道感染に関与している可能性があることを示唆し

で，上皮下細胞にまで感染できるかどうかは不明であている 19）。すなわち，舌背でのウイルス感染は，ウイる。臓器における ACE2 の分布と量は COVID-19 のルスの供給源として，肺炎などの発症や重症化などの臨床症状と強く関連しているが 12），舌に症状を示す

COVID-19 の進展に関連するか明らかにする必要があ

COVID-19 患者の報告はほとんどない 21） ことも表層る。

に感染が限局してる可能性を示唆する。また，重層扁

TMPRSS2 は， 上 皮 表 面（ 図 2D 矢 印 ）， 角 化 層，平上皮から脱落した細胞は，ACE2 および TMPRSS2および棘細胞層と基底細胞層で一貫して陽性である。

の発現が強い傾向があるので，これらの剥離した細胞

また，重層扁平上皮表層脱落細胞は TMPRSS2 に対は，舌の表面で細菌の影響を受けて発現が増加する可して強い陽性を示した（図 2E 矢印）。Furin は主に能性がある。さらに Tu らは，COVID-19 患者の舌背棘細胞層と基底細胞層の細胞質に局在していた（図部で SARS-CoV-2 を検出し，検出感度は 89.8％と報告2C）。

している 22）。すなわち，舌苔には SARS-CoV-2 が含Furin の局在は，重層扁平上皮の深層で観察されまれており，舌苔を取り除くと，歯科医がウイルスにており，表層では観察されなかった。したがって，さらされるリスクが軽減されることが考えられる。まTMPRSS2 は Furin より感染においてより大きな役

た感染予防にも重要かもしれないことから今後研究を割を果たしていると推測することができる。ACE2–

進めたい。

TMPRSS2 の共発現は SARS-CoV-2 感染の潜在的な標

3．味蕾における ACE2, TMPRSS2, Furin の発現の意義的である 20）。すなわち，著者らの研究は，Xu らの研ACE2 は，味蕾細胞で一貫して発現していた（図究を大きく進展させ，舌背重層扁平上皮細胞は理論的

3A の矢印）。TMPRSS2 の発現は味蕾細胞で強く陽に SARS-CoV-2 感染のフォーカスであると判断でき性を示した（図 3B 矢印）。Furin は，味蕾細胞の下層

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舌茸状乳頭における免疫組織化学的所見（IJMS 2020, 21（17），6000 より転載）

で陽性シグナルが検出された（図 3C 矢印）。味蕾は，と後遺症として長く味覚障害が続く患者が認められて周囲の上皮細胞よりも強い陽性像を示す傾向が認めらいる。これは，味覚障害が神経系の異常によるものでれ た。 さ ら に，PCR に お い て，ACE2，TMPRSS2，

は，長い回復期間が必要な事は理解できる一方で，味および Furin mRNA の存在は，味蕾由来培養細胞で蕾はターンオーバーの早い細胞であることが知られて確認された。

いることから，味蕾そのものの傷害の場合は，早期にこれまでに味蕾細胞における ACE2 発現について回復するのかもしれない。今後，SARS-CoV-2 感染に論じている報告は認められない。しかし，アンジオテ

よって誘発される味覚障害のメカニズムについて味蕾

ンシン変換酵素 1（ACE1）はマウスの味蕾細胞で観を焦点に明らかにする必要がある。

察され，味覚機能は局所的に産生され循環するアンジ4．歯肉粘膜における ACE2, TMPRSS2, Furin, N-EL

オテンシン II（AngII）の両方によって調節される可の発現の意義能性があることが報告されている 23）。味蕾細胞にレニ

歯 肉 溝 上 皮 の 内 縁 上 皮 は， 外 縁 上 皮 よ り も 強 いン−アンジオテンシン系が存在することが示唆されてACE2 発現を示す傾向がある（図 4A）。TMPRSS2 は，いるため，ACE2 の発現が味覚に関与している可能性

上皮表面，角化層および棘細胞層と基底細胞層に局在がある。さらに，COVID-19 の嗅覚異常は，嗅上皮支しており，内縁上皮でより強い TMPRSS2 陽性シグ

持細胞および幹細胞における ACE2 および TMPRSS2ナルが観察された（図 4B）。Furin 陽性シグナルは，の発現異常が COVID-19 の嗅覚異常のメカニズムに棘細胞よりも基底細胞でより強く，内縁上皮でより強24）。

い発現を示した（図 4C）。内縁上皮細胞に好中球エラ

嗅覚の喪失は味覚障害の原因の 1 つだが，もう１つのスターゼ（N-EL）の陽性像は観察されないが，上皮メカニズムとして，味蕾細胞への SARS-CoV-2 感染に内に浸潤している好中球は，N-EL 陽性のシグナルを起因する ACE2 の発現低下に関連している可能性が認めた（図 4D）。

関与している可能性があることが報告されているある。
COVID-19 の味覚異常が比較的早期に回復する患者

N-EL は肺炎を悪化させ，SARS-CoV の感染拡大を促進する 25） が，これまでのところ，SARS-CoV-2 に2020 年 12 月

SARS-CoV-2 と口腔

図4
		

図5

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歯肉における免疫組織化学的所見（IJMS 2020, 21（17），6000 より転載）
下段は内縁上皮の強拡大線である。

唾液および舌苔のウエスタンブロッティング（IJMS 2020, 21（17），6000 より転載）
1–11 が男性，12–21 が女性である。A と C は唾液での解析を示す。B は舌苔の解析を示す。

ついて同様の報告はない。しかし，N-EL は感染拡大

ヒトパピローマウイルス（HPV）は，in situ ハイの危険因子である可能性がある。以上を総合すると歯ブリダイゼーションによって歯周ポケット上皮で検肉内縁上皮は，舌背粘膜上皮よりもより SARS-CoV-2

出されておりウイルス感染が証明されている 26）。したの感染リスクが高い可能性がある。また，内縁上皮はがって，歯周ポケット上皮へのウイルス侵入の可能性

舌背重層扁平上皮と比較して著しく薄い。舌背重層扁がある。

平上皮と異なり，上皮下への SARS-CoV-2 が侵入し

歯周ポケット上皮は，内縁上皮の伸長によって形やすいことが示唆され，口腔で最も感染リスクが高い

成 さ れ る の で， 歯 周 ポ ケ ッ ト 上 皮 は，SARS-CoV-2

ことが考えられる。この事実は，著者らにより初めて感染のフォーカスであると考えられる。歯周病が，報告された。

COVID-19 の重症化に関与する証拠はこれまでにな

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いが，歯周病は，SARS-CoV-2 の感染リスクの高いも認められない（図 5）。また，舌苔では Furin は検状態であることは明確であり，歯周病予防は SARS-

出されなかったが，唾液では全例検出された。興味深CoV-2 の感染予防対策に重要であることをむしろ強調

いことに，舌背重層扁平上皮の表面には Furin 陽性細すべきである。しかし，COVID-19 では歯周組織にお胞は認めなかった。逆に，TMPRSS2 は重層扁平上皮

いて病変の言及はこれまで報告がないことから，今後の上層で強く発現していた。これらの所見は，唾液かCOVID-19 患者の口腔内所見の検討は非常に重要であらの由来を完全には否定できないが，舌苔プロテアーると考えている。

ゼは，舌背重層扁平上皮に由来することを強く示唆し

5．唾液における TMPRSS2，Furin の意義ている。この様に，舌苔内は SARS-CoV-2 の侵入に

著者らの 21 例の唾液の検索で，TMPRSS2 は 17 例，

必要なプロテアーゼが豊富であり，SARS-CoV-2 感染

Furin は全例検出されたが（図 5），N-EL は全例検出のリスク因子と考えられる。また，舌苔は，内部でされていない。また，TMPRSS2 と Furin は免疫組織

TMPRSS2 の濃度を保つ作用があることが予想でき化学によって唾液腺腺房細胞と導管，導管内の粘液でる。さらに唾液由来のプロテアーインヒビターも，舌検出されたが，N-EL は検出されていない。これは，

苔内には入りにくい可能性が考えられるので，舌ケア

唾液中に存在する TMPRSS2 と Furin が唾液腺によっは SARS-CoV-2 の感染予防に重要である可能性が考て産生されることを示唆している。

えられる。

唾液 Furin は性別による違いが観察され，男性は女

7．SARS-CoV-2 の感染抑制因子

性よりも有意に高い。血漿 Furin レベルは女性よりも

唾液中には，セリンプロテアーゼインヒビターと男性の方が高く，Furin の発現が男性の方が高い可能

して，セルピンキーワードを含む合計 59 の候補が性があることが示されている 27）。さらに，TMPRSS2

見 つ か っ て い る（ 一 部 重 複 が あ る ）。 こ れ ら に は，のセリンプロテアーゼ領域は 54 kDa のバンドとして

TMPRSS2 活性を阻害する可能性のある plasminogen

同定され 28），唾液 TMPRSS2 がプロテアーゼ活性をactivater inhibiter 1（PAI-1）31），および Furin 阻害剤有することを示唆している（図 5）。TMPRSS2 はアであると報告されているセルピン B8 32）が含まれていンドロゲンによって調節されており，アンドロゲン受た。さらに，最近の報告では，TMPRSS2 を抑制する

容体は唾液腺の導管上皮および漿液腺に存在し，唾

可能性のある alph-1 antitrypsin は，日本人では欠損

液中の TMPRSS2 産生に影響を与える可能性がある。

症の人が非常に少なく，COVID-19 の感染率や重症化

COVID-19 は女性よりも男性の死亡率が高いと報告さ率が少ない理由のひとつかもしれないことが示唆されれているため29），これらのプロテアーゼが性別でどのように異なるかを調べる価値があるかもしれない。
また，唾液中にはこのように SARS-CoV-2 の侵入ている 33）。プロテアーゼとプロテアーゼ阻害剤のバラ
ンスは，ウイルス感染のもう 1 つの要件であると報告されており極めて重要な要因である 34）。

に重要なプロテアーゼが含まれており，このプロテ

さらに，唾液中の RNase は RNA ウイルスに対すアーゼが感染促進にどのように貢献しているかを明らる抑制因子として機能する。唾液には，ラクトフェリ

かにする必要がある。インフルエンザウイルスの場

ンや IgA などの抗菌作用や抗ウイルス作用のある成合，細菌から放出されるプロテアーゼが，気道上皮細分も含まれている 35）。特に，IgA も日本人は欧米人と胞外でインフルエンザウイルスを活性化することが比較して 100 倍くらい欠損症の患者が少なく 36），この

報告されている 30）。すなわち，口腔内の上皮細胞外で要因も日本での COVID-19 の罹患状況が欧米と比較

SARS-CoV-2 の活性化が生じる可能性が考えられ，多して少ない理由かもしれない。

くの人への感染を引き起こすスーパースプレッダーのしたがって，SARS-CoV-2 は，口腔を感染のフォー

特徴になりうるかもしれない。特に，著者らの検討でカスとするが，その抑制因子も多数含まれており，そも TMPRSS2 が異常に高値を示す個体が認められるのバランスを検索することで，感染リスクの同定につことから，この様な個体での唾液中のプロテアーイン

ながるかもしれない。

ヒビターの存在なども検索し，今後特徴を明らかにし

8．唾液や唾液腺での SARS-CoV-2ていく必要がある。
6．SARS-CoV-2 感染における舌苔の意義

唾液腺には，ACE2，TMPRSS2 の発現が認められており，SARS-CoV-2 の感染フォーカスになる事が示

舌苔内のプロテアーゼを検索した報告は，これまで唆される。また，SARS-CoV-2 の後遺症が話題となっに認められず著者らにより初めて明らかになった。21ているが，口腔乾燥も頻度が高く 37），唾液腺での感染

例の舌苔の検索で，7 例の症例は TMPRSS2 が陰性でを示唆している。しかし，唾液中の SARS-CoV-2 のあったが，唾液での陰性症例とは重なりはなく，相関量は，耳下腺開口部から採取された唾液より，咳ば

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SARS-CoV-2 と口腔らいをした唾液の方が多く，唾液中の SARS-CoV-2
は，むしろ下気道からの方が多い 38–40）。唾液を用いた
PCR で SARS-CoV-2 の感染を診断しているが，ウイ
ルスがどこから来ているのか，充分認識されているとは言い難く，さらなる研究により採取のための精度を高めていく必要がある。

おわりに2020 年 1 月 16 日厚生労働省は，中国の湖北省武漢市に滞在し，日本に帰国した神奈川県在住の 30 代の男性から SARS-CoV-2 が検出されたと発表した。これが，日本で第 1 号の COVID-19 患者である。2 月 3
日夜からは，クルーズ船「ダイヤモンド・プリンセス」の乗客が SARS-CoV-2 に感染していたことがわかり，
横浜大黒ふ頭沖で乗客全員の検疫を行っている。しかしまだ，日本人にとって，COVID-19 は他人であった。私自身も，2 月 8 日に朝日新聞社主催の健康医療フォーラムで 700 人を前に有楽町朝日ホールで無防備に講演をしている。ただ，入り口に消毒液は置かれており，今までにないものがあるなと感じたのを覚えている。この時，朝日新聞の記者から，これから大変なことになるという予測を聞いたのだが，記者の言う通り事態は，どんどん深刻になっていった。一方で，
COVID-19 と歯科について，しっかりとした evidenceの無い情報が無造作に出ているのが目立ち始めてい た。 そ の よ う な 時 期 の 2 月 後 半 に 日 経 Beyond
Heath Key Person の取材を受けた（https://project.
nikkeibp.co.jp/behealth/atcl/keyperson/19/00033/）。
そのタイトルが，「「唾液の力」で新型コロナウイルスは抑制できる？」である。2 月の時点で歯科から言及できる可能性として口腔ケアの重要性を紹介した。しかし，COVID-19 と口腔の関連は，不明なことが多く，解決すべき課題は山積している。そして，歯科からしっかりした口腔と SARS-CoV-2 についての研究を推進し，新たに確かな情報を提供しなければならないと考えている。
謝辞

本総説の作成において基になった「Existence of SARSCoV-2 entry molecules in the oral cavity.」は，本学口腔科学講座環境病理学分野坂口和歌子助教，窪田展久講師，
矢毛石眞由美特任講師，猿田樹理准教授を中心とし，高度先進口腔医学講座清水智子助教，災害医療・社会歯科学講座渕田慎也講師，口腔科学講座河田亮講師との共同研究である。また，学外では，東京医科大学杉本昌弘教授にもご協力頂いた。この場をかりて深謝申し上げる。また，大学院中央研究支援センターの協力を得た。

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利益相反
申告すべき利益相反はない。

文

献

1. Shi Y, Wang G, Cai XP et al.: An overview of
COVID-19. J Zhejiang Univ Sci. B. 21: 343–360, 2020.
2. Xu R, Cui B, Duan X et al.: potential diagnostic value
and transmission of 2019-nCoV. Int J Oral Sci. 12: 11,
2020.
3. Xu H, Zhong L, Deng J et al.: High expression of
ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cellsof oral mucosa. Int J Oral Sci. 12: 1–5, 2020.
4. Hamming I, Timens W, Bulthuis M et al.: Tissue
distribution of ACE2 protein, the functional receptor
for SARS coronavirus. A first step in understanding
SARS pathogenesis. J Pathol. 203: 631–637, 2004.
5. Yan CH, Faraji F, Bs DPP et al.: Association ofchemosensory dysfunction and COVID-19 in patients
presenting with influenza-like symptoms. Int Forum
Allergy Rhinol. 2020.
6. Mahyuddin AP, Kanneganti A, Wong J et al.:Mechanisms and evidence of vertical transmissionof infections in pregnancy including SARS-CoV-2. Prenat Diagn. 2020.
7. Matsuyama S, Ujike M, Morikawa S et al.: Proteasemediated enhancement of severe acute respiratory
syndrome coronavirus infection. Proc Natl Acad Sci
USA. 102: 12543–12547, 2005.
8. Song H, Seddighzadeh B, Cooperberg MR et al.:Expression of ACE2, the SARS-CoV-2 receptor, and
TMPRSS2 in prostate epithelial cells. Eur Urol. 78:
296–298, 2020.
9. Kawase M, Shirato K, Van Der Hoek L et al.: Simultaneous treatment of human bronchial epithelial cellswith serine and cysteine protease inhibitors prevents
severe acute respiratory syndrome coronavirus
entry. J Virol. 86: 6537–6545, 2012.
10. Hasan A, Paray BA, Hussain A et al.: A review
on the cleavage priming of the spike protein on
coronavirus by angiotensin-converting enzyme-2 andfurin. J Biomol Struct Dyn. 1–9, 2020.
11. Coutard B, Valle C, de Lamballerie et al.: The spikeglycoprotein of the new coronavirus 2019-nCoV
contains a furin-like cleavage site absent in CoV of
the same clade. Antiviral Res. 176: 104742, 2020.
12. Bourgonje AR, Abdulle AE, Timens W et al.:Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), SARSCoV-2 and the pathophysiology of coronavirus
disease 2019 (COVID-19). J Pathol. 2020.
13. Darbani B: The expression and polymorphism ofentry machinery for COVID-19 in human: juxtaposing population groups, gender, and different tis-

148

神

奈

sues. Int J Environ Res Public Heal. 17: 3433, 2020.
14. Forner L, Larsen T, Kilian M et al.: Incidence of bacteremia after chewing, tooth brushing and scaling
in individuals with periodontal inflammation. J Clin
Periodontol. 33: 401–407, 2006.
15. Li Y, Zhou W, Yang L et al.: Physiological andpathological regulation of ACE2, the SARS-CoV-2
receptor. Pharmacol Res. 157: 104833, 2020.
16. Wysocki J, Garcia-Halpin L, Ye M et al.: Regulationof urinary ACE2 in diabetic mice. Am J Physiol
Physiol. 305: F600–F611, 2013.
17. Oakes JM, Fuchs RM, Gardner JD et al.: Nicotine andthe renin-angiotensin system. Am J Physiol Integr
Comp Physiol. 315: R895–R906, 2018.
18. Lu R, Zhao X, Li J et al.: Genomic characterisationand epidemiology of 2019 novel coronavirus:
implications for virus origins and receptor binding. Lancet. 395: 565–574, 2020.
19. Wang W K, Chen SY, I-Jung Liu IJ et al.: Detectionof SARS-associated coronavirus in throat washand saliva in early diagnosis. Emerg Infect Dis. 10:
1213–1219, 2004.
20. Collin J, Queen R, Zerti D et al.: Co-expression of
SARS-CoV-2 entry genes in the superficial adulthuman conjunctival, limbal and corneal epithelium
suggests an additional route of entry via the ocularsurface. Ocul Surf. 2020.
21. Carreras-Presas CM, Sánchez JA, López-Sánchez AF
et al.: Oral vesiculobullous lesions associated with
SARS-CoV-2 infection. Oral Dis. 2020.
22. Tu Y-P, Jennings R, Hart B. et al.: Swabs collectedby patients or health care workers for SARS-CoV-2
testing. New Engl J Med 383: 494–496, 2020.
23. Shigemura N, Takai S, Hirose F et al.: Expression ofRenin-Angiotensin system components in the tasteorgan of mice. Nutrients. 11: 2251, 2019.
24. Brann DH, Tsukahara T, Weinreb C et al.: Nonneural expression of SARS-CoV-2 entry genes in theolfactory epitheliumsuggests mechanisms underlying
anosmia in COVID-19 patients. bioRxiv. 2020.
25. Ami Y, Nagata N, Shirato K et al.: Co-infection of
respiratory bacterium with severe acute respiratory
syndrome coronavirus induces an exacerbatedpneumonia in mice. Microbiol Immunol. 52: 118–127,
2008.
26. Hormia M, Willberg J, Ruokonen H et al.: Marginal
periodontium as a potential reservoir of humanpapillomavirus in oral mucosa. J Periodontol. 76:
358–363, 2005.
27. Horibe H, Ueyama C, Fujimaki T et al.: Associationof a polymorphism of BTN2A1 with dyslipidemia incommunity-dwelling individuals. Mol Med Rep. 9:
808–812, 2014.

川

歯

学

第 55 巻第 2 号

28. Lucas J, True L, Hawley S et al.: The androgenregulated type II serine protease TMPRSS2 isdifferentially expressed and mislocalized in prostateadenocarcinoma. J Pathol. 215: 118–125, 2008.
29. Gebhard C, Regitz-Zagrosek V, Neuhauser HK et al.:  
Impact of sex and gender on COVID-19 outcomesin Europe. Biol Sex Differ. 11（1）:29, 2020.
30. Tashiro M, Ciborowski P, Klenk HD et al.: Roleof Staphylococcus protease in the development ofinfluenza pneumonia. Nature. 325（ 6104）: 536–537,
1987.
31. Shen LW, Mao HJ, Wu Y-L et al.: TMPRSS2: A
potential target for treatment of influenza virus andcoronavirus infections. Biochimie. 142: 1–10, 2017.
32. Leblond J, Laprise M-H, Gaudreau S et al.: The
serpin proteinase inhibitor 8: An endogenous furin
inhibitor released from human platelets. Thromb
Haemost. 95: 243–252, 2006.
33. Guy Shapira, Noam Shomron, David Gurwitz: Ethnic
differences in alpha-1 antitrypsin deficiency allele
frequencies may partially explain national differencesin COVID-19 fatality rates. FASEB J. 10: 1096, 2020.
34. Beppu Y, Imamura Y, Tashiro M et al.: Human
mucus protease inhibitor in airway fluids is apotential defensive compound against Infection with
Influenza A and Sendai Viruses. J Biochem. 121:
35.

36.

37.

38.

39.

309–316, 1997.
Yamamoto Y, Saruta J, Takahashi T et al.: Effectof ingesting yogurt fermented with Lactobacillus
delbrueckii ssp. bulgaricus OLL1073R-1 on influenza
virus-bound salivary IgA in elderly residents ofnursing homes: A randomized controlled trial. Acta
Odontol Scand. 77: 517–524, 2019.
Watanabe S, Naito Y, Yamamoto T: Host factors that
aggravate COVID-19 pneumonia. Int. J Family Med
Prim Care. 1: 3, 2020.
Carfì A, Bernabei R, Landi F: Persistent symptoms
in patients after acute COVID-19. JAMA. 324（ 6）:
603–605, 2020.
To K K-W et al.: Temporal profiles of viral load inposterior oropharyngeal saliva samples and serum
antibody responses during infection by SARS-CoV-2:
an observational cohort study. Lancet Infect. Dis.
10.1016/s1473-3099(20)30196-1 (2020).
Zhang W et al.: Molecular and serological investigation of 2019-nCoV infected patients: implication ofmultiple shedding routes. Emerg Microbes Infect. 9:386–389, 2020.
40. Chen L et al.: Detection of 2019-nCoV in saliva andcharacterization of oral symptoms in COVID-19
Patients. https://ssrn.com/abstract=3557140 (2020).