第46回 日本集中治療医学会 学術集会
教育セミナー（ランチョン）8

第8会場（国立京都国際会館 2F Room B-1）

共催：シミックホールディングス株式会社、積水メディカル株式会社

集中治療領域における急性腎障害マーカーL-FABPの有用性と課題

座長：
山梨大学医学部
救急集中治療医学講座

松田 兼一 先生

教授

演者：
新松戸中央総合病院
腎臓内科 部長
血液浄化センター長

佐藤 英一 先生
集中治療領域では急性腎障害（acute kidney injury :AKI）が高頻度に発症し、AKIが予後不良の大きな一因となっている。AKIの早期診断が強く求められる中、尿細管機能障害をより早期かつ高い特異性で予測し得るマーカーとして尿中L-FABPの有用性が注目されている。本講演では、豊富な臨床経験に基づく多数のデータ・症例をご紹介いただきながら、集中治療領域における急性腎障害マーカー L-FABPの有用性について、新松戸中央総合病院腎臓内科・血液浄化センターの佐藤英一先生に解説していただいた。

本資材は、糖尿病ネットワーク（http://www.dm-net.co.jp/）の記事を再編集したものです。

第46回 日本集中治療医学会学術集会

教育セミナー（ランチョン）8

集中治療領域における急性腎障害マーカー L-FABPの有用性と課題
ICU症例におけるAKI早期発見の重要性やクレアチニンよりも鋭敏にAKIの病態

尿中L-FABPは2011年に保 険 収 載

注目が集まっている。L-FABPは、ヒトが発売されており、ベッドサイドで迅速され、算定 上の主な対象は①eGFR≧

近位尿細管の細胞質に局在する14kDのにおよその尿細管機能障害の程度を予

60mL/min/1.73m の断 続 的に治 療を蛋白質で、組織障害が進行する以前に、測することができる。

受けている糖尿病患者、糸球体腎炎な尿細管への虚血・酸化ストレスによってどの慢性腎臓病が疑われる患者、②急尿中に排泄される。これまでの腎疾患

性腎障害が確立されていない、薬剤性の診断は、糸球体や尿細管の組織障害

実臨床における尿中L-FABPの測定意義

腎障害、敗血症または多臓器不全等のの結果として尿中に漏出した物質を主に実臨床における尿中L-FABPの測定患者、である。前者は糖尿病性腎症の定量していることを踏まえると、尿中意義について、当院の研究を交えて紹病期進行リスクの判別、治療効果の判

L-FABPはより早い段階で尿細管機能介する。

定、後者は治療転帰を含めた重症化リ障害を予測し得ると考えられる。また、

その1：AKIの早期発見

スクを判別することで、血液浄化療法

尿細管機能障害に対する特異性が高い心臓外科手術症例において、AKIはなどの適応判断に利用の可能性があるというメリットも期待できる。例えば尿中術後48時間時点での血清クレアチニンとされている。本講演では、後者に該NGALと比べると、尿中L-FABPが虚上昇や無尿になって初めて発見される

当する集中 治 療 領 域を中心に、尿中血指標である乳酸に相関するのに対し、ことが少なくないが、尿中L-FABPはL-FABPの有用性を考察してみたい。

尿中NGALは炎症指標であるCRPに相血清クレアチニンに先行し、術直後1 〜ICU症例では急性腎不全が高頻度に関する 。このような背景から、腎盂腎3時間時点で上昇が認められる４）。また、認められ、予後不良の一因とされる１）。

炎などで白血球尿となっている場合、術後 AKI発症群では術前の段階で尿本研究では、集中治療を要する29,269

NGALは白血球尿の影響を強く受け、中L-FABPが有意に高値であることが例のうち1,738例（5.7％）がAKIを発症尿細管機能障害がなくても偽陽性とな示されている。

し、AKI発症例の院内死亡率は60.3％

る 可 能 性 が あ る の に 対 し、尿 中造影剤腎症の発症予測にL-FABPに達することが示されている。また、

L-FABPは白血球尿の影響を受けにくが有用なマーカーであることも経 験し

AKI発症例の3割はICU入室以前からく、尿細管障害特性が高い 。

た。心臓カテーテルを受けた患者を対を反映するものとして、尿中L-FABPに2２）３）れている。
また、迅速キット（L-FABPテストPOC）

腎機能障害が存在していた。ICU症例

現在、尿中L-FABPはガイドラインに象に、冠動脈造影前後の尿中L-FABP

におけるAKIは多臓器障害の端緒となも 明 記 され て お り、KDIGO（Kidney

値を比較したところ、造影剤投与前かることが少なくないため、早期発見がきDisease Improving Global Outcomes）

ら尿中L-FABPが高い患者では造 影わめて重要であることは明白と言える。

AKI guideline 2012においてAKIの早剤腎症を発症しやすく、造影剤腎症を期診断に必要な新しいバイオマーカーの発 症した 患 者 で は 24 時 間 後 の 尿 中

L-FABPは尿細管機能障害をより早期かつ高い特異性で予測し得る1つに挙げられているほか、日本の「AKI５）。
L-FABP値が有意に上昇した（図1）（急性腎障害）診療ガイドライン2016」でま た、尿 中 L-FABPと 血 清 中 NT-

腎機能に関連するさまざまなバイオはNGALとならんでAKIの早期診断にproBNPを組合わせることで、さらに高マーカーが知られているが、近年、BUN有用な尿中バイオマーカーとして推奨さい精度でAKI発症を予測できる可能性

図1 造影剤腎症を発症した症例のL-FABPの変動

図2 L-FABPおよびNT-proBNPの三分位値ごとの組み合わせによるAKI発症率

＊

40（％）
50

CIN群（n=13）
＊

3020＊

p < 0.0001

30201010043.3％

40＊

AKI発症率尿中L-FABP（μg/gCr）50

非CIN群（n=53）
前日

24時間後

48時間後

投与後経過時間

0
2週間後＊p<0.01〔Nakamura T, et al. Am J Kidney Dis 47:439-444, 2006より改変〕

2730

11.5
3.3
尿中L-FABP（ng/mL）

5.3％

425
血清中NT-proBNP（pg/mL）〔Naruse H, et al. Crit Care 22:197, 2018より改変〕も示唆されている６）。さまざまな疾患背も死亡予測 能が高かった。敗 血 症性LDL吸着療法 により尿中L-FABPが景を有する心血管疾患集中治療室の入ショック時、病理組織学的には急性尿蛋白尿と同様の推移を示し（図4）、治室患者において、尿中L-FABP値と血細管壊死という形であらわれるため、こ療効果を反映していた。糖尿病性腎症

清中NT-proBNPとの間に相関関係がの病態を早期に発見することがAKI治では糸球体だけでなく尿細管、間質に認められている。尿中L-FABP値と血療のポイントと言える。

も影響が及ぶため、尿中L-FABPは特清中NT-proBNPは、いずれも三分 位

熱中症患者においてもL-FABPは予値が高値となるに伴いその危険度が高後予測の有用なマーカーとなり得る。

まり、さらに両者の三分位値の組み合

2011年6月から2016年6月までに当院になお、先述の熱中症患者の検討におわせはAKI発症率の増加と強く関連し緊 急 搬 送され 熱 中 症と診 断され た

いて、入院後は血清クレアチニンに先行ていた（図2）。

1,188例（入院188例、非入院1,000例）

して尿中L-FABPの改善が認められ、その2：重症化リスク・予後の予測を解 析した。入 院 患 者 のL-FABPは尿中L-FABPがAKIの治療 効 果の評

ICU入室重症成人患者335例を対象

322.8±248.6μg/gCr、非入院患者では価に有用であることが示唆された。とし、入室時にL-FABPをはじめとす42.2±24.4μg/gCrであり、入院患者でるバイオマーカーを測定し、14日間の死有意に高値であったほか、死亡例では亡率を検討したところ、尿中L-FABPL-FABPの鋭敏な上昇が確認された。

ICU領域における血液浄化療法の評価としても有用な可能性があるは従来指標である尿中NAG、尿中アルその3：治療効果の評価最後に、当院 ICUにおける血液浄化に尿細管障害の継時的な変化をみる有用なマーカーになると考えられた。

ブミン、血清クレアチニンに比べ有意に尿中L-FABPが治療 効果の評 価に診断精度が高く、治療転帰を含めた重活用できる可能性は、当院の中村らにを提示する。

症化リスクを高精度に判別できることがよる糖尿病性腎症におけるスタチンの血 液 浄 化療 法による治療 経 過の評価に示された（図3） 。

効果を検討した研究 に端を発する。

活用した症例療法 施行時の尿中L-FABPの活用例

９）７）

また、敗血症ショックを起こしたAKI

すなわち、スタチン投与後に蛋白尿の急性間質性肺炎の79歳男性。ポリミキ

成人患者145例（生存群77例、非生存群改善が認められたのと同じように尿中シンB固定化カラムによる直接血液灌流68例）を対象に、敗血症と腎機能の双L-FABPが低下することを明らかにした法（PMX-DHP）療法 の治療経過を尿方に関係の強い5項目（尿中L-FABP、のである。これにより、L-FABPが治療中L-FABPの推 移で観 察した。PMX-エンドトキシン、血清クレアチニン、CRP、経過の評価において良いマーカーにな

DHP 療 法 の 経 過 中 eGFR は100mL/白血球）を抽出し、生存群と非生存群にり得ることを発表した。同研究を契機

min/1.73m 2 以上を維 持しており、明ら分けて比較した。その結果、日常臨床に、クレアチニン、BUN、尿 蛋白で観察するエンドトキシン、CRP、白血に比べ、L-FABPは治療効果を球などの値に関しては、生存群と非生より速やかに反映するマーカーで存群で意外に大きな違いがみられず、あることが分かってきた。

尿中L-FABP値において最も有意な差

実際、全身浮腫を呈した糖尿が示された８）。なお、ROC解析では、尿病性腎症によるネフローゼ症候

中L-FABPがAPACHEⅡ、SOFAより群を発 症した48 歳 男性では、

図3 ICU入室時の尿中L-FABP診断の有用性
ROC解析

感度0.80.6
尿中L-FABP
尿中NAG
尿中アルブミン
mod RIFLE
血清クレアチニン

0.4
0.2
0.0

0.0

0.2

0.40.6

特異度

0.81.0AUC

95% Cl

尿中L-FABP

0.90

0.84 to 0.94#

尿中NAG

0.66

0.50 to 0.80

尿中アルブミン

0.63

0.50 to 0.74

mod RIFLE

0.680.53 to 0.87

血清クレアチニン 0.73

0.62 to 0.83

従来指標である尿中NAG、尿中アルブミン、血清クレアチニンに比して有意に診断精度が高い生存率（n＝321） 非生存率（n＝14） P value
尿中L-FABP（ng/mL） 10.0［3.0-40.7］

g/gCr
7

蛋白尿65432

入室2週間の重症化リスク（335症例中死亡率4.2％）を高精度に予測可能1.0

図4 LDL吸着療法の治療経過−蛋白尿と尿中L-FABP−

264.0［126.5-904.5］<0.000110LDL吸着療法
μg/gCr250

尿中L-FABP

200150100500LDL吸着療法〔Doi K, et al. Crit Care Med 39:2464-2469, 2011より改変〕＊記述の疾患には保険適用はございません。

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教育セミナー（ランチョン）8

集中治療領域における急性腎障害マーカー L-FABPの有用性と課題
かな腎不全の進行がみられない状況での結果、尿中L-FABPが低下し、AKIあったが、炎症や呼吸不全により尿中は生じなかった。尿中L-FABPを指標

L-FABPが変動する可能性が示唆されにして急性血液浄化の必要性を検討すた。注目すべきは、尿中L-FABPと乳ることの意義を実感した。

められため、CHDFを継続している。
まとめ
以上述べてきたように尿中L-FABP

酸値がほぼ同様の挙動を示した点であ弓部大動脈とopen stent 吻合 部にみ

検査は、糖尿病性腎症の病期分類、治る（図5）。間質性肺炎による呼吸不全られた感染性仮性動脈瘤で敗血症性療評価から敗血症などの全身疾患におの変化が各臓器虚血に影響した結果、ショックを呈した68歳男性。本症例では、けるAKIのリスク評価にも有用と考えら腎虚血マーカーとしての尿中L-FABP

L-FABP POCキットによる尿中L-FABPれる。また、ICU領域では、血液浄 化も変 動した可 能 性 が 示 唆され た。

値を指標にすることで、持続的血液濾過療法の間接的な評価としても有用であ

右側結腸 切除術後、急性汎発 性腹透析（CHDF）の施行および離脱のタイミンる可能性がある。今後、症例を積み重膜炎を発症した84歳男性。このようなグの判断が可能となった。尿中L-FABPは、 ね、データの精度を高めていくことが重症例では、AKI、多臓器不全を起こす透析施行および離脱の是非を判断する際要だと考える。

ことを踏まえ、尿中L-FABPを測定しのマーカーの1つになりうると考えられる。て早期にAKIを発見することが重要で左肺癌に対する上葉切除術後にみらDiscussion ―フロアとの質疑応答 ―ある。PMX-DHP療法を施行したとこ

れた急性 肺炎、急性呼吸窮迫症候 群

ろ、施行前後における尿中L-FABPと（ARDS）の73歳男性。クレアチニン値

乳酸値が同じ挙動を示し、これに合わにかかわらず、尿中L-FABPが1,000ngせて全身状態も改善し、治療経過の評/mLと高値を呈した段階で早急に腎代価における尿中L-FABP測定の有用性替療法（RRT）を開始すべきと判断した。

が示唆された。

その結果、徐々にL-FABPが低下し、血 液 浄 化療 法の開始・中止時期の評価最終的に透析離脱が可能となり、離脱に活用した症例時期に関してもPOCキットでL-FABP

内視鏡的逆行性胆道膵管造影の低下を確認して判断した。

（ERCP）後に急性膵炎を発症した63歳

急性腎盂腎炎、敗血症性ショックを呈女性。膵炎による敗血症性ショックがあるした91歳男性。尿中L-FABPは基準値

中 で、腎 不 全 の 進 行 が な く 尿 中よりやや高めであったが大きな変動を示

L-FABPの上昇がありAKIの懸念があっしていなかった。高齢者では、体外循環たためPMX-DHP療法を実施した。その施行により慢性化あるいは腎機能が図5 PMX-DHP療法前後における尿中L-FABPと乳酸値の変動悪化してしまった経 験を

L-FABPと乳酸値（静脈血）との関係（PMX-DHP前後）を実施しないという判断にPMX
2回目 後

105

PMX
1回目 前

95

2015

PMX
2回目 前

尿中L-FABP

10908525

乳酸値（mg/dl）

尿中L-FABP（μg/gCr）

100

PMX
1回目 後

踏 まえ、あえてCHDF 等

乳酸値

5

至った症例である。
原因不明の急性膵炎、多臓器不全を呈した72歳
女 性。CHDFを開 始したが、膵炎悪化時、クレアチニンに変動は認められなかったが尿中L-FABPに80

2月3日 前後

2月4日 前後0

大きな変動が持続的に認―― 実際にどのようなタイミングでL-FABPの測定をするのがよいでしょうか。
佐藤先生 L-FABPは治療効果を鋭敏に示すマーカーと考えておりますので、一番多いタイミングは検査の経過途中になると思います。また治療開始時にはほぼルーティンで測るようにしております。
―― ベースラインと比較をしないと治療の判断が難しいので、最低2回は測定するということですね。
佐藤先生 その通りです。
松田先生 L-FABPを測定することにより、佐藤先生としてはICUにおいて何が変わったとお感じになりますか。
佐藤先生 AKIの早期発見、これにつきると思います。血 液 検 査、クレアチニン、BUN、尿量などは、基本的なマーカーではありますが、必ずしも早期に変動がみられないものがあります。これまでの一連の検討を通じ、L-FABPはAKIの早期発見ならびに体外循環を行うかどうかを判断する根拠として有用なマーカーになり得ると考えています。
文献１）Uchino S, et al. JAMA 294:813-818, 20052）Asada T, et al. Sci Rep 6:33077, 2016
3）Holzscheiter L, et al. Clin Chem Lab Med52:537-546, 2014
4）Matsui K, et al. Circ J 76:213-220, 20125）Nakamura T, et al. Am J Kidney Dis
47:439-444, 2006
6）Naruse H, et al. Crit Care 22:197, 20187）Doi K, et al. Crit Care Med 39:2464-2469,
20118）Doi K, et al. Crit Care Med 38:2037-2042,
20109）Nakamura T, et al. Diabetes Care
28:2728-2732, 2005

SSS H01-1907-3K