HOポスト「京」重点課題 1
生体分子システムの機能制御による革新的創薬基盤の構築
研究成果

O

O
O

HN
O
H₂N
H₃C

O

O

H

H

N

CH₃

HO

O

O
O

HN

実施機関

O
理化学研究所生命機能科学研究センター
H₂N

もくじ
1_ ごあいさつ
2_ 「富岳」
で薬のつくり方を革新するための3つのサブ課題
4_ 「富岳」のパワーを創薬に直結する研究体制
6_ 「富岳」が可能にする創薬・医療の未来

ごあいさつ

8_ 成果内容と科学的・社会的意義
10_ 研究成果
18_ 重点課題1

開発アプリケーション

19_ プレスリリース
24_ プロジェクトを担う若手研究者たち
28_ 生命科学の新たな時代を切り拓いた計算生命科学
		プロジェクトの統合的推進
スーパーコンピュータ ｢京｣ の後継機は名称がスーパーコンピュータ「富岳」と決まり、2021年ごろの本格運用を目指して開発が進められています。「富岳」プロジェクトで「富岳」の重 点 9 課 題

は、スーパーコンピュータの開発とともに、創薬・医療・
気象・ものづくり・宇宙などの9つの重点課題にイノベーショ
ンをもたらす計算技術の開発も、同時に行われています。
重点課題 1 のターゲットは「創薬」 です。製薬業界で奥野 恭史

Yasushi Okuno
理化学研究所
生命機能科学研究センター
京都大学大学院医学研究科

新薬の承認数が伸び悩むという深刻な問題に直面しており、「開発費を抑えながら新薬創出を加速する」ことが創薬・医療分野にとっての最重要課題となっています。
そこで本研究では「富岳」の演算能力を最大限に活かす分子シミュレーション技術を開発し、生理化学研究所
生命機能科学研究センター 他

体分子システムの時間的・空間的機能解析に資する新たな構造生命科学を開拓することで、次世代の創薬アプローチを切り拓く計算技術の開発を目指しています。さらにこれらの先端計算技術を
創薬計算フローに沿って連結させた「創薬ビッグデータ統合システム」を開発することで、医薬品
開発プロセスの効率化と、新薬創出につながる新たな方法論を創成し、我が国の製薬産業発展の求心力になるものと考えています。
このような医薬品開発のスピードアップや新薬の創出が実現することは、結果として新薬を求めるすべての患者への貢献が期待できます。さらには、医薬品開発の効率化につながることから、開発コストの劇的削減とそれによる医療費削減も期待でき、 超少子高齢化を迎える我が国の社会保障問題解消の一助につながるものと考えています。 日本の産業と科学の持続的発展を支える「富岳」の開発を成功させるために、今後もみなさまからのますますのご理解とご支援、ご協力を賜りますようよろしくお願い申し上げます。

スーパーコンピュータ「京」の後継機「富岳」で重点

1 社会的・国家的にみて、取り組む意義が高いか的に取り組むべき社会的・科学的課題は、文部科学

2 世界をリードするような成果が期待されるか

省における学界・産業界の有識者からなる「スーパー3「富岳」の性能を有効に活用できるか

コンピュータ『富岳』で重点的に取り組むべき社会

この3つの観点を元に検討の結果、2014年8月に9つの的・科学的課題についての検討委員会」において、重点課題を決定し、同年12月には各課題の実施機関を

次の3つの観点から検討されました。

公募により決定し2015年から、活動を開始しています。

1
ごあいさつ

はこの十数年、研究開発費が増え続けているのに対し、

「富岳」
で薬のつくり方を革新するための３つのサブ課題

サブ課題 A■ 責任者■ リーダー

杉田 有治
理化学研究所
生命機能科学研究センター

ポスト ｢京｣ 重点課題1では、創薬分野および構造生命科学の進展にとって重要な3つのテーマ──

北尾 彰朗「長時間分子シミュレーション」、「超大規模生体分子システムシミュレーション」、「創薬ビッグデータ統合システム」を
課題共通の全体目標とし、3つのサブ課題を設定しました。
サブ課題と研究項目

創薬ビッグデータ
統合システムサブ課題 C
創薬ビッグデータ統合システム
医薬品候補化合物デザイン
化合物最適化

副作用予測

MDコデザイン統合

サブ課題A
MDアプリ高度化

拡張アンサンブル法

バーチャルスクリーニング
化合物ライブラリー

（原子数）

細胞内環境

てきています。また、生命科学において、様々な実験や計測

題では、「富岳」開発主体とのコデザインを通して「富岳」

結果を検証し解釈するためにもMD 計算は重要な役割を果たの演算能力を最大限に生かすことが可能なMDソフトウェア

しています。しかし、タンパク質と医薬品候補化合物の莫大の開発と高度化を行います。さらに新規性の高いアルゴリズ

な組み合わせ、薬剤によるタンパク質の機能制御を理解する

ムを開発することで、医薬品開発を加速化し、画期的新薬をための長時間（ミリ秒）の分子運動、リボゾームやウイルス

創出する基盤を構築します。

などの生体超分子複合体や細胞環境を考慮した巨大な系な■ リーダー「富岳」
×分子動力学アプリケーション GENESIS による
分子シミュレーションの革新することで、次世代の創薬アプローチを切り拓く計算技術のと呼ばれ、単一の標的タンパク質の阻害に主眼をおいたアプ開発を目指しています。具体的には、「富岳」の演算能力をローチであり、これにより多くの医薬品が開発されてきました。

最大限に活かすことで、標的タンパク質の動的機能制御、タ

しかしながら、製薬業界では、この十数年、新薬の承認数がンパク質間相互作用の制御、細胞内環境やウイルス環境を標

低迷しており、医薬品開発が容易なターゲット疾患のほとんど的とした創薬シミュレーションを実現します。また、生命科学には開発しつくされ、残された疾患はこれまでの創薬アプローチ

おける様々な実験計測手法と連携して新しい知見をもたらす解では医薬品の創出が困難なものばかりだと考えられています。

析技術へと発展させます。サブ課題 Aで開発する「富岳」

そこで本サブ課題では、「富岳」の演算能力を最大限に活かに最適化したMD 計算ソフトを高度に活用し、サブ課題 Cです分子シミュレーション技術を開発し、生体分子システムの時開発する「創薬ビッグデータ統合システム」に組み込むべく、間的・空間的機能解析に資する新たな計算生命科学を開拓

次世代創薬におけるHPC 計算技術を開発します。

サブ課題 C
■ 責任者

患者ゲノム

1億

創薬ビッグデータ統合システム

理化学研究所
生命機能科学研究センター
京都大学大学院医学研究科

クロモソーム

1分子 MD

100万～5万

GE

S
NE

「京」

IS

ドラッグデリバリーシステム「富岳」

バイオ医薬・中分子医薬

動的構造制御薬剤

長時間化
μs

ms

■ リーダー

奥野 恭史

長時間分子シミュレーション

1,000万河野 秀俊

現在、広く用いられている創薬アプローチは分子標的創薬

大規模生体分子システムシミュレーション

大規模化

篠田 渉

（時間）

広川 貴次

津田 宏治

北尾 彰朗

寺田 透

医薬品開発プロセスにおいて、計算技術の利活用が最も

ブ課題 Bで「富岳」に対してチューンナップされたMD 計算

期待されている工程は、「化合物ライブラリーから疾患原因

ソフトおよび創薬計算手法を、創薬計算フロー（スクリーニ

タンパク質に結合し制御する化合物を探索するスクリーニン

ングからリード最適化）にそって連結した「創薬ビッグデータ

グ段階」と、「スクリーニングで特定した候補化合物の活性

統合システム」の開発を目指しています。また、「富岳」の向上と副作用回避を目指して化学構造を変換するリード最適

スケールメリットを最大に活かし、多数の創薬関連タンパク質化段階」です。製薬現場では市販のソフトなどを用いて候補（副作用関連タンパク質を含む）やそれらの分子ネットワーク

化合物の探索や分子デザインがなされていますが、予測精と化合物ライブラリーとの膨大な組み合せから最適解を高速度の低さや評価できる化合物数・標的タンパク質数の限界なに計算し、製薬会社に提供することを目的としたベストな医薬どの問題から、実際の実験に置き換わるほどの革新的技術

品候補化合物を自動でデザインできる創薬計算基盤を構築しに至っていません。そこで本サブ課題では、サブ課題 Aとサ

ます。

3
「富岳」
で薬のつくり方を革新するための つのサブ課題

生体分子システムの機能制御による革新的創薬基盤の構築

創薬ビッグデータベース「富岳」
を用いた成果創出イメージ― 重点課題１

上でのパフォーマンスは十分なものではありません。本サブ課

山下 雄史

統合
ビッグデータ解析するために、分子動力学（MD）計算の活用が不可欠になっ横浜市立大学
生命医科学研究科

細胞環境・ウイルス

超大規模生体分子システムシミュレーション

どをMD 計算法を用いて計算するためには、現在の計算機

池口 満徳

タンパク質間相互作用

自由エネルギー計算

創薬において、構造の柔軟性や溶媒との相互作用を考慮■ 責任者

動的分子機能制御

応用

高田 彰二

サブ課題 B

サブ課題B
次世代創薬計算

MD計算

MD高度化（コデザイン）

2

長時間分子
シミュレーション

林 重彦

3

「富岳」のパワーを創薬に直結する研究体制

本研究は、次の3つのサブ課題で研究を遂行します。
サブ課題 A

スーパーコンピュータ「富岳」（ポスト ｢京｣）とのコデザインによって
分子動力学計算の超高速化と創薬計算要素技術の深化を図る。

サブ課題 B「富岳」仕様の分子動力学計算法を新たな構造生命科学の開拓と次世代創薬計算技術に応用する。

サブ課題 C

サブ課題 Aとサブ課題 Bで開発された計算技術を実践的な創薬計算フローとして統合化し製薬会社に提供する。

重点課題1 生体分子システムの機能制御による革新的創薬基盤の構築
A1

ポスト
「京」
での MD 高度化

杉田 有治

理化学研究所 生命機能科学研究センター

ポスト「京」の演算能力を最大限に生かす分子動力学アプリケーション「GENESIS」の開発と高度化を行います。新規性の高いアルゴリズムを開発
し、医薬品開発を加速化し画期的新薬を創出する基盤を構築します。

A2

生体分子の
構造ダイナミクス

ポスト
「京」
での
コデザイン

ポスト
「京」
を用いた
超高速分子シミュレーション
A2

生体分子機能の理解

生体分子システムの時間的空間的機能解析による次世代型創薬の開拓
B1

長時間ダイナミクス法A3

横浜市立大学
生命医科学研究科

B2

杉田 有治

杉田 有治

C2

タンパク質間相互作用制御理化学研究所
生命機能科学研究センター／
京都大学大学院医学研究科

A4

A5

津田 宏治

東京大学大学院
新領域創成科学研究科

量子科学技術研究開発機構A6

B4

粗視化モデリング
高田 彰二

細胞内環境
シミュレーション
杉田 有治

京都大学大学院
理学研究科

理化学研究所
生命機能科学研究センター

C4

標的分子
ネットワーク
北尾 彰朗

B1

B5

自由エネルギー
計算法

B2

ポスト
「京」
での MD 高度化とアルゴリズム深化

C5

サブ課題 B

次世代創薬計算技術の開発

京都大学 大学院理学研究科

粗視化モデリング高田 彰二

京都大学 大学院理学研究科

自由エネルギー計算法

池口 満徳

横浜市立大学 生命医科学研究科

動的分子機能制御

池口 満徳

横浜市立大学 生命医科学研究科

タンパク質間相互作用制御

山下 雄史

東京大学 先端科学技術研究センター

核酸－タンパク質相互作用制御

河野 秀俊

量子科学技術研究開発機構

細胞核内での DNA 動態の変化と遺伝子発現メカニズムの関係を調べるため、タンパク質と核酸の相互作用を定量的に計算するシミュレーション技法の開発を行います。それを用いて、原子レベルの変化が DNA 動態に与える影響を調べます。
B4

細胞内環境シミュレーション

杉田 有治

ウイルス標的創薬計算技術篠田 渉

機能制御部位データベース

広川 貴次

理化学研究所 生命機能科学研究センター

複雑に混み合った細胞環境下の大規模 MD シミュレーションを展開し、受容体タンパク質における基質の競合や基質における複数受容体タンパク質の競合など、細胞内環境を考慮した創薬応用に向けた計算技術の開発を行います。
名古屋大学 大学院工学研究科

ウイルスカプシドを含む大規模系の全原子・粗視化分子動力学シミュレーション手法を開発・整備し、ウイルス環境下での分子間相互作用や分子ダ
イナミクスの解析により抗ウイルス薬の作用機序を解明し、創薬への貢献を目指します。

C1

産業技術総合研究所 創薬分子プロファイリング研究センター

創薬標的タンパク、副作用関連タンパクに関するホモロジーモデリング法、結合部位推定法、マルチコンフォメーション生成法の開発を行います。
および分子動力学データに基づく標的タンパク質機能制御部位データベースを構築します。

生体系マルチスケール
モデリング
東京大学大学院
情報学環

C3

奥野 恭史

理化学研究所 生命機能科学研究センター／京都大学 大学院医学研究科

創薬関連ビッグデータ

津田 宏治

東京大学 大学院新領域創成科学研究科

標的分子ネットワーク

北尾 彰朗

東京工業大学 生命理工学院

機械学習技術とドッキングシミュレーションの融合により、大規模な候補化合物と複数の創薬関連タンパク質の膨大な組み合わせから、ベストな医薬品候補化合物を高精度かつ超高速に予測できる統合システムの開発を行います。
C4

分子ネットワーク上で形成されるタンパク質複合体の立体構造予測・作用機構を解明します。大規模シミュレーション法と相互作用エネルギー評
価によって予測される複合体立体構造と作用機構から最適な創薬ターゲットを選択する技術の開発を行います。

サブ課題 C

創薬ビッグデータ
統合システムの開発

高精度薬剤デザイン

新規化合物（バーチャル化合物）
を計算機上でデザインする化合物生成手法や Hit to Lead を行うための化学構造変換手法の開発を行い、サブ課題 Aと B で開発される要素計算技術を連結し、化合物のスクリーニングからリード最適化において製薬現場で利用できる創薬計算フローを構築します。

寺田 透

名古屋大学大学院
工学研究科

林 重彦

バイオ医薬品の開発で最も重要なのはアミノ酸置換によるタンパク質構造の変化を予測し望ましい機能を設計することです。高精度 FUJI 力場を用いて治療標的抗原に作用する抗体医薬を設計し、タンパク質間相互作用のメカニズムを明らかにします。

東京工業大学
生命理工学院

篠田 渉

池口 満徳

横浜市立大学
生命医科学研究科

サブ課題 A

ウイルス標的創薬計算技術ハイブリッドQM/MM 自由エネルギー法

創薬標的のタンパク質などでは、動的に構造変化して機能を果たしていることがしばしばあります。そのようなタンパク質における動的分子機能
の解析、
および、
その制御を目標とし、大規模計算を駆使した研究方法の開発を行います。

C2

A6

理化学研究所 生命機能科学研究センター

結合自由エネルギー計算では、創薬における分子間結合能の効率的計算のため、計算精度・速度の両面からの性能向上が求められています。本研究
では、分子動力学シミュレーションを基盤とした、
結合自由エネルギー計算手法の開発を行います。

B5
A5

杉田 有治

細胞核の分子シミュレーション研究を実現するために、
タンパク質と核酸の相互作用、複合体形成を計算する粗視化シミュレーション技法を開発・整備し、それによって遺伝子発現制御機構の高次構造解明を目指します。

創薬関連ビッグデータ

河野 秀俊

拡張アンサンブル法

生体分子に対する薬剤分子結合の解析のために、
非経験的 QM/MM 自由エネルギー構造最適化法を拡張し、高精度な相互作用の記述と十分な分子
熱揺らぎの考慮を両立した結合自由エネルギー計算手法の開発を行います。

B3

C3

核酸－タンパク質
相互作用制御京都大学大学院
理学研究科

高精度薬剤デザイン東京工業大学 生命理工学院

ポスト「京」
を用いたタンパク質・薬剤複合体の高精度予測を目指します。レプリカ交換法などの拡張アンサンブル法に基づき、タンパク質自身の変化と基質結合の両方の効果を取り入れた拡張アンサンブル計算法の開発を行います。

奥野 恭史

B3

林 重彦

理化学研究所
生命機能科学研究センター

産業技術総合研究所
創薬分子プロファイリング
研究センター

東京大学
先端科学技術研究センター

ハイブリッドQM/MM
自由エネルギー法

A3

広川 貴次

山下雄史

A4

ポスト
「京」
での
MD 高度化

機能制御部位
データベース

北尾 彰朗

多数の独立な分子動力学計算を組み合わせた生体分子システムの長時間ダイナミクスをシミュレーションする計算法の開発と従来法では到達することが難しい機能的長時間運動や薬剤結合効果を予測する手法の開発を行います。

C5

生体系マルチスケールモデリング寺田 透

東京大学 大学院情報学環

分子シミュレーションに基づき、電位依存性イオンチャネルの動作モデルと薬剤による阻害モデルを確立します。これらのモデルを心臓シミュレー
タ UT-Heart に取り込むことで、
個人ゲノムに基づく不整脈予測や、薬剤の心毒性予測への応用を目指します。

5「富岳」のパワーを創薬に直結する研究体制

生体分子システムの機能制御による革新的創薬基盤の構築

拡張
アンサンブル法

理化学研究所
生命機能科学研究センター

A1

C1

池口 満徳

北尾 彰朗

候補化合物デザイン

ポスト「京」MDを機軸とした革新的創薬計算基盤の構築

動的分子機能制御

東京工業大学
生命理工学院4構造制御部位の同定

長時間ダイナミクス法

「富岳」
が可能にする
創薬・医療の未来

外部機関、研究者との協力体制「富岳」（ポスト ｢京｣）では、「京」よりも高い計算性能により大規模・高精度のシミュレーションが可能となり、バイオ医薬品の開発やゲノム情報から新薬候補を探索するゲノム創薬を実現します。それらの技術により、患者個人に最適なゲノム医療や、再生医療、生殖医療に貢献します。

ゲノム創薬・
ゲノム医療

サブ課題 A
ポスト「京」
での
MD 高度化とアルゴリズム深化

サブ課題 B

サブ課題 C次世代
創薬計算技術の開発

創薬ビッグデータ
統合システムの開発

バイオ計算分野
振興

製薬コンソーシアム、大学、 研究機関での「創薬ビッグデータ統合システム」を活用できる人材育成とシステ
ムの利用促進

革新的創薬
大規模化

1億

患者ゲノム

創薬
療・
医
な
最適
に
患者

GE

N

IS
ES

「京」

バイオ医薬・中分子医薬

最先端実験施設との連携

製薬・医療機関・
大学創薬連携共同研究が確定しているターゲット疾患について、アカデミア、
製薬会社との個別共同研究の実施産業界、医療機関、最先端実験技術との連携
7
産業界、医療機関、最先端大規模実験施設との連携を行い、生命科学における理論・計算科学の最先端の手法をすみやかに社会に還元しうるオープンイノベーション環境の構築に貢献します。

ドラッグデリバリー
システム

「富岳」

創薬・医療応用AI

クロモソーム

1分子 MD

実験との融合「富岳」が可能にする創薬・医療の未来

生体分子システムの機能制御による革新的創薬基盤の構築

1,000万「富岳」による大規模、
超高速分子シミュレー
ションと先端実験技術との融合による新たな生命科学の開拓

との融合

計
の設
剤
ー薬
ティ
リ
モダ
新規

6

100万～5万「富岳」
コデザイン
アプリケーション
開発連携

再生医療・
生殖医療

（原子数）

細胞内環境

国内外トップクラスの計算科学研究者との連携による「富岳」創薬技術開発の加速化

動的構造制御薬剤長時間化
μs「画期的新薬の創製」への貢献● 疾患原因タンパク質の長時間分子シミュレーションにより動的な分子構造変化を解明することで、新たな薬剤作用点の発見と、それを制御する新規医薬品を設計します。
● 低分子医薬品にとどまらず、中分子医薬（ペプチド医薬品

等）や、バイオ医薬品（抗体医薬等）、ドラッグデリバリーシステム（DDS）などの新たなモダリティー医薬品を設計します。

「ゲノム創薬」への貢献●が
 ん・認知症・難病などの様々な疾患ゲノム情報から、新

ms

（時間）

薬候補を網羅的に探索します。
● がんや感染症などの薬剤耐性を克服できる頑強な薬剤の合理的設計を行います。

「ゲノム医療、再生医療、生殖医療」への貢献●「富岳」により推定された候補化合物からの医薬品開発を実施します。
●「富岳」
で創薬計算を容易に行うためのGUIツー
ルを神戸医療産業都市推進機構と共同開発し、製薬企業自らの「富岳」利用を促進します。

成果創出の
担い手
製薬企業・
アカデミア創薬
研究組織

大学病院・
医療機関

産学連携
コンソーシアム● 患者個人の遺伝子タイプを反映したタンパク質と薬剤とのシミュレーションにより、対象患者に最適な（薬効最大、副作用最小の）薬剤選択を行うことで、ゲノム医療に貢献します。
● ゲノム（クロマチン）の遺伝子発現制御をシミュレーションにより、細胞分化の効率化や異常判定を行うことで、再生医療、生殖医療に貢献します。

●スパコン創薬の共同研究を行ってい
る KBDD コンソーシアムを通じて、「富岳」での創薬計算アプリケーションの普及をはかります。
KBDDコンソーシアム
http://www.biogrid.jp/kbdd/●100社以上の製薬・IT 企業からなる
LINCコンソーシアムは世界に類を見ない創薬 AIを開発しており、「富岳」とAI の融合を計画しています。
LINCコンソーシアム
https://linc-ai.jp/●「富岳」によって推定されたゲノムに基づく最適な薬剤選択、細胞分化の効率化、異常判定の知見の提供を行います。

成果内容と科学的・社会的意義

パク質間、あるいはタンパク質代謝物の非特異的相互作用が果たす役割を解明することができました。

サブ課題の研究成果の内容についてご紹介します。

さらに、ゲノム創薬等でも重要な巨大超分子システムである核内に存在するヌクレオソーム（タンパク質・核酸複合体）の構造変

A

ポスト
「京」
でのＭＤ高度化とアルゴリズム深化（キャパシティー計算）を数十倍から数百倍で実現し、様々な創薬応用計算が可能な利便性の高いシステムの構築を目標として

超並列分子動力学計算ソフトウェアGENESISの非共有結合相

Step=1

Step=2

Step=3

Step=4

Step=5

互作用計算を最適化し、信頼性の高い温度定義を開発したこと

今回で、スーパーコンピュータ「京」の後継機であるスーパーコンピュー

J. Jung, et al. J. Chem. Phys. 2018, 148, 164109.

タ「富岳」を用いて「京」の125倍以上の計算が実現できます。
さらに、従来の計算と比べて2倍長いステップ幅を安定的に用いる手法を開発し、計算速度が2倍となる高速化にも成功しました。こStep=1

gREST/REUS 法
による
結合予測

A

C

や細胞膜の表面、クロマチンの形成などの大きな構造体をより大B

きなスケールでかつ分子レベルで生命現象を解析することは、生命現象の新しい理解に貢献することができます。
ウイルス環境の計算手法については、800万原子からなるB 型

例：従来より2倍長いステップ幅の利用
従来

SAXS 実験の結果と、タンパク質立体構造から算出した理論散乱カーブの比較。MD 構造が結晶構造と比べ、溶液状態の SAXS 実験結果と一致していることがわかる

化過程のシミュレーションにも成功しました。これらのように細胞内サブ課題 Aでは、スーパーコンピュータ「富岳 」（ポスト｢京｣）において、分子動力学計算ソフトウェアGENESISの計算性能研究開発を行ってきました。

（b）
アンタゴニスト複合体の結果

ミュレーションにも成功しました。その結果、細胞内環境でのタン

ポスト ｢京｣ 重点課題１「生体分子システムの機能制御による革新的創薬基盤の構築」で得られた

サブ課題

（a）
アポ体の結果代謝物、イオン、水等を含む数千万から１億原子に至る規模のシ

Step=2

Step=6

Step=7

Step=3肝炎ウイルスカプシド全体系の超巨大分子動力学シミュレーション

Step=8

Step=4

観測時間の成功により、逆転写酵素阻害剤やカプシド形成阻害剤のウイル
スへの結合のメカニズムを解析することができるようになりました。

PaCS-MD 法により解離計算

D. P. Tran & A. Kitao, J. Phys. Chem B
2019, 123, 2469

QM/MM
自由エネルギー
構造最適化法バクテリア細胞質の全原子モデル。タンパク質、RNA、リボゾーム、代謝物、イオン、水などを含み、1,100万個から1億個の原子を含む複数の構造モデルに関する分子動力学を実施した

その結果、同種の阻害剤の設計指針にも役立ち、B 型肝炎ウイ

解析、細胞環境、核内環境、ウイルス環境のシミュレーションによっルスの抗ウイルス剤の開発が期待できます。

て、次世代創薬計算手法を確立することにより、革新的な創薬基

このように、タンパク質動的構造解析やタンパク質間相互作用

盤の構築を実現します。

れらを組み合わせると、「京」の200倍以上の計算が実現できる見込みです。これらの計算手法は汎用性が高く、様々な分子動力学ソフトウェアに導入可能です。創薬応用計算でよく利用される分子動力学計算の高度化で極めて高い利便性を発揮し、創薬をはIn vitro 実験とバイオインフォマティクス

サブ課題

X 線構造情報

C

じめ生命科学分野全体の発展に貢献できます。
また、生体分子システムの効率的な計算手法も開発しました。
予備計算を通じて、信頼性の高い大規模創薬応用計算の道筋を開拓しました。これにより、溶媒の温度を変えずタンパク質とリガン

生体分子システムの機能制御による革新的創薬基盤の構築

ドの相互作用のみをスケールする手法（gREST 法）、それとリガ
ンド結合の探索効率を上げる手法（REUS 法）を組み合わせた
gREST/REUS 法、構造サンプリングを効率化するためのカス

C. Tan & S. Takada, J. Chem. Theory Comput. 2018, 14, 3877.

「創薬ビッグデータ統合システム」では、創薬ターゲット入力からEbiomedicine , ACS Chem. Neurosci. , Mol. Brain 誌への論

化合物スクリーニング、リード最適化までをシームレスに実行でき

文発表に至りました。以上のことから、スーパーコンピュータ「富岳」

9ることを想定していますが、一連の計算フローに必要な要素技術・に搭載した「 創薬ビッグデータ統合システム」や「ゲノム医療分子

データベース（右図①～⑤）をこれまでに開発してきました。ま

シミュレーション基盤」を活用することで、Precision Medicineの成果内容と科学的・社会的意義

8

PDB:1bc8

PWMcos 法

創薬ビッグデータ統合システムの開発

サブ課題 Cでは、スーパーコンピュータ「富岳」を用いた「創薬ビッグデータ統合システム」および「ゲノム医療分子シ
ミュレーション基盤」の初版を完成し、具体的な医療・創薬テーマを通して本システムの予測性能を上昇させることを目標に研究開発を行ってきました。

さらに、ヌクレオソームなどタンパク質 DNA 複合体の粗視化シた、これらの計算フローに最適化アルゴリズムを導入したことで、効率化が十分に見込まれるとともに、長期的には本システムが創出

ケード型シミュレーション法であるPaCS-MD 法、および量子・古ミュレーションを行うPWMcos 法を確立し、次世代シークエンサー

高い予測性能を維持しながら、分子動力学（MD）計算の時間

した薬剤候補が医薬品として製品化されることが期待できます。

典混合法を用いて、標的タンパク質と薬剤分子結合の de nove

等の高スループット実験から得られるタンパク質・DNA 相互作用を10分の1に削減することにも成功しました。これらの研究成果は、モデリングが可能になりました。

J. Compt. Chem. , J. Chem. Phys. J. , Chem. Inf. Model. ,創薬ビッグデータ統合システムの計算フローの膨大な結合親和性データと複合体立体構造データを組み合わタンパク質－薬剤分子の結合を実験で直接観測するのは未だ難せた、タンパク質－DNA 相互作用の高精度モデルを開発しましBioinformatics 誌に発表しました。現在は、バーチャルスクリー

しく、現在も阻害剤設計は主にX 線結晶構造解析に基づいていまた。この PWMcos 法による粗視化シミュレーションを用いること

ニングの予測精度を上げるためのシミュレーションパラメータを検討

すが、生体分子システムの効率的計算手法の開発に向けた予備で、ヌクレオソームDNA への転写因子結合を、高速かつ高い信するとともに、本システムに取り込むAI 創薬技術や副作用を回避

計算を通じて、結合親和性を高い信頼性で予測し、さらには実験

頼性で、系統的に解析することができるようになりました。タンパするためのターゲット選択性の予測手法の開発も進めています。

で見えない結合過程の詳細や動力学パラメータの予測もできること

ク質とDNA 相互作用の基礎生物学だけでなく、実験とバイオイン

同時に、個別化医療に役立てるための「ゲノム医療分子シミュを実証しました。今回の成果を活用することで、動的なメカニズム

フォマティクスを融合することで、ゲノム創薬に向けたシミュレーショ

レーション基盤」 の開発にも取り組んでおります。これまでに、患の解明が促進され、新たな薬剤設計指針の創出が期待できます。

ンを効率的に実行する基盤を構築することができました。

者の遺伝子データ入力から変異タンパク質の構造モデリングまでを
シームレスに行うGUIを開発し、変異タンパク質と薬剤の高精度

サブ課題

B

分子シミュレーション（MP-CAFEE 法）によって、非共有結合型

次世代創薬計算技術の開発

サブ課題 Bでは、タンパク質動的構造解析、タンパク質間相互作用解析、細胞環境、核内環境、ウイルス環境の計算手法を確立し、次世代創薬計算手法を完成することを目標に研究開発を進めてきました。

阻害剤の薬剤応答性を予測する計算基盤が実現しました。
さらに、私たちは、実践的な医薬品開発や医療研究を通して、「創薬ビッグデータ統合システム」や「ゲノム医療分子シミュレータンパク質は、薬物など低分子リガンドが結合した際に、柔軟に果は、X 線小角散乱法（SAXS）などの実験データと一致しました。

ション基盤」の予測性能を評価してきました。具体的には、エピ構造変化することがあります。そのような動的な構造が、タンパク

タンパク質間相互作用解析では、バイオ医薬品候補の抗体と抗ジェネティック型抗がん剤、腎疾患治療薬、乾癬治療薬、機能性質の機能発現に重要な役割を果たします。本課題では、
スーパーコ

原間結合の分子動力学シミュレーションに成功し、近年進展が著し

食品用味覚成分の開発研究に本システムを適用し、シード化合物

ンピュータ「京」等で分子シミュレーションを実施し、マルコフ状態

いバイオ医薬品の分野でも、HPCによる分子シミュレーションが重を創出することに成功しました。また、本システムを活用すること

遷移モデルやサブ課題 Aで開発されたgREST 法などを活用する

要な役割を果たすことができることを示しました。

で、既存医薬品・診断薬の結合モード、標的選択性、心毒性をことで、タンパク質の機能に関わるリガンドが結合した際の動的構

また、細胞内環境の全原子を考慮したバクテリア細胞質などを予測したことに加えて、がんが薬剤耐性を獲得する多様な分子メ

造変化をシミュレーションすることに成功しました。これらの計算結モデリングし、そこに含まれるタンパク質や RNA、リボゾーム、カニズムにもアプローチし、
Nat. Commun. , Clin. Cancer Res. ,これまでに、①医薬品シードライブラリの構築に必要な化合物生成手法、②ドッキング計算を用いたバーチャルスクリーニング、③（拡張型）MD 計算を用いた化合物結合ポーズおよび結合エネ
ルギーの予測手法、④ PPI（タンパク質間相互作用）創薬に必須となるタンパク質複合体構造の高精度予測技術、⑤医薬品結合サイトを予測したタンパク質機能部位データベースを開発した

マイクロ秒スケールの分子動力学シミュレーションによって予測したRET 阻害剤の耐性メカニズム
RET nonmutant

RET S904F

薬剤の結合が不安定化

研 究 成 果
サブ課題 A

杉田 有治 理化学研究所 生命機能科学研究センター

サブ課題 A

北尾 彰朗 東京工業大学 生命理工学院

サブ課題 B

分子動力学計算プログラム GENESIS を高速化

サブ課題 B

タンパク質複合体の形成過程・解離過程のシミュレーション

サブ課題 C

サブ課題 C

生体分子システムの長時間ダイナミクス法の開発

生体機能を分子レベルで制御するタンパク質て、通常の分子動力学では実行不可能な長時しく損なわれてしまう問分子は、体の中の色々な場所で働いています。

間現象を追うことができるようにし、タンパク質

解像度で映し出すことができ、現在の構造生物

題がありました。新たなタンパク質分子が酵素反応やシグナル伝達など

複合体の形成過程・解離過程のシミュレーション

学や創薬研究で欠かすことの出来ないツールで温度定義は、ステップ幅の機能を発揮し、また様々な分子との相互作用を実行し、タンパク質の制御機構を明らかにすす。しかし、現在のMD 計算で追跡できる分子の3次までの精度を保つによって機能を変化させるメカニズムを解明する

ることを目的としています。具体的には、並列カ

分子動力学計算（MD 計算）は、DNAやタとMD 計算の精度が著

ンパク質といった生体分子の形状と運動を原子

従来の温度定義

新たな温度定義

頻度

頻度

10

安定で信頼性の高い長時間分子動力学計算が可能に

運動の時間スケール（マイクロ秒程度）は、タ

ため、大きなステップ幅

ことができれば、この知見をタンパク質機能を制

スケード選択分子動力学法（PaCS-MD）を用

ンパク質の会合など細胞中の機能に関係する分を用いても、精度を損な御することに用いて、創薬に役立てることが可

いてタンパク質複合体の解離シミュレーションや子運動（ミリ秒〜秒以上）に比べ未だ短く、こうこと無く、安定したMD

能になります。このようなメカニズムを明らかに

結合シミュレーションを行うことで、解離の経路のギャップを埋めるために、様々なアルゴリズム計算が可能になりました。

するためには、複数の分子が相互作用し機能性を明らかにすることができるようになってきました。

開発とプログラムの高速化が進められています。

5fs のステップ幅を用を発揮する過程を原子レベルでモニターするこ

更にその結果をマルコフ状態モデル（MSM）

温度
（K）

温度
（K）

分子動力学計算プログラム GENESISを高速化
異なる時間ステップを用いた計算における、水中の BPTIタンパク質の温度分布。
左が従来の温度定義、右が新たな温度定義を用いた計算結果

MDM2-TAD-p53の解離過程

その一つに、MD 計算の時間ステップ幅（標いて安定で信頼性の高い分子動力学計算が実

実 現 は 一 般 的な手 法 の 開 発であるため、とが必要ですが、実験でそれを実行することはで解析することで、タンパク質複合体の安定性

準的には2fs）を大きくして長時間計算を目指す

現すれば、現在標準的に用いられている2fs のGENESISだけでなく様々な分子動力学ソフト

容易ではありません。分子シミュレーションはこを定量的に示す標準結合自由エネルギーや、複

ンパク質－低分子複合体や、タンパク質 MDM2

アプローチがあります。私たちは、MD 計算で用

ステップ幅を用いた計算と比較して2.5倍の加速

ウェアに本手法を導入することが可能です。これを行うことができる有力な方法ですが、原子合体の形成や解離のキネティックスを示す結合とがん 抑 制タンパク質 p53の C 端ドメイン（TAD-p53）などのタンパク質－ペプチド複合

いる温度定義を見直すことで、大きなステップ幅を実現することになります。ステップ幅の拡大はのようにして、私たちの開発が研究分野全体の解像度のシミュレーション法である分子動力学法

速度定数や解離速度定数を予測することができを用いて安定したMD 計算を実行できる高精度

ターゲットとする分子サイズや種類によらず一般研究促進につながると期待します。

では通常マイクロ秒程度から最大ミリ秒程度のます。既に我々は解離の時間スケールが秒から体でこれらの計算は成功しています。更に大きな時間発展スキームを導出し、理研で開発した的であるため、今後はさらに多数のアプリケー

現象しか追うことができません。

数時間以上にも及ぶ長時間ダイナミクス現象をなタンパク質－タンパク質複合体に研究対象を

超並列分子動力学ソフトウェアGENESISに実

ションにこの手法を適用し、分子動力学の安定

定量的に計算することを可能にしました。

拡張することが現在の課題であり、既にこれに装しました。従来の温度定義は、ステップ幅の性や計算結果の信頼性を確認していく予定で1次までの精度しかなく、ステップ幅を大きくするす。信頼性の高い温度定義と長いステップ幅のサブ課題 B

タンパク質のリガンド結合過程を超高精度で予測

サブ課題 B
サブ課題 C

副次的な結合状態や過渡的中間体の構造と役割が明らかに

生体内のタンパク質は、ホルモンや増殖因子子の結合親和性に加え、結合サイトに留まる時数回観測することに成功しました。gREST 法をなど様々な基質分子（リガンド）と結合すること間（滞在時間）が指標として用いられています。

用いることで、阻害剤（リガンド）とタンパク質ので活性化し、細胞の多様な機能を調整していま

分子動力学計算は、溶媒効果やタンパク質の結合サイト周辺の構造の揺らぎが効率的に取りす。タンパク質による分子認識は、生物科学の構造柔軟性を露わに考慮することで、タンパク

込まれ、リガンドの結合・脱離頻度は大幅に増

みならず創薬分野でも中心的な課題の一つで質のリガンド結合や会合プロセスを高精度に予幅します。X 線結晶構造を、水分子の位置も含す。分子認識の仕組みは、従来、古典的な「鍵測する手段として期待されています。
しかし、現状めて超高精度で再現するだけでなく、副次的なと鍵穴」モデルで説明され、X 線結晶構造解析の分子動力学計算では、専用計算機を用いて結合構造や会合体形成の様子を捉えることも可

により原子解像度での理解が進みました。一方も、リガンド結合を数回観測するのが精一杯で、能になりました。その結果、タンパク質キナーゼ

で、これらの情報だけでは説明できないことも多十分な統計データに基づいた理解を得るのは困への阻害剤結合では、初期会合状態におけるく、タンパク質やリガンドの構造柔軟性を考慮し難です。私たちは、２次元レプリカ交換分子動Glycine-rich loopとの相互作用が結合の成たモデルが多数提案されています。最近の薬剤

力学法（gREST/REUS 法）を用いて、一度の否を左右することがわかりました。現在の阻害化合物の設計でも、標的タンパク質への薬剤分計算でタンパクキナーゼ質への阻害剤結合を多剤設計は主にX 線結晶構造に基づいており、このように実験的に捉えるのが困難な結合プロセ

Glycine-rich loop

スを明らかにすることで、新たな設計指針の創出が期待されます。この手法は理研で開発して計算タンパク質のリガンド結合過程を超高精度で予測
gREST/REUS 法で予測したタンパク質キナーゼと阻害剤分子の結合構造（中央）および初期会合状態の構造（右）林 重彦 京都大学 大学院理学研究科

11

薬剤耐性の分子機構の理解に向けた量子化学的手法の開発

ハイブリッド QM/MM 自由エネルギー法

本課題では、タンパク質の薬剤分子結合に対性の両者を同時に解析するため、して、量子化学的手法を用いたハイブリッド非経

まず、HIVプロテアーゼのIndinavir

験的 QM/MM自由エネルギー法に基づく高精薬剤分子結合状態に関する研究

度な結合エネルギー計算法の開発及び適用をを行いました。HIVプロテアーゼは行いました。特に、薬剤耐性の分子機構の理ホモダイマーであり、そのインター解に向けて、薬剤耐性が深刻であるHIVプロ

フェースにある酵素反応部位に触

テアーゼに対して、薬剤分子結合と酵素活性に媒活性に関わる二つのカルボン酸

関する解析手法の開発を行いました。

のカルボン酸側鎖のプロトン化状

は、プロテアーゼ活性の反応遷移状態を模した態は、薬剤結合能に大きく影響を

遷移状態アナログ分子です。酵素は反応遷移与えると考えられますが、そのプロ状態に特異的に強い結合能を有するため、有用トン化状態に関する実験的情報はな薬剤分子の基本骨格として、反応遷移状態

得られていません。

の分子構造を有する遷移状態アナログ分子が用b

側鎖（Asp25）が存在します。こHIVプロテアーゼの機能阻害をする薬剤分子いられます。このような遷移状態アナログ分子a

HIVプロテアーゼのQM/MM 自由エネルギー計算。aはV82T/I84V 薬剤耐性変異体のQM/MM 自由エネルギー最適化計算における自発的なプロトン移動。bは野生型及び V82T/I84V 薬剤耐性変異体の活性触媒部位における水分子の配位構造

そこで、非経験的 QM/MM自由エネルギー法を用いて、Indinavir 結合状態

ギー最適化構造をQM/MM自由エネルギー計

結合による機能阻害に対する薬剤耐性の発現ににおける触媒活性カルボン酸側鎖の二つのプロ算により決定することができました。その結果、トン化状態の解析を行ったところ、薬剤耐性変

活性中間状態において現れる基質分子の窒素とができます。

下に加えて、酵素活性の保持も必要な条件とな異体の一方の初期プロトン化配置から出発した

原子上の孤立電子対への水分子の強い水素結ります。従って、それらのアミノ酸変異による薬

自由エネルギー構造最適化計算において、自発合を明らかにすることができました。このような自論文発表

剤分子結合能と酵素活性の両者を同時に解析的なプロトン移動による他方のプロトン化状態へ発的なプロトン移動や反応中間状態にて現れる

することにより、薬剤耐性の分子機構の理解やの変化を観測し、変異体におけるプロトン化状

孤立電子対への水の水素結合は通常の古典力耐性に強い薬剤設計への指針が得られると期待態を決定することに成功しました。また、天然基場では観測できませんが、本手法の QM/MM

されています。

質分子のプロテアーゼ反応活性の解析のため

自由エネルギー計算を用いることにより観測するに、反応始状態と活性中間状態の自由エネル

ことが可能になりました。

れており、様々な生命現象の解明に利用するこX 線結晶構造

成功しつつあります。

は、アミノ酸変異における薬剤分子結合能の低いる分子動力学ソフトウェアGENESISに導入さ阻害剤分子

これまで酵素リゾチームと糖 triNAGなどのタ

Motoshi Kamiya and Yuji Sugita “Flexible Selection of the
Solute Region in Replica Exchange with Solute
Tempering: Application to Protein-Folding Simulations”
J. Chem. Phys., 149: 072304 (2018)
Suyong Re, Hiraku Oshima, Kento Kasahara, Motoshi
Kamiya, and Yuji Sugita, submitted.

アミノ酸変異による薬剤分子結合能と酵素活

研究成果

生体分子システムの機能制御による革新的創薬基盤の構築

杉田 有治

活性型キナーゼ（阻害剤結合構造）

我々の研究では、多数の独立な分子動力学計算を組み合わせた長時間ダイナミクス法によっ

サブ課題 A

サブ課題 A

サブ課題 C

論文発表
Jaewoon Jung, Chigusa Kobayashi, Yuji Sugita “Optimal
temperature evaluation in molecular dynamics
simulations with a large time step”, J. Chem. Theory
Comput., 15: 84-94 (2019)

研 究 成 果
サブ課題 A
サブ課題 B
サブ課題 C

高田 彰二 京都大学 大学院理学研究科

サブ課題 A

ATP依存クロマチンリモデラーによるヌクレオソームスライディング機構の解明

サブ課題 B
サブ課題 C

粗視化モデリング

ヒトなどの真核生物の染色体・クロマチンは、取虫運動を実現するシミュレーションモデルを構

ヌクレオソームが数珠状に連なったポリマーであ築しました。このモデルリモデラーをヌクレオり、ゲノムDNA 上におけるヌクレオソーム形成

ソーム上に結合させ、ATP 加水分解1サイクル

位置は、ゲノムDNA 配列による静的な効果おのシミュレーションを100回実施しました。

抗体医薬品の開発支援から薬剤耐性のメカニズムまで

タンパク質間相互作用のメカニズム解明

タンパク質間相互作用は、多くのタンパク質

子認識力をいかに高められるかを研究していま

クロマチンリモデラーによるヌクレオソームスライディングの分子機構
Snf2のローブ１（水色）
、ローブ２
（紫）
、DNA の＋型巻き数欠損（橙色）、DNA の－型巻き数欠損（緑色）、DNA の動き（赤矢印）

が機能を発揮するメカニズムの根幹にあるものす。我々の分子動力学シミュレーションの結果です。抗体と呼ばれるタンパク質は、ウイルス

は、抗体が抗原タンパク質を強く特異的に認識や細菌のタンパク質を見極めて結合することで、するメカニズムは、静的な「鍵と鍵穴」描像で際、2つのローブが閉じて、ローブ１が過渡的に免疫系を活性化して体を防御しています。医薬は理解できないことを示しており、特に、抗原とよびクロマチンリモデラー等による動的な作用にその結果、Snf2はDNA 上を1加水分解当た

ヒストン8量体に対して回転します。その後、品開発においても、抗体が持つタンパク質を認抗体の間にある水分子は結合エントロピーを制

よって巧みに制御されていることがわかっていまり1塩基対だけ移動し、同時にDNAはヒストン

DNA の一部がヒストン8量体に対して移動し識する能力は有用で、医薬品（抗体医薬品）

御する重要な因子であることがわかってきました。

す。そこで、クロマチンリモデラーがどのような8量体に対しても1塩基対分だけ移動したことがDNAに一対のtwist defect（巻き数欠損）をとしてがん治療にも応用されています。例えば、

一方で、近年社会問題となっている院内感染

肝 臓 が んに現 れるタンパク質
ROBO1のIg5領域（緑）とそれを認識する抗体 B5209B（赤）。水
色の球は抗原抗体界面に入り込んだ水分子

巨大な多剤排出トランス
ポーター複合体（AcrAAcrB-AcrZ-TolC複合体）

作用でヌクレオソームをスライディングさせるの確認できました。そして1サイクルの後は、Snf2生成します。 すなわち、ローブ１の前方ではトラスツズマブ（商品名：ハーセプチン）は、や末期がん、再発がんにみられる、〈薬が効かか、という問題は現在、極めて盛んに研究されはヒストン8量体に対して同じ位置に戻っているこ

DNA1巻き当たり11塩基の＋型欠損（橙色）、

乳がん細胞表面に発現しているHER2と呼ばれない〉という薬剤耐性化にもタンパク質間相互薬剤耐性問題の解決にもつながります。我々は、ています。特に2017年から2019年春までに、とがわかりました。すなわち、この過程を通じてローブ１の後方ではDNA1巻き当たり9塩基のるタンパク質に結合するため、乳がん治療に使作用が重要です。薬剤耐性を獲得したがん細胞

複数のコンポーネントから成る巨大な多剤排出ト

クライオ電顕によるリモデラーとヌクレオソーム複

ヌクレオソーム上の DNAだけが1塩基対スライ－ 型欠損（緑色）を生じ、その後、まず後方われます。近年、注目を集めたニボルマブ（商や細菌細胞では、薬を細胞外へ放出する機能

ランスポーター複合体に脂質膜・水分子の環境合体構造が相次いで報告されました。我々は、ディングし、それ以外は同じ構造状態にもどる過に生じた－型欠損は、それより後ろの DNAを1

品名：オプジーボ）もPD-1というタンパク質をを持つ膜タンパク質（多剤排出トランスポー

を加えた超巨大分子系を構築し、分子動力学シ

プラス

マイナス

このクライオ電顕構造に基づいて、粗視化分子程を実現することに成功しました。 分子シミュ

塩基分引き込むことにより、欠損は解消します。

認識して結合する抗体医薬品の１つです。したター）を発現しています。この多剤排出トランス

ミュレーションで多剤排出のメカニズムに迫ってモデルを適用してクロマチンリモデラーによるヌレーションで、クロマチンリモデラーがヌクレオ

その後、＋型欠損がローブ１前方のDNAを1塩がって、タンパク質間の相互作用を理解するこ

ポーターは、複数のタンパク質と複合体を形成います。

クレオソームスライディングを再現し、その詳細

ソームをスライディングさせることに成功したの基分押しこむとにより、この欠損も解消します。

とは、生命現象の理解を深めるだけでなく、病して、各コンポーネントのタンパク質間相互作用な 分 子 機 構を 研 究しました（Brandani &は、本研究が初めてです。

このような抗体や多剤排出トランスポーターな

その結果、全領域の DNAは、リモデラーの前

気を治療する薬の開発にもつながります。我々

が薬剤排出の機能を調節しています。したがっどの研究を通して、スーパーコンピュータの活用

シミュレーションからは、クロマチンリモデラー

方に1塩基対スライディングしたことになります。

は、スーパーコンピュータを活用して、抗体のて、タンパク質間相互作用の観点から多剤排出ノウハウやタンパク質間相互作用の解析法・設まず、Chenらがクライオ電顕により決定したがどのようにヌクレオソームをスライディングさせ

我々の提案したスライディング機構は、その後に分子認識のメカニズムを探るとともに、その分

トランスポーターのメカニズムを解明することは、計法などへの取り組みもおこなっています。

リモデラーSnf2とヌクレオソームの複合体構造

るのか、その分子機構の詳細を分析することが相次いで発表された実験論文とも整合的であをもとに、ATP 加水分解と共役したSnf2の尺できます。Snf2リモデラーにATP が結合した

り、確からしいものであることがわかりました。

Takada, PLoS Comp. Biol. 2018）。

12

山下 雄史 東京大学先端科学技術研究センター

池口 満徳 横浜市立大学 生命医科学研究科

サブ課題 B

リガンド結合などが生み出すタンパク質の動きを知り、計算創薬へ活かす

サブ課題 C

自由エネルギー計算法の開発、動的分子機能の解析

篠田 渉 名古屋大学 大学院工学研究科

サブ課題 B

ウイルス標的創薬シミュレーションと粗視化力場による分子シミュレーション

サブ課題 C

ウイルス標的創薬計算技術の開発

ウイルス環境の分子モデリングによる再現・

ことで、約800万原子に及ぶHBVカプシドの全構築とウイルスカプシドと抗ウイルス剤の相互作体系の全原子分子動力学計算を200ns 行いま

創薬標的タンパク質などでは、リガンド結合にパク質はゆらゆらと動いており、細かな構造変することが知られていました。結合自由エネル

用解析に基づく創薬計算技術の開発を行っていした。分子動力学シミュレーションによって生成伴って、動的に構造変化をして機能を果たしてい化が絶えず起こっています。MDを沢山行い、ギーは、リガンドをタンパク質に結合した状態かます。ウイルスの中でもB 型肝炎ウイルス（HBV）

される原子の軌跡から、分子構造や運動に関することがしばしばあります。核内受容体であるビ

細かな構造変化の情報を得たのち、MSMで統ら消していき、遠く離れた位置へ生成していく過に注目しています。 世 界で2億5700万 人がる知見が得られますが、ここではカプシドが形成

タミンD 受容体は骨粗鬆症の標的タンパク質とし合し、それぞれの構造が、どのぐらいの頻度で程を順番に計算して求められるのですが、消す

HBVに慢性的に感染しており、毎年88.7万人する電場の解析をしました。

て知られていますが、作動薬が結合すると一部出現するかを調べました。その結果、実験と合／生成する過程で生じる系の総電荷の変化が、もの命が奪われています。現在、最も一般に使

創薬の対象である逆転写酵素阻害剤は、細のヘリックスが構造変化を起こして活性型構造をう構造の頻度を考慮した構造モデルが提案でき精度に影響していることがわかりました。そこで、われている抗 B 型肝炎薬は、ウイルスカプシド

胞中でキナーゼによって三リン酸化され、大きなとります。疾病によっては阻害薬が必要になりまるようになりました。

系の総電荷が変わらないように、消す／生成す

内部に侵入しプレゲノムRNAからDNA への逆

負電荷を持ちます。負帯電した阻害剤がカプシ

すが、これまで知られている活性阻害型の結晶「富岳」（ポスト「京」）では、リガンドが結合しる過程を同時に行うワープドライブ法を開発し、転写を阻害する逆転写酵素阻害剤です。しかドにどのように吸着・吸収されるのかを知る必要

構造は、活性型とほぼ同じ構造になっており、活たタンパク質の構造変化を、沢山の種類のリガ

高精度な計算ができるようになりました。

し、現在有効な抗ウイルス薬に対しても、効能があります。電場解析により、阻害剤はカプシド性阻害の構造的機構がわかりませんでした。そンドで解析できると期待しています。もし、活性に個人差があり、有効な場合でも薬剤耐性ウイのスパイクを避けてフロアと呼ばれるカプシドの量を再現するように設計したものです。粗視化

こで、分子動力学シミュレーション（MD）を使型構造だけがわかっている場合でも、阻害薬をルスの出現により効かなくなるため、新薬の継平らな表面付近に近づき、表面上を拡散してカ

分子動力学シミュレーションの結果は、上記の阻って、阻害薬が結合した状態の動的構造変化を結合させたMDにより、自発的に活性阻害型構続的開発が必要です。

解析しました。MDとタンパク質の溶液中の構造へ構造変化するのであれば、動的情報から活ワープドライブ法の概念図。リガンド（赤色）をタンパク質（緑色）
中から消した分だ
け、離れた位置に同時に生成させる

B 型肝炎ウイルスのヌクレオカプシドへの阻害剤の吸着・吸収。
カプシドタンパクのスパイクを灰色、フロア部分を青、pgRNA
を黄色、阻害剤を赤で示した。周辺のイオンは小さなドットで表示している。赤の矢印は予想される阻害剤の吸収経路の模式図

プシド細孔に近づくと予想されます。イオン透過

害剤の振る舞いの予測と一致しており、阻害剤

試行錯誤的な新薬の開発には自ずと限界があの解析やカプシド部分系の自由エネルギー解析

が三回回転対称軸周りの細孔を抜けて、カプシ造の情報を得る手法であるX 線溶液散乱実験

性を理解できます。自発的にリガンドの活性に応り、分子シミュレーションによって得られるHBVなどから、カプシドの三回回転対称軸周りに存

ド内部の RNAに到達する様子をシミュレートす（SAXS）を連携させたMD-SAXS 法をもちいじた構造変化が起こるのか、GENESISに実装

カプシドの分子論的な知見・物性の理解に立脚

在する細孔に阻害剤が入っていく可能性が高いることができました。カプシドの薬物吸収機構のて構造探索を行ったところ、活性阻害型としてされている拡張アンサンブル手法を用いて研究しすることで、より効率的な新薬開発への貢献をと示唆されています。

解明は、同種の阻害剤の設計指針を与えます。

合理的な構造モデルが得られました。「京」 のています。

目指しています。このため、RNA 含有の HBV

さらに、本グループで開発した粗視化分子モ

また、この大規模系における分子シミュレーショ

計算能力を活かし、大量のトラジェクトリを統合

構造変化がシミュレーションできたら、リガンド

カプシドのモデル構造を、実験情報（動径電子

デルによる分子動力学シミュレーションにより、ンの成功は、ウイルスカプシドを薬物搬送システ

して長時間の動きを解析できるマルコフ状態遷の結合の強さを正確に計算することも必要になっ密度分布、pgRNAの末端位置）を再現するよ阻害剤のカプシド侵入の様子を計算しました。

ムに使うなどの用途においても、同様の計算技

移モデル（MSM）を導入し、MD-SAXS 法をてきます。影響が長距離に及ぶ静電相互作用のうに構築し、生理条件下での大規模計算を実現

この粗視化分子モデルは、全原子モデルの構術が有効に適用できることを示唆しており、今後拡張する研究も行いました。溶液中では、タン扱いは、結合自由エネルギー計算の精度に影響しました。スーパーコンピュータ「京」を用いる

造や界面・溶媒和自由エネルギー等の熱力学も発展が期待できます。

ビタミンD 受容体の活性調節機構モデルとMD-SAXS 法、MDSAXS 法で得られた非結合構造と活性阻害構造モデル

研究成果

生体分子システムの機能制御による革新的創薬基盤の構築

サブ課題 A

13

サブ課題 A研 究 成 果
サブ課題 A

河野 秀俊 量子科学技術研究開発機構 量子ビーム科学研究部門 関西光科学研究所 量子生命科学研究部 生体分子シミュレーショングループ

サブ課題 A

奥野 恭史 京都大学 大学院医学研究科／理化学研究所 生命機能科学研究センター

サブ課題 BDNA 動態変化と遺伝子発現メカニズムの解明

サブ課題 B

創薬ビッグデータ統合システムの開発と創薬・ゲノム医療への応用

サブ課題 C

核酸—タンパク質相互作用制御

サブ課題 C

高精度薬剤デザイン

DNAがヒストンタンパク質に巻き付いたヌクレ

近年、製薬業界では研究開発費が増え続けりの計算フローは図に示す4オソーム構造は、真核生物のゲノムの基本構造ていることに加えて、医薬品開発が容易なター

つのパートに分かれます。こで す。 ヌクレオソー ム同 士 がコンパクトに

ゲット疾患のほとんどは開発しつくされており、れまでに私たちは、計算パー

パッキングして、ゲノムDNAは細胞核内に収納

新薬を創出することが難しい状況となっていま

ト1～4の技術開発を重点的されています。近年、このパッキング状態（クロす。従って、薬のつくり方を革新し、薬効が高に行ってきました。1～3では、マチン状態）の変化と遺伝子機能の発現制御がく副作用の少ない新薬を効率的に創出するため化合物結合ポケットが閉じて深く関わっていることが明らかになってきましたが、に、コンピュータ予測に大きな期待が寄せられいるタンパク質アポ構造を出ています。我が国でも、スーパーコンピュータ「京」

発点とした場合でも化合物結の後継機であるスーパーコンピュータ「富岳」の合ポーズを正確に推定できる

開発・整備が現在進められており、私たちは「富手法を開発しました。また4で岳」のスケールメリットを最大に活かし、膨大なは、MP-CAFEE 法に基づいのテールが大きく寄与することを示唆していま

候補化合物と複数の創薬標的タンパク質から成て、タンパク質の立体構造柔す。また、予想に反して、二つのヌクレオソー

る大規模な組み合わせの中から、特定のターゲ

軟性の影響を加味して結合依然としてヌクレオソーム同士のパッキング状態
やその状態を変えるために必要なエネルギーについてはよくわかっていません。また、ヌクレオソー

２つのヌクレオソームの構造は、ヒストンH4のテールの相互作用の仕方によって変わる
２つのヌクレオソームの解離の様子。真ん中のスタックした状態から、右開きのパス（図の左半分）と左開きのパス（図の右半分）、平行に解離（図は省略）がある。H4テール（緑）とDNA の相互作用の仕方によって、解離のパスが変わる

ムを構成するヒストンタンパク質にはバリアントがた状態）から解離したりする状態変化の自由エネ

存在し、さらに、ヒストンタンパク質は翻訳後に修

ルギー地形を明らかにしました。

飾を受けるので、ヌクレオソーム構造体にもさま

２つのヌクレオソームのスタッキング状態の変集合体である染色体の構造形成にヒストンH4

ざまなバリエーションが存在します。私たちは、並化（構造遷移）には、さまざまなパスがあること

ムの解離自由エネルギーはヌクレオソームの配向ット疾患に最適な医薬品候補化合物を予測する

親和性をより正確に予測する列かつ独立に実行した多数の全原子分子動力学が示されましたが、このパスの多様性は、ヒストによらず同程度あることや、原子の揺らぎは解「創薬ビッグデータ統合システム」を開発してき手法を開発しました。

シミュレーション計算結果を統合した構造アンサン

ンH4の N 末端領域（以下、H4テール）と隣接離状態とパッキング状態で同程度であることなどました。さらに、本システムを実際の創薬開発

ブルを解析する方法（メタダイナミクス法の一種

するヌクレオソームとの相互作用の仕方に応じてがわかりました。これらの結果は、エネルギー的およびゲノム医療に適用してきました。

であるABMD自由エネルギー計算法と、物理的生じていることがわかりました。H4テールを切っに多様な構造が形成されうることを示していま

本システムは、タンパク質－化合物ドッキング※評価セットは、CDK2共結晶構造251種

医薬品候補化合物１つあたりの計算フロー
行程１において、医薬品が結合していないタンパク質アポ構造を出発点とした場合には、シミュレーション中に薬剤結合ポケットが閉じてしまう。そこで我々は、仮想リガンドを結合さ」を開発した。そせてポケットを広げる「Virtual Ligand Method（儀球有りT-REMD）の結果、正しい化合物結合ポーズの発生率が上昇し（行程２、左下の棒グラフ）、MDシミュレーションに基づいた結合ポーズ候補のランキングによって予測正答率を従来法よりも大幅に上昇させる事に成功した（行程３、右下の棒グラフ）

本システムを活用した応用研究では、計算パー

中に一定の薬理活性を示すものが見られたこと

ト4をALK・RET・EGFRといったがんタンパクから、複数の創薬ターゲットにおいて本システム

質のアミノ酸変異によって引き起こされる抗がんが高い予測性能を示すことも確認できました。

たシミュレーションでは、解離に要する自由エネ

す。今後は、さまざまなバリエーションのヌクレ

計算と分子動力学（MD）シミュレーションの組剤耐性の度合を精密に予測することに成功しま

今後もゲノム医療・医薬品開発において本シス

14

ルギーが負になったことから、H4テールが安定

オソームの動態やそれらが繋がった状態での動み合わせによって、大規模な化合物ライブラリかした。さらに、がんを始めとする様々な疾患を対テムを実践的に活用し、計算フローをさらにブソームからDNAが解離したりスタックしたダイヌなパッキング状態の維持に不可欠であることもわ

態を明らかすることで、クロマチン動態変化と遺ら標的タンパク質に対して高い結合親和性を有す象とした治療薬開発に本システム（の一部）をラッシュアップすることで、予測精度の高い創薬

生体分子システムの機能制御による革新的創薬基盤の構築

クレオソーム（２つのヌクレオソームがパッキングしかりました。これらの結果は、ヌクレオソームの伝子発現の関係を解明していきます。

る医薬品候補化合物を予測します。1化合物あた

適用し、結合活性が高いと予測した化合物群のシミュレーション基盤を実現します。

サブ課題 A

杉田 有治 理化学研究所 生命機能科学研究センター

サブ課題 A

広川 貴次 産業技術総合研究所 創薬分子プロファイリング研究センター

サブ課題 B

混雑環境でタンパク質のリガンド結合を観測

サブ課題 B

分子シミュレーションを活用した薬剤作用点の解析と創薬応用

サブ課題 C

細胞内で働くタンパク質の構造と機能発現機構の解明に向けて

サブ課題 C

細胞質内部は、タンパク質、RNAなどの生と希薄溶液中でのタンパク質キナーゼの阻害剤

要があることを示しています。スーパーコンピュ

機能制御部位データベースの開発急増するタンパク質立体構造解析技術の発

SFN タンパク 質 内 の
SKP1結合部位周辺に

体高分子、ATPやアミノ酸などの代謝物、イオ結合の解析から、混雑環境と希薄環境とで阻ータ「京」 や 「富岳」を用いた大規模なスケ展により、創薬標的タンパク質の構造生物学

ンなどの生体分子がひしめき合っています。生

害剤結合のメカニズムが異なっていることを明らールの分子動力学計算は、これらの問題と連動

データを起 点とした Structure-based drug

存在するポケットのドラッ

体高分子の濃度は100〜400g/Lと言われておかにしました。混雑環境でのタンパク質－タンパ

し、生命現象の新しい理解に貢献すると期待し

designによる創薬支援研究が本格的に促進さガビリティをコンピュータ

り、試験管内の希薄な溶液条件とは大きく異な

ク質相互作用が、タンパク質構造だけでなく、ます。

れています。しかし、構造生物学データの中にで評価しました。その結ります。細胞内にあるタンパク質は、非常に混リガンド結合にも影響を及ぼすことを原子解像度

み合った環境（混雑環境）の中で適宜基質分子で明らかにしたのは初めてであり、細胞内で働く（代謝物やタンパク質）を認識して機能を果たしタンパク質の構造と機能を理解する足がかりとなています。しかし、混雑環境でのタンパク質の構ります。タンパク質が固有の立体構造により固造、動態、機能発現のメカニズムは実験的にも有の機能を発現するという従来の考え方に加理論的にも解明が難しく、原子、分子レベルのえ、今後は環境要因もきちんと考察していく必論文発表
Isseki Yu, Takaharu Mori, Tadashi Ando, Ryuhei Harada,
Jaewoon Jung, Yuji Sugita, Michael Feig., "Biomolecularinteractions modulate macromolecular structure anddynamics in atomistic model of a bacterial cytoplasm",eLife, 5:e19274 (2016)

は、特定の条件や環境に依存した構造情報によ果、低分子結合が可能

り、そのままの状態では創薬に重要な機能部位であると判断されたたタンパク質複合体モデリングを活用した機能部位予測と制御化合物のインシリコスクリーニング

や化合物制御部位の同定が難しいものがあり、

め、SKP1と競合する医薬品候補となりうる小体構造データのみから化合物の同定までを見事

その結果折角の構造データも創薬標的としての分子化合物を、既存薬データベースDrugBankに橋渡ししたことになります。

可能性が少ないと判断されかねません。本研究からインシリコスクリーニングし、候補化合物の今後は、最新のタンパク質構造サンプリング技

では、構造データと分子シミュレーションやモデ同定を行いました。候補化合物は、共同研究

術と連携し、タンパク質構造遷移中間体や、折解像度では十分に理解されていませんでした。

リング技術を融合することにより、機能部位や化先の筑波大学で様々な生化学実験で評価が行り畳み中間体における機能部位や薬剤制御部位

私たちはこれまで、理研で開発している分子合物制御部位の予測技術の開発と応用研究にわれ、その結果、二つの既存薬において特に予測法を展開し、アロステリック阻害剤や、新規取り組んできました。

強い阻害活性を持ち、さらにヌードマウスを用い創薬標的タンパク質の同定に貢献できると考えて成果の一つとして、初期肺腺がんにおける標た腫瘍抑制効果を有することが確認されました

います。現在、フィージビリティスタディとして、
ERK2タンパク質を標的に、不活性型から活性

動力学ソフトウェアGENESISをスーパーコンピ
ュータ ｢京｣ 上で利用し、世界最大級かつ最高解像度のバクテリア細胞質モデルを作成しまし

的タンパク質間相互作用阻害薬探索があげられ。
（Aya S-I et al., Clin Cancer Res. 2019）

た。本研究では、それらの成果に基づき、長時ます。実施内容としては、標的タンパク質である

タンパク質間相互作用阻害剤の探索は、化合型への構造変化中間体における薬剤作用点の間分子動力学計算により、混雑環境でタンパク

SFNとSKP1の単体の構造から、タンパク質－

物制御部位の探索も含め、難易度の高い創薬

同定と制御化合物の発見を目指し、GENESIS

タンパク質ドッキング計算でSFN-SKP1複合体

アプローチとされていますが、複合体モデリング

用いたストリング法計算と機能制御部位予測とを予測し（図）、次に複合体モデルに基づき、技術やドラッガビリティ解析を用いることで単量

インシリコスクリーニングに取り組んでいます。

質がリガンド結合する様子を捉えることに成功しました。ウシ血清アルブミン存在下の混雑溶液

0.02

混雑環境でタンパク質のリガンド結合を観測
希釈環境（左）と混雑環境（右）における、タンパク表面のリガンド分子の分布。青と赤はリガンド分子の分布を、水色は混雑分子との重なりを示す

15
研究成果

並列性を利用した並列計算法であるマルチウォー
カー法を組み合わせた手法）を開発し、ヌクレオ研 究 成 果
サブ課題 A

津田 宏治 東京大学 大学院新領域創成科学研究科

サブ課題 A

寺田 透 東京大学 大学院情報学環

サブ課題 B

機械学習とドッキングシミュレーションの融合による医薬品候補化合物探索システムの構築

サブ課題 B

分子シミュレーションを用いた薬剤と心筋イオンチャネルの相互作用の予測

サブ課題 C

期位置について複数の条件の組み合わせから医薬品候補化合物を高速に（初速）からMDを行い、探索する機械学習を基礎としたシステムを構築得られた自由エネルギーのすることを目的としています。通常の創薬シミュ

全条件に関する平均をとる

レーションでは多数の組み合わせに対して、網羅必要があります。このとき、的に計算を行うため、大きなスーパーコンピュー

最終的に採用されない初タを用いても、試せる組み合わせの数が限られて期位置に関するMD 計算

いますが、機械学習を用いて、組み合わせを絞は無駄となるため、できる

り込むことで、「富岳」（ポスト「京」）の能力をよだけ早く打ち切ることが望ま

り一層活用することが可能になります。本成果でしく（図）、提案アルゴリズ

は、機械学習の一種である最適腕特定アルゴ

ムでは、最適になる確率を

をMMPBSAリズム（best arm identification）

MDを繰り返しながら推定（Molecular Mechanics-Poisson Boltzmann

することで、見込みのない

Surface Area、結合自由エネルギー変化を求めものに関しては、MD 計算

るための手法）に基づくリガンド最適ポーズの同を省くことができます。

サブ課題 C

生体系マルチスケールモデリング

k

pose
1

pose
2

心臓シュミレーター

MD with MD with MD with MD with MD withcond. 1 cond. 2 cond. 3 cond. 4 cond. 5

MD withcond. kΔGbindΔGbindΔGbindΔGbindΔGbindaverage

ΔGbindMD with MD with MD with MD with MD withcond. 1 cond. 2 cond. 3 cond. 4 cond. 5

MD withcond. kΔGbindΔGbindΔGbindΔGbindΔGbindΔGbindaverage

pose
3

pose
N

MD with MD with MD with MD with MD withcond. 1 cond. 2 cond. 3 cond. 4 cond. 5

MD withcond. kΔGbindΔGbindΔGbindΔGbindΔGbindaverage

ΔGbindMD with MD with MD with MD with MD withcond. 1 cond. 2 cond. 3 cond. 4 cond. 5

MD withcond. kΔGbindΔGbindΔGbindΔGbindΔGbindaverage

ΔGbindΔGbindΔGbindΔGbindBest Pose

本研究では、膨大なタンパク質構造と化合物

comparison

16

創薬関連ビッグデータ

ΔGbind

提案アルゴリズムでは、機械学習による予測を用いて、最適でないポーズに関しては無駄な
MD 計算を行わない。それにより、最適ポーズを逃すことなく、大幅な高速化が達成できる薬剤による各イオン電流抑制
イオンチャネル阻害度設定

図1 心臓シミュレータUT-Heartによる不整脈発生予測。薬剤による各イオン電流抑制（最左図）はこれまでパッチクランプ実
験により計測されてきた心臓の興奮伝播

体表面電位
心電図

心筋細胞に存在するイオンチャネルは、ペーめ、我々は、分子シミュレーションを用いて、薬剤に弱い相関がみられたため、ここから12種類のスメーカー細胞から発する電気的な興奮を伝播と心筋イオンチャネルの相互作用を予測する方薬剤を選び、MP-CAFEE 法と呼ばれる、分子することで、心臓の規則正しい拍動を可能にす法の開発に取り組んでいます。これをUT-Heart

動力学シミュレーションに基づき高い精度で結合る重要な役割を果たしています。一部の薬剤はと組み合わせることで、世界初のコンピュータの

自由エネルギーを計算する手法を行いて計算を定に用いることで、大幅な高速化を達成しまし

そこで３種類のタンパク質（cyclin-dependent

適ポーズと、それに次ぐポーズの自由エネルギー

副作用としてイオンチャネルに結合し、この働き

みによる心毒性評価システムを完成し、創薬の行った結果、実験値と計算値の間の相関が大きた。通常の最適ポーズ推定では、最初に複数のkinase 2、heat shock protein 90 alpha、差が小さく、最適ポーズを特定し難いケースのを阻害してしまうため、不整脈を引き起こすこと効率化に貢献することを目指しています。

く向上することが示されました。これを用いると、初期位置を定め、各位置の自由エネルギー計算

coagulation factor X）と、８種類のリガンドか方が、高速化率が大きいことも確認できました。

が知られています。これは心毒性と呼ばれ、し分子シミュレーションを行うためには、イオン

新しい医薬品候補化合物について、ドッキング
シミュレーション、続いて結合自由エネルギー計

らなるデータセットに対して提案手法を適用したと本手法をさらに大規模な問題に適用することで、

ばしば致死的であることから、これを防ぐためにチャネルの立体構造のデータが必要となります

ころ、均等サンプリングに比べて1.76～6.67倍

創薬研究において、限られた計算資源を最大限創薬の各段階で、臨床・非臨床の心毒性試験が、現時点で実験的に立体構造が決定されて算を行い、得られた計算値を回帰直線に当ては

動力学計算（MD）では行うことはできず、各初の高速化を達成することができました。また、最に生かすことができるようになると考えています。

が行われています。しかし、心毒性試験には多いるのは、hERGと呼ばれるカリウムチャネルのめることで、阻害定数を高い精度で予測することが可能となります。

サブ課題 A

北尾 彰朗 東京工業大学 生命理工学院

サブ課題 B

タンパク質複合体の立体構造予測

サブ課題 C

標的分子ネットワーク

額の費用がかかるうえ、開発の後期で中止になみです。そこで我々は、hERG の電子顕微鏡

れば、それまでの膨大な開発費用も無駄になっ構造を用いて、相互作用予測法の開発を行いま薬剤による不整脈の誘起に関わるイオンチャてしまうため、コストが低く、創薬の早い段階でした。hERGは、4つのサブユニットが会合した

ネルはhERG の他にも存在しますが、事実上考適用可能な、コンピュータによる心毒性予測法

ホモ4量体構造をとっており、カリウムイオンは4

慮すべきイオンチャネルは最大でも4～5種類で、の開発が期待されています。

回回転対称軸に沿って存在する細孔を通って移今後は他のイオンチャネルと薬剤の相互作用の動します（図2）。薬剤は、この細孔に細胞内

予測に本手法を適用することで、コンピュータに

UT-Heartは、
イオンチャネルの動作モデルとタンパク質は他のタンパク質を含めた様々なるドッキングが創薬分野で注目を集めてきました。

しかし、全原子モデルでデコイの結合自由エネ

筋線維の収縮モデルを統合することで、心臓全体側から結合し、イオンの透過を阻害すると考えらよる完全な予測を目指して研究開発を続けてい分子と相互作用し、より高次の構造体・複合体をしかし、タンパク質－タンパク質複合体の予測

ルギーが正しく評価できれば、タンパク質－タンの拍動とそれに伴う血流を再現する心臓シミュれています。hERGの全体構造のデータから、く予定です。

構築し、また機能を発揮あるいは抑制することがでは、デコイと呼ばれる予測したモデル構造のパク質複合体のもっともらしい構造モデルを選びレータです。パッチクランプ実験を用いて、薬剤細孔を取り囲む構造（細孔ドメイン）の座標デー

なお本研究成果は、ポスト「京」重点課題2

できます。
これらの分子ネットワークにおいて形成

中からもっともらしいものを選びだすことが未だ困出すことができるようになります。

の個々のイオンチャネルに対する阻害効果を計測

タを取り出し、阻害定数が実験的に求められて「個別化・予防医療を支援する統合計算生命科

される膨大な複合体の立体構造は、多くの場合難です。これはタンパク質－タンパク質複合体

そこで我々は全原子モデルでデコイの結合自し、このデータをUT-Heartに与えることで、いる47の薬剤を、それぞれコンピュータ上で結学」 サブ課題 C ｢創薬を加速する心毒性スク

に解明されていません。なぜなら形成される複デコイの場合、従来結合自由エネルギーを正確

由エネルギー差を計算し、もっともらしい複合体

薬剤による不整脈の発生リスクを高い精度で予合させるドッキングシミュレーションを行いました

リーニングシステムの開発」との共同研究によ合体は必ずしも構造生物学の対象となるようなに計算することが難しく、主に簡易的なスコアリ

モデルを選び出すことを可能にするevERdock

測することに成功しています（図1）。しかし、（図3）。そして、阻害定数から換算した結合自り得られたものです。

安定な構造体ではなく、
しばしば過渡的に形成さング関数で置き換えていたことに起因していま法を開発しました。我々は、大きな分子が対象

パッチクランプ実験もかなりの費用を要するた

由エネルギーの実験値と、ドッキングスコアの間れるからです。また安定な複合体であっても、構す。このため、仮に正解に近いデコイが生成でであっても、ナノ秒程度の短時間の分子動力学

造決定には大きな実験的なエフォートが不可欠きていたとしても、それを正しく評価して妥当な計算の結果から溶媒自由エネルギーの計算を可です。そこで計算から生体分子複合体を予測すモデルとして選び出すことが困難だったのです。

能にするエネルギー表示法（ER 法）を応用し、細胞外大量のデコイ間の結合自由エネルギー差を評価し、妥当な複合体モデルを選択することを可能にしました。このevERdock 法は1モデルあたり細胞内の計算量が少ないので、1複合体あたり数百のRMSD from native structure (X-ray)

デコイモデルを評価することが可能であることも実証しています。本プロジェクトではデコイを最適化することや複数回計算を行うことで、精度の向上を行っており、現在、更に津田グループと協力して機械学習を導入し、計算量をより軽

evERdockで評価したタンパク質－タンパク質複合体の立体構造モデル減する研究を行っています。

細孔ドメインPDB ID : 5VA2細胞外側から見た構造。細孔ドメインの領域を赤丸で囲んだ

横から見た構造。細胞膜に相当する領域を紫色で示した

図2 hERG の電子顕微鏡構造。4つのサブユニットを異なる色で示した

図3 ドッキング構造の例。細胞内側から見た構造。
薬剤を空間充填モデルで示した

17
研究成果

生体分子システムの機能制御による革新的創薬基盤の構築を行い、最も自由エネルギーが小さいものを採用します。その自由エネルギー計算は一度の分子重点課題1

スリリース
プレ開発アプリケーション

pressrelease「生体分子システムの機能制御における革新的創薬基盤の構築」の研究開発の取り組みにおける研究成果（プレスリリース：2016.4－2019.3）についてご紹介します。

重点課題1ではゲノム医療・創薬に貢献する創薬ビッグデータ統合システムの完成を目指して超大規模生体分子システムシ
ミュレーション、長時間分子シミュレーション技術の開発を行っています。それにより分子動力学計算の超高速化が可能になり、すでに「京」で実効的な実績があるさまざまなアプリケーションが「富岳」（ポスト「京」）において演算能力を最大限に活かせるようになります。その中で、重点課題1のターゲットアプリケーションである「GENESIS」についてご紹介します。

GENESIS

動力学計算を行うためのソフトウェアでを詳細に捉えることは困難です。そこで、す。原子間の相互作用力を力場と呼ばタンパク質などの生体内高分子は、

近年ではコンピュータシミュレーションにれる経験的な関数を用いて計算し、そ生命活動の源となる機能の多くを担ってよる分子の 「動き」 の計算が広く用いの力を元にニュートンの運動方程式を繰います。この仕組みを知ることは、生命られています。

り返し解いていくことで、一つ一つの原科学における重要な研究課題の一つで要

ビタミンD 受容体は創薬ターゲットとして知られる核内受容体の一つで、骨粗しょう症をはじめとする疾病と関連していまさいため、実験手法だけではこの「動き」

GENESIS（GENeralized-Ensemble

子がどう動き、どこに向かうのかを計算す。この機能の発現には、構造の揺ら

SImulation System）
はタンパク質、核します。その結果、分子全体の動きをぎや大規模構造変化を使う場合があり

酸、脂質、糖鎖、またはそれらの複合コンピュータ上に再現することが可能とます。しかし、生体高分子は非常に小体など生体内高分子を対象にした分子なります。

2016.9.16

創薬ターゲットとなるビタミン D 受容体とリガンドとの相互作用機構を原子レベルで明らかに
概Generalized-ensemble simulation system

生体高分子の〈動き〉を再現する

ビタミンD 受容体の不活性型と活性阻害型の構造を解明す。核内受容体とは、リガンドと呼ばれる特定の物質と結合すると核内へ移行し、標的遺伝子の発現を制御するタンパク質です。ビ

タンパク質の構造解析に有効であり、より生体内に近い状態での生命機能の解明への貢献が期待されます。
研究成果となったビタミンD 受容体のリガンド結合メカニズム

タミンD 受容体の構造は、作動薬が結合した本来の機能を発揮す
る「活性型」、リガンドが結合していない「不活性型」、そして阻

コアクチベータ

不活性型 VDR-LBD

害薬が結合して本来の機能が抑えられた「活性阻害型」 の三つ

転写に分類されますが、「活性型」以外の構造は未解明でした。

活性型 VDR-LBD

作動薬

研究では、生体内に近い状態である溶液中のタンパク質の構造を解析できるX 線小角散乱という方法と分子動力学計算を用いたシミュレーションによる解析で、未解明であった型のビタミンD 受容

コアクチベータ体の構造を原子レベルで初めて明らかにしました。すべての型の構造が解明されたことでビタミンD 受容体の機能の発現と抑制の

転写

拮抗薬

両方が制御できるような、創薬デザインの幅が大きく広がるのでは活性阻害型 VDR-LBD

リガント

ないかと期待しています。また、X 線小角散乱と分子動力学計算
を組み合わせた解析手法は、結晶構造解析だけでは困難であった

より多様な汎用性を実現し、さらに複雑な解析が可能に

18

レプリカを用いたサンプリング手法

スーパーコンピュータ「京」などの膨大な数の計算（CPU）

計算のターゲットであるシステムのコピーを複数生成し、それらコアを持つマシンを効果的に活用するための並列化・高速化を同時にシミュレーションすることで、広い構造空間をサンプリングのためのアルゴリズムが使われています。スーパーコンピュータ

する「レプリカ交換 MD 法」（Sugita & Okamoto, 1999）など、だけでなく、GPGPUマシンやPC、ワークステーションなど様々

構造サンプリングの効率が高い手法が導入されています。これら

なアーキテクチャーでも高速な計算が可能となっています。これの計算により、単体のMD 計算では観測が困難なタンパク質のによって今まで実現できなかった巨大な生体分子系の計算が複雑な大規模構造変化の解析が可能となっています。現在も新しい計算手法を開発し、GENESISに導入し続けています。

可能になりました。

プレスリリース

Yasuaki Anami, Nobutaka Shimizu, Toru Ekimoto, Daichi Egawa, Toshimasa Itoh, Mitsunori Ikeguchi, Keiko Yamamoto., “Apo-and antagonist-binding
structures of vitamin D receptor ligand-binding domain revealed by hybrid approach combining small-angle X-ray scattering and molecular dynamics,” Journalof Medicinal Chemistry (2016, on line publication), DOI:10.1021/acs.jmedchem.6b00682
昭和薬科大学、高エネルギー加速器研究機構、横浜市立大学

https://www.kek.jp/ja/NewsRoom/Release/2016/09/16/pressrelease20160916.pdf

バクテリア細胞質の全原子分子動力学計算

2016.10.27

スーパーコンピュータ「京」で複雑な構造と運動を明らかに
概要細胞内の細胞質は、体積の約70％が水で占められています。残りの30％は、タンパク質合成を担うリボソームやタンパ
ク質、RNAなどの生体高分子、ATPやアミノ酸などの代謝物、イオンなどの分子がひしめき合っています。そのような混みあった環境で分子が激しく動きまわり、互いにくっついたり、離れたり、さADNA

マイコプラズマ
ジェニタリウム
細胞質
細胞膜

C イオン

タンパク質

B

らに変化したり、情報を伝えたりというたくさんの活動が合わさってピュータ「富岳」の利用によって「京」みです。これらの計算手法は汎用性がの125倍以上の計算が実現できます。

高く、様々な分子動力学ソフトウェアにさらに、従来に比べ長いステップ幅にお導入可能なものです。この手法の導入

GENESISの非共有結合相互作用計

いても高い精度を保つ計算手法を開発

により、創薬計算でよく利用される分子算を最適化し、信頼性の高い数値積分

し、さらなる高速化にも成功しました。

動力学計算の高度化が可能となり、創法を開発したことで、スーパーコンピューこれらを組み合わせると、「京」の最大薬など生命科学分野全体の発展に貢タ「京」の後継機であるスーパーコン

で160倍以上の計算が実現できる見込

献できます。

「富岳」の利用で計算性能は「京」の160倍以上にGENESISはGPLv2ライセンスでオープンソースソフトウェアとして公開されています。

GENESISのホームページ（英語）には、可能な計算方法、ソフトウェアの導入方法や、目的別にチュートリアルなど、さらに詳細な情報があります。
関連リンク先GENESIS 公式サイト：https://www.r-ccs.riken.jp/labs/cbrt/
理化学研究所 計算科学研究センター ソフトウェアセンター：https://www.r-ccs.riken.jp/software_center/jp/software/genesis/overview/

細胞は生きています。しかし、その混み合った環境での生体分子

100nmの構造、動態、機能発現のメカニズムは実験的にも理論的にも解明が難しく、原子、分子レベルの解像度では十分に理解されていませんでした。
研究では、400ナノメートル（1nmは10億分の1メートル）という世界最小のバクテリアであるマイコプラズマ・ジェニタリウムの細胞

GroEL

リボソーム

水分子

代謝物

質に含まれるほとんどの分子構造を原子レベルで構築し、世界最大級かつ最高解像度の細胞質モデルを作成しました。また、理研に得られたデータ解析からは、細胞内におけるタンパク質構造の安で開発した超並列分子動力学ソフトウェア「GENESIS」をスーパー

定性や代謝物がタンパク質に与える影響などのメカニズムも明らか

コンピュータ ｢京｣ 上で大規模に利用することで、この細胞質モデになりました。本研究の発見や計算技法は今後、細胞環境を考慮

ルに含まれる約１億個の原子一つ一つの動きを再現しました。さらしたより高精度の創薬プロセスの基盤としての活用が期待されます。

論文発表
プレスリリース

Isseki Yu, Takaharu Mori, Tadashi Ando, Ryuhei Harada, Jaewoon Jung, Yuji Sugita, Michael Feig., “Biomolecular interactions modulate macromolecular
structure and dynamics in atomistic model of a bacterial cytoplasm”, eLife, DOI: 10.7554/eLife.19274
理化学研究所、ミシガン州立大学

http://www.riken.jp/pr/press/2016/20161101_3/

19
プレスリリース

重点課題１ 開発アプリケーション

様々なアーキテクチャーに対応した高速・並列手法

論文発表

プレスリリース

press release

EGFR 変異陽性肺がんに対する新規耐性克服療法を発見

2017.3.13

今後予想されるオシメルチニブ耐性の克服へ
概要肺がんは日本におけるがん死亡原因の1位であり、さブリガチニブによる耐性克服のイメージ

概活性化変異のみの原因タンパク質と結合することで細胞増殖を抑制する分子標的

阻害できる

阻害できる

薬などの薬物治療が中心となっています。しかし、分子標的薬は+T790M 変異

かなくなる薬剤耐性が生じ、がんが再び増大・進行するケースが阻害できる

ブリガチニブ（公財）がん研究会をはじめとする研究グループは、EGFR 遺伝+T790M 変異+C797S 変異ブ」に耐性となった細胞に対して、ALK 阻害剤として開発中の「ブ阻害できる

スーパーコンピュータ ｢京｣ を用いた分子動力学シミュレーションな

コンピュータ ｢京｣ による結合シミュレーションを行い、「ブリガチニ

ブの結合親和性を低下させていることが明らかになりました。本研
究で用いた手法は、がんで見られる意義不明変異の解明と治療方

3重変異
EGFR

針決定の手助けになると期待されます。

スーパーコンピュータ「京」による構造シミュレーションにて、ブリガチニブ（緑・水色表示）が3重変異の EGFR（灰色表示）に結合する様子が推定できました

論文発表

2017.9.6

地球上の多くの生物種には、1日約24時間周期の体

Takashi Nakaoku, Takashi Kohno, Mitsugu Araki, Seiji Niho, Rakhee Chauhan, Phillip P. Knowles, Katsuya Tsuchihara, Shingo Matsumoto, Yoko Shimada,
Sachiyo Mimaki, Genichiro Ishii, Hitoshi Ichikawa, Satoru Nagatoishi, Kouhei Tsumoto, Yasushi Okuno, Kiyotaka Yoh, Neil Q. McDonald, Koichi Goto., “A
secondary RET mutation in the activation loop conferring resistance to vandetanib,” Nature Communications (2018, on line publication), DOI:10.1038/
s41467-018-02994-7

多剤排出トランスポーターの薬剤排出機構を解明

カゼインキナーゼⅠδ（CKⅠδ）による温度に依存しないリン酸化反応機構

概

1個目のリン酸化反応：高温で CKⅠδ-ATP 複合体と基質との結合が弱くなる
35℃

きく変わるのに対し、体内時計には、日周リズムが温度に依存せず

弱い親和性

25℃

常に一定であるという温度補償性があります。温度補償性は、ショ結合

SO

ウジョウバエの羽化のリズムが温度に依存していないことに着目した

ATP
CKⅠδ

リン酸化

P

脱リン酸化

CKⅠδ

SO
解離

研究により明らかになっています。しかしその分子機構はわかって

解離

S1

ATP

P

と呼ばれるタンパク質が細胞内へのプロトン移動により生じる駆動S1

力で薬剤を細胞外へ排出することが薬剤耐性化の主な原因と言わ結合れています。多剤排出トランスポーターの構造や原理はX 線構造解析や粗視化シミュレーションによりわかっていましたが、その構造

結合

CKⅠδ

結合

ADP

高い親和性

S2

S2

今回、共同研究グループは、多剤排出トランスポーターとその周りの膜や水分子を丸ごと模した全原子モデルを再現し、スーパーコンピュータ ｢京｣ などを用いて薬剤の排出過程を計算しました。

Yuta Shinohara, Yohei M. Koyama, Maki Ukai-Tadenuma, Takatsugu Hirokawa, Masaki Kikuchi, Rikuhiro G. Yamada, Hideki Ukai, Hiroshi Fujishima, Takashi
Umehara, Kazuki Tainaka and Hiroki R. Ueda., “Temperature-Sensitive Substrate and Product Binding Underlie Temperature-Compensated Phosphorylationin the Clock”, Molecular Cell, DOI: 10.1016/j.molcel.2017.08.009
理化学研究所

http://www.riken.jp/pr/press/2017/20170908_1/#header

論文発表
プレスリリース

ＴＭ

法の開発にも貢献すると期待できます。

ＴＭ

た。さらに温度を依存するリン酸化反応を持つヒト由来のキナーゼ

ＴＭ

存しない仕組みは睡眠障害のメカニズムの解明や薬剤による治療

ＴＭ

償性には温度依存的な生成物結合が重要であることがわかりまし1

ＴＭを阻害する薬剤の開発に貢献することが注目されます。

ＴＭ

低分子化合物や原子レベルで明らかになった体内時計が温度に依

ＴＭ

物により阻害することで、温度依存性が表れたことから、温度補2ＴＭが明らかになりました。この成果により、排出されない薬剤や排出ＴＭ化反応を再構成することにも成功しました。今回の研究で発見した

ＴＭ

マウスの体内時計では、温度依存的な生成物結合を低分子化合

ＴＭ

さらに離れた薬剤排出部位が連携して動き、構造変化へ至る過程

ＴＭに温度補償性の機能を付加することで、温度に依存しないリン酸

1

ＰＮ

存しないリン酸化反応を実現していることを突き止めました。また、

2

1

2

3

4

5

6 7

8

9 10 11 12

プロトン結合によるせん断運動

その結果、薬剤排出につながる構造の変化が引き起こされること、薬剤

コイル・ヘリックス転移

35℃
25℃

変化や動的な機構は不明でした。

ＰＮとの結合が強くなる」ことの二つの結合メカニズムが、温度に依P

薬剤排出口のオープン

脱リン酸化

P

ＰＣ

解離

S1
解離

合が弱くなる」ことと「高温でアデノシン二リン酸複合体と生成物

P

膜に埋まった部位と薬剤排出部位の動きの網羅的な相関解析の結果

ＰＣ

S1

ンキナーゼ1δの 「高温でアデノシン三リン酸複合体と基質との結

リン酸化

P

多剤排出トランスポーター AcrBの構造を横から見た図。上が細胞外、下が細胞内に対応する。
結合状態にある分子に薬剤が結合している。プロトン結合サイト
は膜内に存在する

薬剤を排出する部位の４つのサブドメイン

数理モデルおよび分子シミュレーションによってリン酸化酵素カゼイ

P CKⅠδ

病原菌やがん細胞に対して薬が効かなくなる薬剤耐性す緑膿菌などは、細胞の膜に存在する多剤排出トランスポーター

P

2個目のリン酸化反応：高温でCKⅠδ-ADP 複合体と生成物との結合が強くなる

今回共同研究グループは、生化学実験と実験データに基づいた

要は医療の現場で大きな問題となっています。院内感染を引き起こ

ADP

おらず、謎となっていました。

プレスリリース

2018.3.12

スーパーコンピュータ「京」で巨大分子機械の動きを計算

内時計があります。多くの生化学反応は温度により反応速度が大

論文発表

21

国立がん研究センター、京都大学、東京大学、理化学研究所、日本医療研究開発機構
https://www.ncc.go.jp/jp/information/pr_release/2018/0214/release_20180214.pdf

膜に埋まった部位の12個のヘリックス

Yasuhiro Matsunaga, Tsutomu Yamane, Tohru Terada, Kei Moritsugu, Hiroshi Fujisaki, Satoshi Murakami, Mitsunori Ikeguchi, and Akinori Kidera., “Energetics
and conformational pathways of functional rotation in the multidrug transporter AcrB”, eLife, DOI: 10.7554/eLife.31715
理化学研究所、横浜市立大学、東京工業大学

https://www.yokohama-cu.ac.jp/news/2017/dr3e640000009z4b-att/180312_Ikeguchi.pdf

プレスリリース

生体分子システムの機能制御による革新的創薬基盤の構築

プレスリリース

https://www.jfcr.or.jp/up_pdf/20170313152509_1.pdf

リン酸化酵素内に温度依存的なブレーキを発見
要

長時間（1μsec）分子動力学シミュレーションのスナップショット

変異がタンパク質立体構造を全体的に歪め、結果的にバンデタニ

体内時計が温度に依存しない仕組みを原子レベルで解明
概薬剤との安定性が低下

薬剤との安定な複合体構造

離れた位置に薬剤耐性をもたらす二次変異を発見し、このアミノ酸

Ken Uchibori, Naohiko Inase, Mitsugu Araki, Mayumi Kamada, Shigeo Sato, Yasushi Okuno, Naoya Fujita, Ryohei Katayama., “Brigatinib combined with
anti-EGFR antibody overcomes Osimertinib resistance in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer,” Nature Communications (2017, on line publication),
DOI:10.1038/ncomms14768
がん研究会、日本医療研究開発機構、京都大学、理化学研究所

標的治療薬の耐性が治療効果の大きな障壁となっています。

どの複合的な解析により、RETタンパク質上の薬剤結合部位から阻害できない50ナノ秒
シミュレーションブ」のEGFR 変異タンパク質への結合様式と結合に重要な薬剤部

療手段の一つとなっています。しかし、がん細胞が獲得する分子

前と後の患者の肺がんのゲノムDNAについて、X 線構造解析やブリガチニブ

リガチニブ」 が有効であることを発見しました。さらに、スーパーRET S904F 変異

RET 野生型

今回の研究では、RET 阻害薬 「バンデタニブ」に耐性となる

ブリガチニブによる
C797S+T790M 耐性の克服

子の多重変異によって非小細胞肺がんの治療薬 「オシメルチニ

プレスリリース

オシメルチニブ

遺伝子変異により生じる薬剤結合部位のコンフォーメーション変化

本）の肺がんには、遺伝子異常に基づく分子標的治療が有力な治阻害できない多く報告されています。

変異に対する治療開発に貢献する成果であると期待されます。

がんのゲノム研究が進むにつれて、がん細胞のゲノム

手術不能の進行がんとして発見されることが多いがん死因1位（日EGFRチロシンキナーゼ阻害剤

ゲフィチニブエルロチニブ投与初期では高い効果を示したとしても、およそ1年前後で薬が効

分構造の推定に成功しました。これらの成果はEGFR 遺伝子多重

要には多くの遺伝子変異が生じていることが明らかになっています。

がんとして発見されるため、手術が適応困難です。そこで、がん20

2018.2.14

LC-SCRUM-Japanの遺伝子スクリーニングに基づいて、分子標的治療薬に対するがんの新しい薬剤耐性メカニズムを発見

らに増加が予想されています。肺がんの多くは、診断時には進行

論文発表

RET 融合遺伝子上に生じるアロステリック効果を持つ二次変異プレスリリース

press release2019.1.30
ALK 融合遺伝子陽性肺がんに対する薬剤耐性変異予測と、既存薬を活用した耐性克服法の発見
MP-CAFEE 法による分子動力学シミュレーションと実験的 IC₅₀値の比較

第3世代 ALK 阻害薬耐性の克服を目指す
概

要

耐性

クリゾチニブ -ALK

耐性

アレクチニブ -ALK

セリチニブ -ALK

耐性

ALK 融合遺伝子は主要ながん遺伝子として肺がんのが常時活性化し、がん化を強力に引き起こします。治療薬としては、

感受性
= 耐性

MP-CAFEE 法と量子化学計算の融合

アレクチニブが最も多く使われていますが、数年以内にがん細胞が

弱い

ALKと
Alectinib の
結合の強さ
= 感受性

薬剤耐性化し、再発してしまうことが問題になっています。このよう強い療が普及しつつあります。しかし、中には役割・意義が不明であ感受性I1171N 変異（実際の IC50値291ｎM）

I1171N+L1256F 変異（実際の IC50値22.7nM）

L1256F 変異（実際の IC50値1.92nMる遺伝子変異も多く存在しており、このような場合には分子標的薬の効果を予測することは難しく、治療薬を選ぶ上で大きな障害となっていました。
今回、慶應義塾大学医学部をはじめとする研究グループでは、
LC-SCRUM-Japanで構築したがん臨床ゲノムデータベースを活-log[IC50]
8.0

A763_Y764insFQEA
N771_P772insPGD

7.5

A767_S768insSVD
D770_N771insNPG

7.0

P772_H773insHV
6.5

A767_V769dupASV

V769_D770insDNP
Y764_V765insHH

6.0

D770_N771insNPHな場合には薬剤をロルラチニブに変更しますが、同様に新たな耐性を発見しました。更に、スーパーコンピュータ「京」を用いた分子

用して2,000人の肺がん患者のEGFR 遺伝子変異を分析し、意義変異が生じてしまい、
こうなると耐性克服法がない状況にありました。

シミュレーションによってALK（多重）変異体に対する薬剤の効力がわかっていない希少変異の分布を明らかにしました。更に、スー

本研究では、がん研究会をはじめとするの研究グループにより、を正確に定量することに成功したことから、コンピュータ予測の計

パーコンピュータ ｢京｣ を用いて各タンパク質変異体と薬剤との結アレクチニブとロルラチニブの両薬剤に耐性を引き起こすALK 遺算精度の高さが示されました。今後、コンピュータシミュレーション

合シミュレーションを実施したところ、予測した結合安定性が実験

効性を高精度に予測できる可能性を示しており、本システムを実用

伝子上の多重変異を複数同定し、これらの大半にクリゾチニブとによる効率的な薬剤耐性予測と薬剤の探索が可能になることが期的に測定した薬剤感受性と一致しました。この結果は、スーパー化する事で、今後より多くの肺がん患者に有効性が高い治療薬をいった比較的初期に開発されたALK 阻害薬が再び有効であること待されます。

コンピュータを用いた精密な分子シミュレーションによって薬剤の有迅速に選択できるようになると期待されます。

論文発表

22

個人の遺伝子情報に基づいて、より効果の高い治療

細胞実験で得た薬剤の効果

子はALK 遺伝子と多量体化能を持つ遺伝子が融合することで、ALK 融合タンパク質が恒常的に発現するとともにタンパク質機能要薬が選択でき、患者一人一人に合った医療が行えるがんゲノム医感受性2019.5.7

がんゲノム医療における新たなツールの開発
概患者から発見されました。
ALKは細胞増殖を促進するタンパク質で、正常時はその発現と活性化は制御されていますが、ALK融合遺伝

LC-SCRUM-Japan で構築した日本最大のがん臨床ゲノムデータを活用しスーパーコンピュータで治療薬の効き目を予測

プレスリリース

Koutaroh Okada, Mitsugu Araki, Takuya Sakashita, Biao Ma,Ryo Kanada, Noriko Yanagitani, Atsushi Horiike, Sumie Koike, Tomoko Oh-hara, Kana Watanabe,
Keiichi Tamai, Makoto Maemondo, Makoto Nishio, Takeshi Ishikawa, Yasushi Okuno, Naoya Fujita, Ryohei Katayama., “Prediction of ALK Mutations Mediating
ALK-TKIs Resistance and Drug Re-purposing to Overcome the Resistance,” EBioMedicine (2019, on line publication), DOI:10.1016/j.ebiom.2019.01.019
がん研究会、京都大学、理化学研究所、日本医療研究開発機構

論文発表

https://www.amed.go.jp/news/release_20190130.html

既存薬再開発による肺腺癌の新規治療戦略

2019.2.5

癌悪性化の原因タンパク質を標的とした治療薬の開発
概要国内のがん死原因第一位の中でも肺腺がんは、最も発症の頻度が高く、多段階的に悪性化す

-14

-12

-10
ΔGbind[kcal/mol]

スーパーコンピュータによる感受性予測

R²＝0.7232
ρ＝0.0037

Shinnosuke Ikemura, Hiroyuki Yasuda, Shingo Matsumoto, Mayumi Kamada, Junko Hamamoto, Keita Masuzawa, Keigo Kobayashi, Tadashi Manabe,
Daisuke Arai, Ichiro Nakachi, Ichiro Kawada, Kota Ishioka, Morio Nakamura, Ho Namkoong, Katsuhiko Naoki, Fumie Ono, Mitsugu Araki, Ryo Kanada, Biao
Ma, Yuichiro Hayashi, Sachiyo Mimaki, Kiyotaka Yoh, Susumu S. Kobayashi, Takashi Kohno, Yasushi Okuno, Koichi Goto, Katsuya Tsuchihara, and Kenzo
Soejima., “Molecular dynamics simulation-guided drug sensitivity prediction for lung cancer with rare EGFR mutations,” Proceedings of the National Academyof Sciences of the United States of America (2019, on line publication), DOI:10.1073/pnas.1819430116
慶應義塾大学医学部、京都大学、国立がん研究センター、日本医療研究開発機構

https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/files/2019/5/07/190507-2.pdf

抗体医薬品設計の新しい戦略！

2019.1.7

役立たずの“アラニン”
が抗体の力を強くする

肺腺がん（SFN 高発現状態）

SFN阻害薬投与

概要抗体医薬品とは、細胞表面の目印となる抗原をねらい撃ちし、強く結合して、がん細胞などを効率的に破壊する医薬ることが知られています。研究グループは、肺腺がんに品です。この抗体と抗原の結合力を利用した医薬品の開発は活発

おいて過剰に発現しているSFNタンパク質がタンパクに進められ、2018年のノーベル生理学・医学賞で注目されたが質を分解するはたらきのあるユビキチン化酵素の一部

ん治療薬「オプジーボ」をはじめとして様々ながんの治療薬としてであるSKP1と結合し、がん細胞の増殖を促す腫瘍期待されています。

性タンパク質群の分解を抑制することで、肺腺がん

本研究では、大型放射光施設「Spring-8」を利用して肝臓がの悪性化を引き起こしていることを明らかにしました。

んや肺がんに存在する抗原に結合した抗体の結晶構造を決定する

SFNとSKP1との結合を阻害すれば、細胞増殖が抑ことに成功しました。その構造の情報に基づき、抗原と抗体の界制され、抗がん作用が得られる可能性が示されたこ面を形成しているアミノ酸残基について調べたところ、アラニンにB5209B 抗体とIg5領域の結合構造
青リボン：
ROBO1の lg5領域
抗原－抗体界面に存在する水分子

緑リボン：
B5209B 抗体の重鎖

マゼンダ球：
軽鎖30番のチロシン
シアン球：
重鎖103番のプロリン
赤球：
重鎖104番のチロシン

橙リボン：
B5209B 抗体の軽鎖とから、SFNとSKP1との結合部位やSFNと化合物

置き換えることで抗体の抗原結合力が30倍も上昇することがわかが結合できる部位をインシリコ技術と生物学的手法をりました。またアラニン置換の効果を分子動力学シミュレーションで組み合わせることで見つけ出し、SFN 阻害薬の候補解析したところ、抗原抗体の相互作用や結合力のメカニズムの詳に貢献すると同時に、抗体機能を強化する分子メカニズムが明ら細を解明することができました。

かになったことで今後の抗体設計、新たな抗体医薬品の開発の加となる化合物をコンピュータ解析により探索しました。
その結果、4,000を超える上市薬ライブラリーの中から二つのが初期の段階から肺腺がんで広く過剰に発現することから、SFN

これらの成果は、肝臓がんや肺がん治療の抗体医薬品の開発

候補化合物を見つけ出し、SFNとSKP1結合を阻害し、マウスを阻害薬は進行がんのみならず、初期の進行予防にも使用できると用いた実験により腫瘍増殖を抑制することを明らかにしました。SFN

期待されています。

論文発表

論文発表

プレスリリース

Aya Shiba-Ishii, Jeongmin Hong, Takatsugu Hirokawa, Yunjung Kim, Tomoki Nakagawa, Shingo Sakashita, Noriaki Sakamoto, Yukinori Kozuma, Yukio Sato,
Masayuki Noguchi., “Stratifin inhibits SCFFBW7 formation and blocks ubiquitination of oncoproteins during the course of lung adenocarcinogenesis ”, ClinicalCancer Research, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3631
筑波大学

http://www.tsukuba.ac.jp/wp-content/uploads/201902070000-2.pdf

プレスリリース

速化につながると期待されています。

Takefumi Yamashita, Eiichi Mizohata, Satoru Nagatoishi, Takahiro Watanabe, Makoto Nakakido, Hiroko Iwanari, Yasuhiro Mochizuki, Taisuke Nakayama, Yuji
Kado, Yuki Yokota, Hiroyoshi Matsumura, Takeshi Kawamura, Tatsuhiko Kodama, Takao Hamakubo, Tsuyoshi Inoue, Hideaki Fujitani, and Kouhei Tsumoto.,“Affinity Improvement of a Cancer-Targeted Antibody through AlanineInduced Adjustment of Antigen-Antibody Interface,” Structure (2019, on line publication),
DOI:10.1016/j.str.2018.11.002
東京大学、大阪大学

https://www.rcast.u-tokyo.ac.jp/ja/news/release/190107.html

23
プレスリリース

生体分子システムの機能制御による革新的創薬基盤の構築

プレスリリース-16

プロジェクトを担う

ポスト｢京｣重点課題１「生体分子システムの機能制御による革新的創薬基盤の構築」で活躍する若手研究者にスポットを当てて紹介します。

若手研究者たち
尾嶋 拓

竹村 和浩

田口 真彦

山下 雄史

理化学研究所 生命機能科学研究センター
分子機能シミュレーション研究チーム研究員

東京工業大学 生命理工学院
北尾研究室 特任講師・特任研究員

京都大学 大学院理学研究科
特定研究員

東京大学 先端科学技術研究センター
特任准教授

連 絡 先 hiraku.oshima@riken.jp
個人ページ h ttp://www.riken.jp/TMS2012/bfs/ja/
member/profile/hiraku_oshima.html

連 絡 先 takemura@bio.titech.ac.jp

連 絡 先 taguchi.masahiko.8e@kyoto-u.ac.jp
所属研究室ページ http://kuchem.kyoto-u.ac.jp/riron/

HIRAKU OSHIMAKAZUHIRO TAKEMURA

タンパク質・リガンドの柔軟性を取り入れたシミュレーション法の開発

サブ課題

A

サブ課題

A

「富岳」における
タンパク質複合体構造予測基盤を作る

MASAHIKO TAGUCHI

サブ課題

A

TAKEFUMI YAMASHITA

シミュレーションでタンパク質の仕組みをよく理解し、薬効の高い薬を設計しよう

サブ課題

B

タンパク質の分子認識の理解から新しい薬のアイデアへ

研究分野

生物物理学

研究分野

生物物理学

研究分野

生物物理学／計算創薬／分子科学

研究分野

理論化学／計算化学／生物物理学

研究課題

ポスト京での MD 高度化とアルゴリズム深化

研究課題

タンパク質複合体の構造予測／相互作用解析

研究課題

研究課題

タンパク質間相互作用研究キーワード

自由エネルギー計算／分子動力学シミュレーション／リガンド結合研究キーワード

MD ／ドッキング／複合体構造予測／結合自由エネルギー◦半導体及び超伝導体ナノ構造における量子位相が関わる現象の理論研究（2013年4月〜2016年3月 博士課程）研究キーワードタンパク質間相互作用／ MDシミュレーション／
自由エネルギー計算／構造解析／分子設計／機械学習薬（リガンド）は標的となるタンパク質に結合することで

研究概要

研究概要

これまで電子状態計算や分子動力学（MD）シミュレー

研究概要

24

それぞれの
主要論文や活動実績のくわしい情報はこちら◦水溶性光受容タンパク質の光活性化機構に関する
分子シミュレーション（2016年4月〜）

タンパク質は、他のタンパク質やリガンドとの相互作用◦ HIVプロテアーゼの基質及び反応阻害剤に関する
分子シミュレーション（2017年4月〜）

機能を発揮します。例えば、がん細胞内のタンパク質の ATP がを通じて機能を発現するため、タンパク質の機能を理解するには本来結合する場所にリガンドが結合することでがん細胞の活動を抑複合体の構造や相互作用を正しく理解する必要があります。複合

制します。タンパク質によく結合するリガンドの探索が新薬開発に体の構造決定は実験的に決定することが困難な場合が多く、計おいて重要であり、どのように結合するか（結合ポーズ）、どれくら算による予測が大きく期待されています。
「サブ課題 A：ポスト「京」研究概要

い強く結合するか（結合親和性）の予測が必要となります。従来でタンパク質／反応阻害剤／光異性化／分子シミュレーション／
量子化学計算ションを活用して、様々な分子の振る舞いを研究してきました。特

学生時代は主に物理の理論研究をしていました。博士

由エネルギーの予測に関する研究を進めていました。また、抗体での MD 高度化とアルゴリズム深化」では、MD 計算を利用しタ研究員に着任してからは、いままで培ってきた物理の知識や考え方

医薬品に関わる研究もおこなってきました。最近、MDシミュレー

研究キーワードに、HPCI 戦略研究においては薬剤とタンパク質の高精度結合自ンパク質複合体構造予測手法の改善や開発を行っています。タンをバックグラウンドとして持ち、光受容タンパク質や HIVプロテ

ションの解析から、アミノ酸の修飾や変異によって親和性変化があ

パク質／タンパク質複合体構造予測に関しては、エネルギー表示

アーゼ阻害剤に関する分子シミュレーションに取り組んでいます。

る際に、要因となるタンパク質の構造／揺らぎの変化を見出せる

定的なため、予測精度には限界がありました。私が所属する理研

法を用いて高精度で複合体モデルの評価を行う手法 evERdock

光受容タンパク質の研究では実験で示唆されていた光活性化後のようになってきました。さらに、数理解析・機械学習の技術などを杉田チームでは、レプリカ交換法などの拡張アンサンブル法を用（evaluation with Energy Representation method for

準安定状態のモデルを得ることに成功しました（下図）。HIVプロ

取り入れ、新しい分子設計技術を作りたいと考えています。

い、リガンド・タンパク質の構造柔軟性を高めることで計算収束性

docking model）を開発しました。また、高濃度条件を利用す

テアーゼの研究では基質の中間状態を調べることにより、反応阻と精度の向上を目指しています。

ることにより、単純な方法ながら高精度で構造予測が可能である

害剤設計に関する有用な知見を得ています。

私は、「富岳」（ポスト「京」）を用いた創薬基盤の構築のため

手法 ColDock（Concentrated ligand Docking）を開発し、これからやってみたい研究は変異体を調べることです。光受容タに、分子動力学（MD）シミュレーションソフトGENESISに拡張ア

複数のタンパク質／リガンド複合体構造予測に成功しています。

ンパク質は光遺伝学で有用なツールとされており、今回の天然タンンサンブル法や自由エネルギー摂動法を実装し、創薬計算への応

現在は、開発した手法の効率性や精度向上を行っています。

パク質で得られた知見をもとに、変異を入れることにより人工的に用を行っています。拡張アンサンブル法の１つであるレプリカ交換法

エンジニアリングされたタンパク質の設計を目指します。またHIVとドッキングを組み合わせることで、計算収束性が大幅に向上する

プロテアーゼの方は、変異が入ることにより、基質分子の反応はことが明らかになっており、拡張アンサンブル法の有効性に期待を進むにも関わらず、従来の薬剤が効かなくなることが知られており、持っています。その他にも神経細胞膜上の受容体機能の解析や新

この仕組みをよく理解し、変異が入っても薬効が落ちないような薬

しい拡張アンサンブル法の開発も行っています。

剤の設計に挑戦したいと思っています。

レプリカ交換 MDシミュレーション

水溶性光受容タンパク質
温度の異なる複数のレプリカを独立にシミュレーションし、定期的にレプ
リカの温度を交換する。高温状態を経ることでエネルギー障壁を乗り越えることができ、サンプリング効率が格段に向上する

暗状態

抗原抗体複合体タンパク質抗原はROBO1のFn3領域（黄色のリボン）、抗体は B2212A 抗体（茶色のリボン）、白い点は周囲の水分子MDシミュレーションを解析することで、抗原と抗体の界面に残存している水分子が、タンパク質間相互作用に重要な役割を持っていることがわかっ
てきた

明状態

青色光

リガンド・タンパク質の構造柔軟性を高め、計算の収束性と制度を向上させる
結合ポーズの予測

リガンドをタンパク質の結合部位へドッキング
し、最適な結合ポーズを探索する

結合親和性の予測

リガンドとタンパク質との相互作用を消していくことで、リガンドの親和性を予測する（自由エネルギー摂動法）

抗原ペプチドの硫酸化

黄色の球は硫酸の硫黄原子、赤い球は酸素原子、水色の球は炭素原子、白い球は水
素原子、青い球は窒素原子実験で示唆されていた明状態に置ける
準安定状態のモデリングに成功

アミノ酸が硫酸化を受けることで、抗原の形状・運動が影響を受けることが MDシミュ
レーションで明らかになった。この影響によって、抗体との親和性に変化が生じていると考えられる25
プロジェクトを担う若手研究者たち

生体分子システムの機能制御による革新的創薬基盤の構築

はそれぞれドッキングと自由エネルギー摂動法というシミュレーショ
ン法で予測されていますが、リガンド・タンパク質の構造変化は限プロジェクトを担うそれぞれの主要論文や活動実績のくわしい情報はこちら

若手研究者たち

浦野 諒

伊藤 祐子

寺山 慧

根上 樹

名古屋大学 大学院工学研究科
特任助教

産業技術総合研究所
創薬分子プロファイリング研究センター

理化学研究所 革新知能統合研究センター 特別研究員・医科学イノベーションハブ推進プログラム 特別研究員（兼任）／京都大学 大学院 医学研究科 特定助教

東京大学 大学院 農学生命科学研究科
アグリバイオインフォマティクス
教育研究ユニット 研究員

RYO URANOYUKO ITOKEI TERAYAMATATSUKI NEGAMI

連 絡 先 kei.terayama@riken.jp
個人ページ https://sites.google.com/site/terayamaweb/

サブ課題

B

理論、シミュレーション、データ解析の連携による現象の理解を求めて

サブ課題

副作用が少ない薬のサブ課題

C 〈種〉を探索する

C

サブ課題

C

薬の副作用を予測する

研究分野

ウイルス／薬剤／分子シミュレーション

研究分野

生体分子のシミュレーション

研究分野

情報科学／機械学習

研究分野

生命情報科学／生物物理学

研究課題

自由エネルギー計算によるB 型肝炎ウイルスへの薬剤の
全原子分子動力学法による分子機構解明

研究課題◦創薬に関わるタンパク質の研究（2017年～）

研究課題

機械学習・最適化手法を用いた科学技術計算の効率・高速化

研究課題◦ F1-ATPase の回転機構（2008～2015年）◦ P450の薬物結合（2004～2008年）◦ Biotincarboxylase の化学反応経路（2003～2007年）

研究キーワード

機械学習／最適化／強化学習／多腕バンディット／木探索／深層◦粗視化分子動力学シミュレーションを用いたタンパク質 –リガンド結合過程の解析（2010年～）

研究キーワード

ウイルス／薬剤機構／自由エネルギー計算／分子動力学法／統計物理研究概要

現在までの研究として主に、生体系を対象として古典研究キーワード◦ウシ二量体グレリン受容体とGタンパク質の相互作用部位の推定（2013～2014年）（MD）／第一原理計算／創薬／材料科学
学習／分子動力学計算／コンピュータビジョン／群れ／水中生物／ソナー／発達障害

分子動力学計算／タンパク質の構造変化

系でのコンピュータシミュレーションを行い、その生体系の性質を調

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機械学習で
薬の作り方を加速する

研究概要

コンピュータを使って薬の候補を探したり新しい薬の候

べたり、計算手法の改良を行ってきました。具体的には、まず膜タ研究概要

薬には、副作用という問題があり、時にはそれが重篤な補を作成する際には、スーパーコンピュータ「富岳」
（ポスト
「京」）

ンパク質の構造予測の改良とバクテリオロドプシンへの適用を行い症状を引き起こす場合もあります。副作用の原因の一つに、薬が標など高速な計算機を使った様々な科学技術計算が不可欠です。例◦心筋イオンチャネルと薬剤の間における結合親和性の予測手法の開発（2015年～）
研究キーワード薬／タンパク質／分子動力学シミュレーション／心筋イオンチャネル

研究概要

近年、UT-Heartとよばれる心臓シミュレータが開発さ的とは別のタンパク質の触媒サイトに作用することがあります。このえば分子動力学計算（MD）や量子化学計算を行うことによって薬れ、理論的なモデルに基づいて心臓の動きを再現することが可能

現象は、触媒サイトがタンパク質間で類似しているために起こり、結の候補化合物の良し悪しを評価することができます。ところが一般となりました。現在のUT-Heartでは心筋細胞の活動電位の伝播した。さらに、両親媒性物質である逆ミセル系（マイクロエマルジョ

果として生命活動に悪い影響を与えます。したがって、副作用が少にこれらの計算は、「富岳」など強力な計算機を用いても非常に時間から心筋の伸縮運動に至るまでを数理モデルを用いて表現していまン）のシミュレーションを行い、そのサイズに関する研究を行いまし

ない薬剤開発を目指すには、通常の触媒活性サイトとは異なる部位とコストがかかります。私はこの計算上のコストの問題に対し、様々す。活動電位を制御するタンパク質である心筋イオンチャネルにつた。また、アルツハイマー病の原因と言われるアミロイドベータとプにありながら、タンパク質の機能に決定的な影響を与える部位（アロな機械学習・最適化の手法を使って計算量を減らし、創薬研究全

いて分子レベルの動作モデルを構築することができれば、薬剤のリオンタンパク質との相互作用による凝集過程を生化学実験の研ステリック部位）での創薬が有効です。しかし、アロステリック部位

体を高速化する課題に取り組んでいます。例えば、医薬品候補化

影響を理論的に反映させることが可能となり、不整脈などの副作

究者らと共同研究により解明しました。

はタンパク質の機能を間接的に制御するために、立体構造からは非合物がターゲットとなるタンパク質にどのように結合しているか（結用の予測といった創薬への応用が期待されます。

自明であり、その創薬の成功例は少ないのが現状です。

合ポーズ）予測する問題を機械学習（強化学習）の一種である多腕

現在は、薬剤がウイルスに対する影響を分子論的にシミュレーショ

私は、心筋イオンチャネルに対する薬剤の影響を数値化して動ンを行って特徴づけることを目標として研究しています。そのため

私は、これまで分子モーター（F1-ATPase）の構造変化の研究

バンディット問題と捉えます。そして自動的に重要ではない計算を省作モデルに反映するため、に、これからも具体的な生体への応用例だけでなく、シミュレーショ

を行ってきました。そこで得た手法や経験を、副作用が少ない薬の略し必要な計算に資源を優分子シミュレーションに基づ

探索に役立てるため、現在、病気に関わるタンパク質の構造変化の先的に割り当てることで、精いたイオンチャネルと薬剤研究を行っています。その中で、構造変化の途中で一時的に現れ

度を保ちつつ計算全体を高の親和性予測に取り組ん

計算機が発展し、多くのデータを生み出すようになってきたためまる、触媒活性部位とは別のアロステリック部位を探し出し、さらに速化する手法を開発していまでいます。初めにイオンチャ

すます必要性が増してくると考えています。

そこに結合しタンパク質の機能を制御する化合物を選び出すことす。さらに、Deep Learning

ネルと薬剤のドッキング計

で、選択性が高い（副作用が少ない）薬の〈種〉を得ようとしてなどの機械学習の手法を算により複合体構造を予います。

使ってこれまでにない薬の候測します。そして、得られ補を生成する手法の開発なた構造を用いて分子動力

どにも取り組んでいます。

学シミュレーションに基づく

また、 機 械 学 習やコン

結合自由エネルギー計算

ピュータビジョンの手法を用を実行することにより、親いて、結晶構造予測など材和性の予測を行っていま

料科学の研究、魚の養殖す。心筋イオンチャネルの支援技術の開発、サンゴの一種であるhERG チャネ

分布調査手法の開発、学ルについて、複数の薬剤

習障害を持つ児童の支援の 予 測 計 算を行った結手法の定量化など様々な課

果、計算値と実験データ①構造変化のパスを得る
自由エネルギー

触媒サイト
活性状態（結晶・電顕構造あり）

中間状態
シミュレーションでしか構造を得られない

不活性状態（結晶・電顕構造あり）

反応座標②In silico スクリーニング
シミュレーションで得られた中間状態

RNA 含有 HBVウイルスと薬剤分子エンテカビル（右下）

化合物データベース

触媒サイトとは別の部位結合を探索

ヒット化合物＝薬の〈種〉

題に取り組んでいます。

の間に高い相関があることが確認されました。

分子動力手法による
結合自由エネルギー計算

チャネル‐薬剤間の結合自由エネルギー

計算値

ン結果と連携できる理論手法の発展や、計算手法の開発、アルゴ
リズムの改良なども行っていきたいと思っています。これらのことは

チャネル‐薬剤のドッキング構造

実験値

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プロジェクトを担う若手研究者たち

生体分子システムの機能制御による革新的創薬基盤の構築

構造の再現と予測を行いました。別の仕事として、その際用いた
サンプリング強化法であるレプリカ交換法の方法論の改良を行いま2021

2021年ごろの供用開始を目指して
「富岳」
を開発中
年 スーパーコンピュータ

生命科学の新たな時代を切り拓いた

計算生命科学

再生医療・生殖医療

1687

ゲノム創薬・ゲノム医療

革新的創薬

年

ニュートン

1665

フック

運動方程式

年

『ミクログラフィア』（生物は細胞からなる）

1859

フックが描いたコルクの細胞（実際には細胞壁だった）

1865

年

生物学の世界に「実験」を持ち込み、初めて法則を見出したのはメンデルです。 彼が発見した「遺伝の法則」は、90年近く経ってワトソンとクリックの「DNA の二重らせんモデル」の発見につながりました。
同じころ、タンパク質がどのような形をしているかが初めて解明されました。やがて、細胞の中ではDNAの情報をもとにタンパク質がつくられていることや、タンパク質の形と働きとの間に密接な関係があることがわかってきました。

物理学と化学に基づいて生物学を理解する

年

ケンドル

タンパク質の X 線結晶構造解析

2005

1977

年

サンガー

DNA塩基配列決定法

年

次世代
シークエンサー

2006

ポスト
「京」
による
次世代計算創薬「生体分子システムの機能制御による革新的創薬基盤の構築」

ポスト「京」で、超高速分子シミュレーショ
ンを実現します。副作用因子を含む多数の生体分子について、機能阻害のみでなく、機能制御までをも達成することにより、有効性が高
く、さらに安全な創薬の実現を目指します。

バクテリア細胞質の全原子分子動力学
シミュレーション「京」
年 スーパーコンピュータ

ポスト
「京」
で目指す
大 規 模 生 体 分 子シ
ミュレーションの例
HPCI戦略プログラ
ム分野1より年

最先端・高性能汎用
スーパーコンピュータの開発利用「次世代生命体
統合シミュレーション
ソフトウェアの開発」

分子から全身まで生体内で起こる様々な現象を統合的に理解するためのシ
ミュレーションソフトウェアの研究開発

2011

く

スーパーコンピュータ「京」の後継機として、「京」
で培った技術・人材、そしてアプリケーションの蓄積を最大限に活用します。

年〜

DNA の二重らせん構造（PDB ID:3bse）

が計算科学と生物学
ヒトの細胞1個をとっても、その中には30億もの塩基からなるDNAと、数多くのタンパク質が含まれています。DNA やタンパク質を調べれば調べるほどたくさんのデータがたまり、人間の手には負えなくなってきました。そこで、現在では計算科学の「データ解析」という方法が生物学に使われるようになりました。
データ解析は、スパコンを使って、膨大なデータの中から意味のある情報を引き出す方法です。
一方、分子の振る舞いや血流の流れなどの生体内の現象を物理学と科学の法則、さらには数学に基づいて理解するために、スパコンを用いた「シミュレーション」も広く使われ始めました。

HPCI 戦略プログラム 分野1

年 「予測する生命科学・医療および創薬基盤」

スーパーコンピュータ「京」を中心としたHPCIを最大限に活用することによって、戦略的に生命科学の研究分野において画期的な成果を産み出す

タンパク質の動きのシミュレーション

血流のシミュレーション

映像

がん再発の鍵となる遺伝子を明らかにバクテリア細胞質の全原子分子動力学シミュレーション
核内混み合い環境でのヌクレオソーム、
クロマチンの機能発現機構
マルチスケール・マルチフィジックス心臓シミュレータ UT-Heart

マルチスケール・マル
チフィジックス心臓シミュレータUT-HeartHPCI戦略プログラム
分野1より

https://www.youtube.com/watch?v=2JU2LjPDrQY&feature=youtu.be
https://www.youtube.com/watch?v=v2s0vtvqmKc&feature=youtu.be
https://www.youtube.com/watch?v=tBdFv28EEq0&feature=youtu.be

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生命科学の新たな時代を切り拓いた計算生命科学

生体分子システムの機能制御による革新的創薬基盤の構築

DNA の二重らせんモデル

ミオグロビンの構造（PDB ID:1mbn）

ふ

フラッグシップ2020プロジェクト
ポスト
「京」
重点課題1

2012

年

ワトソン、クリック

1958

2016

遺伝の法則からDNA の二重らせんへ

月

ポスト
「京」
の名称が
「富岳」
に決定

（生物は進化する）

メンデルが調べたエンドウマメの形質の例

1953

年

『種の起源』

遺伝の法則

生物は DNA やタンパク質などの分子からできており、それらの分子が物
理学や化学の法則にしたがって変化することで、生命活動が営まれています。
現在では当たり前のこの考え方は、20世紀後半になってようやくできあがりました。その後、DNA の塩基配列やタンパク質の構造を調べる方法はどんどん進歩し、それらの結果をもとに生命現象を理解できるようになりました。

年「富岳」では「京」より高い計算性能により大規模・高精度のシミュ
レーションが可能です。バイオ医薬品の開発やゲノム情報から新薬候補を探索するゲノム創薬を実現し、それらの技術により、患者個人に最適なゲノム医療、さらに再生医療、生殖医療に貢献します。

ダーウィン

メンデル

28

2019 5

「富岳」
（ポスト
「京」
）
でできるようになることプロジェクトの統合的推進
重点課題１のサブ課題間、分担機関間の研究者や研究開発担当者との連携を密に取りながら、革新的な創薬基盤の構築を目指し、研究開発と一体となって分野振興や研究成果の普及、人材育成などの分野を超えた取り組みの推進を行っています。

分野振興●第55回日本生物物理学会年会 シンポジウム●情報計算科学セミナー（2018、2019年）（2017年）

兵庫県立大学、理研健康“生き活き”
羅針盤リサー

具体的な創薬・ゲノム医療への応用●第56回日本生物物理学会年会 シンポジウム

チコンプレックス、京都大学と連携。創薬、医療な

国内の主要ながんゲノム研究機関（国立がん研究（2018年）

どの情報計算科学の研究事例や応用について講センター、がん研究会、東京大学医学部、慶應義義。11回シリーズ。

塾大学医学部、京都大学医学部）と連携し、創薬

プロジェクトの情報発信

ビッグデータ統合システムのゲノム医療応用（薬剤●研究紹介コンテンツ

若い研究者として将来的な参画を図ることを目的

選択）の研究体制を構築•プロジェクト紹介パネル（12枚連続）に、高校生などを対象に講義やアウトリーチ活動•研究成果紹介ビデオ「バクテリア細胞質の全原子●高校生に対する教育（研究者による講義）

ライフ インテリジェンス コンソーシアム（LINC）

分子動力学シミュレーション」の作成

研究結果の実用を目指して製薬企業、IT 企業、ア

•若手研究者紹介パンフレットの作成•三田国際学園中学校・高等学校（2016年）

カデミアからなるコンソーシアムとの連携、支援●ホームページの充実•山梨県立韮崎高等学校（2016～2018年）（101機関・グループ、2018年10月1日現在）

計算生命科学、創薬、医療などの分野振興やプロ•石川県立金沢泉丘高等学校（2017年11、12月）

ジェクトの研究成果に対する理解促進のため、プロ•石川県立小松高等学校（2018年）

第4回大型実験施設とスーパーコンピュータとの連

ジェクトの成果、研究紹介コンテンツ、
学習コンテンツ、●高校生対象アウトリーチ活動

携利用シンポジウム「生体物質のダイナミクス」

若手研究者紹介コンテンツなどの掲載情報を充実•全国高等学校総合文化祭自然科学部門大会「生体物質のダイナミクス」をテーマとした連携利用●メールニュース発信（毎月、イベント、関連情報の研究事例や研究展開の講演と「生体物質のダイの案内など）

見える化シンポジウム•サイエンスカフェ開催

広報、アウトリーチ活動
製薬コンソーシアム、大学、研究機関での創薬ビッ

理化学研究所計算科学研究センターや他の重点課

グデータ統合システムを活用できる人材育成とシス

題機関などと連携し、分野を超えてシミュレーション

テムの利用促進の可視化や広報の手段などについて考える一般向●遠隔インタラクティブ講義「計算生命科学の基礎」

けシンポジウムを開催（2017、2018年）

研究成果の普及
GENESIS 講習会（2016～2019年）•神戸大学、JSBi 学会、CBI 学会と連携。学生、大学院生、社会人を対象にした15回連続講座。
無料で配信。

GENESISによる本格的な創薬応用計算に向け、高•国内の著名な研究者が講師。

度なHPC 環境を使いこなしうる人材創出を図るた•2018年度受講登録者は700名を超える。全国

め、GENESIS 講習会を開催（4回）（2016～2019年）出展•サイエンスフェアin 兵庫（2016～2018年）

ナミクス研究における計算科学と実験との連携」をテーマとしたパネル・ディスカッション（2017年）•石川県立金沢桜丘高等学校（2016年）

高校生にシミュレーションについてわかりやすく講義する

72大学、製薬企業などの研究者、事業従事者が参加。

シンポジウム
研究開発の成果などを情報発信し、「富岳」でめざす次世代シミュレーション創薬の可能性を広く伝えるためのシンポジウムを開催•各年の講義がアーカイブサイトで復習可能
遠隔インタラクティブ講義受講登録者数
高専
（2）
、高校
（3）
、
中学
（1）
6名

1%

その他33名4%

大学253名企業237名

32 %

748名

2018年度製薬企業155名
プロジェクト紹介パネルの展示

34 %

21 %

全国高等学校総合文化祭自然科学部門大会への出展

広報、アウトリーチ活動を通して研究成果の社会への公開および共有の推進●霞が関こども見学デー（2016年）●理化学研究所一般公開（2016～2019年、和研究機関64名

8%

光市、横浜市、大阪市、神戸市）●九大-理研- 福岡市・ISIT 三者連携シンポジウム「100年後の科学と社会を考える」
シリーズ「数理・AIが解く未来！―― 計算科学の展開と期待」（2018年）

ポスト「京」重点課題1 生体分子システムの機能制御による革新的創薬基盤の構築 研究成果
発行 ポスト「京」重点課題1「生体分子システムの機能制御による革新的創薬基盤の構築」〒565-0874 大阪府吹田市古江台6-2-3 理化学研究所 生命機能科学研究センター内
TEL：06-6155-0111 URL：http://scidd.riken.jp/
バクテリア細胞質の全原子分子動力学シミュレーション

制作協力：京都通信社

デザイン：中曽根デザイン

RIKEN 2019-047（2019年7月発行）