第47回 日本集中治療医学会 学術集会
教育セミナー（ランチョン）34 Web公開

2020年4月28日〜2021年1月31日

共催：シミックホールディングス株式会社、積水メディカル株式会社

救急・集中治療領域におけるバイオマーカーの有用性と今後の展望

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迅速な判断と病態把握が求められる救急・集中治療領域において、生理的・病理的異常を動的に反映するバイオマーカーに対する期待は大きい。理想的なバイオマーカーに求められるのは、感度・特異度・低侵襲性・治療反応性、そしてアクセシビリティに優れていることである。2011年に保険収載されたバイオマーカー「尿中L-FABP」は、腎機能障害の早期診断や虚血

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再灌流障害の病態把握に有用とされ、患者尿で測定できることからアクセシビリティも高い。本セミナーでは救急・集中治療領域におけるバイオマーカー、特に尿中L-FABPの有用性および展望について、近年問題となっている熱中症を中心に、日本医科大学大学院 医学研究科 救急医学分野 教授の横堀將司先生に講演いただいた。

演者：
日本医科大学大学院 医学研究科
救急医学分野 教授
日本医科大学付属病院
高度救命救急センター 部長

横堀 將司 先生

本資材は、糖尿病ネットワーク（https://dm-net.co.jp/）の記事を再編集したものです。

理想的なバイオマーカー
5つの条件

臓器障害を明確に反映する）、③侵襲性

われ、神経細胞ではNSEやUCH-L1、が低い（安全に複数回測定できる）、④

グリア細胞ではS100β、GFAPなどが理想的なバイオマーカーとは何か。わ

反応性が高い（治療介入や病勢の変化開発されてきた。一方、従 来からあるれわれはシステマティックレビューを行により、濃度が鋭敏に変化する）、⑤アク

NSEやS100βは、神経細胞に豊富に存い、次のような条件を導き出した 。すセシビリティが高い（迅速かつ容易に測在するが、赤血球や血小板、脂肪細胞

なわち、①感度が高い（標的臓器に豊富定できる）、という5つである（図1）。救急などにも含まれる。そのため組織の挫滅に存在し、容易に検出できる）、②特異

医学領域においては外傷性脳傷害のバや溶血を伴うような病態には不向きとさ度が高い（標的臓器に特異的に存在し、イオマーカーが比較的早くから開発が行れ、外傷には向いていないと考えられ１）第47回 日本集中治療医学会学術集会

教育セミナー（ランチョン）34 Web公開 2020年4月28日〜2021年1月31日

救急・集中治療領域におけるバイオマーカーの有用性と今後の展望

る。脳のバイオマーカーに関する近年のに半透膜プローブを刺入して脳間質液POCTとしての非侵襲的に繰り返し採取傾向として、例えばUCH-L1やGFAPはを採取するMicrodialysis法について、可能な尿中バイオマーカーの有用性が研

最近 FDA（米国食品医薬品局）の認可時間分解能が高くかつ経時的に脳代謝究されている。国内54病院における1年を 受 け、欧 米 で は 脳 震 盪 の POCTを測定しうること、またその測定結果が間にわたる多施設研究では、集中治療（Point of Care Testing）マーカーとして転帰の良好や不良を如実に反映することを要する症例の5.7％（29,269例中1,738

フィールドで用いられるようになっていを報告しているが、一方で脳にプローブ例）が急性腎障害を発症しており、うちる。またわれわれが経験した心肺停止を刺入するため侵襲度は高くなる。この

1,260例で腎代替療法が必要となっておで救急搬送され集中治療により心拍再ような侵襲的な検査方法に対し、今回り、また急性腎障害発症例の院内死亡開した77歳の男性患者症例において、お話する腎機能障害のバイオマーカーで率は60.3％と非常に高かった。多臓器NSE、S100β、IL-6などを測定したとこ

あるL-FABPは、尿を採取し濾紙に滴障害の端緒となることからも、集中治療ろ、心拍再開前のバイオマーカーはいず下して定量的評価を行い、15分で判定患者における急性腎障害の早期発見がれもカットオフ値に対し有意に低値であが可能である。すなわちPOCTマーカー

いかに重要であるかがわかる３）。

ることが示され、心拍再開あるいは転帰として、フィールドで非侵襲的に患者の腎障害の尿中バイオマーカーとしてはの予測に有用であると考えられた。さら病態を把握することができる。また病特にL-FABPが注目されている。尿中にこのバイオマーカーのうちIL-6は測定

院内検査室などにおいては、ラテックス

L-FABPは腎臓の近位尿細管細胞質に装置を用いて、十数分で判定可能であ

凝集比濁法を測定原理とした各種生化局在する蛋白質で、腎障害が進行するる。前出の患者症例においては72時間学自動分析装置での測定も可能である。

以前の、尿細管周囲の虚血・酸化ストレスによって尿中に排出される（図2）。す

低体温治療時点におけるIL-6値は設定

なわち、尿細管周囲の虚血再灌流障害測され、実際に患者は心拍再開後4週

L-FABPはショックや脱水、熱中症の病態を反映しうる間で脳機能カテゴリー2まで回復してい心肺脳蘇生の技術革新により、近年性酸素が産生され、遊離脂肪酸を過酸た。このように近年求められるバイオ

様々な補助循環用デバイスが用いられる化脂質に換える。L-FABPは過酸化脂マーカーの条件として、高い感度や特異ようになってきた。さらにこうしたデバイ質と結合して尿中に排泄され、腎保護的度はもちろんだが、安全かつ迅速に、高スは病院搬送前から使われ、より積極に働く、あるいは虚血再灌流のストレスいアクセシビリティをもって測定できるこ的に治療介入するためにはより早い予後を反映するとされる。生体腎移植直後のとが重要だと考える。

診断が必要となる。われわれは心停止

尿細管周囲血流と尿中のL-FABPを測バイオマーカーの技術が発達する以後患者の心拍再開について、複数のバ定し、両者を比較した研究では、有意に前は、組織診や細胞診が頻用されていイオマーカー（NSE、S100β、pNF-H、正の相関をとることが報告されている４）。

た。しかしこれらは、手術など侵襲的なIL-6）と瞳孔径を用いて検討し、NSE

また、わが国の「AKI（急性腎障害）
診療処置をしなければ診断をつけることがでが最もオッズ比が高く、有意に患者の生５）においても、暫定的ガイドライン2016」

きない。一方、髄液や血液、尿や唾液な死を予測しうることを報告した２）。さらではあるが、AKIの早期診断マーカーとどは比較的容易に採取可能である。なに心停止後症候群（PCAS）のバイオマ

してL-FABPの有用性が強調されていかでも尿や唾液は、より簡単かつ安全にーカーとしては、脳損傷に伴うもの、脳る。L-FABPは尿細管機能障害や虚血採取できる。われわれはこれまで脳組織以外の臓器損傷に伴うもの、全身性虚再灌流を如実に反映することから、腎不血再灌流に伴うものが種々報全になる前の早期診断はもちろんのこ告され、その中ではHMGB1と、さらに将来的には虚血再灌流障害

1. 高い感度（標的臓器に多く含まれる）やヒートショックプロテインな全般にも使っていけるのではないかと考2. 高い特異度（標的臓器のみに含まれる）ども使われている。ただし、えられる。また、虚血・酸化ストレスは3. 安全に複数回測定できる

これらのバイオマーカーのほ尿中L-FABPを増加させる要因の1つととんどが、採血によるbioﬂuidいわれていることから、腎不全だけでなの採取である。

くショックや脱水、熱中症の患者などにカットオフ値より低く、良好な転帰が予

図1 理想的なバイオマーカーとは

4. 転帰と相関、治療反応性を評価できる
5. 高いアクセシビリティ

近年、集中治療の分野ではが起こると、酸化ストレスが亢進して活おいても、その病態を反映しうるのではないかと考えている。

われの研究でも、血管内冷却を行った方ではないかとわれわれは考えている。

が24時間後の生理学的スコア（SOFA）
は

われわれは最近、国内10施設による熱中症におけるL-FABPの有用性有意に低下していた 。IVTMによる血多施設前向き観察研究J-HEAT Study

患者 救 命のポイントは「いかに早く診断

管内冷却は、熱中症による急性重症脳を開始した。目的は「熱中症患者におけし、暑熱環境から救うか」

障害に伴う発熱患者を対象に、2014年

る尿中・血中バイオマーカー測定による近年の地球温暖化に伴って、熱中症から保険収載されている。このⅢ度熱中病態把握」で、尿中L-FABP、HMGB1、が大きな問題となっている。厚生労働省

症は中枢神経障 害・肝機能障 害・腎Histoneを測定し、これらが熱中症患者のプレスリリース によれば、2000年代機能障害・血液凝固異常のいずれかにでどのように変化したか、現在解析を行前半200〜300人だった熱中症による死該当するものとされるが、具体的にどれっているところである。まずはJ-HEAT

亡は、2015年には900人を超え、2018年ぐらいのレベルのデータであればⅢ度とStudyの研究参加施設の1つである新松には1,518人（参考値）まで増えている。

いえるのか、明確にはわかっていない。

戸中央総合病院における予備データでそしてその7〜8割が、高齢者の非労作採尿だけで測定でき、早期診断・転帰あるが、5年間にわたる熱中症患者1,188性の熱中症である。わが国の「熱中症診予測がフィールドから可能に例の解析では、重症度に比例する形で

６）

８）

療ガイドライン2015」７）において、高体熱中症に対しては、いかに迅速に診断有意に尿中L-FABP値が上昇していた温の時間が長くなると予後が不良になるし治療を施すかが患者の救命に関わって（表1）。また、ある転帰良好 例（29歳男ことが記載されている。熱中症による後くる。早期診断と的確な重症度評価が性）では、治療に伴って尿中L-FABP値遺症を起こした群と起こさなかった群を必要で、その点、安全かつ頻回に測定でが急激に改善していた。これに対し、死比較すると、深部体温が38℃台になる

きアクセシビリティも高い尿中L-FABP

亡3例（78歳男性、88歳女性、99歳男性）

までの冷却時間は後遺症群の方が長は、熱中症の診断にも有用ではないか、

では入院後も3〜4倍という高さで尿中く、正常な体温まで下げるのに時間がまた虚血再灌流や脱水の評価にも有用

L-FABP値が上昇し、治療にあまり反応かかると後遺症を残す可能性が高くなることが示された。熱中症はすぐ冷やすこと、暑熱環境から救うことが重要で、そのためには早期の気づきが必要である。
熱中症の病態生理には、①暑熱環境にあって急性に身体のサイトカインあるいは活性酸素が出ることにより、ショックを惹起する、②間接的に内臓血流を低下させバクテリアルトランスロケーションを起こすことにより、敗血症様の病態やショックを惹起する、という2つの大きな経路がある。患者を救命するためには、このような病態生理に着目していかに早く診断し、いかに早く暑熱環境から救うかが重要となる。
なお熱中症の重症度分類において、Ⅱ度は医療機関の受診が必要なレベル、Ⅲ度は入院加療が必要なレベルと規定されている。
Ⅲ度熱中症に対しては、血管内に冷却カテーテル（IVTM）を留置して血液を迅速に冷却することにより、患者転帰が改善するといわれている。われ

図2

近位尿細管細胞におけるL-FABPの尿中排泄メカニズム表1

熱中症重症度と尿中L-FABP値年齢（歳）

尿中L-FABP（μg/g.urea）
血清クレアチニン（mg/dL）
尿素窒素（mg/dL）
ヘマトクリット（%）

クレアチンキナーゼ（U/L）

入院患者（n=188）76 22

322.8 248.6
3.4 2.2#
68 44 #

52.8 8.8

668 322##

非入院患者（n=1000）
52 18

#
##

42.2 24.4
1.4 0.8
38 22

49.8 5.8
98 32#p<0.01 ##p<0.001〔新松戸中央総合病院 中村司先生・佐藤英一先生よりご供与〕第47回 日本集中治療医学会学術集会

教育セミナー（ランチョン）34 Web公開 2020年4月28日〜2021年1月31日

救急・集中治療領域におけるバイオマーカーの有用性と今後の展望することなく亡くなって い た。尿 中0-2:8例・3-4:4例）において、従来の血ファイルが得られた（表2）。このデータ

L-FABP値がいかに治療の有効性に反液指標（GOT・GPT、乳酸値、BUN、クが示すことは血液指標と異なり非侵襲応して変動するか、これらのデータから

レアチニン、PT-INR）と尿中L-FABPと的に採取可能な尿のバイオマーカーであもうかがえる。の比較で、いずれも正の相関が認められる尿中L-FABPが、熱中症の病態を総続いてわれわれが同じく予備的に実施た（図3）。また、1カ月後のmRSと尿中合的に判断する可能性があるということした試験の中間解析結果であるが、試験

L-FABP、およびその他データにおけるである。また、L-FABPは病院内検査室対象となった12例（平均年齢73.5歳、体ROC曲 線下の面 積（AUC）を比 較するなどではもちろんのこと、フィールドで採温中央 値38.9℃、労作性8例・非労作と、尿中L-FABPが最もAUCが高く、尿だけで測定できるという点で、より迅性4例、modiﬁed Ranking Scale [mRS]

血液 指標と遜色ない転帰予測のプロ

速な評価・転帰予測がフィールドから可能になることが想定される。

4000

4000

4000

3000

3000

3000

2000

2000

GOT

1000
0100

200

300

GOT（AST）

400

GPT000GPT（ALT）

4000

4000

3000

3000

3000

L-FABP2000

r=0.174

0 20 40 60 80 100

BUN

140

180

意識障害分類

Cre

1000
0

r=0.007
012

3

Cre

4

5

血液Threshold

0.842

11.75

0.857

13

PT-INR

0.885

BUN

0.857

28.1

0.628

47.71

0.75

43

Cre

GOT
GPT
EDP

0.742
0.557

腎不全、特に虚血再灌流障害の病態を把握するためのバイオマーカーとして有測にメリットがあるのではないかと考えら

PT-INR0r=0.848

0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4

PT-INR〔横堀將司先生よりご供与〕

可能な点で、病院だけでなく病院搬送前からの熱中症患者の重症度判定、スクリーニングにも使用できるのではないか
さらに研究を進めていく所存である。
文献

1.35

1.6430.43

尿中L-FABPは熱中症の病態を総合的に反映するバイオマーカーの可能性れる。とりわけ優れているのは尿で測定と思われる。引き続きデータを集積し、38.5

表2 一か月後mRS(Good:0-2)と尿中L-FABP値

近年話題になっている尿中L-FABPは態生理に基づいた早期の診断や転帰予

1000

6

AUC

0.857

Plt

Lac

150

2000

L-FABP
GCS

100の反応性、アクセシビリティの5つである。

用とされるが、熱中症についてもその病

図3 L-FABPと各種生化学検査との関係（Day 0）

尿50

L-FABP

4000

L-FABP

5000

BUN

r=0.218200 400 600 800 1000 1200

50000

Lactate05000

1000

は、感度、特異度、低侵 襲性、治療 へ

1000

r=0.969500

2000

理想的なバイオマーカーとして重要なの

2000

1000

r=0.759

0

おわりにL-FABP

5000

L-FABP

5000

L-FABP

5000〔横堀將司先生よりご供与〕

１）Yokobori S, et al. CNS Neurosci Ther 19:556-565, 2013
2）Yokobori S, et al. Sci Rep 8 : 15964, 20183）Uchino S, et al. JAMA 294 : 813-818,2005
4）Yamamoto T, et al. J Am Soc Nephrol 18 :2894-2902, 2007
5）AKI（急性腎障害）
診療ガイドライン2016、
東京医学社、2016
6）厚生労働省プレスリリース、2018
7）日本救急医学会 : 熱中症診療ガイドライン2015
8）Yokobori S, et al. Critical Care Med 46 :e670-e676, 2018

URL:https://www.fabp.jp E-mail:l-fabp@cmic.co.jp

SSS J01-2010-2K