第 37 回日本毒性病理学会総会及び学術集会
目次

第 37 回日本毒性病理学会総会及び学術集会概要 ………………………… 3
年会長挨拶…………………………………………………………………… 5

参加者へのご案内…………………………………………………………… 6

座長の先生方へ……………………………………………………………… 9

発表者の方々へ…………………………………………………………… 10

Web 商業展示案内図 ……………………………………………………… 12
協賛法人・企業一覧……………………………………………………… 13

日本毒性病理学会のあゆみ
日程表……………………………………………… 14……………………………………………………………………… 15

司会・座長一覧…………………………………………………………… 16

プログラム
年会長特別講演 ……………………………………………………… 17
特別講演 ……………………………………………………………… 17
シンポジウム ………………………………………………………… 17
ワークショップ ……………………………………………………… 19
IATP Maronpot Guest Lecture Series…………………………………… 19
一般演題 ……………………………………………………………… 20
講演要旨
年会長特別講演 ……………………………………………………… 29
特別講演 ……………………………………………………………… 30
シンポジウム ………………………………………………………… 32
ワークショップ ……………………………………………………… 44
IATP Maronpot Guest Lecture Series…………………………………… 49
一般演題 ……………………………………………………………… 53
発表者索引………………………………………………………………… 165

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

第 37 回日本毒性病理学会総会及び学術集会
The 37th Annual Meeting of the JapaneseSociety of Toxicologic Pathology
1. 会 期（Web 開催）

2021 年 1 月 28 日（木）・29 日（金）：指定講演（Zoom ライブ配信）
2021 年 1 月 28 日（木）〜 2 月 26 日（金）：一般演題（Confit オンデマンド配信）

2. テーマ

毒性病理リスク評価の進歩とグローバル化

3. 年会長岩田 聖（ルナパス合同会社 毒性病理研究所）

4. プログラム委員会
委員長
委 員

5. 事務局

古川賢（日産化学株式会社）
穴山 久志（武田薬品工業株式会社）
小川久美子（国立医薬品食品衛生研究所）
甲斐 清徳（第一三共株式会社）加藤 淳彦（中外製薬株式会社）渋谷淳（東京農工大学）
鈴木智（大鵬薬品工業株式会社）林
新茂（東京農工大学）
藤原 利久（株式会社新日本科学）
山口 裕子（株式会社ボゾリサーチセンター）
義澤 克彦（武庫川女子大学）
鰐渕 英機（大阪市立大学）（50 音順）（会期前） ルナパス合同会社

毒性病理研究所
433-8114〒
静岡県浜松市中区葵東 3-5-1
Tel: 053-522-9853 Fax: 053-522-9854
E-mail: jstp2021secretary@lunapath-jp.com
事務局長：安齋 享征（会期中） 浜松アクトシティ（コングレスセンター 31・32 会議室）
〒 430-7790 静岡県浜松市中区板屋町 111-1

Tel: 053-451-1111

6. 事務局補佐

株式会社アイペック〒 170-0002 東京都豊島区巣鴨 1-24-12

Tel: 03-6822-9868
E-mail: jstp37ip@ipec-pub.co.jp

7. ホームページ

http://www.ipec-pub.co.jp/37jstp/
̶3̶

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

年会長挨拶
第 37 回日本毒性病理学会総会及び学術集会
年会長
ルナパス合同会社

岩田聖

毒性病理研究所

この度、第 37 回日本毒性病理学会総会及び学術集会の年会長を拝命致しました。
開催に向けてルナパス毒性病理研究所に学術集会事務局を組織し、鋭意準備を進めております。事務局として微力ながら、皆様の後援・協賛を得て無事に大役を果たす所存ですので宜し
くお願い致します。
37 回総会及び学術集会は 2021 年 1 月 28 日（木）および 29 日（金）の 2 日間を指定講演のライブ配信、一般演題を 1 月 28 日〜 2 月 26 日までのオンデマンド配信として開催いたします。
また、前日の 1 月 27 日（水）には、例年通りスライドカンファランス、ならびに、日本毒性病
理学専門家認定試験の問題解説を予定しています。
心配される新型コロナウイルス感染拡大については、緊急事態宣言が解除された現在も感染のリスクが続いており、予断を許さない状況です。この状況を鑑み、37 回総会及び学術集会は皆様に安心して参加していただける Web 開催で準備させていただくことになりました。学術年
会事務局として不慣れな点があろうかと思いますが、何卒ご了解頂きますようお願い申し上げます。
日本毒性病理学会は、医薬品・農薬・食品や食品添加物・その他さまざまな化学物質の毒性や発がん性のヒトに対するリスク評価を目的とし、病理形態学的手法や生化学・生理学・分子生物学などの手法を用いた毒性病理学を研究対象とした学術団体です。科学の進歩とともに毒性病理領域でもリスク評価に関わる知識や方法が日々進歩していますが、これらの知恵は広く学会員にグローバル化することが有益です。また、毒性病理学によるリスク評価はレギュラト
リーの側面からもデータの標準化やグローバル化が求められています。毒性試験の現場では個体評価から集団評価さらに試験間の評価が必要ですし、さらに毒性試験の結果は実験動物での毒性から人への外挿予測が必要でもあります。このような背景から、今回の年会のテーマを「毒性病理リスク評価の進歩とグローバル化」といたしました。
学会の主役はあくまで参加される会員の皆様です。日ごろの研究成果を発表していただき、Web 開催ではございますが、会員同士の意見交換の場になることを願っております。学会としては特別講演、シンポジウム、ワークショップ、IATP Maronpot Guest Lecture Series、一般演題を、
共催セミナーとしてランチョンセミナー、イブニングセミナーを企画しております。
会員の皆様の積極的なご参加を心よりお待ちしております。

̶5̶

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

参加者へのご案内※新型コロナウイルス感染症対策について
第 37 日本毒性病理学会学術年会は、総会および前日に行われるスライドカンファランス ・ 試験
解説も含め、Web のみでの開催（Zoom を利用したライブ配信＋ Confit を利用したオンデマンド配信）で開催することを決定しました。指定講演（年会長特別講演、特別講演、シンポジウム、ワー
クショップ、IATP Maronpot Guest Lecture Series）はライブ配信、一般演題はすべてオンデマンド
配信となります。皆様のご理解と、多くの方々のご参加をお待ち申し上げます。

●参加者の皆様へ
1. 参加には事前参加登録（2021 年 1 月 15 日（金）17:00 まで、入金は 1 月 19 日（火）まで）が必須で、個人単位での参加のみといたします。講演要旨集および参加証（資格ポイント）を郵送いたします。

2. ライブ配信には Zoom ウェビナーを利用します。座長、発表者、参加者は、参集せずに所属先や自宅などから参加していただきます。

3. 指定講演（年会長特別講演、特別講演、シンポジウム、ワークショップ、IATP Maronpot Guest
Lecture Series）は、Zoom のウェビナー形式での開催となります。Zoom ウェビナーに参加する
ための個別 URL は、1 月 22 日（金）頃に「第 37 回日本毒性病理学会総会及び学術集会 Zoom ウェ
ビナー事務局」より下記タイトルの E-mail にてご連絡いたしますので、必ず受信の有無をご確認ください。
・学会 1 日目（1 月 28 日（木））「1 月 28 日（木）第 37 回日本毒性病理学会総会及び学術集会（指定講演、ランチョン、イブニ
ング）への参加用 URL ご案内」
・学会 2 日目（1 月 29 日（金））「1 月 29 日（金）第 37 回日本毒性病理学会総会及び学術集会（指定講演、ランチョン）への参
加用 URL ご案内」
ウェビナーの参加には「サインイン」が必要となります。そのため、学術集会前日までに Zoom
への「サインアップ」を済ませておく必要があります。ご注意ください。

Zoom ウェビナーへのサインアップ方法、サインイン方法、および質疑応答の方法などは、1 月
15 日（金）頃までにホームページの「参加者へのご案内」にマニュアルを掲載いたしますので、ご確認をお願いいたします。
質疑応答は、原則的に Zoom の Q&A に質問内容をご入力ください。質問や発言の採択は座長に一任させていただきます。Q ＆ A への入力がない場合は、座長の先生方から質問の募集の声掛けがあります。質問を希望する場合は、Zoom の「手を挙げる」機能を利用して挙手してください。座長の先生に指名されるとマイクが利用できるようになりますので、直接音声にてご発言ください。
なお、年会長特別講演および IATP Maronpot Guest Lecture Series にはライブでの質疑応答はございませんので、ご承知おきください。

4. 一般演題は、Confit を利用したオンデマンド配信です。音声付動画 mp4 ファイルまたは印刷用
PDF ファイルを、Confit 上で 1 月 28 日（木）8:00 〜 2 月 26 日（金）17:00 まで視聴できるようにいたします。Confit へログインするためのログイン ID およびパスワードは、1 月 22 日（金）頃に「jstp37ip ＠ ipec-pub.co.jp」より、下記タイトルの E-mail にてご連絡を差し上げますので、必̶6̶The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

ず受信の有無をご確認ください。
「Confit ログイン情報 _ 第 37 回日本毒性病理学会総会及び学術集会（一般演題、商業展示）」
各演題を閲覧したら、閲覧の記録として「いいね」ボタンを押してください。質疑応答は、

Confit のコメント機能を用いて行います。なお、質問や発言は、オンデマンド配信開始 1 週間後の 2 月 5 日（金）17:00 までにお願いします。発表者からは、2 週間後の 2 月 12 日（金）17:00 までに回答があります。

5. ランチョンセミナー、イブニングセミナーは、Zoom のウェビナー形式での開催となります。
各セミナーの概要は、本誌の「ランチョンセミナーのご案内」、「イブニングセミナーのご案内」
をご参照ください。

6. 資料のダウンロードはできません。また、録画・スクリーンショットなどの操作は禁止といたします。

●評議員会及び総会のご案内
日本毒性病理学会

会員各位

拝啓
新春の候 ますますご清祥のこととお慶び申し上げます。
さて、第 37 回日本毒性病理学会では、通例に従って評議員会及び総会を合同で下記のとおり開催
いたします。
本会議は、活動報告と次年度計画をご承認いただく重要な会議となりますので、ご出席の程何卒よ
ろしくお願い申し上げます。
評議員会・総会に参加いただくには、学術集会への参加登録が必要です。なお、評議員の皆様には、
当日 Zoom システムにてご出欠を確認させていただきます。
敬具
日本毒性病理学会
日時： 2021 年 1 月 29 日（金）15:30 〜 17:00

開催形式： Zoom によるオンライン開催
主な議題： ・2020 年度活動報告及び決算報告・2021 年度活動計画及び予算・功労会員・評議員の推薦
・2023 年度年会長選出
・法人化に向けた取り組み

̶7̶

理事長

鰐渕英機

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology●ランチョンセミナーのご案内
1 月 28 日（木）・1 月 29 日（金）両日とも、Zoom のウェビナー形式でランチョンセミナーを行います。
お申し込みは不要ですが、事前資料 ・ セミナー資料をご希望の方は、共催企業への事前登録をお願いします。

ランチョンセミナー L1

1 月 28 日（木） 12:05 〜 13:05
タイトル：生体イメージング技術の安全性評価への活用
演 者：沼田 洋輔（株式会社新日本科学）座 長：小林 欣滋（株式会社新日本科学）
共 催：株式会社新日本科学
事前登録先 E-mail：sato-taichi ＠ snbl.co.jp

ランチョンセミナー L2

1 月 29 日（金） 12:10 〜 13:10
タイトル：Charles River Laboratories における病理ワークフローへのデジタル技術応用の近年の進歩
演 者：磯部 香里（Charles River Laboratories Edinburgh Ltd.）座 長：上西 将路（日本チャールス・リバー株式会社）
共 催：Charles River
事前登録先 E-mail：InfoPCC-JP@crl.com●イブニングセミナーのご案内
1 月 28 日（木）17:10 〜 Zoom のウェビナー形式でイブニングセミナーを行います。お申し込みは不要ですが、事前資料・セミナー資料をご希望の方は、共催企業への事前登録をお願いします。

イブニングセミナー EV1
1 月 28 日（木） 17:10 〜 19:10

セッション 1
タイトル：Southern Research における SARS-CoV-2 関連試験の対応状況について（予定）
演 者：小出 英孝（Virology Department of Infectious Diseases, Southern Research）
セッション 2
タイトル：最新の吸入毒性試験評価―In vitro 評価との組合せの可能性
演者：福山 朋季（麻布大学 獣医学部 薬理学研究室）

セッション 3
タイトル：SEND 対応におけるパソロジストの重要性
演 者：堀川 真一（株式会社イナリサーチ データ標準化推進部）
パネルディスカッション
座 長：安齋 享征（昭和大学 医学部）
パネリスト： 大石 裕司（大阪市立大学 大学院医学研究科 分子病理学／ルナパス毒性病理研究所）
小野寺 博志（前 PMDA ／ルナパス毒性病理研究所）
佐藤 洋（岩手大学 農学部 共同獣医学科）
中江 大（東京農業大学 大学院農学研究科）
義澤 克彦（武庫川女子大学 食物栄養科学部 食創造科学科）
鰐渕 英機（大阪市立大学 大学院医学研究科 分子病理学）
共 催：株式会社イナリサーチ
事前登録先 E-mail：mkt0265info@ina-research.co.jp
̶8̶The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology●座長の先生方へ■ 指定講演の座長の先生方へ
1. 予め学会の事前参加登録をお願いします。
2. 指定講演（年会長特別講演、特別講演、シンポジウム、ワークショップ、IATP Maronpot Guest
Lecture Series）は、Zoom のウェビナー形式での開催となります。Zoom ウェビナーに参加するための個別 URL は、1 月 22 日（金）頃に「第 37 回日本毒性病理学会総会及び学術集会 Zoom ウェビ
ナー事務局」より下記タイトルの E-mail にてご連絡いたしますので、必ず受信の有無をご確認ください。
・学会 1 日目（1 月 28 日（木））「1 月 28 日（木）第 37 回日本毒性病理学会総会及び学術集会（指定講演、ランチョン、イブニ
ング）への参加用 URL ご案内」
・学会 2 日目（1 月 29 日（金））「1 月 29 日（金）第 37 回日本毒性病理学会総会及び学術集会（指定講演、ランチョン）への参
加用 URL ご案内」
ウェビナーの参加には「サインイン」が必要となります。そのため、学術集会前日までに Zoom
への「サインアップ」を済ませておく必要があります。ご注意ください。
座長の先生方には、まずは上記の方法でウェビナーの「視聴者」としてご参加いただき、座長をお願いするセッションの前に「パネリスト」に役割変更させていただく予定です。
質疑応答は、原則的に Zoom の Q&A を利用して参加者から投稿されます。質問や発言の採択は、座長の先生方にお願いいたします。参加者から Q ＆ A への入力がない場合は、座長の先生方か
ら音声にて「手を挙げる」機能を利用した質問の募集をお願いいたします。参加者が挙手したら、ご指名をお願いします。ご指名後、会場係が発言者のミュートを解除いたしますので、発言者に音声にて発言いただきます。なお、年会長特別講演および IATP Maronpot Guest Lecture Series にはライブでの質疑応答はございませんので、ご承知おきください。

1 月 13 日（水）〜 1 月 14 日（木）頃に、座長の先生方に当日の流れをご確認いただくための説明会を開催予定です。日程などの詳細が決定いたしましたら、ホームページの「発表者 ・ 座長へのご案内」に掲載するとともに、E-mail にてご案内いたします。
なお、セッション開始時刻によっては、ウェビナーご参加当初より「パネリスト」としてご参加いただく場合もございますので、その際は個別に E-mail にてご連絡申し上げます。
3. 各セッションの発表、討議時間は以下の通りです。
・年会長特別講演

1 題（30 分）

・特別講演

1 題（60 分）：各演題

発表 50 分・討議 10 分

・シンポジウム

4 題（120 分）：各演題

発表 25 分・討議 5 分・ワークショップ

5 題（125 分）：各演題

発表 20 分・討議 5 分・IATP Maronpot Guest Lecture Series

1 題（40 分）

̶9̶

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology●発表者の方々へ■ 指定講演の発表者の先生方へ
1. 名誉会員以外の学会員の先生方は、予め学会の事前参加登録をお願いします。
2. 各セッションの発表、討議の時間を下記にお示しします。
・年会長特別講演（発表 30 分）
・特別講演（発表 50 分・討議 10 分）
・シンポジウム（発表 25 分・討議 5 分）
・ワークショップ（発表 20 分・討議 5 分）
・IATP Maronpot Guest Lecture Series（発表 40 分）
3. 発表者の先生は、1 月 15 日（金）までにパワーポイントに音声を吹き込んだ音声付動画 mp4 ファイル
を事務局の指定するサイト（WebFile*）に、必ずご提出ください。当日、動画ファイルを事務局が再生いたします。原則、事務局がライブ配信をいたしますが、発表者の先生が当日ライブで発表を希望される場合には、1 月 15 日（金）までに事務局に連絡のうえ、Zoom の画面共有機能を利用してリモー
トでご講演をお願い致します。mp4 ファイルの作成方法は、ホームページ「発表者・座長へのご案内」にマニュアルを掲載しております。
* WebFile の利用方法は、次頁「WebFile を利用した発表データの提出方法」をご参照ください。
※指定講演はライブ配信のみで、オンデマンド配信はございません。
4. Zoom ウェビナーに参加するための個別 URL は、1 月 22 日（金）頃に「第 37 回日本毒性病理学会総会
及び学術集会 Zoom ウェビナー事務局」より下記タイトルの E-mail にてご連絡いたしますので、必ず受信の有無をご確認ください。
・学会 1 日目（1 月 28 日（木））「1 月 28 日（木）第 37 回日本毒性病理学会総会及び学術集会（指定講演、ランチョン、イブニ
ング）への参加用 URL ご案内」
・学会 2 日目（1 月 29 日（金））「1 月 29 日（金）第 37 回日本毒性病理学会総会及び学術集会（指定講演、ランチョン）への参
加用 URL ご案内」
ウェビナーの参加には「サインイン」が必要となります。そのため、学術集会前日までに Zoom
への「サインアップ」を済ませておく必要があります。ご注意ください。
発表者の先生方には、まずは上記の方法でウェビナーの「視聴者」としてご参加いただき、ご発表をお願いするセッションの前に「パネリスト」に役割変更させていただく予定です。

1 月 13 日（水）〜 1 月 14 日（木）頃に、指定講演の発表者の先生方に当日の流れをご確認いただ
くための説明会を開催予定です。日程などの詳細が決定いたしましたら、ホームページの「発表者・座長へのご案内」に掲載するとともに、E-mail にてご案内いたします。
5. 質疑応答は、当日 Zoom を利用したライブ配信で行いますので、ご自身の発表時間には Zoom にて必ず参加し、質問や発言にご対応いただくようお願いいたします。参加者からの質問 ・ 発言は Zoom のQ&A で入力され、座長が選択して発表者にお聞きする形になります。発表者の先生方は、質問に対して音声でご回答ください。

■ 一般演題の発表者の皆様へ
1. 一般演題 は、Confit を利用したオンデマンド配信です。パワーポイントに音声を吹き込んだ音声付動
画 mp4 ファイル【300 MB 以内でお願いします（スライド枚数：15 枚、発表時間：10 分程度）】か、音
声のない従来のポスター発表形式の印刷用 PDF ファイル（縦 140 cm× 横 70 cm）を、いずれも事務局の指定するサイト（WebFile**）にて 1 月 15 日（金）までにご提出ください。mp4 ファイルの作成方法は、
ホームページ「発表者・座長へのご案内」にマニュアルを掲載しております。
** WebFile の利用方法は、次頁「WebFile を利用した発表データの提出方法」をご参照ください。
̶ 10 ̶

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

2. Confit へログインするためのログ イン ID および パスワ ードは、1 月 22 日（ 金）頃にア イペック
「jstp37ip@ipec-pub.co.jp」より下記タイトルの E-mail にてご連絡を差し上げますので、必ず受信の有無をご確認ください。
「Confit ログイン情報 _ 第 37 回日本毒性病理学会総会及び学術集会（一般演題、商業展示）」
3. 質疑応答は、Confit のコメント機能を用いて行います。質問や発言は、オンデマンド配信開始 1 週間
後の 2 月 5 日（金）17:00 までにお願いしますので、2 週間後の 2 月 12 日（金）17:00 までに回答をお願
いいたします。
※一般演題はオンデマンド配信のみで、ライブ配信はございません。
4. 年会長賞（最優秀賞・優秀賞・優秀症例報告賞）について
一般演題の 40 歳未満（申し込み時）の筆頭著演者を対象に、年会長賞（最優秀賞・優秀賞・優秀症例報告賞）を設けています。一般演題はオンデマンド配信のため、質疑応答が終了した後の表彰公表となります。

■ 利益相反について
発表者の皆様は可能な限り COI（利益相反）の開示をお願いいたします。企業に所属の場合は別企
業と COI 状態にある場合に開示してください。
音声付動画 mp4 ファイルでの発表者は、発表スライドの 2 枚目（表題の次のスライド）に、PDF ポス
ター発表者は一番後に記載してください。

※ WebFile を利用した発表データの提出方法
発表データのご提出には WebFile を用います。
1 月 5 日（火）頃に、第 37 回日本毒性病理学会参加登録・会場機材等担当（大川）より、データ提出
用のシステムの URL を記載した E-mail を発表者の皆様に送付いたします。記載された URL にア
クセスし、パワーポイントに音声を吹き込んだ音声付動画 mp4 ファイル、または従来のポスター
発表形式の印刷用 PDF ファイル（一般演題の発表者の方のみ）をアップロードしてください。
なお、mp4 ファイルの作成方法は、ホームページ「発表者 ・ 座長へのご案内」に掲載中のマニュアルを必ずご確認ください。

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The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Web 商業展示案内図

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The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

協賛法人・企業一覧
第 37 回日本毒性病理学会総会及び学術集会を開催するにあたり、多くの企業・団体様よりご支援ご協力を賜りました。ここにお名前を掲載して厚く御礼申し上げます。
第 37 回日本毒性病理学会総会及び学術集会
年会長

■ 寄付
旭化成ファーマ株式会社
旭化成メディカル株式会社
アステラス製薬株式会社
石原産業株式会社
エーザイ株式会社
小野薬品工業株式会社
杏林製薬株式会社
株式会社札幌総合病理研究所
三栄源エフ・エフ・アイ株式会社
住友化学株式会社
ゼリア新薬工業株式会社
第一三共株式会社
大日本住友製薬株式会社
大鵬薬品工業株式会社
中外製薬株式会社
帝人ファーマ株式会社
日産化学株式会社
日本香料工業会
日本たばこ産業株式会社■ ランチョンセミナー
株式会社新日本科学Charles River■ イブニングセミナー
株式会社イナリサーチ■ Web 商業展示
株式会社安評センター
株式会社イナリサーチ
株式会社鎌倉テクノサイエンス／株式会社東レリサーチセンター
サクラファインテックジャパン株式会社
株式会社新日本科学株式会社 DIMS 医科学研究所
日本エスエルシー株式会社
PDS パソロジー・データシステムズ・リミッテッド
ルナパス合同会社■ 広告
三栄源エフ・エフ・アイ株式会社
株式会社新日本科学
株式会社バイオ病理研究所
PDS パソロジー・データシステムズ・リミッテッド
株式会社薬物安全性試験センター（50 音順）̶ 13 ̶

岩田聖

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

日本毒性病理学会のあゆみ
会

長 （所

属）

会

開催地

1

東

京

西山

保一 （北里学園）

1985. 3. 25

2

0

0

2

東

京

藤原

公策 （東京大学）

1986. 2. 7-8

1

5

29

3

名古屋

伊東

信行 （名古屋市立大学）

1987. 2. 6-7

1

8

47

4

浜

松

榎本

眞 （安評センター）

1988. 2. 5-6

1

7

55

5

横

浜

蟹澤

成好 （横浜市立大学）

1989. 1. 27-28

1

6

53

6

札

幌

板倉

智敏 （北海道大学）

1990. 2. 13-14

1

6

80

7

東

京

林

裕造 （国立衛試）

1991. 1. 17-18

1

20

53

8

奈

良

小西

陽一 （奈良医科大学）

1992. 1. 23-24

1

19

71

9

東

京

土井

邦雄 （東京大学）

1993. 1. 21-22

2

4

126

10

広

島

伊藤

明弘 （広島大学）

1994. 1. 27-29

1

18

136

11

大

阪

佐久間貞重 （大阪府立大学）

1995. 1. 26-27

2

10

151

12

東

京

高橋

道人 （国立衛試）

1996. 1. 24-25

0

16

147

13

鳥

取

梅村

孝司 （鳥取大学）

1997. 1. 23-24

1

11

151

14

東

京

前川

昭彦 （佐々木研）

1998. 2. 3-4

1

9

143

15

水

戸

真板

敬三 （残農研）

1999. 1. 28-29

0

7

142

16

岐

阜

森

秀樹 （岐阜大学）2000. 1. 26-27

1

12

125

17

淡

路

奈良間

2001. 1. 25-26

1

10

146

18

東

京

津田

洋幸 （国立がんセンター）

2002. 1. 24-25

0

2

119

19

東

京

布谷

鉄夫 （日生研）

2003. 1. 23-24

1

5

102

20

神

戸*

福島

昭治 （大阪市立大学）

2004. 2. 15-18

2

31

172

21

浜

松

今井

清 （安評センター）

2005. 1. 20-21

1

23

100

22

鹿児島

吉田

浩己 （鹿児島大学）

2006. 1. 26-27

1

15

109

23

東

京

三森

国敏 （東京農工大学）

2007. 1. 30-31

0

15

107

24

名古屋

白井

智之 （名古屋市立大学）

2008. 2. 6-7

1

13

106

25

浜

松

真鍋

淳 （第一三共（株））

2009. 1. 27-28

2

17

124

26

金

沢

田中

卓二 （金沢医科大学）

2010. 2. 3-4

2

10

125

27

大

阪

大石

裕司 （アステラス製薬（株））

2011. 1. 27-28

2

13

144

28

東

京

西川

秋佳 （国立衛研）

2012. 2. 2-3

2

21

108

29

つくば

原田

孝則 （残農研）

2013. 1. 31-2. 1

1

8

107

30

徳

島

泉

啓介 （徳島大学）

2014. 1. 30-31

2

15

114

31

東

京

中山

裕之 （東京大学）

2015. 1. 29-30

1

11

96

32

香

川

今井田克己 （香川大学）

2016. 1. 28-29

2

13

101

33

大

阪

山手

丈至 （大阪府立大学）2017. 1. 26-27

1

22

83

34

沖

縄

吉見

直己 （琉球大学）

2018. 1. 25-26

2

17

108

35

東

京

鈴木

雅実 （中外製薬（株））

2019. 1. 31-2. 1

2

18

87

36

東

京

中江

大 （東京農業大学）

2020. 2. 13-14

5

14

86

37

浜

松 ** 岩田聖 （ルナパス毒性病理研究所） 2021. 1. 28-29

3

18

68

功 （摂南大学）期

シンポジウム特別講演 ワークショップ 一般演題
その他

回*：国際毒性病理学会連合（The International Federation of Societies of Toxicologic Pathology）との共同開催**：Web 開催
̶ 14 ̶

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

日 程 表

8:00

学会前日

学会１日目

学会２日目

1 月 27 日（水）1 月 28 日（木）1 月 29 日（金）Web 開催Web 開催Web 開催Zoom（ライブ配信）8:30

Zoom（ライブ配信）Confit( オンデマンド配信 )Zoom（ライブ配信）Confit( オンデマンド配信 )商業展示ツアー

商業展示ツアー

9:00
開会挨拶 9:20 〜
年会長特別講演

9:30

9:25 〜 9:55
商業展示ツアー

10:00

シンポジウム３
9:00 〜 11:00

10:30

シンポジウム１

11:00

商業展示ツアー

10:00 〜 12:00

特別講演２

11:30

11:05 〜 12:05

12:00

ランチョンセミナー

12:30

13:10 〜 15:10

Charles River

一般演題〜 2 月 26 日

17:00

ワークショップ
13:15 〜 15:20

12:00 〜 17:00
商業展示ツアー

15:30

商業展示ツアーIATP Lecture
15:15 〜 15:55

総会／評議委員会〜
閉会

商業展示ツアー

16:00

特別講演１

16:30

15:30 〜 17:00

16:00 〜 17:00

17:00
17:30

試験問題解説

18:00

17:15 〜 18:15

18:30

商業展示ツアーイブニングセミナー
17:10 〜 19:10（株）イナリサーチ

19:00
19:30
20:00

̶ 15 ̶

商業展示

15:00

第 33 回スライド
カンファランス

シンポジウム２

商業展示

13:30

14:30

12:10 〜 13:10（株）新日本科学

13:00

14:00

ランチョンセミナー

12:05 〜 13:05

一般演題〜 2 月 26 日

17:00

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

司会・座長一覧
セッション名日時

司会・座長（所属）

年会長特別講演1 月 28 日（木） 9:25 〜 9:55

岩田

聖（ルナパス合同会社

特別講演 1

1 月 28 日（木）16:00 〜 17:00

鰐渕古川英機（大阪市立大学）
賢（日産化学株式会社）

特別講演 2

1 月 29 日（金） 11:05 〜 12:05

渋谷
義澤淳（東京農工大学）
克彦（武庫川女子大学）

シンポジウム 1

1 月 28 日（木）10:00 〜 12:00

古川鈴木

シンポジウム 2

1 月 28 日（木）13:10 〜 15:10

甲斐加藤

シンポジウム 3

1 月 29 日（金） 9:00 〜 11:00

小川久美子（国立医薬品食品衛生研究所）
藤原 利久（株式会社新日本科学）

ワークショップ

1 月 29 日（金）13:15 〜 15:20

穴山
山口

IATP Maronpot
Guest Lecture Series

1 月 28 日（木）15:15 〜 15:55 林̶ 16 ̶

毒性病理研究所）

賢（日産化学株式会社）智（大鵬薬品工業株式会社）
清徳（第一三共株式会社）淳彦（中外製薬株式会社）久志（武田薬品工業株式会社）裕子（株式会社ボゾリサーチセンター）
新茂（東京農工大学）

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

プログラム
年会長特別講演
第 1 日目1 月 28 日（木）9:25 - 9:55
座長：岩田

ASL-1

聖（ルナパス合同会社

毒性病理研究所）

日本毒性病理学会の創設と変遷―祖父から孫世代にわたる会員の交流を願って―○榎本

眞 1）、飯田麻里 2）

所属なし、2）ウィスコンシン州立大学

1）

マジソン校

特別講演１
第 1 日目1 月 28 日（木）16:00 - 17:00
座長：鰐渕
古川

SL-1

英機（大阪市立大学）
賢（日産化学株式会社）

医療ニーズの変遷と毒性病理の貢献○眞鍋淳

第一三共 （株）

特別講演２
第 2 日目1 月 29 日（金）11:05 - 12:05
座長：渋谷
義澤

SL-2

ヒト組織中の DNA 付加体、修飾塩基の同定と意義について
○椙村

春彦、岩下

浜松医科大学

シンポジウム 1

第 1 日目

雄二、大西

一平、大塚

駿介、マニラキザ

フェリックス、松下

毒性病理のグローバリゼーションと多様化

1 月 28 日（木）10:00 - 12:00
賢（日産化学株式会社）智（大鵬薬品工業株式会社）

日本毒性病理学会のグローバル戦略○鰐渕

英機

大阪市立大学大学院医学研究科

S1-2

雄登

腫瘍病理学

座長：古川
鈴木

S1-1

淳（東京農工大学）
克彦（武庫川女子大学）

分子病理学

Inhalation toxicity study for humidiﬁer detergents: Cause and eﬀect relationship study○ Kyuhong Lee1,2)1)Korea Institute of Toxicology, 2)University of Science and Technology̶ 17 ̶

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

S1-3

In vivo イメージングを応用した新規エストロゲン作動性スクリーニング試験法の確立○中西剛

岐阜薬科大学

S1-4

衛生学研究室

メダカを用いた生態毒性評価
○鑪迫

典久

愛媛大学

シンポジウム 2

第 1 日目

毒性病理リスク評価の進歩− 1

1 月 28 日（木）13:10 - 15:10
座長：甲斐
加藤

S2-1

清徳（第一三共株式会社）淳彦（中外製薬株式会社）

抗体薬物複合体の安全性評価○熊谷和善

第一三共（株） 安全性研究所

S2-2

組織交差反応性試験実施の実際
○藤井

悦子、加藤

淳彦

中外製薬株式会社

S2-3

核酸医薬品の非臨床安全性に関するガイドラインとリスク評価○笛木修（独）医薬品医療機器総合機構

S2-4

臨床の視点から眺めた非臨床における抗体医薬／核酸医薬品開発戦略
節雄 1）、下井

○長谷川

昭仁 2）

ファルマシュプール株式会社、2）株式会社1）

シンポジウム 3

第 2 日目

イナリサーチ

毒性病理リスク評価の進歩− 2

1 月 29 日（金）9:00 - 11:00
座長：小川久美子（国立医薬品食品衛生研究所）
藤原 利久（株式会社新日本科学）

S3-1

発がん性評価法としての DNA アダクトーム解析の展望
○戸塚

ゆ加里

国立がん研究センター

S3-2

研究所

レポーター遺伝子導入動物を用いた包括的毒性試験による食品香料および香気成分の評価○石井雄二

国立医薬品食品衛生研究所

S3-3

がんモデル開発部門

病理部

発がん物質の遺伝毒性の有無に着目した in vivo 短期発がん予測指標に関する研究○伊藤 優子 1,2）、中島 康太 1,2）、増渕
吉田 敏則 1）、渋谷 淳 1）
東京農工大

1）

獣医病理、2）岐阜大院

康哲 1,2）、菊地聡美 1）、齋藤

文代 3）、赤堀

連合獣医、3）（一財）化学物質評価研究機構

̶ 18 ̶

有美 3）、

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

S3-4

化審法に有用な新規化学物質の肝発がん性評価スキームの創出○魏民 1）、鈴木周五 2）、藤岡正喜 2）、梯

大阪市立大学大学院医学研究科

ワークショップ
第 2 日目

アンナ 2）、鰐渕
2）

分子病理学

毒性病理のレギュラトリーサイエンス1 月 29 日（金）13:15 - 15:20
座長：穴山
山口

W-1

英機 2）

環境リスク評価学、 大阪市立大学大学院医学研究科

1）

久志（武田薬品工業株式会社）裕子（株式会社ボゾリサーチセンター）

日本におけるピアレビューの実施及び病理報告書の取り扱いの現状○渡辺武志

武田薬品工業（株） 薬剤安全性研究所

W-2

ピアレビューに関する FDA ドキュメント（2019）解説と米国製薬企業におけるピアレビュー事情
○土屋
メルク

W-3

毅幸
セーフティ

パソロジー

デジタル画像／ホールスライドイメージの非臨床安全性試験における活用と GLP 試験での運用の可能性
○太田

恵津子

エーザイ株式会社

W-4

アセスメントグローバル安全性研究部

INHAND 及び SEND の動向と JSTP 国際用語委員会の活動紹介○義澤克彦 1,2）武庫川女子大学、2）日本毒性病理学会

1）

W-5

国際用語委員会

病理用語の SENDing○畠山 洋文 1）、小泉
岩田 聖 4）

治子 1）、堀川（株）イナリサーチ、2）昭和大学
ルナパス毒性病理研究所1）4）真一 1）、飯野

好美 1）、佐藤伸一 1）、安齋

享征 2,3）、医学部、3）PDS パソロジー・データシステムズ・リミテッド、

IATP Maronpot Guest Lecture Series

第 1 日目1 月 28 日（木）15:15 - 15:55
座長：林

IATP

INHAND terminology in the SEND era: How is it working to date
○ Charlotte M. Keenan
C.M. Keenan ToxPath Consulting̶ 19 ̶

新茂（東京農工大学）

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology※演題番号に * の表記があるものは、筆頭演者が 40 歳未満の年会長賞候補演題です。

一般演題
オンデマンド配信
G-1*

1 月 28 日（木）8:00 〜 2 月 26 日（金）17:00

エタノールの発達期曝露はラットの出生後の可逆的な神経新生障害を誘発し、成熟後におけるシナプス
可塑性の低下をもたらす○高橋 康徳 1,2）、山下 理紗子 1）、菊地
吉田 敏則 1,2）、渋谷 淳 1,2）
東京農工大

獣医病理学研究室、2）東京農工大

1）

G-2

聡美 1,2）、岡野院

和巳 1,2）、尾城椋太 1,2）、

共同獣医学専攻

ラットのバルプロ酸発達期曝露による海馬神経新生障害に対する α-glycosyl isoquercitrin の効果○高嶋 和巳 1,2）、菊地 聡美 1,2）、岡野 拡 1,2）、高橋
小柳 美穂子 3）、吉田 敏則 1,2）、渋谷 淳 1,2）
東京農工大

獣医病理学研究室、2）東京農工大

1）

G-3*

拡 1,2）、高嶋

院

康徳 1,2）、尾城椋太 1,2）、山下理紗子 1）、

共同獣医学専攻、3）三栄源エフ・エフ・アイ株式会社

ラット末梢神経系の病理組織学的検査に関する技術的検討○栃谷 智秋、立石 湯美、橋本 孝志、池野
松本 泉美、千原 和弘、宮脇 出

明久、河内

眞美、藤井

雄太、吉野

有香、

大日本住友製薬株式会社

G-4*

LPS 誘発発達神経障害モデルにおける海馬神経新生への影響に対する AGIQ の保護作用○岡野 拡 1,2）、菊地 聡美 1,2）、高嶋
吉田 敏則 1,2）、渋谷 淳 1,2）
東京農工大

1）

G-5*

和巳 1,2）、高橋

獣医病理、2）東京農工大院

康徳 1,2）、尾城椋太 1,2）、小柳美穂子 3）、

共同獣医学専攻、3）三栄源エフ・エフ・アイ株式会社

肺非結核性抗酸菌（NTM）症マウス経鼻感染モデルの病理組織学的評価○田尻 美奈子 1）、春名 貴予 2）、蛭川 沙也加 2）、柏木尾原 涼 1）、小山 憲司 1）、鳥井 幹則 1）

絵美 1）、浅岡

由次 1）、向井

美穂 1）、塩野義製薬（株） 創薬開発研究所、2）塩野義製（株） 創薬疾患研究所

1）

G-6*

アクリルアミド暴露後の肺オルガノイドの病理組織学的変化○入澤祐太 1）、平田

岐阜大学

1）

G-7*

暁大 1）、酒井洋樹 1）、今井俊夫 2）

獣医病理学研究室、2）国立がん研究センター

研究所

がんモデル開発部門

ドキソルビシン誘発マウス心毒性評価モデルにおける病理組織学的解析○大石 泰彰、中根 史行、高橋 真樹、斉藤 裕之、橘田 久美子、高尾
野口 明子、奥田 須美子、市川 敦子、金納 明宏、秋江 靖樹

みゆき、羽成シミックファーマサイエンス株式会社

G-8*

Comparison of ion channel gene expression in the sinoatrial node and right atrial
cardiomyocytes of the dog and monkey○ Tomoya Sano, Hironobu Yasuno, Takeshi Watanabe
Takeda Pharmaceutical Company Limited

G-9

Apoe ノックアウトマウスにおける石灰化を伴う動脈硬化病変の分子病理学的解析○柴田雅朗 1）、高橋

大阪医科大学1）

G-10遼 1）、武井医学部

明日香 2）、白岡

解剖学教室、 大阪医科大学
2）千夏 1）、近藤
医学部

洋一 1）

形成外科学教室

シクロフォスファミド 28 日間経口投与におけるラット切歯の病理組織学的変化
○爰島

洋子、友成

由紀、中原

豊、土居

卓也

（株）ＬＳＩメディエンス

̶ 20 ̶

優、

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-11Enterochromaﬃn-like cell tumor induction in rats treated with chloroacetanilide herbicides:
Application of the IPCS framework for analysing the relevance of a cancer mode of action
for humans (IPCS cancer-HRF)○ Midori Yoshida
Food Safety Commission, Cabinet Oﬃce of JapanG-12

マウス肝発がんにおける新規マーカーとして canopy homolog 2 の解明○梯

アンナ、鈴木周五、藤岡大阪市立大学大学院医学研究科

G-13*

民、鰐渕

英機

分子病理学

染色体異常を起点とする acetamide の肝発がん機序の検討○中村賢志 1,2）、石井雄二 1）、高須

国立医薬品食品衛生研究所

1）

G-14*

正喜、魏

伸二 1）、能美

健彦 1）、渋谷

病理部、2）東京農工大学大学院

淳 2）、小川久美子 1）

獣医病理学研究室

マウスにおけるコリン欠乏メチオニン低減アミノ酸高脂肪食（CDAA-HF-T(–)）による NASH 由来肝硬変
合併肝発がんに関与するシグナル因子の探索○阿部 有加里 1）、煙山 紀子 2）、結城 恵美 1,5）、宇野 絹子 3）、中根 冴 4）、高橋 唯 2）、
中村 咲梨 2）、小川 秀治 3）、佐野 龍平 3）、渡邊 厚 3）、美谷島 克宏 1,2,3）、中江 大 1,2,3）
1）
東京農業大学大学院 農学研究科 食品安全健康学専攻、2）東京農業大学 応用生物科学部 食品安全
健康学科、3）東京農業大学大学院 農学研究科 食品栄養学専攻、4）東京農業大学大学院 応用生物科学研究科 食品安全健康学専攻、5）アドバンテック株式会社 病理受託事業部

G-15*

酒粕由来プロファインを用いたラット急性肝障害モデルにおける病態抑制効果○竹之内明子 1）、吉岡正浩 2）、井口隆文 3）、山下

和彦 3）、岡本

武庫川女子大学 食物栄養科学部 食創造科学科、2）甲子園大学
ヤヱガキ醗酵技研株式会社 機能性食品研究開発部、4）鳥取大学

1）
3）

G-16

芳晴 4）、義澤栄養学部 栄養学科、農学部 共同獣医学科

克彦 1）
臨床獣医学

マウス食餌性非アルコール性脂肪肝炎（NASH）モデルの線維化における Sox9 の関与に関する研究○中根 冴 1）、煙山 紀子 2）、阿部 有加里 3）、結城 恵美 3,5）、宇野 絹子 4）、小川 秀治 4）、
佐野 龍平 4）、渡邊 厚 4）、高須 伸二 6）、梅村 隆志 6,7）、美谷島 克宏 1,2,3,4）、中江 大 1,2,3,4）
1）
東京農業大学大学院 応用生物科学研究科 食品安全健康学専攻、2）東京農業大学 応用生物科学部
食品安全健康学科、3）東京農業大学大学院 農学研究科 食品安全健康学専攻、4）東京農業大学大学院
農学研究科 食品栄養学専攻、5）アドバンテック株式会社 病理受託事業部、6）国立医薬品食品衛生研究所
病理部、7）ヤマザキ動物看護大学 動物看護学部 動物看護学科

G-17*

マウス改変コリン欠乏メチオニン低減アミノ酸食による非肥満型 NASH 病態における網羅的遺伝子発現
ならびにシグナル変動解析○煙山 紀子 1）、阿部 有加里 1）、日高 寿美鈴 1）、定留 育美 1）、結城 恵美 1,3）、宇野
小川 秀治 2）、佐野 龍平 1）、渡邊 厚 1）、美谷島 克宏 1）、中江 大 1）
東京農業大学 応用生物科学部 食品安全健康学科、
東京農業大学大学院 農学研究科 食品栄養学専攻、3）アドバンテック株式会社

絹子 2）、

1）
2）

G-18*

培養ヒト肝星細胞を用いた肝線維化評価系の確立及び肝線維化における IL-21 の関与に関する研究○政所 陽菜 1）、煙山 紀子 2）、澤田 ちひろ 2）、宇野
渡邊 厚 3）、美谷島 克宏 1,2,3）、中江 大 1,2,3）
東京農大院
東京農大院

1）
3）

G-19*

病理受託事業部

農学研究科
農学研究科

食品安全健康、2）東京農大
食品栄養

絹子 3）、小川

応生

秀治 3）、佐野

龍平 3）、

食品安全健康、

ビタミン E は高脂肪食誘発非アルコール性脂肪肝炎（NASH）マウスモデルの肝細胞を変性させ、かつ腫瘍
を誘発する
○中村

進一 1,2）、高木

摂南大学

1）

薬学部

知里 1）、松浦

哲郎 1）、尾崎清和 1）

病理学研究室、2）（株）栄養・病理学研究所

̶ 21 ̶

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-20*

ラット脂肪肝―肝腫瘍モデルにおける食餌性鉄過剰の病態修飾―
○新

真智、井澤

武史、水口

恵理、桑村

充、山手

丈至

大阪府立大学

G-21*

ラットにおけるコリン欠乏メチオニン低減アミノ酸食（CDAA 食）による非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）
病態への腸肝軸の関与○宇野絹子 1）、美谷島

東京農業大学院

1）

G-22

農学研究科

紀子 2）、中江大 2）

食品栄養学専攻、2）東京農業大学

純一、チョウ

国立衛研

ヨンマン、豊田

武士、水田

保子、井手

伸二 1）、松本

佳奈 1,3）、石井雄二 1）、小川久美子 1）、梅村

国立医薬品食品衛生研究所 病理部、2）ヤマザキ動物看護大学
日本獣医生命科学大学大学院 獣医生命科学研究科

3）

久美子

隆志 1,2）

動物看護学部、エラグ酸の膵発癌抑制効果と膵癌におけるレジスチンの効果の検討
○加藤

寛之、内木

綾、小村

理行、高橋

名古屋市立大学大学院医学研究科

智実験病態病理学急性腎障害から慢性腎臓病への進展における CD44 の役割○松下幸平 1）、豊田

武士 1）、山田

国立医薬品食品衛生研究所

1）

G-26

鉄哉、小川

病理

1）

G-25*

食品安全健康学

急性肝再生過程における ON/OFF 制御への Nrf2 の関与
○高須

G-24*

応用生物科学部

ラット肝臓標本を用いた肝発がん物質早期検出のためのバイオマーカーの探索
○赤木

G-23

克宏 2）、煙山

貴宣 1,2）、森川

病理部、2）東京農工大学

朋美 1）、小川久美子 1）

獣医病理学教室

アルポート症候群モデルマウスの腎臓の病理学的特徴○村井厚子 1）、坪井良徳 2）、和田

直子 3）、西原香織 1）、加藤

淳彦 1）

2）
中外製薬
（株） 創薬基盤研究部 病理グループ、
中外製薬（株） 創薬薬理研究部 フロンティア1グループ、
中外製薬（株） 創薬基盤研究部 発生工学グループ

1）

3）

G-27

腎発がん物質早期検出指標としてのγ -H2AX の応用可能性：用量相関性の検討○豊田武士 1）、松下

幸平 1）、山田

国立医薬品食品衛生研究所

1）

G-28*

貴宣 1,2）、赤木

病理部、2）東京農工大学

純一 1）、森川

朋美 1）、小川久美子 1）

獣医病理学研究室

幼若期ラット／ Crl:CD（SD）腎臓での免疫組織化学的手法によるレニン陽性細胞の経時的観察○佐藤 弘昌 1）、渡辺 純 1）、畠山 洋文 1）、武井
下井 昭仁 1）、佐藤 伸一 1）、岩田 聖 2）

由弘 1）、小泉治子 1）、梶村

哲世 1）、（株）イナリサーチ、2）ルナパス毒性病理研究所

1）

G-29

Luteolin は mTOR シグナルと p21 発現の制御により膀胱発がんを抑制する
○内木

綾、加藤

寛之、小村

理行、高橋

名古屋市立大学大学院医学研究科

G-30

実験病態病理学

NADPH oxidase 阻害剤 apocynin によるニコチン誘発ラット膀胱増殖性病変抑制効果○鈴木

周五 1,2）、加藤

大阪市立大学大学院

1）

G-31*

智

寛之 2）、内木
医学研究科

綾 2）、魏民 1）、鰐渕

英機 1）、高橋

智 2）分子病理学、2）名古屋市立大学大学院医学研究科

実験病態病理学

走査型電子顕微鏡を用いたシクロフォスファミド投与マウスにおける膀胱傷害の経時的な変化に関する検討
○木村

真之、早川

日産化学株式会社

知里、黒田

雄介、林

清吾、竹内

生物科学研究所

̶ 22 ̶

和也、古川賢

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-32*

Investigation of distinguish the seminiferous tubules of stage seven-twelve on paraﬃn-blocked
specimens in C57BL/6 mice testes○ Xiaoyu Xiu, Rongrong Tan, Huaisen Zhu, Yanan Su, Henglei Lu
Centre for Drug Safety Evaluation and Research (CDSER), Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM),
Chinese Academy of Sciences (CAS)G-33*

ドキシル投与のラットにみられた卵巣病変の病理組織学的検討○武田賢和 1）、高野

美里 1）、中野

健二 2）、高谷

エーザイ（株） グローバル安全性研究部、（株）サンプラネット 筑波研開支援事業部

久美子 2）、松枝

萌 2）、太田恵津子 1）

景 5）、義澤

克彦 4）

1）
2）

G-34

安全性・支援ユニット

DMBA 誘発乳癌モデルにおけるミード酸の抑制効果○木下勇一 1）、吉岡正浩 2）、榎本

祐子 3）、竹之内明子 4）、浜崎

2）
和歌山県立医科大学附属病院 臨床検査部、
甲子園大学 栄養学部、3）関西医科大学 倫理審査センター、
武庫川女子大学 食物栄養科学部 食創造科学科、5）富山大学 医学部 公衆衛生学講座

1）
4）

G-35

キトサンオリゴ糖を用いたラット乳癌モデルにおける病態抑制効果○吉岡 正浩 1）、竹之内 明子 2）、黒住 誠司 3）、佐藤
東 和生 5）、岡本 芳晴 5）、義澤 克彦 2,6）

公彦 3）、木下

勇一 4）、圦

貴司 1）、

甲子園大学 栄養学部 栄養学科、2）武庫川女子大学 食物栄養科学部 食創造科学科、
甲陽ケミカル株式会社 研究開発部、4）和歌山医県立医科大学附属病院、
5）
鳥取大学 農学部 共同獣医学科 臨床獣医学、
6）
武庫川女子大学大学院 生活環境学研究科 食物栄養学専攻
1）
3）

G-36

マウス正常乳腺組織由来オルガノイドの特性○今井俊夫 1）、町田

雪乃 2）、成瀬

国立がん研究センター
国立がん研究センター

1）
3）

G-37*

研究所
研究所

がんモデル開発部門、2）日本獣医生命科学大学
動物実験施設

獣医病理学研究室、

SD ラット下垂体における異所性頭蓋咽頭管組織（Aberrant craniopharyngeal structures）の組織学的特徴
○斎藤

翼、橋口

収、塩田

（株）ボゾリサーチセンター

G-38*

美衣 3）

純一郎、鈴木

勇、山口

裕子

病理部

金属ナノ粒子の経皮遺伝毒性に関する新規 in vitro 評価系の構築○宍戸 健太 1）、煙山 紀子 2）、小川 秀治 3）、大西 未悠 2）、桑原渡邊 厚 1）、佐野 龍平 1）、美谷島 克宏 1,2,3）、中江 大 1,2,3）

みなみ 2）、波多野

1）
東京農業大学大学院 応用生物科学研究科 食品安全健康学専攻、2）東京農業大学
食品安全健康学科、3）東京農業大学大学院 農学研究科 食品栄養学専攻

G-39*

遥子 2）、応用生物科学部

In vivo screening of subcutaneous tolerability for the development of novel excipients○ Yuichi Takai, Stephanie Powlin, Yasuyuki Awasaki, Toshiaki Yamauchi, Tomoya Sano,
Haruyuki Takahashi, Hackam Ranneh, Yuta Arai
Takeda Pharmaceutical Company Limited

G-40

デルゴシチニブ軟膏 0.5% の正常マウス皮膚及び表皮タイトジャンクションタンパクへの影響に関する検討―ステロイド外用剤との比較―○中村（穴川） 明子、領家

克典、安井

雄三、菅井

象一郎、正田俊之

日本たばこ産業株式会社

G-41*

rasH2 肺化学発がんモデルの腫瘍微小環境における PD-1 並びに CD8 を指標とした細胞傷害性 T 細胞の挙動に関する研究
○萩原

顕昭、宮田

裕人、原

智美、河部

真弓、米良

株式会社 DIMS 医科学研究所

̶ 23 ̶

幸典

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-42*

ヌードラットを用いた造腫瘍性試験における酸化ストレスの変動
○勝呂

繭子、杉山

大揮、沼野

琢旬、土井

悠子、今井

則夫、青木

豊彦

株式会社 DIMS 医科学研究所

G-43*

雌性ラットの全身諸臓器における細胞増殖マーカーリン酸化ヒストン H3（PHH3）の免疫組織化学的染色による有用性の検討○島嵜 大志、安井 雄三、剣持
宮川 義史、正田 俊之
日本たばこ産業株式会社

G-44*雅輝 1）、川合

中外製薬

1）重人 2）、藤井枝里子、高橋明美、

横浜リサーチセンター

悦子 1）、中野

清孝 2）、鈴木

雅実 1,2）2- ブロモプロパンのラットを用いた吸入暴露によるがん原性試験―腫瘍の形態学的特徴―
荘太郎、高信（独）労働者健康安全機構

健司、梅田

ゆみ、相磯

成敏

日本バイオアッセイ研究センター

2- ブロモプロパンのラットを用いたがん原性試験の腫瘍発生
○高信

健司、山野

荘太郎、妹尾（独）労働者健康安全機構

G-47

薫、利谷

研究本部、2）未来創薬研究所○妹尾 英樹、山野

G-46

医薬総合研究所

明子、豊田

生着臓器に依存する転移腫瘍細胞の病理形態学的特徴と cancer organoid によるモデル化
○山崎

G-45

佑介、中村

英樹、梅田

ゆみ、相磯

成敏

日本バイオアッセイ研究センター

INHAND: International Harmonization of Nomenclature and Diagnostic Criteria for Lesions
̶An update 2021
○ Shim-mo Hayashi1), CM Keenan2), A Bradley3), DG Goodman4), Takanori Harada5), R Herbert6),
Hijiri Iwata7), M Jacobsen8), R Kellner9), B Mahler6), E Meseck10), T Nolte11), S Rittinghausen9),
J Vahle12), Katsuhiko Yoshizawa13)
1)

National Institute of Health Sciences, 2)CM Keenan ToxPath Consulting, 3)Charles River, 4)Independent Consultant,
The Institute of Environmental Toxicology, 6)NIEHS, 7)Laboratory of Toxicologic Pathology, LunaPath LLC.,
8)
Astra Zeneca, 9)Fraunhofer ITEM, 10)Novartis, 11)Boehringer Ingelheim, 12)Eli Lilly, 13)Mukogawa Women’s University
5)

G-48

SEND の戦略的利用○安齋

享征 1,2,3）、アーニ

レト 2）、岩田聖 4）、小野寺

博志 4,5）、堀川

真一 3）

昭和大学 医学部、 PDS パソロジー・データシステムズ・リミテッド、 グローバル SEND アライアンス、
ルナパス毒性病理研究所、5）国立食品医薬品衛生研究所

1）

2）

3）

4）

G-49

病理組織所見の SEND 化準備におけるパソロジストの課題と対応策について○櫻井

孝信 1）、坪井

優 1）、堀川

真一 2）、佐藤伸一 2）、中江

大 3）、岩田聖 4）、安齋

享征 5,6）（株）薬物安全性試験センター、2）（株）イナリサーチ、3）東京農業大学、4）ルナパス毒性病理研究所、
6）
昭和大学 医学部、 PDS パソロジー・データシステムズ・リミテッド

1）
5）

G-50

SEND 対応へ向けたパソロジストの役割とその準備―G-SEND の取り組み―○今井 則夫 1）、青木
安齋 享征 5,6）

豊彦 1）、土井悠子 1）、堀川

真一 2）、佐藤伸一 2）、中江

大 3）、岩田（株）DIMS 医科学研究所、2）（株）イナリサーチ、3）東京農業大学、4）ルナパス毒性病理研究所、
6）
昭和大学 医学部、 PDS パソロジー・データシステムズ・リミテッド

1）5）

̶ 24 ̶

聖 4）、

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-51

パソロジストの SEND への関わりの実際―SENDIG 3.1 におけるマッピングのポイントとは―○畠山 洋文 1）、小泉
岩田 聖 4）

治子 1）、堀川（株）イナリサーチ、2）昭和大学
ルナパス毒性病理研究所

好美 1）、佐藤伸一 1）、安齋

享征 2,3）、医学部、3）PDS パソロジー・データシステムズ・リミテッド、

1）
4）

G-52

真一 1）、飯野研究施設で職員に新型あるいは未知のウイルス感染が発生した場合の対処方法○安齋

享征 1,2）、松山

高明 1）、岩田聖 3）、アーニ

レト 2）、高木

久宜 5）、小野寺

博志 3,4）昭和大学 医学部、2）PDS ライフサイエンス、3）ルナパス毒性病理研究所、4）国立食品医薬品衛生研究所、
日本エスエルシー株式会社

1）
5）

G-53*

Wistar Hannover ラットの片側性無眼球症の 1 例
○馬場

雄大、岡田

石原産業株式会社

G-54

亜季子、池田
中央研究所

瑛人、橋本

安全科学研究室美香、乾公正

安全性グループ

遺伝性後肢麻痺を示した Wistar Hannover ラットの神経病理学的解析○高橋 尚史、佐藤 旭、西岡 康、藤原志賀 敦史、青山 博昭、原田 孝則（一財）残留農薬研究所

G-55*

元気、永池

千夏、宮崎

新也、加藤

由隆、伊藤

強、小山

彩、

毒性部

A case of spontaneous neurocutaneous melanosis in the brain, skin and spinal cord ofa cynomolgus monkey○ Junwen Qiao
Centre for Drug Safety Evaluation and Research (CDSER), Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM),
Chinese Academy of Sciences (CAS)

G-56*

Wistar Hannover ラットにみられた細胞質内の脂肪蓄積を伴う細気管支肺胞上皮癌の 1 例○宮崎 新也、藤原
原田 孝則

千夏、加藤

（一財）残留農薬研究所

G-57

敦史、小山

彩、高橋

尚史、

毒性部病理研究室

賢、星川優美子、入江浩大、黒田日産化学株式会社

生物科学研究所

安全性研究部雄介、竹内和也

マウスに自然発生した大動脈解離の 1 例
中村進一 1,2）、○尾崎

摂南大学

1）

G-59*

強、志賀

背曲りメダカにおける鰾の腫瘍
○古川

G-58*

由隆、伊藤

薬学部

清和 1）

病理学研究室、2）（株）栄養・病理学研究所

6 週齢の SD ラットの腎臓にみられた自然発生性の腎芽腫症
○並木

健吾、石上

紀明

小野薬品工業（株）

G-60*

11 週齢の雌性 SD ラットにみられた自然発生性の多発性嚢胞を伴う腎尿細管由来腫瘍性病変の 1 例
○小林

俊夫、大嶋

浩、坪倉

靖祐、谷川

久子、山本

季美花、宮田克己、寳珠山（一財）化学物質評価研究機構

G-61*

若齢 Crl:CD1（ICR）マウスに自然発生した絨毛癌の一例
○水川

真緒、佐藤

田辺三菱製薬株式会社

寛子、西川

智美、樫村

創薬本部

安全性研究所茜、仁科

̶ 25 ̶

嘉修、坂入

鉄也

五月

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-62*

SD ラットに認められた真性半陰陽の一例○山田 貴宣 1）、原田
奥山 学 1）
三和化学研究所

有美子、斎藤株式会社

千里 1）、田川義章 1）、

病理部

翼、青木

ボゾリサーチセンター

萌子、高木

みづほ、柿本

恒知、山口

裕子

病理部

ラットにおける停留精巣由来の腫瘍を伴う性分化異常の 1 例
○岡田

亜季子、乾

石原産業株式会社

G-65*

久美子 2）、中山

若齢雄性 Crl:CD（SD）ラットにみられた乳腺の良性混合腫瘍
○神谷

G-64*

武士 2）、小川医薬研究所、2）国立医薬品食品衛生研究所

1）

G-63*

賢吾 1）、豊田

公正、馬場
中央研究所

雄大、池田

瑛人、本郷

安全科学研究室直子、永池美香

安全性グループ

メダカにおけるセミノーマの自然発生例
○黒田

雄介、木村

真之、早川

知里、林

清吾、竹内

和也、古川

賢

日産化学株式会社

G-66*

巨大な C-cell complex 組織を特徴とする特異なイヌ甲状腺病変の 1 例
○杉山

淳一、田中

英樹、吉田

大鵬薬品工業株式会社

G-67*

翔太、鈴木

尚平、別枝

和彦

落葉状天疱瘡のカニクイザルの一例○大西 慎一 1）、中川 明人 1）、松尾
渡邊 利彦 1）、加藤 淳彦 1）
中外製薬株式会社

1）

G-68*

智、蟹江

研究本部

沙織里 1）、篠塚

淳子 1）、平松澪 2）、礒部

剛仁 1）、尚史、志賀敦史、

研究本部、2）中外医科学研究所

F344 ラットの胸腔内にみられた由来不明の異所性腺房細胞癌の 1 例○藤原 千夏、宮崎
原田 孝則

新也、加藤

（一財）残留農薬研究所

由隆、伊藤

強、小山

毒性部病理研究室

̶ 26 ̶

彩、高橋

講演要旨

年会長特別講演
特別講演
シンポジウムワークショップ

IATP Maronpot Guest Lecture Series年会長特別講演

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

日本毒性病理学会の創設と変遷―祖父から孫世代にわたる会員の交流を願って―○榎本

眞 1)、飯田麻里 2)

所属なし、2）ウィスコンシン州立大学

1）

マジソン校

歴史的に山極勝三郎から始まる化学物質投与による発癌実験が報告されて以来、世界で様々な化学物質投与による発癌作用の解明が研究されてきた。毒性病理学は、様々な化学物質の障害作用の究明、ヒトへの安全性および有害性の評価を担うために発展してきた。20 世紀後半の 50 年間、主に実験動物を用いてヒトの健康に対する影響因子の実態とその障害に仕組みを研究してきた基礎医学者の立場から今回、日本毒性病理学会の創設と変遷について私なりにお話したい。思い出話ではあるが、1984 年の本学会発足の頃に米国の毒性病理学会（STP）から Symposium: Estimating Human Risk from Animal
Tumor Data での講演依頼があった。学会当日、日本の病理診断レベルの紹介と戦後の 20 年間ほどにわたり日本で発生率の高かった胃がん、肝臓がんについて患者の組織標本所見と実験動物を用いた疾患モデルから得られた実験データとの比較について発表した（How does Japan differentiate hyperplasia from neoplasia? Tox. Path. 1985, 13, 110-118）。胃がんではビーグル
犬とラットを用いたニトロソグアニジン誘導体の経口投与により観察されたがん発生所見、肝臓がんではラット、マウスを用いた四塩化炭素の吸入暴露試験およびマイコトキシン（ルテオスカイリン）の経口投与により観察された急性／慢性肝障害から肝硬変／肝がんにいたる組織変化所見を患者の胃内視鏡摂取標本や肝バイオプシー（生検）標本所見、遺体の剖検所見とそれぞれ比較検討して考察した。設立以来 37 年たって会員の年代層も増えたことと平行し、学会活動の成果では研究対象や方法の変化と共に、知見や技術内容に大きな様変わりが見られて感慨深い。年齢を重ねた古会員として本学会の発展を念願すると共に、陳腐な内容ではあるが現会員へのメッセージを披露したい。

略歴
榎本

眞

1948–1952 東京大学 医学部医学科
1953–1957 東京大学 大学院博士課程（旧制）1958–1967 東京大学医学部病理学教室 研究員、助手
1967–1972 東京大学医科学研究所 癌体質学部 助教授
1972–1977 聖マリアンナ医科大学 病理学 教授
1980–2004 （財）食品農医薬品安全性評価センター 病理部長、副理事長を歴任
1982–1992 （中災防）日本バイオアッセイ研究センター 病理部長（兼任）
学会活動
名誉会員：日本癌学会、日本毒性学会、日本毒性病理学会、米国微生物学会
名誉顧問：実験病理組織技術研究会
技術顧問：中国沈阳化工院安評中心
業績（主な Review）
・ Enomoto, M. and Saito, M. (1972): Carcinogens produced by fungi. Annu. Reviews Microbiol. 26, 279-312.
・ 榎本 眞（1991）：環境中の化学物質の安全性検索について―動物実験の意義．（財）環境科学総合研究所創立 10 周年記
念論文集，165-179.
・ Enomoto, M., Tierney, W. and J. Nozaki, K. (2008): Risk of human heath by particulate matter as a source of air pollution—Comparison with tobacco smoking—. J. Toxicol. Sci., 33, 251-267.
・ Enomoto, M. and Tierney, W. (2011): Evidence-based way for prevention of human cancers. J. Chinese Clin. Med. 6, 133-146.

̶ 29 ̶

年会長特別講演

ASL-1

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

特別講演

特別講演

SL-1
医療ニーズの変遷と毒性病理の貢献○眞鍋淳

第一三共（株）医療の進歩、衛生環境の改善などに伴い疾病構造およびそれに伴う医療ニーズは大きく変化し、医薬品はその変化に積極的に関わってきた。抗菌剤が感染症に劇的な貢献をして以来、糖尿病、高脂血症、高血圧などの循環器系疾患に対する新薬、そして最近では悪性腫瘍に対する新規作用機作による新薬が生み出された。それらの新薬は効果的であるのは勿論、安全でなければならず、安全性の担保に毒性病理は大きく貢献してきた。一方で、医薬品は低分子化合物から、バイオロジク
ス、さらには核酸医薬、遺伝子治療、細胞治療などのニューモダリティへと拡がり、それらの安全性担保のために毒性病
理も進化する必要がある。低分子化合物の安全性評価において病理形態学的な最終判定は正に結論を左右してきた。また
毒性発現機作に関しても極めて重要な情報を提供してきた。では、ニューモダリティの安全性評価に毒性病理はどのように貢献できるのであろうか。ニューモダリティ開発の過程で、個々のモダリティ特有の課題、毒性の情報が増えつつあり、
従来実施してきた低分子化合物の安全性評価および毒性発現機作解明のための実験（従来の病理形態学による研究アプロー
チ）に加え、各モダリティに対応した適切な毒性病理評価がさらに必要となっている。最近、得られているそれらの知見を紹介すると共に、今後の毒性病理の貢献についての考え方を示したい。さらに、デジタル技術の進歩も毒性病理を変えよ
うとしている。内視鏡検査や CT 診断の経験から画像診断に AI が極めて有効であることが示されている。ヒトの腫瘍診断での AI 活用事例の報告も増えつつあり、毒性病理におけるデジタルトランスフォーメーションについても紹介したい。

略歴
眞鍋

淳

第一三共株式会社代表取締役社長

兼 CEO

学歴1977.3
1978.3
1982.3
1988.3
1990.8東京大学 農学部卒業
東京大学 農学部研究生修了
筑波大学大学院 医科学研究科修士課程修了
博士号取得（東京大学 農学部）
オハイオ州立大学 客員研究員修了

職歴
1978.4
2003.72005.72007.42009.42014.62015.42016.62017.42019.6

三共株式会社入社
三共ファルマインク（米国子会社）出向
三共株式会社 安全性研究所長
第一三共株式会社 安全性研究所長
同社 執行役員
同社 取締役 常務執行役員
同社 取締役 専務執行役員
同社 代表取締役 副社長執行役員
同社 代表取締役社長 兼 COO 社長執行役員
同社 代表取締役社長 兼 CEO

学会活動
・日本毒性病理学会 名誉会員／理事／監事／評議員／第 25 回日本毒性病理学会学術年会 年会長
・日本毒性学会 功労会員／理事長／理事／評議員／第 38 回日本トキシコロジー学会学術年会 年会長
・その他 日本獣医病理学会、日本獣医学会 理事／評議員
受賞／その他
・2012 年度 日本毒性学会

学会賞受賞

̶ 30 ̶

特別講演

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

特別講演

SL-2
ヒト組織中の DNA 付加体、修飾塩基の同定と意義について
○椙村

春彦、岩下

浜松医科大学

雄二、大西

一平、大塚

駿介、マニラキザ

フェリックス、松下

雄登

腫瘍病理学

アダクトミクス

アプローチによりヒト組織から DNA 付加体や、酵素的に修飾をうけた塩基などの検出、同定、定量、臨床的意義にまつわる話題を提供したい。DNA の塩基修飾や外部からの化学結合による付加体は発がんその他の病態の起点であったり、また暴露の指標になったりといった意義が考えられている。とくに腫瘍 DNA の変異 data が蓄積しつつある現在そのさらに起源となる変異あるいは誤対合を来す化学変化として特にヒト体内での付加体についての情報が求められる。
しかし、10 の 7 乗塩基対あたりの個数で記載されるような変化をヒト組織のようなかならずしもアクセスのよくない研究
対象を用いて検討していくには種々の障壁がある。この十数年われわれが経験してきたヒト組織中の DNA 付加体（広義には酵素的に修飾をうける塩基も含む）の検出、やその解釈、研究の方向性について議論を期待するものである。

略歴
椙村

春彦

浜松医科大学
1976–1982
1982–1986
1986–1987
1987–1991
1987–1990
1991–1995
1995–
2020–

腫瘍病理学

教授

東京大学医学部医学科
東京大学大学院第 3 基礎医学（病理学）専攻博士課程
国立がん研究センター がん研究振興財団 リサーチレジデント（疫学部）
東京大学医学部助手
米国 NCI Laboratory of Human Carcinogenesis, Visiting Fellow
浜松医科大学助教授 病理学第一講座
浜松医科大学教授 病理学第一講座（現 腫瘍病理学講座）教授
浜松医科大学 副学長、図書館長

学会活動
・日本病理学会：学術評議員
・日本癌学会：評議員
・日本遺伝性腫瘍学会：評議員
・日本アルコール・アディクション学会：評議員
・日本がん疫学・分子疫学研究会 代表幹事（2017–2019）
・日本胃がん学会：代議員
受賞／その他
・2015 年度 日本病理学賞

̶ 31 ̶

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

シンポジウム

S1-1
日本毒性病理学会のグローバル戦略○鰐渕英機

シンポジウム大阪市立大学大学院医学研究科

分子病理学

日本における毒性病理学を取り巻く環境は、非常に厳しくしかも動物試験を海外に依頼することが多くなっているのが現状である。このような状況の中、毒性病理専門家の認定制度有する日本毒性病理学会は、特にアジア領域の毒性病理診断の質的向上を指導する立場にあると考えられる。特に中国・台湾や東南アジア各国は、積極的に毒性病理分野の発展を目指しているところであるが、適切な認定制度を持たずその診断の質的担保が必要となっている。本講演では、これらアジア領域の各国における毒性病理に関わる研究者の育成状況を紹介するとともに、日本毒性病理学会が目指すべきアジア領域での研究者との交流について述べたい。

略歴
鰐渕

英機

大阪市立大学大学院医学研究科
1984.3
1984.4–1985.3
1985.4–1989.3
1989.4
1991–1992
1993.7
2001.42006.42019.2分子病理学教授

大阪市立大学医学部 卒業
大阪市立大学医学部附属病院 臨床研修医
大阪市立大学大学院医学研究科 博士課程
大阪市立大学医学部 助手
大阪市在外研究員（オランダ王国アムステルダム大学病理学教室）
大阪市立大学医学部講師
大阪市立大学大学院医学研究科 助教授
大阪市立大学大学院医学研究科 教授（現職）中国科学院 上海薬物研究所 客員教授（現在に至る）

学会活動
・日本毒性病理学会：理事長 / 評議員
・日本癌学会：評議員
・日本病理学会：学術評議員
・日本ヒ素研究会：副会長
・日本毒性学会：評議員
・日本食品化学学会：理事
・日本がん予防学会：評議員
受賞／その他
・2004 日本病理学会学術奨励賞
・2005 望月喜多司記念賞（奨励賞）
・2017 日本毒性学会 田邊賞

̶ 32 ̶

シンポジウムThe 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

S1-2
Inhalation toxicity study for humidifier detergents: Cause and effect relationship study○ Kyuhong Lee1,2)
Korea Institute of Toxicology, 2)University of Science and Technology

In 2011, an unidentified lung injury was reported to the KCDC in Korea. The lung damage showed destructive brochiolitis affecting thesmall airway with fibrosis and a few diffused alveolar damages. The epidemiological investigation suggested that the use of humidifier
disinfectants has a high correlation. The following studies have been conducted for the causal relationship scientifically. Depending on
the main ingredients of humidifier disinfectants sold on the market, PHMG, PGH, and CMIT/MIT groups were classified. We checked
whether the use of humidifier disinfectant products in each group produces it’s aerosols that can be inhaled by humans. We checked
whether the humidifier disinfectants instilled into the mouse’s airway is causing toxic effects such as inflammation and fibrosis similar
to those of human lungs. Finally, inhalation toxicity study using humidifier disinfectant aerosols from 3 groups was carried out. In
PHMG and PGH groups, pulmonary inflammation and fibrosis that appeared in humans were reproduced. However, the CMIT/MIT
group was not. There is a high possibility that lesions could not be identified due to various causes, such as differences between humans
and animals and lack of proper experimental conditions. Further research is very necessary considering these points. This presentation
describes the inhalation toxicity study of humidifier disinfectants performed in 2011. This work was supported by the Korea InstituteToxicology, Korea (KK-2004).

Biography
Kyuhong Lee
・Head, Korea Institute of Toxicology (KIT), National Center for Efficacy evaluation of Respiratory disease product (NCER)
・Professor, University of Science and Technology (UST), Human and Environment Toxicology
School Education
1989–1997
Konkuk University, BS in Physics
1997–1999
Konkuk University, MS in Condensed matter physics
1999–2004
Konkuk University, PhD in Condensed matter physics
Employment History
2005–2008
Postdoc, MRI Team, Korea Basic Science Institute (KBSI)
2008–2011
Senior Scientist, KIT
2008–2011
Assistant Professor, Pharmacology and Toxicology, UST
2011–2014
Associate Professor, Pharmacology and Toxicology, UST
2011–2018
Head, Inhalation Toxicology Research Center, KIT
2012–present
Principal Scientist, KIT
2015–present
Professor, Human and Environmental Toxicology, UST
2016–present
Head, National Center for Efficacy evaluation of Respiratory disease product (NCER), KIT
2018–2020
Director, Research Strategy and Planning Division, KITMemberships
・2012–2013
・2012–present
・2014–2015
・2015–present
・2016–2019
・2020–present

Chairperson, Academic Committee, KSOT
Chairperson, Cooperation and Coordination Committee, KoEHS
Chairperson, Planning Committee, KSOT
Associate Editor, Molecular and Cellular Toxicology
Chairperson, Education and Certification Committee, KSOT
Chairperson, Risk Communication Committee, KSOT

Honors and Prizes
・2011 Governor’s Award, Jeollabuk-do
・2012 Minister’s Award, Ministry of Health and Welfare (MHW)・2015 Academic Award, KSOT・2018 Prime Minister’s Award・2019 President’s Award, National Research Council of Science & Technology (NST)・2019 Academic Grand Prize, KSOT̶ 33 ̶

シンポジウム1)

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

シンポジウムS1-3
In vivoイメージングを応用した新規エストロゲン作動性スクリーニング試験法の確立○中西

剛

シンポジウム

岐阜薬科大学

衛生学研究室子宮肥大試験は、エストロゲン作動性化学物質の in vivoにおける活性の有無をスクリーニングする試験法として OECD で
ガイドライン化（TG No. 440）されたものであるが、子宮の重量変化のみで評価するため、子宮への移行性の乏しい化学物質
や、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）のように臓器選択的に作用する化学物質については過小評価してしまう可能性がある。一般的にスクリーニング試験においては、偽陰性は回避されなければならないが、子宮肥大試験における前述の欠点はスクリーニング試験としては致命的なものであると考えられる。このような背景のもと我々は、独自に作製したエストロゲン応答性レポーターマウス（E-Rep マウス）を用いて、マウス全身もしくは部分的な in vivoイメージン
グをエンドポイントとした新たな in vivoスクリーニング試験法の開発を試みてきた。参照エストロゲンであるエチニルエ
ストラジオールを用いて in vivoイメージングによる検出を行ったところ、子宮の肥大よりも低容量でレポーター遺伝子の応答が確認された。また骨特異的 SERM についても検討を行ったところ、十分な薬理効果を示す用量でも子宮肥大では検出できなかったが、in vivoイメージングでは明確に検出することができた。この結果から E-Rep マウスを用いた in vivoイメージングは、子宮肥大試験よりも感度良く全身での影響を評価できる優れたスクリーニング試験となる可能性が示された。
本講演では、前述の知見に加えて、本試験法を用いた他の化学物質の評価例についても紹介したい。

略歴中西剛（なかにしつよし）

岐阜薬科大学

衛生学研究室教授

1989.4–1993.3
1993.4–1995.3
1995.4–1998.3
1998.3
1998.4–2007.3
2007.4–2008.3
2008.4–2018.6
2018.7–大阪大学薬学部薬学科
大阪大学大学院薬学研究科・博士前期課程
大阪大学大学院薬学研究科・博士後期課程
学位取得（博士（薬学）：大阪大学大学院薬学研究科）
大阪大学大学院薬学研究科 毒性学分野・助手
大阪大学大学院薬学研究科 毒性学分野・助教
岐阜薬科大学 衛生学研究室 准教授
現職

学会活動
・日本毒性学会：評議員
・日本免疫毒性学会：評議員
・日本先天異常学会：評議員
・日本薬学会・日本癌学会・日本分子生物学会
・日本衛生学会
・日本生殖内分泌学会
・日本食品化学学会
・日本付着生物学会
・米国内分泌学会（The Endocrine Society）
受賞／その他
・2007 年度 日本毒性学会 奨励賞
・2012 年度 日本微量元素学会 研究学術賞・浜理薬品賞
・2018 年度 日本毒性学会 ファイザー賞
・2018 年度 日本毒性学会 日化協 LRI 賞
・2018 年度 日本薬学会 学術振興賞

他

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シンポジウムThe 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

S1-4
メダカを用いた生態毒性評価○鑪迫典久

世の中に存在する化学物質は数百万種あり、日常生活で使われているものだけでも数万種と言われている。それら多種多様化する化学物質を効率よく評価・管理するために生態毒性試験は必須とされてきたが、近年は動物福祉と試験コスト削減の観点から、毒性試験の効率化、縮小化が検討されている。その対策の一つとして、経済協力開発機構（OECD）が中心となって「テストガイドライン」を作成して生態毒性試験方法の国際標準化を行っており、GLP（Good Laboratory Practice：優良試験所基準）に基づいて試験すれば、他国で実施された試験でも OECD 加盟国、非加盟国を問わず当該データの受け入れを求めるという MAD（Mutual Acceptance of Data：データの相互受理）の考えが世界的に認めれられている。そのような状
況下で日本のメダカは様々な OECD テストガイドラインの中で試験生物として推奨されている。具体的には OECD テスト
ガイドラインの No.203, No.210, No.212, No.215, No.229, No.230, No.234, No.240 でメダカの使用が許容されている。この中の No.229, No.230, No.234, No.240 の 4 つは内分泌かく乱化学物質を対象とした試験法である。特筆すべきは No.240 の メダ
カ拡張一世代繁殖試験 で、使用する魚をメダカに特化している。どうして日本と韓国南部にしか棲息していないメダカがMAD の中で世界中に受け入れられていったのか。世界経済の中で日本の立ち位置が無視できない点もあるが、ここではあくまで生物学的な特徴から解説したい。

略歴
鑪迫

典久（たたらざこ のりひさ）

国立大学法人
1982–1986
1986–1988
1988–2001
2001–2017
2017–

国立愛媛大学大学院農学研究科

教授

東京大学農学部林産学科
東京大学農学系研究科林産学専攻修士課程
王子製紙（株）国立研究開発法人 国立環境研究所 環境リスク・健康研究センター
現職

学会活動
・環境ホルモン学会 副会長
・セタックジャパン 副会長
・SETAC アジアパシフィック ボードメンバー（日本代表）
・日本環境毒性学会 事務局長
・日本環境化学会 評議員
受賞／その他
・2008 地盤工学会地盤環境賞
・2014 日本環境化学会 学会学術賞
・2016 日本環境化学会 論文賞
・2016 日本環境化学会 技術賞
・2018 日本水環境学会 学術賞

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シンポジウム

愛媛大学

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

シンポジウムS2-1
抗体薬物複合体の安全性評価○熊谷和善

シンポジウム

第一三共（株） 安全性研究所

抗体薬物複合体（ADC）は最小有効用量と最大耐量の間の治療用量域を拡大する有用な技術である。進行がんに対する多くの ADC の臨床開発が進行中であり、最近では ADC の上市も相次いでいる。ADC は抗体、低分子化合物（ペイロード）、さらに両者を結合するリンカーから成り、毒性プロファイルもこれら構成要素の特性と抗体−ペイロードの結合数等の制御に依存する。ADC の毒性発現機序として、抗体と標的分子の結合及び内在化による標的依存的な作用に加え、血液及び間質組織、並びに標的分子を発現しない細胞への取り込みを介した標的非特異的なペイロード遊離が想定される。そのため、リスク評価に際し、正常組織における標的発現分布や低分子抗がん剤の毒性プロファイルを理解することが重要である。承認済 ADC のうち、標的分子は 8 種類であるが、ペイロードはカリケアマイシン、チューブリン重合阻害剤、及びトポイソメラーゼ阻害剤と共通している。これら非臨床及び臨床安全性データから、ペイロード毎に共通した毒性所見が示されており、標的非依存的な機序の関与が考えられている。とくに、血液、眼（角膜）、肝毒性等が主であり、最近では肺毒性が課題となる事例もある。これら臓器毒性の一部では、抗体の Fc 部分を介した取り込み（FcγR 等）、さらにはmacropinocytosis 等の非特異的取り込みの関与が示唆されており、その制御がより細胞障害性の高いペイロードの搭載を含めて、今後の新世代 ADC の開発に重要かもしれない。本セッションでは、承認済 ADC の毒性プロファイルに加え、標的非依存的な毒性回避に向けた技術等をレビューする。

略歴
熊谷

和善

第一三共株式会社
1997–2003
2003–
2010
2014–2016

安全性研究所主任研究員

宮崎大学農学部獣医学科 卒業
三共（2007– 第一三共）株式会社 安全性研究所
博士（獣医学） 東京大学（論文博士）
ミシガン州立大学（客員研究員）

学会活動
・日本毒性病理学会
・日本獣医学会
・日本毒性学会受賞／その他
・2011 日本毒性学会 奨励賞
・2016 Paper of the Year Award of Society of Toxicology(Inhalation and Respiratory Specialty Section)

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シンポジウムThe 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

S2-2
組織交差反応性試験実施の実際
○藤井

悦子、加藤

淳彦

抗体医薬は生体内で結合する細胞・組織で作用すると考えられ、これらの細胞・組織が目的とするもの以外である場合は毒性発現につながる可能性がある。そこで抗体医薬の安全性評価の一環としてヒト組織における免疫組織化学的染色法による組織交差反応性（TCR）試験を実施し、開発抗体が結合し得る細胞・組織を把握する。抗体が結合し得る部位には抗体の標的抗原を発現する場合と、抗体が非特異的に結合する場合の両方が含まれ、凍結標本の使用が FDA により推奨されている。免疫組織化学的染色法は網羅的に全身諸臓器・組織の抗体結合部位を検討するために有用な手法であるが、いく
つか問題点がある。抗体医薬は通常ヒト型化あるいはヒト抗体であるため、ヒト組織の内因性抗体が染色結果に影響することが考えられる。また、抗体医薬は必ずしも免疫染色に適した抗体とは限らず、染色系の立ち上げに苦慮することもし
ばしば起こる。さらに、抗原によっては凍結標本での検出が困難である場合もある。これらの対応策として 1）ヒト内因性抗体との反応を回避するための Pre-complexing 法あるいは標識抗体を用いる Labeling 法の適用、2）免疫染色用抗体の併用、
3）FFPE 標本の併用などが考えられるが、抗体や抗原の性質は多様であり、それぞれの抗体・抗原の特性に応じた試験の実施が必要と考えられる。今回は TCR 試験の実施例を紹介し、試験を組み立てる上での留意点について提案する。また、TCR 試験で得られた情報の有用性がしばしば疑問視されることもあるが、TCR 試験の意義についてもこれらの実施例を通して考察する。

略歴
藤井悦子

中外製薬株式会社
1993–1999
1999–
2016

研究本部

研究員

岩手大学農学部獣医学科
中外製薬株式会社 入社
東京大学より博士号（獣医学）授与

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シンポジウム

中外製薬株式会社

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

シンポジウムS2-3
核酸医薬品の非臨床安全性に関するガイドラインとリスク評価○笛木修

シンポジウム（独）医薬品医療機器総合機構

現在、医薬品の主流は化学合成のいわゆる低分子医薬品とバイオ技術を用いて生産される高分子のバイオ医薬品であるが、近年、この中間に存在する中分子医薬品の開発に関心が集まっている。中分子医薬品にはペプチド、小型化抗体、核酸医薬などが含まれるが、これらの中で最も開発が進んでいるエリアが核酸医薬であり、既にいくつもの品目が上市されている状況である。核酸医薬については、その構造や作用機序の新規性から、既存のガイドラインに適合せず、唯一、ICH S6（R1）
ガイドライン（バイオ医薬品の非臨床安全性評価）に、「本ガイドラインに示される原則はオリゴヌクレオチド製剤にも適用されうる。」と記載されていることから、核酸医薬品の非臨床安全性試験を実施するにあたっては、ICH S6 ガイドラインの考え方の一部を適用しつつ、ケースバイケースの運用が行われてきた。このような状況を解決すべく、AMED 研究の ICH
S6 対応研究班（S6：バイオ／核酸医薬品の安全性に関する研究）では、産官学のメンバーが結集し、革新的医薬品・医療機器・再生医療製品実用化促進事業「核酸医薬品の臨床有効性安全性の評価方法」研究班における報告書や Drug Information
Association（DIA）の分科会である Oligonucleotide Safety Working Group の提言書等を参考にしつつ、核酸医薬品の非臨床安全性評価に対する検討を行ってきた。研究班における考え方は「核酸医薬品の非臨床安全性評価に関するガイドラインについて」として、令和 2 年 3 月に発出された。本発表ではこのガイドラインの考え方と共に核酸医薬品のリスク評価について述
べる予定である。

略歴
笛木修

独立行政法人1983–1987
1987–1989
1989–1999
1992–2000
2000–20042004–

医薬品医療機器総合機構

スペシャリスト（毒性領域）

熊本大学理学部生物学科
熊本大学大学院理学研究科生物学専攻
製薬企業の安全性研究室で病理を担当
奈良県立医科大学腫瘍病理学教室専修生
国立医薬品食品研究所医薬品医療機器審査センター
独立行政法人医薬品医療機器総合機構

学会活動・日本毒性病理学会：評議員
・日本核酸医薬学会：評議員

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シンポジウムThe 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

S2-4
臨床の視点から眺めた非臨床における抗体医薬／核酸医薬品開発戦略○長谷川節雄 1)、下井昭仁 2)
イナリサーチ

本邦発の革新的医薬品の創出が期待される中、ベンチャー創薬開発支援に取り組んでいる。製薬企業型の医薬品開発と異なり、ベンチャー創薬においては、通常は上市ではなく、製薬企業への導出（ライセンスアウト）がゴールに設定される。
非臨床試験における薬理試験・薬物動態試験・毒性試験に関するデータに加えて、早期ヒト臨床試験における安全性および薬物動態データ、可能であれば薬力学的データの取得が必要とされる。
ベンチャー創薬の場合、マンパワー、コストなどに制限があり、regulation を遵守しながらも如何に効率的かつ迅速にステップを進めていくかが喫緊の課題となる。導出に要求されるポイントを整理し、first-in-human 臨床試験をデザインして必
要な非臨床試験を組み立てていく、臨床の視点から眺めた開発戦略が望まれる。さらに、ベンチャー創薬支援を打ち出している厚労省、そして導入（ライセンスイン）側の製薬企業との、良いコミュニケーションを図ることも不可欠となる。
一方、製薬企業治験においては、医学専門家、安全性評価委員など、メディカルアドバイザー業務に携わっている。モダリティとして、抗体医薬に加えて、核酸医薬やペプチド医薬などの中分子、細胞治療薬など、革新的な創薬に携わる機会が多い。先駆け指定、希少疾患申請などを含めて、従来とは異なる、非臨床試験→ヒト臨床試験の展開もあり、医薬品開発全体のロードマップを見据えて、非臨床試験を位置付けていく重要性を痛感している。
非臨床試験とヒト臨床試験の間には種差という関門があり、長い間、死の谷（デスバレー；valley of death）と称されてきたが、非臨床試験⇔早期探索的臨床試験の双方向性ワンストップアプローチへの取り組みを提言したい。

略歴
長谷川

節雄

ファルマシュプール株式会社
1972–1978
1978–
1987–
1991–
2000–
2013–

代表取締役

東北大学医学部
関東逓信病院 内科
日本医科大学 第一生理 医学博士を取得
日本医科大学 第三内科（血液内科）講師
関野臨床薬理クリニック（phase I 治験実施施設）院長
ファルマシュプール株式会社 代表取締役
臨床試験アドバイザーとして、アカデミアおよびベンチャー創薬支援に着手

学会活動
・日本内科学会
・日本血液学会
・日本臨床薬理学会
・日本薬学会
その他
・1993–1994 米国 NIH 留学
・2010–2015 東北大学病院臨床研究推進センター・客員教授

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シンポジウムファルマシュプール株式会社、2）株式会社

1）

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

シンポジウムS3-1
発がん性評価法としての DNA アダクトーム解析の展望
○戸塚

ゆ加里

シンポジウム

国立がん研究センター

研究所

がんモデル開発部門

がんの発生には遺伝子変異などのジェネティックな変化が大きく係っていることが良く知られている。環境中に存在する化学物質が生体内に取り込まれ DNA 付加体を生成し、ゲノムに変異を誘発する。従って、化学物質の DNA 付加体生成能を調べることが、発がん性予測の一つと見なされている。質量分析機器を用いた DNA 付加体の網羅的解析手法（アダクトーム）
は、汎用されているそのほとんどが化学構造既知の DNA 付加体を対象としたターゲット分析である。我々は、現行のアダクトーム法を改良し、化学構造が既知の DNA 付加体だけでなく、化学構造が未知の付加体の構造も予測可能な液体クロマ
トグラフィー・高分解能精密質量分析装置（LC-HRAM）を用いた手法（HRAM- アダクトーム）を開発した。この手法を用い、がん化に重要な DNA 付加体の同定に基づいたがん発生要因の探索について試みている。中国における食道がん発生要因の探索を試みた結果、N- ニトロソピペリジン（NPIP）由来の DNA 付加体が食道がん多発地域に特徴的な付加体の候補として見出され、NPIP がこれら地域における食道がん発症要因として寄与している可能性が示唆された。また、HRAM- アダクトー
ムは化学物質の安全性評価手法としても応用可能と考えている。Ames 試験では陰性を示す酸化鉄ナノ粒子や 1.4-dioxane を投与した実験動物組織の解析を行ったところ、複数の酸化ストレス・炎症などに伴って形成される付加体が観察され、これら化学物質による変異原性誘発機構は直接的な作用ではなく、宿主反応を介した間接的な作用によることが推測できた。
これらの成果を基に、現在、HRAM- アダクトームを用いた化学物質の毒性予測について開発中である。

略歴
戸塚

ゆ加里

国立がん研究センター
1987–1991
1991–1993
1993–1997
1999
2003–
2008–
2010–
2020–

研究所

がんモデル開発部門

ユニット長

日本大学理工学部薬学科
明治薬科大学大学院薬学研究科修士課程
国立がん研究センター研究所 発がん研究部 研修生
博士（薬学）論博 （明治薬科大学大学院）
国立がん研究センター 研究所 がん予防基礎研究プロジェクト 研究員
国立がん研究センター 研究所 がん予防基礎研究プロジェクト 室長
国立がん研究センター 研究所 発がんシステム研究分野 ユニット長
国立がん研究センター 研究所 がんモデル開発部門 ユニット長

学会活動
・日本環境変異原学会：理事 / 評議員
・日本癌学会：評議員
・Asian Association of Environmental Mutagen Societies (AAEMS): Executive Committee member
受賞／その他
・2003 日本環境変異原学会研究奨励賞
・2006 日本癌学会研究奨励賞

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シンポジウムThe 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

S3-2
レポーター遺伝子導入動物を用いた包括的毒性試験による食品香料および香気成分の評価
○石井

雄二
病理部

レポーター遺伝子導入動物を用いた in vivo変異原性試験は、被験物質の吸収・分布・代謝・排泄を考慮した標的臓器における突然変異誘発性を評価できる試験法である。中でも gpt delta ラットおよびマウスは gptと red/gamの二つのレポーター遺伝子が導入されており、点突然変異と欠失変異をそれぞれ効率的に検出することができる。我々はこれまでに、毒性発現や自然発生性腫瘍の頻度において gpt delta 動物とその背景系統の動物に差異がないことを確認し、本動物を用いた包括的毒性試験を行ってきた。本試験法は gpt delta ラットを用いて 90 日間の反復投与毒性試験を実施することで、一般毒性評価に加えて、被験物質の標的臓器における gpt assay および Spi- assay による変異原性評価を行うものである。また、肝臓では肝前癌病変マーカーである glutathione-S-transferase placental form（GST-P）陽性細胞巣の検索による発がん性予測も可能である
ことから、本試験法は化学物質の安全性評価の迅速化を実現するとともに、実験動物の削減にも貢献することが期待される。
本講演では、欧州におけるエストラゴールや 3 −アセチル− 2,5 −ジメチルチオフェンの遺伝毒性に端を発した食品香料の安全性への懸念の高まりを背景に、本法を食品香料および香気成分の安全性評価に適用した例を報告する。アルケニルベ
ンゼン類、フラン類およびアセトアミドの評価結果とともに、網羅的 DNA 損傷解析や肝臓小核試験といった新たな試験法を取り入れた例についても紹介し、本試験法の有用性と今後の展望について考察する。

略歴
石井

雄二

国立医薬品食品衛生研究所
1998–2002
2002–2004
2004–2007
2007–20092009–20122012–20172017–

病理部第一室長

星薬科大学薬学部衛生薬学科
星薬科大学大学院修士課程
星薬科大学大学院博士課程
国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター
国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター
国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター
国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター

学会活動
・日本環境変異原学会：評議員
受賞／その他
・2012 年度 第 27 回日本毒性病理学会学術会会長賞
・2014 年度 第 30 回日本毒性病理学会学術会会長賞
・2016 年度 日本毒性学会ファイザー賞
・2019 年度 日本環境変異原学会研究奨励賞

̶ 41 ̶

病理部
病理部
病理部
病理部

流動研究員
研究員
主任研究官
第一室長

シンポジウム国立医薬品食品衛生研究所

シンポジウムThe 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

S3-3
発がん物質の遺伝毒性の有無に着目した in vivo 短期発がん予測指標に関する研究○伊藤優子 1,2)、中島

シンポジウム

東京農工大

1）

康太 1,2)、増渕

獣医病理、2）岐阜大院

康哲 1,2)、菊地聡美 1)、齋藤

文代 3)、赤堀有美 3)、吉田敏則 1)、渋谷

淳 1)

連合獣医、3）（一財）化学物質評価研究機構

発がん性評価は化学物質の安全性評価において重要であるが，一般的な発がん性試験は多大な時間と費用を要するため，短期間で合理的に発がん性を予測し得る指標の確立が求められている。これまで我々は，細胞周期分子の反応性が肝発がん物質の遺伝毒性の有無により異なることを見出している。そこで，本研究では，肝臓を標的とする遺伝毒性ないし非遺伝毒性発がん物質の in vivo短期予測指標の探索とその発現特性解明を目的として，エピゲノム発現制御機序の一つである
DNA のメチル化と，がん細胞における代謝リプログラミングの 2 つの側面から検討を行った。
DNA のメチル化に着目した検討において，遺伝毒性ないし非遺伝毒性肝発がん物質をラットに反復投与した肝臓について
メチル化次世代シーケンス及び発現マイクロアレイ解析を行った。その結果，肝臓を標的とする非遺伝毒性発がん物質のエピゲノム in vivo短期予測指標として， Ldlrad4，Proc，Cdh17，Nfiaの 4 遺伝子を選出し，さらに，LDLRAD4 及び PROC
が非遺伝毒性肝発がん物質投与による発がん性に寄与することを明らかにした。
次に、がん細胞における代謝リプログラミングに着目して，遺伝毒性ないし非遺伝毒性肝発がん物質をラットに反復投与した肝臓を用いて，細胞増殖に必要なエネルギー代謝として知られる酸化的リン酸化，解糖系及びグルタミン代謝に関連した分子の反応性を比較・検討した。その結果，肝発がん物質の遺伝毒性の有無により，発がん物質投与の初期段階から発がんに向かう代謝リプログラミングのパターンが異なることを明らかにした。
以上より，本研究成果は，ラットを用いた一般毒性試験の枠組みで遺伝毒性肝発がん物質と非遺伝毒性肝発がん物質の反応性を簡便に弁別できる，短期発がん予測系の今後の進展に貢献することが期待された。

略歴
伊藤

優子

中外製薬株式会社
2004–20102010–20172017–2020
2020–

創薬基盤研究部

病理グループ

麻布大学獣医学部獣医学科
大塚製薬株式会社 安全性研究所
岐阜大学大学院 連合獣医学研究科
中外製薬株式会社 創薬基盤研究部

獣医学専攻（病態連合講座）博士課程
病理グループ受賞／その他
・2014 年度 JTP 奨励賞：日本毒性病理学会
・2018 年度 優秀賞：第 34 回日本毒性病理学会総会及び学術集会
・2019 年度 JTP 最優秀論文賞：日本毒性病理学会（原著論文）
・Ito Y, Nakajima K, Masubuchi Y, Kikuchi S, Saito F, Akahori Y, Jin M, Yoshida T, Shibutani M. Expression Characteristics of Genes
Hypermethylated and Downregulated in Rat Liver Specific to Non-genotoxic Hepatocarcinogens. Toxicol Sci. 2019. 169(1): 122-136.
・Ito Y, Nakajima K, Masubuchi Y, Kikuchi S, Saito F, Akahori Y, Jin M, Yoshida T, Shibutani M. Differential responses on energy
metabolic pathway reprogramming between genotoxic and non-genotoxic hepatocarcinogens in rat liver cells. J Toxicol Pathol. 2019.
32(4): 261-274.
・Ito Y, Nakajima K, Masubuchi Y, Kikuchi S, Okano H, Saito F, Akahori Y, Jin M, Yoshida T, Shibutani M. Downregulation of
low-density lipoprotein receptor class A domain-containing protein 4 (Ldlrad4) in the liver of rats treated with nongenotoxic
hepatocarcinogen to induce transforming growth factor β signaling promoting cell proliferation and suppressing apoptosis in early
hepatocarcinogenesis. J Appl Toxicol. 2020. 40(11): 1467–1479.

̶ 42 ̶

シンポジウムThe 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

S3-4
化審法に有用な新規化学物質の肝発がん性評価スキームの創出○魏民 1)、鈴木周五 2)、藤岡アンナ 2)、鰐渕

英機 2)

環境リスク評価学、2）大阪市立大学大学院医学研究科

分子病理学

化審法の規制区分である監視化学物質や優先評価化学物質は、ヒト又は生活環境動植物への長期毒性が明らかでない故、ヒト健康への影響が懸念され、特に発がん性が不明である物質が多く存在すると推察される。しかし、これらの物質を全て長期発がん性試験により検討することは、莫大な費用や時間等を必要とするため困難である。そこで、これらの化学物
質の発がん性を迅速に、かつ高精度に評価できる試験法および試験スキームの確立は、社会的にも経済的にも極めて重要であるとの観点のもと、我々は化学物質の発がん標的となる臓器の大半は肝臓であることに着目し、肝発がん性を短期で高精度に検出できるシステムの確立に取り組んでいる。本発表では、我々の開発した「A：遺伝子セットを用いた遺伝毒性
肝発がん物質超短期検出法」及び「B：遺伝子セットを用いた非遺伝毒性肝発がん物質短期検出法」について報告する。A：
遺伝毒性肝発がん物質超短期検出法では、被検物質を単回投与し、24 時間後のラット肝臓におけるマーカー遺伝子の発現データを、我々が構築した数理モデルで解析し、遺伝毒性肝発がん性を同定する。B：非遺伝毒性肝発がん物質短期検出法
では、ラット 28 日間反復経口投与試験を実施する。非遺伝毒性肝発がん物質の発がん機序ごとに選出した遺伝子を組み合わせ作製した遺伝子セットを用いて、非遺伝毒性肝発がん性を同定し、さらに発がん機序に基づいた分類を行う。これまでの検討の結果、これら 2 つの試験法を用いることで、既知の遺伝毒性および非遺伝毒性いずれの肝発がん物質も短期間かつ高精度に検出することができた。従って、遺伝毒性を考慮した我々の試験法は開発段階の発がん性未知化学物質の廉価な、かつ短期間の新規評価系として極めて有用である。

略歴
魏

民

大阪市立大学大学院医学研究科
1988–1993
1997–2001
2001–
2002–2004
2007
2011
2019

環境リスク評価学

准教授 / 研究教授

中国沈陽医学院医学部
大阪市立大学大学院医学研究科病理学専攻博士課程
大阪市立大学大学院医学研究科 第 1 病理学 助教
米国ネブラスカ大学医療センター 研究員
大阪市立大学大学院医学研究科 都市環境病理学（旧第 1 病理学） 講師
大阪市立大学大学院医学研究科 分子病理学（旧都市環境病理学） 准教授
大阪市立大学大学院医学研究科 環境リスク評価学 准教授 / 研究教授

学会活動
・日本毒性病理学会：評議員
・日本毒性学会：評議員
・日本病理学会：評議員
・日本癌学会：評議員

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シンポジウム大阪市立大学大学院医学研究科

1）正喜 2)、梯The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

ワークショップ

W-1
日本におけるピアレビューの実施及び病理報告書の取り扱いの現状○渡辺武志

武田薬品工業（株） 薬剤安全性研究所

病理組織学的評価は、毒性試験の重要なエンドポイントの一つであり、そこで得られる結果は、試験の結果や結論に大きな影響を与えることとなる。一方、その評価は、各病理担当者の専門的見解に基づいて実施されることから、その質及びワークショップ

正確さを保証する目的で、多くの施設において、他者の意見・確認を求める機会、すなわち、ピアレビューのプロセスが導入されている。ピアレビューは、規制当局、あるいは学会等から推奨されるベストプラクティスに従って実施されるが、本発表では、日本におけるピアレビュー実施の現状として、一国内製薬企業における、スポンサーによるピアレビューの計画、実施及び記録などの実例について紹介する。また、日本において、病理報告書は、それ自体が病理評価の生データとなる欧米と異なり、作成要否、記載する内容、あるいは最終報告書への添付の有無など、その作成及び取扱いについて
は施設毎に異なる対応が取られている。そこで、日本における病理報告書の作成と取り扱いの現状についても、その実例を紹介する。

略歴
渡辺武志

武田薬品工業株式会社
1985–1989
1989–1991
1991–

薬剤安全性研究所

リサーチマネージャー

京都大学農学部畜産学科
京都大学大学院農学研究科修士課程
武田薬品工業株式会社 薬剤安全性研究所入社

学会活動
・日本毒性病理学会：評議員
・日本毒性学会
・日本再生医療学会

̶ 44 ̶

ワークショップ

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

W-2
ピアレビューに関する FDA ドキュメント（2019）解説と米国製薬企業におけるピアレビュー
事情
○土屋

毅幸

メルク

セーフティ

アセスメントパソロジー

病理ピアレビューが各極でフォーマルあるいはインフォーマルな形式で行われるようになってから 10 年以上が経過したが、その実施方法に関してしばしば規制当局と関連学会の間で協議が行われてきた。OECD は 2010 年に、 The draft Guidance onPeer Review in Nonclinical Toxicology Studies: Questions and Answers - Guidance for Industry を公示しパブリックコメントを募っている。FDA のガイダンスの内容は概ね OECD によるガイダンスを踏襲したものとなっているが、いくつかそれらを補足する点も含まれている。FDA ガイダンスの中で、産業界の実務に影響すると考えられる重要な点として挙げられるのは、
ピアレビューの過程に関する文書作成および記録の保存、並びに試験担当鏡検者の所見とその解釈が他者に影響されないための方策と考えられる。ピアレビューの実施方法に影響を及ぼす要因として、昨今の FDA による Enforcement Policy for
Remote Digital Pathology Devices During the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Public Health Emergency (April 2020) の公示がある。これによりデジタルパソロジーの病理ピアレビューへの利用が加速されている。演者は FDA ガイダンスの要点の解説と併せて弊社の病理ピアレビューの実施方法を米国製薬メーカーの一例として紹介する。

略歴
土屋
メルク

毅幸（つちやセーフティ

1991
1991–2004
2005
2005–2009
2009–

たかゆき）
アセスメントパソロジー、エクゼクティブ

日本獣医生命科学大学 獣医学部 獣医学科修了
三菱化成株式会社（現田辺三菱製薬株式会社）
麻布大学大学院獣医学研究科 獣医学博士修了
万有製薬株式会社（現 MSD）
メルク

資格・認定
・1991 獣医師免許
・1998 Diplomate, JCVP
・1998 Diplomate, JSTP
・2004 Diplomate, JSOT・2013 Diplomate, ACVP
学会活動
・日本獣医病理学会（会員）・日本毒性病理学会（会員）・日本毒科学学会（会員）
・米国毒科学学会（会員）・The American College of Veterinary Pathologists（会員）̶ 45 ̶

ディレクター

ワークショップ

the GLP Requirements for Peer Review of Histopathology を公示し、2014 年に最終化した。その後、FDA は 2019 年に Pathology

ワークショップ

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

W-3
デジタル画像／ホールスライドイメージの非臨床安全性試験における活用と GLP 試験での運用の可能性○太田恵津子

エーザイ株式会社

グローバル安全性研究部

病理診断は疾患の診断や予後，治療法の策定に必須であり，経験や病理学者間の緊密なコミュニケーションによる高質な病理診断の提供が求められている。ヒト臨床においては病理医の減少や中央局在により，高質な診断の迅速な提供に限界・
ワークショップ

地域格差が生じている。このため，デジタル画像を活用した遠隔病理診断（デジタルパソロジー）の必要性が高まり，2018年の診療報酬改定でデジタルパソロジーが保険収載された。
毒性病理領域においても，病理学者は多様化するターゲットやモダリティーの医薬品や化学物質の毒性プロファイルを見極め，対応を検討するため，迅速で高質な診断が求められる。安全性試験で得られる多数のスライド標本を迅速・的確に評価するためには，人材教育はもとより，貴重な症例の共有や，peer review やコンサルテーションによる客観性の導入が必要である。
スライドガラス標本のホールスライドイメージ（WSI）を得ることで，複数個所・複数人での観察が可能となり，アノテーシ
ョン等による診断根拠の明確化，検索可能な所見の蓄積，遠隔地にいる専門家などへのコンサルテーションが容易になる。
AI ベースの診断サポート定量的解析の導入も可能であり，IT 技術の導入により評価の質と効率の向上が期待される。
現時点で FDA や PMDA などの規制当局は非臨床安全性 GLP 試験の原観察に WSI を用いることを認めていないが，非 GLP 下
でのディスカッションや peer review などへの WSI の利用は始まっている。
今回は病理診断における WSI の利用の現状と課題について紹介するとともに，WSI や IT 技術の有効活用による毒性病理診断の効率化・高質化の可能性について議論したい。

略歴
太田

恵津子

エーザイ株式会社
1996
2000
2000
2009
2012

安全性研究部

グローバル安全性研究部

東京大学農学部獣医学科 卒業
東京大学大学院農学生命科学研究科獣医学専攻 博士課程修了
萬有製薬株式会社 開発研究所 安全性研究所 病理研究室
エーザイ株式会社 安全性研究所
エーザイ株式会社 バイオファーマシューティカル・アセスメント機能ユニット
主幹研究員

学会活動
・日本毒性病理学会：評議員
・日本獣医学会
・日本獣医病理専門家協会
・日本実験動物学会
・日本肝臓学会

̶ 46 ̶

グローバル安全性研究部

ワークショップ

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

W-4
INHAND 及び SEND の動向と JSTP 国際用語委員会の活動紹介○義澤克彦 1,2)武庫川女子大学、2）日本毒性病理学会

1）

国際用語委員会

毒性病理学の国際的用語集としては米国・英国・欧州・日本の毒性病理学会の合同プロジェクトとして発足した INHANDがある．この用語集は goRENI という web 上のシステムに掲載され，各国の学会会員であれば閲覧ができる．既に，げっ歯
Steering Committee（GESC）で調整・修正されて，2019 年 11 月に Nomenclature file from goRENI, version 3.14 として公表された．
犬・サル・ウサギ・ミニブタ・魚の用語についても検討が進められており，2020 年〜 2021 年までに完成予定である．
一方，FDA 申請される医薬品等のデータは Standard for Exchange of Nonclinical Data（SEND）という形式のデータファイルでの提出が要求されている．用語については SEND Controlled Terminology（SEND CT）という用語集があり，提出データにはこの共通用語の使用が求められている．この用語集は CDISC（Clinical Data Interchange Standards Consortium）の中の SEND チームが担当し，INHAND-GESC が協力している．しかし，登録用語数がまだ少なく，INHAND にない用語や検討が必要な用語なども含まれており，まだ追加・調整が必要な用語集と考えられる．
実際の毒性評価では INHAND 用語や SEND CT 用語を優先するにしてもこれらの用語だけでは不十分で，日本毒性病理学会（JSTP）が 2019 年に発刊した新毒性病理組織学に掲載されている用語なども頻繁に使用されているのが現状である．このような背景から JSTP では，用語の共有化を目的として国際用語委員会が活動しており、その内容を紹介したい．

略歴
義澤

克彦

武庫川女子大学
1984–1987
1987–1989
1989–20092009–20172017–2020
2020–

食物栄養科学部

食創造科学科教授

鳥取大学農学部獣医学科
鳥取大学大学院農学研究科獣医学専攻修士課程
アステラス製薬 安全性研究所 主管研究員
関西医科大学 医学部 病理学第二講座 講師
武庫川女子大学 生活環境科学部 食物栄養学科
武庫川女子大学 食物栄養科学部 食創造科学科

教授
幹事教授

学会活動
・日本毒性病理学会：理事／評議員
・日本毒性学会：評議員
・日本獣医病理学会：理事／評議員
資格
・獣医師
・医学博士
・日本毒性病理学会認定毒性病理専門家
・日本毒性学会認定トキシコロジスト
・日本獣医病理専門家協会会員
・国際毒性病理専門家協会フェロー受賞／その他
・2000 年度 第 130 回日本獣医学会学術集会プレナリーセッション賞
・2005 年度 望月喜多司記念賞 奨励賞
・2012 年度 JTP 学術賞 最優秀論文賞

̶ 47 ̶

ワークショップ

類の毒性病理用語について公表された．その後，臓器毎の用語の違いなどもあり国際統一化推進委員会 Global Editorial andワークショップ

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

W-5
病理用語の SENDing○畠山1)

洋文 1)、小泉治子 1)、堀川（株）イナリサーチ、2）昭和大学

真一 1)、飯野

好美 1)、佐藤伸一 1)、安齋

享征 2,3)、岩田

聖 4)

医学部、3)PDS パソロジー・データシステムズ・リミテッド、4）ルナパス毒性病理研究所

SEND（Standard for Exchange of Nonclinical Data）は，FDA の要求する医薬品申請における非臨床試験データを指し、この作成標準は CDISC（Clinical Data Interchange Standards Consortium）が策定した SEND Implementation Guide（SEND IG）に準拠しワークショップ

なければならない。現在、最新のバージョンは 3.1（SENDIG v3.1）であり、カバーされる試験種は単回、反復、がん原性試
験、GLP で実施された TK 試験などあり、目的ごとに定められた ドメイン にデータを細分化して格納する必要がある。中でも記述的データである病理所見においては、SEND データを作成する際、基礎所見（Base Pathological Process）は、SEND
CT（Controlled Terminology）より選択しなければならない。なお、CT のリストにない基礎所見は、別途 nSDRG（NonclinicalStudy data Reviewer’s guide）にその所見の説明を記さなければならない。上記の基礎所見に用いる病理用語のルールについて、CDISC は原則 CT への変換を義務化しているのに対し、米国毒性病理学会は SEND データでの INHAND の使用を推奨しており、この二つの主張が現場のパソロジストに選択の機会を与えていることも事実である。過渡期を迎える SEND ではあるが、現在我々が行っているマッピング方法と使用する病理用語について具体的実例を用いて紹介する。

略歴
畠山

洋文

株式会社イナリサーチ試験研究センター検査部
1995–2001
2001–
2006–

部長

酪農学園大学酪農学部獣医学科
財団法人日本食品分析センター多摩研究所
株式会社イナリサーチ 入社

入所

学会活動
・日本毒性病理学会：評議員
受賞／その他
・2011 年度 JTP 学術賞 JTP 奨励賞：日本毒性病理学会

̶ 48 ̶

IATP Maronpot Guest Lecture Series

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

IATP
INHAND terminology in the SEND era: How is it working to date
○ Charlotte M. Keenan
C.M. Keenan ToxPath Consulting

The INHAND Proposal (International Harmonization of Nomenclature and Diagnostic Criteria for Lesions) was initiated in 2005. STP
and European Society of Toxicologic Pathology (ESTP), along with Registry of Industrial Toxicology Animal-data (RITA), establisheda collaborative process to review, update, and harmonize existing nomenclature documents and databases. The British Society of
Toxicologic Pathology (BSTP) and the Japanese Society of Toxicologic Pathology (JSTP) joined the project in 2006, making this atruly global initiative. Representatives from the Food and Drug Administration (FDA) have indicated an interest in using microscopic
pathology terminology developed by INHAND because the terms are developed by experts and are published in peer-reviewed journals.
INHAND GESC representatives attend meetings with representatives of FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER),
Clinical Data Interchange Standards Consortium (CDISC), and National Cancer Institute (NCI) Enterprise Vocabulary Services(EVS) to assist with incorporating INHAND terminology as preferred terminology for SEND (Standard for Exchange of Nonclinicalgovernment toxicologists as well as information technology specialists. Examples of harmonized terminology, how it can be accessed,and how it can be mapped to SEND controlled terminology will be provided.

Biography
Charlotte M. Keenan, V.M.D., Dipl ACVP, Fellow IATP
Current position
Principal Consultant, C.M. Keenan ToxPath Consulting
Areas of expertise
Inhalation toxicity and pathology, nomenclature, use of historical control data, pathology peer review and pharmaceutical productdevelopment
Dr. Keenan received her veterinary degree (V.M.D.) from the University of Pennsylvania, School of Veterinary Medicine and completed
her residency training in the US Army Medical Corps at the Walter Reed Army Institute of Research. Her research projects included
visceral leishmaniasis and hepatitis A, along with management of the Institute’s clinical pathology and histology laboratories.
She worked in contract pathology at Hazleton Laboratories prior to joining the Dupont company at Haskell Laboratory. Since 1988 she
has worked in the pharmaceutical industry in toxicologic pathology and product development at Merck Research Laboratories, Johnson
and Johnson Research and Development, Adolor Corporation, and GlaxoSmithKline and is currently an independent consultant.
Charlotte has, in addition to regular duties as an anatomic pathologist, planned and executed discovery and development projects,
along with designing and/or directing investigations in pathology in support of product development in compliance with all regulatory
guidelines. In several of her positions she has had the opportunity to prepare regulatory documents and to interact with regulatory
authorities on compound-related issues.
Charlotte is a diplomat of the American College of Veterinary Pathologists. Charlotte has been an active member of the Society of
Toxicologic Pathology serving as Newsletter Editor, Associate journal editor, member of SSNDC committees, President (1999–2000)
and is currently Chair, INHAND Global Editorial Steering Committee. She is also a Fellow of the International Academy of Toxicologic
Pathologists.

̶ 49 ̶

IATP LectureData) submissions to the FDA. To date there has been wide acceptance of INHAND nomenclature, based on input from industry and講演要旨

一般演題

G1 〜 G68※演題番号に * の表記があるものは、筆頭演者が 40 歳未満の年会長賞候補演題です。

一般演題The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-1*エタノールの発達期曝露はラットの出生後の可逆的な神経新生障害を誘発し、成熟後におけるシナプス可塑性の低下をもたらす○高橋

康徳 1,2）、山下

東京農工大

1）

理紗子 1）、菊地聡美 1,2）、岡野

獣医病理学研究室、2）東京農工大

院

拡 1,2）、高嶋

和巳 1,2）、尾城椋太 1,2）、吉田敏則 1,2）、渋谷淳 1,2）

共同獣医学専攻【背景】我々は海馬神経新生が発達神経毒性の高感度エンドポイントであることを報告してきた。エタノール（EtOH）は妊婦の摂取により胎児性アルコールスペクトラム症候群のリスクを高め、げっ歯類モデルでも発達期曝露により記憶・認知障
害や脳発達異常を起こすことが知られるが、病態出現の機序に関する詳細は明らかではない。本研究ではラットに EtOH を
発達期曝露し、海馬歯状回（DG）で生後に始まる神経新生への影響を検討した。
【方法】ラットに EtOH を 0, 10, 12.5%（v/v）の濃度で妊娠 6 日目から分娩後 21 日目（PND 21）まで飲水投与し、PND21 及びPND77 に免疫組織化学的解析と qRT-PCR による遺伝子発現解析を行い、児動物の DG の顆粒細胞層下帯／顆粒細胞層（SGZ/
GCL）における神経新生マーカー、シナプス可塑性関連遺伝子、及び歯状回門における各種の GABA 性介在ニューロンマー
カー等について検索した。
【結果】PND 21 では、免疫組織化学的に SGZ/GCL で SOX2 陽性細胞が増加し、doublecortin 陽性細胞が減少した。また、SGZ
で PCNA 陽性細胞が増加した。門部では GFAP 陽性アストロサイトが増加し、GABA 性介在ニューロンでは somatostatin 及
び calretinin 陽性が増加し、reelin 陽性細胞が減少傾向を示した。PND 77 では高用量群でシナプス可塑性に関連して c-FOS 陽性顆粒細胞が減少した。遺伝子発現解析では PND 77 に可塑性関連遺伝子および AMPA 型グルタミン酸受容体遺伝子の発現低下を認めた。
【考察】EtOH のラット発達期曝露は、高用量影響として曝露終了時に type-2a 神経前駆細胞の増殖を促し、それには calretinin
陽性介在ニューロンシグナルによる神経新生増強の関与が示唆された。また未成熟顆粒細胞への分化阻害も認め、reelin シ
一般演題

グナルの減少の関与が示唆された。また、遅発影響としてシナプス可塑性の低下が示唆された。

G-2
ラットのバルプロ酸発達期曝露による海馬神経新生障害に対する α-glycosyl isoquercitrin の効果○高嶋 和巳 1,2）、菊地 聡美 1,2）、岡野
吉田 敏則 1,2）、渋谷 淳 1,2）
東京農工大

1）

拡 1,2）、高橋

獣医病理学研究室、2）東京農工大院

康徳 1,2）、尾城椋太 1,2）、山下理紗子 1）、小柳

美穂子 3）、

共同獣医学専攻、3）三栄源エフ・エフ・アイ株式会社【背景】バルプロ酸（VPA）のげっ歯類に対する発達期曝露は自閉症モデルとして知られ、その病態には酸化ストレスが関与することが示唆されている。本研究では、ラット VPA 誘発自閉症モデルに対する、優れた水溶性及びバイオアベイラビリテ
ィーを示すイソクエルシトリン混合物である α-glycosyl isoquercitrin（AGIQ）の効果について、海馬神経新生を指標に検討した。【方法】妊娠ラットを溶媒対照群、VPA 群、VPA+0.25%AGIQ 群、VPA+0.5%AGIQ 群に分け、妊娠 12 日に VPA 500 mg/kg
を単回、腹腔内投与した。AGIQ は、妊娠 13 日から分娩後 21 日まで母動物に、以降は児動物に混餌投与した。生後 21 日（PND
21）及び PND 63 に雄児動物の海馬歯状回の顆粒細胞層下帯（SGZ）／顆粒細胞層（GCL）における神経新生指標と歯状回門における GABA 性介在ニューロン指標の陽性細胞数を免疫組織化学的に解析した。【結果】PND 21 では、VPA 群で対照群に比して SGZ/GCL における SOX2+細胞数及び doublecortin（DCX） +細胞数が減少した。歯状回門では somatostatin（SST） +細胞数
及び calretinin（CALB2）+細胞数が増加した。一方、両 AGIQ 群では、VPA 群に比して DCX +細胞数が増加し、0.5％ AGIQ 群
ではさらに歯状回門におけるreelin+細胞数が増加した。PND 63では、VPA群に神経新生マーカーの変動は認められなかった。
【考察】VPA の発達期単回投与は、幼若期に type 2a と type 3 神経前駆細胞を標的とした神経新生抑制を誘発した。SST+細胞の増加は代償性の反応を示唆し、CALB2+細胞は抑制性ニューロンの機能調節に機能することから、CALB2 +細胞の増加はSST+細胞の増加に随伴した変化であると考えられた。一方、AGIQ は VPA による神経新生障害を軽減し、それには reelin シ
グナルの増加に起因する神経前駆細胞の増幅が生じたことが示唆された。

̶ 53 ̶

一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-3*
ラット末梢神経系の病理組織学的検査に関する技術的検討○栃谷 智秋、立石
宮脇 出

湯美、橋本

孝志、池野

明久、河内

眞美、藤井

雄太、吉野

有香、松本

泉美、千原

和弘、

大日本住友製薬株式会社【背景・目的】非臨床試験における末梢神経系の病理組織学的検査に関して、米国毒性病理学会（STP）が 2018 年にポジショ
ンペーパーを発表した。今後要求されるであろう末梢神経系のより詳細な病理組織学的検査に備え、STP の推奨事項を網羅した検査技術を確立しておく必要がある。今回、ラットを用いて非定型的な検査技術の検討を行った。
【材料・方法】7 週齢の SD 系雄ラットに、末梢神経障害を誘発するオキサリプラチンの 4 mg/kg/ 日を週 2 回、4 週間腹腔内投与した。また、陰性対照物質として 5% ブドウ糖液を同様の方法で投与した。初回投与後 31 日目に、麻酔下でメタノール非含有の 4% パラホルムアルデヒド液を灌流し、安楽死させた後、後根神経節（L4 〜 L5）、坐骨神経、脛骨神経及び後肢肢底皮膚を採取した。後根神経節、坐骨神経及び脛骨神経については、パラフィン切片を作製し、HE 染色を実施した。さらに坐骨神経については、グルタールアルデヒドにより固定後、準超薄切片を作製し、トルイジンブルー染色も実施した。いずれの標本も光学顕微鏡的検査を実施し、後根神経節及び坐骨神経については画像解析も行った。なお、後肢肢底皮膚については、凍結切片を作製後、PGP9.5 に対する免疫染色を実施し、表皮内神経線維を解析中である。
【結果】オキサリプラチン投与群において、光学顕微鏡的検査では明らかな変化は認められなかったものの、画像解析では
後根神経節の神経細胞面積の低値、坐骨神経の G 比（軸索の内径／外径比）の高値などが認められた。
【結論】非定型的な検査技術を用い、ラット末梢神経系の微細な病理学的変化を検出できた。実際の非臨床試験では、懸念
される毒性に応じ、検査対象組織を特定し、確立された検査技術を用いて適切に検査する必要がある。
一般演題

G-4*
LPS 誘発発達神経障害モデルにおける海馬神経新生への影響に対する AGIQ の保護作用○岡野

拡 1,2）、菊地

東京農工大

1）

聡美 1,2）、高嶋

獣医病理、2）東京農工大

和巳 1,2）、高橋院

康徳 1,2）、尾城椋太 1,2）、小柳美穂子 3）、吉田

敏則 1,2）、渋谷淳 1,2）

共同獣医学専攻、3）三栄源エフ・エフ・アイ株式会社【背景】LPS 曝露は酸化ストレスを伴う神経炎症を誘導する。本研究では新生ラットへの LPS 投与による海馬神経新生障害に対する、抗酸化物質であるα -glycosyl isoquercitrin（AGIQ）持続投与の修飾作用を検討した。【方法】妊娠ラットを対照群、LPS 群、LPS+0.25% AGIQ 群、LPS+0.5% AGIQ 群に分け、AGIQ を母動物に妊娠 18 日から分娩後 21 日まで、児動物に離乳時（生後 21 日：PND 21）から成熟時（PND 77）まで混餌投与し、LPS を PND 3 の児動物に 1 mg/kg の用量で腹腔内投与した。【結果】PND 21 では海馬顆粒細胞系譜の NeuN+成熟顆粒細胞が LPS 群で減数したが、0.5% AGIQ 群で回復した。歯状回門部 GABA
性介在ニューロンの PVALB+細胞と GAD67 +細胞が LPS 群で減数したが、AGIQ 群では回復傾向を示した。PND 77 では LPS
群で顆粒細胞系譜の DCX +細胞が低値、顆粒細胞層下帯の PCNA +細胞と門部 GAD67 +細胞が高値を示し、0.5% AGIQ 群で
DCX +細胞と PCNA +細胞が回復傾向を示した。門部のグリア指標では、PND 21 で Iba1 +ミクログリア、CD68 +M1 ミクログ
リア及び GFAP +アストロサイトが LPS 群で増数したが、AGIQ 群で回復ないし回復傾向を示した。CD163 +M2 ミクログリア
も LPS 群で増数したが、0.5% AGIQ 群で更に高値傾向を示した。PND 77 の各グリア指標に有意な変化はなかった。【考察】離乳時の LPS 群での成熟顆粒細胞の減数は、LPS 投与後の神経新生障害が示唆され、ミクログリアやアストロサイトの増数から、障害への神経炎症の関与が示唆されたが、神経炎症は成熟後までに終息した。離乳時の PVALB+細胞と GAD67 +細胞の減数は成熟後の DCX +細胞の減少の原因と考えられた。AGIQ はミクログリアの M1（傷害型）から M2（保護型）の極性転換をより早期にすることで抗炎症作用を発揮し、離乳時の海馬神経新生障害改善に寄与した可能性が示唆された。

̶ 54 ̶

一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-5*
肺非結核性抗酸菌（NTM）症マウス経鼻感染モデルの病理組織学的評価○田尻 美奈子 1）、春名
鳥井 幹則 1）

貴予 2）、蛭川

沙也加 2）、柏木

絵美 1）、浅岡

由次 1）、向井

美穂 1）、尾原

涼 1）、小山憲司 1）、塩野義製薬（株） 創薬開発研究所、2）塩野義製（株） 創薬疾患研究所

1）

肺 NTM 症では，主に経気道感染により肺に肉芽腫形成を特徴とした病変が形成される．臨床感染経路を模したエアロゾル
感染モデルは，特殊なエアロゾル発生装置が必要であり，さらに，研究者への病原菌曝露のリスクがある．そこで，経気道感染に近く，かつ簡便で安全な経鼻感染を用いたモデル動物構築を目指し，1：経尾静脈感染との比較，2：マウス系統及び菌株の比較を病理学的に行った．
【方法】試験1 感染経路比較：雌性C57BL/6Jマウスに，臨床分離株を経鼻または経尾静脈感染．試験2 マウス系統及び菌株比較：
雌性 C57BL/6J マウス及び BALB/c マウスに Mycobacterium (M.) avium 101 及び M. avium A5 を経鼻感染．各実験は感染 8 〜 12
週間後に肺内生菌数の測定及び肺の病理学的評価を実施．
【結果】試験 1：経尾静脈感染群と比較し，経鼻感染群では，高い肺内生菌数と強い肺病態が認められた．経鼻感染群では，多巣状性の肉芽腫性炎を特徴とする病態が認められた．試験 2：M. avium 101 感染群では小結節状の肉芽腫が多巣状性に認められ，マクロファージ内に少数の菌体が存在した．M. avium A5 感染群では，リンパ球の構成比が高い肉芽腫性炎と，その中心部においてマクロファージの壊死及び多数の菌体が認められた．菌株に関わらず，マウス系統により病態形成に顕著な差は認められなかった．
【結論】経鼻感染は肺の高い生菌定着と，それによる強い病変形成が期待できる有用な感染経路であることが示された．また，菌株により病態形成に違いが認められた．肺 NTM 症は，臨床において多彩な病理変化が混在することから，異なる特徴をもつ複数のモデル動物を用いることで，より効果の高い治療薬開発に繋がることが期待される．
一般演題

G-6*
アクリルアミド暴露後の肺オルガノイドの病理組織学的変化○入澤祐太 1）、平田

岐阜大学

1）暁大 1）、酒井洋樹 1）、今井俊夫 2）

獣医病理学研究室、2）国立がん研究センター

研究所

がんモデル開発部門【背景・目的】オルガノイドは培養細胞より生体内に近い実験系として注目され、化学物質の毒性評価への応用も期待されている。これまでに、マウスから三次元培養法により作製したオルガノイドに化学発がん物質を in vitro で暴露した後、ヌードマウスに皮下移植すると腫瘍様組織が形成されることが明らかになっている。一方で、マウスに肺腫瘍を誘発するア
クリルアミド（AA）を暴露した肺オルガノイドはヌードマウスで造腫瘍性を示さないことが報告されている。本研究では、【材料と方法】野生型マウスの肺由来オルガノイドを用いた。
AA暴露後の肺オルガノイドの変化を病理組織学的に解析した。
酵素処理によりオルガノイドを細胞単位に分離し、マトリゲル上に播き、0、0.28、1.4 mM の AA を含んだ培養液で 24 時間培養した。その後、AA を含有した培養液を除去し、マトリゲルを重層化した後、通常の培地でオルガノイドを培養した。
オルガノイドが成長した後、同様の手順で再び AA を暴露した。AA を合計 3 回暴露した後、通常の継代と培養によりオルガノイドを増やし、解析に用いた。オルガノイドは細胞浮遊液ゼリー化試薬（iPGell、日本ジェネティクス）に包埋し、病理
組織学的および免疫組織学的に解析した。また、AA 暴露後のオルガノイドをヌードマウスの左右側腹部皮下に投与し、造腫瘍性を評価した。【結果】AA 暴露による Ki-67 陽性率の有意な増加は認められなかった。一方、AA 暴露後のオルガノイ
ドにおいて壁の多層化が観察され、高濃度暴露したオルガノイドでより高度な多層化が認められた。AA 暴露後オルガノイ
ドはヌードマウス皮下に腫瘍様組織は形成されなかった。【考察】化学発がん物質暴露後、ヌードマウス皮下に造腫瘍性が認められない場合でも、オルガノイドには形態学的な変化が生じていることが明らかなった。

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一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-7*
ドキソルビシン誘発マウス心毒性評価モデルにおける病理組織学的解析○大石 泰彰、中根 史行、高橋 真樹、斉藤市川 敦子、金納 明宏、秋江 靖樹

裕之、橘田

久美子、高尾みゆき、羽成

優、野口

明子、奥田

須美子、

シミックファーマサイエンス株式会社【背景と目的】近年、分子標的薬における心血管障害が注目されている。我々は、マウスを用いた心毒性評価法を構築する
目的で、アントラサイクリン系抗がん剤であるドキソルビシンの心毒性試験を実施した。
【材料と方法】11 週齢の雄性 C57BL/6J マウスに、ドキソルビシン 5 mg/kg を週 1 回、5 週間の静脈内投与し、投与第 2、4、5
週に麻酔下で心電図、心エコー、剖検日に血液生化学的検査、心臓中 ATP 量測定、心臓の病理組織学的検査を実施した。
【結果】心エコーでは投与期間を通じて心機能の低下がみられ、血中 CK 高値及び心臓中 ATP 量高値がみられたが、心電図には明らかな変化は認められなかった。心臓の病理組織学的検査では、主に左心室乳頭筋に心筋空胞化、筋原線維変性及び心筋細胞周囲の線維化などが捉えられた。発表では、心筋障害バイオマーカー測定及び心臓のアポトーシス関連分子の発現解析の結果も併せて報告する。

一般演題

G-8*
Comparison of ion channel gene expression in the sinoatrial node and right atrial
cardiomyocytes of the dog and monkey○ Tomoya Sano, Hironobu Yasuno, Takeshi Watanabe
Takeda Pharmaceutical Company Limited

There is limited data on the gene expression profile of ion channels in the sinoatrial node (SAN) in dogs and monkeys. In this study, theexpression of mRNA of various ion channels in the SAN of dogs and monkeys were examined using RNAscope®, in situ hybridization,
and was compared with those of the right atrium (RA) of each species. The regional specific Cav1.3, L-type voltage gate Ca2+ channel,and HCN4, hyperpolarization activated cyclic nucleotide gated potassium channel 4, mRNAs expression was demonstrated in SAN
cardiomyocytes of both dogs and monkeys. Additionally, the HCN1 gene in dogs was expressed only in SAN cardiomyocytes. The
gene expression profile of T-type voltage gate Ca2+ channels (Cav 3.1 and 3.2) in SAN and RA are completely different between dogs
and monkeys. Dog hearts only expressed Cav3.2 and the expression score was comparable in SAN and RA. On the other hand, Cav 3.1
was detected in monkeys, and the expression of this gene in SAN was slightly higher than in RA. Although the Kir3.1, a voltage gatedpotassium channel, and sodium/calcium exchanger 1 gene in dogs were equally expressed in both SAN and RA, the expression of thesegenes in SAN of monkey were slightly higher than in RA.
In this study, we demonstrated SAN specific expression patterns using RNAscope®, and understanding the difference between gene
expression patterns in dogs and monkeys could be useful to explain the effect of pacemaking and/or hemodynamic effects in nonclinicalstudies.

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一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-9
Apoe ノックアウトマウスにおける石灰化を伴う動脈硬化病変の分子病理学的解析○柴田雅朗 1）、高橋

大阪医科大学1）遼 1）、武井医学部

明日香 2）、白岡

解剖学教室、2）大阪医科大学

千夏 1）、近藤
医学部

洋一 1）

形成外科学教室

動脈硬化の石灰化は進行した動脈硬化病変として頻繁に観察され、石灰化病巣と不安定プラークとの関連性が強く示唆されている。【方法】普通食を摂取させた Apoeノックアウト（ Apoe-KO）マウス雌の動脈硬化病変を用いて、骨芽細胞分化誘導に関わる分子（BMP-2, BMP-4, RUNX2）および骨芽細胞マーカーの osteonectin について、免疫組織染色を行った。分子病理学的解析として、ホルマリン固定パラフィン包埋切片から動脈硬化病巣および正常大動脈を Laser microdissection にて切り出し、Runx2について、Real-time RT-PCR 解析を行った。
【結果】BMP-2 は正常動脈の平滑筋細胞で軽微な発現を認めた。動脈硬化病変部やその周辺の血管平滑筋細胞では、BMP-2 および BMP-4 ともに強い発現を観察した。骨・軟骨化した部位ではこれらの発現はむしろ著しく低下し、その周辺で強い発現が見られた。BMP の下流にある分子である Runx2の Real-time
RT-PCR 解析では、正常動脈でも発現が観察され、その値と比較して、動脈硬化病変では有意な上昇が示された。RUNX2と Osteonectin との 2 重免疫蛍光染色では、初期〜進行途中にある動脈硬化病変では RUNX2 を発現している骨芽細胞が頻繁に観察されたが、石灰化の形成された動脈硬化病変では RUNX2 の発現のない骨芽細胞が主体となる傾向であった。【考察】Apoe-KOマウスの動脈硬化において、病変近傍の血管平滑筋細胞で BMP-2/4 の発現が亢進し、続いてその下流にある
RUNX2 の発現が上昇し、骨芽細胞へと分化が進み、骨形成が生じたと推測された。以上、動脈硬化の石灰化は、骨形成に類似した病態であることが示唆された。

一般演題

G-10
シクロフォスファミド 28 日間経口投与におけるラット切歯の病理組織学的変化
○爰島

洋子、友成

由紀、中原

豊、土居

卓也

（株）ＬＳＩメディエンス【背景・目的】シクロフォスファミドはアルキル化剤に分類される抗がん剤で，ラットに投与すると切歯に影響を与えることが報告されているが，単回投与と初期の変化についての報告が殆どであるため，今回，シクロフォスファミドを 28 日間経口投与したラットの切歯について病理組織学的に検索した．
【材料と方法】6 週齢の雌雄 Crl:CD（SD）ラットにシクロフォ
スファミドを 28 日間経口投与した．投与用量は 0，4 及び 10 mg/kg/day とした．最終投与日の翌日に剖検し，上顎左切歯について病理組織学的検査を行った．【結果】4 mg/kg/day のシクロフォスファミドを投与された雌雄ラットの切歯に，象牙質
niche，象牙質の基質変化，歯髄及び象牙芽細胞層内における骨象牙質形成及び歯胚部歯乳頭細胞の単細胞壊死が認められた．
これら変化は雄で発現頻度が高く，病変程度も強かった．エナメル芽細胞及びエナメル質に変化はみられなかった．【考察】歯乳頭細胞の単細胞壊死はラットにシクロフォスファミドを投与した際の初期変化として発現することが報告されている．
ラットの切歯では，歯胚部の内エナメル上皮に面する歯乳頭細胞が象牙芽細胞として分化することから，今回認められた象牙質や象牙芽細胞の異常は，歯乳頭細胞が継続的に傷害を受けた結果，時間の経過に伴い発現したと考えられる．＊この実験の主目的は免疫毒性検討であったため，投与期間中に抗原（貝由来のたんぱく質）を 2 回投与しているが，この処置に関連する変化は認められなかった．

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The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

一般演題

G-11
Enterochromaffin-like cell tumor induction in rats treated with chloroacetanilide
herbicides: Application of the IPCS framework for analysing the relevance ofa cancer mode of action for humans (IPCS cancer-HRF)○ Midori Yoshida
Food Safety Commission, Cabinet Office of Japan[Background] Application of IPCS cancer-HRF (IPCS, 2007) is a useful tool for understanding human relevance of tumorigenic hazard
found in rodent bioassays. Several chloroacetanilide herbicides are known to induce enterochromaffin-like (ECL) cell tumors in theglandular stomach in rats. [Aim, Materials and Methods] Human relevance of the induced stomach tumors was analyzed by the IPCS
cancer-HRF using published toxicology data of the chloroacetanilide herbicides. [Results and Discussions] ECL cell tumors wereincreased in both sexes at high doses only. Postulated key events (KEs) were profound mucosal atrophy in the fundic region and parietal
cell loss and followed by hypochlorhydria, hypergastrinemia, ECL cell proliferation and ECL cell tumor formation. Initial KE leading
to the mucosal atrophy was not clarified. The obtained data suggested evidence of dose-response relationship, temporal association,
strength, consistency and specificity of tumor response with the postulated KEs, and biological plausibility. However, several
uncertainties and data gaps existed. Although continuous hypergastrinemia is a common KE of ECL cell tumor in rodents, the early
postulated KEs were different from those of other chemicals reported. Mutagenic MoA was negligible. In human relevance analysis, theECL cell tumor formation induced by these compounds was considered to be unlikely to humans, however any damages to the fundic
region of human stomach could not be excluded in both compounds.

一般演題

G-12
マウス肝発がんにおける新規マーカーとして canopy homolog 2 の解明○梯

アンナ、鈴木周五、藤岡大阪市立大学大学院医学研究科

正喜、魏

民、鰐渕

英機

分子病理学

本研究では、マウス肝発がんにおけるプロテオーム解析を行い、新たなマーカーを検索した。14 日齢 C57BL/6J マウス（42匹）を用いて、肝発がん誘発剤である diethylnitrosamine（DEN）10 mg/kg b.w. を腹腔内投与し、27 および 38 週目に動物を屠殺し、FFPE 切片を用いて LC-MS/MS のプロテオミクスの視点から、肝臓組織より切り出した腫瘍性病変および前がん病変（好塩基性細胞巣）による肝発がんに及ぼす要因を解明した。QSTAR Elite LC-MS/MS および Ingenuity Pathway 解析では、発現が有意に変化していた蛋白質の解析を行ったところ、マウス肝臓前がん病変および腫瘍において、胎児期に脳細胞の発育に重要な役割を持つ、ミオジンを安定化させる canopy homolog 2（CNPY2）の高発現が認められた。また、肝前がん病変における CNPY2 の高発現と同時に細胞骨格系（cytokeratin 8/18（CK8/18）, septin 9（SEPT9））、ミトコンドリア機能・小胞体ス
トレス関連蛋白質・転写因子 prohibitin 1/2（PHB1/2）や calreticulin（CALR）の発現上昇が免疫組織学的に確認された。In vitro
解析では、ヒト肝癌細胞（Huh7, HepG2）における CNPY2 をノックダウンした後は癌細胞の生存率および移動力の有意な減少が認められた。今回の結果より、CNPY2 がマウス肝前がん病変の新規マーカーであることが示された。CNPY2 の機能がCK8/18, SEPT9, PHB1/2 および CALR に関連しており、増殖と浸潤コントロールすることが認められた。

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一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-13*
染色体異常を起点とする acetamide の肝発がん機序の検討○中村賢志 1,2）、石井雄二 1）、高須

国立医薬品食品衛生研究所

1）伸二 1）、能美

健彦 1）、渋谷

病理部、2）東京農工大学大学院

淳 2）、小川久美子 1）

獣医病理学研究室【目的】様々な食品等に含まれる acetamide（AA）はラット肝臓に強い発がん性を示す。我々は AA が肝臓特異的に染色体異常を誘発することを in vivo小核試験で明らかにした。しかし、その染色体異常から発がんに至る過程は明らかでない。本研究では、AA により生じる病理変化のうち、染色体異常に関連した変化と考えられるカリオメガリーと細胞質内封入体に着目した検索と、AA 投与により誘発した肝腫瘍における検索により、染色体異常を起点とする発がん機序について検討した。
【方法】AA を 0.625、1.25 又は 2.5％の濃度で 4 週間混餌投与した雄性 F344 ラットの肝臓について、病理組織学的及び免疫組
織化学検査、フローサイトメーターを用いた DNA 量解析を実施した。また、雄性 F344 ラットに 2.5％の AA を 26 〜 30 週間
混餌投与し、肝臓の病理組織学的検査を実施した。
【結果】投与 4 週時の肝臓の病理組織学的検査において、0.625％以上で肝細胞の細胞質内封入体が、1.25％以上でカリオメガ
リーが認められた。免疫組織化学検査では、封入体において核膜関連タンパク（lamin B1、emerin、BAF）の異常発現に加え、
γ -H2AX と 53BP1 の共発現が認められた。DNA 量解析の結果、カリオメガリーの発現に一致して 1.25％以上で 8 倍体細胞の割合が増加したが、2.5％では 2 倍体細胞の割合も増加した。さらに、AA の 26 〜 30 週間投与により 22/25 例（88％）で肝細胞腺腫あるいは肝細胞癌が観察され、肝細胞癌の比率が有意に高かった。
【考察】2 倍体細胞の増加及び封入体で認められた変化はそれぞれヘテロ接合性の消失と chromothripsis の誘因となり得ることから、AA による染色体異常はこれらを介して肝腫瘍形成及びその悪性化をもたらすと考えられた。現在、肝腫瘍の全ゲノム解析を実施しており、その結果と併せて chromothripsis の関与について考察する。
一般演題

G-14*
マウスにおけるコリン欠乏メチオニン低減アミノ酸高脂肪食（CDAA-HF-T(–)）による NASH
由来肝硬変合併肝発がんに関与するシグナル因子の探索○阿部 有加里 1）、煙山 紀子 2）、結城 恵美 1,5）、宇野 絹子 3）、中根
佐野 龍平 3）、渡邊 厚 3）、美谷島 克宏 1,2,3）、中江 大 1,2,3）

冴 4）、高橋唯 2）、中村

咲梨 2）、小川

秀治 3）、

東京農業大学大学院 農学研究科 食品安全健康学専攻、2）東京農業大学 応用生物科学部 食品安全健康学科、
東京農業大学大学院 農学研究科 食品栄養学専攻、4）東京農業大学大学院 応用生物科学研究科 食品安全健康学専攻、
5）
アドバンテック株式会社 病理受託事業部
1）
3）【目的】NASH の詳細には未だ不明な点が多く，治療・予防の障壁となっている。我々は、トランス脂肪酸非含有ショート
ニングを脂質原料として用いた高脂肪食であるコリン欠乏メチオニン低減高脂肪アミノ酸食（CDAA-HF-T(–)）を作成し、マウスの NASH 由来肝硬変合併肝細胞がんモデルを開発した。本研究は、その分子メカニズムを解明する目的で、関与するシグナル因子の探索を行った。【方法】実験は、6 週齢の C57BL/6J 系雄性マウスに普通食・CDAA-HF-T(–)（脂質 45%、トランス脂肪酸非含有ショートニング；メチオニン 0.1%）を 52 または 63 週間投与して肝を採取し、病理組織学的に解析すると共に、63 週間投与の普通食群と CDAA-HF-T(–) 食群の非腫瘍部・腫瘍部の RNA-Seq. を実施した。【結果および考察】CDAAHF-T(–) 群の肝臓においては、全例で巨大な腫瘤が多発し、肝細胞腺腫・肝細胞癌・血管肉腫を含む肝腫瘍を観察した。非腫瘍部では、線維化が高度に進行し、異物貪食マクロファージと思われる泡沫細胞を多数観察した。RNA-Seq. の結果をIngenuity Pathways Analysis（IPA）解析すると、CDAA-HF-T(–) 群では、普通食群と比較して、Rho Family GTPase シグナル系と、血小板凝固に関わる GP6 や Tec Kinase などが亢進し、脂質代謝・アミノ酸分解関連因子が減弱した。肝腫瘍部では、非腫瘍部と比較して、細胞周期関連の増殖促進シグナル因子が亢進したほか、Wnt シグナル系への複雑な修飾が示唆された。以上の結果は、NASH や NASH 由来肝硬変合併肝発がんに対するメカニズムに基づいた治療・予防に資するものである。

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一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-15*
酒粕由来プロファインを用いたラット急性肝障害モデルにおける病態抑制効果○竹之内明子 1）、吉岡正浩 2）、井口隆文 3）、山下

和彦 3）、岡本

芳晴 4）、義澤克彦 1）

武庫川女子大学 食物栄養科学部 食創造科学科、2）甲子園大学 栄養学部 栄養学科、
ヤヱガキ醗酵技研株式会社 機能性食品研究開発部、4）鳥取大学 農学部 共同獣医学科

1）
3）

臨床獣医学

【目的】酒粕発酵成分であるプロファイン（profine, PF）は，抗ストレス効果，美容美肌効果，持久力向上などの機能性が期待されており，サプリメントに応用されている．急性肝障害の患者において，その進行を遅らせ重症化を防ぐことが重要である．われわれは PF の機能性に着目し，四塩化炭素（carbon tetrachloride, CCl4）および緑茶抽出物（green tea extract, GTE）誘発急性肝障害モデルを用いて，PF の病態抑制効果を検証した．【方法】7 週齢雄 SD ラットに 50％ CCl4 2 mL/kg または GTE
200 mg/kg を単回腹腔内投与し，肝障害モデルを作製した．投与 1 時間前，1，4，26 時間後，解剖 1 時間前に 2，4，および8％ PF 2 mL/ 匹を強制経口投与した．CCl4 または GTE 投与 48 時間後に解剖し，肝臓と血清を採取した．肝障害パラメーター（AST，ALT，T-BIL）の測定，肝臓の病理組織学的検査，免疫組織学的検査を実施した．【結果】CCl4 および GTE 単独投与
群では，肝障害パラメーターの顕著な増加と小葉中心性肝細胞壊死および炎症が認められた．これに対し PF の投与ではそ（thymidine glycol，TG），低酸素状態（hypoxiaの程度が軽減した．また，CCl4 投与群では PF の投与により DNA 酸化ストレスの陽性肝細胞の出現が軽減した．【考inducible factor-1，HIF-1），アポトーシス（TdT-mediated dUTP nickend labeling，TUNEL）
察】PF の投与は CCl4 および GTE 誘発肝障害モデルにおいて病態の進行を抑制することが示された．免疫組織学的検査より，病態抑制効果には，PF 摂取による低酸素状態の軽減，酸化ストレスの軽減，およびアポトーシスの肝細胞の発現抑制が関与していた．

一般演題

G-16
マウス食餌性非アルコール性脂肪肝炎（NASH）モデルの線維化における Sox9 の関与に関する研究
○中根 冴 1）、煙山 紀子 2）、阿部 有加里 3）、結城 恵美 3,5）、宇野 絹子 4）、小川
高須 伸二 6）、梅村 隆志 6,7）、美谷島 克宏 1,2,3,4）、中江 大 1,2,3,4）

秀治 4）、佐野

龍平 4）、渡邊

厚 4）、

東京農業大学大学院 応用生物科学研究科 食品安全健康学専攻、2）東京農業大学 応用生物科学部 食品安全健康学科、
東京農業大学大学院 農学研究科 食品安全健康学専攻、4）東京農業大学大学院 農学研究科 食品栄養学専攻、
5）
アドバンテック株式会社 病理受託事業部、6）国立医薬品食品衛生研究所 病理部、
7）
ヤマザキ動物看護大学 動物看護学部 動物看護学科
1）
3）【背景・目的】肝臓の線維化を細胆管反応が誘導している可能性が示唆されているが、実際には、線維化が細胆管反応の原因か結果か、もしくはその両者であるのかが明らかになっていない。本研究は、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）に着目し、その部分症である線維化が細胆管反応によって誘導されるかどうかを明らかにすることを目的とし、細胆管で発現が明らかとなっている SRY-box9（Sox9）をマーカーとして、NASH 動物モデルにおけるその発現の経時的変化を解析した。【方法】
実験は、6 週齢の C57BL/6J 系雄性マウスに基礎食・コリン欠乏メチオニン低減高脂肪アミノ酸食（CDAHFD）Met 0.1%（脂質45 kcal%、メチオニン 0.1%）を 3・7・14 日間投与した群と、基礎食・CDAHFD Met 0.1%・CDAHFD Met 0.6% を 13 週間投与した群から採取した肝臓について、Sox9 の発現を免疫組織化学的に比較した。
【結果】CDAHFD Met 0.1% の 3・7 日間投与群での肝では、脂肪化を観察したが、線維化がなく、胆管上皮以外での Sox9 の発現も認めなかった。14 日間投与群の肝では、脂肪化が著明で、胆管上皮以外での Sox9 の発現および軽度の線維化を認めた。13 週間投与群の肝では、Sox9 の顕著かつび
まん性の発現と、線維化の進行を認めた。一方、CDAHFD Met 0.6% 群の肝では、脂肪化と Sox9 の軽微な発現を観察したが、線維化を認めなかった。【結論】Sox9 は、本研究において明らかな線維化が起こる前に発現細胞の増加を認めたことから、NASH 線維化の結果でなく、その発生前あるいは発生と同時に発現し、線維化の発生・進展に関与する可能性が示唆された。

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一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-17*
マウス改変コリン欠乏メチオニン低減アミノ酸食による非肥満型 NASH 病態における網羅的遺伝子発現ならびにシグナル変動解析○煙山 紀子 1）、阿部 有加里 1）、日高 寿美鈴 1）、定留
渡邊 厚 1）、美谷島 克宏 1）、中江 大 1）

育美 1）、結城恵美 1,3）、宇野

東京農業大学 応用生物科学部 食品安全健康学科、2）東京農業大学大学院
アドバンテック株式会社 病理受託事業部

1）3）絹子 2）、小川

農学研究科

秀治 2）、佐野龍平 1）、

食品栄養学専攻、【目的】日本を含むアジア地域では、肥満度が高くないにもかかわらず生活習慣病を発症する。本研究は、非肥満型非アル
コール性脂肪性肝炎（NASH）進展における病態病因を、コリン欠乏メチオニン低減アミノ酸高脂肪（CDAHFD）食によるマウ
スモデルを用いて解明することを目的とした。
【方法】実験は、6 週齢の雄性 C57BL/6J 系マウスに、基礎食・CDAHFD Met 0.1 食（脂質 45%、メチオニン 0.1%）・CDAHFD
Met 0.6 食（脂質 45%、メチオニン 0.6%）のいずれかを、3 ヶ月間投与して解剖し、肝サンプルを、次世代シーケンサー用いた RNA-Seq. 解析に供した。
【結果】CDAHFD Met 0.6 食は著明な体重増加とインスリン抵抗性を認めた。肝臓において脂肪蓄積は認められたものの、炎症・線維化はみられず、単純性脂肪肝様変化を示した。一方 CDAHFD Met 0.1 食は体重減少傾向と著明なインスリン感受性の亢進、肝臓における脂肪蓄積・炎症・線維化がみられ、NASH 様病態を示した。RNA-Seq. 解析では、CDAHFD Met 0.1 食群が、基礎食と CDAHFD Met 0.6 群と比べて多数の遺伝子変動が見られた。パスウェイ解析では、CDAHFD Met 0.1 食群において、細胞増殖や免疫の活性化シグナルが亢進しており、その背景として、Rho GTPase シグナルの活性化やミトコンド
リア障害による酸化的リン酸化の低下の関与が示唆された。
【結論】以上の結果は、肥満・インスリン抵抗性は必ずしも NASH 重症化に重要ではない可能性が示唆された。さらに、単純性脂肪肝と比較し、NASH 病態おいて特異的に亢進あるいは低下するシグナルが存在し、これらを解明することは、（非肥満型）NASH の病態解明と予防・治療法開発の糸口となるものと期待される。
一般演題

G-18*
培養ヒト肝星細胞を用いた肝線維化評価系の確立及び肝線維化における IL-21 の関与に関する研究
○政所 陽菜 1）、煙山
中江 大 1,2,3）
東京農大院

1）

紀子 2）、澤田

農学研究科

ちひろ 2）、宇野

食品安全健康、2）東京農大

絹子 3）、小川
応生

秀治 3）、佐野

龍平 3）、渡邊

食品安全健康、3）東京農大院

厚 3）、美谷島

農学研究科

克宏 1,2,3）、

食品栄養【背景と目的】本研究は、肝線維化について、肝星細胞に着目し、培養ヒト肝星細胞株 LX-2 を用いた in vitro 評価系の確立と、IL-21 ならびに IL-21 receptor（IL-21R）の関与について解析した。【材料と方法】実験は、LX-2 を TGF-β（10 ng/mL）または IL-21（10・50 ng/mL）で 48 時間刺激し、肝星細胞の活性化を肝線維化関連遺伝子発現と形態学的変化を指標に解析し、TGF-β type 1 受容体阻害剤 SB431542 の影響についても解析した。【結果】LX-2 においては、TGF-β 刺激により、紡錘形の細胞伸展と網目状の配列を呈し、肝線維化関連遺伝子（COL1A1、α-SMA、TGF-β、TIMP-1、MMP-2）と IL-21R 遺伝子の発現が上昇した。それらの変化は、SB431542 前処置によって抑制された。なお、MMP-2 は、SB431542 単独処置によっても、遺伝子発現が著明に減弱した。COL1A1 遺伝子の発現は、IL-21 刺激により上昇し、SB431542 前処置により抑制された。IL-21 刺激は、細胞形態や、他の肝線維化関連遺伝子に影響しなかった。【結論】本系においては TGF-β により肝星細胞が活性化し、TGF-β type 1 受容体阻害剤によりそれが抑制され、in vitro 肝線維化評価系として有用であると示された。また、
MMP-2 が TGF-β type 1 受容体による制御を受けていることが判明した。さらに、TGF-β が IL-21R 発現を誘導し、IL-21 がTGF-β type 1 受容体を介して 1 型コラーゲン生合成の制御を行うなど、肝線維化機序において IL-21 シグナル系が重要な役割を果たす可能性が示唆された。

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The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

一般演題

G-19*
ビタミン E は高脂肪食誘発非アルコール性脂肪肝炎（NASH）マウスモデルの肝細胞を変性させ、かつ腫瘍を誘発する○中村進一 1,2）、高木

摂南大学

1）

薬学部

知里 1）、松浦

哲郎 1）、尾崎清和 1）

病理学研究室、2）（株）栄養・病理学研究所【目的】抗酸化物質であるビタミン E（VE）はフリーラジカルに対して拮抗的に作用することで、NASH の病態を改善する効
果が期待されている。しかし、これと相反する報告もみられ、VE の効果については一定の見解がない。今回、第 33 回本大会で報告した肥満および耐糖能異常を伴う新規の NASH マウスモデルを用いて、NASH を発症させた後、ヒトの治療用量以下で VE を投与し、その有効性を検討した。【方法】低カルニチン血症であるが、肝臓の機能および形態に異常がない hetero
接合型（jvs/+）雄 JVS マウスに 3 週齢から 40 週齢まで高脂肪飼料（HFD-60）を与え、NASH を発症させた。その後、40 週齢から 60 週齢の間、高用量と低用量の VE を含む HFD-60 を与えた投与群（high VE+HFD-60, low VE+HFD-60）および HFD-60 のみを与えた対照群の計 3 群を設定し、いずれも 60 週齢時に剖検した。【結果】全群で耐糖能異常、肝機能異常、高インスリン血症および高コレステロール血症が認められ、high VE+HFD-60 群における AST は他の 2 群と比較し高値傾向を示した。組
織学的には全群で NASH が発症し、脂肪肝、小葉内炎症および線維化の程度に差は認められなかった。しかし、肝細胞の孤在性壊死及び変性ならびに腫瘍形成が、high VE+HFD-60 群において有意に増加し、low VE+HFD-60 群でも肝細胞の孤在性壊死及び変性の増加を認めた。肝細胞の壊死及び変性を有するマウスでは、腫瘍形成の頻度が有意に増加していた。
【結論】
今回用いた NASH マウスモデルでは、ヒトの治療用量以下の VE 投与で NASH は増悪し、肝細胞の変性壊死を誘発するとともに、高用量の VE 投与では腫瘍発生を増加させることも示唆された。

一般演題

G-20*
ラット脂肪肝―肝腫瘍モデルにおける食餌性鉄過剰の病態修飾―
○新

真智、井澤

武史、水口

恵理、桑村

充、山手

丈至

大阪府立大学【背景】肝がんは世界のがん関連死因の第 2 位であり，現在非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）が肝がんの最も重要な原疾患となりつつある。NAFLD 患者の約 1/3 に肝臓の鉄蓄積が認められ，病態進展に関与しているとされるが，その詳細には不明点が多い．本研究では，NAFLD- 肝腫瘍モデル動物を作製し，その病態に関わる鉄過剰の役割を調べた．【材料と方法】6 週齢の雄 F344 ラットを，Cont 群，ジエチルニトロサミン（DEN）群，Western diet（WD）群，WD+DEN 群，鉄過剰食（Fe）+WD 群，Fe+WD+DEN 群の 6 群に分け，Cont と DEN 群に標準食（DC-8；0.02% 鉄）と水道水を，WD と WD+DEN 群にWD 食（40% 脂質，43% 炭水化物，0.02% 鉄）と糖水を，Fe+WD と Fe+WD+DEN 群に鉄過剰・WD 食（40% 脂質，43% 炭水化物，0.5% 鉄）と糖水を 26 週間給餌した．加えて，各 DEN，WD+DEN，Fe+WD+DEN 群には，8 週齢時に肝発癌物質 DEN（200
mg/kg）を単回腹腔内投与した．【結果】Cont 群と比較して，WD を給餌した 4 群において血中脂質が上昇し，グルコースや
肝逸脱酵素は上昇しなかった．その肝臓では，小葉中心性の大滴性脂肪化が認められたが，いずれも炎症は軽度であった．
DENを投与した3群では，肝癌前癌マーカー GST-p陽性巣の面積と数が増加し，WD+DEN群の2/6個体で肝腫瘍が認められた．
Fe+WD+DEN 群の肝臓では線維化領域が増加する一方で，肝腫瘍の形成は認められなかった．【結論】WD と DEN の併用により，メタボリックシンドロームを伴う脂肪肝を背景としたラット肝腫瘍モデルを作製することができた．本モデルでは，
DEN がイニシエーター，WD による持続的な炎症刺激がプロモーターとして作用したものと考えられる．現在，鉄過剰食
給餌による線維化促進メカニズム，および肝腫瘍を形成しなかった原因について，鉄過剰による炎症調節機構に注目して解析中である．

̶ 62 ̶

一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-21*
ラットにおけるコリン欠乏メチオニン低減アミノ酸食（CDAA 食）による非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）病態への腸肝軸の関与○宇野絹子 1）、美谷島

東京農業大学院1）克宏 2）、煙山

農学研究科紀子 2）、中江大 2）

食品栄養学専攻、2）東京農業大学

応用生物科学部

食品安全健康学【背景】アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は、生活習慣病の 1 つで、患者数の増加が世界的に問題となっている一方で、根治的な治療法が確立されていない。近年、NASH 患者においては、肝病態と腸管の変化との間に関連性があることが報告され、
いわゆる「腸肝軸」の関与が注目されている。
【目的】
本研究は、ラットにおけるコリン欠乏メチオニン低減アミノ酸食（CDAA
食）による NASH モデルを用いて、NASH 病態の進行に影響する腸管軸関連因子を探索した。【方法】実験は、6 週齢の F344
系雄性ラットに、CDAA 食を 3 日間、2 週間、4 週間、13 週間、26 週間及び 52 週間給餌し、各給餌期間後に採血し、肝臓及び腸管を摘出した。採取した血液は FACS 解析、炎症性サイトカイン解析及び生化学的検査に用い、肝臓と腸管は遺伝子発現解析、病理組織学的解析に用いた。【結果および考察】CDAA 食は、血中 AST 及び ALT 活性の上昇と、肝の脂肪化、炎症性細胞浸潤、及び線維化を経時的に増強し、明らかな NASH 病態を誘発した。また、腸管においても、炎症性細胞の浸潤やアポトーシスの増加が観察された。FACS 解析では血中の CD4 及び CD8 陽性 T 細胞バランスが変動し、血中のサイトカイン解析では炎症性サイトカインが増加した。遺伝子発現解析において、肝臓では炎症及び線維化関連遺伝子群の発現が上昇し、腸管では炎症関連遺伝子や、腸管バリア機構に関連する遺伝子、さらに脂質代謝に関連する遺伝子にも変動が見られた。以上の結果より、CDAA 食によるラット NASH 病態に腸管軸が関与することが判明し、その詳細を解析することがヒトの NASH の制御に寄与するものと示唆された。

一般演題

G-22
ラット肝臓標本を用いた肝発がん物質早期検出のためのバイオマーカーの探索
○赤木
国立衛研

純一、チョウ

ヨンマン、豊田

武士、水田

保子、井手

鉄哉、小川

久美子

病理

ヒストンバリアント H2AX の Ser139 のリン酸化体である γ-H2AX は DNA 二重鎖切断（DSB）により強く誘導されることから
DNA 損傷マーカーとして広く用いられている。我々は既存の安全性試験に組み込むことが可能な発がん性スクリーニング法として、組織標本を用いた γ-H2AX 免疫染色の有用性を検討している。これまでの研究で、肝発がん物質投与ラット肝臓における γ-H2AX 陽性肝細胞率は細胞増殖マーカーである Ki-67 陽性肝細胞率と正の相関を示し、肝細胞増殖促進作用を示さない肝発がん物質では γ-H2AX 陽性肝細胞率の増加を指標とした検出感度が十分ではないことが明らかとなった。そこで、肝細胞増殖を促進しない肝発がん物質投与群において γ-H2AX を補完しうるマーカーとして分化関連因子を探索した。
その結果、Ki-67 陽性肝細胞率の有意な低下が見られた o-aminoazotoluene 群において、CD13（アミノペプチダーゼ N）および EpCAM 陽性細胞の増加が見られた。これらの因子は 2-nitropropane および N-nitrosomorpholine 群においても陽性を示し、EpCAMはさらにN-bis(hydroxypropyl)nitrosamine、
p-cresidine、
di-(2-ethylhexyl)phthalate群でも陽性像の増加が見られた。一方で、肝発がん性のない遺伝毒性物質である 4-chloro-o-phenylendiamine、N-ethyl-N-nitrosourea 群では陽性像の増加は見られなかった。以上の結果から、CD13 および EpCAM は肝発がん物質の早期検出のために γ-H2AX を補完するマーカーとして有用であることが示唆された。

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一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-23
急性肝再生過程における ON/OFF 制御への Nrf2 の関与○高須伸二 1）、松本

佳奈 1,3）、石井雄二 1）、小川久美子 1）、梅村

国立医薬品食品衛生研究所 病理部、2）ヤマザキ動物看護大学
日本獣医生命科学大学大学院 獣医生命科学研究科

1）3）

隆志 1,2）

動物看護学部、【背景】Nrf2 は抗酸化酵素や異物代謝酵素の発現を制御する転写因子であるが、近年では肝再生過程の重要な因子であることが示されてきた。我々はこれまでに、Nrf2ホモ欠損マウスを用いて急性肝再生過程における Nrf2 の役割を検討してきた。
その結果、Nrf2ホモ欠損マウスでは、部分肝切除後の肝細胞増殖が野生型では収束する時期においても高い細胞増殖活性が維持されていたことから、Nrf2 は急性肝細胞増殖の ON/OFF 制御機構に関与していることが示唆された。本研究では、この制御に関わる分子機構を明らかにする目的で、部分肝切除後の細胞増殖シグナルの発現を検討した。【材料と方法】10-11
週齢雄性 Nrf2ホモ欠損ならびに野生型マウスに 2/3 部分肝切除を実施した。野生型では肝細胞増殖がピークになる部分肝切
除 2 日後および肝細胞増殖が収束する 7 日後における IL-6/STAT3 および 7 日後の c-Met の発現を比較検討した。【結果】リン
酸化 STAT3 の蛋白発現は野生型マウスでは 2 日後に亢進し、7 日後には減少した。一方、Nrf2ホモ欠損マウスでは野生型と同様に 2 日後で発現上昇がみられたが、7 日後においても高発現が維持されていた。IL-6 遺伝子発現を検討した結果、野生型マウスでは STAT3 のリン酸化レベルと一致した発現変動がみられたが、Nrf2ホモ欠損マウスでは一致した変化は認められなかった。一方、両遺伝子型とも 7 日後の明らかなリン酸化 c-Met の発現変動は認められなかった。【結論】Nrf2 は急性肝細胞増殖の ON/OFF 制御に関して、IL-6/STAT3 経路を介して関与している可能性が示された。また、本実験条件下では Nrf2を介した肝細胞増殖の OFF 制御に c-Met のリン酸化の関与は認められなかった。

一般演題

G-24*
エラグ酸の膵発癌抑制効果と膵癌におけるレジスチンの効果の検討
○加藤

寛之、内木

綾、小村

名古屋市立大学大学院医学研究科

理行、高橋

智

実験病態病理学【背景と目的】エラグ酸（Ellagic Acid：EA）はザクロやベリー系植物に含有されるポリフェノールの一種で、様々な癌種での抗腫瘍効果が報告されている。また近年エラグ酸はアディポカインの一種であるレジスチン（Resistin：Res）の分泌を抑制する事が分かってきた。本研究では、今まで in vivo で検討されていない EA の膵発癌予防効果についてハムスターモデルを用いて検討し、さらに膵癌における Res の役割を検討した。【材料と方法】6 週齢 Syrian Golden Hamster に 4 回の N-nitrosobis（2-oxopropyl）amine 10 mg/kg 皮下投与後、15 週間高脂肪食投与と共にエラグ酸（0.01%, 0.1%）を混餌で投与した。In vitro ではヒト膵癌細胞（MiaPaCa, PANC1）を用いて EA, Res それぞれに対し増殖（WST-1）、移動能（migration assay）、浸潤能（invasion
assay）について解析し、タンパク発現についても検討した。
【結果】ハムスターの最終体重、臓器重量において群間差は見られなかった。膵癌における発生頻度、個体当たりの発生数はいずれも EA 0.1% 投与群で有意に低下した。また、膵管を 正常膵管 ･PanIN1-3･ 膵管癌 に分類すると EA 0.1% 群では有意に正常膵管の割合が増え、膵癌の割合が低下した。膵癌細胞を用いた検討では、EA は細胞増殖、移動能、浸潤能を有意に抑制した一方、レジスチンは増殖能の変化を示さず、移動能、浸潤能において有意な促進効果を示した。また、EA は半網羅的リン酸化タンパク発現解析において pSTAT3 の発現低下を示し、その下流である Socs3, Snail, Cyclin D1 の発現低下も見られた。【結論】EA は膵発癌予防物質として有用である可能性があり、その効果には pSTAT3 経路の抑制や、Res 分泌抑制に伴う浸潤抑制効果などが考えられるが、その関連性について
は現在解析中である。

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一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-25*
急性腎障害から慢性腎臓病への進展における CD44 の役割○松下幸平 1）、豊田

武士 1）、山田

国立医薬品食品衛生研究所

1）

貴宣 1,2）、森川

病理部、2）東京農工大学

朋美 1）、小川久美子 1）

獣医病理学教室【背景】急性腎障害（AKI）が生じた後に尿細管の再生機構が破綻した場合、尿細管は線維化促進能を獲得して慢性腎臓病（CKD）への進展の起点となる。これまで我々は AKI to CKD モデルラットにおいて、再生機構の破綻した尿細管には CD44が尿細管傷害の直後から線維化に至るまで持続的に発現することを見出した。本研究では再生機構の破綻した尿細管の特徴を詳細に解析するとともに、CD44 の病態生理学的な役割を明らかにすることを目的とした。
【方法】6 週齢雄性 SD ラットの左腎臓を 60 分虚血し、再灌流後 1、3、5、7、14 及び 28 日に剖検し、病理組織学的に解析した。3、7 及び 28 日における拡張／萎縮尿細管をマイクロダイセクションにて採取し、マイクロアレイ及びパスウェイ解析を行った。
【結果】1 日目に尿細管壊死、3 〜 7 日には拡張した尿細管が認められ、3 日目の時点では大型核を伴っていた。1 及び 3 日にDNA 損傷マーカーである γ-H2AX 陽性細胞が増加し、3 日時点の大型核は細胞周期停止に関わる p21 に高率に陽性を示した。
7 日以降に老化関連 β-galactosidase 陽性細胞が増加した。14 日から線維化が生じ、線維化病変内の尿細管は拡張／萎縮していた。CD44 は 3 〜 28 日にかけて拡張／萎縮尿細管に発現していた。パスウェイ解析では、7 及び 28 日にミトコンドリアの酸化的リン酸化に関わる遺伝子群の発現低下を認めた。また 3 〜 28 日にかけて、CD44 は Col1a1や Fn1を含む細胞外基質の産生に関わる遺伝子群の発現を誘導していることが示唆された。
【考察】再生機構の破綻した尿細管は傷害直後から拡張し、DNA 損傷応答による細胞周期停止を経て細胞老化及びミトコン
ドリア機能障害に至ることが示唆された。CD44 は傷害直後から再生機構の破綻した尿細管に発現し、細胞外基質の産生を誘導して CKD 病態形成に早期から寄与していると考えられた。
一般演題

G-26
アルポート症候群モデルマウスの腎臓の病理学的特徴○村井厚子 1）、坪井良徳 2）、和田

中外製薬（株） 創薬基盤研究部
中外製薬（株） 創薬基盤研究部

1）3）直子 3）、西原香織 1）、加藤淳彦 1）

病理グループ、2）中外製薬（株） 創薬薬理研究部
発生工学グループ

フロンティア 1 グループ、【背景と目的】アルポート症候群（AS）IV 型コラーゲン α3、4、5 鎖の遺伝子のいずれかに変異を伴う進行性遺伝性の疾患である IV 型コラーゲンは基底膜の構成成分であり、AS では電顕で糸球体基底膜（GBM）の異常が認められる。本研究では
AS のモデルマウスの腎臓の病理学的変化を詳細に検討し、ヒトと比較した。【材料と方法】IV 型コラーゲン α3 鎖をノックアウトした 17 週齢の雄マウス（C57BL/6N-Col4α3em1Csk、以下、アルポートマウス）と、比較対照として同週齢の背景系統
C57BL/6N マウス（以下、wild type マウス）各 3 例を用いて、病理組織及び電顕検査を実施した。【結果】アルポートマウスは
wild type のマウスに比較して尿アルブミンが増加していた。組織学的検査で、PAM 染色で GBM の染色性が部分的に欠損し、同部位に好酸性の基質が散見された。また、糸球体硬化や PAS 染色でポドサイトの大型が認められた。間質には細胞質が泡沫状を呈す細胞や線維化が認められた。電顕でGBMが肥厚し、ASに特徴的な層板状化やCrumbs（顆粒状物）が認められた。
ポドサイトは細胞内小器官の増加、足突起の消失、足突起物質の増加が認められ、GBM 内にポドサイトが入り込む像も認められた。間質の泡沫状の細胞は、リソソーム内に空胞が蓄積した尿細管と考えられた。その他、wild type マウスと比較して、アルポートマウスではメサンギウム細胞の萎縮が認められた。【考察】アルポートマウスの腎臓は AS の病理学的特徴と類似していた。組織学的にGBMのPAM染色が欠損した部位は、電顕でGBMが肥厚した部位に相当する可能性が考えられた。
泡沫細胞は AS に特徴的な像とされているが、本試験で認められた泡沫細胞は AS よりも小型の空胞で、尿細管と考えられた。
ポドサイトが GBM に入り込む像は、ポドサイトの性質が変化して起きた可能性が考えられた。

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一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-27
腎発がん物質早期検出指標としてのγ -H2AX の応用可能性：用量相関性の検討○豊田武士 1）、松下

幸平 1）、山田

国立医薬品食品衛生研究所

1）

貴宣 1,2）、赤木

病理部、2）東京農工大学

純一 1）、森川

朋美 1）、小川久美子 1）

獣医病理学研究室【背景と目的】齧歯類を用いた長期がん原性試験の代替法が求められる中で、我々は DNA 損傷マーカーである γ-H2AX を指標とした発がん物質の早期検出法開発を目指している。本研究では、腎発がん性検出指標としての γ-H2AX の有用性を評価するため、2 種の腎発がん物質を複数用量でラットに短期間経口投与する動物実験を実施し、γ-H2AX 形成の用量相関性を検証した。
【方法】6 週齢の雄 F344 ラットに、遺伝毒性腎発がん物質として tris（2,3-dibromopropyl）phosphate（TBPP）を 0, 0.015, 0.03,
0.06%、非遺伝毒性腎発がん物質として d-limonene（LIM）を 0, 300, 600, 1200 mg/kg/day の用量で 28 日間、それぞれ混餌または強制経口投与した。腎臓を採材し、皮質および髄質外帯外層の尿細管上皮細胞における γ-H2AX 形成を、免疫組織化学的に解析した。
【結果と考察】TBPP（0, 0.015, 0.03, 0.06%）投与群における尿細管上皮細胞 1,000 個あたりの γ-H2AX 陽性細胞数は、皮質ではそれぞれ 0.9 ± 2.0、2.0 ± 1.6、4.5 ± 4.7、13.2 ± 5.7 個、髄質外帯外層では 0.8 ± 1.0、11.9 ± 4.0、37.5 ± 11.4、68.3 ± 15.5 個であった。皮質では 0.06% 投与群、髄質外帯外層では 0.03% 以上投与群で統計学的に有意であった（P＜ 0.01 by Dunnett）。LIM（0,300, 600, 1,200 mg/kg/day）投与群では、皮質で 0.4 ± 0.8、6.2 ± 2.9、12.8 ± 3.0、20.5 ± 6.8 個、髄質外帯外層で 0.4 ± 0.8、2.8 ±2.0、4.4 ± 2.1、9.7 ± 6.0 個であった。有意差（P＜ 0.01）は皮質で 600 mg/kg 以上投与群、髄質外帯外層では 1,200 mg/kg 投与群に認められた。以上の結果から、腎発がん物質投与による γ-H2AX 形成の増加は、遺伝毒性の有無に関わらず、明瞭な用量相関性を示すことが明らかとなった。化学物質の腎臓に対する発がん性早期検出指標としての、γ-H2AX の有用性が示唆
一般演題

された。

G-28*
幼若期ラット／ Crl:CD（SD）
腎臓での免疫組織化学的手法によるレニン陽性細胞の経時的観察○佐藤 弘昌 1）、渡辺
岩田 聖 2）純 1）、畠山

洋文 1）、武井由弘 1）、小泉治子 1）、梶村

哲世 1）、下井昭仁 1）、佐藤伸一 1）、（株）イナリサーチ、2）ルナパス毒性病理研究所

1）【目的】小児用医薬品には，幼若動物を用いる安全性試験が必要とされる場合がある．若齢動物では器官の発達が急速に進行するため，発達過程の理解は毒性評価で重要となる．我々は，これまでにラット全身諸器官について出生時から成熟期までの組織像を検索しており，出生直後の腎臓では未熟な糸球体や尿細管がみられることを報告している（本学会の第 33 回
及び 34 回学術集会にて報告）．腎臓の重要な機能の一つに全身の血圧および水分調節に関わる Renin 分泌があるが，ラットでの出生時から成熟期までの Renin 発現を免疫組織化学的手法で確認している報告は少ない．そのため，免疫組織化学的手法によりラット腎発達に伴う Renin の発現とその遷移を確認した．
【方法】Crl:CD（SD）ラット，生後 4，14，21 日齢の雌雄各 2 匹以上を用いた．腎臓について，常法に従いホルマリン固定後，抗 Renin 抗体による免疫組織化学染色を行い，病理組織学的に検討した．
【結果】4 日齢：形態学的に未熟な糸球体のみが皮質深層に分布する時期で，糸球体近傍及び皮質深層の輸入細動脈を含む
小血管にレニン陽性細胞がみられた．未分化細胞が分布する被膜直下の皮質表層では，レニン陽性細胞は認められなかった．
14 及び 21 日齢：被膜直下の未熟な細胞は消失し，形態学的に成熟あるいは未熟の糸球体が皮質全体に混在する時期で，糸球体の成熟度に関わらず糸球体近傍にレニン陽性細胞がみられた．また，皮質の輸入細動脈を含む小血管でレニン陽性細胞が認められた．以上のように，レニン陽性細胞は，雌雄ともに生後 4 日齢から確認でき，生後 21 日齢まで糸球体の近傍
及び皮質の輸入細動脈を含む小血管に存在した．幼若期のレニン陽性細胞の分布は腎臓の発育とともに皮質深層から皮質全体に拡がった .

̶ 66 ̶

一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-29
Luteolin は mTOR シグナルと p21 発現の制御により膀胱発がんを抑制する
○内木

綾、加藤

寛之、小村

理行、高橋

名古屋市立大学大学院医学研究科

智実験病態病理学【背景】膀胱癌のリスクである喫煙や加齢は、酸化ストレスと密接な関係があることから、膀胱癌の発がん進展における酸化ストレスの関与が示唆されている。我々は、フラボノイドの一種である luteolin が、酸化ストレスの抑制により肝および前立腺発がんを抑制することを報告してきた（Carcinogenesis, 2015 & 2020）。本研究では、ヒト膀胱癌症例、膀胱癌細胞株および膀胱発がんモデルを用いて、luteolin の膀胱発がんに対する影響を検討した。【方法・結果】ヒト膀胱癌細胞株 T24 において、luteolin 投与による活性酸素種の減少と細胞増殖の抑制を認め、アポトーシスと G2/M arrest の誘導が確認された。
そのメカニズムとして、p21 発現亢進と mTOR シグナル活性を示す phospho(p)‐S6 発現抑制が関与していた。ヒト膀胱癌症
例において、膀胱筋層浸潤および Ki-67 陽性率と p-S6 発現に有意な相関関係を認めた。次にヌードマウス皮下移植ラット膀
胱癌細胞株 BC31 皮下移植モデルと膀胱発癌物質 BBN（N-butyl-N-(4-hydroxybutyl) nitrosamine）誘発ラット膀胱発がんモデルに対して、luteolin を混餌投与（20、100 ppm）した結果、腫瘍体積、p-S6 発現減少および p21 発現上昇が確認された。ラット
膀胱発がんモデルにおいては、予後不良と関連する癌細胞の扁平上皮分化が luteolin 投与により有意に減少し、我々が以前、
膀胱発がんおよび扁平上皮分化の促進因子遺伝子として報告した Gpx2 の有意な発現低下を伴っていた（Oncotarget, 2018）。
Luteolin の主な代謝物である luteolin-3’-glucronide の血中あるいは尿中濃度は、Ki-67 陽性率、mTOR 活性、扁平上皮分化および GPX2 発現と強い相関を認めた。【結論】Luteolin は、p21 発現上昇、mTOR シグナル抑制を介して細胞増殖を制御し、膀胱発がんを抑制することが示された。
一般演題

G-30
NADPH oxidase 阻害剤 apocynin によるニコチン誘発ラット膀胱増殖性病変抑制効果○鈴木

周五 1,2）、加藤

大阪市立大学大学院

1）寛之 2）、内木
医学研究科

綾 2）、魏民 1）、鰐渕

英機 1）、高橋

智 2）分子病理学、2）名古屋市立大学大学院医学研究科

実験病態病理学【目的】喫煙は尿路上皮癌のリスク因子であり、ニトロソアミン類など発がん物質とともにニコチンが多く含まれる。我々はニコチンが膀胱発がん促進作用を有することを報告したが、その機序は解ってない部分が多い。ニコチンによる膀胱尿路上皮の細胞傷害が確認されたことから活性酸素に着目し、内因性の活性酸素誘導酵素 NADPH oxidase の阻害剤 apocynin（APO）による抑制効果を検討した。
【材料と方法】6 週齡雄 F344 ラットに 40 ppm ニコチンを飲水で、APO を 0, 250, 750 mg/kg
混餌で、4 週間持続投与した。屠殺・剖検し、病理組織検討、免疫組織化学染色および走査電子顕微鏡による膀胱表層粘膜
傷害解析を行った。【結果】膀胱において、ニコチン投与群には全例増殖性病変が存在したが、APO は濃度依存性に有意に病変発生を抑制した。また、Ki67、TUNEL、8-OHdG 陽性率はいずれも APO 濃度依存性に有意に抑制された。一方で、ニ
コチンによる膀胱表層粘膜傷害は抑制されなかった。腎盂では APO により Ki67 陽性率が有意に低下したものの、増殖性病
変や TUNEL、8-OHdG 陽性率には影響を与えなかった。また、腎盂尿路上皮の TUNEL や 8-OHdG 陽性率は、膀胱尿路上皮に比べ極めて低かった。【結論】APO はニコチンによる細胞傷害を抑制しなかったが、膀胱尿路上皮では細胞内活性酸素およびアポトーシスの抑制により増殖性病変発生を抑制することが明らかとなった。

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一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-31*
走査型電子顕微鏡を用いたシクロフォスファミド投与マウスにおける膀胱傷害の経時的な変化に関する検討
○木村

真之、早川

日産化学株式会社

知里、黒田

雄介、林

清吾、竹内

和也、古川

賢

生物科学研究所【背景】シクロフォスファミド（CP）はげっ歯類に対して出血性膀胱炎を誘発することが知られており、HE 染色標本による病理組織学的に解析した報告は多く存在する。一方で、走査型電子顕微鏡（SEM）により超微細形態学的に解析した報告は少ない。本研究では、マウスに CYP を単回腹腔内投与し、膀胱への傷害の経時的な変化を SEM および光学顕微鏡を用いて観察した。【材料と方法】ICR マウスに CP を 200 mg/kg の用量で単回腹腔内投与し、投与後 12、24 ないし 72 時間目に、2.5％グ
ルタールアルデヒドもしくはブアン液を膀胱内に注入後、膀胱を採取し、常法に従い SEM 標本および HE 染色標本を作製した。【結果】SEM による解析の結果、12 時間目では、膀胱表層上皮は広範囲にわたって剥離し、剥離過程の細胞は木の葉状を呈していた。これら剥離部位では膀胱表面は凹凸を呈していた。さらに、深く上皮が欠損した部位では壊死細胞の細胞残渣および炎症細胞と思われる小型細胞が認められた。24 時間目では、上皮の剥離部位において、残存した上皮細胞が病変の辺縁部から中心部に向かって増殖する再生像が観察された。72 時間目では、膀胱の大部分は正常の表層上皮細胞に覆われており、膀胱表面は平滑であった。一方で、大型の損傷部位では出血巣と思われる細胞残渣塊を中心に辺縁部から上皮が隆起しながら増殖し、クレーター状を呈していた。HE 染色標本の観察からこの部位は、出血巣とそれを取り囲む上皮の再生像であることが判明した。【結論】SEM を用いた解析により、CYP 誘発性の膀胱傷害について広範囲かつ 3 次元的に病変を検索することができ、さらに HE 染色標本の観察と組み合わせることで、初期病変の発生から修復までの過程の詳細な検討に極めて有効であった。
一般演題

G-32*
Investigation of distinguish the seminiferous tubules of stage seven-twelve on paraffinblocked specimens in C57BL/6 mice testes○ Xiaoyu Xiu, Rongrong Tan, Huaisen Zhu, Yanan Su, Henglei Lu
Centre for Drug Safety Evaluation and Research (CDSER), Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM), Chinese Academy of Sciences (CAS)[Objective] To distinguish the seminiferous tubules of stage seven to twelve in mice. [Methods] Five 10 weeks old male C57BL/6
mice were killed by cervical dislocation. Testes were collected and fixed in modified Davidson’s fixative, replaced the fixative with
10% neutral buffered formalin after 24 hours. Then dehydrated, paraffin embedded, sectioned and stained with Gamma-H2AX (GH)immunohistochemical staining. [Results] The distribution characteristics of GH were different in the spermatocytes: in leptotene, it
distributed as spots to cover the whole nucleus; in zygotene, it concentrated in the chromatin; in pachytene, it distributed as single
spots on the periphery of nucleus; in diplotene, it appeared as single spots within the nucleus. Tubules containing more preleptotene
spermatocytes with smaller staining area of GH are at seventh stages, containing more preleptotene spermatocytes with larger staining
area of GH are at eighth stages; Tubules containing more leptotene spermatocytes with the largest staining area of GH are at ninth
stages, containing more leptotene spermatocytes with smaller staining area of GH are at tenth stage; Tubules containing more zygotene
spermatocytes with larger staining area of GH are at eleventh stages, tubules containing more zygotene spermatocytes with smaller
staining area of GH belong to twelveth stage. [Conclusion] Immunohistochemical staining with GH can distinguish the seminiferous
tubules of stage seven to twelve.

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一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-33*
ドキシル投与のラットにみられた卵巣病変の病理組織学的検討○武田賢和 1）、高野

美里 1）、中野

健二 2）、高谷久美子 2）、松枝

エーザイ（株） グローバル安全性研究部、2）（株）サンプラネット1）萌 2）、太田恵津子 1）

筑波研開支援事業部

安全性・支援ユニット【目的】抗悪性腫瘍薬のドキソルビシン塩酸塩は，卵胞を標的とする卵巣毒性物質として報告されている。そのリポソーム製剤であるドキシルは，ドキソルビシン塩酸塩と毒性プロファイルが異なることが，非臨床及び臨床的に報告されている。
本研究では，ラットにおけるドキシルによる卵巣病変の病理組織学的特徴を検討した。
【方法】Crl:CD（SD）ラット（メス，7 週齢）に，5 mg/kg のドキシル ®注を 3 回／ 7 日間を 1 サイクルまたは 28 日間の休薬を挟んで 2 サイクル（投与日：Days 1，4，7，36，39，42）静脈内投与した後，Days 11，18，25，32，46，53 に剖検し，雌性生殖器の病理観察及び卵巣の CD31（血管内皮マーカー），α-SMA（血管平滑筋マーカー），LYVE-1（リンパ管マーカー）の免疫
組織染色を実施した。
【結果・考察】1 サイクル投与後の Days 11, 18 および 2 サイクル投与後の Days 46, 53 剖検群の卵巣において，新黄体及び旧黄体での黄体中央部の黄体細胞の局所的な壊死／変性と出血による黄体の嚢胞状拡張を特徴とする，黄体の出血性嚢胞状変性が認められた。本病変は，血管新生阻害剤による変化と類似し，血管新生との関連性が示唆された。免疫組織染色の結果，対照群の黄体内でCD31またはα-SMA陽性細胞が観察されたが，LYVE-1陽性細胞はほとんど認められなかった。ドキシルは，血管新生が盛んでリンパ管の少ない腫瘍組織内に入り込み，長期間保持されることで効果を発揮する（EPR 効果）。ラットの黄体の形成過程や形態的特徴から，ドキシル投与ラットにおける黄体の変化にはEPR効果が関連する可能性が考えられた。
本研究により，ドキシルの卵巣毒性についての新たな知見が得られた。
一般演題

G-34
DMBA 誘発乳癌モデルにおけるミード酸の抑制効果○木下勇一 1）、吉岡正浩 2）、榎本

祐子 3）、竹之内明子 4）、浜崎

景 5）、義澤克彦 4）

和歌山県立医科大学附属病院 臨床検査部、2）甲子園大学 栄養学部、3）関西医科大学 倫理審査センター、
武庫川女子大学 食物栄養科学部 食創造科学科、5）富山大学 医学部 公衆衛生学講座

1）
4）【背景及び目的】我々は N-methyl-N-nitrosourea（MUN）誘発乳癌モデルでミード酸（MA, 20:3 n-9）が乳癌の発生や成長を抑制す
ることをこれまでに明らかにした。今回、7,12-dimethylbenz[a]anthracene（DMBA）誘発乳癌モデルに対するミード酸の抗腫
瘍効果について検討した。【方法】SD ラットに 2.4% 及び 4.8%MA 食を 6 週齢時から摂餌させ、7 週齢時に DMBA を単回経口投与し、19 週齢時に解剖した。解剖時に採血、腫瘍重量を測定し、腫瘍の病理組織学的検査、細胞死および細胞増殖能に関する免疫組織学的検査、血清および非腫瘍乳腺組織中の脂肪酸の分析を施行した。対照群として基礎食（オリーブ油 10％含有）を摂取させた群を設定した。【結果】血清中の N-6/N-3 比は MA 食群が基礎食群に対して有意に低下していた。腫瘍発
生頻度・重量、細胞死、細胞増殖能、非腫瘍乳腺組織中の N-6/N-3 比は基礎食群と MA 食群の間に差はみられなかった。【結論】DMBA 誘発乳癌を用いた実験では、前回の MNU 誘発乳癌モデル実験の結果と異なり、明らかな乳癌発生抑制を示さなかった。MA はターゲットにより異なった効果を発揮することが報告されている。DMBA は代謝活性型発がん物質であり、MNU とは機序が異なることが今回の結果の乖離につながったのかもしれない。乳癌に対する MA の効果に関する報告はほ
とんどなく、他の乳癌モデルに対する MA 食の効果並びにそのメカニズムの研究が望まれる。

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一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-35
キトサンオリゴ糖を用いたラット乳癌モデルにおける病態抑制効果○吉岡 正浩 1）、竹之内
義澤 克彦 2,6）

明子 2）、黒住誠司 3）、佐藤公彦 3）、木下

勇一 4）、圦

貴司 1）、東和生 5）、岡本甲子園大学 栄養学部 栄養学科、2）武庫川女子大学 食物栄養科学部 食創造科学科、3）甲陽ケミカル株式会社
和歌山医県立医科大学附属病院、5）鳥取大学 農学部 共同獣医学科 臨床獣医学、
6）
武庫川女子大学大学院 生活環境学研究科 食物栄養学専攻
1）4）芳晴 5）、研究開発部、【背景および目的】キトサンオリゴ糖（COS）は抗酸化作用に加え、数種類のがんに対して抗がん作用を持つことが報告されている。しかし、乳癌に対する COS の効果は明らかになっていない。そのため、本研究では MNU 誘発乳癌ラットモデルを用いて COS の乳癌抑制効果を検証した。【方法】6 週齢の雌 SD ラットに COS 水を 4 週間（2％を 2.5 週間、1％を 1.5 週間）飲水
投与し、その後は 2 か月水道水を自由飲水させた。実験開始後 1 週間の時点で MNU もしくは生理的食塩水を単回腹腔内投与し、その 11 週間後に解剖を行った。乳腺に発生した腫瘍と鼠径部乳腺を摘出し、病理学的評価を行った。【結果】発生腫
瘍数、腫瘍発生率ともに COS による有意な減少が見られた。しかし、腫瘍中の PCNA 陽性細胞数、アポトーシスに有意な違いは見られなかった。【結論】これらの結果より、COS は乳癌抑制作用を有することが明らかとなった。そのメカニズム
として、MNU 投与による乳癌発生過程のイニシエーション期に COS が作用することにより乳癌の発生が抑制されたと推察
される。

一般演題

G-36
マウス正常乳腺組織由来オルガノイドの特性○今井俊夫 1）、町田

国立がん研究センター
国立がん研究センター

1）
3）雪乃 2）、成瀬
研究所
研究所

美衣 3）

がんモデル開発部門、2）日本獣医生命科学大学
動物実験施設

獣医病理学研究室、【背景】オルガノイドは上皮細胞間の接着構造を維持し、幹細胞と分化細胞から構成され、種々の臓器、組織から培養可能であることが報告されている。その特徴の一つとして正常組織由来の上皮細胞が培養下で数カ月以上維持できる点が挙げられ、化学物質の一般毒性や発がん性の解析に応用可能と考えられる。今回我々は、マウス正常組織由来オルガノイドを培養し、その特性を解析した。【材料と方法】BALB/c-Trp53 ヘテロノックアウト雌マウスの乳腺を摘出、酵素処置後にマト
リゲル中にて培養した。継代時に 7,12- ジメチルベンズ [a] アントラセン（DMBA）、2- アミノ -1- メチル -6- フェニルイミダゾ[4,5-b] ピリジン（PhIP）または溶媒にて 3 回処置した後にヌードマウス皮下に接種、8 週間後に皮下組織を摘出した。【結果】
溶媒対照群のオルガノイドは、マトリゲルとともに皮下に残存し、組織学的には微細腺管状を呈していた。当該腺管の一部の周囲には紡錘形細胞が取巻き、免疫組織学的に α 平滑筋アクチン陽性の筋上皮細胞であることが確認された。DMBA処置したオルガノイドは増殖して腫瘤を形成し、組織学的には腺がん、扁平上皮がんの特徴を示していた。PhIP 処置群においては溶媒対照群と明らかな差がみられず、組織学的には一部の上皮細胞の核肥大あるいは浸潤様変化がみられたのみであった。【結論】BALB/c-Trp53 ヘテロノックアウトマウス正常乳腺組織由来のオルガノイドは上皮細胞と筋上皮細胞に分化することを示した。また DMBA はその in vitro 処置により発がん性を示したが、PhIP は明らかな発がん性は示さなかった。
この結果は我々が第 34 回の本学会で発表した同系マウスを用いる経口投与実験の結果と類似し、オルガノイドは化学物質の発がん性検出モデルとして応用可能であると考えられた。

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一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-37*
SD ラット下垂体における異所性頭蓋咽頭管組織（Aberrant craniopharyngeal structures）の組織学的特徴
○斎藤

翼、橋口

収、塩田

（株）ボゾリサーチセンター

純一郎、鈴木

勇、山口

裕子

病理部

【背景】下垂体は視床下部に由来する神経性下垂体と、頭蓋上皮に由来する腺性下垂体より成り、異所性頭蓋咽頭管組織は
頭蓋咽頭上皮（ラトケ嚢）の遺残であることが知られている。我々は SD ラットの背景データを用いて本病変の週齢ごとの発生頻度およびその組織形態のバリエーションを調査した。
【材料と方法】ボゾリサーチセンターにおいて病理組織評価に用いられた Crl:CD（SD）ラットの試験の対照群を対象とした。
発生率は過去 5 年間、組織検索は 10 年間のデータを使用した。
；11 から 20 週
【結果・考察】異所性頭蓋咽頭管組織の発生頻度を以下に記す：10 週齢以下、0.9%（6/672 males; 6/637 females）
齢、0.8%（3/698 males; 9/752 females）；21 から 30 週齢、1.0%（3/192 males; 2/219 females）；31 から 41 週齢、0%（0/46 males;
0/35 females）；90 週齢以上、0.8%（4/443 males; 3/441 females）。発生頻度はいずれの期間でも 1% 以下であり、明らかな週齢差、雌雄差は認められなかった。なお本検索動物内に頭蓋咽頭管組織の過形成／腫瘍性病変は認められなかった。組織学的に
は下垂体後葉および中間葉の間、もしくは後葉内での発生が多く、その殆どは嚢胞を伴っていた。頭蓋咽頭管組織は管状ないし腺房様構造及び紡錘形細胞を特徴とした。また低頻度ではあるが、空胞を有する細胞、好酸性顆粒状の豊富な細胞質を有する細胞、細胞質内好酸性結晶構造が認められた。
【結語】各週齢における発生頻度に差異は無く、先天性病変であることが確認された。本結果は異所性頭蓋咽頭管の発生学的、組織学的特徴を理解する上で非常に有用な知見と考える。
一般演題

G-38*
金属ナノ粒子の経皮遺伝毒性に関する新規 in vitro 評価系の構築○宍戸 健太 1）、煙山 紀子 2）、小川
美谷島 克宏 1,2,3）、中江 大 1,2,3）
東京農業大学大学院
東京農業大学大学院

1）3）秀治 3）、大西

未悠 2）、桑原

みなみ 2）、波多野

応用生物科学研究科 食品安全健康学専攻、2）東京農業大学
農学研究科 食品栄養学専攻

遥子 2）、渡邊

応用生物科学部厚 1）、佐野龍平 1）、

食品安全健康学科、【背景・目的】ナノマテリアルの社会的受容に必要なリスク評価に当たっては動物福祉の 3R 原則の観点から、動物実験代替法の開発も重視される。本研究は、金属ナノ粒子の経皮遺伝毒性に関する新規 in vitro 評価系を構築することを目的とした。
【材料・方法】常法であるチャイニーズハムスターの肺由来線維芽細胞 CHL/IU を用いた小核試験では、Fe3O4（BMS-10）および Fe3O4-COOH（BMSC-5）の 2 種類のマグネタイトナノ粒子（10–200 μg/ml）を用いて、S9 mix 非存在下 24 時間処置と、S9

mix 存在あるいは非存在下 3 時間処置での小核の出現数を計測した。一方、正常ヒト表皮由来ケラチノサイト NKEK を用いた新法では、陽性対象である mitomycin C（MMC）を用い、24・72 時間培養後の小核誘発について解析した。
【結果】S9 mix
非存在下 24 時間処置した CHL/IU においては、両マグネタイト共に、2 核細胞中の小核出現頻度が陰性対照値と同等であった。S9 mix 非存在下または存在下 3 時間処置した CHL/IU においては、陰性対照ならびに両マグネタイト共に S9 mi ｘ存在
下の方が非存在下より小核出現頻度が高かったが、マグネタイト投与による変化が明らかでなかった。NHEK においては、
24 時間培養だと 2 核細胞数が著しく少なく試験が実施できなかったが、MMC を 3 時間または 6 時間暴露し、計 72 時間の培養を行うことにより、小核細胞比率が有意に増加した。
【結論】BMS-10 および BMSC-5 は、CHL/IU による小核試験常法で、染色体異常誘発性が陰性であった。NHEK を用いた小核試験新法では、72 時間培養で実施可能と判明し、経皮遺伝毒性に関する新規 in vitro 評価系の開発の糸口がつかめた。

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一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-39*
In vivo screening of subcutaneous tolerability for the development of novel excipients○ Yuichi Takai, Stephanie Powlin, Yasuyuki Awasaki, Toshiaki Yamauchi, Tomoya Sano, Haruyuki Takahashi,

Hackam Ranneh, Yuta Arai
Takeda Pharmaceutical Company Limited

For the development of safe subcutaneous (SC) formulations, it is essential to optimize compositions of active pharmaceutical ingredient(API) and excipients to minimize the risk of local irritation, because clinical adverse injection site reactions could be a critical issue forsubjects and patients. For the SC route, there are a limited number of excipients registered in the FDA Inactive Ingredient Database.
Depending on the physicochemical properties of API, additional excipients may be needed to improve API stability and solubility.
However, sometimes these excipients have not been used for injectable drugs. Thus, due to lack of safety data for such excipients for SC
dosing, we need to evaluate local irritation of novel excipients as early as possible during formulation development. In this presentation,
we would like to show our rat SC local tolerability study design and data from several novel excipients. Candidate novel excipientssuch as various surfactants, polymers and lipids were injected subcutaneously at 1 mL/animal. The injection sites were observed for
2 days and macroscopic and microscopic examinations were conducted. Local tolerability was evaluated by the severity, incidence
and pathophysiology of each finding. For example, necrosis and inflammation, indicative of tissue injury, were considered irritative.
Careful monitoring of local tolerability of novel excipients at the early optimization phase is important for the safe development of SC
formulations.

一般演題

G-40
デルゴシチニブ軟膏 0.5% の正常マウス皮膚及び表皮タイトジャンクションタンパクへの影響に関する検討―ステロイド外用剤との比較―○中村（穴川） 明子、領家

克典、安井

雄三、菅井

象一郎、正田俊之

日本たばこ産業株式会社【背景】デルゴシチニブ軟膏 0.5% は世界初の外用ヤーヌス・キナーゼ阻害剤であり，日本国内において，成人におけるアトピー性皮膚炎（AD）の治療薬として製造販売が承認された。これまで AD 治療の中心であったステロイド外用療法の場合，
長期連用による皮膚菲薄化等の特有の副作用や，表皮 tight junction（TJ）への影響による皮膚バリア機能の損傷という安全性上の懸念があった。新しい AD 治療薬には，これら安全性上の懸念の改善が期待される。【目的及び材料・方法】本検討では，デルゴシチニブ軟膏 0.5％の皮膚菲薄化作用及び表皮 TJ への影響を調べる目的で，本剤を正常な ICR マウスの耳介皮膚に一日一回，14 日間反復塗布し，耳介厚測定，耳介皮膚の病理組織学的検査及び耳介表皮の TJ 構成タンパク質 Claudin-1 及び -4 の免疫組織化学的評価を行った。また，比較対象として，臨床で使用されている，異なる強度の代表的なステロイド
外用剤（TCS），プレドニゾロン吉草酸エステル酢酸エステル軟膏 0.3%（medium），ベタメタゾン吉草酸エステル軟膏 0.12%（strong）及びジフルプレドナート軟膏 0.05%（very strong）
塗布群を設けた。
【結果】全ての TCS 塗布群において耳介厚の菲薄化が認められ，病理組織学的に表皮菲薄化，脂腺萎縮及び皮下脂肪細胞の萎縮／減少，免疫組織学的に表皮 Claudin-1 及び -4の染色性の低下が認められた。一方で，デルゴシチニブ軟膏 0.5% 塗布群では，耳介厚，耳介皮膚の病理組織学的検査及びClaudins の染色性に投薬の影響は認められなかった。以上，本検討において，デルゴシチニブ軟膏 0.5% は，TCSs の安全性上の懸念である皮膚菲薄化や表皮 TJ タンパク質への影響を誘発せず，AD の長期治療において，現在使用されている TCSs
よりもより安全性の高い治療薬であることが示唆された。

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一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-41*
rasH2 肺化学発がんモデルの腫瘍微小環境における PD-1 並びに CD8 を指標とした細胞傷害性 T 細胞の挙動に関する研究
○萩原

顕昭、宮田

裕人、原

智美、河部

真弓、米良

幸典

株式会社 DIMS 医科学研究所【背景及び目的】固形癌に抗腫瘍作用のある細胞傷害性 T 細胞が、腫瘍に浸潤することでネオアンチゲンへの接触が増え T 細
胞を疲弊させ、細胞表面上に PD-1 の発現を増すことが報告されている。2 段階化学発がんと rasH2 マウスを組み合わせたモデルでは、自然発症と同様の腫瘍微小環境下で肺腫瘍が 5 週間で形成される。本研究では当該モデルの肺腫瘍において免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用に関与するリンパ球である細胞傷害性 T 細胞の挙動について、PD-1 並びに CD8 を指標として検討した。【方法】Tg-rasH2 マウスにイニシエーターとして ENU を単回腹腔内投与し、プロモーターとして BHT を 5回（毎週 1 回）、経口投与した。実験開始後 5 週、7 週、エンドポイントの 9 週で剖検し、肺の各葉を一定の位置で切り出し、画像解析により腫瘍相対面積を算出した。エンドポイントでの肺腫瘍から連続切片を作成した後、CD8、PD-1 について免
疫組織化学的解析を実施した。【結果】細胞傷害性 T 細胞を示す CD8 陽性細胞は、主に肺腫瘍の辺縁に集簇して観察された。
一方で PD-1 陽性細胞は、腫瘍辺縁と腫瘍内部における浸潤も観察された。腫瘍内部で見られた PD-1 陽性細胞は、CD8 では陰性を示すものが多かった。以上の結果は同一個体内の各腫瘍において一様に発現しているとは限らなかった。【結論】肺
腫瘍内部で PD-1 陽性となっていたものは、CD8 陰性のものが多かったため PD-1 陽性を示す CD8 以外の免疫細胞である可能性が推察された。本モデルを用いることにより、腫瘍微小環境における細胞傷害性 T 細胞の挙動と PD-1 発現の関与並びに腫瘍免疫系の作用機序解明の検討に有用である可能性が示唆された。

一般演題

G-42*
ヌードラットを用いた造腫瘍性試験における酸化ストレスの変動
○勝呂

繭子、杉山

大揮、沼野

琢旬、土井

悠子、今井

則夫、青木

豊彦

株式会社 DIMS 医科学研究所【目的】再生医療等製品の安全性評価として、免疫不全動物を用いた造腫瘍性試験が行われる。小型で細胞移植部位が限定されるマウスに対し、ラットは大型でヒトと同じ臨床適用部位への移植が可能であるものの、免疫不全ラットを用いた検討はマウスと比較して進められていない。本研究では、ラットを用いた造腫瘍性試験における微小環境の変化に関するデータ収集の一環として、HeLa 細胞をヌードラットに移植した際の、酸化ストレスの変動について検討した。【方法】動物は F344/NJcl-rnu/rnu 系雄性ラット（7 週齢、各群 6 匹）を用いた。細胞移植群として HeLa 細胞（1×107 cells/animal）をマトリゲ
ル非存在下（02 群）又は存在下（03 群）で背部皮下に移植し、陰性対照として無処置群（01 群）を設けた。移植後、背部皮下腫
瘤の体積を経時的に測定した。移植 17 週経過後に剖検を行い、血液学的検査を実施し、酸化ストレスの指標として血清中Diacron-Reactive Oxygen Metabolites（d-ROM）を測定した。形成された腫瘤については、HE 染色による病理組織学的検査及び抗ヒト Ki-67 抗体による免疫組織化学的検査を実施した。【結果】細胞移植群では、第 7 週以降で全例に腫瘤が認められた。
血液学的検査では、細胞移植群で白血球数が高値傾向を示し、02 群では好中球数の有意な高値も認められた。d-ROM については、02 群で高値傾向を示し、03 群で有意な高値を示した。投与部位の腫瘤組織は充実性の悪性腫瘍であり、抗ヒト【結論】本試験条件下では、
Ki-67抗体に陽性であった。各測定結果について、マトリゲルの有無による差は認められなかった。
HeLa 細胞移植群において酸化ストレスマーカー又は白血球数について変動が認められたことから、ヌードラットにおける酸化ストレスの変動と、腫瘍形成との関連が示唆された。

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一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-43*
雌性ラットの全身諸臓器における細胞増殖マーカーリン酸化ヒストン H3（PHH3）の免疫組織
化学的染色による有用性の検討
○島嵜

大志、安井

雄三、剣持

日本たばこ産業株式会社

佑介、中村

医薬総合研究所

明子、豊田

薫、利谷

枝里子、高橋

明美、宮川

義史、正田

俊之

横浜リサーチセンター【背景と目的】ヒストン蛋白の一つであるヒストン H3 のセリン 10 または 28 のリン酸化はクロマチン凝集と関連し，細胞周期の G2 後期〜 M 期終了までの間で生じる。抗 PHH3 抗体はこれらリン酸化ヒストン H3 を認識するため，近年，ヒトの癌診断において，腫瘍の増殖程度や予後判定に有用であると注目されている。今回 BrdU を投与した雌性ラットの正常臓器における PHH3，PCNA，Ki-67 及び BrdU の免疫組織化学的（IHC）染色を実施し，それぞれのマーカーの染色結果について比較検討した。【材料と方法】10 週齢の雌性 Crl:CD（SD）ラットに BrdU を 100 mg/kg 腹腔内投与し，投与 1 時間後に解剖し全身諸臓器を採取した。採取した諸臓器について，HE 染色及び PHH3，PCNA，Ki-67 及び BrdU の IHC 染色を実施した。【結果】増殖活性が高い組織（腸陰窩，免疫系組織，卵胞，膣・子宮上皮等）において，各細胞増殖マーカーの陽性像が多く認められた。陽性細胞数は PCNA 及び Ki-67 が同程度に多く，BrdU，PHH3 の順に少なかった。PCNA，Ki-67 及び BrdU は M 期以外の細胞にも陽性像が認められたのに対し，PHH3 は有糸分裂像にほぼ一致して陽性像が認められた。
【結論】PHH3 は他の細胞増殖マーカーとは異なり，M 期の細胞に特異的に陽性像が認められた。HE 染色標本では M 期中期〜終期の分裂像は容易に検出できるが，前期を検出することは難しい。PHH3 では M 期全ての細胞を検出することができるため，有糸分裂指数等の増殖活性の評価において HE 染色標本，PCNA，Ki-67 及び BrdU よりも有用であることが示唆された。本会ではラットの増殖性病変における PHH3 の染色結果についても報告する予定である。

一般演題

G-44*
生着臓器に依存する転移腫瘍細胞の病理形態学的特徴と cancer organoid によるモデル化○山崎雅輝 1）、川合

中外製薬

1）重人 2）、藤井悦子 1）、中野

清孝 2）、鈴木

雅実 1,2）

研究本部、2）未来創薬研究所【目的】腫瘍病変の病理組織学的評価において、転移巣を疑うが原発巣と転移巣の病理形態像が異なることで判断に苦慮する場合がある。そこで Patient derived xenograft モデルより樹立した固有構造を再現するヒト大腸がん細胞株（PLR123 株）を用いて、異なる生着臓器での病理形態学的相違を解析した。また、その相違を再現するため cancer organoid 系を用いてモデル化を試みた。【材料と方法】PLR123 株を、免疫不全マウスの盲腸漿膜下に移植し（同所移植モデル）、移植部位の盲腸とともに肺・肝臓の転移巣を病理組織学的に解析した。また、免疫不全マウスの尾静脈より PLR123 株を注入し（iv 生着モデル）、肺・肝臓の生着巣を病理組織学的に解析した。次に、成長因子や酸素分圧などが異なる培養条件下における PLR123
株 cancer organoid の特徴を解析した。【結果】同所移植モデルでは、移植部位の盲腸に分化傾向を示す細胞で構成された明瞭な管腔構造を含む病巣が観察され、肝臓転移巣でも同様の病巣がみられた。一方、肺転移巣では明瞭な管腔構造を有さず未分化な細胞が集簇した病巣がみられた。iv 生着モデルにおいても同様に、肝臓では分化傾向を示す病巣、肺では未分化
細胞集簇病巣が観察された。Cancer organoid 系では、成長因子が乏しく酸素分圧を低くした培養条件で明瞭な管腔構造を有する organoid が、成長因子を豊富に含む培養条件で未分化細胞集簇巣に類似する organoid がそれぞれ形成された。【結論】同一のがん細胞を起源としても、生着臓器の微小環境の違いによりその病理形態像は異なり、この相違は cancer organoid 系の培養条件によりモデル化できることが示された。

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一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-45
2- ブロモプロパンのラットを用いた吸入暴露によるがん原性試験―腫瘍の形態学的特徴―
○妹尾

英樹、山野

荘太郎、高信（独）労働者健康安全機構

健司、梅田

ゆみ、相磯

成敏

日本バイオアッセイ研究センター【背景】2- ブロモプロパン（2-BP）は、フロン代替の溶剤として使用されたが、後に労働者の卵巣や精巣に対する毒性が明らかになった物質である。この 2-BP のがん原性を検索する目的でラットを用いた 104 週間吸入曝露試験を行ったところ、高い発生率でさまざまな腫瘍の発生が認められたことから、その腫瘍の形態学的特徴等について報告する。
【材料・方法】F344 ラット（6 週齢、雌雄、各 50 匹／群）に対し、2-BP を 0、67、200 および 600 ppm の濃度で、6 時間／日、5日／週の 104 週間全身吸入曝露を行い、病理組織学的検査を行った。
【結果・まとめ】2-BP の 104 週間吸入曝露の結果、雄ではジンバル腺や皮膚付属器の腫瘍が多くみられ、自然発生の稀な小腸・大腸の腺癌、リンパ節の悪性リンパ腫も認められた。雌では乳腺の腺癌や線維腺腫が多く認められた。
ジンバル腺腫瘍は、多くが悪性で破壊性増殖を示したが異型度は低かった。皮膚付属器では、皮脂腺腺腫、基底細胞腫／
癌、角化棘細胞腫、扁平上皮乳頭腫／癌が認められ、それぞれが移行するように認められた。雌の乳腺では腺癌が高濃度群、線維腺腫が中濃度群に認められ、乳腺の腺癌は、腫瘤が小さい状態でも瀕死／死亡となるものが多く、腫瘍は異型度が高かった。小腸・大腸の腺癌は、細胞の異型度が高く、浸潤性の増殖を示すものも認められた。
2-BP の吸入曝露では高い発生率で様々な臓器に腫瘍が認められ、腫瘍が皮脂腺や外耳道腺などの脂を分泌する腺に多く認められるという特徴があった。
（本試験は厚生労働省の運営交付金事業として実施した GLP 試験で、開示すべき利益相反はない）
一般演題

G-46
2- ブロモプロパンのラットを用いたがん原性試験の腫瘍発生
○高信

健司、山野

荘太郎、妹尾（独）労働者健康安全機構

英樹、梅田

ゆみ、相磯

成敏

日本バイオアッセイ研究センター【背景】2- ブロモプロパン（2-BP）は、電子部品工場等でフッ化炭素樹脂の溶剤として使用され、ヒトでは月経停止、精子数減少および無精子症等が認められている。一方、動物実験では造血系や生殖器系への毒性影響が示されているが、発がん性に関しては知見がみられていない。今回、ラットを用いた吸入曝露による 2-BP の発がん性について報告する。
【材料・方法】雌雄各 50 匹／群（6 週齢）の F344 ラットに、2-BP を 0、67、200、600 ppm で、6 時間／日、5 日／週の 2 年間全身吸入暴露、TG451 に従い病理組織学的検査を実施した。
【結果・まとめ】雌雄とも 600 ppm 群は 85 週までに全て切迫屠殺／死亡し、その殆どが腫瘍死であった。雄ではジンバル腺と皮膚／皮膚付属器の腫瘍、雌では乳腺腫瘍が多かった。以下に結果を示す。
雄での増加、ジンバル腺腫瘍、皮膚／皮膚付属器（皮脂腺腺腫、基底細胞癌等）、胃（前胃：扁平上皮乳頭腫／癌）、小腸（腺癌等）、大腸（腺腫／腺癌）、甲状腺（濾胞状腺腫／癌）、皮下組織（線維腫等）、リンパ節（悪性リンパ腫）等。
雌での増加、乳腺（線維腺腫、腺癌等）、脾臓（LGL 白血病）、膣（扁平上皮乳頭腫／癌等）等。
以上より、2-BP 全身吸入暴露により多臓器に様々な腫瘍が発生しラットへの明らかな発がん性が示された（厚労省受託試験
https://anzeninfo.mhlw.go.jp/user/anzen/kag/carcino_report.htm、利益相反なし）。

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一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-47
INHAND: International Harmonization of Nomenclature and Diagnostic Criteria for
Lesions̶An update 2021
○ Shim-mo Hayashi1), CM Keenan2), A Bradley3), DG Goodman4), Takanori Harada5), R Herbert6), Hijiri Iwata7),

M Jacobsen8), R Kellner9), B Mahler6), E Meseck10), T Nolte11), S Rittinghausen9), J Vahle12), Katsuhiko Yoshizawa13)
1)

National Institute of Health Sciences, 2)CM Keenan ToxPath Consulting, 3)Charles River, 4)Independent Consultant,
The Institute of Environmental Toxicology, 6)NIEHS, 7)Laboratory of Toxicologic Pathology, LunaPath LLC., 8)Astra Zeneca,
9)
Fraunhofer ITEM, 10)Novartis, 11)Boehringer Ingelheim, 12)Eli Lilly, 13)Mukogawa Women’s University
5)

The INHAND Proposal (International Harmonization of Nomenclature and Diagnostic Criteria for Lesions in Rats and Mice) has been
operational since 2005. A Global Editorial Steering Committee (GESC) helps coordinate overall objectives of the project. Developmentof harmonized terminology for each rodent organ system or non-rodent species is the responsibility of the Organ Working Groups(OWG) or Non-rodent Working Groups (NRWG) respectively, drawing upon experts from North America, Europe and Japan.Great
progress has been made with 15 rodent organ systems published: Respiratory, Hepatobiliary, Urinary, Central/Peripheral Nervous
Systems, Male Reproductive and Mammary, Zymbals, Clitoral and Preputial Glands and Hematolymphoid System in Toxicologic
Pathology and the Integument and Soft Tissue, Female Reproductive System, Digestive System, Cardiovascular System, Skeletal
System, Special Senses and Endocrine System in the Journal of Toxicologic Pathology as supplements and on a web site www.goReni.
org. Recommendations of the Apoptosis/Necrosis Working Group have been published. There are 5 non-rodent working groups nonhuman primate, dog, minipig, rabbit and fish with manuscripts in press. A new group has been formed to address terminology in nonrodent ocular toxicity studies.

一般演題

G-48
SEND の戦略的利用○安齋

享征 1,2,3）、アーニ

レト 2）、岩田聖 4）、小野寺

博志 4,5）、堀川

真一 3）

昭和大学 医学部、2）PDS パソロジー・データシステムズ・リミテッド、3）グローバル SEND アライアンス、
ルナパス毒性病理研究所、5）国立食品医薬品衛生研究所

1）
4）Standard for Exchange of Nonclinical Data（SEND）は米国 FDA が開始した非臨床試験データの電子化と標準化のための規制である。Clinical Data Interchange Standards Consortium（CDISC）は Implementation Guide を作成し、Pharmaceutical Users
Software Exchange（PhUSE）は SEND の運用方法を研究している。更に、病理用語については International Harmonization of
Nomenclature and Diagnostic Criteria（INHAND）が CDISC に協力している。これらの動きは事業者が足並みを揃える上で好ましい。しかし、残念ながら SEND の実装段階においては様々な解決すべき課題が多い。例えば製薬メーカー間あるいは CRO 間で異なる仕様、QC 方法の違い、精度あるいは完成度のばらつきである。この問題を解決するため、CRO 間での
SEND データ共同作成とそれを支援するモデルとして 2018 年 8 月に Global SEND Alliance（G-SEND）が設立された。本発表においては、この世界初となる CRO 間での組織的 SEND データ共同作成の方法と G-SEND の機能を詳しく報告する。更に、製薬メーカーにとっての SEND の戦略的利用についての実例を紹介し考察した。

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一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-49
病理組織所見の SEND 化準備におけるパソロジストの課題と対応策について○櫻井

孝信 1）、坪井

優 1）、堀川

真一 2）、佐藤伸一 2）、中江

大 3）、岩田聖 4）、安齋

享征 5,6）（株）薬物安全性試験センター、2）（株）イナリサーチ、3）東京農業大学、4）ルナパス毒性病理研究所、5）昭和大学
PDS パソロジー・データシステムズ・リミテッド

1）
6）

医学部、

米国 FDA による SENDIG 3.1 の受入れが開始され，病理組織所見の SEND 化は，腫瘍性所見に加え「非腫瘍性所見」の用語統制化という新たな課題に取組む必要が生じ，SEND 対応におけるパソロジストの関わりが増えた。このような状況から，病理所見の SEND 化を意識した所見採取を行うことで，効率的に SEND データ作成を進めるべく，施設ごと様々な取り組みがなされている。
このような状況から，我々が参加する G-SEND（Global SEND Alliance）*1では，G-SEND 内のパソロジストにアンケートを実施し，パソロジストが考える病理組織所見の SEND 化における課題を取りまとめた。具体的には，所見辞書（Glossary/
Master Dictionary）の管理方法，常用所見リスト（Common Finding List）の利用状況，病理組織所見の用語の配列や記録順を取り上げた。
今回は，G-SEND 内のアンケート結果から分かった具体的な課題と，G-SEND 内で検討した対応策について報告する。また，
所見辞書の見直し時にたびたび議題となる「SEND Controlled Terminology」と「INHAND」の現状の比較についても合わせて報告する。
*1：G-SEND（Global SEND Alliance）とは，適正な SEND データ作成とその効率化を目指す非営利団体（現在 6 カ国 22 団体が加盟）であり，定期的に会合を開き，様々なテーマについて共有及び検討を行っている。
一般演題

G-50
SEND 対応へ向けたパソロジストの役割とその準備―G-SEND の取り組みー○今井則夫 1）、青木

豊彦 1）、土井悠子 1）、堀川

真一 2）、佐藤伸一 2）、中江

大 3）、岩田聖 4）、安齋（株）DIMS 医科学研究所、2）（株）イナリサーチ、3）東京農業大学、4）ルナパス毒性病理研究所、5）昭和大学
PDS パソロジー・データシステムズ・リミテッド

1）6）

享征 5,6）

医学部、

米国 FDA による SEND データ提出の義務化以降，多くの施設が SEND データの作成経験を増やしており，施設内での役割分担も確立され始めている。その中でもSEND担当者以外で多くの役割を求められているのが，パソロジストである。これは，SENDIG 3.1 が適用され，腫瘍性所見に加え非腫瘍性所見の用語統制化が必須となったことが理由である。このような状況から，我々が所属する G-SEND（Global SEND Alliance）*1では，SEND データ作成におけるパソロジストの役割を時系列にまとめ，次に示す工程ごとの課題とその対策について検討した。
1. SEND を意識した病理組織所見の採取
2. 病理組織所見の SEND データセット作成方法と効率化
3. 統制用語を使用しない MI ドメインの MISTRESC 格納値の説明文作成（nSDRG 3.3 項）
本発表では，G-SEND 内で各試験施設から挙げられた共通の課題をまとめると共に，解決案を提案する。さらに，SEND に取り組むパソロジストから聞かれた不安の声に対する取り組みについても合わせて報告する。
*1：G-SEND（Global SEND Alliance）とは，適正な SEND データ作成とその効率化を目指す非営利団体（現在 6 カ国 22 団体が加盟）であり，定期的に会合を開き，様々なテーマについて共有及び検討を行っている。

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一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-51
パソロジストの SEND への関わりの実際
ー SENDIG 3.1 におけるマッピングのポイントとはー○畠山洋文 1）、小泉治子 1）、堀川（株）イナリサーチ、2）昭和大学

1）真一 1）、飯野

好美 1）、佐藤伸一 1）、安齋

享征 2,3）、岩田

聖 4）

医学部、3）PDS パソロジー・データシステムズ・リミテッド、4）ルナパス毒性病理研究所

病理検査に用いる所見用語は、INHAND、SEND CT（Controlled Terminology）、施設内辞書、または過去試験に合わせるなど、いくつかの選択肢がある。一方、医薬品非臨床試験データを標準化した電子フォーマットによる申請を行う SEND では使用用語に制約がある。また、SEND IG（Implementation Guide）3.1 などの様々なガイドラインに従い、FDA の審査に適合するデータを作ることが、パソロジストを含む SEND 担当者に求められている課題である。今回我々は、2019 年 10 月〜 2020 年 10月に病理所見のマッピングについて経験し、SEND データ作成を通じて以下のポイントを課題として検討した。
・病理組織学的には同じ意味を示すが CT に一致しない／同義語にも含まれていない用語は nSDRG（Study Data Reviewer’s
Guide）
を作成する（例・慢性度を示す用語（例

肺胞マクロファージ）
acute，chronic）
を格納する場合に注意する点

・分布や側性を示す用語（例focal，unilateral）
を格納する場合に注意する点

・死因に関連する所見を［MIDTHREL］に格納する場合に注意すべき点・病変グレードを示す用語を格納する場合に注意する点
・特殊染色／免疫染色を実施した場合のマッピング方法の事例
本発表では、SENDIG 3.1 による病理所見の SEND データ作成において生じた上記の課題と、我々が検討した対応策について具体例を挙げて報告する。
一般演題

G-52
研究施設で職員に新型あるいは未知のウイルス感染が発生した場合の対処方法○安齋

享征 1,2）、松山

高明 1）、岩田聖 3）、アーニ

レト 2）、高木

久宜 5）、小野寺

博志 3,4）昭和大学 医学部、2）PDS ライフサイエンス、3）ルナパス毒性病理研究所、4）国立食品医薬品衛生研究所、
日本エスエルシー株式会社

1）
5）

2019 年 11 月に発生が確認された SARS-CoV-2（一般略称 COVID-19 という。）は 2020 年 1 月に中国、韓国、日本、タイでアウ
トブレイクが確認された。その後間をおかず 2020 年 3 月には WHO が COVID-19 の世界的感染規模がパンデミックであることを認めた。（ジュネーブ 2020 年 3 月 11 日ロイター）このウイルスはコロナウイルスの一種であり、SARS 及び MARS と同
じ種類の新型ウイルスであるが、感染力は過去に発生したコロナウイルスの中では最も強いことは感染者数の短期間での増加速度を見れば明らかである。このような状況から公立機関、民間機関を問わず感染防御に力を入れている。当然ながら我々科学者が職場とする研究施設についても同様に感染対策が必要である。しかし一般的に研究施設は研究操作区域での感染防御は徹底されている。特に実験動物からヒトへの感染、ヒトから実験動物への感染については高度な防御がなされている。また、血液、臓器など生体サンプルの取り扱いも国際的に厳しいルールが設けられている。しかし、研究施設
内でのヒト−ヒト感染の防御や、職員に未知のウイルスなどの感染が確認された場合の緊急対処方法については明確な指針は今のところ存在しない。 本報告においては、研究施設内で COVID-19 等の感染力の強いウイルスあるいは未知の細菌
あるいはウイルス感染が施設内で発生した場合の対処方法について提言するものである。

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一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-53*
Wistar Hannover ラットの片側性無眼球症の 1 例
○馬場

雄大、岡田

石原産業株式会社

亜季子、池田

中央研究所

瑛人、橋本

安全科学研究室

元気、永池

美香、乾

公正

安全性グループ

7 週齢の Wistar Hannover ラット（RccHanTM:WIST）で右側の片側性無眼球症が認められた。本症例は一世代繁殖毒性試験における F1 雄性児動物であり、生後 14 日以降となっても右側が開眼しないまま哺育 25 日目に計画殺された。剖検では、右側の眼窩内にはハーダー腺様組織が存在したが、眼球および視神経は認められなかった。左側の眼球、ハーダー腺、視神経はいずれも正常であった。眼窩内組織の HE 染色標本を作製し、病理組織学的検索を行った。HE 染色標本において、右側眼
窩内に眼球の構成要素は認められなかった。ハーダー腺様組織は、漿膜に被覆された異型性のないハーダー腺であり、漿膜は周囲の横紋筋組織および結合組織と連続していた。このことから、右眼窩内では眼球の欠損により当該部のハーダー腺が補腔性に大型化したものと推察される。一方、その近傍組織では筋線維間に細い神経束が認められたが、眼球を欠くことから視神経ではないと考えられた。また、炎症性変化を示唆する所見は認められなかった。以上のことから、眼の発生過程における神経板から眼胞への分化などの発生異常による先天性の片側性無眼球症が疑われる。なお、本症例は被験物質投与群であるが、同腹児や高用量群を含むその他の動物では関連する変化が認められなかったことから、偶発性の変化と考えられた。

一般演題

G-54
遺伝性後肢麻痺を示した Wistar Hannover ラットの神経病理学的解析○高橋 尚史、佐藤
原田 孝則

旭、西岡

康、藤原

千夏、宮崎

新也、加藤

由隆、伊藤

強、小山

彩、志賀

敦史、青山

博昭、

（一財）残留農薬研究所 毒性部【背景・目的】近年，Wistar Hannover ラットの集団より異常呼吸音と共に後肢麻痺を発症する症例が発見された。これらの症状は 12 週齢頃よりみられるため，毒性試験では投与による影響との区別がしばしば問題になる。これまでに我々は，後肢麻痺を示すラットでヒトの遺伝性痙性対麻痺の原因遺伝子として知られる Reep1に突然変異が存在することを報告した。
本研究では病態解明を目的とし，神経病理学的検索を行った。【材料・方法】後肢麻痺および呼吸異常を示した雌性 Wistar
Hannover ラット BrlHan:WIST@Jcl（GALAS）と症状を示さない対照ラットについて，全身灌流固定後，中枢神経，呼吸器系
組織を病理組織学的に検査した。末梢神経は樹脂包埋後，厚切り標本にて検索を行った。【結果・考察】発症例では脊髄背索の薄束に膨化した軸索が多数観察され，脊髄背索の皮質脊髄路には微細な空胞がみられた。両病変はグリオーシスを伴っていた。抗ニューロフィラメントによる免疫染色およびクリューバーバレラ染色では，薄束および皮質脊髄路で染色性の低下がみられ，軸索の崩壊とそれに伴う髄鞘の崩壊が示唆された。薄束の病変は脊髄の腰部より頸部において強く，一方，皮質脊髄路では腰部でより重度で，軸索の傷害は神経路の遠位側で強かった。末梢神経でも同様に軸索変性がみられ，遠位側では神経線維の消失が顕著であった。よって，後肢麻痺の原因は中枢，末梢神経系にみられた遠位軸索傷害であると考えられた。呼吸器系の検索では横隔膜の筋萎縮が観察され，呼吸異常との関連が疑われた。Reep1遺伝子は軸索輸送に利用される小胞輸送との関連が知られており，同遺伝子の変異が軸索輸送の異常をもたらした結果，遠位軸索傷害が起こったと推察された。

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一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-55*
A case of spontaneous neurocutaneous melanosis in the brain, skin and spinal cord ofa cynomolgus monkey○ Junwen Qiao
Centre for Drug Safety Evaluation and Research (CDSER), Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM), Chinese Academy of Sciences (CAS)Neurocutaneous melanosis is extremely rare lesion in cynomolgus monkey. We encountered a spontaneous melanosis in a 3.0-year-old
female cynomolgus monkey. We describe the morphological characteristic of the lesion and its unique distribution and patterns. The
animal showed no abnormalities in clinical observation, body weight, hematology, blood chemistry, or organ weights. Upon necropsy,
the appearance of temporal lobe of cerebrum, cerebellum, midbrain, pons and medulla of the brain were almost black with irregularboundary. In addition, a focal area of skin, covering the skull, had a 0.5 cm × 0.5 cm size of scar. No other gross abnormalities werenoted. Microscopically, the brain and spinal cord lesions were characterized by presence of multifocal aggregations of melanocytes
containing dark brown pigment, which formed cord-like structure. The cells are spindle or round in shape, and are distributed primarily
in the leptomeninges and subarachnoid space in the brain and spinal cords, as well as in the superficial layer of cerebral cortex thatshowed a unique perivascular pattern. Small number of glial cells and neurons also had intracytoplasmic dark brown pigment. The skinshowed great amount of well-differentiated and regularly-arranged melanocytes in the subcutis. As these proliferative melanocytes
appeared mature, and did not showed evidence of any neoplastic characteristics, and was diagnosed as neurocutaneous melanosis.

一般演題

G-56*
Wistar Hannover ラットにみられた細胞質内の脂肪蓄積を伴う細気管支肺胞上皮癌の 1 例
○宮崎

新也、藤原

千夏、加藤

（一財） 残留農薬研究所

由隆、伊藤

強、志賀

敦史、小山

彩、高橋

尚史、原田

孝則

毒性部病理研究室【背景】副腎や脂肪細胞由来の腫瘍を除き細胞内に脂肪が蓄積する腫瘍は稀であり，肺腫瘍においてはこれまでに報告がない。今回，我々は脂肪の蓄積を伴う肺腫瘍に遭遇したので報告する。【症例】ある化合物の毒性試験に用いられた中間用量群の Wistar Hannover ラット（93 週齢，雄）において，肺の左葉に径 5 mm の白色腫瘤がみられた。本病変と被験物質投与との関連性はなかった。【結果】腫瘍細胞は核小体明瞭で大小不同の淡明な円形核と豊富な細胞質を有し，既存の肺胞構造を破壊しながら充実性あるいは腺管状に増殖し，一部，細気管支壁への浸潤を示した。腫瘍細胞の多くは細胞質内に大小様々な大きさの空胞を容れ，大型の空胞を有する細胞は核が辺縁に圧排され，脂肪細胞様の外観を呈した。免疫染色において，これらの腫瘍細胞は Cytokeratin（AE1/AE3），Surfactant protein-D，PCNA に陽性を示し，Vimentin，S-100 に陰性を示した。
さらに，Adipophilin は細胞質内の空胞を縁取るように陽性を示したが，PAS 染色は陰性だった。【考察】免疫染色の結果より，
上記の腫瘍細胞は，II 型肺胞上皮あるいはクララ細胞由来であることが示唆され，病理組織学的形態像から，本腫瘍を細気管支肺胞上皮癌と診断した。一方でこの腫瘍細胞内の空胞は Adipophilin に陽性，PAS 染色に陰性であったことから，脂肪であることが示唆された。II型肺胞上皮やクララ細胞はリン脂質に富む肺サーファクタントを分泌する細胞であることから，
本症例の腫瘍細胞質内への脂肪の蓄積には肺サーファクタントの産生機構が関与している可能性が考えられた。

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一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-57
背曲りメダカにおける鰾の腫瘍
○古川

賢、星川

優美子、入江

浩大、黒田

雄介、竹内

日産化学株式会社

生物科学研究所

安全性研究部和也

硬骨魚類に存在する鰾は、消化管が膨出して形成された浮力調節器官であり、ほ乳類には存在しない。鰾は気道により消化管に開口する有気管鰾と、気道が消失し消化管との連絡の無い無気管鰾とに区分される。後者では鰾腔内にガスを送り込むためのガス腺が発達し、さらに束になった毛細血管より形成された奇網がこれに連続する。硬骨魚類における自然発
生の鰾の腫瘍の発生は稀であり、メダカ、ボラ、グッピー、タラ、タツノオトシゴなど一部の魚種で報告されているのみである。今回、我々は背曲がりメダカにおいて鰾の腫瘍に遭遇したので、その形態学的特徴について述べる。当研究所で飼育していた 28 例の背曲がりメダカ（約 2 歳齢）を剖検したところ、3 例に鰾の腫瘍が認められた。肉眼的にこれらメダカでは本来、鰾の存在する背側腹腔内は脂肪組織で置換され、その内部に腫瘤が認められた。組織学的に被膜で被われた腫瘤
は充実性に増殖した腫瘍細胞よりなり、部分的に奇網と連続していた。腫瘍細胞は好酸性で細胞質内に空胞を含有しており、ガス腺上皮細胞様を呈していた。核は大小不同で多型性を示し、多核細胞や大型細胞が散見された。有糸分裂は認められず、周囲組織及び奇網へ腫瘍細胞の浸潤は認められなかった。以上より、これら 3 例ともに鰾のガス腺上皮細胞由来の腺腫と診断した。メダカにおいて鰾の腫瘍は、実験的に 4-chloroaniline、aniline、MNNG などにより誘発されるが、その自然発生は
稀で、発生率は 0.02％（2/10,000）である。今回、背曲がりメダカにおける発生率は 10.7％（3/28）と高く、その要因としては、
脊柱彎曲によって鰾が変形することでガス腺への長期的な物理的刺激が加わり、これがガス腺上皮の増殖と密接に関係したものと推察した。
一般演題

G-58*
マウスに自然発生した大動脈解離の 1 例
中村進一 1,2）、○尾崎

摂南大学

1）

薬学部

清和 1）

病理学研究室、2）（株）栄養・病理学研究所【背景】大動脈瘤または大動脈解離を引き起こすモデルマウスはいくつか知られているが、自然発生例は少ない。今回、マウスに自然発生した大動脈解離の症例を経験したので報告する。【材料と方法】症例は、雄性 BKS.Cg-Dock7 m +/+ Lepr db /+（db/+）マウス（Charles River）。8 週齢で入荷し、11 週齢で突然死した。剖検では、胸腔内に大量の血液貯留が確認された。
その他、脾臓は褪色し、右腎の腎盂が高度に拡張していた。本例の心臓および大動脈を病理組織学的に検索した。【結果】上行大動脈の中膜が壊死し、その一部に空隙の形成を認めた。空隙内には少量の血液を含んでいた。外膜にはマクロファージやリンパ球が軽度に浸潤していた。空隙を裏打ちする間葉系由来と考えられる細胞がみられたが、形態学的に明らかな血管内皮細胞の存在は確認されなかった。その他、大動脈弁や僧帽弁に褐色色素沈着を認めたが、中小動脈には異常はなかった。【考察】大動脈の中膜の空隙形成をともなう壊死がみられたことから、何らかの原因で大動脈の中膜が解離し、胸腔内への出血により失血死したと考えられる。本病変は大動脈瘤と大動脈解離との鑑別を要したが、空隙を裏打ちする
明らかな内皮細胞がみられなかったことから、大動脈解離と判断した。高血圧が示唆される血管病変は確認されず、本病変の形成機序は不明である。現在、免疫染色により空隙を裏打ちする内皮細胞の有無を検討している。

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一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-59*
6 週齢の SD ラットの腎臓にみられた自然発生性の腎芽腫症
○並木

健吾、石上

紀明

小野薬品工業（株）【背景】腎芽腫症（Nephroblastematosis）は稀な病変であり、その詳細な報告も少ない。我々は、6 週齢の雄性 Crl:CD（SD）ラットの Nephroblastematosis を経験したので、その病理組織学的特徴について報告する。
【材料と方法】評価動物は 6 週齢の SD ラットを用いた 4 日間反復投与毒性試験の対照群の 1 例である。当該動物には血液学検
査値、血液生化学検査値に異常は認められなかった。また、剖検では腎臓を含め、全身臓器に異常は認められなかった。
【結果】腎臓の皮質髄質境界領域（主に髄質外層外帯）において、好塩基性に濃染する核を持つ腫瘍細胞が、正常な尿細管の間に浸潤性かつ限局性に認められた。腫瘍細胞は細胞質に乏しい芽細胞様細胞から構成されており、一部に糸球体様構造や尿細管様構造、ロゼット形成も認められた。分裂像やアポトーシス様の細胞はわずかに認められた。stromal 細胞の増殖は認められず、壊死や出血も認められなかった。なお、病変の最大径は約 2 mm だった。
【結論】本病変は腎芽腫の初期病変に類似した組織学的な特徴を有していた。しかし、剖検において視認可能な腫瘤が認められなかったことから、Nephroblastematosis と診断した。現在、免疫染色および電顕観察を実施中である。

一般演題

G-60*
11 週齢の雌性 SD ラットにみられた自然発生性の多発性嚢胞を伴う腎尿細管由来腫瘍性病変
の1例
○小林

俊夫、大嶋

浩、坪倉

靖祐、谷川

久子、山本

季美花、宮田克己、寳珠山五月（一財）化学物質評価研究機構【背景】SD ラットにおける腎尿細管由来の増殖性病変の発生頻度は非常に低く、2 年間発がん性試験において 0.2% 以下と報告されている。今回、ある化合物の 4 週間反復強制経口投与毒性試験に供した 11 週齢の雌性 SD ラット 1 例で腎尿細管由来の増殖性病変に遭遇したため、報告する。【材料と方法】5 週齢時から 4 週間投与し、2 週間の休薬期間後に解剖した。飼
育期間中の一般状態、体重及び尿検査では異常を認めず、解剖時に実施した血液検査では腎臓に関連する項目に著変は認められなかった。剖検時に右側腎臓の腫大と最大径 4 mm 程度の多発性嚢胞を認めたため、病理標本を作製し、組織学的に観察した。なお、化合物投与による腎臓への影響は認められなかった。【結果及び考察】組織学的に、嚢胞構造を多数認め、内張りする細胞は類円形核と豊富な好酸性細胞質を有し、単層〜多層に配列していた。また、嚢胞構造と連続して両染性の細胞質を有する多角形細胞が壊死を伴って管腔状に増殖する領域及び大小不同の円形淡明核と空胞を伴う好酸性細胞質を有する細胞が小葉状に増殖する領域がみられた。これらの小葉間にはリンパ球浸潤を認めた。これらの特徴から
Amphophilic-vacuolar 型の腎細胞癌と診断した。ラットにおける Amphophilic-vacuolar 型の腎臓腫瘍は稀に若齢で発生し、同一腹動物で散発する自然発生性腫瘍と理解されている。本症例では同一試験における他の個体に異常は認めなかったものの、11 週齢で認められた自然発生性の Amphophilic-vacuolar 型腫瘍であり、顕著な嚢胞構造が特徴的な症例であった。

̶ 82 ̶

一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-61*
若齢 Crl:CD1（ICR）マウスに自然発生した絨毛癌の一例
○水川

真緒、佐藤

田辺三菱製薬株式会社

寛子、西川

智美、樫村

創薬本部

安全性研究所

茜、仁科

嘉修、坂入

鉄也

【背景】絨毛癌は，子宮，卵巣，精巣での発生する非常に稀な腫瘍で，ヒトと動物で発生の報告がある。マウスではこれまで 11 例で発生報告があるがそのすべてが B6C3F1 マウスでの発生であり，その多くが高週齢での発生であった。今回，反復投与毒性試験で使用した 8 週齢と若齢の ICR マウスにおいて卵巣原発の絨毛癌を経験したため発表する。
【材料と方法】被験物質を 2 週間反復経口投与し，計画解剖に供した雌性 ICR マウスの卵巣について，HE 染色を実施し，検査した。【結果】卵巣では中央部に，既存の卵巣構造や周辺組織を圧排する，赤血球や血漿成分を豊富に含む嚢胞性の腫瘤が認められた。腫瘤の辺縁では，大型で多型性の栄養膜巨細胞様の腫瘍細胞が配列していた。腫瘍細胞は，大型で（大きいもので直径 60 〜
80 μm）不整形の核，好酸性から両染性で豊富な細胞質を有しており，しばしば細胞質内に空胞が認められた。核は大型で明瞭な核小体を有し，核膜付近に濃染するクロマチンを認めたが，分裂像はみられなかった。腫瘤中心部においては，同様の大型細胞が赤血球に混在して認められた。【結論】栄養膜巨細胞様の大型細胞が卵巣で増殖していたことから，絨毛癌（Choriocarcinoma）と診断した。本症例では子宮や膣での所見は認められず，妊娠に至る背景がないことから，非妊娠性の卵巣原発腫瘍であると考察した。

一般演題

G-62*
SD ラットに認められた真性半陰陽の一例○山田貴宣 1）、原田

三和化学研究所1）賢吾 1）、豊田

武士 2）、小川久美子 2）、中山

医薬研究所、2）国立医薬品食品衛生研究所

千里 1）、田川義章 1）、奥山

学 1）

病理部

【背景】真性半陰陽は同一個体内に卵巣組織及び精巣組織が同側又は対側に存在する状態と定義される稀な先天異常である。
性腺の組み合わせは多様であり，一側が精巣で対側が卵巣，一側が精巣又は卵巣で対側が卵精巣，両側ともに卵精巣のタイプが挙げられる。今回，雄として入手した Crl:CD（SD）ラットの一例に，両側性の卵精巣を有する真性半陰陽が認められたため報告する。【方法】本症例は背景データ取得のために実施した試験に供された雄性 SD ラットの 1 例である。2 週間の試験期間中に一般状態の異常は認められず，8 週齢の時点で計画殺に処された。剖検時，外生殖器は雄型であったが，左右の精巣は肉眼的に小型化を呈し，重量は同試験の平均値（1.22±0.18 g%）と比較し著しく低値（0.2 g%）であった。また，精巣上体，精嚢及び前立腺も小型化の傾向が認められた。一方，卵巣，子宮及び膣の存在は確認できなかった。ブアン液で固定後，パラフィン包埋切片を作製し，病理組織学的検索を実施した。【結果と考察】左右の精巣において，精細管はびまん性に萎縮し，精子形成は認められなかった。一方，精巣の白膜直下に大小様々な卵胞様構造の存在が認められた。一部の卵胞は変性した卵子を容れ，顆粒膜細胞とセルトリ細胞がともに存在する卵胞も確認されたが，黄体及び間質腺に相当する構造は認められなかった。精巣上体では上皮の単細胞壊死及び精子の消失が認められたが，精嚢及び前立腺には病理
組織学的異常は認められなかった。以上より，雄性外生殖器を有する SD ラットにおいて両側性に卵精巣が認められたことから，本症例は真性半陰陽に相当する先天異常であると考えられた。なお，検索した他の臓器に関連する所見は認められなかった。

̶ 83 ̶

一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-63*
若齢雄性 Crl:CD（SD）ラットにみられた乳腺の良性混合腫瘍○神谷有美子、斎藤株式会社

翼、青木

ボゾリサーチセンター

萌子、高木

みづほ、柿本

恒知、山口

裕子

病理部

【背景】若齢雄 SD ラットにおける乳腺腫瘍の報告は極めて少ない。今回、7 週齢の雄ラットに乳腺腫瘍が発生し、珍しい組織像を示したためその病理組織学検索結果を報告する。【症例】本例には 6 週齢時に右腋窩部に 15×15 mm 大の結節が確認され、結節の増大により 7 週齢時に剖検に供された。【結果】剖検時、右腋窩部結節は 40×25×25 mm で周囲との境界は明瞭、表面・割面ともに淡褐色から桃色であった。組織学的に、結節は皮下組織内に境界明瞭な腫瘤としてみられ、篩状から管状構造を示す上皮細胞の島状増殖を特徴とする上皮成分と、豊富な増殖性の間質成分から構成されていた。その上皮成分を構成する細胞は類円形核で、細胞質は乏しく密に配列していた。篩状増殖部では PAM 染色で明瞭な基底膜は観察されず、上皮成分を縁取る様にα SMA 陽性細胞が配列していた。間質成分の主体である類円形から短紡錘形核で細胞質の乏しい間質細胞および成熟脂肪細胞は、vimentin 陽性、そのうち約半数の細胞が S100 陽性を示した。間質成分の領域では、シリウ
スレッド染色で赤染する弱好酸性細線維状基質が豊富に存在した。両構成成分に異型性はみられず、Ki67 は篩状増殖部で高い陽性率を示した。【考察】本病変は上皮成分と間葉成分の増殖を特徴とすることから、INHAND に従い良性混合腫瘍と診断した。本例は既報のラットにおける腺脂肪腫とは異なり、未分化な間葉細胞の増殖が特徴である。さらに、上皮成分が示す篩状配列、基底膜の不連続性、筋上皮細胞との二層性の形態および Ki67 の高陽性率は、正常の終蕾の形態と同様であった。終蕾は生後 50 日前後で高い増殖活性を示すことから、本腫瘍の発生母地と推察された。【結論】本例は雄若齢ラットにおける自然発生性良性混合腫瘍についての初の報告である。
一般演題

G-64*
ラットにおける停留精巣由来の腫瘍を伴う性分化異常の 1 例
○岡田

亜季子、乾

石原産業株式会社

公正、馬場

中央研究所

雄大、池田

安全科学研究室

瑛人、本郷

直子、永池

美香

安全性グループ【材料と方法】本症例は長期飼育試験に供試した RccHan:WIST ラットの 1 例で、入荷時に外生殖器は雌動物と認められた。
72 週齢より飼育トレーに血様物を認め、蒼白、腹部膨満、自発運動低下、削痩を呈したため 75 週齢で切迫殺した。剖検では血様腹水が約 70 mL 貯留していた。膣は膣口から 5 mm 程度で盲端に終わっていた。子宮及び卵管は明らかでなく、腹腔内の卵巣相当部に左右 2 つの腫瘤が認められた。右側の腫瘤は直径 40 mm で黄白色〜暗赤色、割面は血液を多く含む海綿状、左側の腫瘤は直径 15 mm で黄白色、割面は乳白色充実性であった。雄性生殖器及び副生殖器の存在は肉眼的には確認できなかった。HE 染色、特殊染色および免疫組織学的染色による組織検査を行った。また、脾臓及び消化管の FFPE ブロックを用いて性染色体の FISH 解析を実施した。【結果と考察】病理組織学的検査の結果、左右の腹腔内腫瘤は停留精巣から発生した腫瘍性病変と考えられた。性染色体の FISH 解析の結果、本症例には Y 染色体が存在し、遺伝子的には雄動物であることが確認された。本症例の性ホルモン測定及びアンドロゲン受容体遺伝子の解析は実施していないが、卵管及び子宮の欠如、盲端となる膣の存在、雄性副生殖器の欠如、腫瘍化した停留精巣の存在から、孤発性の完全型アンドロゲン不応症と考えられた。

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一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-65*
メダカにおけるセミノーマの自然発生例
○黒田

雄介、木村

真之、早川

知里、林

清吾、竹内

和也、古川

賢

日産化学株式会社【背景】魚類におけるセミノーマの発生は複数種において報告があり、ゼブラフィッシュでは誘発例及び自然発生例ともに知られているが、メダカにおける自然発生例の報告は少ない。今回、2 例の成熟雄メダカにおいて自然発生性のセミノーマが認められたので、その病理組織学的特徴を報告する。【材料と方法】精巣腫瘍が認められた 2 例のメダカは、共に安楽殺後、ブアン液での 1 晩固定及び 10% 中性緩衝ホルマリン液での再固定を実施し、HE 染色標本を作製した。【結果と結論】Case I
は先天的背曲がりメダカとして社内で繁殖維持していいたストック動物（約 12 か月齢）である。肉眼的に腹部は顕著に腫大し、腫瘤が腹腔内に充満していた。組織学的には、腫瘍細胞は索状又は充実性に増殖し、精子形成で認められる精原細胞、精母細胞又は精子細胞に類似した形態を示した。腫瘍内では少数の卵母細胞様細胞も散見された。腫瘍細胞は周囲筋組織へ浸潤し、肝臓、腎臓及び眼へも転移していた。Case II は急性毒性試験の対照群（約 9 か月齢）であり、外見に異常はなかったが、病理検査で腹腔内に腫瘤が認められた。組織学的には、腫瘍細胞の形態は Case I と同様であったが、増殖様式は分葉状であり、同じタイプの腫瘍細胞から構成される精子嚢様構造の形成が認められた。腫瘍細胞の浸潤及び転移は認められなかった。今回の 2 例の腫瘍はその組織学的特徴から共にセミノーマと診断された。病理組織学的に、両者の腫瘍細胞の形態は同じであったが、その増殖様式は異なり、Case II では正常の精巣構造に類似した分葉状であったのに対し、Case I では
充実性及び索状であり、比較的に構造異型性が強かった。 また、Case I は転移や浸潤像も認められたため悪性度の高い腫瘍と考えられた。
一般演題

G-66*
巨大な C-cell complex 組織を特徴とする特異なイヌ甲状腺病変の 1 例
○杉山

淳一、田中

大鵬薬品工業株式会社

英樹、吉田

翔大、鈴木

智、蟹江

尚平、別枝

和彦

研究本部

【背景】C-cell complex（以下 CCC）はイヌの正常甲状腺組織の成熟濾胞間にみられる鰓後体の遺残組織に由来すると考えられる充実性細胞集塊であり，毒性試験においても偶発性変化として一般的によく認められる．本演題では，極めて巨大なCCC 組織を含んだ異常なイヌの甲状腺組織について報告する．【材料・方法】一般毒性試験に供されたイヌ（ビーグル犬，6ヶ月齢，雄）の剖検時，右側甲状腺相当部位に大型で不整な葉状組織（約 40 mm×20 mm 大）を認めた． 気管から剥離し，10% 中性緩衝ホルマリン液で固定後，切り出しは行わず，常法に従ってパラフィン包埋切片を作製し，HE 染色及び免疫組
織化学的染色を行い，病理組織学的に検討した．【結果】葉状組織中には周囲を豊富な脂肪組織に囲まれた 2 つの組織塊が認められた．片方は C 細胞が分布（存在）しない異常な甲状腺様組織（約 13 mm×5 mm 大）で，組織辺縁に CCC 組織を認めた．
もう一方は CCC 組織そのもので（約 13 mm×5 mm 大），片側の端部にキャップ状の不整な上皮小体を認めた．また，CCC 組
織とキャップ状の上皮小体の間に大型な鰓後嚢胞が存在していた．この 2 つの組織塊の他に，葉状組織中には線毛上皮によって内張りされた大型嚢胞病変も認められた．
【まとめ】本症例のような極めて大型なCCC組織，C細胞不在の甲状腺様組織，
大型な鰓後嚢胞を一度に内包したイヌの甲状腺の報告はなく，稀な症例であると考えられた．また，認められた異常組織は，
いずれも第四咽頭嚢をその発生の由来とするものであることから，その成因として第四咽頭嚢の発生異常を推察している．
学会期間中は免疫組織化学の結果と本症例の病理発生の考察を報告する．

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一般演題

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-67*
落葉状天疱瘡のカニクイザルの一例○大西慎一 1）、中川

中外製薬株式会社1）明人 1）、松尾沙織里 1）、篠塚

淳子 1）、平松澪 2）、礒部

剛仁 1）、渡邊

利彦 1）、加藤淳彦 1）

研究本部、2）中外医科学研究所【背景と目的】皮膚に自然発生で発赤と鱗屑を呈したカニクイザルを経験し、病理組織学的検索および血清学的解析を行ったため報告する。
【材料と方法】本症例は5歳5か月齢の雄のカニクイザルで、実験に供するために飼育されていた動物である。
顔面、胸部及び腹部、四肢の皮膚において強い掻痒感を伴う発赤と鱗屑を呈し、血中の好酸球増多が認められた。病変部の皮膚掻把検査において病原体は検出されなかった。シャンプーにより一時的に症状が軽減したが再発したため、予後不良と判断し、病理検査に供された。剖検後、全身諸臓器のHE および口腔粘膜、病変部皮膚のHE ならびに免疫組織学染色（IgG,
C3）標本を作製し、病理組織学的検索を行った。また、血清の抗体検査（抗デスモグレイン抗体）を行った。【結果】病変部皮膚は基底層から有棘層にかけて肥厚し、その細胞間は浮腫を呈し、海綿状変化が認められた。真皮表層から表皮にかけて、
好中球、好酸球、リンパ球が軽度に浸潤していた。真皮の血管周囲は浮腫を呈し、周囲には好酸球が浸潤していた。明らかな水疱形成や棘融解像は認められなかった。口腔粘膜および検査した他臓器には異常は認められなかった。免疫組織学的解析により、表皮の細胞間は IgG と C3 に陽性を示した。血清の抗デスモグレイン抗体は陰性だった。【結論と考察】本症
例は臨床症状、HE 染色像および免疫組織学的解析から落葉状天疱瘡と診断した。天疱瘡で一般的に陽性となる抗デスモグ
レイン抗体は陰性であったが、ヒト医学の領域においては好酸球浸潤と表皮の海綿状変化を特徴とする抗デスモグレイン
抗体陰性の疱疹状天疱瘡（落葉状天疱瘡の亜型）が報告されていることから、本症例はヒトにおける疱疹状天疱瘡に類似した症例であると考えられた。
一般演題

G-68*
F344 ラットの胸腔内にみられた由来不明の異所性腺房細胞癌の 1 例
○藤原

千夏、宮崎

（一財）残留農薬研究所

新也、加藤

由隆、伊藤

強、小山

彩、高橋

尚史、志賀

敦史、原田

孝則

毒性部病理研究室【背景】通常，腺房細胞を有する胸腔内臓器は存在しない。今回，我々は胸腔内に腺房細胞に類似した細胞の増殖を特徴とする腫瘍に遭遇したので報告する。【症例】ある毒性試験に用いた高用量群の F344 ラット（100 週齢，雌）1 例の剖検時に胸腔内に径 35 mm の褐色腫瘤が観察された。腫瘤は正中線上の肺尾側に位置し，横隔膜を圧排しつつ腹腔側へ突出していたが，腹腔臓器との連続性はなく境界明瞭であった。本腫瘤と被験物質投与との関連性はなかった。【結果】腫瘤は結合織で区画され，大小様々な充実性胞巣より構成されていた。胞巣内では，類円形の淡明核を有する多角形の腫瘍細胞が充実性あるいは索状に増殖し，一部には腺房様構造が認められた。腺房を構成する腫瘍細胞は基底側に偏在する核を有し，内腔側には PAS 染色陽性の好酸性顆粒がみられた。これらの腫瘍細胞には核の異型性や大小不同を認め，核分裂像も頻繁に観察された。また，周囲結合組織内には孤在性あるいは小集塊状の腫瘍細胞の浸潤像がみられ，脈管浸潤も認められた。免疫染
色において，腫瘍細胞は Cytokeratin AE1/AE3（CK）に陽性，αSMA，GFAP，Vimentin に陰性を示した。PAS 染色陽性の好酸性顆粒は Trypsin に陽性であった。
【考察】PAS 染色陽性の好酸性顆粒を有する腺房細胞様腫瘍細胞は，CK および Trypsin に陽性で，浸潤性増殖など悪性所見がみられたことから，異所性の膵臓もしくは唾液腺から発生した腺房細胞癌を疑った。
免疫染色より筋上皮の増生は認められなかったが，膵臓と唾液腺の腺房細胞は形態学的・免疫組織化学的に類似点が多く，鑑別が難しい。発生部位が胸腔であることも含め，正確な細胞起原を特定するためには，さらなる検索が必要である。

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The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of
Toxicologic Pathology
Table of Contents
General Information…………………………………………………………… 88
Greetings………………………………………………………………………… 89
For Participants………………………………………………………………… 90
For Presenters…………………………………………………………………… 92
Timetable……………………………………………………………………… 93
ProgramAnnual Meeting President’s Special Lecture……………………………… 94
Special Lecture…………………………………………………………… 94
Symposium………………………………………………………………… 94
Workshop………………………………………………………………… 96
IATP Maronpot Guest Lecture Series…………………………………… 96
General Presentation……………………………………………………… 97
Abstracts
Annual Meeting President’s Special Lecture……………………………… 107
Special Lecture…………………………………………………………… 108
Symposium………………………………………………………………… 110
Workshop………………………………………………………………… 122
IATP Maronpot Guest Lecture Series…………………………………… 127
General Presentation……………………………………………………… 131
Author’s Index…………………………………………………………………… 165

The 37th Annual Meeting of the JapaneseSociety of Toxicologic Pathology
1. Date (Web congress)
January 28 (Thu) – 29 (Fri), 2021: Nominated lecture (Live Webinar)
January 28 (Thu) – February 26 (Fri), 2021: General presentation (On demand delivery)

2. Theme
The Progress and Globalization of Toxicologic Pathological Risk Assessment

3. Annual Meeting President
Hijiri Iwata, D.V.M., Ph.D. (Laboratory of Toxicologic Pathology, LunaPath LLC.)

4. Program Committee
Chair
Committee

Dr. Satoshi Furukawa (Nissan Chemical Corporation)
Dr. Hisashi Anayama (Takeda Pharmaceutical Company Limited)
Dr. Kumiko Ogawa (National Institute of Health Sciences)Dr. Kiyonori Kai (Daiichi Sankyo Co., Ltd.)
Dr. Atsuhiko Kato (Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.)
Dr. Makoto Shibutani (Tokyo University of Agriculture and Technology)
Dr. Satoshi Suzuki (Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.)Dr. Shim-mo Hayashi (Tokyo University of Agriculture and Technology)
Dr. Toshihisa Fujiwara (Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd.)Dr. Yuko Yamaguchi (BoZo Research Center Inc.)
Dr. Katsuhiko Yoshizawa (Mukogawa Women’s University)
Dr. Hideki Wanibuchi (Osaka City University Graduate School of Medicine)

5. Office[Secretary General]
Laboratory of Toxicologic Pathology, LunaPath LLC.
3-5-1 Aoihigashi, Naka-ku, Hamamatsu-shi, Shizuoka 433-8114, Japan
Phone: +81-53-522-9853 Fax: +81-53-522-9854
E-mail: jstp2021secretary@lunapath-jp.com[Congress Secretariat]
IPEC, Inc.
1-24-12 Sugamo, Toshima-ku, Tokyo 170-0002, Japan
Phone: +81-3-6822-9868
E-mail: jstp37ip@ipec-pub.co.jp

6. Homepage

http://ipec-pub.co.jp/37jstp/index_en.html

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Greetings

It is my great pleasure to tell you that we will hold the 37th Annual Meeting of the JapaneseSociety of Toxicologic Pathology (JSTP) on January 28 (Thu) and 29 (Fri) for live delivery and until
February 26 (Fri) for on demand delivery, together with the 33rd Annual JSTP Slide Conference andthe Commentary Session of the JSTP Diplomat Examination on January 27 (Wed), in 2021.
The Meeting was scheduled to be held at Hamamatsu Act City. However, due to concerns about
the spread of COVID-19 infection and the influenza epidemic, we have decided to abandon thelocal conference and change to the Web congress. The congress will be held on the internet (liveWebinar by Zoom System and on demand delivery for general presentations). Thank you for yourunderstanding.
The Japanese Society of Toxicologic Pathology is an academic organization that studies toxic
pathology using the method including pathological morphology, biochemistry, physiology, andmolecular biology, and aims to assess the toxicity and carcinogenicity of drugs, pesticides, foods andfood additives, and various other chemicals to humans.
In the area of toxicologic pathology, knowledge and methods related to risk assessment are
evolving day by day with the advancement of science, and it is beneficial to globalize these wisdoms
widely. In addition, risk assessment based on toxicological pathology is required the standardizationand globalization of data from the regulatory aspect.
In the field of toxicity study, evaluation from individual to group, and evaluation between studies
is required. In the toxicity study, extrapolation to human toxicity are required from results of toxicity
in experimental animals. The theme of this annual meeting is “The progress and globalization of
toxicologic pathological risk assessment.”
We hope that many participants will attend the Web congress of the 37th Annual Meetingof JSTP to publish each member research results and interact and exchange opinions. We willorganize special lectures, symposiums, workshops, IATP Maronpot Guest Lecture Series, general
presentations, luncheon seminar and evening seminar. The leading players of the conference are allmembers who will participate. I am sincerely looking forward to your participation.

Annual Meeting President,
The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Hijiri Iwata, D.V.M., Ph.D.
Laboratory of Toxicologic Pathology, LunaPath LLC.

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The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

For Participants※Countermeasures for COVID-19
This message is to let you know that the 37th JSTP Annual Meeting will be held as a Web congressusing Zoom and Confit (on demand) subscription system. All specific lectures (Annual Meeting
President’s Special Lecture, Special Lecture, Symposium, Workshop and IATP Lecture) will be“live” broadcast. And, all general presentations will be delivered on demand. We appreciate yourunderstanding of measures for COVID-19 infection and we look forward to your participation.

For Participants
1. Pre-registration is required for participation, and which is limited to individual units. We will mailyou a book of abstracts and a certificate of participation.
2. All specific lectures (Annual Meeting President’s Special Lecture, Special Lecture, Symposium,
Workshop and IATP Lecture) will be “live” broadcast using the Zoom system.
3. If you have any questions or comments, please enter them in the Q&A system. It is up to the chair toselect any questions or remarks.
4. For general presentations, we will deliver presentations using Confit (on demand) subscription
system until February 26th. If you have any questions or comments, please contact by February 5th
17:00, and you will receive replies by February 12th 17:00.
5. All materials on the site cannot be downloaded and recording or screenshots are prohibited.
6. If you have any questions, please contact the 37th JSTP Secretary Office by e-mail.
(jstp2021secretary@lunapath-jp.com)

General Assembly and Board of Councilors
Web meeting using Zoom system
Date and Time: Jan. 29 (Fri) 2021, 15:30–17:00
Agenda:Performance and annual review in 2020		Budget and planning for annual performance in 2021

		

Recommendation meritorious members and councilors

		Election of president for 2023 annual meeting		

Incorporation project̶ 90 ̶

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Luncheon Seminars
Luncheon Seminar L1
Date and Time: Jan. 28 (Thu) 12:05–13:05
Title:
Usability of bioimaging for safety assessment
Speaker:
Yosuke Numata (Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd.)
Chairperson: Kinji Kobayashi (Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd.)
Co-sponsor:
Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd.
pre-registeration e-mail address: sato-taichi@snbl.co.jp

Luncheon Seminar L2
Date and Time: Jan. 29 (Fri) 12:10–13:10
Title:
Recent advances in the application of digital technologies in pathology workflows at
Charles River Laboratories
Speaker:
Kaori Isobe, DVM DipJCVP DipJSTP (Sr. Veterinary Pathologist, Pathology
Department, Charles River Laboratories Edinburgh Ltd.)
Chairperson: Masamichi Kaminishi (Charles River Laboratories Japan, Inc.)
Co-sponsor:
Charles River
pre-registeration e-mail address: InfoPCC-JP@crl.com

Evening Seminar
Evening Seminar EV1
Date and Time: Jan. 28 (Thu) 17:10–19:10
Session 1
Title:
Speaker:
Session 2
Title:
Speaker:
Session 3
Title:
Speaker:

Availability for SARS-CoV-2 studies at Southern Research (tentative title)
Fusataka Koide (Virology Department of Infectious Diseases, Southern Research)
Latest inhalation toxicology study—Possibility of combination with in vitro evaluation
Tomoki Fukuyama (Laboratory of Veterinary Pharmacology, School of Veterinary
Medicine, Azabu University)
Importance of pathologists for SEND
Shin-ichi Horikawa (Ina Research Inc.)

Panel Discussion
Chairperson: Takayuki Anzai (Showa University School of Medicine)
Panelists:
Yuji Oishi (Department of Molecular Pathology, Osaka City University Graduate
School of Medicine, LunaPath LLC)
Hiroshi Onodera (Former PMDA, LunaPath LLC)
Hiroshi Sato (Codepartment of Veterinary Medicine, Faculty of Agriculture, Iwate
University)
Dai Nakae (Graduate School of Agriculture, Tokyo University of Agriculture)
Katsuhiko Yoshizawa (Department of Innovative Food Sciences, School of Food
Sciences and Nutrition, Mukogawa Women’s University)
Hideki Wanibuchi (Department of Molecular Pathology, Osaka City University
Graduate School of Medicine)
Co-sponsor:
Ina Research Inc.
pre-registeration e-mail address: mkt0265info@ina-research.co.jp
̶ 91 ̶

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

For Presenters

General presentation
We will deliver presentations using Confit (on demand) subscription system for a month. All
presentations must be prepared in MP4 (movie) file format (should be less than 10 min). MS
PowerPoint™️ file can easily be converted to MP4. If it is difficult to create with PowerPoint, it ispossible to submit the data in PDF file format as a conventional poster presentation (length 140 cm ×width 70 cm). And please upload these files by January 15th to the site (WebFile) designated by thesecretariat.
You will receive questions or comments using Confit system until February 5th 17:00, and please reply
them by February 12th 17:00.
※There is no “live” broadcast.
※The annual meeting president’s award will be selected from the first author of the general presentation
under the age of 40.

In Regard to COI
Please disclose COI (Conflict of Interest) at your best knowledge. For corporate employees, pleasedisplay COI tags and show that you have COI with other corporations, if you have one. Presenters forPowerPoint Presentation are required to show COI on the second slide (next to titles). Presenters for PDF
Poster Presentation are required to show COI at the end of their presentations.

If you have any questions, please contact the 37th JSTP Secretary Office by e-mail.
(jstp2021secretary@lunapath-jp.com)

̶ 92 ̶

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Timetable

8:00

Jan. 27 (Wed)Jan. 28 (Thu)Jan. 29 (Fri)Web
congress

Web congressWeb congress

Zoom（Live）

8:30

Zoom（Live）

Confit(On demand)

Zoom（Live）

Confit(On demand)

Commercial Exhibition

Commercial Exhibition

9:00
Opening 9:20 〜
Annual Meeting PresidentʼsSpecial Lecture
9:25 〜 9:55
Commercial Exhibition

9:30
10:00

Symposium 3
9:00 〜 11:00

10:30
Symposium 1

11:00

Commercial Exhibition

10:00 〜 12:00

Special Lecture 2

11:30

11:05 〜 12:05

12:00

Shin Nippon Biomedical
Laboratories, Ltd.

13:00
13:30

Symposium 2

14:00
14:30

33rd Slide
Conference

15:00

12:00 〜 17:00

13:10 〜 15:10

Commercial Exhibition

12:05 〜 13:05

12:30

Luncheon Seminar
12:10 〜 13:10
Charles River

GeneralPresentation〜 Feb. 26th

17:00

Commercial Exhibition

15:30

Board of Councillors
The General
assemblyAwards ceremony
Closing

Commercial Exhibition

Special Lecture 1

16:30

16:00 〜 17:00

15:30 〜 17:00

17:00
17:30
18:00
18:30

Explanationof examquestions
17:15 〜 18:15

13:15 〜 15:20

Commercial Exhibition

IATP Lecture
15:15 〜 15:55

16:00

WorkshopCommercial
Exhibition

Evening Seminar
17:10 〜 19:10

Ina Research Inc.

19:00
19:30
20:00

̶ 93 ̶

Commercial Exhibition

Luncheon Seminar

GeneralPresentation〜 Feb. 26th

17:00

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

ProgramAnnual Meeting President’s Special Lecture
Day 1, January 28, Thursday		

9:25 - 9:55
Chair: Hijiri Iwata (Laboratory of Toxicologic Pathology, LunaPath LLC.)

ASL-1 History and development of the Japanese Society of Toxicologic Pathology—Empathy and interaction between aged and young members—○Makoto Enomoto1), Mari Iida2)
1)

no affiliation, 2)University of Wisconsin-Madison

Special Lecture 1
Day 1, January 28, Thursday		

16:00 - 17:00

Chair: Hideki Wanibuchi (Osaka City University Graduate School of Medicine)
Satoshi Furukawa (Nissan Chemical Corporation)

SL-1

Changes in health care needs and the contributions of toxicological pathology○Sunao Manabe
Daiichi Sankyo Co., Ltd.

Special Lecture 2
Day 2, January 29, Friday		

11:05 - 12:05
Chair: Makoto Shibutani (Tokyo University of Agriculture and Technology)
Katsuhiko Yoshizawa (Mukogawa Women’s University)

SL-2

Significance and problems in detection and identification of DNA adducts and modified bases inhuman tissue○Haruhiko Sugimura, Yuji Iwashita, Ippei Ohnishi, Shunsuke Otsuka, Felix Manirakiza, Yuto Matsushita
Hamamatsu University School of Medicine

Symposium 1
Day 1, January 28, Thursday		

10:00 - 12:00
Chair: Satoshi Furukawa (Nissan Chemical Corporation)
Satoshi Suzuki (Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.)

S1-1

Global strategy of the Japanese Society of Toxicologic Pathology○Hideki Wanibuchi
Department of Molecular Pathology, Osaka City University Graduate School of Medicine

S1-2

Inhalation toxicity study for humidifier detergents: Cause and effect relationship study○Kyuhong Lee1,2)1)Korea Institute of Toxicology, 2)University of Science and Technology— 94 —

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

S1-3

Novel in vivo screening assay for estrogenic properties using in vivo bioluminescent imaging○Tsuyoshi NakanishiLaboratory of Hygienic Chemistry and Molecular Toxicology, Gifu Pharmaceutical University

S1-4

Evaluation of ecotoxicity using medaka○Norihisa Tatarazako
Ehime University

Symposium 2
Day 1, January 28, Thursday		

13:10 - 15:10
Chair: Kiyonori Kai (Daiichi Sankyo Co., Ltd.)
Atsuhiko Kato (Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.)

S2-1

Nonclinical safety assessments of antibody-drug conjugates○Kazuyoshi Kumagai
Medicinal Safety Research Laboratories, Daiichi Sankyo Co., Ltd.

S2-2

Practical points to consider in tissue cross-reactivity studies○Etsuko Fujii, Atsuhiko Kato
Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.

S2-3

Preclinical safety guideline and risk assessment of oligonucleotide therapeutics○Osamu Fueki
Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

S2-4

Non-clinical antibody/nucleic acid drug development strategy from a clinical perspective○Setsuo Hasegawa1), Akihito Shimoi2)
1)

Pharmaspur Inc., 2)Ina Research Inc.

Symposium 3
Day 2, January 29, Friday		

9:00 - 11:00
Chair: Kumiko Ogawa (National Institute of Health Sciences)
Toshihisa Fujiwara (Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd.)

S3-1

A perspective on DNA adductome analysis for evaluation of carcinogenesis○Yukari Totsuka
Department of Cancer Model Development, National Cancer Center Research Institute

S3-2

Safety evaluation of flavoring agents by comprehensive toxicity test using reporter gene transgenic
animals○Yuji Ishii
Divsion of Pathology, National Institute of Health Sciences

S3-3

Studies on the characterization of in vivo markers of genotoxic or nongenotoxic carcinogens fromthe early stages of treatment○Yuko Ito1,2), Kota Nakajima1,2), Yasunori Masubuchi1,2), Satomi Kikuchi1), Fumiyo Saito3),
Yumi Akahori3), Toshinori Yoshida1), Makoto Shibutani1)
1)

LVP, TUAT, 2)UGSVS, Gifu Univ., 3)CERI— 95 —

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

S3-4

Establishment of liver carcinogenicity evaluation scheme for chemical substances subject toJapan Chemical Substances Control Law○Min Gi1), Shugo Suzuki2), Masaki Fujioka2), Anna Kakehashi2), Hideki Wanibuchi2)
1)

Department of Environmental Risk Assessment, Osaka City University Graduate School of Medicine,
Department of Molecular Pathology, Osaka City University Graduate School of Medicine

2)

Workshop
Day 2, January 29, Friday		

13:15 - 15:20
Chair: Hisashi Anayama (Takeda Pharmaceutical Company Limited)
Yuko Yamaguchi (BoZo Research Center Inc.)

W-1

Current status of peer review and pathology reports in Japan○Takeshi Watanabe
Drug Safety Research and Evaluation, Takeda Pharmaceutical Company Limited

W-2

Review of the FDA guidance on Pathology Peer Review in Nonclinical Toxicology Studies (2019)and practice of pathology peer review in the pharmaceutical industry in the U.S.
○Takayuki Tsuchiya
Merck & Co., Inc.

W-3

Possibility of utilization of digital images/whole slide images in nonclinical safety assessment and
GLP studies○Etsuko Ohta
Global Drug Safety, Eisai Co., Ltd., Japan

W-4

The INHAND and SEND CT terminology and terminology unification for use by JSTP
○Katsuhiko Yoshizawa1,2)
1)

W-5

Mukogawa Women’s University, 2)International Terminology Committee, JSTP“SENDing” pathological terms○Hirofumi Hatakeyama1), Haruko Koizumi1), Shin-ichi Horikawa1), Konomi Iino1), Shin-ichi Sato1),
Takayuki Anzai2,3), Hijiri Iwata4)
1)

Ina Research Inc., 2)Showa University School of Medicine, 3)PDS Pathology Data Systems,
Laboratory of Toxicologic Pathology, LunaPath LLC.

4)

IATP Maronpot Guest Lecture Series
Day 1, January 28, Thursday		

15:15 - 15:55
Chair: Shim-mo Hayashi (Tokyo University of Agriculture and Technology)

IATP

INHAND terminology in the SEND era: How is it working to date
○Charlotte M. Keenan
C.M. Keenan ToxPath Consulting— 96 —

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

An asterisk on a presentation number indicates that its first author is younger than 40 years old, and a candidateof the annual meeting president’s award.

General Presentation
On demand		
G-1*

January 28 (Thu) 8:00 – February 26 (Fri) 17:00, 2021

Developmental exposure to ethanol reversibly affects postnatal hippocampal neurogenesis andreduces synaptic plasticity as a late effect after maturation in rat○Yasunori Takahashi1,2), Risako Yamashita1), Satomi Kikuchi1,2), Hiromu Okano1,2), Kazumi Takashima1,2),
Ryota Ojiro1,2), Toshinori Yoshida1,2), Makoto Shibutani1,2)
1)

Laboratory of Veterinary Pathology, Tokyo University of Agriculture and Technology, 2)Cooperative Division of
Veterinary Sciences, Graduate School of Agriculture, Tokyo University of Agriculture and Technology

G-2

Effects of α-glycosyl isoquercitrin on disruptive neurogenesis caused by developmental exposure
to valproic acid in rats
○Kazumi Takashima1,2), Satomi Kikuchi1,2), Hiromu Okano1,2), Yasunori Takahashi1,2), Ryota Ojiro1,2),
Risako Yamashita1), Mihoko Koyanagi3), Toshinori Yoshida1,2), Makoto Shibutani1,2)
1)

Laboratory of Veterinary Pathology, Tokyo University of Agriculture and Technology, 2)Cooperative Division of
Veterinary Sciences, Graduate School of Agriculture, Tokyo University of Agriculture and Technology,
3)San-Ei Gen F.F.I., Inc.

G-3*

Validation of histopathological examination techniques of the peripheral nervous system using
rats○Tomoaki Tochitani, Yumi Tateishi, Takashi Hashimoto, Akihisa Ikeno, Mami Kouchi, Yuta Fuji,
Yuka Yoshino, Izumi Matsumoto, Kazuhiro Chihara, Izuru Miyawaki
Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.

G-4*

Protective effect of AGIQ on hippocampal neurogenesis in LPS-induced developmental
neuroinflammation model○Hiromu Okano1,2), Satomi Kikuchi1,2), Kazumi Takashima1,2), Yasunori Takahashi1,2), Ryota Ojiro1,2),
Mihoko Koyanagi3), Toshinori Yoshida1,2), Makoto Shibutani1,2)
1)

Laboratory of Veterinary Pathology, Tokyo University of Agriculture and Technology, 2)Cooperative Division of
Veterinary Sciences, Graduate School of Agriculture, Tokyo University of Agriculture and Technology,
3)San-Ei Gen F.F.I., Inc.

G-5*

Histopathological evaluation of murine intranasal infection model of nontuberculous mycobacterial(NTM) lung disease○Minako Tajiri1), Takayo Haruna2), Sayaka Hirukawa2), Emi Kashiwagi1), Yoshiji Asaoka1), Miho Mukai1),
Ryo Obara1), Kenji Koyama1), Mikinori Torii1)
1)

Laboratory for Drug Discovery and Development, Shionogi & Co., Ltd.,
Laboratory for Drug Discovery and Disease Research, Shionogi & Co., Ltd.

2)

G-6*

Histopathological changes of mouse normal lung-derived organoids after repeated exposures toacrylamide○Yuta Irisawa1), Akihiro Hirata1), Hiroki Sakai1), Toshio Imai2)
1)

Laboratory of Veterinary Pathology, Gifu University,
Department of Cancer Model Development, National Cancer Center Research Institute

2)

G-7*

Histopathological evaluation in doxorubicin-induced cardiotoxicity model mouse○Yasuaki Oishi, Fumiyuki Nakane, Maki Takahashi, Hiroyuki Saito, Kumiko Kitta, Miyuki Takao,
Suguru Hanari, Akiko Noguchi, Sumiko Okuda, Atsuko Ichikawa, Akihiro Kanno, Yasuki Akie
CMIC Pharma Science Co., Ltd.

— 97 —

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-8*Comparison of ion channel gene expression in the sinoatrial node and right atrial
cardiomyocytes of the dog and monkey○Tomoya Sano, Hironobu Yasuno, Takeshi Watanabe
Takeda Pharmaceutical Company Limited

G-9

Molecular pathological analyses of calcified atherosclerosis in Apoe-knockout mice
○Masa-aki Shibata1), Ryo Takahashi1), Asuka Takei2), Chinatsu Shiraoka1), Yoichi Kondo1)
1)

Department of Anatomy and Cell Biology, Osaka Medical College,
Department of Plastic and Reconstructive Surgery, Osaka Medical College

2)

G-10

Histopathological changes of rat incisors induced by 28-day oral administration of
cyclophosphamide○Hiroko Kokoshima, Yuki Tomonari, Yutaka Nakahara, Takuya Doi
LSI Medience Corporation

G-11

Enterochromaffin-like cell tumor induction in rats treated with chloroacetanilide herbicides:
Application of the IPCS framework for analysing the relevance of a cancer mode of action forhumans (IPCS cancer-HRF)○Midori Yoshida
Food Safety Commission, Cabinet Office of Japan

G-12

Elucidation of canopy homolog 2 as a novel marker in mouse liver carcinogenesis○Anna Kakehashi, Shugo Suzuki, Masaki Fujioka, Min Gi, Hideki Wanibuchi
Dept. Mol. Pathology, Osaka City University, Grad. Sch. Med.

G-13* Investigations of the mechanisms of acetamide-induced hepatocarcinogenesis originating fromchromosome aberrations○Kenji Nakamura1,2), Yuji Ishii1), Shinji Takasu1), Takehiko Nohmi1), Makoto Shibutani2), Kumiko Ogawa1)
1)

Division of Pathology, National Institute of Health Sciences,
Laboratory of Veterinary Medicine, Tokyo University of Agriculture and Technology

2)

G-14* Search for signal factors involved in hepatocarcinogenesis associated with non-alcoholicsteatohepatitis (NASH)-derived cirrhosis in mice fed a choline-deficient, methionine-lowered,high fat, amino acid-defined diet (CDAA-HF-T(–))○Akari Abe1), Noriko Kemuriyama2), Megumi Yuki1,5), Kinuko Uno3), Sae Nakane4), Yui Takahashi2),
Emiri Nakamura2), Shuji Ogawa3), Ryuhei Sano3), Atsushi Watanabe3), Katsuhiro Miyajima1,2,3),
Dai Nakae1,2,3)
1)

Department of Nutritional Science and Food Safety, Graduate School of Agriculture, Tokyo University ofAgriculture, 2)Department of Nutritional Science and Food Safety, Faculty of Applied Biosciences, Tokyo
University of Agriculture, 3)Department of Food and Nutritional Science, Graduate School of Agriculture, Tokyo
University of Agriculture, 4)Department of Nutritional Science and Food Safety, Graduate School of Applied
Bioscience, Tokyo University of Agriculture, 5)Pathology Department, Advantec Co., Ltd.

G-15* Effects of sake-lees-derived profine supplementation in rat models of acute hepatic injury○Akiko Takenouchi1), Masahiro Yoshioka2), Takafumi Iguchi3), Kazuhiko Yamashita3),
Yoshiharu Okamoto4), Katsuhiko Yoshizawa1)
1)

Department of Innovative Food Sciences, School of Food Sciences and Nutrition, Mukogawa Women’s University,
Department of Nutritional Science, Koshien University,
3)
Department of Functional Food Research and Development, YAEGAKI Bio-industry, Inc.,
4)
Joint Department of Veterinary Medicine, Faculty of Agriculture, Tottori University
2)— 98 —

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-16

Involvement of Sox9 in liver fibrosis of non-alcoholic steatohepatitis (NASH) dietarily induced inmice○Sae Nakane1), Noriko Kemuriyama2), Akari Abe3), Megumi Yuki3,5), Kinuko Uno4), Shuji Ogawa4),
Ryuhei Sano4), Atsushi Watanabe4), Shinji Takasu6), Takashi Umemura6,7), Katuhiro Miyajima1,2,3,4),
Dai Nakae1,2,3,4)
1)

Department of Nutritional Science and Food Safety, Graduate School of Applied Bioscience, Tokyo University ofAgriculture, 2)Department of Nutritional Science and Food Safety, Faculty of Applied Bioscience, Tokyo Universityof Agriculture, 3)Department of Nutritional Science and Food Safety, Graduate School of Agriculture, Tokyo
University of Agriculture, 4)Department of Food and Nutritional Science, Graduate School of Agriculture, Tokyo
University of Agriculture, 5)Pathology Department, Advantec Co., Ltd., 6)Division of Pathology, National Instituteof Health Science, 7)Faculty of Animal Health Technology, Yamazaki University of Animal Health Techology

G-17* Altered signaling pathways in the non-obese subtype of non-alcoholic steatohepatitis in mice fed
with a choline-deficient, L-amino acid-defined, high fat diet
○Noriko Kemuriyama1), Akari Abe1), Sumire Hidaka1), Ikumi Sadatome1), Megumi Yuki1,3), Kinuko Uno2),
Shuji Ogawa2), Ryuhei Sano1), Atsushi Watanabe1), Katsuhiro Miyajima1), Dai Nakae1)
1)

Dept. Nutr. Sci. Food Safety, Facul. Biosci., Tokyo Univ. Agricul.,
Dept. Food Nutr. Sci., Grad. Sch. Agricul., Tokyo Univ. Agricul., 3)Path. Dept., Advantec Co., Ltd.

2)

G-18* Involvement of IL-21 in the in vitro liver fibrosis by human hepatic stellate cells○Hina Mandokoro1), Noriko Kemuriyama2), Chihiro Sawada2), Kinuko Uno3), Syuji Ogawa3),
Ryuhei Sano3), Atsushi Watanabe3), Katsuhiro Miyajima1,2,3), Dai Nakae1,2,3)
1)

Dept. Nutr. Sci. Food Safety, Grad. Sch. Agricul., Tokyo Univ. Agricul., 2)Dept. Nutr. Sci. Food Safety, Facul.
Appl. Biosci., Tokyo Univ. Agricul., 3)Dept. Food Nutr. Sci., Grad. Sch. Agricul., Tokyo Univ. Agricul.

G-19* Vitamin E treatment could induce tumor formation as well as degenerate hepatocytes in a high fat
diet-induced non-alcoholic steatohepatitis (NASH) mouse model○Shin-ichi Nakamura1,2), Chisato Takagi1), Tetsuro Matsuura1), Kiyokazu Ozaki1)
1)

Laboratory of Pathology, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Setsunan University,
Kyoto Institute of Nutrtion & Pathology Inc.

2)

G-20* Modification of liver pathology by dietary iron overload in a rat model of fatty liver—Basedhepatocarcinogenesis model○Machi Atarashi, Takeshi Izawa, Eri Mizuguchi, Mitsuru Kuwamura, Jyoji Yamate
Osaka Prefecture University

G-21* Involvement of the enterohepatic axis in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) induced by acholine-deficient, methionine-lowered, amino acid-defined (CDAA) diet in rats
○Kinuko Uno1), Katsuhiro Miyajima2), Noriko Kemuriyama2), Dai Nakae2)
1)

Department of Food and Nutrition Science, Faculty of Agriculture, Graduate School of Tokyo Universityof Agriculture, 2)Department of Nutritional Science and Food Safety, Faculty of Applied Biosciences, Tokyo
University of Agriculture

G-22

Searching biomarkers for early detection of liver carcinogens using rat liver specimens○Jun-ichi Akagi, Young-Man Cho, Takeshi Toyoda, Yasuko Mizuta, Tetsuya Ide, Kumiko Ogawa
Div. Pathol., Natl. Inst. Health Sci.

G-23

A possible role of Nrf2 in ON/OFF regulation of acute liver regeneration○Shinji Takasu1), Kana Matsumoto1,3), Yuji Ishii1), Kumiko Ogawa1), Takashi Umemura1,2)
1)

Division of Pathology, National Institute of Health Sciences,
Faculty of Animal Health Technology, Yamazaki University of Animal Health Technology,
3)
School of Veterinary Nursing and Technology, Nippon Veterinary and Life Science University
2)— 99 —

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-24* Ellagic acid as a chemopreventive agent for pancreatic carcinogenesis in hamster model○Hiroyuki Kato, Aya Naiki-Ito, Masayuki Komura, Satoru Takahashi
Dep. Exp. Pathol. Tumor Biol., Nagoya City Univ.

G-25* The role of CD44 in progression from acute kidney injury to chronic kidney disease○Kohei Matsushita1), Takeshi Toyoda1), Takanori Yamada1,2), Tomomi Morikawa1), Kumiko Ogawa1)
1)

Division of Pathology, National Institute of Health Sciences,
Laboratory of Veterinary Pathology, Tokyo University of Agriculture and Technology

2)

G-26

Pathological features of kidney in a mouse model of Alport syndrome○Atsuko Murai1), Yoshinori Tsuboi2), Naoko Wada3), Kaori Nishihara1), Atsuhiko Kato1)
1)

Pathology Group, Discovery Technology Dept., Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.,
Frontier 1 Group, Discovery Pharmacology Dept., Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.,
3)
Transgenic Animal Group, Discovery Technology Dept., Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.
2)

G-27

Early detection of renal carcinogens by immunohistochemistry for γ-H2AX: Evaluation of dosedependency○Takeshi Toyoda1), Kohei Matsushita1), Takanori Yamada1,2), Jun-ichi Akagi1), Tomomi Morikawa1),
Kumiko Ogawa1)
1)

Division of Pathology, National Institute of Health Sciences,
Laboratory of Veterinary Pathology, Tokyo University of Agriculture and Technology

2)G-28* Longitudinal observation of renin-positive cells by immunohistochemical methods on the kidneys
in juvenile Crl:CD (SD) rats
○Hirokai Sato1), Jun Watanabe1), Hirofumi Hatakeyama1), Yoshihiro Takei1), Haruko Koizumi1),
Tetsuyo Kajimura1), Akihito Shimoi1), Shin-ichi Sato1), Hijiri Iwata2)
1)

G-29

Ina Research Inc., 2)Laboratory of Toxicologic Pathology, LunaPath LLC.

Luteolin suppresses bladder cancer growth via regulation of p21 and mTOR pathway○Aya Naiki-Ito, Hiroyuki Kato, Masayuki Komura, Satoru Takahashi
Department of Experimental Pathology and Tumor Biology, Nagoya City University Graduate School of Medical
Sciences

G-30

Suppressive effect of apocynin on nicotine induced preneoplastic lesions of rat urinary tract○Shugo Suzuki1,2), Hiroyuki Kato2), Aya Naiki2), Min Gi1), Hideki Wanibuchi1), Satoru Takahashi2)
1)

Department of Molecular Pathology, Osaka City University Graduate School of Medicine, 2)Department ofExperimental Pathology and Tumor Biology, Nagoya City University Graduate School of Medical SciencesG-31* Time-course analysis of cyclophosphamide induced urinary bladder injury in mice using scanningelectron microscope○Masayuki Kimura, Chisato Hayakawa, Yusuke Kuroda, Seigo Hayashi, Kazuya Takeuchi,
Satoshi Furukawa
Biological Research Laboratories, Nissan Chemical Corporation

G-32* Investigation of distinguish the seminiferous tubules of stage seven-twelve on paraffin-blocked
specimens in C57BL/6 mice testes○Xiaoyu Xiu, Rongrong Tan, Huaisen Zhu, Yanan Su, Henglei Lu
Centre for Drug Safety Evaluation and Research (CDSER), Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM),
Chinese Academy of Sciences (CAS)— 100 —

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-33* Histopathological evaluation of ovarian changes in rats treated with Doxil○Yoshikazu Taketa1), Misato Takano1), Kenji Nakano2), Kumiko Takaya2), Moe Matsueda2), Etsuko Ohta1)
1)

G-34

Global Drug Safety, Eisai Co., Ltd., 2)Sunplanet Co., Ltd.

Dietary effect of mead acid on DMBA-induced breast cancer in female Sprague-Dawley rats
○Yuichi Kinoshita1), Masahiro Yoshioka2), Yuko Emoto3), Akiko Takenouchi4), Kei Hamazaki5),
Katsuhiko Yoshizawa4)
1)

Division of Central Laboratory of Medicine and Pathology, Wakayama Medical University Hospital, 2)Departmentof Nutrition, Koshien University, 3)Ethics Review Center, Kansai Medical University, 4)Department of Innovative
Food Sciences, School of Food Nutrition, Mukogawa Women’s University, 5)Department of Public Health, Facultyof Medicine, University of Toyama

G-35

Inhibitory effects of chitosan oligosaccharide supplementation on breast cancer model in rats
○Masahiro Yoshioka1), Akiko Takenouchi2), Seiji Kurozumi3), Kimihiko Sato3), Yuichi Kinoshita4),
Takashi Yuri1), Kazuo Azuma5), Yoshiharu Okamoto5), Katsuhiko Yoshizawa2,6)
1)

Department of Nutrition, School of Nutritional Science, Koshien University, 2)Department of Innovative Food
Sciences, School of Food Sciences and Nutrition, Mukogawa Women’s University, 3)Koyo Chemical Co., Ltd.,
4)
Division of Central Laboratory of Medicine and Pathology, Wakayama Medical University Hospital, 5)Joint
Department of Veterinary Medicine, Faculty of Agriculture, Tottori University, 6)Administration Food Sciences
and Nutrition Major, Graduate School of Human Environmental Sciences, Mukogawa Women’s University

G-36

Characteristics of murine normal mammary tissue-derived organoids○Toshio Imai1), Yukino Machida2), Mie Naruse3)
1)

Department of Cancer Model Development, National Cancer Center Research Institute, 2)Department of
Veterinary Pathology, Nippon Veterinary and Life Science University, 3)Central Animal Division, National Cancer
Center Research InstituteG-37* Histopathologic features of aberrant craniopharyngeal structure in the pituitary of Sprague-Dawleyrats○Tsubasa Saito, Osamu Hashiguchi, Jun’ichiro Shiota, Isamu Suzuki, Yuko Yamaguchi
BoZo Research Center Inc.

G-38* Establishment of a new in vitro assay system for the percutaneous genotoxicity of metal
nanoparticles○Kenta Shishido1), Noriko Kemuriyama2), Syuji Ogawa3), Miyu Onishi2), Minami Kuwabara2),
Yoko Hatano2), Atsushi Watanabe1), Ryuhei Sano1), Katsuhiro Miyajima1,2,3), Dai Nakae1,2,3)
1)

Department of Nutritional Science and Food Safety, Graduate School of Agriculture, Tokyo University ofAgriculture, 2)Department of Nutritional Science and Food Safety, Faculty of Applied Biosciences, Tokyo
University of Agriculture, 3)Department of Food and Nutritional Science, Graduate School of Agriculture, Tokyo
University of Agriculture

G-39* In vivo screening of subcutaneous tolerability for the development of novel excipients○Yuichi Takai, Stephanie Powlin, Yasuyuki Awasaki, Toshiaki Yamauchi, Tomoya Sano,
Haruyuki Takahashi, Hackam Ranneh, Yuta Arai
Takeda Pharmaceutical Company Limited

G-40

Effects of delgocitinib ointment 0.5% on the normal mouse skin and epidermal tight junction
proteins in comparison with topical corticosteroids○Akiko Anagawa-Nakamura, Katsunori Ryoke, Yuzo Yasui, Shoichiro Sugai, Toshiyuki Shoda
Jappan Tobacco Inc.

— 101 —

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-41* Research on the behavior of cytotoxic T cells in the tumor microenvironment of the rasH2 lungchemical carcinogenesis model by using PD-1 and CD8 as indicators○Teruaki Hagiwara, Hiroto Miyata, Tomomi Hara, Mayumi Kawabe, Yukinori Mera
DIMS Institute of Medical Science, Inc.

G-42* Fluctuations of oxidative stress in tumorigenicity test using nude rats
○Mayuko Suguro, Taiki Sugiyama, Takamasa Numano, Yuko Doi, Norio Imai, Toyohiko Aoki
DIMS Institute of Medical Science, Inc.

G-43* Examination of the useful marker of cellular proliferation, phosphorylated histone H3 (PHH3), in
various organs of female Sprague-Dawley (SD) rats using immunohistochemical staining○Taishi Shimazaki, Yuzo Yasui, Yusuke Kemmochi, Akiko Anagawa-Nakamura, Kaoru Toyoda,
Eriko Taniai-Riya, Akemi Takahashi, Yoshifumi Miyakawa, Toshiyuki Shoda
Yokohama Research Center, Central Pharmaceutical Research Institute, Japan Tobacco Inc.

G-44* Pathological features of metastatic tumor cells depending on the organ engrafted and its
modelization by cancer organoid○Masaki Yamazaki1), Shigeto Kawai2), Etsuko Fujii1), Kiyotaka Nakano2), Masami Suzuki1,2)
1)

G-45

Research Division, Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., 2)Forerunner Pharma Research Co., Ltd.

Inhalation carcinogenicity of 2-bromopropane in rats: Morphological characteristics of the tumor○Hideki Senoh, Shotaro Yamano, Kenji Takanobu, Yumi Umeda, Shigetoshi Aiso
Japan Bioassay Research Center, Japan Organization of Occupational Health and Safety

G-46

Inhalation carcinogenicity of 2-bromopropane in rats: Tumor incidences○Kenji Takanobu, Shotaro Yamano, Hideki Senoh, Yumi Umeda, Shigetoshi Aiso
Japan Bioassay Research Center, Japan Organization of Occupational Health and Safety

G-47

INHAND: International Harmonization of Nomenclature and Diagnostic Criteria for Lesions—An update 2021
○Shim-mo Hayashi1), CM Keenan 2), A Bradley3), DG Goodman4), Takanori Harada5), R Herbert6),
Hijiri Iwata7), M Jacobsen8), R Kellner9), B Mahler6), E Meseck10), T Nolte11), S Rittinghausen9),
J Vahle12), Katsuhiko Yoshizawa13)
1)

National Institute of Health Sciences, 2)CM Keenan ToxPath Consulting, 3)Charles River, 4)Independent Consultant,
The Institute of Environmental Toxicology, 6)NIEHS, 7)Laboratory of Toxicologic Pathology, LunaPath LLC.,
8)
Astra Zeneca, 9)Fraunhofer ITEM, 10)Novartis, 11)Boehringer Ingelheim, 12)Eli Lilly,
13)
Mukogawa Women’s University
5)

G-48

Strategic use of SEND
○Takayuki Anzai1,2,3), Reto Aerni2), Hijiri Iwata4), Hiroshi Onodera4,5), Shinichi Horikawa3)
1)

Showa University School of Medicine, 2)PDS Pathology Data Systems, 3)Global SEND Alliance,
Laboratory of Toxicologic Pathology, LunaPath LLC., 5)National Institute of Health Science

4)

G-49

Identifying challenges and solutions for pathologists in preparation for SEND conversion ofhistopathological findings○Takanobu Sakurai1), Masaru Tsuboi1), Shin-ichi Horikawa2), Shin-ichi Sato2), Dai Nakae3), Hijiri Iwata4),
Takayuki Anzai5,6)
1)

Drug Safety Testing Center Co., Ltd., 2)Ina Research Inc., 3)Tokyo University of Agriculture,
Laboratory of Toxicologic Pathology, LunaPath LLC., 5)Showa University School of Medicine,
6)
PDS Pathology Data Systems
4)— 102 —

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-50

Roles and preparations for pathologists for addressing SEND
—Efforts of G-SEND—○Norio Imai1), Toyohiko Aoki1), Yuko Doi1), Shin-ichi Horikawa2), Shin-ichi Sato2), Dai Nakae3),
Hijiri Iwata4), Takayuki Anzai5,6)
1)

DIMS Institute of Medical Science, Inc., 2)Ina Research Inc., 3)Tokyo University of Agriculture,
Laboratory of Toxicologic Pathology, LunaPath LLC., 5)Showa University School of Medicine,
6)
PDS Pathology Data Systems
4)

G-51

Reality of the pathologist’s involvement in SEND
—Points in mapping for SENDIG v3.1—○Hirofumi Hatakeyama1), Haruko Koizumi1), Shin-ichi Horikawa1), Konomi Iino1), Shin-ichi Sato1),
Takayuki Anzai2,3), Hijiri Iwata4)
1)

Ina Research Inc., 2)Showa University School of Medicine, 3)PDS Pathology Data Systems,
Laboratory of Toxicologic Pathology, LunaPath LLC.

4)

G-52

Virus response measures in case of infection with a novel or previously unknown virus in
employees at research facility○Takayuki Anzai1,2), Takaaki Matsuyama1), Hijiri Iwata3), Reto Aerni2), Hisayoshi Takagi5),
Hiroshi Onodera3,4)
1)

Showa University School of Medicine, 2)PDS Life Science,
Laboratory of Toxicologic Pathology, LunaPath LLC., 4)National Institute of Health Science,
5)
Japan SLC, Inc.
3)

G-53* Case report of unilateral anophthalmia observed in a Wistar Hannover rat○Yuta Baba, Akiko Okada, Eito Ikeda, Genki Hashimoto, Mika Nagaike, Kosei Inui
Safety Sciences Group, Safety Science Research Laboratory, Central Research Institute, Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd.

G-54

Neuropathological studies on hereditary hindlimb paralysis in Wistar Hannover rats
○Naofumi Takahashi, Akira Sato, Yasushi Nishioka, Chinatsu Fujiwara, Shinya Miyazaki,
Yoshitaka Katoh, Tsuyoshi Ito, Aya Koyama, Atsushi Shiga, Hiroaki Aoyama, Takanori Harada
The Institute of Environmental Toxicology

G-55* A case of spontaneous neurocutaneous melanosis in the brain, skin and spinal cord ofa cynomolgus monkey○Junwen Qiao
Centre for Drug Safety Evaluation and Research (CDSER), Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM),
Chinese Academy of Sciences (CAS)G-56* A case of bronchiolo-alveolar carcinoma with intracytoplasmic fat accumulation in a Wistar
Hannover rat○Shinya Miyazaki, Chinatsu Fujiwara, Yoshitaka Katoh, Tsuyoshi Ito, Atsushi Shiga, Aya Koyama,
Naofumi Takahashi, Takanori Harada
The Institute of Environmental Toxicology

G-57

Spontaneous swim bladder tumors in wavy medaka○Satoshi Furukawa, Yumiko Hoshikawa, Kota Irie, Yusuke Kuroda, Kazuya Takeuchi
Toxicology & Environmental Science Department, Biological Research Laboratories, Nissan Chemical Corporation

G-58* Spontaneous aortic dissection in a mouse
Shin-ichi Nakamura1,2), ○Kiyokazu Ozaki1)
1)

Laboratory of Pathology, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Setsunan University,
Kyoto Institute of Nutrtion & Pathology Inc.

2)

— 103 —

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-59* Spontaneous nephroblastematosis in a 6 weeks old Sprague-Dawley rat○Kengo Namiki, Noriaki Ishigami
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.

G-60* Spontaneous renal tubular cell tumor in a female 11-week-old SD rat○Toshio Kobayashi, Yutaka Oshima, Yasuhiro Tsubokura, Hisako Tanigawa, Kimika Yamamoto,Katsumi Miyata, Satsuki Hoshuyama
Chemicals Evaluation and Research Institute, Japan

G-61* Spontaneous ovarian choriocarcinoma in young Crl:CD1 (ICR) mouse○Mao Mizukawa, Hiroko Sato, Satomi Nishikawa, Akane Kashimura, Hironobu Nishina, Tetsuya Sakairi
Mitsubishi Tanabe Pharma Coporation Safety Research Laboratories

G-62* True hermaphroditism in a Sprague-Dawley rat○Takanori Yamada1), Kengo Harada1), Takeshi Toyoda2), Kumiko Ogawa2), Chisato Nakayama1),
Yoshiaki Tagawa1), Manabu Okuyama1)
1)Pharmaceuticals Research Laboratories, SANWA KAGAKU KENKYUSHO CO., LTD.,
Div. Pathol., Natl. Inst. Health Sci.

2)

G-63* A benign mixed tumor of the mammary gland in a juvenile male Crl:CD (SD) rat○Yumiko Kamiya, Tsubasa Saito, Moeko Aoki, Mizuho Takagi, Kochi Kakimoto, Yuko Yamaguchi
Pathology Department, Bozo Research Center Inc.

G-64* A case report of sex differentiation disorder rat with testicular tumors arising from the abdominal
undescended testes○Akiko Okada, Kosei Inui, Yuta Baba, Eito Ikeda, Naoko Hongo, Mika Nagaike
Safety Sciences Group, Safety Science Research Laboratory, Central Research Institute, Ishihara Sangyo Kaisha,Ltd.

G-65* Spontaneous seminoma in Japanese medaka (Oryzias latipes)○Yusuke Kuroda, Masayuki Kimura, Chisato Hayakawa, Seigo Hayashi, Kazuya Takeuchi,
Satoshi Furukawa
Nissan Chemical Corporation

G-66* A case of peculiar thyroid gland lesion characterized by giant C-cell complexes in a beagle dog○Junichi Sugiyama, Hideki Tanaka, Shota Yoshida, Satoshi Suzuki, Shohei Kanie, Kazuhiko Besshi
Discovery and Preclinical Research Division, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.

G-67* A case of pemphigus foliaceus in a cynomolgus monkey○Shinichi Onishi1), Minto Nakagawa1), Saori Matsuo1), Junko Shinozuka1), Mio Hiramatsu 2),
Takehito Isobe1), Toshihiko Watanabe1), Atsuhiko Kato1)
1)

Research Division, Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 2)Chugai Research Institute for Medical Science

G-68* An ectopic acinar cell carcinoma of unknown origin in the thoracic cavity of a F344 rat○Chinatsu Fujiwara, Shinya Miyazaki, Yoshitaka Katoh, Tsuyoshi Ito, Aya Koyama, Naofumi Takahashi,
Atsushi Shiga, Takanori Harada
The Institute of Environmental Toxicology— 104 —

Abstracts
Annual Meeting President’s Special Lecture
Special Lecture
Symposium
Workshop
IATP Maronpot Guest Lecture Series

Annual Meeting President’s Special Lecture

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

History and development of the Japanese Society of Toxicologic Pathology
̶Empathy and interaction between aged and young members̶
○ Makoto Enomoto1), Mari Iida2)
1)

no affiliation, 2)University of Wisconsin-Madison

The field of “Toxicologic Pathology” evaluates potentially toxic chemical exposures and chemically mediated illnesses in humans
and experimental animals. Comparative studies of chemical exposures between model organisms and humans are essential for risk
assessment of chemicals and human health. In 1985, the STP invited JSTP representatives to their Symposium entitled “Estimating
Human Risk from Animal Tumor Data”. Dr. Enomoto described the current level of diagnostic expertise among toxicologic pathologists
in Japan. He also presented a comparison of histological data from human stomach and liver cancers with the results from experimental
animals with these cancers. Histological specimens of stomach cancer induced by derivatives of nitrosoguanidine in rats or dogs werecompared with those of human endoscopic biopsy specimens. Histopathological changes in rodents associated with progression fromacute to chronic hepatic damage including cirrhosis and liver cancer induced by carbon tetrachloride and luteoskyrin were comparedwith biopsy or autopsy specimens from human liver cancer patients (How does Japan differentiate hyperplasia from neoplasia? Tox.
Path. 1985). At this session, Dr. Enomoto would like to present his memories of toxicologic pathology research and express his gratitude
to the present JSTP membership, especially the younger members of our Society. He will also address the challenges of using emerging
technologies in future studies of toxicologic pathology.

Biography
Makoto Enomoto
School Education
1948–1952 Department of Medicine, Faculty of Medicine, The University of Tokyo
1953–1957 Pre-doctoral Course, Faculty of Medicine, The University of Tokyo
Employment History
1958–1967 Research Fellow and Associate, Department of Pathology, Faculty of Medicine, The University of Tokyo
1967–1972 Associate Professor, Department of Cancer Susceptibility, The Institute of Medical Science, The University of Tokyo
1972–1977 Professor, Department of Pathology, St. Marianna Medical University
1980–2004 Head of Pathology Department and Vice President, Bio-safety Research Center, Pesticide and Medical Drugs
1982–1992 Head of Pathology Department, Bioassay Institute of Japan
Memberships
Honorary Member
Japanese Cancer Association
The Japanese Society of Toxicology
The Japanese Society of Toxicologic Pathology
American Society for Microbiology
Honorary Consultant
The Japanese Association of Histotechnology
Technical Consultant
Anpyo Center, Chemical Industry Institute, Shenyang, China
Review Articles• Enomoto, M. and Saito, M. (1972): Carcinogens produced by fungi. Annu. Reviews Microbiol. 26, 279–312.
• Enomoto, M., Tierney, W.J. and Nozaki, K. (2008): Risk of human heath by particulate matter as a source of air pollution—
Comparison with tobacco smoking—. J. Toxicol. Sci., 33, 251–267.
• Enomoto, M. and Tierney, W. (2011): Evidence-based way for prevention of human cancers. J. Chinese Clin. Med. 6, 133–146.

̶ 107 ̶President’s
Special Lecture

ASL-1

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Special Lecture

Special Lecture

SL-1
Changes in health care needs and the contributions of toxicological pathology○ Sunao Manabe
Daiichi Sankyo Co., Ltd.

Disease structure and associated medical needs have changed dramatically with advances in medical care and improvements in hygiene
management, and innovative drugs have been actively involved in these changes. Since the dramatic contribution of antimicrobials to
the treatment of infectious diseases, new drugs for cardiovascular diseases and new agents with novel modes of action for malignant
tumors, have been developed. These new drugs should not only be effective but also be safe, and the field of toxicological pathology
has contributed significantly to the assessment of their safety. On the other hand, as drug classifications have expanded from small
molecule compounds to biologics and even to new modalities, toxicological pathology also needs to make progress in conducting
safety assessments. Final judgements in pathological examinations have had greatest significance to the conclusions, and haveprovided very important information on toxicity mechanisms. In the process of new modality drug development, modality-specifictoxicological issues and toxicity information are increasing. Consequently, it is even more important to make appropriate toxicologicalpathology assessments corresponding to each modality. Furthermore, advances in digital technologies are also changing approaches to
toxicological pathology itself. I would like to give you an idea of how toxicological pathology can continue to contribute in the futureand introduce the topic of digital transformation.

Biography
Sunao Manabe
President and CEO of Daiichi Sankyo Co., Ltd.
School Education
1977.3 DVM in Veterinary Science, The University of Tokyo
1978.3 Graduate International Research Student from Veterinary Science, The University of Tokyo
1982.3 MS in Medical Sciences, The University of Tsukuba
1988.3 PhD degree from Veterinary Science, The University of Tokyo
1990.8 A visiting scientist of College of Veterinary Medicine, The Ohio State University
Employment History
1978.4 Joined Sankyo Co., Ltd.
2003.7 Vice President, Sankyo Pharma Development (overseas subsidiaries), Edison, NJ
2005.7 Vice President of Medicinal Safety Research Laboratories, Sankyo Co., Ltd.
2007.4 Vice President of Medicinal Safety Research Laboratories, Daiichi Sankyo Co., Ltd.
2009.4 Corporate Officer, Daiichi Sankyo Co., Ltd.
2014.6 Member of the Board, Executive Officer, Daiichi Sankyo Co., Ltd.
2015.4 Member of the Board, Senior Executive Officer, Daiichi Sankyo Co., Ltd.
2016.6 Representative Director, Member of the Board, Executive Vice President, Daiichi Sankyo Co., Ltd.
2017.4 Representative Director, Member of the Board, President and COO, Daiichi Sankyo Co., Ltd.
2019.6 Representative Director, Member of the Board, President and CEO, Daiichi Sankyo Co., Ltd.
Memberships• The Japanese Society of Toxicologic Pathology
Honorary Member/ Director/ Inspector/ Councilor/ President of Annual Meeting in 2009/25th• The Japanese Society of Toxicology
Meritorious Member/ President/ Director/ Councilor/President of Annual Meeting in 2011/38th• The Japanese Society of Veterinary Science
Director/ Councilor• Japanese College of Veterinary Pathologists
Director/ Councilor
Honors and Prizes• 2012 The JSOT Award̶ 108 ̶Special Lecture

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Significance and problems in detection and identification of DNA adducts and modified
bases in human tissue○ Haruhiko Sugimura, Yuji Iwashita, Ippei Ohnishi, Shunsuke Otsuka, Felix Manirakiza, Yuto Matsushita
Hamamatsu University School of Medicine

DNA adductomics approach for the past decades gave us several issues to be solved, ranging from the problem in detection
and identification to interpretation in the clinical and epidemiological settings. DNA adducts including some base modification
enzymatically processed in the body have been presumed to be the origin of mis-pairing and ultimate event in mutagenesis, and therecent accumulation of DNA mutations in human tumors reflect, to some degrees, the process starting from the formation of DNA
adduct and consequent base substitution, which is now called as mutation signature. In this presentation, I like to address the reality indetection, identification, and interpretation of multiple DNA adducts in human tissue, adductor approach, which we have experienced in
our laboratory. The future progress depends on the expertise of chemical carcinogenesis in laboratory animals which we have 105 yearsof history and state-of-the art technology of advanced next generation sequencing.

Biography
Haruhiko Sugimura
Professor and Chairman, Department of Tumor Pathology, Hamamatsu University School of Medicine
School Education
1976–1982 MD, Faculty of Medicine, The University of Tokyo
1982–1986 PhD (Pathology), Faculty of Medicine, The Graduate School, The University of Tokyo
Employment History
1986–1987 Research Resident, Epidemiology Division, National Cancer Center Research Institute, Tokyo
1987–1991 Assistant Professor, Department of Pathology, The University of Tokyo
1987–1990 Visiting Fellow, Laboratory of Human Carcinogenesis, NCI, NIH, USA
1991–1995 Associate Professor, 1st Department of Pathology, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Shizuoka
1995–
Professor, 1st Department of Pathology (Currently Department of Tumor Pathology), Hamamatsu University School of
Medicine
2020–
Vice Director, Hamamatsu University School of Medicine
Memberships• The Japanese Society of Pathology (Councilor)• The Japanese Cancer Association (Councilor)• Japanese Gastric Cancer Association (Councilor)• The Japanese Society of Hereditary Tumors (Councilor)
Honors and Prizes• 2015 Japanese Pathology Award̶ 109 ̶Special Lecture

SL-2

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Symposium

S1-1
Global strategy of the Japanese Society of Toxicologic Pathology○ Hideki Wanibuchi
Symposium

Department of Molecular Pathology, Osaka City University Graduate School of Medicine

The situation surrounding toxicologic pathology in Japan is becoming more challenging, and there is a tendency to outsource animal
tests to overseas companies. Japanese Society of Toxicologic Pathology (JSTP) have effective training programs for toxicologic
pathologists and a highly reputable board certification system for Diplomat of JSTP (DJSTP). Under the current circumstances, JSTP isconsidered to be in a leadership position to guide the quality improvement of toxicpathological diagnosis of the outsourced companies,
especially in the Asian region. China, Taiwan and other Southeast Asian countries are actively aiming to develop the field of toxicologic
pathology, but they do not have an appropriate certification system for pathologists that is essential for guaranteeing the accuracy ofpathologic diagnosis. In this presentation, I would like to introduce the current status on training program for the researchers involved in
toxicological pathology in these countries and show the future direction of JSTP to advance the communication and collaboration with
toxicologists in the Asian region.

Biography
Hideki Wanibuchi
Professor, Department of Molecular Pathology, Osaka City University Graduate School of Medicine
School Education
1978–1984 MD, Osaka City University Medical School
1985–1989 Doctoral Course, Department of Pathology, Osaka City University Medical School
Employment History
1984.4
Resident, Osaka City University Hospital
1989.4
Assistant Professor, Osaka City University Medical School
1991–1992 Osaka City Overseas Researcher (Department of Pathology, University of Amsterdam)
1993.7
Senior Assistant Professor, Osaka City University Medical Shool
2001.4
Associate Professor, Osaka City University Graduate School of Medicine
2006.4
Professor, Osaka City University Medical School
2019.2
Guest Professor, Chinese Academy of Science, Shanghai Institute of Materia Medica
Memberships• The Japanese Society of Toxicologic Pathology (President / Councilor)• The Japanese Cancer Association (Councilor)• The Japanese Society of Pathology (Councilor)• The Japanese Arsenic Scientist’s Society (Vice Chairman)• The Japanese Society of Toxicology (Councilor)• The Japanese Association for Cancer Prevention (Councilor)• The Japanese Society of Food Chemistry (Director)
Honors and Prizes• 2004
Japan Pathology Award, Japanese Society of Pathology• 2005
Kitashi Mochiduki Award, Japanese Society of Toxicology• 2017
Tanabe Award, Japanese Society of Toxicology

̶ 110 ̶The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Symposium

S1-2
Inhalation toxicity study for humidifier detergents: Cause and effect relationship study○ Kyuhong Lee1,2)
Korea Institute of Toxicology, 2)University of Science and Technology

In 2011, an unidentified lung injury was reported to the KCDC in Korea. The lung damage showed destructive brochiolitis affecting thesmall airway with fibrosis and a few diffused alveolar damages. The epidemiological investigation suggested that the use of humidifier
disinfectants has a high correlation. The following studies have been conducted for the causal relationship scientifically. Depending on
the main ingredients of humidifier disinfectants sold on the market, PHMG, PGH, and CMIT/MIT groups were classified. We checked
whether the use of humidifier disinfectant products in each group produces it’s aerosols that can be inhaled by humans.  We checked
whether the humidifier disinfectants instilled into the mouse’s airway is causing toxic effects such as inflammation and fibrosis similar
to those of human lungs. Finally, inhalation toxicity study using humidifier disinfectant aerosols from 3 groups was carried out. In
PHMG and PGH groups, pulmonary inflammation and fibrosis that appeared in humans were reproduced. However, the CMIT/MIT
group was not. There is a high possibility that lesions could not be identified due to various causes, such as differences between humans
and animals and lack of proper experimental conditions. Further research is very necessary considering these points. This presentation
describes the inhalation toxicity study of humidifier disinfectants performed in 2011. This work was supported by the Korea InstituteToxicology, Korea (KK-2004).

Biography
Kyuhong Lee• Head, Korea Institute of Toxicology (KIT), National Center for Efficacy evaluation of Respiratory disease product (NCER)• Professor, University of Science and Technology (UST), Human and Environment Toxicology
School Education
1989–1997
Konkuk University, BS in Physics
1997–1999
Konkuk University, MS in Condensed matter physics
1999–2004
Konkuk University, PhD in Condensed matter physics
Employment History
2005–2008
Postdoc, MRI Team, Korea Basic Science Institute (KBSI)
2008–2011
Senior Scientist, KIT
2008–2011
Assistant Professor, Pharmacology and Toxicology, UST
2011–2014
Associate Professor, Pharmacology and Toxicology, UST
2011–2018
Head, Inhalation Toxicology Research Center, KIT
2012–present
Principal Scientist, KIT
2015–present
Professor, Human and Environmental Toxicology, UST
2016–present
Head, National Center for Efficacy evaluation of Respiratory disease product (NCER), KIT
2018–2020
Director, Research Strategy and Planning Division, KITMemberships• 2012–2013• 2012–present• 2014–2015• 2015–present• 2016–2019• 2020–present

Chairperson, Academic Committee, KSOT
Chairperson, Cooperation and Coordination Committee, KoEHS
Chairperson, Planning Committee, KSOT
Associate Editor, Molecular and Cellular Toxicology
Chairperson, Education and Certification Committee, KSOT
Chairperson, Risk Communication Committee, KSOT

Honors and Prizes• 2011 Governor’s Award, Jeollabuk-do• 2012 Minister’s Award, Ministry of Health and Welfare (MHW)• 2015 Academic Award, KSOT
• 2018 Prime Minister’s Award• 2019 President’s Award, National Research Council of Science & Technology (NST)• 2019 Academic Grand Prize, KSOT

̶ 111 ̶Symposium

1)

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Symposium

S1-3
Novel in vivo screening assay for estrogenic properties using in vivo bioluminescentimaging○ Tsuyoshi Nakanishi
Symposium

Laboratory of Hygienic Chemistry and Molecular Toxicology, Gifu Pharmaceutical University

The uterotrophic bioassay, is already standardized in OECD guidelines as a short-term in vivo screening assay, TG No.440, for detecting
the estrogenic action of potential endocrine disrupting chemicals. However, there is a possibility that the bioassay may overlook some
estrogenic properties which has little effect to the uterus. On the other hand, we recently generated a new transgenic mouse carrying
E-Rep reporter gene which consisted of the luciferase under the control of estrogen-responsive elements coupled to a minimal promoter.
We here established a novel in vivo screening assay using E-Rep mice with in vivo bioluminescence imaging to solve the problem of theuterotrophic bioassay and validated the assay by comparing with the uterotrophic bioassay. In vivo imaging of E-Rep mice could detect
the estrogenic action of a reference estrogen, 17α-ethinylestradiol, at lower doses compared to the uterotrophic bioassay. In addition,
the estrogenic action of a selective estrogen receptor modulators, bazedoxifene, was not detected by uterotrophic bioassay, whereas that
could be detected by in vivo imaging of E-Rep mice. Our results indicated that in vivo imaging using E-Rep mice is useful for short-term
screening assay of xenoestrogens because of detection of the estrogenic actions that could not be detected by uterotrophic bioassay. In
this symposium, some examples of evaluation of other potential xenoestrogens using the screening assay system will also be introduced.

Biography
Tsuyoshi Nakanishi, PhD
Professor, Laboratory of Hygienic Chemistry and Molecular Toxicology, Gifu Pharmaceutical University
School Education
1993.3
BPharm in Faculty of Pharmaceutical Sciences, Osaka University, Japan
1995.3MPharm in Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Osaka University, Japan
1998.3
PhD Pharm in Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Osaka University, Japan
Employment History
1998.4–2008.3
Assistant Professor, Department of Toxicology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Osaka University
2008.4–2018.6
Associate Professor, Laboratory of Hygienic Chemistry and Molecular Toxicology, Gifu Pharmaceutical University
2018.7–
Professor, Laboratory of Hygienic Chemistry and Molecular Toxicology, Gifu Pharmaceutical University
Memberships• The Japanese Society of Toxicology (Councilor)• The Japanese Society of Immunotoxicology (Councilor)• The Japanese Teratology Society (Councilor)• The Pharmaceutical Society of Japan• The Japanese Cancer Association• The Molecular Biology Society of Japan• The Japanese Society for Hygiene• Japan Society of Reproductive Endocrinology• Japanese Society of Food Chemistry• The Sessile Organisms Society of Japan• The Endocrine Society
Honors and Prizes• The JSOT Young Scientist Award 2007
• The JSOT Pfizer Award 2018
• The JSOT JCIA LRI Award 2018
• The PSJ Award for Divisional Scientific Promotion 2018

etc…

̶ 112 ̶The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Symposium

S1-4
Evaluation of ecotoxicity using medaka○ Norihisa Tatarazako

There are millions of chemical substances in the world, and it seems that there are tens of thousands of them used in our daily lives.
Ecotoxicity tests have been indispensable for evaluating and managing these diversifying chemical substances. However, in recent
years, efficient and reduced toxicity tests have been considered for animal welfare and reduction of test costs. As one of the measures,the Organization for Economic Co-operation and Development (OECD) has taken the lead in unifying the guidelines for ecotoxicity test
methods and standardizing them internationally. In addition, MAD (Mutual Acceptance of Data)  idea that the results of tests conductedunder the GLP (Good Laboratory Practice) are accepted by both OECD and non-OECD countries is recognized worldwide. Under suchcircumstances, Japanese medaka is recommended as a test organism in various OECD test guidelines. Specifically, the use of medaka ispermitted in No.203, No.210, No.212, No.215, No.229, No.230, No.234, No.240 of the OECD Test Guidelines. Four of these, No.229,
No.230, No.234, and No.240, are test methods for endocrine disrupting chemicals. Of particular note is the No.240 “Medaka Extended
One Generation Rrproduction Test”, which specializes in medaka fish. Why was medaka, which lives only in Japan and southern Korea,
accepted all over the world? Although Japan’s position in the world economy cannot be ignored, I would like to explain it from its
biological characteristics.

Biography
Norihisa Tatarazako
Professor, Graduate School of Agriculture, National University Corporation, Ehime University
School Education
1982–1986 Department of Forestry, Faculty of Agriculture, The University of Tokyo
1986–1988 Master’s Program in Forestry, Graduate School of Agriculture, The University of Tokyo
Doctorates degree of Agriculture
Employment History
1988–2001 Oji Paper Co., Ltd.
2001–2017 National Institute for Environmental Studies Environmental Risk and Health Research Center
2017–
Current position
Memberships• Vice Chairman of the Environmental Hormone Society• Vice Chairman of SETAC Japan• SETAC Asia Pacific Board Member• Japanese Society of Toxicology: Secretary General• Japan Environmental Chemistry Society: Councilor
Honors and Prizes• 2008 Japanese Geotechnical Society Ground Environment Award• 2014 Japan Society for Environmental Chemistry Academic Award• 2016 Japan Environmental Chemistry Society Paper Award• 2016 Japan Environmental Chemistry Society Technology Award• 2018 Japan Society for Water Environment Academic Award̶ 113 ̶Symposium

Ehime University

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Symposium

S2-1
Nonclinical safety assessments of antibody-drug conjugates○ Kazuyoshi Kumagai
Symposium

Medicinal Safety Research Laboratories, Daiichi Sankyo Co., Ltd.

Antibody-drug conjugates (ADC) are a promising agent to improve a therapeutic index. Over a hundred clinical trials of ADCs foradvanced cancers are on-going and several ADCs have been approved. An ADC is composed of IgG and small molecule (payload) via
an appropriate linker and its toxicity is related with each profile and liker technology. Toxicity by ADCs is considered target-dependent
uptake or target-independent payload releases in blood and interstitial tissues, or resulted by uptake to non-target expressing cells. The
profiles of target expression in normal cells and payload toxicity are useful for risk assessments of ADCs. To date, approved ADCs
are against eight different target molecules and three classes of cytotoxic agents: calicheamicin, tubulin polymerization inhibitors, andtopoisomerase inhibitors. Safety profiles of ADCs are generally considered target-independent based on the comparable toxicity ineach ADC containing the same payload class. The approved ADCs have hemato-, ocular, and hepato-toxicity, and recent ADCs haveother issues including lung toxicity. Some target organs of toxicity are associated with target-independent uptake via Fc portions (e.g.,
FcγR-mediated) and non-specific endocytosis (e.g., micropinocytosis). Engineered IgG to modulate uptakes could be required for next
generation of ADCs with a highly cytotoxic payload. In this session, toxicity profiles of the approved ADCs and some examples tomodulate Fc functions will be presented.

Biography
Kazuyoshi Kumagai, DVM, PhD, DJCVP, DJSTP, DJST
Scientist, Medicinal Safety Research Laboratories, Daiichi Sankyo Co., Ltd.
School Education
1997–2003 BA, Veterinary Medical Science, University of Miyazaki
2010
PhD, Veterinary Medical Science, The University of Tokyo
2014–2016 Visiting Researcher, Department of Pathobiology and Diagnostic Investigation,
Michigan State University (Dr. Jack R Harkema Lab)
Employment History
2003–
Medicinal Safety Research Laboratories, Sankyo Co., Ltd.
(2007–
Daiichi Sankyo Co., Ltd.)
Memberships• The Japanese Society of Toxicologic Pathology• The Japanese Society of Veterinary Science• The Japanese Society of Toxicology
Honors and Prizes• 2011
Incentive Award of the Japanese Society of Toxicology• 2016
Paper of the Year Award of Society of Toxicology(Inhalation and Respiratory Specialty Section)

̶ 114 ̶The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Symposium

S2-2
Practical points to consider in tissue cross-reactivity studies○ Etsuko Fujii, Atsuhiko Kato

Therapeutic antibodies exert their effects through binding to cells and tissues in the human body, and binding in unintended sites may
cause toxic effects. Thus tissue cross-reactivity (TCR) studies are conducted as a part of the safety assessment for therapeutic antibodies.
Possible binding sites include the target antigen for the antibody and also off-target binding, and the FDA recommends the use of frozen
sections for immunohistochemistry (IHC). IHC is an effective method for comprehensive evaluation of possible binding sites, but there
are some issues for its application. As therapeutic antibodies are usually humanized or human antibodies, endogenous immunoglobulin
in human tissues can interfere with the assay. Additionally, as therapeutic antibodies are not intended for IHC, it can be difficult todevelop an assay. Another problem is, that some antigens are difficult to detect in frozen sections. Such issues can be addressed by theuse of a pre-complexing or labeling method, an additional study with an antibody suited for IHC, or with the use of FFPE sections.
However, the features of antibodies and antigens are diverse, and it is necessary to design TCR studies according to the features. In thispresentation, I would like to introduce some case studies, and propose the practical points to consider for designing a TCR study. As
there is ongoing debate on the value of information obtained in TCR studies, I would also like to discuss the significance of TCR data.

Biography
Etsuko Fujii
Pathologist, Research Division, Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.
School Education
1999
BA, Department of Veterinary Medicine, Faculty of Agriculture, Iwate University
2016
PhD, Department of Veterinary Medical Sciences, Graduate School of Agricultural and Life Sciences,
The University of Tokyo
Employment History
1999–present
Pathologist, Research Division, Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.

̶ 115 ̶Symposium

Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Symposium

S2-3
Preclinical safety guideline and risk assessment of oligonucleotide therapeutics○ Osamu Fueki
Symposium

Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

Currently, the mainstream of pharmaceuticals is chemically synthesized so-called small molecule drugs and biotechnology derived
macromolecule biopharmaceuticals. But in recent years, interest has been focused on the development of middle molecule drugs.
Middle molecule drugs include peptides, antibody fragments, oligonucleotide therapeutics (ONTs), etc. Among these, the developmentof ONTs is most advanced, and several drugs are already on the market. Due to the novelty of their structure and mechanism of action,
there is no specific guideline for ONTs. Among existing guidelines, only ICH S6 (R1) states that principles outlined in this guidance
may also be applicable to oligonucleotide drugs. Therefore, the safety assessment of ONTs were principally conducted on a case-bycase basis by referring to ICH S6 (R1) guideline. In order to solve this situation, Japanese Research Working Group for the ICH S6 &Related Issues consisted of industry-government-academia members was established to hold discussions. The reports from Evaluation
Methods of Clinical Efficacy and Safety of Therapeutic Oligonucleotides team and the Oligo Safety Working Group were referred tothe discussion. The consensus of this research working group was issued in March 2020 as Guidelines for preclinical safety assessmentof oligonucleotide therapeutics. I expect that this presentation will be useful in considering nonclinical safety assessments of ONTs andunderstanding concept of the guideline.

Biography
Osamu Fueki
Senior Scientist (Toxicology), Pharmaceuticals and Medical Devices Agency
School Education
1983–1987 Department of Biology, Faculty of Science, Kumamoto University
1987–1989 Master’s Course, Department of Biology, Graduate School of Science, Kumamoto University
1992–2000 Department of Oncological Pathology, Nara Medical University
Employment History
2000–2004 Pharmaceuticals and Medical Devices Evaluation Center
2004–
Pharmaceuticals and Medical Devices Agency
Memberships• The Japanese Society of Toxicologic Pathology (Councilor)• Nucleic Acids Therapeutics Society of Japan (Councilor)

̶ 116 ̶The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Symposium

S2-4
Non-clinical antibody/nucleic acid drug development strategy from a clinical perspective○ Setsuo Hasegawa1), Akihito Shimoi2)
Pharmaspur Inc., 2)Ina Research Inc.

While the creation of innovative drugs originating in Japan is expected, we are working to support venture drug discovery development.
Unlike drug development of the pharmaceutical company type, in venture drug discovery, out-licensing (license out) to a pharmaceuticalcompany is usually set as the goal, not final launching. In addition to data on pharmacological, pharmacokinetic and toxicity studies
in nonclinical studies, it is necessary to obtain safety and pharmacokinetic data in early human clinical studies, and if possible,
pharmacodynamic data.
In the case of venture drug discovery, there are restrictions on manpower, cost, etc., and it is an urgent issue how to proceed efficiently
and quickly while observing regulations. A development strategy from a clinical perspective is desired, which organizes the points
required for out-licensing, designs appropriate first-in-human clinical trials, and assembles necessary non-clinical trials. Furthermore, itis essential to promote good communication with the pharmaceutical companies on the introduction (license in) side.
There is a barrier of species difference between nonclinical studies and human clinical trials, which has long been called the valley ofdeath. I would like to propose a bidirectional one-stop approach between nonclinical studies and early exploratory clinical trials.

Biography
Setsuo Hasegawa
Representative Director, Pharmaspur Inc.
School Education
1972–1978 Tohoku University School of Medicine
Employment History
1978–
Kanto Posts and Telecommunications Hospital
1987–
Doctorate Degree, Nippon Medical School (Physiology I)
1991–
Assistant Professor, Nippon Medical School (Internal Medicine III, Hematology)
2000–
Director, Sekino Clinical Pharmacology Clinic
2013–
Representative Director, Pharmaspur Inc.
Memberships• The Japanese Society of Internal Medicine• The Japanese Society of Hematology• The Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutic• The Pharmaceutical Society of Japan
Others• 1993–1994 studying abroad, The National Institutes of Health (NIH), United States• 2010–2015 Visiting Professor, Clinical Research, Innovation and Education Center, Tohoku University Hospital̶ 117 ̶Symposium

1)

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Symposium

S3-1
A perspective on DNA adductome analysis for evaluation of carcinogenesis○ Yukari Totsuka
Symposium

Department of Cancer Model Development, National Cancer Center Research Institute

It is well known that gene mutations play a major role in the development of cancers. Chemical substances existing in the environment
form DNA adducts, which are considered to be triggers inducing mutations in the genome. Therefore, investigating the ability ofchemical substances to generate DNA adducts is regarded as one of the ways of predicting carcinogenicity. DNA adductome analysis
using Liquid Chromatography-Mass Spectrometry (LC-MS) allows comprehensive characterization of multiple DNA adducts. We have
improved the current adductome with High Resolution Mass Spectrometry (HRAM) to predict the chemical structure of unknown DNA
adducts. As a result of HRAM-adductome, a DNA adduct derived from N-nitrosopiperidin (NPIP) was found as a characteristic adductin area with frequent esophageal cancer in China. Therefore, it is suggested that NPIP may contribute to the development of esophageal
cancer in this area. Moreover, the HRAM-adductome can be applied as a safety evaluation method for chemical substances. Whenbiospecimens obtained from experimental animals exposed to nanoparticles or 1,4-dioxane were analyzed, multiple adducts related tooxidative stress and inflammation were observed. It can be inferred that the mutagenicity-inducing mechanism of these chemicals is nota direct action but an indirect action through a host reaction. Based on these observations, the toxicity prediction of chemical substances
using HRAM-adductome is currently under development.

Biography
Yukari Totsuka
Laboratory Head, Department of Cancer Model Development, National Cancer Center Research Institute
School Education
1987–1991 College of Pharmacy, Nihon University
1991–1993 Graduate School of Meiji Pharmaceutical University
Employment History
1993–1997 Research Staff, Carcinogenesis Division, National Cancer Center Research Institute1999
Awarded the degree of PhD in Pharmacology
2008–
Section Head, Cancer Prevention Basic Research Project, NCCRI
2010–
Laboratory Head, Division of Cancer Development Systems, NCCRI
2020–
Laboratory Head, Department of Cancer Model Development, NCCRI
Memberships• The Japanese Environmental Mutagen Society (Board member, Councilor)• The Japanese Cancer Association (Councilor)• Asian Association of Environmental Mutagen Societies (AAEMS): Executive Committee member
Honors and Prizes• 2003 Encouragement Award, The Japanese Environmental Mutagen Society• 2006 Encouragement Award, The Japanese Cancer Association

̶ 118 ̶The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Symposium

S3-2
Safety evaluation of flavoring agents by comprehensive toxicity test using reporter genetransgenic animals○ Yuji Ishii

The in vivo mutation assay using a reporter gene transgenic animal is able to assess the mutagenicity taking into account the absorption,
distribution, metabolism, and excretion of exogenous chemicals. Especially, gpt delta animals having two reporter genes, gpt and red/gam, can efficiently detect point mutation and deletion mutation, respectively. There were no differences between gpt delta animals andits background animals in terms of toxicological response and spontaneous carcinogenicity. Accordingly, a 90-day repeated-dose test
using gpt delta rats allows us to evaluate not only mutagenicity in the target but also general toxicity. In addition, carcinogenicity in liver
also can be predicted by analysis of GST-P positive preneoplastic hepatic foci. Therefore, our comprehensive toxicity test using gpt delta
rats is expected to accelerate the safety evaluation of chemicals and contribute to the reduction of experimental animals. Since estragole
and 3-acetyl-2,5-dimethylthiophene gave rise to safety concerns of flavoring agents in EU, we applied comprehensive toxicity test to thesafety evaluation of flavoring agents. In this presentation, I will introduce the results of comprehensive toxicity tests for alkenylbenzen,
furan derivatives and acetamide. Furthermore, in addition to the examples incorporated comprehensive DNA adduct analysis and liver
micronucleus test, the usefulness and future prospects of this test will be discussed.

Biography
Yuji Ishii
Section Chief, Division of Pathology, Biological Safety Research Center, National Institute of Health Sciences
School Education
1998–2002 Department of Analytical Chemistry, Hoshi University
2002–2004 Master’s Course, Department of Analytical Chemistry, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Hoshi University
2004–2007 Doctoral Course, Department of Analytical Chemistry, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Hoshi University
Employment History
2007–2009 Post-doctoral Researcher, Division of Pathology, National Institute of Health and Sciences
2009–2012 Researcher, Division of Pathology, National Institute of Health and Sciences
2012–2017 Senior Researcher, Division of Pathology, National Institute of Health and Sciences
2017–
Section Chief, Division of Pathology, National Institute of Health and Sciences
Memberships• The Japanese Environmental Mutagen Society (Councilor)  
Honors and Prizes• 2012 JSTP Best Award• 2014 JSTP Excellent Award• 2016 Pfizer Highly Cited Paper Award• 2019 JEMS Incentive Award̶ 119 ̶Symposium

Divsion of Pathology, National Institute of Health Sciences

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Symposium

S3-3Studies on the characterization of in vivo markers of genotoxic or nongenotoxic
carcinogens from the early stages of treatment○ Yuko Ito1,2), Kota Nakajima1,2), Yasunori Masubuchi1,2), Satomi Kikuchi1), Fumiyo Saito3), Yumi Akahori3),

Toshinori Yoshida1), Makoto Shibutani1)
Symposium

1)

LVP, TUAT, 2)UGSVS, Gifu Univ., 3)CERI

Evaluation of chemical carcinogenicity is crucial for assessment of chemical safety. However, standard carcinogenicity bioassays
are time-consuming and costly. Therefore, the development of new and rapid means for evaluation or prediction of the carcinogenic
potential of chemicals is necessary for efficient detection of carcinogens. The present study approached by means of the two aspects
to explore in vivo markers of genotoxic and nongenotoxic hepatocarcinogens from the early stages of treatment in the liver. One is
DNA methylation, which is one of the epigenetic regulatory mechanism of gene expression, and the other is reprogramming of energy
metabolic pathways toward carcinogenesis.
As a result, we identified 4 genes, Ldlrad4, Proc, Cdh17 and Nfia, as potential in vivo epigenetic markers of nongenotoxic
hepatocarcinogens from the early stages of treatment. Among them, LDLRAD4, a negative regulator of TGF β signaling, and PROC,a molecule participating in p21WAF1/CIP1 upregulation by activation, were found to play a role for development of preneoplastic lesions
produced by nongenotoxic hepatocarcinogens. With regard to the approach on the reprogramming of metabolism toward carcinogenesis,
we found that there are differential responses between genotoxic and nongenotoxic hepatocarcinogens on reprogramming of energy
metabolic pathways toward carcinogenesis in liver cells from the early stage of hepatocarcinogen treatment.

Biography
Yuko Ito, DVM, PhD, DJSTP, DJCVP
Pathology Group, Discovery Technology Dept., Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.
School Education
2004–2010 School of Veterinary Medicine, Azabu University
2017–2020 Doctoral Course, Pathogenetic Veterinary Science, United Graduate School of Veterinary Sciences, Gifu University
Employment History
2010–2017 Department of Drug Safety Research, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
2020–
Pathology Group, Discovery Technology Dept., Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.
Honors and Prizes• 2014 JTP Incentive Award• 2018 Excellent Award, 34th Annual Meeting of JSTP
• 2019 JTP Best-Paper-of-the-Year Award(Original Article)• Ito Y, Nakajima K, Masubuchi Y, Kikuchi S, Saito F, Akahori Y, Jin M, Yoshida T, Shibutani M. Expression Characteristics of Genes
Hypermethylated and Downregulated in Rat Liver Specific to Non-genotoxic Hepatocarcinogens. Toxicol Sci. 2019. 169(1): 122–136.
• Ito Y, Nakajima K, Masubuchi Y, Kikuchi S, Saito F, Akahori Y, Jin M, Yoshida T, Shibutani M. Differential responses on energy
metabolic pathway reprogramming between genotoxic and non-genotoxic hepatocarcinogens in rat liver cells. J Toxicol Pathol. 2019.
32(4): 261–274.
• Ito Y, Nakajima K, Masubuchi Y, Kikuchi S, Okano H, Saito F, Akahori Y, Jin M, Yoshida T, Shibutani M. Downregulation of
low-density lipoprotein receptor class A domain-containing protein 4 (Ldlrad4) in the liver of rats treated with nongenotoxic
hepatocarcinogen to induce transforming growth factor β signaling promoting cell proliferation and suppressing apoptosis in early
hepatocarcinogenesis. J Appl Toxicol. 2020. 40(11): 1467–1479.

̶ 120 ̶The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Symposium

S3-4
Establishment of liver carcinogenicity evaluation scheme for chemical substances
subject to Japan Chemical Substances Control Law○ Min Gi1), Shugo Suzuki2), Masaki Fujioka2), Anna Kakehashi2), Hideki Wanibuchi2)2)Department of Environmental Risk Assessment, Osaka City University Graduate School of Medicine,
Department of Molecular Pathology, Osaka City University Graduate School of Medicine

Monitoring chemical substances and priority evaluation chemical substances are regulatory categories of chemicals under Japan
Chemical Substances Control Law. Monitoring chemical substance are confirmed to be persistent and highly bio-accumulative,
however, long-toxicity is unknown. Priority evaluation chemical substances are prioritized for assessment due to their potential risksof long-term toxicity to human health or the environment. There are concerns about their impact on human health, and in particular,
carcinogenicity. As current experimental methods used to evaluate carcinogenicity are often time-consuming and expensive, there is agreat need to develop short-term and comprehensive animal models for risk assessment. Since liver is the most frequent target site for
carcinogenicity of chemicals, we are aiming to establish short systems that can detect liver carcinogenicity with high accuracy. We will
present our recent work on the development of “Ultra-short-term rat model for detecting genotoxic hepatocarcinogens” using expression
data of marker genes 24 hours after single administration of the test chemicals and “Short-term rat model for detecting nongenotoxic
hepatocarcinogens” using the expression data of marker genes in a 28-day repeated oral administration study. We showed that our gene
expression-based classification models can discriminate genotoxic and nongenotoxic hepatocarcinogens from other chemicals and areuseful for rapid detection of hepatocarcinogens.

Biography
Min Gi
Associate Professor/Research Professor, Department of Environment Risk Assessment, Osaka City University Graduate School of
Medicine
School Education
1988–1993
China ShenYang Medicine College
1997–2001
Doctoral Course, Department of Pathology, Osaka City University Graduate School of Medicine
Employment History
2001–present Osaka City University Graduate School of Medicine
2002–2004
University of Nebraska Medical Center
Memberships• The Japanese Society of Toxicologic Pathology (Councilor)• The Japanese Society of Toxicology (Councilor)• The Japanese Society of Pathology (Councilor)• Japanese Cancer Association (Councilor)̶ 121 ̶Symposium

1)

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Workshop

W-1
Current status of peer review and pathology reports in Japan○ Takeshi Watanabe
Drug Safety Research and Evaluation, Takeda Pharmaceutical Company Limited

Histopathological evaluation is one of the key endpoints of a toxicology study, and the results obtained therein can have a significant
impact on the results and conclusions of the study. On the other hand, since the histopathological evaluation is relied on the professional
expertise of each pathologist, peer review process whereby the opinion from the other pathologists can be confirmed, has been
implemented at many facilities with the aim of ensuring the quality and accuracy of the histopathology data. Peer reviews are performed
Workshopin accordance with the best practices recommended by regulatory authorities and societies of toxicologic pathology. In this presentation,
speaker will introduce the processes how sponsor’s peer review is planned, performed and recorded by a Japanese pharmaceuticalcompany to show an example of peer review process in Japan. Regarding the pathology reports, unlike in the United States and Europe,
where pathology reports themselves are defined as pathology raw data, it is likely that each facility has its own way of preparing andhandling pathology reports in Japan, for instance, whether pathology report should be prepared, what should be described in pathology
reports, and whether pathology report should be attached to the final report. Therefore, speaker will also introduce an example howpathology reports are currently prepared and handled in Japan.

Biography
Takeshi Watanabe
Director, Drug Safety Research and Evaluation, Takeda Pharmaceutical Company Limited
School Education
1985–1989 Department of Animal Science, Faculty of Agriculture, Kyoto University
1989–1991 Graduate School of Agricultural Sciences, Kyoto University
Employment History
1991–
Drug Safety Research and Evaluation, Takeda Pharmaceutical Company Limited
Memberships• The Japanese Society of Toxicologic Pathology (Councilor)• The Japanese Society of Toxicology• The Japanese Society for Regenerative Medicine

̶ 122 ̶The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Workshop

W-2
Review of the FDA guidance on Pathology Peer Review in Nonclinical Toxicology Studies(2019) and practice of pathology peer review in the pharmaceutical industry in the U.S.
○ Takayuki Tsuchiya
Merck & Co., Inc.

The pathology peer review (PPR) process has been a frequent topic for discussion in the last decade between regulatory bodies andscientific societies since each national region started to form informal to formal procedures of PPR. OECD released “The draft Guidanceon the GLP Requirements for Peer Review of Histopathology” in 2010, and was finalized in 2014. In 2019, FDA issued a guidance“Pathology Peer Review in Nonclinical Toxicology Studies: Questions and Answers - Guidance for Industry” and has been opened
Important items that may be impactful for PPR practice in industries in the guidance include: 1) documentation and retention of records
pertinent to peer review process and 2) procedures to assure that the study pathologist’s interpretive findings are not unduly influenced
during the PPR process. Concurrently, the use of digital pathology for primary histopathology diagnoses or PPR has been accelerated in
our practice due to recent FDA guidance “Enforcement Policy for Remote Digital Pathology Devices During the Coronavirus Disease2019 (COVID-19) Public Health Emergency (April 2020)”. The author will review some key items from the draft FDA guidance andprovide the author’s points of view along with our current PPR practice as examples of pharmaceutical industries in the US.

Biography
Takayuki Tsuchiya, DVM, PhD, DACVP
Executive Director, Pathology, Safety Assessment, West Point, Merck & Co., Inc.
School Education
1985–1991
Faculty of Veterinary Medicine, Nippon Veterinary and Life Science University, Tokyo
2005
PhD, Course of Veterinary Science, Azabu University
Employment History
1991.4–2004.12
Research Scientist, Toxicology Laboratory, Mitsubishi Kasei Corporation (current Mitsubishi Tanabe Pharma
Corporation)
2005.1–2009.6
Senior Research Pathologist, Pathology, Safety Assessment, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. (current MSD)
2009.7–2016.9
Senior Principal Scientist, Pathology, Safety Assessment, West Point, Merck & Co., Inc.
2016.10–2020.9
Director, Pathology, Safety Assessment, West Point, Merck & Co., Inc.
Certificates• 1991 License of Veterinarian• 1998 Diplomate, Japanese College of Veterinary Pathologist• 1998 Diplomate, Japanese Society of Toxicologic Pathologist• 2004 Diplomate, Japanese Society of Toxicology• 2013 Diplomate, American College of Veterinary Pathologists
Memberships• 1992 Member, The Japanese Society of Toxicologic Pathology• 1999 Member, The Japanese Society of Toxicology• 2003 Member, The Japanese Society of Veterinary Science• 2009 Member, The Society of Toxicologic Pathology• 2013 Member, The American College of Veterinary Pathologists• 2015 Member, The Society of Toxicology

̶ 123 ̶Workshopfor public comment. The contents of the FDA guidance generally adhere to the guidance by OECD with some complementary items.

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

WorkshopW-3
Possibility of utilization of digital images/whole slide images in nonclinical safetyassessment and GLP studies○ Etsuko Ohta
Global Drug Safety, Eisai Co., Ltd., Japan

In clinical setting, to provide high-quality pathologic diagnosis, the need for remote pathological diagnosis using Digital Images/Whole
Slide Images (WSI) (digital pathology) has increased, and the 2018 revision of medical fees has made digital pathology covered byinsurance. In the field of toxicologic pathology, pathologists are also required to provide rapid and high-quality diagnosis to identify the
toxicity profiles of various drugs and chemicals with diverse targets and modalities. For expedient and accurate evaluation of a largeWorkshop

number of slides, not only education but also timely discussion by sharing cases and experiences with peer reviewers and consultants
are essential. By obtaining WSI, specimens can be observed concurrently by multiple people in different locations. Digital pathology
improves diagnosis by enabling annotations and comments to be shared. Obtained WSIs also allow as build searchable historicalcontrol materials and AI-based support which can be incorporated to the diagnostic process. Implementation IT-based diagnostic
support can improve the efficiency and quality of diagnosis. At present, use of WSI for primary observation in GLP studies is not
approved by regulatory authorities. However the use of WSI for discussion and non-GLP peer reviews has begun. In this presentation,
examples of current status and issues of the use of WSI and AI based support in the pathologic diagnosis and possibility of improvement
toxicological pathology will be discussed.

Biography
Etsuko Ohta
Principal Scientist, Head of Pathology Examination, Biopharmaceutical Assessment Core Function Unit, Global Drug Safety, Eisai Co.,
Ltd., Japan
School Education
1996
BS, Dept. of Veterinary Medicine, Faculty of Agriculture, The University of Tokyo, Japan
2000
PhD (veterinary medicine), Graduate School of Agricultural and Life Sciences, The University of Tokyo
Employment History
2000–2009 Scientific Investigator, Pathology-Clinical Pathology, Safety Assessment, Tsukuba Research Institute, Banyu
Pharmaceutical Co., Ltd., Japan
2009–2012 Scientist, Tsukuba Drug Safety, Global Drug Safety, Biopharmaceutical Assessment Core Function Unit, Eisai Co., Ltd.,
Japan
2012–
Principal Scientist, Global Drug Safety, Biopharmaceutical Assessment Core Function Unit, Eisai Co., Ltd., Japan
Memberships• The Japanese Society of Toxicologic Pathology (Councilor)• Japanese Society of Veterinary Science• Japanese College of Veterinary Pathologists• Japanese Association of Laboratory Animal Science• The Japan Society of Hepatology

̶ 124 ̶The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Workshop

W-4
The INHAND and SEND CT terminology and terminology unification for use by JSTP
○ Katsuhiko Yoshizawa1,2)
1)

Mukogawa Women’s University, 2)International Terminology Committee, JSTP

INHAND is the international glossary of toxic pathology which was established as a joint project of the STP, BSTP, ESTP, and JSTP.
The nomenclature terminology for the rodent has been reviewed by working groups for each organ system and has already been
published. Further, the terminology has been revised due to differences in terms for each organ, and was republished on goRENI,
version 3.14 in November 2019. The pathology terminology for the dog, monkey, rabbit, mini-pig, and fish is also under consideration,
a data file in the format of Standard for Exchange of Nonclinical Data (SEND). The terminology for SEND, a glossary called SEND
Controlled Terminology (SEND CT), has been published, and FDA data submission requires the use of this SEND CT. This glossary ishandled by a SEND team in the CDISC (Clinical Data Interchange Standards Consortium), and that team cooperates with the INHANDGESC of STP. The number of registered terms is still small, includes many terms that do not exist in INHAND, and there are otherterms that need to be considered; so it may be a glossary that needs additions and adjustments. The JSTP is currently trying to create asearchable Excel file for pathology diagnostic terminology that includes INHAND, SEND CT, and other commonly used diagnoses withplans to release it to JSTP members in near future.

Biography
Katsuhiko Yoshizawa
Professor, Department of Innovative Food Sciences, School of Food Sciences and Nutrition, Mukogawa Women’s University
School Education
1984–1987
Department of Veterinary Medicine, Faculty of Agriculture, Tottori University
1987–1989
Master’s Course, Department of Veterinary Science, Graduate School of Agriculture, Tottori University
Employment History
1989–2009
Drug Safety Research Laboratories, Astellas Pharmaceutical Co., Ltd.
2009–2017
Assistant Professor, Pathology II, Department of Medicine, Kansai Medical University
2017–2020
Professor, Department of Food Sciences and Nutrition, School of Human Environmental Sciences, Mukogawa
Women’s University
2020–present Professor, Department of Innovative Food Sciences, School of Food Sciences and Nutrition, Mukogawa Women’s
University
Memberships• The Japanese Society of Toxicologic Pathology (Board member, Councilor)• The Japanese Society of Toxicology (Councilor)• The Japanese College of Veterinary Pathology (Board member, Councilor)̶ 125 ̶Workshopand is scheduled to be completed by 2020/2021. The toxicological data for drugs submitted to the FDA is required to be submitted as

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

Workshop

W-5“SENDing” pathological terms○ Hirofumi Hatakeyama1), Haruko Koizumi1), Shin-ichi Horikawa1), Konomi Iino1), Shin-ichi Sato1), Takayuki Anzai2,3),

Hijiri Iwata4)1)
4)

Ina Research Inc., 2)Showa University School of Medicine, 3)PDS Pathology Data Systems,
Laboratory of Toxicologic Pathology, LunaPath LLC.

SEND (Standard for Exchange of Nonclinical Data) is a standard for nonclinical data for drug applications required by the FDA, andthe data should be created according to SEND Implementation Guide (SEND IG) developed by CDISC (Clinical Data InterchangeStandards Consortium).  The latest version of IG is 3.1 (SENDIG v3.1) as of today, and it is applied for study types such as single andrepeated dose toxicity, carcinogenicity, and GLP TK study.   The data should be subdivided and populated into specified “domains”.  
Workshop

Especially for pathological data that is descriptive, it is required to select base pathological processes from SEND CT (Controlled
Terminology) when creating SEND data.   In addition, it should be explained in nSDRG (Nonclinical Study Data Reviewer’s Guide)for base pathological processes that are not in the list of CT. As for the rules when selecting pathological terms for base pathologicalprocesses, there are 2 points of view that present pathologists on the field with a choice; CDISC essentially makes it compulsory to map
into CT while the Society of Toxicologic Pathology recommends using INHAND for SEND data.  This workshop introduces mapping
method and pathological terms we currently use in this transition period of SEND using specific cases.

Biography
Hirofumi Hatakeyama
Director, Pathology & Clinical Laboratory Department, Ina Research Inc.
School Education
1995–2001 Department of Veterinary Medicine, Faculty of Dairy, Rakuno Gakuen University
Employment History
2001–
Japan Food Research Laboratories Tama Laboratory
2006–
Ina Research Inc.
Memberships• The Japanese Society of Toxicologic Pathology (Councilor)
Honors and Prizes• 2011 JTP Incentive Award̶ 126 ̶

IATP Maronpot Guest Lecture Series

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

IATP
INHAND terminology in the SEND era: How is it working to date
○ Charlotte M. Keenan
C.M. Keenan ToxPath Consulting

The INHAND Proposal (International Harmonization of Nomenclature and Diagnostic Criteria for Lesions) was initiated in 2005.  STPand European Society of Toxicologic Pathology (ESTP), along with Registry of Industrial Toxicology Animal-data (RITA), establisheda collaborative process to review, update, and harmonize existing nomenclature documents and databases.   The British Society of
Toxicologic Pathology (BSTP) and the Japanese Society of Toxicologic Pathology (JSTP) joined the project in 2006, making this atruly global initiative. Representatives from the Food and Drug Administration (FDA) have indicated an interest in using microscopic
pathology terminology developed by INHAND because the terms are developed by experts and are published in peer-reviewed journals.  
INHAND GESC representatives attend meetings with representatives of FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER),
Clinical Data Interchange Standards Consortium (CDISC), and National Cancer Institute (NCI) Enterprise Vocabulary Services(EVS) to assist with incorporating INHAND terminology as preferred terminology for SEND (Standard for Exchange of Nonclinicalgovernment toxicologists as well as information technology specialists. Examples of harmonized terminology, how it can be accessed,and how it can be mapped to SEND controlled terminology will be provided.

Biography
Charlotte M. Keenan, V.M.D., Dipl ACVP, Fellow IATP
Current position
Principal Consultant, C.M. Keenan ToxPath Consulting
Areas of expertise
Inhalation toxicity and pathology, nomenclature, use of historical control data, pathology peer review and pharmaceutical productdevelopment
Dr. Keenan received her veterinary degree (V.M.D.) from the University of Pennsylvania, School of Veterinary Medicine and completed
her residency training in the US Army Medical Corps at the Walter Reed Army Institute of Research. Her research projects included
visceral leishmaniasis and hepatitis A, along with management of the Institute’s clinical pathology and histology laboratories.
She worked in contract pathology at Hazleton Laboratories prior to joining the Dupont company at Haskell Laboratory. Since 1988 she
has worked in the pharmaceutical industry in toxicologic pathology and product development at Merck Research Laboratories, Johnson
and Johnson Research and Development, Adolor Corporation, and GlaxoSmithKline and is currently an independent consultant.
Charlotte has, in addition to regular duties as an anatomic pathologist, planned and executed discovery and development projects,
along with designing and/or directing investigations in pathology in support of product development in compliance with all regulatory
guidelines. In several of her positions she has had the opportunity to prepare regulatory documents and to interact with regulatory
authorities on compound-related issues.
Charlotte is a diplomat of the American College of Veterinary Pathologists. Charlotte has been an active member of the Society of
Toxicologic Pathology serving as Newsletter Editor, Associate journal editor, member of SSNDC committees, President (1999–2000)
and is currently Chair, INHAND Global Editorial Steering Committee. She is also a Fellow of the International Academy of Toxicologic
Pathologists.

̶ 127 ̶IATP LectureData) submissions to the FDA.  To date there has been wide acceptance of INHAND nomenclature, based on input from industry andAbstracts
General Presentation
G1 〜 G68
An asterisk on a presentation number indicates that its first author is younger than 40
years old, and a candidate of the annual meeting presidentʼs award.

General Presentation

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-1*
Developmental exposure to ethanol reversibly affects postnatal hippocampal
neurogenesis and reduces synaptic plasticity as a late effect after maturation in rat○ Yasunori Takahashi1,2), Risako Yamashita1), Satomi Kikuchi1,2), Hiromu Okano1,2), Kazumi Takashima1,2),

Ryota Ojiro1,2), Toshinori Yoshida1,2), Makoto Shibutani1,2)
1)
2)

Laboratory of Veterinary Pathology, Tokyo University of Agriculture and Technology,
Cooperative Division of Veterinary Sciences, Graduate School of Agriculture, Tokyo University of Agriculture and Technology[Background] We have reported that hippocampal neurogenesis is a sensitive endpoint of developmental neurotoxicity. Whiledevelopmental exposure to ethanol (EtOH) is known to induce cognitive impairment and brain abnormalities in rodent models,pathological mechanism on neurotoxic effects is not clear. In this study, we investigated the effect of developmental exposure to EtOH
on hippocampal neurogenesis in rats.
[Methods] Maternal animals were administered 0, 10, or 12.5% (v/v) EtOH via drinking water from gestational day 6 to postnatal day(PND) 21, and offspring were examined by immunohistochemistry and qRT-PCR on PND 21 and PND 77.
[Results] On PND 21, granule cell lineages revealed increases of SOX2+ cells and PCNA+ proliferating cells and decrease of DCX+
cells by EtOH-exposure. In the hilus, GFAP+ astrocytes and somatostatin+ or calretinin+ GABAergic interneurons were increased, but
reelin+ interneurons tended to be decreased. On PND 77, c-FOS+ granule cells, as well as expression of synaptic plasticity-related genes
and AMPA receptor genes, were decreased.
[Discussion] Developmental EtOH exposure transiently promoted proliferation of type-2a neural progenitor cells, suggesting an
involvement of calretinin+ interneuron signaling promoting neurogenesis. EtOH also transiently inhibited progenitor cell differentiation
into postmitotic granule cells suggesting an involvement of decreased reelin signal. Also, suppression of synaptic plasticity wassuggested as a late effect.

Effects of α-glycosyl isoquercitrin on disruptive neurogenesis caused by developmental
exposure to valproic acid in rats
○ Kazumi Takashima1,2), Satomi Kikuchi1,2), Hiromu Okano1,2), Yasunori Takahashi1,2), Ryota Ojiro1,2),

Risako Yamashita1), Mihoko Koyanagi3), Toshinori Yoshida1,2), Makoto Shibutani1,2)
1)

Laboratory of Veterinary Pathology, Tokyo University of Agriculture and Technology,
Cooperative Division of Veterinary Sciences, Graduate School of Agriculture, Tokyo University of Agriculture and Technology,
3)San-Ei Gen F.F.I., Inc.
2)

[Purpose] This study investigated the effect of α-glycosyl isoquercitrin (AGIQ) as an antioxidant on a rat valproic acid (VPA)-induced
autism model with regard to hippocampal neurogenesis. [Methods] Pregnant rats were divided into groups of vehicle controls, VPAalone, VPA+0.25% AGIQ, and VPA+0.5% AGIQ. Dams were administered VPA by a single intraperitoneal injection at 500 mg/kg on
gestational day 12. AGIQ was dietarily administered to dams from 13th day of gestation to 21st day after delivery (PND 21), and to pups
thereafter. [Results] On PND 21, the numbers of SOX2+ cells and DCX+ cells in the subgranular zone/granule cell layer decreased with
VPA-alone compared with vehicle controls. In the hilus of the dentate gyrus, the numbers of SST+ cells and CALB2+ cells increased.
AGIQ increased the number of DCX+ cells at both doses, and hilar reelin+ cells at 0.5% as compared with VPA-alone. On PND 63,
neurogenesis markers were unchanged with VPA. [Discussion] VPA injection suppressed neurogenesis targeting type 2a and type 3neural progenitor cells in early postnatal life. Because the increase in SST+ cells suggested a compensatory response and the CALB2+
cells play role in regulating the function of inhibitory neurons, the increase in CALB2+ cells was suggested to be associated with theincrease in SST+ cells. On the other hand, AGIQ alleviated VPA-induced disruptive neurogenesis through amplification of neuralprogenitor cells due to increased reelin signals.

̶ 131 ̶General Presentation

G-2

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

General Presentation

G-3*
Validation of histopathological examination techniques of the peripheral nervous systemusing rats
○ Tomoaki Tochitani, Yumi Tateishi, Takashi Hashimoto, Akihisa Ikeno, Mami Kouchi, Yuta Fuji, Yuka Yoshino,

Izumi Matsumoto, Kazuhiro Chihara, Izuru Miyawaki
Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.

[Background] STP published a position paper in 2018 regarding histopathological examination of the peripheral nervous system (PNS).
For the more detailed examination, the techniques needed must be validated beforehand. Here, we conducted a validation study of nonroutine examination techniques using rats.
[Materials and Methods] Male SD rats were dosed intraperitoneally with 4 mg/kg of oxaliplatin twice a week for 4 weeks. Thirtyone days after the first dose, the rats were euthanized under anesthesia by perfusion with 4% paraformaldehyde, and the dorsal root
ganglion (DRG: L4–L5), sciatic and tibial nerves, and hindpaw planter skin were collected. For the DRG and sciatic and tibial nerves,
HE-sections were prepared. For the sciatic nerve, semi-thin sections stained with toluidine blue were also prepared. All the specimens
were examined microscopically, and image analysis was performed on the DRG and sciatic nerve. For the plantar skin, immunostaining
for PGP9.5 was done, and the intraepidermal nerve fibers are being analyzed.
[Results] In the oxaliplatin-treated rats though no changes were obvious on microscopic examination, image analysis showed a low
neuronal area in the DRG and a high G-ratio in the sciatic nerve.
[Conclusion] Using non-routine techniques, we could detect subtle changes in the rat PNS. In actual non-clinical studies, depending on
the toxicity of concern, subjected tissues must be properly selected and examined using validated techniques.

General Presentation

G-4*
Protective effect of AGIQ on hippocampal neurogenesis in LPS-induced developmental
neuroinflammation model○ Hiromu Okano1,2), Satomi Kikuchi1,2), Kazumi Takashima1,2), Yasunori Takahashi1,2), Ryota Ojiro1,2),

Mihoko Koyanagi3), Toshinori Yoshida1,2), Makoto Shibutani1,2)
1)

Laboratory of Veterinary Pathology, Tokyo University of Agriculture and Technology,
Cooperative Division of Veterinary Sciences, Graduate School of Agriculture, Tokyo University of Agriculture and Technology,
3)San-Ei Gen F.F.I., Inc.
2)

[Purpose] This study investigated the modifying effect of α-glycosyl isoquercitrin (AGIQ), an antioxidant, on LPS-induced disruptive
hippocampal neurogenesis in rats. [Methods] AGIQ was dietarily administered to dams from gestational day 18 to day 21 after delivery(PND 21), and then to offspring thereafter. Offspring were i.p. injected with 1 mg/kg LPS on PND 3. [Results] On PND 21, LPS
decreased NeuN+ mature granule cells, but 0.5% AGIQ recovered them. LPS also decreased PVALB+ and GAD67+ interneurons in thehilus of the dentate gyrus, but AGIQ tended to recover them. On PND 77, LPS decreased DCX+ granule cell lineages and increased
subgranular zone PCNA+ cells and hilar GAD67+ interneurons, and 0.5% AGIQ tended to recover DCX+ and PCNA+ cells. LPS
increased Iba1+ microglia, CD68+ M1 microglia and GFAP+ astrocytes in the hilus on PND 21, but AGIQ tended to recover them.
LPS also increased CD163+ M2 microglia, and 0.5% AGIQ further increased them. On PND 77, glial populations were unchanged
the number in any group. [Discussion] Neonatal LPS injection disrupted neurogenesis by inducing neuroinflammation during early
postnatal life; however, neuroinflammation ceased after maturation. The decrease in interneuron populations on weaning suggested thecause of suppressed neurogenesis after maturation. AGIQ exposure exerted an anti-inflammatory effect by accelerating the transition of
microglial population from M1 to M2 for ameliorating disruption of neurogenesis on weaning.

̶ 132 ̶

General Presentation

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-5*
Histopathological evaluation of murine intranasal infection model of nontuberculous
mycobacterial (NTM) lung disease○ Minako Tajiri1), Takayo Haruna2), Sayaka Hirukawa2), Emi Kashiwagi1), Yoshiji Asaoka1), Miho Mukai1), Ryo Obara1),

Kenji Koyama1), Mikinori Torii1)
1)

Laboratory for Drug Discovery and Development, Shionogi & Co., Ltd.,
Laboratory for Drug Discovery and Disease Research, Shionogi & Co., Ltd.

2)

NTM lung disease, which is characterized by granulomatous lesion, is mainly caused by inhalation of NTM-containing aerosol. In
this research, we developed intranasal infection model which is similar to clinical infection route, and pathologically evaluated its
usefulness.
[Materials and Methods] Study 1: C57BL/6J mice were inoculated intranasally or intravenously with laboratory strains derived fromclinical isolates. Study 2: C57BL/6J and BALB/c mice were inoculated intranasally with Mycobacterium (M.) avium 101 and M. avium
A5. The lung CFU and pathological change were evaluated at 8 to 12 weeks after infection in these studies.
[Results] Study 1: High CFU count and severe pathological lesion were noted in the lungs of mice infected intranasally comparedto those infected intravenously. In only intranasal infection, multifocal granulomatous inflammation was observed. Study 2: In mice
infected M. avium 101, multifocal granulomatous inflammation, mainly consisted of macrophages, was observed. In mice infected M.
avium A5, dominant lesion was lymphocytic inflammation, and granuloma surrounded by many lymphocytes was also observed.
[Conclusion] Intranasal infection mice indicated severe pulmonary granulomatous inflammation due to the high lung CFU count, andthe different pathological features were noted depending on the mycobacterial strain. These results suggest that this model is useful for
research of NTM lung disease which shows diverse pathological change in clinical practice.

Histopathological changes of mouse normal lung-derived organoids after repeatedexposures to acrylamide○ Yuta Irisawa1), Akihiro Hirata1), Hiroki Sakai1), Toshio Imai2)
1)

Laboratory of Veterinary Pathology, Gifu University, 2)Department of Cancer Model Development, National Cancer Center Research Institute[Introduction] It has been reported that the subcutaneous injection of organoids derived from murine normal tissues, exposed tochemical carcinogens in vitro, into nude mice generates tumor-like lesions, suggesting the potential applicability in carcinogenicity
assessment of chemicals. However, a recent study showed that the tumor-like lesions were not induced by injection of lung organoids
exposed to a genotoxic carcinogen acrylamide (AA). In this study, we investigated whether there are any histopathological changes
in mouse normal lung-derived organoids after repeated AA exposures. [Materials and Methods] Organoids derived from the lung of
wild-type mice were dissociated into single cells by enzymatic treatment. The dissociated cells were seeded on Matrigel and incubatedin culture medium containing 0, 0.28, 1.4 mM AA and S9 mix for 24 hours. After removing AA-containing medium, the treated cells
were covered with an additional Matrigel and overlaid with the medium to resume 3D culture. AA exposures were repeated threetimes after passaging of the organoids. After the third treatment, the organoids were cultured and grown for histopathological analysis
and tumorigenicity assays in nude mice. [Results] Histopathological analysis revealed that there were multi-layered changes in the
AA-treated organoids and the higher concentration of AA induced more severe change. Subcutaneous nodules were not formed by the
injection of AA-treated organoids in nude mice.

̶ 133 ̶General Presentation

G-6*

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

General Presentation

G-7*
Histopathological evaluation in doxorubicin-induced cardiotoxicity model mouse○ Yasuaki Oishi, Fumiyuki Nakane, Maki Takahashi, Hiroyuki Saito, Kumiko Kitta, Miyuki Takao, Suguru Hanari,

Akiko Noguchi, Sumiko Okuda, Atsuko Ichikawa, Akihiro Kanno, Yasuki Akie
CMIC Pharma Science Co., Ltd.

[Background and Aim] In recent years, clinical investigators have been interested in cardiovascular disorders caused by molecularly
targeted drugs. In order to development of cardiotoxicity assessment method, we performed the cardiotoxicity study in mice induced bydoxorubicin, an anthracycline anticancer drug.
[Materials and Methods] Doxorubicin 5 mg/kg was administered intravenously to 11-week-old male C57BL/6J mice once a week for 5
weeks. Electrocardiogram and echocardiography under anesthesia on the 2nd, 4th, and 5th weeks of administration, blood biochemical
examination, measurement of cardiac ATP level after necropsy, and histopathological examination in the heart were performed.
[Results] Echocardiography showed decreased cardiac function throughout the administration period, a high blood CK level, and a highcardiac ATP level was observed, but no obvious changes were noted in the electrocardiogram. In the histopathological examination,
myocardial vacuolation, myofibrillar degeneration, and fibrosis between myocardial fibers mainly in the left ventricular papillary muscle
were noticed in the heart. In the presentation, we will also report results of the measurement of myocardial injury biomarker and theexpression analysis of cardiac apoptosis-related molecules.

General Presentation

G-8*
Comparison of ion channel gene expression in the sinoatrial node and right atrial
cardiomyocytes of the dog and monkey○ Tomoya Sano, Hironobu Yasuno, Takeshi Watanabe
Takeda Pharmaceutical Company Limited

There is limited data on the gene expression profile of ion channels in the sinoatrial node (SAN) in dogs and monkeys. In this study, theexpression of mRNA of various ion channels in the SAN of dogs and monkeys were examined using RNAscope®, in situ hybridization,
and was compared with those of the right atrium (RA) of each species. The regional specific Cav1.3, L-type voltage gate Ca2+ channel,and HCN4, hyperpolarization activated cyclic nucleotide gated potassium channel 4, mRNAs expression was demonstrated in SAN
cardiomyocytes of both dogs and monkeys. Additionally, the HCN1 gene in dogs was expressed only in SAN cardiomyocytes. The
gene expression profile of T-type voltage gate Ca2+ channels (Cav 3.1 and 3.2) in SAN and RA are completely different between dogs
and monkeys. Dog hearts only expressed Cav3.2 and the expression score was comparable in SAN and RA. On the other hand, Cav 3.1
was detected in monkeys, and the expression of this gene in SAN was slightly higher than in RA. Although the Kir3.1, a voltage gatedpotassium channel, and sodium/calcium exchanger 1 gene in dogs were equally expressed in both SAN and RA, the expression of thesegenes in SAN of monkey were slightly higher than in RA.
In this study, we demonstrated SAN specific expression patterns using RNAscope®, and understanding the difference between gene
expression patterns in dogs and monkeys could be useful to explain the effect of pacemaking and/or hemodynamic effects in nonclinicalstudies.

̶ 134 ̶

General Presentation

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-9
Molecular pathological analyses of calcified atherosclerosis in Apoe-knockout mice
○ Masa-aki Shibata1), Ryo Takahashi1), Asuka Takei2), Chinatsu Shiraoka1), Yoichi Kondo1)
1)

Department of Anatomy and Cell Biology, Osaka Medical College, 2)Department of Plastic and Reconstructive Surgery, Osaka Medical College

Plaque calcification is frequently observed as an advanced atherosclerotic lesion. Therefore, understanding the relationship between
calcified lesions and unstable plaques is clinically important. [Methods] Calcified plaques in atherosclerosis of Apoe-knockout (ApoeKO) female mice fed normal diet were analyzed by immunohistochemistry for expression of osteoblast differentiation factors (BMP-2/4
and RUNX2) and an osteoblast marker (osteonectin). In addition, normal aorta and atherosclerotic lesions from formalin-fixed paraffin
embedded sections were obtained by a laser microdissection, and Runx2 was analyzed by a real-time RT-PCR. [Results] BMP-2, but not
BMP-4, was expressed specifically in smooth muscle cells of normal aorta. Expression of BMP-2/4 was elevated in both atherosclerotic
plaques and neighboring smooth muscle cells but was markedly decreased in the areas of ossification/chondrification. In real-time
RT-PCR analysis, Runx2, a downstream target of BMP signaling pathway, was expressed in normal aorta, and relative levels of Runx2
were significantly elevated in atherosclerotic lesions compared with the normal aorta. Double immunofluorescence staining for RUNX2
and osteonectin showed many osteoblasts expressing RUNX2 in early and progressive lesions, but the calcified lesions were mainlycomposed of osteoblasts without RUNX2 expression. [Conclusions] Pathogenesis of the calcification in atherosclerosis of Apoe-KO
mice may be closely related to bone formation.

Histopathological changes of rat incisors induced by 28-day oral administration of
cyclophosphamide○ Hiroko Kokoshima, Yuki Tomonari, Yutaka Nakahara, Takuya Doi
LSI Medience Corporation[Background] Cyclophosphamide (CY) is an alkylating agent widely used as an antineoplastic drug. It is known that early
histopathological changes of rat incisors occur after a single dosing of CY. In this study, rat incisors after a 28-day repeated dosing of CY
were examined histopathologically. [Materials and Methods] CY was orally administered to six-week-old male and female Crl:CD(SD)rats at dosage levels of 0, 4, and 10 mg/kg/day for 28 days. All animals were necropsied at the end of the dosing period and their left
maxillary incisors were examined histopathologically. [Results] In male and female rats given 10 mg/kg/day, dentin niche, dentin matrix
alteration, osteodentin formation in the pulp and the odontoblast layer, and single cell necrosis in the dental pulp of the tooth germwere observed. In males, incidences and severities of these changes were higher than in females. [Conclusion] Single cell necrosis ofdental pulp cells has been reported as early changes after CY dosing to rats. In rat incisors, dental pulp cells adjacent to inner enamel
epithelium differentiate into odontoblasts. Accordingly, the changes of the dentin and odontoblasts were considered to have occurred
over time in response to continuous damage to the dental pulp cells. *Since the main purpose of this experiment was to investigate
immunotoxicity, all animals were treated twice with antigen (protein derived from shellfish), but no changes by this treatment werenoted.

̶ 135 ̶General Presentation

G-10

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

General Presentation

G-11
Enterochromaffin-like cell tumor induction in rats treated with chloroacetanilide
herbicides: Application of the IPCS framework for analysing the relevance ofa cancer mode of action for humans (IPCS cancer-HRF)○ Midori Yoshida
Food Safety Commission, Cabinet Office of Japan[Background] Application of IPCS cancer-HRF (IPCS, 2007) is a useful tool for understanding human relevance of tumorigenic hazard
found in rodent bioassays. Several chloroacetanilide herbicides are known to induce enterochromaffin-like (ECL) cell tumors in theglandular stomach in rats. [Aim, Materials and Methods] Human relevance of the induced stomach tumors was analyzed by the IPCS
cancer-HRF using published toxicology data of the chloroacetanilide herbicides. [Results and Discussions] ECL cell tumors wereincreased in both sexes at high doses only. Postulated key events (KEs) were profound mucosal atrophy in the fundic region and parietal
cell loss and followed by hypochlorhydria, hypergastrinemia, ECL cell proliferation and ECL cell tumor formation. Initial KE leading
to the mucosal atrophy was not clarified. The obtained data suggested evidence of dose-response relationship, temporal association,
strength, consistency and specificity of tumor response with the postulated KEs, and biological plausibility. However, several
uncertainties and data gaps existed. Although continuous hypergastrinemia is a common KE of ECL cell tumor in rodents, the early
postulated KEs were different from those of other chemicals reported. Mutagenic MoA was negligible. In human relevance analysis, theECL cell tumor formation induced by these compounds was considered to be unlikely to humans, however any damages to the fundic
region of human stomach could not be excluded in both compounds.
General Presentation

G-12
Elucidation of canopy homolog 2 as a novel marker in mouse liver carcinogenesis○ Anna Kakehashi, Shugo Suzuki, Masaki Fujioka, Min Gi, Hideki Wanibuchi
Dept. Mol. Pathology, Osaka City University, Grad. Sch. Med.

Proteome analysis of mice preneoplastic lesions and tumors was performed following by the immunohistochemical and in vitro
functional analyses. Forty two 14-day-old C57BL/6J mice were intraperitoneally injected diethylnitrosamine (DEN) at a dose of 10
mg/kg b.w. and sacrificed 27 and 38 weeks later. Mouse liver preneoplastic lesions (basophilic foci; 27 weeks) and hepatocellularadnomas and caricinomas (38 weeks) were microdissected and subjected to LC-MS/MS analysis, and novel potential markers of mouse
liver carcinogenesis were elucidated. Overexpression of canopy homolog 2 (CNPY2), a novel protein, which has been reported topromote the growth of neurites in embryogenesis by stabilizing myosine, was observed in basophilic foci, adenomas and carcinomasof mice treated with DEN. Immunohistochemistry revealed that overexpression of CNPY2 in mouse altered foci was coordinated withelevation of cytoskeletal proteins cytokeratin 8/18 (CK8/18) and septin 9 (SEPT9), mitochondrial/endoplasmic reticulum proteins andtranscriptional factors prohibitin 1/2 (PHB1/2) and calreticulin (CALR). In addition, significant decrease in cancer cell viability andinvasion activity after knockdown of CNPY2 in human hepatocellular carcinoma cells (Huh7, HepG2). From these results, CNPY2 issuggested to become a novel marker of mouse liver preneoplastic lesions which function is associated with CK8/18, SEPT9, PHB1/2
and CALR in control of cancer cell proliferation and invasion.

̶ 136 ̶

General Presentation

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-13*
Investigations of the mechanisms of acetamide-induced hepatocarcinogenesis
originating from chromosome aberrations○ Kenji Nakamura1,2), Yuji Ishii1), Shinji Takasu1), Takehiko Nohmi1), Makoto Shibutani2), Kumiko Ogawa1)

1)

Division of Pathology, National Institute of Health Sciences,
Laboratory of Veterinary Medicine, Tokyo University of Agriculture and Technology

2)[Aim] Acetamide (AA), a food contaminant, is carcinogenic in rat liver. Our previous in vivo micronucleus test revealed that AA induced
chromosome aberrations (CAs) specifically in rat liver. In this study, to investigate the mechanisms of carcinogenesis originating from
CAs, we examined hepatocyte karyomegaly and cytoplasmic inclusion (CI) which were considered to be CAs-related changes, andAA-induced hepatic tumors.
[Methods] Livers of male F344 rats fed a diet containing 0.625, 1.25 and 2.5% AA for 4 weeks (W), or 2.5% AA for 26–30W were
examined histopathologically. Immunohistochemical and DNA amount analyses in the liver were also conducted at 4W.
[Results] CI and karyomegaly were observed histopathologically from 0.625% and 1.25% at 4W, respectively. Immunohistochemical
analysis showed that CI abnormally expressed lamin B1, emerin and BAF, and co-expressed γ-H2AX and 53BP1. DNA amount analysis
showed that octaploid cells were increased from 1.25% corresponded to the expression of karyomegaly, and diploid cells were also
increased at 2.5%. Also, hepatocellular adenoma and/or carcinoma (HCC) were observed in 22/25 AA-treated rats at 26–30W, and theratio of HCC was significantly higher.
[Discussion] The increase of diploid cells and the changes in CI may cause loss of heterozygosity and chromothripsis, respectively,
and thereby CAs of acetamide appeared to cause tumorigenesis and malignant transformation. Currently, whole genome sequences of

G-14*
Search for signal factors involved in hepatocarcinogenesis associated with non-alcoholicsteatohepatitis (NASH)-derived cirrhosis in mice fed a choline-deficient, methioninelowered, high fat, amino acid-defined diet (CDAA-HF-T(–))○ Akari Abe1), Noriko Kemuriyama2), Megumi Yuki1,5), Kinuko Uno3), Sae Nakane4), Yui Takahashi2), Emiri Nakamura2),

Shuji Ogawa3), Ryuhei Sano3), Atsushi Watanabe3), Katsuhiro Miyajima1,2,3), Dai Nakae1,2,3)
1)

Department of Nutritional Science and Food Safety, Graduate School of Agriculture, Tokyo University of Agriculture,
Department of Nutritional Science and Food Safety, Faculty of Applied Biosciences, Tokyo University of Agriculture,3)
Department of Food and Nutritional Science, Graduate School of Agriculture, Tokyo University of Agriculture,4)
Department of Nutritional Science and Food Safety, Graduate School of Applied Bioscience, Tokyo University of Agriculture,
5)
Pathology Department, Advantec Co., Ltd.
2)[Aim] We have developed a mouse model of NASH using CDAA-HF-T(–), containing trans fatty acid-free shortening as a lipid source.
The present study searched for signal factors in order to elucidate underlying mechanisms. [Methods] Six-week-old, male C57BL/6J
mice were fed a control diet or CDAA-HF-T(–) (lipid 45%, methionine 0.1%) for 52 or 63 weeks. The liver was histopathologicallyexamined, and the RNA-Seq. analysis was performed using the control liver, and tumoral and adjacent tissues of the CDAA-HF-T(–)
at the end of week 63. [Results and Discussion] In the CDAA-HF-T(–) liver, multiple giant masses were formed, and hepatocellularadenomas and carcinomas, and hemangiosarcomas were observed. In the non-tumor area, fibrosis were prominent with numerous foamy
cells, conceivably phagocytic macrophages. The IPA analysis revealed the overexpression of the Rho Family GTPase signaling, andGP6 and Tec Kinase, while factor related to the lipid metabolism and amino acids degradation were downregulated. Cell cycle-related,
growth-promoting signal factors were overexpressed, and the Wnt signaling pathway was complicatedly regulated in the tumoral tissue,compared with adjacent non-tumoral tissue. These results contribute to the mechanism-based treatment and prevention of NASH, andhepatocarcinogenesis associated with NASH-derived cirrhosis.

̶ 137 ̶General Presentation

hepatic tumors are analyzing.

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General Presentation

G-15*
Effects of sake-lees-derived profine supplementation in rat models of acute hepatic
injury○ Akiko Takenouchi1), Masahiro Yoshioka2), Takafumi Iguchi3), Kazuhiko Yamashita3), Yoshiharu Okamoto4),

Katsuhiko Yoshizawa1)
1)

Department of Innovative Food Sciences, School of Food Sciences and Nutrition, Mukogawa Women’s University,
Department of Nutritional Science, Koshien University,
3)
Department of Functional Food Research and Development, YAEGAKI Bio-industry, Inc.,
4)
Joint Department of Veterinary Medicine, Faculty of Agriculture, Tottori University
2)

In the patients of acute liver injury, it is important to delay the progression and severity of hepatic damage. In this research, theantioxidant effects of the additive Profine (PF), a product derived from Japanese sake lees, were tested in two different types of acuteliver injury in rat models, as follows: a green tea extract (GTE)-induced liver injury model and a carbon tetrachloride (CCl4)-induced
liver injury model. Seven-week-old male Sprague-Dawley rats received a single intraperitoneal injection of 50% CCl4 or 200 mg/kg
GTE. Serum and liver samples were collected 48 hrs after the CCl4 or GTE injection. In separate groups, 2 mL of 2, 4, or 8% PF inwater was orally administered multiple times before and after CCl4 or GTE injection. Serum biomarkers of hepatotoxicity (AST, ALT,
T-BIL), histopathology, and/or immunohistochemistry of apoptosis, oxidative stress and hypoxia were examined. These marker levels
were decreased in PF exposure groups compared to CCl4-injected group. Suppression of GTE-induced hepatotoxicity was also seen with
2, 4, and 8% PF administration. Our experimental results demonstrate that PF reduced the severity of liver injury in these models by its
antioxidant activity.

General Presentation

G-16
Involvement of Sox9 in liver fibrosis of non-alcoholic steatohepatitis (NASH) dietarily
induced in mice
○ Sae Nakane1), Noriko Kemuriyama2), Akari Abe3), Megumi Yuki3,5), Kinuko Uno4), Shuji Ogawa4), Ryuhei Sano4),

Atsushi Watanabe4), Shinji Takasu6), Takashi Umemura6,7), Katuhiro Miyajima1,2,3,4), Dai Nakae1,2,3,4)
1)

Department of Nutritional Science and Food Safety, Graduate School of Applied Bioscience, Tokyo University of Agriculture,
Department of Nutritional Science and Food Safety, Faculty of Applied Bioscience, Tokyo University of Agriculture,3)
Department of Nutritional Science and Food Safety, Graduate School of Agriculture, Tokyo University of Agriculture,4)
Department of Food and Nutritional Science, Graduate School of Agriculture, Tokyo University of Agriculture,
5)
Pathology Department, Advantec Co., Ltd., 6)Division of Pathology, National Institute of Health Science,
7)
Faculty of Animal Health Technology, Yamazaki University of Animal Health Techology
2)[Aim] The bile ductular reaction has been suggested to induce liver fibrosis, but not been elucidated whether it is a cause ora
consequence. The present study aimed to clarify whether the bile ductular reactioninduce liver fibrosis as a part of mouse non-alcoholicsteatohepatitis (NASH), using the expression of SRY-box9 (Sox9) as a biomarker. [Methods] Male C57BL/6J mice (6 weeks old)
were fed a basal diet or a choline-deficient, methionine-lowered, L-amino acid-defined, high fat diet containing 0.1% methionine (fat
45 kcal%) (CDAHFD Met0.1) for 3, 7 and 14 days. Additional mice were fed the basal diet, CDAHFD Met 0.1 or CDAHFD Met 0.6
for 13 weeks. Liver Sox9 expression was immunohistochemically assessed. [Results] In the liver of mice fed CDAHFD Met 0.1 for 3
and 7 days, only steatosis was observed. Sox9 was present only in the bile ductepithelia. On the 14th day, steatosis became remarkablewith slight fibrosis, and the extra-bile ductSox9 expression was observed. At the end of week 13, fibrosis became prominent, and the
Sox9 expression was marked and diffuse. In the CDAHFD Met 0.6 case, steatosis and slight expression of Sox9, but not fibrosis, wereobserved. [Conclusion] The present results demonstrated that the Sox9 expression were induced and increased before or at the same timewith fibrosis in the liver of mice with NASH. It is thus suggested that the Sox9 expression is not a consequence, but is involved in thedevelopment and progression of liver fibrosis.

̶ 138 ̶

General Presentation

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-17*
Altered signaling pathways in the non-obese subtype of non-alcoholic steatohepatitis inmice fed with a choline-deficient, L-amino acid-defined, high fat diet
○ Noriko Kemuriyama1), Akari Abe1), Sumire Hidaka1), Ikumi Sadatome1), Megumi Yuki1,3), Kinuko Uno2),

Shuji Ogawa2), Ryuhei Sano1), Atsushi Watanabe1), Katsuhiro Miyajima1), Dai Nakae1)
1)

Dept. Nutr. Sci. Food Safety, Facul. Biosci., Tokyo Univ. Agricul., 2)Dept. Food Nutr. Sci., Grad. Sch. Agricul., Tokyo Univ. Agricul.,Path. Dept., Advantec Co., Ltd.

3)

[Background] It was previously believed that nonalcoholic steatohepatitis (NASH) was a hepatic manifestation of the metabolic
syndrome, and that obesity played an important role in its development. However, patients especially in East Asia have been noted todevelop NASH despite having a normal body weight.
[Methods] In this study, we analyzed the role of dietary methionine content in the development of NASH and its effects in mice fed witha choline-deficient, methionine-lowered, L-amino acid-defined high fat diet (CDAHFD).
[Results and Discussion] Despite developing increased insulin sensitivity and not being obese, CDAHFD methionine insufficientinduced steatosis, inflammation, fibrosis, and hepatocellular proliferative nodular lesions. Gene profile analysis also revealed that,when compared to obese NASH mice fed with CDAHFD with sufficient methionine, NASH mice fed with CDAHFD with insufficientmethionine had an upregulation of Rho GTPases signaling, reduction of oxidative phosphorylation. These results indicates that insulin
resistance and obesity may not necessarily be essential for the development of NASH. In addition, the severity of the disease in the
CDAHFD with insufficient methionine may partially be due to the upregulated Rho family GTPases pathway. The signaling factors/
pathways detected in the present study can serve as novel molecular targets to control NASH, especially its non-obese subtype.

Involvement of IL-21 in the in vitro liver fibrosis by human hepatic stellate cells○ Hina Mandokoro1), Noriko Kemuriyama2), Chihiro Sawada2), Kinuko Uno3), Syuji Ogawa3), Ryuhei Sano3),

Atsushi Watanabe3), Katsuhiro Miyajima1,2,3), Dai Nakae1,2,3)
1)

Dept. Nutr. Sci. Food Safety, Grad. Sch. Agricul., Tokyo Univ. Agricul.,
Dept. Nutr. Sci. Food Safety, Facul. Appl. Biosci., Tokyo Univ. Agricul.,3)
Dept. Food Nutr. Sci., Grad. Sch. Agricul., Tokyo Univ. Agricul.
2)[Background and Aim] This study aimed to establish an in vitro evaluation system of liver fibrosis using a human hepatic stellate cellline, LX-2, and to assess the involvement of IL-21 and IL-21 receptor (IL-21R). [Materials and Methods] LX-2 was stimulated with
TGF-β (10 ng/mL) or IL-21 (10, 50 ng/mL) for 48 hours. Hepatic stellate cells activation was evaluated by the fibrosis-related gene
expression profile and morphological changes. In addition, effects of a TGF-β type 1 receptor inhibitor, SB431542, was assessed.
[Results] In LX-2, TGF-β stimulation exhibited a spindle-shaped cell elongation and a network-like arrangement, and increased theexpression of fibrosis-related genes (COL1A1, α-SMA, TGF-β, TIMP-1, MMP-2) and the IL-21R gene, all of which were suppressedby the SB431542 pretreatment. The expression of the MMP-2 gene was significantly attenuated even by SB431542 alone. IL-21
stimulation elevated the expression of the COL1A1 gene, which was suppressed by the SB431542 pretreatment, but did not affect thecell morphology or the expression of other liver fibrosis-related genes. [Conclusion] It is indicated that our system is useful as an invitro valuation system of hepatic fibrosis. MMP-2 is regulated by the TGF-β type 1 receptor. In addition, it is suggested that the IL-21
signaling system may play an important role in the mechanism underlying liver fibrosis.

̶ 139 ̶General Presentation

G-18*

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

General Presentation

G-19*
Vitamin E treatment could induce tumor formation as well as degenerate hepatocytes ina high fat diet-induced non-alcoholic steatohepatitis (NASH) mouse model○ Shin-ichi Nakamura1,2), Chisato Takagi1), Tetsuro Matsuura1), Kiyokazu Ozaki1)
1)

Laboratory of Pathology, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Setsunan University, 2)Kyoto Institute of Nutrtion & Pathology Inc.

Vitamin E (VE) is expected to ameliorate NASH, but there have been also contrary reports that did not ameliorate NASH, and the effectof VE on NASH is unclear. The aim of this study was to investigate the efficacy of VE treatment below human therapeutic doses using
a novel NASH mouse model that we have reported at the 33rd JSTP Annual Meeting. [Methods] Male heterozygous (jvs/+) JVS mice
were used, and fed a high-fat diet (HFD-60) from 3 weeks of age. The mice were allocated to 3 groups: 2 treatment groups fed HFD60 including high and low doses of VE, and a control group fed only HFD-60. All mice were sacrificed at 60 weeks of age. [Results]
Impaired glucose tolerance, hepatic dysfunction, hyperinsulinemia, and hypercholesterolemia were observed in all groups. AST in thehigh VE+HFD-60 group tended to be higher than in the other 2 groups. Histologically, NASH developed in all groups, but there was nodifference in the degree of steatosis, lobular inflammation and fibrosis. However, the incidence of hepatocyte degeneration/necrosis andtumor formation was significantly increased in the high VE+HFD-60 group compared to the other 2 groups. The incidence of hepatocyte
degeneration/necrosis was also increased in the low VE+HFD-60 group. [Conclusion] Our results suggest that VE treatment below
human therapeutic doses exacerbate NASH and induce hepatocyte degeneration/necrosis in the NASH mouse model, and that higher
dose of VE also may increase the frequency of tumor formation.

General Presentation

G-20*
Modification of liver pathology by dietary iron overload in a rat model of fatty liver̶Based hepatocarcinogenesis model○ Machi Atarashi, Takeshi Izawa, Eri Mizuguchi, Mitsuru Kuwamura, Jyoji Yamate
Osaka Prefecture University

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) can progress to cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC), and is being the leading
cause of HCC. Hepatic iron overload is seen in one-third of NAFLD patients, but its detailed role remains to be elucidated. Here we
investigated the pathological role of dietary iron overload in a rat model of NAFLD-liver tumor model. Six-week-old male F344 rats
were divided into six groups: Cont, diethylnitrosamine (DEN), Western diet (WD), WD+DEN, high-iron (Fe)+WD and Fe+WD+DEN
groups. Rats in Cont and DEN groups were fed a standard diet (DC-8), while those in WD and WD+DEN groups were fed a WD
with sugar water drinking for 26 weeks. Rats in Fe+WD and Fe+WD+DEN groups were fed a high-iron and WD diet. Rats in DEN,
WD+DEN, and Fe+WD+DEN groups were given a single intraperitoneal injection of DEN (200 mg/kg) at 8 weeks of age. The 4
groups with WD feeding had increased serum lipid parameters with centrilobular and macrovesicular steatosis in the liver. The area andnumber of GST-p-positive foci increased in the 3 groups with DEN, with development of hepatic tumors in 2/6 rat of WD+DEN group.
The Fe+WD+DEN group had increased fibrosis but no tumor development. Our rat model can develop liver tumor in the backgroundof metabolic syndrome-based fatty liver. Further study is in progress to investigate the mechanism of increased fibrosis and decreased
tumor formation in the Fe+WD+DEN group.

̶ 140 ̶

General Presentation

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-21*
Involvement of the enterohepatic axis in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) induced
by a choline-deficient, methionine-lowered, amino acid-defined (CDAA) diet in rats
○ Kinuko Uno1), Katsuhiro Miyajima2), Noriko Kemuriyama2), Dai Nakae2)
1)

Department of Food and Nutrition Science, Faculty of Agriculture, Graduate School of Tokyo University of Agriculture,
Department of Nutritional Science and Food Safety, Faculty of Applied Biosciences, Tokyo University of Agriculture

2)[Aim] Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is a lifestyle related disease. Although number of patients is increased worldwide, nodefinitive treatment is as yet available. Recently, the association of changes in the intestinal tract and hepatic pathology has beenreported in patients with NASH. The present study aimed to elucidate the involvement of the enterohepatic axis in NASH using a rat
model featuring a choline-deficient, methionine-lowered, amino acid-defined (CDAA) diet. [Materials and Methods] Male Fischer 344(F344) rats, 6 weeks old, were fed the CDAA diet for 3 days, and 2, 4, 13, 26 and 52 weeks. At necropsy, blood was collected for thebiochemistry and flow cytometry. The liver and intestinal tract were excised for the histopathological and gene expression analyses.
[Results and Discussion] The CDAA diet induced NASH lesions in a time-dependent manner; i.e., the elevation of blood AST and
ALT activities, and the hepatic manifestation of fatty change, infiltration of inflammatory cells and fibrosis. The blood flow cytometry
revealed the changes of CD4/CD8 balance and inflammatory-related cytokine levels. Inflammation- and fibrosis-related genes in
the liver, and intestinal barrier- and inflammation-related genes in the small intestine were up-regulated. It is thus indicated that theenterohepatic axis is involved in NASH of rats fed the CDAA diet, of which detail should be assessed to contribute to the control ofhuman NASH.

Searching biomarkers for early detection of liver carcinogens using rat liver specimens○ Jun-ichi Akagi, Young-Man Cho, Takeshi Toyoda, Yasuko Mizuta, Tetsuya Ide, Kumiko Ogawa
Div. Pathol., Natl. Inst. Health Sci.

The phosphorylated form of histone variant H2AX at Ser 139, called γ-H2AX, is strongly induced by DNA double-strand breaks(DSB) and is widely used as a biomarker of DNA damage. We have found that the γ-H2AX-positive index of hepatocyte was positively
correlated with the Ki-67-positive index of hepatocyte in the livers of rats treated with hepatocarcinogens, therefore, hepatocarcinogens
that do not exhibit hepatocyte proliferative stimuli were not efficiently detected by the increase of γ-H2AX-positive index as anindicator. In this study, we sought novel biomarkers that could complement γ-H2AX to detect non-proliferative liver carcinogens,and found that the increases of CD13 (aminopeptidase N) and EpCAM-positive cells in the o-aminoazotoluene treated group, whichshowed a significant decrease in the Ki-67-positive index of hepatocytes. These factors were also positive in the 2-nitropropane andN-nitrosomorpholine treated groups. Moreover, EpCAM-positive hepatocytes was also increased in N-bis(hydroxypropyl)nitrosamine,p-cresidine, and di-(2-ethylhexyl)phthalate treated groups. On the other hand, there were no increase of neither CD13- nor EpCAMpositive hepatocytes in 4-chloro-o-phenylendiamine and N-ethyl-N-nitrosourea treated groups, which are non-hepatocarcinogenic
genotoxic carcinogens. These results suggest that CD13 and EpCAM could be useful biomarkers to complement γ-H2AX for the early
detection of hepatocarcinogens.

̶ 141 ̶General Presentation

G-22

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

General Presentation

G-23
A possible role of Nrf2 in ON/OFF regulation of acute liver regeneration○ Shinji Takasu1), Kana Matsumoto1,3), Yuji Ishii1), Kumiko Ogawa1), Takashi Umemura1,2)
1)

Division of Pathology, National Institute of Health Sciences,
Faculty of Animal Health Technology, Yamazaki University of Animal Health Technology,
3)
School of Veterinary Nursing and Technology, Nippon Veterinary and Life Science University
2)[Introduction] Nrf2 is a transcriptional factor that regulates expression of detoxification and antioxidant enzymes. Recently, it has beenreported that Nrf2 plays an important role in liver regeneration. In our previous study, Nrf2 might be involved in ON/OFF regulationof acute hepatocyte regeneration. In the present study, the molecular mechanisms underlying ON/OFF regulation of liver regeneration
after partial hepatectomy (PH) were examined. [Materials and Methods] PH was performed in 10 or 11-week-old male Nrf2-deficient
mice and their wild type (WT). The expression of IL-6/STAT3 at 2 or 7 days and c-Met at 7 days after PH was examined according to
the fact that reaching a peak of hepatocyte proliferation and returning to normal level were observed in WT mice, respectively. [Results]
In WT mice, the expression level of p-STAT3 was elevated at 2 days and decreased at 7 days. In Nrf2-deficient mice, although thep-STAT3 expression level was increased at 2 days, the level remained high at 7 days. The change of IL-6 mRNA expression in WT
mice was consistent with p-STAT3 level. In contrast, no relation between IL-6 and p-STAT3 expression was observed in Nrf2-deficientmice. There were no significant changes of p-c-Met in both genotypes. [Conclusion] Nrf2 might control ON/OFF regulation of acutehepatocyte proliferation via IL-6/STAT3 pathway. Participation of the phosphorylation of c-Met in the molecular signal to switch OFF in
acute hepatocyte proliferation was not found in the present study.

General Presentation

G-24*
Ellagic acid as a chemopreventive agent for pancreatic carcinogenesis in hamster model○ Hiroyuki Kato, Aya Naiki-Ito, Masayuki Komura, Satoru Takahashi
Dep. Exp. Pathol. Tumor Biol., Nagoya City Univ.

[Background and Aim] Ellagic acid (EA), naturally polyphenolic compound contained in berries, is reported anti-cancer activities
on several cancers in vivo, and EA suppresses resistin (Res) secretion, one of the adipocytokine. In this study, we investigate thechemopreventive effect of EA by using hamster model against pancreatic ductal carcinoma (PDAC), and examined the effects of EA
and Res on proliferation and invasion with PDAC cell lines. [Materials and Methods] Syrian golden hamsters (n=47) were given highfat diet and with or without EA (0.01%, 0.1%) for 15 weeks after four times subcutaneous administrations of N-nitrosobis(2-oxopropyl)
amine. [Results] The incidence and multiplicity of PDAC development were significantly decreased in EA 0.1% group compared tocontrol. The proportion of normal duct was increased and that of PDAC was decreased in EA 0.1% compared to control in duodenallobe. In vitro, EA treatment suppressed proliferation, migration and invasion in PDAC cells. Expression of a series of proteins in
the STAT3 pathway was decreased by EA treatment. Meanwhile, Res treatment promoted migration and invasion abilities, but notproliferation in PDAC cells. [Conclusion] EA suppresses PDAC development by suppressing proliferation and invasion, and may inhibit
the effect of Res which accelerate invasiveness in PDAC.

̶ 142 ̶

General Presentation

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G-25*
The role of CD44 in progression from acute kidney injury to chronic kidney disease○ Kohei Matsushita1), Takeshi Toyoda1), Takanori Yamada1,2), Tomomi Morikawa1), Kumiko Ogawa1)
1)

Division of Pathology, National Institute of Health Sciences,
Laboratory of Veterinary Pathology, Tokyo University of Agriculture and Technology

2)[Aim] Disruption of renal tubular regeneration after acute kidney injury (AKI) leads to chronic kidney disease (CKD). We have shown
sustained expression of CD44 in the disrupted tubules from immediately after injury in AKI to CKD model rats. Here, we examined thepathological role of CD44 during AKI to CKD.
[Methods] Six-week-old male SD rats were subjected to ischemia/reperfusion in the left kidney and necropsied after 1, 3, 5, 7, 14 and 28
days. Dilated/atrophic tubules at day 3, 7 and 28 were collected by microdissection for microarray/pathway analysis.
[Results] Tubular necrosis was detected at day 1. Dilated tubules were observed at day 3 to 7. γ-H2AX-positive cells were increased atday 1 and 3. Enlarged nuclei in dilated tubules at day 3 were frequently positive for p21, a marker of cell cycle arrest. Tubules after day
7 were positive for β-galactosidase. Fibrosis with dilated/atrophic tubules was detected after day 14. Expression of CD44 was detectedin dilated/atrophic tubules from day 3 to 28. Pathway analysis showed downregulation of mitochondrial oxidative phosphorylation
related genes at day 7 and 28 and induction of genes relating to extracellular matrix by CD44 from day 3 to 28.
[Discussion] Our results suggested that activation of DNA damage response in the disrupted tubules leads to cell cycle arrest followedby cellular senescence and mitochondrial dysfunction. CD44 may contribute to development of CKD from an early stage by producing
extracellular matrix.

Pathological features of kidney in a mouse model of Alport syndrome○ Atsuko Murai1), Yoshinori Tsuboi2), Naoko Wada3), Kaori Nishihara1), Atsuhiko Kato1)
1)

Pathology Group, Discovery Technology Dept., Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.,
Frontier 1 Group, Discovery Pharmacology Dept., Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.,
3)
Transgenic Animal Group, Discovery Technology Dept., Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.
2)

[Background and Aim] Alport syndrome (AS) is an inherited progressive disease caused by mutations in COL4A3, COL4A4, or
COL4A5. AS is characterized by abnormalities in the glomerular basement membrane (GBM), because the GBM contains type IV
collagen. In this study, we examined the pathological features of model mice of Alport syndrome. [Materials and Methods] 17 week-old
male COL4A3 knockout C57BL/6N mice (C57BL/6N-Col4α3em1Csk, Alport mice) and a background strain, 3 of each, were subjectedto the examinations. [Results] Alport mice had increased urine albumin. Histopathologically, PAM staining revealed that GBM was
focally negative and contained eosinophilic material. Enlarged podocytes, sclerotic glomeruli, foamy cells and fibrosis were observed.
Electron microscopy showed that GBM was thickened, with being laminated and granules, called crumbs. Podocytes exhibited increasedorganelles and foot process effacement. The invagination of podocytes into GBM was observed. The foamy cells seemed to be tubules
containing vacuoles in lysosomes. [Discussion] Pathological features in Alport mice were similar to those in human patients. We think
the area of GBM without PAM staining corresponds to the thickened area. Foamy cells are a characteristic of AS. The vacuoles of foamy
cells found in the present study were smaller than those in human patients. The invagination of podocytes into the GBM may be causedby the transformation of podocytes.

̶ 143 ̶General Presentation

G-26

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

General Presentation

G-27
Early detection of renal carcinogens by immunohistochemistry for γ-H2AX: Evaluation of
dose-dependency○ Takeshi Toyoda1), Kohei Matsushita1), Takanori Yamada1,2), Jun-ichi Akagi1), Tomomi Morikawa1), Kumiko Ogawa1)
1)
2)

Division of Pathology, National Institute of Health Sciences,
Laboratory of Veterinary Pathology, Tokyo University of Agriculture and Technology[Background] We aim to develop a novel method for early detection of renal carcinogens using γ-H2AX, a DNA damage marker. In thisstudy, we performed immunohistochemical analysis of the kidney of rats receiving genotoxic and nongenotoxic renal carcinogens toevaluate the dose-dependency ofγ-H2AX formation.
[Methods] Six-week-old male F344 rats were administered 0, 0.015, 0.03 and 0.06% tris (2,3-dibromopropyl) phosphate (TBPP) in thediet and 0, 300, 600, 1,200 mg/kg/day d-limonene (LIM) by gavage for 28 days. Immunohistochemistry for γ-H2AX in renal tubularepithelial cells was performed.
[Results and Discussion] The numbers of γ-H2AX-positive cells per 1,000 cells in the 0, 0.015, 0.03, 0.06% TBPP groups were 0.9± 2.0, 2.0 ± 1.6, 4.5 ± 4.7, and 13.2 ± 5.7** in the cortex (COR) and 0.8 ± 1.0, 11.9 ± 4.0, 37. 5 ± 11.4**, and 68.3 ± 15.5** in theouter stripe of outer medulla (OSOM), respectively (**; P<0.01 by Dunnett). In the 0, 300, 600, and 1,200 mg/kg/day LIM groups, theresults were 0.4 ± 0.8, 6.2 ± 2.9, 12.8 ± 3.0**, and 20.5 ± 6.8** (COR) and 0.4 ± 0.8, 2.8 ± 2.0, 4.4 ± 2.1, and 9.7 ± 6.0** (OSOM).
These results demonstrated that increases in γ-H2AX formation in the renal tubules induced by renal carcinogens show a clear dosedependency regardless of the genotoxicity. Our results also suggest that γ-H2AX is useful for early detection of chemical carcinogenicity
to the kidney.

General Presentation

G-28*
Longitudinal observation of renin-positive cells by immunohistochemical methods on thekidneys in juvenile Crl:CD (SD) rats
○ Hirokai Sato1), Jun Watanabe1), Hirofumi Hatakeyama1), Yoshihiro Takei1), Haruko Koizumi1), Tetsuyo Kajimura1),

Akihito Shimoi1), Shin-ichi Sato1), Hijiri Iwata2)
1)

Ina Research Inc., 2)Laboratory of Toxicologic Pathology, LunaPath LLC.

[Purpose] Toxicity studies using juvenile animals may require to be performed in cases such as non-clinical safety studies for pediatric
medicines. Understanding the developmental process is important for toxicity assessment because organ development progresses
rapidly in juvenile animals. Renin secretion, which is involved in systemic blood pressure and water regulation, is one of the importantfunctions of the kidney, but there are few reports confirming the expression of renin in juvenile rats with immunohistochemical method.
Therefore, we confirmed the expression of renin in the development of juvenile rat kidney by immunohistochemical method.
[Methods] The kidneys from 2 or more Crl:CD (SD) rats/sex/age at 4, 14 and 21 days of age were routinely processed and fixed informalin, and immunohistochemically stained with anti-renin antibody.
[Results] The renin-positive cells were confirmed from 4 days of age in both males and females, and existed near the glomerulus and insmall blood vessels including afferent arterioles in the cortex until 21 days of age. The distribution of renin-positive cells in the juvenile
period spread from the deep cortex to the entire cortex with the development of the kidney.

̶ 144 ̶

General Presentation

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-29
Luteolin suppresses bladder cancer growth via regulation of p21 and mTOR pathway○ Aya Naiki-Ito, Hiroyuki Kato, Masayuki Komura, Satoru Takahashi
Department of Experimental Pathology and Tumor Biology, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences[Background] Luteolin is a natural flavonoid with strong anti-oxidative properties. Here, we determined whether these properties
contributed to the anticancer effects of luteolin. [Methods] Human bladder cancer cell line, T24 was treated with luteolin, and cell
viability, cell cycle, intracellular reactive oxygen species (ROS) production and protein expression were analyzed. Furthermore, we
examined the impact of dietary luteolin on the growth of BC31 (rat bladder cancer cell line) subcutaneous xenografts and bladdercarcinogenesis in N-butyl-N-(4-hydroxybutyl) nitrosamine (BBN)-induced rat bladder cancer model. [Results] Luteolin decreased ROS
production, cell survival and induced G2/M cell-cycle arrest with p21 up-regulation and down-regulation of phospho(p)-S6, which is
downstream of mTOR signaling. The tumor volume of BC31 was significantly decreased by the oral administration of luteolin withincreased p21 and decreased Ki-67 and p-S6. Luteolin also led to a trend in decreased bladder tumor dimension and significantly
decreased Ki67 and p-S6 in BBN model. The level of luteolin metabolite, luteolin-3’-O -glucuronide, in plasma and urine were strongly
associated with the inhibition of cell proliferation and mTOR signaling. Moreover, a significant decrease in the squamous differentiationof bladder cancer was attributed to plasma luteolin-3’-glucuronide concentrations. [Conclusion] Luteolin suppressed bladder cancer
growth by up-regulating p21 and inhibiting mTOR signaling.

Suppressive effect of apocynin on nicotine induced preneoplastic lesions of rat urinarytract○ Shugo Suzuki1,2), Hiroyuki Kato2), Aya Naiki2), Min Gi1), Hideki Wanibuchi1), Satoru Takahashi2)
1)
2)

Department of Molecular Pathology, Osaka City University Graduate School of Medicine,
Department of Experimental Pathology and Tumor Biology, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences[Aim] Tobacco smoking is a major risk factor for human cancers including urinary bladder carcinoma. In our previous study, nicotine,a major component of tobacco smoke, enhanced bladder cancer development in a rat two-stage carcinogenesis model. Short-term
administration of nicotine also induced cytotoxicity in rat bladder urothelium. In the present study, we focused on oxidative stress by
nicotine treatment, and utilized nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase inhibitor, apocynin (APO). [Materials
and Methods] Six-week-old rats were treated with nicotine (40 ppm) in drinking water co-administered with APO (0, 250 or 750
mg/kg) in diet for 4 weeks. Rats were sacrificed and urinary bladder and kidneys were removed. Histological, immunohistochemicaland scanning electron microscope (SEM) analyses were performed. [Results] The apocynin treatment induced no clinical toxic
effects. Reduction of reactive oxygen species (ROS) by apocynin was confirmed by immunohistochemistry of 8-OHdG in the
bladder urothelium. Incidences of simple hyperplasia, cell proliferation and apoptosis were reduced by apocynin treatment in the
bladder urothelium. However, apocynin did not affect the incidence of simple hyperplasia, apoptosis or ROS generation in the kidney
pelvis urothelium where 8-OHdG positivity induced by nicotine was lower. [Conclusion] Oxidative stress may play a role in the cellproliferation of the bladder urothelium induced by nicotine.

̶ 145 ̶General Presentation

G-30

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

General Presentation

G-31*
Time-course analysis of cyclophosphamide induced urinary bladder injury in mice using
scanning electron microscope○ Masayuki Kimura, Chisato Hayakawa, Yusuke Kuroda, Seigo Hayashi, Kazuya Takeuchi, Satoshi Furukawa
Biological Research Laboratories, Nissan Chemical Corporation[Background] Cyclophosphamide (CP) is known to induce cystitis in rodents, microscopically. However, there has been few reportsof their ultrastructural findings. In this study, we investigated the sequential ultrastructural changes of CP-induced cystitis in mice byscanning electron microscope (SEM) and light microscope. [Materials and Methods] ICR mice were received a single i.p. dose at 200
mg/kg CP, and 2.5% glutaraldehyde or Bouin solution were injected in the bladder at 12, 24 or 72-h after the dose. Then the bladders
were sampled and SEM or HE stained specimen were prepared. [Results] In SEM examination, at 12-h, the bladder surface showed
extensively rough and the superficial cells which were shaped like leaf were desquamating. Cell debris and inflammatory cell likecells were observed in the deeply depressed areas. At 24-h, urothelial cells were proliferated from the edge to the center of these areas,indicating regeneration. At 72-h, the surface showed smooth and the bladder almost completely restored. In the largely damaged areas,
piling up of small, round urothelial cells increased around aggregation of erythrocyte like cells, forming crater like lesions. In the
HE-stained examination, these lesions were considered to be urothelial cell regeneration around hemorrhagic focus. [Conclusion] SEM
could comprehensively and 3-dimensionally analyze and was useful to investigate detail of the urothelial injury and its healing processby combining with light microscope.

General Presentation

G-32*
Investigation of distinguish the seminiferous tubules of stage seven-twelve on paraffinblocked specimens in C57BL/6 mice testes○ Xiaoyu Xiu, Rongrong Tan, Huaisen Zhu, Yanan Su, Henglei Lu
Centre for Drug Safety Evaluation and Research (CDSER), Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM), Chinese Academy of Sciences (CAS)[Objective] To distinguish the seminiferous tubules of stage seven to twelve in mice. [Methods] Five 10 weeks old male C57BL/6
mice were killed by cervical dislocation. Testes were collected and fixed in modified Davidson’s fixative, replaced the fixative with
10% neutral buffered formalin after 24 hours. Then dehydrated, paraffin embedded, sectioned and stained with Gamma-H2AX (GH)immunohistochemical staining. [Results] The distribution characteristics of GH were different in the spermatocytes: in leptotene, it
distributed as spots to cover the whole nucleus; in zygotene, it concentrated in the chromatin; in pachytene, it distributed as single
spots on the periphery of nucleus; in diplotene, it appeared as single spots within the nucleus. Tubules containing more preleptotene
spermatocytes with smaller staining area of GH are at seventh stages, containing more preleptotene spermatocytes with larger staining
area of GH are at eighth stages; Tubules containing more leptotene spermatocytes with the largest staining area of GH are at ninth
stages, containing more leptotene spermatocytes with smaller staining area of GH are at tenth stage; Tubules containing more zygotene
spermatocytes with larger staining area of GH are at eleventh stages, tubules containing more zygotene spermatocytes with smaller
staining area of GH belong to twelveth stage. [Conclusion] Immunohistochemical staining with GH can distinguish the seminiferous
tubules of stage seven to twelve.

̶ 146 ̶

General Presentation

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-33*
Histopathological evaluation of ovarian changes in rats treated with Doxil○ Yoshikazu Taketa1), Misato Takano1), Kenji Nakano2), Kumiko Takaya2), Moe Matsueda2), Etsuko Ohta1)
1)

Global Drug Safety, Eisai Co., Ltd., 2)Sunplanet Co., Ltd.

[Introduction] Doxorubicin hydrochloride (DRH), which is an anti-cancer drug, has been reported as ovarian toxicant targeting follicles.
Doxil (DOX) is the liposomal formulation of DRH and the overall toxicity profile is reported to be different from DRH. The present
study was undertaken to investigate histopathologic changes of the ovary in rats treated with DOX.
[Methods] DOX (5 mg/kg) was intravenously administered to female SD rats (7-week old) for 1 cycle or 2 cycles of 3 times/7 days with28 days interval (dosing on Days 1, 4, 7, 36, 39, and 42), and necropsied on Days 11, 18, 25, 32, 46, or 53. Histopathologic examinationof the reproductive organs and immunohistochemistry of CD31, α-SMA, and LYVE-1 in ovaries were conducted.
[Results and Discussion] In ovaries of the animals necropsied on Days 11, 18, 46, and 53, there was hemorrhagic cystic degenerationof corpora lutea, which was characterized by focal necrosis/degeneration of luteal cells and cystic dilatation with hemorrhage in thecenter of corpora lutea. These histological characteristics were similar to those induced by anti-angiogenic agents. Immunohistochemical
examination showed that there were CD31 or α-SMA positive cells, but LYVE-1 positive cells were rarely observed in normal corpora
lutea. The present findings in corpora lutea of rats were considered to be related to EPR effect of liposomal formulation. The present
study provide the new findings of ovarian toxicity induced by DOX.

Dietary effect of mead acid on DMBA-induced breast cancer in female Sprague-Dawley
rats○ Yuichi Kinoshita1), Masahiro Yoshioka2), Yuko Emoto3), Akiko Takenouchi4), Kei Hamazaki5), Katsuhiko Yoshizawa4)
1)

Division of Central Laboratory of Medicine and Pathology, Wakayama Medical University Hospital,
Department of Nutrition, Koshien University, 3)Ethics Review Center, Kansai Medical University,
4)
Department of Innovative Food Sciences, School of Food Nutrition, Mukogawa Women’s University,
5)
Department of Public Health, Faculty of Medicine, University of Toyama
2)[Background] In our previous study, we clarified that mead acid (MA, 20:3 n-9) suppressed development and growth of N-methyl-Nnitrosourea (MNU)-induced breast cancer. In present study, we evaluate the dietary effects of MA on 7,12-dimethylbenz[a]anthracene(DMBA) induced breast cancer in female Sprague-Dawley rats. [Methods] The 2.4% and 4.8% MA diets were commenced with therats were 6 weeks of age. DMBA was administrated by a single oral ingestion when the rats were 7 weeks of age, and the rats weremaintained on the respective diets until 19 weeks of age. Tumor weight, histopathology, cell kinetics, and fatty acid composition inbreast tissue and serum were examined. In the control (CTR) diet group, the DMBA-exposed rats were fed a basal diet (0% MA).
[Results] There were no significant differences in tumor incidence and weight, cell kinetics and in the N-6/N-3 ratio of fatty acidcomposition in breast tissue between the groups. Only the N-6/N-3 ratio of fatty acid composition in serum was significantly decreasedin the 2.4% diet group. [Conclusion] This study, unfortunately, showed the difference from the MNU-induced breast cancer model. MA
has been reported that shows different effects depending on the target. It seems that cause of the different results is the differences ofdevelopmental mechanisms between MNU and DMBA. Further studies using other breast cancer models are recommended.

̶ 147 ̶General Presentation

G-34

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

General Presentation

G-35
Inhibitory effects of chitosan oligosaccharide supplementation on breast cancer model inrats○ Masahiro Yoshioka1), Akiko Takenouchi2), Seiji Kurozumi3), Kimihiko Sato3), Yuichi Kinoshita4), Takashi Yuri1),

Kazuo Azuma5), Yoshiharu Okamoto5), Katsuhiko Yoshizawa2,6)
1)

Department of Nutrition, School of Nutritional Science, Koshien University,
Department of Innovative Food Sciences, School of Food Sciences and Nutrition, Mukogawa Women’s University,
3)
Koyo Chemical Co., Ltd., 4)Division of Central Laboratory of Medicine and Pathology, Wakayama Medical University Hospital,
5)
Joint Department of Veterinary Medicine, Faculty of Agriculture, Tottori University,
6)
Administration Food Sciences and Nutrition Major, Graduate School of Human Environmental Sciences, Mukogawa Women’s University
2)[Aim] Chitosan oligosaccharide (COS) is a functional food which has an antioxidative effect and suppresses several cancers. But its
effect against breast cancer is not clear. In this study, therefore, the inhibitory effect of COS on the N-methyl-N-nitrosourea (MNU)induced breast cancer model in female Sprague-Dawley rats was examined. [Methods] Starting at 6 weeks of age, 2%COS was fed for
2.5 weeks, followed by 1%COS for 1.5 weeks, and tap water for 2 months. One week after COS treatment was started, rats received asingle 50 mg/kg intraperitoneal dose of MNU or saline. Rats were sacrificed 11 weeks after MNU or saline treatment. Inguinal breast
tissues and breast tumors were collected and evaluated histopathologically. [Results] The number of tumors and the frequency oftumor occurrence decreased in rats which were fed with COS. Significant differences in PCNA-positive cells and apoptotic cells were
not detected between MNU alone and MNU+ COS groups. [Conclusion] These results support the COS suppression of breast cancer,
especially by inhibiting the initiation of MNU-induced tumors.

General Presentation

G-36
Characteristics of murine normal mammary tissue-derived organoids○ Toshio Imai1), Yukino Machida2), Mie Naruse3)
1)

Department of Cancer Model Development, National Cancer Center Research Institute,
Department of Veterinary Pathology, Nippon Veterinary and Life Science University,
3)
Central Animal Division, National Cancer Center Research Institute2)[Background] Organoids are composed of stem and differentiated cells and construct natural cell-cell communications. One of themost important advantages of organoids is that they can be established from normal tissues and maintained at least for several months.
Therefore, they can be applied for toxicology researches. In the present study, we established murine normal mammary tissuederived organoids and examined their characteristics. [Materials and Methods] Mammary fat pads were excised from female BALB/
c-Trp53(+/–) mice and cultured in Matrigel. They were treated with DMBA, PhIP or the vehicles for 3 times, followed by theirsubcutaneous injection to nude mice. After 8 weeks of the injection, subcutaneous tissues were excised. [Results] Organoids treatedwith vehicles were remained with Matrigel in the nude mouse subcutis. They were histologically observed as small ducts, whichwere composed of epithelia and α-smooth muscle actin-positive myoepitheliums. DMBA-treated organoids formed nodules, and they
were diagnosed as adenocarcinomas/squamous cell carcinomas. There was no obvious difference between PhIP- and vehicle-treatedgroups. [Conclusion] Normal mammary tissue of BALB/c-Trp53(+/–) mice-derived organoids were differentiated into epithelia andmyoepitheliums. DMBA showed carcinogenicity by their in vitro treatment, but PhIP did not. The carcinogenic characteristics of DMBA
and PhIP were similar to those observed in the previously reported in vivo experiments.

̶ 148 ̶

General Presentation

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-37*
Histopathologic features of aberrant craniopharyngeal structure in the pituitary ofSprague-Dawley rats
○ Tsubasa Saito, Osamu Hashiguchi, Jun’ichiro Shiota, Isamu Suzuki, Yuko Yamaguchi
BoZo Research Center Inc.

[Background] Aberrant craniopharyngeal structures (ACS) are known to be remnants of the oropharyngeal epithelium of
craniopharyngeal ducts (Rathke’s pouch). We studied the incidence by weeks of age and its histopathological characteristics using thebackground data from Crl:CD (SD) rats over the past 10 years. [Materials and Methods] Pituitary sections from the control groups of
SD rats used for histopathological examinations between 2010 and 2019 were subjected to this study. [Results and Discussion] The
incidence of ACS was as follows: 0.9% (6/672 males and 6/637 females) at ≤10 week (wk)-old, 0.8% (3/698 males and 9/752 females)
at 11 to 20 wk-old, 1.0% (3/192 males and 2/219 females) at 21 to 30 wk-old, 0% (0/46 males and 0/35 females) at 31 to 41 wk-old, and,
0.8% (4/443 males and 3/441 females) at ≥90 wk-old. The incidences were 0.1% or less throughout the wk of age examined, and there
were no apparent differences in age/gender. Histopathologically, ACS were observed between the pars intermedia and pars nervosa, orwithin the pars nervosa. Several epithelia forming the ACS had vacuoles, or eosinophilic abundant cytoplasm, or eosinophilic crystals.
[Conclusion] ACS were confirmed congenital lesions because there was no fluctuation in the incidences among the age examined. These
results may provide useful knowledge for understanding the development and histopathological features of ACS.

Establishment of a new in vitro assay system for the percutaneous genotoxicity of metal
nanoparticles○ Kenta Shishido1), Noriko Kemuriyama2), Syuji Ogawa3), Miyu Onishi2), Minami Kuwabara2), Yoko Hatano2),

Atsushi Watanabe1), Ryuhei Sano1), Katsuhiro Miyajima1,2,3), Dai Nakae1,2,3)
1)

Department of Nutritional Science and Food Safety, Graduate School of Agriculture, Tokyo University of Agriculture,
Department of Nutritional Science and Food Safety, Faculty of Applied Biosciences, Tokyo University of Agriculture,3)
Department of Food and Nutritional Science, Graduate School of Agriculture, Tokyo University of Agriculture2)[Background and Purpose] This study aimed to construct a new in vitro evaluation system for the percutaneous genotoxicity. [Materials
and Methods] In a conventional micronucleus test using Chinese hamster lung fibroblasts (CHL/IU), the number of micronuclei wascounted for magnetite nanoparticles (10–200 micro g/ml), Fe3O4 and Fe3O4-COOH, after a 24-hour treatment without S9 mix, and after

a 3-hour treatment with or without S9 mix. To establish a method using normal human epidermis-derived keratinocyte (NHEK), theinduction of micronuclei was assessed after a 24–72-hour treatment with mitomycin C (MMC), a positive control material. [Results]
In CHL/IU treated by magnetites for 24 hours, the frequency of micronuclei in binucleate cells was comparable to that in the negative
control. When treated by magnetites for 3 hours, the frequency of micronuclei in binucleate cells was higher in the presence of S9 mix
than in its absence, while magnetite did not exert apparent effects. In NHEK, the number of binucleate cells was extremely low after 24hours, but the proportion of micronucleated cells were significantly increased in the absence of S9 mix, when MMC was exposed for
3 or 6 hours during a 72-hour incubation. [Conclusion] Magnetites were negative for clastogenicity in the conventional micronucleus
assay using CHL/IU. A new micronucleus assay with NHEK may be feasible after a 72-hour incubation, providing a clue to thedevelopment of a new in vitro assay for the percutaneous genotoxicity.

̶ 149 ̶General Presentation

G-38*

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

General Presentation

G-39*
In vivo screening of subcutaneous tolerability for the development of novel excipients○ Yuichi Takai, Stephanie Powlin, Yasuyuki Awasaki, Toshiaki Yamauchi, Tomoya Sano, Haruyuki Takahashi,

Hackam Ranneh, Yuta Arai
Takeda Pharmaceutical Company Limited

For the development of safe subcutaneous (SC) formulations, it is essential to optimize compositions of active pharmaceutical ingredient(API) and excipients to minimize the risk of local irritation, because clinical adverse injection site reactions could be a critical issue forsubjects and patients. For the SC route, there are a limited number of excipients registered in the FDA Inactive Ingredient Database.
Depending on the physicochemical properties of API, additional excipients may be needed to improve API stability and solubility.
However, sometimes these excipients have not been used for injectable drugs. Thus, due to lack of safety data for such excipients for SC
dosing, we need to evaluate local irritation of novel excipients as early as possible during formulation development. In this presentation,
we would like to show our rat SC local tolerability study design and data from several novel excipients. Candidate novel excipientssuch as various surfactants, polymers and lipids were injected subcutaneously at 1 mL/animal. The injection sites were observed for
2 days and macroscopic and microscopic examinations were conducted. Local tolerability was evaluated by the severity, incidence
and pathophysiology of each finding. For example, necrosis and inflammation, indicative of tissue injury, were considered irritative.
Careful monitoring of local tolerability of novel excipients at the early optimization phase is important for the safe development of SC
formulations.

General Presentation

G-40
Effects of delgocitinib ointment 0.5% on the normal mouse skin and epidermal tightjunction proteins in comparison with topical corticosteroids○ Akiko Anagawa-Nakamura, Katsunori Ryoke, Yuzo Yasui, Shoichiro Sugai, Toshiyuki Shoda
Jappan Tobacco Inc.

Delgocitinib Ointment 0.5% (DEL) is the world’s first topical Janus kinase inhibitor product and was approved for treatment of
atopic dermatitis (AD) in Japan. Although topical corticosteroids (TCSs) have been the mainstay of pharmacotherapy in AD overthe past decades, long-term use of TCSs causes skin atrophy and alteration of the epidermal tight junction (TJ) leading to epidermal
barrier dysfunction. In order to investigate and compare the effects on skin atrophogenicity and alteration in epidermal TJ, DEL or
representative TCSs in clinical use of different potencies were applied dermally once daily to the ear pinna of normal ICR mice for 14
days and ear pinna thickness, histopathology and immunohistochemistry for epidermal TJ proteins claudin-1 and -4 were evaluated.
All the TCSs caused decreases in ear pinna thickness with epidermal thinning, sebaceous gland atrophy and atrophy/decreased numberof the subcutaneous adipocytes and decreased immunohistochemical staining intensity for epidermal claudins. In contrast, DEL
did not cause any of those changes. In conclusion, once daily topical DEL for 14 days did not cause the skin atrophy or decreased
immunohistochemical staining of epidermal claudins, which are common safety concerns associated with TCSs. These characteristics
suggest that DEL has an improved safety profile over currently available TCS therapies particular for the long-term AD treatment.

̶ 150 ̶

General Presentation

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-41*
Research on the behavior of cytotoxic T cells in the tumor microenvironment of therasH2 lung chemical carcinogenesis model by using PD-1 and CD8 as indicators○ Teruaki Hagiwara, Hiroto Miyata, Tomomi Hara, Mayumi Kawabe, Yukinori Mera
DIMS Institute of Medical Science, Inc.

[Aim] The cytotoxic T cells having antitumor effect causes the expression of PD-1 through exhausting T cell by contacting the
neoantigen. In a model that combines two-stage chemical carcinogenesis and rasH2 mice, lung tumors develop in 5 weeks under
the same tumor microenvironment as spontaneous tumors.In this study, we examined the behavior of cytotoxic T cells, lymphocytes
involved in the pharmacological action of immune checkpoint inhibitors, in above lung tumor model by using PD-1 and CD8 as
indicators. [Methods] Tg-rasH2 mice given ENU once i.p., then BHT orally once a week for 5 weeks. Necropsy was performed 5, 7, and9 weeks after starting the experiment. Each pulmonary lobe was cut out at a fixed position, and the relative tumor area was calculated
by image analysis. After making serial sections from endpoint lung tumors, CD8 and PD-1 were examined immunohistochemically.
[Results] CD8-positive cells were found mainly on the margin of lung tumors. But, PD-1-positive cells were observed not only on
the margin but also inside the tumor. Most of the PD-1-positive cells inside the tumor were negative on CD8. These results were notuniformly expressed in each tumor of individual mouse. [Conclusion] Most of the PD-1 positive cells inside the lung tumor were CD8
negative. Therefore, immune cells other than CD8, might be there. These studies suggested that this model is useful for revealing themechanism of action of the tumor immune system in the tumor microenvironment.

Fluctuations of oxidative stress in tumorigenicity test using nude rats
○ Mayuko Suguro, Taiki Sugiyama, Takamasa Numano, Yuko Doi, Norio Imai, Toyohiko Aoki
DIMS Institute of Medical Science, Inc.

[Aim] In the safety evaluation for regenerative medicine, tumorigenicity tests using immunodeficient animals are employed. As
compared to mice, tests using immunodeficient rats have not been advanced despite of advantage to implant clinical application sites.
In this study, nude rats were transplanted with HeLa cells and the oxidative stress was examined for collecting data on rat tumor
microenvironment at tumorigenesis. [Methods] HeLa cells (1×107 cells/animal) were s.c. given to male F344/NJcl-rnu/rnu rats (7weeks old, 6/group) without (Gr.02) or with matrigel (Gr.03). Naive group (Gr.01) was set as control. The tumor volume was measured
weekly. Rats were necropsied at the 17th week of the experiment. Hematology and plasma measurement of Diacron-Reactive Oxygen
Metabolites (d-ROM) as a marker of oxidative stress were examined. Histopathology (HE) and immunohistology (anti-human Ki-67
antibody) of tumor were performed. [Results] In the cell transplant groups (Gr.02, 03), tumor reached 100% at the 7th week. In
hematology, WBC tended increasing and neutrophil increased in the non-matrigel group (Gr.02). As to d-ROM, Gr.02 showed anincreasing tendency, and Gr.03 showed an increase. Tumor at the implantation site was solid malignant, and positive for anti-human
Ki-67 antibody. No effect of matrigel was observed. [Conclusion] Fluctuation in the oxidative stress marker or in WBC counts wasobserved, suggesting that the oxidative stress is associated with tumorigenesis in nude rats.

̶ 151 ̶General Presentation

G-42*

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

General Presentation

G-43*
Examination of the useful marker of cellular proliferation, phosphorylated
histone H3 (PHH3), in various organs of female Sprague-Dawley (SD) rats using
immunohistochemical staining○ Taishi Shimazaki, Yuzo Yasui, Yusuke Kemmochi, Akiko Anagawa-Nakamura, Kaoru Toyoda, Eriko Taniai-Riya,

Akemi Takahashi, Yoshifumi Miyakawa, Toshiyuki Shoda
Yokohama Research Center, Central Pharmaceutical Research Institute, Japan Tobacco Inc.

[Introduction] Phosphorylation of serine 10 or 28 of histone H3 is associated with chromatin aggregation and occurs between the G2phase and the M phase of the cell cycle. The anti-phosphorylated histone H3 (PHH3) antibody recently has been a focus of attention asa useful marker for determining the degree of tumor growth and prognosis in human cancer diagnosis. We performed IHC staining for
PHH3, PCNA, Ki-67 and BrdU and compared the staining results of each marker. [Materials and Methods] 10-week old female SD rats
were sacrificed one hour after intraperitoneal administration of BrdU. After collecting various organs, IHC for PHH3, PCNA, Ki-67 and
BrdU was conducted. [Results] Each proliferation marker showed positive in various tissues with high proliferative activity (intestinal
crypt, immune system tissue/lymphoid follicle, vaginal/uterine epithelium, etc.). While PCNA, Ki-67 and BrdU positivity was found incells other than those in the M phase, PHH3 positivity was found almost consistently in cells in mitosis. [Conclusion] PHH3 positive
cells were observed only in cells in the M phase unlike the other proliferation markers. The M phase from metaphase to telophase can beeasily detected in HE-stained specimens, but it’s difficult to detect in prophase. Since all cells in the M phase can be detected by using
PHH3, it is suggested that it will be more useful than HE-staining of specimens and the other markers in evaluating proliferative activity
such as mitotic index.
General Presentation

G-44*
Pathological features of metastatic tumor cells depending on the organ engrafted and its
modelization by cancer organoid○ Masaki Yamazaki1), Shigeto Kawai2), Etsuko Fujii1), Kiyotaka Nakano2), Masami Suzuki1,2)
1)

Research Division, Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., 2)Forerunner Pharma Research Co., Ltd.

In histopathological evaluation for tumor, it is sometimes difficult to judge primary or metastatic tumor due to the difference ofmorphological feature between primary and secondary sites. The morphological observation was conducted for tumors engrafted indifferent organs with utilizing a human colorectal cancer cell line derived from a patient derived xenograft (PLR123). Furthermore,
we tried to model the morphological difference by cancer organoid. PLR123 was inoculated orthotopically in cecum. Then, cecum as
primary site, and lung and liver as secondary site were analyzed histopathlogically. Furthermore, PLR123 was injected into tail vein, andlung and liver were histopathologically observed. Finally, the feature of the cancer organoid (PLR123) was evaluated in the different
culture condition. In orthotopical model, tumor including obvious ductal structure with differentiated cells in cecum and liver. While,
undifferentiated cell nests were observed in lung. Similar tendency was observed in iv engrafted model. In cancer organoid, tumor
cells exhibited clear ductal structure in the culture condition with low growth factor and oxygen partial pressure, while undifferentiatedtumor nest like structure was observed in the condition with high growth factor. It was shown that the tumor morphology was different
depending on the difference of organ microenvironment engrafted in even in the same tumor cells, moreover the difference can bemodelized by cancer organoid.

̶ 152 ̶

General Presentation

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-45
Inhalation carcinogenicity of 2-bromopropane in rats: Morphological characteristics ofthe tumor○ Hideki Senoh, Shotaro Yamano, Kenji Takanobu, Yumi Umeda, Shigetoshi Aiso
Japan Bioassay Research Center, Japan Organization of Occupational Health and Safety

A 104-week inhalation exposure study of 2-Bromopropane (2-BP) carcinogenicity in rats revealed a high incidence of tumor
development in various organs. We will exhibits the morphological characteristics of the tumor. [Materials/Methods] F344 rats (6wk old, male and female, 50 animals/group each) were exposed to 2-BP at concentrations of 0, 67, 200 and 600 ppm for 104 wk of 6
hr/d, 5 d/wk. [Results/Discussion] Numerous tumors were observed. In males, the Zymbal’s gland and skin/appendage tumors wereobserved, and rare small and large intestine tumors and malignant lymphomas were observed. In females, mammary adenocarcinomas
were most cases, and mammary fibroadenomas were observed. Many Zymbal’s gland tumors were malignant and showed destructive
growth. The skin/appendage tumors were sebaceous adenoma, basal cell tumor/carcinoma, keratoacanthoma, and squamous cell
papilloma/carcinoma, and each tumor had migrated. Almost all female rats in high-concentration group were moribund/dead due toadenocarcinomas of the mammary gland, however the tumors were small, and the tumors were atypical. Small and large intestine
adenocarcinomas were atypical, and some tumors showed invasive growth. On 2-BP inhalation exposure, tumors are common in lipidsecreting epithelia, such as sebaceous gland and Zymbal’s gland. (GLP study, conducted as an operational grant of MHLW. No conflictsof interest to be disclosed.)

Inhalation carcinogenicity of 2-bromopropane in rats: Tumor incidences○ Kenji Takanobu, Shotaro Yamano, Hideki Senoh, Yumi Umeda, Shigetoshi Aiso
Japan Bioassay Research Center, Japan Organization of Occupational Health and Safety[Background] Carcinogenicity of 2-bromopropane (2BP) were examined by inhalation exposure of rats to 2BP aerosol.
[Methods] According to the OECD Test Guidelines (TG451), 50 male and female F344 rats/group (6 weeks old) were exposed to
2BP at 0, 67, 200 and 600 ppm (v/v) for 6 hours/day, 5 days/week, and 104 weeks. After exposure, histopathological examination was
performed according to a conventional method.
[Results and Conclusions] By 85 weeks, all males and females in the 600 ppm group were moribund/died. And most of them werecaused by tumors. The most common tumors in males were Zymbal’s gland tumors, skin/skin appendages tumors. Mammary glandtumors were more common in females.Tumors that increased in males were Zymbal’s gland tumors, skin/skin appendages tumors,forestomach tumors, intestine tumors, thyroid tumors, subcutaneous tissue tumors and malignant lymphomas.Tumors that increased infemales were mammary gland tumors, vaginal tumors, and LGL leukemias.From the above, it was shown that 2-BP systemic inhalation
exposure caused various tumors in multiple organs and clear evidence of carcinogenicity to rats.
This study was contracted by Ministry of Health Labour and Welfare of Japan (GLP study).

̶ 153 ̶General Presentation

G-46

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

General Presentation

G-47
INHAND: International Harmonization of Nomenclature and Diagnostic Criteria for
Lesions̶An update 2021
○ Shim-mo Hayashi1), CM Keenan2), A Bradley3), DG Goodman4), Takanori Harada5), R Herbert6), Hijiri Iwata7),

M Jacobsen8), R Kellner9), B Mahler6), E Meseck10), T Nolte11), S Rittinghausen9), J Vahle12), Katsuhiko Yoshizawa13)
1)

National Institute of Health Sciences, 2)CM Keenan ToxPath Consulting, 3)Charles River, 4)Independent Consultant,
The Institute of Environmental Toxicology, 6)NIEHS, 7)Laboratory of Toxicologic Pathology, LunaPath LLC., 8)Astra Zeneca,
9)
Fraunhofer ITEM, 10)Novartis, 11)Boehringer Ingelheim, 12)Eli Lilly, 13)Mukogawa Women’s University
5)

The INHAND Proposal (International Harmonization of Nomenclature and Diagnostic Criteria for Lesions in Rats and Mice) has been
operational since 2005. A Global Editorial Steering Committee (GESC) helps coordinate overall objectives of the project. Developmentof harmonized terminology for each rodent organ system or non-rodent species is the responsibility of the Organ Working Groups(OWG) or Non-rodent Working Groups (NRWG) respectively, drawing upon experts from North America, Europe and Japan. Great
progress has been made with 15 rodent organ systems published: Respiratory, Hepatobiliary, Urinary, Central/Peripheral Nervous
Systems, Male Reproductive and Mammary, Zymbals, Clitoral and Preputial Glands and Hematolymphoid System in Toxicologic
Pathology and the Integument and Soft Tissue, Female Reproductive System, Digestive System, Cardiovascular System, Skeletal
System, Special Senses and Endocrine System in the Journal of Toxicologic Pathology as supplements and on a web site www.goReni.
org. Recommendations of the Apoptosis/Necrosis Working Group have been published. There are 5 non-rodent working groups nonhuman primate, dog, minipig, rabbit and fish with manuscripts in press. A new group has been formed to address terminology in nonrodent ocular toxicity studies.

General Presentation

G-48
Strategic use of SEND
○ Takayuki Anzai1,2,3), Reto Aerni2), Hijiri Iwata4), Hiroshi Onodera4,5), Shinichi Horikawa3)
1)
4)Showa University School of Medicine, 2)PDS Pathology Data Systems, 3)Global SEND Alliance,
Laboratory of Toxicologic Pathology, LunaPath LLC., 5)National Institute of Health Science

The Standard for Exchange of Nonclinical Data (SEND) is intended to ensure compliance with US FDA’s regulations for the digitizationand standardization of nonclinical study data. The Clinical Data Interchange Standards Consortium (CDISC) has developed the SEND
Implementation Guide while the Pharmaceutical Users Software Exchange (PhUSE) is studying how to implement SEND. As for theterminology of pathology, the International Harmonization of Nomenclature and Diagnostic Criteria (INHAND) is working with CDISC
to this end. These initiatives are preferable in helping industry players to move in step. Unfortunately, many challenges remain in theactual implementation of SEND, including differences in specifications, quality control methods, and levels of precision or perfection
among pharmaceutical manufacturers and clinical research organizations (CROs). To solve these issues, the Global SEND Alliance(G-SEND) was established in August 2018 as a model to assist joint SEND data creation by CROs. In this presentation, we will have aclose look at the world’s first initiative in organized SEND data creation among CROs, as well as how G-SEND works. We will also see
and consider real-world examples of the strategic use of SEND for pharmaceutical companies.

̶ 154 ̶

General Presentation

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-49
Identifying challenges and solutions for pathologists in preparation for SEND conversionof histopathological findings○ Takanobu Sakurai1), Masaru Tsuboi1), Shin-ichi Horikawa2), Shin-ichi Sato2), Dai Nakae3), Hijiri Iwata4),

Takayuki Anzai5,6)
1)

Drug Safety Testing Center Co., Ltd., 2)Ina Research Inc., 3)Tokyo University of Agriculture,
Laboratory of Toxicologic Pathology, LunaPath LLC., 5)Showa University School of Medicine, 6)PDS Pathology Data Systems

4)

Pathologists have increased their involvement in SEND since we need to launch on a new challenge that is to map not only neoplastic
findings but also ‘non-neoplastic findings’ to controlled terminology after the FDA in the U.S. has started to accept SENDIG v3.1. Insuch circumstances, individual facilities have been making various efforts to promote the efficiency of SEND creation by sampling
histopathological findings with SEND in mind. Under this situation, G-SEND, Global SEND Alliance*1, in which we participate has
distributed a questionnaire to pathologists in G-SEND and summarized the issues emerge when converting histopathology findings into
SEND format. More specifically, we focused on the following issues: method of managing Glossary/Master Dictionary, utilization of theCommon Findings List, the arrangement of histopathological terms, and the order of recording findings.
On this occasion, this presentation reports specific issues that were found out from the questionnaire, and solutions that have been
discussed within the G-SEND members. It also reports the comparison of the current status of ‘SEND Controlled Terminology’ and‘INHAND’ that often becomes controversial when the Glossary/Master Dictionary is reviewed.
*1: G-SEND, Global SEND Alliance, is a non-profit consortium currently consisting of 22 organizations from 6 countries.

Roles and preparations for pathologists for addressing SEND
̶Efforts of G-SEND̶
○ Norio Imai1), Toyohiko Aoki1), Yuko Doi1), Shin-ichi Horikawa2), Shin-ichi Sato2), Dai Nakae3), Hijiri Iwata4),

Takayuki Anzai5,6)
1)
4)

DIMS Institute of Medical Science, Inc., 2)Ina Research Inc., 3)Tokyo University of Agriculture,
Laboratory of Toxicologic Pathology, LunaPath LLC., 5)Showa University School of Medicine, 6)PDS Pathology Data Systems

Many facilities have increased their experience in preparation of SEND data and started to establish role-sharing within the facilities
since the submissions of SEND data became mandatory by the FDA in the U.S. Among those roles, pathologists are being required
to play many parts in SEND preparation other than the personnel for SEND. This is because SENDIG v3.1 has applied, and besides
the neoplastic findings, non-neoplastic findings have to be mapped to controlled terminologies.Under the circumstance, G-SEND, theGlobal SEND Alliance*1, in which we participate, has summarized the roles of pathologists for SEND data creation in chronicle orderand discussed the issues and solutions for each process shown below:
1. Sampling histopathological findings with SEND in mind
2. Methodology for creating a SEND dataset of histopathological findings and its optimization
3. Creating explanations for MISTRESC values of the MI domain which do not utilize controlled terminology (Section 3.3 of nSDRG)
This presentation shows the common issues that were summarized by G-SEND based on issues raised from each facility and proposes
the solutions achieved by G-SEND. It also reports the approaches toward concerns that were voiced by pathologists dealing withSEND.
*1: G-SEND, Global SEND Alliance, is a non-profit consortium currently consisting of 22 organizations from 6 countries.

̶ 155 ̶General Presentation

G-50

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

General Presentation

G-51
Reality of the pathologist’s involvement in SEND
̶Points in mapping for SENDIG v3.1̶
○ Hirofumi Hatakeyama1), Haruko Koizumi1), Shin-ichi Horikawa1), Konomi Iino1), Shin-ichi Sato1), Takayuki Anzai2,3),

Hijiri Iwata4)1)
4)

Ina Research Inc., 2)Showa University School of Medicine, 3)PDS Pathology Data Systems,
Laboratory of Toxicologic Pathology, LunaPath LLC.

There are several options when choosing terms for pathological examinations such as INHAND, SEND CT, in-house dictionary, andlegacy studies. On the other hand, there are restrictions for SEND where submission of nonclinical data on drugs in standardized
electronic format is required. In addition, it is a challenge for personnel, including pathologists, who are involved in SEND to create datathat comply with the FDA review per the standards and guidelines such as SEND IG v3.1. We have experienced to map pathologicalfindings and found out the following points through the creation of SEND data:· Add explanations in nSDRG for the findings such as alveolar macrophages that do not have the exact match with the corresponding
CT and they were not included in the synonyms, even though they have the same meaning histopathologically.
· Points to consider when populating terms indicating chronicity such as acute and chronic. Points to consider when populating terms
indicating distribution or laterality such as focal and unilateral.
· Points to consider when populating [MIDTHREL] with findings that relate to causes of death.
· Points to consider when populating terms indicating lesion grades.
· Examples of mapping when performing special staining/immunostaining.
This presentation reports the issues mentioned above that emerged during the creation of SEND data for pathological findings inaccordance with SENDIG v3.1 as well as the solutions we discussed along with specific examples.
General Presentation

G-52
Virus response measures in case of infection with a novel or previously unknown virus in
employees at research facility○ Takayuki Anzai1,2), Takaaki Matsuyama1), Hijiri Iwata3), Reto Aerni2), Hisayoshi Takagi5), Hiroshi Onodera3,4)
1)
4)Showa University School of Medicine, 2)PDS Life Science, 3)Laboratory of Toxicologic Pathology, LunaPath LLC.,
National Institute of Health Science, 5)Japan SLC, Inc.

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (or COVID-19) was first identified in November 2019, and caused outbreaks in Asia
in January 2020. Shortly afterwards in March 2020, WHO recognized the global outbreak as a pandemic. However, it is more infectious
than the other coronaviruses that have been identified thus far, as is evident from the rate at which the number of cases multiplied
within a short period of time. Given such a situation, both public and private institutions are making efforts for protection against
the infection. Infection prevention measures are necessary, and research facilities that are workplaces of scientists are no exception.
Research facilities in general already have adequate infection prevention measures in place in the operating areas. Advanced prevention
is followed especially to prevent the transmission of infections from laboratory animals to humans, or vice versa. In addition, there arestrict international rules for the handling of biological samples, such as blood and organs. Nevertheless, there is currently no definedguideline for the prevention of human-to-human transmission within research facilities, or for an emergency response in case ofconfirmed infection with an unknown virus, among the employees. This report aims to present suggestions for possible measures to be
implemented in the event of an infection with a highly infectious virus such as SARS-CoV-2, or an unknown bacterium or virus, within
the research facilities.

̶ 156 ̶

General Presentation

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-53*
Case report of unilateral anophthalmia observed in a Wistar Hannover rat○ Yuta Baba, Akiko Okada, Eito Ikeda, Genki Hashimoto, Mika Nagaike, Kosei Inui
Safety Sciences Group, Safety Science Research Laboratory, Central Research Institute, Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd.

Anophthalmia was observed in a 7-week-old male Wistar Hannover rat (RccHanTM:WIST) that was a F1 offspring obtained in a onegeneration reproduction toxicity study. The right eye of this animal did not open even after 14-day of birth, and it was euthanized at
25-day-old by design. At necropsy, there was a Harderian gland-like tissue in the right orbit but no eyeball and optic nerve. The left
eyeball, Harderian gland and optic nerve were normal. The corresponding tissues in the orbit were examined histopathologically.
Histopathologically, there was no eyeball component in the right orbit. The Harderian gland-like tissue was composed by the Harderian
gland encapsulated by serosa without atypia. Its serosa connected with the surrounding skeletal muscle and connective tissue. It wassurmised that the Harderian gland might expand to compensate a cavity. Nerve bundles were observed between the muscle fibers in
the connective tissue, but it was considered not to be the optic nerve because the eyeball was lacked. There was no finding indicating
inflammatory change.Thus it was suspected that there were congenital unilateral anophthalmia due to developmental abnormality for
instance differentiation abnormality from a neural plate to optic vesicle. Although this animal belonged the test substance-treated group,
this change was considered to be incidental because similar findings were not observed in other animals including the litters and thehigh-dose group in this study.

Neuropathological studies on hereditary hindlimb paralysis in Wistar Hannover rats
○ Naofumi Takahashi, Akira Sato, Yasushi Nishioka, Chinatsu Fujiwara, Shinya Miyazaki, Yoshitaka Katoh,Tsuyoshi Ito, Aya Koyama, Atsushi Shiga, Hiroaki Aoyama, Takanori Harada
The Institute of Environmental Toxicology[Background] We have recently noticed some Wistar Hannover rats showing hindlimb paralysis and abnormal respiratory sound fromabout 12 weeks old, which is difficult to distinguish them from treatment-related effects in toxicity studies. We previously reported amutation in Reep1, a known responsible gene for human hereditary spastic paraplegia, in these rats. In this study, neuropathologicalanalyses for pathogenesis were performed. [Methods] Female Wistar Hannover (GALAS) rats with or without the signs were
histopathologically examined for CNS, PNS and respiratory organs after systemic perfusion fixation. [Results and Discussion] In thedorsal funiculus of spinal cord, axonal swelling was noted frequently in the gracile fasciculus, and fine vacuoles in the corticospinal
tract. Anti-NF immunostaining and Kluver-Barrera’s stain revealed decreased stainability in both areas, suggesting destruction ofaxon followed by myelin. The axonal injury was more severe in the distal portion of both nerve tracts. In the peripheral nerves, axonal
degeneration was specifically seen in the distal side. Therefore, the cause of hindlimb paralysis was considered to be distal axonal injury
in the CNS and PNS. Respiratory abnormalities were suspected to be due to diaphragmatic muscular atrophy. The Reep1 gene is known
to be involved in vesicular transport used for axonal transport, and it is speculated the mutation in this gene caused abnormal axonaltransport, resulting in distal axonal injury.

̶ 157 ̶General Presentation

G-54

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

General Presentation

G-55*
A case of spontaneous neurocutaneous melanosis in the brain, skin and spinal cord of acynomolgus monkey○ Junwen Qiao
Centre for Drug Safety Evaluation and Research (CDSER), Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM), Chinese Academy of Sciences (CAS)Neurocutaneous melanosis is extremely rare lesion in cynomolgus monkey. We encountered a spontaneous melanosis in a 3.0-year-old
female cynomolgus monkey. We describe the morphological characteristic of the lesion and its unique distribution and patterns. The
animal showed no abnormalities in clinical observation, body weight, hematology, blood chemistry, or organ weights. Upon necropsy,
the appearance of temporal lobe of cerebrum, cerebellum, midbrain, pons and medulla of the brain were almost black with irregularboundary. In addition, a focal area of skin, covering the skull, had a 0.5 cm × 0.5 cm size of scar. No other gross abnormalities werenoted. Microscopically, the brain and spinal cord lesions were characterized by presence of multifocal aggregations of melanocytes
containing dark brown pigment, which formed cord-like structure. The cells are spindle or round in shape, and are distributed primarily
in the leptomeninges and subarachnoid space in the brain and spinal cords, as well as in the superficial layer of cerebral cortex thatshowed a unique perivascular pattern. Small number of glial cells and neurons also had intracytoplasmic dark brown pigment. The
skin showed great amount of well-differentiated and regularly-arranged melanocytes in the subcutis. As these proliferative melanocytes
appeared mature, and did not showed evidence of any neoplastic characteristics, and was diagnosed as neurocutaneous melanosis.

General Presentation

G-56*
A case of bronchiolo-alveolar carcinoma with intracytoplasmic fat accumulation in a
Wistar Hannover rat○ Shinya Miyazaki, Chinatsu Fujiwara, Yoshitaka Katoh, Tsuyoshi Ito, Atsushi Shiga, Aya Koyama,

Naofumi Takahashi, Takanori Harada
The Institute of Environmental Toxicology[Background] Tumors with intracellular fat accumulation are rare except those of adrenal or adipocyte origin and have not been reported
in the lung. We encountered a lung tumor with fat accumulation. [Case] A 5 mm diameter white tumor mass detected in the left lung lobeof a Wistar Hannover male rat (93 weeks old) in a chemical toxicity study. This lesion was unrelated to the test substance. [Results] Thetumor cells had pale round various sized nuclei with distinct nucleoli and abundant cytoplasm. They proliferated in a solid or ductal/
glandular fashion, disrupting existing alveolar structure and infiltrated into the bronchial wall. The majority of tumor cells contained
various sized vacuoles, resembling adipocytes. These tumor cells were positive for cytokeratin, surfactant protein-D and PCNA andnegative for vimentin and S-100 in immunostaining. Furthermore, the intracytoplasmic vacuoles were positive for adipophilin but
negative for PAS staining. [Discussion] The results of immunohistochemistry indicated the tumor cells could be derived from type II
alveolar epithelial or Clara cells. We diagnosed this tumor as bronchiolo-alveolar carcinoma based on their morphological features. The
vacuolated tumor cells were positive for adipophilin, suggesting that their vacuoles must be fat. The cytoplasmic fat accumulation inthese tumor cells might be associated with the specific mechanism for production of phospholipid-rich surfactants by type II alveolar
epithelial and Clara cells.

̶ 158 ̶

General Presentation

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-57
Spontaneous swim bladder tumors in wavy medaka○ Satoshi Furukawa, Yumiko Hoshikawa, Kota Irie, Yusuke Kuroda, Kazuya Takeuchi
Toxicology & Environmental Science Department, Biological Research Laboratories, Nissan Chemical Corporation

Spontaneous swim bladder tumors are rare in teleosts, with only a few cases described in a handful of species. We encountered swim
bladder tumors in wavy medakas and described their detailed histopathological features. The swim bladder tumors were detected in threeout of 28 wavy medakas aged about 2 years old, all of which displayed abnormal swimming patterns caused by their spinal curvature.
The tumors were located in the dorsal abdominal cavity. The swim bladder lumen was not detected in the region where it was originallyassumed to be located, and that region was replaced with adipose tissue. The tumors were non-invasive, expansile, and encapsulated
solid masses composed of a homogenous population of well-differentiated, densely packed, gas glandular epithelium-like cells. The
tumor masses were connected to the rete mirabile, but the tumor cells did not infiltrate into them. Histopathologically, these tumors werediagnosed as adenomas originating from the gas glandular epithelium of the swim bladder. Spontaneous swim bladder tumors are rare in
medaka, with an incidence of 0.02%; however, in the present study of wavy medaka, the incidence was much higher (10.7%). The longterm physical effects on the gas gland caused by swim bladder deformation considered to be a secondary effect of the spinal curvature
may be an important factor in the proliferation of the gas glandular epithelium in the wavy medaka, resulting in the higher incidence ofswim bladder tumors.

Spontaneous aortic dissection in a mouse
Shin-ichi Nakamura1,2), ○ Kiyokazu Ozaki1)
1)

Laboratory of Pathology, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Setsunan University, 2)Kyoto Institute of Nutrtion & Pathology Inc.

Several mouse models are known to cause aortic aneurysms or aortic dissections, but spontaneous cases are rare. Here we report a caseof spontaneous aortic dissection in a mouse. The animal is a male BKS.Cg-Dock7m +/+ Leprdb /+ (db/+) mouse. The mouse arrived at 8
weeks of age and died suddenly at 11 weeks of age. At necropsy, there was a large amount of blood in the thoracic cavity. The heart andaorta were subjected to histopathology. [Results] Medial necrosis of the ascending aorta was seen with cleft formation. A small amountof blood cells was observed in the cleft. Morphologically mesenchymal-like cells were found in the inner surface of the cleft, but noobvious vascular endothelial cells were observed. There was no apparent change of small to medium arteries of the heart. [Discussion]Medial necrosis with cleft formation was suggested that the tunica media was dissected for some reason, and the mouse was died fromloss of blood. This lesion required a differential diagnosis between aortic aneurysm and aortic dissection. However, because there were
no obvious endothelial cells lining the cleft, it was determined to be an aortic dissection. No vascular lesions suggestive of hypertension
have been observed, and the mechanism of aortic dissection of this case is unknown. At present, we have examined the presence orabsence of endothelial cells lining the cleft by immunohistochemistry.

̶ 159 ̶General Presentation

G-58*

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

General Presentation

G-59*
Spontaneous nephroblastematosis in a 6 weeks old Sprague-Dawley rat○ Kengo Namiki, Noriaki Ishigami
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.

[Background] Spontaneous nephroblastematosis is rare in rats, and there are few reports about it. We encountered a case ofnephroblastematosis in a 6 weeks Crl:CD(SD) rat and report its histopathological features.
[Materials and Methods] The animal was one of the control groups in a 4-day repeated dose toxicity study in 6 weeks SD rats. There
were no abnormalities in hematology and blood chemistry in this animal. At necropsy, there were no abnormalities in the systemicorgans including the kidneys.
[Results] In the corticomedullary junction of the kidney, mainly outer stripe of outer medulla, tumor cells with deeply stained basophilic
nuclei were observed invasively and focally between normal renal tubules. The tumor cells were composed of blastema like cells withpoor cytoplasm, and glomerule like structures, renal tubule like structures, and rosette formation were also observed in some area. Few
mitotic and apoptosis-like cells were also observed in the lesion. No stromal cell proliferation, necrosis, or hemorrhage was observed.
The maximum diameter of the lesion was approximately 2 mm.
[Conclusion] The lesion showed histological features similar to the early lesion of nephroblastoma. We, however, diagnosed the lesion
as nephroblastematosis because no visible mass was found at necropsy. Immunohistochemistry and electron microscopy are currently
ongoing.

General Presentation

G-60*
Spontaneous renal tubular cell tumor in a female 11-week-old SD rat○ Toshio Kobayashi, Yutaka Oshima, Yasuhiro Tsubokura, Hisako Tanigawa, Kimika Yamamoto, Katsumi Miyata,

Satsuki Hoshuyama
Chemicals Evaluation and Research Institute, Japan[Background] Spontaneous renal cell tumors in rats are rare lesions, and were reported as less than 0.2% in 2-year carcinogenicity
studies. Here we report a case with renal cell tumor originated from tubular epithelium of a female 11-week-old SD rat in a 4-weeks
repeated-dose toxicity study. [Materials and Methods] A chemical was repeatedly dosed to 5-week-old SD rats for 4 weeks and thenthe rats were reared for another 2 weeks without treatment. The rat showed no abnormal changes in clinical signs, body weight gains or
urinalysis, and no abnormal changes were noted in kidney-related parameters of hematological and blood chemical tests. At necropsy,
the right kidney was enlarged with multiple cysts (ψ 4 mm). No treatment-related changes were observed in the kidney. [Results andDiscussion] Histopathologically, multiple cystic structures are covered by mono- to multi-layer cells with round nuclear and abundanteosinophilic cytoplasm. The cyst continues to tubular proliferative lesion consists of amphophilic polyhedral cells with degenerated
area. Additionally, lobular proliferative regions of eosinophilic vacuolar calls are observed with lymphocyte infiltration in interlobulararea. Based on these features, the tumor was diagnosed as amphophilic-vacuolar (AV) type renal cell carcinoma. The AV tumors are
regarded as spontaneous, rarely occurred in young rats, and sporadically in littermates. Present case was characterized by the formationof multiple cystic structures.

̶ 160 ̶

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The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-61*
Spontaneous ovarian choriocarcinoma in young Crl:CD1 (ICR) mouse○ Mao Mizukawa, Hiroko Sato, Satomi Nishikawa, Akane Kashimura, Hironobu Nishina, Tetsuya Sakairi
Mitsubishi Tanabe Pharma Coporation Safety Research Laboratories[Background] Choriocarcinoma is a rare tumor in humans and animals. It is a type of germ cell tumor that has been reported to occur
in organs of the reproductive system, such as the ovary, uterus, and testis. In mice, 11 cases of spontaneous ovarian choriocarcinoma
have been reported (all in B6C3F1 mice). Most of cases, tumors were observed in aged animals. Here, we report a case of spontaneous
ovarian choriocarcinoma in a young female ICR mouse used in a toxicity study. [Materials and Methods] A female Crl:CD1 (ICR)
mouse was orally administered a compound for 2 weeks in a toxicity study. At the end of the dosing period, the mouse was euthanizedby exsanguination at 8 weeks of age. The ovary was examined by HE stain. [Results] Macroscopically, the left ovary was cysticallyenlarged. Microscopically, the cystic mass contained abundant blood plasma and erythrocytes. In the edge of the mass, large
pleomorphic tumor cells with bizarre shaped nuclei were detected. Tumor cells contained a single large nucleus and had abundanteosinophilic to amphophilic cytoplasm. [Conclusion] Based on the histological features, we diagnosed hyaline choriocaricinoma. No
microscopic lesions were observed in the right ovary or other reproductive organs. The mouse had no prior pregnancies. The ovarian
choriocarcinoma was considered to be of non-gestational origin.

True hermaphroditism in a Sprague-Dawley rat○ Takanori Yamada1), Kengo Harada1), Takeshi Toyoda2), Kumiko Ogawa2), Chisato Nakayama1), Yoshiaki Tagawa1),

Manabu Okuyama1)
1)Pharmaceuticals Research Laboratories, SANWA KAGAKU KENKYUSHO CO., LTD., 2)Div. Pathol., Natl. Inst. Health Sci.

[Background] True hermaphroditism is a rare congenital anomaly characterized by the presence of ovarian and testicular tissues inthe same individual. In this report, we describe a case of true hermaphroditism with bilateral ovotestes in a presumed male SD rat.
[Methods] The case was found among a group of male Crl:CD (SD) rats in a 2-week study for background data. The animal showed noclinical signs and was euthanized at 8 weeks of age as scheduled. At necropsy, although the external genital organs were male, the testes
on both sides were markedly reduced in size and weighed less (0.2 g%) than the average (1.22 ± 0.18 g%) in this study. Female genitalorgans such as the ovary, uterus, and vagina were not observed. Histopathological investigation was performed for reproductive organs.
[Results and Discussion] Microscopically, atrophic tubules without spermatogenesis were diffusely and bilaterally observed in the testes.
Follicle-like structures occasionally with degenerative oocytes were detected beneath the tunica albuginea of the testes. Although both
granulosa cells and Sertoli cells were present in some follicles, no corpus luteum or stromal glands were noted. In the epididymis, single
cell necrosis of epithelial cells and loss of sperm were observed, whereas there were no lesions in the seminal vesicle or prostate. Basedon these results, the present case was diagnosed as true hermaphroditism, characterized by bilateral ovotestis with male external genitalorgans.

̶ 161 ̶General Presentation

G-62*

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

General Presentation

G-63*
A benign mixed tumor of the mammary gland in a juvenile male Crl:CD (SD) rat○ Yumiko Kamiya, Tsubasa Saito, Moeko Aoki, Mizuho Takagi, Kochi Kakimoto, Yuko Yamaguchi
Pathology Department, Bozo Research Center Inc.

[Background] Spontaneous mammary tumors in young male rats are very rare. Here, we report the detail of a mammary tumor ina young male rat with very unique histological features. [Case] The animal had a nodule in the right axilla from 6-wk-old and was
autopsied at 7-wk-old. [Results] At necropsy, the size of its nodule was 40 × 25 × 25 mm. Histologically, the nodule was observed as awell-circumscribed mass and consisted of an epithelial component showing island-like proliferation of epithelial cells with cribriform or
tubular pattern and abundant stromal component. The epithelial cells had a round nucleus and poor cytoplasm. Epithelial cells with thecribriform pattern showed a high Ki-67 expression and were surrounded by myoepithelial cells, but had no distinct basement membrane.
The stromal component consisted of stromal cells, with a round to short-spindle nucleus and poor cytoplasm, and mature adipocytes.
They were positive for vimentin and partly positive for S-100. In areas of the stroma, there were rich matrixes which were paleeosinophilic and finely fibrous. Atypia was absent in both epithelial and stromal cells. [Discussion] Based on the above findings, thiscase was diagnosed as a benign mixed tumor (BMT). The findings including the cribriform pattern, discontinuous basement membrane,
myoepithelial arrangement, and a high proliferative activity observed in the BMT resembled those of normal terminal end buds (TEBs),suggesting that the origin of this tumor is TEBs.

General Presentation

G-64*
A case report of sex differentiation disorder rat with testicular tumors arising from theabdominal undescended testes○ Akiko Okada, Kosei Inui, Yuta Baba, Eito Ikeda, Naoko Hongo, Mika Nagaike
Safety Sciences Group, Safety Science Research Laboratory, Central Research Institute, Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd.

The present case was an RccHan: WIST rat subjected to a long term study. At the arrival, the external genital region looked to be female.
From 72-week of age, bloody fluid was observed on the tray, and the animal was euthanized due to anemia, abdominal distention,
decreased motor activity and emaciation at 75-week of age. Necropsy revealed bloody ascites of 70 mL. The vagina ended blindly at a
depth of 5 mm, and the uterus and oviducts were unclear. Two masses were observed corresponding to the ovarian regions. The rightmass approximately 40 mm leveled yellowish white to dark red, and sponge-like appearance containing blood at the cut surface. The
left one approximately 15 mm was yellowish white and its cut surface showed milky white solid. Male reproductive organs could not be
confirmed. For histopathology, HE and special stains, and immunohistochemistry were performed. Additionally, in order to identify thesex, FISH analysis was conducted using FFPE spleen and GI tract samples. Histopathologically, the both masses were sex cord/stromal
tumors arising from the abdominal undescended testes. FISH analysis demonstrated that this animal had a Y chromosome. Although
hormone measurement and genetic analysis for androgen receptor has not been conducted, these results indicate that the present casewas the complete androgen insensitive syndrome.

̶ 162 ̶

General Presentation

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

G-65*
Spontaneous seminoma in Japanese medaka (Oryzias latipes)○ Yusuke Kuroda, Masayuki Kimura, Chisato Hayakawa, Seigo Hayashi, Kazuya Takeuchi, Satoshi Furukawa
Nissan Chemical Corporation[Background] Seminoma have been reported in a handful of species. Conversely, spontaneous seminoma is rare in the Japanese medaka.
We encountered spontaneous testicular tumors in two adult male medakas. [Materials and Methods] The two medakas were euthanized
and the hematoxylin-eosin (HE) stained specimens were prepared. [Results and Conclusion] In Case I, this medaka was a wavy medaka
with congenital spinal curvature and from the breeding stock that had been maintained at our laboratory. Macroscopically, the abdomen
was considerably distended by the tumor. Histologically, the tumor cells were arranged in solid and cord patterns and resembled
spermatogonia, spermatocytes and spermatids. The tumor had partly invaded the muscular tissue and showed metastasis to the liver,kidney and eye. In Case II, this medaka did not exhibit any abnormalities in appearance. This tumor was also composed of three typesof neoplastic germ cells same as Case I, however, the tumor cells were arranged in a lobular pattern. The tumor did not exhibit either
invasion or metastasis to other organs. The tumors were diagnosed as seminomas based on their histopathological characteristics. Whenthe growth patterns of the two tumors were compared, because the growth patterns of the tumor cells were different, and the solid/cordtumor of Case I had structural atypia, and the metastasis and infiltration were also observed, it is suggested that the tumor of case 1 washighly malignant.

A case of peculiar thyroid gland lesion characterized by giant C-cell complexes in abeagle dog○ Junichi Sugiyama, Hideki Tanaka, Shota Yoshida, Satoshi Suzuki, Shohei Kanie, Kazuhiko Besshi
Discovery and Preclinical Research Division, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.

[Background] C-cell complexes (CCC) in the thyroid gland are one of the most common spontaneous findings toxicity studies usingdogs. CCC are considered to be remnants of ultimobranchial bodies. In the present report, we histopathologically investigated theabnormal thyroid gland including extremely giant CCC in a dog. [Materials and Methods] The 6-month-old male beagle dog was
subjected to the necropsy at the end of the administration period, and large lobed tissue (approx. 40 × 20 mm) was found in theequivalent site originally to the right thyroid. It was fixed in 10% neutral-buffered formalin, embedded in paraffin, sectioned, and stainedwith hematoxylin-eosin. Immunohistochemistry was also performed on the sections. [Results] In the lobed tissue, there were two large
masses surrounded by abundant adipose tissue. One was an abnormal thyroid-like tissue (approx. 13 × 5 mm) in which C cells were notobserved, although some CCC were observed at the one edge of the mass. The other was the CCC itself (approx. 13 × 5 mm), and thecap-shaped abnormal parathyroid tissue was located at the tip of the mass. Between the giant CCC and cap-shaped abnormal parathyroid
tissue, a large ultimobranchial cyst was observed. [Conclusion] There was no report of such a thyroid gland that was composed ofextremely giant CCC, abnormal thyroid-like tissue that lacked C cells, and large ultimobranchial cyst in dogs. We consider that this is arare case and caused by an error of the fourth pharyngeal pouch.

̶ 163 ̶General Presentation

G-66*

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

General Presentation

G-67*
A case of pemphigus foliaceus in a cynomolgus monkey○ Shinichi Onishi1), Minto Nakagawa1), Saori Matsuo1), Junko Shinozuka1), Mio Hiramatsu2), Takehito Isobe1),

Toshihiko Watanabe1), Atsuhiko Kato1)
1)

Research Division, Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., 2)Chugai Research Institute for Medical Science[Background] We examine the histopathology in the case of a cynomolgus monkey with spontaneousredness and scaling of the skin.
[Materials and Methods] A male monkey, housed and cared fornormally, exhibited redness and scaling accompanied by itching, alongwith eosinophilia. A scratchtest detected no pathogens. The condition was briefly relieved by a shampoo, but returned. Necropsywas
conducted due to the poor prognosis. Skin and oral mucosa were fixed with 10% formalin andboth HE and immunohistochemically(IgG and C3) stained. A serum antibody test for desmoglein wasperformed. [Results] The basal and spinous layer was thickened
and intercellular edema was observedin the epidermis. Eosinophils, neutrophils, and lymphocytes mildly infiltrated the dermis
andepidermis. Perivascular edema observed in the dermis was surrounded by eosinophils. There was nolesions in the oral mucosa. Theintercellular area in epidermis was positive for IgG and C3. The serumantibody test was negative for desmoglein. [Conclusion] Thismonkey was diagnosed as pemphigusfoliaceus based on our histopathological analysis, even though the commonly associated serum
antidesmogleinantibody was not present. In human medicine, there is a subtype of pemphigus foliaceuscalled pemphigus herpetiformis,
characterized by eosinophil infiltration, epidermal intercellularedema, and an absence of serum anti-desmoglein antibody. We concluded
that this case was similar topemphigus herpetiformis in humans.

General Presentation

G-68*
An ectopic acinar cell carcinoma of unknown origin in the thoracic cavity of a F344 rat○ Chinatsu Fujiwara, Shinya Miyazaki, Yoshitaka Katoh, Tsuyoshi Ito, Aya Koyama, Naofumi Takahashi,

Atsushi Shiga, Takanori Harada
The Institute of Environmental Toxicology[Background] We report an unusual tumor characterized by acinar cell differentiation in the thoracic cavity. [Case] A well-demarcatedbrown mass (35 mm in diameter) was found in the thoracic cavity of a female F344 rat (100 weeks old) used in a chemical toxicity
study. The mass was located caudal to the lung in the midline and protruded toward the abdominal cavity without continuity with theabdominal organs. This case was unrelated to the test substance. [Results] The tumor mass was divided into various-sized solid lobules
by connective tissue. Polygonal tumor cells with round clear nuclei proliferated in a solid or trabecular manner and formed acinus-likestructures. The tumor cells arranged in acinar form had nuclei distributed in the basal side and PAS-positive eosinophilic granules in
the apical portion. Nuclear atypia, anisokaryosis and mitosis were frequently noted, and the tumor cells infiltrated into the surrounding
tissue and vessels, indicating malignant features. Immunostaining revealed tumor cells were positive for Cytokeratin and negative for
αSMA, GFAP and Vimentin. The eosinophilic granules were positive for Trypsin. [Discussion] Based on these results, we diagnosed
this tumor as an acinar cell carcinoma originating from the ectopic pancreas or salivary glands. However, further investigations
are required to identify the exact cell origin because acinar cells of the pancreas and salivary glands have many morphological andimmunohistochemical similarities.

̶ 164 ̶The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

発表者索引
Goodman, DG

A
阿部

有加里

アーニ

G-14*, G-16, G-17*

レト

G-47

H

伊藤

強

伊藤

優子

S3-3

岩下

雄二

SL-2

岩田

聖

G-48, G-52

萩原

顕昭

G-41*

相磯

成敏

G-45, G-46

浜崎

景

G-34

赤木

純一

G-22, G-27

羽成

優

G-7*

井澤

赤堀

有美

S3-3

原

智美

G-41*

秋江

靖樹

G-7*

原田

賢吾

G-62*

J

G-40, G-43*

原田孝則

G-47, G-54, G-56*,

春名貴予

中村（穴川） 明子
安齋享征

W-5, G-48, G-49,
G-50, G-51, G-52

G-68*
G-5*

武史

G-20*

Jacobsen, M

G-47

K

萌子

G-63*

S2-4

梶村

青木

豊彦

G-42*, G-50

橋口

収

G-37*

梯

青山

博昭

Arai, Yuta
浅岡

由次

節雄

橋本

元気

G-53*

柿本

恒知

G-63*

橋本

孝志

G-3*

神谷

有美子

G-63*

洋文

W-5, G-28*, G-51

蟹江

尚平

G-66*

G-38*

金納

明宏

G-7*

G-31*, G-65*

樫村

茜

G-61*

G-31*, G-65*

柏木

絵美

G-5*

Hayashi, Shim-mo

G-47

加藤

淳彦

S2-2, G-26, G-67*

Herbert, R

G-47

加藤

寛之

G-24*, G-29, G-30

畠山

波多野

Awasaki, Yasuyuki

G-39*

早川

東

G-35

林

和生

G-28*
S3-4, G-12

G-54
G-5*

真智

哲世
アンナ

G-39*
G-20*

新

W-5, G-28*, G-47, G-48,
G-49, G-50, G-51, G-52

青木

長谷川

G-54, G-56*, G-68*

B

遥子
知里

清吾

馬場

雄大

G-53*, G-64*

日高

寿美鈴

G-17*

加藤

由隆

G-54, G-56*, G-68*

別枝

和彦

G-66*

平松

澪

G-67*

河部

真弓

G-41*

G-47

平田

暁大

G-6*

川合

重人

蛭川

沙也加

G-5*

Keenan, Charlotte M

本郷

直子

G-64*

Kellner, R

G-47

堀川

真一

W-5, G-48, G-49,

剣持

佑介

G-43*

G-50, G-51

煙山

紀子

星川

優美子

Bradley, A

C
千原

和弘

G-3*

チョウ

ヨンマン

G-22

D

寳珠山

土居

卓也

G-10

土井

悠子

G-42*, G-50

E

G-57

五月

G-60*

I
市川

敦子

G-44*
IATP, G-47

G-14*, G-16, G-17*,G-18*, G-21*, G-38*

菊地聡美

S3-3, G-1*, G-2, G-4*

木村真之

G-31*, G-65*
G-34, G-35

木下

勇一

G-7*

橘田

久美子

G-7*

井手

鉄哉

G-22

小林

俊夫

G-60*

榎本

祐子

G-34

井口

隆文

G-15*

小泉

治子

W-5, G-28*, G-51

榎本

眞

ASL-1

飯田

麻里

ASL-1

爰島

洋子

G-10

飯野

好美

W-5, G-51

小村理行

G-24*, G-29

F
笛木

修

池田

瑛人

G-53*, G-64*

近藤

洋一

G-9

S2-3

池野

明久

G-3*

河内

眞美

G-3*

藤井

悦子

S2-2, G-44*

今井則夫

G-42*, G-50

小山

彩

藤井

雄太

G-3*

今井

俊夫

G-6*, G-36

小山

憲司

藤岡

正喜

S3-4, G-12

G-53*, G-64*

小柳

美穂子

藤原

千夏

G-54, G-56*, G-68*

入江

浩大

G-57

熊谷

和善

S2-1

古川

賢

G-31*, G-57, G-65*

入澤

祐太

G-6*

黒田

雄介

G-31*, G-57, G-65*

石上

紀明

G-59*

黒住

誠司

G-35

石井

雄二

S3-2, G-13*, G-23

桑原

みなみ

G-38*

礒部

剛仁

G-67*

桑村

充

G-20*

G
魏

民

S3-4, G-12, G-30

乾公正

̶ 165 ̶G-54, G-56*, G-68*
G-5*
G-2, G-4*

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

L

中野

健二

G-33*

斎藤

翼

中野

清孝

G-44*

酒井

洋樹

G-6*

G-37*, G-63*

Lee, Kyuhong

S1-2

中山

千里

G-62*

坂入

鉄也

G-61*

Lu, Henglei

G-32*

並木

健吾

G-59*

櫻井

孝信

G-49

成瀬

美衣

G-36

佐野

龍平

G-14*, G-16, G-17*,

西原

香織

G-26

M
町田

雪乃

Mahler, B

G-18*, G-38*

G-36

西川

智美

G-61*

Sano, Tomoya

G-47

仁科

嘉修

G-61*

佐藤

旭

G-54

G-8*, G-39*

眞鍋

淳

SL-1

西岡

康

G-54

佐藤

弘昌

G-28*

政所

陽菜

G-18*

野口

明子

G-7*

佐藤

寛子

G-61*

健彦

SL-2

能美

G-13*

佐藤

公彦

G-35

増渕

康哲

S3-3

Nolte, T

G-47

佐藤

伸一

W-5, G-28*, G-49,

松枝

萌

G-33*

沼野

G-42*

松本

泉美

G-3*

澤田

ちひろ

松本

佳奈

G-23

松尾

沙織里

G-67*

尾原

涼

松下

幸平

G-25*, G-27

小川

久美子

松下

雄登

SL-2

松浦

哲郎

G-19*

松山

高明

G-52

米良

幸典

G-41*

大石

G-47

尾城

マニラキザ

フェリックスMeseck, E
美谷島

克宏

琢旬

O

G-50, G-51
G-18*

妹尾

英樹

G-45, G-46

G-5*

柴田

雅朗

G-9

G-13*, G-22, G-23,

渋谷淳

S3-3, G-1*, G-2,
G-4*, G-13*

G-25*, G-27, G-62*
G-14*, G-16, G-17*,

志賀敦史

G-54, G-56*, G-68*

G-18*, G-38*

島嵜

大志

G-43*

泰彰

G-7*

下井

昭仁

S2-4, G-28*

椋太G-1*, G-2, G-4*

篠塚

淳子

G-67*

小川

秀治

G-14*, G-16, G-17*,

岡田

亜季子

G-53*, G-64*

塩田

純一郎

G-37*

G-18*, G-21*, G-38*

岡本芳晴

G-15*, G-35

白岡

千夏

G-9

宮川

義史

G-43*

岡野

拡

G-1*, G-2, G-4*

宍戸

健太

G-38*

宮田

裕人

G-41*

奥田

須美子

G-7*

正田

俊之

G-40, G-43*

宮田

克己

G-60*

奥山

学

G-62*

Su, Yanan

G-32*

宮脇

出

G-3*

大西

一平

SL-2

菅井

象一郎

G-40

宮崎

新也

G-54, G-56*, G-68*

大西

未悠

G-38*

椙村

春彦

SL-2

水口

恵理

G-20*

大西

慎一

G-67*

杉山

淳一

G-66*

水川

真緒

G-61*

小野寺

G-48, G-52

杉山

大揮

G-42*

水田

保子

G-22

大嶋

G-60*

勝呂

繭子

G-42*

森川

朋美

G-25*, G-27

太田

恵津子

W-3, G-33*

鈴木

勇

G-37*

向井

美穂

G-5*

大塚

駿介

SL-2

鈴木

雅実

G-44*

村井

厚子

G-26

尾崎

清和

G-19*, G-58*

鈴木

智

鈴木

周五

S3-4, G-12, G-30

田川

義章

G-62*

田尻

美奈子

G-5*

高木

知里

G-19*

高木

久宜

G-52

N

博志
浩

P

永池

美香

内木

綾

G-24*, G-29, G-30

中江大

G-14*, G-16, G-17*,G-53*, G-64*

G-18*, G-21*, G-38*,
G-49, G-50

Powlin, StephanieQ
Qiao, Junwen

G-55*

R

中川

明人

G-67*

中原

豊

G-10

Ranneh, Hackam

中島

康太

S3-3

中村（穴川） 明子

G-39*

G-66*

T

高木

みづほ

G-63*

G-39*

高橋

明美

G-43*

Rittinghausen, S

G-47

Takahashi, Haruyuki

G-39*

G-40, G-43*

利谷

枝里子

G-43*

高橋

真樹

G-7*

領家

克典

G-40

高橋

尚史

G-54, G-56*, G-68*

高橋

遼

G-9

中村

咲梨

G-14*

中村

賢志

G-13*

中村

進一

G-19*, G-58*

中根

史行

G-7*

定留

育美

中根

冴

G-14*, G-16

齋藤

中西

剛

S1-3

斉藤

S

高橋

智

G-24*, G-29, G-30

G-17*

高橋

康徳

G-1*, G-2, G-4*

文代

S3-3

高橋

唯

裕之

G-7*

Takai, Yuichi̶ 166 ̶

G-14*
G-39*

The 37th Annual Meeting of the Japanese Society of Toxicologic Pathology

高野

美里

G-33*

高信

健司

G-45, G-46

高尾

みゆき

高嶋

和巳

G-1*, G-2, G-4*

梅田

ゆみ

高須

伸二

G-13*, G-16, G-23

梅村

高谷

久美子

G-33*

宇野

武井

明日香

G-9

武井

由弘

G-28*

竹之内

明子

G-7*

G-15*, G-34, G-35

武田

賢和

G-33*

竹内

和也

G-31*, G-57, G-65*

土屋

毅幸

W-2

U

G-45, G-46

荘太郎
和彦

隆志

G-16, G-23

山下

理紗子

絹子

G-14*, G-16, G-17*,

山手

丈至

G-20*

G-18*, G-21*

V
Vohle, J

G-47

G-15*
G-1*, G-2

Yamauchi, Toshiaki

G-39*

山崎

雅輝

G-44*

安井

雄三

G-40, G-43*

Yasuno, Hironobu

G-8*

Yoshida, Midori

G-11

吉田

翔大

G-66*

G-26

吉田

敏則

S3-3, G-1*, G-2, G-4*

S1-1, S3-4, G-12, G-30

吉野

有香

G-3*

G-14*, G-16, G-17*,

吉岡正浩

G-15*, G-34, G-35

G-18*, G-38*

義澤克彦

W-4, G-15*, G-34,

結城恵美

G-14*, G-16, G-17*

W

英樹

G-66*

和田

直子

谷川

久子

G-60*

鰐渕

英機

鑪迫

典久

S1-4

渡邊

厚

立石

湯美

G-3*

栃谷

智秋

G-3*

渡辺

純

友成

由紀

G-10

渡辺

武志

W-1, G-8*

鳥井

幹則

G-5*

渡邊

利彦

G-67*

戸塚

ゆ加里

S3-1

豊田

薫

G-43*

X

豊田

武士

坪井

優

坪井

良徳

G-26

坪倉

靖祐

G-60*

G-35, G-47

G-28*
圦

貴司

G-35

Zhu, Huaisen

G-32*

Z

Xiu, Xiaoyu

G-32*

Y
山田

G-60*

G-37*, G-63*

山下

田中

G-49

季美花

山野

G-32*

G-62*

裕子

山本
G-45, G-46

Tan, Rongrong

G-22, G-25*, G-27,

山口

貴宣

G-25*, G-27, G-62*

̶ 167 ̶第 37 回日本毒性病理学会総会及び学術集会
講演要旨集
編

集

第 37 回日本毒性病理学会総会及び学術集会事務局
ルナパス合同会社 毒性病理研究所〒 433-8114 静岡県浜松市中区葵東 3-5-1
責任者

岩田

聖

印刷・製本 株式会社アイペック広 告弊社は、2020年2月に、開業30周年を迎えました。
GLP施設として、
また新たな気持ちで精進して参ります。
※2019年8月より増改築工事を進めて参りましたが、2020年11月に竣工致しました。

静脈認証による入退室管理システム導入

会議室完備(Web会議対応)●組織標本作製
HE染色標本作製(医薬品・化学物質・農薬GLP対応)
特殊染色標本作製(PAS, MT, Sirius red, ホディアン染色等)
免疫組織化学染色標本作製(CD4, CD8, 8-OHdG等)
凍結切片・凍結非脱灰標本作製(脂肪染色・免疫染色対応)●病理組織学的検査
一般病理組織学的検査(定性検査)
画像解析によるカウント・面積測定(定量検査)●バーチャルスライド標本作製
バーチャルスライド作製およびWebaccessサービス

非常時における自家発電機導入

井戸水濾過システム導入

病理組織標本作製および検査株式会社 バイオ病理研究所
Biopathology Institute Co.,Ltdࠛ
大分県国東市国東町小原1200-2
TEL:0978-72-0454 FAX:0978-72-2320
メール：mail@biopathology.jp

ホームページ：http://bio-patho.com

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௹୕ऩ৽ୡधৰౚपഫહऐऔोञનऊऩૼ୒ৡपेॉ
ସभৈः१‫ش‬অ५धॽ‫ش‬६प়ॎचञ९জগ‫ش‬३ঙথ॑઀୹खऽघ
‫৾ٴ‬ভ਋৑রमछऱৗ঩মఐ৾भड़থছॖথঈ‫ش‬५पउয়ठఞॉऎटऔः‫ٴآ‬‫؞‬૚ரษઠ‫੾ق‬঵‫؜‬3DWKRORJLVW‫؜‬ఏম੿ଲ૿ਊ‫؜‬HWF‫ك‬पड़থছॖথदৼ୥૭ચ
‫؞‬ड़থছॖথছ঎ॶ॔‫ुش‬ओৼ୥ऎटऔः

‫ٴ‬/RFDWLRQV‫ٴ‬‫ٴ‬1HZ6HUYLFH‫ٴ‬ঞঅগ‫ش‬भ੠पളਯುਡद઺൸॑৊਋खथ
ढ़থই॓ঞথ५॑ৰ઱दऌॊेअपऩॉऽखञ‫آ‬ಧుਣম૲ ਍৸ਙଢ଼஢ਚ

ূ਎ম঺୰৶७থॱ‫ش‬পଚ୰৶७থॱ‫ش‬ਮస৛ఇ੟৻පীෲ७থॱ‫ش‬୰৶ী஼

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使
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