第45回 日本集中治療医学会 学術集会

教育セミナー 23 第10会場（幕張メッセ国際会議場 1F 105）
共催：積水メディカル株式会社、シミックホールディングス株式会社

敗血症性AKIにおける急性腎障害マーカー
L-FABPの可能性

司会：
東京大学医学部附属病院
腎臓・内分泌内科

野入 英世 先生

演者：
医療法人沖縄徳洲会
湘南鎌倉総合病院
麻酔科・集中治療部（現在：自治医科大学附属さいたま医療センター 集中治療部）

小室 哲也 先生

敗血症は急性腎障害（AKI）を併発することが多く、AKIを発症すると予後はさらに深刻となる。予後改善に向けより早期からの介入が必要だか、AKI診断のクライテリアである血清クレアチニン上昇や尿量低下は腎障害の結果として生ずる変化であるため、それだけでは介入の遅れを免れない。これに対し、新たなバイオマーカーが早期診断の一助となる可能性が示されつつある。その最前線の研究から見えてきた敗血症性AKIの新たなパラダイムを、湘南鎌倉総合病院集中治療部医長の小室哲也先生に講演いただいた。

本資材は、糖尿病ネットワーク（http://www.dm-net.co.jp/）の記事を再編集したものです。

Prologue

RAIを用いてpersistent AKIを診断

東京大学医学部附属病院 腎臓・内分泌内科

こうした中、AKIが3日以 上 続き積ＡＫＩの見つけ方
野入 英世 先生

極的な介入が必要となる可能性が高いと予測されるAKIの新たな定義として

本講演では湘南鎌倉総合病院の小オマーカーが開発されてきた。しかし、

persistent AKI という概念が打ち出室先生をお迎えし敗血症性AKIの診断

ERにおける各種バイオマーカーのAKIされ、徐々に定着してきている2）。そのと治療について講演いただくが、その診断能を比較した報告などから、いずpersistent AKIの抽出法として、血清前に私からプロローグとして「AKIの見れのマーカーも陰性的中率が非常に高クレアチニンやGFRの変動幅に種々のつけ方」を少しお話ししたい。

い反面、陽性的中率がやや低いことが患者背景をスコア化し乗算して算出する

知られている 。もちろん、バイオマー

Renal Angina Index（RAI）という指標

カーでAKIを否定できるということは、が既に存在し、さらに的中率を高めるべERでは一つの利点となるだろう。しかく改良した計算式も複数提唱されてい図1は、AKIが発生しGFRが90mL/しICUでは何らかの手段で陽性的中率る。我々もRAIの計算式にL-FABPを分/1.73m から10mL/分/1.73m へ一気も高めなければ治療に結び付けづら上乗せすることで、persistent AKIのに低下した際、血清クレアチニンがどい。つまり、高い感度を保ちながらも、診断能が有意に上昇することを報告しのように変化するかをシミュレーション介入せずとも回復していくようなノイズている（図2）。このような手法によりしたものだ。24時間経過した時点で血を入り込ませない重症度判定が理想と

persistent AKIを早期に効率的に見出

清クレアチニンは2mg/dL、48時間でされ る。具 体 的 には、ICUに おいてすことで、今後AKIの予後改善に向け4、そ れ ぞ れ の 時 点 の eGFRは 38、KDIGOのステージ1ではノイズが多く介た検討が可能になっていくだろう。

18mL/分/1.73m となる。そして7日後入すべきポイントはさほど多くないことにようやく血清クレアチニン7、eGFRから、KDIGOステージ2以上が抽出す10に至る。本来は直ちにGFRが10にべき対象ではなかろうか。

１）

AKIを早期診断できていない
2

2

2

落ちたことがわからなければいけないにもかかわらず、これだけのタイムラグがあるということだ。血清クレアチニン
は腎機能評価のゴールドスタンダードでグを失しかねない。
早期診断はICUではノイズにもなり得る
この 問 題 に 対 応 し、こ れ ま で に
L-FABPやNGALなどさまざまなバイ

7血清クレアチニンはあるが、それだけでは介入のタイミン

図1 GFRが突然90から10mL/分/1.73m２へ低下し、7日後に回復した場合の血清クレアチニンとeGFRのシミュレーションeGFR10643

eGFR382（mg/dL）

L-FABP（μg/gCr）

p＜0.001p＜0.01104104103103102102

1010

真のGFR＝1011050100150
経過（時間）

200250〔J Am Soc Nephrol 20：672-679，2009〕

敗血症性AKIにおける急性腎障害マーカー L-FABPの可能性
医療法人沖縄徳洲会 湘南鎌倉総合病院 麻酔科・集中治療部（現在：自治医科大学附属さいたま医療センター 集中治療部）

L-FABP（ng/mL）

eGFR1850

図2 Renal Angina Index（RAI）に
L-FABPを追加することによるpersistent AKI診断能の向上

小室 哲也 先生（−） （＋）
Persistent AKI

1（−） （＋）
Persistent AKI〔Kidney Int Rep（in press）〕に共通する想いだろう。
これに対して過去にさまざまなバイオマーカーが臨床応用されてきた。コラーゲンIVやβ2MG、シスタチンCなどは私が研修医のころから知られているものだ。しかAKIの診断基準は過去からRIFLE、られない。そして現在もICUにおけるし現在これらを用いて臨床判断していAKIN、KDIGOと進化してきた。しかAKI発症の寄与死亡率は8.6%に上るるという印象は乏しい。そんな中、近しそれらのいずれも血清クレアチニンと3）と報告されており 、AKIをより早く診

年、novelバイオマーカーと呼ばれるも尿量から診断するもので、この十年、断したいというのは恐らく、腎臓内科のが登場し、ガイドラインにも「早期診診断基準の構成要素に大きな変化はみ医、救急医、集中治療医、全ての医師断に有用な可能性がある」と記されていL-FABP : liver-type fatty acid-binding protein
NGAL : neutrophil gelatinase-associated lipocalin

β2MG : β2-microglobulin

る（表1）。野入先生のお話にあったようの発症に比べて死亡率が有意に上昇や尿pHの影響を受けるなどの改善点にAKIの診断と治療は今、新しいフェーすることが知られている 。このようなもあるようだが、ICUなどの限られたズに入ろうとしているようだ。そのような敗血症性AKIの診断にL-FABPは有時間で臨床判断が迫られる状況にお可能性を感じさせるnovelバイオマーカー

効だろうか。

いて実用的である。

6）

当 院 で 行 っ た「SHOCK-SEPSISの中から本日はL-FABPを取り上げる。
L-FABPによる敗血症性AKIの早期診断

年の5 〜 10月に敗血症によりICU管理バイオマーカーの併用による敗血症性AKIの病態把握・治療介入の試みを要した95例。ICU入室後3日以内にでは、このようなL-FABPをはじめ

L-FABPは尿 細管に発現する蛋白採 取した尿を用いてL-FABPを測 定とするバイオマーカーの敗血症性AKI質で、虚血や酸化ストレスにより増加し、28日間追跡した。主な患者背景は、診療における活用法を考えてみたい。

し尿中に排泄される。先行研究から、

年齢78歳、男性72％、SOFAスコア7、敗血症によって生ずる腎障害の基盤

人工心肺を用いた心臓外科手術にお敗 血 症 性ショック43 名（45％）、尿 量には、ショックによる血圧低下や循環いてAKIを起こした群はL-FABPがポ1,230mL/日など。このうち58例が追血液量減少など腎前性の因子によるンプ離脱後4時間という早期から有意跡 期間中にKDIGOステージ1以 上の「虚血」と、その虚血や敗血症そのものに上昇することや 、造影剤腎症の発AKIと診断された。AKI発症群と非発による腎実質の「炎症」という二つの要症を予測可能といった 、有用性に関症群のL-FABPを比較すると、前者が有素がある。ここで、各種バイオマーカーする報告が増えている。

意に高値であり（p=0.0008）、L-FABPの特性を主成分分析した図3をみると、がAKIの早期診断に有用であることがL-FABPは乳酸と同じ傾きであり主に確認された。

組織低灌流・虚血を反映するマーカー

study」の結果を紹介する。対象は2017

4）

5）

では、敗血症ではどうだろう。敗血症にAKIを合併すると、それぞれ単独

なお、この検討ではL-FABPの定量であることがわかる。一方、炎症を反検査のほかにPOCキット（シミックホール映するマーカーとしては、CRPと同方ディングス製）を用いた。このキットは必向に傾くNGALが挙げられる。よって要検体量がごくわずかであり、結果もL-FABPとNGALの双方を用いること半定量ながらごく短時間でわかる。精でAKIを早期に診断できる可能性があ

尿中NGAL, L-FABPはAKIの早期診断に有用な可能性があり測定することを提案する。尿中シスタチンCの有用性は限定的で明確な推奨はできない。

度に関しても今回の検討で、判定が陰る（図4）。

尿中NGAL, 尿中L-FABP：

表1 AKI診療ガイドラインにおけるnovelバイオマーカーの位置づけ

AKIの早期診断として尿中バイオマーカーを用いるべきか？
推奨性の群と陽性の群とでL-FABPの実

実際に、解 析対象は敗 血症性 AKI測定量値に有意差があり、一定の信頼ではなく心臓外科手術後のAKIである性が認められた。特にKDIGOステージ

ものの、L-FABPとNGALの両者を測2以上の診断において、判定がマイナス定しAKI発症を予測する研究が中国で

尿中シスタチンC：の場合の陰性的中率が87％と高い値行われた 7）。それによると、両者の併推奨の強さ なしを示し、AKIの否定に有用と考えられ用によりAKI診断のROC曲線下面積た。定量値との乖離が散見されることが0.9以上という極めて高い値に上り、推奨の強さ 2

エビデンスの強さ B

エビデンスの強さ C〔AKI（急性腎障害）診療ガイドライン2016. 東京医学社，2016〕

図4 バイオマーカーの組み合わせによる敗血症性AKIの病態診断の可能性

図3 各種バイオマーカーの主成分分析

主成分2L-FABP↓0.3
組織低灌流0.2

ASTALT

NGAL↓
炎症

L-FABP

敗血症性ショックに伴う血圧低下+
血管内ボリュームの減少

乳酸
ビリルビン

NGAL0.1

イラスト原画：by freedesignﬁle.com

CRP
クレアチニン0

ショックに伴う腎虚血+敗血症による炎症

白血球

虚血炎症

L-FABP

NGAL-0.1
-0.1

00.1

0.2

0.3

0.4

主成分1
〔Scientiﬁc Reports 6（33077），2016〕

SHOCK-SEPSIS study : shonan observation cohort for acute kidney injury with sepsis study図5 バイオマーカーに基づいた
敗血症性AKIクラスター分類（私案）AKI

図7 バイオマーカーに基づいた
敗血症性AKI初期治療（私案）ところでPMXはその有効性について
RRT

PMX RRT

AKI

いまだ議論が続いているが、敗血症性AKIに対するPMXの効果をL-FABP

NGAL

NGAL

AKI

AKI

PMXの効果判定にL-FABPが有用な可能性で検討した結果が報告されている8）。それによるとPMXによらず古典的な治療を行った群ではエンドトキシンもL-FABP

L-FABP

L-FABPもわずかな低下にとどまったが、PMXを施行した群では両者ともに有意に低先ほど野入先生がおっしゃったKDIGO

ラスターを仮判定しておき、L-FABP下したという。L-FABPは介入ポイント

ステージ2以上のAKIの診断精度の上の定量値が出たら確定とするという流を探るという目的以外に、治療効果の昇も期待できる結果が報告されている。

れだ。ただし、このクラスター分類につ判定にも使える可能性がありそうだ。

さて、これらの知見をもとに、敗血いてはあくまでもまだ理論的な私見で以上、データの裏付けが少ない話も症性AKIにおけるバイオマーカーの活あり、適切なカットオフ値の設定も含めしたが、従来の診断クライテリアにバイ用法を探ってみたい。図5のように、虚多くの検証が必要な段階であることをオマーカーを上乗せしAKIを診断する

血のマーカーとしてL-FABPを横軸にご承知いただきたい。

ことで、より早期に病態に即した治療とり、炎症のマーカーとしてNGALをさらに私見を重ねることになるが、を行うという次の時代へのパラダイムシ

縦軸にとって、全体を四つのクラスター

仮にこのような分類が可能であるとす

フトは近づいているように感じている。に分けて考える。L-FABPとNGALのると、図7のような病態に即した初期双方が高い群がクラスター①で、炎症治療が可能になるかもしれない。炎症と虚血が関与している重症例ということ虚血があるクラスター①は、PMXととだ。十数例とわずかではあるが自験RRTを併用するか否かはさておき、血例をこれに当てはめてみたところ、クラ液浄化がまず優先されるだろう。クラスター①は敗 血症ショック症例、④はスター②は虚血がベースなので循環管AKI非発症例が多く占めることが確認

理、クラスター③は炎症ベースなのでできた。

RRTを優先的に考慮する必要がありそ

ここまでの診断プロセスのチャートをうだ。クラスター④は経 過観察もしく

図6に示す。ICUにおいては時間が優先

はAKIとは異なる因子を考慮すべきかされることからL-FABPについてはともしれない。

PMX : polymyxin
B-immobilized fiber
RRT : renal replacement
therapy

りあえずPOCキットの結果をもとにク
図6 バイオマーカーに基づいた敗血症性AKI診断プロセス（私案）
AKIを疑うPOCと同時測定

L-FABP
定量

L-FABP（POC/半定量）
陽性

陰性

NGAL測定高値

NGAL測定
低値

①？
（③？）

高値

低値

②？

③？

④？

④？

（①？）

②？

括弧内はL-FABP定量値がPOCの判定と異なった場合

製造販売元＊NGALの算定条件
急性腎障害の診断時又はその治療中に、CLIA法により測定した場合に算定できる。ただし、診断時においては１回、その後は急性腎障害に対する一連の治療につき３回を限度として算定する。なお、医学的必要性からそれ以上算定する
場合においては、その詳細な理由を診療報酬明細書の摘要欄に記載すること。

Discussion ―フロアとの質疑応答 ――― NGALとL-FABPの保険適用について教えてください。
野入先生 NGALはAKIに対して３回まで算定できます ＊。L-FABPは腎障害が疑われる時点で使えるので、AKIに限らず糖尿病性腎症のようなCKDでも使えます。CKDでは3カ月に1回算定でき、AKIではNGALに準じますが、症状詳記によりそれ以上認められることもあります。小室先生のご講演にNGALとL-FABPを併用するお話がありましたが、保険診療で算定できるのは一方のみですので、DPC 病院ならともかく、そうでない場合は難しいかもしれません。
―― L-FABPの定量を外注すると何日ぐらいで帰ってくるのでしょうか？
野入先生 受託業者によるのですが、1〜3日だと思います。ただしL-FABPには複数の測定系があり、院内の一般的な汎用自動分析装置で測定できる系（積水メディカル製）もあります。
文献１）J Am Coll Cardiol 59：246-255，20122）Crit Care Med 43：e269-275，2015
3）Crit Care Med 42：878-885，2014
4）Kidney Int 73：465-472，2008
5）Am J Kidney Dis 47：439-444，2006
6）Kidney Int 73：465-472，2008
7）Biomarkers 18：95-101，20138）Shock 31：454-459，2009

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