第81回 日本循環器学会学術集会

ランチョンセミナー 58 第12会場（金沢都ホテル 飛翔の間）
共催：シミックホールディングス株式会社、積水メディカル株式会社

急性心腎症候群の管理〜虚血ストレスマーカー L-FABPの可能性〜

座長：
金沢医科大学 糖尿病・内分泌内科学教授

古家 大祐 氏
演者：
日本医科大学武蔵小杉病院
循環器内科教授/集中治療室室長

佐藤 直樹 氏

急性心不全患者は腎機能低下を伴う場合が多く、救急医療においては「急性心腎症候群」として捉えて介入しなければ良好な予後を期待しがたい。しかし、たとえ腎機能低下に留意していてもその診断が遅ければ、やはり予後への影響が避けられない。
従来、腎機能が低下した結果として生じる血清クレアチニンの上昇や尿量低下を指標に急性腎不全を診断しているが、尿細管機能マーカーを用いることで、より早期の診断が可能になりつつある。2016年に策定された『AKI診療ガイドライン』においても新規バイオマーカーの有用性が取り上げられている。
本セミナーでは、急性心腎症候群アウトカム改善のために求められる的確な腎機能評価に向け、それらバイオマーカーの可能性を、日本医科大学武蔵小杉病院循環器内科教授/集中治療室室長の佐藤直樹氏に講演いただいた。

本資材は、糖尿病ネットワーク（http://www.dm-net.co.jp/）の記事を再編集したものです。

第81回 日本循環器学会学術集会 ランチョンセミナー 58

急性心腎症候群の管理 〜虚血ストレスマーカー L-FABPの可能性〜
急性心不全は、ほぼ急性心腎症候群と同義と考え、治療戦略を立てる

つまり、血清クレアチニンが上がるか尿量が減らなければAKIを判断できない

急性心腎症候群において血行動態を左右する諸因子

我々が約10年前に開始した急性心不のだ。このことに「果たしてそれでいいのでは、急性心不全ではどのように腎機全の多施設共同調査「ATTENDレジスか」という強い疑問を個人的に抱いてい能が低下するのだろうか。考えられるメトリー」の4,000人超の患者データを、単る。本来ならより早期に判別可能なマーカニズムを表1にまとめた。このような多純に入 院 時 のeGFR50mL/分/1.73m

カー、特に腎尿細管機能のマーカーとくの要因が複雑に絡み合って急性心腎で二分し院内死亡率を比較すると、そセットで診断すべきではないだろうか。

症候群が起きてくるわけだ。これらの要れだけで2倍以上の開きが生じる（図1）。

ところで、急性心不全は英語でいうと因の中で血行動態に関するものについまた 生存 退 院し 得 ても腎 機 能 障 害

Acute Heart Failure Syndromes となり、 て順に掘り下げてみたい。

（eGFR＜60mL/分/1.73m ）が残存してSyndrome にさらに s が付くほど複雑な

まずは低酸素血症だが、急性心不全いると、１年後の死亡または再入院率病態だ。しかし、あえてシンプルに理解す患者の6割以上が起坐呼吸を呈して入が20％と予後不良である 。このようなるなら、心原性の肺水腫、全身的な溢水、院するとされ、低酸素状態にさらされてデータから言えることは、急性心不全はそして低心拍出に伴う低灌流という三ついる。東京CCUネットワークのデータでほぼ急性心腎症候群と同義だというこの表現型に集約できる。目の前の患者がは救急要請からの搬送時間が45分を超とであり、そのように捉えて治療戦略をこの三つのうちどの要素が強いのか判断えると院内死亡率がほぼ倍になり４）、患立てなければ予後の改善は期待できなし、時間経過や治療介入により変わって者をいかに早く低酸素状態から回復させい。そこで本日は、日本腎臓学会、日本いく病態を逐次再評価して、治療をアレるかが重要であるとわかる。

集中治療医学会など5学会共同で2016

ンジしていくというのが急性期医療だ。

22１）

次に腎臓うっ血だが、これが注目され年に策定された『AKI診断ガイドライン

そのような流れの中、腎臓の変化をどるようになったのは2009年に、心不全患2016』を随時参照しながら急性心不全う見抜いていくかが鍵となる。中でも近者 のWRF（worsening renal function）のマネジメントを考えてみたい。

年、急性期におけるうっ血の重要性を再にとって中心静脈圧の上昇が重要なファ認識させる報告が増えている。例えばクターであることが報告されてからであ腎機能低下を確認してAKI発症を判断するという診断法への疑問

我々のATTENDにおいても頸静脈怒張る５）。この論文に続き、ラットの下大静脈

まずAKIの診断については、RIFLE

内総死亡率および心臓死がとやAKIN、KDIGOという基 準がある中もに倍に跳ね上がる２）。また、

で、予後予測に優れるとの理由から同ガ

EVEREST研究などでも同様

イドラインはKDIGO基準を推奨していの報告がある３）。水をしっかりる。ただし、それら基準のいずれも血清引くことがいかに大切かという

クレアチニンと尿量を参考に診断する。

ことだ。と下腿浮腫がともにあれば院10%
eGFR > 50＊6.8

eGFR ≦ 50

院内死亡率＊ p＜0.001
n＝4,321＊4.8

5%
3.02.1

表１ 急性心腎症候群の原因

入院前・後の病態生理学的条件
血行動態 / 病態生理学的因子
1. 低酸素血症
2. 腎臓うっ血
3. 腹腔内圧
4. 低心拍出量
体液性因子
1. アデノシン遊離
2. 神経ホルモン異常（アドレナリン、アトロピン、エンドセリン、他）
3. 内因性血管拡張因子の放出/感受性の変化（Na利尿ペプチド、一酸化窒素）
4. 心不全に関連する神経ホルモン活性による無症候性の腎機能低下
入院後の治療1. 血圧低下
2. 過剰な利尿に伴う血液量減少
3. ループ利尿薬用量
4. ACE阻害薬の早期導入
既存の因子

0%

総死亡

心臓死

図1 ATTENDレジストリーにおけるベースライン時eGFRと院内死亡率の関係〔PLoS ONE 9（9）：e105596，2014〕

1. 腎血管硬化症
2. 糖尿病3. 腎機能低下の既往を結紮すると腎近位尿細管が腫れ、結レジストリーからも同様のデータが報告で検出し的確に介入すれば、血清クレア紮解除により腫れが引くといった実験レされている 。このような知見を反映し、チニンを上昇させない予防的治療も可

ベルの報告もなされている 。

2016年に改訂された欧州心臓病学会の能であろう。いわば aborted AKI であ

次の腹腔内圧に関しては、救急領域心不全ガイドラインも、時間軸を考慮しる（図2）。このような中、KDIGOのAKI

では古くから平均動脈圧と腹腔内圧かた治療が強調されたものになった 。腎

ガイドラインでは注目のマーカーの一つらGFRを推定する計算式もあるほど、機能の低下が心不全を悪化させ、そのとしてL-FABPを取り上げている11）。

腎機 能との関 連が深い。腹 腔内圧がために腎機能がさらに低下す

8mmHgを超えただけで腎機能低下が有るという悪循環を早期に遮意になるとする報告もある７）。

断しなければならない。

６）

９）

10）

1.0

全AKI

では、少しでも早く治療を全患者の1割が該当し、血圧100mmHg開始し血圧を急速に下げれ未満でCCUに入った患者の院内死亡率ば良いのかというとそうでは感は20%に及ぶことが、世界中の心不全レない。急激に血圧を下げれば度0.8

さらに低心拍出量については、心不ジストリーにほぼ共通するデータとして知当然のように尿量の減少がられている。ただしこのような腎前性の起きGFRは低下する。それ機序で腎機能低下が進行するケースはをできるだけ回避しつつ腎保決して多くはなく、先に述べた低酸素や護のための適切な血圧を保臓器うっ血等の複合的な要因が重複しつ必 要がある。しかしそのていることが多く、それをどう評価する

適切な血圧 は腎臓の状態かが問題となる。

によって変化し、事前に見抜

0.60.4

L-FABP
NGAL
IL-18
NAG
Alb

0.20.00.01.0

そ迅速なバイオマーカーが必である。

新規バイオマーカーを用
い て、AKI を aborted
AKI にできないか？

0.4

超早期に検出しCKが上がる

入院患者を、24時間以内に強心薬を用前の治 療をめざす aborted

いた患者とそうでない者に分けると、院

AMI という概念が提唱され

内死亡率、180日予後のいずれも有意差たことがあるが、AKIについがあり 、米国の10万例を超える心不全ても何らかのバイオマーカー

８）

L-FABP
NGAL
IL-18
NAG
Alb0.2

かつて、急性心筋梗塞をATTENDレジストリーの急性心不全

0.6

度

重要なことは、時間軸を念頭におくこと

0.00.00.0

AKIの診断
LFA
B
P
変化
率

aborted AKI

血清クレアチニン
急性心腎症候群

図2

バイオマーカーによる早期診断でAKIの abort を目指す

0.01.0〔Crit Care Med 39：2464-2469，2011〕｜

血清クレアチニンによるAKI診断の閾値

0.00.0１−特異度

図3 ICU患者を対象とした各種バイオマーカーによるAKI診断能

ｐ＝0.009（％）
150

L-FABP

1.00.8感な治療が求められるわけだが、同時に0.0要になるわけだ。

このように数々のファクターが介在する急性心腎症候群にはそれだけ多角的

0.00.0１−特異度

新たに診断されたAKIくことはできない。だからこ
急性期医療においては時間軸が極めて重要なファクターである

0.0

100500-50-100-150

ANP群
（n=8）

対照群
（n=8）

図4 急性心不全に対するANP投与によるL-FABPの改善〔Circ J 71（Suppl 1）：384-385，2007〕

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急性心腎症候群の管理 〜虚血ストレスマーカー L-FABPの可能性〜
L-FABPは、虚血や低灌流の影響を薬に比し有意にL-FABPを抑制するこている。小規模な検討ながら、急性心不最も受けやすいとされる腎尿細管のストとが示された（図4）。また我々は心不全

全患者連 続20 例をL-FABP4ng/mLをレスマーカーだ。東大の土井先生らの報治療では使われるもののAKI領域ではカットオフ値とし二分したところ、L-FABP

告からは、数種のAKI新規バイオマー否定的に扱われているドパミンについ陽性群では4例がAKIを発症した一方カーの中でL-FABPは比較的有用性がて、腎臓に対しても保護的に作用する可で、L-FABP陰性 群のAKI発 症は1例高いことが見てとれる（図3）。

能性があることを、L-FABPを用いた検にとどまった。しかもその1例は血清クレ討から報告している 。

アチニンがちょうど0.3mg/dL上昇しただ

L-FABPと他のマーカーとの違いが何12）かというと、β2MGやNAGなどのマーけで尿量減少もなく短期間で回復した
一時的腎機能低下症例だった（図5）。

対し、L-FABPは虚血や低灌流によりL-FABPによる急性心腎症候群の早期診断と予後予測の可能性発生する過酸化脂質を尿中に排泄する

このように、我々は 既にバイオマー

careで測定できる迅速診断キットも登役目を担う ストレス マーカーであるとカーを手にしているのだが適切な使い場した。その有用性はこれから検証がいう点である。つまり、尿細管障害が起方を必ずしも把握できておらず、目の前必要な段階ではあるが、少なくともこれきる前にL-FABPを下げるような治療をの患者に十分適応できずにいた。しかまで迅速に測定できるマーカーがなかっ

行えば、AKIをabortできるかもしれない

し冒頭に述べた、2016年に策定されたたことから考えると、急性心腎症候群のわけだ。

5学会共同の「AKI診断ガイドライン」にマネジメントに一つの大きな光を与えてく

幸い日本ではANP、カルペリチドといおいてL-FABPが早期診断マーカーとれると思う。

う薬剤を使用できる。急性心不全に対して推奨され、臨床での位置付けが明するカルペリチドの有用性を評価した

確になった
（表2）
。

カーは尿細管 障害 マーカーであるのに我々の検討からは、同薬が対照の硝酸血清クレアチニンや尿量でなくL-FABPを指標として介入することで、たとえover早期診断だけでなく予後予測におけるtriageになったとしても、AKIをかなりのL-FABP の 有 用率で防ぐことができるようになるのでは性も我々は報告しないかと期待している。

表2

AKIの早期診断として尿中バイオマーカーを用いるべきか？
推奨

またさらに、最近L-FABPをpoint of

尿中NGAL, L-FABPはAKIの早期診断に有用な可能性があり測定することを提案する。尿中シスタチンCの有用性は限定的で明確な推奨はできない。
尿中NGAL, 尿中L-FABP：推奨の強さ 2

L-FABP（＋）
ｎ＝15（75％）

エビデンスの強さ B

尿中シスタチンC：推奨の強さ なし

エビデンスの強さ C
急性心不全
ｎ＝20

エビデンスの総括

尿中NGAL, L-FABPとも, 複数のシステマティックレビュー／メタ解析においてAKIの早期診断マーカーとしての有用性が示唆されている。ただし, 従来の血清クレアチニン上昇による診断に基づいたAKIへの介入と, 尿中バイオマーカーによる診断に基づいたAKIへの介入を比較した研究がないため, 新規尿バイオマーカーによる診断が真に有用か否かは, 今後の検討課題である。
シスタチンCに対する評価は1編のシステマティックレビュー／メタ解析に限られており, AKIの早期診断マーカーとしての有用性は限定的であった。

L-FABP（−）
ｎ＝5（25％）

図5

AKI（−）
ｎ＝11（73％）
AKI（＋）
ｎ＝4（27％）

AKI（＋）
ｎ＝1（20％）AKI（−）
ｎ＝4（80％）

急性心不全患者のL-FABPによる予後予測〔AKI（急性腎障害）診療ガイドライン2016. 東京医学社，2016〕〔J Cardiol Jpn Ed 8（Suppl 1）：441，2013〕

参考文献
１）Clin J Am Soc Nephrol 9：1912-1921，
2014２）PLoS ONE 9：e105596，2014
３）Eur Heart J 34：835-843，2013
４）J Card fail 17：742-747，2011

５）J Am Coll Cardiol 53：789-596，2009
６）Med Mol Moephol 48：92-103，2015
７）J Am Coll Cardiol 51：300-306，2008
８）Jpn Circ Soc 76：S-353，2013９）Congest Heart Fail 15：256-264，2009

製造販売元

10）Intensive Care Med 42：147-163，201611）Kidney int 2（Suppl 2）：1-138，201212）J Cardiovasc Pharmacol 65：282-288，
2015

取扱店

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