第 85 回 日本循環器学会 学術集会
ファイアサイドセミナー 13
パシフィコ横浜 第 14 会場 2021 年 3 月27日（土）共催：シミックホールディングス株式会社、積水メディカル株式会社

内科系心臓集中治療室における急性腎障害：
尿中L-FABP濃度測定の臨床的意義

座長：順天堂東京江東高齢者医療センター
循環器内科教授

宮内 克己 先生

演者：
藤田医科大学ばんたね病院
臨床検査科教授

石井 潤一 先生

バイオマーカーを指標とした Subclinical AKI の概念が広まるなか、血清クレアチニン上昇や尿量減少をもとにした従来の急性腎障害の診断基準が変わりつつある。2011 年に保険収載されたバイオマーカー「尿中L-FABP」は、腎臓の近位尿細管障害を反映し、Subclinical AKIの診断マーカーとしても期待される。
本セミナーでは内科系心臓集中治療室における急性腎障害と尿中L-FABP の有用性について、藤田医科大学ばんたね病院 臨床検査科教授の石井 潤一先生に講演いただいた。

従来の AKI 診断基準示されてきたことを背景とする。
AKIは急激な腎機能低下と組織の障害を呈する症候群で2004 年、急激な腎機能低下を伴い内部環境の恒常性があり、さまざまな臨床経過において合併すると予後を悪化さ維 持 で き な い 状 態 を 表 す 急 性 腎 不 全（Acute Renal

せる臓器障害であると定義されている 1）。この AKIは非常に

Failure：ARF）と い う 用 語 に 変 わ り、Acute Dialysis

様々な病態を背景として発症する疾患スペクトラムの広い症

Quality Initiative（ADQI）consensus conferenceに腎臓候群であり、原因の鑑別とともに集中治療領域における多臓分野と集中治療分野の専門家を加えて結成された国際的な器不全の一分症として早期診断と早期介入、可逆的要因を組織「AKIN：Acute Kidney Injury Network」によって、除くことにより予後改善を目指すことが求められる 2）。AKI のより早 期 の 段 階 の 腎 障 害を含 めた急 性 腎 障 害（Acute診断基準としては RIFLE や AKIN、KDIGO のステージ分類

Kidney Injury：AKI）という概 念 が 提 唱された。これはが挙げられる。このうち最も新しい 2012 年に提唱された

0.3mg/dL 程度の僅かな血清クレアチニン上昇であっても死KDIGO の診断基準では、血清クレアチニンは0.3mg/dL 以

亡リスクが増し、予後の悪化とともに入院期間が長くなり治上の上昇が 48 時間以内に認められる、または血清クレアチ療等に要する費用も高くなることなどが多くの研究結果からニン基礎値から1.5 倍以上の上昇が 7日以内に認められる、

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内科系心臓集中治療室における急性腎障害：尿中L-FABP濃度測定の臨床的意義
あるいは尿量が 0.5mL/kg/ 時以下が 6 時間以上持続することがこのように血清クレアチニンの上昇が認められないが尿細管障定義されており、さらにその程度によりステージ1〜3 に病期分害マーカーが上昇する患者の割合はおおよそ全体の 15〜20%類される。AKI 診療ガイドライン2016 においてはより生命予後ほどである。腎臓は機能的な予備能を持つため、ネフロンが徐々の予測に優れていることからAKI 診断には KDIGO 基準を用いに障害されてきても初期段階ではGFR の低下はみられない。一ることが提案されている。

方で尿細管障害マーカーは初期の腎障害で鋭敏に上昇してくることから、この腎予備能範囲内での障害を鋭敏に捉えていると考害マーカーとしてはL-FABPの他、NGALとNAG が挙げられる。
このうち尿細管上皮細胞が障害を受けると逸脱し尿中で値が上昇するNAGはpHの影響を受けやすいといった安定性の問題などがあることからほぼ L-FABPとNGAL が尿細管障害マーカーとして確立していると考えられ、AKI 診療ガイドライン2016においてはこの L-FABPとNGAL の 2 診断項目が早期診断に有用で
測 定 が 推 奨されるバイオマーカーとして提 案されている。
L-FABPは腎臓近位尿細管上皮細胞に発現し虚血状態や再灌流障害、薬剤の腎毒性による酸化ストレスなどを反映し早期に尿中の値が上昇する。さらに障害が進み細胞が壊死を起こし病態が進行するとGFR が低下し始め、そして血清クレアチニンやBUN が上昇する。

図 1 Subclinical AKI の定義とその頻度
血清クレアチニンに基づくAKI

さらに日本国内で保険適用されている診断項目である尿細管障患者は予後が不良ということである。

No

AKI の診断に関するバイオマーカーとしては腎機能を反映するものとして血清クレアチニンやシスタチンC、また尿量がある。

えられる。そしてこの Subclinical AKI のカテゴリーに含まれる

Yes

AKI 早期診断に用いられる尿細管障害マーカー

障害なし

尿細管障害障害あり

A

B

No kidney injury
予後：最も良好“Subclinical AKI”

C

D

“Hemodynamic AKI”

血清クレアチニンに基づくAKIでなくても尿細管障害マーカー上昇

・15〜20％・初期の腎障害・Renal reserve
・予後：不良Clinical AKI
予後：最も不良〔石井潤一先生よりご供与〕

Worsening renal function(WRF) の予後を規定するうっ血心不全領域における腎機能悪化に関するトピックスをもう一つ

ここで注意が必要なことは、血清クレアチニンは定常状態の腎紹介する。心不全治療においては臓器障害の要因となりうるうっ機能の指標であるため、急性期の判断に用いることが難しいとさ血を解消する目的で利尿薬を使用することがある。この利尿薬をれている点である。これはGFR が大きく低下しても血清クレアチ用いたdecongestionの過程で生ずる腎機能障害はWorsening

ニンが異常値を示すまでに2〜3日ほどを要することや、GFR がRenal Function（WRF）と称される。WRFは血清クレアチニン

おおよそ60mL/min/1.73m2 以下まで低下しないと異常値を示0.3mg/dL 以上の上昇と定義され、その予後に影響を与えるとささないことがその要因である。また、クレアチニンは筋肉量の影れてきたが、この10 年間ほど数多く議論されている。これについて響を受けることから特に若い男性などでは比較的高値となりやす

昨年 2020 年には2019 年までの全ての関連論文を引用したメタ

いこと、さらに尿細管からの再分泌といったことから、腎機能を解析において、最終的な結論とも考えられる結果が示された 3）。そ過大評価してしまうおそれがある。

こでは急性の非代償性心不全患者においてWRF 群は非 WRF 群よりも相対リスクが1.7 倍高く、より予後が悪いことが示されている。

従来の AKI 診断基準に尿細管障害マーカーを加えた
Subclinical AKI の定義

一方でこれらのWRF 群の患者をうっ血の改善が認められた群と認められなかった群に分けると、うっ血の改善が認められなかった症例においてのみWRFが予後と相関することが明らかとなった。

今現在の臨床現場においては、AKI の診断は KDIGOなどの逆にうっ血の改善が認められた群においては予後との有意な関係診断基準から血清クレアチニンに基づいて判断されることが多性は認められなかったのである。これはつまりWRFの予後を規定い。一方で近年では、新たなAKI 診断に関するトピックスとしてする因子は血清クレアチニン上昇というよりはうっ血そのものであ「Subclinical AKI」が国際的に注目されている（図 1）。これはるということを示しており、図 1のHemodynamic AKIのように血「血清クレアチニンの上昇は認めないものの尿細管障害マーカー

清クレアチニンの上昇のみで分類し予後を規定することは、場合が上昇している病態」を表すものである。早期診断における有用によっては注意が必要と考えられる例である。このような事例が尿性が高いとされる尿細管障害マーカーを用いた様々な研究が実細管障害マーカーを組み合わせたSubclinical AKIの新たな分施され、血清クレアチニンによる定義ではAKIでなくても尿細管類、診断方法が求められている背景でもある。

障害マーカーが上昇している症例が数多く存在し、その予後が良くないことが明確に示されてきている。例えば尿細管障害マーカーの一つであるNGALを用いた研究から、心血管手術後にそ心臓集中治療室におけるAKI の発生頻度とその予後の測定値が高い患者は血清クレアチニンを用いた診断基準ではAKIの発生頻度は心臓集中治療室入室患者全体の30〜50%

AKIに該当しない患者においても腎代替療法導入率や院内死亡ほど、また心臓手術症例の 30〜40% ほどと報告されている。米率、ICU 滞在期間などが明らかに悪化することが示されている。

国の心臓集中治療室（Cardiac Intensive Care Units：CICU）

においても、内科的治療患者が約 70% で心臓外科手術などのおおよそ基準値以上となるSubclinical AKIに分類される患者

侵 襲 的な治 療 患 者 が 30% の内 訳で、AKI 発 生 率は 28.7〜が、全体の28% 存在することが明らかとなっている（図5）。

31.6%との報告があり、おおよそ30% 弱と考えられる。

図 3 各測定項目の 3 分位値ごとの AKI 発症率

当院では2016 年1月から2017 年 7月にCICUに入室し、経皮CICU 内科系入室患者 1273 例（うち急性冠症候群が 46%、急性非代償性心不全が 38%）を対象とした解析において、AKIの発生率は17.6%、このうちステージ2もしくは3の患者は3.8%となっている。このようなCICU内科系入室患者の予後を評価する

50p=0.002

4032.2％3020

図 2 AKI 発症群・非発症群における全死亡もしくは心血管死の生存曲線

7.1％

01.023456

フォローアップ期間（月）〔文献 4 の Figure1より一部改変〕

図 4 各測定項目の 3 分位値ごとの組合せによるAKI 発症率（％）

43.3％

50p< 0.0001

403020

AKI 非発症群
AKI 発症群
01234502730

11.56

フォローアップ期間（月）〔文献 4 の Figure1より一部改変〕

我々は別の研究結果として、2001 年から2010 年の10 年間に急性冠症候群患者に対し緊急経皮的冠動脈インターベンションを実施した730 例を対象とした評価を実施しており、造影剤誘発発症群の院内死亡が有意に高く、合併症発生率や腎代替療法を必要とする急性腎不全などの発症リスクも高いことが明らかとなっている。このようにAKI 発症率は心臓集中治療室において決して少ないものではなく、その予後への影響を考えると早期かつより確実な診断基準の確立と、適切な治療方法が求められる。

5.3％

425

血清中 NT-proBNP
3 分位置（pg/mL）〔文献 4 の Figure1より一部改変〕

図 5 従来診断基準で AKIと診断されず、尿中 L-FABP 高値となる患者の割合
尿中 L-FABP＞12ng/mL

血清クレアチニンに基づくAKI性のAKIが 29%ほど認められた。この研究においてもやはりAKI

尿中 L-FABP
3 分位置（ng/mL）

3.3−＋No1<425 425-2730 >2730
3 分位置（pg/mL）

54%

28%

Yes07.5％0100.9

AKI 非発症群
AKI 発症群

27.1％
18.2％

10

<3.3 3.3-11.5 >11.5
3 分位置（ng/mL）

AKI発症率

生存率0.9

p=0.0003

心血管死フリー生存率

p=0.0003

1.0

p<0.002402013.4％

10

べて悪いことがわかる（P=0.0003）。これは急性冠症候群患者、様で、やはりAKI 発症患者の予後は有意に悪い 4）。

p=0.000130と、図 2のようにAKI 発症患者の予後は明らかに非 AKI 患者と比急性非代償性心不全患者にそれぞれ限定した場合においても同p<0.000150

p<0.0001

AKI発症率︵％︶eGFR が 15mL/min/1.73m2 以下の末期腎臓病患者を除いた

p<0.0001

AKI発症率︵％︶的心肺 補 助装置を使用した症 例と心臓外 科手術 症 例、また

血清中 NT-proBNP

尿中 L-FABP

6%12%

尿中 L-FABP の AKI 診断における有用性〔石井潤一先生よりご供与〕

我々は上述のCICU内科系入室患者 1273 例を対象に、入室

我々はさらにこのうち1119 名の内科系 CICU 入室患者を対時の尿中L-FABPおよび血清中NT-proBNPを測定しそれぞれ象として、平均 41ヵ月間の追跡調査を行った 5）。この試験では測定値を3 分位に分け6ヵ月間の追跡調査を実施した 4）。その結尿中 L-FABP 値 9.0ng/mL が予後予測におけるカットオフ値とさ果、これらの測定値が高くなるにつれてAKI 発症頻度が高くなる

れ、多変量解析の結果では尿中 L-FABP が 9.0ng/mL 以上ではことが明らかとなった（図 3）。さらに多変量解析の結果、尿中死亡もしくは末期腎不全（ESKD）への病態進行リスクが 1.63

L-FABP が 11.5ng/mLより高い場合ではAKI 発症リスクは3.4倍、死 亡リスクが 1.5 倍となるという結 果 が 示された。尿 中倍、血清中 NT-proBNP が 2730pg/mLより高い場合ではAKI

L-FABPはこの評価試験においてもBNPを加えた従来の評価モ発症リスクは1.97 倍となる。この両者の測定値を3 分位値ごとにデルの予測性能を向上させている。

組合せグラフで示すと、AKI 発症率の増加とのよく相関することがこの試験で最も注目したい結果は図 6 に示したものだ。尿中わかる（図 4）
。尿中 L-FABPと血清中 NT-proBNPは従来の評

L-FABP 値が 9.0ng/mL 以上であること、もしくは従来法による価モデルと組み合わせることでAKI 発症予測の精度を向上させる

AKI 診断を指標とし、カプランマイヤー法によりその患者予後をことも明らかとなり、入室時からのリスク層別化に有用であると考え解析している 。特に興味深いところは紫色で示された血清クレアられた。またこの試験ではAKIと診断されなくても尿中L-FABPがチニンによる従来の基準では AKIと診断されず、一方で尿中第 85 回 日本循環器学会 学術集会 ファイアサイドセミナー 13

内科系心臓集中治療室における急性腎障害：尿中L-FABP濃度測定の臨床的意義
図 6 尿中 L-FABP 9.0ng/mL 以上をカットオフ値とした各評価項目に対する生存曲線
1.0

A. 主要評価項目（死亡もしくは ESKD）

1.0

主要評価項目フリー生存率

主要評価項目フリー生存率

P＜0.001

0.8

0.6

0.4

B. 副次評価項目（死亡）P＜0.001

0.8

0.6

0.4

0204060080

フォローアップ期間（月）Number at risk
Increased L-FABP (-) and creatinine-defind AKI (-)(n=612)
Increased L-FABP (-) and creatinine-defind AKI (+)(n=75)
Increased L-FABP (+) and creatinine-defind AKI (-)(n=300)
Increased L-FABP (+) and creatinine-defind AKI (+)(n=132)

20406080

フォローアップ期間（月）

472
49
217
76

327
35138
49190
15782575
1448
13

Number at risk
Increased L-FABP (-) and creatinine-defind AKI (-)(n=612)
Increased L-FABP (-) and creatinine-defind AKI (+)(n=75)
Increased L-FABP (+) and creatinine-defind AKI (-)(n=300)
Increased L-FABP (+) and creatinine-defind AKI (+)(n=132)

473
49
217
79327
34139
53

190
2582
2875
1450
13

〔文献 5 の Figure2より一部改変〕

L-FABP が 9.0ng/mL 以上であったいわゆるSubclinical AKIのカットオフ値とほぼ 同じ値 である。ここで 尿 中 L-FABP をに定義される患者の予後が、水色で示されたAKIと診断されず

ADQI の新たな AKI 診断基準に照らし合わせると、図 7 に示す

尿中 L-FABP の上昇もみられなかった患者よりも明らかに短期ように従来の診断基準で AKIと診断されず尿中 L-FABP 値がから長期にかけて予後が悪いという点である。また従来法で AKI

12ng/mL 以 上 と な る Subclinical AKI を ス テ ー ジ 1S、と診断とされ、かつ尿中 L-FABPも高い赤色で示された患者のHemodynamic AKIを1A、尿中 L-FABP が高く従来の診断基予後はさらに悪い。これは主要評価項目・副次評価項目のいず準でもAKIと診断される場合を1Bと分類することができる。

れに対しても同様の傾向を示している。これらの結果は内科系

今後は世界的な動向を踏まえ、尿中 L-FABPといった尿細管

CICU 入室時における尿中 L-FABP 値はAKI 発症および長期的障害マーカーを組み合わせた診断基準を用いることにより、よりな有害転帰の独立した予測因子であることはもちろんのこと、確かなAKI の診断および早期段階からのリスク評価が可能とな

従 来 の AKI 診 断 基 準 に 尿 中 L-FABP の み が 高 値 を 示 すると期待されている。
図 7 尿中 L-FABPと血清クレアチニンに基づくAKI 診断基準案
尿中 L-FABP＞12ng/mL
血清クレアチニンに基づくAKI

L-FABP の測定が臨床現場における入室患者のより確かなリスク層別化に有用ということだ。

近年の AKI 診断基準に関する動向
Subclinical AKI の定義に関する世界的な動向として、昨年の 2020 年 10 月には冒頭の ADQI から新たな AKI の診断基準が Consensus statementとして提唱されたことが注目されている 6）。これは従来の AKI 診断基準にバイオマーカーを組み合わ＋−1SNo

予 後 予 測 能を向 上させうることを明 確に示している。尿 中Yes

Subclinical AKI の診断基準を組み合わせることで、その長期

Normal kidney

Subclinical AKI

1A

1B

Hemodynamic AKISevere Kidney injury〔石井潤一先生よりご供与〕せたものである。従来診断基準では AKIと診断されないがバイオマーカーが陽性である場合、いわゆるSubclinical AKIをス

文献

テージ 1Sとし、さらに従来法での AKI ステージ 1〜3 をバイオ

1) 土井研人 . 日本内科学雑誌 108:1212-1218, 20192) AKI( 急性腎障害 ) 診療ガイドライン2016、東京医学社、2016
3) Yamada T. Kidney Int Rep 5(9):1486-1494, 2020
4) Naruse H. Crit Care 22(1):197-207, 2018
5) Naruse H. J Clin Med 9(2):482, 2020
6) Ostermann M. JAMA Netw Open 3(10), 2020

マーカー陽性 / 陰性に細分化しステージ 1Aと1B、2Aと2B、3Aと3Bとしている。尿中 L-FABP の場合はおおよそ12ng/mLを超えるとAKIリスクが高いと考えられ、これはベッドサイドで測定できるL-FABP の POCT（Point Of Care Testing）キット【製造販売元】L-FABP事業部〒105-0023 東京都港区芝浦1-1-1
TEL：03-6779-8017 FAX：03-6893-1578
URL：https://www.fabp.jp/
E-mail：l-fabp@cmic.co.jp

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