2.4.3 内分泌系解析
The Relationship of Ovarian Dysfunction with Neoplasia and Life Span in Female B6C3F1
Mice Exposed to Chronic Low Dose-rate Radiation
中村 慎吾, 田中 イグナシャ, 小村 潤一郎, 田中 聡
生物影響研究部

Shingo NAKAMURA, Ignacia TANAKA, Jun-ichiro KOMURA, Satoshi TANAKA
Department of Radiobiology
Abstract
Carcinogenesis is one of the deadly effects of ionizing-radiation exposure and it is considered sexdependent. We investigate the effects of hormonal changes in female B6C3F1 mice exposed to continuous
low-dose rate gamma-rays on tumorigenesis and life span.
Female B6C3F1 mice continuously irradiated with low dose-rate (20 mGy/day) gamma-rays to a total
dose of 3 Gy (irradiation period: 9 to 30 weeks of age), showed complete ovarian atrophy and loss of ovarianfunction. To examine the relationship of ovarian function with neoplasm development in various organs (ovary,adrenal gland, liver, lung and Harderian gland) and life span, we performed surgical transplantation of healthyovaries onto female B6C3F1 mice post-irradiation exposure and the neoplasm incidence rates at 95 weeks ofage were determined. Some of the mice were allowed to live out their natural life span.
Results show that incidence rates for neoplasms originating from the ovary, adrenal and liver weresignificantly increased in irradiated mice in comparison to the non-irradiated controls. Transplantation ofhealthy ovaries to irradiated mice alleviated incidence rates in these organs. This suggests that radiationinduced loss of ovarian endocrine function is a major factor in the development of neoplasms in these organs.
There was no change in the incidence rates of neoplasms originating from the lungs and Harderian gland,suggesting no effect from the loss of endocrine function of the ovary. The life-span shortening in irradiatedmice was also significantly alleviated by transplantation of the healthy ovary, suggesting that loss of ovarian
endocrine function contributes to radiation-induced life-span shortening.
スの 1.3 倍高かった。このことから、低線量率放射1. 目的

線長期被ばくによる生物影響は性差に関するなんら「低線量放射線生物影響実験調査（寿命試験）：かの修飾を受けている可能性が考えられた。また、

平成 7～15 年」において、低線量率（20 mGy/日）放「低線量放射線生体防御機能影響実験調査 I、II 期：

射線（γ線）を長期間被ばくしたメスマウス（B6C3F1、平成 16～26 年」の結果から、被ばくメスマウスに特SPF）は、照射期間中に非照射対照メスマウスと比べ徴的に認められる生物影響のうち体重増加に関して体重が有意に増加し、一部の腫瘍（肺、肝臓、副腎）は、その原因が被ばくによる卵巣の内分泌機能障害の発生率が有意に増加することを報告した（いずれ（早期閉経）である可能性が強く示唆された。そこの影響に関しても被ばくオスマウスには認められなで、本解析はメスマウスにおける肺、肝臓及び副腎い）。一方で、被ばくマウスにおける寿命短縮は雌の腫瘍発生率並びに寿命に対しても、被ばくによる雄いずれにも認められたが、寿命短縮率はメスでオ卵巣の内分泌機能障害（早期閉経）が影響を及ぼす

という仮説の検証を行うことを目的とする。

瘍の発生が、正常卵巣の移植により有意に抑制（照射群では卵巣 62.0％、副腎 44.0％、肝臓 23.0％に対2. 方法

し、照射+卵巣移植群では卵巣 36.5％、副腎 13.0％、非照射・シャム手術群（非照射）、非照射・卵巣肝臓 9.5％）されたことから、照射によるこれらの腫切除群（非照射+卵巣切除）、照射・シャム手術群（照瘍の発生には卵巣の内分泌機能の消失が関与するこ射）及び照射・卵巣移植群（照射+卵巣移植）の 4 実とが明らかになった。一方で、連続照射により発生験群を用意し、2 つの照射群には 20 mGy/日の低線頻度が増加する腫瘍のうち、肺（Fig. 1D）やハーダ量率で卵母細胞が枯渇する集積線量（3000 mGy）のー腺における腫瘍性病変の発生頻度は、正常卵巣のγ線を連続照射した（9 週齢から 30 週齢まで）。2移植により抑制されなかったことから、卵巣の内分つの非照射群は非照射区域で飼育した。非照射+卵泌機能の消失が関与しない腫瘍もあることが明らか

巣切除群の卵巣切除手術、照射+卵巣移植群の卵巣になった。

移植手術及びシャム手術は 30 週齢時（連続照射終(b) 寿命解析了直後）に行った。照射+卵巣移植群のマウスには、照射群マウス（795.9 日）では、非照射群マウス

非照射+卵巣切除群のマウスから切除・採取した左（881.4 日）と比較して寿命の有意な短縮が認められ右の卵巣を移植した。最終年度の本年度は、卵巣機たが、正常卵巣の移植（照射+卵巣移植群： 818.5 日）能障害と発がんとの関連（（a）発がん解析（n=200によりその寿命短縮が有意（P=0.0319、Log-rank 検/群））及び寿命との関連（ （b） 寿命解析（n=120定）に抑制された（Fig. 2）。一方で、卵巣切除だけ/群））についての最終結果を報告する。

（非照射+卵巣切除群： 874.0 日）では非照射群マウスとの間に有意な寿命の短縮効果が観察されなかっ3. 成果の概要

た（P=0.4504、Log-rank 検定）ことから、低線量率(a) 発がん解析（95 週齢時）

放射線連続照射マウスの寿命短縮には、卵巣の内分照射群マウスにおいて非照射群マウスと比較し泌機能の消失が関与するが、その他にも低線量率放て有意に発生頻度が増加した腫瘍性病変のうち、卵射線連続照射により影響を受ける何らかの因子が関巣（Fig. 1A）、副腎（Fig 1B）と肝臓（Fig. 1C）の腫わっていることが示唆された。

Ovariantumors

100

Incidence (%)

80

Granulosa cell tumor, Malignant
Granulosa cell tumor, BenignB
Tubulostromal
adenoma

Thecoma, Malignant

60Luteoma, Malignant

1 mmLuteoma, Benign4020Adrenal grand tumors
100

Cystadenoma
Tubulostromal adenoma

Cortical adenoma
1mm

40200

Non-irradiated Non-irradiatedIrradiatedIrradiated+OVX

Non-irradiated Non-irradiated+OVT**;P<0.01**

Liver tumors

CIrradiatedIrradiated

+OVX

**

****;P<0.01****+OVT****

Lung tumors

D100Tumor, Ito Cell, Benign

Carcinoma, Squamous cell80

Hepatoblastoma

60

Carcinoma, Hepatocellular

Carcinoma, Bronchiolo-Alveolar

80

Carcinoma, Hepatocholangiocellular
Adenoma, Hepatocellular

500 µm4020

Incidence (%)

Incidence (%)

Subcapsular cell adenoma

600100Medullary tumor, Benign80
Incidence (%)

AAdenoma, Bronchiolo-Alveolar

60401 mm200Non-irradiated Non-irradiatedIrradiatedIrradiated+OVX**;P<0.01****

0
Non-irradiated Non-irradiated+OVT****+OVX**;P<0.01**

IrradiatedIrradiated+OVT**

Fig. 1 Relationship between ovarian dysfunction and neoplasm incidence rates. A, ovary; B, adrenal gland; C,liver; and D, lung.

1.0
Irradiation time

Survaival

0.8

0.6Surgery0.4

0.2

Non-irradiated (n=120)
Irradiated + ovariectomy (n=120)
Irradiated (n=120)
Irradiated+ovarian transplant (n=120)****; P<0.01*; P<0.05

**

*

0.0
0200

400

600

800

1000

1200

1400

Days of age

Fig. 2 Survival curves of non-irradiated, irradiated, ovariectomized and ovarian transplanted mice.