第44回 日本集中治療医学会 学術集会

教育セミナー 19 第9会場（ホテルさっぽろ芸文館3F 黎明の間）
共催：シミックホールディングス株式会社、積水メディカル株式会社

集中治療における急性腎障害バイオマーカー〜 L-FABPの可能性〜

座長：
福岡大学医学部救命救急医学講座教授

石倉 宏恭 氏

演者：
札幌医科大学
集中治療医学教授

升田 好樹 氏

高齢化とともにICUに入室する患者像が変化し、多臓器不全、中でも腎不全を伴うことが極めて多くなっている。腎機能低下そのものに対しては腎代替療法という処置があるものの、腎代替療法を必要とするICU患者の生命予後が不良であることは否定できない。その原因として、従来の血清クレアチニンや尿量を指標とした治療では、その介入が後手後手に回らざるを得ないためではないかと考えられている。
これに対し、腎機能の低下に先立って生じているであろう腎障害、より具体的には腎尿細管障害を把握可能な新規腎バイオマーカーが近年登場してきた。それらバイオマーカーを用いて的確な時期に治療介入することが予後改善につながると期待される。
そこで本セミナーでは、札幌医科大学集中治療医学教授の升田好樹氏に、ICUにおけるバイオマーカーの意義と使い方を講演いただいた。
本資材は、糖尿病ネットワーク（http://www.dm-net.co.jp/）の記事を再編集したものです。

第44回 日本集中治療医学会学術集会

教育セミナー 19

集中治療における急性腎障害バイオマーカー 〜L-FABPの可能性〜
世界的にみて急性腎不全の院内死亡率は6割に及ぶ介入の遅れが治療成績に影響しているのではないか？

亡率との関連を示すデータが多くあり、臓器不全に対する治療の歴史を俯

急性腎不全の予後が予想以上によく前値から0.5mg/dL 上昇した場 合に死瞰すると、かつては単一の原因・臓器ない理由の一つとして治療介入が遅す

亡のオッズ比は6.5に跳ね上がるとの報

障害が死に直結する時代だった。例えぎる可能性が考えられ、これまでにも告もみられ 1）、予後への影響が極めて強ば失血や呼吸不全などはそれぞれが単早 期介入のための診断基 準の作成やい。しかし逆に血清クレアチニンの上昇

独でも死因になり得た。ところが輸血新規バイオマーカーの探索が続けられを待つがために診断が遅れているのでや輸液、人工呼吸といった新たな医療てきた。

はないかと従来から指摘されている。

確かに血清クレアチニンは、院内死技術が一つずつ問題を解決していき、例えば急性腎不全「ARF（Acute renal

単一の原因・臓器不全の場合、その多failure）」という言葉に代わり、より軽くを救命可能になった。現在はさまざま度な腎障害を含む「AKI（acute kidney

AKIのバイオマーカーに求められるものな臓器の機能低下が重複して最終的にinjury）」という用語が定着してきている

よく知られているように血清クレアチ死に至るという病像が増えている。

が、この端緒は腎不全に至る以前に的ニンはGFRが50〜 60％まで低下してか腎不全に関してもそれ自体は比較的確な早期介入を可能とすることを目指しらようやく顕著に上昇してくる。つまり早い段階で透析技術の確立により解決て、国 際 的な重 症 度分 類「RIFLE 基

血清クレアチニンには「ブラインド領域」されていたが、多臓器不全の進行ととも準」が策定されたことにある。と呼ばれる時期が存在し、AKIの発症に血液浄化が必要となってからの治療はRIFLE 基準策定後、その重症度分や進行を直ちに把握できない。腎障害、いまだ満足できるものではない。実際、類が死亡率とよく相関することが実臨

特に腎実質性障害の85％は尿細管障

世界各国のICUにおける急性腎不全の床において確認され実用性が裏付けら害で占めることが知られている（図1 ）。

予後をみると、日本では患者の重症度をれたが、さらなる予測能の改善が試み

このような背景から、腎尿細管障害を示すSAPSIIスコアによる予測死亡率はられ、AKIN、KDIGOという新たな分血清クレアチニンの上昇を待たずに把41％のところ院内死亡率は64％に達して類が登場した。ただ、それらはいずれ握可能とするバイオマーカーの臨床応いる（表1）。他の国も似たような成績だ。

もが血清クレアチニンと尿量を指標にし用が期待されてきた。

これは10年以上前の報告だが恐らく今ていることに変わりはなく、判定に48でもあまり変わっていないだろう。

時間〜 7日を要する（表2）。

虚血や再灌流あるいは薬剤等の負荷によって尿細管上皮細胞が障害される、

表1 ICU入院患者における急性腎不全・院内死亡頻度の国際比較
予測死亡率＊（％）

院内死亡率（95%CI，％）

施設数

患者数

期間有病率
（95%CI，％）

Australia

6293

6.3（5.6-7.0）

47.0

54.3（47.7-59.1）

Belgium

3

163

8.8（7.5-10.1）

43.2

57.7（50.1-65.3）

Brazil4

153

4.8（4.0-5.5）

43.6

76.8（70.1-83.6）

Canada2

93

4.6（3.7-5.6）

56.8

59.8（49.8-69.8）

China

2

778.8（6.9-10.7）

48.5

61.0（50.1-71.9）

Czech Repubic121

16.8（10.2-23.4）

44.6

61.9（41.1-82.7）

Germany2

129

3.3（2.7-3.8）

39.4

61.9（53.4-70.4）

Greece152.4（0.3-4.5）

62.2

80.0（44.9-100.0）

Indonesia

125

4.4（2.7-6.1）

41.4

72.0（54.4-89.6）

Israel1

102.1（0.8-3.4）

61.3

100.0

Italy

6

109

5.4（4.4-6.4）

32.0

50.5（41.1-59.8）

Japan490

5.5（4.4-6.6）

40.8

64.0（54.1-74.0）

The Netherland2113

6.1（5.0-7.2）

49.5

62.5（53.5-71.5）

Norway250

3.7（2.7-4.7）

46.6

62.0（48.5-75.5）

Portugal

23622.1（15.7-28.5）

53.7

63.9（48.2-79.6）

1

142.6（1.3-3.9）

82.6

Russia急性腎不全
腎前性外来：70％ 入院：40％

腎実質性尿細管懐死

間質性腎炎（10％）

虚血性（50％）腎毒性（35％）

図1 急性腎不全の原因と頻度
表2 RIFLE、AKIN、KDIGO基準の比較
RIFLE

AKIN

診断に用いる基準

血清Cr/GFR, 尿量血清Cr, 尿量

病期重症度分類

Risk, Injury, Failure（7日以内）

ステージ1, 2, 3
（7日以内）

臨床帰結分類Loss, ESKDなし

61.5（35.1-88.0）

腎代替療法の扱い

病期に関係しない

ステージ3とする

AKI定義（血清Cr基準）

基礎Cr値から≧1.5倍増加≧0.3mg/dLの増加（48時間以内）or≧1.5倍増加（48時間以内）

基礎Cr値

MDRD式より推算

不要. 48時間で診断可

除外項目なし腎前性. 腎後性の否定

Singapore2

316.3（4.2-8.4）

59.3

74.2（58.8-89.6）

Spain

2

1610.5（5.6-15.3）

32.2

43.8（19.4-68.1）

Sweden1

94.7（1.7-7.7）

25.7

22.2（0-49.4）

Switzerland

1

263.2（2.0-4.4）

44.3

65.4（47.1-83.7）

United Kingdom

1

52

20.6（15.6-25.5）

63.7

73.1（61.0-85.1）

United States6194

8.0（6.8-9.3）

44.2

52.1（45.0-59.2）

Uruguay12912.9（8.5-17.3）

35.6

65.5（48.2-82.8）

Overall
173854＊SAPS IIスコアによる予測死亡率

5.7（5.5-6.0）

45.6

60.3（58.0-62.6）〔JAMA 294：813-818，2005〕

MDRD：modiﬁcation of diet in renal disease

定と活性酸素から生成質、例えば L-FABPやNGALといったされた過酸化脂質をものが尿中に分泌されたり再吸収を受細胞外に排出するよけずに排泄される。それらが腎バイオうに働いている。こマーカーと称されるものだ。腎バイオの点、同じバイオマーマーカーが反応した後さらに上皮細胞カーであってもNAGや障害が進行しGFRが低下すると、血清β2MGなどが尿細管クレアチニン等が上昇してくる（図2）。

構造が破綻した結果

AKIのバイオマーカーには、①早 期として現れるのと異診 断、②重 症 度判定や予後予測、③原なり、さらに早く上昇因の鑑別、④血液浄化の必要性判定、するわけだ。

⑤治療効果の評価――などが求められ②重症度判定や予後る。これらについて、L-FABPとNGAL予測が可能かの二つを中心に検討してみたい。

重症度判定につい①早期診断が可能か

腎障害イベントの発生

尿細管障害の進行
GFRの低下バイオマーカー血清クレアチニンの上昇

時間経過
図2 重症患者AKI発症時のイメージとバイオマーカーへの期待初期値からのバイオマーカー誘導倍率

可能

もしくはストレスを受けるとさまざまな物ては、東大の土井先

図3は心臓バイパス手術後の経過を

生らがICU重症患者追ったもので、人 工心 肺 接 続というを対象とした前述のonsetがはっきりしており時間軸で比較しRIFLE分類と各種バやすい。これをみるとL-FABPやNGAL

イオマーカーの関連は極めて迅速なマーカーであることがわを報告されている2）。

かる。これらが上昇していれば血清クレそれ によると、いずアチニンに変化がなくても腎障害イベン

れのバイオマーカーも30KIM-125IL-1820L-FABP15NGAL105002461224（時間）

心臓バイパス手術後の時間経過

図3 心臓バイパス手術後の各種バイオマーカーの変化〔NephSAP 10：207-212，2011〕

トが発生した可能 性が高いと判断できる。
L-FABPは遊離脂肪酸

腎後性
糸球体性疾患（5％）

〔N Engl J Med 334：1448-1460，1996〕

KDIGO

L-FABP
（ng/mL）
100000NGAL（ng/mL）
100000

★
★

★

10000

10000

1000

1000

1000

100

100

100

10

10

10

1

1

1

0.1

0.1

0.1

0.01

0.010.01

No AKI R+I

F

NAG

血清Cr, 尿量
ステージ1, 2, 3（7日以内）

200

400

なし

150

300

100

200

50100

≧0.3mg/dLの増加（48時間以内）
or
基礎Cr値から≧1.5倍増加（7日以内）MDRD式より推算
血清Cr値が速やかに低下した場合は,その値を基礎値とする
腎前性. 腎後性の否定★

10000（U/L）
250

ステージ3とする

IL-18（pg/mL）
100000★

0（mg/mL）
500★
★

No AKI R+I

F0No AKI R+I

F

アルブミン

★
★

No AKI R+I

FR＋I：RiskとInjury，
F：Failure★
★

★ p<0.05

No AKI R+I

F

図4 AKIの重症度ごとの各種バイオマーカー測定値
ICU重症患者に対しRIFLE基準によりAKI重症度分類を判定し、その結果と各種バイオマーカーの関連を検討。
〔Crit Care Med 39：2464-2469，2011〕第44回 日本集中治療医学会学術集会

教育セミナー 19

集中治療における急性腎障害バイオマーカー 〜L-FABPの可能性〜
重 症 度 と 相 関 するも の の、正 常 とは 0.896 で、NGAL の 0.827 や IL-18 の分し、L-FABP、NGAL、NAGを比較検

risk/injuryとの判別が困難という結果だ

0.826に比して最も高い 。別の報告では、討した。同一患者で複数のバイオマーカーが、L-FABPのみはその差異をも鑑別で敗血症性ショックを起こしたAKI入院患を測定する機会は少ないため症例数が19きている（図4）。ROC解析でAKI診断能者を死亡と生存で2群に分け、背景因子と少ないながら、L-FABPのみは両群にを求めると、L-FABPのAUCは0.748で、と各種マーカーを加えて重回帰分析する有意な群間差がみられ（p=0.034）、カットNGALの0.695、IL-18の0.686などに比と、年齢、血圧以外はL-FABPのみがオフ値35.4ng/mLで、AUCは0.818だった。

べて最も高い。このほか、人工心肺を用有意な予後予測因子として残った（表3）。

⑤ 治療効果を評価できるかいた心臓外科手術においてL-FABPは③原因を鑑別可能か

2）

いったん開始したCRRTをいつ終了術後1〜3時間に上昇し、かつAKI発症原因の鑑別については考察が複雑にすべきかは悩むところで、どの施設でも群は非発症群に比し術前の段階で既になるので、ここでは造影剤腎症を事前に一時的に中断し血清クレアチニンが上L-FABPが有意に高値だったなどの報見出せるか否かという点に絞って述べる

がり始めたら再開、ということを繰り返告がある 。と、NGALやL-FABPは冠動脈造影後して い る の が 実 情 だ ろう。我 々 は生命予後に関しては、やはり土井先生に有意に上昇するが、前者のみAKIのL-FABPのレスポンスの良さを生かしらのデータからICU入室より14日後の死有無で有意な群間差が観察されたとのCRRT離脱時期の判断に利用し始めて亡率との関連をみると、L-FABPのAUC報告や 、L-FABPに関しても造影剤腎いる。ただし、「L-FABPがいくつ以下症発症群は非発症群になれば離脱可能」とのカットオフ値はより有意に高値を示しまだなく、その確立が望まれる。

3）4）

表３ 敗血症性ショックによる死亡/生存と患者背景・各種指標の重回帰分析
回帰係数

検査指標・患者背景たとの報告がある 。

なお、L-FABPの簡易迅速診断キッ

5）

β値

標準誤差

ｐ値

④ 血液浄化の必要性

トが最近登場し、半定量ながらベッドサ

L-FABP（μg/g・Cr）

2.766

0.785

0.044

を判断できるかイドでの評価も可能になった。治療介入

エンドトキシン
（pg/mL）−0.060

0.081

0.464

CRP（mg/dL）−0.236

0.141

0.094

この点につ いては効果の確認のために繰り返し測定する

白血球（/1000μL）−0.042

0.136

0.757

我々の施設データを紹場合など、結果判定のスピードが生きて1.036

1.065

0.331

介したい。ICU入院患くる場面も多く、今後が期待される。

−0.256

0.1240.0390.2270.1000.024

者を、CRRT（持続的腎−0.1840.6010.756

血清クレアチニン（mg/dL）
平均血圧（mmHg）
年齢（歳）性（男性/女性）

代替療法）を要した群と必要なかった群で二〔Crit Care Med 38：2037-2042，2010〕

クレアチニン・尿量とバイオマーカーを併用してAKIの病態を細分化する
まとめとして、従来の指標である血清AKI バイオマーカー
基準値→器質的障害なし

血清クレアチニンや尿量クレアチニン/尿量とも基準値↓
機能低下なし高値→器質的障害あり

クレアチニンや尿量と新規バイオマー
カーの違いを考えると、前者が腎機能障害の有無や重症度を判定するものと腎障害なし

腎機能低下はない、または未発症の腎障害すれば、後者は器質的な障害を判定するものと言える（図5）。両者を掛け合わせAKIを四象限に分類すると、病態の理解が深まるのではないだろうか。

クレアチニン上昇または尿量低下↓
機能低下あり腎機能低下はあるが腎障害はない、または治癒過程

腎機能低下を伴う腎障害

１）J Am Soc Nephrol 16：3365-3370，2005
2）Crit Care Med 39：2464-2469，20113）Cric J 76：213-220，20124）Heart Vessels 30：703-711，2015
5）Am J Kidney Dis 47：439-444，2006

図5 バイオマーカーによるAKIの新しい病型分類
製造販売元

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