Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

Significant Scientific Evidences about COVID-19［2020 年５月 15 日版］［１］臨床的・疫学的意義において重要な情報
Ⅰ．予防・検査等・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・3（１）ウイルスの安定性・所在，感染予防（２）PCR 検査（３）その他の検査（４）家庭動物
Ⅱ．治療・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・9（１）治療薬（２）血清療法

Ⅲ．感染状況・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
19
Ⅳ．免疫・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
23（１）抗体陽性化 seroconversion の時期，中和活性，抗体と予後との関連（２）細胞性免疫（３）サイトカイン

Ⅴ．病態・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・29（１）臨床像：中国（２）臨床像：欧米（３）循環器障害（４）アンゴオテンシン－レニン・アンギオテンシン系阻害剤との関係（５）神経学的症候（６）腎障害
（７）妊婦
（８）小児
1

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

（９）重症度・予後因子（10）嗅覚・味覚（11）眼症状（12）CT 画（13）その他

Ⅵ．医療従事者・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・58
Ⅶ．数理疫学・介入効果検証・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・60［２］研究的意義において重要な情報
Ⅰ．ウイルスの生態・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・70
Ⅱ．Spike タンパクと ACE２・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・73
Ⅲ．他のタンパク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
77
Ⅳ．医薬品開発・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
78（１）治療薬（２）ワクチンⅤ．免疫応答・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
82
Ⅵ．動物モデル・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
83
Ⅶ．その他・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
842

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Significant Scientific Evidences about COVID-19［2020 年５月 10 日版］［ ］内は作成者の私的なコメントです。論文内の議論をまとめた部分もあります。なお、
特に記憶しておくべきと考えた所見を順に赤、青で色を付けてあります。

［１］臨床的・疫学的意義において重要な情報
Evidence の格付けは、研究デザインや研究規模に基づく Evidence としての科
学的信頼性、知見の重要性・新規性等を総合的に勘案し、作成者の主観により決定しました。
☆☆☆抜きん出て信頼出来る重要な情報☆☆非常に重要な情報☆知っておくべき重要な情報◎とても参考になる情報◯参考になる情報

Ⅰ．予防、検査等（１）ウイルスの安定性・所在，感染予防☆☆SARS-CoV-2 の感染性は、エアロゾル状態で３時間、プラスティクやステンレスでは
72 時間までは認められた1。
［いわゆる「空気感染」を、否定すべきでない。
］◯SARS-CoV-2 を培養すると、感染性ウイルスは４℃での２週間ほぼ安定、22℃での減少は限られていたが、37℃では２日目、56℃では 30 分、70℃では５分以内に検出出来なくなった。様々な環境でのウイルスの安定性を調べると、紙やティッシュでは３時間、木や布では２日目に感染性ウイルスは認められなくなったが、ガラスや紙幣では４日目（２日目は検出有り）、ステンレスやプラスティックでは７日目（４日目は検出有り）までかかった。
マスクの外側では、７日目でも感染性ウイルスが認められた。漂白剤や消毒剤を加えると速やかに消失したが（石鹸は５分では認められ、15 分までに消失）、pH の変化（pH 3-10
下 60 分）には安定だった2。

N. V. Doremalen, et. al. Aerosol and surface stability of SARS-CoV-2 as compared with
SARS-CoV-1. New Engl J Med, March 17 (online), 2020．
2 A. W. H. Chin, et. al. Stability of SARS-CoV-2 in different environment conditions.
Lancet Microbe, 2020, April 2, 2020.
1

4

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

☆☆２月から３月に武漢の病院でエアロゾルに関して調査した研究では、エアロゾル中のSARS-CoV-2 RNA の濃度は、隔離棟や換気のある病室ではとても低く、患者のトイレのエリアで高かった。多くの公共エリアでの空気の SARS-CoV-2 のレベルは検出限界以下であるが、混み合う傾向のある２ヶ所のエリアでは検出され、人混みの中に SARS-CoV-2 のキ
ャリアが存在していることを示唆した。初期には、医療スタッフのエリアで、μm 以下とμm を超える位大きさにピークのあるエアロゾルに高いウイルス RNA 濃度を認めたが、精力的な消毒作業によって検出限界以下となった。これらのエリアでの感染性を確認していないが、エアロゾル感染（空気感染）の可能性があると考えられる。部屋の換気、スペー
スの開放、防御服の消毒、トイレエリアの適切な使用と感染防止策が、効果的にエアロゾ
ル中の SARS-CoV-2 RNA を抑制すると考えられた3。
◯感染患者３人の隔離室環境中からのウイルス RNA 検出を調査した研究では、部屋の清掃
前に検体採取を行った患者の場合のみ、居室のテーブル・椅子・床・窓・流し・ライトのスイッチや、トイレの便器、流し等からウイルス RNA が検出された。空気中からは検出されなかったが、換気扇から検出されており、ウイルスを含んだ空気中の粒子の存在を示している4。
☆僅かに湿った布マスク（a slightly damp washcloth）を着用すると、発語時の唾液飛沫を、ほぼ完全に抑制できる5。
［布マスクでも、Spreader にならない目的に役立つ。布マスクをしても鼻腔から呼出を含めエアロゾル排出が起こる可能性は残るが、エアロゾルは換気で速やかに消失する。
］◎サージカル・マスクは、インフルエンザウイルスの呼吸時の滴とコロナウイルスのエア
ロゾル中の検出を有意に減少させ、呼吸時の滴の中のコロナウイルスの検出を減らす傾向が認められた（P=0.09）6。
☆205 人の患者から採取した 1070 の検体による検体でのウイルス RNA 検出率を検討した研究では、気管支肺胞洗浄液 93%（14/15）、喀痰 72％（72/104）、鼻腔拭い液 63%（5/8）
、
Y. Liu, et. al. Aerodynamic analysis of SARS-CoV-2 in two Wuhan hospitals. Nature,
April 27 (online), 2020.
4 S. W. X. Ong, et. al. Air, Surface environmental, and personal protective equipment
contamination by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) froma symptomatic patient. JAMA, March 4, 2020.
5 P. Anfinrud, et. al. Visualizing speech-generated oral fluid droplets with laser lightscattering. New Engl J Med, April 15 (online), 2020．
6 N. H. L. Leung, et. al. Respiratory virus shedding in exhaled breath and efficacy offace masks. Nature Med, April 3 (online), 2020.
3

5

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気管支鏡擦過検体 46%（6/13）、咽頭拭い液 32％（126/398）、便 29%（44/153）、血液 1%（3/307）で、尿検体は無かった。20 人の患者で 2-６の検体が集められたが、６人では１
検体（呼吸器、便、血液）でのみ陽性で、７人では呼吸器と、便（5）または血液（２）で陽性だった。２人の患者で、生きたウイルスが便で認められた7。
☆中国の商丘市の病院で１月 26 日から２月 26 日までに PCR 検査で SARS-CoV-2 陽性となった 15 歳以上の男性患者全員を対象とした精子中の SARS-CoV-2 の検出に関する研究では、評価対象となった 38 人のうち６人（15.8%）の精子が PCR 検査で SARS-CoV-2 陽性で、感染の急性期にあった患者の 26.7%（6/15）、回復後の患者の 8.7%（2/23）であった。
精子の検査が陽性であった患者と陰性であった患者の間で、年齢，泌尿器疾患の既往，発症後の期間，入院後の期間，回復後の期間等に有意な違いは無かった8。

（２）PCR 検査☆国内で、２回連続で PCR 検査で陰性を確認され退院した患者が、退院後 10 日目に熱発を認め、他院を受診し、前病院の退院後 14 日目に PCR 検査陽性が判明した9。
［患者は、退院後も自宅で療養していた。「再感染」ではなくて、体内に残っていたウイル
スの「再活性化」と考えられる。］☆国内で、SARS-CoV-2 の PCR 検査が陰性であったが、現病歴と胸部 CT 検査から
COVID-19 が疑われ、迅速抗体検査で診断に至った２例が報告されている10。
☆国内の PCR 検査陽性無症状者 90 名の観察研究では、２回連続で PCR 検査陰性が確認されるまでに要した日数は中央値で９日（３日〜20 日）で、90％（81）で陰性化に６日以上を、12％（11）で 15 日以上を要した。20％（18）で１回陰性を確認した後に再度陽性となる現象がみられた11。
［PCR 検査の感度は限られており、体内のウイルス量が少ない場合、感染していても陽性

W. Wang, et. al. Detection of SARS-CoV-2 in different types of clinical specimens.
JAMA, March 11 (online), 2020.
8 D. Li, et. al. Clinical characteristics and results of semen tests among men withcoronavirus disease 2019. JAMA Network Open, May 7, 2020.
9
２回連続 PCR 検査陰性を確認後に再度 PCR 検査陽性を確認した COVID-19 の１例．日
本感染症学会ホームページ（2020 年３月 25 日公開）
10 長谷川千尋ほか．SARS-CoV-2 の PCR 検査が陰性であったが現病歴と胸部 CT 検査から
COVID-19 が疑われ迅速抗体検査で診断に至った２例．日本感染症学会ホームページ（2020年５月 12 日公開）
11 藤田医科大学岡崎医療センター．岡崎医療センターにおける無症状病原体保有者の PCR
陰性化状況．日本感染症学会ホームページ（2020 年３月 13 日公開）
7

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Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

に出ない例（例えば、PCR 検査では陰性に出たがウイルスを排出し感染源になる無症状保因者）が相当数あると考えられる。
］☆☆１月１日から２月 15 日までに武漢大学病院で治療を受けた軽症から中等症の医療従事者４人（30-36 歳、男性２名・女性２名）は、PCR 検査陽性で、CT 上の異常所見があった。
タミフル投与で、症状は消失し、CT 上の異常も 1 人で僅かなスリガラス陰影の分布がみられるだけとなり、PCR 検査は２回連続で陰性となった。発症から回復までの期間は、12-32日だった。退院後、自宅で５日隔離された。５日～13 日後に行った PCR 検査は全員陽性だった。その４日～５日後にかけて、追加の PCR 検査が３回行われたが、全て陽性だった。
異なる製造者の PCR 検査キットを用いて追加検査が行われたが、全て陽性だった。患者に症状は無く、CT 上も変化が無かった12。
［ウイルスは消失したものの、ウイルス RNA が残存していた可能性がある。］（３）他の検査法☆☆SARS-CoV-2 検出における唾液の使用を検証するため、鼻腔咽頭拭い液と唾液の検体
を、COVID-19 確定例の患者 44 人を対象として、121 検体を検査した。全陽性検体（46の鼻腔咽頭検体と 37 の唾液検体）では、唾液検体のゲノムの平均ウイルス力価は、鼻腔咽頭検体より５倍高かった（p<0.05）。38 人の患者から鼻腔咽頭検体と唾液検体の両方を採取して比較した検査では、唾液からの SARS-CoV-2 の力価は、鼻腔咽頭検体よりも有意に高かった（p=0.0001）。８人（21％）の患者では唾液検体では検出されたが、鼻腔咽頭検体では検出されなかった。一方、鼻腔咽頭検体では検出されたのに、唾液では検出されなかったのは３人（8％）だけだった。結果の安定性の検証では、22 の患者で鼻腔咽頭検体を、12人の患者で唾液検体を、時間とともに複数回採取した。鼻腔咽頭検体では１度陰性になった後に陽性となる事例が５回あったが、唾液検体では、そのような事例は無かった。また、
COVID-19 病棟で働く 98 人の無症状の医療従事者の自己採取検体を対象とした検証では、２人において唾液検体が陽性だったが、鼻腔咽頭検体では陰性だった。このうちの１人の２日後の検査では、唾液検体は再び陽性だったが、鼻腔咽頭検体では再び陰性だった。さらに、適切な検体接種をモニターする内部対照（internal control）であるヒト RNase P のバラつきを検証したところ、患者検体でも、無症状医療従事者の検体でも、鼻腔咽頭検体
は唾液検体より有意にバラつきが大きかった（患者検体について p=0.0001，医療従事者検体について p=0.0002）13。
L. Lan, et. al. Positive RT-PCR test results in patients recovered from COVID-19.
JAMA, 323, 15, 1502-1503, April 21, 2020.
13 A. L. Wyllie, et. al. Saliva is more sensitive for SARS-CoV-2 detection in COVID-19
patients than nasopharyngeal swabs. medRxiv preprint doi:
https://doi.org/10.1101/2020.04.16.20067835
12

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Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

［本論文は査読前の preprint。
］◯COVID-19 患者が自己採取した唾液検体では、91.7％（11/12）でウイルスが検出された。
唾液中のウイルス量のモニタリングでは、入院後の経過とともに、徐々に減少した。培養により生きたウイルスが検出された14。
◯COVID-19 患者 25 人の唾液検体の全てで、SARS-CoV-2 RNA が陽性と検出された。患者の LDH 値と PCR でのサイクル閾値に逆相関が認められた。２人の患者では、同じ日に、咽頭や呼吸器の検体が陰性であっても、唾液検体では陽性だった15。
◯ハーバード大では、従来の試薬で互換性のあり、30 分以内に判定可能な、比色分析情報を用いた高感度 RT-Lamp 法を開発した。これに加え、高価な特別装置が不要な、更に高感度な安価な製品を開発した。また、感度と検体の安定性を上げるため、感染性ウイルス粒
子とエンドヌクレアーゼを不活性化する高速不活性化プロトコルも開発した。この方法とRT-Lamp 法を組み合わせると、少なくともウイルス RNA が 50 copies/μl あれば検出可能だった。更なる感度向上のため、この不活性化法と互換性のある純化プロトコルを開発した。これらの不活性化と純化プロトコルに、RT-Lamp 法を組み合わせると、少なくともウ
イルス RNA が１ copies/μl あれば検出可能となった。この方法の費用は１検体約 0.07 ドル
であり、直ぐに利用可能な試薬を用いることが出来る16。
［本論文は査読前の preprint。
］◯イスラエルの研究者は、180 人の疑い患者について、開発した RT-Lamp 法と PCR 検査の結果を比較したところ、反応時間が 35 分以上になると PCR 検査との一致率が高くなり、40 分では、PCR 検査を正解とした場合の感受性 80.7%，特異性 96.8%となり、また、サイクル閾値が低い場合には正解率が高くなり、サイクル閾値が 28.8 以下の場合の真陽性率は93%だった。また、３人の確定患者と１人のウイルス陰性疑い患者の唾液検体を使った検証
では、RT-Lamp 法でも PCR 検査でも３人の確定例の唾液検査は陽性で、疑い例は陰性だった。唾液採取の陽性対照としてヒト POP7 遺伝子を検査したが、どの唾液検体でも陽性だった17。
K. K.-W. To, Consistent detection of 2019 novel coronavirus in saliva. Clin Infect Dis,
February 12, 2020.
15 L. Azzi, et. al. Saliva is a reliable tool to detect SARS-CoV-2. J Infect, in press.
https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.04.005
16 B. A. Rabe, et. al. SARS-Co-2 detection using an isothermal amplification reaction
and a rapid, inexpensive protocol for sample inactivation and purification. medRxiv
preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.23.20076877
17 N. Ben-Assa, et. al. SARS-CoV-2 on-the-spot virus detection directly from patients.
medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.22.20072389
148

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

［本論文は査読前の preprint。
］◯米国の研究者らは、SARS-CoV-2 の抗体陽転者をスクリーニングし検出する酵素結合免疫吸着法（ELISA）を開発した。この方法では、感染性ウイルスを取り扱う必要がなく、血清・血漿の異なるタイプの抗体を検出するよう調整可能で、スケーリングにも対応できる18。
◯米国の研究者らは、等温性増幅と CRISPER 領域を介する検出を組み合わせた方法を改善して、１時間以内に SARS-CoV-2 を検出できる STOPCovid と名付けた検査法を開発した。RT-PCR による SARS-CoV-2 検査と同等の感度を持ち、１反応当たりに投入される唾
液または鼻腔咽頭検体中のウイルスゲノムが 100 copies までの検出限界がある。ラテラル
フローの読み出しを用いれば、検査結果を 70 分で返還することができ、蛍光色素の読み出しを用いれば、検査結果を 40 分以内に返還することができる。COVID-19 の患者の鼻腔咽頭検体を用いて STOPCovid を検証したところ、12 人の陽性患者と５人の陰性患者の各検体を正しく診断出来た19。
［本論文は査読前の preprint。
］（４）家庭動物☆☆３匹の猫が SARS-CoV-2 の接種を受け（day 0）、１日後（day 1）に、それぞれに対して、SARS-CoV-2 に未感染の猫を、１匹ずつのペアで一緒に飼い始めた研究では、day 2 ま
でに、ウイルス接種を受けた３匹の猫の鼻腔咽頭検体では、感染性ウイルスの排出が認められ、day 6 からは、これらの３匹では陰性になった。一方、一緒に飼われた猫では、day 3から鼻腔咽頭検体の感染性ウイルスの排出が認めら、day 6 までに、３匹全てで認められた。
直腸検体からは、全ての猫で、感染性ウイルスの排出は認められなかった。全ての猫で、体温の異常，体重減少，結膜炎を含む症状は何もなった。全ての猫で day 24 までに IgG 抗体が認められた20。
☆☆SARS-CoV-2 感 染 患 者 の 居 る 家 庭 で 飼 育 さ れ て い る 15 匹 の 犬 の う ち 、 ２ 匹 がSARS-CoV-2 に感染していた。PCR 検査，抗体検査，ウイルス・ゲノム・シークエンスで陽性で、１匹ではウイルスも分離された。１匹は去勢された 17 歳の雄のポメラニアンで、
F. Amanat, et. al. A serological assay to detect SARS-CoV-２seroconversions inhumans. Nature Med, May 11 (online), 2020.
19
J. Joung, et. al. Point-of –care for COVID-19 using SHERLOCK diagnostics. medRxiv
preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.04.20091231
20 P. J. Halfmann, et. al. Transmission of SARS-CoV-2 in domestic cats. N Engl J Med,May 13 (online), 202018

9Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

13 日にわたって採取された鼻腔検体のうち、５つから SARS-CoV-2 RNA が検出された。
もう１匹は 2.5 歳の雄のジャーマン・シェパードで、鼻腔と口腔の検体から、２度
SARS-CoV-2 RNA が検出された。両方の犬とも、プラーク減少中和法により、抗体が認められた。ウイルス・ゲノム・シークエンスでは、両方の犬は、それぞれの家庭の患者と同じウイルスに感染していた。両方の犬とも、症状は無かった21。

Ⅱ．治療（１）治療薬
Ａ．ロピナビル／リトナビル（カレトラ）☆☆☆ロピナビル／リトナビルの COVID-19 の中等症以上（SaO2≦94％または PaO2/FiO2≦300mgHg 以下）の入院患者を対象とする無作為非盲検比較試験（各群 100 人）において、
ロピナビル／リトナビル群（400 mg と 100 mg を１日２回，14 日間）（99 例）と対照群（100例）では、臨床的改善（７段階評価で２段階以上の改善）までの期間に差は認められなかった（ハザード比 1.31［95%CI：0.95-1.80］）。28 日目の死亡率も同程度だった（19.2%対25.0%；差-5.8%ポイント［95%CI：-17.3-5.7］）。ウイルス RNA の経時的検出率に関しても同程度だった。治療企画解析における、ロピナビル／リトナビル群の臨床症状改善までの期間の中央値の短縮は、対照群に比較して１日以下であった（ハザード比 1.39［95%CI：
1.00-1.91］）。ロピナビル／リトナビル群の方が消化器系の副作用が多かったが、重篤な副作用は対照群の方が多かった。ロピナビル／リトナビル群の 13 人（13.8％）で副作用のために治療を早期に中止した22。
［日本でのロピナビル／リトナビルの臨床研究（治験）は、軽症例または発症後早期の患者を対象としたり、他剤との併用を試みるべきと考えられる。
］☆☆☆香港の６つの病院における COVID-19 患者 127 人を対象としたロピナビル／リトナ
ビル・リバビリン・インターフェロン beta-1b の併用効果を検討した第２相多施設無作為非
盲検比較試験では、併用群 86 例［（リトナビル 400 mg＋ロピナビル 100 mg）/12 時間の経口＋リバビリン 400 mg/12 時間の経口＋インターフェロン beta-1b 800 万 IU を 3 容量
で隔日皮下注］は、治療開始から鼻腔咽頭検体が PCR 検査で陰性となるまでの期間の中央
T. H. C. Sit, et. al. Infection of dogs with SARS-CoV-2. Nature, May 14 (online), 2020.
B. Cao, et. al. A trial of Lopinavir-Ritonavir in adults hospitalized with severe
Covid-19. N Engl J Med, March 18 (online), 2020．
［ただ、本研究では、①薬剤投与群の方が回復までの期間がやや早く、②発症後 12 日以
内に薬剤を投与した患者の方が、それ以後に投与した患者より、対照群と比較した場合の死亡率の改善幅が大きく、③薬剤投与群の方が、腎不全や２次感染等の COVID19 の合併症や呼吸補助を要する呼吸不全となった患者数が少なかった。］
21
22

10

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値が、対照群 41 例［（リトナビル 400 mg＋ロピナビル 100 mg）/12 時間の経口］よりも有意に短かった（7 日［IQR 5-11］対 12 日［8-15］；ハザード比 4.37［95% CI：1.86-10.24］，
p＜0.0010）。有害事象は自己完結的な嘔気と下痢で、両群に差は無かった。対照群の１人が、生化学的な肝炎の所見のために治療を中止した。死亡した患者は居なかった23。
［127 人の患者の発症後治療開始までの期間の中央値は５日[IQR 3-7]］。併用群におけるイ
ンターフェロン beta-1b の容量は、発症から治療開始までの日数によって減量あり。事後的なサブグループ解析では、発症後７日以内に治療を開始した場合は、便を除き、呼吸器系の３ヶ所の検体で、併用群は、対照群に対し、有意に PCR 検査において陰性となる期間の中央値が有意に良好だったが、発症後７日またはその後に治療を介した場合は、併用群と対照群に有意な差は無かった。
］☆ロピナビル／リトナビルとアルビドール（インフルエンザ薬）の軽症から中等症のCOVID-19 の患者に対する探索的無作為比較試験では、ロピナビル／リトナビル群（34 例）、
アルビドール群（35 例）、抗ウイルス薬を用いない対照群（17 例）との間で、主要評価項目である SARS-CoV-2 陰性化までの期間と、７日目と 14 日目における陰性化率、及び副次的評価項目である７日目と 14 日目における解熱、咳の緩和、または胸部 CT 上の改善の割合の、何れにおいても、各群の間に有意な差は認められなかった24。
［本論文は査読前の preprint。
］

Ｂ．レムデシビル☆☆☆湖北州で行われた 18 歳以上の中等症以上（発症から 12 日以内， SaO2≦94％（室内気）、PaO2/FiO2≦300、画像上の肺炎所見）の COVID-19 確定患者に対するレムデシビ
ルの多施設無作為二重盲検比較試験（治験）では、レムデシビル投与群 158 例（初日 200 mg,
２日-10 日目 100 mg）とプラセーボ群 79 例では、主要評価項目である臨床的改善（28 日
目までに６段階の臨床状態スケールで２段階の改善または軽快退院）までの期間は、有意な差は無かった（ハザード比 1.23［95%CI：0.87-1.75］）。発症から 10 日以内の患者に限ると、レムデシビル群では、臨床的改善までの期間が、有意では無いものの、数字的には

I. F.-N. Hung, et. al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, andribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an
open-label, randomized, phase 2 trial. Lancet, May 8 (online), 2020.
24
Y. Li, et. al. An exploratory randomized controlled study on the efficacy and safety oflopinavir/ritonavir or arbitol treating adult patients hospitalized with mild/moderate
COVID-19. medRxiv preprint doi:
https://doi.org/10.1101/2020.03.19.20038984［７日目において、ロピナビル／リトナビル群で８人（23.5％）、アルビドール群で３人（8.6％）、対照群で２人（11.8％）が重症化した。ロピナビル／リトナビル群で 12 人（35.3％）、
アルビドール群で５人（14.3％）に副作用を認めた。］
23

11

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

短かった（ハザード比 1.52［95%CI：0.95-2.43］）。有害事象はレムデシビル群の 66％（102/155）で、プラセーボ群の 64％（50/78）で認められた。有害事象により、レムデシ
ビルは 12％（18）が、プラシーボ群では５％（4）で早期に中止された25。
［この論文が公開された４月 29 日、米国国立アレルギー感染症研究所（ NIAID ）］のAnthony Fauci 所長は、NIAID が資金提供した、より大規模な高度に強化された臨床試験
において、レムデシビルは、生存率を有意に延長させなかったが、回復までの期間の中央値を 15 日から 11 日に短縮する明確な効果があったと述べた（論文は未発表）。］☆☆レムデシビルの国際共同観察研究（61 例）では、COVID-19 の中等症以上の患者の 68％（36/53）で改善が認められ、特に、人工呼吸器を 57％（17/30）の患者で外すことができ、ECMO を 75％（3/4）の患者で外すことができた。臨床的改善の頻度は、人工呼吸器装着
患者では装着患者より少なく、70 歳以上では 70 歳未満より少なかった。60％（32/53）の患者で、肝酵素上昇、下痢、発疹、腎障害、低血圧などの副作用が認められた。重篤な副作用は 23％（12/53）で認められたが、人工呼吸器装着患者で多かった26。
［レムデシビルは、４月 20 日現在、日本を含む国際共同治験実施中。
］

Ｃ．ファビピラビル（アビガン）☆☆ファビピラビル（35 例）とロピナビル／リトナビル（45 例）の非盲検比較試験（共にインターフェロンαの吸入を併用）では、ファビピラビルが、ウイルス排除までの期間（中央値：４日対 11 日）、胸部ＣＴ所見の改善率（91.43％対 62.22％）でカレトラよりも有意に良好だった。更に、ファビピラビルは、ロピナビル／リトナビルより副作用が有意（４対 25）に少なかった27。
［報道によると、論文取り下げ（未確認）。理由は不明］☆☆ファビピラビル（116 例）とアルビドール（120 例）の多施設非盲検無作為比較試験では、主要評価項目である投与７日目の回復率に差が認められなかったが、ファビピラビル
群では、2 次評価項目である発熱と咳の改善までの期間が、有意に短かった。酸素と非侵襲的換気療法の使用率には差が無かった。ファビピラビル群に最も頻繁に認められた有害事
Y. Wang, et. al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomized,
double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Lancet, April 29, 2020.
［本試験では、ロピナビル／リトナビル，インターフェロン，コルティコステロイドの付随的投与は許されていた。
］
26
J Grein, et. al. Compassionate use of Remdesivir for patients with severe Covid-19.
N Engl J Med, April 10 (online), 2020．
27 Q. Cai. Experimental treatment with Favipiravir for COVID-19: An open-label
control study. Engineering, in press. March 18 (available online), 2020.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095809920300631
25

12

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

象は、尿酸値の上昇だった（16/116; OR: 5.52）28。
［本論文は査読前の preprint である。事後解析では、中等症例では、アビガンの７日目の回復率が有意に良好だったが、中等症・重症の混合例では、差は無かった。
］◯日本での報告例では、ファビピラビル投与を行った５例中４例が退院29，９例中５例で改善（２例死亡）30，11 例中 10 例が回復31など、効果に肯定的な報告が少なくない。

Ｄ．ヒドロキシクロロキン（プラニケル）☆☆ニューヨークの大規模医療機関における連続的な COVID-19 患者に対するヒドロキシクロロキンの投与と、挿管・死亡との関係を調べた観察研究では、対象となった 1376 人の患者のうち、811 人（58.9％）に、22.5 日［中央値］の経過観察期間の間に、ヒドロキシクロロキン（600 ㎎×2 day1，400 ㎎/日×5 日［中央値］）が、投与された。45.8％の患者は来院 24 時間以内に、85.9%が 48 時間以内に投与を受けた。ヒドロキシクロロキン投与群
では、非投与群より重症度が高かった（PaO2/FiO2 の中央値 223 対 360）
。全体で 346 人（25.1%）の患者に主要評価項目であるイベント（挿管または死亡）が認められ（180 人が挿管、そのうち 66 人が死亡；166 人が挿管せず死亡）、ヒドロキシクロロキンの投与と挿管・死亡との間には有意な相関は認められなかった（ハザード比 1.04
［95%CI：0.82-1.32］）。
多因子解析でも結果は同様だった32。
☆３月 15 日から 28 日までの間にニューヨークの都市部の 25 の病院に入院した COVID-19
確定例の患者から無作為に抽出した 1438 症例（59.7%［858］が男性，年齢の中央値 63 歳）を対象とした多施設後向きコホート研究では、ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンの一方または両方の投与を受けていた患者は、両者とも非投与だった患者よりも、呼吸数＞22/min，胸部画像異常，SaO2＜90％，AST＞40 U/L である傾向がった。全患者の在院死亡率は 20.3%（95%CI：18.2-22.4）だった。死亡の確率は、ヒドロキシクロロキン＋ア
ジスロマイシン併用群 25.7%（189/735［95％CI：22.3-28.9］、ヒドロキシクロロキン単独

28

C. Chen, et. al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: a randomized clinical trial.

medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.17.20037432
29
石川哲ほか．当院における CIVID-19 診療 11 例の経験-ファラピラビル投与を行った肺炎例を中心に-．日本感染症学会ホームページ（４月 13 日公開）
30 長谷川千尋ほか．COVID-19 に対してファビピラビルで治療を行った９例の検討．日本
感染症学会ホームページ（４月 30 日公開，５月７日一部修正）
31 福島茂之ほか．COVID-19 症例に対し、ファラピラビルを投与した症例の検討．日本感染症学会ホームページ（５月 13 日公開）
32 J. Geleris, et. al. Observational study of hydroxychloroquine in hospitalized patientswith Covid-19. N Engl J Med, May 7 (online), 2020.
13

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

群 19.9%（54/271［95％CI：15.2-24.7］）、アジスロマイシン単独群 10.0%（21/211［95％CI：5.9-14.0］）、非投与群 12.7%（28/221［95%CI：8.3-17.1］）だった）。非投与群と比較
して、併用群（ハザード比 1.35［95%CI：0.76-2.40］）、ヒドロキシクロロキン単独群（ハザード比 1.08［95%CI：0.63-1.85］）、アジスロマイシン単独群で（ハザード比 0.56［95%CI：
0.26-1.21］）、死亡率に有意な差は無かった。非投与群と比較して、併用群で有意に心停止が多かったが(補正オッズ比 2.13［95%CI：1.12-4.05］)、ヒドロキシクロロキン単独群（補正オッズ比 1.91［95%CI：0.96-3.81］）、アジスロマイシン単独群（補正オッズ比 0.64
［95%CI：0.27-1.56］）では認められなかった。補正回帰モデルでは、心電図異常の相対的傾向に差は無かった33。
☆ブラジルにおけるクロロキンの２つの用量（高用量：600mg×２/日×10 日 or 全用量 12g、
低用量：低用量：450mg×1/日（初日のみ２回）×5 日 or 全用量 2.7g）による無作為二重盲検第Ⅱb 相試験では、13 日目までの死亡率は高用量群で 39%（16/41）で、低用量群で 15％（6/40）だった。QT 時間＞500ms が高容量群で 18.9%（7/37）で、低用量群で 11.1%（4/36）だった。検体採取を行った 27 例では、４日目でウイルス排除を認めたのは 22％（６例）だ
けだった34。
［安全性の問題から高容量は勧められない。なお、全例に初日からアジスロマイシン（500mg×1/日×５日）、また、インフルエンザが疑われる場合には、タミフル(75

mg ×1/日×５日）が併用されている。］◎フランスでの 36 人の患者に対する非盲検比較試験では（ヒドロキシクロロキン 600 ㎎/日投与群 20 例、対照群 16 例）、６日目のウイルス消失が治療群において有意に多かった（70％対 12.5％）。アジスロマイシンを併用した６人では 100％で、ヒドロキシクロロキン
単独の 57％（8/14）より高い傾向があった35。
◎中国での 30 人の患者に対するヒドロキシクロロキン（400 ㎎/日）の対照群との探索的比
較試験では、７日目における咽頭拭い液のウイルス RNA の消失率は、治療群 86.7％（13）、対照群 93.3％（14）で差が無かった。入院後ウイルス消失までの期間の中央値は、治療群

E. Rosenberg, et. al. Association of treatment with hydroxychloroquine orazithromycin with in-hospital mortality in patients with COVID-19 in New York State.
JAMA, May 11 (online), 2020.
34 Effect of high vs low doses of Chloroquine Diphosphate as adjunctive therapy forpatients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus2(SARS-CoV-2) infection. A randomized clinical trial. JAMA, April 24 (onlone), 2020.
35
P. Gautret et. al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19:
33

results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrobial Agents,
March 20 (online), 2020. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
14Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

４日（1-9）、対照群２日（1-4）で差が無く、また、入院後体温正常化までの期間の中央値
も、治療群１日（1-2）
、対照群１日（1-3）で同程度だった。画像上の進行が治療群 33.3％（5）、対照群 46.7％（7）で認められたが、全例、その後の検査では改善した。治療群で26.7％（4）、対照群で 20.0％（３）で下痢や肝機能障害が認められた36。
☆☆COVID-19 肺炎に対してヒドロキシクロロキン（400mg×2/日［初日］＋200mg×2/日×４日）とアジスロマイシン（500mg/日×５日）を投与した 84 人患者の連続的コホート研究
では、補正 QT 時間（cQT）の延長を認め、ベースラインの 435±24 ms（Average±SD）から治療開始後 3.6±1.6 日目に、463±32 ms（p<0.001）となった。cQT＞500 ms（悪性不整脈と突然死の指標）と重度に延長した９人（11%）では、ベースラインの 447±30 ms から527±17 ms（p<0.01）に延長した。cQT 重度延長例を含め、torsade de points は、どの患者にも記録されなかた。４人が多臓器不全で死亡したが、不整脈の発症は無く、cQT 重度
延長例では無かった37。
◎３月１日～４月 17 日に少なくとも１回ヒドロキシクロロキンの投与を受けた COVID-19
患者 90 人（女性 44 人［48.9％］，平均 BMI31.5［SD 6.6］）を対象とした研究では、53 人がアジスロマイシンを併用されていた。高血圧（48 人［53.3％］）と糖尿病（26 人［28.9％］）が最も頻度の高い併存疾患だった。全体でのベースラインの補正 QT 時間（cQT）は 455 ms［IQR：430-474］（ヒドロキシクロロキン群が 473［454-487］，ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシン群が 442［427-461］，p<0.01）だった。アジスロマイシン併用群では、ヒドロキシクロロキン単独群に比較して、有意に大きな QT 時間の変化があった（23［10-40］
ms 対 5.5［-15.5-34.25］ms，p<0.03）。ヒドロキシクロロキン単独群の７人（19％）が cQT≧500 ms となり、全体の３人（3％）が cQT 変化≧60 ms となった。アジスロマイシン併用群の 21％（11/53）が cQT≧500 ms となり、13％（7/53）が cQT 変化≧60 ms となった。
ループ系利尿剤を併用されていると、cQT 延長が増大する傾向があり（補正オッズ比 3.38
［95％CI：1.03-11.08］）、またベースラインの cQT≧450 ms となる傾向があった（補正オッズ比 7.11［95％CI：1.75-28.87］）。10 例が有害事象の可能性（難治性の嘔気，低血糖、１例でトルサード・ド・ポワント現象）のためヒドロキシクロロキンを早期に中止した38。

36

J. Chen, et. al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with

common coronavirus disease-19 (COVID-19). J Zhejiang Univ, March 6 (online), 2020.
doi: http://doi.org/10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03
37 E. Chorin, et. al. The QT interval in patients with COVID-19 treated withhydroxychloroquine and azithromycin. Nature Med, April 24 (online), 2020.
38 N. I. Mercuro, et. al. Risk of interval prolongation associated with use ofhydroxychloroquine with or without concomitant azithromycin among hospitalized
patients testing positive for coronavirus disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol, May
1 (online), 2020.
15

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

◎３月 15 日〜３月 29 日に ICU に入室した COVID-19 の 40 人の連続的患者（年齢の中央値 68 歳［IQR 58-74 歳］，32 人［80％］が男性，30 人［75％］が人工呼吸を、25 人［63％］が血管作動薬を受けている）に対して、ヒドロキシクロロキン（200mg/日×２回/日×５日）
単独で 18 人（45％）に、アジスロマイシン（250 mg/日×５日）を併用して 22 人（55％）に投与した後ろ向き研究では、20 人（50％）の患者は QT 延長を緩和する他の治療法を受けていた。ほとんどの患者（37 人［93％］）は抗ウイルス療薬の投与後、補正 QT 時間（cQT）
が増加した。cQT の延長（cQT 変化≧60 ms または cQT≧500 ms）が 14 人（36％）の患者に（10 人が cQT 変化≧60 ms，7 人が cQT≧500 ms）、２～５日の抗ウイルス薬投与の後に認められた。トルサード・ド・ポワントを含めた心室性不整脈は記録されなかった。
アジスロマイシン併用群では、33％（6/18）が cQT≧500 ms となり、ヒドロキシクロロキ
ン単独群の 5％（1/22）よりも有意に多かった（p＜0.03）。抗ウイルス薬は、７人（17.5％）の患者で ECG の異常により、10 人（25％）の患者で急性腎不全により中止された39。

Ｅ．トシリツマブ（アクテムラ）◯トシリツマブの COVID-19 に対する効果に関する諸研究のレヴューでは、重症例の IL-6
値では非重症例より 2.9 倍高く（６研究、1302 症例）、１研究で、重症例において、アクテ
ムラにより酸素の必要の低減、画像上の異常所見の改善、臨床的改善が認められ、副作用や死亡は認められなかった40。
［本論文は査読前の preprint。ロッシュ社が第Ⅲ相試験を予定。
］◯中国の 21 人の COVID-19 重症（17）
・危篤（４）患者に、中国の治療プロトコル（6th interim
edition）であるロピナビル、メチルプレドニゾロン、その他の対症療法薬、酸素吸入を含む標準治療に、トシリツマブ１回投与（400mg）が追加された。トシリツマブ投与後、数日以内に全症例で体温が正常化し、末梢血酸素飽和度を含む臨床症状も大幅に改善された。
酸素療法を実施していた 20 人の患者の 15 人（75%）で酸素投与量を減らすことができ、1人で酸素投与が不要になった。CT 所見では 19 人（90.5％）の患者で肺の不透明性が改善
し、末梢血リンパ球値は、治療前に 85%（17/20）で減少していたが、治療後５日目に患者の 52.6%（10/19）が正常化した。CRP 上昇は 84.2%1（16/19）で有意に減少し、明かな副作用は認められなかった。２人の重篤な患者を含む 19 人（90.5％）の患者はトシリツマブ
F. Bessiere, et. al. Assessment of QT intervals in case series of patients withcoronavirus disease 2019 (COVID-19) infection treated with hydroxychloroquine alone
in combination with azithromycin in an intensive care unit. JAMA Cardiology, May 1(online), 2020.
40 E. A. Coomes, et. al. Interleukin-6 in COVID-19: A systematic review andmeta-analysis. medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.30.20048058．
39

16

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

投与後平均 13.5 日で退院し、残り２名も回復している41。
◯日本の報告例でも、重症例９例に対してトシリツマブ（400 mg）を投与し、全例で有効であったと報告されている42。
［本報告例のでは、ファビピピラビル（８例），ロピナビル／リトナビル（１例），シクレ
ソニド（９例全例）が併用されている。
］

Ｆ．アナキンラ（組み換え IL-1 受容体阻害剤）◎COVID-19 のため、中等～高度の ARDS と炎症亢進状態（CRP≧100 mg/L，フェリチン≧900 mg の一方または両方）にあり、ICU 外で非侵襲的換気療法を受けており、標準療法としてヒドロキシクロロキン 200 mg×２/日の経口投与と（ロピナビル 400 mg＋リトナビ
ル 100 mg）×２/日の経口投与を受けていた 18 歳以上の患者を対象に、アンナキラの効果を調べた後ろ向きコホート研究では、３月 17 日～３月 27 日までの間に非侵襲的換気療法と標準療法に加えて高容量（5 mg/kg×２/日の静注）のアナキンラ投与を受けた 29 人と、
３月 10 日～３月 17 日までの間に非侵襲的換気療法と標準療法のみを受けた 16 人（標準療法群）を比較した。他に７人が非侵襲的換気療法と標準療法に加えて低用量（100 mg×２/
日の皮下注）のアナキンナ投与を受けたが、CRP と臨床状態への僅かな効果のため、７日間で中止された。21 日目に、高容量アナキンナ群では 72％（21/29）が CRP と呼吸状態の改善に至り、17％（5）が人工呼吸管理となり、10％（3）が死亡した。標準療法群では、50％（8/16）で呼吸状態が改善し、6％（1）が人工呼吸管理となり、44％（7）が死亡した。
21 日目の生存率は、高容量アナキンナ群では 72％で、標準療法群の 56％より有意に良好だった（p=0.009）。人工呼吸管理に無い生存率は、高容量アナキンナ群では 72％で、標準療法群の 50％より良好な傾向だった（p=0.15）。菌血症は、高容量アナキンナ群は 14％（4/29）
で、標準療法群は 13％（2/16）だった。アナキンナを中止しても炎症の再興は認められなかった43。
41

X. Xu, et. al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab.

chinaXiv:202003.00026v1.
file:///E:/COVID19%20Evidence%20Box/Others/TCZ-and-COVID-19.pdf
羽田敦子訳．重症 COVID19 患者に対するトシリズマブの効果．日本感染症学会ホームページ（４月 20 日公開）
［重症：呼吸数≧30/分、SaO2≦93％（室内気）、PaO2/FiO2＜300、危篤：人工呼吸器を要する呼吸不全、ショック、他の臓器不全と組み合わせて ICU に入院する必要がある場合］［両群とも ceftriaxone と azithromycin を併用している。］
42 北島平太ほか．重症 COVID-19 肺炎に対してトシリズマブ（アクテムラ）を使用した９症例の報告．日本感染症学会ホームページ（４月 30 日公開）
43 G. Cavalli, et. al. Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with17

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

◯HScore（血球貪食現象スコア：Hemophagocytosis score）陽性で、二次性の血球貪食性リンパ組織球症（sHLH）と診断された８人の COVID-19 患者（ギリシャの７人の ICU 患者と、オランダの１人の一般病棟患者）に対してアナキンラを投与した報告では、ICU の患者は（200 mg/8 h×７日の静注）、昇圧剤の必要性が減少し、肺 X 線写真が改善し、有意に呼吸状態が改善され、HScore が低下した。病棟の患者は（300 mg １回/日静注）、酸素の必要性が減少し、顕著に HScore が減少した。ICU 患者は、その後３人死亡したが、敗血症の sHLH 患者の文献上の死亡率（66.7％）よりは低かった44。
[血球貪食性リンパ組織球症は、汎血球減少，血液凝固亢進，急性腎傷害，肝胆道系機能障害の特徴を持つ病態。組織球による赤血球，白血球，血小板の貪食が起こる。]

Ｇ．シクレソニド（オルベスコ）◯日本の報告例では、肺炎初期～中期での吸入による３例の改善例45，５例中３例46が回復など、効果に肯定的な報告が多い。
［シクレソニドは日本で観察研究が進行中。基礎研究では、シクレソニドの SARS-CoV-2を含むコロナウイルスに対する複製阻害効果が報告されている。
］

Ｈ．高用量免疫グロブリン◯重症の COVID-19 患者３名に対し、免疫グロブリン製剤の静脈投与 25g/日×５日（１名はソルメドロール併用）を行ったところ、３名と翌日までに解熱し、３日以内に臨床症状が改善していき、ウイルスが消退して退院したと報告されている47。

（２）血清療法◯抗ウイルス薬とソルコーテフの投与を受け、人工呼吸で管理されていた COVID-19 の危
COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and hyperinflammation: aretrospective cohort study. Lancet Rheumatol May 7 (online), 2020.
44 G. Dimopoulos, et. al. Favorable anakinra response in severe COVID-19 patientswith secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Cell Host Microbe, May 14 (online),
2020.
45 岩渕敬介ほか．COVID-19 肺炎初期～中期にシクレソニド吸入を使用し改善した３例．
日本感染症学会のホームページ（３月２日公開，３月９日一部修正）
46 峯岸幸博ほか．COVID-19 症例に対し、シクレソニドを投与した症例の検討．日本感染症学会のホームページ（５月 13 日公開）
47 W. Cao, et. al. High-dose intravenous immunoglobulin as a therapeutic option for
deteriorating patients with Coronavirus Disease 2019. Open Forum Infect Dis, March
21 (online), 2020.
18

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

篤状態の５人の患者に対して回復期血清（SARS-CoV-2 に対する特異的 IgG 抗体の抗体価
1：1000 以上、中和抗体価 40 以上）400ml を投与したケースシリーズでは、４人の患者で投与後３日以内に体温が正常化し、SOFA スコアが減少し、12 日以内に PaO2/FiO2 が増加し（投与前 172-276 → 投与後 284-366）、12 日以内にウイルスは陰性化した。投与後 12日の時点で４人の患者が ARDS を脱し、２週間以内に３人が人工呼吸器管理が不要になった。５人の患者のうち、３人は退院し、２人は投与後 37 日の時点で安定状態にある48。
◯抗ウイルス剤の投与を受けている COVID-19 の PCR 検査確定例 10 例に対する回復期血清 200mL（中和抗体価 1:640 以上）の探索的前向き試験では、５例で回復期血清投与後速やかに中和抗体価が 1：640 となり、他の４例では 1：640 の高い中和抗体価が維持された（１例はデータ無し）。投与後３日以内に、臨床症状の著明な改善と SaO2 の上昇が認められた。リンパ球増加（0.65×10９/L → 0.76×10９/L）、CRP 減少（55.98 mg/L → 18.13 mg/L）を含む幾つかの指標が、投与後に投与前に比較して改善した。画像診断では、７日以内に、様々な程度の肺陰影の縮小を認めた。投与前にウイルス血症だった７例ではウイルスは認められなくなった。重篤な副作用は認められなかった49。
［本論文は査読前の preprint。
］☆最初のウイルス排出確認後、中央値で 21.5 日の時点で、６人の呼吸不全の COVID-19 患者が、回復期血清の投与を受けた。全例で、３日以内にウイルス RNA は陰性となったが、結局は死亡した50。
［危機的状態の患者の死亡率を下げることは出来ず、より早期に開始すべきと考えられた。
］

Ⅲ．感染状況
☆☆☆アイスランドの COVID-19 高リスク者（有症状、最近の高リスク国への旅行、感染者との接触）9199 人に対する検査（１月 31 日から３月 16 日）では、陽性者の 43%は無症状で、10 歳未満（6.7％）の方が 10 歳以上（13.7％）より陽性率が低かった。
一方、PCR 検査による COVID-19 の無症候住民のスクリーニング検査（３月 16 日～４月４日に約 13000 人の検体採取）では、0.6％～0.8％が陽性だった。10 歳未満の約 600 人のC. Shen, et. al. Treatment of 5 clinically ill patients with COVID-19 withconvalescent plasma. JAMA, March 27 (online), 2020.
49
K. Duan, et. al. The feasibility of convalescent plazma therapy in severe COVID-19
patients: a pirot study. medRxiv preprint doi:
http://doi.org/10.1101/2020.03.16.20036145.
50 Q.-L. Zeng, et. al. Effect of convalescent plasma therapy on viral shedding andsurvival in COVID-19 patients. J Infec Dis, April 29 (online), 2020.
48

19

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

検査では、陽性者はゼロだった51。
［人口や人口密度が大きく違うので、日本と直接比較することは難しい。
10 歳未満の無症候住民に陽性者がゼロだったことは重要と考えられる。児童の感染率は他の研究でもほぼ一致して認められており、少なくとも感染者数の少ない地域では、小学校の一斉休校の解除が容認されると考えられる。
］☆New York のコロンビア大学病院等に入院した 215 人の妊婦のスクリーニング検査で、入院時に症状のあった４人（1.9％）、無症状の 29 人（13.5％）が SARS-CoV0-2 陽性だった（すなわち、SARS-CoV0-2 陽性者の 87.9％（29/33）は無症状）52。
［SARS-CoV0-2 は分娩に関して問題は報告されていない53（下記 24 も参照）。
高い無症状陽性率は、流行地域であることを反映していると考えられるが、偽陰性が在ることを考慮すると、実際の流行地域の無症状感染率は非常に高いと考えられる。］☆広州市の 94 人の COVID-19 患者の検討では、他人への感染性は発症の２～３日前から始まり、発症前 0.7 日目にピークとなると考えられた。他人への感染の約 44％は、無症状の期間に起こっていると計算された54。
◎シアトルのサーベイランス研究では、１月１日から３月 9 日の間にオンライン参加の後、検体を送付した 3524 人の参加者のうち、2353 人が必要手続を終了した。SARS-CoV-2 は、２人の子供を含む 25 人（1.1％）に検出された。この 25 人のうち、医療サービスを求めていたのは７人（28%）だけだった55。
◎介護施設での施設内感染の報告では、感染者の半数以上が検査時無症状で、これら無症状感染者が施設内感染を広めたと考えられた56。
◎文献症例から、一時的感染者（infecters）と二次的感染者（infectees）の発症日が正確に確認できる 18 例を抽出して、発症時期の間隔（serial interval）を解析した研究では、
D. F. Gudbjartsson, et. al. Spread of SARS-CoV-2 in the Icelandic population. N Engl
J Med, April 14 (online), 2020．
52 D. Sutton, et. al. Universal screening for SARS-CoV-2 in women admitted for delivery.
N Engl J Med, April 13 (online), 2020．
53 米国での新生児の無事も報告されている（S. N. Iqbal, et. al. An uncomplicated delivery
in a patient with Covid-19 in the United States. N Engl J Med, April 1 (online), 2020．）
54 X. He, et al. Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19.
Nature Med, April 15 (online), 2020．
55 H. Y. Chu, et. al. Early detection of Covid-19 through a citywide pandemic
surveillance platform. N Engl J Med, May 1 (online), 2020.
56 M.M Arons, et. al. Presymptomatic SARS-CoV-2 infections and transmission in askilled nursing facility. N Engl J Med, April 24 (online), 2020.
51

20

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

serial interval は 4.0 日（95%CI：3.1-4.9）、最も信頼できるデータに限定すれば、4.6 日（95%CI：3.5-5.9）と計算された57。
［潜伏期間に近く、かなりの割合の二次的感染が一時的感染者の発症前に起こっていると考えられる。
］☆４月３日・４日に、サンタ・クララ・カウンティの 3330 人の住民（住所、性別、人種で調整して Facebook で募集）の抗体を検査したスタンフォード大学の研究では、抗体の非補正保有率は 1.5％（95％CI: 1.11-1.97）で、人口で補正した保有率は 2.81% (95CI 2.24-3.37)だった。検査の性能を、製造者のデータとスタンフォードでの 37 の陽性及び 30 の陰性コントロールの検査結果で補正したところ、保有率は 2.49% (95CI 1.80-3.17)から 4.16%(2.58-5.70)と見積もられた。こえらは、４月上旬のサンタ・クララ・カウンティで 48,000 ～
81,000 人が感染していたことを示し、報告例の 5085 倍だった58。
［本論文は査読前の preprint。
］☆エールで、米国での SARS-CoV-2 流行の伝来の解明と感染拡大のパターンを調べるため、
コネチカット州で初期の COVID-19 からの９つのウイルスのゲノムをシークエンスし、また、系統解析では、これらの遺伝子の大部分を、ワシントン州でシークエンスされたウイルスと検討した。ゲノム・データと国内・国際旅行のパターンを組み合わせると、初期のコネチカット州での感染は、国内から伝来したものであると考えられた。さらに、コネチ
カットへの国内からの輸入リスクは、政府の旅行制限の効果に関係なく、３月半ばまでに国際的な輸入リスクを超えていた。この所見は、米国内での SARS-CoV-2 の広範で持続的な感染を裏付け、地域のサーベイランスが極めて重要であることを示している59。
☆広東州の研究では、SARS-CoV-2 の中国での疫学と遺伝的多様性を調べるため、メタゲ
ノム・シークエンスとアンプリコンのタイル状貼り付けの方法により、広東州のSARS-CoV-2 に感染した個人から 53 のゲノを作製した。疫学的解析と系統解析により広東州への独立した複数の伝来が認められたが、系統解析でのクラスターは、流行初期の低い
ウイルスゲノムの遺伝子多様性のためか否かは明らかではなかった。これらの結果は、国による旅行制限や、州の大規模で集中的なサーベイランスや介入が、如何に地域の感染のタイミグや規模や長さを抑制しているかを示した。これらの介入の成功にもかかわらず、
外国からの輸入例が増加しているため、COVID-19 の広東州におけるサーベイランスは、

H. Nishimura, et. al. Serial interval of novel coronavirus (COVID-19) infections. Int J
Infect Dis, 93, 284-286, 2020.
58
E. Bendavid, et. al. COVID-19 antibody seroprevalence in Santa Clara County,
California. medRxiv preprint doi: http://doi.org/10.1101/2020.04.14.20062463
59 J. R. Fauver, et. al. Coast-to-coast spread of SARS-CoV-2 during the early epidemic in
the United States. Cell, 181, 1-7, May 28, 2020. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.21
57

21

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

なお必要である60。
☆☆米英の研究者は、SARS-CoV-2 の変異をリアルタイムに追跡する分析法を開発し、現在までに SARS-CoV-2 Spike(S)タンパクの 14 種の変異を同定している。変異は系統発生的に、地理的に、経時的に捕らえられており、選択によって感染性や介入への抵抗で優位な
ウイルス変異を解明し、早期に警告を発することが出来る。どの変異も正の選択の根拠が評価され、変異の意義が構造的モデルを通じて探索される。緊急で問題なのは、Spike のD614G 変異である。この変異は２月初めに欧州で拡大し始め、新地域に導入されると、直ぐに優性な型となっている。また、複数の系統の感染を示唆する、局所的に流通している
系統の組み替えの根拠も存在する61。
［［本論文は査読前の preprint。早期には D614 が優位だったが、その後、各地で G614 がJ. Lu, et. al. Genomic epidemiology of SARS-CoV-2 in Guangdong Provinces, China.
Cell, in press. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020,04.023
61 B. Korber, et. al. Spike mutation pipeline reveals the emergence of a moretransmissible form of SARS-CoV-2. bioRxiv preprint doi:
https://doi.org/10.1101/2020.04.29.069054［D614G 変異（D は Aspartate，G は Glycine）、23,403 の位置の G から A への塩基変化
60で、183 のシークエンスで７回認められている（４回は欧州での検体、残りはメキシコ，ブラジル，武漢の検体）。７つのうち５つで２つの変異が伴っている。アミノ酸に変化を生じない nsp3 遺伝子中の 3,037 の部位の C から T への変異と、RNA 依存性 RNA ポリメラー
ゼのアミノ酸変化を起こす（RdRp P323）、14,409 の部位の C から T への変異である。D614
は、spike タンパクのプロトマーの表面に局在しており、近隣のプロトマーと接触を形成する。電顕での構造から考えると、D614 の側鎖は近傍の T859 と水素結合を作る可能性があり、それは、S1 ユニットの 1 つのプロトマーのアミノ酸残基を S2 ユニットの 1 つのプロ
トマーと接合させる。Spike タンパクのこれらの２ヶ所は２塩基のフーリンと S2 の開裂の部位の両者を１くくりにし、S1 と S2 の相互作用を弱め、ウイルス膜に結合した S2 からのS1 の排出を促進すると考えられる。また、受容体結合領域が上向きの立体配座をとる場合（ACE2 と作用するのに必要）、D614 と T859 の距離が変化し、上向きのプロトマーと下向きのプロトマーでのこれらの距離の差が、他のプロトマー間での距離よりよりも若干長
いため、spike 三量体の動態における立体配座の変化を微妙に変動させた可能性もある。
一方、D614 は、SARS-CoV Spike の免疫的に優性な抗原決定基（S597-603）に埋め込まれている。このペプチドは非常に高い抗体反応性を持ち（64％）
、SARS-CoV 感染患者からの回復期血清で長期間、B 細胞に記憶された。このペプチドに対する抗体は、in vitro でもマ
カク猿でも、抗原決定基のシークエンスに依存した機序による antibody-dependentenhancement（AED）を起こしたが、SARS-CoV で ADE を起こした最小のコア抗原決定
基は（SARS-CoV S597-603）は、中和抗体が標的とするペプチド（S604-625）の直ぐ近位にある。この ADE の標的ペプチドは、SARS-CoV での SARS-CoV-2 D614 の該当箇所である
S611-617 と同一で、これに対する抗体も受容体結合領域と ACE2 との相互作用を強めるような Spike の構造変化起こすのではないかと懸念される。
］
22

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

優位となっており、G614 に正の選択の利益があったと考えられる。D614G 変異が Spikeの感染性を強めていると考えられるが、それいは、幾つかの方途があり得る。受容体への結合を促進し、融合を活性化したり、ADE 抗体を引き出すことや、614G へのシフトが免
疫回避につながる抗原変異を起こすことが考えられる。
シェフィールドの NHS 財団信託の教育病院では、453 人の SARS-CoV-2 のシークエンスを行い、臨床データと比較検討している。世界と同様に、初期の D614 から、３月末にはG614 が優勢になっている。入院患者の母集団が少ないため、検討結果には限界があるが、D614G 変異と入院との相関関係は無かった。ただ、D614G と PCR 検査におけるサイクル
閾値との相関は、弱いながも認められた（P=0.04）。また、G614 は、D614 に比較し、有意に PCR 検査のサイクル閾値を低下させており（ｐ＜0.003）、高いウイルス量を示唆している。
］☆1 人の感染者からの感染の拡大状況を調査するため、接触例の面接追跡調査を重ねた上、感染のリンクを全ゲノム解析によって確認していったドイツの研究では、1 人の中国からの業務上の旅行者から、４代の感染によって 16 人が感染し（多くは無症状か軽症）、２代目の基本にウイルスゲノムに変異が生じ、また、４代目の１例でも変異が認められた。潜伏
期の中央値は 4.0 日（IQR：2.3-4.3）で、発症時期の間隔（serial interval）の中央値は 4.0
日（3.0-5.0）だった。感染は１例（恐らく５例以上）で発症前に起こっていて、発症日に４例（恐らく５例以上）で起こっていた。残りは発症後か不明だった。２次感染率は 75.0%（3/4，95%CI：19.0-99.0）で一般的な隔離が行われていた家庭内感染だった。隔離までだ
け一緒だった家庭内接触では 10.0%（2/20，1.2-32.0）だった。非家庭内の濃厚接触では 5.1%
（11/217，2.6-8.9）だった62。
［ハイリスク群（感染者との 15 分以上の接触，感染患者から PPE 無しに２メートル以内
で働いた医療従事者）は、14 日間の家庭内隔離（stay at home in quarantine）を命じられ
た。
］

Ⅳ．免疫
（１）抗体陽性化 seroconversion の時期，中和活性，抗体と予後との関連☆222 の患者を対象とした武漢の研究では、IgG は最初発症後４日で認められ、４週目でピークとなっていた。重症例の割合は、高 IgG 患者の方が、低 IgG に比べて有意に多かった（51.8%対 32.3%; p=0.008）。

M. M. Böhmer, et. al. Investigation of a COVID-19 outbreak in Germany resulting
from a single travel-associated primary case: a case series. Lancet Infect Dis May 15(online), 2020.
6223

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

高 NLR

高 NLR

低 NLR

高 NLR

高 IgG

低 IgG

高 IgG

低 IgG

72.3%

48.5%

33.3%

15.6%

（34/47）（16/33）（12/36）（5/32）

重症例の

58.8%

68.8%

80.0% (4/5)

100%

回復率

(20/34)(11/16)

重症化率

p<0.0001
p=0.0592(12/12)（NLR：neutrophil-to-lymphocyte ratio，好中球リンパ球比）
さらに、高 NLR 高 IgG の患者と高 NLR 低 IgG の重症患者は、低 NLR 低 IgG の重症患者に比較して IL-2，IL-6，IL-10 等の炎症性サイトカインのレベルが高く、CD4+細胞数が減少していた（p<0.05）。死亡例は、高 NLR 高 IgG と高 NLR 低 IgG の患者だけだった63。
［ 本 論 文 は 査 読 前 の preprint で あ る 。 抗 体 が ウ イ ル ス の 侵 入 を 促 進 す る ADE（Antibody-dependent enhancement）を示唆している。］☆上海の研究者らは、COVID-19 から回復した軽症者 175 人の退院時血清を用い、SARS-CoV0-2 の中和抗体と S タンパクに対する抗体の抗体価を調べた。SARS-CoV0-2 に特異的な中和抗体は発症後 10～15 日で検出され（６人の患者の経時的調査）、以後残存した。中和抗体の抗体価は、S タンパクに対する抗体（S1, RBD, S2 領域を標的とする抗体）の抗体価と相関した。中和抗体の抗体価は個人差が大きく、高齢・中年の患者では、若年の患者と比較して、中和抗体も S タンパクに対する抗体も、抗体価が有意に高かった。特
記すべきは、約 30％の患者（特に 40 歳未満）で中和抗体の抗体価が低く、10 人の患者では検出限界以下であった。退院後２週間を経た時点でも、各患者の抗体価は余り変わらな
かった（47 人の経過観察時調査）。中和抗体の抗体価は、入院時の CRP 値と相関したが、リンパ球値とは逆相関していた64。
［本論文は査読前の preprint。
］☆☆中国における１月 26 日から２月５日までに入院した 67 人の COVID-19 患者を対象とした前向きコホート研究では、鼻腔咽頭拭い液，喀痰，便のウイルス RNA の検出期間（中央値）は、それぞれ、12 日（3-38），19 日（5-37），18 日（7-26）で、20.9％（14）の患者で、何れかの検体に 30 日を超えて検出された。鼻腔咽頭拭い液からの検出が陰性になった 46 人の患者のうち、60.9％（28）の患者が喀痰に、30.4％（14）が便に検出された。喀

63

B. Zheng, et. al. Immune phenotyping based on neutrophil-to-lymphocyte ratio and

IgG predicts disease severity and outcome for patients with COVID-19. medRxiv
preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.12.20035048
64
F. Wu, et. al. medRxiv preprint doi: Neutralizing antibody responses to SARS-CoV-2
in a COVID-19 recovered patient cohort and their implications.
https://doi.org/10.1101/2020.03.30.20047365．
24

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

痰中の平均検出期間（22.0 日［SD 6.7］）は鼻腔咽頭拭い液での検出期間（16.2 日［SD 7.2
日］）よりも長く、重症例（29 人）では、非重症例（38 人）より有意に長かった（23 日対
20 日，p=0.023）。血液と尿の検体では、それぞれ 18.8％（12/67），14.3％（9/67）の患者の検体からウイルス RNA が検出された。抗ウイルス RNA 殻タンパク抗体は、IgM の陽性率は 28 日目に 57.1%（20/35）でピークとなり、その後減少して 42 日後には約 33.3％（5/15）だった。IgG はの陽性率は 28 日目で 74.3%（26/35），42 日目で 86.7%（13/15）で、その後も維持された。患者を強応答者（ピーク抗体価＞カットオフの２倍）、弱応答者（ピーク
抗体価がカットオフの１～２倍）、無応答者（ピーク抗体価がカットオフ以下）に分けると、IgM と IgG の無応答者は、それぞれ 51.7%（30/58）と 16.7%（9/54）、弱応答者は 17.2%（10/58）と 61.1％（33/54）、強応答者は 31.1%（18/58）と 22.2％（12/54）だった。強応
答者の重症者における割合は、非重症者における割合より有意に高く、弱応答者の重症者における割合は、非重症者における割合よりも有意に低かった（IgM について p=0.017，IgG
について p=0.032）。同様に、重症者の IgM と IgG の抗体価は、非重症者よりも持続的に高かった（IgM について p=0.08，IgG について p=0.09）。抗体出現後７日目のウイルス消失率は非重症者の方が重症者よりも有意に高かった （IgM について 81.8%対 7.7%,
p=0.001；IgG について 60.0%対 26.3%, p=0.048）。IgG の弱応答者は、強応答者に比べ、ウイルス消失率が有意に高かった（56.6%対 9.1%，p=0.011）65。
［本論文は査読前の preprint。
］☆中国の SARS-CoV-2 陽性患者 173 人を対象とした研究では、抗体陽転率は、全抗体，IgM，IgG の各々について、93.1%，82.7%，64.7%だった。抗体陰性の 12 人は、発症後十分な期間を経た検体が無いからと考えられた。全抗体，IgM，IgG の各々の抗体陽性までの期間は、11 日，12 日，14 日だった。最初の１週間の抗体出現率は 40%以下だったが、急速に上昇
し、15 日目には全抗体 100％，IgM 94.3%，IgG 79.8%だった。これに対し、RNA 検出率
は、７日目より前の検体では 66.7%（58/87）だったが、15-39 日目の検体では、45.5%（25/55）だった。RNA と抗体検出の両方を用いると、発症後１週間以内（p=0.007）を含め、診断率が向上した（p<0.001）。全抗体の高い抗体価は、単独で重篤な臨床経過と相関した（p=0.006）
66。

◎SARS-CoV-2 に PCR 検査陽性の 24 名の患者についての研究では、IgM 抗体が陽性化したのは、症状発現から平均 12 日目（最短７日，中央値 12 日）で、IgG 抗体が陽性化したのは、平均 11.6 日（最短７日，中央値 12 日）だった。最終的には全例で、陽性が確認さ

W. Tan, et. al. Viral kinetics and antibody responses in patients with COVID-19.
medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.24.20042382
66
J. Zhao, et. al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus
disease 2019. Clin Infest Dis, March 28, 2020.
6525

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

れた67。
☆COVID-19 の 23 人の咽頭拭い液等の唾液検体の解析では、患者検体のウイルス濃度は、患者が症状を自覚し出してから短期間でピークとなり、１週間後から減少していた。高齢者では有意に高いウイルス量であった。発症後 14 日以降の 16 人の血清調査では、ウイル
ス内部核タンパクに対する IgG 抗体が 94%（15）、IgM 抗体が 88％（14）に認められ、ウ
イルス表面 S タンパク受容体結合領域に対する IgG 抗体が 100％（16）、IgM 抗体が 94%（15）で認められた。両 IgG 抗体、IgM 抗体ともウイルス中和活性と相関したが、IgG の方が高い相関が認められた68。
◎ウイルスが消失し退院した 14 人の患者（新規退院患者８名、退院２週後の退院６名）の血液検体を用いた研究では、８人の新規退院患者に SARS-CoV-2 に特異的な液性・細胞性免疫が認められ、また、６人の退院後２週間の患者に IgG 抗体の高い抗体価を認めた。14人のうち、13 人の血清に、擬似ウイルス侵入検査における中和活性を認めた。特に、中和抗体の抗体価とウイルス特異的 T 細胞数の間には、強い相関が認められた69。
◎285 人の COVID-19 患者の検討では、
発症後 19 日目までに 100%の患者で抗ウイルス IgG抗体が認められた。陽性化過程を観察できた 26 例では、陽性化時期の中央値は IgG も IgM
も発症後 13 日で、IgG と IgM が同時に陽性化する場合（9/26）、IgM が先行する場合（7/26）、
IgG が先行する場合（10/26）に分かれた。IgG も IgM とも抗体価は陽性化後６日以内にプラトーとなった。臨床症状と画像で COVID-19 を強く疑われながら PCR 検査では２回連続で陰性だった 52 人の患者で抗体を調べると、４人が陽性だった。164 人の濃厚接触者のクラスターのスクリーニングでは、16 人が PCR 検査で陽性で、残りの 148 人は PCR 検査で陰性で無症状だった。30 日後までに行われた抗体検査では、16 人の PCR 陽性者の全員と148 人の PCR 陰性者のうち７人が抗体陽性で、PCR 検査だけでは 4.3%（7/164）の濃厚接
触者の感染が見過ごされていた。抗体陽性者のうち 10 人は無症状だった70。
◯軽症～中等症の COVID-19 で入院した 47 歳の武漢からの女性では、抗体産生細胞、各種

67

高久ら．新型コロナウイルス肺炎患者における抗体検査陽性化時期の検討．日本感染症学会ホームページ（４月 28 日公開）
68 K. K.-W. To, et. al. Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva
samples and serum antibody responses during infection by SARS-CoV-2: anobservational cohort study. Lancet Infect Dis, March 23 (online), 2020．
69 L. Ni, et. al. Detection of SARS-CoV-2 specific humoral and cellular immunity in
COVID-19 convalescent individuals. Immunity, in press. doi:
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.04.023
70 Q.-X. Long, et. al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients with COVID-19.
Nature Med, April 29 (online), 2020.
26

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

の細胞性免疫担当 T リンパ球、SARS-CoV0-2 に結合する IgG 抗体と IgM 抗体の増加が症状回復前に認められ、症状消失後少なくとも７日間持続した71。

（２）細胞性免疫☆☆452 人の COVID-2 患者を解析した武漢の研究では、重症例（286）は、非重症例（166）と比較し、リンパ球数が低い、白血球数が多い、白血球／リンパ球比が高い、単球・好酸
球・好塩基球の割合が低い、等の所見が顕著だった（全て p<0.001）。最も重篤な症例では、感染性のバイオマーカー（プロカルシトニン，フェリチン、CRP 等）と炎症性サイトカイン（TNF, IL-6, IL-8, IL-10 等）の顕著に上昇していた（全て p<0.001）。リンパ球分画を解析した 44 例では、T 細胞（CD3+CD19-）と NK 細胞（CD3-/CD16+CD56+）数が低下していて、重症例（27）では、非重症例（17）に比較して低下が著しかった。ヘルパーT（Th）
細胞（CD3+CD4+）数と抑制性 T（Ts）細胞（CD3+CD8+）数の両方が減少していて、特にヘルパーT 細胞数は、重症例において非重症例に比較し、顕著に減少していた（p<0.027）。
Th/TS 比は正常範囲内だった。重症例では、非重症例に比較し、ナイーヴ・ヘルパーT 細胞（CD3+CD4+CD45RA+）の割合が有意に上昇しており（p<0.035）、記憶ヘルパーT 細胞（CD3+CD4+CD45RO+）の割合が有意に減少していた（p<0.035）。また、COVID-19の患者では、調節性 T 細胞（CD3+CD4+CD25+CD127low-）数が低下しており、重症例では非重症例に比較し有意に低下していた（p<0.04）72。
◎中国の COVID-19 患者 56 名を対象とした研究では、重症例では、抑制性 T 細胞
（CD3+CD8+）を含むリンパ球、B 細部、NK 細胞の低下が認められた。調節性 T 細胞
（CD3+CD4+CD25+CD127low-）数は軽症例ではやや上昇していた。IL-2，IL-6，IL-10は重症例で顕著に上昇しており、IL-2 と IL-6 のレベルを在院期間の経過で見ると、15 日-20
日を境に上昇から下降に転じていて、治療効果を反映していると考えられた73。
［本論文は査読前の preprint。
］◯25 例の COVIOD-19 患者を対象に、ウイルスを排除出来た患者（PCR 検査陰性，14 人）と、出来なかった患者（PCR 検査陽性，11 人）を比較した研究では、COVID-19 患者では入院時にリンパ球が減少していたが、排除患者は入院時に比較し、CD3+, CD4+, CD8+の T
I. Thevarajan, et. al. Breadth of concomitant immune responses prior to patient
recovery: a case report of non-severe COVID-19. Nature Med, March 16 (online), 2020．
72
C.Qin, et. al. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in
Wuhan, China. Clin.Infect Dis, March 12, 2020. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa248
73 Y. Shi, et, al. Immunopathological characteristics of coronavirus disease 2019 cases
71

inGuangzhou, China. medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.12.20034736
27

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

細胞と B 細胞数が有意に増加していたが（p<0.05）、非排除患者では有意な変化は認められなかった74。
［本論文は査読前の preprint。
］◯SARS-CoV-2 感染症の患者では、NK 細胞と細胞障害性（CD8+）T 細胞の数が顕著に減
少し、NK 細胞と CD8+T 細胞の機能も低下が認められた。治療後の回復期では、NK 細胞と CD8+細胞の数は回復し、機能も回復した75。
◎単一細胞 RNA シークエンスによる、健常人と様々な重症度の COVID-19 患者の気管支肺胞洗浄液中（BALFs）の免疫細胞の研究では、重症患者の BALFs では、中等症患者に比べて、マクロファージと好中球の割合が多く、骨髄性樹状細胞，血漿樹状細胞，T 細胞の割合が低かった。重症患者の BALBs には、前炎症性の単球由来マクロファージが豊富に存在していた。一方、重症患者の BALBs では CD8+T 細胞は余り増加しておらず、より分化していて、より表現型が不均一だったが、中等症患者では、より大きな割合の組織存在性の高度にクローン性に増加した CD8+T 細胞を認めた。BALBs 中のサイトカインとケモカインの検討では、重症患者の肺のマクロファージは、CCR1 と CXCR2 を通じて炎症性の単球と好中球を集めることで、炎症を促進しているが、中等症患者では、CXCR3 と CXCR6 を介して T 細胞を引きつけるケモカインを産生していると考えられた76。
☆☆HLA クラスⅠとクラスⅡの抗原決定基のプールを用いた研究で、SARS-CoV-2 に特異的な CD8+と CD4+T 細胞が、回復期の患者で、それぞれ 70％、100％同定された。多くのワクチン開発の主要な標的である Spike タンパクに対する CD4+T 細胞の応答は強く、抗SARS-coV-2 IgG 及び IgA 抗体の抗体価の程度と相関していた。CD4+T 細胞は、11-27％
で、M タンパク，Spike，N タンパクにも応答しており、また、その他では nsp3，nsp4，
ORF3a，ORF8 などに応答していた。CD8+T 細胞の場合、Spike と M 、また、少なくとも８つの SARS-CoV-2 の ORFs は認識されていた。重要なのは、SARS-CoV-2 に反応する
CD4+T 細胞は、ウイルス未感染の健常人の 40-60％に認められ、市中の風邪コロナウイル
スと SARS-CoV-2 の間で交差反応するＴ細胞の認識が示された77。

X. Chen, et. al. Restoration of leukomonocyte counts is associated with viralclearance in COVID-19 hospitalized patients. medRxiv preprint doi:
https://doi.org/10.1101/2020.03.03.20030437
75 M. Zheng, et. al. Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19
patients. Cell Mol Immunol, March 19, 2020.
76 M. Liao, Single-cell landscape of bronchoalveolar immune cells in patients with
COVID-19. Nature Med, May 11, 2020.
77
A. Grifoni, et. al. Targets of T cell responses to SARS-CoV-2 coronavirus in humans
with COVID-19 disease and unexposed individuals. Cell,
74

28

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

（３）サイトカイン［インターフェロンは、タイプⅠ：INFα，INFβ，INFε，INFκ，INFω，INFυ、タ
イプⅡ：INFγ、タイプⅢ：INFλに分類される。基礎研究においても、ACE2 がインターフェロンの刺激により発現する遺伝子の 1 つであるとする研究や、腸管上皮細胞ではタイ
プⅢインターフェロンを介する応答が重要であるとする研究、SARS-CoV-2 では、インターフェロンⅠとⅢが低く、IL-6 が上昇しているとする研究等がある。
］☆☆発症後 8～12 日目の抗炎症治療を受けていない、様々な重症の 50 人の患者を対象にして、免疫細胞の表現型のプロファイリングや、全血の転写産物やサイトカインの定量を含む統合的な免疫分析を行ったところ、重症・危篤の患者では、タイプⅠインターフェロンの機能が大きく損なわれており、その特徴は、インターフェロンの低い産生と活性、続くインターフェロン刺激遺伝子の低下調節（downregulation）だった。このことは、持続的な血中ウイルスの量と、部分的には転写因子である NFκB による炎症性反応の悪化と関連していた。また、TNF-α と IL-6 の産生とシグナリングの増加、内因性免疫ケモカインの増加の特徴も認められた78。
［本論文は査読前の preprint。
］☆☆８人の COVID-19 患者の気管支肺灌流液中の免疫遺伝子のメタトランスクリプトー
ム・シークエンス解析を行ったところ、COVID-19 患者では、市中感染症の肺炎患者や健常な対照者と比較して、前炎症遺伝子、特にケモカインが著しく上昇しており、SARS-CoV-2
感染が高サイトカイン血症を起こしたと考えられた。インターフェロンの不十分な反応を引き起こす SARS-CoV に比べ、
SARS-CoV-2 は無数のインターフェロン刺激遺伝子（ISGs）の発現を強く引き起こした。これらの ISGs は免疫病原的な可能性を示し、炎症に含まれる遺伝子の過剰発現も認められた。トランスクリプトーム解析のデータを用いた免疫細胞分画の推定で、活性化された樹状細胞と好中球の増加が認められた79。

Ⅴ．病態（１）臨床像：中国

78

J. Hadjadj, et. al. Impaired typeⅠinterferon activity and exacerbated inflammatory

responses in severe Covid-19 patients. medRxiv preprint doi:
https://doi.org/10.1101/2020.04.19.20068015
79 Z. Zhou, et. al. Heightened innate immune responses in the respiratory tract of
COVID-19 patients. Cell Hosts Microbe, May 4 (online), 2020.
29

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

☆2019 年 12 月～2020 年１月 29 日までに中国の 552 病院に入院した 1099 人の患者の解析では、平均年齢 47 歳（IQR：35～58 歳）、41.9％が女性。患者の 5.0％が ICU に入り、2.3％が人工呼吸を受け、1.4％が死亡した。最も多い症状は発熱（入院時で 43.8％、入院中には 88.7％）と咳（67.8％）で、下痢（3.8％）は多くは無かった。平均挿管期間は４日だった。入院時の最も多い CT 上の所見はスリガラス状陰影で（56.4％）、中等症までの患者の 17.9％（157/877）、重症患者の 2.9%（5/173）に CT 上の所見が無かった。リンパ球減少が患者の 83.2％に認められた80。
☆中国疾患管理予防センターの COVID-19 の 72314 例の集計では、62％（44672）が確定
例（核酸検査に基づく診断）、22％（16186）が疑診例（症状やウイルス暴露歴のみに基づ
く診断）、15％（10567）が診断例（症状やウイルス暴露歴、画像における COVID-19 肺炎像に基づく診断）、１％（889）が無症状例（核酸検査陽性だが無症状）だった。患者の 87％（38680）は 30〜79 歳、９歳以下（416）は１％、10〜19 歳（549）も１％、80％以上（1408）
が３％だった。81％（36160）が軽症（肺炎が無いか軽症）だったが、14％（6168）が重症だった。確定例での死亡率は 2.3%（1023/44672）で、９歳以下に死亡は無く、70〜79
歳では 8.0%（312/3918）、80 歳以上で 14.8％（312/3918）だった。危篤例での死亡率は49％（1023/2087）だった。死亡率は基礎疾患の在る患者で高く、心血管系疾患で 10.5%、
糖尿病で 7.3%、慢性呼吸器疾患で 6.3%、高血圧で 6.0%、がんで 5.6％だった81。
◎武漢大学病院の入院患者 138 人の後向きケースシリーズ研究では、年齢の中央値 56 歳
（22-92、IQR42-68）で、54％（75）が男性だった。98.6％（136）に発熱、69.6％（96）に疲労感、59.4％（82）に乾性咳を認めた。70.3%（97）にリンパ球減少（中央値 800/μl、IQR600-1100）、58％に PT 延長（中央値 13.0 秒、IQR12.3-13.7）、39.3％（55）に LDH
上昇（中央値 261U/L、IQR182-403）を認め、全症例に胸部 CT 上で両肺の斑状陰影や肺野のスリガラス状陰影を認めた。89.9％（124）がタミフル（オセルタミヴィル）、44.9％（62）がステロイドの投与を受けていた。26.1％（36）が、ARDS（22）、不整脈（16）、
ショック（11）のため ICU に入った。初発症状から呼吸困難までの期間（中央値）は中央
値で 5.0 日、入院まで 7.0 日、ARDS まで 8.0 日だった。ICU 症例（36）は非 ICU 症例（102）と比較し、有意に、高齢で、基礎疾患があり、呼吸困難が多く、食欲不振だった。ICU 症
例 36 例の中で、４例が高流量酸素投与、15 例が非侵襲的換気療法、17 例が人工呼吸器装
W. Guan, et. al. Clinical characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N
Engl J Med, February 28 (online), 2020.
81 Characteristics of and important lessons from the Coronavirus Disease 2019
(COVID-19) outbreak in China. Summary of a report of 72314 cases from ChineseCenter for Disease Control and Prevention. JAMA, 323(13), 1239-1242, April 7, 2020.
［重症例は、「呼吸困難、頻呼吸≧30/分、SaO2≦93％（室内気）、PaO2/FiO2＜300、24〜
48 時間以内の肺浸潤＞50%）で、５％（2087）が危篤（呼吸不全、敗血症、他臓器障害・不全等）」と定義されている。
］
80

30

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

着（４例が ECMO に移行）だった。生存して退院した患者 47 人では、入院期間の中央値
は 10 日（IQR7.0-14.0）だった82。
◎中国国内の 24 例の死亡例と、世界 37 ヵ国 165 人の回復例の検討から、発症から死亡までの平均期間は 17.8 日（95%CI:16.9-19.2）、退院までの平均期間は 24.7 日（22.9-28.1）だった。中国国内の確定診断例と臨床診断例 70,117 例の検討では、生データの死亡率（観察打ち切りの補正後）は 3.67％（95%CI：3.56-3.80）と推計されたが、年齢構成と未確認例で補正した推定死亡率は 1.38%（1.23-1.53）で、60 歳以上が 60 歳未満より高く（0.32％
対 6.4%）、80 歳以上では 13.4%（11.2-15.9）だった。年齢補正した国外例 1334 例の死亡率は国内例と同様だった（60 歳未満 1.4%，60 歳以上 4.5％）。中国全体での感染者の推定死亡率は 0.66%（0.39-1.33）で、年齢ともに高くなった。入院例の推定割合も年齢とともに上がり、80 歳以上で 18.4%（11.0-37.6）だった83。
◎武漢の COVID-19 の致命リスク（case fatality risk，発症後に死亡する確率）は 1.4％（95％CI：0.9-2.1%）と計算され、2020 年２月 29 日における生の致命リスク 2.9％（死亡者数2196／症例数 48557）や近似値 11％（死亡数 2196／死亡数 2196＋回復者数 17572）よりも実質的に低かった。30-59 歳の患者は、30 歳未満や 59 歳超の患者と比較して、発症後、0.6 倍（95％CI：0.3-1.1）及び 5.1 倍（95％CI：4.2-6.1）死亡し易かった。有症状の感染のリスクは、年齢とともに上昇した（30-60 歳では、４％／歳）84。

（２）臨床像：米国・欧州☆ニューヨークでの 18 歳以上の PCR 検査で COVID-19 が確定した最初の 393 例の患者のケースシリーズ（３月５日から３月 27 日）では、平均年齢 62.6 歳、男性 60.6％で、35.8％が肥満だった。多い症状は、咳（79.4％）、発熱（77.1％）、呼吸困難（56.5％）、筋肉痛（23.8％）、
下痢（23.7％）、悪心・嘔吐（19.1％）でった。90.0％にリンパ球減少、27％に血小板減少、多くに肝酵素上昇と炎症マーカーの上昇を認めた。130 人（33.1%）が挿管され、そのうち、43 人（33.1％）しか抜管されていない。40 人（10.2%）が死亡し、260 人（66.2％）が退院した。人工呼吸を受けている患者は、男性、肥満、肝酵素・炎症マーカーの上昇（フェリチン、Ｄダイマー、CRP、プロカルシトニン）がより多く認められ、また、循環器作動

D. Wang, et. al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 Novel
Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA, 323(1), 1061-1069,
February 7 (online), 2020.
83 R. Verity, et.al. Estimates of severity of coronavirus disease 2019: a model-based
analysis. Lancet Infect Dis, March 30 (online), 2020.
84 J. T. Wu, et. al. Estimation clinical severity of CPVID-19 from the transmission
dynamics in Wuhan, China. Nature Med, 26, 506-510, April 26, 2020.
8231

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

薬投与（94.5%対 1.5％）、心房性不整脈（17.7％対 1.9％）を含む合併症、新たな腎置換療法（13.3％対 0.4％）が多かった。中国の報告と比較して、消化器症状がより多く、人工呼吸を受ける割合が 10 倍高かった85。
☆ニューヨークで、３月１日から４月４日までに入院した SARS-CoV-2 陽性の 5700 人のケースシリーズ（年齢の中央値 63 歳（0-107，IQR：52-7、女性 37.9%）では、最も多い併存症は高血圧 56.6%（3026）、肥満 41.7%（1737）、糖尿病 33.8%（1808）だった。トリ
アージの時点で、30.7%に発熱、17.3%に頻呼吸（≧24/分）を認め、27.8%が酸素吸入を受けた。呼吸器系のウイルス感染の合併が 2.1%に認められた。観察期間終了までに退院、または死亡した 2634 人の検討では、14.2%（373）（年齢の中央値 68 歳、IQR：56-78、女性
33.5%）が ICU で治療を受け、12.2%（320）が人工呼吸を受け、3.2％（81）が腎機能代替療法を受け、21%（553）が死亡した。人工呼吸を要した患者の死亡率は 88.1%だった。
退院後の経過観察期間の中央値は 4.4 日（IQR：2.2-9.3）だった。2.2%（45）が観察期間中に再入院した。再入院までの期間の中央値は３日（IQR：1.0-4.5）だった86。
☆１月 20 日から３月 16 日までにロンバルディア地域（イタリア）の ICU に入院した 1591
人の患者では、平均年齢 63 歳（IQR：56～70 歳）、82％（1304 人）が男性だった。68％（709/1043）が少なくとも１つの合併症を持ち、49％（509）に高血圧があった。99%（1287/1300）が呼吸補助を受け、88％（1150）に人工呼吸器が装着された。３月 25 日の時点で 58％（920/1591）が未だ ICU に入っており、16％（256）が ICU から退室し、26％（405）が死亡した。64 歳以上（786）の患者の死亡率（36%）は、63 以下（795）の患者の死亡率（21％）より有意に高かった87。
☆英国のプライマリ・データを用いた研究では、１月 28 日～４月４日までに SARS-CoV-2
検査を受けた 3802 例中、587 例で陽性だった。多変量解析では、性，年齢，人種，居住地
域，社会経済状況，肥満，慢性腎疾患（他の基礎疾患は有意な相関無し）に、SARS-CoV-2
陽性率との間で有意な相関を認めた。特に、喫煙者では、非喫煙者と比較し、陽性率が有P. Goyal, et. al. Clinical characteristics of COVOD-19 in New York City. N Engl J
Med, April 17 (online), 2020.
［論文では、中国との人工呼吸器装着率の違いについて、肥満が多いこと、この病院の早期挿管の方針、米国の入院医療が比較的重い症例だけに限られる制度、等を挙げている。］
86 S. Richardson, et. al. Presenting characteristics, comorbidities, and outcomes among
5700 patients hospitalized with COVID-19 in the New York City Area. JAMA, April 22(online), 2020.
87 G. Grasselli, et. al. Baseline characteristics and outcomes of 1591 patients infectedwith SARS-CoV-2 admitted to ICUs of the Lombardy region, Italy. JAMA, April 6(online), 2020．
8532

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

意に低かった88。
SARS-CoV-2 陽性率

補正オッズ比ｐ値（95%CI）
男性 18.4%（296/1612）

女性 13.3%（291/2190）

1.55（1.27-1.89）

p<0.0001

40-64 歳 18.5%（243/1316） 18 歳未満 4.6%（23/499） 5.36（3.28-8.76）

p<0.0001

黒人 62.1% （36/58）

白人 15.5%（388/2497）

4.75（2.65-8.51）

p<0.0001

都市部 26.2%（476/1816） 田舎 5.6%（111/1986）

4.59（3.57-5.90）

p<0.0001

貧困 29.5%（197/668）

裕福 7.7%（143/1855）

2.03（1.51-2.71）

p<0.0001

肥満 20.9%（142/680）

正常体重 13.2%

1.41（1.04-1.91）

P-0.0090

1.91（1.31-2.78）

p<0.0001

0.49（0.34-0.71）

p=0.0010（171/1296）
慢性腎疾患 32.9%

慢性腎疾患無し 14.4%（68/207）（519/3595）

喫煙者 11.4%（47/413）

非喫煙者 17.9%（201/1125）（３）循環器障害☆ニューヨークにおける COVID-19 の患者 18 人（年齢の中央値 63 歳、男性 83%）に ST上昇が認められ（初診時 10 人（56％）
、入院中８人）、６人（33%）に、その際の胸痛が認められた。部分的な ST 上昇の 14 人（78％）のうち、５人（36％）は正常な左室駆出率で、そのうちの１人に部分的な壁運動異常が認められ、また、駆出率が低下していた８人（57%）のうち、５人（62%）に部分的な壁運動異常が認められた（1 人は心エコー未検査）。びま
ん性の ST 上昇が認められた４人（全体の 22%）のうち、３人（75％）は正常な左室駆出率と壁運動であったが、１人は駆出率 10％で、全体的な壁運動の低下が認められた。９人（50%）が冠動脈造影を行い、６人（67%）に閉塞性疾患が認められ、５人（56％）に経皮的冠動脈療法が行われた。心筋梗塞と診断された８人（44％）は、他の 10 人の冠動脈性心筋障害の無い患者に比べて、トロポニンと D ダイマーの値の中央値が高かった。13 人（72％）が在院死した（４人の心筋梗塞患者と９人の冠動脈性心障害の無い患者89）。
［ST 上昇を認める COVID-19 の患者では、非閉塞性の心疾患の割合が高く、その予後は悪い。閉塞性疾患の患者も多い。特に、18 人全員に D ダイマーの上昇が認められた。（一般的には、ST 上昇を伴う心筋梗塞の患者では、64%が D ダイマー正常だったと報告されていS. de Lusignan, et. al. Risk factors for SAES-CoV-2 among patients in the Oxford
Royal College of General Practitioners Research and Surveillance Centre primary care
network: a cross-sectional study. Lancet Infect Dis, May 15 (online), 2020.
89 S. Bangalore, et. al. ST-segment elevation in patients with Covid-19―A case series. N
Engl J Med, April 17 (online), 2020.
8833

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

る。
）その他にも、COVID-19 患者の心筋梗塞が報告されている90。
］☆武漢の COVID-19 の 416 人の患者のうち、82 人（19.7％）が心臓に障害があった。
心臓障害がある患者

心臓障害が無い患者

年齢（中央値）[範囲]

74［34-95］

60［21-90］

ｐ<0.01

併存疾患（高血圧）

59.8%（49/82）

23.4%（78/334）

ｐ<0.01（中央値）［IQR］
白血球（中央値 μL）［IQR］

9400［6900-13800］ 5500［4200-7400］

CRP（中央値 mg/dL）［IQR］ 10.2［6.4-17.0］

ｐ<0.01

3.7[1.0-7.3]

ｐ<0.01

0.27［0.10-1.22］

0.06[0.03-0.10]）

ｐ<0.01

3.2［1.8-6.2］

0.9[0.6-1.3]

ｐ<0.01

128［68-305］

39[27-65]

ｐ<0.01

0.19［0.08-1.12］<0.006[<0.006-0.009]

ｐ<0.01

1689［698-3327］

139[51-335]

ｐ<0.01

AST（中央値 U/L［IQR］）

40［27-60］

29[21-40]

ｐ<0.01

クレアチニン（中央値 mg/dL

1.15［0.72-1.92］

0.64[0.54-0.78]

ｐ<0.01

64.6%（53/82）

4.5%（15/334）

ｐ<0.01

非侵襲的換気療法

46.3%（38/82）

3.9%（13/334）

ｐ<0.01

人工呼吸器装着率

22.0%（18/82）

4.2%（14/334）

ｐ<0.01

ARDS

58.5%（48/82）

14.7% （49/334）

ｐ<0.01

急性腎障害

8.5%（7/82）

0.3%（1/334）

ｐ<0.01

電解質異常

15.9%（13/82）

5.1％（17/334）

ｐ=0.03低タンパク血症

13.4%（11/82）

4.8%（16/334）

ｐ=0.01

血液凝固障害7.3（6/82）

1.8%（6/334）

ｐ=0.02

プロカルシトニン（中央値ng/dL［IQR］
CPK の心筋分画（中央値
ng/dL［IQR］）
心筋ヘモグロビン（中央値μg/dL［IQR］）
高感度トロポニンⅠ（中央値μg/dL［IQR］）
NT-proBNP（中央値 pg/dL
［IQR］
）

［IQR］
）
画像上の多発性斑状陰影とス
リガラス状陰性

R. M. Inciardi, et. al. Cardiac involvement in a patient with coronavirus disease 2019
(COVID-19). JAMA Cardiol, March 27, 2020.
9034

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

心臓障害のある患者の、無い患者と比較した発症からの死亡リスクは 4.26 倍［95%CI
1.92-9.49］）で、入院からの死亡リスクは 3.41 倍［95%CI 1.62-7.16］）だった91。
☆武漢の COVID-19 の患者 187 人の 35.7%（66）の患者に心血管系疾患（CVD）（高血圧，
冠動脈疾患，心筋症など）があり、27.8%（52）にトロポニンＴ値（TnT）の上昇で示される心筋障害があった。
在院死亡率
CVD 無し、
正常 TnT

CVD 有り、
正常 TnT

7.62%（8/105）

CVD 無し、TnT 上

CVD 有り、TnT 上昇

昇

13.33%（4/30）

37.50%（6/16）

69.44%（25/36）

CVD の有る患者では、無い患者に比較し、TnT 値上昇の割合が多かった（54.5%（36/66）
対 13.2%（16/121））。TnT 値は、高感度 CRP 値（β=0.530，P<0.01）及びＮT- proBNP 値（β=0.613，P<0.01）と有意な高い正相関を認めた。
入院時

入院中

死亡前
／退院前

死 TnT（中央0.03550.307

0.141［0.058-0.860］ P=0.00

亡 値 ng/ml［0.15-0.120］［0.094-0.600］

NT-proBN

796.901902.00

5375

P<0.00P（pg/ml［401.93-1742.25［728.35-8100.00［1179.50-25695.25

1

［IQR］
）

］

］

］

生 TnT（中央

0.011

0.010

0.013［0.007-0.022］ P=0.96

存 値 ng/ml［0.007-0.016］［0.007-0.019］

NT-proBN

145.40352.20P（pg/ml［63.4-526.50］［174.70-636.70］ ［155.80-1272.60］

1

者 ［IQR］）

者 ［IQR］）
433.80P=0.16［IQR］）
入院中に、TnT 値が上昇していた患者では、TnT 値正常の患者と比較し、より悪性不整脈の頻度が高く、グルココルチコイドの使用頻度（71.2％（37/52）対 51.1%（69/135））、人工呼吸器装着率（59.6％（31/52）対 10.4%（14/135））が有意に高かった。アンギオテン
シン変換酵素阻害剤の使用患者と不使用患者の死亡率は、36.8％（7/19）対 25.6％（43/168）
S. Shi, et. al. Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patientswith COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Cardiol, March 25, 2020.
9135

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

だった92。
○原因として COVID-19 感染が疑われる心筋炎の報告もある93。
［論文では、心筋梗塞類似の症状があり、ECG 上のびまん性の陰性Ｔ波等の大きな変化がある場合、心筋炎の可能性を念頭に、トロポニンを測定すべきだと指摘している。
］◎SARS-CoV-2 の血管内皮細胞への感染と内皮細胞に対する炎症所見も確認されている94。
［論文は、COVID-19 患者における諸臓器における血管内皮炎と、それに基づく微小循環系障害の可能性を指摘している。
］◎イタリア北部の 15 病院の後ろ向き研究では、COVID-19 患者が最初に認められた２月
20 日から３月 31 日までに急性冠血管症候群（ACS）で入院した患者数を、対照期間とした 2019 年２月 20 日～３月 31 日、及び 2020 年１月１日～２月 19 日と比較した研究では、
研究対象期間の平均の入院は 13.3 入院／日であったのに対し、対照期間の入院は、それぞれ 18.0／日（発生率比 0.74［95%CI：0.66-0.82］p<0.001），18.9／日（発生率比 0.70［95%CI：
0.63-0.78］p<0.001）で、顕著に減っていた95。
〇ロンバルディア州の２月 20 日から３月 31 日までの院外心停止を、対照期間とした前年
2019 年２月 20 日～４月１日（閏年の関係）と比較した研究では、研究期間では 362 例の院外心停止が認められたのに対し、対照期間では 229 例で、58％増加していた。症例の性別・年齢は同様であった。研究期間では対照期間と比較して、医療上の理由による院外心停止は 6.5%増え、自宅での院外心停止は 7.3%増え、孤独死は 11.3％増えた。救急医療外
来に到着するまでの期間は中央値で３分延び、近傍の人から心肺蘇生を受ける割合は 15.6%減った。救急医療サービスによって心肺蘇生を受けた患者の中での院外心停止の割合は、14.9%増えた。研究期間における院外心停止の累積数は、COVID-19 患者の累積数と強く相関した（p<0.001）96。
〇イギリスの或る地域の救急隊が、2018 年１月 10 日～2020 年４月 19 日までに ST 上昇を

T. Gao, Cardiovascular implications of fatal outcomes of patients with coronavirus
disease 2019. JAMA Cardiol, March 27, 2020.
93 D. Doyen, et. al. Myocarditis in a patient with COVID-19: a cause of raised troponin
and ECG changes. Lancet, April 23 (online), 2020.
94 Z. Varga, et. al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet,
April 17, 2020.
95 O. D. Filippo, et. al. Reduced rate of hospital admission for ACS during Covid-19
outbreak in Northern Italy. N Engl J Med, April 28 (online), 2020.
96 E. Baldi, et. al. Out-of-hospital cardiac arrest during the Covid-19 outbreak in Italy.
N Engl J Med, April 29 (online), 2020.
9236

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

伴う心筋梗塞（STEMI）と脳血管障害のために出動した週毎の回数を調査したところ、都市閉鎖に関し、平均出動回数の前年同時期と比較した変化は、STEMI で-9.1（95％CI：-21.8-3.6，p=0.17）、脳血管障害で-21.7（-47.6-4.2，p-0.11）で、都市閉鎖による出動の中断が起こったという根拠は僅かだった97。
☆216 例の SARS-CoV-2 陽性患者の血液凝固のスクリーニング検査で、44 例(20%)に aPTTの延長を認めた。その中の 35 例（年齢の中央値 57 歳，24 人が男性）では、１例で肺梗塞が確認され、１例は疑い例だった。臨床上明らかな出血や動脈塞栓は報告されなかた。第VIII 因子と第 IX 因子の低下している症例はなく、５例で第 XI 因子が下限まで下がっていたが、臨床的意義は無いと考えられた。第 XII 因子は、16 例で 50 IU/dL 以下だった。ループス・アンチコアグラント検査では、34 例中 31（91%）で陽性で、全陽性検体は、50:50（検体を 50%の患者血清と 50％の正常血清で作成）で aPTT の延長を認めた。ヒストリカ
ル・コホートと比較して、COVID-19 患者のループス・アンチコアグラント陽性率は有意に高かった（p<0.001）98。
［ループス・アンチコアグラント検査は２法を用いていて、DRVVT（dilute Russell’sviper-venom time）と lupus anticoagulant–sensitive aPTT の両方陽性が 53%（18/34）、
前者のみが 21％（7/34）、後者のみが 18%（6/34）であった。文献上、540 人の検体のルー
プス・アンチコアグラント検査では、aPTT が 30 秒以上であった 43 人 (8%)のうち、11 人（26%，11/43）が陽性だったとされている。
aPTT 延長を認める COVID-19 患者の大部分（91%）がループス・アンチコアグラント
陽性で頻繁に第 XII 因子の低下を伴っていたが、それらは出血傾向と関連する所見ではな
いため、aPTT 延長があっても血栓症防止のための抗凝固療法を控えるべきではないとしている。また、実質的に第 VIII 因子（aPTT を短縮する）が上昇している患者の中にも aPTT
延長を認める患者がいたことに注目すべきとしている。
］☆３月 23 日から４月４日までに ICU に入院した COVID-19 確定例患者の中で、５人の患者に著しい循環動態の不安定が認められ、そのうち４人に急性右室不全に基づく心停止が認められた。１例は喘息の既往のある BMI34 の 42 歳男性で、低酸素血症を伴う呼吸不全
で人工呼吸のために ICU に入院した。臨床検査で注目すべきなのは、B タイプのナトリウ
ム利尿ペプチド，トロポニン，D ダイマーが正常レベルだったことだった。血液凝固亢進
の既往・家族歴もなく、静脈血栓予防にエノキサパリンの投与を受けていた。以前の外来での心エコーでは、両心室の大きさと機能は正常であった。ICU 入院後８日目に、この患
J. L. Holmes, et. al. Emergency ambulance service for heart attack and stroke during
UK’s COVID-19 lockdown. Lancet, May 14 (online), 2020.
98 L. Bowles, et. al. Lupus anticoagulant and abnormal coagulation tests in patients97with Covid-19. N Engl J Med, May 5 (online), 2020.
37

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

者は急に低血圧となり急速に無脈性電気活動を伴う心停止へと至った。心肺蘇生、エピネ
フリンと血栓溶解剤の静注を受け、自発的な循環は回復した。心エコーでは、急性の右室拡張と収縮期の機能障害が認められ、続く CT で左肺動脈を閉塞する血栓塞栓が認められた。
５人の患者は、急性の心性肺を起こしたため、著しい循環動態の不安定性が認められた。
４人の患者で、無脈性電気活動を伴う心停止が起こり、５月１日までに３人が死亡した。
１例では、心停止のない急性肺性心が起こったが、この患者の状態は、血栓溶解療法によって改善した。著しい循環動態の不安定性が認められた時点で、1 人の患者は、非クエン酸系の抗凝固療法プロトコルにより、ヘパリンの静注による治療的な抗凝固療法を受けており、残りの患者は、予防的な抗凝固療法を受けていた99。
［急性肺血栓塞栓症は、このような患者の右室不全の最も考え得る原因であるが、これらの患者では、全症例で肺の血栓塞栓を明確に認めたわけではなかった。閉塞性ショックを起こす肺性心は、COVID-19 の危機的患者の鑑別診断に加えるべきである。
］☆COVID-19 患者の４人に、急性四肢虚血が認められた。そのうち、２人は併存疾患があった（鎖骨下動脈のステントと心房細動）が、他の２人は若くて活動的で、特に併存疾患は無かった。両患者とも、入院時に D ダイマーが 9000 ng/mL 以上で、予防的な低分子ヘパリンの投与を受けていた。一方は、人工呼吸を受けている 53 歳の男性で、急性大動脈血栓症のために両下肢の虚血を起こしていた。大腿部より緊急の血栓摘出術が行われ、足首のパルスは回復した。動脈の精査では、肉眼的な動脈硬化は認められなかったが、血栓摘出術の２時間後に血栓が再発し、術後２日目に死亡した。もう 1 人は 37 歳の男性で、鼻カヌラの酸素投与を受けていたが、左上肢の急性虚血を起こした。超音波検査で上腕動脈の分岐部に血栓を認め、２日間の未分画ヘパリンの投与後、急性阻血は解消した100。
［若くて健康そうに見える患者でも、COVID-19 では血管系の合併症を起こす。
］☆☆12 例の COVID-19 確定例（年齢の中央値 73 歳{52-87]，男性９例，院内死 10 例）における剖検・死後 CT・組織病理・ウイルス解析の前向き研究では、冠血管性心臓疾患（50％），
喘息または慢性閉塞性肺疾患（25％）が最も多い併存症だった。剖検で、58％（5/12）に深部静脈血栓を認めたが、これらの患者では死亡前に静脈血栓塞栓症を疑われていなかった。肺塞栓が４人の患者死亡の直接原因だった。死後 CT では、両側の濃い浸潤影を伴う網様陰性が認められ、組織病理では、８人の患者に組織形態学的なびまん性の肺胞傷害が認められた。全患者で、肺に SARS-CoV-2 RNA が高濃度で認められた。ウイルス血症は 10人の患者のうち６人に認められ、12 人の患者のうち５人に肝臓，腎臓，心臓の高いウイル

C. Creel-Bulos, et. al. Acute cor pulmonale in critically ill patients with Covid-19. N
Engl J Med, May 6, 2020.
100 P. Perini, et. al. Acute limb ischemia in two young, non-atherosclerotic patients with
COVID-19. Lancet, May 5, 2020.
9938

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

ス RNA 力価を認めた101。

（４）アルデステロン－レニン・アンギオテンシン系阻害剤との関係［ACE2 は、アンギオテンシンⅡをアンギオテンシンに変換してレニン・アンギオテンシ
ン・アルドステロン系を抑制する酵素である。降圧剤として広く用いられている ACE 阻害剤等のレニン・アンギオテンシン・アルドステロン系抑制剤は、ACE2 の発現を亢進させ、
COVID-19 の感染を助長するのではないかとの懸念が示されたが、高血圧患者への ACE 阻害剤の使用には肯定的な見解が多い。
］☆ニューヨーク大学で COVID-19 の検査を受けた 12594 例の患者のうち、5894（46.8%）が陽性で、その内、1002（17.0%））が重症だった。高血圧の既往症を持つ患者は 4357 名（34.6％）で、そのうちの 59.1％（2573/4357）が PCR 陽性で、その 24.6%（634/2573）が重症だった。どのような降圧剤（ACE 阻害剤，RAAS 阻害剤，β ブロッカー，カルシウ
ム・チャネル阻害剤，サイアザイド系利尿剤）を服用しているかで、PCR 陽性率が上がるという傾向は認められなかった。また、どのような降圧剤についても、PCR 陽性の患者の中での重症化リスクを実質的に上昇させという相関は認められなかった102。
☆ロンバルディア州の 6272 人の COVID-19 による急性呼吸器症例と、対照として地域健康サービスの受益者 30,659 人のデータを用いた人口調査に基づく症例対照研究では［両群とも、平均年齢 68 歳（SD13），37%が女性］、ACE 阻害剤とアンギオテンシン受容体阻害剤（ARBs）の服用は、対照群よりも患者群で頻度が高かったが、このことは他の降圧剤や降圧剤以外の医薬品の使用についても同様で、患者の方が臨床データが悪かった。降圧剤の使用と COVID-19 患者の関係に相関は認められず、ARBs と ACE の使用も、患者との関係で、全体として相関は認められなかった（ARBs について補正オッズ比 0.95［95%CI：
0.86-1.05］，ACE について 0.96[95%CI：0.87-1.07]）。また、重症化や死亡した患者の経過との相関も認められなかった（ARBs について 0.83［95%CI：0.63-1.10］，ACE について
0.91[95%CI：0.69-1.21]）103。
［β ブロッカー，カルシウム・チャネル阻害剤，サイアザイド系利尿剤，血糖降下薬，高脂血症剤，ニトロ化合物，非ステロイド系消炎剤等についても、相関が認められていない。
］

D. Wichmann, et. al. Autopsy findings and venous thromboembolism in patientswith COVID-19: A prospective cohort study. Ann Internal Med, May6 (online), 2020.
102 H. R. Reynolds, et. al. Renin-Angiotensin-Aldosterone-System inhibitors and risk of
Covid-19, N Engl J Med, May 1 (online), 2020.
103 G. Mancia, et. al. Renin-Angiotensin-Aldesterone System Blockers and the risk of
Covid-19. N Engl J Med, May 1 (online), 2020.
10139

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

☆マドリッドの７つの病院に入院した 1139 人の 18 歳以上の COVID-19 確定患者と、対照として、2018 年のプライマリー・ケア・データベースから、各 COVID-19 患者と年齢，性，地域，入院日を一致させて抽出した 11390 人（１症例について 10 人の対照者）を比較した研究では（両群とも併存症と処方のデータを使用）、COVID-19 患者の 444 人（39.0％）が男性、平均年齢 69.1 歳（SD：5.4）で、性と年齢を一致させてあるのに、COVID-19 症例
群は、対照群に比べ、心血管系の併存疾患と（オッズ比 1.98［95％CI：1.62-2.41］）、リス
クファクターが（1.46［1.23-1.73］）、有意に多かった。他の抗圧剤使用者に対して、RAAS
阻害剤の使用者が、COVID-19 患者として入院するリスクの補正オッズ比は 0.94（95％CI：
0.77-1.15）だった。アンギオテンシン変換酵素阻害剤についても（補正オッズ比 0.80
［95%CI：0.64-1.00］）、アンギオテンシン受容体阻害剤についても（1.10［0.88-1.37］）、
リスクの増加は認められなかった。性，年齢，背景の心血管系リスクは、RAAS 阻害剤使
用者が COVID-19 で入院するリスクの補正オッズ比に影響しなかったが、RAAS 阻害剤を使用している糖尿病患者では、が COVID-19 で入院するリスクの補正オッズは低下した（補正オッズ比 0.53［95％CI：0.34-0.80］）。補正オッズ比は、全ての COVID-19 の重症度で同様だった104。
☆武漢の病院の 1178 人の COVID-19 の患者（年齢の中央値 55.5 歳（IQR 38-67）、男性
46.3% (545)）の全体の院内死亡率は、11.0%であった。高血圧の患者は 30.7％（362）（年齢の中央値 66.0 歳（IQR 59-73）、男性 52.2% (189)）で、31.8%（115）が ACE 阻害剤またはアンギオシン受容体阻害薬（ARBs）を服用しており、院内死亡率は 21.3%だった。ACE
阻害剤や ARBs を服用している患者の割合は、重症感染症と非重症の間で(32.9%対 30.7%;
P=.645)、死亡者と生還者の間で（27.3%対 33.0%; P=.34）、差は認められなかった。ACE
阻害剤と及び ARBs を服用している患者を解析した場合にも、結果は変わらなかった105。
☆118 人の ACEI/ARB 使用者 （年齢の中央値 64 歳［IQR 55-68；男性 53.2%)と 940 人の不使用者（年齢の中央値 64 歳 ［IQR 57-69］； 男性 53.5%）を含む高血圧と診断された 1128 人の COVID-19 患者を対象とした湖北州の病院での多施設後向き研究では、補正
前死亡率は ACEI/ARB 使用群が非使用群より有意に低かった（3.7％対 9.8％，p=0.01）。
年齢、性、合併症、入院中の治療内容等で補正した総原因死亡率は、ACEI/ARB 使用群で有意に低かった（補正後ハザード比 0.42［95％信頼区間 0.19-0.92］；p=0.03）。サブグル

F. J de Abajo, et. al. Use of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors and riskof COVID-19 requiring admission to hospital: a case-population study. Lancet, May 14(online), 2020.
105 J. Li, et. al. Association of Renin-Angiotensin System Inhibitors with severity or risk
104

of death in patients with hypertension hospitalized for Coronavirus Disease 2019
(COVID-19) infection in Wuhan, China. JAMA Cardiol, April 23 (online), 2020.
40

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

ープ解析では、他の降圧剤に比較して、ACEI/ARB は低い死亡率と有意に相関していた（補正後ハザード比 0.30［95％信頼区間 0.12-0.70］；p=0.01）106。
☆アジア，欧州，北米の 169 病院の 12 月 20 日から３月 15 日までに入院した COVID-19 患者のうち、３月 28 日までの退院・死亡が確認できた 8910 人を対象とした研究では、5.8％（515/8910）が在院死、8395 例が退院していた。
在院死の死亡リスクの増加と単独で相関した因子
65 歳を 超

冠動脈疾

える年齢

患

心不全

不整脈

慢性閉塞

喫煙者

性肺疾患

死 with

10％

10.2％

15.3％

11.5％

14.2％

9.4%

亡 Witho

4.9％

5.2％

5.6％

5.6％

5.6%

5.6%

1.93

2.70

2.48

1.95

2.96

1.79

［2.08-3.5［1.62-3.7［1.33-2.8［2.00-4.4［1.29-2.4

1］

9］

6］

0］

7］

率 ut
オッズ比

［95%CI］ ［1.60-2.4
1］

ACE 阻害剤（2.1%対 6.1%，オッズ比 0.33［95%CI：0.20-0.54］）と ARBs（6.8%対
5.7%，オッズ比 1.23［95%CI：0.87-1.74］）について、在院死のリスクの上昇との相関は認められなかった107。
［スタチンについても、在院死のリスクの上昇との相関は認められていない。
◎３月８日から４月 12 日までに COVID-19 検査を受けた 18472 患者（平均年齢 49 歳［SD21］，40％（7384）が男性、69％（12725）が白人）を対象とした後ろ向きコホート研究では、12.4%（2285/18472）が ACEIs か ARBs を服用していた。COVID-19 陽性は 9.4％
（1735/18472）で、そのうち、24.3％（421/1735）が入院し、9.3％（161/1735）が ICUに入り、6.4％（111/1735）が人工呼吸を必要とした。ACEI か ARB の使用と COVID-19の陽性に有意な相関を認めなかった（オーバーラップ・プロペンシティ・スコアにより加重したオッズ比 0.97［95%CI 0.81-1.15］
）108。

106

P. Zhang, et. al. Association of inpatient use of angiotensin converting enzyme

inhibitors and angiotensin II receptor blockers with mortality among patients withhypertension hospitalized with COVID-19. Circulation Res, in press.
107 M. R. Mehra, et. al. Cardiovascular disease, drug therapy, and mortality in Covid-19.
N Engl J Med, May 1, (online) 2020.
108
N. Mehta, et. al. Association of use of angiotensin-converting enzyme inhibitors andangiotensin II receptor blockers with testing positive for coronavirus disease 2019
(COVID-19). JAMA Cardiol, May 5 (online), 2020.
41

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

（５）神経学的症候◎SARS-CoV-2 の PCR 検査陽性の ARDS 患者 58 人の中で、69％（40）に興奮が認められ（神経筋弛緩薬が中断した時）、そのうちの 65％（26）に混乱が認められた。腱反射亢進、
足首のクローヌス、両側のバビンスキー反射などの広範な皮質脊髄系兆候が 67％（39）に認められた。観察終了時に退院していた 45 人の患者の中で、33％（15）に不注意、見当識障害、協調運動障害などの遂行機能障害が認められた。MRI を行った 13 人の患者では、８人にクモ膜下腔の拡大が認められ、灌流画像を実施した 11 人全例で前頭側頭部の灌流低下が認められた。２人の無症状患者が急性脳梗塞像を、１人に以前からと考えられる亜急性の脳梗塞像を認めた。脳波の検査を行った８人の患者には非特異的な変化しか無かった。
７人の患者から採取した脳脊髄液に細胞は認められず、２人の患者で血清と同様の電気泳動上のパターンを示す数個のバンドが認められ、１人の患者でタンパクと IgG の上昇が認められた。７人全員で、脳脊髄液の PCR 検査は陰性だった109。
☆武漢の研究では、214 例の COVID-19 患者のうち、呼吸状態によると 126 人（58.9%）は非重症例で、88 例（41.1％）は重症例だった。全体で 78 例（36.4%）に神経学的症候があった。非重症例に比して、重症例は、より高齢で、併存基礎疾患がより多く（特に高血圧）、熱や咳など COVID-19 に特徴的な症状が少なかった。重症例では、急性脳血管障害（５［5.7%］）対１［0.8%］）、意識障害（13［14.8%］対３［2.4%］））、骨格筋障害（17［19.3%］
対６［4.8%］）がより多かった110。
☆ニューヨークの病院で、３月 23 日から４月７日にかけての２週間で、50 歳未満（33-49）の SARS-CoV-2 陽性の大血管の脳梗塞患者５人が入院した。この病院で、過去 12 か月の２
週間の 50 歳未満の大血管の脳梗塞患者は、平均 0.73 人だった111。
◎イタリア北部の３つの病院での、１月 28 日から３月 21 日までに診療した SARS-CoV-2
陽性のギラン・バレ症候群患者５例（１例は PCR 検査で陰性だったが、抗体検査で陽性）の研究では、４例のギラン・バレ症候群の最初の症状は下肢の筋力低下と知覚障害で、１は顔面の麻痺と、それに続く運動障害と知覚障害だった。弛緩性の四肢の不全麻痺・四肢麻痺が発症後 36 時間から４日の間に進み、３例で人工呼吸が行われた。COVID-19 の症状が最初に出てからギラン・バレ症候群の症状が最初に出るまでの期間は 5-10 日だった。脳J. Helms. et. al. Neurologic features in severe SARS-CoV-2 infection. N Engl J Med,
April 15 (online), 2020.
110 L. Mao, et. al. Neurologic manifestations of hospitalized patients with coronavirus
disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurology, April 10 (online), 2002.
111 T. J. Oxley, et. al Large-vessel stroke as a presenting feature of Covid-19 in theyoung. N Engl J Med, April 28 (online), 2020.
10942

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

脊髄液のタンパク質レベルは２例で正常で、全例で白血球は 5/ml 以下だった。抗ガングリ
オシド抗体は検査した３例全例で陰性だった。全例で PCR 検査は陰性だった。電気生理学的検査では、複合筋活動電位は弱いが、確認出来た。２例では遠位運動神経の反応時間が遅延していた。筋電図では、３例で最初は細動電位が認められたが、１例では最初は認められず、12 日目に認められた。所見は、３例ではギラン・バレの軸索変異型に、２例は脱ミエリン過程と整合的だった。MRI では、２例で尾神経の神経根の増強、１例で顔面神経の増強を認め、２例では信号変化は無かった。全例免疫グロブリン静脈療法（IVIG）を行
い、２例では２回目の IVIG を行い、１例では血漿交換療法を行った。治療後４週間で、２例は ICU で人工呼吸を受けており、２例は弛緩性対麻痺で理学療法を受けていて上肢の僅かな運動ができ、１例は退院して単独歩行が可能になった112。
［画像所見が呼吸不全の重篤さに相応しくない場合、COVID-19 を伴うギラン・バレ症候群は、より遅れて発症する傾向のある他の重篤な神経障害や筋疾患と鑑別されるべきである。
］○2019 年７月１日〜2020 年４月 27 日に、米国の 856 の病院において、脳の虚血性疾患の鑑別診断や治療法選択に用いる或る脳画像データベースを使用した 23,157 人の患者データを解析した研究では、2020 年３月 26 日〜４月８日の COVID-19 前期流行期 14 日間におけるデータベースの使用頻度は、2020 年２月１日〜２月 29 日の流行前の 29 日と比較し、39％減少した（1.18 対 0.72 患者/日/病院）。この減少は全ての年齢，性，脳虚血の重症度
にわたって生じていて、COVID-19 のリスクの低いと考えられる非高齢層の脳虚血の評価数も減っていた。また、ほとんどの州で、病院規模にかかわらず生じていて、COVID-19の地域的罹患数が主たる原因とは考えられなかった113。

（６）腎障害☆27 例の COVID-19 患者の剖検では、SARS-CoV-2 は、肺，咽頭，心臓，肝臓，脳，腎臓を含む多臓器で認められた。22 人の患者の検体を用いた SARS-CoV-2 ウイルス量の定量的解析では、19 人（77％）が２つ以上の併存疾患があり、併存疾患が多いほど、SARS-CoV-2の腎臓へのウイルスの指向性が高かった。腎疾患の既往の無い患者でも、この傾向は認められた。１細胞当たりのウイルス量が最も多かったのは呼吸器で、次いで腎臓，肝臓，心臓，で、脳，血液では低かった。SARS-CoV-2 の広い臓器指向性が認められた。公開されている単一細胞 RNA シークエンス・データのコンピュータ解析では、胎児期から成人まで、腎臓の様々な細胞において、ACE2，TMPRESS2，cathepsin L などの SARS-CoV-2 の感
G. Toscano, et. al. Guillain-Barré Syndrome associated with SARS-CoV-2. N Engl J
Med, April 17 (online), 2020.
113 A. P. Kansagra, et. al. Collateral effect of COVID-19 on stroke evaluation in the
United States. N Engl J Med, May 8 (online), 2020.
11243

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

染を促進する遺伝子が豊富だった。６人の患者で、腎臓の検体を細断して各部位のウイル
ス量を定量すると、３人の患者の検体で、検査した腎臓の全部位でウイルスが認められ、糸球体への指向性が認められた。in situ hybridization 法と間接的免疫蛍光色素法によるウ
イルス RNA とタンパクの検出では、肺の細胞と、腎の糸球体上皮細胞，内皮細胞、尿細管細胞に SARS-CoV-2 タンパクが認められた114。
○多くの併存疾患のある 68 歳男性の COVID-19 患者が腎不全に陥り、腎代替療法を実施して救命した症例も報告されている115。
［COVID-19 の患者では、血液凝固傾向が強く、循環が低流量となっている場合、静脈―静脈血液濾過による腎代替療法は、フィル―ター内に血栓が生じることによって困難となる。
COID-19 患者では腎不全が多く、腎代替療法の数は、人工呼吸器の数と同様に、COVID-19
医療の限界に関する因子である。
］◎中国の１施設の後ろ向き研究では、COVID-19 患者の 75.4%（251/333）に尿試験紙法の異常か急性腎傷害（AKI）を認めた。腎障害の認められた 198 人の患者の持続期間の中央値は 12 日で、59.6%（118）は、この期間に肺炎が寛解し、68.5%（111/162）でタンパク尿が寛解した。AKI を発症した 35 人のうち、16 人（45.7%）は腎機能が完全回復した。大部分の AKI は内在的な AKI だと考えられた。腎障害のあった患者は、無かった患者より死亡率が高かった（11.2％（28/251）対 1.2%（1/82））多変量回帰解析では、肺炎の重症度が、タンパク尿や血尿の寛解と、AKI のからの回復の低いオッズ比と、最も一般的に相関する
リスク因子だった116。

（７）妊婦☆武漢での COVD-19 と診断された 118 人の妊婦（年齢の中央値 31 歳（IQR28-34）、52％（55/106）が未経産婦、84％（75/118）が妊娠第３期の感染）では、75％（84/112）に発熱、73％に咳（82/112）、79％（88/111）に胸部 CT 上両肺の浸潤影が認められた。
92％（109/118）
が軽症で、９例が重症で、その中の１人が非侵襲的換気療法を受けていた。重症例９例のうち６例は分娩後に重症となった。観察期間中に 94%（109/116）が退院し、死亡は無かった。３例の流産、２例の子宮外妊娠、４例の人工中絶（COVID-19 を理由とする患者の希望）があった。観察期間中に分娩した 68 例（２例の双子）のうち、93%（63/68）は帝王

V. G. Puelles, et. al. Multiorgan and renal tropism of SARS-CoV-2. N Engl J Med,May 13, 2020.
115 M. Sise, et. al. Sase 17-2020: A 68-year-old man with COVID-19 and acute kidney
injury. N Engl J Med, May 13, 2020.
116 G. Pei, et. al.
Renal involvement and early prognosis in patients with COVID-19
pneumonia. J Am Soc Nephrol, April 28 (online), 2020.
114

44

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

切開で、61％（38/62）は COVID-19 の分娩への影響に関する懸念に基づいて行われた。
21％（14）は未熟児で、８例は人工的だった（７例は COVID-19 への懸念に基づく）。胎
児仮死は無かった。８例の新生児の喉の検体と３人の母親の母乳検体は、いずれもSARS-CoV-2 陰性だった117。
◎COVID-19 と診断された武漢の９人の妊婦の研究では、全て帝王切開が行われていた。
７人に発熱があり、その他咳（４人）、筋肉痛（３人）、喉の痛み（２例）、違和感（２名）
等の症状があった。２人で胎児切迫仮死がモニタリングされた。５人にリンパ球減少（<1000/μl）、３人に肝酵素の上昇を認めた。重症化例は無かった。９人の新生児はに胎児仮死は無く、１分後のアプガースコアは 8-9、５分後は 9-10 だった。６人で羊水，臍帯血，
新生児の喉頭拭い液、母乳の検体が採取され、SARS-CoV-2 の PCR 検査は全て陰性だった
118。

◎武漢における 33 人の COVID-19 陽性の妊婦の研究では、３人の新生児の喉や肛門からの検体で SARS-CoV-2 が陽性だった。３人は CT 上肺炎の所見があり、白血球増多・リンパ球減少、発熱や咳などの症状が認められたが、全例回復している119。
☆28 歳の初妊娠の SARS-CoV-2 陽性の妊婦が 19 週で流産したケースでは、妊婦の鼻腔咽頭拭い液では流産後 48 時間まで陽性で変わらなかったが、肛門・血液・尿の検体は陰性だった。胎児の羊水，口，胎便，臍帯血の検体は SARS-CoV-2 陰性で、他の細菌感染も認められなかった。胎の病理解剖では奇形は無く、肺・肝・胸腺の生検では SARS-CoV-2 陰性だった。胎盤の臍帯付近と辺縁部の２ヶ所から採取した検体では、細菌感染は認められなかったが、SARS-CoV-2 陽性で、24 時間後も陽性だった。胎盤の組織診では、絨毛膜下の好中球と単球の炎症性浸潤と非特異的な絨毛間のフィブリンの蓄積が認められた。
Funisitis（胎児の炎症性応答を示唆する臍帯の結合織の炎症）も認められたが、細菌・真菌の感染は認められなかった120。
［SARS-CoV-2 が胎盤を超えるか否かは不明］

L. Chen, et. al. Clinical characteristics of pregnant women with Covid-19 in Wuhan,
China. N Engl J of Med, April 17 (online), 2020.
［84 人（71％）は PCR 検査、34 例（29％）は胸部 CT 上所見に基づく診断］
118 H. Chen, et. al. Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission
potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of
medical records. Lancet, February 12, 2020.
119
L. Zeng, et. al. Neonatal early-onset infection with SARS-CoV-2 in 33 neonates bone
to mothers with COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Pediatrics March 26 (online), 2020.
120 D. Baud, et. al. Second-trimester miscarriage in a pregnant woman with
SARS-CoV-2 infection. JAMA, April 30 (online), 2020.
117

45

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◎３回目の妊娠の 35 歳の妊婦が、妊娠 22 週で COVID-19 の症状の悪化のため、妊娠中絶を選択し、手術が行われた。RT-PCR 検査では胎盤と臍帯は SARS-CoV-2 陽性で、胎児の心臓と肺の組織は陰性だった。手術後の患者の検体では、口腔と鼻腔の検体は陰性だったが、唾液と尿の検体は陽性だった。患者の SARS-CoV-2 に対する IgG（抗体価 1:25,600）と IgM 抗体（抗体価:1,600）のレベルは高かった。胎盤の組織学的検査では、びまん性の絨毛近傍のフィブリン（perivillous fibrin）とマクロファージと T リンパ球の炎症性浸潤を認めた。母親の血管には、脱落膜の血管障害（decidual vasoculopathy）を認めなかった。
胎児の臓器は、肉眼的にも顕微的にも特に所見は無かった。SARS-CoV-2 Spike タンパクの免疫組織化学と SARS-CoV-2 RNA の in situ ハイリダイゼーションにより、SARS-CoV-2の主たる局在は胎盤の合胞体性栄養膜細胞（syncytiotrophoblast）であると認められた。
電顕では、浸漬固定（immersion-fixed）された胎盤組織は胎盤の微細構造は比較的良く保
たれていた。臍帯に近接する胎盤の領域では胎盤細胞の細胞質内に、SARS-CoV-2 と同サ
イズのウイルス粒子が確認された121。
［本論文は査読前の preprint。
］（８）小児☆１月 28 日から２月 26 日までに武漢小児病院で、SARS-CoV0-2 陽性と判定された 171
人の 16 歳未満の小児（平均年齢 6.7 歳）では、41.5％に発熱が認められた他、咳や咽頭の発赤も多かった。15.8％（27/171）が無症状で画像上の肺炎像も認められなかった。12 例
では画像上の肺炎像があるのに症状が無かった。入院中に３人の患者が ICU 管理を要し人
工呼吸器が装着されたが、全て合併症があった（水頭症、白血病、腸重積）。リンパ球減少は６人（3.5％）に認められ、画像上のスリガラス状陰影は 32.7％に認められた。３月８日までに腸重積の 10 ヶ月の患児が死亡し、21 人は安定した状態で一般病棟に入院していて、149 人が退院した。大人と比較し、子供は症状が軽く、無症状の場合も少なくない122。
☆１月 16 日から２月８日まで中国疾病管理予防センターに報告された小児の COVID-19
患者は確定例 728 例（34.1%）、疑診例 1407 例（65.9％）だった。年齢の中央値は７歳（IQR
2-13 歳）で、56.6％（1208）が少年だった。患者の 90％以上が無症状、軽症、中等症だった。発症から診断までの期間の中央値は２日（0-42 日）だった123。

H. Hosier, et. al. First case of placental infection with SARS-CoV-2. medRxiv
preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.30.20083907
122 X. Lu, et al. SARS-CoV-2 Infection in Children. N Engl J Med, March 18 (online),
2020．
123
Y. Dong, et. al. Epidemiology of COVID-19 among children in China. Pediatrics,
145(6), June 2020:e20200702.
121

46

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◎中国で 12 月８日から２月６日までに COVID-19 と診断されて入院した全患児の中で、１歳未満の患児は９例（１ヶ月〜11 ヶ月）で、女児が７例だった。４例が発熱、２例が軽度の呼吸器症状を示し、１例は無症状で２例の症状に関する情報は無かった。入院から診断までの期間は１〜３日だった。９例全例が少なくとも 1 人の感染した家族があり、かつ、
患児の感染は家族の感染後に起こっていた。９例全例で集中治療、人工呼吸の必要は無く、重篤な合併症も無かった124。
◎イタリアにおいて、３月３日から３月 27 日までの間に検査された鼻腔咽頭検体陽性の
COVID-19 確定例 100 人の小児（18 歳未満）の研究では、年齢の中央値は 3.3 歳、家族以
外からの感染か感染源不明のケースが 55％だった。12％が病的に見え、54％が少なくとも37.6℃の熱があった。最も多い症状は咳（44%）と食欲不振・摂食不良（23％）で、熱・
咳・息切れは発熱患者中の 52％（28/54）だった。４％の患児が SaO2＜95％で、全員が画像上で肺陰影があった。呼吸補助を受けていた９人の患者の中では６人に合併症があった。
21%が無症状，58％が軽症，19％が中等症，1％が重症，1％危篤で、多くが軽症だった。
重症・危篤症例は、合併症のある患児だった。死亡は報告されていない。38%が重症度に関係なく、症状のため入院した125。
☆☆イタリアの医療機関で、川崎病様の症状を呈した患者を、SARS-CoV-2 の流行前の５年間（グループ１）と流行後（グループ２）で比較した研究では、グループ１は、2015 年
１月１日～2020 年２月 17 日までに診断された 19 例（７人の男児と 12 人の女児，年齢 3.0
歳［SD：2.5］）、グループ２は、2020 年２月 18 日～４月 20 日までに診断された 10 例で（７人の男児と３人の女児，年齢 7.5 歳［SD：3.5］）、10 人のうち８人の患児で SARS-CoV-2に対する IgG と IgM 抗体の一方または両方が認められた。２つのグループでは、疾患の発生率（グループ１対グループ２：0.3 対 10）、平均年齢（3.0 対 7.5 年）、心血管系の病変（2/19
対 6/10）、KDDS（Kawasaki disease shock syndrome）(0/19 対 5/10)、MAS（macrophageactivation syndrome）（0/19 対 5/10）、ステロイド補助療法の必要（3/19 対 8/10）で有意に異なっていた（全て p<0.01）126。
☆４月 27 日～５月７日の 11 日間に、パリの大学病院の小児科に 17 人の川崎病の患児が入院したが、2018 年１月以降の２週間毎の川崎病での平均入院数は１人で、有意に多かった

M. Wei, et. al. Novel Coronavirus infection in hospitalized infants under 1 year of
age in China. JAMA, 323, 1313-1314, April 7, 2020.
125 N. Parri, et. al. Children with Covid-19 in pediatric emergency departments in Italy.
N Engl J Med, May 1 (online), 2020.
126 L. Verdoni, et. al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italianepicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study. Lancet, May 13,
2020.
124

47

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

（ポワソン発生率比 13.2［95%CI：7.3-24.1］，p<0.001）。年齢の中央値は 7.5 歳（3.7-16.6）
で、59％はサハラ・アフリカやカリブの系統だった。11 人が川崎病ショック症候群（KDSS）
で集中治療が必要で、12 人に心筋炎が認められた。全患児で発症初期に顕著な消化器症状が認められ、炎症マーカーが高レベルだった。14 人（82％）は、最近の SARS-CoV-2 への感染を示す検査結果だった（PCR 検査陽性 7/17，IgG 抗体陽性 14/16）。全患児で臨床経過は良好だった。５人で、入院中に中等度の冠動脈の拡張が認められた127。
［本論文は査読前の preprint。
］◎４月半ばの 10 日間の間に、全例の無い８人の過剰炎症性ショックの小児患者のクラスターに気付いた。非典型的な川崎病（川崎病ショック症候群）または毒素性ショック症候群（典型的には、週に 1，２人の患者）に似ていた。全患児は、それまで元気で健康だった。
６人がアフロ・カリブ系で、５人が男性だった。１人以外は、75 センタイル以上の体重だった。４人の患児は COVID-19 の家族内感染に暴露されていることが分かっていた。患児の臨床症状は似ていて、緩むことの無い発熱（38-40℃），様々な発疹，結膜炎，末梢の浮腫，全体的な四肢の痛み、強い消化器症状だった。全患児が血管麻痺性のウォーム・ショ
ックを起こし、輸液による蘇生に反応し難く、循環動態を支えるためにノルアドレナリン
やミルリノンの投与を要した。多くの患児は目立った呼吸器症状は無かったが、７人の患児は循環動態の安定のために人工呼吸を要した。他の注目すべき所見としては、少量の胸水，心嚢液貯留，腹水などで、びまん性の炎症が示唆された。臨床検査では、CRP，プロ
カルシトニン，フェリチン，中性脂肪、D ダイマー等の上昇等の感染・炎症の所見が認められたが、１児でアデノウイルスとエンテロウイルスが同定されただけだった。心電図は非特異的だったが、心エコーではエコー・ブライトな冠血管を認め、１児では大きな冠動
脈瘤となった。１児は難治性ショックとなり、ECMO を装着したが、大きな脳血管の梗塞のために死亡した。
全患児は最初の 24 時間に免疫グロブリンの静注と抗生物質が投与され、続いて６人の患児でアスピリンが投与された。退院後、死亡児を含む２児から SARS-CoV-2が陽性に出た128。
［より多くの患児が COVID-19 であった可能性が示唆されている。］○３週目の新生児（21 歳の女性から 36 週で誕生）の COVID-19 重症化例（改善、退院）も報告されている129。

J. Toubiana, et. al. Outbreak of Kawasaki disease in children during COVID-19
pandemic: a prospective observational study in Paris, France. medRxiv preprint doi:
https://doi.org/10.1101/2020.05.10.20097344
128 S. Riphagen, et. al. Hyperinflammatory shock in children during COVID-19
pandemic. Lancet, May 6 (online) 2020.
129 A. C. Munoz, et.al. Late-onset neonatal sepsis in a patient with Covid-19. N Engl J
Med, April 22 (online), 2020.
12748

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

○小児と青年の COVID-19 患者に関する 1065 人（444 が 10 歳未満、553 人が 10 歳以上
19 歳以下）を対象 18 の臨床研究（17 が中国、１がシンガポール）のレヴューでは、大部分の小児・青年は、発熱，乾性咳，疲労感などの軽度の呼吸器症状や無症状で、画像上の主たる所見は、気管支の肥厚やスリガラス状陰影で、無症状者についても報告されていた。
１例だけ、13 ヶ月の乳児の重症例があった。10 歳未満の死亡例は報告されていなかった130。
○パリで３月 17 日の隔離政策後の１週間に来院した３ヶ月未満の小児 14 人のうち、５人は鼻腔咽頭拭い液の PCR 検査で COVID-19 と診断された。全て男児で、機嫌が悪く熱があったが、呼吸器症状は、初診から退院まで無かった。４人の患児は筋弛緩や傾眠慶應、うめき声などの神経学的徴候があったが、脳脊髄液は全て正常でＰＣＲ検査も陰性だった。
全患児は解熱剤だけで急速に軽快し、1-3 日後には退院した131。
○３月前半でマドリッドでの小児患者のスクリーニングでは、365 人の患児のうち、41 人（11.2％）が SARS-CoV-2 陽性だった。41 例中 25 例が入院し、４例が集中治療室に入って鼻カニューレ以上の酸素投与が必要だった。１例だけが既往症があった（再発性の喘鳴）。
死亡例は無かった。初診時の診断は、上気道感染症 34％（14）、原因不明熱 27％（11）、ウ
イルス性肺炎 15％（6）、気管支炎 12％（5）、胃腸炎・嘔吐 5%（2）、細菌性肺炎 5％（2）、
喘息 2％（1）だった。２人（5％）に B 型インフルエンザの合併感染を認めた132。
◎６人の PCR 検査陽性の軽症の母親から生まれた新生児は、アプガースコアも正常（生後１分 8-9、生後５分 9-10）で、喉の拭い液も血液も PCR 陰性だった。全ての新生児の血清から SARS-CoV-2 に対する抗体が検出された。IgG と IgM が上昇していた２人の母親から生まれた２人の新生児は、IgG も IgM も上昇していて、1 人が IgG 125.5, IgM 39.6AU/mL、
1 人が IgG 113.91, IgM 16.25 AU/mL（正常は<10AU/mL）だった。３人の新生児は、IgGは上昇していたが (75.49, 73.19, 51.38 AU/mL) 、IgM は正常範囲だった。それらの３人の母親の IgG は上昇していて、２人は IgG も上昇していた。1 人の新生児は、IgG も IgMも正常だった。IL-6 は全ての新生児で上昇していた。全ての新生児に症状は無かった133。

R. Castagnoli, Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
infection in children and adolescents. JAMA April 22 (online), 2020.
131
N. Nathan, et. al. Atypical presentation of COVID-19 in young infants. Lancet, April
27, 2020.
132 A. Tagarro, et. al. Screening and severity of coronavirus disease 2019 (COVID-19) inchildren in Madrid, Spain. JAMA Pediatrics, April 8 (online), 2020.
133
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March 26 (online), 2020.
13049

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（９）重症度・予後因子☆武漢の２つの病院に入院した 191 人（退院 137 人、院内死 54 人）の患者を対象とした後向きコホート研究では、48％（91）に基礎疾患が認められた（高血圧 30％（58）、糖尿病
19％（36）、冠動脈疾患８％（15））
。多因子解析では、院内死が、高齢、SOFA スコア、入院時の D ダイマー１μg/mL 以上と有意に相関していた。ウイルス排出期間は、生存者で中央値 20.0 日（IQR17.0〜24.0）、最長 37 日であったが、死亡者では死亡まで続いた134。
◎武漢の入院患者の前向きコホート研究（41 例）では、ICU 症例（13）は、非 ICU 症例（28）に比較して、白血球上昇、リンパ球減少、PT 延長、D ダイマー上昇、アルブミン低下、総ビリルビン上昇、LDH 上昇、各種サイトカイン（IL2、IL7、IL10、GCFS、IP10、
MCPT１A、TNTα）上昇が、有意に認められた135。
◎武漢の病院の COVID-19 患者 183 人の死亡率は 11.5％で、死亡者は、生存者に対し、入院時の D ダイマーと FDP が有意に高く（p＜0.01）、
PT と APTT が有意に長かった（p<0.01；
P<0.05）。死亡者の 71.4%が DIC のクライテリアに合致したが、生存者は 0.6％だった136。
◎武漢における入院患者 323 人の検討では、標準治療は患者の帰結に改善を示さなかった。
多変数解析では、65 歳を超える年齢（p<0.001），喫煙（p=0.001），疾患の危機的状態（P=0.002），糖尿病（p=0.025），高感度トロポニンⅠ高値（>0.04 pg/mL，p=0.02），白血球増多（>10ｘ109/L，p<0.001），好中球増多（>75ｘ109/L，p<0.001）は予後の悪さを予測した。一方、睡眠薬の投与は良好な予後と相関し（p<0.001）、それは生存率の解析でも確認された137。
◎76 人の COVID19 患者の入院時の鼻腔・咽頭拭い液の調査では、中等症以上のウイルス濃度が軽症者の約 60 倍高かった。軽症者 21 人では早期にウイルスの消失が認めら、90%
で発症後 10 日以内に認められなくなったが、中等症以上の 10 人では、全例発症後 10 日を超えてウイルスが認められた。入院時の鼻腔・咽頭拭い液のウイルス濃度が、COVID19 の
重症度と予後の有用な測定因子となり得る138。
F. Zhou, et. al. Clinical Course and risk factors for mortality of adult inpatients with
COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet, 395, 1054-1062,
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135 C. Huang, et. al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in
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136 N. Tang, et. al. Abnormal coagulation paramaters are associated with poor prognosis
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137 L. Hu, et. al. Risk factors associated with clinical outcomes in 323 COVID-19
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138 Y. Lui, et. al. Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19. Lancet Infec Dis,
134

50

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

［これに対し、18 人の SARS-CoV0-2 陽性者の鼻腔と喉の拭い液検体では、17 人の有症状者では高いウイルス濃度が発症後直ぐに認められ、鼻腔の方が喉よりも高く、また、無症者の陽性者のウイルスの濃度も同等であったとして、無症状陽性者の感染性を示唆している研究もある139。
］☆湖北州での 7337 人の COVID-19 確定患者を対象とした多施設後ろ向きコホート研究では、952 人が事前に２型糖尿病に罹患していた。２型糖尿病を合併症していた患者は、糖尿病の無い患者に比較して、より多くの医療上の介入を必要とし、死亡率が有意に高く（7.8％
対 2.7％，補正ハザード比 1.49［95％CI：1.13-1.96］，p＝0.005）、多様な臓器障害がより多く認められた。また、血糖コントロールが良い糖尿病患者（血糖値変動 3.9-10.0 nmol/L）
は、悪い患者（血糖値の上限＞10 nmol/L）に比べ、著しく低い在院死亡率であった（1.1％
対 11.0％、補正ハザード比 0.14［95%CI：0.03-0.60］，P=0.008）140。
◎国内症例 28 例の検討では、下痢、リンパ球数 1000/μL 以下、フェリチン 430 ng/mL 以
上、CRP 2.5 mg/dL 以上、CT 上の浸潤影が重症化のリスク因子として挙げられ、これらのリスク因子の個数は、発症から PCR 陰性化までの日数と強い相関を示した141。
☆☆３月 10 日～４月７日、スローン・ケタリングでは、症状の有る患者に SARS-CoV-2 検査を行い、26％（530/2035）が陽性だった。研究対象とした 423 人のがん患者のうち、40％（168）が COVID-19 のために入院し、20％（84）が重症呼吸器疾患となり、9％（39）は人工呼吸器を必要とし、９％（39）が死亡した。多変量解析では、入院の予測因子は、年
齢≧65 歳（オッズ比 1.58［95%CI 1.00-2.50］，p=0.05），非白人（1.59［1.04-2.46］，p=.003），
ステロイド（1.85［1.06-3.22］，p=0.03），90 日以内の免疫チェックポイント阻害剤（3.06［1.35-7.20］，p=0.007）だった。また、重症呼吸器疾患の予測因子は、年齢≧65 歳（ハザード比 1.80［95%CI 1.14-2.84］，p=0.01），90 日以内の免疫チェックポイント阻害剤（3.03［1.53-5.98］，p=0.001）だった142。
［本論文は査読前の preprint。免疫チェックポイント阻害剤と COVID-19 の関係は不明]

March 19 (online), 2020．
139 L. Zoiu, et. al. SARS-CoV-2 viral load in upper respiratory specimens of infectedpatients. N Engl J Med, 382;12, March 19, 2020．
140 L. Zhu, et. al. Association of blood glucose control and outcome in patients with
COVID-19 and pre-existing Type 2 diabetes. Cell Metabolism 31, June 2, 2020.
141 倉島一喜ほか．新型コロナウイルス肺炎患者における重症化因子の検討．日本感染症学会ホームページ（2020 年３月 31 日公開）
142
E. V. Robilotti, et. al. Determinants of severity in cancer patients with COVID-19
illness. medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.04.20086322
51

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（10）嗅覚・味覚☆☆軽症の PCR 検査陽性 COVOD-19 患者 204 人（年齢の中央値 56 歳、女性 52.0％）を対象とする調査で、嗅覚・味覚の変化は 64.4％（130/202）の患者で認められ、SNOT-22のスコアの中央値は４（IQR 3-5）で 23.8％が５だった。130 人のうち、34.6％（45）が鼻閉感を訴え、疲労（68.3％）、乾性・湿性咳（60.4％）、発熱（55.5％）の頻度が高かった。
全患者に関して、嗅覚・味覚の異常が他症状より先に起こった患者が 11.9％（24/202）、他症状と同時が 22.8％（46/204）、他症状の後が 26.7%（54/202）だった。嗅覚・味覚が唯一の症状だった患者は 3.0％（6/202）だった。嗅覚・味覚障害は、女性において、男性よりも有意に多かった（72.4％対 55.7％）143。
［SNOT-22 のグレードは、none (0)、very mild (1)、mild or slight (2)、moderate (3)、severe(4)、as bad as it can (5)］◎３月 24 日から 29 日までの間に、アプリを通じて症状を報告した 1,573,103 人のうち、26.4% （410,598）が１つ以上の COVID-19 の症状を報告した。それらの中で、COVID-19の RT-PCR 検査を受けていたのは 1702 人で、579 人が陽性、1123 人が陰性だった。
COVID-19 陽性者の 59.4％に嗅覚・味覚障害の症状があり、19.0％の陰性者に比べて多かった（オッズ比 6.75［95%CI 5.25-8.27］, p=1.90×10-59）。また、嗅覚・味覚障害，発熱，持続する咳，疲労感，下痢，腹痛，食欲不振の組み合わせで、感受性 54%［44-63］，特異性 86%［0.80-0.90］で COVID-19 陽性を予測するモデルが構成出来た。このモデルを、症状を報告しているのに公的には検査を受けていない 410,598 人に適用して考えると、その中の 13.06%［12.97-13.15］が既にウイルスに感染していると考えられた144。

（11）眼症状◎中国の COVID19 と診断された 38 人を対象とする研究で、鼻腔咽頭拭い液の PCR 検査
で陽性だった 28 名（73.7％）のうち、２人（5.2％）は、結膜の検体でも PCR 検査陽性だ
った。38 人のうち 12 人（31.6％［95CI：17.5-48.7］）に、結膜充血，結膜浮腫，流涙症，分泌物増加など、結膜炎と整合的な眼徴候があった。単変量解析では、眼症状の有る患者
は、無い患者と比較して、白血球数と好中球数が多く、プロカルシトニン，CRP，LDH の値が高い傾向があった。眼症状のあった 12 人のうち、11 人（91.7％［95％：61.5-99.8］）
は PCR 検査で鼻腔咽頭拭い液が陽性で、その中の２人は、結膜検体も陽性だった145。
G. Spinato, et. al. Alternations in smell and taste in mildly symptomatic outpatientswith SARS-CoV infection. JAMA, April 22 (online), 2020.
144
C. Menni, et. al. Loss of smell and taste in combination with other symptoms is astrong predictor of COVID-19 infection. medRxiv preprint doi:
https://doi.org/10.1101/2020.04.05.20048421
145 P. Wu, et. al. Characteristics of ocular findings of patients with coronavirus disease143

52

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○30 歳男性の COVID-19 確定患者で、発症後 13 日目に両側の急性濾胞性結膜炎を認め、結膜からの検体の PCR 検査（サイクル閾値 31）でウイルス RNA が存在していた。結膜検
体は、発症後 14 日目、17 日目も SARS- CoV-2 陽性で、19 日目に陰性となった146。
◎12 人の COVID-19 成人患者（男女６名ずつ，25-69 歳，発症後 11-33 日）の網膜と光干渉断層法（OCT）での所見の検討では、12 人全員で神経節細胞と内側網状層、特に両目の乳頭黄斑束に、過反射性部位が認められた。OCT アンギオと神経節複合体分析では正常だった。４人の患者では、眼底検査，カラー眼底写真，無赤（red-free）イメージで、僅かな脱脂綿状の点と網膜アーケードの微小出血が認められた。全員の視力と瞳孔反射は正常で、眼球内炎症の所見も無かった147。
［患者は発症後 11～33 日目で、重症例は無かった。
］（12）CT 画像☆武漢の 81 人の患者の CT スキャン画像（第１群：発送前の CT、第２群：発症後１週間以内の CT,第３群：発症後１週間から２週間の CT、
第４群：発症後２週間から３週間の CT）の後ろ向き観察研究では、主要な異常パターンは、両葉 79％（64/81）、末梢 54％（44/81）、
不明瞭 81％（66/81）、スリガラス様陰影 65％（53/81）で、右下葉が 27％（225/849 区画）で多かった。第１群（15 人）では、主要なパターンは、片葉（9.60％）、多発性（8.53％）
スリガラス様陰影（14.93％）だった。第２群（21 人）では、病変部位は速やかに拡大し、両葉（19.90％）、びまん性（11.52％）、多くのスリガラス様陰影（17.81％）となった。その後、スリガラス様陰影の割合は減少し（第３群（30 人）の 57％（17）、第４群（15 人）の 33％（５））
、浸潤影と混合パターンが増えた（第３群の 40％（12）、第４群の 53％（8））
148。

◎マカオ大学では、4154 人の患者からの 617,775 枚の胸部 CT 画像を用いて、新型コロナ
ウイルス感染症（NCP）を診断し、他の一般的な肺炎や健常人から鑑別できる臨床応用可
能なＡＩシステムを開発した。中国内での１回の後向き研究と３回の探索的前向き研究、

2019 (COVID-19) in Hubei Province, China. JAMA Ophthalmol, March 31 (online),
2020.
146
L. Chen, et. al. Ocular manifestations of a hospitalised patient with confirmed 2019
novel coronavirus disease. Br J Ophthalmol, April 7 (online), 2020.
147 P. M. Marinho, et. al. Rentinal findings in patients with COVID-19. Lancet, May 12(online), 2020.
148 H. Shi, et. al. Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in
Wuhan, China: a descriptive study. Lancet Infect Dis, 20, 425-434, 2020.
53

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

及び中国外のデータを用いた計５回の研究では、正診率 84.11％～91.20％，感受性 86.67%～94.74%，特異性 82.26％～90.0%だった。放射線科医８人との比較では、若手医師（4人,5-15 年の臨床経験）の成績を上回り、半ばの年長医（４人，15-25 年の臨床経験）のと同等だった。
ＡＩシステムでの加重過誤は 9.29％だったが、専門医では 7.14%～19.15％で、平均 13.55％だった。若手医師をＡＩを用いた診断で補助したところ、若手医師の２週間後の加重過誤でみた成績は、年長医と同等となった。さらに、ＡＩを用いて肺の陰影と相関する臨床指標を同定し、これらを用いて予後予測のシステムを構成した。これらの臨床データと肺陰影を合わせて高リスク群と低リスク群に分けた場合、高リスク群（133/158 が死亡）の生存率は、低リスク群（37/274 が死亡）に比較して、顕著に低かった（p＜0.001）149。
○COVID19 の３人の確定患者（喫煙，喘息，閉塞性肺疾患，他の肺異常の既往無し）が、D ダイマーの上昇 (>1000 ng/mL)と臨床的な肺塞栓疑いのためにデュアル・エナジー（dualenergy） CT を撮影した。これら３人に肺塞栓は認められなかったが、過去に報告例の無い明らかな灌流異常が認められた。振り返ってみると、少なくとも９人の COVID19患者で、同様の所見があった。典型的な COVID-19 の CT 所見に加ええて、主として肺の不透明な領域の中や周辺での、かなりの近位・遠位の肺血管の拡張と屈曲を認めた。デュアル・エナジー CT での主要な３所見は、肺血管灌流像に認められた。肺の不透明な領域の近位の肺の増加した灌流，末梢肺の不透明性に対応する末梢灌流の低下領域、末梢の肺浸潤の領域を取り囲む灌流増加の輪であった。肺血管の拡張は、機能障害を起こした、び
まん性の炎症過程における領域的な血管拡張の過剰活性化の状況の中で、正常で生理的な低酸素性肺血管収縮の相対的な不全によるものと考えられた。さらに、モザイク状の灌流
パターンは、気管支の肥厚や分泌の所見に対応するものではなく、気道の疾患が主たる低酸素血症の主要な潜在的要因と考えられた。肺灌流異常は、肺血管の拡張と相俟って、ガス交換が障害された領域に向かっての肺内のシャントの存在を示唆しており、悪化する呼吸と灌流とのミスマッチと臨床的な低酸素血症を引き起こしていると考えられた150。
［肺梗塞では、灌流低下を伴う末梢の不透過性が認められるが、肺梗塞は１例も無かった。
更に、肺梗塞部位への区域的な増加した灌流は、非常に非典型的である。末梢の灌流増加の輪は、肺血栓で報告されてきたものでは無く、一度、細菌性肺炎が報告されていたが、３人の COVID19 患者の血液・喀痰の培養も陰性で、細菌が合併感染しているとは考えられなかった。COVID19 に対する炎症性応答は、ウイルス感染症より細菌感染症に似ていると考えられた。
］

Clinically applicable AI system for accurate diagnosis, quantitative measurements
and prognosis of COVID-19 pneumonia using computed tomography. Cell, in press. doi:
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.045
150 M. Lang, et. al. Hypoxaemia related to COVID-19: vascular and perfusion
abnormalities on dual-energy CT. Lancet Infect Dis, April 30(online), 2030.
149

54

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

○濃厚接触や海外渡航の経験が無く、感染経路が不明で有症状者のため PCR 検査を行った
46 例では、全例で画像上の肺炎像が認められた。画像上肺炎像を認めて PCR 陽性だった８
例では、画像上肺炎像を認めて PCR 陰性だった 29 例に比べ、AST（P=0.0007），ALT（P=0.005），LDH（P=0.04），ヘモグロビン（p=0.04）が有意に高く、また、CT 上で
crazy-paving pattern（スリガラス影内部に網状影を伴うパターン）が有意に多く認められた（3/8 対 1/29，ｐ＝0.03）151。

（13）その他◎１月４日から２月 24 日までに武漢外の中国で確認され、ウイルス暴露と発症が同定可能な 181 の検討で、COVID-19 の潜伏期の中央値は 5.1 日と推定され、症状を呈する 97.5％
は、11.5 日以内に発症していた。このことから、保守的に見積もっても、10,000 例の中で101 例は、14 日間の積極的モニタリングや隔離の後に発症すると推計された152。
◎呼吸器症状のある 1206 人の 1217 検体について SARS-CoV-2 と他の病原体を調べたところ、9.5％（116/1217）が SARS-CoV-2 陽性で、26.1％（318/1217）が他の病原体陽性だった。
SARS-CoV-2 陽性だった検体の 20.7％（24/116）に、陰性だった検体の 26.7％（294/1101）に、他の病原体が認められた。病原体としてはリノウイルス／エンテロウイルス（6.9％），
RS ウイルス（5.2％），他のコロナウイルス（4.3％）などが多く、SARS-CoV-2 陽性検体と陰性検体とで、差は認められなかった153。
○SARS-CoV-2 とインフルエンザの合併感染した４例（53 歳〜81 歳）では、臨床経過は、
COVID-19 の一般的な経過と特に変わった点は認められていない154。
☆☆アメリカの６つの大学病院の ICU に入院した 256 人の患者を対象とした研究では、患者の年齢と BMI は逆相関しており（p=0.0002）、若年者の入院例は、高年齢者よりも肥満である傾向が認められた。
この傾向に性差は無かった。全患者の BMI の中央値は 29.3 kg/m2
で、26 未満は 25％だけで、25％は 34.7 を超えていた155。

長崎忠雄ほか．感染経路が不明で SARS-CoV-2 検査を施行した有症状者 46 例の検討．
日本感染症学会ホームページ（2020 年５月 12 日公開）．
152 S. A. Lauer, et. al. The incubation period of coronavirus disease 2019 (COVID-19)
from publicly reported confirmed cases: Estimation and Application. Ann Internal Med,March 10, 2020.
153 D. Kim, et. al. Rates of co-infection betweenSARS-CoV-2 and other respiratory
pathogens. JAMA April 15 (online), 2020.
154 E. Cuadrrado-Payán, SARS-CoV-2 and influenza virus co-infection. Lancet, May 5(online), 2020.
155
D. A. Kass, Obesity could shift severe COVID-19 disease to younger ages. Lancet,
151

55

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

○ニューヨークでの、自己免疫疾患の基礎疾患のある COVID-19 患者 86 例（PCR 検査確
定例 59 例，強い疑い例 27 例）の前向き研究では、72％（62/86）が生物由来製剤やヤーヌ
スキナーゼ阻害剤等の抗サイトカイン剤の投与を受けていて、入院を要した患者は 16％（14/86）だった。入院を要した患者は、外来診療で対応した患者に比べ、高齢で、高血圧・糖尿病・慢性閉塞性肺疾患の合併が多かった。入院群と外来群で自己免疫疾患の種類の分布は類似していたが、入院患者ではリウマチ性関節炎が多かった。抗サイトカイン剤の投与を受けていた患者の割合は外来群の方が入院群よりも高かった（76％［55/72］対 50％［7/14］）。抗サイトカイン投与を受けていた患者のうち、入院を要したのは 11％（7/62）だった。しかし、多因子解析後も、経口グルココルチコイド（入院群 29％［4/14］対外来群 6％［4/72］）、ヒドロキシクロロキン（入院群 21％［3/14］対外来群 7％［5/72］）、メト
トレキセート（入院群 43％［6/14］対外来群 15％［11/72］）の投与を受けていた患者は、入院群で多かった。これらの所見は、COVID-19 確定例に限っても同様だった。14 人の入院患者のうち、観察期間終了までに 79％（11）が退院し、２人が入院中であった。重症例
２例の１例では IL-6 が上昇し、ARDS のため人工呼吸を受け、もう１例は死亡した。これ
ら２例とも、抗サイトカイン剤の投与は受けていなかった156。
［論文でも、研究結果の評価に悩んでいる。COVID-19 に対する抗サイトカイン剤投与の功罪に関しては、不明な点が多い。
］☆3712 人の COVID-19 患者を対象とする、RT-PCR の回転閾値から推定されるウイルス量と患者の年齢との関係の研究では、ウイルス量は、小児を含む年齢分類で、有意な違いは無かった157。
［本論文は査読前の preprint。とても若くても大人とウイルス量は大きくは変わらないた
め、学校や幼稚園の無制限な再開には注意を要する。］◎フランスと米国における COVID-19 流行による移植用臓器の調達と臓器移植への影響に関する研究では、COVID-19 感染者の増加と実質臓器の臓器移植数の減少との間に強い一時的相関を認めた。COVID-19 流行開始からの死体臓器移植全体の減少は、フランスでは90.6%、米国では 51.1％だった。両国で、移植数減少が最も大きいのは腎移植であるが、心臓，肺，肝臓など、生存率を意味のある程度に上昇させる臓器についても、相当の影響が認められた。COVID-19 の増加と移植用臓器の調達の減少の相関は、COVID-19 の少ない

April 30 (online), 2020.
156 R. Haberman, et. al. Covid-19 in immune-mediated inflammatory disease－Caseseries from New York. N Engl J Med, April 29 (online), 2020.
157 T. C. Jones, et. al. An analysis of SARS-CoV-2 viral load by patient age. doi:
https://doi.org/10.1038/d41591-020-00016-y56

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地域でも認められていて、COVID-19 の地域的な感染率を超えた世界的・国全体の効果であることが示唆された158。
☆イスラエルで、３月１日～４月５日に、COVID-19 と同様の咳・呼吸困難・発熱の症状のある患者の鼻腔咽頭検体を PDR 検査の SARS-CoV-2 陽性率は、1979-1981 年生まれのBCG 接種を受けた世代と、1983-1985 年生まれの BCG 接種を受けていない世代の間で、有意な差は無かった［11.7％（361/3,064）対 10.4％（299/2,869）；差 1.3％［95％CI：-0.3％-2.9％、p=0.09］。また、人口 10 万人当たりの陽性率でも有意差は無かった（接種有り群で121 人，
接種無し群で 100 人;差 10 万人当たり 21 人
［95％CI：10 万人当たり-10-50、
p-0.15］）］159。両者で１例ずつ重症例があり（人工呼吸 or ICU）
、死亡例は無かった。

☆フランスの１医療機関での、酸素吸入を必要とし、胸部 CT で肺の後部に病変がある患者
で、挿管が不要で、意識混濁の無い患者を対象としたうつ伏せの体位（Prone Position：PP）
に関する前向き研究では、対象となった 24 人の患者のうち、４人（17％）は、１時間以上
PP に耐えられず、５人（21％）は 1～3 時間耐え、15 人（63％）は３時間以上耐えられた。
入院から最初の PP までの期間の中央値は１日（IQR：0-1.5）で、鎮静剤も抗不安剤も用いなかった。６人の患者は PP に反応し（PP 前より PaO2≧20％）、全患者 24 人の中では25％（95％CI：12-45）、３時間以上うつ伏せに耐えた患者 15 人の中では 40％（20-64）を占めた。３人の患者では反応が持続した（最反転後も PP 前より PaO2≧20％）。３時間以上 PP を続けた患者では、PaO2 の平均値（SD）は、PP 前の 73.6（15.9）mmHg から PP
中の 94.9（28.3）mmHg に増加した（差 21.3 mmHg［95%CI：6.3-36.3］，p=0.006）。再反転後は、PP 前と有意な差は認められなかった（p=0.53）。どの患者にも、大きな合併症は無かったが、４人で PP 中に背部痛を認めた。10 日の経過観察期間に、５人の患者で人工呼吸が必要となり、そのうち４人は PP に１時間以上耐えられず、72 時間以内に挿管が必要となった患者だった160。
◎４月２日の時点で、ミラノの１医療機関で、15 人の COVID-19 患者（平均年齢［SD］
59 歳［6］，13 人が男）が ICU 外でうつ伏せの体位（Prone Position：PP）での非侵襲的換気療法（NIV）を受けていた。PP での NIV 開始からの期間の中央値は５日（IQR：3-10）だった。４月２日における PP での NIV 回数の中央値は２回（IQR：1-3）で、合計した持続時間の中央値は３時間（IQR：1-6）だった。ベースラインと比較して、全患者で、PP 中

A. Loupy, et. al. Organ procurement and transplantation during the COVID-19
pandemic. Lancet, May 11 (online), 2020.
159 U. Hamiel, et. al. SARS-CoV-2 rates in BCG-vaccinated and unvaccinated young
adults. JAMA, May 13 (online), 2020.
160 X. Elharrar, et. al. Use of prone position in nonintubated patients with COVID-19
and hypoxemic acute respiratory failure. JAMA, May 15, 2020.
15857

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

（PP 開始後 60 分）及び PP 後（PP 終了後 60 分）の呼吸数は減少した（共に p<0.01）。
全患者で、PP 中の SaO2 と PaO2：FiO2 が改善した（共に p<0.01）。12 人（80％）の患者で、PP 後も、ベースラインと比べて、SaO2 と PaO2：FiO2 の改善は続いていて、２人（13.3％）ではベースラインと同様で、１人（6.7％）で悪化した。11 人（73.3％）の患者
は、PP 中に楽になったと感じており、４人（26.7％）はベースラインと変わらないと感じていた。13 人（86.7％）の患者は PP 後、ベースラインより楽になったと感じていて、２人（13.3％）はベースラインと変わらないと感じていた。14 日目の経過観察の時点で、９人の患者は退院して帰宅し、１人は改善して PP を終了し、３人は PP を続けており、１人は挿管されて ICU に入り、１人は死亡していた161。
［NIV の対象患者は、フェイスマスクでの高濃度酸素投与でも SaO2＜94％となる軽症～
中等症の患者］○臨床医の判断で PCR 検査を行った 188 人中、PCR 検査陽性例は 21 人（11.2%）だった。
単変量解析では、濃厚接触歴がある場合（52.4%対 10.2％，p<0.001），海外渡航歴が有る場合（19.0%対 3.6%，P=0.016），感染症科を受診した場合（95.2%対 36.5%，p<0.001），
入院の場合（100%対 77.8%，P=0.016），呼吸器または上気道症状がある場合（95.2％対56.3％，p<0.001）が、そうでない場合よりも、有意に陽性率が高かった162。
）、

Ⅵ．医療従事者◎２月 24 日時点で、中国の 77262 人の COVID19 感染者の内、3387 人（4.4％）が医療従事者であった。その内、４月３日時点で、23 人の死亡が報告されている。平均年齢 55 歳（29
歳～72 歳）、男性 17 名、女性６名。13 人が内科医、８人が外科医、１人が心電図技師、1
人が看護師。COVID19 治療の特命を受けた呼吸器専門医は 2 人だけだった。３月 31 日時
点で、他地域から湖北省に来た 42600 人の医療従事者に COVID19 の感染は報告されていない。十分な注意と防護により、医療従事者を感染から守ることが出来ると考えられる163。
☆１月 29 日から２月３日、中国の 34 病院の 1257 人の医療従事者（64.7%（813）が 26～
40 歳；76.7％（964）が女性；60.8％（764）が看護師・39.2％（493）が内科医；60.5％

C. Sartini, et. al. Respiratory parameters in patients with COVID-19 after using
noninvasive ventilation in prone position outside the intensive care unit. JAMA, May 15,2020.
162 佐々木秀悟ほか．臨床医の判断で SARS-CoV-2 PCR 検査を施行した際の陽性率およびリスク因子に関する検討．日本感染症学会ホームページ（2020 年 5 月 12 日公開）．
163 M. Zhan, et. al. Death from Covid-19 of 23 health care workers in China. N Engl J
Med, April 15 (online), 2020．
16158

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（760）が武漢の病院の医療従事者；41.5％（522）が最前線の医療従事者）の調査で、抑うつ（50.4%（634））、不安（44.6％（560））、不眠（34.0％（427））が認められた。これ
ら全ての症状について、看護師、女性、最前線、武漢が、それぞれ、他の医療従事者より有意に高く認められた164。
◎１月 28 日から３月 13 日までにワシントン州キング・カウンティの SARS-CoV-2 陽性が確認された医療従事者 48 人の調査では、77.1%（37/48）が女性で、77.1％（37/48）が直接の患者ケア、残りは行政補助や、環境サービスや管理の従事者だった。50.0％（24/48）
が長期ケア施設で、27.1%（13/48）が外来患者の診療所で、12.6％（6/48）が急性期病院で、３人は１つ以上の関係機関で働いていた。最も多い初発症状は咳（50.0％，24/48）、発熱（41.7%，20/48）、筋肉痛（35.4%，17/48）だった。16.7％（8/48）の医療従事者は発症時、発熱，咳，息切れ，喉の痛みが無かった。これらの中で最も多かったのは悪寒、筋肉痛、鼻炎、不快感だった。１人は、疾病経過中全く熱，咳，息切れ，喉の痛みの症状が無く、症状は鼻炎と不快感だけだった。他の７人では、発病から現在の COVID-19 のスクリーニングのために用いられている症状発現までの期間の中央値は２日（1-7 日）だった。仮に筋肉痛と悪寒がスクリーニングのクライテリアに入っていたならば、医療従事者での症例検出率は、83.3%（40/48）から 89.6%（43/48）になっていた。64.4％（31/48）が、何らかの症状が有りながら中央値２日（1-10 日）働いていた165。
☆イギリスのニューカッスルの NHS で実施された呼吸器症状のある医療従事者のスクリーニング検査では、1654 人に対して行われた 1666 回の検査で、240 回（14％）がSARS-CoV-2 陽性だった。陽性者と陰性者に年齢差は無かった。12 人は、症状が再発した
ために繰り返し検査を行ったが、１人で 14 日後に行った２回目で陽性だった。①直接患者に接触する医療従事者（医師，看護師等）、②直接患者に接しないが、感染リスクの高い医療従事者（検査室の職員等）、③非臨床職員（事務職員，秘書等）に分けた場合、がスクリーニング対象者の 81％（834/1029）が①、8％（86）が②、11％（109）が③だった。SARS-CoV-2
陽性率は、①②③で差は無かった166。
［医療従事者の感染の多くは、患者と接して起こっているわけではない。
］◎ロンドンの無症状の医療従事者を対象としたスクリーニング検査で、400 人の参加者から
経時的に５回鼻腔検体を採取して SARS-CoV-2 の PCR 検査を行ったところ、陽性率は、３J Lai, et. al. Factors associated with mental health outcomes among health care
workers exposed to Coronavirus Disease 2019. JAMA, March 23, 2020．
165
E. J. Chow, et. al. Symptomatic screening at illness onset of health care personnel
with SARS-CoV-2 infection in King County, Washington. JAMA, April 17 (online), 2020.
166 E. Hunter, et. al. First experience of COVID-19 screening of health-care workers in
England. Lancet, April 22, 2020.
16459

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月 23 日からの連続する５週間で、１週目 7.1%（28/396［95%CI：4.9-10.0］），２週目 4.9%（14/284［95%CI：3.0-8.1］），３週目 1.5%（４/263［95%CI：0.6-3.8］），４週目 1.5%（4/267［95%CI：0.6-3.8］），５週目 1.1％（3/269［95%CI：0.4-3.2］）だった。７人が２回連続陽性、１人が３回連続陽性だった。44 人の陽性医療従事者のうち、12 人（27％）は、陽性となった検体採取の前後の週は無症状だった。医療従事者における４週間に６分の１に減少する感染率の低下は、ロンドンの一般市民の感染率と重なっており、無症状の医療従事者への COVID-19 への感染は、院内感染より、市中感染状況を反映していると考えられた167。
☆小児の透析室で、13 人の患児と 25 人の医療従事者の症状，鼻腔咽頭スワブの PCR 検査と SARS-CoV-2 に対する抗体検査を週に１回ずつ経時的に行った研究では、０日目（３月25 日）に 1 人の患児が発熱と全身症状で PCR 検査を受け、陽性結果となり、以後、７日目、14 日目、19 日までの検体で陽性が続いた。この患児は以後、隔離室で透析を受けた。
０日目から７日目までの間に、２人の医療従事者が上気道症状と熱があったが、PCR 検査
は陰性だった。
これらのうち１人は、
21 日目に SARS-CoV-2 に対する抗体陽性となったが、PCR 検査は３回とも陰性だった。21 日目までに 11 人（44％）の医療従事者と３人（23％）の患児が抗体陽性となったが、７日目～21 日目に発症した研究対象者はいなかった。PCR
陽性結果が出ていた患児の診療に直接従事した医療従事者は、誰も抗体陽性とならなかった。臨床症状無く抗体陽性となった２人の患児の診療に従事した 11 人の医療従事者のうち２人が抗体陽性となった。両者とも無症状であったが、１人は PCR 検査で陽性だった168。
［医療従事者の SARS-CoV-2 に対する抗体保有率は高い。仕事での感染か市中感染かは不明。医療従事者の抗体の有無の情報で、抗体陽性の医療従事者を SARS-CoV-2 の患者の診療に当てる等の対応が可能となる。
］

Ⅶ．数理疫学・介入効果検証☆☆米国におけるコロナウイルス OC43 と HKU1 の流行の季節変動、免疫、交差免疫デー
タを用いた SARS-CoV-2 の流行のモデルを用いた推計では、最初の最も大きなパンデミッ
クに続いて、冬季の再興が起こると予測された。他の介入方法が無い以上、social distancingの成功は集中治療の Capacity を超えるか否かで、これを避けるためには、2022 年まで長期に渡る、または間歇的な social distancing が必要となる。拡大した集中治療の Capacity
や有効な治療法は、social distancing の効果を高め、集団免疫の獲得を早める。SARS-CoV-2に対する免疫の広がりと長さを決定するために継続的な抗体検査が至急必要である。明ら
T. A. Treibel, et. al. COVID-19: PCR screening of asymptomatic health-care workers
at London hospital. Lancet, May 7 (online), 2020.
168 D. S. Hains, et. al. Asymptomatic seroconversion of immunoglobulins to SARS-CoV-2
in a pediatric dialysis unit. JAMA, May 14 (online), 2020.
167

60

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かな発症例が無くなったとしても、感染再興の可能性は 2024 年まであるため、SARS-CoV-2の surveillance は続ける必要がある169。
［基本再生産数は 2-2.5，ウイルスの感染力は social distancing により 60%，夏期に 40％減少するものと仮定。
論文の推計では、米国で救命救急を必要とする症例について、病院が現在収容可能な数
を下回る数のまま維持した状態で、集団免疫を獲得するためには、2020 年５月中旬まで現在の社会的距離政策を実施した上、８月・10 月下旬～年末、2021 年２月～４月、６月及び 2022 年以降の同時期に social distancing を繰り返し実施する必要がある。救急救命用の病床の数を２倍に増やしながら、他の仮定をそのまま維持すると、はるかに良い見通しが見られ、2021 年半ばまでに、１ヶ月又は２ヶ月間隔で３回、2021 年末の１ヶ月間 social
distancing を実施した場合、2022 年７月までに集団免疫を獲得できる。
social distancing では誰にも免疫が出来ないため、20 週の social distancing で基本再生産
数を 60％削減した場合、再興時のピークは、感染抑制が無い場合と同様に高くなる。ピーク時の患者数を最も抑えるのは、social distancing の強さと長さの調整により、間欠的な social
distancing の間にある期間毎に、ほぼ均等に発症患者数を割り振ることである。また、季節変動を考慮すると、介入を行った後の流行再興時のピークと感染者数は、何も介入を行わなかった場合よりも大きくなり得る。強い social distancing は免疫の無い人を高率に保つため、晩秋から冬季に基本再生産数が上昇して再興が起こった場合、強度の感染を引き起こす。］☆中国の COVIOD-19 報告例と移動データ、メタ人口モデルとベイズ推計を用いた研究では、１月 23 日の旅行禁止以前の 86%（95%CI：82-90）の感染は報告されていないと推計された。一人当たりの推計では、報告されていない感染の感染率は報告されている感染の55%（46%-62%）であるが、母集団が大きいため、報告されていない感染は、報告例の 79%の感染源であった170。
［SARS-CoV-2 の地理的拡大の速さと、ウイルスの封じ込めの難しさを裏付けている。］☆☆メタ人口疾患感染モデルを用いた旅行抑制の効果の研究では、１月 23 日の武漢の旅行禁止は、中国全体の感染の進行を 3～5 日遅らせただけだったが、顕著な効果は海外で起こっていて、２月中旬までの患者の流入を 80%近く低減させた。また中国本土との 90%の持続的な渡航制限は、50%以上の感染性制御に成功しない限り、感染にほとんど影響を与えなかった171。

S. M. Kissler, et. al. Projecting the transmission dynamics of SARS-CoV-2 throughthe postpandemic period. Science, April 14, 2020.
170
R. Li, et. al. Substantial undocumented infection facilitates the rapid disseminationof novel coronavirus (SDARS-CoV-2). Science, March 16, 2020.
171 M. Chinazzi, et. al. The effect of travel restrictions on the spread of the 2019 novel
coronavirus (COVID-19) outbreak. Science, March 6, 2020.
16961

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☆☆北京、上海、深圳、温州、その他 COVID-19 確定者の多かった 10 の中国の地域では、
瞬間再生産数は、感染抑制政策が執られた１月 23 日以来低下し、１以下のままだった。31の湖北州外の地域の死亡率は 0.98%（95%CI:0.82-1.16）で、湖北州の 5.91％（95%CI：
5.73-6.09）の約５倍低かった。感受性者―感染者―回復者のモデルを用いた推計では、感染規模が小さい間の介入の緩和は（瞬時再生産数＞１）、たとえ積極的な再介入が疾患の流行を元のレベルに戻せるとしても、累積症例数を緩和の長さを係数として指数関数的に増加させると考えられた172。
☆深圳の１月 14 日から２月 12 日まで 391 人の COVID-19 患者と 1286 人の濃厚接触者を調査した研究では、感染者が隔離されたのは、発症から平均 4.6 日（95%CI：4.1-5.0）だった。濃厚接触者の追跡調査は、1.9 日（95%CI：1.1-2.7）分短縮した。家庭内接触者と旅行同行者は、他の濃厚接触者よりも高い感染リスクがあった（オッズ比 6.27［95％CI：
1.49-26.33］；7.06［1.43-34.91］）。家庭内の２次感染率は 11.2％（95%CI：9.1-13.8）で、子供も大人と同様に感染していた（10 歳以下の子供：7.4％，全体 6.6％）。観察された再生
産数は 0.4（95CI：0.3-0.5）で、平均の発症間隔（serial interval）は 6.3 日（95CI：5.2-7.6）
だった173。
◎武漢の感染を、①何の介入も無かった時期（12 月８日～１月９日）、②春節で多くの人の移動のあった時期（１月 10 日～22 日）、③交通制限と自宅での隔離（１月 23 日～２月１日）、④中央での隔離と治療（２月２日～16 日）、⑤広範な症状調査（２月 17 日～３月８日）の５期について分析した研究では、毎日確認される確定症例数は、第３期をピークに地理的な場所・性別・年齢の違いに関わりなく減少したが、子供と青年では増加した。全期にわたる毎日の確定例の割合は、医療従事者において、一般人より高かった（130.5/100 万［95%CI：123.9-137.2］対 41.5/100 万［95%CI：41.0-41.9］）。重症・危篤例の割合は、５期にかけて、53.1%から 10.3%に減少した。重症の危険性は年齢とともに上昇した。20-39
歳の重症・危篤例は 12.1％であったが、80 歳以上の高齢者では 41.3%で（リスク比 3.16
［95%CI：3.31-3.95］）、20 歳未満では 4.1％（リスク比 0.47［95%CI：0.31-0.70］）。１月
26 日以前の実効再生産数は 3.0 以上で変動していたが、２月６日以後は 1.0 以下となり、３月１日以後は 0.3 以下になった174。
K. Leung, et. al. First-wave COVID-19 transmissibility and severity in China outside
Hubei after control measures, and second-wave scenario planning: a modelling impact
assessment. Lancet, 395, 1382-1393, April 25, 2020.
173 Q. Bi, et. al. Epidemiology and transmission of COVID-19 in 391 cases and 1286 of
their close contacts in Shenzen, China: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis,
April 27, 2020.
174
A. Pan, et. al. Association of public health interventions with epidemiology of the
COVID-19 outbreak in Wuhan, China. JAMA, April 10（online）, 2020.
172

62

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

☆武漢と上海の流行前後の人の接触調査データと、湖西省の接触追跡情報を解析したとこ
ろ、COVID-19 による social distancing の期間中は、毎日の人の接触は、1/7～1/8 に減少
し、ほとんどの人の接触は家庭内に限定された。０～14 歳の子供は、15～64 歳の大人よりも感染しにくく（オッズ比 0.34［95%CI：0.24-0.49］）、65 歳以上の高齢者は、より感染し易かった（オッズ比 1.47［95%CI：1.12-1.92］）。これらのデータから social distancing と学校閉鎖が感染に与えた影響を検討するための感染モデルを作成したところ、中国で流行時に実施された social distancing は、それだけで COVID-19 を抑制するのに十分だった。
予防的な学校閉鎖は、それだけで感染を阻止することは出来ないが、ピーク時の症例数を40～60％減少させ、感染を遅らせた175。
◎イタリアの研究者は、COVID-19 感染のモデル作りについて、診断された感染者と未診断の感染者を区別する重要性を指摘し（診断された感染者は、典型的には隔離され感染を起こす可能性が減るため）、その区別に基づくモデルを作成した。このモデルは、致死率と感染の拡がりの誤解を説明するのにも役立つ。イタリアの現実のデータと対比し、介入策実施の可能なシナリオをモデル化したところ、Social distancing による抑制は、広範囲な感染の検査と感染者の追跡とを組み合わせることが、COVID-19 を終息させるために必要と考えられた176。
○症例報告と人の動きと公衆衛生的介入等を含むデータを用いた、武漢の封鎖の最初の 50
日の効果の研究では、武漢の遮断は、他の都市への COVOD-19 の到達を 2.91 日（95%CI：
2.54-3.29）遅らせていた。先制的な感染抑制手段を採った都市は、後に感染抑制を開始した都市よりも、最初の１週間の平均症例数は有意に少なかった（13.0［7.1-18.8］対 20.6
［14.5-26.8］）。市内の公共交通の停止や商店の閉鎖、会合の禁止などは、症例数の減少と相関していた。国家の緊急対応は、２月 19 日までの最初の 50 日は、COVID-19 感染症の大きさを抑え、かなりの発症数を抑えた177。
◎武漢のリアルタイム移動データと旅行歴を含む症例の詳細なデータを用いて、中国全体の都市の感染について患者の移入が果たす役割を解明し、感染抑制策の影響を確認する研究では、初めは、中国の CVID-19 症例の中国での空間的な分布は、人の動きで良好に説明可能だった。感染抑制策実施後は、報告例の統計は武漢外の局地的な感染の連鎖を示して

J. Zhang, et. al. Changes in contact patterns shape the dynamics of the COVID-19
outbreak in China. Science, April 29 (first release), 2020.
176 G. Giordano, et. al. Modelling of the COVID-19 epidemic and implementation of
population-wide interventions in Italy. Nature Med, April 22 (online), 2020.
177 H. Tian, et. al. An investigation of transmission control measures during the first 50
days of the COVID-19 epidemic in China. Science, March 31 (first release), 2020.
175

63

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

いたが、人の動きと症例の関係が減少し、ほとんどの場所で症例数の伸び率はマイナスになった。中国で実施された根本的感染抑制策は、実質的に COVID-19 の感染拡大を抑えた178。
○武漢から温州に流入した人による温州市での感染拡大の研究では、温州では、基本生産数は 2.9［95%CI：1.8-4.5］であった。疑い例，無症状感染者，有症状者，隔離，回復・死亡等の動きを考慮に入れたモデルを作成したところ、実際のデータに良く適合した。推計
では、封じ込め政策が採られた後、温州の感染は、２月末に減退し、３月初めに終了すると考えられた。仮に、無症状感染者を 50%隔離出来た場合、半年間での累積感染者数は 440（SEM16）まで減少するが、反対に、隔離が診断から５日遅れる場合には、15576 人（1554）に増加すると推計された179。
☆モデルを使って感染者と接触者の自宅での隔離（欧米でのデータを用い、家庭内接触率
を 50％，社会的接触率を 75％低減，接触者の全体的な接触率は 50%と推定）と施設での隔離の効果（中国のデータを用い、家庭内での接触率を 75%，社会的接触率を 90%低減と推定）を比較した研究では［基本再生産数を２，介入後は徐々に減少と仮定し，400 万人の都市がモデル］、何も介入を行わない場合と比較し、自宅での隔離は、感染のピークを８日遅らせ、ピーク時の感染者数を 7100 人［IQR：6800-7400］減少させ、半年間の感染者数を190000 人［IQR：185000-194000］（約 20％）減少させたのに対し、施設での隔離は、感染のピークを 18 日遅らせ、ピーク時の感染者数を 18900 人［IQR：18700-19100］減少さ
せ、半年間の感染者数を 546000 人［IQR：540000-550000］減少（約 57%）させた180。
［感染者と接触者を自宅ではなく、施設で隔離することが重要である。
］☆香港大では、１月１日から 24 日までの間に、武漢から出て行くか、武漢を経由して、全
中国の 296 の県へ移動した 1147 万 8484 人の人々の携帯電話のデータを基にした計算を行った。第１に、隔離政策が移動を止めた有効性を認めた。第２に、武漢からの人口の流出の分布を用い、全中国の２月 19 日までの COVID-19 感染症の相対的頻度と地理的分布を正確に予測できた。第３に、確定症例の予測だけでなく、初期に高い感染リスクがある地域を同定するため、感染の中心地域から発生するリスクを操作可能とする、人口移動データを用いた時空的な“リスク源”モデルを開発した。第４に、このリスク源モデルを用いて、武漢からの人口流出を基に、COVID-19 の地理的な拡散と拡大状況を統計的に導出した。モ

M. U. G. Kraemer, et. al. The effect of human mobility nd control measures on the
COVID-19 epidemic in China. Science, March 25 (first release), 2020.
179 Y. Han, et. al. Epidemiological assessment of imported coronavirus disease 2019
(COVID-19) cases in the most affected city outside of Hubei province, Wenzhou, China.
JAMA Network Open, April 23, 2020.
180
A. Wilder-Smith, et. al. Institutional, not home-based, isolation could contain the
COVID-19 outbreak. Lancet, April 29 (online), 2020.
17864

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

デルは、異なる地域での時間経過に伴う COVID-19 の市中感染リスクを見積もるための基準となる傾向と指標を産生した181。
☆英中米の研究では、疫学的データと無名化された人の動きのデータを用い、中国全体での異なる流行と介入のシナリオをシミュレートする、日々の旅行ネットワークを用いたモデル枠組みを開発した。２月 29 日に、中国本土で合計 114,325 人（IQR 76,776-164,576）の COVID-19 患者がいると推計され（85%は湖北州）、県毎の推計患者数と報告患者数は高度に相関し（p<0.001，R2=0.86）、都市毎の患者の有無に関する予測は感受性 （91%,280/308），特異性（69%, 22/32）だった。仮に政策的介入が無かったならば、患者数は 67倍（IQR 44-94）増加したと推計された。異なる介入の効果は様々だった。早期の患者検出と隔離は、接触抑制と social distancing より多くの感染を防いだと推計されたが（５倍対2.6 倍）、接触抑制が無ければ長期には患者は大きく増えるため、組み合わせた介入は最も強力で最も迅速な効果を上げた（患者のピークは１週間後）。仮に介入が１週間、２週間、３週間早かったとすれば、患者を 66% （IQR 50-82)、 86% (8190)、95%（93-97）減少
させることができ、感染が拡大した地域 308 から、192、130、61 に減少したと推計された。
逆に、介入が１週間、２週間、３週間遅れていたとすれば、３倍（IQR 2-4)、７倍（5-10）、
18 倍（11-26）増加したと推計された。２月 17 日からの旅行制限を解除したとしても、social
distancing による介入（例えば平均で 25％の接触減少）を４月下旬にかけて維持できれば、中国全体に渡って、患者の増加に結び付かないと考えられた182。
☆ビッグデータ研究と疫学の専門家を呼び集めて COPE（Coronavirus Pandemic
Epidemiology）コンソーシアムを立ち上げ、COVID-19 の症状を追跡するモバイル・アプ
リを開発し、英国では３月 24 日に、米国では３月 29 日に開始され、５月２日までに 280
万人以上の利用者を集めた。利用者は、居場所，年齢，ハイリスク因子，症状，医療機関への受診，COVID-19 テスト結果，治療，結果等を経時的に自己報告する。無症状者の利用も奨励されている。ソフトウェアは頻繁にアップデートされ、COVID-19 に関する知見に応じて利用者への質問を変更していく。様々な研究の対象者に対し、このアプリ利用が紹介される。最初の英国の５日間で、利用者は 160 万人（平均年齢 41 歳，19-90 歳，75％
が女性）となった。３月 27 日までに症状を報告した 265,851 人の中で、最も多かった症状
は疲労感と咳で、次いで、下痢，熱，無嗅覚で、息切れは稀だった。COVID-19 が疑われる症状のあった人の中で PCR 検査を受けたと報告したのは 0.4%（1,176）だけだった。一般には咳と疲労感の一方又は両方により検査を受けた人が多かったが、それらは、陽性結果の感受性が特に高いわけではなかった。同様に、下痢だけが症状で、他の症状が無い人
J. S. Jia, et. al. Population flow drives sapio-temporal distribution of COVID-19 in
China. Nature, April 29 (online), 2020. doi: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2284-y
182 S. Lai, et. al. Effect of non-pharmaceutical interventions to contain COVID-19 in
China. Nature, May 4, 2020.
181

65

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

に陽性者は居なかった。咳と疲労感と少なくとももう１つの症状がある人が、陽性者の中で、陰性者に比べ多かった。特に、無嗅覚は、熱よりも陽性の感受性が高い症状だった。
熱だけでは特に鑑別性あるわけではなかったが、他の症状もあると、陽性の頻度が高くなった。これらのことから、複合的な、或いは３つ以上の症状がある人が優先的に検査を受けるべきだと考えられたが、これらのうち 20%は検査を受けていなかった。
これらの所見に基づき、症状に基づく加重予測モデルを開発したところ、COVID-19 を予測させる症状を報告していた利用者が居た地域では、5-7 日目に公的に報告される
COVID-19 確定例の増加が認められ、逆に、予測させる症状の報告が減った場合には、数日後の確定例の減少が認められた183。
☆2,618,862 人の参加者がスマートフォンを用いたアプリに COVID-19 の可能性のある症状を報告した。SARS-CoV-2 検査を行った 18,401 人の中で、嗅覚・味覚消失の症状を報告していた参加者の陽性者の中での割合（65.03%［4,668/7,178］）は、陰性者の中での割合（21.7%［2,436/11,223］）よりも高かった（オッズ比 6.74［95%CI：6.31-7.21］）。感染可能性を予測するため症状を組み合わせるモデルを、症状を報告したアプリ利用者全員（805,753 人）からのデータに適用すると、140,312 人（17.42%）が COVID-19 感染者ではないかと予測された184。
☆英国の研究者は、1997 年～2017 年に公的診療データベース（CALIBER）に登録された
30 歳以上の個人の年齢，性，基礎疾患毎の１年生存率を計算して、SARS-Co-V-2 の流行による超過死亡を推計するモデルを作成した。population-based cohort により、多様なシナリオ（複数の感染率や SARS-CoV-2 の背景死亡率に対する相対リスクを仮定）でのCOVID-19 による超過死亡を推計した。3,862,012 人（1,957,935［50.7％］が女性，1,904,077
人［49.3%］が男性）がモデル作成に用いるデータ収集の対象となり、20％以上が高リスク者（13.7％が 70 歳超、6.7%は 70 歳以下で少なくとも１つの基礎疾患）だった。高リスク者の１年生存率は 4.46％（95%CI：4.41-4.51）と計算された。年齢と基礎疾患の組み合わせによる背景リスクへの影響は、基礎疾患によって大きなバラツキがあった。SARS-CoV-2の感染を完全抑制するシナリオ（感染率 0.001%）での英国全体での超過死亡は２人（背景死亡率に対する COVID-19 による相対リスク［RR］1.5 の場合）、４人（RR 2.0 の場合）、７人（RR 3.0 の場合）と計算された。感染を緩和するシナリオ（感染率 10％）では、それぞれ、18,347 人（RR 1.5）
，36,749 人（RR 2.0），73498 人（RR 3.0）と計算された。何ら
感染対策を行わないシナリオ（感染率 80％）では、それぞれ、146,996 人（RR 1.5）
，293,991

183

D. A. Drew, et. al. Rapid implementation of mobile technology for real-time

epidemiology of COVID-19. Science, My 5 (first release), 2020.
184 Real-time tracking of self-reported symptoms to predict potential COVID-19. NatureMed, May 11, 2020.
66

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

人（RR 2.0），587, 982 人（RR 3.0）と計算された185。
☆☆抗体検査を活用して回復者を同定し、地域拠点として配備し、感染者と感受性のある人の人的接触を回復者を通じて代替し、安全な人的接触を維持していくという、「シールド免疫」を人口規模で展開する疫学的介入モデルの研究では、「シールド免疫」は、現行の流行の全体的な負担を低減させ、その長さを実質的に減らし、social distancing と相乗的に機能することが出来ると推計された。
「シールド免疫」は、感染の可能性を下げながら、必須の物流やサービスを機能させるために必要な人的接触を維持することを目的とする。抗体検査は、良く知られた感染率を見積もる役割とともに、介入戦略にも、将来的な血漿に基づく治療の開発にも、重要である186。
☆フランスの研究者は、病院と死亡のデータに適用されるモデルを用いて、都市封鎖の効
果と現在の市中の免疫状況を推計した。3.6%の感染者が入院し、0.7%が死亡したと推計された。20 歳未満の死亡率は 0.001％で、80 歳超では 10.1%の死亡率だった。全年齢に関して、男性は、女性より入院し易く、ICU に入り易く、死亡し易かった。都市封鎖は再生産
数を 2.90 から 0.67 に減少した（77%減少）。介入策が緩和される予定の３月 11 日までに280 万人（Range：180 万-470 万）の人々、または 4.4%（2.8-7.2）の人口が感染すると推計された。都市封鎖の終了後に全抑制策が解除されれば、市中の免疫獲得は、第２派を避けるのには不十分であった187。
○ドイツの研究者は、感染抑制や緩和の政策判断に役立つ COVID-19 の短期的な予測モデ
ルを構築した。確立している疫学モデルとベイズ推論を組み合わせ、時間に依拠する新たな感染の実効成長率を解析した。COVID-19 のドイツでの感染に焦点を当て、公的に明らかにされた介入策と時間的に良好に相関する実効成長率の変化点を検出した。それによって介入策の効果を定量化し、該当する変化点を将来のシナリオと症例数に組み込むことが出来た188。
○北大の２月 28 日における COVID-19 確定例における、報告例の年齢と重症化率の非均一性から構成した統計モデルを用いた検討では、確認されている非重症例の割合は 0.44（95%CI：
A. Banejee, et. al. Estimating excess 1-year mortality associated with the COVID-19
pandemic according to underlying conditions and age: a population-based-cohort study.
Lancet, May 12, 2020.
186 J. S. Weitz, et. al. Modeling shield immunity to reduce COVID-19 epidemic spread.
Nature Med, May 7 (online), 2020.
187 H. Salje, et. al. Estimating the burden of SARS-CoV-2 in France. Science, May 13(first release), 2020.
188 J. Dehning, et. al. Inferring change points in the spread of COVID-19 reveals theeffectiveness of interventions. Science, May 15 (first release), 2020.
18567

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

0.37-0.50）で、報告例を上回る数の未確認の非重症例があると推計された189。
［本論文は査読前の preprint。］○COVID-19 の SARS-2-CoV-2 陽性の無症候者の割合を知るために、武漢から退避したチ
ャーター機の日本人を調査した北大の研究では、全退避者（565 人）の内、11.2％（63）が症状有と考えられた。PCR 検査では、５人の無症状者と７人の有症状者が COVID-19 陽性だった。ベイズ理論により、PCR 検査陽性の無症候者の割合は 41.6％（95%CI：16.7-66.7）と計算された190。
［本論文は査読前の preprint。
］○ニューヨークでの５つの行政区域での入院患者数と死亡者数を比較した研究では、Bronx
地区と Manhattan 地区の人口当たり入院患者数と死亡者数の違いに、人種，世帯収入，学歴等が関係している可能性が示唆されている191。
Bronx

Brooklyn

Manhattan

QueensStaten Island

人口／平方マイル33,721

37,16371,43421,0818,112

年齢（中央値）

34.4

35.4

37.6

39.2

40.1

65 歳以上人口（%）

12.8

13.9

16.5

15.7

16.2

黒人・アフリカ系

38.3

33.5

16.9

19.9

11.5

38,476

61,22085,06669,32082,166

貧困率（%）

27.4

19.0

15.5

11.5

11.4

学士以上の学歴

20.7

38.9

61.4

33.5

34.3

急性病院数

7

14

16

9

2

病床数／10 万人

336

214

534

144

234

検査数／10 万人

4,599

2,970

2,844

3,800

5,603

入院患者数／10 万

634

404

331

568

373

（%）
世帯収入（中央値，
USD）

（%）

人

R. Omori, et. al. Ascertain rate of novel coronavirus disease (COVID-19) in Japan.
medRxiv preprint doi: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.09.20033183
190
H. Nishiura, et. al. Estimation of asymptomatic ratio of novel coronavirus infection(COVID-19). medRxiv preprint: doi: http://doi.org/10.1101/2020.02.03.20020248［武漢を出発して 14 日間（潜伏期の 95%信頼区間より長い）経過しているが、もし、無症状者の 1 人が後日発症するとすれば、33.3%（95%CI：8.3-58.3）となる。
］
191 R. K. Wadhera, Variation in COVID-19 hospitalizations and deaths across New York
City boroughs. JAMA April 29 (online), 2020.
189

68

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

死亡者数／10 万人

224

181

122

200

143

（PCR 確定例）

(173)

(132)

(91)

(154)

(117)

○3 月１日から４月 16 日までのワシントン州の 127 の診療所からの 17232 人の外来患者の検体と、シアトル地区の３つの救急部（EDs）からの 1932 人の検体の SARS-CoV-2 陽性率を解析した研究では、ワシントン州の外来患者の陽性率は 8.4%、シアトル地区の外来患者
では 8.2%、シアトル地区の EDs 救急部では 14.4%だった。陽性率は、男性で女性より高く（ワシントン州とシアトル地区の外来患者で p＜0.01，シアトル地区の EDs で p=0.13）、
シアトル地区の EDs では、シアトル地区の外来患者より高かった（p＜0.01）。陽性率の推移を数理モデル化すると、ワシントン州の外来患者とシアトル地区の外来患者の陽性率は、
３月 28-29 日をピークにその後両者とも減少していた。シアトル地区の EDs での軌跡もピークまで同様の時間で、その後の減少はより緩やかだった。ピーク時の陽性率は、外来患者で 17.6％，EDs で 14.3%で、解析期間の終了時に、それぞれ 3.8％，9.8%だった192。
［検体の採取数は分析期間中大きくは変わっておらず、早期の積極的な物理的 distancing
が COVID-19 の流行に影響したと考えられる。］

A. K. Randhawa, Changes in SARS-CoV-2 positive rate in outpatients in Seale andWashington State, March 1-April 16. JAMA May 8 (online), 2020.
192

69

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

［２］研究的意義において重要な情報
Evidence の格付けは、研究開発の進展や病態解明のための Evidence としての重要性・新規性等を総合的に勘案して、作成者の主観に基づき決定しています。
★★★抜きん出て重要な情報★★非常に重要な情報★知っておくべき重要な情報◎とても参考になる情報◯参考になる情報

Ⅰ．ウイルスの生態★2019 年 12 月 26 日に重症呼吸障害で武漢中央病院に入院した武漢の海鮮市場の労働者の気管支洗浄液検体から同定された新型コロナウイルスのゲノム（29,903 塩基対）は、中国のコウモリに認められていた SARS ウイルス様コロナウイルスのグループに最も近かった
193。

★★★ある武漢の海鮮市場の労働者の患者から得られた新型コロナウイルスのゲノム塩基配列（29,891 塩基対）は、SARS-CoV と 79.6%一致し、あるコウモリのコロナウイルス（RaTG13）と 96.2％が一致していた。対象とした７人の患者血清では、全てコロナウイ
ルスに対する IgM、IgG 抗体価の上昇が認められ、患者の気管支洗浄液から分離された
SARS-CoV-2 は、用いた（５人）全ての患者血清によって中和された。また、SARS-CoV-2
が SARS-CoV と同様に、アンギオテンシン変換酵素Ⅱ（ACE2）を細胞内侵入の際の受容体として利用することが確認された194。
★★★咽頭部からのウイルス排出は、症状が出た最初の１週間が最も多かった（咽頭では発症時点近く、肺胞では４日目頃がピーク）。ウイルスは、喉と肺の検体からは分離された
F. Wu, et. al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China.
Nature, 569, 265-269, March 12, 2020. (online February 3, 2020)
194 P. Zhou, et. al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probablebat origin. Nature, 579, 270-273, March 12, 2020. (online February 3, 2020)［他の４人の患者のゲノム塩基配列も、相互に 99.9％一致していた。受容体結合部位である Spike（S）タンパクをコードする遺伝子配列は、他のコロナウイルスのゲノム塩基配列と大きく違っており、RaTG13（93.1％）を除き、ゲノム塩基配列の一致は 75％以下であった。SARS-CoV の S 遺伝子との主要な違いは、N 末端領域の３つの短い insertion と受容体結合領域の５つの key residue のうち４つの変化だった。］［この研究では、SARS-CoV-2 が抗 SARS-CoV 馬抗体で中和されることを確認したが、抗 SARS-CoV ヒト抗体の交差活性については、確認を要するとしている。
］
193

70

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

が、便からは、高いウイルス RNA 濃度にもかかわらず分離されず、血液や尿からもウイル
スは認められなかった。喉の検体においてウイルス複製過程の中間産物である mRNA の検出により、喉でのウイルスの活発な増殖が確認された。喉と肺の検体から異なるシークエ
ンスのウイルス群が持続的に検出され、喉と肺での独立した増殖が確認された。ウイルス
RNA の排出は、症状の消失まで続いた。９人の患者のうち４人に、味覚・聴覚異常が認められた。抗 Spike タンパク IgM と IgG、及び SARS-CoV-2 中和活性は、７日で約 50%（14日で全例）に認められたが、中和抗体価と臨床症状に高い相関は無く、また、抗体陽性の時点からのウイルス排出量は緩やかに減少していった195。
［被験者は、全て軽症の患者。ウイルスの分離には検体中に 106 copies/ml 以上が必要。］★★２つの相補的シークエンス技術を用い、SARS-CoV-2 の転写産物と修飾された転写産物の高度な解析図を作製した。DNA のナノボール・シークエンスでは、転写産物は、無数の非連続的転写が起こるため、非常に複雑であることが分かった。標準的なゲノムと９つのサブゲノム RNA に加え、SARS-CoV-2 は、融合,欠失,フレームシフト等を伴う未知のオープン・リーディング・フレームをコードしている転写産物を産生していた。ナノポール
直接 RNA シ－クエンスより、ウイルスの転写産物に少なくとも 41 の修飾部位を認め、最も頻繁なのは、AAGAA の基調だった。修飾された RNA は修飾されていない RNA より短
いポリ A 末尾となっていて、修飾と 3’末尾の関係が考えられた196。
◯中国南部の密輸市場におけるマレーザンコウ（Malayan pangolin）から、SARS-CoV-2の関連ウイルスの２つのサブ系統に属するセンザンコウ関連ウイルスがメタ・シークエンスによって同定され、そのうちの１つは、SARS-CoV-2 の受容体結合領域と強い類似性を示していた197。
［マレーセンザンコウは、新型コロナウイルスの宿主の可能性があり、人畜共通感染症を予防するために生鮮市場から除去されるべきであると指摘している。
］★ マレーセ ンザンコ ウか ら分離さ れた或る コロ ナウイル ス（ Pangolin-CoV）では 、SARS-CoV-2 の E, M, N, S 遺伝子と、それぞれ 100%，98.6%，97.8%，90.7%のアミノ酸の同 一性を認め た。特に、 Pangolin-CoV の S タ ンパクの 受容体結合領 域は事実 上
SARS-CoV-2 同一で、一つの重要でないアミノ酸が異なるだけだった。ゲノムの比較分析
では SARS-CoV-2 は、Pangolin-CoV 様のウイルスと、コウモリの RaTG13 様のウイルス

R. Wölfel, et. al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-19.
Nature, 1 April (online), 2020.
196 D. Kim, et. al. The architecture of SARS-CoV-2 transcriptome. Cell, 181, May 14,
2020.
197 T. T.-Y. Lam, et. al. Identifying SARS-CoV-2 related coronaviruses in Malayan
pangolins. Nature, March 26, 2020.
19571

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

の組み換えから由来したと考えられた。Pangolin-CoV は、分析した 25 のマレーセンザン
コウのうち、17 匹から検出された。感染したセンザンコウでは症状と組織学的な変化を認め、Pangolin-CoV に対する抗体は、SARS-CoV-2 の S タンパクに対しても反応した198。
［SARS-CoV-2 と極めて類似したコロナウイルスの分離は、頻繁に商いされるセンザンコ
ウが SARS-CoV-2 の中間宿主として働く可能性を示唆しており、野生動物の交易が効果的に抑制されない限り、公衆衛生に対する将来の脅威を意味する。
］◯コウモリの RmYN02 ウイルスは、全ゲノムで 93.3%，1ab 遺伝子で 97.2%の核酸がSARS-CoV-2 と一致しており、報告されている中で最も SARS-CoV-2 近いウイルスである。
しかし、RmYN02 は、SARS-CoV-2 と、受容体結合領域のシークエンスは 61.3%しか一致しておらず、ACE2 には結合しないと考えられた。重要なのは、RmYN02 は、SARS-CoV-2と同様に、Spike タンパクの S1・S2 サブユニットの結合部に、複数のアミノ酸が挿入されているという特徴があり、そのような挿入が、動物のウイルスの中で自然に起こるということを実証している199。
［SARS-CoV-2 の S タンパクの S1 と S2 サブユニットの境界領域には、多塩基性（フーリン）の開裂があり、それが SARS-CoV-2 の特徴で、全ての SARS-CoV-2 に共通している。
RmYN02 は、S1・S2 の境界領域に３つのアミノ酸残基（PAA）の挿入がある。両者の挿入は同一でなく独立して生じていると考えられるが、自然界で認められるということは、
自然に発生し、組み換えが起こったものと考えられる。RmYN02 は、2019 年５月～10 月に中国のユナン州から集められた 227 のコウモリの検体のメタゲノム解析から同定された。
］◎オランダの研究者は、ヒト小腸のオルガノイドの中で、SARS-CoV と SARS-CoV-2 は速やかに小腸細胞に感染することを、共焦点顕微鏡と電子顕微鏡で確認した。続いて、感染性のあるウイルス粒子を強い力価で認めた。mRNA の解析では、ウイルスに対する反応の遺伝的プログラムの強い誘導を認めた200。
◯ドイツの研究は、直腸の培養細胞と初代非転換直腸オルガノイドを用い、SARS-CoV-2のヒト腸上皮細胞における生態を解析した。ヒト腸上皮細胞は、SARS-CoV-2 の感染，複製，感染性ウイルス粒子の産生の全てを支えていた。特に、腸上皮細胞は、SARS-CoV-2を伝搬するのに、最も良い培養モデルとなっていた。ウイルス感染はとても強い内因性のK. Xiao, et. al. Isolation of SARS-CoV-2-related coronavirus from Malayan pangolins.
Nature, May 7 (online), 2020.
199 H. Zhou, et. al. A novel bat coronavirus closely related to SARS-CoV-2 contains
natural insertions at the S1/S2 cleavage site of the spike protein. Current Biol, in press.
https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.05.023
200 M. M. Lamers, et.al. SARS-CoV-2 productively infects human gut enterocytes.
Science, May 1 (first release), 2020.
198

72

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

免疫応答を誘導したが、そこではタイプⅢインターフェロンを介する応答が、タイプⅠイ
ンターフェロンに比べて、SARS-CoV-2 の複製と拡散の抑制に顕著に効果的だった201。
◯香港大学では、或る種の馬蹄コウモリに由来する、増殖させることの出来る小腸のオル
ガノイドを作製し、コウモリの腸上皮を再現した。
このオルガノイドは、
とても SARS-CoV-2に感染し易く、ウイルスの強い複製力も認められた。また、ヒトの小腸のオルガノイド中の SARS-CoV-2 の活発な複製を明らかにし、更に、下痢症状のある COVID-19 患者の便検
体から感染性あるウイルスを分離した202。
◯ヒト ACE2 レセプターを発現させたトランスジェニック・マウスに SARS-CoV-2 を感染させた研究では、体重減少と肺でのウイルスの増殖が認められた。典型的な組織病理は著明なマクロファージとリンパ球の肺胞間質への浸潤を伴う間質性肺炎と、肺胞腔内への単球の蓄積だった。ウイルス抗原は、気管支上皮細胞，マクロファージ，肺胞上皮に認められた。これらの現象は、SARS-CoV-2 が感染した野生のマウスでは認められなかった203。

Ⅱ．Spike タンパクと ACE2★★★SARS-CoV-2 の受容体は、細胞膜タンパクである ACE2 であり、SARS-CoV-2 のSpike タンパクが ACE2 に結合した後、宿主側細胞膜のセリンタンパク分解酵素である
TMPRESS2 で切断され、Spike タンパクが活性化されることにより、SARS-CoV-2 の外膜と宿主細胞が融合して SARS-CoV-2 が細胞内に侵入する204。
［既存の TMPRESS2 阻害剤が SARS-CoV-2 の感染を抑制出来る可能性があり、東大のナ
ファモスタット（フサン）の臨床研究の基礎情報となっている。
］★SARS-CoV-2 の Spike 糖タンパクの受容体結合領域は、SARS-CoV の Srike タンパクとM. L. Stanifer, et. al. Critical role of type Ⅲ interferon in controlling SARS-CoV-2
infection, replication and spread in primary human intestinal epithelial cells. bioRxiv
preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.24.059667
202 J. Zhou, et. al. Infection of bat and human intestinal organoids by SARS-CoV-2.
Nature Med, May 13, 2020.
203 L. Bao, The pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 transgenic mice. Nature, May 7(online), 2020.
204 M. Hoffmann, et. al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRESS2 andis blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 181, 271-280, April 16, 2020．
［本研究では、SARS 回復期患者血清は、SARS-CoV より低い効率ではあるが、SARS-CoV-2の細胞内侵入を防いだ。同様に SARS-CoV の S1 分画に対するウサギの血清は、SARS-CoVと SARS-CoV-2 の両方の細胞内侵入を効率的に防いだが、SARS-CoV の方がより効率的だ
った。
］
201

73

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

同様の結合性（1.2 nM 対 5.0 nM）を持つ。SARS-CoV-2 の Spike 糖タンパクは、S1/S2
サブユニットの間の境に４つのアミノ酸残基（Pro681、Arg682、Arg683、Ala684）が入ることによるフーリン（furin）蛋白の開裂（cleavage）があり、他の SARS 関連コロナウ
イルスとの違いとなっている205。
★SARS-CoV-2 の Spike タンパクの３量体の多くの場合の状態は、３つの受容体結合領域のうち１つが上向きに回転して受容体に結合し易い立体配座となっている。SARS-CoV-2の Spike タンパクの ACE2 への結合性は SEARS-CoV の Spike タンパクより 10～20 倍高
かった206。
★ACE2-B0AT1 複合体は、ヘテロ２量体の２量体として集まっており、ホモ２量体化を仲介している ACE2 のコレクトリン様領域がある。RBD は、主として極のアミノ酸残基を通じて、ACE2 の細胞外ペプチダーゼ領域によって認識される207。
［B0AT1 は、ナトリウム依存性中性アミノ酸運搬タンパクであるが、ACE2 は、B0AT1 の膜交換機能の補助を行う。本研究の研究者は、ACE2 の全長は B0AT1 存在下で解明されると考えている。
］
A. C. Walls, et. al. Structure, function, and antigenicity of the SARS-CoV-2 Spikeglycoprotein. Cell 180, 281-292, April 16, 2020.
［本研究では、SARS-CoV の S のマウスのポリクローナル抗体は、SARS-CoV-2 の細胞への進入を阻止したとしている］
206 D. Wrapp, et. al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion
conformation. Science, 367, 1260-1263, 2020.
［SARS-CoV-2 の Spike タンパク（S）と SARS-CoV の S の構造は良く似ているが、
SARS-CoV では down conformation をとった場合に、N 末端領域の近傍の protomer に対して強く圧縮するのに対し、SARS-CoV-2 では三量体の中心部へ向けて近づく方向性となる。SARS-CoV-2 は RaTG13 と 98%の塩基配列が同じであるが、S1/S2 境界部のフーリンの認識部位のアミノ酸残基の挿入（‘RRAR’（SARS-CoV-2）対‘R’（SARS-CoV））］の他、29 のアミノ酸残基の違いがあり、その内、17 は受容体結合領域にある。
また、本研究では、GISAID（Global Initiative on Sharing All Influenza Data database）
から 61 の SARS-CoV-2 の塩基配列を解析し、これらの間に、実質的 SARS-CoV-2 の Spike
タンパクの構造と機能に実質的に影響を与えないと考えられる９つのアミノ酸の代替しか起こっていないことを確認している。
更に、本研究では、SARS-CoV の受容体結合領域に対する３つのモノクロール抗体（S230、m396、80R）が SARS-CoV-2 の受容体結合領域には結合しなかったと報告している。
］
207
R. Yan, et. al. Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length
human ACE2. Science, 367, 1444-1448, 2020.
［SARS-2-CoV-2 RBD と SARS-CoV RBD は類似していたが、その ACE との結合面（interface）には、多くのアミノ酸配列の違いと構造変移が認められた。α1 鎖の N 末端では、SARS-CoV-2 RBD と SARS-CoV RBD では、ASN439/Arg426、Gin498/Tyr484、Asn501/Thr487 の違いがあり、また、最も顕著な違いは Lys417 と Val404 の違いだった。
更に、結合面には Leu455/Tyr442、Phe456/Leu443、Phe486/Leu472、Gln493/Asn479、Asn501/Thr487 の、α1 鎖の C 末端には、Phe486/Leu472 の置き換えがあった。
］
205

74

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

◎SARS-CoV-2 の Spike タンパクの受容体結合部位より遠方の、SARS-CoV からの変化の少ない抗原性認識部位（epitope）に結合する SARS 患者の回復期血清から分離された中和抗体である CR3022 は、SARS-CoV-2 にもより弱い結合性で結合するが、CR3022 が epitopeを認識するのは、Spike タンパクの３量体のうち少なくとも２つが、上向きの態勢でやや回転している必要がある208。
★SARS-CoV-2 は Spike タンパクの C 末端が ACE2 と作用して結合体を作る。この結合対の結晶構造は SARS-CoV-2 の ACE2 の結合構造は SARS-CoV と類似しているが、重要なア
ミノ酸残基の違いが ACE2 との相互作用を強め、SARS-CoV-2 の方が ACE2 とより約４倍
強い結合性を持つ。また、SARS-CoV-2 の Spike タンパクの C 末端と ACE2 の結合体は、
SARS-CoV と異なる抗原性を持つ209。
★SARS-CoV-2 の受容体結合領域（RBD：Receptor Biding Domain）は SARS-CoV の RBDに比較して、ACE2 と有意に強い結合性を持つ。両者のアミノ酸残基の違いにより、ACE2と SARS-CoV-2 RBD の結合体は、より圧縮した構造となっており、また、結合面における２つの重要部位を安定させていた210。

M. Yuan, et. al. A highly conserved cryptic epitope in the receptor-binding domains of
SARS-CoV-2 and SARS-CoV. Science, 3 April (first release), 2020.
209 Q. Wang, et. al. Structural and functional basis of SARS-CoV-2 entry by using
human ACE2. Cell 181, May 14, 2020.
［ACE2 の 24 のアミノ酸残基のうち 15 のアミノ酸は、SARS-CoV-2 の方が SARS-CoV より vdw 結合部位が多く、SARS-CoV-2 の C 末端の RBD の結合面（interface）では、SARS-CoV RBD に比較して、ACE2 と直接作用するより多くのアミノ酸残基（21 対 7）を持ち、それによって、より多くの vdw（ファン・デル・ワールス）結合部位（288 対 213）と水素結合部（16 対 11）の作っており、結果として SARS-CoV-2 の C 末端の RBD は、
SARS-CoV の RBD と比較して、より大きな結合面となっている。］［本研究では、SARS-CoV の S タンパク結合体領域へのマウスのモノクローナル抗体及びポリクローナル抗体は、SARS-CoV-2 の S タンパクに作用しなかったとしている。
］
210 J. Shang, et al. Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2. Nature
March 20 (online), 2020.
［SARS-CoV と他のコロナウイルスは、ACE2 の受容体結合部位（RBM：receptor binding
motif）に Pro-Pro-Ala の３残基領域を含むが、SARS-CoV-2 と RaTG13 は、
Gly-Val/Gln-Gln/Thr-Gly の４塩基領域となっていて、この違いにより異なる構造となっている。そのため、SARS-CoV-2 では、RBD の Asn487 と Ala475 の水素結合が加わって結合部位がより圧縮した構造となり、Ala475 を含む RBM がより ACE2 に近くなっている。結果として、SARS-CoV-2 の RBD は ACE2 の N 末端螺旋とより多くの結合部位を作っている。また、SARS-COV-2 では SARS-CoV に比較して、ACE2 結合面（interface）の２つの重要部位（hotspot）において、アミノ酸残基の違いによる構造変化で新たな水素結合を生じていて、安定性が増している。
］
208

75

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

★SARS-CoV-2 の Spike タンパクの受容体結合領域は、SARS-CoV と非常に似通った構造になっていて、僅かなアミノ酸残基の違いによる構造の違いが、SARS-CoV-2 の SARS-CoVと比較して、より強い結合性（4.7nM 対 31nM）につながっていると考えられた211。
★英米の研究者は、部位特異的な質量分析法により、組換え型 SARS-CoV-2 の Spike タン
パク抗原のグリカン構造を解析した212。
［SARS-CoV-2 の Spike 糖タンパクの遺伝子はプロトマー毎に 22 の N-結合型グリカンのシークオンをコードしており、タンパクの畳み込みと免疫回避に役立っていると考えられる。近位のグリコシル化した部位による SARS-CoV-2 Spike タンパクの受容体結合部位の防御が、特に受容体結合領域が下向きの立体配座を採るときに認められた。グリカンによる受容体結合部位の防御はウイルスの多くに共通して認められ、N-結合型グリカンを用いて、糖タンパクで最も保存されていて傷つき易い可能性のある領域を偽装する選択圧力があるものと考えられる。
］★健常人の様々な組織の単一細胞 RNA シークエンス（scRNA-seq）データについて
SARS-CoV-2 ウイルスの細胞侵入に関連した遺伝子の発現を検討したところ、ACE2 は全
体的に低発現で、呼吸器，角膜，食道，回腸，大腸，肝臓，胆嚢，心臓，腎臓，精巣に発現を認めた。TMPRESS2 はより広い組織で高発現していて、ACE2 がウイルス侵入の律速因子と考えられた。両遺伝子は、呼吸器系統，角膜，食道，回腸，大腸，胆嚢，総胆管で発現していた。ACE2 は肺実質の肺胞Ⅱ型上皮と呼吸器の多様な上皮細胞で発現していた。
特に杯細胞と繊毛細胞で最も高い発現が認められた。各種のウイルスに関して、ウイルスの受容体や侵入関連の遺伝子とウイルスの感染性を検討したところ、遺伝子発現と基本再
J. Lan, et. al. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to
the ACE2 receptor. Nature, March 30 (online), 2020.
［SARS-CoV-2 と SARS-CoV の RBD が ACE2 と作用するために共通して用いる 14 のア
ミノ酸部位のうち、８つのアミノ酸残基は両者に共通であり、５つは同様の生化学的特性を持つが異なる側鎖を持ち（Leu455/Tyr442、Phe456/Leu443、Phe486/Leu472、Gln493/Asn479、Asn501/Thr487）］、残りの１つは Gln498/Tyr484 部位である。これら６つのアミノ酸残基の違いにより、SARS-CoV-2 と SARS-CoV の RBM のアミノ酸残基とACE2 のアミノ酸残基との相互作用の違いが生じている。また、RBD 外でも、SARS-CoV-2
では固有の ACE2 と作用するアミノ酸残基 Lys417 があり、ACE2 の Asp30 と塩橋を作っているが、SARS-CoV ではこの部位は valine で、ACE2 との結合には関与していない。同
様に、Lys417 により、SARS-CoV-2 の表面の静電位には、SARS-CoV には無い正電荷の部位の部位がある。これらの些細な違いが SARS-CoV-2 と SARS-CoV の ACE2 受容体に対する結合性の違いになっていると考えられた。
また、本研究では SARS-CoV-2 に交差活性を持たない抗 SARS-CoV モノクローナル抗体（m396 と 80R）の抗原性認識部位（epitope）と SARS-CoV-2 RBD の結晶構造を比較して、アミノ酸残基の違いを同定している。］
212 Y. Watanabe, et. al. Site-specific glycan analysis of the SARS-CoV-2 spike. Science,
May 4, 2020.
211

76

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

生産数は相関していた。ACE2 関連遺伝子の検討では、内因性の免疫や抗ウイルス免疫等の多数の免疫関連の遺伝子が過剰発現しており、鼻の杯細胞や絨毛細胞で顕著であった213。
［鼻の細胞はウイルスに対する感受性を減少させるように、これらの免疫関連遺伝子を発現させるよう条件付けられていると考え得る。］★★ヒト，非ヒト霊長類，マウスの単一細胞 RNA シークエンスのデータを、健康体・病体を問わず活用して、ACE２と TMPRESS が共に発現している細胞の所在を調べたところ、タイプⅡの肺胞細胞と回腸の吸収機能を持つ腸上皮細胞，鼻の杯分泌細胞（goblet secretorycell）に認められた。特に、ACE２＋と ACE2－のタイプⅡ肺胞細胞の遺伝子を比較したと
ころ、タイプⅡインターフェロンの受容体遺伝子が ACE2+細胞で有意に高発現しており、また、ACE2 と TMPRESS が共に発現しているタイプⅡ肺胞細胞では、インターフェロン
で高発現する遺伝子やインターフェロンの効果に関連すると考えられる遺伝子も、有意に発現していた。ヒトの上気道の basal 上皮細胞（幹細胞や前駆細胞）を各種インターフェ
ロンで措置したところ、INFα2 と INFγ（特に INFα2）が ACE２を高発現させた。インフ
ルエンザＡ及びＢの患者と健康な対照者の鼻腔からの検体のデータを ACE2 と TMPRESSが共に発現している細胞で調査したところ、ACE2 は、インフルエンザの患者で、ウイルスに感染している細胞そのものよりも、近傍の杯細胞や扁平上皮細胞で最も高発現していていた。また、これらの細胞では、標準的なインターフェロンで刺激される諸遺伝子（ISGs）
と共に ACE2 が高発現しており、ACE2 は ISGs の 1 つではないかと考えられた214。

Ⅲ．他のタンパク★SARS-CoV-2 の RNA 依存性 RNA ポリメラーゼ（RdRp または NSp12）は、ウイルスのポリメラーゼに共通しているポリメラーゼ中心部の構造を保っているが、N 末端に、新たに同定された β 螺旋領域を持っている215。
［RNA 依存性 RNA ポリメラーゼは、コロナウイルスの機械的複製・転写の中心的な要素であり、レムデシビルの主要標的である。
］

W. Sungnak, et. al. SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal
epithelial cells together with innate immune genes. Nature Med, 26, 681-687, May
2020.
214 C. G. K. Ziegler, et. al. SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated genein human airway epithelial cells and is specific cell subsets across tissues. Cell, April 24(online), 2020. http://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.035［本研究では、インターフェロンによる ACE2 の高発現は、マウスでは認められず、種差があるとしている。
］
215 Y. Gao, et. al. Structure of the RNA-dependent RNA polymerase from COVID-19
virus. Science, April 10 (first release), 2020.
213

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◎上海の研究者らは、COVID19 ウイルスの複製・伝搬に必須のプロテアーゼである M 酵
素の結晶構造を同定・解析し、M 酵素を標的とする薬剤スクリーニング・システムを開発した。これを用いて 10000 以上の既存薬、薬剤候補、薬学的活性物質等を M 酵素阻害剤として検査した。６剤の候補が見つかり、特に脳血管攣縮抑制薬として臨床開発が行われた
エブセレンが良好な効果を示した216。
◎ドイツの研究者らは、SARS-Co-V-2 の M タンパクを α-ケトアミド阻害剤との結合体の形で構造解析した。この構造を基に、SARS-CoV-2 の M タンパクに対する最も期待できる阻害剤の候補物質を開発した。薬理動態解析によって、吸入投与が、肺の明らかな反応性と適性があることが解った217。
◎中国の研究者らは、良好な阻害活性を持つ M タンパクを標的とする２つの候補物質（11a、11b）を開発した。M タンパクと 11a、11b の複合体の結晶構造では、11a と 11b のアルデヒド群が M タンパクの Cys145 と共有結合していた。両方とも in vivo では良好な薬剤動態を示し、11a は毒性も低かった218。

Ⅳ．医薬品開発（１）治療薬★MERS-CoV の Spike タンパクと SARS-CoV-1 の Spike タンパクをリャマに接種して、それぞれに対する高い結合性を持つ単一ドメインの抗体（VHHs）を分離すると（交差中和活性は認められず）、これらの抗体は、それぞれ、MERS-CoV と SARS-CoV-1 の擬似ウイルスを中和した。VHHs の標的抗原部位を調べるため、S1，受容体結合領域（RBD），N
末端領域（NTD）への結合性を調べると、両ウイルスの S タンパクに特異的な VHHs は、
RBD を認識していた。両ウイルスの VHH と RBD の結合の結晶構造をそれぞれ解析した
ところ、相補性決定領域（CDR）の多くの接触の中で、CDR2 と CDR3 が大部分で、SARS-CoV-1 に対する VHH は ACE2 との結合部を阻害していた。また、VHHs は、水溶性の組み換え DPP4 及び ACE2 を含む実験系で、それぞれ、DPP4 及び ACE２の阻害作用を示した。SARS-CoV-１の VHH は、SARS-CoV-2 に対しても交差活性を示し、２つの VHH
Z. Jin, et. al. Structure of M pro from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors.
Nature, April 9 (online), 2020．
217 L. Zhang, et. al. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis
design of improved α-ketoamide inhibitors. Science, March 20 (first release), 2020.
218 W. Dai, et. al. Structure-based design of antiviral drug candidates targeting the
SARS-CoV-2 main protease. Science, April 22 (first release), 2020.
216

78

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

を融合させヒト IgG の Fc 領域を導入した化合物は、SARS-CoV-2 擬似ウイルスを中和した219。
★臨床グレードの組み替え型水溶性 ACE2 は、濃度依存的に SARS-CoV-2 の細胞への感染を抑制し、SARS-CoV-2 のヒト人工血管とヒト人工腎オルガノイドへの感染を阻止した220。
［組み換え型水溶性 ACE2 は、第Ⅱ相までの探索的臨床研究で使われている。
］★スタンフォード大の研究では、CRISPER-Cas13 に基づき、SARS-CoV-2 のシークエンスと肺胞上皮中の活きたインフルエンザＡウイルスの RNA を効果的に劣化させる方法を考案した。維持されたウイルス領域を標的とした CRISPER RNAs（crRNAs）を設計してスクリーニングし、SARS-CoV-2 を標的とした機能的な crRNAs を同定した。この方法は、呼吸器の上皮細胞の H1N1 インフルエンザＡウイルスの量を有効に減少させた。生物情報学的解析では、あるグループの６つの crRNAs だけが、全コロナウイルスの 90%以上を標的にすることが出来た221。
◎ヒトの細胞内の 29 の SARS-CoV-2 タンパクのうち、26 をクローニンググし、タグ化し、発現させ、それぞれとヒトのタンパクとの物理的関係を、親和性純化質量分析（AP-MS）を用いて検出し、332 の信頼性の高い SARS-CoV-2 タンパクとヒトタンパクの相互作用を同定した。これらのうち、69 の化合物（29 の FDA 承認済み医薬品，12 の治験中医薬品，
28 の前臨床化合物）によって標的とされる 66 の医薬品開発に応用できるヒトタンパクや宿主側因子を同定した。多様なウイルス検査でこれらの組み合わせをスクリーニングしたと
ころ、２組の医薬品の組み合わせが抗ウイルス活性を示した。それらは、mRNA 転写の阻害剤とシグマ１とシグマ２受容体の調節因子と考えられている薬剤だった222。
219

D. Wrapp, et. al. Structural basis for potent neutralization of betacoronavirusesby single-domain camelid antoibodies. Cell, in press. doi:
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.031［VHHs は、RBD の３つのプロトマーが全て下向きか上向きの立体配座をとる場合、これら全てのプロトマーに結合して Spike の三量体は機能できるが、ある下向きの立体配座をとるプロトマーが VHH と結合し、隣接するプロトマーが上向きの立体配座をとると、RBDは近くの VHH によって捉えられた。特に、SARS-CoV-1 では、一旦 VHH が結合すると、結合したプロトマーは、VHH が離れるか Spike タンパクが融合に向けた変換を行うまで上向きの立体配座のままとなった。VHHs は、より不安定で Spike タンパクを捉えやすくする上向きの立体配座を起こすことによって、RBD の動態を混乱させていると考えられ、これは、少なくとも部分的には中和活性のメカニズムとなっていると考えられた。
］
220 V. Monteil, et. al. Inhibition of SARS-CoV2 infection in engineered human tissue
using clinical-grade soluble human ACE2. Cell, in press.
https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00739.pdf
221 T. R. Abbott, Development of CRISPER as an antiviral strategy to combat
SARS-CoV-2 and Influenza. Cell, in press. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.020
222 D. E. Gordon, et. al. A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug
79Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

◯RNA アナログである β-D-N4-hydroxycytidine は、SARS-CoV-2 を含む多種のコロナウイ
ルスに対する抗ウイルス活性を示し、レムデシビルを含む他の核酸アナログへの耐性変異を 生 じ て い る コ ロ ナ ウ イ ル ス へ の 強 い 効 果 を 持 つ 。 EIDD-2801（β-D-N4-hydroxycytidine-5’-isopropyl ester）の経口投与は、SARS-CoV と MERS-CoVに感染したマウスにおいて、肺機能を改善し、ウイルス量と体重低下を減少させた。
MERS-CoV の in Vitro 及び in vivo における減少は、ウイルス側の変異頻度と相関しており、致死的変異の機序が支持された223。
［本論文は査読前の preprint。未だ基礎研究であるが、レムデシビル耐性ウイルスへの効果が期待される。
］◯レムデシビルとクロロキンの in vitro の研究では、レムデシビルは SARS-CoV-2 の細胞内侵入後に機能し、ヒト Vero E6 細胞に感染した SARS-CoV-2 の 90%阻止は 1.76 μM で、実験動物の生体内で到達する濃度と同様だった。また、クロロキンは SARS-CoV-2 の細胞内侵入時と侵入後に機能し、ヒト Vero E6 細胞に感染した SARS-CoV-2 の 90%阻止は 6.90
μM で、臨床上で到達している濃度だった224。
◯マカク猿を使って SARS-CoV-2 に対するレムデシビルの効果を調べた動物実験では、レムデシビル投与群（６匹）は、対照群（６匹）と反対に、呼吸器疾患の症状が無く、画像上での肺浸潤が少なかった。気管支肺の洗浄液のウイルス力価は、レムデシビル投与後 12時間後から有意に減少した。７日目の剖検において、レムデシビル投与群の肺のウイルス量は、対照群より有意に低く、肺の損傷が明らかに減っていた225。
［本論文は査読前の preprint。
］◎上海の研究者は、SARS－CoV-2 の RNA 依存性 RNA ポリメラーゼ（RdRp）の離れた形
態と、50 塩基の鋳型プライマーRNA とレムデシビルと複合体を形成した形態での結晶構造を解析し、部分的に二重鎖となった鋳型 RNA が RdRp の中心部の溝に挿入され、そこでレムデシビルは最初の複製された塩基ペアのところでプライマー線に共有結合で導入され、repurposing. Nature, April 30 (online), 2020. doi:
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9
223 T. P. Sheahan, et. al. An orally bioavailable broad-spectrum antiviral inhibits
SARS-CoV-2 and multiple endemic, epidemic and bat coronavirus. bioRxiv preprint doi:
https://doi.org/10.1101/2020.03.19.997890
224
M. Wang, et. al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged
novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res, February 4 (online), 2020.
225 B. M. Williamson, et. al. Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infectedwith SARS-CoV-2. bioRxiv preprint doi: http://doi.org/10.1101/2020.04.15.043166［レムデシビルの臨床研究では、ウイルス量を測定していないため、動物実験ではあるが、ウイルス量の減少効果を示した意義がある。
］
80Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

RNA 鎖の延長を終わらせていることを示した226。
◯オランダの研究者らは、SARS-CoV-2（及び SARS-CoV）の培養細胞への感染を中和す
るヒト型モノクローナル抗体（47D11）を作製した。この抗体は、SARS-CoV-2 S1B の ACE2への結合を阻害せず、受容体との結合 interface に干渉するのとは違った機序で中和活性を発揮するものと考えられた227。
［SARS-CoV-2 S1B 受容体結合ドメイン（アミノ酸残基 338-506）は、コア・ドメインと受容体結合サブドメイン（アミノ酸残基 438-498）から成っていて、サブドメインが螺旋状に出て受容体に直接作用する。多くの中和抗体は、この受容体結合サブドメインを標的にするが、コア・ドメインに比べて、このサブドメインの SARS-CoV と SARS-CoV0-2 のアミノ酸の同一性は実質的に低い（86.3%対 46.7%）。SARS-CoV と SARS-CoV0-2 に交差活性を持つ 47D11 は、より保存的な SARS-CoV-2 S1B 受容体結合ドメインのコア・ドメインを標的にしていると考えられる。
］◎中国の研究者は、回復期の患者から、SARS-CoV-2 に対する４つのヒト由来モノクロー
ナル抗体を分離した。全てウイルス中和活性を持っている。B38 と H4 は、ウイルスの S
タンパクの受容体結合領域（RBD）と受容体である ACE2 の間の結合を阻害する。競合試
験では、両者の抗原決定基は、RBD の異なる部位にあり、将来の臨床応用において免疫回避を防ぐため、ウイルスを標的とした抗体のペアとなり得ると考えられた。マウスのモデルにおいて、これらの抗体は、感染した肺におけるウイルスの力価を減少させた。RBD-B38
複合体の構造解析では、抗原決定基の大部分のアミノ酸残基は、RBD-ACE２の結合部位（interface）と重なっており、阻害効果と中和能の根拠が示された228。
★宿主の炎症と MERS-CoV の増幅を阻害する両面の機能を持つステロイド化合物を、化学
物質ライブラリーでスクリーニングした。吸入ステロイドであるシクレソニドは、培養細胞でのヒト・コロナウイルスの複製を阻害したが、RS ウイルスやインフルエンザウイルスの複製を阻害しなかった。SARS-CoV-2 の複製を阻害する効果のあるシクレソニドの濃度（EC90）は 6.3 μM だった。シクレソニド存在下の MERS-CoV の 11 代の連続的継代によW. Yin, et. al. Structural basis for inhibition of the RNA-dependent-RNA polymerase
from SARS-CoV-2 by remdesivir. Science, May 1 (first release), 2020.
227 Chunyan W. et. al. A human monoclonal antibody blocking SARS-CoV-2 infection.
Nature Commun, May 4 (online), 2020.
［ヒト型の重鎖と軽鎖を持つキメラ免疫グロブリンを産生するトランスジェニック・マウ
226

スを SARS-CoV の S タンパクで免疫して出来たハイブリドーマの上澄から、SARS-CoV と
SARS-CoV-2 の疑似ウイルスへの中和活性を持つ 47D11 を選び、その後、ヒト型の重鎖と軽鎖をヒト型の基盤に挿入する組み替えクローニングを行い、ヒト型に再転換している。］
228 Y. Wu, et. al. A noncompeting pair of human neutralizing antibodies block COVID-19
virus binding to its receptor ACE2. Science, May 13 (online), 2020.
81

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

って耐性変異が生じたが、それは、非構造タンパク（NSP）15 にあるアミノ酸（A25V）
１残基の置換であることが、リバース・ジェネティクスによって同定された。この変異を持った組み替えウイルスも、シクレソニドの複製抑制に耐性だった。シクレソニドの効果
はコロナウイルスに特異的で、MERS や COVID-19 患者の治療薬となり得る229。
［本論文は査読前の preprint。
］（２）ワクチン◯北京のシノベック・バイオテック社は、SARS-CoV-2 に特異的な中和抗体をマウス、ラット、ヒト以外の霊長類で誘導する SARS-CoV-2 の不活性化ワクチンを探索的に開発した。
産生された抗体は、10 の代表的な SARS-CoV-2 の系統を中和できた。3μg と 6μg の２つの異なる用量で、抗体依存性感染増強を起こすことなく、マカク猿を SARS-CoV-2 から、それぞれ部分的に、完全に守った。マカク猿の症状や血液・生化学データ、組織学的分析
による評価からは安全性が示された230。

Ⅴ．免疫応答★★SARS-CoV-2 への宿主の転写物レベルでの反応を他の呼吸器系ウイルスへの反応と比較したところ、SARS-CoV-2 感染症の細胞モデルや動物モデルでは、独特の不十分な炎症反応を示し、このことは COVID-19 の患者の転写産物や血清の検査結果でも同様だった。
上昇した各種サイトカインのレベルの中で、タイプⅠとⅢのインターフェロンが低く、IL-6が高発現していた。これらの結果から、内因性の抗ウイルス防御の低下と溢れるようなサ
イトカイン産生が相まって起こることが、COVID-19 の特徴であると考えられた231。
★イスラエルの研究者らは、Viral-Track という、ウイルス RNA を探すためにマッピング
されていない単一細胞 RNA シークエンス・データを全体的に検索するコンピューター・シ
ステムを導入して、感染した細胞と近隣細胞を転写産物で区分けし、ウイルスに誘導された発現を明らかにすることが可能になった。Viral-Track の感受性と特異性監視されていな
い態様でのＢ型肝炎ウイルスを含む、様々な感染モデルからウイルスを系統的に検出する
S. Matsuyama, et. al. The inhaled corticosteroid blocks coronavirus RNA replication
by targeting viral NSP15. bioRxiv preprint doi:
https://doi.org/10.1101/2020.03.11.987016
230 Q. Gao, et. al. Rapid development of an inactivated vaccine candidate for
229

SARS-CoV-2. Science, May 6 (first release), 2020.
231 D. Blanco-Mero, et. al. Imbalanced host response to SARS-CoV-2 drives developmentof COVID-19. Cell, 181, May 26, 2020. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.26
82

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

ことで示した。Viral-Track を軽傷と重症の COVID-19 患者の気管支肺胞洗浄液の検体に適用したところ、重症患者で、軽症患者に比べ、ウイルスが免疫系に与える劇的な影響が明らかになった。予期されない SARS-CoV-2 とヒト・メタニューモ・ウイルスとの混合感染が認められ、主として単球でのⅠ型インターフェロンのシグナリングを混乱させていることが明らかになった232。
◎SARS-CoV-2 は、Spike タンパクを通じた膜融合によって T リンパ球に感染する233。
［多くの重症 COVID19 患者で T 細胞の減少し、減少の程度が大きい程、転帰が厳しいことが報告されている。本論文の研究者は、SARS-CoV-2 は、T 細胞に感染し、T 細胞の機能を破壊していると推測している。
］

Ⅵ．動物モデル★米国感染症アレルギー研究所では、8-16 日持続する SARS-CoV-2 呼吸器感染症のマカク
猿モデルを開発した。ヒトでの感染症の重要な特徴である肺浸潤が肺画像で認められた。
高いウイルス量が全動物の鼻腔・喉の検体から、また、気管支肺胞洗浄液からも認められた。一頭では、直腸検体からの遷延したウイルス排出を認めた。マカク猿は、大部分のヒトで起こる中等症疾患を再現した234。
★香港大の研究者は、シリアン・ゴールデン・ハムスターにおける SARS-CoV-2 の病原性と感染性を明らかにした。免疫組織化学では、ウイルス接種後２～５日で鼻腔粘膜，気管支上皮，肺の浸潤部にウイルス抗原が認められ、接種後７日目にはウイルスの速やかな消失と肺細胞の過形成が認められた。ウイルス抗原は十二指腸上皮にも認められ、便中からもウイルス RNA が検出された。特に、SARS-CoV-2 は、ウイルスを接種したハムスターから、直接接触やエアロゾルを介して、ウイルス未接種のハムスターに、効率良く感染した。土
のケージ内での感染の効率はやや落ちた。ウイルス RNA は、ウイルスを接種したハムスタ
ーの鼻腔洗浄液から継続的に 14 日間検出されたが、感染可能期間は短く、ウイルス RNA ではなくて、感染性ウイルスの検出と相関した。ウイルス接種を受けたり、自然感染したハムスターは明らかに体重が減り、全てのハムスターが、中和抗体が検出されると共に回復

P. Bost, et. al. Host-viral infection maps reveal signature of severe COVID-19
patients. Cell, in press. http://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.006
233 X. Wang, et. al. SARS-CoV-2 infects T lymphocytes through its spike
protein-mediated membrane fusion. Cell Mol Immunol, April 7 (online), 2020．
234 V. J. Munster, et. al. Respiratory disease in rhesus macaques inoculated with
SARS-CoV-2. Nature, May 12 (online), 2020.
23283

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

した235。
［シリアン・ゴールデン・ハムスターにおける SARS-CoV-2 の感染は、軽症のヒトでの感染の特徴と似ている。
］◯北京の研究者らは、９ヶ月の BALB/c マウスの in vivo での選択により、マウスに順応した SARS-CoV-2 at passage 6 (MACSp6)という SARS-CoV-2 の系統を樹立した。MACSp6
は、月齢を問わず、野生の BALB/c マウスに効率的に感染し、中等度の肺炎と炎症反応を起こした。高い感染性は受容体結合領域の鍵となるアミノ酸残基（N501Y）の代替のためと考えられた。この動物モデルを用いて、或る SARS-CoV-2 受容体結合領域サブユニットのワクチンの in vivo の効果を評価したところ、高い中和抗体の産生能を示し、MACSp6
に対する完全な防御が示された236。
［この動物モデルは、SARS-CoV-2 ワクチンの in vivo 防御効果を評価するために簡易で有
効である。
］

Ⅶ．その他
★スイスの研究者らは、コロナウイルス，フラビウイルス，パラミクソウイルス等を含む
広範囲の RNA ウイルスを遺伝的に再構築するため、酵母を基礎としたゲノム合成プラット
フォームを開発した。ウイルスのサブゲノム断片を、ウイルスの分離物，クローニングされたウイルスＤＮＡ，臨床検体，合成 DNA 等から作製し、出芽酵母の中でワン・ステップ
で再集合させた。その際、ゲノムを人工酵母染色体（YAC）として保つため、形質転換関連組換え（TAR）クローニングを用いた。ウイルスを生存させるための感染性 RNA を作製するために、T7-RNA ポリメラーゼを用いた。このプラットフォームを用い、合成 DNA 断
片を受け取ってから１週間だけで SARS-CoV-2 の化学的に合成されたクローンを作製・復活させることが出来た237。
★ドイツの研究者は、SARS-CoV-2 感染によって修飾される宿主細胞の生体経路（pathway）
反応経路を同定し、これらの経路の阻害がヒト細胞におけるウイルスの複製を防ぐことを示した。臨床検体から分離された SARS-CoV-2 の感染を調べるヒト細胞の培養系を確立した。このシステムを用い、ウイルスの感染の様相を、感染後の異なる時期における転写産S. F. Sia, et. al. Pathogenesis and transmission of SARS-CoV-2 in golden hamsters.
Nature May 14 (online), 2020.
236 H. Gu, et. al. Rapid adaptation of SARS-CoV-2 in BALB/c mice: Novel mouse model
for vaccine efficacy. bioRxiv preprint doi: http://doi.org/10.1101/2020.05.02.073411
237 T. T. N. Thao, et. al. Rapid reconstruction of SARS-CoV-2 using a synthetic genomics
platform. Nature, May 4 (online), 2020.
235

84

Toshiharu Furukawa, M.D., M.B.A., Ph.D.

物（translatome）やタンパク（proteome）の解析（proteomics）によって決定した。この解析により、SARS-CoV-2 は、転写，スプライシング，炭素代謝，核酸代謝などの中心的細胞経路（central cellular pathway）を変えていることが分かった。この経路を狙った低分子阻害剤は、細胞内のウイルス複製を防いだ238。
［治療薬のための、宿主側の標的分子を見出す基礎となる研究］

D. Bojkova, et. al. Proteomics of SARS-CoV=2-infected host cells reveals therapy
targets. Nature, May 14 (online), 2020.
238

85

５月６日
☆３月 23 日から４月４日までに ICU に入院した COVID-19 確定例患者の中で、５人の患者に著しい循環動態の不安定が認められ、そのうち４人に急性右室不全に基づく心停止が認められた。１例は喘息の既往のある BMI34 の 42 歳男性で、低酸素血症を伴う呼吸不全
で人工呼吸のために ICU に入院した。臨床検査で注目すべきなのは、B タイプのナトリウ
ム利尿ペプチド，トロポニン，D ダイマーが正常レベルだったことだった。血液凝固亢進
の既往・家族歴もなく、静脈血栓予防にエノキサパリンの投与を受けていた。以前の外来での心エコーでは、両心室の大きさと機能は正常であった。ICU 入院後８日目に、この患者は急に低血圧となり急速に無脈性電気活動を伴う心停止へと至った。心肺蘇生、エピネ
フリンと血栓溶解剤の静注を受け、自発的な循環は回復した。心エコーでは、急性の右室拡張と収縮期の機能障害が認められ、続く CT で左肺動脈を閉塞する血栓塞栓が認められた。
５人の患者は、急性の心性肺を起こしたため、著しい循環動態の不安定性が認められた。
４人の患者で、無脈性電気活動を伴う心停止が起こり、５月１日までに３人が死亡した。
１例では、心停止のない急性肺性心が起こったが、この患者の状態は、血栓溶解療法によって改善した。著しい循環動態の不安定性が認められた時点で、1 人の患者は、非クエン酸系の抗凝固療法プロトコルにより、ヘパリンの静注による治療的な抗凝固療法を受けており、残りの患者は、予防的な抗凝固療法を受けていた1。
［急性肺血栓塞栓症は、このような患者の右室不全の最も考え得る原因であるが、これらの患者では、全症例で肺の血栓塞栓を明確に認めたわけではなかった。閉塞性ショックを起こす肺性心は、COVID-19 の危機的患者の鑑別診断に加えるべきである。
］◎４月半ばの 10 日間の間に、全例の無い８人の過剰炎症性ショックの小児患者のクラスターに気付いた。非典型的な川崎病（川崎病ショック症候群）または毒素性ショック症候群（典型的には、週に 1，２人の患者）に似ていた。全患児は、それまで元気で健康だった。
６人がアフロ・カリブ系で、５人が男性だった。１人以外は、75 センタイル以上の体重だった。４人の患児は COVID-19 の家族内感染に暴露されていることが分かっていた。患児の臨床症状は似ていて、緩むことの無い発熱（38-40℃），様々な発疹，結膜炎，末梢の浮腫，全体的な四肢の痛み、強い消化器症状だった。全患児が血管麻痺性のウォーム・ショ
ックを起こし、輸液による蘇生に反応し難く、循環動態を支えるためにノルアドレナリン
やミルリノンの投与を要した。多くの患児は目立った呼吸器症状は無かったが、７人の患児は循環動態の安定のために人工呼吸を要した。他の注目すべき所見としては、少量の胸水，心嚢液貯留，腹水などで、びまん性の炎症が示唆された。臨床検査では、CRP，プロ
カルシトニン，フェリチン，中性脂肪、D ダイマー等の上昇等の感染・炎症の所見が認められたが、１児でアデノウイルスとエンテロウイルスが同定されただけだった。心電図はC. Creel-Bulos, et. al. Acute cor pulmonale in critically ill patients with Covid-19. N
Engl J Med, May 6, 2020.
1

1

非特異的だったが、心エコーではエコー・ブライトな冠血管を認め、１児では大きな冠動
脈瘤となった。１児は難治性ショックとなり、ECMO を装着したが、大きな脳血管の梗塞のために死亡した。
全患児は最初の 24 時間に免疫グロブリンの静注と抗生物質が投与され、続いて６人の患児でアスピリンが投与された。退院後、死亡児を含む２児から SARS-CoV-2が陽性に出た2。
［より多くの患児が COVID-19 であった可能性が示唆されている。］☆COVID-19 患者の４人に、急性四肢虚血が認められた。そのうち、２人は併存疾患があった（鎖骨下動脈のステントと心房細動）が、他の２人は若くて活動的で、特に併存疾患は無かった。両患者とも、入院時に D ダイマーが 9000 ng/mL 以上で、予防的な低分子ヘパリンの投与を受けていた。一方は、人工呼吸を受けている 53 歳の男性で、急性大動脈血栓症のために両下肢の虚血を起こしていた。大腿部より緊急の血栓摘出術が行われ、足首のパルスは回復した。動脈の精査では、肉眼的な動脈硬化は認められなかったが、血栓摘出術の２時間後に血栓が再発し、術後２日目に死亡した。もう 1 人は 37 歳の男性で、鼻カヌラの酸素投与を受けていたが、左上肢の急性虚血を起こした。超音波検査で上腕動脈の分岐部に血栓を認め、２日間の未分画ヘパリンの投与後、急性阻血は解消した3。
［若くて健康そうに見える患者でも、COVID-19 では血管系の合併症を起こす。
］○SARS-CoV-2 とインフルエンザの合併感染した４例（53 歳〜81 歳）では、臨床経過は、
COVID-19 の一般的な経過と特に変わった点は認められていない4。
☆☆12 例の COVID-19 確定例（年齢の中央値 73 歳[52-87]，男性９例，院内死 10 例）における剖検・死後 CT・組織病理・ウイルス解析の前向き研究では、冠血管性心臓疾患（50％），
喘息または慢性閉塞性肺疾患（25％）が最も多い併存症だった。剖検で、58％（5/12）に深部静脈血栓を認めたが、これらの患者では死亡前に静脈血栓塞栓症を疑われていなかった。肺塞栓が４人の患者死亡の直接原因だった。死後 CT では、両側の濃い浸潤影を伴う網様陰性が認められ、組織病理では、８人の患者に組織形態学的なびまん性の肺胞傷害が認められた。全患者で、肺に SARS-CoV-2 RNA が高濃度で認められた。ウイルス血症は 10人の患者のうち６人に認められ、12 人の患者のうち５人に肝臓，腎臓，心臓の高いウイル
ス RNA 力価を認めた5。
S. Riphagen, et. al. Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic.
Lancet, May 6 (online) 2020.
3 P. Perini, et. al. Acute limb ischemia in two young, non-atherosclerotic patients with
COVID-19. Lancet, May 5, 2020.
4 E. Cuadrrado-Payán, SARS-CoV-2 and influenza virus co-infection. Lancet, May 5(online), 2020.
5 D. Wichmann, et. al. Autopsy findings and venous thromboembolism in patients with
COVID-19: A prospective cohort study. Ann Internal Med, May6 (online), 2020.
2

2

５月７日
☆☆ニューヨークの大規模医療機関における連続的な COVID-19 患者に対するヒドロキシクロロキンの投与と、挿管・死亡との関係を調べた観察研究では、対象となった 1376 人の患者のうち、811 人（58.9％）に、22.5 日［中央値］の経過観察期間の間に、ヒドロキシクロロキン（600 ㎎×2 day1，400 ㎎/日×5 日［中央値］）が、投与された。45.8％の患者は来院 24 時間以内に、85.9%が 48 時間以内に投与を受けた。ヒドロキシクロロキン投与群
では、非投与群より重症度が高かった（PaO2/FiO2 の中央値 223 対 360）
。全体で 346 人（25.1%）の患者に主要評価項目であるイベント（挿管または死亡）が認められ（180 人が挿管、そのうち 66 人が死亡；166 人が挿管せず死亡）、ヒドロキシクロロキンの投与と挿管・死亡との間には有意な相関は認められなかった（ハザード比 1.04
［95%CI：0.82-1.32］）。
多因子解析でも結果は同様だった6。
◎ロンドンの無症状の医療従事者を対象としたスクリーニング検査で、400 人の参加者から
経時的に５回鼻腔検体を採取して SARS-CoV-2 の PCR 検査を行ったところ、陽性率は、３
月 23 日からの連続する５週間で、１週目 7.1%（28/396［95%CI：4.9-10.0］），２週目 4.9%（14/284［95%CI：3.0-8.1］），３週目 1.5%（４/263［95%CI：0.6-3.8］），４週目 1.5%（4/267［95%CI：0.6-3.8］），５週目 1.1％（3/269［95%CI：0.4-3.2］）だった。７人が２回連続陽性、１人が３回連続陽性だった。44 人の陽性医療従事者のうち、12 人（27％）は、陽性となった検体採取の前後の週は無症状だった。医療従事者における４週間に６分の１に減少する感染率の低下は、ロンドンの一般市民の感染率と重なっており、無症状の医療従事者への COVID-19 への感染は、院内感染より、
市中感染状況を反映していると考えられた7。
★ マ レ ー セ ン ザ ン コ ウ （ Malayan pangolin ） か ら 分 離 さ れ た 或 る コ ロ ナ ウ イ ル ス（Pangolin-CoV）では、SARS-CoV-2 の E, M, N, S 遺伝子と、それぞれ 100%，98.6%，
97.8%，90.7%のアミノ酸の同一性を認めた。特に、Pangolin-CoV の S タンパクの受容体
結合領域は事実上 SARS-CoV-2 同一で、一つの重要でないアミノ酸が異なるだけだった。
ゲノムの比較分析では SARS-CoV-2 は、Pangolin-CoV 様のウイルスと、コウモリのRaTG13 様のウイルスの組み換えから由来したと考えられた。Pangolin-CoV は、分析した
25 のマレーセンザンコウのうち、17 匹から検出された。感染したセンザンコウでは症状と組織学的な変化を認め、Pangolin-CoV に対する抗体は、SARS-CoV-2 の S タンパクに対しても反応した8。
J. Geleris, et. al. Observational study of hydroxychloroquine in hospitalized patientswith Covid-19. N Engl J Med, May 7 (online), 2020.
7 T. A. Treibel, et. al. COVID-19: PCR screening of asymptomatic health-care workers at
London hospital. Lancet, May 7 (online), 2020.
8 K. Xiao, et. al. Isolation of SARS-CoV-2-related coronavirus from Malayan pangolins.
63

［SARS-CoV-2 と極めて類似したコロナウイルスの分離は、頻繁に商いされるセンザンコ
ウが SARS-CoV-2 の中間宿主として働く可能性を示唆しており、野生動物の交易が効果的に抑制されない限り、公衆衛生に対する将来の脅威を意味する。
］◯ヒト ACE2 レセプターを発現させたトランスジェニック・マウスに SARS-CoV-2 を感染させた研究では、体重減少と肺でのウイルスの増殖が認められた。典型的な組織病理は著明なマクロファージとリンパ球の肺胞間質への浸潤を伴う間質性肺炎と、肺胞腔内への単球の蓄積だった。ウイルス抗原は、気管支上皮細胞，マクロファージ，肺胞上皮に認められた。これらの現象は、SARS-CoV-2 が感染した野生のマウスでは認められなかった9。
☆中国の商丘市の病院で１月 26 日から２月 26 日までに PCR 検査で SARS-CoV-2 陽性となった 15 歳以上の男性患者全員を対象とした精子中の SARS-CoV-2 の検出に関する研究では、評価対象となった 38 人のうち６人（15.8%）の精子が PCR 検査で SARS-CoV-2 陽性で、感染の急性期にあった患者の 26.7%（6/15）、回復後の患者の 8.7%（2/23）であった。
精子の検査が陽性であった患者と陰性であった患者の間で、年齢，泌尿器疾患の既往，発症後の期間，入院後の期間，回復後の期間等に有意な違いは無かった10。
☆☆抗体検査を活用して回復者を同定し、地域拠点として配備し、感染者と感受性のある人の人的接触を回復者を通じて代替し、安全な人的接触を維持していくという、「シールド免疫」を人口規模で展開する疫学的介入モデルの研究では、「シールド免疫」は、現行の流行の全体的な負担を低減させ、その長さを実質的に減らし、social distancing と相乗的に機能することが出来ると推計された。
「シールド免疫」は、感染の可能性を下げながら、必須の物流やサービスを機能させるために必要な人的接触を維持することを目的とする。抗体検査は、良く知られた感染率を見積もる役割とともに、介入戦略にも、将来的な血漿に基づく治療の開発にも、重要である11。
◯COVID-19 のため、中等～高度の ARDS と炎症亢進状態（CRP≧100 mg/L，フェリチン≧900 mg の一方または両方）にあり、ICU 外で非侵襲的換気療法を受けており、標準療法としてヒドロキシクロロキン 200 mg×２/日の経口投与と（ロピナビル 400 mg＋リトナビ
ル 100 mg）×２/日の経口投与を受けていた 18 歳以上の患者を対象に、アンナキラの効果

Nature, May 7 (online), 2020.
9 L. Bao, The pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 transgenic mice. Nature, May 7(online), 2020.
10 D. Li, et. al. Clinical characteristics and results of semen tests among men withcoronavirus disease 2019. JAMA Network Open, May 7, 2020.
11 J. S. Weitz, et. al. Modeling shield immunity to reduce COVID-19 epidemic spread.
Nature Med, May 7 (online), 2020.
4

を調べた後ろ向きコホート研究では、３月 17 日～３月 27 日までの間に非侵襲的換気療法と標準療法に加えて高容量（5 mg×２/日の静注）のアナキンラ投与を受けた 29 人と、３
月 10 日～３月 17 日までの間に非侵襲的換気療法と標準療法のみを受けた 16 人（標準療法群）を比較した。他に７人が非侵襲的換気療法と標準療法に加えて低用量（100 mg×２/
日の皮下注）のアナキンナ投与を受けたが、CRP と臨床状態への僅かな効果のため、７日間で中止された。21 日目に、高容量アナキンナ群では 72％（21/29）が CRP と呼吸状態の改善に至り、17％（5）が人工呼吸管理となり、10％（3）が死亡した。標準療法群では、50％（8/16）で呼吸状態が改善し、6％（1）が人工呼吸管理となり、44％（7）が死亡した。
21 日目の生存率は、高容量アナキンナ群では 72％で、標準療法群の 56％より有意に良好だった（p=0.009）。人工呼吸管理に無い生存率は、高容量アナキンナ群では 72％で、標準療法群の 50％より良好な傾向だった（p=0.15）。菌血症は、高容量アナキンナ群は 14％（4/29）
で、標準療法群は 13％（2/16）だった。アナキンナを中止しても炎症の再興は認められなかった12。

５月８日○2019 年７月１日〜2020 年４月 27 日に、米国の 856 の病院において、脳の虚血性疾患の鑑別診断や治療法選択に用いる或る脳画像データベースを使用した 23,157 人の患者データを解析した研究では、2020 年３月 26 日〜４月８日の COVID-19 前期流行期 14 日間におけるデータベースの使用頻度は、2020 年２月１日〜２月 29 日の流行前の 29 日と比較し、39％減少した（1.18 対 0.72 患者/日/病院）。この減少は全ての年齢，性，脳虚血の重症度
にわたって生じていて、COVID-19 のリスクの低いと考えられる非高齢層の脳虚血の評価数も減っていた。また、ほとんどの州で、病院規模にかかわらず生じていて、COVID-19の地域的罹患数が主たる原因とは考えられなかった13。
☆☆☆香港の６つの病院における COVID-19 患者 127 人を対象としたロピナビル／リトナ
ビル・リバビリン・インターフェロン beta-1b の併用効果を検討した多施設無作為非盲検第２相比較試験では、併用群 86 例［（リトナビル 400 mg＋ロピナビル 100 mg）/12 時間の経口＋リバビリン 400 mg/12 時間の経口＋インターフェロン beta-1b 800 万 IU を 3 容量
で隔日皮下注］は、治療開始から鼻腔咽頭検体が PCR 検査で陰性となるまでの期間の中央値が、対照群 41 例［（リトナビル 400 mg＋ロピナビル 100 mg）/12 時間の経口］よりも有意に短かった（7 日［IQR 5-11］対 12 日［8-15］；ハザード比 4.37［95% CI：1.86-10.24］，
G. Cavalli, et. al. Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with
COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and hyperinflammation: aretrospective cohort study. Lancet Rheumatol May 7 (online), 2020.
13 A. P. Kansagra, et. al. Collateral effect of COVID-19 on stroke evaluation in the
United States. N Engl J Med, May 8 (online), 2020.
125

p＜0.0010）。有害事象は自己完結的な嘔気と下痢で、両群に差は無かった。対照群の１人が、生化学的な肝炎の所見のために治療を中止した。死亡した患者は居なかった14。
［127 人の患者の発症後治療開始までの期間の中央値は５日[IQR 3-7]］。併用群におけるイ
ンターフェロン beta-1b の容量は、発症から治療開始までの日数によって減量あり。事後的なサブグループ解析では、発症後７日以内に治療を開始した場合は、便を除き、呼吸器系の３ヶ所の検体で、併用群は、対照群に対し、有意に PCR 検査において陰性となる期間の中央値が有意に良好だったが、発症後７日またはその後に治療を介した場合は、併用群と対照群に有意な差は無かった。
］★イスラエルの研究者らは、Viral-Track という、ウイルス RNA を探すためにマッピング
されていない単一細胞 RNA シークエンス・データを全体的に検索するコンピューター・シ
ステムを導入して、感染した細胞と近隣細胞を転写産物で区分けし、ウイルスに誘導された発現を明らかにすることが可能になった。Viral-Track の感受性と特異性監視されていな
い態様でのＢ型肝炎ウイルスを含む、様々な感染モデルからウイルスを系統的に検出することで示した。Viral-Track を軽傷と重症の COVID-19 患者の気管支肺胞洗浄液の検体に適用したところ、重症患者で、軽症患者に比べ、ウイルスが免疫系に与える劇的な影響が明らかになった。予期されない SARS-CoV-2 とヒト・メタニューモ・ウイルスとの混合感染が認められ、主として単球でのⅠ型インターフェロンのシグナリングを混乱させていることが明らかになった15。
☆☆３月 10 日～４月７日、スローン・ケタリングでは、症状の有る患者に SARS-CoV-2 検査を行い、26％（530/2035）が陽性だった。研究対象とした 423 人のがん患者のうち、40％（168）が COVID-19 のために入院し、20％（84）が重症呼吸器疾患となり、9％（39）は人工呼吸器を必要とし、９％（39）が死亡した。多変量解析では、入院の予測因子は、年
齢≧65 歳（オッズ比 1.58［95%CI 1.00-2.50］，p=0.05），非白人（1.59［1.04-2.46］，p=.003），
ステロイド（1.85［1.06-3.22］，p=0.03），90 日以内の免疫チェックポイント阻害剤（3.06［1.35-7.20］，p=0.007）だった。また、重症呼吸器疾患の予測因子は、年齢≧65 歳（ハザード比 1.80［95%CI 1.14-2.84］，p=0.01），90 日以内の免疫チェックポイント阻害剤（3.03［1.53-5.98］，p=0.001）だった16。
［本論文は査読前の preprint。免疫チェックポイント阻害剤と COVID-19 の関係は不明]

I. F.-N. Hung, et. al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, andribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an
open-label, randomized, phase 2 trial. Lancet, May 8 (online), 2020.
15 P. Bost, et. al. Host-viral infection maps reveal signature of severe COVID-19
patients. Cell, in press. http://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.006
16
E. V. Robilotti, et. al. Determinants of severity in cancer patients with COVID-19
illness. medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.04.20086322
146◯米国の研究者らは、等温性増幅と CRISPER 領域を介する検出を組み合わせた方法を改善して、１時間以内に SARS-CoV-2 を検出できる STOPCovid と名付けた検査法を開発した。RT-PCR による SARS-CoV-2 検査と同等の感度を持ち、１反応当たりに投入される唾
液または鼻腔咽頭検体中のウイルスゲノムが 100 copies までの検出限界がある。ラテラル
フローの読み出しを用いれば、検査結果を 70 分で返還することができ、蛍光色素の読み出しを用いれば、検査結果を 40 分以内に返還することができる。COVID-19 の患者の鼻腔咽頭検体を用いて STOPCovid を検証したところ、12 人の陽性患者と５人の陰性患者の各検体を正しく診断出来た17。
［本論文は査読前の preprint。
］

５月 11 日
☆３月 15 日から 28 日までの間にニューヨークの都市部の 25 の病院に入院した COVID-19
確定例の患者から無作為に抽出した 1438 症例（59.7%［858］が男性，年齢の中央値 63 歳）を対象とした多施設後向きコホート研究では、ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンの一方または両方の投与を受けていた患者は、両者とも非投与だった患者よりも、呼吸数＞22/min，胸部画像異常，SaO2＜90％，AST＞40 U/L である傾向がった。全患者の在院死亡率は 20.3%（95%CI：18.2-22.4）だった。死亡の確率は、ヒドロキシクロロキン＋ア
ジスロマイシン併用群 25.7%（189/735［95％CI：22.3-28.9］、ヒドロキシクロロキン単独
群 19.9%（54/271［95％CI：15.2-24.7］）、アジスロマイシン単独群 10.0%（21/211［95％CI：5.9-14.0］）、非投与群 12.7%（28/221［95%CI：8.3-17.1］）だった）。非投与群と比較
して、併用群（ハザード比 1.35［95%CI：0.76-2.40］）、ヒドロキシクロロキン単独群（ハザード比 1.08［95%CI：0.63-1.85］）、アジスロマイシン単独群で（ハザード比 0.56［95%CI：
0.26-1.21］）、死亡率に有意な差は無かった。非投与群と比較して、併用群で有意に心停止が多かったが(補正オッズ比 2.13［95%CI：1.12-4.05］)、ヒドロキシクロロキン単独群（補正オッズ比 1.91［95%CI：0.96-3.81］）、アジスロマイシン単独群（補正オッズ比 0.64
［95%CI：0.27-1.56］）では認められなかった。補正回帰モデルでは、心電図異常の相対的傾向に差は無かった18。
◯コウモリの RmYN02 ウイルスは、全ゲノムで 93.3%，1ab 遺伝子で 97.2%の核酸がSARS-CoV-2 と一致しており、報告されている中で最も SARS-CoV-2 近いウイルスである。
17

J. Joung, et. al. Point-of –care for COVID-19 using SHERLOCK diagnostics. medRxiv
preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.04.20091231
18 E. Rosenberg, et. al. Association of treatment with hydroxychloroquine orazithromycin with in-hospital mortality in patients with COVID-19 in New York State.
JAMA, May 11 (online), 2020.
7しかし、RmYN02 は、SARS-CoV-2 と、受容体結合領域のシークエンスは 61.3%しか一致しておらず、ACE2 には結合しないと考えられた。重要なのは、RmYN02 は、SARS-CoV-2と同様に、Spike タンパクの S1・S2 サブユニットの結合部に、複数のアミノ酸が挿入されているという特徴があり、そのような挿入が、動物のウイルスの中で自然に起こるということを実証している19。
［SARS-CoV-2 の S タンパクの S1 と S2 サブユニットの境界領域には、多塩基性（フーリン）の開裂があり、それが SARS-CoV-2 の特徴で、全ての SARS-CoV-2 に共通している。
RmYN02 は、S1・S2 の境界領域に３つのアミノ酸残基の挿入がある。両者の挿入は同一でなく独立して生じていると考えられるが、自然界で認められるということは、自然に発生し、組み換えが起こったものと考えられる。RmYN02 は、2019 年５月～10 月に中国のユナン州から集められた 227 のコウモリの検体のメタゲノム解析から同定された。］◎フランスと米国における COVID-19 流行による移植用臓器の調達と臓器移植への影響に関する研究では、COVID-19 感染者の増加と実質臓器の臓器移植数の減少との間に強い一時的相関を認めた。COVID-19 流行開始からの死体臓器移植全体の減少は、フランスでは90.6%、米国では 51.1％だった。両国で、移植数減少が最も大きいのは腎移植であるが、心臓，肺，肝臓など、生存率を意味のある程度に上昇させる臓器についても、相当の影響が認められた。COVID-19 の増加と移植用臓器の調達の減少の相関は、COVID-19 の少ない地域でも認められていて、COVID-19 の地域的な感染率を超えた世界的・国全体の効果であることが示唆された20。
☆2,618,862 人の参加者がスマートフォンを用いたアプリに COVID-19 の可能性のある症状を報告した。SARS-CoV-2 検査を行った 18,401 人の中で、嗅覚・味覚消失の症状を報告していた参加者の陽性者の中での割合（65.03%［4,668/7,178］）は、陰性者の中での割合（21.7%［2,436/11,223］）よりも高かった（オッズ比 6.74［95%CI：6.31-7.21］）。感染可能性を予測するため症状を組み合わせるモデルを、症状を報告したアプリ利用者全員（805,753 人）からのデータに適用すると、140,312 人（17.42%）が COVID-19 感染者ではないかと予測された21。
◯米国の研究者らは、SARS-CoV-2 の抗体陽転者をスクリーニングし検出する酵素結合免H. Zhou, et. al. A novel bat coronavirus closely related to SARS-CoV-2 contains
natural insertions at the S1/S2 cleavage site of the spike protein. Current Biol, in press.
https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.05.023
20 A. Loupy, et. al. Organ procurement and transplantation during the COVID-19
pandemic. Lancet, May 11 (online), 2020.
21 Real-time tracking of self-reported symptoms to predict potential COVID-19. NatureMed, May 11, 2020.
198疫吸着法（ELISA）を開発した。この方法では、感染性ウイルスを取り扱う必要がなく、血清・血漿の異なるタイプの抗体を検出するよう調整可能で、スケーリングにも対応できる22。

◯単一細胞 RNA シークエンスによる、健常人と様々な重症度の COVID-19 患者の気管支肺胞洗浄液中（BALFs）の免疫細胞の研究では、重症患者の BALFs では、中等症患者に比べて、マクロファージと好中球の割合が多く、骨髄性樹状細胞，血漿樹状細胞，T 細胞の割合が低かった。重症患者の BALBs には、前炎症性の単球由来マクロファージが豊富に存在していた。一方、重症患者の BALBs では CD8+T 細胞は余り増加しておらず、より分化していて、より表現型が不均一だったが、中等症患者では、より大きな割合の組織存在性の高度にクローン性に増加した CD8+T 細胞を認めた。BALBs 中のサイトカインとケモカインの検討では、重症患者の肺のマクロファージは、CCR1 と CXCR2 を通じて炎症性の単球と好中球を集めることで、炎症を促進しているが、中等症患者では、CXCR3 と CXCR6 を介して T 細胞を引きつけるケモカインを産生していると考えられた23。

５月 12 日★★米国感染症アレルギー研究所では、8-16 日持続する SARS-CoV-2 呼吸器感染症のマカ
ク猿モデルを開発した。ヒトでの感染症の重要な特徴である肺浸潤が肺画像で認められた。
高いウイルス量が全動物の鼻腔・喉の検体から、また、気管支肺胞洗浄液からも認められた。一頭では、直腸検体からの遷延したウイルス排出を認めた。マカク猿は、大部分のヒトで起こる中等症疾患を再現した24。
◎12 人の COVID-19 成人患者（男女６名ずつ，25-69 歳，発症後 11-33 日）の網膜と光干渉断層法（OCT）での所見の検討では、12 人全員で神経節細胞と内側網状層、特に両目の乳頭黄斑束に、過反射性部位が認められた。OCT アンギオと神経節複合体分析では正常だった。４人の患者では、眼底検査，カラー眼底写真，無赤（red-free）イメージで、僅かな脱脂綿状の点と網膜アーケードの微小出血が認められた。全員の視力と瞳孔反射は正常で、眼球内炎症の所見も無かった25。
F. Amanat, et. al. A serological assay to detect SARS-CoV-２seroconversions inhumans. Nature Med, May 11 (online), 2020.
23 M. Liao, Single-cell landscape of bronchoalveolar immune cells in patients with
COVID-19. Nature Med, May 11, 2020.
24 V. J. Munster, et. al. Respiratory disease in rhesus macaques inoculated with
SARS-CoV-2. Nature, May 12 (online), 2020.
25 P. M. Marinho, et. al. Rentinal findings in patients with COVID-19. Lancet, May 12(online), 2020.
229［患者は発症後 11～33 日目で、重症例は無かった。
］☆英国の研究者は、1997 年～2017 年に公的診療データベース（CALIBER）に登録された
30 歳以上の個人の年齢，性，基礎疾患毎の１年生存率を計算して、SARS-Co-V-2 の流行による超過死亡を推計するモデルを作成した。population-based cohort により、多様なシナリオ（複数の感染率や SARS-CoV-2 の背景死亡率に対する相対リスクを仮定）でのCOVID-19 による超過死亡を推計した。3,862,012 人（1,957,935［50.7％］が女性，1,904,077
人［49.3%］が男性）がモデル作成に用いるデータ収集の対象となり、20％以上が高リスク者（13.7％が 70 歳超、6.7%は 70 歳以下で少なくとも１つの基礎疾患）だった。高リスク者の１年生存率は 4.46％（95%CI：4.41-4.51）と計算された。年齢と基礎疾患の組み合わせによる背景リスクへの影響は、基礎疾患によって大きなバラツキがあった。SARS-CoV-2の感染を完全抑制するシナリオ（感染率 0.001%）での英国全体での超過死亡は２人（背景死亡率に対する COVID-19 による相対リスク［RR］1.5 の場合）、４人（RR 2.0 の場合）、７人（RR 3.0 の場合）と計算された。感染を緩和するシナリオ（感染率 10％）では、それぞれ、18,347 人（RR 1.5）
，36,749 人（RR 2.0），73498 人（RR 3.0）と計算された。何ら
感染対策を行わないシナリオ（感染率 80％）では、それぞれ、146,996 人（RR 1.5）
，293,991
人（RR 2.0），587, 982 人（RR 3.0）と計算された26。
◎３回目の妊娠の 35 歳の妊婦が、妊娠 22 週で COVID-19 の症状の悪化のため、妊娠中絶を選択し、手術が行われた。RT-PCR 検査では胎盤と臍帯は SARS-CoV-2 陽性で、胎児の心臓と肺の組織は陰性だった。手術後の患者の検体では、口腔と鼻腔の検体は陰性だったが、唾液と尿の検体は陽性だった。患者の SARS-CoV-2 に対する IgG（抗体価 1:25,600）と IgM 抗体（抗体価:1,600）のレベルは高かった。胎盤の組織学的検査では、びまん性の絨毛近傍のフィブリン（perivillous fibrin）とマクロファージと T リンパ球の炎症性浸潤を認めた。母親の血管には、脱落膜の血管障害（decidual vasoculopathy）を認めなかった。
胎児の臓器は、肉眼的にも顕微的にも特に所見は無かった。SARS-CoV-2 Spike タンパクの免疫組織化学と SARS-CoV-2 RNA の in situ ハイリダイゼーションにより、SARS-CoV-2の主たる局在は胎盤の合胞体性栄養膜細胞（syncytiotrophoblast）であると認められた。
電顕では、浸漬固定（immersion-fixed）された胎盤組織は胎盤の微細構造は比較的良く保
たれていた。臍帯に近接する胎盤の領域では胎盤細胞の細胞質内に、SARS-CoV-2 と同サ
イズのウイルス粒子が確認された27。
［本論文は査読前の preprint］
A. Banejee, et. al. Estimating excess 1-year mortality associated with the COVID-19
pandemic according to underlying conditions and age: a population-based-cohort study.
Lancet, May 12, 2020.
27 H. Hosier, et. al. First case of placental infection with SARS-CoV-2. medRxiv preprintdoi: https://doi.org/10.1101/2020.04.30.20083907
26

10

５月 13 日☆イスラエルで、３月１日～４月５日に、COVID-19 と同様の咳・呼吸困難・発熱の症状のある患者の鼻腔咽頭検体を PDR 検査の SARS-CoV-2 陽性率は、1979-1981 年生まれのBCG 接種を受けた世代と、1983-1985 年生まれの BCG 接種を受けていない世代の間で、有意な差は無かった［11.7％（361/3,064）対 10.4％（299/2,869）；差 1.3％［95％CI：-0.3％-2.9％、p=0.09］。また、人口 10 万人当たりの陽性率でも有意差は無かった（接種有り群で121 人，
接種無し群で 100 人;差 10 万人当たり 21 人
［95％CI：10 万人当たり-10-50、
p-0.15］）］28。両者で１例ずつ重症例があり（人工呼吸 or ICU）
、死亡例は無かった。

☆☆３匹の猫が SARS-CoV-2 の接種を受け（day 0）、１日後（day 1）に、それぞれに対して、SARS-CoV-2 に未感染の猫を、１匹ずつのペアで一緒に飼い始めた研究では、day 2 ま
でに、ウイルス接種を受けた３匹の猫の鼻腔咽頭検体では、感染性ウイルスの排出が認められ、day 6 からは、これらの３匹では陰性になった。一方、一緒に飼われた猫では、day 3から鼻腔咽頭検体の感染性ウイルスの排出が認めら、day 6 までに、３匹全てで認められた。
直腸検体からは、全ての猫で、感染性ウイルスの排出は認められなかった。全ての猫で、体温の異常，体重減少，結膜炎を含む症状は何もなった。全ての猫で day 24 までに IgG 抗体が認められた29。
☆27 例の COVID-19 患者の剖検では、SARS-CoV-2 は、肺，咽頭，心臓，肝臓，脳，腎臓を含む多臓器で認められた。22 人の患者の検体を用いた SARS-CoV-2 ウイルス量の定量的解析では、19 人（77％）が２つ以上の併存疾患があり、併存疾患が多いほど、SARS-CoV-2の腎臓へのウイルスの指向性が高かった。腎疾患の既往の無い患者でも、この傾向は認められた。１細胞当たりのウイルス量が最も多かったのは呼吸器で、次いで腎臓，肝臓，心臓，で、脳，血液では低かった。SARS-CoV-2 の広い臓器指向性が認められた。公開されている単一細胞 RNA シークエンス・データのコンピュータ解析では、胎児期から成人まで、腎臓の様々な細胞において、ACE2，TMPRESS2，cathepsin L などの SARS-CoV-2 の感染を促進する遺伝子が豊富だった。６人の患者で、腎臓の検体を細断して各部位のウイル
ス量を定量すると、３人の患者の検体で、検査した腎臓の全部位でウイルスが認められ、糸球体への指向性が認められた。in situ hybridization 法と間接的免疫蛍光色素法によるウ
イルス RNA とタンパクの検出では、肺の細胞と、腎の糸球体上皮細胞，内皮細胞、尿細管細胞に SARS-CoV-2 タンパクが認められた30。
U. Hamiel, et. al. SARS-CoV-2 rates in BCG-vaccinated and unvaccinated young
adults. JAMA, May 13 (online), 2020.
29 P. J. Halfmann, et. al. Transmission of SARS-CoV-2 in domestic cats. N Engl J Med,May 13 (online), 2020
30 V. G. Puelles, et. al. Multiorgan and renal tropism of SARS-CoV-2. N Engl J Med,
28

11

○多くの併存疾患のある 68 歳男性の COVID-19 患者が腎不全に陥り、腎代替療法を実施して救命した症例も報告されている31。
［COVID-19 の患者では、血液凝固傾向が強く、循環が低流量となっている場合、静脈―静脈血液濾過による腎代替療法は、フィル―ター内に血栓が生じることによって困難となる。
COID-19 患者では腎不全が多く、腎代替療法の数は、人工呼吸器の数と同様に、COVID-19
医療の限界に関する因子である。］☆☆イタリアの医療機関で、川崎病様の症状を呈した患者を、SARS-CoV-2 の流行前の５年間（グループ１）と流行後（グループ２）で比較した研究では、グループ１は、2015 年
１月１日～2020 年２月 17 日までに診断された 19 例（７人の男児と 12 人の女児，年齢 3.0
歳［SD：2.5］）、グループ２は、2020 年２月 18 日～４月 20 日までに診断された 10 例で（７人の男児と３人の女児，年齢 7.5 歳［SD：3.5］）、10 人のうち８人の患児で SARS-CoV-2に対する IgG と IgM 抗体の一方または両方が認められた。２つのグループでは、疾患の発生率（グループ１対グループ２：0.3 対 10）、平均年齢（3.0 対 7.5 年）、心血管系の病変（2/19
対 6/10）、KDDS（Kawasaki disease shock syndrome）(0/19 対 5/10)、MAS（macrophageactivation syndrome）（0/19 対 5/10）、ステロイド補助療法の必要（3/19 対 8/10）で有意に異なっていた（全て p<0.01）32。
◯香港大学では、或る種の馬蹄コウモリに由来する、増殖させることの出来る小腸のオル
ガノイドを作製し、コウモリの腸上皮を再現した。
このオルガノイドは、
とても SARS-CoV-2に感染し易く、ウイルスの強い複製力も認められた。また、ヒトの小腸のオルガノイド中の SARS-CoV-2 の活発な複製を明らかにし、更に、下痢症状のある COVID-19 患者の便検
体から感染性あるウイルスを分離した33。
◎中国の研究者は、回復期の患者から、SARS-CoV-2 に対する４つのヒト由来モノクロー
ナル抗体を分離した。全てウイルス中和活性を持っている。B38 と H4 は、ウイルスの S
タンパクの受容体結合領域（RBD）と受容体である ACE2 の間の結合を阻害する。競合試
験では、両者の抗原決定基は、RBD の異なる部位にあり、将来の臨床応用において免疫回避を防ぐため、ウイルスを標的とした抗体のペアとなり得ると考えられた。マウスのモデ
May 13, 2020.
31 M. Sise, et. al. Sase 17-2020: A 68-year-old man with COVID-19 and acute kidney
injury. N Engl J Med, May 13, 2020.
32 L. Verdoni, et. al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italianepicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study. Lancet, May 13,
2020.
33 J. Zhou, et. al. Infection of bat and human intestinal organoids by SARS-CoV-2.
Nature Med, May 13, 2020.
12

ルにおいて、これらの抗体は、感染した肺におけるウイルスの力価を減少させた。RBD-B38
複合体の構造解析では、抗原決定基の大部分のアミノ酸残基は、RBD-ACE２の結合部位（interface）と重なっており、阻害効果と中和能の根拠が示された34。
☆フランスの研究者は、病院と死亡のデータに適用されるモデルを用いて、都市封鎖の効
果と現在の市中の免疫状況を推計した。3.6%の感染者が入院し、0.7%が死亡したと推計された。20 歳未満の死亡率は 0.001％で、80 歳超では 10.1%の死亡率だった。全年齢に関して、男性は、女性より入院し易く、ICU に入り易く、死亡し易かった。都市封鎖は再生産
数を 2.90 から 0.67 に減少した（77%減少）。介入策が緩和される予定の３月 11 日までに280 万人（Range：180 万-470 万）の人々、または 4.4%（2.8-7.2）の人口が感染すると推計された。都市封鎖の終了後に全抑制策が解除されれば、市中の免疫獲得は、第２派を避けるのには不十分であった35。

５月 14 日☆マドリッドの７つの病院に入院した 1139 人の 18 歳以上の COVID-19 確定患者と、対照として、2018 年のプライマリー・ケア・データベースから、各 COVID-19 患者と年齢，性，地域，入院日を一致させて抽出した 11390 人（１症例について 10 人の対照者）を比較した研究では（両群とも併存症と処方のデータを使用）、COVID-19 患者の 444 人（39.0％）が男性、平均年齢 69.1 歳（SD：5.4）で、性と年齢を一致させてあるのに、COVID-19 症例
群は、対照群に比べ、心血管系の併存疾患と（オッズ比 1.98［95％CI：1.62-2.41］）、リス
クファクターが（1.46［1.23-1.73］）、有意に多かった。他の抗圧剤使用者に対して、RAAS
阻害剤の使用者が、COVID-19 患者として入院するリスクの補正オッズ比は 0.94（95％CI：
0.77-1.15）だった。アンギオテンシン変換酵素阻害剤についても（補正オッズ比 0.80
［95%CI：0.64-1.00］）、アンギオテンシン受容体阻害剤についても（1.10［0.88-1.37］）、
リスクの増加は認められなかった。性，年齢，背景の心血管系リスクは、RAAS 阻害剤使
用者が COVID-19 で入院するリスクの補正オッズ比に影響しなかったが、RAAS 阻害剤を使用している糖尿病患者では、が COVID-19 で入院するリスクの補正オッズは低下した（補正オッズ比 0.53［95％CI：0.34-0.80］）。補正オッズ比は、全ての COVID-19 の重症度で同様だった36。

Y. Wu, et. al. A noncompeting pair of human neutralizing antibodies block COVID-19
virus binding to its receptor ACE2. Science, May 13 (first release), 2020.
35 H. Salje, et. al. Estimating the burden of SARS-CoV-2 in France. Science, May 13(first release), 2020.
36 F. J de Abajo, et. al. Use of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors and riskof COVID-19 requiring admission to hospital: a case-population study. Lancet, May 14
34

13

☆☆SARS-CoV-2 感 染 患 者 の 居 る 家 庭 で 飼 育 さ れ て い る 15 匹 の 犬 の う ち 、 ２ 匹 がSARS-CoV-2 に感染していた。PCR 検査，抗体検査，ウイルス・ゲノム・シークエンスで陽性で、１匹ではウイルスも分離された。１匹は去勢された 17 歳の雄のポメラニアンで、13 日にわたって採取された鼻腔検体のうち、５つから SARS-CoV-2 RNA が検出された。
もう１匹は 2.5 歳の雄のジャーマン・シェパードで、鼻腔と口腔の検体から、２度
SARS-CoV-2 RNA が検出された。両方の犬とも、プラーク減少中和法により、抗体が認められた。ウイルス・ゲノム・シークエンスでは、両方の犬は、それぞれの家庭の患者と同じウイルスに感染していた。両方の犬とも、症状は無かった37。
★香港大の研究者は、シリアン・ゴールデン・ハムスターにおける SARS-CoV-2 の病原性と感染性を明らかにした。免疫組織化学では、ウイルス接種後２～５日で鼻腔粘膜，気管支上皮，肺の浸潤部にウイルス抗原が認められ、接種後７日目にはウイルスの速やかな消失と肺細胞の過形成が認められた。ウイルス抗原は十二指腸上皮にも認められ、便中からもウイルス RNA が検出された。特に、SARS-CoV-2 は、ウイルスを接種したハムスターから、直接接触やエアロゾルを介して、ウイルス未接種のハムスターに、効率良く感染した。土
のケージ内での感染の効率はやや落ちた。ウイルス RNA は、ウイルスを接種したハムスタ
ーの鼻腔洗浄液から継続的に 14 日間検出されたが、感染可能期間は短く、ウイルス RNA ではなくて、感染性ウイルスの検出と相関した。ウイルス接種を受けたり、自然感染したハムスターは明らかに体重が減り、全てのハムスターが、中和抗体が検出されると共に回復した38。
［シリアン・ゴールデン・ハムスターにおける SARS-CoV-2 の感染は、軽症のヒトでの感染の特徴と似ている。
］〇イギリスの或る地域の救急隊が、2018 年１月 10 日～2020 年４月 19 日までに ST 上昇を伴う心筋梗塞（STEMI）と脳血管障害のために出動した週毎の回数を調査したところ、都市閉鎖に関し、平均出動回数の前年同時期と比較した変化は、STEMI で-9.1（95％CI：-21.8-3.6，p=0.17）、脳血管障害で-21.7（-47.6-4.2，p-0.11）で、都市閉鎖による出動の中断が起こったという根拠は僅かだった39。
☆小児の透析室で、13 人の患児と 25 人の医療従事者の症状，鼻腔咽頭スワブの PCR 検査(online), 2020.
37 T. H. C. Sit, et. al. Infection of dogs with SARS-CoV-2. Nature, May 14 (online), 2020.
38 S. F. Sia, et. al. Pathogenesis and transmission of SARS-CoV-2 in golden hamsters.
Nature May 14 (online), 2020.
39 J. L. Holmes, et. al. Emergency ambulance service for heart attack and stroke during
UK’s COVID-19 lockdown. Lancet, May 14 (online), 2020.
14

と SARS-CoV-2 に対する抗体検査を週に１回ずつ経時的に行った研究では、０日目（３月25 日）に 1 人の患児が発熱と全身症状で PCR 検査を受け、陽性結果となり、以後、７日目、14 日目、19 日までの検体で陽性が続いた。この患児は以後、隔離室で透析を受けた。
０日目から７日目までの間に、２人の医療従事者が上気道症状と熱があったが、PCR 検査
は陰性だった。
これらのうち１人は、
21 日目に SARS-CoV-2 に対する抗体陽性となったが、PCR 検査は３回とも陰性だった。21 日目までに 11 人（44％）の医療従事者と３人（23％）の患児が抗体陽性となったが、７日目～21 日目に発症した研究対象者はいなかった。PCR
陽性結果が出ていた患児の診療に直接従事した医療従事者は、誰も抗体陽性とならなかった。臨床症状無く抗体陽性となった２人の患児の診療に従事した 11 人の医療従事者のうち２人が抗体陽性となった。両者とも無症状であったが、１人は PCR 検査で陽性だった40。
［医療従事者の SARS-CoV-2 に対する抗体保有率は高い。仕事での感染か市中感染かは不明。医療従事者の抗体の有無の情報で、抗体陽性の医療従事者を SARS-CoV-2 の患者の診療に当てる等の対応が可能となる。
］★ドイツの研究者は、SARS-CoV-2 感染によって修飾される宿主細胞の生体経路（pathway）
反応経路を同定し、これらの経路の阻害がヒト細胞におけるウイルスの複製を防ぐことを示した。臨床検体から分離された SARS-CoV-2 の感染を調べるヒト細胞の培養系を確立した。このシステムを用い、ウイルスの感染の様相を、感染後の異なる時期における転写産物（translatome）やタンパク（proteome）の解析（proteomics）によって決定した。この解析により、SARS-CoV-2 は、転写，スプライシング，炭素代謝，核酸代謝などの中心的細胞経路（central cellular pathway）を変えていることが分かった。この経路を狙った低分子阻害剤は、細胞内のウイルス複製を防いだ41。
［治療薬のための、宿主側の標的分子を見出す基礎となる研究］☆４月 27 日～５月７日の 11 日間に、パリの大学病院の小児科に 17 人の川崎病の患児が入院したが、2018 年１月以降の２週間毎の川崎病での平均入院数は１人で、有意に多かった（ポワソン発生率比 13.2［95%CI：7.3-24.1］，p<0.001）。年齢の中央値は 7.5 歳（3.7-16.6）
で、59％はサハラ・アフリカやカリブの系統だった。11 人が川崎病ショック症候群（KDSS）
で集中治療が必要で、12 人に心筋炎が認められた。全患児で発症初期に顕著な消化器症状が認められ、炎症マーカーが高レベルだった。14 人（82％）は、最近の SARS-CoV-2 への感染を示す検査結果だった（PCR 検査陽性 7/17，IgG 抗体陽性 14/16）。全患児で臨床経過は良好だった。５人で、入院中に中等度の冠動脈の拡張が認められた42。
D. S. Hains, et. al. Asymptomatic seroconversion of immunoglobulins to SARS-CoV-2
in a pediatric dialysis unit. JAMA, May 14 (online), 2020.
41 D. Bojkova, et. al. Proteomics of SARS-CoV=2-infected host cells reveals therapy
targets. Nature, May 14 (online), 2020.
42 J. Toubiana, et. al. Outbreak of Kawasaki disease in children during COVID-194015［本論文は査読前の preprint］
５月 15 日☆フランスの１医療機関での、酸素吸入を必要とし、胸部 CT で肺の後部に病変がある患者
で、挿管が不要で、意識混濁の無い患者を対象としたうつ伏せの体位（Prone Position：PP）
に関する前向き研究では、対象となった 24 人の患者のうち、４人（17％）は、１時間以上
PP に耐えられず、５人（21％）は 1～3 時間耐え、15 人（63％）は３時間以上耐えられた。
入院から最初の PP までの期間の中央値は１日（IQR：0-1.5）で、鎮静剤も抗不安剤も用いなかった。６人の患者は PP に反応し（PP 前より PaO2≧20％）、全患者 24 人の中では25％（95％CI：12-45）、３時間以上うつ伏せに耐えた患者 15 人の中では 40％（20-64）を占めた。３人の患者では反応が持続した（最反転後も PP 前より PaO2≧20％）。３時間以上 PP を続けた患者では、PaO2 の平均値（SD）は、PP 前の 73.6（15.9）mmHg から PP
中の 94.9（28.3）mmHg に増加した（差 21.3 mmHg［95%CI：6.3-36.3］，p=0.006）。再反転後は、PP 前と有意な差は認められなかった（p=0.53）。どの患者にも、大きな合併症は無かったが、４人で PP 中に背部痛を認めた。10 日の経過観察期間に、５人の患者で人工呼吸が必要となり、そのうち４人は PP に１時間以上耐えられず、72 時間以内に挿管が必要となった患者だった43。
◎４月２日の時点で、ミラノの１医療機関で、15 人の COVID-19 患者（平均年齢［SD］
59 歳［6］，13 人が男）が ICU 外でうつ伏せの体位（Prone Position：PP）での非侵襲的換気療法（NIV）を受けていた。PP での NIV 開始からの期間の中央値は５日（IQR：3-10）だった。４月２日における PP での NIV 回数の中央値は２回（IQR：1-3）で、合計した持続時間の中央値は３時間（IQR：1-6）だった。ベースラインと比較して、全患者で、PP 中（PP 開始後 60 分）及び PP 後（PP 終了後 60 分）の呼吸数は減少した（共に p<0.01）。
全患者で、PP 中の SaO2 と PaO2：FiO2 が改善した（共に p<0.01）。12 人（80％）の患者で、PP 後も、ベースラインと比べて、SaO2 と PaO2：FiO2 の改善は続いていて、２人（13.3％）ではベースラインと同様で、１人（6.7％）で悪化した。11 人（73.3％）の患者
は、PP 中に楽になったと感じており、４人（26.7％）はベースラインと変わらないと感じていた。13 人（86.7％）の患者は PP 後、ベースラインより楽になったと感じていて、２人（13.3％）はベースラインと変わらないと感じていた。14 日目の経過観察の時点で、９人の患者は退院して帰宅し、１人は改善して PP を終了し、３人は PP を続けており、１人は挿管されて ICU に入り、１人は死亡していた44。
pandemic: a prospective observational study in Paris, France. medRxiv preprint doi:
https://doi.org/10.1101/2020.05.10.20097344
43 X. Elharrar, et. al. Use of prone position in nonintubated patients with COVID-19
and hypoxemic acute respiratory failure. JAMA, May 15, 2020.
44 C. Sartini, et. al. Respiratory parameters in patients with COVID-19 after using
16

○ドイツの研究者は、感染抑制や緩和の政策判断に役立つ COVID-19 の短期的な予測モデ
ルを構築した。確立している疫学モデルとベイズ推論を組み合わせ、時間に依拠する新たな感染の実効成長率を解析した。COVID-19 のドイツでの感染に焦点を当て、公的に明らかにされた介入策と時間的に良好に相関する実効成長率の変化点を検出した。それによって介入策の効果を定量化し、該当する変化点を将来のシナリオと症例数に組み込むことが出来た45。
☆英国のプライマリ・データを用いた研究では、１月 28 日～４月４日までに SARS-CoV-2
検査を受けた 3802 例中、587 例で陽性だった。多変量解析では、性，年齢，人種，居住地
域，社会経済状況，肥満，慢性腎疾患（他の基礎疾患は有意な相関無し）に、SARS-CoV-2
陽性率との間で有意な相関を認めた。特に、喫煙者では、非喫煙者と比較し、陽性率が有意に低かった46。
SARS-CoV-2 陽性率

補正オッズ比ｐ値（95%CI）
男性 18.4%（296/1612）

女性 13.3%（291/2190）

1.55（1.27-1.89）

p<0.0001

40-64 歳 18.5%（243/1316） 18 歳未満 4.6%（23/499） 5.36（3.28-8.76）

p<0.0001

黒人 62.1% （36/58）

白人 15.5%（388/2497）

4.75（2.65-8.51）

p<0.0001

都市部 26.2%（476/1816） 田舎 5.6%（111/1986）

4.59（3.57-5.90）

p<0.0001

貧困 29.5%（197/668）

裕福 7.7%（143/1855）

2.03（1.51-2.71）

p<0.0001

肥満 20.9%（142/680）

正常体重 13.2%

1.41（1.04-1.91）

P-0.0090

1.91（1.31-2.78）

p<0.0001

0.49（0.34-0.71）

p=0.0010（171/1296）
慢性腎疾患 32.9%

慢性腎疾患無し 14.4%（68/207）（519/3595）

喫煙者 11.4%（47/413）

非喫煙者 17.9%（201/1125）☆1 人の感染者からの感染の拡大状況を調査するため、接触例の面接追跡調査を重ねた上、感染のリンクを全ゲノム解析によって確認していったドイツの研究では、1 人の中国からの業務上の旅行者から、４代の感染によって 16 人が感染し（多くは無症状か軽症）、２代目

noninvasive ventilation in prone position outside the intensive care unit. JAMA, May 15,2020.
45 J. Dehning, et. al. Inferring change points in the spread of COVID-19 reveals theeffectiveness of interventions. Science, May 15 (first release), 2020.
46 S. de Lusignan, et. al. Risk factors for SAES-CoV-2 among patients in the Oxford
Royal College of General Practitioners Research and Surveillance Centre primary care
network: a cross-sectional study. Lancet Infect Dis, May 15 (online), 2020.
17

の基本にウイルスゲノムに変異が生じ、また、４代目の１例でも変異が認められた。潜伏
期の中央値は 4.0 日（IQR：2.3-4.3）で、発症時期の間隔（serial interval）の中央値は 4.0
日（3.0-5.0）だった。感染は１例（恐らく５例以上）で発症前に起こっていて、発症日に４例（恐らく５例以上）で起こっていた。残りは発症後か不明だった。２次感染率は 75.0%（3/4，95%CI：19.0-99.0）で一般的な隔離が行われていた家庭内感染だった。隔離までだ
け一緒だった家庭内接触では 10.0%（2/20，1.2-32.0）だった。非家庭内の濃厚接触では 5.1%
（11/217，2.6-8.9）だった47。
［ハイリスク群（感染者との 15 分以上の接触，感染患者から PPE 無しに２メートル以内
で働いた医療従事者）は、14 日間の家庭内隔離（stay at home in quarantine）を命じられた。
］

M. M. Böhmer, et. al. Investigation of a COVID-19 outbreak in Germany resulting
from a single travel-associated primary case: a case series. Lancet Infect Dis May 15(online), 2020.
47

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＜５月５日以前の文献から加えたもの＞☆湖北州での 7337 人の COVID-19 確定患者を対象とした多施設後ろ向きコホート研究では、952 人が事前に２型糖尿病に罹患していた。２型糖尿病を合併症していた患者は、糖尿病の無い患者に比較して、より多くの医療上の介入を必要とし、死亡率が有意に高く（7.8％
対 2.7％，補正ハザード比 1.49［95％CI：1.13-1.96］，p＝0.005）、多様な臓器障害がより多く認められた。また、血糖コントロールが良い糖尿病患者（血糖値変動 3.9-10.0 nmol/L）
は、悪い患者（血糖値の上限＞10 nmol/L）に比べ、著しく低い在院死亡率であった（1.1％
対 11.0％、補正ハザード比 0.14［95%CI：0.03-0.60］，P=0.008）48。
★健常人の様々な組織の単一細胞 RNA シークエンス（scRNA-seq）データについて
SARS-CoV-2 ウイルスの細胞侵入に関連した遺伝子の発現を検討したところ、ACE2 は全
体的に低発現で、呼吸器，角膜，食道，回腸，大腸，肝臓，胆嚢，心臓，腎臓，精巣に発現を認めた。TMPRESS2 はより広い組織で高発現していて、ACE2 がウイルス侵入の律速因子と考えられた。両遺伝子は、呼吸器系統，角膜，食道，回腸，大腸，胆嚢，総胆管で発現していた。ACE2 は肺実質の肺胞Ⅱ型上皮と呼吸器の多様な上皮細胞で発現していた。
特に杯細胞と繊毛細胞で最も高い発現が認められた。各種のウイルスに関して、ウイルスの受容体や侵入関連の遺伝子とウイルスの感染性を検討したところ、遺伝子発現と基本再生産数は相関していた。ACE2 関連遺伝子の検討では、内因性の免疫や抗ウイルス免疫等の多数の免疫関連の遺伝子が過剰発現しており、鼻の杯細胞や絨毛細胞で顕著であった49。
［鼻の細胞はウイルスに対する感受性を減少させるように、これらの免疫関連遺伝子を発現させるよう条件付けられていると考え得る。］☆☆米英の研究者は、SARS-CoV-2 の変異をリアルタイムに追跡する分析法を開発し、現在までに SARS-CoV-2 Spike(S)タンパクの 14 種の変異を同定している。変異は系統発生的に、地理的に、経時的に捕らえられており、選択によって感染性や介入への抵抗で優位な
ウイルス変異を解明し、早期に警告を発することが出来る。どの変異も正の選択の根拠が評価され、変異の意義が構造的モデルを通じて探索される。緊急で問題なのは、Spike のD614G 変異である。この変異は２月初めに欧州で拡大し始め、新地域に導入されると、直ぐに優性な型となっている。また、複数の系統の感染を示唆する、局所的に流通している
系統の組み替えの根拠も存在する50。

L. Zhu, et. al. Association of blood glucose control and outcome in patients with
COVID-19 and pre-existing Type 2 diabetes. Cell Metabolism 31, 1-10, June 2, 2020.
49 W. Sungnak, et. al. SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial
cells together with innate immune genes. Nature Med, 26, 681-687, May 2020.
50 B. Korber, et. al. Spike mutation pipeline reveals the emergence of a moretransmissible form of SARS-CoV-2. bioRxiv preprint doi:4819

［本論文は査読前の preprint。早期には D614 が優位だったが、その後、各地で G614 が優位となっており、G614 に正の選択の利益があったと考えられる。D614G 変異が Spike の
感染性を強めていると考えられるが、それいは、幾つかの方途があり得る。受容体への結合を促進し、融合を活性化したり、ADE 抗体を引き出すことや、614G へのシフトが免疫回避につながる抗原変異を起こすことが考えられる。
シェフィールドの NHS 財団信託の教育病院では、453 人の SARS-CoV-2 のシークエンスを行い、臨床データと比較検討している。世界と同様に、初期の D614 から、３月末にはG614 が優勢になっている。入院患者の母集団が少ないため、検討結果には限界があるが、D614G 変異と入院との相関関係は無かった。ただ、D614G と PCR 検査におけるサイクル
閾値との相関は、弱いながも認められた（P=0.04）。また、G614 は、D614 に比較し、有意に PCR 検査のサイクル閾値を低下させており（ｐ＜0.003）、高いウイルス量を示唆している。
］◎中国の１施設の後ろ向き研究では、COVID-19 患者の 75.4%（251/333）に尿試験紙法のhttps://doi.org/10.1101/2020.04.29.069054［D614G 変異（D は Aspartate，G は Glycine）、23,403 の位置の G から A への塩基変化
で、183 のシークエンスで７回認められている（４回は欧州での検体、残りはメキシコ，ブラジル，武漢の検体）。７つのうち５つで２つの変異が伴っている。アミノ酸に変化を生じない nsp3 遺伝子中の 3,037 の部位の C から T への変異と、RNA 依存性 RNA ポリメラー
ゼのアミノ酸変化を起こす（RdRp P323）、14,409 の部位の C から T への変異である。D614
は、spike タンパクのプロトマーの表面に局在しており、近隣のプロトマーと接触を形成する。電顕での構造から考えると、D614 の側鎖は近傍の T859 と水素結合を作る可能性があり、それは、S1 ユニットの 1 つのプロトマーのアミノ酸残基を S2 ユニットの 1 つのプロ
トマーと接合させる。Spike タンパクのこれらの２ヶ所は２塩基のフーリンと S2 の開裂の部位の両者を１くくりにし、S1 と S2 の相互作用を弱め、ウイルス膜に結合した S2 からのS1 の排出を促進すると考えられる。また、受容体結合領域が上向きの立体配座をとる場合（ACE2 と作用するのに必要）、D614 と T859 の距離が変化し、上向きのプロトマーと下向きのプロトマーでのこれらの距離の差が、他のプロトマー間での距離よりよりも若干長
いため、spike 三量体の動態における立体配座の変化を微妙に変動させた可能性もある。
一方、D614 は、SARS-CoV Spike の免疫的に優性な抗原決定基（S597-603）に埋め込まれている。このペプチドは非常に高い抗体反応性を持ち（64％）
、SARS-CoV 感染患者からの回復期血清で長期間、B 細胞に記憶された。このペプチドに対する抗体は、in vitro でもマ
カク猿でも、抗原決定基のシークエンスに依存した機序による antibody-dependentenhancement（AED）を起こしたが、SARS-CoV で ADE を起こした最小のコア抗原決定
基は（SARS-CoV S597-603）は、中和抗体が標的とするペプチド（S604-625）の直ぐ近位にある。この ADE の標的ペプチドは、SARS-CoV での SARS-CoV-2 D614 の該当箇所である
S611-617 と同一で、これに対する抗体も受容体結合領域と ACE2 との相互作用を強めるような Spike の構造変化起こすのではないかと懸念される。
］
20

異常か急性腎傷害（AKI）を認めた。腎障害の認められた 198 人の患者の持続期間の中央値は 12 日で、59.6%（118）は、この期間に肺炎が寛解し、68.5%（111/162）でタンパク尿が寛解した。AKI を発症した 35 人のうち、16 人（45.7%）は腎機能が完全回復した。大部分の AKI は内在的な AKI だと考えられた。腎障害のあった患者は、無かった患者より死亡率が高かった（11.2％（28/251）対 1.2%（1/82））多変量回帰解析では、肺炎の重症度が、タンパク尿や血尿の寛解と、AKI のからの回復の低いオッズ比と、最も一般的に相関する
リスク因子だった51。

G. Pei, et. al. Renal involvement and early prognosis in patients with COVID-19
pneumonia. J Am Soc Nephrol, April 28 (online), 2020.
51

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