日本緩和医療薬学雑誌（Jpn. J. Pharm. Palliat. Care Sci.）3 : 101_107（2010）［総101説］

基礎研究者の立場からみたがん緩和医療と適応障害
辻稔

宮川和也

武田弘志

国際医療福祉大学薬学部薬理学分野（2010 年 11 月 19 日受理）
［要旨］ がん患者は，病名の告知や疼痛をはじめ，治療上過剰かつ多様なストレス環境におかれることから，精神面に障害をきたし，治療効果や quality of life（QOL）の低下を招くことが少なくない．したがって，よりよいがん緩和医療を提供するためには，がん患者の精神的苦痛を早期に発見し，適切に軽減させることが重要である．
本稿では，がん患者が呈する精神症状のうち最も発現頻度が高い適応障害を取り上げ，本精神症状の特徴や治療法について概観する．また，発がんや疼痛と情動異常との関連に主眼をおいた最近の基礎研究の成果，ならびに著者らがストレス適応研究のために創生し使用しているモデル動物の特徴を紹介し，今後の精神腫瘍学（サイコオンコロジー）研究の展望について考察する．
キーワード：がん，適応障害，慢性疼痛，ストレス適応，サイコオンコロジー

はじめにこの全人的苦痛からの解放を目的とすることを緩和医療の理念とした1）．すなわち，がん医療においては，がんによ

我が国では，1981 年以降継続して，がんが死亡原因のる機械的な痛みのみならず，がんによって起こりうるさまトップとなっている．このことを背景として，2007 年 4

ざまな苦痛を緩和する必要があり，特に精神的苦痛からの月には「がん対策基本法」が施行され，さまざまな革新的解放には，神経精神科領域の関与がきわめて重要である．

治療法の研究開発が進められている．すなわち，いまやが元来，生体には，さまざまなストレス状況に適応するたんは国民病であり，がんへの対策は国策として位置づけらめの生理機構が備わっており，このストレス適応機構の減れている．しかし，いまもなお，国民の 2 人に 1 人がが弱や破綻が種々のストレス性精神異常の発症に関係していんに罹患し，3 人に 1 人ががんで亡くなっているのが現状ることが考えられる．一方，がん患者の呈する精神症状のであり，がんによる年間総死亡数は約 30 万人にのぼる．

うち，最も高頻度に認められるものは適応障害である2, 3）．

また，その数は今後，年次推移に依存して増加し，2020

したがって，がん患者で認められる精神症状の病態生理を年には 45 〜 50 万人に達すると推計されている．このこ明らかにし，有効な治療戦略を開発するためには，ストレとは，がん＝（イコール）死のイメージをもたらす原因のス適応の観点からの研究推進が重要であると考える．著者

ひとつであり，患者はがんに関する情報を告知されたときらは，これまでに，ストレス適応に関わる基礎研究を長年から，精神的苦痛を強いられることになる．世界初の近代にわたって継続的に行ってきた．本稿では，がん患者が呈ホスピスである，英国 St. Christopher’s Hospice の創立者

する精神症状のうち，特に適応障害に着目し，本精神症状

Cicely Saunders 博士は，患者にみられる苦痛・苦悩を身の特徴や治療法の現状について概観する．さらには，発が体的（physical）苦痛のみとして一面的にとらえるのではんおよび疼痛と情動異常との関連に主眼をおいた最近の基なく，精神的（mental）苦痛や社会的（social）苦痛，さ礎研究の成果や，著者らがストレス適応研究のために創生らにはスピリチュアル（spiritual）な苦痛も含めた総体としたモデル動物の特徴を紹介し，それらを基盤とした精神してとらえた全人的苦痛（total pain）の概念を提唱し，腫瘍学（サイコオンコロジー）研究の将来展望について考

問合先：辻稔 〒 324_8501 大田原市北金丸 2600_1 国際医療福祉大学薬学部薬理学分野
E-mail：mtsuji@iuhw.ac.jp

察する．

略語一覧
QOL: quality of life
DSM: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
IL-1β: interleukin-1β
IL-6: interleukin-6
TNF-α: tumor necrosis factor-α

がん患者における適応障害の病態と診断・治療
一般に，自己の疾患に関するネガティブな告知を受けた患者は，一時的に挫折感や絶望感などの感情を抱き，ときには病気に罹患している事実そのものを否定することもあるが，その後多くの場合は，時間の経過とともに落ち着きを取り戻し，治療に向き合うことができる．しかしなが辻102

稔・宮川和也・武田弘志

ら，がん患者の場合は，がんを疑う検査や病名の告知には雑かつ多大なストレスとなる．また，がん患者は，がんのじまり，疼痛，抗がん剤の副作用，がんの再発など，過剰告知のみならず，再発・転移や積極的治療の中止，さらにかつさまざまなタイプのストレス環境におかれることかは治療経過中に生じる家庭・仕事・経済面の問題など，多ら，精神面の障害が quality of life（QOL）の低下につな種多様なストレス環境に断続的にさらされることもある．

がることが少ない．

がん患者が示すさまざまなストレス反応は，ある程度はが2）1983 年，Derogatisら は，米国東海岸の代表的ながんん診断に対する普遍的な反応であり，数週間で治まる．例センター 3 施設におけるがん患者の精神的苦痛についてえば，ストレスに対するがん患者の一般的な情緒反応は，調査している．この報告では，がんの情報開示が米国でほ① 衝撃段階（2 ～ 3 日間），② 不安定段階（1 ～ 2 週間），ぼ 100％行われるようになった 1970 年代後半において，③ 適応段階（2 週間以後）のような変遷をたどるといわ無作為に抽出された 215 名のがん患者を対象に，その精れている（表 1）．しかしながら，上記したように約 3 割

神 状 態 を， 当 時 の ア メ リ カ 精 神 医 学 会 の 診 断 基 準

強もの患者は，このようなストレスに対する適応が行えず（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders

適応障害に陥る4）．適応障害のリスクファクタ−としては，(DSM)-Ⅲ）に準じて評価している．その結果，がん患者

がんの重症度，疼痛，身体機能の喪失などの医学的要因，の 47％が何らかの精神症状を有しており，その内訳は適悲観的な認知傾向，うつ病の既往，アルコール乱用や依存応障害が 32％，うつ病が 6％，せん妄が 4％，パーソナリなどの心理的要因，ソーシャルサポートの不足，経済的なティー障害が 3％，不安障害が 2％であった（図 1）．また，問題などの社会的要因が挙げられる．また，適応障害は，わが国においても，国立がんセンターの報告によると，適うつ病の予備軍であり，これら疾患の精神症状はがん患者

応障害が 34％，うつ病が 14％，せん妄が 17％などとなっの QOL の低下にとどまらず，患者の自殺や介護者の過剰

3）ている ．がん患者の精神症状は，患者の治療方針の選択負担の原因にもなりうる．

や QOL のみならず，自殺率や家族の生活環境にも影響を2.

診断と治療及ぼすことから，適切な診断と治療が望まれる．この項でDSM-Ⅳ5）によれば，適応障害は，ストレスを受けた時は，がん患者の精神症状のなかでも最も発症頻度が高い適点から 3 カ月以内に発症し，症状が予測を超えたもので応障害を取り上げ，その病態の特徴と，診断・治療の現状あるか，あるいは症状により日常の生活に支障をきたす場について概説する．

合に診断される（表 2）．具体的な症状は，不安・抑うつ・病態の特徴

焦燥・過敏・混乱などの精神症状，不眠・食欲不振・全身1.

がんに罹患することは生命存続の危機であることから，倦怠感・易疲労感・頭痛・肩こり・腹痛などの身体症状，がんと診断されること自体が，患者にとってはきわめて複さらには家族や医療者への攻撃・遅刻や欠勤・過剰飲酒・引きこもりなどの問題行動と，多岐にわたる．また，がん患者の適応障害に関する臨床的問題のひとつとして，不安や抑うつなどの精神症状が，医療現場において見落とされやすいことが挙げられる．近年，これらの問題を解決するための手段としてさまざまなスクリーニング法が開発されており，適応障害の早期発見に役立っている6）．
適応障害の治療においては，がんの病状や今後の治療の見通しに加えて，患者を取り巻く環境なども考慮した，個別的な治療が必要とされている．現在，そのような治療の主軸となっているものは，患者の心理的苦痛や生活の支障の軽減を目的とした，支持的精神療法，認知行動療法，集団精神療法，対人関係療法，問題解決療法，イメージ療法図1

がん患者が呈する精神障害の割合

表1

ストレスに対するがん患者の一般的な情緒反応

第1期
衝撃段階（2 ～ 3 日間※）

第2期
不安定段階（1 ～ 2 週間※）

第3期
適応段階（2 週間以後※）

ショック

不安

現実の受け入れ否認

抑うつ

現実的な考え方

絶望

不眠

現実的な対応※各段階の日数はひとつの目安．

がん緩和医療と適応障害103などの精神療法である7, 8）．これらの療法により，不安や取り組んでいる．この項の後半では，ストレス適応研究の抑うつなどの精神症状が軽減することは実証されているも基盤となるストレス学説を概説するとともに，それら学説のの，その一方，これら臨床的事実を裏づける科学的根拠に基づいて著者らが作製し使用しているモデル動物の特徴は，質・量ともにいまだ不十分であることは否めない．まについて紹介する．さらには，それらモデル動物を用いたた，精神療法のみでは効果が不十分なときや，患者の苦痛今後の緩和医療研究の将来展望について考察する．

が著しい場合には，睡眠導入剤，抗不安薬，抗うつ薬など

1.

慢性疼痛と情動障害の向精神薬を用いる場合もある．しかしながら，がん患者

元来，痛覚は，生体の防御機構として必要不可欠なものの適応障害レベルの精神症状に対する薬物療法の有効性をであるが，がん性疼痛などの病的な痛みは生体にとって過検証した報告はきわめて少なく9-14），かつ，有効であると剰なストレス刺激となり，患者の QOL を著しく低下させの報告

9, 11, 12）が共存している．

る．これまでの解剖学的な研究成果の累積により，痛覚のこのような現状を踏まえると，がん患者における適応障害

伝導経路は，前帯状回，視床下部および扁桃体などの情動の病態をより詳細に明らかにし，薬物療法を含めた有効な反応に重要な脳部位に，直接的または間接的に入力してい治療戦略を構築するための研究を推進していくことは，現ることが知られている23-25）．したがって，痛覚伝達経路を在の緩和医療に課せられた大きな課題のひとつであると考介した痛み情報そのものが，情動調節に重要な脳部位の神える．なお，昨年本邦に新たな抗うつ薬としてミルタザピ

経機能に影響を及ぼし，情動障害を引き起こす可能性が推ンが市場導入されたが，近年，本薬剤ががん患者の適応障察される．実際に最近の研究では，慢性疼痛モデル動物の害やうつ病に有効であることが複数報告されていることは帯状回や扁桃体において，神経系の器質的・機能的変化に興味深いと無効であるとの報告

10, 13, 14）

15-18）．

起因した情動変化が惹起されること，さらに，抗うつ薬のがん患者における適応障害の病態解明を目指した基礎研究
がん患者で認められる適応障害の発症には，どのような帯状回および扁桃体への微量投与が，慢性疼痛下での情動変化を抑制することが確認されている19-21）．これらの知見
は，がん治療における疼痛管理が，がん患者の精神症状発現の抑制や緩解の観点からも，きわめて重要であることを要因が関わっているのであろうか．まず，がんへの罹患に示唆する．

よりさらされる過剰な心理的ストレス状況が，種々の精神2.

発がんと情動障害症状の発症の一因となっていることが考えられる．しかしがん細胞がさまざまなサイトカインやケモカインを放出ながら，この仮説を証明する科学的根拠はまだ乏しく，さすることは広く知られており26），また，これらの液性因子らなる研究成果の累積が待たれるところである．一方，最が情動性の調節に関与していることも明らかにされてい近の基礎研究では，がんに伴って生じる強度かつ持続的なる27）．したがって，がん患者で認められる精神症状が，が痛みや，がん細胞から放出される液性因子が，情動障害をん細胞から放出される液性因子によって引き起こされる可．この能性も示唆される．最近，Pyterら22）は，乳がんモデル

項の前半では，これら知見の概要を紹介し，発がんと情動ラットを作製し，情動行動の異常をはじめとする本モデル異常との病態生理学的関連について考察する．

ラットの病態生理学的特徴を多角的に評価した．その結引き起こすことを示唆する報告がなされている

19-22）

また，適応障害は，生体のストレスに対する恒常性維持

果， 乳 が ん を 発 現 さ せ た ラ ッ ト で は， 海 馬 に お けの異常を基盤とした疾患である．したがって，発がんとそる interleukin-1β（IL-1β），interleukin-6（IL-6） お よ び

れに伴って生じる疼痛等のストレスが，生体の恒常性維持tumor necrosis factor-α（TNF-α）の発現量の増加に伴い，機構（ストレス適応機構）に及ぼす影響を考究すること

うつ様行動ならびに強迫性行動が顕著に認められることをは，がん患者で認められる適応障害の病態解明や有効な治明らかにした．また，急性ストレス刺激に対する血中コル療戦略開発の一助になるものと考える．近年，著者らは，チコステロン濃度の上昇率が減弱していること，さらにストレス適応に関わる脳機能の解明を目指した基礎研究には，ストレス応答に重要な視床下部-下垂体-副腎系の上位

表2適応障害の判断基準（DSM-Ⅳ）

A：はっきりと確認できるストレス因子に反応して，3 カ月以内に症状が出現する
B：以下のどちらかで示されるほど重症である① そのストレス因子からの予測をはるかに超えた苦痛② 社会的または職業的（学業上の）機能の著しい障害
C：他の精神障害の基準を満たしていない
D：症状は死別反応を示すものではない
E：そのストレス因子が終結すると，症状は 6 カ月以上持続しない辻104

稔・宮川和也・武田弘志

中枢として働き，コルチコステロン分泌調節に関与してい（図 2）．すなわち，健常な状態では，日々「警告反応期」

る海馬のグルココルチコイド受容体およびミネラルコルチと「抵抗期」が繰り返されることによりストレス状況へのコイド受容体の mRNA 発現が増加していることも確認し適応が形成されるのに対し，過度のストレス状況下ではている．がん細胞から分泌される液性因子と情動異常の発「疲憊期」に陥り，諸種のストレス関連疾患の発症リスク症とを関連づける直接的な証明はまだなされていないが，が高まるものと考えられる．したがって，ストレス適応のこの観点での研究の推進も，がん患者の精神症状発現の抑形成に関与する脳機能を考究することは，不安や抑うつな制や緩解に結びつくことが考えられる．

どのストレス性情動異常の発症機構の解明のみならず，こストレス適応の概念と情動異常れら異常の予防や治療を行ううえでの新たな戦略の提言に3.

元来，ストレスとは，「物体にある力が加わったときに生じる物体内の力の不均衡（歪み）」と定義される物理・工学用語である．ストレス科学の大家である Selye28, 29）は，もつながる重要な課題である．
4.

ストレス適応研究におけるモデル動物の創生とがん緩
和医療研究への応用

このストレスという用語を医学・生理学領域にはじめて導前記した Selye28, 29）のストレス学説に基づいてストレス入し，「ストレスとは，生体の中に起こる生理的および心適応に関する基礎研究を行う場合，モデル動物の創生が重理的な歪みであり，このストレスをつくり出すものが外部要である．1980 年代中頃，Kennett ら30-32）は，ラットに同から加えられるストレッサー（ストレス刺激）である」と一のストレス刺激を慢性的に負荷すると，急性負荷時に惹述べている．そして，ストレス刺激の種類としては，物理起される種々のストレス反応が減弱することを見出し報告

的，化学的，生物的，心理的および社会的なものを挙げ，した．この反応性の減弱は，ストレス刺激に対して生体のこれら多彩なストレス刺激が共通して生体内で引き起こす

恒常性維持機構が機能した結果生じる適応現象ととらえるストレス状態（胸腺・脾臓の萎縮，胃・十二指腸潰瘍，副ことができることから，ストレス適応の形成機構を考究す腎の肥大など）を汎適応症候群と総称した．さらに，このるうえで有用なモデルと考えられる．そこで著者らは，本ようなストレス刺激に対する生体反応（ストレス反応）モデルの特徴をより明確にすることを目的として，負荷すを，① 生体のストレス刺激に対する抵抗力が一過性に減るストレス刺激の強度と適応形成との関連性について詳細弱する「警告反応期」，② 生体の恒常性維持機構が機能しに検討した33, 34）．ラットへの単回拘束ストレス刺激の負荷てストレス刺激に対する抵抗力が増大する「抵抗期」，おにより，さまざまな急性ストレス反応（体重・摂食量・摂よび③ 過度のストレス刺激により生体の恒常性維持機構水量および情動行動の低下，血中コルチコステロン濃度のが破綻し適応力を失う「疲憊期」の三期に分け，本来スト上昇など）が誘発されるが，これらストレス反応は，1 時

レス反応は，ストレス刺激に対する生体の防御反応として間の拘束ストレス刺激を 1 日 1 回 7 日間慢性負荷するこ

必要不可欠なものであるが，ストレス刺激が過剰な場合にとによりほぼ消失し，ストレスへの適応が形成される．一は一転して病的状態の原因となることを示している

方，このような適応現象は，拘束ストレス刺激の負荷時間

図2

ストレスに対する生体反応（文献 34 より引用，和訳・改変）

がん緩和医療と適応障害

105を 4 時間に延長した場合では認められず，むしろ種々の症状の早期発見・治療は，患者の精神的苦痛を軽減させる病的変化（情動行動の低下，副腎の肥大，胸腺および脾臓ことのみならず，よりよいがん治療の提供につながるものの萎縮など）が発現する．すなわち，ストレス刺激の負荷と考える．本稿では，基礎研究者の立場から，がん患者で強度を変えることにより，ストレス適応モデルと非適応モもっとも多く認められる精神症状である適応障害についてデルを創生できることが明らかとなっている（図 3）．な

概観し，本障害の病態解明や新たな治療戦略の構築に寄与

お，最近著者らは，ラットに加えてマウスを用いても，同すると考えられる基礎研究の一端を紹介した．今後，がん様のモデル動物を作製できることを確認している．

患者の多様な精神症状に対応し，より質の高い緩和医療を

28, 29）のストレス学説を踏まえて考察すると，がん提供するために，精神腫瘍学（サイコオンコロジー）分野に伴って生じる著しい慢性疼痛やがん由来の液性因子が脳Selyeの臨床ならびに基礎研究がますます発展することを期待し内のストレス適応機構の破綻を招き，このことが適応障害て本稿を終える．

をはじめとするがん患者における情動異常発症の一因となっている可能性が推察される．したがって，今後，慢性疼痛や発がんが上記したストレス適応あるいは非適応モデル動物の情動性等に及ぼす影響や，その発現機構を検討することが，がん患者における適応障害の病態解明の一助になるものと考える．

おわりに現在，わが国のがん緩和医療は日々充実が図られており，精神的側面に関しても，精神腫瘍学（サイコオンコロジー）の発展を背景として積極的な介入が試みられている．がん医療の現場では多くのがん患者が精神症状に苦しんでおり，このことが，がん治療の有効性に少なからず悪影響を及ぼしている．したがって，がん患者における精神図3

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辻稔・宮川和也・武田弘志

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がん緩和医療と適応障害

Palliative Cancer Medicine and Adjustment Disorder from theViewpoint of Basic Scientists
Minoru TSUJI, Kazuya MIYAGAWA, and Hiroshi TAKEDADivision of Pharmacology, School of Pharmacy, International University of Health andWelfare,
2600-1 Kitakanemaru, Ohtawara, Tochigi, 324-8501 Japan
Abstract: Cancer patients are subjected to severe and various stressful environments in clinical treatment, andthe result can be the induction of psychiatric symptoms as well as the impairment of quality of life. It is therefore
important that clinicians find the psychiatric symptoms of cancer patients at an early stage, and facilitate their reduction sufficiently for better palliative cancer medicine. The present article reviews the clinical characteristics ofadjustment disorder, a most frequently observed mental disorder in cancer patients, including symptoms, diagnosis
and treatment. Furthermore, also summarized are recent findings in the basic research focused on the relationshipbetween emotional abnormality and the carcinogenesis or chronic pain. Finally, the animal model, which is a usefulfor study of stress adaptation, is presented.
Key words: cancer, adjustment disorder, chronic pain, stress adaptation, psychooncology

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