特集

革新的ワクチン製造の基盤整備・UNIGEN 岐阜工場
小川敦嗣

ど，付随した設備の構築も同時に必要とされた．

はじめに

また，岐阜工場は経済産業省より平成 23 年度国内立地

岐阜県揖斐郡池田町に立地する（株）UNIGEN の岐阜推進事業費補助金一次公募対象事業に採択され助成を受工場は，季節性組換えインフルエンザワクチンを筆頭にけており，バイオ医薬品の製造受託者（biopharmaceutical

各種のバイオ医薬品原薬の製造を可能とする，容量contract manufacturing organization, BCMO）としてバ21,000 L の大型細胞培養リアクターを複数擁する国内イオ医薬品産業の育成・振興の一翼を担うという側面も屈指のバイオ医薬品原薬の生産設備である．また，同工有している．

場はアピ（株）の池田バイオ医薬品工場に隣接しており，医薬品原薬の製造から製剤化までワンストップで可能な商用生産施設を構成している．本稿では生物工学を中心

BEVS によるワクチン製造の概要
図 1 に BEVS によるインフルエンザワクチン製造プロとして，各分野が統合されることにより実現されたセスの概要を示す．UNIGEN の製造する原薬では，ワUNIGEN 岐阜工場の生産基盤整備について，主にバイクチン抗原としてインフルエンザウイルスの表面に存在オプロセスの産業応用の観点と，大規模プラントとしてするタンパク質である，ヘムアグルチニン（HA）を用早期の立上げに必要とされた複合的な工学アプローチにいる．この目的タンパクである HA タンパクの遺伝子情ついて紹介する．

報をバキュロウイルスに組み込んだのち，昆虫細胞に感会社概要と基盤整備のアプローチ染させて HA を製造する．BEVS によるワクチン製造の特徴として，ヒトへの感染性を有するインフルエンザウ

UNIGEN は 2010 年に設立された，新しい会社である．

イルスを製造工程で使用しないことや，従来の発育鶏卵秋田発のバイオベンチャーとして発足し，バイオ医薬品を用いたワクチンの製造期間 6 か月に比べ，技術的にはの研究・開発から製造までを手掛ける（株）UMN ファー

約 1/3 の 8 週間で製造可能であること，また鶏由来の成マが持つ組換えタンパク製造技術と，国内総合重工業の分を含まないため，鶏卵，鶏肉，その他鶏由来のアレル一角を占める（株）IHI の持つエンジニアリング能力とのギーを有する方々にも接種可能であることなどの特徴を相乗効果を最大限に活かし，質の高いバイオ医薬品を安有する．さらに，目的タンパクの遺伝子情報のみを用い定的に製造することを目指して両社により設立された．

ることから，抗原性の変異に起因したワクチン効果の減2014 年 5 月 30 日には，UNIGEN が原薬製造を行う季弱が生じるリスクも原理的に非常に低い製法であると言節性組換えインフルエンザ HA ワクチンの製造販売承認

え，組み込む遺伝子の種類が変わっても生産条件を大き申請をアステラス製薬株式会社が厚生労働省に対してく変える必要がないことからも広く応用が期待される技行っており，2015 年 3 月現在，承認取得と販売開始を術であると言える．

目指している．UNIGEN では昆虫細胞を用いたタンパクの発現プラットフォームである BEVS（baculovirus
expression vector system）を用いてワクチン原薬の製造を行う．この製造方法は，UMN ファーマが米国
Protein Sciences Corporation より日本国内および東アジ
ア主要国における独占的事業化権を取得しているものである．
岐阜工場の整備においては，社会的に供給責任が要求されるインフルエンザワクチンの生産にあたり大型タンク培養による供給能力の確保と，新たなワクチンへの需要の高まりを見据えた早期の立ち上げを目指した点が特徴的であると言える．これらの実現に加え，カルタヘナ法に適合した遺伝子組換え体の拡散防止措置の構築な
著者紹介

330

株式会社 UNIGEN（取締役

図 1．BEVS によるワクチン製造プロセスの概要

副社長） E-mail: atsushi_ogawa@unigen-bio.com

生物工学

第93巻

昆虫による組換えタンパク質生産

岐阜工場の概要岐 阜 工 場 の 建 屋 は 5 階 建 て， 延 べ 床 面 積 は 約
2

その幅が大きい．しかしながら，医薬品製造を前提とした場合には工業化スケールへのスケールアップを前提とした工程開発の時点で，再現性を備えた工程規格の設定

14,000 m である（図 2）．製造工程は大別して培養工程が必要となる．そのため化学的・物理的もしくは生物学と精製工程により構成され，培養工程としてタンパク合的原理を踏まえた上で，規格設定を行うことが基本とな成を行う 2 基の主培養槽（容量 21,000 L）を備えている．

る．一方で，一見相矛盾するが複雑系で構成されるバイ

なお，ワクチン供給量の増大を見据えた主培養槽の 2 基

オプロセスにおいては，作用原理の厳密な特定が困難な増設も計画中であり，さらに最大 8 基まで設置可能であ場合には，現象論の整理に基づく規格幅の設定といった，

る．精製工程は 1 系列を備え，最大 2 系列への増設が可マクロ的なアプローチが必要とされる場合も多い．つま能である．精製工程は遠心分離工程，粗ろ過工程を含むり，工程最適化のためミクロとマクロの複眼的アプロー回収・抽出工程，タンパクの相互作用を用いた 2 段階のチにより，それぞれの単位操作において規格設定を行うクロマトグラフィー工程などで構成され，最終ろ過を経点もバイオプロセス工業化の一つの特徴と言える．て滅菌処理のされたシングルユースバッグへ原薬が充填される．特に，1 段目のクロマトグラフィー工程カラムは直径 1 m を超える大型の装置であり，大規模生産設備としての特徴が表れている．
安全・安心な品質の高い医薬品を製造するためには，スケールアップへの挑戦
岐阜工場では，公益性を踏まえたワクチンの供給能力を整備するため，大型タンク培養によるスケールアップに挑戦した．秋田県にあるパイロット設備における培養人為的な誤りを最小限にし，汚染および品質低下を防止

槽からのスケールアップ倍率は，実に 36 倍であった．

するため，高度な品質保証のための仕組みの整備が必要

この実現のために，大別して二つのアプローチによる事となる．そのため，医薬品の優良製造規範である good

前予測で計画に臨んだ．一つは流動解析やモックアップ

manufacturing practice（GMP）に従った運用が必要と培養槽を用いた流体力学的アプローチであり，もう一つなる．岐阜工場ではこのために設備側面からも配慮がな

はスケールアップを模擬した各条件で培養試験を行う，されており，一例として記録のトレーサビリティを担保生物工学的アプローチである（図 3）．前者については岐

し製造記録などの電子化を可能とする製造実行システム（manufacturing execution system, MES）
を導入している．
医薬品製造においては誰が・いつ作業しても，所定の品質を有する製品が製造されることが必須である．このため，バイオプロセスにおいてもすべての単位工程に関して工程制御幅としての規格設定が必須となる．
バイオプロセスを用いた生産系においては，化学合成による低分子化合物の生産系に比べて変動要素が多く，

図 2．UNIGEN 岐阜工場の立面模式図

2015年 第6号

図 3．スケールアップ検討の相関概略図

331

特集

阜工場の設計施工を担当した千代田化工建設（株）なら岐阜工場で取り扱う組換えバキュロウイルスの，第二種びにグループ各社により，後者は UNIGEN により主に省令における使用区分は，特殊な培養条件下以外では増実施された．

殖できず，病原性なく，最小限の拡散防止措置で使用でまず前者，流体力学的アプローチについては，数値流きる GILSP（good industrial large-scale practice）相当

体力学（FRPSXWDWLRQDOÀXLGG\QDPLFV&)'）の発展にであるが，これに対する上乗せ対応によるリスク低減を伴い，培養槽内の流体挙動が相当精緻に予測可能となっ意図して，二種省令の定めるカテゴリー 1 の使用区分にており，装置設計へ広く活用されている．岐阜工場計画

相当する拡散防止措置を執っている．遺伝子組換え生物においてもこの技術を用いた予測を行い，細胞へのストを取り扱う一連の装置・機械は，それ自体が密閉構造をレス評価として流速・応力分布などを評価した．次に，有し且つ配管やシングルユース機器の接続によるクロー21,000 L 培養槽の実物大モックアップを製作，模擬液ズド環境下で運転を行っている．遺伝子組換え生物を含を使用して数値解析との比較を行い，予測精度の向上をみ得る排水については，すべて専用に設けられた排水系目指した．

配管を通り不活化処理タンクに送られ，あらかじめ不活後者，生物工学的アプローチについては，パイロット化能の検証された熱処理による条件下で不活化処理を培養槽もしくは小型培養槽を用いてタンパク生産を含む行ってから排水処理設備へ移送される．生産設備の一部細胞培養を行い評価した．検討項目としては，一例としとして使用されたシングルユース機器やフィルタなどのて大型化に伴う培養槽の物理形状の変化に伴う圧力水頭資材は，密閉状態において切断された後，もしくは定置の増加や，撹拌条件の変化による影響などを評価した．

状態で水酸化ナトリウム溶液による不活化を経た後，これら二つのアプローチにより得た結果を統合し，計オートクレーブ処理され産業廃棄物として外部へ搬出さ画時点で 36 倍スケールアップの実現性評価を行い，「行ける」という感触を得たうえで機器製作を開始した．

れる．
建屋構造を用いた拡散防止措置も採用しており，空調これら事前予測の正否が顕在化するのは，実際の装置設備により，系外への漏出を防止する二次封じ込めの機を用いて培養を行った時点である．設備の稼働性検証の能を付与している．そのため，各作業区域からの空調設一環として行った試験製造では，どちらのアプローチで備には遺伝子組換え生物の捕捉を目的として排気側にも予測しなかった現象が当初顕現したが，要因分析によHEPA フィルタを設置している．また，作業区域の各部屋は，第二種省令の定めるカテゴリー 1 に対する上乗せり工程規格を満たす条件を見いだすことに成功した．
事前予測と実運転のギャップへの対応可能性を高めるには，生じ得るリスクについてもあらかじめ想定・評価対応として差圧管理による封じ込め環境を形成し，二次封じ込め機能の強化を図っている．

し，その対応を計画に盛り込んでおくことが必要である．

なお，岐阜工場ではカルタヘナ法の規定に従い，厚生

この場合には工程開発，設備構築の時点から，あらかじ労働大臣による拡散防止措置の確認の通知を得ている．

め両視点で必要な対応を含めておくことが必要となる．

この確認に先立っては，遺伝子組換え生物の周辺環境条事前予測による実現可能性を今後より高めるためには件における生存能力を評価する試験や，導入した遺伝子運転条件のフィードバックにより予測の精度を高めるこの継代時の遺伝学的安定性を確認する試験，不活化条件とが必要となろう．たとえば，スケールアップに伴う細の検証などを実施している．

胞の代謝への影響，ひいてはタンパク生産への影響といった生化学的要因を統合した複合的モデル，それも細胞系を可変要素としたモデルの登場が期待される．
組換え体の拡散防止措置
岐阜工場で取り扱う組換えバキュロウイルスはヒトに対する病原性を示さず安全であるが，遺伝子組換え生物であるとして「遺伝子組換え生物等の使用等の規制によ具現化のための複合的アプローチ
岐阜工場においては社会的に要求が高まるであろう，より新しいワクチンの需要を見据え，早期の工場立上げを目指した．建設においては更地より着工した 2012 年

3 月から，水を用いた試運転を開始した 2013 年 4 月まで
13 か月，初回の培養開始とタンパク生産完了はその 1 か月後の 2013 年 5 月と，プラントエンジニアリング側面る生物の多様性の確保に関する法律（平成 15 年法律第97 号）」（カルタヘナ法）ならびに「遺伝子組換え生物等から見ても異例のスピードでの立ち上げを行った．このの第二種使用等のうち産業上の使用等に当たって執るべ

たうえ，ユーザー側と設計施工側とで熱心な議論が度々き拡散防止措置等を定める省令（平成 16 年財務・厚生繰り返された．

具現化には数々の工学的アプローチが複合的に活用され労働・農林水産・経済産業・環境省令第 1 号）」（第二種

一つは，3 次元図面モデルを用いた情報の事前共有で省令）に基づいた，拡散防止措置の構築が必要となる．

ある．図 4 に設計施工の一環として作成されたモデルイ

332

生物工学第93巻

昆虫による組換えタンパク質生産

図 5．ファーストバッチ完了時

薬化直後の瞬間を捉えたものである．スケールアップに関する事前予測と実データの違い，たとえば細胞増殖速度の違いや，初回実液運転に伴う設備トラブルに見舞わ
図 4．モデルイメージならびに設備ユニット化の例

れ，担当者によっては連日工場に寝泊まりする日々であったが，何とか初回より一定量のタンパク生産に成功することができた．現在では手順化され GMP 管理下にメージならびに設備ユニット化の例を示す．ここにはバおいて少人数で運用される本工程であるが，この瞬間にイオプロセスを構成する生産設備を取り巻く建物や，付は部署や会社の違いを超えて多くのメンバーが参集して帯設備を含む一連の構成要素が統合されている．こうしおり「チームの熱意」が結実した瞬間であると言えよう．

た取組みは工期短縮のための施工者側における情報共有

その一角に収まる筆者としても，非常に思い出深い 1 枚のみならず，ユーザー側における運用の事前予測にも有である．もちろん，ここには映っていない多くの「メン益であった．

バー」の努力があって，この瞬間ならびにこれまで，こ他には生産設備のユニット化による製作方式を大きく取り入れ，工期短縮を図るとともに医薬品製造設備に要れからがあることに，筆者は深く感謝している次第である．

求される設備の検査や機能確認を，メーカー工場で可能おわりにな限り実施し現地での設備検証の負荷を低減するアプローチを採用した．

バイオテクノロジーは医薬品開発に留まらず，再生医

この他にも大小多くの創意工夫が岐阜工場の早期立上療やその他の分野における，日本経済の成長戦略のドラげに寄与しているが，筆者が目標の実現においてもっとイバーとして期待されている．そして，バイオ産業分野も大事であると考えるのは「チームの熱意」である．こが今後さらに成長していくのに伴って，他分野とのつなこに例示したようにバイオプロセスの産業応用・工業化がりがより幅広く，より重要となっていくことは間違いには多くの周辺技術を統合する取組みが必要となる．こない．その根幹では日本が育んだ「ものづくりの叡智」の場合，異なる技術背景・企業文化を有する会社・団体が鼓動し続けていくだろう．

がそれぞれの局面で参集し，それぞれの役割に応じたタ

本稿では，（株）UNIGEN 岐阜工場の事例におけるバスクを受け持つことにはなるが，一人ひとりが目指すイオプロセスの産業応用過程での取組みと，具現化に伴ゴールを共有することで，チームは一つになる．そして，う他の工学分野との統合について概説した．本事例は，このゴールの達成を可能にするのは，個々の想いの合算分野全体から見れば小さな挑戦の一つであるかもしれなである「チームの熱意」であったと筆者は信じる．

いが，これがいつしかバイオ産業発展の一翼を担い，人々ここに 1 枚の写真を紹介したい（図 5）．これは前述の水運転開始から 1 か月後，初回のタンク培養に引き続くの健康と社会の発展に貢献できる日を筆者は想い描いている．

タンパク精製を完了したファーストバッチにおける，原2015年 第6号

333