治験・倫理審査委員会委員研修 (2023/12/8)

医学統計の基本93 PAGES

三橋利晴@新医療研究開発センター
mitsuh‐t@cc.okayama‐u.ac.jp
sankyoh@gmail.com

まとめ︓統計解析⼿法を選択する

1. 研究において統計解析は下流⼯程
2. 統計解析⼿法よりも上流⼯程が重要
3. 研究⽬的・研究デザインにより解析⽅法は決まる。

2

本⽇のプログラム

3
どのレイヤーが重要なのか︖

基本

データをどうしたいのか︖
要約する
実例⾒やすくする因果推論

本⽇のプログラム

4
どのレイヤーが重要なのか︖

基本

データをどうしたいのか︖
要約する
実例

⾒やすくする
因果推論

5
愛媛では、各家庭にポンジュースが出る蛇⼝があるらしい。

愛媛県庁HPより引⽤

6
ジュースを作らないと。

株式会社えひめ飲料HPより引⽤

7
みかんも作らないと。

8
研究に当てはめると。
研究デザイン

⽣物統計学

統計ソフト

9
研究に当てはめると。
研究仮説
研究⽬的

研究デザイン

⽣物統計学

統計ソフト

研究仮説・研究⽬的の明確化

10

適切な統計解析のためには研究仮説・研究⽬的の明確化が重要
PICO／PECOの活⽤PICO／PECO

PICO/PECOを使うと…
曖昧な臨床上や公衆衛⽣学上の疑問を研究するのに適した形にするために、シンプルに定式化・構造化することができる。

11

PICO／PECO
P=Patient, Population
誰を対象者とするのか

I=Intervention, E=Exposure
どのような介⼊・曝露を考えるのか

C=Control, Comparison
何と⽐較するのか

O=Outcome

主要なアウトカム12

13
統計について考える前に…

研究の⽬的を把握することが重要

本⽇のプログラム

14
どのレイヤーが重要なのか︖

基本

データをどうしたいのか︖
要約する
実例

⾒やすくする
因果推論なぜ、「統計」について知りたいのか︖

なぜか…︖

誤った⼿法で誤った結論にしてしまうことを避けたい。
審査において誤った⼿法をきちんと指摘したい。

15

16

All models are wrong,but some are useful.
George E. Box

統計解析

17

正しい解析⼿法があるわけではない。

研究仮説・研究⽬的を満⾜できれば良い。
ただし、致命的なエラーは避けたい。
ご相談下さい。

データをどうしたいのか︖

18

1

要約する

4

⽐較する

2⾒やすくする

5

予測する

3

分類する

6

因果推論

データをどうしたいのか︖

19

1

要約する

4

⽐較する

2

⾒やすくする

5

予測する

3

分類する

6

因果推論

本⽇のプログラム

20
どのレイヤーが重要なのか︖

基本

データをどうしたいのか︖
要約する
実例

⾒やすくする
因果推論

要約する

21

研究対象となっている症例などについて、様⼦を提⽰するために、データを要約する。

記述統計量の算出要約する

平均値・標準偏差
中央値・四分位範囲
度数・割合など

Mitsuhashi T. 2018. PeerJ. 6:e5251. https://doi.org/10.7717/peerj.525122どんな値か︖

平均値

23

データの代表値（中⼼的な値）の⼀種
データ内の全ての数値を合計し、その合計を数値の個数で割ったもの。

どんな値か︖

標準偏差（分散）データの散らばり具合を⽰す。
平均値との差を⽤いて算出する。

24

どんな値か︖

中央値

データの代表値（中⼼的な値）の⼀種
データ内の数値を⼩さい順に並べた時に、真ん中に来る数値。

25

どんな値か︖

四分位範囲

データの散らばり具合を⽰す。
データ内の数値を⼩さい順に並べた時に、25％のところと75％の所に来る数値の差。

26

平均値・中央値
標準偏差
四分位範囲

27

28

平均値

裾を引くような場合、平均値は、代表値としては微妙

中央値

要約する

記述統計量を⽰す時には、検定しない。
CONSORTやSTROBEでも注意されている。

Mitsuhashi T. 2018. PeerJ. 6:e5251. https://doi.org/10.7717/peerj.5251

29

本⽇のプログラム

30
どのレイヤーが重要なのか︖

基本データをどうしたいのか︖
要約する
実例⾒やすくする
因果推論

⾒やすくする

31

直感的には分かりにくい数値をひとめ⾒て分かるように図⽰する。
要約統計量だけでは、実情を掴めない。
適切なグラフ作成

多い順に並べて下さい。

32
︖

︖

︖

︖
︖

http://www.metro.tokyo.jp/INET/OSHIRASE/2015/08/DATA/20p8r300.pdf

東書 = ⼭川

33
⼩さく
⾒える

⼤きく
⾒える

http://www.metro.tokyo.jp/INET/OSHIRASE/2015/08/DATA/20p8r300.pdf

⾒やすくする

34

直感的には分かりにくい数値をひとめ⾒て分かるように図⽰する。
要約統計量だけでは、実情を掴めない。
適切なグラフ作成

要約統計量を確認した

35

データセットA

データセットB 500症例 142症例 データX

 データX– 平均=54.3– 平均=54.3– 分散=281（SD=16.8）– 分散=281（SD=16.8）

 データY データY– 平均=47.8– 平均=47.8– 分散=726（SD=26.9）– 分散=726（SD=26.9）

 相関係数=-0.0645

 相関係数=-0.0645

相関係数は、2変数間の関連の程度。今回はゼロに近いので、データXとデータYはあまり関連していない。

3

データセットAの散布図

36要約統計量を確認した

37

データセットA

データセットB 500症例 142症例 データX

 データX– 平均=54.3– 平均=54.3– 分散=281（SD=16.8）– 分散=281（SD=16.8）

 データY データY– 平均=47.8– 平均=47.8– 分散=726（SD=26.9）– 分散=726（SD=26.9）

 相関係数=-0.0645

 相関係数=-0.0645

3

データセットBの散布図38⾒やすくする

39

直感的には分かりにくい数値をひとめ⾒て分かるように図⽰する。
要約統計量だけでは、実情を掴めない。
適切なグラフ作成

箱ひげ図

40

箱ひげ図

41

外れ値

四分位範囲×1.5
四分位範囲

中央値

箱ひげ図

図⽰することで分かりやすくなっているが、情報が落ちている。
⽣存者と死亡者はどちらが多い︖

42

箱ひげ図＋ドットプロット

43

箱ひげ図＋ドットプロット
1⼈を1ドットで⽰す。

箱部分は同じ44ビースウォームプロット

45

ビースウォームプロット
ドットプロットと同じだが、ドットを整列させた。

46

同じデータだが、印象がことなる。

47

同じ分布だが、死亡群でやや喫煙本数が多い（少し上にシフトした印象）分布が全然違う。

⾒やすくする

48

直感的には分かりにくい数値をひとめ⾒て分かるように図⽰する。
要約統計量だけでは、実情を掴めない。
適切なグラフ作成

本⽇のプログラム

49
どのレイヤーが重要なのか︖

基本

データをどうしたいのか︖
要約する
実例

⾒やすくする
因果推論

因果推論

50介⼊／曝露がアウトカムに与える影響を推定する。

各種統計モデル本⽇の因果推論の話

51
検定の話はしないのか︖

因果推論

線形回帰分析
重回帰分析
バイアス

本⽇の因果推論の話

52
検定の話はしないのか︖

因果推論

線形回帰分析
重回帰分析
バイアス

検定の話はしないのか︖︖︖︖

統計学の講義では、Student’s t-testを教わったが…︖
今⽇はその話は無いのか︖

53

54

5

なぜ、検定の説明がないのか︖

検定は、データから「有意である」「有意とは⾔えない」
このいずれかの情報しか引き出せない。

DALL-Eによる⽣成画像55

なぜ、検定の説明がないのか︖

推定を⾏い、「どのくらいの差があるのか︖」「どのくらい確からしいのか︖」という豊富な情報を引き出すべき。

DALL-Eによる⽣成画像

56

なぜ、推定が良いなら、推定をしないのか︖

推定は検定よりも計算量が多い。
コンピュータ能⼒が低い頃は難しく、検定が⾏われていた。

DALL-Eによる⽣成画像57

因果推論

58

介⼊／曝露がアウトカムに与える影響を推定する。

各種統計モデル因果推論のための統計モデル例

59

アウトカム変数

よく使われる統計モデル

連続量

重回帰分析

⼆値（あり or なし）

ロジスティック回帰分析

⾮負整数（1，2，3，…）

ポアソン回帰分析

⽣存時間Cox⽐例ハザードモデル

本⽇の因果推論の話

60
検定の話はしないのか︖

因果推論

線形回帰分析
重回帰分析
バイアス

Working Example of this session

研究仮説（⽬的）
収縮期⾎圧と頸動脈の内膜中膜複合体厚の関連評価

Nieto FJ, Diez-Roux A, Szklo M, Comstock GW, Sharrett AR. Short- and long-term prediction of clinical andsubclinical atherosclerosis by traditional risk factors. J Clin Epidemiol. 1999;52(6):559-567.

61

Working Example of this session !

研究デザイン︓横断研究
曝露︓収縮期⾎圧（systolic blood pressure: SBP ）アウトカム︓頸動脈の内膜中膜複合体厚 （IMT）
対象者︓ARIC Study (1987–1989) に参加した1,410⼈

Nieto FJ, Diez-Roux A, Szklo M, Comstock GW, Sharrett AR. Short- and long-term prediction of clinical andsubclinical atherosclerosis by traditional risk factors. J Clin Epidemiol. 1999;52(6):559-567.

62データを散布図にした

63
標本データ

 xi , yi  i  1, 2,..., nSzklo M, Nieto FJ. Epidemiology: Beyond the Basics. 2nd ed. Sudbury, MA: Jones and Bartlett Publishers; 2007.

データから何が⾔えるのか︖
収縮期⾎圧が⾼くなればなるほど、頸動脈の内膜中膜複合体厚（IMT）は厚くなるのだろうか︖
もしそうだとしたら、その関連の強さはどの程度なのだろうか︖

64

考えられる因果構造
U: unmeasured
orunknown

DALL-Eによる⽣成画像U

65
ひとまず無視第三要因？

以下のように直線が引ける︖

66
良い様に線を引いたIMT  0.4533  0.0025  SBP

Szklo M, Nieto FJ. Epidemiology: Beyond the Basics. 2nd ed. Sudbury, MA: Jones and Bartlett Publishers; 2007.

67

IMT  0.4533  0.0025  SBP

 傾き slope である0.0025はどのように解釈できるか︖– 収縮期⾎圧 SBP が1単位 上昇するごとに、“平均して”内膜中膜複合体厚 IMT が0.0025 mm厚くなることを意味する– 分析の単位が重要である（説明変数間の単純な⽐較は要注意）
Szklo M, Nieto FJ. Epidemiology: Beyond the Basics. 2nd ed. Sudbury, MA: Jones and Bartlett Publishers; 2007.

68

IMT  0.4533  0.0025  SBP

 切⽚ intercept である0.4533はどのように解釈できるか︖– 収縮期⾎圧 SBP が0 mm Hg である時に期待される内膜中膜複合体厚 IMT が0.4533 mm であることを意味する
Szklo M, Nieto FJ. Epidemiology: Beyond the Basics. 2nd ed. Sudbury, MA: Jones and Bartlett Publishers; 2007.

69

 この場合、切⽚の推定値に意味のある解釈はできない– 単に、外挿 extrapolation することによって推定されたに過ぎない
Szklo M, Nieto FJ. Epidemiology: Beyond the Basics. 2nd ed. Sudbury, MA: Jones and Bartlett Publishers; 2007.

69線形回帰 linear regression の基本E Yi    0  1 xi
アウトカム
outcome

切⽚intercept70

 i  1, 2,..., n 傾きslope

パラメータ

曝露exposure線形回帰モデルを少し深く…

71

回帰モデル regression modelYi   0  1 xi  Ei
系統的成分
systematic part Ei の誤差モデル– 期待値0 E  Ei   02– 分散⼀定 Var  Ei   – 独⽴（無相関） Ei  E j  i  j 2E~N0,i– 正規性 i  1, 2,..., n 
ランダム成分random part

良い様に線を引いた
左の条件を満たすようにβ0とβ1の値を決めた

データから（ひとまず）以下が⾔える

収縮期⾎圧が⾼くなればなるほど、頸動脈の内膜中膜複合体厚は厚くなるのだろうか︖
厚くなる

72

データから（ひとまず）以下が⾔えるもしそうだとしたら、その関連の強さはどの程度なのだろうか︖
収縮期⾎圧が1 mm Hg上昇するごとに、内膜中膜複合体厚が0.0025 mm厚くなる73

本⽇の因果推論の話

74
検定の話はしないのか︖

因果推論

線形回帰分析
重回帰分析
バイアス

考えられる因果構造
U: unmeasured
orunknown

DALL-Eによる⽣成画像

U

75
第三要因？

重回帰分析

76 単純な線形回帰モデルの説明変数を複数に拡張したモデル– ⽬的変数︓連続変数– 説明変数︓連続変数、カテゴリー変数、順序変数など、変数の型は問わない 層別分析と⽐べて、以下のメリットがある– 容易に複数の交絡因⼦を同時に調整できる– 連続変数の説明変数を扱うことができる

重回帰モデルの基本

77kE Yi    0  1 x1i   l xli i  1, 2,..., n l 2

アウトカム
outcome

切⽚intercept

傾きslope

曝露exposure（k－1個の）交絡因⼦

The Example of SBP and IMT

研究仮説（⽬的）︓収縮期⾎圧と頸動脈の「内膜中膜複合体厚」の関連評価– 曝露︓収縮期⾎圧 (SBP)– アウトカム︓頸動脈の内膜中膜複合体厚 (IMT)– 交絡因⼦（共変量 covariates）︓年齢、性別、BMI

78

The Example of SBP and IMT

Yi (IMT) の平均値モデル

E Yi    0  1 x1i   2 x2i  3 x3i   4 x4i
X 1 : SBP (1 mm Hg)
X 2 : age (1 year)
X 3 : sex (men vs. women)
X 4 : body mass index (1 kg/m 2 )79

 i  1, 2,..., n 

考えられる因果構造
U: unmeasured
orunknown

80
U1U2
U3AgeSex
BMIThe Example of SBP and IMT81 以下のように、調整する交絡因⼦を徐々に増やした– Model 1: 何も調整しない（粗解析）IMT   0  1  SBP– Model 2: 年齢だけ調整する

IMT   0  1  SBP   2  age– Model 3: 年齢と性別を調整する

IMT   0  1  SBP   2  age   3  sex– Model 4: 年齢、性別、BMIを調整する

IMT   0  1  SBP   2  age   3  sex   4  BMI

調整することにより、SBPの係数 β1 はどう変化したか？

Results of the Four Regression Models

Model 1Model 2Model 3Model 4

Intercept

0.4533-0.00800.0107-0.0680

SBP (1 mmHg)

0.00250.00160.00140.0012Age (1 yr)

Not
included

0.01040.00960.0099Sex (men = 1, women =0)

Not
includedNot
included

0.09700.0981

BMI (1 kg/m2)

Not
includedNot
includedNot
included0.0033

82

Interpret the estimated coefficient of SBP in each model.
Szklo M, Nieto FJ. Epidemiology: Beyond the Basics. 2nd ed. Sudbury, MA: Jones and Bartlett Publishers; 2007.

重回帰モデルを少し深く…

83

回帰モデル regression modelYi   0   k  k xki  Ei
系統的成分
systematic part

 i  1, 2,..., n 

ランダム成分random part Ei の誤差モデル– 期待値0 E  Ei   02VarEi– 分散⼀定– 独⽴（無相関） Ei  E j  i  j 2– 正規性 Ei ~ N  0,  

本⽇の因果推論の話84検定の話はしないのか︖

因果推論

線形回帰分析
重回帰分析
バイアス

因果推論

85

因果推論では、各種バイアスによって因果関係が歪められることに注意して、統計解析を⾏う。

バイアス
測定バイアス– データ取得の際によって⽣じる。

選択バイアス– 対象者選択などによって⽣じる。

交絡バイアス– 共通原因などによって⽣じる。

86

バイアスの影響の低減

研究デザインで対応することが重要だが、統計解析でも何とかならないこともない。
Directed Acyclic Graphなどを活⽤する。

87

バイアスの調整⽅法

88
研究デザイン

統計解析

交絡バイアス○○

選択バイアス○×

測定バイアス○×

従来からよく⾔われていること

バイアスの調整⽅法

89
研究デザイン

統計解析

交絡バイアス○○

選択バイアス○○

測定バイアス○○

理論的には何とかできる。

バイアスの調整⽅法

90
研究デザイン

統計解析

交絡バイアス△△

選択バイアス△△

測定バイアス△△

理論的には可能だが、現実はこんなもの。
△を○にするためには、地道な努⼒が必要

バイアスの調整⽅法
 傾向スコアを⽤いる⽅法– IPTW（Inverse Probability of Treatment Weighting）– 傾向スコアマッチング– 傾向スコアによる層別 g-formula Doubly robust推定法
 操作変数法
その他百花繚乱

91

本⽇のプログラム

92
どのレイヤーが重要なのか︖

基本

データをどうしたいのか︖
要約する
実例

⾒やすくする
因果推論

まとめ︓統計解析⼿法を選択する

1. 研究において統計解析は下流⼯程
2. 統計解析⼿法よりも上流⼯程が重要
3. 研究⽬的・研究デザインにより解析⽅法は決まる。

93