薬 生 薬 審 発 0821 第 ５ 号
平 成 30 年 ８ 月 21 日

各

都 道 府 県
保健所設置市
特別区

衛生主管部（局）長殿

厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長（ 公 印 省 略 ）ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（悪性胸膜中皮腫）の作成及び最適使用推進ガイドライン（非小細胞肺癌、悪性黒色腫、頭頸部癌、腎細胞癌、古典的ホジキ
ンリンパ腫及び胃癌）の一部改正について
経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年６月２日閣議決定）において、革新的医薬品の使用の最適化推進を図ることが盛り込まれたことを受けて、革新的医薬品を真に必要な患者に提供するために最適使用推進ガイド
ラインを作成することとしています。
今般、ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤（販売名：オプジーボ点滴静注20mg 及び同点滴静注 100mg）について、悪性胸膜中皮腫に対して使用する際の留意事項を別添のとおり最適使用推進ガイドラインとして取りまとめましたので、その使用に当たっては、本ガイドラインについて留意されるよう、貴管内の医療機関及び薬局に対する周知をお願いします。
また、ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤を非小細胞肺癌及び悪性黒色腫に対して使用する際の留意事項については、「ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤及びペムブロリズマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（非小細胞肺癌及び悪性黒色腫）について」（平成 29 年２月 14 日付け薬生
薬審発 0214 第１号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知）、
頭頸部癌に対して使用する際の留意事項については、「ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（頭頸部癌）について」（平成 29年３月 24 日付け薬生薬審発 0324 第 11 号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長）、腎細胞癌及び古典的ホジキンリンパ腫に対して使用する際の留意事項については、「ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（腎細胞癌及び古典的ホジキンリンパ腫）について」（平成29 年４月 18 日付け薬生薬審発 0418 第 1 号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知）、胃癌に対して使用する際の留意事項については、「ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（胃癌）の作成及び最適使用推進ガイドライン（非小細胞肺癌、悪性黒色腫、頭頸部癌、腎細胞癌及び古典的ホジキンリンパ腫）の一部改正について」（平成 29 年９月 22 日付け薬生薬審発 0922 第 1 号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知）により、それぞれ示してきたところです。
今般、ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤について、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、頭頸部癌、腎細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫及び胃癌における効能
又は効果並びに用法及び用量の一部変更が承認されたことに伴い、当該留意事項を、それぞれ別紙のとおり改正いたしましたので、貴管内の医療機関及び薬局に対する周知をお願いします。なお、改正後の最適使用推進ガイドラ
インは、別添参考のとおりです。

別紙
非小細胞肺癌の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新

旧

該当ページ

（下線部追記）該当ページ（取消線部削除）

２ページ対象となる用法及び用量：
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg を 2 週間間隔で点滴静注する。

２ページ対象となる用法及び用量：
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 3mg/kg（体重）を 2 週間間隔で点滴静注
する。

３ページ

2．本剤の特徴、作用機序
３ページ
オプジーボ点滴静注 20 mg 及び同点滴静注 100 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」）は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）社）
が開発したヒト PD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体である。
（略）
また、悪性黒色腫患者では組織浸潤 T 細胞が産生するインターフェロンガンマ（IFN-γ）によってPD-L1 の発現が誘導され、転移した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med
2012; 28: 127-37）。
（略）

2．本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注 20 mg／100 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下「本剤」という。）
は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）社）が開発したヒト PD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体である。
（略）
また、悪性黒色腫患者では組織浸潤 T 細胞が産生するインターフェロンガンマ（IFN-γ）によってPD-L1 の発現が誘導され、転移した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med
2012:28:127ra37）。
（略）

４ページ

②海外第Ⅲ相試験（CA209017 試験）（N Engl J Med ４ページ
2015; 373: 123-35）
（略）
（図 略）
図１ OS の中間解析の Kaplan-Meier 曲線（無作為化された集団）②海外第Ⅲ相試験（CA209017 試験）（N Engl J Med
2015; 373: 123-35）
（略）
（図 略）
OS の中間解析の Kaplan-Meier 曲線（無作為化さ
れた集団）

５ページ

②海外第Ⅲ相試験（CA209057 試験）（N Engl J Med ５ページ
2015; 373: 1627-39）
（略）
（図 略）
図２ OS の中間解析の Kaplan-Meier 曲線（無作為化された集団）②海外第Ⅲ相試験（CA209057 試験）（N Engl J Med
2015; 373: 1627-39）
（略）
（図 略）
OS の中間解析の Kaplan-Meier 曲線（無作為化さ
れた集団）

６ページ

（PD-L1 発現状況別の有効性及び安全性）（参考情報）
PD-L1 発現状況別の有効性及び安全性
海外第Ⅲ相試験（CA209017 試験及び CA209057 試験）に組み入れられた患者のうち、腫瘍組織において PD-L1 を発現した腫瘍細胞が占める割合（以下「PD-L1 発現率」という。）に関する情報が得られた一部の患者のデータに基づき、PD-L1 発現率
別に探索的に解析を行った有効性及び安全性の結果は以下のとおりであった。
（略）
（図 略）

海外第Ⅲ相試験（CA209017 試験及び CA209057 試験）に組み入れられた患者のうち、腫瘍組織において PD-L1 を発現した腫瘍細胞が占める割合（以下、「PD-L1 発現率」）に関する情報が得られた一部の患者のデータに基づき、PD-L1 発現率別に探索的に解析を行った有効性及び安全性の結果は以下のとおりであった。
（略）
（図 略）

６ページ

図３ CA209057 試験の PD-L1 発現率別での OS の
中間解析の Kaplan-Meier 曲線（左図：PD-L1＜1%の患者集団、右図：PD-L1≧1%の患者集団）

CA209057 試験の PD-L1 発現率別での OS の中間解
析の Kaplan-Meier 曲線（左図：PD-L1＜1%の患者集団、右図：PD-L1≧1%の患者集団）

７ページ

【安全性】
７ページ
〈扁平上皮癌〉①国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-05 試験）
表１ 発現率が 5%以上の副作用（表 略）
なお、間質性肺疾患 2 例（5.7%）、大腸炎・重度の下痢 2 例（5.7%）、神経障害（ギラン・バレー症
候群等）3 例（8.6%）、肝機能障害 2 例（5.7%）、
甲状腺機能障害 3 例（8.6%）、副腎機能障害 1 例（2.9%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）1 例（2.9%）及び infusion reaction 2 例（5.7%）が認められた。また、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、下垂体機能障害、1 型糖尿病、膵炎、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、ぶどう膜炎及び心筋炎は認められなかった。本副作用発現状況は当該事象の関連事象（臨床検査値
異常を含む）を含む集計結果を示す。

【安全性】〈扁平上皮癌〉①国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-05 試験）発現率が 5%以上の副作用（表 略）
なお、間質性肺疾患 2 例（5.7%）、大腸炎・重度の下痢 2 例（5.7%）、神経障害（ギラン・バレー症候群等）3 例（8.6%）、肝機能障害は 2 例（5.7%）、
甲状腺機能障害は 3 例（8.6%）、副腎機能障害 1 例（2.9%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）は 1
例（2.9%）及び infusion reaction は 2 例（5.7%）で認められた。また、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、下垂体機能障害、1 型糖尿病、膵炎、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、ぶどう膜炎及び心筋炎は認められなかった。

８ページ②海外第Ⅲ相試験（CA209017 試験）（N Engl J Med ８ページ

②海外第Ⅲ相試験（CA209017 試験）（N Engl J Med

９ページ

2015; 373: 123-35）
表２ 発現率が 5%以上の副作用（表 略）
なお、間質性肺疾患 6 例（4.6%）、大腸炎・重度の下痢 11 例（8.4%）、神経障害（ギラン・バレー症候群等）13 例（9.9%）、肝機能障害 4 例（3.1%）、
甲状腺機能障害 5 例（3.8%）、腎機能障害（尿細管
間質性腎炎等）4 例（3.1%）、重症筋無力症 1 例（0.8%）及び infusion reaction 1 例（0.8%）が認められた。また、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、下垂体機能障害、副腎機能障害、1 型糖尿病、膵炎、脳炎・髄膜炎、ぶどう膜炎及び心筋炎は認められなかった。本副作用発現状況は当該事象の関連事象（臨床検査値
異常を含む）を含む集計結果を示す。

2015; 373: 123-35）発現率が 5%以上の副作用（表 略）
なお、間質性肺疾患 6 例（4.6%）、大腸炎・重度の下痢 11 例（8.4%）、神経障害（ギラン・バレー症
候群等）13 例（9.9%）、肝機能障害は 4 例（3.1%）、
甲状腺機能障害は 5 例（3.8%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）は 4 例（3.1%）、重症筋無力症 1例（0.8%）、及び infusion reaction は 1 例（0.8%）で認められた。また、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、下垂体機能障
害、副腎機能障害、1 型糖尿病、膵炎、脳炎・髄膜炎、ぶどう膜炎及び心筋炎は認められなかった。

〈非扁平上皮癌〉①国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-06 試験）
表３ 発現率が 5%以上の副作用（表 略）
なお、間質性肺疾患 4 例（5.3%）、大腸炎・重度 ９ページの下痢 5 例（6.6%）、神経障害（ギラン・バレー症
候群等）10 例（13.2%）、肝機能障害 5 例（6.6%）、〈非扁平上皮癌〉①国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-06 試験）
発現率が 5%以上の副作用（表 略）
なお、間質性肺疾患 4 例（5.3%）、大腸炎・重度の下痢 5 例（6.6%）、神経障害（ギラン・バレー症候群等）10 例（13.2%）、肝機能障害は 5 例（6.6%）、

10 ページ

甲状腺機能障害 10 例（13.2%）、副腎機能障害 1 例（1.3%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）4 例（5.3%）及び infusion reaction 3 例（3.9%）が認められた。また、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、下垂体機能障害、1 型糖尿病、膵炎、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、ぶどう膜炎及び心筋炎は認められなかった。本副作用発現状況は当該事象の関連事象（臨床検査値
異常を含む）を含む集計結果を示す。

甲状腺機能障害は 10 例（13.2%）、副腎機能障害 1例（1.3%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）は4 例（5.3%）及び infusion reaction は 3 例（3.9%）で認められた。また、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、下垂体機能障害、1 型糖尿病、膵炎、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、ぶどう膜炎及び心筋炎は認められなかった。

②海外第Ⅲ相試験（CA209057 試験）（N Engl J Med
2015; 373: 1627-39）
表４ 発現率が 5%以上の副作用（表 略）
なお、間質性肺疾患 10 例（3.5%）、大腸炎・重度の下痢 22 例（7.7%）、神経障害（ギラン・バレー症候群等）26 例（9.1%）、肝機能障害 15 例（5.2%）、
甲状腺機能障害 27 例（9.4%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）7 例（2.4%）、脳炎・髄膜炎 1 例（0.3%）及び infusion reaction 8 例（2.8%）が認められた。また、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、下垂体機能障害、副腎機能障害、1 型糖尿病、膵炎、重症筋無力症、②海外第Ⅲ相試験（CA209057 試験）（N Engl J Med
2015; 373: 1627-39）
発現率が 5%以上の副作用（表 略）
なお、間質性肺疾患 10 例（3.5%）、大腸炎・重度の下痢 22 例（7.7%）、神経障害（ギラン・バレー症候群等）
26 例（9.1%）、肝機能障害は 15 例（5.2%）、
甲状腺機能障害は 27 例（9.4%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）は 7 例（2.4%）、脳炎・髄膜炎
1 例（0.3%）及び infusion reaction は 8 例（2.8%）で認められた。また、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、下垂体機能障
害、副腎機能障害、1 型糖尿病、膵炎、重症筋無11 ページ

ぶどう膜炎及び心筋炎は認められなかった。本副作用発現状況は当該事象の関連事象（臨床検査値
異常を含む）を含む集計結果を示す。

力症、ぶどう膜炎及び心筋炎は認められなかった。

【用法・用量】
本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュ
レーションにより、本剤 3 mg/kg（体重）又は 240
mg を 2 週間間隔で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 240 mg を投与した
際の曝露量は、本剤 3 mg/kg を投与した際の曝露量と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10 mg/kg を 2 週間間隔で投与）で本剤を投与した際の曝露量と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤 3 mg/kg（体重）又は 240 mg を 2
週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、
上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。
表５ 本剤の薬物動態パラメータ（【用法・用量】の項目追加）

Cmax
Cmind14
Cavgd14
Cmax,ssCmin,ssCavg,ss
用法・用量 （µg/mL （µg/mL （µg/mL （µg/mL （µg/mL （µg/mL
）
）
）
）
）
）
3mg/kg
51.6
16.6
24.3
113
62.1
77.6

Q2W

（35.2, （10.7, （17.1, （75.0, （27.1, （42.1,
70.8） 24.5） 33.9） 171）
107）
127）
72.7
23.5
34.1
159
87.8
109
240 mg Q2W （51.1, （15.2, （25.1, （102, （41.5, （62.1,
103） 34.6） 47.8） 254）
158）
187）
191
61.3
90.8
398
217
278
10mg/kg（147, （51.2, （79.0, （331, （184, （237,
Q2W219） 79.2） 114）
532）
313）
386）

中央値（5%点, 95%点）、Q2W：2 週間間隔、Cmax：初回投与後の最高血清中濃度、Cmind14：初回投与後 14日目における最低血清中濃度、Cavgd14：初回投与後
14 日目までの平均血清中濃度 Cmax,ss：定常状態における最高血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度、Cavg,ss：定常状態における平均血清中濃度
12 ページ①施設について10 ページ①-1 下記の（1）～（5）のいずれかに該当する施設であること。
(1)厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）（平成 30 年 4 月 1 日時点：437 施設）(2)特定機能病院（平成 29 年 6 月 1 日時点：85 施
設）(3)都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携協力病院、①施設について①-1 下記の（1）～（5）のいずれかに該当する施設であること。
(1)厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）（平成 28 年 10 月 1 日時点：427 施設）(2)特定機能病院（平成 28 年 9 月 1 日時点：84 施
設）(3)都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携協力病院、

がん診療連携推進病院など）(4)外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算 1
又は外来化学療法加算 2 の施設基準に係る届出を行っている施設（平成 28 年 7 月 1 日時点：
2540 施設）(5)抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設（平成 28 年 7 月 1 日時
点：1290 施設）
14 ページ15 ページ【有効性に関する事項】（① 略）②下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。
 化学療法未治療の患者
 術後補助療法
 他の抗悪性腫瘍剤と併用して投与される患者（略）

がん診療連携推進病院など）(4)外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算 1
又は外来化学療法加算 2 の施設基準に係る届出を行っている施設（平成 27 年 7 月 1 日時点：
2538 施設）(5)抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設（平成 27 年 7 月 1 日時
点：1284 施設）
12 ページ【有効性に関する事項】（① 略）②下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。
 化学療法未治療の患者。
 術後補助化学療法。
 他の抗悪性腫瘍剤との併用。
（略）

悪性黒色腫の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新
該当ページ
２ページ

（下線部追記）対象となる効能又は効果：悪性黒色腫

旧
該当ページ

（取消線部削除）

２ページ対象となる効能又は効果：根治切除不能な悪性黒対象となる用法及び用量：
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg を 2 週間間隔で点滴静注する。ただし、悪性黒色腫における術後補助療法の場合は、投与期間は 12 カ月間までとする。
根治切除不能な悪性黒色腫に対してイピリムマブ（遺伝子組換え）と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 80 mg
を 3 週間間隔で 4 回点滴静注する。その後、ニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg を 2
週間間隔で点滴静注する。

２ページ

（参考）
悪性黒色腫に関するヤーボイ点滴静注液 50 mg（一般名：イピリムマブ（遺伝子組換え））の効能又は効果、用法及び用量
効能又は効果：根治切除不能な悪性黒色腫

色腫
対象となる用法及び用量：＜化学療法未治療の根治切除不能な悪性黒色腫患者の場合＞
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 3 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で点滴静注する。
イピリムマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 1 mg/kg（体重）を 3 週間間隔で 4 回点滴静注する。その後、ニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 3 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で点滴静注する。
＜化学療法既治療の根治切除不能な悪性黒色腫患者の場合＞
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 3 mg/kg（体重）を 2 週間間隔又は 1 回 2
mg/kg（体重）を 3 週間間隔で点滴静注する。
（参考の追加）用法及び用量：通常、成人にはイピリムマブ（遺伝子組換え）として 1 回 3 mg/kg（体重）を 3 週間間隔で 4 回点滴静注する。なお、他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、ニボルマブ（遺伝子組換え）と併用すること。
３ページ

また、悪性黒色腫患者では組織浸潤 T 細胞が産生するインターフェロンガンマ（IFN-γ）によってPD-L1 の発現が誘導され、転移した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med
2012; 28: 127-37）。

３ページ

また、悪性黒色腫患者では組織浸潤 T 細胞が産生するインターフェロンガンマ（IFN-γ）によってPD-L1 の発現が誘導され、転移した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med
2012:28:127ra37）。

４ページ

3．臨床成績
悪性黒色腫の承認時に評価を行った主な臨床試
験の成績を示す。

４ページ

3．臨床成績
根治切除不能な悪性黒色腫の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を示す。

４ページ③海外第Ⅲ相試験（CA209066 試験）1）４ページ
v-raf マウス肉腫ウィルス癌遺伝子産物ホモロ
グ B1（以下、「BRAF」） V600 変異のない化学療法
未治療の根治切除不能なⅢ期/Ⅳ期又は再発の悪性黒色腫患者（ECOG Performance Status 0 及び 1）
418 例（本剤群 210 例、DTIC 群 208 例）を対象に、DTIC を対照として本剤 3 mg/kg を 2 週間間隔で点滴静注したときの有効性及び安全性を検討した。
主要評価項目である全生存期間（以下、
「OS」
）
（中

③海外第Ⅲ相試験（CA209066 試験）1）
v-raf マウス肉腫ウィルス癌遺伝子産物ホモログ
B1（以下、「BRAF」） V600 変異のない化学療法未治療の根治切除不能なⅢ期/Ⅳ期又は再発の悪性黒色腫患者（ECOG Performance Status 0 及び 1）
418 例（本剤群 210 例、DTIC 群 208 例）を対象に、DTIC を対照として本剤 3 mg/kg を 2 週間間隔で点滴静注したときの有効性及び安全性を検討した。
主要評価項目である全生存期間（以下、
「OS」
）
（中

５ページ

央値［95%信頼区間］）の中間解析結果は、本剤群*
は NE［NE～NE］
カ月、DTIC 群で 10.84［9.33～12.09］
カ月であり、本剤は DTIC に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.42［99.79%信頼区間：
0.25～0.73］、p<0.0001［層別 log-rank 検定］、2014
年 6 月 24 日データカットオフ）。
*：推定不能（以下、同様）（図１ 略）
５ページ

央値［95%信頼区間］）は、本剤群は NE［NE～NE］
カ月、DTIC 群で 10.84［9.33～12.09］カ月であり、本剤は DTIC に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.42［99.79%信頼区間：0.25～
0.73］、p<0.0001［層別 log-rank 検定］）。

④海外第Ⅲ相試験（CA209037 試験）2）
イピリムマブ（遺伝子組換え）（以下、「イピリムマブ」）又は BRAF 阻害剤を含む化学療法歴を有する根治切除不能なⅢ期/Ⅳ期又は再発の悪性黒色腫患者（ECOG Performance Status 0 及び 1）405
例（本剤群 272 例、化学療法（DTIC 又はカルボプ
ラチンとパクリタキセルとの併用）群 133 例）を対象に、化学療法を対照として本剤 3 mg/kg を 2
週間間隔で点滴静注したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である奏効率（RECIST
ガイドライン 1.1 版に基づく中央判定による CR 又は PR）について本剤が投与された最初の 120 例を
解析対象集団として中間解析を行った結果、本剤群で 31.7%（95%信頼区間：23.5～40.8%、2014 年④海外第Ⅲ相試験（CA209037 試験）2）
イピリムマブ（遺伝子組換え）（以下、「イピリムマブ」）又は BRAF 阻害剤を含む化学療法歴を有す
る根治切除不能なⅢ期/Ⅳ期又は再発の悪性黒色腫患者（ECOG Performance Status 0 及び 1）405
例（本剤群 272 例、化学療法（DTIC 又はカルボプ
ラチンとパクリタキセルとの併用）群 133 例）を対象に、化学療法を対照として本剤 3 mg/kg を 2
週間間隔で点滴静注したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である奏効率（RECIST
ガイドライン 1.1 版に基づく中央判定による CR 又は PR）は、本剤が投与された最初の 120 例が解析
対象集団とされ、本剤群で 31.7%（95%信頼区間：
23.5～40.8%）であった。なお、事前に奏効率の閾（図１ 略）

６ページ

3 月 10 日データカットオフ）であった。なお、事前に奏効率の閾値は設定していなかった。もう一つの主要評価項目である OS（中央値［95%信頼区間］）について 182 例のイベント（死亡）数にて中間解析を行った結果、本剤群で 15.47［12.39～NE］
カ月、化学療法群で 13.67［11.50～NE］カ月であり、本剤は化学療法に対し統計学的に有意な延長を示さなかった（ハザード比 0.93［95%信頼区間：
0.68～1.26］、p=0.6299［層別 log-rank 検定］、2014
年 11 月 12 日データカットオフ）。

値は設定していなかった。もう一つの主要評価項目である OS（中央値［95%信頼区間］）について 182
例のイベント（死亡）数にて中間解析を行った結果、本剤群は 15.47［12.39～NE］カ月、化学療法
群で 13.67［11.50～NE］カ月であり、本剤は化学療法に対し統計学的に有意な延長を示さなかった（ハザード比 0.93［95%信頼区間：0.68～1.26］、
p=0.6299［層別 log-rank 検定］）。

⑤国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-17 試験）
化学療法未治療の根治切除不能なⅢ期/Ⅳ期又は再発の悪性黒色腫患者（ECOG Performance Status
0 及び 1）30 例を対象に、本剤とイピリムマブを併用（以下、「本剤＋イピリムマブ」）*投与した。
主要評価項目である奏効率（RECIST ガイドライン
1.1 版に基づく中央判定による CR 又は PR）は 33.3%（95%信頼区間：17.3～52.8%）であった。なお、事前に設定した閾値は 23.8%であった。
*：本剤 1 mg/kg（体重）とイピリムマブ 3 mg/kg（体重）を同日に 3 週間間隔で 4 回点滴静注した後、本剤 3 mg/kg（体重）を 2 週間間隔

⑤国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-17 試験）
化学療法未治療の根治切除不能なⅢ期/Ⅳ期又は再発の悪性黒色腫患者（ECOG Performance Status
0 及び 1）30 例を対象に、本剤とイピリムマブを併用（以下、「本剤＋イピリムマブ」）*投与した。
主要評価項目である奏効率（RECIST ガイドライン
1.1 版に基づく中央判定による CR 又は PR）は 33.3%（95%信頼区間：17.3～52.8%）であった。なお、事前に設定した閾値は 23.8%であった。

で点滴静注した。併用投与時においては、本剤を最初に投与し、イピリムマブは本剤の投与終了から 30 分以上の間隔をおいて投与を開始した。
⑥海外第Ⅲ相試験（CA209067 試験）
６ページ
化学療法未治療の根治切除不能なⅢ期/Ⅳ期の悪性黒色腫患者（ECOG Performance Status 0 及び 1）945 例（本剤＋イピリムマブ*群 314 例、本剤群 316 例、イピリムマブ群 315 例）を対象に、イピリムマブ投与を対照として本剤＋イピリムマ
ブ投与及び本剤投与の有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である OS（中央値［95%信頼区間］）の最終解析結果は、本剤＋イピリムマブ群でNE［NE～NE］カ月、本剤群で NE［29.08～NE］カ
月、イピリムマブ群で 19.98［17.08～24.61］カ月であり、本剤＋イピリムマブ投与及び本剤投与はイピリムマブ投与に対し統計学的に有意な延長を示した（本剤＋イピリムマブ投与：ハザード比
0.55［98%信頼区間：0.42～0.72］、p<0.0001［層別 log-rank 検定］、本剤投与：ハザード比 0.63［98%信頼区間：0.48～0.81］、p<0.0001［層別 log-rank
検定］、2016 年 8 月 1 日データカットオフ）。

⑥海外第Ⅲ相試験（CA209067 試験）
化学療法未治療の根治切除不能なⅢ期/Ⅳ期の悪性黒色腫患者（ECOG Performance Status 0 及び 1）
945 例（本剤＋イピリムマブ＊群 314 例、本剤群
316 例、イピリムマブ群 315 例）を対象に、イピ
リムマブ投与を対照として本剤＋イピリムマブ投与及び本剤投与の有効性及び安全性を検討した。
主要評価項目である OS（中央値［95%信頼区間］）の最終解析結果は、本剤＋イピリムマブ群で NE［NE～NE］カ月、本剤群で NE［NE～NE］カ月、イピリ
ムマブ群で 19.98［17.08～24.61］カ月であり、本剤＋イピリムマブ投与及び本剤投与はイピリムマブ投与に対し統計学的に有意な延長を示した（本剤＋イピリムマブ投与：ハザード比 0.55［98%信頼区間：0.42～0.72］、p<0.0001［層別 log-rank
検定］、本剤投与：ハザード比 0.63［98%信頼区間：
0.48～0.81］、p<0.0001［層別 log-rank 検定］）。

７ページ

７ページ

（図２ 略）
なお、根治切除不能な悪性黒色腫患者を対象に本剤＋イピリムマブ投与について検討した海外第Ⅰ相試験（CA209004 試験）のコホート 8 における奏効率（modified WHO 基準に基づく CR 又は PR）
は、化学療法未治療患者で 46.4%（13/28 例、95%
信頼区間：27.5～66.1%）、化学療法既治療患者で38.5%（5/13 例、95%信頼区間：13.9～68.4%）であった。
（PD-L1 発現状況別の有効性及び安全性）（略）
図３ CA209067 試験の PD-L1 発現率別での OS のKaplan-Meier 曲線

８ページ⑦国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-21/CA209238 試
験）
完全切除後のⅢb/c 期/Ⅳ期*の悪性黒色腫患者
906 例（日本人患者 28 例を含む。本剤群 453 例、
イピリムマブ（遺伝子組換え）群 453 例）を対象に、イピリムマブを対照として本剤 3 mg/kg を 2
週間間隔で点滴静注したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である無再発生存期間（図２ 略）

14 ページ（参考情報）
PD-L1 発現状況別の有効性及び安全性（略）
図４ CA209067 試験の PD-L1 発現率別での OS のKaplan-Meier 曲線（⑦の追加）

（中央値［95%信頼区間］）の中間解析結果は、本剤群で NE［NE～NE］カ月、イピリムマブ群で NE［16.56～NE］カ月であり、本剤はイピリムマブに
対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比
0.65［97.56%信頼区間：0.51～0.83］、p<0.0001［層別 log-rank 検定]、2017 年 6 月 12 日データ
カットオフ）。
*：AJCC（American Joint Committee on Cancer）
病期分類（第 7 版）に基づく評価。
（図４ 略）
図４ 無再発生存期間の Kaplan-Meier 曲線
９ページ

10 ページ【安全性】
６ページ①国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-02 試験）（略）（表１ 略）
７ページ
なお、間質性肺疾患 1 例（2.9%）、大腸炎・重度 ８ページの下痢 1 例（2.9%）、神経障害 4 例（11.4%）、肝機能障害 5 例（14.3%）、腎機能障害 2 例（5.7%）、甲状腺機能障害 8 例（22.9%）、副腎障害 1 例（2.9%）、
重度の皮膚障害 1 例（2.9%）及びぶどう膜炎 1 例（2.9%）が認められた。また、下垂体機能障害、
infusion reaction、1 型糖尿病、膵炎、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、心筋炎、筋炎、肝炎、横紋【安全性】①国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-02 試験）（略）（表１ 略）
なお、間質性肺疾患 1 例（2.9%）、大腸炎・重度の下痢 1 例（2.9%）、神経障害 4 例（11.4%）、肝機能障害 5 例（14.3%）、腎機能障害 2 例（5.7%）、甲状腺機能障害 8 例（22.9%）、副腎障害 1 例（2.9%）、
重度の皮膚障害 1 例（2.9%）及びぶどう膜炎 1 例（2.9%）で認められた。また、下垂体機能障害、
infusion reaction、1 型糖尿病、膵炎、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、心筋炎、筋炎、肝炎、横紋11 ページ

筋融解症/ミオパチー及び免疫性血小板減少性紫斑病は認められなかった。本副作用発現状況は、
当該事象の関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。

筋融解症/ミオパチー及び免疫性血小板減少性紫斑病は認められなかった。本副作用発現状況は、
当該事象の関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。

②国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-08 試験）
有害事象は 22/24 例（91.7%）に認められ、本剤との因果関係が否定できない有害事象は 18/24 例（75.0%）に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
（表２ 略）
なお、大腸炎・重度の下痢 2 例（8.3%）、肝機能障害 1 例（4.2%）、下垂体機能障害 1 例（4.2%）及び甲状腺機能障害 7 例（29.2%）が認められた。また、間質性肺疾患、神経障害（ギラン・バレー症
候群等）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）、副腎障害、infusion reaction、1 型糖尿病、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、膵炎、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、ぶど
う膜炎、心筋炎、筋炎、肝炎、横紋筋融解症/ミオ
パチー及び免疫性血小板減少性紫斑病は認められなかった。本副作用発現状況は、当該事象の関連
事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を②国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-08 試験）
有害事象は 22/24 例（91.7%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は 18/24 例（75.0%）に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
（表２ 略）
なお、大腸炎・重度の下痢 2 例（8.3%）、肝機能障害 1 例（4.2%）、下垂体機能障害 1 例（4.2%）及び甲状腺機能障害 7 例（29.2%）で認められた。また、間質性肺疾患、神経障害（ギラン・バレー症
候群等）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）、副腎障害、infusion reaction、1 型糖尿病、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、膵炎、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、ぶど
う膜炎、心筋炎、筋炎、肝炎、横紋筋融解症/ミオ
パチー及び免疫性血小板減少性紫斑病は認められなかった。本副作用発現状況は、当該事象の関連
事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を

12 ページ示す。

示す。

③海外第Ⅲ相試験（CA209066 試験）1）（略）
９ページ（表３ 略）
なお、本剤群において間質性肺疾患 3 例（1.5%）、
大腸炎・重度の下痢 6 例（2.9%）、神経障害（ギラン・バレー症候群等）28 例（13.6%）、肝機能障害
7 例（3.4%）、腎機能障害 4 例（1.9%）、下垂体機能障害 4 例（1.9%）、甲状腺機能障害 13 例（6.3%）、
infusion reaction 15 例（7.3%）、1 型糖尿病 1 例（0.5%）、重度の皮膚障害 3 例（1.5%）及びぶどう膜炎 1 例（0.5%）が認められた。また、副腎障害、膵炎、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、心筋炎、筋炎、肝炎、横紋筋融解症/ミオパチー及び免疫性血
小板減少性紫斑病は認められなかった。本副作用
発現状況は、当該事象の関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。

③海外第Ⅲ相試験（CA209066 試験）1）（略）（表３ 略）
なお、本剤群において間質性肺疾患 3 例（1.5%）、
大腸炎・重度の下痢 6 例（2.9%）、神経障害（ギラン・バレー症候群等）28 例（13.6%）、肝機能障害
7 例（3.4%）、腎機能障害 4 例（1.9%）、下垂体機能障害 4 例（1.9%）、甲状腺機能障害 13 例（6.3%）、
infusion reaction 15 例（7.3%）、1 型糖尿病 1 例（0.5%）、重度の皮膚障害 3 例（1.5%）及びぶどう膜炎 1 例（0.5%）で認められた。また、副腎障害、膵炎、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、心筋炎、筋炎、肝炎、横紋筋融解症/ミオパチー及び免疫性血
小板減少性紫斑病は認められなかった。本副作用
発現状況は、当該事象の関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。

④海外第Ⅲ相試験（CA209037 試験）2）（略）（表４ 略）
10 ページ
なお、本剤群において間質性肺疾患 8 例（3.0%）、④海外第Ⅲ相試験（CA209037 試験）2）（略）（表４ 略）
なお、本剤群において間質性肺疾患 8 例（3.0%）、

13 ページ

14 ページ

大腸炎・重度の下痢 4 例（1.5%）、神経障害 33 例
（12.3%）、肝機能障害 22 例（8.2%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）5 例（1.9%）、甲状腺機能障害 23 例（8.6%）、副腎障害 1 例（0.4%）、infusion
reaction 10 例（3.7%）、重度の皮膚障害 1 例（0.4%）、
膵炎 2 例（0.7%）及びぶどう膜炎 3 例（1.1%）が認められた。また、下垂体機能障害、1 型糖尿病、
重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、心筋炎、筋炎、肝炎、横紋筋融解症/ミオパチー及び免疫性血小板減少性紫斑病は認められなかった。本副作用発現状
況は、当該事象の関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。

大腸炎・重度の下痢 4 例（1.5%）、神経障害 33 例
（12.3%）、肝機能障害 22 例（8.2%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）5 例（1.9%）、甲状腺機能障害 23 例（8.6%）、副腎障害 1 例（0.4%）、infusion
reaction 10 例（3.7%）、重度の皮膚障害 1 例（0.4%）、
膵炎 2 例（0.7%）及びぶどう膜炎 3 例（1.1%）で認められた。また、下垂体機能障害、1 型糖尿病、
重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、心筋炎、筋炎、肝炎、横紋筋融解症/ミオパチー及び免疫性血小板減少性紫斑病は認められなかった。本副作用発現状
況は、当該事象の関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。

⑤国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-17 試験）
11 ページ
有害事象は全例（100%）に認められ、本剤との因果関係が否定できない有害事象も全例（100%）に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
（表５ 略）
なお、神経障害 9 例（30.0%）、肝機能障害 14 例
（46.7%）、甲状腺機能障害 7 例（23.3%）、間質性肺疾患 3 例（10.0%）、大腸炎・重度の下痢 3 例（10.0%）、重度の皮膚障害 3 例（10.0%）、下垂体⑤国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-17 試験）
有害事象は全例（100%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象も全例（100%）に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
（表５ 略）
なお、神経障害 9 例（30.0%）、肝機能障害 14 例
（46.7%）、甲状腺機能障害 7 例（23.3%）、間質性肺疾患 3 例（10.0%）、大腸炎・重度の下痢 3 例（10.0%）、重度の皮膚障害 3 例（10.0%）、下垂体

15 ページ

機能障害 2 例（6.7%）、ぶどう膜炎 1 例（3.3%）、
横紋筋融解症/ミオパチー2 例（6.7%）及び静脈血 12 ページ
栓塞栓症 1 例（3.3%）が認められた。また、腎機能障害、副腎機能障害、1 型糖尿病、膵炎、重症
筋無力症、脳炎・髄膜炎、infusion reaction、心筋炎、筋炎、免疫性血小板減少性紫斑病及び肝炎は認められなかった。本副作用発現状況は、当該事象の関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む
集計結果を示す。

機能障害 2 例（6.7%）、ぶどう膜炎 1 例（3.3%）、
横紋筋融解症/ミオパチー2 例（6.7%）及び静脈血栓塞栓症 1 例（3.3%）で認められた。また、腎機能障害、副腎機能障害、1 型糖尿病、膵炎、重症
筋無力症、脳炎・髄膜炎、infusion reaction、心筋炎、筋炎、免疫性血小板減少性紫斑病及び肝炎は認められなかった。本副作用発現状況は、当該事象の関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む
集計結果を示す。

⑥海外第Ⅲ相試験（CA209067 試験）（略）（表６ 略）
なお、本剤＋イピリムマブ群において神経障害 13 ページ
86 例（27.5%）、肝機能障害 102 例（32.6%）、甲状腺機能障害 87 例（27.8%）、腎機能障害 21 例（6.7%）、
間質性肺疾患 25 例（8.0%）、大腸炎・重度の下痢60 例（19.2%）、重度の皮膚障害 21 例（6.7%）、下垂体機能障害 27 例（8.6%）、副腎機能障害 14 例
（4.5%）、膵炎 3 例（1.0%）、脳炎・髄膜炎 2 例（0.6%）、
infusion reaction 13 例（4.2%）、ぶどう膜炎 3例（1.0%）、筋炎 3 例（1.0%）、横紋筋融解症/ミオ
パチー50 例（16.0%）、肝炎 14 例（4.5%）及び静⑥海外第Ⅲ相試験（CA209067 試験）（略）（表６ 略）
なお、本剤＋イピリムマブ群において神経障害
86 例（27.5%）、肝機能障害 102 例（32.6%）、甲状腺機能障害 87 例（27.8%）、腎機能障害 21 例（6.7%）、
間質性肺疾患 25 例（8.0%）、大腸炎・重度の下痢60 例（19.2%）、重度の皮膚障害 21 例（6.7%）、下垂体機能障害 27 例（8.6%）、副腎機能障害 14 例
（4.5%）、膵炎 3 例（1.0%）、脳炎・髄膜炎 2 例（0.6%）、
infusion reaction 13 例（4.2%）、ぶどう膜炎 3例（1.0%）、筋炎 3 例（1.0%）、横紋筋融解症/ミオ
パチー50 例（16.0%）、肝炎 14 例（4.5%）及び静16 ページ

脈血栓塞栓症 2 例（0.6%）が認められた。また、1型糖尿病、重症筋無力症、心筋炎及び免疫性血小板減少性紫斑病は認められなかった。本剤群において神経障害 66 例（21.1%）、肝機能障害 24 例
（7.7%）、甲状腺機能障害 47 例（15.0%）、腎機能障害 3 例（1.0%）、間質性肺疾患 5 例（1.6%）、大腸炎・重度の下痢 16 例（5.1%）、重度の皮膚障害
8 例（2.6%）、下垂体機能障害 3 例（1.0%）、副腎機能障害 3 例（1.0%）、膵炎 3 例（1.0%）、infusion
reaction 14 例（4.5%）、ぶどう膜炎 2 例（0.6%）、
横紋筋融解症/ミオパチー28 例（8.9%）、肝炎 2 例（0.6%）及び静脈血栓塞栓症 1 例（0.3%）が認められた。また、1 型糖尿病、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、心筋炎、筋炎及び免疫性血小板減少性紫斑病は認められなかった。本副作用発現状況は、
当該事象の関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
根治切除不能な悪性黒色腫患者を対象に本剤＋イピリムマブ投与を検討した海外第Ⅰ相試験（CA209004 試験）のコホート 8 において、化学療法未治療患者 28 例と化学療法既治療患者 13 例との間で、安全性に明確な差異は認められなかった。

脈血栓塞栓症 2 例（0.6%）で認められた。また、1型糖尿病、重症筋無力症、心筋炎及び免疫性血小板減少性紫斑病は認められなかった。本剤群において神経障害 66 例（21.1%）、肝機能障害 24 例
（7.7%）、甲状腺機能障害 47 例（15.0%）、腎機能障害 3 例（1.0%）、間質性肺疾患 5 例（1.6%）、大腸炎・重度の下痢 16 例（5.1%）、重度の皮膚障害
8 例（2.6%）、下垂体機能障害 3 例（1.0%）、副腎機能障害 3 例（1.0%）、膵炎 3 例（1.0%）、infusion
reaction 14 例（4.5%）、ぶどう膜炎 2 例（0.6%）、
横紋筋融解症/ミオパチー28 例（8.9%）、肝炎 2 例（0.6%）及び静脈血栓塞栓症 1 例（0.3%）で認められた。また、1 型糖尿病、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、心筋炎、筋炎及び免疫性血小板減少性紫斑病は認められなかった。本副作用発現状況は、
当該事象の関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。

⑦国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-21/CA209238 試（⑦の追加）

17 ページ

18 ページ験）
有害事象は本剤群 438/452 例（96.9%）、イピリ
ムマブ群 446/453 例（98.5%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は本剤群
385/452 例（85.2%）、イピリムマブ群 434/453 例（95.8%）に認められた。いずれかの群で発現率が5%以上の副作用は下表のとおりであった。
（表７ 略）
なお、本剤群において間質性肺疾患 11 例
（2.4%）、横紋筋融解症/ミオパチー48 例（10.6%）、
肝機能障害 40 例（8.8%）、甲状腺機能障害 91 例
（20.1%）、神経障害 83 例（18.4%）、腎機能障害 6例（1.3%）、副腎機能障害 6 例（1.3%）、下垂体機能障害 8 例（1.8%）、infusion reaction11 例（2.4%）、
大腸炎・重度の下痢 21 例（4.6%）、重度の皮膚障
害 5 例（1.1%）、1 型糖尿病 1 例（0.2%）、膵炎 3
例（0.7%）、ぶどう膜炎 2 例（0.4%）、肝炎 3 例（0.7%）が認められた。また、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、免疫性血小板減少性紫斑病、脳炎・髄膜炎、静脈血栓塞栓症及び硬化性胆管炎は認められなかった。本副作用発現状況は当該事象の関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
【用法・用量】（【用法・用量】の項目追加）

本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュ
レーションにより、本剤 3 mg/kg 又は 240 mg を 2
週間間隔で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 240 mg を投与した際の曝露量は、本剤 3 mg/kg を投与した際の曝露量と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10mg/kg を 2 週間間隔で投与）で本剤を投与した際の曝露量と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤 3 mg/kg 又は 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。また、悪性黒色腫患者におけるデータに基づき、本剤 1 mg/kg 又は 80 mg とイピリムマブ
3 mg/kg を 3 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、
上記の用法・用量の間で安全性に明確な差異はな
いと予測された。
表８ 本剤の薬物動態パラメータ

Cmax
Cmind14
Cavgd14
Cmax,ssCmin,ssCavg,ss
用法・用量 （µg/mL （µg/mL （µg/mL （µg/mL （µg/mL （µg/mL
）
）
）
）
）
）
51.6
16.6
24.3
113
62.1
77.6
3mg/kg（35.2, （10.7, （17.1, （75.0, （27.1, （42.1,
Q2W
70.8） 24.5） 33.9） 171）
107）
127）
72.7
23.5
34.1
159
87.8
109
240 mg Q2W （51.1, （15.2, （25.1, （102, （41.5, （62.1,
103） 34.6） 47.8） 254）
158）
187）
191
61.3
90.8
398
217
278
10mg/kg（147, （51.2, （79.0, （331, （184, （237,
Q2W219） 79.2） 114）
532）
313）
386）

中央値（5%点, 95%点）、Q2W：2 週間間隔、Cmax：初回投与後の最高血清中濃度、Cmind14：初回投与後 14日目における最低血清中濃度、Cavgd14：初回投与後
14 日目までの平均血清中濃度 Cmax,ss：定常状態における最高血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度、Cavg,ss：定常状態における平均血清中濃度
19 ページ4．施設について15 ページ
根治切除不能な悪性黒色腫患者に使用する場合には、承認条件として使用成績調査（全例調査）が課せられていることから、当該調査を適切に実施できる施設である必要がある。その上で、医薬品リスク管理計画（RMP）に基づき、本剤の医薬品
安全性監視活動への協力体制がある施設であって、本剤の投与が適切な患者を診断・特定し、本4．施設について承認条件として使用成績調査（全例調査）が課せられていることから、当該調査を適切に実施できる施設である必要がある。その上で、本剤の投与が適切な患者を診断・特定し、本剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の①～③のすべてを満たす施設において使用するべきである。

剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の①～③のすべてを満たす施設において使用するべきである。
21 ページ【有効性に関する事項】
17 ページ① 下記の患者において本剤の有効性が示されている。
化学療法未治療及び既治療の根治切除不能
なⅢ期/Ⅳ期又は再発の悪性黒色腫患者
完全切除後のⅢb/c 期/Ⅳ期（注２）の悪性黒色腫患者における術後補助療法
なお、BRAF 遺伝子変異を有する患者においては、
BRAF 阻害剤による治療も考慮すること。
（注２）
AJCC（American Joint Committee on
Cancer）病期分類（第 7 版）に基づく評価【有効性に関する事項】①化学療法歴のない患者及び化学療法歴のある患者において本剤の有効性が示されている。
なお、BRAF 遺伝子変異を有する患者においては、
BRAF 阻害剤による治療も考慮すること。

②下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。
術後補助化学療法。
22 ページ②本剤＋イピリムマブ投与は化学療法未治療の根 18 ページ
治切除不能な悪性黒色腫患者を対象とした海外第Ⅲ相試験（CA209067 試験）において、対照とされたイピリムマブ投与に対して有効性が検証されて③本剤＋イピリムマブ投与は化学療法未治療の根治切除不能な悪性黒色腫患者を対象とした海外第Ⅲ相試験（CA209067 試験）において、対照とされたイピリムマブ投与に対して有効性が検証されている。ただし、本剤＋イピリムマブ投与と本剤単独投与を比較した探索的な検討においては、PD-L1
発現状況によりイピリムマブの上乗せ効果が異なる傾向が示唆される結果が得られている（7p 参照）。そのため、根治切除不能な悪性黒色腫患者において、本剤とイピリムマブとの併用投与の可否を判断する場合、PD-L1 発現率*を確認することが望ましい。PD-L1 発現率が 1%以上であることが確認された患者においては、原則、本剤単独投与を優先する。なお、根治切除不能な悪性黒色腫患者を対いる。ただし、本剤＋イピリムマブ投与と本剤単独投与を比較した探索的な検討においては、PD-L1
発現状況によりイピリムマブの上乗せ効果が異なる傾向が示唆される結果が得られている（14p 参照）。そのため、化学療法未治療の根治切除不能な悪性黒色腫患者において、本剤とイピリムマブとの併用投与の可否を判断する場合、PD-L1 発現率を確認することが望ましい。PD-L1 発現率が 1%以上であることが確認された患者においては、原則、本剤単独投与を優先する。

象とした海外第Ⅰ相試験（CA209004 試験）のコホート
8 において、化学療法未治療患者と化学療法既治療患者との間で本剤＋イピリムマブ投与の有効性に明確な差異は認められていない。

＊本剤の診断薬として、販売名：PD-L1 IHC 28-8
pharmDx「ダコ」が承認されている。
24 ページ⑤根治切除不能な悪性黒色腫患者に使用する際に 20 ページ
は、本剤の臨床試験において、投与開始から 3 カ
月以内、それ以降は、投与開始から 1 年間は 6 週
間ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に効果の確認を行うこと。
⑥完全切除後の悪性黒色腫患者への術後補助療法として使用する際には、本剤の臨床試験において、⑤本剤の臨床試験において、投与開始から 3 カ月
以内、それ以降は、投与開始から 1 年間は 6 週間ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、
本剤投与中は定期的に効果の確認を行うこと。

12 週ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に効果の確認を行うこと。
なお、術後補助療法として使用する場合には、本剤の投与期間は 12 カ月までとすること。
頭頸部癌の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新

旧

該当ページ

（下線部追記）該当ページ（取消線部削除）

２ページ対象となる用法及び用量：
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg を 2 週間間隔で点滴静注する。

２ページ対象となる用法及び用量：
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 3 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で点滴静注
する。

３ページ

2．本剤の特徴、作用機序
３ページ
オプジーボ点滴静注 20 mg 及び同点滴静注 100
mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」）は、小野薬品工業株式会社とメダレック
ス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）
社）が開発したヒト PD-1（Programmed cell
death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗
体である。
（略）
また、悪性黒色腫患者では組織浸潤 T 細胞が産生するインターフェロンガンマ（IFN-γ）によって2．本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注 20 mg 及び 100 mg（一般名：
ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」）は、
小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）社）が開発したヒト PD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体である。
（略）
また、悪性黒色腫患者では組織浸潤 T 細胞が産生するインターフェロンガンマ（IFN-γ）によって

PD-L1 の発現が誘導され、転移した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med
2012; 28: 127-37）。
（略）
５ページ

６ページ

（PD-L1 発現状況別の有効性及び安全性）

PD-L1 の発現が誘導され、転移した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med
2012:28:127ra37）。
（略）
６ページ

（略）
（図 略）
ONO-4538-11/CA209141 試験の PD-L1 発現率別でのOS の中間解析後 2 年フォローアップデータのKaplan-Meier 曲線（左図：PD-L1≧1%の患者集団、右図：PD-L1＜1%の患者集団）（参考情報）
PD-L1 発現状況別の有効性及び安全性
（略）
（図 略）
ONO-4538-11/CA209141 試験の PD-L1 発現率別でのOS の中間解析後 1 年フォローアップデータのKaplan-Meier 曲線（左図：PD-L1≧1%の患者集団、右図：PD-L1＜1%の患者集団）【安全性】
５ページ
国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-11/CA209141 試験）（略）
表１ 発現率が 5％以上の副作用（安全性解析対
象集団）
（表 略）
なお、間質性肺疾患 7 例（3.0%）、横紋筋融解症/ミオパチー5 例（2.1%）、肝機能障害 5 例（2.1%）、
甲状腺機能障害 17 例（7.2%）、神経障害 7 例（3.0%）、【安全性】
国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-11/CA209141 試験）（略）
表 発現率が 5％以上の副作用（安全性解析対象
集団）
（表 略）
なお、間質性肺疾患 7 例（3.0%）、横紋筋融解症
5 例（2.1%）、肝機能障害 5 例（2.1%）、甲状腺機能障害 17 例（7.2%）、神経障害 7 例（3.0%）、腎機７ページ

腎機能障害 1 例（0.4%）、副腎障害 1 例（0.4%）、
下垂体機能障害 2 例（0.8%）、静脈血栓塞栓症 1 例（0.4%）及び infusion reaction 3 例（1.3%）が認められた。また、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、大腸炎・重度の下痢、1 型糖尿病、免疫性血小板
減少性紫斑病、肝炎、脳炎・髄膜炎、重度の皮膚障害、ぶどう膜炎及び重度の皮膚障害は認められなかった。本副作用発現状況は当該事象の関連事
象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。

能障害 1 例（0.4%）、副腎障害 1 例（0.4%）、下垂体機能障害 2 例（0.8%）、静脈血栓塞栓症 1 例（0.4%）、infusion reaction3 例（1.3%）で認められた。また、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、大腸炎・重度の下痢、1 型糖尿病、免疫性血小板減少性紫斑病、肝炎、脳炎・髄膜炎、重度の皮膚障
害、ぶどう膜炎及び重度の皮膚障害は認められなかった。

【用法・用量】
本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュ
レーションにより、本剤 3 mg/kg（体重）又は 240
mg を 2 週間間隔で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 240 mg を投与した
際の曝露量は、本剤 3 mg/kg を投与した際の曝露量と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10 mg/kg を 2 週間間隔で投与）で本剤を投与した際の曝露量と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤 3 mg/kg（体重）又は 240 mg を 2
週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又（【用法・用量】の項目追加）

は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、
上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。
表２ 本剤の薬物動態パラメータ
Cmax
Cmind14
Cavgd14
Cmax,ssCmin,ssCavg,ss
用法・用量 （µg/mL （µg/mL （µg/mL （µg/mL （µg/mL （µg/mL
）
）
）
）
）
）
51.6
16.6
24.3
113
62.1
77.6
3mg/kg（35.2, （10.7, （17.1, （75.0, （27.1, （42.1,
Q2W
70.8） 24.5） 33.9） 171）
107）
127）
72.7
23.5
34.1
159
87.8
109
240 mg Q2W （51.1, （15.2, （25.1, （102, （41.5, （62.1,
103） 34.6） 47.8） 254）
158）
187）
191
61.3
90.8
398
217
278
10mg/kg（147, （51.2, （79.0, （331, （184, （237,
Q2W219） 79.2） 114）
532）
313）
386）

中央値（5%点, 95%点）、Q2W：2 週間間隔、Cmax：初回投与後の最高血清中濃度、Cmind14：初回投与後 14日目における最低血清中濃度、Cavgd14：初回投与後
14 日目までの平均血清中濃度、Cmax,ss：定常状態における最高血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度、Cavg,ss：定常状態における平均血
清中濃度
８ページ

①施設について①-1 下記の（1）～（5）のいずれかに該当する施設であること。

７ページ①施設について①-1 下記の（1）～（5）のいずれかに該当する施設であること。

(1)厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）（平成 30 年 4 月 1 日時点：437 施設）(2)特定機能病院（平成 29 年 6 月 1 日時点：85 施
設）(3)都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携協力病院、がん診療連携推進病院など）(4)外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算 1
又は外来化学療法加算 2 の施設基準に係る届出を行っている施設（平成 28 年 7 月 1 日時点：
2540 施設）(5)抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設（平成 28 年 7 月 1 日時
点：1290 施設）
10 ページ【有効性に関する事項】（① 略）②下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。
プラチナ製剤を含む化学療法による治療歴のない患者(1)厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）（平成 28 年 10 月 1 日時点：427 施設）(2)特定機能病院（平成 28 年 9 月 1 日時点：84 施
設）(3)都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携協力病院、がん診療連携推進病院など）(4)外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算 1
又は外来化学療法加算 2 の施設基準に係る届出を行っている施設（平成 27 年 7 月 1 日時点：
2538 施設）(5)抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設（平成 27 年 7 月 1 日時
点：1284 施設）
９ページ【有効性に関する事項】（① 略）②下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。
プラチナ製剤を含む化学療法による治療歴のない患者。

術後補助療法
他の抗悪性腫瘍剤と併用して投与される患者

術後補助化学療法。
他の抗悪性腫瘍剤との併用。

③本剤は国際共同第Ⅲ相試験において、全体集団
において対照群に対して有効性が検証されているが、PD-L1 発現率により有効性の傾向が異なることが示唆される結果が得られていることから、
PD-L1 発現率*も確認した上で本剤の投与可否の判断をすることが望ましい。PD-L1 発現率が 1%未満であることが確認された患者においては、本剤以外の治療選択肢も考慮する。
＊本剤の診断薬として、販売名：PD-L1 IHC 28-8
pharmDx「ダコ」が承認されている。

③本剤は国際共同第Ⅲ相試験において、全体集団
において対照群に対して有効性が検証されているが、PD-L1 発現率により有効性の傾向が異なることが示唆される結果が得られていることから、
PD-L1 発現率も確認した上で本剤の投与可否の判断をすることが望ましい。PD-L1 発現率が 1%未満であることが確認された患者においては、本剤以外の治療選択肢も考慮する。

腎細胞癌の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新

旧

該当ページ

（下線部追記）該当ページ（取消線部削除）

２ページ対象となる用法及び用量：
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg を 2 週間間隔で点滴静注する。
化学療法未治療の根治切除不能又は転移性の腎細胞癌に対してイピリムマブ（遺伝子組換え）と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ（遺伝２ページ

対象となる用法及び用量：
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 3mg/kg（体重）を 2 週間間隔で点滴静注する。

子組換え）として、1 回 240 mg を 3 週間間隔で 4
回点滴静注する。その後、ニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg を 2 週間間隔で点滴静
注する。
２ページ

（参考）
腎細胞癌に関するヤーボイ点滴静注液 50 mg（一般名：イピリムマブ（遺伝子組換え））の効能又は効果、用法及び用量
効能又は効果：根治切除不能又は転移性の腎細胞癌
用法及び用量：ニボルマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人にはイピリムマブ（遺伝子組換え）として 1 回 1 mg/kg（体重）を 3 週間間隔で 4 回点滴静注する。

（参考の追加）３ページ

2．本剤の特徴、作用機序
３ページ
オプジーボ点滴静注 20 mg 及び同点滴静注 100
mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」）は、小野薬品工業株式会社とメダレック
ス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）
社）が開発したヒト PD-1（Programmed cell
death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗
体である。
（略）

2．本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注 20 mg／100 mg（一般名：
ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下「本剤」という。）
は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）社）が開発したヒト PD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体である。
（略）
また、悪性黒色腫患者では組織浸潤 T 細胞が産生４ページ

また、悪性黒色腫患者では組織浸潤 T 細胞が産生するインターフェロンガンマ（IFN-γ）によってPD-L1 の発現が誘導され、転移した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med
2012; 28: 127-37）。
（略）

するインターフェロンガンマ（IFN-γ）によってPD-L1 の発現が誘導され、転移した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med
2012:28:127ra37）。
（略）

【有効性】
４ページ
①国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-03/CA209025 試
験）血管新生阻害作用を有する抗悪性腫瘍剤（アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニ
ブ等）を含む化学療法歴を有する進行性又は転移性の淡明細胞型腎細胞癌患者 821 例（日本人患者
63 例を含む。本剤群 410 例、エベロリムス群 411例）を対象に、エベロリムスを対照として本剤 3mg/kg を 2 週間間隔で点滴静注したときの有効性
及び安全性を検討した。主要評価項目である全生存期間（以下、「OS」）（中央値［95%信頼区間］）は、
本剤群で 25.00［21.75～NE*］カ月、エベロリムス
群で 19.55［17.64～23.06］カ月であり、本剤はエベロリムスに対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.73［98.52%信頼区間：0.57～0.93］、【有効性】
腎細胞癌患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-03/CA209025 試験）
血管新生阻害作用を有する抗悪性腫瘍剤（アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニ
ブ等）を含む化学療法歴を有する進行性又は転移性の淡明細胞型腎細胞癌患者 821 例（日本人患者
63 例を含む。本剤群 410 例、エベロリムス群 411例）を対象に、エベロリムスを対照として本剤 3mg/kg を 2 週間間隔で点滴静注したときの有効性
及び安全性を検討した。主要評価項目である全生存期間（中央値［95%信頼区間］）は、本剤群で 25.00［21.75～NE* ］カ月、エベロリムス群で 19.55［17.64～23.06］カ月であり、本剤はエベロリム
スに対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.73［98.52％信頼区間： 0.57～0.93］、

p=0.0018［層別 log-rank 検定］、2015 年 6 月 18
日データカットオフ）。
（図 略）
図１ OS の中間解析時の Kaplan-Meier 曲線

p=0.0018［層別 log-rank 検定］）。

５ページ

また、日本人部分集団 63 例（本剤群 37 例、エ ５ページ
ベロリムス群 26 例）の OS（中央値［95%信頼区間］）
は、本剤群で 27.37［23.62～NE］カ月、エベロリ
ムス群で NE［NE～NE］カ月であった（ハザード比
1.50［95%信頼区間：0.49～4.54］）。
*：推定不能（以下、同様）（図 略）
図２ 日本人集団における OS の中間解析時のKaplan-Meier 曲線

また、日本人部分集団 63 例（本剤群 37 例、エベロリムス群 26 例）の全生存期間（中央値［95%信頼区間］）は、本剤群で 27.37［23.62～NE*］カ月、エベロリムス群で NE*［NE*～NE*］カ月であった（ハザード比 1.50［95%信頼区間：0.49～4.54］）。
*：推定不能（図 略）
日 本 人 集 団 に お け る OS の 中 間 解 析 時 のKaplan-Meier 曲線

６ページ②国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-16/CA209214 試験）
化学療法未治療*1 の進行性又は転移性の淡明細胞型腎細胞癌患者 1,096 例（日本人患者 72 例を含む。イピリムマブ（遺伝子組換え）併用（以下、「本剤＋イピリムマブ」）*2 群 550 例、スニチニブ
群 546 例）を対象に、スニチニブを対照として本剤＋イピリムマブの有効性及び安全性を検討した 。 主 要 評 価 項 目 で あ る International（②の追加）（図 略）
OS の中間解析時の Kaplan-Meier 曲線

Metastatic RCC Database Consortium （ 以 下 、「IMDC」）リスク分類*3 の Intermediate 及び Poor
リスクの患者（本剤＋イピリムマブ群 425 例、ス
ニチニブ群 422 例）における OS（中央値［95%信頼区間］）は、本剤＋イピリムマブ群で NE［28.16～NE］カ月、スニチニブ群で 25.95［22.08～NE］
カ月であり、本剤＋イピリムマブ群はスニチニブ
群に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.63［99.8%信頼区間：0.44～0.89］、p<0.0001［層別 log-rank 検定］、2017 年 8 月 7 日データカ
ットオフ）。
*1：腎細胞癌に対する全身療法の治療歴がない患者。ただし、以下の場合は当該治療歴に含めない。
完全切除可能な腎細胞癌に対して 1 種類の術前又は術後補助療法［ただし、血管内皮増殖因子（以下、「VEGF」）又は VEGF 受容体を標的とした薬剤を除く］が施行され、かつ術前又は術後補助療法の最終投与から 6 カ月以上経過後に再発した場合*2：本剤 3 mg/kg（体重）とイピリムマブ 1 mg/kg（体重）を同日に 3 週間間隔で 4 回点滴静注した後、本剤 3 mg/kg（体重）を 2 週間間隔

で点滴静注した。併用投与時においては、本剤を最初に投与し、イピリムマブは本剤の投与終了から 30 分以上の間隔をおいて投与を開始した。
*3：以下の①～⑥のいずれにも該当しない場合には Favorable リスク、1 又は 2 項目を満たす場合には Intermediate リスク、3 項目以上を満たす場合には Poor リスクとされた。
①腎細胞癌と診断されてから本試験の無作
為割付けまで 1 年未満、②Karnofsky 一般状
態 80%未満、③ヘモグロビン値が基準値下限
未満、④補正後のカルシウム値が 10 mg/dlを超える、⑤好中球数が基準値上限を超える、⑥血小板数が基準値上限を超える。
（図 略）
図 3 OS の中間解析時の Kaplan-Meier 曲線
解析対象集団：Intermediate 及び Poor リスク患者
７ページ

な お 、 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 試 験（ONO-4538-16/CA209214 試験）において、IMDC リ
スク分類が Favorable リスクの患者は主要評価項
目の解析対象集団とされなかった。当該試験に組

８ページ

９ページ

み入れられた Favorable リスクの患者のデータに基づき、探索的に解析を行った結果、本剤＋イピ
リムマブ群と比較してスニチニブ群で良好な結果が得られている（下図）。
（図 略）
図４ OS の中間解析時の Kaplan-Meier 曲線
解析対象集団：Favorable リスク患者
【安全性】
６ページ
①国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-03/CA209025 試
験）
有害事象は本剤群 397/406 例（97.8%）、エベロリ
ムス群 386/397 例（97.2%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は本剤群
319/406 例（78.6%）、エベロリムス群 349/397 例（87.9%）に認められた。いずれかの群で発現率が5%以上の副作用は下表のとおりであった。

【安全性】
腎細胞癌患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-03/CA209025 試験）
有害事象は本薬群 397/406 例（97.8%）、エベロリ
ムス群 386/397 例（97.2%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は本薬群
319/406 例（78.6%）、エベロリムス群 349/397 例（87.9%）に認められた。いずれかの群で発現率が5%以上の副作用は下表のとおりであった。

表 1 いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用（表 略）

いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用（表 略）

なお、間質性肺疾患 19 例（4.7%）、筋炎 1 例
７ページ（0.2%）、横紋筋融解症/ミオパチー56 例（13.8%）、
大腸炎・重度の下痢 10 例（2.5%）、1 型糖尿病 1例（0.2%）、肝機能障害は 46 例（11.3%）、肝炎 1

なお、間質性肺疾患 19 例（4.7%）、筋炎 1 例（0.2%）、横紋筋融解症 56 例（13.8%）、大腸炎・重度の下痢 10 例（2.5%）、1 型糖尿病 1 例（0.2%）、
肝機能障害は 46 例（11.3%）、肝炎 1 例（0.2%）、

９ページ

例（0.2%）、甲状腺機能障害 34 例（8.4%）、神経障
害 55 例（13.5%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）28 例（6.9%）、副腎機能障害 6 例（1.5%）、
infusion reaction 21 例（5.2%）、重度の皮膚障
害 4 例（1.0%）、下垂体機能障害 2 例（0.5%）、膵
炎 1 例（0.2%）及びぶどう膜炎 1 例（0.2%）が認められた。また、重症筋無力症、心筋炎、免疫性
血小板減少性紫斑病、脳炎・髄膜炎及び静脈血栓塞栓症は認められなかった。本副作用発現状況は
当該事象の関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。

甲状腺機能障害 34 例（8.4%）、神経障害 55 例
（13.5%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）28
例（6.9%）、副腎機能障害 6 例（1.5%）、infusion
reaction 21 例（5.2%）、重度の皮膚障害 4 例（1.0%）、下垂体機能障害 2 例（0.5%）、膵炎 1 例（0.2%）及びぶどう膜炎 1 例（0.2%）で認められた。また、重症筋無力症、心筋炎、免疫性血小板
減少性紫斑病、脳炎・髄膜炎及び静脈血栓塞栓症は認められなかった。

②国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-16/CA209214 試験）
有害事象は本剤＋イピリムマブ群 544/547 例（99.5%）、スニチニブ群 532/535 例（99.4%）に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象は本剤＋イピリムマブ群 509/547 例（93.1%）、
スニチニブ群 521/535 例（97.4%）に認められた。
いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。

（②の追加）

表２（表

いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用略）

10 ページ

11 ページ

なお、本剤＋イピリムマブ群において、神経障
害 136 例（24.9%）、肝機能障害 98 例（17.9%）、甲状腺機能障害 147 例（26.9%）、腎機能障害 46 例
（8.4%）、間質性肺疾患 35 例（6.4%）、大腸炎・重度の下痢 36 例（6.6%）、重度の皮膚障害 20 例
（3.7%）、下垂体機能障害 24 例（4.4%）、副腎機能障害 32 例（5.9%）、1 型糖尿病 5 例（0.9%）、膵炎
7 例（1.3%）、重症筋無力症 1 例（0.2%）、脳炎・髄膜炎 2 例（0.4%）、infusion reaction 22 例（4.0%）、
ぶどう膜炎 2 例（0.4%）、心筋炎 1 例（0.2%）、筋炎 2 例（0.4%）、横紋筋融解症/ミオパチー102 例（18.6%）、肝炎 7 例（1.3%）及び静脈血栓塞栓症 2例（0.4%）が認められた。また、免疫性血小板減少性紫斑病及び硬化性胆管炎は認められなかった。本副作用発現状況は当該事象の関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
【用法・用量】
本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュ
レーションにより、本剤 3 mg/kg 又は 240 mg を 2
週間間隔で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 240 mg を投与した際の曝露量は、本剤 3 mg/kg を投与した際の曝露量と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10mg/kg を 2 週間間隔で投与）で本剤を投与した際（【用法・用量】の項目追加）

の曝露量と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤 3 mg/kg 又は 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。また、悪性黒色腫患者におけるデータに基づき、本剤 1 mg/kg 又は 80 mg とイピリムマブ
3 mg/kg を 3 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、
上記の用法・用量の間で安全性に明確な差異はな
いと予測された。
表３ 本剤の薬物動態パラメータ
Cmax
Cmind14
Cavgd14
Cmax,ssCmin,ssCavg,ss
用法・用量 （µg/mL （µg/mL （µg/mL （µg/mL （µg/mL （µg/mL
）
）
）
）
）
）
51.6
16.6
24.3
113
62.1
77.6
3mg/kg（35.2, （10.7, （17.1, （75.0, （27.1, （42.1,
Q2W
70.8） 24.5） 33.9） 171）
107）
127）
72.7
23.5
34.1
159
87.8
109
240 mg Q2W （51.1, （15.2, （25.1, （102, （41.5, （62.1,
103） 34.6） 47.8） 254）
158）
187）
191
61.3
90.8
398
217
278
10mg/kg（147, （51.2, （79.0, （331, （184, （237,
Q2W219） 79.2） 114）
532）
313）
386）

中央値（5%点, 95%点）、Q2W：2 週間間隔、Cmax：初回投与後の最高血清中濃度、Cmind14：初回投与後 14日目における最低血清中濃度、Cavgd14：初回投与後
14 日目までの平均血清中濃度 Cmax,ss：定常状態における最高血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度、Cavg,ss：定常状態における平均血清中濃度
12 ページ4．施設について８ページ
化学療法既治療の根治切除不能又は転移性の腎細胞癌患者に使用する場合には、承認条件として使用成績調査（全例調査）が課せられていることから、当該調査を適切に実施できる施設である必要がある。その上で、医薬品リスク管理計画（RMP）に基づき、本剤の医薬品安全性監視活動への協力体制がある施設であって、本剤の投与が適切な患者を診断・特定し、本剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の①～③のすべてを満たす施設において使用するべきである。

4．施設について承認条件として使用成績調査（全例調査）が課せられていることから、当該調査を適切に実施できる施設である必要がある。その上で、本剤の投与が適切な患者を診断・特定し、本剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の①～③のすべてを満たす施設において使用するべきである。

12 ページ①施設について10 ページ①-1 下記の（1）～（5）のいずれかに該当する施設であること。
(1)厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、地域が①施設について①-1 下記の（1）～（5）のいずれかに該当する施設であること。
(1)厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、地域が

15 ページ

ん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）（平成 30 年 4 月 1 日時点：437 施設）(2)特定機能病院（平成 29 年 6 月 1 日時点：85 施
設）(3)都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携協力病院、がん診療連携推進病院など）(4)外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算 1
又は外来化学療法加算 2 の施設基準に係る届出を行っている施設（平成 28 年 7 月 1 日時点：
2540 施設）(5)抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設（平成 28 年 7 月 1 日時
点：1290 施設）

ん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）（平成 28 年 10 月 1 日時点：427 施設）(2)特定機能病院（平成 28 年 9 月 1 日時点：84 施
設）(3)都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携協力病院、がん診療連携推進病院など）(4)外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算 1
又は外来化学療法加算 2 の施設基準に係る届出を行っている施設（平成 27 年 7 月 1 日時点：
2538 施設）(5)抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設（平成 27 年 7 月 1 日時
点：1284 施設）【有効性に関する事項】
10 ページ①下記の患者において本剤の有効性が検証されている。
 血管新生阻害作用を有する抗悪性腫瘍剤（アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニ
ブ、パゾパニブ等）を含む化学療法歴を有する根治切除不能又は転移性の腎細胞癌患者（本剤単独投与）
 化 学 療 法 未 治 療 の IMDC リ ス ク 分 類 が【有効性に関する事項】①下記の患者において本剤の有効性が検証されている。
 血管新生阻害作用を有する抗悪性腫瘍剤（アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニ
ブ、パゾパニブ等）を含む化学療法歴を有する根治切除不能又は転移性の腎細胞癌

Intermediate 又は Poor リスク（注 2）の根治切除不能又は転移性の腎細胞癌患者（イピリムマブとの併用投与）②下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。
 化学療法未治療患者及びサイトカイン製剤のみの治療歴を有する患者に対する本剤単独投与。
 術後補助療法。
（

注

２

）

国 際 共 同 第 Ⅲ 相 試 験（ONO-4538-16/CA209214 試験）において、以下の①～⑥のいずれにも該当しない場合にはFavorable リスク、1 又は 2 項目を満たす場合には Intermediate リスク、3 項目以上を満たす場合には Poor リスクとされた。
（6 ページ参照）① 腎細胞癌と診断されてから本試験の無作
為割付けまで 1 年未満② Karnofsky 一般状態 80%未満③ ヘモグロビン値が基準値下限未満④ 補正後のカルシウム値が 10 mg/dl を超え②下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。
 化学療法未治療の患者及びサイトカイン
製剤のみの治療歴を有する患者。
 術後補助化学療法。
 他の抗悪性腫瘍剤（サイトカイン製剤を含む）との併用。

る⑤ 好中球数が基準値上限を超える⑥ 血小板数が基準値上限を超える
16 ページ

④本剤の臨床試験において、化学療法既治療患者 11 ページ
における単剤投与では投与開始から 1 年間は 8 週
間ごと、化学療法未治療患者におけるイピリムマ
ブ併用投与では投与開始から 1 年間は 6 週間ごと
（初回は 12 週間後）に有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。

④本剤の臨床試験において、投与開始から 1 年間
は 8 週間ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。

古典的ホジキンリンパ腫の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新

旧

該当ページ

（下線部追記）該当ページ（取消線部削除）

２ページ対象となる用法及び用量：
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg を 2 週間間隔で点滴静注する。

２ページ対象となる用法及び用量：
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 3mg/kg（体重）を 2 週間間隔で点滴静注
する。

３ページ

2．本剤の特徴、作用機序
３ページ
オプジーボ点滴静注 20 mg 及び同点滴静注 100
mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」）は、小野薬品工業株式会社とメダレック
ス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）

2．本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注 20 mg／100 mg（一般名：
ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下「本剤」という。）
は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）社）が

４ページ

５ページ

社）が開発したヒト PD-1（Programmed cell
death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗
体である。
（略）
また、悪性黒色腫患者では組織浸潤 T 細胞が産生するインターフェロンガンマ（IFN-γ）によってPD-L1 の発現が誘導され、転移した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med
2012; 28: 127-37）。
（略）

開発したヒト PD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体である。
（略）
また、悪性黒色腫患者では組織浸潤 T 細胞が産生するインターフェロンガンマ（IFN-γ）によってPD-L1 の発現が誘導され、転移した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med
2012:28:127ra37）。
（略）

【安全性】
４ページ
①国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-15 試験）
有害事象は全例に認められ、本剤との因果関係が否定できない有害事象も全例に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表１ 発現率が 5%以上の副作用（安全性解析対象
集団）
（表 略）
５ページ
なお、間質性肺疾患 1 例（5.9%）、横紋筋融解症/ミオパチー2 例（11.8%）、大腸炎・重度の下痢 1例（5.9%）、肝機能障害 1 例（5.9%）、甲状腺機能障害 3 例（17.6%）、神経障害 3 例（17.6%）及び【安全性】①国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-15 試験）
有害事象は全例に認められ、本薬との因果関係が否定できない有害事象も全例に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
発現率が 5%以上の副作用（安全性解析対象集団）（表 略）
なお、間質性肺疾患 1 例（5.9%）、横紋筋融解症
2 例（11.8%）、大腸炎・重度の下痢 1 例（5.9%）、
肝機能障害 1 例（5.9%）、甲状腺機能障害 3 例（17.6%）、神経障害 3 例（17.6%）及び infusion

６ページ

infusion reaction 1 例（5.9%）が認められた。また、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、1 型糖尿病、免疫性血小板減少性紫斑病、肝炎、腎機能障害、副腎障害、脳炎・髄膜炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、下垂体機能障害、膵炎及びぶどう膜炎は認められなかった。本副作用発現状況は当該事
象の関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
②海外第Ⅱ相試験（CA209205 試験）
６ページ
有害事象は 238/243 例（97.9%）に認められ、本剤との因果関係が否定できない有害事象は185/243 例（76.1%）に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表２ 発現率が 5%以上の副作用（All TreatedSubjects）（表 略）
なお、間質性肺疾患 15 例（6.2%）、横紋筋融解症/ミオパチー19 例（7.8%）、大腸炎・重度の下痢
6 例（2.5%）、肝機能障害 22 例（9.1%）、肝炎 5 例（2.1%）、甲状腺機能障害 28 例（11.5%）、神経障
害 40 例（16.5%）、腎機能障害 4 例（1.6%）、脳炎・髄膜炎 1 例（0.4%）、重度の皮膚障害 3 例（1.2%）、
静脈血栓塞栓症 1 例（0.4%）、infusion reaction 38

reaction 1 例（5.9%）で認められた。また、重症
筋無力症、心筋炎、筋炎、1 型糖尿病、免疫性血
小板減少性紫斑病、肝炎、腎機能障害、副腎障害、脳炎・髄膜炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、下垂体機能障害、膵炎及びぶどう膜炎は認められなかった。

②海外第Ⅱ相試験（CA209205 試験）
有害事象は 238/243 例（97.9%）に認められ、本薬との因果関係が否定できない有害事象は185/243 例（76.1%）に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
発現率が 5%以上の副作用（All Treated Subjects）（表 略）
なお、間質性肺疾患 15 例（6.2%）、横紋筋融解症 19 例（7.8%）、大腸炎・重度の下痢 6 例（2.5%）、
肝機能障害 22 例（9.1%）、肝炎 5 例（2.1%）、甲状腺機能障害 28 例（11.5%）、神経障害 40 例（16.5%）、
腎機能障害 4 例（1.6%）、脳炎・髄膜炎 1 例（0.4%）、
重度の皮膚障害 3 例（1.2%）、静脈血栓塞栓症 1 例（0.4%）、infusion reaction 38 例（15.6%）、膵炎

７ページ

例（15.6%）、膵炎 2 例（0.8%）及びぶどう膜炎 2例（0.8%）が認められた。また、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、1 型糖尿病、免疫性血小板減少性紫斑病、副腎障害及び下垂体機能障害は認められなかった。本副作用発現状況は当該事象の関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。

2 例（0.8%）及びぶどう膜炎 2 例（0.8%）で認められた。また、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、1 型糖尿病、免疫性血小板減少性紫斑病、副腎障害及び下垂体機能障害は認められなかった。

【用法・用量】
本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュ
レーションにより、本剤 3 mg/kg（体重）又は 240
mg を 2 週間間隔で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 240 mg を投与した
際の曝露量は、本剤 3 mg/kg を投与した際の曝露量と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10 mg/kg を 2 週間間隔で投与）で本剤を投与した際の曝露量と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤 3 mg/kg（体重）又は 240 mg を 2
週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、
上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。

（【用法・用量】の項目追加）

表３

本剤の薬物動態パラメータ

Cmax
Cmind14
Cavgd14
Cmax,ssCmin,ssCavg,ss
用法・用量 （µg/mL （µg/mL （µg/mL （µg/mL （µg/mL （µg/mL
）
）
）
）
）
）
51.6
16.6
24.3
113
62.1
77.6
3mg/kg（35.2, （10.7, （17.1, （75.0, （27.1, （42.1,
Q2W
70.8） 24.5） 33.9） 171）
107）
127）
72.7
23.5
34.1
159
87.8
109
240 mg Q2W （51.1, （15.2, （25.1, （102, （41.5, （62.1,
103） 34.6） 47.8） 254）
158）
187）
191
61.3
90.8
398
217
278
10mg/kg（147, （51.2, （79.0, （331, （184, （237,
Q2W219） 79.2） 114）
532）
313）
386）

中央値（5%点, 95%点）、Q2W：2 週間間隔、Cmax：初回投与後の最高血清中濃度、Cmind14：初回投与後 14日目における最低血清中濃度、Cavgd14：初回投与後
14 日目までの平均血清中濃度 Cmax,ss：定常状態における最高血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度、Cavg,ss：定常状態における平均血
清中濃度
８ページ

①施設について７ページ①-1 下記の（1）～（5）のいずれかに該当する施設であること。
(1)厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）（平成 30 年 4 月 1 日時点：437 施設）①施設について①-1 下記の（1）～（5）のいずれかに該当する施設であること。
(1)厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）（平成 28 年 10 月 1 日時点：427 施設）

(2)特定機能病院（平成 29 年 6 月 1 日時点：85 施
設）(3)都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携協力病院、がん診療連携推進病院など）(4)外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算 1
又は外来化学療法加算 2 の施設基準に係る届出を行っている施設（平成 28 年 7 月 1 日時点：
2540 施設）(5)抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設（平成 28 年 7 月 1 日時
点：1290 施設）
10 ページ【有効性に関する事項】（① 略）②下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。
 化学療法未治療の患者
 他の抗悪性腫瘍剤と併用して投与される患者（略）(2)特定機能病院（平成 28 年 9 月 1 日時点：84 施
設）(3)都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携協力病院、がん診療連携推進病院など）(4)外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算 1
又は外来化学療法加算 2 の施設基準に係る届出を行っている施設（平成 27 年 7 月 1 日時点：
2538 施設）(5)抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設（平成 27 年 7 月 1 日時
点：1284 施設）
９ページ【有効性に関する事項】（① 略）②下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。
 化学療法未治療の患者。
 他の抗悪性腫瘍剤との併用。
（略）

胃癌の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新

旧

該当ページ

（下線部追記）該当ページ（取消線部削除）

２ページ対象となる用法及び用量：
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg を 2 週間間隔で点滴静注する。

２ページ対象となる用法及び用量：
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 3mg/kg（体重）を 2 週間間隔で点滴静注
する。

３ページ

2．本剤の特徴、作用機序
３ページ
オプジーボ点滴静注 20 mg 及び同点滴静注 100
mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」）は、小野薬品工業株式会社とメダレック
ス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）
社）が開発したヒト PD-1（Programmed cell
death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗
体である。
（略）
また、悪性黒色腫患者では組織浸潤 T 細胞が産生するインターフェロンガンマ（IFN-γ）によってPD-L1 の発現が誘導され、転移した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med
2012; 28: 127-37）。
（略）

2．本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注 20 mg／100 mg（一般名：
ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下「本剤」という。）
は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）社）が開発したヒト PD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体である。
（略）
また、悪性黒色腫患者では組織浸潤 T 細胞が産生するインターフェロンガンマ（IFN-γ）によってPD-L1 の発現が誘導され、転移した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med
2012:28:127ra37）。
（略）

４ページ

５ページ

【有効性】
国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-12 試験）

４ページ

2 つ以上の化学療法歴を有する標準治療に不応
又は不耐の治癒切除不能な進行・再発の胃癌又は食道胃接合部癌（腫瘍の中心が食道胃接合部より
上下 5 cm 以内に位置する腺癌）患者 493 例（日本人患者 226 例を含む。本剤群 330 例、プラセボ群
163 例）を対象に、プラセボを対照として本剤 3mg/kg を 2 週間間隔で点滴静注したときの有効性
及び安全性を検討した。主要評価項目である全生存期間（中央値［95%信頼区間］）は、本剤群で 5.26
［4.60～6.37］カ月、プラセボ群で 4.14［3.42～
4.86］カ月であり、本剤はプラセボに対し統計学
的に有意な延長を示した（ハザード比 0.63［95%信頼区間：0.51～0.78］、p＜0.0001［層別 log-rank
検定］）。
（図 略）

【有効性】
・胃癌患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-12 試験）
2 つ以上の化学療法歴を有する標準治療に不応又は不耐の治癒切除不能な進行・再発の胃癌又は食道胃接合部癌（腫瘍の中心が食道胃接合部より上下 5 cm 以内に位置する腺癌）患者 493 例（日本人患者 226 例を含む。本剤群 330 例、プラセボ群 163例）を対象に、プラセボを対照として本剤 3 mg/kg
を 2 週間間隔で点滴静注したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である全生存期間（中央値[95％信頼区間]）は、本剤群で 5.26［4.60～6.37］ヵ月、プラセボ群で 4.14［3.42～4.86］
ヵ月であり、本剤はプラセボに対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.63［95％信頼区
間：0.51～0.78］、p＜0.0001［層別 log-rank 検
定］
）。
（図 略）

【安全性】
５ページ
①国内第Ⅲ相試験（ONO-4538-12 試験）
有害事象は本剤群 300/330 例（90.9%）、プラセ
ボ群 135/161 例（83.9%）に認められ、治験薬との【安全性】①国内第Ⅲ相試験（ONO-4538-12 試験）
有害事象は本剤群 300/330 例（90.9%）、プラセ
ボ群 135/161 例（83.9%）に認められ、治験薬との６ページ

因果関係が否定できない有害事象は本剤群
141/330 例（42.7%）、プラセボ群 43/161 例（26.7%）に認められた。いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表１ いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用（表 略）

因果関係が否定できない有害事象は本薬群
141/330 例（42.7%）、プラセボ群 43/161 例（26.7%）に認められた。いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用（表 略）

なお、本剤群において間質性肺疾患 7 例（2.1%）、
横紋筋融解症/ミオパチー9 例（2.7%）、大腸炎・重度の下痢 4 例（1.2%）、1 型糖尿病 3 例（0.9%）、肝機能障害 18 例（5.5%）、肝炎 1 例（0.3%）、甲状腺機能障害 13 例（3.9%）、神経障害 10 例（3.0%）、
腎機能障害 1 例（0.3%）、下垂体機能障害 1 例（0.3%）、静脈血栓塞栓症 1 例（0.3%）及び infusion
reaction 1 例（0.3%）が認められた。また、重症
筋無力症、心筋炎、筋炎、免疫性血小板減少性紫斑病、副腎障害、重度の皮膚障害、脳炎・髄膜炎、
膵炎及びぶどう膜炎は認められなかった。本副作
用発現状況は当該事象の関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。

なお、本剤群において間質性肺疾患 7 例（2.1%）、
横紋筋融解症 9 例（2.7%）、大腸炎・重度の下痢 4例（1.2%）、1 型糖尿病 3 例（0.9%）、肝機能障害
18 例（5.5%）、肝炎 1 例（0.3％）、甲状腺機能障害
13 例（3.9%）、神経障害 10 例（3.0%）、腎機能障害
1 例（0.3%）、下垂体機能障害 1 例（0.3%）、静脈血
栓塞栓症 1 例（0.3%）、及び infusion reaction 1
例（0.3%）が認められた。また、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、免疫性血小板減少性紫斑病、副腎障害、重度の皮膚障害、脳炎・髄膜炎、膵炎、及
びぶどう膜炎は認められなかった。

【用法・用量】
本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュ
レーションにより、本剤 3 mg/kg（体重）又は 240（【用法・用量】の項目追加）

mg を 2 週間間隔で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 240 mg を投与した
際の曝露量は、本剤 3 mg/kg を投与した際の曝露量と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10 mg/kg を 2 週間間隔で投与）で本剤を投与した際の曝露量と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤 3 mg/kg（体重）又は 240 mg を 2
週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、
上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。
表２ 本剤の薬物動態パラメータ
Cmax
Cmind14
Cavgd14
Cmax,ssCmin,ssCavg,ss
用法・用量 （µg/mL （µg/mL （µg/mL （µg/mL （µg/mL （µg/mL
）
）
）
）
）
）
51.6
16.6
24.3
113
62.1
77.6
3mg/kg（35.2, （10.7, （17.1, （75.0, （27.1, （42.1,
Q2W
70.8） 24.5） 33.9） 171）
107）
127）
72.7
23.5
34.1
159
87.8
109
240 mg Q2W （51.1, （15.2, （25.1, （102, （41.5, （62.1,
103） 34.6） 47.8） 254）
158）
187）
191
61.3
90.8
398
217
278
10mg/kg（147, （51.2, （79.0, （331, （184, （237,
Q2W219） 79.2） 114）
532）
313）
386）

中央値（5%点, 95%点）、Q2W：2 週間間隔、Cmax：
初回投与後の最高血清中濃度、Cmind14：初回投与後
14 日目における最低血清中濃度、Cavgd14：初回投与
後 14 日目までの平均血清中濃度 Cmax,ss：定常状態
における最高血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度、Cavg,ss：定常状態における平均
血清中濃度
７ページ

①施設について６ページ①-1 下記の（1）～（5）のいずれかに該当する施設であること。
(1)厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）（平成 30 年 4 月 1 日時点：437 施設）(2)特定機能病院（平成 29 年 6 月 1 日時点：85 施
設）(3)都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携協力病院、がん診療連携推進病院など）(4)外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算 1
又は外来化学療法加算 2 の施設基準に係る届出を行っている施設（平成 28 年 7 月 1 日時点：
2540 施設）①施設について①-1 下記の（1）～（5）のいずれかに該当する施設であること。
(1)厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）（平成 28 年 10 月 1 日時点：427 施設）(2)特定機能病院（平成 28 年 9 月 1 日時点：84 施
設）(3)都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携協力病院、がん診療連携推進病院など）(4)外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算 1
又は外来化学療法加算 2 の施設基準に係る届出を行っている施設（平成 27 年 7 月 1 日時点：
2538 施設）

(5)抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設（平成 28 年 7 月 1 日時
点：1290 施設）(5)抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設（平成 27 年 7 月 1 日時
点：1284 施設）

８ページ③-3 副作用の診断や対応に関して７ページ
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、重度の下痢、
1 型糖尿病、肝機能障害、甲状腺機能障害、神経障害、腎障害（腎不全・尿細管間質性腎炎を含む）、
副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障
害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、溶血性貧血等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

③-3 副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、重度の下痢、
1 型糖尿病、肝機能障害、甲状腺機能障害、神経障害、腎障害（腎不全・尿細管間質性腎炎を含む）、
副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、溶血性貧血等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っている
こと。

９ページ

【有効性に関する事項】（① 略）②下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。
 一次治療及び二次治療を受けていない患【有効性に関する事項】（① 略）②下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。
 一次治療及び二次治療を受けていない患

８ページ



（略）

者
術後補助療法
他の抗悪性腫瘍剤と併用して投与される
患者



（略）

者。
術後補助化学療法。
他の抗悪性腫瘍剤との併用。