ＩＢＤニュース Vol.65

2018 年 11 月

ＩＢＤニュース Vol.65
クローン病と潰瘍性大腸炎に関する医療情報

内視鏡治療、バルーン拡張術
クローン病は、炎症期から狭窄期、さらに瘻孔期と進展していくといわれています。内科治療は進歩しています
が、腸が細くなってしまう「狭窄」が起きてしまうことは少なくありません。
クローン病は、患者さんの 3 分の１は手術が必要になるといわれてきましたが、その理由の半数は狭窄が原因となっています。また、大腸だけでなく小腸にも狭窄は起こります。小腸はもともと太くはない上に、病勢が進むまで症状が現れにくいことが多いという問題点があります。
狭窄への対応狭窄には、腸が腫れるために細くなっている炎症性狭窄と、炎症がおさまるときに腸が硬くなってしまう線維化が起こるために細くなってしまう線維性狭窄との二つのタイプがあります。
このうち、炎症性狭窄に対しては、内服薬や注射薬あるいは栄養療法などの薬物治療によって腫れをとって改善させます。一方、線維性狭窄に対しては有効な薬物治療はなく、これまでは外科的に狭くなった部分は切除してつなぎなおす部分切除術や、狭い部分を切り開いて縫い直す狭窄形成術が行われてきました。外科治療は確実に狭窄を解除する方法ではありますが、全身麻酔が必要ですし、腸を切除すれば腸が短くなり、また手術後に癒着がおきて腸の動きが悪くなることもあります。
そこで、負担の小さい内視鏡によるバルーン拡張術が開発されてきました。
拡張術の方法
この内視鏡治療バルーン拡張術の方法は図の通りです。まず狭窄部分の評価をして拡張術が可能かどうか確認します。可能と判断されれば、内視鏡の鉗子チャンネルを通してバルーンカテーテルを狭窄している場所に挿入して、バルーンを膨らませます。そのまま 30秒から 2 分間おいた後にバルーンを収縮させて抜去します。内視鏡が通過できれば成功と判断しています。1 か所だ

けでなく、1 回の内視鏡で複数の狭窄を拡張することも行われます。また、高度の狭窄の場合は、1 回の拡張で十分に広げることが難しいため、何回かバルーン拡張術を繰り返して広げていきます。
拡張術の効果以前から大腸の狭窄に対しては、内視鏡的バルーン拡張術の有用性が報告されてきました。さらにバルーン内視鏡により、これまで到達が困難であった小腸の狭窄にも対応が可能となってきました。2011 年から厚生労働省の IBD研究班で、日本全国の小腸バルーン拡張術の治療成績についての研究が行われ、2018 年にその論文が発表されています。そこでは、95 人の症状のある小腸狭窄に対する拡張術について登録され、その 7 割で症状の改善があり、有用で安全性も高い方法と評価されました（J Crohns Colitis. 2018;12:394）。
さらに、外科手術を必要となる時期を遅らせる効果があることが明らかになっています。
そのほか、潰瘍性大腸炎による大腸の狭窄に対してもバルーン拡張術は行われます。
拡張術の限界
残念ながら、拡張術には限界があります。狭窄部分の長さが 5 ㎝を超える場合や、狭窄部分に膿瘍や瘻孔がある場合はバルーン拡張術が有効ではな
いため外科手術が行われます。また狭窄部分に深い潰瘍ができていたり、曲がりが強い場合は安全に拡張術を行うことが難しいため、潰瘍を治してから行うといった対応がなされます。そもそも癒着や深い潰瘍があるために内視鏡を狭窄のある場所に到達させること自体が困難なことが少なくあ

特定非営利活動法人 日本炎症性腸疾患協会
Crohn's & Colitis Foundation of Japan〒 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1
東京女子医科大学病院内
TEL:03-5269-7136 FAX:050-3730-5500
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東京医科歯科大学医学部附属病院
光学医療診療部 大塚和朗
りません。拡張術自体の偶発症として、出血や、バルーンによって腸に穴をあけてしまう穿孔が報告されています。
また、正常小腸の直径 3cm ほどですが、内視鏡的拡張術では 1.5cm くらいまでしか広げることはできません。さらに、炎症が残っている場合など再び狭窄が起きることも少なくないため、定期的な内視鏡による状態の確認が必要です
し、毎年拡張術を繰り返すこともあります。これに対し、外科手術の場合は 3㎝以上に広くできますし、再狭窄はあまりないといった利点があります。
今後の展望
内視鏡的バルーン拡張術には限界もありますが、体への負担が小さく繰り返して行うことができるといった利点があり、有用な治療方法の一つです。
どのような治療方法が適切なのかは、患者さんの状態により異なりますので、担当医とよく相談してください。
今後の課題として、より長期間の有効性はどうなのか、再狭窄をどのように予防していくかといったことが検討されています。また、小腸では狭窄部分に内視鏡を到達させることが難しい場合も少なくないため、挿入性のより優れた内視鏡の開発が進められています。

1. 狭窄の確認
2. バルーンカテーテルの挿入
3. 狭窄部位に挿入
4. バルーンの拡張
5. バルーンの収縮6. 内視鏡の通過
7. 拡張術後

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ＤＮ

Ｅ

プリン製剤の最新情報～妊娠時の使用とNUDT15遺伝子検査について～(1) IBD 治療におけるチオプリン製剤の役割
チオプリン製剤とは体内の過剰な免疫反応を抑える「免疫調節剤」に分類される薬剤で、アザチオプリン（イムラン ®、アザニン ®）と 6- メルカプトプ
リン；6-MP（ロイケリン ®）の 2 種類があります。アザチオプリンは、体内で徐々にメルカプトプリンに変換されます。チオプリン製剤は炎症性腸疾患(IBD) 患者さんの体内で異常に活性化したリンパ球の増殖を抑制することで治療効果を発揮し、寛解導入効果よりも寛解維持効果が強いという特徴があります。
潰瘍性大腸炎では主にステロイド依存性の患者さんに使用されます。ステロイドの長期投与は副作用の懸念が強いため、寛解維持効果の強いチオプリン製剤を内服してステロイド離脱を目指します。その他、5- アミノサリチル酸 が (5-ASA) 副 作 用 で 使 用 で き な いケースの寛解維持や、抗 TNF α抗体の補助薬にも使用されます。クローン病
では主に、5-ASA 製剤やステロイドによる寛解導入後や、腸管手術後の寛解維持に用いられます。また、最近は抗TNF α抗体の併用薬としても使用されることが多くなってきました。
（* 注：ロイケリンは潰瘍性大腸炎・クローン病ともに保険適応外です。）(2) チオプリン製剤に関する最新情報
最近、IBD のチオプリン製剤使用について朗報というべき新たな展開が二つありましたのでご紹介します。
A. アザチオプリンの添付文書改定～妊娠中使用「禁忌」の削除～
IBD 患者さんの妊娠中の治療について、かつては可能な限り治療薬を中止するべきと考えられた時代がありました。
しかし最近は、安全性の高い治療薬は積極的に継続し IBD の活動性を抑えることがよい妊娠 ･ 出産経過につながるとする考え方が主流になっています。
こうした考え方から、欧米ではチオプリン製剤も妊娠中に使用されるのが一般的です。一方、日本では、長らくアザチオプリンの添付文書に妊婦への投与は「禁忌」と記述されてきたため、妊娠中の使用は公的には差し控えざるを得ない状況が続いてきました。しかし、欧米における多数例の使用経験から、アザチオプリンを妊娠中に内服していても先天奇形発生率は上昇しないことが報告されるなど、妊娠中投与の安全性に関する情報が蓄積されてきました。このような背景から、2018 年 7月、アザチオプリン（イムラン、アザニン）の添付文書が改訂され、妊娠中「禁忌」の文言は削除され、「妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること」との注意喚起の記述に変更されました（表1）。なお 6-MP( ロイケリン ) については、もともと添付文書に妊娠中「禁忌」の記載はありません。アザチオプリンの妊娠中「禁忌」の文言が削除された
ことは、特に難治例における妊娠中の寛解維持療法に選択肢が広がったことを意味しており、大きな朗報といってよいと思います。
B. チオプリン製剤の重篤な副作用発生を予測できる NUDT15 遺伝子検査が実用化へ
チオプリン製剤の特に重篤な副作用として高度な白血球減少、重度の脱毛があります。これらは日本人の場合、約 100 人に 1 人の割合で発生し、これまでチオプリン製剤を処方する際の高いハードルとなってきました。しかし最近、この高度白血球減少と重度脱毛の発生は、各個人の NUDT15 という分Ｗ

東北医科薬科大学病院

Ｓ
消化器内科
遠藤克哉

子の遺伝子パターン（遺伝子多型）を調べることで、極めて高い精度で事前に予測できることが明らかになりました。
NUDT15 はチオプリン製剤の効きすぎを防ぐ、いわばブレーキ役を果たしている分子ですが、各個人の NUDT15遺伝子のパターンによってこのブレーキ力には大きな差があることがわかっています。ブレーキ力が弱いと薬効は
強 く な る 半 面、 副 作 用 も 強 く で て し
ま い ま す。NUDT15 遺 伝 子 パ タ ー ン(NUDT15 R139C) は主に 3 種類であり、ブレーキ力が極端に弱い CC タイプの患者さんの場合、高い頻度で高度な白血球減少、重度の脱毛が起こることがわかりました ( 表 2)。逆にブレーキがしっかり効いてくれる RR タイプではこの副作用はほとんど起こりません。したがって、この NUDT15 遺伝子パターンを事前に調べておけば、重篤な副作用発生が予想される CC タイプの方 ( お
よそ 100 人中 1 人の頻度で存在 ) には投与を控える（禁忌）という選別ができようになります。
この NUDT15 遺伝子パターンを調べる検査キットが東北大学のグループを中心に開発され、2018 年 7 月に発売されました。2018 年 9 月現在、保険適応に向け審査中です。この検査法の実用化により、チオプリン製剤をより安全に使用できる新たな時代が到来するものと大きく期待されています。

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ＤＮ

クローン病の肛門病変
クローン病の患者さんは肛門に病変ができやすいことが知られています。
報告により頻度はさまざまですが、合併率は 30~90% とされています。また肛門病変を契機にクローン病が見つかることもあります。
クローン病の肛門病変には①クローン病自体による深い潰瘍性病変 ( 一次病変 )、②一次病変が原因となり発生する病変 ( 二次病変 )、③クローン病とは関係なく発生する病変 ( 通常型病変 ) の三種類があります。①クローン病は消化管全域に潰瘍ができる病気で、この潰瘍が肛門にできた病変が深い裂肛や肛門潰瘍であり、これらを一次病変と呼んでいます。②一次病変による感染や慢性の炎症により生じた病変を二次病変と呼んでいます。クローン病の痔瘻は一次病変からできたトンネル ( 瘻孔 )が皮膚に開通した二次病変で、最も頻度の高い肛門病変です。痔瘻のトンネルが原因で肛門のまわりに膿がたまると肛門周囲膿瘍となります。クローン病の痔瘻は瘻管が多発し、複雑なものが多いため治療に難渋し、さらに合併症を起こすこともあります。女性の場
合には一次病変からのトンネルが前方に発生し膣と交通することがあります( 直腸 ( 肛門管 ) 膣瘻 )。肛門周囲に腫れた皮膚のたるみを形成することがあります ( 皮垂 )。また肛門病変による慢性の炎症により肛門が狭くなることもあります ( 肛門狭窄 )。肛門病変の慢性の炎症により癌が発生することもあります ( 肛門管癌あるいは痔瘻癌 )。③クローン病でない人に発生する肛門病変 ( 痔核、裂肛、痔瘻など ) がクローン病に発生することもあり、これを通常型病変と呼んでいますが、クローン病による肛門病変と区別が困難な時もあります。
肛門病変に対する治療は病態によって異なります。一次病変に対してはクローン病に対する治療 (5ASA 製剤、免疫調節薬、生物学的製剤など ) を行います。二次病変に対しては一次病変に対する治療とともに必要に応じて外科的治療が必要になります。単純な痔瘻、膿瘍に対しては切開排膿術と抗菌剤で改善することがあります。しかしクローン病の痔瘻は通常型痔瘻と比べて多発し複雑なものが多いため、通常型痔瘻のように瘻孔をくり抜く手術をすると、Ｅ
横浜市立市民病院

肛門機能が低下して便失禁を起こし、人工肛門が必要になることもあります。
そのため原則としてクローン病の複雑な痔瘻に対しては肛門機能を温存する目 的 で seton 法 ( シ ー ト ン 法 ) を 行 います。 seton 法は瘻孔を取り去る治療でなく、 持続的に膿を排出 ( ドレナージ ) し、膿が溜まらないようにすることにより、疼痛や腫脹を改善させる治療です。膿が溜まらないようにすることによって、膿瘍、瘻孔が広がることの予防にもなります。手術の内容としては、病変部や二次口 ( 膿の出口 ) から膿を取り除いた後、肛門と二次口との間、もしくは二次口と二次口との間にseton( 糸、チューブなど ) を通して結ぶことによって二次口が塞がらないようにします ( 図 1)。長期にわたってドレナージすることにより、炎症を軽減し膿瘍腔 ( 膿のたまった空洞 ) を縮小させ、症状の改善を計ります。炎症が落ち着いて、排膿がほとんどなくなったらシートンを抜去します。seton 法は対症療法ですので数か月間は留置が必要で、1 年以上留置している患者さんも少なくありません。seton を留置してドレナージが良好になると、肛門周囲の腫脹、疼痛 は 改 善 し、 日 常生活を支障なく送ることができるよ
う に な り ま す。 しかし seton 法後に、周囲に膿瘍が再発して再度 seton 法を施行しなければならないこともあり、痛みや炎症が落ち着かない場合は人工肛門造設術が必要になることもあります。直腸 ( 肛門管 ) 膣瘻は膣からの排 便・ 排 ガ ス の ため QOL を著しく低下 を さ せ ま す。 止痢剤や内科的治療の強化により水様便 の 量 が 減 れ ば、膣からの排便は減少して支障なく日常生活を送れるようになることもあＷＳ

炎症性腸疾患 (IBD) 科
辰巳健志ります。しかし内科的治療による瘻孔閉鎖は困難で、膣から出る便の量が多い場合には外科治療を考慮します。瘻
孔の閉鎖術やお尻の筋肉を加工して ( 皮弁 ) 充填する手術に加え、人工肛門造設の併施が必要となります。 皮垂に対しては、腫張、緊満、疼痛により排便にも支障を来たす場合には切除することもあります。排便障害をきたすような肛門狭窄に対しては、適宜、指や内視鏡での拡張術が必要です。直腸から肛門までの長い狭窄には、人工肛門造設を考慮します。肛門管癌、痔瘻癌などに対しては直腸から肛門まで取り除き、永久人工肛門を造設 ( 直腸切断術 ) することが必要になります。 通常型病変に対しては通常の肛門病変に対する治療( 軟膏や手術 ) を行いますが、手術を行う際は創傷治癒が不良なことと、術後の肛門機能の低下に留意した手術を行うことが重要です。
クローン病の肛門病変を分類してそれぞれの、病名、治療法を表にまとめました ( 表 1)。この表の様にクローン病の治療法は病態に応じて異なるため、早めに専門医を受診し、診断、治療を受けることが重要です。

図 1 seton 法の基本的な手技
a：肛門管に一次病変をもつ痔瘻b：瘻管、膿瘍腔を掻爬後に一時病変と二次口間、二次口と二次口間にseton をゆるめに挿入する。( 皮膚に固定せず、リングにすることにより長期間留置が可能となる )
表１
分類

病名
裂肛
一次病変
肛門潰瘍
痔瘻・肛門周囲膿瘍
直腸 ( 肛門管 ) 膣瘻
二次病変
皮垂
肛門狭窄
肛門管癌 , 痔瘻癌
痔核通常型病変 裂肛
痔瘻治療法
内科的治療
切開排膿 , 抗生剤 ,seton 法 , 人工肛門造設
内科的治療 , 皮弁充填、人工肛門造設
切除
拡張術 , 人工肛門造設術
直腸切断術 ( 人工肛門 )軟膏・手術

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Ｉ2018 年 11 月ＢＤＮＥ

潰瘍性大腸炎に対する青黛の摂取に関して
青 黛（ セ イ タ イ Qing-dai, indigonaturalis）とはリュウキュウアイ、ホソバタイセイなどの植物から抽出された イ ン ジ ゴ（ 藍 色 の 染 料 ） の 成 分 を含む生薬で、中国では古くから咽頭炎や咽頭潰瘍の治療薬である錫類散（シレイサン）の成分として利用されるほか、潰瘍性大腸炎の治療としても用いられていました。近年日本でも、兵庫医科大学のグループによる錫類散坐剤の臨床研究や筑波大学や慶應義塾大学のグループによる青黛内服の臨床研究などから、青黛には潰瘍性大腸炎の炎症を改善させる効果があることが示唆され、また基礎研究によって青黛の成分には腸管免疫機構に働きかけて傷ついた腸管粘膜上皮を修復するなどの効果があることが明らかになりました。
これらを踏まえ、活動期潰瘍性大腸炎に対する青黛の有効性についての全国多施設共同の無作為プラセボ比較二重盲検臨床試験が慶應義塾大学を中心に実施され、臨床的改善率・寛解率、内視鏡的粘膜治癒率ともに偽薬群と比較Ｗ

慶應義塾大学医学部消化器内科

して極めて高い結果が認められました(Gastroenterology, 2018)。
しかし時を同じくして日本肺高血圧・肺循環学会より、肺動脈性肺高血圧症を発症した炎症性腸疾患の患者がここ数年で複数出現し、いずれも青黛（を含む漢方）を服用されていたとの報告がなされました。肺動脈性肺高血圧症とは、心臓から肺へ向かう動脈の血圧が異常に上昇し心不全をきたす疾患で、初期には疲れやすさ、だるさ、運動時の息切れ、動悸、胸痛、咳、血痰、失神発作などが、進行すると全身のむくみ、肝腫大による黄疸、呼吸困難などが生じ、生命を脅かす可能性のある疾患です。これを受けて厚生労働省は「植物由来製品による健康被害（疑い）について」を発表（平成 28 年 12 月）し、各関連学会に対して（1）青黛の摂取により肺動脈性肺高血圧症が生じる可能性があること（2） 自己判断で青黛を摂取せず、必ず医師に相談するよう患者を指導すること（3）肺動脈性肺高血圧症が疑われる場合には、青黛の摂取をＳ
河口貴昭

中止させ適切な処置を行うこと、と注意喚起を行いました。これを受けて青黛内服の有効性に関する臨床治験は中止となりました。他にも青黛との因果関係が否定できない副作用として、肝機能障害、頭痛、嘔気・嘔吐、腹痛、腸重積、虚血性腸炎などが疑われています。
青黛は国の認可を受けた薬剤ではありません。しかし以前からインターネッ
トや口コミ、一部の自由診療クリニッ
クなどを通じて青黛の効果が流布され、通販や自由診療で入手し自己判断で服用されている患者さんが多数存在していることから、全国的な青黛の使用実態が把握できていません。現在、慶應義塾大学を中心に全国の消化器専門施設で、青黛による健康被害の実態調査が行われています。青黛（または青黛を含む漢方）を自己判断で服用されている方、特に副作用の症状が現れた可能性のある方は速やかにかかりつけ医や消化器専門施設などに相談するようお願い致します。

IBD こどもキャンプ 2018 年 報告 埼玉県立小児医療センター消化器・肝臓科 南部隆亮
例 年 通 り 8 月 最 後 の 週 末（25、26 日 ） にIBD こどもキャンプが開催されましたことをご報告致します。今年は例年お世話になっている静岡県三島市立箱根の里から埼玉県長瀞市の長瀞げんきプラザに場所を移してのキャンプとなりました。地理的な問題のため例年のキャンプに参加することができなかった新しい仲間達にも参加してもらうことが目的で，8 回目を迎え
る IBD こどもキャンプにとって新しいチャレンジとなりました。
このチャレンジが実ったのか、今年は 28 人の子ども達と 20 人の御家族と多くの参加者（約半数が初参加でした！）を迎えることができました。子ども達を支えてくれる 14 人の子どもリーダー達（IBD を抱えながら元気に大学生活・社会生活を営む先輩患者たち）、28 人のCCFJ・ボランティアの総勢 92 名の大所帯で笑顔溢れる楽しい夏の思い出を過ごしました。
子ども達と御家族はキャンプファイアを除いて別々のプログラムを過ごしました。子どもグループは、子どもリーダーが話し合い準備してきたプログラムを過ごしました。今年日本列島を襲った猛暑の影響でキャンプ初日も施設外・体育館は熱中症の危険を感じさせる暑さでした。子ども達は研修室や工作室を中心に、ハンコ作り体験やアクセサリー作り、子ども達だ
けで病気について本音を語り合う“しゃべくりIBD”に参加し、交友を深めました。初日だけでとっても仲良くなった子ども達は、それぞれの部屋で夜遅くまで大盛り上がりだったと聞いています。過去に参加した事のある子ども達が発行木村英明（委員長）、篠崎初参加の子ども達をリードしている姿も印象的でした。2 日目には近くの橋・川原へのウォークラリーに臨みました。暑さを考慮し最短コースで終了しましたが、汗を流しながら皆で大自然の景色を楽しみました。ウォークラリーのお題である「5cm の石を見つけよ！」には皆苦戦していましたが、子ども達の楽しそうに考える姿が印象的でした。
大人グループは、初日は、「語る IBD 御殿！」と題し、用意されたサイコロに記載された“学校・部活”，“勉強・受験”，“友達”，“親子関係”，“食事”，“病院・医療従事者”というそれぞれのテーマについて議論しました。
4 グループに別れてのディスカッションでしたが、どのグループも議論が白熱し、途中からサイコロは必要なくなりました。お互いのお話に真剣に耳を傾ける姿がとても印象的で、御家族のもつ貴重な経験・悩み、そしてアイディアを共有する機会となりました。2 日目は、トランジション（小児科から成人内科への医療機関の移行）に関する講義を 2 つ聴講し、その知識を元に大人皆（御両親、医療者）で、“明日から子ども達のためにできる 3 カ条”について話し合いました。目から鱗のたくさんのアイディアが聞かれました。“子どもといっぱい一緒に笑う！”なんていう素敵な約束事も生まれました。
今年も“キャンプに欠かせない３大イベント”が開催されました。“キャンプファイア”、“IBD 深イイ話。（こどもリーダーによる子ども達への体験談）”、“IBD こどもキャンプ

NPO 法人 日本炎症性腸疾患協会

編集が誇る栄養士さん達による昼ご飯”です。キャンプファイアはスタッフ扮したミッキー達の演出によって笑いが絶えず大いに盛り上がりました。 “IBD 深イイ話。”では３人の子どもリーダーが参加者達に、どの様に病気と向き合いながら夢に向かって頑張っているかプレゼンテーションをしてくれました。キャンプで例年子ども達を支えてくれる子どもリーダーですが、彼らが年毎に見せてくれる進化もこのキャンプの魅力です。栄養士さん達の工夫も年々素晴らし
く、美味しいカレーライスだけでなく、災害時にも利用できるパッククッキング法を用いておやつを作る時間など、とても心惹かれるイベントを準備してくれました。
第 8 回 IBD こどもキャンプも素晴らしい会となりました。冒頭に申し上げました通り今年のキャンプは酷暑の中で催されました。その中で安心・安全なキャンプを催すことが出来ました。
これも準備の段階から協力してくださった静岡
東部 IBD 患者会の皆さま、並びにキャンプの共催に尽力してくださった全ての個人・企業の皆さま、長瀞げんきプラザの皆さまのお陰と心から感謝しています。本当にありがとうございました。
最後になりましたが、私は参加スタッフ・ボランティア全員が子ども達の笑顔のために汗を流す姿に例年以上に感動を覚えました。このチームの中でキャンプ運営に携われたことを誇りに思います。皆さま本当にありがとうございました。

IBD ニュース編集委員会

大、新井勝大、飯塚文瑛、大森鉄平、河口貴昭、工藤孝広、猿田雅之、正田良介、辰巳健志、藤井俊光

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