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特集 人・社会のモデル化の最前線

日本バーチャルリアリティ学会誌第 18 巻 3 号 2013 年 9 月

特集 ■ 人・社会のモデル化の最前線

医学・生理学的心臓モデル

天野 晃

立命館大学

Amano Akira

1. はじめに海の中で発生したと考えられている細胞は，細胞の外する研究が，特に学会などの提言として提唱されることが増えている [1]．日本でも，学術会議の基礎医学分科会

側の環境が海水に近い状態を維持しなければ生存できな等において，生命をシステムとして理解する重要性が強い．この環境維持機構の中で最も重要なものが血液の循環機構であり，血液循環を駆動する臓器が心臓である．

く指摘されており，提言に沿った研究プロジェクトも進められている [2][3]．

動いている心臓が停止すると，個体は即座に死に至るた

このような観点から，細胞の定量モデルを用いて，め，古くから，生理学，医学の分野では心臓に関する研組織や臓器の挙動をシミュレートする研究が徐々に増究が盛んに行われてきた．

えつつあり，特に心臓に関しては，心筋細胞の電気生生命科学の発展の歴史は，生体に関する観測精度の理学モデルに関する生理学的な現象の解析や，細胞モ発展の歴史でもある．顕微鏡等の観測装置を持たないデルに基づいて臓器全体の挙動をシミュレートする研時代には，目視で確認できる対象である全身に関する究が進んでいる．

運動，血液の循環，臓器や骨格等の形状が研究され，心臓は，心房，心室などの構造，心臓に酸素と栄養を供初期の医学へとつながっていった．その後，顕微鏡の給する冠状動脈，右心房付近に存在し周期的な電気パルス発明により組織や細胞の形状や動きが観測できるようを発生するペースメーカー細胞から構成される洞房結節，になり，細胞の機能に関する知見が大幅に増えた．現

心筋細胞に収縮開始刺激を伝える刺激伝導系などで構成さ在では，観測技術の発達により，詳細な分子や遺伝子れる．また，心房と心室の心筋細胞は，発生する活動電位に関する知見が大量に蓄積されるようになり，生体を波形がやや異なり，さらに，心室内壁部と外壁部の心室筋構成しているタンパク質とそのタンパク質に対応する細胞の性質もやや異なることが知られている．

遺伝子に関する網羅的な探索やそれらの機能の同定，心臓全体の電気的活動は，古くから心電図として計測

タンパク質間のインタラクションの解明などが生命科されており，特に医学では，簡便に計測できる方法とし学研究の中心的課題になっている．て幅広く検査や診断に用いられている．心電図からは，

このような計測情報の中で，細胞の電気的な活動を扱

遺伝的あるいは薬等の副作用として不整脈が起こりやす

う電気生理学のデータは，計測情報が定量的であることい状態であることなどが診断可能であるが，あくまで統や，定量モデルを使った解析を使わない限り明確な説明

計的に，心電図波形と病気との相関がわかっているだけができない現象が多いなどの理由から，比較的早い時期であり，相関を詳細に説明できる原理的な仕組みはまだから数式で記述された定量モデルの構築が模索されてき詳細には明らかにされていない．
一方心臓全体の運動は，超音波画像診断法や，磁気た．特に電気的な活動性が顕著な神経細胞と心筋細胞に従来，生命科学分野では，前述のように，現象を詳細的な標識を用いて組織の運動を画像化する MRI tagging
手法 [4] などの手法を用いて計測可能であり，左心室はに計測し，その現象を理解する，還元論的な方向に研究

心軸を回転中心とする回転運動を起こしていることがが進んできたが，問題を分解しても全体の仕組みはわか知られている．心尖部における回転方向と心臓の上部らないという反省から，近年，逆向きに既知の知見を統に相当する心基部における回転方向は逆であり，全体合することで，生命現象をシステムとして理解しようととして雑巾を絞るような運動になっていることが確認

関する研究がもっとも進んでいる．

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されている．心臓のシミュレーションにおいては，上ある程度向上したモデルを利用して，アプリケーショ記のような細胞の活動，心臓全体の電気的活動，さらンに応用するという面も期待されるようになってきてに三次元的な運動を再現することが課題となっている．

いる．

2. 心臓の電気現象のモデル化

3. 心臓の力学的現象のモデル化

細胞の電気的活動を定量的に再現する研究は，1952

心臓はペースメーカー細胞で生じる電気的な刺激を年の Hodgkin と Huxley の研究 [5] によって始まった．

トリガとして，心臓全体に電気的興奮が広がるが，心このモデルは神経細胞のモデルであり，当時の計測技

臓の最終的な機能は全身に血液を拍出するポンプ機能術で計測が可能であったイカの神経軸索における興奮性を再現したモデルである．Hodgkin と Huxley は，こであり，そのためには，電気的な現象が機械的な現象の研究によって 1962 年にノーベル賞を受賞している．

的興奮により細胞内にカルシウム濃度の急上昇が生じ心臓を構成する細胞は，神経の次にモデル化が研究された細胞であり，1962 年に Noble らにより発表された，ることが知られており，カルシウム濃度が上昇すると，心臓の中の電気的興奮を伝える繊維であるプルキンエ線維を構成する細胞のモデル [6] に始まり，Rudy らに縮力を発生しながらスライドすることで，細胞に収縮につながる機構の解明が重要である．心筋では，電気細胞内にあるアクチンとミオシンと呼ばれる繊維が収力と短縮が生じることがわかっている．このような機構のモデルとして，Negroni らが提案したモデル [14]よる細胞膜上の主要なイオンチャネルをモデル化した
モデル [7] により，現代的なモデルが構築されるようが有名であり，比較的簡易なモデルでありながら基本になった．その後，細胞内のカルシウム貯蔵器官である筋小胞体のモデル化 [8] や，細胞内エネルギー物質的な性質をよく再現することから，細胞の電気的なモデルに導入され，電気的現象と機械的現象の両方を再現するモデルがいくつか提案されている [9]．

である ATP の産生を行うミトコンドリアや，ATP のバッファとして機能するクレアチン等の細胞内エネルギー産生消費のモデル化 [9][10] が進められ（図 1），現在一方，心臓の機械・力学的な構造に着目すると，心までに 20 種類以上のモデルが提案されている．さらに，筋細胞は，心壁内の部位によりその繊維方向が異なることが知られており [15]，これを細胞配列と呼ぶ．心筋当初はモルモットやマウス等の哺乳類の動物実験結果

組織はシート状の構造を持つことが知られており，シーを用いた小型哺乳類のモデルが中心であったが，近年はヒトの実験データを用いたヒトモデル [11] へと発展

トとシートの間は結合組織により緩く結合されている．

してきている．また，細胞の種類も心室筋細胞に留まらず，ペースメーカー細胞 [12]，心房細胞 [13] などに方性を有し，更に強い非線形特性を持つことが知られこのため，心筋組織の電気伝導特性と力学的特性は異ている．

発展している．

詳細な細胞モデルに基づいた生物学的な解析に用いることができる心臓の拍動モデルの研究は，オークランド大の Hunter らの研究が始まりであると考えられ，現在でももっとも進んだモデルのひとつである [16]．このモデルでは，心臓の形状，細胞の繊維方向，力学的特性，電気的現象など多くのモデルが統合されているが，モデルの規模が非常に大きく，計算コストが大きいことが特徴でもある．また，国内では，東京大学の久田らにより，心筋組織の非常に詳細な力学的特性を導入した心臓拍動シミュレーションモデルが研究されている [17] （図 2）．いずれのモデルについても，計算規模は非常に大きく，しかしながら，心臓の運動を忠

図 1 詳細な心筋細胞モデルの構成要素 [10](Takeuchi 2006 [10] Fig.1 から引用 )＊口絵にカラー版掲載

実に再現するまでには至っていないのが現状である．
特に計算コストの問題は重要であり，心臓モデルを用いて生物学的な解析，特に様々な外乱に対する反応を

このようなモデルを構築する第一義的な意味は，様々網羅的に解析するような手法を取ろうとすると，パラな動物実験結果をより正確に再現できるモデルを作る

メータの組み合わせ爆発を起こす上に，個々のパラメーことで，実際の細胞の仕組みを知りたいという，科学タセットに対する計算コストも極端に大きいという点的な原理の解明を目指すものである．一方で，精度がが問題になっている．

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人・社会のモデル化の最前線

薬物作用を用いただけでは，必ずしも不整脈性の評価に十分ではないという結果が得られている．しかしな
がら，50% 程度の薬物に関しては，比較的再現性が高かったとしている．
同様に，創薬や医療応用に細胞モデルを利用しようという動きは徐々に増えており，世界的にも，NIH のプ ロ ジ ェ ク ト，EU の Virtual Physiological Human プ ロジェクト，ドイツの Virtual Liver Project 等，ここ数年で世界的に多くの大規模プロジェクトが立ち上がっている．我々のグループでは，薬物作用が未知の化合物に対して，心臓から得られる活動電位波形が，薬物に

図 2 詳細な左心室拍動モデルの例 [16](Smith 2006 [16] Fig.6 より引用 )＊口絵にカラー版掲載

よりどのように変化するかを見ることで，複数のイオンチャネルに対する薬物作用を推定するシステムを開発している [21]．このシステムでは，5 つのイオンチャ

心臓のシミュレーションでは，心臓の運動を再現するネルを対象に，各チャネルの阻害率を変化させた場合という視点以外に，循環系のポンプとしての機能を評価に生成される細胞膜電位変化を，細胞モデルから計算するという生理学的な視点も重要であり，1 回の拍動でし，動物実験から得られた細胞膜電位変化をもっとも血液の駆出に使われるエネルギーと，心臓が消費するエ良く再現する阻害率の組み合わせを，薬物によるイオネルギーのバランス等の解析が可能なモデルも有益であンチャネルの阻害率として推定している．この問題は，る．本グループでは，左心室短軸断面を想定したリングパラメータ空間からの最適解の探索問題であるので，状のモデルを使用し，大動脈以降の全身血管の負荷や，パラメータ空間の解析を行うことが可能であり，イオ心臓に電気的興奮が伝わる速度等によって，左心室のポンチャネルの阻害パターンによっては，阻害率が正しンプ機能やエネルギー効率がどのように変化するかを評価している [18]．

く推定できないパラメータ空間があること等を明らかにすることができる．この結果は，異なる薬理作用を持つ薬物であっても，よく似た副作用を示す可能生が4. 心臓モデルの応用あることを示唆している．

4.1 心筋細胞電気生理学モデルを用いた薬物作用の推定
Davies らは，ヒトに関して，薬物誘発性致死性不整

4.2 不整脈現象の解析

脈で問題となる遅延整流性カリウムチャネル（IKr チャ

不整脈には色々な種類が存在するが，その中でも致ネル）に関して，薬物による催不整脈性の評価が可能死性の不整脈である心室細動の発生，持続メカニズムな修正を追加した詳細な心筋細胞モデルとしてよく用いられている Hund と Rudy らのモデル [19] を用いて，は医学的にも非常に重要性が高い．不整脈は，心室あ53 種類の薬物に対して，モデルがどの程度動物実験に近い現象を再現するかを評価している [20]．Hund らの生する仕組みと，発生した不整な興奮が止まることなく心臓全体に広がり続ける機構の 2 つが同時に生じたモデルには 18 種類のイオン輸送系が含まれるが，こ場合に致死性を持つ．生理学的には，両者ともまだはっの実験では，培養細胞を用いた安価な計測方法として，IKr のみを対象とした実験で影響を計測している．さらきりとした原因は明らかにされていないが，前者に関に，心筋細胞に対して薬物を作用させ，細胞膜活動電位の時間変化がどのように変化するかを計測している．

あと興奮が収まる前や後にさらに自発的な興奮が発生する EAD，DAD と呼ばれる現象が知られており，これイオンチャネルに与える影響の計測結果を用いて，細が不整脈のトリガのひとつであると考えられている．

胞モデルに同様の影響を与えた場合について，どの程このような現象に関しても，細胞モデルを用いた再現度細胞膜電位の時間変化が再現できるかを評価し，こが試みられており，病態解明へのアプローチのひとつの評価法で，どの程度薬物誘発性不整脈の発生危険度となっている．

るいは心房において，正常でない電気的興奮が突然発しては，単一の細胞レベルで，電気的興奮が発生したを評価できるかを解析している．この論文における解析結果では，薬物は IKr にのみ作用を与えるとして，後者に関しては，心室における興奮が一種の旋回現象を生じ，安定した興奮波が旋回し続けることで致死性の催不整脈性の解析を行っているが，心筋細胞は多数の不整脈が起こることが動物実験等でも観測されるようにイオン輸送系の相互作用で機能しているので，IKr のなってきている．このような問題に対しては，大規模な

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[12] Himeno Y, Toyoda F, Satoh H, Amano A, Cha CY, Matsuura

数値計算による解析が有効であり，簡易心室筋細胞モデ

H, Noma A.,: Minor contribution of cytosolic Ca2+ transientsルを用いた心臓全体の興奮シミュレーションから，非常

to the pacemaker rhythm in guinea pig sinoatrial node cells. Am JPhysiol Heart Circ Physiol., Jan;300 (1), pp.H251-261（2011）[13] Courtemanche M, Ramirez RJ, Nattel S.: Ionic mechanismsに詳細な細胞モデルを用いた興奮まで，多くの研究が行われている [22]．また，これらの研究は，体外式除細動器（AED）や，埋め込み型除細動器の電圧波形の最適化

underlying human atrial action potential properties: insights froma mathematical model, Am J Physiol., 275, pp.H301–H321（1998）[14] Negroni JA, Lascano EC.,: A cardiac muscle model relating
sarcomere dynamics to calcium kinetics., J Mol Cell Cardiol.
May;28 (5), pp.915-929（1996）[ 15 ] J. M. HUYGHE, T. ARTS, D. H. VAN CAMPEN, R. S.

等へも応用されている．
5. おわりに
生命科学の中でも，特に医学との関係が深い心臓に関しては，古くから様々な工学的アプローチが行われ

RENEMAN: Porous medium finite element model of the beating
left ventricle, Am. J. Phys., pp.H1256-H1267（1992）[ 16 ] N. Smith, P. J. Mulquiney, M. P. Nash, C. P. Bradley, D.
Nickerson, P. J. Hunter: Mathematical modelling of the heart: Cellto organ, Chaos Solitons Fractals, 12（2002）[17] H. Watanabe, T. Hisada, S. Sugiura, J. Okada, H. Fukunari:Computer Simulation of Blood Flow, Left Ventricular Wall and
Their Interrelationship by Fluid-Structure Interaction Finiteてきた．現在は，大きな計算パワーを用いた解析が重要になってきており，多くの解析的成果が期待されるようになってきている．しかしながら，この分野は，分野特有の用語や概念が多く，他分野との学際的な研究が進みにくい分野でもある．今後は，学際分野の研究者が育ち，計算機を駆使できる循環器研究者が育つことを期待している．

Element Method, JSME International Journal, Series C, Vol. 45,No.4, pp.1003-1012（2002）[18] 高田康弘，天野晃，宋仁煥，陸建銀，嶋吉隆夫，石川覚志，

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safety testing., Br J Pharmacol. 2012 Nov;167 (5), pp.932-945[21] Jianyin Lu, Keichi Asakura, Akira Amano, Tetsuya Matsuda,:
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天野 晃（AMANO Akira）
立命館大学 生命科学部 教授
1993 年 3 月京都大学大学院工学研究科情報工学専攻博士課
程修了．同年京都大学工学部助手．1995 年広島市立大学助教授．2002 年京都大学大学院情報学研究科助教授，2009 年
立命館大学生命科学部教授，現在に到る．生体シミュレーションの研究に従事．IEEE BME，電子情報通信学会，生体blocking Na+/K+ pump as revealed by experiments and simulation.,
J Gen Physiol. 2006 Nov;128 (5), pp.495-507[11] Ten Tusscher KH, Noble D, Noble PJ, Panfilov AV.,: A model forhuman ventricular tissue.Am J Physiol, 286, pp. H1573-H1589,

医工学会会員．

（2004）

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