コンセンサスステートメント

2 型糖尿病の薬物療法のアルゴリズム
序文
日本糖尿病学会は 2020 年，糖尿病診療に必要なアップデート事項を適宜コンセンサスステートメン
トとして刊行していくことを決定し，「コンセンサスステートメント策定に関する委員会」を設置した．本コンセンサスステートメントは，我が国における糖尿病診療に関する考え方を，テーマごとにできうる限り我が国も含む新しいエビデンスに基づき取り纏めるものであり，最善の糖尿病診療を行う上で活用していただきたい．世界の糖尿病人口の 3 分の 1 はアジア地域に集中している．最も重要なポイントは，洋の東西で，糖尿病のある人の肥満の程度を含めた病態が大きく異なっていることである．我が国からコンセンサスステートメントをタイムリーに示していくことは，極めて重要な意義を有することと考えられる．それ故毎回，英語版の刊行も予定している．
2020 年，そのコンセンサスステートメント第 1 報として，「糖尿病患者の栄養食事指導」
〔糖尿病
63（3）
：91～109, 2020〕をテーマに作成したのに続き，今回「2 型糖尿病治療アルゴリズム」
をテーマに作成した．作成の背景として，3 つのことが挙げられる．1 つ目は，欧米人と日本人の糖尿病の病態の違いである．欧米人においてはインスリン抵抗性主体の肥満糖尿病が多いのに対し，日本人では肥満と非肥満が半々で，インスリン分泌低下と抵抗性の程度が個人毎に異なっている．2 つ目は，欧米と日本の 2 型糖尿病の治療戦略の違いである．欧米では 2021 年度版まで，初回処方薬としてビグアナイド薬が推奨されてきた．また併存症，特に動脈硬化性心血管疾患，腎機能障害，心不全に対して有効性を示す薬剤の推奨を優先してきている．一方，我が国においては，熊本スタディ（Diabetes Res Clin Pract. 28：103-117, 1995）
や J-DOIT3（Lancet Diabetes Endocrinol.
5：951-964, 2017）等の結果も踏まえて，血糖マネジメント及び血糖をはじめとする多因子介入が合併症抑制に重要で，これらを踏まえ個人毎の病態を考慮してどのクラスの糖尿病治療薬を使用するかを決定することが推奨されてきた．3 つ目として，National Database の解析により日本の 2型糖尿病の初回処方の実態が実際に欧米とは大きく異なることが明らかになったことが挙げられる（J Diabetes Investig. 13：280-291, 2022）．学会リコメンデーションによる高齢者へのビグ
アナイド薬に関する注意喚起が広く浸透していると考えられ，それに伴い高齢者には DPP-4 阻害薬が選択される傾向が認められた．一方で，初回処方にビグアナイド薬が一切使われない日本糖尿病学会非認定教育施設が 38.2 ％も存在し，2 型糖尿病治療アルゴリズムを作成する必要があると考えられた．
我が国における 2 型糖尿病治療アルゴリズム作成のコンセプトとして，糖尿病の病態に応じて治療薬を選択することを最重要視し，エビデンスと我が国における処方実態を勘案している．具体的には，
Step 1 として病態に応じた薬剤選択，Step 2 として安全性への配慮，Step 3 として Additional
benefits を考慮するべき併存疾患をあげ，Step 4 として考慮すべき患者背景をあげて，薬剤を選択するアルゴリズムになっている．
コンセンサスステートメントが，我が国での糖尿病診療の向上に貢献することを期待するとともに，新しいエビデンスを加えながら，より良いものに進化し続けていくことを願っている．

連絡先：‌坊内良太郎（〒162―8655

東京都新宿区戸山 1―21―1 国立国際医療研究センター研究所糖尿病研究センター糖尿病情報センター/同病院糖尿病内分泌代謝科）― 419 ―

糖尿病

65 巻 8 号（2022）

坊内良太郎1）†† 近藤龍也2）†† 太田康晴3）†† 後藤

田中
原田

博亮6）
矢部
9）
††
英紀
鈴木

大介7）
西村 理明8）‌亮10）†† 山内 敏正11）†

大祐5）
佐藤
5）††
範雄
神谷

日本糖尿病学会コンセンサスステートメント策定に関する委員会

温4）‌

†委員長

††委員‌

1）国立国際医療研究センター研究所糖尿病研究センター糖尿病情報センター，2）熊本大学病院糖尿病・代謝・内分泌内科，3）山口大学大学院医学系研究科病態制御内科学講座，4）横浜市立大学大学院データサイエンス研
究科ヘルスデータサイエンス専攻，5）京都大学大学院医学系研究科糖尿病・内分泌・栄養内科学，6）順天堂大
学医学部附属浦安病院糖尿病・内分泌内科，7）岐阜大学医学系研究科糖尿病・内分泌代謝内科学/膠原病・免疫内科学，8）東京慈恵会医科大学糖尿病・代謝・内分泌内科，9）愛知医科大学医学部内科学講座糖尿病内科，10）
東京医科大学糖尿病・代謝・内分泌内科，11）東京大学大学院医学系研究科内科学専攻生体防御腫瘍学講座代謝・栄養病態学分野
Key words：2 型糖尿病，薬物療法，アルゴリズム，血糖降下作用，安全性，併存症，臓器保護，治療継続率，薬価〔糖尿病 65（8）：419～ 434，2022〕

が，肥満者では両者を有する場合にリスクが著増する

1．日本人・アジア人の 2 型糖尿病の特徴ことが示されている6）．

2 型糖尿病は，インスリン分泌の低下により，ある

膵臓の組織学的な検討においては，欧米人では非糖

いはインスリン感受性の低下（インスリン抵抗性）に

尿病者においては肥満群において非肥満群よりも膵島

相対的インスリン分泌低下が種々の程度に加わってイ量が有意に多く，2 型糖尿病者では，肥満群，非肥満

ンスリン作用の不足をきたし，慢性の高血糖状態に至群のいずれにおいても非糖尿病者と比べて膵 β 細胞量インスリン分泌低下やインスリン
る代謝疾患である ．

が 50 ％近く減少していること，日本人では肥満でも1）

抵抗性をきたす複数の遺伝因子に過食，運動不足など

膵 β 細胞量の増加を認めないことが報告されていの生活習慣，およびその結果としての肥満が環境因子

る7，8）．アミロイド沈着においても欧米人の 2 型糖尿病

として加わりインスリン作用不足を生じ，2 型糖尿病

で 80 ％以上に認められるのに対し，日本人ではわずが発症する．

か 30 ％ の み に 見 ら れ る に す ぎ な い と の 報 告 も あ

日本人と欧米人の耐糖能別のインスリン分泌能，イ

る9，10）．以上のように，2 型糖尿病の膵病理所見は人種

ンスリン抵抗性を比較すると，正常耐糖能の段階で日差も大きく，糖尿病の病態の違いに繋がっている可能

本人は欧米人と比較してインスリン分泌能が低く，欧性がある．

米人は正常耐糖能から糖尿病を発症する過程において

2 型糖尿病の遺伝学的解析も進んでおり，KCNQ1 を急激なインスリン抵抗性の増大を示すが，日本人はイはじめ多くの 2 型糖尿病疾患感受性遺伝子が日本人でンスリン抵抗性の増大に比してインスリン分泌能が低同定されてきた11～13）．近年 2 型糖尿病のゲノムワイド

い傾向を示す2，3）．東アジア人，白人，黒人のインスリ

関 連 解 析 の 結 果 を 統 合 し た メ タ 解 析 が 報 告 さ れ，

ン感受性とインスリン初期分泌を比較した研究でも，

GLP-1（glucagon-like peptide-1）によって誘導されるインスリン分泌能とインスリン感受性のバランスは人インスリン分泌を 2 倍以上にする GLP-1 受容体（GLP-

種により大きく異なり，東アジア人と黒人は白人より

1R）R131Q 変異が，日本人集団では多数を占めたのに日本人のも糖尿病になりやすいことが示されている ．

対し，欧米人集団ではほとんど認められず，民族横断

2 型糖尿病の病態においては，肥満の有無にかかわら的な分子生物学的パスウェイ解析においては，若年成4）ずインスリン初期分泌の低下が特徴であるとの報告も人発症型糖尿病（maturity onset diabetes of theある5）．一方，近年の久山町研究で膵 β 細胞機能不全

young；MODY）に関わるパスウェイが両民族集団に（Insulinogenic index/HOMA-IR 低値）とインスリンおいて 2 型糖尿病と最も強く関連していること，イン抵抗性（HOMA-IR 高値）の 2 型糖尿病発症について

スリン分泌調節に関わるパスウェイは，日本人集団にの関連を検討されており，膵 β 細胞機能不全とインスおいてのみ，2 型糖尿病と有意な関連を示すことが明

リン抵抗性はいずれも 2 型糖尿病の発症に関連する

らかとなった14）．

― 420 ―

2 型糖尿病の薬物療法のアルゴリズム

以上のように，日本人と欧米人では 2 型糖尿病の病

peptidase-4）阻害薬であり，ビグアナイド薬，SGLT2

態が機能的にも，組織学的にも，遺伝的にも異なるこ（sodium-glucose cotransporter 2）阻害薬がそれに続とは明らかで，日本人 2 型糖尿病の発症にはインスリ

いた．これらの処方に最も強く影響した因子は年齢でン分泌能の低下がより深く関連していると考えられる．

あり，高齢者ほど DPP-4 阻害薬の処方割合が高く，ビグアナイド薬および SGLT2 阻害薬の処方割合は著明

2．‌日本と欧米の 2 型糖尿病に対する治療戦略の違いに減少した．都道府県別の解析では，ビグアナイド薬
および DPP-4 阻害薬の処方に地域差が認められ，施設
別（JDS 認定教育施設と非認定教育施設）の解析から，上述したように欧米の 2 型糖尿病の多くが肥満・イ

非認定教育施設のうち 38.2 ％において，10 例以上の初ンスリン抵抗性を主たる病態とするのに対し，日本人回投与症例の中で 1 例もビグアナイド薬が処方されて2 型糖尿病はインスリン抵抗性とインスリン分泌不全

いないこと，DPP-4 阻害薬の処方にも JDS 認定教育施の寄与度が症例によって異なることが特徴である．欧設と非認定教育施設の間に大きな違いがあることがわ

米ではメトホルミンの肥満 2 型糖尿病における細小血かった（非認定教育施設の中には，ほぼ 100 ％の患者

管症，大血管症，ならびに死亡リスクの低減効果，体に DPP-4 阻 害 薬 を 使 用 し て い る 施 設 も 少 な か ら ず

重への影響，低血糖リスクの低さ，薬価の安さなどかあった）．これらの結果から，日本人 2 型糖尿病の特性，
長らくメトホルミンが第一選択薬として推奨さに合わせた薬剤選択がなされていること，JDS が取りれてきた17，18）．しかしながら，米国糖尿病学会（ADA）

まとめたメトホルミン，SGLT2 阻害薬に関するリコメ

は 2022 年の Standards of Medical Care in Diabetes のンデーション27，28）における高齢者へのこれらの薬剤の改定で，第一選択となる治療は基本的にはメトホルミ

使用に関する注意喚起が広く実地医家にも浸透していンと包括的な生活習慣改善が含まれるが，併存症（動ると考えられたが，一方で DPP-4 阻害薬およびビグア

脈硬化性心血管疾患など），患者中心の治療要因，治療

ナイド薬処方の地域差・施設差を認めたことは，JDS

上の必要性に応じて大幅な変更が行われた ．一方，

が提唱する「代謝異常の程度のみならず，年齢や肥満

本邦の 2 型糖尿病の治療においては，代謝異常の程度の程度，慢性合併症の程度，肝・腎機能，ならびにイのみならず，
インスリン分泌およびインスリン抵抗性，

ンスリン分泌能やインスリン抵抗性の程度を評価し，年齢や肥満の程度，慢性合併症の程度，肝・腎機能をその病態を考慮して」糖尿病治療薬を選択することを評価し，その病態を考慮して，全てのクラスの薬剤か再度周知する必要があり，そこに向けて，適切な薬剤

ら初回治療薬として選択することを可能としている点

選択を促すアルゴリズム等のツールを必要としているが特徴的であるが20），その背景には，熊本スタディ21）やことが示唆された．

ら

15，
16）

19）

J-DOIT3（Japan Diabetes Outcome Interventional
22）
等の結果より，血糖マネジメント及び血糖をTrial 3）

はじめとする多因子介入が日本人糖尿病患者の合併症抑制においていかに重要であるかを実証してきたエビ4．‌2 型糖尿病の薬物療法アルゴリズム作成のコンセプト（Fig. 1）
日本人を含めたアジア人の 2 型糖尿病は欧米の 2 型糖

デンスの蓄積がある．

尿病とその病態が異なることから，JDS は欧米とは異

3．日本における 2 型糖尿病の初回処方の実態なる 2 型糖尿病の治療戦略を長きにわたって提唱してきた．実際に，我が国の 2 型糖尿病に対する初回処方

2 型糖尿病に対する治療戦略の違いが治療薬の選択の選択も欧米と大きく異なることが明らかになったに大きく影響することは想像に難くない．本邦からのが25），この事実は日本糖尿病学会の提唱する治療戦略

2 型糖尿病の処方実態に関する報告は散見されるが専門医に限らず実地医家にも広く浸透していること，サンプルサイズの小ささ，高齢者のデータの乏を示唆する．イメグリミン以外の糖尿病治療薬は上市

しさなどの観点から，全国規模の調査が求められていされてから一定期間が過ぎているため，前述の調査にた．日本糖尿病学会（JDS）は本アルゴリズム策定における処方実態は，多くの医師が各薬剤の血糖降下作

向けて，本邦の 2 型糖尿病の初回処方の実態を明らか

用や安全性を理解した上で使用した結果と考えられにすることを目的とした研究を実施した25）．匿名レセ

る．一方で，処方割合の高い DPP-4 阻害薬とビグアナ

プト情報・匿名特定健診等情報データベース（NDB）

イド薬で認められた施設差，地域差の解消が糖尿病診に 2014 年度下半期から 2017 年度に登録された 100 万療の均てん化のためには必要である．近年，GLP-1 受

人以上の 2 型糖尿病患者において，最も処方された糖容体作動薬や SGLT2 阻害薬の糖尿病の併存症（動脈尿病治療薬は，欧米とは異なり ，DPP-4（dipeptidyl

硬化性心血管疾患，心不全，慢性腎臓病）に対する有

が

23，
24）

26）

― 421 ―

糖尿病

65 巻 8 号（2022）

ロール目標（HbA1c 値）」をもとに決定することとした20，29）．合併症予防の観点からは，HbA1c 7 ％未満が妥当であるが，年齢や併存症等を考慮して目標は設定
する．

2）‌2 型糖尿病における肥満合併の評価の重要性（Step 1）
2 型糖尿病の病態であるインスリン分泌不全およびインスリン抵抗性を臨床的に評価するには，インスリ
ン分泌指数（II, insulinogenic index）
や C-peptide indexなどのインスリン分泌能に関する指標や HOMA-IR などのインスリン抵抗性に関する指標が有用であるが，common disease である 2 型糖尿病全例に対してそれらの評価を行うことは現実的には困難と考えられる．
非専門医が適正な薬剤選択を行う一助になることを重要な命題とした本アルゴリズムにおいては，2 型糖尿病の病態をある程度判別できる臨床指標として肥満の有無を採用した．本邦における肥満の定義は Body
mass index（BMI）25 kg/m2 以上であり30），2 型糖尿病の薬剤選択においては BMI を評価することを推奨
Fig. 12 型糖尿病治療アルゴリズム作成のコンセプト

する．肥満度（BMI）とインスリン抵抗性には正相関があるため，肥満度が高い症例ではインスリン抵抗性の 2 型糖尿病の病態への寄与度が高いと考えられ，それに合った薬剤選択を考慮する．ただし，日本人を含用性の報告が海外を中心に蓄積してきており，これら

めたアジア人は欧米人に比較し，低い BMI においてものクラスの薬剤の選択においては，additional benefits

内臓脂肪蓄積が多く，BMI により非肥満に分類される（心・腎などの臓器保護効果，死亡リスク低減効果な

場合も内臓脂肪蓄積によるインスリン抵抗性を認める

ど）を考慮すべきであると思われる．以上より，①日症例が散見される31～33）．BMI に加えウエスト周囲長を本人・アジア人の 2 型糖尿病の病態に合った薬剤選択同時に評価することで，内臓脂肪蓄積過剰の有無をよを行えること，②本邦における処方実態を反映したもり正確に判断することができると考えられる．なお，のであること，③考慮すべき併存疾患がある場合は日本人において内臓脂肪蓄積過剰が疑われるウエスト

additional benefits を期待した薬剤選択を可能とする

周囲長は，男性 85 cm 以上，女性 90 cm 以上である30）．

こと，を基本的なコンセプトとして 2 型糖尿病の薬物

肥満症例における薬剤の候補としては，インスリン分療法のアルゴリズムの作成にあたった．なお，アルゴ泌非促進系のビグアナイド薬，SGLT2 阻害薬，チアゾ

リズムにおける候補薬剤の並び（優先度）は処方実態リジン薬などに加え，インスリン分泌促進系薬剤の中等を勘案し決定したが，薬剤の選択は個々の状況に応

では体重減少効果が期待できる GLP-1 受容体作動薬やじて判断する．

インスリン抵抗性改善作用を併せ持つイメグリミンも良い適応であると考えられる．
非肥満の 2 型糖尿病の多くは，インスリン分泌不全5．アルゴリズム解説（Fig. 2）

が病態の主体であるため，インスリン分泌促進系薬剤

1）インスリンの適応の評価と目標 HbA1c の設定を中心に薬剤選択を行う．DPP-4 阻害薬は本邦の 2 型
糖尿病の初回処方として最も多く選択されており，中2 型糖尿病の薬物療法は，安全性を大前提とし，までも高齢者での処方割合は極めて高く，DPP-4 阻害薬

ずインスリンの絶対的および相対的適応があるかどうの高齢者における安全性への期待の大きさが示唆されかを判断することとした．次に血糖コントロールの目る25）．アジア人においては血糖降下作用がより強いと標の設定について，本邦の 2 型糖尿病の半数以上が 65

する報告も見られ34，35），安全性と有効性の観点から非肥歳以上の高齢者である実情を鑑みて，目標 HbA1c を

満の 2 型糖尿病には良い適応であると考えられる．

「熊本宣言 2013」および「高齢者糖尿病の血糖コント

DPP-4 阻害薬の心血管系への安全性を検討した多くの― 422 ―

2 型糖尿病の薬物療法のアルゴリズム

Fig. 22 型糖尿病の薬物療法のアルゴリズム

大規模試験の成績も見る限り心血管疾患のリスクを高ある39）．スルホニル尿素（SU）薬は血糖非依存性のイ

める可能性は低いと思われるが36～38），一部の DPP-4 阻

ンスリン分泌促進薬であり，低血糖リスクが高い40）．

害薬では心不全リスクを高めることが報告されてお食後高血糖が顕著な症例ではグリニド薬や α -グルコり，心不全リスクの高い症例においては注意が必要でシダーゼ阻害薬も良い候補薬となる．メトホルミンは― 423 ―

糖尿病

65 巻 8 号（2022）

日本人において非肥満においても肥満と同程度の報告されている薬物であり，肥満 2 型糖尿病に適する．

HbA1c 低下作用を示すことから，非肥満例でも候補薬

体重減少効果はプラセボ対照群に比して平均 2 kg 程．
非肥満者のなかには高齢者を中度と報告されている16）．近年報告された日本人 2 型糖心としてやせ（BMI 18.5 kg/m 未満）の症例が含まれ尿病に対する経口セマグルチドの有用性の検討でも，てくる．体重減少をきたしやすい糖尿病治療薬（GLP-1

高用量では有意な体重減少（2.0～3.0 kg）が認められ受容体作動薬および SGLT2 阻害薬）を痩せの症例にている44，45）．α -グルコシダーゼ阻害薬においてもミグリ

使用する場合には16），サルコペニアやフレイルなどのトール投与により日本人肥満 2 型糖尿病患者の体重が老年症候群のリスクを高める可能性があるため，注意減少したとの報告がある46）．一方，SU 薬では，プラセが必要である．

ボ対照群に比して体重を 2 kg 程度増加させたとの報の一つとなりうる

41，42）

2

告が多く，ピオグリタゾンも，1～4 kg の体重増加を

3）安全性への配慮（Step 2）

きたすとの報告があり47），浮腫も併発しやすい．

糖尿病治療薬に求められる最重要事項は「安全に血腎機能障害合併例においては，多くの糖尿病治療薬

糖を下げること」である．本アルゴリズムでは，有効の使用に際し注意が必要である．血糖非依存性インス

性と安全性への配慮から血糖降下作用の強さ，低血糖

リン分泌促進薬（SU 薬およびグリニド薬）の多くはリスク，各種臓器障害（腎機能障害，肝障害（特に肝腎排泄型であるため，腎機能低下者では低血糖リスク

硬変），心血管障害，および心不全）を有する症例におが高まる可能性がある（SU 薬およびナテグリニドはける各糖尿病治療薬の注意すべき点（特に禁忌）を40）．レパグリニドは胆汁排重篤な腎機能障害では禁忌）

Table 1 にまとめた．加えて，特に注意を要する例と泄型のグリニド薬であるため，他剤に比較すると腎障

して 1）低血糖リスクの高い SU 薬およびグリニド薬

害例でも比較的安全に使用可能である．メトホルミンの高齢者への使用に関する注意喚起，2）頻度の高い併は腎機能低下例においては乳酸アシドーシスのリスク存症である腎機能障害合併時の薬剤選択の注意点，3）が高まることから，eGFR 30 mL/min/1.73 m2 未満の心不全合併例における禁忌薬をフロー中に記載した．

症例においては禁忌，30 ≦ eGFR（mL/min/1.73 m2）

各種糖尿病治療薬の HbA1c 低下効果を検証した＜ 45 の症例，45 ≦ eGFR（mL/min/1.73 m2）＜ 60 のネットワークメタ解析の結果によると，GLP-1 受容体

症例においてはそれぞれ 1 日最高投与量 750 mg, 1,500

作動薬が最も HbA1c の降下作用が強く，メトホルミ

mg が目安とされている28）．ピオグリタゾンは海外におン，ピオグリタゾン，SU 薬が続いた43）．メトホルミン

いては腎機能低下時でも使用可能とされているが，本の血糖降下作用には用量依存性があり，高用量では強邦においては重篤な腎機能障害例では禁忌となってい力な血糖降下作用を示す．また，チアゾリジン薬は脂る．SGLT2 阻害薬は腎機能低下時にはその血糖降下作

肪組織や骨格筋などのインスリン感受性を改善するこ用が減弱するため，重度の腎機能低下例では血糖降下とにより血糖降下作用を示すため，肥満例においてそ作用が期待できない点に注意が必要である．

の効果が大きい．

肝機能障害においては，重度の場合にはビグアナイ

低血糖リスクに対する安全性は糖尿病治療薬に求め

ド薬，SU 薬，チアゾリジン薬が禁忌となる（重篤なられる安全性指標の中でも最重要なものの一つであ

肝障害はインスリンの相対的適応である）．心血管系にる．単剤においては，血糖非依存性インスリン分泌促

ついては循環動態不安定な状況や心不全ではビグアナ

進薬である SU 薬とグリニド薬以外の低血糖リスクはイド薬は禁忌とされているが，欧米では心不全合併糖

概して低い．SU 薬は低血糖リスクの高い糖尿病治療

尿病におけるメトホルミンの心不全入院や死亡リスク薬の一つである．糖尿病治療に関連した重症低血糖の低下の報告48～50）から，心不全例のメトホルミンの禁忌調査委員会報告によると，重症低血糖で搬送された 2は解除されている（ただし循環動態不安定な急性心不型 糖 尿 病 患 者 の 約 3 割（ 非 イ ン ス リ ン 使 用 者 の 約全などは禁忌）．チアゾリジン薬はステージ C 以上の85 ％）が SU 薬服用者であった ．特に注意が必要な

症候性心不全患者には禁忌であり，ステージ A，ステー

点として，重症低血糖搬送 2 型糖尿病の多くは高齢者

ジ B においても，体液貯留に対して用量調節や塩分制であり，高齢者に対する SU 薬の使用は特に注意が必限，利尿薬併用などを考慮する必要があるとされてい

要である．

る．

40）

糖尿病治療薬による体重への影響は上述した肥満のなお，Table 1 には記載していないが，SGLT2 阻害是正および老年症候群の予防の観点から重要な要素で薬の服用については，正常血糖ケトアシドーシスに対ある．SGLT2 阻害薬は，プラセボ対照群に比して 2 kg

する注意が必要である．SGLT2 阻害薬の投与により，程度の体重減少が報告されており16），肥満 2 型糖尿病

尿糖排泄が増加し，血糖および血中インスリンが低下に適している．GLP-1 受容体作動薬も体重減少効果がし，グルカゴン/インスリン比が増加するため，肝臓で― 424 ―

2 型糖尿病の薬物療法のアルゴリズム

Table 1 安全な血糖管理達成のための糖尿病治療薬の血糖降下作用・低血糖リスク・禁忌・服薬継続率・コストのまとめ―本邦における初回処方の頻度順の並びで比較―の糖産生の増加および脂肪組織での脂肪分解の亢進がi）心血管疾患

起こり，
エネルギー代謝が脂肪利用に傾くことになる．

心血管疾患の合併もしくはハイリスクの 2 型糖尿病

インスリンの欠乏やシックデイなどの際には，ケトンを対象とし，主要有害心血管イベント（MACE：心血体が急増し，血糖値が正常であるにもかかわらずケト

管死＋非致死性心筋梗塞＋非致死性虚血性脳卒中）をアシドーシスをきたすリスクがある．

主要評価項目とした SGLT2 阻害薬の大規模臨床試験

4）‌Additional benefits を考慮すべき併存疾患（Step 3）

（EMPA-REG，CANVAS，DECLARE TIMI 58）はいず れ も MACE の 有 意 な 発 症 抑 制 効 果 を 示 し て お
り52～54），これらの試験のメタ解析でも同様の結果が得

海外を中心に SGLT2 阻害薬および GLP-1 受容体作られている55，56）．一方，GLP-1 受容体作動薬については

動薬の慢性腎臓病（特に顕性腎症），心血管疾患，およヒト由来 GLP-1 受容体作動薬の大規模臨床試験のいくび心不全に対する効果を検証した大規模臨床試験の成つか（LEADER，SUSTAIN6，Harmony outcomes）

績が多数報告され，その有用性が示されていることかにおいて MACE の有意な減少を認めており57～59），メタ

ら，本アルゴリズムでは additional benefits を考慮す解析でも同様の結果であった55）．日本人を対象としたべき疾患として心血管疾患，心不全，慢性腎臓病（特大規模臨床試験がないこと，日本人の心血管疾患の発に顕性腎症）を取り上げている．残念ながら本邦から症リスクは欧米人より低いことなどを考慮する必要はの報告に乏しく，採用したエビデンスのほとんどが海あるが，上述した多数の質の高いエビデンスに基づき，外からのものであることに注意は必要であるが，これ心血管疾患を合併した 2 型糖尿病においては，SGLT2

らの併存症に対する SGLT2 阻害薬および GLP-1 受容阻害薬，次いで GLP-1 受容体作動薬を推奨度の高い候体作動薬の有用性は妥当と思われる．しかしながら，補薬とした．

一部の心血管イベント（非致死性脳卒中）に対する抑ii）心不全

制効果は HbA1c の低下で説明できるとする報告もあ

糖尿病患者は症状がなくても，将来の心不全のリス

り ，これらの治療薬による臓器保護効果が血糖コン

クが高い「前心不全状態」と考えられており，心不全

トロールと完全に独立したものではない可能性があの評価と適切な治療は重要である．心血管疾患リスク

り，今後，さらなるメカニズムの解明が待たれるとこの高い 2 型糖尿病患者を対象とした心血管安全性試験

ろである．

において，SGLT2 阻害薬（エンパグリフロジン，カナ51）― 425 ―

糖尿病

65 巻 8 号（2022）

グリフロジン，ダパグリフロジン）の心不全予防に対が示されている．DAPA-CKD の探索的な解析におい，アジア人サブ解析にて，慢性腎臓病の原疾患別のダパグリフロジンの腎保おいても同様の結果が得られている ．また，日本や護効果の検討がなされ，原疾患による交互作用は認め

韓国を含む国々において SGLT2 阻害薬と DPP-4 阻害

なかったが，糖尿病性腎症における腎保護効果が明確

薬の心血管安全性を比較したリアルワールド・エビデとなった72）．DAPA-CKD および CREDENCE におけ

ンスにおいて，SGLT2 阻害薬の心不全予防に対する有る糖尿病患者のほとんどは顕性アルブミン尿（尿中用性が確認されている ．さらに，2 型糖尿病の有無に

ACR 300 mg/g 以上）の症例であることから，現時点かかわらず左室駆出率の低下した心不全患者を対象とでの 2 型糖尿病における SGLT2 阻害薬の腎保護の明した臨床試験において，心不全の増悪及び心血管死を確なエビデンスは顕性腎症期相当の症例にほぼ限られ

，
メタ解析で

たものであると解釈できる．この点を踏まえ，アルブも同様の結果であった ．さらに左室駆出率が保たれミン尿（特に顕性腎症期相当）を有する症例においてた心不全患者においても，2 型糖尿病の有無にかかわは，血糖降下作用にかかわらず SGLT2 阻害薬を第一らず，心不全の増悪及び心血管死を有意に低下させる選択薬として考慮すべきであると記載している．一方，ことも報告されている65，66）．以上のエビデンスから，心非アルブミン尿症例においては，SGLT2 阻害薬また不全合併 2 型糖尿病においては，SGLT2 阻害薬を第一は，後述する GLP-1 受容体を考慮すべきである．な選択薬とした．

お，高度腎機能障害（eGFR 25 mL/分/1.73 m2 未満）する有用性が示されており

52～54）

60）61）

有意に低下させることが示されており

62，63）

64）

心血管安全性試験における GLP-1 受容体作動薬の心を合併した糖尿病症例に対する SGLT2 阻害薬の腎保不全予防に対する有用性は一貫しないものの，メタ解

護効果は明らかでなく，また糖尿病薬としての効果も析においては GLP-1 受容体作動薬がクラスとして心不期待できない点には注意が必要である．

全予防に有用であることが示されている67）．しかしな

心血管疾患リスクの高い 2 型糖尿病患者を対象としがら日本人における有用性は現時点では明らかでなたサブ解析において，GLP-1 受容体作動薬であるリラ

い．一方，左室駆出率の低下した急性心不全を対象にグルチドは主に持続性の顕性アルブミン尿の発症抑制

リラグルチドの安全性を評価した FIGHT 試験においにより，複合腎エンドポイントの発症を抑制することて，糖尿病合併例では心不全リスクがむしろ増大するが明らかになっている73）．さらに，セマグルチドは心ことが報告されており ，心不全の病態，ステージ毎

血管疾患リスクの高い 2 型糖尿病患者における腎複合の有用性や作用機序について引き続き研究が必要であ

エンドポイントを74），デュラグルチドは eGFR が 30～

る．

＜60m L/分/1.73 m2 である 2 型糖尿病における eGFR

68）iii）慢性腎臓病（特に顕性腎症）の低下を抑制し，アルブミン尿を有意に減少させた75）．

心血管疾患リスクの高い 2 型糖尿病患者を対象とし腎機能低下（eGFR 60 mL/min/1.73 m2 未満）を伴うた心血管安全性試験のサブ解析，探索的解析において，2 型糖尿病において複合心血管アウトカム（心血管死・

SGLT2 阻害薬（エンパグリフロジン，カナグリフロジ

非致死性心筋梗塞・非致死性脳梗塞）を減少させたとン，ダパグリフロジン）の複合腎イベント抑制に対すの報告76）もあることから，アルブミン尿合併 2 型糖尿52～54）．カナグリフロジンの試病における第二選択薬とした．非アルブミン尿症例に験においては厳格な複合腎エンドポイント（血清クレは SGLT2 阻害薬または GLP-1 受容体作動薬を考慮す

アチニンの倍化＋末期腎不全＋腎死）を設定した再解

る．

る有用性が示されている析が行われ，有意なイベント抑制，腎機能低下の軽減，
アルブミン尿の減少が認められた69）．さらに，腎エン5）考慮すべき患者背景（Step 4）

ドポイントを主要評価項目に設定した SGLT2 阻害薬

本アルゴリズムでは，考慮すべき患者背景として服の有用性について検討した大規模臨床試験 DAPA-

薬遵守率と医療費を挙げた（Fig. 2 および Table 1）．

CKD，CREDENCE の結果が報告された70，71）．DAPA-

糖尿病患者における服薬遵守率は血糖コントロールに

CKD の対象は 2 型糖尿病の有無を問わない慢性腎臓影響するのみならず，心血管疾患，死亡や入院リスク病（eGFR 25～75 mL/分/1.73 m2，尿中アルブミン・とも関連するため，服薬遵守率への配慮は糖尿病診療

クレアチニン比［ACR］200～5,000 mg/g）の患者（非において非常に重要である．医療費については各糖尿糖尿病患者を 32.5 ％含む）
，一方 CREDENCE の対象

病治療薬の薬価に加え，それ以外の医療費も含めた総はアルブミン尿を有する慢性腎臓病を伴う 2 型糖尿病

医療費をもとに患者負担を考慮する必要がある．

患者（eGFR 30～＜90 mL/分/1.73 m ，尿中 ACR＞300

糖尿病に代表される慢性疾患は長期にわたる薬物療～5,000 mg/g）であるが，ダパグリフロジン，カナグ

法の必要性を患者が理解し，決められた用法・用量をリフロジンいずれも有意な複合腎イベントの抑制効果守ることが求められる．服薬遵守率の低下は糖尿病治

2― 426 ―

2 型糖尿病の薬物療法のアルゴリズム

療薬の効果を減弱させるのみならず，不適切な治療強の選択は患者にとって大きな負担となるため，配慮が化による低血糖リスクの増加やポリファーマシーの要必要と考えられる．また，患者の負担する医療費は薬因となる．残念ながら，糖尿病治療薬の服薬遵守率は剤費に限らない．NDB を用いた調査における日本人 2

新規処方で 68.6 ％，全処方で 78.1 ％にとどまると報告

型糖尿病の初回処方開始後 1 年間の総医療費（年齢，されている ．2 型糖尿病患者を対象とした 8 つの観察

性別，併存症，施設属性等で補正）は，ビグアナイド

研究のメタ解析（n＝318,125）によると，服薬遵守率

薬が最も安く，チアゾリジン薬，α -グルコシダーゼ阻が高い群（80 ％以上）は低い群（80 ％未満）と比較

害薬が続き，最も 1 年間の総医療費が高かったのはし，総死亡および入院の相対リスク（95 ％信頼区間）

GLP-1 受容体作動薬であった25）．各糖尿病治療薬の薬は 0.72（0.62-0.82）および 0.90（0.87-0.94）であり，心価と治療開始後の総医療費を勘案した各薬剤の経済的血管疾患の発症リスクを高めるとの報告もある ．海負担度について Table 1 にまとめた．患者の経済的負

外からの報告において，2 型糖尿病の服薬遵守率と担の軽減のためには，ジェネリックの使用，ビグアナ

HbA1c の変化には有意な関連があり（遵守率 10 ％のイド薬等の薬価の安い薬への薬剤変更，複数のクラス，本邦の薬を併用している場合は配合薬への切り替え等を考

77）

78）

増加で HbA1c はおおよそ 0.15 ％低下する）

79，80）の 2 型糖尿病患者 1,022 名を対象としたアンケート調
査においても，同様の結果が得られており，服薬回数が多いほど，また高齢の患者で服薬遵守率が低く，一慮する．

6）‌定期的な治療効果の判定と治療調整の必要性の判断

包化の有無で遵守度に有意な差が認められた81）．2 型糖尿病における服薬遵守率についてのシステマティック

本アルゴリズムにおいては，目標 HbA1c を達成でレビューとメタ解析の報告がなされており ，メトホ

きなかった場合の治療強化の遅れを避けるため，薬物ルミンと SU 薬およびチアゾリジン薬の服薬遵守率の療法開始後およそ 3 か月ごとに治療法の再評価と修正比較においては，SU 薬およびチアゾリジン薬はメトを検討することとした．糖尿病の病態や腎症等の合併

ホルミンより有意に高く，チアゾリジン薬と SU 薬の症に沿った食事療法，運動療法，生活習慣の改善を促比較においてはチアゾリジン薬の優位性が示されていすと同時に，アルゴリズムの Step 1 に立ち返り，薬剤る．DPP-4 阻害薬はチアゾリジン薬または SU 薬よりの追加，増量，変更等を検討する．

82）

も遵守率が高かった．服薬治療歴のない日本人 2 型糖糖尿病患者における高血糖の放置は，その後の糖尿尿病のビグアナイド薬と DPP-4 阻害薬導入後に薬物

病 細 小 血 管 症， 大 血 管 症 の 発 症 や 死 亡 リ ス ク を高療法の強化を要するかを比較した後ろ向き研究においめ88，89），不適切な血糖コントロールは糖尿病治療薬の開ては，DPP-4 阻害薬の優位性が示されている ．食前始や治療強化の遅れ（clinical inertia）によって少なく内服のグリニド薬および α -グルコシダーゼ阻害薬にとも一部は引き起こされる90）．米国の研究において，

ついては，SU 薬，ビグアナイド薬，チアゾリジン薬

糖尿病治療薬の開始および治療強化の対象となる糖尿より服薬遵守率が低いと考えられるが84），他の薬剤を病患者において，6 か月以内に適正に治療開始および食前内服に統一するなどの工夫により遵守率を保てる

治療強化がなされなかった者の割合はそれぞれ 37 ％可能性もある81）．以上のエビデンスに基づき，服薬遵および 18 ％と報告されており91），別の報告においても守率を Table 1 にまとめ，薬剤選択の一助とすること

HbA1c が 9 ％以上の 2 型糖尿病患者のうち 44 ％は 6とした．高齢化が著しい本邦においては，服薬回数をか月以内に治療強化を受けていなかった92）．以上より，なるべく減らし，一包化や合剤の使用を含めた服薬管

clinical inertia は一般的であり，目標の HbA1c を達成

理が重要と考えられる．

できていない場合は速やかな治療調整が求められる．

83）

高齢者の増加とともに本邦の医療費は増加の一途を

ADA は 3～6 か月ごとの治療効果の判定と治療調整をたどっている85）．健康保険組合連合会の行った令和元

検討すること推奨しているが19），本アルゴリズムにお

年度生活習慣関連疾患医療費に関する調査において，

いては，本邦の糖尿病患者の通院頻度も加味して，治

糖尿病の医療費は脳血管障害，虚血性心疾患や人工透療法の再評価と修正を検討するサイクルをおよそ 3 か析を含めた生活習慣病関連 10 疾患のうち，入院医療費

月ごととし，糖尿病の病態や腎症等の合併症に沿ったの第 3 位，入院外医療費の第 1 位であり，1 日あたり

食事療法，運動療法，生活習慣の改善を促すと同時に，の医療費も人工透析に次いで第 2 位と患者の経済的負

薬物療法の修正を検討することとした．

担は大きい ．また，高額な医療費は患者の服薬遵守
86）率を低下させるため87），糖尿病治療薬の治療効果の減著者の COI（conflicts of interest）開示：太田康晴：講弱につながる可能性がある．本邦における各糖尿病治

演料（ノボノルディスクファーマ，鈴木万平財団，食生活

療薬の薬価についてはばらつきが大きく，高額な薬剤研究会），企業などが提供する寄附講座（武田薬品工業，― 427 ―

糖尿病

65 巻 8 号（2022）

謝MSD，小野薬品工業，大正製薬，ノボノルディスクファー

辞マ，テルモ，三和化学），矢部大介：講演料（ノボノルディ

本ステートメントは，日本糖尿病学会理事および監事のスクファーマ，日本ベーリンガーインゲルハイム，小野薬意見に加え，日本循環器学会および日本腎臓学会からのパ品工業，田辺三菱製薬，日本イーライリリー，サノフィ，

ブリックコメントを参考に作成した．ご協力いただいた先

アステラス製薬），研究費・助成金など（テルモ，日本ベー生方に深謝いたします．

リンガーインゲルハイム），企業などが提供する寄附講座（ノボノルディスクファーマ，日本ベーリンガーインゲルハ

文イム，小野薬品工業，大正製薬，アークレー），西村理明：

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糖尿病

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Chuquiure-Valenzuela E, Giannetti N, Gomez-Mesa

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Merkely B, Nicholls SJ, Perrone SV, Piña IL, Poni-

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E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, War-83）Horii T, Iwasawa M, Shimizu J, Atsuda K (2020) Com-ren ML, Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J,

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糖尿病

65 巻 8 号（2022）

組織としての利益相反
日本糖尿病学会の事業活動における資金提供を受けた企業を記載する（対象期間は 2019 年 1 月 1 日～ 2021 年 12 月
31 日）．
1）日本糖尿病学会の事業活動に関連して，資金（寄附金等）を提供した企業名①共催セミナーアークレイマーケティング，旭化成ファーマ，味の素，アステラス製薬，アストラゼネカ，アボットジャパン，アリーア
メディカル，インボディ・ジャパン，MSD，エア・ブラウン，エーザイ，大塚製薬，小野薬品工業，キッセイ薬品
工業，協和キリン，ミナリスメディカル，ギリアド・サイエンシズ，クラシエ薬品，コヴィディエン ジャパン，
興和，コスミックコーポレーション，寿製薬，サノフィ，三和化学研究所，塩野義製薬，ジョンソン・エンド・ジョ
ンソン，積水メディカル，田辺三菱製薬，武田薬品工業，大正製薬，第一三共，大日本住友製薬，帝人ファーマ，
帝人ヘルスケア，テルモ，日機装，ニプロ，日本イーライリリー，日本ベーリンガーインゲルハイム，日本ベクトン・
ディッキンソン，日本メドトロニック，ノバルティスファーマ，ノボ ノルディスク ファーマ，バイエル薬品，ファイザー，フクダ電子，富士フイルム富山化学，富士薬品，マイラン EPD，マルホ，明治，持田製薬，LifeScan Japan，
RIZAP，ロシュ DC ジャパン
②賛助会員
アークレイマーケティング，アステラス製薬，アストラゼネカ，アボットジャパン，MSD，エスアールエル，H プ
ラス B ライフサイエンス，小野薬品工業，科研製薬，キッセイ薬品工業，協和キリン，興和，サノフィ，三和化学
研究所，塩野義製薬，シスメックス，積水メディカル，武田薬品工業，田辺三菱製薬，大正製薬，大日本住友製薬，
第一三共，中外製薬，テルモ，東ソー，ニプロ，日本イーライリリー，日本ベーリンガーインゲルハイム，日本メ
ドトロニック，日本たばこ産業，日本成人病予防協会，ノボ ノルディスク ファーマ，PHC，ハーバー研究所，
文光堂，堀場製作所，LifeScan Japan，ロシュ DC ジャパン
③研究助成
MSD，アボットジャパン，サノフィ，武田薬品工業，日本イーライリリー，日本ベーリンガーインゲルハイム，ノボ
ノルディスク ファーマ
④顕彰制度
サノフィ，日本イーライリリー，ノボ ノルディスク ファーマ
2）本コンセンサスステートメント作成に際して，資金を提供した企業名なし＊法人表記は省略．企業名は 2021 年 12 月現在の名称とした．

― 434 ―