実践 がん化学療法

早期乳癌における術前化学療法と病理学的完全寛解の臨床的意義
KEY WORD：早期乳癌，術前化学療法，病理学的完全寛解

関西労災病院 乳腺外科

相原智彦，高塚雄一

病理学的腫瘍径，核異形度，ホルモン受容体の有無，はじめにリンパ節転移の有無などから再発の危険性を考慮して，原発性乳癌における化学療法の目的は，転移・再発レジメが決定されるのが一般的である．しかしながら，を抑制し，生存期間の延長をはかることである．局所進術前に化学療法を行う，すなわち，より早期に微小転移

行乳癌では，まず化学療法を行いダウンステージングしに対する治療を行うことで，術後に化学療法を行うよりもてから手術を行うことが標準治療として受け入れられてい生存率を改善することができるのではないかという仮説がる． 早 期 乳 癌 では， 手 術 後の 病 理 組 織 検 査 の 結 果，あった．この仮説を検証するために行われた NSABP
B-18 試験と，この試験の結果を受けて行われた NSABP
B-27 試験の結果から，早期乳癌における術前化学療法

Ｔ１-3，Ｎ0-1，Ｍ0の原発性乳癌と病理学的完全寛解の臨床的意義を検討した．
AC×4

手術

AC レジメにおける術前化学療法の評価＋TAM＞50 歳

AC×4

NSABP B-18 試験では，標準的な化学療法であるAC

手術＋TAM＞50 歳（ドキソルビシン・シクロフォスファミド）を術後に施行する

TAM：タモキシフェン

群を標準アームとして，術前に施行する群を試験アームと図 1 NSABP B-18 の試験デザイン

して，1,523 人の T1-3，N0-1，M0
無病生存率

全生存率

100

100

80

80％

60

P＝0.9940Patients Events
Postop 752
258
Preop743
256

2000160

P＝0.83

2year

34Deaths
163
158
5012year3

図 2 術前化学療法群 ( ▲ )と術後化学療法群 ( ○ ) の予後の比較
70（296）医薬の門 2006

45の乳癌患者がそのどちらかにランダムに振り分けられた（図 1）1，2）．
その結果は，主要なエンドポイン％

40

トである無病生存率や全生存率は20

両者で同等であり，術前に化学0療法を行うことによる予後の改善は観察されなかった（図 2）．ただ，
この 試 験 で 副 次 的 に わ かったことがある．それは，術前化学療法
Ｔ１-3，
Ｎ0-1，Ｍ0の原発性乳癌により腋窩リンパ節転移が 28% 減少すること（術前化学療法群 41%vs術後化学療法群 57%），病理学的

AC×4
TAM×5 Yrs

AC×4
TAM×5 Yrs

AC×4
TAM×5 Yrs

手術

Docetaxel×4手術

手術

Docetaxel×4Group2

Group3

完全寛解（以下 pCR，本試験では原 発 巣 にお ける浸 潤 癌の 消 失のことで，非 浸 潤 癌の 残 存を含 む ）が 13% にみられ，浸潤癌が残存しGroup1た症例よりも予後が良いこと（5 年無図 3 NSABP B-27 の試験デザイン

再発生存率：85.7%，vs 76.9%），乳房温存率が改善される（67% vs60%，T3 に限れば 22% vs 8%）
こに行っても生存率は変わらず，術前化学療法を行うことにより期待できる実質的なメリットは，乳房温存率が上昇することに限られる．当初
より乳房温存療法が可能であるような場合には，術前化学療法が術後9080706050400Group N Events HR P
1802 276
2803 260 0.90 0.22
3799 254 0.90 0.24
1234567Years After Surgery

Percentage

化学療法は術前に行っても術後全生存率

10090Percentageとである．

無病生存率10080706050400Group N Deaths HR P
1802 1572803 156 0.97 0.823799 171 1.08 0.51
1234567Years After Surgery

図 4 各群毎の予後の比較

化学療法に比べて優れている点はほとんどない．一方，術前化学療法の欠点として，術前るのかどうかが，B-27 試験で検討された 3）．B-27 試験は，組織診の限られた標本でしか原発巣の病理学的な検討

B-18 試験と同じT1-3，N0-N1，M0を対象（n ＝ 2,411）とを行えないこと，もともとのリンパ節転移の状況が正確にして，術前にACを行い手術する群，術前にAC-DTX（ドは把握できないこと，腫瘍が縮小し非触知となった場合

セタキセル）を行い手術する群，術前にACを行い手術後には乳腺部分切除の際に切除範囲を決定しにくいこと，にDTXを追加する群にランダムに振り分ける3 群の比較などが挙げられる．リンパ節転移が 4 個以上の乳房切除試験である（図 3）．その結果は，AC にDTXを加えること症例に術後放射線治療を行うことが標準となっているが，によりpCR 率が 13% から26%と2 倍になったにもかかわ

術前化学療法を行うと手術時に腋窩リンパ節転移の個数らず，乳房温存率（AC 群 61.6% vs AC-DTX 群 63.7%），が減少している可能性があるため，適切に放射線治療無病生存率，全生存率全てで統計学的に有意な改善がの適応を決定することが困難になる場合が出る懸念があみられなかった（図 4）．術後化学療法のランダム化比較る．

試験により，腋窩リンパ節転移症例に対してAC にタキサンを逐次投与することで，再発のハザードが約 20%

AC-DTX レジメにおける術前化学療法の評価改善されることが証明されていることから類推すると，ACとタキサンを術前に投与しても同程度の改善は得られる

次に，B-18 試験の結果を受けて，術前化学療法としはずである．この効果が B-27 試験で検出できなかったてアンスラサイクリンにタキサンを追加するメリットがあ

理由は，対象症例の約 70% が N0と予後の良い症例がVol.46 No.4（297）71

実践がん化学療法多数含まれていたためと考えられる．つまり，対象を適度無再発生存率や全生存率を改善するかをランダム化

切に選ばないと術前化学療法でタキサンを追加する意義試験で検討するという，従来からの手法が最善といえる．

はないことが示された．

pCR の定義についてはどうだろうか．NSABP での pCRの定義は原発巣での浸潤癌の消失であるが，M.D.An-pCR の臨床的意義

derson Cancer Center では原発巣だけでなく腋窩リン術前に化学療法を行うことによる予後の改善は残念なStage Ⅱ A
（T ＞ 4cm）- Ⅳを対象とした一連の術前化学がらみられなかったが，副次的にpCR が予後予測因子，療法の臨床研究において，組織学的効果と予後の関係

また生体内抗癌剤感受性試験として非常に興味深い現象を検討した結果は，5 年無再発生存率と5 年全生存率はであることがわかり，臨床的にもまた研究面でも注目さpCR（原発巣および腋窩リンパ節での浸潤癌の消失）群れている．そのため，pCR の臨床的意義について考察が有意に良好で，NSABP の試験と同様の結果だったを行った．

パ節転移の消失を重要視している．連続した 378 例の4）（87% vs 58%，89% vs 64%）
この研究にはN0 症例がB-18 試験の結果から原発巣の pCR が予後因子になる含まれていたので，純粋に化学療法による腋窩リンパ節ことが明らかになったが，pCR 症例の 5 年無再発生存率転移の消失が予後に与える効果を検証するために，治療は85.7%，10 年無再発生存率はもう少し下がることを考

前に細胞診で腋窩リンパ節転移が確認された Stage Ⅱ〜

えると，術前化学療法でpCR になった場合に乳癌が治Ⅲの 403 例の乳癌患者を対象として，術前化学療法で腋癒するという程のインパクトのある数字とはいえない．

窩リンパ節転移が消失した 89 例と転移が残存した 314 例

pCR にならなかった症例の 5 年無再発生存率の 76.9%の予後を比較した 5）．5 年および 10 年無再発生存率は，と比べると，統計学的に有意に良好であるものの，そのそれぞれ 87% vs 60%と87% vs 38% であり，腋窩転移差は大きなものとは言い難い．そのため，pCR が得られが残存した症例は長期に渡り再発症例が増加したのに対るかどうかを観察することのみを目的として，術前化学療して，腋窩転移が消失した症例は5 年および 10 年無再発法を行う意義は小さい．

生存率がほぼ同じであり，特に長期成績が良好であるこ

新規レジメを開発する際に，pCR 率をエンドポイントとがわかった．また，腋窩リンパ節転移が消失した 89 例として採用することの意義はどうであろうか．B-27 試験でのうち，原発巣 pCR 症例が 61 例でnon pCR 症例が 28

は，AC にDTXを追加することで，AC 単独よりもpCR 率例であったが，両者で無再発生存率に差はなく，原発巣が 13% から26%と比率で2 倍，絶対値でも13%と著明の治療効果に関わらず腋窩リンパ節転移が消失した症例な改善をみたが，それに対して無再発生存率には統計の予後が良好であることを報告している．

学的に有意な改善はみられなかった．対象症例の設定

このように，原発巣の pCRは予後因子ではあるもののが適切でなかったためであろうが， 術前化学療法を行あまり強いものとはいえず，単にpCR 率を上げるだけでい pCRとなった乳癌患者は，pCRとならなかった人よりは予後の改善にも温存率の改善にも結びつかない．原

も予後が良い ということはいえても，単純に pCR 率が発巣よりも腋窩リンパ節の pCR の方がより強い予後因子高い化学療法を行うことで，予後が改善される とはいえとなる可能性があり，今後の研究において注目すべき因ないという，当たり前のことが示されたことになる．pCR子といえる．

率は化学療法の効果を測るのに一定の意義はあるが，これをエンドポイントとして新規レジメを開発することは妥当とはいえない．臨床的に意味のあるレジメを開発するためには，適切な対象を設定して，新規レジメがどの程72（298）医薬の門 2006

日常臨床における術前化学療法のレジメ
術前化学療法は早期乳癌治療において標準治療の

文

例 1 AC 療法のレジメ
薬剤名，投与法

投与量ADR 静注60mg/m2

CPA 静注600mg/m2

投与スケジュール

献1）
Fisher B，Brown A，Mamounas E，Wieand S，RobidouxA，Margolese RG，Cruz AB Jr，Fisher ER，Wickerham

day1
21 日ごと 4 サイクル

出典：国立がんセンター内科レジデント編：がん診療レジデントマニュアル
第 3 版．医学書院，2003 年．P58．

DL，Wolmark N，DeCillis A，Hoehn JL，Lees AW，Dimitrov NV：Effect of preoperative chemotherapy on localregional disease in women with operable breast cancer：
findings from National Surgical Adjuvant Breast andBowel Project B-18．J Clin Oncol

1997 Jul；15（7）：2483-93．

一つとなっている．臨床試験では様々なレジメが検討さ

2）
Wolmark N，Wang J，Mamounas E，Bryant J，Fisher
B：Preoperative chemotherapy in patients with operable

れているが，再発リスクの低い症例にアンスラサイクリ

breast cancer：nine-year results from National Surgical

ンとタキサンを投与することは過剰治療となることが懸念

Adjuvant Breast and Bowel Project B-18．J Natl Cancer

される．現時点で術前化学療法の臨床的意義は温存率

Inst Monogr 2001；（30）：96-102．の向上に限られているため，腫瘍縮小効果が得られた
場合に温存療法が選択できる可能性がある乳癌患者を

3）
Bear HD，Anderson S，Smith RE，Geyer CE Jr，Mamounas EP，Fisher B，Brown AM，Robidoux A，Margolese R，Kahlenberg MS，Paik S，Soran A，Wicker-

対象として，臨床病期に応じた標準的なレジメで行うべham DL，Wolmark N：Sequential preoperative or

きである
（例 1）
．

postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer：
National Surgical Adjuvant Breast and Bowel ProjectProtocol B-27．J Clin Oncol 2006；24（13）：2019-27．
4）
Kuerer HM，Newman LA，Smith TL，Ames FC，HuntKK，Dhingra K，Theriault RL，Singh G，Binkley SM，
Sneige N，Buchholz TA，Ross MI，McNeese MD，Buzdar AU，Hortobagyi GN，Singletary SE：Clinical courseof breast cancer patients with complete pathologic primary tumor and axillary lymph node response to doxorubicin-based neoadjuvant chemotherapy．J Clin Oncol
1999；17（2）：460-9．
5）
Hennessy BT，Hortobagyi GN，Rouzier R，Kuerer H，Sneige N，Buzdar AU，Kau SW，Fornage B，Sahin A，Broglio K，Singletary SE，Valero V：Outcome after
pathologic complete eradication of cytologically provenbreast cancer axillary node metastases following primary（36）：9304-11．
chemotherapy．J Clin Oncol 2005；23〒660-8511 兵庫県尼崎市稲葉荘 3-1-69
TEL：06-6416-1221
FAX：06-6416-5465

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