“Dynamical Ordering & Integrated Functions”
Newsletter Vol. 5January, 2014

業績紹介：プロテアソームアッセンブリーシャペロンの二量体形成を阻害する化合物の作用原理の解明
Ump1 は天然変性タンパク質だった"Total Synthesis and Characterization of Thielocin B1
as a Protein–Protein Interaction Inhibitor of PAC3 Homodimer"
Takayuki Doi, Masahito Yoshida, Kosuke Ohsawa, Kazuo Shin-ya, Motoki Takagi, Yoshinori Uekusa,
Takumi Yamaguchi, Koichi Kato, Takatsugu Hirokawa, and Tohru Natsume
Chemical Science, in press (2014) DOI: 10.1039/C3SC53237B

加藤晃一（自然科学研究機構 岡崎統合バイオサイエンスセンター・A03 計画研究代表者）

残基に化学シフト変化が生じることが明らかとなった。
さらに、TB1 に常磁性プローブとしてニトロキシルラジカルを導入することで、PAC3 二量体との過渡的な分子間相互作用を反映する常磁性緩和促進効果を解析

生命システムの維持には、構成要素である分子素子した。その結果、PAC3 ホモダイマーの三次元構造上間の秩序だった相互作用が必要不可欠である。例えば、の TB1 結合部位に関する情報を得ることができた。

細胞内におけるタンパク質分解を司るプロテアソーム

これらの NMR 実験結果から得られた情報を基には、多様なサブユニットから構成される巨大な酵素複ドッキングシミュレーションを実施した。その結果、合体であり、さらにその形成過程には一過的に複合体

TB1 が一旦 PAC3 二量体の表面に相互作用した後、界に組み込まれては外れていくシャペロンタンパク質面を形成するβシートへと結合することでプロトマー（proteasome assembling chaperon: PAC）がいくつも関間の相互作用を弱め、その解離を促すという作用機構与している。こうしたタンパク質間の相互作用を標的が明らかとなった（図 1）。としその阻害を引き起こす化合物の開発研究は、従来

このように本研究の成果は、NMR 実験と計算科学とは異なる作用機構をもつ新規医薬品の開発につなが的アプローチの連携を通じて、生命分子の離合集散をるとともに、生命分子システムの動的秩序形成メカニ制御するシステムを標的とする創薬の構造的基盤を与ズムの理解を促すことが期待される。

えるものである。

Thielavia terricola に 由 来 す る 天 然 有 機 化 合 物
thielocin B1（TB1）は、プロテアソームアッセンブリーシャペロンの 1 つである PAC3 の二量体形成を選択的かつ強力に阻害する(IC50, 20 nM)。それゆえ、TB1 はPAC3 の機能を阻害し、それによりプロテアソームの働きを抑える新規抗がん剤のリード化合物としても期待される。しかしながら、その作用メカニズムの詳細については明らかではなかった。本研究では、NMRによるミクロ構造情報の収集と計算科学手法による分子システムのシミュレーションを実施し、TB1 によるタンパク質間相互作用の阻害機構の解明に取り組んだ。
本論文では化学的に全合成した TB1 と安定同位体

図 1：PAC3 二量体と TB1 のドッキングシミュレーショ

標識を施した PAC3 を用いて両者の NMR 相互作用解ンモデル。赤色は常磁性 NMR 解析により見出された析を行った。その結果、TB1 の添加にともない PAC3

TB1 結合部位。

二量体のプロトマー間の界面近傍に位置するアミノ酸1

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第２回国際シンポジウム

報告

本稿では，紙面スペースの都合上，シンポジウムの全てを紹介することができませんので，代わりにプログラムを紹介させていただきます．

佐藤宗太プログラム（東北大学 原子分子材料科学高等研究機構（WPI-AIMR）
・A02 計画研究代表者）

新学術領域「生命分子システムにおける動的秩序形成
大寒を控えた 2014 年 1 月 11・12 日に，京都駅からほど近いキャンパスプラザ京都にて，新学術領域「生と高次機能発現」第 2 回国際シンポジウム
2014 年 1 月 11〜12 日

命分子システムにおける動的秩序形成と高次機能発現」【1 日目】

第 2 回国際シンポジウムが開催されました．2 日間に9:20-10:00

キャンパスプラザ京都にてわたり，きりっ

領域紹介、“Exploration of micro-macro relationships inと肌寒いながら

dynamic ordering of biomolecular systems and their

も天候にめぐまunderlying design principles”

れ，本シンポジ領域代表・加藤晃一（自然科学研究機構）

ウムには，国内

10:00-10:30 “Incorporation of nonnatural amino acids into

外より百数十名

proteins and its application to regulation and analysis ofもの参加者の皆proteins”

様にお越しいた芳坂貴弘（北陸先端大）10:50-11:20 “Signal-force transduction in axon outgrowth

だきました．皆様にこの場を借and guidance”

りて深く御礼申稲垣直之（奈良先端大）し上げます．
本新学術では，Newsletter でご

1 月 12 日朝，晴天下のキャンパスプラザ京都．
「大学のまち京都」のシンボル施設として，市民，地域社会，産業界，大学の交流のために京都市が設置したそうです．

11:20-12:00 “ADF/COFILIN proteins: dynamic regulatorsof actin function in health and disease”
Jim Bamburg (Colorado State Univ.)

報告してきておりますように，これまでにサマース

13:30-14:30 ポスターセッション 1

クールと国内むけの公開シンポジウムを開催してきて

14:30-15:10 “Molecular self-assembly to functional

おります．今回，海外から関連領域でトップクラスのnanomolecules and nano-objects”

研究成果を挙げられている著名な先生方をお招きし，Kari Rissanen (Univ. of Jyväskylä)

国際シンポジウムを開催する運びとなりました．本領域の研究を紹介させていただくとともに，世界的視野からの評価・議論を通じて，インパクトの大きな研究成果につなげたいと願い企画させていただきました．
実は本領域の国内外の評価委員は，みな現役の研究者で，相互理解を深めるためにも本シンポジウムで最新の研究成果をご紹介いただきたく講演をお願いしたところ，ご快諾いただけました．本領域の研究内容に深く関連する 8 件の招待講演に加えて，加藤領域代表（自然科学研究機構）はじめ 9 名の研究計画代表者が講演いたしました．ポスター発表では，研究者・学生の皆様から百件にせまる発表をお寄せいただき，本シンポジウムの層の厚さを実感いたしました．

加藤領域代表から本領域の概要が説明されました．
「分子の自発的な集合と離散がダイナミックにおこること」それが生命現象の特質ですが，いまだ解明されていない部分が多くあります．本領域
では，分子に着目し，生命システムそのものや人工分子をつかって，最先端の実験的・理論的なアプローチの両面からこの課題解決にとりくみ，高次機能の発現のメカニズムに迫ります．

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15:10-15:40 “Development of dynamical ordering ofartificial molecules by mimicking biomolecular systems”

Dave Thirumalai（Univ. of Maryland）
16:10-16:15 まとめ佐藤宗太（東北大学）
15:40-16:10 “Experimental investigation of the formation
mechanism of a self-assembled coordination capsule”

講演の紹介

A02 班長・平岡秀一（東京大学）
16:30-17:00 “Emergence of active site for self-reproducing
dynamics in vesicle-based protocell”

招待講演を中心に本シンポジウムの内容を簡単ながら紹介させていただきます．

菅原正（神奈川大学）
17:00-17:30 “Problems of protein folding and non-folding”
桑島邦博（総合研究大学院大学）
17:30-18:10 “Dynamics of biomolecular systems studied

アメリカのコロラド州立大学からお越し頂いた Jim
Bamburg 先生は，神経細胞の突起（軸索）が伸びていく機構を研究されており，コフィリンというタンパクby NMR and further biophysical techniques”

質を世界で初めて発見されました．軸索はアクチンとChristian Griesinger （Max Planck Institute）

いう細胞骨格タンパク質が集まって重合し，線維と18:30-20:30 研究懇談会

なって一方向にどんどん伸びていくのですが，同時に根本のほうからはアクチンが脱重合してばらばらにな【2 日目】

り，原料が再び供給されるというエコなリサイクルシ

9:30-10:10 “Solution SAXS analysis as a central method

ステムが働いています．コフィリンはアクチン線維と

for structural investigation of protein and peptide

相互作用して脱重合過程，ひいては重合過程を制御す

fibrillation - published and emerging results”

るだけでなく，アクチン線維上を一方向に移動する

Bente Vestergaard (Univ. of Copenhagen)

モータータンパク質であるミオシンとも競合すること

10:10-10:40 “Exploring regulatory association andで複雑な細胞システムの調

dissociation processes of biological molecules

和を司っています．右の写

constituting a functional module”

真は遺伝子操作によってコ

上久保裕生（奈良先端大）フィリン発現しないように

11:00-11:30 “Studies on molecular mechanism of dynamic

した細胞の写真で，赤色がordering and disassembling of biomolecular systems, andアクチン線維，緑色が細胞

development of time-resolved detection methods”

膜を示しています．コフィ

寺嶋正秀（京都大学）

リンの働きが無くなることで，細胞形態に異常が生じ

11:30-12:00 “A millimeter-size assembly of amino acids in

ることがわかります．細胞内の動的な分子の集合・離solution formed by laser trapping”

脱に関する基礎的な知見が，病気の原因究明にも役立

増原宏（台湾国立交通大学，奈良先端大）つ一例だとよくわかりました．

13:30-14:30 ポスターセッション 2
14:30-15:00 “Molecular theories for self-organization andorder formation”
A01 班長・佐藤啓文（京都大学）
15:00-15:30 “Generalized-ensemble simulations of
biological molecular assembly and artificial molecularassembly”
岡本祐幸（名古屋大学）
15:30-16:10 “Function of molecular chaperone GroELポスター会場にてディスカッション中に，分野の関連が深い稲垣班員（奈良先端大）と一枚，記念撮影させていただきました．

follows the Iterative Annealing Mechanism”

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フィンランドのユバスキュラ大学から来日して頂いできます．立体的な分子の形をそのまま見られる単結た Kari

晶 X 線構造解析の結果は，ただ眺めているだけでも楽Rissanen

しいですね．

先生からは，主と評価委員もして単結勤めていただ

晶 X 線構いている神奈造解析手川大学の菅原法を使って明らか

熱く講演される Rissanen 先生．長く柔軟な分子が精密に絡み合ってコンパクトに固くまとまる様子を自分のベルトを使い分かりやすく解説していただきました．

正先生からは，あたかも生きになって物のように増きた，分子と分子の間に働く相互作用に関する研究を殖する不思議ご紹介いただきました．タンパク質とタンパク質が相な人工細胞の互作用するとき，DNA の二重らせんが形成されるとき，研究をご紹介いただきました．細胞の人工モデルであ大きなかご状分子に小さな分子が閉じ込められるとき，るジャイアントベシクルの中に DNA と DNA 複製の酵などなど，秩序が産まれるときには，必ず分子間の相素系を包み込んでおいて，温度昇降を繰り返すと人工互作用がはたらいています．水素結合や静電相互作用

細胞の中で同じ DNA が増えていきます．そこに細胞は古くからよく知られていますが，近年ではハロゲン膜をつくる前駆体分子を加えるだけで，前駆体が加水研究懇談会でも，菅原先生のご研究について質問させていただきました．誰にもできなかった人工細胞の増殖コントロールについて嬉しそうに語っていただきました．

結合やカチオン-π相互作用，アニオン-π相互作用な分解されて人工細胞が自然と分裂して増殖します．

ども知られるようになり，それらの弱い相互作用が巧DNA・カチオン性膜分子・両親媒性触媒で形成されるみに組み込まれた，複雑で美しい分子集合体を自由自活性中心が重要な役割をはたしているとのことです．

在に作り出せるようになってきています．例えば，ハ興味深いことに，分裂したベシクルにも複製されたロゲン結合と水素結合を組み合わせることで，右図のDNA が分配され，同じ人工細胞がどんどん増殖します．

ような花

人工系でも自然界のしくみをうまく真似てあげると，瓶型の分動的な物質の出入りを制御でき，細胞増殖まで精緻に子を 5 つコントロールして再現できることが印象的でした．の分子を組み合わせて構築横から見た図上から見た図溢れんばかりの集合写真．多くの方にご参加いただきました！！

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評価委員もず重要な研究をすることの価値を再認識させられまし

勤めていただた．

いている総合研究大学院大評価委員も勤めていただいているドイツのマック学の桑島邦博

ス・プランク研究所からお越しいただいた Christian

先生は，タンGriesinger 先生は，さまざまな NMR 解析手法を駆使パク質の折りし，他の生物物理学的な手法と併せて，ピコ秒から秒たたまれた 3にわたる広いタイムスケールでおこるタンパク質の動次元構造（フォールディング構造）的な変化を明らかにされてきています．タンパク質の会場から質問される桑島先生．的確なご質問をいくつもいただき，本国際シンポジウム全体を盛り上げていただきました．

3 次元構造は特定の単一構造ではなく，実は，相互に変換されているいくつかの安定構造があります．たとの形成と，非えばユビキチンというタンパク質の溶液状態におけるフォールディング構造への変化，その生体内での機能安定な構造を，NMR ををご研究されています．フォールディングにより生理中心に解析すると，右図

機能が生まれ，その構造は熱力学的に最安定な構造でのように比較的構造が固ある，ということは大学の学部授業でも習う基礎的なまった部分（下半分）だ“常識”なのですが，必ずしもあてはまらない不思議

けではなく，いくつかのな例があります．一例として，α-ラクトアルブミン-異なる構造をもった部分

オレイン酸複合体は，フォールディング構造が部分的（上半分）からなることに失われた状態でがん細胞に対する選択的な細胞毒性がわかります．このようが発現することがわかってきました．このようなご研な動的構造を理解するこ究においては，世界最大級の強磁場をもつ高分解能なとで，従来のモデルでは理解され得なかった生命現象

920 MHz NMR を使った構造解析が役に立ち，オレイのメカニズムに迫ることができ，さらには，タンパクン酸が結合する部分を世界で初めて決定することがで質の変成が関与する病気の原因を特定できるなど，極きたとご紹介いただきました．また，示差走査熱量測めて重要な知見が得られます．専門的な測定法をうま定（DSC）を解析することで，非フォールディング構く組み合わせていくと，独自の美しい結果が得られる造への速度論的な変成過程を研究できるようになり，ことが印象的でした．

“常識”に反する，重要なタンパク質の構造・機能を解明できるとのことです．広く信じられている高い秩

デンマークのコペンハーゲン大学よりお越しいただ

序構造ではなく，部分的に秩序の失われた構造に生体いた Bente Vestergaard 先生は小角 X 線散乱解析とい機能が宿る実例を目の当たりにして，常識にとらわれう手法を駆使し，タンパク質やペプチドの線維化現象について研究を展開されてきています．このような線維化は，パーキンソン病やアルツハイマー病の原因となるので，その生成過程を調べる

ポスターセッションでも熱心にディスカッションされている Griesinger 先生．気さくな方で，セッション以外でも色々と質問させていただきました．

ことは重要でシンポジウムの 2 日目の最初にご講演いただいた
Vestergaard 先生．2 日目も変わらず盛況な会場で，熱心な討論がなされました．

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す．しかし，溶液に溶けていたタンパク質やペプチドコントロールして，目に見える大きさの秩序を生み出が，比較的小さな中間体構造を経た後に，無限構造をす美しさを感じました．

もつ固体へと多段階で変化していくので，研究するのが難しい対象でもあります．本講演では，溶液中に溶けている物質の大きさや形状を計測できる小角 X 線散乱解析によって，線維化の途中段階を調べる研究についてご紹介いただきました．基本的に同じ出発物質かアメリカのメリーランド大学から来日された Daveらスタートしても違う形状の線維が最終的に得られる

Thirumalai 先生は，コンピューターを使って分子の動ことがあり，実は比較的小さな中間体が最終生成物のきを予測する研究をされており，特に，大きなタンパ形状を決定していることを拝聴しました．一見，不可ク質を対象とした独自の計算アプローチを開発されて解な現象でも，適切な実験手法・考え方をつかって取きております．細胞内では，できかけのタンパク質やり組むことで，複雑な秩序化システムを一つ一つ納得熱的に壊れかけたタンパク質などの，3 次元構造が部の行く形で理解できるようになることがわかりました．

分的にほどけたタンパク質を包み込み，内部で「修復」評価委員も勤めていただいており，台湾からお越ししてくれる（自然の立体構造への正しい折り畳みを完頂いた台湾国立交通大学・奈良先端大の増原宏先生は，成させてくれる）分子シャペロンと呼ばれるタンパク

光で分子の結晶化を操る研究をされています．分子同質があります．大きなタンパク質を，もっと大きなタ士が規則正しく並んで固体になると，宝石のように透ンパク質が閉じ込める機構が存在し，そこでは，変性き通った多角形の美しい結晶が得られます．しかし，して疎水性部分が表面に露出したタンパク質を分子

この分子の秩序化を制御することは，とても小さな分シャペロンが認識する相互作用が生じています．

子の集まり（クラスター）からなる結晶の種を作り出Thirumalai 先生は，分子シャペロンが一発で変性を治し，次にそれを大きく成長させる 2 段階の過程を厳密すのではなく，変性タンパク質を閉じ込めたり離したに制御しなければならないために，必ずしも容易ではりすることを繰り返し行って，最終的にきちんと秩序ありません．

だった構造のタンパク質へと導いていく様相を計算化学の手法で明らかにされました．このモデルは，実際の細胞システムで観測される現象ともよく一致します．
非常に大きな構造の複合体なので複雑で，計算に組み込まなければいけない要素が数多くある生体システムから，重要なポイントをピックアップして独自の手法を生み出す力強さに圧倒され，また，理論化学がここまで強力な生命科学のツールになることに驚きました．

台湾国立交通大学の写真を前に質問に答える増原先生．楽しそうに研究の話をされる姿が印象的でした．

増原先生は，下図のように近赤外レーザー光をアミノ酸の溶液に照射することで，光の焦点でクラスターをつかまえ，溶液と空気との境目や，溶液と基板との境目を活用してクラスターを濃縮し，平面的に成長させることに成功しています．溶液を濃縮するなどの通常の方法では 0.1 ミリくらいの結晶であれば比較的容易に作れますが，この手法を使うと，ミリメートルにもおよぶアミノ酸の美しい単結晶を確実に作れます．光と界面とを組み合わせる独特な方法で，分子の集合をご講演中の Thirumalai 先生.最後に Donald Rumsfeld の言葉を引用して,化学者には自明のことと,不明のことがありますが,もっと重要な事には,わたくし達が理解できていない,ということすら気づいていな
い未知の現象があるのだ,ということを力説していただきました.どこに根源的な科学の問題があるのか,考えさせられるご講演でした.

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参加者の皆様から，本国際会議につきまして，概ねアンケート

ご好評いただけたことがわかりました．アンケートへのご協力，ありがとうございました．

本国際シンポジウムでご記載いただいたアンケート

アンケートの詳細を拝見いたしますと，海外から招の結果についてご紹介いたします．150 名余りの参加

待講演に来て頂いた先生方の研究が面白いという声や，者の内、75 名の方から回答を頂きました。本新学術領

講演に対するディスカッションの時間不足やポスター

域は，生命科学，超分子化学，理論化学を中心として，発表時間の不足を指摘いただく声が寄せられておりま

幅広い学問分野にわたり展開することを計画しておりした．優れた発表に対して，分野が幅広い分だけ，相ます．参加者のバックグラウンドとなる研究分野も，互理解のためにはより時間をかけた討議が必要である

下の円グラフにありますように，呼応して幅広いものということがわかりました．今後，様々な形態で，本となりました．シンポジウム会場で見知らぬ研究者が領域に関連するシンポジウムやワークショップを企画多い，という感想をお聞きしており，このような，普させていただきます．より有意義な会になるように，段は混ざり合わない研究者の相互作用を通じて，興味皆様の声を運営に反映させていただこうと思っており深い結果が秩序だって得られるようになることを切にますので，今後とも忌憚のないご意見を賜りますよう願っております．

お願い申し上げます．

おわりに本シンポジウムは，成人の日で華やぐ連休の京都で開催させていただきました．参加者の皆様には混雑する中ご迷惑をおかけすることもあったかと思いますが，この時期ならではの京料理などもご堪能いただけたのではないかと思っております．
「和食」がユネスコの無アンケート集計
1. 本領域の研究目的について
25 名

よく理解できた
理解できた
ふつう

形文化遺産に登録されたのは記憶に新しいところです．
海外からいらした講演者の方々と食事をご一緒した時33 名にも，お正月にふさわしい縁起の良い和食器に盛りつ9名けられたお料理をあまり理解できなかった

4名

2. 本シンポジウムを終えて本領域に対する関心
とても関心がある
関心がある
ふつう

47 名

24 名

ふつう

材に特別な意味がとに，とても興味

3. 本領域とご自身の研究との関わりについて
ある程度近いひとつひとつの食込められているこ2名とても近いいただきました．

31 名をもっていただけました．

31 名

本領域は，やっと立ち上がったばかりの新成人．加6名

藤代表からもご紹介いただきましたが，web 上で「秩ややかけ離れている

4名序」で検索すると，本領域は百科事典サイトなどを除

4. 本シンポジウムについていてトップでヒットするようになりました．本国際シ大変満足した

45 名

ンポジウムを門出に，世界中からも注目される力強いやや満足した

23 名

研究領域になるよう，これからも良い研究成果を目指

ふつう4名して邁進させていただく所存でございます．

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第２回国際シンポジウム印象記
桑島邦弘（総合研究大学院大学・評価委員）
本年 1 月 11 日（土）と 12 日（日）に京都で開催された、本新学術領域研究のシンポジウムは、大変すばらしいものでした。お世話をされた佐藤先生（京大）
会期中に総括班会議を開催しました。

を始めスタッフ、大学院生の皆さんに感謝申し上げた
いと思います。

会期中に総括班会議を開催しました.

さて、本新学術領域研究「生命分子システムにおける動的秩序形成と高次機能発現」の特色は、生命分子そのためには、異なる研究領域間の共同研究を、新学科学の領域と超分子化学の領域の融合を目指そうとし術領域研究として奨励ないしは募集し、採択された共ている点にあると思います。シンポジウムにおいても、同研究には総括班からサポートをするなどの試みが有

これら二つの領域と、これらに関わる理論やシミュ効かも知れません。事実、このような試みは、筆者がレーションの発表が沢山ありました。しかし、現段階計画班員として活動した新学術領域研究「揺らぎと生ではまだ、各研究領域の発表が、それぞれ、独立で全体機能」でなされ、うまく機能したと理解しています。

体がまだら模様になっている印象を受けました。今後、また、筆者が領域代表をつとめた特定領域研究これらの研究領域間の、また、それらを結びつける理「水と生体分子」では、このような共同研究を、領域論シミュレーションの研究との相互作用が深まり、全発足当初より、コア研究プロジェクトとして位置づけ

体がまだら模様ではなく、より一層の輝きを増すよう奨励していました。
最後に、今回のシンポジウムで気付いたこととして、になることを期待します。

ポスター発表の時間が挙げられます。時間が 1 時間しかなかったため、全部を丹念に見て回ることが出来ませんでした。特に、次回からは、公募研究の班員がポスター発表し、これが班員の成果発表となるわけですから、少なくとも 2 時間はポスター発表に割くべきかと思います。そのためには、招待講演者の数を減らす、シンポジウムの時間を延長するなどの工夫が必要かも知れません。
全体としては、すばらしいシンポジウムでした。今後の展開、期待致します。

新学術領域「動的秩序と機能」関連シンポジウム

今後の予定

・機能超分子化学ミニシンポジウム
東京大学

3 月 11 日（火）・Science of Molecular Assembly and Biomolecular Systems 2014名古屋大学

3 月 12 日（水）- 13 日（木）th・Nagoya Symposium on Depletion Forces: Celebrating the 60 Anniversary of the Asakura-Oosawa Theory
名古屋大学

3 月 14 日（金）- 15 日（土）8