SPring-8 産業利用報告会（第５回）

放射光粉末回折法を用いた医薬品（固形剤）中の微量主薬の検出と結晶状態解析〜塩酸チアミン錠及びカンテック錠を例に〜

19 Sep, 2008
@日本科学未来館
田辺三菱製薬㈱創剤研究部PF 増田勝彦

薬はどうして効くのか
体内で薬物が溶けて吸収される薬物の血中濃度

【運搬】

【代謝】

有効血中濃度領域【溶解】

０

投与後の時間経過【吸収】目的に応じた時間範囲で必要十分な薬物の有効血中濃度とする【排泄】2

薬物の血中濃度０

有効血中濃度領域

投与後の時間経過

薬物の血中濃度

薬物の血中濃度０

意図的に溶解挙動を制御

予期せぬ形態（結晶）変化（検討不十分）０

有効血中濃度領域

投与後の時間経過

毒性発現領域

有効血中濃度領域

投与後の時間経過3溶けてしまえば同じ有効成分であっても、固体状態での結晶状態の違いで生じる現象

ﾌﾘｰ体
Ⅰ形結晶
化合物A

化合物A

塩酸塩

ﾌﾘｰ体
Ⅱ形結晶化合物A化合物A

非晶質

・分子間相互作用の有無/強弱 の違い
・分子運動性の違い
・固体表面分子部位の違い
・溶解性（溶解速度）、ぬれ性が変化

・物理的安定性が変化
・化学的安定性が変化
・製造性、収率が変化

血中濃度推移、薬理効果、毒性が異なる場合がある

4

Cimetidine 薬理効果違いの例
ﾗｯﾄ経口投与

C形

B形

5Indomethacin 急性毒性違いの例
ﾏｳｽ経口投与によるLD50
投与形態：3%ｱﾗﾋﾞｱｺﾞﾑ懸濁液

結晶形

LD50 (mg/kg)

α形

16γ形

ααγγ

32

A. Naciazek-Wieniawska, et al., Pol. J. pharmac. PHARM., 27,245(1975)より一部引用6医薬品 結晶多形：レギュレーション
平成13年：医薬審発第568号

7

、ておいに態状証が存検保のので無製剤の有び
化及変！
程の！
工形
り化あ剤
結晶合製の場
分る
成
れら
主薬
求め
錠剤中の極僅かの量の変化
錠重量：150mg
主薬成分：15mg（結晶転移が1%⇒ 0.15mg）8製剤中の微量の主薬成分の結晶の変化の確認方法
１．直接的に確認する手法⇒粉末X線回折、ラマン分光法、THzｽﾍﾟｸﾄﾗﾑ
固体NMR、NIR・・・等々
２．製剤物性/特性値の変化を確認する方法⇒溶出試験、崩壊試験、硬度・・・等々

直接的 + 高感度で検出できる方法が望ましい
92006年度：
錠剤中の微量原薬のXRPD測定最適化
放射光粉末回折法による低含量医薬品製剤中の主薬検出感度の評価（No. 2006B0129）

2007年度：実錠剤における原薬形態の微量変化の検出
放射光粉末回折法を用いた医薬品（固形剤）中の微量主薬の検出と結晶状態解析（No. 2007B1958）

10

BL19B2の実験風景

11実験条件の最適化検討
・錠剤の取り付け方法
・測定波長（錠厚/径との関連）
・露光時間とﾋﾟｰｸ飽和・・・等々の最適化の検討を実施

1回転/sec

錠剤

透過距離 6 mm
0.3×3mm

12実験条件の最適化検討
I = a λ × I 0 λ × ( C API × Ea × t ) × e - µ λ t・・・式1120

照射面積:Ea

入射強度：I0

原薬

波長：λ

透過距離：ta：定数

μ：透過係数

回折強度：I

α-Lactose monohydrateμ(CuKα）：12.9 cm-1100
Relative intensity

錠剤

8060400.8 mm

2000123456789 10t / mm

錠剤中の原薬の回折強度が最大となる
波長，透過距離を確認

13実験条件の最適化検討① 波長
試料： 0.5% モデル錠 （6φ×3 mm）
透過距離： 6 mm（直径方向）
試料回転： 1rps

波長： 0.65〜1.1 Å錠剤

λ：0.65〜1.1 Å

露光： 5 分透過距離：6 mm② 透過距離試料： 1% モデル錠 8φ
厚み： 2,3,4,5,6(3+3),7(3+4),8(4+4)mm

錠剤

透過距離： 2〜8 mm
試料回転： ±15°
波長： 0.7 Å
露光： 5 分λ：0.7 Å

透過距離：2〜8 mm
14実験条件の最適化検討:①波長
透過距離を変えたときの原薬の回折強度シミュレーション

12012010010080800.650.7600.80.9404011.1202000Intensity

Intensity

0.5 % モデル錠(6mm厚)の原薬の回折強度

600.60.70.80.91.01.11.2λ/Å02λ/Å

4681012t / mm

λ0.7 Åが最適
15実験条件の最適化検討:②透過距離強度

波長：0.7Å

I = a '× t × e- µt

Placebo錠の透過係数(0.7Å)：1.3 cm-1012345 6 7t / mm

89 10 11 12理論と実測は良く一致し，6 mm以上で強度最大
16塩酸ﾁｱﾐﾝ Ⅰ形結晶 → Ⅱ形結晶 （不可逆）

湿度制御下でのXRDﾊﾟﾀｰﾝ
1.00

form 20.75

0.50

0.25

0.00
0510time(day)

152050℃ 75%RH

Ⅱ形結晶（0.5水和物）
Ⅰ形結晶（１水和物）

20 day0 day
71013161917実験-1 塩酸ﾁｱﾐﾝ錠の加湿保存
試料：塩酸チアミン錠（主薬含量11mg）
6φ×3 mm厚、錠重量 約110 mg
保存条件： 25、40、50、60℃ 各 75%RH⇒ 適当な時点で取り出し、乾燥条件保存18塩酸ﾁｱﾐﾝ錠 測定結果（例）19塩酸ﾁｱﾐﾝ錠 転移速度解析

40℃以下の転移速度論解析には至らなかった

50℃75%RH半減期の変化：
薬効成分のみÆ10days
製剤 Æ18days
20

塩酸ﾁｱﾐﾝ錠 結晶転移 検出限界

40℃ 75%RH 10.5days保存品
N=5繰り返し実験

残念ながら、検出限界以下であった。
21検出限界及び定量限界(1)視覚的評価
0.02%
Intensity

一般に、ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ・ﾉｲｽﾞを伴う分析では、S/N比= 2〜3 を検出下限とする
Placebo
2.5

2.6

2.7

2.8

2.9

3.0

3.1

3.2

3.3

3.4

Placebo (n=3) and 0.02%(n=3)
3.52θ(degree)(2)レスポンスの標準偏差と回帰直線の傾き
0.6

項目
観測数:n
切片:I
傾き:S
相関係数:r
回帰直線の標準偏差:σ1
回帰直線から推定した濃度ゼロにおけるシグナルの標準偏差:σ2
検出限界:DL
定量限界:QL0.5Af/Am

0.4
0.3
0.2
0.1
000.1

0.2

0.3

0.40.5値
14-0.017 ± 0.003
1.121 ± 0.020
0.99810.00880.00940.028 %
0.083 %

0.6

Fenoprofen / %

検出限界* 0.02~0.03%，定量限界** 0.08%* DL=3.3σ/slope
22** QL=10σ/slope

実験-2ｶﾝﾃｯｸ錠の熱転移（可逆）カンテック錠（主薬含量200mg）（9.6φ×5.4mm厚、錠重量 約365mg）
加熱

A形結晶

B形結晶

３２℃
冷却

カンテック錠 60℃ガスブローForm-B

Form-A

33.544.555.523

カンテック錠:加熱転移経時変化

カンテック錠 60℃ガスブロー
100Form-A(%)

755025002040Time(min.)60

錠剤熱伝導の問題
80精度の悪い温調

24

まとめと今後の予定通常の錠剤（６φ）を想定した、錠剤中の微量の結晶状態の測定方法の最適化を行った。
⇒医薬品（固形剤）中の微量主薬（0.02%）の検出ができる方法を確立した。
（150mg錠（10%主薬）：絶対量0.3mgに相当）
実例として、①塩酸チアミン錠：-擬似転移の挙動を錠剤のまま確認-主薬成分のみよりも製剤化することで、転移速度が低下②カンテック錠：-温風ブローにて転移過程を錠剤のまま観測-錠剤の温度が不明であり、詳細な速度論解析には至らず

・ラボ機との比較
・錠剤全体を均一に温度制御でき、しかも簡便な装置のｱｲﾃﾞｨｱが必要
25

acknowledgement
東邦大 薬：寺田 勝英 教授
東工大 <院> 理工 ：植草 秀裕 准教授、
藤井 孝太郎 様財）高輝度光科学研究センター 産業利用推進室
三浦 圭子 様、松本 拓也 様、佐藤 眞直 様田辺三菱製薬㈱ :CMC研究ｾﾝﾀｰ 製剤研究部 製剤研究１Gr
木下 肇、坂 亞矢子
CMC研究ｾﾝﾀｰ 分析研究部 分析研究５Gr
山田 裕之
創薬化学研究所 創剤研究部 DDSGｒ/PFGr
野村 達雄、泉田 良郎、鈴木 由紀
駒坂 太嘉雄、石毛 孝征