Hitotsubashi University
Institute of Innovation Research

革新的な医薬の探索開発過程の事例研究 :メバロチン(JST-N-CASE06)

原 泰史
長岡 貞男

IIR Working Paper WP#15-06

2015年3月

一橋大学イノベーション研究センター
東京都国立市中2-1
http://www.iir.hit-u.ac.jp

一橋大学イノベーション研究センター ワーキングペーパー JST-N-CASE 06

革新的な医薬の探索開発過程の事例研究 : メバロチン

2015 年 03 月

原泰史 一橋大学イノベーション研究センター 特任助手
長岡貞男 一橋大学イノベーション研究センター 教授

本稿は, 独立行政法人科学技術振興機構「科学技術イノベーション政策のための科学 研究開発プログラム」のうち戦略的創造研究推進事業「イノベーションの科学的源泉とその経済効果の研究」の研究成果の一部である。本事例研究をまとめるにあたっては日本製薬工業会医薬産業研究所と共同で行った研究に依拠しており、第一三共株式会社の専門家およびシミック株式
会社 CEO 中村和男氏にインタビューにおいて格別のご協力を頂いた。また、源田浩一医薬産業研究所 (元) 研究員および一般財団法人バイオインダストリー協会 (元) 企画部長河部秀男ディレクターには貴重なコメントを頂いた。更に本稿の作成に際して, 本研究プロジェクトの研究メンバー各位から大変有益なコメントを頂いた、ここに感謝の意を表したい。なお本稿は執筆者の責任において発表するものである。
※本事例研究の著作権は、筆者もしくは一橋大学イノベーション研究センターに帰属しています。本ケースに含まれる情報を、個
人利用の範囲を超えて転載、もしくはコピーを行う場合には、一橋大学イノベーション研究センターによる事前の承諾が必要となりますので、以下までご連絡ください。
【連絡先】 一橋大学イノベーション研究センター研究支援室℡:042-580-8423 e-mail:chosa@iir.hit-u.ac.jp

科学技術推進機構 社会技術研究開発センター
科学技術イノベーション政策のための科学 研究開発プログラム「イノベーションの科学的源泉とその経済効果の研究」
革新的な医薬の探索開発過程の事例研究 一覧 (今後の予定を含む)

No.

タイトル

著者

JST-N-CASE01*

革新的な医薬の探索開発過程の事例研究 アクテムラ

原泰史, 大杉義征, 長岡貞男

JST-N-CASE02*

革新的な医薬の探索開発過程の事例研究 リュープリン

高田直樹, 河部秀男

JST-N-CASE03*

革新的な医薬の探索開発過程の事例研究 アクトス

高田直樹, 源田浩一

JST-N-CASE04*

革新的な医薬の探索開発過程の事例研究 ブロプレス

高田直樹, 源田浩一, 南雲明

JST-N-CASE05

革新的な医薬の探索開発過程の事例研究 コンパクチン

長岡貞男, 原泰史

JST-N-CASE06*

革新的な医薬の探索開発過程の事例研究 メバロチン

原泰史, 長岡貞男

JST-N-CASE07

革新的な医薬の探索開発過程の事例研究 オノン

中村健太, 秦涼介

JST-N-CASE08*

革新的な医薬の探索開発過程の事例研究 アリセプト

原泰史, 河部秀男

JST-N-CASE09

革新的な医薬の探索開発過程の事例研究 クレストール

原泰史, 源田浩一, 秦涼介

JST-N-CASE10

革新的な医薬の探索開発過程の事例研究 ハルナール

原泰史, 南雲明, 尾田基JST-N-CASE11

革新的な医薬の探索開発過程の事例研究 プログラフ

中村健太, 尾田基

JST-N-CASE12

革新的な医薬の探索開発過程の事例研究 クラビット

原泰史, 本庄裕司* - 発刊済み目次
1.

はじめに .......................................................................................................................... 3
1.1.

2.

医薬品の作用機序, 特徴 .......................................................................................... 4

医薬品の研究開発経緯 .................................................................................................... 6
2.1.

医薬品の開発開始から上市までの概要 ................................................................... 6

2.2.

開発までの経緯: 研究開発までに至る開発の前歴 .................................................. 7

2.3.

探索研究プログラムの内容...................................................................................... 8

2.3.1 コンパクチンの代謝物からのプラバスタチン探索と前臨床試験開始 ................. 8
2.3.2 WHHL ウサギを利用した前臨床研究の進展 ....................................................... 9
2.3.3 二段階発酵生産プロセスの開発 ...........................................................................112.4.

臨床試験プログラムの内容.................................................................................... 13

2.4.1 プラバスタチン上市後の大規模臨床プログラム ................................................ 143.

医薬品開発と科学的源泉の関係性 ................................................................................ 15
3.1.

臨床研究プログラムへのサイエンスの貢献 .......................................................... 15

3.2 二段階生産プロセスに係るサイエンスの貢献 .......................................................... 15
3.3 医薬品開発とサイエンスの進展との相互作用 .......................................................... 154.

医薬品が与えた影響 ...................................................................................................... 174.1.

医薬品の経済効果 .................................................................................................. 17

4.2.

医薬品の患者へのインパクト ................................................................................ 18

4.3 市場の競争状況 .......................................................................................................... 18
4.3.1 スタチン上市までの競争 –ロバスタチン/シンバスタチン [メルク] とプラバス
タチン[三共]- ................................................................................................................. 18
4.3.2 プラバスタチン上市後の競争状況 ...................................................................... 25
5.

おわりに –メバロチンの研究開発プロセスの特色 - ................................................... 30

Appendix .............................................................................................................................. 32
A1 文献の把握.................................................................................................................. 32
A1.1 発明・開発に直接的に対応した基本特許 ............................................................ 32
A1.2 発明の内容を最初に記述した科学技術文献 (基本論文) ..................................... 33
1

A1.3 各医薬品の発明・開発過程を総合的に記述した文献 ......................................... 33
A2 引用分析 ..................................................................................................................... 34
A2.1 基本特許の後方引用分析 ..................................................................................... 34
A2.2 基本論文の後方引用分析 ..................................................................................... 34
A3.3 基本特許の前方引用分析 (US4346227) ............................................................. 37
A3.4 基本論文の前方引用分析 (Tsujita et al. 1986) .................................................. 40
参考文献 ............................................................................................................................ 442

1. はじめにスタチンは、HMG-CoA 還元酵素を競合阻害することで、コレステロールを効果的にかつ安全に下げる、高脂血症に対する医薬品群である。1960 年代にもコレステロール阻害剤は存在したが、コレステロールの摂取量の抑制、あるいは摂取したコレステロールの吸収の抑制に効果を有する医薬品が主であった。コレステロールの体内合成を阻害する医薬品もあった(｢トリパラノール｣) が、効果は低く副作用も大きかった。スタチンは、コレステロールの体内合成の律速酵素である HMG-CoA 還元酵素を競合阻害し、それが LDL 受容体をア
ップレギュレートして血中の LDL コレステロールを下げるという新しい作用メカニズムに基づいた医薬品であり、その結果、効果が大きくかつ長期投与による安全性も高い。現在、世界で多くの患者に投与されており、テキサス大学のブラウン教授とゴールドスタイン教授(Michael S. Brown, Joseph L. Goldstein) によって「コレステロールのペニシリン」と呼ばれている。

メバロチン (一般名: プラバスタチン [pravastatin] ) は、三共が 1972 年より探索研究を実施してきたコンパクチン [compactin, ML-236B] の 1981 年の開発中断後, コンパクチンのイヌの尿中活性代謝物を活用することで開発された。高脂血症および家族性高コレステ
ロール血症の治療を効能としている。

1979 年に三共はコンパクチンの代謝物であるプラバスタチンの特許出願を行うとともに、これを開発候補品として選択した。1981 年には前臨床試験を行い有効性が確認される。1984 年には第Ⅰ相臨床試験が開始され同年完了、翌 1985 年には第Ⅱ相臨床試験が開始され、1986 年に完了した。また同時期、プラバスタチンを効率的に大量生産するために二段階発酵プロセスが開発された。1986 年 12 月には第Ⅲ相臨床試験が開始され、1987 年
9 月に完了した。1989 年、製品名「メバロチン」として日本で発売開始される。また米国
では 1991 年、製品名「プラバコール (Pravachol)」としてブリストル・マイヤーズ・スク
イブより発売された。日本では最初に上市されたスタチン, 米国ではメルク社のロバスタ
チン (lovastatin; 1987 年) に続く 2 番目に承認されたスタチンである.

1980 年代から 90 年代初頭の同時期に研究開発され、市場に投入されたメルク社のロバ
3スタチンおよびシンバスタチンとは異なるプラバスタチンの特性として, (1)高い水溶性を有していること, これにより (2)肝臓系への組織選択性を持つことが挙げられる. プラ
バスタチン、コンパクチン、ロバスタチンおよびにシンバスタチンのオクタノール＝水分配係数を比較すると、プラバスタチンが最も低い.また水溶性により, チトクローム
P450(CYP) を介する薬物相互作用を起こしにくい(石神, 山添 1998)i.世界 115 カ国で販売されたのは、メバロチンがスタチンのパイオニアのひとつであったことに加えて、このようなメバロチンのユニークな特性も反映していると考えられる。

1.1. 医薬品の作用機序, 特徴

コレステロールの生合成はアセチルコエンザイム A にはじまり、数十段階を経てコレス
テロールへと生合成される。HMG-CoA からメバロン酸 (mevalonic acid) になる過程で作用する HMG-CoA 還元酵素が律速酵素となる。HMG-CoA とプラバスタチンをはじめとする HMG-CoA 還元酵素阻害薬は化学構造上類似した部分を有しているため, HMG-CoA
還元酵素に対して HMG-CoA と競合することになり、HMG-CoA 還元酵素の作用を阻害する。その結果、肝臓でのコレステロール生合成を低下させる。コレステロールの生合成が減
少して細胞内のコレステロール含量が減少すると、それを補うため細胞の LDL 受容体の発現が上昇し、血液から肝臓への LDL コレステロールの取り込みが促進される。その結果、肝臓でのコレステロールの水準は正常な状態に維持されたまま、血中の LDL コレステロー
ルが選択的に減少する(Goldstein and Brown 2009) ii。

図 1. コレステロールの生合成経路 (Popjak and Cornforth, 1960)iii
4プラバスタチンの特性として、親水性を有することによりコレステロール生合成を阻害するスタチンの作用機序において重要な肝臓系への組織選択性を有することが挙げられる。
ロバスタチンやシンバスタチンなどがコレステロール合成の主要臓器である肝臓や小腸のみならず他の臓器でも高い阻害活性を示す一方、プラバスタチンは肝臓や小腸でのステロール合成を強く阻害するものの、他の臓器での阻害活性は極めて弱い。スタチンは肝臓細胞
では active transport と passive diffusion の両機構で取り込まれるのに対し、他の臓器での細胞では passive diffusion の機構のみ取り込まれる。プラバスタチンは水酸基を有するために親水性が高く、passive diffusion による取り込みが極めて少ないが、ロバスタチ
ンやシンバスタチンは疎水性が高いため passive diffusion を通じて肝臓以外の臓器の細胞にも取り込まれる（第一三共株式会社[大河内賞記念生産特賞], 1991）iv。

親水性を持つことは、細胞膜の脂質二重膜を通過しにくく細胞に取り込まれにくいため、肝臓以外の臓器でのコレステロール合成阻害が弱いことを意味する。しかし肝細胞には、有機アニオンの輸送担体を介して能動的に取り込まれるために、肝細胞にてコレステロールの生合成を強力に阻害し、LDL 受容体が肝臓内で増加する。その結果血清コレステロールが低下する。プラバスタチンの輸送に特異的な輸送体が関与しており、それがプラバスタチ
ンの組織選択性の原因となっていることは, 上市後行われた東京大学杉山との共同研究により明らかになった (田中, 2008).また高い親水性を有することは、他の薬剤との併用により薬物動態の変動が起こる可能性が低いことを意味する(辻田, 2000) v。

5

2. 医薬品の研究開発経緯
2.1. 医薬品の開発開始から上市までの概要
1972 年: 三共、スタチンに係る研究を開始する (三共株式会社, 2000)vi
1973 年: 三共、ML-236B (コンパクチン) 単離
1979 年 1 月: 神戸大渡辺助教授, 動脈硬化研究用実験動物 WHHL ウサギを発見
1979 年 11 月: 三共, コンパクチン (ML-236B) を用いたラットおよびイヌでの代謝研究の成果を "第 11 回薬物代謝と薬効毒性シンポジウム"にて発表
1980 年 6 月: コンパクチンの代謝物であるプラバスタチンを開発候補品として採択する (三共株式会社, 2000)vii
プラバスタチン特許出願(特開昭 57-2240)

1980 年 8 月: 三共, コンパクチンの開発を中止する
1980 年 11 月: 三共, オーストラリアの土壌から菌を分離。
後にプラバスタチンの二段階発酵に利用
1981 年: 三共, プラバスタチンの前臨床試験を開始する.
ビーグル犬, カニクイ猿, 日本白色兎, WHHL ウサギに対して, 有効性を示す。また WHHL ウサギでは, 冠状動脈硬化の進展抑制作用を示すことが明らかになる。
1981 年: 金沢大馬渕、New England Journal of Medicine にコンパクチンの臨床試験データを公表(Mabuchi et al., 1981) viii
1982 年: 1980 年出願されたプラバスタチンの特許が公開
1984 年 3 月: 三共、プラバスタチンの第Ⅰ相臨床試験開始
1984 年 5 月: 三共、プラバスタチンの第Ⅰ相臨床試験完了
1984 年 6 月: 三共、将来なプラバスタチンの生産拠点とするため福島県小名浜に工場建設を開始
1985 年: 三共、SANK 62585 (オーストラリアで発見した菌類) をプラバスタチンの二段階発酵生産プロセスに利用することを決定
1985 年 4 月: 三共、プラバスタチンの第Ⅱ相臨床試験 (open label 試験およびブラインド試験) 開始
1985 年 5 月: 三共、ブリストル・マイヤーズ・スクイブ社とプラバスタチンの共同開発に関するライセンス契約を締結
6

1986 年 4 月: 三共、プラバスタチンの第Ⅱ相臨床試験 (open label およびブラインド試験) 完了1986 年 12 月: 三共、プラバスタチンの第Ⅲ相臨床試験を開始
1987 年 3 月: 三共、小名浜工場完成. 第二期工事を開始
1987 年 9 月: 三共、プラバスタチンの第Ⅲ相臨床試験完了
プラバスタチンの生産を開始
1987 年 12 月: 三共、プラバスタチンの承認申請を行う
1988 年 9 月: 三共、小名浜工場第二期工事を完了
プラバスタチンの発酵・抽出生成工場を整備 (三共株式会社, 2000)ix
1989 年 2 月: WOSCOPS Study 開始 (Shepherd et al., 1995)
その後, 1995 年 5 月完了
1989 年 3 月: プラバスタチン製造承認
1989 年 8 月: プラバスタチン薬価決定
1989 年 10 月: メバロチン (プラバスタチン) 発売
1991 年 10 月: プラバコール(プラバスタチン)、ブリストル・マイヤーズ・スクイブにより米国で発売

2.2. 開発までの経緯: 研究開発までに至る開発の前歴

プラバスタチンの研究開発に至るまでに, 三共は HMG-COA 還元酵素阻害剤であるコン
パクチンの研究開発を第Ⅰ相臨床試験まで行った経験があった。三共によるコレステロー
ル合成阻害物質の探索研究は 1971 年着手され、1973 年には、HMG-CoA 還元号阻害物質
ML-236B (コンパクチン) が発見された。コンパクチンの探索研究を通じて研究開発チー
ムは (1) コンパクチンによる血清コレステロール低下作用には、明瞭な動物種差があること(三共株式会社, 1991)x、 (2) (1) を主な理由として in vitro と in vivo での薬効評価は一致しないこと、具体的にはラットなどではコンパクチンは血清コレステロール低下作用を示さないこと等を明らかにした。

コンパクチンには開発コード番号 CS-500 が付与され、その臨床試験は 1978 年より開始
され, 初期第Ⅱ相臨床試験まで実施された(Nakamura, 2004)xi. 並行して動物を用いた長7期安全性試験が行われた。このうちビーグル犬での 2 年間連日投与試験において、高投与
量群に約半数の割合で腸管に観察されたリンパ腫様症状の問題により, CS-500 の開発は1980 年停止された. その後、三共は ML-236B に関連した多くの誘導体の中からより強力な活性および肝細胞選択性を持つプラバスタチンを開発候補品として選択した(三共株式会
社, 2000)xiii。プラバスタチンが水溶性を有すること, また肝細胞選択的であることは, 安全性に貢献すると考えられたためである.

2.3. 探索研究プログラムの内容

2.3.1 コンパクチンの代謝物からのプラバスタチン探索と前臨床試験開始

三共での HMG-CoA 還元酵素阻害剤の研究は, 1971 年頃より開始された. 約 6000 株の微生物スクリーニングを行う過程で, Penicillium citrinum が産生するコンパクチン (ML236B) が 1973 年単離され(辻田, 2003) xiv , 翌 1974 年特許出願された (三共株式会社,
1991)xv. コンパクチンの開発のために、薬物代謝を調査する過程で,コンパクチンをイヌに投与し尿中活性代謝物を調べる実験を行ったところ, コンパクチンより活性および標的臓器への選択性が優れたプラバスタチンを 1979 年見出した(辻田, 2001)xvi。コンパクチンを用いたラットおよびイヌでの代謝研究の成果発表は, 1979 年 11 月の学会 ("第 11 回薬物代
謝と薬効・毒性シンポジウム") にて行われた. イヌの代謝物からのプラバスタチンの分離精製が実施され, 1980 年 6 月に特許出願が行われた (田中,2008)xvii. 構造解析の結果, プラ
バスタチンはコンパクチンのデカリン骨格の C6β位に水酸基が導入された化合物であり,コンパクチンに比べ in vitro で 10 倍の阻害活性があることが明らかになった(内藤,2000)xviii。

コンパクチンの開発中止後, プラバスタチンは 1981 年, 第一開発候補物質に選択された(内藤, 2000) xix. 続いて前臨床試験が 1981 年に実施された(奥田, 1991)xx. プラバスタチンの 動 脈 硬 化 に 対 す る 有 効 性 を 実 証 す る た め に 用 い ら れ た の が , WHHL (Watanabe
Heritable Hyperlipidemic) ウサギである (三共株式会社, 1991)xxi.

8

2.3.2 WHHL ウサギを利用した前臨床研究の進展

WHHL ウサギは, 神戸大学医学部付属動物実験施設所属の渡辺助教授が作成した動物モデルである. 生まれた時から血中コレステロールが正常なウサギの 10 倍から 20 倍高
く, 5 ヶ月から 6 ヶ月の成熟齢に達するとすべてのウサギが動脈硬化を発症する.

1973 年, 渡辺は高脂血症を有する突然変異のウサギを偶然発見した. 渡辺はこのウサギを用いた新たな動物モデルを構築するための繁殖を開始し, 1979 年までに WHHL ウサ
ギ系を確立した. 続いて 1985 年には, 高頻度で冠動脈アテローム性硬化を有する WHHL
ウサギが確立された(Shiomi and Ito 2009)xxii.

プラバスタチンの開発を円滑に行う為に必要な動物モデルを三共が探索するなか, 渡辺教授が WHHL ウサギが見出された. WHHL ウサギを活用するため, 三共と神戸大学
は共同研究を開始した. 本研究の目的は、プラバスタチンの抗動脈硬化作用を調査することであった。動脈硬化の発症が軽度である 2~3 ヶ月齢の WHHL ウサギに 50mg/kg のプラバスタチンを 6 ヶ月経口投与することで動脈硬化の進展が抑制されるか調査した.
その結果, 血清コレステロールは対照群に比べ約 25% 低い値が維持され, 冠状動脈病変に対して有意の進展抑制が認められた. また, 四肢関節部に発症する黄色腫に対してもその発症が対照群に比べ有意に抑制された (三共株式会社, 1991)xxiii . また, 1988 年には,プラバスタチンを投与しコレステロール値を低下させることにより WHHL ウサギにおける冠動脈アテローム性硬化の進行が抑制されることを明らかにした(Watanabe et al.
1988)xxiv.

遺伝子改変動物がない時代に開発された WHHL ウサギは, (1) 自然発症の動脈硬化モ
デルとして, また (2) FH (家族性コレステロール症)のモデル動物としてプラバスタチンの開発に貢献した. WHHL ウサギに関連する論文は, プラバスタチンの研究開発が主に実施された 1980 年から 1990 年までの間に 115 件公刊されているxxv.表 1. に WHHL ウ
サギ関連論文に明記された著者の所属組織を示す. 神戸大学や三共など, プラバスタチ
ンの研究開発に関わった組織のみならず、ブラウン教授およびゴールドスタイン教授が9所属するテキサス大などコレステロールの合成メカニズムを研究していた海外の研究機
関でも活用されていることが確認できる.

表 1. WHHL ウサギ関連論文 (1980 年から 1990 年公刊) の主な著者所属組織(出所: Web of Knowledge)2
著者所属組織レコード数

パーセンテージ神戸大学

26

22.61%

テキサス大

17

14.78%

京都大学

15

13.04%NATL CARDIOVASC CTR

7

6.09%

三共

5

4.35%

UNIV CALIF SAN DIEGO

5

4.35%

福岡大学

4

3.48%

信州大学

4

3.48%

WASHINGTON UNIV

4

3.48%

CATHOLIC UNIV

3

2.61%

NIJMEGEN2

データソース: Web of knowledge, TS = “WHHL rabbit” で抽出した.
10

2.3.3 二段階発酵生産プロセスの開発

プラバスタチンはコンパクチンの代謝物であり, 製品化にあたってはコンパクチンからの効率的な生産方法を確立する必要があった. 当初は化学合成法により生産することが検討されたが, 収率が低いことが確認された(黒田, 1994) xxvi. そのため, 大量生産体制を確立するため, 以下に述べるように、微生物による変換により生産するプロセスの研究開発は「非常に緊急性の高いテーマ」として実施され、短期間に成功を収めることができた (内藤,2000) xxvii .

この研究開発の結果, プラバスタチンの大量生産を行うため,(1) 青カビ(Penicillium citrinum SANK 11480 株) からコンパクチンを発酵生産し, 続いて (2) 放線菌 Streptomyces carbophilus (SANK 62585) の変換酵素であるチククローム P-450 を用いてコンパクチンナトリウム塩 (ML-236B-Na) の 6β位に水酸基を導入するプラバスタ
チンへの変換発酵を行う二段階発酵プロセスが採用された.

(1) の工程では, 高い生産性を工場生産規模で実現するため, 次の 3 つの培養条件が検討され実行された. すなわち, (a) 培養全工程を通じて生産効率の最も優れた細かいペレット形態を維持すること, (b). 培養工程で生産菌の増殖が転換期に入る頃から, 炭素源を連続流加することにより pH を低く制御すること. そのために, 培養槽内の生育状態を CO2 発
生速度と pH 値を指標として推定し, 熟練技能者の経験的な法則に従い, ファジイ制御を用いて糖源の流加制御を行うことで, 生産性を高位に安定させること(図 2) (Hosobuchi etal., 1993)xxviii, (c) 培養の途中に界面活性剤を加えることで, 菌糸表面を覆う油状のコンパクチンを取り除き, 酸素取り込み速度を増加させ生産性を向上させることが実施された(内藤, 2000) xxix. これにより, SANK18767 を用いて安定的にコンパクチンを生産させることが可能となった.

11

図 2. コンパクチンのファジィ制御システム (出典: Hosobuchi et al. 2003xxx)(2) のコンパクチンからプラバスタチンへの微生物変換プロセスでは、醗酵研究所保存の微生物を主な対象として検索した結果, 糸状菌から SANK 36372, 放線菌から SANKI
62781 などを選出した. しかし, 変換基質濃度ならびに変換率に問題があり, 生産プロセ
スには利用できなかった. そのため, 三共社内でこれまでに実施してきたステロイド、アルカロイドの微生物変換の経験を基に, Streptmyces 属放線菌を対象に貧栄養土壌から分離する方針で, 探索が行われた(内藤, 2000). その結果, 官能基をもった化合物に対しても穏やかに水酸化する特性を持っていると考えられる, 1980 年 11 月に取得されたオーストラリアの砂漠土壌に含まれていた放線菌 (ストレプミセス属; Streptomyces carbophilus SANK
62585) が選択された (Okazaki et al., 1989) xxxi. オーストラリアの土壌は日本の土壌に比べ水分が約 1/4, 有機物量は約 1/2, pH はより中性に近く乾燥していたため発酵に適しており, 優れた変換活性を有していた (Okazaki and Naito, 1989) xxxii.

SANK 62585 を用いたコンパクチンからプラバスタチンへの微生物変換では, 次のような培養条件が検討され実行された. すなわち, (a) 培養液中に ML-236B Na を添加することにより, 変換酵素であるチトクローム P-450 が誘導され, 変換反応が起こるが, このとき流下培養法により基質 ML-236BNa を連続的に流加させることにより生産性を向上させ12たこと, (b) 変換に最適な基質濃度が存在することが判明したため, 培養液中の基質 ML236BNa 濃度を一定に維持するため, 培養槽から培養濾液を自動的にサンプリングしてHPLC により液中の ML-236BNa 濃度を連続的に測定し, 液内濃度を一定に保つために
基質流加速度を自動的にコントロールするシステムを構築したこと(Hosobuchi et al, 1993)
xxxiii, (c)微生物変換反応のエネルギー源であるグルコース流加量の制御を行うことで, 変換培養を安定させたこと, の三点である (内藤, 2000) xxxiv.

プラバスタチンの二段階発酵生産プロセスに対応した生産設備を構築するため, 1984 年 6月に三共は福島県小名浜に用地を取得し工場建設を開始した。1987 年 3 月に工場は開設された。その後, 1987 年 4 月には第二期工事を開始し, 1988 年 9 月, コンピュータ設備を備えたプラバスタチンの発酵・抽出生成工場が竣工した(第一三共株式会社, 2000) xxxv.

2.4. 臨床試験プログラムの内容

第Ⅰ相臨床試験は 1984 年 3 月開始され, 同年 5 月に完了した。また、高脂血症患者を対象とした二重盲検法による第Ⅰ相臨床試験は 1984 年 9 月に開始され、翌 1985 年 1 月に完了した。本試験は東京大学附属病院第一内科、東海大学附属病院内科、東海大学付属大磯病院内科および慶應義塾大学病院内科の 4 施設にて実施された(中谷 1988) xxxvi。

続いて 1985 年 4 月には Open Label 形式xxxviiおよびブラインド形式xxxviiiの第Ⅱ相臨床試験が開始された。Open Label 形式は 1986 年４月(CS-514 研究会, 1988a)xxxix, ブラインド形式の第Ⅱ相臨床試験は 1987 年 9 月に完了した(CS-514 研究会, 1988b)xl。これらの結果を受け, 第Ⅲ相臨床試験は 1986 年 12 月に開始された。翌 1987 年 9 月に第Ⅲ相臨床試
験が完了し、三共はプラバスタチンの生産を開始した(五島, 1988)xli。同年 12 月、三共はプラバスタチンの承認申請を行い、 1989 年 3 月製造承認を取得した. プラバスタチンはその新規性が高く評価され, 従来の高脂血症治療薬の 2 倍以上の薬価が薬価収載時設定された(三共株式会社, 2002)xlii.

132.4.1 プラバスタチン上市後の大規模臨床プログラム
プラバスタチンの長期治療効果を実証するための大規模臨床試験が, 世界 10 カ国で実施された. 表 1 にプラバスタチン発売後 1998 年までに行われた海外での大規模臨床試験の結果を示す. 動脈硬化進展抑制試験、冠動脈疾患初発抑制実験および冠動脈疾患再発抑制試
験などが行われ、全 8 件、症例数は二万件に及んだ(三共株式会社, 2002)xliii.

臨床試験名

論文掲載年

症例数

国

動脈硬化進展抑制試験
PLAC-I

1995

408

アメリカ

PLAC-II

1995

151

アメリカ

REGRESS

1995

885

オランダ

KAPS

1995

447

フィンランド6595

イギリス

冠動脈疾患初発抑制試験
WOS

1995

冠動脈疾患再発抑制試験
PMNS

1993

1062

アメリカ

CARE

1996

4159

アメリカ

LIPID

1998

9014

オーストラリア表 1. プラバスタチン発売後の海外大規模臨床試験(三共株式会社, 2002)xliv

WOS (the west of scotland coronary prevention study) や LIPID (the long-term
intervention with pravastatin in ischemic disease) など海外での大規模臨床試験はブリス
トル・マイヤーズ・スクイブが実施した. また, 日本でも MEGA (Management of elevatedcholesterol in the primary prevention group of adult) スタディとして大規模臨床試験が1994 年 2 月より開始され、2004 年 3 月まで実施された(中村, 2009)xlv。本試験では無作為割当の対象となった患者数は計 8214 例、食事療法群が 3966 例、併用群は 3866 例となった。食事療法のみにより高脂血症の治療を実施したグループに比べ、プラバスタチンを併用したグループの疾患発生率は 33.3 パーセント減少し、有効性が証明された(Nakamura,2006) (浜田, 2009) xlvi,xlvii。

14

3. 医薬品開発と科学的源泉の関係性

3.1. 臨床研究プログラムへのサイエンスの貢献

WHHL ウサギにおいてプラバスタチンが黄色腫の進展を抑制し、冠動脈疾患に対して有効であることが示されたこと(三共株式会社, 2002) xlviiiは、前臨床試験における安全性
および既存のスタチン薬剤に対する有効性を明らかにする上で有効なデータとなった.

3.2 二段階生産プロセスに係るサイエンスの貢献

二段階生産プロセスの開発においては, 三共がプラバスタチンの開発までに得てきた微生
物変換研究に関する知見の蓄積が重要な役割を果たした. すなわち、菌株の採集, 最適な菌株の選択,コンピュータ制御機構を含めた生産プロセスのメカニズムデザインを行うためには, 三共が社内に蓄積してきた知識が必要不可欠であった. こうした科学的知識や知見の蓄積は, 東京大学応用微生物研究所の津田恭介教授xlix (当時, 池川 2000) と 1956 年より開始した共同研究「ステロイドの微生物変換研究」にその起源を求めることができる (内藤2000)。三共はプラバスタチンの生産以前にも, 微生物変換研究による知見、成果をステロ
イドの微生物変換や, 抗真菌作用のある抗生物質シッカニンの微生物変換に活用してきた。

3.3 医薬品開発とサイエンスの進展との相互作用

プラバスタチンに至る三共の HMG-CoA 還元酵素阻害剤の研究開発と同時進行した科学的知見のひとつとして, 1973 年の Goldstein および Brown による LDL (低密度リポプロテイン) 受容体の発見が挙げられる。この発見は、コレステロールの体内での代謝プロセスを明らかにすることに加え、HMG-CoA 還元酵素阻害剤の有効性を証明することに寄与した (田中, 2008) l。両名は後に 1985 年にノーベル生理学賞・医学賞を受賞したli。

Brown および Goldstein は 1976 年、三共の研究者に連絡を取り共同研究を開始した(Brown and Goldstein, 2004)lii。三共の研究チームと Goldstein, Brown はコンパクチンをヒト培養線維芽細胞に加えることでコレステロール合成が強力に阻害されること, 無細胞
15

系の HMG-CoA 還元酵素活性を測定したところ, 酸素活性が激増していることを明らかにした(Brown et al., 1978)liii。こうした三共との共同研究は、コレステロールの合成および代謝プロセスを両者が理解する上で重要な役割を果たした。

また、重篤な家族性コレステロール (FH) 症患者を対象としたコンパクチンやメルクのロバスタチンを用いた臨床研究は、HMG-CoA 還元酵素阻害剤の有効性や安全性の理解の進展に寄与した. 大阪大学の山本は, コンパクチンを FH 重篤患者に投与することでコンパ
クチンの有効性を証明した(Yamamoto, 1980)liv. また, 金沢大学の馬渕がコンパクチンを用いて実施した FH ヘテロ接合体での治療成果は, コンパクチンをはじめとする HMGCoA 還元酵素阻害剤が血漿 LDL を低下させることを示した(Mabuchi et al., 1981) lv. このことは LDL 受容体の存在を裏付けると同時に, HMG-CoA 還元酵素阻害剤が高脂血症治療に有用である可能性を示した(Brown and Goldstein, 1981)lvi. また, 同時期にメルク社が中断していた HMG-CoA 還元酵素阻害剤ロバスタチンの臨床試験再開を後押しした(Brown and Goldstein, 2004).
このように, 三共社内におけるコンパクチンおよびプラバスタチンの研究開発と, メルク
におけるロバスタチンの研究開発および, 基礎研究者である Brown と Goldstein による
LDL 受容体仮説の証明, 臨床研究者である馬渕や山本などによる FH 患者への投与とHMG-CoA 還元酵素阻害剤の有効性の証明が相互に促進しあう形で進展した。

16

4. 医薬品が与えた影響

4.1. 医薬品の経済効果

第一三共およびブリストル・マイヤーズ・スクイブによるプラバスタチンの売り上げ推移を図 4 に示す。三共によるメバロチンの売上, ブリストル・マイヤーズ・スクイブによるプラバコールの売上を合算している。基本特許切れの直前である 2003 年に 4,746 百万
米ドルを記録した。その後, 売上は逓減していることが確認できる。特にプラバコールの
売上は 2,256 百万米ドル (2005 年) から 1,197 百万米ドル (2006 年) へと急激に減少している. これは基本特許の有効期間切れに従い 2003 年 7 月以後に承認されたジェネリッ
ク医薬品の販売、後発のスタチン薬であるリピトールおよびクレストールの上市などが影響していると考えられる(Tanabe et al., 2008)lvii. また, 日本市場における売上も 2004 年
以降逓減し続けているものの, 米国市場に比べ緩やかである.

5000
4500
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
メバロチン(第一三共)

プラバコール(ブリストル・マイヤーズスクイブ)

図 4. プラバスタチンの売上高 (1999 年-2012 年; 単位 100 万米ドル)lviii(出典：「Pharma Future」セジデム・ストラテジックデータ(株)ユート・ブレーン事業部)
17

4.2. 医薬品の患者へのインパクト

プラバスタチンをはじめとするスタチン類を投与することで、前述したとおり、動脈硬化進展抑制試験、冠動脈疾患初発抑制実験および冠動脈疾患再発抑制試験などでスタチンが死亡率の低下に有意に寄与することが確認されている。日本の臨床試験においても、心筋梗塞患者に対してスタチンを投与した結果、心臓疾患による事故 (致死性、非致死性再梗塞、心臓突然死、心不全死) 発生率、死亡率は有意に低下することが確認されている(古田, 2002)
lix。

4.3 市場の競争状況
4.3.1 スタチン上市までの競争–ロバスタチン/シンバスタチン [メルク] とプラバスタチン[三共]年

ロバスタチン/シンバスタチン

プラバスタチン

[メルク]

[三共]

1972 年

コレステロール合成阻害物質の探索研究に着手1973 年

コンパクチン単離

1974 年

コンパクチン特許出願

1977 年

コンパクチン臨床開発決定

1978 年

メルク、HMG-CoA 還元酵素阻害剤のスクリーニングを開始する

1978 年 11 月

メルク、ロバスタチンを発見

1978 年 12 月

メルク、ロバスタチンのコレステロー
ル阻害を確認する

1979 年 2 月

メルク、ロバスタチンを単離

1979 年 6 月

メルク、ロバスタチンを特許出願

181979 年 8 月

メルク、ロバスタチンの毒性試験を開始

1979 年

メルク、ロバスタチンの活性体よりシンバスタチンを発見

1979 年 11 月

三共、コンパクチンを用いた代謝研究の成果を学会発表する

1980 年 4 月

メルク、臨床試験を開始する

1980 年 6 月

三共、コンパクチンの代謝物であるプラバスタチンを開発候補品として選択, 特許出願を行う

1980 年 9 月

メルク、コンパクチンの試験中止のコンパクチン 開発中止

噂をききロバスタチンの開発を中止
する
1981 年

1982 年

メルク、シンバスタチンを特許出願

三共、プラバスタチンの前臨床試(US4375475)

験を実施する

臨床研究者、ロバスタチンを用いた臨床研究の実現をメルクに要求
FDA,メルクにロバスタチンを用いた
高コレステロール血症の治療許可を与える

1983 年 11 月

メルク、ロバスタチンの臨床試験を再開

1984 年 3 月

プラバスタチン第一相臨床試験開始1984 年 5 月

1985 年

メルク、イヌの長期毒性試験と第Ⅱ

プラバスタチン第一相臨床試験完相臨床試験を再開する

了

メルク、シンバスタチンの臨床試験

プラバスタチンを二段階発酵生産を開始

プロセスで生産することを決定

19

1985 年 4 月

プラバスタチンの第二相臨床試験開始

1985 年 5 月

三共、ブリストル・マイヤー
ズ・スクイブ社とプラバスタチ
ンの共同開発に関するライセン
ス契約を締結1986 年 1 月

メルク、シンバスタチンの第一相臨
床試験を開始 (日本)

1986 年 4 月

プラバスタチンの第二相臨床試験
完了

1986 年 10 月

メルク、イヌの長期毒性試験でロバスタチンに腫瘍性がないことを確認

1986 年 11 月

メルク、FDA にロバスタチンの新薬承認申請を行う

1986 年 12 月

プラバスタチン, 第三相臨床試験[日本] を開始

1987 年 8 月

FDA、ロバスタチンの承認を決定す

米国でのプラバスタチン第三相臨る

床試験開始 (Crouse JR et al.,1992)lx

1987 年 9 月

プラバスタチン, 第三相臨床試験[日本] を完了

1987 年 12 月

プラバスタチンの製造許可申請(日本)

1988 年 4 月

シンバスタチン、スウェーデンで発売
開始

1988 年 12 月

メルク、シンバスタチンの第三相臨床試験を開始 (日本)

201989 年

シンバスタチン発売 (イギリス, フラ
ンス, イタリア, ポーランド, ニュージーランド, スイス)

1989 年 3 月

プラバスタチン承認 (日本)

1989 年 10 月

プラバスタチン発売 (日本)

1989 年 12 月

プラバスタチン発売 (アイスランド)

1990 年

プラバスタチン発売 (イタリア, メ
キシコ, イギリス, オランダ, 台湾,
カナダ, ギリシャ)

1991 年 3 月

プラバスタチン発売 (スウェーデ
ン)

1991 年 8 月

プラバスタチン承認 (アメリカ)

1991 年 10 月

シンバスタチン承認 (日本)

1991 年 11 月
1991 年 12 月

プラバスタチン発売 (アメリカ)
シンバスタチン承認 (アメリカ)
表 3. ロバスタチン, シンバスタチンおよびプラバスタチンの研究開発プロセス概要 (出所: FDA 承認資料, 『三共百年史』)

ロバスタチンはメルクが探索し、開発した HMG-CoA 還元酵素阻害剤である。メルクは1978 年 9 月に HMG-CoA 還元酵素阻害剤の探索研究を開始し, 11 月にロバスタチンを発見した. 続いて 1979 年 2 月には結晶の単離が行われ, 6 月に特許出願された (Vagelos,
1991)lxi . ロバスタチンは, 三共が特許権を有するモナコリン K と同一の物質であり、両者はほぼ同時に発明され、メルクはロバスタチンのアメリカなど先発明主義の国における上市の権利しか保有していなかった . ただし、メルクは半合成スタチンであるシンバスタチ
ンを開発し、それによってスタチンをグローバルに販売した。
このような、ロバスタチンおよびシンバスタチンの研究開発プロセスの概要をプラバス
タチンと比較する形で表 3 にまとめている。メルクは, 1979 年 8 月には結晶化と発酵生産技術を確立し, 毒性試験が開始された. 1980 年 4 月には臨床試験が開始されたが, 同年 9 月

21臨床開発は中止された. 三共がイヌでの非原発性の発がん性問題によりコンパクチンの開発を中断したことが伝わった為であると考えられる。

ロバスタチンおよびコンパクチンが開発中止されて 1 年後の 1981 年, 金沢大の馬渕はコンパクチンの臨床研究に係る研究成果を New England Journal of Medicine 誌に公表した(Mabuchi et al., 1981) lxii. コンパクチンの投与により家族性コレステロール症患者のLDL コレステロール値が低下したこと, また, 副作用が認められなかったことは大きな反響を呼んだ. 馬渕の発表を受け, 高リスクの家族性コレステロール症患者の治療を行いた
いとするオレゴン大やテキサス大の臨床研究者の求めに応じ, メルクおよび FDA は 1982
年 7 月臨床研究の再開を承認した. 彼らは Goldstein および Brown と共同研究を行い, 約
1 年を掛け, ロバスタチンのコレステロール低下作用および重篤な副作用がないことを証明した. 続いて, 1983 年 11 月にはメルクによるロバスタチンの臨床試験が再開された. 1984
年 5 月には第Ⅱ相臨床試験が再開され, 1986 年 10 月にはイヌの長期毒性試験でロバスタチンに腫瘍性がないことが証明された。その後, 同年 11 月に FDA への申請, 1987 年 8 月には承認されメバコア (Mevacor) として発売された.

三共とメルクの開発プロセスを比較すると, 1980 年のコンパクチン臨床研究中止後, より早くロバスタチンの臨床試験を再開させたのはメルクの 1983 年 11 月であり, 三共は1984 年 3 月にプラバスタチンの第一相臨床試験を開始した. その後, 両薬剤の承認申請はロバスタチンが米国にて 1986 年 11 月, プラバスタチンは日本にて 1987 年 12 月に行われている. プラバスタチンはロバスタチンに比べ, 臨床試験で 4 ヶ月, 承認申請で 13 ヶ月の遅れである.

ロバスタチンの発売が米国で先行した理由のひとつとして, 米国における Cholesterol
Education Program の導入が挙げられる.1985 年に NIH により導入された本プログラム
は , 心 疾 患 の 予 防 を 図 る た め コ レ ス テ ロ ー ル 値 の 低 下 を 提 言 し た (NIH - National
Cholesterol Education Program)lxiii. 翌 1986 年 FDA に申請されたスタチンであるロバス
タチンは, 米国の健康政策上重要な医薬品として位置付けられた. 一方, 日本では当時発生した薬害 (サッカリン) の影響から, 1980 年代当時臨床医師の間では「強力な力を持つ薬剤
は鋭利な刃物のように危険だ」として、副作用のリスクから回避される傾向にあった(中村22

和男氏インタビュー, Nakamura, 2004 および山本章教授による追加コメント)lxiv,lxv. また,
日本においてスタチンを必要とする家族性コレステロール血症患者の数も限られていると考えられていた. 結果, 三共はより安全性と有効性を兼ね備えたスタチンを求めプラバス
タチンの開発へとシフトした一方, メルクは政策プログラムの後押しを受け先んじてロバ
スタチンの上市に至った.

また, メルクはロバスタチンに続いて, 早い段階でシンバスタチンを開発し、これによってグローバルな市場展開を行った. シンバスタチンはロバスタチンの活性体より 1979 年発見された半合成スタチンであり, ロバスタチンより 2.5 倍優れた阻害活性を有する (JackLi, 2009)lxvi. 日本では 1986 年に第Ⅰ相臨床試験が, 1988 年には第Ⅲ相臨床試験が開始された. その後, 日本およびアメリカで販売名ゾコールとして 1991 年承認された(医薬品インタビューフォーム リポバス錠, 1991).

前述したとおり日本ではロバスタチンは販売されず, プラバスタチンが最初に上市されたスタチンとなった(1989 年 8 月 1 日). 続いて、シンバスタチンは日本での商品名リポバス
として 1991 年 10 月承認された (医薬品インタビューフォーム リポバス錠 , 1991) lxvii。
一方, プラバスタチンは 1991 年 8 月 31 日 FDA に承認された. メバコア/ロバスタチン(1987 年承認) の後塵を拝したものの, メルクの後続品であるゾコール/シンバスタチン(1991 年 12 月 23 日承認) に比べ 4 ヶ月早い承認であった.

シンバスタチンは 1988 年 にスウェーデンで最初に承認され、欧州で最初に承認されたスタチンとなった. 次いで, 1989 年にはイギリス, フランス, イタリア, オランダ, ニュー
ジーランドの五カ国で承認された. 翌 1990 年にはオーストラリア, ドイツ, スイス, シン
ガポールなど 11 カ国で追加承認された. 1991 年に 6 カ国で承認された後, 米国にて 1992
年に承認された (医薬品インタビューフォーム リポバス錠, 1991).

三共は海外でのプラバスタチン開発において, ブリストル・マイヤーズスクイブとの提携を選択した。1985 年、三共はスクイブ社 (現ブリストル・マイヤーズスクイブ) との間に日本, 韓国, 台湾およびタイを除く世界各国における独占的販売権を供与する契約を締結した. その後, プラバスタチンはブリストル・マイヤーズスクイブ社より販売名「プラバコー
23

ル (Pravachol) 」として販売された。プラバコールは、日本でのプラバスタチン承認(1989年 3 月)の直後, 欧州では最初に 1989 年 12 月にアイスランドで承認された後、欧州各国で承認され、米国では 1991 年 8 月に承認された。1992 年時点では世界 26 カ国(第一三共株
式会社, 1991)lxviii, 2011 年現在は世界 115 カ国で販売されている (医薬品インタビューフォ
ーム メバロチン錠, 1989) lxix.

24

4.3.2 プラバスタチン上市後の競争状況

HMG-CoA 還元酵素の阻害を主な作用機序とした医薬品は三共とメルクに続き, 世界の多くの製薬企業が研究開発を行った(Shook, 2007)lxx。三共が研究開発を行ったコンパクチ
ンおよびプラバスタチン, メルクが研究開発を行ったロバスタチンおよびシンバスタチン
以降のスタチン類は、ファイザーやアストラゼネカなど、三共、メルク以外の企業が研究開発に成功した。これらのスタチンには、コンパクチンと同じく天然物から探索されたもの(ロバスタチン)、それを改良したもの(プラバスタチンおよびシンバスタチン)、完全に合成されたもの(フルバスタチン、アトロバスタチン、ピラバスタチン、およびロスバスタチン)がある。結果、2014 年現在までに合計 8 種類のスタチンが市場に投入された (図 5 参照,
なお図中には明記していないが一種類[セリバスタチン; cerivastatin] は安全性の問題により 2001 年販売停止された)図 5. 上市されたスタチン類の開発パイプライン (出所: 筆者作成)

図 7 は、スタチン類の世界的な売り上げの動向を示す。また, 図 8 にはスタチン類のシェ
ア推移を示す. ここで示されているのは世界の創薬企業の売り上げのみであり, 後発品メーカーによるスタチン類の売り上げ、あるいは特許権が保護されていない開発途上国にお25

ける製薬企業の売り上げは含まれていないことに留意されたい。他方で、名目の売り上げであり物価上昇の影響は是正されていない。スタチン類の上市後最初の十年間は市場参入が最も早かったメルク(ロバスタチンおよびシンバスタチン)と三共(プラバスタチン)が市場のほとんどを占有していた。メルクは同社のシンバスタチンの導入によって、ロバスタチンンの特許保護が米国の他は少数の国に限定されているという特許上の制約によって世界展開
におけるプラバスタチンとの競争上の不利を避けることができた。

その後スタチンのノン・ジェネリック市場の成長を支えたのは、ワーナー・ランバート(現ファイザー) が開発した、アトルバスタチン (リピトール) である。アトルバスタチンは完全合成であり、従来のスタチンと比較して強度が格段に強く「スーパースタチン」と呼ばれる。2000 年代の後半では別の「スーパースタチン」で、塩野義製薬が探索し、最終的にはアストラゼネカが開発したロスバスタチン(クレストール)が、売り上げおよびシェアを大きく伸ばしている。ロスバスタチンも完全合成スタチンである。スーパースタチンを発明したのは、先行企業の三共とメルクではなく、全く別の創薬企業であった。このことは、知識の公開とそれによる多様な研究開発主体の参入が産業のイノベーションのパフォーマンス
を高めてきたことを示唆している。

これら上市されたスタチン類について, LDL コレステロールの低下率、半減期および最大血漿濃度に達するまでの時間を表 4. に示す. 米国市場ではほぼ同時期に承認されたプラバ
スタチンとシンバスタチンを比較すると, シンバスタチンのほうがより最大血漿濃度までの時間が長く、かつより高い LDL コレステロール低下率を有することが確認できる。また、後発のスタチン類のうち高い売上高を収めたアトルバスタチンやロスバスタチンなどは、従来品に比してより長い半減期を持ち, かつより高い LDL コレステロール低下率を有し
ている。

26

2500020000

ロスバスタチン (クレストール[アストラゼネカ], ク
レストール, クレストールロイヤリティ[塩野義製薬])
ピタバスタチン (リバロ[興和製薬, 第一三共, イー
ライリリー])
セリバスタチン (バイコール[バイエル], セルタ[武
田])

15000

10000

アトルバスタチン(リピトール[ファイザー, アステラス製薬], リバゾ[アルミナル], リピトール[山之内製薬]), アトルバスタチン+アムロジピン(キャデュエット) [ファイザー]フルバスタチン (ローコール[田辺三菱製薬], レス
コール[ノバルティス])
プラバスタチン (メバロチン[第一三共], プラバコー
ル[ブリストル・マイヤーズスクイブ])

5000

ロバスタチン (メバコール[メルク])

2012

2011

2010

2009

2008

2007

2006

2005

2004

2003

2002

2001

2000

1999

1998

1997

1996

1995

1994

1993

1992

1991

1990

1989

1988

1987

0

シンバスタチン(ゾコール, リポバス [メルク]), シン
バスタチン+エゼチミブ (バイトリン [メルク])

図 7. スタチン類の売上高推移[1987 年-2012 年; 単位百万米ドル](出典：「Pharma Future」セジデム・ストラテジックデータ(株)ユート・ブレーン事業部[1999-2012 年], 各社社史およびプレスリリース等より抜粋 [1987-1998 年])
27

100%

ロスバスタチン (クレストール[アストラゼネカ], クレス
トール, クレストールロイヤリティ[塩野義製薬])

90%
80%

ピタバスタチン (リバロ[興和製薬, 第一三共, イーライリ
リー])

70%

セリバスタチン (バイコール[バイエル], セルタ[武田])

60%
50%

アトルバスタチン(リピトール[ファイザー, アステラス製薬], リバゾ[アルミナル], リピトール[山之内製薬]), アトル
バスタチン+アムロジピン(キャデュエット) [ファイザー]40%

フルバスタチン (ローコール[田辺三菱製薬], レスコール[ノバルティス])30%

プラバスタチン (メバロチン[第一三共], プラバコール[ブリストル・マイヤーズスクイブ])

20%

10%

ロバスタチン (メバコール[メルク])

2012

2011

2010

2009

2008

2007

2006

2005

2004

2003

2002

2001

2000

1999

1998

1997

1996

1995

1994

1993

1992

1991

1990

1989

1988

1987

0%

シンバスタチン(ゾコール, リポバス [メルク]), シンバスタ
チン+エゼチミブ (バイトリン [メルク])

図 8. スタチン類の売上シェア率推移[1987 年-2012 年]
出典：「Pharma Future」セジデム・ストラテジックデータ(株)ユート・ブレーン事業部[1999-2012 年], 各社社史およびプレスリリース等より抜粋 [1987-1998 年]
28

製品名

LDL コレステロール

LDL コレステロール

低下率 (下限)

低下率 (上限)

半減期

最大血漿
濃度に達す
る時間

ロバスタチン

21

32

2-5

2

プラバスタチン1940

0.8-3.0

0.9-1.6

シンバスタチン28

48

1.9-3.0

1.3-2.4

フルバスタチン1733

0.5-2.3

0.5-1.5

アトルバスタチ

38

54

11

2.0-4.0

セリバスタチン

25

42

2-4

2

ピタバスタチン

25

51

11

0.5-0.8

ロスバスタチン

52

63

20

3

ン

表 4 . 上市されたスタチン類の特性(出所: (西川 2014)lxxi, (Neuvonen, 2008)lxxii)

29

5. おわりに –メバロチンの研究開発プロセスの特色 -三共によるプラバスタチンの研究開発プロセスの特色として, 以下の点が挙げられる.

(1) コンパクチンの発見によってスタチン開発において世界をリードしていたが, コンパ
クチンの臨床試験の中止により, 上市ではメルクに次ぐ二番手となった.しかし, コン
パクチンの臨床開発の中止の経験を踏まえ, 安全性を重視した開発を行い, また臓器選択性という新しい特性とより強い活性とを持つプラバスタチンの上市に繋げた.

(2) プラバスタチンは, ロバスタチンやシンバスタチンに比して, コレステロール生合成を主に行う肝臓および小腸にて選択的に阻害する臓器選択性を持つ新しいタイプのス
タチンであり, 世界市場での上市は遅れたが、世界中で利用される薬剤となった(2010年で 115 カ国).

(3) プラバスタチンの生産を行うにあたっては, 研究開発当時効率的な化学合成が困難であった中, 東京大学の応用微生物研究所との産学連携研究を起源として社内に知見が蓄積されていた微生物変換研究のノウハウを活用し,二段階発酵による生産プロセス
を短期間に商業化することに成功した. すなわち, SANK 18767 を用いたコンパクチ
ンの発酵生産と, SANK 62585 を用いたコンパクチンからプラバスタチンへの変換発酵プロセスを実現し, ファジーコンピューター制御等を用いることで効率性の高い生産を実現した.

(4) スタチンは新しい作用機序による革新的な医薬であり, その作用機序がまだ未解明の段階で, 三共はスタチンのパイオニアとして研究開発に取り組み, 多くの課題を解決していく過程では産学連携が重要な役割を果たした. スタチンの開発を行った企業と,コレステロール合成のメカニズム解明あるいは臨床研究を行った大学・研究機関が相互に助け合いながら進展した. LDL 受容体を介したスタチンの作用メカニズムの解明や家族性高コレステロール血症患者の臨床研究への応用など, 日本内外の大学の基礎研究者および臨床研究者との産学連携研究が重要な役割を果たした. また, 神戸大学の渡辺嘉雄氏が開発した高脂血症を発症する実験動物(WHHL ウサギ) は, メバロチ
30

ンの前臨床試験の効果的な推進やスタチンの作用機序の解明に重要な役割を果たした.

(5) 日本国内ではプラバスタチンが最初に上市されたスタチンとなったが,世界全体では米国市場(ロバスタチンが最初), ヨーロッパ市場(シンバスタチンが最初)に次ぐ参入となった。 メルクのロバスタチンの臨床開発再開が早かったこと, また同社がシンバス
タチンを早期に開発したこと、更に、米国では NIH によるコレステロール管理の重要性を指摘する教育プログラムが積極的に行われたのに対して、日本では当時、強力な薬剤を忌避する傾向があったことが、このような差の基本的な要因だと考えられる.他方で、メルク社自らグローバルに開発したのに対して, 三共は米国, 欧州等の海外市場の開発はブリストル・マイヤーズ・スクイブ社と共同であったが, 国内開発と海外展開の間のラグに, メルクと三共の間では大きな差は無い.

31

Appendix
A1 文献の把握
A1.1 発明・開発に直接的に対応した基本特許

プラバスタチンの基本特許は, 1980 年 6 月 6 日に出願された「ML-236B 誘導体」である。
日本特許に対応する米国特許は約一年後の 1981 年 6 月 5 日に出願された “ML-236B
Derivatives and their preparation (US4346227) ” である.

<日本特許>
公開（JPA)
公開日

出願人
発明者

発明の名称

優先権主張日・国

昭和57-2240 三共株式会社

公告(JPB)
公告日

特許（B2)
登録日昭55-76127

ML-236B 誘導体
1982/1/7

出願
出願日

1980/6/6 (JP)田中実, 寺原昭

1980/6/6<米国特許>
公告番号

US4346227

出願人/発明者

SANKYO Co / TERAHARAAKIRA; TANAKA MINORU

特許名

優先日

出願日

公開日

ML-236B Derivatives and their
preparation

1980/6/6

1981/6/5

1982/8/24

32

A1.2 発明の内容を最初に記述した科学技術文献 (基本論文)

プラバスタチンの特性・特徴を包括的に記述した最初の文献として, 1986 年に公刊された
以下の文献が挙げられる.三共の丹沢, WHHL ウサギを開発した神戸大学渡辺助教授 (当時) が名を連ねている.



Tsujita Y, Kuroda M, Shimada Y, Tanzawa K, Arai M, Kaneko I, Tanaka M,
Masuda H, Tarumi C, Watanabe Y, et al. (1986), CS-514, a competitive inhibitor of
3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase: tissue-selective inhibition ofsterol synthesis and hypolipidemic effect on various animal species., Biochim
Biophys Acta. Jun 11;877(1), pp.50-60.

A1.3 各医薬品の発明・開発過程を総合的に記述した文献

学術文献としてプラバスタチンの開発過程が総合的に記述された文献として, (辻田 2000)
が挙げられる. プラバスタチンに至るまでの三共の開発過程, 水溶性などの特性, 臨床試験の成果などが纏められている.



辻田代史雄 (2000)『高脂血症治療薬メバロチン』, 循環器専門医 : 日本循環器学会専門医誌 8(1), pp.143-150

33

A2 引用分析
A2.1 基本特許の後方引用分析

基本特許では, プラバスタチンに先行して三共が開発していた ML-236B カルボン酸誘導体に関する特許について引用が行われている.

(引用特許)
引用特許

出願日

公開日

US4137322

1977/10/31

1979/1/30

特許出願人
発明者
Sankyo Company
LimtiedAkira Endo, Noritoshi
Kitano, Seiji Mitsui,
Akira Ogiso, Akira
Terahara

特許名称

ML-236B carboxylic acidderivatives and their use as
antihyperlipemic agents

引用目的

当該発明に先行している従来の技術の説
明 (コンパクチンの説
明)A2.2 基本論文の後方引用分析

基本論文では, 合計 34 編が引用されている. うち, 16 編が自社の研究者によるものであり,三共による ML-236B に係る研究成果が多く引用されている. また, ML-236B およびプ
ラバスタチンによる脂質代謝効果の測定(Watanabe et al. 1981) lxxiii など渡辺による
WHHL ウサギ等を用いた研究論文が 5 編, リポタンパク質受容体による血漿コレステロール代謝に関する論文 (Brown, Kovanen and Goldstein, 1981)lxxiv など Brown およびGoldstein による研究論文が 4 編含まれている.これら 3 つのグループによる論文は重複を除き合計 21 本であり, 全体の 3 分の 2 にあたる. プラバスタチンの研究開発は, HMGCoA 還元酵素阻害剤開発のパイオニアとしての三共およびその協力者における研究開発
成果の蓄積に大きく依拠していることを示唆している.

34

自社引 Watanab Brown&G
用e
oldstein

参照文献

引用目的

ALBERTS, AW; CHEN, J; KURON, G; HUNT, V; HUFF, J; HOFFMAN, C; ROTHROCK, J; LOPEZ, M;
JOSHUA, H ; HARRIS, E; PATCHETT, A; MONAGHAN, R; CURRIE, S; STAPLEY, E; ALBERSSCHONBERG,
G ; HENSENS, O ; HIRSHFIELD, J; HOOGSTEEN, K ; LIESCH, J; SPRINGER, J
当該論文に先行している従1980. "MEVINOLIN - A HIGHLY POTENT COMPETITIVE INHIBITOR OF
来の技術の説明HYDROXYMETHYLGLUTARYL-COENZYME-A REDUCTASE AND A CHOLESTEROL-LOWERING AGENT",
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICABIOLOGICAL SCIENCES, 77 (7) : 3957-3961.
ANDO, S; KON, K; TANAKA, Y; NAGASE, S; NAGAI, Y
その他具体的に (非臨床試1980. "CHARACTERIZATION OF HYPERLIPIDEMIA IN NAGASE ANALBUMINEMIA RAT (NAR)", Journal
験の動向)of Biochemistry, 87 (6) : 1859-1862.

*

BILHEIMER, DW; GOLDSTEIN, JL; GRUNDY, SM; STARZL, TE; BROWN, MS
1984. "LIVER-TRANSPLANTATION TO PROVIDE LOW-DENSITY-LIPOPROTEIN RECEPTORS AND
LOWER PLASMA-CHOLESTEROL IN A CHILD WITH HOMOZYGOUS FAMILIAL
HYPERCHOLESTEROLEMIA", New England Journal of Medicine, 311 (26) : 1658-1664.

その他具体的に (臨床試験の動向)*

BROWN, MS; KOVANEN, PT; GOLDSTEIN, JL
1981. "REGULATION OF PLASMA-CHOLESTEROL BY LIPOPROTEIN RECEPTORS", Science, 221(4495) : 628-635.

その他具体的に (非臨床試
験の動向)

*

ENDO, A; TSUJITA, Y; KURODA, M; TANZAWA, K
1979. "EFFECTS OF ML-236B ON CHOLESTEROL-METABOLISM IN MICE AND RATS - LACK OF
HYPOCHOLESTEROLEMIC ACTIVITY IN NORMAL ANIMALS", Biochimica Et BioPhysica Acta, 575 (2) :266-276.

当該論文に先行している従来の技術の説明*ENDO, A; TSUJITA, Y; KURODA, M; TANZAWA, K
1977. "INHIBITION OF CHOLESTEROL-SYNTHESIS INVITRO AND INVIVO BY ML-236A AND ML-236B, 当該論文に先行している従COMPETITIVE INHIBITORS OF 3-HYDROXY-3-METHYLGLUTARYL-COENZYME-A REDUCTASE", 77 (1) 来の技術の説明: 31-36.

*

ENDO, A; KURODA, M; TANZAWA, K
1976. "COMPETITIVE INHIBITION OF 3-HYDROXY-3-METHYLGLUTARYL COENZYME A REDUCTASE 当該論文に先行している従BY ML-236A AND ML-236B FUNGAL METABOLITES, HAVING HYPOCHOLESTEROLEMIC ACTIVITY", 72 来の技術の説明(2) : 323-326.

*

ENDO, A
1979. "MONACOLIN-K, A NEW HYPOCHOLESTEROLEMIC AGENT PRODUCED BY A MONASCUS
SPECIES", Journal of Antibiotics, 32 (8) : 852-854.

当該論文に先行している従来の技術の説明*ENDO, A; KURODA, M; TSUJITA, Y
1976. "ML-236A, ML-236B, AND ML-236C, NEW INHIBITORS OF CHOLESTEROGENESIS PRODUCEDBY PENICILLIUM CITRINUM", Journal of Antibiotics, 29 (12) : 1346-1348.

当該論文に先行している従来の技術の説明

Hatch, FT
1968. "Practical methods for plasma lipoprotein analysis.", Advances in lipid research, 6 : 1-68.

当該論文に先行している従来の技術の説明HENLY, AA1957. "THE DETERMINATION OF SERUM CHOLESTEROL", Analyst, 82 (973) : 286-287.

当該論文に先行している従来の技術の説明KANEKO, I; HAZAMASHIMADA, Y; ENDO, A
1978. "INHIBITORY EFFECTS ON LIPID-METABOLISM IN CULTURED-CELLS OF ML-236B, A POTENT 当該論文に先行している従INHIBITOR OF 3-HYDROXY-3-METHYLGLUTARYL-COENZYME-A REDUCTASE", EUROPEAN JOURNAL 来の技術の説明
OF BIOCHEMISTRY, 87 (2) : 313-321.

*

*

*

*

*

*

KITA, T; BROWN, MS; WATANABE, Y; GOLDSTEIN, JL
1981. "DEFICIENCY OF LOW-DENSITY LIPOPROTEIN RECEPTORS IN LIVER AND ADRENAL-GLAND
OF THE WHHL RABBIT, AN ANIMAL-MODEL OF FAMILIAL HYPERCHOLESTEROLEMIA", PROCEEDINGSOF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA-BIOLOGICALSCIENCES, 78 (4) : 2268-2272.
KOVANEN, PT; BILHEIMER, DW; GOLDSTEIN, JL; JARAMILLO, JJ; BROWN, MS
1981. "REGULATORY ROLE FOR HEPATIC LOW-DENSITY LIPOPROTEIN RECEPTORS INVIVO IN THE
DOG", PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF
AMERICA-BIOLOGICAL SCIENCES, 78 (2) : 1194-1198.
KURODA, M; TANZAWA, K; TSUJITA, Y; ENDO, A
1977. "MECHANISM FOR ELEVATION OF HEPATIC CHOLESTEROL-SYNTHESIS AND SERUMCHOLESTEROL LEVELS IN TRITON WR-1339-INDUCED HYPERLIPIDEMIA", BIOCHIMICA ET
BIOPHYSICA ACTA, 489 (1) : 119-125.

その他具体的に (非臨床試
験の動向)

その他具体的に (非臨床試験の動向)

当該論文に先行している従来の技術の説明KURODA, M; HAZAMASHIMADA, Y; ENDO, A
1977. "INHIBITION OF STEROL SYNTHESIS BY CITRININ IN A CELL-FREE SYSTEM FROM RATLIVER AND YEAST", BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA, 486 (2) : 254-259.

当該論文に先行している従来の技術の説明LOWRY, OH; ROSEBROUGH, NJ; FARR, AL; RANDALL, RJ
1951. "PROTEIN MEASUREMENT WITH THE FOLIN PHENOL REAGENT", Journal of Biological
Chemistry, 193 (1) : 265-275.

当該論文に先行している従来の技術の説明

Moldéus, P; Högberg, J; Orrenius, S
1978. " Isolation and use of liver cells.", Methods in enzymology, 52 : 60-71.

当該論文に先行している従来の技術の説明35

NARUSZEWICZ, M; CAREW, TE; PITTMAN, RC; WITZTUM, JL; STEINBERG, D
1984. "A NOVEL MECHANISM BY WHICH PROBUCOL LOWERS LOW-DENSITY LIPOPROTEIN LEVELS その他具体的に (非臨床試
DEMONSTRATED IN THE LDL RECEPTOR-DEFICIENT RABBIT", Journal of Lipid Research, 25 (11) : 1206- 験の動向)
1213.
PAGE, IH; BERRETTO.JN; BUTKUS, A; SONES, FM
その疾患を治療するための1970. "PREDICTION OF CORONARY HEART DISEASE BASED ON CLINICAL SUSPICION, AGE, TOTAL 医薬品の標的や作用機序にCHOLESTEROL, AND TRIGLYCERIDE", CIRCULATION, 42 (4) : 625-&
関する記述
Rodwell, V W; Nordstrom, J L; Mitschelen, J J
1976. " Regulation of HMG-CoA reductase.", Advances in lipid research, 14 : 1-74.

その疾患を治療するための医薬品の標的や作用機序に関する記述

SAVOIE, LL; LUPIEN, PJ
1975. "ORGAN DISTRIBUTION OF 3-HYDROXY-3-METHYLGLUTARIC ACID, A POTENTIALANTICHOLESTEROLEMIC AGENT", CANADIAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY AND PHARMACOLOGY, 53(4) : 638-643.

その他具体的に (非臨床試
験の動向)

*

SERIZAWA, N; NAKAGAWA, K; HAMANO, K; TSUJITA, Y; TERAHARA, A; KUWANO, H
1983. "MICROBIAL HYDROXYLATION OF ML-236B (COMPACTIN) AND MONACOLIN-K (MB-530B)",
JOURNAL OF ANTIBIOTICS, 36 (5) : 604-607.

当該論文に先行している従来の技術の説明*SERIZAWA, N; NAKAGAWA, K; TSUJITA, Y; TERAHARA, A; KUWANO, H
1983. "3-ALPHA-HYDROXY-ML-236B (3-ALPHA-HYDROXYCOMPACTIN), MICROBIAL
TRANSFORMATION PRODUCT OF ML-236B (COMPACTIN)", Journal of Antibiotics, 36 (5) : 608-610.

当該論文に先行している従来の技術の説明*SERIZAWA, N; SERIZAWA, S; NAKAGAWA, K; FURUYA, K; OKAZAKI, T; TERAHARA, A
当該論文に先行している従1983. "MICROBIAL HYDROXYLATION OF ML-236B (COMPACTIN) - STUDIES ON MICROORGANISMS
来の技術の説明CAPABLE OF 3-BETA-HYDROXYLATION OF ML-236B", Journal of Antibiotics, 36 (7) : 887-891.

*

SERIZAWA, N; NAKAGAWA, K; TSUJITA, Y; TERAHARA, A; KUWANO, H; TANAKA, M
1983. "6-ALPHA-HYDROXY-ISO-ML-236B (6-ALPHA-HYDROXY-ISO-COMPACTIN) AND ML-236A,
MICROBIAL TRANSFORMATION PRODUCTS OF ML-236B", Journal of Antibiotics, 36 (7) : 918-920.

*

*

*

*

*

当該論文に先行している従来の技術の説明SHIMADA, Y; TANZAWA, K; KURODA, M; TSUJITA, Y; ARAI, M; WATANABE, Y
1981. "BIOCHEMICAL-CHARACTERIZATION OF SKIN FIBROBLASTS DERIVED FROM WHHL-RABBIT, その他具体的に (非臨床試
A NOTABLE ANIMAL-MODEL FOR FAMILIAL HYPERCHOLESTEROLEMIA", EUROPEAN JOURNAL OF
験の動向)
BIOCHEMISTRY, 118 (3) : 557-564.

SPADY DK1983. (unknown), J Lipid Res, 24 : 305

当該論文に先行している従来の技術の説明TANZAWA, K; SHIMADA, Y; KURODA, M; TSUJITA, Y; ARAI, M; WATANABE, H
1980. "WHHL-RABBIT - A LOW-DENSITY LIPOPROTEIN RECEPTOR-DEFICIENT ANIMAL-MODELFOR FAMILIAL HYPERCHOLESTEROLEMIA", FEBS LETTERS, 118 (1) : 81-84.

当該論文に先行している従来の技術の説明TSUJITA, Y; KURODA, M; TANZAWA, K; KITANO, N; ENDO, A
1979. "HYPOLIPIDEMIC EFFECTS IN DOGS OF ML-236B, A COMPETITIVE INHIBITOR OF 3HYDROXY-3-METHYLGLUTARYL COENZYME A REDUCTASE", ATHEROSCLEROSIS, 32 (3) : 307-313.

当該論文に先行している従来の技術の説明TURLEY, SD; ANDERSEN, JM; DIETSCHY, JM
当該論文に先行している従1981. "RATES OF STEROL SYNTHESIS AND UPTAKE IN THE MAJOR ORGANS OF THE RAT INVIVO",
来の技術の説明Journal of Lipid Research, 22 (4) : 551-569.

**

WATANABE, Y; ITO, T; SAEKI, M; KURODA, M; TANZAWA, K; MOCHIZUKI, M; TSUJITA, Y; ARAI, M
1981. "HYPOLIPIDEMIC EFFECTS OF CS-500 (ML-236B) IN WHHL-RABBIT, A HERITABLE ANIMALMODEL FOR HYPERLIPIDEMIA", ATHEROSCLEROSIS, 38 (1-2) : 27-31.

当該論文に先行している従来の技術の説明 (WHHL
rabbit)*WATANABE Y
1978. "(unknown)", 96 : 197.

当該論文に先行している従来の技術の説明 (WHHL
rabbit)

ZAK, B
1957. "SIMPLE RAPID MICROTECHNIC FOR SERUM TOTAL CHOLESTEROL", AMERICAN JOURNAL
OF CLINICAL PATHOLOGY, 27 (5) : 583-588.

当該論文に先行している従来の技術の説明36

A3.3 基本特許の前方引用分析 (US4346227)-

年次被引用数推移

基本特許は 2013 年までに 386 回, 米国特許からは合計 260 回特許からの引用が行われている. 特徴として, 特許保護期間が終了した 2000 年代前半に引用する特許数が増加している. 特に 2004 年には 33 回 (うちアメリカ特許は 16), 2006 年には 44 回 (うちアメリカ特許は 31 回), 2008 年には 33 回 (うちアメリカ特許は 16) それぞれ引用されている.米国以外の特許では, ヨーロッパ特許, PCT 出願特許などが大勢を占める.

50
45
40
35
30
25
20
15
10
5

1980
1982
1984
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013

0

総特許数

-

37

アメリカ特許数-

主な引用元組織 (全期間)

基本特許を引用する主な組織を以下に示す。プラバスタチンを販売したブリストル・マイ
ヤーズ・スクイブ、競合品であるロバスタチンおよびシンバスタチンを開発したメルクが数多く引用していることが確認できる。また、ジェネリック医薬品の販売メーカーである
TEVA PHARM, Phenomix Corporation などの企業が複数回引用していることも特筆すべき点である。

このうち, TEVA PHARM IND LTD は本基本特許をプラバスタチンの生産方法に関連する特許に数多く引用している. その後, TEVA PHARM IND LTD はプラバスタチンの後発薬として, 2002 年よりプラバスタチン(ベルギー, カナダ, ドイツ, スペイン, スイス, イギリス), 2003 年より日本(製品名 アルセチン;Alsetin) を販売しているlxxv. 2006 年には米国
で FDA 承認を最初に取得した.

引用元組織

種別

BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

製薬

104

TEVA PHARM IND LTD

ジェネリック33

MERCK & CO INC

製薬

26

SANKYO CO LTD

製薬

16

G.D. SEARLE LLC

製薬

15

BIOGAL GYOGYSZERGYAR RT

バイオ

11

KOWA CO LTD

製薬

9

NOVARTIS AG製薬

9JANSSEN PHARM NV

バイオ

8

BAYER SCHERING PHARMA AG

製薬

7

BRIGHAM & WOMENS HOSPITAL INC

研究機関

7

KERI V個人

7

KYOWA HAKKO BIO CO. LTD.

バイオ7

PHENOMIX CORPORATION

ジェネリック7

SCHERING AG

個人

7

38

件数

-

主な引用元組織の推移(全期間[累積])基本特許を引用する主な組織の変遷を以下の図に示す. 大別して, (1) 第一世代スタチンの開発者であるメルクおよび三共が大勢を占めた 1980 年代, (2) G.D. Searle 社やプラバスタ
チンのライセンス先である Squibb & Sons および他の製薬企業が特許の引用を開始した
1990 年代初頭, (3) (2) に加え, TEVA Pharmaceuticals などのジェネリック薬メーカー,
Janssen Pharmaceutica などのバイオ医薬品企業が引用を開始した 2000 年代初頭に区別できる. 1980 年代初頭は、第一世代のスタチンを開発していたメルクまたは三共のみが当
該特許を引用していた。その後, 1992 年ごろより他社による引用が増加し始める. 主な企業
として, ブリストル・マイヤーズ・スクイブ(Squibb & Sons を含む), TEVA Pharmaceuticalsなどが挙げられる. ブリストル・マイヤーズ・スクイブは 1988 年より特許引用を開始し,2005 年には 7 件特許出願している. 三共からのライセンス供与がその研究開発の契機になったと考えられる. 同様に, TEVA Pharmaceuticals は 1999 年より特許の引用を開始し,2004 年に 10 件もの特許出願を行っている.
100%

SCHERING AG
PHENOMIX CORPORATION

90%

KYOWA HAKKO BIO CO. LTD.

80%

KERI V

BRIGHAM & WOMENSHOSPITAL INC
BAYER SCHERING PHARMA AG

70%

60%

JANSSEN PHARM NV

50%

NOVARTIS AG

40%

KOWA CO LTD
BIOGAL GYOGYSZERGYAR RT

30%
G.D. SEARLE LLC

20%

SANKYO CO LTDMERCK & CO INC

10%TEVA PHARM IND LTD

0%

BRISTOL-MYERS SQUIBBCOMPANY

39

A3.4 基本論文の前方引用分析 (Tsujita et al. 1986)

年次被引用数推移

基礎論文の年ごとの被引用数推移を示す.本論文は, 2014 年までに通算 358 回引用されている.プラバスタチンが 1989 年に日本で発売された翌年の 1990 年に被引用数 44 回と引用数のピークを迎えている.

被引用数 358 回のうち, 第一著者である辻田による自己引用数は 16 回, 黒田による引用数は 6 回, 神戸大渡辺による引用数は 5 回である.

50
45
40

35
30
25
20
15
10
5
0

1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013

-

40

-

主な引用組織 (全期間)

基本論文の主な引用先を組織ごとに示す。三共が 42 本, ブリストル・マイヤーズ・スクイ
ブおよびメルクが 13 本と, 初期のスタチン研究開発に関わった企業が多く引用していることが確認できる.基本特許とは異なり, ジェネリック企業による複数回の引用は確認できない.また, 神戸大, 東北大, 東大およびミラン大などが複数回引用している.

引用元組織

件数

Sankyo Co Ltd

42

BRISTOL MYERS SQUIBB PHARMACEUT RES INST

13

MERCK SHARP & DOHME LTD

13

SMITHKLINE BEECHAM PHARMACEUT

10

Kobe Univ

9

Tohoku Univ

8

Univ Milan8

HYOGO MED CTR ADULTS

7

Univ Tokyo

7

Hokkaido Coll Pharm

6

MED CTR

6

Nissan Chem Ind Co Ltd

6

Taiho Pharmaceutical Co Ltd

6

TNO

6

UNIV UTRECHT

6WARNER LAMBERT PARKE DAVIS

6Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd

6

41

-

引用先分類 (subject category; 全期間)

基本論文の主な引用先をリサーチエリアごとに分類した表を以下に示す。
“Pharmacology & Pharmacy”, “Biochemistry & Molecular Biology” などの分野で多く引用されていることが確認できる. また, スタチンの主な対象疾患である心筋梗塞に関連する “Cardiovascular System & Cardiology” 分野での引用数も 55 本と比較的多い.

No

リサーチエリア

論文数

1 Pharmacology & Pharmacy

144

2 Biochemistry & Molecular Biology

61

3 Cardiovascular System & Cardiology

55

4 Chemistry32

5 Biophysics

24

6 General & Internal Medicine

20

7 Endocrinology & Metabolism

19

8 Biotechnology & Applied Microbiology

18

9 Research & Experimental Medicine

18

10 Toxicology

15

11 Oncology

912 Hematology

8

13 Immunology

8

14 Microbiology

8

15 Cell Biology

7

16 Nutrition & Dietetics

5

17 Gastroenterology & Hepatology

4

18 Genetics & Heredity

4

19 Ophthalmology

4

20 Pathology

4

21 Science & Technology - Other Topics

4

42

-

22 Food Science & Technology

2

23 Geriatrics & Gerontology

2

24 Life Sciences & Biomedicine - Other Topics

2

25 Medical Laboratory Technology

2

主な引用元組織の推移(全期間[累積])基礎論文を引用する主な組織の引用数の推移を求めた. プラバスタチンの開発を主導していた三共は 1980 年代後半から 90 年代前半にかけて、当該基礎論文を積極的に参照していたことが確認できる。一方、メルクも同時期に積極的に当該論文を引用している. 両者の引用の伸びは 1990 年代の中頃より停滞するが, 代わって東京大, ミラン大などの研究機関が論文数を増加させている.
100
90
80
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10

43

2013

2012

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Univ MilanTNO
MED CTR
Hokkaido Coll Pharm
Univ Tokyo
MERCK SHARP & DOHME LTD
Kobe Univ
HYOGO MED CTR ADULTS
BRISTOL MYERS SQUIBB PHARMACEUT RES INST
Sankyo Co Ltd

2010

2009

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1990

1989

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試験形式(http://www.weblio.jp/content/%E3%82%AA%E3%83%BC%E3%83%97%E3%83%B3%E
8%A9%A6%E9%A8%93, [2014.09.21 閲覧])xxxviii

効果を判定しようとする薬と偽薬または，対照薬を被検者に無作為に与え，また効きめを判断する医師にもいずれの薬であるかを伏せて使用させてテストする形式(http://www.weblio.jp/content/%E4%BA%8C%E9%87%8D%E7%9B%B2%E6%A4%9C%
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方 シンバスタチン錠 リポバス錠
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HMG-CoA 還元酵素阻害剤 高脂血症治療剤 日本薬局方

アルセチン錠 5 アルセチン錠 1051