第1回 関西公立私立医科大学・医学部連合シンポジウム 2017年2月6日(月)、大阪大学中之島センター

奈良医大の先端研究
新キャンパス（教育、研究、看護部門移転）→（最新の研究環境）南阪奈道路から全国高速道路網へ（大阪中心部に45分の利便性）

近鉄新駅現キャンパス（臨床部門、附属病院は現地で再整備）（近鉄の新駅と直結した最新の医療設備）

奈良県立医科大学 理事長・学長
細井裕司

本日の話題3つ

1．血液学
2．IVR

3．MBT

血液学1
備蓄・緊急投与が可能な人工赤血球製剤の実用化を目指す研究
国立研究開発法人 日本医療研究開発機構(AMED)
臨床研究・治験推進研究事業(15Elk0201034h0001, 16lk0201034h0002)

研究開発代表者酒井 宏水
奈良県立医科大学医学部 化学教室

血液成分の役割分担と代替物
分 画

成分 (役割)

血漿蛋白
血漿成分(55 vol%)

電解質
低分子

血球成分
(45 vol%)

代替物

アルブミン
(循環血液量の維持)

代用血漿剤(デキストラン, ヒドロキシエチルス
ターチ, 遺伝子組換えアルブミン)

グロブリン (免疫抗体)

抗生物質
人工免疫グロブリン

フィブリノゲン
凝固因子

フィブリン接着剤
遺伝子組換え凝固因子
第8因子代替 バイスペシフィック抗体
ACE910(emicizumab)

Na+, K+, Ca2+, Mg2+,Cl-, HCO3-, HPO42-,

電解質輸液

ビタミン類、アミノ酸、 栄養輸液
糖類、脂質など(アミノ酸、トリグリセリド、糖類)

血小板

人工血小板

白血球

(抗生物質で対処)

赤血球

人工赤血球 (ヘモグロビン ベシクル)
赤血球の酸素運搬機能を代替

ヘモグロビン ベシクル： ナマモノ から 物質 への 変換(非使用赤血球の有効活用)
献血-輸血システムの課題
1) 感染の可能性(HIV, HCV..)☞ Window Periodの問題
2) 血液型不一致
3) 保存期間が僅か３週間
4) 非常時の供給に不安
5) 少子高齢化の影響

250 nm5 nm

高純度精製Hb(加熱処理 / ナノフィルトレーション)
血液型物質なし
感染源なし

NAT検査済み

非使用赤血球[Hb] = 42 g/dL

人工赤血球
Hb小胞体
脂質膜で被覆人工赤血球の利点
1) 血液型なし
2) 感染源なし
3) 室温で２年間保存
4) 血液適合性
5) 高い酸素運搬機能
6) 蓄積性なし
7) 小粒子径分子集合化学、高分子化学を基盤に 本製剤を開発してきた。Protein Expr Purif 1993; Biotechnol Progr 1996; J Biochem 2002;
Langmuir 2007; Bioconjugate Chem 1997, 2000, 2004, 2009; J Pharm Sci 2004; Biomaterials 2004; J Biol Chem 2008;
J Phys Chem B 2009; Biomacromolecules 2009; 特許第3,466,516; 特許第4,763,265; 特許第5,020,525; USP 6,864,094; USP 7,417,118,
PCT/JP2012/059233, JP2016-040494

本製剤は輸血の問題点を解決でき、輸血治療を補完する技術となる。
また、輸血では対応の出来ない疾患や、外科的治療、Unmet Medical Needs にも酸素治療薬、CO治療薬として応用ができる。

人工赤血球製剤(Hb-V)の輸血代替としての機能 (抜粋)
ラット・循環血液量の90%をHb-V/HSA(アルブミン)で交換した。
全例生存したのに対し、対照のHSA群は死亡。

ラット・循環血液量の50%を脱血後、Hb-V/HSAで蘇生した。
血液を投与した場合と同等の蘇生効果を示した。

Blood pressure (mmHg)

10060
*40**

20

Cardiac output
26040
HbV/rHSA
Shed blood

201rHSA
Ringer’s

0Interval 0for 1hr

1243
Time after infusion (hr)**6Hb-V/HSA
Shed blood

400 1 3 6 1 3 7 14Shockday
hr

20Baseline
Shock0 1 3 6 1 3 7 14day
hr100

Body weight

15

Hb-V/rHSA

10ALT
80

Shed blood560
40200B

1243Interval 0for 1hr
Time after infusion (hr)

*

200

*

8

ビーグル犬・循環血液量の40%脱血、Hb-V/HSAで蘇生した。
その後1年間生存し、体重の増加が見られた。

Body weight (kg)

Mean arterial pressure

CO (L/min)

MAP (mmHg)

80*0

ビーグル犬・循環血液量の50%を脱血後、Hb-V/rHSAで蘇生した。
血液を投与した場合と同等の蘇生効果を示した。
Infusion

Lactate (mM)80

Lactate**10Baseline

100

12Blood pressure

ALT (IU/L)

Blood pressure (%)

Renal cortical O2 tension (%)

12013714285684168365

B

days after resuscitation

Sakai et al., Bioconjugate Chem. 8, 23 (1997); Sakai et al., Schock 31, 192 (2009)
Sakai et al., Crit Care Med. 32, 539 (2004)
Yamamoto et al., Artif. Cells Blood Substitutes Biotechnol. 40, 179 (2012)
Ikeda et al., In: Hemoglobin-based oxygen carriers (Kim & Greenburg Eds.) Springer, Chapter 28 (2013)

13714285684168

days after resuscitation365

人工赤血球製剤(Hb-V)の新しい使用法 (抜粋)
妊娠中毒症モデルラットの狭窄した胎盤の血管を微小なHb-Vが流れることにより、胎盤・胎仔の酸素化が改善した。胎仔はRosa26-lucラットで、酸素化により生物発光が増大している。

マウス小腸を2時間37℃にてHb-Vで灌流。蠕動運動を維持した。
ラット切断下肢をHb-Vで6時間灌流後に再接着、機能回復した。臓器保存液としての可能性を示唆する。

担がんモデルマウスへのHb-V投与と放射線照射により、腫瘍増殖を抑制した。EPR効果によるHb-Vの拡散がみられた。

DSS誘発マウス潰瘍性大腸炎にCO結合Hb-Vを投与し、炎症を軽減させた。DDS: dextran sulfate sodium

1.2
1200

Estimated tumor weight (mg)Disease activity index (DAI)

1.4
1400

Tumor weight (g)重症 10saline(n=7)
SalineHbV(n=7)
Hb-V
metHb-V
metHbV(n=7)
Hb-V(low P50)
lowP50HbV(n=7)
No
irrad. (saline)
noradsaline(n=5)
No
irrad.(n=5)(Hb-V)
noradHbV

1.6
1600

1.0
1000
0.8
800
0.6
600
0.44000.220000

10101212141618202224
141618202224
Days post tumor implantation
Days post tumor implantation

26262828

軽症

9876543210

Control
SalineCO-HbVHbV

HE staining

1.8
1800

Control

DSS+CO-HbV

DSS+Saline

DSS+HbV

0 1 2 3 4 5 6 7
day

Li, Ohta et al., Sci. Rep. 5, 15271 (2015); Araki et al., Transplantation 99, 687-692 (2015)
Verdu et al., Am, J. Physiol. 295, G664-G670 (2008); Nagao et al. J. Control. Release 234, 49-58 (2016)
Yamamoto et al. J. Surg. Res. 151, 48-54 (2009)

人工赤血球の有効性と安全性に関する動物実験
非GLP

有効性に関す
る
研
究

非GLP

安
全性に関す
る
研
究

123456789101112131415161718

ラット90%交換輸血
ラット50%出血性ショック蘇生
ウサギ40%出血性ショック(反復出血)蘇生
ビーグル犬50%出血性ショック蘇生
ラット体外循環(人工心肺)充填液
ラット制御不能出血モデル蘇生
ラット挫滅症候群蘇生
ラット40%出血性ショック, 1年保存HbVで蘇生
ラット脳梗塞モデル
マウス摘出小腸灌流
ハムスター有茎皮弁虚血部位酸素化
マウス担がんモデルラット切断下肢灌流モデル
ラット妊娠中毒症モデル
ラット50%出血性ショック蘇生
ラット肺線維症モデル
マウス潰瘍性大腸炎モデル
マウス膵炎モデル

血圧維持、赤血球と同等の酸素運搬
出血性ショック蘇生に有効サイトカイン過剰産生の抑制
中型動物での大量・急速蘇生
高次脳機能を改善
生存時間の延長サイトカイン産生の一部抑制
輸血関連肺障害を低減
梗塞巣の拡大を抑制
37℃, 2hr灌流で組織構造を維持
側副経路を経由した酸素輸送を確認
腫瘍重量の減少
8時間灌流後に再接着
胎児への酸素供給増による体重増
CO体投与による再灌流障害の低減
CO体投与による抗炎症効果
CO体投与による抗炎症効果
CO体投与による抗炎症効果

12ラット投与、ブタ投与、ヒト血液混合 血液適合性
ラット単回投与、40%血液希釈 一般毒性

血小板, 補体, キニン系活性なし

3ラット反復投与 代謝系 (10 mL/kg/日 x 14日間)

45

ラット脳内出血モデル
ラット、マウス、ウサギ体内動態

6ラット肝臓疾患モデル体内動態

78910111213

ラット免疫系に与える影響とその機序の解析
ラット摘出肝 微小循環動態
ハムスター皮下微小循環動態
ビーグル犬40%出血性ショック蘇生長期生存
カニクイザル単回投与 一般毒性
ラット妊娠モデル単回投与 一般毒性
ラット高脂血症モデル単回投与 一般毒性

発表論文
ASAIO J 1998, Bioconjugate Chem 1997
Crit Care Med 2004, Shock 2009ASAIO J 2004
ACBSB 2012
Circulation 2003
Shock 2012
12-ISBS, 2009
PLos One 2016
Neurosci Lett 2007
Am J Physiol Gastrointest Liver 2008
Crit Care Med 2007
J Surg Res 2009
Transplantation 2015
Scientific Reports 2015
Shock 2009
Biomaterials 2014
J Control Release 2016
Int J Nanomedicine 2016

BBA 2008, ACBSB 2007, JBMR 2012
血液学的、血液生化学検査、組織病理 Biomaterials 2004, Am J Pathol 2001,Transfusion 2006に不可逆的変化は無し
循環血液量の2.5倍を投与、肝臓脾臓 JPET 2004の一過性肥大、J Biomed Mater Res 2009
脳組織修復過程に影響なし
代謝過程の解明、蓄積性なし、ヒトでは JPET 2004, DMD 2009
J Control Release 2009
半減期が約3日と予測
肝臓疾患がある場合もHb小胞体の成 Toxicol Appl Pharmacol 2010,
J Pharm Sci 2011分は支障無く代謝・排泄される
JPET 2011
脾臓の細胞性免疫を一時的に抑制
J Clin Invest 1998
類洞血管の収縮なし
Am J Physiol Heart 2000, 2002, 2005
血管収縮・血圧亢進なし
12-ISBS, 2009
1年間、臓器障害・成長阻害なし
J Drug Metab Toxicol 2013
安全性の確認Life Sci 2012
安全性の確認、胎盤の通過は無い
Biol Pharm Bull 2015
安全性の確認、代謝過程に支障なし

本研究の最大の問題点は製薬企業パートナーが見つかっていないこと
この機会にぜひ、ご興味のある企業はご連絡をいただけましたら幸いです。（酒井教授）
アカデミア中心の研究組織をつくり先見的研究を進めるとともに、製剤製造受託企業、GLP非臨床試験受託企業と緊密に連絡をとりながら進め、医師主導の臨床治験への橋渡しを目指しています。

血液学2

New England Journal of Medicine に奈良医大小児科の論文が掲載

日本人のみで行った研究の成果がfull Paperとしてこの英文誌に掲載されるのは、過去5年間で1編のみ、この3年間はゼロで4年ぶりの快挙

IVRInterventional Radiology＝画像下治療 画像ガイド下にカテーテルや細い針を用いて体の奥にある臓器や血管の治療ができる。
 患者さんの体への負担が圧倒的に少ない低侵襲治療。
 画像やデバイスなどの医療技術の進歩に伴い、近年急速に発展している。
奈良医大IVRセンター
血管造影装置、CT、超音波装置を完備

放射線医学教室 教授
IVRセンター長
吉川公彦

IVRの歴史1985 本邦へIVRを導入(故打田日出夫教授,肝臓癌に対するTACE)
1987 胆管ステント (本邦初)1989 腸骨動脈ステント (本邦初)1990 IVR国際学会開催（大会長 故打田日出夫教授）
故打田日出夫

吉川公彦

1997 大動脈ステントグラフト開始

2003 Zenith大動脈ステントグラフト導入（本邦初保険適応あ、吉川公彦教授）

2010 薬剤溶出性ステント国際共同治験

2015 IVRセンター開設
センター長 吉川公彦
(放射線科教授、 IVR学会副理事長)

腹部大動脈瘤に対する枝付ステントグラフト
腎動脈の血流を温存しながら腹部大動脈瘤に対してステントグラフトを留置する特殊な治療法

大動脈ステントグラフト

大動脈弓部に大きな内膜の欠損があり、同部を閉塞させるためにまずステントグラフトを留置し、さらに上腸間膜動脈に直接ステントを留置し、解離した内膜を押さえつけ、良好な血流を回復した

ステント留置前

留置後

上腸間膜動脈の血流は著明に改善している従来のステント治療の欠点• ステントは金属–炎症を引き起こす•治療後に再狭窄を来す–血栓性がある

【奈良医大の研究】バイオステントステント

フィブリンゲル、平滑筋細胞

内皮細胞

ステント内面に内皮細胞を有したステントの開発

MBT （Medicine-Based Town, 配布資料参照
医学を基礎とするまちづくり）

これまでの動き2012年〜2014年

医師・医学者・看護師の力を用いた・少子高齢社会のまちづくり・産業創生・地方創生

奈良県立医科大学・早稲田大学によるMBT共同研究を実施
2014年 1月 MBT（医学を基礎とするまちづくり）の書籍を出版
2014年 5月 MBTを含むまちづくりが内閣官房地域活性化統合事務局、内閣府地域活性化推進室による地域活性化モデルケースに選定
2015年 3月 奈良県と橿原市がまちづくりに関する包括協定を締結
2015年 3月 国が橿原市の地域再生計画を認定
2015年 5月 橿原市が奈良県立医科大学を地域再生推進法人に認定
2015年 6月 橿原市と奈良県立医科大学が包括協定を締結
2015年 6月 MBT関連事業への補助金交付（経産省関係）
2015年 7月 MBT関連事業への事業委託（総務省関係）
2015年 9月 MBT関連事業への調査委託（総務省関係）
2015年 10月 早稲田大学「医学を基礎とするまちづくり」研究所設立
2015年 12月 MBTコンソーシアム研究会設立
2016年 1月 MBTコンソーシアム研究会設立記念シンポジウム（奈良県橿原市橿原神宮会館・養正殿）開催
2016年 4月 一般社団法人MBTコンソーシアム設立
2016年 6月 奈良県立医科大学
MBT(医学を基礎とするまちづくり)研究所設立
2016年11月 「医学を基礎とするまちづくり(MBT)コロキウム」（早稲田大学大隈講堂・リーガロイヤルホテル東京）開催予定
2017年4月
奈良県立医科大学大学院に「MBT学」開講予定

奈良県立医科大学・早稲田大学・(一社)MBTコンソーシアム

奈良医大周辺まちづくり－ＭＢＴ（医学を基礎とするまちづくり）－

国 まち・ひと・しごと創生
奈良県
奈良県・総合戦略

早稲田大学

中期目標
中期計画

奈良県立医大包括協定

橿原市・[平成27年3月締結]
総合戦略

包括協定[平成27年6月締結]
地域再生推進法人

MBTコンソーシアム（民間）金融機関・民間企業の活力の導入（発足9ヵ月で約80社参加）

指定

内閣府
地域活性化
モデルケース[平成26年5月採択]

橿原市 地域再生計画[平成27年3月認定]

連携・協力
地域住民との連携（今井町等）

MBT研究組織
奈良県立医科大学
MBT（医学を基礎とするまちづくり）研究所

早稲田大学
MBT（医学を基礎とするまちづくり）研究所

研究所長

研究所長

細井裕司 （学長）

研究所員
細川洋治 （研究教授）
梅田智広 （研究教授）
仲川孝彦 （研究教授）
遊佐敏彦 （助教）後藤 春彦（理工学術院教授）

研究所員
有賀 隆（理工学術院教授）
中川 義英（理工学術院教授）
森本 章倫（理工学術院教授）
山村 崇（理工学術院助教）
卯月 盛夫（社会科学総合学術院教授）
早田 宰（社会科学総合学術院教授）

MBTコンソーシアム研究会設立記念シンポジウム（第1部講演会）
全国から企業等293社・団体（536名）と奈良医大から96名、合計632名がMBTシンポジウムに参加 （2016年1月21日 奈良県橿原市）

MBTコンソーシアム研究会設立記念シンポジウム（第2部交流・相談会）
69名の医学部教授（一部代理を含む）と企業人338名参加

壁際に教授が並んで医学的知見に基づく相談対応を行った。
隣の立食会場でも名刺交換が行われた。
2016年1月21日（奈良県橿原市）

医学を基礎とするまちづくり（MBT）コロキウム 2016年11月14日東京開催

日本経済新聞 2016年11月4日朝刊、10月23日朝刊、10月21日夕刊

MBTコロキウムの後援：内閣府など6つの省庁、NHKなどマスコミ、関西経済同友会など経済団体、産業技術総合研究所など研究機関、日本都市計画学会、日本老年医学会など学術団体等、35団体

医学を基礎とするまちづくり（MBT)コロキウム 第1部 MBTの最先端

2016年11月14日 早稲田大学大隈記念講堂

医学を基礎とするまちづくり（MBT)コロキウム 第1部 MBTの最先端

2016年11月14日 早稲田大学大隈記念講堂

医学を基礎とするまちづくり（MBT)コロキウム 第2部
新産業創生のための企業と医師との交流相談会

田中滋

73名の奈良医大教授による相談会 2016年11月14日 リーガロイヤルホテル東京にて「教授陣と企業の個別意見交換会」参加教授（奈良県立医科大学）（2017年2月6日）
１．川口昌彦 麻酔科学教授、学長補佐（地域連携、大学連携担当）
・専門分野：周術期管理、集中治療、ペインクリニック、緩和医療
・（産学官連携キーワード）
生体モニターの開発と応用、病院の快適環境（照明、音、映像、においなど）、終末期医療や患者回復に向けた運動、栄養、睡眠、疼痛管理などのツールの開発と効果検証。
２．梅田智広 MBT研究所教授
・専門分野：生体材料学・生体情報学・健康管理システム・見守りシステムなど
・（産学官連携キーワード）
健康管理システム、生体情報（バイタルサイン）、センサ、健康状態の数値化、リスク予測（ビックデータ解析含）、ロコモ対策、巧緻運動評価、見守りシステム、生体材料
３．細川洋治 MBT研究所教授
・専門分野：科学技術政策、中国科学技術、核燃料サイクル
・ （産学官連携キーワード）
各省庁の政策、産学連携研究補助全般、企業とのマッチング奈良医大参加教授等（2017年2月6日）
車谷 典男 （疫学・予防医学）理事・医学部長
古家 仁（麻酔科学） 理事・附属病院長
吉川 公彦 放射線医学 教授
田中 康仁 整形外科学 教授
藤本 清秀 泌尿器科学 教授
川口 昌彦 麻酔科学教授
松田 明子 基礎看護学 教授
笠原 正登 臨床研究センター 病院教授・研究教授
友田 恒一 医療安全室 室長・病院教授
細川 洋治 ＭＢＴ研究所 研究教授
梅田 智広 ＭＢＴ研究所 研究教授
周藤 俊治 地域医療学 准教授
城戸 顕
リハビリテーション科 講師
秦野 修
疫学・予防医学講師
遊佐 敏彦 ＭＢＴ研究所 講師
冨岡 公子 県民健康増進支援センター 特任講師

奈良の大仏

ご清聴ありがとうございました。
細井裕司