生産と技術

第66巻第１号（2014）

G タンパク質共役型受容体間の相互作用によるシナプス伝達の制御
若上 窪 裕 二＊

者

Bi-directional regulation of synaptic transmission
through inter-GPCR interplay
Key Words：G-protein-coupled receptor, synaptic plasticity

１．はじめに２．細胞と GPCR

本誌に執筆の機会を頂くにあたり、この場をお借

細胞は生物の構造および機能的な単位であり、動りして私の研究について紹介させて頂こうと思う。

物細胞の内外は細胞膜という脂質二重層構造によっ

私は大阪大学大学院生命機能研究科に入学し、小倉て隔てられている。細胞膜を構成するリン脂質は、

明彦教授（大阪大・院・生命機能）と狩野方伸教授

疎水基と親水基を持つ分子である。そのため、生体（東京大・院・医）のご指導の下で中枢神経の神経内の様な極性を持つ液体の中では、疎水基を内側に伝達をテーマとして研究を進めてきた。本稿では博する形で脂質二重膜を形成する（図 1）。細胞膜は士論文研究から現在まで取り組んでいる G タンパ

細胞の内外を隔てているだけの構造体ではなく、特ク質共役型受容体（GPCR）同士の相互作用が神経定の分子を透過させるチャネルや輸送体、細胞外の機能に与える作用について概説したい。生命科学を刺激を受け取る受容体などが埋め込まれている。受専門とされていない読者の方にはとっつきにくい話

容体とはホルモン、神経伝達物質、および栄養因子

題かもしれないが、お付き合い頂ければと思う。などの特定の物質（リガンド）と結合し細胞内の反図1細胞と細胞膜応を惹起するタンパク質である。受容体は細胞内応＊

Yuji KAMIKUBO
1979年8月生
大阪大学大学院 生命機能研究科修了（2008年）
現在、順天堂大学 医学部 薬理学講座助教 博士（理学） 神経生理・薬理学
TEL：03-5802-1035
FAX：03-5802-0419
E-mail：ykamiku@juntendo.ac.jp

答の開始の仕方によって様々なタイプに分類され、同じリガンドに対しても複数種の受容体が存在することは珍しくない。リガンドの結合によって活性化し、イオンを透過させるものをイオンチャネル型受容体と呼ぶ。どのイオンを透過させるかはイオンチ
ャネルの特性によって異なる。一方、細胞内シグナ
ル伝達に三量体Ｇタンパク質というタンパク質複合体を介するものを GPCR と呼ぶ。GPCR は細胞膜− 36 −

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を 7 回貫通する共通構造を持ち、細胞外部分にはリ一般的であり、電気シナプスはごく限られている。

ガンドと結合する部位、細胞内領域には三量体 G

化学シナプスではシグナルの送り手（プレシナプス）タンパク質と結合する部位を持つ。GPCR はリガンと受け手（ポストシナプス）が、ごく狭い隙間（シドと結合し活性化すると立体構造が変化し、結合しナプス間隙）を空けて向かいあっている。神経伝達ている三量体 G タンパク質を活性化して細胞内に物質はプレシナプスにあるシナプス小胞という膜構シグナルを伝える（図 2）。GPCR と結合する三量造体に隔離・貯蔵されている。プレシナプスに電気体 G タンパク質は大きく分けて 3 種類に分類され、シグナルが到達すると、神経伝達物質がシナプス小それぞれ異なった細胞応答を引き起こす (1)。三量胞からシナプス間隙へと放出される。放出されシナ体 G タンパク質以降のシグナル伝達は多岐に亘るが、プス間隙を拡散した神経伝達物質がポストシナプス

教科書レベルにおいては [ リガンド ] − [ 受容体 ]の受容体に結合する事で、シナプス後部の神経細胞− [ 三量体 G タンパク質シグナル ] の関係は直線的へと情報が伝達される（図 3）。シナプス間での情に表現される事が多い。しかしながら、近年、別種報伝達の効率は一定ではなく、活動履歴などに応じの GPCR 同士が受容体レベルで相互作用する事がて変化する。この様な変化をシナプス可塑性といい、示されている。例えば、アドレナリン受容体とオピ記憶や学習に重要な役割を果たすと考えられている。

オイド受容体が相互作用しあい、シグナル伝達を制記憶にはその保持時間が数秒から数分程度の短期記御することが知られている。この様な GPCR 同士

憶と数時間以上保持される長期記憶（数時間から数の相互作用は多くの受容体で報告されており、創薬日の記憶と数年から一生涯続く記憶は別物であるかのターゲットとして注目されている (2)。

もしれない）がある。それと対応するように、シナプス可塑性にも持続時間が数分以下の短期可塑性と数十分以上続く長期可塑性が存在することが知られている。シナプス可塑性と記憶については、小倉明彦博士と冨永恵子博士の共著である「記憶の細胞生物学」（朝倉出版）に詳しい。

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図 2 G タンパク質共役型受容体（GPCR）

３．神経伝達と GPCR
脳は情報処理と情報伝達に特化した細胞である神経細胞を素子とする巨大なネットワークである。神経細胞内における情報伝達は、電気的な信号によっ図 3 シナプスて伝達される。神経細胞間の情報伝達はシナプスと呼ばれる場で行われる。シナプスでの神経情報の伝神経伝達物質は神経細胞を興奮させ活動させる興達は化学物質（神経伝達物質）を介した化学シナプ

奮性伝達物質と神経の活動を抑制する抑制性伝達物

スと、電気的な信号を伝える電気シナプスの 2 つに質の 2 つに大別することができる。中枢神経系は興大別される。中枢神経系においては化学シナプスが奮性の伝達物質として主にグルタミン酸を用い、抑− 37 −

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制性の伝達物質として主にガンマ・アミノ酪酸（G-体形成とシグナル伝達の制御は今後創薬のターゲッ

ABA）を用いている。グルタミン酸および GABAトとなると考えられ、注目されている。の受容体には、それぞれイオンチャネル型と GPCR型の両方が存在する。一方でドパミンやアドレナリ

５．最後にンといった神経伝達物質の受容体は GPCR 型しか私は上記のような神経系における GPCR の相互発見されていない。中枢神経系の神経細胞には様々作用以外に、神経組織を長期間培養する系を用いて、な GPCR を発現しているが、シナプス伝達や神経アルツハイマー病と関わりの深いアミロイドβの産の興奮性を調節していることが多く、様々な疾患に生機構にも注目し研究を進めている。研究結果につ関与している。

いては別の機会に執筆させて頂ければと思う。
最後に、私が所属している日本生理学会の若手の４．GPCR 相互作用とシナプス伝達の制御会の活動を紹介させて頂きたい。日本生理学会若手

神経細胞に発現する GPCR において、異種のの会は生理学を志す若手研究者、大学院生、学部学GPCR 同士の相互作用が報告されているが、その生生の集まりで、メーリング・リストには 500 名近く理的な意義が未解明のものも多い。私たちは GPCRの登録者がいる。運営は生理学会の下部組織である相互作用によるシナプス伝達の制御に注目し、研究若手の会運営委員会が行っており、私はその運営委を進めてきた。興奮性神経伝達物質であるグルタミ員長を務めている。若手の会ではサマースクールとン酸をリガンドとする GPCR である代謝型グルタ

生理学若手研究者フォーラムを夏に開催し、年度末

ミン酸受容体（metabotropic glutamate receptor ;の日本生理学会大会ではシンポジウムを開催していmGluR）は、シナプス可塑性を含めたシナプスのる。第 90 回大会（船堀）では研究のアウトソーシ機能調節に関与し、統合失調症をはじめとする様々ングをテーマとして開催した (4)。第 91 回大会（鹿な精神疾患の治療薬標的として注目されている。

児島）ではプレゼンテーション・スキルをテーマとmGluR は mGluR1 〜 mGluR8 までの 8 種類がこれしたシンポジウムを開催する予定である。若手の会までに見つかっており、機能などから 3 つのグルーではアウトリーチ活動の一環として一般の方向けのプ（ I、II、III）に分類される。グループ I に属するサイエンス・カフェを開催している。ここ数年は芸

mGluR1 と mGluR5 はグルタミン酸を伝達物質とす

術と科学をテーマとして取り上げて東京近郊で開催

るシナプスのポストシナプス側に多く発現しており、している（Webサイト；http://youngphys.tobiiro.jp/）。

その活性化はシナプス可塑性の誘導に深く関与して運営委員の多くが関東に居ることから活動は東京近いる。私たちのグループは小脳のシナプス可塑性の郊が中心になってしまっている。個人的には大阪大誘導に関与する mGluR1 と他の GPCR の相互作用学や近郊の大学を中心として、生理学会若手の会・に注目し研究を進めてきた。その結果、mGluR1 は関西支部ができれば活動の幅が広がると考えている

GABA をリガンドとする GPCR である GABAB 受容が、本稿の執筆時点では大阪大学所属の運営委員は体およびアデノシンをリガンドとする GPCR であゼロであり、実現には程遠いが現状である。若手のるアデノシン A1 受容体と相互作用し、GABAB 受容会の活動に興味のある方は、上窪までご連絡を！！

体またはアデノシン A1 受容体の活性化が mGluR1シグナル伝達を増強または抑制することを明らかに参考文献した。さらに私たちは、この GPCR 相互作用による

1) Kamikubo Y, Shimizu H, Clinical Neuroscience,mGluR1 シグナル伝達の増強または抑制は mGluR1のシグナル伝達依存的なシナプス可塑性の誘導を増2013; 31; 134-135
2) Prinster SC, Hague C, Hall RA, Pharmacol Rev.

強または抑制することを示した (3)。異種の GPCR同士がヘテロ複合体を形成する例は mGluR1 以外に

2005; 57: 289-98.
3) Kamikubo Y, Tabata T, Kakizawa S et al., JPhysiol. 2007; 585: 549-63.

もドパミン受容体、アドレナリン受容体、オピオイド受容体などで報告されている。これらの GPCR

4) 上窪裕二 , 実験医学 , 2013, 2306-2306

は様々な疾患と関係しており、GPCR のヘテロ複合− 38 −