生産と技術

第62巻第３号（2010）

高血圧＊楽 木 宏 実

医療と技術

Hypertension
Key Words：genetics, salt, vascular remodeling, angiotensin, adipocytokine

はじめにった心血管疾患発症率が、年齢階層に関わらず血圧

高血圧は、脳卒中の最大要因であり、日本人の人と正相関することが明らかにされている。ただし、口調整死亡数の経年変化は、国民の血圧レベルの変どの血圧レベルから治療を開始することが心血管発化とよく一致する。本邦における高血圧罹患者数は症リスクを軽減するのに有効か、どのレベルまで血4000 万人近くとされ、3 人に一人が高血圧である。

圧を下げることがリスクとベネフィットの関係からこれはあくまでも若年者も含めた値であり、高齢者最適かといった疑問に対しては、大規模臨床介入試

では、2 人に一人異常の割合で高血圧ということに験が必要であり、年齢階層や個々の病態により異ななる。これだけ多くの人で血圧が上昇することにつることが示されている。これらをエビデンスといういて、疾患ではなく加齢に伴う生理的現象を多く含形で集約したものが高血圧治療ガイドラインであり、んでいるという指摘もある。表 1 に示すように、高本邦においては 2000 年に最初の版が発行され、血圧の基準は、 年齢階層によらず収縮期血圧 1402004 年、2009 年と改定を重ねている 1。すべてのmmHg 以上、かつ・または、拡張期血圧 90mmHg

病態に対する最適な治療の解答が得られているわけ以上である。しかしながら、大規模な疫学研究を多ではないが、現状において最も推奨される標準的治数集めて解析した結果では、収縮期血圧 115mmHg

療法が集約されている。本稿では、血圧とはどのよ以上であれば、集団における脳卒中や心筋梗塞というなものか基本的事項を概説し、高血圧の成因につ

表１．成人における血圧の重症度分類

いて仮説を含めて紹介する。治療は、それぞれの成因と関連しているものであり、現在の治療の概要と開発中あるいは開発が求められる治療法について、成因との関連で紹介する。
血圧とは
図 1 に、血圧を電圧に例えた考え方を示す。日常臨床で測定している上腕での血圧を同部位での電圧家庭血圧による高血圧の基準≧ 135/85mmHg
自由行動下 24 時間血圧による高血圧の基準≧ 130/80mmHgとした場合、それより中枢側（心臓側）からの血液供給による血流量が電流に相当し、それより末梢での血管抵抗が電気抵抗に相当する。もちろん、測定＊Hiromi RAKUGI1958年5月生
現在、大阪大学大学院 医学系研究科老年・腎臓内科学 教授 医学博士 高血圧、老年医学
TEL：06-6879-3852
FAX：06-6879-3859
E-mail：rakugi@geriat.med.osaka-u.ac.jp

部位より末梢だけでなく、全身の血管抵抗が起電力に相当する心臓での圧力を規定する。上腕での血圧は、収縮期に関しては、ほぼこの心臓での圧力に相当する。図 2 に示すように、拡張期の場合、起電力に相当する心臓の役割を果たすのが、大動脈となる。
収縮期に心臓から拍出された血液量の約 60％が、一旦大動脈に蓄えられる。心臓弁に異常がなければ、拡張期には大動脈弁は閉じており、収縮期に伸展さ− 59 −

生産と技術第62巻第３号（2010）

場合、その手段によらず集団における臓器合併症の発症頻度を低下させることができることから、治療の対象となる疾患であることが明瞭にされている。
高血圧の成因高血圧は、その成因により、大きく本態性高血圧と二次性高血圧の 2 つに分類される。その他、非常に頻度は少ないが単一遺伝子の異常によって発症し、家族内集積する遺伝性高血圧も存在する（図 3）。

図１．血圧を電圧に例えた考え方

本態性高血圧は多数の複雑な成因が絡み合っている。
表 2 に、主要な成因を示す。その第 1 に示すように、高血圧が遺伝的要因を含んでいることは明らかであるが、一般にその関与は 30 〜 50％程度とされる。
遺伝以外の表 2 の項目についても、遺伝的背景が重なっている部分もある。それ以外の部分で重要な因
図２．収縮期血圧と拡張期血圧

子が生活習慣などの環境因子である。環境因子とし収縮期血圧は心臓収縮時の血液が末梢に流れる時の圧力。拡張期血圧は、収縮期に大動脈伸展により蓄えられた血液が、大動脈が元に復する際に末梢に流れる時の圧力。大動脈が収縮期に血液を溜め込み、拡張期に末梢に送り出す働きを、Windkessel 機能と呼ぶ。血圧の形成には、その他、末梢の血管分岐部からの脈派の反射波が関与している。動脈が硬くなり、脈派速度が速くなると収縮期に一致して反射が重なるため、更に収縮期血圧が高くなり、拡張期血圧は相対的に低くなる。ての主要な成因は、食塩過剰摂取、体重過多、過度の飲酒などである。以下、それぞれの成因について概説する。

れた大動脈が元の状態に復することで末梢側に血液を送る。収縮期は急峻な心臓の収縮であり、拡張期は緩やかな大動脈の収縮のために、末梢に送り出す血液量は拡張期に多いものの、血圧は収縮期に高くなる。
高血圧は生理的現象ではなく疾患である
高血圧は、循環血液量と末梢血管抵抗のいずれか、あるいは両方が持続して高い状態である。生理的な反射などで一時的に血圧が高くなる場合は、ほとんどが心拍出量と末梢血管抵抗の変化によるものであり、このような一過性の血圧上昇は高血圧という疾患とは異なる。血圧が高い状態が続くことで、動脈硬化を引き起こし、主要臓器への血流調節の恒常性が保てなくなり、血管や組織のさらなる異常によって脳卒中、心筋梗塞、腎臓病などの臓器障害をもたらすのが高血圧である。自覚症がないために、血圧が高くても臓器障害を引き起こさなければ、疾患として治療の対象にはならないが、高血圧の人に臓器合併が多いだけでなく、高血圧の人の血圧を下げた− 60 −

図３．遺伝性高血圧と遺伝性低血圧の原因
遺伝性高血圧や遺伝性低血圧の原因遺伝子は、腎臓における Na 再吸収と関連する。文献 3 から改変して引用。

表２．本態性高血圧の成因としてのモザイク説

生産と技術第62巻第３号（2010）

圧レベルとの関係を調べた結果が図 5 である。単一

本態性高血圧と遺伝性高血圧
図 3 に遺伝性高血圧と遺伝性低血圧の主なものを遺伝子疾患での遺伝子の変異が本態性高血圧とされ示す。重要な点は、いずれの疾患も原因遺伝子の機ている患者群においても血圧調節に影響しているこ能が、腎臓における Na 再吸収と関係することである。とを示す重要な研究である。現在は、これらの変異これらの異常と類似したものが本態性高血圧の成因を機能亢進あるいは機能低下させる薬剤やその遺伝となっている可能性については多くの研究がなされ子発現を変えうる薬剤が新しい創薬の標的として研てきた。

究されている。

図 4 はそのひとつである。遺伝性低血圧を示すギテルマン症候群は、降圧利尿薬のひとつであるサイアザイド利尿薬に反応する共輸送体の TSC(thiazidesensitive Na-Cl co-transporter) 遺伝子の機能喪失による疾患である。機能喪失性変異のホモ型でギテルマン症候群が発症し、ヘテロ型でも変異がない場合と比較して優位に血圧が低いことが示されている。
逆に、この遺伝子機能を亢進させる変異が存在すれば、本態性高血圧の原因となりうるという仮説に基づいた研究結果である。904 番目のアミノ酸が Argから Gln に変異する遺伝子多型を持った人で高血圧の頻度が高いこと、特に女性において 50 歳以下で高血圧を発症している頻度が高いことが示された。
この研究では、直接的な機能異常と遺伝子多型の関連を示すことはできなかったが、遺伝性高血圧や遺伝性低血圧の原因遺伝子の変異によって本態性高血圧の一部が説明できる可能性を示す結果であった。
図５．遺伝性血圧異常症の原因遺伝子の多型と高血圧発症単一遺伝子による遺伝性低血圧を示すギテルマン症候群の原因遺伝子である SLC12A3、ならびに、バーター症候群の原因遺伝子である KCNJ 1 と SLC12A1 について、血圧低下に関連する遺伝子多型を再検索し、それらのキャリアーとノンキャリアーにわけて、経時的な高血圧発症頻度との関連（上）ならびに３つの年齢層に分けて血圧レベルとの関連（下）を比較した。いわゆるギテルマンやバーターの診断にあてはまらなくても、キャリアの人は常にノンキャリアの人と比較して、高血圧になりにくい。文献 5 から引用。

図４．ギテルマン症候群の原因遺伝子多型と高血圧

本態性高血圧の遺伝子解析

サイアザイド感受性 Na-Cl 共輸送体（TS C）遺伝子のArg904Gln 多型は、女性において 50 歳未満での高血圧発症頻度と関連した。文献 4 から引用。

表 3 に、本態性高血圧の原因遺伝子をゲノムワイド関連解析（GWAS）で検索した結果のひとつを示す。
これまで、多数の候補遺伝子に関する遺伝子解析がその後、ギテルマン症候群の原因遺伝子を同定しなされてきたが、最近では多くの疾患で実施されてたグループから、同じく低血圧を示すバーター症候

いるのと同様、大規模なサンプルに対する網羅的な群の原因遺伝子を合わせて、同様な多型を網羅的に遺伝子多型解析である GWAS が進められている。

再検索し、その変異と血圧の関係が報告された。バ遺伝子多型をいかに網羅的に検索できるかについてーター症候群では 2 つの型が調べられた。それぞれ

は技術の進歩によるところが大きい。ミレニアムプの遺伝子で、血圧低下と関係する多型を持っているロジェクトで進められた日本における大規模な高血群と持っていない群に分けて、高血圧の発症率や血圧原因遺伝子検索でもいくつかの候補遺伝子が同定− 61 −

生産と技術第62巻第３号（2010）
表３．高血圧関連遺伝子座位の GWAS（ゲノムワイド関連解析）

上位 10 個の CHARGE SNP を、34,433 人のグローバル BPgen コンソーシアムを組み込んだメタ解析で P< 5 x10 -8 の有意な関連を示す遺伝子座。論文 2 から作製。

され、機能解析が進められている。海外で実施される INTERSALT 研究での尿中 Na 排泄量から換算した研究について、2008 年までの成績では、統計学た食塩摂取量と同地域での血圧との相関を示す。あ

的に有意な高血圧関連遺伝子は見つけられなかった。

る時代に一日 20 グラム以上の食塩を摂取していた

しかしながら 2008 年に続けて複数の報告がなされた。

日本のいくつかの地域でのデータも含まれている。

現在、これらの遺伝子多型を示す遺伝子の同定とそ

日本における食塩の一日摂取量は、徐々に低下しての機能解析が積極的に進められている。主要な方法

きているが、それでも 11 〜 12 グラムである。諸外は、遺伝子欠損マウスの作製であるが、海外におい国と比べても非常に高い値である。高血圧患者でのては GWAS から欠損マウス作製まで連続したプロ一日塩分摂取量を 6 グラム未満にすることがガイドジェクトとして進められている。遺伝子多型は、多ラインで勧められているが、達成がいかに困難かを型の存在する遺伝子自体が表現系に関係しているとうかがわせる。

は限らず、原因遺伝子の特定に時日を要するが、本態性高血圧の新しい分類となる可能性がある。ただ、一つ一つの遺伝子多系で説明できる血圧は決して大きくない。複数遺伝子の相互作用が高血圧発症に重要であるとされているが、別の大きな課題であるといえる。
高血圧と食塩過剰摂取
高血圧の成因の中で最も重要な因子が食塩過剰摂図７．日本人の１日食塩摂取量の年次推移取であることは、多くの疫学研究や動物実験、降圧利尿薬の有用性が示している。疫学研究の一例であるが、図 6 に世界各地における疫学の共同研究であ

図８．腎臓の圧 - ナトリウム利尿曲線と高血圧同等のナトリウム利尿を得るのに高血圧患者ではより高い血圧（A → B）が必要とされる。高血圧患者の中でも食塩感受性型は、食塩負荷量が多いとその食塩を尿中に排泄するのに、食塩非感受性型と比べて更に高い血圧が必要となる。食塩感受性型では食塩摂取が増えると体液貯留につながりやすく血圧も上昇することを意味する。高血圧の成因として、出生時のネフロン数が少ない（出生時低体重など）などがあると、成長に伴い相対的なナトリウム排泄低下を引き起こし血圧上昇に作用するとされる。

図６．世界各地での食塩摂取量と同地域での血圧との相関（INTERSALT 研究）
文献 6 から改変引用。
− 62 −

生産と技術第62巻第３号（2010）

何故、食塩過剰摂取が高血圧を発症させるのか、同じような食生活でも高血圧を発症する人としない人がいるのは何故か、明確な結論が得られているわ
けではないが、腎臓における圧−ナトリウム利尿曲線の右方変位が高血圧患者に認められるという事実から、高血圧患者では腎臓における Na の圧利尿に異常があるとする Guyton 博士の仮説は重要な位置を占めている。さらに、食塩過剰摂取が高血圧と関連しやすい食塩感受性という病態を説明するのにも、圧−ナトリウム利尿曲線は有用である。出生時のネ

図９．圧受容器反射による血圧調節と高血圧フロン数が少ないと、成長に伴い十分な Na 利尿の圧受容器反射が受容器や中枢レベルで閾値の変化をきたし、持続性の血圧上昇となることが高血圧の成因であるとする仮説がある。

ために圧が亢進せざるを得ないという説明は、母体内や出生直後の栄養状態が不良で十分な腎成育ができていなかった人が、成人後、通常の栄養環境下でおける圧受容器を持続的に埋め込み型装置で刺激しも高血圧発症頻度が高くなるという成績と一致する。て長期の降圧効果を得ることができたと報告されて更には、この機序について、エピジェネティクスのいる。ごく特殊なタイプの高血圧患者への適応では観点からの研究も進められている。

あるが、新しい治療法として注目されている。

臨床的には、現段階では降圧利尿薬が食塩過剰摂取に対する対処療法として用いられ、実際に降圧効高血圧と関連する血管の器質的な形態変化
末梢血管抵抗を規定するのは、血管総数とも言う果も優れたものを示している。新たな降圧薬開発の標的となりうることは、前述したように、遺伝性高べき総末梢血管床と、末梢の血流調節に最も強く関血圧のほとんどが腎臓での Na 再吸収機構と関連し連する細動脈の内径である。細動脈は機能的に血管ていることからも明らかであるが、圧− Na 利尿曲収縮物質や血管拡張物質によってその内径を変化さ線を左方に変異させうるような観点での研究はあませるが、長期の圧負荷に対しては末梢の組織への圧り聞かれない。また、生活習慣修正が最も有効であ負荷が過剰にならないように、自らの形態を変化さることは言うまでもない。

せる。図 10 の血管リモデリングが最初の変化である。
具体的には、血管を形成する細胞の肥大や増殖を伴圧受容器反射と高血圧

わずに、配列を変えることで血管壁を厚く、血管内全身の血圧調節機構のなかで、瞬時に反応する圧受容器反射がある。大動脈弓や頚動脈洞に存在する圧受容器が、圧上昇に伴う血管壁伸展刺激などで活性化されると、求心性線維が中枢に信号を伝え、中枢で統合処理されて、遠心性線維である交感神経系を抑制し、副交感神経を活性化させることで血圧を低下させる方向に動く反射である（図 9）。圧低下
時には、逆の反応が起こる。起立直後に血圧低下とともに脳血流が低下してふらつくような病態を起立性低血圧と呼ぶが、圧受容器反射が低下していることが成因の一つである。本態性高血圧患者では、この圧受容器や中枢レベルで閾値が変化していて、持続性の血圧上昇となることが仮説として示されている。本態性高血圧の成因の証明とまではいえないが、最近の学会発表で、難治性高血圧患者の頚動脈洞に− 63 −

図 10．高血圧に伴う血管の変化
正常と血管リモデリングの比較では、細胞数、細胞の大きさは同じであるが、配列の変化により血管壁肥厚と内腔狭小化が生じている。その結果、末梢の毛細血管にかかる圧負荷は軽減するが、中枢側への血管抵抗は上昇し、高血圧増悪に働く。

生産と技術第62巻第３号（2010）

腔を小さくする。一時的な圧の上昇であれば可逆性

ンスの異常によって高血圧が生じる可能性は、特殊の変化であるが、圧負荷が長期化すると、細胞増殖な二次性高血圧の病態、本態性高血圧におけるこれや肥大、血管構成細胞の間質の線維化が進み、高血らの昇圧因子の阻害薬による高圧治療の有用性から圧増悪の悪循環を形成するとされる。血管リモデリ証明されてきた。新たな昇圧物質や降圧物質の探索

ングに対する治療介入は、圧負荷を軽減させることも行われているが、液性因子からの探索の発展は難であるが、細胞肥大や間質線維化が進んだ状態でリしい印象を持っている。各因子が組織レベルで産生モデリングを改善するには、肥大や線維化の抑制作調整されているとする知見や、他のサイトカインと用があるとされるレニン−アンジオテンシン系阻害の相互作用など、むしろ、組織レベル、細胞レベル薬が優れている可能性がある。臨床においても、そでの発現調節や細胞内情報伝達調節に創薬標的を置の有用性は確認されている。

くほうが、高血圧性臓器障害の制圧の点からも有用血管リモデリングを対象とした新規治療法の開発と考える。
図 12 は、液性因子の中でも長期に研究が続けられ、は、後述する液性因子を解した治療と重なるところもあるが、その成因の重要な一面として局所での酸複数の標的が創薬標的となってきたレニン−アンジ化ストレス亢進が示されている。酸化ストレス改善

オテンシン系を示す。アンジオテンシン II のアナに作用する薬物の研究は様々な角度から進められてログによる病態解明と診断への応用、アンジオテンおり、その一部がこのような末梢血管レベルでのリシン変換酵素阻害薬の開発と臨床応用、アンジオテモデリング改善にも有用となる可能性がある。

ンシン受容体拮抗薬の開発とその開発過程で明確にされた AT1 と AT2 二つの受容体の研究推進、最近交感神経ならびに液性因子と高血圧のレニン阻害薬の臨床使用開始など、この分野では高血圧の成因として、最も古くから研究されてい臨床応用までたどり着いた薬剤の多いことは注目にるテーマである。交感神経系の活性化や血管収縮に値する。現在更に、AT2 刺激薬の開発や AT1 拮抗

働く液性因子の発現亢進による血圧上昇、その反対薬に付加的な作用を持たせた薬剤の開発、アンジオの血管拡張による血圧低下は生理学、薬理学の両面

テンシン -(1-7) 増強薬の開発なども進められているから多くの研究がなされてきた。図 11 に示すように、とされる。降圧薬としてだけでなく、臓器保護薬とこれらの因子は、血管収縮だけでなく、血管構成細して今後も発展が期待される分野である。

胞の増殖・肥大、心収縮力増強、腎臓における Na再吸収亢進など、心・腎・血管のバランスをとっている。更には中枢作用も報告されている。このバラ図 12．レニン−アンジオテンシン系
APA: aminopeptidase A、APN: aminopeptidase N

図 11．心臓の活動、塩分の貯留、血管の収縮にかかわる液性調節因子
血管収縮因子の多くは、長期的な作用としては血管平滑筋細胞増殖を介して血管肥大に、血管拡張因子の多くは逆に血管肥大の抑制に働く。また、受容体のサブタイプにより作用が反対になるものも知られる。血圧上昇因子の一部は、それ自体が過剰分泌される病理的な変化によって、2 次性高血圧（褐色細胞主、腎血管性高血圧、原発性アルドステロン症）をきたすものもある。

高血圧のアディポサイエンス
肥満患者で高血圧の頻度が高いことは古くから知られ、交感神経活性亢進と末梢血管床の増大が原因とされてきた。インスリン抵抗性が高血圧の成因と− 64 −

生産と技術第62巻第３号（2010）

して明らかにされ、インスリン抵抗性が生じる機序参考文献のひとつとしてメタボリックシンドロームが重要で

1. 日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委あることが明らかとなった。メタボリックシンドロ員会 . 高血圧治療ガイドライン 2009. ライフサイームの中でも内臓肥満が重要で、内臓肥満の構成因

エンス出版 : 東京 , 2009.

子である脂肪細胞の増殖と肥大化が、インスリン抵抗性だけでなく、高血圧を惹起する因子の産生亢進、

2. Levy D, Ehret GB, Rice K, Verwoert GC, Launer

高血圧に抵抗する因子の産生抑制に作用し、高血圧

LJ, Dehghan A et al. Genome-wide association

発症に関与する。最近では、単純な脂肪細胞の肥大

study of blood pressure and hypertension. Nat化ではなく、炎症系細胞が浸潤して生じる現象であGenet 2009.

ることも示されている。脂肪細胞の分化制御や機能制御、炎症機転の抑制などが肥満における高血圧の3. Lifton RP, Gharavi AG, Geller DS. Molecular

新しい創薬標的となる。特にこの分野は、高血圧だmechanisms of human hypertension. Cell 2001;

けでなく糖代謝や脂質代謝にも関係した因子を標的

104(4): 545-556.にしているため、薬剤の臨床応用の価値は高いとい
4. Matsuo A, Katsuya T, Ishikawa K, Sugimoto K,える。

Iwashima Y, Yamamoto K et al. G2736A
polymorphism of thiazide-sensitive Na-Cl
cotransporter gene predisposes to hypertension
in young women. J Hypertens 2004; 22(11):2123-2127.
5. Ji W, Foo JN, O'Roak BJ, Zhao H, Larson MG,Simon DB et al. Rare independent mutations inrenal salt handling genes contribute to bloodpressure variation. Nat Genet 2008; 40(5): 592599.

図 13．内臓肥満に伴う高血圧の発症 ･ 進展

6. Intersalt: an international study of electrolyte
excretion and blood pressure. Results for 24 hour

おわりに高血圧は、有効性の高い様々な薬剤の開発に成功

urinary sodium and potassium excretion. Intersalt

し、治療が目覚しく進歩した疾患である。しかしな

Cooperative Research Group. BMJ 1988;

がら、臨床的な面からは、まだまだ降圧目標達成率297(6644): 319-328.

は低く、脳心血管疾患の発症抑制も目標以下である。
高血圧の発症機序自体の解明が進むとともに、さらなる治療標的の発見で降圧効果が高く臓器保護効果に優れた薬剤が登場することが期待される。

− 65 −