（様式 20）成果報告書

TSUBAME 共同利用 平成 25 年度 学術利用 成果報告書

利用課題名 GPU による高速化を利用した計算分子設計
英文：Computer-aided Molecular Design using GPU acceleration
利用課題責任者
泰地 真弘人
所属
理化学研究所 生命システム研究センター

邦文抄録（300 字程度）
近年、ペプチドは医薬品やタンパク質間相互作用の制御因子などとして非情に注目を集めている分子である。ペプチドの機能は関連するタンパク質との結合によって発現されるため、標的タンパク質に強く結合するペプチドを合理的に設計する手法が強く求められている。本プロジェクトでは計算機を用いてペプチド分子の設計を行う。計算機を用いる分子設計は主に低分子化合物向けに発展を遂げており、ペプチドにそのまま適用することは難しい。そこでペプチドの特徴をよく理解し、従来の方法に改良を加えることで、ペプチド分子にも適用可能な分子設計手法の開発を目指した。
英文抄録（100 words 程度）
Peptides play important roles in biological processes such as immune responses and signaltransduction. These functions are associated with peptide-protein interactions. Therefore, it isimportant to develop a methodology to design high affinity peptide binders.
In silico Structure Based Molecular Design is an efficient approach for predicting protein-ligand
binding affinities. So far numerous techniques have been developed for designing small moleculeligands. But these cannot be applied for peptide design due to its high flexibility. In this work, wedeveloped GPU-accelerated molecular docking software to predict binding modes to target proteins
rapidly and predicted peptide’s conformations in unbound states to take account of reorganization
effects. As a result, our screening method improved the performance of in silico peptide screening
against CRK SH2 domain.

Keywords: GPGPU、分子ドッキング、分子設計、ペプチド、インシリコスクリーニング

背景と目的ま適用することはできない。本課題ではペプチドの特ペプチドは生体内に広く存在する分子で、その機徴を捉え、従来の方法に多角的に発展させることで、能はシグナル伝達、免疫応答、恒常性の維持など多標的タンパク質に強く結合するペプチドを設計するこ岐にわたる。近年、ペプチド分子は、糖尿病の治療とを目指す。

や癌ペプチドワクチン療法などの医薬品として用いられるだけではなく、疾病発症のメカニズムを解明す概要るための実験試薬としても用いられるなど、非常に本課題では分子ドッキングを基礎とした in silico

重要な分子として認識されている。これらペプチドのスクリーニングを実行し、標的タンパク質に強く結合機能発現には、関連するタンパク質との結合が必須するペプチド分子を設計する。まず分子ドッキングにである。つまり、このペプチド-タンパク質間相互作用より、短鎖ペプチドと標的タンパク質の結合様式を予を制御することができれば様々な生体反応の制御が測する。続いて、得られた複合体構造を基に、可能となる。

MM-PBSA 法を用い結合親和性を算出する。

近年では標的タンパク質に強く結合する”低分子分子ドッキングは、申請者らが独自に開発したプ化合物”を設計する技術として計算機を利用する手ログラムを用いる。ペプチドの特徴の一つは分子内法が広く用いられている。しかしペプチドは低分子化自由度が大きいことである。これは分子ドッキングに合物と異なる特徴を持つため、従来の方法をそのまおける探索空間が膨大になることを意味するため、

（様式 20）成果報告書
ペプチドの分子ドッキングには莫大な計算能力が求合ペプチドの濃縮率が向上した。一方、GRB2 ではめられる。本課題では、その問題を解決するため濃縮率が減少し、CRK とは異なる結果が得られた。

GPU を利用する。本年度は、当プログラムの GPU

この 結 果 の 違いに つ いて以 下 の 仮 説 を立 てた 。の新アーキテクチャである Kepler への対応を行い、CRK と GRB2 の分子動力学シミュレーションから、さらなる速度向上を達成した。

GRB2 に結合するペプチドはタンパク質に結合して標的タンパク質にはアダプタータンパクファミリー

いても、末端部分が大きく溶媒に露出し、タンパク質に属するタンパク質 CRK, GRB2 の SH2 ドメインをと直接相互作用しない。また構造も大きく揺らぎ一定用いた。結合・非結合が既知のペプチドから成る小ではないことがわかった。そのような複合体を形成すテスト系を用いて、スクリーニング条件の検討を行っるタンパク質においては、ペプチドの内部エネルギーた。分子ドッキングに用いるタンパク質の構造は、分の寄与は平均的に算出する必要がある。しかしイン

子動力学シミュレーションにより 5 種類ずつ生成しシリコスクリーニングでペプチドの非結合時の配座をた。

考慮に入れると、ペプチドの内部エネルギーは用いインシリコスクリーニングにおいては、ペプチドとタる構造によってひとつに決まってしまい問題となりう

ンパク質の複合体構造のみならず、ペプチド単体のる。一方、非結合時の配座を考慮しない場合は、内水中安定構造の探索も行った。ペプチドはタンパク部エネルギーは相殺されるので大きな問題とならな質との結合の前後で大きく構造が変化することが予いのかもしれない。今後は、この部分において考察想できる(図 1)。そこでタンパク質と非結合状態におを加え、さらなるスクリーニング精度の向上を目指けるペプチドの構造を予測し、この効果を親和性評す。

価に反映させる。ペプチドの非結合状態の構造の予測にも前述した GPU を用いる分子ドッキングソフト

まとめ、今後の課題ウェアを用いた。

GPU を用いることで、分子ドッキングを基礎としたスクリーニングの対象分子をペプチドまで拡大することができる。プログラムを Kepler に対応させることで、さらなる速度の向上を達成させることができた。
CRK と GRB2 の SH2 ドメインを用いた小規模スク
リーニングでは、市販のソフトウェアを用いるより、本

図 1 ペプチドの結合による構造変化のイメージ課題で開発したプログラムを用いるほうがスクリーニング精度の向上が達成された。

結果および考察

インシリコスクリーニングにおいて、リガンド(ペプチ市販の分子ドッキングソフトウェアと、本課題で開ド)分子の非結合時の配座を考慮にいれたところ、発した分子ドッキングソフトウェアを用いてインシリコ

CRK と GRB2 ではそれぞれ異なる影響が出ることスクリーニングの結果を比較したところ、CRK とがわかった。この違いの原因のひとつとして、複合体

GRB2 の両 SH2 ドメインについて、本課題で開発し形成時のペプチド分子の配座柔軟性が考えられる。

た分子ドッキングを用いた場合のほうが既知結合ペ

今後は、この点に焦点を当て、研究を行い、よりよいプチドの濃縮率が向上した。いずれのタンパク質のスクリーニング手法の開発に努めたい。

構造を用いても傾向は変わらなかった。またここでは、ペプチド単体の非結合時の配座探索は行っていない。
ペプチド単体の非結合時の配座探索を行ったとこ
ろ、CRK では配座探索を行わない場合より既知結