Newsletter
文部科学省 科学研究費補助金 新学術領域研究（研究領域提案型）

1

No.

2017年3月
領域番号：4804
研究期間：平成 28 年度〜平成 32 年度
領域略称：数理シグナル

数理解析に基づく
生体シグナル伝達システムの
統合的理解
武川 睦寛
領域代表者

Integrative understanding of
biological signaling networks
based on mathematical science数理解析に基づく
生体シグナル伝達システムの統合的理解
Integrative understanding of biological signaling networks basedon mathematical science

領域代表挨拶

今年度から発足した新学術領域研究「数理解析に基づく
生体シグナル伝達システムの統合的理解」（略称：数理シグナル）のNewsletter第1号をお送り致します。本領域

武川睦寛
数理シグナル

領域代表

では、生命科学と数理科学を融合することにより、シグナ
ル伝達と生命機能制御の基本原理、およびその破綻がもた
らす疾患発症機構の包括的な理解をめざしています。これまでの実験研究によって得られた、生体内シグナル伝達ネットワークに関する膨大かつ多様な情報を統合して生命をシステムとして理解するには、従来の分子生物学的手法のみでは困難であり、シグナル伝達を数式に変換し、コンピューターを用いてその動的反応様式を統合的に解析する数
理科学的手法の導入が必要不可欠です。また、癌や自己免疫疾患をはじめとする難治性疾患に対し、真に有効な治療法を開発する上でも、数理科学を用いて、よりグローバルな視点から生体内の情報フローを整理し、創薬の標的となる重要分子や経路を見つけ出す必要があります。この様な実験科学と理論科学の融合は、今後の生命科学研究の発展に重要であると考え、本領域を立ち上げました。生命科
学・数理科学研究者間の相互理解と協働をより一般的なものとするには、相当な努力が必要と覚悟しておりますが、本領域の活動を通して、これを実現したいと考えています。その為に本領域では、数理科学、分子細胞生物学、医科学、構造生物学、オミクス解析、ケミカルバイオロジーなど、多彩な研究領域から集結した研究者が、異分野の研究内容や技術・理論を相互に理解し、face to faceのコミュ
ニケーションを図るさまざまな機会を設ける予定です。また実験科学と理論科学の両者に精通した若手研究者の育成にも力を注ぎたいと考えております。どうか今後とも本領域に対しご支援とご鞭撻を賜りますようお願い申し上げます。
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Contents
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A01

領域代表挨拶
数理解析を目指した分子生物学的シグナル伝達研究
数理解析に基づく MAPK シグナルと生命機能制御機構の解明

345

武川睦寛 東京大学医科学研究所・分子シグナル制御分野 教授
石谷隆一郎 東京大学大学院理学系研究科・生物科学専攻 准教授
上野 匡 東京大学大学院薬学系研究科・薬品代謝化学教室 助教
ユビキチン化による炎症・免疫シグナルの時空間制御とその数理シミュレーション

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A02

井上純一郎 東京大学医科学研究所・分子発癌分野 教授
徳永文稔 大阪市立大学大学院医学研究科・分子病態学 教授
数理モデル構築とシミュレーションによる生命機能制御機構の理解と予測
細胞内信号伝達経路の数理モデリング

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鈴木

貴

大阪大学大学院基礎工学研究科教授

多階層に跨る生体シグナル伝達システムの数理解析

9
A03

久保田浩行

九州大学生体防御医学研究所・統合オミクス分野

教授

生体内シグナル伝達解析・定量化技術の開発
分子間相互作用に基づくシグナル伝達網解析のための無細胞プロテオーム技術の開発

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澤崎達也
高橋宏隆

愛媛大学プロテオサイエンスセンター教授

愛媛大学プロテオサイエンスセンター講師

高精度プロテオミクスによるシグナル伝達制御機構の数理システム解析

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尾山大明
秦 裕子

東京大学医科学研究所・疾患プロテオミクスラボラトリー

准教授

東京大学医科学研究所・疾患プロテオミクスラボラトリー

技術専門員

新学術領域「数理シグナル」第1回シンポジウム「“ 数理シグナル」学術領域の創出” 開催のご報告

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久保田裕二

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編集後記

東京大学医科学研究所・分子シグナル制御分野

助教

A01 数理解析を目指した分子生物学的シグナル伝達研究課題名 数理解析に基づくMAPKシグナルと生命機能制御機構の解明

MAPKシグナル伝達研究
領域代表者

武川睦寛 東京大学医科学研究所・分子シグナル制御分野 教授

大札幌、ボストンと、様々な研究所を学卒業以来、東京、大阪、名古屋、渡り歩きながら、細胞内シグナル伝達機構の研究を行ってきました。医学部を卒
業（もう四半世紀以上前）し、内科の大学院生として医科学研究を開始した当
初は、チロシン特異的ホスファターゼ（PTP）を対象に研究を行っていました
が、その後、リン酸化・脱リン酸化反応の解析技術を学ぶため、訪問研究員として滞在した大阪大学微生物病研究所で、ERK 経路を題材として実験を行うこととなり、さらに、PTP 研究を継続するつも り で 留 学 し た Dana-Farber Cancer
Institute では、研究室の方針で出芽酵母
およびヒト・ストレス応答 MAPK 経路の研究を開始することとなりました。それ以来、20 年以上に渡って MAPK 情報伝達機構を中心に研究を行っています。
振り返ってみると MAPK 経路とは不思議な縁があったように思います。
MAPK 経路は、ヒトを代表とする哺
乳類細胞内に少なくとも 3 種類存在す
ることが知られており、それぞれ ERK

経路、p38 経路、JNK 経路と命名されています。ERK 経路が主に増殖因子によって活性化され、細胞増殖に作用するのに対し、p38 経路および JNK 経路は、様々なストレス刺激に応答して活性化され、アポトーシスによる細胞死などを制御しています。細胞運命を決定して生体の恒常性維持を担うこれら MAPK 経路の異常が、癌、自己免疫疾患、神経変性疾患、2 型糖尿病などの発症や病態に深く関与することが示されていますが、
MAPK 経路の活性調節機構や疾患における制御異常の詳細には、未だ不明な点が数多く残されています。私達の研究室では、これら難病の克服を目指して、
MAPK 経路の活性制御機構と生理機能、および疾病との関連を分子レベルで解き明かし、さらに得られた知見を利用して疾患の診断や治療に役立てることを目標に研究を推進しています。これまでに、MAPK 経路の活性制御に関わる
複 数 の 新 規 遺 伝 子 （ MTK1、
GADD45β/γ、PP2Cα2、MCRIP1 など）を同定して、その生理機能と疾病との関わりを明らかにしてきました。また
近年では「ストレス顆粒」と呼ばれる
mRNA-蛋白質複合体による細胞死の制御、非コード RNA による増殖・生存の調節など、新たなシグナル伝達制御メカ
ニズムを見出し、研究を進めています。
本新学術領域研究では、これまでの我々の研究成果を基に、数理科学研究者との異分野連携を推進し、MAPK シグナルによる生命機能制御の作動原理を抽出すると共に、生体応答を高精度に予測し、疾患治療の鍵となる重要分子を同定する新たな基盤技術の確立を目指したいと考えています。分子生物学者と数理科学者の協働、即ち、実験科学と理論科学の融合は、生命機能制御の包括的理解や、革新的な診断・治療法の開発に必須であるにも関わらず、我が国では欧米に比べて連携が進んでいない状況にあるのではないかと感じています。本領域の活動を通して両者の相互理解が飛躍的に深化するよう努力して参りたいと
思います。

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A01 数理解析を目指した分子生物学的シグナル伝達研究課題名 数理解析に基づくMAPKシグナルと生命機能制御機構の解明

シグナル伝達の構造生物学
研究分担者

石谷隆一郎 東京大学大学院理学系研究科・生物科学専攻 准教授

細むさまざまな因子間の分子間相互胞内シグナル伝達は、蛋白質を含作用により制御されています。そしてそれは、癌、心血管疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患から感染症に至るまでの、多くの疾病にも関与しています。このシグナル伝達の全貌を解明するには、相互作用をネットワークとして捉え理解することが重要です。我々のグループでは、
このネットワークの理解に、主に構造生物学の手法を用いて 3 つの側面「1．各因子のドメインレベルの立体構造」、「2．高次複合体形成による相互作用の構造情報」、「3．細胞内ネットワークの入口としての膜受容体の構造情報」からアプロー
チします。まず本グループでは、「1．各因子のドメインレベルの立体構造」に関して、従来から用いられており非常に強力な手法である X 線結晶構造解析法によりアプローチします。さらに、「2．高次複合体形成による相互作用の構造情報」については、近年めざましい発展をとげているクライオ電子顕微鏡による単粒子解析法によりアプローチします。

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ックし、構造・機能の両面から細胞情報
そして、「3．細胞内ネットワークの入口
ネットワークの解明にアプローチしまとしての膜受容体の構造情報」についす。まずは既に連携が開始しているターて、従来非常に困難であった膜蛋白質のゲット、RANK-TRAF6 経路に関わる因
結晶構造を多数解明してきた当研究室子（井上班）、MAPK 経路に関わる因子のノウハウを生かし、G タンパク質共役型受容体等の膜受容体の構造解析を目 （武川班）や LUBAC や DDX41（井上・徳永班）の構造解析を、計画班間との協指します。我々のグループではこれまで働で遂行し、他計画班や公募班で新規にに、個々のシグナル伝達因子の構造解析を異分野との連携で行ってきましたが、 同定された因子に関しても同様の戦略にて構造解析を行う予定です。そして、従来の研究は主に「1．ドメインの相互作
領域内研究者と緊密な連携をはかり領用」レベルのものでした。この従来の研域全体の推進をめざします。
究をさらに発展させ、本新学術領域ではマルチスケールの相互作用ネットワー
クを上記 1〜3 の手法から解明することを目指します。特に A01 班・A03
班が協働し新たに解明した新規相互作用を基軸に構造解析を行い、解明した 構 造 情 報 を A01 班 研
究者による細胞生物学的実験や、A02 班研究者による数理モデルシミュレーションへとフィードバ

A01 数理解析を目指した分子生物学的シグナル伝達研究課題名 数理解析に基づくMAPKシグナルと生命機能制御機構の解明

趣味/研究の multi-discipline
研究分担者

上野

匡 東京大学大学院薬学系研究科・薬品代謝化学教室 助教

武す。薬学系研究科に所属してお川班（研究分担）の上野と申しま

り、数理シグナルの領域メンバーとしては唯一、生物学でもなく数学でもな
く、化学をバックグラウンドとしている研究者です。 本領域では、化学に基づく細胞内シグナル伝達の摂動・解析
ツールの開発を行い、及ばずながら領域の発展に寄与していきたいと考えています。
数理シグナルの先生方は、研究はもちろんのこと、文武両道ということ
で、サッカーをはじめとするスポーツも活発だと、うかがっています。私も、所属する研究室で人数合わせとして声がかかる時は、若い学生に混じりながらサッカーを楽しんだりもしていますが、普段はアドベンチャーレース
というアウトドア競技を趣味にして、楽しんでいます。長らくこの競技を趣味として楽しんでいますが、レースに参加されているアカデミアの先生をお見かけしたことはないので、「数理シグナルの領域内で」と限定しなくても、アカデミア全体の中でも、アドベ
ンチャーレーサーは極めてレアな存在でしょう。アドベンチャーレースは、
トレイルランニング、オリエンテーリ
ング、マウンテンバイク、パドリング（カヤックやラフティング）などなどのアクティビティーを3人（ないしは４人）が１チームとなって行う複合競技です。ルートは決められていません
が、自然をフィールドに多種目なアウ
トドア競技をこなしながらゴールを目指します。山の中でやるトライアスロ
ンというと想像しやすいかもしれません。あらゆる自然の中で、自分達でルートを開拓しゴールを目指すレースは肉体的にも精神的にも非常にタフですが、それらをこなす個々の力はもちろん、各競技でチームメンバーの特性や専門性を互いに深く理解しチームが目標にむかって進んでいけるか、という点がレースにおける重要な鍵の1つとなります。

私の持っている化学というバックグ
ラウンドは、数理シグナルの領域の中では「比較的」と言わずとも特異ではあります。学際的分野の知識が有機的に複合的にむすびつき、生命科学というフィールドに取り組んでいくメンバーの一人として、私自身の持っている技術や知識をうまく活かし、チームの推進力として微力ながら力になれるよ
うに頑張っていきたいと思います。

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A01 数理解析を目指した分子生物学的シグナル伝達研究課題名 ユビキチン化による炎症・免疫シグナルの時空間制御とその数理シミュレーション

分子発癌（Bunshi-Hatsu-Gang：BHギャング）分野
の紹介
研究代表者

井上純一郎 東京大学医科学研究所・分子発癌分野 教授

我の研究のキーワードは「TRAF6」 抗原提示細胞に発現し、これらの細胞が々はギャングである（図 1）。我々細胞、樹状細胞、マクロファージなどの「NF-κB」「癌」「免疫」「骨」。TRAF6 はサイトカインのシグナルをその受容体から受け取り、細胞内へ伝達し、核での
NF-κB による転写活性化を誘導する。
ヒトには種々の骨代謝異常や免疫不全が原因の重篤な疾患が存在するが、それと 酷 似 し た 疾 患 が TRAF6 や NF-κBのノックアウトマウスで再現される。このことは、TRAF6/NF-κB シグナルが正常な骨形成と免疫の成立に必須であることを示している。また NF-κB の異常な活性化は白血病を始め多くの癌においてその発症や進展に重要な役割を担っている。我々はノックアウトマウスの作成及び解析や培養細胞への遺伝子導入実験を駆使して癌化、免疫制御、骨代謝における TRAF6/NF-κB シグナ
ルの機能を分子レベルで解明するとともに、その成果を疾患の診断治療、創薬に役立てることを目標としている。我々の原点は CD40 である。CD40 は TNF
受容体スーパーファミリーの仲間で Bリガンドである CD40Ligand を発現するヘルパー T 細胞によって活性化されるために必須な分子である。そのため
CD40 は、クローン選択、免疫グロブリンのクラススイッチ、免疫寛容、胚中心の形成、T 細胞依存性の抗体産生などに重要な役割を持ち免疫反応の中心的存在である。このような重要な分子のシグナル伝達を分子レベルで解明したいと
思 い こ の 研 究 を ス タ ー ト し た 。当 時
CD40 のシグナルを細胞内で伝達するタンパク質は知られていなかったので、まずそれを同定することを考えた。
CD40 の細胞質領域には特に酵素活性を予期させるような構造を見出せなかったので何か別のタンパク質がその細胞質領域に結合するであろうと考え、その頃はやり始めていた yeast two-hybrid法を用いてスクリーニングをはじめた。
我々がスクリーニングの真っ最中、米国の Goeddel のグループが TNF 受容体
typeII の シ グ ナ ル 伝 達 因 子 で あ る

図１：BH-Gang のロゴ

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TRAF1 と TRAF2 を報告した。すぐにBaltimore のグループが我々と全く同様の方法で CD40 のシグナル伝達因子として CRAF1（後に TRAF3）を報告、さらに乳癌で強く発現している遺伝子としてフランスの Rio らが TRAF4 を報告した。その頃我々のスクリーニングも軌道に乗り始め、新規な TRAF 様タン
パク質を 2 種類同定し当初、CRAF2,
CRAF3 と呼んでいた。CRAF2 は論文を投稿したところ一応 OK だったのだ
が 、Editor か ら の 情 報 で 同 じ 分 子 がTRAF5 として同定されていて既に論文が in press であるということがわかり TRAF5 という名前に変更した。また
すぐに CRAF3 を TRAF6 として論文を submit したところ、その直後またしても Goeddel のグループが EST から探し出し IL-1 受容体のシグナル伝達因子として報告した。我々の論文も間もなく
accept されたのだがなんともはや競争の激しいこと（図２）。すなわち我々BH
ギャングの原点は TRAF のクローニン
グ抗争 で始まったのである。

図２：TRAF familyA01 数理解析を目指した分子生物学的シグナル伝達研究課題名 ユビキチン化による炎症・免疫シグナルの時空間制御とその数理シミュレーション

大阪市大にいらっしゃぁーい
研究分担者

徳永文稔 大阪市立大学大学院医学研究科・分子病態学 教授

20市立大学大学院医学研究科にて分

16年4月から以前勤めていた大阪

子病態学（第1生化学）教授に着任しました。全国的な知名度は今一つかもしれませんが、大阪市大は大阪では市大（いちだい）と呼ばれ親しまれています（但し、部内者は市大（しだい）と呼称することが多いです）。大阪市大は、商、経済、法、文、理、工、医、生活科学の8学部からなる大阪市内唯一の総合大学で、大阪市と堺市の境界近
くの杉本地区に大きなキャンパスがありますが、医学部は天王寺・阿倍野地区という大変利便性の良い場所にキャンパスがあります（図1）。この近辺
は、JRや私鉄、地下鉄が集中しているため大阪市内は元より奈良・和歌山方
面からのアクセスもよく、あべのハルカスなど大型商業施設や天王寺動物園、通天閣もあり、最も大阪らしい所にあるキャンパスと言えます。阿倍野区出身の漫才師、ハイヒールモモコさんは「キタ（梅田）はオシャレな街、
ミナミ（なんば）はフレンドリーな街、天王寺はベリーベリーフレンドリーな街」と紹介していますが、まぁそんな感じです。
私は2002年から2008年まで、本学にて岩井一宏教授（現：京大・院医）研究室の准教授として本学に在籍し、その後、大阪大学医学系研究科准教授、
群馬大学生体調節研究所教授を経て戻って参りました（図2）。この間、私達が見出した「直鎖状ユビキチン鎖」という全く新しいタイプのユビキチン連結鎖を生成する唯一のユビキチンリガーゼ（LUBAC）による炎症・免疫応答に重要なNF-κBシグナル制御機構について研究を進めています。NF-κB経路
は 、 発 見 か ら 30年 経 っ た と こ ろ で すが、リン酸化やユビキチン化など各種
翻訳後修飾によって微細に制御され、生体防御系の遺伝子発現調節に必須であるという基礎医学的な面白さに加え、その破綻が癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、生活習慣病、神経変性疾患などの発症に深く連関するという臨床的な重要性を持ちます。最近、私たち

は、optineurinの直鎖状ユビキチン鎖結合能喪失と筋萎縮性側索硬化症について明らかにしましたが、今後も直鎖状
ユビキチン鎖を足場とするNF-κB活性制御に関して従来の分子細胞生化学的解析に加え、数理シグナル的展開を目指すとともに、ケミカルバイオロジー
及び臨床研究室と共同研究を行い、多角的な解析を進めたいと考えています。今後大阪府大との統合を見据え、さらに都市型総合大学として発展することが確実な本学ですが、医学修士・博士課程など他大学からの進学も可能ですので、研究に参加される若者をお待ちしています。

図1 通天閣展望台からみた大阪市大阿倍野キャンパス
大阪市立大学大学院医学研究科は、学舎棟、附属病院に加え、メディックスビル内に図書館など、あべのハルカス21階に分院をもつ。

図2

2016年の大阪市大分子病態学教室メンバー

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A02 数理モデル構築とシミュレーションによる生命機能制御機構の理解と予測課題名 細胞内信号伝達経路の数理モデリング

闘う、信じる、讃える 「反骨の数学者」と呼ばれて
研究代表者

鈴木

貴 大阪大学大学院基礎工学研究科 教授

新担当しています。もともとは純粋学術領域「数理シグナル」で数理を数学を学んでいました。数学科の学生であったのは 45 年位前です。抽象的な現
代数学、技術革新と結びついた応用数学、さらにそれらを体系づける様々な学
術的な運動が重層的に行われていた時です。
「学問に王道なし」という言葉があります。数学はすべてを完璧に明らかにしないとよしとしない学問で、壮大な体系に至るまで緻密な議論を積み上げていきます。息詰まるように苦しく、それでいて平凡で、しかも充実している、何とも奇妙な日々を送っていました。多くの友人が命を縮める一方で、序列を作り、自らを貶めていく人たちも見ています。さしたる実力もなく、型にはまらない問い方と答え方のパフォーマンスで、この業界をたくましく生き抜いてきたといったところが、私の偽らざるところ
かと思います。
30 歳の前後で「逆問題」という毛色の変わった題材を研究しました。この時は少し進んだところで壁にぶつかり、不思議なことに取り組んだすべての課題がそこに収斂して動きが取れなくなりました。ところが 1 年くらいしたところで糸口が見つかり、それまで自分にとって未解決であった問題が一気に解決していきました。その糸口は、問題そのもの
よりも、その背景にある美しい構造に思い至った瞬間にやってきたのです。40歳くらいの時に回想してそれを「対称性」と述べていますが、やがて非線形現
象の数学的解明の研究を通して、その感
触は「双対性」とう言葉に置き換わっていきます。両者がどう違うかは、読者のクイズといたしましょう。
逆問題の後で非線形問題の研究に進んでいけたのは大変幸運でした。私はこれらの研究で発見した原理を「循環的階層（循環するハミルトニアン）」「量子化する爆発機構」「双対変分原理（場と粒子の双対性）」「非線形スペクトル力学（自己組織化のポテンシャル）」「孤立系の均質化」「ネットワークからの創発」といった言葉で表現しています。
私の傍らにはいつも工学、物理や化
8

学、生物を研究する方々がいました。いろいろなことがつながっているということが、今のゆるぎない確信です。数式や生命に現れているのは共通の源があるように思います。その源を求めて、今、領域の方々と共同研究を進めていくことができるのは、冥利と言えましょう。

MyFields

Mathematical
SciencePureMathematics
AppliedMathematics

Mathematical
Engineering

私の関わった純粋数学・応用数学・数理科学・数理工学᪤▱䛾᝟ሗᮍ▱䛾ᶵᵓ䛾ྍ⬟ᛶ⤠䜚㎸䜏ᩘ⌮⏕࿨⛉Ꮫ

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数理生命科学 - 数学協働プログラム提言から䝕䞊䝍⛉ᏛA02 数理モデル構築とシミュレーションによる生命機能制御機構の理解と予測課題名 多階層に跨る生体シグナル伝達システムの数理解析

生物を数理を使って理解する
研究代表者

久保田浩行 九州大学生体防御医学研究所・統合オミクス分野 教授

私す。その私がシステム生物学の世のバックグラウンドは生物学で界に身を投じておよそ 10 年の月日が経ちました。私がシステム生物学の研究を始めるきっかけとなったのは、ある先生のシステム生物学の授業を盗み見（？）
していたことに遡ります。その授業はいわゆる“普通の”生物学を学んできた私にとって、目から鱗が落ちるものでした。「生物を理解するのにこのような考え方があるのか」と。その時は、その後授業を行っていた先生の下で、私自身が数理解析を用いたシステム生物学を行うとは露程も思っていませんでした。
数理解析を用いた研究は客観的かつ定量的な比較や推測が行えます。研究者の思考や直観は非常に優れている一方で、間違った結論を導くことも多々あります。特に、研究対象の分子の種類や得られるデータ数が爆発的に増大している昨今の生物学において、このような結果を一研究者の頭で処理し、情報を抽出することは非常に難しく時間のかかる作業となります。このような生物学の潮流の中で、数理解析を取り入れる研究は必然の流れだと感じています。しかし、天文学や物理学のような他の分野と同様に、生物学においても、数理解析の結果を用いて解釈し最終的な結論を導くのは研究者であることに変わりはありません。つまり、あくまで数理解析は生物を理解するための「手段」なのです。
生物は DNA・RNA・タンパク質・代謝物など、いわゆる「階層」にまたがる数十万にも及ぶ分子によってその生命現象が制御されています。また、近年の測定技術の進歩により、これらの各階層の網羅的データ（オームデータ）が高䜾䝘䝹ఏ㐩⤒㊰䛾⤫ྜゎᯒ⫢⮚䝖䝷䞁䝇䜽䝸䝥䝖䞊䝮䝥䝻䝔䜸䞊䝮

精度かつスループット良く得ることが出来つつあります。つまり、多階層にまたがる「オームデータ」を統合すること
は、生物の全体像を理解する上で避けて通れない課題となっています。しかし、これらのデータの統合ならびに情報の抽出を一研究者の頭で処理することは不可能です。そこで現在、われわれの研究室では、実験と数理解析の両面からこの問題に取り組んでいます（Cell Rep.,
2014, Trends Biotech., 2016）。具体的には、インスリンシグナル伝達経路を中心に、統計的手法を含む数理解析手法を駆使して新規経路の同定や、生物の基本原理の解明に取り組んでいます。そして、この研究が新しい学術領域の創成に繋がることを目的としています。

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9A03生体内シグナル伝達解析・定量化技術の開発
課題名 分子間相互作用に基づくシグナル伝達網解析のための無細胞プロテオーム技術の開発

20,000種ヒトタンパク質アレイでパワープレースクリーニング
澤崎達也 愛媛大学プロテオサイエンスセンター 教授
研究分担者 高橋宏隆 愛媛大学プロテオサイエンスセンター 講師
研究代表者

細パク質同士が相互作用し、翻訳後胞内シグナル伝達の多くは、タン

修飾を介して下流へと情報が伝達される。このシグナル伝達経路を分子レベルで理解するためには、シグナル伝達に関わるタンパク質の相互作用パートナーを見出すことは非常に重要である。これまでの研究において、培養細胞を用いた免疫沈降や質量分析、Y2H 解析などにより、多くのシグナル伝達に関わる重要な因子が同定されている。しかし、これら生細胞を用いた解析では、細胞内において発現量が著しく低いタンパク質や、限られた細胞種でのみ発現するタンパ
ク質を同定することは容易ではない。
我々は、愛媛大学で開発されたコムギ

無細胞タンパク質合成系を用いて、酵素
活性や構造などで分類した数十〜数百の組換えタンパク質を 96 穴プレートや384 穴プレートのそれぞれのウェルに配置した、プロテインアレイの構築に成功している。さらに、これら多検体のタンパク質を用いて、ハイスループットかつ高感度な相互作用解析法である AlphaScreen 法を基盤に、リン酸化やユビ
キチン化、プロテアーゼ切断の標的タン
パク質の探索を行い、生理学的に重要な
新規相互作用を数多く同定してきた。
本領域研究ではこの技術を応用し、ヒトの約 2 万種類の遺伝子を組換えタン
パク質として合成・アレイ化した 20KHuman Protein Array（20K-HUPA）を用いて、ヒトゲノムにコードされるほぼ全てのタンパク質を対象に、標的タンパ
ク質の相互作用パートナーを一網打尽にスクリーニングできる解析技術の開発を進めている。既に我々は NF-κB の活性化に重要な役割を担う直鎖型ポリユビキチン鎖（M1-Ub）をベイトに、20KHUPA スクリーニングを実行した（図1）。その結果、M1-Ub に結合する 50 種
類以上のヒットが得られたが、その中には NEMO や HOIL といった既知の M1Ub 結合タンパク質が複数含まれていた（図 2）。さらに新規に見出されたタンパ
ク質もその多くがユビキチン結合ドメ
インを持っており、現在これらの詳細な機能解析を行っている。今後このアッセイ系を用いて、我々や、領域内の他の班員が解析対象とするタンパク質の相互作用パートナーを網羅的に同定していく予定である。
余談だが、20K-HUPA のタンパク質は 54 枚の 384 穴プレートに分注されており、このオリジナルプレートからアッ
セイ用の 384 穴プレートに 0.5 µL ずつ分注する必用がある（図 1 参照）。現在の自動分注機の設定では 384 穴プレート
1 枚あたりの分注に 3 分、54 枚で約 3 時間かかり、その間実験者は 3 分間隔でやってくるプレート交換やシール張り作
業を黙々と続けることになり、研究室の多くの学生から恐れられる実験となっている。

図1. 直鎖ポリユビキチン鎖をベイトとした20Kスクリーニングの概要

図2. 20K-HUPAを用いた直鎖ポリユビキチン鎖結合タンパク質スクリーニングの結果

10

A03生体内シグナル伝達解析・定量化技術の開発
課題名 高精度プロテオミクスによるシグナル伝達制御機構の数理システム解析

分析科学と情報科学の融合が生み出すプロテオミクス医科学の最前線
尾山大明 東京大学医科学研究所・疾患プロテオミクスラボラトリー 准教授
研究分担者 秦裕子 東京大学医科学研究所・疾患プロテオミクスラボラトリー 技術専門員
研究代表者

21の一端を担うオミクス研究におい

世紀の生命科学研究における中核ては、超高感度ショットガン解析を可能とする nanoLC-MS/MS 型質量分析シス
テムの急速な技術進展により、数千から一万種類に及ぶタンパク質の動態を一度に俯瞰することができるようになってきています。私たちの研究室では、最先端の nanoLC-MS/MS 測定技術を基盤として細胞内タンパク質の全体像（プロテオーム）やそれらの翻訳後修飾の全体像（モディフィコーム）を包括的に計測・定量し、シグナル伝達をはじめとする複雑な生命システムを規定する制御理論の解明に向けて、主にがん化シグナルを対象とした医科学研究を推進しています。現在までに、安定同位体によるタンパク質ラベル化技術を活用した高精度かつ網羅的な定量計測技術基盤を確立すると共に、大規模な定量プロテオーム情報に基づくネットワーク解析を行うための数理科学・統計科学技術の開発を並行して進めてきました。研究所
内外の各種疾患解析をリードするグループとの共同研究を通して、乳がん・脳腫瘍など疾患ごとのシグナル伝達ネッ
トワークの特性をシステムレベルで記述し、刺激や摂動によって活性が変動す
るシグナル因子群に着目した数理モデルの構築や多角的なパスウェイ解析を通して細胞運命制御を担う鍵因子の体系的な同定に成功しています。今後、リ
ン酸化、ユビキチン化、アセチル化などの翻訳後修飾による複合的なタンパク
質相互作用ネットワーク制御機構の解析に向けて、分析科学・情報科学双方の技術基盤をさらに深化させ、シグナル因子が織り成す複雑な生命システムの定
量的な摂動による細胞制御を可能にする方法論の開発を進めていきたいと考えています(図 1)。
最近、本研究所では最先端の医科学研究を支える分析技術に興味を持ち、見学に訪れる中学生・高校生の数が年々増
加しつつあります。次世代を担う若い皆さんの溢れる好奇心に応えるべく、私たちの研究室では最先端の質量分析技術を紹介するアウトリーチ活動を積極的に行っています（図 2）。高精度の計測技
術によって取得される膨大なプロテオーム情報には、機能未知の相互作用因子
や今まで全く想定されていなかった翻訳後修飾に関するデータが大量に含まれています。これらの情報を起点として分子細胞生物学、構造生物学、ケミカル
バイオロジー、数理生物学、システム生
物学との有機的なシナジーを生み出すことが、本新学術領域研究における私た
ちのミッションであると考えています。
5 年間の領域活動に対するご支援の程、どうか宜しくお願い致します。

図2 . 研究室見学の様子

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図1. ショットガンプロテオミクスに基づく統合的ネットワーク解析の流れ11井上 純一郎 先生

武川 睦寛 先生

鈴木 貴 先生

岩見 真吾 先生

倉田 博之 先生

尾山 大明 先生

新学術領域「数理シグナル」第1回シンポジウム「“ 数理シグナル」学術領域の創出” 開催のご報告（平成29年2月11日

東京大学医科学研究所にて）東京大学医科学研究所・分子シグナル制御分野

去る 2 月 11 日、東京大学医科学研究所にて、文部科学省新学
術領域研究「数理シグナル」研究班
による第一回公開シンポジウムが開催されました。本シンポジウムでは、領域内から武川睦寛先生、井上純一郎先生、鈴木貴先生、尾山大明先生の 4 名が講演者として参加し、本学術領域の特色である「生命」と「数理」の異分野連携の重要性について、最新の研究トピックを交えながら講演されました。加えて、特別講演として領域外から岩見真吾先生（九州大学）、倉田博之先生（九州工業大学）がご参加され、数理科学的手法を用いた生命現象の解析研究についてご紹介頂きました。
領域代表である武川先生の挨拶の後、まずは計画班員（井上先生、武川先生、鈴木先生）による講演が行われました。コーヒーブレイクを挟み、後半は岩見先生、倉田先生、尾山先生による発表が行われました。
最後にポスター発表による若手研究交流会が開催され、研究分野の垣根を越えた意見交換が大いに行われました。本領域が発足して一回目の公開シンポジウムでしたが、当日は予想を超える 100 名以上の参加者が集まり、大盛況のうちにシンポジウムの幕を閉じることとなりました。

井上 純一郎 先生（東京大学）「1細胞イメージングによる非古典的NF-κB活性化経路のダイナミクス」

井上先生は生体機能の調節に重要な NF-κB 経路を中心とした研究を展開されており、同経路の下流で機能する転写因子の分子動態についてご発表されました。非古典的
NF-κB 経路で活性化される転写因

助教

久保田裕二

子 RelB は、部分分解を経て核移行することにより標的遺伝子の発現を誘導しますが、今回井上先生らは蛍光蛋白質を融合した RelB 発現細胞株を樹立することで、RelB の細胞質—核局在の周期的な振動を観察すると共に、その動的挙動が NFκB 経路による生理機能の制御に重要であることを示されました。

武川 睦寛 先生（東京大学）「MAPKシグナルおよびストレス顆粒形成による細胞機能の制御と疾患」

武川先生は MAPK 経路による生体機能制御機構の全容解明に取り組まれており、特に癌遺伝子によるERK-MAPK 経路の異常活性化に伴って発現量が変化する、発癌関連シ
グニチャー遺伝子の同定と機能についてご発表されました。また、ストレス顆粒と呼ばれる細胞内構造
体 が ス ト レ ス 応 答 MAPK（ p38/
JNK）経路を抑制的に制御することを示すと共に、ストレス顆粒形成機
構の分子動態について数理シミュ
レーションを用いた解説をされました。

シンポジウム会場となった
東京大学医科学研究所・附属病院棟
シンポジウム風景。各講演後には多数の質疑応答が行われました。

コーヒーブレイク中でも活発な
ディスカッションが行われました。

鈴木 貴 先生（大阪大学）「シグナル伝達の数理モデリ
ング - 減衰振動とリン酸化」
鈴木先生は細胞内シグナル伝達を介した生命動態の本質を、数理モ
デリングを通して定性的かつ定量的に理解、予測することに取り組まれておられます。本シンポジウムでは、今回新たに構築された NF-κBのリン酸化による転写活性制御モデルを紹介され、その減衰振動がHoﬀmann モデルの数値シミュレー
ション解析を用いることで数学的に説明できることを、最新のデータを交えながら示されました。

岩見 真吾 先生（九州大学）「数理科学的手法を駆使したウィルス学研究」
岩見先生は数理科学的手法を駆使した臨床、実験データの定量的解
析を専門とされております。本シンポジウムの特別講演では、宿主（細胞）とウイルス感染に関する様々な数的データを基に数理モデル構築
やコンピュータシミュレーション、
統計的手法による定量的な解析を行うことで、生体内でのウイルス感

染動態を包括的に理解、予測する“ウイルスダイナミクス”の方法論を解説して下さいました。

倉田 博之 先生（九州工業大学）「設計原理に基づく
大規模生体分子ネットワークの動力学モデルの開発」

倉田先生は、細胞の生存や代謝など重要な生理機能を司る、生体分子の大規模ネットワークに着目されており、今回のご講演では、反応メ
カニズムに基づいたコンピュータ
ーシミュレーションについてご紹介頂きました。また、生体分子のネットワークシステムを詳細に解析することで、刺激に対する細胞応答の様々な動態（増幅や振動など）の分子メカニズムが説明できることを解説されました。

尾山 大明 先生（東京大学）「高精度プロテオミクスによるシグナル伝達制御機構の数理ネットワーク解析」

通して、生体機能の作業原理の分子的理解に取り組まれておられます。
今回、最新型の高感度質量分析技術
により細胞内情報伝達のダイナミ
クスを計測する方法論に加え、蛋白質リン酸化の大規模定量データを用いたネットワーク解析の最新の成果についてご講演されました。
最後に、武川先生からシンポジウ
ム全体のまとめをしていただき、場所を白金ホールに移してポスター
発表による若手研究交流会を開催しました。今回は計画班の若手研究者や大学院生を中心にポスター 16
演題が掲示され、活発な意見交換が行われました。
ポスター会場では大勢の参加者
が、分野の隔てなく真剣かつ活発な議論を交わす光景を目の当たりにして、今後は本領域が様々な異分野間の連携を促進し、新たな研究領域を生み出す場となることを強く感じました。

尾山先生は細胞内シグナル伝達複合体の構成分子群や、その翻訳後修飾の包括的、定量的な動態解析をポスター会場の様子。
異分野間での活発な議論が行われました。

編集後記
平成28年度に新たに立ち上がった新学術領域研究「数理シグナル」は、6つの計画班で初年度のスタートを切りました。今回のNewsletter第1号では、計画班員の先生方にご執筆をお願いし、研究テーマから研究室独自のトピッ
クスに至るまでざっくばらんにご紹介頂きました。また、平成29年2月に行われた第1回公開シンポジウムに関しまして、武川班の久保田裕二先生からホットな開催報
告をお寄せ頂きましたので、是非併せてご覧下さい。本
領域が目標としている生命科学と数理科学の融合に向けた息吹を感じ取ってもらえると幸いです。来年度からは公募班も加わり、領域活動は一気に加速することと思われますので引き続きご支援の程、どうか宜しくお願い致します。
（尾山 大明）

新学術領域研究「数理シグナル」ニュースレター
発行日
発 行

編

14

集

平成29年3月
文部科学省 科学研究費補助金 新学術領域研究 （研究領域提案型）

数理解析に基づく生体シグナル伝達システムの統合的理解
領域代表者 武川睦寛
東京大学医科学研究所 分子シグナル制御分野〒108-8639 東京都港区白金台4-6-1
TEL:03-6409-2156 FAX:03-6409-2157
E-mail: <info@math-signal.com>
http://math-signal.umin.jp/
尾山 大明

http://math-signal.umin.jp/