「研究の背景と結果」（800 文字前後）
記載ここから→ マクロファージは、がん組織において腫瘍の成長、抗腫瘍免疫の抑制、転移などにも関与している、重要な治療標的である。特に腫瘍組織に存在するマクロファージ
は、腫瘍随伴マクロファージ(tumor-associated macrophage, TAM)と呼ばれており、腫瘍の

ライフサイエンス

増殖を助ける M２タイプの TAM が多く、この M2-TAM を抗腫瘍的な M1 タイプに再教育することで、がん治療の効果を向上させることができると期待されている。特にマクロファ

黒田俊一

ージは、抗体を介してがん細胞を貪食する抗体依存性細胞貪食(antibody-dependent cellular

医療・ヘルスケア、創薬

phagocytosis, ADCP)によって抗腫瘍効果を発揮することが知られており、TAM の M1 タ
曽宮正晴

イプへの誘導は、ADCP によって抗体医薬品の効果を増強させることができると考えられ

Resiquimod 内封リポソームを使用した腫瘍随伴マク
ロファージの再教育による抗体依存性細胞貪食の増強る。

本研究では、まず M2 と M1 のマクロファージの ADCP 活性を比較し、M1 タイプのマク
ロファージが顕著に高い ADCP 活性を示すことを明らかにした。次に、 R848 処理によって M2 タイプから M1 タイプへマクロファージの表現系を変換して再教育できることを示

ライフサイエンス

産業科学研究所

生体分子反応科学研究分野

助教 曽宮 正晴
教授 黒田 俊一

した。さらに R848 を内封したリポソームでも、R848 単独と同様にマクロファージの再教
育及び ADCP 活性の増強が確認できた。 R 848 リポソームを腫瘍移植マウスに静脈内投与

Researchmap

https://researchmap.jp/masaharusomiya

Researchmap

込まれていることを確認した。R848 内封リポソームおよび抗 EGFR 抗体を投与した腫瘍移
https://researchmap.jp/read0186039

すると、腫瘍組織に蓄積することがわかり、さらに腫瘍組織内のマクロファージに主に取り
黒田俊一

植マウスでは、対照群のマウスと比較して顕著に腫瘍の増殖が抑制された。この抗腫瘍活性は、腫瘍組織中のマクロファージが M2 から M1 に再教育されていることに由来するものであることが示唆された。

研究の概要
本研究ではマウス腫瘍移植モデルにおいて、腫 瘍 組 織 に 存 在 す る マ ク ロ ファー ジ(tumor-associated macrophage, TAM)に TLR7/8 ア ン タ ゴ ニ ス ト で あ る resiquimod(R848) をリポソームによって送達することで、TAM の表現系を腫瘍促進的な M2タイプから抗腫瘍的な M1タイプに再教育し、抗体医薬品の効果を増強させることに成功した。In vitro および in vivo の解析の結果より、英語版の記載（全文で 430 単語前
R848リポソームがマクロファージを M2か
後）ら M1タイプに変換し、抗体依存性細胞貪
「Abstract」
食 (antibody-dependent cellular phago記載ここから→We developed thecytosis, ADCP) の活性を増強して、マクロ
tumor-associatedmacrophage
ファージによる腫瘍細胞の貪食を促進するこ(TAM)-targeting
liposomesとが判明した。また R848内封リポソームは、
encapsulating the TLR7/8 agonist
腫瘍移植マウスに静脈内投与すると腫瘍組織
resiquimod (R848). The R848へ蓄積し、TAM に効率的に取り込まれることがわかった。腫瘍移植マウスに
liposomes canR848内封
convert the
リポソームを投与後、腫瘍を標的とする抗体
phenotype of macrophages fromを投与することで、腫瘍の増殖を顕著に抑制
tumor-supportive M2 type to tumor-suppressive M1 type and the resulting macrophages can
できることを示した。
efficiently engulf the targeting tumor cells in an antibody-dependent manner (antibody-▍ 研究の意義と将来展望

dependent cellular phagocytosis, ADCP). In vivo, R848-liposomes were accumulated into thetumor tissue of xenograft mice, and the combination with therapeutic antibody resulted in theshrink of the tumor. We confirmed the reduction of tumor burden was associated with theR848内封リポソームを投与することで腫瘍
phenotypic change of TAMs in the tumor tissue.
組織内のTAMをM2からM1タイプへ再教育し、
ADCP を介して抗体医薬品の効果を増強でき「Background & Results」
ることを示した。これは従来使用されている抗記載ここから→ Macrophages are important therapeutic targets in cancer because the tumor体医薬品の抗腫瘍効果をさらに増強させる新associated macrophages (TAMs) assist the tumor cells for their growth, evasion from
たな治療戦略の確立につながると期待できる。

immunity, and metastasis. The phenotype of TAMs is classified into two types: tumor-

特許suppressive M1 type and tumor-supportive M2 type. In many cancers, M2-TAMs are themajorM;
fractionof TAMs
and these TAMs
may support the progression
the tumor. Therefore,
Li, H; Somiya,
Kuroda,S. Enhancing
Antibody-dependent
Cellular of
Phagocytosisby
文 Re-educationof Tumor-associatedMacrophages
withResiquimod-encapsulated
Liposthe conversionof M2-TAMs into
M1 type would
build
the anti-tumor microenvironment
andomes. Biomaterials. 2021 Jan; 268:120601. doi: 10.1016/j.biomaterials.2020.120601.
improve the anti-cancer therapeutics, especially the antibody therapeutics via the antibody参 考 URL
dependent cellular phagocytosis (ADCP). Resiquimod (R848), an antagonist for TLR7/8, is
キーワード リポソーム、DDS、マクロファージ、TLR アンタゴニスト、抗体医薬
known to induce the M1 phenotype in macrophages. We tried to deliver the R848 into TAMs

論

40

in vivo and evaluated whether the treatment with R848-encapsulating liposomes can improve
the therapeutic effect of antibodies in the mice xenograft model. We demonstrated that R848liposomes can induce the M1 phenotype in the mouse-derived macrophages and enhance the
ADCP against multiple cancer cell lines. After the intravenous injection, the R848-liposomesライフサイエンス

医療・ヘルスケア

基底膜への細胞接着の分子基盤の解明
蛋白質化学研究部門

教授 高木 淳一

准教授 有森 貴夫

Researchmap

https://researchmap.jp/read0105692

Researchmap

https://researchmap.jp/t_arimori

ライフサイエンス

蛋白質研究所

研究の概要
ラミニンは基底膜の主要な構成分子の一つであり、細胞表面の受容体であるインテグリンに結合することで、上皮細胞を基底膜に接着させ、細胞内に情報を伝える（図1）。この両者の結合は、胚発生、臓器の形成や恒常性維持などに関わる非常に重要な分子間相互作用である。我々は、Fv-clasp という独自の技術を応用することで、インテグリンα6β1およびインテグリンα6β1- ラミニン511
複合体の立体構造を、それぞれ X 線結晶構造解析およびクライオ電子顕微鏡単粒子解析により決定することに成功した（図2）。これらの構造から、インテグリンがどのようにラミニンを認識し、その結果どのように細胞内へと情報を伝達するのかが明らかになった。

▍ 研究の意義と将来展望

図1

上皮細胞の基底膜への接着

主要図（⽇本語版）

ラミニン511
Fv-clasp

Fv-clasp

インテグリンα6
インテグリンβ1

インテグリンα6 インテグリンβ1
Fv-clasp

図2 インテグリンα6β1の結晶構造（左）とインテグリンα6β1-ラミニン
図2
インテグリンα6β1の結晶構造（左）とイン
511複合体のクライオ電⼦顕微鏡構造（右）テグリンα6β1- ラミニン511複合体のクライオ電⼦顕微鏡構造（右）ES 細胞や iPS 細胞といった多能性幹細胞の表面にはインテグリンα6β1が多く存在し、ラミニン511をこれらの細胞を接着培養する際に足場（培養基質）として用いると、効率よく培養できることが知られている。ラミニン511は、
既に多能性幹細胞の培養基質として実際に広く利用されているが、本研究により、インテグ
リンα6β1を活性化させる際のラミニン511のはたらきが明らかになったことから、より優れた培養基質の開発が可能になることが期待され、再生医療に大きく貢献すると考えられる。
特論

許Arimori, T et al. Fv-clasp: An artificially designed small antibody fragment withimproved production compatibility, stability, and crystallizability. Structure. 2017;
文 25(10): 1611-1622. doi: 10.1016/j.str.2017.08.011
Arimori, T et al. Structural mechanism of laminin recognition by integrin. Nat. Commun.
2021; 12 (1): 4012. doi: 10.1038/s41467-021-24184-8

参 考 URL

キーワード 細胞接着、多能性幹細胞、小型抗体

41

ライフサイエンス

ファインケミカルズ、創薬

光で反応性を制御する超分子不斉触媒の開発
ライフサイエンス

産業科学研究所

機能物質化学研究分野

准教授 滝澤 忍

招へい助教 近藤 健

Researchmap

https://researchmap.jp/read0068650

Researchmap

https://researchmap.jp/300Kondo

研究の概要
光の波長に応じて環構造が可逆的に変化し、有機触媒活性を調整可能な超分子不斉触媒の開発を行った。本触媒は市販の入手容易な試薬から短工程で合成できるだけでなく、様々な大きさの環構造を触媒内に構築できる。開発した触媒を医薬品中間体として有用な光学
活性アミノ酸前駆体の触媒的不斉合成に適用したところ、紫外光照射下では良好な収率かつ高立体選択的に目的生成物を与えた。一方、光を照射しない場合には、触媒活性は大きく低下した。本研究は、固相及び液相に両親媒性を示す不斉相間移動触媒への光応答機能導入の初めての例である。

よって簡便かつ高選択的に作り分ける次世代型不斉合成プロセスの開拓研究を行っている。

Photoswitchable chiral phase transfer catalyst (Azobenezene binaphthyl crown ether)▍ 研究の意義と将来展望
持続可能な開発目標 SDGs の達成に向けて、環境低負荷かつ省エネルギー・省資源型のファインケミカルズ合成の必要性はさらに高まっている。本研究で開発した有機触媒は、照射波長により同一触媒から、複数の触媒能を発現可能なため、オンデマンド不斉合成や触媒開発のコスト削減につながる。本研究の光応答型触媒は、光照射による触媒活性の調整だけでなく、生成物の位置選択性や立体選択性の逆転も可能なことが明らかとなりつつある。現在、両鏡像異性体を光の波長制御に特論許Kondo, Masaru; Takizawa, Shinobu; Sasai, Hiroaki et al. Photoswitchable Chiral Phase
Transfer Catalyst. ACS Catalysis. 2021; 11 (3): 1863-1867. doi: 10.1021/acscatal.1c00057
文 Kondo, Masaru; Takizawa, Shinobu; Sasai, Hiroaki et al. Azopyridine-based Chiral Oxazolines with Rare-earth Metals for Photoswitchable Catalysis. Chem. Commun. 2021;
57 (60): 7414-7417. doi: 10.1039/D1CC02602J

参 考 URL

42

Photocontrol of reactivity for enantioselective alkylation of glycine Schiff basehttps://www.thieme-connect.de/products/ejournals/abstract/10.1055/s-00401706168

キーワード 光応答型触媒、不斉反応、アミノ酸合成、クラウンエーテル

ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、創薬、畜産

ほ乳類性決定遺伝子 Sry のゲノム構造と進化に関する研究
教授 立花 誠Researchmap

エピゲノムダイナミクス研究室

ライフサイエンス

生命機能研究科https://researchmap.jp/read0192906

研究の概要
ほ乳類は性決定遺伝子 Sry の作用によってオス化する。1990年に Sry が発見されて以降、すべてのほ乳類の Sry は単一エキソン遺伝子であると信じられてきた。今回私たちは、
マウス Sry は “隠れた” 第2エキソンを包含
し、ふたつのエキソンからなる新規の Sry 転
写産物（Sry-T）を産生することを明らかにした。Sry-T を欠損した XY マウスはメスへと、Sry-T を発現させた XX マウスはオスへと性転換することを見出した。既知の単一エキソンからなる Sry 転写産物（Sry-S）に由来する SRY-S タンパク質は、C 末端のデグ
ロン配列のために不安定である一方で、C 末
端にデグロン配列が無い SRY-T タンパク質はより安定であることを明らかにした。これ
らの実験結果は、SRY-S ではなく SRY-T こ
そが真の性決定因子であることを示した。

▍ 研究の意義と将来展望
Sry が単一エキソン遺伝子であることは、
ほ乳類の発生の教科書にも明記されている公然の事実であった。本研究はそれを30年ぶ
りに覆すことになった。私たちが発見したマウス Sry の第2エキソンは、単一エキソン型
Sry-S がコードする SRY-S の不完全な機能を補うために近年になって進化したものと考えられる。今後は、ヒトを含めた様々なほ乳類の Sry の真の遺伝子構造に関する研究、とりわけ第2エキソンが存在するのかについて
詳細な解析が行われるだろう。
特論

図1. Sry 遺伝子には “隠れた” 第2エキソンが存在し、単一エキソンからなる転写産物（Sry-S）とふたつのエキソンからなる転写産物（Sry-T）を産生する

図2. 性決定因子 SRY-S と SRY-T の配列と機能の違い

図 3. SRY-T を 欠 損 し た XY マ ウ ス は メ ス へ と、
SRY-T を発現した XX マウスはオスへと性転換する

許Miyawaki, Shingo; Kuroki, Shunsuke; Maeda, Ryo et al. The mouse Sry locus harbors
文 a cryptic exon that is essential for male sex determination. Science 2020; 370(6512):121-124. DOI: 10.1126/science.abb6430

参 考 URL https://tachibana-lab.net/

キーワード 性決定遺伝子、進化、ほ乳類、タンパク質分解43

ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、創薬、環境、農業

汎用的で高感度！超臨界流体を用いた新分析法〜粉塵中の有害物質から生体高分子まで迅速かつ高感度に分析〜
ライフサイエンス

理学研究科

附属基礎理学プロジェクト研究センター

教授 豊田 岐聡

特任研究員 本堂 敏信

Researchmap

https://researchmap.jp/toyodam

Researchmap

https://researchmap.jp/toshi-hondo

研究の概要
プロトン移動反応（PTR）質量分析法 (MS)は、気体中の微量な揮発性有機化合物を高感度に検出するための手法として様々な気体試料の分析に応用されてきた。この PTR 質量分析法は、超臨界流体抽出（SFE）やクロマ
トグラフィー（SFC）などの手法と組み合わせることで、脂質・脂肪酸などの不揮発性
有機化合物の検出に応用でき、かつ非常に高い検出感度が得られることがわかってきた。
この方法で、イベルメクチン ( 分子量 875)までのイオン検出が確認でき、脂肪酸では10~200 amol という極めて低い定量限界が得られることがわかった。

in-situ 分析が可能となり、生理学の発展に貢献できるのではないかと期待している。

Table 1: SFE-DI-PTR Limit of Quantitation
CompoundAcetaminophen
Phenacetin
Caffeine
PyreneOleic acid
Stearic acid
Linolic acidArachidic acidArachidonic acid
Tetracosanoic acidα-Tocopherol
Vitamine K1
γ-Oryzanol A
Reserpine
Ivermectin (B1a )mass
151.063
179.095
194.080202.078282.256284.272
280.240
312.303304.240368.365
430.381450.350
602.434
608.273874.508

log(P )[1]
2.0
2.0
-1.0
4.6
6.1
6.3
5.9
7.1
6.2
8.7
8.8
9.2
10.2
4.2
5.6

positive ion mode
4.9 fmol[M + H]+
1.4 fmol[M + H]+
0.008 fmol
[M + H]+
9.5 fmol[M + H]+
–
–
–
–
–
–
63 fmol[M + H]+406 fmol[M + H]+–
8.3 fmol[M + H]+
2.3 fmol [M + NH4 ]+negative ion mode
274 fmol [M−H] –203 fmol [M−H] –––0.048 fmol [M−H] –10 fmol [M−H] –0.2 fmol [M−H] –27 fmol [M−H] –19 fmol [M−H] –17 fmol [M−H] –4 fmol [M−H] –41 fmol[M] –530 fmol [M−H] –8 pmol [M−H] ––References[1] Scott A. Wildman and Gordon M. Crippen. Prediction of Physicochemical Parameters by Atomic
Contributions. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 39(5):868–873, September 1999.

▍ 研究の意義と将来展望
PTR イオン化が CO2 には不活性であり、SFE の迅速抽出と組み合わせることで、不揮発性有機物の高感度測定ができることは当初から期待していた。今回、脂肪酸について期待を上回る低い定量限界が得られたことで、細胞レベルの脂質代謝研究に応用できる期待が高まった。たとえば体内で生成される脂肪酸の一種、アラキドン酸から派生する一連の代謝物は、痛み、発熱をはじめ、癌、躁うつ病との関連も研究されている。これら脂肪酸は体内に広く分布するが、存在量が少ない上、組織からの抽出操作が煩雑で、量の変化の測定は容易とはいえない。これらが迅速・高感度に定量できるようになれば、炎症箇所等の特許 特願2021-017547

論

文

Hondo, Toshinobu; Ota, Chihiro; Miyake, Yumi et al. Analysis of nonvolatile molecules in supercritical carbon dioxide using proton-transfer-reaction ionization timeof-flight mass spectrometry. 2021 May 4; 93(17): 6589-6593. doi: 10.1021/acs.
analchem.1c00898

参 考 URL https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2021/20210512_1

441

キーワード 質量分析・超臨界流体抽出・クロマトグラフィー・プロトン移動反応イオン化

ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、創薬、診断

化学発光タンパク質に基づくバイオセンサーを利用した体外検査技術の開発
生体分子機能科学研究分野

教授 永井 健治
Researchmap

https://researchmap.jp/ng1

研究の概要

普及率およびその高い機能性を活かすことで、誰でも気軽に実施できるポイントオブケア検査法として活用されていくことが期待される。

ライフサイエンス

産業科学研究所

高光度な化学発光タンパク質を用いて、生体物質を特異的に検出するための化学発光指示薬の開発研究を進めている。“BABI” は新生児黄疸の原因物質であるビリルビンと結合して発光色が青から緑へと変化する指示薬である ( 図1)。また “Thrombastor” は血液凝固の進行に重要なトロンビンの指示薬であり、トロンビンと反応して発光色が緑から青へとため、重要な診断指標となっている。UCBR を検出する化学発光タンパク質指示薬 BABI
変化する ( 図2)。それぞれをマウス血液と反は、UCBR と結合するとその発光色が青から緑に変化する(図 1)。その信号変化量は 6700%
応させた結果、標的の濃度に応じた発光色のにおよび、この発光色変化をスマートフォンカメラにより撮影しその画像成分を解析する
変化が観察された。またその発光をスマートことにより、マウス血液中の UCBR 量を定量計測することに成功した。
フォンカメラにて撮影し画像を解析すること
トロンビンは血液凝固の中心的役割を担うセリンプロテアーゼであり、過剰な活性によって血液凝固が進行し血栓が形成される確率が高まる。そのためトロンビン活性の計測は、脳で、血中での標的濃度の定量計測が可能であ
図1．スマートフォンカメラでの撮影による血中ビため、重要な診断指標となっている。UCBRを検出する化学発光タンパク質指示薬
BABI
梗塞や心筋梗塞、肺塞栓といった血栓症の予防に不可欠である。
トロンビン活性を検出するることを示した。
リルビンの濃度測定▍ 研究の意義と将来展望

は、
UCBR と結合するとその発光色が青から緑に変化する(図1)。その信号変化量は 6700%
化学発光タンパク質指示薬
Thrombastor は、トロンビンにより切断されると提示される発におよび、この発光色変化をスマートフォンカメラにより撮影しその画像成分を解析する
ことにより、マウス血液中の UCBR 量を定量計測することに成功した。
トロンビンは血液凝固の中心的役割を担うセリンプロテアーゼであり、過剰な活性によっ

化学発光指示薬による血中成分の計測は、て血液凝固が進行し血栓が形成される確率が高まる。そのためトロンビン活性の計測は、脳
これまでの検出法と比較して少量のサンプル
梗塞や心筋梗塞、肺塞栓といった血栓症の予防に不可欠である。トロンビン活性を検出するから迅速に測定結果を得ることができる。ま化学発光タンパク質指示薬 Thrombastor は、トロンビンにより切断されると提示される発た手持ちのスマートフォンカメラなど汎用的な機器で計測が可能なため、検査の導入コス
トが最低限に抑えられる。現在、在宅、外来、診療所、ベッドサイドなど場所を限定しない「ポイントオブケア検査」の必要性が高まっており、その実現のためのプラットフォーム
図2．スマートフォンカメラでの撮影による血漿中
光色が緑から青へ変化する (図 2)。Thrombastor とマウスの血漿を反応させスマートフォ
整備が急務となっている。スマートフォンのトロンビン活性の測定
ンカメラを用いて発光色変化を撮影することで、血漿中のトロンビン活性を定量計測することに成功した。

特願2018-565519
特願2018-564671

特願2017-18773 PCT/JP2018/002591
特願2017-013463 PCT/JP2018/002587

特

許

論

Itoh, Y; Hattori, M; Nagai, T et al.光色が緑から青へ変化する
Ratiome tric bioluminescentindicator
for simple and(図 2)。Thrombastorとマウスの血漿を反応させスマートフォ
rapid diagnosis of bilirubin. ACS Sensors. 2021; 6(3): 889-895. doi: 10.1021/acssenンカメラを用いて発光色変化を撮影することで、血漿中のトロンビン活性を定量計測する
sors.0c02000
文
ことに成功した。
Hattori, M; Sugiura, N; Nagai, T et
al. Ratiometric bioluminescent indicator for a simple
and rapid measurement of thrombin activity using a smartphone. Analytical Chemistry.
2021; 93(40): 13520-13526.  doi: 10.1021/acs.analchem.1c02396

参 考 URL https://www.sanken.osaka-u.ac.jp/labs/bse/index.html
キーワード 発光、検査、スマートフォン、ビリルビン、トロンビン

45

ライフサイエンス

光合成代謝工学、植物工場・藻類工場

藻類および植物の葉緑体蛋白質輸送機構の解明とその応用展開
ライフサイエンス

蛋白質研究所蛋白質高次機能学研究部門

准教授 中井 正人
Researchmap

https://researchmap.jp/read0011595?lang=ja

研究の概要
植物や藻類の葉緑体が光合成や窒素同化・硫黄同化により生み出す有機物は、地球上の多くの生命活動の源となっている。これら葉緑体の複雑な機能は、2000種類を超える葉緑体蛋白質が葉緑体に正しく運ばれてはじめて発揮される。この輸送の仕組みは、光合成を営むシアノバクテリアが祖先の真核細胞に内共生したことに端を発し、藻類、植物への進化の過程で確立、また変化を遂げてきた。
我々はこれまで、モデル植物シロイヌナズナを主な材料として、2013年に蛋白質を葉緑体に運び入れる新奇な輸送チャネル複合体を、
2018年にはこのチャネルを通して ATP の加水分解エネルギー依存的に蛋白質を引き込む輸送モーター複合体の同定に成功し、葉緑体蛋白質輸送の分子機構解明に大きく寄与してきた。今回、植物の祖先にあたる緑藻の輸送装置の解明に成功した。

▍ 研究の意義と将来展望

光合成真核生物の葉緑体はシアノバクテリアの内共生に由来する。

葉緑体工学を医薬品などの各種化合物の生産に利用する。

葉緑体蛋白質輸送（膜透過）機構の解明によりもたらされる知見により、本来植物や藻類が持っていない有用な人工蛋白質や酵素等を様々な植物や藻類の葉緑体へ効率よく蓄積させ機能させる事が可能となる。特に光エネ
ルギーを利用した葉緑体代謝工学と連携させることで、葉緑体を、サプリメント生産、人工抗体や食べるワクチン生産など、植物工場として利用する葉緑体工学の分野への広い応用が期待される。

特論

許Ramundo, Silvia; Asakura, Yukari; Nakai, Masato et al. Co-expressed subunits of dual genetic origin
文 define a conserved supercomplex mediating essential protein import into chloroplasts. Proceedings of
the National Academy of Sciences. 2020; 117(51): 32739-32749. doi: 10.1073/pnas.2014294117

参 考 URL http://www.protein.osaka-u.ac.jp/enzymology/nakaiJ.html

46

キーワード 植物、葉緑体、蛋白質、緑藻、分子進化

ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、創薬

神経細胞内リボソーム機能改善による筋萎縮性側索硬化症治療薬の創出
神経難病認知症探索治療学

教授 長野 清一
Researchmap

https://researchmap.jp/read0106301

ライフサイエンス

医学系研究科研究の概要
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は運動神経の障害により全身の筋力低下や筋肉の萎縮を起こす神経疾患である。大部分の ALS 例では
TDP-43と呼ばれるタンパク質が神経細胞内を中心に異常沈着していることが分かっているが、TDP-43が神経細胞においてどのように機能しているのか、また、TDP-43の沈着によってどのようにして ALS が引き起こさ
図1. TDP-43異常凝集に伴うALS病態モデルれるのかは不明であった。
図1.TDP-43異常凝集に伴う ALS 病態モデル
TDP-43は、メッセンジャーRNA（mRNA）と 結 合 す る 性 質 を 持 っ て お り、数 多 く のmRNA と 結 合 し 細 胞 内 で の 成 熟 や 輸 送 に働くことが示されている。今回、我々は神経細胞がもつ突起構造である軸索に着目
し、TDP-43により軸索へ輸送される重要な mRNA として、リボソームタンパク質をコードする mRNA（リボソームタンパク質mRNA）を同定した。TDP-43が軸索にリボ
ソームタンパク質 mRNA を運ぶことで、軸索で作られるリボソームタンパク質の量を保ち、そのことが軸索で種々のタンパク質を合成するために必要なリボソームの数を維持し、TDP-43減少神経細胞でみられる軸索伸⻑神経細胞の形態や機能を保つことに繋がるこ 図2.
図2.TDP-43減少神経細胞でみられる軸索伸⻑障害
図1. TDP-43異常凝集に伴うALS病態モデル
障害に対するリボソームタンパク質の改善効果に対するリボソームタンパク質の改善効果とを明らかにした（図1、図2）。

▍ 研究の意義と将来展望
今後リボソームタンパク質 mRNA の軸索への輸送やそこでの翻訳、軸索でのリボソー
ムの機能そのものを上昇させる薬剤の同定により、新たな作用機序に基づく ALS の根本的な治療法の開発が可能となる。
特論

許 特願2016-087320，特開2017-197443

Nagano, Seiichi; Jinno, Junki; Abdelhamid, Rehab F. et al. TDP-43 transports riboso文 mal protein mRNA to regulate axonal local translation in neuronal axons. Acta Neuropathol. 2020; 140(5): 695-713. doi: 10.1007/s00401-020-02205-y

参 考 URL

キーワード 筋萎縮性側索硬化症、TDP-43、mRNA、軸索輸送、リボソームタンパク質47

図2. TDP障害に対ライフサイエンス

情報システム、AI、神経科学

自己情報を自動的に優先処理する脳の仕組み
ライフサイエンス

生命機能研究科

准教授 中野 珠実
Researchmap

https://researchmap.jp/tamaminakano

研究の概要
人間は、自分の顔が表示されると、他者の顔よりも素早く、正確に反応することが知られています。この自己顔の優位効果は、意識に上らないように（サブリミナル）提示された時でも観察されるため、潜在意識レベルの脳内処理が関係しています。しかし、自己顔の優位効果を生み出す脳の仕組みはこれまで
明らかになっていませんでした。
そこで本研究では、サブリミナルに表示された自分の顔と他者の顔に対する脳の活動を
機能的磁気共鳴画像法を用いて調べました。
すると、自分の顔が表示されたことに気づいていないにも関わらず、自分の顔に対して、脳の深部にある腹側被蓋野という領域が強く活動することを発見しました。この腹側被蓋野は、ドーパミンを放出し、やる気を引き出す報酬系の中枢です。つまり、ドーパミン報酬系が働くことで、自分の顔の情報に対して自動的に注意が向き、反応が促進されるため、自己顔の優位効果が生じるのだと考えられます。

▍ 研究の意義と将来展望

図1

顔のサブリミナル刺激提示法

図2 自己顔に対して活動を増やした脳領域（腹側被蓋野）

自分の顔をサブリミナルに表示するだけでドーパミン報酬系が活動するという発見は、
自己意識を生み出す神経機構の解明につながるだけでなく、潜在意識に働きかけて意欲を操作するなどの応用も期待されます。

特論許Ota, C; Nakano, T. Self-face activates the dopamine reward pathway without awareness. Cerebral Cortex. 2021; 31(10): 4420-4426. doi: 10.1093/cercor/bhab096
文 Ota, C; Nakano, T. Neural correlates of beauty retouching to enhance attractiveness of self-depictions in women. Social Neuroscience. 2021; 16 (2): 121-133. doi:
10.1080/17470919.2021.1873178

参 考 URL https://kitazawa-lab.jp/

48

キーワード 自己優先効果、ドーパミン、腹側被蓋野、顔認知、自己意識ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、創薬、省エネルギーナノデバイス

抗菌創薬やナノデバイス設計に役立つ細菌
べん毛モーターのクライオ電子顕微鏡構造
日本電子 YOKOGUSHI 協働研究所

特任教授 難波 啓一
Researchmap

https://researchmap.jp/read0096830

研究の概要

モーター回転子リングや軸受けリングの原子モデルの構造情報は自己構築可能でエネルギー変換効率の高いナノデバイスへの工学応用につながり抗菌医薬の開発基盤としても役立つと期待される。

ライフサイエンス

生命機能研究科

生体高分子の構造解析をわずか数μグラムの水溶液試料で可能にしたクライオ電子顕
微鏡と単粒子像解析法は、最近の技術開発
主要図表：図１、図２
により撮影速度を以前の20倍以上に高速化
し、以前は数日かかった構造解析に要する数千枚の電顕像撮影を数時間で完了できるようになった。製薬企業が熱望する構造ベース創薬スクリーニングでさえ効率的に実施可能となり世界の製薬企業がこの技術を活用し始めている。サルモネラ等の細菌は多くがべん毛 主要図表：図１、図２と呼ばれる運動器官を持ち、細胞表面から長く伸びたらせん型べん毛繊維をプロペラとして根元のべん毛モーターの高速回転により推図1 膜を貫通するべん毛基部体の全体像と回転子Ｓ進力を発生させて遊泳する。べん毛運動は病
リングの高分解能立体構造
原因子でもあるためべん毛の回転機構は抗菌医薬の開発にも有用な情報である。この直径
40 nm 程の回転ナノモーターの分子構造は長らく未解明であったが、クライオ電子顕微鏡の技術進歩により原子レベルの構造が得ら
れ、回転子リングや軸受けリングの構造から
べん毛モーターのトルク伝達機構や摩擦によるエネルギー損失ほぼゼロの分子軸受けメカ
ニズムなどが明らかになった。

▍ 研究の意義と将来展望

図2 べん毛基部体と軸受けLPリングの高分解能立体構造

１2. ご⾃⾝の顔写真のご提供
タンパク質分子ナノマシンとしてのべん毛※ 印刷可能な解像度のものを電⼦ファイルにてご提供ください。

特

論

許

１2. ご⾃⾝の顔写真のご提供※ 印刷可能な解像度のものを電⼦ファイルにてご提供ください。

Kawamoto, Akihiro; Miyata, Tomoko; Makino, Fumiaki et al. Native flagellar MS ring isformed by 34 subunits with 23-fold and 11-fold subsymmetries. Nature Communications. 2021; 12: 4223.  doi: 10.1038/s41467-021-24507-9.
文
Yamaguchi, Tomoko; Makino, Fumiaki; Miyata, Tomoko et al. Structure of the molecular bushing of the bacterial flagellar motor. Nature Communications. 2021; 12: 4456.
doi: 10.1038/s41467-021-24715-3.

参 考 URL

https://www.fbs.osaka-u.ac.jp/ja/research_results/papers/detail/1026
https://www.fbs.osaka-u.ac.jp/ja/research_results/papers/detail/1028

キーワード

クライオ電子顕微鏡、単粒子像解析法、生体分子構造解析、タンパク質分子ナノマシン、細菌べん
毛モーター

以上
以上

49

ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、スマートデバイス、バーチャルリアリティ

バーチャルリアリティを活用してより良い医療を実現する
ライフサイエンス

薬学研究科

医療薬学分野助教 仁木 一順
Researchmap

https://researchmap.jp/kazuyuki_niki

研究の概要
高齢化に伴い、がん患者や認知症患者の増加が世界的な問題となっている。また現在、新型コロナウイルスの影響を受けてデジタル
トランスフォーメーション（DX）が各分野で急速に進んでおり、医療現場ではデジタル治療に注目が集まっている。そこで私は、バー
チャルリアリティ（VR）を活用したデジタ
ル治療を実践することで、がん患者の QOL向上や新規認知症予防法の開発に取り組んでいる。

出したことは大きな意義があると考える。今後も医療者の立場から、VR も含めた様々な
スマートデバイスを活用したデジタル治療の可能性を引き続き検討し、より良い医療の実
現を目指していきたい。

▍ 研究の意義と将来展望
私は、VR を用いることで終末期がん患者の様々な身体および精神症状が改善することを世界で初めて報告した。この報告はこれまでに多く引用され、また、国内だけでなく国外からも医療への VR 導入についての相談を受けており、波及効果が高いことを実感している。
また私は、VR によって昔を楽しく思い出
すアプローチが、認知症周辺症状の一つである “不安” の軽減に有効であることも示唆した。ウィズコロナ、ポストコロナ時代を迎えて一層 DX が加速する現在から将来にかけて、VR を適切に活用すればより良い医療の実現につながるという可能性を世界に先駆けて見特論

図1. 病室で VR を体験する患者

図2. VR 旅行前後における身体・精神症状の変化

許Niki, K; Okamoto, Y; Maeda, I. et al. A Novel Palliative Care Approach Using Virtual Reality for Improving Various Symptoms of Terminal Cancer Patients: A Preliminary Prospective, Multicenter Study. J Palliat Med.
2019; 22(6): 702-707. doi: 10.1089/jpm.2018.0527.
Niki, K; Okamoto, Y; Maeda, I. et al. Responses to Kako et al. (doi: 10.1089/jpm.2019.0072) and Niki et al. (doi: 10.1089/jpm.2018.0233): A Novel Palliative Care Approach Using Virtual Reality for Improving Various
Symptoms of Terminal Cancer Patients: A Preliminary Prospective, Multicenter Study. J Palliat Med. 2019; 22(12): 1490. doi: 10.1089/jpm.2019.0487.
文 Niki, K; Okamoto, Y; Ueda, M; Response to Wang et al., Virtual Reality as a Bridge in Palliative Care during COVID-19（doi: 10.1089/jpm.2020.0212). J Palliat Med. 2020; 23(7): 892-894. doi: 10.1089/jpm.2020.0261.
Yahara, M; Niki, K; Ueno, K. et al. Remote Reminiscence Using Immersive Virtual Reality May Be Efficacious for Reducing Anxiety in Patients with Mild Cognitive Impairment Even in COVID-19 Pandemic: A Case
Report. Biol Pharm Bull. 2021; 44(7): 1019-1023. doi: 10.1248/bpb.b21-00052.
Niki, K; Yahara, M; Inagaki, M. et al. Immersive Virtual Reality Reminiscence Reduces Anxiety in the Oldest-Old Without Causing Serious Side Effects: A Single-Center, Pilot, and Randomized Crossover Study. Front
Hum Neurosci. 2021; 14: 598161. doi: 10.3389/fnhum.2020.598161.

参 考 URL https://phs-osaka-u-ryouyaku.jimdofree.com/

50

キーワード バーチャルリアリティ、デジタル治療、緩和ケア、認知症、臨床研究

ライフサイエンス

生物多様性保全、医療・ヘルスケア

体内時計をもとに季節を読み取る脳内神経機構の解析
生物科学専攻助教 長谷部 政治
Researchmap

https://researchmap.jp/masaharuhasebe

ライフサイエンス

理学研究科

研究の概要
多くの動物は1日の日が出ている長さ（日長）の変化から季節を読み取り、体内の生理状態や行動を適切に調節しています。この日
長の読み取りには、約24時間周期のリズムを作り出す体内時計：概日時計が重要な役割を果たしていることが示唆されてきました。
一方で、生理状態や行動を制御する中枢である脳神経系において、細胞レベルで日長変化にどのように応答し、その細胞レベルでの日長応答に概日時計がどのように寄与しているのかについては分かっていませんでした。私たちは生殖制御に明瞭な日長応答が見られる
ホソヘリカメムシを用いることで、脳内の産卵促進ニューロンの自発的な神経活動が日長に応じて明瞭に変化することを発見しました。
更に、概日時計遺伝子の発現を抑制することで、その神経活動レベルでの日長応答が消失することも明らかにしました。

▍ 研究の意義と将来展望
体内時計を用いた日長応答は、様々な生物の季節適応に重要であることが示唆されています。私たちは細胞レベルでの解析技術と遺伝子操作技術を組み合わせることで、脳神経系の細胞レベルでの日長応答に概日時計遺伝子が重要であることを初めて実証することに成功しました。今後、本研究で用いた解析手法が様々な動物種で応用されることで、動物種全般における概日時計に基づいた季節応答機構の全貌が明らかになっていくことが期待されます。
特

許

論

文

Hasebe, Masaharu; Shiga, Sakiko. Oviposition-promoting pars intercerebralis neurons
show period-dependent photoperiodic changes in their firing activity in the bean bug.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.
2021; 118(9): e2018823118. doi: 10.1073/pnas.2018823118

参 考 URL https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2021/20210224_1
キーワード 季節応答、体内時計、脳、神経活動、遺伝子操作

51

ライフサイエンス

再生医療、創薬研究、発生生物学

ヒト iPS 細胞を用いた、杯細胞を含有する機能的結膜上皮の作製
ライフサイエンス

医学系研究科

幹細胞応用医学寄附講座

寄附講座教授 林 竜平
特任研究員 能美 君人

Researchmap

https://researchmap.jp/stemed0701

Researchmap

https://researchmap.jp/kimi-hito

研究の概要
我々の研究グループは、ヒト iPS 細胞からムチン分泌能を有する機能的な結膜上皮を作製する方法を新たに確立しました。
眼球の表面は角膜と結膜からなり、結膜は涙液層の維持を担っていますが、その機能が低下すると眼の表面が乾燥し、ドライアイなどの疾患になります。今回、我々はヒト iPS細胞から誘導した二次元の眼オルガノイドを用い、EGF 受容体シグナルを活性化することで結膜細胞を選択的に誘導できることを見出しました。さらに、セルソーターを用いて単離した iPS 細胞由来の結膜上皮前駆細胞のさらなる成熟培養を行った結果、結膜上皮および杯細胞への分化には KGF が必要である
ことを明らかにしました（図1）。
本研究成果により、これまで困難であった
ヒト結膜細胞の大量入手が可能となり、ドラ
イアイなどに対する創薬研究や再生医療研究において大きな進捗が期待されます。

には、結膜細胞をターゲットとしたドライア
イなどの眼疾患に対する創薬研究への利用や、眼表面の再生治療法開発のための研究ツールとして提供できることも期待されます。

図1. 本研究のまとめ
ヒト iPS 細胞由来の眼様オルガノイド（SEAM）の zone 3に眼表面上皮細胞が存在し、分化培養により EGF により結膜上皮、KGF により角膜上皮が誘導される。

▍ 研究の意義と将来展望
本研究成果により、これまで入手が困難であったヒト結膜細胞を iPS 細胞から分化誘導
し、結膜や角膜を含む、眼表面上皮の機能解析や発生過程を解明するための研究ツールとして利用することが可能となりました。さら特論

許 特願2018-98954、PCT/JP2019/20364

Nomi, Kimihito; Hayashi, Ryuhei; Ishikawa, Yuki et al. Generation of functional conjunctival epithelium, including goblet cells, from human iPSCs. Cell Rep. 2021 Feb 2;
34(5): 108715. doi: 10.1016/j.celrep.2021.108715.
文
Hayashi, Ryuhei; Ishikawa, Yuki; Sasamoto, Yuzuru et al. Co-ordinated ocular development from human iPS cells and recovery of corneal function. Nature. 2016 Mar 17;531(7594): 376-80. doi: 10.1038/nature17000. Epub 2016 Mar 9.

参 考 URL52

図2. SEAM 由来の結膜上皮組織の作製（A-B）EGF を添加し培養した SEAM の FACS と単離細胞の MUC5A 免疫染色。（C-D）各培養条件における MUC5AC 陽性細胞数と MUC5AC 濃度（ELISA）。（E-F）SEAM 由来結膜上皮組織の免疫染色および PAS 染色。

https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2021/20210203_1
https://www.amed.go.jp/news/release_20210203-02.html

キーワード 結膜上皮、杯細胞、EGF、KGF、SEAM

ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、創薬

難治性心筋症ヒトモデル細胞の樹立と病態解明
重症心不全内科治療学共同研究講座

ライフサイエンス

医学系研究科

特任准教授 肥後 修一朗
Researchmap

https://researchmap.jp/s.higo

研究の概要

特発性拡張型心筋症

主要図表

デスモグレイン2欠損心筋症

R119X変異拡張型心筋症は、左心室収縮力の低下と左心室の拡大を生じる指定難病のひとつです。
我々は、若くして特発性拡張型心筋症と診断
iPS細胞由来
分化心筋細胞され重症心不全に至った症例に対して、遺伝
子解析、心筋病理解析を行い、本症例の病因
病態の再現と治療概念の実証
がデスモグレイン2欠損であることを見出し
3D組織化リング
不整脈ました。デスモグレイン2は細胞同士をつなにおける収縮力
ぎ留め、収縮する力を伝達する介在板を構成するタンパク質です。これまでに、デスモグ
レイン2が完全に欠損することにより重症心ゲノム編集不全に至った症例は世界でも報告はありませアデノ随伴ウイルスによる遺伝子補充んでした。疾患 iPS 細胞を用いて、三次元心筋組織を作成することで、分化心筋における不整脈・心筋収縮力低下を再現しました。さらに、疾患 iPS 細胞に対してゲノム編集を用補足図表
デスモグレイン2発現の回復により②
いて変異を修復、またはアデノ随伴ウイルス
三次元自己組織化リングにおける収縮力が改善するを用いて正常なデスモグレイン2遺伝子を導入することで、不整脈や、低下した心筋収縮
収縮力(μN)
力が改善することを証明しました。
疾患
修復

三次元組織化iPS分化心筋▍ 研究の意義と将来展望
2021年現在、日本では心臓移植希望登録者数は900名を超え、その多くを拡張型心筋症が占めています。本研究は、特発性（原因不明）と診断される拡張型心筋症のなかに介在板構造が破綻したデスモグレイン2欠損心筋症が存在することを明らかとし、iPS 分化心筋を用いてその病態と遺伝子補充の治療概念を実証しました。今後の難治性心筋症に対する精密医療の実現に寄与すると考えられます。

特許 特願2020-44996、PCT/JP2021/10137

論

文

50
μN

疾患 修復
5s

Shiba M, Higo S, Hikoso S, Sakata Y. Phenotypic recapitulation and correction of desmoglein-2-deficient cardiomyopathy using human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes. Hum Mol Genet. 2021 Jul 9;30(15):1384-1397. doi: 10.1093/hmg/ddab127.

参 考 URL http://www.cardiology.med.osaka-u.ac.jp/?page_id=37187
キーワード

拡張型心筋症、デスモグレイン2、ヒト iPS 細胞由来分化心筋細胞、ゲノム編集、アデノ随伴ウイルス

53

ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、創薬

非コード RNA による細胞内構造構築機能の研究
ライフサイエンス

生命機能研究科教授 廣瀬 哲郎
Researchmap

https://researchmap.jp/tets_hirose

研究の概要
ヒトゲノムが産生する数万種類もの非コー
ド RNA の中には、細胞内構造体の骨格として働くものがある。RNA がいかにして巨大な構造体を形成するかについて、ソフトマター
物理学理論と実験検証によって、RNA- タン
パク質複合体によるミセル化が構造構築の鍵となることを突き止めた。一方で、非コード
RNA を骨格とした構造体が細胞内でどのように働いているかを解析し、非コード RNAのメチル化を介したスポンジ機能によって熱
ストレス応答に関わる遺伝子発現を制御していることを明らかにした。

▍ 研究の意義と将来展望
ポストゲノム時代に現れた非コード RNAの中には、相分離を誘発して細胞内構造体を形成するものが存在する。本研究では、RNAによる相分離誘導が、世界中で研究されているタンパク質による典型的な液 - 液相分離とは異なるミセル化によることを示し、非コー
ド RNA による構造体内部構造の形成機構を明らかにした点で相分離研究の基盤となる先駆的成果と言える。一方で、細胞内での相分離構造体の作用機構について、RNA メチル化を介したスポンジ機構による温度依存的な遺伝子発現制御機構を明らかにした。この成果は細胞内相分離の意義を示した点で意義深い。これらの成果は今後の細胞内相分離の分
特論

図1. 核内構造体パラスペックルは NEAT1 IncRNAタンパク質複合体（ブロック共重合体）のミセル化
によって形成される

図2. 核内ストレス体は熱ストレスに応答して形成され、ストレス回復期に相分離環境内で制御タンパク質のリン酸化るつぼ機能、RNA メチル化を介したスポンジ機能によって遺伝子発現制御を行っている

許Yamazaki, Tomohiro; Yamamoto, Tetsuya; Yoshino, Hyura et al. Paraspeckles areconstructed as block copolymer micelles. The EMBO Journal 2021; 40(12): e107270.
doi: 10.15252/embj.2020107270
文
Ninomiya, Kensuke; Iwakiri, Junichi; Aly, Mahmoud K et al. m6A modification of
HSATIII lncRNAs regulates temperature-dependent splicing. The EMBO Journal 2021;
40(15): e107976. doi: 10.15252/embj.2021107976

参 考 URL

54

子機構や生体機能の理解のための基盤知見となりうる。

https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2021/20210422_1
https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2021/20210629_1

キーワード 非コード RNA、遺伝子発現、細胞内構造、相分離、ストレス応答

ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、創薬

ゲノム伝達に関わるタンパク質複合体の構造解析
教授 深川 竜郎
Researchmap

https://researchmap.jp/fukagawa_tatsuo

研究の概要
生命の正常な維持には、生命の設計図であるゲノム情報の次世代細胞への正確な伝達が必須です。ゲノム情報を含む染色体の不正確な伝達は、ゲノムの不安定性を引き起こし、細胞のがん化に関与します。したがって、染色体がいかに正確に伝達されるのかについてのメカニズムを研究することは、基礎生物学的にだけでなく、医科学的にも極めて重要と言えます。染色体伝達は、染色体上に形成される動原体と紡錘体微小管が結合し、染色体を娘細胞へ引っ張っていくことによって遂行されます。私たちは、この伝達のメカニズムを理解するために、動原体に関する機能・構
造研究を展開しています。特に、最近は、動原体を構成する巨大タンパク質複合体の構造解析研究を精力的に行い、日本発のオリジナ
ルな成果をあげています。

質は、抗がん剤設計のための標的分子と考えられています。高い解像度でのタンパク質構
造は、ドラッグデザインのために有用な知識を提供できます。

ライフサイエンス

生命機能研究科図1. 細胞分裂に伴う染色体分配の模式図。細胞分裂期において、細胞の極から伸びた紡錘糸が染色体のセントロメア領域と結合し、染色体を娘細胞へ分配する。

▍ 研究の意義と将来展望
染色体伝達の異常が、各種の病気を引き起こすことから、これに関わるタンパク質複合体を高い解像度で構造解析することは、染色体伝達のメカニズムを理解する上で、きわめて有意義と言えます。また、がん細胞では、異常な染色体伝達の結果、細胞が異常増殖することが知られているので、動原体タンパク

特論

図2. クライオ電子顕微鏡解析による CENP-A ヌク
レオソームに結合する CENP-C と CENP-N の関係。
CENP-C がリン酸化されると CENP-N を押し出して CENP-C が優先的に結合する。

許 特許第4820995号、特許4787960号

Ariyoshi, Mariko; Fukagawa, Tatsuo et al. Cryo-EM structure of the CENP-A nucleosome in complex with phosphorylated CENP-C, EMBO Journal. 2021; 40(5):e105671. doi: 10.15252/embj.2020105671
文
Hori, Tetsuya; Fukagawa, Tatsuo et al. Essentiality of CENP-A depends on its
binding mode to HJURP, Cell Reports, 2020; 33(7): 108388. doi: 10.1016/
j.celrep.2020.108388

参 考 URL https://www.fbs.osaka-u.ac.jp/labs/fukagawa/research_j.html
キーワード 染色体、細胞分裂、セントロメア、動原体、がん55

ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、ワクチン

合成アルカリゲネス菌リピドAの優れたアジュバント作用を利用した有効性・安全性の高い次世代ワクチンの開発
化学専攻招へい教授 國澤 純

https://researchmap.jp/read0076573

Researchmap

https://researchmap.jp/ashimo_

Researchmap

https://researchmap.jp/-9871

全身免疫を効果的に高め、注射型ワクチン、
経鼻ワクチンあるいは経口ワクチンなどの様々なタイプのワクチンに使用可能であるとともに、炎症などの副反応が少なく、安全性に優れているという特徴を有しており、今後様々なワクチン開発への応用が期待される。

研究の概要
アジュバントとは、ワクチンの効果を高めるために、ワクチンと共に投与される物質である。本研究では、粘膜免疫と全身性免疫の両方を効果的に活性化するアジュバントとして、小腸粘膜組織のリンパ節であるパイエル
板に共生するアルカリゲネス菌由来の糖脂質
リピド A を開発した。安定供給と品質管理のために、化学合成によるリピド A アジュバン
トの製造法を開発し、合成リピド A アジュバ
ントが適度な免疫活性化能を有し、粘膜免疫と全身性免疫を効果的に活性化すること、このアジュバントを含む経鼻ワクチンは、マウ
スモデルで病原体に対して優れた防御効果を有することを示した。

A5▍ 研究の意義と将来展望
抗原のみでは効果的に免疫を獲得できない
ため、ワクチンの効力を高めるためにアジュ
バントの添加が必要であるが、有効性と安全性を兼ね備えたアジュバント開発は簡単ではない。そこで身体の中で共生する細菌由来の分子は宿主の免疫系を適度に制御するというアイデアの基に、アルカリゲネス菌リピド A
を新規アジュバントとして開発した。化学合成アルカリゲネス菌リピド A は、粘膜免疫と特論

注射型と粘膜ワクチンの両方に使用可能
注射型アジュバント活性

経鼻型アジュバント活性
鼻腔IgA抗体の誘導 肺炎球菌ワクチン

血中IgG抗体の増加
1.5

2.0

有効性と安全性に優れる

0.5

0

粘膜面にIgAを誘導し、呼吸器感染症を防御

1.5

1.0

高い有効性と安全性

1.0※コレラ毒素は強力な粘膜アジュバントとして動物実験で汎用0.5
11 12 13 14 15 16
希釈 (log2) マウスモデル
免疫なし（〇）
OVA抗原のみを免疫（●）
OVAとリピドAを免疫（●）

0

2

3

4

5

6

7

希釈 (log2) マウスモデル

肺炎球菌抗原PspAのみを免疫（●）
PspAとリピドAを免疫（●）
PspAとコレラ毒素を免疫（●）

A. faecalis由
由来リピドAのの構造

肺炎球菌感染によるマウスの死亡を防御100

抗原＋リピドA

100%生存

75
50

抗原のみ

25

免疫なし
0

0

1

2 3 4 5
感染後の日数67

許 特願2019-501132, 特願2017-30179

Shimoyama, A; Kunisawa, J; Kiyono, H; Molinaro, A; Fukase, K et al. Angew. Chem. Int.
Ed. 2021; 60(18):10023-10031. doi: 10.1002/anie.202012374.
Liu, Z; Hosomi, K; Shimoyama, A; Fukase, K; Kunisawa, J et al. Frontiers in Pharmacol文ogy 2021; 763657. doi: 10.3389/fphar.2021.763657.
Yoshii, K; Hosomi, K; Shimoyama, A; Fukase, K; Kunisawa, J et al. Microorganisms
2020; 8(8): 1102. doi: 10.3390/microorganisms8081102.

参 考 URL

56

共生菌Alcaligenes faecalis由来リピドAの優れたアジュバント効果：

OD450

助教 下山 敦史

Researchmap

マウスの生存率 （%））

教授 深瀬 浩一

OD450

ライフサイエンス

理学研究科

https://www.nibiohn.go.jp/information/nibio/2021/09/007301.html
https://www.sci.osaka-u.ac.jp/ja/wp-content/uploads/2021/09/PRfukase_rev.pdf
https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/seikagaku_seitaibogyo/jeiis/pdf/No20/No20-1.pdf
https://www.peptide.co.jp/new-product/4369.html

キーワード アジュバント、ワクチン、粘膜、免疫、抗原ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、癌免疫

肝内胆管癌における腫瘍内因性ケモカイン制御による抗腫瘍免疫応答の活性化と治療薬への応用
消化器外科学医員 福田 泰也
教授 江口 英利

Researchmap

https://researchmap.jp/yfukuda.hbp

Researchmap

https://researchmap.jp/abcdabcdabcd

研究の概要
肝内胆管癌は根治切除後にも高頻度に再発を来たす予後不良な癌腫である。これまでに有効性が示されている化学療法は少なく、新規治療戦略を講じる上で、腫瘍側、宿主側両因子からの制御が極めて重要である。IFN- γ
誘導性ケモカインである CXCL9は、免疫細胞の遊走を促し、腫瘍免疫に深く関与する。
本研究では、肝内胆管癌における腫瘍内因性
CXCL9の発現ががん免疫微小環境に与える影響について検討した。

▍ 研究の意義と将来展望
近年、免疫チェックポイント阻害薬の出現とともに、腫瘍免疫の重要性が再認識されている。しかし、肝内胆肝癌における実績は乏
しく、作用機序の異なる免疫学的アプローチ
よるがん微小環境の改善や免疫チェックポイ
ント阻害薬の奏功性向上を目的とした治療薬の探索は重要である。本研究では、腫瘍内CXCL9発現が肝臓内抗腫瘍免疫の主因子の一つである NK 細胞の浸潤に関与し、肝内胆管癌患者の予後にも影響することを明らかにした。この知見は、他がんにおいても腫瘍内ケモカインの発現制御が抗腫瘍免疫応答を活性化し、治療に繋がる可能性を示唆している。
ハイスループットスクリーニングなどを用いて効率的に腫瘍内ケモカインを制御できる薬剤が同定できれば、化学療法や免疫チェック
ポイント阻害薬との併用によって抗腫瘍免疫

特論

ライフサイエンス

医学系研究科および抗腫瘍効果をより高めることができる
可能性がある。

図1. 肝内胆管癌における腫瘍内因性 CXCL9発現の意義

図2. 腫瘍内ケモカイン制御による化学療法や免疫チェック阻害薬の効果増強

許Fukuda, Yasunari; Asaoka, Tadafumi; Eguchi, Hidetoshi  et al. Endogenous CXCL9 affects
文 prognosis by regulating tumor-infiltrating natural killer cells in intrahepatic cholangiocarcinoma. Cancer Sci. 2020; 111(2): 323-333. doi: 10.1111/cas.14267. Epub 2020 Jan 23.

参 考 URL

キーワード 肝内胆管癌、CXCL9、NK 細胞、ケモカイン、腫瘍浸潤リンパ球

57

ライフサイエンス

創薬、再生医療、食品衛生検査

多点同時ラマン計測装置の開発
ライフサイエンス

工学研究科

物理学系専攻教授 藤田 克昌

特任助教 畔堂 一樹

Researchmap

https://researchmap.jp/read0089911

Researchmap

https://researchmap.jp/kazukibando?lang=ja

研究の概要
ラマン散乱光は、試料分子構造固有の振動
エネルギーを反映する波長を分光分析する手法であり、非侵襲に成分分析が可能である。
そのため、ラマン分光は様々な分野で分析技術の一つとして活用が期待される。しかし、ラマン散乱光は励起光のおおよそ100万分の1程度の極めて微弱な光であるため、一般には測定点1点につき、1回あたり数秒、場合
によっては数分の測定時間が必要である。多数の試料を分析する場合には、非常に長い時間を要する。
本研究では、光学系を工夫することで、多点同時に、高い集光効率でラマンスペクトルを取得する方法を提案し、ハイスループット
検出が必要な場面での活用を目指している。
市販の96穴マイクロウェルプレート上の96の試料を同時に分光分析する装置の開発に成功し、アプリケーション開発を進めている。

▍ 研究の意義と将来展望
ラマン分光分析にかかる時間が大幅に短縮
できれば、製薬・創薬のスクリーニング試験、再生医療における細胞診断、食品製造現場における品質管理、セキュリティ面での爆発物の分析などへの幅広い応用が期待できる。ラ
マンスペクトルという豊富な情報を多点同時検出する価値は高い。我々は、既に、開発した試作機をもとに、製薬・創薬におけるアプ
リケーション開発や、さらなる高感度化を目指して開発を続けている。
特論

許 特許番号622723（特願2015-017431(PCT/JP2016/052707)）

Kawagoe, Hiroyuki; Ando, Jun; Fujita, Katsumasa et al. Multiwell Raman plate reader
文 for high-throughput biochemical screening. Sci. Rep. 2021; (11): 15742. doi: 10.1038/
s41598-021-95139-8

参 考 URL https://lasie.ap.eng.osaka-u.ac.jp/home_j.html

58

キーワード ラマン分光、スクリーニング、分光分析、ハイスループットスクリーニング、創薬ライフサイエンス

医療、創薬

皮膚筋炎の発症メカニズム皮膚科学

ライフサイエンス

医学系研究科教授 藤本 学
Researchmap

https://researchmap.jp/read0122743

研究の概要
膠原病の代表的な疾患である皮膚筋炎は自己免疫が発症に関わっていると考えられており、 transcriptional intermediary factor
1- γ（TIF1- γ）に対する自己抗体が約20%の例で陽性になります。本研究では、ヒト
TIF1- γタンパクを免疫して筋炎を発症させるマウスモデルを樹立しました。この新規動物モデルはヒト皮膚筋炎の病態に類似していると考えられ、発症メカニズムの解明や新規治療薬の開発やスクリーニングなど創薬にも有用であることが期待されます。

皮膚筋炎・多発性筋炎において出現する病変

嚥下障害

間質性肺疾患

心筋炎
皮疹
レイノー現象筋炎

悪性腫瘍▍ 研究の意義と将来展望
本筋炎マウスモデルは、実際のヒトの疾患で明らかになっている自己抗原の免疫によって発症を誘導できることで、ヒトの病態に即TIF1γ免疫筋炎マウスモデル
した系として実際のヒト皮膚筋炎の発症メカ
ニズムの解明や治療薬の開発・評価につながTIF1γ免疫筋炎マウスモデル
ることが期待されます。
抗 TIF1- γ抗体が陽性になる皮膚筋炎は、
B6解析
しばしば悪性腫瘍を合併することが知られて
マウス
Day 0
Day 7
Day 14
Day 21
おり、腫瘍抑制遺伝子の働きをもつ TIF1- γ遺伝子の変異が悪性腫瘍に生じると自己免疫
背部 (s.c) +背部 (s.c)
背部 (s.c)
尾部と足底 (s.c.)pertussis toxin (i.p)
応答を誘導する可能性が示唆されています。
B6
本研究において TIF1- γに対する免疫応答がヒトTIF1γリコンビナント蛋白 + アジュバンド
マウス
Day 0
Day 7
Day 14
Day 21筋炎を実際に発症させることが実証されたた
め、悪性腫瘍合併皮膚筋炎を一つのモデルとして、膠原病の病院から発症までの一連の流
背部 (s.c) +背部 (s.c)
背部 (s.c)
尾部と足底 (s.c.)れを包括的に説明できることにもなり、今後
pertussis toxin (i.p)の膠原病の発症機序解明に向けて大きな意義をもつものと考えられます。
ヒトTIF1γリコンビナント蛋白 + アジュバンド
特
論

解析

許

Okiyama, N; Ichimura, Y; Shobo, M; Tanaka, R et al. Immune response to dermatomyositis-spe文 cific autoantigen, transcriptional intermediary factor 1γ can result in experimental myositis.
Ann Rheum Dis. 2021 Sep; 80(9): 1201-1208. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218661.

参 考 URL

キーワード 膠原病、皮膚筋炎、自己免疫

59ライフサイエンス

スマートデバイス、行動分析

動物行動を理解するための機械学習技術
ライフサイエンス

情報科学研究科准教授 前川 卓也
Researchmap

https://researchmap.jp/takumae80/

研究の概要
動物の行動は、外界からの入力とその内部処理の帰結であり、行動を計測・分析することで、動物の内部メカニズムの理解に繋がる。
本研究では、動物の移動行動の計測・分析の最新手法を機械学習技術に基づき開発してきた。小動物に搭載するカメラを備えた従来のバイオロギングデバイスでは、バッテリ重量の制約上、常に映像を撮影し続けることは困難であり、生態学的に重要な発生頻度の低い行動を撮影することは困難だった。本研究グ
ループでは、消費電力の小さいセンサで動物の行動を自動で認識する人工知能を搭載した
バイオロギングデバイスを世界で初めて開発
し、特定の行動（例：採餌の瞬間）が発生したときのみカメラによる録画を行うことができるようになった。また、ロギングデバイス
によって得られた大量の動物移動行動データの分析を支援する深層学習手法を開発した。
動物の移動軌跡の比較分析（例：病気と健常のマウス群の比較）を対象とし、比較群に特徴的な部分軌跡を自動的に検出、生物学者に提示する手法を開発した。分析手法により、パーキンソン病マウスが空間の探索を行いづらくなる特徴や、天敵に遭遇した際に “死にまね” をする昆虫の逃避戦略等が新たに発見できた。

▍ 研究の意義と将来展望
これらの計測・分析手法により、人間や動物に共通する病気の理解や気候変動下での害獣との共生を加速させる可能性がある。

開発したロガー4x

他の個体の餌を奪い取る⾏動

⾶⾏中の⾍を⾶びながら捕獲

海に⾶び込んで⿂を捕獲

海に浮かんでいる⾍を⾶びながら捕獲

図1
1,898

Start

-2,048Start-2,562-2,502

コクヌストモドキ-1,992

死にまねが⻑い
コクヌストモドキの軌跡

1,086
1,357

(mm)

1,766

死にまねが短いコクヌストモドキの軌跡

Start
Start

マウス
健常なマウスの軌跡

図2（写真提供：岡山大学，同志社大学）
特論

許Maekawa, Takuya et al. Deep Learning-assisted Comparative Analysis of Animal
Trajectories with DeepHL. Nature Communications. 2020; 11: 5316. doi: 10.1038/
s41467-020-19105-0
文
Korpela, Joseph; Maekawa, Takuya et al. Machine learning enables improved runtime
and precision for bio-loggers on seabirds. Communications Biology. 2020; 3: 633. doi:
10.1038/s42003-020-01356-8

参 考 URL https://www.youtube.com/channel/UCHoNDVk6sBOt4d8A2jralEg

キーワード バイオロギング、機械学習、行動認識

60

ライフサイエンス

医療、ライフサイエンス、病理

進行食道癌に対する術前化学療法
後の腫瘍遺残パターンとその意義
消化器外科学助教 牧野 知紀

教授 土岐 祐一郎

Researchmap

https://researchmap.jp/_-_-_-

Researchmap

https://researchmap.jp/ydoki3251

研究の概要
進行食道癌の標準治療である術前化学療法の効果は、これまでその腫瘍縮小割合から組織学的効果として分類されるのみで、その遺残パターンについては詳しく解明されていませんでした。本研究では術前化学療法の治療効果が高かった多数の食道癌切除標本を用いて食道壁における腫瘍遺残部位を病理学的にすべてマッピングすることで、腫瘍の遺残パ
ターンを大きく4つに分類し特徴的な臨床病
理学的因子や再発パターンを検証しました。
腫瘍遺残パターンが、粘膜層～粘膜下層の浅い層に最も多い一方で、表層 ( 粘膜層 ) から腫瘍が消失しているケースも約4割に認められました。また、同じ治療効果を得られても、筋層～外膜の深い層に遺残している症例や粘膜層～外膜までびまん性に遺残している症例
では、遠隔転移や播種再発のリスクが高いことを明らかにしました。

ライフサイエンス

医学系研究科

フォローが必要となる可能性があります。これらの知見から、個々の食道癌症例に適した
オーダーメイド治療が可能となり、食道癌全体の治療成績の向上につながることが期待されます。

▍ 研究の意義と将来展望
本研究成果により、進行食道癌の標準治療である術前化学療法後の腫瘍の遺残パターンとそれらの特徴が明らかとなりました。術前化学療法が奏効し内視鏡画像上、一見がんが消失したように見えるケースでも食道壁の深くに腫瘍が遺残していることも多く、また深部やびまん性に遺残するケースは術後の播種再発や遠隔転移が多いため追加治療や慎重な
特

許

論

文

Hashimoto, T;  Makino, T;  Yamasaki, M. et al. The Pattern of Residual Tumor
After Neoadjuvant Chemotherapy for Locally Advanced Esophageal Cancer and
Its Clinical Significance. Ann Surg. 2020 May; 271(5): 875-884. doi: 10.1097/
SLA.0000000000003129.

参 考 URL https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2018/20190110_2
キーワード 食道癌、術前化学療法、遺残形式

61

ライフサイエンス

感染症

迅速・簡便な新型コロナウイルス
人工合成技術を開発
ライフサイエンス

感染症総合教育研究拠点・微生物病研究所
特任教授 松浦 善治

特任准教授 小野 慎子

Researchmap

https://researchmap.jp/matsuura_123

Researchmap

https://researchmap.jp/ChikakoOno

研究の概要♦PCR 法を活用した感染性ウイルスの作出
技術「CPER 法」を用いて、新型コロナウイルスの人工合成に成功。
♦これまでのコロナウイルスの人工合成は、複雑な遺伝子組操作技術と作製に数ヶ月間を要するという問題があったが、本方法ではわずか2週間で新型コロナウイルスを作製可能。
♦CPER 法を用いればウイルスの遺伝子改変も容易であることから、世界各地で次々と確認されている変異ウイルスに対しても迅速に対応し解析することが可能。
♦本技術で新型コロナウイルスを迅速に合成することで、感染機構や変異ウイルスの病
原性の解析、そして治療法や予防法の開発の加速につながることが期待。

は今後新型コロナウイルス研究において中心的な役割を担うと期待されます。

▍ 研究の意義と将来展望
本技術により、従来数ヶ月かかっていたウ
イルスの合成が大幅に短縮されることで新型
コロナウイルスの研究開発が加速化するとともに、世界中で出現する様々な変異を持つ新型コロナウイルスに対しても迅速に解析することが可能となります。また、人工的に外来遺伝子を組み込むなど遺伝子操作をしたウイ
ルスを用いた研究は病原性解析や予防法・治療法の開発にも応用できることから、本技術

特論

図．CPER 法による新型コロナウイルスの人工合成技術
末端領域が重なるように設計した遺伝子断片をPCR で増幅し、プロモーターを含むリンカー断片
と共に PCR で連結させた。連結した環状 DNA を細胞に導入することで、ウイルスを合成することができた。CPER 産物を導入してウイルスが増殖していた細胞では細胞変性効果が観察された。

許Torii, Shiho; Ono, Chikako; Suzuki, Rigel et al. Establishment of a reverse genetics
文 system for SARS-CoV-2 using circular polymerase extension reaction. Cell Rep. 2021
Apr; 35(3): 109014. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109014. Epub 2021 Apr 1.

参 考 URL http://www.biken.osaka-u.ac.jp/achievement/research/2021/152
キーワード 新型コロナウイルス、CPER 法、PCR

62

ライフサイエンス

食料

人工腱統合バイオプリント法により作製した細胞
ファイバーの組織化による培養肉の創製
応用化学専攻教授 松崎 典弥
Researchmap

https://researchmap.jp/read0093431

ライフサイエンス

工学研究科

研究の概要
和牛肉の組織構造を設計図に、3D プリン
トで筋、脂肪、血管の線維組織ファイバーを作製して束ねることで、複雑な和牛肉の構造をテーラーメイドで作製できる技術を開発しました。

▍ 研究の意義と将来展望
これまで報告されている培養肉のほとんど
は筋線維のみで構成されるミンチ様の肉であり、肉の複雑な組織構造を再現することは困難でした。本研究では、筋、脂肪、血管という異なる線維組織を3D プリントで作製し、それを金太郎あめのように統合する「3D プ
リント金太郎あめ技術」を開発しました。これにより、肉の複雑な組織構造をテーラーメ
イドで構築できるようになりました。今後技術の改善により、和牛の美しい “サシ” など
さらに複雑な肉の構造の再現や、脂肪や筋成分量の制御による微妙な味、食感の調節も可能になります。また、3D プリント以外の筋、脂肪、血管細胞の培養プロセスも含めた自動装置を開発できれば、場所を問わずどこでも培養肉の作製が可能となり、SDGs への大きな貢献が期待されます。

PCT/JP2021/014104, PCT/JP2021/014105, 特願2019-070137, PCT/
JP2018/041659

特

許

論

Kang, Dong-hee et al. Engineered whole cut meat-like tissue by the assembly of
文 cell fibers using tendon-gel integrated bioprinting. Nat. Commun. 2021; 12(1): 5059.
doi:10.1038/s41467-021-25236-9

参 考 URL

https://www.reuters.com/lifestyle/science/japanese-scientists-work-up-an-appetitelab-grown-wagyu-beef-2021-10-08/

キーワード 3D プリント、組織工学、培養肉

63

ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、創薬

がん細胞の酸性環境適応の分子メカニズム
ライフサイエンス

微生物病研究所

細胞制御分野教授 三木 裕明
助教 船戸 洋佑Researchmap

https://researchmap.jp/read0056900

Researchmap

https://researchmap.jp/read0156495

研究の概要
がん細胞はグルコースを大量に消費して乳酸を作る特殊なエネルギー代謝を行なっており、そのためにがん細胞自身を取り巻く微小環境は酸性化することが知られる。しかし、通常の細胞にとって有害な酸性環境の中でがん細胞がどのようにして生存・増殖しているのか
長らく不明だった。私たちは大腸がんの転移巣など、悪性化したがん組織で特異的に高発現している分子 PRL の働きによって、細胞が酸性環境で選択的に増殖できるようになることを見つけた。PRL を高発現している細胞ではリソソームが細胞膜と融合する lysosomal
exocytosis が活発化しており、リソソーム内腔に蓄えた H+ を排出することで酸性環境の中でも細胞内 pH を適正なレベルに維持していた。
さらに lysosomal exocytosis を阻害することによって酸性環境での選択的増殖能を失ったがん細胞は生体内での腫瘍形成能も強く阻害されており、この酸性環境への適応現象の腫瘍形成における重要性も明らかになった。

▍ 研究の意義と将来展望
組織の酸性化はがん細胞を取り巻く微小環境の特性として低酸素と並んでよく知られており、その適応現象の分子基盤を明らかにした重要な研究成果と言える。がん細胞の生体内での増殖のカギとなる分子機構が明らかになったことで、それを標的とした新たな診断や治療薬の開発につながる可能性がある。

特論

許Funato, Yosuke; Yoshida, Atsushi; Hirata, Yusuke et al. The oncogenic PRL protein
文 causes acid addiction of cells by stimulating lysosomal exocytosis. Developmental
Cell. 2020; 55: 387-397. e8. doi: 10.1016/j.devcel.2020.08.009. Epub 2020 Sep 11

参 考 URL

64

キーワード がん、酸性環境、PRL、リソソーム

ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、創薬

ヒト腸管オルガノイドを用いた医薬品開発
プラットフォーム
分子生物学分野

ライフサイエンス

薬学研究科

教授 水口 裕之
Researchmap

https://researchmap.jp/read0165079

研究の概要▍ 研究の意義と将来展望

図１．本研究の概要
BA

500 μmC

100 umD
relative gene expression(GAPDH = 1.0)

経口投与医薬品は最初に腸管において吸収・代謝・排泄を受けますが、こうした一連の反応は医薬品の体内動態に大きな影響を及ぼすことが知られています。そのため、創薬研究の前臨床段階において、医薬品候補化合物の吸収・代謝・排泄を試験管内で評価し、体内でのふるまいを予測した上で、投与量等を策定することが不可欠です。これまで、そうした予測にはがん細胞株や実験動物等が用いられてきましたが、機能不足や種差が原因で正確な予測が困難であるとされてきました。我々は、ヒト小腸（十二指腸）組織から回収した組織片からオルガノイド（ヒト組織由来腸管
オルガノイド）を作製し、本オルガノイドを単層膜化した上で世界で初めて薬物動態評価
系に応用しました。その結果、従来系より高い機能や生体類似性を示しました。

600 nm

100 1
-1
100.1
-2
100.01
-3
0.001
10
-4
0.0001100.00001
10-5

CYP3A4

CES2

オルガノイド単層膜
Caco-2細胞
成⼈⼗⼆指腸図２．ヒト組織由来腸管オルガノイドの特徴

ヒト組織由来腸管オルガノイドから作製された単層膜（オルガノイド単層膜）は、次世代型の薬物動態評価系として有用であり、従来系と比べて体内動態予測精度が向上することにより、医薬品の安全で効率的な開発を加速することが期待されます。

特許 特願2020-016592

論

文

Yamashita, Tomoki; Mizuguchi, Hiroyuki et al. Monolayer platform using human biopsy-derived duodenal organoids for pharmaceutical research. Molecular
Therapy - Methods & Clinical Development. 2021; 22: 263-278. doi: 10.1016/
j.omtm.2021.05.005.

参 考 URL https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2021/20210520_2
キーワード 小腸、薬物動態、オルガノイド

65

ライフサイエンス

創薬、機能性材料

ヨウ素触媒による完全立体制御ジアミン合成
ライフサイエンス

工学研究科

応用化学専攻教授 南方 聖司Researchmap

https://researchmap.jp/read0185263?lang=ja

研究の概要
資源の少ない日本が誇れる元素であるヨウ素（世界第二位の産出量）を触媒として活用
し、不活性な炭素−炭素二重結合の完全立体
選択的なアンチおよびシンの1,2- ジアミノ化反応の開発に成功した。これにより、隣り合
う炭素に窒素原子ユニットをもつ化合物の全てのジアステレオマーの合成とそれらの作り分けに世界で初めて可能にした（図1）。

れまでになかった反応の開発は、新しい物質
を迅速に合成することを可能にし、新薬の候
補化合物群の合成を加速できる。

▍ 研究の意義と将来展望
1,2- ジアミン骨格は、例えばタミフル ®、リレンザ ® およびイナビル ® などの抗インフルエンザ薬やビオチンなどの天然物および金
属触媒の配位子などに含まれる非常に重要な部分構造である（図2）。そのため、このユニットの立体化学を完全にコントロールできる本手法は極めて意義深い有機合成の方法論である。また、本反応は希少な遷移金属触媒も用
いず、反応後の副生物は水と塩化ナトリウム（塩）のみであり、物づくりの手法として持続可能な社会に貢献できる。上述した抗インフルエンザ薬を含む現在使用されている医薬品の中には、1,2- ジアミン骨格を有する生理活性物質が多く見受けられる。現在切望されている新型コロナウイルスの特効薬にこのユニットが必要かどうかは不明ではあるが、こ特論

図1. ヨウ素触媒による立体特異的な1,2- ジアミノ化反応

図2.1,2- ジアミン部位を有する機能物質の例

許Minakata, Satoshi; Miwa, Hayato; Yamamoto, Kenya et al. Diastereodivergent Inter文 molecular 1,2-Diamination of Unactivated Alkenes Enabled by Iodine Catalysis. J. Am.
Chem. Soc. 2021; 143 (11): 4112-4118.  doi: 10.1021/jacs.1c00228

http://www.chem.eng.osaka-u.ac.jp/~minakata-lab/https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2021/20210316_4
参 考 URL https://www.chem-station.com/blog/2021/07/amine.html
https://www.thieme.de/statics/dokumente/thieme/final/en/dokumente/tw_chemistry/
CFZ-Synform-Diastereodivergent-Intermolecular-Diamination_LitCov.pdf
キーワード 1,2- ジアミン、ヨウ素触媒作用、立体特異性、アルケン

66

ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、創薬

前頭側頭型認知症における異常伸長 RNA
蓄積病態の解明と新規治療法開発
精神医学

助教 森 康治

教授 池田 学

Researchmap

https://researchmap.jp/kmori_psy/

Researchmap

https://researchmap.jp/manabu_ikeda

研究の概要
前頭側頭型認知症（前頭側頭葉変性症）は前頭葉や側頭葉を中心とした神経変性により、行動異常、性格変化、失語症などがみられ、しばしば若年性認知症の原因ともなります。C9orf72 遺伝子の異常伸長リピートは
前頭側頭型認知症および筋萎縮性側索硬化症の代表的な遺伝的原因の一つです。本研究ではこの異常伸長リピートに由来するリピート
RNA が RNA エクソソームとよばれる RNA
分解酵素複合体により分解されていることを明らかにしました。さらにリピート RNA から特殊な機序で産生（翻訳）されるリピート
タンパク質が RNA エクソソームの活性を押さえ込むことで、リピート RNA の蓄積が加速することも示しました。

ライフサイエンス

医学系研究科られます。我々の研究グループではリピート
RNA 代謝を促進したり、リピート蛋白質への翻訳を阻害したりすることによる前頭側頭型認知症の新規治療法の開発を目指して研究を続けています。

▍ 研究の意義と将来展望
RNA 分解異常によるリピート RNA の細胞内蓄積（図1）により、毒性が高いリピート
蛋白質の産生量が増大し、ひいては神経細胞死へと繋がると考えられます。RNA エクソ
ソームの障害は、橋小脳低形成と呼ばれる別の神経系疾患を引き起こすことから、リピー
ト蛋白質による RNA エクソソームの障害自体が病態に影響を及ぼしている可能性も考え特論

許 US10066007

Mori, Kohji;  Gotoh, Shiho; Yamashita, Tomoko et al. The porphyrin TMPyP4 inhibits elongation during the non-canonicaltranslation of the FTLD/ALS-associated GGGGCC repeat in the C9orf72 gene. Journal of Biological Chemistry. 2021;
297(4): 101120. doi: 10.1016/j.jbc.2021.101120
文 Kawabe, Yuya; Mori, Kohji; Yamashita, Tomoko et al. The RNA exosome complex degrades expanded hexanucleotide
repeat RNA in C9orf72 FTLD / ALS. The EMBO Journal. 2020; 39(19): e102700. doi:10.15252/embj.2019102700
Mori, Kohji; Weng, Shih-Ming; Arzberger, Thomas et al. The C9orf72 GGGGCC Repeat Is Translated into Aggregating
Dipeptide-Repeat Proteins in FTLD/ALS. Science. 2013; 339(6125): 1335-8. doi: 10.1126/science.1232927

https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2020/20200827_2
参 考 URL https://www.med.osaka-u.ac.jp/activities/results/2020year/mori-20200827
http://first.lifesciencedb.jp/archives/6559
キーワード 前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、RNA、RAN 翻訳67

ライフサイエンス

スマートシティ、高齢者医療・福祉

長期療養施設における患者の状態推定のための ICT の活用と最適ケアの構築
ライフサイエンス

医学系研究科 保健学専攻 看護実践開発科学講座（地域包括ケア学・老年看護学研究室）
准教授 山川 みやえ
准教授 内海 桃絵

Researchmap

https://researchmap.jp/miyatabu

Researchmap

https://researchmap.jp/7000008915

研究の概要
長期療養施設における患者の生活の質を向上させるために、より良いケアを模索し続けることは人生の最期を納得して迎えるためには不可欠である。しかし、寝たきりが多く、認知機能が低下している人たちがどのような状態であるのかは、患者の訴えを直接聞くことができない。そのため、少しでも患者の状態推定ができるように ICT 活用した。そこから生み出される最適なケアを構築するために、長期療養の医療機関、福祉施設を対象に患者の状態を非接触の睡眠センサーを活用して推定した。具体的には、回復期リハビリテーショ
ン病棟の患者や特別養護老人ホームの入所者の睡眠特性を継続的に測定し、睡眠と関連のある因子（排便状況など）を特定した。

ケーションが困難な患者にも使用できると考えられる。このタイプの睡眠測定技術は、睡眠の質を監視および管理するための高齢者のリハビリテーションケアに役立つ可能性がある。

▍ 研究の意義と将来展望
夜間の排尿と睡眠薬を管理して睡眠効果を改善することの重要性を示した。年齢、性別により睡眠の特徴が示唆された。排便がなく日数が経過することにより、中途覚醒時間が長くなり、睡眠効率が低下している可能性がある。高齢者は生理的機能の低下から便秘になりやすいため適切なケアで排便を促すこと
で睡眠の質が上がる可能性が示唆される。
非装着型睡眠デバイスは、高齢の入院患者の睡眠関連要因の測定に役立ち、コミュニ

特論

許 特願2019P00997

山川みやえ、内海桃絵、奥本衛、樋口明里、田中晴佳、樋上容子、福井小紀子 . 非装着型モニタリ
ングデバイス使用した長期療養病棟における高齢入院患者の睡眠障害の解決策 . 日本看護科学学会
学術集会講演集 , Page O30-03. 2020文高橋伸平、山川みやえ、内海桃絵、樋口明里、田中晴佳、生田花澄、福井小紀子 . センシング機器を用いた観察研究③：高齢者施設における便秘と睡眠の関連性 . 日本看護科学学会学術集会講演集 ,Page O30-07. 2020

参 考 URL

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キーワード 長期療養、ICT、最適ケア

ライフサイエンス

医療、創薬

ピロリ菌代謝産物が誘導する胃炎発症機構
教授 山崎 晶Researchmap

https://researchmap.jp/read0117961

研究の概要“共存” させ、ピロリ菌による胃炎を抑制させる、新規治療コンセプトを提案するものである。

ライフサイエンス

微生物病研究所 分子免疫制御分野・免疫学フロンティア研究センター 分子免疫学

本研究では、ヘリコバクター・ピロリ（ピロリ菌）、が胃炎を引き起こすメカニズムを明らかにした。ピロリ菌は、宿主のコレステロー α-コレステリルグルコシド（α-cholesterylglucoside, αCAG）の構造
ルを取り込んだ後、菌内で糖と脂質を付加す
α-コレステリルグルコシド（α-cholesterylglucoside, αCAG）の構造ることで、胃炎を誘導する化合物を生成する。
これらの化合物を、宿主受容体の Mincle とDCAR が認識し、胃炎が発症することを新たに見出した。またこの修飾経路を阻害することで、ピロリ菌による胃炎を防ぐことも見出した。
α - コレステリルグルコシド（α -cholesterylglu-▍

研究の意義と将来展望

coside, α CAG）の構造
主要図表
主要図表

慢性胃炎、胃癌発症の原因とされるピロリ菌。世界人口の約半数が感染しているとされる。国内では現在も6000万人近くの感染者がいると推定されている。通常は、抗菌薬と胃酸分泌抑制剤を内服することでピロリ菌を除菌できる。しかし、2回の除菌を行っても治療がうまくいかないケース、抗菌薬による細菌叢バランスの破綻などが課題となっている。ピロリ菌は宿主の免疫系を過剰に活性化することで胃炎を引き起こしていると考えら αCAG を認識する宿主側の受容体の同定れている。しかし、ピロリ菌の菌体表面は、
マクロファージや樹状細胞が持つ自然免疫受 αCAG を認識する宿主側の受容体の同定
容体が認識できない構造を有しており、ピロリ菌がどのように宿主の免疫系を活性化しているか不明だった。今回の研究の意義は、抗菌薬を使うことなく、ピロリ菌を宿主体内で特論

許 特願2020-157742

Nagata, Masahiro; Toyonaga, Kenji; Ishikawa, Eri et al. Helicobacter pylori metabolites
文 exacerbate gastritis through C-type lectin receptors, Journal of Experimental Medicine.
2021 Jan 4; 218(1): e20200815. doi: 0.1084/jem.20200815.

https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2020/20200929_4
参 考 URL http://www.biken.osaka-u.ac.jp/achievement/research/2020/146
https://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/report/202012/568092.html?pr=1
キーワード

慢性胃炎、ヘリコバクター・ピロリ、C 型レクチン受容体、コレステリルグルコシルトランスフェ
ラーゼ

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ライフサイエンス

創薬、ヘルスケア

オートファジーと生活習慣病
ライフサイエンス

生命機能研究科教授 吉森 保Researchmap

細胞内膜動態研究室・医学系研究科

遺伝学教室

https://researchmap.jp/read0085516

研究の概要
オートファジーは、細胞の恒常性の維持や多くの加齢性疾患の予防において極めて重要な役割を果たす細胞内バルク分解システムである。
我々は、これまでに Rubicon というオート
ファジーを阻害する蛋白質が、老化した組織で発現増強していることを明らかにしてきた。
最近の研究で、我々は、肝臓や腎臓などの多くの組織とは対照的に、老齢のマウスの脂肪組織では Rubicon のレベルが低下し、オートファジー活性が増加していることを見出した。
脂肪細胞で Rubicon を抑制してオートファ
ジーを過剰にしたマウスを作成したところ、このマウスは糖尿病や脂肪肝などの生活習慣病を発症した。さらに、過剰なオートファ
ジーは、脂肪細胞機能に重要な働きのある
SRC-1と TIF2という2つのタンパク質を分解し、減少させていることが判明した。これ
により、脂肪細胞の分化や機能に重要な働きをしている PPAR γの働きが弱まり、脂肪細胞の機能が低下して生活習慣病を引き起こすと考えられる。

の適切な維持に不可欠な役割を果たしていることを明らかにした。加齢に伴い脂肪細胞のRubicon が減少し、オートファジーが過剰になり、その結果、脂肪細胞の機能が低下し、生活習慣病が引き起こされる。脂肪細胞に対するオートファジー阻害が生活習慣病の新たな治療戦略となることが期待される。
吉森先⽣

吉森先⽣

18カ月齢マウスの肝臓
コントロール

我々は、Rubicon が基底レベルのオート
ファジーが過剰になることを防ぐことにより、脂肪細胞の機能と全身性の代謝の恒常性論

許Atg5ノックアウト

脂肪組織でオートファジーを抑制すると、加齢性の脂肪肝が改善する

Yamamuro, Tadashi; Kawabata, Tsuyoshi; Fukuhara, Atsunori et al. Age-dependent
loss of adipose Rubicon promotes metabolic disorders via excess autophagy. Nat
Commun. 2020; 11(1): 4150. doi: 10.1038/s41467-020-17985-w
文
Nakamura, Shuhei; Oba, MMasaki; Suzuki, Mari et al. Suppression of autophagic activity by Rubicon is a signature of aging. Nat Commun. 2019; 10(1): 847. doi: 10.1038/
s41467-019-08729-6

参 考 URL https://yoshimori-lab.com/70

主要図２（⽇本語版）

脂肪細胞の老化過程▍ 研究の意義と将来展望

特主要図１（⽇本語版）

キーワード オートファジー、生活習慣病、老化、Rubicon、創薬ライフサイエンス

医療（がん診断・治療）、創薬

がん間質をターゲットにした新たな標的アルファ線治療
核医学

助教 渡部 直史
Researchmap

https://researchmap.jp/twosaka2018

研究の概要
がん間質中のがん関連繊維芽細胞を標的とした新たなコンセプトの放射性治療薬（アクチニウム標識線維芽細胞活性化タンパク質阻
害剤 ([225Ac] FAPI-04)）の開発に成功した。
本薬を膵臓がんのモデルマウスに投与したところ、腫瘍への選択的集積ならびに良好な増殖抑制効果が確認された（図1）。がん関連繊維芽細胞はがん細胞の増殖に必要な環境を作るとともに、がん細胞に抗がん剤が届くのを防ぐバリアにもなっている。今回、アルファ線と呼ばれる飛程の短い放射線で体内からがんを攻撃することで、がん細胞の増殖を抑制することを世界で初めて示した。今後、通常の治療が効かない難治性の膵臓がんに対する画期的な治療法となることが期待される。

されており、将来的には他のがん種に対する治療の有効性も検証し、がん種横断的な治療薬として臨床応用を目指したい。

ライフサイエンス

医学系研究科図 1.［ 225Ac］FAPI-04 の 投 与 後 の 増 殖 抑 制 効 果（左）と膵臓がんモデルマウスにおける PET 診断薬［64Cu］FAPI-04の腫瘍（矢印）への集積画像（右）▍ 研究の意義と将来展望
がん患者の生存率は全体として上昇傾向にあるが、膵臓がんの5年相対生存率は10％と依然としてかなり低い水準が続いており、既存の治療法の有効性は限られている。本研究成果として開発に成功した [225Ac] FAPI-04
は多発転移に対しても投与可能であり、難治性膵がんにおける画期的な治療法となることが期待される。さらに FAP は膵臓がん以外にも多くのがん種で発現していることが報告

特論

図2. がん間質のがん関連繊維芽細胞（青色）とがん細胞（茶色）のシェーマ：治療薬［225Ac］FAPI04（赤丸）は間質からアルファ線を照射

許 PCT/EP/2019/052952

Watabe, T; Liu, Y; Kaneda-Nakashima, K, et al. Theranostics Targeting Fibroblast
Activation Protein in the Tumor Stroma: 64Cu and 225Ac-Labeled FAPI-04 in Pancreatic Cancer Xenograft Mouse Models. J Nucl Med. 2020 Apr; 61(4): 563-569. doi:
文 10.2967/jnumed.119.233122.
Liu, Y; Watabe, T; Kaneda-Nakashima, K, et al. Fibroblast activation protein targeted
therapy using [177Lu]FAPI-46 compared with [225Ac] FAPI-46 in a pancreatic cancer
model. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2021 Sep 18. doi: 10.1007/s00259-021-05554-2.

参 考 URL https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2019/20191004_2

キーワード 標的アルファ線治療、膵臓がん、がん間質、アクチニウム

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