医薬品 ～その他～
細胞内１分子自動イメージングによる薬剤スクリーニング法の開発
プロジェクト
責 任 者

大阪大学大学院生命機能研究科教授

上田 昌宏

プロジェクト概要

１分子薬剤スクリーニング法の実現
新規の創薬基盤技術
細胞内で機能する生体分子を１分子レベルで可視化できる「細胞内1分子イメージング法」を用いると、受容体などの膜蛋白質の拡散運動や多量体形成に関する定量値を得ることができる。我々はこれまでに細胞内１分子解析を全自動化した計測システム（AiSIS）を開発し、生細胞内での１分子大規模イメージング解析を実現した（右図）。この手法を、様々な癌の原因となっている上皮成長因子受容体（EGFR）に適用して、EGFRの１分子動態変化を指標とした薬剤スクリーニングを実施することで、新規の創薬基盤技術として確立しつつある。本手法は、酵素活性を持たない分子種やオーファン受容体にも適用できることから、既存法の適用が困難な標的分子に対する薬剤スクリーニングを実現できる可能性がある。

自動１分子イメージング装置
AiSIS

基盤となる技術

EGFR GFP
１分子画像

機械学習（AI）とロボット技術による１分子イメージング解析の自動化••••

Yasui et al., Nature Commun. 9: 3061 (2018)

機械学習による細胞自動認識と自動観察
１日あたり8,000 細胞の拡散運動と多量体形成を定量化
薬剤による分子動態変化を検出 （１分子薬剤スクリーニング）
様々な受容体の自動１分子イメージング解析を実現

対象疾患： 肺癌、大腸癌、脳・中枢神経系癌、膵癌 など
特許情報：特許番号6952300、特許番号7226825、特願2023-31358、US Patent 11002728、US Patent 11567293B2
技術の特徴： 細胞内で機能する分子を１分子レベルで可視化して化合物をスクリーニング
市場性、開発における課題： １分子スクリーニング後の薬剤候補分子の開発

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医薬品 ～その他～
新規リパーゼ反応生成物による皮膚バリア機能修復法の基盤確立
プロジェクト
責 任 者

大阪大学大学院医学系研究科准教授

生体システム薬理学

大垣 隆一

プロジェクト概要

皮膚バリア機能とセラミド

皮膚バリア機能に必須の新規リパーゼ SLIP

皮膚の表皮組織の最外層に位置する角質細胞間には、セ表皮組織に特異的に高発現する新規リパーゼ様タンパクています。この角質細胞間脂質ラメラは、物理的障害、ウスは、皮膚バリア機能の破綻を示し、異常な水分の蒸ラミドを主成分とする脂質がラメラ構造をもって充填し質SLIP(Skin-speciﬁc lipase protein)の、遺伝子欠損マ

化学的・生物的刺激、水分や電解質の散逸を防ぐための散により生後すぐに死亡します。同マウスの角質層で「皮膚バリア機能」に必須の生体構造です。

過性も大きく亢進しています。また、広範なサブクラスのセラミド量が半減することが明らかになりました。

角質細胞間脂質ラメラ

表皮組織
物理的障害

は、脂質ラメラ構造が異常を示し、水および高分子の透脂質組成:化学的・生物的刺激

SLIP欠損による皮膚バリア機能の破綻

セラミド46%
コレステロール26%
脂肪酸13%
コレステロール硫酸 4%

角質層

野生型

顆粒層

SLIP欠損

透過型電子顕微鏡像

水分、電解質

有棘層基底層Elias J. Invest. Dermatol. 96 (1991)

皮膚バリア機能に特に重要な
ω-ヒドロキシアシルセラミド

セラミドサブクラスの変動
新生仔マウスの外観

水分の過剰な蒸散による乾燥

生後1日目

分子配向モデル

致死Downing J. Lipid. Res. 33 (1992)

SLIP欠損マウスの角質層で半減していたセラミドサブクラス

Cha et al. Int J Mol Med. 38 (2016)

セラミドの異常が関連する皮膚疾患と既存治療

SLIP の機能と臨床開発の可能性

アトピー性皮膚炎や魚鱗癬などの皮膚疾患では、セラミSLIPは膜貫通型タンパク質であり、角質層を含む有棘層存の治療法では、皮膚バリア機能の異常を補うための保とが示唆されています。本研究は、角質細胞間のセラミドの異常を伴う皮膚バリア機能の破綻が見られます。既以降の細胞において活性ドメインを細胞外に提示するこ湿薬や閉塞薬を含んだ外用剤が広く用いられます。しかドをラメラ構造に保つ機能が期待できるSLIPの反応生成

し、セラミドの恒常性を回復して、生理的な皮膚バリア物脂質分子を同定し、新たな皮膚バリア機能修復法の開機能を修復するものは存在しません。
アトピー性皮膚炎

コルチコステロイド,
カルシニューリン阻害薬

・抗ヒスタミン薬
・免疫抑制薬・抗菌薬
・分子標的薬:

角質層

魚鱗癬（尋常性）

薬物治療
・抗炎症薬:

発へと繋げることを目指しています。

SLIP

バリア機能の相補・ 保湿薬:
グリセロール, 尿素, 乳酸・ 皮膚軟化薬:
グリコール/ステアリン酸グリセロール
大豆由来ステロール

・ 閉塞薬:

IL-4/13阻害薬,JAK阻害薬

ワセリン, ジメチコン,
ミネラルオイル・浮遊アレルゲン・食物アレルゲン
・接触アレルゲン

刺激物の回避・保湿薬
・皮膚軟化薬
・閉塞薬

セラミド
ラメラ構造への配置・保持

基質脂質・ビタミンD3・サリチル酸SLIP
過角化の除去・抑制

正常な皮膚バリア機能の形成・維持

反応生成物脂質
細胞間脂質ラメラ

顆粒層

SLIPの反応生成物脂質は、角質細胞間のセラミドを正常なラメラ構造に保つことにより、アトピー性皮膚炎や魚鱗癬の病態で破綻した皮膚バリア機能の修復することが期待されます。

破綻した皮膚バリア機能を外用剤により部分的に相補※生理的なバリア機能の修復ではない

対象疾患： 皮膚バリア機能障害（アトピー性皮膚炎、尋常性魚鱗癬など）
特許情報： 未出願
技術の特徴： 生理的な皮膚バリア機能を修復させるユニークな治療法
市場性： アトピー性皮膚炎の患者は人口の数％、尋常性魚鱗癬の患者は250〜300人に1人と言われており、市場性は極めて広い開発における課題： 反応生成物脂質分子種の同定の高コスト・疾患モデルでの非臨床POCの取得
希望する企業連携の内容： 共同研究-リピドミクス解析・疾患モデル98医薬品 ～その他～
機能性ペプチド（SVペプチド）を用いた骨格筋筋機能再生治療法の確立
プロジェクト
責 任 者

大阪大学大学院歯学研究科教授

田中

顎顔面口腔外科学講座

晋

プロジェクト概要

骨格筋は、運動や軽微な損傷に対して速やかな修復・再生が行われるが、外傷、手術による筋組織の重篤な損傷や筋束の断裂、発育不全を有する先天性疾患においては、従来の治療、形成手術を行ったとしても十分な機能回復が得られないケースも少なくない。オステオポンチン由来のSVVYGLR (SV) ペプチドは、血管新生促進、III型コラーゲン分泌作用、間葉系幹細胞の活性上昇、線維芽細胞から筋線維芽細胞への分化を誘導することで、心筋線維化をきたす疾病における心機能の改善をもたらすことが先行研究において明らかにされている。SVペプチドは他の増殖因子と比較して抗原性が低く、代謝が容易で高い安全性を有している。
開発のロードマップ

本ペプチドが心筋と同じ横紋筋である骨格筋の損傷に際して、再生修復過程に如何なる作用を及ぼすかは未だ明らかとされていない。骨格筋損傷モデル、ヒト由来骨格筋前駆細胞を用いた予備研究において、SVペプチドは、骨格筋の再生修復過程を促進すること、筋活動量の増大を伴い機能回復の優位性が観察されること、損傷部の瘢痕形成を抑制し、筋芽細胞の分化誘導能を促進する作用を有することが明らかとなっており、さらなる検証実験を行うことで、骨格筋損傷、瘢痕線維化に伴い筋機能低下をきたした疾病に対する実効性の高い新規骨格筋機能再生療法（ペプチド製剤）の確立が期待される。

骨格筋（咬筋）損傷モデル

オステオポンチン
H₂N－SVペプチドの注入

2023

GMP治験
薬の製造効果検証
安全性試験
製造方法の検証・供試験体の規格検討

非臨床試験

基礎研究（分子生物学、生理機能学的検証）
動物実験
ADME 試験(薬物動態試験, 薬理試験, 毒性試験)

トロンビン切断
－COOH
筋衛星細胞

In vitro

SV

48 h4W

6W

8W

筋損傷部へのSVペプチド投与後、経時的に摂食行動時の咬筋筋活動は増加する

PBS

SVペプチドにより、筋芽細胞の細胞遊走能が促進された

SVペプチドは、筋芽細胞から筋管細胞形成を促す

対象疾患：手術、外傷や口唇裂・口蓋裂など顔面裂を含む先天異常による骨格筋運動機能不全をきた
す疾病特許情報：発明の名称：骨格筋の損傷修復促進剤（特許第6912117号, US 11,077,167 B2）技術の特徴：本プロジェクトは、骨格筋損傷、瘢痕線維化に伴い筋機能低下をきたした疾病に対する実効性の高い骨格筋機能再生療法（ペプチド製剤）の確立を目的とする

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SVMyogenin0hSV(-)

再生筋線維

DAPI

SV(+)

筋管細胞

筋芽細胞

筋芽細胞の遊走能、分化能に関与
PBS

SVペプチド投与側では、筋損傷部に筋管細胞が多数みられる

2028

承認申請

ペプチド合成2W

2027

プロトコール作成, 臨床試験・治験

SVVYGLR (SV) ペプチド

術後1W

2026

Phase II
Phase III
NDA

Ser- Val- Val- Tyr- Gly- Leu- Arg

自己再生能の賦活化

2025

Phase IGRGDSVVYGLR

In vivo2024

医薬品 ～その他～
内在性NFkB阻害因子の活性部位を用いた副作用の少ない新規抗炎症薬の開発
プロジェクト
責 任 者

大阪大学大学院医学系研究科招へい准教授産科学婦人科学岡本 一起

プロジェクト概要【Unmet Medical Needs】
1. 炎症抑制に免疫抑制剤やバイオ製剤等の新薬が次々と開発・実装されている。だが、それら新薬は重症・劇症例での寛解維持が難しく、ステロイド抗炎症薬(SAIDs)以外に有効な治療薬がない。
SAIDsはNFκB直接阻害により強力な抗炎症作用を持ち、重症・劇症例の寛解維持を可能にしている。
2. 結果的にSAIDsの長期大量投与が行われるが、ホルモン作用に起因する重篤副作用と易感染性の出現が継続的な治療を困難にしている。また、ステロイド抵抗性の出現も解決が必要な問題である。
3. SAIDsと同じ作用機序（NFκB直接阻害作用）を持ち、安全性の高いNFκB阻害薬が求められている。
【技術の特徴】① ヒト全組織に内在するNFκB直接阻害因子（図１）の活性部位(6A)に細胞導入配列(CPP; 8R)を付加した抗炎症薬(6A-8R)を開発した。
② 6A-8R はNFκBを直接阻害するので、重症・劇症の長期寛解維持や治療に使用可能である。
③ 副作用が少なく安全性が高い（表１）ので、 重篤副作用の問題を回避できる。
④ SAIDsとは異なる経路でNFκBを阻害するので、ステロイド抵抗性の克服が期待できる。
⑤ 臨床３教室との共同研究で、 6A-8Rの疾患モデル動物での有効性を確認済み（表２）である。

今後の展開(1) MTIの活性部位(6A)を用いたペプチド薬➡最適化(2) 6Aのファーマコフォア➡低分子ケミカルの開発

ペプチドで十分な薬効があるが、低分子への展開も可能。
＊NFκB結合(Kd)評価系とin vitro阻害活性評価系は構築済み。

企業様へ：共同研究希望

 共同でペプチド薬の非臨床・臨床試験から社会実装に向けた創薬のご指導をお願いできる企業様 低分子ケミカルの合成を共同で担当できる企業様

対象疾患：変形性膝関節症、リウマチ、ぶどう膜炎、子宮内膜症、早産、その他のSAIDsの対象疾患。
特許情報：特許第6830651号, Patent No. US7,932,226 B2, 特許第4874798号。
技術の特徴：SAIDsと同じ作用機序(NFkB阻害)を持ち、かつ副作用が少なく安全性の高い抗炎症薬の開発は、これまで実現していません。内在性のNFkB阻害因子を利用した創薬で、これを実現しました。
市場性：現状のSAIDsに置き換わる市場性があります。SAIDsの副作用に苦しむ多くの患者さんを助けます。
希望する企業連携の内容：共同研究で、非臨床・臨床試験から社会実装に向けた創薬のご指導をお願い致します。

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