令和４年度高性能汎用計算機高度利用事業「富岳」成果創出加速プログラム「大規模データ解析と人工知能技術によるがんの起源と多様性の解明」
成果報告書

令和５年５月３０日
国立大学法人 東京医科歯科大学
宮野 悟

目次
補助事業の名称 ........................................................................................................................................ - 1 1. 補助事業の目的 ................................................................................................................................... - 1 2. 当該年度（令和４年度）の事業実施計画 ........................................................................................... - 1 3. 当該年度（令和４年度）の実施内容（成果） .................................................................................... - 2 3.1 大規模データ解析アプリケーションの実装と実行 ........................................................................ - 2 3.1.1 Genomon で 3,000 例の全ゲノムシーケンスデータ解析を実施する ..................................... - 2 3.1.2 ベイジアンネットワークに基づく SiGN-BN や構造方程式モデルに基づく SiGN-L1（Network
Profiler 及びその改良アプリ）の発展型により、極めて多数の数千ノードからなるネットワークを推定する................................................................................................................................................ - 2 3.1.3 引き続き説明可能な人工知能 Deep Tensor 等による解釈とあわせ、科学的成果の創出につなぐ ..................................................................................................................................................... - 42 3.2 大規模データ創出によるとがんの起源と多様性の解明............................................................... - 43 3.2.1 高齢健常人のクローン性造血の解析のために、多数の単一細胞で同時に変異と発現を解析可能なプラットフォームを用いてクローン性造血の解析を行う .......................................................... - 43 3.2.2 全ゲノム解析を用いた新規の発がん・抵抗性獲得メカニズムの解明のために、骨髄系腫瘍 500
例について、全ゲノムシーケンスと、長鎖リードシーケンスないし疑似長鎖リードを補完的に用い、がんゲノムの構造異常の解明を試みる........................................................................................... - 46 3.2.3 大規模な検体集積を行ってきた大腸がんについて 3,000 例を超える試料を用いた網羅的なドライバー遺伝子異常の解析を行う .................................................................................................. - 49 3.3 プロジェクトの総合的推進 ......................................................................................................... - 51 3.3.1 運営委員会 ............................................................................................................................ - 52 3.3.2 ニュースレター発行（電子版） ............................................................................................ - 53 4. 活動（研究会の活動等） ................................................................................................................... - 54 4.1 研究会 .......................................................................................................................................... - 54 4.2 受賞等 .......................................................................................................................................... - 54 4.3 メディアへの情報発信、ウェブサイト等での情報公開............................................................... - 54 4.4 書籍 .............................................................................................................................................. - 55 5. 実施体制 ............................................................................................................................................ - 56 5.1 業務主任者 .................................................................................................................................... - 56 --2-

補助事業の名称「富岳」成果創出加速プログラム
大規模データ解析と人工知能技術によるがんの起源と多様性の解明

1. 補助事業の目的
ゲノムシーケンスデータ解析パイプライン Genomon 及びネットワーク解析アプリケーションとネッ
トワーク深層学習システム Deep Tensor 等により、正常組織においてどのように遺伝子変異クローンが生じるのか、遺伝子変異ないしその組み合わせがどのように細胞の表現型を決定するのか、さらには、
その多様性・複雑性のために研究が進んでいないゲノムの構造異常が発がんにどう関わるのか、について解明する。

2. 当該年度（令和４年度）の事業実施計画(1) 大規模データ解析アプリケーションの実装と実行
・Genomon で 3,000 例の全ゲノムシーケンスデータ解析を実施する。
・ベイジアンネットワークに基づく SiGN-BN や構造方程式モデルに基づく SiGN-L1（Network Profiler
及びその改良アプリ）の発展型により、極めて多数の数千ノードからなるネットワークを推定する。
・引き続き説明可能な人工知能 Deep Tensor 等による解釈とあわせ、科学的成果の創出につなぐ。
(2) 大規模データ創出によるとがんの起源と多様性の解明
・高齢健常人のクローン性造血の解析のために、多数の単一細胞で同時に変異と発現を解析可能なプ
ラットフォームを用いてクローン性造血の解析を行う。
・全ゲノム解析を用いた新規の発がん・抵抗性獲得メカニズムの解明のために、骨髄系腫瘍 500 例について、全ゲノムシーケンスと、長鎖リードシーケンスないし疑似長鎖リードを補完的に用い、がんゲノムの構造異常の解明を試みる。
・大規模な検体集積を行ってきた大腸がんについて 3,000 例を超える試料を用いた網羅的なドライバ
ー遺伝子異常の解析を行う。
(3) プロジェクトの総合的推進
プロジェクト全体の連携を密としつつ円滑に運営してくための運営会議をビデオ会議システムなどを適宜利用して 1 ヶ月～3 ヶ月に 1 回の頻度で開催し、進捗状況を把握し、研究開発の進め方や課題等について検討する。プロジェクト内の研究の進捗状況および成果の発表のためのワークショッ
プ等を年 1 回程度の頻度で開催する。プロジェクトで得られた成果については広く公開した形で学会発表や当該事業で開設したホームページ上で積極的に公表する。一般を対象としたアウトリーチ
活動として、本課題が主催者となって公開シンポジウムを開催する。ニュースレター（電子版）を発行し、重要な成果はプレス発表する。また、他のプロジェクトとの連携などにより、効率的・効果的な研究の推進を行う。

-1-

3. 当該年度（令和４年度）の実施内容（成果）
3.1 大規模データ解析アプリケーションの実装と実行
3.1.1 Genomon で 3,000 例の全ゲノムシーケンスデータ解析を実施する
昨年度実施した、Genomon の富岳における最適化の結果に従い、1 年を通じて安定的に解析を実施することが出来た。すなわち、1,920 ノードを運用単位とし、20 検体（正常・腫瘍ペア 10 セット）を 1 パイ
プラインで解析する設定である。ジョブ運用の効率化のため、4 ジョブをまとめて 1 バルクジョブとしてシステムに投入した。解析時間は最速のジョブで 3 時間 22 分、最長で 23 時間 10 分、平均 5 時間 43 分であった。146 万ノード時間を使用し 2,320 検体の解析を実施したが、これは本年度割当量である 150 万
ノード時間にほぼ等しく、予想をやや下回る解析量である。分析の結果、非常に長い解析時間（20 時間超）を要した検体が複数あり、それらを含むパイプラインの実行時間が長時間化したことにより平均としての解析パフォーマンスが下がったことが要因である。今後、各検体の解析に要する資源量の見積もりには現状より長い時間を想定する必要がある。
解析した検体データは 3.2 節各項の検体データであり、東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センターSHIROKANE システムでの解析検体と合わせて（合計 3,000 検体以上）、後述の各項目における分析に使用された、科学的成果の導出に寄与した。
3.1.2 ベイジアンネットワークに基づく SiGN-BN や構造方程式モデルに基づく SiGN-L1（Network
Profiler 及びその改良アプリ）の発展型により、極めて多数の数千ノードからなるネットワークを推定する
SiGN-L1 (NetworkProfiler) (Shimamura T, et al. PLoS One. 2011; 6(6):e20804)をデータに対応するように改良したネットワーク推定法として新開発し、がんの多様性がもたらす抗がん剤に対する治療抵抗性に寄与する遺伝子群を同定するという科学的成果を得た。
3.1.2.1 抗がん剤応答予測ネットワーク推定法 PredictiveNetwork による感受性・耐性マーカーの同定方法
薬剤感受性・耐性の予測能力をもった遺伝子ネットワークを推定するための新しいデータ解析方法を開発した。この方法は、遺伝子ネットワークの推定と臨床的特性（薬剤応答など）の予測を同時に行え
るように開発したものである。そのために、遺伝子ネットワークの推定のエラーと薬剤応答予測のエラーを最小限に抑えるようにするようにモデルを定義した。
PredictiveNetwork のアイディア
薬剤耐性・感受性の解析対象となっているがん細胞株（サンプル）の個数を𝑛とする。本研究では𝑛は約 1000 である。遺伝子発現データは、ヒトの場合、計測方法によるが、各サンプルについての全遺伝子（microRNA を含む場合もある）の個々の遺伝子の発現量（タンパク質をコードしている遺伝子の場合はmRNA の量、microRNA の場合はその RNA 自身の量）に対応する実数値（通常、数値をそのまま使うのではなく、正規化などの処理をしたもの）からなる実数値ベクトルである。遺伝子発解析の計測の対象となっている遺伝子が𝑚個の場合（通常、1 万～2 万個）、サンプル𝑖の遺伝子発現データをベクトル𝒙 =(𝑥 , … , 𝑥 )で表している。𝑥 のサブスクリプト𝑙は発現している遺伝子に対応している。遺伝子ネットワーク推定では、制御する側の遺伝子𝑔𝑒𝑛𝑒 と制御される側の遺伝子𝑔𝑒𝑛𝑒 の組 𝑔𝑒𝑛𝑒 , 𝑔𝑒𝑛𝑒 の集合として-2-

遺伝子ネットワークの構造を定義するが、制御する強さを重み𝑤 （発現量を増やす制御調節の場合は正の実数値、抑制の場合は負の実数値）をエッジにのせた 𝑖, 𝑗, 𝑤の集合として表す（遺伝子名𝑔𝑒𝑛𝑒 とそのインデックス𝑖の対応表を用意しておく）。グラフィカルに表現するときは𝑤 = 0のエッジは消しておく。
「制御」は転写制御に限らず、生物学的には様々なものがある。
制御する側の遺伝子（制御遺伝子とよぶ）の個数を𝑝 ≤ 𝑚 、制御される遺伝子（ターゲット遺伝子とよぶ）の数を𝑘 ≤ 𝑚とする。そのとき以下の議論では、必要がある場合を除いて遺伝子名とそのインデックスを混同して使う。𝑝個の遺伝子の𝑛個のサンプルにおける遺伝子発現データを𝑛 × 𝑝行列𝑿 =(𝒙 , 𝒙 , … , 𝒙 ) ∈ ℝ × で 与 え る こ と に す る 。 こ こ で 全 遺 伝 子 を タ ー ゲ ッ ト と す る と き は 𝒙 =(𝑥 , … , 𝑥 )である。ベクトル𝒙 のサブスクリプト𝑖はサンプルに対応し、そのベクトルの要素𝑥 はサンプル𝑖における遺伝子𝑙の発現量を表していることになる。特定の制御遺伝子、ターゲット遺伝子に制限しない場合は𝑝 = 𝑘 = 𝑚と考えればよい。インデックスの理解に混乱が起こらないようにするために、サンプ
ル𝑖、制御遺伝子𝑙、ターゲット遺伝子𝑗といった表現を使う。
タ ー ゲ ッ ト 遺 伝 子 𝑗 の ( 𝑗 = 1, … , 𝑘) の 𝑛 個 の サ ン プ ル に お け る 発 現 量 を ベ ク ト ル に し た 𝒚 =𝑦 ,…,𝑦は、次の線形回帰モデルで表されものとする。𝑝個の制御遺伝子が𝑛 個のサンプルにおいてどのようにターゲット遺伝子𝑗を制御調節しているかを表している。𝛽 はターゲット遺伝子𝑗に対する制御遺伝子𝑙の影響の大きさを表す回帰係数である。ここで𝝐 = 𝜖 , … , 𝜖

は、平均 0 分散𝜎 の

独立同分布のランダム誤差ベクトルである。

𝑦
𝑥
𝜖
𝑥
𝑥
𝑦
𝜖
𝑥
𝑥
⎛𝑦 ⎞
⎛𝑥
𝑥 ⎞ + 𝛽 ⎛ 𝑥 ⎞ + ⋯ + 𝛽 ⎛𝑥 ⎞ + ⎛𝜖 ⎞
=
𝛽
⎜ ⎟
⎜ ⎟
⎜ ⎟
⎜ ⎟ ⎜ ⎟
⋮
⋮
⋮
⋮
⋮
𝑥
𝑥
𝑦
𝑥
𝜖
⎝ ⎠
⎝ ⎠
⎝ ⎠
⎝ ⎠ ⎝ ⎠
𝜷 = 𝛽 ,…,𝛽と表すと、𝒙 = 𝑥 , … , 𝑥を用いて、上式は以下のようにも表されれる。そして、𝑩 =(𝜷 , 𝜷 , … , 𝜷 )は遺伝子間の制御関係を表す𝑝 × 𝑘行列となる。
(𝑖 = 1, … , 𝑛,𝑦 =𝜷 𝒙 +𝛜

𝑗 = 1, … , 𝑘)
(3.1.2.1.1)

これまで NetworkProfiler (SiGN-L1) (Shimamura T, et al. 2011)に始まるネットワーク推定では、

次の𝐿 タイプの正則化を行ってきた(lasso, elastic, fused lasso 等)。

𝜷𝒋 = 𝐚𝐫𝐠𝐦𝐢𝐧{

𝒑

𝒏

𝟏

𝒙𝒊𝒍 𝜷𝒋𝒍 )𝟐 + 𝑷𝝀𝟏 𝝀𝟐 𝜷𝒋 }(𝒚𝒊𝒋 −

𝜷𝒋

𝟐

𝜷

=𝜆

𝒊=𝟏

𝒍=𝟏

ここで

𝑃

1
𝛽 +𝜆
2

であり、𝜆 , 𝜆 > 0は𝜷 の正則化パラメーターである。

-3-𝛽(3.1.2.1.2)

しかしこれらの方法では、ネットワークバイオロジーの観点から、ネットワーク推定と予測を切り離して行わねばならず、予測結果の解釈がうまくできないという難点があった。そこで、ネットワーク推定とバイオロジカルな特性を同時に予測する方法 PredictiveNetwork を開発した。
応答変数𝒛 = (𝑧 , … , 𝑧 ) に対する n 個の独立な観測値があるとする。このとき、ネットワーク推定と応
答変数の予測を同時に行うことができる新たなモデルを考案した。

(3.1.2.1.3)
ここで𝜃 は切片(intersept)、𝜽 = (𝜃 , … , 𝜃 ) は応答変数𝒛に対する遺伝子発現レベルからなる係数ベクトル、𝑩 = (𝜷 , … , 𝜷 )は制御遺伝子・ターゲット遺伝子の関係を記述した𝑝 × 𝑘行列、𝜆 > 0は予測モデルにおいて𝜽にスパース性を課す正則化パラメーターである。上の式(3.1.2.1.3)の第 1 項は遺伝子ネットワー
ク上で応答変数の予測に対するロス関数を指している。第 2 項は遺伝子ネットワーク推定のロス関数である。
このモデルでは遺伝子間の制御システムを表す𝑩は、ネットワーク推定と予測の両方に対する誤差を最小化するように推定されている。このため、バイオロジカルなメカニズムを理解するための鍵となっている情報を抽出できる。さらに、バイオロジカルに解釈可能な予測結果を得るために、“network constraint
regularization” (Li C, Li H. Bioinformatics. 2008; 24(9):1175-1182, Sun H, et al. Stat Sin. 2014; 24(3):1443-1459)という方法を使って、予測モデルにネットワークバイオロジーを組み込むことを考えた。
第 2 項に基づいて推定されるネットワークは推定された遺伝子ネットワークグラフ表現𝐺のエッジ(𝑖, 𝑗) ∈ 𝐸の重み𝑤 ∈ 𝑊を与えることになる（後で定義する）。グラフ𝐺に対する正規化ラプラシアン行列
𝑳は次のように与えられる。

(3.1.2.1.4)∑
ここで𝑑 は遺伝子𝑖に対して𝑑 = ~ 𝑤 として定義される次数であり、ノード𝑖に隣接しているノードの重みの総数である。𝑖~𝑗はノード𝑖とノード𝑗が隣接していることを表す。
この方法では、ターゲット遺伝子に対する制御遺伝子の影響は𝑩として推定される。そして遺伝子𝑖から遺伝子𝑗への影響𝐵 と遺伝子𝑗から遺伝子𝑖への影響𝐵 に基づき、エッジの重みは次のように計算される。
(3.1.2.1.5)
次にラプラシアン行列𝑳に基づいて遺伝子ネットワークを推定し、そのネットワークを𝑳に基づいて作られた予測モデルに組み込む。予測モデルは次のようになる。

-4-

(3.1.2.1.6)
ここで𝑺 = diag sgn 𝜃 , … , sgn 𝜃とするとき𝑳𝒂 = 𝑺 𝑳𝑺である。上式の最後の項はネットワークにおいて隣り合う遺伝子間の係数の違いにペナルティを与えるものである。次の𝐿 タイプのペナルティの local
quadratic approximation (Fan J, Li R. J Am Stat Assoc. 2001; 96: 1348-1360)(3.1.2.1.7)を使うと、上式の最後の項は次のように表現できる。

(3.1.2.1.8)
ここでは、推定した複数のネットワークに渡ってつながりがある遺伝子は類似した機能をもっていると考える。そこで、ネットワーク制約ペナルティを使い、予測モデルにおける係数の類似性に着目する。
このペナルティの項により、隣り合うネットワークを類似に配置し、隣あう遺伝子の係数の符号が逆になっている場合にも類似性に関与する遺伝子の選択を可能にしている。たくさんの遺伝子のハブになっている遺伝子は、バイオロジカルなプロセスの遺伝子制御においてキー的な役割をしていることはよく知られている(e.g. Yu D et al. BMC Bioinformatics. 2017; 18(1):186)。同様に、本方法で選択された遺伝子は、特定のバイオロジカルなメカニズムを理解するための重要なマーカーと考えられる。この研究でのモデ
ルでは、係数を次数の平方根で再スケーリング(re-scaling)することにより、推定されたネットワークのハブ遺伝子に比較的小さなペナルティが課せられるようになっている。このスケーリングにより、ハブ遺伝子とその制御遺伝子/ターゲット遺伝子に比較的大きな係数が付けられることになる。これらは隣接する遺伝子間の係数のペナルティによって簡単に選択される。このように、この方法は、重要なサブネッ
トワークに基づいて予測モデルを構築するため、ネットワーク生物学の知見を取り込むことで、予測結果を解釈しやすくし、同時に予測マーカーの同定につなげることが可能となっている。
行列𝑩によって記述された遺伝子ネットワークは、ネットワーク推定だけでなく予測でも誤差を最小限-5-に抑えるように推定されている。これは、ネットワークが応答変数𝒛を説明するために最適化されているように推定されていることを意味する。したがって、推定された遺伝子ネットワークに基づいて、応答
変数の生物的なメカニズムを効果的に明らかにすることができると考える。さらに、係数𝜽は、制御遺伝
子𝑙のターゲット遺伝子𝑗への影響(𝒙 𝛽 )の変化として、応答変数𝒛の変化を説明している。つまり、特定の生物的な特性（細胞株の薬剤感受性など）の変化は、遺伝子間の調節システムとして説明できる。つまり、単一の遺伝子ではなく、遺伝子間の分子相互作用に基づいて複雑な生物的なメカニズムを解釈することができ、生物学的に信頼できる解釈につながるようになっている。
実装アルゴリズム
𝑩と𝜽を推定するために座標効果法(e.g. Friedman J, et al. J Stat Softw. 2010; 33(1): 1-22)を用いた。
Step 1. 𝜽と𝜃 が与えられているとき、𝛽 の最適解は次のように与えられる。

(3.1.2.1.9)
ここで𝑧

( )

()

と𝑦 は次のものである。

そして𝑆(𝜃, 𝜆)は次のような閾値関数である。

(3.1.2.1.10)

Step 2. 式(3.1.2.1.4)と(3.1.2.1.5)に基づき、𝑾を計算する。𝑩、𝑳、𝜃 が与えられているとき、座標ごとののアップデートは次のようになる。

(3.1.2.1.11)
ここで𝑧

( )

=𝜃 +∑

𝜃 𝜷 𝒙 である。

Step 3. 𝑩と𝜽が与えられているとき、𝜃 の推定値は次のようになる。

(3.1.2.1.12)

Step 4. パラメーター𝑩、𝜽、𝜃 を収束するまでアップデートを繰り返す。

-6-

計算の効率化のための共分散のアップデート法
本手法は𝑝個の変数からなる𝜽と𝑝 × 𝑘個の変数𝛽 を同時にアップデートしている。これは、PredictiveNetwork の推定が大きな計算量を必要とすることを意味している。遺伝子発現データは通常、多数の要素から構成されているため、この計算には膨大な計算量が必要となる。この計算の複雑さを軽減するために、先に示した Friedman J et al. (2010)の方法で共分散の更新を行った。
式(3.1.2.1.9)における𝑩の座標のアップデートは次のように書き換えることができる。

(3.1.2.1.13)
ここで、𝛽 はその前のアップデートである𝑟 = 𝑧 − 𝜃 − ∑る。そして、𝑟 = 𝑦 − ∑∑𝜃 𝛽 𝑥 から得られた𝛽 の推定値であ𝛽 𝑥 である。式(3.1.2.1.13)の第 2 項は次のように表される。

(3.1.2.1.14)
さらに第 3 項は次のように与えられる。

(3.1.2.1.15)
これは、𝛽 ≠ 0の場合に、式(3.1.2.1.14)と(3.1.2.1.15)の最後の項が更新されることを意味する。したがって、𝑩を推定するための計算の複雑さを軽減できる。
𝜽を推定するために、式(3.1.2.1.11)のアップデートの一部は次のように書き換えることができる。

(3.1.2.1.16)
ここで𝜃 は直前のアップデートから得られた𝜃 の推定値である。式(3.1.2.1.16)の第 3 項は𝜃 ≠ 0のとき

-7-

にのみアップデートされ、これにより𝜽を推定するための計算量を大幅に削減することができている。
Monte Carlo シミュレーションによる PredictiveNetwork のパフォーマンスの検証
開発した手法の有効性を示すために、モンテカルロシミュレーションを実行した。シミュレーション
結果は、本研究の戦略が遺伝子ネットワークの推定と予測における特徴選択に対して優れた性能を発揮することを示した。シミュレーションは、複数のシナリオをネットワーク正則化ベンチマークに従ってつくることで行った(Li C, et al. Bioinformatics. 2008;24(9):1175–82, Sun H, et al. Stat Sin. 2014;24(3):1433–59)。
その詳細は膨大な量になるため本報告には記述していない(Park H, et al. BMC Bioinformatics. 2022;
23(1):342 に詳細を記載している)。
PredictiveNetwork による抗がん剤感受性・耐性の予測と予測マーカーの発見
英国 Sanger Institute の Cancer Genome Project で公開されている大規模なファーマコゲノミクスデータセ
ット“Sanger Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC)”を用いた。このデータは、多数のがん細胞株についての遺伝子発現データ (Cell_line_RMA_proc_basalExp.txt) と薬剤感受性データから構成されている。
薬剤感受性としては IC50 が用いられ、345 の化合物に対する Z スコア(GDSC1_fitted_dose_response_25Feb20.xlsx) が与えられている(https://www.Cancerrxgene.org/downloads/bulk_download)。ここでは米国 FDA 承認されている胃がんの薬剤に焦点を当てた（https://www.cancer.gov/about-cancer/treat/drugs/stoach）。承認されている 18 の抗がん剤のうち、GDSC データセットに薬剤感受性値があるドキソルビシン(doxorubicin)、マイトマイシン-c(Mitomycin-c)、5-フルオロウラシル (5-Fluorouracil (5-FU))、およびドセタキセル(Docetaxel)の 4 つの薬について検討した。
すべてのがん細胞株で遺伝子発現量の分散が最大となっている遺伝子の 10% (976 遺伝子) の遺伝子発現レベルを、PredictiveNetwork による推定に使用した。すなわち、各がん細胞株に対して、976 ノードからなるネットワークが推定されている。各薬剤について、各がん細胞株の遺伝子発現レベルと薬剤感受性 (IC50 値の Z スコア) をマッチさせた。IC50（半数阻害濃度）とは、化合物の生物学的または生化学的阻害作用の有効度を示す値である。どの濃度で、その薬物（毒など）が標的としている細胞の半数（50％）の働きを阻害できるかを示す。このマッチングにより、ドキソルビシン、マイトマイシン-c、5-FU、およびドセタキセルに対して、それぞれ 948、855、891、948 のがん細胞株が選ばれ薬剤感受性ネットワーク
推定の対象となった。がんの種類は全部で約 30 であった。

-8-

表 3.1.2.1.1： “Gastric cancer drug”と “Gastric cancer”の列は、それぞれ、薬剤の関与メカニズムと胃がんに関するメカニズムについてのこれまでに研究された文献からのエビデンスを示す文献である。

Genes

Gastric cancer drug

Gastric cancer

AKR1C1[a-g][b, d, h, i]

ZG16B1[j, k]

[l]

CRYAB

[m]

[n–p]

ZNF204P

–

–

C1QL1

–

–

TMEM139

–

PEG10
a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
h)
i)
j)
k)

[q]

[r–t]

[r, u]

Chen C, et al. Biochem Pharmacol. 2013;86(7):872–87.
l)
Yoo W, et al. Exp Mol Med. 2021;53(3):432–45.
Phoo N, et al. Int J Mol Sci. 2021;22(22):12512.
m)
Zhang L, et al. Oxid Med Cell Longev. 2020;
Heibein A, et al. BMC Cancer. 2012;12:381.
2020:7182428.
Chang W, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2019;38(1):245.
n)Chen D, et al. J Cell Mol Med. 2018;22(6):3215–22.
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o)Yang M, et al. Medicine (Baltimore). 2021;
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Shiiba M, et al. Oncol Rep. 2017;37(4):2025–32.
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t)
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u)Wang S, et al. Gastroenterol Res Pract. 2020;
2020:4159298.

予測モデルには、トレーニング、検証、テストそれぞれに、データセットのがん細胞株の 80%、10%、10%を使った。がん細胞株ごとに個別に推定されたネットワーク（Network Profiler NW.P）に基づく予測
結果と、lasso（LA）および elastic net（EL）による予測を比較することにより、この方法の予測精度を評価した。胃がんの薬剤感受性の予測結果を図 3.1.2.1.1 に示す。

図 3.1.2.1.1: 胃がん薬剤感受性の予測結果-9-本研究で開発した方法は、マイトマイシン-c、5-FU、およびドセタキセルに対する感受性を予測するための有効な結果を示しているが、elastic net はドキソルビシンに対して優れた性能を示していた。
次に、胃がんに対する薬剤反応予測マーカーの同定について検討した。ゼロでない係数値(𝜽)をもつ遺伝子を薬剤応答予測マーカーと考えた。4 つの薬剤に共通して本研究で特定されたマーカーを表
3.1.2.1.1 に示している。この表からわかるようにマーカーの半分以上が、既存研究において抗がん剤と胃がんのマーカーとして特定されていた。AKR1C1 は薬剤耐性のよく知られたマーカーである。獲得した抗がん剤耐性の根底にある AKR1C1 のメカニズムは、大きな注目を集めている。
胃がんの抗がん剤の応答に関与する共通の制御システムを明らかにするために、共通のマーカーのタ
ーゲット遺伝子と制御遺伝子に基づいて遺伝子ネットワークを構築した。
4 つの薬剤に対する 4 つの遺伝子ネットワークから同定された共通マーカーに対して、それぞれ共通マーカーの制御遺伝子を調べた。そして、4 つのうち 2 以上のネットワークで共通している制御遺伝子を共通マーカーの制御遺伝子とした。ターゲット遺伝子についても同様のやり方で抽出した。

- 10 -

図 3.1.2.1.2: 薬剤感受性株および薬剤耐性細胞株で同定された胃がん薬剤マーカーの遺伝子ネット
ワーク。エッジの太さは、標的遺伝子に対するレギュレーターの影響の強さを表し、色は効果の兆候を示す (赤: "-" および青: "+")。ノードサイズは、ネットワーク内の各遺伝子の接続の程度 (つまり、ハブ性) を表す。
以下、共通遺伝子、共通制御遺伝子およびターゲット遺伝子を、同定された胃がん抗がん剤マーカーと呼ぶ。𝑩doxorubicin 、𝑩mitomycin-c、𝑩5-FU、𝑩docetaxel から、同定された胃がん抗がん剤マーカーのネットワー
クを抽出した。ネットワークを視覚化するために、𝐵 の絶対値が0.1より大きいエッジを考える。次に、
エッジサイズの中央値を計算した(𝐵doxorubicin 、𝐵

mitomycin-c、𝐵5-FU、𝐵docetaxel )。これは遺伝子𝑙の遺伝子𝑗への影響の強さを示している。このエッジサイズの中央値に基づく影響の強さを𝐵
3.1.2.1.2 の上部は、𝐵と記述する。図によって記述された遺伝子ネットワークを示している。薬剤耐性の重要なマーカーである AKR1C1 は、胃がん抗がん剤感受性予測遺伝子ネットワークのハブ遺伝子となっている。
AKR1C1 と AKR1C3 の間の強い相互作用がネットワークに存在していることがわかる。これは、AKR フ- 11 -

ァミリー遺伝子が腫瘍形成因子であり、胃がんの診断マーカーであることに対応している。さらに、この結果は、これらの遺伝子が単一の遺伝子の活性ではなく、相互作用によって活性化される可能性があることを示唆している。AKR1C1 と AKR1C3 を含む AKR1C ファミリーが、胃がんの薬剤耐性に重要な役割を果たしているという多くのエビデンスが既存研究の中で示されている。これらの発見は、この方法が生物学的に信頼できる結果を提供し、構築された胃がん治療薬のネットワークがメカニズム関連の治療抵抗性と薬剤療法の有効性を明らかにする重要な情報を持っている可能性があることを示唆していると考えている。重要なことは、これらの要因は分子間相互作用を考慮せずに特定することはできないということである。本研究の特徴はこの点にある。
胃がんの薬剤感受性および耐性の分子相互作用を特定するために、同定された胃がんの薬剤マーカーに基づいて、薬剤感受性および耐性のネットワークを推定した。400 の薬剤感受性および耐性細胞株からデータを抽出した。次に、4 つの薬剤について重複する薬剤感受性および薬剤耐性の細胞株を抽出し (95の薬剤感受性および 95 の薬剤耐性細胞株が抽出された)、これらの細胞株に基づいて遺伝子ネットワークを推定した。95 の薬剤感受性および 95 の薬剤耐性細胞株ごとに、薬剤感受性および薬剤耐性遺伝子ネッ
トワークを推定した。これらのネットワークは 976 遺伝子の約 10%の遺伝子から構成されている。これらのネットワークをそれぞれ感受性ネットワーク𝑩 、耐性ネットワークと𝑩 書くことにする。図3.1.2.1.2 の下部は、同定された胃がんの薬剤感受性および耐性細胞株のマーカーの遺伝子ネットワーク
を示している。
この結果は、同定されたマーカーが、薬剤感受性細胞株と耐性細胞株で異なる制御システムを持っていることを示している。AKR1C1 と AKR1C3 は、薬剤感受性細胞株と薬剤耐性細胞株の両方で強い相互作用を示している。AKR1B10 のハブ性は、薬剤耐性胃がん細胞の特徴となっている。実際、AKR1B10 のハ
ブ性は、感受性細胞株と比較して薬剤耐性細胞で有意に小さくなっていた。AKR1C3 のハブ性も、薬剤耐性細胞株から推定されたネットワークと比較して、薬剤感受性細胞株で小さくなっていた。薬剤耐性細胞株における AKR ファミリー遺伝子の活性は、以前の研究 [a-g, v, w] によって強く支持されている(v: Li
W, et al. Oncotarget. 2016;7(16):21542–55. w: Penning T. Chem Res Toxicol. 2017;30(1):162–76)。
これとは対照的に、
ANXA10 と ZNF165 のハブ性は、
薬剤感受性胃がん細胞の特徴となっている。
ANXA10については以下のことが知られている。ANXA10AKR1C1 は、薬剤感受性細胞株で強い相互作用を示すが、薬剤耐性細胞株では相互作用が消失している。ZNF165 のハブ性は、耐性細胞株にくらべて薬剤感受性株
では小さくなっている。したがって、ANXA10 と ZNF165 の高い活性は、薬剤感受性細胞株のシグニチャーと考えることができる。ANXA10 は胃がんの重要なマーカーであることが認識されており、その薬剤感受性の関連メカニズムは次のように説明されてきた。ANXA1 は、二重胃腸細胞(dual stomach-intestinal cell)において広範な組織およびサブクローンでの不均一性を示している(Singh S, et al. Cancers (Basel).
2021;13(23):5930)。さらに、ANXA10 は胃がんで有意に発現量が上がり、胃がんの発がん過程では発現量が下がることが知られている(Kim J, et al. Oncol Rep. 2010;24(3):607–12)。また、以下のこともわかっている(Ishikawa A, et al. Oncol Rep. 2020;43(2):581–90)。MKN-1 ヒト胃腺扁平上皮がん細胞において ANXA10 を過剰発現させると、細胞増殖が抑えられアポトーシス細胞が増加する。つまり、ANXA10 は細胞増殖を抑制し、基底アポトーシスを誘導することにより、胃がん細胞の腫瘍抑制因子として重要な役割を果たす
ことを示唆している。胃がんの約半数で ANXA10 の発現が検出されるが、ANXA10 が発現しなくなることは、胃がんの進行および予後不良と有意に相関していることが知られている。また、細胞増殖の抑制が、- 12 -ANXA10 をノックダウンしたヒト胃オルガノイドで観察されている。そして KLK6 と ANXA10 が、がんオ
ルガノイドでの実験において高発現しているとき、抗がん剤エルロチニブに対してより高い感受性を示している (Saito Y, et al. Cell Rep. 2019;27(4):1265-1276.e4)。ヒト上皮がん細胞で ANXA10 を過剰発現させると、ドキソルビシン誘導アポトーシスに対する感受性が高まり、クローン形成能力が低下することも知られている(Quiskamp N, et. al. Cell Mol Life Sci. 2014;71(2):311–29)。
ZNF165 は 、 体 液 性 免 疫 応 答 を 誘 発 で き る 新 し い が ん 抗 原 で あ る (Dong X, et al. Br J Cancer.
2004;91(8):1566–15070)。さらに、ZNF165 は、胃がん、結腸がん、および非小細胞肺がんに発現している。
これまでの研究は、高い ANXA10 活性が薬剤感受性胃がん細胞の特徴であるという本研究の結果を強く支持している。こうしたことから薬剤感受性（および/または）耐性特異的分子相互作用は、薬剤耐性/感受性メカニズムを解明するための重要な手がかりになる可能性がある。
薬剤感受性および耐性特異的マーカーの制御効果について述べる。ここで、制御効果とは、複合レギュレーターの発現レベルとそのターゲット遺伝子に対する制御の強さによって定義する。薬剤感受性および耐性細胞株それぞれで、制御遺伝子𝑙のターゲット遺伝子𝑗への制御効果を𝒙 𝛽 および𝒙 𝛽 で表す。
ここで𝒙 (𝒙 )は、薬剤感受性細胞株（薬剤耐性細胞株）における𝑙番目の遺伝子の発現レベルをデータ
ベース GDSC から得たものである𝛽 (𝛽 )は、制御遺伝子𝑙のターゲット遺伝子𝑗への制御効果の推定値である（𝑩 および𝑩 のネットワーククにおいて（図 3.1.2.1.2.2 の下の部分のネットワーク））。こうして、遺伝子活性を調節効果によって記述することができる。図 3.1.2.1.2.3 は、薬剤感受性および薬剤
耐性マーカーとして同定された遺伝子のターゲット遺伝子に対する制御効果を示したものである。薬剤
感受性マーカーとして同定された ANXA10 および ZNF165 は、薬剤感受性細胞株で高い活性を示している。また、ANXA10 および ZNF165 に対するそれらの制御効果は、薬剤耐性細胞株では消失していることがわかる。特に、それらの調節因子が、薬剤感受性細胞株において、ANXA10 および ZNF165 に大きな制御効果を示していることもわかる。これらの制御効果は、薬剤耐性細胞株では小さくなっている。薬剤耐性マーカーも、薬剤感受性細胞株と薬剤耐性細胞株の間で明らかに異なる活性を示している。AKR1B10を制御する遺伝子は、薬剤耐性細胞株でのみ作用し、その制御遺伝子と AKR1B10 の間の相互作用は薬剤
感受性細胞株では消失している。
次に、薬剤感受性細胞株と薬剤耐性細胞株の間で大幅に異なる制御システムを示す分子相互作用を特定した。95 の細胞株をランダムに選択し、図 3.1.2.1.2.2 の下部のネットワークと同様のネットワーク
を 推 定 し た 。 2 つ の ネ ッ ト ワ ー ク 間 の 差 を 、 ラ ン ダ ム に 選 択 さ れ た 1000 個 の 順 列 サ ン プ ル(𝐷𝐹(𝑝𝑚), 𝑝𝑚 = 1, … ,1000) に対して計算した。図 3.1.2.1.2.2 に示す 2 つのネットワーク（(𝐷𝐹)と𝐷𝐹(𝑝𝑚)）の違いに基づいて、次のパーミュテーション𝑝値を計算した。

(18)
ここで 𝑰(⋅)は指示関数(indicator function)である。𝑝 value(𝐷𝐹は、薬剤感受性細胞株と薬剤耐性細胞株)のエッジの絶対値差と、1000 個の並べ替えられたサンプル𝐷𝐹(𝑝𝑚)から計算されたエッジの絶対差よりも小さい割合を表している。𝑝 value

は、2 つの遺伝子が薬剤感受性細胞株と薬剤耐性細胞株の間で非常に異なる制御システムを示すことを表している。
図 3.1.2.1.2.4 は、同定された薬剤マーカーの制御システムの違いを検定するパーミュテーション検- 13 -

定𝑝 valueを示している。ここでマーカーは制御遺伝子 (行) だけでなく、ターゲット (列) 遺伝子としても考慮されている。同定された薬剤耐性マーカーAKR1B10 は、AKR1C3 に対して有意に異なる制御効果を示している。さらに、別の薬剤耐性マーカーである ZNF165 は、そのターゲット遺伝子 (すなわち、
GPX3、MAL、PEG10、および SLITRK6) に対していくつかの大きく異なる分子相互作用を有していることがわかる。さらに、薬剤感受性マーカーである AKR1C3 と ANXA10 は、それらの制御遺伝子 (AKR1C3:
GPC4 と EG10、ANXA10: AKR1C1) で大きく異なる制御システムになっていることもわかる。ANXA10、
ZNF165、AKR1C1、AKR1B10 に加えて、4 つの胃がん治療薬に共通な予測マーカーとしてさらにいくつかの遺伝子 (つまり、ネットワーク内の遺伝子) を特定した。これらの遺伝子は、薬剤感受性株および耐性細胞株のネットワークに有意差を示した (𝑝値≤ 0.05)。これらの結果は、PredictiveNetwork で見つけ出した胃がんの抗がん剤マーカーが、薬剤感受性細胞株と薬剤耐性細胞株の間で遺伝子ネットワークとして有意に異なる制御システムを構成していることを示唆している。
これらの結果から、AKR ファミリー遺伝子の高い活性が薬剤耐性の獲得に関与している可能性が示唆さる。したがって、AKR ファミリー遺伝子の抑制遺伝子を制御することで、胃がん治療薬に対する感受性が高まる可能性がある。また、ANXA10 活性の喪失が薬剤耐性につながる可能性があることも示唆している。胃がんまたは抗がん剤に関連するメカニズムについては、既存論文からは ZNF165 の役割に関するエビデンスは見つからなかったが、ZNF165 が胃がんの薬剤応答の新規マーカーであることが強く示唆される。ANXA10 および ZNF165 の制御インデューサーは、薬剤感受性の向上につながる可能性もある。

図 3.1.2.1.2.3: 抗がん剤感受性・耐性に関する制御効果。

- 14 -

図 3.1.2.1.2.4: 薬剤感受性細胞株と薬剤耐性細胞株の間の分子相互作用の違いの重要性。色は交互作用の有意性を示しす。白、グレー、黒は、それぞれ𝑝値≥ 0.05、𝑝値< 0.05、𝑝値< 0.01を意味していデータとアプリケーションの入手先
Sanger Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC)：https://www.cancerrxgene.org/

PredictiveNetwork の R コード：
https://drive.google.com/file/d/1DdxnWtHeYcF_6H4yQQYN3NTNGTRYtD_f/view?usp=sharing.

まとめ
PredictiveNetwork により GDSC のデータから推定されたネットワークを解析することにより、薬剤応
答予測マーカーと薬剤感受性/耐性特異的マーカーAKR1B10、AKR1C3、ANXA10、ZNF165 を同定した。これらの薬剤感受性/耐性特異的分子のパスウェイにおける相互作用は、これまでに行われてきた過去の実験に基づく結果に強く支持されているものであった。本研究開発のネットワークバイオロジー戦略は、がんの進行や薬剤耐性などの特定の生物学的メカニズムに限らず、未知の生体分子間相互作用の解明に切り込んでいくための有用なツールとなることが期待できる。
成果の発表Park H, Imoto S, Miyano S. PredictiveNetwork: predictive gene network estimation with application to
gastric cancer drug response-predictive network analysis. BMC Bioinformatics. 2022;23(1):342. doi:
10.1186/s12859-022-04871-z（太字は課題参加者）- 15 -

3.1.2.2 Gene Regulatory Network Classifier の開発と抗がん剤 5-Fluorouracil 耐性メカニズムの解明
前項 3.1.2.1 では、ネットワークの推定と抗がん剤感受性・耐性予測を同時に行う手法により、4 つの抗がん剤について共通して、その薬剤感受性・薬剤耐性に寄与している遺伝子群（ネットワーク構造）を発見したことについて報告した。その研究の重要なメッセージは「治療抵抗性の要因は分子間相互作
用（ネットワーク構造）を考慮せずに特定することはできないということである」であった。つまり、これらの背景にあるメカニズムを理解するには単一の遺伝子ベースの分析では不十分であることを意味している。がん細胞株は、IC50 に基づく Z スコアで並べて、ネットワーク推定を行っていた。そこでは、IC50 というスコアでがん細胞株の状態を見るのみであった。
一方、本項では、遺伝子ネットワーク推定とがん細胞株の分類を同時に行うことができる Gene
Regulatory Network Classifier (GRN classifier)という新たな手法を開発したことを報告する。そこでは、遺伝子ネットワークは、遺伝子ネットワーク推定の誤差と細胞株を分類するための負の対数尤度を最小限に抑えることで目的を達成している。したがって、がん細胞株の状態に固有の遺伝子制御システムを特定できるため、生物学的に信頼できる分類の解釈が可能となっている。
前項では 4 つの抗がん剤に共通という視点で方法論を構築したが、本項では 5-フルオロウラシル(5-FU)に焦点を絞り、GRN classifier を適用して、がん細胞株を抗がん剤関連状態、つまり 5-FU 感受性/
耐性および 5-FU 標的/非標的がん細胞株に分類することができた。そして、5-FU 関連のがん細胞株分類
固有の遺伝子ネットワーク推定に基づいて、5-FU マーカーを特定した。同定されたマーカーのメカニズ
ムは、文献調査を通じて検証された。さらに、MYOF と AHNAK2 の間の分子相互作用が薬剤耐性に重要な役割を果たしている可能性が示唆された。また、MYOF/AHNAK2 や AKR1C1/AKR1C3 などの同定された5-FU マーカーの抑制が、がん細胞株の 5-FU 耐性を改善する可能性があることも示唆された。
既存手法の解説
ペナルティ付ロジスティック回帰について用語をまとめる。{(𝑧 , 𝒙 ); 𝑖 = 1, … , 𝑛}を𝑛個の独立な観測値とする。ここで、𝑧 は値として 0 または 1 をとるランダム応答変数である。𝑧 = 1は𝑖番目のがん細胞株がクラス 1 に入ることを意味する。同様に𝑧 = 0は𝑖番目のがん細胞株がクラス 0 に入ることを意味する。
このときロジスティック回帰モデルは次のことを仮定する。
(3.1.2.2.1)

Pr(𝑧 = 1|𝒙 ) = π(𝒙 ), Pr(𝑧 = 0|𝒙 ) = 1 − π(𝑥 )ここで𝒙 = 𝑥 , … , 𝑥と𝑧 は次の Bernoulli 分布に従う。
𝑓(𝑧 |𝒙 ; 𝜹) = π(𝒙 ) {1 − π(𝒙 )}, 𝑧 = 0,1.

(3.1.2.2.2)

このロジスティック回帰モデルはクラス条件付き確率を次のように与える。
π(𝒙 ) =

exp 𝒙 𝜹exp 𝒙 𝜹

, log

(𝒙 )
(𝒙 )

(3.1.2.2.3)=𝒙 𝜹

ここで𝒙 𝜹 = 𝛿 + 𝛿 𝑥 + ⋯ + δ 𝑥 する。
𝑧 の対数尤度関数は次のように与えられる。
𝑙(𝜹) = ∑[𝑧 logπ(𝒙 ) + (1 − 𝑧 )log{1 − π(𝒙 )}] = ∑𝑧 𝒙 𝜹 − log{1 + exp 𝒙 𝜹 }(3.1.2.2.4)

ペナルティ付き最尤法はロジスティック回帰モデルの推定に広く、特に高次元データの場合に、用いられてきた。
𝑙 (𝜹) = ∑𝑧 𝒙 𝜹 − log{1 + exp 𝒙 𝜹 } − 𝑃 , (𝜹)}- 16 -(3.1.2.2.5)

ここで𝑃(𝜹)は𝐿 タイプのペナルティである。例えば以下のものが用いられてきた。
lasso (Tibshirani, 1996): 𝑃 (𝜹) = 𝜆 ∑elastic net (Zou and Hastie, 2005): 𝑃 , (𝜹) = 𝜆 ∑𝛿{ 𝛾𝛿 + (1 − 𝛾) 𝛿 }ここで𝜆, 𝛾 > 0は𝜹の正則化パラメーターである。
次に、3.1.2.1 項と重複記載となるが線形回帰モデルを定義する。ここでは𝑛個のサンプルがあるとし、𝑝を遺伝子の数とする。n × p 行列 X = (x1, ..., xn)T ∈ ℝ𝑛×𝑝 は制御遺伝子とターゲット遺伝子の遺伝子発現関係を表したデータ行列である。遺伝子𝑗の各サンプルにおける遺伝子発現量をベクトルにしたものを yj ∈ ℝn (j = 1, ..., k)は次の線形回帰モデルで表されているものとする。𝑘 は制御を受ける遺伝子の数であるが、𝑘 = 𝑝としておいてもよい。制御する遺伝子か制御される（ターゲット）遺伝子であるかを明確にしたいときは、制御遺伝子𝑙 、ターゲット遺伝子𝑗という表現をする。次の線形回帰モデルを考える。

𝑦
𝑥
𝜖
𝑥
𝑥
𝑦
𝜖
𝑥
𝑥
𝑥
⎛𝑦 ⎞
⎛𝑥 ⎞
⎛𝑥 ⎞
⎛𝑥 ⎞ ⎛𝜖 ⎞⎜ ⎟ = 𝜃 ⎜ ⎟+𝜃 ⎜ ⎟+⋯+𝜃 ⎜ ⎟+⎜ ⎟
⋮
⋮
⋮
⋮
⋮
𝑥
𝑥
𝑦
𝑥
𝜖
⎝ ⎠
⎝ ⎠
⎝ ⎠
⎝ ⎠ ⎝ ⎠
(3.1.2.2.6)

𝑦 = 𝜽 𝒙 + 𝜖 , 𝑖 = 1, … , 𝑛, 𝑗 = 1, … , 𝑘
こで𝒙 = 𝑥 , … , 𝑥、𝜽 = 𝜃 , … , 𝜃は回帰係数で、𝝐𝒋 = 𝜖 , … , 𝜖

は、平均 0、分散𝜎 である独立同分布のランダム誤差ベクトルである。

𝜽 = argmin𝜽 {∑

𝑦 −∑

𝒙 𝜃

+𝑃 , 𝜽 }(3.1.2.2.7)

GRN classfier の定義
前項 3.2.1.1 で考案した方法を、本項では遺伝子ネットワーク推定とがん細胞株の分類を同時に行うことができる方法を開発した。
式(1)で与えられる 2 値応答変数𝑧 及び回帰モデルを考える。遺伝子発現レベル𝑿 = (𝒙 , … , 𝒙 ) とその制御システム𝚯 = (𝜽 , … , 𝜽 ) ∈ 𝐑 × が与えられるとき、𝑧 は次の Bernoulli 分布に従っているものとする。
𝑓(𝑧 |𝒙 ; 𝚯, 𝜹) = π(𝒙 ) {1 − π(𝒙 )}, 𝑧 = 0,1

(3.1.2.2.8)

ここで𝜹 = (𝛿 , … , 𝛿 ) は応答変数𝒛のもとでの遺伝子の制御関係を表す係数ベクトルである(𝑿𝚯)。また、(3.1.2.2.9)
であり、ここで𝒙 𝚯𝜹 = 𝛿 + 𝛿 ∑𝜃 𝑥 +𝛿 ∑𝜃 𝑥 + ⋯+ 𝛿 ∑- 17 -

𝜃 𝑥 である。𝑧 の対数尤度関数は、

𝚯と𝜹を使って次のように与えられる。

(3.1.2.2.10)
遺伝子ネットワーク推定とがん細胞株の分類を同時に行うために、新たに次のモデルを考えた。

(3.1.2.2.11)
ここで𝚯は有向グラフとしての遺伝子ネットワークを表している。つまり、𝒙 → 𝒙 の影響が𝚯 として与えられている。式(3.1.2.2.11)の第 1 項は分類モデルのロス関数、第 2 項は遺伝子ネットワーク推定のロス関数である。𝚯として記述される遺伝子ネットワークはネットワーク推定における誤差と分類のための負の符号をつけた対数尤度を最小化するように推定されている。そして GRN classifier は𝚯から構築されている。
もっと信頼のおけるマーカーを同定するために、ネットワークバイオロジーの知識を、“network-constrained regularization”いう第 3.1.2.1 で行った方法と同様にして GRN classifier に組み込んでいる。遺伝子ネットワークをグラフ𝐺として表したとき、エッジの重みを第 3.1.2.1 の式(3.1.2.1.4)と(3.1.2.1.5)と同じく定義する。そして、GRN classifier を第 3.1.2.1 と同じようにして、以下のように定義する。

(3.1.2.2.12)
ラプラシアン行列𝑳の定義も第 3.1.2.1 と同じで𝑑 = ∑ ~ 𝑤 である。

(3.1.2.2.13)
新たなネットワークに基づく classifier、GRN classifier を前節にならって定義する(Park H, et al. BMC
Bioinformatics, 2022;23(1):342)。

(3.1.2.2.14)- 18 -

ここで𝜆 , 𝜆 > 0は𝜹の正則化パラメーターで、𝑺 = diag sgn 𝛿 , … , sgn 𝛿とするとき𝑳 = 𝑺 𝑳𝑺 とする。

式(14)の最後の項は、複数のネットワークにわたって互いに隣接する遺伝子は類似の生物的な機能をもち、また、大きなハブとなっている遺伝子は重要な働きをするというネットワークの生物学的知見にもとづいて、その知識を組み込んだものである。図 3.1.2.2.1 は GRN classifier を概観したものである。
このモデルでは、係数𝜹は、対数オッズの変化率を遺伝子間の制御の影響の変化として記述している。
つまり、この対数オッズをがん細胞株の状態として解釈できる。これにより、1 遺伝子ではなく遺伝子間の関係に基づいてがん細胞株の状態に関する生物的なメカニズムを解釈することができ、解釈の信頼性をあげることができる。

図 3.1.2.2.1: GRN classifier のフレームワーク。

実装アルゴリズム式(3.1.2.2.14)における GRN classifier を未知のパラメーター𝚯、𝛿 、𝜹について最適化するプロセスは非線形であり、正確な解を得ることは難しい。そこで、Friedman et al. (J Stat Softw. 2010; 33(1): 1-22)にならって、マイナス対数尤度関数を現時点での推定値𝚯、𝛿 、𝜹の周りで 2 次テイラー展開して考える。すると、式(14)の最適化問題は、以下の近似的最小化問題となる。

(3.1.2.2.15)

ここで𝑲( ) = 𝑘
( )

Π

( )

,…,𝑘

( )

( )

= 𝑿𝚯( ) 𝛿 ( ) + {Π( )(𝐈 − Π( ))} (𝑧 − Π( )𝐈 )、ζ = Π

( )

𝐼 −Π

である。

は𝜹と𝚯の第𝑟推定に対するπ(𝒙 )を対角とする𝑛 × 𝑛対角行列である。𝐈 は単位行列である。

座標降下法(e.g. Friedman J, et al. J Stat Softw. 2010; 33(1): 1-22, Kawano et al. Comp Stat Data Ana. 2015;
89:192-203)により、GRN classifier を実装した。𝜹と𝛿 が与えられているとき、式(15)の𝜃 を次のように最適化する。

- 19 -

(3.1.2.2.16)
ここでであり、𝑆(𝛿, 𝜆)は以下のように与えられる閾値関数である。

(3.1.2.2.17)
𝑳 は𝚯 = (𝜽 , … , 𝜽 )から計算する。Θ、𝑳 、𝛿 が与えられているとき、δ は以下のようにアップデートされる。

(3.1.2.2.18)
ここで𝑘

( )

=𝛿 +∑

𝜹 𝜽 𝒙 である。𝚯と𝛿 が与えられているとき、(3.1.2.2.19)
正則化パラメーター(𝜆 , 𝜆 , 𝜆 , 𝜆 )に対して、最適化アルゴリズムのプロセスは次のようになる。
Step 1: 𝚯、𝜹、𝛿 を初期化し、𝜂̂ = 𝒙 𝚯𝜹, … , 𝒙 𝚯𝜹 を計算する。
Step 2: 𝑘 と𝜁 を計算する(𝑖 = 1, … , 𝑛)。
Step 3: 式(3.1.2.2.16)の𝜃 のアップデートを繰り返す(𝑙 = 1, … , 𝑝, 𝑗 = 1, … , 𝑘)。
Step 4: 𝑳𝒔 を計算する。
Step 5: 式(3.1.2.2.18)の𝛿 のアップデートを繰り返す(𝑗 = 1, … , 𝑘)。
Step 6: 𝜂̂ = 𝒙 𝚯𝜹, … , 𝒙 𝚯𝜹 をアップデートする。
Step 7: Step 2 から Step 6 を収束するまで繰り返す。
正則化パラメーターの選択
本方法は多くの正則化パラメーターを含んでいる。こうしたパラメーターの選択にはクロス・バリデーション(CV)が使われるが、この CV の計算量は大きい。そこで、次のようなベイズ情報量基準を考える。これはバリデーションのためのデータセットを独立に選ぶものである。
(3.1.2.2.20)
ここで𝐶 はバリデーションデータのインデックスの集合、𝑛 は𝐶 の集合のサイズである。𝚯 と𝜹 はトレーニングセットで推定されたパラメーターである。𝑑𝑓は GRN classifier の自由度である。そして𝜹の非ゼロの要素の数を自由度の推定値として用いている(Jang W, et al. J Kor Stat Soc. 2014;44(3):352–365;
Tibshirani R, et al. J Roy Stat Soc Ser B. 2005;67:91–108; Zou H, et al. Anna Stat. 2007;35:2173–2192)。

- 20 -

5-FU 遺伝子ネットワーク推定とその結果
Monte Carlo シミュレーションを行って有効性を確認した後、第 3.1.2.1 と同じく“Sanger Genomics ofDrug Sensitivity in Cancer (GDSC)”のデータを用いて、遺伝子ネットワーク推定とがん細胞株の分類を同時に行った。
胃がん（GC）と胃がん治療薬のマーカー同定に応用した。5-FU は、CRC、食道がん、GC、膵臓がんなどのさまざまな固形がんの治療に最も一般的に使用される薬剤の 1 つである。ここでは、FDA によって承認された GC 薬剤の中で、フルオロピリミジン系抗がん剤である 5-FU に焦点を当てた。5-FU は代謝拮抗剤としての役割を果たし（つまり、がん細胞の生成と DNA の修復を停止させる）、がん細胞を無力化するものである。5-FU は、胃がんだけでなく、乳がん、結腸直腸がん、膵臓がんの治療にも FDA は承認している。
2 つのデータセット（すなわち、遺伝子の発現レベルと IC50 値として与えられる 5-FU 感受性）に基づいて細胞株を照合し、一致した細胞株の IC50 値とそのパーセンタイルに基づいて薬剤感受性細胞株と耐性細胞株を定義した。すなわち、IC50 値が P10 より小さい細胞（IC50>P10）を薬剤感受性細胞、IC50
値が P90 より大きい細胞（IC50>P90）を薬剤耐性細胞と定義した。これらに一致した細胞株の 80%、10%、および 10%を、それぞれトレーニングデータセット、検証データセット、およびテストデータセットとした。GRN classifier を構築し、細胞株を 5-FU 感受性細胞と 5-FU 耐性細胞に分類した。表 3.1.2.2.1
は、50、100、200、300、400、および 500 個の遺伝子に基づいて細胞株の 5-FU 感受性状態を分類するための GRN classifier を構築するための実行時間を示している。
表 3.1.2.2.1：50、100、200、300、400、および 500 個の遺伝子に基づいて細胞株の 5-フルオロ
ウラシル(5-FU)感受性状態を分類するための遺伝子制御ネットワーク分類器を構築するための秒単位の計算時間。

- 21 -

図 3.1.2.2.2：2. 50、100、200、300、400、および 500 個の遺伝子の発現レベルに基づく 5-FU 感受性細胞および耐性細胞の分類結果 （精度および F1 スコア）
。 5-FU のターゲット: 100 個の遺伝子の発現レベルに基づく 5-FU ターゲット細胞の分類結果：1) 5-FU 感受性の標的細胞、2) 5-FU 耐性細胞と標的細胞、3) 5-FU 感受性の非標的細胞、4) 5-FU 耐性の非標的細胞。5-FU、5-フルオロウラシル; ELA:
Elastic net; indNW: independently estimated network; LA: lasso。
図 3.1.2.2.2 は、細胞株における分散が最も大きい 50、100、200、300、400、および 500 個の遺伝子の発現レベルに基づく分類結果 （精度および F1 スコア）を示している。ここで、ネットワークベースの分類の入力は、𝑝個の遺伝子の発現レベルから推定されたネットワークである。Elastic net と lasso により、𝑝個の遺伝子の発現レベルに基づいて細胞株の分類を行った。図 3.1.2.2.2 に示すように、本研究で開発した方法は細胞株の薬剤感受性状態の分類に有効なパフォーマンスを示している。特に、100 個の遺伝子ベースの分類からなる遺伝子ネットワークが最も顕著な結果をもたらした。
5-FU マーカーを特定するために、5-FU 標的がん細胞分類も考慮した。5-FU は胃がん、乳がん、結腸直腸がん、膵臓がんの治療に FDA によって承認されているため、胃腺がん、浸潤性乳がん、結腸腺がん(COAD) および直腸腺がん、および膵臓腺がんを 5-FU の標的がん細胞株とした。標的がん細胞株を抽出し、細胞株内で最も分散が大きい 100 個の遺伝子に基づいて細胞株を 5-FU 標的がん細胞株と非標的がん細胞株に分類した。図 3.1.2.2.2 の「5-FU ターゲット」列は、5-FU ターゲットがん細胞株の分類の精度を示している。GRN classifier は、他のアプローチと比較して、5-FU 標的がん細胞株分類に有効な精度も示していることがわかる。この結果は、この戦略ががん細胞株の 5-FU 関連状態を明確に分類している- 22 -

ことを示唆している。分子相互作用は、各遺伝子の発現レベルだけでは抽出できない細胞株の状態を説明する重要な情報を提供すると考えられる。また、ネットワーク推定を実行し、classifier を構築するという本研究の戦略は、細胞株関連した疾患の状態のバイオロジカルなメカニズムを明らかにするための重要な情報を提供する可能性がある
5-FU マーカーの同定
5-FU 感受性/耐性および 5-FU 標的/非標的癌細胞株のネットワークベースの分類を通じて 5-FU マーカ
ーの同定を実行した。表 3.1.2.2.2 は、5-FU 感受性状態と 5-FU 標的細胞株を分類するために両方のモデルで選択され同定されたマーカーを示している。本研究で発見されたマーカーは文献調査を通じて検証された。表 3.1.2.2.2 の列「がん」(Cancer)、「抗がん剤薬剤」(Anticancer)、および「参考文献」(References)
表 3.1.2.2.2：同定された 5-FU のバイオマーカー、関連癌、抗癌剤および関連参考文献- 23 -

は、それぞれ、関連するがん、抗がん剤、および既存の研究論文で示唆されたマーカーの参考文献を示している。本研究で同定したマーカーは、抗がん剤（5-FU、シスプラチン、ドキソルビシン、ドセタキセル）のマーカーとして有力な証拠を有していることがわかる。
GRN classifier により見出された遺伝子を表 3.1.2.2.2 の「遺伝子」(Genes)の列にリストしているが、それらの遺伝子について、薬剤耐性・感受性およびがん生物学の既存研究の知識を以下に整理する。
•

AKR1C1：AKR1C1 は、さまざまながんにおける薬物耐性の獲得において重要な役割を果たしている。
つまり、AKR1C1 は、薬剤の代謝を増加させ、免疫系を調節し、上皮間葉転換を促進することによって薬剤耐性を促進している(Phoo et al. 2021)。
獲得したシスプラチン耐性および転移性 GC 細胞では、
AKR1C1 が化学療法耐性を促進する(Chang et al. 2019)。Chang et al (2019) は、
AKR1C1 が STAT1/3 シ
グナル伝達経路とのクロストークを通じて頭頸部扁平上皮がん(HNSC)におけるシスプラチン耐性を制御していることを明らかにしている。AKR1C ファミリー（すなわち、AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3、
AKR1C4）がノックダウンされた場合、シスプラチンおよび 5-FU に対する感受性は回復することがしられている(Shiiba et al. 2017)。Heibein et al (2012) は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ハロペ
リドールなどのさまざまな抗がん剤が、AKR スーパーファミリー (AKR1A1、AKR1B1、AKR1B10、
AKR1C1、AKR1C2、および AKR1C3) によって代謝され、がん細胞における薬剤耐性の獲得に関与していることを明らかにしている。

•

がん化学療法剤（すなわち、シスプラチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、マイトマイシン、
テモゾロミド、シクロホスホスファミド、オラシン）に耐性のあるがん細胞において AKR 遺伝子が過剰発現していることはよく知られている(Penning et al. 2021)。そして AKR1C1 は GC の潜在的なバイオマーカーおよび治療標的であることが明らかになった(Zheng et al. 2019)。AKR1B1、AKR1C1、
AKR1C2、および AKR1C3 は、過剰発現するとドキソルビシン薬剤耐性の原因となり、AKR1C1 および AKR1C3 は GC のシスプラチン耐性において重要な役割を果たしていることが知られている（Penning et al. 2021）。

•

AKR1B10：シクロホスファミド（髄芽腫における）およびメトトレキサート（結腸がん細胞における）に対する耐性の大きさは、AKR1B10 および AKR1C1 の上方制御と相関している（Matsunaga et al.
2012）。マイトマイシン.c 耐性における AKR1B10 の関与は、部分的にはこの薬剤を代謝する能力によるものである(Matsunaga et al. 2012)。AKR1B10 は、CRC、GC、肺がん、乳がん、前立腺がん、髄芽腫など、さまざまながんに対するいくつかの抗がん剤、つまりオキサリプラチン、マイトマイシ
ン.c、シスプラチン、ドキソルビシン、ドセタキセル、シクロホスファミドに対する耐性を獲得する上で重要な役割を果たしている可能性がある(Endo et al. 2021)。

•

DUSP4: DUSP4 は 5-FU および他の化学療法への耐性に関与している (Giri. 2020)。DUSP4 は、
CRC
患者のセツキシマブ耐性を克服するための潜在的な標的として同定された(Park et al. 2019)。

•

EPCAM：以前の研究では、乳がん細胞における EPCAM のノックダウンが 5-FU に対する感受性を高めることが示されていた(Gao et al. 2014)。 EPCAM が高発現すると、Bcl-2 レベルを維持することによる抗アポトーシス効果を通じて 5-FU に対する化学療法耐性を誘導される(Obashi et al. 2016)。
Vasanthakumar et al (2017) は、EPCAM サイレンシング肝細胞癌細胞株がさまざまな抗癌剤、つまりドキソルビシン、シスプラチン、5-FU に対して感受性があることを示している。

•

IL-8: Yamaha et al (2019) は、薬物介入後の IL-8 の上方制御が、GC 患者におけるシスプラチン、オ- 24 -

キサリプラチン、5-FU、およびイリノテカンの耐性をモニタリングする際の予測バイオマーカーとして有用である可能性があることを示している。5-FU とシスプラチンが頭頸部がん(HNC)細胞における IL-8 の増加を引き起こすことが観察されている (Ladner et al. 2007)。
•

KRT19: KRT19 は、5-FU の感受性細胞と耐性細胞を区別するための重要な遺伝子と考えられていた(Schmidt et al. 2004)。 KRT19 をノックダウンすると、浸潤の減少、浸潤足形成の喪失、およびドキソルビシン、5-FU、およびソラフェニブに対する耐性が減少する(Govaere et al. 2014)。 Wu et al (2018)
は、KRT19 が 5-FU およびパクリタキセル療法への反応に関与していることを明らかにしている。さ
らに、彼らは、獲得されたパクリタキセル耐性が、それぞれ KRT19 遺伝子とプロテアソーム遺伝子の発現レベルによってマークされる可能性があることを示している。

•

MAP1B: MAP1B とそのチロシンリン酸化型はパクリタキセル耐性細胞においてアップレギュレート
され、MAP1B の発現レベルが高いほどパクリタキセルに対する感受性が低いことが関連しており、卵巣がん細胞のパクリタキセル耐性における MAP1B チロシンリン酸化の関がさらに示唆していまる(Maiuthed et al. 2018)。

•

MYOF：MYOF は GC におけるオキサリプラチン耐性と腫瘍の進行に深く関与しているため、MYOF
はオキサリプラチン耐性 GC のバイオマーカーおよび治療標的と考えることができる(Harada et al.
2021)。

•

NUPR1: Maiuthed et al (2018) は、p53 陰性炎症性乳がん細胞で機能する
NUPR1-PI-3-K/Akt-phospho-p21 軸が乳がんの化学療法抵抗性を増強し、NUPR1 がドキソルビシン抵
抗性を媒介することを明らかにしている。

•

S100A16：S100A16 は、マイトマイシン.c に対する非筋浸潤性膀胱（NMIBC）がん細胞の耐性を促進する(Hua et al. 2020)。 S100A16 は、NMIBC 治療の潜在的な予後マーカーおよび治療標的となる可能性がある(Wang et al. 2019)。

•

S100A6：S100A6 は、ドキソルビシン感受性 GC よりもドキソルビシン耐性がんにおいて低い発現レベルを示している(Hua et al. 2020)。S100A6 の過剰発現は、上皮間葉転換（EMT）マーカーTwist1 の発現を促進することにより、乳がんにおけるトラスツズマブ耐性を誘導する可能性がある(Grahn et al.
2020)。S100A6 は、全応答者においてより低い発現を示し、5-FU 耐性との正の相関を示している(Wanget al. 2022)。 Yang et al (2007) は、S100A6 が 5-FU またはドキソルビシン治療の場合の DNA 複製機
構とは異なる治療標的として考えられる可能性があることを示唆している。

•

SGK1：SGK1 は CRC 細胞の増殖と遊走を促進し、5-FU 誘導性のアポトーシスを阻害する（Liang et al、
2017）
。

•

SPP1: SPP1 ノックダウンは GC 細胞株の放射線感受性を高め、GC 患者における免疫療法反応の予測に役立つ可能性がある (Sun et al. 2021)。 SPP1 は、GC、COAD、HNSC、肺腺がん(LUAD)、および
LUSC の潜在的なバイオマーカーと考えられている(Junnila et al. 2010; Wei et al. 2020)。

•

SULF2：SULF2 のメチル化は、GC 患者におけるシスプラチン感受性および臨床効果と関連している(Shen et al. 2013)。SULF2 は、5-FU 耐性細胞株に由来する上方制御された遺伝子として同定された(Zheng et al. 2015)。

•

TFF3: Chen et al (2019) は、5-FU 治療に応答して TFF3 発現の増加が観察され、TFF3 発現の増加に
より 5-FU に対する CRC 細胞の感受性が低下することを実証した。さらに、5-FU 処理により TFF3

- 25 -

発現が増加し、そのような TFF3 の上昇により 5-FU に対する CMS4 CRC 細胞の耐性が強化されたことも示された。
•

UCHL1：ペメトレキセド（PEM）耐性細胞における UCHL1 サイレンシングは、5-FU およびシスプ
ラチンの IC50 値を劇的に減少させた(Ma et al. 2021)。これは、UCHL1 が多剤耐性において重要な役割を果たしていることを示唆している。UCHL1 は、非小細胞肺癌細胞における PEM、5-FU、および
シスプラチンに対する耐性の媒介に関与していた(Ding et al. 2020)。
表 3.1.2.2.2 の 19 個のマーカーについて、推定された 5-FU 感受性/耐性および標的/非標的細胞株分類に特異的な遺伝子を、推定した遺伝子ネットワークから、ターゲット遺伝子と制御遺伝子を抽出した。
同定したマーカー、そのターゲット、および制御遺伝子を 5-FU マーカーと見なした。次に、細胞株を、5-FU 感受性および標的細胞株、5-FU 耐性および標的細胞株、5-FU 感受性および非標的細胞株、5-FU 耐性および非標的細胞株として 4 つの区分に分類した。耐性細胞株を、5-FU の IC50 値の第 1 分位数と第 3 分位数によって定義する。 4 つの区分について、各区分の遺伝子発現レベルに基づいて 5-FU マーカーからなる遺伝子ネットワークを構築しした。式 (3.1.2.2.7) の lasso を使用して遺伝子制御シス
テムを推測した。可視化するために、構築された遺伝子ネットワークから絶対値サイズが 0.4 (つまりθ> 0.4) を超えるエッジを抽出した。4 つの領域のネットワークのすべてのエッジは補足データに示されている。図 3.1.2.2.3 に 遺伝子ネットワークを示している。

図 3.1.2.2.3：5-FU 感受性細胞株および標的細胞株、5-FU 耐性細胞株および標的細胞株、5-FU 感受性細胞株および非標的細胞株、および 5-FU 耐性細胞株および非標的細胞株の遺伝子制御ネットワー
ク。エッジの太さは標的遺伝子に対するレギュレーターの効果の強さを表し、色は効果のサインを示
します（赤：陰性、青：陽性）。 5-FU 感受性の標的細胞。 5-FU 耐性細胞と標的細胞。 5-FU 感受性の非標的細胞。 5-FU 耐性の非標的細胞。
- 26 -

図 3.1.2.2.3 に示すように、5-FU 耐性細胞株と 5-FU 感受性細胞株は大きく異なる遺伝子制御システ
ムを示し、5-FU 耐性細胞株は 5-FU 耐性細胞株と比較して比較的高密度の遺伝子ネットワークを持っていることがわかる。すなわち、同定された 5-FU マーカーは、5-FU 感受性細胞株と比較して、5-FU 耐性細胞株において比較的活性な制御システムを有している。AKR1C1 と AKR1C3 の間の相互作用は、薬剤感受性細胞株と薬剤耐性細胞株の両方について、5-FU 非標的細胞株でのみ示されている。これは、特にAKR1C1 に対する AKR1C3 の効果が 5-FU 感受性細胞株から耐性細胞株になるほど弱くなるため、分子相互作用が 5-FU 非標的細胞株の特徴であると考えられることを意味している。また、MYOF と AHNAK2の間の分子相互作用は、5-FU 標的細胞と非標的細胞の両方について、5-FU 耐性細胞にのみ存在することがわかる。これは、AHNAK2 に対する MYOF の効果が 5-FU 耐性に特有の特性と考えられることを意味する。AHNAK2 は、明細胞腎細胞がん(clear cell renal cell carcinoma)、膵管がん(pancreatic ductal carcinoma)、
甲状腺乳頭がん(papillary thyroid carcinoma)、腺がん(LUAD)など、さまざまながんの予後不良バイオマー
カーとして知られている(Cui et al. 2022)。
AHNAK2 は、MAPK 経路および TGF-β/Smad3 経路を介して、LUAD における細胞の増殖、遊走、浸潤、および上皮間葉転換を促進する。MYOF の N 末端ドメインも AHNAK のカルボキシ末端ドメインと相互作用することが実証されている (Huang et al. 2007)。さらに、AHNAK2 は、5-FU およびシスプラチンの耐性に関連するバイオマーカーと考えられた(Ohura et al. 2019; Zardab et al, 2022)。これらの既存の研究は、MYOF と AHNAK2 の間の相互作用が 5-FU の化学療法抵抗性のマーカーであるという本研究の結果を裏付けている。これらの結果から、MYOF と AHNAK2 の間の相互作用が 5-FU の化学療法抵抗性において重要な役割を果たしている可能性があり、MYOF と AHNAK2 の阻害により 5-FU の化学療法効率が向上する可能性があることが示唆される。また、MYOF/AHNAK2 および AKR1C1/AKR1C3 など本研究で同定された5-FU マーカーの活性を阻害すると、がん細胞株の 5-FU 耐性が改善される可能性があることも期待できる。
KEGG を使った 5-FU マーカーの経路解析
KEGG を使った経路解析を、同定された 5-FU マーカーに関連する生物学的意味と重要な経路を理解するために実施した。図 3.1.2.2.4 は、4 つの区分のそれぞれについて、p < 0.05 および − 𝑙𝑜𝑔(𝑝. 𝑣𝑎𝑙𝑢𝑒)を使用して選択された有意な経路を示している。KEGG 経路解析により、黄色ブドウ球菌感染および細胞接着分子には、5-FU 標的細胞株のネットワークからなる遺伝子が大幅に豊富に存在することが示された。
5-FU 標的細胞株のネットワークの場合、リラキシンシグナル伝達経路は 5-FU 感受性細胞株の特徴であると考えられているが、造血細胞系譜、補体および凝固カスケード、および I 型糖尿病は、5-FU 耐性細胞株から構成される遺伝子ネットワークの経路を特徴付けている。非標的細胞株のネットワーク（図3.1.2.2.4 の下）は、5-FU 感受性細胞株と耐性細胞株のネットワーク間で同様に豊富な経路を示しており、ステロイドホルモン生合成とウイルス性心筋炎のみが 5-FU 耐性特異的経路と考えられる。
データとアプリケーションの入手先•

GRN classifier の R スクリプト：
https://www.kaggle.com/datasets/heewonn/supplementary-data-for-grnclassifier•

GDSC データセット: https://www.cancerrxgene.org/downloads/bulk_download- 27 -

図 3.1.2.2.4：Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes pathway 解析による 5-FU 感受性細胞株と標的細胞株、5-FU 耐性細胞株と標的細胞株、5-FU 感受性細胞株と非標的細胞株、および 5-FU 耐性細胞株と非標的細胞株の 5-FU マーカー解析の結果。「行」は重要な経路を示し、バーの長さはそれらの log(p.value) を示している。

まとめ
分類固有の 遺伝子ネットワークを推定し、遺伝子ネットワークをベースとした分類器を構築するための新しい戦略を開発した。細胞株のがん関連状態を記述し、解釈可能な分類を達成できる遺伝子ネット
ワークを推定するために、GRN classifier と呼ばれシステムを開発した。これは、遺伝子ネットワークの推定と細胞株の分類を同時に行ものである。この場合、遺伝子ネットワークは、ネットワーク推定誤差
だけでなく、分類における負の対数尤度も最小化するように推定されている。したがって、推定された
分類特異的遺伝子ネットワークに基づいて細胞株のがん関連状態を解釈できることになる。これは、がん細胞株の状態を分類する生物学的に信頼できる解釈につながると考えている。
また、シミュレーション研究から、GRN classifier は分類モデルにおける特徴選択だけでなく、ネット
ワーク推定におけるエッジ選択にも効果的な結果を提供することがわかった。さらに、この方法は優れた分類精度を示している。この GRN classifier を GDSC データセットに適用し、5-FU 関連癌細胞株分類に基づいた方法を説明した。GRN classifier は、5-FU 感受性/耐性、および 5-FU 標的/非標的がん細胞株の分類に有効な結果を示した。次に、推定された 5-FU 関連ステータス分類特異的遺伝子ネットワークに基づいて、5-FU マーカーを発見した。既存文献を通じて、同定された 5-FU マーカーがさまざまな固形
がんや抗がん剤にとって重要なバイオマーカーであることが分かった。これらの結果は、MYOF とAHNAK2 の間の分子相互作用が 5-FU 耐性の重要なマーカーであり、5-FU の化学療法効果に関する情報を提供できることを示唆している。同定された 5-FU マーカーの阻害により、がん細胞株の 5-FU 耐性が改善される可能性があることも示唆された。
この研究では、GDSC データ分析のみに基づいて 5-FU マーカーの同定を行ったが、マーカー同定に関してより信頼性の高い結果を提供するには、Cancer Cell Line Encyclopedia、The Cancer Genome Project、- 28 -

The Cancer Genome Atlas、Cancer Therapeutics Response Portal などのさまざまなデータベースを使用して戦略の再現性を評価する必要がある。この研究の作業では、GRN classifier の再現性を評価するだけでなく、
マーカー同定のための包括的で信頼できる結果を提供するために、さまざまなデータセットの分析を今後検討しなければならないと考えている。
成果の発表Park H, Imoto S, Miyano S. Gene Regulatory Network-Classifier: Gene Regulatory Network-BasedClassifier and Its Applications to Gastric Cancer Drug (5-Fluorouracil) Marker Identification. J Comput Biol.
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3.2.1.3 がんネットワーク生物学の精緻化のための計算科学の体系化
ネットワーク生物学は、がんの複雑なシステムを理解する上で多大な注目を集めている。がんの根底にあるメカニズムには、単一遺伝子の障害ではなく、分子ネットワークの特定の機能の不調が関与しているためである。この総説では、特に個別化抗がん療法に焦点を当てて、遺伝子ネットワーク解析のためのさまざまな計算戦術をレビューし、「富岳」成果創出プログラムの本課題で新規に開発した手法を位置づけた。3 つの主要トピックを取り上げ、それぞれのデータ解析手法を解説した。
(1) 細胞株 (または患者) のがん特性に特有の遺伝子ネットワークの推定。これにより、細胞株 (または患者) のがん特性のさまざまな条件下での分子相互作用を明らかにすることができる。
(2) 多数の巨大なネットワークを解釈するための計算的アプローチ。
(3) がんの分子機構と関連マーカーの同定を明らかにするためのネットワークベースのアプリケーシ
ョン。

- 34 -

この総説では、がんの病態の理解とその適格な医療を目指すうえで、個別化された計算ネットワーク
生物学が重要な役割を果たしていることを解説した 。
遺伝子ネットワークは、遺伝子間の機能的相互作用を記述するもので、ネットワークのノードが遺伝子をに対応し、ノード間のエッジが遺伝子間の制御相互作用を表すグラフによって表している(Ristevski
et al. Advan Comp. 2015, 97: 111–145; Aittokallio et al. Brief Bioinform. 2006, 7: 243–255)。遺伝子ネットワーク
は、生物的活動を分析および視覚化するための有用なツールとなっており、がんの場合、その複雑な生物的プロセスを理解するために非常に重要となっている。それは、疾患の根底にある分子機構は、単一遺伝子の異常の結果というよりもむしろ複雑な細胞ネットワーク内の分子の特定の機能の摂動を反映しているからである(Ahmed et al. BMC Med Genom. 2020, 13 (Suppl. 11), 193)。
細胞のプロセスおよびパスウェイ（経路）に関与する遺伝子間の分子相互作用を、統計モデルおよび数学モデルによってとらえることができる。遺伝子発現データ(mRNA や microRNA の発現量)から大規模な遺伝子ネットワークを推定する計算戦略は、計算科学としても注目されてきた。ガウスグラフィカル
モデル (GGM)、つまり確率モデルは、遺伝子セットの条件依存構造を推論するためによく使用されてきた。GGM は、どの遺伝子 (変数) が相互に予測するかを表し、共分散構造のスパースモデリングを可能に し 、 遺 伝 子 間 の 潜 在 的 な 因 果 関 係 を 炙 り 出 す こ と が で き る (Epskamp et al. Multivariate Behav
Res. 2018, 53, 453–480)。有向非巡回グラフを記述する確率的グラフィカルモデルであるベイジアンネット
ワーク(BN)も、がんのメカニズムの解明に寄与してきた。例えば、クローンがんの独特ながん分子機構(Liuet al. IEEE/ACM Trans. Comput Biol Bioinform. 2021, 18:1325–1335)、骨、脳、または肺への乳房転移の因果
ネットワーク(Park S, et al. Clin Exp Metastasis 2020, 37, 657–674)、乳がんのリスク評価(Huang et al. Acad
Radiol. 2020, 37: 282–291)などである。離散モデルであるブーリアンネットワーク(Boolean network)は、遺伝子制御システムを推定・記述するために古くから使用されている手法のひとつである。ブーリアンネ
ットワークモデルでは、遺伝子発現レベルは離散化され、各遺伝子に対応する変数は 2 つの値をとる。
つまり、遺伝子発現が閾値を超えている場合は 1、そうでない場合は 0、遺伝子間の相互作用は AND、
OR、NOT などのブール関数で記述される(Xiao Y, et al. Curr Genom. 2009, 10:511–525)。ブーリアンネット
ワークは、例えば、がんに対する創薬(Biane C, et al. IEEE/ACM Trans Comput Biol Bioinform. 2019, 16: 574–
1585)、肺がんの診断および予後バイオマーカーの同定(Guo N, et al. Cancer Inform. 2014, 16:37–47)、腫瘍形成のメカニズムと前立腺がんの治療反応の予測(Montagud A, et al. eLife 2022, 11: e72626)などで、さまざ
まながん研究を支えてきた。さらに様々なモデルと戦略（微分方程式ベースのモデル、人工ニューラル
ネットワーク（ANN）、相関ネットワーク、情報理論など）が展開・開発され、がん研究に適用されてきた。こうしたネットワークベースのアプローチの有効性は、がんの予測、薬剤の組み合わせの同定、タン パ ク 質 間 相 互 作 用 な ど 、 さ ま ざ ま な 研 究 分 野 で 証 明 さ れ て き た (Daoud M et al. Artif Intell
Med. 2019, 97:204–214; Cheng F, et al. Nat Comm. 2019, 10: 1197; Fout A et al. Proceedings of the NIPS’17: 31st
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pp. 6533–6542)。
遺伝子制御ネットワーク推定のための多くの計算手法が開発され、推定された遺伝子ネットワークに基づいてがんのメカニズムを解明するために数多くの研究が行われてきたが、既存の研究はすべての細胞株の平均化された遺伝子ネットワークによって行われていた。したがって、がんの真の病態の理解と適格ながん医療にとって重要な情報を効果的に特定することには困難があった。

- 35 -

この総説では、細胞株 (または患者) のがん特性に関する特有の遺伝子ネットワーク解析のための計算戦略をレビューした。特に、さまざまな係数モデルに対する機械学習アプローチをレビューした。このアプローチでは、さまざまな係数を導入して、各細胞株の特定の特性に関する遺伝子間の相互作用の強さをとらえようとしている。つまり、このモデルを使用すると、細胞株のがんに関連する特定の状態に対する遺伝子制御ネットワークを構築することができる。細胞株の特性を反映した遺伝子ネットワーク
推定では、数百の細胞株に対して数百のネットワークが提供される。各ネットワークは、ターゲット遺伝子の場合は約 20,000 列、制御遺伝子の場合は 2000 行の行列形式として与えられる。行列の要素は制
御調節の強度を表し、制御因子とターゲット遺伝子の間の相互作用の解析が行われる。複数かつ大規模なネットワークの分析と解釈は非常に困難な作業であり、計算生物学における重大な課題のままとなっていた。この総説では、本研究参加者らによる、第 3.1.2.1 や第 3.1.2.2 で報告した手法も含め、大規模ネットワークの包括的な分析と解釈のためのいくつかの計算戦術もレビューした。
遺伝子ネットワーク推定では、回帰モデルフレームワークを紹介している。計算戦術として、サンプル特異的な遺伝子ネットワークを推定し、細胞株の特徴をとらえる遺伝子制御ネットワークの推定法を解説している。遺伝子ネットワークは多次元細胞株空間における解析され、推定された複数かつ大規模な遺伝子ネットワークは機械学習や人工知能のアプローチで包括的に解析されることが示されている。
そして、これらの計算戦術で、その一例として、ネットワークベースの抗がん剤予測や関連マーカーの同定ができることを紹介している。そのための議論では以下の論文を引用している。
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）

3.1.2.4 Comprehensive Information-based differential gene regulatory networks analysis (CIdrgn)の開発による胃がんにおける化学療法応答遺伝子ネットワークの解析
生物的条件応答性遺伝子ネットワーク解析は、疾患の根底にあるメカニズムに関与する経路や遺伝子モジュールを特定できるため、重要な研究課題である。多くの症状特異的な遺伝子ネットワークの同定方法が開発されているが、それらは部分的または不完全な遺伝子制御ネットワーク情報に基づいており、ほとんどの研究は遺伝子間の発現レベルの差や相関のみを考慮している。しかし、単一遺伝子ベースの分析では、単一遺伝子の障害ではなく特定の分子ネットワーク機能の不調を反映する疾患の根底にあるメカニズムに関与する分子相互作用を効果的に特定することは難しい。差次的に制御される遺伝子ネッ
トワークを包括的に特定するために、我々は差次的遺伝子制御ネットワークの包括的解析(Comprehensive Information-based differential gene regulatory networks analysis: CIdrgn) と呼ばれる新しい計
算戦略を開発した。この戦略には、遺伝子発現レベル、エッジ構造、制御効果など、遺伝子間のネット
ワークに関する包括的な情報が組み込まれており、ネットワーク間の非類似性を測定する。そして CIdrgn
を細胞株の特性に特異的な遺伝子ネットワーク解析に拡張した。モンテカルロ シミュレーションでは、異なるネットワーク構造とスケールを持つ差次的に制御された遺伝子ネットワークを特定することにおいて、CIdrgn の有効性を示すことができた。さらに、細胞株特性特異的遺伝子ネットワーク解析における条件応答性ネットワークの同定が検証した。Cancer Dependency Map (DepMap: https://depmap.org/portal/)に基づいて胃がんとその化学療法 (カペシタビンおよびオキサリプラチン) 反応性ネットワークを特定するために CIdrgn を適用した。ケモカインの CXC ファミリーとカドヘリン遺伝子ファミリーのネット
ワークが胃がん特異的な遺伝子ネットワークであることが同定され、文献調査を通じて検証した。
ASCL1/FOS ファミリーを伴う嗅覚受容体ファミリーのネットワークは、カペシタビンおよびオキサリプ
ラチン感受性特異的遺伝子ネットワークとして同定された。この CIdrgn 法は、がんのステージや獲得した抗がん剤耐性など、がん細胞の特定の生物的条件に関与する重要な分子相互作用を同定するための有- 41 -

用なツールとなることが期待される。
成果の発表Park H, Imoto S, Miyano S. Comprehensive information-based differential gene regulatory networks analysis(CIdrgn): application to gastric cancer and chemotherapy-responsive gene network identification. PLoS One.
In press.

3.1.3 引き続き説明可能な人工知能 Deep Tensor 等による解釈とあわせ、科学的成果の創出につなぐ
Deep Tensor をベースとした説明可能 AI については、複数の因果グラフの背景にあるメカニズムを見出す技術を開発した。また、連携機関である富士通研究所が開発した正解が少ないデータでも高精度に学習する発見 AI 技術「Wide Learning」を令和 3 年度に「富岳」に実装したが、この技術を薬剤開発の際の重要なバイオマーカー探索に応用した。30 例（きわめて少数のデータ）ほどからのゲノムデータおよびオミックスデータで計算機実験を行い、新薬開発において薬剤の効果が期待できる治験対象者を予測するマーカー（遺伝子変異や遺伝子発現情報）探索を行った。データ数が極めて少ない状況でのこの種のマーカー探索の課題が判明した。今後のデータ取得に期待するところで課題終了となった。しかし、この間に改良された富岳を活用した技術とサンプルに関する課題の理解は、この研究をリードした小川誠司（京都大学）のもとで、富士通の因果発見技術を用い（富士通の AI プラットフォーム「Kozuchi」から提供されている。https://pr.fujitsu.com/jp/news/2023/04/20-1.html）、薬剤候補化合物の設計・改良を行う企業が共同して、がんの新薬に対するバイオマーカーの発見に向けた実証実験の計画へと発展しており、共同研究開始のプレス発表があった(https://pr.fujitsu.com/jp/news/2023/05/17.html)。がん生物学、スーパーコンピュータ、薬剤化合物の設計・改良が一体となった産学共同研究へ発展したことは、本課題の大きな成果の一つと考えている。

- 42 -

3.2 大規模データ創出によるとがんの起源と多様性の解明
3.2.1 高齢健常人のクローン性造血の解析のために、多数の単一細胞で同時に変異と発現を解析可能なプ
ラットフォームを用いてクローン性造血の解析を行う
クローン性造血とは、健常高齢者で高頻度に認められる、白血病関連遺伝子の体細胞変異クローンの血液中での拡大である。陽性例では造血器腫瘍発症のリスクの上昇を伴い、このクローンは白血病の起源細胞と考えられるが、これらのクローンがどのように選択され、白血病へと進展していくのかは未だ明らかで無い。病態解明への大きな困難となるのが、変異クローンを同定、純化することが実験的に困
難な点である。我々は遺伝子変異と遺伝子発現とを同時に解析可能な単一細胞解析技術を開発し、京都大学医学部附属病院整形外科との共同研究で、健常高齢者の骨髄を採取し、クローン性造血の病態解明を試みた。整形外科で大腿骨頭置換術を行った、血液疾患を有しない 176 症例の骨髄細胞において白血病関連遺伝子変異を標的シーケンスで行い、34 症例
図 3.2.1.1 同定された変異の陽性例を認めた（図 3.2.1.1）。

これらの症例中、クローン性造血陽性症例を 11 例、陰性コントロールを 17 例選択し、骨髄中の未分化な細胞集団である造血幹前駆細胞を純化し、我々の開発した変異同定可能な単一細胞解析を行った。
合計 10,179 細胞が解析可能であり、遺伝子発現により 6 個のクラスターに分けられ、既知の細胞分画のマーカー遺伝子発現からは、より未分化な造血幹細胞が濃縮された分画が認められた（c1 と c2,図 3.2.1.2）。
図2．次元削減（UMAP）、クラスタリングとマーカー遺伝子発現
図 3.2.1.2：次元削減(UMAP)、クラスタリングとマーカー遺伝子発現

図3. 加齢と相関するパスウェイ

図 3.2.1.3：加齢と相関するパスウェイ- 43 -

図4. 同一症例の変異細胞で亢進しているパスウェイ
図 3.2.1.4：同一症例の変異細胞で亢進しているパスウェイ

次に、クローン性造血は高齢者でより認められるため、高齢者における骨髄の状態を評価するため、クローン性造血陰性症例において、加齢と相関するシグナルを探索した。その結果、TGF-beta, IL2, IL6等の炎症性サイトカイン反応が、加齢と共に亢進していた（図 3.2.1.3）。続いて同一症例内での変異細胞と野生型細胞の遺伝子発現を比較した。比較的クローンサイズの小さい 10 症例(DNMT3A 4 例、TET2 3
例、SF3B1 2 例、IDH1 1 例)を選択し、パスウェイのデータベースである Hallmark pathway（図 3.2.1.4
左）と Reactome pathway（図 3.2.1.4 右）の解析を行った。クローンが選択されることに合致した所見
として、変異細胞では E2F 標的遺伝子やなどの細胞増殖関連遺伝子の発現が亢進していた。さらに大変興味深いことに、変異細胞では、インターフェロン反応や炎症反応などに関する遺伝子の発現が低下しており、高炎症下にある環境により適合する性質を有していると考えられた。このことはクローン性造血陽性症例の骨髄環境が高炎症下にある可能性を示唆するものであり、我々は続いて骨髄環境の変化を観察するために、クローン性造血陽性症例の野生型細胞の遺伝子発現を解析した。造血幹細胞が濃縮しているクラスターでの解析では、特に TET2 変異を有する症例の野生型細胞が強い形質を示し、細胞増殖
関連遺伝子や、インターフェロン反応関連遺伝子の発現が亢進していた（図 3.2.1.5）。このことは TET2
変異を有する症例の骨髄環境がクローン性造血陰性症例の骨髄環境と比較して変化していることを示唆するものである。この変化が TET2 変異細胞の存在によって引き起こされているものかを検証するため、Tet2 遺伝子欠失マウスを用いて競合的骨髄移植を行い、Tet2 欠失細胞と共存する細胞に起こる遺伝子発現の変化を、ヒトの TET2 変異を有する症例の野生型細胞に起こる変化と比較した（図 3.2.1.6）。1384の Reactome pathway の解析では、両者は有意に活性化するパスウェイが重複しており、それらは細胞増
殖関連、インターフェロンやサイトカイン反応関連等のパスウェイであった。このことは Tet2 欠失細胞
/TET2 変異細胞が非細胞自律性の影響を有し、その存在によって骨髄環境がより高炎症下になり、TET2変異細胞の選択に有利な状態となっていることを示唆するものである。野生型細胞で細胞増殖関連遺伝
子の発現が亢進していることは一見クローン選択に不利に働くようにも見えるが、最近の数学モデルを駆使した報告によれば、クローン選択はクローンのもつ選択的有利性と、骨髄全体の造血幹細胞の細胞
増殖性の相乗効果によって加速されることが示されており、この TET2 変異細胞によって引き起こされる- 44 -

野生型細胞の細胞増殖関連遺伝子の発現上昇も、クローン拡大に有利に働いていることが推察される。
以上より、クローン性造血における変異クローン細胞は、非細胞自律性の影響力を有し、自らのクロー
ン選択に有利な骨髄環境を作り出すことで、クローン拡大を加速させていることが示唆された。このよ
うな骨髄環境の変化を引き起こすインターフェロンなどのサイトカイン反応は、クローン性造血から白血病への進展を阻害する有望な治療標的候補となることが期待される。
Tet2
hKO

DonorTet2 (Tet2+/− Ly5.2)
Comp

Tet2

WT

WT

T ET2 -CH (+ )CH (- )(WT Ly5.1/Ly5.2)
Tet2 hKO donor

Donor WT (WT Ly5.2)

WT competitors

CompWT (WT Ly5.1/Ly5.2)

WT

図
クローン性造血陽性症例の野生型細胞の解析
図5.3.2.1.5：クローン性造血陽性症例の

WT

WT

図6. Tet2欠失マウスの競合的移植とヒトクローン性造血症例との比較

図 3.2.1.6：Tet2 欠失マウスの競合的移植とヒ野生型細胞の解析

トクローン性造血症例との比較- 45 -

3.2.2 全ゲノム解析を用いた新規の発がん・抵抗性獲得メカニズムの解明のために、骨髄系腫瘍 500 例について、全ゲノムシーケンスと、長鎖リードシーケンスないし疑似長鎖リードを補完的に用い、がんゲノムの構造異常の解明を試みる
骨髄系腫瘍の全ゲノム解析
これまで骨髄系腫瘍の主要なドライバー変異はほぼ骨髄系腫瘍 450 症例に対して、全ゲノムシークエ
ンシングを行った。
変異シグネチャー：
興味深いことに、病型にかかわらずほ
ぼどの症例も同一の変異シグナチャーパターンを示した。さらに、変異を主要なクローンとサブクローンに分けて解析したがその間でも変異シグ
ナチャーは同一のパターンを示した。
さらに詳細に解析を行ったところ、一図 3.2.2.1：造血器疾患における Signature16 とアルコール代謝酵素の関部の症例において COSMIC シグナチャー16 がみられ
同シグナチャーに特徴的な strand bias も観察された。COSMIC シグナチャー16 はアルコール暴露との関与が示されており、アルコール代謝酵素 ADH1B,
ALDH2 の SNPs(rs1229984, rs671)との相関を調べたところ、これらの genotype と COSMIC シグナチ
ャー16 の出現との間に有意な相関を認めた（図3.2.2.1）。
構造異常：構造異常は 1 症例あたり中央値 6 件、平均値 15.2 件検出された。
変異の種類を、deletion,
Tandemduplication,

inversion

な ど のintra-chromosome の 変 化 と そ の 長 さ 、 さ ら にtranslocation を用いて分類を行い、Dirichlet 過程を用いてクラスタリングを行ったところ、3 つの構造異常シグナチャーが検出された（図 3.2.2.2）。
図 3.2.2.2：構造異常のクラスタリング分類- 46 -

それらは、translocation を主体とする SV シグナチャーA, 短い intra-chromosome 構造異常で構成される SV シグナチャーB, 長い intra-chromosome 構造異常で構成される SV シグナチャーC と分類され、intra-chromosome 構造異常のメカニズムはその長さによって異なるメカニズムが働くこと、そしてそれらのメカニズムは deletion, tandem duplication, inversion に共通していることが示唆された。構造異常は、既知の myeloid ドライバー遺伝子に生じることが多く、具体的には RUNX1, MKT2A, MECOM,RUNX1T1, NF1 などの遺伝子の構造を変化させて、造血器腫瘍の発症に寄与しているものと考えられた。
Catastrophic events：
Catastrophic event の探索を行った。まず ShatterProof プログラムを用いて、45 症例に 384 件のchromothripsis を検出した。Chromothripsis は有意に TP53 変異陽性症例に多くみられた。Kataegis は
39 サンプルに 50 箇所検出された。これまで Kataegis は乳がんにおいて TpCpN の context で C>T 変異(cytosine transition)が生じる、COSMIC シグナチャー2 のパターンを取ることが知られていた。しかし骨髄系腫瘍においては TpCpN の context において C>A, C>G の変異（cytosine transversion）がみられる こ とが わ か っ た 。 Kataegis を 生 じ て い る 箇 所 の 変 異 シ グ ナ チ ャ ー を 調 べ た と こ ろ 、 cytosine
transversion が主体で cytosine transition を少数含む特異的なシグナチャーを構成しており、COSMICS
シグナチャー2 と 13 で構成されていることがわかった（図 3.2.2.3）。

図 3.2.2.3：構造異常による骨髄性腫瘍の driver 遺伝子の関与
長鎖リードシーケンスと疑似長鎖リードを補完的に用いた、がんゲノムの構造異常の解明：
セントロメア領域は細胞分裂時における染色体分配において重要な役割を果たす。一方で、セントロ
メア配列は、約 171 塩基からなる複数の種類のモノマー配列が規則的に並んだ高次リピート配列（High
Order Repeat; HOR）の繰り返しで構成されている、非常に特殊なリピートの形式を有している。各々の HOR の同一性は 99.9%以上である。
がんにおいては、セントロメア領域は転座の切断点のホットスポットである。１番染色体と７番染色体のセントロメア上の切断点を介した der(1;7)派生染色体は、アジア人において骨髄異形成症候群（MDS）
で 1.5％〜6％、急性骨髄性白血病（AML）で 0.2％〜2.1％で見られ、欧米人では頻度は下がる。この転座は、治療関連 MDS / AML の成人患者でより頻繁に報告されている。セントロメアを介した転座はがんにおいて高頻度で見られ、しばしば病態を決定づける重要な異常である。一方で、セントロメアのリ
ピート性から通常のショートリードの解析ではセントロメア配列の再構成、また正確な切断点の同定が極めて困難であり、当該転座の生起メカニズムの理解が十分になされていなかった。

- 47 -

近年のロングリードシークエンスの革新により、リピート領域等これまでに解析が十分にできなかった領域の解析に大いに期待が高まっている。我々は、日本人の der(1;7)転座を有する MDS 患者検体から腫瘍・正常対照の iPS 細胞を樹立し、Oxford Nanopore Technologies のプラットフォームによりウルト
ラロングリードデータを取得した。
腫瘍正常で N50 はそれぞれ 65.6kbp, 78.3kbp で、深度は 68.5x, 73.0xであった。まず、１番染色体、７番染色体のセントロメア配列について、正常対照のセントロメア配列の復元を遂行した。１番染色体については、シークエンス断片 DNA 配列を、６種類のモノマーに分割し、６文字のモノマーの文字列にコーディングされた配列でアセンブルを行うアプローチにより、再構成を進めた。また、７番染色体については、希少に生じている k-mer 配列によりシークエンス断片を標識して、標識を元に繋げるというアプローチで行った。その結果、１番染色体については、5,360,611 bp お
よび 5,467,749 bp の 2 つセントロメアコンティグ配列を再構成した。また、７番染色体については、
2,681,995 bp, 3,248,064 bp, and 295,240 bp の３種類のコンティグを得た。そのうち、１番目のコンテ
ィグ配列はセントロメアの全域をカバーするものであった。さらに、腫瘍 iPS 細胞から取得したシーク
エンス断片の中で１番染色体、７番染色体のセントロメア配列の両方にアラインメントされるものを、
コンティグ配列にアラインメントすることにより、切断点の同定をおこなった。その結果、転座の切断
点は、１番染色体の 3,534,189 bp（/ 5,360,611 bp）、７番染色体の 2,097,712 bp（/ 2,681,995 bp）にあること解明できた（図 3.2.2.4）。
今後、セントロメア配列の再構成の方法論のさらなる精緻化、メチル化の解析ワークフローの確立を行う予定である。

図 3.2.2.4：造血器腫瘍にみられた chromathripsis の例と TP53 変- 48 -

3.2.3 大規模な検体集積を行ってきた大腸がんについて 3,000 例を超える試料を用いた網羅的なドライバー遺伝子異常の解析を行う
大 腸 癌 (Colorectal cancer 、 CRC) は 遺 伝 子 変 異 の 数 に 基 づ き 、 遺 伝 子 変 異 が 多 い 癌（Hypermutated-CRC）と少ない癌（Nonhypermutated-CRC）に大別され、Hypermutated-CRC の予後が良好であることが報告されている。CRC 全体の 80%以上を占める Nonhypermutated-CRC は、分子生物学的に異なる集団が混在していると考えられているものの、大規模コホートによる細分類の報告がないため、遺伝子変異に基づく分子分類を試みた。
3023 例の大腸癌検体から DNA/RNA を抽出した。大腸癌発癌関連遺伝子（170 遺伝子）を対象とした Targeted Capture sequencing による遺伝子変異解析、シーケンスデータを用いたコピー数解析、遺伝子発現解析を行った。
3023 例中 2970 例に 1 つ以上の変異あるいはコピー数変化が認められた。うち、236 例はマイクロサ
テライト不安定性（microsatellite instability、MSI-CRC)を有し、43 例（1.4%）は POLE 遺伝子の proof
reading domain の missense 変異が認められたため POLEmut-CRC と判断した。POLEmut-CRC とMSI-CRC を合わせて Hypermutated-CRC と定義した。Hypermutated-CRC に分類された全ての例は
25 個以上の変異を有し、Nonhypermutated-CRC（2691 例）のうち 25 個以上の変異を有するものは 2
例のみであった。 POLEmut-CRC は若年者、MSI-CRC は高齢者に発症するという特徴を有していた。
遺伝子発現解析において、ともに CD8+ cytotoxic Tcell maker、cytolytic index(CYT)の上昇を認め、Nonhypermutated CRC と比較して抗腫瘍免疫が活性化していた。POLEmut-CRC と MSI-CRC の予後
は Nonhypermutated CRC と比較して良好であった(図 3.2.3.1)。

図 3.2.3.1：Nonhypermutated/MSI/POLEmut-CRC の特徴
Nonhypermutated CRC に認められる遺伝子変異の相関排他関係を解析した。大腸癌発癌の最も重要な遺伝子の一つである APC は、APC と同じ Wnt pathway に属する遺伝子である CTNNB1、RNF43、
RSPO-fusion（RSPO の融合遺伝子）と排他関係にあった。RNF43/RSPO と共存する変異（SMAD4、
BRAFV600E、ACVR2A）は APC とは排他関係を示していた。大腸腺腫の内、最も頻度の高い管状腺腫は高頻度で APC 変異が認められ、鋸歯状腺腫には RNF43/RSPO 変異が多いことが報告されており、Wnt pathway に属する遺伝子の相関排他関係は大腸癌の前癌病変の違いを反映し、その違いは大腸癌発癌の過程に獲得する遺伝子変異を一部規定していると考えられた（図 3.2.3.2）。TP53 は複数の高変異
頻度遺伝子（KRAS、TCF7L2、PIK3CA、SOX9 等）と排他関係を示した。TP53 陰性-CRC は、
Nonhypermutated CRC の中でも変異の数が多く、コピー数変化が少ないという特徴が認められた（図- 49 -

3.2.3.3)。

図 3.2.3.2：遺伝子変異の相関排他関係

図 3.2.3.3：TP53 陰性大腸癌の特徴

図 3.2.3.4：TP53wt/CTNNB1/RNF43/OtherAPCwt-CRC- 50 -

遺伝子変異の相関排他関係に基づき、Non-hypermutated CRC を TP53wt-CRC、CTNNB1mut-CRC、RNF43mut-CRC、
RSPOfusion-CRC と Other-APCwt-CRC に分類した。
残る 70%の大腸癌は APC/TP53に変異を持つ最も標準的な大腸癌（Canonical-CRC）と考えられた。これらの群は異なる病理学的/臨床的因子を持っており、特に Canonical-CRC と比較し、RNF43/ZNRF3mut-CRC と Other-APCwt-CRCは有意に予後不良であった（図 3.2.3.4）。
Canonical-CRC に対して、Hierarchical Dirichlet Process（HDP）を用いた分類を行った。各分類を規定する遺伝子変異を持つ 16 個の細分類が得られた。得られた細分類の妥当性を確認するため、Nonnegative Matrix Factorization （ NMF ） に よ る 細 分 類 も 行 っ た 。 NMF で は 、 APC/TP53 、
APC/TP53/RAS-pathway、および APC/TP53/RAS-pathway/PI3K-pathway のみが関与する変異によって定義された最も基本的な群を細分する傾向があり、HDP ではそれらのものが一つの群に集約されていたが、全体として両分類間で得られた群の遺伝子変異の組成は高い一致率を認めた。この細分類は、大腸癌発癌において複数の経路が存在していることを示し、異なる遺伝子発現 profile を示していた（図3.2.3.5）。
以上より、我々は大腸癌における遺伝子変異に基づく分子分類を提案する。これらの一部は異なる前癌病変（鋸歯状腺腫）に由来する癌であると考えられるなど、大腸癌発癌経路の多様性を反映したものとなっている。今後は分子学的特徴に基づく治療法の開発が期待される。

図 3.2.3.5：Canonical-CRC の分子分類- 51 -

3.3 プロジェクトの総合的推進
プロジェクト全体の連携を密としつつ円滑に運営していくため、運営委員会や研究会の開催等、参画各機関の連携・調整を行った。特に、プロジェクト全体の進捗状況を確認しつつ計画の合理化を検討し、必要に応じて調査或いは外部有識者を招聘して意見を聞くなどの方策を取り、プロジェクトを推進した。
またニュースレター（電子版計 7 号）
、ホームページ運営(https://odcla.mddsc.jp/)、シンポジウム等の参加、人材育成活動、広報活動やアウトリーチ活動への参加などを通じて研究の進捗と連携を推進した。プロジェクトの今後の展開に資するため、得られた成果については、積極的に公表した。
3.3.1 運営委員会
プロジェクト運営を円滑かつ効率的に行うために、本課題責任者、参加機関および協力機関の関係者などで構成した運営委員会を実施している。研究開発およびプロジェクトの総合的推進における活動進捗の確認や計算資源の配分、課題についての調整等を、参画各機関と協調して行った。
令和 4 年度は以下の日程で 11 回開催した。
第1回

4 月 22 日（金）ZOOM によるオンライン開催

第2回

5 月 27 日（金） ZOOM によるオンライン開催

第3回

6 月 17 日（金） ZOOM によるオンライン開催

第4回

7 月 15 日（金） ZOOM によるオンライン開催

第5回

8 月 19 日（金） ZOOM によるオンライン開催

第 6 回 10 月 21 日（金）ZOOM によるオンライン開催
第 7 回 11 月 18 日（金） ZOOM によるオンライン開催
第 8 回 12 月 16 日（金）ZOOM によるオンライン開催
第9回

1 月 20 日（金） ZOOM によるオンライン開催

第 10 回 2 月 21 日（火） ZOOM によるオンライン開催
第 11 回 3 月 17 日（金） ZOOM によるオンライン開催
プロジェクト内打ち合わせ研究会・人材育成活動を含む
第 1 回 4 月 1 日（金）ZOOM によるオンライン開催
第 2 回 5 月 6 日（金）ZOOM によるオンライン開催
第 3 回 6 月 3 日（金）ZOOM によるオンライン開催
第 4 回 7 月 1 日（金）ZOOM によるオンライン開催
第 5 回 8 月 5 日（金）ZOOM によるオンライン開催
第 6 回 9 月 2 日（金）ZOOM によるオンライン開催
第 7 回 10 月 6 日（木）ZOOM によるオンライン開催
第 8 回 11 月 4 日（金）ZOOM によるオンライン開催
第 9 回 12 月 2 日（金）ZOOM によるオンライン開催
第 10 回 1 月 6 日（金） ZOOM によるオンライン開催- 52 -

第 11 回 2 月 6 日（金） ZOOM によるオンライン開催
第 12 回 3 月 3 日（金） ZOOM によるオンライン開催
第 13 回 3 月 6 日（月）-8 日（水）東京医科歯科大学 M&D データ科学センターにおいてオンサイトで成果取りまとめの研究会
第 14 回 3 月 10 日（金）九州大学情報基盤センター小野教授研究室においてによる成果報告に関する意見貢献研究会（伊東、宮野出席）
第 15 回 3 月 15 日（月）-17 日（水）京大医学研究科腫瘍生物学講座でのデータ移行に関するオンサイ
トミーティング及び作業（宮野、伊東、田中出席）
第 16 回 3 月 18 日（土）-20 日（月）韓国誠信女子大学に異動した Heewon Park 教授とオンサイト（ソウル）にて成果取りまとめ研究会（宮野、Park 出席）
3.3.2 ニュースレター発行（電子版）
一般および企業等を対象として、研究開発の進捗や成果などを分かりやすく説明することで研究活動の理解を深めるとともに、社会における重要性や価値の理解促進を図るため、ニュースレター(図3.3.2.1)を発行しホームページ上で公開した。
（https://odcla.mddsc.jp/newsletter/）

図 3.3.2.1：ニュースレター（No.5 ~ No.7）- 53 -

4. 活動（研究会の活動等）
4.1 研究会
日時

研究会名

場所

人数

2022 年 12 月 18

令和 4 年度シンポジウム 「がんはどのようにはじまり、そして

オンライン

121

日

どのように強敵にばけるのか」NPO バイオインフォマティクス・
ジャパンと共同開催

4.2 受賞等
特記事項なし。
4.3 メディアへの情報発信、ウェブサイト等での情報公開
計４回の発信を行った。
・ 小川弥穂, 2022 年 6 月公開

富岳 PR インタビュー動画, 「スーパーコンピュータを活用した全ゲノ

ムシーケンスに基づくがんゲノム医療の現場」, https://www.youtube.com/watch?v=cnB8m-OC_Ck
・ 宮野 悟, 2022 年 5 月 4 日. AERA.dot.「追いつかないのは倫理観か、リテラシーか、医師のマイン
ドか ゲノム解析の課題を宮野悟特任教授が語る」,
https://dot.asahi.com/dot/2022041500054.html
・ 2023 年 5 月 17 日.「京都大学、Chordia Therapeutics、富士通、因果関係を発見する AI 技術を用い- 54 -

てがんの新薬に対するバイオマーカーを発見する実証実験を開始」（プレスリリース）.
https://pr.fujitsu.com/jp/news/2023/05/17.html
・ 2023 年 4 月 20 日.富士通の AI プラットフォーム「Kozuchi」
https://pr.fujitsu.com/jp/news/2023/04/20-1.html
4.4 書籍特記事項なし。

- 55 -

5. 実施体制
5.1 業務主任者（受託者（委託先））
役職・氏名 国立大学法人東京医科歯科大学 M&D データ科学センター 特任教授 宮野 悟
（再委託先）
役職・氏名 国立大学法人京都大学大学院 医学研究科腫瘍生物学講座

教授 小川 誠司

（再委託先）
役職・氏名 愛知県がんセンター研究所 システム解析学分野

分野長 山口 類

業務項目

担当機関

担当責任者

（１）大規模データ解析アプリケ

東京医科歯科大学 M&D データ科学セ

宮野 悟（特任教授）

ーションの実装と実行

ンター
愛知県がんセンター研究所システム

山口 類（分野長）

解析学分野（２）大規模データ創出によると

京都大学大学院医学研究科腫瘍生物

がんの起源と多様性の解明

学講座（３）プロジェクトの総合的推進

東京医科歯科大学M&Dデータ科学セン
ター- 56 -

小川 誠司（教授）宮野 悟（特任教授）

別添１ 学会等発表実績
学術論文誌発表リスト
掲載した論文
（発表題目）

発表者氏名発表した場所

発表した

国

時期

内・

（学会誌・雑誌等名）

外の別

Comprehensive
information-based
differential gene
regulatory networks
analysis (CIdrgn):
application to gastriccancer andchemotherapy-responsive
gene network
identification
Gene Regulatory
Network-Classifier: Gene
Regulatory
Network-Based Classifierand Its Applications to
Gastric Cancer Drug
(5-Fluorouracil) Marker
Identification
Computational Tactics
for Precision Cancer
Network Biology
PredictiveNetwork:
predictive gene network
estimation withapplication to gastriccancer drug
response-predictive
network analysis
Xprediction: Explainable
EGFR-TKIs response
prediction based on drug
sensitivity specific gene
networks
Unrelated hematopoietic
stem cell transplantation
for familial platelet
disorder/acute myeloid
leukemia with germline
RUNX1 mutations
Transcription elongation
defects link oncogenic
splicing factor mutations
to targetable alterations
in chromatin landscapePark H, Imoto S, Miyano
S

PLoS One. In press.

2022/5/31

国外Park H, Imoto S, Miyano
S

J Comput Biol. 2023
Feb;30(2):223-243. doi:
10.1089/cmb.2022.0181.

2023/2/1

国外Park H, Miyano S

Int J Mol Sci. 2022 Nov
19;23(22):14398. doi:
10.3390/ijms232214398.

2022/11/19

国外Park H, Imoto S, Miyano
S

BMC Bioinformatics. 2022 Aug
16;23(1):342. doi:
10.1186/s12859-022-04871-z.

2022/8/16

国外Park H, Yamaguchi R,
Imoto S, Miyano S

PLoS One. 2022 May
18;17(5):e0261630. doi:
10.1371/journal.pone.0261630.
eCollection 2022.

2022/5/18

国外

Int J Hematol. 2023 Mar 10. doi:
10.1007/s12185-023-03575-1.
Online ahead of print.

2023/3/10

国外

bioRxiv. 2023 Feb
26:2023.02.25.530019. doi:
10.1101/2023.02.25.530019.
Preprint.

2023/3/9

国外

Toratani K, Watanabe M,
Kanda J, Oka T, Hyuga
M, Arai Y, Iwasaki M,
Sakurada M, Nannya Y,
Ogawa S, Yamada T,
Takaori-Kondo A
Boddu PC, Gupta A, RoyR, De La Pena Avalos B,
Herrero AO,
Neuenkirchen N,
Zimmer J, Chandhok N,
King D, Nannya Y,
Ogawa S, Lin H, Simon
M, Dray E, Kupfer G,
Verma AK, Neugebauer- 57 -

A case of vasoactive
intestinal
peptide-secreting tumor(VIPoma) arising from
MEN1 inactivation whichrecurred 15 years after
the initial resection

Integrated genetic andclinical prognostic factors
for aggressive adult
T-cellleukemia/lymphoma

Adult Low-Hypodiploid
Acute Lymphoblastic
Leukemia Evolves from
TP53-Mutated Clonal
Hematopoiesis[Hematopoietic recovery
by ASXL1-mutatedclones after immune
suppressive therapy in apatient with severe
aplastic anemia]

Diagnostic significanceof secondary bacteremia
in patients with
COVID-19

KM, Pillai MM.
Sakurai M, Wakabayashi
T, Kondo Y, Ikeda E,
Watanabe K, Takei A,
Okazaki H, Okada K,
Ebihara K, Kakiuchi N,
Ogawa S, Fukushima N,
Ishibashi S
Kameda T, Kataoka K,
Kamiunten A, Hidaka M,
Miyoshi H, Nakano N,
Nosaka K, Yoshimitsu
M, Yasunaga JI, Kogure
Y, Shide K, Miyahara M,
Sakamoto T, Akizuki K,
Hidaka T, Kubuki Y,
Koya J, Kawano N,
Yamashita K, Kawano H,
Toyama T, Maeda K,
Marutsuka K, Imaizumi
Y, Kato K, Sugio T,
Tokunaga M, Tashiro Y,
Takaori-Kondo A,
Miyazaki Y, Akashi K,
Ishitsuka K, Matsuoka
M, Ohshima K,
Watanabe T, Kitanaka A,
Utsunomiya A, Ogawa S,
Shimoda K
Saiki R, Ogawa S
Shimizu Y, Nishikii H,
Iitsuka T, Matsuoka R,
Kurita N, Sakamoto T,
Yokoyama Y, Kato T,
Suehara Y, Hattori K,
Maruyama Y, Nannya Y,
Ogawa S,
Sakata-Yanagimoto M,
Chiba S, Obara N.
Nakagawara K, Kamata
H, Chubachi S,
Namkoong H, Tanaka H,
Lee H, Otake S,
Fukushima T, Kusumoto
T, Morita A, Azekawa S,
Watase M, Asakura T,
Masaki K, Ishii M, Endo
A, Koike R, Ishikura H,
Takata T, Matsushita Y,
Harada N, Kokutou H,
Yoshiyama T, Kataoka
K, Mutoh Y, Miyawaki
M, Ueda S, Ono H, Ono

Endocr J. 2023 Mar 9. doi:
10.1507/endocrj.EJ22-0578. Online
ahead of print.

2023/3/8

国外

Haematologica. 2023 Feb 16. doi:
10.3324/haematol.2022.281510.
Online ahead of print.

2023/2/16

国外

Blood Cancer Discov. 2023 Mar
1;4(2):102-105. doi:
10.1158/2643-3230.BCD-23-0006.

2023/2/13

国外

Rinsho Ketsueki. 2023;64(1):49-53.
doi: 10.11406/rinketsu.64.49.

2023/2/12

国外

J Infect Chemother. 2023 Jan
20;29(4):422-6. doi:
10.1016/j.jiac.2023.01.006. Online
ahead of print.

2023/1/22

国外- 58 -

Successful azacitidine
therapy for
myelodysplastic
syndrome associated withVEXAS syndrome

On the origin of gastrictumours: analysis of acase with intramucosal
gastric carcinoma andoxyntic gland adenoma
Impact of accumulativesmoking exposure andchronic obstructive
pulmonary disease on

T, Shoko T, Muranaka H,
Kawamura K, Mori N,
Mochimaru T, Fukui M,
Chihara Y, Nagasaki Y,
Okamoto M, Amishima
M, Odani T, Tani M,
Nishi K, Shirai Y,
Edahiro R, Ando A,
Hashimoto N, Ogura S,
Kitagawa Y, Kita T,
Kagaya T, Kimura Y,
Miyazawa N, TsuchidaT, Fujitani S, Murakami
K, Sano H, Sato Y,
Tanino Y, Otsuki R,
Mashimo S, Kuramochi
M, Hosoda Y, Hasegawa
Y, Ueda T, Takaku Y,
Ishiguro T, Fujiwara A,
Kuwahara N, Kitamura
H, Hagiwara E,
Nakamori Y, Saito F,
Kono Y, Abe S, Ishii T,
Ohba T, Kusaka Y,
Watanabe H, Masuda M,
Watanabe H, Kimizuka
Y, Kawana A, Kasamatsu
Y, Hashimoto S, Okada
Y, Takano T, Katayama
K, Ai M, Kumanogoh A,
Sato T, Tokunaga K,
Imoto S, Kitagawa Y,
Kimura A, Miyano S,
Hasegawa N, Ogawa S,
Kanai T, Fukunaga K;
Japan COVID-19 Task
Force.
Kataoka A, Mizumoto C,
Kanda J, Iwasaki M,
Sakurada M, Oka T,
Fujimoto M, Yamamoto
Y, Yamashita K, Nannya
Y, Ogawa S,
Takaori-Kondo A.
Kumagai K, Shimizu T,
Nikaido M, Hirano T,
Kakiuchi N, Takeuchi Y,
Minamiguchi S, Sakurai
T, Teramura M, Utsumi
T, Hiramatsu Y,
Nakanishi Y, Takai A,
Miyamoto S, Ogawa S,
Seno H.
Watase M, Masaki K,
Chubachi S, Namkoong
H, Tanaka H, Lee H,
Fukushima T, Otake S,

Int J Hematol. 2023 Jan 14. doi:
10.1007/s12185-023-03532-y.
Online ahead of print.

2023/1/14

国外

J Pathol. 2023 Apr;259(4):362-368.
doi: 10.1002/path.6050. Epub 2023
Jan 26.

2023/1/10

国外

Int J Infect Dis. 2023
Mar;128:121-127. doi:
10.1016/j.ijid.2022.12.019. Epub
2022 Dec 20.

2022/12/23

国外- 59 -COVID-19 outcomes:
report based on findings
from the Japan
COVID-19 task force

Tumor-promoting
function and regulatory
landscape of PD-L2 in
B-cell lymphoma

Characteristics of
hospitalized patients with
COVID-19 during thefirst to fifth waves ofinfection: a report fromthe Japan COVID-19
Task Force

Genetic landscape ofchronic myeloid
leukemia
Clinical significance of
the increased expressionof the WT1 gene inperipheral blood ofpatients with acquired
aplastic anemia
UBTF-internal tandem
duplication as a novel
poor prognostic factor inpediatric acute myeloid
leukemia

Nakagawara K,
Kusumoto T, Asakura T,
Kamata H, Ishii M,
Hasegawa N, Oyamada
Y, Harada N, Ueda T,
Ueda S, Ishiguro T,
Arimura K, Saito F,
Yoshiyama T, Nakano Y,
Mutoh Y, Suzuki Y,
Edahiro R, Sano H, SatoY, Okada Y, Koike R,
Kitagawa Y, Tokunaga
K, Kimura A, Imoto S,
Miyano S, Ogawa S,
Kanai T, Fukunaga K;
Japan COVID-19 Task
Force
Shingaki S, Koya J,
Yuasa M, Saito Y, Tabata
M, McClure MB, Ogawa
S, Katayama K, Togashi
Y, Imoto S, Kogure Y,
Kataoka K
Lee H, Chubachi S,
Namkoong H, Asakura T,
Tanaka H, Otake S,
Nakagawara K, Morita
A, Fukushima T, Watase
M, Kusumoto T, Masaki
K, Kamata H, Ishii M,
Hasegawa N, Harada N,
Ueda T, Ueda S, Ishiguro
T, Arimura K, Saito F,
Yoshiyama T, Nakano Y,
Mutoh Y, Suzuki Y,
Murakami K, Okada Y,
Koike R, Kitagawa Y,
Kimura A, Imoto S,
Miyano S, Ogawa S,
Kanai T, Fukunaga K;
Japan COVID-19 Task
Force

Leukemia. 2023 Feb;37(2):492-496.
doi: 10.1038/s41375-022-01772-1.
Epub 2022 Dec 15.

2022/12/15

国外

BMC Infect Dis. 2022 Dec
12;22(1):935. doi:
10.1186/s12879-022-07927-w.

2022/12/12

国外

Ochi YInt J Hematol. 2023
Jan;117(1):30-36. doi:
10.1007/s12185-022-03510-w. Epub
2022 Dec 7.

2022/12/8

国外

Ishiyama K, Dung TC,
Imi T, Hosokawa K,
Nannya Y, Yamazaki H,
Ogawa S, Nakao S.

EJHaem. 2022 Sep
20;3(4):1116-1125. doi:
10.1002/jha2.563. eCollection 2022
Nov.

2022/12/5

国外

Kaburagi T, Shiba N,
Yamato G, Yoshida K,
Tabuchi K, Ohki K,
Ishikita E, Hara Y,
Shiraishi Y, Kawasaki H,

Genes Chromosomes Cancer. 2023
Apr;62(4):202-209. doi:
10.1002/gcc.23110. Epub 2022 Dec
7.

2022/11/30

国外- 60 -

CARD11 mutation and
HBZ expression induce
lymphoproliferative
disease and adult T-cellleukemia/lymphoma

Inhibition of dopamine
receptor D1 signaling
promotes human bile
duct cancer progression
via WNT signaling

Impact of upper andlower respiratory
symptoms on COVID-19
outcomes: a multicenter
retrospective cohort
study

Lack of impact of the
ALDH2 rs671 variant onbreast cancer
development in Japanese
BRCA1/2-mutation
carriers

Sotomatsu M, Takizawa
T, Taki T, Kiyokawa N,
Tomizawa D, Horibe K,
Miyano S, Taga T,
Adachi S, Ogawa S,
Hayashi Y
Kameda T, Shide K,
Kamiunten A, Kogure Y,
Morishita D, Koya J,
Tahira Y, Akizuki K,
Yokomizo-Nakano T,
Kubota S, Marutsuka K,
Sekine M, Hidaka T,
Kubuki Y, Kitai Y,
Matsuda T, Yoda A,
Ohshima T, Sugiyama
M, Sashida G, Kataoka
K, Ogawa S, Shimoda K
Yogo A, Masui T,
Takaishi S, Masuo K,
Chen R, Kasai Y, Nagai
K, Anazawa T, Watanabe
S, Sakamoto S,
Watanabe A, Inagaki R,
Nakagawa MM, Ogawa
S, Seno H, Uemoto S,
Hatano E
Nakagawara K,
Chubachi S, Namkoong
H, Tanaka H, Lee H,
Azekawa S, Otake S,
Fukushima T, Morita A,
Watase M, Sakurai K,
Kusumoto T, Asakura T,
Masaki K, Kamata H,
Ishii M, Hasegawa N,
Harada N, Ueda T, Ueda
S, Ishiguro T, Arimura K,
Saito F, Yoshiyama T,
Nakano Y, Mutoh Y,
Suzuki Y, Edahiro R,
Murakami K, Sato Y,
Okada Y, Koike R,
Kitagawa Y, Tokunaga
K, Kimura A, Imoto S,
Miyano S, Ogawa S,
Kanai T, Fukunaga K
Mori T, Okamoto Y, Mu
A, Ide Y, Yoshimura A,
Senda N,
Inagaki-Kawata Y,
Kawashima M, Kitao H,
Tokunaga E, Miyoshi Y,
Ohsumi S, Tsugawa K,
Ohta T, Katagiri T,
Ohtsuru S, Koike K,
Ogawa S, Toi M, Iwata

Commun Biol. 2022 Nov
29;5(1):1309. doi:
10.1038/s42003-022-04284-x.

2022/11/29

国外

Cancer Sci. 2022 Nov 28. doi:
10.1111/cas.15676. Online ahead ofprint.

2022/11/28

国外

Respir Res. 2022 Nov 15;23(1):315.
doi: 10.1186/s12931-022-02222-3.

2022/11/15

国外

Cancer Med. 2022 Nov 7. doi:
10.1002/cam4.5430. Online ahead ofprint.

2022/11/8

国外- 61 -

Exome-wide association
study to identify rarevariants influencing
COVID-19 outcomes:
Results from the Host
Genetics Initiative

H, Nakamura S, Matsuo
K, Takata M.
Butler-Laporte G,
Povysil G, Kosmicki JA,
Cirulli ET, Drivas T,
Furini S, Saad C,
Schmidt A, Olszewski P,
Korotko U, Quinodoz M,Çelik E, Kundu K,
Walter K, Jung J,
Stockwell AD, Sloofman
LG, Jordan DM,
Thompson RC, Del Valle
D, Simons N, Cheng E,
Sebra R, Schadt EE,
Kim-Schulze S, Gnjatic
S, Merad M, Buxbaum
JD, Beckmann ND,
Charney AW,
Przychodzen B, Chang T,
Pottinger TD, Shang N,
Brand F, Fava F, Mari F,
Chwialkowska K,
Niemira M, Pula S,
Baillie JK, Stuckey A,
Salas A, Bello X,
Pardo-Seco J,
Gómez-Carballa A,
Rivero-Calle I,
Martinón-Torres F,
Ganna A, Karczewski
KJ, Veerapen K, Bourgey
M, Bourque G, Eveleigh
RJ, Forgetta V, Morrison
D, Langlais D, Lathrop
M, Mooser V, Nakanishi
T, Frithiof R, Hultström
M, Lipcsey M,
Marincevic-Zuniga Y,
Nordlund J, Schiabor
Barrett KM, Lee W,
Bolze A, White S, Riffle
S, Tanudjaja F, Sandoval
E, Neveux I, Dabe S,
Casadei N, Motameny S,
Alaamery M, Massadeh
S, Aljawini N, Almutairi
MS, Arabi YM,
Alqahtani SA, Al Harthi
FS, Almutairi A,
Alqubaishi F, Alotaibi S,
Binowayn A, Alsolm
EA, El Bardisy H,
Fawzy M, Cai F, Soranzo
N, Butterworth A;
COVID-19 Host
Genetics Initiative;

PLoS Genet. 2022 Nov
3;18(11):e1010367. doi:
10.1371/journal.pgen.1010367.
eCollection 2022 Nov.

- 62 -

2022/11/3

国外

Germ line DDX41
mutations define a uniquesubtype of myeloid
neoplasms

Identification of theultrahigh-risk subgroupin neuroblastoma cases
through DNA
methylation analysis andits treatment exploiting
cancer metabolism

Genomic profiling forclinical decision making
in myeloid neoplasms
and acute leukemia

DeCOI Host Genetics
Group; GEN-COVID
Multicenter Study(Italy); Mount Sinai
Clinical Intelligence
Center; GEN-COVID
consortium (Spain);
GenOMICC Consortium;
Japan COVID-19 Task
Force, et al.
Makishima H, Saiki R,
Nannya Y, Korotev S,
Gurnari C, Takeda J,
Momozawa Y, Best S,
Krishnamurthy P,
Yoshizato T, Atsuta Y,
Shiozawa Y,
Iijima-Yamashita Y,
Yoshida K, Shiraishi Y,
Nagata Y, Kakiuchi N,
Onizuka M, Chiba K,
Tanaka H, Kon A, Ochi
Y, Nakagawa MM,
Okuda R, Mori T, Yoda
A, Itonaga H, Miyazaki
Y, Sanada M, Ishikawa
T, Chiba S, Tsurumi H,
Kasahara S,
Müller-Tidow C,
Takaori-Kondo A,
Ohyashiki K, Kiguchi T,
Matsuda F, Jansen JH,
Polprasert C, Blombery
P, Kamatani Y, Miyano
S, Malcovati L,
Haferlach T, Kubo M,
Cazzola M,
Kulasekararaj AG,
Godley LA, Maciejewski
JP, Ogawa S
Watanabe K, Kimura S,
Seki M, Isobe T, Kubota
Y, Sekiguchi M,
Sato-Otsubo A, Hiwatari
M, Kato M, Oka A, Koh
K, Sato Y, Tanaka H,
Miyano S, Kawai T, Hata
K, Ueno H, Nannya Y,
Suzuki H, Yoshida K,
Fujii Y, Nagae G,
Aburatani H, Ogawa S,
Takita J
Duncavage EJ, Bagg A,
Hasserjian RP, DiNardo
CD, Godley LA,
Iacobucci I, Jaiswal S,
Malcovati L, Vannucchi

Blood. 2023 Feb 2;141(5):534-549.
doi: 10.1182/blood.2022018221.

2022/11/2

国外

Oncogene. 2022
Nov;41(46):4994-5007. doi:
10.1038/s41388-022-02489-2. Epub
2022 Nov 1.

2022/11/2

国外

Blood. 2022 Nov
24;140(21):2228-2247. doi:
10.1182/blood.2022015853.

2022/9/21

国外- 63 -

Novel translocation of
POGZ/STK11 in de novo
mast cell leukemia withKIT D816H mutation

Tracing the evolutionary
history of blood cells tothe unicellular ancestorof animals

Clinical clustering withprognostic implicationsin Japanese COVID-19
patients: report fromJapan COVID-19 Task
Force, a nation-wideconsortium to investigate
COVID-19 host genetics

Targeting lineage
plasticity overcomes

AM, Patel KP, Arber
DA, Arcila ME, Bejar R,
Berliner N, Borowitz
MJ, Branford S, Brown
AL, Cargo CA, Döhner
H, Falini B,
Garcia-Manero G,
Haferlach T,
Hellström-Lindberg E,
Kim AS, Klco JM,
Komrokji R, Lee-Cheun
Loh M, Loghavi S,
Mullighan CG, Ogawa S,
Orazi A, Papaemmanuil
E, Reiter A, Ross DM,
Savona M, Shimamura
A, Skoda RC, Solé F,
Stone RM, Tefferi A,
Walter MJ, Wu D, Ebert
BL, Cazzola M
Ishitsuka K, Yoshizawa
Y, Nishikii H, Kusakabe
M, Ito Y, Inadome Y,
Sakamoto T, Kato T,
Kurita N, Yokoyama Y,
Obara N, Hasegawa Y,
Nannya Y, Ogawa S,
Sakata-Yanagimoto M,
Chiba S
Nagahata Y, Masuda K,
Nishimura Y, Ikawa T,
Kawaoka S, Kitawaki T,
Nannya Y, Ogawa S,
Suga H, Satou Y,
Takaori-Kondo A,
Kawamoto H
Otake S, Chubachi S,
Namkoong H,
Nakagawara K, Tanaka
H, Lee H, Morita A,
Fukushima T, Watase M,
Kusumoto T, Masaki K,
Kamata H, Ishii M,
Hasegawa N, Harada N,
Ueda T, Ueda S, Ishiguro
T, Arimura K, Saito F,
Yoshiyama T, Nakano Y,
Mutoh Y, Suzuki Y,
Murakami K, Okada Y,
Koike R, Kitagawa Y,
Kimura A, Imoto S,
Miyano S, Ogawa S,
Kanai T, Fukunaga K;
Japan COVID-19 Task
Force
Ogawa S

Leuk Lymphoma. 2022
Dec;63(14):3475-3479. doi:
10.1080/10428194.2022.2123235.
Epub 2022 Sep 20.

2022/9/20

国外

Blood. 2022 Dec
15;140(24):2611-2625. doi:
10.1182/blood.2022016286.

2022/9/16

国外

BMC Infect Dis. 2022 Sep
14;22(1):735. doi:
10.1186/s12879-022-07701-y.

2022/9/14

国外

Cancer Cell. 2022 Sep
12;40(9):905-907. doi:

2022/9/13

国外- 64 -

chemoresistance
Clinical significance ofprediabetes, undiagnosed
diabetes and diagnosed
diabetes on criticaloutcomes in COVID-19:
Integrative analysis fromthe Japan COVID-19 task
force

Hematopoietic stem
progenitor cells withmalignancy-related genemutations in patients withacquired aplastic anemia
are characterized by theincreased expression of
CXCR4

Multi-omics analysis
defines highly refractory
RAS burdened immature
subgroup of infant acutelymphoblastic leukemia

The whole bloodtranscriptional regulation
landscape in 465
COVID-19 infected
samples from Japan10.1016/j.ccell.2022.08.020.
Fukushima T, Chubachi
S, Namkoong H,
Asakura T, Tanaka H,
Lee H, Azekawa S,
Okada Y, Koike R,
Kimura A, Imoto S,
Miyano S, Ogawa S,
Kanai T, Fukunaga K;
Japan COVID-19 Task
Force
Katagiri T, Espinoza JL,
Uemori M, Ikeda H,
Hosokawa K, Ishiyama
K, Yoroidaka T, Imi T,
Takamatsu H, Ozawa T,
Kishi H, Yamamoto Y,
Elbadry MI, Yoshida Y,
Chonabayashi K,
Takenaka K, Akashi K,
Nannya Y, Ogawa S,
Nakao S
Isobe T, Takagi M,
Sato-Otsubo A,
Nishimura A, Nagae G,
Yamagishi C, Tamura M,
Tanaka Y, Asada S,
Takeda R, Tsuchiya A,
Wang X, Yoshida K,
Nannya Y, Ueno H,
Akazawa R, Kato I,
Mikami T, Watanabe K,
Sekiguchi M, Seki M,
Kimura S, Hiwatari M,
Kato M, Fukuda S,
Tatsuno K, Tsutsumi S,
Kanai A, Inaba T,
Shiozawa Y, Shiraishi Y,
Chiba K, Tanaka H,
Kotecha RS,
Cruickshank MN,
Ishikawa F, Morio T,
Eguchi M, Deguchi T,
Kiyokawa N, Arakawa Y,
Koh K, Aoki Y, Ishihara
T, Tomizawa D,
Miyamura T, Ishii E,
Mizutani S, Wilson NK,
Göttgens B, Miyano S,
Kitamura T, Goyama S,
Yokoyama A, Aburatani
H, Ogawa S, Takita J
Wang QS, Edahiro R,
Namkoong H, Hasegawa
T, Shirai Y, Sonehara K,
Tanaka H, Lee H, Saiki
R, Hyugaji T, Shimizu E,

Diabetes Obes Metab. 2023
Jan;25(1):144-155. doi:
10.1111/dom.14857. Epub 2022 Sep
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2022/9/3

国外

EJHaem. 2022 Jul 3;3(3):669-680.
doi: 10.1002/jha2.515. eCollection
2022 Aug.

2022/9/2

国外

Nat Commun. 2022 Aug
30;13(1):4501. doi:
10.1038/s41467-022-32266-4.

2022/8/30

国外

Nat Commun. 2022 Aug
22;13(1):4830. doi:
10.1038/s41467-022-32276-2.

2022/8/22

国外- 65 -COVID-19 Task Force

Aberrant MYCN
expression drives
oncogenic hijacking of
EZH2 as a transcriptional
activator in peripheral
T-cell lymphoma
Effects of mild obesity on
outcomes in Japanesepatients with COVID-19:
a nationwide consortium

Katayama K, Kanai M,
Naito T, Sasa N,
Yamamoto K, Kato Y,
Morita T, Takahashi K,
Harada N, Naito T, Hiki
M, Matsushita Y, Takagi
H, Ichikawa M,
Nakamura A, Harada S,
Sandhu Y, Kabata H,
Masaki K, Kamata H,
Ikemura S, Chubachi S,
Okamori S, Terai H,
Morita A, Asakura T,
Sasaki J, Morisaki H,
Uwamino Y, Nanki K,
Uchida S, Uno S,
Nishimura T, Ishiguro T,
Isono T, Shibata S,
Matsui Y, Hosoda C,
Takano K, Nishida T,
Kobayashi Y, Takaku Y,
Takayanagi N, Ueda S,
Tada A, Miyawaki M,
Yamamoto M, Yoshida
E, Hayashi R, Nagasaka
T, Arai S, Kaneko Y,
Sasaki K, Tagaya E,
Kawana M, Arimura K,Takahashi K, Anzai T,
Ito S, Endo A, Uchimura
Y, Miyazaki Y, Honda T,
Tateishi T, Tohda S,
Ichimura N, Sonobe K,
Sassa CT, Nakajima J,
Nakano Y, Nakajima Y,
Anan R, Arai R,
Kurihara Y, Harada Y,
Nishio K, Ueda T,
Azuma M, Saito R, Sado
T, Miyazaki Y, Sato R,
Haruta Y, Nagasaki T,
Yasui Y, Hasegawa Y,
Mutoh Y, Kimura T, SatoT, et al.
Vanden Bempt M,
Debackere K, Demeyer
S, Van Thillo Q, Meeuws
N, Prieto C, Provost S,
Mentens N, Jacobs K,
Gielen O, Nittner D,
Ogawa S, Kataoka K,
Graux C, Tousseyn T,
Cools J, Dierickx D.
Lee H, Chubachi S,
Namkoong H, Tanaka H,
Otake S, Nakagawara K,
Morita A, Fukushima T,

Blood. 2022 Dec
8;140(23):2463-2476. doi:
10.1182/blood.2022016428.

2022/8/12

国外

Nutr Diabetes. 2022 Aug 9;12(1):38.
doi: 10.1038/s41387-022-00217-z.

2022/8/9

国外- 66 -

to investigate COVID-19
host genetics

DOCK2 is involved in
the host genetics andbiology of severe
COVID-19

Watase M, Kusumoto T,
Masaki K, Kamata H,
Ishii M, Hasegawa N,
Harada N, Ueda T, Ueda
S, Ishiguro T, Arimura K,
Saito F, Yoshiyama T,
Nakano Y, Mutoh Y,
Suzuki Y, Murakami K,
Okada Y, Koike R,
Kitagawa Y, Kimura A,
Imoto S, Miyano S,
Ogawa S, Kanai T,
Fukunaga K; Japan
COVID-19 Task Force.
Namkoong H, Edahiro
R, Takano T, Nishihara
H, Shirai Y, Sonehara K,
Tanaka H, Azekawa S,
Mikami Y, Lee H,
Hasegawa T, Okudela K,
Okuzaki D, Motooka D,
Kanai M, Naito T,
Yamamoto K, Wang QS,
Saiki R, Ishihara R,
Matsubara Y, Hamamoto
J, Hayashi H, Yoshimura
Y, Tachikawa N,
Yanagita E, Hyugaji T,
Shimizu E, Katayama K,
Kato Y, Morita T,
Takahashi K, Harada N,
Naito T, Hiki M,
Matsushita Y, Takagi H,
Aoki R, Nakamura A,
Harada S, Sasano H,
Kabata H, Masaki K,
Kamata H, Ikemura S,
Chubachi S, Okamori S,
Terai H, Morita A,
Asakura T, Sasaki J,
Morisaki H, Uwamino Y,
Nanki K, Uchida S, Uno
S, Nishimura T, Ishiguro
T, Isono T, Shibata S,
Matsui Y, Hosoda C,
Takano K, Nishida T,
Kobayashi Y, Takaku Y,
Takayanagi N, Ueda S,
Tada A, Miyawaki M,
Yamamoto M, Yoshida
E, Hayashi R, Nagasaka
T, Arai S, Kaneko Y,
Sasaki K, Tagaya E,
Kawana M, Arimura K,Takahashi K, Anzai T,
Ito S, Endo A, Uchimura
Y, Miyazaki Y, Honda T,

Nature. 2022
Sep;609(7928):754-760. doi:
10.1038/s41586-022-05163-5. Epub
2022 Aug 8.

- 67 -

2022/8/8

国外Anti-COX-2
autoantibody is a novel
biomarker of immune
aplastic anemia

A novelSREBF1::NACC1 genefusion in an
unclassifiable intracranialtumour

The first Japanese
biobank ofpatient-derived pediatricacute lymphoblastic
leukemia xenograftmodelsHaematologicalmalignancies in relativesof patients affected withmyeloproliferative
neoplasms

Amplified EPOR/JAK2
Genes Define a Unique
Subtype of Acute
Erythroid Leukemia

Tateishi T, Tohda S,
Ichimura N, Sonobe K,
Sassa CT, Nakajima J,
Nakano Y, Nakajima Y,
Anan R, Arai R,
Kurihara Y, Harada Y,
Nishio K, et al.
Kelkka T, Tyster M,
Lundgren S, Feng X,
Kerr C, Hosokawa K,
Huuhtanen J, Keränen
M, Patel B, Kawakami T,
Maeda Y, Nieminen O,
Kasanen T, Aronen P,
Yadav B, Rajala H,
Nakazawa H, Jaatinen T,
Hellström-Lindberg E,
Ogawa S, Ishida F,
Nishikawa H, Nakao S,
Maciejewski J, Young
NS, Mustjoki S
Takeuchi Y, Mineharu Y,
Arakawa Y, Hara M,
Oichi Y, Kamata T,
Fukuyama K, Yamamoto
Y, Yamanaka T, Kakiuchi
N, Hiratomo E, Hirata
M, Yokoo H, Hirose T,
Minamiguchi S, Ogawa
S, Muto M, Miyamoto S,
Haga H.
Tanaka K, Kato I,
Dobashi Y, Imai JI,
Mikami T, Kubota H,
Ueno H, Ito M, Ogawa
S, Nakahata T, Takita J,
Toyoda H, Ogawa C,
Adachi S, Watanabe S,
Goto H.
Vanni D, Borsani O,
Nannya Y, Sant'Antonio
E, Trotti C, Casetti IC,
Pietra D, Gallì A,
Zibellini S, Ferretti VV,
Malcovati L, Ogawa S,
Arcaini L, Rumi E.
Takeda J, Yoshida K,
Nakagawa MM, Nannya
Y, Yoda A, Saiki R, Ochi
Y, Zhao L, Okuda R, Qi
X, Mori T, Kon A, Chiba
K, Tanaka H, Shiraishi Y,
Kuo MC, Kerr CM,
Nagata Y, Morishita D,
Hiramoto N, Hangaishi
A, Nakazawa H,
Ishiyama K, Miyano S,

Leukemia. 2022
Sep;36(9):2317-2327. doi:
10.1038/s41375-022-01654-6. Epub
2022 Aug 5.

2022/8/4

国外

Neuropathol Appl Neurobiol. 2022
Dec;48(7):e12843. doi:
10.1111/nan.12843. Epub 2022 Aug
17.

2022/7/28

国外

Cancer Sci. 2022
Nov;113(11):3814-3825. doi:
10.1111/cas.15506. Epub 2022 Aug
30.

2022/7/25

国外

EJHaem. 2022 Mar 24;3(2):475-479.
doi: 10.1002/jha2.425. eCollection
2022 May.

2022/7/18

国外

Blood Cancer Discov. 2022 Sep
6;3(5):410-427. doi:
10.1158/2643-3230.BCD-21-0192.

2022/7/15

国外- 68 -ASXL1 mutations withserum EPO levels predict
poor response todarbepoetin alfa inlower-risk MDS: W-JHS
MDS01 trial

U-shaped association
between abnormal serum
uric acid levels and
COVID-19 severity:
reports from the Japan
COVID-19 Task Force

International Consensus
Classification of Myeloid
Neoplasms and Acute
Leukemias: integrating
morphologic, clinical,
and genomic data

Chiba S, Miyazaki Y,
Kitano T, Usuki K,
Sezaki N, Tsurumi H,
Miyawaki S,
Maciejewski JP,
Ishikawa T, Ohyashiki K,
Ganser A, Heuser M,
Thol F, Shih LY,
Takaori-Kondo A,
Makishima H, Ogawa S
Morita Y, Nannya Y,
Ichikawa M, Hanamoto
H, Shibayama H, Maeda
Y, Hata T, Miyamoto T,
Kawabata H, Takeuchi
K, Tanaka H, Kishimoto
J, Miyano S, Matsumura
I, Ogawa S, Akashi K,
Kanakura Y, Mitani K.
Fukushima T, Chubachi
S, Namkoong H, Otake
S, Nakagawara K,
Tanaka H, Lee H, Morita
A, Watase M, Kusumoto
T, Masaki K, Kamata H,
Ishii M, Hasegawa N,
Harada N, Ueda T, Ueda
S, Ishiguro T, Arimura K,
Saito F, Yoshiyama T,
Nakano Y, Mutoh Y,
Suzuki Y, Murakami K,
Okada Y, Koike R,
Kitagawa Y, Kimura A,
Imoto S, Miyano S,
Ogawa S, Kanai T,
Fukunaga K; Japan
COVID-19 Task Force.
Arber DA, Orazi A,
Hasserjian RP, Borowitz
MJ, Calvo KR,
Kvasnicka HM, Wang
SA, Bagg A, Barbui T,
Branford S,
Bueso-Ramos CE,
Cortes JE, Dal Cin P,
DiNardo CD, Dombret
H, Duncavage EJ, Ebert
BL, Estey EH, Facchetti
F, Foucar K, Gangat N,
Gianelli U, Godley LA,
Gökbuget N, Gotlib J,
Hellström-Lindberg E,
Hobbs GS, Hoffman R,
Jabbour EJ, Kiladjian JJ,
Larson RA, Le Beau
MM, Loh ML,
Löwenberg B, Macintyre

Int J Hematol. 2022
Nov;116(5):659-668. doi:
10.1007/s12185-022-03414-9. Epub
2022 Jul 12.

2022/7/13

国外

Int J Infect Dis. 2022
Sep;122:747-754. doi:
10.1016/j.ijid.2022.07.014. Epub
2022 Jul 8.

2022/7/10

国外

Blood. 2022 Sep
15;140(11):1200-1228. doi:
10.1182/blood.2022015850.

2022/6/29

国外- 69 -

An eltrombopag-induced
remission ofbone-marrow aplasia
accompanied by marked
leukoerythroblastosis andsplenomegaly
Whole-genome
sequencing analysis of an
atypical teratoid/rhabdoid
tumor in a patient with
Phelan-McDermid
syndrome: a case reportand systematic review

Genetic Analysis of
Pheochromocytoma andParaganglioma
Complicating Cyanotic
Congenital Heart Disease

Elderly-onset systemic
Epstein-Barrvirus-positive T-cell
lymphoma of childhood

Feasibility and clinicalutility of comprehensive
genomic profiling ofhematologicalmalignancies

E, Malcovati L,
Mullighan CG,
Niemeyer C, Odenike
OM, Ogawa S, Orfao A,
Papaemmanuil E,
Passamonti F, Porkka K,
Pui CH, Radich JP,
Reiter A, Rozman M,
Rudelius M, Savona MR,
Schiffer CA,
Schmitt-Graeff A,
Shimamura A, Sierra J,
Stock WA, Stone RM,
Tallman MS, Thiele J,
Tien HF, Tzankov A,
Vannucchi AM, Vyas P,
Wei AH, Weinberg OK,
Wierzbowska A, Cazzola
M, Döhner H, Tefferi A.
Arita K, Murakami J,
Iwaki N, Hosono N,
Tasaki T, Tsujikawa T,
Okazawa H, Imi T,
Nannya Y, Ogawa S,
Nakao S.
Yamashita H, Arakawa
Y, Terada Y, Takeuchi Y,
Mineharu Y, Sumiyoshi
S, Tokunaga S, Nakajima
K, Kawabata N, Tanaka
K, Tanji M, Umeda K,
Minamiguchi S, Ogawa
S, Haga H, Takita J,
Miyamoto S
Ogasawara T, Fujii Y,
Kakiuchi N, Shiozawa Y,
Sakamoto R, Ogawa Y,
Ootani K, Ito E, Tanaka
T, Watanabe K, Yoshida
Y, Kimura N, Shiraishi
Y, Chiba K, Tanaka H,
Miyano S, Ogawa S
Nishikubo M, Hiramoto
N, Yamashita D, Imoto
H, Sato Y, Okuno Y,
Haga H, Nannya Y,
Ogawa S, Kimura H,
Ishikawa T
Fukuhara S,
Oshikawa-Kumade Y,
Kogure Y, Shingaki S,
Kariyazono H,
Kikukawa Y, Koya J,
Saito Y, Tabata M,
Yoshifuji K, Mizuno K,
Miyagi-Maeshima A,
Matsushita H, Sugiyama

Br J Haematol. 2022
Sep;198(5):e75-e77. doi:
10.1111/bjh.18342. Epub 2022 Jun
28.

2022/6/29

国外

Brain Tumor Pathol. 2022
Oct;39(4):232-239. doi:
10.1007/s10014-022-00440-7. Epub
2022 Jun 24.

2022/6/24

国外

J Clin Endocrinol Metab. 2022 Aug
18;107(9):2545-2555. doi:
10.1210/clinem/dgac362.

2022/6/22

国外

Pathol Int. 2022 Jul;72(7):376-378.
doi: 10.1111/pin.13231. Epub 2022
May 24.

2022/5/25

国外

Cancer Sci. 2022
Aug;113(8):2763-2777. doi:
10.1111/cas.15427. Epub 2022 Jun
17.

2022/5/17

国外- 70 -

The landscape of genetic
aberrations inmyxofibrosarcoma

Frequent HLA-DR loss
on hematopoietic stem
progenitor cells inpatients withcyclosporine-dependentaplastic anemia carrying
HLA-DR15
Novel TENM3-ALK
fusion is an alternate
mechanism for ALK
activation inneuroblastoma

Expansion of Gastric
Intestinal Metaplasia
with Copy Number
Aberrations Contributes
to Field Cancerization

Prediction of drugcandidates for clear cell
renal cell carcinoma
using a systems
biology-based drug
repositioning approach
A high prevalence of
myeloid malignancies inprogeria with Werner

M, Ogawa C, Inamoto Y,
Fukuda T, Sugano M,
Yamauchi N, Minami Y,
Hirata M, Yoshida T,
Kohno T, Kohsaka S,
Mano H, Shiraishi Y,
Ogawa S, Izutsu K,
Kataoka K
Takeuchi Y, Yoshida K,
Halik A, Kunitz A,
Suzuki H, Kakiuchi N,
Shiozawa Y, Yokoyama
A, Inoue Y, Hirano T,
Yoshizato T, Aoki K,
Fujii Y, Nannya Y,
Makishima H, Pfitzner
BM, Bullinger L, Hirata
M, Jinnouchi K,
Shiraishi Y, Chiba K,
Tanaka H, Miyano S,
Okamoto T, Haga H,
Ogawa S, Damm F
Tsuji N, Hosokawa K,
Urushihara R, Tanabe M,
Katagiri T, Ozawa T,
Takamatsu H, Ishiyama
K, Yamazaki H, Kishi H,
Ogawa S, Nakao S
Hiwatari M, Seki M,
Matsuno R, Yoshida K,
Nagasawa T,
Sato-Otsubo A,
Yamamoto S, Kato M,
Watanabe K, Sekiguchi
M, Miyano S, Ogawa S,
Takita J
Kumagai K, Shimizu T,
Takai A, Kakiuchi N,
Takeuchi Y, Hirano T,
Takeda H, Mizuguchi A,
Teramura M, Ito T,
Iguchi E, Nikaido M,
Eso Y, Takahashi K,
Ueda Y, Miyamoto S,
Obama K, Ogawa S,
Marusawa H, Seno H
Li X, Shong K, Kim W,
Yuan M, Yang H, Sato Y,
Kume H, Ogawa S,
Turkez H, Shoaie S,
Boren J, Nielsen J,
Uhlen M, Zhang C,
Mardinoglu A
Kato H, Maezawa Y,
Nishijima D, Iwamoto E,
Takeda J, Kanamori T,

Int J Cancer. 2022 Aug
15;151(4):565-577. doi:
10.1002/ijc.34051. Epub 2022 May
13.

2022/4/29

国外

Leukemia. 2022
Jun;36(6):1666-1675. doi:
10.1038/s41375-022-01549-6. Epub
2022 Apr 26.

2022/4/27

国外

Oncogene. 2022
May;41(20):2789-2797. doi:
10.1038/s41388-022-02301-1. Epub
2022 Apr 11.

2022/4/12

国外

Cancer Res. 2022 May
3;82(9):1712-1723. doi:
10.1158/0008-5472.CAN-21-1523.

2022/4/1

国外

EBioMedicine. 2022 Apr;78:103963.
doi: 10.1016/j.ebiom.2022.103963.
Epub 2022 Mar 25.

2022/3/27

国外

Exp Hematol. 2022 May;109:11-17.
doi: 10.1016/j.exphem.2022.02.005.
Epub 2022 Feb 28.

2022/3/3

国外- 71 -

syndrome is associatedwith p53 insufficiency

Complete Bone Marrow
Necrosis with
Charcot-Leyden Crystals
Caused by Myeloid
Neoplasm with Mutated
NPM1 and TET2Childhood acute myeloid
leukemia with 5q
deletion and
HNRNPH1-MLLT10
fusion: the first casereportPatient-specific MDS-RS
iPSCs define themis-spliced transcript
repertoire and chromatin
landscape ofSF3B1-mutant HSPCs

Genome-wide DNA
methylation analysis inpediatric acute myeloid
leukemia

Oncogenic FGFR1
mutation andamplification in common
cellular origin in acomposite tumor withneuroblastoma andpheochromocytoma
Genetic features of B-cell
lymphoblastic lymphomawith TCF3-PBX1

Yamaga M, Mishina T,
Takeda Y, Izumi S, Hino
Y, Nishi H, Ishiko J,
Takeuchi M, Kaneko H,
Koshizaka M, Mimura
N, Kuzuya M, Sakaida
E, Takemoto M,
Shiraishi Y, Miyano S,
Ogawa S, Iwama A,
Sanada M, Yokote K
Intern Med. 2022 Nov
1;61(21):3265-3269. doi:
10.2169/internalmedicine.8859-21.
Epub 2022 Feb 19.

2022/2/21

国外

Blood Adv. 2022 May24;6(10):3162-3166. doi:
10.1182/bloodadvances.2021006383.

2022/2/9

国外

Blood Adv. 2022 May24;6(10):2992-3005. doi:
10.1182/bloodadvances.2021006325.

2022/1/18

国外

Blood Adv. 2022 Jun
14;6(11):3207-3219. doi:
10.1182/bloodadvances.2021005381.

2022/1/10

国外

Tasaka K, Ueno H,
Yamasaki K, Okuno T,
Isobe T, Kimura S,
Umeda K, Hara J,
Ogawa S, Takita J

Cancer Sci. 2022
Apr;113(4):1535-1541. doi:
10.1111/cas.15260. Epub 2022 Feb
16.

2021/12/31

国外

Shirai R, Osumi T,
Sato-Otsubo A,
Nakabayashi K, Mori T,

Cancer Rep (Hoboken). 2022
Sep;5(9):e1559. doi:
10.1002/cnr2.1559. Epub 2021 Sep

2021/9/23

国外

Saito K, Sato T,
Notohara K, Nannya Y,
Ogawa S, Ueda Y
Kudo K, Kubota Y, Toki
T, Kanezaki R,
Kobayashi A, Sato T,
Kamio T, Sasaki S, Shiba
N, Tomizawa D, Adachi
S, Yoshida K, Ogawa S,
Seki M, Takita J, Ito E,
Terui K
Asimomitis G,
Deslauriers AG, Kotini
AG, Bernard E, Esposito
D, Olszewska M, Spyrou
N, Arango Ossa J,
Mortera-Blanco T,
Koche R, Nannya Y,
Malcovati L, Ogawa S,
Cazzola M, Aaronson
SA, Hellström-Lindberg
E, Papaemmanuil E,
Papapetrou EP
Yamato G, Kawai T,
Shiba N, Ikeda J, Hara Y,
Ohki K, Tsujimoto SI,
Kaburagi T, Yoshida K,
Shiraishi Y, Miyano S,
Kiyokawa N, Tomizawa
D, Shimada A,
Sotomatsu M, Arakawa
H, Adachi S, Taga T,
Horibe K, Ogawa S,
Hata K, Hayashi Y- 72 -

Yoshida M, Yoshida K,
Kohri M, Ishihara T,
Yasue S, Imamura T,
Endo M, Miyamoto S,
Ohki K, Sanada M,
Kiyokawa N, Ogawa S,
Yoshioka T, Hata K,
Takagi M, Kato M

23.

- 73 -

学会等口頭発表リスト
発表した成果
（発表題目、口頭・発表者氏名発表した場所

発表した時（所属機関）（学会等名）

期

ポスター発表の別）

国
内・外
の別

大規模データ解析と人工知能技術によるがんの起源と多様性の解明 - がんの転移や薬剤耐
宮野 悟（東京医科歯科大学）性に係るメカニズ
Heewon Park （東京医科歯科大学）
ム(EMT)について
丸橋弘治（富士通研究所）の過去 10 年間の発見を AI が 10 年前のデータから一挙に表出（口演）「富岳」成果創
出加速プログラム「研究交流会」(オンライン)

2023/3/8

国内

胃がん抗がん剤の感受性・耐性の違いを特徴付ける 遺伝 Heewon Park（東京医科歯科大学）
子ネットワーク抽出（ポスター）「富岳」成果創
出加速プログラ 2023/3/8
ム「研究交流会」

国内

Cancer Research
Accelerated
Supercomputers
and AI（口演）Satoru Miyano（東京医科歯科大学）

デジタル化と AI が拓くヘルスケア DX
革新 - がん研究に、
宮野 悟（東京医科歯科大学）
数学、スパコン、そして AI を応用した経験から（口演）

The 5th R-CCS
international
symposium
R-CCS, Kobe

医薬基盤・健康・栄養研究所
セミナー, 大阪
府茨木市

2023/2/6

国内

2023/1/23

国内

2022/12/18

国内「大規模データ
解析と人工知能技術によるがんの起源と多様性
がんの起源を探る（口演）の解明」
NPO 法人バイ

小川誠司（京都大学）

オインフォマティクス・ジャパ
ン共同開催シンポジウム（オンライン）- 74 -

「大規模データ
解析と人工知能技術によるがん
胃がん抗がん剤の耐性メカニズム解明を目指す遺伝子ネットワーク解析（口演）の起源と多様性の解明」
Heewon Park（東京医科歯科大学）

NPO 法人バイ

2022/12/18

国内

2022/12/18

国内

2022/12/8

国外

オインフォマティクス・ジャパ
ン共同開催シンポジウム（オンライン）「大規模データ
解析と人工知能技術によるがんの起源と多様性の解明」「未知」を発見する
丸橋弘治（富士通研究所）
人工知能（口演）

NPO 法人バイオインフォマティクス・ジャパ
ン共同開催シンポジウム（オンライン）

Clonal evolution of
mammaryepithelial cells into
breast cancers (ポスター)Tomomi Nishimura, Nobuyuki
Kakiuchi, Kenichi Yoshida, Takaki
Sakurai, Tatsuki R. Kataoka, Eiji
Kondoh, Yoshitsugu Chigusa,
Masahiko Kawai, Morio Sawada,
Takuya Inoue, Yasuhide Takeuchi,
Hirona Maeda, Satoko Baba, Yusuke
Shiozawa, Ryunosuke Saiki, Masahiro
M. Nakagawa, Yasuhito Nannya,
Yotaro Ochi, Tomonori Hirano, Yukiko
Inagaki-Kawata, Kosuke Aoki,
Masahiro Hirata, Eiji Suzuki,
Masahiro Takada, Masahiro
Kawashima, Kosuke Kawaguchi,
Kenichi Chiba, Yuichi Shiraishi,
Junko Takita, Satoru Miyano, Masaki
Mandai, Kengo Takeuchi, Hironori
Haga, Masakazu Toi and Seishi
Ogawa（京都大学）- 75 -

米国/サンアントニオ

Functional roles of
DDX41 mutationsin the developmentof myeloid
malignancies (口演)CTX-712, a novel
splicing modulator
targeting myeloid
neoplasms (口演)Ayana Kon, Masahiro M Nakagawa,
Keisuke Kataoka, Nobuyuki Kakiuchi,
Yotaro Ochi, Hideki Makishima,
Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki,
Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa（京都大学）
Akinori Yoda, Daisuke Morishita,
Yotaro Ochi, Akio Mizutani, June
Takeda, Hirokazu Tozaki, Yoshihiko
Satoh, Yasuhito Nannya, Hideki
Makishima, Hiroshi Miyake, Seishi
Ogawa（京都大学）

Molecular
landscape of
myeloid neoplasms
with der(1;(q10;p(ポスター)

Rurika Okuda, Yotaro Ochi, Kazuhisa
Chonabayashi, Nobuhiro Hiramoto,
Masashi Sanada, Hiroshi Handa,
Senji Kasahara, Shinya Sato,
Nobuhiro Kanemura, Toshiyuki
Kitano, Mizuki Watanabe, Wolfgang
Kern, Maria Creignou, Yuichi
Shiraishi, Mitsumasa Watanabe,Kensuke Usuki, Shinsaku Imashuku,
Eva Hellstrom-Lindberg, Torsten
Haferlach, Shigeru Chiba, Nobuo
Sezaki, Lee-Yung Shih, Yasushi
Miyazaki, Yoshinori Yoshida,
Takayuki Ishikawa, Kazuma
Ohyashiki, Yoshiko Atsuta, Yusuke
Shiozawa, Satoru Miyano, Hideki
Makishima, Yasuhito Nannya, Seishi
Ogawa（京都大学）

Distinct
pathogenesis ofclonalhematopoiesis
revealed by single
cell RNA
sequencing
integrated withhighly sensitive
genotyping
method. (ポスター)

Masahiro M Nakagawa, Ryosaku
Inagaki, Yutaka Kuroda, Yasuhito
Nannya, Lanying Zhao, Yotaro Ochi,
June Takeda, Xingxing Qi, Akinori
Yoda, Ayana Kon, Nobuyuki Kakiuchi,
Hideki Makishima, Shuichi Matsuda
and Seishi Ogawa（京都大学）

Clinical Impacts ofGermline DDX41
Mutations on
Myeloid
Neoplasms. (口演)

Hideki Makishima, Yasuhito Nannya,
June Takeda, Yukihide Momozawa,
Ryunosuke Saiki, Tetsuichi Yoshizato,
Yoshiko Atsuta, Yuka
Iijima-Yamashita, Kenichi Yoshida,
Yuichi Shiraishi, Yasunobu Nagata,
Yusuke Shiozawa, Makoto Onizuka,
Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka,Nobuyuki Kakiuchi, Yotaro Ochi,
Hiroo Ueno, Hidehiro Itonaga,
Yoshinobu Kanda, Masashi Sanada,- 76 -

Virtual2022/6/9-1
7

国内

2022/12/10

国外

2022/12/11

国外

2022/12/10

国外

2022/12/10

国外

米国/ニューオーリンズ（In-Person/Vi
rtual）

米国/ニューオーリンズ（In-Person/Vi
rtual）New Orleans,Louisiana,
USA

米国/ニューオーリンズ（In-Person/Vi
rtual）

Mis-splicing due tosomatic U2AF2
mutations inmyeloid neoplasms(ポスター)

Cooperative effectsof SRSF2 andSTAG2 mutations
on development of
myelodysplastic
syndrome and its
related disorders.
(ポスター)

Detailed analysisof the impact of
clonalhematopoiesis on
the risk of severe
COVID-19
infection (口演)Ayana Kon, Yasushi Miyazaki, Keizo
Horibe, Maria Creignou, Magnus
Tobiasson, Hisashi Tsurumi, Senji
Kasahara, Chantana Polprasert, Eva
Hellstrom Lindberg, Akifumi Kondo
Takaori, Toru Kiguchi, Mario Cazzola,
Fumihiko Matsuda, Kazuma
Ohyashiki, Jaroslaw P. Maciejewski,
Torsten Haferlach, Yoichiro Kamatani,
Michiaki Kubo, Satoru Miyano, Seishi
Ogawa（京都大学）
Xingxing Qi, Testuichi Yoshizatoi,
Yasuhito Nannya, Masahiro M
Nakagawa, Takuto Mori, Ayana Kon ,Akinori Yoda, Yotaro Ochi, June
Takeda, Ryunosuke Saiki,Zhao
Lanying, Torsten Haferlach,Nobuhiro
Kanemura, Kasahara Senji,Yoshihara
Satoshi,Kitano Toshiyuki,Eva
Hellström Lindberg,Miyazaki Yasushi,
Luca Malcovati,Kamijo Rena,Doi
Yukiko,Chantana Polprasert,
Ohyashiki Kazuma,Hideki
Makishima,and Seishi Ogawa（京都大学）
Takuto Mori, Yotaro Ochi, Ayana Kon,
Tetsuichi Yoshizato, Haruhiko Koseki,
Manabu Nakayama, Akinori Yoda,
Masahiro M Nakagawa, June Takeda,
Ryunosuke Saiki, Rurika Okuda,
Yasunobu Nagata, Kenichi Yoshida,
Masashi Sanada, Hideki Makishima,
Akifumi Takaori-Kondo, Jaroslaw P.
Maciejewski, Yoshiko Atsuta, Torsten
Haferlach, Yasuhito Nannya, Seishi
Ogawa（京都大学）
Ryunosuke Saiki, Ho Namkoong,
Ryuya Edahiro, Kyuto Sonehara,
Qingbo S Wang, Takanori Hasegawa,
Yukihide Momozawa, Hideki
Makishima, Yasuhito Nannya,
Nobuyuki Kakiuchi, Chikashi Terao,
Yuichi Shiraishi, Kenichi Chiba,
Hiroko Tanaka, Koichi Matsuda,
Takayuki Morisaki, Yoshinori
Murakami, Yoichiro Kamatani,
Michiaki Kubo, Akinori Kimura, Seiya
Imoto, Satoru Miyano, Takanori
Kanai, Koichi Fukunaga, Yukinori
Okada, Seishi Ogawa（京都大学）- 77 -

米国/ニューオーリンズ（In-Person/Vi
rtual）

2022/12/10

国外

米国/ニューオーリンズ（In-Person/Vi
rtual）

2022/12/10

国外

New Orleans,Louisiana,USA2022/12/15

国内

A novel drug
response network
analysison supercomputers
Heewon Park（東京医科歯科大学）
uncoveredgastric cancer drug Satoru Miyano（東京医科歯科大学）
sensitivity
mechanism（口頭、招待講演）
XAI × Fugaku
uncovered EMT
mechanisms via
cancerHeewon Park（東京医科歯科大学）
characteristic
Koji Maruhashi（富士通研究所）
specific
Satoru Miyano（東京医科歯科大学）
gene network
analysis（口頭、招待講演）

The 21st
International
Cofrence on
Systems
Biology, Berlin,
Germany

2022/10/9

海外

The 21st
International
Cofrence on
Systems
Biology, Berlin,
Germany

2022/10/9

海外

Satoru Miyano（東京医科歯科大学）

Khon Kaen
University
Symposium,
The Prince
Park Tower
Tokyo

2022/10/7

国内

Satoru Miyano（東京医科歯科大学）

The 5thHumanics
Symposum,
The Universityof Tsukuba(Online)2022/09/26

国内

宮野 悟（東京医科歯科大学）

東京医科歯科大学 M&D データ
科学センター2
周年記念シンポ
ジウム、東京2022/09/17

国内

がん研究に、数学、
スパコン、そして
宮野 悟（東京医科歯科大学）
AI（口演）SIP AI ホスピ
タル第 44 回事業マネジメント会議、東京

2022/07/19

国内

がん研究に、数学、
スパコン、そして
宮野 悟（東京医科歯科大学）
AI（口演）

群馬県立中央中等教育学校特別講義

2022/06/16

国内

AI-supported
Healthcare System
in Japan Society
5.0（口演）Supercomputerand AI changed
cancer researchand therapeutics（口演）

ヘルスケアの未来～DSC が拓くもの～（口演）- 78 -

コヒーシン遺伝子
変異による MDS 発症機構 (口演)

東京2022/6/4

国内

がんゲノム解析のためのデータ解析
プロセスと時間、計
算機資源、及び費用
宮野 悟（東京医科歯科大学）- 全ゲノム解析から始める的確な治療選択のために（口演）

第４回 ゲノム
医療推進研究会,ルポール麹町,東京2022/5/11

国内

ビッグデータサイ
エンスと倫理（口演）

第２回神戸大学
医学部附属病院バイオリソース
センター勉強会, 神戸

2022/4/27

国内

2022/4/8-1
3

国外

2022/4/8-1
3

国外

2022/4/8-1
3

国外

CTX-712, a novel
splicing modulator
targeting myeloid
neoplasms (ポスター)Clonal evolution of
mammaryepithelial cells into
breast cancers (ポスター)Amplified
EPOR/JAK2 genes
definea uniquesubtype of acuteerythroid leukemia(ポスター)

越智陽太郎（京都大学）

宮野 悟（東京医科歯科大学）

Akinori Yoda, Daisuke Morishita,
Yotaro Ochi, Akio Mizutani, June
Takeda, Hirokazu Tozaki, Yoshihiko
Satoh, Yasuhito Nannya, Hideki
Makishima, Hiroshi Miyake, Seishi
Ogawa（京都大学）
Tomomi Nishimura, Nobuyuki
Kakiuchi, Kenichi Yoshida, Yasuhide
Takeuchi, Hirona Maeda, Yusuke
Shiozawa, Masahiro M. Nakagawa,
Ryunosuke Saiki, Yotaro Ochi,
Tomonori Hirano, Yukiko Kawata,
Kosuke Aoki, Masahiro Hirata,
Tatsuki R. Kataoka, Takaki Sakurai,
Satoko Baba, Yuichi Shiraishi, Kenichi
Chiba, Kengo Takeuchi, Hironori
Haga, Satoru Miyano, Masakazu Toi,and Seishi Ogawa （京都大学）
June Takeda , Kenichi Yoshida ,Akinori Yoda , Masahiro Nakagawa ,Yasuhito Nannya , Lee-Yung Shih,
Kenichi Chiba , Yuichi Shiraishi ,Yoichiro Ochi , Takuto Mori , Lanying
Zhao , Rurika Okuda , Xingxing Qi ,Daisuke Morishita , Yasunobu
Nagata , Akira Hangaishi , Ken
Ishiyama , Hisashi Tsurumi ,Toshiyuki Kitano , Yasushi Miyazaki
0 , Nobuhiro Hiramoto , Takayuki
Ishikawa , Akifumi Takaori-Kondo ,Hiroko Tanaka , Kensuke Usuki ,- 79 -

米国/ニューオーリンズ（In-Person/Vi
rtual）

米国/ニューオーリンズ（In-Person/Vi
rtual）

米国/ニューオーリンズ（In-Person/Vi
rtual）

Shuichi Miyawaki , Satoru Miyano ,Arnold Ganser , Michael Heuser ,Felicitas Thol , Ming-Chung Kuo ,Hideki Makishima and Seishi Ogawa（京都大学）

Genetic analysis of
metachronous
pancreatic cancers(口演)

Unbalanced
translocation
der(1;(q10;p as a
distinct sub-type in
myelodysplastic
syndromes (ポスター)Tomonori Hirano, Nobuyuki Kakiuchi,
Yasuhide Takeuchi, Tomomi
Nishimura, Toshihiko Masui, Sachiko
Minamiguchi, Hironori Haga,
Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka, Yuichi
Shiraishi, Satoru Miyano, Norimitsu
Uza, Yuzo Kodama, Hiroshi Seno, andSeishi Ogawa（京都大学）
Rurika Okuda, Yotaro Ochi, Maria
Creignou, Hideki Makishima,
Tetsuichi Yoshizato, Yasunobu Nagata,
June Takeda, Kenichi Yoshida,
Masashi Sanada, Yusuke Shiozawa,
Ayana Kon, Yuichi Shiraishi, Satoru
Miyano, Kazuhisa Chonabayashi,
Wolfgang Kern, Constance Regina
Baer, Niroshan Nadarajah, Claudia
Haferlach, Yoshiko Atsuta, Senji
Kasahara, Hiroshi Handa, Shigeru
Chiba, Kazuma Ohyashiki, Torsten
Haferlach, Nobuhiro Hiramoto,Takayuki Ishikawa, Lee-Yung Shih,
Shinsaku Imashuku, Yoshinori
Yoshida, Eva Hellstrom-Lindberg,
Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa（京都大学）

米国/ニューオーリンズ

2022/4/8

国外

Virtual

6/9-17/202
2

国外（In-Person/Vi
rtual）

Clonal evolution
and clinicalimplications ofgenetic
abnormalities inblastictransformation ofchronic myeloid
leukemia (口演)

Yotaro Ochi（京都大学）

⾧崎/日本

2022/5/29

国外

Sequential
acquisition ofmolecular defects
in MDS. (口演)

Hideki Makishima（京都大学）

中国/南京

2022/9/17

国外- 80 -

Amplified
EPOR/JAK2 genes
definea uniquesubtype of acuteerythroid leukemia(ポスター)

June Takeda , Kenichi Yoshida ,Akinori Yoda , Masahiro Nakagawa ,Yasuhito Nannya , Lee-Yung Shih,
Kenichi Chiba , Yuichi Shiraishi ,Yoichiro Ochi , Takuto Mori , Lanying
Zhao , Rurika Okuda , Xingxing Qi ,Daisuke Morishita , Yasunobu
Nagata , Akira Hangaishi , Ken
Ishiyama , Hisashi Tsurumi ,Toshiyuki Kitano , Yasushi Miyazaki
0 , Nobuhiro Hiramoto , Takayuki
Ishikawa , Akifumi Takaori-Kondo ,Hiroko Tanaka , Kensuke Usuki ,Shuichi Miyawaki , Satoru Miyano ,Arnold Ganser , Michael Heuser ,Felicitas Thol , Ming-Chung Kuo ,Hideki Makishima and Seishi Ogawa（京都大学）

Clonal expansion
in normal tissues(口演)

Nobuyuki Kakiuchi（京都大学）

Molecular
mechanism of
leukemogenesis
caused by cohesinmutations (口演)

Yotaro Ochi, Hiroshi I Suzuki, Seishi
Ogawa（京都大学）

Clonal expansion
in bile duct
associated withchronic
inflammation (口演)Clonal expansion
in bile duct
associated withchronic
inflammation (ポスター)

クローン進化に基づく病態解明 (口演)Hirona Maeda, Nobuyuki Kakiuchi,
Takashi Ito, Eri Ogawa, Masahiro
Shiokawa, Norimitsu Uza, Yoko
Tanaka, Yasuhito Nanya, Hideki
Makishima, Hiroaki Yasuda, Yuzo
Kodama, Shinji Uemoto, Satoru
Miyano, Seishi Ogawa（京都大学）
Hirona Maeda, Nobuyuki Kakiuchi,
Takashi Ito, Eri Ogawa, Masahiro
Shiokawa, Norimitsu Uza, Yoko
Tanaka, Yasuhito Nanya, Hideki
Makishima, Hiroaki Yasuda, Yuzo
Kodama, Shinji Uemoto, Satoru
Miyano, Seishi Ogawa（京都大学）

Nobuyuki Kakiuchi（京都大学）- 81 -

オーストリア/ウィーン

2022/6/10

国外

札幌

2022/6/24

国内

横浜

2022/9/30

国内

横浜

2022/9/29

国内

横浜

2022/9/29

国内

横浜

2022/9/29

国内（In-Person/Vi
rtual）

Clonal evolution innormal and cancer
tissues/正常およびがん組織における
クローン進化 (口演)Integrated
analysis of genemutations andcopy- number
alterations inclonalhematopoiesis (口演)The landscape ofgenetic alterationsin clonal
hematopoiesis andimpacts on clinicaloutcomes (口演)Nobuyuki Kakiuchi（京都大学）

横浜

Ryunosuke Saiki, Yukihide
Momozawa, Yasuhito Nannya,
Masahiro M Nakagawa, Yotaro Ochi,
Tetsuichi Yoshizato, Chikashi Terao,
Yutaka Kuroda, Yuichi Shiraishi,
Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka,
横浜
Atsushi Niida, Seiya Imoto, Koichi
Matsuda, Takayuki Morisaki,
Yoshinori Murakami11, Yoichiro
Kamatani, Shuichi Matsuda, Michiaki
Kubo, Satoru Miyano, Hideki
Makishima, Seishi Ogawa（京都大学）
Ryunosuke Saiki, Yukihide
Momozawa, Yasuhito Nannya,
Masahiro M Nakagawa, Yotaro Ochi,
Tetsuichi Yoshizato, Chikashi Terao,
Yutaka Kuroda, Yuichi Shiraishi,
Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka,
横浜
Atsushi Niida, Seiya Imoto, Koichi
Matsuda, Takayuki Morisaki,
Yoshinori Murakami11, Yoichiro
Kamatani, Shuichi Matsuda, Michiaki
Kubo, Satoru Miyano, Hideki
Makishima, Seishi Ogawa（京都大学）

異時性・同時性多発平野 智紀、増井 俊彦、小川 誠司（京膵癌の遺伝子解析
都大学）
(口演)

東京

平野智紀 、垣内伸之 、瀧本郁久 、筑後孝紀 、中西梨沙 、安田宗司 、 横出
異時性・同時性多発 正隆 、松本慎平 、村本雄哉 、太田彩
膵癌の遺伝子解析
貴子 、中村武晴 、岡田浩和 、 曽我部 博多(口演)
裕子 、美馬淳志 、上田樹 、桒田威 、
西川義浩 、丸野貴久 、 松森友昭 、塩川雅広 、宇座徳光 、妹尾浩（京都大学）
西村 友美, 垣内 伸之, 吉田 健一,
竹内 康英, 前田 紘奈, 南谷 泰
正常乳管上皮細胞
仁 、塩澤 裕介, 中川 正宏, 越智から乳癌に至るク
陽太郎, 佐伯 龍之介, 片岡 竜貴, 桜 横浜
ローン進化 (口演)井 孝規, 馬場 郷子, 白石 友一, 千
葉 健一, 竹内 賢吾, 羽賀 博典, 宮野悟, 戸井 雅和, 小川 誠司（京都大学）- 82 -

2022/10/1

国内

2022/9/30

国内

2022/10/1

国内

2022/4/23

国内

2022/10/26

国内

2022/7/2

国内

Elucidating themechanism of
clonal evolution of
DDX41 mutatedcells in myeloid
malignancies (口演)CTX-712, a novel
splicing modulator
targeting myeloid
neoplasms (口演)

不均衡転座
der(1;(q10;p を有す
る MDS と関連疾患の特徴 (口演)

Clonal evolution of
mammaryepithelial cells into
breast cancers (口演)Ayana Kon, Masahiro M Nakagawa,
Keisuke Kataoka, Hideki Makishima,
Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki,
Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa（京都大学）
Akinori Yoda, Daisuke Morishita, Yotaro
Ochi, Akio Mizutani, June Takeda,
Hirokazu Tozaki, Yoshihiko Satoh, Yasuhito
Nannya, Hideki Makishima, Hiroshi
Miyake, Seishi Ogawa（京都大学）

Rurika Okuda, Yotaro Ochi, Kazuhisa
Chonabayashi, Masashi Sanada, Hiroshi
Handa, Yuichi Shiraishi, Shigeru Chiba,
Takayuki Ishikawa, Kazuma Ohyashiki,
Yoshiko Atsuta, Satoru Miyano, Hideki
Makishima, Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa（京都大学）Tomomi Nishimura, Nobuyuki Kakiuchi,
Kenichi Yoshida, Takaki Sakurai, Tatsuki R.
Kataoka, Morio Sawada, Yasuhide
Takeuchi, Hirona Maeda, Satoko Baba,
Junko Takita, Satoru Miyano, Masaki
Mandai, Kengo Takeuchi, Hironori Haga,
Masakazu Toi, and Seishi Ogawa（京都大学）

横浜

2022/9/29

国内

横浜

2022/9/30

国内

横浜

2022/9/30

国内

横浜

2022/10/1

国内

Clonal expansion
with driver
mutations inhuman normal
endometrium (ポスター)

Koichi Watanabe, Nobuyuki Kakiuchi,
Shiro Takamatsu, Sachiko Kitamura, Mana
Taki, Koji Yamanoi, Ryusuke Murakami,
Ken Yamaguchi, Junzo Hamanishi, Hiroko
Tanaka, Satoru Miyano, Masaki Mandai,
Seishi Ogawa（京都大学）

横浜

2022/9/29

国内

Mis-splicing due tosomatic U2AF2
mutations inmyeloid neoplasms(ポスター)

Xingxing Qi, Testuichi Yoshizatoi,
Yasuhito Nannya, Masahiro M
Nakagawa, Takuto Mori, Ayana Kon ,Akinori Yoda, Yotaro Ochi, June
Takeda, Ryunosuke Saiki,Zhao
Lanying, Torsten Haferlach,Nobuhiro
Kanemura, Kasahara Senji,Yoshihara
Satoshi,Kitano Toshiyuki,Eva
Hellström Lindberg,Miyazaki Yasushi,
Luca Malcovati,Kamijo Rena,Doi
Yukiko,Chantana Polprasert,
Ohyashiki Kazuma,Hideki
Makishima,and Seishi Ogawa（京都大学）

横浜

2022/9/30

国内- 83 -

Cooperative effectsof SRSF2 andSTAG2 mutations
on development of
myelodysplastic
syndrome and its
related disorders.
(口演)

Genomic analysis
of normal kidney(ポスター)

Genetic analysis ofsynchronous
and/ormetachronous
multiple pancratic
cancers (口演)CTX-712, a novel
splicing modulator
targeting myeloid
neoplasms (口演)der(1;(q10;p as a
distinct subtype in
myelodysplastic
syndromes (口演)

Takuto Mori, Yotaro Ochi, Ayana Kon,
Tetsuichi Yoshizato, Haruhiko Koseki,
Manabu Nakayama, Akinori Yoda,
Masahiro M Nakagawa, June Takeda,
Ryunosuke Saiki, Rurika Okuda,
Yasunobu Nagata, Kenichi Yoshida,
Masashi Sanada, Hideki Makishima,
Akifumi Takaori-Kondo, Jaroslaw P.
Maciejewski, Yoshiko Atsuta, Torsten
Haferlach, Yasuhito Nannya, Seishi
Ogawa（京都大学）
Kosuke Ieiri, Nobuyuki Kakiuchi,
Yoichi Fujii, Tomonori Hirano, Tomomi
Nishimura, Hirona Maeda, Tatsuki
Ogasawara, Yoshihiro Ishida,
Yoshikage Inoue, Satoru Miyano,
Masaki Shiota, Junichi Inokuchi,
Hideki Makishima, Masatoshi Eto andSeishi Ogawa（京都大学）
Tomonori Hirano, Nobuyuki Kakiuchi,
Yasuhide Takeuchi, Toshihiko Masu,
Yuichi Shiraishi, Satoru Miyano,
Norimitsu Uza, Yuzo Kodama, Atshiro
Masuda, Takeshi Tanaka, Hiroshi
Seno, and Seishi Ogawa（京都大学）
Akinori Yoda, Daisuke Morishita,
Yotaro Ochi, Akio Mizutani, June
Takeda, Hirokazu Tozaki, Yoshihiko
Satoh, Yasuhito Nannya, Hideki
Makishima, Hiroshi Miyake, Seishi
Ogawa（京都大学）
Rurika Okuda, Yotaro Ochi, Kazuhisa
Chonabayashi, Nobuhiro Hiramoto,
Masashi Sanada, Hiroshi Handa,
Senji Kasahara, Shinya Sato,
Nobuhiro Kanemura, Toshiyuki
Kitano, Mizuki Watanabe, Yuichi
Shiraishi, Mitsumasa Watanabe,Kensuke Usuki, Shinsaku Imashuku,
Shigeru Chiba, Nobuo Sezaki, Yasushi
Miyazaki, Yoshinori Yoshida,
Takayuki Ishikawa, Kazuma
Ohyashiki, Yoshiko Atsuta, Yusuke
Shiozawa, Satoru Miyano, Hideki
Makishima, Yasuhito Nannya, Seishi
Ogawa（京都大学）- 84 -

横浜

2022/10/1

国内

横浜

2022/9/29

国内

横浜

2022/9/29

国内

福岡

2022/10/16

国内

福岡

2022/10/16

国内

Cooperative effectsof SRSF2 andSTAG2 mutations
on development of
myelodysplastic
syndrome and its
related disorders.
(口演)

Takuto Mori, Yotaro Ochi, Ayana Kon,
Tetsuichi Yoshizato, Haruhiko Koseki,
Manabu Nakayama, Akinori Yoda,
Masahiro M Nakagawa, June Takeda,
Ryunosuke Saiki, Rurika Okuda,
Yasunobu Nagata, Kenichi Yoshida,
Masashi Sanada, Hideki Makishima,
Akifumi Takaori-Kondo, Jaroslaw P.
Maciejewski, Yoshiko Atsuta, Torsten
Haferlach, Yasuhito Nannya, Seishi
Ogawa（京都大学）

福岡

2022/10/14

国内

Elucidating themechanism of
clonal evolution of
DDX41 mutatedcells in myeloid
malignancies (口演)Ayana Kon, Masahiro M Nakagawa,
Keisuke Kataoka,Hideki Makishima,
Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki,
Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa（京都大学）福岡

2022/10/14

国内

コヒーシン遺伝子変異による白血病
発症の分子機構 (ポスター)

越智陽太郎（京都大学）

淡路

2023/3/5

国内

Masahiro M Nakagawa, Ryosaku
Inagaki, Yutaka Kuroda, Yasuhito
Nannya, Ryunosuke Saiki, Yotaro
Ochi, June Takeda, Zhao Lanying,
Xingxing Qi, Akinori Yoda, Ayana Kon,
Nobuyuki Kakiuchi, Hideki
Makishima, Shuichi Matsuda andSeishi Ogawa（京都大学）

福岡

2022/10/14

国内

Masahiro M Nakagawa, Ryosaku
Inagaki, Yasuhito Nannya, Ryunosuke
Saiki, Yotaro Ochi, June Takeda, Zhao
Lanying, Xingxing Qi, Akinori Yoda,
Ayana Kon, Nobuyuki Kakiuchi,
Hideki Makishima, Shuichi Matsuda
and Seishi Ogawa（京都大学）

横浜

2022/9/30

国内

Hideki Makishima, Yasuhito Nannya,
June Takeda, Yukihide Momozawa,
Ryunosuke Saiki, Tetsuichi Yoshizato,
Yoshiko Atsuta, Yuka
Iijima-Yamashita, Kenichi Yoshida,
Yuichi Shiraishi, Yasunobu Nagata,
Yusuke Shiozawa, Makoto Onizuka,
Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka,Nobuyuki Kakiuchi, Yotaro Ochi,
Hiroo Ueno, Hidehiro Itonaga,
Yoshinobu Kanda, Masashi Sanada,横浜

2022/9/29

国内

Distinct
pathogenesis ofclonalhematopoiesis
revealed bysingle-cell
multi-omics
sequencing. (口演)Distinct
pathogenesis ofclonalhematopoiesis
revealed bysingle-cell
multi-omics
sequencing. (口演)Germline DDX41
mutations define aunique subtype of
myeloid
neoplasms. (口演)- 85 -

Germline DDX41
mutations define aunique subtype of
myeloid
neoplasms. (口演)Ayana Kon, Yasushi Miyazaki, Keizo
Horibe, Maria Creignou, Magnus
Tobiasson, Hisashi Tsurumi, Senji
Kasahara, Chantana Polprasert, Eva
Hellstrom Lindberg, Akifumi Kondo
Takaori, Toru Kiguchi, Mario Cazzola,
Fumihiko Matsuda, Kazuma
Ohyashiki, Jaroslaw P. Maciejewski,
Torsten Haferlach, Yoichiro Kamatani,
Michiaki Kubo, Satoru Miyano, Seishi
Ogawa（京都大学）
Hideki Makishima, Yasuhito Nannya,
June Takeda, Yukihide Momozawa,
Ryunosuke Saiki, Tetsuichi Yoshizato,
Yoshiko Atsuta, Yuka
Iijima-Yamashita, Kenichi Yoshida,
Yuichi Shiraishi, Yasunobu Nagata,
Yusuke Shiozawa, Makoto Onizuka,
Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka,Nobuyuki Kakiuchi, Yotaro Ochi,
Hiroo Ueno, Hidehiro Itonaga,
Yoshinobu Kanda, Masashi Sanada,
Ayana Kon, Yasushi Miyazaki, Keizo
Horibe, Maria Creignou, Magnus
Tobiasson, Hisashi Tsurumi, Senji
Kasahara, Chantana Polprasert, Eva
Hellstrom Lindberg, Akifumi Kondo
Takaori, Toru Kiguchi, Mario Cazzola,
Fumihiko Matsuda, Kazuma
Ohyashiki, Jaroslaw P. Maciejewski,
Torsten Haferlach, Yoichiro Kamatani,
Michiaki Kubo, Satoru Miyano, Seishi
Ogawa（京都大学）

再生不良性貧血・発作性夜間血色素尿牧島 秀樹（京都大学）に潜むクローン性
造血 (口演)The impact of
clonalhematopoiesis on
the risk of severe
COVID-19
infection (口演)

Ryunosuke Saiki, Ho Namkoong,
Ryuya Edahiro, Kyuto Sonehara,
Qingbo S Wang, Takanori Hasegawa,
Yukihide Momozawa, Hideki
Makishima, Yasuhito Nannya,
Nobuyuki Kakiuchi, Chikashi Terao,
Yuichi Shiraishi, Kenichi Chiba,
Hiroko Tanaka, Koichi Matsuda,
Takayuki Morisaki, Yoshinori
Murakami, Yoichiro Kamatani,
Michiaki Kubo, Akinori Kimura, Seiya
Imoto, Satoru Miyano, Takanori
Kanai, Koichi Fukunaga, Yukinori
Okada, Seishi Ogawa（京都大学）- 86 -

福岡

2022/10/14

国内

福岡

2022/10/16

国内

福岡

2022/10/14

国内

正常組織におけるクローン拡大と発
がん (口演)

Nobuyuki Kakiuchi（京都大学）

京都

2022/7/1

国内

個体内細胞進化の多様性 (口演)

Nobuyuki Kakiuchi（京都大学）

東京

2022/7/28

国内

潰瘍性大腸炎における大腸粘膜のクローン進化から考える細胞の個体内
進化 (口演)

Nobuyuki Kakiuchi（京都大学）

大阪

2022/9/24

国内

遺伝子変異クローンによる正常組織の再構築と発がん(口演)

Nobuyuki Kakiuchi（京都大学）

Web

2022/11/5

国内

横浜

2022/10/1

国内

2022/4/8

国内

2022/6/17

国内

Molecularclassification andrisk stratificationof colorectal cancer(口演)

Molecularclassification andrisk stratificationof colorectal cancer(口演)

Clonal evolution innormal tissues (口演)Yoshikage Inoue, Nobuyuki Kakiuchi,
Kenichi Yoshida, Yasuhito Nanya,
Yusuke Shiozawa, Yasuhide Takeuchi,
Yoichi Fujii, Yuichi Shiraishi, Kenichi
Chiba, Tetsuichi Yoshizato, Youko
Tanaka, Satoshi Nagayama, Kazutaka
Obama, Satoru Miyano and Seishi
Ogawa（京都大学）
Yoshikage Inoue, Nobuyuki Kakiuchi,
Kenichi Yoshida, Yasuhito Nanya,
Yusuke Shiozawa, Yasuhide Takeuchi,
Yoichi Fujii, Yuichi Shiraishi, Kenichi
Chiba, Tetsuichi Yoshizato, Youko
Tanaka, Satoshi Nagayama, Kazutaka
Obama, Satoru Miyano and Seishi
Ogawa（京都大学）

Seishi Ogawa（京都大学）- 87 -

米国/ニューオーリンズ（In-Person/Vi
rtual）

韓国（Web）

遺伝子変異とゲノ
ムコピー数以上からみた日本人集団におけるクローン
性造血 (口演)

Seishi Ogawa（京都大学）

Web

2022/9/18

国内

先端ゲノム技術によるリンパ腫の病態解明 (口演)

Seishi Ogawa（京都大学）

福岡

2022/10/16

国内

Understanding oflife history ofcancer and early
diagnosis/preventi
on of cancer (口演)

Seishi Ogawa（京都大学）

横浜

2022/9/30

国内- 88 -