生産と技術

第59巻第４号（2007）

私の環境ホルモン研究における様々な『出会い』
若中 西 剛＊者

Encounter of a turning point in my endocrine disruptor research
Key Words：endocrine disruptor, placenta, organotin, retinoid X receptor, aromatase

それ以外の研究者もこぞって様々な化学物質の新たはじめにな内分泌撹乱作用を発見しようとしていたように思
私は，大学院では薬剤学の研究室に所属しており，えた．私も環境ホルモン研究に興味はあったが，新リポソームのDrug Delivery Systemに関する研究で参者が今さら化学物質のエストロゲン作用やアンド学位を取得した．幸いなことに，その後直ぐに，当ロゲン作用について研究をしても，後追いになるだ

時田中慶一先生（現・大阪大谷大学）が主催していけだ・・・と思い敬遠していた．そんなある日，大た現研究室に着任することができた．当初は，研究学院生時代の研究室の先輩であった宇都口直樹先生

内容が全く異なる分野であったので，壁にぶつかっ（現・帝京大学）が留学から帰国し，研究室のOB会たり，とまどったりすることの連続であった．最近，でヒトの胎盤細胞を使った薬物動態に関する研究をやっと毒性学という学問を理解できるようになって紹介してくれた．私はそれまで胎盤という組織につきたように思うが，時が経つのは早いもので，私がいての知識がほとんどなかったが，哺乳動物の発生現研究室に着任して今年でもう10年目を迎える．既段階に非常に重要な組織であることから，化学物質に『若者』というコーナーに寄稿するのも少々はばによる発生毒性の作用点になるのではないかと強くかられる年齢になってきてはいるが，今回このよう感じた．

な機会を与えていただいたので，大学院卒業後の私胎盤は，母体血と胎児血を隔てることで母体からの研究経緯について紹介させていただくと共に，そ胎児が拒絶されることを防ぐ物理的関門を形成しての鍵となった様々な『出会い』について紹介させている．そのため，母体血中から胎児の成長に必要ないただこうと思う．

必須栄養素の供給を行ったり，ガス交換などを行う重要な臓器として機能している．また胎盤は，胎児胎盤毒性研究との出会いの器官形成に重要な種々のホルモンを供給する最も重要な組織の一つとして機能している．特にヒトに現研究室に配属してしばらくの間は，毒性学に関おいて胎盤は，妊娠期間中の主要なエストロゲン産する研究をどこからどう手を付けて良いか見当もつ生（アンドロゲン代謝）臓器であり，アンドロゲンかなかった．その当時，世間では環境ホルモン問題をエストロゲンに変換する酵素であるアロマターゼが非常に注目されており，毒性研究者のみならず，（図）が欠損した女児では，胎盤からエストロゲン＊Tsuyoshi NAKANISHI

1970年３月生
大阪大学大学院薬学研究科課程修了（1998年）
現在，大阪大学，大学院薬学研究科生体機能解析学講座毒性学分野，助教，薬学
博士，毒性学TEL：06-6879-8232
FAX：06-6879-8234
E-mail：nakanishi@phs.osaka-u.ac.jp

図．コレステロールから性ステロイドホルモンまでの合成経路
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生産と技術第59巻第４号（2007）が全く供給されないために仮性半陰陽（内生殖器はイドホルモン受容体は存在しないことが報告された女性様であるが，外生殖器は男性様を示す症状）がことから，私は『アロマターゼ阻害説』には非常に起こる．このことは，ステロイドホルモンがヒトの懐疑的であった．その後の我々の検討により，胎児の生殖器官形成に多大な影響を与えることを示

TBT，TPTを初めとする有機スズ化合物が，アロしており，また化学物質が胎児に直接的な影響を与

マターゼのみならず不活性型エストロゲンであるエえなくとも，胎盤の内分泌機能を修飾することで，ストロンを，活性型であるエストラジオールに変換胎児に少なからず影響を与える可能性を示唆していする酵素（17β-hydroxysteroid dehydrogenase

る．このような背景から，私は，ヒト絨毛細胞株をtype I ；type Iはヒト胎盤特異的に発現しているアモデル胎盤細胞として用い，内分泌撹乱作用が疑わイソタイプ；図）の発現も上昇させ，胎盤のエストれている化学物質のヒト胎盤内分泌機能への影響にラジオール産生を促進することが確認された１，２）．

ついての検討を開始したのである．

すなわち有機スズ化合物は，ヒト胎盤に対してはエストロゲン産生を亢進させ，雄性化を引き起こすと有機スズ化合物との出会いは言い難い反応を示したのである．
この結果は，その後１ヶ月ほどは有機スズが雄性

早速私は，ヒト絨毛細胞株をモデルヒト胎盤細胞化を引き起こす典型的な内分泌撹乱物質であるとい株として用い，ヒト胎盤の内分泌機能に対する様々う当時の定説を覆すものであり，社会的にも非常にな化学物質の影響を，各化学物質が細胞毒性を示さ関心の高い問題としてNHKニュース７や読売新聞ない低濃度域で検討を行った．高々数種類の化学物を初めとする新聞数社にも取り上げられた．特に質を検討しただけであったが，偶然にもトリブチル

NHKニュース７では，30分の放送時間中に私の研スズ（TBT）とトリフェニルスズ（TPT）が，数究成果が３分も取り上げられたことは本当に驚きで

nM〜100nMでアロマターゼの活性をmRNAの発現あった．もちろんこの成果が，私の研究キャリアー

１）上昇を伴って促進することを見いだした ．

においてブレイクスルーになったことは言うまでもTBTやTPTに代表される有機スズ化合物は，藻ない．しかしながら，本結果は，単にヒト胎盤細胞類や軟体動物などへの強力な殺傷力を有することかという特殊な細胞を用いて得られた『まれな結果』

ら，船底塗料，漁網防汚剤などに積極的に用いられという評価がもっぱらであり，マスコミの間で騒がてきた．しかしながらTBTやTPTが，イボニシなれたほど専門家の間では取り上げられなかったよう

どの巻貝類の雌に対して雄の性徴発達を示すインポに思う．逆に，有機スズ化合物の新たな毒性を発表

セックスと呼ばれる内分泌撹乱作用を誘導することしたことで，その後１ヶ月ほどは有機スズ製造会社が明らかとなってからは，雄性化を引き起こす代表の関係者と称する人たちからの嫌がらせの電話に悩的な環境ホルモンとしてヒトへの影響も懸念される

まされる羽目になったのは記憶に新しい（苦笑）．

ようになってきた．これらの有機スズ化合物は，性分子生物学会での出会い

ステロイドホルモン受容体には親和性がないことから，当時，インポセックスの分子メカニズムは，有機スズ化合物が雌の貝のアロマターゼ蛋白質の酵素

我々は，有機スズ化合物のヒト胎盤での影響が，活性を阻害することにより体内のアンドロゲン濃度『特殊な細胞を用いて得られたまれな結果』であるが上昇し（図），雄性化を起こすという『アロマタという評価を払拭するために，分子レベルでの作用ーゼ阻害説』が圧倒的に支持されていた．しかし，点の解明を試みた．有機スズ化合物は，エストロゲ

有機スズ化合物がアロマターゼ蛋白質の酵素活性をン合成酵素以外にも，ヒト絨毛性ゴナドトロピンな阻害する濃度は10μM以上と非常に高く１），また元どのmRNA発現も上昇させることから，我々はこ来殺傷力の強い有機スズ化合物は，この濃度域におれらの分子の発現を調節している共通のpathwayにいてはほとんどの細胞や生物が死滅させてしまうと作用していると考えた．その候補として挙がったのいう矛盾があった．また貝類におけるアロマターゼが，性ステロイドホルモン受容体と同じ核内受容体の存在は明確でない上に，無脊椎動物には性ステロスーパーファミリーの一つであり，ビタミンＡの代
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謝物（9-cisレチノイン酸；9cRA）をリガンドとす

ポセックスが誘導されたことから，イボニシのインるretinoid X receptor（RXR）であった．

ポセックスはアロマターゼ活性阻害ではなくRXR

その一方で，当時，同じく薬学研究科におられたを介して誘導されている可能性が示唆された５）．す西川淳一先生（現・武庫川女子大学）が，我々とはなわち，ヒト胎盤と貝類では正反対であるように思

別に酵母two-hybrid法等を用いて様々な化学物質のわれた有機スズ化合物の内分泌撹乱作用は，実はど核内受容体に対するアゴニスト活性を検討していちらもRXRを介して誘導されていたのである．もた．その結果，TBTおよびTPTが，RXR以外にも，ちろん有機スズ化合物やRXRアゴニストを妊娠マ２型糖尿病のインスリン抵抗性改善薬であるチアゾウスなどに投与しても，インポセックスのようなフリジン誘導体をリガンドとするperoxisome prolifer-ェノタイプは認められないが，おそらくそれは，生ator-activated receptor（PPAR）γのアゴニストと殖器官形成等におけるRXRの生理的意義が，生物３）しての作用を有する可能性を見出した ．実はその種によって大きく異なるからであると考えられる．

発見直後，我々は2002年に横浜で開催された分子生

しかし本来リガンドとなることを意図されていな物学会の環境ホルモン関係のシンポジウム会場で偶い合成化学物質が，生理的リガンドに匹敵するよう然出会ったのである．日頃から西川先生には懇意にな影響を示す例は極めてまれであり，化学物質の作していただいてはいたが，薬学研究科内で研究室が用点がここまでクリアーに示される例はそう多くは遠く離れていたので，それまではお互いの研究につない．あの分子生物学会での偶然の出会いがなけれいて特に話し合うことはなかった．そのときはなぜば，私はここまでのデータには遭遇できなかったかか，シンポジュウム後に休憩所で缶コーヒーを飲みもしれない・・・．

ながらお互いの研究成果を話し合った．そこから共おわりに同研究が始まり，有機スズ化合物の作用機構に関す

本稿では，私のこれまでの研究経緯とその過程のる研究は飛躍的に進んだ．

おける重要な『出会い』について紹介させていただ

我々は学会から帰ってから，早速，これらの受容いた．まだまだ私の研究は発展途上であり，今後，体に対する有機スズ化合物の影響について検討を行さらに発展させるにはもっとたくさんの『出会い』った．培養細胞を用いた検討の結果，TBTとTPTが必要であると思う．この先どんな驚くべき『出会は各受容体を介する転写を活性化し，そのEC50は10い』に遭遇できるのかを楽しみにしながら研究を続

３，４）〜20 nMであった．また精製タンパク質を用いけたいと思う．

た各受容体のリガンド結合部位に対する解離定数
は，RXRに対しては９cRAの各々約５倍程度４），ま謝辞

たPPARγに対してはチアゾリジン誘導体であるロ本研究を遂行するにあたり，種々ご助言を賜りまジグリタゾンとほぼ同等であった（中西ら未発表デした大阪大谷大学薬学部 田中慶一先生，および武ータ）．また先述のヒト胎盤内分泌機能に対する影庫川女子大学薬学部 西川淳一先生に深謝致します．

響は，やはりRXRを介したものであることも明らかとなった．これらの成果により，私は日本薬学

参考文献

会・環境衛生部会賞や日本トキシコロジー学会奨励１）Nakanishi T. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab.,賞をいただいた．

87, 2830（2002）.
２）Nakanishi T. et al., Biochem. Pharmacol., 71,

一方で，西川先生らはイボニシのインポセックスにおける有機スズ化合物の作用メカニズムについて1349（2006）.
３）Kanayama T. et al., Mol. Pharmacol., 67, 766も検討をしている．RXRは核内受容体ファミリーの中でも例外的に種を超えて保存されている受容体（2005）.
４）Nakanishi T. et al., Mol. Endocrinol., 19, 2502

であるが，西川先生らはイボニシにも哺乳動物と同じように９cRA に反応するRXRが存在することを（2005）.

５）５）Nishikawa J. et al., Environ. Sci. Technol., 38,発見した ．また興味深いことに，イボニシに9cRAを投与すると，有機スズ化合物と同様にイン6271（2004）.
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