原著論文 再生医療とリハビリテーション 1 (1) 1-8

自動細胞品質評価のための On-chip 対象物位置制御システムの最適化
大阪大学大学院工学研究科機械工学専攻

伊藤 弘明, 小宮 拓也, 洞出 光洋, 高山 俊男, 金子 真
邦文要旨：マイクロ流体デバイスは微小量の細胞懸濁液等の精密な取扱いに広く用いられ，赤血球から幹細胞まで，種々の細胞に対する次世代の評価手法として期待されている．近年，マイクロ流路内の対象物の位置を視覚フィードバックを用いた圧力制御により操作するシステムが開発されており，これを用いた細胞の特性評価が報告されている．現状では，操作を安定させるために PID 制御ゲインパラメータの手動調整が必要であるが，長い調整時間と制御理論の知識が必要であるため，医療現場への現実的な普及が困難であった．本研究では，最適なゲインを自動で探索・設定するシステムの開発を目的とし，マイクロ流路中を高速で流れる対象物の自動捕捉および，オーバーシュート及び収束時間の観点から位置操作の自動最適化を行うシステムを構築した．自動捕捉は比例ゲインを調整することで，位置操作の自動最適化は各種ゲインでのステップ応答特性を評価することで実現された．
Key words:

Lab on a chip, Microfluidics, Automated system, Cell deformability, Robotic pump

Ｉ．緒言

常に再現性高くデバイス内の流体や懸濁物質の挙

マイクロ流体デバイスは，マイクロメートルス動を制御でき，また，その挙動の理論的な取扱い

ケールの微小環境で流体の振る舞いを精密にデザや予測も行いやすい．

1)，ミキサー2)，液滴

マイクロ流体デバイスの最大の応用例の一つと形成 3)，など様々な機能を実装したものであり，して，細胞を用いる実験システムへの応用が挙げ

微小量の溶液や細胞懸濁液等の精密な取扱いに広られる．細胞は培養液や溶液中で数十マイクロメく応用されている 4)．マイクロメートルスケール

ートル〜百マイクロメートル程度の大きさを持つの微小量の溶液を扱うため，試料コストが削減でため，マイクロ流体デバイスでの（“On-chip”での）きることや，スペースをとらず複数の試験を並行取扱いに適している 5–7)．さらに，前述のマイクロして行うことができるといった利点がある．更に，流体デバイスの特性を活かしつつ，ロボット工学

polydimethylsiloxane (PDMS)や polymethylを組み合わせてデバイスの挙動を制御することで，methacrylate (PMMA)などで作製する安価なマイ細胞の培養や特性評価に関わる基板条件 8)や水圧クロ流体チップを用いた手法は，試験にかかる費

条件 9)，播種細胞の分布 10)，培養液内の物質濃度用，時間，人的コストも大きく削減することがで11,12)などの時間・空間的条件を正確に制御するこきると期待されている．また，マイクロスケールとが可能になる 13)．とりわけ，再生医療や創薬への流れの特徴として，マイクロ流体デバイス内のの応用を見据え近年集中的に研究が進展している

世界では粘性が支配的なレイノルズ数の小さい流

ヒト人工多能性幹細胞（ヒト iPS 細胞）などにおれの特性が表れ，流れが乱れのない層流になりやいて，培養環境の時空間制御は分化誘導にとってすいことがあげられる．この性質を利用して，非本質的に重要であり，各種コストを下げながら正インすることで，チャンバー1

確な環境を提供するマイクロ流体デバイスの活用

性的な挙動など従来のマイクロ流体デバイスでは14)．実際に，分化したヒト得られない力学パラメータによる新たな細胞品質

iPS 細胞の選別 15)や，細胞の品質評価 16)も報告さ評価を可能にしている．その一方で，マイクロ流れ始め，再生医療におけるマイクロ流体デバイス

路チップ外部のアクチュエータによって細胞の位の応用は現実のものとなってきた．

置を制御し負荷と解放を行っているため，繊細かに注目が集まっている細胞の選別や品質評価の指標の一つとして，遺つ高速なマニピュレーション技術が求められる．

伝子発現やタンパク質発現等の生物学的指標の他

これまでの On-chip 細胞マニピュレーションシスに，接着力や細胞の硬さ，変形しやすさ（変形能）テムでは，安定で精密な位置制御を実現するためといった力学的な指標も広く用いられている．原には，実験セットアップ毎にわずかに異なる流路子間力顕微鏡（AFM）やマイクロピペットなどのの状況に応じて，実験者が手動で試行錯誤により手法はその典型例であるが，近年は微細加工技術

PID ゲインを調整する必要があった．このとき，の発展とともに，マイクロ流路を用いた手法が一マニピュレーションの指令値入力と細胞の応答を般的になってきた．流路幅を試験対象の細胞と同観察して，制御理論の知識にもとづいて各ゲインスケールに設計することで，細胞を流れに沿っての値を微調整し，オーバーシュートや収束時間を一列に整列させ，流路を流れてくる単一の細胞毎実験目的にあわせて最適化していかなければならに品質評価や操作を行うことができる．廣瀬ら 17)ない．しかしながら，この細胞品質評価手法を生は狭窄部を有したマイクロ流路を用いて，細胞が物学の実験現場や実際に医療現場で使用すること

狭窄部を通過するときの速度と細胞のサイズからを視野に入れると，実験実施者に制御理論の知識18)は，並列にや実験システムへの習熟が必要であることがネッ設計した狭窄部に赤血球を通過させ，健常な赤血クになり，実験室の枠を出た多様な現場での活用

球とマラリアに感染した赤血球の変形能を評価しが困難であるという課題が残る．

細胞の剛性を評価している．Bow らている．これらの手法はマイクロ流路内に細胞懸そこで本論文では，マイクロ流路内での対象物濁液を流し観察を行う受動的な変形試験であったのフィードバック位置制御において， PID ゲイン19)，門澤ら 20)は，ハイスピードカメを自動で最適値に調整するシステムを構築するこラと高速なアクチュエータを用いたフィードバッとを目的とする．これにより，実験システムや PID

ク制御をマイクロ流体デバイスに組み合わせるこ

制御系の操作に習熟していない実験実施者にも容とによりマイクロ流路内での高速な細胞制御易に扱える On-chip 細胞マニピュレーションシス（On-chip 細胞マニピュレーション）を可能にしてテムの確立を目指す．

が，佐久間らおり，狭窄部を挟んで赤血球を繰り返し往復運動させる疲労評価試験や 130 [Hz]での高速な細胞位II．方法

21)は狭窄部内で細実験装置はマイクロ流体チップ，顕微鏡，ハイ胞を保持するマニピュレーションを行うことで継スピードカメラ，ピエゾアクチュエータによって続的な変形負荷を与え，その後負荷から解放した構成される．本研究では On-chip マニピュレーシ

際の回復挙動から広い時間領域における粘弾性パョンの対象物として直径 2 [μm]のマイクロビーズラメータを推定する手法を提案している．

(Polyscience, Polybead Polystyrene Microspheres

置制御に成功している．伊藤ら

これらの On-chip 細胞マニピュレーションを用2.0μm)を用いる．PBS(Sigma Aldrich, Phosphate

いる手法は単純に細胞を押し流す従来のマイクロBuffered Saline)に BSA(Sigma Aldrich, Bovine

流体デバイスの概念を超えて，長時間にわたる粘Serum Albumin)を質量比 2%で加えた溶液 2 [ml]に2マイクロビーズ懸濁液一滴を分散させる．BSA を

本実験では，1000 [Hz]でループが回るプログラ

溶かした溶液を分散媒に用いることで，マイクロム内で PID アルゴリズムを用いて出力電圧を決定

ビーズの凝集や流路壁面への接着を防いでいる．

する．検出したマイクロビーズの位置𝑥𝑥𝑛𝑛 ，目標位置𝑥𝑥𝑡𝑡 から偏差𝑒𝑒，偏差の積分𝑒𝑒𝑖𝑖 ，偏差の微分𝑒𝑒𝑑𝑑 を以

図 1 に実験装置の写真を示す．マイクロ流路の流下のように決定する．

入口にシリコンチューブを接続し，マニピュレー

𝑒𝑒 = 𝑥𝑥𝑛𝑛 − 𝑥𝑥𝑡𝑡

ション対象となるマイクロビーズを流し込む．顕𝑒𝑒𝑖𝑖 = 𝑒𝑒𝑖𝑖 + 𝑒𝑒∆𝑡𝑡

微鏡(OLYMPUS, IX71)を用いて 40 倍の対物レンズでマイクロ流路を流れるビーズを観察し，ハイ𝑒𝑒𝑑𝑑 =スピードカメラ(Photron, IDP-Express R2000)で画

𝑒𝑒 − 𝑒𝑒𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚∆𝑡𝑡(1)(2)(3)

ここで，𝑒𝑒𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚 は 1 ループ前における偏差，∆𝑡𝑡 =像を取得する．取得された画像の空間分解能は0.001[s]は時間分解能である．これらを用いて，240 [nm/pixel]である．撮影される画像をリアルタ以下の式により出力電圧𝑉𝑉が与えられる．

イムで 1000 [Hz]の周波数で処理し，マイクロビー

𝑉𝑉 = 𝐾𝐾𝑝𝑝 ∙ 𝑒𝑒 + 𝐾𝐾𝑖𝑖 ∙ 𝑒𝑒𝑖𝑖 + 𝐾𝐾𝑑𝑑 ∙ 𝑒𝑒𝑑𝑑 + 𝑉𝑉0

ズの位置情報を数値データとして取得してフィー(4)

𝐾𝐾𝑝𝑝 ，𝐾𝐾𝑖𝑖 ，𝐾𝐾𝑑𝑑 はそれぞれ比例ゲイン，積分ゲイン，ドバック制御に用いる．取得した位置情報からマ微分ゲインである．D/A ボードから出力可能な電イクロビーズの現在位置と目標位置の偏差を後述するアルゴリズムで出力電圧に変換し，PC に接続

圧が 0 [V]から 10 [V]であるため，オフセットとしされた D/A ボードによって D/A 変換して出力されて V0 = 5 [V]を与え，電圧の正負に関して対称に出た電圧をピエゾコントローラ(MESS-TEK,力電圧を定義している．これにより，ピエゾアクM-2655S)へ送る．ピエゾコントローラで 15 倍にチュエータの伸び縮みの範囲を対称に取ることが増幅された電圧をピエゾアクチュエータできる．

(PIEZOMECHANIK, PSt150/5/40 VS10)に入力してこの PID 制御を用いて，マイクロ流路内に対象アクチュエータを駆動し，アクチュエータに接続物であるマイクロビーズが高速で流れている状態されたシリンジを操作する．ピエゾアクチュエー

から，図 2(a)に示すように対象物を捕捉し，また，タの応答周波数，分解能はそれぞれ 20 [kHz]，

図 2(b)に示すように捕捉後の対象物のマニピュレ

10 [nm]である．このシリンジの動作によってマイーション（位置制御）を行うことができる．

クロ流路の圧力差が変化し，対象物であるマイクロビーズの位置を指令値に従うよう操作することができる．

図１．実験システム
図 2. 対象物の (a) 捕捉と (b) ステップ操作

3

III.

結果

２．位置制御パラメータの最適化

１. 対象物の自動捕捉

次に，補足した対象物の位置制御（マニピュレ

対象物が流れている状態から自動で捕捉を行うーション）性能の最適化に移行する．本研究ではシステムを実現するため，対象物を捕捉できずに制御性能を評価するために，マイクロビーズの目通過した場合に𝐾𝐾𝑝𝑝 が自動的に大きくなるプログ

標位置をステップ状に動かす入力を加えた場合のラムを作成した．流れる対象物がハイスピードカ

検出位置で見られる「収束時間」「オーバーシューメラの視野内に検出され，ピエゾアクチュエータト」の 2 つをパラメータとして評価関数を作成すのフィードバック動作にも関わらず対象物が目標る．一般に，収束時間が短くオーバーシュートが位置に収束することなく視野外に出た場合，その小さい制御が望ましい．ここでは，対象の位置が時点で𝐾𝐾𝑝𝑝 を 0.002 刻みで上昇させる．これを対象目標位置の±4 [pixel]に留まっているならば収束し物が目標位置に収束するまで繰り返す（図 3(a)）．

たとみなして，ステップ入力後の収束までにかかこのプログラムを用いることで，低ゲインで対象った時間を「収束時間」と定義し，ステップ入力物を捕捉できない状態から自動で徐々にゲインが後の目標位置からの最大のずれを「オーバーシュ上がり，手動での調整をすることなく対象物の捕ート」と定義した．

捉に成功した．この過程の典型的な比例ゲイン𝐾𝐾𝑝𝑝の変化，および対象物の検出位置をそれぞれ図で，異なるゲインにおける収束時間とオーバーシ3(b)と図 3(c)に示す．

ュートの値を得ることができる．このようにしてゲインを変更してステップ入力を繰り返すこと得られたデータを収束時間とオーバーシュートそれぞれについて規格化する．式(5)に示すように規格化した 2 つのパラメータに重みをつけて足し合わせたものを評価関数と定義する．
𝑓𝑓(𝑢𝑢, 𝑣𝑣) = 𝐴𝐴 ∙ 𝑢𝑢� + 𝐵𝐵 ∙ 𝑣𝑣�

(5)

ここで，𝑢𝑢, 𝑣𝑣はそれぞれ収束時間とオーバーシュー

トの値，𝑢𝑢�, 𝑣𝑣�は以下のようにそれぞれ最小の値を 0，最大の値を 1 に規格化した収束時間とオーバーシュートを表す．
𝑢𝑢� =𝑣𝑣� =図 3. 対象物の On-chip 自動捕捉(a) 制御フローチャート．(b) 比例ゲイン Kp．
(c) 位置 x の指令値および対象物の測定値．

𝑢𝑢 − 𝑢𝑢𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚
𝑢𝑢𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚 − 𝑢𝑢𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚
𝑣𝑣 − 𝑣𝑣𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑣𝑣𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚 − 𝑣𝑣𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚

(6)
(7)

これら 2 つの項に対する重み𝐴𝐴, 𝐵𝐵は，収束時間とオーバーシュートの変化率に対応させる．2 パラ
メータそれぞれの最大，最小，平均から以下のようにℎという値をそれぞれ算出し，その比を重みに対応させる．これにより，ゲインを変えてステップ入力を加えた際に大きな変化がある重要なパラメータに適切な重み付けをすることができる．

4

ℎ𝑢𝑢 =ℎ𝑣𝑣 =𝑢𝑢𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚 −𝑢𝑢𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚
𝑢𝑢𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎

𝑣𝑣𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚 − 𝑣𝑣𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚
𝑣𝑣𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎

𝐴𝐴 ∶ 𝐵𝐵 = ℎ𝑢𝑢 ∶ ℎ𝑣𝑣

(8)
(9)

(10)

このようにして求めた評価関数𝑓𝑓の値が最も小さいとき，収束時間とオーバーシュートがともにバランスよく小さくなっている．このときのゲインを最適なゲインとして決定する．以上の手順を比例ゲイン𝐾𝐾𝑝𝑝 , 積分ゲイン𝐾𝐾𝑖𝑖 , 微分ゲイン𝐾𝐾𝑑𝑑 の順でそれぞれについて行い PID ゲインを最適化する（図4）．なお，本来は 3 つのゲインの全ての値の組み合わせについて最適化することが望ましいが，その組み合わせの条件数は膨大になってしまう．ここでは，比例ゲインが制御に最も支配的であるという経験則と探索時間短縮のため，比例ゲイン𝐾𝐾𝑝𝑝 ,積分ゲイン𝐾𝐾𝑖𝑖 , 微分ゲイン𝐾𝐾𝑑𝑑 の順に別個に最適化した．

図 5. 比例ゲイン Kp に関する (a) 収束時間 tc とオーバーシュート y， (b) 評価関数 f

比例ゲイン𝐾𝐾𝑝𝑝 ，積分ゲイン𝐾𝐾𝑖𝑖 ，微分ゲイン𝐾𝐾𝑑𝑑 に対する自動調整を行った場合の収束時間，オーバーシュート，評価関数の値をそれぞれ図 5，図 6，
図 7 に示す．収束時間，オーバーシュート及び評価関数におけるグレー部分（Diverge）は，制御が不安定になり対象物の位置が収束しなかったことを表す．𝐾𝐾𝑝𝑝 を変化させた時には収束時間とオーバーシュートは下に凸のような概形を取り，𝐾𝐾𝑝𝑝 の最適な値が存在することがわかる．また，𝐾𝐾𝑖𝑖 を変化させた時，収束時間は下に凸，オーバーシュート

図 6. 積分ゲイン Ki に関する (a) 収束時間
tc とオーバーシュート y， (b) 評価関数 f

図 4. 制御ゲインの自動最適化フローチャート

5図 8. 最適化前後のステップ応答[Hz]の制御周波数による離散時間処理や撮影画像のピクセルデータ化などシステムそのものの離散性，などを原因として，理論によって予測されうる最適ゲインとは異なるものとなる．したがって，実験セットアップ毎に本研究のような手法で最適図 7. 微分ゲイン Kd に関する (a) 収束時間
tc とオーバーシュート y，(b) 評価関数 fゲインを探索する必要がある．本実験で構築した
最適ゲイン探索システムを用いることで毎実験行は𝐾𝐾𝑖𝑖 の増加とともに単調に大きくなった．𝐾𝐾𝑑𝑑 を変う必要があるゲイン調整を自動化することが可能化させた時，収束時間とオーバーシュートの両方となり実験時間を短縮し，実験を容易に行うことが𝐾𝐾𝑑𝑑 の増加に伴い単調に大きくなった．𝐾𝐾𝑝𝑝 , 𝐾𝐾𝑖𝑖 ,ができると期待される．

𝐾𝐾𝑑𝑑 全てに共通して，ゲインを増加していくと最終本研究では，マイクロ流路内を高速で流れる対的に不安定になった．

象物を捕捉し位置制御（On-chip マニピュレーショ

一連の自動調整で最適化されたゲインは𝐾𝐾𝑝𝑝 =ン）を行うマイクロ流体システムにおいて，最適0.04, 𝐾𝐾𝑖𝑖 = 0.2, 𝐾𝐾𝑑𝑑 = 0.00001であった．この最適ゲな制御ゲインへと調整するまでを自動で行うシスインの場合と，実験開始時の初期ゲイン𝐾𝐾𝑝𝑝 =テムを構築した．対象物が高速で流れて捕捉でき0.02, 𝐾𝐾𝑖𝑖 = 0.00001, 𝐾𝐾𝑑𝑑 = 0.05の場合のマイクロビない状態から自動で𝐾𝐾𝑝𝑝 を増加させるシステムをーズのステップ応答を図 8 に示す．実際に，収束構築し，自動での対象物捕捉に成功した．その後，時間とオーバーシュートも小さくなり，対象物の位置制御性能の向上に成功したことが見てとれる．

捕捉した対象物に対して PID ゲインを変化させてステップ入力を与え，応答の収束時間とオーバーシュートから制御性に関する評価関数を作成するIV. 考察システムを構築した．また，作成した評価関数の実験における最適ゲインは，同様の方法で実験最小化によってステップ応答特性を最適化し，スを行ったとしても，マイクロ流体デバイスのセットアップ毎に実現した実際のむだ時間やチューブ，マイクロチップを介した変位の伝達特性，1000テップ応答の最適ゲインの自動探索を行った．本研究で構築した On-chip マニピュレーションの自動最適化システムにより，システムへの習熟や制御理論の深い理解をスキップして対象物のマニピュレーションや評価を行うことができるようにな

6

る．このような自動最適化システムは，iPS 細胞

9) Horade M, Tsai CHD, Ito H et al: On-chip cell gym.

や ES 細胞の選別や品質評価に用いるマイクロ流

2017 IEEE 30th International Conference on Micro

体デバイスとして再生医療の発展に貢献するほか，

Electro Mechanical Systems (MEMS2017).

臨床現場におけるマイクロ流体デバイスを用いた

10) Tsai CHD, Akai T, Horade M et al: Virtual vortex

細胞診断などの応用化へもつながっていくと期待

gear. 2017 19th International Conference onできる．

Solid-State Sensors, Actuators and Microsystems

本研究の一部は，科研費基盤（JP15H05761），(TRANSDUCERS2017).

挑戦的研究（萌芽）（JP17K18759），文部科学省ナ11) 川田 治良，木村 啓志，金田 祥平 他: マイノテクノロジープラットフォーム事業（大阪大学

クロ流体デバイスを用いた多能性幹細胞の時空間ナノテクノロジー設備供用拠点）（F-17-OS-0001,分化誘導制御. 生産研究 64: 31-35, 2012.

S-17-OS-0001）の支援を受けて行われた．

12) Chung BG, Flanagan LA, Rhee SW et al: Human
neural stem cell growth and differentiation in agradient-generating microfluidic device. Lab Chip 5:

引用文献401-406, 2005.

1) Hegab HM, ElMekawy A, Stakenborg T: Review of13) Gómez-Sjoberg R, Leyrat AA, Pirone DM et al:

microfluidic microbioreactor technology for

Versatile, fully automated, microfluidic cell culture

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14) Ertl P, Sticker D, Charwat V et al: Lab-on-a-chip2) Lee CY, Chang CL, Wang YN et al: Microfluidic

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21) Ito H, Murakami R, Sakuma S et al: Mechanical20) Monzawa T, Kaneko M, Tsai CHD et al: On-chip

diagnosis of human erythrocytes by ultra-high speed

actuation transmitter for enhancing the dynamic

manipulation unraveled critical time window for

response of cell manipulation using a macro-scale

global cytoskeletal remodeling. Sci Rep 7: 43134,

pump. Biomicrofluidics 9: 014114, 2015.

2017.

Optimization of On-Chip Position Control System for Automated Cell Evaluation

英文要旨：Microfluidic devices have various functions such as particle trapping, mixing, and droplet formation
realized by designed fluidic behavior in a microscale environment. These novel handling techniques have beenused to evaluate small amount of solution or suspension of biological cells, ranging from red blood cells to stemcells. Recently the on-chip cell manipulation system by feedback pressure control in a microchannel was developed,
and a relationship of cell characteristic and disease has been reported with this system. To improve manipulation
performance, it was necessary to adjust PID gain manually. Since the manual adjustment of the gains istime-consuming and expertise on control engineering is required, it has been difficult to widely adopt this method
at medical scenes. In this work, we aim to construct a system with automatic PID gain tuning. We developed asystem that automatically catches an object flowing in a microfluidic device and optimizes PID gain for
manipulation based on convergence time and overshoot. We succeeded in automatic catch by adjusting theproportional gain and in automatic gain optimization with an evaluation function of step responses.
責任著者：伊藤 弘明，金子 真
住所：大阪府吹田市山田丘 2-1 機械系 M4 棟 406
所属：大阪大学大学院工学研究科機械工学専攻
Department of Mechanical Engineering, Graduate School of Engineering, Osaka University
E-Mail: ito@hh.mech.eng.osaka-u.ac.jp, mk@mech.eng.osaka-u.ac.jp8