教 育講 演：臨床神経生理学から見た精神疾患の病態生理187

第 108 回日本精神神経学会学術総会

教 育 講 演臨床神経生理学から見た精神疾患の病態生理福田正人（群馬大学大学院医学系研究科神経精神医学分野）

統合失調症で認める臨床神経生理所見を臨床病期（clinical staging）にそって整理すると，「P50成分・PPI→P300 成分・N100 成分→MMN 成分」という進行としてまとめられる．これは「フィルタ機能→感覚処理→高次処理」と進む機能の障害を反映すると考えられ，統合失調症における病態生理の発展を，「素因として視床の障害にもとづくフィルタ機能の障害があり，そこに感覚野における障害が加わることで発症に至り，さらに連合野における障害が進展することで慢性化へと至る」と想定することができる．こうした病態生理は，先進医療として承認を得た近赤外線スペクトロスコピィ（NIRS）で明らかにできる前頭葉賦活反応性の変化にも反映される．このような脳機能についてのデータを臨床検査として実用化し，その結果を当事者と専門家が共有することは，当事者中心の精神医療の推進に資すると期待される．
＜索引用語：臨床神経生理，事象関連電位，近赤外線スペクトロスコピィ（NIRS），臨床病期，統合失調症＞

Ⅰ．精神疾患の臨床病期モデルstage）」と呼ぶようになってきている．病気の進1．臨床病期の考え方展の具合を当事者や家族にもわかりやすく示し，統合失調症の当事者は，ある時には幻覚や妄想

臨床病期ごとに適切な治療を選び，回復をより促に苦しみ，ある時には生活障害に悩むというようすことを目指したものである．例えば悪性腫瘍にに，病状は病気の経過のなかで時期により変化しついては，臨床病期の考え方が普及しており，治ていく．

療法の選択の重要な参考材料となっている．新しこうしたことは，精神疾患だけではなく多くのい考え方というよりも，これまで医療従事者の念慢性疾患に共通している．例えば高血圧や糖尿病頭に漠然とあったことを，形として示したというでは，血圧や血糖値は高いが自覚症状のない段意義が大きい．

階，頭痛やだるさなど症状を自覚する段階，症状のせいで日常生活に支障がある段階，動脈に変化が引き起こされて臓器に障害が出てくる段階な
ど，いくつかの段階がある．

2．精神疾患の臨床病期
精神疾患について，臨床病期という考え方が明確に提起されたのは 2006 年であり，統合失調症やこうした病態の段階を，「臨床病期（clinical8,10）双極性障害を対象としていた（表 1 左）．そこ

第 108 回日本精神神経学会学術総会＝会期：2012 年 5 月 24〜26 日，会場：札幌コンベンションセンター，札幌市産業振興センター
総会基本テーマ：新たなる連携と統合―多様な精神医学・医療の展開を求めて―教育講演

臨床神経生理学から見た精神疾患の病態生理学分野）

座長：三國雅彦（群馬大学大学院医学系研究科神経精神医精 神 経 誌（2013）115 巻 2 号

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表1

精神病性障害の臨床病期モデル8）と統合失調症における発展要因の推定

病期

1

軽度・非特異的な症状・機能変化

環境因（胎児期・幼小児期）

1b

診断閾値以下の臨床症状

発症因（思春期の変化とストレス）精神病性障害の初回エピソード3a

初回エピソードからの不完全寛解

3b

精神病性障害の再燃・再発

3c

複数回の再発4

表2

発展要因
素因（遺伝的な脳形成）

1a23

定義
精神病のリスクがある

0進行因（発症後の病状と治療）

慢性持続性の精神病症状

統合失調症のバイオマーカーのメタ解析のまとめ＊

研究対象

生物学的指標effect size

nonoverlap

脳構造
（体積）

左上側頭回
右海馬

0.55
0.58

35〜38％

脳機能（代謝）前頭葉・安静前頭葉・賦活0.65
0.81

40〜48％

神経生理（ERP）

P300 成分振幅
MMN 成分振幅

0.85
0.99

50〜55％

認知機能（神経心理）

持続性注意
言語性記憶

1.16
1.41

60〜70％＊：健常群の分布からはずれる統合失調症患者の割合

Ⅱ．統合失調症と神経生理学
1．統合失調症のバイオマーカー
統合失調症をはじめとする精神疾患について，さまざまなバイオマーカー（生物学的指標）が研究されている．個々のバイオマーカーはそれぞれの分野ごとに検討されることが多いが，それらを分野横断的に検討するとその意義がさらに明らかになる可能性が考えられる．
統合失調症について得られているバイオマー
カーの結果を，メタ解析における effect size として比較すると，認知機能障害（言語性記憶 1.41，注意機能 1.16）＞神経生理指標（MMN 成分振幅

では，統合失調症の状態像を，0 期（発症のリス0.99，P300 成分振幅 0.85）＞脳機能画像（前頭葉賦クがある），1 期（診断には至らない軽度の症状），

活 0.81，前頭葉安静 0.65）＞脳構造画像（右海馬

2 期（初回エピソード），3 期（発症後の不完全寛0.58，左上側頭回 0.55）という順となる（表 2）．

解や再発），4 期（重篤・遷延）などの 8 段階に分異なる研究領域で得られた effect size を比較する

けている．臨床病期は一方向に進むわけではな

ことには統計学的な問題があるが，おおまかにはく，病状に応じて回復があると考えられている．

統合失調症で認められる所見の健常者からの隔たこうした提唱の背景には，統合失調症の経過がりの程度は「認知機能＞神経生理機能＞脳機能画素因・環境/発症/進行の 3 段階から構成されて発像＞脳構造画像」の順になるというもので，常識展するという考え方がある（表 1 右）．遺伝的にも的にも理解しやすい結果である．

ちあわせた素因と胎児期や幼小児期に経験する環境因を背景として，思春期・青年期の体の変化と2．統合失調症の臨床神経生理学所見 4）

環境のストレスが加わることで発症に至り，その臨床病期の背景には，脳機能の変化があると考後の進行は治療により変化しうるという考えであえられる．事象関連電位と呼ばれる脳波を検討す

る．

ると，こうした脳機能の変化が検討できる．それ
ぞれの臨床病期の統合失調症について，事象関連電位のさまざまな成分を検討すると，その結果は

教 育講 演：臨床神経生理学から見た精神疾患の病態生理
表3統合失調症の臨床病期と臨床神経生理所見のまとめと想定される脳機能と脳部位感覚野における障害が加わることで発症に至り，素因・環境因

病期

リスク期

前駆期

初発期

慢性期

P50

▼

▼

▼▼

PPI▼

▼▼

（▼）

Startle

▼

▼

N100

▼

▼

▼▼

1．自然な状態の脳機能研究の重要性▼▼▼▼

心理現象や精神症状は，脳機能により担われて（▼）

進行因害にもとづくフィルタ機能の障害があり，そこに発展要因P300

発症因189化へと至る」という進展である．
Ⅲ．自然な状態の脳機能と近赤外線
スペクトロスコピィ（NIRS）▼MMN

さらに連合野における障害が進展することで慢性想定される機能

フィルタ機能

感覚処理

高次処理

想定脳部位

視床？

感覚野

連合野

いる．その解明に用いられる脳機能画像検査法のfMRI などは大規模な装置で，被検者はガントリーに仰臥位となり検査を受ける．したがって得られる結果には，検査室という特殊な環境，騒音やそれを防ぐ装具の着用，仰臥位という姿勢など，被検者が日常生活とは異なる状況と状態に置

大きく 3 群に分かれた（表 3 上）．

かれた影響が含まれると考えられる．

P50 成分や PPI のような刺激のフィルタ機能を日常経験から類推すると，そうした影響は視覚反映する指標は，リスク期から所見が認められ，や聴覚などの遠感覚や注意や記憶などの認知機能発症後もあまり変化がない．これと対照的に，刺については比較的少なく，体性感覚や味覚などの激のある程度高次な処理を反映する MMN 成分

近感覚や情動や意欲などの情意機能については大は，慢性期になって初めて所見として認められるきいと予想できる．心理現象や精神症状は情意のようになる．この両者の中間の変化を示すのが機能と関連が深いので，その脳機能を検討する際

P300 成分や N100 成分であり，前駆期になって明に自然で日常生活に近い状況と状態で検査ができらかとなる所見が慢性期になって進行していく．

れば，fMRI などでは捉えにくい結果が得られる

このように，事象関連電位の所見は「P50 成分・可能性がある．動物における社会性の脳機能につPPI→P300 成分・N100 成分→MMN 成分」といういては，そうした自然な状況で研究の重要性が注順で進行していく．

目されている3）．

3．臨床神経生理学所見が示唆する病態生理2．近赤外線スペクトロスコピィ（NIRS）

それぞれの成分が表わす意味を考えると，これNear infrared spectroscopy（NIRS）とは，近は機能の障害が「フィルタ機能→感覚処理→高次赤外光を用いて生体のヘモグロビン濃度を計測処理」という順で進んでいくことを示している．

し，それにより局所の血液量を推定し，測定部位さらに，脳科学の知見を参考にすると，そうしたの機能を検討する方法論である．日本語では，「近障害を担う脳部位として，「視床→感覚野→連合赤外（線）スペクトロスコピィ」「近赤外分光法」野」という順が想定できる（表 3 下）．などとされることが多い．

これは，統合失調症について臨床神経生理・神近赤外光は生体をある程度は通過し，ヘモグロ経心理（認知障害）・脳構造画像の研究から得られビンにより吸収されやすい特徴がある．頭部につている所見とおおむね一致しており，統合失調症

いて散乱光を利用すると，頭表から 2〜3 cm の範における病態生理の進展をおおまかに表わしたも囲の血液量（近似的には血流量）の変化が測定でのと考えられる．すなわち，「素因として視床の障きるので，頭皮や頭蓋骨の血液量が一定の場合に

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は，大脳皮質活動の変化を捉えられる．その原理と応用は，『NIRS の基礎と臨床』11）にまとめられている．「光トポグラフィー」検査は，頭部用NIRS の保険収載検査名であり，脳外科手術前の言語優位半球同定やてんかん焦点計測を目的として保険適応が認められている（670 点）．NIRS を含めて，光を利用して脳機能を測定する方法論を「光脳機能イメージング」と総称する．

NIRS 波形

賦活反応性

健常者

明瞭（賦活に応じて）う

つ病減衰（初期以降）

双極性障害

遅延（大きさは保存）

統合失調症

非効率（タイミング）

図1

NIRS で検討した精神疾患における前頭葉機能の賦活反応性の模式図

3．NIRS データの特徴
装置が小型で安価なことは，NIRS の実用面での利点である．得られるデータの特徴について，

光は，曇天時の太陽光の 1/3 程度のエネルギーでNIRS を fMRI などの他の脳機能画像法と比較すあり，長時間や反復しての検査でも安全性に問題ると，測定の対象が大脳皮質のみで深部脳構造のはない．本稿で述べる精神疾患への NIRS の応用

データが得られない，空間分解能がおよそ 2 cmについては，『精神疾患と NIRS』5）に詳しい．

で脳回程度であるという短所がある．これらは近赤外光の散乱光を用いているという測定原理にもⅣ．精神疾患と NIRSとづく限界である．したがって NIRS は，心臓に1．精神疾患と NIRS

ついての心電図や超音波検査のように，機能の全NIRS の精神疾患への臨床応用について，2012

体的な状態を表わす指標と位置づけるのが適切で

年 4 月までに発表された英文原著論文は 96 編で，ある．

統合失調症やうつ病についての論文が多い．多一方，自然な姿勢で検査が行える，発声や運動チャンネル装置の商品化で日本が先行したことをを行いながら検査ができるという NIRS の特徴

背景にして日本からの論文が 2/3 近くを占め，日は，被検者の苦痛が少ないというだけでなく，脳本人研究者の活躍が目立つ．精神疾患の病因・病機能測定にとって本質的な意味がある．先に述べ態において重要と考えられている前頭葉についてたように，精神機能のうちとくに情意の機能や，検討を行い，精神疾患におけるその機能低下を示

精神疾患における抑うつ気分・不安・幻覚などのした報告が多い2）．

自覚症状（体験症状）は，検査の際の姿勢や動き著者らの多施設共同プロジェクト「心の健康ににより大きな影響を受けると予想できる．日常生

光トポグラフィー検査を応用する会」が進めてき活に近い自然な状況で検査を行うことのできるた精神疾患についての NIRS 応用研究では，前頭NIRS は，こうした情意の機能や自覚症状の脳機葉や側頭葉のさまざまな機能を総合的に検討でき能を検討するために適している（real world neu-

る言語流暢性課題を用いることで，うつ病・双極roimaging）．

性障害・統合失調症のそれぞれに特徴的な前頭葉

このように，NIRS は「自然な状態の被検者のの賦活反応性を明らかにすることができた．図式

大脳皮質機能の賦活反応性を，非侵襲的で簡便に的にまとめると，精神疾患における前頭葉機能の全体として，しかも時間経過に沿って捉えること賦活反応性として，うつ病における減衰，双極性ができる検査」とまとめることができ，データの障害における遅延，統合失調症における非効率と厳密性や定量性についての限界を踏まえた利用やいう特徴が指摘できた（図 1）7,12,14）．

結果の解釈が望ましい．NIRS 測定に用いられてうつ病では，前頭葉の脳血流の増加が健康な方いるレーザあるいは発光ダイオードによる近赤外より小さい．つまり，言語流暢性課題で脳を活性教 育講 演：臨床神経生理学から見た精神疾患の病態生理191化しようとしても，前頭葉が十分に働いてくれなで，多症例での再現性の確認が十分でない点と臨い．趣味のことが楽しめない，料理を美味く感じ

床応用についてのコンセンサスが得られていないないなどのうつ病の中心的な症状（気分の反応性点を批判したものである．この批判は残念ながらの低下）に対応する脳の仕組みを示すと考えられ「将来的な保険導入のための評価を行う」という先る．

進医療の趣旨を誤解したもので，この検査が保険

双極性障害では，前頭葉の脳血流が増加するのが遅れて，ピークが後ろにずれる．前頭葉の働き診療として広く行われているかのように理解しての判断であったと考えられる．

が，いわばスロー・スターターである．仕事を進また，この先進医療で用いている課題で前額部めるうちにのめりこんで過熱したり，そのあげくから得られる NIRS データのほとんどが皮膚血流に疲れ果ててしまうことに対応するのかもしれなの寄与によるとする指摘がある13）．精神疾患で認い．同じうつ状態であっても，うつ病とは脳の仕められる NIRS データの特徴に，自律神経系の変組みが異なるようである．

化にもとづく皮膚血流の変化が含まれることを示

統合失調症では，前頭葉の脳血流が増加するタす指摘である．ただ，NIRS データと臨床症状とイミングが良くない．課題の最中には脳血流の増の相関が測定部位に応じて異なったり，類似の課加が少なめなのに，課題が終わった後に再度増加

題でも群間差が得られる部位が異なることなどを示す．前頭葉を働かせる必要がある時には働かは，皮膚血流の寄与のみでは説明しにくい点であせ方が不十分で，その必要がなくなった時にかる．一般的には，複数の認知課題について fMRIえって働いてしまうということである．脳の働かと NIRS のデータに良好な相関を認めることかせ方の効率が良くない．

ら，NIRS データの一定部分は脳活動を反映していると考えられている1）．

2．先進医療「うつ症状の鑑別診断補助」
これらの結果をもとに，精神疾患への NIRS のⅤ．当事者中心の医療を推進するための応用は，2009 年 4 月に「光トポグラフィー検査を臨床検査の実用化用いたうつ症状の鑑別診断補助」として厚生労働

現状の医療では，精神疾患の診断・治療のため省から先進医療の承認を受けた．気分障害や統合に臨床検査を用いることはできない．しかし，精失調症によると考えられるうつ状態について，鑑神疾患の医療を今後より発展させていくために，別診断のための補助検査として認められたもの

精神疾患を診断し，重症度を測定し，治療法を選で，精神医療分野としては初めての先進医療と択し，治療効果を評価し，再発可能性を予測し，なった．先進医療とは，高度な医療技術を研究とさらには発症予防に利用できるような臨床検査を診療の中間として位置づけ，保険収載について検確立することは重要な課題である．この精神医療討するための制度である．2011 年末の時点で 13における臨床検査の確立は，医療スタッフが診断施設が承認を得ており，検査料は 13,000 円程度がや治療を確実に行うために有用なだけではなく，多い．先進医療の詳細については，『NIRS 波形の患者・家族がみずからの医療の中心となっていく

6）
臨床判読』にまとめた．

ためにも重要である．

この先進医療の承認については，Nature 誌がそのことは，身体疾患の例を考えてみるとわか

ニ ュ ー ス と し て 報 道 し（Feature News 欄，りやすい．例えば高血圧患者は，自宅に家庭用のNature，469；148 149，2011），臨床への導入は血圧計を備えていることが多い．自分で血圧を測時期尚早とのコメントを掲載した（Editorial 欄，定することで，病院に出向かない日でも自己の病

Nature, 469；132，2011）．コメントは，先進医療状を把握できるし，減塩に努め，運動に励み，まの目的や実施法について一定の評価をしたうえ

た降圧薬服用を忘れないためなど，治療への動機

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づけと勇気づけとしている．血圧計という検査装

al.：Frontal lobe function in bipolar disorder：a multichan-

置があることで，患者自身が治療の中心となるこ

nel near infrared spectroscopy study. Neuroimage, 29；とが可能となっているのである．
NIRS だけでなく，精神疾患についての研究として行われているさまざまな生物学的指標が診療において実用化され，診断・治療の向上と当事者中心の医療の実現に貢献することが期待される9）．
文献

1）Cui, X., Bray, S., Bryant, D. M., et al.：A quantitative comparison of NIRS and fMRI across multiple cognitive tasks. Neuroimage, 54；2808 2821, 20112）Dieler, A.C., Tupak, S.V., Fallgatter, A.J.：Functional near infrared spectroscopy for the assessment ofspeech related tasks. Brain Lang, 121；90 109, 20123）藤井直敬：つながる脳．NTT 出版，東京，20094）福田正人：神経生理から見た統合失調症の病態生
理．脳 21，12；200 206，20095）福 田 正 人 編： 精 神 疾 患 と NIRS― 光 ト ポ グ ラ
フィー検査による脳機能イメージング．中山書店，東京，20096）福田正人監修：NIRS 波形の臨床判読―先進医療「うつ症状の光トポグラフィー検査」ガイドブック．中山書店，東京，20117）Kameyama, M., Fukuda, M., Yamagishi, Y., et172 184, 20068）McGorry, P. D., Hickie, I. B., Yung, A. R., et al.：Clinical staging of psychiatric disorders：a heuristic
framework for choosing earlier, safer and more effective
interventions. Aust NZ J Psychiatry, 40；616 622, 2006
9）三國雅彦，福田正人，功刀浩：精神疾患診断のための脳形態・機能検査法．新興医学出版社，東京，201210）水野雅文：精神疾患に対する早期介入．精神医学，
50；217 225，2008
11）酒谷

薫監修：NIRS―基礎と臨床．新興医学出版社，東京，201212）Suto, T., Fukuda, M., Ito, M., et al.：Multichannel
near infrared spectroscopy in depression and schizophrenia：cognitive brain activation study. Biol Psychiatry,
55；501 511, 2004
13）Takahashi, T., Takikawa, Y., Kawagoe, R., et al.：Influence of skin blood flow on near infrared spectroscopy signals measured on the forehead during a verbal
fluency task. Neuroimage, 57；991 1002, 2011
14）Takizawa, R., Kasai, K., Kawakubo, Y., et al.：Reduced frontopolar activation during verbal fluency task
in schizophrenia：a multi channel near infrared spectroscopy study. Schizophr Res, 99；250 262, 2008

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教 育講 演：臨床神経生理学から見た精神疾患の病態生理

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Pathophysiology of Psychiatric Disorders Revealed by Clinical Neurophysiology

Masato FUKUDA

Clinical neurophysiological finidngs in schizophrenia can be categoraized into threegroups：abnormalities of P50 and prepulse inhibition in the risk stage, those of P300 and N100
in the onset stage, and those of MMN in the chronic stage. These findings correspond to thepathophysiological development of schizophrenia through the clinical stages, respectively：filtering dysfunction as a predisposition, sensory dysfunction around the first psychotic episode,and higher cognitive dysfunction during the chronic course. Such brain dysfunctions can also
be demonstrated by near infrared spectroscopy（NIRS）examination in clinical settings. Establishing biomarkers as a clinical laboratory test for the diagnosis and treatment of psychiatricdisorders and sharing the obtained results among patients and medical professionals areexpected to facilitate patient centered psychiatric practice.
＜Authorʼs abstract＞＜Key words：clinical neurophysiology, event related potential（ERP）, near infrared
spectroscopy（NIRS）, clinical staging, schizophrenia＞