恵寿総合病院医学雑誌

2023 年

総説

子宮収縮抑制と切迫早産治療
安田豊 宮田康一

新井隆成

恵寿総合病院 産婦人科

【要旨】
切迫早産に対する子宮収縮抑制は，海外では一般的に 48 時間以内の short term tocolysis が行われ，早産を数日遅らせることにより，胎児の肺などの臓器を成熟させるための副腎皮質ステロイド療法や，高次医療機関への母体搬送を行っている。一方，日本で従来行われてきた long term tocolysis による早産の予防効果や新生児の予後改善に有効であるというエビデンスは確立されていない。産婦人科診療ガイドライン

産科編 2020 において，short term tocolysis を支持すると記載され 1)，日本でも short term tocolysis に方針が変更されてきている。切迫早産に対する子宮収縮抑制薬として，早産を遅らせることができるとされるエビデンスが明らかにされているのは β 作動薬であり 2)，当院における自験例でも，β 作動薬であるリトドリン塩酸塩持続点滴投与の限定的使用によって，早産リスクが上がるとは言えなかった。したがって，安全性も鑑みて，リトドリン塩酸塩を点滴投与する切迫早産患者の適応を限定し，漫然と長期間にわたって点滴投与を行わない方針に変更していくことは妥当であると考えられる。
Key Words：切迫早産，子宮収縮抑制薬，リトドリン塩酸塩
term tocolysis を支持すると記載された 1)2)。そのた【はじめに】
切迫早産患者に子宮収縮抑制薬を投与することにめ日本でも short term tocolysis に方針が変更されより，早産を遅らせ，胎児の肺などの臓器を成熟さてきている。当院では，従来行われてきたリトドリせるための副腎皮質ステロイド療法や，高次医療機

ン塩酸塩による long term tocolysis を見直し，関への母体搬送を行う時間を確保できる可能性があ2014 年 4 月から適応を慎重に考慮しながら段階的る。しかし，子宮収縮抑制薬のひとつである β-アドにリトドリン塩酸塩による short term tocolysis のレナリン受容体作動薬（β 作動薬）は，母体に肺水腫方針に変更した。その変更による早産への影響を後や横紋筋融解症などの重篤かつ多様な副作用を引き方視的に検討した結果も併せ，切迫早産と子宮収縮起こすとして 3)，欧米では β 作動薬を含む子宮収縮抑制薬について，海外と日本での特徴も含めて述べ抑制薬の投与に 48 時間以内の制限（ short termる。

tocolysis ）がかけられている 2)。 一方，早産率が低
く周産期死亡率が世界で最も低い日本では 4)，β 作【切迫早産の定義】

動薬のひとつであるリトドリン塩酸塩を長期間にわ産科・婦人科用語集・用語解説集 改訂第 3 版でたって投与する方法（ long term tocolysis ）が一般

は妊娠 22 週以降 37 週未満に下腹部痛（10 分に 1的に行われてきた。しかし，long term tocolysis に回以上の陣痛），性器出血，破水などの症状に加えよる早産の予防効果や新生児の予後改善に有効であて，外側陣痛計で規則的な子宮収縮があり，内診でるというエビデンスは確立されていないため，産婦は子宮口開大・頸管展退（子宮頸管長が 20-25mm 以

産科編 2020 には，short下に短縮）など Bishop score の進行が認められ，

人科診療ガイドライン

恵寿病医誌 11: 17-25，2023- 17 -

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2023 年

早産の危険が高いと考えられる状態を切迫早産としては，複数回の中絶，子宮奇形，低身長・低体重，ている 5)。また，American College of Obstetricians

分娩歴（なし，あるいは 5 回以上），糖尿病，高血and Gynecologists（ACOG）は，子宮頸管の変化を圧などが，現病歴としては，感染（尿路感染を含む），伴う妊娠 37 週未満の定期的な子宮収縮を切迫早産

短い妊娠間隔，妊娠初期の出血，前置胎盤，胎盤早と定義している 6)。

期剥離，貧血，胎児奇形，PROM（premature ruptureof the membranes）などを挙げている。環境・生活因子としては，母親の胎児期における【切迫早産のリスク因子】
産婦人科診療ガイドライン 産科編 2020 には，

diethylstilbestrol (DES) への暴露，喫煙，低栄養状

早産歴がある，円錐切除歴がある，多胎妊娠である，態，アルコールやその他の薬物使用，妊婦健診を受頸管短縮がみられる，細菌性腟症がみられる場合にけていないか受診が遅かった妊婦，家庭内暴力，環は，早産ハイリスクと認識することと記載されてい境汚染など，その他として，ストレス，長時間勤務，る 1)。特に早産の既往歴は，次回妊娠での早産に対休息の取れない状態なども挙げている 15)。

する最も重要なリスク因子とされ 7)，早産のリスクを 2.5 倍に上昇させることが報告されている 8)。 ま【切迫早産に対する子宮収縮抑制薬】

た，円錐切除後の妊娠も早産が多く 9)，早産率は 8-

分娩週数の早い早産ほど周産期・新生児死亡率及15%であり，1.5〜3 倍早産リスクが高くなる 10)。双び新生児合併症の頻度や程度が高くなるため，適切胎妊娠についてはその約半数が早産になることが知な診断と治療により分娩週数の早い早産をできるだ

られているが，Goldenberg らによる 147 人の双胎け減少させる必要がある。欧米では，子宮収縮抑制

妊娠の患者について調査した研究では，妊娠 24 週

薬の投与は，切迫早産の定義に則り診断された場合時における 25mm 以下の子宮頸管長と妊娠 32 週，に適応とされるが，子宮口開大 2cm 未満などの子宮35 週，37 週未満の分娩との関連，妊娠 28 週時にお頸管熟化を伴わずに子宮収縮だけを認めている場合ける胎児性フィブロネクチン（fetal fibronectin:や，逆に子宮収縮を伴わずに子宮口開大だけを認めfFN）が陽性であることと妊娠 32 週未満の分娩とのている場合には，子宮収縮抑制薬は投与されない。

関連に有意差が認められた 11)。日本人妊婦におけるACOG は，子宮収縮抑制薬は，早産を防ぐことはで

大 規 模 研 究 に よ り 妊 娠 20-24 週 の 頸 管 長 はきないが，最長 48 時間の投与により一部の患者で42.2±8.5mm であり，頸管長 25mm 未満の場合には早産を遅らせることができる可能性があるとした。

41.7%が，さらに 20mm 未満では 75.0%が早産に至

しかし，48 時間を超える維持療法は周産期アウトカることが判明している 12)。妊婦の細菌性腟症についムを改善しないため推奨されないとした 6)。このたては，2015 年の Cochrane Database Syst Rev13)は，め，子宮収縮抑制薬は 48 時間以内に限り投与され，ランダム化比較試験 14)で妊娠 20 週未満に細菌性腟

これを short term tocolysis という。しかし日本で症（Nugent スコアで判定），トリコモナス症，カは，多くの施設で切迫早産の定義を満たす状態の前ンジダ症のスクリーニング検査を行い，検査結果をに，切迫早産を疑い治療を開始されていることが多示して陽性であれば治療介入した群では，検査結果い。つまり，子宮頸管長の短縮のみを認める場合でを示さない群に比較して，37 週未満の早産率，あったり，子宮頸管長の短縮は認めないが子宮収縮2,500g 以下および 1,500g 以下の早産による低出生に伴う下腹部痛のみを認める場合であっても，切迫体重児出生の有意な低下を認めた。Moos らは，その早産となる可能性を考慮して子宮収縮抑制薬が投与他のリスク因子として，社会的・統計的危険因子とされていることが多い。また，治療により子宮収縮しては人種（米国黒人は 2 倍），母体年齢（17 歳未や子宮頸管熟化が落ち着いた後も，これらが増悪す

満，35 歳以上），社会的・経済的に低い立場，未婚，る可能性を考慮し，48 時間を超えて投与を続ける維

低教育レベルなどを挙げている。医学的既往歴とし持療法（long term tocolysis）が行われることが多- 18 -

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2023 年い。これらのことは，欧米の治療基準と異なってい

7 日以上の硫酸マグネシウムの暴露により，胎児のる。

低カルシウム血症をきたし，胎児の骨菲薄化と骨折

また，一般的には後期早産児の周産期アウトカムが認められたために長期間の使用について警告したが良好なため，妊娠 34 週以降の切迫早産に副腎皮22)。また，硫酸マグネシウムを投与する場合には，質ステロイドは使用されないことから，short term

血中マグネシウム濃度を適宜測定しながら過剰投与

tocolysis における子宮収縮抑制薬使用の推奨期間にならないように注意する必要がある。硫酸マグネは妊娠 33 週までとするのが妥当な基準である 16)。

シウムの副作用には，母体に頭痛，腱反射低下，脱力感などがあり，児に高カリウム血症，低カルシウム血症などがある。しかし，胎児の脳保護作用にお【子宮収縮抑制薬の種類】
ACOG は，子宮収縮抑制薬の第一選択として，短ける硫酸マグネシウムの有用性に関する報告 23)が期間の投与に限り，β 作動薬，カルシウム拮抗薬（ニあり，WHO などは妊娠 32 週未満の早産が予測されフェジピン），NSAIDs（インドメタシン）を挙げてる妊婦に対しては，児の脳保護を目的とした硫酸マいる 6) 。National Institute for Health and Care

グネシウムの投与を推奨している 24)。しかし，そのExcellence （ NICE ） は ， Royal College of

ための適切な投与プロトコールはまだ確立されていObstetricians & Gynaecologists （RCOG）の推奨ないが，WHO が推奨するプロトコールのひとつにを支持しており，妊娠 24-25 週で未破水の切迫早産

切迫早産に対する投与プロトコールと同じものがあが疑われる患者にはニフェジピンの投与を考慮，妊り使用されている。

娠 26-33 週で未破水の切迫早産の疑いや診断されたカルシウム拮抗薬は，ニフェジピンが使用されて患者にはニフェジピンを投与し，ニフェジピンが禁おり，さまざまな機序によって細胞膜チャネルでカ忌の場合にはオキシトシン受容体拮抗薬を投与する

ルシウム流入を阻害し，カルシウム濃度の減少が子としている 17)。一方，日本では，子宮収縮抑制薬と宮筋収縮を阻害する。ニフェジピンは β 作動薬よりして β 作動薬であるリトドリン塩酸塩と硫酸マグネも安全で有効な子宮収縮抑制薬であるとした 25)26)。

シウムの保険適用が認められており，広く用いられしかし，Lyell らは，硫酸マグネシウムとの無作為ている。

化比較試験を行い，有効性も副作用も有意差を認め

β 作動薬については後述する。

なかった 27)。Flenady らは，切迫早産に対するカル

硫酸マグネシウムは，マグネシウムイオンを十分シウム拮抗薬の 38 の試験をレビューしたが，選択に高い濃度で用いると子宮筋の収縮性を変えることバイアスなどに伴い，プラセボと比較して有益であができるとされる理論により，分娩進行を止めるこるか，もしくは効果がないことが示唆されると結論とができる可能性がある。硫酸マグネシウムの静脈づけ，有効性は明らかにならなかった 28)。また，ニ内投与は，20 分以上かけて 4g のボーラス投与後に，フェジピンとマグネシウムの組み合わせは，肺およ2g/時の持続点滴を行うことで分娩進行を止めるこび心臓における神経筋遮断効果を増強するとしておとができる 18)。日本の添付文書では，ボーラス投与

り，注意が必要である 29)30)。

後に 1g/時の持続点滴からはじめ，症状をみながらプロスタグランジン阻害薬は，インドメタシンが0.5g/時ずつ増量し，最大 2g/時までと記載されてい使用されており，プロスタグランジンの合成抑制やる。しかし，研究数が少なくエビデンスの質が低い標的器官へのプロスタグランジンの作用をブロックため，欧米では治療薬としては勧められていない。

することにより作用する。インドメタシンの効能にプラセボとの無作為化比較試験では，ほとんど差がより子宮収縮を止めることで早産を遅らせると報告認められなかった 19)20)。Crowther らは，硫酸マグされた 31)32)。しかし，Morales らは、インドメタシ

ネシウムは子宮収縮抑制薬として効果がなく，潜在ンとリトドリンおよび硫酸マグネシウムとを比較し的に有害であると結論づけた 21)。また，FDA は，5-たが、早産においてそれらの有効性に差を認めなか- 19 -

恵寿総合病院医学雑誌2023 年った 33)34)。Berghella らは，超音波断層法においてテロイドの 1 クール投与」あるいは「未熟児管理の子宮頸管長短縮を認める女性にインドメタシンを投可能な施設への母体搬送」を目的とした場合に限り,与した四つの試験を検討したが，治療による効果はリトドリン塩酸塩の 48 時間以内の持続点滴投与法見いだされなかった。また，インドメタシンは，羊が支持されている 1)。また，リトドリン塩酸塩経口水過少症を引き起こす懸念があるため，24-48 時間薬による長期間の維持療法が妊娠 37 週未満の早産の使用に制限され，この羊水過少症は投薬中断によ率や NICU 入院率を減らすというエビデンスはなく，り可逆的に改善される 35)。また，Norton らは，イン動悸などの副作用があることから 3)，急性期を経てドメタシン暴露と妊娠 30 週以前に出生した新生児

48 時間以上の持続点満投与，あるいは持統点滴中止の壊死性腸炎，脳室内出血，動脈管開存について報後に経口投与を継続する場合には，減量・中止の可告したが 36)，Gardner と Abbasi らは，インドメタ否も検討したうえで選択されることが望ましい。48

シン使用と脳室内出血，動脈管開存，敗血症，壊死時間を超えて使用する際には，数多くの副作用が生性腸炎または新生児死亡との関連はないとした 37)38)。

じることに注意すると記載されている。リトドリン

20 の研究のレビューにおいて，プロスタグランジン塩酸塩の副作用には，母体に不整脈，頻脈，低血圧，阻害薬はプラセボや他の子宮収縮抑制薬と比較して，心筋虚血，肺水腫，低カリウム血症，高血糖，高イ明らかな利益はないと Reinebrant らは報告してンスリン血症，抗利尿作用，甲状腺機能の変化，振いる 39)。

戦，動悸，息切れ，胸部不快感，緊張，悪心嘔吐，発熱 41)42), 胎児に頻脈，高インスリン血症，高血糖，【β-アドレナリン受容体作動薬】

心筋肥大，心筋虚血，新生児に頻脈，低血糖，低カ

β 作動薬は，アドレナリン受容体の反応によってルシウム血症，高ビリルビン血症，低血圧，脳室内細胞内のカルシウムイオン濃度を低下させ，子宮筋出血 42)を引き起こすとされており，特に母体の心筋収縮性タンパク質が活性化するのを抑制する。リト

虚血や肺水腫，新生児の低血糖については生命的予

ドリン塩酸塩は，β 作動薬のひとつであり，日本に後に影響する懸念がある。また海外とは投与方法もおいて最も使用されているが，2013 年に EU（欧州異なる。海外ではリトドリン塩酸塩の点滴投与を連合）の欧州医薬品庁（EMA）は，妊婦や胎児に悪100μg/min から開始，子宮収縮が治まるまで 10 分影響を与えるとしてリトドリン塩酸塩を含む短時間毎に 50μg/min ずつ増量，極量は 350μg/min，この作用型 β 刺激薬の産科適応の使用制限を行い，注射

間 は 母 体 の 脈 拍 <130bpm お よ び 収 縮 期 血 圧剤については使用を最大 48 時間に制限し，経口薬>90mmHg が保たれるよう留意，子宮収縮が抑制さについては承認を取り消した 40)。また米国では，

れたら 30 分毎に 50μg/min ずつ減量，有効最低投与

2011 年に FDA がリトドリン塩酸塩を販売中止とし量で維持，その後 48 時間を超えないように投与中たため使用されておらず，テルブタリンが使用され止とされている。また投与中は血清カリウムとグルている。Cochrane Database Syst Rev では，β 刺激コースを 4 時間毎に測定する 43)。

薬はプラセボと比較し，48 時間以内の分娩を減少さ

なぜ，日本ではリトドリン塩酸塩を short ではなせ，7 日以内の分娩も減少した。しかし，妊娠 37 週

く long term tocolysis で投与するようになったの未満の早産の減少は認められず，周産期死亡や新生か，林は次のように推察している。リトドリン塩酸

児死亡，呼吸窮迫症候群の減少も認められなかった，

塩が切迫早産治療薬として開発された頃，米国ではまた母体の胸痛，呼吸困難，動悸，振戦，頭痛，低リトドリン塩酸塩を長時間投与すると β 受容体のカリウム血症，高血糖，吐き気・嘔吐，鼻づまり，down regulation が起こるという薬物動態理論をも

胎児の頻脈などの副作用が有意に増加していた 2)。とに，短期間（約 1 日）で投与を終了するプロトコ

産婦人科診療ガイドライン 産科編 2020 では，リールが採用されていた。その後リトドリン塩酸塩がトドリン塩酸塩の有用性については，「コルチコス

日本でも使用され始めるのだが，その頃日本では切- 20 -

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表 1 背景母体年齢は L 群で有意に高かったが，その他の項目に有意差は認められなかった。

迫早産の治療法としてテルブタリンの維持療法が紹う異常な子宮収縮を Rit 点滴投与の適応とし，頸管介され，国内で広まっていた。まだ EBM という概長短縮を伴う異常な子宮収縮が治れば 48 時間以内

念が普及していないその頃，リトドリン塩酸塩は，に限定して Rit 点滴投与を中止した。また Rit の内テルブタリンと同様に持続点滴で使用する方法とし服は極力処方しないようにし，早産予防効果がないて広まった。その結果，日本と海外での塩酸リトド

こと，副作用の説明を IC した上で患者の希望があリンの使用方法に乖離が起こった 44)。

る場合にのみ処方した。全ての統計解析には EZR を当院では，2014 年 4 月までリトドリン塩酸塩（Rit）使用した。EZR は R および R コマンダーの機能をを用いた long term tocolysis を行なっていたが，そ拡張した統計ソフトウェアであり，自治医科大学附のエビデンスと副作用に関する EMA の強い勧告を属さいたま医療センターのホームページで無償配布

重視し，2014 年 4 月から症例を検討しながら段階されている。2 群の比率の比較にはカイ 2 乗検定を的に short term tocolysis に変更した。この方針変用いた（期待数が 5 未満の場合には Fisher 正確検更に伴う早産への影響を後方視的に検討したため紹定を用いた）。また 2 群の平均値の比較には Mann-介する。

Whitney U 検定を用いた。

対象は，当院および当院と連携した施設が管理し，両群の背景比較において，母体年齢は L 群で有意2011 年 4 月から 2017 年 9 月までに分娩，また分娩に高く，また 20 歳未満または 40 歳超患者率が有意時妊娠週数と Rit の点滴投与の有無が明らかな妊婦に多かった。また L 群の妊婦は A 群に比して子宮筋2006 名である。2014 年 4 月 1 日以降に妊娠 22 週腫を合併した患者率，帯下培養における0 日となり分娩に至った 906 名を Rit 限定的投与群

Lactobacillus の消失患者率が有意に多かった（表 1）（L 群）とした。2014 年 3 月 31 日以前に妊娠 22（表 2）。よって L 群は A 群に比して早産のリスク

週 0 日となり分娩に至った 1100 名を Rit 積極的投が高い群であったことが示唆された。Short term与群（A 群）とした。また，限定的投与を次のようtocolysis へ方針変更したことに伴い，Rit を点滴投に定義し行った。頸管長の短縮（25mm 未満）を伴与した患者の割合に有意差は認められなかったが，- 21 -

恵寿総合病院医学雑誌

2023 年

表 2 リスク因子
早産の既往率に有意差は認められなかった。20 歳未満または 40 歳超の患者率，子宮筋腫を合併した患者率，
帯下培養における Lactobacillus の消失患者率が L 群で有意に多く，L 群は早産リスクの高い集団だった。
IVF: in vitro fertilization, ICSI: intracytoplasmic sperm injection

表 3 早産数および分娩時妊娠週数早産率に有意差は認められなかった。妊娠 41 週での分娩数が L 群で有意に減少し，全体での分娩時妊娠週数もL 群で有意に短かった。これには，妊娠高血圧症候群や妊娠糖尿病などハイリスク妊婦に対して，積極的に妊娠39 週での分娩誘発を行う方針に変更した影響が考えられた。

- 22 -

恵寿総合病院医学雑誌表42023 年

リトドリン塩酸塩投与患者数，リトドリン塩酸塩点滴投与患者における投与日数・投与量・分娩時妊娠週数
リトドリン塩酸塩の点滴投与患者の割合に有意差は認められなかった。リトドリン塩酸塩を点滴投与した群において，リトドリン塩酸塩の投与日数・投与量は有意に減少したが，分娩時妊娠週数に有意差は認められなかった。

表5

リトドリン塩酸塩点滴投与患者における早産数のため慎重な管理が世界的に勧告されている。効果

両群において，早産率に有意差は認められなかった。と安全使用の観点から，リトドリン塩酸塩を点滴投与する切迫早産患者の適応を限定し，漫然と長期間にわたって点滴投与を行わない方針に変更していくことは妥当であると考えられる。

Rit の点滴投与日数および Rit の点滴投与アンプル【文献】数は有意に減少した（表 4）。また，Rit を複数回点1)CQ302 切迫早産の診断と管理の注意点は？，産滴投与した患者数および硫酸マグネシウムを投与し婦人科診療ガイドライン 産科編 2020（日本産科婦た患者数には有意差は認められなかった（表 4）。

人科学会 日本産婦人科医会），初版，2020，136-

また早産率は，早産期全体の検定においても，早産141，日本産科婦人科学会事務局，東京期の早期・後期にカテゴリー化した検定においても，2)Neilson両群に有意差は認められなかった（表 3）。サブ解

Betamimetics for inhibiting preterm labour.

析として，Rit を点滴投与した患者における早産率

Cochrane Databese Syst Rev 2: 2014についても検定したが，両群に有意差は認められな

3)Dodd JM, Crowther CA, Middleton P: Oral

かった（表 5）。

betamimetics for maintenance therapy after

JP,WestHM,

DowswellT:threatened preterm labour. Cochrane Databese
Syst Rev 12: 2012

【結論】
切迫早産に対する子宮収縮抑制薬の中で，β 作動4)財団法人母子衛生研究会：母子保健の主なる統計．

薬のみが最長 48 時間の投与により早産を遅らせる

2017（公益財団法人母子衛生研究会），初版，2018，ことができる可能性がある。しかし，重篤な副作用

42-66，母子保健事業団，東京- 23 -

恵寿総合病院医学雑誌

2023 年5)産科・婦人科用語集・用語解説集（日本産科婦人

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betweenSM,

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Levenosulfatecriticalsulfate,

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