恵寿総合病院医学雑誌 2024 年

症例報告

化学療法抵抗性のびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫に対して
CAR - T 細胞療法が著効した一例
畑田達哉 1) 髙橋稚奈 1) 齋藤千鶴 1) 村田了一 1) 吉田晶代 2) 宮本敏浩 2)1)

恵寿金沢病院2)内科

金沢大学附属病院

血液内科

【要旨】
CD19 標的キメラ抗原受容体 T（chimeric antigen receptor，CAR - T）細胞療法は再発・難治性びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）に対して長期寛解をもたらす可能性のある新規治療である。今回，皮下腫瘤など多数の節外病変を有した 69 歳女性の再発・難治性 DLBCL に対して，当院および CAR - T 細胞療法実施施設である A 病院と連携して tisagenlecleucel（tisa - cel）による CAR - T 細胞療法を実施した症例を提示する。初期治療後に早期再発をきたし，自家末梢血幹細胞移植併用大量化学療法を行ったが，移植 3 か月後に第二再発をきたした。従来の化学療法に抵抗性があると考えられ，A 病院と治療方針を協議し，tisa - cel による加療を計画した。R - GDP 療法，ポラツズマブ・ベドチン，リツキシマブ，プレドニゾロンの投与，放射線治療と複数のブリッジング治療を行い，再発病変の改善が得られた状態で tisa cel を輸注したところ，寛解を得ることができた。CAR - T 細胞療法は再発・難治性 DLBCL に対する有効な治療手段として，本邦でも適応が広がっている。ただし，現状では実施可能施設数は非常に限られている。
CAR - T 細胞療法の治療効果を高めるためには，CAR - T 細胞の輸注に至るまでの病勢コントロールが極めて重要であり，リンパ球採取，ブリッジング療法，CAR - T 細胞輸注，その後のフォローアップを一連の治療としてスムーズに進めることが必要である。よって，紹介元施設と CAR-T 細胞療法実施施設の緊密な連携が求められる。

Key Words：びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫，再発・難治性，CAR - T 細胞療法

【はじめに】【症例】

CD19 標的キメラ抗原受容体 T（chimeric antigen

患者：69 歳（第二再発時），女性

receptor，CAR - T）細胞療法は，従来の治療に抵抗性

既往歴：左黄斑円孔を示す再発・難治性びまん性大細胞型 B 細胞リンパ嗜好歴：喫煙歴なし，飲酒歴なし

腫（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）の一部に内服薬：エソメプラゾール（20 mg）1C / 朝食後，長期寛解をもたらす可能性のある新規治療である 1-フルコナゾール（100 mg）1C / 朝食後，アシクロビ3)

ル（200 mg）1T / 朝食後，スルファメトキサゾール・。今回，初回治療および第一再発後の自家末梢血幹細胞移植併用大量化学療法（自家移植）後に早期トリメトプリム（400 mg / 80 mg）1T / 朝食後再発をきたし，tisagenlecleucel（tisa - cel）による CAR

病歴：X 年 4 月（当時 67 歳）に左下腿に皮疹，同- T 細胞療法を行って寛解を得られた DLBCL の症例

年 7 月に右大腿部の疼痛と右臀部の皮下硬結が出現を提示する（図 1）。

した。近医整形外科で撮像された MRI で右脛骨骨幹部の腫瘤を指摘された。A 病院に紹介され，骨腫瘤，

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図 1 一般的な CAR - T 細胞療法の流れ 5)
紹介元施設で CAR - T 細胞療法の適応と考えられる難治性 DLBCL など悪性リンパ腫症例がいた場合，実施施設と相談の上，患者へ治療の概要を説明し，実施施設へ紹介となる。実施の方針となった場合，実施施設でリンパ球アフェレーシスが行われる。採取したリンパ球は工場へ送られ，CAR - T 細胞製剤が製造される。最短で 5 ～ 6 週の期間を要する。その間，リンパ腫病変が残存する場合，紹介元施設または実施施設でのブリッジング治療を検討する。製剤が完成し実施施設に届いたら，リンパ球除去化学療法に続いて製剤の輸注が行われる。投与直後の有害事象の観察の後に退院となり，以降は紹介元または実施施設のいずれかで長期的なフォローアップが必要である。

左下腿の皮疹の生検が行われ，DLBCL と病理診断さ現し，第二再発と診断された。化学療法抵抗性の経れた。FDG - PET / CT でリンパ節病変は認めず，節過であり，CAR - T 細胞療法の適応と判断された。

外 病 変 が 多数 見 られ ， ステ ー ジ Ⅳ で あっ た 。

第二再発時の身体所見：血圧 121 / 83 mmHg，脈拍PEARL5 study4)に基づき，X 年 9 月～ X + 1 年 3 月

94 回 / 分，体温 35.9℃。頭部結膜の蒼白・黄染なに DA - EPOCH - R 療法（エトポシド，ビンクリスチし。呼吸音，心音に異常なし。腹部は平坦軟，圧痛ン，シクロホスファミド，ドキソルビシン，プレドなし。四肢の浮腫なし。左下腿前面に小豆大の硬いニゾロン，リツキシマブ） 4 コース（3 コース目よ複数の腫瘤が散在する。左鼠径部に可動性のある弾り当院に転院），大量メトトレキサート（HD - MTX）性軟のリンパ節を触知する。

療法 2 コース，DA - EPOCH - R 療法 4 コースが行初発時検査所見：左下腿皮膚生検の病理診断はわれ，X + 1 年 5 月に FDG - PET / CT で complete

DLBCL。免疫染色で CD5，CD10，CD20，CD79α，metabolic remission（CMR）が確認された。しかし，bcl - 2，bcl - 6，c - Myc 陽性。Ki - 67 index は 100％。

同年７月に右上腕，両下肢，左臀部に皮下腫瘤が出

骨生検の病理診断において，免疫染色所見は皮膚生現し，生検の結果，DLBCL の第一再発と診断された。

検 検 体 と 同 様 。 表 面 抗 原 解 析 で CD19 陽 性 。

同年 9 ～ 12 月に CHASER 療法（シタラビン，エトG

ポシド，シクロホスファミド，デキサメタゾン，リX,add(X)(q22),+add(3)(p11),+7,t(8;14)(q24;q32),+der(1ツキシマブ）4 コースが行われ，X + 2 年 1 月に再度4)t(8;14),+18,+18,add(19)(p13.1),+21,+mar1 を認め，6CMR となった。同月，地固め療法として自家移植が細胞でこれに由来した異なる染色体異常を認めた。

実施され，同年 4 月の FDG - PET / CT でも CMR をFISH で t（14；18）転座，t（8；14）転座，3q27 領維持していた。しかし，FDG - PET / CT 終了後の同域の転座は認めない。FDG - PET / CT において右脛月末より左下腿皮下腫瘤，左鼠径リンパ節腫脹が出

骨病変，鼻腔，副鼻腔，両側乳房，右房・左房近傍，- 39 -

バ ン ド 分 染 法 で14細 胞 に52,-

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右臀部・左下腿の皮下に FDG の異常集積を認めた。

する CAR - T 細胞は CD19 を標的とする。キメラ抗頭部 MRI において異常所見なし。骨髄生検において原受容体が CD19 に結合すると，CAR - T 細胞内にリンパ腫細胞の浸潤なし。

シグナル伝達が生じて CAR - T 細胞によるサイトカ

第二再発時検査所見：血液検査において，白血球イン分泌，CD19 陽性腫瘍細胞への細胞傷害活性，4900 /μL（好中球 63.0％，リンパ球 24.0％，単球 8.0％，CAR - T 細胞の増殖が誘導され，抗腫瘍効果を発揮好酸球 5.0％），Hb 11.1 g / dL，MCV 107.0 fL，血小する 6)。2023 年 11 月時点で本邦では，再発・難治

板 6.5 万 / μL，CRP 0.15 mg / dL，TP 5.7 g / dL，AlbDLBCL に対して tisa - cel，axicabtagene ciloleucel（axi

4.1 g / dL，T - Bil 0.5 mg / dL，LDH 214 U / L，AST 12- cel），lisocabtagene maraleucel（liso - cel）の 3 種類

U / L，ALT 8 U / L，ALP 74 U / L，γ - GTP 33 U / L，が使用可能である。当初は再発・難治 DLBCL に対Na 139 mEq / L，K 3.5 mEq / L，Cl 106 mEq / L，Caする三次治療以降において，JULIET 試験で tisa - cel

9.0 mg / dL，BUN 14.7 mg / dL，Cr 0.46 mg / dL，sIL1)- 2R 355 U / mL。

で liso-cel 3) が，優れた 1 年 progression free survival

治療経過：A 病院と協議し，tisa - cel による CAR- T 細胞療法を計画する方針となった。5 月 29 日に，ZUMA - 1 試験で axi-cel 2) ，TRANSCEND 試験（PFS），1 年 overall survival（OS）を示し，持続的な効果を有する可能性があると報告された。

A 病院でリンパ球アフェレーシスを行い，6 月 7 日

しかし，初回治療に抵抗性を示した症例や初回治より当院でブリッジング療法として R - GDP 療法

療終了後 12 か月以内の再発症例は，晩期再発に比べ（リツキシマブ，ゲムシタビン，シスプラチン，デて PFS，OS が非常に不良である 7) 。このような症例キサメタゾン）を 2 コース実施したが，7 月 25 日のに対して，CAR - T 細胞による二次治療の有効性がFDG - PET / CT で左下腿皮下腫瘤，左鼠径リンパ節

報 告 さ れ た 。 ZUMA - 7 試 験 で axi - cel 8) ，に FDG 集積は残存していた。2 コース終了後に造血TRANSFORM 試験で liso - cel 9 ) が，自家移植を含む回復が遅延している間，左下腿の病変が悪化した。

標準治療群に比べて治療効果が優れることが報告さ

A 病院に転院し，追加のブリッジング療法として 8

れ，2022 年 12 月より本邦でも両剤が二次治療とし

月 18 日よりポラツズマブ・べドチン（Pola），リツて使用可能となった。本例は初回治療終了から 4 かキシマブ（R），プレドニゾロン（PSL）を投与し，残月後の第一再発であったが，当時は CAR - T 細胞療存病変に対する放射線照射（左下腿，左鼠径リンパ法の二次治療の適応は承認されていなかったため，節の各々に総線量 20 Gy）を併用したところ，病変二次治療として自家移植を行った。今後は本例のよの改善が得られた。8 月 30 日よりリンパ球除去化学うな症例に対して，二次治療に CAR - T 細胞療法を2療法（フルダラビン 25 mg / m ，シクロホスファミ第一に検討する必要があると考えられる。

ド 250 mg / m2，3 日間）を開始し，9 月 5 日に tisa -CAR - T 細胞療法後の早期病状悪化のリスク因子

cel の輸注を行った。Day 3 にサイトカイン放出症候として，輸注前の 2 つ以上の節外病変やリンパ腫の群と考えられる発熱を認めたが，アセトアミノフェ腫瘍量などが報告されており 10) ，CAR - T 細胞輸注ンの投与により解熱を得られ，grade 1 であった。Day前における病勢コントロールが重要と考えられる。

15 より G - CSF 製剤の投与し，好中球数は回復した。

よって，CAR - T 細胞療法の治療効果をより良好と

輸注後 1 か月後の FDG - PET / CT の結果は CMR でするには，アフェレーシスを適切なタイミングで行あった（図 2，3）
。輸注 6 か月後も CMR の維持を確い，効果良好なブリッジング療法を選択して CAR -認できている。

T 細胞輸注前に良好な病勢コントロールを得ることが求められる。輸注前の治療をどのように進めるか【考察】

は，症例毎の経過や紹介元・実施施設の特性などに

CAR - T 細胞療法はキメラ抗原受容体を遺伝子導入した T 細胞による免疫療法であり，DLBCL に対影響すると考えられ，症例に応じた対応が必要である。

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図 2 全体経過
初発時，骨腫瘤，皮下腫瘤を認めた。DA - EPOCH - R 療法と HD - MTX 療法による初回治療で CMR となったが，約 4 か月で皮下腫瘤が出現して第一再発を生じた。CHASER 療法により第一寛解となり，自家移植を行ったが，移植 3 か月後に再度皮下腫瘤が出現して第二再発に至った。リンパ球アフェレーシスの後，R - GDP 療
法 2 コースを行ったところ，一時的に皮下腫瘤は縮小したものの，造血回復を待つ間に増悪した。Pola，R，Pの投与と放射線照射を追加したところ，皮下腫瘤は消失し，引き続いてリンパ球除去化学療法，tisa - cel 輸注を行った。輸注後に実施した FDG - PET / CT で CMR であった。

図3

FDG - PET / CT 所見
初発時は右脛骨病変，鼻腔，副鼻腔，両側乳房，右房・左房近傍，右臀部・左下腿の皮下に FDG の異常集積を認めた（A）。初回治療で CMR となった（B）が，第一再発時には左鼠径リンパ節と全身の皮下結節に FDG 集積を認めた（C）。自家移植後，再度 CMR となるも（D），移植 3 か月後に左下腿皮下腫瘤，左鼠径リンパ節腫脹が出現し，第二再発と診断した（第二再発時は FDG - PET / CT は未施行）。CAR - T 細胞療法に向けたブリッジング治療として R - GDP 療法を行ったが，病変は残存し（E），Pola，R，PSL の投与と放射線照射を行ったところ，病変は消失した。CAR - T 細胞輸注後に CMR を得られた（F）。

本例では，ブリッジング治療に選択した R - GDP合わせた強度のブリッジング治療を行い，病変の改療法が部分奏効に留まり，血液毒性の回復を待つ間善の推移を見て tisa - cel の輸注のタイミングを判断に病変が悪化したため，別のブリッジング治療の選しやすいよう，ブリッジング治療の途中から転院と択に難渋した。A 病院と協議し，血液毒性の回復になった。

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悪性リンパ腫に対する CAR - T 細胞療法の実施は8 ） Locke FL, Miklos DB, Jacobson CA, et al.:

施設数が非常に限られ，2023 年 11 月現在で北陸 3

Axicabtagene Ciloleucel as Second-Line Therapy for

県内では 1 施設に留まる。本例は唯一の実施施設とLarge B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 386(7): 640-654,

密に連携し，一連のブリッジング治療で良好な病状2022.

コントロールを得て CAR - T 細胞療法を実施できた。

9 ） Kamdar M, Solomon SR, Arnason J, et al.:輸注に至るまでのブリッジング治療だけでなく，二Lisocabtagene maraleucel versus standard of care with

次治療以降の治療方針の選択の判断や輸注後に長期

salvage chemotherapy followed by autologous stem cellに遷延しうる血球減少，低ガンマグロブリン血症なtransplantation as second-line treatment in patients with

どの継続的なフォローアップにおいても，施設間のrelapsed

密な連携が重要である。

(TRANSFORM): results from an interim analysis of anorrefractorylarge

B-celllymphoma

open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet 399(10343):【文献】

2294-2308, 2022.

1 ） Schuster SJ, Bishop MR, Tam C, et al.:10）Vercellino L, Di Blasi R, Kanoun S, et al.: PredictiveTisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse

factors of early progression after CAR T-cell therapy inLarge B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 380: 45-56, 2019.

relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood2）Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA et al.: Long-term

Adv. 4(22): 5607-5615, 2020.

safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractorylarge B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm,
multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol 20(1): 31-42,
2019.
3 ） Abramson JS, Palomba ML, Gordon LI, et al.:Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed orrefractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL001): a multicentre seamless design study. Lancet396(10254): 839-852, 2020.
4）Miyazaki K, Asano N, Yamada T, et al.: DA-EPOCHR combined with high-dose methotrexate in patients with
newly diagnosed stage II-IV CD5-positive diffuse large Bcell lymphoma: a single-arm, open-label, phase II study.
Haematologica 105(9): 2308-2315, 2020.
5）ノバルティス：【公式】キムリア.jp-医療関係者向け情報サイト
https://www.kymriah.jp/hcp/treatment/flow.html （2023
年 12 月 1 日閲覧）6）大西康：CAR-T 細胞療法の基礎知識. 日本造血・免疫細胞療法学会雑誌 12(3): 148-156, 2023.
7）Ayers EC, Li S, Medeiros LJ, et al.: Outcomes inpatients with aggressive B-cell non-Hodgkin lymphoma
after intensive frontline treatment failure. Cancer 126(2):293-303, 2020.

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