シンポジウム：オーダーメイド精神科薬物療法をめざして

第645

回日本精神神経学会総会

シ ⃞ン ⃞ポ ⃞ジ ⃞ウ ⃞ム⃞

SSRI によって惹起される副作用の予測は可能か
須 貝拓 朗 ，鈴 木
小 野雄 太 郎 ，福 井信 ，井 上直 樹 ，渡 邉

義 政 ，染 矢

純 蔵 ，俊 幸

1）新潟大学大学院医歯学総合研究科精神医学分野，2）新潟大学医歯学総合病院精神科，3）M P テクノファーマ．は じ め に

副作用の出現予測を裏付ける科学的エビデンスが選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）

まだ十分でなく，現在も国内外において SSRI とがわが国で使用されるようになり約 10年が経ち，の TDM 関連研究に加えてゲノムレベルから薬うつ病をはじめ不安障害，強迫性障害など多くの剤ごとに治療効果や副作用出現の個人差を生じる精神疾患薬物療法においてその地位を確立させて機序を明確化し，新たな治療法開発に結び付けよいる．SSRI の臨床効果は従来の抗うつ薬と同等うとする薬理遺伝学的試みが盛んに行われている．

であり，かつ副作用の出現頻度が低いといわれてこのような背景をふまえ，SSRI によって生じるいるが，その使用法についてはまだ確立された科

副作用の予測に関し，主に薬物動態学的観点から学的エビデンスがなく，多くの場合臨床家たちの血中濃度およびチトクローム P 450（CYP2D6）経験と勘にゆだねられているのが現状である．

遺伝子多型を，また薬力学的観点から抗うつ薬の一般に SSRI による消化器系副作用の出現は作用部位であるセロトニントランスポーター（5‑40％にも及ぶとされ，副作用の出現を予測する

hydroxytryptamine transporter 5：5‑HTT）遺ことは患者の服薬アドヒアランスを向上させ，治伝子多型と各種セロトニン受容体遺伝子多型を中療を円滑に進める上で重要な課題である．今日ま心とし，現在行われている SSRI を対象とした薬で抗うつ薬の臨床効果，あるいは服薬アドヒアラ

理 遺 伝 学 研 究 お よ び TDM 関 連 研 究 に つ い てンスの妨げとなる副作用の出現を予測するための我々の検討結果も追加しながら概括していく．

客観的指標として注目されてきたものの 1つに薬物血中モニタリング（therapeutic drug monitor-．薬物動態学的因子と副作用ing：TDM ）がある．三環系抗うつ薬に関しては

1. SSRI の血中濃度と用量

すでに TDM に関する研究が蓄積されており，三環系抗うつ薬においては有効治療濃度域が示副作用が増大する血中濃度レベルが示されている．

され，副作用に関してもそのリスクが増大する血例 え ば nortriptyline や desipramine， amitor-中濃度のレベルが示されているが，SSRI の血中iptyline などはそれぞれに有効治療濃度域（ther-濃度と副作用出現の関連性について検討した報告

apeutic window）があり，抗うつ効果を示す血は少ない．

中濃度のたった 5倍の血中濃度上昇で心毒性や中Bersleyらは ﬂuoxetine で治療したうつ病患者枢神経毒性などが引き起こされるといわれているについて検討し，ﬂuoxetine 血中濃度が嘔気や不など，TDM の有用性はほぼ確立されている．一眠，めまいなどの副作用出現に関連していなかっ方，SSRI に関しては TDM も含め，治療効果やたと報告している ．一方，M ontgomeryらは，

精神経誌（2008）110 巻 8 号646

同じく ﬂuoxetine において，血中濃度が高くなこの酵素活性に影響を与えるいくつかの遺伝子多ればなるほど嘔気などの副作用出現のリスクが高型が知られている．

くなるとしている ．Fluvoxamine について は

我々は こ れ ま で に paroxetine お よ び ﬂuvox-

Kasper ら が，臨 床 効 果 ま た は 用 量 と ﬂuvox-

amine の血中濃度と CYP2D6 遺伝子多型との関

amine 血中濃度との関連は認められなかったも連を検討し，CYP2D6の変異アレルである＊10のの，副作用に関しては血中濃度が高くなるほど（2D 6の活性低下）または＊ 5（2D 6の活性欠出現するリスクが高くなったとしている ．しか損）を持つ群が，変異アレルを持たない群と比し な が ら Hartter ら は，同 じ く ﬂuvoxamine にして明らかに血中濃度が高くなることを確認しよる嘔気や眠気などの副作用出現と ﬂuvoxamine

た ．この結果から我々は，CYP2D6 遺伝 子 多血中濃度との間に相関は認められなかったとし ，型が SSRI の副作用発現に影響を及ぼしている可Gerstenberg ら も ﬂuvoxamine 血 中 濃 度 と 臨 床能性を考え，paroxetine と ﬂuvoxamine それぞ効果との間には正の相関が認められたが，副作用れについて，CYP2D6 遺伝子多型と嘔気を中心出現との間には相関がなかったとしている ．とした消化器系副作用発現との関連を検討した．

Paroxetine で は Jenner ら が，poor metabol-Paroxetine 誘発性の嘔気に関して，78名のうつizers において paroxetine 血中濃度の上昇に伴い，病患者を CYP2D6 の変異アレル数によってそれ抗コリン系の副作用が出現しやすいと報告していぞれ 0個，1個，2個持つ 3群に分け，嘔気出現る ．当施設においても paroxetine 血中濃度との有無との関連を比嘔気の出現についての検討を行ったが，有意な関て嘔気の出現に明らかな差は認められなかった．

連性を認めることはできなかった．

また対象を lower metabolizers（LM s: ＊1 ＊1

したところ，各群間においこれまでのところ SSRI に関する血中濃度と副or ＊ 1 ＊ 10）と normal metabolizers（NM s :作用出現の関連については結果の相反する報告が＊ 10 ＊ 10，＊ 1 ＊ 5or ＊ 5 ＊ 10）の 2群 に 分続いており，統一した見解は得られていない．まけて同様の比

た，SSRI による眠気や体重増加，性機能障害なと同様に嘔気出現と CYP2D6 遺伝子多型との間

ど日常生活への影響が心配される副作用についてに関連性を見出すことはできなかった ．一方，も，各 SSRI 血中濃度との関連性を検討した報告

うつ病患者 100名を対象として ﬂuvoxamine には少なく，自験例においても paroxetine によるより惹起される嘔気を中心とした消化器系副作用眠気と血中濃度との間に関連はなかった．の出現と CYP2D6 遺伝子多型との関連についてをおこなったが，3群間での比SSRI の用量については，副作用の出現に与え検討したところ，LM s 群が NM s 群に比して明る影響についての関連性を明示した報告はない．

らかに消化器系副作用の出現頻度が高いという結しかしながら薬剤性副作用の出現においては，投果を得た （図 1）．しかし，日本人うつ病患者与された薬剤そのものの血中濃度が異常な増加をを 対 象 と し た Gerstenberg ら の 検 討 で は，示すことによるものがあり，薬物血中濃度を規定CYP2D6 遺伝子多型は ﬂuvoxamine に対する副する因子の 1つとして薬物用量がある以上，用量作用出現や治療反応性に影響を及ぼさなかったと増減の仕方には注意が必要であろう．副作用出現報告されている ．主に CYP2D6 によって代謝さの軽減を目的とした至適用量の設定についても今れる抗うつ薬を対象に，副作用出現や治療効果を後併せて検討を重ねていく必要があると思われる．

後方視的に検討した報告によれば，副作用出現群
で poor metabolizers（PMs）が有意に多く，治2. チトクローム P4502D6

療に反応しに く い 群 で は ultrarapid metabol-

チ ト ク ロ ー ム P4502D6（CYP2D6）は，par-izers が有意に多かったとされており ，この結oxetine や ﬂuoxetine の代謝に関わる酵素であり，果は我々がおこなった ﬂuvoxamine と消化器系

シンポジウム：オーダーメイド精神科薬物療法をめざして

647

らは 5‑HTTLPR と ﬂuoxetine による不眠 と 焦燥感の発現の関連を検討し，S 型が不眠・焦燥のリスクファクターになると報告している ．
Murphyら は paroxetine に つ い て，S S 型 で 嘔気を中心とした消化器系副作用による中断例が増加したが，mirtazapine につ い て は 逆 に L L 型で副作用による試験中止例が増加したことを報告している ．また Kato らは ﬂuvoxamine と paroxetine を対象として 5‑HTTLPR と嘔気の重症度，あるいは消化器系副作用や性機能障害，めまい，頭痛など様々な副作用の重症度との関連を検図 1 Eﬀect of the CYP2D6 genotype（Suzuki,et al.: Neuropsychopharmacology,2006）

討しているが，いずれも有意な関連性は認められなかったとしている ．最近では 5‑HTTLPR に関して，14，16回の繰り返し以外にも，15，19，20，22回などの繰り返し多型が存在することが副作用出現との検討結果に矛盾していない．

報告されており，さらに S 型を有する群と L 型

CYP2D6 は SSRI をはじめとした多くの抗うを有する群との間に 5‑HTT の発現に関して差をつ薬の薬物代謝に関与している．その遺伝子多型認めなかったとする報告などもあるため，今後 5‑は様々な抗うつ薬の血中濃度に影響を与えること

HTTLPR が 5‑HTT の発現に与える影響についから，副作用の出現機序に何らかの関連があるこてもさらなる検討が必要である．とが推測されるが，今のところ統一された見解は第 2イントロンにおける可変性縦列重複配列数得られていない．CYP2D6以外にも，CYP 1A 2や（variable number of tandem repeats: VNTR）

CYP 2C 19などの SSRI 代謝に関与すると考えは，16〜17bp の 繰 り 返 し が 9回，10回，12回られている他の CYP ファミリー遺伝子多型につのアレルが存在し，9回と 10回を S 型，12回をいては，これまでのところ SSRI によって惹起さL 型アレルとする場合が多く，これらの繰り返しれる副作用出現との関連性を検討した報告はない．

多型も，in vitro での転写活性，5‑HTT 発現量や 5‑HTT 再取り込み能に影響を与える可能性が．薬力学的因子と副作用示唆されている．VNTR と SSRI による副作用

1. セロトニン・トランスポーター出現の関連については，Takahashi らが VNTR

プロモーター領域の 5HTT‑linked polymor-多型と ﬂuvoxamine 投与群における嘔気の出現

phic region（5‑HTTLPR）は 20〜23bp の繰りに関して検討しているが，いずれの遺伝子多型な返しを 14回持つ S 型（short type）と 16回持つらびにアレル頻度も，嘔気出現の有無との関連をL 型（long type）が存在し，in vivo の研究にお示さなかったとしている ．

いて L 型は S 型よりプロモーター活性や 5‑HT

5‑HTT 遺伝子多型と各 SSRI による様々な副の転写活性が高いことが報告されて以降，5‑H-作用出現との関連を検討した研究結果はまだ一致

TTLPR とうつ病または抗うつ薬との関連研究がした見解に乏しく，今後さらなるデータの蓄積が注目を集めるようになった．Takahashi らは 5‑望まれるところである．

HTTLPR と ﬂuvoxamine に よ る 嘔 気 出 現 の 関連を検討しているが，両者に有意な関連性は認め

2. セロトニン受容体られなかったと報告している ．一方で Perlis

5‑HT受容体については SSRI の副作用出現精神経誌（2008）110 巻 8 号

648

CYP2D6 遺伝子多型と 5‑HT ‑1438A G 多型の両者が消化器系副作用の出現に与える影響を併せて検討したところ，CYP2D6 遺伝子多型で LMsを示し，かつ 5‑HT ‑1438A G 多型の G アレルをホモで有する群は，NM s かつ A アレルをホモで有する群と比 して 4倍以上も消化器系副作用が出現するリスクが高くなるという結果を得た（図 2）．これに対して Kato らは，同じ‑1438A
G 多型が嘔気または消化器系症状を含むすべての副 作 用 に 与 え る 影 響 を paroxetine と ﬂuvoxamine について検討したところ，paroxetin 投与患者のみにおいて，副作用の出現率が高かったと

図 2 Combination Eﬀect of the 5‑HT receptor andthe CYP2D6 gene polymorphism（Suzuki, et al.: Neuropsychopharmacology,2006）

報告している ．しかし，Yoshida らがおこなった‑1438A G 多型と ﬂuvoxamine による嘔気出現との関連を検討した研究では，両者に有意な相関との関連を検討した報告はないが，治療効果との関連についてはいくつかの報告が散見されるは認められなかった ．
．

5‑HT 受容体に関して我々は，paroxetine 内我々の検討では paroxetine による嘔気，眠気，服中のうつ病患者 78名を対象とし，5‑HT口渇，不安などの副作用と 5‑HT容 体 Pro16Ser お よ び C195T 遺 伝 子 多 型 と 5‑Gly272Asp

受遺伝子多型との間に有意な関連性は認められなかHTった．

etine 誘発性の嘔気に与える影響についての検討

5‑HT受容体遺伝子多型では exon 1に位置

受 容 体 Tyr129Ser 遺 伝 子 多 型 が parox-をおこなっ た．5‑HT

受 容 体 Pro 16Ser お よする 102T C 多型と，プロモーター領域におけび C 195T 遺伝子多型に関しては嘔気出現との間

る‑1438A G 多型が抗うつ薬治療との関連においに有意な関連性を見出すことはできなかったが，て主な研究対象となっている．機能的多型である

5‑HT‑1438A G 多型は 5‑HT受容体の発現に影響をTyr アレルをホモで有する群は Ser アレルを有及ぼすとされている ．この 2つの多型はほぼ完する群に比して 3.95倍嘔気発現のリスクが高い

全な連鎖不平衡の関係にあるため，102T C 多型という結果を得た （表 1）．一方，Kato らは 5‑は機能的にはサイレントな多型であるものの，プHTロモーター領域の‑1438A G 多型を対象とした解受容体 100‑102AGGins del 遺伝子多型のいずれ

析は間接的に 102T C 多型をみていることになにおいても，paroxetine または ﬂuvoxamine にる．M urphyら は paroxetine に 関 し て，102T

よって出現した副作用との間に相関は認められな

C 多型の C C 型と副作用の重症度や副作用によかったと報告している ．

受容体 Tyr129Ser 遺伝子多型において受容体 C178T 遺伝子多型および 5‑HTる治療中断例の増加が相関していたと報告していこのほかにも 5‑HT 受容体に関して SSRI のる ．一 方，我々は ﬂuvoxamine に お い て，治療反応性との関連を検討した報告が散見される‑1438A G 多型が ﬂuvoxamine の消化器系副作用ものの，副作用出現との関連について検討した報の出現に与える影響を調べたところ，Murphyら

告はない．5‑HTT 遺伝子多型と同じく今後症例の報告と同様に G アレルを有する群で有意に嘔数をさらに増やし，各 SSRI に対する同様の検討

気・嘔吐などの消化器系副作用の出現頻度が高いが必要である．と い う 結 果 を 得 た．さ ら に 我々は 前 述 のシン ポ ジウ ム ：オーダーメイド精神科薬物療法をめざして

表 1 5‑HT649

受容体 Tyr129Ser 遺伝子多型と嘔気
5‑HT

Tyr/Tyr

Tyr/SerSer/Ser

Tyr129Ser
P

Tyr/Ser＋Ser/Ser

P

12/31
40.1〔15.4〕
22.8〔10.5〕
71.1〔96.6〕
426.7
3961.9

0.103
0.267
0.939
0.064

16/19
10/26
2/5
0.264
Sex（M /F）
36.3〔11.5〕 38.9〔15.1〕 46.1〔16.6〕 0.099
Age（y.o.）Daily dose of PRX（mg/day） 21.4〔10.6〕 21.9〔10.5〕 21.7〔9.5〕 0.400
Concentration of PRX（ng/mL） 37.6〔46.9〕 66.4〔99.2〕 95.0〔77.2〕 0.124
1140Nausea ＋>（n＝15）％
73.3
26.70.00.038
24327Nausea −>（n＝63）
％
38.1
50.8
11.1
Mean score of severityof nausea〔〕＝SD，（0.5〔0.9〕

0.1〔0.5〕）＝％，0〔0〕0.030

0.1〔0.4〕

0.014

0.009

（Sugai, et al.: The Pharmacogenomics Journal, 2006)

図 3 Pharmacogenetics，TDM を活用した精神科薬物治療〔小野 信，鈴木雄太郎，染矢俊幸 : 精神科治療学，23（3），2008より改変〕．薬理ゲノム学的アプローチの現状と今後の課題
これまでにも多くの薬理遺伝研究で単一の遺伝多因子が関与する表現型の解析の感受性が落ちてしまうという問題がある．
近年では包括的・網羅的に遺伝子多型を解析し，子と臨床効果，あるいは副作用出現との関連が検臨床効果予測または副作用の出現予測においてよ討され，いくつかの生物学的マーカーが同定されり有用な遺伝子マーカーを見出すための薬理ゲノてきたが，異なる生物学的経路に関与する遺伝子ム学的アプローチが注目されるようになっている．

間には相互作用が存在する．1つの臨床表現型に今後は未だ研究対象となっていない遺伝子マーカ

は多くの遺伝子が関与し，単一の遺伝子解析ではーの同定が期待され，遺伝子間の相互作用を想定

精神経誌（2008）110 巻 8 号

650

した解析方法の確立が重要となる．ゲノム因子だSerum concentrations of ﬂuvoxamine and clinical

けでなく，社会的因子や環境的因子における多様eﬀects. A prospective open clinical trial.Pharmacopsy-性を考慮することも重要であり，このようなアプ

chiatry, 31（5）; 199 ‑200, 1998

ローチを可能とする大規模なデータベース（UKバイオバンク，エストニアン・ゲノムプロジェクト）が注目されている．今後はこれら大規模なデ4）Jenner,P.N.: Paroxetine: an overview of dosage,tolerability,and safety.Int Clin Psychopharmacol,6（Suppl 4）; 69 ‑80, 1992
5）Kasper,S.,Dotsch,M .,Kick,H.,et al.: Plasmaータベースを利用したゲノム研究を行うためには

concentrations of ﬂuvoxamine and maprotiline in major

バイオバンク全体でのデータの変換や共有を可能

depression : implications on therapeutic eﬃcacy andとするような情報の標準化が必要である．

side eﬀects. Eur Neuropsychopharmacol, 3（1）; 13‑21,
1993

お わ り に6）Kato, M ., Fukuda, T., Wakeno, M ., et al.:

我々臨床家は精神科領域に限らず，科学的根拠

Eﬀects of the serotonin type 2A,3A and 3B receptor andに基づいた医療の適正化と患者の負担軽減を目的

the serotonin transporter genes on paroxetine andとしたオーダーメイド医療を実現する必要がある．
しかし上述のように，薬理遺伝学的な見地からSSRI の副作用出現を予測しようという試みはま

ﬂuvoxamine eﬃcacy and adverse drug reactions indepressed Japanese patients. Neuropsychobiology, 53（4）; 186‑195, 20067）M ontgomery, S.A., Baldwin, D., Shah, A., etだ発展途上段階であり，臨床に応用できるデータ

al.: Plasma‑level response relationships with ﬂuox-は乏しいのが現状である．

etine and zimelidine. Clin Neuropharmacol, 13（Suppl

最後に我々が提案するひとつの将来的な精神科

1）; S71‑75, 1990

薬物療法モデルを提示する（図 3）．これは診断

8）M urphy, G.M . Jr, Hollander, S.B., Rodrigues,が付いた時点で，各個人ごとに薬力学的因子およH.E., et al.: Eﬀects of the serotonin transporter gene

び薬物動態学的な因子について検討し，予測されpromoter polymorphism on mirtazapine and paroxetine

る臨床効果あるいは副作用に出現予測が行われるというものである．その上で患者さんにとって最も適した薬剤の選択をおこない，あわせて血中濃度も測定し適切な用量設定をおこなっていければと考えている．

eﬃcacy and adverse events in geriatric major depression. Arch Gen Psychiatry, 61（11）; 1163‑1169, 20049）M urphy, G.M . Jr, Kremer, C., Rodrigues, H.E.,
et al.: Pharmacogenetics of antidepressant medication
intolerance.Am J Psychiatry,160（10）; 1830‑1835,2003
10）Parsons, M .J., Dʼ
Souza, U.M ., Arranz, M .J., etal.: The‑1438A G polymorphism in the 5‑hydroxy-文献1）Beasley, C.M. Jr, Bosomworth, J.C., Wernicke,tryptamine type 2A receptor gene aﬀects promoter
activity. Biol Psychiatry, 56（6）; 406‑410, 2004

J.F.: Fluoxetine: relationships among dose, response,11）Perlis, R.H., M ischoulon, D., Smoller, J.W., etadverse events, and plasma concentrations in the treat-al.: Serotonin transporter polymorphisms and adverse

ment of depression.Psychopharmacol Bull,26（1）; 18‑

eﬀects with ﬂuoxetine treatment. Biol Psychiatry, 5424, 1990

（9 ）; 879 ‑883, 2003

2）Gerstenberg,G.,Aoshima,T.,Fukasawa,T.,et12）Rau, T., Wohlleben, G., Wuttke, H., et al.:al.: Relationship between clinical eﬀects of ﬂuvox-CYP2D6 genotype: impact on adverse eﬀects andamine and the steady‑state plasma concentrations ofnonresponse during treatment with antidepressants―aﬂuvoxamine and its major metabolite ﬂuvoxamino acidpilot study.Clin Pharmacol Ther,75（5）; 386‑393,2004

in Japanese depressed patients. Psychopharmacology（Berl）, 167（4）; 443‑448, 2003
3）Hartter, S., Wetzel, H., Hammes, E., et al.:13）Sawamura,K.,Suzuki,Y.,Someya,T.: Eﬀectsof dosage and CYP2D6‑mutated allele on plasma concentration of paroxetine.Eur J Clin Pharmacol,60（8）;Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

シンポジウム：オーダーメイド精神科薬物療法をめざして

553‑557, 2004
14）Sugai, T., Suzuki, Y., Sawamura, K., et al.:The eﬀect of 5‑hydroxytryptamine 3A and 3B receptor
genes on nausea induced by paroxetine. Pharmacogenomics J, 6（5）; 351‑356, 2006

651

and incidence of nausea induced by ﬂuvoxamine treatment. Eur Neuropsychopharmacol, 12 （5）; 477‑481,200217）Yoshida, K., Naito, S., Takahashi, H., et al.:M onoamine oxidase A gene polymorphism, 5‑HT 2A15）Suzuki, Y., Sawamura, K., Someya, T.:

receptor gene polymorphism and incidence of nausea

Polymorphisms in the 5‑hydroxytryptamine 2A rece-induced by ﬂuvoxamine. Neuropsychobiology, 48（1）;ptor and Cytochrome P4502D6 genes synergistically

10‑13, 2003

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association between the serotonergic polymorphisms

response in major depressive disorders.M ol Psychiatry,
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