恵寿総合病院医学雑誌

2022 年

症例報告

関節リウマチの治療中に発症した，
メトトレキサート関連リンパ腫様肉芽腫症の 1 例西村健太 1) 山村健太 2) 本江真人 2) 野村俊一 2) 村田亜香里 2) 阿部健作 3)

上田善道 4) 正木康史 5) 山﨑雅英 2)2020 年度臨床研修医

1)恵寿総合病院

4)金沢医科大学

2)恵寿総合病院内科

5)金沢医科大学

病理学Ⅱ

3)

恵寿総合病院

整形外科

血液免疫内科学【要旨】
症例は 60 代女性。20 代の時に関節リウマチと診断され，メトトレキサートとタクロリムスによる治療中であった。経過中に乾性咳嗽と胸部異常陰影が出現し内科に紹介となった。胸部 CT で両肺に多発結節を認め，FDG-PET で肺結節のほか，肝臓，脾臓，副腎，骨，全身リンパ節に FDG の異常集積を認めた。経気管支肺生検の結果，リンパ腫様肉芽腫症 grade2 と診断した。経過から，メトトレキサート関連リンパ増殖性疾患と考え，メトトレキサートとタクロリムスを中止の上リツキシマブを投与したところ病変の縮小が得られた。リンパ腫様肉芽腫症は稀なリンパ増殖性疾患であり，関節リウマチ，メトトレキサートとの関連について文献的考察を加えて報告する。
Key Words：関節リウマチ，メトトレキサート，リンパ腫様肉芽腫症【はじめに】【症例】

葉酸代謝拮抗薬であるメトトレキサート

患者：60 代，女性（methotrexate：MTX）は，2016 年の日本リウマ

主訴：乾性咳嗽

チ学会の MTX 診療ガイドラインにおいて関節リウ

既往歴：45 歳時に左大腿骨頸部骨折に対して人工骨マチ（rheumatoid arthritis：RA）に対する第 1 選頭置換術施行択薬とされており 1)，日常診療でも汎用されている。

家族歴：特記事項なし

MTX の重要な副作用として，薬剤性肺炎や易感染

生活歴：喫煙なし，飲酒なし

性による感染症が広く知られているが，近年ではリ内服薬：メトトレキサート，タクロリムス，セレコ

ンパ増殖性疾患（lymphoproliferative disorder：キシブ，メナテトレノン，チキジウム，アレンドロLPD）の報告が散見される 2)。その組織型としてはン酸，ウルソデオキシコール酸，葉酸

びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫が最も多い。今回

現病歴：20 代で RA と診断されプレドニゾロンが開我々は，RA に対して MTX 投与中に，LPD として始された。X-16 年から MTX，X-12 年からタクロリ

稀 な リ ン パ 腫 様 肉 芽 腫 症 （ lymphomatoidムス（tacrolimus：Tac）が開始され，プレドニゾロ

granulomatosis：LYG）を発症した症例を経験した

ンは漸減中止となり，X-6 年から MTX と Tac で治ので報告する。

療中であった。X 年 7 月上旬から乾性咳嗽が出現し，定期受診時の胸部 X 線で両肺に多発結節影を認めた
ため内科に紹介となった。

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2022 年

図 1 画像所見
a 胸部単純 X 線写真 両側中下肺野に多発結節影を認めた（矢印）。
b 胸部 CT（治療前） 両側下葉優位に気管支血管束に沿って多発結節を認めた（矢印）。
c FDG-PET 両肺，肝臓，脾臓，副腎，骨，全身リンパ節に FDG の異常集積を認めた。
d 胸部 CT（治療後） 肺多発結節の縮小を認めた（矢印）。

初診時現症：身長 150.8 cm，体重 41.5 kg，体温

VCA-IgM <10 倍 , EBV-EA-IgG <10 倍 , EBV-36.8 度，血圧 137/88 mmHg，脈拍 89 回 /分，整，EBNA 320 倍

血中酸素飽和度 99%（室内気），意識清明，肺音正胸部 X 線（図 1a）：両側中下肺野に多発結節影を認

常，心音正常，両手指変形あり，下腿浮腫なし，左めた。

鼠径部に弾性硬，小指頭大のリンパ節を複数触知す

胸部 CT（図 1b）：両肺下葉優位に気管支血管束に沿る。って多発結節を認めた。

初診時検査所見：異常高値には下線，異常低値にはFDG-PET（図 1c）：両肺の結節のほか，肝臓，脾臓，二重下線を引いた。

副腎，骨，全身リンパ節に FDG の異常集積を認め

WBC 10020 /μl, Neut 41.1%, Eos 3.3%, Bas 1.6%,た。

Lymph 39.3%, Mon 14.7%, Hb 9.4 g/dl, Plt

気管支鏡検査：気管支内腔に異常所見は認めなかっ

21.3×104 /μl, CRP 3.93 mg/dl, Na 132 mEq/l, K 4.4

た。左 B8 より経気管支生検を施行した。

mEq/l, Cl 99 mEq/l, BUN 9.9 mg/dl, Cr 0.62 mg/dl,

病理所見：H-E 染色では多彩なリンパ球浸潤影を認

UA 4.8 mg/dl, AST 31 IU/l, ALT 18 IU/l, γ-GTP 30

め，変性と壊死を伴っていた（図 2a,b）。EVG 染色IU/l, LDH 301 IU/l, CK 65 IU/l, TP 7.5 g/dl, Alb 2.3

所見から病変の分布は血管中心性，血管破壊性と考g/dl, IgG 3518 mg/dl, IgA 318 mg/dl, IgM 71 mg/dl,えられた（図 2c）。Ki67 抗体で高標識を認め、リンC3 75 mg/dl, C4 15 mg/dl, CH50 27 U/ml, RF 143

パ球増殖病変と考えられた（図 2d）。免疫染色ではIU/ml, MMP-3 28.2 ng/ml, KL-6 463 U/ml, SP-D

変性, 壊死の大型細胞に一致して CD20 陽性（図 2e），82.1 ng/ml, CEA 1.9 ng/ml, CEYRA 2.5 ng/ml, NSE

Epstein-Barr virus encoded small RNAs in situ

13.3 ng/ml, sIL-2R 4281 U/ml, MPO-ANCA <0.5hybridization（EBER-ISH）陽性（図 2f）であった。

U/ml, PR3-ANCA 0.7 U/ml, β-D glucan 12.1 pg/ml,以上の所見から LYG grade2 と診断した。

Aspergillus-Ag 0.2, Candida mannan-Ag 0.0 U/ml,

臨床経過
（図 3）
：臨床経過や画像所見などから MTX

Cryptococcus-Ag (-), Tb-IFN-γ（T-SPOT®.TB） (-),

関連 LPD を疑い，当科初診時より MTX と Tac は

MAC-Ab <0.5 U/ml, EBV-VCA-IgG 640 倍, EBV-中止した。内服中止により sIL-2R は低下傾向であ- 29 -

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図 2 病理所見

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a，b H-E 染色 多彩なリンパ球浸潤影を認めた（丸表示）。
c EVG 染色 血管中心性の分布を認めた（丸表示）。d Ki67 リンパ球に高標識を認めた（丸表示）。
e，f 変性，壊死の大型細胞に一致して CD20 陽性，EBER-ISH 陽性を認めた（丸表示）。

いる，稀な B 細胞性リンパ増殖性疾患である 4)。EBV陽性細胞数，組織形態，壊死の程度などにより，病理学的に grade1～3 に分離される。肺を中心に，中枢神経，皮膚，腎臓，肝臓，脾臓など多臓器に病変を形成する。胸部画像所見は多彩であり，両側中下肺野優位の多発結節性病変で気管支血管束に沿った
図 3 臨床経過
MTX 及び Tac 中止により sIL-2R は低下傾向となり，リツキシマブ投与により sIL-2R のさらなる低下と肺多発結節の縮小が得られた。

分布をする傾向を認める 5)。本症例でも，肺，肝臓，脾臓，副腎，骨，リンパ節など多臓器に病変を認め，肺病変は両側下肺野に気管支血管束に沿って分布していた。また血清学的に EBV 既感染，EBER-ISHったが，LYG の一部は予後不良とされており，本症陽性で EBV との関連が示唆された。

例では病変が多臓器に及んでおり腫瘍量が多かった

RA 患者では MTX 使用の有無にかかわらず健常ことから早期治療が望ましいと判断し，リツキシマ人と比較して LPD を発症する頻度が高いと報告さブの投与を開始した。リツキシマブ 4 サイクル投与

れている 6)。RA 患者に発症する LPD としてはびま後に sIL-2R のさらなる低下と肺多発結節の縮小がん性大細胞型 B 細胞リンパ腫が最も多く，リンパ腫得られ（図 1d），その後も増悪なく経過している。

発症と RA の病勢には相関関係を認めることから 2)7)，

RA に関してはイグラチモドを開始し活動性は落ち

RA による免疫異常が LPD 発症に関与しているこ着いている。とが示唆される。一方で，MTX 投与中の RA 患者にLPD を発症した症例が数多く報告されている。RA
患者に発症した LPD を MTX 使用の有無で比較し【考察】
LYG は 1972 年に Liebow らによってはじめて報た検討において，RA と診断されてから LPD を発症告された疾患概念で，節外性，血管中心性，血管破するまでの期間は MTX 投与群において短かったと壊性を特徴とし 3)， Epstein-Barr virus（EBV）に報告されている（MTX 使用群：132 ヵ月，MTX 未対する免疫学的異常が発症に関与すると考えられて使用群 240 ヵ月）2)。また，MTX 投与例では MTX- 30 -

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2022 年

中止のみで LPD の寛解を得られる症例がある一方

ト （ MTX ） 診 療 ガ イ ド ラ イ ン 2016 年 改 訂 版

で，寛解が得られても約半数は再燃するといわれて2)Hoshidaいる。これらの報告から，LPD 発症には MTX が何Lymphoproliferative disorders in rheumatoid

らかの影響を及ぼしていることが示唆されるが，

arthritis: clinicopathological analysis of 76 cases

MTX だけでなく RA 自体による宿主の免疫状態もin複雑に関連していると考えられる。また Tac などのRheumatol 34: 322-331, 2007

他の免疫抑制薬や生物学的製剤投与中に LPD を発

3)Liebow AA, Carrington CB, Friedman PJ:症した報告もあり，LPD を疑った場合には MTX とLymphomatoid granulomatosis. Hum Phathol 3:併用している免疫抑制薬や生物学的製剤を中止する

457-558, 1972必要がある 1)。

4)Melani C, Jaffe ES, Wilson WH: Pathobiology

Y,relation

toXuJX,FujitamethotrexateS,etal.:

medication.

J

本例のように MTX 投与中に LYG を発症した症

and treatment of lymphomatoid granulomatosis, a

例も稀ながら報告されている 8)。RA 患者では EBV

rare EBV-driven disorder. Blood 135: 1344-1352,

感染 B 細胞が増加しており，これに対する細胞障害

2020

性 T 細胞の制御が低下しているという報告があり 9)，5)LeeMTX 治療が加わることで EBV 感染細胞の異常増殖Lymphomatoidを引き起こし，LYG を発症すると推測される。他のfeatures and pathologic correlations. Am J

LPD 同様 MTX 中止のみで改善する症例も存在する

Roentgenol 175: 1335-1339, 2000

ため， MTX 関連 LYG では MTX と併用している免6)Thomas E, Brewster DH, Black RJ, et al.: Risk

疫抑制薬や生物学的製剤の中止が治療の第 1 選択とof malignancy among patients with rheumaticなる。しかしながら LYG の一部は予後不良とされconditions. Int J Cancer 88: 497-502, 2000ており，MTX 中止のみで改善しない場合は悪性リ

7)Baecklund E, Carin B, Iliadou A, et al.:

ンパ腫に準じた化学療法が行われ，病理診断後リツ

Characteristics of diffuse large B cell lymphomas

キシマブの早期投与が奏効した報告もある 10)。MTX

in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 54:

関連 LYG の報告は限られており，早期のリツキシ

3774-3781, 2006

マブ投与に議論の余地はあるが，本症例では病変が8)Akio N, Sekine A, Umeda S, et al.: The

多臓器に及んでおり腫瘍量も多かったことから悪化

spontaneous regression of grade 3 methotrexate-が懸念され，MTX と Tac の中止に加えて早期にリ

related lymphomatoid granulomatosis: a case

ツキシマブ投与を行うことで改善が得られた。今後

report and literature review. Intern Med 57: 3163-

症例の蓄積により治療方針が確立することが期待さ

3167, 2018

れる。

9)Tosato G, Steinberg AD, Yarchoan R, et al.:

JS,TuderR,

LynchDA,

granulomatosis:

etal.:

radiologic

Abnormally elevated frequency of Epstein-Barrvirus infected B cells in the blood of patients with

【結語】
RA の治療中に発症した，MTX 関連 LYG の 1 例

rheumatoid arthritis. J Clin Invest 73: 1789-1795,を経験した。MTX は RA に対する第 1 選択薬とし1984て広く使用されているが，LYG を含めた LPD の発10)Baraket A, Grover K, Peshin R, et al.:症に留意が必要である。

Rituximabforpulmonarylymphomatoid

granulomatosis which developed as a complication【文献】

of methotrexate and azathioprine therapy for1)日本リウマチ学会 MTX 診療ガイドライン策定小rheumatoid arthritis. Springerplus 3: 751, 2014

委員会：関節リウマチ治療におけるメトトレキサー- 31 -