精神神経学雑誌
第 110 巻 第 10 号（2008) 887‑979 頁

第回日本精神神経学会総会

シ ⃞ン ⃞ポ ⃞ジ ⃞ウ ⃞ム⃞

広汎性発達障害の脳機能障害と脳内生化学代謝異常
遠 藤太 郎 ，塩 入俊 樹 ，染 矢俊 幸

1）新潟大学大学院医歯学総合研究科精神医学分野，2）岐阜大学医学部精神病理学分野，
3）新潟大学こころの発達医学センター

広汎性発達障害（PDD）を対象にしたこれまでの neuroimaging 研究により，扁桃体，海馬，小脳の形態異常，および扁桃体，内側前頭前野，紡錘状回，上側頭溝の機能異常とこころの理論の障害や表情認知の障害などの PDD の認知機能障害との関連が示されている．
我々は，proton magnetic resonance spectroscopyを用いて，PDD 者 38名（12.9歳），および，年齢，性別，利き手，知能指数をマッチングさせた定型発達者 16人（11.5歳）の脳内生化学代謝を調査した．研究の結果，PDD 群は，扁桃体と海馬の一部を含む右内側側頭葉のボクセルにおいて，クレアチンに対する N‑アセチルアスパラギン酸の比率（NAA Cr 比）が定型発達群に比して有意に低下しており，PDD 群ではこの領域における神経発達障害を認める可能性が示唆された．同領域のNAA Cr 比は，自閉症，アスペルガー障害，特定不能の広汎性発達障害，定型発達の 4群比 でも有意な群間差が示され，さらに PDD 群の右内側側頭葉の NAA Cr 比は，重症度との間に負の相関を認め，右内側側頭葉領域の神経発達障害が PDD の重症度や中核症状に寄与している可能性を示唆された．また，セロトニントランスポーター遺伝子のプロモーター領域における S アレルをホモで持つ PDD 者は前頭前野における NAA Cr 比が低下していることも示された．今後，これらの疾患感受性遺伝子と中間表現型としての脳画像所見との関連を解明し，多角的な視点から PDD の病態解明が進むことを期待したい．

は じ め に自閉症スペクトラムと表現される場合もある．

広汎性発達障害（PDD）は，対人的相互反応

自閉症の病因としては，自閉症患者の約 20％およびコミュニケーション能力の質的な障害，おが何らかの生物学的要因（ヘルペス脳炎，結節性よび常同反復的で強迫的な興味・行動を中核症状硬化症，脆弱 X 症候群など）に起因するものととする，乳幼児期早期に顕在化する発達障害の一考えられている群であり，自閉性障害（自閉症），アスペルガー

自閉症を説明できるような生物学的要因はいまの障害，レット障害，小児期崩壊性障害，および特ところ解明されていない．しかしながら，PDD定不能の広汎性発達障害が含まれる．自閉症を頂の双生児研究で，一卵性双生児の一致率が 90％点として，アスペルガー障害，特定不能の広汎性以上に上ると報告されていることから，遺伝的な発達障害，定型発達を一つの連続体として捉え，要因が非常に大きいと考えられている ．さらにが，残りの 80％については，第 104回日本精神神経学会総会＝会期：平成 20年 5月 29〜31日，会場：ホテルグランパシフィックメリディアン
総会基本テーマ：心の医療の広がりと深化⎜⎜精神医学のさらなる進展
シンポジウム

発達障害の病態と治療：広汎性発達障害と注意欠陥多動性障害を中心に

座長：丹羽 真一（福島県立医科大学医学部神経精神医学講座），油井 邦雄（芦屋大学大学院発達障害教育研究所）

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最 近 の neuroimaging 技 術 の 進 歩 に よ り，invivo で PDD の病態を解明しようという試みがなる ．
また，PDD を対象とした VBM （voxel‑basedされ，PDD の病態と関連する脳の領域が徐々にmorphometry）研究

では，両側紡錘状回，両明 ら か に さ れ て い る．本 稿 で は，こ れ ま で の側小脳，両側腹外側前頭前野皮質，両側海馬周囲

neuroimaging 研究で明らかとなってきた PDD皮質の灰白質の増加を認め，さらに扁桃体‑海馬‑の脳機能障害と我々の研究成果を紹介し，今後の内 嗅 皮 核 接 合 部 の 灰 白 質 密 度 と Autism Be-研究の方向性についての考察を行う．

havioral Checklist との間に相関を認めたと報告されている．前述の Sparks らの報告

．PDD の脳形態画像研究

同様，扁桃体‑海馬領域の体積が PDD の症状に寄与してKanner による自閉症の最初の症例報告 で既いる可能性を示唆している．に，自閉症児の頭囲拡大が指摘されていた．その後もこの所見は繰り返し報告され，特に生後 1年．PDD の脳機能画像研究

間で定型発達児に比し急激な頭囲の増加を来たし，過去の PDD の認知心理学研究で，こころの理その後はゆるやかな増加を認め，学童期にはほと論，表情認知などにおける認知機能障害が報告さ

んど定型発達児と差がなくなるといわれている ．

れており，PET（positron emission tomogra-

M RI 研究においても，発達早期における自閉症phy）や fMRI（functional M RI）を用いた脳機児の総脳体積の増加が報告され，定型発達児に比能画像研究で，これら認知機能障害と関連する脳し，2〜4歳の自閉症群では脳体積の有意な増大領域が確認されている．

を認め，5〜16歳の自閉症群では有意な減少を認めると報告されている ．

Castelli ら の PET 研究では，こころの理論課題を課した際に，成人の PDD 者では，通常賦局所的な脳体積では，扁桃体，海馬，小脳が比活される右側の扁桃体，内側前頭前野，上側頭溝的よく研究されている領域である．扁桃体と海の賦活を認めなかったと報告されている．また，馬に関しては，Schumann らの報告で，学童

Baron‑Cohen ら によるこころの理論課題を用期の自閉症児では両側の扁桃体が定型発達児に比いた fMRI 研究でも，同様に扁桃体の賦活を認して増大していたのに対し，思春期の自閉症児でめなかったと報告されている．

は有意差を認めなかったが，両側の海馬は学童

表 情 認 知 課 題 を 用 い た fMRI 研 究 で は，期・思春期ともに，定型発達児に比して増大してSchultz らいたことが示されている．さらに Sparks らは，いる間に，右紡錘状回の賦活を示し，顔以外の物を行い，を認識している間は右下側頭回の賦活を示したの

PDD 群の両側扁桃体体積は，精神遅滞群，定型に対し，成人の自閉症およびアスペルガー障害群発達群に比し有意に大きく，さらに自閉性障害群

では，表情認識を行っている間に右下側頭回が賦の扁桃体は，特定不能の広汎性発達障害群に比し活され，紡錘状回の賦活は認められなかったと報有意に増大していたと報告している．彼らはこの告している．この結果は，自閉症者では，物を見結果から，扁桃体の体積は自閉症の重症度と関連るように人の表情を認識している可能性を示唆しするかもしれないと考察している．ている．また，Pierce ら

PDD サブタイプ群間で扁桃体体積の比

小脳に関しては，複数の MRI 研究で，小脳虫部の低形成が報告されている．しかし，他の報告では否定的な意見もあり ，剖検研究では，が，定型発達群は表情認識を行っても同様の研究を行い，表情認識の際に，成人の自閉症群の紡錘状回および扁桃体の賦活を認めず，前頭葉，視覚野，小脳の賦活を認めたと報告している．

小脳半球における発達性細胞異常（Purkinje 細また，他の注目されている認知機能として，自胞の減少，顆粒細胞の軽度減少）が報告されてい閉症のミラーニューロン障害説がある．ミラーニ

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ューロンとは，他の人の行動を見たときにあたか示され（図 1，p＜0.001），多重比で，右内側も自分が同一の行動をしているかのように脳内で側頭葉における自閉症群の NAA Cr 比は，特定働く一連の神経細胞群を指しており，模倣や共感不能の広汎性発達障害，定型発達群に比し有意になどに関係する脳機能である．Dapretto ら の低く（いずれも p＜0.001），アスペルガー障害群

fMRI 研究では，模倣課題の際に定型発達群ではは 定 型 発 達 群 に 比 し 有 意 に 低 か っ た（p＝下前頭回の賦活を認めたが，自閉症群では課題の0.001）．PDD の臨床症状との関係では，PDD 群成績は変わらないのにもかかわらず，下前頭回のの右内側側頭葉の NAA Cr 比は，CARS‑TV 総賦活は認められなかったと報告されている．

得点との間に負の相関を認め（図 2，r＝−0.44，p＝0.01），自閉症症状が重篤であるほど，右内．PDD の脳内局所生化学代謝研究

側側頭葉の NAA Cr 比が低いことが示された．

核磁気共鳴現象に基礎をおく化学分析法の生体

さらに，重回帰分析を用いた解析では，CARS‑

応 用 で あ る M RS （ magneticresonanceTV の下位項目のうち，情緒反応と聴覚による反spectroscopy）は，生体内の代謝や生化学情報を応が有意な関連を持つ因 子 と し て 検 出 さ れ た

非侵襲的に得ることのできる唯一の検査法であり， （ R ＝0.50，そ れ ぞ れ β＝−0.29， p＝0.03，
PDD に対しては，これまでに主に H を核種と．本研究の結果は，PDD
β＝−0.55，p＜0.001）して用いた研究が繰り返し行われている．

では扁桃体と海馬の一部を含む右内側側頭葉領域

先行研究では，自閉症者の右内側側頭葉 ，小脳半球，両側帯状回，右視床，上側頭回の神経発達障害を認め，これらの障害が自閉症にPDD の重症度や中核症状に寄与している可能性

おける N ‑アセチルアスパラギン酸（NAA）のを示唆するものである．この結果は，扁桃体が低下が報告されており，PDD のこれら脳領域にPDD の病態に深く関与しているという先行研究おける神経発達障害が示唆される．

を裏付けるものであり，また，臨床的に連続体でこれまでの脳形態・脳機能画像研究の流れを受あると考えられていた PDD サブタイプが，右のけて，我々は，PDD の扁桃体‑海馬，小脳虫部，扁桃体を中心とした領域の神経発達障害を基盤に内側前頭前野領域の生化学代謝と PDD の臨床症持つ生物学的にも連続体の病態である可能性を示状の関連についての検討を， H‑M RS を用いてしている．

行った ．研究の対象者は，PDD 者 38名（12.9歳），および，年齢，性別，利き手，知能指数を．PDD の脳画像研究の展望マッチングさせた定型発達者 16人（11.5歳）でこれまでの脳画像研究により，PDD におけるある．PDD の症状評価には小児自閉症評価尺度

扁桃体，海馬，内側前頭前野，上側頭溝および小東京版（CARS‑TV）を用いた．研究の結果，脳の形態的・機能的異常が示された．しかしながPDD 群は，扁桃体と海馬の一部を含む右内側側ら，この領域の研究は，いわゆる中間表現型をど頭葉のボクセルにおいて，生体内の基準物質としのように捉え，その先の病因解明や治療へ発展さて 用 い た ク レ ア チ ン に 対 す る NAA の 比 率せていくかが重要であると考えられるが，残念な（NAA Cr 比）が定型発達群に比して有意に低下

がら，これまでのところ疾患候補遺伝子と PDDしていた（p＜0.001）．NAA は成熟神経細胞のの脳形態・脳機能との関連を直接調べた研究は数マーカーと考えられていることから，PDD 群で少ない．今後，PDD の脳病態に関与する遺伝子はこの領域における神経発達障害を認める可能性を解明することが，PDD の脳画像研究を飛躍さが示唆された．さらに同領域の NAA Cr 比は，せる鍵となるものと思われる．

自閉症，アスペルガー障害，特定不能の広汎性発セロトニントランスポーター遺伝子のプロモー達障害，定型発達の 4群比 でも有意な群間差がター領域（5‑HTTLPR）における遺伝子多型が，

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図 1 PDD サブタイプおよび定型発達群の右内側側頭葉における N ‑アセチルアスパラギン酸/クレアチン比
Autism：自 閉 性 障 害（自 閉 症）, ASP：ア ス ペ ル ガ ー 障 害, PDD ‑NOS：特定不能の広汎性発達障害, Control：定型発達, NAA/Cr：N ‑アセチルアスパラギン酸/クレアチン比, MTL：内側側頭葉

図 2 PDD 群の右内側側頭葉における N‑アセチルアスパラギン酸/クレアチン比と小児自閉症評価尺度東京版（CARS‑TV）総得点との関係

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文

自閉症の臨床症状のプロフィールに関係すること

献が 報 告 さ れ て い る ．5‑HTTLPR の S ア レ ル

1）Baron‑Cohen,S.,Ring,H.A.,Wheelwright,S.,（S S および S L）を持つ自閉症群は，自閉症のet al.: Social intelligence in the normal and autistic

評価尺度である Autism Diagnostic Interview‑
Revised（ADI‑R）の「社会的相互性における非言語的コミュニケーションの使用の失敗」の項目

brain : an fM RI study. Eur J Neurosci, 11; 1891‑1898,
1999
2）Brune, C. W., Kim, S. J., Salt, J., et al.: 5‑HTTLPR Genotype‑Speciﬁc Phenotype in Children andが重症であり，L アレル（L L）を持つ群ではAdolescents With Autism.Am J Psychiatry,163; 2148‑「常同・反復的な運動」の項目が重症であったと2156, 2006

いう．さらに，5‑HTTLPR の S アレル を 持 つ3）Castelli,F.,Frith,C.,Happe,F.,et al.: Autism,

自閉症者は L アレルを持つものに比し前頭葉のAsperger syndrome and brain mechanisms for the attri-

灰白質体積が有意に増大していると報告されていbution of mental states to animated shapes.Brain,125;

る ．そこで我々は，PDD 者の脳内生化学代謝

1839 ‑1849, 2002における 5‑HTTLPR 遺伝子の関与を検討した．
その結果，S アレルをホモで持つ PDD 者は前頭前野における NAA Cr 比の有意な低下を認めた（p＜0.05）．このような疾患感受性遺伝子と脳画

4）Chugani, D. C., Sundram, B. S., Behen, M ., etal.: Evidence of altered energy metabolism in autisticchildren.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,23; 635‑641, 1999
5）Courchesne, E., Carper, R., Akshoomoﬀ, N.:

像研究で示された中間表現型との関連を検討する

Evidence of brain overgrowth in the ﬁrst year of life in

ことは，疾患の病態解明のために非常に意義のあ

autism. JAMA, 290; 337‑344, 2003

るものと思われる．

6）Courchesne, E., Karns, C. M., Davis, H. R., etこのような取り組みを実現するために，新潟大

al.: Unusual brain growth patterns in early life in

学では 2007年に「こころの発達医学センター」

patients with autistic disorder: an M RI study.Neurolo-を設立した．本センターは，臨床系・基礎系教室

gy, 57; 245‑254, 2001の枠組みを超えて，精神科，小児科，生化学分野のスタッフにより構成され，臨床発達医学分野，脳画像研究分野，分子遺伝学分野，分子神経生物

7）Dapretto, M., Davies, M. S., Pfeifer, J. H., etal.: Understanding emotions in others: mirror neuron
dysfunction in children with autism spectrum disorders.
Nat Neurosci, 9 ; 28‑30, 2006

学分野の部門からなる，発達科学から発達障害の8）DiCicco‑Bloom,E.,Lord,C.,Zwaigenbaum,L.,

病因解明を目指した包括的ユニットである．本稿

et al.: The developmental neurobiology of autism spec-で取り上げた我々の研究も，こころの発達医学セ

trum disorder. J Neurosci, 26; 6897‑6906, 2006

ンターの取り組みの一環であり，現在も多岐にわたる研究が進行中である．

9）Endo, T., Shioiri, T., Kitamura, H., et al.:
Altered chemical metabolites in the amygdala ‑hippocampus region contribute to autistic symptoms of

お わ り に本稿では，これまでの脳画像研究の総括と今後の展望についての考察を行った．これまで欧米に立ち遅れていた本研究領域も，近年，わが国でも注目を集めるようになり，積極的に研究が行われるようになっている．本稿の展望で述べたような，

autism spectrum disorders. Biol Psychiatry, 62; 1030‑
1037, 200710）Friedman, S. D., Shaw, D. W., Artru, A. A., etal.: Regional brain chemical alterations in young children with autism spectrum disorder.Neurology,60; 100‑
107, 200311）Hashimoto,T.,Tayama,M .,M urakawa,K.,et

画一的な視点ではなく，包括的な視点での研究がal.: Development of the brainstem and cerebellum in

推進されることに期待したい．

autistic patients.J Autism Dev Disorder,25; 1‑18,1995
12）Kanner, L.: Autistic disturbances of aﬀectivePowered by TCPDF (www.tcpdf.org)

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contact. Nervous Child, 2: 217‑250, 1943

19）Salmond, C. H., Ashburner, J., Connelly, A., et13）Kaufmann,W.E.,Cooper,K.L.,M ostofsky,S.

al.: The role of the medial temporal lobe in autistic

H., et al.: Speciﬁcity of cerebellar vermian abnormali-spectrum disorders. Eur J Neurosci, 22; 764‑772, 2005

ties in autism : a quantitative magnetic resonanceimaging study. J Child Neurol, 18; 463‑470, 200320）Schultz, R. T., Gauthier, I., Klin, A., et al.:Abnormal ventral temporal cortical activity during14）Kemper, T. L., Bauman, M .: Neuropathology

face discrimination among individuals with autism andof infantile autism.J Neuropathol Exp Neurol,57; 645‑

Asperger syndrome. Arch Gen Psychiatry, 57; 331‑340,652, 1998

200015）Otsuka,H.,Harada,M .,Mori,K.,et al.: Brain21）Schumann, C. M ., Hamstra, J., Goodlin‑Jones,metabolites in the hippocampus‑amygdala region andB. L., et al.: The amygdala is enlarged in children butcerebellum in autism : An 1H‑M R spectroscopy study.

not adolescents with autism ; the hippocampus is enlar-

Neuroradiology, 41; 517‑519, 1999

ged at all ages. J Neurosci, 24; 6392‑6401, 2004

16）Pierce, K., Muller, R. A., Ambrose, J., et al.:22）Sparks, B.F.,Friedman,S.D.,Shaw,D.W.,etFace processing occurs outside the fusiform ʻface areaʼal.: Brain structural abnormalities in young childrenin autism : evidence from functional M RI. Brain, 124;

with autism spectrum disorder.Neurology,59 ; 184‑192,2059 ‑2073, 2001

200217）Piven, J.,Saliba,K.,Bailey,J.,et al.: An M RI23）Wassink,T.H.,Hazlett,H.C.,Epping,E.A.,etstudy of autism : the cerebellum revisited. Neurology,al.: Cerebral cortical gray matter overgrowth and func-49 ; 546‑551, 1997

tional variation of the serotonin transporter gene in18）Rapin, I.: Autism in search of a home in thebrain. Neurology, 52; 902‑904, 1999

autism. Arch Gen Psychiatry, 64; 709 ‑717, 2007