精 神 経 誌（2019）121 巻 1 号

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特集

精神科医が知っておきたい抗てんかん薬の使い方・付き合い方

抗てんかん薬のてんかん以外の精神・神経疾患への適用
およびオフラベル使用について
谷口豪

抗てんかん薬はてんかん以外にも，双極性障害や三叉神経痛，片頭痛，パーキンソン病など，
さまざまな精神・神経疾患に対して効果を示す．2006 年に発売された gabapentin（GBP）以降，
10 種類近くの抗てんかん薬が本邦でも相次いで使用可能となっているが，それぞれが，てんかん以外のどのような疾患に効果があるのか，保険適用があるのか否か，それらを支持する研究はど
うなのかなど不明な点が多い．そのため今回は精神科医も使用する機会が多い新規抗てんかん薬を中心にてんかん以外の適用およびオフラベル使用（適用外使用）の本邦，米国そして欧州の状況について調べた．精神科領域では carbamazepine，sodium valproate，lamotrigine が双極性障害に対して各国で適用があり，GBP の誘導体である pregabalin は欧州で全般性不安障害に対して適用があるが，それ以外の抗てんかん薬は精神疾患に対しての適用はなく，上記の抗てんかん薬
もそれ以外の精神疾患に対しての適用はない．初期のアルツハイマー病や統合失調症の認知機能改善目的での levetiracetam や，筋萎縮性側索硬化症に対する perampanel などは治験が現在進行中でありその結果が待たれる．製薬企業は，抗てんかん薬としてまずは発売し，その後に双極性障害や神経障害性疼痛などの，患者数の多い慢性疾患への適用拡大をめざすという戦略をとっている．その一環として企業は臨床医に抗てんかん薬のオフラベル使用を促進するようなさまざまなアプローチを今後もとることが予想される．精神科臨床における抗てんかん薬のオフラベル使
用は，多剤併用が長期化することによって有害事象発現リスクが高まる可能性があるという医学的な問題や，医薬品副作用被害救済制度の対象外であるという制度的な問題，自由診療扱いであるため本来は保険適用である他の治療も認められなくなるという医療経済的な問題が含まれている．以上のような背景や問題点を理解したうえで，抗てんかん薬のオフラベル使用を慎重に検討すべきと思われる．
＜索引用語：抗てんかん薬，承認適用使用，オフラベル使用，神経精神症状＞

は じ め に抗てんかん薬はてんかん以外の精神・神経疾患

での臨床経験をもとに抗パーキンソン効果がある
ことが明らかとなっている23）．

で使用されることが少なくない4）．そのなかには

このように抗てんかん薬は抗てんかん作用以外

c a r b a m a z e p i n e（C B Z）
，s o d i u m v a l p r o a t eにもさまざまな効果をもつため，精神科医にとっ（VPA），lamotrigine（LTG）など，精神科医にもては基本的な薬物療法では十分な効果が得られななじみの深い，双極性障害に対する使用も含まれい精神・神経症状に対して抗てんかん薬の使用をる．さらに CBZ や VPA は鎮痛作用を有するた

検討することも少なくない．しかし，そこにはオ

め，それぞれ三叉神経痛，片頭痛発作の予防を目

フラベル使用（適用外使用）という大きな問題が的に使用される．その他にも zonisamide はわが国潜んでいる．精神科領域の薬物療法ではオフラベ

著者所属：東京大学医学附属病院精神神経科

特集

谷口：抗てんかん薬のてんかん以外の精神・神経疾患への適用およびオフラベル使用について

ル使用が多いことが以前から指摘されている2）．

31

性疼痛への適用がそれぞれ承認されている．

さらに抗てんかん薬は抗精神病薬や抗菌薬以上に双極性障害，社交不安障害，注意欠如・多動性

最もオフラベル使用されることが多いという報告

障害などのさまざまな精神疾患への GBP の有効もある ．

性を検討する研究も過去には行われたが，十分な28）

2006 年に発売された gabapentin（GBP）以降，

エビデンスが得られていない12）．

10 種類近くの新規抗てんかん薬が本邦でも相次GBP の構造類縁体である pregabalin（PGB）はいで使用可能となっているが，それぞれの抗てん

欧米では抗てんかん薬として分類されるが，本邦かん薬において，てんかん以外のどのような疾患

ではてんかんに適用はなく，「神経障害性疼痛」おに効果があるのか，保険適用があるのか否か，そよび「線維筋痛症に伴う疼痛」への適用が承認さ

れらを支持する研究はどうなのかなど不明な点がれている．米国では脊髄損傷後疼痛，糖尿病性疼

多い．

痛，帯状疱疹後神経痛，線維筋痛症への適用が承そのため今回は精神科医も使用する機会が多い

認されている．優れた鎮痛作用を有するため欧州

新 規 抗 て ん か ん 薬 で あ る GBP，topiramate

でも「中枢性神経障害性疼痛（脊髄損傷後疼痛）」（TPM），LTG，levetiracetam（LEV），peram-「末梢神経障害性疼痛（糖尿病性疼痛，帯状疱疹後

panel（PER），lacosamide（LCM）のてんかん以神経痛）」への適用が承認されている．さらに，抗外の適用およびオフラベル使用の本邦，米国そし不安作用を有するため全般性不安障害への適用がて欧州での状況について調べ，オフラベル使用問

欧州では承認されている8）．

題に関して考察した．
なお，情報収集に関しては，抗てんかん薬のて

1．GBP と PGB のオフラベル使用に関する考察

んかん以外の適用やオフラベル使用に関する，2

GBP も PGB も非てんかん性の神経疾患に対しつの総説，そして医薬品医療機器総合機構

4,12）て使用されることが多い37）．

（PMDA）の添付文書データベース（http://www.

GBP の売り上げは 2001 年に米国内で年間 17 億

pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/）およびドルに達したが，同年の米国開業医の処方した

米国国立公衆衛生研究所（NIH）と米国食品医薬

GBP の 83％はオフラベル使用だったという28）．

品局（FDA）が提供している，データ治験および米国における GBP のオフラベル使用拡大の背臨床研究に関するデータベースである Crinical-

景には製薬企業による医師に対する違法な宣伝活

Trials.gov（https://clinicaltrials.gov/）をもとに動があったと推測されており，この問題は内部告行った．

発をきっかけに全米各地で提訴が行われ，2004 年に罰金 4 億 3,000 万ドルを企業が払うことで決着
Ⅰ．GBP と PGBした39）．

2018 年 6 月現在，GBP は「他の抗てんかん薬でそしてこの裁判中に専門家証人として参加した

十分な効果が認められないてんかん患者の部分発

公衆衛生学者らは内部資料を入手し，内部資料と作（二次性全般化発作を含む）に対する抗てんか

出版論文を比較する論文を 2009 年に発表した43）．

ん薬との併用療法」での適用が本邦では承認されそれによると，社内データ 20 試験のうち 8 件は医ている．てんかん以外の適用としては，GBP の透学雑誌に報告されておらず，プロトコールで定義

過改善型プロドラッグである GBP enacarbil がされた主要転帰に有意差がみられなかった試験は「中等度から高度の特発性レストレスレッグス症

主要転帰を変更するような形で報告するなど，企候群」に対し本邦において承認されている．米国

業による臨床研究データの操作が明らかとなっでは，レストレスレッグス症候群（GBP enacar-

た43）．

bil）および帯状疱疹後神経痛，欧州では神経障害

このような経緯があるにもかかわらず GBP お精 神 経 誌（2019）121 巻 1 号

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よび PGB の疼痛関連の疾患に対しての処方が伸も検討が行われたが，2007 年に行われた臨床治験

び続けており，PGB は 2016 年においては 2012 年

において TPM はプラセボ群との統計学的有意差の 2 倍以上の売り上げを達成している ．

がなかったことや，適用のある他剤が複数新たに9）上市されていること，「てんかん」としての適用をⅡ．TPM取得している国内企業と「片頭痛」としての開発

2018 年 6 月現在，TPM は「他の抗てんかん薬

権利を取得している海外の企業が異なることからで十分な効果が認められないてんかん患者の部分

新たな治験を実施するのは困難であることなどを発作（二次性全般化発作を含む）に対する抗てん理由に適用承認は見送られた16）．

かん薬との併用療法」での適用が本邦では承認されているが，それ以外の疾患に対しての使用の適Ⅲ．LTG

用は承認されていない．欧米においては片頭痛の2018 年 6 月現在，LTG は「部分発作（二次性発症予防に対しての適用が承認されている．さら全般化発作を含む），強直間代発作，定型欠神発作に，TPM は副作用として食欲および体重減少がに対する単剤療法」および「部分発作（二次性全あるため，肥満に対する治療としての承認が米国

般化発作を含む）， 強 直 間 代 発 作，Lennox

では長年試みられていた．用量依存性に抑うつなGastaut 症候群における全般発作への併用療法」

どの精神症状が出現するため TPM 単剤での承認が承認されている．

は困難であり，以前から米国で抗肥満薬として使てんかん以外には「双極性障害における気分エ

用されていた phentermine との合剤（Qsymia ）ピソードの再発・再燃予防」に対しての使用が本という形で 2012 年に FDA で「BMI 30 以上の肥邦および欧米での適用があり，それ以外にも下記

満」および「BMI 27 以上の肥満で高血圧，高脂血に示すようなさまざまな精神疾患に対して LTG症，糖尿病などの合併症を有するもの」への適用がオフラベル使用されている29）．

®

が承認された．

双極性うつ病の急性期治療に関しては，5 つのなお，このような食欲および体重減少を目的と

RCT のうち 4 つで統計学的有意差を認めなかった

して，過食性障害や向精神薬関連の体重増加に対という報告5）がある一方で，lithium との併用療法

して使用することは本邦，欧米のいずれにおいてで双極性うつ病に対して有意な効果を認めたといも承認されていない．

う多施設 RCT の結果41）や，軽症から中等症では双極性障害に対して TPM が有効であったとい有意差がなかったものの中等症から重症の双極性う症例報告 もあるが，双極性障害の躁状態に対うつ病の急性期治療においてはプラセボと比較ししての TPM のランダム化比較試験（RCT）を行って有効だったとするメタ解析29）があり，日本うつた 4 つの研究ではいずれもその効果を証明できな病学会ガイドラインにおいては双極性障害の大う

かった ．

つ病エピソードに対しては quetiapine，lithium，

6）

18）

TPM は片頭痛における予防効果の有効性が複

olanzapine とともに推奨されている．

数の RCT で確認されており，2012 年の米国内科

単極性うつ病に対しての LTG の効果は否定的

学会のガイドラインにおいては VPA と同様にグな意見もある32）が，増強効果や単剤治療の有効性

レード A で推奨されている．

を支持するメタ解析もある36）．

しかし，本邦においては片頭痛の予防への保険適用は未承認のままである．

日本神経精神薬理学会の統合失調症薬物治療ガ
イドラインでは，治療抵抗性の統合失調症におい2015〜2016 年に行政・専門家・製薬企業が集て clozapine で十分な効果が得られなかった場合，まる「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬

LTG の併用が有用な可能性があると記載されて検討会議」において TPM の片頭痛予防に関している．5 つの RCT をまとめたメタ解析では，LTG

特集

谷口：抗てんかん薬のてんかん以外の精神・神経疾患への適用およびオフラベル使用について

33と clozapine の併用は忍容性・安全性に問題はな

年になって実際の診療場面において AD の初期段

くプラセボ群との比較でも有意な改善があったと階からてんかん性の脳波異常が起きており，その報告している が，その効果は十分でないと否定ような脳波異常が AD の進行を早めている可能性的な意見もある ．その他，LTG が治療抵抗性のがあることを示唆する知見が増えている19,44）．

40）

42）

統合失調症の残遺症状に有効であったという 5 症例の報告もある ．

このため，低用量（220 mg）の LEV による ADの発症予防の有効性を検討する臨床治験が米国に25）おいて現在進行中である．
Ⅳ．LEV

このような LEV の認知機能改善効果は，ケタ

2018 年 6 月現在，LEV は「てんかん患者の部

ミンを投与した統合失調症モデルマウスでも報

分発作（二次性全般化発作を含む）」「他の抗てん告15）されており，米国では統合失調症の認知機能かん薬で十分な効果が認められないてんかん患者改善を目的とした LEV の治験も進行中である．

の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法」での適用が本邦では承認されているが，それⅤ．PER

以外の疾患に対しての適用は承認されていない．

2016 年 5 月に発売となった PER は本邦では，2000 年代前半に LEV の双極性障害に対する有「他の抗てんかん薬で十分な効果が認められない

効性を示す症例報告11）やオープンラベル比較試

てんかん患者の発作に対する抗てんかん薬との併験 などの報告があったが，その後はその効果を用療法」としての適用をもち，部分発作（二次性否定する RCT の結果 や，診療現場での否定的

全般化発作を含む）および強直間代発作に対してな意見が続いている7）．むしろ近年では LEV によ使用される．

27）

33）

る有害事象としての，不機嫌やイライラなどの精2018 年 6 月現在までのところ，本邦および欧米

神症状が低くない頻度で出現するとの意見が主流においてもてんかん以外の適用は承認されていなになっているい．

．

26,46）

LEV と同じラセタム系化合物である piracetam
は認知機能を強化し脳の老化を防ぐと考えられて

PER は AMPA 受容体に選択的に結合することにより非競合的に AMPA 受容体を阻害する．

おり，同様に LEV も認知機能を改善することがそのため，てんかん以外にも AMPA 受容体の期待できるのではないか，という仮説のもとにさ過剰興奮で起こる，さまざまな疾患への効果が期

まざまな研究が行われてきている17）．実験動物レ待される．

ベルでは，LEV が加齢モデルラットの記憶障害をPER は Lafora 病や Unverricht Lundborg 病，

14）や， ア ル ツ ハ イ マ ー 病

歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症などの進行性ミオ（AD）モデルマウスの脳波検査で検出された異常クローヌスてんかんに有効であったとの症例報告

なスパイク活動を LEV は効果的に減少させ，があり，このような難治性の神経変性疾患に対し

LEV の長期投与によって海馬神経回路のリモデて PER は神経炎症・変性作用に効果を発揮してリング，シナプス機能障害，記憶障害が改善しいる可能性が推測されている35）．

改善するという報告

た などの報告がある．ヒトを対象とした研究で筋萎縮性側索硬化症（ALS）モデルマウスには，軽度認知機能障害レベルの患者に対して少量

PER を投与したところ運動機能低下の進行およの LEV を投与したところ，海馬依存的な学習機

びその原因とされる運動ニューロンの変性脱落が能が回復したのを確認したプラセボ対照二重盲検抑制され，ALS に疾患特異的な TDP 43 蛋白の細試験 や，てんかんを有さない健康な高齢者に胞内異常が回復・正常化したことが報告され1），

LEV を投与したところ，注意力や視覚機能が改善

医師主導型の臨床治験が現在進行中である．

31）

3）

したとする前向き研究の報告がある ．さらに近34）

精 神 経 誌（2019）121 巻 1 号

34
表本邦および欧米での，抗てんかん薬のてんかん以外への適用

本邦および欧米での適用

欧米でのみ認可されている
適用

本邦でのみ認可されている
適用

CBZ

双極性障害
三叉神経痛

―

統合失調症

VPA

双極性障害
片頭痛

―

―

ZNS

―

―

パーキンソン病
レビー小体型認知症に伴うパーキンソニズム＊7

LTG

双極性障害

―

―

GBP

レストレスレッグス症候群＊1

帯状疱疹後神経痛＊2
神経障害性疼痛＊3―

PGB

神経障害性疼痛など＊4

全般性不安障害＊5

―

―

TPM

＊6

片頭痛，高度の肥満―＊1

レストレスレッグス症候群の適用を取得しているのは GBP enacarbil
米国
＊3
欧州
＊4
詳細は本文参照＊5欧州＊6
高度の肥満の定義は本文参照．TPM を含んだ合剤が米国で適用を取得＊7
レボドパ含有製剤を使用してもパーキンソニズムが残存する場合
CBZ：carbamazepine, VPA：sodium valproate, ZNS：zonisamide, LTG：lamotrigine, GBP：gabapentin, PGB：pregabalin, TPM：topiramate
＊2

Ⅵ．LCM
LCM は本邦においては「てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作）」への適用が承認されてい規抗てんかん薬のなかでは精神や行動面での副作用が原因で中止になることが LCM は少ないことが知られている38）．

る．2016 年 7 月の発売当初は「併用療法」のみのこのように LCM はてんかん患者の抑うつや不適用だったが，2017 年 8 月からは「単剤療法」の安といった症状を緩和する可能性が示唆される適用が承認されている．2018 年 6 月現在までのとが，気分安定薬としての十分な効果を有するといころ，本邦および欧米においてもてんかん以外のうエビデンスは今のところない．

適用は承認されていない．
ラットやマウスを使った実験では，LCM は

Ⅶ．抗てんかん薬の適用拡大・

diazepam や PGB と同程度の抗不安作用をもってオフラベル使用のまとめいることが示されている10）．成人てんかん患者に従来の抗てんかん薬も含めた，抗てんかん薬の対する LCM の併用療法を評価した前向き単盲検

てんかん以外の適用を表にまとめた．

試験では，LCM は発作コントロールとは無関係

これまで述べてきたように，表に記載のないオにプラセボと比べて気分を有意に改善した24）．てフラベル使用のものも含めると，抗てんかん薬はんかん患者に対して LCM 投与後は抑うつや不安

実にさまざまな精神・神経疾患で使用されることのスコアが改善した ，不安は改善せずに抑うつがある4）．その背景には製薬企業の戦略と臨床現のみ改善した22）などの観察研究がある．さらに新場のニーズがあると考えられる．

30）

特集

谷口：抗てんかん薬のてんかん以外の精神・神経疾患への適用およびオフラベル使用について

抗てんかん薬の場合，動物モデルが確立されていて，臨床試験においても発作の有無という客観

35

済面にも影響を与え得る，といった制度的な問題がある．

的にも定量化しやすいアウトカムであり，さらに最後に，医療経済的な立場から考えても問題点

最近の抗てんかん薬は既存の抗てんかん薬への上がある．オフラベル使用をする場合，保険制度上乗せをプラセボと比較するため治験を実施しやすは原則，「自由診療」扱いとなる．さらに本邦ではいなどの点から，他の中枢神経疾患に比べて比較

保険診療と自由診療の併用は認められていないた的開発しやすいのかもしれない ．そして，抗てめ，本来健康保険が適用される治療も治療費すべんかん薬として発売した後は，双極性障害や神経てが患者の自己負担となる．この問題を解決する

障害性疼痛などの，患者数の多い慢性疾患への適ためにいわゆる「レセプト病名」が増えることに用拡大をめざすという戦略が推測される

よって，保険病名を利用した疫学研究などに影響

39）

．そ

4,39）

して，臨床の現場では，このような慢性の精神・が出ることも懸念される．

神経疾患は既存の治療では十分な効果が得られていない場合もあり，そのようなアンメットニーズ

お わ り にに対して抗てんかん薬が追加投与されるのかもし

米国での GBP のオフラベル使用促進まであかれない．しかも，以前の抗てんかん薬に比べるとらさまでなくとも，製薬企業はさまざまな手法で多くの新規抗てんかん薬では安全性・忍容性が高われわれ臨床医にオフラベル使用を誘うようなア

く，薬物相互作用も少ないことから臨床医にとっプローチをとることは今後も続くであろう．例えて使いやすいこともあり，抗てんかん薬はてんか

ば，製薬企業は自分たちに代わってオフラベル使

ん以外の精神・神経疾患に使用される機会が少な用を推奨してくれる，多くの医師の処方に強い影くないのだろう．

響力をもつオピニオンリーダーに依頼することが知られている13,21）．あるいは，製薬企業パンフ

Ⅷ．精神科臨床での抗てんかん薬のオフラベル

レットを使用しての巧みな製品説明やボールペン

使用にはどのような問題が含まれているのかやメモ帳などの提供などによって知らず知らずの精神科臨床で抗てんかん薬をオフラベル使用す

うちに処方パターンに影響を与えているかもしれることには大きく 3 つの問題点があると考えられる．

ない21）．
抗てんかん薬はさまざまな精神・神経疾患に対第一に生物・医学的な立場からの問題点であしても効果があり，そのなかには CBZ，VPA，

る．精神科領域での向精神薬のオフラベル使用は

LTG は双極性障害に対する効果も含まれる．しか併存する症状の改善や基本的治療が奏効しない治し，だからといって「抗てんかん薬だから双極性

療抵抗性の症例に併用されることが多い2）．さら障害に使えるかもしれない」などとは安易に期待に精神疾患はプラセボにも容易に反応しやすく，せず，抗てんかん薬のオフラベル使用には今まで治療の標的症状に客観的指標がない ．そのた述べてきたような背景や問題点があることをしっめ，抗てんかん薬が精神症状の改善目的でオフラ

かりと認識して慎重に検討するのがよいだろう．

20）

ベル使用された場合，多剤併用の状態が長期化す
ることが起こり得る．その結果，催奇形性の問題
や骨粗鬆症，動脈硬化などのさまざまな有害事
象45）が出現する可能性が高まり得る．
第二に医薬品副作用被害救済制度においてもオ
フラベル使用は対象外になっており，重症薬疹などが出現したときには患者の健康面だけでなく経

なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．
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36
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特集

谷口：抗てんかん薬のてんかん以外の精神・神経疾患への適用およびオフラベル使用について

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精 神 経 誌（2019）121 巻 1 号

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Approved and Off—label Uses of Antiepileptic Drugs for Nonepileptic Condition

Go TANIGUCHI
Department of Neuropsychiatry, The University of Tokyo Hospital

Antiepileptic drugs（AEDs）are used to treat various nonepileptic neuropsychiatric disorders such as bipolar disorders, trigeminal neuralgia, migraine, and Parkinsonʼs disease. Since
gabapentin（GBP）was released in 2006, nearly 10 new types AEDs have been approved for use
one after another in Japan. However, but it is unclear which AEDs are indicated for use inpatients with nonepileptic conditions or off label use. In addition, the research supporting suchuses is unclear.
Therefore, I examined the adaptation and off label use of new AEDs in patients with nonepileptic conditions by psychiatrists in Japan, the United States, and Europe.
In the psychiatric setting, carbamazepine, sodium valproate, and lamotrigine are indicatedfor bipolar disorder in various countries, and pregabalin, which is a derivative of GBP, isapproved for generalized anxiety disorder in Europe. However, other AEDs are not approvedfor psychiatric disorders, and the above mentioned AEDs are used off label for other psychiatric disorders. The off label use of antiepileptic drugs includes the use of levetiracetam to
improve cognitive function in early Alzheimerʼs disease and schizophrenia, and the use of perampanel in patients with amyotrophic lateral sclerosis. These trials are still ongoing, and theirresults are expected.
Pharmaceutical companies have adopted the strategy of first selling new drugs for thetreatment of central nervous system conditions as AEDs and then aiming to expand the indication for chronic diseases with large numbers of patients, such as bipolar disorder and neuropathic pain. It is thus expected that companies will continue to take various approaches toencourage clinicians to use AEDs off label.
The off label use of antiepileptic drugs in psychiatric clinics leads to the following threeproblems：1）medical problems, as there is a possibility that the risk of adverse events may
increase due to prolonged polypharmacy, 2）institutional problems, as off label use is outside
the scope of the drug side effect relief system, and 3）health economic issues, as off label use istreated as free medical treatment and other treatments that are originally indicated by healthinsurance will not be accepted. Based on the background and problems of off label AED use, as
described above, we should carefully consider off label use of AEDs for nonepileptic conditions.
＜Authorʼs abstract＞＜Keywords：antiepileptic drugs, approved indication, off label prescription,neuropsychiatric symptoms＞