精 神 経 誌（2013）115 巻 1 号

22特集

認知症医療・ケアの諸課題，分子病態からケアまで新規抗認知症薬の効果と限界
服部英幸

昨年から，アルツハイマー型認知症に対して，galantamine，rivastigmine，memantine が日本での保険適応となった．Galantamine と rivastigmine はコリンエステラーゼ阻害薬であり，memantine はグルタミン酸 NMDA 受容体拮抗薬である．Galantamin の特色として，ChEI のほ
かにアセチルコリンのニコチン性受容体にも働き，その構造変化を誘導して受容体機能を調整す
る APL 作用がある．Rivastigmine はパッチ剤でのみ使用され，butyryl cholinesterase に対する阻害作用がある．Memantine は，グルタミン酸の働きが過剰にならないようにすることで，神経細胞を保護する働きがある．これらの薬剤には認知症に伴う BPSD に対する効果もあるが，特にmemantine は，攻撃性，興奮などに抑制的に作用する点が特徴である．3 種の薬剤はアルツハイ
マー型認知症以外の疾患については保険適応がない．レビー小体型認知症には効果が期待されるが，前頭側頭型認知症には今のところエビデンスがない．認知症は経過の中で多彩な症状を示し，身体症状への配慮も欠かせない．時間的変化や医療ニードの多彩さや，移り変わりに配慮することなく，漫然と抗認知症薬や精神系薬剤を投与し続けることは，患者の生活機能，QOL を害することになる．認知症診療にかかわる者は，臨床経過と精神・身体医療のニードの変化につねに配慮しなければならないし，新規の抗認知症薬の使い方もこのような基礎を踏まえて使用されるべきである．
＜索引用語：ガランタミン，リバスチグミン，メマンチン，ドネペジル，アルツハイマー型認知症＞

Ⅰ．認知症，特にアルツハイマー型認知症診療の新しい薬剤の使用を考えるに当たり，もう一

基礎的背景度，認知症，特に AD の臨床とはどのようなもの

昨年 4 月から，7 月にかけてアルツハイマー型であるのかを確認しておくことも重要である．

認知症（AD）に対して保険適応のある薬剤が出AD の病態解明についてはアミロイド仮説を基本現した．このことは，これまでドネペジル（done-として，最近の進歩はすさまじいものがある．たpezil）のみに頼っていた AD の治療戦略を大きくだし，ここでは AD の病態解明に関連する記述は塗り替えた．今回の新規薬剤は，日本における認しない．それよりも AD の臨床経過全体の中でど知症の新しい薬物治療の時代がきたことを知らせのような医療，介護のニードがあるのか，それがるものだ．ただし，これらの薬剤は欧米では以前大きく変化していくことに対応することが重要でより使用されており，特に目新しい薬剤ではなあることを述べたい．

い．また，すべて基本的に「症状改善薬（symp-

図 1 に AD の臨床経過と時期に応じた医療，介tomatic drugs）」であって，疾患自体を改善する護のニーズを一覧で示した10）．AD の臨床経過は「疾患修飾薬（disease modifying drugs）」ではな進行性であり，早期から重度・終末期に至るまでい ．にさまざま病状を呈する．時間とともに状態が変19）

著者所属：独立行政法人国立長寿医療研究センター行動・心理療法部

特集

服部 ：新規抗認知症薬の効果と限界

MCI
認知機能軽度

23

中等度

高度

終末期

認知症
（疑い含む）
に関する相談（受診優先など）
診察＆検査＆診断→治療方針＆生活支援方針の組み立て→症状の進行に合わせて随時見直し
他の疾患の鑑別→疾患に応じた治療

認知症医療

抑うつ症状
いらいら感
性格変化

告知→生活方針，
医療側との意識共有
中核症状の進行抑制
抑うつ・不眠・食欲低下などの治療

中核症状
記憶障害，見当識障害の進行
趣味・日課への興味の薄れ
BPSD
もの盗られ妄想・嫉妬妄想・抑うつ・不安

中核症状
記憶障害進行，会話能力の低下
基本的ADL（着脱衣，入浴）の部分的介助
BPSD
徘徊，多動，攻撃的言動，妄想，幻覚など

中核症状
会話能力の喪失
基本的ADL能力の喪失・失禁
覚醒・睡眠リズムの不明確化

適切な治療（薬物・非薬物）によるBPSDへの対応
BPSDをもたらす身体症状の改善

身体医療

周辺症状をもたらす水分電解質異常・便秘・発熱・薬の副作用
身体疾患そのものに対する適切な医療
高齢期特有の疾患や大腿骨頸部骨折（特に中等度の場合）など一般的な身体疾患
認知症特有のリスクを踏まえた全身管理
歩行・座位維持困難
嚥下機能低下→肺炎などリスク看取りに向けた
全人的医療
呼吸不全

図 1 認知症の経過と必要な医療（アルツハイマー型認知症など変性疾患の場合）（文献 10 より引用改変）
認知症は軽度から最重度にかけて，必要とされる医療，介護のニーズが変化していく．薬物療法はその点にいつも注意して行うことが求められる．
MCI：軽度認知障害，BPSD：認知症の精神症状・行動異常化していくのが大きな特徴なのである．早期にはAD における，時間的変化や医療ニードの多彩

記銘力障害に加えて，抑うつ，もの盗られ妄想なさや，移り変わりに配慮することなく，漫然と抗どの精神症状・行動異常（behavioral and psycho-

認知症薬や精神系薬剤を投与し続けることは，患logical symptoms of dementia：BPSD）も伴いや者の生活機能，QOL を害することになる．認知症

すい．生活機能障害が軽い段階での診断確定が重診療にかかわる者は，臨床経過と精神・身体医療要なニードである．中期になると，生活機能障害のニードの変化につねに配慮しなければならないへのケアに加えて，頻度が高まる BPSD への対処し，新規の抗認知症薬の使い方もこのような基礎が必要となる．重度となると激しい過活動型のを踏まえて使用されるべきである．

BPSD は消退して，自発性の低下が目立ってくる．ここで重要なことは，認知症においては早期Ⅱ．新規抗認知症薬のプロフィールより身体医療への配慮が欠かせないということで昨年から使用可能になった抗認知症薬は 3 種類ある．高齢者に多い疾患ということもあり，身体である．コリンエステラーゼ阻害薬（cholinester-疾患を合併し，それが認知症の進行や症状の変化

ase inhibitor：ChEI）のカテゴリーに入るガランに大きく影響するためである．重度から終末期にタミン（galantamine），リバスチグミン（rivastig-

なると必要とされる医療ニードは大半が身体医療mine）．グルタミン酸受容体拮抗薬のカテゴリーとなる．に入るメマンチン（memantine）である．それぞ精 神 経 誌（2013）115 巻 1 号

24
表1

新規抗認知症薬の種類と作用機序（文献 22 より引用）

薬剤名donepezil

galantamine

rivastigmine

memantine

分類

ピペリジン系

カルバメート系

作用機序

AChE 阻害アダマンタン誘導体
NMDA 受容体拮抗―
5〜20

可逆容量（mg/日）

可逆性
3〜10

フェナントレン
アルカロイド系
AChE 阻害nAChR への APL 作用
可逆性
8〜32

用法（回/日）半減期（時間）代謝

170〜80肝臓（CYP2A6，3A4）

28〜9肝臓（CYP2D6）

AChE/BuChE 阻害
偽非可逆性
4.5〜18 mg（パッチ剤）
12〜3
非肝臓（腎排泄）150〜70非肝臓（腎排泄）

新規抗認知症薬のプロフィールをまとめた．
AChE：アセチルコリンエステラーゼ，nAChR：ニコチン性アセチルコリン受容体，APL：allostericallypotentiating ligand，BuChE：ブチリルコリンエステラーゼ，NMDA：N メチル D アスパラギン酸

表2

頻度 ＞10％

頻度 1〜10％

新規抗認知症薬の副作用（文献 8 より引用改変）

donepezil

galantamine

rivastigmine

memantine

下痢，頭痛，嘔気

嘔気，嘔吐

――

腹部障害，事故，攻撃的 腹痛，食欲不振，無力， 食欲不振，不安，腹痛， 浮動性めまい，便秘，体行動，興奮，食欲不振， 混乱，うつ（ごく稀に自 皮膚症状（皮膚炎，紅斑， 重減少，頭痛
感冒，めまい，疲労感， 殺企図），下痢，めまい， 刺激，浮腫，掻痒），無幻覚，不眠，筋けいれん， 消化不良，転倒，疲労感， 力，疲労感，発熱，体重痛み，掻痒感，発赤，失 発熱，頭痛，血圧上昇， 減少，発赤，嘔気，嘔吐，神，尿失禁，嘔吐
外傷，不眠，倦怠感，鼻 下痢，消化不良，うつ，炎，傾眠，失神，振戦， 譫妄，頭痛，失神，尿路尿路感染症，体重減少
感染症

新規抗認知症薬の副作用について一覧とした．

れの薬剤の作用機序，用量，半減期，代謝などの存在している18）．そのため，認知機能のみならず，薬理学的情報および副作用について，donepezil

気分調整の側面でも効果が期待できる．Galan-もあわせて，表 1 ，表 2 にまとめた．

tamine の認知機能に対する効果は，国内第Ⅲ相臨

22）

8）

Galantamine は天然の植物から抽出されたアル

床 試 験 に お い て 投 与 後，24 週 間 の 追 跡 で はカロイドであり，アセチルコリンエステラーゼADAS J が用量依存性に改善していた．ただし，（AChE）に対する選択的阻害薬である．Galanta-CIBIC plus J では有意差はつかなかった15）．他の

min の特色として，ChEI のほかにアセチルコリ

報告では，長期投与試験で，donepezil との比較にンのニコチン性受容体にも働き，その構造変化をおいて認知機能障害の進行を持続的に抑制してい誘導して受容体機能を調整する作用がある（allo-た15）（図 223））．さらに，galantamine では BPSD に

sterically potentiating ligand：APL）12）．ニコチン対する効果も認められており，NPI（Neuropsy-性受容体はセロトニン作動性神経，γ アミノ酪酸

chiatry inventory）で評価された不安，脱抑制，（GABA）作動性神経にも hetero receptor として妄想，情緒不安定などの改善が報告されている．

特集

服部 ：新規抗認知症薬の効果と限界

25（点）
2（％）
10060

＊＊

＊＊

40

ADAS−J cog

レスポンダー率80

p＝0.005†p＝0.063

1.3
10.5200悪化

＊0.1
13週

26週

galantamine群（n＝94）

52週

最終評価時

donepezil群（n＝87）

図20改善

プラセボ群 rivastigmine rivastigmine（n＝268） パッチ9mg群 パッチ18mg群（n＝269） （n＝273）

52 週直接比較試験におけるレスポンダー率（文献 23 より引用）
Galantamine は長期にわたって，効果が持続する例が多いとされる．
レスポンダーの定義：MMSE スコアがベースライン（0週）から改善または維持した症例をレスポンダーとした．＊＊p≦0.005（vs ドネペジル群），Unpaired t test

Rivastigmine の認知機能に対する効果（文献 14 より引用）
ADAS J cog 24 週までの変化量．用量依存性の効果発現が認められる．
＊,†：ベースラインを共変量とする共分散分析平均値

Donepezil では悪化させることが多かった焦燥やていることも貼付剤での使用につながった．国内攻撃性などにも効果が期待できるでの標準的な使用方法は，大きさ 2.5 cm2（含有量．Galan-2,7）

図3tamine の半減期は donepezil に比して短く 8〜9 時4.5 mg）1 枚を，1 日 1 回，上背部，胸部，上腕部間であり，1 日 2 回の経口投与を必要とする．初2のいずれかに貼付する．4 週間毎に 5 cm（9mg），回投与は 1 日量 8 mg から開始し，4 週間後 16 mg

7.5 cm2（13.5 mg），10 cm2（18 mg）の順で増量に増量する．症例によって 24 mg までの増量が保していく．認知症例では，薬剤の経口投与が困難険で認められている．副作用としては ChEI の特あるいは不確実なため苦労させられることが多い性から，donepezil と同じく，消化器症状が多い．

が，貼付剤であることにより患者のコンプライア

Rivastigmine は Galantamine と同様に ChEI でンス改善が期待できる．また，rivastigmine の代あるが，AChE に加えてブチリルコリンエステ

謝はエステラーゼによる分解が中心であり，肝臓ラーゼ（butyryl cholinesterase：BuChE）に対すの CYP450 系に依存しないため，他の併用薬剤とる阻害作用がある（dual cholinesterase inhibi-の薬物動態上の相互作用の懸念がない17）．このこ17）
tor）．BuChE は脳内の Ach 代謝への関与は少とは臨床上，多病によりさまざま薬剤を服用してないが，AD 患者の脳内老人斑に蓄積しているといることが多い高齢者において，安心して使用でされ，何らかの関与が考えられている24）．また，きることを示唆している．認知機能への効果に関rivastigmine は ChE と結合した後の解離が極めてしては，国内の第Ⅲ相試験において，ADAS J，

緩 徐 で あ る〔 偽 非 可 逆 性（pseudo irrevers-CIBIC plus J ともに 18 mg 貼付群で有意な改善11）ible）〕．臨床的には rivastigmine は貼付（パッがみられた14）（図 3）．また，入浴，買い物，電化チ）剤のみが発売されており，内服薬は使用され製品の扱いができるようになるなどの日常生活機ていない．内服による消化器症状の出現を抑える

能が改善した3）．副作用については，貼付部位のという意味あいもあるが，体内への吸収性が優れ発赤，掻痒感といった皮膚症状が主体である．消精 神 経 誌（2013）115 巻 1 号

26

化器症状も donepezil や galantamine に比して少改善 4.0

ないが，認められることがある（表 2）．
理作用を有している．非競合的な N methyl D
aspartic acid（NMDA）受容体の拮抗薬である．
NMDA は脳や脊髄における主要な興奮性神経伝

AD では Aβ蛋白がグルタミン酸による神経障害を促進する可能性が指摘されている9）．Memantine の投与により，グルタミン酸の働きが過剰にならないようにすることが神経細胞保護につなが−1.0−3.0悪化 −4.0048121824

memantine・donepezil併用群

donepezil単独群

図4Memantine・donepezil 併用による認知機能改善（文献 20 より引用）
SIB スコア変化量の推移．Memantine と donepezil の併用により単独使用よりも効果があるという報告．
平均値 ＊p＜0.05，＊＊p＜0.01，＊＊＊p＜0.001
ANCOVA

Memantine の半減期は 50〜70 時間と長く，1 日

11441042

940

838
BADLSSMMSE

7542

Direction of improvement3634322826

10

Direction of improvement30

30 6 12 18 24 30 36 42 48 52
Visit Week

最終時

投与後時間（週）るとされる．

6＊＊＊−2.0

重要な役割を果たす．グルタミン酸は学習・記憶度になると神経を障害するという側面もある．

＊＊＊

0

る．海馬や大脳皮質に多く認められ，シナプス可を促進するという機能があるが，その一方で高濃

＊＊

1.0

達物質であるグルタミン酸の受容体の 1 つであpotentiation：LTP）を介した学習や記憶の形成に＊

2.0

スコア変化量Memantine は他の抗認知症薬とは異なった薬

塑性の基本と考えられる長期増強（long term

＊＊＊

3.0

00 6 12 18 24 30 36 42 48 52
Visit Week

Placebo donepezil and placebo memantine

Placebo donepezil and active memantine

Active donepezil and placebo memantine

Active donepezil and active memantine

図 5 Memantine・donepezil 併用は効果がない？（文献 6 より引用）
Memantine と donepezil の併用により単独使用よりも効果がないという報告．Memantine と donepezil はそれぞれ単独で効果があるが，併用しても単独使用と有意差を持って効果があるわけではないという．

特集

服部 ：新規抗認知症薬の効果と限界

p＝0.005

摂食変化

memantine（n＝959）

プラセボ（n＝867）

p＝0.0018
摂食変化

夜間行動異常donepezil（n＝144）

逸脱行動

易刺激性

脱抑制

アパシー

多幸感

不安

抑うつ

攻撃性

幻覚

妄想

NPIベースラインからの最小2乗平均変化
21.5
10.5
0
p＝0.0128−0.5
p＝0.0166−1

夜間行動異常

逸脱行動

易刺激性

脱抑制

アパシー

多幸感

不安

抑うつ

攻撃性

幻覚

妄想

NPI領域別スコア変化量（メタ解析）
2 p＝0.001
1
p＝0.0010−1−2−3−4−527

プラセボ（n＝146）

図 6 Memantine と donepezil の BPSD に対する効果の比較（文献 4，5 より引用）
Donepezil は意欲低下など低活動状態に効果があるが，memantine は逆に，攻撃性や易刺激性に効果があるようだ．

1 回投与でよい．初回 5 mg から開始し，副作用がないことを確かめつつ，1 週間毎に 5 mg ずつ増量
して 20 mg まで持っていくやり方が保険で認めら

軽症
MMSE 25〜20
CDR 1，FAST 4

れている．副作用としてはめまい，眠気を訴えることが多い．認知機能に対する効果に関しては，国内での第Ⅲ相試験が AD の重症度が中等度ない
し重度〔FAST（Functional Assessment Staging）中等症
MMSE 20〜10
CDR 2，FAST 5において 6a 以上 7a 以下〕を対象として行われた．

galantamine
donepezil
ribastigmine
いずれも単独投与
galantamine
継続ないし
donepezil増量
ribastigmine
memantine単独開始

評 価 尺 度 と し て ADAS で は な く SIB（SevereImpairment Battery）が用いられた．その結果，20 mg 投与群において 24 週後プラセボとの有意重症MMSE 10〜5
CDR 3，FAST＞6

donepezil増量
memantine併用差が認められた16）．Memantine は donepezil などの ChEI とは薬理作用が異なるため，併用による効果が期待されるところである．併用により，donepezil を上回る効果が得られたとする報告がある20）（図 4）が，一方で単独投与との差がないと

図 7 経過に応じた新しい認知症治療薬の薬剤治療
アルツハイマー型認知症の重症度に応じた薬物選択が求められる．経過とあわせて一覧にまとめた．漫然と長期投与せず，つねに状態の変化に注意を払って薬剤を選択したい．

精 神 経 誌（2013）115 巻 1 号

28
表3

アルツハイマー型認知症

認知症疾患における薬物治療とその推奨度（文献 22 より引用）

認知機能障害認知機能障害
血管性認知症自発性低下
意欲低下

認知機能障害

推奨
グレード

エビデンス
レベル

donepezilAⅠ

galantamineAⅠ

rivastigmine

AⅠ

memantine

AⅠ

donepezil

BⅡgalantamine

BⅡrivastigmine

C1

根拠はいまだ不十分

memantine

B

Ⅰ，Ⅱnicergoline

BⅡamantadine

C1Ⅲ

donepezil

B

Ⅳarivastigmine

BⅡgalantamineなし

ⅣamemantineなしⅤ

donepezil

B

Ⅳarivastigmine

BⅡ

quetiapine

C1Ⅴ

olanzapine

C1

Ⅱ

抑肝散

C1

Ⅳarisperidone

なし

Ⅴclonazepam

C1Ⅴ

donepezil

C1

Ⅴ

levodopa

C1Ⅵ

起立性低血圧

droxidopa
midodrine
fludrocortisone

C1Ⅵ

便秘・消化管運動障害など

緩下剤mosapride citrate
domperidone

C1Ⅵ

SSRI

C1

ChEIなしBPSD
レビー小体型認知症

レム期睡眠行動異常症
パーキンソニズム

前頭側頭型認知症

薬剤名行動異常備考
治療効果には明確な差はない
中等度・高度単独あるいは ChEI との併用

根拠は不十分

軽度・中等度
脳梗塞後後遺症に対して保険適応見解は一致していない

アルツハイマー型認知症以外の疾患に対する薬物療法のエビデンス．高いエビデンスンのあるものはほとんどない．
SSRI：選択的セロトニン再取り込み阻害薬

特集

服部 ：新規抗認知症薬の効果と限界

29

いう報告6）（図 5）もあり，まだ確定していないよの際に鍵となるのは，最初に注意を喚起した通うにみえる．

り，認知症では経過とともに必要な医療・介護

Memantine は BPSD に対して，donepezil とはニーズが変化することである．記憶障害といった反対の効果を持っている点が興味深い．Donepe-

中核症状のみの段階から，生活機能障害が強くな

zil は幻覚，妄想などにも効果があるが，特にアパり BPSD への対処を迫られ，最終的に全身状態のシー，抑うつに対しての効果が期待できる，賦活管理が必要となるところまでを見通して，薬物，系の薬剤としての特徴がある．それが，マイナス非薬物的対応を行いたいものである．

面にでると，易怒性，攻撃性の助長を招くことも保険で認められている使用方法は次のようであある．一方の memantine は，攻撃性，易刺激性にる．Galantamine，rivastigmine は軽症から中等症対して抑制的に働くことが期待できる薬剤であの AD が適応となっている．Memantine は中等症る．従来なら，抗精神病薬などで対応していたよから重度の AD である．Donepezil は軽症から重う な， 認 知 症 の 過 活 動 性 の BPSD に 対 し て症までのすべての時期をカバーできる（図 7）．重memantine を投与することで抗精神病薬の中止

症度の判定は FAST，CDR などの尺度が用いられあるいは減薬が可能になることがしばしば経験さる．これらは重要な目安であるが，単純に重症度れる．認知機能の改善と合わせて BPSD への効果のみで薬剤選択を決められるとは限らない．個々も期待できるので，精神科医としてはさまざまなの症例の状態をよく見極めて，認知機能障害，症例にうまく使っていきたい薬剤である （図 6）．

BPSD の有無あるいは症状の違いなどに注目し，Ⅲ．他の認知症疾患への効果はあるのか

薬剤と memantine の併用も，症例によってはた

今回，取り上げた薬剤はすべて AD に対して保めらわずに試したいところだ．副作用についても険適応があり，他の血管性認知症（VD），レビー考慮する．これまで，donepezil により消化器症状小体型認知症（DLB），前頭側頭型認知症（FTD）や，易怒性などの BPSD 悪化があった場合は，減へ の 適 応 は 認 め ら れ て い な い．DLB に 対 し て量か中止を選択していたが，今後は変更という方ChEI が奏功し，donepezil について有効性を報告

法も見えてきた．同じ ChEI でも副作用の出方がした研究があり，臨床場面でも注意深く使用され違うので，切り替えは意味があると思われる．

4,5）

薬剤を選択する．議論はまだあるが，ChEI 群のることがある21）．今回の 3 剤の中では，rivastig-繰り返しになるが，認知症は多彩な症状と経過mine についてはランダム化二重盲検プラセボ対をとる状態であり，つねに薬剤の調整の必要性を照試験（RCT）の研究があり，認知機能の改善が念頭において臨床に当たることが望まれる．

認められている ．Memantine に関しても RCT13）研究があり，全般改善度に有意差があった1）．しかし，エビデンスレベルとしては AD に比して低い22）．VD についても同様にエビデンスレベルの高い報告はないようである．FTD に関しては効果があるのかどうかよくわかっていない．今後の研究を待ちたいところである．
Ⅳ．現段階における AD の治療戦略について使用できる抗認知症薬が増えた現時点で，実際

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特集

服部 ：新規抗認知症薬の効果と限界

31

Effectiveness and Limitation of Newly Approved Drugs for Alzheimer’s Disease
Hideyuki HATTORI

Galantamine, rivastigmine, and memantine, for the treatment of Alzheimer type dementia,
became covered by national health insurance last year in Japan. Galantamine and rivastigmine
are choline esterase inhibitors, and memantine is a glutamate NMDA receptor antagonist.
Galantamine also acts on the nicotinic acetylcholine receptor, in addition to ChEI, and it has an
APL action and modulates the receptor function by inducing a structural change of the receptor, as its characteristics. Rivastigmine is used only in patch form, and exhibits an inhibitory
effect on butyryl choline esterase. Memantine protects nerve cells by inhibiting excess actionsof glutamate. These drugs are also effective for BPSD accompanying dementia. Particularly,
memantine exhibits an inhibitory effect on aggressiveness and excitement, as its characteristic.
The administration of these 3 drugs for diseases other than Alzheimer type dementia is notcovered by national health insurance. These are expected to be effective for dementia with
Lewy bodies, but there has been no evidence reported of an effect on frontotemporal dementia.
Dementia manifests diverse symptoms in the course, and consideration of the physical symptoms is indispensable. The thoughtless continuation of anti dementia and psychiatric agents
without consideration of temporary changes and diversity and changes in needs for medicalcare impair a patientʼs vital functions and QOL. Those who are involved in the treatment ofdementia should always consider the clinical course and changes in needs for psychiatric andphysical medical care, and novel anti dementia drugs should be used based on these.
＜Authorʼs abstract＞＜Key words：galantamine, rivastigmine, memantine, donepezil, Alzheimerʼs disease＞