教育講演：気分障害の神経化学と臨床

第687

回日本精神神経学会総会

教 ⃞育 ⃞講 ⃞演⃞
気分障害の神経化学と臨床：最先端の状況

栄養因子・成長因子とシナプス可塑性からみたうつ病の病態メカニズム森 信繁（広島大学大学院医歯薬学総合研究科精神神経医科学)

は じ め にら提唱された BDNF とうつ病の関連を支持する

抗うつ薬は脳内のノルアドレナリンやセロトニ結果となっている．

ンのトランスポーターを阻害することによって，これらの神経伝達物質の濃度を亢進させ，抗うつBDNF を介した neurogenesis と効果を発揮することがわかっている．しかしなが抗うつ効果のメカニズム

らこのような再取り込み阻害作用は抗うつ薬の急抗うつ薬投与によって BDNF 発現が亢進する性投与によってすぐに発揮されるにもかかわらず，結果，どのような現象が脳内で誘導され抗うつ効

うつ病の症状改善には少なくとも 2週間以上の慢果が得られるのかは，まだ結論の得られていない性投与が必要である．このような事実は，ノルア大きな問題である．BDNF は受容体 trkB に結ドレナリン・セロトニン受容体と共役した細胞内合して，trkB の細胞内ドメインであるチロシン情報系の変化を介した遺伝子発現の変動が，抗うキナーゼ活性化を介して，様々な作用を発揮するつ効果と密接に関連している可能性を示唆していことが推測されている（図 2）．その中で抗うつる．

薬による BDNF‑trkB 情報系の活性化以後の変このような抗うつ薬の標的遺伝子として筆者ら化に関して最初に提唱されたのは，アポトーシス

は，脳の神経細胞の分化・維持に重要な役割を果を抑制する遺伝子である bcl‑2の発現亢進やアポたしている，脳由来神経栄養因子（brain‑der-トーシスを促進させる bad の発現減少を介した，ived neurotrophic factor；BDNF）に焦点を当細胞保護作用の亢進である ．て，抗うつ薬やストレスの影響を解析してきた．

このようなアポトーシス抑制を介したメカニズ

その結果，抗うつ薬の慢性投与や電気けいれん処ムに対して近年注目を集めているのが，BDNF

置によってラット大脳皮質前頭部や海馬で発現亢進を介した神経新生（neurogenesis）促進

BDNF mRNA 発現の亢進が得られ，逆に拘束スによる新規のメカニズムである ．Neurogenesis

トレスによって BDNF mRNA の減少することという現 象 は 成 人 の 脳 で も 脳 室 下 帯がわかってきた（図 1）．臨床研究の分野でも，（subventricular zone）や海馬の顆粒細胞層下帯

未治療うつ病患者の血清由来 BDNF 濃度は健康（subgranular zone）で発見され，様々な精神・対照者と比 して減少しており，抗うつ薬治療に

神 経 疾 患 と の 関 連 が 示 唆 さ れ て い る．Neuro-よって回復することなどが報告され，基礎研究か

genesis を簡単に紹介すると，神経幹細胞（type‑教育講演

気分障害の神経化学と臨床：最先端の状況

座長：野村総一郎（防衛医科大学校精神科学講座）

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精神経誌（2009 ）111 巻 6 号

図 1 拘束ストレスおよび電気けいれん処置によるラット海馬 BDNF mRNA 発現への影響
ラット海馬 BDNF mRNA 発現は拘束ストレスによって有意に減少し，電気けいれん処置（うつ病の治療に用いられる）によって有意に増大する

図 2 神経栄養因子（neurotrophin family）情報系とその機能(広島大学大学院精神神経医科学 福本拓治先生のご厚意により掲
載)教育講演：気分障害の神経化学と臨床689

1 cell）が神経前駆細胞（type‑2a, ‑2b；両者のさせる insuline‑like growth factor（IGF）‑1の差異は細胞の形態の違いにある）を経て未成熟神関与が注目されている ．これまでのところIGF‑経細胞に分化し，海馬の顆粒細胞層（granular1発現が抗うつ薬によって調整されることを示しcell layer）に移動して周囲の神経細胞とシナプた報告はないが，筆者らはうつ病発症感受性の亢ス形成を行い，成熟神経細胞として機能していく

進している母子分離ラットの拘束ストレス負荷に過程である．Neurogenesis と抗うつ効果の関連

よって，IGF‑1受容体系のシグナルの減少を報については，X‑ray照射を用いて海馬の neuro-告しており，今後のこの領域での研究の進歩が期

genesis を抑制したマウスを対 象 に，抗 う つ 薬待されるところである ．の効果を行動学的に解析した研究結果から ，この他にも有力な候補と考えられている成長因neurogenesis の抑制によって抗うつ効果の減弱

子 に，vascular endothelial growth factor

す る こ と が 報 告 さ れ，抗 う つ 薬 に よ る neuro-（VEGF）が挙げられている．VEGF は脈管形成

genesis の促進が抗うつ作用の機序ではないかとや血管新生に関与する分子であるが，neurogene-考えられるようになってきている．

sis 過程では未熟な神経細胞の増殖に促進的に関BDNF がこの neurogenesis 過程にどのように与することが示され，抗うつ薬との関連が検討さ関与しているのかは，まだはっきりとした結論はれている ．ラットの海馬を対象としたストレス得られていない．しかしながら BDNF 受容体でや抗うつ薬による研究から，ストレスによってあ る trkB の 発 現 を，こ の neurogenesis 過 程 に

VEGF 発現の減少や抗うつ薬慢性投与による発沿って調べた研究によると ，trkB 発現は type‑現の亢進が報告され，VEGF の抗うつ効果との1細胞にはみられるものの type‑2細胞での発現関連が検証されてきている．

は乏しく，成熟した神経細胞になってから再び発現がはっきりとみられている．Type‑1細胞は分うつ病の病態メカニズムとシナプス可塑性化 し に く い 特 徴 が あ り，こ の よ う な 結 果 は第 103回日本精神神経学会でも報告したように，BDNF が neurogenesis 過程では後半部である神筆者らは養育環境と成長後のうつ病発症脆弱性に経細胞の生存過程で重要な役割を果たしているこ

ついて，母子分離（NI）ラットを用いた研究をとを示唆している．抗うつ薬の BDNF を介した行っている．筆者らは NI による成長後のうつ病

neurogenesis への影響を，BDNF＋ −マウスやモデル出現頻度を，対照（非母子分離；sham）

trkB 以後の情報系を抑制したマウスを用いて解群との間で学習性無力（learned helplessness；

析 し た 研 究 成 果 も，抗 う つ 薬 慢 性 投 与 に よ るLH）テストを用いて解析している．その結果，

BDNF の作用点は新たに作られた神経細胞の増NI 群（生 後 2〜9日 目 ま で 1h dayの NI）で は殖や生存維持にあることを報告している ．

成長後の LH 出現頻度は有意に増大しており，NI によって成長後にうつ病モデル状態になり易成長因子を介した neurogenesis といことがわかった．

抗うつ効果のメカニズム

次に筆者らは，NI に曝露され LH になったラ

それでは抗うつ薬はどのようなメカニズムで，ット群と Sham 群で非学習 性 無 力 状 態（Non‑neurogenesis 過程の前半部に影響をおよぼしてLH）であったラットの海馬での遺伝子発現の違いるのであろうか

BDNF と同様に受容体部いを，cDNA マイクロアレイを用いて検索した．

分にチロシ ン キ ナ ー ゼ を も つ 栄 養 因 子 群 が，その結果，sham＋non‑LH 群に比べて NI＋LH

neurogenesis 促進を介して抗うつ効果を誘導し群で顕著に 発 現 が 低 下 す る 遺 伝 子 の 一 つ に，ている可能性が提唱されてきている．具体的には

LIMK‑1という遺伝子が含まれていることがわ

末梢から投与するだけで，neurogenesis を促進かった．この LIMK‑1という遺伝子はリン酸化

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酵素の一つでありアクチンの脱重合に密接に関与ら紹介した．BDNF は neurogenesis 過程の後半し，ノックアウトマウスを用いた研究からポスト部である新生された神経細胞の増殖や生存維持にシナプスの構築に重要な樹状突起スパインの形成

重 要 な 働 き を も っ て お り，本 過 程 の 初 期 に はに関与していることが報告されている．アレイのBDNF 同様に抗うつ薬での発現調整が報告され結果の検証を real‑time quantitative PCR 法やている VFGF や，今後抗うつ薬との関連の解明

免 疫 組 織 化 学 法 を 用 い て 行 っ た 結 果，有 意 にが期待される IGF‑1などの成長因子の関与が報NI＋LH ラットの LIM K‑1発現は Sham＋Non‑

告 さ れ て い る．ま た BDNF ‑trkB 情 報 系 は，

LH ラットに比べて減少していた．この NI＋LH

LIMK‑1を介した樹状突起スパインの形成にもラット海馬で見られた LIM K‑1発現の減少は，関与していることが報告されている．このようなLH テストによる変化ではなく，NI による変化報告は，抗うつ薬投与によってスパイン形態の修であることがわかったため，NI ラット海馬を対復が成される可能性を意味している．抗うつ薬に

象に Golgi 染色法を用いて CA 3領域の錐体細胞よるうつ病治癒の機序についてまだまだ今後の検の樹状突起スパインの形態変化を解析した．その討が必要であるも，BDNF‑trkB‑LIM K‑1系を結果，スパインの密度には差異は検出されなかっ介したシナプス可塑性の障害による神経回路網のたが，NI 群のスパインは sham 群と比機能不全が，病態の形成に密接に関与している可して有意に長くなっていることがわかった．スパインの能性を提唱したいと思っている．

長さが延長していることの意義に関してはまだまだ研究が必要であるが，ラット大脳皮質での研究から細長いスパインは一過性の発現で，マッシュ

謝辞：Golgi 染色法による解析を行っていただいた，奥野浩行・尾藤晴彦，両先生に厚く御礼申し上げます．

ルーム型スパインのように持続してシナプス機能文を営んでいない可能性が提唱されている ．このような可能性を海馬にもあてはめると，うつ病感受性の亢進の脳内メカニズムとして，一過性のスパインを介したシナプス可塑性の障害が背景にあると推論される．

献1）Aberg, M.A., Aberg, N.D., Hedbacker, H., etal.: Peripheral infusion of IGF‑1 selectively induces
neurogenesis in the adult rat hippocampus. J Neurosci,
20; 2896‑2903, 2000
2）Donovan, M .H., Yamaguchi, M ., Eisch, A.J.:

ま た LIMK ‑1の 発 現 は microRNA ‑134を 介

Dynamic expression of TrkB receptor protein on

して，BDNF‑trkB 情報系によって調節されてproliferating cells in the adult mouse dentate gyrus.

い る こ と も 報 告 さ れ ，BDNF 発 現 の 低 下 はHippocampus, 18; 435‑459, 2008

LIM K‑1を介したスパインの形成の障害を導き，

3）Duman,R.S.,Malberg,J.,Nakagawa,S.,et al.:BDNF 発現の亢進は逆に LIMK‑1発現の亢進をNeuronal plasticity and survival in mood disorders.Biol

介してスパイン形成の障害を修復することが予想

Psychiatry, 48; 732‑739, 2000される．従って抗うつ薬の作用メカニズムに関して，BDNF‑trkB 情報系の活性化を基盤とした，シナプス可塑性の改善による神経回路網の修復という経路も重要であると思われる．

4）Duman,R.S.,Monteggia,I.M .: A neurotrophic
model for stress‑related mood disorders. Biol Psychiatry, 59 ; 1116‑1127, 20065）Erabi, K., Morinobu, S., Kawano, K‑I., et al.:Neonatal isolation changes the expression of IGF‑IRand IGFBP‑2 in the hippocampus in response to adult-

ま と め
抗うつ薬の作用メカニズムについて，抗うつ薬

hood restraint stress. Int J Neuropsychopharmacol,10;369 ‑381, 2006

慢性投与やストレスによる，BDNF をはじめと6）Holtmaat, A.J.G.D., Trachtenberg, J.T., Wil-した成長因子発現変化と neurogenesis の変化か

berecht, L., et al: Transient and persistent dendriticPowered by TCPDF (www.tcpdf.org)

教育講演：気分障害の神経化学と臨床

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spines in the neocortex in vivo. Neuron, 45: 279 ‑291,

havioral eﬀects of antidepressants. Science, 301; 805‑

2005

809, 2003
7）Sairanen, M ., Lucas, G., Ernfors, P., et al.:9）Schratt, G.M ., Tuebing, F., Nigh, E.A., et al.:Brain‑derived neurotrophic factor and antidepressantA brain‑speciﬁc microRNA regulates dendritic spine

drugs have diﬀerent but coordinated eﬀects on neuronaldevelopment. Nature 439 ; 283‑289, 2006

turnover,proliferation,and survival in the adult dentate
gyrus. J Neurosci, 25; 1089 ‑1094, 20058）Santarelli, L., Saxe, M ., Gross C., et al.: Requirement of hippocampal neurogenesis for the be-10）Warner‑Schmidt,J.,Duman,R.S.: VEGF is an
essential mediator of the neurogenic and behavioral
actions of antidepressants. Proc Natl Acad Sci USA,104; 4647‑4652, 2007