精神経誌（2011）113 巻 6 号

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特集

認知症研究の最近の進歩 3 学会それぞれの立場から認知症を極める

軽度認知障害（MCI）に関する最近の話題
山本泰司

高齢者の記憶障害に関しては，1980年代頃から多くの名称が提唱されてきた．そのなかでも，1995年に Petersen ら が提唱した軽度認知障害（Mild Cognitive Impairment：MCI）の概念は臨床診断分類にいくつかの変遷を経て，今日においても認知症診療の臨床場面で最も多く用いられている．
MCI は正常加齢と認知症の境界領域であり，近年は MCI を対象とした多くの臨床研究が行われ て い る．そ れ ら の 報 告 に よ る と，M CI の 患 者 の 約 半 数 は 5年 以 内 に ア ル ツ ハ イ マ ー 病（Alzheimerʼs disease：AD）に移行（convert）することが判明している．さらに，MCI の 4分類（Petersen, R.C., 2004）のうち，臨床症状が記憶障害のみに限定される「Amnestic MCISingle domain」および「Amnestic M CI M ultiple domain」の 2つが AD に移行しやすいことが報告されている．
AD の根本治療法のない現段階において，M CI の早期診断は AD の発症予備軍を見つけ出すという目的において重要である．近年，M CI および AD の早期診断マーカーとして，複数の生物学的診断マーカーや頭部の形態・機能画像診断などが注目されてきたが，最近ではアミロイドイメージングによる分子病態的診断法の開発も進んでいる．
以上のことから，世界中で M CI の早期診断率を上げるための様々な臨床研究が継続されており，現在我が国においても SEAD‑Japan や J‑ADNI という追跡研究が行われており，これらの臨床研究には筆者の所属する施設も参加しており，40例を超える症例について 2〜5年間にわたる臨床経過を追跡中であり，多くの貴重な臨床データが蓄積されつつある．
索引用語：軽度認知障害（M CI），アルツハイマー病（AD），コンバージョン，
amyloid positron emission tomography（PIB‑PET），早期診断の存在．

は じ め に軽度認知障害（M CI）の概念は提唱者によっ③

日常生活能力は自立．て異なるが，そのなかでも 1995年頃から Peter-④

全般的な認知機能は正常．

sen らの M ayo clinic のグループが提唱した M CI⑤

認知症は認めない．の定義が今日では最も一 般 的 に 用 い ら れ て い

図 1に，MCI の分類（Petersen, et al., 2004，

る改訂版）を示す．

．
Petersen ら

により提唱された M CI の定義は以下の 5項目を満たすものである．
①②

現在までに MCI を有する症例 10〜15％がその後 1年間で認知症（AD が最多を占める）に移本人または家族（介護者）による物忘れの行するという報告訴えがある．

認知症の発症予備軍であると注目されている（同

加齢の影響だけでは説明できない記憶障害世代の健常者の場合は 1〜2％ 年 ）．したがっ

著者所属：神戸大学大学院医学研究科精神医学分野，J‑ADNI 研究グループがあることから，MCI が

特集

山本：軽度認知障害（M CI）に関する最近の話題

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Petersen, R.C.: Mild cognitive impairment. Continuum, 10 ; 9 ‑28, 2004

図11）amnestic M CI single domain→記憶障害のみを認めるもので，AD，うつ病に移行する症例が多い．
2）amnestic M CI multiple domain→記憶障害に加えて他の認知領域の障害を認めるもので，AD，脳血管性認知症，うつ病に移行する症例が多い．
3）non‑amnestic M CI single domain→記憶障害以外の認知領域の障害のうち 1項目に限定されるもので，FTD に移行する症例が多い．
4）non‑amnestic M CI multiple domain→記憶障害以外の認知領域の障害のうち複数の項目で障害を認めるもので，レビー小体型認知症と脳血管性認知症に移行する症例が多い．て，M CI をより早期から診断することが重要でるには至っていない．

あり，さらには将来的に（AD へ移行する可能性MCI の薬物治療についての高い）M CI 群への早期介入（治療）を行うことが次の目標となりつつある．

MCI に対するドネペジル，ガランタミン，リバスチグミンなどの AD 治療薬の有効性を検討

M CI から AD への移行群に関してしたいくつかの報告があるが，その効果は現在に至るまで M CI の症例から AD への移行極めて限定的もしくは無効であったという結果が群を見分けるために様々な研究が行われている．

多く，安全性および有効性という点からも現在のその中には，異なった手法による頭部画像検査

ところ一般的な治療法までには至っていない．こ（M RI，SPECT，FDG ‑PET お よ び PIB ‑PET

れとは別に，最近では MCI を対象とするいくつなど）や詳細な神経心理学的検査，さらには脳脊かの治験が検討されており，今後の成果が期待さ

髄 液 中 の 種々の バ イ オ マ ー カ ー（Aβ，Tau なれている．

ど）を用いたものが含まれるが，いずれも現時点ではまだ研究調査中であり，上記の目的を達成す

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SEAD‑Japan（Studyon diagnosis of early

断臨床研 究．2005年 に 米 国（US ‑ADNI）でAlzheimerʼs disease‑Japan）研究について開始され，ヨーロッパ（E‑ADNI），オースト（研究代表者：国立長寿医療センター

ラリア（ADNI AIBL）でも進行中．

伊藤健・日本では 2008年末から エ ン ト リ ー 開 始 し，吾先生）
すでに，AD の診断における FDG‑PET の有2010年 8月 現 在 416例（目 標 600例）が エ ン

用性は感度 91.5％，特異度 70％と確立されておトリー完了．

り，こ れ は 臨 床 診 断 基 準（NINCDS ‑ADRDA,その他詳細は図 2を参照（東京大学

岩坪威

DSM ‑Ⅳ）よ り も 高 率 で あ る（Silverman，教授提供）

2004)．そこで，2005年に FDG ‑PET を 用 い て・J‑ADNI の被験者 3群の分類基準の概要（表 1

M CI の段階において AD への進展を予測できな参照）

いかという点に注目した多施設共同研究（7グループ，8施設）が開始された．

神戸大学病院における J‑ADNI 被験者

この研究は 150例の M CI を対象とする前向きデータ（2010 年 8 月現在)コホート観察研究であり，登録された M CI 症例・ベースライン検査完了；17例（AD 4，MCI 6，は登録時の臨床および画像評価を終了後，3年間にわたり臨床経過（神経心理検査，頭部 M RI および FDG‑PET）を観察した．当初は 3年間の追跡調査を予定していたが，3年目が終了しつつある現在もいまだ AD に進展していない症例が過半数のため（AD 移行率は 34.3％ 2年），現在

NC 7）
・6ヶ 月 目 の 追 跡 調 査 完 了；10例（AD 3，MCI 3，NC 4）・12ヶ 月 目 の 追 跡 調 査 完 了；3例（AD 1，MCI 1，NC 1）
・18ヶ月目の追跡調査完了；1例（MCI 1）

も M CI である症例については追跡調査をさらに上記の症例のなかから，6〜18ヶ月間の追跡調2年間延長（SEAD‑Japan‑E）することになっ査を完了した 4症例（AD 3例，MCI 1例）を選た．

択して，臨床診断と頭部画像検査（FDG ‑PET

・厚生労働科学研究費補助金（長寿科学共同研究および PIB‑PET）の所見との比を行ったうえで考察を加える．

事業）・主な選択基準；79歳以下の amnestic M CI，
GDS 10以下，教育歴 7年以上，検査前 1ヶ月以内にドネペジル投与なし，など
・エ ン ド ポ イ ン ト；認 知 症 の 発 症（CDR1，症例 1；85歳女性，臨床診断：AD（図 3，4）・M M SE 20， ADAS 15.7， WM S‑R

logicalmemory（early delay）2 0

NINCDS‑ADRDA の probable AD な ど の 臨

・CDR 1，GDS 3 15

床診断基準を満たす）

・MRI at baseline：general cortical atrophyincl hippocampus → typical AD pattenrn

J‑ADNI（Japan‑Alzheimerʼs Disease
Neuroimaging Initiative）研究について（研 究 代 表 者：東 京 大 学

岩 坪 威 先 生，参 考（結果）
初回のベースライン検査の時点で，臨床診断（possible AD）と 3種類の頭部画像検査（MRI，URL http: www.j‑adni.org ）FDG‑PET，PIB‑PET）の所見がいずれも一致

・研究概要：ADNI は，AD の発症過程を反映す

した AD 症例．その後（6M ）の追跡検査においる画像，生化学的バイオマーカーを確定し，根本治療薬の臨床研究におけるサロゲートマーカーによる評価基準を確立しようとする大規模縦てもベースライン時と同様の所見であった．

特集

山本：軽度認知障害（M CI）に関する最近の話題

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図 2 Outline of J‑ADNI

表 1 J‑ADNI Key inclusion criteria (≒US‑ADNI, Petersenʼs criteria)
・Total 600 cases (NC ; 150, M CI ; 300, early AD ; 150)
・Age: 60‑84 y.o., Gender: male& female
・Criteria for NC : M M SE : 24‑30
Scores of Wechsler memory Scale‑R logical memory Ⅱ (corrected for education): above the cut‑oﬀlevels. education 0‑9 years: 3 or above, 10‑15 years:
5 or above, ＞16 years 9 or above, CDR 0・Criteria for amnestic M CI : M M SE : 24‑30
Type 1: complaint of memory disturbance from the participant plus approvalby the study partner Type 2: memory disturbance approved by the study
partner, without the subjective complaint of the participant, WMS‑RLM Ⅱ :below the cut‑oﬀ levels. education 0‑9 years: 2 or lower, 10‑15 years: 4 orlower, ＞16 years: 8 or lower, CDR 0.5 (not depressed)
・Criteria for early AD : M M SE : 20‑26
WM S‑RLM Ⅱ : below the cut‑oﬀlevels.education 0‑9 years: 2 or lower 10‑15years: 4 or lower, ＞16 years: 8 or lower, CDR 0.5 1, Probable AD by thecriteria of NINCDS‑ADRDA

症例 2；63歳男性，臨床診断：EOAD（図 5，6）

WMS‑R LM 7 7→ 6 5・CDR 0.5→ 1→ 1，GDS 1 15→ 2 15・M M SE 22→ 18→ 15

・MRI（at baseline）：general cortical atrophy

・ADAS 15.7→ 16.7→ 21.2

（mild‑moderate）

精神経誌（2011）113 巻 6 号

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図 3 J‑ADNI：AD1‑baseline（PIB‑PET）PIB（＋）in posterior cingulate & precuneus

図 4 J‑ADNI：AD1‑baseline（FDG‑PET）
Lower cerebral metabolic rate for glucose in bilaterally in posterior cingulate cortex

図 5 J‑ADNI：AD2‑baseline（PIB‑PET）PIB（＋）in posterior cingulate & parietal region

図 6 J‑ADNI：AD2‑baseline（FDG‑PET）
Lower cerebral metabolic rate for glucose in bilateralposterior cingulate cortex & parieto‑temporal region（結果）・WMS‑R LM 6 2→ 7 3

初回のベースライン検査の時点で，臨床診断

・CDR 0.5→ 0.5→ 0.5（possible AD）と 3種類の頭部画像検査（M RI，・GDS 5 15→ 5 15

FDG‑PET，PIB‑PET）の所見がいずれも一致

・MRI（at baseline）：aging brain within nor-

し た AD 症 例．そ の 後（6M ，12M ）の 追 跡 検

mal level

査では，神経心理検査による認知機能は進行した（結果）

が，その他の画像検査ではいずれもベースライン

初回のベースライン検査の時点で臨床診断は時と同程度の所見のままであった．

MCI であった．しかし，3種類の頭部画像検査（MRI，FDG ‑PET，PIB ‑PET）の 所 見 で は 診

症例 3；75歳女性，臨床診断：M CI（図 7，8）

断 が 一 致 せ ず，MRI で は 正 常 加 齢 範 囲 内，・M M SE 25→ 23→ 22

FDG‑PET では軽症 AD パターン，PIB‑PET で・ADAS 11.5→ 9→ 13.8は明らかな AD パターンという結果であった．

特集

山本：軽度認知障害（M CI）に関する最近の話題

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図 7 J‑ADNI：M CI‑baseline（PIB‑PET）
extensive amyloid deposition → AD pattern

図 8 J‑ADNI：MCI‑baseline（FDG‑PET）

図 9 J‑ADNI：AD‑b & 12M （PIB‑PET）
mild amyloid deposition W.N.L.→ PIB（−）

図 10 J‑ADNI：AD‑b & 12M （FDG‑PET）
mild frontal hypometabolism, not typical AD patternmild AD pattern

その後（6M ，12M ，18M ）の追跡検査では，

mal level with mild leukoaraiosis

神経心理検査による認知機能は若干進行した程度（結果）であるが，その他の画像検査ではいずれもベースライン時と同程度のままであった．
なお，本症例は追跡 18ヶ月目の時点で，臨床的に AD に移行（convert）した．

本症例は初回のベースライン検査の時点で臨床診断は possible AD であった．しかし，3種類の頭部画像検査（MRI，FDG‑PET，PIB‑PET）の所見では診断が一致せず，MRI では正常加齢範囲内（白質虚血変化を伴う），FDG‑PET およ

症例 4；77歳男性，臨床診断：AD（図 9，10）

び PIB‑PET ではいずれも非 AD パターンとい・M M SE 22→ 22→ 19

う結果であった．その後（6M ，12M ，18M ）・ADAS 9.0→ 12.0の追跡検査でも，神経心理検査による認知機能低・WM S‑R LM 2 1

下は若干進行しているが，その他の画像検査では・CDR 0.5→ 1.0

いずれもベースライン時と同様のままであった．

・GDS 3→ 3
・M RI（at baseline）：aging brain within nor-

こ こ で，筆 者 が 勤 務 す る 施 設 に お け る J ‑精神経誌（2011）113 巻 6 号590

最ADNI 研究の被験者 13名の PIB‑PET 検査の判定結果（暫定）を一覧にして表 2に記す．
無症候（正常の認知機能）状態から AD に移後に筆者の所属する施設における J‑ADNI 研究の結果から，現時点で以下の知見が得られた．

行する臨床経過のなかで，複数のバイオマーカー

・AD 群 4名のうち 1名（症例 4に呈示）を除いに着目した Jack らの報告 （一部改変）を図 11て ベ ー ス ラ イ ン 時 の PIB ‑PET 検 査 で 陽 性に示す．この図に示されているように，現時点で（AD 疑い）と判定された．

はアミロイドイメージングが最も初期からの脳内・MCI 群 5例のうち 4例で，ベースライン時のにおける AD 病理変化を示すことが判明していPIB‑PET 検査で陽性（AD 疑い）と判定される．

た．

これに関して，石井 は AD と臨床診断された・NC 群 4例のうち全例で，ベースライン時の患者のアミロイド PET（PIB‑PET）による陽性

PIB‑PET 検査で陰性と判定されたが，そのう率は 95％に至ると報告しており，さらには M CI

ち半数（2例）では軽度のアミロイド集積を認の 60〜70％，高齢健常者の 10〜30％においてもめた．
・上記 3群の被験者全体において，各被験者の追陽性を認めるという．
上記のとおり，我々の施設の症例においても，石井の報告 と同程度の陽性率であった．

跡期間中（6〜18ヶ月間）にベースライン時の画像所見（MRI，FDG‑PET，PIB‑PET）と異なる変化を示した症例はなかった．
・症例 3（MCI）においては，ベースライン時の

表 2 Summary J‑ADNI (Kobe): PIB‑PET
・E‑AD (n＝4) PIB positive in 3 cases (75%)

・MCI (n＝5)
・NC (n＝4)段階から PIB‑PET 検査のみ明らかな陽性結果を示した．

and PIB negative in 1 case(25%)
PIB positive in 4 cases (80%)
and PIB (±) in 1 case (20%)

・症例 4（AD）においては，ベースライン時おPIB negative in all cases, but
PIB (±) in 2 cases (50%)

以上のことから，PIB ‑PET 検査は健常からよび 12ヶ月目の追跡時点の両方で PIB‑PET検査を含む全ての画像検査で陰性結果を示した．
AD に至る過程において他のいずれの画像検査法

図 11 発症前から AD への臨床経過（文献 5を改変）

特集

山本：軽度認知障害（M CI）に関する最近の話題よりも最も早期から検出感度の高い検査法といえ591（4）; 25‑32, 2010

よう．しかし，その一方で認知機能の進行度（重5）Jack, C.R. Jr., Knopman, D.S., Jagust, W.J., et症度）とは一致しないという報告 があること，al.: Hypothetical model of dynamic biomarkers of the一部（5％程度）の AD（臨床診断）においては陰性結果を認めること ，さらに M CI で 60〜70％程度および高齢健常者でも 10〜30％程度の陽Alzheimerʼs pathological cascade.Lancet Neurol,9（1）;119 ‑128, 20106）Jelic, V., Kivipelto, M ., W inblad, B.:
Clinicaltrials in mild cognitive impairment : lessons for

性率を認めることなどから ，特に上記の症例 3

the future.J Neurol Neurosurg Psychiatry,77（4）; 429 ‑および健常群で PIB‑PET 陽性の症例について

438, 2006

は引き続き追跡調査の必要性が重要である．

7）Loy, C., Schneider, L.: Galantamine for

最後に，今後アミロイドイメージング（PIB‑Alzheimerʼs disease and mild cognitive impairment.

PET）を AD の補助診断として用いる際には，

Cochrane Database Syst Rev 1. Art. No.: CD001747.

今後の新たな知見を含めてその特性を十分に理解

DOI : 10.1002 14651858. CD001747. pub3., 2006

したうえで臨床診断に利用する必要があるといえ

8）Petersen, R.C., Smith, G.E., Ivnik, R.J., et al.:Apolipoprotein E status as a predictor of the develop-よう．

ment of Alzheimerʼs disease in memory‑impaired individuals. JAMA, 273; 1274‑1278, 1995
文献9）Petersen,R.C.,Smith,G.E.,Waring,S.C.,et al.:

1）Bowen,J.,Teri,L.,Kukull,W.,et al.: Progression to dementia in patients with isolated memory loss.
Lancet, 349 ; 763‑765, 1997

Mild cognitive impairment ; clinical characterizationand outcome. Arch Neurol, 56; 303‑308, 1999
10）Petersen,R.C.,Stevens,J.C.,Ganguli,M.,et al.:2）Engler, H., Forsberg, A., Almkvist, O., et al.:Two‑year follow‑up of amyloid deposition in patientswith Alzheimerʼs disease. Brain, 129 ; 2856‑2866, 2006
3）Farlow, M.R.: Treatment of mild cognitiveimpairment（MCI）.Curr Alzheimer Res,6（4）; 362‑367,2009

Practice parameter; Early detection of dementia ;Mild cognitive impairment（an evidence‑based review）.
Neurology, 56; 1133‑1142, 200111）Raschetti,R.,Albanese E.,Vanacore,N.,et al.:
Cholinesterase inhibitors in mild cognitive impairment :a systematic review of randomized trials. Plos Med, 44）石井賢二 : アルツハイマー病患者と健常者におけ（11）; 1818‑1828, 2007

るアミロイドイメージング．Cognition and Dementia, 9Current Topics about Mild Cognitive Impairment (MCI)

Yasuji YAMAMOTO
Department of Psychiatry, Kobe Graduate School of Medicine

One hundred years has passed since the appearance of the ﬁrst article on Alzheimerʼ
sdisease（AD）,by Alois Alzheimer. AD is the most common form of dementia,accounting forPowered by TCPDF (www.tcpdf.org)

精神経誌（2011）113 巻 6 号

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over 50% of all dementia and aﬀecting more than 26 million people worldwide. Since the1980s, the pace of research into the nature of AD has greatly accelerated, and investigators
currently believe that it will become possible to treat or prevent AD, which is a majorsocioeconomic concern in all developed countries of the world.
M ild cognitive impairment（M CI）is a relatively recent term used to describe people whohave some memory problems,but do not actually have dementia. In recent years,some drug
treatments that can improve the symptoms of AD have become available. Other treatmentsthat may slow down the progression of AD in the brain are also being developed. It is
important that people with AD be identiﬁed as early as possible,so that theycan beneﬁt fromthese treatments in the future. Identifying people with MCI is one way to try to achieve this.
In Japan, the Japanese Alzheimerʼs Disease Neuroimaging Initiative（J‑ADNI） waslaunched in 2008. It follows the protocols established by US‑ADNI, and aims to conduct alongitudinal workup of standardized neuroimaging, biomarker, and clinico‑psychologicalsurveys. The Japanese research protocol was designed to maximize compatibility with thatof US‑ADNI, including structural magnetic resonance imaging （MRI） analysis for theevaluation of brain atrophy, ﬂuorodeoxyglucose（FDG） and amyloid positron emission
tomography（PIB‑PET）,cerebrospinal ﬂuid（CSF）sampling,and APOE genotyping,as well
as a set of clinical and psychometric tests that were prepared so as to achieve the greatest
compatibility possible with those used in US‑ADNI. J‑ADNI has recruited approximately
357 participants（142 with amnestic mild cognitive impairment, some 134 elders without
impairment, and 72 persons with mild Alzheimerʼs disease）as of April 15, 2010.
Worldwide ADNI activities will allow the establishment of rigorous quantitative descriptions of the natural course of AD in its very early stages. In addition,this project will aid in
the clariﬁcation and diﬀerentiation of M CI and AD.
The major goal of this research is the establishment of surrogate markers for AD basedon M RI,PET,and CSF data. This data,as well as the methodologies and infrastructure used,will facilitate clinical trials of disease‑modifying therapies for AD using surrogate biomarkers,enabling the application of eﬀective therapies with AD MCI patients,and eventuallythe
prevention of AD.
In this symposium, I will speak about M CI and early‑stage AD,with a particular focus
on the latest clinical neuroimaging data from J‑ADNI.
Authorʼs abstract