精神経誌（2010）112 巻 10 号

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特集 気分障害の生物学的理解の最前線

神経栄養因子 BDNF 仮説の検証
吉村玲児，杉田篤子，堀 輝，中野

香月 あすか，上田和歌子，林展久，中村健司，

純

BDNF の産生と分泌つ病での脳内モノアミン減少により後シナプス受脳由来神経因子（BDNF）はニューロン，グ容体がアップレギュレーションしており，抗うつリア，マイクログリア，アストロサイトなどで，薬の作用はこのアップレギュレーションした受容

プ レ プ ロ BDNF か ら フ ュ ー リ ン に よ り プ ロ

体をダウンレギュレーションさせるダウンレギュBDNF となり，プラスミンにより成熟型 BDNF

レーション仮説も提唱されたが受容体をダウンレに変換される．この成熟型 BDNF は TrkB 受容ギュレーションさせない抗うつ薬もあり，ダウン体 に 結 合 す る こ と で 長 期 増 強（long ‑termレギュレーション仮説も抗うつ薬の作用をすべてpotentiation）を生じさせ，神経新生や神経発達説明することはできない ．に関与する．逆に，前駆体であるプロ BDNF は

近年注目されている神経可塑性仮説は，ストレそれ自体のまま樹状突起から分泌され P75NTRスへの暴露が（コルチゾール分泌の促進を介し受容体に結合することで長期抑制（long ‑termて）BDNF をはじめとする神経栄養因子の産生depression）を引き起こして神経のアポトーシスを減少させ海馬の CA1，CA3，顆粒細胞層でのを惹起すると考えられている．しかし，細胞外に神経細胞新生を減少させ，抗うつ薬，電気けいれ分泌されたプロ BDNF の半減期は非常に短いこん療法および経頭蓋的磁気刺激療法が低下したとも知られている ．

BDNF を 回 復 さ せ る と い う も の で あ る．実 際

最近 Tognoli らは，シーバスを用いた実験

McKinnon ら の MRI で海馬体積を測定した研でストレス付加がプロ BDNF の蛋白レベルを増

究のメタ解析結果では，うつ病患者の海馬体積は加させ，成熟型 BDNF の蛋白レベルを低下させ有意に低下していた．抗うつ薬はセロトニントラることを報告している．

ンスポーターやノルアドレナリントランスポーターを阻害してセロトニンやノルアドレナリン量をうつ病の神経細胞新生仮説増やす．増加したセロトニンとノルアドレナリン

古典的モノアミン仮説では，うつ病では脳内のは G 蛋白と一連のセカンドメッセンジャー伝達モノアミン量が減少しており，抗うつ薬はその減系に連結している後シナプスのこれらの受容体に少したモノアミン量を回復させることで抑うつ状結合して，DNA レベルで遺伝子転写を変化させ態を改善すると考えられている．しかし，抗うつる．そして最終的な標的蛋白である BDNF など

薬による脳内モノアミン量の増加は数時間で生じの神経栄養因子の産生を増加させシナプス形成，るのに対して，抑うつ状態の改善には少なくとも神経可塑性，神経発生を通じて細胞生存を増大さ4〜8週間以上を要する．このタイムラグを古典せる ．我々は B56 J マウスに抗うつ薬の一つで的モノアミン仮説では説明できない．その後，うあるミルナシプラン（セロトニン・ノルアドレナ

著者所属：産業医科大学精神医学

特集

吉村･他：神経栄養因子 BDNF 仮説の検証

983リン再取り込み阻害薬）10mg kg を 14日間連続投与したところ，海馬での BDNF mRNA および BDNF 蛋白量が有意に増加していた ．
血中 BDNF 濃度とうつ病うつ病患者で血清 BDNF 濃度が低下していると の 所 見 が Karege ら や Shimizu らにより初めて報告された．我々も健常者118例と DSM ‑Ⅳで大うつ病性障害に該当する 136例を対象に血清 BDNF 濃度を測定したところ，大うつ病性障害患者では健常者と比して有意に低下してい図 1 血清 BDNF 濃度と HAM D 得点

た ．さらに，うつ病患者群ではハミルトンうつ病評価尺 度（HAMD）得 点 と 血 清 BDNF 濃 度との間には有意な負の相関が認められた（図 1）．

レスが血清 BDNF 濃度を低下させる可能性が示

この結果は Shimizu らの先行研究唆される．の結果と一致していた．すなわち，抑うつ状態が強いほど，血清 BDNF 濃度は 低 値 を 示 し た．血 中 BDNF

抗うつ薬の血中 BDNF 濃度への影響動態が果たして脳内 BDNF 動態と関連するか否

我々は大うつ病性障害患者に対する抗うつ薬のかは議論のあるところである．BDNF が血液脳

パロキセチン，ミルナシプラン，セルトラリンの関 門 を 通 過 す る こ と ，マ ウ ス の 大 脳 皮 質

血清 BDNF 濃度への影響を検討した．各抗うつBDNF 量と血清 BDNF 濃度が相関すること ，薬に反応しなかった群（HAMD の改善率が 50

脳脊髄液 BDNF 濃度と血清 BDNF 濃度が強い％未満）では血清 BDNF 濃度は 4週間後でも 8相関を示すこと

は 血 中 BDNF 濃 度 が 脳 内週間後でも変化しなかった．一方，各抗うつ薬へBDNF 動態を反映する可能性を示唆している．の反応群では 8週間後での血清 BDNF 濃度の増さらに，うつ病では血小板中および血小板からの加率がパロキセチン，ミルナシプラン，セルトラBDNF の分泌も低下しているとの報告 もある．

リンでそれぞれ 238％，176％，170％であった．

現在までに，うつ病患者の血中 BDNF に関する

しかし，いずれの抗うつ薬でも 4週間後では有意メタ解析が 3編報告されているが，その結な血清 BDNF 濃度の増加は認められなかった ．

果はいずれもうつ病では血中 BDNF 濃度が低下

さらに，我々はうつ病の反応群（HAM D の改善していることで一致している．我々は健常者 112率が 50％以上）と寛解群（HAMD

例を対象に年齢・性別と血清 BDNF 濃度との関者で血清 BDNF 濃度を比連を検討しているが，少なくとも 20〜70歳の間の反応群と寛解群との間には有意差は認められなでは，血清 BDNF 濃度と年齢との間には有意なかった（図 2）．この結果は，血清 BDNF 濃度は関連はなく，血清 BDNF 濃度に性差もなかった．

抑うつ状態の重症度と抗うつ薬による改善を反映

一方，ヘビースモーカーでは血清 BDNF 濃度がするが，その改善が反応レベルか寛解レベルかの低下していた ．また，健常な医療従事者を対象相違までは血清 BDNF 濃度には反映されないこに精神的ストレスと血清 BDNF 濃度との検討もとを示している．さらに，我々の研究では抗うつ行ったが，その結果，精神的ストレス度の高い者

薬 投 与 前 の 血 清 BDNF 濃 度 も BDNF のほど血清 BDNF 濃度が低値であった ．すなわ

Val66Met 遺伝子多型も抗うつ薬の反応性と関連

ち，たとえ健常者であったとしても精神的なストを認めなかった ．

7）との両したが，抗うつ薬へ精神経誌（2010）112 巻 10 号

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図 2 抗うつ薬投与前と投与 8週後での血清 BDNF 濃度

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20099）M cKinnon,M .C.,Yucel,K.,Nazarov,A.,et al.:

お わ り に
BDNF は新たなニューロンの産生とその成長

A meta‑analysis examining clinical predictors ofhippocampal volume in patients with major depressivedisorder. J Psychiatry Neurosci, 34: 41‑54, 2009

および発達と関連している．また，BDNF は気10）M itoma, M ., Yoshimura, R., Sugita, A., et al.:

分 の 制 御 に 深 く 影 響 し て お り，う つ 病 で 血 清Stress at work alters brain‑derived neurotrophic factor

BDNF 濃度が低下し，抗うつ薬が奏功すること（BDNF） levels and plasma 3‑methoxy‑4‑hydroxy-により回復する．そして，セロトニン，ノルアド

phenylglycol（M HPG） levels in healthy volunteers:

レナリンの双方が BDNF の調節と密接に関係しBDNF and M HPG as possible biological markers ofmental stress?Prog Neuropharmacol Biol Psychiatry,ていると考えられる．
文32; 679 ‑685, 2008
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特集

吉村･他：神経栄養因子 BDNF 仮説の検証

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pharmacol, 25; 276‑279, 201017）吉村玲児 : 自殺予防の観点から見たうつ病の治療．
精神経誌，109 ; 822‑833, 200718）Yoshimura, R., Ikenouchi‑Sugita, A.,Hori,H.,
et al. in preparation19）Yoshimura, R., Umene‑Nakano, W., Suzuki,A., et al. in preparation

Blood Levels of Brain‑derived Neurotrophic Factor（BDNF）
in Major Depressive Disorder

Reiji YOSHIMURA, Atsuko IKENOUCHI‑SUGITA, Hikaru HORI,
Wakako UMENE‑NAKANO, Kenji HAYASHI, Asuka KATSUKI,
Nobuhisa UEDA, Jun NAKAMURA
Department of Psychiatry, University of Occupational and Environmental HealthBrain‑derived neurotrophic factor (BDNF)is a neurotrophin that has been linked to theviability of neurons in brain circuits that regulate emotion, memory, learning, sleep, andappetite. BDNF has been most extensively studied in relation to depression. Depressedpatients show reduced levels of hippocampal and cortical BDNF in postmortem studies.
Recently,to the best of our knowledge,there are at least three meta‑analyses regarding bloodBDNF levels in depressed patients, suggesting that blood BDNF levels are decreased indepressive state,and those are recovered after treatment with biological treatments such as
antidepressants,ECT,and rTM S. From these ﬁndings into account,it is possible that blood(plasma and serum) BDNF level is a biological marker for depressive state. We haverecently demonstrated that a signiﬁcantly negative correlation was observed between theHAM D scores and serum BDNF levels. In addition,responders to ﬂuvoxamine,paroxetine,milnacipran, and sertraline all increased serum BDNF levels. Blood BDNF levels did not
distinguish between responders and remitters to the treatment. In conclusion, blood BDNF
levels partially reﬂect those in the brain, and there is also strong and consistent evidence
indicating that these levels normalize following the biological intervention for depression.
Authorsʼabstract

Key words: BDNF, major depressive disorder, antidepressants, biological marker