両親媒性物質との分子複合体及びイオン交換体形成を利用する
新規機能性ケミカルピーリング剤の開発
新潟薬科大学薬学部薬剤学研究室

飯 村菜 穂 子

Recently, chemical peeling has become very popular for treatment of skin disorders in Japan. Some drugs, such as
phenol, salicylic acid, and resorcinol are well known as drugs for treatment of acne vulgaris. However, the chemical structureof peeling agents changes by oxygen or heat. In addition, their drugs are worried about skin stimulus and safety. We tried tostabilize some drugs, such as phenol, salicylic acid, and resorcinol by making complexes with various amphiphilic agents.
We confirmed that complexes of the drugs for chemical peeling were stable against heat, and decided their crystal structuresby x-ray analysis. Moreover, we tried the ion exchange reaction counter ions of amphiphilic agents and the drug for peelingto obtain new drugs for chemical peeling. It was suggested that drugs of chemical peeling, such as salicylic acid were able
to have surface activity and skin permeability by this method. Our finding of the complex between amphiphilic agents anddrugs of chemical peeling and ion exchanged drugs of peeling will be expected as a new drug for acne vulgaris patients.

１．諸物質との複合体を形成させること、またイオン交換体形成

言を試みることにより、浸透性が高まり、副作用の軽減され近年、人々の美容への関心が非常に高まっている。美容た新規ピール剤の開発を試み、これまでに全く存在し得な形成、皮膚科等においてしわ、シミ、ニキビを治療したい

かった新しいケミカルピーリング剤を作製することを主なと願い、また市場に出回る化粧品開発もそのようなニーズ目的に本研究を行った。に応えるよう進められている。これらの治療方法の一つに

２．実１）

ケミカルピーリングがある 。これまで皮膚色素性病変にレーザー治療、外用剤適用、ビタミン剤内服と種々治療法

験分子複合体生成が考えられてきたが、しわ、シミ、ニキビ、いずれの疾患

現在ピール剤として使用されている salicylic acid（SA）にも有効、効果的なケミカルピーリングが大変注目される（和光）、resorcinol（Res）（和光）等を選択し両親媒性物ようになった。皮膚科、美容形成外科等の専門医の間質との分子複合体形成を試みた。複合体形成に使用した両でも急激に関心がもたれ治療効果を報告する文献も増え且

親媒性物質は４級アンモニウム塩類及び２本鎖を有する

つ、現在では市販品として薬店等でも容易に入手ができる

dioctadecyldimethylammonium bromide（DSDAB）（東京ようになった。しかし、ケミカルピーリングは、処方開発

化成）、dihexadecyldimethyl ammonium bromide（DCDAB）

初期の頃に提案された phenol、salicylic acid、resorcinol（東京化成）、ditetradecyl dimethylammoniumbromide（DMDAB）

2, 3, 4）

5）

、didodecyl dimethylammonium bromide（DLDAB）
等が現在でも主流の薬剤 であり、これらの皮膚刺激性、 （東京化成）
酸素、光による薬剤不安定性、低い皮膚浸透性は未だ改善（東京化成）、またアルキルピリジニウム塩である hexadecyl

されていない。そのため極端な高濃度での使用もしばしば

pyridinium Bromide（CPB）（東京化成）、hexadecylpyridinium

見られ、患者へのストレスを無視する治療が行われており、

chloride（CPC）（東京化成）、殺菌剤としてよく知られる

今まさに安心して使用できる新規ピール剤開発が待たれて

benzyl hexadecyl dimethylammonium chloride（BCDAC）いる。

（ 東 京 化 成 ）、 さ ら に hexadecyldimethylethylammonium

そこで筆者は、これまで行ってきた「両親媒性物質との複合体形成がもたらす新規機能性の付加」の研究

6, 7）

bromide（CDEAB）（東京化成）を使用した。

を基盤としてこの技術を導入し、これまで用いられてきたピール剤を薬物透過促進剤としても良く知られている両親媒性
Development of the drug for chemical
peeling using the technique of complexformation with surfactant and the ion
exchange method
Nahoko Iimura
Faculty of Pharmaceutical Sciences,
Niigata University of Pharmacy andApplied Life Sciences

イオン交換体生成
ピール剤に界面活性機能を付加することによって皮膚浸透性の高いピール剤を得ることが可能と思われることから、−−

両親媒性物質の対イオン（例えば Cl 、Br ）を salicylicacid に交換し alkyltrimethylammoniumu salicylate にすることを試みた。

分子複合体の生成確認及びイオン交換体の生成確認
今回選択した salicylic acid、resorcinol の分子複合体の− 23 −

コスメトロジー研究報告 Vol.18, 2010

結晶構造が明らかになればその存在をさらに明確にするこ３．結とができる。良質な結晶を得て X 線を用いて構造解析を行いたいと考えていた。しかし万が一これらで良質結晶が得果

両親媒性物質／ピール剤分子複合体られない場合にその類似化合物でも複合体形成を試み分子安定に単離する事が出来た結晶性分子複合体の例を配列を明らかにしたいと考え、phenol 類であり、比較的ピTable 1 に示した。これらの分子複合体の生成モル比の多ール剤と類似する化合物、p-phenylphenol、hydroquinone

くは、両親媒性物質：薬物＝ 1：1、2：1、3：2 等の整数等でも上記両親媒性物質との分子複合体形成を試み、X 線比で形成されていることが確認できた。

構造解析に適当な結晶獲得に努めた。

イオン交換体生成
X 線結晶構造解析

CTAC で 見 ら れ る 硝 酸 銀 反 応 が 陰 性 で あ り、 ま た

分子構造決定に適当な良質結晶が得られたならば、吹CTAC では確認できなかった UV 吸収が見られたことか

きつけ低温装置（Rigaku）により 223K の条件下、イメーら、hexadecyltrimethylammonium chloride（CTAC） かジングプレート単結晶自動Ｘ線構造解析装置（Rapid-L、ら hexadecyltrimethyl ammoniumu salicylate にイオン交Rigaku）により、Cuk a 線を用いて回折強度測定を行った。

換されたと思われる。

直接法プログラムは Shelxs-97、SIR2002 を用いて解き、最小二乗法プログラムの Shelxl-97 によりフルマトリックス両親媒性物質／ピール剤分子複合体の安定性試験

2を用いて Σw（Fo-Fc）を最小とすることにより精密化を行った。

昇温に伴う薬物の揮発は、両親媒性物質と複合体形成させることにより良く抑えられており、その抑制は両親媒性物質のアルキル鎖長に依存し、長いアルキル鎖を有する両両親媒性物質／ピール剤分子複合体の安定性試験

親媒性物質との分子複合体で安定性がより高まることがわ

示 差 熱 重 量 分 析 装 置（DTA- 60、Shimadzu）を 用 い て、かった。結果を Fig. 1 に示す。

温 度 範 囲 25 ～ 300 ℃、 窒 素 気 流 下 に お け る 昇 温 に 伴 う
salicylic acid、resorcinol 等の単体揮発減量、及び分子複両親媒性物質／ phenol 類化合物の X 線結晶構造解析

合体からの salicylic acid、resorcinol 等それぞれの減量測

BCDAC/hydroquinone、DLDAB/p-phenylphenolで良質結定を行い、熱に対する安定性を単体と分子複合体とで比較晶を得ることができた。Ｘ線構造解析は分子複合体形成の証検討した。

明手段として最適な方法であり、salicylic acid、resorcinolと両親媒性物質間に生成される複合体の分子配列を知るた

分子複合体の皮膚への影響

めに類似化合物の分子配列解明は有効と思われ、その X 線分子複合体が皮膚に対してどのように影響するかを知る結晶構造解析を積極的に行った。DLDAB/p-phenylphenol

ことは、新規ピール剤の効能効果を知る上で重要なことの結晶構造について Fig. 2、3 に示す。構造解析結果から、と思われる。X 線結晶構造解析が成功している BCDAC/

両親媒性物質の交互に逆向きに並んだアルキル鎖間が少hydroquinone を選択し、test skin（東洋紡）、フランツセ

し開き、親水部に隣接するところに隙間ができ、そこにルを用いて単位皮膚あたりの hydroquinone の蓄積性につp-phenylphenol が取り込まれることが明らかとなった。取いて hydroquinone 単体との比較を行った。

り込まれる力は、p-phenylphenol の -OH 基と両親媒性物質

Table 1. Crystalline molecular complexes with drugs of chemical peelingComplexes

molar ratio（amphiphilic agent：drug）

CDEAB/Rez

2：1

CPC/Rez

2：1

CPB/Rez

2：1

BCDAC/Rez

1：1

D SDAB/Rez

1：1

D CDAB/Rez

1：1

DSDAB/SA

1：1

DCDAB/SA

3：2− 24 −

両親媒性物質との分子複合体及びイオン交換体形成を利用する新規機能性ケミカルピーリング剤の開発

DSDAB/SADSDAB/Rez

DCDAB/SADCDAB/Rez

SA aloneRez alone

000200- 20- 10weight (%)

weight (%)- 10- 30- 40300- 40- 60- 60- 70(A)200- 30- 50temp(℃)

100- 20- 50- 70

0temp(℃)(B)

Fig.1 Thermogravimetry detected various drugs of chemical peeling (A: resorcinol(Res)
series, B: salicylic acid (SA) series) stability in the complex crystals.

Fig. 2Crystal structure of DLDAC/p-phenylphenol viewed along the a axis.

Fig.3

Crystal structure of DLDAC/p-phenylphenol viewed along the b axis.

Fig.4

Accumulation profile of hydroquinone in the test skin− 25 −

コスメトロジー研究報告 Vol.18, 2010

親水部との水素結合、p-phenylphenol のベンゼン環と疎水ちであるが、X 線構造解析を用いてその類似化合物の分子部との C-H…π 相互作用であることがわかった。一般的に配列を明らかにしたことにより、分子複合体の存在は明らは C-H…π 相互作用は弱いとされているが、この構造ではかになり、またその複合体が経皮吸収促進を示したことかこれらの相互作用が重要な役割を果たし構造安定化に貢献

らこれまで用いられているピール剤とは異なる性質をもつしている。この構造から salicylic acid、resorcinol とで形新規化合物であることも明確にできたと思われる。
両親媒性物質との複合体化やイオン交換技術を導入して成された分子複合体についても、類似の分子配列をとる可新規の機能を付加させた本化合物が、高い有用性と皮膚ス能性が高いと考えられる。

トレスを軽減したケミカルピーリングの薬剤として臨床現分子複合体の皮膚への影響場において貢献できるよう今後の研究を更に展開していき結果を Fig. 4 に示す。皮膚１ｇあたりの薬物の蓄積は複たいと考えている。

合体を形成する方が大きいことが分かった。薬物吸収促進剤として利用される両親媒性物質との分子複合体化は皮膚（参考文献）

親和性の乏しい薬物の経皮吸収に大きく貢献することが分１）F u r u k a w a F a n d Y a m a m o t o Y , J o u r n a l o f
Dermatology, 33, 655-661（2006）

かった。

４．考２）Yamashita R, MB Derma, 48, 25-38（2001）

察３）Funasaka Y, MB Derma, 67, 35-42（2002）

皮膚科、美容形成外科等々では定評のあるピール剤、

４）Miyazaki T, MB Derma, 67, 71-76（2002）

salicylic acid、resorcinol 等の薬剤不安定性は、両親媒性

５）林和弘、内沼栄樹、形成外科、48, 73-78（2005）

物質との分子複合体形成によって改善されることが今回の６）Sawada K, Kitamura T, Ohashi Y, Iimura N, Hirata
H, Bull. Chem. Soc. Jpn., 71, 2109-2118（1998）

研究成果から明らかになった。複合体形成に使用する両親媒性物質の種類を選択することにより多種多様なピール剤

７）Iimura N, Ohashi Y, and Hirata H, Bull. Chem. Soc.の獲得も可能と思われる。両親媒性物質とピール剤間に生成する分子複合体は、両者の単なる mixture と誤解されが− 26 −Jpn., 73, 1097-1103（2000）