精 神 経 誌（2013）115 巻 8 号

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特集

統合失調症の脳画像・脳生理学的研究の進歩

脳 MRI 画像を用いた統合失調症の connectivity 解析
笹本彰彦，宮田淳，久保田学，村井俊哉

統合失調症の脳形態の研究は MRI の登場により飛躍的な発展を遂げ，近年では多種のモダリティーを用いた解析が行われている．従来は灰白質が研究の中心であったが，最近ではネットワークの障害という観点から白質の病理に注目し，疾患の生物学的基盤を探索しようとする試みがなされている．白質の形態学的評価については，拡散テンソル画像（DTI）データにおける拡散指標を用いることで白質線維統合性の評価が可能になった．従来こういった手法には被験者間の脳のマッチングや複数の線維の交差部位の解析など技術的な課題があったが，それらも克服がなされてきている．筆者らは DTI データを用いて，探索的な手法である tract based spatial statistics（TBSS）により統合失調症患者群で健常対照群よりも広範な白質経路で統合性が低下していることを報告した．また白質統合性の指標となる異方性比率（FA）は，全脳レベルで患者群が有意に低下しており両半球の皮質灰白質厚と有意な相関を示したこと，また局所レベルでも従来統合失調症で病理的関連が示唆されていた視床 皮質経路の 1 つである右視床 眼窩前頭皮質経路で FA が有意に低下しており，関連する右前頭極，右前外側頭眼窩前頭皮質の皮質厚と有意な相関を示した．筆者らの知見は，統合失調症における白質と灰白質の病理が互いに強く関連することを示唆するもので，近年解明されつつある分子遺伝学的な知見にも矛盾しないものである．
＜索引用語：統合失調症，DTI，脳画像，白質，connectivity＞

は じ め にれてきた10,19）．このように複数の領野にわたる変統合失調症は従来，生物学的基盤が不明である化が認められることから，統合失調症では皮質・内因性精神病として歴史的に扱われ，その生物学皮質下灰白質を結ぶネットワークの connectivity

的基盤を巡って，長年多方面からの探索が行われが障害されているのではないかという仮説が提唱てきた．その中核の 1 つを担う脳形態の研究は，されている（disconnection hypothesis）．当初こ以前は死後脳でのみ可能であったが，画像技術のの仮説は機能的な障害を中心に考えられていた進展，特に MRI（magnetic resonance image）のが8），次第に解剖学的なレベルでの障害が想定さ登場により，飛躍的な発展を遂げた．近年では高れるようになってきた7,14）．このような背景から，

解像度 MRI やその複数のモダリティーにより，微近年では統合失調症の生物学的基盤の 1 つとし細かつ精密な形態的異常の検出が可能となっていて，脳の connectivity を担う白質の病理に注目がる．

集まっている．

MRI 画像を用いた定量的解析手法は，当初は主白質の評価については，一般に拡散テンソル画に皮質・皮質下の灰白質の形態評価に用いられ，像（diffusion tensor imaging：DTI）が用いられ統合失調症患者では前頭前皮質，上・中側頭葉，ている．DTI データでは，水分子の拡散運動の大視床や基底核領域などにおける体積減少が報告さ

きさや方向を MRI 信号に反映させ，拡散指標に

著者所属：京都大学大学院医学研究科脳病態生理学講座（精神医学）

特集

笹本・他：脳 MRI 画像を用いた統合失調症の connectivity 解析881

よって白質線維統合性の評価を行うことで，マクⅠ．統合失調症における白質統合性の異常ロな形態には現れにくい白質線維の微細構造の異DTI データを用いた TBSS 解析により，対照群常を検出することができる．拡散の指標は単位画と比較し患者群の白質統合性が変化した領域の探素（voxel）あたり楕円体のモデルを想定し，三次索が可能である．TBSS 解析は次のように行う．

元の直交するベクトルのスカラー量（λ1，λ2，λ3）

DTI データを FSL（画像解析ソフト）上20）で変換を使って求める．拡散指標にはいくつかあるが，を行い，b＝0 画像（同時に撮像される T2 強調画

頻用されるのは異方性比率（fractional anisot-像）にあわせ，渦電流や頭部の動きを補正し，各ropy：FA）であり次のように定義される．

被験者の FA 画像を作成する．各被験者の FA 画

1FA＝2（λ1−λ2）＋（λ2−λ3）＋（λ3−λ1）222λ12＋λ22＋λ32

FA は分子の拡散が一方向のみの場合には 1 と像は標準脳に変換し，skeleton と称する全被験者共通の主要白質領域を抽出する．その skeleton 上に各被験者の FA 値を投射することで，各 voxelごとに FA 値の群間差が解析できる．

なり，逆にランダムに拡散する場合は 0 となるの筆者らは，統合失調症群 35 名と年齢，性別，教で，FA は 0〜1 の範囲内の値をとる．通常の神経育歴をマッチさせた同数の健常群を対象として線維では，水分子はミエリンや軸索の存在によりTBSS 解析を行った．撮像は 3.0 Tesla の MRI に線維に沿った方向に拡散しやすく，FA 値が 1 にて 81 方向の DTI を使用した．群間差は ANCOVA近くなる．逆に FA 値が小さいほど白質の統合性モデルを用い年齢・性別の要因を除外し多重比較が低下していると評価される．

補正を行った．その結果，統合失調症群では対照

こういった拡散指標を単位画素ごとに比較する群に比べて両側の鉤状束，上縦束，上後頭前頭束，ことで全脳的・自動的に異常を検出することがで脳梁部分など全脳の広範な領域において FA 値がき，白質線維の異常を探索的に検討することがで有意に低下していた18）（図 1）．これは統合失調症きるようになった（tract based spatial statis-

患者で鉤状束，上縦束，脳梁など広い範囲で脳白tics：TBSS）．そして従来困難であった被験者間質領域の統合性が低下しているという先行研の脳をマッチさせる手法も後述するように考案さ究5,12,16）に矛盾しないものである．

れている．また特定の白質線維を評価するために，神経線維束を三次元的に再構成するトラクトⅡ．白質統合性の低下と灰白質形態異常との関連グラフィという手法も開発されている．この手法

統合失調症患者では白質統合性が広い領野で低では従来，複数の線維が交差する領域では目標の下しているが，こういった白質統合性の低下が，線維束の抽出が困難であったが，それを克服するこれまでよく知られている灰白質の形態異常とど方法も考案されている．のような関連をもっているのかはあまりわかってこのように DTI データによる白質統合性の定いなかった．統合失調症候補遺伝子には双方の異量評価法の技術進歩により，一定の精度をもって常に関連するものが知られていることからも，両白質統合性が評価できるようになってきた．特定者の病理が密接に関連するのではないかという仮の脳領域の巣症状として帰着することができない説のもと，筆者らは全脳レベルと視床皮質経路に統合失調症の病態が connectivity の異常という観領域を絞って検討を行った．なお，灰白質の形態点から明らかになりつつあるといえる．本稿では評価は，皮質灰白質の厚みを指標として用いた．

上記の手法を用い，白質の病理に注目して行った皮質厚は表面積の影響を受けないため体積よりも筆者らの研究について紹介したい．

鋭敏に形態異常を反映するとされる4）．皮質厚の測定は，画像解析ソフト FreeSurfer 上で 3D
MPRAGE 画像を用いて，脳表面を多角形に分割

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小鉗子

鉤状束

Z＝−10Z＝0R

Z＝10L

内包前脚

Z＝20

Z＝30

Z＝40

上後頭前頭束上縦束大鉗子
図 1 統合失調症群における白質統合性の低下領域
緑の部分は各被験者の脳を変換し抽出した共通の主要白質領域（いわゆる skeleton），赤で囲まれた黄色の部分が，統合失調症群で健常対照群と比べて fractional anisotropy が低下している領域（tract based
spatial statistics 解析，p＜0.01．threshold free cluster enhancement）（Sasamoto, et al., 201318）を改変）

2.8

2.8

2.7
2.6
2.5
2.4

右大脳半球皮質厚（mm）
2.9

左大脳半球皮質厚（mm）
2.9

2.7
2.6
2.5
2.4

2.3

2.3

2.2
0.35 0.37 0.39 0.41 0.43 0.45
全脳でのFA

2.2
0.35

0.37

0.39 0.41
全脳でのFA

0.43：統合失調症0.45：健常者

図 2 全脳での FA 値と左右大脳半球の皮質厚の関連
統合失調症で白質統合性と皮質厚の間に中等度の相関があることがわかる．
左大脳半球（統合失調症群：r＝0.587，p＜0.001，健常群：r＝0.199，p＝０.25），右大脳半球（統合失調症群：r＝0.580，p＜0.001，健常群：r＝0.127，p＝０.47）（Sasamoto, etal., 201318）を改変）

特集

笹本・他：脳 MRI 画像を用いた統合失調症の connectivity 解析

左視床皮質全体

右視床外側前頭皮質883

左視床内側前頭皮質

右視床眼窩前頭皮質

図 3 確率論的トラクトグラフィで描出した視床皮質経路
赤が視床，その他の色がそれぞれの白質経路に対応する（Kubota, et al., 201313）を改変）

2.5
2.4
2.3
2.2
2.1
2
1.9
1.8
0.2 0.25 0.3 0.35 0.4
右視床−眼窩前頭皮質経路のFA

（mm）
3.4
右外側眼窩前頭領域の皮質厚

右前頭極領域の皮質厚（mm）
2.6

3.2
32.8
2.6
2.4
2.2
0.2 0.25 0.3 0.35 0.4
右視床−眼窩前頭皮質経路のFA：統合失調症

：健常者

図4

右視床 眼窩前頭皮質経路の FA 値と右前頭極領域および右外側眼窩前頭領域の皮質厚の関連
右前頭極領域（統合失調症群：r＝0.493，p＝０.002，健常群：r＝0.129，p＝０.45），右外側眼窩前頭領域（統合失調症群：r＝0.531，p＝０.001，健常群：r＝0.200，p＝０.24）（Kubota, et al., 201313）を改変）した各頂点と灰白質・白質境界部分の最短距離を厚みとして算出している．詳細な理論は Dale ら（1999） ，Fischl ら（1999） を参照されたい．
3）

6）

単位は mm〕．
次に，各被験者群で skeleton 上の平均 FA と半球ごとの皮質厚の相関を調べた結果，患者群では双方とも有意な相関を示した（図 2）．これらは統1．全脳レベル計学的特性を除外しても有意性を保った．一方，

まず上記と同じ被験者群を用いて，skeleton 上健常群においては有意な相関を認めなかった18）．の平均 FA を患者群と健常群で比較した結果，患者群で平均 FA 値の有意な低下が認められた〔健常群 0.419（SD 0.149），患者群 0.408（SD 0.196），2．視床皮質経路での白質と灰白質の病理の関連

p＝0.010〕．また左右両半球の平均の灰白質皮質

それでは，局所に絞った領域では白質統合性と厚は，患者群で健常群に比べて有意に菲薄化して灰白質の厚みがどのように関連しているのであろいた〔左半球：健常群 2.549（SD 0.105），患者群

うか．筆者らは，上記とほぼ同じ被験者集団（統2.478（SD 0.115），p＝0.008；右半球：健常群 2.553

合失調症群 37 名と健常群 36 名）に対して，これ（SD 0.099），患者群 2.475（SD 0.123），p＝0.005，まで死後脳研究で病理的な関連が示唆されてい精 神 経 誌（2013）115 巻 8 号

884た15）視床 皮質経路に焦点をあてて探索した．

る分子遺伝学的な知見には本研究の結果に矛盾し白質の視床 皮質経路の描出には，神経線維束ないものが知られている．例えば統合失調症候補を三次元的に再構成する確率論的トラクトグラ

遺伝子の DISC1 や Neuregulin1 は，ErbB family

フィ（probabilistic tractography） を用いた．このシグナル異常を引き起こし，オリゴデンドロサ

れは FA 画像の各 voxel 内で一定の閾値内の FA

イトの減少，ミエリン化の異常から白質の病理的値とそのベクトル方向を継ぎ合わせ，特定の神経変化に関連すると考えられ17,21），一方でこれらの線維を推定していく手法である．近年同じ voxel

遺伝子が NMDA 受容体の変異に関わり，皮質の内の推定線維の方向を 1 方向ではなく複数方向ま特定の層における錐体細胞の樹状突起棘密度の減で計算に入れることで部分的に複数の線維が交差少などのシナプスの異常を惹起し，菲薄化にも関していても，ある程度正確に描出することが可能連すると推測される9,11）．このようなカスケードとなった2）．

によって，画像で検出可能なレベルの白質と灰白1,2）

筆者らは視床と前頭皮質を関心領域（region of質の病理的変化が引き起こされたとも推察されinterest：RoI）として，視床皮質経路を左右大脳る．これらの解明には今後の研究の進展が期待さ

半球全体，視床外側前頭皮質経路，視床内側前頭れる．

皮質経路，視床眼窩前頭皮質経路に分けて描出した（図 3）．各経路の平均 FA 値を算出し群間差をお わ り に求めた結果，右視床 眼窩前頭皮質経路で患者群白質の connectivity 研究においては，今後さらの有意な低下を認めた〔健常群 0.340（SD 0.025），に，異常が指摘されている領野からの投射線維や患者群 0.320（SD 0.033），p＝0.005〕．患者群でこ各領域間の個別の線維連絡についての解明が期待の経路の FA 値と関連を示す皮質厚領域を全脳でされよう．そして構造と疾患特有の症状や認知機探索したところ，右前頭極皮質，右外側眼窩前頭能との関連の解明も臨床的な観点から重要であ皮質が有意な相関を示した（図 4）．これらは偏相る．将来，さらに多面的な視点から統合失調症の関にて統計学的特性を除外しても有意性を保っ生物学的基盤の解明が俟たれるところである．

た．一方健常群では有意な相関は認められなかった13）．

なお本研究は京都大学大学院医学研究科医の倫理委員会の承認を得たうえで実施された．また以下の科研費およびⅢ．考察

このように白質の研究は MRI 撮像手法や解析法の進展により，線維統合性の変化という視点から捉えることが可能になった．上記のように統合失調症群では健常群に比べ広範に白質統合性が低下，すなわち connectivity が広く障害されていることが示唆される．こういった connectivity の障害は，皮質菲薄化に代表される灰白質の病理的変化と，全脳でも局所でも密に関連しているようで，健常者では認められない疾患特異的な生物学的基盤をもつと考えられる．
本研究は画像研究であるため，白質と灰白質病理の密接な関連にどのような疾患基盤が存するのかは推測の域を出ない．しかし統合失調症に関わ助成金を利用して実施した．科学研究費補助金基盤研究 B（23390290）（村井）；科学研究費補助金基盤 S（22220003）（村井）；科学研究費補助金新学術領域研究（研究領域提案型）（23118004）（村井）；科学研究費補助金若手研究（B）（23791329）（宮田）；田辺三菱製薬株式会社；上原記念生命科学財団；ニューロクリアティブ研究会（NPO）；武田科学振興財団；統合失調症研究会．
なお，本論文に関して開示すべき利益相反はない．
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W., et al.：Non invasive mapping of connections between
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2）Behrens, T. E. J., Johansen Berg, H., Jbabdi, S., etal.：Probabilistic diffusion tractography with multiple

特集

笹本・他：脳 MRI 画像を用いた統合失調症の connectivity 解析

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精 神 経 誌（2013）115 巻 8 号

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Connectivity Analyses of White Matters in Schizophrenia

Akihiko SASAMOTO, Jun MIYATA, Manabu KUBOTA, Toshiya MURAI

Investigation of brain morphology in schizophrenia has improved by the advance of magnetic resonance imaging（MRI）. Recently, pathology of white matter has been extensively
investigated from the viewpoint of disconnection hypotheses of schizophrenia. Diffusion tensor
imaging（DTI）technique enables us to evaluate the integrity of white matter tracts, using
indices including fractional anisotropy（FA）. The authors revealed that the integrity of whitematter is decreased in widespread regions, compared with healthy controls. The mean FA
value of the whole white matter skeleton was significantly lower and correlated with global
mean cortical thicknesses in schizophrenia. And in the regional level, the mean FA value of theright thalamo orbitofrontal pathway was significantly lower and correlated with the thicknesses of the right frontal polar and lateral orbitofrontal cortices in schizophrenia. The corresponding correlation was not found in healthy subjects. These findings, corroborating recent
molecular genetic and post mortem findings, suggest the intertwined nature of gray and whitematter pathology of schizophrenia.
＜Authorsʼ abstract＞＜Key words：schizophrenia, DTI, brain imaging, white matter, connectivity＞