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多田・他：治療抵抗性双極性障害の薬物療法

463

定型的な薬物療法に行き詰まったときの新たな治療戦略―難治性精神症状への挑戦―

治療抵抗性双極性障害の薬物療法―これまでとこれから―

多田

光宏，高橋

希衣，仁王

進太郎

治療抵抗性双極性障害を論じるにあたり，治療抵抗性双極性うつ病と急速交代型双極性障害についてのこれまでのエビデンスを紹介する．治療抵抗性双極性うつ病の定義にはさまざまなものがあるが，少なくとも 1 つまたは 2 つの妥当な治療によって満足な結果が得られなかったというのは共通している．治療抵抗性双極性うつ病への薬物療法でランダム化比較試験があるのは，プ
ラミペキソール，ラモトリギン，イノシトール，モダフィニル，ケタミンであり，ケタミンにはプラセボに比べて有意に効果を示すという報告がある．急速交代型双極性障害は，DSM‒5 で過去
12 ヵ月に抑うつ，躁病，軽躁病の気分エピソードを 4 回以上認めると定義される．非急速交代型
双極性障害に比して薬物療法の反応が悪いと考えられており，加えてうつ症状の罹患，物質依存や自殺関連事象との関連が示されており，その転帰が相対的に不良であることから診断・治療に十分な注意を要する．急速交代型双極性障害の薬物療法では，クエチアピンによる二重盲検プラ
セボ対照試験があり，症状の改善が報告されている．リスク因子として主に知られているのは甲状腺機能低下症と抗うつ薬の使用である．近年発表された治療ガイドラインでの急速交代型双極性障害の治療に対しての記述も，抗うつ薬の中止，クエチアピンの有効性についての言及がみられる．
＜索引用語：急速交代型，双極性障害，治療抵抗性，難治性，薬物療法＞

は じ め にⅠ．双極性障害の診断

双極性障害の病相は躁病相，うつ病相，維持期

日常臨床において双極性障害に限らず「治療抵の三相からなるが，治療抵抗性双極性障害の薬物抗性」を論ずる前には，まず診断を再考する必要

療法として，一定のエビデンスを認めるのは，治がある．双極性障害患者の 3 分の 2 の初発病相は療抵抗性双極性うつ病（うつ病相の治療抵抗）とうつ病相であり8），双極Ⅱ型障害においては，全急速交代型双極性障害（維持期の治療抵抗）であ

病相期におけるうつ病相の割合は 93％である20）．

る．本稿はこの 2 つに対しての治療について現時

また躁病エピソードをもつ患者の約半数は自分の点で参考可能なエビデンスを紹介し，治療戦略に

躁症状に対する病識を欠く14）．この特性が，横断ついての一考を述べる．非生物学的治療として，的なエピソードの極性（polarity）を重視している

双極性障害治療の基本である十分な心理教育が不DSM（Diagnostic and Statistical Manual of Men-

可欠であるが，ここではふれない．なお，本稿のtal Disorders）で，双極性障害が過少診断されて一部は既出の拙文をもとにしており ，本邦でのいる一因であろう．

33）

適応とは異なる薬物療法についても言及している

一方で 21 世紀に入り，双極性障害の研究が進が，実際の使用に際しては十分な注意を払われたい．

み，病態解明や診断はある程度進歩したといえる

著者所属：東京都済生会中央病院精神科（心療科）

精 神 経 誌（2020）122 巻 6 号464
表1

軽躁病エピソードと混合性の特徴の要件

双極Ⅱ型障害軽躁病エピソード
気分高揚，開放的，易怒的
活動性や活力の亢進
自尊心の肥大，誇大
睡眠欲求の減少
多弁，会話への促迫
観念奔逸，複数の考えの競い合い
注意散漫
目標指向性の活動増加，精神運動焦燥
困った結果になる可能性が高い活動への熱中

抑うつ障害群の特定用語
混合性の特徴気分高揚，開放的
自尊心の肥大，誇大
睡眠欲求の減少
多弁，会話への促迫
観念奔逸，複数の考えの競い合い
目標指向性の活動増加
困った結果になる可能性が高い活動への熱中（文献 2 より著者作成）

が，その弊害として過剰診断が挙げられる．これた．躁転は抗うつ薬で 3.8％，プラセボで 4.7％ににより不安や焦燥感を伴ううつ病，注意欠如・多発生し，有意差はなかった．つまり，双極性うつ

動性障害やパーソナリティ障害，秩序破壊的・衝病の急性期治療で抗うつ薬は効果があり，躁転は動制御・素行症群や気分の波を呈する児童思春期

しないので，抗うつ薬はどんどん使うべきとの結の患者が双極性障害と診断され，必要以上の気分論が約 15 年前のエビデンスだった．

安定薬や抗精神病薬の投与が懸念される．これら

しかし，その後 2011 年に Sidor, M. M.らが行っの双極性障害でない患者が双極性障害と診断さた同様のシステマティックレビューとメタアナリ

れ，双極性障害としての治療が行われるが奏効しシスによって結論は覆される31）．2004 年の上記

ない場合，治療抵抗性双極性障害と判断されるこGijsman の論文以降，6 つの RCT（N＝1,034）がともあると思われる．また DSM‒52）の特定用語行われており，それらを含んだ再検討となった．

「混合性の特徴を伴う」
でも同様に過剰診断を憂慮

反応，寛解，躁転，忍容性のすべてで抗うつ薬として，一部の症状（注意散漫，易怒性，焦燥）は，プラセボで有意差を認めず，双極性うつ病の急性躁状態でもうつ状態でもみられるとして要件から期治療で抗うつ薬は有効ではなく，躁転もしない

はずされている（表 1）ように，不安や焦燥感をとの結論となった．これが現時点でのエビデンス

伴ううつ病が双極性うつ病と診断され，抗うつ薬である．

投与が行われない事態も想定される．

このメタアナリシスの結論の変化に特に影響を与えたのが 2007 年の Sachs, G. S.らの報告であⅡ．双極性うつ病の治療戦略

る28）．米国の大規模臨床試験 STEP‒BD（System-2004 年 Gijsman, H. J.らは，双極性うつ病の急性

atic Treatment Enhancement Program for Bipo-期治療での抗うつ薬の効果と安全性についての系

lar Disorder）の 366 名の双極性障害患者で，気分統的レビューとメタアナリシスを行った15）．無作安定薬に抗うつ薬を補助療法として加えた群を，為化比較試験（randomized controlled trial：

プラセボを加えた群と比較して 26 週の経過をRCT）を対象とし，治療反応と躁転の割合を調べ追った．主要転帰は持続的な回復（durable recov-

た結果，双極性うつ病の急性期治療で抗うつ薬は

ery，8 週間の気分安定）の割合，副次転帰は躁転

プラセボより反応率〔相対危険度（RR）＝1.86，（affective switch）とした．結果は持続的な回復

95％信頼区間（CI）＝1.49～2.30〕，寛解率（RR＝でも（P＝0.40），躁転でも（P＝0.84）群間で有意

1.41，95％CI＝1.11～1.80）ともに有意に高かっ差は認められなかった（表 2）．

特集

多田・他：治療抵抗性双極性障害の薬物療法
表2465

双極性うつ病の短期治療における抗うつ薬の効果と安全性
Mood Stabilizer＋
Mood Stabilizer＋
AntidepressantPlacebo
P Value（N＝179）（N＝187）
number （percent） number （percent）

OutcomeTransient remission
Durable recovery（primary outcome）
Transient remission or durable recovery
Treatment‒effectiveness response
Treatment‒emergent affective switch
Discontinuation of study medication
because of adverse event

32（17.9）42（23.5）74（41.3）
58（32.4）
18（10.1）
22（12.3）40（21.4）
51（27.3）
91（48.7）
71（38.0）20（10.7）17（9.1）

0.40
0.40
0.23
0.27
0.84
0.32

・効果は抗うつ薬とプラセボで有意差なし
・躁転も有意差なし（文献 28 より引用）

表3

海外の主なガイドライン，双極性うつ病について

CANMAT/ISBD（2018）
双極Ⅰ型障害双極Ⅱ型障害
1st line

QTP
lurasidone＋Li/VPA
Li
LTG
lurasidone
LTG（adj）

QTP

CINP（2017）

BAP（2016）

WFSBP（2013）

QTP
lurasidone
OLZ＋fluoxetine

QTP
lurasidone
OLZ
OLZ＋fluoxetine

QTP

adj：adjunctive, Li：lithium, LTG：lamotrigine, OLZ：olanzapine, QTP：quetiapine, VPA：valproate

双極性うつ病の海外の治療ガイドラインを紹介と fluoxetine の 同 時 使 用 に 関 し て は WFSBP

する（表 3）．近年のガイドラインすべてで共通し（World Federation of Societies of Biological Psy-て第一選択として推奨されているのはクエチアピ

chiatry）の 2010 年のガイドライン18）では第一選

ン，次いでルラシドンも複数のガイドラインで推択であったが 2013 年の改訂版19）では第一選択か奨される．また気分安定薬と抗うつ薬の併用を推らは外れている一方で，BAP（British Association

奨に含むものが散見される．カナダの CANMATfor Psychopharmacology）の 2016 年のガイドラ（Canadian Network for Mood and Anxiety

イ ン17），CINP（The International College ofTreatments）と ISBD（International Society for

Neuro‒Psychopharmacology）の 2017 年のガイド

Bipolar Disorders）が共同で作成した 2018 年のガライン12）では，第一選択として記述されている．

イドライン では，bupropion と SSRI（selective

2017 年に発表された日本うつ病学会の治療ガイ

serotonin reuptake inhibitor）の同時使用およびドライン双極性障害27）では，双極性うつ病への抗37）

オランザピンと fluoxetine の同時使用が双極Ⅰ型

うつ薬使用に関しては，躁転または急速交代化の障害のうつ病相治療の第二選択として挙げられてリスクを常に考慮すべきであり，抗うつ薬の単独いるほか，双極Ⅱ型障害ではセルトラリン，ベン

治療は推奨されない．また急速交代型の場合にラファキシン単剤が混合症状を示さない患者に限は，気分安定薬との併用であっても，抗うつ薬のり第二選択として記載されている．オランザピン

使用は推奨されず，双極Ⅱ型障害に関しても，抗精 神 経 誌（2020）122 巻 6 号466

うつ薬の使用は慎重に行うべきであるとされていImpression Severity Scores（CGI‒S）や Global

る．

Assessment of Functioning Scores（GAF）で他の 2 群に対して有意な改善を認めた26）．
Ⅲ．治療抵抗性双極性うつ病

Tondo, L.らが 2014 年に発表した総説によると，

3．モダフィニル

治療抵抗性双極性うつ病の定義にはさまざまなも

2007 年に Frye, M. A.らは，気分安定薬に反応のがあるが，少なくとも 1 つまたは 2 つの妥当なを示さなかった 85 名の双極性うつ病患者をモダ治療によって満足な結果が得られなかったという

フィニル追加群とプラセボ追加群に割り付け，6のは共通している34）．治療抵抗性双極性うつ病へ

週後の結果を評価したところ，モダフィニル群にの薬物療法で RCT があるのは，プラミペキソー

おいて主要転帰である Inventory of Depressive

ル，ラモトリギン，イノシトール，モダフィニル，

Symptoms（IDS）スコアの有意な改善を 2 週目かケタミンである．

ら 6 週目まで認めたほか，反応率，寛解率でもモ
ダフィニル群が 44％，39％とプラセボ群の 23％，

1．プラミペキソール

18％と比して有意に高い結果を示したと報告し2004 年に Goldberg, J. F.らは難治性双極性うつた13）．

病患者にプラミペキソールもしくはプラセボを追加し 6 週後の転帰を調べる RCT を報告した．そ4．ケタミンの結果，プラミペキソール群（期間中投与された2010 年に Diazgranados, N.らは，血中濃度の定

最高用量の平均 1.7 mg）で 12 名中 8 名，プラセ期モニタリング下で十分量のリチウムもしくはバボ群で 10 名中 2 名が Hamilton Depression Scale

ルプロ酸を 4 週以上服用したにもかかわらず，（HAM‒D）
スコアの 50％以上改善を認める一方，Montgomery‒Åsberg Depression Rating Scale

試験期間中にプラミペキソール群の 1 人が軽躁状（MADRS）で 20 点以上の双極性うつ病患者 18 名態を示した16）．2016 年に Fawcett, J.らは，難治性を対象とした二重盲検試験を報告した9）．リチウ

気分障害にプラミペキソールを使用する際のガイ

ム，バルプロ酸以外の薬剤を中止した 2 週間のドラインを発表し，そのなかでプラミペキソール

wash‒out 期を経たのちに，ケタミン 0.5 mg/kg のの用量調整は 1.0～5.0 mg で行うとされており，静脈投与を追加した群 9 名とプラセボ群 9 名に割難治性双極性うつ病患者 18 名のうち，寛解 9 名，

り付けた．ケタミン群は 40 分後から 3 日後までの反応 5 名という治療効果を示した ．

間，プラセボ群と比較して有意にうつ症状の改善11）を認めた．また MADRS スコアで 50％以上改善し
2．ラモトリギン，イノシトールた者の割合はケタミン群で 71％，プラセボ群で2006 年に Nierenberg, A. A.らは STEP‒BD に参6％であり，試験期間中に躁症状を認めたのは各

加した難治性双極性うつ病患者 66 名を対象にラ

群 1 名ずつであった9）．2012 年には同じグループ

モトリギン，イノシトール，リスペリドンをそれの Zarate, C. A.らにより，独立した被験者を対象

ぞれ現行の治療に追加する増強療法を 16 週までに同様の試験が行われ，ケタミン群の抗うつ効果26）

行った結果を報告した ．主要転帰は回復（8 週が再現され，あわせて希死念慮の改善も示され間有意な症状を認めない）
率と定義された．結果，た39）．ケタミンは難治性気分障害の有力な治療選

回 復 率 は ラ モ ト リ ギ ン 23.8％， イ ノ シ ト ー ル

択肢足りうるが，その薬理作用から American

17.4％，リスペリドン 4.6％となったが，統計的にPsychiatric Association（APA）タスクフォース

有意な群間差を示すには至らなかった．一方，二は， 投 与 前 評 価 を 十 分 に 行 う べ き だ と し て い

次解析においてラモトリギン群は，Clinical Globalる29）．具体的には，物質依存の既往の有無を含め

特集

多田・他：治療抵抗性双極性障害の薬物療法

467て診断を行う，投与前の重症度を評価して治療効

Ⅴ．急速交代型双極性障害のリスク因子

果判定を行う，適切な抗うつ薬治療をされていた

続いて急速交代型双極性障害のリスク因子につかを確認する，ケタミン使用の潜在的リスクを評いて紹介する．主に知られているのは甲状腺機能価する，身体科的検索をガイドラインに沿って行低下症と抗うつ薬の使用であろう．双極性障害のう，家族歴を含めて身体科的/精神科的に診察録

治療経過における甲状腺機能低下が急速交代型とをレビューする，インフォームドコンセントを得の相関因子であるという Kupka, R. W.らによるメる．

タアナリシス25）のほか，30 名の急速交代型双極性障害患者を対象とした前向き調査では 18 名が甲Ⅳ．急速交代型双極性障害

状腺機能低下症（Grade Ⅰ：7 名，Grade Ⅱ：8

双 極 性 障 害 の「 急 速 交 代 型（w i t h r a p i d

名，Grade Ⅲ：3 名）を認めたという Bauer, M.

2）cycling）」は，DSM‒5 では過去 12 ヵ月に抑う

S.らの報告がある3）．また抗うつ薬に関しては，古つ，躁病，軽躁病の気分エピソードを 4 回以上認

くは Wehr, T. A.らによる双極性障害の女性患者 5めると定義されている．また各エピソードは少な

名が三環系抗うつ薬使用により急速交代化をきた

くとも 2 ヵ月以上の部分/完全寛解，あるいは対としたという報告36）や，109 名の急速交代型双極性なる病相への移行（例：うつ病相から躁病相）に障害患者を長期フォローした前向き研究で抗うつより区別されることで特定され，双極Ⅰ型/Ⅱ型

薬使用が急速交代型に相関するという Koukopou-

障害のいずれにも適用される．

los, A.らの報告22）のほか，前述の Schneck らの急速交代型という概念は 1974 年の Dunner, D.

STEP‒BD での前向き研究では，研究参加時に急L.らによる報告を端緒とする10）．それ以前にも速交代型双極性障害と診断された患者において抗Kraepelin, E.がその著書のなかで Manic‒Depres-

うつ薬使用がその後 1 年間の気分エピソードの増sive Insanity での疾患の進行と周期の長さについ加と相関したことが報告されている30）．一方で抗て言及している23）．一般に急速交代型での各病相

うつ薬が急速交代型との相関を示さなかった報告の持続期間は数週から数ヵ月とされるが，稀ではとして，Yildiz, A.らの双極Ⅰ型/Ⅱ型障害患者 223

あるものの数日から週単位（超急速交代型），ある

名を対象とした調査38）や，345 名の双極Ⅰ型/Ⅱ型

いは 1 日のなかでの気分交代を認める群（超概日障害患者を平均 13.7 年フォローアップし，89 名が性）も報告された24）．また有病率についての Car-

急速交代型と特定された Coryell, W.らの長期予

valho, A. F.らのシステマティックレビューでは，後調査研究がある7）．以上より現時点では「急速1 年間で双極性障害患者の 5.0～33.3％が急速交代交代型」は症候群としての色彩を帯びており，双型と特定され，生涯では 25.8～43.0％にのぼるこ

極性障害の治療経過での精神作用物質や甲状腺機とが報告されている6）．さらに STEP‒BD に参加

能低下，パーソナリティ素因などの影響が混在しした双極Ⅰ型/Ⅱ型障害患者計 1,742 名のうち，研ていると推察される．また急速交代型のみを対象

究参加時に 32％が DSM‒Ⅳ の急速交代型の特定としてデザインされた研究が少なく，双極性障害

1）

基準を満たしていたという Schneck, C. D.らの報研究での急速交代型/非急速交代型のサブグルー

告も鑑みると，急速交代型双極性障害が決して珍プ解析などのエビデンスが多くを占める．これら

しくないことの証左であろう ．急速交代型は非が治療の良質なエビデンス集積が不十分な原因と急速交代型双極性障害に比して薬物療法の反応が

思われる．

30）

悪いと考えられており4,25），加えてうつ症状の罹患7），物質依存や自殺関連事象との関連が示さ

Ⅵ．急速交代型双極性障害の治療ガイドライン

れ ，その転帰が相対的に不良であることから診近年公表された双極性障害ガイドラインから，

6）断・治療に十分な注意を要する．

急速交代型の記述を紹介する．CINP が 2017 年に

精 神 経 誌（2020）122 巻 6 号468
表4

急速交代型双極性障害の治療：CINP ガイドラインより
薬剤名

躁病相

うつ病相

維持期

Aripiprazole
Carbamazepine
Lamotrigine
Lithium
Olanzapine
Paroxetine
Quetiapine
Risperidone, long‒acting injectable
Valproate

3
―
―
4
3
―
3
―
4

―
―
―
3
―
5
2
―
4

3
2（Li＋CBZ）
5
2（Li, Li＋CBZ）――
2（QTP＋Val/Li）
2（RLAI＋TAU）――：no data
CBZ：carbamazepine, Li：lithium, QTP：quetiapine, RLAI：risperidone long‒acting injectable, TAU：treatment as usual, Val：valproate（文献 12 より引用）

表5

チアピン徐放剤群はプラセボ群に比して有意に推奨レベル：CINP ガイドライン
安全性/忍容性
Level 1
Level 2
Level 3有効性

MADRS スコアの改善を示した32）．急速交代型双極性障害維持期の薬物療法では，大部分の医師がLevel 11

2

4バルプロ酸はリチウムより長期管理に有効である

Level 21

2

4と考えているが，Calabrese, J. R.らの 2005 年の報

Level 3

3

3

4

告によると，60 名の急速交代型双極性障害を対象

Level 44

4

4とし 20 ヵ月のフォローアップを行った RCT では

Level 55

5

5

気分エピソードの再発率と再発までの期間におい推奨 Level 1＝最も推奨される，推奨 Level 5＝推奨されない
（文献 12 より著者作成）てバルプロ酸とリチウムとの間に有意差は認めず，この通説は支持されなかった5）．また Kemp,
D. E.らの 2009 年の報告では，物質依存の既往がある急速交代型患者 149 名を対象にリチウム単剤

発表した治療ガイドライン12）では，治療開始前に群とリチウム＋バルプロ酸併用群において気分障

急速交代型を含む臨床的な特徴の特定を行うべき

害エピソードの再燃率を比較したがやはり有意差としたうえで，各薬物療法の推奨レベルを述べてを認めなかった21）．

いる（表 4，5）．本ガイドラインで取り扱われて2016 年に発表された BAP ガイドライン17）では，いる代表的な研究をいくつか紹介する．うつ病相急速交代型と特定された際には甲状腺機能低下とでのクエチアピンについては，Vieta, E.らの 2007

精神作用物質の使用の確認を行い，病相の交代に年の報告がある．急速交代型うつ病相の双極Ⅰ抗うつ薬の関与が疑われる際には抗うつ薬を中止型/Ⅱ型障害患者 108 名をプラセボ，クエチアピン

することを検討すべきとしている．また維持療法

300 mg，600 mg の 3 群に割り付け，8 週後の転帰に関しては薬物間での治療効果に差異はなく，しを評価したところ，クエチアピン群でプラセボ群

ばしば多剤併用療法が避けられないため，薬物のより有意に MADRS スコアが改善した35）．2010 年

効果判定，つまり気分エピソードの出現を減少さに Suppes, T.らは双極性障害 270 名を組み入れたせるかどうかを，少なくとも半年以上観察したう

クエチアピン徐放剤のプラセボ対照 RCT におい

えで行い，効果のみられない薬は中止することでて急速交代型 74 名を対象とした解析を行い，クエ無用な多剤併用療法を避けるように述べている．

特集

多田・他：治療抵抗性双極性障害の薬物療法
表6

Aripiprazole
Asenapine
Carbamazepine
Lamotrigine
Lithium
Olanzapine
Quetiapine
Risperidone
Valproate469

双極性障害治療ガイドライン（単剤療法）

躁病相

うつ病相

維持療法

BAP
2016

CANMAT/
ISBD
2018

CINP
2017

BAP
2016

CANMAT/
ISBD
2018

CINP
2017

BAP
2016

CANMAT/
ISBD
2018

CINP
2017

3
3
3
NR
3
1
1
1
2

1
1
2
NR
1
2
1
1
1

1
1
2
NR
2
2
1
1
1

―
―
―
2
3
1
1
―
―

NR
―
3
1
1
3
1
―
2

3
―
4
4
2
4
1
―
2

3
3
2
2
1
2
2
3
2

1
1
2
1
1
2
1
―
1

1
―
2
3
1
1
1
1
2

NR：not recommended
BAP：British Association for Psychopharmacology, CANMAT：Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments, CINP：The International College of Neuro‒Psychopharmacology, ISBD：International Society for Bipolar Disorders（文献 12，17，37 より著者作成）

2018 年に発表された CANMAT/ISBD ガイド

いで双極性障害としての妥当な治療が十分に行わライン では，急速交代型と甲状腺機能低下症，れていたかを検討する必要があろう．気分安定薬

抗うつ薬使用，精神作用物質の乱用との関連につは十分量，十分期間使用されていたか，アドヒア

いて言及しており，治療に際して，甲状腺機能のランスは良好であったかの確認において，定期的評価，抗うつ薬や精神刺激薬，精神作用物質の漸な血中濃度モニタリングも重要といえる．そして減中止を行うべきであるとしている．また急速交

これまでの経過でクエチアピンを使用されていな

代型のうつ病相，躁病相いずれにおいても特定のいのであれば，クエチアピンによる治療を試みる

治療薬が優れているというエビデンスはないとべきであろう．仮にクエチアピン，リチウム，ラし，双極性障害維持期の有効性に基づく選択を推モトリギンの単剤療法，リチウムとラモトリギン

奨，時として気分安定薬 2 剤を併用する必要性にの併用療法に反応しない場合の治療選択肢としてついてもふれている．

は他の気分安定薬や抗精神病薬（オランザピン，

37）

2017 年に発表された日本うつ病学会の治療ガ

カルバマゼピン，バルプロ酸，アリピプラゾール）

イドライン では，抗うつ薬の中止，クエチアピの追加・変更や，プラミペキソールの追加も考えンの有効性，甲状腺ホルモン剤が有効な可能性にうる．またいずれの薬物療法にも反応を示さない

ついての言及がみられる．

場合，修正型電気けいれん療法も検討する．

27）

一方，急速交代型双極性障害の薬物療法である
お わ り にが，臨床場面で急速交代型と特定し治療を行う場

以上を踏まえ，治療抵抗性双極性うつ病ならび合，基本的には治療歴が 1 年以上に及ぶ場合がほに急速交代型双極性障害患者の薬物療法について

とんどである．開始時の病相として躁/軽躁病相，の私見を述べる．

うつ病相，寛解期のいずれかが考えられ，治療の治療抵抗性双極性うつ病に対しての薬物療法

優先順位が異なる場合もありうる．それまでの経は，まず先述したように診断の慎重な見直し，次過で使われている薬物では気分エピソードの予防精 神 経 誌（2020）122 巻 6 号

470に効果が乏しいと暫定的に判断する必要があるかもしれない．精神作用物質の使用や甲状腺機能低下が併存する場合，また服薬アドヒアランスが不良な場合には適宜，対応策をとる必要がある．薬物選択の際には（非急速交代型も含めた）双極性障害のうつ病相，躁病相，維持療法に対しての有効性も含めて包括的に吟味するのが重要と思われる（表 6）．結果，急速交代型双極性障害の治療でエビデンスに優れた選択肢としてはリチウム，クal.：Current research on rapid cycling bipolar disorderand its treatment. J Affect Disord, 67（1‒3）；241‒255,
20015）Calabrese, J. R., Shelton, M. D., Rapport, D. J., etal.：A 20‒month, double‒blind, maintenance trial of lithium versus divalproex in rapid‒cycling bipolar disorder.
Am J Psychiatry, 162（11）；2152‒2161, 2005
6）Carvalho, A. F., Dimellis, D., Gonda, X., et al.：Rapid cycling in bipolar disorder：a systematic review.
J Clin Psychiatry, 75（6）；e578‒586, 2014

エチアピン，オランザピン，バルプロ酸が挙げら

7）Coryell, W., Solomon, D., Turvey, C., et al.：Theれる．単剤療法が理想的ではあるが，場合によっlong‒term course of rapid‒cycling bipolar disorder. Archてはリチウムもしくはバルプロ酸とクエチアピン
もしくはオランザピンの併用療法も有効な治療選択肢と考えられる．また，極端なアドヒアランス
不良や頻回の断薬による再燃の繰り返しがみられる急速交代型双極Ⅰ型障害の場合には抗精神病薬の持続性注射剤も一考の余地はあるかもしれない．
両者の治療において，抗うつ薬は基本的には避けたほうが無難と思われ，ベンゾジアゼピン系薬
物も依存性や有害作用を鑑みるに，使用は少量または限定的使用にとどめたほうが望ましいと考えられる．

8）Daban, C., Colom, F., Sanchez‒Moreno, J., et al.：Clinical correlates of first‒episode polarity in bipolar disorder. Compr Psychiatry, 47（6）；433‒437, 20069）Diazgranados, N., Ibrahim, L., Brutsche, N. E., etal.：A randomized add‒on trial of an N‒methyl‒D‒aspartate antagonist in treatment‒resistant bipolar depression.
Arch Gen Psychiatry, 67（8）；793‒802, 201010）Dunner, D. L., Fieve, R. R.：Clinical factors inlithium carbonate prophylaxis failure. Arch Gen Psychiatry, 30（2）；229‒233, 1974
11）Fawcett, J., Rush, A. J., Vukelich, J., et al.：Clinical experience with high‒dosage pramipexole in patients

なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．
文and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed（DSM‒Ⅳ）. American Psychiatric Association, Washington, D. C.,裕，染矢俊幸訳：DSM‒Ⅳ精神疾

患の診断・統計マニュアル．医学書院，東京，1995）
2）American Psychiatric Association：Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th ed（DSM‒5）. American Psychiatric Publishing, Arlington, 2013（日本精神神経学会 日本語版用語監修，髙橋三郎，大野with treatment‒resistant depressive episodes in unipolar
and bipolar depression. Am J Psychiatry, 173（2）；107‒
111, 2016

献1）American Psychiatric Association：Diagnostic

1994（髙橋三郎，大野Gen Psychiatry, 60（9）；914‒920, 2003

裕監

訳：DSM‒5 精神疾患の診断・統計マニュアル．医学書院，東京，2014）3）Bauer, M. S., Whybrow, P. C., Winokur, A.：Rapid
cycling bipolar affective disorder. I. Association withgrade Ⅰ hypothyroidism. Arch Gen Psychiatry, 47（5）；427‒432, 1990
4）Calabrese, J. R., Shelton, M. D., Rapport, D. J., et12）Fountoulakis, K. N., Yatham, L., Grunze, H., etal.：The International College of Neuro‒Psychopharmacology（CINP）Treatment Guidelines for Bipolar Disorderin Adults（CINP‒BD‒2017）, Part 2：Review, Grading of
the Evidence, and a Precise Algorithm. Int J Neuropsychopharmacol, 20（2）；121‒179, 201713）Frye, M. A., Grunze, H., Suppes, T., et al.：A placebo‒controlled evaluation of adjunctive modafinil in thetreatment of bipolar depression. Am J Psychiatry, 164（8）；1242‒1249, 200714）Ghaemi, S. N., Stoll, A. L., Pope, H. G. Jr.：Lack of
insight in bipolar disorder. The acute manic episode.
J Nerv Ment Dis, 183（7）；464‒467, 1995
15）Gijsman, H. J., Geddes, J. R., Rendell, J. M., et al.：Antidepressants for bipolar depression：a systematic
review of randomized, controlled trials. Am J Psychiatry,

特集

多田・他：治療抵抗性双極性障害の薬物療法

161（9）；1537‒1547, 200416）Goldberg, J. F., Burdick, K. E., Endick, C. J.：Pre-471
meta‒analysis of clinical studies. J Clin Psychiatry, 64（12）；1483‒1494, 2003

liminary randomized, double‒blind, placebo‒controlled26）Nierenberg, A. A., Ostacher, M. J., Calabrese, J. R.,

trial of pramipexole added to mood stabilizers for treat-

et al.：Treatment‒resistant bipolar depression：a STEP‒

ment‒resistant bipolar depression. Am J Psychiatry, 161

BD equipoise randomized effectiveness trial of antide-（3）；564‒566, 2004

pressant augmentation with lamotrigine, inositol, or ris-17）Goodwin, G. M., Haddad, P. M., Ferrier, I. N., etperidone. Am J Psychiatry, 163（2）；210‒216, 2006

al.：Evidence‒based guidelines for treating bipolar disor-27）日本うつ病学会気分障害の治療ガイドライン作成

der：revised third edition recommendations from the

委員会：日本うつ病学会治療ガイドラインⅠ．双極性障害

British Association for Psychopharmacology. J Psycho-2017．2017（https://www.secretariat.ne.jp/jsmd/iinkai/

pharmacol, 30（6）；495‒553, 2016

katsudou/data/180125.pdf）（参照 2020‒03‒12）18）Grunze, H., Vieta, E., Goodwin, G. M., et al.：The28）Sachs, G. S., Nierenberg, A. A., Calabrese, J. R., etWorld Federation of Societies of Biological Psychiatryal.：Effectiveness of adjunctive antidepressant treatment（WFSBP）guidelines for the biological treatment of bipo-

for bipolar depression. N Engl J Med, 356（17）；1711‒

lar disorders：update 2010 on the treatment of acute1722, 2007

bipolar depression. World J Biol Psychiatry, 11（2）；81‒
109, 201019）Grunze, H., Vieta, E., Goodwin, G. M., et al.：The
World Federation of Societies of Biological Psychiatry29）Sanacora, G., Frye, M. A., McDonald, W., et al.：A
consensus statement on the use of ketamine in the treatment of mood disorders. JAMA Psychiatry, 74（4）；399‒
405, 2017（WFSBP）guidelines for the biological treatment of bipo-30）Schneck, C. D., Miklowitz, D. J., Miyahara, S., etlar disorders：update 2012 on the long‒term treatment ofal.：The prospective course of rapid‒cycling bipolar dis-bipolar disorder. World J Biol Psychiatry, 14（3）；154‒219,

order：findings from the STEP‒BD. Am J Psychiatry,2013

165（3）；370‒377, 200820）Judd, L. L., Akiskal, H. S., Schettler, P. J., et al.：A31）Sidor, M. M., Macqueen, G. M.：Antidepressants

prospective investigation of the natural history of thefor the acute treatment of bipolar depression：a system-long‒term weekly symptomatic status of bipolar Ⅱ disor-

atic review and meta‒analysis. J Clin Psychiatry, 72（2）；der. Arch Gen Psychiatry, 60（3）；261‒269, 2003

156‒167, 201121）Kemp, D. E., Gao, K., Ganocy, S. J., et al.：A 6‒32）Suppes, T., Datto, C., Minkwitz, M., et al.：Effec-

month, double‒blind, maintenance trial of lithium mono-

tiveness of the extended release formulation of quetiapine

therapy versus the combination of lithium and divalproex

as monotherapy for the treatment of acute bipolar

for rapid‒cycling bipolar disorder and co‒occurring sub-depression. J Affect Disord, 121（1‒2）；106‒115, 2010

stance abuse or dependence. J Clin Psychiatry, 70（1）；113‒121, 200933）多田光宏，高橋希衣，仁王進太郎：治療抵抗性双極性障害の薬物療法．精神科，34（5）；444‒451，201922）Koukopoulos, A., Sani, G., Koukopoulos, A. E., et34）Tondo, L., Vázquez, G. H., Baldessarini, R. J.：

al.：Duration and stability of the rapid‒cycling course：aOptions for pharmacological treatment of refractory bipo-

long‒term personal follow‒up of 109 patients. J Affectlar depression. Curr Psychiatry Rep, 16（2）；431, 2014

Disord, 73（1‒2）；75‒85, 2003
23）Kraepelin, E.：Manic‒Depressive Insanity andParanoia. E. & S. Livingstone, Edinburgh, 192124）Kramlinger, K. G., Post, R. M.：Ultra‒rapid andultradian cycling in bipolar affective illness. Br J Psychiatry, 168（3）；314‒323, 199625）Kupka, R. W., Luckenbaugh, D. A., Post, R. M., etal.：Rapid and non‒rapid cycling bipolar disorder：a35）Vieta, E., Calabrese, J. R., Goikolea, J. M., et al.：Quetiapine monotherapy in the treatment of patientswith bipolar Ⅰ or Ⅱ depression and a rapid‒cycling disease course：a randomized, double‒blind, placebo‒controlled study. Bipolar Disord, 9（4）；413‒425, 200736）Wehr, T. A., Goodwin, F. K.：Rapid cycling inmanic‒depressives induced by tricyclic antidepressants.
Arch Gen Psychiatry, 36（5）；555‒559, 1979

Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

精 神 経 誌（2020）122 巻 6 号

47237）Yatham, L. N., Kennedy, S. H., Parikh, S. V., etal.：Canadian Network for Mood and Anxiety Treat-

cycling bipolar‒Ⅰ patients in a bipolar speciality clinic.
J Affect Disord, 79（1‒3）；247‒251, 2004

ments（CANMAT）and International Society for Bipolar39）Zarate, C. A. Jr., Brutsche, N. E., Ibrahim, L., etDisorders（ISBD）2018 guidelines for the management ofal.：Replication of ketamine’s antidepressant efficacy inpatients with bipolar disorder. Bipolar Disord, 20（2）；97‒bipolar depression：a randomized controlled add‒on trial.

170, 2018

Biol Psychiatry, 71（11）；939‒946, 201238）Yildiz, A., Sachs, G. S.：Characteristics of rapid

Pharmacological Therapy for Patients with Treatment—resistant Bipolar Disorder

Mitsuhiro TADA, Kie TAKAHASHI, Shintaro NIO
Department of Psychiatry, Saiseikai Central Hospital

We reviewed“treatment‒resistant”bipolar disorder especially treatment‒resistant bipolar
depression and rapid‒cycling bipolar disorder. Encouraging results have been reported by randomized controlled trials on inositol, ketamine, lamotrigine, modafinil and pramipexole administration during resistant depressive phases. In particular, ketamine demonstrated significant
improvement compared with the placebo. Rapid‒cycling bipolar disorder refers to the presenceof at least 4 mood episodes in the previous 12 months that meet the criteria for manic, hypomanic or major depressive episodes in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th edition（DSM‒5）. Rapid‒cycling bipolar disorder has been reported to have a poorer
outcome than non‒rapid‒cycling bipolar disorder. In addition, rapid cycling is associated withdepression, substance abuse and suicide risk. Thus, clinicians need to pay closer attention
when diagnosing and treating patients with rapid‒cycling bipolar disorder. Quetiapine demonstrated significant improvement in double‒blind placebo‒controlled studies on rapid cycling.
Hypothyroidism and antidepressants have been reported as risk factors for rapid‒cycling bipolar disorder. Therefore, recent guidelines recommend that antidepressants be avoided and toadminister quetiapine, especially during acute depressive episodes in rapid‒cycling patients.
＜Authors’ abstract＞＜Keywords：rapid cycling, bipolar disorder, treatment resistant, refractory,
pharmacological therapy＞