恵寿総合病院医学雑誌 第1巻(2012)

総説

βラクタム剤の作用と耐性機序（ＥＳＢＬを含む）
真智俊彦 1） 宮本幸恵 2）
1)

恵寿総合病院 内科 2)細菌検査室

Key Words：βラクタム剤，薬剤耐性，ESBL【はじめに】れる）を付け，味付けをすることで抗菌作用が大き本号で川村（50 頁－52 頁）は当院泌尿器科の検く異なり，構造をもとにペニシリン系，セファロス体から得られたフルオロキノロン耐性大腸菌とＥＳポリン系，カルバペネム系，モノバクタム系（本稿ＢＬ産生菌に注目し，empiric therapy（重症感染症では省略）に分類される。作用は共通で，細胞壁ので起炎菌や薬剤感受性が判明しない時に投与するか一部であるペプチドグリカンの合成を阻害することなり広域な処方のこと）や感染対策に言及している。

で殺菌的に作用する。納屋の壁（ペプチドグリカン）

これを受けて本稿ではβラクタム剤の分類，作用機を作っている大工さん（ペニシリン結合タンパクＰ

序，ＥＳＢＬを含む耐性機序などを概説する。さらＢＰと呼ばれる）の手にくっついて作業を中断させに当院全体でみたＥＳＢＬの侵淫状況，今後の課題

ると，納屋の中の作業（これにはβラクタム剤は関にも触れてみたい。

与せず，進む）とのアンバランスで納屋（菌体）は壊れてしまう。

【説明】

βラクタム剤が効くには，いくつかの関門があり，その１．うんちくからどこでつまずいても耐性となる。固有型耐性とはそ1928 年，アレキサンダー・フレミングは寒天培地

もそも最初から効かないこと：アンピリシン（ビク（細菌用の栄養分と寒天を混ぜてシャーレに入れてシリン®）は緑膿菌の外膜の孔（ポーリン）を通過で固める。表面に痰，尿などの検体や菌液などを塗っきないから効くことはありえない。一方，獲得耐性て菌が増殖すれば目に見えるほどになる：コロニーとは突然変異，他の菌から耐性遺伝子をもらう，な形成）に菌を塗ってからふたをして２週間の休暇をどで耐性となる。緑膿菌の外膜にはイミペネム（チとった。通常なら 37℃で培養するが，培養時間が長エナム®）用の入り口をもっているが，チエナムにさいので（おそらく乾燥をきらって：著者）室温におらされると突然変異がおこりこの入り口が無くなっいた。帰ってくると，37℃では増殖できず室温で増てしまうことがある。
βラクタム剤にとっての６つの耐性機序がある殖できるかび（ペニシリウムという種類）が培地に生えていた。培養の蓋をする前に空中を散歩してい（６つのｐｉｔｆａｌｌという人がいる）。

たかびの胞子がまぎれこんだようだ。なんと，その１）penetration：移行性：βラクタム剤は人の細胞かびの増えた部分には菌の増殖がない。かびが放出内へは移行できない。だから，人の細胞内でしか増する物質はペニシリンと呼ばれ，1941 年には臨床に殖しない菌には全く効かない。レジオネラ肺炎では使用され画期的効果を示した。

菌体はほとんどマクロファージ内で暴れている。ツ一方，1940 年代にイタリア科学者のジュゼッペ・

ツガムシ病でのリケッチアも細胞内に限局して暴れブロツはイタリアのカリアリの下水の出口の海水がており，２疾患ともβラクタム剤は無効である。

時々きれいになる現象を，水中の微生物のよる阻害

２）porin：ポーリン：特に陰性桿菌では，防御的外化合物の産生のためと考えた。彼はそれをセファロ膜がペプチドグリカンよりも外周にあって，ポーリスポロジウム・アセモニウムと同定し，まさに細菌ンというタンパクチャンネルを通らないとβラクタの成長を阻害することを示した。これが初期セファム剤は効きようがない。ペニシリンＧは疎水性のたロスポリン合成の背景となった。

め大腸菌，サルモネラなどのポーリンを通過できな

ペニシリンの中核は四角形の環状構造でβラクタい。アンピリシン（ビクシリン®）やアモキシシリン

ムと呼ばれる。これにいろいろな手足（側鎖と言わ（サワシリン®）はペニシリンＧを改良して親水性を―4―増し，そのポーリンを通れるようにした。ピペラシの分類Ｃ）が本剤投与中に誘導され，耐性化の一因

リン（ペントシリン®）はさらにポーリンを通りやすとなる。しかし，４世代（マキシピーム®）は AmpC

くなり緑膿菌のポーリンをも通るようになった。３に比較的耐え，さらに外膜通過は緑膿菌を含め３世世代（ロセフィン®，クラフォラン®，モダシン®など）代より改善し（陰性菌に強くなり），一方で MSSA

は外膜通過が非常に安定化し，陰性桿菌について１，（陽性菌）に弱くなっていない，という非常にバラ

２，世代セファロスポリンよりも安定した効果を有ンスのとれたものとなっている。カルバペネムはほする。４世代（マキシピーム®）は緑膿菌を含めさらとんどのβラクタマーゼに耐えるが，カルバペネナに改善している。カルバペネムはとても小さくて特ーゼを有する菌がちらほらと分離されている。

徴的な電荷のために特殊なポーリンを通過できる

βラクタマーゼの中には，βラクタマーゼ阻害剤（他の薬剤は無理）。しかし，突然変異によってこの（クラブラン酸，スルバクタム，タゾバクタムとい

ポーリンの合成低下がおこれば耐性傾向となる。

う３つ）という物質によって抑制されるものがある。

３）pump：ポンプ：いったんβラクタム剤が通過

例えば嫌気性菌で最も暴れん坊なのはバクレロイデ

しても，ペプチドグリカンまで達する前に外に吐きスフラジルス群であるが，この菌のβラクタマーゼ出す機序がある。カルバペネムに過剰な排せつが起は，上記のすべての阻害剤で失活する。よってクラこって，耐性化することがある。

ブラン酸＆アモキシシリン（オーグメンチン®），ス４）penicillinase：ペニシリナーゼ：＜－ase＞は分，タゾバク
ルバクタム＆アンピリシン（ユナシン®）

解酵素を示す。ペニシリンを分解するものをペニシ

タム＆ピペラシリン（ゾシン®）は，投与量を間違わリナーゼ，セファロスポロリンはセファロスポリナ

なければければカルバペネムに負けない抗バクテローゼ，カルバペネムにはカルバペネムナーゼといっイデス効果を持つ。

たように多種類ある。総合してβラクタマーゼと呼５）PBP（ぺニシリン結合タンパク）：ペプチドグ

ぶ。ペプチドグリカンを作る大工さんの邪魔をするリカンを作る大工さんにはいくつかのタイプがある。

前にβラクタム剤は分解される。βラクタマーゼの菌によって少し異なる。ところが，根本的に今まで分類は複数あるが，古典的には Ambler の ClassA，と大工さんの性格，体が完全変異したために，くっD，Ｃ，B が今でも使われることがある。Ａにはペついて邪魔することをすべてのβラクタム剤ができニシリナーゼ以外にも後記する ESBL も含まれる。

なくなる場合がある。これが MRSA の耐性機序でペニシリンＧやアンピシリン（ビクシリン®），さらある。また，普通の腸球菌やリステリア菌のＰＢＰにはペントシリン®でさえもペニシリナーゼ（例えば，はすべてのセファロスポリンに親和性がないので，黄色ブドウ球菌が持つ）に容易に分解される。１世

この２者にはセファロスポリンで勝負してはいけな

代セファロスポリンであるセファゾリン（セファメい。３世代（ロセフィン®，クラフォラン®，モダシジン®）はペニシリナーゼに分解させず，MSSA にン®など）は，陰性桿菌について１，２，世代セファよく効く。しかし，そのほかの多くのセファロスポロスポリンよりもＰＢＰに対する親和性が向上し，リナーゼに分解されるので，陰性菌については，大安定した効果を有する。緑膿菌には３世代も親和性腸菌，肺炎桿菌，プロテウスの一部にしか効かない。

がないが，モダシン®のみ構造変化で緑膿菌に効くよ２世代セファロスポリンにはオラセフ®などとセフうになった（しかし，同時にブドウ球菌への親和性

ァマイシン系（ヤマテタン®，マーキシン®，セフメを犠牲にした）。カルバペネムはほとんどの PBP にタゾン®）がある。セファマイシンは構造上厳密には親和性を有する。この点と，ほとんどのβラクタマセファロスポリンではないが，便宜上，２世代セフーゼに耐えるために本薬剤は切り札となる。通常のァロスポリンと分類されることが多い。２世代（セ腸球菌にも親和性があるが，ファマイシンを除く）は１世代と比べ陰性桿菌にやEnterococcus faecium や MRSA はカルバペネムもや広域となった。セファマイシンの特技はバクテロ親和性がない。

イデスフラジリスなどのβラクタマーゼに耐える可６）peptidoglycan:ペプチドグリカン合成を抑制す能性があることである。３世代（ロセフィン®，クラることでβラクタム剤は効く。マイコプラズマにはフォラン®，モダシン®など）は２世代よりさらに多ペプチドグリカンがないのでβラクタム剤は効かな

くのβラクタマーゼに安定であるが，染色体にもとい。

もとあるＡｍｐＣというβラクタマーゼ（Ambler―5―恵寿総合病院医学雑誌 第1巻(2012)

その２．ＥＳＢＬについて外でも効きやすいという意見もある。

上記でβラクタマーゼに言及した。その中のAmbler の Class

Ａに含まれている複数のβラク

その３．当院での ESBL と今後の対策タマーゼ（正確には ClassＤに属するものもある）

2011 年１月１日から同年 12 月 31 日までに当院がアミノ酸配列に突然変異を起こし，極めて広範囲細菌検査室に提出された検体から検出された大腸菌の薬剤に耐性となったものは，Extended（広域）について調査した。外来では 901 株の大腸菌が分離

Spectrum（スペクトラム）BetaLactamase（ESBL）

され，膣分泌物由来 420 株（46.6％），尿 402 株産生菌と呼ばれる。ぺニシリン，セファロスポリン，（44.6％）であった。そのうち ESBL 産生大腸菌はモノバクタムに耐性で，カルバペネムに感性である。

27 株（27/901：3.0％）で，尿 11 株，膣分泌物 11

しばしば他の薬剤耐性（フルオロキノロンやアミノ株，便４株，膿１株であった。

グリコシドなど）を同時に有すると多剤耐性となり，入院では 521 株の大腸菌が分離され，尿 303 株

治療，交差感染対策の大きな障壁となる。オキシミ（58.2％），膣分泌物 42 株（8.1％）であった。そのノβラクタム剤（クラフォラン®，モダシン®，ロセ

うち ESBL 産生大腸菌は 58 株（58/521：11.1％）

フィン®，マキシピーム®）に耐性で，クラブラン酸で，尿 41 株（カテーテル尿 18 株，導尿８株），膣（βラクタマーゼ阻害剤の１つ）に阻害される（変分泌物７株，気道７株，便１株，胆汁１株，膿１株

異する前のβラクタマーゼの性格をここに残していであった。血液由来株に ESBL 産生大腸菌を認めなる。ただし，クラブラン酸に阻害されない ESBL 以かった。尿から ESBL 産生大腸菌が分離される傾向

外のβラクタマーゼを合わせ持てば，検査上はクラは入院で特に顕著となった。他の患者や環境からブラン酸に阻害されず，ＥＳＢＬと判断することがESBL 株が侵入した場合と患者自身の消化管に菌叢困難となる）といったことで同定される。実際には定着したものが尿路にも定着した場合との区別はこ見落としが多いことがわかっており，今後，定義ののデータでは不可能である。いずれにせよ ESBL 産変更（より厳しく探していく）や検査室の技術向上

生大腸菌の拡大防止には尿を汚染源として重視するによって ESBL 産生菌は増加していくと考えられる。

必要がある。

耐性遺伝子はプラスミドという小さな遺伝子ででき入院中の重症尿路感染症患者の尿にグラム陰性桿ていて，他の菌体に転送可能である。初めは肺炎桿菌が見えた場合，緑膿菌やＥＳＢＬ産生菌まで考慮

菌，クレブジエラ・オキシトーカ，大腸菌，で見出にいれてカルバペネムで開始することはやむを得なされたが，他にもアシネトバクター，シトロバクタいだろう。そしてできる限り de-escalation を行う。

ー，エンテロバクター，モルガネラ，プロテウス，

ただし，尿路では ESBL にゾシン®がしばしば有効

サルモネラ，セラチア，赤痢菌，ボールホルデリアと言われており，当院での ESBL のゾシン®の MIC菌などにも見出されている。

を時々測定しておけば empiric therapy に使いやす

ESBL 産生菌の治療にはカルバペネムが最も信頼いかもしれない。

できるが，その頻用は当然，ESBL とは無関係にカ

病院感染対策には抗菌剤制限と接触感染予防策がルバペネム耐性菌の増加につながる可能性がある。

挙げられる。前者では ESBL に効かないオキシミノ

原 因菌 と薬剤 感受 性の判 明で 抗菌剤 をよ り狭い

βラクタクラム剤（クラフォラン®，モダシン®，ロ（ narrowspectrum ） も の に 変 え る こ とセフィン®，マキシピーム®）の使用制限が有効であ（de-escalation）は有用である。そのためには抗生ったとする報告もあるが，その原則に従えば軽症以物質投与前に静脈血培養２セットを含む必要な臨床外はゾシン®とカルバペネムしか使わない状況にな検体を採取することがますます重要となる。ちなみりうるので躊躇する。一方，接触感染予防策だけでにほとんどの de-escalation では薬剤費が安くなり流行を制御したという報告もある。上記当院のデー

DPC なら経営面でも都合がよい。TAZ/PIPC（タゾタからも尿路を中心とする交差感染予防を ESBL 産バクタムというβラクタマーゼ阻害剤とペントシリ生菌についておこなう必要があると考えられる。

ン®が混ざったもの：ゾシン®）が効いた，セファマイシン系のセフメタゾン®が効いた，という報告もあ【謝辞】

るがあいまいである。ただし尿路感染症では抗菌剤

のんびり屋の ICD に当院の ESBL の現状に注目

濃度が肺などより明らかに高いためカルバペネム以するきっかけを作り，本稿作成を勧めてくれた川村―6―

研二泌尿器科科長に感謝する。
【文献】
1) 岩田健太郎監訳：抗菌薬マスター戦略,2008,メ
ディカルサイエンスインターナショナル，東京
2) Mandell GL. et al：Principles and practice ofinfectious

diseases

7th

Churchill

Livingstone, 2010 ESBL ：UPTODATE Jan.
20 2012―7―