送付先： 北海道教育庁記者クラブ、⽂部科学記者会、科学記者会、名古屋教育記者会

PRESS RELEASE 2024/4/23
軟⾻変性の初期に修復機転（正常に戻る）が存在することを証明〜早期変形性膝関節症の予兆の発⾒に期待〜
ポイント・糖鎖が変形性関節症の早期の病因の⼀つであることを解明。
・変形性関節症の修復の鍵となる機序を解明。
・「疾患進⾏の危険性が⾼い軟⾻」の早期発⾒に繋がる成果。
概要
北海道⼤学⼤学院医学研究院の宝満健太郎博⼠研究員、⼩野寺智洋准教授及び岩﨑倫政教授らの研究グループは、名古屋⼤学糖鎖⽣命コア研究所の古川潤⼀特任教授らと共同で、軟⾻変性が⽣じる前に糖鎖が変化する現象に着⽬し、糖鎖を起点として軟⾻が変性する仕組みを明らかにしました。
関節軟⾻は、⾻の端を覆い、腕や膝を曲げた時などにかかる衝撃を吸収する組織です。正常な関節軟⾻は硝⼦軟⾻と呼ばれます。⼀度、硝⼦軟⾻が線維化（退⾏変性）すると、元に戻ることはなく、痛みや炎症を伴う変形性関節症（OA）*1 へ進⾏していきます。これまで OA は軟⾻退⾏変性を主体とする⼀⽅向性の病態と考えられてきました。
今回、研究グループは⾼マンノース型 N 型糖鎖*2 を特異的に認識して分解する酵素であるα-マンノシダーゼを⽤いると、軟⾻組織で変性初期の状態が再現され、その段階において軟⾻が可逆的に回復することを発⾒しました。さらに⾼マンノース型 N 型糖鎖を⽋損した軟⾻細胞では、別の糖転移酵素*3 を発現し、活性化させることで軟⾻の状態を補う仕組みが働くことが⾒つかりました。このことは、OA 初期は⾃然修復可能であることを意味しています。また、OA の軟⾻細胞において⾼マンノース型 N 型糖鎖の減少に伴ってコアフコシル化が活性化していることを⾒出し、さらにコアフコシル化の責任糖転移酵素遺伝⼦である FUT8 *4（α1,6 fucosyltransferase）が軟⾻細胞に発現して、軟⾻の恒常性*5 維持の主要な経路の⼀つである TGF-β経路を正に制御していることを明らかにしました。
以上の結果から、軟⾻変性初期に⽣じるコアフコシル化がブレーキのような役割で軟⾻変性に抵抗するメカニズムが明らかになりました。本研究は、糖鎖から OA を引き起こした初めての研究です。
なお、本研究成果は、2024 年 3 ⽉ 11 ⽇（⽉）公開の eLife 誌にオンライン掲載されました。

本研究の概要

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【背景】
私たちの⾝体を構成するほぼ全ての細胞の表⾯には、糖鎖が⽑⽪のように⽣えています。糖鎖は糖が鎖状に連なったもので、その多くは細胞膜に埋め込まれたタンパク質や脂質を修飾して、細胞同⼠のシグナル伝達やタンパク質の機能調整など、まさに⽣命活動の最先端で重要な役割を担っています。関節軟⾻の表⾯領域では、静⽌した細胞がそれらの表現型を恒久的に維持しており、⼀旦変性が開始すると元には戻れないと考えられてきました。
研究グループは、軟⾻細胞が前駆細胞から分化する時に変化する糖鎖と、軟⾻変性に先⾏して変化する糖鎖に類似点を⾒出し、⾼マンノース型 N 型糖鎖に着⽬しました。今回、⾼マンノース型 N 型糖鎖の特異的分解酵素である α-マンノシダーゼを⽤いて、「⾼マンノース型 N 型糖鎖の減少が軟⾻変性を引き起こす」という仮説を⽴て、検証しました。
【研究⼿法】
ウサギ膝への α-マンノシダーゼ関節内投与で早期変形性関節症（OA）モデルを確⽴し、マウス軟⾻組織の器官培養で変性評価と網羅的 N 型糖鎖解析を⾏いました。複合型 N 型糖鎖のコアの N-アセチルグルコサミンにフコースを⼀つ転移する唯⼀の酵素標的分⼦である FUT8 遺伝⼦の軟⾻細胞特異的コンディショナルノックアウト（cKO）マウスを作成し、軟⾻の可逆的修復への機能的意義を検討しました。
さらに、ヒト OA 軟⾻と健常軟⾻の全糖鎖グライコミクスにより、軟⾻におけるコアフコシル化の重要性を確認しました。
【研究成果】
先述のとおり、関節軟⾻の変性が始まると元には戻れず、OA へ進⾏するとされていました。今回、OA の進⾏には糖鎖の変化が関与していることが判明し、初期段階であれば、病気を防ぐことができる可能性を⽰しました。本研究は、OA において組織学的変性が起こる前に起こる糖鎖構造変化を調べ、これらの糖鎖構造変化が軟⾻変性に影響を及ぼすメカニズムを明らかにしました（図 1）。マンノシダー
ゼを注射すると、⾼マンノース型 N 型糖鎖が減少し、軟⾻変性が起こりました。この変性は、マンノシダーゼの影響を取り除くと回復するために、変性早期の糖鎖変化は可逆的変化であることが⽰唆されます。減少した⾼マンノース型 N 型糖鎖を補うように、N 型糖鎖のフコシル化が増加していました。
次にヒト OA 軟⾻のグライコーム*6 を解析したところ、特異的なコアフコシル化 N 型糖鎖の発現パターンが同定されました。マウスで N 型糖鎖のコアフコシル化を阻害（FUT8 cKO）すると、マンノシダーゼの影響を取り除いても回復不可能な軟⾻変性が⽣じました。この FUT8 cKO マウスは、加齢に伴う軟⾻変性の早期化が起こり、⼒学負荷 OA モデルの発症が促進されました。コアフコシル化を司る FUT8は、関節軟⾻の変性変化の悪化を防ぐために必要であると結論付けました。
【今後への期待】
これらの知⾒は、初期の関節軟⾻の新しい定義を提供し、関節軟⾻の糖鎖表現型を同定することで、軟⾻疾患進⾏リスクの危険性が⾼い個⼈を区別できる可能性を⽰しました。未病段階で、適切な指導やリハビリテーションの介⼊が実現し、要介護者数の減少や健康寿命の延伸に繋がることが期待されます。
【謝辞】
本研究は科学研究費補助⾦（JP16K15650、JP19K18516、JP19K22672、JP22H03917）及び AMED
（ムーンショット型研究開発事業）（JP22zf01270004h0002）からの⽀援を受けて実施しました。
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論⽂情報
論⽂名

Articular cartilage corefucosylation regulates tissue resilience in osteoarthritis（変形性関節症における関節軟⾻のコアフコシル化は組織の回復⼒を制御する）

著者名

宝満健太郎 1（筆頭著者）、⼩野寺智洋 1（責任者）、花松久寿 2、3、古川潤⼀ 1、2、⾨間太輔 3、松岡正
剛 1、岩﨑倫政 1（プロジェクトリーダー）（1 北海道⼤学⼤学院医学研究院整形外科学教室、2 東海国⽴⼤学機構 名古屋⼤学糖鎖⽣命コア研究所、3 北海道⼤学病院スポーツ医学診療センター）

雑誌名eLife（⽣命科学・⽣物医科学のオープンアクセスジャーナル）ＤＯＩ 10.7554/eLife.92275.3
公表⽇ 2024 年 3 ⽉ 11 ⽇（⽉）

【参考図】

図 1．軟⾻の可逆的修復の鍵となる N 型糖鎖のコアフコシル化【⽤語解説】＊1 変形性関節症（OA） … 軟⾻の恒常性が失われ関節軟⾻の変性・破壊が進⾏する疾病。恒常性が失われる原因は不明であり、慢性炎症や⼒学的ストレス、⽼化などが病態を助⻑し、関節変形を導く。疾
患修飾薬は未だ存在せず、対症療法として疼痛緩和を⽬的とした薬物療法、運動療法、⼿術療法が⾏われている。2011 年時点で、⽇本には 2,400 万⼈の膝 OA 患者が推定され、現在も増加している。
＊2 ⾼マンノース型 N 型糖鎖 … タンパク質の翻訳後修飾のうちアスパラギン残基に付加する糖鎖をN 型糖鎖と呼ぶ。その中でマンノースを中⼼に構成された（コア構造に 1〜6 分⼦のマンノース残基が結合した）構造が⾼マンノース型に分類される。

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＊3 糖転移酵素 … 糖供与体である糖ヌクレオチドから単糖を基質体に転移することで糖鎖を伸⻑あるいは分岐させる反応を触媒する酵素群。
＊4 FUT8 … 糖転移酵素の⼀つで、N 型糖鎖の⼟台（コア）の N-アセチルグルコサミンの 6 位にフコースを 1 個付加させる。この位置に付いたフコースはコアフコースと呼ばれ、多くの糖タンパク質の機能制御に⼤きく関わるため、抗腫瘍抗体として上市された医薬品もある。
＊5 軟⾻の恒常性 … 関節を覆う軟⾻は硝⼦軟⾻と呼ばれ、成⻑軟⾻と異なり、⽣涯にわたり「静⽌している」にもかかわらず代謝的に活性な状態にある機械的に感受性の軟⾻細胞のバランスのとれた作⽤によって維持される。
＊6 グライコーム … 細胞や組織、個体が有する糖の総体。糖鎖は、N 型糖鎖、O 型糖鎖、糖脂質、グリコサミノグリカン、遊離オリゴ糖（鎖）に⼤別され、これら糖鎖の全情報セットを意味する。

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