シンポジウム：オーダーメイド精神科薬物療法をめざして

第623

回日本精神神経学会総会

シ ⃞ン ⃞ポ ⃞ジ ⃞ウ ⃞ム⃞

うつ病の薬物療法におけるオーダーメイド医療
奥 川学，加 藤正 樹，分 野 正 貴，嶽 北佳 輝，木 下利 彦

（関西医科大学精神神経科)

セロト ニ ン 再 取 り 込 み 阻 害 薬（SSRI）や セ ロ ト ニ ン・ノ ル ア ド レ ナ リ ン 再 取 り 込 み 阻 害 薬（SNRI）などの各抗うつ薬には臨床作用特性がある．大うつ病の薬物療法アルゴリズムが広く用いられるようになり，うつ病の薬物治療が標準化された．うつ病の薬物治療は抗うつ薬の単剤投与を原則とする．抗うつ薬の作用特性からうつ病患者の症状に適する治療薬を選択し投与する．しかし，薬物治療に反応性がない場合や副作用が出現して治療薬の変更が必要となることがある．このような場合，薬物選択が試行錯誤となる．近年，抗うつ薬の臨床効果や副作用と関連のある遺伝子多型に関する報告が蓄積されてきた．われわれの教室では SSRI の臨床薬理学的比試験を実施して抗うつ薬と関連のある遺伝子多型を明らかにしてきた．また，抗うつ薬の効果と関連がある遺伝子多型についてDNA チップを用いて網羅的に解析を行っている．これらから得られる知見から遺伝子多型からみた抗うつ薬与薬のアルゴリズムを作成することにより，個人に最適な抗うつ薬の投与計画をたてることができる．遺伝子多型を考慮にいれたオーダーメイド医療の実践により合理的な薬物療法が実現できると考えられる．
Key words: antidepressant, depression, ﬂuvoxamine, paroxetine, personalized medicine緒

言

場合は，気分を高揚させる効果のあるパロキセチ

うつ病の治療は，休養・薬物療法・精神療法・ン，フルボキサミン，ミルナシプランなどが選択

環境調整のバランスが必要である．特に，抑うつされる．不安，焦燥，取り越し苦労などの症状が症状の改善には抗うつ薬の投与が必要である．

主体となる場合は，鎮静・不安軽減作用のあるパ2003年精神科薬物療法研究会から大うつ病の薬ロキセチン，アミトリプチリン，クロミプラミン

物療法アルゴリズムが作成され，うつ病の薬物療などが選択される．意欲の欠如・抑制・無感動な法が標準化された．大うつ病と診断された場合，どの症状が主体の場合，意欲高揚作用のあるミル

まずセロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）もしナシプラン，ノルトリプチリン，アモキサピンな

くはセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻どが選択される．身体的な訴えと，自律神経系の害薬（SNRI）のなかから 1剤を投与する．初期障害が主で抑うつ症状は目立たない場合，広い作投与量で開始し，2〜4週間充分量投与しても効用プロフィールを有するスルピリド，フルボキサ

果がなければ他の抗うつ薬に変更する．その薬物

ミン，パロキセチンなどが選択される．しかし実を充分量，充分な期間投与しても無効であれば，際の診療現場では，治療を行う医師の治療経験に他の抗うつ薬に変更する．抗うつ薬の選択にあた基づいて治療薬が決められ，薬物選択や用量調節っては，症候学的観点から薬物を投与する ．抑については試行錯誤になる部分がある．

うつ気分・悲哀感・絶望などの症状が主体となる

近年，抗うつ薬の治療効果と遺伝子多型との関精神経誌（2008）110 巻 8 号

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連に関する報告が蓄積され，抗うつ薬の治療効果に遺伝子多型の違いによって抗うつ薬の反応性が発現と副作用出現に関する遺伝子多型が知られる異なることが明らかになってきた．

ようになってきた．遺伝子多型の違いによって治療薬の治療効果予測や副作用出現回避ができる遺伝子多型からみたうつ病の薬物療法における個別化適正治療の時代に入ってきた．

オーダーメイド医療
英語で表記する「Personalized Medicine」は，オーダーメイド医療・テーラーメイド医療・個別化適正医療などと訳されている．
「必要な患者さ遺伝子多型と薬物反応性んに必要な薬を必要な量をエビデンスに基づいて

遺 伝 子 の DNA は ア デ ニ ン（A），グ ア ニ ン投与する」と定義される．各種抗うつ薬と遺伝子（G），シトシン（C），チミン（T）の 4つの塩基多型との関連が明らかになるにつれて，遺伝子多で構成され，これらの塩基の配列が人体の設計図型からみた抗うつ薬の使い分けができる．このたとなっている．個人間ではこの全遺伝子配列のわめには現在までわかっている遺伝子多型以外につずか 0.1％の違いがあり，この違いが外見や個性いても網羅的に解析を行う必要がある．これらのの違いを生じている．塩基配列の違いを遺伝子多遺伝子に関する情報が明らかになるにともない，型と呼んでいる．遺伝子多型には大きく分けて，遺伝子多型に基づき合理的な治療計画をたてるこ

1）1塩基のみが異なるもの（SNP），2）複数のとや治療の効果予測をするができる．

塩基配列が異なるもの（挿入・欠失型多型），3）ある塩基の並びの繰り返しの回数が異なるもの

SSRI と遺伝子多型に関する解析（VNTR）の 3種類がある．これらの遺伝子多型

当教室において SSRI であるパロキセチンとフが抗うつ薬の臨床効果と関連があることが知られルボキサミンについて臨床比 試験を行った．大るようになってきた．

うつ病性障害の患者 100名を対象にパロキセチン

SSRI の作用部位であるセロトニントランスポとフルボキサミンを無作為に割付けた．それぞれー タ（5HTT）は プ ロ モ ー タ 領 域 に 20か ら 23の薬物を 6週間投与し，ハミルトンうつ病評価ス

bp の繰り返しエレメントがある 16回繰り返しのケール（HAM ‑D）の評価と副作用の調査を行っ

long タイプの l 型と 14回繰り返しの short タイ

た．5HTTLPR の l/s 型では，パロ キ セ チ ン もプの s 型がある．この l 型と s 型は挿入・欠失型

フルボキサミンも同等に HAM ‑D の点数が減少の遺伝子多型に分類される．l/l 型は 5HTT の発し，抑うつ症状を改善した．寛解率についてもパ現量が多く，s/s 型は 5HTT の発現量が少ない．

ロキセチンとフルボキサミンにおいて違いはなか5HTTLPR の l 型 と s 型 と で SSRI の 治 療 反 応った．s/s 型では，パロキセチンもフルボキサミ性が異なることが報告されている．他のセロトニンも抑うつ症状の改善がみられるが，薬物服用 4ン受容体遺伝子多型と抗うつ薬との関連性につい週間後と 6週間後ではパロキセチンの方が HAM ‑ては，5HT受容体 C‑1019G 多型ではフルオキD スコアを有意に改善していた．治療反応群につセチンでは C/C 型で G アレル保持者より反応性いても 4週後と 6週後でパロキセチン服用群の方が高い ．また 5HTが有意に多かった．l アレル保持者と s/s 型とで受容体 Gly272Asp 多型ではフルボキサミンで Asp アレル保持者 Gly/Gly

副作用について比型に比して反応性が高いことが報告されてい化器系副作用と性機能障害に関して差はみられな

受容体 A‑1438G 多型ではシタロプラ

かった．s/s 型ではパロキセチンで嘔気の副作用る．5HT

ム で G/G 型 で 反 応 性 が 高 い ．5HT受容体した．SSRI に特有である消が多かった．

T102C 多型ではパロキセチンは C/C 型で試験中

また，SSRI の作用に関連する遺伝子多型につ止例が多いこと などが知られている．このよういて検討を加えた．抗うつ効果に関連がある遺伝シンポジウム：オーダーメイド精神科薬物療法をめざして

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図 1 DNA チップを用いた網羅的遺伝子解析法

子 多 型 は 5H T T LPR ， 5H T T V N T R ，を判別することができる．同様に，抗うつ薬の副5HTR1AGly272Asp ，5HTR2AA ‑1438G ，作用出現群と非出現群においても検討をすること

5HTR3AC178T ，5HT 合成因子 TPH2T‑614A，ができる．われわれの研究室は国立医薬品食品衛

薬物トランスポータ MDR‑1C3435T であった．

生研究所と共同研究を行い，DNA チップによる5HT2AA‑1438G はパロキセチンの副作用である網羅的遺伝子解析を実施している．これにより

嘔 気 と の 関 連 性 が み ら れ た ．そ の 他，TPH1

SSRI の臨床効果に関連する遺伝子多型を検出す

218A/C については抗うつ効果や副作用と関連はることと抗うつ効果に関連する遺伝子多型の特定みられなかった ．これまでにわれわれの教室でを行っている．

は，セロトニンに関連する合成・分解因子，トランスポータや受容体などを中心に検討をしてきた．

遺伝子多型からみた抗うつ薬の割付試験

これらの遺伝子多型以外にも SSRI の効果と相互われわれが行ったパロキセチンとフルボキサミ的に関連する部位が見つかる可能性がある．これ

ンの臨床比 試験の結果から，遺伝子多型から分らについては網羅的に調べる必要がある．この網類した投与する抗うつ薬を決めるアルゴリズムを羅的遺伝子多型解析法として近年 DNA チップが作成した．同意を得られた患者から治療前に遺伝用いられている（図 1）．DNA チップには数万種子多型を判定し，治療薬を決め 6週間投与を行い類の遺伝子プローブが貼り付けられている．抗う臨床効果と副作用について調べる．現在，当教室

つ薬の治療反応群と非反応群の遺伝子を断片化しではパイロット試験を実施している（図 2）．将て標識して，DNA チップにのせる．特異的結合

来的に DNA チップは，目的とする遺伝子多型ををおこさせた後，非特異的結合を除去する．レー

迅速に判定するために用いられることが期待されザー光線を当て，治療反応群にのみ反応する遺伝る．

子多型と治療非反応群にのみ反応する遺伝子多型

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うな薬理遺伝学的なアプローチに加えて，DNAチップを用いた薬理ゲノム学的アプローチも行い，従来の抗うつ薬とは異なる作用機序をもつ抗うつ薬のゲノム創薬への可能性を視野に入れ研究を進めている．今後エビデンスを積み重ねることによって，遺伝子多型を考慮にいれた抗うつ薬のオーダーメイド治療が期待される．
図 2 遺伝子多型からみた抗うつ薬割付試験の方法
謝辞

本研究に関して多大なご協力をいただいております大阪

うつ病の薬物オーダーメイド治療に向けてヒトの血液・毛髪・つめなどから採取される

大学薬学研究科臨床薬効解析学分野 東純一教授，国立医薬品食品衛生研究所医薬安全科学部 黒瀬光一先生と各教室員の先生方に感謝を申し上げます．

DNA から SNP 情報を保存したカードを所有し，病院に受診した際にそのカードを提示する．米国

文

献では遺伝子多型情報を保存して体内に埋め込むマ1）Choi, M .J., Kang, R.H., Ham, B.J., et al.: Ser-イクロチップが実用化されている．本邦でも病気

otonin receptor 2A gene polymorphism（‑1438A/G）の治療を目的として導入することは可能であるとand short‑term treatment responseto citalopram.Neuro-考えられる．この遺伝子情報はさまざまな病気のpsychobiology, 52; 155‑162, 2005

治療に利用することができる．診察医からうつ病と診断がされると患者の遺伝子多型をデータと照合し，最適の治療薬が示される．さらに，その薬を投与した場合の治療効果予測ができ，他の薬物を投与したときの副作用出現に関する情報を事前

2）Hong, C.‑J., Chen, T.‑J., Yu, Y. W., et al.:Response to ﬂuoxetine and serotonin 1A receptor（C‑1019G）polymorphism in Taiwan Chinese major depressive disorder. Pharmacogenomics J, 6; 27‑33, 2006
3）上島国利 : 抗うつ薬の知識と使い方．ライフサイ
エンス，東京，1993に得ることができる．このような臨床応用可能な

4）Kato, M ., Fukuda, T., Serretti, A., et al.:

データベースを作成するためには抗うつ薬の効果ABCB1（M DR1） gene polymorphisms are associateと遺伝子多型に関する多くの情報を収集する必要with the clinical response to paroxetine in patients withがある．われわれの研究室では抗うつ薬と遺伝子

major depressive disorder. Prog Neuropsychophar-多型に関する情報を蓄積し，データベースの作成

macol Biol Psychiatry, 32; 398‑404, 2008に取り組んでいる．

5）Kato, M ., Fukuda, T., Wakeno, M ., et al.:Eﬀects of the serotonin type 2A,3A and 3B receptor andま と め
関西医科大学精神神経科では抗うつ薬の臨床薬
理遺伝学的研究を通して抗うつ薬の効果と副作用に関連する遺伝子多型を明らかにしてきた．また，

the serotonin transporter genes on paroxetine andﬂuvoxamine eﬃcacy and adverse drug reactions in
depressed Japanese patients. Neuropsychobiology, 53;
186‑195, 2006
6）Kato, M ., Fukuda, T., Wakeno, M ., et al.:DNA チップを用いて抗うつ薬に関連する遺伝子

Eﬀect of 5HT多型を網羅的に解析している．これらの知見から，

response in major depressive disorder.Am J M ed Genet

遺伝子情報に関するデータベースを作成し，遺伝B Neuropsychiatr Genet（in press）

子多型からみた抗うつ薬与薬のアルゴリズムを作成する．これによりうつ病の薬物療法に関するオーダーメイド治療の確立を目指している．このよgene polymorphisms on antidepressant7）Kato, M ., Ikenaga, Y., Wakeno, M ., et al.:Controlled clinical comparison of paroxetine andﬂuvoxamine considering the serotonin transporter pro-

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moter polymorphism. Int Clin Psychopharmacol, 20;

promoter polymorphism on mirtazapine and paroxetine

151‑156, 2005

eﬃcacy and adverse events in geriatric major depres-8）Kato, M., Wakeno, M ., Okugawa, G., et al.:sion. Arch Gen Psychiatry, 61; 1163‑1169, 2004

No association of TPH1 218 A/C polymorphism with10）Suzuki, Y., Sawamura, K., Someya, T.:

treatment response and intolerance to SSRIs in Japa-Polymorphisms in the 5‑Hydroxytryptamine 2A rece-

nese patients with major depression. Neuropsy-ptor and cytochrome P450 2D6 genes synergisticallychobiology, 56; 167‑171, 2007

predict ﬂuvoxamine‑induced side eﬀects in Japanese9）M urphy, G.M ., Hollander, S.B., Rodrigues, H.
E., et al.: Eﬀects of the serotonin transporter genedepressed patients. Neuropsychopharmacology, 31;
825‑831, 2006