精神経誌（2012）114 巻 2 号

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特集 睡眠医学と精神医療のリンケージによる効果的な治療プログラムの提案

うつ病での SSRI 療法に対する睡眠脳波からのアプローチ
土生川光成，内村 直尚

本研究では，選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）であるフルボキサミンをうつ病患者 33名に投与し，投与前と投与早期（2週，4週）の臨床指標と客観的指標が，投与 12週後（最終評価時）の治療効果を予測できるかどうかを検討した．臨床指標としては，うつ病のサブタイプ（メランコリー型の特徴の有無）および 17項目 Hamilton うつ病評価尺度（HAM ‑D‑17）を用い，客観的指標としては睡眠ポリグラフ検査（PSG）による PSG 指標を用いた．PSGを施行したのはうつ病患者 33名のうち 12名であった．
【結果】全症例（N＝33）の 12週時の寛解率は 57.6％であったが，メランコリー型の特徴を伴ううつ病では，伴わないうつ病に比べ，寛解率が有意に低かった（P＜0.05，35.7％ vs.73.7％）．また 2週時および 4週時の HAM ‑D‑17改善率と最終時（12週時）の HAM ‑D‑17改善率は有意な正の相関を示した（各々R＝0.62，P＜0.0001，R＝0.60，P＝0.0001）．12名の患者に治療前（drug free 下）とフルボキサミン単剤投与 4週後に PSG を施行した結果，フルボキサミン投与前，4週時の REM 潜時変化
量と最終時（12週時）の HAM ‑D‑17改善率は強い正の相関を示した（R＝0.78，P＝0.0017）．
【結語】うつ病のフルボキサミン急性期療法において，メランコリー型の特徴を伴ううつ病では，伴わないうつ病に比べ，寛解率が有意に低かった．また，フルボキサミン投与早期（2，4週時）の HAM ‑D‑17改善率が 12週時の反応性を予測する有効な臨床指標となる可能性が示唆された．
さらに，PSG 指標のうちフルボキサミン投与前と投与 4週時の REM 潜時変化量が，12週時の反応性を予測する強力な客観的指標となる可能性が示唆された．
索引用語：フルボキサミン，反応性予測，臨床指標，睡眠ポリグラフ指標，REM 潜時

は じ め に薬治療に効果を示すうつ病患者は 50〜70％程度

現在のうつ病薬物療法においてはいくつかの治でしかないことも多くのプラセボ対照二重盲検比

療ガイドラインが存在し，そのいずれにおい試験により確認されている ．ても選択的セロトニン再取り込み阻害薬（selec-初回抗うつ薬が無効であった場合には，別の抗tive serotonin reuptake inhibitor：SSRI）あるうつ薬に切り替え，さらに 8〜10週間後に治療効

いはセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻果を判定する必要があり，各患者に有効な薬剤決害 薬（serotonin noradrenalin reuptake in-定までに相当の期間を要してしまい，治療の長期hibitor：SNRI）が第一選択薬として推奨されて化とともに，うつ病の慢性化，遷延化にもつながいる．しかしこれら薬物療法の大きな問題点の 1

りかねない．このため，抗うつ薬への反応性を早つは，これらの抗うつ薬の有効性を判定するには，期に予測し，迅速かつ効率的な治療へと導く臨床十分量を相当期間（8〜10週間）投与してみて，指標あるいは生物学的指標の確立が望まれるが，その経過から判断するしかないといった試行錯誤

現在までに信頼性の高い指標は確立されていな的投与法が行われていることである．初回抗うつい著者所属：久留米大学医学部神経精神医学講座．

特集

土生川･他：うつ病での SSRI 療法に対する睡眠脳波からのアプローチ

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本研究では，現在うつ病治療に広く使用されてD‑17，BDI），睡眠の主観的評価（PSQI）おいる SSRI であるフルボキサミンをうつ病患者によび PSG 終了後，全患者にフルボキサミン投与し，投与前と投与早期（2週，4週）の臨床療法（PSG を施行した 12名にはフルボキサ指標と客観的指標が，投与 12週後の治療効果をミン単剤療法，残り 21名にはフルボキサミ予測できるかどうかを検討した．臨床指標としてン＋睡眠薬の併用療法）を行った．フルボキ

は，うつ病のサブタイプ（メランコリー型の特徴

サミンは 50mg 日 よ り 投 与 を 開 始 し，2〜4の有無）および 17項目 Hamilton うつ病評価尺週は 100mg 日を投与した．ベースライン時度（Hamilton rating scale for depression：に PSG を施行した 12名にはフルボキサミン

HAM ‑D‑17) ，Beck うつ病調査票（Beck De-投与 4週時に，再度 PSG を施行 し た．そ のpression Inventory：BDI) ，ピッツバーグ睡眠後の 4〜12週は臨床的なうつ病症状に応じて，質 問 票（Pittsburgh sleep quality index：

フルボキサミンを最高 150mg 日まで増量しPSQI) を用い，客観的指標としては睡眠ポリグた．

ラ フ 検 査（polysomnography：PSG）に よ るPSG 指標を用いた．

4）フ ル ボ キ サ ミ ン 療 法 後 の う つ 病 重 症 度 を
HAM ‑D‑17，BDI にて 2週間毎（投与 2，4，6，8，10，12週）に，主観的な睡眠の質の重研究対象と方法症 度 を PSQI に て 4週 間 毎（投 与 4，8，12

久留米大学 病 院 精 神 神 経 科 外 来 を 受 診 し た

5）データ解析は，以下の項目について検討した．

drug free の大うつ病性障害患者 33名（男性 10a）HAM ‑D‑17，BDI，PSQI の経時的変化．

名，女性 23名，平均年齢 48.0±19.3歳）を対象

b）最終評価時（12週）での反応率と寛解率【対 象】と し た．大 う つ 病 性 障 害 の 診 断 は DSM ‑Ⅳ ‑TRを用いた構造化面接にて行い，双極性障害，不安障害，物質乱用 依存，人格障害など他の精神疾患を併発する患者は除外した．

週）に評価した．

（反応は HAM ‑D 改善率50％，寛解は．
HAM ‑D 7と定義した）
c）フルボキサミン投与前後の PSG 指標の変化．
d）フルボキサミン投与早期の臨床指標ある【方 法】

いは PSG 指標が，最終評価時（12週時）

1）全 う つ 病 患 者（N＝33）に 対 し て，初 診 時の治療反応性を予測できるかどうかを検討（ベースライン時）に 17項目 Hamilton うつした．臨床指標としては，うつ病のサブタ病評価尺度（HAM ‑D‑17）と Beck Depres-イプ（メランコリー型の特徴の有無），フsion Inventory（BDI）を用いてうつ病の重ル ボ キ サ ミ ン 投 与 2週 時，4週 時 の症度を，ピッツバーグ睡眠質問票（PSQI）を

HAM ‑D ‑17，BDI，PSQI の 改 善 率 を 用用いて主観的な睡眠の質の重症度を評価した．

い，PSG 指標としては，フルボキサミン2）このうち PSG 検査の同意が得られた 12名に投与 4週時の総睡眠時間，睡眠効率，睡眠

対しては，フルボキサミン投与前（ベースラ

潜 時，中 途 覚 醒 時 間，％ Stage（1，2，イン時）に drug‑free 下に PSG を施行した．

3＋4， REM ） sleep， REM 潜 時， REM，2
PSG は 4端子の脳波（C3，C4，O1，O2）

密度の変化量を用いた．

端子の眼球運動，頤筋電図，両側前脛骨筋の筋電図，鼻口気流，胸腹部呼吸運動，酸素飽【倫理面への配慮】

和度を測定した．

全被験者には，事前に研究主旨，副作用の出現

3）ベースライン時のうつ病重症度評価（HAM ‑可能性や危険性，データの論文使用，プライバシ

精神経誌（2012）114 巻 2 号

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図 1 フルボキサミン投与前後の HAM ‑D‑17の変化（N＝33)

図 2 フルボキサミン投与前後の BDI の変化（N＝33)

ーの保護について口頭・書面にて説明し，同意をは，投与 2週時には統計学的に有意な改善は示さ得た．なお本研究は当院倫理委員会の承認を得てなかったが，4週時以降は HAM ‑D‑17同様の推いる．

移で，有意な改善を示した（図 2）．
結果1）フルボキサミン投与後の抗うつ効果2）フルボキサミン投与後の主観的な睡眠の質の変化

図 1にフルボキサミン投与前後の HAM ‑D‑17

図 3にフルボキサミン投与前後の PSQI の変化の変化を示した．投与前（ベースライン時）のを示した．PSQI は投与前（ベースライン時）がHAM ‑D‑17は 21.0点と中等症の抑うつ症状を12.8点，投与 4週時が 10.3点，8週時が 9.1点，示したが，ベースライン時に比べ 2週時以降は有12週時が 8.1点と順次改善したが，最終評価時

意 な 改 善 を 示 し，最 終 評 価 時（12週 時）の（12週時）においても平均 8.1点を示し，PSQI

HAM ‑D‑17は 9.0点であった（図 1）．のカットオフ値である 5.5点を上回っていた．つ図 2にフルボキサミン投与前後の BDI の変化を示した．投与前（ベースライン時）の BDI は22.8点と中等症の抑うつ症状を示した．BDI でまり，最終評価時（12週時）においても，多少の睡眠障害は残存していると言える．

特集

土生川･他：うつ病での SSRI 療法に対する睡眠脳波からのアプローチ

図 3 フルボキサミン投与前後の PSQI の変化（N＝33)147

図 4 全症例（N＝33）の最終評価時（12週時）の反応率，寛解率3）最終評価時（12週時）の反応率，寛解率
図 4に 全 症 例（n＝33）の 最 終 評 価 時（12週時）の反応率と寛解率を示した．反応率は 72.7％，寛解率は 57.6％で，全体としては，フルボキサミン療法への反応は比 的良好であった．
4）うつ病の臨床病型（メランコリー型の特徴の有無）と最終評価時（12週時）の反応率，寛解率

図 5 メランコリー型の特徴の有無と反応率，寛解率
2×2分割表分析；Fisher の直接法 P 値

うつ病の臨床病型を，メランコリー型の特徴を伴うもの（N＝14）と，伴わないもの（N＝19）に分類し，最終評価時（12週時）の反応率と寛を示した（図 7）．

解率を比 した（図 5）．
反応率は，メランコリー型の特徴を伴うものが64.3％，伴わないものが 78.9％であったが，統計学的な有意差は認めなかった．
しかし，寛解率は，メランコリー型の特徴を伴

6）フルボキサミン投与前後の PSG 指標
睡眠ポリグラフ検査（PSG）を施行した 12名のフルボキサミン投与前，4週後の PSG 指標の比 を表 1に示した．

うものが 35.7％，伴わないものが 73.7％であり，最も顕著な PSG 指標の変化は REM 潜時で認メランコリー型の特徴を伴ううつ病患者では有意められ，投与前の REM 潜時は 92.8±32.2（分）に寛解率が低かった（P＜0.05）．

で，うつ病に特徴的な所見とされる REM 潜時の短縮は認めなかったが，フルボキサミン投与 4週

5）早期の臨床症状変化からの治療反応性予測

後には 146.8±41.9（分）と有意な延長を認めた

フルボキサミン投与 2週時の HAM ‑D‑17改善（P＝0.0001）．ま た ％ REM は，投 与 前 が 18.8率と最終評価時（12週時）の HAM ‑D‑17改善％，投与 4週後が 15.6％で有意な減少を認めた率は有意な正の相関（R＝0.62，P＜0.0001）を（P＝0.019）．

示した（図 6）．

総睡眠時間は投与前が 414.7（分），投与 4週

またフルボキサミン投与 4週時の HAM ‑D‑17後が 380.4（分）で減少する傾向を示した．睡眠改善率と最終評価時（12週時）の HAM ‑D ‑17

潜時，中途覚醒時間，睡眠効率，深睡眠の割合改善率も有意な正の相関（R＝0.60，P＝0.0001）（％ Stage 3＋4）に関しては，投与前後で有意差

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図 7 投与 4週時と最終評価時（12週時）の HAM ‑D改善率の相関

図 6 投与 2週時と最終評価時（12週時）の HAM ‑D改善率の相関

表 1 フルボキサミン投与前，4週後の PSG 指標の比

（N＝12)投与前（drug free) 投与 4週時
総睡眠時間（分)
睡眠潜時（分)中途覚醒時間（分)睡眠効率（％)％ Stage 1（％)
％ Stage 2（％)
％ Stage 3＋4（％)％ REM （％)
REM 潜時（分)REM 密度（％)
PLM index（回 時間)
AHI（回 時間)

P値

M ean

SD

M eanSD

414.7
26.8
40.2
85.4
10.4
50.8
11.2
18.8
92.8
21.2
9.9
2.1

53.5
23.7
30.1
6.8
7.5
8.9
4.7
3.9
32.2
8.4
10.6
2.9

380.4
44.4
48.1
80.0
14.7
48.4
10.4
15.6
146.8
22.6
7.0
2.5

72.5 △（P＝0.071)
47.6
n.s.
36.9
n.s.
11.4
n.s.
6.2
P＝0.034
7.5
n.s.
6.7
n.s.
4.0
P＝0.01941.9
P＝0.0001
5.5
n.s.
5.6
n.s.
4.8
n.s.

Analysis, Paired t‑test ; n.s., no signiﬁcant diﬀerence

はな か っ た が，％ Stage 1sleep（％）が 10.4±

REM 潜時変化量（分）と 12週時の HAM ‑D‑177.5％から 14.7±6.2％と有意に増加した（P＝改善率は強い正の相関（R＝0.78，P＝0.0017）

0.034）．REM 密度，PLM index（周期性四肢運を示した（図 8）．

動指数），AHI（無呼吸低呼吸指数）に有意な変化はなかった．

しかし，他の PSG 指標の変化量と HAM ‑D‑17改善率との間には，有意な相関は見られなかった．

7）早期（4週時）の PSG 指標の変化からの治療反応性予測

考察

フルボキサミン投与 4週時の各 PSG 指標のベ

本研究のフルボキサミン療法において，全症例ースラインからの変化量と最終評価時（12週時）（N＝33）の 最 終 評 価 時（12週 時）の 反 応 率 はの HAM ‑D‑17改善率との相関を検討したところ，72.7％，寛解率は 57.6％であり，海外で報告さ特集

土生川･他：うつ病での SSRI 療法に対する睡眠脳波からのアプローチ

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うつ薬のような 5‑HT（セロトニン）と NE（ノルエピネフリン）の両方を調節する抗うつ薬がより有効であることがいくつかの研究で指摘されてきた．本研究は，SSRI であるフルボキサミン療法のみの検討であり，SNRI や三環系抗うつ薬との比 は行っていないが，メランコリー型の特徴を伴ったうつ病患者で，伴わないうつ病患者に比べフルボキサミン療法への反応が不良であった点は，上記の海外の報告と類似した所見であると考えられる．
SSRI での無作為化プラセボ・コントロール試
図 8 4週時の REM 潜時変化量と 12週時の HAM ‑D改善率の相関

験は，SSRI 投与 1週間後には統計学的に有意な効果が出現することを示してきた．SSRI 投与後早期の臨床症状変化からの治療反応性予測に関する研究は少ないが，最近 Inagaki らは，患れているうつ病患者での SSRI 治療に対する効者自身が HAM ‑D を自己報告するという方法を果用いて，パロキセチン投与 3日目の主観的な抑う（反 応 率：50〜70％，寛 解 答 率：40％ 以下）に比べ良好であった．この 1つの要因として，つ症状の改善が，投与 2週後の治療反応性を予測研究時点での被験者の大うつ病エピソードの既往する可能性を指摘した ．一方本研究では，フルの相違が関係しているのかもしれない．例えば海ボキサミン投与 2週時，4週時の臨床医評価によ外で行われた大規模研究である STAR D 研究のる HAM ‑D‑17改善率から，最終評価時（12週プログラムにおいては，約 75％の患者は研究以時）の治療反応性を予測できる可能性が示唆され前に 2回以上の大うつ病エピソード，約 55％のたが，この所見は現在のうつ病急性期薬物療法に患者は 3回以上の大うつ病エピソードの既往があ有益な情報を提供できる可能性がある．

り ，再発例が多かったのに対し，我々のうつ病

またフルボキサミン投与後の PSG 指標による患者では，研究開始時点 で 33例 中 29例（87.9

反応性予測に関しては，投与 4週時の REM 潜時％）が初回大うつ病エピソードであったため，変化量（分）と最終評価時（12週時）の HAM ‑SSRI 治療に対する反応率・寛解率がより良好でD‑17改善率は非常に強い正の相関（R＝0.78，あったと考えられる．

P＝0.0017）を示し，臨床指標よりも強力な反応

うつ病の臨床病型と最終評価時（12週時）で性予測指標となる可能性が示唆されたが，臨床指のうつ病症状の改善との関係では，メランコリー

標に比べ，終夜 PSG は手技的に手間のかかる点型の特徴を伴ううつ病では，伴わないうつ病に比で，実際のうつ病臨床で十分に活用できるかどうべ，寛解率が有意に低か っ た（35.7％ vs.73.7

かは，今後さらなる検討が必要であると考える．

％）．これまでも海外を中心にうつ病の病型と治療反応性との関連性が検討されてきた．メランコ

ま と め

リー型の特徴を伴わないうつ病サブタイプ（非定う つ 病 患 者 33名（う ち 12名 に は PSG を 施型うつ病を含む）では SSRI のような 5‑HT（セ行）にフルボキサミン療法を 12週間行い，臨床ロトニン）のみを調節する抗うつ薬への反応性は指標および PSG 指標と抗うつ効果との関連性を良好であるが，メランコリー型の特徴を伴うより検討し た．全 症 例（N＝33）の 最 終 評 価 時（12重症のうつ病サブタイプでは，SNRI や三環系抗週時）の寛解率は 57.6％であったが，メランコPowered by TCPDF (www.tcpdf.org)

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リー型の特徴を伴ううつ病患者では，伴わないう

the STAR D clinical trial.J Psychiatr Res,112; 59 ‑69,つ病患者に比べ，寛解率が有意に低かった（P＜200610）Inagaki,T.,Furuya,M .,Kawamukai,T.,et al.:0.05，35.7％ vs.73.7％）．またフルボキサミン投与早期（2週，4週）の HAM ‑D‑17改善率が12週時の反応率を予測する有効な臨床指標となる可能性が示唆された．さらに，PSG 指標のうPrediction of response within the ﬁrst 3 days to treatment with paroxetine for depression. Prim Care Companion J Clin Psychiatry, 10; 129 ‑132, 200811）Joyse, P.R., Paykel, E.S.: Predictors of drug

ちフルボキサミン投与前と投与 4週時の REM 潜response in depression.Arch Gen Psychiatry,46; 89 ‑99,

時変化量が，12週時の反応性を予測する強力な1989

客観的指標となる可能性が示唆された．

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