令和４年度高性能汎用計算機高度利用事業「富岳」成果創出加速プログラム「プレシジョンメディスンを加速する創薬ビッグデータ統合システムの推進」
成果報告書

令和５年５月３０日
国立研究開発法人理化学研究所
奥野

恭史

目次
１．

補助事業の目的 .......................................................................................................................... - 1 -２．令和４年度（報告年度）の実施内容 ................................................................................................ - 1 ２－１．当該年度（令和４年度）の事業実施計画 .............................................................................. - 1 ２－２．実施内容（成果） .................................................................................................................. - 3 ２－３．活動（研究会の活動等） ..................................................................................................... - 41 ２－４．実施体制 ............................................................................................................................... - 42 別添 1 学会等発表実績……………………………………………………………………………………… -43--2-

補助事業の名称「富岳」成果創出加速プログラム
プレシジョンメディスンを加速する創薬ビッグデータ統合システムの推進

１．補助事業の目的
重点課題１で「富岳」のために開発してきた GENESIS、創薬ビッグデータ統合システムを用いることで、患者由来の遺伝子多型・変異が、タンパク質の構造やダイナミクスに与える影響を分子シミュレーションにより明らかにする。これによって得られる分子レベルでの病態解明・薬剤反応性・薬剤設計に関する知見を臨床現場、創薬現場に提供することで、プレシジョンメディスンの加速を目指す。

２．令和４年度（報告年度）の実施内容
２－１．当該年度（令和４年度）の事業実施計画（１）分子病態解析①動的構造機能解析（横浜市大・池口）本研究課題では、キナーゼやその他の希少疾患関連タンパク質を対象として、変異導入による立体構造
変化、構造ダイナミクスの変化を研究する。令和４年度は、希少疾患関連タンパク質2種類の大規模分子動力学計算から構築したMSMから、大規模構造ダイナミクスの解析を完了する。また、200種類の変異体MDを完了し、変異導入に伴う構造変化ダイナミクスおよび活性化過程への影響を推定する。
②タンパク質活性予測（京大理・林）
ハイブリッド QM/MM 自由エネルギー法である QM/MM RWFE-SCF 法を適用し、キナーゼのリン酸化反応
解析、及び共有結合型阻害剤の反応性に関する計算を行う。令和4年度には、キナーゼのリン酸化反応に関しては、キナーゼ-基質ペプチド複数ペア、また共有結合型阻害剤の反応性計算に関しては、キナーゼ
変異体-阻害剤複数ペアのプロダクト計算を行う。
（２）薬剤反応性推定①結合自由エネルギー計算（京大医・奥野）Virtual ligand法、MP-CAFEE法やMutationFEP法を適用し、がんゲノムで観測された各種変異に対して、キナーゼタンパク質と非共有結合型阻害剤やATPとの結合自由エネルギーを推定することで、各種変異型
キナーゼと薬剤との反応性を見積もり、各種変異に対して最適な薬剤選択を可能にする。令和４年度も前年度に引き、「富岳」によるプロダクトランを実施し、キナーゼ-変異体-薬剤/ATP数百ペアについて結合
自由エネルギーの計算を完了する。
②結合経路・ポーズ推定（理研BDR・杉田）本課題では、重点課題１で開発したgREST/REUS法を適用し、がんに関連するキナーゼと阻害剤の結合に対して、X線結晶構造などで観測しうる最安定な結合ポーズだけでなく、準安定的・過渡的なポーズを含めた複数の結合ポーズと、それらに至る結合経路を自由エネルギー地形に基づいて特定する。さらに、阻害剤との結合だけでなく、基質タンパク質（ペプチド）の結合ポーズを特定して、特異性の高い阻害剤の創出を目指す。令和4年度には、キナーゼ-基質ペプチド複数ペアの計算を行い、結合ポーズと結合経路を特定することを目標とする。
③結合速度論解析（東工大・北尾）
PaCS-MD/MSM法を用いて、キナーゼと阻害剤などの結合や解離の過程を詳しく調べ、結合のメカニズムを明らかにする。 令和４年度は、「富岳」によるキナーゼ-基質ペプチド複数ペアについて計算を実行する。

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（３）薬剤分子設計①低分子デザイン（筑波大・広川）
重点課題1で構築した、MD計算と標的タンパク質モデリングおよびドッキング計算法を融合したSBDD技術とChemTSによるデノボデザインを可能にする「創薬ビッグデータ統合システム」を用いて、薬剤耐性キ
ナーゼを回避する低分子デザインおよび希少疾患関連タンパク質を標的とした低分子探索とデザインを行う。令和４年度も前年度に引き続き、「富岳」によるプロダクトランを実施し、希少疾患関連タンパク
質変異体数百種について低分子設計を完了する。
②抗体医薬デザイン（東大先端研・山下）
これまで「京」コンピュータを活用して構築した大規模MDシミュレーション技術を駆使して、タンパク質抗原が変異することによる抗体医薬品薬効への影響の予測を可能にしていく。さらに、抗原-抗体相互作用が低下する抗原変異に対して、抗体改良によって再び抗原との相互作用が回復できないかをMDシミュレーションに基づき推定する。令和４年度も、前年度に引き続き、「富岳」によるプロダクトランを実施し、抗原-抗体二重変異体計算を数十種の計算を行う事で、抗原-抗体相互作用解析を実施する。
（４）AI・データサイエンス・社会実装基盤①疾患ゲノム構造機能データベース（京大医・鎌田）
本研究は、京都大学大学院医学研究科で開発している日本人の疾患関連ゲノム情報（遺伝子多型・変異）を集積するデータベースMGeND（Medical Genomics Japan Variant Database）において、明確な疾患との関連が同定されていないゲノム情報を標的タンパク質の探索に活用することを目的としている。令和４
年度には、他の研究チームが「富岳」でプロダクトランを行った計算結果（タンパク質安定性、薬剤結合
定数、解離速度定数など）をデータベースとして公開することで、世界中の臨床家や研究者に情報提供
し、Precision Medicineの発展に資する。
②AI・シミュレーション融合（横浜市大・寺山）（３）①低分子デザインと連携し、これまで開発してきたChemTS等のAIを用いた新規分子生成手法を用いてターゲットタンパク質に対する分子設計を実施する。令和４年度は、他チームと連携して複数のター
ゲットタンパク質を設定し、より実現可能性の高い化合物設計のために多目的最適化などを取り入れつ
つ、一千万化合物規模の分子設計を実施する。

③創薬ビッグデータ統合システム（理研・本間）
神戸医療産業都市推進機構の分子シミュレーションGUIであるK4や京都大学と理研のAI構築インターフ
ェイスKnime－GCNに基づいて、計算時間のかかるシミュレーションやAIのハイパーパラメータ最適化について「富岳」と連携できるプラットフォームを構築する。構築しつつあるプラットフォームについて
は、ライフインテリジェンスコンソーシアム、FMO創薬コンソーシアムの製薬企業10社以上と連携して予備的な利用を行い、フィードバックを行う。令和4年度は、FMO法によるタンパク質構造のエネルギー最適化計算のアルゴリズムの効率化を行い、「富岳」を利用した量子化学的に妥当な構造の発生を行うシステ
ムを構築する。引き続き、「富岳」を使ったAI用のFMOデータセット構築を効率的に行うことで、シミュレーションデータに基づいたAI構築を推進する。
（５）プロジェクトの総合的推進
プロジェクト全体の連携を密としつつ円滑に運営していくための会議を適宜、開催する。プロジェクト内の研究の進捗状況および成果の発表のためのワークショップ等を開催する。
最終年度となる令和4年度は、上期の成果を発表する「成果創出ワークショップ」（9月頃）、3年間の成果を発表する「富岳成果創出創薬活用ワークショップ」（3月頃）開催する。新型コロナの状況によりオンライン開催、可能であればオンサイトで開催する。
プロジェクトで得られた成果については学会発表等により、積極的に公表する。また、他のプロジェク
トとの連携などにより、効率的・効果的な研究の推進を行う。

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２－２．実施内容（成果）(1) 分子病態解析① 動的構造機能解析（横浜市立大学生命医科学研究科

池口 満徳）

令和 4 年度は、スーパーコンピュータ「富岳」にて、肺がん等複数のがんとの関連性が報告されている
上皮成長因子受容体(EGFR)キナーゼ変異体の大規模分子動力学(MD)計算およびそれら結果の解析を完了した。具体的には、病原性との報告がある EGFR キナーゼドメインの変異体 2 種類(L858R と D761N)について、大規模構造サンプリング MD からマルコフ状態遷移モデル(MSM)を構築し、それらの構造ダイナミ
クスを解析した。また、臨床で報告された EGFR キナーゼドメインの変異体 120 種類と膜外ドメインの変異体 100 種類の計 220 種類の変異体について MD 計算を完了した。更に、これら変異体の MD トラジェク
トリと野生型の MD トラジェクトリを比較・解析することで、変異導入による構造変化ダイナミクスおよび活性化過程への影響を推定した。これら研究内容および成果の詳細を以下に記載する。
(i) MSM を用いた EGFR キナーゼドメイン変異体の構造ダイナミクス解析
EGFR の活性化では、細胞内のキナーゼドメインがアシンメトリックダイマーを形成し、レシーバー側のキナーゼが活性化する。このキナーゼが活性化する際には activation loop(A-loop)と C-helix と呼ばれる部位の構造・配置が大きく変化する。また、不活性状態では Glu762 と Lys860 の間で塩橋が形成されるのに対して、活性状態では Lys745 と Glu762 の間の塩橋に切り替わる。本研究課題では令和 3 年度までに、MSM を用いた EGFR キナーゼ野生型の構造ダイナミクス解析から、EGFR キナーゼ活性化過程では、
A-loop の構造変化に続いて C-helix の配置の変化および塩橋の切り替えが起こり、不活性状態と活性状態の間には A-loop の構造のみが活性状態へと遷移した、準安定の中間状態が存在することを明らかにした。そこで、病原性との報告がある L858R と D761N の 2 種類の変異を導入した EGFR キナーゼのアシンメ
トリックダイマー構造に対して野生型と同様の構造ダイナミクス解析を行い、これら変異の導入による構造ダイナミクスへの影響を明らかにした。
令和 3 年度に実施した構造変化経路探索 MD(STRING 法)から得られた EGFR キナーゼ野生型の不活性構
造と活性構造を繋ぐ最小自由エネルギー経路に基づいて、変異体 2 種類の MSM 構築に必要な大量の MD ト
ラジェクトリをサンプリングした。具体的には、L858R 変異体については、最小自由エネルギー経路上の32 構造に L858R 変異を導入し、各構造について長さ 420 ns の MD 計算を 10 回ずつ実施して計 134.4 µsのトラジェクトリを取得した。D761N 変異体についても同様の手順で計 134.4 µs のトラジェクトリを取得した。これらの MD 計算は、MD 計算ソフト GENESIS を用いて実施した。2 種類の変異について、取得したトラジェクトリ群から MSM 解析を実施すると、L858R 変異は 1,998 個のミクロ状態から、D761N 変異は1,995 個のミクロ状態から MSM を構築できた。
各ミクロ状態の自由エネルギーを計算し、ミクロ状態を構成するキナーゼ構造の特徴量について自由エネルギー平面をプロットした(図(1)-1)。この図では、比較対象の野生型の自由エネルギー平面(C)および不活性・中間・活性状態の代表的な構造(D,E,F)も示している。これらの自由エネルギー平面全てにおいて、活性状態(図(1)-1C では点 F 近傍)が自由エネルギー最安定となっており、不活性状態(点 D 近傍)からの活性化では、A-loop の構造変化(X 軸正方向への遷移)によって中間状態(点 E 近傍)へと構造変化した後に、塩橋が切り替わって(Y 軸正方向への遷移)活性状態へと至ることが示されている。図(1)-1 に-3-

図(1)-1: MSM 解析から得た自由エネルギー平面(A,B,C)と三状態の代表構造(D,E,F)。A: L858R 変異
体の自由エネルギー平面。X 軸は不活性状態を基準とした A-loop の平均二乗偏差(RMSD)。Y 軸は活性化で切り替わる塩橋を形成する残基間距離の差(活性状態では正となる)。自由エネルギーの数値を示
すカラーバーの単位は kcal/mol。B: D761N 変異体の自由エネルギー平面。C: 比較対象である野生型の自由エネルギー平面。また、野生型の自由エネルギー平面上の三点(D,E,F)の構造をそれぞれ不活性、中間、活性状態の代表構造として示している。これらの構造図では、L858R の変異が入る Leu858
を黒色、D761N の変異が入る Asp761 を紫色のスティックで表示している。図中の H-helix と Lys949
残基はアクティベーター側の EGFR キナーゼのものである。
おいて、L858R 変異(A)と野生型(C)を比較すると、L858R 変異では野生型と比べて中間状態が安定化しており、野生型の場合に見られる不活性状態(点 D 近傍)の自由エネルギー極小領域が消失している。L858R
が A-loop の変異であることを考慮すると、この変異は不活性状態の A-loop 構造を不安定化させ、中間状態への遷移を促進させることを MSM 解析から明らかにできた。同様に D761N 変異(図(1)-1B)と野生型(C)の自由エネルギー平面を比較すると、D761N 変異では不活性・中間状態の両方が野生型と比べて不安定化、すなわち活性状態が安定化している。D761N 変異による影響をより詳細に解析するために、別の特徴量について自由エネルギー平面をプロットした(図(1)-2)。これらの自由エネルギー平面では、X 軸は
D761N 変異が入るレシーバーキナーゼの 761 番目の残基とアクティベーターキナーゼの Lys949 の側鎖間距離、Y 軸は図(1)-1 と同じである。野生型の自由エネルギー平面(図(1)-2B)から、自由エネルギー安定な活性状態では Asp761 と Lys949 の側鎖間距離（X 軸の数値）が大きくなっていることが分かる。一方のD761N 変異(図(1)-2A)では、活性状態でなくても Asn761 と Lys949 の側鎖間距離が大きい構造が安定化している。図(1)-1B も考慮すると、野生型では Asp761 と Lys949 の間の塩橋が不活性・中間状態の安定性-4-図(1)-2: D761N 変異の導入による影響が顕著な自由エネルギー平面。A: D761N 変異体の自由エネル
ギー平面。B: 野生型の自由エネルギー平面。これらの平面では、X 軸はレシーバーキナーゼの 761 番
残基とアクティベーターキナーゼの Lys949 の側鎖間距離、Y 軸は図(1)-1 と同じである。野生型ではこれら二つの残基はダイマー間で塩橋を形成する(図(1)-1D を参照)。
に寄与していたものの、D761N 変異の導入によってこの塩橋を形成できなくなり、不活性・中間状態が不安定化、すなわち活性状態が更に安定化して活性化が促進されると考えられる。以上のように、病原性との報告がある L858R と D761N の 2 種類の変異について、MSM による構造ダイナミクス解析から、これら変異の導入によって EGFR キナーゼダイマーの活性化が促進されることを推定できた。
(ii) 変異体 220 種類の MD 計算および変異導入による影響の推定
臨床では現在までに数百種類に及ぶ EGFR の変異体が確認されており、それらの中には、立体構造からだけでは理解が困難な、意義不明変異も含まれている。これらのうち 220 種類の変異体について MD 計算を実施した。具体的に、キナーゼドメインの変異体 120 種類については、(i)の MSM 解析による研究でも用いた EGFR キナーゼ野生型ダイマーの活性化の最小自由エネルギー経路上の不活性・中間・活性状態に該当する三つの構造に変異を導入し、これら三つの初期構造に対してそれぞれ 400 ns の MD を実施して変異体 1 種類あたり計 1.2 µs のトラジェクトリを取得した。更に、EGFR の膜外ドメインの変異体 100 種
類について、膜外ドメインの野生型ダイマー結晶構造(PDB ID: 3NJP)に変異を導入し、各変異体に対してそれぞれ 500 ns の MD を実施した。また、変異による影響を推定するための比較対象として、キナー
ゼドメインについては不活性・中間・活性状態の三つの野生型構造を初期構造とした 400 ns の MD を 10回ずつ実施し、膜外ドメインについては 3NJP の結晶構造を初期構造とした 500 ns の MD を 10 回実施して野生型の MD トラジェクトリも取得した。これらの MD 計算は GROMACS を用いて実施した。
野生型および変異体の MD トラジェクトリの初期構造からの平均二乗偏差(RMSD)を時系列で求め、それらの平均値を比較して変異による影響を推定した。キナーゼドメインの変異体 120 種類については、活性化で構造・配置が変化する C-helix と A-loop の RMSD を計算した。この時、各 MD トラジェクトリの後半 300 ns の範囲で RMSD の平均値を求めた。図(1)-3 では、解析結果の一部である変異体 46 種類の平均
RMSD の値を野生型と比較してプロットしている。初期構造が不活性状態の場合の結果では、平均 RMSD の値が野生型で見られた最大値を上回った変異体が 11 種類存在した(図(1)-3A では 7 種類掲載)。特に、病-5-

図(1)-3: EGFR キナーゼドメイン変異体 46 種類の平均 RMSD 計算結果。A: MD 初期構造が不活性状態のトラジェクトリの C-helix と A-loop の平均 RMSD 計算結果。赤色の領域は 10 本の野生型 MD の平均
RMSD の範囲(赤線はそれら 10 本の平均値)。B: MD 初期構造が中間状態の場合の結果。C: MD 初期構造
が不活性状態の場合の D761Y 変異体 MD の様子。MD の初期構造と終構造を、アクティベーターキナー
ゼの H-helix 周辺残基を基準にフィッティングして重ねて表示している。初期構造から終構造で、Aloop は赤色からマゼンタの位置に変化、C-helix は橙色から茶色の位置へと変化する。
原性との報告がある D761Y 変異体の MD トラジェクトリでは、変異残基の向きが変化し、A-loop が活性構造へと向かう様子が見られた(図(1)-3C 参照)。平均 RMSD が大きい 11 種類の変異体のうち、7 種類は臨床で病原性あるいは薬剤耐性との報告もされているため、これらは不活性状態からの構造変化を促進する可能性があると推定した。一方、初期構造が中間状態の場合の結果では、平均 RMSD の値が野生型の最大値を上回った変異体が 4 種類存在した(図(1)-3B では 1 種類掲載)。これら 4 種類の変異体は、前述した 11 種類の変異体とは全て異なるもので、臨床では全て意義不明と報告されている。図(1)-3A と B を比較すると、野生型と比較した際の変異体 MD の平均 RMSD の大小は、MD を不活性状態から始めた場合と中間状態から始めた場合で大きく変化することがあることが分かった。このように、変異の影響は、タンパ
ク質の状態の違いにより異なる可能性があることが分かった。EGFR の膜外ドメインについては、活性化の際に 3NJP の結晶構造のようなシンメトリックダイマーを形成した後、膜近傍部位の配置が変化することが電子顕微鏡による実験で観測されている(Y. Huang et al., eLife 2021, 10, e73218)。そこで、膜外ドメインの変異体 100 種類に対し、この膜近傍部位の RMSD を計算し、各 MD トラジェクトリの後半 400
ns の範囲で RMSD の平均値を求めた。その結果、平均 RMSD の値が野生型で見られた最大値を上回った変異体が 8 種類存在した。この中には病原性との報告がある変異体が 1 種類、良性との報告がある変異体が 3 種類含まれていた。以上のように、変異体の MD 計算により、アミノ酸変異導入がタンパク質の構造
ダイナミクスに影響する場合があることが分かった。

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② タンパク質活性予測（京都大学大学院理学研究科 林 重彦）
本課題では、ハイブリッド QM/MM 自由エネルギー法である QM/MM RWFE-SCF 法を適用し、キナーゼのリン酸化反応解析、及び共有結合型阻害剤の反応性に関する計算を行う。令和 4 年度は上皮成長
因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ、及び SARS-CoV-2 メインプロテアーゼ（Mpro）に作用する共有結合型阻害剤の反応性に関する研究を行った。共有結合型阻害剤は、標的タンパク質と強い共有結合を形成することにより、強力で持続的な薬効が期待される。しかし、その共有結合形成の化学反応は電子状態変化を含む複雑な過程であり、従来のドッキングや分子動力学（MD）シミュレーションの適用は困難である。そこで QM/MM RWFE-SCF 法を用いて、共有結合形成過程を含む薬剤分子結合を解析する手法を開発することにより、その高い薬効の分子メカニズムの解明を目指す。特に、QM/MM RWFE-SCF 法は、
薬剤分子結合によるタンパク質の構造変化を長時間 MD シミュレーションで考慮しながら、共有結合エ
ネルギーの直接的な計算が可能であるため、非共有結合に対するタンパク質および基質分子の構造変化による結合エネルギー変化も同時に考慮することが可能である。従って、異なる共有結合部位を有する薬
剤分子間の比較も可能となる。
EGFR チロシンキナーゼと osimertinib の結合

EGFR はがん薬物療法の標的タンパク質であり、そのチロシンキナーゼに対する様々な阻害剤分子が開発されてきた。その中でも、EGFR チロシンキナー
ゼの活性部位ポケット近傍のシステイン（Cys797）側鎖とマイケル付加反応で共有結合を形成する共有結合型阻害剤が高い薬効を示している。本研究では、代表的な共有結合型阻害剤である osimertinib の共有結合形成過程を解析した。
分子シミュレーション系は、L858R/T790M/C797S mutant の X 線結晶構造（PDB ID: 6LUD）と本プロ
グラムのメンバーである奥野グループの MD シミュレーションのスナップショットを基に作成した。
Osimertinib の分子力場は GAFF に基づき決定した。詳細は昨年度の報告書に記載している。全原子数は93,844 である。QM/MM RWFE-SCF 自由エネルギー計算は、タンパク質環境の古典的分子力場（MM）を用いた長時間 MD シミュレーション（1 サイクル 10 ns）と化学反応部位の非経験的 QM/MM 構造最適化計算のサイクルを繰り返すことにより、自由エネルギーを最適化する。QM/MM 計算は、 GAMESSに本研究室で開発した QM/MM インターフェイス を組み込んだプログラムを用いた。QM 計算は
B97X-D/6-31G** 法を用いて行った。また MM 領域の MD 計算は Amber16 プログラムパッケージを用いて行った。QM/MM 計算における QM 系は、昨年度の研究で決定した osimertinib + Cys797 + Asp800+ Arg841（large 系：985 基底関数）を用いて行った。
図 1a に反応スキームと昨年度までの研究で得られた各反応ステップの自由エネルギー最適化構造を示す。この検討しているマイケル付加反応経路においては、まず、EI 状態から近傍の Asp800 が Cys797のプロトンを引き抜き中間状態 Int1 が生成する。次に、Cys797 が osimertinib のマイケル受容基に求核攻撃をすることにより、共有結合形成したエノール型中間状態 Int2 が生成する。最後にエノール－ケト
転換のプロトン移動により、最終付加体 E-I が生成する。
本年度は、共有結合形成の反応活性を解析するために、まず、Int1 と Int2 の間の反応経路を決定した。
Int2 で共有結合している C-S 結合間の距離を反応座標にとり、QM/MM RWFE-SCF 法を用いて反応座
標に拘束を付して反応座標に沿って自由エネルギー構造最適化を行った。反応経路計算では、計 1.14 s-7-

の MD 計算を行った。図 1b に反応経路に沿った線形応答近似に基づく自由エネルギープロファイルを示す。図 1c に反応障壁近傍の構造を示す。反応座標は C-S 共有結合の解離ではあるが、それに伴いAsp800 と osimertinib の間のプロトン移動が相関しており、反応障壁近傍ではそれらの間の酸素間距離が 2.47 Å と非常に短くなっている。
また、反応始状態（EI）から Int1 状態へと至る Cys797 から Asp800 へのプロトン移動の自由エネル
ギー反応経路の計算を行った。反応座標は、移動に関わる O-H 結合距離と S-H 結合距離の差をとった。
図 1d に反応経路の反応障壁近傍の自由エネルギー最適化構造を示す。反応障壁近傍で、反応に関わる
osimertinib、Cys787、Asp800、及び Arg841 の大きな構造変化を見出した。
SARS-CoV-2 Mpro 阻害剤の共有結合形成

SARS-CoV-2 Mpro は COVID-19 の標的となるタンパク質であり、様々な阻害剤が開発されている。興味深いことに、それらの多くの阻害剤は共有結合型阻害剤である。本研究では、共有結合部位が異なる 3 種類の薬剤分子の SARS-CoV-2 Mpro への共有結合過程を解図 1 EGFR における osimertinib の共有結合形成反応の反応スキーム（上段）、各反応ステップの自由エネルギー最適化構造（中段）、および短時間の線形応答近似による自由エネルギー変化（下段）。

図 1：Osimertinib の EGFR への共有結合形成反応経路。a 共有結合形成反応の中間状態の自由エネルギー最適化
構造。b Int1 中間状態から Int2 中間状態へ線形応答反応自由エネルギープロファイル。c Int1 中間状態から Int2
中間状態への反応経路の反応障壁近傍の自由エネルギー最適化構造。d EI 状態から Int1 中間状態への反応経路の反応障壁近傍の自由エネルギー最適化構造。

-8-析することにより、その分子機構を明らかにする。
本研究で用いた阻害剤は、共有結合部位としてカルボニル 1,2 付加体（Dai et al., Science (2020)）、マイ
ケル付加体（Jin et al., Nature (2020)）、および Pfizer 社が開発したニトリル付加体（nirmatrelvir , Owen etal., Science (2021)）を解析した（図 2）。昨年度に自由エネルギー構造最適化で決定した EI 及び E-I 状態に対して、共有結合エネルギーを含んだ自由エネルギー差 F = EQM + FQM-MM,MM を、BAR 法を用いて計算した。ここで EQM は QM 領域のエネルギー差であり、共有結合形成のエネルギーを含む。
また、FQM-MM,MM は QM-MM 相互作用エネルギー及び MM 領域に起因する自由エネルギー差である。
その結果、すべての阻害剤分子において非常に大きな共有結合形成エネルギー差が得られており、不可逆結合となっていることが明らかになった。一方、その共有結合形成エネルギーの内訳は、それらの阻害剤
分子で大きく異なる。共有結合形成阻害剤で良く用いられる Michael 受容基を共有結合形成部位に有する阻害剤の場合、QM 領域のエネルギー差が非常に大きく（-19.0 kcal/mol）、一方、QM-MM 相互作用エ
ネルギーに起因する寄与が小さい（-15.9 kcal/mol）。従って、Michael 受容基の場合には、共有結合形成によるエネルギー安定化が相対的に大きい。一方、共有結合形成部位が nitrile の場合には、QM 領域のエ
ネルギー差が小さな正の値（1.1 kcal/mol）となっており、共有結合形成による安定化の寄与が無いことが明らかになった。

図 2：SARS-CoV-2 Mpro に対する共有結合阻害剤分子の共有結合形成に伴う自由エネルギー変化。単位は kcal/mol。

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(2) 薬剤反応性推定① 結合自由エネルギー計算（京都大学大学院医学研究科 奥野 恭史）
令和４年度は、前年度に引き続き「富岳」によるプロダクトランを実施し、キナーゼ変異体-薬剤計800
ペアについて結合自由エネルギー（ΔG）の計算を完了した。具体的には、EGFR変異体200種とEGFR阻害薬
2種（ゲフィチニブ、エルロチニブ）、RET変異体300種とRET阻害薬2種（セルペルカチニブ、プラルセチニ
ブ）、ALK変異体300種×ALK阻害剤3種（クリゾチニブ、アレクチニブ、ロルラチニブ）の各々のペアについて、前年度に実施した平衡化MDシミュレーション（50ns×5本/変異体）に基づいてキナーゼ変異体-薬剤複合体の安定構造を抽出し、MP-CAFEE法によって薬剤のΔGを算出した。更に、キナーゼ野生型-薬剤複合体構造を初期値として薬剤のΔGに対するアミノ酸変異の影響を推定するMutationFEP法（図１）を富岳に実装し、上記のキナーゼ変異体-薬剤計800ペアに適用した。また、補酵素として用いられるATPのΔGに対するアミノ酸変異の影響も推定するために、キナーゼ変異体-ATP計800ペアについてもMutationFEP法を適用した。これらの計算結果に基づいて、計800種のキナーゼ遺伝子変異の中から薬剤感受性が低下する可能性のある薬剤耐性変異候補を推定した。

図１ MutationFEP 及び MP-CAFEE 法のアルゴリズム。MP-CAFEE では薬剤を摂動の対象とするため、野生型と変異体のそれぞれに対してΔG を算出し（ΔGbind2, ΔGbind1）、両者を差し引くことで、アミノ酸変異によるΔG の変化（ΔΔG）を算出する。一方、MutationFEP では、摂動の対象が変異アミノ酸であるため、変異による複合体の自由エネルギー変化（ΔGmutation2）、及びタンパ
ク質単体の自由エネルギー変化（ΔGmutation1）をそれぞれ算出し、両者を差し引くことで、ΔΔGを算出する。(Ono F et al,

Scientific Reports, 2020; 10(1), p1-10 の Fig1 を改変)

更に、上述のテーマと関連した研究成果として、RET 細胞外ドメイン上の変異によるがん化の分子メカニズムを推定した。下記に詳細な研究内容を記載する。

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近年、がん細胞に生じた遺伝子変異を見つけ出し、変異にマッチした抗がん薬を投与するがんゲノム医療
が最先端医療の一つとして注目されている。しかしながら、患者のゲノム解析から検出される遺伝子変異の多くは、がん化への関与や薬効に対する影響が不明である意義不明変異(VUS, variants of unknown
significance) に位置付けられ、検出されても効果の見込まれる抗がん薬が見出せないため、がんゲノ
ム医療における大きな課題となっている。本研究では、様々ながんで見られる変異が収集されている
GENIE データベース (https://www.aacr.org/professionals/research/aacr-project-genie/) に登録されている７万個以上の遺伝子変異を対象に、インシリコ技術によりがんの進化の過程での正の選択やタンパク質の可動性への影響を推定したところ、RET 遺伝子上の意義不明変異群の中に、肺がん、大腸がん、乳がんなどで見られる D567N といった治療標的となる新たな変異群が存在することを発見した。RET 遺伝
子の産物（RET タンパク質）は、その細胞外ドメインが共受容体・リガンドとの複合体を介して二量体を形成することで、細胞内に位置する RET キナーゼドメインが活性化され、下流のタンパク質にシグナルを伝達する（図 2A）。567 番目のアミノ酸であるアスパラギン酸は、RET 細胞外ドメイン中の Ca イオン結合モチーフ (CaLM, カルモジュリン様モチーフ)における Ca イオンの配位子であるが（図２A）、D567N 変
異体を発現する細胞株では下流シグナルの活性化が認められた（図 2B）。そこで、RET 細胞外ドメインの立体構造における当該変異の影響を明らかにするために、Ca イオン結合モチーフが含まれるシステイン
リッチドメイン単体、及び RET 細胞外ドメイン全体/共受容体/リガンド複合体の分子動力学シミュレー
ションを行った。その結果、D567N 変異は RET タンパク質と Ca イオンの結合安定性を低下させることにより、システインリッチドメインの立体構造の歪みを引き起こし（図 2C）、更に、共受容体及びリガンドとで形成される複合体においてはシステインリッチドメインと共受容体の間の相互作用が強化されることが示唆された（図 2D）。以上のシミュレーション結果から、D567N 変異による RET 細胞外ドメイン/共受容体/リガンド複合体の安定化ががん化の１つの要因と推定された。
（Cancer Research 2022, 82(20),p3751-3762, 国立がん研究センター 河野博士との共同研究）

図２（A）RET 細胞外ドメイン/共受容体/リガンド複合体の二量体構造。変異アミノ酸である D567

- 11 -

周辺の構造の拡大図を上段に表示した。（B）RET 野生型及び D567N 変異体を発現させた
HEK293H 細胞において、下流タンパク質である ERK2 のリン酸化レベルにおける共受容体・リ
ガンド濃度依存性をイムノブロッティング法によって定量化した結果。
（C）RET 細胞外ドメイン
中のシステインリッチドメイン(CRD)の分子動力学シミュレーションによって、初期構造（電子顕微鏡構造）からの変位（ずれ具合）を定量化したプロット。
（D）1μs×3 本の分子動力学シミュレーションから得られた、RET 細胞外ドメイン/共受容体/リガンド複合体の平均構造。

- 12 -

② 結合経路・ポーズ推定（理化学研究所生命機能科学研究センター 杉田 有治）
c-Src キナーゼと阻害剤の結合経路計算
令和 4 年度は、MD 計算ソフトウェア「GENESIS」（Version 2.0_beta）に導入された generalized Replica
Exchange with Solute Tempering（gREST）法と Replica-Exchange Umbrella Sampling（REUS）法を二次元的に組み合わせた gREST/REUS 法を標的タンパク質 c-Src キナーゼと２つの阻害剤（PP1 と dasatinib）との複合体に対して結合過程のシミュレーションを行った。各系に対して 8 個の溶質温度（310～700K）と 30 個のタンパク―阻害剤間距離（3～24Å）の組み合わせ、合計 240 個のレプリカを富岳の 480 ノード
を利用して合計 600µs のシミュレーションを実行し、構造サンプリングを行った。各系に対し結合自由エネルギー地形上（図１）で結合経路、実験結合ポーズ及び準安定中間体を得た。PP1 と dasatinib はい
ずれも 2 つの結合ポーズ（実験で見られる B1 ポーズと阻害剤が逆向きに入っている B2 ポーズ）を持つが、B1 ポーズを取るためには G-loop 経路を利用する必要があることを明らかにした。また、阻害剤分子の構造解析を行い、柔軟性の高い dasatinib はいくつかの曲がった構造を取ることを確認し、その中の一つの構造は結合サイトに入る際に重要な役割を果たすことを提案した。

図１．Src-dasatinib の結合自由エネルギー地形。
Abl キナーゼの構造モチーフの解析
gREST 法を用いて Abl キナーゼのアポ型の構造モチーフダイナミックスを解明した。プロテインキナー
ゼは 4 つの構造モチーフ（G-loop, αc-helix, DFG, A-loop）の状態によって機能が制御されている（図２）。Imatinib は Abl キナーゼに対して特異性が高い抗がん剤であり、Abl キナーゼの不活性型に結合することによって機能を果たす。また、NMR 実験によってアポ型は 3 つの構造状態（Active, Inactive I1,
Inactive I2）を取ることが知られている(Xie et al., Science 370, eabc2754 (2020))。

- 13 -

本課題では、アポ型の 3 つの構造状態に加えて、複合体構
造 か ら Imatinib を 外 し た
inactive “complex”状態を用意し、それぞれに対して 24個のレプリカ（297～1000K）を用いて 1 µs の gREST シミュレーションを行った。４つの状態間で構造変化が起きていることが確認できた。４
つ の 初 期 構 造 の 中 で“Active”が最も安定し、他

図２．（左）Abl-イマチニブの構造。重要な構造モチーフは色で表示されいてる。（右）アポ型 Abl の構造モチーフ状態。

の構造にあまり変化しない。I1 初期構造では本来αC-helix が“in”状態を持つが、シミュレーション上では“out”状態を持つ確率が高い。
“Complex”初期構造は４つの初期構造の中で最も構造変化を起こしやすく様々な構造モチーフの組み合わせの構造を持つ。構造モチーフを比較した結果αC-helix, A-loop,
DFG の順でモチーフが動きやすいことが分かった。
自由エネルギー摂動法の開発
GENESIS Version 1.7.1（v1.7.1）には自由エネルギー摂動法（Free-Energy Perturbation: FEP）が実装されているが、Version 2.0（v2.0）には実装されていなかった。そのため v2.0 に実装されているマル
チカーネル機能や 3.5 fs 時間刻み r-RESPA 等が FEP 計算では利用できなかった。特に v1.7.1 はスーパ
ーコンピュータ「富岳」に最適化されておらず、「富岳」での FEP 計算は非効率的だった。令和 4 年度は、
令和 3 年度に開発した Modified FEP 法を GENESIS v2.0 に実装し、FEP 計算の効率化を行った。
Modified FEP 法では、従来の FEP 法において摂動部（リガンドや溶質等）とそれ以外の原子との相互作用をλでスケーリングする代わりに、部分電荷にスケーリングを導入することでポテンシャルエネル
ギーに自然にλを導入することができる（図３の左）。
このスケーリングは Replica-Exchange with Solute
Tempering 2 (REST2)法で用いられているものと同等で、長距離静電相互作用計算における高速フーリエ変換（FFT）の計算量を減らすことができる。
ハイブリッドトポロジーやソフトコアポテンシャル等の in-silico 創薬でのリガンドの相対結合自由エネルギー予測に必要な機能も実装し、GENESIS Version 2.1（v2.1）として GENESIS ウェブサイトおよび Github（https://github.com/genesis-release-r-ccs/genesis）で公開した（図３の中央）。v2.1 のModified FEP 法はマルチカーネル機能や 3.5 fs 時間刻み r-RESPA と組み合わせることができ、「富岳」
において v1.7.1 より 3～4 倍高速になり（図３の右）、「富岳」での創薬計算の大幅な効率化に成功した。

- 14 -

図３．長距離静電相互作用計算を効率化する Modified FEP 法（左）、Modified FEP 法を実装した GENESIS
v2.1 を公開（中央）、「富岳」での v2.1 と v1.7.1 の計算速度の比較（右）。
RET キナーゼの薬剤耐性予測
令和 3 年度に行った gREST+FEP 法を用いた活性状態の RET キナーゼの薬剤耐性予測に続いて、令和４
年度は不活性状態における薬剤耐性予測を行った。RET キナーゼの不活性状態の X 線結晶構造は得られておらず、先行研究ではホモロジーモデリングによるタンパク質構造の予測とドッキングによる阻害剤の結合ポーズ予測を行っていたが、実験結果をうまく再現できていなかった。阻害剤－タンパク質複合体構造が最適ではない可能性があるため、本研究では gREST 法で結合サイトとリガンドの構造揺らぎ・運動性を向上させることで最適な複合体構造を探索した。不活性状態の RET キナーゼに結合する阻害剤として Foretinib、Cabonzantinib、Lenvatinib を用いた。最安定な構造として初期構造（ドッキングポーズ）
から少し横にずれたポーズが得られた。また、Foretinib と Cabozantinib では阻害剤の原子が一部フリップした構造が安定となった。Mutation FEP 法を用いて、得られた複合体構造のアミノ酸変異による自由エネルギー変化を求め、そこから相対結合自由エネルギーを高精度に予測した。MP-CAFEE 法を用いて絶対結合自由エネルギーを求めた先行研究と比較して、Mutation FEP 法では実験結果をよく再現できる傾向があることがわかった。
c-Src キナーゼと基質ペプチドの結合ポーズ予測
令和 3 年度は、gREST 法を適用することにより、c-Src キナーゼと基質ペプチドの結合ポーズの特定を行った。本年度はこの結合ポーズを初期構造とした分子動力学シミュレーションを行い、基質ペプチドとの結合が c-Src キナーゼの構造にどのような影響を与えるのかを調べた。その結果、基質ペプチドとの相互作用が c-Src キナーゼの活性型（C-in）から不活性型（C-out;図４参照）への構造遷移を引き起こすことを明らかにした。これにより、c-Src キナーゼの上部（N-lobe）と下部（C-lobe）を結ぶ疏水コンタクトから成る catalytic spine が壊れ、キナーゼ全体の構造が影響を受ける。特に、ATP 結合部位にも影響が及び、c-Src キナーゼと ATP の結合を阻害する方向の構造変化が見られた。キナーゼの機能は ATP を利用してターゲット蛋白質（ペプチド）をリン酸化することであることから、基質ペプチドの結合が ATP との結合を阻害することは一見すると不可解である。ところが、この結果（negative
cooperativity と呼ばれる）は最近の実験結果（Nat. Commun. 5, 5939, 2016）とコンシステントであ- 15 -

る。シミュレーション結果に対するさらなる詳細な構造解析を行ったところ、c-Src キナーゼの構造変化の背後にある、アミノ酸間の水素結合と疎水コンタクトからなるアロステリック・ネットワークの存在を明らかにすることができた。

図４. (A) c-Src キナーゼの active (C-in)及び inactive (C-out)構造。(B) gREST により基質ペプチドの c-Src キナーゼの結合は loop orientation であることを明らかにし、この結合ポーズを元に初期構造とした新たな分子動力学シミュレーションを行った。

- 16 -

③ 結合速度論解析（東京工業大学生命理工科学院 北尾 彰朗）
令和 4 年度は、開発してきた PaCS-MD/MSM 法を用い、これまでに行ってきた蛋白質－蛋白質複合体である CDK2-CKSHS1（図 1A）を対象として追加の計算を行うことで結合親和性の計算の精密化を行った。蛋白質－リガンド複合体である CDK2 と阻害リガンド（図 1B）からなる系に関しては、リガンドを追加して計算を行い、親和性の異なる 4 種類のリガンドを用いて計算の精密化を行った。また、新たに蛋
白質－ペプチド複合体の対象としてチロシンキナーゼ FYN―ペプチド（図 1C）を対象とした計算を実行した。複合体の解離に用いている PaCS-MD 法は、①比較的短時間の分子動力学計算を同時並列で実行、②得られた構造からターゲットに近い構造を選択、③それらを初期構造として分子動力学計算を再度行う、というサイクルを繰り返す手法で、外力を与えることなしに蛋白質の構造変化や蛋白質複合体の結合・解離を効率よく誘起することができる手法である。解離シミュレーションでは、上記②の「ターゲットに近い構造」として複合体界面の界面間距離が大きい構造を選択することにより、効率よく複合体の解離を観測できる。蛋白質－蛋白質複合体および蛋白質－ペプチド複合体の場合は、界面間距離として複合体界面を形成するアミノ酸残基の重心間距離を用いた。蛋白質－リガンド複合体に関しては、複合体界面を形成するアミノ酸残基の重心とリガンド全体の重心間の距離を界面間距離として解離シミュレーショ
ンを行った。それぞれの系に関して、結合状態を初期状態として、界面間距離が 60 Å に到達するまで計算を行った。解離シミュレーションにより得られたトラジェクトリをマルコフ状態モデル（MSM）により解析し、結合親和性や速度定数の評価を行った。

図1(A)蛋白質－蛋白質、(B)蛋白質－リガンド、(C)蛋白質－ペプチド複合体の構造

PaCS-MD 法における、1 サイクルの計算時間を 100 ps、同時並列数を 30、各サイクルで界面間距離が大きい構造を選択、界面間距離が 60 Å に到達するまで計算する条件で解離シミュレーションを 100 回実行した。図 2(A)に解離シミュレーションより得られたパスウェイを表示した。蛋白質－蛋白質複合体お- 17 -

よび蛋白質－ペプチド複合体に関しては界面残基の重心を示している。蛋白質－リガンド複合体に関しては、4 種類のリガンドのうちの一つ（アミノピラゾール、PDB ID: 4EK5）の結果であり、リガンド全体の重心を表している。それぞれのパスウェイを得るために必要なサイクル数は、計算対象や試行ごとに異なり、図 2(B)に示したように約 40 - 80 サイクル程度必要であった。同時実行する MD の数を 30 として計算したため、1 回の解離に必要なシミュレーション時間は約 120 - 240 ns（100 ps x 30 同時実行 x サイ
クル数）程度である。解離速度定数から予測される結合状態の滞留時間である 0.003 – 400 秒と比較すると遥かに短い時間での解離に成功しており、非常に計算効率が高いことが分かる。4 種類の蛋白質－リガンド複合体（4EK5, 4EK4, 4FKG, 4FKP）に必要なサイクル数は結合親和性により大きく異なり、図 2(C)に示したように結合親和性が大きい複合体ほど必要サイクル数が多い傾向がある。このように系に応じてある程度のサイクル数の増大は予想されるが、ここで示したように、蛋白質-蛋白質複合体、蛋白質－
リガンド複合体、蛋白質－ペプチド複合体など様々な系に対して、PaCS-MD は解離シミュレーションに有効であることが分かった。

図2(A) 各複合体の解離経路 (B)解離に必要な平均サイクル数とシミュレーション時間(C)4 種類のリガンドの必要サイクル数と結合自由エネルギー

PaCS-MD より得られるトラジェクトリは、各サイクルにおいて選択された解離方向だけでなく、選択- 18 -

されなかった多くの結合方向のトラジェクトリを含んでいる。そのため、得られたトラジェクトリをMSM 解析することにより結合親和性および速度定数の評価を行うことが可能である。複合体界面の相対位置を反応座標に用いた MSM 解析（3D-MSM）より得られるエネルギー地形の例および界面距離 30 Å
以上を非結合状態と定義して計算した標準結合自由エネルギーの比較を図 3 に示した。図 3(A)には例として、蛋白質－リガンド複合体（アミノピラゾール、PDB ID: 4EK5）の結果を示しており、遠距離では 12
kcal/mol 程度で一定の値を示している。図 3(B)に示したように、得られた標準結合自由エネルギーは、いずれの複合体に関しても 1 kcal/mol 程度の誤差で実験値とよく一致しており、前述した計算効率も考えると、PaCS-MD/MSM 法は結合親和性の評価に非常に有用であることが分かる。

図3(A)3D-MSM より得られたエネルギー地形の例 (B)結合自由エネルギーの比較- 19 -

3D-MSM を用いた解析では、標準結合自由エネルギーは実験値をよく再現できるのに対して、速度定数に関しては、一部を除いて実験値から大きく外れる結果が得られた。構造変化や相互作用などの詳細に対する分解能が十分でないことが原因として挙げられる。そこで界面の相互作用に着目し、ある程度構造変化も反映できる反応座標として界面を形成する原子間の距離を反応座標とした MSM 解析を導入した。
図 4(A)に示したように蛋白質－蛋白質複合体、蛋白質－ペプチド複合体に関しては、結合状態において残基のペアを抽出し、その残基ペアの距離を用いた（それぞれ 36 ペア、29 ペア）。蛋白質－リガンド複合体に関しては、結合状態においてリガンドに接触している残基を抽出し、それぞれの残基とリガンド間の最近接原子ペアを選択し、そのペア間の距離を反応座標として用いた（リガンドに依存し 16－20 ペア）。
導入した高次元の MSM を用いた結果、図 4(B)に示したように、様々な複合体に対してある程度の精度で解離速度定数の評価に成功した。
以上のように PaCS-MD/MSM 法は、蛋白質－蛋白質、蛋白質－リガンド、蛋白質－ペプチドと様々な複合体に関して、効率の良い解離パスウェイの生成、高精度の結合親和性評価、ある程度の精度での解離
速度定数評価を行うことが可能である。同程度の結合親和性を持つ化合物の場合、結合後に解離しにくい化合物の方が薬剤として有効だと考えられていることも考慮すると、結合親和性、速度定数の評価が可能である PaCS-MD/MSM 法は、薬剤の評価に有効な手法である。

図4(A)残基間および原子間ペアの定義 (B) 解離速度定数の比較- 20 -

(3)薬剤分子設計① 低分子デザイン（筑波大学医学医療系生命医科学域 広川 貴次）
重点課題1で構築した、MD計算と標的タンパク質モデリングおよびドッキング計算法を融合したSBDD技術とChemTSによるデノボデザインを可能にする「創薬ビッグデータ統合システム」を用いて、薬剤耐性キ
ナーゼを回避する低分子デザインおよび希少疾患関連タンパク質を標的とした低分子探索とデザインを目指し、前年度まで141種のキナーゼ変異体についてモデリングを行い、リガンドの設計に活用できる構造の抽出と特性解析を行ってきた。最終年度である本年度は、これらを活用し、薬剤耐性変異モデルに対して、ドラッグライクコアライブラリ1000化合物のバーチャルスクリーニングを行い、各変異に対するヒット化合物の抽出と化合物間の比較解析およびデータベース化を行った。
【バーチャルスクリーニングのための代表モデルの選定】
モデリングでは、鋳型に用いた構造によってポケットの形状が異なるため、5つの鋳型とサンプリング
数を200モデルに設定することで網羅的なモデリング構造を試みた。構築した各変異体モデルに対して
fpocketの実行結果（前年度実施）をもとに、ATPポケット近傍で「druggability」スコアが最大の変異体
モデル構造をバーチャルスクリーニングの代表構造として選定した（図1）。

図 1モデル構造のテンプレート

モデル構造数テンプレート 1：WT (ATP 結合状態)

28,200 (141 変異×200 モデル)

テンプレート 2：WT (Apo 体)

28,200 (141 変異×200 モデル)

テンプレート 3：Type Ⅰ リガンド結合状態

28,200 (141 変異×200 モデル)

テンプレート 4：Type Ⅱ リガンド結合状態

28,200 (141 変異×200 モデル)

テンプレート 5：変異体構造

800 (4 変異×200 モデル)

薬剤耐性変異モデルの構築およびバーチャルスクリーニング代表構造の選定【ドッキングによるバーチャルスクリーニング】
選定された構造は、ドッキング用に AmberTools（Amber ff14SB）を用いて、水素付加、エネルギー最小化を実施した。化合物ライブラリには、MOE Lead-Like compound ライブラリから DiversitySubset モ
ジュールにより、代表化合物としてコアライブラリ 1000 化合物を選定した。その後、化合物には、Python
ライブラリ Meeko を使用し、化合物構造の部分電荷を付加した。
ドッキングのグリッドには AutoDockTools を用いて、以下の設定で各代表モデルについてグリッドフ
ァイルを作成した：グリッド幅：0.375Å、グリッド数：54（約 20Åの立方体）、グリッド中心座標（WT（ATP 結合状態）の ANP 周辺（4,5Å以内）残基と対応したモデル構造の残基の中心座標）。ドッキングには AutoDock Vina（AutoDock4 力場）を用いてドッキングを行った。

- 21 -

【ドッキングによるヒット化合物の解析】
1000 化合物のうち、hEGFR 変異モデルのどれにもヒットしなかったものが 166 化合物存在した。残りの 834 化合物について、最も Affinity が高かった変異モデルの情報を取得し、各変異モデルのヒット
化合物数と由来テンプレートを解析した結果を図 2 に示す。化合物の高い Affinity を示したモデル構造のほとんどが Type2 型（DFG-out）テンプレートを用いたモデルであることから、Type2 型を想定した化合物設計が有効であると示唆された（図 2 下）。また、141 の hEGFR 変異体モデルに対して 1000 化合物のドッキング結果を図 2 下に示すように、変異モデル×化合物の in silico Affinity パネルとしてデー
タベース化した。

Akos_LT-1125_X_442-7.24

Akos_LT-718_X_044

0

0

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0

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0 -6.31 -6.06

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0

0

0

0

0

-6.2 -6.16 -6.14 -6.15 -6.15 -6.09 -6.01 -6.08 -6.03 -6.25

0

0

0

0

-7.4 -7.42 -7.41 -7.39 -7.41 -7.28 -7.36 -7.28 -7.45 -6.81 -7.56 -7.32 -7.49 -7.42 -7.41 -7.45 -7.41

0 -6.06-6.1 -6.29 -6.13-6.4 -6.31

0 -6.76 -6.76 -6.54-6.2-7.2 -7.15 -7.38 -7.25 -7.21 -7.22 -7.24 -7.26 -7.29 -7.29 -7.27 -7.32 -7.28-6.2 -6.32 -6.21 -6.24 -6.35-6.3-7.1 -6.57 -7.51 -7.23 -7.24 -7.34 -7.34 -7.27 -7.26-6.4 -6.25

0 -6.71 -6.64 -6.24 -6.32 -6.33 -6.34 -6.33-6.8 -6.65 -6.73 -6.35 -6.71 -6.25 -6.44 -6.52 -6.93 -6.61 -6.86 -6.83 -6.61 -6.73 -6.84 -6.68 -6.63 -6.72 -6.61 -6.87 -6.51 -6.73 -6.78 -6.84 -6.66 -6.76 -6.83 -6.81-7.2 -7.16-7 -7.08 -7.36 -7.21-7.2-7.1 -6.16 -7.37 -7.48 -7.05 -7.15 -7.16 -6.95 -7.14

-6.35

0

0

0

0 -6.34

0 -6.51 -6.74 -6.07 -6.48 -6.25 -6.13

0 -6.32 -6.24 -6.46 -6.42

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0

0

0

0

Akos_OWH-AU-LK-782-8.16 -8.39 -7.42 -8.66 -7.42 -7.48 -8.19 -8.78 -8.76 -8.71 -7.52 -7.07 -8.28 -7.56 -7.08 -7.55

Akos_OWH-S10-0524-7.52 -7.86 -7.71 -7.01 -7.88 -7.27 -7.21 -8.16 -6.73 -6.92
0 -6.01

0

0

0

0

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0
0

-6.2 -6.03 -6.27
0

0

0

0
0

-7.9 -7.69 -6.67

-7.7

-6.1

-8 -7.54 -7.38-6.7 -7.31 -7.36-6.1 -6.31 -6.27 -6.31-6.7 -6.74 -7.83-6.3 -6.34

0-6.7 -6.64 -6.22 -6.36 -6.36 -6.27 -6.41
0

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0

0

0

0

0

0

0

0

-7.4 -8.32 -8.63 -8.33 -8.48-6.9 -7.43 -6.72 -6.74 -6.78 -7.51 -7.84 -6.68 -6.85 -8.36 -7.73 -6.72-7.8 -6.77 -6.67 -6.65

0

0

0

0

0

-6 -6.31

0 -6.25 -6.01

0 -6.12 -6.07

0 -6.05

0

0

0

0

0 -6.34 -6.55

0 -6.09 -6.08

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0

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0

0

-7.58 -8.21 -8.33 -8.05

Akos_OWH-US-401_621-6.95 -7.18

Art-Chem_UZI_1843114-8.55 -8.61 -7.84 -7.48 -7.43 -8.12 -8.02 -8.89-8.7 -8.25-8.2 -8.21 -8.81 -8.25 -8.53 -8.36 -8.65 -8.46 -8.67 -8.53 -8.45 -8.49 -8.57

Art-Chem_UZI_1846229-7.89 -8.13 -7.85 -8.26 -8.33 -8.02 -7.85 -7.72-8.2 -7.59-7.8 -7.61 -7.65 -7.47 -7.61 -7.77 -7.95 -8.03 -7.95 -7.91

Art-Chem_UZI_6069929-8.39 -8.39 -8.19 -7.84-8 -7.08 -7.41 -7.61 -7.13-6.1 -6.37 -6.43-8.6 -7.08 -6.92 -6.95 -7.42 -8.16 -7.22 -8.53 -7.26 -7.24 -7.51 -7.77

Akos_OWH-SHA-01460

図 20-6.5 -6.86 -7.71 -7.77 -7.23 -7.51 -7.27 -6.78 -7.79 -7.67 -6.79 -6.92 -7.41 -7.71 -7.39 -7.46-7.2 -6.43 -6.36 -6.33 -6.54 -6.43 -6.97 -7.26 -6.95 -7.13 -6.71 -7.21 -7.21 -7.21 -6.92 -7.25 -6.98 -7.02 -7.17

00-8.5 -8.48 -8.42 -8.46 -7.38 -8.45 -8.48 -8.48 -8.51 -7.43 -8.55 -8.68 -8.46 -8.45 -8.52 -8.39 -8.52

Akos_OWH-AUF1239

Akos_OWH-S11-4901

00 -6.26 -6.19 -6.23 -6.12 -6.12 -6.17 -6.15-8.5 -8.56 -8.44 -8.42 -8.85 -7.24

Akos_OWH-AU24-M288

Akos_OWH-S11-2551

0

E709A

-6.77 -6.68

0

E709G

Akos_LT-1098_X_3615

0 -6.42

D800Y

0 -6.48 -6.43 -6.27 -6.27 -6.55 -6.31 -6.46 -6.32 -6.41

0

0

D916N

-7 -6.93 -7.33 -7.18-6.29 -6.21 -6.08 -6.16

0D770delinsES-7.11 -7.15 -6.44 -6.46 -6.25 -6.92 -6.81 -7.06 -6.95 -7.09

Akos_LT-1098_X_2372

0D770delinsGY-7.37 -7.44 -6.42

Akos_LT-1098_X_2292

00 -6.31 -6.42

D770delinsDNPP

Akos_AKR1847750

0-9.2 -7.66 -8.52 -6.93 -8.39 -8.67

D770delinsDNPH

0-8.6 -8.16

D761Y

0

-6.2

D770delinsDGL

0

0

D761N

0

0

C797S

0

0

-8.47 -8.55 -8.43 -8.21 -7.62

D761G

0

-6.11 -6.12

Akos_AKO49592

A864T

0

Akos_AKO112694

A871G

A840T

A822T

A767V

A767delinsASVD

A743T

A750P

752_759del

751_759del

749_755del747_753del

747_752del

747_750del

746_752del

746_751del

746_750del

746_748del

745_750del

745_748del0745_746del

WT

709_710del

Akos_AKB-MIX-0130

0

0

0

0

-7.6 -7.79 -8.74 -7.02 -8.21 -8.16 -7.43 -8.23 -6.74 -8.15 -8.39 -8.28 -6.82 -6.74 -8.12 -7.13 -6.76 -8.17 -8.07 -7.04 -8.56 -6.73 -7.08 -7.32-6.7 -6.32 -6.46 -6.85 -7.08 -7.51 -7.27 -6.89 -7.01-7.1 -6.93-7 -7.04 -7.12 -7.11 -6.71-7.5 -8.14 -8.07 -8.88 -8.33 -8.32 -8.12 -7.99 -8.72 -8.33 -8.42 -8.42 -8.67 -8.34-7 -7.04-7.2 -7.03 -7.06 -6.91-8.7-7 -6.98 -7.03 -7.22

00-8.3 -8.28 -7.19-7.2 -7.18 -7.17 -7.16 -6.84 -7.04 -7.01-8.7 -8.71 -8.61 -8.66 -7.82 -8.26 -8.44 -8.68-8.7 -8.61 -8.59 -8.52-7.8 -7.91 -7.91 -7.55 -7.76 -7.82 -7.78 -7.91 -7.79 -9.45 -7.89 -7.95 -7.62 -7.92 -7.89 -7.88-8.7 -8.45 -8.36 -8.37 -8.35-8.5 -8.35 -8.36 -8.34-8.7 -7.35 -9.06 -8.37 -8.46 -8.36 -8.36 -8.43 -8.35

上：各化合物と最も Affinity が高い変異モデル。 (a) 変異モデルの由来テンプレート。(b) 変異と化合物の数。化合物数が多い上位 10 変異を表示。下：ドッキングによる 141 変異モデル構造と 1000
化合物の in silico Affinity パネル（一部）
この Affinity パネルデータベースを用いることで、特定の変異モデルまたは、複数の変異モデルに特異的に結合する化合物のケモタイプの特徴を把握でき、目的の変異モデルに結合する新規化合物設計の母格に活用することが可能となる。図 3 は、例として全変異モデルに対するドッキングスコア平均の上
位 3 化合物（ドッキングエネルギーがいずれも-10kcal/mol 以下）を示している。これらのケモタイプは、幅広い変異モデルに結合可能なため、薬剤耐性変異を回避できる化合物の母格として展開が期待される。
ただし、EGFR 含むキナーゼ全般に結合する選択性を有しない、いわゆる Frequent Hitter になる可能性- 22 -

もあるため、比較対象となる他のキナーゼとのドッキング結果を考慮して検討する必要がある。

Comgenex_CGX-2165624

図 3

Maybridge_KM_03722

Labotest_LT00538682

全ての変異モデルに対する平均結合能が高い（ドッキングスコアが低い）上位 3 化合物の構造【ケミカルスペース解析】
上述の in silico Affinity パネルの結果について、コアライブラリによるケミカルスペース上で可視化を試みた。ケミカルスペースは、６種類の記述子変数を（Molecular weight、Topological polar surface
area、Number of rotatable bonds、Number of H bond donors、Number of H bond acceptors、Log P）
による主成分分析により作成した。主成分軸は２軸（PC2 までの累積寄与率は 68%（図 4d））を用い、PC1‐PC2 平面における化合物の分布を調査した（図 4）。多くの化合物がヒットした変異（D770delinsDNPP、
746_752del）が全体的に分布することが確認された（図 4a）。今後、変異による目立った偏りについて解析が課題となる。Affinity で色付けした場合には、右下に値が低い化合物が分布している傾向があり（図4b）、各主成分の Loading より、分子量や回転可能結合数が右下に位置していたことから、比較的大きく
柔軟な化合物ほど強く結合することが示唆された。また、変異モデルの由来テンプレートについても、種類ごとに目立った偏りはないが、DFG-out 型（mt-type2）をテンプレートとしたモデルが大部分を占めており、空間全体に分布していることが明らかになった（図 4c）

図 4記述子を用いた PCA 結果。(a-c) PC1-PC2 平面におけるヒット化合物の分布。色はそれぞれ、(a) 各変異、(b) Affinity、(c) 由来テンプレートに対応。(d) PC の累積寄与率。

- 23 -

【今後の計画】
本成果のデータベース（変異モデル構造および、ヒット化合物リスト）を薬剤耐性変異に対する化合物
設計に広く活用できるよう、データサイエンス・社会実装基盤の疾患ゲノム構造機能データベース（京大医・鎌田先生）と連携させていく予定である。

- 24 -

② 抗体医薬デザイン（東京大学先端科学技術研究センター 山下 雄史）
本研究では、スーパーコンピュータ「富岳」を活用した大規模分子動力学(MD)シミュレーションを活用
して、抗体の改変設計とその原理に挑む。抗体は、人間の体において自己と非自己を見分け、非自己を抗原として認識し強く結合することができるタンパク質である。抗体は免疫系で重要な働きを持つだけでなく、医薬品としても注目される。例えば、がん治療に限っても様々な作用機序を持つ抗体ベースの医薬品が登場している。例えば、乳がん治療に使用されるハーセプチン(トラスツズマブ)は HER2 に特異的に結合し、抗体依存性細胞傷害作用(ADCC)を引き起こす。また、2018 年にノーベル医学生理学賞を受賞した本庶佑博士らが開発したオプジーボ(ニボルマブ)も抗体医薬品である。オプジーボは T 細胞に発現する
PD-1 に結合して、がん細胞が免疫系の攻撃から逃れる作用を抑制する。すなわち、免疫系のブレーキを停止することで免疫系ががん細胞を活発に攻撃できるようにする医薬品となっている。いずれにせよ、抗体が強く抗原を認識することが抗体を医薬品として利用するために重要な条件である。
我々は前年度までに、まず、抗原（PD-1）側の変異により相互作用が減退する可能性を調査した。PD-1 の N
末端側には N-loop と呼ばれる構造があり、その部位がニボルマブとの結合で重要な役割を果たしている（図１）。実際に、N-loop を欠損させると親和性が大きく低下することが実験で示されている。まず、N-loop に含まれるアミノ酸残基を１つずつアラニンに置換して、相互作用の変化を調べた。その結果、抗原-抗体間の相互作用エネルギーを予想通り減退させているものに加え、相互作用が強まっているものも見つかった。さらに、自由エネルギー解析（平均力ポテンシャル解析、
PMF 解析）においても、相互作用エネルギー解析が示
す通り、自由エネルギー障壁が下がる変異体、逆に自由エネルギー障壁が上がる変異体の存在を確認した。
興味深いことに、個別のアラニン置換で得られる自由エネルギー障壁低下を足し合わせても、N-loop 全体を図 1: PD-1-ニボルマブ複合体

欠損させた場合の自由エネルギー障壁低下に及ばない。このことは、変異効果の単純な加法性を否定するもので、多変異の影響を予測するためには高精度な MD シミュレーションが必須であることを示すものである。さらに、抗原変異により相互作用を落とした抗体に対して、新たに変異設計をおこない相互作用が回復できないか検討を始めた。
本年度は、前年度に引き続き、抗原変異によって相互作用を落とした抗体に対して、新たに変異を入れることで相互作用の回復が可能であるかどうかを検証した。まずは、相互作用エネルギーが低下した抗原変
異体 pD26A を中心に、ニボルマブの改変を試みたが、相互作用エネルギー解析・PMF 解析によって親和性を回復できると予測される変異体は作ることができなかった。そこで、新たに抗原変異体をアラニン変異体以外に親水性残基への置換変異を２０種設計した。その中で、親和性が大きく低下した２種類- 25 -

（pD26K・pD26R）に対して数十種のニボルマブ改変設計を試みた。ほとんどの改変設計が野生型（WT）
抗体を超える相互作用を示すことに失敗していたが、１種類の重鎖変異抗体（hK57E）が相互作用の回復を示した（図２）。pD26K 抗原に対しては、W T 抗体より相互作用が高かったものの、WT 抗原(pWT)WT 抗体の相互作用に及ばないものであった。一方
で、pD26R 抗原と hK57E 変異体との相互作用は、
pWT-WT 相互作用を大きく超える強い相互作用を持つことが分かった。簡易的な P M F 解析においても、
大きな親和性回復が見られている。この結果は、計算予測の範囲内ではあるが、抗原変異によって相互作用を落とした抗体に対して、新たに変異を入れることで相互作用を回復させることに成功したことを意味する。抗体を回避するどのような抗原変異においても、抗体機能を回復できる設計ができる可能性を

図 2: PD-1 の変異体とニボルマブ変異体の相互作用エネルギー

示たことは、がんや新型コロナウイルス感染症などの疾患において抗体医薬品を回避する変異株の出現への対処が、必要最小限の抗体再設計で可能になることを意味している。
本課題で開発している手法は、抗原-抗体間の相互作用だけでなく、一般的なタンパク質間相互作用や環
境-タンパク質の相互作用にも適用可能である。実際に、様々な研究が派生し、インパクトのある研究成
果に結びついている。第１に、新型コロナウイルス感染症に関する応用である。新型コロナウイルスのス
パイクタンパク質は、ヒトの受容体タンパク質 ACE２に特異的に結合する。これが感染の最初に起こる現象で、スパイクタンパク質と ACE２との結合の強さが感染の強さに影響する。例えば、新型コロナウ
イルスのアルファ株では N501Y 変異を含む。このアミノ酸残基は ACE２との結合部位に位置し、直接的に ACE２との結合強度に影響を与えている。したがって、この変異が、アルファ株が従来株よりも強い感染性を示す要因の１つであると考えられている。しかしながら、N501Y がスパイクタンパク質と ACE２の結合にどのような影響を与えているのか不明であった。そこで、我々の MD 解析技術を本問題に応用し、N501Y の影響について調査をおこなった。その結果、N501Y による変異で相互作
用エネルギー自体はむしろ減少することが分かった。一方で、

図 3: スパイクタンパク質の受容体結合部位と ACE2 の複合体：
緑・橙の部分が N501Y 変異により揺らぎが大きくなる。

- 26 -

N501Y 変異によりタンパク質の揺らぎが大きくなり、エントロピー的に結合状態が有利になることも分かった。また、N501Y 変異の影響には、N343 を修飾している糖鎖も関係していることが分かった。N343
は ACE２との結合界面にはなく少し離れた位置に存在する点も興味深い発見であった。本年度は、本成果を論文として公開することができた(T. Yamashita et al, AIP Conf. Proc, 2022)。
第２に、抗原と抗体の結合プロセスへの応用である。大規模 MD シミュレーションによって、抗原と抗体の衝突のさまざまな様子を観察した。衝突によって生じる多くの結合構造は、non-native な複合体構造を持ち、実際に相互作用エネルギーも小さかった。一方で、native 構造（図 4）に近い構造
では、大きな相互作用エネルギー構造を持つものが存在した（図 5）。このことは、タンパク質構造がファネル型の自由エネルギー地形を持つことで、レヴィンタールパラドックスを解決し、アンフィンゼンのドグマを成立させているように、タンパク質複合体もファネル型のエネルギー地形を

図 4: リゾチームと HyHEL-10 抗体の複合体構造持つことで効率的に native 構造が作り出されている可能性を示唆している。さらに、native 構造の形成を成功させたトラジェクトリーを詳細に追跡したところ、相互作用の鍵となっている N32L が逐
次的にリゾチームと水素結合を形成していき、抗原抗体間の相互作用を強めていく様子が観察された。N32L は、抗原と抗体が native 構造に近づいた
後に、複合体構造がロックし安定化する役割を担っていると考えられる。この結果は、Bull. Chem.
Soc. Jpn 誌に掲載され、優秀論文(Selected paper)に選ばれた。

図 5: 複合体構造の変化と抗原-抗体間相互作用

最後に、新たなタンパク質医薬品開発への貢献である。我々は、スーパーコンピュータ「京」でのプロジ
ェクトより継続して、児玉龍彦名誉教授（東大先端研）らが進める進行がんに対する治療薬開発をスパコン技術で支援してきた。具体的には、改変ストレプトアビジン（Cupid）-改変ビオチン(Psyche)による新
たな抗体-薬剤共役の技術開発である(Tanaka et al., US Patent App. 17/418,475, 2022)。薬剤は、薬効を発揮するペイロードと結合した Psyche、抗体と連結し４量体を成す Cupid からなり、含まれる非常に多様な分子間相互作用が医薬品の安定性や効果に影響を与えている。こうした相互作用の制御を MD シミュレーションで支援している。その成果の一部が、論文として公開された(Yamatsugu et al., Protein Expression
and Purification,2022, Kaneko et al., Cancer Sci. 2022)。これは、ペイロードとしてフタロシアニン系化合物- 27 -

（Kanai et al., US Patent App. 17/266,190, 2022）を用いているが、近赤外光を吸収し細胞殺傷効果を発揮する。マウスでの実験でもがん治療への有効性が確認された。こうした薬剤と抗原の親和性を研究するには、系に Cupid-Psyche 複合体だけでなく抗体部や抗原も取り込む必要がある。そのため、MD シミュレー
ションのモデルは約 100 万原子からなる大規模な系となる。我々は、スーパーコンピュータ「富岳」を活用することで、150ns/day を超える計算速度を達成することができることを示すことに成功した。こうし

図 6: 100 万原子系の MD シミュレーションのた高速 MD シミュレーションを用いて、抗原-抗体間

並列化性能

相互作用が抗体-Cupid の共役によってどれくらい影響を受けるのかを検証した。その結果、Cupid との共役により相互作用エネルギーは有意に低下することが分かった。

- 28 -

(4)AI・データサイエンス・社会実装基盤①

疾患ゲノム構造機能データベース（京都大学大学院医学研究科 鎌田 真由美）

本研究は、京都大学大学院医学研究科で開発してきた日本人の疾患関連ゲノム情報（遺伝子多型・変異）を集積するデータベース MGeND（Medical Genomics Japan Variant Database）や国外で広く用いられている疾患データベースにおいて、明確な疾患との関連が同定されていないゲノム情報を標的タンパク質の探索に活用することを目的としている。令和 4 年度は、他の研究チームが「富岳」でプロダクトランを行った計算結果（タンパク質安定性、薬剤結合定数、解離速度定数など）を集約したデータベースの構
築・公開に取り組んだ。また、これまでに開発してきたグラフ深層学習の一種である Graph convolutional
network（GCN）を用いた関連標的タンパク質の探索について、新たな予測フレームワークを適用するなどの改良に取り組んだ。各成果の詳細を下記に記載する。
（１）関連標的タンパク質の探索を行う GCN モデルの改良
これまでに体細胞がんを主な対象とし、分子間相互作用を表現する分子ネットワークを活用したバリア
ントの疾患関連性予測モデルの開発を行ってきた。令和 3 年度には、体細胞がん関連性データベース
CHASMplus [Tokheim, C. and Karchin, R., Cell Syst,9(1):9-23.e28, 2019]を用いて、バリアントががんを引き
起 こ す か 否 か （ driver/passenger ） を 示 す ラ ベ ル 情 報 を 取 得 し 、 各 バ リ ア ン ト に 対 し て dbNFSP（https://sites.google.com/site/jpopgen/dbNSFP）から取得可能なバイオインフォマティクスツールによるバ
リ ア ン ト 影 響 度 ス コ ア と 、 大 規 模 が ん マ ル チ オ ミ ク ス デ ー タ ベ ー ス The Cancer Genome Atlas（https://portal.gdc.cancer.gov/）に基づくがん種ラベル（バリアントが検出されたがん種情報）を付与し、学習データセットを作成した。そして、Pathway Commons (https://www.pathwaycommons.org/)から大規模生体ネットワークを、Pathway Mapper（https://www.pathwaymapper.org/）からがんに関連する 10 のパスウェ
イ情報を取得し、バリアントに対するアノテーションと組み合わせて大規模知識グラフを構築し、予測を行った。内部評価およびベンチマークセットを用いた外部評価においても、既存手法を上回る精度（AUC
0.702〜0.889）を示した。一方、本手法では、アルゴリズムの特性上、入力に用いる知識グラフに予め予測対象とするバリアントを含める必要があり、続々と見出される新たな VUS に対する予測を行うには適していないことが課題であった。そこで令和 4 年度は、生体ネットワーク情報から特徴量を取得するグ
ラフ学習パートと影響度スコアを用いた各バリアントに対するラベル予測パートの２段階に分かれた新
たなフレームワーク Net-DMPred への改良を行った。本フレームワークでは、生体に共通する分子間の関連性を GCN を用いて学習し、得られる各分子の特徴量を、dbNFSP などから得られる各バリアントに対する情報とマージすることができるため、新たな VUS に対してもグラフの再構築・再学習なしに予測を行うことが可能となる（図(4)-1）。ラベル予測パートに Random Forest アルゴリズムを用いた精度検証において、Net-DMPred は 既存手法と同等レベルの精度を示した。この成果について、現在国際雑誌に投稿中である。

- 29 -

図(4)-1. Net-DMPred の予測フレームワーク（２）データベース構築と公開
計算結果公開に向け、アノテーション情報および計算結果を収載した、疾患ゲノム構造データベース
Molecular Dynamics Database for Precision Medicine; PrecisionMD-DB (https://
https://precisionmd-db.med.kyoto-u.ac.jp) の開発を行った。令和 3 年度に作成したプロトライプに基づき、データベースの画面遷移およびデータスキーマを策定した（図(4)-2）。そして、データスキー
マに基づき、各画面の情報を構成するモジュールを定義し、各モジュールに描画するデータを返す APIを作成した。各画面のモジュールには、ライフサイエンス統合データベースセンターで開発している汎用可視化モジュールの TogoStanza（http://togostanza.org/）を用いた。計算詳細画面では、計算で得れたトラジェクトリデータを動画として描画するため、Mol*（https://molstar.org/）を分子ビューア
として用いた。これにより、ユーザーはバリアントおよび遺伝子のアノテーション情報と合わせて本事
業独自データである計算結果を合わせて確認することが可能となる（図(4)-3）。

図(4)-2. データベース画面遷移イメージと計算結果収載のためのデータ項目- 30 -

図(4)-3. 公開データベース画面
データベース画面では計算の結果得られるエネルギー値を表示している。一方、トラジェクトリデータを含む生データは、大阪大学蛋白質研究所で開発されている Biological Structure Model Archive (BSMArc, https://bsma.pdbj.org)[ Bekker, Gert-Jan et al., Biophysical Reviews 12 (2): 371–75, 2020]に登録することにより、公的専門機関による永続的なデータの管理と共有が可能となる。データベース上でのトラジェクトリ動画の描画には、BSM-Arc で発行される URL に対する API アクセスと Mol*に基づく
可視化モジュールにより実現した。現在データベースには、３遺伝子と７薬剤からなる７ペアにおける約 2500 変異に対する計算結果が収載されている。各グループでの研究結果も随時収載し公開していく。

- 31 -

②

AI・シミュレーション融合（横浜市立大学生命医科学研究科 寺山 慧）
本課題では、これまで開発してきた ChemTS 等の AI を用いた新規分子生成手法を用いてターゲットタンパク質に対する分子設計を実施する。令和４年度は、ChemTS をさらに高度化する ChemTSv2 の開発に継続的に取り組んだ。また ChemTSv2 を用いた分子生成として、他チームと連携して複数のターゲッ
トタンパク質を設定し、より有望な化合物設計のために多目的最適化手法を取り入れつつ、数千万規模の分子生成を行うことで選択的阻害剤の設計を実施した。さらに、強化学習手法の枠組みの一種である mBest Arm Identification と MD シミュレーションを組み合わせることで、化合物の結合親和性評価を高速化する手法開発を行った。以下ではそれらの詳細について述べる。
(Ⅰ)分子生成手法 ChemTS の高度化とシミュレーション融合
昨年度に引き続き、さらなる高速化手法の導入とシミュレーション融合システムの構築に取り組んだ(図 1)。まず富岳の計算資源を有効活用するために、分散ハッシュテーブルを用いた並列モンテカルロ木
探索に基づく並列化[Yang et al., ICLR, 2021]を ChemTS に組み込むことで分子生成を高速化した。また、
AutoDock Vina などのドッキングシミュレーション手法、ファーマコフォアなど生成した分子構造に基づく活性評価手法を組み込んだ分子生成手法も実装した。続いて、生成した分子の物性や電荷計算を可能にするために、量子化学シミュレーション自動化手法 QCforever を構築し(https://github.com/moleculegenerator-collection/QCforever/)、これも ChemTSv2 と連携して動作するように公開している。さらにChemTSv2 を 富 岳 上 で 動 作 す る よ う に 実 装 し た 。 ChemTSv2 は github 上 で 公 開 し て お り(https://github.com/molecule-generator-collection/ChemTSv2/)、上記の成果を含んだ ChemTSv2 に関する論文
をプレプリントサーバーに投稿（https://doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-mb880-v2）し、現在国際誌へ投稿中である。

図 1. ChemTS を高度化した ChemTSv2 の模式図。ドッキングシミュレーションと融合した分子生成や、多目的最適化に基づく薬候補分子生成などが可能になっている。

- 32 -

(Ⅱ) ChemTSv2 を用いた選択的阻害剤設計
昨年度までに実施した分子設計の予備的結果に基づき、ChemTSv2 と多目的最適化を実現するための報酬関数 Dscore を組み合わせたアプローチを用いて、キナーゼ選択的阻害剤の設計を実施した。キナーゼ
選択的阻害剤の最適化のための条件は、奥野チーム・本間チームとの連携を通じて検討を行った。その結果、阻害活性・薬物動態及びその他化合物特性の 3 カテゴリーで合計 18 の項目が設定された。阻害活性カテゴリーには、肺がん治療の代表的なターゲットタンパク質である EGFR およびその類縁チロシン
キナーゼ 8 種（ABL, EPHB4, ERBB2, FGFR1, LCK, PDGFRβ, SRC, VEGFR2）、薬物動態カテゴリーには水
溶性・膜透過性・代謝安定性の 3 項目、その他カテゴリーに合成容易性（SAscore）
・医薬品らしさ (QED) ・
分子量・急性毒性・Tox alert フィルター・ChEMBL structure フィルター（構造妥当性評価）の 6 項目を設定した。これらの項目の算出にあたっては、シミュレーションによる算出が難しい項目もあるため、機械学習モデルである LightGBM を用いてデータ駆動による予測モデルを構築した。
EGFR を含む 9 種類のターゲットに対して選択的阻害剤が設計できるか検証するために、数千万規模の分子生成を実施した。まず、選択性阻害剤設計が可能かどうか確認するために、1, 各ターゲットのみを考慮した場合、2. 各ターゲットの活性が伸び、それ以外のタンパク質(オフターゲット)に対しては活性が低下するような重みをかけた場合、3. 2 をさらに強調した場合の 3 パターンの重みを用意した。ChemTSによる分子設計では分子生成の乱択性により毎回計算結果が多少異なるため、各条件で 3 回の計算を実施しそれらの平均を計算した。9 種類のターゲットに対する上記重み 2 の条件下での計算結果を図 2 に示す。ここでは分子構造の探索を行うために、各設定ごとに 20 万の分子を生成している。これらの結果から、EGFR, PDGFRβ, EPHB4, ABL, FGFR1, VEGFR2 の 6 種については、主ターゲットに対する活性のみが高くなっており、オフターゲットについては活性が伸びていない、すなわち選択性が出ていることが確認できる。また、薬物動態や合成容易性についても特定の値が特に低くなることなく、一定程度の範囲に治っており、多目的最適化が可能であることが確認できた。さらに図 3 に EGFR を主ターゲットとした場
合に生成された分子の例を示す。𝚫𝐁𝐀 は、EGFR とオフターゲットとの結合親和性の差を示しており、推定値であるが 1.9 から 2.4 と選択性が存在することがわかる。本成果は Journal of Chemical Information andModelling に掲載された（URL：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.2c00787）。また関連する成果を、第 11 回生
命医薬情報学連合大会及び第 50 回構造活性相関シンポジウム(口頭発表賞 SAR Presentation Award 受賞)で発表した。
(Ⅲ) m-Best Arm Identification と MD シミュレーションを用いた活性評価手法の開発
化合物とタンパク質間の結合親和性を推定する手段として MD シミュレーション中の化合物の安定性を評価する手法が知られている。しかし精度よく評価するためには、長時間のシミュレーションあるいは初速度等を変えた複数回のシミュレーションが要求される。特に、多数の候補分子から結合親和性の高い
複数の分子を選択する際には、全ての候補について複数回シミュレーションを行う必要があり計算コストが高い。そこで、結合親和性上位 m 個の分子を効率よく選び出すために、強化学習の一種である m-Best
Arm Identification (m-BAI)の枠組みを用いて高速化する手法開発に取り組んだ。m-BAI のアルゴリズム
UGapE を用いることで、上位 m 個前後のボーダーライン上の分子に MD シミュレーションを集中させ、明らかに上位あるいは下位の分子の計算を省略できる。提案手法の検証として、DUD-E データセット様々なタンパク質に対して登録されている 5 つの active 及び decoy 分子を対象として、active 分子を効率的に- 33 -

図 2. ChemTS による 9 つのターゲットタンパク質に対する選択的阻害剤生成の結果。各ターゲットに対し、20 万の分子生成(最適化)を 3 回実施した平均の結果を示している。各ターゲットに
対し上のパネルは選択性(9 つのターゲットに対する活性)、下のパネルは薬物動態や合成容易性等の評価を示している。
選択できるか検証を行った。図 4 にその一例を示す。黒点線は Uniform sampling (US)つまり各候補に対し平等に MD 計算をして active と decoy (inactive)を選び出した場合の選択精度(AUC; Area Under the Curve)を示している。ここで、上位 5 個を積極的に選び出す UGapE のアルゴリズム(Top-5 UGapE)を用いると、
探索パラメータに依存するものの、US より少ない MD 計算の回数で高い選択精度が出ていることが確認できる。また、探索パラメータを自動的に調整する手法(UGapE adaptive)を用いても十分な性能を示すこ- 34 -

とも確認できた。この成果は構造活性シンポジウムで発表し、ポスター賞(SAR Presentation Award)を受賞している。

図 3. EGFR を主ターゲットとして生成された分子のうち、Dscore の高かった分子の例。𝚫𝐁𝐀は EGFR 以外のターゲットのうち最も活性値(pIC50)が高かった値との差を示している。

図 4. m-BAI と MD シミュレーションの連携による結合親和性評価の高速化の例。横軸は MD シミュレーションの回数(計算コスト)を示しており、縦軸は結合親和性を見分ける精度を示している。

- 35 -

③ 創薬ビッグデータ統合システム（理化学研究所計算科学研究センター 本間光貴）

今年度は、FMO 法によるタンパク質構造のエネルギー最適化計算のアルゴリズムの効率化を行い、「富岳」を利用した量子化学的に妥当な構造の発生を行うシステムを構築した。引き続き、「富岳」を使った AI 力場用の FMO データセット構築を TrpCage 等に対して行い、それらのシミュレーションデ
ータに基づいた FMO-AI 力場の構築を実施した。以下に詳細を述べる。
（１）FMO 法によるタンパク質構造のエネルギー最適化手法の開発
X 線または電子顕微鏡によって決定したタンパク質の立体構造では、座標の分解能は 2-2.5Åである
ことが多い。一方、FMO 法などの量子化学計算では、分子軌道とそれに基づく相互作用を精密に計算するために、0.1Å程度のわずかな違いによって相互作用エネルギーが大きく変化する。従って量子化
学的な相互作用を精度良く解析するためには、実験によるタンパク質構造を量子化学計算によって最適化する必要がある。しかし、従来の QM-MM 法による最適化では、計算時間の制約で QM 領域をリ
ガンドの周りの数残基程度に限定する必要があり、広い領域の相互作用解析はできなかった。
我々は、FMO 計算によるタンパク質全体の構造最適化の過程でボトルネックとなっているリガンドから遠く離れた領域の環境静電ポテンシャルの更新頻度を下げる Frozen Domain (FD)法、さらにそれを発展させた FDPD 法及び FDD 法を開発して、様々な大きさのタンパク質に対する検証を実施した。以下の図 X1 に計算に要する時間の変化を示す。特に 300 残基を超えるタンパク質については、2 倍程度の高速化に成功した。現在、FMO 創薬コンソーシアムにおいて、計算手法の公開に向けて準備している。

図 X1. Frozen Domain 及びその関連手法による FMO 構造最適化に要する計算時間
FDPD 法による構造最適化のエネルギー計算に対する効果を検証するために、Pim1 阻害剤 6 化合物（すべて結晶構造あり）について、複合体結晶構造から MM 最適化、QM-MM 最適化、FMO 最適化をそれぞれ行い、IFIE による活性予測性能を比較した。QM 最適化領域は、図 X2 の下のオレンジ色の領域となる。FMO 法では、タンパク質全体に対して量子化学計算を行い、構造最適化についても広い領域を設定できる。図 X2 上の A, B, C に示すように、MM 最適化構造（A）や QM-MM 最適化構造（B）
では、活性との相関を示す決定係数 R2 が 0.58 から 0.67 程度であったが、FMO 最適化構造（C）では0.81 と高い活性予測性能を示した。

- 36 -

図 X2. Pim1 の 6 阻害剤の活性予測（２）AI 用及び COVID-19 関連タンパク質の FMO 計算データの整備
昨年度までに FMO 自動計算プロトコールの無償化を進めるとともに、800 個を超える COVID-19 関
連タンパク質の FMO 計算とデータの FMODB 上での公開を進めた。今年度は、TrpCage、CDK2、Bromodomain 等の MD 計算の結果得られる snap shot に対する FMO 計算を進め、それらのデータを
FMODB 上で閲覧できるインターフェイスの開発を行った。
（図 X3）すでに、TrgCage と CDK2 のデー
タの登録が終わっており、今後さらに数万件のデータの登録を予定している。

図 X3. FMODB における MD トラジェクトリーに対する FMO 計算結果
COVID-19 関連タンパク質に対する FMO 計算も継続して実施しており、Main protease 阻害剤とし- 37 -

て上市された Xocoba が初期ヒットと比べてどのような相互作用を獲得しているかを解析し、論文に出版した。
（図 X4）A

B
図 X4. Ensitrevir（Xocoba, B）と初期ヒット（A）の相互作用解析（３）FMO-AI 力場の構築手法の開発（２）で整備した AI 用の FMO 計算データを用いて FMO-AI 力場構築のための手法の開発を行った。
ACSF 記述子を用いて、個々の原子への周辺環境の影響について、エネルギーと力の両方の値を学習させた。TrpCage（図 X5A）の MD snap shot 1975 構造の FMO 計算データから学習を実施した。学習を行う際のエネルギーと力の重みの検討を行い、7:3 の比率がバランスの良い結果を示した。（図 X5B）まだ学習データが少ないため、精度は高くないが、今後、能動学習によって予測精度を上げる効果の高いデータを選択的に収集して学習に利用できる仕組みを構築する予定である。また、学習方法についても、結合している原子間の相互作用は、従来の MM 力場でも精度が高いので、それらを MM で補って、分子間相互作用に対する学習の負担を軽減することも考えている。

- 38 -A

B
図 X5. TrpCage の FMO データによる AI 力場の学習- 39 -

(5)プロジェクトの総合的推進
プロジェクト全体の連携を密としつつ円滑に運営していくための会議を適宜開催した。またプロジェ
クト内の研究の進捗状況および成果の発表のためのワークショップ等を開催した。
最終年度となる令和 4 年度は、令和 4 年 9 月 12 日に上期の研究進捗と成果を発表する「成果創出ワー
クショップ」を課題内で開催した。令和 5 年 3 月 9 日には、「『富岳』で目指すシミュレーション・AI 駆動型次世代医療・創薬」をテーマにしたワークショップを一般公開・ハイブリッド形式で開催し、3 年間の研究成果総括と連携する産業分野、臨床研究分野の方の講演、富岳 NEXT に向けた若手研究者のディスカッションを行った。
令和 4 年 9 月 28 日には、第 60 回日本生物物理学会年会においてシンポジウム「スーパーコンピュータ『富岳』による創薬・医療の革新」を開催し、生物物理学分野における計算科学内外の研究者を巻き込んで若手・中堅研究者を中心としたディスカッションを行った。
分野を超えた情報交換・交流としては、令和 5 年 1 月 24 日のシンポジウム‘「富岳」EXPANDS ～可能性を拡張する～’では、課題代表の奥野恭史が「富岳」を用いた研究成果として「『富岳』が拓く創薬 DXの未来」について紹介した。令和 5 年 3 月 7 日に開催された‘第２回「富岳」成果創出加速プログラム
研究交流会’では、「富岳」高度化セッションで課題代表の奥野恭史が「『富岳』で目指す Precision
Medicine」について発表した。また、当課題から次世代研究者によるポスター発表に 3 名が参加した。
これらの活動を通して、連携する機関や研究者以外の一般市民、他の分野へも当課題の研究成果のプレゼンスを高めることができ、さらに研究分野の若返りを考慮した活動につなげることができた。
また、研究成果の推進では、分子動力学シミュレーションソフトウェア「GENESIS」の活用を大学や研究機関、産業界などに普及するため、一般社団法人 ライフインテリジェンスコンソーシアムと連携し、
令和 4 年 5 月 11 日、6 月 2 日、8 月 23 日に GENESIS 講習会を開催した。

- 40 -

２－３．活動（研究会の活動等）
令和 4 年度は、以下の（１）ワークショップ(課題内進捗報告会) 、（２）スーパーコンピュータ「富岳」創薬活用ワークショップを主催した。
（１）ワークショップ（課題内進捗報告会）
概要

課題内 10 チームの研究進捗報告と研究計画に基づくプロジェクトの進め方、富岳利用、ツール利用などの情報交換

日時

令和 4 年 9 月 12 日(月) 13:30-16:30

参加者

本プロジェクト参加者 27 名

開催方法

オンライン

（２）ワークショップ（一般公開）「富岳」で目指すシミュレーション・AI 駆動型次世代医療・創薬
概要

一般公開型（第 2 部クローズ）。3 年間の研究成果総括、連携する産業分野、臨床研究分野の講演、若手研究者ディスカッション

日時

令和 5 年 3 月 9 日(木) 12:00-15:50

参加者

68 名

開催方法

ハイブリッド（現地：京都大学杉浦ホールより配信）

プログラム【プログラム】
14:00‐14:05
開会（課題代表：理化学研究所/京都大学大学院医学研究科

奥野 恭史）-----1 部：「富岳」NOW、研究成果、臨床実験、産業界から セッション
13:00-14:35
研究成果総括（課題代表：理化学研究所/京都大学大学院医学研究科 奥野 恭史）
14:30-15:05
富岳 Society 5.0、「富岳」を機軸とした創薬 DX プラットフォームの構築（一般社団法人 ライフ インテリジェンス コンソーシアム事務局長 志水 隆一）
15:05-15:35
がんの新規治療標的と新規治療薬探索のための動的構造シミュレーションへの期待（公益財団法人 がん研究会 基礎研究部 部長 片山 量平）
15:35‐15:45
休憩 10 分-----2 部：「富岳」NEXT、若手ディスカッションなど（クローズド）
15:45‐17:00「富岳 NEXT に向けて 若手ディスカッション」
企画：京都大学大学院医学研究科 荒木 望嗣
横浜市立大学理学部 理学科 生命医科学研究科 寺山 慧
17:00‐17:05
閉会（課題代表：理化学研究所/京都大学大学院医学研究科 奥野 恭史））- 41 -

２－４．実施体制
業務項目

担当機関

担当責任者

（１）分子病態解析①動的構造機能解析

横浜市鶴見区末広町1-7-29

教授 池口 満徳

公立大学法人横浜市立大学
生命医科学研究科②タンパク質活性予測

京都市左京区北白川追分町

教授 林 重彦

国立大学法人京都大学
大学院理学研究科化学専攻（２）薬剤反応性推定①結合自由エネルギー計算

京都市左京区聖護院川原町53

教授 奥野 恭史

国立大学法人京都大学
大学院医学研究科人間健康科学系専
攻 ビッグデータ医科学分野②結合経路・ポーズ推定神戸市中央区港島南町6-7-1

チームリーダー

融合連携イノベーション推進棟

杉田 有治

国立研究開発法人理化学研究所
生命機能科学研究センター③結合速度論解析

東京都目黒区大岡山2－12－1

教授 北尾 彰朗

国立大学法人東京工業大学
生命理工学院（３）薬剤分子設計①低分子デザイン

茨城県つくば市天王台1-1-1

教授 広川 貴次国立大学法人筑波大学
医学医療系生命医科学域②抗体医薬デザイン

東京都目黒区駒場4-6-1

特任准教授 山下 雄史

国立大学法人東京大学
先端科学技術研究センター（４）AI・データサイエンス・
社会実装基盤①疾患ゲノム構造機能データ 京都市左京区聖護院川原町54
ベース

先端医療機器開発・臨床研究センター
国立大学法人京都大学
大学院医学研究科人間健康科学系専- 42 -

准教授 鎌田 真由美

攻バイオメディカルデータサイエン
ス分野②AI・シミュレーション融合

横浜市鶴見区末広町1-7-29

准教授 寺山 慧

公立大学法人横浜市立大学
生命医科学研究科③創薬ビッグデータ統合シス 横浜市鶴見区末広町1-7-22
テム

副部門長 本間 光貴

国立研究開発法人理化学研究所
計算科学研究センター
HPC/AI駆動型医薬プラットフォーム部門（５）プロジェクトの総合的 神戸市中央区港島南町7-1-26
推進

国立研究開発法人理化学研究所
計算科学研究センター
HPC/AI駆動型医薬プラットフォーム部門- 43 -

部門長 奥野 恭史

別添１ 学会等発表実績（１）分子病態解析①動的構造機能解析（横浜市大・池口）1. 学会等における口頭・ポスター発表
No.

発表題目
木探索分子動力学法による Interleukin-2-

1

inducible T-cellkinase 活性化経路の探
索

発表者氏名

発表した場所（学会名等）

発表した時期国内外の別

令和 4 年 6 月

国内

令和 4 年 6 月

国内

令和 4 年 6 月

国内

令和 4 年 6 月

国内

令和 4 年 9 月

国内

令和 4 年 9 月

国内

中居雪菜、浴本亨、
山根努、小川直樹、

第 22 回日本蛋白質井上雅郎、寺山慧、

科学会年会

池口満徳

全原子分子動力学シミュ
レーションによるヒト L
2型アミノ酸トランスポー

吉田夏海、浴本亨、第 22 回日本蛋白質

ターLAT1-CD98hc 複合体

山根努、池口満徳

科学会年会

用いた中分子シクロスポ

浴本亨、伊藤朱里、

第 22 回日本蛋白質

リン A と E の動的構造探

山根努、池口満徳科学会年会の基質輸送メカニズムの解析
拡張アンサンブル手法を
3

索
4

計算蛋白質科学の現在と未来
Activation Pathway ofInterleukin-2-

5

inducible T-cellkinase Explored byTree-Search Molecular
Dynamics

第 22 回日本蛋白質

池口満徳

科学会年会

Y.Nakai, T.Ekimoto,T.Yamane, N.Ogawa,
M.Inoue,
K.Terayama, and第 60 回日本生物物理学会年会

M.Ikeguchi

Substrate transport
simulations of humanL-type amino acid6transporter LAT1CD98hc complex coupledwith conformational

N.Yoahida,
T.Ekimoto,第 60 回日本生物物

T.Yamane, and理学会年会

M.Ikeguchichanges- 44 -

QM/MM simulations of7

cyclic artificial ion
channel in membranewater system
A deep-learning model

8

for the prediction ofprotein domains

M.Nakagawa,
T.Ekimoto,T.Yamane, K.Sato,
K.Kinbara, and第 60 回日本生物物理学会年会

令和 4 年 9 月

国内

令和 4 年 9 月

国内

令和 4 年 9 月

国内

令和 4 年 9 月

国内

令和 4 年 9 月

国内

令和 4 年 9 月

国内

M.Ikeguchi
R.Sato, T.Ekimoto,第 60 回日本生物物

and T.Yoshidome

理学会年会

gr Predictor: An

9Efficient Method for

K.Kawama,

Computing the

Y.Fukushima,

第 60 回日本生物物

Hydration Structure

M.Ikeguchi, M.Ohta,

理学会年会

around Proteins using

and T.Yoshidome

Deep Learning
大規模分子動力学シミュ
レーションを用いた上皮
10

井上雅郎、浴本亨、第 60 回日本生物物

山根努、池口満徳

理学会年会によるタンパク質やペプ

浴本亨、山根努、池第 60 回日本生物物

チドリガンドの活性制御

口満徳

理学会年会

成長因子受容体キナーゼの活性化メカニズムの研究
REST シミュレーション

11

機構の解析
分子動力学シミュレーシ
12ョンによるタンパク質の第 60 回日本生物物

池口満徳

理学会年会

構造ダイナミクス研究
QM/MM simulations of
13

artificial ion channel
in membrane-water
systemM.Nakagawa,
T.Ekimoto,

情報計算化学生物

T.Yamane, K.Sato,

学会 2022 年大会

K.Kinbara, and(CBI2022)

ョンの創薬応用と FMO 法

情報計算化学生物
池口満徳

学会 2022 年大会

への期待(CBI2022)

構造生物学データを活用
15

し AI と連携した分子動力学シミュレーション研

月

国内

M.Ikeguchi

分子動力学シミュレーシ
14

令和 4 年 10

情報計算化学生物
池口満徳

学会 2022 年大会(CBI2022)究- 45 -

令和 4 年 10月

令和 4 年 10
月

国内

国内

アミノ酸トランスポータ
16

ーLAT1 の基質輸送シミュレーション
膜水系における人工イオ

17

ンチャネルの QM/MM シミュレーション

吉田夏海、浴本亨、第 50 回構造活性相

山根努、池口満徳

関シンポジウム

令和 4 年 11月

国内

中川真由子、浴本亨、山根努、佐藤浩

第 50 回構造活性相

平、金原数、池口満

関シンポジウム

令和 4 年 11月

国内徳Markov state model
analysis of activation
18

of epidermal growth
factor receptor kinase
coupled with

M.Inoue, T.Ekimoto,T.Yamane, and67th BiophysicalSociety Annual
Meeting (BPS

M.Ikeguchi

令和 5 年 2 月

国外

2023)

dimerization

2．学会誌・雑誌等における論文掲載
発表した場所No.

掲載論文（発表題目）

発表者氏名（学会誌・雑誌名

国際共著
発表した時期等）

入）

Z.Zhang, N.Nomura,
Y.Muramoto,
Structure of SARS-CoV1

2 membrane protein
essential for virus
assembly

T.Ekimoto,

NatureT.Uemura, K.Liu,

Communications,

M.Yui, N.Kono,

Volume 13,

J.Aoki, M.Ikeguchi,

Article number

T.Noda, S.Iwata,4399

令和 4 年 8 月

U.Ohto, andT.Shimizu
The Journal of

3D-RISM-AI: A machine2

learning approach to

K.Osaki, T.Ekimoto,predict protein-ligand

T.Yamane, andbinding affinity using

M.Ikeguchi

PhysicalChemistry B,
Volume 126, Issue
33, Pages 6148-

3D-RISM6158- 46 -（○を記

令和 4 年 8 月

T.Tanaka+,
T.Ekimoto+,
M.Nagatomo,

3

Hybrid in vitro/in

M.Neyazaki,

silico analysis of

E.Shimoji,

low-affinity protein-

T.Yamane,protein interactions

S.Kanagawa, R.Oi,

that regulate signal

E.Mihara, J.Takagi,transduction by Sema6D

S.Akashi,Protein Science,
Volume 31, Issue

令和 4 年 9 月

11, e4452

M.Ikeguchi, andT.Nogi (+: equal
ccontribution)

4

Development of the

T.Yamane,

force field forT.Ekimoto, andcyclosporine A

M.Ikeguchi

Biophysics andPhysicobiology,
Volume 19,

令和 4 年 11月

e190045

Y.Kurihara,
T.Ekimoto,5

Mandibulofacial

C.T.Gordon,

dysostosis with

Y.Uchijima,

The Journal of

alopecia results from

R.Sugiyama,

ClinicalETAR gain-of-function

T.Kitazawa,

Investigation,

mutations via

A.Iwase, R.Kotani,

Volume 133, Issue

allosteric effects on

R.Asai, V.Pingault,

4, e151536

ligand binding

M.Ikeguchi,
J.Amiel, andH.Kurihara- 47 -

令和 5 年 2 月〇

②タンパク質活性予測（京大理・林）
1. 学会等における口頭・ポスター発表
No.

発表題目

発表者氏名

発表した場所（学会名等）

発表した時期

国内外の別

東京大学物性研究

アニオンチャネルロド

所短期研究会：理プシン GtACR1 に対す
る QM/MM RWFE-SCF 法〇鹿倉啓史, 成鋮,を用いた変異体モデリ

林重彦

論タンパク質物性
科学の最前線：理論と実験との密なングおよび光励起エネ

令和 4 年7 月 27 日

国内

協働（千葉県柏ルギー計算市）

Theoretical study on
absorption
wavelengths of anion
channelrhodopsin
GtACR1 in different
protonation states〇Takafumi
Shikakura, Cheng
Cheng, andShigehiko Hayashi

第 60 回日本生物物理学会年会（函館）

令和 4 年9 月 30 日

国内

and their mutants.
Theoretical study onmolecular mechanism〇Tomo Ejiri, Ryo

第 60 回日本生物物

of a light-driven ion

Oyama and Shigehiko

理学会年会（函transport ofHayashi館）

令和 4 年9 月 30 日

国内

Halorhodopsin

Atomisticallydeciphering photo-

19th

activation
processes of iontransport microbial〇Shigehiko Hayashi

International

令和 4 年

Conference on

10 月 30 日～

Retinal Proteinsrhodopsins with

国内

11 月 4 日（札幌）

hybrid molecularsimulations
Theoretical study on

19th

molecular mechanics〇TakafumiInternational

令和 4 年

of natural anion

Shikakura andConference on

10 月 30 日～

channelrhodopsin

Shigehiko Hayashi

Retinal Proteins

GtACR1（札幌）- 48 -

11 月 4 日

国内

Theoretical study on

19th

molecular mechanism〇Tomo Ejiri, Ryo

International

令和 4 年

of a light-driven ion

Oyama and Shigehiko

Conference on

10 月 30 日～

transport ofHayashi

Retinal Proteins

Halorhodopsin
光駆動イオントランスポーターハロロドプシ
ンの理論的研究国内

11 月 4 日（札幌）
令和４年度 新学
〇江尻智森, 小山糧,術領域研究「高速令和 4 年

林重彦

分子動画」シンポ11 月 21 日

国内

ジウム（淡路）QM/MM RWFE-SCF 法を用いたアニオンチャネル

第 18 回京都大学福ロドプシン GtACR1 の〇鹿倉啓史, 成鋮,

井謙一記念研究セ

令和 5 年

変異体モデリングおよ林重彦

ンターシンポジウ

2 月 10 日

び光励起エネルギー計

国内

ム（京都）

算
アニオンポンプロドプ

第 18 回京都大学福シン NpHR のイオン輸〇江尻智森, 小山糧,

井謙一記念研究セ

令和 5 年

送過程に関する理論的

林重彦

ンターシンポジウ

2 月 10 日

研究

国内

ム（京都）

東大 物性研短期
研究会 「理論タ
QM/MM RWFE-SCF 報によるイクオリンのアロス〇安東 智大, 林

テリックな発光反応制

重彦

ンパク質物性科学の最前線:理論と令和 4 年7 月 27 日

国内実験との密な協

御機構の理論解析働」（千葉県柏市）
Theoretical study
on allostericcontrol mechanismof a luminescent
reaction of〇Tomohiro Ando,

第 60 回生物物理

令和 4 年

Shigehiko Hayashi

学会年会（函館）

9 月 30 日

国内

bioluminescentprotein aequorin
生物発光タンパク質
イクオリンのアロス
テリックな反応制御〇安東 智大, 林重彦

日本化学会 近畿
支部・2022 年度
北陸地区講演会と- 49 -

令和 4 年
11 月 11 日

国内

機構についての理論

研究発表会,（ 富

的研究

山市）

イクオリンの生物発
光過程についての理論的研究

第 18 回京都大学〇安東 智大, 林

福井謙一記念研究

令和 5 年

重彦

センターシンポジ

2 月 10 日

ウム（京都）- 50 -

国内

（２）薬剤反応性推定①結合自由エネルギー計算（京大医・奥野）1. 学会等における口頭・ポスター発表
No.

1

発表題目

特別企画２

デジタル

ツイン戦略最前線

発表者氏名

2「富岳」を活用した研奥野恭史

DX が拓くヘルスケア・
医療・創薬の未来（学会名等）

期

being イノベーションサ
ミット 2023
シンポジウム、「富岳」

奥野恭史

EXPANDS ～可能性を拡張する～

究の現在と今後の展望
3

発表した時

弘前大学 COI-NEXT Well-

パネルディスカッショ
ン 「富岳」NOW、発表した場所奥野恭史

令和 5 年2 月 10 日

令和 5 年1 月 24 日

ヘルスケアビジネス成長

令和 4 年

戦略研究会

12 月 20 日

国内外の別

国内

国内

国内

AI 技術・画像センシング
4

データ駆動型医療・ヘルスケアに向けて

奥野恭史

ワーキンググループ合同

令和 4 年

技術部会(オムロン技術・

12 月 12 日

国内

知財本部)

5

データ科学に基づく医学・医療・創薬の変革

一般社団法人 日本腎臓学
奥野恭史

究会

AI とシミュレーショ
6ンの融合で目指す創薬

奥野恭史

DX

7

創薬 DX-PF 構築の夜明
け会 第四回 scChemRISC 研

奥野恭史

令和 4 年
12 月 7 日

第 39 回メディシナルケミ

令和 4 年

ストリーシンポジウム

11 月 24 日

LINC SHOWCASE2022
Autumn（会員限定）

国内

国内

令和 4 年
11 月 21-22

国内

日

関西学院大学 大学職員対
象「大学運営」科目．第8

第４次産業革命化における教育・臨床・研究

7 回講義
奥野恭史

私たちの社会の変化：最先端の研究が導く未来の大学：イノベ

令和 4 年
11 月 19 日

国内ーション・社会との連
関・人材育成医療･創薬･ヘルスケアに9

AI が拓くデータ駆動型
ヘルスケアの未来

奥野恭史

おける DX －LINC の紹介

令和 4 年と兵庫県、 神戸市企業と11 月 14 日の連携に向けて－- 51 -

国内

10

AI が拓くデータ駆動型
ヘルスケアの未来

第 36 回日本泌尿器内視奥野恭史

鏡・ロボティクス学会総会「富岳」を基軸とした
11

ライフサイエンス DX

科技ハブ共同研究プログ
奥野恭史

ラム

に向けて
Structure evaluation
for protein-peptide
12

docking models using
3D convolutional
neural networks

2022 年度合同ワー

クショップ

令和 4 年
11 月 11 日

令和 4 年
11 月 4 日

国内

国内

Lim H,
Matsumoto S,
Chiba S,

The 60th Annual meetingof the BiophysicalIsaka Y,
Kamada M,

Society of Japan

令和 4 年9 月 30 日

国内

Okuno Y

Extracting protein
dynamics from13

experimental cryo-EM

松本篤幸, 石田maps using a machine

祥一, 寺山慧,learning

奥野恭史

第 60 回日本生物物理学会

令和 4 年年会

9 月 28 日

第 11 回生命医薬情報学連

令和 4 年

合大会ポスター発表

9 月 14 日

BioJapan2022/healthTECH

令和 4 年Japan2022

10 月 14 日

創薬薬理フォーラム第 30

令和 4 年回シンポジウム

9 月 13 日

第 72 回日本薬学会関西支

令和 4 年

部総会・大会

10 月 8 日

国内

technique combining
with MD simulations

14

ベイジアンネットワー

Ota K,

Haradaクを用いた薬剤感受性

Y,

関連遺伝子ネットワー

Tamada Y,

クの抽出

Kamada M and

Nakazawa M,

国内

Okuno Y
15

16

AI が拓くデータ駆動型
ヘルスケアの未来
DX による創薬イノベー
ション

奥野恭史

奥野恭史

創薬デジタルトランス
17

フォーメーションに向

奥野恭史

けて

18

19

AI が拓く医療・創薬の未来

AI が拓くデータ駆動型ヘルスケアの未来

Cardiovascular奥野恭史

Metabolism-Aging
Research Seminar (MARS)
神戸リサーチコンプレッ

奥野恭史

クス協議会シンポジウム
市民の健康データを活用- 52 -

令和 4 年
9月6日

令和 4 年8 月 26 日

国内

国内

国内

国内

国内

したデータサイエンスの
社会実装

20

AI・ビッグデータが拓く医療の未来がん研究早期体験プログ
奥野恭史

ラム（がん研究 Early
Exposure Program）

令和 4 年
8月5日

国内

令和 4 年度第 2 回臨床研究推進センター講演会
21

AI・シミュレーションが拓く医療の未来

奥野恭史

RIKEN の世界

計算科学

令和 4 年

研究センター

～計算の

8月2日

国内

計算による計算のための科学～「富岳」創薬 DX プラ
22

ットフォーム構想の実

奥野恭史

現に向けて
23

DX による創薬・医療イ
ノベーション奥野恭史

第 4 回理研ＤＭＰ創薬セ

令和 4 年

ミナー

7 月 26 日

DataRobot AI Experience

令和 4 年

22 Japan

7 月 20 日

国内

国内

スーパーコンピュー
24

タ・AI によるデータ駆動型創薬の実現を目指

奥野恭史

第 119 回

未来医療セミ令和 4 年ナー

7 月 11 日

第 30 回日本乳癌学会学

令和 4 年

術総会

6 月 30 日

国内

して
スーパーコンピュー
25

タ・AI で挑む

奥野恭史

Precision Medicine

国内

バイオグリッド研究会
パネルディスカッショ
26

ン 健康 DX サービス

2022 ―いのちかがやく未
奥野恭史の創出に向けて

来社会のデザインに向けて

健康 DX サービスの創

令和 4 年5 月 28 日

国内

出―
LINC が目指す創薬 DX
27

プラットフォーム 」,

LINC 講演会 2022 - LINC
奥野恭史

- , , オンライン開催が目指す創薬 DX プラットフォーム

令和 4 年5 月 27 日

国内

Hypersound-perturbed
molecular dynamics
28

for accelerating

Araki M andslow biomolecularOkuno Y,interaction

Biophysical Society
67th annual meeting,2023, poster

processes.

- 53 -

令和 5 年2 月 18-22 日USAHypersound-perturbed
molecular dynamics
29

to accelerate slow

Araki M andFall 2022 ACS National

biomolecularOkuno Y,

Meeting, 2022, oral

令和 4 年
8 月 13-17 日

USAinteraction
processes.
Hypersound-perturbed
molecular dynamics
30

to accelerate slow

Araki M andbiomolecularOkuno Y,

Biophysics at the Dawn
of Exascale Computers,
2022, poster

interaction

令和 4 年5 月 16-20 日

inHamburg,
Germany

processes.
Hypersound-perturbed
molecular dynamics
31

to accelerate slow
protein-ligand

Araki M, and第 60 回日本生物物理学会

Okuno Y年会

令和 4 年
9 月 28-30 日

国内

binding processes

2．学会誌・雑誌等における論文掲載
発表した場所No.

掲載論文（発表題目）

発表者氏名（学会誌・雑誌名

国際共著
発表した時期等）

入）Tabata J,
Nakaoku T* (cofirst),
Araki M,
Yoshino R,
Novel calcium-binding
ablating mutations
1

induce constitutive
RET activity and drive
tumorigenesis .

Kohsaka S,
Otsuka A,
Ikegami M,

Cancer Research

Ui A,Kanno S,
Miyoshi K,
Matsumoto S,
Sagae Y,
Yasui A,
Sekijima M,
Mano H,
Okuno Y,Okamoto A,- 54 -（○を記

令和 4 年
9 月 27 日

Kohno T*
Sensitivity todabrafenib and2

trametinib treatments

Seto K, Shimizu J,

in patients with non-

Masago K,

Araki M,small-cell cancer

Katayama R,

Sagae

harboring BRAF

Y,

compound mutations: A

Horio Y,pooled analysis of

Kuroda H, Okubo K,

BRAF p.V600E-positive

Okuno Y,

Fujita S,

Cancer genetics

Sasaki E,

Hida T ,advanced non-smallcell lung cancer.

- 55 -

令和 4 年5 月 11 日②結合経路・ポーズ推定（理研 BDR・杉田）1. 学会等における口頭・ポスター発表

No.

発表題目
Conformational

1

Dynamics and Functionsof Proteins in Crowded

Yuji Sugita

Meeting Hamburg,
Germany

細胞内環境における蛋白質の構造・ダイナミク（学会名等）BPS Thematic

Cellular Environments

2

発表した場所

発表者氏名

第 22 回日本蛋白質杉田有治

科学会年会、つくス・機能ば発表した時期

令和 4 年5 月 18 日

令和 4 年
6月8日

国内外の別

国際

国内

Src Kinase inhibitor
binding free energy
landscape sampled by3

Molecular-dynamics
simulations: effect of

信夫愛、李秀栄、杉田有治

第 22 回日本蛋白質科学会年会、つくば

令和 4 年
6月8日

国内

ligand size andflexibility
静電相互作用計算を高速4化した自由エネルギー摂

第 22 回日本蛋白質尾嶋拓, 杉田有治

動法の開発

ば

Free-energy

protein-ligand binding

Yuji Sugita

in solution and

分子動力学ソフトウェア
GENESIS の開発と細胞内

6月7日

国内

Congress of

令和 4 年

Biomechanics、オ

7 月 11 日

国際ンライン開催

crowded environments

6

令和 4 年

9th World

calculations of
5

科学会年会、つく杉田有治

における蛋白質動態解析

兵庫県 MI 研究会、

令和 4 年

オンライン開催

8 月 19 日

第 60 回日本生物物

令和 4 年

理学会年会、函館

9 月 29 日

国内

Development of thefree-energy
7perturbation method
toward drug discovery

尾嶋拓, 杉田有治

国内

on supercomputer
Fugaku8

Binding free energy

信夫愛、李秀栄、杉第 60 回日本生物物

令和 4 年

landscapes of Src

田有治

理学会年会、函館

9 月 29 日- 56 -

国内

Kinase to its
inhibitors

sampled by

two-dimensional
replica exchange
molecular dynamics
simulations
Free Energy
9Perturbation Method in

尾嶋拓, 杉田有治

GENESISCBI 学会 2022 年大会、東京
東京大学理学部物

10

細胞内環境の生物物理学

杉田有治

理コロキウム、東京

静電相互作用の計算コス
11

トを抑えた自由エネルギ

第 36 回分子シミュ
尾嶋拓, 杉田有治

ー摂動法の開発会、東京

Protein Dynamics and
12

Functions using
enhanced MD

レーション討論The 23rd Sanibel
Yuji Sugita

Meeting, Florida,USAsimulations

令和 4
10 月 25 日

令和 4 年
11 月

令和 4 年
12 月 7 日

令和 5 年2 月 14 日

国内

国内

国内

国際

Binding free energy
landscape of c-Src

13

kinase to its

Ai Shinobu, Suyong

2023 Annual

inhibitors sampled by

Re, Yuji Sugita

Biophysical

令和 5 年

molecular dynamics(Presenter: Yuji

Society Meeting,

2 月 19 日

simulations: effect ofSugita)San Diego, USA国際

ligand size andflexibility

14「富岳」を用いた分子機杉田有治、小林千草

能の予測と創薬応用(発表者：小林千草)

第 36 回『理化学研
究所と産業界との交流会』、東京

令和 5 年2月

国内

2．学会誌・雑誌等における論文掲載
発表した場所No.

掲載論文（発表題目）

発表者氏名（学会誌・雑誌名

国際共著
発表した時期等）

1

Implementation ofCheng Tan, Jaewoon

PLoS Comp. Biol.

residue-level coarse-

Jung, Chigusa

18, e1009578

grained models I

Kobayashi, Diego(2022)- 57 -（○を記入）

令和 4 年4月5日

GENESIS for large-

Ugarte La Torre,scale molecular

Shoji Takada, Yuji

dynamics simulations

SugitaPractical Protocols
for efficient samplingof kinase-inhibitor
2

binding pathways using
two-dimensional

Ai Shinobu, Suyong
Re, Yuji Sugita

Front. Mol.
Biosci., 9,878830 (2022)

令和 4 年4 月 29 日

replica-exchange
molecular dynamics
Modified Hamiltonianin FEP Calculations
3

for Reducing the

Hiraku Oshima, Yuji

Computational Cost of

SugitaJ. Chem. Inf.
Model. 62, 28462856 (2022)

Electrostatic

令和 4 年5 月 31 日

Interactions
Protein Folding
Intermediates on the4

Dimensionality Reduced

Mao Oide, Yuji

Landscape with UMAP

SugitaJ. Chem. Phys.
157, 075101(2022)and Native Contact

令和 4 年
8 月 18 日

Likelihood
Modified protein-water5

interactions in

Daiki Matsubara,

CHARMM36m for

Kento Kasahara,

thermodynamics and

Hisham Dokainish,kinetics of proteins

Hiraku Oshima, Yuji

in dilute and crowded

SugitaMolecules 27,

令和 4 年

5726 (2022)

9月5日

Biophys. J.

令和 4 年(2022)

11 月 17 日

solutions

6

7Structural Effects of

Hisham M.

Spike Protein D614G

Dokainish, Yuji

Mutation in SARS-CoV-2

SugitaMultiple sub state

Yuxia Zhang,

structures of SERCA2b

Chigusa Kobayashi,

reveal conformational

Xiaohan Cai,

Cell reports 41,

令和 4 年

overlap at transition

Satoshi Watanabe,

111760 (2022)

12 月 6 日

steps during theAkihisa Tsutsumi,

catalytic cycle

Masahide Kikkawa,- 58 -

Yuji Sugita, Kenji
Inaba
Towards de novo designof transmembrane αhelical assemblies
8

using structuralmodelling andAi Niitsu, Yuji
SugitaPhys. Chem. Chem.
Phys., 25, 35953606 (2023)

molecular dynamics
simulation- 59 -

令和 5 年1 月 17 日

③結合速度論解析（東工大・北尾）
1. 学会等における口頭・ポスター発表
No.

発表題目

発表者氏名

発表した場所

発表した時（学会名等）期

国内外の別

名古屋工業大学オプ
トバイオテクノロジ【招待講演】
1

柔らかな分子の複合体形成

北尾彰朗

と解離

ー研究センター

令和 4 年（シンポジウム「柔

6月2日

国内

らかな分子系研究の発展」）【招待講演】
Conformational Change andTainan、Taiwan

Dissociation/Association

ンライン開催of Biological2

Macromoleculesオ

令和 4 年KITAO Akio

（ABA, APPA&TBS

Investigated by Parallel

6 月 24 日

国外

Joint Congress

Cascade Selection

2022）

Molecular Dynamics andMarkov State Model【口頭発表】
3

PaCS-MD/MSM 法を用いたキナ

竹村和浩、ーゼ複合体の結合速度論解

北尾彰朗

つくば国際会議場（第 22 回日本蛋白質科学会年会）

析

令和 4 年
6月7日

国内【口頭発表】
Substrate Unbinding
Mechanism of Candida
4

FLAMANDITA

つくば国際会議場

Darin、（第 22 回日本蛋白質

KITAO Akio

科学会年会）How EGCG pertubates the

TRAN Phuoc

つくば国際会議場

interaction between MDM2

Duy、

（第 22 回日本蛋白質and N-terminal domain of

KITAO Akio

科学会年会）

竹村和浩、

函館アリーナ・函館

令和 4 年

北尾彰朗

市民会館

9 月 28 日

rugosa Lipase Explored by
Parallel Cascade
Selections Molecular

令和 4 年
6月7日

国内

Dynamics and Markov State
Model【口頭発表】

5

令和 4 年
6月8日

国内

p53
6

【口頭発表】- 60 -

国内

Binding Kinetics of（第 60 回日本生物物

Kinase Complexes by PaCS-

理学会年会）

MD/MSM【口頭発表】
Protein conformationalchange, association and7dissociation observed
using Fugaku and函館アリーナ・函館
北尾彰朗

massively parallel

市民会館

令和 4 年（第 60 回日本生物物

9 月 29 日

国内

理学会年会）

molecular dynamics
simulations
淡路夢舞台国際会議
場+オンライン（ハイ【口頭発表】
8

高速分子動画を補完する構
造変化の自由エネルギー地

ブリッド開催）
北尾彰朗（令和４年度新学術
領域研究「高速分子

形と経路・流量の解析

令和 4 年
11 月 22 日

国内動画」シンポジウム）
ICISE(International
Centre forInterdisciplinary【口頭発表】
Revealing the complex
9formation / deformation
process of anti-tumor
suppressor p53 protein

Science and
TRAN Phuoc

Education, Quy

Duy、

Nhon-Vietnam

KITAO Akio

（APATCC-10(Asia

令和 5 年2 月 21 日

国外

Pacific Conferencecomplexes in functioningof Theoretical andComputational
Chemistry)）

10【口頭発表】

大阪大学豊中キャン

LP リング中のロッドの回転

パス理学研究科南部

シミュレーション

北尾彰朗

陽一郎ホール（Simulating the rod（2022 年度べん毛研

rotation in LP-ring）

究交流会）【口頭発表】
11

イオン透過に関わる MotA とMotB の相対運動（The

大阪大学豊中キャン
TRAN Phuoc Duy

パス理学研究科南部陽一郎ホールrelative motions of MotA

- 61 -

令和 5 年3 月 10 日

令和 5 年
3月8日

国内

国内

and MotB in flagellar（2022 年度べん毛研

stator toward ion

究交流会）

permeation）【ポスター発表】12

慶応大学矢上キャン

分子動力学計算におけるタ

吉岡美月、

パス

令和 4 年

ンパク質の二面角遷移の解北尾彰朗（第 16 回分子科学討

9 月 19 日

析

13

国内

論会）

【ポスター発表】

中矢 光、

慶応大学矢上キャン

並列カスケード選択分子動

TRAN Phuoc

パス

令和 4 年

力学法を用いた生体分子のDuy、（第 16 回分子科学討

9 月 19 日

解離課程解析

北尾彰朗

論会）

国内

【ポスター発表】
Analysis of High Speed
14

函館アリーナ・函館

Atomic Force Microscopy

大沢陸輝、

市民会館

令和 4 年

Image of FlhAc（FlhAc の高北尾彰朗（第 60 回日本生物物

9 月 29 日

速原子間力顕微鏡画像の解

国内

理学会年会）

析）【ポスター発表】

15

The relative motion of

TRAN Phuoc

MotA around MotB in

Duy、

bacterial flagellar

北尾彰朗

函館アリーナ・函館

大沢陸輝、

16

FlhAc の高速原子間力顕微鏡
画像の解析

多目的ホール

今田勝巳、（第 36 回分子シミュ

南野 徹、How different

CHU Ting-Yi、

glycopeptide affects the

TRAN Phuoc

binding of glycoprotein B

Duy、

to paired immunoglobulin-

KITAO Akio

線形応答理論を応用した効率的な分子動 力学シミュレ

国内

令和 4 年
12 月 5-7 日

国内

レーション討論会）

東京工業大学大岡山
西９号館ディジタル
多目的ホール（第 36 回分子シミュ

令和 4 年
12 月 5-7 日

国内

レーション討論会）

like type 2 receptor

18

9 月 30 日

西９号館ディジタル

古寺哲幸、【ポスター発表】【ポスター発表】（第 60 回日本生物物

東京工業大学大岡山

寺原直矢、

北尾彰朗

17

令和 4 年

理学会年会）

stator【ポスター発表】

市民会館

東京工業大学大岡山

生澤真司、

西９号館ディジタル

北尾彰朗

多目的ホール- 62 -

令和 4 年
12 月 5-7 日

国内

19

ーションに基づく自由エネ（第 36 回分子シミュ

ル ギー解析

レーション討論会）【ポスター発表】

東京工業大学大岡山

How partial agonist

TRAN Phuoc

西９号館ディジタル

ligands induce the

Duy、

多目的ホールconformational changes of

Kitao Akio

（第 36 回分子シミュ

Adenosine A2a receptor

20

令和 4 年
12 月 5-7 日

国内

レーション討論会）【ポスター発表】NGUYEN Thai-

東京工業大学大岡山

Molecular Dynamics

Hao、

西９号館ディジタル

investigation of binding

TRAN Phuoc

多目的ホールaffinities between amino

Duy、（第 36 回分子シミュ

acid and taste receptor

KITAO Akio

レーション討論会）

令和 4 年
12 月 5-7 日

国内【ポスター発表】
The Effect of

東京工業大学大岡山

Tricaprylin-Water
21

WIJAYA Tegar、Interface on the

KITAO Akio

Conformational Dynamics

西９号館ディジタル
多目的ホール（第 36 回分子シミュof Candida antarctica

令和 4 年
12 月 5-7 日

国内

レーション討論会）

Lipase B

2．学会誌・雑誌等における論文掲載
発表した場所No.

掲載論文（発表題目）

発表者氏名（学会誌・雑誌名

国際共著
発表した時期等）

入）【原著論文】
Dependence of1Vibrational Energy

Satoshi Yamashita,

Transfer on DistanceMisao Mizuno,

The Journal of

in a Four-Helix Bundle

Kazuhiro Takemura,PhysicalProtein: EquidistantAkio Kitao,

Chemistry B

Increments with theYasuhisa Mizutani

令和 4 年4 月 25 日

Periodicity of α
Helices【原著論文】

J

Principal Component
2

Analysis and Related

Akio Kitao

Methods forMultidisciplinary

令和 4 年

Scientific

6 月 20 日

JournalInvestigating the- 63 -（○を記Dynamics of Biological
Macromolecules【原著論文】

3

Conserved GYXLI Motif

Tohru Minamino,

of FlhA Is Involved in

Miki Kinoshita,

Dynamic Domain Motions

Yumi Inoue, Akio

of FlhA Required for

Kitao, Keiichi

Flagellar Protein

Namba

Microbiology
Spectrum令和 4 年7 月 25 日

ExportTatsuro Nishikino,
Norihiro Takekawa,【原著論文】
Structure of MotA, a
4

flagellar stator
protein, fromhyperthermophile

Duy Phuoc Tran,
Jun-ichi Kishikawa,

Biochemical andMika Hirose, Sakura

Biophysical令和 4 年

Onoe, Seiji Kojima,

Research

11 月 26 日

Michio Homma, Akio

Communications

Kitao, Takayuki
Kato and Katsumi
Imada
Mariko Kojima,5【原著論文】

Satoshi Abe,

Engineering of an in-

Tadaomi Furuta, Duycell protein crystal

Phuoc Tran, Kunio

for fastening a

Hirata, Keitaro

metastable

Yamashita, Yuki

conformation of a

Hishikawa, Akio

target miniprotein

Kitao, Takafumi

Biomaterial

令和 4 年

Science

12 月 15 日

Ueno
【図書】
PLASMA MEMBRANE
6SHAPING

Section 5；

Chapter 27 MolecularKazuhiro Takemura,
Akio Kitao

令和 4 年
Academic Press

9月8日

dynamics【図書】
Bacterial and Archaeal
7

Motility

Chapter 3

Akio Kitao

Springer

Molecular Simulation
to Investigate Open-- 64 -

令和 5 年2 月 26 日

Close Motion of a
Flagellar Export
Apparatus Protein
FlhAC- 65 -

（３）薬剤分子設計①低分子デザイン（筑波大・広川）
1. 学会等における口頭・ポスター発表
No.

発表題目

発表者氏名

発表した場所（学会名等）

発表した時期

国内外の別第 65 回日本糖尿病学会年次学術集会「シンポジウム 16
1

インシリコ創薬研究の高
度化と支援

広川貴次

ビッグデータとス

令和 4 年

ーパーコンピュー

5 月 13 日

国内

ターが切り拓く生
命科学の現在と未来」

2蛋白質構造情報に基づく

工藤玄己、吉野龍ノ

化合物結合サイト予測の介、重田育照、広川

高精度化

貴次

疾患関連変異のタンパク
3

質構造上の三次元分布に基づく新規機能部位の探索

本野千恵、土方 敦
司、広川貴次、今井賢一郎- 66 -

第 22 回日本蛋白令和 4 年

質科学会年会

6月7日

第 45 回日本分子生

令和 4 年

物学会年会

12 月 2 日

国内

国内

②抗体医薬デザイン（東大先端研・山下）
1. 学会等における口頭・ポスター発表
No.

発表題目

発表者氏名

発表した場所（学会名等）

発表した時期

国内外の別

18th
International

1

Properties of theConference ofProtein-Protein

Computational

Interface Revealed by

Takefumi Yamashita

Methods in

Molecular dynamics

Sciences andSimulations

Engineering (QS

令和 4 年 9 月

symposium of
ICCMSE 2022)
International

Molecular Dynamics
2

Simulation for
Biological andCongress on Pure
Takefumi Yamashita& Applied
Chemistry (ICPAC)

Material polymers

令和 4 年 11月

2022

A molecular dynamics
study on the antigen3

antibody interface:

Takefumi Yamashita

Toward rational

第 60 回日本生物物理学会年会

令和 4 年 9 月

antibody drug design
MD シミュレーションで4考える抗原-抗体界面における塩橋の役割：合理

第 22 回日本蛋白質山下雄史

科学会学会年会

令和 4 年 6 月

的な抗体設計に向けて

2．学会誌・雑誌等における論文掲載
発表した場所No.

掲載論文（発表題目）

発表者氏名（学会誌・雑誌名

国際共著
発表した時期等）

Binding pose1

入）AIP Conf. Proc.

prediction of a drug

T. Mitsui, M.

candidate,Wada, N. Kamiya,

cepharanthine,

A. Matsuura, andtargeting the SARS-

T. Yamashita

2611, 020009(2022);
https://doi.org/1
0.1063/5.0119741

CoV-2 spike protein- 67 -（○を記

令和 4 年 11月

using large-scale MD
simulations
Effect of N343
Glycosylation and2

N501Y Mutation on the
SARS-CoV-2 Spike
Protein: Modeling andMD simulations

T. Yamashita, T.

AIP Conf. Proc.

Mitsui, K. Sasaki,

2611,

M. Wada, A.

(2022);

Matsuura, and N.

https://doi.org/1

Kamiya0.1063/5.0119713

令和 4 年 11月

Bull. Chem. Soc.

Molecular Dynamics

Jpn. 95, 1611-

Simulation of the3

020008Antigen-Antibody:

Y. Takamatsu, T.

Complex Formation

Hamakubo, and T.

Process between Hen

Yamashita

1619 (2022).
https://doi.org/1

令和 4 年 11

0.1246/bcsj.20220月

239 (Selected

Egg-White Lysozyme

Paper. 優秀論文にand HyHEL-10

選出)
Y. Kaneko, K.
Yamatsugu, T.
Yamashita, K.
Takahashi, T.

Pathological Complete
Remission of Relapsed
4

Tumor by PhotoActivating Antibody–
Mimetic Drug
Conjugate Treatment

Tanaka, S. Aki, T.
Tatsumi, T.

Cancer Sci. 113,
4350-4362 (2022).

Kawamura, M.
Miura, M. Ishii,
K. Ohkubo, T.
Osawa, T. Kodama,
S. Ishikawa, M.
Tsukagoshi, M.
Chansler, A.
Sugiyama, M.
Kanai, H. Katoh,- 68 -

doi:
10.1111/cas.15565.

令和 4 年 8 月

（４）AI・データサイエンス・社会実装基盤①疾患ゲノム構造機能データベース（京大医・鎌田）
1. 学会等における口頭・ポスター発表
No.

発表題目

発表した場所

発表者氏名（学会名等）

発表した時期

国内外の別大阪大学蛋白質研「蛋白質の構造ダイナミ
1

クスとゲノム医療への展

究所主催『蛋白質
鎌田真由美

x データサイエン開」

スセミナー』招待

令和 4 年
7月7日

国内

講演「日本人疾患ゲノム情報
2

統合データベース

第 11 回生命医薬情鎌田真由美

報学連合大会

MGeND」
がん患者の死亡に至る状
3態ダイナミクスの予測と変化要因の推定
遺伝子発現量と知識グラ

4フを組み合わせた深層学習モデルによるがん患者
予後予測
Network-based

5

pathogenicity
prediction for genomic
variants

6（IIBMP）招待講演
辻柚葉, 櫻木実, 岡
本有司, 小島諒介,
鎌田真由美, 奧野恭史井上和真, 小島諒介,
鎌田真由美, 奥野恭史

鎌田真由美, 高木温子, 小島諒介, 奥野恭史

令和 4 年
9 月 13 日

国内

第 4 回日本メディ
カル AI 学会学術集

令和 4 年 6 月

国内

令和 4 年 9 月

国内

令和 4 年 9 月

国内

令和 4 年 9 月

国内

令和 4 年 9 月

国内

令和 4 年 9 月

国内会

第 71 回バイオ情報学研究発表会第 71 回バイオ情報学研究発表会

Prediction of driver

Narumi Hatano,missense mutation

Mayumi Kamada,

第 11 回生命医薬情using graph neural

Ryosuke Kojima and

報学連合大会

network

Yasushi Okuno

Cancer survival
prediction using a new
deep neural network
7

framework combining
gene expression
profile and knowledge

Kazuma Inoue,
Ryosuke Kojima,

第 11 回生命医薬情Mayumi Kamada and

報学連合大会Yasushi Okuno

graph
8

ベイジアンネットワーク

Kasumi Ota, Yohei

第 11 回生命医薬情を用いた薬剤感受性関連

Harada, Mai

報学連合大会- 69 -

遺伝子ネットワークの抽

Nakazawa, Yoshinori

出

Tamada, Mayumi
Kamada and Yasusi
Okuno
Mei Tomoto, Youhei

マルチオミクスデータを9用いた特発性肺線維症のメカニズム解明

Mineharu, Noriaki
Sato, Mai Nakazawa,

第 11 回生命医薬情Yoshinori Tamada,

報学連合大会

令和 4 年 9 月

国内

Mayumi Kamada andYasushi Okuno

Structure evaluation
for protein-peptide
10

docking models using
3D convolutional
neural networks

Lim H,
S,

MatsumotoChiba S,Isaka Y,
Kamada M,

Okuno YThe 60th Annual
meeting of the

令和 4 年

Biophysical

9 月 30 日

国内

Society of Japan

MGeND: Integrated

11

database of clinical

Mayumi Kamada,American Society

and genomic

Yosuke Kawai,of Human Genetics

information to

Katsushi Tokunaga,(ASHG) 2022

encourage precision

Yasushi Okuno

Annual Meeting

令和 4 年 10
月

国外

medicine in Japan
Life Science
Innovation
バイオインフォマティク
12スにおける RWD×ゲノム
データの活用事例〜アカNetwork
鎌田真由美

デミアの現場から〜

Japan(LINK-J)

令和 4 年『RWD×ゲノムデー

11 月 18 日

国内

タが切り拓く次世
代医療と創薬の将来』招待講演

Protein Structural
13

Dynamics and its
Application to Genomic

The 5th R-CCS
Mayumi Kamada

Medicine

International

令和 5 年

Symposium 招待講

2月7日

国内

演

2．学会誌・雑誌等における論文掲載
発表した場所No.

掲載論文（発表題目）

発表者氏名（学会誌・雑誌名等）- 70 -

国際共著
発表した時期（○を記
入）Hidemasa Matsuo*,
Mayumi Kamada*,
Machine learning-based
prediction of relapse
1

in rheumatoid
arthritis patientsusing data on
ultrasoundAkari Imamura,
Madoka Shimizu,
Maiko Inagaki, Yuko

ScientificTsuji, Motomu

reports, 12(1)Hashimoto, Masao

7224-7224

令和 4 年 5 月

Tanaka, Hiromu Ito,
Yasutomo
Fujii(*...Equal
contributors)
Atsushi Yamada,

Clinicopathologicaland molecular2characterization of
deficient mismatch
repair colorectal
cancerYoshihiro Yamamoto,
SachikoMinamiguchi, Mayumi

Human

Kamada, Tomohiko

Pathology,130Sunami, Shinya(December): 1–9.

Ohashi, Hiroshi
Seno, Kenji Kawada,
Manabu Muto

- 71 -

令和 4 年 9 月

②AI・シミュレーション融合（横浜市大・寺山）
1. 学会等における口頭・ポスター発表
No.

発表題目

発表者氏名

De novo molecularcollaboration of（学会名等）

発表した時期

国内外の別

The 5th R-CCS

design based on the
1

発表した場所

Kei Terayama

simulation andInternational

令和 5 年

Symposium

2月7日

第 50 回構造活性相

令和 4 年

関シンポジウム

11 月 10 日

国際

machine learning2

3

強化学習に基づく分子生

吉澤竜哉, 石田祥一,

成手法を用いたキナーゼ

佐藤朋広, 大田雅照,

選択的阻害剤の設計

本間光貴, 寺山慧

短時間 MD シミュレーシ

星野小百合, 石田祥ョンによるリガンド-タ

一, 河東田道夫, 隅

ンパク質間結合親和性推田真人, 奥野恭史,

定手法の検討寺山慧第 50 回構造活性相
関シンポジウム

令和 4 年
11 月 10 日

国内

国内

Efficient
Conformational
Sampling with an
Adaptive Coarse4

Grained Elastic
Network Model using
Dynamic Cross-

R. Kanada, K.
Terayama, A.

第 60 回生物物理学

Tokuhisa, S.
Matsumoto, Y. Okuno

会年会

令和 4 年
9 月 28-30 日

国内

Correlation
Coefficient
強化学習に基づく分子生5成手法を用いた選択的阻害剤の設計

T. Yoshizawa, S.
Ishida, T. Sato, M.
Ohta, T. Honma, K.
Terayama

強化学習による分子シミ
6ュレーションの効率化と

寺山慧

分子設計

第 11 回生命医薬情報学連合大会(IIBMP2022)

令和 4 年
9 月 14 日

第 22 回日本蛋白質

令和 4 年

科学会年会

6月9日

国内

国内

2．学会誌・雑誌等における論文掲載
発表した場所No.

掲載論文（発表題目）

発表者氏名（学会誌・雑誌名等）- 72 -

国際共著
発表した時期（○を記
入）Selective Inhibitor
Design for Kinase1

Homologs Using
Multiobjective Monte
Carlo Tree Search
QCforever: A Quantum

2

Chemistry Wrapper for
Everyone to Use inBlack-Box Optimization

T. Yoshizawa, S.
Ishida*, T. Sato,
M. Ohta, T. Honma,
K. Terayama

Journal Chemical
Information andModeling, Vol.62,
No.22, pp.5351-

令和 4 年 11月

5360
Journal Chemical

M. Sumita*, K.

Information andTerayama, R.

Modeling, Vol.

Tamura, K. Tsuda

62, No. 18,
pp.4427–4434- 73 -

令和 4 年 9 月

③創薬ビッグデータ統合システム（理研・本間）
1. 学会等における口頭・ポスター発表
No.

発表題目

発表した場所

発表者氏名（学会名等）

発表した時期国内外の別

令和 4 年 6 月

国内

渡邉千鶴、神坂紀久
子、今井恭平、滝本
大地、斎藤涼祐、栗1

FMODB データ収集：高分

田典之、岡山友樹、

解能 X 線結晶構造デー

宮嶋起徳、吉本耀、

タに対する量子化学計算

原田一真、川下理日

第 22 回日本蛋白質科学会年会人、藤井真靖、森義治、田中成典、本間
光貴、福澤薫Development of FMODB
2

and Auto-FMO protocol
through 2022

Chiduru Watanabe,
Daisuke Takaya,

CBI 学会 2022 年大Kikuko Kamisaka,会

令和 4 年 10
月

国内

Teruki Honma

Recent developments of
FMODB: enhancement of
the IFIE/PIEDA
3

interface foranalyzing the related
FMO calculation data

Kikuko Kamisaka,
Chiduru Watanabe,

CBI 学会 2022 年大Daisuke Takaya,

会

令和 4 年 10
月

国内

Teruki Honmaof bio-macromolecules

2．学会誌・雑誌等における論文掲載
発表した場所No.

掲載論文（発表題目）

発表者氏名（学会誌・雑誌名

国際共著
発表した時期等）

入）

Chiduru Watanabe,

1

Quantum Chemical

Shigenori Tanaka,

Interaction Analysis

Yoshio Okiyama,

between SARS-CoV-2

Hitomi Yuki,

J. Phys. Chem.

Main Protease andTatsuya Ohyama,

Lett. 2023, 14,

Ensitrelvir (Xocova)

Kikuko Kamisaka,

15, 3609–3620

Compared with Its

Daisuke Takaya,

Initial Screening Hit

Kaori Fukuzawa,
Teruki Honma- 74 -（○を記

令和 4 年 12月

Kenichiro Takaba,
Chiduru Watanabe,
Protein–ligand binding
affinity prediction of
cyclin‐dependent
kinase‐2 inhibitors
2by dynamicallyaveraged fragment
molecular orbital‐
based interactionenergyAtsushi Tokuhisa,
Yoshinobu Akinaga,
Biao Ma, Ryo
Kanada, Mitsugu
Araki, Yasushi

J. Comp. Chem.,
43, 1362-1371

Okuno, Yusuke
Kawashima, Hirotomo
Moriwaki, Norihito
Kawashita, Teruki
Honma, Kaori
Fukuzawa, Shigenori
Tanaka- 75 -(2022)

令和 4 年 7 月