恵寿総合病院医学雑誌2019 年

原著

男性外来患者における基質特異性拡張型
β—ラクタマーゼ（ESBL）産生菌の直腸内長期間保菌について
窪亜紀１） 川端舞香１） 川村研二２） 古木孝二１） 谷内正人１） 二川真子３）
井上慎也４） 中澤佑介４） 山本詩織５）
１）

恵寿総合病院 臨床検査課

２）

恵寿総合病院 泌尿器科４）

金沢医科大学 泌尿器科３）

恵寿総合病院

家庭医療科

５）

国立医薬品食品衛生研究所【要約】【はじめに】現在まで，入院患者における基質特異性拡張型 β—ラクタマーゼ（extended-spectrum βlactamase：ESBL）産生菌の長期保菌についての報告は散見されるが，健常人・外来通院患者の ESBL 産生菌の長期保菌期間についての報告はない。男性外来患者について，ESBL 産生菌の直腸内保菌期間を検討した。
【対象と方法】恵寿総合病院において前立腺特異抗原（prostate-specific antigen: PSA）高値で直腸培養，尿培養を施行し，直腸培養で ESBL 産生大腸菌が検出された外来男性通院患者 10 例（PSA 高値 7 例、前立腺癌疑い 1 例，急性細菌性前立腺炎 2 例，年齢中央値 73.5 歳,範囲 59―88 歳）を対象とした。患者は定期通院に合わせて，尿培養と直腸培養を施行した。培養は ESBL スクリーニング寒天培地を用いた。
【結果】観察期間の中央値は 34 ヵ月（範囲：25－41 ヵ月）であり，直腸培養回数の中央値は 7.5 回（範囲：6－13 回）であった。全例で尿培養では ESBL 産生菌は検出されず，直腸培養でのみ ESBL 産生菌が検出された。陰性化例は 10 例中 6 例（60％）であり，4 例は初診時または 2 回目まで ESBL 産生大腸菌が検出され，その後陰性化した。1 例は 12 ヵ月間 ESBL 産生大腸菌を継続的に検出したが，その後 41 ヵ月目まで陰性化，1 例は 8 ヵ月目まで ESBL 産生大腸菌を検出，その後 2 回の陰性を経て 18 ヵ月目に直腸培養で ESBL産生 Klebsiella pneumoniae を１回のみ検出，その後 34 ヵ月まで陰性化した。陽性継続例は 10 例中 4 例（40％）であり，陽性継続期間は 12, 20, 25, 29 ヵ月間であった。陰性化例，陽性継続例の比較では，手術歴(P=0.571)，糖尿病の有無(P =0.999)，検出前の抗菌薬投与(P=0.524)，検出後の抗菌薬投与 P=0.133)に有意差を認めなかった。
【結語】重篤な基礎疾患のない外来通院患者でも，長期間，直腸内に ESBL 産生菌を保有する群が存在していることが明らかとなった。今後，生体内における ESBL 産生菌の遺伝動態等に関するさらなる研究が必要である。
Key Words：ESBL産生菌，直腸内長期間保菌，外来患者ようになり 1-4)，我々は ESBL 産生菌が長期尿道カ【はじめに】
1980 年代に最初に報告された基質特異性拡張型

テーテル留置例の約 20～30％，急性単純性膀胱炎のβ—ラクタマーゼ（extended-spectrum β-lactamase：約 3～7％に分離されることを報告した 5-8)。近年本ESBL）産生菌は，世界的に臨床材料から分離される

邦では，ESBL 産生菌は健常人及び医療者の糞便か

恵寿病医誌 7: 21-26, 2019- 21 -

恵寿総合病院医学雑誌2019 年

らも 5-10％前後検出されると報告されている 9-12)。ている阻止円直径を計測・比較し，単独薬剤ディス

Escherichia coli ( E. coli )や Klebsiella pneumoniae

クの阻止円直径とクラブラン酸（CVA） を添加含有(K.pneumoniae)などの腸内細菌科に属する菌は，ヒした薬剤ディスクの阻止円直径に5mm以上の差がトの腸管に常在する代表的な菌種であり，糞便から認められた場合，ESBL産生菌と判定した。尿培養は検出された場合，常在菌として扱われることが多く，ESBLスクリーニング寒天培地を用いず，通常の培感受性試験は行わないため ESBL 産生菌であっても養検査を行い細菌数が1×104/ml以上を陽性とした。

確認できないのが現状である 12)。ESBL の β ラクタ

尿培養と直腸培養の再検は，初診 1～2 ヵ月後かマーゼは伝達性のプラスミド上に存在し，グラム陰ら継続的に行い，初診後 1 年以上の検査継続を目標性桿菌に容易に伝播するため，感染は院内だけではとした。

なく，市中でも問題になっている 11)12)。また，ESBL

ESBL 産生菌保有の定義は，尿培養または直腸培産生菌の検出頻度は病院ごと，国・地域ごとに異な養が ESBL 産生菌陽性であることとした。ESBL 産っており，ESBL 産生菌保有の危険因子が報告され生菌陰性化の基準は，Papst ら 1)の報告に従い，尿ている 3)4)10)。重症入院患者での ESBL 産生菌の長培養と直腸培養で 3 回連続 ESBL 産生菌陰性，かつ期保菌については，ESBL 産生菌検出 24 ヵ月後でESBL 産生菌陰性が 6 ヵ月以上継続した場合とした。

約 30％の患者で ESBL 産生菌保菌状態が継続した

ESBL 産生菌が陰性化後に ESBL 産生菌が尿培養まとの報告 1)，ESBL 産生菌保菌状態が 42 例中 12%

たは直腸培養で再陽性となった場合はの患者で約 58 ヵ月間継続したとの報告 2)がある。こreacquisition(再獲得)と定義した。
抗菌薬投与については 5 年間のカルテを閲覧して，れらの報告はいずれも入院重症患者での検討であり，健常人または外来通院患者における ESBL 長期保菌

抗 菌 薬投 与の 有 無を 確認 し た。 統計 学 的検 討はについての報告は我々が検索した限りでは報告され

Fisher 正確確率検定を用い，Ｐ<0.05 を有意とした。ていない。

統 計 解 析 に は

今回，前立腺特異抗原（prostate-specific antigen:StatView5.0 for Windows,AbacusCorporation, USA を使用した。

PSA）高値の男性外来患者において，ESBL 産生菌

この研究は恵寿総合病院倫理委員会の承認のもとの直腸内保菌期間について検討したので報告する。に行った（審査番号 2016-23-3 号）。

【対象と方法】【結果】

2012年12月から2018年3月までに恵寿総合病院

観察期間の中央値は 34 ヵ月（範囲：25－41 ヵ月）

においてPSA高値で直腸培養，尿培養を施行し，直であり，直腸培養回数の中央値は 7.5 回（範囲：6－腸培養でESBL産生大腸菌が検出された外来男性通13 回）であった。

院患者10例（年齢中央値73.5歳,範囲59-88歳）を対陰性化例は 10 例中 6 例（60％，症例 1-6）であ象とした。患者は定期通院に合わせて，尿培養と直り，陽性継続例は 10 例中 4 例（40％，症例 7-10），腸培養を施行した。患者から得られた直腸スワブを再獲得例は認めなかった。

バイタルメディアESBLスクリーニング寒天培地

図 1 に尿培養・直腸培養の ESBL 産生菌検出結果（極東製薬工業）で培養した13)。PSA高値の原因とを示した。症例 1-6 は ESBL 産生菌が陰性化した症

しては，前立腺癌疑い8例，急性細菌性前立腺炎2例例であり，尿培養陽性例は認めなかった。症例 1,2,4であった。ESBL培地に発育し腸内細菌科と同定さは初診時の直腸培養のみで ESBL 産生 E.coli が検出れた菌についてESBL産生確認試験を行った。CPXされ，その後は陰性化した。症例 3 は 2 回目の直腸とESBL-CPX/CVA‘栄研’，CAZとESBL-CAZ/CVA

培養でも ESBL 産生 E.coli が検出されたが，その後‘栄研’，CTXとESBL-CTX/CVA‘栄研’，CPRとESBL-陰性化，症例 5 では 12 ヵ月間 5 回中 4 回の直腸ス

CPR/CVA‘栄研’を用い，完全に菌の発育が阻止されワブで ESBL 産生 E.coli を検出したが，その後 16- 22 -

66

7- 23 -

図１■

◇■

◇■

◇■

◇■

◇■

◇■

◇■

◇■

◇■

直腸スワブ

尿培養

直腸スワブ

尿培養

直腸スワブ

尿培養

直腸スワブ

尿培養

直腸スワブ

尿培養

直腸スワブ

尿培養

直腸スワブ

尿培養

直腸スワブ

尿培養

直腸スワブ

尿培養

直腸スワブ

◇■

◇2■ ■

◇ ◇■

◇■

◇◇■

◇ ◇◇

初診時 1

尿培養培養種類

□◇◇

3■

◇■

◇4◇□□◇

57■◇◇ ◇□◇6□◇■◇■◇□◇□◇8□◇□◇■◇■

◇□■

◇■

◇◇■

◇■■

◇■◇□□□◇□◇□ □◇◇◇◇□□◇□ ■K◇ ◇■ ■◇ ◇□□□◇□◇□◇■◇□◇■◇□◇□■◇□ □◇ ◇□◇□◇■◇□◇◇□■◇□◇□◇： 直腸： 直腸■■K□◇◇
□

陽性陰性

陰性

ESBL産生 K. pneumoniae

ESBL産生大腸菌

ESBL産生大腸菌

ESBL産生大腸菌□◇□◇□◇

横軸 ： 経過月数： 直腸□◇： 尿□◇◇□□□◇■□◇◇陽性□◇

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41◇ ◇ ◇ ◇□◇

910 症例の尿培養と直腸培養の ESBL 産生菌の検出結果

777161081559884984376642863

1症例
年齢
番号恵寿総合病院医学雑誌2019 年

恵寿総合病院医学雑誌2019 年

表 1 症例の特徴について：ESBL 産生菌陰性化・陽性化判定，観察期間，糖尿病，手術歴，抗菌薬投与歴等のまとめ
年齢

観察直腸期間 スワブ（月） 回数

初回陽性日

診断名

手術歴

糖尿病

検出前の抗菌薬投与

ESBL産生菌検出後の抗菌薬投与

（-）
（-）

（-）
(+)

（-）
（-）

2015年12月 CCL 2日間
2016年 CMZ， AMK 1日間
2017年 CMZ， AMK 1日間
2015年 CEZ 1日間

6364342976

2015年12月1日2015年12月1日

PSA高値
PSA高値

8435102015年11月1日

PSA高値

腎臓がん手術（-）

2012年 FMOX 5日間（-）

2010年7月 GM， CTM 1日間
2013年6月 CMZ 6日間

88346

2015年12月1日

PSA高値

S状結腸癌手術
膀胱結石手術814112

2015年6月1日

PSA高値

経尿道的膀胱腫瘍切除術
経尿道的前立腺切除術（-）

2015年3月 CFDN 6日間

7134102015年4月7日 急性前立腺炎

（-）

(+)

2009年12月 CTM 1日間
2010年1月 CTM 2日間
2013年6月 CEZ 3日間

66257

2015年12月1日

PSA高値

（-）

（-）

（-）

76258

2016年8月1日

PSA高値（-）

（-）

（-）

（-）
胆のう炎（ESBL感染）
胆嚢摘除術（-）（-）

2016-2018 AMK 6回
2015 CEZ 1日間
2015 AMK 6回
2015 LVFX 6回
2015年4月 AMK
2015年12月 AMK 3日間
2016年9月 AMK 1日間
2015年4月 CFTM-PI 3日間
2015-2017 CCL 3日間ｘ7回（-）
2016年8月 AMK， CTR X 3日間
2016年11月-2017年12月 AMK 4回
2015年8月 CTM 7日間(+)

2015年12月 SBT/CPZ 7日間

（-）

59

396

2015年8月1日 急性前立腺炎

77

3213

2016年3月1日

前立腺癌

2017年2月 CFDN

5日間

FMOX: flomoxef, GM: gentamycin, CTM: cefotiam, CMZ: cefmetazole, CFDN: cefdinir, SBT/CPZ: sulbactam/cefoperazone,CCL: cefaclor, AMK: amikacin, LVFX: levofloxacin, CFTM-PI: cefteram-pivoxil, CTRX: ceftriaxoneから 41 ヵ月目まで 7 回連続で ESBL 産生 E.coli は【考察】
健常人における ESBL 産生菌の直腸内分離頻度は，陰性化した。症例 6 は初診時と 8 ヵ月目に直腸培養
で ESBL 産生 E.coli が検出されたが，その後 2 回の我々の検討 9)10)では外来通院患者で 9.8%，吉川ら 12)陰性を経て 18 ヵ月目に直腸培養で ESBL 産生 K.

は外来患者で 5.1％，栄養管理室職員で 8.3％であり，pneumoniae が検出された。その後 20～34 ヵ月の健常人も ESBL 産生菌を直腸内に保菌している。

間の 5 回の検査で ESBL 産生 E.coli は陰性化した。

では，なぜ健常人に ESBL 産生菌が検出されるの症例 7-9 は ESBL 産生 E.coli の陽性継続例であであろうか。山本ら 11)は，ニワトリおよび鶏肉等のり，尿培養陽性例は認めなかった。陽性継続期間は食肉を介した伝播が寄与していると想定している。

20,25,12,29 ヵ月間であった。症例 7-10 のいずれにESBL 産生菌陽性率は ニワトリで約 6 割，愛玩動おいても，直腸培養で ESBL 産生 E.coli が検出され物で約 4 割，ウシが約 2 割，ブタが約 1 割と報告さない期間を認めた。症例 8 では陽性継続期間 25 ヵれている 11)。食品を介したヒトでの ESBL 産生菌感月間であったが，ESBL 産生 E.coli が 2 回連続一時染の成立には，①食品由来のトリ型等の ESBL 産生的に検出されない期間を 2 度認め 25 ヵ月目に再度菌のヒトへの直接伝播，②ヒト体内に侵入したトリESBL 産生 E.coli が検出された。症例 10 は胆嚢炎型等の ESBL 産生菌からヒト腸内細菌叢へと耐性遺で 胆 嚢摘 出術 の 手術 既往 が あり ，胆 汁 の培 養で伝子の伝播，が生じヒト型腸内細菌における安定化

ESBL 産生 E.coli が検出されていた。胆嚢手術 4 ヵした新たな ESBL 産生菌が出現する可能性がある

月目の直腸培養で初回陽性となり，その後 29 ヵ月

11)。抗菌薬に暴露されていないヒトにおいては，ト間 12 回 ESBL 産生 E.coli 陽性が継続した。

リ型の ESBL 産生菌が検出される場合もしばしばあ

表１に 10 症例の疾患，手術歴，糖尿病の有無，抗るが，これらは排菌過程にある菌体が偶然に検出さ菌薬の使用について示した。陰性化例，陽性継続例

れた可能性があり 11) ，今回の症例 1，2 は抗菌薬のの 比 較 で は ， 手 術 歴 (P=0.571) ， 糖 尿 病 の 有 無

内服の既往はなく，排菌過程のトリ型等の安定化し(P=0.999)，検出前の抗菌薬投与(P=0.524)，検出後ていない ESBL 産生菌が一時的に検出された可能性の抗菌薬投与(P=0.133)に有意差を認めなかった。

がある。
一方，トリ型とは異なるゲノム配列または耐性プ- 24 -

恵寿総合病院医学雑誌2019 年

ラスミド配列を示す菌が，ヒト臨床患者から多数検ことで 99％以上の患者で ESBL 保菌状態を判別で出される疫学実態は，ヒト体内に侵入したトリ型きることから，ESBL 保菌の判定には尿培養と直腸ESBL 産生菌からヒト腸内細菌叢へと耐性遺伝子の培養を行うことを推奨している。今回は，この条件伝播が生じ，ヒト型 ESBL 産生菌の新たな誕生と安に従い，尿培養と直腸培養で ESBL 産生菌の長期保定化を招いている可能性がある 11)。症例 7,8,9 は陽有期間について検討した。ESBL 産生菌陰性化の基性継続例であり，ヒト体内に侵入したトリ型等の準は，尿培養と直腸培養で 3 回連続 ESBL 産生菌がESBL 産生菌からヒト腸内細菌叢へと耐性遺伝子の陰性，かつ ESBL 産生菌が 6 ヵ月以上の期間陰性が伝播が生じ，ヒト型 ESBL 産生菌の新たな誕生と安継続した場合とした 1)。これは，ESBL 産生菌が直定化が生じ長期間 ESBL 産生菌が検出されたと考え腸培養等で一時的に検出されない事象が報告されてられた。症例 6 では ESBL 産生 E.coli が検出されたいるからである 1)2)。今回の検討でも症例 6, 8 では

後に ESBL 産生 K. pneumoniae が検出された。

ESBL 産生菌が 2 回連続一時的に検出されない期間ESBL 産生 E.coli から ESBL 産生 K. pneumoniaeを認めた。一時的に ESBL 産生菌が検出されない原へ と 耐 性 遺 伝 子 の 伝 播 が 生 じ ， ESBL 産 生 K.

因については，不適切な検体採取，直腸に少量のpneumoniae が新たに誕生した可能性，ESBL 産生ESBL 産生菌しか存在していなかったため検出でき

E.coli が 陰 性 化 し て ， ト リ 型 等 の Klebsiellaない可能性，実際に ESBL 産生菌が陰性化して，pneumoniae が一時的に検出されたと考えられた。

ESBL 産生菌を再獲得した可能性等が報告されてい症例 10 は胆嚢手術時に ESBL 産生 E.coli が検出さる 1)2)。1～2 回の ESBL 産生菌が検出されないだけれ，その後 29 ヵ月と長期間 ESBL 産生 E.coli が直で陰性化の判定はできず，上記条件に従った判定が腸から検出されており，安定化した ESBL 産生菌の必要と考えた。

直腸内保菌者と考えられた。ESBL 産生性は，β ラ

今後，生体内における ESBL 産生菌の遺伝動態等クタマーゼをコードする遺伝子配列の多型性に基づに関するさらなる知見の集積を行い，医学，農学，き，TEM 型，SHV 型，CTX-M 型などに大別される

水産学，獣医学，食品衛生学などが領域を超えた協と報告されているが 14)，今回の検討の問題点は，耐力関係の基に，ESBL 産生菌の蔓延に対する対策を性遺伝子型の解析は行っていないことである。今後，講じる必要がある 11)12)。

生体内における ESBL 産生菌の遺伝動態等に関するさらなる検討が必要である。

【結語】

Papst ら 1)の報告では入院重症患者で ESBL 産生PSA 高値の男性外来患者において，ESBL 産生菌菌の保菌状態が 24 ヵ月で約 70％陰性化，約 30％陽の直腸内保菌期間について検討し，ESBL 産生菌陰性継続したと報告しており，今回の検討は対象が外性化例 60％，ESBL 産生菌陽性継続例は 40％であ来健常者であるが，観察期間中央値 34 ヵ月で ESBLり，陽性継続期間は 12 から 29 ヵ月間であった。重産生菌が経過で陰性化する例が 60％，直腸スワブで篤 な 基礎 疾患 の ない 外来 通 院患 者で も ，長 期間

ESBL 産生菌陽性が約１年以上遷延して陽性が継続

ESBL 産生菌を保有している群が存在していることする症例が 40％とほぼ同等の結果であった。ESBLが明らかとなった。今後，生体内における ESBL 産産生菌の市中感染が問題となっており 6-12)，入院患生菌の遺伝動態等に関するさらなる研究が必要であ者以外でも長期間 ESBL 産生菌を保有して，日常生る。

活を送っている群が存在することを認識することが【参考文献】

重要である。
Papst ら 1)は，入院患者において，スクリーニン

1）Papst L, Beović B, Seme K, et al.: Two-year

グ目的で尿，直腸，喀痰，創，咽頭培養等種々の部

prospective

位からの培養を行い，尿培養または直腸培養を行う

extended-spectrum- 25 -evaluation

ofcolonization

withbeta-lactamase-producing

恵寿総合病院医学雑誌2019 年Enterobacteriaceae: time course and risk factors.

況. 日臨微生物誌 24：9-16，2014

Infect Dis 47: 618-624, 201513）石松昌己，河口豊，田村昌代，他：新しく開発

2）Alsterlund R, Axelsson C, Olsson-Liljequist B:

された「バイタルメディア ESBL/MBL スクリーニ

Long-term carriage of extended-spectrum beta-ング寒天培地」の基礎的検討．医学検査 63：94-98，

lactamase-producing Escherichia coli. Scand J

2014

Infect Dis 44: 51-54, 201214 ） Hawkey PM, Jones AM: The changing

3 ） Kantele A, Lääveri T, Mero S, et al:

epidemiology

Antimicrobials

increase

Chemother 64, i3–i10,2009

colonization

bytravelers'

riskofextended-spectrum

betalactamase-producing enterobacteriaceae. Clin
Infect Dis 60: 837-846, 20154）Hijazi SM, Fawzi MA, Ali FM, et al: Prevalenceand characterization of extended-spectrum betalactamases

producing

Enterobacteriaceae

inhealthy children and associated risk factors. Ann
Clin

Microbiol

Antimicrob15:3

DOI

10.1186/s12941-016-0121-9, 20165）川村研二，窪亜紀，古木孝二，他：恵寿総合病院
における 2011 年度の尿路感染分離菌頻度と薬剤感受性．恵寿病医誌 1：50-52，20126）川村研二，窪亜紀，古木孝二，他：恵寿総合病院
における 2013 年度の大腸菌薬剤感受性について．
恵寿病医誌 3：58-61，2015
7）樋上拓哉，川村研二，窪亜紀，他：恵寿総合病院
における ESBL 産生菌の臨床的特徴と薬剤感受性について．恵寿病医誌 4：14-16，20168）圓山尚，宮本幸恵，川端舞香，他：急性単純性膀
胱炎の分離菌と薬剤感受性に関する検討．恵寿病医誌 5：34-37，20179）川村研二：前立腺生検における細菌培養による予防的抗菌薬の検討．泌尿器外科 26：169-172，201310）川村研二：外来患者と長期入院患者におけるESBL 産生菌の直腸内保有率と危険因子．泌尿器外科 29：1769-1773，201611）山本詩織，朝倉宏，五十君靜信：基質特異性拡張型 β ラクタマーゼ(ESBL)産生菌に関わる最近の動向とその拡散に関する考察～食品汚染実態とその危害性について～．食 衛 誌 58：1-11，201712）吉川耕平，長川隼也，園田美代子，他：糞便中における ESBL と MBL 産生腸内細菌科菌の検出状- 26 -ofresistance.

JAntimicrob