ライフサイエンス

再生医療、エイジレス・ライフ

iPS 細胞由来軟骨を用いた再生治療法の開発
医学系研究科

生化学・分子生物学講座（組織生化学）

ライフサイエンス

助教 阿部 健吾

https://researchmap.jp/kabe1109

特任助教 島 伸行

https://researchmap.jp/maychan

教授 妻木 範行

https://researchmap.jp/cart

研究の概要
関節軟骨は自己修復能に乏しく、損傷すると自然に治癒しないため再生治療が期待されている。iPS
細胞から作製した軟骨（iPS-Cart）は、関節軟骨損
傷を治療するための同種軟骨移植の有望なリソースと考えられるが、同種軟骨移植における免疫反応については不詳であった。そこで、サル膝関節軟骨欠損モデルに同種 iPS-Cart を移植したところ、移植群
は硝子軟骨で修復され、免疫反応を起こさず、正常
関節軟骨に近似した遺伝子発現プロファイルを示した。また、移植後の iPS-Cart 表層には潤滑機能を担
う PRG4の発現が誘導され、関節軟骨として機能していることがわかった。iPS-Cart の軟骨疾患以外へ

scRNA-seq

Expression Level

PRG4

正常軟骨

正常軟骨

iPS細胞由来軟骨
移植後
移植前

PRG4

UMAP_1▍ 研究の意義と将来展望
iPS-Cart の移植が、軟骨損傷、椎間板変性、難治性骨欠損の再生治療に応用できる可能性が示唆された。現在、関節軟骨損傷患者を対象に、同種 iPSCart を軟骨損傷部に移植する臨床研究を進めており、
ヒト proofofconcept の取得により、iPS-Cart の社会実装への道筋も具現化することが期待される。

主要図表

iPS細胞由来軟骨移植

Safranin O

移植無しの適応についても検討した結果、免疫不全ラットの椎間板変性モデルにヒト iPS-Cart を移植すると椎間板の変性が抑制され、免疫不全マウスの大腿骨重症
骨欠損モデルへの移植により骨形成を認めた。

似ている

図 .サル膝関節軟骨欠損への同種軟骨移植
免疫反応は惹起されず、移植物自身が生着して軟骨組織を構成した。移植をしないと欠損周辺のホスト軟骨も変性した（黒矢印）。移植群では周辺部の変性は起きなかった（赤矢印）。移植軟骨は正常軟骨に近似した遺伝子発現プロファイルを示し、軟骨表層では正常軟骨と同様に潤滑機能を担
う PRG4の発現が誘導された。

図１. サル膝関節軟骨欠損への同種軟骨移植 UMAP_1
免疫反応は惹起されず、移植物自身が生着して軟骨組織を構成した。移植をしないと欠損周辺のホスト軟骨も変性した（黒矢印）。移植群では周辺部の変性は起きなかった（赤矢印）。移植軟骨は正常軟骨に近似した遺伝子発現プロファイルを示し、軟骨表層では正常軟骨と同様に潤滑機能を担うPRG4の発現が誘導された。

特

論

12

許 特許第6694215号、特許第6635505号
Abe,Kengo;Yamashita,Akihiro;Morioka,Mihoetal.EngraftmentofallogeneiciPS
cell-derivedcartilageorganoidinaprimatemodelofarticularcartilagedefect.Nature
Communications.2023,14,804.doi:10.1038/s41467-023-36408-0
Kamatani,Takashi;Hagizawa,Hiroki;Yarimitsu,Seidoetal.HumaniPScell-derived
文 cartilaginoustissuespatiallyandfunctionallyreplacesnucleuspulposus.Biomaterials.
2022,284,121491.doi:10.1016/j.biomaterials.2022.121491
Iimori,Yuki;Morioka,Miho;KoyamatsuSaekoetal.ImplantationofHuman-Induced
PluripotentStemCell-DerivedCartilageinBoneDefectsofMice.TissueEngPartA.
2021,10,20915.doi:10.1089/ten.TEA.2020.0346

参 考 U R L https://tissuebiochemistry.wixsite.com/website
キーワード 関節軟骨損傷、同種移植、椎間板変性、骨欠損、iPS 細胞

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医療・ヘルスケア、創薬

パーキンソン病の発症の源流解明―ホスファチジルイノシトール3リン酸による
αシヌクレイン凝集がパーキンソン病患者脳内のαシヌクレイン凝集を誘導する―
医学系研究科神経内科学

教授 望月 秀樹

https://researchmap.jp/kensukeikenaka
https://researchmap.jp/read0207787

研究の概要
PD 患者に PIP3というリン脂質が蓄積することが、PD の原因と考えられてきたαシ
ヌクレイン（α Syn）の異常な凝集体（レビー小体）の原因となることを明らかにした。これまで、約1割程度の PD 患者では、グルコ
シルセラミドという糖脂質が脳で蓄積してα Syn が凝集することが知られていたが、それ以外の PD 患者においてα Syn が凝集蓄積する理由は解明されていなかった。
今回、研究グループは、α Syn に結合して凝集を促進する脂質をスクリーニングし、PIP3が強くα Syn に結合し、PD 患者の脳内で溜まっているα Syn 凝集体と形や性質が類似する凝集体を作ることを見つけた。さらに、神経細胞や線虫において PIP3蓄積を再現すると、リソソームやシナプス終末といった、PD 患者でα Syn の凝集が高頻度にみられる細胞内器官にα Syn が凝集することを示した。亡くなられた患者の脳組織を見てみると、病初期からα Syn が蓄積する場所で
PIP3 の 量 が 増 え て お り、PIP3 が、α Synと共凝集していることを明らかにした。

ライフサイエンス

助教 池中 建介が凝集を開始する上流因子を明らかにできた。
将来展望として、PIP3が蓄積する原因を取り除く治療や、PIP3とα Syn の結合を阻害する治療が、PD の先制治療としてこれまでにない概念の治療薬開発が見込まれる。

▍ 研究の意義と将来展望
これまでの研究はα Syn 凝集体が引き起こす神経変性の下流を解明する研究が大部分であった。本研究では、患者脳内でα Syn

特論

許Choong,Chi-Jin;Mochizuki,Hideki;Ikenaka,Kensukeetal.Phosphatidylinositol3,4,5-trisphosphateinteractswithalpha-synucleinandinitiatesitsaggregationand
文 formationofParkinson’sdisease-relatedfibrilpolymorphism. ActaNeuropathol.2023,
145(5),573-595.doi:10.1007/s00401-023-02555-3

参 考 U R L https://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/neurol/myweb6/index.html
キーワード パーキンソン病、αシヌクレイン、蛋白質凝集、ホスファチジルイノシトール三リン酸

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生命科学、細胞生物学

ミトコンドリア DNA の “ 動き ” の制御でミトコンドリアの機能を向上
ライフサイエンス

理学研究科

生物科学専攻教授 石原 直忠

https://researchmap.jp/10325516?lang=ja

研究の概要

図2

ミトコンドリアは酸素呼吸により体内のエ
ネルギー生産を担う重要な細胞小器官です。
ミトコンドリアは内部に自身の DNA を持っており、このミトコンドリア DNA が適切に機能発現することがこの酸素呼吸に必要です。
ヒト細胞の生細胞観察を行うと、ミトコンド
リア DNA が細長いミトコンドリア内で活発に移動していることが観察できますが、そのメカニズムと役割はほとんど理解されていませんでした。今回私達は、ヒト由来の培養細胞を用いて、ミトコンドリアの中の DNA が、細長い管状のミトコンドリアに沿って輸送さ 図1れる分子機構を世界で初めて明らかにしました。

▍ 研究の意義と将来展望
今回の研究により、ミトコンドリア DNAの輸送に働くタンパク質を世界で初めて見出しました。また、このタンパク質に注目して解析することで、ミトコンドリア DNA の輸送がミトコンドリア活性の制御に関わることも見出しました。これらの発見を応用することで、ミトコンドリアの機能低下を伴う病態の治療技術構築への貢献が期待されます。

特
論

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ヒト HeLa細胞

ミトコンドリアDNA

ミトコンドリアDNA

ミトコンドリア&'(!"!"!#$!%&'()
34562783456

ミトコンドリア)*%+,%-./012#"!"#$%$%&'()*+,-

図1
ヒト HeLa細胞

ミトコンドリアDNA
ミトコンドリア

mtDNAが移動できない

ATAD3 発現抑制!"!#$!

ミトコンドリアが分裂できない

Drp1 発現抑制!"#$%&'( )*+,-.

!"!#$!

/0#$%&'( )*+,12

図2

許Ishihara,Takayaetal.MitochondrialnucleoidtraffickingregulatedbytheinnermembraneAAA-ATPaseATAD3Amodulatesrespiratorycomplexformation.
文 ProceedingsoftheNationalAcademyofScienceoftheUnitedStatesofAmerica.
2022,119(47):e2210730119.doi:10.1073/pnas.2210730119

参 考 U R L https://mitochondria.jp/
キーワード エネルギー生産、ミトコンドリア病、ミトコンドリア DNA、ミトコンドリア分裂、呼吸鎖複合体

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医療・ヘルスケア、創薬

長寿命プラズマ細胞の同定と分化経路の解明
教授 伊勢 渉

生体応答学チーム

https://researchmap.jp/wataruise

ライフサイエンス

感染症総合教育研究拠点

研究の概要
ワクチンの持続効果は、中和抗体を産生するプラズマ細胞の寿命に依存していると考えられている。しかしプラズマ細胞の生存を追跡する方法がこれまで存在しなかったために、“ 長寿命 ” プラズマ細胞の実態は明らかにされていなかった。我々はマウスプラズマ細胞の生存を追跡可能な「タイムスタンプ」実験系を新たに樹立し、その生存を1年にわたって解析した。そして長寿命プラズマ細胞を識別可能なマーカー、長寿命プラズマ細胞の分化経路、生存場所を明らかにした。また長寿プラズマ細胞は骨髄内生存ニッチで静止していることを見出した。本研究の成果により長寿命プラズマ細胞を効率よく誘導するワクチンの開発が期待される。

▍ 研究の意義と将来展望
本研究により、これまで不明であった長寿命プラズマ細胞の実態、つまりそのマーカー、
分化経路、生存場所などが明らかとなり、今後その誘導メカニズムを詳細に解き明かすことが可能となった。長寿命プラズマ細胞の効
率的な誘導を介して効果が持続するワクチンの開発が期待される。

特論

許Koike,Takuyaetal.Progressivedifferentiationtowardsthelong-livedplasmacell
文 compartmentinthebonemarrow.JournalofExperimentalMedicine.2023,220
(2):e20221717.doi:10.1084/jem.20221717

参 考 U R L https://sites.google.com/cider.osaka-u.ac.jp/iselab
キーワード 抗体、ワクチン、プラズマ細胞、感染症

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医療・ヘルスケア、創薬

多機能性タンパク質に対する分解誘導薬の創製
ライフサイエンス

産業科学研究所

複合分子化学研究分野

准教授 伊藤 幸裕

https://researchmap.jp/itohy

研究の概要
タ ン パ ク 質 分 解 誘 導 薬（PROTAC）は、
生体内のタンパク質分解機構を利用して標的タンパク質を特異的に分解する分子であり、新たな創薬モダリティとして注目されている。
PROTAC は、従来の創薬分子である酵素阻
害薬や受容体アンタゴニストとは異なる性質を持つ。例えば、従来の創薬分子が標的タン
パク質の特定の機能を抑制するのに対して、
PROTAC は分解によって標的タンパク質の存在量を減少させるため、そのすべての機能を抑制することができる。我々は、このような特性に興味を持ち、生体内で化学反応を触媒する酵素機能と他のタンパク質と相互作用する足場機能を持つタンパク質を標的とし、創薬を志向した PROTAC 研究を展開してき特論▍ 研究の意義と将来展望
PROTAC は様々なタンパク質に対して適応可能で、創薬の幅を広げる分子として注目されている。これまでに様々な疾患関連タン
パク質に対する PROTAC が創製され、治療薬としての応用を志向した研究が展開されている。実際に、現在、十数種類の PROTAC
ががんをはじめとする疾患に対する治療薬とし て 臨 床 研 究 が 行 わ れ て い る。近 い 将 来、PROTAC が医薬品として承認されることも期待されている。

許 特願2023-143583
Chotitumnavee,Jiranan;Itoh,Yukihiro;Suzuki,Takayoshietal.Selectivedegradation
ofhistonedeacetylase8mediatedbyaproteolysistargetingchimera(PROTAC).
Chem.Commun.2022,58,4635-4638.doi:10.1039/d2cc00272h
文 Tetsuya,Iida;Itoh,Yukihiro;Suzuki,Takayoshietal.Design,synthesis,andbiological
evaluationoflysinedemethylase5Cdegraders.ChemMedChem2021,16,16091618.doi:10.1002/cmdc.202000933

参考URL

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た。実際に、タンパク質脱アセチル化酵素
HDAC8などに対する PROTAC を見出すとともに、従来の阻害薬に対する PROTAC の優位性を示してきた。

キーワード 標的タンパク質分解、PROTAC、HDAC8、酵素ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、創薬

オキシトシンの濃度変化を生きた
脳内でとらえる蛍光センサーの開発
医学系研究科統合薬理学

教授 日比野 浩

https://researchmap.jp/daisukeino
https://researchmap.jp/hiroshi_hibino

ライフサイエンス特任講師（常勤）稲生 大輔

研究の概要
オキシトシンは、幸せホルモンとも呼ばれる脳内物質であり、私たちの豊かな感情や心身の健康に重要な役割を果たしていると考えられていた。しかしながら、生きた動物の脳内において、オキシトシンを感度よく捉えることは既存手法では困難であり、オキシトシンが脳内でどのように働いているかは、謎に包まれていた。そこで我々は、オキシトシン
を高感度に検出可能な蛍光センサー MTRIAOTを開発し、生きた動物の脳内からオキシトシ
ン動態を高感度に計測することを達成した。

・・・

個体間相互作用刺激

・
・
・

・
・
・

1 min

分単位で変動する信号
自由行動下

・
・
・

2h

オキシトシン濃度論

5s
秒単位で変動する信号

オキシトシン濃度

我々が開発した超高感度蛍光オキシトシン
センサー MTRIAOT により、生きた動物の脳内からオキシトシン濃度変化をリアルタイ
ムで計測することが実現可能となった。本研
究では、限られた実験条件下で脳内オキシト
シン動態計測を実施したが、オキシトシンと関連が示唆されている生理機能や病態はまだたくさん残されており、今後幅広い研究への応用が期待さる。特にオキシトシンは、自閉
スペクトラム症や統合失調症といった難治性疾患を治療するための鍵として注目されており、本ツールの活用により病因解明や治療薬開発が大きく前進することが期待される。

特急性ストレス刺激

研究の意義と将来展望

オキシトシン濃度▍

図1.高感度オキシトシンセンサーMTRIAOT の開発
MTRIAOT の動作原理、オキシトシンが結合すると蛍光タンパク質の明るさが大きく変化する（左）。
MTRIAOT 蛍光強度変化の濃度 - 反応曲線（右）。

時間単位で変動する信号

図2.MTRIAOT を用いた脳内オキシトシン動態の計測
急性ストレス刺激（テールリフト：左）、個体間相互作用刺激（中央）、自由行動下（右）におけるオ
キシトシン濃度の経時変化を計測した。刺激条件の違いによりオキシトシン変動の時間スケールが大きく異なっている。

許Ino,Daisuke;Tanaka,Yudai;Hibino,Hiroshietal.Afluorescentsensorforreal-time
文 measurementofextracellularoxytocindynamicsinthebrain.NatureMethods.2022,
19(10),1286-1294.doi:10.1038/s41592-022-01597-x

参 考 U R L https://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/pharma2/
キーワード オキシトシン、蛍光センサー、蛍光イメージング

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グローバルヘルス

人工染色体技術を用いたマラリア原虫からの薬剤耐性遺伝子同定法の開発
ライフサイエンス

微生物病研究所

分子原虫学分野

教授 岩永 史朗

https://researchmap.jp/shirohiwanaga

研究の概要
薬剤耐性問題はマラリア対策において最大の脅威の一つである。耐性を付与する遺伝子（薬剤耐性遺伝子）の同定は耐性機構の解明
のみならず、耐性拡散の監視における有用な分子マーカーとなる。本研究では独自に開発した熱帯熱マラリア原虫人工染色体技術を応用し、耐性遺伝子を機能性スクリーニングによって迅速に同定する手法を開発した。さらに実際に開発した手法を使い、タイ – ミャン
マー国境地域のマラリア患者から採取した薬
剤耐性マラリア原虫から新規にメフロキン耐性遺伝子を同定することに成功した。

▍ 研究の意義と将来展望開発した手法は現在の次世代シークエンサーを用いた手法とは原理的に全く異なり、新たな耐性遺伝子同定法である。特にその迅速性は特筆すべき点であり、耐性遺伝子同定を僅か2〜３ヶ月で実施できる。また、患者由来の耐性原虫が一株あれば遺伝子同定を行うことができ、耐性が世界的に拡散する前に監視・封じ込め実施が可能となると期待される。今後、新薬の開発と共に耐性出現の監視が必須となることからマラリア対策の推進に大きく貢献すると期待される。

特
論

18

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図1：熱帯熱マラリア原虫からの薬剤耐性遺伝子同定法の概略
黄色は耐性原虫、青色は薬剤感受性原虫を示す。薬
剤スクリーニングにより耐性原虫（黄色）だけが生き残る。これより人工染色体を回収し、組み込まれた DNA 断片を解析すれば耐性遺伝子が同定できる。

許 特許第5773447号
Iwanaga,Shiroh;Kubota,Rie;Nishi,Tsubasaetal.Genome-widefunctionalscreening
文 ofdrug-resistancegenesinPlasmodiumfalciparum.NatCommun.2022,13(1):6163.
doi:10.1038/s41467-022-33804-w

参 考 U R L https://malaria.biken.osaka-u.ac.jp/research/for_public
キーワード 熱帯熱マラリア原虫、薬剤耐性遺伝子、人工染色体

ライフサイエンス

創薬、医療・ヘルスケア

50年来の謎であった抗生物質アムホテリシン Bのイオンチャネル構造を解明
理学研究科

化学専攻（現経営企画オフィス）

理学研究科

https://researchmap.jp/yuichi_umegawa

化学専攻

教授 村田 道雄

研究の概要
真菌感染症は、新型肺炎の合併症としてインドにおいて大過となったムコール症のように致死性が高い。カビなど真菌に対する薬物の選択毒性の作用メカニズムは、細菌とはまったく異なり、治療薬の開発を難しくしている。
アムホテリシン B（AmB、図1）は重篤な全身感染症の治療に使用可能な抗生物質であり、
真 菌 細 胞 膜 に 含 ま れ る エ ル ゴ ス テ ロー ル
（Erg、図1）とともに AmB が形成するイオ
ンチャネルが殺真菌作用の本体であると推定されてきた。最初の仮説が提唱された1974
年以来、このイオンチャネルの構造は不明のままであった。筆者らは、この難問を解くべく固体核磁気共鳴（図2）に着目し、分子の数や特定の部位間の距離を測定することに成功した。その情報を基に分子動力学シミュレー
ションの助けを得て、イオンチャネル全容を世界に先駆けて明らかにした（図2）。

https://researchmap.jp/quay

ライフサイエンス

助教（現特任学術政策研究員） 梅川 雄一

た難問、例えば創薬で重要な膜タンパク質の阻害剤開発に対しても重要なヒントとなる。

図 1．AmB と Erg の 化 学 構 造。AmB 分 子 が Ergを含む真菌の生体膜でのみイオンチャネルを形成し、真菌類を死滅させる。一方で、AmB は人の細胞膜の Cho とも相互作用するので副作用の原因となる。

▍ 研究の意義と将来展望
本研究で明らかにしたイオンチャネルの構造によって、AmB の薬理作用や深刻な副作用を分子構造に基づき説明できるようになった。すなわち、副作用を抑えた AmB 誘導体
や新規抗真菌薬の開発の足掛かりとなる可能性がある。また、本研究で用いたアプローチ
は、薬理活性物質の作用機構に関する残され特論

図2．固体 NMR 装置（左）を用いて3次元的な分子配置の情報を複数取得し、それら条件を満たすよう構造を組み立てた（右）。

許Umegawa,Yuichi;Yamamoto,Tomoya;Dixit,Mayanketal.AmphotericinBassembles
intoseven-moleculeionchannels:AnNMRandmoleculardynamicsstudy.Science
Advances2022,8(24),eabo2658.doi:10.1126/sciadv.abo2658
文 Yamamoto,Tomoya;Umegawa,Yuichi;Yamagami,Masakietal.TheperpendicularorientationofamphotericinBmethylesterinlipidbilayerselucidatedby2Hand19F
solid-stateNMRsupportsthebarrel-stavemodel.Biochemistry2019,58(17),22822291.doi:10.1021/acs.biochem.9b00180

参 考 U R L https://www.jst.go.jp/report/2022/220707.html
キーワード 抗真菌剤、脂質二重膜、固体 NMR、分子動力学計算

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ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、創薬

制御性 T 細胞を標的とした新たな癌免疫療法の開発
基礎腫瘍免疫学共同研究講座特任教授 大倉 永也

https://researchmap.jp/read0007148

研究の概要
制御性 T 細胞（regulatoryTcells;Treg）
は、免疫恒常性維持に必須の細胞群であり、過剰な免疫反応を負に制御することにより恒常性を維持している。この特性から Treg の除去は癌免疫の強化に有効と考えられているが、同時に自己免疫疾患発症リスクも増大させる懸念がある。そこで自己免疫疾患を回避
しつつも強い抗腫瘍免疫を誘導するため、腫瘍浸潤 Treg のみを選択的に除去する方法を試みた。まず腫瘍浸潤 Treg に特異的な分子標的として、ケモカインレセプター CCR8を同定した。担癌マウスモデルにおいて CCR8を標的とした Treg 除去を試みたところ、自己免疫疾患を回避しつつも強力な抗腫瘍免疫が認められた。さらにこれらの個体では長期の抗腫瘍免疫記憶も成立していた。これらの結果をもとに現在、ヒト型抗 CCR8抗体を作製し、固形癌に対して臨床治験を実施中である。

▍ 研究の意義と将来展望

解を可能とする新たな治療法となることを期待する。

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図1
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癌免疫療法は第4の治療法として確立されてきたが、まだ奏功率は低く、癌種により適用も限定されている。一方抗 CCR8抗体は、担癌マウスを用いた実験では様々な固形癌に対し有効性を示し、かつ免疫チェックポイン
トインヒビターとの併用により相乗効果も認められている。これらの特性から、本法はより広範な癌種に対し有効性の高い治療法となると考えられる。選択的 Treg 除去が、癌寛 ./0J

Lung

Isotype control

1000
500

!CCR8
0

0

5

10

15

Pancreas

Colon

Control

**

!CCR8

20

100 µm

図2

特JP6501171,US10550191,CN110573180,AU2018243020,KR10-2144658,
許 RU2730984,JP6894086,RU2782462.

論

Kidani,Yujiroetal.CCR8-targetedspecificdepletionofclonallyexpandedTregcells
文 intumortissuesevokespotenttumorimmunitywithlong-lastingmemory.ProcNatl
AcadSciUSA.2022,119(7),e2114282119.doi:10.1073/pnas.2114282119

参考URL

20

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ライフサイエンス

医学系研究科キーワード 制御性 T 細胞、CCR8、癌免疫療法、自己免疫疾患

ライフサイエンス

感染症、敗血症

体腔リンパ組織の形成を制御する
ストローマ細胞の発見
特任准教授 岡部 泰賢

恒常性免疫学https://researchmap.jp/7000018117▍ 研究の意義と将来展望

研究の概要
胃や腸菅、膵臓などの所謂内臓を収める腹腔は本来、無菌的な空間です。しかし穿孔性虫垂炎、肝硬変、膵炎、腹部手術、腹膜透析などを原因として腹腔内に感染がおこり重篤化すると、細菌や毒素が全身をめぐり多臓器障害を伴う致死的な敗血症を引き起こす危険性があります。
腹腔内臓器のひとつである大網に形成されるリンパ組織『大網乳斑』は腹腔内の感染に対する免疫応答において中心的な役割を担います。しかし、大網乳斑が形成される仕組みについてはほとんど理解されていませんでした。今回、私たちは大網乳斑特異的に存在す
るストローマ細胞を同定し、リンパ組織形成
における役割を明らかにしました。

ライフサイエンス

免疫学フロンティア研究センター

敗血症は感染症を原因とし、心臓、肺などの身体の重要な臓器の機能が障害される病気である。ショックや著しい臓器障害をきたす
場合は死に至る危険性もあり、その死者数は世界で年間1100万人に上ることが推計されている。腹腔内に感染が起こると細菌や毒素が容易に全身に波及することから、腹腔内感
染は敗血症の原因として２番目に多い感染部
位として報告されている。大網は腹腔内の感染の波及を防ぐ役割を担う重要な組織であるが、その機能については明らかにされていない部分が多い。今回、大網に存在するリンパ組織の形成に必須の役割を担うストローマ細胞を同定した。本研究を発展させることで腹腔内感染の波及を防ぐメカニズムや敗血症の予防・治療法の発展が期待される。

Aldh1a2+FRC

レチノイン酸CXCL12の誘導
血管内皮細胞

高内皮細静脈CXCL12
リンパ球

血管

ALDH1A2陽性 FRC は、高内皮細静脈と呼ばれる特殊な血管構造を介した大網乳斑へのリンパ球リクルートメントを制御する。
特論

許Yoshihara,Tomomi;Okabe,Yasutaka.Aldh1a2+fibroblasticreticularcellsregulate
文 lymphocyterecruitmentinomentalmilkyspots.TheJournalofExperimentalMedicine.
2023,220;e20221813.doi:10.1084/jem.20221813

参 考 U R L https://kyotonewhaven.wixsite.com/mysite
キーワード リンパ組織、レチノイン酸、ストローマ

21

ライフサイエンス

医療・ヘルスケア

胸腺腫が重症筋無力症をはじめとする
自己免疫性神経筋疾患を合併する機序の解明
医学系研究科神経内科学

ライフサイエンス

准教授 奥野 龍禎
医学系研究科https://researchmap.jp/neuroimmunology

基礎腫瘍免疫学共同研究講座特任教授 大倉 永也
医学系研究科https://researchmap.jp/read0007148

神経内科学

教授 望月 秀樹

https://researchmap.jp/read0207787

研究の概要
重症筋無力症（MG）は神経筋接合部に存在するアセチルコリン受容体を標的とした自己抗体が出現する自己免疫疾患であるが、高率に胸腺腫を合併する。また胸腺腫には MG だけでな
く自己免疫性脳炎やステイッフパーソン症候群などの自己免疫性神経疾患を合併することが知られていた。我々は、胸腺腫の公開データと病
理及び臨床データを１細胞解析、トランスクリ
プトーム解析と組み合わせることにより、これ
ら自己免疫性神経筋疾患が胸腺腫に合併する機序の解明を試み、神経筋抗原および CXCL12などのケモカインを高発現して自己抗原提示やリ
ンパ球のリクルートメントを行うことにより自己免疫反応のトリガーとなりうる細胞 neuromuscularTEC（nmTEC）を同定した。

▍ 研究の意義と将来展望
Formation of thecornified envelope

nmTECの同定
Innate lymphoid cells

MG合併胸腺腫と末梢血に存在する細胞集団

Immature T cells
Innate lymphoid cells

B cells

Stromal cells

ITGAX





3

3

2

2

1

1





.57

3

Cell Cycle

Tissue



2

G1
G2M
S

2

1

Periphery
ThymusUnswitched memory B

Plasmablast

GC B

Pre GC B

Naive B

Macrophage

Monocyte (CD16)

0RQRF\WH &'

pDC

cDC2

cDC1

Activated Treg

Naive Treg&'7HPUD 7K

&'7HP 7K

&'7HP 7K&'7FP 7K&'7FP 7IK

T agonist&'7FP 7K

DP T

DN T

ILC

gd T

NK



nmTEC



Endothelial
7XPRUDVVRFLDWHGILE
1RUPDOILE
cTEC
mTEC (I)mTEC (II)nmTEC
NK
NKT (thymus)
NKT (periphery)
gd T
ILC
DN T

cTEC

参 考 U R L https://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/neurol/myweb6/index.html
キーワード 重症筋無力症、胸腺腫、nmTEC、自己免疫性神経筋疾患&'7FP 7K

&'7QDLYH

7K\PLF&'7 ,,7K\PLF&'7 ,&'7HPUD

&'7UP&'7HP&'7QDLYH

7K\PLF&'7

DD&'7 ,,DD&'7 ,Cycling DN/DP T

NKT (periphery)

NKT (thymus)

mTEC (II)Endothelial

0HDQH[SUHVVLRQ
in group

mTEC (I)

Fraction of cells
in group (%)

1RUPDOILE

Yasumizu,Yoshiaki;Okuno,Tatsusada;Mochizuki,Hidekietal.Myastheniagravis-specific
d
文 aberrantneuromusculargeneexpressionbymedullarythymicepithelialcellsinthymoma.
NatureCommunications2022,13(1),4230.doi:10.1038/s41467-022-31951-8

Memory B (II)

UMAP1Memory B (I)許   

22

Myeloid cells&'$

7XPRUDVVRFLDWHGILE

論

UMAP2

Sequencing

CD3E

特

Myeloid cells

Single-cell isolation
JHQHH[SUHVVLRQ 9'-cTEC
mTEC (I)mTEC (II)nmTEC
Tumor associated fibroblast
Normal fibroblast
Endothelial

Thymic memory B

Cell sorting(Immune cells,
Epithelial cells)

Cycling DN/DP T
DD&'7 ,DN T cell,,
神経関連分子DD&'7
筋関連分子
DP T cellNK
T agonist
NKT (periphery)
7K\PLF&'7 ,NKT (thymus)
7K\PLF&'7 ,,gd T
7K\PLF&'7
ILC
Naive Treg
Naive B
Activated Treg
Plasmablast&'7QDLYH
GC B&'7FP 7IK
Pre GC B
Unswitched memory B&'7FP 7K
&'7FP 7K
Thymic memory B&'7FP 7KMemory B (I)&'7HP 7K
Memory B (II)&'7HP 7K0RQRF\WH &'&'7HPUD 7K
Monocyte (CD16)
nmTEC&'7QDLYH
Macrophage&'7HP
cDC1&'7UP
cDC2&'7HPUD
pDC

Stromal cells

T cells

B cellsb
Thymoma, Blood
0*SDWLHQWVQ 

T cells

我々が同定した nmTEC が、MG をはじめとする胸腺腫関連自己免疫性神経筋疾患のトリガーとなっている可能性が示された。胸腺は免疫寛a
容誘導のために自己抗原を発現するという性質を有するが故に選択のエラーが起きると MG な
どの自己免疫性神経筋疾患が発症してしまう可能性が示唆される。nmTEC についてさらに研究を進めることにより臓器特異的自己免疫疾患の発症機序に迫ると共に MG 自然発症モデルの作成やこの細胞を選択的にターゲットとする治療法の開発に繋がることが期待できる。
cライフサイエンス

農業

植物の篩部が作られるしくみ
理学研究科

生物科学専攻助教 銭 平平https://researchmap.jp/read0079052
https://researchmap.jp/qianpingping2013

ライフサイエンス

教授 柿本 辰男

研究の概要
し

ぶ

篩部は植物の光合成産物などを運ぶ植物にとって必須の組織ですが、その形成制御の仕組みはよくわかっていませんでした。篩部が形成される細胞で発現する複数の Dof タイプ
転写因子 (phloem-Dof) が篩部の細胞分化を誘導するのみならず、篩部構成細胞の形成を阻 害 す る 分 泌 性 ペ プ チ ド 分 子 CLE25,26,
45の合成も誘導すること、CLE25,26,45はBAM 受容体 -CIK 共受容体複合体によって受容されて phloem-Dof を減少させることにより本来の篩部形成位置の周りの細胞が篩部にならないようにしていることが明らかになりました。

▍ 研究の意義と将来展望
今回の発見は、phloem-Dof は篩部細胞形
成制御の最上位で働くこと、転写調節と細胞間のコミュニケーション分子の協調作用が正しい配置で篩部を作り出すことを示したものであり、植物の発生の仕組みの一端を明らかにしたものと言えます。本研究において篩部形成の制御機構が明らかとなり、突然変異や遺伝子操作で篩部になる細胞を増やしたり減
らしたりすることができるようになりました。
将来は、篩部形成の人為制御によって作物な
どの栄養分の分布を制御するような技術につながる可能性があるかもしれません。

特論

許Qian,Pingpingetal.ADof-CLEcircuitcontrolsphloemorganization.NaturePlants
文 2022,8,817–827.doi:10.1038/s41477-022-01176-0

参 考 U R L https://kakimoto0.wixsite.com/kakimoto-lab
キーワード 篩部、Dof、転写因子、CLE、ペプチド23

ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、創薬

特定の脳細胞のスイッチをオフにしてストレスから身を守る
附属創薬センター

薬学研究科

https://researchmap.jp/read0136710

神経薬理学分野

教授 橋本 均https://researchmap.jp/hitoshi-hashimoto

研究の概要
ストレスに対する脳の反応は、安全や生存のための適切な行動選択にとても重要です。
しかし、過度なストレスや繰り返されるスト
レスは、不安障害やうつ病などこころの病気を引き起こす場合もあります。従って、ストレス応答のメカニズムの解明は、精神疾患発症の解明にもつながると期待できます。今回、脳の全ての細胞を観察できる FAST システムという独自のイメージングシステムと活性化した神経細胞を蛍光蛋白質で標識するレポー
ターマウスとを組み合わせて、ストレスを受けた直後の脳を詳細に観察しました。この全
脳活動情報を機械学習による判別分析し、これまで注目されてこなかった「前障」という大脳皮質の下にある細長く薄いシート状の脳領域の活性化がストレス脳の特徴であることを突き止めました。さらに、神経解剖学・化学遺伝学・光遺伝学の技術を駆使して、前障にある一部の細胞集団の活性化が不安様行動を惹起すること、逆にその抑制が不安やうつ様行動を防ぐことを発見しました。

▍ 研究の意義と将来展望
今回、前障にある特定の細胞集団がストレス後の不安様行動やうつ様行動の発現を制御することが明らかになりました。本成果により、ストレスが関連する精神疾患の発症メカ
ニズムの解明や新たなメカニズムの治療法開発の可能性が拓かれました。今後、こころの特論

24

しくみを解き明かす研究に発展していくことが期待されます。
全脳活動マッピング

前障

精神的
ストレス

ストレス曝露時の信頼性の高い活動マーカー⇒「前障の活性化」
不安・うつ
図1「前障」活性化↓
不安関連行動増加
80
60
40
20
0

＊

「前障」活動抑制↓
反復ストレス耐性獲得

低

不安
高

対照 活性化hM3Dq

社会的行動の割合

ライフサイエンス

准教授 笠井 淳司

オープンアーム
滞在時間(s)

薬学研究科

高架式十字迷路試験(不安レベルの評価系)

許

2.5

＊

2.0
1.5
1.0
0.5
0.0

対照 抑制
hM4Di

社会性行動試験(社会忌避の評価系)

図2

Niu,Misaki;Kasai,Atsushietal.Claustrummediatesbidirectionalandreversible
文 controlofstress-inducedanxietyresponses.ScienceAdvances.2022,Volume8
(No.11),eabi6375.doi:10.1126/sciadv.abi6375

参 考 U R L https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2022/20220319_1
キーワード ストレス、不安、前障、全脳イメージング

ライフサイエンス

医療・ヘルスケア

時間を考慮したシングルセルデータ比較解析
アルゴリズムの開発
神経遺伝子学

ライフサイエンス

医学系研究科准教授 加藤 有己

https://researchmap.jp/read0207242

研究の概要▍ 研究の意義と将来展望
本研究成果により、組織や器官における細胞動態を1細胞レベルで比較する上で、複雑な細胞経路を効率良く扱うことが可能となった。例えば、血液など複雑に分化する細胞集団を考え、一方のデータとしてある疾患患者の、他方のデータとして健常者の遺伝子発現
データを取得し、CAPITAL を実行すること
で、これまで検出できなかった疾患関連遺伝
子の同定につながると考えている。現在はトランスクリプトームのみならず、エピゲノム
やプロテオームなど、マルチオミクスデータを駆使して病態解明を目指す時代に入った。
CAPITAL の計算原理はマルチオミクスデー
タを扱うことが可能であり、今後医学生物学研究に貢献できることが期待される。
特
論

+,

!"#
'()*%&
12345!"#$%&$%"#!"#$%$&'(!!"#$%&'()"

1234

678!

-./0

)*+,-./0

図1:シングルセルデータを用いた細胞経路解析概要

!"#!

$%

345#"

!"#"
!"#$%&'()*+,;/<&%=,/0121)*+,#-./012

生体組織などの細胞集団の遺伝子発現情報を1細胞単位で表すシングルセルデータを用
いて、細胞動態を考慮した細胞経路解析を実施することが可能である。特に、細胞動態に分岐を含む細胞経路比較は、解析者が事前知識を使って比較すべき線形経路を選択する必要があり、コンピュータによる自動化は実現されていなかった。今回我々は、計算機科学の分野で提案されていた木のアラインメント技術を応用することにより、細胞経路木に対して比較解析を行う手法 CAPITAL を開発した。これにより、比較すべき最適な経路がアルゴリズムにより決定され、細胞経路比較解
析の精度向上を実現した。

"#-.,/0121)

!"#!

!"#"
&'()

34567809:;<

図2:分岐を含む細胞経路比較アルゴリズム概要

許Sugihara,Reiichi;Kato,Yukietal.Alignmentofsingle-celltrajectorytreeswithCAPITAL.
文 NatureCommunications.2022,13,5972.doi:10.1038/s41467-022-33681-3

参 考 U R L https://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/rna/ykato/research.html
キーワード シングルセル、遺伝子発現、経路推定、アラインメント

25ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、健康な地域づくり、介護予防

介護予防と健康な地域づくり推進に向けた自治体共同研究
医学系研究科

保健学専攻

ライフサイエンス

教授 樺山 舞特任助教 李 婭婭

https://researchmap.jp/kabayama
https://researchmap.jp/lia

研究の概要
ソーシャル・キャピタルといわれる、人と人のつながりが個人や地域の健康に重要であることが明らかになる中、超高齢社会を迎えた我が国では、介護予防対策として地域における高齢者の身近な ‘ 通いの場 ’ づくりが推進されている。
しかし、コロナ禍において、健康リスクの高い高齢者の外出は制限され、ICT を活用した対策も追い付かず、多くの高齢者の身体、社会、認知機能が低下したことが報告された。
本研究では、外出自粛下における高齢者の健康課題を把握した。さらに、ICTの利用によって、80歳代高齢者の孤独感・孤立と認知機能低下の関連が緩和される関連性を明らかにした。本研究室では、自治体と共同してこれ
ら感染症等の影響や社会情勢等も鑑みながら、
効率的、効果的な介護予防対策・健康な地域づくりの推進に資するための調査や現場の事
業評価を行っている。

を利用できない者が一定割合存在することが想定され、ICT を使用した介護予防対策が急速に発展・普及した場合、さらなる健康格差が拡大する恐れもある。本研究は、誰一人取り残されない社会の構築に向け、ICT 活用を含めた効果的な介護予防対策推進を目指すものである。
図 1. ICT の利用有無と孤独感・孤立の交互作用と主観的認知機能低下の関連＊孤独感（点が高いほど強い）
強い）

孤立▍ 研究の意義と将来展望
現在自治体では DX 推進を目指し、行政サービスにおける ICT の利活用が推奨されている。しかし高齢者ではその使用や普及率が高いとはいえず、利活用の実態も十分に把握されていない。また、様々な理由により ICT

特

論

26

＊孤立（点が高いほど孤立）強い）

図1.ICT の利用有無と孤独感・孤立の交互作用と主観的認知機能低下の関連

許Li,Yaya;Godai,Kayo;Kido,Michikoetal.Cognitivedeclineandpoorsocial
relationshipinolderadultsduringCOVID-19pandemic:caninformationand
communicationstechnology(ICT)usehelps?BMCGeriatr.2022,22(1),375.
文 doi:10.1186/s12877-022-03061-z
Kabayama,Mai;Mikami,Hiroshi;Kamide,Kei.Multidimensionalfactorsassociated
withthelossofindependence:apopulation-basedlongitudinalstudy.GeriatrGerontol
Int.2018,18,448-445.doi:10.1111/ggi.13209

参 考 U R L https://sahswww.med.osaka-u.ac.jp/~kabayama/
キーワード 地域在住高齢者、介護予防、ICT、孤独感、コロナ禍

ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、創薬

腸内細菌によるクローン病増悪メカニズムの解明と治療への応用
高等共創研究院
医学系研究科https://researchmap.jp/0425Kayama_Hisako

免疫制御学教授 竹田 潔https://researchmap.jp/read0118278

ライフサイエンス

准教授 香山 尚子

研究の概要
大腸や小腸などに慢性の炎症や潰瘍が生じる難治性疾患である炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）では、「腸内細菌叢の乱れ」「腸内細菌が産生する代謝産物の種類や量の変化」が発症および病態形成に深く関与すると考えられている。しかし、細菌由来の代謝産物が宿主細胞におよぼす影響とその分子メカニズムについては不明な点が多い。
本研究グループは、クローン病患者では、腸内細菌叢の乱れを起因として腸管内でリゾホ
スファチジルセリン（LysoPS）が増加する
こ と、LysoPS が P2Y10 受 容 体 を 介 し て
Th1細胞を活性化することで大腸炎を重症化させることを見出した。LysoPS-P2Y10受容体シグナル経路により Th1細胞では解糖系の活性化が起こり、それに伴い、細胞増殖および IFN- γ産生の亢進が誘導されることで大腸炎の重症化につながることを明らかにした。

Figure1:クローン病患者における LysoPS 依存的な T 細胞解糖系の活性化 .
クローン病患者では、便中の18:1LysoPS 濃度と末梢血由来 effectormemoryCD4+T 細胞における解糖系活性指標 ECAR（細胞外酸性化速度）の値が正の相関を示す。

▍ 研究の意義と将来展望
多因子疾患であり、未だ根本的治療法は確立されていないクローン病は、症状に合わせた多様な治療法の開発が望まれている。本研究成果により、クローン病の重症化につながる宿主免
疫細胞（Th1細胞）内の代謝リプログラミング機構の一部が明らかとなり、LysoPS や P2Y10受容体シグナル経路を標的とした治療法および診断法の開発が加速することが期待される。

特論

Figure2:腸内細菌依存的に産生され LysoPS によるクローン病の増悪 .
クローン病患者の腸管内では、ホスホリパーゼ A
をコードする遺伝子 ECSF_3660遺伝子をもつ E.
coli の定着によりリゾリン脂質 LysoPS の産生が亢進する。LysoPS は、P2Y10受容体を介して解糖系を活性化するこで過剰な Th1応答を誘導し、クローン病を悪化させる。

許Otake-Kasamoto,Yuriko;Kayama,Hisako;Takeda,Kiyoshietal.
LysophosphatidylserinesderivedfrommicrobiotainCrohn’sdiseaseelicitpathological
文 Th1response.JExpMed.2022,219(7),e20211291.
doi:10.1084/jem.20211291

参考URL

キーワード クローン病、P2Y10受容体、リゾホスファチジルセリン、Th1細胞、解糖系

27

ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、創薬

加齢に伴う宿主と腸内細菌叢の相互作用の破綻メカニズムの解明
遺伝子生物学分野

https://researchmap.jp/read0108962

我々は、加齢に伴う腸内細菌叢の乱れの一因が、腸内細菌叢により誘導される回腸の胚
中心 B 細胞の細胞老化にあることを証明した（図1）。腸内細菌叢の長期的な刺激が回腸の胚中心 B 細胞の細胞老化誘導の原因となり
IgA の産生及び多様性の低下を引き起こすことで、加齢に伴う腸内細菌叢のバランスの乱
れにつながることを明らかにした。さらに、グラム陰性細菌の構成成分であるリポ多糖（LPS）が B 細胞の過増殖を引き起こすことで B 細胞の細胞老化誘導の原因となっていることを見出した。以上より、B 細胞の細胞老化を介して腸内細菌叢と宿主の間に悪循環が形成されることで腸管の老化がすすむことが明らかとなった（図2）。

▍ 研究の意義と将来展望
以前より、加齢に伴い生じる腸内細菌叢の乱れと老化の進行との関連が指摘されていたが、腸内細菌叢が乱れる原因は不明なままであった。本研究により、腸内細菌叢による長期的な刺激が宿主にとってストレスとなり腸管の老化を促進する原因となることがはじめて明らかとなった（図２）。さらに、腸内細菌叢の乱れを促進している腸内細菌が存在する可能性が示唆された。今後、同様の機構がヒトにおいても存在するのか確認すると同時に、B 細胞の細胞老化誘導能を有する細菌を同定し、その人為的な制御方法を確立するこ
特論

28とで、加齢に伴う腸内細菌叢の乱れを防ぐ予防法の開発につなげていきたい。
a

若齢

通常環境下

老齢

若齢

無菌環境下

老齢
1.4x10

8

2

研究の概要

Radiance (p/sec/cm /sr)

教授 原 英二https://researchmap.jp/kawamoto_shimpeib

脳 リンパ節 肺

心臓3.2x105腎臓

1.2x1072

ライフサイエンス

准教授 河本 新平

Radiance (p/sec/cm /sr)

微生物病研究所

腸間膜 脾臓
リンパ節

肝臓

皮膚

小腸および大腸4.5x105

図1腸内細菌依存的に加齢に伴って蓄積する老化細胞(a) 通常環境下もしくは無菌環境下において飼育した老化細胞を可視化できるマウスの若齢時もしくは老齢時におけるイメージング画像。
通常環境下で加齢させたマウスの腹部において老化
細胞の蓄積が観察された。
(b) それぞれのマウスから取り出した臓器のイメー
ジング画像。特に腸管の回腸において顕著な老化細胞の蓄積が観察された（赤囲み）
若齢時

老齢時

腸管内腔

腸管内腔

3 IgAの産生量および機能低下

4 腸内細菌叢のバランスの乱れ

宿主と腸内細菌叢
の共存関係

IgA
形質細胞

IgA
形質細胞

1

長期的な腸内細菌叢の刺激によるB細胞に細胞老化誘導

B
B

B
p16

B

胚中心
孤立性リンパ濾胞

パイエル板

B

p16

INK4a

B

p16

INK4a

INK4a

B

p16

INK4a

2 老化B細胞の蓄積

図2加齢に伴って変化する腸内細菌叢と B 細胞の相互作用
左：若齢時では腸内細菌叢の刺激により産生された
IgA が腸内細菌叢を制御し腸内細菌叢と宿主の間に正の相互作用が形成されている。
右：老齢時では、長期的な腸内細菌叢の刺激によって B 細胞に細胞老化が誘導され、腸管内に蓄積することで IgA の産生量および機能低下へとつながり、
腸内細菌叢のバランスの乱れの原因となる。

許Kawamoto,Shimpei;Uemura,Ken;Hori,Nozomietal.BacterialinductionofBcell
文 senescencepromotesage-relatedchangesinthegutmicrobiota.NatureCellBiology.
2023,25(6),865-876.doi:10.1038/s41556-023-01145-5

参 考 U R L http://www.biken.osaka-u.ac.jp/achievement/research/2023/194
キーワード 老化、腸内細菌、細胞老化、B 細胞、IgA

ライフサイエンス

医療・ヘルスケア

重症拡張型心筋症の原因遺伝子
同定と心筋症の精密医療開発
医学系研究科

循環器内科学特任准教授（常勤）朝野 仁裕
教授 坂田 泰史

研究の概要
拡張型心筋症は、左心室の拡張と収縮能の低下を特徴とする難病である。一部の症例では重症心不全を発症し、本邦における心臓移植の原疾患として最も多い。発症原因として遺伝素因が関わることが知られているが、原因不明であり根治的な治療法は存在しない。
我々は全エクソーム解析を用いた遺伝解析を行い、拡張型心筋症の新規原因遺伝子BAG
co-chaperone5
（BAG5）のホモ接合型機
能喪失型変異を複数同定した。分子機序の解明に取り組み、BAG5機能喪失型変異に起因したタンパク質恒常性の破綻によって、心筋細 胞機能異常を来すこ と を 明 ら か に し た。
BAG5遺伝子変異マウスは心拡大や生存率の低下を示し、心筋特異的アデノ随伴ウイル
スベクターを用いたBAG5遺伝子の補充によって、これらの表現型を改善できることを明らかにし、欠損遺伝子の補充による遺伝子治療の有効性を示した。

https://researchmap.jp/hkioka
https://researchmap.jp/osaka-med-yasano
https://researchmap.jp/C4589

ライフサイエンス

助教 木岡 秀隆

遺伝解析を行うことは、早期診断に対しても有用であると考えられる。今後、BAG5欠損
によって重症心不全を引き起こす分子病態を更に詳細に解明するとともに、ゲノム情報を用いた心筋症に対する精密医療への臨床応用を目指す。

図 1コ シャ ペ ロ ン BAG5 の 遺 伝 子 変 異 に よ り
JMC タンパク質群が障害され心不全が発症する。

▍ 研究の意義と将来展望
我々の最初の報告に引き続き他施設からもBAG5欠損により発症する拡張型心筋症が複数例報告されたが、全例が致死的重症心不全を発症している。BAG5遺伝子を対象とした

特論

図2 A.マウス心臓 MRI。 B.フェニレ
フリン持続投与におけるマウスの生存率。

許 PCT/JP2020/042283
Hakui,Hideyukietal.Loss-of-functionmutationsintheco-chaperoneproteinBAG5
causedilatedcardiomyopathyrequiringhearttransplantation.SciTranslMed.2022,
14(628):eabf3274.doi:10.1126/scitranslmed.abf3274
文 Hakui,Hideyukietal.Refractoryventriculararrhythmiasinapatientwithdilated
cardiomyopathycausedbyanonsensemutationinBAG5.CircJ.2022,86(12):2043.
doi:10.1253/circj.CJ-22-0329

参 考 U R L http://www.cardiology.med.osaka-u.ac.jp/
キーワード 心筋症、遺伝子治療、精密医療、プロテオスタシス

29

ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、創薬・診断

生細胞イメージングのための汎用的なタンパク質ラベル化蛍光プローブの開発
工学研究科

応用化学専攻ケミカルバイオロジー領域

ライフサイエンス

教授 菊地 和也

https://researchmap.jp/kikuchilab315

准教授 蓑島 維文

https://researchmap.jp/cbatgcm_m33

パク質をラベル化することで、細胞内の低pH 環境に応答する蛍光センサーを構築した。
飢餓状態においてオートファジーを誘導し、タンパク質が低 pH オルガネラであるリソソー
ムに輸送される過程を可視化することに成功
した。

研究の概要
本研究ではタンパク質を化学的に蛍光ラベル化する手法を開発した。任意のタンパク質に融合発現できるタグタンパク質として、哺乳細胞で発現しない細菌由来の酵素、β - ラクタマーゼを用い、その阻害剤、およびそのプロドラッグ体からなる蛍光プローブを設計・合成した。この蛍光プローブはβ - ラクタマー
ゼと素早く反応し、共有結合形成に基づく安定な複合体を形成した。この反応を利用し、生細胞において局所に発現させたタンパク質
主要図表を特異的に蛍光ラベル化し、イメージングす▍ 研究の意義と将来展望
タンパク質の化学的ラベル化手法は細胞内のタンパク質の動態を生きた状態で可視化できる有用なツールである。本手法は市販のラベル化法（HaloTag、SNAP-tag）と同等の条件で利用することができ、汎用的なタンパ
ク質動態イメージングツールとして生物学研
究への応用が期待できる。

ることができた。特にプロドラッグ体を用いることで、膜透過性が向上し、細胞内のタン
パク質のラベル化に適用することができた。
さらに、pH 応答性の蛍光色素を用いてタン-ララクタマーゼをタグとした汎用的なタンパク質ラベル化法
蛍光色素

-ラ
ラク タ マ ー ゼ阻害剤

タ グタ ン パ ク質
（-ララ ク タ マ ー ゼ）

蛍 光 プロー ブ
タ ンパ ク 質

生細胞イメージング用ツールとして の応用

特
論

30

許

Minoshima,Masafumi;Umeno,Taro;Kadooka,Koheietal.DevelopmentofaVersatile
ProteinLabelingToolforLive-CellImagingUsingFluorescentβ-LactamaseInhibitors.
文 AngewandteChemieInternationalEdition.2023,62,e202301704.
doi:10.1002/anie202301704

参 考 U R L https://www-molpro-mls.eng.osaka-u.ac.jp/index.html
キーワード 蛍光プローブ、タンパク質ラベル化、β - ラクタマーゼ阻害剤、オートファジー

ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、創薬

肝細胞癌のがん微小環境解析と MRI 画像を用いた複合免疫療法治療効果予測
医学系研究科

消化器内科学教授 竹原 徹郎

https://researchmap.jp/takahirokodama
https://researchmap.jp/takeharatetsuo

研究の概要
肝細胞がんは再発率が高く予後不良ながんとして知られています。進行した肝細胞がんに対しては抗 PD-L1抗体／抗 VEGF 抗体の複合免疫療法（アテゾリズマブ・ベバシズマ
ブ併用療法）を中心に様々な薬物療法が実施されますが、その効果は限定的です。そこで各薬剤の治療効果を予測できるバイオマー
カーが求められています。今回、100例を超える肝細胞がん患者の切除検体を用いてマルチオミックス解析を実施し、予後や腫瘍内の免疫動態に基づいて肝細胞がんを層別化することに成功しました。さらに、がん細胞内の脂肪滴貯留という特徴を有する脂肪蓄積肝細胞がんが免疫チェックポイント阻害剤の効果を得られやすい免疫疲弊の状態にあることを見出し、MRI 画像により腫瘍内脂肪蓄積を認めた患者は、複合免疫療法の効果が良好となることを示しました。

ライフサイエンス

助教 小玉 尚宏

本研究から脂肪滴貯留を介した肝がんの免疫逃避機構を標的とした治療薬開発に繋がることも期待されます。

Figure1▍ 研究の意義と将来展望
複合免疫療法の治療効果を事前に予測することで、様々な薬物療法の選択肢の中からより最適な薬剤選択を行うことが可能となり、進行肝細胞がん患者の生命予後改善に寄与することが期待されます。また、MRI 検査は肝細胞がんの診断目的に実施されることから、一度の検査で非侵襲的に複合免疫療法の治療効果を予測できる点で、患者に優しいバイオマーカーとなることが期待されます。さらに、
特論

Figure2

許 PCT/JP2023/016673
Murai,Hiroki;Kodama,Takahiro;Maesaka,Kazukietal.Multiomicsidentifiesthelink
文 betweenintratumorsteatosisandtheexhaustedtumorimmunemicroenvironmentin
hepatocellularcarcinoma.Hepatology2023,77(1),77-91.doi:10.1002/hep.32573

参考URL

キーワード 脂肪蓄積肝細胞がん、免疫疲弊、免疫チェックポイント阻害剤、MRI、バイオマーカー

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ライフサイエンス

医療・ヘルスケア、創薬、がん治療

腫瘍溶解性レオウイルスの併用によるナノ粒子製剤のがんターゲティング効率の向上
ライフサイエンス

薬学研究科

分子生物学分野

准教授 櫻井 文教

https://researchmap.jp/read0165081/

研究の概要
PEG 修飾リポソームは高い腫瘍集積性を示すことから、がんに対する Drugdelivery
system（DDS）製剤として期待されています。
しかしながら、PEG 修飾リポソームの腫瘍集積性は、腫瘍細胞自体や細胞外基質などの物理的バリアーによって妨害されることが問題となっています。一方、我々は腫瘍溶解性
ウイルスであるレオウイルスががん細胞のみ
ならず、がん関連線維芽細胞も死滅させることを見出しています。そこで本研究では、レオウイルスを PEG 修飾リポソーム投与前に担癌マウスに投与し、腫瘍ターゲティングを
妨 げ る 種 々 の バ リ アー を 取 り 除 く こ と で、PEG 修飾リポソームの腫瘍集積性を向上させることを試みました。レオウイルスを担癌マウスに前投与したところ、その後に投与した PEG 修飾リポソームの腫瘍集積性は約2倍上昇し、腫瘍内部まで PEG 修飾リポソー
ムを送達可能となりました。またレオウイル
スとパクリタキセル内封 PEG 修飾リポソー
ムの併用療法は、高い腫瘍増殖抑制効果を示しました。

▍ 研究の意義と将来展望
レオウイルスをはじめとする腫瘍溶解性ウ
イルスは、がん DDS 製剤と併用することで互いの抗腫瘍効果を増強することが可能になると考えられます。現在、様々ながん DDS製剤が開発されており、今後、種々のがんDDS 製剤と併用することで更なる治療効果の向上が期待できます。

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45,-./012

図1.本研究の概要!!" "#$%&'

特
論

32

許

Eguchi,Maho;Mizuguchi,Hiroyuki;Sakurai,Fuminori.Pre-treatmentofoncolytic
文 reovirusimprovestumoraccumulationandintratumoraldistributionofPEG-liposomes.
JournalofControlledRelease(2023)354,35-44.doi:10.1016/j.jconrel.2022.12.050

参 考 U R L https://www.seika.site/
キーワード レオウイルス、がんターゲティング、EPR 効果、PEG 修飾リポソーム、Drugdeliverysystemライフサイエンス

創薬、機能性材料、分子イメージング

位置選択的重水素化ならびに多重重水素化の開発と創薬への利用
薬学研究科

薬品製造化学分野
https://researchmap.jp/sawama

教授 赤井 周司

https://researchmap.jp/shuji_akai

研究の概要
重水素 (D) は、水素 (H) の放射性のない安定同位体である。重水素を有機分子に組み込んだ重水素化体の有用性が、近年注目されている。
主要図表１
我々は、重水素創薬に資する位置選択的に
主要図表１
（図１）
重水素を組み込んだ重アルキル化試薬を開発（図１）
した（図1）。重医薬品は、医薬品のCYP 代
謝部位（主にヘテロ原子α位）の C-H 結合を安定な C-D 結合に置き換えたものであり、医薬品の代謝安定性が向上する。我々の試薬を用いることで、重医薬品開発の多様性が格段に拡充される。実際に、重エチル基を導入した化合物において、初めて代謝安定性を観測することに成功した。
また、分子全体に重水素を導入する多重重水素化法も開発し、重水素タグ医薬品を用いた生細胞ラマンイメージングを達成した（図主要図表２2）。すなわち、PPh3 を重水素化し、重水素
主要図表２
化医薬品 Mito-Q-d 15を調製した。ラマン分光
（図２）
（図２）
において、サイレント領域（生体関連物質のシグナルが出ない領域）に C-D 結合のシグ
ナ ル が 観 測 さ れ る。こ の 特 性 を 利 用 し て、
Mito-Q-d 15のミトコンドリア内への取り込みを可視化した。

るが、目的の重水素化体の入手困難性が問題である。我々は独自の手法により多様な重水素化体が合成可能である。今後、様々な分野への利用を推進していく。
位置選択的
重水素化
位置選択的
重水素化

図１．多様な重アルキル基導入試薬の開発と重水素創薬研究
図1図１．多様な重アルキル基導入試薬
多様な重アルキル基導入試薬のの開発と重水素創薬研究
開発と重水素創薬研究

多重重水素化
多重重水素化▍ 研究の意義と将来展望
重水素化体の有効性は十分に認識されてい

特

論

許

ライフサイエンス

准教授 澤間 善成

C-D結合のシグナル（生体関連物質とは被らない）
C-D結合のシグナル（生体関連物質とは被らない）
Mito-Q-d
15

Mito-Q-d15

Merge
Green: 751 cm-1 Red: 2298 cm-1
Red: 2298
cm-1（緑 +Merge
赤）Green: 751
Cytochromec cm-1Mito-Q-d
15 2 mM
Mito-Q-d2mM（緑 + 赤）Cytochromec15（ミトコンドリアマーカー）（ミトコンドリアマーカー）

図２．重水素タグ医薬品を用いた
図2 重水素タグ医薬品を用いた
図２．重水素タグ医薬品を用いた
生細胞ラマンイメージング
生細胞ラマンイメージング
生細胞ラマンイメージング

補足図表
補足図表
（図３）
（図３）

Akai,Shuji;Sawama,Yoshinarietal.Sulfoniumsaltreagentsforintroductionofdeuterated
alkylgroupsindrugdiscovery.Angew.Chem.Int.Ed.2023,e202311058.
doi:10.1002/anie.202311058
文 Akai,Shuji;Sawama,Yoshinarietal.Multipledeuterationoftriphenylphosphineandlive-cell
Ramanimagingofdeuterium-incorporatedMito-Q.Chem.Commun.2023,59,12100–12103.
doi:10.1039/D3CC04410F

https://handai-seizo.jp/
参 考 U R L https://deut-switch.pharm.kyoto-u.ac.jp/
キーワード 重水素、重医薬品、有機化学、分子イメージング

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