Clin Eval 52（1）2024

翻訳

プラセボ対照試験の倫理：
COVID-19 パンデミックの経験を含む歴史的分析＊1
Ethics of placebo-controlled trials:
Historical analysis including experiences
during the COVID-19 pandemic
Chieko Kurihara 1) Dirceu Greco 2)
Takeo Saio 4) Hiroe Tsubaki 5)

Ames Dhai 3)

1）Kanagawa Dental University, Yokosuka, Kanagawa, Japan2）Department of Internal Medicine, School of Medicine, Federal University of Minas Gerais,
Belo Horizonte, Minas Gerais, Brazil3）School of Clinical Medicine, University of the Witwatersrand, Johannesburg, Gauteng,South Africa4）Department of Internal Medicine and Psychiatry, Fuji Toranomon Orthopedic Hospital,
Shizuoka, Japan
5）The Institute of Statistical Mathematics, Tokyo, Japan※ Correnponding author. e-mail: chieko.kurihara@nifty.ne.jp
訳 栗原千絵子（神奈川歯科大学）
齊尾 武郎（フジ虎ノ門整形外科病院内科・精神科；K&S 産業精神保健コンサルティング）

Translated by
Chieko Kurihara, Kanagawa Dental University
Takeo Saio, Department of Internal Medicine and Psychiatry, Fuji Toranomon Orthopedic Hospital;
K&S Consulting Office for Occupational Mental Health© 著者，Springer Nature Singapore Pte Ltd. 2023 の独占的ライセンスに基づく．
C. Kurihara et al. (eds.),.
https://link.springer.com/book/10.1007/978-981-99-6163-4＊1
訳注：本稿は下記論文の著者による和訳であり，和訳の公表は著者と出版社の契約で著者の権限の範囲とされており，訳者以外の著者もこれを了承している．
Kurihara C, Greco D, Dhai A, Saio T, Tsubaki H. Ethics of placebo-controlled trials: historical analysis including
experiences during the COVID-19 pandemic. In: Kurihara C, Greco D, Dhai A, editors.
. Springer; 2023. p. 195-224.
なお，世界医師会『ヘルシンキ宣言』各版の和訳は日本医師会訳（2024 年 4 月最終閲覧）によるものとし，文脈により一部訳文を変更している．
− 133 −

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2024

抄録
「証明された介入が存在する場合のプラセボ対照試験」の倫理的正当性は，生命倫理における正義の原則の要諦となる問題である．1980 年代に HIV/AIDS パンデミックが発生し，1990 年代半ばに HIV に対する有効な治療薬が発見され，プラセボ対照試験の問題は国際的論争を喚起してきた．この課題は，COVID-19
パンデミックの際に，国際的コミュニティがグローバルな連帯と協力を呼びかけ，特定の疾患を克服しようとした経験の蓄積を踏まえて再検討する必要がある．
研究参加者の権利と利益が科学的な目的よりも優先するという世界医師会『ヘルシンキ宣言』の中核的原則によれば，「証明された介入が存在する場合のプラセボ対照試験」を正当化することは，例え害のリスクの上限が規定されているとしても，適切ではない．比較臨床試験の許容条件は，試験対象である新規の介入と，グローバルな視点から安全かつ有効であると評価されている介入との間の「臨床的均衡」とすることが望ましい．試験的介入の比較対照は，研究実施地域で経済的に入手可能な介入とすべきではない．
すなわち，倫理原則は達成すべき倫理的及び社会的価値の観点により明確にしなければならず，実現可能性によって規定されるものであってはならない．この原則を実行できるように研究方法を洗練させることは，地球規模のパンデミックを真に克服するために不可欠である．
本章では，これらの論争の歴史を辿り，国際的な規範文書を分析した上で，プラセボ対照試験の倫理原則を明らかにする．

キーワード
プラセボ対照試験，臨床的均衡，人間の尊厳，医療倫理，搾取

Rinsho Hyoka（Clinical Evaluation）．2024；52（1）：133−59.

− 134 −

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証明された介入が存在するものの，特定の集団

1．緒言：問題の焦点（例えば，子ども，高齢者，妊婦など）に対する安全性と有効性が確立していない状況では，これ世界医師会（WMA）の『ヘルシンキ宣言』（DoH）

らの集団に対してプラセボ対照試験を実施するこは，1964 年に初版が採択され，最新改訂は 2013とは倫理的に許容される．しかしながら，とりわ

年 1） であり，2024 年 10 月に次期改訂が計画され

け経済的な理由によって，新しい介入を試験するている．1996 年以降に入った，証明された介入際の対照群に，最善であることが証明されているがある場合のプラセボ対照試験についての条文

介入ではなく，プラセボが使用されてきた．最大は，1980 年代以降の HIV/AIDS パンデミックにの問題は，経済的な必要性が倫理的原則を凌駕す

際 し て 国 際 的 論 争 を 喚 起 し た．2020 年 以 降 のることが許容され 10），功利主義的倫理が個人の尊COVID-19 パンデミックでも同様の議論が再浮上

厳と権利の尊重を求める義務論的倫理 11） よりもした．この 2 つのパンデミックではいずれも，資優先されることである．

源の乏しい状況にある試験参加者がプラセボ対照

WMA の DoH 及 び 国 際 医 学 団 体 協 議 会

試験の対象とされながらも，裕福な国では既に利（CIOMS）による『人間を対象とする健康関連研用可能となっている証明済の介入を受けられない

究の国際的倫理指針』12）（最新改訂 2016 年）（以下

こ と が 懸 念 さ れ た． こ の よ う に リ ス ク と ベ ネ『CIOMS 指針』）は，広く認められた国際基準でフィットの配分の不均衡が存在するという事実がある．どちらも，特別な状況でプラセボを許容すあり，これは確立された倫理原則である「正義」

る可能性を認めており，プラセボ又は最善と証明の原則 2 〜 4） に反する．最善と証明された介入を，された介入よりも効果の劣る介入（記述を簡潔にそれを必要とする人々に提供することは，「善行」するため，以下では「プラセボ」とのみ記す）を3）の要件である．これは，「人格の尊重」使用する対照試験の参加者の害のリスクの許容範

4）（あるいは「自律性の尊重」 ）の原則の範囲であ囲を定義している．しかし，プラセボの適切な使る個人の同意に委ねられるべき問題ではなく，用の限界（を示す言葉の選択）は両者の間で異

の原則

3, 4）

5 〜 7）「人間の尊厳」の問題であり，それは「人格の8, 9）尊重」と「健康への権利」
Table 1

なっている（Table 1）．このことは，論争がまだ解決されていないことを示している．

の基盤である．

ヘルシンキ宣言及び CIOMS 指針におけるプラセボ対照臨床試験の正当化条件（箇条書きは著者による）

1．証明された介入 a が存在しない場合．又は（OR）
2．証明された介入 a が存在する場合には，（a）必要不可欠かつ科学的に妥当な方法論的理由がある場合であって（AND），（b）重篤又は回復不能な害の追加リスクがない（DoH）／
最小限を僅かに超えるリスクの増加（CIOMS）
このオプションの乱用は回避しなければならない．他のすべての原則の遵守が前提となる．（DoH）
a CIOMS は，DoH における「（最善と）証明された介入」の代わりに，「効果の確立した介入」という文言を使用している．
これらの文言に対していくつかの解釈が表明されているが，本章では DoH の文言を使用しており，この文言の違いには焦点をあてていない．
＊2

訳注：本稿が掲載された書籍の以下の章を指す．
Kurihara C, Greco D, Dhai A. Post-trial access: historical analysis considering the experience of COVID-19 pandemic. In: Kurihara C, Greco D, Dhai A, editors.
Springer; 2023. p. 225-41.［栗原千絵子，訳．試験終了後アクセス：COVID-19 パンデミックの経験を考慮した歴史的分析．臨床評価．2024；52（1）：161-77．
］− 135 −

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本章では，プラセボ対照試験をめぐる論争の歴史を振り返り，AIDS や COVID-19 のパンデミッ

して，欧米的な理想に資する科学の「ノウハウ」の交換が行われたからである．

クの際に世界全体が経験した正義と不正義に基づ

第二次世界大戦直後，1946 年の世界保健機関

き，プラセボの使用に関してグローバルな倫理原（WHO）憲章で健康に対する平等な権利を認め 8），

則を適用することを提案する．比較対照試験で有1948 年の国連（UN）世界人権宣言 5）では「人間の効性が証明された介入への「試験終了後アクセス尊厳」に基づき権利章典を規定した．赤十字国際（post-trial access）」を研究参加者に保証するとい委員会（ICRC）によるジュネーブ諸条約は，1949

う規範が，プラセボ対照試験をめぐる論争に伴っ年に戦時国際法に拡張され，捕虜に対する本人利て出現しているが，この課題については次章 ＊ 2

益のない医学的実験を禁じた 18）．1966 年の国際で議論する．

人権規約 7）は，国連人権宣言 5）を国際法化したもまた，本章では，研究者とスポンサーの具体的のだが，同意のない科学実験を禁止している．しな責任については焦点をあてない．前提となるのかし国連人権宣言も国際人権規約も，研究参加者

は，いかなる研究も倫理的でなければならず，利保護のための包括的な規範を提供してはいない．

益が最大化され，害が最小化され，参加者が搾取

第二次世界大戦後も，人間を対象とする倫理的されず，研究が公正かつ適正な方法で実施されるに問題のある研究についての継続的な議論を経ことを保証するために，倫理エコシステムにおけて，1964 年 の WMA に よ る DoH，1982 年 のるすべてのステークホルダーが責任を共有すると

CIOMS 指針，1979年の米国政府委員会による『ベいうことである．

ルモント・レポート』3） が作成された．これらは研究の文脈における国際的倫理規範の標準として

2．人権の基盤と研究倫理規範

広く参照されている．
1996 年には医薬品規制調和国際会議（ICH）による医薬品の臨床試験の実施基準（GCP）19） が，

2.1 国際規範，そして研究倫理原則の確立
人間を対象とする研究は，科学的知識を生成するために人を利用するものであり，このため人間

医薬品の販売承認のための臨床試験の基準として合意された．

の尊厳の尊重という意味では，人を目的のための1997 年には欧州評議会による『生物医学と人権

単なる手段として利用してはならないというカンに関する条約』20） が，2005 年には国連教育科学

トの格率 13, 14） に違背する可能性がある．第二次文化機関（UNESCO）による『生命倫理と人権に

世界大戦中のナチス・ドイツによる残虐な人体実関する宣言』21）が採択され，生物医学研究におけ

験は，戦後に米国が行った「ニュルンベルク継続る人権の保護と促進の基盤を明確にした．前者は裁判」の 1 つである「医師裁判」で「人道に対する包括的な法的文書だが加盟国にのみ適用され，後罪」として糾弾された．1947年の判決文では「ニュ者は法的拘束力がなくその範囲は研究に限定され

15）

ルンベルク綱領」 と呼ばれる人体実験の許容条

ない．

件が明記された．これ以外にも，大日本帝国陸軍

以上の国際的な研究倫理指針においてプラセボ

による残虐な人体実験が行われ，ハバロフスク軍対照試験の課題がどのように議論されてきたかに

事法廷で断罪されたが16），被告人らは実験結果をついて，以下に概説する（Table 2）．

米国政府に提供することにより免責された 17）．このような政治的取引は倫理原則に基づき正当化で2.2 比較対照試験の倫理原則

きない．義務論的な文脈によれば，米国政府の目

2.2.1 ヘルシンキ宣言（DoH）

的に適する手段であるとともに，戦争犯罪者の訴

DoH は，医師の専門職能団体による法的拘束

追を免れるという日本政府の目的のための手段と力のない自主的な行動規範だが，最も広く認識さ− 136 −

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Table 2 研究倫理に関する国際文書の特徴とプラセボ対照臨床試験の正当性に関する論点
年

著者／作成者，タイトル（以上太字，略称を含む），文書の特徴，プラセボ対照の正当性に関連するポイント（太字）．イタリック は原文のままの記載．

1947

国際軍事裁判『ニュルンベルク綱領』15）：医師の戦争犯罪の判決文において許容される人体実験の条件が初めて国際的文書として記述された．

1949（第二次世界大戦後最初の改正）：戦時人道法は，戦争捕虜に対す
赤十字国際委員会『ジュネーブ条約』18）
る本人利益にならない医学実験を禁じている．

1964

（初版）
：人を対象とする研究に関する医師の倫理原則に関する最初の国際合意．
WMA『ヘルシンキ宣言』22）『ジュネーブ宣言』：「私の患者の健康を第一の関心事とする 」『医の倫理国際綱領』：「医師は，医療を提供するにあたっては，患者の最善の利益のために行動しなければならない 」

1966

国連『国際人権規約』7）：基本的人権に関する国際条約であり，同意のない科学実験を禁止している．

1975（第 2 回改訂）：現在まで継続する下記の基本原則を含む改訂．
WMA『ヘルシンキ宣言』23）
個々の研究対象者の権利と利益は研究の目的よりも優先する．
新たな方法は「現行の最善の」方法と比較することが望ましい．
すべての患者（被験者）に対して「最善と証明された」方法を保証することが望ましい．

1979

米国国家委員会『ベルモント・レポート』3）：米国で発行され国際的に認められている研究倫理の原則．
新たな知識の生成を目指す「研究」と個別のケアを目指す「診療」の境界を，両者は「双方を伴って行われる場合が多い」ことを認識しつつ，明確化した．
「人格の尊重」「善行」「正義」の原則の明確化．このうち「正義」の原則は，不利な立場にある者と有利な立場にある者との間で，研究のリスクとベネフィットの配分的正義における公平性を促進する．

1982,
1993

（1982 年版，1993 年版）：開発途上国における研究の視点から，DoH の原則
CIOMS『CIOMS 指針』24, 25）に沿ったガイドライン．

1996

ICH『医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）（E6）ガイドライン』19）：EU，米国，日本で合意され，現在は世界中で採用される，医薬品の臨床試験に関する国際基準で，DoH の示す倫理原則に従うことが規定されている．

1997

欧州評議会『生物医学及び人権に関する条約』20）：欧州評議会による人を対象とする研究のための包括的な法的規範．

1996,
2000（第 4 回，第 5 回改訂）
：プラセボ対照の条件は証明された介入が存在しない
WMA『へルシンキ宣言』26, 27）
場合のみということが，1996 年版で初めて規定され，2000 年版でも維持された．

2000

ICH『E10 ガイドライン』28）：比較研究における対照群の選択に関するガイドライン．証明された介入が存在する場合のプラセボ対照許容条件を，重篤又は回復不能な害の追加リスクがないこととした．

2002

WMA『ヘルシンキ宣言』29）（第 6 回改訂）：「明確化のための注記」が追加され，「重篤又は回復不能な害の追加的リスクがない 」との接続詞が「又は」とされ「必要不可欠で科学的に妥当な方法論的理由」のみでプ
ラセボ対照が認められることになった．

2002（2002 年版）：効果の確立した介入が存在する場合のプラセボ対照について重篤
CIOMS『CIOMS 指針』43）
又は回復不能な害のリスクが増加しないことを条件とした．

2005

UNESCO『生命倫理と人権に関する世界宣言』21）：対象範囲は研究に限定されない．

2008,
2013

（第 8 回，第 9 回改訂）：
「明確化のための注記」の「又は」が「かつ」に修正され，WMA『ヘルシンキ宣言』1, 30）
条件が「重篤又は回復不能な害のリスクが増加しない 」となった（第 33 条）．

2016（2016 年版）
：上記条件を「最小限CIOMS『人間を対象とする健康関連研究に関する国際的倫理指針』12）を僅かに超えるリスクの増加 」に改訂（指針 5）．

− 137 −

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れる国際標準となり，多くの国の法律や規制に取米国・欧州規制当局によるプラセボ対照の要求とり入れられ，学術誌が研究報告を受理する条件にの間のギャップに関する懸念 39） に応えたもので採用されている 31）．また，医師以外にも広く参照あった．その後まもなく，緒言で述べたように，されている．WMA は第二次世界大戦直後の 1947証明された介入が存在する場合のプラセボ対照試

年に設立され，DoH は 1964 年に初版が採択され

験の適切性をめぐる議論が激化した．1975 年版

た 22） が，現在に至るまて，1948 年の『ジュネー

以 来 の 原 則 は，2000 年 改 訂 で も 堅 持 さ れ た 27）．

ブ宣言』
（DoG）32）（WMA はこれをヒポクラテスのさらに，研究によって証明された介入への「試験33））及び 1949 年の終了後のアクセス」を研究参加者に保証するとい『医の国際倫理綱領』（ICoME）34） からの以下に記う新たな規範が 2000 年版で初めて規定された（こす 2 つの原則を直接引用している．戦後，WMAの課題については次章 ＊ 2 で詳述する）．しかしそは第二次世界大戦中の医師の非人道的な行為や非の後の改訂 1, 29, 30）では，上記の中核的原則と矛盾

誓いの現代版と見なしている

35）

．当初は法

する例外が設けられ，「重篤又は回復不能な害の律家と協力して研究の倫理原則を起草しようとし追加的リスクがない」ことを条件に，証明された

倫理的な研究について深く省察した
たが，その試みは却下され
門職綱領として採択された

36），DoH は医師の専35）．このため，「研究」と「診療」を論理的に区別しつつも，医療行為に介入が存在する場合のプラセボ対照を許容することになった（第 33 条）（Table 1）．

2.2.2 CIOMS 指針

おける医師の責任を下記 3 つの原則として明確化したのであった．

CIOMS は，医師だけではなく，学会，規制当局，製薬企業を含む学術的組織の協議体である．

「私の患者の健康を私の第一の関心事とす

CIOMS は 1949 年に WHO と UNESCO が共同で設る．」（DoG 2006 年版の第 3 文．DoH の第 3 条

立し 40），WHO と協力して国連による国際的人権

で直接引用している．）

規範を基盤として設立した 5 〜 7）．第二次世界大戦「医師は，医療の提供に際して，患者の最善中に行われた犯罪的な人体実験を繰り返すことがの利益のために行動すべきである．」（ICoME

ないよう，ニュルンベルク綱領 15） と DoH を発展2006 年版の第 14 文．DoH の第 3 条で直接引途上国における人間を対象とする研究に適用する用している．）

プロジェクトに CIOMS は 1970 年代後半に着手し研究の目的よりも，個々の研究対象者の権利た．また，先進国が主導し資源の乏しい環境で行と利益が優先される．（DoH の第 8 条．否定

われる研究（共同研究を含む）での搾取の防止も文を肯定文に言い換えた．）

企図された．最初の指針は 1982 年に公表され 24），
続いて 1991 年に疫学研究のための指針がこれと23）は別に公表され 41），2009 年に改訂された 42）．生訂

こ の 基 本 原 則 に 基 づ い て，DoH の 1975 年 改では，比較研究の原則が下記のように規定

物 医 学 研 究 の た め の 指 針 は，1993 年 25） と 2002

された．
新たな方法は「現行の最善の 」方法と比較す

年 43）に改訂され，最新の 2016 年改訂 12）では，そることが望ましい．（II. 2.）

れ以前は別個の指針であった疫学研究の指針と統すべての患者（被験者）は「最善と証明され合された．1993 年の指針では，比較対照試験のた方法を保証されることが望ましい．」（II. 3.）

患者が最善と証明された介入を受けることを保証

1983 年版では変更はなかったが，1996 年改訂するという DoH 1989 年版の規定に従うことを推では上記の原則に対し，証明された方法が存在し奨していた．ただし本章第3節で後述するように，ない場合のプラセボ使用を排除しないという記述

2002 年版では DoH に先立って，確立された介入が追加された 26）．これは，プラセボ対照試験の乱が存在する場合のプラセボ対照を「重篤又は回復用に対する警告37, 38）の一方，この当時の DoH と不能な害のリスクが増加しない」場合に許容する− 138 −

Clin Eval 52（1）2024ものとしたが，さらに 2016 年版では，この許容まれた人々にもたらされるのは非倫理的だという

条件は「最小限を僅かに超えるリスクの増加」にことである．
Claude Bernard 47） が観察と実験の区別を明確変更された（指針 5）．

2.2.3 ベルモント・レポートにし，ヒポクラテスの格言「害してはならない」

ベルモント・レポートは，タスキギー梅毒研究を研究行為に拡張し，一人の人間を傷つける行為の事案に呼応して米国国家委員会により 1979 年

はそれが他の人々に利益をもたらすことがあると3）に提示された ．これは米国政府の文書ではあるしても行ってはならないと説いたことをベルモンが，「研究」と「診療」の境界や，「人格の尊重」「善ト・レポートでは引用しているが，「何が本当に行」「正義」という三原則といった考え方は国際的利益となるかを学ぶことは，人を危険に曝す必要に認められるものとなっている．これらの概念は，がある場合もある 」とも述べている．こうして「善プラセボ対照試験及び試験終了後のアクセスに関行」の原則を「害をなしてはならない 」，「利益をする論争と密接に関連している．

できる限り大きくし，害をできる限り小さくする 」

タスキギー梅毒研究は，米国アラバマ州で実施され，1932 年から 1972 年まで続いた．梅毒に罹という考え方に適用し，リスクの正当化に関する意思決定を許容している．

患した貧しいアフリカ系米国人を対象とし，ペニ

DoH は医師の職業倫理規範体系の一部であり，シリンが一般に利用可能となった後も，研究者は新たな知識を生成する利益よりも個人の権利と利効果的な治療を提供しなかった 44）．1972 年に一益を優先するのとは異なり，このレポートの論理

般誌で報道されてようやく中止された．その後，構造は，「研究」は「診療」とは異なるものであり，米国議会の要請で設立された委員会により研究に個人が負うリスクは研究によって新たな知識が得対する一連の調査が行われ，問題のある研究に関られる範囲内で最小化すべきであるというものでする包括的な報告書

45）と 1974 年 米 国 国 家 研 究ある．この概念は，以下で説明するように，199646）

法 （連邦政府の研究資金を受ける研究に適用）

年以降の DoH のプラセボ対照試験の制限に対すの制定につながった．同法は，研究審査委員会

る米国の論者が示した反論の理論的根拠となって（IRB） に よ る 審 査 と， 研 究 参 加 者 か ら の イ ン

いる．

フォームド・コンセントの取得を義務付けた．

2.2.4 医薬品規制調和国際会議：医薬品の臨床試験の実施基準（ICH-GCP）

ベルモント・レポートは，「研究」を「一般化可能な知識を見出す，又はその契機となるように考ICH-GCP 19）は，1996 年に医薬品の販売承認目

案された 」行為，「診療」を「個々の患者又は診療的の臨床試験の実施基準として，欧州連合（EU）
・を受ける人の福利を高めるためにのみ考案され米国・日本の規制当局及び製薬企業の間で合意さた 」行為と定義しているが，両者は「双方を伴っれた．その後改訂され 48），メンバー／オブザーて 行 わ れ る 場 合 が 多 い 」 と も 述 べ て い る．

バー国は他の地域にも拡大し，アカデミアも参画

を一部変更し，し， 組 織 の 正 式 名 称 が 変 更 さ れ た 49）．GCP は「自律性の尊重」を「人格の尊重」（インフォーム

DoH を臨床試験の原則として参照し，研究審査

ド・コンセントが導かれる）に置き換え，「無危害」

委員会のシステムと研究参加者のインフォーム

を「善行」（リスク・ベネフィット評価が導かれる）

ド・コンセントを規定している．また，販売承認に統合し，「正義」（参加者の選択に関する配分的するに足る十分な信頼性のあるデータを取得する

正義）はそのまま維持し，研究倫理の三原則を確ための厳格な手順も規定している．個々のトピッ

立した．最も重要なのは，正義の原則に従えば，

クについて詳細なガイドラインが発行されてお不利な立場にある人々がよりいっそう研究のリス

り，そのうちの 1 つが 2000 年に公表された比較クに曝される一方で，研究から得られる利益は恵研究における対照群の選択に関するガイドライン

Beauchamp と Childress の四原則

4）

− 139 −

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2024（「E10 ガイドライン」）である 28）．これは，証明

16 件の試験のうち，15 件がプラセボまたは非抗された介入がある場合のプラセボ対照の「重篤又レトロウイルス薬と比較されたものであり 52），1

は回復不能な害のリスクが増加しない」という件が実薬対照であった 52）．この実薬対照試験で

DoH と同様の閾値を示している．

は，短期間のレジメンは他の研究におけるプラセ
ボ群の結果と比較すれば有効である可能性がある

3．比較対照試験の倫理原則のプラグマティズム的修正のプロセス

ものの完全なレジメンには劣ることが示された．
その後，2014 年に米国保健福祉省（DHHS）が発表した治療レジメン推奨文書 56） の表に含まれる

3.1 HIV/AIDS パンデミックにおける論争

26 件の試験結果のうち，076 レジメンを含む 5 件

次に，1975 年以来 30 年間にわたる DoH の原則の初期の試験はプラセボ対照であり，その後の試が，功利主義的プラグマティズムの要求により修験はいずれも実薬対照であった．このエビデンス・

正された論争の過程を辿る．1980 年代は，アフ

テーブルは，研究設問が実薬対照試験とプラセボ

リカ，アジア，南米の HIV/AIDS パンデミック

対照試験の両方で解答が得られたことを示しておによる死者は甚大であり，先進国にも HIV が蔓り，プラセボ対照試験で参加者をリスクに曝すこ

延した．

とは許容できないことが確認されたことになる．

米国及びフランスで実施された母子感染予防のタイで実施されたプラセボ対照試験では，中間解ための zidovudine 併用レジメンの有効性を示す臨

析で短期レジメンが感染率を低下させる可能性が床試験（ACTG 076）の結果が 1994 年に発表されあることが示されたため中止され，プラセボ群のた（72週でプラセボ25.5% 対 zidovudine 8.3%（RRR

妊婦に対し短期レジメンが提供されたことは特筆

50）67.5）） ．この HIV 母子感染リスクを大幅に減少すべきである 57）．
米国 CDC は，「これらの研究は，米国や他の先させるという肯定的結果により，世界的な標準治療が確立した．しかし zidovudine だけでも 1 人あ進国における周産期予防のニーズに対応してデザたりの年間医療費の 600 倍にも上ると概算された

インされたものではない．米国で HIV に感染しため，研究者たちは有用性が期待されるより短期た妊婦はより効果的な長期レジメンを既に利用で51）

米国国立衛生研究所

きるため，米国における周産期 HIV 予防の推奨（NIH），米国疾病管理予防センター（CDC），及事項は変わらない 」と述べている 57）．また上記勧びフランスの研究機関が支援して，多くの臨床試

告の補遺では「これらの研究は，地理的に様々な間のレジメンを提案し験が開発途上国 15 か国で実施された．しかしより場所に居住し，様々なウイルス亜型に感染し，乳短いレジメンの有効性を評価するため ACTG076

児の哺乳習慣の異なる多様な患者集団を対象とし試験で有効性が示された完全なレジメンを比較対ているため，これらのレジメンの試験結果どうし照として用いず，プラセボが比較対照に用いられを直接比較することはできない」と述べてい52）

る 56）．これらは，証明の裏付けとなる背景の異な）に論文を発表る地域でプラセボ対照試験を実施しうる根拠になし，先進国では実施できないプラセボ対照試験をるかもしれない．しかしこれによって，世界的な開発途上国で実施することは非倫理的であると主標準治療が存在するにもかかわらず対照群に最善張した．その意見は同じく誌上で Angell にと証明された治療法を提供しないことを正当化す．Angell は同誌の論説で，る論拠の 1 つとすることはできないし，一般論とた．この状況に反応して，Lurie と Wolf（

より強く支持されたは53, 54）

これらの研究は非倫理的なタスキギー研究を想起することはできない．

させるものとして指摘した 54）．

Lurie はまた，2001 年に，新生児の致死的な呼実際に 1994 年以降に開発途上国で実施された

吸窮迫症候群（RDS）に対する Surfaxin の企業主

− 140 −

Clin Eval 52（1）2024

導試験の提案を批判した 58）．有効な薬が存在する「回復不能な害のリスクが増加しない」ならば，のに高価で入手できない南米の 4 か国で新薬のプ

証明済の医薬品がある場合のプラセボ使用は許容

ラセボ対照試験が計画され，同時に欧州では実薬される，というものである．これによって米国，対照の試験が計画されたのである．さらに Angel欧州，日本の規制当局や製薬業界がプラセボ群のは 2004 年の著書で，プラセボ対照試験の安易な参加者に対する（高い）害の閾値を設定したこと

実施は，たいして効かない多くの「模倣薬（me too

を銘記すべきである．

drugs）」の承認につながったと指摘している

59）

DoH の 2000 年 改 訂 は，AMA の 提 案 を 拒 否 し．

1996 年版の規範を維持した．ところが WMA が後

3.2 プラセボ条項の紆余曲折に招集した小作業部会は，2002 年に明確化のた

1997 年，Levine が 率 い る 米 国 医 師 会（AMA）

め注記の追加を決定した 29）．この注記は，2000

は「最善と証明された（best proven）」を「利用可年の WMA 総会の決定を覆し，1975 年以来継続し能な最善の（best available）」に変更することを含確立されたプラセボ制限の規範に反し，その使用

む DoH の包括的な改訂案を提出したが，この案をより柔軟にした．この注記は，証明された治療は採択されなかった

60）．ベルモント・レポートに61）

法がある場合のプラセボ対照の許容条件を「必要に貢不可欠であり科学的に頑健な方法論的根拠 」があ献した Levine は，DoH における「治療的」研究とる場合，又は（「及び」ではないことに注意），「重「非治療的」研究という二分法に一貫して異議を篤若しくは回復不能な害のリスクが増加しない 」

おける「診療」と「研究」の境界の明確化

唱え

62）

，プラセボ対照試験は特定の条件に従うべ場合とした．このため科学的に正当化できればプきではなく，リスク・ベネフィット評価の対象とラセボ対照が許容されることになった．前任及び

す べ き で あ る と 主 張 し た． 米 国 食 品 医 薬 品 局

現職の WMA 事務総長 Human 60） と Kloiber 65） は，（FDA）の Temple 63）と Ellenberg 64）は，証明され上記の「又は」は，DoH の他のすべての条項が遵た介入がある場合のプラセボ対照試験は，季節性守されれば搾取は起こらないと考えられたため当鼻炎など軽度の疾患の場合，既存薬の過去の試験時の WMA により合意されたものだと説明した．

で十分な「分析感度（assay sensitivity）」（「有効な

2000 年改訂当時 WMA 会長であった坪井は，日本治療と有効性の低いあるいは無効な治療とを区別

医師会（JMA）はこの修正を受け容れず，JMA のする力として定義される臨床試験の特性 」＊ 3）がウェブサイトには注記の日本語訳を掲載していな示されない場合又は短期的な有効性が必ずしも長いと述べた 66）．坪井は，日本が Levine 案に反対期的な有効性を保証しない場合に，許容される，したのは，開発途上国は米国から利益を得ている

もしくは必要である，と主張した．彼らはさらに，

ため反対できない立場にあることを考慮し，倫理

プラセボ対照試験は被験者に害を及ぼさない限り的理性が科学的合理性やプラグマティズムよりも倫理的に許容できると主張した．

優先するという非西洋的な精神を表明したという2000 年に ICH は対照群の選択に関するガイドことである．この立場は 2000 年のエジンバラ総ラインを発行した 28）．E10ガイドラインの見解は，会で南アフリカ，ブラジルをはじめとする医師会

研究デザインを慎重に検討し（例：実薬対照試験

代表たちにより支持された．坪井は，2000 年版と無効な治療を対照とする試験のサンプルサイズのプラセボ条項は完全で自明な規範であると述べの推定を含む方法論的側面），患者の安全対策をた．

講じること（例：早期離脱，レスキュー治療，デー

この間同時に，CIOMS 指針2002年改訂では「重タモニタリング委員会による中間解析）によって篤又は回復不能な害のリスクが増大しない」とい＊3

訳注：文献 28 の国内通知医薬審発第 136 号による訳語．
− 141 −

臨 床 評 価 52 巻 1 号

2024

う原則が採用された．その後 DoH の 2008 年改訂とはできない」と考えている．このような変更は，では上記の注記の「又は」が「及び」に修正され，製薬企業が米国外で行うプラセボ対照試験の許容

注記の記述が本文に入り，2013 年改訂で文言に性を拡大することを目的としていた．

若干の変更が加えられた（Table 1）．この時点で，1970 年代より米国 FDA の臨床試験方法論のオ証明された介入が存在する場合のプラセボの受容ピニオンリーダーの一人である Temple は，後に性 に 関 す る 高 い リ ス ク の 閾 値 は，ICH 及 び2008 年版と 2013 年版の DoH に同意し，米国の臨CIOMS 指針 2002 年版と一致していた．

床試験規制の多くは「宣言に起源を持っていた 」

ところが CIOMS 指針 2016 年改訂では，リスクとはいえ，米国が制御できない規範を米国規制のの閾値が「最小限を僅かに上回る増加 」に修正さ中で参照することは賢明ではないとの考えを述べれた．

た 72）．
DoH 及びその他の関連する倫理規範文書は，倫3.3 権威の低下：DoH を破棄した FDA

理的な研究の基本的な価値観と規範を考慮に入れ2008 年，米国 FDA は海外で実施されその結果た原則論的な指針である．GCP は技術的な観点が米国の新薬承認申請（NDA）に含まれる臨床試から基準として設定された．これら 2 つのガイダ

験は，DoH ではなく，ICH-GCP に従うよう規則

ンス文書は，互いに補完し合い，各国が基準の改を 変 更 し た 67）． 一 般 メ デ ィ ア や善を目指すための標準として機能するべきであ

68）

，

69）

などの主要学術誌の記事は，FDA が DoHを破棄したと警告した

70, 71）．Lurie と Greco

69）にる．両者はあわせて読むべきであり，お互いを排除すべきではない．

よると，米国外で実施され研究用新薬申請（IND）
を行っていない研究は，製薬企業が後にその結果

3.4 権威の低下：DoH を拒否した南米を含む NDA を提出し，米国で承認申請するまで，

一方ブラジルは，DoH 2000 年版に基づく要件

FDA が関知しない可能性がある．当時の FDA のを法的文書に採用しており，2008 年版と 2013 年

規制は，NDA の根拠として申請に含まれる研究版のプラセボ使用に関する規定は認めていな

は，DoH 又は現地の法規制のいずれか患者にとっい 73）．さらに他の南米諸国も 2008 年以降 DoH をてより保護的な方法で行われることを求めてい拒否している 74）．2008 年，南米 12 か国から 300

た．FDA はその要件を完全に削除し，申請に含人の生命倫理学者が参加した「南米・カリブ海

まれる研究が ICH-GCP に従うことのみを求める

UNESCO 生命倫理ネットワーク」の会議で『コルようになった．しかし GCP は開発途上国の参画

ドバ宣言』75）が合意され 76），すべての政府と機関なしに作成されており，主に手続き上の問題をが DoH 2008 年版を認めず UNESCO の『生命倫理扱っており，倫理的問題を扱ってはいない．GCPと人権に関する宣言』を採択することを提案した．

は，例えばプラセボの使用，利益相反，結果公表，

2008 年の『ブエノスアイレス宣言』77） と 2013 年

試験終了後に研究参加者やコミュニティが開発にの『パチュカ宣言』78, 79）は，どちらも治療法が存成功した治療法を利用できるかどうかなどといっ在する場合のプラセボ対照を否定するものであた，DoH に含まれているトピックには触れていり，その他の南米の組織により合意された．これない．FDA は「データの品質確保」に関心があるらの宣言は，南米地域における非倫理的プラセボ

ため GCP が必要であると述べた．Lurie と Greco

対 照 試 験 80） 及 び 他 の 様 々 な 問 題 あ る 研 究 の 増の意見では，FDA は，GCP 自体は不変ではない加 81）に対応したものである．

ものの，DoH は「FDA の権限から独立して」変更

ブラジル国家保健評議会の国家研究倫理委員会される可能性があることを懸念しており，いかな（CONEP/CNS）は，DoH 2000 年版のプラセボ対る改訂も「米国の法律及び規制に取って代わるこ照試験及び試験終了後アクセスの条項をさらに厳− 142 −

Clin Eval 52（1）2024

格 化 し て 採 用 し た． ブ ラ ジ ル 連 邦 医 学 評 議 会

ラセボ対照試験の心臓不整脈抑制試験（CAST）98）（CFM）の考え方は医療倫理綱領に含まれるが，が広く知られている．心筋梗塞後の無症候性又は医師が有効な比較対照を使用しない試験に参加す

軽度症候性心室性不整脈の患者に対する 10 か月

ることは非倫理的であるとしており

82, 83），ブラジの治療期間で，不整脈死又は心停止は，実薬群でルでは製薬企業はこれらの要件を遵守してい33/730 人（4.5%），プラセボ群で 9/725 人（1.2%），

る 10, 84）．

相対リスクは 3.6（CI：1.7 − 8.5）であった．試験

2018 年の調査では，各国規制におけるプラセ
ボの解釈と使用の多様性を明らかにした85）

は早期に中止された．この試験は，代理エンドポ．42

イントに対する標準治療が証明済である場合に真機関と 103 の規制当局が回答しており，厳格に解のエンドポイントについてプラセボ対照試験を行釈する国も緩やかに解釈する国もあったが，著者うべき場合がありうるという理論を支持する論者の結論では「ヘルシンキ宣言は，医学研究が最高によって引用されている．

の倫理基準で行われることにより高い評価を得る

アンジオテンシン受容体遮断薬（ARB）のプラ

ようにするため，継続的に強化されることが望ま

セ ボ 対 照 試 験 で， ア ン ジ オ テ ン シ ン 変 換 酵 素

しい 」としている．

（ACE）阻害剤に不耐性の患者で死亡率が 50% 低
下したという例もある 72）．この試験は，標準的な3.5 特定の疾患の研究に関する論争介入がある場合でもそれに反応しない個人の集団標準薬が存在する場合のプラセボ対照試験に関が存在し，その集団に対する証明済の介入が存在

す る 論 争 は， 精 神 医 学 の 分 野 で も 喚 起 さ れしないことを示している．これらの例は，一部のた 86 〜 88）．米国 FDA は 1977 年に向精神薬治療ガ

集団又は特定の状況に対して最善と証明された介89），DoH 1975 年版を参照し，入がない可能性があることを示しており，プラセ

プラセボ反応があるがために，標準薬が存在してボが許容されるのは効果が証明された介入がないもプラセボ対照試験が必要な状況を詳述し，様々場合のみであるという主張を裏付けることになな倫理的問題とプラセボ群の患者の悪化を防ぐ対る．

イドラインを公表し策を論じた．2001 年には FDA が過去に承認した試験の合計 10,118 例のデータが分析され，自殺，

3.6 プラセボ論争における 3 つの争点

自殺未遂，悪化について従来型抗精神病薬，非定1996 年改訂より現行の 2013 年版まで，DoH に型抗精神病薬，及びプラセボを比較したが，自殺おける証明済の介入がある場合のプラセボ対照のと自殺企図では有意差は示されなかった

90）

．うつ

倫理に関する意見の相違点は，主として以下の 3

病 91 〜 95）と統合失調症 96）について，同様の研究でつに分類できる．すなわち，（1）標準治療（standard

同様の結果が得られたが，症状の軽減率に差がみof care），（2）臨床的均衡（clinical equipoise），及られた

90, 91）．これは DoH と CIOMS のどちらのリび（3）許容可能な害のリスク（acceptable risk ofharm）である．それぞれについて，個人の権利とスク閾値が適切かという問題を提起する．
欧州医薬品庁（EMA）は 2001 年に，急性期と利益を優先する義務論的見解と，リスク・ベネ

維持期の両方の試験でプラセボ対照が必要である

フィット評価を通じて個人と社会の関係におけると述べている．維持期における有効性を証明する

最適化を優先する実用的・功利主義的な見解に大研究では，急性期のレスポンダーを含め，治療群別できる（Table 3）．

とプラセボ群にランダム化すること（急性期の治療期間は 6 週間以上）を推奨している 97）．

1．標準治療（standard of care）99）：義務論者は，

循環器領域では，不整脈薬が標準治療として認新しい介入は，標準治療として世界においめられているが，死亡をエンドポイントとするプて最善と証明された介入と比較すべきであ− 143 −

臨 床 評 価 52 巻 1 号

2024

Fig. 3 プラセボ論争の 3 つの論点
義務論的見解功利主義的（プラグマティズム的）見解

標準治療（比較研究
世界で最善と証明された介入：「普遍主義」
における対照の選択）

研究実施地域で利用可能な介入：「多元主義」

臨床的均衡

臨床的均衡は比較試験の必要条件である

臨床的均衡を比較研究の条件とみなすことは
欺瞞的である証明された介入が存在する場合の許容可能なリスク閾値

リスク閾値の設定は許容されない（DoH 2000）「最小限を僅かに超 「重篤又は回復不能な害のリスクが増加しない」
えるリスクの増加」 （CIOMS 2002，DoH 2008 〜 2013，ICH-E10）（CIOMS 2016）

ると主張する．これは，研究の倫理的正当正当化できると換言することはできない．

性は世界のどこにおいても同じであるとす

この期間に出された開発途上国における臨る「普遍主義（universalism）」の見解である．

床試験の倫理に関する他の権威ある組織（米一方，功利主義者は，新しい介入は研究実

国大統領委員会 103），英国 Nuffield Council 104），

施地域において利用可能な介入と地域の標

EU 倫理グループ 105），UNAIDS 106））による準治療と比較することができるとする．こ

文書は，普遍主義的基準の立場をとっていれは地域における標準治療も含めて正当化るが，例外的に条件を設定し地域における可能性の差異を許容する倫理的「多元主義基準を採用することを許容している．これ（pluralism）」の見解である．

らの解説文書は医師の行動規範を提供する

Levine は，後者の見解は地域の文化的価
値を尊重するものであると主張した

100）

．一

DoH とは性質が異なるが，整合性が必要である 60）．

方，普遍主義者は，国際的倫理規範は国内

2．臨床的均衡（clinical equipoise）：「臨床的の規則とは異なり，地域の多様性を尊重し，均衡」107, 108）（又は不確実性 109））は，倫理的地域の環境に関係なく本質的に適用されるに許容される比較研究の前提として従来よと主張した 101）．

り認識されており，これは DoH の中核的な1975 年以来の DoH は，地域の基準（ロー原則（第 8 条，研究の目的より患者の権利

カル・スタンダード）に関わらず世界で最と利益を優先する）と整合する．反対論者

善と証明された介入を患者に提供する医師

は，そうした「診療」における義務を「研究」の責務を述べており，新しい介入は，このに適用することは，患者が実験的介入を治最善と証明された介入と比較するべきであ

療 と 誤 解 す る（therapeutic misconception）

102）．最善と証明された介入がため，臨床的均衡は欺瞞的であると主張し特定の集団には最善ではない可能性があるてきた 110 〜 112）．この立場は，「（研究と診療場合（例えば，試験に含まれていないサブが）双方を伴って行われる場合が多い 」といグループだけではなく，ウイルスの変異体，

うベルモント・レポートの記述を無視して又は標準治療に反応しない集団など），そのおり，DoH の第 8 条の遵守（義務論的見解）

特定の集団に対しては最善と証明された介よりは，適切なリスク・ベネフィット評価

るとしている入を使用しないことが許容される．その一を推奨している（功利主義的見解）．

方で，経済的な理由により最善の方法を使

3．許 容 可 能 な リ ス ク 閾 値（acceptable risk

用しないことは，DoH に基づいて倫理的に

threshold）：許容可能な害のリスクの範囲− 144 −

Clin Eval 52（1）2024

は，追加的な議論のポイントである 113）．医

員会は，倫理的観点から，エボラ出血熱に対する師が患者に対して意図的に負わせるリスク

人道的使用は条件付きで容認できると満場一致でをあらかじめ設定することができ，重篤又結 論 し た 114）． こ の 意 見 を 踏 ま え て WHO は 10は回復不能な害のリスクのみを回避すれば

月 115） と 11 月 116） の報告書で，人道的使用を伴うよいとするのは功利主義的な見解である．

観察研究又は RCT など研究デザインの慎重な選

さらに，そのような観点は DoH の第 8 条の択を提案し，いずれにしてもすべての患者が利用義務論的見解と整合しない．DoH の現在の可能な最善の標準治療を受けるべきであるとしリスク閾値は，重篤ではなく（医薬品規制

た．最善と証明された介入が存在しない場合，「地では，入院を伴わない害は「重篤」に含まれ域で利用可能な標準治療」ではなく，「世界で最ない），長期にわたる可能性があるが，いつ善の標準治療」が存在するならばそれを求めるべ

かは回復する可能性のある痛み，負担，不きであると筆者らは考える．当時，エボラ出血熱

快感などの意図的な害のリスクを許容しての対症療法は世界中で行われていたが，証明済のいる．

介入はなく，新薬の第 I 相試験が開始されようとCIOMS 指 針 2016 年 版 で は，DoH と は 異していた．10 月には，感染国と西側諸国の双方なるリスク閾値である「最小限を僅かに超から 17 人の著者による共同声明が発表され，アえるリスクの増加 」を採用し，このリスク

ウトブレイクの最中にランダム化比較試験（RCT）

が「合理的な人間により許容できる 」ことをを実施することは現実的ではないとの主張であっ前提に，「重篤な害のリスクが極めて低く，た 117）．この疾患は重篤であり臨床的均衡を達成

普通に起こる有害事象に関連する潜在的害

できず，流行地域の政情不安により RCT は許容が小さい場合には 」，プラセボを投与されるされないという主張であった．2015 年 2 月の「生ことによる「リスクは最小限であるとみな

命倫理問題研究のための米国大統領委員会」の報すことができる 」と説明している．一方，

告書では，プラセボ対照試験の必要性と観察研究

DoH のリスク閾値は「重篤で回復不能な害」

からのデータ収集の必要性の両論が記述されに至るまでの範囲における限界について言た 118）．注目すべきは，2014 年 10 月の WHO の報

及してはいない．WMA はそのようなリス

告 書 112） で 提 案 さ れ た MEURI（monitored emer-

クは「合理的な人間」と想定される研究参加

gency use of unregistered and experimental inter-

者の意思決定に委ねられるとみなしている

ventions：未承認・実験的介入の監視下緊急使用）

ようだが，CIOMS はより厳格で，中程度のと呼ばれる未承認医薬品使用における安全性モニ

害のリスクを許容していない．

タリングとデータ集積の枠組みが，COVID-19 パ
ンデミックへの対処が必要となった後に更新されたことである 119）．

4．エボラ出血熱流行時の論争

実際，72 例の参加者に対し，治験薬群と対症
プラセボ対照試験の倫理に関する議論は，2014

療法のみの対照群を比較した 1 件の RCT で，ベイ

年から 2015 年にかけてのエボラ出血熱の流行時

ズ解析とアダプティブ・デザインにより頻繁に中間に，それまでとは異なった様相を呈した．証明さ解析を行ったが，感染国がエボラ出血熱のアウト

れた介入がない場合に該当するにも関わらずプラ

ブレイクの終息を発表した後の 2016 年 1 月に終了

セボ使用の賛否両論が示され，人道的目的から未した（2016 年 10 月 13 日に論文公表）120）．この研究

実証の介入を患者に提供する理論と方法が促進さでは試験薬の有効性は証明できなかった．他にも，れた．

実薬どうしを比較した別の RCT 121），拡大アクセ2014 年 8 月，WHO が招聘した 12 人の専門家委

122）
スプログラム（Expanded Access Programs），ワ− 145 −

臨 床 評 価 52 巻 1 号

2024

クチン接種の即時群と遅延群を比較した RCT 123），
抗体反応を調べたプラセボ対照試験

124）

などの報

ノウイルスベクターワクチンは全体で 70.4% の有効性を示した（ある種のレジメンのサブグループ

告があった．

では 90%）136）．これらのエビデンスはすべて，大「リアルワールドデータ」を活用したデータ駆規模プラセボ対照グローバル試験から得られたも動型研究とステークホルダー参画を促進する潮流のである．次々と各国が緊急使用承認を与えた．

の中で，「GCP リノベーション」125）によりいくつ

米国 FDA が設定した 50% の有効率という基準 137）

かの基本的な臨床試験ガイドラインが更新さをはるかに上回る有効性を持つワクチンの開発

れ

126, 127），研究コミュニティはプラセボ対照の代が，通常 5 〜 10 年かかるところ，1 年足らずで達替となる科学的に有効な対照を可能とする方法を成された．世界規模での大規模なワクチン接種が模索し続けている．この状況は，あらゆるステー

進 み， リ ア ル ワ ー ル ド で の 有 効 性 が 示 さ れ

クホルダーが，観察研究によるバイアスを最小限た 138, 139）．2022 年 8 月までに約 20 のワクチンが緊に抑えながら，研究の科学的インテグリティを維

急使用承認され，そのうち 10 製品が正式承認さ持しつつ，参加者のリスク最小化を追求している

れた 140）．2021 年 4 月以降に低中所得国で開始さことを示唆している．こうした状況下でのプラセれた大規模なプラセボ対照試験の一部は，ワクチ

ボ使用の例外的な正当化には，CIOMS 指針 2016

ンが十分に入手可能な国では許容されないような

年版 12） が要求するように，「必要不可欠で科学的ものであるのに実施されているとの批判が提起さに妥当な方法論的理由」と「リスク最小化」のされている 141）．

らに厳格な評価が求められる．そしてこの文脈に2020 年末から 2021 年初頭にかけて，臨床試験

おいて，プラセボ条項に相当に高いリスク閾値をが実施された地域や，同様に有病率，重症化率，

許容している現行の DoH を修正する必要がある．

死亡率が高い地域で，対象集団（高齢者，小児，妊婦を除く成人男女）に対して「最善と証明され5．COVID-19 パンデミックにおけるた介入」が存在する状況となった．多くの国で集プラセボ条項の再考

団予防接種プログラムが進行中であり，安全性に関する懸念が提起された後も，規制当局は依然と5.1 最善と証明された COVID-19 ワクチンして COVID-19 ワクチン接種はベネフィットがリ

COVID-19 パンデミックの期間中，ワクチン試

スクを上回るという意見を持っていたこと，いく験に関する WHO 専門家特別委員会による DoH のつもの査読誌で表明された見解から，「最善と証128）は，HIV/AIDS 周

明された介入」がその時点で存在していたことに

産期母子感染予防試験の場合と同様に，論争を再ついてはコンセンサスがあったといえる．それでプラセボ条項の誤った解釈
129, 130）．2019 年 12 月 に 流 行 発 生 し，あっても，プラセボ対照試験を継続する科学的に131）必要不可欠な理由があったということができるをはさんで，流行発生から 1 年後の 2020 年 12 月，

が，そのことは必ずしも倫理的正当性の条件を満

欧州及び米国で創薬開発され同年 7 月頃プラセボたすことにはならない．試験結果は実施期間を 2

対照多国間大規模臨床試験が開始された 3 つの予年間として計画された試験の 6 か月の時点での中防ワクチンの中間解析結果が発表された．

間解析によるものであり，予定された 2 年を超え浮上させた

2020 年 3 月 の WHO に よ る パ ン デ ミ ッ ク 宣 言

BioNTech 社と Pfizer 社が共同開発した mRNA
132, 133）

る長期的な効果を評価する必要があった．また，，Moderna 社と変異株に対する有効性を評価したり，複数の企業

米国国立アレルギー感染症研究所が共同開発したが生産するワクチンの供給を保証する必要もあっ別 の mRNA ワ ク チ ン は 94.1% を 達 成 し 134, 135），

た．初期試験から除外された集団に関する研究もOxford 大学と AstraZeneca 社が共同開発したアデ必要であった．これらの課題の一部，例えば，初ワクチンは 95% の有効率を− 146 −

Clin Eval 52（1）2024

期試験で除外された集団，新たな変異株，有病率とは異なることは明白である．

の低い地域／特定の集団についての試験は，「最DoH は，臨床試験が実施される国で「アクセス善と証明された介入」が存在するという前提からが限定的又はまったくない」ことを理由に，プラ除外される可能性がある．

セボ対照試験を許容してはいない．WHO が DoH

この時点で，Pfizer/BioNTech 社は，広く認めの原則とは異なる論拠により，いかにも DoH のられる倫理的要件に従い，研究参加者が自身の地原則に適っているかのように説明したことは誤解

域でワクチン接種を受ける資格を得た後，求めにを招くものであり，このような誤りを避けるため応じてプラセボ群からワクチン群に切り替えるこには，DoH が示す「最善と証明された介入」は，とができるように研究デザインを変更した 142）．

「世界中の特定の集団にとって最善であると証明

ワクチン接種を受ける人口の規模を考えると，全された介入」を意味することを明確にする必要が員のワクチン接種を直ちに完了させることは不可ある．

能であることは明らかであり，ワクチン接種は各国で接種を最も必要とする集団から順に開始さ

6．考察

れ，ワクチン接種は義務ではなく強い推奨のレベルであったため，この試験デザインで採用された

本章では，プラセボ対照試験の倫理原則を歴史

選択肢は正当化可能なプラセボ対照及び試験終了

的に，また COVID-19 パンデミックの世界的な経後アクセスの原則に適うものであった．

験に照らして，再検討した．プラセボに関する 3つの論点（標準治療，臨床的均衡，許容可能なリ

5.2 WHO 専門家特別委員会の誤解

スク閾値）について，以下に考察する．

ところがこの時点で，COVID-19 ワクチン評価の次のステップに関する WHO 専門家特別委員会

6.1 標準治療

は，EUA だけでは，DoH における「最善と証明

誤解を避けるためには，「最善と証明された介された介入」や CIOMS 指針の「効果の確立した入」は，世界における最善であって，緩いローカ

介入」にはならないと述べ，有効なワクチンへのル・スタンダードを受け容れてよいという意味でアクセスが限られている，又はアクセスがまったはないことを明確に言明するべきである．
AIDS パ ン デ ミ ッ ク に お い て は， プ ラ セ ボ をくない国でプラセボ対照試験を実施することは許128）．この主張は，前述した「ローカル・スタンダード」であると推定して，

HIV/AIDS 周産期母子感染予防試験と同じ論争を最善と証明された介入を入手できない低資源環境喚起した．WHO のこの発言は，WHO が「人種差で治療法の臨床試験が行われた．しかし問題の核別主義者（racist）」と非難した 2020 年 4 月のフラ

心は，知的財産権の問題と技術移転の欠如のため容されると主張した

143）

．そのフラ

に，最善と証明された介入を必要とする人々がそンス人医師は，マスクも治療法もないアフリカでれを入手できないということである．この研究結ワクチン研究を実施すればよいと述べたのだった

果 へ の 不 公 平 な ア ク セ ス は，COVID-19 パ ン デ

ンス人医師の発言と類似している＊4）．2020 年 12 月の WHO 専門家

ミックのワクチン配分においてさらに顕著となっ特別委員会の功利主義的な見解は「ローカル・スている．この点については，次章 ＊ 2 で試験終了

タンダード」を支持するものであり，DoH の原則

後アクセスの問題として詳述する．DoH が「ロー（3 番目の章参照＊4

訳注：本稿が掲載された書籍の以下の章を指す．
Dhai A. Equitable access to COVID-19 vaccines, vaccine research, and vaccine apartheid on African continent:
challenges and recommendations. In: Kurihara C, Greco D, Dhai A, editors.
. Springer; 2023. p. 39-55.
− 147 −

臨 床 評 価 52 巻 1 号

2024

カル・スタンダード原則」を受け容れないことを者，そして一般市民の間で共有されなければなら明確にすれば，倫理的に問題のあるプラセボ対照

ない．

試験を正当化するのではなく，世界中でそれを必COVID-19 パンデミックにおいて，ウイルス毒

要とする人々が最善と証明された介入を利用でき性が低い変異株が蔓延する現在の状況 ＊ 5 が優勢るようにする取り組みが加速するであろう．これであれば，パンデミックは風土病となる可能性がは COVID-19 パンデミックにおけるプラセボ論争ある．しかし SARS-CoV2 は非常に変異しやすいから学ぶべき教訓である．

ため，新しいタイプのワクチンが必要になる可能性があり，現在のワクチンを対照として試験する

6.2 臨床的均衡と許容可能なリスク閾値

必要がある．費用を支払えないからという理由で，対照とすべき有効な介入が存在する場合にプラ

例えば 1 回目や 2 回目の接種を受けられなかった

セボを使用する例外的な可能性を正当化する場合

人に対して，プラセボ対照試験を正当化することには，DoH は害のリスクを再検討し，重篤又ははできないことは明白である．

回復不能な害のみを禁じる高い閾値を設定するのではなく，CIOMS 指針 2016 年版の要件に沿った

7．結論ものにする必要がある．DoH 2013 年版による現在の境界は，研究において研究参加者の権利と利プラセボ対照試験に関する倫理の論争の歴史的益が常に優先されなければならないという第 8 条

分析と，AIDS と COVID-19 の両方のパンデミッの真に義務論的な基本原則と矛盾している．

クに関する世界的な経験から，DoH 原則の改善

1975 年以来，比較対照試験のための DoH の原が求められる．

則は，新たな方法は最善の方法と比較し，研究参1．「最善と証明された介入」の意味は，「世界加者には最善と証明された方法を保証するべきでにおいて最善であることが証明された介入」あるとしている．このことは「最善と証明された」

であることを明確にしなければならない．

方法が不確実な場合にのみ，比較試験が正当化さ有効性と安全性がグローバルな集団で証明れ得ることを示唆している．医師，研究倫理委員

されるならば，ある地域で経済的理由によ会，規制当局，及び市民社会を含むその他の関連り利用困難であることは，この原則を放棄するステークホルダーが，最善の方法について合する理由にはならない．

意することが賢明である．研究倫理委員会の審査

2．証明された介入が存在する場合のプラセボの過程では，一般の立場の委員が参画することが対照試験のリスク閾値の設定は，CIOMS 指重要であり，インフォームド・コンセントを得る

針 2016 年版と同様の文言に基づくべきであ過程では説明が十分に理解される必要がある．

る．
「臨床的均衡」又は「不確実性」は，医師，

DoH におけるリスク閾値の文言は，一般人にとっ患者，及び一般の人々が理解し共有できるて，また専門家にとってさえ，真に理解することような文言で記述されなければならない．

は難しいだろう．「臨床的均衡」と「不確実性」を

特に，倫理原則は，実現可能性の観点からではめぐる議論の歴史は複雑だが 144），これらの概念

なく，研究の倫理的及び社会的価値を達成するこは，理解しやすく明白な文言に再構成できるはずとを目的として，人権の促進と保護の観点から明である．倫理におけるこの種の用語は，医師，患確化されなければならない．

＊5

訳注：遅くとも本稿が掲載された書籍が対象としうる期間である 2023 年 3 月までの状況．その後にこの状況が変化
し，承認ワクチンを実薬対照として用いずにプラセボ対照を行うことが正当化できる状況となっても，実薬を入手可能な地域では実薬対照を行う一方で入手できない地域ではプラセボ対照を実施することを正当とする見解は倫理的に許容しないという著者らの見解には影響しない．
− 148 −

Clin Eval 52（1）2024

パンデミックの歴史は，達成すべき目的が，それを必要とするすべての人々に最善と証明された介入を保証することであることを裏付けている．

medical-research-involving-human-subjects/.
2. Rawls J. A theory of justice. 1971; Belknap
Press.

さらに，研究の実践における改善は，研究参加者

3. The National Commission for the Protection ofを保護するという最重要の義務に基づいて，プラ

Human Subjects of Biomedical and Behavioral

セボ使用の限界を明確にすべきである．世界中のResearch. The Belmont Report: ethical

研究参加者を尊重することは，世界的なパンデ

principles and guidelines for the protection of

ミックやその他の蔓延する病気を克服するために

human subjects of research. 18 Apr 1979.

必要不可欠である．

https://www.hhs.gov/ohrp/regulations-andpolicy/belmont-report/read-the-belmont-report/

謝

index.html.

辞

著者らは，本稿に直接関連する会議に出席するため

4. Beauchamp TL, Childress JF. Principles ofの海外渡航について以下の資金援助を受けたことに感

biomedical ethics. Oxford University Press;

謝する．

1979.

AD は下田和孝教授を会長として栃木県で開催され

5. United Nations. The universal declaration of

た第 23 回日本異文化精神医学会学術集会（2016 年）

human rights. 10 Dec 1948.

に招聘された．

https://www.un.org/en/about-us/universal-

DG は下田和孝教授が会長を務め，渡邉裕司教授
が学会会長を務めていた東京での第 40 回日本臨床declaration-of-human-rights.
6. United Nations. International covenant on

薬理学会学術集会（2019 年）に招聘された．

economic, social and cultural rights. Adopted by

CK は 2022 年にイスラエルのテルアビブで開催さGeneral Assembly resolution 2200A (XXI) of

れた世界医師会のヘルシンキ宣言に関する地域会

16 Dec 1966, entry into force 3 Jan 1976.

議に出席するため，Varvara Baroutsou 博士が会長

https://www.ohchr.org/en/instruments-

を務める国際製薬医学会（IFAPP）より旅費の支

mechanisms/instruments/international-covenanteconomic-social-and-cultural-rights.

援を受けた．

7. United Nations. International covenant on civil
利益相反and political rights. Adopted by General

本稿の内容に関連して開示すべき利益相反はない．

Assembly resolution 2200A (XXI) of 16 Dec
1966, entry into force 23 Mar 1976.
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