令和３年度高性能汎用計算機高度利用事業「富岳」成果創出加速プログラム「プレシジョンメディスンを加速する
創薬ビッグデータ統合システムの推進」
成果報告書

令和４年５月３０日
国立研究開発法人 理化学研究所
奥野

恭史

目次
１．

補助事業の目的 .......................................................................................................................... - 1 -２．令和３年度（報告年度）の実施内容 ................................................................................................ - 1 ２－１．当該年度（令和３年度）の事業実施計画 .............................................................................. - 1 ２－２．実施内容（成果） .................................................................................................................. - 4 ２－３．活動（研究会の活動等） ..................................................................................................... - 42 ２－４．実施体制 .............................................................................................................................. - 42 -別添１ 学会等発表実績

補助事業の名称「富岳」成果創出加速プログラム
プレシジョンメディスンを加速する創薬ビッグデータ統合システムの推進

１．補助事業の目的
ポスト「京」重点課題１で「富岳」のために開発してきた GENESIS、創薬ビッグデータ統合システ
ムを用いることで、患者由来の遺伝子多型・変異が、タンパク質の構造やダイナミクスに与える影響を
分子シミュレーションにより明らかにする。これによって得られる分子レベルでの病態解明・薬剤反応性・薬剤設計に関する知見を臨床現場、創薬現場に提供することで、プレシジョンメディスンの加速を目指す。

２．令和３年度（報告年度）の実施内容
２－１．当該年度（令和３年度）の事業実施計画（１） 分子病態解析① 動的構造機能解析（横浜市大・池口）本研究課題では、キナーゼやその他の希少疾患関連タンパク質を対象として、変異導入による立体構
造変化、構造ダイナミクスの変化を研究する。令和 3 年度は、「富岳」にて、分子動力学(MD)計算の本格実施をスタートするとともに方法の精密化を行う。具体的には対象タンパク質 1 種類のマルコフ状態
遷移モデル（MSM）による大規模構造ダイナミクス計算、および、変異体等数十種類についての分子動力学計算を完了する。
② タンパク質活性予測（京大理・林）
ハイブリッド QM/MM 自由エネルギー法である QM/MM RWFE-SCF 法を適用し、キナーゼのリン酸化
反応解析、及び共有結合型阻害剤の反応性に関する計算を行う。令和 3 年度には、キナーゼ野生型 1 種類を対象に、MD 計算予測で得られた出発構造に対してテスト計算を行い、計算法の精密化を行う。
（２） 薬剤反応性推定① 結合自由エネルギー計算（京大医・奥野）Virtual Ligand 法、MP-CAFEE 法や FEP 法を適用し、がんゲノムで観測された各種変異に対して、キナーゼタンパク質と非共有結合型阻害剤や ATP との結合自由エネルギーを推定することで、各種変異型キナーゼと薬剤との反応性を見積もり、各種変異に対して最適な薬剤選択を可能にする。令和 3 年度には、キナーゼ-阻害剤数十ペアを対象としたテストランによって計算条件の最終精密化を行った後、「富岳」を用いてプロダクトランを実施し、キナーゼ-阻害剤数百ペアを対象に結合自由エネルギー計算を行う。
② 結合経路・ポーズ推定（理研 BDR・杉田）本課題では、重点課題１で開発した gREST/REUS 法を適用し、がんに関連するキナーゼと阻害剤の結合に対して、X 線結晶構造などで観測しうる最安定な結合ポーズだけでなく、準安定的・過渡的なポー-1-

ズを含めた複数の結合ポーズと、それらに至る結合経路を自由エネルギー地形に基づいて特定する。さらに、阻害剤との結合だけでなく、基質タンパク質（ペプチド）の結合ポーズを特定して、特異性の高い阻害剤の創出を目指す。令和 3 年度には、キナーゼ-阻害剤複数ペアの計算を「富岳」を用いて行い、結合ポーズと結合経路を特定することを目標とする。
③ 結合速度論解析（東工大・北尾）
PaCS-MD/MSM 法を用いて、キナーゼと阻害剤などの結合や解離の過程を詳しく調べ、結合のメカニ
ズムを明らかにする。令和 3 年度は、令和 2 年度に引き続き複合体 1 ペアでテストランを行い、結合親和性の計算精度の精密化を行う。「富岳」始動とともに、プロダクトランを開始し、具体的にはキナー
ゼ-阻害剤複数ペアの計算を行う。
（３） 薬剤分子設計① 低分子デザイン（筑波大・広川）
ポスト「京」重点課題 1 で構築した MD 計算と標的タンパク質モデリングおよびドッキング計算法を融合した SBDD 技術と ChemTS によるデノボデザインを可能にする「創薬ビッグデータ統合システム」を用いて、薬剤耐性キナーゼを回避する低分子デザインおよび希少疾患関連タンパク質を標的とした低分子探索とデザインを行う。令和 3 度には、既知の薬剤耐性キナーゼと回避ドラッグ設計の成功報告など
をベンチマークに回避ドラッグ設計のトレースやモデリング手法の評価を行い、計算方法の精密化にフィードバックさせる。「富岳」始動後すぐに、数百種のキナーゼ変異体について低分子設計を完了する。
② 抗体医薬デザイン（東大先端研・山下）
これまで「京」コンピュータを活用して構築した大規模 MD シミュレーション技術を駆使して、タンパク質抗原が変異することによる抗体医薬品薬効への影響の予測を可能にしていく。さらに、抗原-抗体相互作用が低下する抗原変異に対して、抗体改良によって再び抗原との相互作用が回復できないかをMD シミュレーションに基づき推定する。令和 3 年度には、引き続き抗原変異体-野生型抗体 4 種のテス
トランを行い、計算の精密化を行う。「富岳」始動後すぐに、プロダクトランを開始する。具体的には、変異体抗原-野生型抗体数種、変異体抗原-変異体抗体数種の計算を行う。
（４） AI・データサイエンス・社会実装基盤① 疾患ゲノム構造機能データベース（京大医・鎌田）
本研究は、京都大学大学院医学研究科で開発している日本人の疾患関連ゲノム情報（遺伝子多型・変異）を集積するデータベース MGeND（Medical Genomics JapanVariant Database）において、明確な疾患との関連が同定されていないゲノム情報を標的タンパク質の探索に活用することを目的としている。令和３年度には、MGeND に登録されている疾患関連遺伝子を大規模なタンパク質ネットワークにマッピン
グし、グラフ深層学習の一種である Graph convolutional network により別の立体構造情報を有する標的タ
ンパク質の探索に挑戦する。このようにして得られた標的タンパク質の構造情報は、随時、他の研究チームに提供し、モデリングやシミュレーションの準備を進めてもらう。

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② AI・シミュレーション融合（横浜市大・寺山）（３）①低分子デザインと連携し、これまで開発してきた ChemTS 等の AI を用いた新規分子生成手法
を用いてターゲットタンパクに対する分子設計を実施する。令和 3 年度は、「富岳」始動後すぐに、プロダクトランを開始する。具体的には、ChemTS を用いて数百万規模の化合物を発生させるとともに、キ
ナーゼ-阻害剤ペアを対象としてベイズ最適化や木探索を用いた MD シミュレーションの効率化と手法検討を行う。
③ 創薬ビッグデータ統合システム（理研・本間）
神戸医療産業都市推進機構の分子シミュレーション GUI である K4 や京都大学と理研の AI 構築インターフェイス Knime－GCN に基づいて、計算時間のかかるシミュレーションや AI のハイパーパラメータ
最適化について「富岳」と連携できるプラットフォームを構築する。令和 3 年度は、FMO 自動計算プロ
トコールの有償ソフトウェアで実行する部分について無償ソフトウェア化することにより、「富岳」を使った AI 用の FMO データセット構築を効率的に行うことで、シミュレーションデータに基づいた AI 構築を推進する。
（５）プロジェクトの総合的推進
プロジェクト全体の連携を密としつつ円滑に運営していくための会議を適宜開催する。プロジェクト内の研究の進捗状況および成果の発表のためのワークショップ等を開催する。プロジェクトで得られた成果については学会発表等により、積極的に公表する。また、他のプロジェクトとの連携などにより、効率的・効果的な研究の推進を行う。

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２－２．実施内容（成果）（１） 分子病態解析① 動的構造機能解析
横浜市立大学生命医科学研究科 池口 満徳
令和 3 年度は、スーパーコンピュータ「富岳」にて、上皮成長因子受容体(EGFR)キナーゼドメインを対象とした分子動力学(MD)計算の本格実施を開始した。具体的には、EGFR キナーゼのダイマー野生型についての構造経路探索 MD (STRING 法)、経路上の大規模 MD 計算、マルコフ状態遷移モデル(MSM)の構築まで完了させた。また、EGFR キナーゼダイマーの変異体 90 種類について、活性化に関わる準安定
または安定な三つの状態を初期構造として、それぞれ長さ 400 ns (変異体 1 種類あたり計 1.2 µs) の MD 計算を完了させた。更に、これら変異体の MD トラジェクトリと MSM 解析に用いた野生型の MD トラジ
ェクトリを、機械学習を用いて比較、解析することで、変異導入による活性化過程への影響を推定する
手法を精密化した。これら研究内容および成果についての詳細を以下に記載する。
(i) MSM を用いた EGFR キナーゼダイマーの活性化ダ
イナミクスの研究
EGFR の活性化過程では、細胞内のキナーゼドメイ
ンがアシンメトリックダイマーを形成し、レシーバー側のキナーゼが活性化することが実験的に知られている。図(1)-1 では、活性状態の EGFR キナーゼダイマーの結晶構造を示している。結晶構造を多数解析した先行研究から、レシーバー側のキナーゼが活性化する際には activation loop (A-loop)と C-helix という部位の構造・配置が特に変化することが判明している。また、
不活性状態では Glu762–Lys860 間で塩橋が形成されるのに対して、活性状態では Lys745–Glu762 間の塩橋に切り替わることも知られている。ダイマー化が関与す
る EGFR キナーゼの活性化過程は、活性状態に至る構造変化経路が複数想定されるため、通常 MD では詳細

図(1)-1: 活性状態の EGFR キナーゼダイマー

な解析が困難である。そこで、構造変化経路の探索の構造。活性化で構造・配置が特に変化すMD と、MSM による状態間遷移の解析を組み合わせる部位を強調している。アクティベーター

て、その活性化ダイナミクスを調べる。

側は水色で表示。

先ず、Targeted MD (TMD)と STRING 法を用いて、EGFR キナーゼ活性化における構造変化の最小自由エネルギー経路を取得する。この TMD では、活性状態のダイマー結晶構造を始状態、不活性モノマーの結晶構造を基に作成した不活性ダイマー構造を終状態として、拘束力を掛けた MD を実施し、これら二状態を繋ぐ構造変化経路を得た。TMD から得られた-4-構造変化経路は自由エネルギーの観点で不安定なため、これを STRING 法によって緩和させて最小
自由エネルギー経路を取得する。この STRING 法
では、TMD で得た構造変化経路を 32 個のイメージに分割し、それぞれを 500 ns の MD で自由エネル
ギー安定な構造へと緩和させた。この時、活性化過程で大きく変化する（重要そうな）原子間距離を 22 箇所選定することで、これら原子間距離の観点で等間隔になるように経路を 32 個のイメージに分割し、更に、緩和後も等間隔となるように

図(1)-2: STRING 法による構造変化経路の収束

STRING 法ではこれら原子間距離に拘束を加えた。

の様子。X 軸は不活性状態を基準にした A-loop

図(1)-2 は、STRING 法の 500 ns の MD によって、の平均二乗偏差(RMSD)。Y 軸は活性化で切りTMD から得た経路（破線）が最小自由エネルギー

替わる塩橋を形成する残基間距離の差。活性状経路（赤線）へと収束していく様子を示した結果で態では、Y 軸の数値は正になる。

ある。この図から、TMD から得た不安定な経路では A-loop の構造変化（X 軸正方向への遷移）と塩橋の切り替え（Y 軸正方向への遷移）が同時に起きるのに対して、最小自由エネルギー経路では A-loop の構造変化が完了してから塩橋が切り替わることが分かった。このような EGFR キナーゼ活性化における構造変化の順序は、他のキナーゼの先行研究で報告されているものとも一致する。前述した MD 計算は、MD 計算ソフト GENESIS を用いて実施した。
次に、MSM 解析に用いる MD トラジェクトリを用意するために、STRING 法から得た最小自由エネル
ギー経路上の構造イメージ 32 個を初期構造とした大規模 MD 計算を実施した。この計算では、MD 計算
ソフト GENESIS を用いて、32 個の各構造について長さ 420 ns の通常 MD を 10 回ずつ実施し、計 134.4µs のトラジェクトリを得た。このトラジェクトリ群からミクロ状態 2,000 個の MSM を構築し、各ミクロ状態について自由エネルギーを計算した結果、図(1)-3 の自由エネルギー平面が得られた。この図から、不活性状態と活性状態の間に準安定な中間状態が存在することが分かった。この中間状態は、A-loop の

図(1)-3: MSM 解析から得た自由エネルギー平面。X 軸と Y 軸は、図(1)-2 のものと一致する。図右側の a, b, c は、自由エネルギー平面上に示した三点の構造を示しており、それぞれ不活性・中間・活性状態の三状態に対応している。

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構造は不活性状態から大きく変化した活性状態に近い構造であるのに対して、塩橋は不活性状態と同じ
Glu762–Lys860 間で形成されている。他のキナーゼの先行研究においても、同様の特徴を持つ中間状態の存在が報告されていることから、この MSM 解析の結果は妥当と考えられる。以上、EGFR キナーゼダ
イマーの活性化過程の MSM を構築することで、令和 4 年度における更なる解析（レシーバーキナーゼの構造変化とダイマー形成との関係の解析）に向けた準備を完了させた。
(ii) EGFR キナーゼ変異体の MD 計算
臨床では現在までに 100 種類を超える EGFR キナーゼドメインの変異体が確認されており、それらの中には、立体構造からだけでは理解が困難な、意義不明変異も含まれている。これらのうち 90 種類の変異体について、EGFR キナーゼのダイマー構造に変異を導入して MD 計算を実施した。MD の初期構造として、(i)の MSM を用いた研究で取得した活性化過程の最小自由エネルギー経路上の不活性・中間・活性状態に該当する三つの構造に変異を導入した。これら三つの初期構造について、それぞれ 400 ns のMD を実施し、変異体 1 種類あたり計 1.2 µs のトラジェクトリを取得した。また、変異体の MD トラジ
ェクトリから、各変異が EGFR キナーゼの活性化に及ぼす影響を推定する手法を精密化させるために、発癌性とされる L858R 変異をモデルケースとして詳細に解析した。そのために、L858R 変異については、
三つの初期構造に対して 400 ns の MD を 10 回ずつ実施した。
L858R 変異は、キナーゼドメインの A-loop の不活性構造を不安定化させ、異常活性を引き起こすと考えられている。この変異が活性化過程に及ぼす影響を推定する手法として、変異体の MD トラジェクト
リと、変異体の MD と同じ初期構造の野生型のトラジェクトリ((i)の MSM 解析に用いたもの)を GINI
importance によって解析した。この解析は、決定木を用いた機械学習アルゴリズムによって、二種類のトラジェクトリ間の違いを見出すことができる。具体的には、特定残基の Cα 原子間距離や二面角などの特徴量を説明変数とした決定木をランダムに生成し、野生型と変異体の MD トラジェクトリを合わせた構造群を二つのグループに分けるというプロセスを複数回実行させる（ランダムフォレスト）。この時、より正確に野生型と変異体でグループ分けできた特徴量、すなわち、二種類のトラジェクトリの違いが特に反映される特徴量を GINI importance で順位付けて選出する。図(1)-4 では、不活性状態と中間状
態を初期構造とした野生型および変異体の MD トラジェクトリについて、C-helix と A-loop 周辺の Cα 原
子間距離を特徴量とした解析結果を示している。図(1)-4a, c では、GINI importance が一位、二位となった
Cα 原子間距離の箇所を示しており、A-loop の変異残基周辺の振舞いに違いが見出されていることが分かる。図(1)-4b, d では、GINI importance 一位、二位となった Cα 原子間距離の平面に、野生型（黒）および変異体（橙）の MD トラジェクトリ中の構造をプロットしている。これらから、変異体の MD トラジェ
クトリでは、野生型と比べて A-loop の変異残基が β3, β4, β5 から離れて活性状態の構造へと向かう傾向が強いことが分かった。一方で、活性状態を初期構造とした MD トラジェクトリについて同様の解析を実施したところ、図(1)-4 と同じ傾向を示す結果は得られなかった。従って、EGFR キナーゼ活性化に関わる三つの状態を MD の初期構造とすることで、変異が活性化過程に及ぼす影響を効率的に推定できることが分かり、GINI importance による解析手法を精密化できた。以上、EGFR キナーゼの変異体 90 種類の MD 計算、および、GINI importance によるトラジェクトリ解析手法の精密化を実施し、令和 4 年度における変異体 200 種類の影響推定に向けた準備を完了させた。

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図(1)-4: 初期構造を不活性状態(a, b)または中間状態(c, d)とした野生型および L858R 変異体 MD トラ
ジェクトリを GINI importance によって解析した結果。a, c: GINI 一位および二位となった Cα 原子間距離を図示（黄色の破線）。変異残基は紫色、アクティベーター側は黄色で表示。b, d: 野生型（黒）と変異体（橙）の MD トラジェクトリの 200 ps 毎の構造（野生型と変異体それぞれ計 40,000個）を GINI 一位、二位の平面にプロット。

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② タンパク質活性予測
京都大学大学院理学研究科

林 重彦

本課題では、ハイブリッド QM/MM 自由エネルギー法である QM/MM RWFE-SCF 法を適用し、キナー
ゼのリン酸化反応解析、及び共有結合型阻害剤の反応性に関する計算を行う。令和 3 年度は上皮成長因
子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ、及び SARS-CoV-2 メインプロテアーゼ（Mpro）に作用する共有結合型阻害剤の反応性に関する研究を行った。共有結合型阻害剤は、標的タンパク質と強い共有結合を形成することにより、強力で持続的な薬効が期待される。しかし、その共有結合形成の化学反応は電子状態変化を含む複雑な過程であり、従来のドッキングや分子動力学（MD）シミュレーションの適用は困難である。そこで QM/MM RWFE-SCF 法を用いて、共有結合形成過程を含む薬剤分子結合を解析する手法を開発することにより、その高い薬効の分子メカニズムの解明を目指す。特に、QM/MM RWFE-SCF
法は、薬剤分子結合によるタンパク質の構造変化を長時間 MD シミュレーションで考慮しながら、共有
結合エネルギーの直接的な計算が可能であるため、非共有結合に対するタンパク質および基質分子の構造変化による結合エネルギー変化も同時に考慮することが可能である。従って、異なる共有結合部位を有する薬剤分子間の比較も可能となる。
EGFR チロシンキナーゼと osimertinib の結合 EGFR はがん薬物療法の標的タンパク質であり、そのチロシンキナーゼに対する様々な阻害剤分子が開発されてきた。その中でも、EGFR チロシンキナーゼの活性部位ポケット近傍のシステイン（Cys797）側鎖とマイケル付加反応で共有結合を形成する共有結合型阻害剤が高い薬効を示している。本研究では、代表的な共有結合型阻害剤である osimertinib の共有結合形成過程を解析した。
分 子 シ ミ ュ レ ー シ ョ ン 系 は 、osimertinib が 共 有 結 合 形 成 を せ ず に ポ ケ ッ ト に 結 合 し て い る
L858R/T790M/C797S mutant の X 線結晶構造（PDB ID: 6LUD）と本プログラムのメンバーである奥野グ
ループの MD シミュレーションのスナップショットを基に作成した。タンパク質部分は Ala698-Asp984の 287 残基を取り扱った。Osimertinib の分子力場は GAFF を用い、古典 MD トラジェクトリ計算用に
GAMESS を用いて B3LYP/6-31G**/PCM（水）で ESP 電荷を決定した。薬剤分子が結合したタンパク質は周期境界水ボックスに配置した。全原子数は 93,844 である。QM/MM RWFE-SCF 自由エネルギー計算
は、タンパク質環境の古典的分子力場（MM）を用いた長時間 MD シミュレーション（1 サイクル 10 ns）と化学反応部位の非経験的 QM/MM 構造最適化計算のサイクルを繰り返すことにより、自由エネルギーを最適化する。QM/MM 計算は、 GAMESS に本研究室で開発した QM/MM インターフェイス を組み込んだプログラムを用いた。QM 計算は、thio-Michael 付加反応に関する先行研究（Smith, et al., J. Chem.
Theory Comput. 2013, 9, 11, 4860–4865）が推奨する B97X-D/6-31G** 法を用いて行った。また MM 領域の MD 計算は Amber16 プログラムパッケージを用いて行った。
QM/MM 計算における適切な QM 系の設定は非常に重要である。周辺の側鎖などの反応基質分子と直接相互作用している分子は相互作用計算精度の向上のため、QM 領域に入れるのが望ましい。一方で、
QM/MM RWFE-SCF 法では、QM 領域内の分子の運動が抑えられてしまうため、反応過程において大きな構造変化をする側鎖の取り扱いには注意をする必要がある。そこで、まず osimertinib が共有結合を形成せずにポケットに結合している系（EI）と、Cys797 と共有結合をしている系（E-I）の両者について、-8-

それぞれ 100 ns の予備的古典的 MD 計算を行った。その結果、結晶構造では結合部位に存在しなかった
Arg841 側鎖が、水中のシミュレーションでは大きく構造変化し、Cys797 からプロトンを引き抜くと考えられる Asp800 と塩橋相互作用を形成することが分かった。このような塩橋相互作用を与える周辺側鎖は反応活性に大きく関わると考えられる。そこで、反応にかかわる側鎖の分子配置を適切にモデリングするために、各反応ステップにおいて QM 領域を徐々に大きくしていくことにより、周辺の側鎖の分子配置をモデリングした。用いた QM 領域系は、osimertinib + Cys797（small 系：776 基底関数（BF））
、
osimertinib + Cys797 + Asp800（medium 系：848 BF）、および osimertinib + Cys797 + Asp800 + Arg841（large
系：985 BF）である。
図(1)-5 に反応スキームと各反応ステップの自由エネルギー最適化構造を示す。この検討しているマイ

ケル付加反応経路においては、まず、EI 状態から近傍の Asp800 が Cys797 のプロトンを引き抜き中間状
態 Int1 が生成する。次に、Cys797 が osimertinib のマイケル受容基に求核攻撃をすることにより、共有結合形成したエノール型中間状態 Int2 が生成する。最後にエノール－ケト転換のプロトン移動により、最終付加体 E-I が生成する。自由エネルギー最適化計算においては、EI 状態に対して 1.86 s、Int1 に対して 640 ns、Int2 に対して 830 ns、および E-I に対して 1.07 s の MD 計算を要した。Int1 および Int2 中間状態においてはプロトンを引き抜いた Asp800 が osimertinib のマイケル受容基のカルボニル基に近づき強い水素結合を形成している。また、Int2 においては、マイケル受容基における電子共役が弱まるため
osimertinib のアミド基の窒素原子が sp3 的に歪み、マイケル受容基を Cys797 方向に向けている。このような特徴は、分子力場のみの MD 計算や短時間の QM/MM 計算では捉えることが出来ず、本研究で使用した QM/MM RWFE-SCF 法による高精度の QM 計算と長時間 MD シミュレーションの組み合わせにより図(1)-5 EGFR における osimertinib の共有結合形成反応の反応スキーム（上段）、各反応ステップの自由エネルギー
最適化構造（中段）、および短時間の線形応答近似による自由エネルギー変化（下段）。

-9-適切な中間状態のモデリングに成功している。
また、これらの反応ステップの自由エネルギー差を短時間の線形応答近似で概算した（図(1)-5）。その結果、マイケル付加反応による共有結合形成により大きな結合自由エネルギー（-14.3 kcal/mol）が得られており、共有結合型阻害剤の高い持続力の定量化に成功した。また、中間状態の自由エネルギーも比較的低く、効率的な付加反応を示唆している。一方、短時間の線形応答近似による概算は精度が低い
ため、現在、自由エネルギー摂動法による高精度な自由エネルギー計算を行っている。
SARS-CoV-2 Mpro 阻害剤の共有結合形成 SARS-CoV-2 Mpro は COVID-19 の標的となるタンパク質であり、様々な阻害剤が開発されている。興味深いことに、それらの多くの阻害剤は共有結合型阻害剤である。本研究では、共有結合部位が異なる 3 種類の薬剤分子の SARS-CoV-2 Mpro への共有結合過程を解析することにより、その分子機構を明らかにする。
本研究で用いた阻害剤は、共有結合部位としてカルボニル 1,2 付加体（Dai et al., Science (2020)）、マイ
ケル付加体（Jin et al., Nature (2020)）、および Pfizer 社が開発したニトリル付加体（nirmatrelvir , Owen etal., Science (2021)）を解析した。上記の EGFR に対する osimertinib 結合解析と同様の手法を用いて、EIおよび E-I 状態の自由エネルギー構造最適化を行った（図(1)-6）。カルボニル 1,2 付加体の EI および E-I状態に対しては 2.92 s および 510 ns の MD シミュレーションによる構造最適化、マイケル付加体に対しては 980 ns および 960 ns のそれらを要した。ニトリル付加体に関しては、現在自由エネルギー最適化
計算が進行中である。これらの共有結合による自由エネルギー差を短時間の線形応答近似で概算したところ、カルボニル 1,2 付加体に対しては -7.7 kcal/mol、マイケル付加体に対しては -22.1 kcal/mol であった。従って、マイケル付加体は非常に高い共有結合安定性を有していることが明らかになった。一方、
IC50 はマイケル付加体よりカルボニル 1,2 付加体の方が小さいと報告されており、薬効に関しては共有結合の安定性のみならず、EI 錯体の安定性や反応活性が重要となることが示唆される。

図(1)-6 SARS-CoV-2 Mpro の共有結合阻害剤。a SARS-CoV-2 Mpro の構造と阻害剤結合部位。b カルボニル 1,2 付加体の E-I 状態の自由エネルギー最適化構造。c マイケル付加体の E-I 状態の自由エネルギー最適化構造。

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（２） 薬剤反応性推定① 結合自由エネルギー計算
京都大学大学院医学研究科

奥野 恭史

令和３年度は、キナーゼ-阻害剤数十ペアを対象としたテストランによって計算条件の最終精密化を行った後、「富岳」を用いてプロダクトランを実施し、キナーゼ-阻害剤数百ペアを対象に結合自由エネ
ルギー計算のための分子動力学シミュレーションを実施した。まず、EGFR, RET, ALKキナーゼ遺伝子を対象とし、MGeNDおよび公的データベースを利用して、臨床的意義が分かっていない変異を含む体細胞がん変異をそれぞれ435, 367, 297種類抽出した。次に、共結晶構造が既知の非共有結合型阻害剤として、
EGFR阻害剤3種（gefitinib, erlotinib）, RET阻害剤2種（selpercatinib, pralsetinib） ALK阻害剤3種（crizotinib,
alectinib, lorlatinib）を選定し、野生型キナーゼ-薬剤複合体の結晶構造に基づいて各キナーゼ変異体の立体構造をモデリングした（図(2)-1）。薬剤応答性が実験的に測定されている代表的な変異体を用いて、
結合自由エネルギーを推定するMP-CAFEE法の計算条件を精密化した後、変異型キナーゼ-薬剤複合体の平衡化MDシミュレーション（50ns×5本/変異体）を実施した。更に、膨大な数のキナーゼ変異体に対して薬剤の結合自由エネルギーを算出することを可能にするため、MP-CAFEE法における非平衡計算の初期構造を情報科学的に選抜する方法論を開発・実装すると共に、アミノ酸変異によるΔGの変化を直接的に推定するMutationFEP法の自動化を行った。

図(2)-1

キナーゼ変異体の立体構造モデリング。野生型－薬剤共結晶構造（左）に基づいて、変異

アミノ酸（右）をコンピュータ上でモデリングした。薬剤、変異アミノ酸をそれぞれ黄色、赤色
でハイライトした。
更に、上述のテーマと関連した研究成果として、HER2細胞外ドメイン上の変異によるがん化の分子メカニズムを推定したことに加えて、生体分子と医薬品の結合プロセスを加速する新しいシミュレーシ
ョン技術を開発した。下記に詳細な研究内容（(i)-(ii)）を記載する。
(i) HER2細胞外ドメイン上の変異によるがん化の分子メカニズムの推定
がん遺伝子パネル検査の結果をがん治療に役立てる上で、variants of unknown significance（VUS）の機能的意義の解明は重要な課題である。実臨床での原発不明がん症例に対して行った同検査で、新規
VUS として ERBB2（HER2）遺伝子の細胞外ドメインコード領域に生じた E401G 変異を認め病原性が疑われたため、細胞生物学的実験と計算科学的手法を統合することで当該変異の機能解析を実施した。

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変異型 HER2 を発現させた細胞株を用いた機能解析においては、既知の活性型変異として知られている S310F と同様に、E401G 変異は HER2 自身及び他の HER ファミリーである EGFR のリン酸化を促進したことから（図(2)-2A）、これらの変異を導入した細胞株では HER2-EGFR ヘテロダイマーあるいは HER2 ホモダイマーを介して増殖シグナルが活性化されている可能性が示唆された。そこで、細胞外ドメインの MD シミュレーションによって HER2-EGFR 及び HER2-HER2 ダイマーの構造安定性を評価した。その結果、E401G 及び S310F 変異体では、活性化リガンド EGF が結合していない条件においても EGFR-HER2 ヘテロダイマーが安定に維持されたことから（ 図(2)-2B）、リガンド非依存的なEGFR-HER2 ダイマー形成が活性上昇の原因と推察された。本研究によって推定した活性化メカニズム
は、HER2 細胞外ドメインに生じた変異によるがん化を抑制する新薬の開発に役立つと期待される（Harada Y., et al., Cellular Oncology, 2022; 45(1): p121-134; 佐賀大学医学部 荒金博士との共同研究）。

図(2)-2(A) HER2野生型、E401G、及びS310F変異体を発現させたNIH3T3細胞において、HER2, HER3,EGFRのリン酸化レベルをイムノブロッティング法によって定量化した結果。（B）HER2(野生型)-EGFR,HER2(E401G)-EGFR, HER2(S310F)-EGFR二量体（細胞外ドメイン）のシミュレーション構造。活性化リ
ガンドEGF存在下あるいは非存在下の条件において実施したMDシミュレーション（1μs×5本）から算出した平均構造を表面モデルで表示した。
(ii)タンパク質と医薬品の結合過程を効率的に捉えるシミュレーション技術の開発
タンパク質の折り畳み過程、タンパク質と医薬品の結合、酵素反応といった生体分子プロセスの多く
は、マイクロ秒よりも長いタイムスケールで起こっている。近年、生体分子の立体構造解析技術は目覚ましい進歩をとげているが、現在のところ、これらの動的プロセスを分子レベルで観測することは、実験科学技術・計算科学技術のどちらを用いても容易ではない。計算科学的アプローチの一種である分子動力学（MD）シミュレーションは生体分子の動きを分子レベルで観測できるものの、通常の汎用大型コ
ンピュータでは数マイクロ秒のシミュレーションが限界であるため、タイムスケールが比較的短い動的プロセスしか捉えることができなかった。今回、我々は、汎用コンピュータでも比較的遅い動的分子プ
ロセスを捉えられるようにするために、分子サイズの波長をもつ超高周波超音波（hypersound shock- 12 -

waves）を利用して動的プロセスを加速する新しい MD シミュレーション手法を開発した。実験科学の分野においては、様々な種類の化学反応や分子集合体形成が超音波照射によって加速されることが分かっている。我々は、これらの実験事実をヒントにして、溶液に対して超音波を照射できるように MD シ
ミュレーションプログラムを改良し(図(2)-3)、サイクリン依存性キナーゼ 2（CDK2）と低分子阻害剤の結合を題材として、生体分子プロセスに対する超音波の影響を調べた。

(図(2)-3) MD シミュレーションにおける超高周波超音波の照射方法（上）タンパク質・化合物・水が入っているシミュレーションボックスを構成する各面（X0、Y0、Z0、X1、
Y1、Z1）から、壁面の水分子に付加的な速度を与える形で、衝撃波を中心方向（+ X、+ Y、+ Z、-X、Y、-Z 方向）に向かって順次照射する。
（下）各衝撃波は、合計 80 の速度パルス（16×5 周期、垂直方向のバーで表示）で構成されている。
まず、CDK2 の ATP 競合阻害剤として知られている CS3 と CS242 を用いて、これらの化合物の標的部位である ATP ポケットへの結合を評価した。CDK2 と化合物がお互いに離れた状態を初期状態として、
100 ns という短いシミュレーションを独立に複数回実施したところ、超音波を照射しない従来型の MD シ
ミュレーションでは、化合物の結合イベントが観測される割合は 0.7％(CS3)、0.5％(CS242)に留まった。一方、超音波照射条件下のシミュレーションでは、12.4％（CS3）及び 4.8％（CS242）まで上昇
し、結合プロセスが 10-20 倍加速される結果となった。シミュレーションデータを詳しく解析したとこ
ろ、超音波照射は、化合物とタンパク質ポケットとの衝突頻度を上昇させる効果があることに加えて、ポケットに入り込む際のエネルギー障壁（活性化エネルギー）を乗り越えやすくしていることが分かった。その一方で、CDK2 タンパク質の立体構造は、シミュレーション中に壊れることなく安定して維持されていた。これらの結果は、溶媒（水）の協調的分子運動を局所的に誘起する超音波照射が、タンパ
ク質の立体構造に大きな影響を与えることなく、タンパク質と化合物の結合プロセスを加速することを示唆している。
超音波照射条件下のシミュレーションによって捉えられた複数の化合物結合経路を詳細に分析したところ、化合物がタンパク質ポケットに入った後、様々な結合ポーズを経由し、最終的に安定な結合ポー- 13 -

ズにたどり着いていることが明らかになった（図(2)-4A、B）。また、結合経路によって、化合物がタン
パク質ポケットに入り込む瞬間がエネルギー的に最も不安定（遷移状態）になる場合と（図(2)-4A）、ポ
ケットに入った後にポケットの中で化合物が向きを変える瞬間が遷移状態に位置づけられる場合とが見られた（図(2)-4B）。これまでは、医薬品はタンパク質ポケットに対して単一の経路で結合すると考えられてきたが、実際には多様な結合経路が存在する可能性が示された。

(図(2)-4)CDK2-化合物結合経路の微視像。
（A、B）CDK2 の ATP ポケットに対する（A）CS3 および（B）
CS242 の代表的な結合経路。 （上）超音波照射下のシミュレーションで捉えた全ての化合物結合ポーズを 10 色(CS3)、7 色(CS242)の点で示し、代表的な一つの結合経路を黒線で示した。各色の点に対応
する結合ポーズを図の上部に示した(CDK2：灰色の表面モデル、化合物：ピンク色のスティック)。ここで、pose1 が実験的に観測されている結合ポーズ（緑色のスティック）に最も近い。（下）結合経路に沿った CDK2-化合物相互作用エネルギー（黒色）及び結合自由エネルギー（赤色）の軌跡。結合経路上で最もエネルギーが高い遷移状態を矢印で示した。
更に、ATP ポケット以外の部位に対する結合特性を調べるために、ATP 阻害剤(CS3, CS242)に加えて、ATP ポケットとは別の部位に結合することが分かっているアロステリック阻害剤 2AN と 9YZ の結合シミュレーションを実施した。その結果、4 種類の化合物全てにおいて、ATP ポケット/アロステリッ
ク部位への結合プロセスが超音波照射によって加速された。浅いポケット形状をしているアロステリッ
ク部位 2 はすべての化合物によって頻繁にアクセスされた事から（図(2)-5A-D）、この部位は非特異的な結合サイトであることを示唆している。対照的に、CS3 と CS242 は ATP ポケットに優先的に結合した一方で（図(2)-5A および B）、2AN はアロステリック部位 1 に優先的に結合しており（図(2)-5C）、
CS3/CS242 と 2AN がそれぞれ ATP ポケットとアロステリック部位 1 に安定に結合するという共結晶構
造データに矛盾しない結果となった。このように、複数の化合物の結合シミュレーションデータを統合することで、特異的・非特異的結合サイトの選別、化合物ごとの結合部位選択性の予測、およびタンパ
ク質の機能活性をアロステリックに調節できる新たな薬剤結合部位の探索に役立つ可能性が示された。

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(図(2)-5) (A-D) 4 種類の化合物（A）CS3, (B)CS242, (C)2AN, (D)9YZ の各々に対する CDK2 表面上の結合部位。 各化合物の化学構造を図の上部に示している。 CDK2 主鎖・側鎖をそれぞれリボンモデル・ス
ティックモデルで表示し、結合頻度が高い/低いアミノ酸を暖色/冷色で着色した。ここで、4 種類すべての化合物が高頻度にアクセスしたアミノ酸残基は非特異的サイトとして冷色で着色している。右側に、代表的な結合サイトの拡大図を表面モデルで表示し、実験的に結合が観測されている化合物[CS3/CS242(ATP ポケット)、2AN（アロステリックサイト 1）、および 9YZ（アロステリックサイト 2）]の結合ポーズと共に示した。図中に記載されているパーセンテージは、超音波照射下のシミュレーショ
ンによって結合プロセスを捉えた割合を示す。

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② 結合経路・ポーズ推定
理化学研究所生命機能科学研究センター 杉田 有治

令和 3 年度は、generalized Replica Exchange with Solute Tempering（gREST）法と Replica-Exchange
Umbrella Sampling（REUS）法を二次元的に組み合わせた gREST/REUS 法を、阻害剤の大きさが異なる３種類の複合体系（cSrc-PP1（小）、cSrc-Dasatinib（中）,cAbl-Imatinib（大））の結合予測に応用した（図(2)-6A）。各系に対して 8 個の溶質温度と 30 個のタンパク質-阻害剤間距離の組み合わせ（合計 8×30 = 240 個のレプリカ）を用い、阻害剤がタンパク質とコンタクトしてない距離から結合過程のサン
プリングを行った。この規模の系では、gREST 法の溶質温度、REUS 法のレプリカの位置と力定数の選び方によって、サンプリング効率が大きく低下してしまうことがわかった。また、Imatinib のような柔軟性が高い阻害剤に対しては、タンパク質-阻害剤間距離の定義の調整も必要になることがわかった。
本研究では、サンプリング効率の高いパラメータを決定するため、gREST/REUS 法のパラメータ調整
プロトコールを構築した。

図(2)-6阻害剤の化学構造（A）、Src-PP1 のシミュレーションの各レプリカの溶質温度分布（B）、各レ

プカが訪れることができた距離パラメータ（C）、310K での各レプリカの距離分布とレプリカ交換率（D）。
最初に、gREST 法の溶質温度の調整を MD 計算ソフトウェア「GENESIS」の Automatic Tuning 機能
を用いて行った。タンパク質－阻害剤間の距離を「結合ポーズ」、「中間距離」、「遠距離」の 3 種類に固- 16 -定し、それぞれで gREST テストシミュレーションを実行し、目標交換率が満たされるまで溶質温度の調節を行った。最終温度範囲は 3 つの距離レプリカで得られた値の平均として決定した。次に、REUS
法のレプリカの位置と力定数の調整を行った。溶質温度を「低温」、「中温」、「高温」の 3 種類に固定し、それぞれの溶質温度で REUS テストシミュレーションを実行し、距離空間が均等にサンプリングされるまでパラメータの調整を行った。最後に、柔軟性が高い Imatinib に対して、タンパク質-阻害剤の重心距離の定義に使われるタンパク側と阻害剤側の原子を決めた。タンパク質側では、2-site, 3-site, 4-site,
5-site（いくつの残基を選ぶか）の候補を用意し、リガンド側では、5 つあるリングの組み合わせ（Ring3, Ring135, ring234, Ring all）を用意し、二次元の gREST/REUS テストシミュレーションを行
い、結合ポーズを見つける確率が最も高い組み合わせを選んだ。最適パラメータを用いて各系に対して
gREST/REUS サンプリング MD を行い（合計 660μ秒）、サンプリング効率を調べた。最適パラメータ
では、レプリカの交換率が高く、gREST と REUS のそれぞれの次元で均等にサンプリングできることが確認できた（ 図(2)-7B-D）。パラメータ調整プロトコールの研究成果は国際誌に掲載された（A.
Shinobu, S. Re, Y. Sugita, Front. Mol. Biosci.(2022)）。さらにこのシミュレーションのトラジェクトリ解析を進めたところ、Dasatinib のような阻害剤はその形を変えながら結合経路に沿って移動する仕組みがあることがわかった（論文準備中）。
ま た 、 令 和 3 年 度 は 、 重 点 課 題 1 で GENESIS に 実 装 し た 自 由 エ ネ ル ギ ー 摂 動 法(Free-Energy
Perturbation: FEP)の長距離相互作用計算の高速化を行った。FEP 法はリガンドの結合親和性や水和自由エ
ネルギーを高精度に予測できるため、in-silico 創薬において重要な手法となっている。特に、異なるリガンド同士の結合自由エネルギー差（相対結合自由エネルギー）の予測は、より親和性の高い薬剤候補の探索に必須となっている。従来の FEP 法では、摂動部（リガンドや溶質等）とそれ以外の原子との相互作用にスケーリングパラメータ（λ）をかけ、パラメータを変化させることで自由エネルギー差を計算する。しかし、このスケーリング法では、長距離静電相互作用計算で Particle Mesh Ewald 法を用いた場
合、λ が導入されたポテンシャルエネルギーの計算には高速フーリエ変換（FFT）が通常の MD 計算（conventional MD: cMD）と比べて 2 倍必要となってしまう。系の自由度をＮとした場合、FFT の計算には O(N log N)の計算量が必要なため、系の大きさによって計算コストが増大してしまい、計算できる薬剤候補の個数や系の大きさに限界があった。計算コストを削減するため、本研究では部分電荷にスケー
リ ン グを 導入 し た Modified FEP 法を 提案 した。 こ のス ケー リ ング は Replica-Exchange with Solute
Tempering 2 (REST2)法で用いられているものと同等で、部分電荷に λ をかけることでポテンシャルエネ
ルギーに自然に λ を導入することができる（図(2)-7 の左）。このスケーリングによって FFT の計算回数を抑えることで長距離静電相互作用の計算を高速化できる。また、部分電荷のスケーリングをするだけなので、プログラムの長距離静電相互作用計算部分を変更する必要がなく、実装が容易となる。
Modified FEP 法を GENESIS に実装し、自由エネルギー計算の精度と計算速度を検証した。

- 17 -

図(2)-7

REST2 と同様のスケーリングを導入した Modified FEP 法（左）、アミノ酸側鎖アナログの相対水和自由エネルギーの比較（中央）、27,000 原子の系における計算時間の比較（右）。
Modified FEP 法でアミノ酸側鎖アナログの相対水和自由エネルギーを計算し、従来の FEP 法と比較した（図(2)-7 の中央）
。2 つの FEP 法では λ の導入方法が異なるため、自由エネルギー計算経路が異なっているが、Modified FEP 法は従来の FEP 法の結果を再現することができた。Barnase-Barstar 複合体の Y29A
置換による結合自由エネルギー変化の予測でも、両 FEP 法の結果は一致した。
Modified FEP 法と従来の FEP 法の計算速度を比較した（図(2)-7 の右）。CPU のみを用いた場合、長距
離静電相互作用の計算時間（PME recip）が大きく減少しているが、計算全体の高速化は限定的（10％程度）となった。一方、CPU と GPU のハイブリッド計算の場合、Nonbond 相互作用計算が高速化しており、全体として大きな高速化（20～35%）となった。CPU/GPU ハイブリッド計算では、長距離相互作用計算を CPU に、短距離相互作用計算を GPU に割り当てるため、CPU での計算がボトルネックになりや
すい。Modified FEP 法では CPU での FFT 計算の回数を抑えることで高速化できる。並列計算では系が大きくなるほど FFT がボトルネックとなるため、Modified FEP 法は大きな生体系（膜タンパクや混雑系）
で特に有効になる。現在、Modified FEP 法をスーパーコンピュータ「富岳」に向けて最適化しており、「富岳」を用いることで、これまで不可能であった大規模な系でも創薬応用計算が可能になると期待される。Modified FEP 法の研究成果は国際誌に掲載された（H. Oshima and Y. Sugita, J. Chem. Info. Modeling,in press (2022)）。
令和 3 年度は、令和 2 年度に開発した gREST+FEP 法を用いて RET キナーゼの薬剤耐性の予測も行った。RET キナーゼは部分変異によって阻害剤の親和性が低下することが知られているが、ドッキングとホモロジーモデリングを用いた先行研究では実験結果をうまく再現できていなかった。阻害剤と RET キ
ナーゼの複合体構造が最適ではない可能性があるため、本研究では、generalized Replica Exchange with
Solute Tempering（gREST）法で結合サイトとリガンドの構造揺らぎ・運動性を向上させることで最適な複合体構造を効率的に探索した。活性状態の RET キナーゼに結合する 4 種類の阻害剤（Vandetanib,
CEP701, Alectinib, Nintedanib）を用いた。共結晶構造が存在する Vandetanib では結晶構造が最安定構造として正しく得られ、CEP701, Alectinib, Nintedanib はドッキングポーズから少し横にずれた最安定な構造が得られた。FEP 法を用いて、得られた複合体構造のアミノ酸変異による自由エネルギー変化を求め、- 18 -

そこから相対結合自由エネルギーを高精度に予測した。MP-CAFEE 法を用いて絶対結合自由エネルギーを求めた先行研究と比較して、FEP 法では実験結果をよく再現できる傾向があることがわかった。今後は不活性状態に結合する阻害剤に対しても同様の計算を行い、薬剤耐性を効率的に予測するプロトコー
ルの構築を目指す。また、本研究で扱っている阻害剤にはハロゲン原子を含むものがあるが、GENESIS
はハロゲン原子用の力場パラメータに対応していない。阻害剤-RET キナーゼ間の相互作用が不正確になっている可能性があるため、GENESIS のハロゲン原子への対応を検討している。
特異性の高い阻害剤の開発には、阻害剤との結合だけでなく、基質タンパク質（ペプチド）の結合も理解する必要がある。令和 3 年度は、gREST 法を適用することにより、cSrc チロシンキナーゼと基質ペ
プチドの結合ポーズの特定を目指した。cSrc チロシンキナーゼに対して、これまで 2 つの結合ポーズが提案されてきた。１つは cleft orientation、もう１つは C-lobe orientation と呼ばれており、これらの結合ポーズはセリン/スレオニンキナーゼやレセプター型のチロシンキナーゼで散見される。一方、最近になって、ディープラーニングを用いた構造予測法である AlphaFold2 が複合体の構造予測にも適用できるよ
うになったが、それを用いたところ、cleft orientation と C-lobe orientation のちょうど中間に位置するような結合ポーズ(以下、AlphaFold2 orientation)を予測した。しかし、この結合ポーズの信頼性スコアはかな
り低く、この予測をそのまま鵜呑みにすることはできない。本研究では、まず基質ペプチドとその周囲にある cSrc キナーゼの Activation loop を solute region として gREST シミュレーションを実行し、結合ポーズに関する構造サンプリングを行った。その結果、cleft orientation と AlphaFold2 orientation はよくサン
プリングされるが、C-lobe orientation は、ほとんどサンプリングされなかった。これは C-lobe orientationが結合ポーズとして不適当であることを意味する。次に、サンプリングされた結合ポーズの構造安定性を調べるために、３本の独立な 1 μ 秒の分子シミュレーションを行った。その結果、AlphaFold2
orientation は 1 μ 秒の時間スケールにわたって安定していたが、cleft orientation は不安定であることがわかった。また、AlphaFold2 orientation が最近の NMR 実験(paramagnetic relaxation enhancement)の結果とコン
システントであることを確認した。これらの結果により、cSrc キナーゼと基質ペプチドの結合ポーズがAlphaFold2 orientation であると結論づけることができる。

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③ 結合速度論解析
東京工業大学生命理工科学院 北尾 彰朗
令和 3 年度は、これまで開発してきた PaCS-MD/MSM 法を用い、まず令和 2 年度から開始したキナー
ゼタンパク質－阻害剤タンパク質の複合体である CDK2－CKSHS1 系を引き続き対象として追加の計算を行うことで結合親和性の計算の精密化を行った。また、新たなキナーゼ―阻害リガンド複合体としてCDK2 と親和性の異なる 2 種類のアミノピラゾールとの複合体を対象として解離シミュレーションを行った。PaCS-MD 法は、①比較的短時間の分子動力学計算を同時並列で実行、②得られた構造からターゲットに近い構造を選択、③それらを初期構造として分子動力学計算を再度行う、というサイクルを繰り返す手法で、外力を与えることなしにタンパク質の構造変化やタンパク質複合体の結合・解離を誘起することができる。PaCS-MD 法の一種である Dissociation PaCS-MD (dPaCS-MD)による解離シミュレーショ
ンでは、上記②の「ターゲットに近い構造」として複合体の分子間距離が大きい構造を選択することにより、効率よく複合体の解離を観測できる。図(2)-8 (A)に示したキナーゼタンパク質である CDK2 と阻害タンパク質 CKSHS1 が形成する複合体に関しては、分子間距離として複合体界面を形成するアミノ酸残基の重心間距離を用いた。また、図(2)-8 (B)に示した CDK2 と阻害リガンドであるアミノピラゾールが形成する複合体に関しては、複合体界面を形成する CDK2 のアミノ酸残基の重心と阻害リガンド全体の重心間の距離を選択に用いて解離シミュレーションを行った。それぞれの複合体の標準結合自由エネ
ルギー(∆𝑮𝟎𝒃 )、結合速度定数(kon)、解離速度定数(koff)を図(2)-8 (C)に示した。

図(2)-8(A)タンパク質－タンパク質複合体と (B)タンパク質－リガンド複合体の構造、(C)各複合体結合自由エネルギーと速度定数- 20 -

dPaCS-MD 法における、1 サイクルの MD を 100 ps、各サイクルで界面間距離が大きい構造を選択、界面間距離が 60 Å に到達するまで計算する条件で解離シミュレーションを実行した。図(2)-9 (A)に CDK2－CKSHS1 複合体、図(2)-9 (B)に CDK2－アミノピラゾール 1 複合体の解離シミュレーションより得られたパスウェイを表示した。CKSHS1 は界面残基の重心をアミノピラゾール 1 はリガンド全体の重心を表している。それぞれのパスウェイを得るために必要なサイクル数は対象や試行ごとに異なり、 図(2)-9(C)に示したように平均して約 50 サイクル程度必要であった。図(2)-9 (C)に示した結果は同時実行する
MD の数を 30 とした時の値であるため、1 回の解離に必要なシミュレーション時間は約 150 ns（100 ps x
50 サイクル x 30 同時実行）程度である。解離速度定数から予測される結合状態の滞留時間が 0.9 – 40 秒であることを考えると非常に効率が良いことが分かる。結合のより強いアミノピラゾール 1 の方がアミノピラゾール 2 よりも 10 サイクル多く必要であったことから分かる通り、系に応じて必要なサイクル数
はある程度の増大が予想されるが、必要なシミュレーション時間が滞留時間と比較して遥かに短いことから dPaCS-MD は様々なタンパク質複合体の解離シミュレーションにも有効であることが分かった。

図(2)-9(A) CDK2－CKSHS1 の解離経路 (B)CDK2－アミノピラゾール 1 の複合体解離経路(C)解離に必要なサイクル数とシミュレーション時間（括弧内の値は平均値）- 21 -

CDK2－CKSHS1 複合体に関しては、令和 2 年度より計算を行っており、令和 3 年度は追加計算を行い
速度定数評価の精密化を試みた。CDK2 の界面残基重心に対する CKSHS1 の界面残基重心の相対位置を反応座標として MSM 解析(3D-MSM)を行った結果、図(2)-10 (A)に示したようなエネルギー地形が得られた。界面距離が 30 Å 以上では 12-14 kcal/mol である程度一定しており、界面距離 30 Å 以上を非結合状態と定義して計算した∆𝑮𝟎𝒃 は実験値とよく一致した。２つの速度定数に関しては、実験値から大きく外れているが、界面間の相対位置を反応座標に用いているため、構造変化や相互作用などの詳細に対する分解能が十分でないことが原因として挙げられる。そこで界面の相互作用に着目し、ある程度構造変化も反映できる反応座標として界面を形成する残基ペアの距離を反応座標とした MSM 解析を行った。図(2)-10 (B)に示した 36 ペア間の距離を用いた(36D-MSM)。3D-MSM 同様に界面距離 30 Å 以上を非結合状態と定義し、∆𝑮𝟎𝒃 及び速度定数評価を行った。3D-MSM と同様に∆𝑮𝟎𝒃 は実験値とよく一致し、特に解離速度定数に大きな改善が見られた。このようにタンパク質－タンパク質複合体の界面を形成する残基ペアの距離という反応座標を新たに導入することにより速度定数評価の改善に成功した。しかしながら、
まだ実験値とは一致していないため、MSM解析を行う上でのクラスタリングにおけるクラスター数や構造変化により着目した反応座標の導入などを現在検証している。

図(2)-10(A)3D-MSM より得られたエネルギー地形 (B)36D-MSM に用いる残基ペア(C)結合自由エネルギーと結合および解離速度定数- 22 -

CDK2－アミノピラゾール複合体は令和 3 年度に新たに対象とした系である。阻害リガンドとして結合の強さの異なる二つのアミノピラゾールを対象として PaCS-MD による解離シミュレーションを行った。
PaCS-MD 法により得られたトラジェクトリに対して、CDK2 の界面残基重心に対するアミノピラゾールの重心相対位置を反応座標として MSM 解析(3D-MSM)を行った結果、図(2)-11 (A)に示したようにリガンドにより異なるエネルギー地形が得られた。いずれのリガンドに対しても∆𝑮𝟎𝒃 は実験値とよく一致し、リガンドによる結合の強さの違いを PaCS-MD/MSM 法によりよく再現できることが分かった。一方、速度定数に関しては、アミノピラゾール 1 の解離速度定数を除き実験値から大きく外れていた。そこで
CDK2－CKSHS1 複合体と同様に界面におけるペアを定義した解析により改善がみられると考え、図(2)11 (B)に示したように 16 ペアの原子間距離を定義し MSM 解析を行った。16 ペアは、結合状態においてリガンドに接触している残基を抽出し、それぞれの残基とリガンド間の最近接原子ペアを選択し、そのペア間の距離を反応座標として用いた。図(2)-11 (C)に示したように 3D-MSM と比較して速度定数の改善に成功しており、特に解離速度定数は実験値と非常によく一致している。今後は更に最適な条件の検証、アミノピラゾール 2 に対しても同様の反応座標の導入、解析するリガンドの追加を検討している。

図(2)-11(A)3D-MSM より得られたエネルギー地形 (B)原子間ペアの定義(C)結合自由エネルギーと結合および解離速度定数- 23 -

（３） 薬剤分子設計① 低分子デザイン筑波大学医学医療系生命医科学域 広川 貴次
重点課題 1 で構築した、MD 計算と標的タンパク質モデリングおよびドッキング計算法を融合した
SBDD 技術と ChemTS によるデノボデザインを可能にする「創薬ビッグデータ統合システム」を用いて、薬剤耐性キナーゼを回避する低分子デザインおよび希少疾患関連タンパク質を標的とした低分子探索とデザインを行う。令和３度は、①モデリング手法の改善と評価、②ClinVer 変異データベースに対する網羅的モデリングと評価、を実施した。
(i)モデリング手法の改善と評価

実施①：モデリング法の改善（欠失、挿入変異モデリ

変異モデリングの対象には、点変異だけではなく、欠失や挿入が対象となる場合がある。今

挿入or欠失
端残基から
（変異前の
基の周囲残

回実施した改善では、 図(3)-1 に示すように欠失、挿入残基を挟み込む両端残基（変異前の構造を用いる）から周囲 4Å以内の残基についても最適な側鎖構造の探索と極小化計算を行う対象と定義した。これにより、欠失や挿入による

図(3)-1

周辺残基への歪が生じない最適化モデルが構築

欠失・挿入変異モデリングの導入
AEE788されることになる。
本課題では、モデリング構造は、変異モデル間のリガンド結合部位の比較や、化合物ライブラリーへ

Wild type EGFRをテンプレートにしたT790Mモ

ル構造数に対する精度（左）、T790M- AEE78のスクリーニングに用いられる。大規模なモデリングの実施に向けて、ベンチマークとして、G719A、央）とモデリング構造に基づくドッキング結果

L858R、T790M の 3 変異体モデリング構造に対し、リガンド結合部位（ATP 結合部位）の特性評価と化合物ライブラリースクリーニング結果の比較解析を行った。モデリング構造は、各変異に対し
200 構
MODELLERによる100構造以上のサンプリングにより、天然構造に近いモ造を構築し、それぞれの構造に対し、リガンド結合部位を fpocket プログラムによりポケット内の物理
化学的特性を 18 の記述子により表現した（図(3)-2 中央）。更にこれらの記述子を変数とした主成分分析
によりポケット構造の性質を俯瞰した（図(3)-2 右）。その結果、3 つの変異体間で共通のポケット空間と同時に、各変異モデルに特異的な分布を有していることが明らかになった。今後、それぞれの変異体に有効な医薬品等と比較することで、ポケット構造の分布が類似する変異体間では同じ薬剤の適用可能性を予測できるのではと考察している。また回避ドラッグ設計のベンチマークのため、G718A と T790M の両モデルに共通の化合物ライブラリー（MOE Lead-like library 100,000 cpds）をドッキングし、両者でヒットした化合物の共通性を調べた。ドッキングにはシュレーディンガー社製の Glide SP モードを利用した（パラメータはデフォルト）。各変異体モデル構造 200 の中から、fpocket の Druggability Score の高い構造を鋳型とし、Alpha 球を偽リガンドとして Grid ファイルを作成、ドッキング部位とした。ドッキン
グスコアの分布の比較では、T790M に対するヒット化合物がドッキングスコアが低く（親和性が高い）、変異体ごとにドラッガビリティが異なることが示唆された（図(3)-3）。また 90,123 化合物が両変異体に対して共有にヒットしており、これらは、変異にロバストな回避性の性質を有する化合物である可能性が高いことを示した。同時に、それぞれの変異体でのみヒットした化合物は、それぞれの変異体特異- 24 -

的なフォーカスドライブラリーとして活用できることも考えられる。

対象変異モデリング例

G719A

L858R

fpocket記述子を変数としたPCA解析による変異部位周辺のポケット構造の分布

T790M
fpocketの記述子• Score• Druggability Score• Number of Alpha
Spheres• Total SASA
• Polar SASA
• Apolar SASA
• Volume• Mean local
hydrophobic density• Mean alpha sphereradius• Mean alp. sph. solvent
access• Apolar alpha sphere
proportion• Hydrophobicity score• Volume score• Polarity score• Charge score• Proportion of polaratoms• Alpha sphere density• Cent. of mass - Alpha
Sphere max dist
• Flexibility

fpocketバーチャルスクリーニング（シングル、アンサンブル）、設計に適したモデルを選定

図(3)-2

3 つの変異体モデリングによるベンチマーク解析：ポケット構造の特性抽出と俯瞰図の作成

T790M

G718A

Lead-like library（100,000 cpds）

G718A

736

Docking結果

90123

7611

25000

T790M
Number of compounds

20000

変異の影響により化合物のアフィニティにも違いが
生じる

15000

10000

5000

-10
-9.5
-9
-8.5
-8
-7.5
-7
-6.5
-6
-5.5
-5
-4.5
-4
-3.5
-3
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
4.5
5

0

200構造/変異の中でポケットのドラッガビ
リティ―が高いモデルを選定した場合

Docking Score (kcal/mol)
G719A

T790M

各変異体に特化したフォーカスドライブラリー
図(3)-3

G718A、T790M 変異体モデリング構造に対する化合物ライブラリースクリーニング- 25 -

(ii) ClinVer 変異データベースに対する網羅的モデリングと評価① の結果を受けて、ClinVer 変異データベースに対する網羅的モデリングを行った。
まず、より多様な活性型を検討できるよう、WT の Apo、Holo に加え、薬剤結合様式の TypeI、II 型の鋳型を用いて１変異体あたり 400 構造のモデルを構築する仕様に拡大した（図(3)-4）。また①と同様に fpocket 解析機能も実装した。データの選定については、既知の薬剤耐性キナーゼ EGRF について、ClinVer 変異データベース
からキナーゼドメインに対する薬剤耐性変異全 154 種について、61,600 モデルを構築した。

ClinVarデータベース

テンプレートタイプ

PDB I

Resolution( )Conformation# missing res.

LigandWT-ATP

3VJO

2.64

DFG-in36

AMP-PNPWT(Apo)

4WRG

1.90

DFG-in40

Type I ligand

4R5S

3.00

DFG-in32

FI3Type II ligand

5HG5

1.52

DFG-out27633

対象変異構造目的とする変異体の天然構造のPDBが存在する場合

化合物スクリーニングを考慮した様々なモデル構造（4テンプレート（×100構造））の生成
図(3)-4

ClinVer 変異データベースに対する網羅的変異体モデリングの概要

61,600 モデルについて、ATP 結合部位ポケットの特性（fpocket 記述子）を主成分分析し、ポケット空
間を俯瞰することに成功した（図(3)-5）。その結果、医薬品の結合が好まれる特定の空間（暖色寄りのプロット分布）が存在することが明らかになった。また PC1 軸は、主にサイズに関する記述子、PC2 は、
物理化学的記述子の寄与が高い結果となった。実際に、3 つの変異間（T790M、L858R、709-710del）比較を行った結果、L858R は、他の変異体に比べ、WT-ATP 鋳型によるホモロジーモデルのみでも広がりを持ったポケットが存在する傾向にあることがわかった（ 図(3)-6）。これは医薬品設計の際に、多様な分子サイズの化合物が検討できる可能性を示唆している。
今後は、各変異体モデルに対し、①で実施した化合物ライブラリースクリーニングを実施し、変異体間でのヒット化合物の比較、ドッキングスコア分布の比較等を行い、変異回避性の高いリガンドの特性を検討する予定である。または、本プロトコールを他の変異モデルに適用予定である。

- 26 -

全モデリングのATPポケットに対するポケット記述子によるPCA解析

PC1は、主にサイズに関する因子、PC2は、物理化学的性質に関する因子が寄与
図(3)-5

全モデリングの ATP ポケットに対するポケット記述子の主成分解析結果

変異間比較例All templates

WT-ATP

L858Rは、WT-ATPテンプレートのみでも広がりをもったポケットが存在する傾向にある
図(3)-6 T790M、L858R、709-710del 変異間の分布の比較- 27 -

② 抗体医薬デザイン
東京大学先端科学技術研究センター 山下 雄史
本研究では、スーパーコンピュータ「富岳」を用いた大規模分子動力学(MD)シミュレーションを活用して、抗体の改変設計とその原理に挑む。抗体は、人間の体において自己と非自己を見分け、非自己を抗原として認識し強く結合することができるタンパク質である。抗体は免疫系で重要な働きを持つだ
けでなく、医薬品としても注目される。例えば、がん治療に限っても様々な作用機序を持つ抗体ベースの医薬品が登場している。例えば、乳がん治療に使用されるハーセプチン(トラスツズマブ)は HER2 に特異的に結合し、抗体依存性細胞傷害作用(ADCC)を引き起こす。また、2018 年にノーベル医学生理学賞を受賞した本庶佑博士らが開発したオプジーボ(ニボルマブ)も抗体医薬品である。オプジーボは T 細胞に発現する PD-1 に結合して、がん細胞が免疫系の攻撃から逃れる作用を抑制する。すなわち、免疫系のブレーキを停止することで免疫系ががん細胞を活発に攻撃できるようにする医薬品となっている。
いずれにせよ、抗体が強く抗原を認識することが抗体を医薬品として利用するために重要な条件である。
我々は前年度に、まず、抗原（PD-1）側の変異により相互作用が減退する可能性を調査した。PD-1 の N 末端側には N-loop と呼ばれる構造があり、その部位がニボルマブとの結合で重要な役割を果たしている（図(3)-7）。実際に、N-loop を欠損させると親和性が大きく低下することが実験で示されている。まず、N-loop に含まれるアミノ酸残基を１つずつアラニンに置換して、相互作用の変化を調べた。
その結果、抗原-抗体間の相互作用エネルギーを予想通り減退させているものに加え、相互作用が強まっているものも見つかった。
本年度は、自由エネルギー的な観点からこの結果を再解析し、得られた知見の精度を高めていった。具体的には、
PD-1 の L25A 変異体・D26A 変異体・S27A 変異体・

図(3)-7: PD-1-ニボルマブ複合体

P28A 変異体・D29A 変異体・R30A 変異体を抗原抗体の重心間距離を解離座標に取って、アンブレラ
サンプリングを実施し WHAM 法を使って平均力ポ
テンシャル（PMF）を計算した。また、比較の対象として、野生型（WT）と N-loop が完全に欠損した変異体（no N-loop）も計算をおこなった。この計算結果を図(3)-8 に示す。
まず、N-loop を完全に欠損させた系に関しては、
WT に比べ、解離の自由エネルギー障壁が劇的に低- 28 -

図(3)-8: PD-1-ニボルマブ複合体変異体に対する自由エネルギー曲線

くなっている。これは、先行研究で報告されている実験結果と一致する結果である。L25A 変異体・
S27A 変異体については、相互作用エネルギー解析が示す通り、大きく自由エネルギー障壁が下がった。
D29A 変異体は、相互作用エネルギー低下は小さかったが、自由エネルギー障壁の低下が大きかった。
D26A 変異は、相互作用エネルギー低下が大きく、自由エネルギー障壁低下が小さくなった。R30A 変異
体は、相互作用エネルギーの増大は小さいものの、有意に解離の自由エネルギー障壁が増大していた。
この効果を誘起するメカニズムとして、我々が見出した新しいアラニン置換効果が働いている可能性があると思われる（Yamashita et al., Structure, 2019）。興味深いことに、個別のアラニン置換で得られる自由エネルギー障壁低下を足し合わせても、N-loop 全体を欠損させた場合の自由エネルギー障壁低下に及ばない。このことは、変異効果の単純な加法性を否定するもので、多変異の影響を予測するためには高精
度な MD シミュレーションが必須であることを示すものである。
また、相互作用エネルギーが低下した
D26A 変異体に対して、抗体（ニボルマブ）側に変異を入れることで相互作用を回復できる可能性がないか調査した。数種類の変異体を設計したが、さらに相互作用エネルギーを低下させるものがほとんどであった。代表的な例を 図(3)-9 に示す。候補変異体 Ab3 がD26A に迫ったが、WT ほどにはならなかった。この変異体に関しては、自由エネルギー
的にはもう少し回復している可能性がある。

図(3)-9: PD-1 の D26A 変異体とニボルマブ変異体の相

また、網羅的な変異探索をすることで、もっ互作用エネルギー（kJ/mol）と回復を促す変異体が見つかる可能性がある。
抗原抗体間の相互作用を改良するための鍵となる構造モチーフの１つは塩橋であると考えられる（Yamashita et al., Structure, 2019）。昨年度、我々はこの塩橋の安定化を促している環境因子を特定することに成功している(Okajima et al., J. Phys. Chem. B, 2021)。このような環境因子をもっと簡便に MD シミュ
レーションから取り出せるようになると、変異体設計が効率的・効果的になっていくと考えられる。そこで、今年度、機械学習解析により MD シミュレー
ションから重要環境因子を取り出すことに挑戦した。計算した対象は抗リゾチーム抗体 HyHEL-10（ 野 生 型 ） と リ ゾ チ ー ム の 複 合 体 で あ る （ 図(3)10）。まず、塩橋の解離の遷移状態付近のトラジェク

トリーをサンプルし、塩橋形成ダイナミクスを予測する機械学習モデルを構築した。次に、この機械学習モデルに使われている特徴量の重要度を評価する。今回の機械学習では、コンフォメーションを表- 29 -

図(3)-10: リゾチーム-HyHEL-10 複合体

す特徴量が使われているため、重要な特徴量に関わる部位が塩橋形成ダイナミクスに強く影響を与えていると考えることができる。本解析の結果として、重鎖のトリプトファン（HW98）が同定されたが、これは以前の構成論的解析の結果(Okajima et al., J. Phys. Chem. B, 2021)と一致している。現在、投稿論文を準備中である。
本課題で開発している手法は、抗原-抗体間の相互作用だけでなく、一般的なタンパク質間相互作用や環境-タンパク質の相互作用にも適用可能である。実際に、様々な研究が派生し、インパクトのある研究成果に結びついている。第１に、キネシンと微小管との相互作用への応用である。微小管が湾曲することでキネシンの歩行速度が遅くなることが実験で観測されたが、なぜそのようになるのかが不明であった。そこで、我々の MD 解析を適用すると、チュブリン間の微小な伸縮によりキネシンとの相互作用が増大していることが分かった（ 図(3)-11）。これは抗原抗体で見られた現象（Yamashita etal., Structure, 2019）と類似しているものである。このことがキネシン歩行を遅くしている要因と考えられる。この結果
は、Science Advances (2021)に掲載されている。また、論文の掲載後すぐに日刊工業新聞でも取り上げられた。

図(3)-11: キネシン-チュブリンの結合

構造
第２に、タンパク質と脂質二重膜との相互作用への応用である。現在、タンパク質の AMBER 力場に対し、高精度とされる脂質力場がいくつか提案されている。我々は、POPC
二重膜中にアドレナリン受容体を埋め込み、タンパク質構
造が脂質力場の違いによりどのような影響を受けるのかを調べた(図(3)-12)。その結果、同じ POPC 膜中でのダイナミク
スをシミュレーションしているにも関わらず、使っている力場によりタンパク質中の塩橋の安定性に大きな違いが現れた。例えば、LIPID14 力場の系に比べ、Slipids 力場の系は塩橋がより安定になっている。このことは、タンパク質にとって環境因子が重要であることを再確認するだけでな
く、脂質力場の適切な準備の重要性も示すものとなっている。この結果は、Bull. Chem. Soc. Jpn 誌に掲載され、BCSJ 論図(3)-12: POPC 二重膜中のアドレナリン受容体

文賞を受賞した。
第３に、新型コロナウイルス感染症に関する応用である。新型コロナウイルスのスパイクタンパク質
は、ヒトの受容体タンパク質 ACE２に特異的に結合する。これが感染の最初に起こる現象で、スパイクタンパク質と ACE２との結合の強さが感染の強さに影響する。例えば、新型コロナウイルスのアルファ
株では N501Y 変異を含む。このアミノ酸残基は ACE２との結合部位に位置し、直接的に ACE２との結合強度に影響を与えている。したがって、この変異が、アルファ株が従来株よりも強い感染性を示す要- 30 -

因の１つであると考えられている。しかしながら、N501Y がスパ
イクタンパク質と ACE２の結合にどのような影響を与えているのか不明であった。そこで、我々の MD
解析技術を本問題に応用し、N501Yの影響について調査を行った（図(3)-13）。その結果、N501Y による変異で相互作用エネルギー自体はむしろ減少することが分かった。

図(3)-13: スパイクタンパク質の受容体結合部位と ACE2 の複合

体：緑・橙の部分が N501Y 変異により揺らぎが大きくなる。

一方で、N501Y 変異によりタンパ
ク質の揺らぎが大きくなり、エントロピー的に結合状態が有利になることも分かった。また、N501Y 変異の影響には、N343 を修飾している糖鎖も関係していることが分かった。N343 は ACE２との結合界面にはなく少し離れた位置に存在する点も興味深い発見であった。現在、投稿論文を準備中である。
最後に、新たなタンパク質医薬品開発への貢献である。我々は、スーパーコンピュータ「京」でのプ
ロジェクトより継続して、児玉龍彦名誉教授（東大先端研）らが進める進行がんに対する治療薬開発を
スパコン技術で支援してきた。具体的には、改変ストレプトアビジン（Cupid）-改変ビオチン(Psyche)による新たな抗体-薬剤共役の技術開発である(Tanaka et al., US PatentApp. 17/418,475, 2022)。薬剤は、薬効を発揮するペイロードと結合した Psyche、抗体と連結し４量体を成す Cupid からなり、含まれる非常に多様な分子間相互作用が医薬品の安定性や効果に影響を与えている。こうした相互作用の制御を MD
シミュレーションで支援してい図(3)-14: 開発している医薬品の効果：マウスのがん組織がほぼ完治している。Yamatsugu et al., Protein Expression and
Purification (2022)より転載。

る。その成果の一部が、論文として公開された(Yamatsugu et al., Protein Expression and Purification,2022)。
これは、ペイロードとしてフタロシアニン系化合物（Kanai et al., US Patent App. 17/266,190, 2022）を用いているが、近赤外光を吸収し細胞殺傷効果を発揮する。図(3)-14 にも見られるように、マウスでの実験でもがん治療への有効性が確認された。この成果は、YouTube ホリエモンチャンネルでも取り上げられ、計算科学の重要性も言及されている。

- 31 -

（４） AI・データサイエンス・社会実装基盤① 疾患ゲノム構造機能データベース
京都大学大学院医学研究科

鎌田 真由美令和 3 年度は、疾患関連遺伝子を大規模なタンパク質ネットワークにマッピングし、グラフ深層学習の一種である Graph convolutional network（GCN）を用いた関連標的タンパク質の探索に取り組んだ。また、前年度に実施したバリアントアノテーションに対し、対象データベース拡張と代表構造選出基準となるアノテーションの追加を行うとともに、疾患ゲノム構造データベースのプロトタイプ開発を実施した。各成果の詳細を下記に記載する。
（1）GCN を用いたネットワーク解析による関連標的タンパク質の探索
令和 3 年度は、体細胞がんを主な対象にバリアントの疾患関連性予測モデルの開発を行った。まず、Pathway Commons(https://www.pathwaycommons.org/)から大規模生体ネットワークを取得し、ネットワー
クを構成するタンパク質に対し、体細胞がん関連性データベース CHASMplus [Tokheim, C. and Karchin, R.,
Cell Syst,9(1):9-23.e28, 2019]に 基 づ く バ リ ア ン ト 情 報 と 、 が ん を 引 き 起 こ す バ リ ア ン ト か 否 か（driver/passenger）を示すラベル情報をマッピングした。そして、各バリアントに対して、dbNFSP（https://sites.google.com/site/jpopgen/dbNSFP）から取得可能なバイオインフォマティクスアルゴリズムに
よ る バ リ ア ン ト 評 価 ス コ ア と 、 大 規 模 が ん ゲ ノ ム デ ー タ ベ ー ス で あ る The Cancer Genome Atlas（https://portal.gdc.cancer.gov/）に基づくがん種ラベル（バリアントが検出されたがん種情報）を付与した。さらに、Pathway Mapper（https://www.pathwaymapper.org/）からがんに関連する 10 のパスウェイ情報を取得し、生体ネットワークにアノテーションを行った。以上のアノテーションの組み合わせ（図(4)1A）により、最大ノード数 35,125・エッジ数 2,738,299 からなる大規模知識グラフを構築した。
この知識グラフを入力データとて GCN の学習を行い、バリアントががんを引き起こすか否かを予測するモデルを構築した。3-fold cross validation による内部評価では、AUC 0.9981 の高精度を示し、さらにCHASMPlus が提供する 5 つの外部評価データを用いて精度評価を行ったところ、3 つのデータセットでは Random forest に よ る 既 存 手 法 を 上 回 る 精 度 （AUC 0.702〜0.889） を 示 し た 。 さ ら に 、Integrated
Gradients [Sundararajan, M., et al., In ICML, vol.70, pp.3319–3328, 2017]を用いて、遺伝子・バリアント・評価スコ
アを表す各ノードの予測に対する寄与度を算出し、可視化を行うフレームワーク（図(4)-1B）を構築した。本

予測モデルの改良により、疾患関連性未知のバリアント（VUS）に対して関連性のスコアづけが可能となることから、計算対象バリアントおよびタンパク質選定に役立てることを検討している。

- 32 -

(A) 知識グラフを構成するアノテーション情報

Inte
ract

iv
Act

Variant
Proteina te(B) IGによる予測寄与度の可視化例（TP53 D228Nの予測）

Score

寄与度上位30ノードCaDnty ce riverpe r

図(4)-1. 知識グラフと IG による可視化の例（2）バリアントアノテーションシステムの拡充
前年度は、京都大学で開発してきた MGeND（https://mgend.med.kyoto-u.ac.jp/）に収載されているバリ
アントのうち、「稀少・難治性疾患領域」
・「がん領域」より登録のあった約 15 万のバリアントを対象に
構造アノテーションを実施し、計算ターゲットとして活用可能なバリアントの選出を行った。対象バリ
アントのうち、約 15,000 バリアントに Protein Data Bank（PDB）より取得可能な立体構造情報の紐付けが可能であったが、計算結果の妥当性検証で必要となる、詳細な結合情報が利用可能なバリアントの数が限られていること、そして、代表的トランスクリプトとして取得した情報（Ensemble Transcript ID）が一般的に各遺伝子を代表するとされるタンパク質（UniProt）と紐づかない事例が明らかになったことから、令和 3 年度は、対象データベースの拡充とアノテーションパイプラインの改修および追加を行った。
-

対象データベースの拡充
令和 3 年度は、MGeND に加えて、ゲノム医療において世界的に活用されている疾患ゲノムデータベ

ー ス ClinVar (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/)と 体 細 胞 が ん 大 規 模 デ ー タ ベ ー ス COSMIC(https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic) に収載されているバリアントも対象にアノテーションと計算対象バリ
アントの選出を行った。対象データ拡充の結果、計 929,016 バリアントが構造情報（PDB ID）に紐付けが可能であり、前年度に比べて大幅に増加した（表(4)-1）。また、結合情報を有するバリアントについて、前年度は全データセットに対して 5,796 バリアントであったのに対し、がん研究者と連携可能な 12遺伝子（計算結果が検証可能な対象遺伝子）に絞った場合でも 13,279 バリアントであった。
表(4)-1. 構造アノテーション結果
type of variant

MGeND(Cancer, Rare disease)
hg19

hg38

COSMIC
hg38

ClinVar
hg19

hg38

Total
hg19

hg38

Unique variants

54,0759,796 11,587,232

789,580

789,782

830,281

12,261,012

Exonic variants

28,975

6,175 3,309,268

438,039439,240

457,936

3,676,561

Variants with PDB ID

15,6742,776

150,293

150,853

160,696

768,320

641,919- 33 -

-

アノテーションパイプラインの改修と拡充
データベースに登録されているバリアントはゲノム位置で表現されるため、構造情報にマッピングするためのアノテーションパイプラインが必要となる。具体的には、アノテーションソフトウェア
ANNOVAR[Wang K. et al., Nucleic Acids Research, 38:e164, 2010]を用いて、全バリアント一様にトランスク
リプトレベルの情報を付与し、タンパク質レベルの情報（UniProt ID）にマッピングして構造情報（PDB
ID）への紐付けを行っている。前年度は、Ensemble Transcript ID をもとに UniProt ID の Canonical isoform
へのマッピングを行なっていたが、この自動 ID 間マッピングでは、必ずしも代表的な UniProt ID（一般的にヒトタンパク質として用いられるエントリ）に紐づけできない事例があることが明らかになった。
そこで、ANNOVAR で各バリアントに GenBank ID をアノテーションを行い、全 GenBank ID に対して
MyGene (https://mygene.info/) の Python ライブラリを用いて UniProt の Canonical isoform への紐付けを行う仕様に変更した。この変更により代表的 UniProt ID への紐付けが可能となった。
さらに、アノテーションの拡充として、代表 PDB 情報とがん関連アノテーションの追加を行った。まず、UniProt ID には複数の PDB ID が紐づく場合が多く、計算に利用する構造選択には一定の基準が必要となる。そこで、各タンパク質における代表 PDB 構造を選出する基準の策定を行い、アノテーションスクリ
プトへの統合を行った。具体的には、UniProt の canonical isoform と紐づく全 PDB の各配列に対して Blastを用いたペアワイズアライメントを行い、配列一致度とアライメント長、欠損残基数からランクづけを行い、代表構造 PDB を選出する。計算バリアントの選出で優先度をつけるため、がん関連アノテーショ
ンの追加を行った。具体的には、がん統合データベース OncoKB (https://www.oncokb.org/) から取得可能
な Oncogenic ラベル （がんに関連することを示すラベル）と、バリアントのがん関連性予測を高精度に行うことが可能な OncodriveCLUSTL [Arnedo-Pac C. et al., Bioinformatics, vol.35(22),pp. 4788–4790, 2019]の予測スコアを計算し、バリアント選出の指標として追加した。
（3）疾患ゲノム構造データベースのプロトタイプ開発
最終年度の計算結果公開に向け、アノテーション情報および計算結果を収載した、疾患ゲノム構造データベースの開発を進めており、令和 3 年度は計算結果描画に関するヒアリングとプロトライプ作成を行った。まず、分子動力学計算をはじめとした構造情報解析に携わる研究者に、有用な計算結果の提示
方法についてヒアリングを行った。具体的な案として、計算結果に基づく RMSD/RMSF のプロット、
Dynamic Cross Correlation Analysis (DDC) Map などの描画、野生型構造と変異体の平均構造の重ね合わせ等が挙がった。今後、得られた意見を基に描画イメージ及びデータモデルを策定し、後述のプロトタイ
プへの統合行なう。また、令和 3 年度は、MGeND に収載されているバリアントと、それらに対するア
ノテーションパイプラインで得られた情報を対象に、データベースのプロトタイプを作成した（図(4)2）
。プロトタイプシステムでは、RDF 形式に変換した各データを Virtuoso に格納し、検索の高速化のために elasticsearch (https://www.elastic.co/jp/) で indexing を行っている。クエリ検索及び描画には、ライフサイエンス統合データベースセンター(DBCLS)の SPARQList(https://github.com/dbcls/sparqlist)とTogoStanza (http://togostanza.org/)を用いている。また、構造情報の描画には、NCBI iCn3D(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/icn3d/icn3d.html)を用いた。最終年度の公開に向け、計算結果のデータモデル策定を行い、本プロトタイプの拡張によりデータベース実装を進める。

- 34 -

(A) システム構成イメージ(B) プロトタイプDBのスクリーンショット

図(4)-2. データベースシステム概要とプロトタイプイメージ② AI・シミュレーション融合
横浜市立大学生命医科学研究科 寺山 慧
本課題では、これまで開発してきた ChemTS 等の AI を用いた新規分子生成手法を用いてターゲットタ
ンパク質に対する分子設計を実施する。令和 3 年度は、ChemTS の高速化及び、「富岳」での ChemTS お
よびシミュレーションと AI を組み合わせた手法検証の実装を実施した。分子設計実施例として、ドッキ
ング計算・結合親和性予測モデルと組み合わせ数百万規模の化合物の生成・最適化を行った。また、ベイズ最適化を用いた MD シミュレーションパラメータの効率的探索手法の開発・検証を行った。
(1) 分子生成手法の高度化と数百万規模の分子生成・最適化
昨年度までの計算高速化に引き続き、ユーザビリティの向上とさらなる高速化のために ChemTS を全面的にリファクタリングした。特に RNN による分子生成部を高速化し、CPU1 コアで比較した際にオリジナルの手法と比較して約 10 倍の高速化を達成した。また、ユーザーの利便性を向上させるために、種々のパラメータや設定、評価関数を一括で管理できるシステムに改修した。これまでに開発してきた並列化手法も実施可能な形でまとめ、ChemTSv2(https://github.com/molecule-generatorcollection/ChemTSv2)としてリリースした。現在本システムに関して論文化を進めている。
また、薬剤設計にあたっては主ターゲットタンパク質への結合のみならず、選択性や ADMET 特性など多数の項目を同時に満たすことが求められる。そこで、多目的最適化戦略を ChemTS に組み込み、多数の項目を同時に満たす分子設計手法開発に取り組んだ。本年度は Dscore(各目的変数の重み付き積)による多目的戦略を上記 ChemTSv2 に組み込み、多目的最適化が実際に行えるか 10 種のタンパク質を主ターゲットとして設定し評価を行った。肺がん治療の代表的なターゲットタンパク質 EGFR に対してChemTS で多目的最適化した結果について図(4)-3 (a)に示す。ここで各項目のスコアについては公共デー
タと機械学習に基づく予測モデルを用いて算出している。15 万分子程度発生させることで、主ターゲッ
トである EGFR に対する活性予測値を向上させ、他のタンパク質に対する活性予測値は下げ(図(4)-3(a)上図)、ADMET 項目は要求範囲内に収める(図(4)-3 (a)下図)ことができた。また生成した分子の例を- 35 -

図(4)-3 (b)に示す。これまでの ChemTS 高速化により、多数の分子が生成可能になったため、異なる条
件やパラメータを細かく調整しつつ分子生成の多目的最適化が現実的な時間で可能になった。これらの成果についても現在論文化を進めている。
(2)AI・機械学習による分子シミュレーションの効率化・高速化
分子シミュレーションを効率化するために昨年度から取り組んでいたグレイボックス最適化(Gray-box
optimization; GBO)を用いた分子の最安定構造探索探索手法とその評価をまとめ論文として発表した(Terayama et al., JCTC, 2021)。
また、粗視化分子動力学シミュレーション (CGMD)において、効率的に大きな構造変化を実現する手法について手法開発を行った(図(4)-4 (a))。一般に CGME によるタンパク質のシミュレーションでは、実験的に得られた結晶構造に基づいて力場パラメータを設定することで、対象タンパク質の動的情報の解析が行われる。しかし、実験構造に基づくパラメータの影響が大きいため、大きな構造変化を起こす
ことは難しい。そこで短時間全原子 MD の結果(Dynamic Correlation Coefficient Map)から適切なパラメー
タ設定- 36 -

図(4)-3 EGFR を主ターゲットにした ChemTS による多目的最適化例。(a)各ターゲット項目に対する予測

値の推移を示している。15 万分子程度発生させることで EGFR の活性予測値(pIC50)が上昇する一方、他の類縁タンパク質に対する予測値は低いままであることがわかる(上図)。また ADMET 等のスコアも要求される値を概ね維持している(下図)。(b) 生成された分子例。Dscore は全項目の値をまとめたスコア、
Potency は EGFR に対する予測活性値、Similarity は既知 EGFR 阻害薬との Tanimoto similarity を示している

図(4)-４ AI を用いた新しい構造サンプリング手法 Adaptive-ENM の概略。(a)手法の全体像。(b)・(c)ベ

イズ最適化(青線)により少ない試行回数で適切なパラメータ(高いスコア)が選択可能になる。(d) 本手法
による Integrin の構造サンプリング例。

- 37 -

を行うことで大きな構造変化を実現する手法 adaptive-ENN の開発に取り組んだ。解決すべき課題として、設定可能なパラメータの候補が膨大になるため、適切なパラメータの探索に時間がかかってしまう。そこで求められる条件(十分大きな構造変化を起こしつつ、元の構造に戻ることもあり、かつ構造全体が壊れない)をスコア化し、ベイズ最適化で探索することで効率的なパラメータ探索を行うシステムを開発した。図(4)-4 (b)(c)にランダムサンプリングによる探索(オレンジ)とベイズ最適化(青)による探索の様子を示す。少ない探索回数でスコアの高いパラメータを発見できていることが確認できる。また図(4)-4 (d)に本手法を適用することで得られたインテグリンの構造変化の様子を示す。以上のようにタン

パク質の機能解析で重要な構造変化を効率よくサンプリングする手法を CGMD と AI(ベイズ最適化)を組み合わせることで実現した。本成果は、論文(Kanada, Terayama, et al., JCTC, 2022.)として発表を行った。

- 38 -

③ 創薬ビッグデータ統合システム
理化学研究所計算科学研究センター 本間 光貴
今年度は、タンパク質の量子化学計算を可能とする FMO 法を広く多くのユーザーが使えることと、世界初のタンパク質の量子化学計算値データベース FMODB における AI 構築用のデータの充実を目的として、一部有償プログラムに依存していた FMO 自動計算プロトコールの無償化を実施した。FMO 自動計算プロトコールは、COVID-19 関連タンパク質の FMO 計算にも大きく貢献した。特に SARS-CoV2 変異ウイルスの S protein や抗体医薬候補の ACE2 への親和性予測への応用を行い、論文を出版した。AI 力場の開発については、従来の力場では力場パラメータが不充分であった中分子（特に環状ペプチド）に関するデータ収集を開始した。このために必要となる多くの種類の環状ペプチドについて配列から 3D
コンフォーメーション発生、そのコンフォーメーションに基づく FMO 計算を実施するスクリプトを作成した。以下に詳細を述べる。
（１）FMO 自動計算プロトコールの無償化
FMO 計算は、タンパク質やリガンドに対して、欠損補完、最適化、互変異性、プロトン化/脱プロトン化等の前処理を施した上で、アミノ酸残基に近い大きさにフラグメント化し、適切な基底関数・電子相関を設定して計算を実施する必要があり、熟練した量子化学研究者以外にはハードルがあった。理研の本間グループでは、これらの操作を半自動化するために FMO 自動計算プロトコールを開発しているが、前処理の部分を中心に有償のプログラムに依存していた。今年度は、最適化、互変異性、プロトン化/脱プロトン化等の前処理について無償プログラムでの実施が可能なように開発した。この改修によって、多くのユーザーによる利用が可能となった。
特に以下の図(4)-5 に示すように FMODB を通して公開している COVID-19 関連タンパク質の FMO 計
算結果 800 件程度のうち、64%が FMO 自動計算プロトコールによる計算であった。

図(4)-5. COVID-19 関連タンパク質の FMO 計算への応用- 39 -

（２）FMO 計算による COVID-19 関連タンパク質の解析
COVID-19 治療薬研究に貢献するために、SARS-CoV2 wild type 及びその変異ウイルスの S protein とACE2 の相互作用エネルギー解析（図(4)-6A）、及び S protein と抗体の相互作用エネルギー解析（図(4)7B）を実施した。図(4)-6A に示すように、N501Y 変異（英国株、アルファ株）では、wild type に比べてTyr501 と Lys353 の間の相互作用が強くなり、結合エネルギーが 10 kcal/mol 近く増えることが予測され、強い感染力の原因であることが示唆された。また、S protein と抗体との相互作用については、結合親和性が実測されている 14 種類の抗体に対して FMO 計算を実施したところ、IFIE の合計値と pIC50 の間に高い相関が認められ、結合親和性予測に有用であることが示された。以上の結果は、論文に出版した。

AB
図(4)-6. COVID-19 関連タンパク質の FMO 計算への応用

A) S protein-ACE2, B) Sprotein-抗体（３）環状ペプチドの FMO AI 力場開発
FMO 法による量子化学計算値に基づく AI
力場の開発については、環状ペプチドに関するデータ収集を開始した。本研究は、LINCの製薬企業研究者と連携して行っており、環状ペプチドや同時にデータ収集している小タ
ンパク質の題材決定について相談して行っている。図(4)-7 に示すように、環状ペプチドに非天然型アミノ酸があった場合の定義、環化箇所を含む配列の指定、初期配座の発生、安定配座群の発生、FMO 計算のインプットフ
ァイルの作成、FMO 計算の実施、データの抽出を実施できるスクリプトを作成した。現在、このスクリプトに基づく FMO 計算データ

図(4)-7. FMO-AI 力場の学習データ生成の自動化の収集を実施している。

- 40 -

（５）プロジェクトの総合的推進
プロジェクト全体の連携を密としつつ円滑に運営していくための会合を定期的に開催し、協力機関との連携・調整にあたった。
令和 3 年 9 月 13 日に開催したワークショップ(課題内進捗報告会) では、課題内 10 チームが研究進捗について報告し、質疑応答・議論を行った。令和 4 年 3 月 4 日には昨年に続き一般公開型で「『富岳』創薬活用ワークショップ」を開催し、創薬・ゲノム医療への応用を視野に入れながら各課題の研究内容の紹介を行うとともに、連携する産業分野、臨床研究分野の方を交えて意見交換を行った。
令和 3 年 9 月 17 日の「『富岳』BEGINS～活躍の場を無数に広げて～」の一般公開イベントでは、課題代表の奥野恭史が「『富岳』によって加速する次世代創薬」と題したパネルディスカッションで「富岳」の活用や期待について議論を交わした。
令和 4 年 3 月 14 日に開催された「『富岳』成果創出加速プログラム 研究交流会」では、当課題から
分野別セッション、合同セッション（AI）、合同セッション（次世代研究者：女性、若手）において 4
人の研究者が発表し、研究者間の情報交換と他分野との交流を深めた。
令和 4 年 3 月 29 日の「『富岳』成果創出加速プログラム公開シンポジウム 富岳百景」では、「『富岳』FORWARD～Society 5.0 のソリューション創出に向けて～」に課題代表の奥野恭史が登壇した。
これらの活動を通して、連携する機関や研究者以外の一般市民、他の分野へも当課題の研究成果のプレゼンスを高めることができた。
また、研究成果の推進では、分子動力学シミュレーションソフトウェア「GENESIS」の活用を大学や研究機関、産業界などに普及するため、一般社団法人 ライフインテリジェンスコンソーシアムと連携し、勉強会（令和 3 年 12 月 15 日）、講習会（令和 4 年 3 月 23 日）を開催した。

- 41 -

２－３．活動（研究会の活動等）
令和 3 年度は、以下の（１）ワークショップ(課題内進捗報告会) 、（２）スーパーコンピュータ「富岳」創薬活用ワークショップを主催した。
（１）ワークショップ(課題内進捗報告会)
概要
日時
参加者
開催方法

課題内 10 チームの研究進捗報告と研究計画に基づくプロジェクトの進め方、「富岳」利
用、ツール利用などの情報交換
令和 3 年 9 月 13 日(月) 12:30-16:30
プロジェクト参加者 33 名
オンライン（２）スーパーコンピュータ「富岳」創薬活用ワークショップ
概要
日時
参加者
開催方法
プログラム

一般公開型。研究内容の紹介を中心に、連携する産業分野、臨床研究分野の方を交えて、意見交換令和 4 年 3 月 4 日(金) 12:00-15:50
172 名（ライフ系企業 82 名、 IT 系企業 30 名、大学・研究機関 54 名、官公庁 6 名）
オンライン
13:00‐13:05
開会（課題代表：理化学研究所／京都大学大学院医学研究科 奥野 恭史）-----1 部：研究成果紹介
13:00-14:25
分子病態解析（横浜市立大学 生命医科学研究科 池口 満徳）
薬剤反応性推定（京都大学大学院医学研究科 奥野 恭史）
薬剤分子設計（筑波大学医学医療系 生命医科学域 広川 貴次）
AI・データサイエンス・社会実装基盤（京都大学大学院医学研究科 鎌田 真由美）-----2 部：臨床実験、産業界などから
14:35‐14:55「がんゲノム医療拡充に向けた臨床研究視点から「富岳」に期待すること」
国立がん研究センター 中奥 敬史 先生
14:55‐15:15「LINC、KBDD の創薬応用事例」
一般社団法人 ライフ インテリジェンスコンソーシアム（LINC） 志水 隆一 氏
15:15‐15:45
意見交換（30 分）
15:45‐15:50
閉会（課題代表：理化学研究所／京都大学大学院医学研究科 奥野 恭史）

２－４．実施体制
業務項目（１）分子病態解析①動的構造機能解析②タンパク質活性予測

担当機関

担当責任者

横浜市鶴見区末広町1-7-29
公立大学法人横浜市立大学
生命医科学研究科

池口 満徳 教授

京都市左京区北白川追分町
国立大学法人京都大学

林 重彦 教授- 42 -

大学院理学研究科 化学専攻
（２）薬剤反応性推定①結合自由エネルギー計算②結合経路・ポーズ推定③結合速度論解析（３）薬剤分子設計①低分子デザイン②抗体医薬デザイン

京都市左京区聖護院川原町53
奥野 恭史 教授
人間健康科学科
京都市左京区聖護院川原町54
先端医療機器開発・臨床研究センター
国立大学法人京都大学
大学院医学研究科 人間健康科学系専
攻 ビッグデータ医科学分野
杉田 有治チームリーダー
埼玉県和光市広沢２番１号
国立研究開発法人理化学研究所
神戸市中央区港島南町6-7-1
融合連携イノベーション推進棟
国立研究開発法人理化学研究所
生命機能科学研究センター
北尾 彰朗 教授
東京都目黒区大岡山2－12－1
国立大学法人東京工業大学
生命理工学院
茨城県つくば市天王台1-1-1
国立大学法人筑波大学
医学医療系 生命医科学域

広川 貴次 教授

東京都目黒区駒場4-6-1
国立大学法人東京大学
先端科学技術研究センター

山下 雄史 特任准教授（ ４ ） AI ・ デ ー タ サ イ エ ン
ス・社会実装基盤①疾患ゲノム構造機能データ 京都市左京区聖護院川原町54
鎌田 真由美 准教授
ベース
先端医療機器開発・臨床研究センター
国立大学法人京都大学
大学院医学研究科 人間健康科学系
専攻 バイオメディカルデータサイ
エンス分野②AI・シミュレーション融合
寺山 慧 准教授
横浜市鶴見区末広町1-7-29
公立大学法人横浜市立大学
生命医科学研究科③創薬ビッグデータ統合シス
本間 光貴 副部門長
テム
横浜市鶴見区末広町1-7-22
国立研究開発法人理化学研究所
計算科学研究センター
HPC/AI 駆動型医薬プラットフォーム部門- 43 -

（５）プロジェクトの総合的 埼玉県和光市広沢２番１号
奥野 恭史 部門長
推進
国立研究開発法人理化学研究所
神戸市中央区港島南町7-1-26
国立研究開発法人理化学研究所
計算科学研究センター
HPC/AI 駆動型医薬プラットフォーム部門

別添１ 学会等発表実績（別紙記載）- 44 -

別添１ 学会等発表実績
1. 学会等における口頭・ポスター発表（国際会議）
発表題目

発表者氏名

Mutation-induced drug
sensitivity prediction
for computer-assisted
personalized medicine

Araki M and Okuno
Y

2

Mutation-induced drug
sensitivity prediction
using massively-parallel
molecular dynamics
free energy simulations

Araki M and Okuno
Y

3

Simulateddissociation/associatio
n dynamics between
proteins and othermolecules
Predicting the complex
conformations ofprotein/intrinsicallydisordered peptide
complexes using amethod termed
a/dPaCS-MD
In silico Drug Discovery
using Molecular
Modeling and
Simulation

Akio Kitao

Atomic mechanism of
the complete
association of
intrinsically disordered
peptide to protein
Enhanced Sampling
Techniques

Duy Phuoc Tran、
Akio Kitao

Salt Bridge Stability in
the Antigen-Antibody
Interface and its Impact
on the Binding Affinity:
Insight from Molecular
Dynamics Simulations

Takefumi Yamashita

No
.
1

4

5

6

7

8

発表した場所（学会名等）
2021 American
Chemical Society
Spring National
Meeting, April 5,2021 – April 16,
2021, online
2021 American
Chemical Society
Spring National
Meeting, April 5,2021 – April 16,
2021, online
TSRC WS「Protein
Dynamics」, online

発表した時期
令和 3 年
4月5日

国内外の
別
国際

令和 3 年
4月5日

国際

令和 3 年7 月 13 日

国際

Duy Phuoc Tran、
Akio Kitao

The Protein
Society-35th
Anniversary
Symposium, online

令和 3 年7 月 13 日

国際

Takatsugu Hirokawa

13th symposium
on Discovery,
Fusion, Creation of
New Knowledge by
MultidisciplinaryComputational
Sciences CCS
International
Symposium 2021
XXXII IUPAP
Conference on
Computational
Physics(ccp2021),
online
CECAM
CHARMM-GUI
Workshop

令和 3 年
8月1日

国際

令和 3 年
8月5日

国際

令和 3 年
9月1日

国際

17th International
Conference ofComputational
Methods inSciences andEngineering (QS
symposium of
ICCMSE

令和 3 年
9 月 17 日

国際

Yuji Sugita- 45 -

2021) ,Keynote
speech, online

9

Physical Insight intoProtein Surface
through High
Performance
Computation: Prof.
Fujitani’s research andidea

Takefumi Yamashita

10

In silico Drug Discovery
using the Structural
Biology Data andMolecular Simulation
Mechanisms forconformational changesof proteins upon ligand
bindings
Towards a more usabledatabase: MGeND 2021
updateTakatsugu Hirokawa

13

Development of data
infrastructure and in
silico prediction method
to promote genomic
medicine

Mayumi Kamada

14

Observing biomolecules
through a lens ofcomputer simulation

Akio Kitao（Presenter: Duy
Phuoc Tran）

15

Binding free energy
calculation withdPaCS-MD/MSM

Duy Phuoc Tran、
Akio Kitao

16

Parallel computing
algorithms in molecular
dynamics simulations
for extremely largescale biologicalsystems
High Efficient Samplingof Proteins via
Adaptive Multiscale
Simulations

11

12

17

Stockholm-Tokyo
University
Partnership Online
Workshop2021:
Theme 4.1: Largescale Computationin Life Science
with the Memorialof Prof. Fujitani,
online, InvitedThe 19th Awaji
International
Forum on Infection
and Immunity
Polish-Korean
Protein Folding
Conference

令和 3 年
9 月 27 日

国際

令和 3 年
9 月 28 日

国際

令和 3 年
10 月 1 日

国際

American Societyof Human
Genetics (ASHG)
2021 Annual
Meeting
The 4thInternational
Conference on
Bioinformatics,
Biotechnology, andBiomedical
Engineering（BioMIC）
C2C Program Kickoff symposium,
online令和 3 年
10 月 1 日

国際

令和 3 年
10 月 1 日

国際

令和 3 年
10 月 26 日

国際

C2C Program Kickoff symposium,
online令和 3 年
10 月 26 日

国際

Yuji Sugita

HITS Colloquium

令和 3 年
11 月 1 日

国際

Akio Kitao

Symposium on
Computer
Simulations andCryo-ET/EM ofComplex
Biomolecular
Systems, online

令和 3 年
11 月 19 日

国際

Yuji Sugita

Mayumi Kamada, Rei
Ashine, Masahiko
Nakatsui, Yasushi
Okuno- 46 -

18

19

20

21

22

23

How macromolecular
crowding environments
affect protein-ligand
binding kinetics andthermodynamics
Roles ofhydration/dehydration
for dissociation,
association andstabilization of protein
complexes
Atomisticallydeciphering functional
processes oftransporter proteins
with molecularsimulations

Yuji Sugita

Pachifichem 2021

令和 3 年
12 月 1 日

国際

Akio Kitao

Pacific Basin
Societies 2021,
online令和 3 年
12 月 17 日

国際

Shigehiko Hayashi

令和 3 年
12 月 17 日

国際

Transport mechanismsof ions, peptides andproteins through thebiological membrane
Reduced efficacy of a
Src kinase inhibitor incrowded protein
solution
A multiscale molecularsimulation approach toassess the effects ofmutations on functional
activity and drug
sensitivity in kinases

Akio Kitao

Pacifichem2021
Symposium“Crossing the
Biological
Membrane:Frontiers in theComputational
Study of
MembraneTransport”
Pacific Basin
Societies 2021,
online令和 3 年
12 月 18 日

国際

Yuji Sugita

Prof. Sihyun Ham
Memorial
Symposium

令和 4 年1 月 14 日

国際

Araki M and Okuno
Y

Spring 2022 ACS
National
Meeting, ,Session
Type: Oral Hybrid

令和 4 年3 月 22 日

国際

発表した場所（学会名等）

発表した時
期

新学術領域「高速分子動画」Web セ
ミナー「構造生物学・化学・計算科
学を融合させたウ
イルス・パンデミッ
クに対する取り組
み」、オンライン開催第 68 回日本実験動物学会総会、
オンライン開催

令和 3 年
4月2日

国内
外の
別
国内

学会等における口頭・ポスター発表（国内学会）
No.

発表題目

発表者氏名

1

SARS-CoV-2 エンドリボ
ヌクレアーゼのオリゴマ
ー化阻害

北尾彰朗

2

AI がもたらす創薬研究へのインパクト奥野恭史- 47 -

令和 3 年5 月 20 日

国内

3

スーパーコンピュータ「富岳」によるシミュレーショ
ン創薬と AI 創薬

奥野恭史

第 85 回日本生化学会中部支部例
会・シンポジウ
ム、オンライン開催
日本薬学会構造活性相関部門構
造活性フォーラム
2021 次期スーパーコンピュータ
「富岳」時代の計
算創薬、オンライ
ン開催
日本薬学会構造活性相関部門構
造活性フォーラム
2021 次期スーパーコンピュータ
「富岳」時代の計
算創薬・招待講
演、オンライン開催第 21 回日本蛋白質学会年会、オンライン開催

令和 3 年5 月 22 日

国内

4

インシリコシミュレーショ
ンで探るタンパク質複合体の結合親和性とキネテ
ィックス

北尾彰朗

令和 3 年
6月4日

国内

5

分子動力学シミュレーシ
ョンを用いた抗体設計の
可能性

山下雄史

令和 3 年
6月5日

国内

6

人工イオンチャネルの全
原子分子動力学シミュレーション

7

ヒト L 型アミノ酸トランスポーター1 と阻害剤
JPH203 の結合構造予測

8Parallel Cascade
Selection Molecular
Dynamics/Markov State
Model によるタンパク質－

中川真由子、浴本亨、山根努、村岡貴
博、佐藤浩平、金原数、池口満徳吉田夏海、浴本亨、
山根努、鈴木登紀子、遠藤仁、池口満
徳宮澤佳希、Tran Duy
Phuoc、竹村和浩、
北尾彰朗

令和 3 年6 月 16 日

国内

第 21 回日本蛋白質学会年会、オンライン開催

令和 3 年6 月 16 日

国内

第 21 回日本蛋白質学会年会、オンライン開催

令和 3 年6 月 16 日

国内

Wijaya Tegar
Nurwahyu、北尾彰
朗

第 21 回日本蛋白質学会年会、オンライン開催

令和 3 年6 月 16 日

国内

Marzouk Mohamed
Sobeh、北尾彰朗

第 21 回日本蛋白質学会年会、オンライン開催

令和 3 年6 月 16 日

国内

タンパク質複合体の結合親和性評価 (Evaluation of

910

binding affinity forprotein-protein
complexes by Parallel
Cascade Selection
Molecular
Dynamics/Markov State
Model)
Dynamics of Close-Open
State of CALB Obtained
by Parallel Cascade
Molecular Dynamics
Simulation and The
Markov State Model
Investigating thedissociation process andkinetic rates of DBDp53/DNA complex by
PaCS-MD and MSM- 48 -

11

GENESIS と CHARMMGUI を用いたリガンド結合自由エネルギー計算

尾嶋拓、李秀栄、杉田有治

第 21 回日本蛋白質学会年会、オンライン開催

令和 3 年6 月 17 日

国内

12

Coarse-grained
simulations of multiple
intermediates along
conformational transition
pathways of multidomain proteins
PPI-ColDock 法を用いた蛋白質‐ 蛋白質複合体形成 (Unguided Binding
MD of Protein-Protein
Complexes by PPIColDock)
Benchmarking the freeenergy calculation of
PaCS-MD/MSM

信夫愛、小林千草、
松永康佑、杉田有治

第 21 回日本蛋白質学会年会、オンライン開催

令和 3 年6 月 17 日

国内

竹村和浩、北尾彰朗

第 21 回日本蛋白質学会年会、オンライン開催

令和 3 年6 月 17 日

国内

Duy Phuoc Tran、畑宏明、中矢 光、北尾彰朗

第 21 回日本蛋白質学会年会、オンライン開催

令和 3 年6 月 17 日

国内

15

分子シミュレーションによるタンパク質分子機能活
性化の解明

林 重彦

令和 3 年6 月 17 日

国内

16

深層学習と溶液理論のハイブリッドアプローチで可能にするタンパク質水
和分布予測
AI・スーパーコンピュータ
によるデータ駆動型創薬の可能性

河間光祐、福島悠朔、吉留崇、池口満
徳、大田雅照第 21 回日本蛋白質科学会・ワークショップ「高速分
子動画：タンパク質の構造機能相関研究の最先端」、オンライン開催第 21 回日本蛋白質学会年会、オンライン開催

令和 3 年6 月 18 日

国内

奥野恭史

第 15 回ケミカル
バイオロジー、オンライン開催令和 3 年6 月 22 日

国内

18

ビッグデータ・AI が拓く創薬・医療の未来

奥野恭史

令和 3 年
7月2日

国内

19

スーパーコンピュータ・AI
が拓く創薬・医療の未来

奥野恭史

令和 3 年
7月9日

国内

20

データ駆動型創薬・医療の実現に向けて奥野恭史

令和 3 年
8月3日

国内

21

ビッグデータ・人工知能が拓く医療の未来

奥野恭史

2021 年 KEC セミ
ナー 「AI・ビッグ
データによる進化のスパイラル」、
オンライン開催
ものづくりなでしこ
第六回総会＆一般社団法人設立祝賀会、虎ノ門ヒルズ、東京
武田薬品 第４回
TDC-JX 医薬品
開発の分野でのAI x BIG DATAの活用、オンライ
ン開催
公益社団法人医
療・病院管理研究協会 医療における人工知能の活

令和 3 年8 月 27 日

国内

13

14

17

- 49 -

用と影響、オンラ
イン開催

22

日本人疾患ゲノム情報
統合データベース“MGeND”

奥野恭史

23

スーパーコンピュータ「富岳」・AI によるデータ駆動型創薬の可能性

奥野恭史

24

FMO 計算による SARSCoV-2 変異株 RBD-中和抗体間の相互作用解析25「富岳ｘ創薬」に関する事
例紹介

渡邉一樹、渡邉千鶴、本間光貴、田 雨
時、川嶋裕介、川下理日人、星野忠次、
西田紀貴、福澤 薫、
高木達也
奥野恭史

26

医療におけるデジタルツ
ール活用の展望奥野恭史

27

スーパーコンピュータ「富岳」で目指す創薬 DX

奥野恭史

28

AI による薬効・ADMET
予測と企業間連合学習

奥野恭史

29

日本人疾患バリアントデ
ータベース MGeND

鎌田真由美、芦根怜、中津井雅彦、奥野恭史

30

MGeND update: Efforts
to improve usability andcontinuous operation

31

Research on Securecomputation techniques
for integrated and secure
analysis of genomic andReal World Data
特別企画①「ビッグデー
タ解析チーム最前線」

Mayumi Kamada, Rei
Ashine, Masahiko
Nakatsui, Ryosuke
Kojima, Yasushi
Okuno
Akira Izumi, Mayumi
Kamada, Ryosuke
Kojima, Yasushi
Okuno

32

奥野恭史

- 50 -

第 29 回日本組織適合性学会大会、オンライン開催第 61 回生物物理若手の会 夏の学校、オンライン開催第 65 回日本薬学会関東支部大会

令和 3 年
9月3日

国内

令和 3 年
9 月 10 日

国内

令和 3 年
9 月 11 日

国内「富岳」BEGINS～活躍の場を無数に広げて～、オンライン開催中外製薬 京都婦人科臨床研究
ミーティング、オン
ライン開催
ONE NTTDATA
ライフサイエンス
イベント、オンライン開催
生命医薬情報学連合大会(IIBMP
2021)、オンライン開催
トーゴーの日シンポジウム 2021

令和 3 年
9 月 17 日

国内

令和 3 年
9 月 24 日

国内

令和 3 年
9 月 29 日

国内

令和 3 年
9 月 29 日

国内

令和 3 年
10 月 1 日

国内

The 66th Annual
Meeting of theJapan Society of
Human Genetics(JSHG)The 66th Annual
Meeting of theJapan Society of
Human Genetics(JSHG)
弘前大学 COI ヘ
ルシーエイジン
グ・イノベーション
フォーラム 2021、
オンライン開催

令和 3 年
10 月 1 日

国内

令和 3 年
10 月 1 日

国内

令和 3 年
10 月 8 日

国内

33

34

35

36

37

38

ビッグデータ・AI が拓く医療の未来（Future
perspectives in medicine
driven by big data and AI
technologies）
分子モデリングおよびシ
ミュレーションを活用した
インシリコ創薬支援

奥野恭史

第 39 回日本骨代謝学会学術集会、オンライン開
催（事前収録）令和 3 年
10 月 10 日

国内

広川貴次

Biojapan 2021、現地・オンライン同時開催

令和 3 年
10 月 13 日

国内

Inhibitor discovery
targeting UHRF1 by MD
simulations andbiochemical analyses
Comparison of molecular
dynamics of cyclosporin
A and cyclosporin E

Y.Shibahashi,
T.Ekimoto, S.Kori,
T.Yamane, K.Arita,
M.Ikeguchi
A.Ito, T.Ekimoto,T.Yamane, and
M.Ikeguchi

令和 3 年
10 月 26 日

国内

令和 3 年
10 月 26 日

国内

Elucidation of binding
interactions between
neurotrophin receptor
TrkAd5 and its binding
peptideInteraction analysis of
cyclic artificial ion
channel AmFF

M.Takahashi,
T.Ekimoto, R.Suzuki,
T.Yamane,
H.Takahashi, and
M.Ikeguchi
M.Nakagawa,T.Yamane,
T.Ekimoto, K.Sato,
K.Kinbara, and
M.Ikeguchi
N.Yoshida,
T.Ekimoto,T.Yamane, and
M.Ikeguchi
Y.Nakai, T.Ekimoto,T.Yamane, N.Ogawa,
K.Terayama, and
M.Ikeguchi
H.Hata, M.Sato,
I.Miyaguchi,
A.Kashima, B.Ma,
S.Matsumoto,
A.Tokuhisa, M.Ohta,
and M.Ikeguchi
広川貴次

情報計算化学生
物学会 2021 年大会、オンライン開催
情報計算化学生
物学会 2021 年大会、オンライン開催
情報計算化学生
物学会 2021 年大会、オンライン開催

令和 3 年
10 月 26 日

国内

情報計算化学生
物学会 2021 年大会、オンライン開催

令和 3 年
10 月 26 日

国内

情報計算化学生
物学会 2021 年大会、オンライン開催
情報計算化学生
物学会 2021 年大会、オンライン開催
情報計算化学生
物学会 2021 年大会、オンライン開催

令和 3 年
10 月 26 日

国内

令和 3 年
10 月 26 日

国内

令和 3 年
10 月 26 日

国内

CBI 学会 2021 年
大会、オンライン開催

令和 3 年
10 月 26 日

国内

奥野恭史

CBI 学会 2021 年
大会、オンライン開催

令和 3 年
10 月 26 日

国内

Chiduru Watanabe,
Yoshio Okiyama,
Shigenori Tanaka,
Kaori Fukuzawa,
Teruki Honma

CBI 学会 2021 年
大会、オンライン開催

令和 3 年
10 月 26 日

国内

39Transport simulation ofhuman LAT1-CD98hc
complex40

Activation pathway of IL2-inducible T-cell kinase
explored by tree-searchmolecular dynamics
QAEmap: Validation of
low-resolution protein
crystal structures using
deep learning

4142

分子モデリングおよびシ
ミュレーションを活用した
インシリコ創薬支援

43

COVID-19 から創薬 DXを考える（Thinking about
DX in drug developmentfrom COVID-19）
FMO-based
IntermolecularInteraction Energy
Analysis between SARSCoV-2 Spike Protein and
Its Drug Candidate
Molecules44- 51 -

45

Development of FMODB
and recent updates

46

Characterizing thebinding mechanism ofProtein Kinases and theirinhibitors using molecular
dynamics simulations
Mechanisms forconformational changesof proteins upon ligand
bindings
様々な分子シミュレーショ
ンを駆使した創薬支援研
究

47

48

Daisuke Takaya,
Chiduru Watanabe,
Kikuko Kamisaka,
Yuma Handa, Kazuki
Watanabe, Kaori
Fukuzawa, Teruki
Honma
信夫愛、李秀栄、杉田有治

CBI 学会 2021 年
大会、オンライン開催

令和 3 年
10 月 26 日

国内

BDR retreat

令和 3 年
10 月 28 日

国内

杉田有治

第 59 回日本生物物理学会年会

令和 3 年
11 月 1 日

国内

広川貴次

日本コンピュータ
化学会 2021 年秋
季年会

令和 3 年
11 月 1 日

国内

49

個別化医療実現に資す
るデータ基盤の構築

鎌田真由美

第 26 回 国際個別化医療学会学術集会

令和 3 年
11 月 1 日

国内

50

特別企画セミナー「医療・創薬における AI・データ
利活用の現状と可能性」

奥野恭史

令和 3 年
11 月 11 日

国内

51

基調講演「AI・シミュレー
ションから見る創薬モダリ
ティの New normal－
COVID-19 を超えて」

奥野恭史

令和 3 年
11 月 16 日

国内

52

Effect of watermolecules on theactivating S810L
mutation of themineralocorticoid
receptor
維持メチル化因子
UHRF1 の阻害剤探索:
MD を組み合わせたイン
シリコスクリーニング
DNA メチル化制御薬の開発: 維持メチル化因子
UHRF1 の機能阻害剤のリード化合物の同定

武富啓、大田雅照、
浴本亨、池口満徳

ATR オープンハ
ウス 2021 科学技術が描く明るい未
来社会 ～大阪・
関西万博に向けて～、オンライン
開催
日本薬物動態学会 第 14 回ショー
トコース、オンライン開催（Zoom ラ
イブ配信）
第 49 回構造活性
相関シンポジウ
ム、オンライン開催

令和 3 年
11 月 18 日

国内

第 49 回構造活性
相関シンポジウ
ム、オンライン開催第 49 回構造活性
相関シンポジウ
ム、オンライン開催

令和 3 年
11 月 18 日

国内

令和 3 年
11 月 18 日

国内

第 49 回構造活性
相関シンポジウ
ム、オンライン開催

令和 3 年
11 月 18 日

国内

53

54

55

中分子シクロスポリン Aとシクロスポリン E の分子ダイナミクスの比較

柴橋佑希、浴本亨、郡聡実、山根努、有田恭平、池口満徳
郡聡実、柴橋佑希、浴本亨、西山敦哉、
吉見早恵、長門石暁、大田雅照、津本
浩平、中西真、池口満徳、有田恭平
伊藤朱里、浴本亨、
山根努、池口満徳- 52 -

56

環状人工イオンチャネルの相互作用解析57

全原子分子動力学シミュ
レーションを使ったヒト L型アミノ酸トランスポータ
ーLAT1 のコンフォメーシ
ョン変化の解析
TS-MD によるInterleukin-2-inducible
T-cell kinase 活性化機
構の解明
Dscore に基づく多目的最適化による ChemTSを用いた選択的阻害剤の設計
ニューロトロフィン受容体
TrkAd5 結合ペプチドの
デザイン

58

59

60

中川真由子、山根努、浴本亨、佐藤浩平、金原数、池口満
徳吉田夏海、浴本亨、
山根努、池口満徳

第 49 回構造活性
相関シンポジウ
ム、オンライン開催第 49 回構造活性
相関シンポジウ
ム、オンライン開催

令和 3 年
11 月 18 日

国内

令和 3 年
11 月 18 日

国内

中居雪菜、浴本亨、
山根努、小川直樹、
寺山慧、池口満徳

第 49 回構造活性
相関シンポジウ
ム、オンライン開催第 49 回構造活性
相関シンポジウ
ム、オンライン開催第 49 回構造活性
相関シンポジウ
ム、オンライン開催第 59 回日本生物物理学会、オンライン開催

令和 3 年
11 月 18 日

国内

令和 3 年
11 月 18 日

国内

令和 3 年
11 月 19 日

国内

令和 3 年
11 月 25 日

国内

吉澤竜哉，石田祥一，佐藤朋広，寺山慧
高橋真帆、浴本亨、
鈴木里佳、山根努、
高橋栄夫、池口満
徳尾嶋拓、杉田有治

61

静電相互作用の計算コストを抑えた新規自由エ
ネルギー摂動法の開発

62

Coarse-grained
simulations of multiple
intermediates along
conformational transition
pathways of multidomain proteins
特別講演会①「ビッグデータ・AI が拓くヘルスケアの未来」

信夫愛、小林千草、
松永康佑、杉田有治

第 59 回日本生物物理学会、オンライン開催

令和 3 年
11 月 25 日

国内

奥野恭史

令和 3 年
11 月 25 日

国内

64

Molecular movie ofproteinassociation/dissociation
dynamics（蛋白質結合解
離ダイナミクスの分子動
画）

北尾彰朗

令和 3 年
11 月 25 日

国内

65

Application of ColDockto docking of cryptic
pockets

令和 3 年
11 月 25 日

国内

66

DNA bending enhances
the dissociation oftetrameric p53’s
coredomains
Transport mechanism of
human LAT1-CD98hc
complex studied by allatom MD

Ryunosuke Kiuchi,
Kazuhiro Takemura,
Akio Kitao（木内龍之介、竹村
和浩、北尾彰朗）
Duy Phuoc Tran、
Akio Kitao（北尾彰朗）

次世代ヘルスケ
アプロジェクト2021（日本能率協会）、録画配信
第 59 回日本生物物理学会年会「シンポジウム原子レベルの動的構造解析が拓く生体
分子機能の理解」、オンライン開催第 59 回日本生物物理学会年会、
オンライン開催

第 59 回日本生物物理学会年会、
オンライン開催

令和 3 年
11 月 25 日

国内

第 59 回日本生物物理学会年会、
オンライン開催

令和 3 年
11 月 26 日

国内

63

67

吉田夏海、浴本亨、
山根努、池口満徳- 53 -

68

69

70

71

72

73

74

75

76

A hybrid approach ofdeep learning andsolvation theory forpredicting the hydration
structures aroundproteins
Cytoskeletal component
microtubules function asmechano-sensor to
regulate intracellulartransport

Unguided Binding MD of
Protein-Protein
Complexes by PPIColDock
AI・シミュレーションが拓く
医療・創薬の未来

河間光祐、福島悠朔、吉留崇、池口満
徳、大田雅照第 59 回日本生物物理学会年会、
オンライン開催

令和 3 年
11 月 26 日

国内

S.R.Nasrin,
C.Ganser,
A.M.R.Kabir, K.Sada,
T.Yamashita,
M.Ikeguchi,
T.Uchihashi, andA.KakugoKazuhiro Takemura,
Akio Kitao（竹村和浩、北尾彰朗）
奥野恭史

第 59 回日本生物物理学会年会、
オンライン開催

令和 3 年
11 月 26 日

国内

第 59 回日本生物物理学会年会、
オンライン開催

令和 3 年
11 月 26 日

国内

山口大学大学院
医学系研究科主
催第４回シンポジ
ウム「人工知能・システム医学による難治性疾患への新たな挑戦」、
オンライン開催
第 59 回日本生物物理学会年会、
オンライン開催

令和 3 年
11 月 27 日

国内

令和 3 年
11 月 27 日

国内

Takafumi Shikakura,Cheng Cheng,
Shigehiko Hayashi

第 59 回日本生物物理学会年会、
オンライン開催

令和 3 年
11 月 27 日

国内

奥野恭史

第 13 回 総合科
学を考えるセミナ
ー、東北大学・オンラインによる同時開催
第 3 回 ファーマ
ラボ EXPO、幕張
メッセ、千葉

令和 3 年
12 月 4 日

国内

令和 3 年
12 月 10 日

国内

令和 3 年
12 月 17 日

国内

抗原-抗体界面の塩橋の安定性とその役割に関する理論的研究（Atheoretical study on thesalt bridge stability on
the antigen-antibody
interface and its effect）
Theoretical study on ion
conduction of naturalanion channel rhodopsin
GtACR1
ウィズコロナ時代の社会
と情報科学

山下雄史

COVID-19 で加速する創薬デジタルトランスフォー
メーション（DrugDiscovery Digital
Transformation
Accelerated by COVID19）
AI 創薬の現状と未来（Today and future of AIbased drug development）

奥野恭史

奥野恭史

SEMI テクノロジ
ーシンポ、東京ビッグサイト（東展
示棟・会議棟）・オ
ンラインによる同時開催- 54 -

77

がん分子標的治療における AI・スーパーコンピュ
ータの可能性

奥野恭史

78

分子シミュレーションによるタンパク質分子機能活性化の理論的解明

林 重彦

79

Precision Medicine におけるオミクスデータ×AI
の可能性

奥野恭史

80

スパコンを用いたタンパ
ク質-医薬品結合親和性・結合解離パスウェイの高精度予測シミュレーションと機械学習の連携による材料探
索

荒木望嗣

82

特別企画１「ビッグデータ
解析チーム最前線」

奥野恭史

83

AI・ビッグデータが拓く医
療の未来

奥野恭史

84

Molecular Modeling ofKinase-Peptide
Substrate Bound
Structure Based on
Generalized Replica
Exchange with Solute
TemperingCharacterizing thebinding mechanism of cSrc Kinase to its
inhibitors using molecular
dynamics simulations
Introduction to HPCand AI-driven Drug
Development Platform
Division

鄭誠虎、杉田有治

81

85

86

第 25 回日本肝がん分子標的治療研究会、ホテル日
航福岡(WEB 登壇)、オンライン開催
自然科学研究機
構・岡崎共通研究
施設・計算科学研究センター・スー
パーコンピュータ
ワークショップ
2021「生体分子の構造・機能・デザインの計算科学」
トミーデジタルバ
イオロジー株式会社ウェビナーWEB
講演、オンライン開催
第 429 回 CBI 学
会研究講演会、
オンライン開催

令和 4 年
1月8日

国内

令和 4 年1 月 12 日

国内

令和 4 年1 月 13 日

国内

令和 4 年1 月 21 日

国内

2021 年度ダイナ
ミックアライアンス
合同ウェブ分科会、オンライン開催
弘前大学 COI ヘ
ルシーエイジン
グ・イノベーション
サミット 2022、オンライン開催宮城県臨床細胞学会 共催セミナ
ー、オンライン開催
The 4th R-CCS
International
Symposium,
online令和 4 年
2月2日

国内

令和 4 年
2月4日

国内

令和 4 年
2月6日

国内

令和 4 年
2月7日

国内

信夫愛、李秀栄、杉田有治

The 4th R-CCS
International
Symposium,
online令和 4 年
2月7日

国内

奥野恭史

The 226th RCCS Café, online,

令和 4 年2 月 10 日

国内

寺山慧- 55 -

87

AI が拓くデータ駆動型医療・ヘルスケアの未来

奥野恭史

第 56 回糖尿病学の進歩、オンライン開催

令和 4 年2 月 25 日

国内

88

Binding Free-Energy
Landscape of c-Src
Kinase to its Inhibitors:
Effect of Inhibitor Sizeand Flexibility
創薬デジタルトランスフォ
ーメーションに向けて

信夫愛、李秀栄、杉田有治

RIKEN BDR
Symposium 2022

令和 4 年
3月1日

国内

奥野恭史

令和 4 年
3月8日

国内

90

高血圧の個別化医療と
AI

奥野恭史

令和 4 年3 月 13 日

国内

91

プレシジョンメディスンを加速する創薬ビッグデー
タ統合システムの推進

荒木望嗣

令和 4 年3 月 14 日

国内

92

結合自由エネルギーの定量的予測と分子設計のための構造モチーフ探索山下雄史

令和 4 年3 月 17 日

国内

93

AI・シミュレーションが拓く
創薬・医療の未来

奥野恭史

令和 4 年3 月 25 日

国内

94

イクオリンの生物発光過程についての理論的研究安東智大, 林重彦

第 155 回 PI フォ
ーラム医薬事業委員会会合、オンライン開催
第 86 回日本循環器学会学術集会、オンライン開催「富岳」成果創出
加速プログラム研
究交流会、オンラ
イン開催
CBI 学会第 432
回講演会「結合自由エネルギー計
算は創薬研究戦略を変えるか」京都大学サロン
LHS2021 京都大学文理融合サロン【Life、Human、Society】、オンライン開催
日本化学会第102 春季年会

令和 4 年3 月 25 日

国内95「富岳」でめざす創薬イノ
ベーション

奥野恭史

令和 4 年3 月 29 日

国内

96

プレシジョンメディスンを加速する創薬ビッグデー
タ統合システムの推進

奥野恭史「富岳」成果創出
加速プログラムシ
ンポジウム、オンライン開催「富岳」成果創出
加速プログラムシ
ンポジウム、オンライン開催

令和 4 年3 月 29 日

国内発表した場所（学会誌・雑誌名等）

発表した時
期

国際共
著
（○を記
入）

実験医学増刊,
Vol.39 No.7

令和 3 年4 月 20 日89

2．学会誌・雑誌等における論文掲載No.

掲載論文（発表題目）

発表者氏名

1

日本人疾患ゲノム情報
統合データベース
MGeND

鎌田真由美、中津井雅彦、奥野恭史- 56 -

2

IntermolecularInteraction Analyses on
SARS-CoV-2 Spike
Protein Receptor
Binding Domain and
Human AngiotensinConverting Enzyme 2
Receptor-Blocking
Antibody/Peptide Using
Fragment MolecularOrbital Calculation
Coarse-Grained
Modeling of Multiple
Pathways in
Conformational
Transitions of MultiDomain Proteins
Exploring ligand binding
pathways on proteinsusing hypersoundaccelerated molecular
dynamics.
Using molecular
dynamics simulations toprioritize andunderstand AIgenerated cell
penetrating peptides
AIM in Genomic Basisof Medicine:
Applications

Kazuki Watanabe,
Chiduru Watanabe,
Teruki Honma, YuShi Tian, Yusuke
Kawashima, Norihito
Kawashita, Tatsuya
Takagi, and Kaori
Fukuzawa

J. Phys. Chem. Lett.
2021, 12, 16, 4059–
4066

令和 3 年4 月 21 日

Ai Shinobu, Chigusa
Kobayashi, Yasuhiro
Matsunaga, Yuji
SugitaJ. Chem. Inf. Model.,61, 2427–2443(2021)

令和 3 年
5月6日

Araki M*,
Matsumoto S,
Bekker G.J, Isaka Y,
Sagae Y, Kamiya N,
Okuno Y*Duy Phuoc Tran,
Seiichi Tada, Akiko
Yumoto, Akio Kitao,
Yoshihiro Ito,
Takanori Uzawa, Koji
Tsuda
Mayumi Kamada,Yasushi Okuno

NatureCommunications.
12(1):2793, 2021

令和 3 年5 月 14 日

令和 3 年5 月 20 日

7

Regulatory Switching byConcerted Motions on
the Microsecond Time
Scale of the Oxygen
Sensor Protein FixL

8

Mechanism of vitamin D
receptor ligand-binding
domain regulation
studied by gREST
simulations
Structural insights froman in silico moleculardocking simulation ofcomplement component
3a receptor 1 with anantagonist
Protein druggability
assessment for natural
products using in silico
simulation: A case study
with estrogen receptor

Takeo Yamawaki,
Misao Mizuno,
Haruto Ishikawa,
Kazuhiro Takemura,
Akio Kitao,
Yoshitsugu Shiro,
Yasuhisa Mizutani
T.Ekimoto, T.Kudo,
T.Yamane, and
M.Ikeguchi

Scientific Reports,
V11(1), P10630(111) (2021)【DOI:
10.1038/s41598021-90245-z】
Artificial Intelligencein Medicine,
Springer, Cham, pp
1-10,
doi:10.1007/978-3030-58080-3_264-1
The Journal of
Physical Chemistry
B, V125(25),P6847-6856 (2021)【DOI:
10.1021/acs.jpcb.1c01885】
Journal of Chemical
Information andModeling, Volume
61, Issue 7, Pages
3625-3637
J Mol Graph
Model. 2021
Jul;106:107914. doi:
10.1016/j.jmgm.2021.107914. Epub 2021
Apr 5.
Gene. 2021 Jul
30;791:145726. doi:
10.1016/j.gene.2021.
145726. Epub 2021
May 16.

3

4

5

6

9

10

Misawa K, Sugai Y,
Fujimori T, Hirokawa
T.

Katsuya
Ohbuchi, Takatsugu
Hirokawa- 57 -

令和 3 年6 月 11 日

令和 3 年6 月 16 日

令和 3 年6 月 30 日

令和 3 年
7月

令和 3 年
7月

and the flavonoid
genistein

11

Reduced efficacy of a
Src kinase inhibitor incrowded protein
solution

12

Effect of watermolecules on theactivating S810L
mutation of themineralocorticoid
receptor
Efficient Search forEnergetically Favorable
Molecular
Conformations against
Metastable States via
Gray-Box Optimizatio.
Optimized Hydrogen
Mass Repartitioning
Scheme Combined withAccurate
Temperature/Pressure
Evaluations for
Thermodynamic andKinetic Properties of
Biological Systems
MDContactCom: a tool
to identify differencesof protein molecular
dynamics from two MD
simulation trajectories
in terms of interresidue
contacts
Network-based
pathogenicity prediction
for variants of uncertain
significance

13

14

15

16

17

The role of the halfturn in determining
structures of

Kento Kasahara,
Suyong Re,
Grzegorz Nawrocki,
Hiraku Oshima,
Chiemi MishimaTsumagari, Yukako
Miyata-Yabuki,
Mutsuko KukimotoNiino, Isseki Yu,
Mikako Shirouzu,
Michael Feig, Yuji
SugitaK.Takedomi, M.Ohta,
T.Ekimoto, and
M.Ikeguchi

NatureCommunications,12, 4099 (2021)

令和 3 年
7月2日

Journal of Chemical
Information andModeling, Volume
61, Issue 7, Pages
3583-3592

令和 3 年
7月6日

Terayama K, Sumita
M, Katouda M,
Tsuda K, Okuno Y

Journal of Chemical
Theory andComputation,
17:5419–5427, 2021

令和 3 年7 月 14 日

Jaewoon Jung,
Kento Kasahara,
Chigusa Kobayashi,
Hiraku Oshima,
Takaharu Mori, Yuji
SugitaJ. Chem. Theory
Comput, 17, 5312–
5321 (2021)

令和 3 年7 月 17 日

ChieMotono, Shunsuke
Yanagida, Miwa
Sato, Takatsugu
Hirokawa

Bioinformatics,
38(1):273-274. doi:
10.1093/bioinformat
ics/btab538.

令和 3 年7 月 21 日

Mayumi Kamada,
Atsuko Takagi,
Ryosuke Kojima,
Yoshihisa Tanaka,
Masahiko Nakatsui,
Noriko Tanabe,
Makoto Hirata,
Teruhiko Yoshida,
Yasushi Okuno
Steven Hayward,
Akio Kitao

bioRxiv(https://doi.org/10.
1101/2021.07.15.45
2566)

令和 3 年
8 月 14 日

Journal of
Structural Biology,
V213(4),
P107792(1-13)

令和 3 年
9月2日- 58 -〇〇

Alzheimer’s Aβ wildtype and mutants

18

Special feature of
COVID-19 in FMODB:
Fragment molecularorbital calculations andinteraction energy
analysis of SARS-CoV2 related proteins.

19

Influence of lipid bilayeron the GPCR structure:
Comparison of all-atom
lipid force fields

20

Deformation of
microtubules regulates
translocation dynamics
of kinesin

21

Binding Free Energy ofProtein/Ligand
Complexes Calculatedusing Dissociation
Parallel Cascade
Selection Molecular
Dynamics and Markov
State Model
Structure-based
screening combinedwith computational andbiochemical analyses
identified the inhibitor
targeting the binding of
DNA Ligase 1 to UHRF1

22

23

日本人疾患バリアントデ
ータベース MGeND

24

Integrated approach tofunctional analysis of an
ERBB2 variant of
unknown significanceKaori, Fukuzawa,
Koichiro, Kato,
Chiduru, Watanabe,
Yusuke, Kawashima,
Yuma, Handa, Ami,
Yamamoto, Kazuki,
Watanabe, Tatsuya,Ohyama, Kikuko,
Kamisaka, Daisuke,
Takaya, Teruki,
Honma.
Md. Iqbal Mahmood
and T. Yamashita

S.R. Nasrin, C.
Ganser, S.
Nishikawa, A.M.R.
Kabir, K. Sada, T.
Yamashita, M.
Ikeguchi, T.
Uchihashi, H. Hess,
A. Kakugo
Hiroaki Hata, Duy
Phuoc Tran,
Mohamed Marzouk
Sobeh, Akio Kitao(2021)【DOI:
10.1016/j.jsb.2021.1
07792】
J. Chem. Inf.
Model. 2021, 61, 9,4594–4612.

Bull. Chem. Soc.
Jpn. 94, 2569–2574(2021)
doi:10.1246/bcsj.202
10244(BCSJ 賞受賞)
Sci. Adv. 7 (42),eabf2211 (2021)(プレスリリース、日刊工業新聞 10/20)

令和 3 年
9 月 10 日

令和 3 年
9 月 25 日

令和 3 年
10 月 13 日

Biophysics andPhysicobiology, V18,
P305-316 (1-12)(2021)【DOI:
10.2142/biophysico.
bppb-v18.037】

令和 3 年
12 月 4 日

S.Kori, Y.Shibahashi,
T.Ekimoto,
A.Nishiyama,
S.Yoshimi,
K.Yamaguchi,
S.Nagatoishi,
M.Ohta, K.Tsumoto,
M.Nakanishi,
P.A.Defossez,
M.Ikeguchi, andK.Arita
鎌田真由美、芦根怜、峰晴陽平、奥野恭史

Bioorganic andMedicinal
Chemistry, Volume
52, Article 116500

令和 3 年
12 月 15 日

遺伝子医学 39 号
Vol.12 No.1

令和 4 年
1月1日

Harada Y,Sato
A,Araki
M,Matsumoto
S,Isaka Y,Sagae
Y,Abe T,Aoyagi

Cellular Oncology,
45, pages 121–134(2022)

令和 4 年
1月8日- 59 -

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29

detected by a cancer
gene panel test

Y,Sueoka E,Okuno
Y,Kimura S &Sueoka-Aragane N

Hybrid QM/MM freeenergy evaluation ofDrug-resistantmutational effect on thebinding of an inhibitor
Indinavir to HIV-1
protease
Dissociation Pathwaysof the p53 DNA Binding
Domain from DNA andCritical Roles of Key
Residues Elucidated bydPaCS-MD/MSM
AI-Driven Synthetic
Route Design
Incorporated with
Retrosynthesis
Knowledge
Inhibition of thehexamerization of
SARS-CoV-2
endoribonuclease andmodeling of RNA
structures bound to thehexamer
Enhanced
Conformational
Sampling with an
Adaptive CoarseGrained Elastic Network
Model Using Short-Time
All-Atom Molecular
Dynamics

Masahiko Taguchi,
Ryo Oyama,
Masahiro Kaneso,
and ShigehikoHayashi

J. Chem. Inf. Model.
2022, 62, 5, 1328–
1344

令和 4 年2 月 25 日

Mohamed Marzouk
Sobeh, Akio Kitao

Journal of Chemical
Information andModeling, V62(5),P1294-1307 (2022)

令和 4 年
3月2日

S. Ishida, K.
Terayama, R.
Kojima, K. Takasu, Y.
Okuno

Journal of Chemical
Information andModeling, 2022, 62,
6, 1357–1367

令和 4 年
3月8日

Duy Phuoc Tran,
Yuta Taira, Takumi
Ogawa, Ryoga Misu,
Yoshiki Miyazawa,
Akio Kitao

Scientific Reports,
V12(1), P3860 (115) (2022)【DOI:
10.1038/s41598022-07792-2】

令和 4 年
3月9日

R. Kanada*, K.
Terayama*, A.
Tokuhisa, S.
Matsumoto, Y.
Okuno

Journal of Chemical
Theory andComputation, 2022,
18, 4, 2062–2074

令和 4 年3 月 24 日- 60 -