恵寿総合病院医学雑誌

2016年

症例報告

2 型糖尿病経過中に劇症 1 型糖尿病が発症した 1 例
小川翔１） 宮本正治２） 真智俊彦２） 宮森弘年２）１）

恵寿総合病院

研修医 ２）同内科【要約】
激症 1 型糖尿病（fulminant type 1 diabetes mellitus，以下 FT1DM）は 2000 年に提唱された疾患概念で，急激なβ細胞の破壊とともに，インスリン分泌能の廃絶が起こる病態を指し，診断と治療が遅れると死に至る例もある。近年，本症が 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，以下 T2DM）経過中に発症する例が散見され，我々も同様な 1 例を経験した。症例は 59 歳の男性で，T2DM にて通院中であった 2 年前には，随時血中 C ペプチド 3.3 ng/ml，HOMA-R は 9.1 とインスリン分泌能低下よりも，インスリン抵抗性が高い状態を主体とする病態であった。直近の 1 年前はメトホルミン塩酸塩 1500mg/日分 3 毎食前，ピオグリタゾン 30mg/日朝食前，シタグリプチン 50mg/日朝食前の内服により HbA1c が 6%台であったが，入院 3 ヶ月前から治療を自己中断していた。入院前日に突然の下痢と強い倦怠感が出現して受診したところ，血糖値 521 mg/dl，HbA1c8.7 %，ケトーシス，C ペプチド 0.1 ng/ml，膵外分泌酵素上昇を認めた。HLA 検査では FT1DM の参考所見である HLADRB1*04:05，DQB1*04:01 を認めた。耐糖能障害が先行していて FT1DM をきたした場合の診断基準をほぼ全てを満たした。T2DM に合併した場合，通常の FT1DM よりも病勢が激しいと考えられている。T2DM
経過中に急激な血糖コントロール不良を見た場合には FT1DM の発症も念頭に置くことで，早期診断と治療に結びつけることが肝要である。
Key Words：劇症１型糖尿病，グルコアルブミン，ウイルス感染りうる２）。このため，本症の臨床的特徴を理解し，【はじめに】
1 型糖尿病は自己免疫性と特発性に分類される。

早期治療へつなげるのは非常に重要なことと考える。

激 症 1 型 糖 尿 病 （ fulminant type 1 diabetes

今回我々は典型的な症例を経験したので報告する。

mellitus，以下 FT1DM）は 2000 年に今川らによって提唱された，自己免疫性 1 型糖尿病とは異なる疾患【症例】概念である。ほとんどの例で急激なβ細胞の破壊に患者：59 歳，男性。

よりインスリン分泌能が廃絶していると推測され，主訴：強い全身倦怠

診断と治療が遅れると死に至ることもある１）。近年，既往歴：胃癌にて胃全摘(52 才)

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，以下 T2DM）

家族歴：母親，父方の叔父，叔母，従妹が糖尿病患者に FT1DM を合併しうることが報告され，本邦で父親は 33 歳時に死亡(原因不詳)

は医中誌で検索する限り，38 例が報告されている。

生活歴：飲酒 ビール 350-500ml/日

この場合は，通常の FT1DM よりも重症化しやすいと喫煙 なしの報告もある１）。単なる T2DM の血糖コントロール悪職業 旅行会社の添乗員化とは異なる病態であることに気付き，適切かつ迅

投薬：入院 3 ヶ月前の最終投薬：メトホルミン塩酸

速に診断・治療が行われないと致死的な経過をたど

塩 1500mg/日分 3 毎食前，ピオグリタゾン 30mg/日

恵寿医誌 4: 49-53, 2016

- 49 -

恵寿総合病院医学雑誌

2016年

朝食前，シタグリプチン 50mg/日朝食前，アジルサ

ン：314.9 ng/ml，Na：134 mEq/l，K：5.3 mEq/l，

ルタン 20mg/日朝食前

Cl：96 mEq/l，Ca：9.4 mg/dl，P：2.9 mg/dl，浸透

現病歴：40 歳過ぎから糖尿病を指摘され，経口血糖圧：312 mOsm，BUN：24.8 mg/dl，Cr：0.99 mg/dl，降下薬を投与されるも通院・内服自己中断を繰り返

eGFR：61 ml/min，UA：7.9 mg/dl，T－Cho：158 mg/dl，していた。3 年前には血中 C ペプチド 3.3 ng/ml，TG：141 mg/dl，HDL－C：42 mg/dl，アミラーゼ：106

HOMA-R は 9.1 とインスリン分泌能低下よりも，インU/l，膵由来アミラーゼ：64%，リパーゼ 1：202 U/l，スリン抵抗性を主とする状態であった。今回の入院

エラスターゼ 1：428 ng/ml，トリプシン R1：657 ng/ml，の１年前は，HbA1c が 6%台であったが，入院 3 ヶ月

CRP：0.42 mg/dl，血糖：521 mg/dl，HbA1c：8.7%，前を最後に通院しなかった。同時期から妻が病気入グリコアルブミン：37.4%，総ケトン体：6500 µmol/l，院し，多食はないものの食事は不規則でアルコールアセト酢酸：1380 µmol/l，3 ヒドロキシ酪酸：5120多飲となっていた。当院受診前日から急に下痢，口µmol/l，CEA：2.1 ng/ml、CA19-9：19.6 U/ml，DUPAN-渇，頻尿，全身倦怠感，高度な食指不振などが出現

2：25 U/ml 未満，IgG4：17 mg/dl，GAD 抗体：1.3

したため，当院内科を受診し，その後入院となった。

U/ml 以下，抗インスリン抗体：125 nU/ml 未満，グ

受診前に，上気道などの感染症，腹痛はなく，清涼

ルカゴン：126 pg/ml

飲料水の多飲も行わなかった。

（動脈血ガス所見

室内気呼吸）

pH：7.327，pCO2：31.8 mmHg，pO2：82.3 mmHg，HCO3-：
入院時現症：身長 168 ㎝，体重 77.3 kg(受診 3 ヶ16.2 mmol/l，乳酸：21 mg/dl，Anion gap：10.1 mmol/l

月前:78.4 kg) ，BMI 27.4，体温 36.5℃，血圧（第 20 病日のグルカゴン負荷試験）

136/95 mmHg，脈拍数 110 回/分・整，意識 清明，

負荷前 C ペプチド：0.1 ng/ml，負荷後 C ペプチド：

甲状腺に腫脹圧痛なし。呼吸音，心音に異常なし。

0.1 ng/ml （発症 3 年前の C ペプチド：3.3 ng/ml）

腹部は平坦，軟で圧痛なし。腸管蠕動音に亢進減弱（HLA 検査）なく，肝，脾は触知しない。四肢に圧痕性浮腫は認

HLA－DRB1＊04：陽性，HLA－DQ1＊04:01：陽性

めない，左上肢挙上時に左肩痛あり，左下腿に把握（抗ウイルス抗体）痛を認める。膝蓋腱反射，アキレス腱反射に亢進減

HHV－6：<10 倍，CMV IgG：15.9，CMV IgM：0.61

弱なし。
上記検査所見の異常値についての評価を以下に示す。
入院時検査所見：異常高値には下線，異常低値には血糖が 521 mg/dl と著しく高くケトアシドーシス二重下線を引いた。

を伴ったことに比べて HbA1c は 8.7%とやや低めの印（尿所見）象であった。グルコアルブミン(glycoalbumin，以下

浸透圧：669 mOsm，尿たんぱく：(-)，尿糖：(4+)，GA)は 37.4%(基準値：11-16)で，GA:HbA1c 比は 4.3

尿中ケトン体：(3+)，尿アルブミン：22.1 mg/g・Cr，と高く，数ヶ月で急激に上昇したことが示唆され，

尿中 C ペプチド：1.5 µg/day

FT1DM に合致した。血中 C ペプチドは発症 3 年前の（血液所見）

3.3 ng/ml から入院直後 0.1 ng/ml(基準値：0.8-2.5

WBC：55.0×102/µl，Neut：35×102/µl，RBC：480×ng/ml)と高度低下し，第 20 病日グルカゴン負荷試験

410 /µl，Hb：16.3 g/dl，Ht：44.7%，MCV：93.1 fl，4に対して無反応であった。Ⅰ型糖尿病を示唆するが，血小板数：14.6×10 /µl，PT-INR：1.08，FDP：4.0

抗 GAD 抗体，抗インスリン抗体は陰性であった。膵

µg/ml，D-ダイマー：1.2 µg/ml

外 分 泌 酵 素 上 昇 を 認 め た こ と ， HLA 検 査 で は（生化学所見）

HLADRB1*04，DQB1*04:01 を認めた。以上、総合的にTP：7.3 g/dl，AST：29 U/l，ALT：30U/l，ɤ－GTP：

FT1DM に合致した。

116 U/l，LDH：237 U/l，CK：367 U/l，ミオグロビ(第一病日画像検査)- 50 -

恵寿総合病院医学雑誌

2016年

エコー，CT にて脂肪肝を認めたが，膵炎や膵腫瘍を疑う所見はなかった。

経過：検査結果から T2DM の患者に起こった FT1DM と診断し治療を進めた。入院第 1 日目から積極的な輸液とインスリン投与を行った。
初期には 1 日 67 単位(0.87単位/kg)と大量のインスリン注射が必要であったた

図1

劇症 1 型糖尿病の診断基準３）

め，インスリン抵抗性も存在すると考え入院第 5 日目にメトホルミン 1000mg 分 2，ピオグリタゾン 30mg

びグルカゴン負荷後血中 C ペプチドの 3 項目のすべ

分 1 の内服を再開した。しかし食後高血糖がみられ，てを満たした。また，参考所見のうち GAD 抗体など血糖コントロールが不良であったため、入院第 9 日の膵関連自己抗体の陰性，血中膵外分泌酵素（アミ目にメトホルミンを中止しミグリトール 150mg 分 3ラーゼ、リパーゼ、エステラーゼ 1 など）高値，前投与を追加した。この後，血糖変動は徐々に安定化

駆症状として消化器症状を認め，HLA DRB1＊04―

し，入院第 29 日目の退院時にはインスリン量は 52

DQB1＊04:01 が陽性であり，妊娠に関する事項以外単位(0.68 単位/kg)となった。経過中腎機能低下はのすべてを満たした３）。耐糖能障害のある患者に起見られなかった。抗ウイルス抗体価についてはペア

こった FT1DM の典型例であると診断した。

抗体の検討ができなかった。退院後はインスリンア

これまで報告された多くの FT1DM では高血糖症状

スパルト，グラルギンで血糖コントロールを継続し発現後，約１週間以内でケトーシスあるいはケトアた。自己血糖測定で変動が大きく，低血糖も認めてシドーシスに陥っている１）。本例では，発端症状発いたため持続血糖測定を施行した。標準偏差 53(基症当日に症状が急速に悪化し，翌日にはケトーシス

準値：14-16)と血糖変動は激しく，特に夕食前からとなった。既報告例の中でも特に急速に進行した症

夕食後に高い傾向にあった。インスリン量の調節を例であったといえる。

行い，退院後 1 年半の時点では，体重は 5.2 kg 減少

T2DM 経過中に起こる FT1DM では，ケトーシスが急したが，インスリンは 66 単位/日とかえって増加し速に進行し意識障害に陥るなど，重症化する例が多た。HbA1c は 7.8-9.0%を推移しているが，海外旅行いといわれている１）。FT1DM での死亡報告では，糖尿の添乗中は低血糖予防に毎食時インスリンの分割投病性ケトアシドーシスが原因であることが多く，そ与を行い，さらに最近は血糖コントロール安定化のの死亡率は 1-10%とされている。ショック，昏睡状ためカーボカウントを始めている。

態で搬送されてきた例は予後不良とされており，主に心血管合併症，感染症が原因で死に至る４）。また【考察】

治療中に脳浮腫をきたし死亡する例もある。死亡に本症例は T2DM として，約 19 年間経口血糖降下薬

至る例の多くは重症化してから治療が開始されておで治療してきた。HbA1c は 1 年前から 3 ヶ月前までり，診断の遅れが死亡につながっている５）。本例で良好な状態を保ってきた中で、発端症状の下痢，食は，CK，ミオグロビンの上昇と下肢筋把握痛を認め欲不振を自覚した翌日にケトーシスが起こっており，たが，それらは軽度であり横紋筋融解症にはいたら急速にインスリン枯渇状態に陥ったと考えられる。

なかった。しかし，診断、治療が遅れれば多臓器不図１に示す FT1DM の診断基準のうち，T2DM であっ全に陥る危険があったと考えられ，FT1DM による死たので HbA1c は除外されるものの，発端症状出現後亡を防ぐためには早期の発見と治療が重要である。

1 週間以内のケトーシス，初診時の随時血糖値，発

本症例では，入院前日に認めた下痢と劇症１型糖症時の尿中 C-ペプチド，空腹時血中 C-ペプチドおよ尿病発病との関係が注目される。FT1DM の発症の原- 51 -恵寿総合病院医学雑誌

2016年

因は不明な点が多いが，ウイルス感染に起因してい近い症例でも，HbA1c が比較的高い例が少なくないるという意見が多い。これまで FT1DM 発症の起因な

１）りうる多数のウイルスが報告されており，中でもエ推測され，下痢発症以前からインスリン分泌が低下

ンテロウイルスとの関連は古くから報告されているしていた可能性も否定できない。また，この血糖コ６）７）ントロール悪化による免疫能低下がβ細胞破壊の引。しかし，ウイルス抗体価は上昇せず原因ウイルスが同定されない例も少なくない

６）７）。本例でも先行する下痢を認め，何らかのウイルス感染症が疑。本例では生活が不規則となり，食生活の悪化がき金となるウイルス感染につながり，FT1DM へと進展した可能性もある。

われる状態ではあったが，十分なウイルス抗体価の血中膵外分泌酵素の上昇は，殆どの FT1DM の発症検討ができなかった。インフルエンザワクチンで発時に見られる特徴的な所見である。前述の通り，抗８）症した例も報告されており ，特定のウイルスによウイルス機序の調節異常により膵β細胞の破壊が起り直接的な膵β細胞障害が生じるのではなく，ウイこると推察されている。発症直後の FT1DM 患者膵でルス感染に伴って抗ウイルス免疫反応が惹起され，は膵島にマクロファージや T リンパ球の浸潤みられ

特定の HLA タイプを持った症例で，その反応にβ細るが，膵外分泌腺にも浸潤がみられると報告されて胞が巻き込まれて障害されるという仮説が考えられいる６）。エラスターゼⅠ，リパーゼは，報告されてている５）６）。また近年，薬剤過敏症候群で発症した

いる T2DM 経過中に発症した FT1DM の発症時に全例報告が増加している。薬剤過敏性症候群ではヒトヘ陽性であった。特にエラスターゼⅠは半減期が長くルペスウイルス 6 の再活性がみられるため，抗ウイ臓器特異性が高いため，他の膵外分泌酵素よりも感ルス機序を惹起し，FT1DM へと進展すると考えられ度，特異度ともに良好であり１），高血糖性ケトーシている６) 。また 2016 年 1 月，日本糖尿病学会より，

ス又はケトアシドーシス発症例において，本症例を免疫反応活性化作用のあるニボルマブの使用により，疑う有効なマーカーである。

FT1DM が発症する可能性があると注意喚起がなされ９）

T2DM 経過中に FT1DM が発症した例は，医中誌の症ている 。これも FT1DM の発症が免疫調節異常によ

例報告によれば 2015 年までに 39 例と少ないが，図ると考えられている一因である。一方で抗悪性腫瘍

2 で示すような特徴があると報告されている１）。既薬の投与が原因となり発症した報告もあり 10)，発症に耐糖能障害がある患者が FT1DM を発症する場合と，機序に関しては今後も議論の余地がある。

耐糖能正常例で起こる例とで病因が異なるのか興味

GA は近年，HbA1c とともに重要な糖尿病のマーカがもたれる。耐糖能障害のある患者で起こったーとして注目されている。HbA1c は 3 ヶ月前からのFT1DM でも，日本人 1 型糖尿病感受性遺伝子とされ血糖を反映しているのに対し，GA は最近 2 週間の血る HLA が認められている１） 。本例でも FT1DM との糖を反映する。このため特に急激な高血糖をきたす関連が明らかにされている HLA DRB1*04，
DQB1*04:01

FT1DM の場合には HbA1c に比べ，GA は相対的に高値が陽性であった。本例では，もともとこの FT1DM 感であり，診断の一助となる

11）。本例の HbA1c は 3 ヶ受性 HLA を持っており，このことが FT1DM 発症に関月前の 6.8%から 8.7%と大きく増悪していたことから，下痢発症以前，過去 3 ヶ月の間に血糖上昇はあったものと考えられる。一方で，入院時 GA は 37.4%と HbA1c の上昇よりも高値であり，GA：HbA1c 比が4.3 と基準値の 3.2-3.512）よりも高値であった。このことから入院のごく近い期間，長くとも 2 週間以内に血糖がさらに上昇したと推測される。
これまでの報告例で発病との因果関係が推測される消化器や呼吸器症状の出現が FT1DM の発症とごく

図2- 52 -T2DM に合併する FT1DM の特徴１）

恵寿総合病院医学雑誌

2016年

thrombocytopenia after influenza vaccination：

与した可能性が考えられる。

a case report．Diabet Med

29：88-89，2012

9）薬生安発 0128 第 1 号平成 28 年 1 月 28 日

【結語】

厚生

今回，T2DM 経過中に起こった FT1DM を経験した。

労働省医薬・生活衛生局安全対策課長：ニボルマブ

通常の FT1DM と比べ，病勢が激しく重症化しやすい(遺伝子組換え)製剤使用時の激症 1 型糖尿病に関すと報告されている。今回は症状が出現した翌日に治る周知について療を開始することができ，意識障害へと進展する前10）Adachi J, Mimura M, Gotyo N，et al.：Theに病勢を食い止められたと考える。尿中 C-ペプチド，

development of fulminant type 1 diabetes during

GA、HbA1c：GA 比，膵酵素(特にエラスターゼⅠ)の測

chemotherapy for rectal cancer．Intern Med 54：

定は診断の一助となるが、今後も症例の蓄積と検討

819-822, 2015

が必要であろう。

11）Matsumoto H，Murase-Mishiba Y，Yamamoto N，
et al．：Glycated albumin to glycated hemoglobin【文献】

ratio is a sensitive indicator of blood glucose

1）平田匠，島田朗，今川彰久，他：１型糖尿病調査

variability in patients with fulminant type 1委員会（劇症および急性発症 1 型糖尿病分科会）報diabetes．Intern Med 51：1315-1321，2012

告－2 型糖尿病経過中に劇症 1 型糖尿病様の発症様12）Koga M，Murai J，Saito H，et al．
：Serum glycated式を呈した症例の臨床的特性－.

albumin糖尿病 55：505-tohaemoglobin

A(1C)

ratio

can511，2012

distinguish fulminant type 1 diabetes mellitus

2）Inokuchi R，Matsumoto A，Odajima H，et al．：

from type 2 diabetes mellitus．Ann Clin Biochem

Fulminant type 1 diabetes mellitus．BMJ Case Rep

47：313-317，201020123）今川彰久，花房俊昭，栗田卓也，他：１型糖尿病調査委員会報告－劇症 1 型糖尿病の新しい診断基準(2012)．糖尿病 55：815-820，20124）Henriksen OM, Roder ME, Prahl JB, et al. ：Diabetic ketoacidosis in Denmark: Incidence andmortality

estimatedfromregistries. Diabetes Res Clinpublichealth

Pract 76：51-56，2007
5 ） Tanaka S, Nishida Y, Aida K, et al ．：
Enterovirus infection, CXC Chemokine Ligand
10(CXCL10), and CXCR3 Circuit. A mechanism ofaccelerated β-cell failure in fulminant type1 diabetes．Diabetes 58：2285-2291，2009
6）今川彰久，花房俊昭：3.劇症１型糖尿病．糖尿病
52：669-671, 20097）今川彰久：劇症１型糖尿病の成因．医学のあゆみ
252：435-439，2015
8）Yasuda H, Nagata M, Moriyama H，et al．：
Development of fulminant type 1 diabetes with- 53 -