教育講演：これからの向精神薬の開発

第689回日本精神神経学会総会

教 ⃞育 ⃞講 ⃞演⃞

これからの向精神薬の開発⎜⎜グローバル開発時代を迎えて⎜⎜
樋 口輝 彦（国立精神・神経センター）

は じ め に調症のドーパミン仮説が生まれたことは周知のこ

向精神薬がこの世に登場して半世紀が過ぎようとである．ドーパミン・ニューロンは中脳辺縁系としている．ここでは，この半世紀の向精神薬あるいは中脳皮質系および黒質線条体系を構成し，（抗精神病薬と抗うつ薬に限る）の開発と，同時ハロペリドールのような D 受容体を遮断する薬に進展した精神薬理研究の足跡を簡単にたどってはいずれの神経系においてもドーパミン D 受容みたい．その上で，今後，開発が進むであろう新体を遮断する．黒質線条体系の D を遮断すると

規向精神薬の動向を紹介する．

錐体外路症状（EPS）が出現することが明らかにされ，ドーパミンより解離定数が小さい抗精神．抗精神病薬開発の軌跡

病薬は D 受容体とタイトに結合するので錐体外表 1はこの半世紀の間に開発された代表的な抗路症状が出現しやすいことが明らかになった（図精神病薬開発の歴史と主な薬理作用をまとめたも1) ．この知見は，その後，非定型抗精神病薬ののである．1950年代に抗精神病薬の原型とも言開発において常に意識されることになり，オラン

うべきクロルプロマジンが発見され，近代精神薬

ザピンやセロクエルなどドーパミンより解離定数理・薬物療法の幕開けとなった．その後，ハロペの大きい薬が開発されるようになった．一方，リドールが開発され，ドーパミンの D 受容体遮SDA（セロトニン・ドーパミン拮抗薬）である断作用が臨床用量と相関することから ，統合失リスペリドンは解離定数はむしろ小さい．黒質の

表 1 代表的な抗精神病薬開発の歴史と主な薬理作用
開発年代

代表的薬剤名1950年代〜60年代
1970年代

クロルプロマジン
ハロペリドール
クロザピン

1990年代2000年代リスペリドンペロスピロン
クエチアピン
オランザピン
アリピプラゾール

2006年

教育講演主な薬理作用
ドーパミン D 受容体遮断作用
M ARTA（multi‑acting receptortargeted agent）の原型
セロトニン・ドーパミン拮抗薬
同M ARTA
同
ドーパミン・パーシャルアゴニスト

これからの向精神薬の開発⎜⎜グローバル開発時代を迎えて⎜⎜

座長：浅井昌弘（井之頭病院名誉院長）

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図 1 ドーパミンと抗精神病薬のドーパミン D 受容体解離定数ドーパミンより解離定数が大きい抗精神病薬は，受容体とルーズに結合するので錐体外路症状が起こりにくい．
ドーパミンより解離定数が小さい抗精神病薬は，受容体とタイトに結合するので錐体外路症状が起こりやすい．
〔Seeman, P., et al.: M olecular Psychiatry, 3: 123‑134,
1998/兼田康宏ほか : 臨床精神薬理ハンドブック（樋口輝彦ら編）．p.91‑106, 2003〕

精神経誌（2008）110 巻 8 号

図 2 セロトニン・ドーパミン拮抗薬〔Kapur,S.,Remington,G.: Am J Psychiatry, 153: 466‑
476, 1996 兼田康宏ほか : 臨床精神薬理ハンドブック（樋口輝彦ら編）．p.91‑106, 2003〕

アリピプラゾールが開発され，注目されている．
アリピプラゾールはドーパミン部分アゴニストと呼ばれ，従来薬にない薬理学的特長を持っている．
D 受容体遮断作用は内在性のドーパミン濃度が高ければ高いほど本剤の D 遮断作用が発揮される一方，部分アゴニストとしての作用によって一ドーパミン神経の細胞体には縫線核セロトニン神定のドーパミン神経伝達を促進し，陰性症状や錐経がシナプスを形成し，ドーパミン神経から遊離体外路症状を抑制することが期待される．

されるドーパミン量を調節している．リスペリドンの 5‑HT 受容体遮断作用により，ドーパミン．統合失調症に関係する脳内ドーパミン経路との放出が増加することにより錐体外路症状を軽減

抗精神病薬させると考えられる（図 2) ．D 受容体遮断が脳内ドーパミン経路と統合失調症の症状との関

統合失調症の，特に陽性症状の改善に有効である

係，抗精神病薬の作用点との関係については多くことが明らかにされ，その後の抗精神病薬開発のの成書に書かれているので，そちらを参照してい基本原理となって行った．一方，1970年代に開ただくこととし，ここでは仙波の総説および橋本

発されたクロザピンはハロペリドールを原型としの総説に掲載されているまとめの図を引用するにたドーパミン選択性の強い抗精神病薬とは対照的とどめたい（図 3 ，4 ）．に多数の受容体に親和性を示す特色のある薬剤として登場し，その後の M ARTA（multi‑acting．新規抗精神病薬の開発動向

receptor targeted agent）の原型となった．2006

現在，世界で開発が行われている新規抗精神病年，それまでの抗精神病薬とは薬理機序の異なる薬の概況を整理すると表 2のようになる．

教育講演：これからの向精神薬の開発

図 3 脳内 DA 経路とその機能や統合失調症の関係，および抗精神病薬による作用（仙波純一 : 臨床精神薬理，9 ; 171‑181, 2006）

図 4 抗精神病薬の陽性・陰性症状改善作用と錐体外路系障害の推進メカニズム〔橋本久邦ほか : 器官別病態生理と治療薬（中島光好監修）．p.1‑40, 2007〕

691

精神経誌（2008）110 巻 8 号

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表 2 現在世界で開発中の抗精神病薬の概況
薬理学的分類

1）開発中の SDA

臨床開発段階SDA については改めて薬理学的特徴や効能・Phase Ⅰ Phase Ⅱ Phase Ⅲ

効果を述べる必要はないであろう．SDA の有すSDA
DA partial agonist
Nichotinic Ach‑Ragonist
AMPAkines
NMDA/GABA‑Rmodulators
Neurokinin antagonist
Serotonin‑R modulator
D antagonist
その他

152231151

る陰性症状の改善効果や認知機能の改善効果の薬
理機序については明らかではないが，中脳皮質系のセロトニン受容体の阻害が大脳皮質（特に前頭葉皮質）のドーパミンの遊離を促進することが関11233(数字は開発中の薬剤の数）係するとの仮説が提案されている.
Paliperidone はヤンセン社が開発中の SDA である．Paliperidone はリスペリドンの活性代謝物であり，2種類の製剤（paliperidone ER［extended‑release oral formulation］とデポ剤）が治験中であるが，特にデポ剤の開発には関心が持たれている ．本デポ剤の特徴は 4週に一度の注

これからの新規抗精神病薬開発はこれまでのド射でよいこと，血中濃度の立ち上がりが早く，しーパミン仮説あるいはドーパミン‑セロトニン仮たがって経口による補充を必要としないこと，室説から新たな作用機序に基づく薬の開発へと重心温保存が可能なことなどが挙げられる．Paliper-を移して行くことが予想される．ドーパミン拮抗idone ER はリスペリドンの主活性代謝物 9‑OH

薬 あ る い は ド ー パ ミ ン・セ ロ ト ニ ン 拮 抗 薬

risperidone の徐放化製剤である．一日 1回投与（SDA）が数多く開発され，現在も進行中であるで脳内ドーパミン D 受容体を安定的に定常状態が，これらのもつ薬効と有害事象はほぼ出尽くしに維持できる ．効果の点ではリスペリドンとほた感がある．すなわち，今や中心的第 1選択薬とぼ同様であるが，安全性の面では EPS が少ないなった SDA について言えば，抗精神病作用の中ことやプロラクチンの上昇が少ないことが期待さ

心は抗幻覚妄想作用であり，これに加えて若干のれる．本邦初の統合失調症を対象としたプラセボ陰性症状と認知機能の改善作用が期待されるとま対照二重盲検比 試験が行われ，完了している．

とめることができよう．一方，これも個々の薬剤

Asenapine（ORG‑5222）はオルガノン社（現間に多少の違いがあるにせよ，定型抗精神病薬とシェリング･プラウ社）が開発している SDA で比 すると明らかに錐体外路系の副作用が少なくあり，舌下錠である．米国と欧州では統合失調症なっており，これが患者の QOL の向上にもつなと躁病を対象に第Ⅲ相試験が行われた．また，わがっている．しかし，一方では糖代謝への影響やが 国 で は 第 Ⅱ 相 試 験 が 検 討 さ れ て い る．他 の体重増加などの新たな有害事象が問題になってい

SDA と薬理面で比るのも事実である．表のように SDA の開発が現て D に対する親和性がほとんどない点，α に高在も進行中であるが，その大きな狙いはこれらのい親和性があることがあげられ，α 阻害が陽性有害事象の克服にあることが理解できる．

症状の抑制に関係するとの報告もある ．抗コリするとオランザピンに比しさらに，SDA の薬効で解決できない統合失調ン作用がないので，これに関連する便秘や口渇な症の症状を解決するにはドーパミン・セロトニンどの副作用は少ない．リスペリドンとの比 試験仮説と異なる機序，あるいはこの仮説を補塡するの結果では陽性症状については同等の効果である

新たな仮説に基づく新規抗精神病薬の開発が要請が，陰性症状に対しては asenapine の方が優るされている．その主なターゲットは陰性症状と認とされる．

知機能障害である．

Lurasidone は大日本住友製薬の自社開発薬で

教育講演：これからの向精神薬の開発

693あり，D をはじめ 5‑HT ，5‑HT ，5‑HT ，受容体に関心が集まり，そのパーシャルアゴニス5‑HTに対する高い親和性を有する第二世代抗トである D‑cycloserine の治験が行われたが，ク精神病薬である．H ，mAch 受容体に親和性がロザピンとの併用では逆に陰性症状を悪化させる低いことから，眠気が少なく，体重増加や中枢抑など期待した効果は得られなかった ．

制も少なく，心循環器系への影響も弱いことが推そ の 後，グ ル タ メ ー ト の 活 性 を 増 強 す る

察される．現在，日本では Phase Ⅱ b が終了し，AMPA 受容体の増強をめざす AMPAkine の開Phase Ⅲの準備中である．

発が行われている．そのひとつが ORG‑24448でこ の ほ か，海 外 で は sertindol, lioperidone,ocaperidone などの SDA が開発されている．

あ り，米 国 に お い て 統 合 失 調 症 を 対 象 に し た
Phase Ⅱ試験が完了している．わが国での開発は今のところ予定されていない．このほか，グリシ

2）これから開発が期待される SDA と機序のン増強作用を有する薬剤の開発も予定されている．

異なる新規薬剤
2−1）ドーパミン・パーシャルアゴニスト

3）米国における新規薬剤開発のストラテジー

すでにアリピプラゾールが市販されているので，NIM H は統合失調症の認知機能障害改善に焦機序の点では新規とは言いがたいが，米国では点を当てた新規薬剤開発を進めている．従来の抗bifeprunox（Solvay, Wyeth, Lundbeck) の精神病薬の開発はもっぱら，陽性症状の改善ある

Phase Ⅲ治験が終了している．

いは陰性症状の改善に焦点が当てられてきた．最2−2）ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニ
スト

近の神経科学，神経心理学の進歩は統合失調症の基本的障害である認知機能障害に目を向けること統合失調症の脳でニコチン性アセチルコリン受に貢献した．また，認知機能を改善することが容体が減少しており，これが統合失調症の認知機

QOL の改善や生活障害を克服する上で重要であ能障害と関係するという報告 があり，中でもることも明らかになりつつある．新規の薬剤の開α 受容体が統合失調症の病態に直接関係するこ発においても評価指標を陽性・陰性症状の次元とと，統合失調症患者にしばしば見られるヘビース

異 な る 認 知 機 能 に 置 く プ ロ グ ラ ム M ATRICS

モーキングはこの受容体の欠損を補おうとするも（The Measurement and Treatment Research toのであるとの解釈もなされている．現在，米Improve Cognition in Schizophrenia）を NIMH

国で開発（Phase Ⅱ）されている αβ 受容体のが開発している．また，NIMH は認知機能を増アゴニスト（ispronicline, AstraZeneca）は中枢進させる薬剤を開発評価するための治療ユニット神経のみに作用するパーシャルアゴニストである．

を 7箇所設置し，サポートすることとしている．

本剤はこれまでは，もっぱら記憶障害に対する効

こ れ は TURNS（Treatment Units for Re-果を確認している段階であり，Alzheimer 病を

search on Neurocognition and Schizophrenia）念頭において開発しているが，統合失調症の認知と呼ばれている．

機能障害の治療効果についても検討する可能性がある．これ以外にも 5，6種類のニコチン受容体．抗うつ薬開発の軌跡アゴニストが開発段階にある．

わが国の抗うつ薬開発の歴史の幕開けは 19502−3）Glutamate modulators

年代後半に抗うつ薬の原型であるイミプラミンと統合失調症の病態にはドーパミン神経系の他にMAOI であるイプロニアジドが市販されたときセロトニン神経系や興奮性アミノ酸系が関係するに始まる．その後，1980年代に至るまで，わがことが，ここ 20年間の研究で明らかにされてき国では三環系抗うつ薬（TCA）が主役であった．

た．特に NM DA 受容体の促進系であるグリシン

表 3には，わが国の抗うつ薬の開発の歴史のあら精神経誌（2008）110 巻 8 号

694

ましを記した．TCA には抗コリン性，抗 α 性，一方，SNRI もようやく 2000年にミルナシプラ

抗 H 性など副作用が多いながらも半世紀にわたンが市販されたが，世界でスタンダードとして使って使用され続けてきた背景には，TCA に置きわれているベンラファキシンについては，今のと換わるべき新規薬剤が開発されなかったこと，構ころ承認申請には至っていない．

造上類似の薬品探しにとらわれたこと，初期のモノアミン仮説にとらわれ過ぎたことなどがあるも．抗うつ薬の開発動向のと思われる．1980年代になって，副作用を多世界的には SSRI，SNRI の開発はすでに終わ少減じた三環系抗うつ薬（アモキサピンなど）がっている．今後は，現在使用している抗うつ薬で市販され，同時に構造上も作用機序も三環系と異は達成できない治療効果（例えば，作用発現時間なる四環系抗うつ薬が登場して，それまでの古典の短縮，寛解をもたらす薬，消化器症状や性機能的 抗 う つ 薬 と は 一 線 を 画 す 意 味 か ら，こ れ ら

障害のない薬など）を有する薬の開発が期待され1980年以降の抗うつ薬は第二世代と呼ばれるよる．

うになった．第二世代の三環系抗うつ薬は，副作SSRI，SNRI 以後，海外で開発されている，用は軽減されたものの程度の問題であり，アドヒあるいは開発が検討されている薬剤について簡単アランスを高めるほどの力は持っていなかった．に触れておきたい．この中で今後，我が国でどれ一方，四環系抗うつ薬は，抗コリン作用は弱いもが開発されるかについての情報はまだ十分には得のの，抗 H 作用はむしろ強く，眠気やだるさのていない．

副作用は解決されなかった．その後は，1991年

薬理機序をもとに分類してみたのが表 4である．にトラゾドンが市販されたのを最後に，約 8年間TRI（triple reuptake inhibitors）は SNRI にのブランクができてしまうことになった．わが国

ドーパミン再取り込み阻害作用が加わったもので初の SSRI であるフルボキサミンが市販されたのある．現在，GSK，M erck はじめ数社が開発をは 1999年のことであり，翌年にはパロキセチン始めているが市販されたものの，第 3の SSRI であるセルトン再取り込み阻害によりドーパミン神経伝達を増ラリンの登場までには，さらに 6年間を要した．

強することで SSRI や SNRI では得られない効．TRI のねらいは勿論，ドーパミ

表 3 抗うつ薬・抗躁薬開発の軌跡
年代
1950年代代表的薬剤
イミプラミン

薬理作用モノアミン再取り込み阻害
MAOI
MAO 阻害作用（イプロニアジド） シナプス間隙のモノアミン増加
1970年代モノアミン受容体過感受性仮説
リチウム
抗躁作用，躁うつ病病相予防効果
1980年代 アモキサピン
第二世代の抗うつ薬
マプロチリン
ミアンセリンカルバマゼピン抗躁作用
1999年
フルボキサミン
SSRI（セロトニン仮説）
2000年
パロキセチン
ミルナシプラン
SNRI（セロトニン・ノルアドレナリン仮説）
細胞内情報伝達，核内情報伝達系への作用
2002年
バルプロ酸
抗躁作用
2006年
セルトラリン
SSRI教育講演：これからの向精神薬の開発

表 4 海外で開発されている新規抗うつ薬の薬理機序による分類
1）Triple reuptake inhibitors (TRIs)
2）Dopamine and norepinephrine reuptake inhibitors
3）Serotonin receptor agonists
4）Serotonin receptor antagonists5）Adrenergic receptor agonists6）NK receptor antagonists7）Monoamine oxidase inhibitors
8）Glucocorticoid antagonists
9）CRF antagonists

695という位置づ け の よ う で あ る．こ れ ま で に 5‑
HTantagonist，5‑HTantagonist，5‑

HTantagonist melatonin agonist などが開発 さ れ て い る．Agomelatine は そ の ひ と つ で
melatonin の agonist と 5‑HT作用を持ち，睡眠薬として，また抗うつ薬としてフランスで開発されている（Pierre olie）．第Ⅲ相試験で大うつ病，双極性障害を対象に本剤（1，5，25mg），パロキセチン 20mg，プラセボの二重盲検比試

験が行われたが，本剤 25mg はプラセボに勝り，パロキセチンと同等の効果を示したほかに効果発果を付与することにある．それは例えば，アンヘ現がパロキセチンよりも早かった．現在，米国にドニアの改善やモチベーションの増強あるいは注

お い て 第 Ⅲ 相 試 験 が 行 わ れ て い る．こ の ほ か

意の改善などである．

Pﬁzer 社が開発している elzasonan は 5‑HT

ノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害の antagonist であるが，セルトラリンと併用す（NDRI）薬は bupropion が米国で市販されていることにより，抗うつ効果発現までの時間が短くる が（現 在，わ が 国 で も 治 験 中），こ れ ま でなることが期待されている．

NDRI には余り関心が持たれなかった．恐らくAdrenergic agonist に関してはあまり関心がその理由はセロトニン神経への作用がない分，不持たれていないが，Sanoﬁ‑Aventis は β受容体安に対する効果が期待できないと考えられたからの agonist である SR‑58611 （間接的にノルアであろう．しかし，TRI におけるドーパミン神ドレナリンの再取り込みを阻害する作用あり）を経伝達増強効果と同様，認知機能や気力の改善，抗うつ薬として開発している．β 受容体は脳にアンヘドニアの改善など SSRI では得られない効は分布していないので，他の機序を想定する必要果が期待され，最近ではヨーロッパ中心（ヨーロがある．すでに Phase Ⅱ b，Ⅲが行われており，ッパでは bupropion は禁煙補助剤の適応しか持その結果，paroxetine と同等の効果が認められっていない）に NDRI の開発が始められている．ている．ただ，米国での治験ではプラセボ効果がそ の ひ と つ が GSK の radafaxine（ Volkow,高く，有意差が得られなかったとされる．

ND）である．

NK receptor antagonist は M erck 社 がセロトニン拮抗薬は抗うつ薬の効果発現を早め

NK 1 antagonist である aprepitan の開発を手る可能性があるということから関心が持たれていがけた当時は，かなり期待されたが，Phase Ⅲでる．その発端となったの は pindolol を SSRI と良い結果が得られず，開発中止に至った．

併用すると効果の発現が早くなるという報告 で同様に武田製薬も Substance P の antagonist

あ っ た．Pindolol は βブ ロ ッ カ ー で あ り，5‑である TAK‑637を開発していたが，開発中止に受容体の拮抗作用をもつ降圧剤であるが，至っている．GSK は NK antagonist である ves-HT

SSRI と併用した場合にはセロトニン神経の細胞

tipitant と paroxetine の 合 剤 を 開 発 し て い る

体 に あ る autoreceptor を ブ ロ ッ ク す る こ と で（社会不安障害対象）．Substance P がうつ病の病

SSRI の作用発現を早めることが考えられた．

態にどのように関係しているのか，基礎的な研究

今のところセロトニン受容体拮抗薬は，これ単は進んでおらず，その進展が待たれる．

独で抗うつ作用を発揮するのではなくオーグメン

うつ病では glucocorticoid 受容体の感受性低テーション療法に用いられて即効性が期待される下が見られるが，これは長期にわたるストレスが精神経誌（2008）110 巻 8 号

696

コルチゾールの過剰分泌を引き起こし，その結果

理と治療薬 EBM に基づく薬物治療のために，第 2版（中感受性低下を引き起こすと考えられる．これに対島光好監修，橋本久邦編集）．じほう，東京，p.1‑40 2006

して glucocorticoid 受容体の antagonist を開発

6）Kapur, S., Remington, G.: Am J Psychiatry,する動きがある．今のところ開発を手がけているのは Organon 社の ORG‑34517（精神病性うつ病対 象）と Corcept 社 の mifepristone の 2社 の みである．

153; 466‑476, 1996〔兼田康宏ほか : 臨床精神薬理ハンド
ブ ッ ク（樋 口 輝 彦 ら 編）．医 学 書 院，東 京，p.91‑106,2003〕
7）Karlsson, P., Denker, E., Nyberg, S., et al.:Pharmacokinetics dopamine D and sertonia 5‑HT

CRF antagonist に対する関心は高く，現在 8receptor occupancy and safety proﬁle of paliperidone

社が手がけており，総計 13の conpound が開発

extended‑release in healthysubjects.WWS 2006,Davos,

途上にあるが，いずれも前臨床から Phase ⅡとSwitzerland, 5‑11 February, 2006, Poster no. 25.
8）Kinney, G.G., Taber, M .T., Gribkoﬀ, V.K.:

初期段階である．

The augmentation hypothesis for improvement of

お わ り にわが国はこれまで，海外で開発が終了し，市販された薬を導入し，後追いの治験を行って申請してきた．このために，海外よりも 5年，10年のantidepressant therapy: is pindolol a suitable candidate
for testing the ability of 5‑HT

receptor antagonists toenhance SSRI eﬃcacy and onset latency? M ol Neurobiol, 21（3）; 137‑152, 20009）M artin, L.F., Kom, W.R., Freedman, R.: α7遅れが生じ，治験の促進が国を挙げての取り組み

nicotinic receptor agonists: potential new candidatesになっている．今や海外ではグローバル開発が主

for the treatment of schizophrenia. Psychophar-流になりつつあり，わが国も体制を整えてグロー

macology, 74; 54‑64, 2004

バル化に参入しない限り，世界の流れから取り残10）Nisoli,E.,Tonello,C.,Benarese,M .,et al.: Rat

されるのは目に見えている．グローバル治験に参frontal cortex beta 1‑adrenoceptors are activated by

加するためには，いくつか解決すべき課題が存在

the beta 3‑adrenoceptor agonists SR 58611A and SR

する．早急に解決できるところは解決し，国内のコンセンサスを形成して世界同時開発に参入する努力が必要と思われる．

58878A but not by BRL 37344 or ICI 215,001. J Neurochem, 65（4）; 1580‑1587, 1995
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教育講演：これからの向精神薬の開発

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