シンポジウム：認知症の臨床における最近の話題

第947

回日本精神神経学会総会

シ ⃞ン ⃞ポ ⃞ジ ⃞ウ ⃞ム⃞

薬剤による認知機能障害
水 上勝 義（筑波大学大学院人間総合科学研究科精神病態医学)は じ め に

薬剤性認知障害のリスクファクター

高齢者の認知機能障害には多くの原因がある．

薬剤性認知障害を来しやすい患者側の因子としその原因の一つとして薬剤が挙げられる．薬剤性ては，高齢，慢性疾患の存在，脳器質性疾患や認の認知障害には，急性に出現するせん妄のほかに，知症疾患の存在などが挙げられる．加齢に伴う，慢性的に持続する認知症様状態もみられる．Lar-

代謝・排泄能の低下，吸収遅延，感受性の亢進，son ら（1987）によれば，認知障害を呈した 60

血液脳関門の脆弱化などのさまざまな身体的変化

歳以上の 308名の患者のうち，35名（11.4％）が薬剤の副作用の発現に影響する．また，肝臓疾に薬剤の影響を認め，10名（3.2％）は薬剤が原患や腎臓疾患などの身体疾患も薬剤の代謝，排泄因の認知症と報告している．また Weytingh らを低下させる．さらに脳器質性疾患や認知症疾患（1995）は reversible dementia の原因のうち，2では，脳内の種々の神経伝達系が障害されている割弱が薬剤によると報告した（表 1）．操作的診ため，中枢神経系の副作用が出現しやすくなる．

断基準で認知症と診断されるにいたる薬剤性認知

たとえば，アルツハイマー病（AD）やレビー小障害は実際にはそれほど多くはないものの，認知体型認知症（DLB）では脳内のアセチルコリン機能障害の一因として常に念頭に置く必要がある．

伝達系が強く障害されており，抗コリン性薬剤の影響が大きくなる．また，各種の神経伝達系受容体も変化しているため，薬剤の反応性も変化する．
一方，薬剤側の因子としては，服薬量，処方薬剤

表 1 回復可能な認知症の原因数，血液脳関門の透過性，認知機能障害を来しや部分改善

寛解

合計 n(％)

うつ病
薬剤正常圧水頭症
甲状腺疾患
腫瘍
慢性硬膜下血腫
アルコール
B 12欠乏肝障害
感染症
その他
特定できず

36
181510119754413134131
1011000
2040（23.8)
31（18.5)
16 （9.5)
11 （6.5)
11 （6.5)
10 （6.0)
8 （4.8)5 （3.0)4 （2.4)4 （2.4)15 （8.9)
13 （7.7)

合計

145

23

168（100.0)

Weytingh ら（1995）の表を改変

すい薬理作用などが挙げられる（表 2）．Larson
ら（1987）によれば，薬剤数が増えるに伴い認知表 2 薬剤の認知機能障害の要因
患者側の因子・高齢（代謝・排泄能の低下，吸収遅延，感受性の亢進，血液脳関門の脆弱化など）
・慢性疾患の存在
・既存の脳器質性疾患や認知症疾患
薬剤側の因子・処方薬剤数，薬剤投与量・血液脳関門の透過性
・薬理作用（抗コリン作用，鎮静作用，神経毒性など）精神経誌（2009 ）111 巻 8 号

948

障害のリスクは増加し，2〜3剤では 2.7倍に，ホート研究では，抗コリン薬の使用者は認知症の4〜5剤では 9.3倍に，6剤以上では 13.7倍に上出現頻度に差を認めないものの，軽度認知機能障昇すると報告している．かなり古い報告のため，害（MCI）の 割 合 は 明 ら か に 多 か っ た と い う

副作用の軽い薬剤が次々と上市されている現在に（非 使 用 者 35％，使 用 者 80％）
（Ancelin ら，そのまま適用することはできないが，一つの目安2006）．また，4年間のコホート研究では，継続にはなるであろう．

使 用 者 に 認 知 症 の 出 現 率 が 有 意 に 高 く（p＝0.05），また ApoE4 保有者は抗コリン薬の影響抗コリン作用と認知機能障害をより受けやすいことが報告されている（Car-認知障害をきたしやすい薬理作用としては，抗．
riere ら，2009）

コリン作用（抗ムスカリン受容体阻害作用），鎮ムスカリン受容体はサブタイプによって分布が静作用，さらには神経細胞毒性などが代表的なも異なり（表 4），大脳皮質や海馬に多く存在するのである．アセチルコリン伝達系は，覚醒，注意，

M1 や M2 受容体への親和性が高いと認知機能へ記憶機能と密接な関連があるため，この伝達系のの影響が大きくなる．M1 受容体はシナプス前膜阻害で広汎な領域の認知機能の低下が容易に出現と後膜に存在し，シナプス後膜の阻害によりそれする．抗コリン作用を有する薬剤は，多岐にわた以降のアセチルコリン伝達の障害が生じるうえに，るうえに（表 3），これらの薬剤が高齢者に頻用

シナプス前膜の M1 受容体の阻害によりアセチルされている．Blazer ら（1983）によれば，地域コリンの放出抑制が生じるので影響がきわめて大に住む高齢者の 23％，ナーシングホームに住むきい（Abrams ら，2006）．また，各薬剤の抗コ

高齢者の 60％が抗コリン作用をもつ薬剤を服用

リン作用が軽度であっても多剤併用による抗コリしており，2種類以上服用していた者も，地域住ン作用の総和が問題となる．実際の臨床場面では，民の 13％，ナーシングホーム居住者で 32％に及原因薬剤を一剤に特定できない場合も少なくない．

んだ．また 60歳以上の地域住民を対象にしたコ

Anticholinergic serum activity（SAA）は，抗コリン作用の指標と考えられており，SAA の高値とせん妄の出現や認知機能の低下が関連すると報告されている（M ulsant ら，2003）．

表 3 抗コリン作用をもつ代表的な薬剤
抗コリン薬：アトロピン，鎮痙薬（スコポラミン，ジサイクロミン），抗潰瘍薬（プロパンテリンほか），抗パーキンソン薬（トリフェキシフェニジル,ビペリデンほか），過活動性膀胱治療薬，気管支拡張薬（イプラトロピウムほか）
向精神薬：三環系抗うつ薬，フェノチアジン系，ベンゾジアゼピン系
H 1阻害薬（第一世代）
循環器系薬（シベンゾリン，ジソピラミド，キニジンほか)認知症が基礎疾患にある場合，薬剤による認知機能の悪化に気づかれにくい．とくに脳内のアセチルコリン伝達系が障害されている AD や DLB
では，薬剤の抗コリン作用が発現しやすいうえに，薬剤による認知機能の悪化を，原疾患の進行と考え，見過ごしやすいため注意が必要である．

表 4 ムスカリン受容体の脳内分布
サブタイプ

M1

M2

M3

M4M5

主な領域

新皮質
海馬(多)

海馬脳幹部
(多)

脳全体
(少)

線条体(多)
海馬(少)

黒質(多)
海馬(少)

Abrams ら，2006の表を改変

シンポジウム：認知症の臨床における最近の話題

949

表 5 認知機能障害を来すことがある医薬品

スクとなる．特にジアゼパムやクロルジアゼポキ

1. 抗コリン薬
2. 向精神薬
1）抗不安薬，睡眠薬 2）三環系抗うつ薬
3）フェノチアジン系 4）炭酸リチウム
3. 抗パーキンソン薬
4. Ｈ 1受容体阻害薬（抗ヒスタミン薬）
5. Ｈ 2受容体阻害薬
6. 麻酔薬7. 鎮痛薬（オピオイドをふくむ）
8. ホルモン剤（コルチコステロイド，甲状腺末）9. 降圧薬，循環薬（ジギタリス，抗不整脈ほか）
10. 喘息治療薬（アミノフィリン，テオフィリン）
11. 筋弛緩薬
12. その他
インターフェロン，抗癌薬，抗結核薬ほか

シドなどの長時間作用型 BZ 薬剤は，高齢者に対して特に注意が必要である（水上，2005）．また，
BZ 系薬剤の長期使用の結果として認知機能低下が出現するかについては未だ定説には到っていない（Verdoux ら，2005）．いずれにしても BZ 系の薬剤は，安全性に配慮し短時間作用型の薬剤を少量から，効果と副作用を評価しながら用いる．
なおバルビツール系薬剤（ペントバルビタール，アモバルビタール，バルビタール）は，依存性や副作用などの観点から，麻酔導入以外ほとんど用いられなくなった．睡眠薬として用いた場合，日中の眠気やふらつき等の中枢神経系の副作用の頻度が高く，注意機能や記憶に対する影響も少なくない．

認知障害を来すことがある薬剤
認知機能障害を来すことがある薬剤を表 5に示した．その中のいくつかについて以下に紹介する．

2）抗精神病薬
非定型抗精神病薬は，統合失調症患者の認知機能を改善することが知られている．高齢の統合失1）抗不安薬，睡眠薬

調症と失調感情障害患者を対象とした検討でも，ベンゾジアゼピン（BZ）系薬剤は，過去に用リスペリドン 1〜3mg では注意，記憶，実行機いられていたバルビツレート系薬剤に比して安能に改善を認め，5〜20mg のオランザピンでも全性が高く，現在，抗不安薬としても睡眠薬とし注意や記憶の改善が報告されている（Harveyら，ても頻用されている．ただし BZ 系睡眠薬は，服2003）．AD 患者の周辺症状に対して非定型抗精薬直後に一過性の健忘が生じたりせん妄を誘発す

神病薬を用いた場合，少量であれば認知機能へのるほかに，注意や記憶など日中の認知機能に影響影響を認めないとする報告（Katz ら，1999）がを及ぼすことが知られている．Glass ら（2005）

あ る．我々も 18例 の 認 知 症 患 者（平 均 年 齢 78のメタ解析の結果，認知機能障害の頻度は，服用歳）の BPSD に 7.4mg 日のペロスピロンを 用群が 26 530（4.9％），プラセボ群が 4 481（0.8いて治療したが，治療前後で MMSE スコアに変％）であり服用群に有意に高かった（OR 4.78，化はみられなかった（Sato ら，2006）．一方で，P＜0.019）．長時間作用型 BZ 薬剤の持ち越し効

服 用 者 は 認 知 テ ス ト の 悪 化（Schneider ら，果がしばしば問題となるが，ω 1選択的短時間作

2006）や，実行機能や注意機能の障害を認めると用型の BZ 受容体作動薬（ゾピクロン，ゾルピデの 報 告 も あ る（Eggermont ら，2009）．と く にム，ザレプロン）における頻度も BZ と差はなかDLB では抗精神病薬に対する過敏性が認められった．このことは比 的安全性が高いと考えられるため，たとえ非定型抗精神病薬であっても使用る睡眠薬でも認知機能への影響が出現しうることに当たっては細心の注意が必要となる．なお，抗を示唆している．

コリン作用が大きいフェノチアジン系薬剤の高齢BZ 系抗不安薬は鎮静作用や抗コリン作用を有し，さらに高齢者では BZ に対する感受性が亢進していることもあり，せん妄や認知機能障害のリ者への使用はできる限り控えるべきであろう．

精神経誌（2009 ）111 巻 8 号9503）抗うつ薬ン），モ ノ ア ミ ン 酸 化 酵 素（M AO‑B）阻 害 薬

うつ病高齢者に対する選択的セロトニン再取り（セレギリン）など幾種類もあるが，いずれもせ込み阻害薬（SSRI）やセロトニン・ノルアドレん妄の原因となりうることが知られている．認知ナリン再取り込み阻害薬（SNRI）の治療は，認機能への影響については，抗コリン薬がもっとも知機能に影響はないか，むしろ改善すると報告さ問題となる．健常高齢者を対象にしたアマンタジ

れている．三環系抗うつ薬でも抑うつ状態の改善

ン 200mg とトリヘキシフェニジル 8mg を比に伴う認知機能の改善はみられるが，抗コリン作した結果，トリヘキシフェニジル群は記憶再生に用による認 知 機 能 の 悪 化 も 報 告 さ れ て い る．

有意な低下を認めた（McEvoyら，1987）．また

Branconnier ら（1982）は 60歳以上のうつ病外2年以上抗コリン性パーキンソン薬を使用した

来患者に対してミアンセリン 30〜60mg，アミト

PD 患者の剖検脳では，神経原線維変化や老人斑

リプチリン 75〜150mg，プラセボ 3群間で比が多く出現したと報告されている（Perryら，し，5週間後アミトリプチリン群で注意や構成機2003）．

能の悪化を認めた．ＡＤの抑うつ状態に対してもSSRI や SNRI は認知機能への影響はみられない

6）抗コリン性過活動性膀胱治療薬

が，クロミプラミン 100mg では認知機能の低下

過活動性膀胱は，尿意切迫感を主症状とし，頻が報告されている（Petracca ら，1996）．

尿，夜間頻尿，切迫性尿失禁を伴う．抗コリン薬
は膀胱容量の増加と不随意性膀胱収縮の抑制を目

4）その他の向精神薬的として使用される．オキシブチニンは，膀胱に炭酸リチウムによる可逆性の精神活動の緩慢化

分布するムスカリン M3 受容体のほかに，M1 にや言語記憶の低下が報告されている（Pachet と対する親和性も大きいことや分子量も比 的小さ．抗てんかん薬も高齢者では，
Wisniewski，2003）

く血液脳関門を通過しやすいことから，認知機能血中濃度依存性に認知機能への影響が出現しやすへの影響が出現しやすいと考えられる（Abrams

くなる．フェノバルビタールやプリミドンは，バら，2006）．平均 69.2歳の健常ボランティア 12

ルプロ酸，カルバマゼピンなどに比 して認知機名に 5mg，10mg 投与した検討では，記憶，反能への影響が出現しやすいとされる（Grayら，応時間などに障害がみられた（Kats ら，1998）．

1999）．ただし単剤で正常の血中濃度域であれば，しかし平均年齢 88.6歳，MMSE 14.5点の過活

認知機能への影響は少ない．平均 77歳の 38名の動性膀胱を呈したナーシングホームに住む女性患

高齢発症のてんかん患者 に 対 し て バ ル プ ロ 酸者に対してオキシブチニン 5mg を 4週間投与し（200mg から開始し，最高 1000mg）およびフェても，認知機能に影響はなかったとする報告もあ

ニトイン（200mg から開始し，最高 300mg）をる（Lackner ら，2008）．

用いて治療した結果，1年後反応時間に若干の低下を認めたが，即時機能や遅延再生は治療前より7）ヒスタミン H1 受容体阻害薬改善したことが報告されている（Craig と Tallis，

H1 受容体阻害薬は，第一世代（クロルフェニ1994）．

ラミン，プロメタジン，ヒドロキシジンなど），第二世代（セチリジン，エバスチンなど），第三5）抗パーキンソン薬

世代（フェクソフェナジンなど）の 3世代に大別

抗パーキンソン薬には，レボドパ含有製剤，ドされる．第一世代薬剤は最初に開発され，受容体パミン受容体刺激薬（プラミペキソール，ロピニ

選択性が低く抗コリン作用を有する．また脳脊髄ロール），ドパミン遊離促進薬（アマンタジン），関門を通過しやすい性質のため，鎮静や認知機能抗コリン薬（トリヘキシフェニジル，ビペリデの低下をはじめとする中枢神経系の副作用が出現シンポジウム：認知症の臨床における最近の話題

951

しやすい（McDonald ら，2008）．その後副作用因となるため注意が必要である．レセルピン，メの緩和を目的に第二世代や第三世代薬剤が開発さ

チルドパ，クロニジンはうつ状態を引き起こすこれた．第二世代以降の H1 阻害薬は，親水性で，とが知られているが，認知機能障害についても注かつ末梢の H1 受容体に対する選択性が高いこと意が必要な薬剤とされる（Grayら，1999）．たから，第一世代にみられるような副作用は軽減しだし高血圧は認知症のリスク因子でありている（McDonald ら，2008）．

（Launera ら，2000），高血圧に対する適切な治療は，長期的には認知症のリスクを低下させるこ

8）ヒスタミン H2 受容体阻害薬とが考えられる．ジギタリスは，中毒症状としてH2 受容体阻害薬も，せん妄をはじめとする急せん妄や認知症症状を呈する場合がある．またジ性の中枢神経系の副作用が高齢者にみられること

ソピラミドやキニジンなどの抗不整脈薬は抗コリが知られている．治療開始 2週間以内に出現するン作用があり，使用に際して注意が必要である．

ことが多く，中止後早期に改善する．シメチジンの報告が多いが，H2 阻害薬の種類による出現頻11）コルチコステロイド度の差はみられないとされる．
（Cantu と Korek，

コルチコステロイドはせん妄をはじめ多彩な精1991）．中枢神経系副作用の出現頻度は，地域研

神症状の原因となりうるが，認知機能障害の報告

究や外来患者を対象とした調査では 0.2％以下，ではおもに記憶の障害が報告されている．パルス

入院患者を対象とした調査では 2％以下の報告が療法としてメチルプレドニゾロン 500mg を 5日多く，実際の頻度はそれほど高くはない（Cantu間投与した結果，一過性の即時記憶と遅延再生のと Korek，1991）．シ メ チ ジ ン に は CYP450 の障害が認められている（Brunner ら，2006）．プ

2D6 や 3A4 に 対 す る 阻 害 作 用 が あ る．2D6 やレドニゾロンを 1年以上継続使用した患者（平均3A4 で代謝される向精神薬は多く，これらの薬

年齢 51歳，平均使用量 16.4mg）では，顕在記剤の代謝の遅延が生じる可能性があるため注意が憶に障害を認めた．この障害は投与量や期間と関必要である．

連せず，年齢と関連した（Keenan ら，1996）．
また Varneyらは，60〜80mg のプレドニゾロン9）オピオイドによる治療で，治療開始後 2〜3ヶ月頃から徐々オピオイドもせん妄との関連が報告されている．に認知障害が進行した 6例を報告している．なかなかでもペチジンは活性代謝産物が長時間作用すには AD と誤診された例もあった．いずれの症ること，また抗コリン作用を有することからせん

例もステロイドの中止や減量により認知機能が回妄のリスクが高いとされる（Moore と Oʼ
Keeﬀe，復した（Varneyら，1984）．ステロイド剤によ1999）．疼痛改善目的でモルヒネを使用する癌患る認知機能の障害は，コルチゾール受容体を介し者の認知機能の検討から，反応速度の延長，注意た海馬神経細胞の機能障害が基盤にあると考えら

機 能，構 成 能 力 の 低 下 な ど が 報 告 さ れ て い るれる．

（Kurita ら，2009）．オピオイド未使用の患者に静脈内投与を行った場合，認知機能の低下が起こ

12）抗癌薬りやすく，一方，長期間内服している患者では，癌の化学療法による認知機能への影響について認知機能への影響は小さいとされる（Ersek ら，も報告されている．30の報告のメタ解析を行っ2004）．

た Anderson‑Hanleyら（2003）によれば，化学療法治療群では，実行機能，言語性記憶などに低10）循環器系薬剤下を認めた．乳癌の化学療法に関する Stewart

降圧薬による血圧の急激な低下は意識障害の一らの検討によれば，化学療法群では，検討した注

精神経誌（2009 ）111 巻 8 号

952

意，作動記憶，近時記憶，遠隔記憶，情報処理速study of prescribing practices in two populations. J

度，言語，視空間認知能，運動機能の 8つの領域

Gerontol, 38; 31‑35, 1983
5）Branconnier, R.J., Cole,J.O.,Ghazvinian,S.,et

すべてに軽度ながら認知機能の低下を認め，なかでも言語，近時記憶，視空間認知能の低下が比的目立ったという（Stewart ら，2006）．化学療法による認知機能低下は，治療終了後何年か経過

al.: Treating the depressed elderly patient : the comparative behavioral pharmacology of mianserin andamitriptyline. Adv Biochem Psychopharmacol, 32;
195‑212, 1982

した後でも認められる場合があり，chemobrain

6）Brunner, R., Schaefer, D., Hess, K., et al.:とも呼ばれる．大脳白質の障害が一因と考えられEﬀect of high‑dose cortisol on memory functions. Annており，なかには高度の白質脳症を呈し，後遺症

NY Acad Sci, 1071; 434‑437, 2006

として認知症を呈する場合がある．

7）Cantu, T.G., Korek, J.S.: Central nervous system reactions to histamine‑2 receptor blockers. Ann

まとめにかえてIntern M ed, 114; 1027‑1034, 1991
8）Carriere, I., Fourrier‑Reglat, A., Dartigues, J.

以上，薬剤性認知機能障害について概観した．
最近では比的副作用の軽い薬剤が多数開発され，以前ほど注目されなくなったが，薬剤性認知障害を見逃すことがないよう，常に留意する必要があF., et al.: Drugs with anticholinergic properties,
cognitive decline, and dementia in an elderly general
population : the 3‑city study. Arch Intern M ed, 69 ;
1317‑1324, 2009

る．特に SSRI などの，他の薬剤の代謝に影響を

9）Craig, I., Tallis, R.: Impact of valproate and与える薬剤を使用する場合は，相互作用に注意が

phenytoin on cognitive function in elderly patients:

必要である．認知機能障害を認めた場合，薬剤性Results of a Single‑Blind Randomized Comparativeと断定できなくても，減量あるいは中止できる薬

Study. Epilepsia, 35; 381‑390, 1994

剤がないか考えるべきである．また他科と併診し10）Eggermont, L.H., de Vries, K., Scherder, E.J.:ている場合，薬剤性認知機能障害の予防や対応に

Psychotropic medication use and cognition in in-

ついて指導的な役割を担うことが精神科医に求められる．

stitutionalized older adults with mild to moderatedementia. Int Psychogeriatr, 21; 286‑294,200911）Ersek, M., Cherrier, M .M ., Overman, S.S., etal.: The cognitive eﬀects of opioids.Pain M anag Nurs,

文献5; 75‑93, 2004

1）Abrams, P., Andersson, K.E., Buccafusco, J.J.,
et al.: Muscarinic receptors: their distribution andfunction in body systems,and the implications for treating overactive bladder. Br J Pharmacol, 148; 565‑578,

12）Glass, J., Lanctot, K.L., Herrmann, N., et al.:Sedative hypnotics in older people with insomnia :meta‑analysis of risks and beneﬁts. BM J, 331; 1169 ‑1176, 2005

200613）Gray, S., Lai, K.V., Larson, E.B.: Drug‑in2）Ancelin, M .L., Artero, S., Portet, F., et al.:Non‑degenerative mild cognitive impairment in elderly
people and use of anticholinergic drugs: longitudinalcohort study. BMJ, 332; 455‑459, 20063）Anderson‑Hanley, C., Sherman, M.L., Riggs,R.,et al.: Neuropsychological eﬀects of treatments foradults with cancer: a meta‑analysis and review of theliterature. J Int Neuropsychol Soc, 9 ; 967‑982, 2003
4）Blazer,D.G.,Federspiel,C.F.,Ray,W.A.,et al.:The risk of anticholinergic toxicity in the elderly: aduced cognition disorders in the elderly. Incidence,
prevention, and management. Drug Saf, 21; 101‑122,1999
14）Harvey,P.D.,Napolitano,J.A.,M ao,L.,et al.:Comparative eﬀects of risperidone and olanzapine oncognition in elderly patients with schizophrenia orschizoaﬀective disorder. Int J Geriatr Psychiatry, 18;
820‑829, 2003
15）Katz, I.R., Jeste, D.V., M intzer, J.E., et al.:Comparison of risperidone and placebo for psychosisPowered by TCPDF (www.tcpdf.org)

シンポジウム：認知症の臨床における最近の話題

and behavioral disturbances associated with dementia :a randomized,double‑blind trial.J Clin Psychiatry,60;
107‑115, 1999
16）Katz, I.R., Sands, L.P., Bilker, W., et al.:Identiﬁcation of medications that cause cognitiveimpairment in older people: the case of oxybutynin
chloride. J Am Geriatr Soc, 46; 8‑13, 199817）Keenan, P.A., Jacobson, M .W., Soleymani, R.

953
15‑28, 199926）M ulsant, B.H., Pollock, B.G., Kirshner, M ., etal.: Serum anticholinergic activity in a community‑
based sample of older adults relationship with cognitiveperformance. Arch Gen Psychiatry, 60; 198‑203, 2003
27）Pachet,A.K.,Wisniewski,A.M .: The eﬀects oflithium on cognition : an updated review. Psychopharmacology（Berl）, 170; 225‑234, 2003

M.,et al.: The eﬀect on memory of chronic prednisone28）Perry, E.K., Kilford, L., Lees, A.J., et al.: In-treatment in patients with systemic disease.Neurology,creased Alzheimer pathology in Parkinsonʼ
s disease47; 1396‑1402, 1996

related to antimuscarinic drugs. Ann Neurol, 54; 235‑18）Kurita,G.P.,Lundorﬀ,L.,Pimenta,C.A.,et al.:The cognitive eﬀects of opioids in cancer: a systematicreview. Support Care Cancer, 17; 11‑21, 200919）Lackner,T.E.,Wyman,J.F.,M cCarthy,T.C.,etal.: Randomized, placebo ‑controlled trial of the238, 200329）Petracca,G.,Teson,A.,Chemerinski,E.,et al.:A double‑blind placebo‑controlled study of clomipramine in depressed patients with Alzheimerʼs disease.
J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 8; 270‑275, 1996

cognitive eﬀect, safety, and tolerability of oral extend-30）Sato, S., M izukami, K., M oro, K., et al.:ed‑release oxybutynin in cognitively impaired nursingEﬃcacy of perospirone in the management of aggres-home residents with urge urinary incontinence. J Am

sive behavior associated with dementia.Prog Neuropsy-Geriatr Soc, 56; 862‑70, 2008

chopharmacol Biol Psychiatry, 30; 679 ‑683, 200620）Larson,E.B.,Kukull,W.A.,Buchner,D.,et al.:31）Schneider, L.S., Dagerman, K., Insel, P.S.:

Adverse drug reactions associated with global cognitiveEﬃcacy and adverse eﬀects of atypical antipsychotics

impairment in elderly persons. Ann Int M ed, 107; 169 ‑for dementia : meta‑analysis of randomized, placebo‑173, 1987

controlled trials.Am J Geriatr Psychiatry,14; 191‑210,21）Launera,L.J.,Ross,G.W.,Petrovitch,H.,et al.:Midlife blood pressure and dementia : the Honolulu‑Asia aging study. Neurobiol Aging, 21; 49 ‑55, 2000
22）M cDonald, K., Trick, L., Boyle, J.: Sedation
and antihistamines: an update. Review of inter‑drug
diﬀerences using proportional impairment ratios . Hum
Psychopharmacol Clin Exp, 23; 555‑570, 200823）M cEvoy, J.P., M cCue, M., Spring, B., et al.:200632）Stewart, A., Bielajew, C., Collins, B., et al.: A
meta‑analysis of the neuropsychological eﬀects of adjuvant chemotherapy treatment in women treated forbreast cancer. Clin Neuropsychol, 20; 76‑89, 200633）Varney, N.R., Alexander, B., MacIndoe, J.H.:
Reversible steroid dementia in patients without steroidpsychosis. Am J Psychiatry, 141; 369 ‑372, 1984

Eﬀects of amantadine and trihexyphenidyl on memory34）Verdoux, H., Lagnaoui, R., Begaud, B.: Isin elderly normal volunteers. Am J Psychiatry, 144;

benzodiazepine use a risk factor for cognitive decline573‑577, 1987

and dementia ? A literature review of epidemiological24）水上勝義 : 精神疾患．高齢者の安全な薬物療法ガイドライン 2005（日本老年医学会編）．メジカルビュー，東京，p.40‑60, 200525）M oore, A.R., Oʼ
Keeﬀe, S.T.: Drug‑induced
cognitive impairment in the elderly. Drug Aging, 15;studies. Psychol Med, 35; 307‑15, 200535）Weytingh, M .D, Bossuyt, R.M .M ., van Crevel,
H.: Reversible dementia : more than 10% or less than
1% ? A quantitative review. J Neurol, 242; 466‑471,
1995