精神医学のフロンティア

自閉スペクトラム症における両親の高齢化と脳形態特徴の関係
山末英典1），Walid Yassin2），児島正樹2）
Hidenori Yamasue, Walid Yassin, Masaki Kojima
自閉スペクトラム症（ASD）では，社会的コミュニケーションの障害や常同的反復的な行動様式などの中核症状が，精神機能の非定型発達として 2～3 歳から表現される．そしてこうした精神機能の非定型発達の背景には，体積レベルでの脳の非定型発達が基盤をなしていると考えられている．1990 年代以降に高解像度 MRI が普及し，コンピュータ技術の飛躍的な進歩とともに voxel based morphometry などの画像解析も発展したことで，ASD 当事者における脳の非定型発達について国内も含めて報告が蓄積されてきた．一方でこの脳形態の非定型発達は，その成因については明らかでない．健常成人においては脳灰白質体積の個人差の 8 割以上は遺伝的に規定されていると報告されているため，ASD の脳形態所見も，少なくともその一部は ASD の遺伝要因の中間表現型である可能性がある．またその一方で，胎生期から幼年期ぐらいまでを中心とした環境要因を反映している部分も少なからず存在しているはずである．そこで著者らは，ASD の早期の環境要因であることが示されている出生時の両親の高齢化と ASD の脳形態所見の関係を検討した．本総説論文では，これらの研究成果について簡単に紹介した．これらの研究の結果は，ASD の脳形態特徴の形成には，両親，特に父親の高齢化などの社会的環境的要因も関与していることを示していた．今後は，早期の環境要因の ASD の脳病態形成への関与について，さらに成因や形成の脳神経メカニズムに迫るためには，ハイリスク児を対象にして，妊娠期や周産期などのさまざまな環境要因の調査と出生後の脳形態学的 MRI を縦断的に追跡する調査とを組み合わせた研究などが必要と考えられる．
索引用語

親年齢，環境要因，自閉スペクトラム症，脳形態画像解析

析も発展したことで5），近年はこの ASD 当事者における脳は じ め にの非定型発達やその遺伝背景について国内も含めて報告が蓄積されてきた3,11）．

1．自閉スペクトラム症の脳形態画像研究
自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder：ASD）

2．ASD の脳形態所見

では，①社会的コミュニケーションの障害，②常同的反復

高解像度 MRI を用いて，定型発達（typically devel-的な行動様式などの中核症状が，精神機能の非定型発達とoped：TD）の対照と ASD との脳体積の比較を行う研究がして 2〜3 歳から表現される．そしてこうした精神機能の多数行われている．脳局所の所見としては，表情認知など非定型発達の背景には，体積レベルでの脳の非定型発達がに関連する扁桃体，顔の認知や視線処理などに関連する紡7）基盤をなしていると考えられている ．1990 年代以降に高錘状回，ヒトミラーニューロンシステムの構成要素として解像度 MRI が普及し，コンピュータ技術の飛躍的な進歩

模倣や共感に関連すると考えられている下前頭回や上側頭とともに voxel based morphometry（VBM）などの画像解溝，他者の意図や感情の理解に関与する内側前頭前野な

著者所属：1）浜松医科大学精神医学講座，Department of Psychiatry, Hamamatsu University School of Medicine
2）東京大学大学院医学系研究科こころの発達医学講座，Department of Child Neuropsychiatry, Graduate School of Medicine, the Uni-versity of Tokyo
本論文は PCN 誌に掲載された最新の研究論文12）を編集委員会の依頼により，著者の 1 人が日本語で書き改め，その意義と展望などにつき加筆したものである．
精神神経学雑誌

第 123 巻 第 1 号（2021） 3︱10 頁

3

ど，対人的情報処理の基盤をなす脳部位についての報告がは，ASD の早期の環境要因であることが示されている出多い．また，行動や運動の調整を行い認知機能への関与も生時の両親年齢の高齢化1）と ASD の脳形態所見の関係を指摘される小脳にも体積異常の報告が多い．しかしなが検討した2,12）．本総説論文では，これらの研究成果についら，報告によって，体積が TD の対照よりも大きいか小さて簡単に紹介した．

いかにおいて不一致が認められる．近年では発表論文数が多くなり，ASD 当事者を対象とした VBM 研究のメタ解析

Ⅰ．研究の方法および結果の結果だけでも 10 編以上の論文が発表されているが，こうしたメタ解析レベルで有意差を認める脳部位は扁桃体や前頭前野の一部などの狭い領域に比較的限局しているもの
6,8）が多くなっている

1．研究方法と研究参加者
両親の高齢化と ASD に特徴的な脳形態特徴の関係を検討するために，39 名の高機能の ASD と診断された男性と．

39 名の年齢，知的レベル，両親の社会経済状況尺度に差の3．非定型発達の時間軸ない TD の男性に研究参加していただいた．参加者からは，前出したような脳形態異常の報告における一貫性の乏し研究を行った東京大学医学部の倫理委員会で承認（No.

さについて，こうした横断面での観察による所見の不一致397）された方法で説明して，全員から文書で同意を得た．

が，時間軸を加えて考慮することによって解決するというこれらの研究参加者から 3 テスラ MR スキャナー（GE可能性が指摘されている．すなわち，年齢とともに対照とSigna HDxt，Waukesha，WI，USA）を用いて撮像した三なる TD 者についても脳が発達して脳体積が変化するなか次元高解像度の T1 強調画像と拡散テンソル画像について，で，ASD 当事者との比較による差異も変化するという理

voxel based morphometry（VBM），surface based mor-解が広い支持を得てきている．つまり，TD においても脳phometry（SBM），tract based spatial statistics（TBSS）

体積は時間とともに曲線を描いて増減する．例えば脳灰白を用いて脳形態解析を行い，ASD 群と TD 群の比較およ

質体積は，生後徐々に体積を増していくが，思春期にピー

び，脳形態指標と両親年齢の関係を検討した．

4）

クを迎え，その後は体積が緩やかに減少していく （図 1）．
この曲線を描く TD を基準として，ASD 当事者での脳体積2．脳局所体積，皮質厚，および表面積についての検討の相対的な変化を時系列で描いたのが図 2 である7）．これ

まず，VBM を用いた全脳解析の結果では，ASD 当事者によれば，ASD 当事者では生後 1〜2 年の間に TD 児よりの群では両側後部帯状皮質と楔前部の局所灰白質体積がも脳体積が急激に増大する．しかし，その後ゆるやかにTD 群に比較して有意に小さいことが見いだされた（P＝TD 児のレベルに近づいていき，最終的に成人では TD と0.014，false discovery rate corrected；図 3）．さらに，こ差がなくなっていく．そして成人後には，脳全体としてはの体積偏移の内訳を検討するために SBM を行うと，ASDTD の対照と差は少なく，局所的にはむしろ体積減少の報

当事者では，診断と側性および診断と側性と脳部位の有意告が多い．こうした年齢による相対的な脳形態所見の増減な相互作用をもって（P＜0.01），右半球の腹側後部帯状皮が，発達途上における ASD 当事者と TD 児との比較を困質の皮質厚が菲薄であることが示された（P＝0.014）．ま難にしていると考えられている．

た診断と脳部位の有意な相互作用をもって（P＝0.008），
両側楔前部の表面積が小さいことが統計学的有意に示され4．脳形態異常の成因た（左半球：F＝12.30，P＝0.001；右半球：F＝4.01，P＝

上述してきた，TD の対照との比較から示された ASD に0.049）．そして，ASD 当事者では，右の腹側後部帯状皮質おける脳形態異常は，その成因については明らかでない．

が菲薄であるほど出生時の父親の年齢が高いという相関関

健常成人においては脳灰白質体積の個人差の 8 割以上は遺係を認めた（r＝−0.35，P＝0.028；図 4）．しかし，この伝的に規定されていると報告されているため，ASD の脳右の腹側後部帯状皮質は出生時の母親の年齢とは相関せず

形態所見も，少なくともその一部は ASD の遺伝要因の中（r＝−0.059，P＝0.72），母親の年齢の影響を考慮した偏相間表現型である可能性がある．またその一方で，胎生期か関でも，右の腹側後部帯状皮質と出生時の父親の年齢の関ら幼年期ぐらいまでを中心とした環境要因を反映している係は認められた（r＝−0.40，P＝0.012）．

部分も少なからず存在しているはずである．そこで著者ら
4

精神経誌（2021）第 123 巻 第 1 号

a. 全脳体積1,300750

1,200700

1,100
1,000650
79

11 13Volume（mm3）1,500

1,100900

男性475名700500

女性354名
05101520Age（years）

600

17 19

12430

10390

87930

11 1379156

17 1979e. 脳梁断面積

17 19

11 131517 1910.2540.00

9.8510.00

図115f. 尾状核体積570.00480.0011 13d. 側脳室容積14470350
2515c. 白質体積

5101,300b. 灰白質体積

800

9.4
7911 1315917 197911 131517 19

脳の定型発達曲線

左の散布図は，横軸が年齢で縦軸が全脳体積で男性 475 名，女性 374 名の健常者データを示している．a～f はそれぞれの脳形態指標の近似曲線．（文献 4 より和訳して引用）

3．白質微細形態についての検討
15では，下前頭後頭束，下縦束，上縦束，鉤状束，帯状束な

10 2

どの連合線維や，前視床脚や皮質脊髄路などの放射線維などの広範な領域において，ASD 当事者の平均拡散係数と放射拡散係数が TD 者に比べて有意に上昇していた（図 5，6；P＜0.05，family wise error corrected）．平均拡散係数

Percent Diﬀerence
Brain size

一方で，拡散テンソル画像に対する TBSS を用いた解析

50－15

おむね類似していた．一方で拡散異方性や軸方向拡散係数については両群で有意差を認める部位が見いだされなかっ均拡散係数の上昇は，出生時の父親の年齢（F＝9.324，r2＝0.112，Padjusted＝0.006）および母親の年齢（F＝5.245，r ＝0.066，Padjusted＝0.05），さらに両親の年齢の合計が（F＝8.373，r2＝0.102，Padjusted＝0.028），高いほど顕著という

547410889116

図21214813151205101520Age（years）

Best Fit Curve

た．前述の ASD と TD で有意差を認めた部位における平2223－5－10（図 5）と放射拡散係数（図 6）の有意差を認めた部位はお2 4253035HC＆MRI Studies

自閉スペクトラム症の非定型神経発達横軸に年齢，縦軸に脳の大きさが表されている．破線で記された定型発達者の平均と比較した，すでに発表された 15 の報告による自閉スペクトラム症当事者の脳の大きさの偏倚を示している．
（文献 7 より和訳して引用）

相関関係を認めた（図 7）．同様に放射拡散係数について
も，出生時の父親の年齢（F＝8.635，r2＝0.104，Padjusted＝精神医学のフロンティア：自閉スペクトラム症における両親の高齢化と脳形態特徴の関係

5図3

自閉スペクトラム症診断の有無による脳局所灰白質体積の差異

脳局所灰白質体積が，定型発達者の群に比べて自閉スペクトラム症当事者の群で有意に小さい部位を赤で表示している（P ＜0.05，false discovery
rate corrected）．図の左側に右半球を表示している．AAL アトラスの両側後部帯状回と楔前部を青で示し，体積が小さい部位との位置関係を図示した．（文献 2 より和訳して引用）

0.008）および両親の年齢の合計（F＝6.316，r2＝0.079，4

rho＝－0.353，P＝0.028

Padjusted＝0.036）との相関を示したが，母親の年齢について右腹側後部帯状皮質の皮質厚ASD（n＝39）

は（F＝2.891，r2＝0.038，Padjusted＝0.186）相関を示さなかった（図 8）．さらに出生時の母親の年齢の影響を制御し3.5た際の偏相関を検討すると，平均拡散係数についても（r＝0.234，n＝76，P＝0.023）放射拡散係数についても（r＝30.273，n＝76，P＝0.009），母親の年齢の影響を制御しても，出生時の父親の年齢はこれらの白質の微細な形態異常2.5に関連することが示された．

（mm）

220

図425303540
出生時の父親年齢（歳）4550

右腹側後部帯状皮質の皮質厚と父親の高齢化の関係

自閉スペクトラム症者における右腹側後部帯状皮質の皮質厚と父親の高齢化の関係を散布図で示した（r＝－0.353，P ＝0.028）．
（文献 2 より和訳して引用）

Ⅱ．考察

上述した研究成果は，ASD の脳形態特徴の形成には，父親の高齢化などの非遺伝的環境要因も関与していることの一端を示したものである．今後は，早期の環境要因によるASD の脳病態形成への関与について，さらに成因や形成の脳神経メカニズムに迫るためには，ハイリスク児を対象にして，妊娠期や周産期などのさまざまな環境要因の調査と出生後の脳形態学的 MRI を縦断的に追跡する調査とを組み合わせた研究などが必要と考えられる．

6

精神経誌（2021）第 123 巻 第 1 号

Z＝65mm

Z＝60mm

Z＝55mm

Z＝50mm

Z＝45mm

Z＝40mm

Z＝35mm

Z＝30mm

Z＝25mm

Z＝20mm

Z＝15mm

Z＝10mm

Z＝5mm

Z＝0mm

Z＝－5mm

Z＝－10mm

Z＝－15mm

Z＝－20mm

Z＝－25mm

Z＝－30mm

図5

自閉スペクトラム症診断の有無による平均拡散係数の差異

平均拡散係数が，定型発達者の群に比べて自閉スペクトラム症当事者の群で有意に高い部位を赤で表示している（P ＜0.05，family wise error corrected）．図の左側に右半球を表示している．（文献 12 より和訳して引用）と VBM における脳形態特徴についての結果が不明瞭で一

お わ り に貫性が乏しいという印象をもっている．発達段階における所見の変化という問題や併発症の問題，そして原因の多様

これまで著者は統合失調症や心的外傷後ストレス障害あ性を含めて，生物学的異種性の高さが ASD では顕著で，るいはうつ病などでも VBM などの脳形態学的 MRI 研究

VBM の結果にも影響しやすいのではないかと思われる．

を行ってきたが9,10），ASD はこれらの精神疾患に比較する

そのため，今後は併発症の交絡を制御して，中核症状のな精神医学のフロンティア：自閉スペクトラム症における両親の高齢化と脳形態特徴の関係

7Z＝65mm

Z＝60mm

Z＝55mm

Z＝50mm

Z＝45mm

Z＝40mm

Z＝35mm

Z＝30mm

Z＝25mm

Z＝20mm

Z＝15mm

Z＝10mm

Z＝5mm

Z＝0mm

Z＝－5mm

Z＝－10mm

Z＝－15mm

Z＝－20mm

Z＝－25mm

Z＝－30mm

図6

自閉スペクトラム症診断の有無による放射拡散係数の差異

放射拡散係数が，定型発達者の群に比べて自閉スペクトラム症当事者の群で有意に高い部位を赤で表示している（P ＜0.05，family wise error corrected）．図の左側に右半球を表示している．（文献 12 より和訳して引用）

かでも表現型を絞り込むこと，発達段階の統制を厳密にすうなハイリスク児の出生コホート研究のように脳形態所見ること，遺伝要因や環境要因などとの関係を考慮することの成因に迫るような研究など，次の段階に進んでいくべきなどが重要になると思われる．また，すでに ASD と TD 者であると考えている．の比較についての VBM 研究では，メタ解析論文だけでも10 編ほど発表されている段階であるため，ASD と TD 者

なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．の脳局所体積の差の局在同定から，米国で行われているよ8

精神経誌（2021）第 123 巻 第 1 号

a0.82a0.78

放射拡散係数

平均拡散係数0.80.760.740.720.70.680.66
23b28383343
出生時の父親の年齢（歳）480.82b0.8

放射拡散係数

平均拡散係数

0.780.760.74

0.720.70.680.66
21c232527 29 31 33 35 37
出生時の母親の年齢（歳）39410.82

c0.8

放射拡散係数

平均拡散係数

0.780.760.740.720.70.680.66
46

図751566166717681
出生時の両親の年齢（合計）（歳）

86

出生時の両親の年齢と平均拡散係数の関係

自閉スペクトラム症者で定型発達者と有意差を認めた線維束領域から抽出した平均拡散係数と出生時の父親の年齢（a，Padjusted ＝0.006），母親の年齢（b，Padjusted ＝0.05），そして両親の年齢の合計（c，Padjusted ＝0.028）との関係を示している．
（文献 12 より和訳して引用）

文献

1）Gardener, H., Spiegelman, D., Buka, S. L.：Prenatal risk factors
for autism：comprehensive meta analysis. Br J Psychiatry, 195（1）；7 14, 20092）Kojima, M., Yassin, W., Owada, K., et al.：Neuroanatomical correlates of advanced paternal and maternal age at birth in autism
spectrum disorder. Cereb Cortex, 29（6）；2524 2532, 20193）Kosaka, H., Omori, M., Munesue, T., et al.：Smaller insula andinferior frontal volumes in young adults with pervasive developmental disorders. Neuroimage, 50（4）；1357 1363, 20104）Lenroot, R. K., Gogtay, N., Greenstein, D. K., et al.：Sexualdimorphism of brain developmental trajectories during childhood
and adolescence. Neuroimage, 36（4）；1065 1073, 2007

0.58
0.56
0.54
0.52
0.5
0.48
0.46
0.44
0.42
0.4
2328

383343
出生時の父親の年齢（歳）48

0.580.560.540.52
0.5
0.48
0.46
0.44
0.420.4212325

27 29 31 33 35 37
出生時の母親の年齢（歳）

3941

0.58
0.56
0.54
0.52
0.50.48
0.46
0.44
0.42
0.44651

56 61 66 71 76 81
出生時の両親の年齢（合計）
（歳）

8691

図8

出生時の両親の年齢と放射拡散係数の関係

自閉スペクトラム症者で定型発達者と有意差を認めた線維束領域から抽出した放射拡散係数と出生時の父親の年齢（a，Padjusted ＝0.008），母親の年齢（b，Padjusted ＝0.186），そして出生時の両親の年齢の合計（c，Padjusted ＝0.036）との関係を示している．
（文献 12 より和訳して引用）

5）脳科学辞典（https://bsd.neuroinf.jp/wiki/Voxel_Based_Morphometry）（参照 2020 04 25）
6）Radua, J., Via, E., Catani, M., et al.：Voxel based meta analysisof regional white matter volume differences in autism spectrum
disorder versus healthy controls. Psychol Med, 41（7）；1539
1550, 20117）Redcay, E., Courchesne, E.：When is the brain enlarged in
autism? A meta analysis of all brain size reports. Biol Psychiatry,58（1）；1 9, 20058）Via, E., Radua, J., Cardoner, N., et al.：Meta analysis of graymatter abnormalities in autism spectrum disorder：shouldAsperger disorder be subsumed under a broader umbrella ofautistic spectrum disorder? Arch Gen Psychiatry, 68（4）；409
418, 20119）Yamasue, H., Kasai, K., Iwanami, A., et al.：Voxel based analy-

精神医学のフロンティア：自閉スペクトラム症における両親の高齢化と脳形態特徴の関係

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sis of MRI reveals anterior cingulate gray matter volume reduction in posttraumatic stress disorder due to terrorism. Proc Natl
Acad Sci U S A, 100（15）；9039 9043, 2003
10）Yamasue, H., Yamada, H., Yumoto, M., et al.：Abnormal association between reduced magnetic mismatch field to speech soundsand smaller left planum temporale volume in schizophrenia.
Neuroimage, 22（2）；720 727, 2004

1011）Yamasue, H., Ishijima, M., Abe, O., et al.：Neuroanatomy inmonozygotic twins with Asperger disorder discordant for comorbid depression. Neurology, 65（3）；491 492, 200512）Yassin, W., Kojima, M., Owada, K., et al.：Paternal age contribution to brain white matter aberrations in autism spectrum disorder. Psychiatry Clin Neurosci, 73（10）；649 659, 2019

精神経誌（2021）第 123 巻 第 1 号