平成２０年度専門課程特別研究論文要旨

380〈教育報告〉
平成２０年度専門課程Ⅱ
生物統計分野

統計的メタボリックシンドローム・シミュレータの開発に関する研究圖師誠Research on Development of Statistical Metabolic Syndrome Simulator
Makoto ZUSHI

Abstract
Metabolic syndrome consists of a cluster of cardiovascular disease（CVD）risk factors: abdominal obesity, hyperglycemia,
high blood pressure, and hyperlipidemia. Several definitions have been proposed. Estimating visceral fat accumulation isimportant to identify individuals at high risk for CVD and many of the metabolic syndrome definitions treat waist
circumference as a diagnostic criterion. The Ministry of Health, Labor, and Welfare reported that the prevalence of metabolic
syndrome has risen to 10.7 mi11ion people in the 40 - 74 years old age group, pre-metabolic syndrome has risen to 9.4 mi11ion
people in Japan. However, the definition of metabolic syndrome varies among countries, medical evaluation is not unified, andlittle information is available regarding the relation to the incidence of CVD. Further studies are therefore warranted.
The present study was performed to develop a metabolic syndrome simulator, to allow diagnosis of metabolic syndrome
corresponding to several diagnostic criteria based on the checkup results and to calculate prevalence rates. The simulator
allows determination of the changes in prevalence rate according to changes in the values of the diagnostic criteria. It may
provide usefu1 information to guide health policies for the prevention of lifestyle-related diseases.
keywords: metabolic syndrome, diagnostic criteria, simulator, prevalence rate, prediction
Thesis Advisors: Kazue YAMAOKA, Toshiro TANGO

Ⅰ．目的

Ⅱ．研究デザインと方法

メタボリックシンドロームは肥満，高血糖，高血圧，脂Ⅱ−１．研究デザイン

質異常などの代謝異常が複合した病態であり，動脈硬化性地域や集団での実際の健康診断データ（検討用データ）

疾患のリスクを高める複合型リスク症候群としてその診断の要約統計量を用いて，シミュレータを構築する．診断し基準がいくつか公表されている．しかし，同症候群は各国たい集団の平均値を用いて，検討用データと同一の分散共で診断基準が異なるなど，医学的な評価が定まっていない

分散行列をもつ多変量正規分布に従うという一仮定の下で面もあり，冠動脈疾患等との関連を表すデータも少なく，診断用データを発生させ，メタボリックシンドロームの診検証が求められている．そこで本研究では，特定の地域や断基準ごとに，有病率を算出する．さらに取り上げる対象

集団での健康診断結果をもとに，いくつかの診断基準に対集団によって変化すると考えられる平均値などを変動させ応したメタボリックシンドロームの診断を行い，統計的にたときの有病率の変化をシミュレートする．

有病率を求めるメタボリックシンドローム診断シミュレー

本研究の診断用データの事例として，３つの事例についタを開発した．これにより診断基準の項目の要約催しか得て検討した．

られなかった場合に，その値が変化することによる有病率［事例１］検討用データの平均値の変化などについても検討することが可能となり，健康政［事例２①②］２種類の文献データの平均値策などへの有用な情報を提供することが期待される．
指導教官：

山岡和枝，丹後俊郎（技術評価部）

J. Natl. Inst. Public Health, 58（4）: 2009

平成２０年度専門課程特別研究論文要旨

381（２）本シミュレータの応用

Ⅲ．結果

文献で一部の要約統計量しか得られていない，あるいは

Ⅲ−１．診断用データ生成とシミュレート

異なった診断基準での有病率が求められているメタアナリ

事例１および事例２（①②）の平均値を用いて生成したシスに用いるなどに応用することも考えられる．また，メ

診断用データの各診断項目の平均値は，シミュレータに入タボリックシンドロームに伴う冠動脈疾患の梶患率の算定

力した平均値とほぼ同じ値となることが確認された．

も，健康政策の上では有用な情報となりうるため，それらのデータを用いてシミュレータに組み込み予測するなども

Ⅲ−２．有病率のシミュレート結果

今後の課題である．

［事例１］検討用データの要約統計量を用いたシミュレー（３）その他

ト結果
検討用データを５つの診断基準で診断した結果と，シ検討用データと同一の分散共分散行列をもつ多変量正規

ミュレーションによる有病率の比較を行ったところ，どち

分布に従うという強い仮定の下でデータを発生させているらもほぼ同等な有病率となり，シミュレーションでの算定が，分散共分散行列の値の変化に伴う有病率の変化を検討

結果は妥当であると考えられた．さらに，感度分析としてしたところ，有病率の変化は小さいと推測されたことから，検討用データの分散共分散行列を±１０％程度変動させた時

本シミュレータでの診断結果に対する影響は少ないと考えの有病率は，ほとんど変動しなかった．

られる．

［事例２］２種類の文献データの平均値を用いたシミュ

なお，今回の研究では診断項目の平均値の変化に伴う有病率の変化を検討したが，変化させた診断項目以外の項目

レート結果
日本で実施された研究の文献（①）に記載された有病率については，変化しないものと見なして有病率の算定をとシミュレータで算定した有病率がほぼ同様な値であった．

行った．しかし診断項目は互いに関連することが考えられ

次に，米国で実施された研究の文献（②）について同様のるため，個々の診断項目のみを変動させるのではなく，多検討を行った結果，論文に記載された診断基準よりシミュ

変量回帰分析などを利用して診断項目全体の関連のもとでレータで算定した有病率が若干低かった．

推定し，シミュレータに組み入れることも今後の課題である．

Ⅲ−３．診断項目と有病率の関連事例２①について各診断項目の平均値をばらつかせたとⅤ．まとめ

きの有病率の変化を確認した．その結果，胴囲に関しては地域や集団での健康診断結果として，平均値を用いて，日本と厚生労働省の基準およびIDFについては，胴囲が上

メタボリックシンドローム有病率を簡便にシミュレートすがるごとに有病率が高くなっているが，NCEPなどその他ることができた．また診断項目の平均値の変動に対して有の基準については，あまり変わらなかった．その他の診断

病率の変動をシミュレートすることができ，健康政策など

項目もそれぞれ項目の平均値の変化に伴い有病率も変化しに有用な情報を提供することが期待される．

たが，血圧およびBMIの有病率はあまり変化しなかった．

Ⅳ．考察

文献
１）Niwa Y, Iishikawa S, et al. Metabolic syndrome
mortality in a population-Based cohort study: Jichi（１）変数について
本研究では対数変換のみを考えシミュレートしたが，実際の健康診断データ等の項目では，この変換でも正規分布を仮定できない場合も考えられるので他の変換なども検討

Medical School Cohort Study. Joumal of Epidemi0logy
2007；17：203-9.
２）Malik S, Wong ND, et al. Impact of the metabolic
syndrome on mortality from coronary heart disease,

する必要があろう．
また実際の健康診断データでは，項目欠損があることが想定され，本研究では検討用データと同様なデータを発生

cardiovascular disease, and all causes in United States
adults. Circulation 2004；110：1245-50.

させ補完したが，データを補完する方法についてはさらに検討を要する．

J. Natl. Inst. Public Health, 58（4）: 2009

平成２０年度専門課程特別研究論文要旨

382〈教育報告〉
平成２０年度専門課程Ⅱ
生物統計分野医薬品の有効性・安全性評価のための対応のあるカウントデータの統計的推測
角真理子

Statistical Inference of Paired Count Data for the Safety
and Efficacy Assessment of Drugs
Mariko SUMI
Abstract
Purpose: In clinical trials where the endpoint is the count of a recurrent event over a specified observation period, we propose
simple methods for comparing the incidence rate of recurrent events between two different observation periods, e. g., thebaseline period and the treatment period.
Method: We assumed a Poisson distribution for event occurrence, and derived a conditional score test for the ratio of
incidence rates. We also derived methods for determination confidence interval and sample size determination. We examinedthe validity of the proposed method using simulations, applied this method to data from an actual randomized controlled trial,and performed comparisons with the paired-t test and Wilcoxon’s signed rank test.
Results and Conclusion: It was shown that the proposed methods could provide adequate power and expected coverage
probability of the true parameter value. The power of the proposed method was shown to be comparable or better than pairedt test and Wilcoxon’s signed rank test.
keywords: paired count data, recurrent event, score test
Thesis Advisors: Toshiro TANGO

Ⅰ．目的
各被験者について，ベースライン期間と試験期間，各期間でのイベント発現回数という形のデータの統計解析手法

baseline期間について検討する．

投薬期間

図１．問題設定と定義

Ⅱ．研究デザインと方法
１．試験デザイン
本研究では，試験薬の投与によりイベント発現回数が変化するか否かを検討することを想定する．図１のように，
t＝T0を薬剤投与開始時点とし，i番目の症例について，0≦t＜T0の発現回数をy0i，観察期間（baseline期間）をt0i ，T0≦t＜T0＋T1の発現回数をy1i，観察期間（投薬期間）をt1i，
baseline期間における単位時間あたりのイベントの発生率をmi ，T0時間以内の発現率とT0時間以降の発現率の比をi
とする．
指導教官：

２．統計モデル
各期間でのイベント発生回数（確率変数）は，イベントの発生にそれぞれポアソン分布を仮定してPr (Y = y 0i t 0i ) =(mi t 0i )y −m tey 0i !

Pr (Y = y1i t1i ) =(mi Et1i )y −m Et
e
y1i !

0i

（１）

i 0i

丹後俊郎（技術評価部）

J. Natl. Inst. Public Health, 58（4）: 2009

1i

i

1i

（２）

平成２０年度専門課程特別研究論文要旨と表される．ここで，S（Sii＝y0i＋y1i ; i番目の症例のイベン

383

数を固定しiを変動させた場合の検出力の変化を検討した．

トの総発生数）が観測されたという条件のもとでの条件付

ここではi＝０８. ５のときに検出力８０％となるよう計算した

尤度は次のように与えられる．

標本サイズを用いiは０７. から０９. ５まで変化させた．

CL = s Cy : piy : (1−pi ) i=1nsi −y1i

1i

i

（３）

1i

ただし，Pi =１．必要症例数

mi it1i
it1i=
mi t 0i＋mi it1i
t 0i＋it
1i

計算された必要症例数（一部）を表１に示す．

#log C ＋y log Et ＋y log t −s log (t ＋Et )-Cl = log CL =


i

1i

y1i

1i

0i

0i

i

0i

1i

（４）

３．検定

２．実データへの応用例
Ⅱ．６．で実データに応用した結果を表２に示した．
placebo群では悪化して有意に発作の発現率が上昇するが，治療薬群では有意に発作の発現が抑えられたと推測できる検定の帰無仮説は H0：i＝1，対立仮説はH1：i≠1である．

 ( ts ＋t tt ) + N (0, 1)ns :t
X sc=  y1i− i 1i !
i=1t
0 i＋t 1i


検出力に関して，ほぼ設定どおりの検出力が保たれた．

ni 1i 0i

i=1

2

0i

（ただしはずれ値を除いた）．
３．シミュレーションによる検討

条件付尤度を用いてスコア検定統計量は（５）1i

また，提案法により構築した９５％信頼区間は９５％の真値の被覆確率を保つことができた．

となり，｜XSC｜≧ Za / 2のときH0を棄却する．

４．既存の方法との比較

４．推定

３方法の検出力をシミュレーションにより比較した結果，

点推定は最尤推定量をもって点推定量とした．iの１００

s Et
s Et t
z


y −
!
＋
E
＋Et )
(
t
t
)
(
t

n

検出力が低下する一方，提案法では高い検出力を保つ傾向

n

i

1i

1i

0i

1i

i=1

症例数が多い場合にはいずれの方法においてもほぼ設定どおりの検出力を保ち，症例数が少ない場合には他の方法の（1−a）％信頼区間は，

i=1

Ⅲ．結果

i

1i 0i

0i

1i



2

!

=2

（６）

にあった（図２）．また，症例数を固定しiを変動させた場合も提案法では比較的高い検出力を保つことができた．

となる範囲である．これをsecant法により求める．
５．必要症例数

表１．必要症例数

イベント発現頻度の比iを有意水準a，検出力1−bで検出するために必要な症例数は，score統計量および漸近的正規近似に基づく標本サイズを求める等式を利用して（７）
式になる．

mT0
10

2

1
i 4 （７）n=* Z = 2 1＋ik ＋Z > : (1＋k)
2(1＋ik)
 (E−1) : mkT0

k

i

30

0.9
0.8
0.7
0.9
0.8
0.7

1

2

3

4

5

149
36
15
50
12
5

111
26
11
37
9
4

99
23
10
33
8
4

92
22
9
31
8
3

89
21
9
122
13
3

ただし各症例で共通の期間t0i＝T0，t1i＝T1＝kT0を設定し，miの平均をmとした．実際には『実数nより大きい最小の整表２．てんかん治療薬の臨床試験データに適用した結果

数』となる．
６．実データへの応用例
本提案法をてんかん患者に対する治療薬を評価した臨床
１）試験の発作回数のデータ

Placebo群治療薬群に応用した．

９５％信頼区間iの推定値（MLE） （loweI；uppen）
1.118（1.020，1.226）
0.827（0.747，0.914）

統計量
2.387

0.017

−3.6980.0002７．シミュレーションによる検討（７）式により計算された必要症例数を用いて，提案法の検出力をシミュレーションにより検討した．またこのデー
タについて（６）式で表される信頼区間を構築し，設定したi（真値）が含まれる確率（被覆確率）を計算した．a＝００. ５，１−b＝０８. ，miには応用したデータに近い分布：LN（３１. ５，０５. ６）を仮定して各１０００回のシミュレーションを行った．
８．他の方法との比較
本研究では，他の既存の検定方法として対応のあるt検定とwilcoxonの符号付順位和検定を考え，提案法との検出力の比較をシミュレーションにより検討した．また，症例

図２．他の方法との検出力の比較

J. Natl. Inst. Public Health, 58（4）: 2009

p値

384

平成２
０年度専門課程特別研究論文要旨により提案法は検出力という観点で優れていると考えられ

Ⅳ．考察

る．

本研究における提案法では，設定どおりの検出力と信頼区間の真値の被覆確率が保たれ，これにより提案法の妥当性が確認された．また，既存の方法として，対応のあるt検定，wilcoxonの符号付順位和検定と比較検討した結果，提案法では少ない症例数の場合やiの見積もりを誤った場

参考文献
１）Garrett M. Fitzmaurice, et al. Applied longitudinal
analysis. JolmWiley＆Sons；2004.
２）丹後俊郎．無作為化比較試験．東京：朝倉書店；２００３．

合にも他の方法より高い検出力を保つことができた．これJ. Natl. Inst. Public Health, 58（4）: 2009

平成２０年度専門課程特別研究論文要旨

385〈教育報告〉
平成２０年度専門課程Ⅱ
生物統計分野経時的測定データの個人内変動パターンに基づくイベント発生のリスク評価
冨田尚希

Statistical Method to Evaluate the Effects of Time-Dependent
Changes in Risk Factors on Survival Time
Naoki TOMITA
Abstract
The effects of risk factors on the development of disease are usual1y assessed based on the baseline value of each risk factor
in cohort studies. However, such analysis has the potential limitation that the baseline values may not sufficiently explain thedevelopment of a disease when the value of the risk factor changes markedly according to time. The Cox proportional hazards
model with time-dependent covariates is sometimes applied to analyze the data of cohort studies where the risk factors aremeasured repeatedly. The repeated measurements are included as time-dependent covariates to consider the changes in risk
factors over time. However, the model assesses the risk of a disease according to the value of a risk factor at each time point,
but not the pattern of change. Here, we propose a model to assess the effects of risk factors on the development of disease interms of the baseline value and the rate of change（i.e., intercept and slope）assuming that the value of a risk factor changes
linearly according to time. The performance of our proposed model was compared with models that include only the baseline
value and time-dependent covariates by Monte-Carlo simulation.
keywords: Cohort study, time-dependent covariate, longitudinal data, failure time data, proportional hazard model
Thesis Advisors: Tetsuji YOKOYAMA, Kazue YAMAOKA, Toshiro TANGO

この解析法がどのような特徴をもつかをシミュレーション

Ⅰ．目的により検討し，実際のコホート研究のデータに適用した．

コホート研究では，共変量（危険因子）についてのベースライン調査を行った後，疾病発生の追跡調査を行い，共変量が疾病発生に及ぼす影響を評価する．共変量の値が時Ⅱ．研究デザインと方法
血圧を危険因子の例にとり，上記に対応するモデルとし間とともに大きく変化する場合，その値は個人ごとに経時て以下の４つについて評価を行った．

的に複数回測定して解析に用いることが望ましい．しかし，［Model １］（時間依存性共変量なしのCox回帰）

現在報告されているコホート研究のほとんどは，ベースラ

logmi(t)＝a(t)＋b1zi1＋b2zi2＋c1yi(0)

イン値だけを用いてその後の疾病発生との関係を分析して［Model ２］（時間依存性共変量を含むモデル）

おり，経時的に複数回測定されたデータを解析に用いた研

logmi(t)＝a(t)＋b1zi1＋b2zi2＋d1yi(t)究は少ない．本研究では，経時的に反復測定した検査値が［Model ３１. ］（ベースライン値・変化率のモデル）

直線的な変動パターンを示す場合を想定し，この「変動パ

logmi(t)＝a(t)＋b1zi1＋b2zi2＋c1b＊i1＋c2b＊i2t

ターン」が疾病発生に及ぼす影響を，直線変化の「ベース［Model ３２. ］（ベースライン値・変化率・交互作用）

ライン値（切片）」と「単位時間あたり変化率（傾き）」を

logmi(t)＝a(t)＋b1zi1＋b2zi2＋c1b＊i1＋c2b＊i2t＋c3b＊i1b＊i2t

通して評価するモデルを考えた．従来の解析法と比較して

b＊i1，b＊i2 は，それぞれ個人iの直線的に変動する検査値の指導教官：

横山徹爾（人材育成部）
山岡和枝，丹後俊郎（技術評価部）

J. Natl. Inst. Public Health, 58（4）: 2009

平成２０年度専門課程特別研究論文要旨

386「切片（ベースライン値に相当）」と「傾き（血圧値の年平Model ３１
. , ３２. の切片でバイアスが小さかった．測定誤差

均変化量に相当）」であり，血圧測定値yi(t)の平均ȳiと測定が大きくなっても傾向は同じであった．

時刻tの平均t̄ iと分散Sitt，両者の共分散Sity，を用いて，以２．実際のコホート研究のデータへの適用結果

下のように定義する．
S ity
b＊i1 = y i −b＊i2 t i , b＊i2 =
S itt


２）
新発田市コホート研究（１９７７〜９０年：１９４２人）のデー

タに適用した．ベースライン血圧値の効果c1，時点ごとの血圧値の効果d1はいずれも有意であり，Model 1よりも次に，個人iのハザードは，
logmi(t)＝a(t)＋b1zi1＋b2zi2＋h1bi1＋h2bi2t＋h3bi1bi2t

Model 2，３１
. , ３２. でより大きな効果が推定された．また，で表わされるとし，パラメータh1，h2，h3を変化させて以Model ３１
. では，血圧の変化率（c2）についても有意な正下の３つの状況を考えた．

の効果が推定され，血圧のベースライン値だけでなく，

シナリオ１：ベースライン値のみが（疾病発生に）影響すModel 1，2ではわからなかった「血圧の経年的な上昇」がる（h1≠0，h2＝0，h3＝0）．

リスクとして重要であることが示された．

シナリオ２：ベースライン値に加え，変化率が影響する（h1≠0，h2≠0，h3＝0）．
シナリオ３：ベースライン値・変化率の主効果に加え，交互作用も影響する（h1≠0，h2≠0，h3≠0）．

Ⅳ．考察
ベースライン以外に変化率が疾病発生に対して影響をもつことが考えられる場合，ベースライン血圧値のみを考慮

この設定の下，サンプル数３
０００人，繰返し数１
０００回のシするよりも経時的な繰り返し測定データを用いたほうがミュレーション用データを発生させた．年齢はN（70, 102）

ベースライン血圧値の推定についてバイアスが少なく推定の正規乱数にて，性別は５０％ずつの確率で男女に分けた．

精度が高くなることが示された．しかし変化率の効果の推

切片b1，傾きb2はそれぞれN（130, 102），N（0.5, 12）で相関

定は切片の効果の推定とは異なり，大きなバイアスと誤差

係数０１. の二変量正規分布に従うとした．血圧の測定値yi(t)が生じることがわかった．このバイアスは，測定誤差が無は，ベースライン測定より１年ごとに得られるとし，計１０

視できる場合には見られないことから，測定誤差を含んだ回とした．

検査値を用いて回帰を行ったことが原因と考えられる．しyi(t)＝bi1＋bi2t＋ei，ei〜N(0, v2)

たがって変化率の推定の際には測定誤差の影響を考慮する

2v は測定誤差の分散である．ベースライン測定値には欠測ことが望ましく，その検討は今後の課題である．本研究でなしで残りの時点では，それぞれ独立に４０％の確率で欠測用いたモデルは個人ごとの経時データの回帰で得られた傾するよう設定した．イベント発生までの時間Tiは形状パラ

きと切片をCoxの比例ハザードモデルの共変量として用い

メータ１５. ，尺度パラメータ２５のWeibull分布に従うとし，るという単純なものである．しかし，シミュレーションの打ち切り時間Ciは形状パラメータ１５. ，尺度パラメータ４
０

結果，従来のモデルではわからなかった経年的上昇がリスのWeibull分布に従うとした．ただし，最長で時刻＝１０でクとなる可能性が示唆された．疫学研究において，危険因打ち切りとした．最終の観測時点ti＊は，子のベースライン値だけでなく，その変化が疾病発生に影＊

ti ＝min(Ti, Ci)と定義した．このデータを３０００人のそれぞ響する可能性がないかを考え，それをモデルに反映させてれについて発生させ，ti＊が小さい順に並べ替えたものを観解析を行うことの重要性が示された．

測 時 間 に 関 連 し た デ ー タ セ ッ ト と し，Penmutationalalgorithm法１） を用いて共変量データセットと対応させた．

引用文献
１）Sylvestre MP, Abrahamowicz M. Comparison ofⅢ．結果

algorithms to generate event times conditional on timedependent covariates．Stat Med 2008；27（14）：2618-

１．シミュレーション結果
v＝0の場合，シナリオ１でModel 1が，シナリオ２では

34.

Model 2でバイアスが小さかったが，最小のバイアスを示

２）Nakayama T, et al. A15.5-year follow-up study of stroke

したのはModel ３１. , ３２. の切片であった．シナリオ３ではin a Japanese provincial city. The Shibata Study. Stroke
1997；28（1）：45-52.

J. Natl. Inst. Public Health, 58（4）: 2009

平成２０年度専門課程特別研究論文要旨

387〈教育報告〉
平成２０年度専門課程Ⅱ
生物統計分野経時的測定データに基づく治療効果評価のための比例オッズモデルを組み込んだ混合モデル
中村竜児

A Mixture Model Combined with Proportional Odds Model
for Cure Rate Assessment based on Longitudinal Data
Ryoji NAKAMURA

Abstract
In clinical medicine, drugs are usually administered to control some response variable reflecting the patient’s disease state.
The response variable is scheduled to be observed at regular intervals to assess changes from baseline. Standard statisticalanalysis procedures assume there is heterogeneity among patients’ profiles and the mean profile is meaningful. However, if
there are subject × time interactions, the mean profile is meaningless. To address this problem, Tango（1989）suggested a
mixture model. Furthermore, Taguchi（2008）incorporated a proportional odds model into Tango’s model to take bothcovariate adjustments and the nature of “ordered” classes into account. For application, Taguchi considered an adjustment for“sex” within the model, which consists of a mixture of three classes.
In this presentation, we reexamine Taguchi’s model by extending it with five latent classes and the “baseline value” ascovariates. The usefulness of the model was illustrated with data from a clinical trial.
keywords: clinical trials, longitudinal data, mixture distributions, proportional odds model, covariate
Thesis Advisors: Eisuke HIDA, Toshiro TANGO

Ydjt＝n(t)＋fdjt, t＝1, ...., T, fdjt 〜N(0, v2)

Ⅰ．目的
経時的測定データの解析について丹後 １） が提案し，田口 ２） が拡張した混合分布モデルによる薬効評価の方法を再検討し，共変量としてベースライン値を調整し，薬効評
価を３段階から５段階に拡張することを試みる．

平均値の経時的変動を表すn(t)を，不変群（i＝0） ：n(t)＝n0(t)＝0
その他（i≠0） ：n(t)＝ni(t)＝bi1t＋bi2t2（２）とする．以上から各反応群の確率密度関数は，Ⅱ．方法
丹後 １） に掲載されているグリチロン錠二号の臨床試験におけるGPT（ALT）のデータを対数変換したLog（GPT）値
薬剤群をグリチロン群（d＝1）とプラセボ群（d＝2）とし，被験者j （＝1, 2,…, Nd） の測定時点t（＝0, 1,…, T）
におけるLog（GPT）値をXdjtとし，ベースラインからの変化
量Ydjtを，1
f i (Ydj ) =
2rv2


T
2



T
exp − 1 2 ( Ydjt−ni(t))2
2v t

（３）

被験者 j の経時的変動パターンYdjの確率密度関数を各反応に適用する．

指導教官：（１）

群（Ⅰ群）の分布の混合分布とし，

g ( Ydj m ) = pi f i (Y dj )
i= 0

I−1

飛田英祐，丹後俊郎（技術評価部）

J. Natl. Inst. Public Health, 58（4）: 2009

（４）

平成２
０年度専門課程特別研究論文要旨

388

このモデルから次の被験者 j が反応群 i に帰属する事後確率（相対的帰属確率）を得る．

pi fi(Y dj )Qdj(i ) =g
( Ydj m )

（５）

式（４）のpiは各反応群の混合割合を表す（∑pi＝1）．この混合割合と共変量との間に比例オッズモデルを適用する．
各反応群の改善方向からの順序（カテゴリー）を（i）とし，第（i）カテゴリーの混合割合をp(i)として，次の出現率を定義する．



C

qk
log
 1−q k= E ＋ = ? x

qk = p(i) (k = 1, , I−1)
 (i) = 1
これから次のロジスティックモデルが得られる．
k

M

k

m

m

1

m

(k = 1,

C, I−1)（６）（７）

xmは薬剤群を含む共変量，cmは偏回帰係数を表し，これを指数変換するとオッズ比（改善オッズ比）が得られる．共変量の要因効果を判定するために次の様な仮説構造を考える．

H 0(m) : ?m = 0
H 1(m) : H 0(m) ではない

（８）以上から本モデルで求めるパラメータは
m＝(bl１,…, b(I−1)2, v2, c1, …, cM, i1, …, iI−1)
である．パラメータの推定は最尤法により行う．

Ⅲ．結果
反応群を３群として共変量に性別のみと性別及びベー

図１．４群ベースライン値モデルにおける変動領域

スラインLog（GPT）を調整したモデルを検討した．性別の改善オッズ比は，性別のみの場合に０２. ５４（９５％信頼区間：００. ６０−１０. ８２，p＝００. ６３８）であったが，性別とベースラインLog（GPT）を入れたモデルでは０９. ３５（９５％信頼区間：

Ⅳ．考察

０２
. ５５−３４. ３７，p＝０９. ２００）と 性 別 の 影 響 が ほ と ん ど 無 く

本研究のモデルを臨床試験における経時的測定データになった．このときのベースラインLog（GPT）の改善オッズ適用した結果，薬剤とベースライン値の有意性が認められ，

比は２６４. ５３（９５％信頼区間：８０.２
０−８７２. ５１，p＜００. ００１）と性別がみかけの共変量であったという新たな知見が得られ有意であった．以上から共変量としてベースラインLog

た．また反応群を３群から４群へと薬剤評価を細かくした（GPT）の有意性が示された．

方がモデルの当てはまりが良いことを示せた．

反応群を５群として推定を行ったが，最尤推定値を求める計算の途中で計算不能となってしまい，反応群を４群とした．性別とベースラインLog（GPT）の有意性は３群の場合と同様であった．

参考文献
１）丹後俊郎．臨床試験における経時的測定データ解析のための混合分布モデル．応用統計学．１
９８９；１８（３）：共変量をベースラインLog（GPT）のみとし，反応群を４

１４３６
- １．

群として推定した結果から式（５）に基づいて各症例を各

２）田口奈緒子，西川正子，高橋邦彦，丹後俊郎．経時測反応群に分類し，各反応群の領域を n̂i(t)±2vで示した図

定データを用いた治療効果の評価における共変量を考に，症例の変化量をプロットした（図１）．図１からモデ慮した混合分布モデルの応用．国立保健医療科学院専

ルの当てはまりの良さをグラフィカルに確認できた．

門課程特別研究報告集；２００８．

J. Natl. Inst. Public Health, 58（4）: 2009

平成２０年度専門課程特別研究論文要旨

389〈教育報告〉
平成２０年度専門課程Ⅱ
生物統計分野

有害事象の階層構造を利用したシグナル検出のためのスキャン統計量に関する研究吉田和生

Signal Detection of Adverse Events Using a Tree-based Scan Statistic
Kazuo YOSHIDA
Abstract
In postmarketing surveillance of drugs, it is important to detect early wargnin signs of adverse drug effects. Some different
methods have been used in Europe and the USA for detecting such signals, but these methods tend to detect many false
positive signals because of multiple testing without multiplicity adjustments. Recently, to resolve this problem, Doi et al.
（2007）
proposed a detection method using a scan statistics. However, existing methods can detect signals based on individual adverse
events separately. On the other hand, it is often reasonable to detect signals of similar adverse events as a group.
In this paper, we propose a new method applying the tree-based scan statistic proposed by Kulldorff et al.（2003）to signal
detection of adverse events. Real data from the FDA was used for illustration, and some simulation studies are discussed tocompare performance with conventional methods.
keywords: signal detection, Tree-Based Scan Statistic, MedDRA, Adverse Event Reporting System（AERS）data
Thesis Advisors: Masako NISHIKAWA, Kunihiko TAKAHASHI, Toshiro TANGO

であると考えられる．一方で，グループ化せずに単独で発Ⅰ．目的現率が高い有害事象については，単独で検出する必要があ

現在市販されている薬剤の未知の副作用を早期発見するる．そこで本研究では，土居らによる研究を発展させるたことは，製薬企業においても行政においても非常に重要なめKulldorff２）によって開発された tree-based scan statistic の課題である．一般に，それまで知られていなかったか不完

考えを有害事象のグループ化に適応したシグナル検出法を全にしか証拠付けられていなかった薬剤と有害事象との因

提案し，より合理的な解析をすることを目的に研究を行う．

果関係の可能性に関する情報をシグナルと呼び，このとき「詳細な調査が必要な自発報告の発見と調査の必要性の優Ⅱ．手法

先順位付け」を行うことをシグナル検出という１）．現在用

有害事象のグループ化に MedDRA（Medical Dictionary

いられている手法では，シグナルを多く検出しすぎる傾向

for Regulatory Acdvities）という階層構造を有する医学用にある．土居ら（２００７）は検定の多重性を考慮することで語集を用いた．

この間題を解決することを目的とし，疾病集積性の検定に

薬剤 iとMedDRAの最下層であるPTでの有害事象 j の報

おいてその集積の検出・同定のために利用されているscan

告件数 cij がポアソン分布cij〜Poisson（mijEij）に従うとする．

統計量を用いたシグナル検出の検討を行った．

windowの全体集合をg＝「すべての薬剤」×「すべてのPT

ところで，現行のシグナル検出の手法は，個々の有害事＋すべてのHLT＋すべてのHLGT＋すべてのSOC」とする．

象に注目して検定を行っている．よって，ある薬剤の有害

いま，全体集合gからの１要素をwindow G'とし，window

事象として，似た有害事象が何度も検出されることがある．

G'内の報告数をcG ' = cij ，期待報告数をEG ' = Eij とする．
 (i, j)  G ' (i, j)  G 'この場合，似た有害事象はまとめて検出するほうが合理的指導教官：

西川正子，高橋邦彦，丹後俊郎（技術評価部）

J. Natl. Inst. Public Health, 58（4）: 2009





平成２
０年度専門課程特別研究論文要旨

390

図１．MedDRAの構造

mij＝mG

for (i, j)∈ G'

mij＝mRfor (i, j)∈/ G'

表１．scan（階層あり）によって検出したシグナルとし，帰無仮説：mG＝mR＝1，対立仮説：mG＞mR の検定問
題を考え，検定統計量は
cG logC−cG

cG

E ＋(C−c ) log E −C log ECl, j  Gl, j  G

T ' (G) = 2

i, j

C−cG
E i, j −EG


l, j



0

SOC
合計
７
２２
（７１） （１１５）

i, j

l, j

cG
>
EG

HLGT
３
（１０）

表２．提案法と従来法による検出シグナルの比較

G

G

PT
HLT
シグナル数
４
８
（含まれるPT＊） （４） （３０）＊
報告が１件以上あるPTで表示（その他）

検出シグナル数
scan
１１＊（階層なし）
PRR
１０１＊＊
報告が１件以上あるPTで表示

提案法と共通のシグナル数
９＊２５＊となる．帰無仮説の検定にはモンテカルロ検定を行った．

Ⅲ．適用例

またその際，scan（階層あり）とscan（階層なし），PRRを

米国FDAの自発報告データベースであるAERS（Adverse
Event Reporting System）データの２
００７年３月に報告された中から，第一被疑薬に関するデータを使用し，提案法に階層PTで性能を比較した．

Ⅴ．結果と考察よる解析をおこなった．本データに含まれる自発報告は，

真のシグナルを設定したシミュレーションの結果，検出

薬 剤６６３種 類，PTで の 有 害 事 象１３, ２０種 類，総 報 告 件 数されたシグナルのほとんどは，設定した薬剤，階層を精確

５，６９０件であった．この６６３×１３２０＝８７５１, ６０のセルのうち，に検出できていることがわかった．また検出されたシグナ

報告数が０のセルが８７０２, １８（９９４. ％）であった．

ルを階層PTで観察した他の手法との比較では，提案する提案法による解析結果を表１に示す．

scan（階層あり）法はscan（階層なし）法に比べ，より精

ところで，従来法ではPTの階層のみで検出を行ってい

確に真のシグナルを検出しており，またPRR法と比べてもる．そ こ でscan（階 層 な し）法 とPRR法 に よ っ て，こ の真以外のシグナルを誤って検出することが少なく，真のシ

データのシグナル検出を行った（表２）．

グナルの検出精度もPRR法と同程度であった．

Ⅳ．シミュレーションによる評価

参考文献

本手法の特徴は有害事象をグループ化してシグナルを検１）藤田利治．ファーマコピジランス．丹後俊郎，上坂浩

出することが可能なことである．そこである薬剤について之，編．臨床試験ハンドブック．東京：朝倉書店；

有害事象グループを選択し，そこに含まれるPTの（i, j）

２００６．p.４６４８- ６．

についてmij＞１，それ以外のPTについてはmij＝1として，

２）Kulldorff M, Fang Z, Walsh S. A tree-based scan

各報告数cij を独立にポアソン乱数によって発生させ，モstatistic for database disease surveillance. Biometrics.

ンテカルロシミュレーションにより提案法の評価をした．

2003 Jun；59：323-31.

J. Natl. Inst. Public Health, 58（4）: 2009