84〔ビタミン 97 巻トピックス

トピックス

ビタミン K 変換酵素 UBIAD1 はコレステロール代謝酵素 HMG CoA 還元酵素の小胞体関連分解（ERAD）を制御する
9LWDPLQ.FRQYHUWLQJHQ]\PH8%,$'UHJXODWHVWKHHQGRSODVPLFUHWLFXOXPassociated degradation (ERAD)of HMG CoA reductase

変異した症例は全体の約 4 割を占めている 6）．

UbiA prenyltransferase domain containing protein l（UBIAD1）は， ビ タ ミ ン K（MD；2-methyl-1,43

近年，Nickerson らは UBIAD1 が，コレステロールnaphthoquinone）を基質として，その 3 位に geranylgeranyl

合成に関与する HMG-CoA 還元酵素（HMGCR）と特異pyrophosphate（GGPP）を付加することによりビタミン K2的に結合することを初めて報告した 7）．

（MK-4）へ変換する 8 〜 10 回膜貫通構造の膜タンパク質

HMGCR は HMG-CoA をメバロン酸に還元し，コレ1）2）．これまでに Orr らによって，UBIAD1 は角ス テ ロ ー ル の 生 合 成 や GGPP，farnesyl pyrophosphate

膜においてコレステロールやリン脂質代謝異常によっ（FPP）などの非ステロール合成に重要なメバロン酸代であるて 白 濁 す る 常 染 色 体 優 性 遺 伝 病 Schnyder corneal

謝経路の律速酵素で，8 回膜貫通領域を持つ小胞体膜dystrophy（SCD）の原因遺伝子であることが報告されて（図 1）．しかし，UBIAD1 におけタンパク質である 8）9）いる 3）–5）．SCD とは，角膜にコレステロールやリン脂るコレステロール代謝の調節や SCD の病態について，質が蓄積することで視力低下を引き起こすことが原因

詳細なメカニズムは明らかでない．HMGCR を含めたと考えられる進行性の疾患である．SCD 患者におけるコレステロール合成酵素の大部分は，細胞内コレステUBIAD1 変異体は 21 系統 25 種類以上報告されている

ロール量が減少すると，代償的にコレステロール合成が，そのうち 102 番目のアスパラギンがセリン残基に酵素由来遺伝子の mRNA 発現量が上昇する．この制御䜰䝉䝏䝹&R$2+0*&R$

2+0*&5䝡䝍䝭䞁.䠄3.䠅䝇䝍䝏䞁ഃ㙐ษ᩿䝯䝞䝻䞁㓟

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図1

コレステロールおよびビタミン K の合成経路

2 号（2 月）2023〕

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トピックスに関与する転写因子として，sterol regulatory element-

量を正常に調節するため，HMGCR の発現機構およびbinding protein（SREBP）が，1985 年ノーベル生理学・医

小 胞 体 関 連 分 解（Endoplasmic reticulum associated

学賞受賞者の Goldstein や Brown らのグループによってdegradation；ERAD）が厳密に制御されている（図 2）．

発見された 10）11）．SREBP は，SREBP cleavage-activating

長年，HMGCR の ERAD はコレステロール合成の中protein（SCAP）と小胞体膜上で複合体を形成すること間体および最終産物のステロールの両者によって制御で，コレステロール合成酵素の遺伝子を調節している．

されていると考えられてきたが，詳細なメカニズムは細胞内コレステロール量が十分量存在する場合，コレ不明であった．そこで，Schumacher らが HMGCR の膜

ス テ ロ ー ル は SCAP が 有 す る steroid-sensing domain貫通領域に結合する因子を探索する目的で，ストレプ（SSD）を認識した後，Insulin-induced gene（Insig）と呼トアビジンおよびビオチンによるアフィニティー精製ばれる小胞体膜タンパク質を結合し，SREBP-SCAP-法を用いて HMGCR に結合するタンパク質の同定を目Insig 三量体として小胞体膜にとどまり，コレステロー

指 し た． そ の 結 果，Nickerson ら の 検 討 と 同 様 に 7），ル代謝酵素の発現量が抑制される．一方，細胞内でコSCD の原因遺伝子である UBIAD1 が HMGCR と結合レステロール量が減少したとき，SREBP-SCAP-Insigすることを確認した．さらに，コレステロール処理し三量体から Insig が解離し，SREBP-SCAP 複合体がゴた細胞において，HMGCR が結合するタンパク質の共ルジ体へ輸送された後に SREBP の N 末端部位が切断免疫沈降法を行った．その結果，HMGCR はより強くされる 12）13）．その後，SREBP の N 末端部位が核内にUBIAD1 と結合していることが認められた．このこと移行し，HMGCR などのコレステロール代謝酵素のから，UBIAD1 は小胞体膜上で HMGCR と結合するこmRNA 発現量が促進され，最終的に細胞内コレステとで，HMCGR の ERAD を阻害して，コレステロール（図 2）．
ロール量を増加させる 14）15）

合成量を増加させることが報告された 17）．

HMGCR の膜貫通構造には SCAP と同様の SSD が存

これまでに Sever や Elsabrouty らは，MK-4 の側鎖源在している．HMGCR は，膜貫通領域に存在する SSDで非ステロールの GGPP が HMGCR の ERAD を促進によってコレステロールを認識した後，HMCGR-Insigすることを報告した 18）19）．そこで Schumacher らは，複合体となる．Insig 結合に関して，SCAP と HMGCRGGPP を処理した細胞において，HMGCR に結合するは競合状態にあると言える．細胞内コレステロールがタンパク質がどのように制御されているか評価した．

増加した場合，HMGCR は小胞体上で Insig と複合体

そ の 結 果，GGPP を 処 理 し た 細 胞 で は，HMGCR はを形成する．その後，Insig がユビキチン化の最終段階

UBIAD1 との結合が認められなかった．

を 担 う E3 ligase で あ る glycoprotein 78（gp78）ま た は

このことから，UBIAD1 は GGPP と結合することでtranslocation in renal carcinoma chromosome 8（TRC8）を

HMGCR から解離し，小胞体膜からゴルジ体に移行さリクルートし，小胞体膜から細胞質へ移行され，最終れたことが分かった．さらに，GGPP 処理によって的に HMGCR は 26S Proteasome を介してタンパク質分HMGCR は UBIAD1 から解離したことで，HMGCR の解される 16）．以上より，細胞内でコレステロール合成

ERAD が 促 進 さ れ た． 以 上 の こ と か ら，GGPP がSCAPHMGCRInsig

SREBPᑠ⬊య䝁䝺䝇䝔䝻䞊䝹䛜ῶᑡ䛧䛯᫬䝁䝺䝇䝔䝻䞊䝹䛜ቑຍ䛧䛯᫬᰾ෆ䜈⛣⾜⣽⬊㉁䜈⛣⾜᰾

HMGCRSCAPSREBPϤϑΫοϱԿmRNA䝇䝔䝻䞊䝹ㄪ⠇ᅉᏊ

gp78
Trc8

HMGCR gene䝂䝹䝆య䜈㍺㏦

図2ᑠ⬊య

Insig

SREBP の転写機構および HMGCR の分解機構䝁䝺䝇䝔䝻䞊䝹(5$'86〔ビタミン 97 巻トピックス⣽⬊ෆ䝁䝺䝇䝔䝻䞊䝹䛜ቑຍ䛧䛯ሙྜ⣽⬊ෆ䝁䝺䝇䝔䝻䞊䝹䛜ῶᑡ䛧䛯ሙྜInsig䛛䜙ゎ㞳ᑠ⬊య䛛䜙䝂䝹䝆య䜈䛾㍺㏦

Insig䛛䜙ゎ㞳⣽⬊㉁䜈⛣⾜⣽⬊㉁䜈⛣⾜ERAD

ERAD
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図3ᑠ⬊య䛻⁫␃+0*&5,QVLJ䝁䝺䝇䝔䝻䞊䝹ྜᡂ䛾ಁ㐍

非ステロール GGPP による HMGCR の分解機構

UBIAD1 と HMGCR の結合を制御し，細胞内コレステ

利益相反自己申告：申告すべきものなし17）

ロール合成を調節していることが考えられた （図 3）．
ビタミン K 変換酵素である UBIAD1 が，コレステ（2022.11.4 受付）

ロール合成の律速酵素 HMGCR と小胞体膜上で結合することで HMGCR の ERAD を制御することが見いだ
された．非ステロールである GGPP が，UBIAD1 を介文して HMGCR の ERAD を制御していることも明らか献となった．また，Schumacher らは HMGCR 阻害剤スタ1）Nakagawa K, Hirota Y, Sawada N, Yuge N, Watanabe M, Uchino Y,

チン処理細胞では，GGPP 量が低下するため UBIAD1

Okuda N, Shimomura Y, Suhara Y, Okano T (2010) Identi¿cationはゴルジ体へ移行せず小胞体膜にとどまる．このため，小胞体上で UBIAD1 と HMGCR が結合したままとなりERAD が抑制されることが分かった 17）．

of UBIAD1 as a novel human menaquinone-4 biosynthetic enzyme.
Nature 468, 117–121
2）Huang H, Levin EJ, Liu S, Bai Y, Lockless SW, Zhou M (2014)
Structure of a membrane-embedded prenyltransferase homologous

本研究より，UBIAD1 におけるコレステロール合成を調節する機構として，非ステロールである GGPP が重要な役割を担っていることが明らかとなった．今後，GGPP を介した，コレステロール代謝およびビタミンto UBIAD1. PLoS Biol 12, e1001911
3）Klintworth GK (2009) Corneal dystrophies. Orphanet Journal ofRare Diseases 44）Orr A, Dubé MP, Marcadier J, Jiang H, Federico A, George S,Seamone C, Andrews D, Dubord P, Holland S, Provost S, Mongrain

K 研究の関与が明らかになることが期待される．

V, Evans S, Higgins B, Bowman S, Guernsey D, Samuels M (2007)

Key words :Vitamin K, UBIAD1, HMGCR, SREBP，ERAD, cholesterol metabolism

Mutations in t he U BIAD1 gene, encod ing a potential
prenyltransferase, are causal for Schnyder crystalline corneal
dystrophy. PLoS One 2, e6855）Weiss JS (2007) Visual morbidity in thirty-four families withSystem Engineering and Science, Graduate School ofSc h n y d e r c r ys t a lli n e co r n ea l d ys t r o p h y (a n a m e r ica nEngineering and Science, Shibaura Institute of Technology,

ophthalmological society thesis). Trans Am Ophthalmol Soc 105,Japan

616–648

Masaharu Kobayashi, Sho Sano, Tasuku Arai, Kohei Murata,
Shintaro Tagami, Rina Watanabe, Yoshitomo Suhara,
Yoshihisa Hirota
芝浦工業大学大学院

理工学研究科

専攻

生命創薬科学分野

小林正知，佐野田上晋太朗，渡邉システム理工学

FS, Gold B, Chodosh J, Goldberg M, Lu DW, Yamada M, Tervo
TM, Grutzmacher R, Croasdale C, Hoeltzenbein M, Sutphin J,Malkowicz SB, Wessjohann L, Kruth HS, Dean M, Weiss JS (2010)
UBIAD1 mutation alters a mitochondrial prenyltransferase to cause
schnyder corneal dystrophy. PLoS One 5, e10760

翔，新井 佑，村田莉菜，須原6）Nickerson ML, Kostiha BN, Brandt W, Fredericks W, Xu KP, Yu

昂平，義智，廣田7）Nickerson ML, Bosley AD, Weiss JS, Kostiha BN, Hirota Y, Brandt

佳久W, Esposito D, Kinoshita S, Wessjohann L, Morham SG, Andresson
T, Kruth HS, Okano T, Dean M (2013) The UBIAD1 prenyltrans-2 号（2 月）2023〕

トピックス

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ferase links menaquinone-4 synthesis to cholesterol metabolic

MS (1994) Assignment of the membrane attachment, DNA binding,enzymes. Hum Mutat 34, 317–29, 2013.

and transcriptional activation domains of sterol regulatory element-8）Goldstein JL, Brown MS (1990) Regulation of the mevalonate
pathway. Nature 343, 425–430
9）Wang M, Casey PJ (2016) Protein prenylation: unique fats maketheir mark on biology. Nat Rev Mol Cell Biol 17, 110–122

binding protein-1 (SREBP-1). J Biol Chem 24, 17267–17273
15）Wang X, Sato R, Brown MS, Hua X, Goldstein JL (1994) SREBP-1,a membrane-bound transcription factor released by sterol-regulated
proteolysis. Cell 77, 53–62

10）Yokoyama C, Wang X, Briggs MR, Admon A, Wu J, Hua X,16）Jo Y, Lee PC, Sguigna PV, DeBose-Boyd RA (2011) Sterol-induced

Goldstein JL, Brown MS (1993) SREBP-1, a Basic-Helix-Loop-degradation of HMG-CoA reductase depends on interplay of two

Helix-Leucine zipper protein that controls transcription of the low

Insigs and two ubiquitin ligases, gp78 and Trc8. Proc Natl Acad Sci

density lipoprotein receptor gene. Cell 75, 187–197

U S A 108, 20503–20508

11）Hua X, Yokoyama C, Wu J, Briggs MR, Brown MS, Goldstein JL,17）Schumacher MM, Elsabrouty R, Seemann J, Jo Y, DeBose-Boyd

Wang X (1993) SREBP-2, a second Basic-Helix-Loop-Helix-RA (2015) The prenyltransferase UBIAD1 is the target ofLeucine zipper protein that stimulates transcription by binding to ageranylgeraniol in degradation of HMG CoA reductase. eLife 4,sterol regulatory element. Proc Natl Acad Sci U S A 90, 11603–

e055601160718）Sever N, Song BL, Yabe D, Goldstein JL, Brown MS, DeBose-12）Yang T, Espenshade PJ, Wright ME, Yabe D, Gong Y, Aebersold R,Boyd RA (2003) Insig-dependent ubiquitination and degradation ofGoldstein JL, Brown MS (2002) Sterols promote binding of SCAP

mammalian 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase stimulatedto INSIG-1, a membrane protein that facilitates retention ofby sterols and geranylgeraniol. J Biol Chem 278, 52479–52490

SREBPs in ER. Cell 110, 489–50013）Brown MS, GoldsteinJL (1997) The SREBP Pathway: Regulation19）Elsabrouty R, Jo Y, Dinh TT, DeBose-Boyd RA (2013) Sterolinduced dislocation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme Aof cholesterol metabolism by proteolysis of a membrane-boundreductase from membranes of permeabilized cells. Mol Biol Celltranscription factor. Cell 89, 331–340

24, 3300–3308

14）Sato R, Yang J, Wang X, Evans MJ, Ho YK, Goldstein JL, Brown