原著論文

C 型慢性肝炎に対するインターフェロンフリー治療：当院の現況と課題
Interferon-free antiviral therapy for chronic hepatitis C: current status and issues in Asahikawa Medical Center.
横浜吏郎 1）
1）

Shiro Yokohama

斉藤学也 1）

松本安尾和裕 1）

Kakuya Matsumoto1）

Kazuhiro Yasuo1）

裕樹 2）

朋 2）

柏谷2）

2）

Hiroki Saito

Tagui Kashiwaya

1）

NHO

平野忠克 1）

辻Tadakatsu Tsuji1）

史倫 2）
2）

Fuminori Hirano

旭川医療センター

西村高添愛 2）

Ai Takasoe2）

英夫 2）

Hideo Nishimura2）

総合内科

1）

Department of General Internal Medicine, Asahikawa Medical Center2）

同消化器内科

2）Department of Gastroenterology, Asahikawa Medical Center

要旨［目的］当院における C 型慢性肝炎に対するインターフェロン (IFN) フリー治療の現況を調査した。［方法］IFN フリー治療が始まった 2014 年 9 月の前後 2 年間に、当院で C 型慢性肝炎に対する抗ウイルス療法を行った症例を対象とし、治療時期あるいは治療法ごとに群別して比較検討した。
［結果］2014 年 9 月以降、C 型慢性肝炎に対する抗ウイルス療法導入数は 4 倍以上に増加し、その多くを IFN フリー治療が占めた。IFN フリー治療群は IFN を用いた治療群に比較して、高齢で併存疾患も多く、肝硬変症例が半数近くを占めた。IFN フリー治療の副作用は軽微で、90% の症例がウイルス学的著効を達成した。その一方、治療前の肝生検施行率が低く、治療効果判定前の通院中断が散見された。
［結論］C 型慢性肝炎に対する IFN フリー治療は、有用で安全な抗ウイルス療法であるが、当院では肝生検の施行率低下と発癌サーベイランスの中断が新たな課題となった。
キーワード：C 型慢性肝炎、DAAs、抗ウイルス療法、サーベイランス

横浜吏郎

NHO 旭川医療センター 総合内科
〒 070-8644 北海道旭川市花咲町 7 丁目 4048 番地
Phone: 0166-51-3161, Fax: 0166-53-9184
E mail: s44yokohama11@asahikawa.hosp.go.jp

―3―

はじめに

結

direct-acting antivirals (DAAs) を用いたインターフェ果1）症例数と治療法の動向

ロン (IFN) フリー治療の登場により、C 型慢性肝炎に2012 年 9 月 か ら 2014 年 8 月 ま で の 2 年 間 に、 当対する抗ウイルス療法は一変した 。現在本邦では、院では C 型慢性肝炎の 8 例に対して IFN を用いた抗NS3/4A セリンプロテアーゼ阻害薬 (PI) 、NS5A 複製複ウイルス療法を行った［表１］。このうち 4 例には合体阻害薬 (NS5AI) 、NS5B ポリメラーゼ阻害薬およpegylated (PEG) -IFN と RBV による 2 剤併用療法を、

び ribavirin (RBV) を組み合わせた複数の治療法が保険残りの 4 例には PI を加えた 3 剤併用療法を導入し２）適応となり、いずれも高い有効性が報告されている 。

た。一方、2014 年 9 月以降の 2 年間に、我々は 33 例

これまでの IFN を用いた治療では、発熱・倦怠感をはの抗ウイルス療法を行った。2014 年 8 月以前の 2 年じめとする様々な副作用と、導入時の入院および頻回間に比べて症例数は 4 倍以上増加し、そのほとんどの IFN 投与が患者への大きな負担となった 。これにを IFN フリー治療が占めた。なお、genotype 2 に対す

対し、DAAs は副作用が軽微な内服薬であり、抗ウイる sofosbuvir / RBV 療法が始まった 2015 年 5 月以降、ルス療法が困難とされていた症例でも IFN フリー治療

IFN を用いた抗ウイルス療法は行われていない。の適応となりうる。その一方、ウイルス排除後の発癌2）IFN フリー治療症例の特徴

１）３）

リスク、耐性ウイルスを考慮した薬剤の選択と治療時

治療法ごとに群別した患者背景を比較すると［表期、高額な医療費、超高齢者への適応拡大といった課題も残されている４）。今回我々は、当院における C 型慢性肝炎に対する抗ウイルス療法、特に IFN フリー治

表１

C 型慢性肝炎に対する抗ウイルス療法

表２

患者背景

療の現況を調査し、その有用性と問題点を検証した。

方法

1）対象
daclatasvir / asunaprevir による本邦初の IFN フリー治療が始まった 2014 年 9 月の前後 2 年間（2012 年 9 月から 2016 年 8 月まで）に、当院で C 型慢性肝炎に対する抗ウイルス療法を終了した 41 症例を対象とした。
2）治療時期、治療法による比較
抗ウイルス療法の開始が 2014 年 8 月以前と 2014 年 9月以降の症例に群別し、症例数と治療法を比較した。次に、IFN フリー治療と IFN を用いた治療に群別し、患者基本情報、慢性肝炎の病期・合併症、治療前の検査所見と実施状況、治療効果、副作用、服薬アドヒアランス、治療後の通院状況を調査した。この際、患者基本情報と血液検査所見では t 検定を、病期・合併症、治療効果および検査施行率ではχ 2 乗検定を用いて二群間の有意差検定を行った。なお、有意水準は 5% 未満とした。
3）患者への指導
抗ウイルス療法の導入前に薬剤師が服薬指導を行い、IFN フリー治療症例では服薬カレンダーを使用した。
また、主治医がウイルス排除後の発癌リスクについて説明し、長期的なサーベイランスの継続を指導した。

―4―２］、IFN フリー治療群は IFN を用いた治療群より有与開始から 3 週後に治療を中止した。IFN を用いた治意に高齢化しており、日常生活動作の制限された症例

療は全例入院中に開始したが、IFN フリー治療の 7 例が含まれていた。併存疾患も多く、生活の質に影響す（23%）は外来で導入した。2016 年以降に限れば、半る慢性疾患や認知症も散見された。また、治療開始前数以上の症例を外来で治療している。外来導入に関連のプロトロンビン時間は有意に延長しており、肝硬変した問題は起こらず、全例治療を完遂できた。服薬ア症例が半数近くを占めた。約 30% の症例に食道・胃ドヒアランスは両群ともに良好で、唯一 SVR を達成静脈瘤を認め、4 例（13%）では肝細胞癌の治療後にした IFN フリー治療の 1 例に 3 日間の服薬過誤が生じIFN フリー治療が導入された。

た。

3）抗ウイルス療法の有効性と忍容性、服薬アドヒア

4）慢性肝炎に関連した検査の施行率、治療後の通院ランス

状況

IFN フリー治療によるウイルス学的著効（sustained

治療法ごとの検査施行率を比較すると、腹部超音virological response: SVR）は 90% に達し、IFN を用い波、造影 CT（MRI）および上部消化管内視鏡に差はた治療に対して同等以上の有効性を示した［表３］。

無かったが、肝生検の施行率が IFN フリー治療群でなお、IFN フリー治療後に再燃した 1 例では、PEG-著しく低かった［表４］。また、SVR を判定する治療

IFN、RBV および PI (simeprevir) による 3 剤併用療法が終了後 24 週までの通院状況を調査したところ、IFN無効と判定され、同治療の中止から 6 か月後に NS5AIを用いた治療群の全例が受診を継続していたのに対および PI (asunaprevir) が導入された。

し、IFN フリー治療群では 4 例（13%）が通院を中断

半数以上の IFN フリー治療では、全く副作用が現れなした。このうち 2 例は認知症を合併しており、もう 1かった。腹部不快感、daclatasvir / asunaprevir に特徴的例は 81 歳の高齢者であった。未受診が判明した際に１）５）な肝機能障害 、RBV の副作用である溶血性貧血 を担当医から本人へ連絡し、本来の受診日から 1 〜 5 週複数の症例に認めたが、いずれも軽微で抗ウイルス療後に全例が再診した。通院中断の理由を尋ねたところ、法の継続が可能であった。これに対し IFN を用いた治3 例が「治癒したので通院は不要」と回答した。

療では、インフルエンザ様症状および 2 系統以上の血球減少が 80% 以上の症例に現れた。頻度は少ないも考察のの、抑うつや眼底出血といった比較的重篤な合併症

C 型慢性肝炎に対する IFN フリー治療が始まったも認め、11 症例中 6 例（55%）は抗ウイルス薬の減量後、当院の抗ウイルス療法導入数は著増した。また、あるいは休薬を要した。なお、PEG-IFN、RBV、PI にIFN フリー治療群には併存疾患をもつ高齢者が多く、よる 3 剤併用療法を行った 1 例は、倦怠感を理由に投肝硬変症例が半数近くを占めた。これらの事実は、従表３

治療効果と副作用

来の IFN を用いた治療が困難とされていた肝癌の高リスク症例に、待望の IFN フリー治療が続々と導入さ れ た こ と を 示 し て い る。 そ し て 実 際 に、90% のSVR 達成率、軽微な副作用、容易な外来導入から、IFN フリー治療の高い抗ウイルス効果、安全性および忍容性が確認できた。特に、患者の負担になる自覚症状が、ほとんど現れないことに驚かされた。しかし、症例ごとの臨床経過を調査したところ、治療時期に関表４

抗ウイルス療法開始前 1 年間の検査施行率する問題が挙げられた。一般に PI を併用した IFN 治
療の無効例では、一過性に NS3 領域の耐性変異ウイルスが増加する６）。このため、同薬を用いた IFN フリ
ー治療を試みる場合、前治療から充分な間隔を空ける必要がある。今回 IFN フリー治療後に再燃した 1 例
では、PI を併用した IFN 治療から 6 か月後に、PI お―5―

よび NS5AI が導入された。残存した NS3 領域の耐性スの重要性を繰り返し説明し、必要に応じて家族や近変異ウイルスが治療効果を減弱させ、NS5AI を用い親者に協力を求める必要がある。また、患者の未受診

た IFN フリー治療の失敗により NS5A 領域にも耐性が判明した際に対応を怠ると、そのまま再診せずに脱変異を生じた可能性がある。今後の治療が困難になっ落する可能性が高い。迅速に医療機関から患者あるいた点を含めて反省を要する。

は近親者に連絡すべきである。

安全性に優れた IFN フリー治療であるが、その長所が新たな課題をもたらすこともある。本研究で明ら結論かになった問題の一つは、肝生検の施行率低下である。

当院の検討でも、C 型慢性肝炎に対する IFN フリー

慢性肝炎の診療では、定期的な血液・画像検査、消化治療の有用性と忍容性が示された。一方、治療対象に管内視鏡および肝生検により病期や合併症を評価する

は発癌リスクの高い症例が多く含まれており、肝生検７）の施行率低下、治療後の通院中断といった新たな課題たところ、IFN フリー治療群の肝生検施行率が著しくへの対応が求められる。

。今回、抗ウイルス療法前に行われた検査を調査し低かった。肝生検は時に出血や腸管損傷といった重篤な合併症を生じることから８）、当院では全例入院のうえ行っている。このため肝生検は、同じく入院中に導入する IFN 治療の直前に施行されることが多かった。

本論文に関連する著者の利益相反：なし

引用文献

一方、副作用が軽微な IFN フリー治療では外来導入

1) Chayama K, Takahashi S, Toyota J, et al. Dual therapyが増加しており、検査だけを目的とした入院を躊躇しwith the nonstructural protein 5A inhibitor, daclatasvir, andてしまう。また、入院中に IFN フリー治療を導入し

the nonstructural protein 3 protease inhibitor, asunaprevir,
in hepatitis C virus genotype 1b-infected null responders.

た症例でも、肝生検の施行率は 10% 未満に過ぎない。
「安全で気軽に導入できる抗ウイルス療法」の登場に

Hepatology. 2012;55:742-748
2) 八橋 弘：治療最前線 最新インターフェロンフリー治療をより、煩雑でリスクの高い検査を行う意欲が薄れたよ

どのように使い分けるかうに思われる。一部の症例では診断時や前治療の際に2016;2:3-10

肝生検を行っているが、その所見は現在の炎症、線維

3) Manns MP, Wedemeyer H, Cornberg M. Treating viral hepatitis&HI¿FDF\VLGHHIIHFWVDQGFRPSOLFDWLRQV*XW2006;55:1350-化を必ずしも反映しない。血液・画像検査から病期を推測することはできるが、線維化の進行と発癌が強く

肝臓クリニカルアップデート13594) 黒崎雅之、泉 並木：C 型肝炎における薬剤耐性、治療反相関する C 型慢性肝炎では９）、病理組織学的な評価が応性の問題と HCV 消失後の発がんリスク重要である。極端な肝生検の減少は発癌サーベイラン

2015;18:613-618

スに不利益をもたらす可能性があり、特に線維化の進

消化器の臨床5) Banerjee D, Reddy KR. Safety and tolerability of direct-acting
anti-viral agents in the new era of hepatitis C therapy. Aliment

行を疑う症例では充分に施行を検討すべきである。
IFN フリー治療群にみられた高齢化や認知症の合併は、服薬や通院の継続に懸念を抱かせる。今回、服薬

Pharmacol Ther. 2016;43:674-696
6) 飯尾悦子：C 型肝炎治療の新たな展開 - インターフェロン・フリー時代の幕開け〜 DAA に対する薬剤耐性変異の問題

アドヒアランスは多くの症例で良好に保たれ、服薬指導やカレンダーの有用性が示された。その一方、IFN点と対策

東京：文光堂フリー治療を行った高齢者や認知症合併例に、SVR判定前の通院中断が散見された。患者から得られた回

薬事

2016;58:489-494

7) 日本肝臓学会編：慢性肝炎・肝硬変の診療ガイド 20162016；p62-67

8) Piccinino F, Sagnelli E, Pasquale G, et al. Complications
following percutaneous liver biopsy. A multicentre retrospective

答は、彼らが発癌サーベイランスの必要性を認識してstudy on 68276 biopsies. J Hepatol. 1986;2:165-73

いない、あるいは失念したことを伺わせる。このよう

9) Yoshida H, Shiratori Y, Moriyama M, et al. Interferonな症例では抗ウイルス療法の適応を様々な観点から吟therapy reduces the risk for hepatocelluler carcinoma: national

味すべきであるが、医学的に適応のある治療を患者がsurveillance program of cirrhotic and noncirrhotic patients with希望した際、実臨床の場でこれを退けることは難しい。

chronic hepatitis C in Japan. IHIT Study Group. Inhibition of

理解力に問題のある症例では、長期的なサーベイラン

Hepatocarcinogenesis by Interferon Therapy. Ann Intern Med.
1999;131:174-81.

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