90トピックス〔ビタミン 96 巻トピックス

ビタミン E ニコチン酸エステルの新たな生理機能
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ビタミン E ニコチン酸エステル（EN）（別名トコフェ2017 年に Wang ら 4）は肺高血圧症ラットの右心不全

ロールニコチン酸エステル，ニコチン酸-Į-トコフェロー

における酸化ストレスを調べた際にメタボロミクス解ル）は，Į-トコフェロール（Į-Toc）のクロマン環にある析を行い，右心室に EN が存在するが，その濃度が正水酸基とニコチン酸（NA）がエステル結合した化合物

常ラットよりも 30 倍以上も少ないことを認め，EN がで，その化学構造は図 1 に示すようである．EN は化学生体内で臨床的に重要である可能性を報告した．この合成され，医薬品として使用されている．EN はエーザ

報告に基づいて，2019 年に Marcocci と Suzuki 5）は ENイ㈱から商品名ユベラ N ®として微小循環系賦活剤としの生物学的作用を明らかにするために，ヒト血管平滑て，米国のファイザー社から商品名 Renascin ®として抗筋細胞に EN，ビタミン E 酢酸エステル（EA）＋ナイア不整脈薬として販売されている 1）．また，EN は化粧品

シン（N）および N を作用させてメタボロミクス解析をにも添加されているが，その使用量は極わずかである 1）．

行い，EN の生物学的作用を EA＋N の場合と比較検討し，EN それ自身がタンパク質キナーゼを活性化し，細胞内でシグナルを引き出すことを示唆している．そこで，この Marcocci と Suzuki の EN に関する研究論文について，トピックスとして紹介したい．
最初に，著者らはヒト血管平滑筋細胞（1×107 個の細胞）に EN（終濃度 100 μM），EA（終濃度 100 μM）＋N（終濃度 100 μM）および N（終濃度 100 μM）を 37℃，

ビタミン E ニコチン酸エステル（EN）の構造式5％ CO2 下で培養し，その培養細胞の抽出試料につい投与された EN は生体内でエステラーゼにより加水別分析した．その結果，EN 処理細胞と EA＋N 処理細分解され，Į-Toc と NA が生ずるが，投与された EN の胞のメタボロミクスプロファイルが無処理細胞とは異作用に関しては EN そのものによるのか，加水分解されて生ずる Į-Toc と NA の協調によるか否かがこれまなり，しかもメタボロミクスプロファイルが EN 処理でに検討されている．1973 年に Kamimura 2）は，微小循環不全患者に EN と Į-Toc と 20％ NA の混剤を交互

この結果から，著者らは添加された EN は別々に添加に投与し，それらの投与の間に冷却再加温テストを行って再加温時間を調べ，EN の方が Į-Toc と NA のすることを示した．

図1てのメタボロミクス解析の結果を部分最小二乗法・判細胞と EA＋N 処理細胞の間で明らかに異なっていた．
された EA や N とは細胞に対して異なった作用を発揮
さらに，著者らはエレクトロスプレーイオン（ESI）混剤よりも再加温時間を短縮する効果が高いことを認め，その EN の効果は Į-Toc と NA の相乗効果ではなとも 2 倍の違いがある分子について EN 処理細胞といこと報告した．また，1977 年に Higashi と Kikuchi 3）

EA＋N 処理細胞において比較した．その結果，分子質は過酸化水素惹起血小板凝集に対する EN の阻害効果を Į-Toc お よ び Į-Toc と NA の 混 剤 と 比 較 し，EN が細胞と EA＋N 処理細胞との間で異なって発現してお＋と−の両方の仕様で質量分析を行い，発現が少なく量が 1200 かそれ以下である総数 2828 分子が EN 処理

Į-Toc 単独や Į-Toc と NA の混剤よりも強い血小板凝り，その多くの分子はこれまで知られていない分子で集阻害効果を示し，また NA にはその効果がないことあった．質量分析で得られたいくつかの質量がヒトのを確認し，血小板凝集阻害効果が EN それ自身によるもので，Į-Toc と NA の相加効果でないことを報告した．

培養細胞でみられることが期待されない合成化学物質に相当した．EN 処理細胞と EA＋N 処理細胞での代謝3 号（3 月）2022〕

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トピックス

物のリストを詳細に調べた結果，同定された多くの質

ルミチン酸レチノール，セラミド，スフィンゴシンなど量は生物学的に関連する脂質に相当し，いくつかの質の分子の発現は EN 処理細胞と EA＋N 処理細胞との間量は小さなペプチドに相当した．しかも，EN 処理細で異なり，それらの発現は EN 処理細胞の方が EA＋N胞と EA＋N 処理細胞の間で発現が異なっていたひと処理細胞より高かった．これは，EA ＋ N 処理細胞でつの注目すべき脂質分子が EN そのものであった．そはこれらの分子の発現レベルが下方制御されているこの EN は EN 処理細胞では EN が添加されていることとによるものであった．一方で，カルニチンの発現はもあり，EA＋N 処理細胞よりも 100 倍以上高いことがEN 処理細胞と EA＋N 処理細胞の両方で下方制御され分かった．この結果から，ヒト血管平滑筋細胞では添ていたが，その制御の効果は EA＋N 処理細胞の方が加された EA と N から少なくとも 10 分間足らずの培EN 処理細胞よりも高かった．これらの脂肪酸誘導体の養では作られる EN 量はかなり少ないことが示された．

うちでも，EN はアラキドノイルエタノールアミンとパ

また，著者らはヒト血管平滑筋細胞の EN 処理が種々ルミチン酸アミドを選択的に増加させた．アナンダミの脂肪酸の誘導体，特に図 2 に示す構造の N-アシルエタノールアミン（別名 N-アシルエタノールアミド）であドはエンドカンナビノイドの CD1 受容体と CD2 受容体のアゴニスト 6）であり，ペルオキソーム増殖因子活性7），カプサイシン受容体の TPRV1化受容体 Į（PPARĮ）

る多くの脂肪酸アミドの細胞内発現に影響することを見いだした．異なった長さの N-アシルエタノールアミ8）および温度セン（transient receptor potential vanilloid 1）ンのレベルが EN 処理細胞で EA＋N 処理細胞よりも高サーの TRPM8（transient receptor potential melastatin 8）受かった．図 2 に示す構造の同じ炭素鎖の長さで，同じ容体チャネル 9）などと反応する．ビロダミンはカンナビ質量であるアナンダミド（N-アラキドノイルエタノールノイド受容体である CB1 受容体と CB2 受容体のアゴニアミン）あるいはビロダミン（O-アラキドノイルエタスト 10）であり，オーファン受容体の GRP55 11）とも反応ノールアミン）といわれる注目すべき分子であるアラキする．パルミチン酸アミドを含めた脂肪酸アミドは重ドノイルエタノールアミンの発現は EN 処理細胞と EA要な細胞内シグナル分子であることが知られている 12）．

＋N 処理細胞との間で異なり，EN 処理細胞が EA＋N

パルミチン酸アミドは PPARĮ を活性化し，海馬マウス処理細胞よりもアラキドノイルエタノールアミンを増神経のシナプス機能を上方制御する 13）．また，著者ら加させる効率が 3 倍も高かった．これらの結果から，は EN のシグナル伝達がアラキドノイルエタノールアミ

著者らは EN がビタミン E やナイアシンに依存しないンやパルミチン酸アミドの分解に関与する酵素を阻害生物学的応答を引き出すことができると推察した．ましている可能性をいくつかの文献を基にして示した．
これらのことから，著者らは EN が N-アシルエタノー

た，オレイン酸アミド，エラジン酸アミド，リノール酸アミド，パルミチン酸アミド，パルミトイル酸アミドなルアミンや脂肪酸アミドを増加させるために，それらどの脂肪酸アミドの発現も EN 処理細胞と EA＋N 処理の合成を促進し，分解経路を阻害する受容体を介する細胞との間で異なり，それらの脂肪酸アミドの発現は過程を通して細胞内シグナル伝達を引き出すことを提EN 処理細胞の方が EA＋N 処理細胞より高かった．パ案している．

22+&ʖ1+22+1ΠϧΫχό΢ϩΦνόʖϩΠϝϱʤ1ΠϧΫχό΢ϩΦνόʖϩΠϝχʥ5ʖ&ʖ1+1ΠεϩΦνόʖϩΠϝϱʤ1ΠεϩΦνόʖϩΠϝχʥ

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図2

N-アシルエタノールアミンとアラキドニイルエタノールアミンの構造式

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さらに，EN の構造そのものが細胞内シグナル伝達の文活性化剤として役立つことが暗示されたことから，著者らは EN が細胞内シグナル伝達を制御する主なタンパク質キナーゼである細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK）
・分裂 促進因子活性 化タンパク質キナーゼ（MAPK）を活性化するか否かを調べた．その結果，ヒト血管平滑筋細胞を EN 処理すると，処理後 30 分をピークとした p44 と p42ERK・MAPK のリン酸化レベルの有意な上昇が認められたが，EA＋N，EA のみ，N のみのいずれの処理でも ERK・MAPK の活性化は認められ

献1）Duncan KR, Suzuki YJ (2017) Vitamin E nicotinate. Antioxidants
2017, 6, 20; doi: 10.3390/antiox6010020
2）Kamimura M (1973) Comparative studies of the effects ofĮ-tocopheryl nicotinate and the combination α-tocopheryl acetate
and nicotinic acid. J Nutr Sci Vitaminol 19, 375-381
3）Higashi O, Kikuchi Y (1977) A comparative study of the e൵ect ofvitamin E-nicotinate and the combination of vitamin E and nicotinic acid on the hydrogen peroxide-induced platelet aggregation.
Tohoku J Exp Med 121, 81-84

なかった．しかも，著者らはナイアシンが G- タンパク4）Wang X, Shults N, Suzuki YJ (2017) Oxidative profiling of the質共役受容体 109A（GPR109A）に結合することが示さ

failing right heat in rats with pulmonary hypertension, PloS ONE

れていること 14）と，EN がより効率的に脂肪酸アミドを増 加 さ せ る こ と か ら，EN が N よ り も 効 率 的 に
GPR109A に結合する可能性を示している．これらの結12(5): e0176887
5）Marcocci L, Suzuki YJ (2019) Metabolomics studies to assess biological functions of vitamin E nicotinate. Antioxidants 2019, 8,127; doi: 10.3390/antiox8050127

果から，著者らはステオリルエタノールアミンが ERK・

6）Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA,

MAPK 経 路 を 活 性 化 す る こ と 15）と ア ナ ン ダ ミド がGriffin G, Gibson D, Mandelbaum A, Etinger A, Mechoulam R

p38MAPK シグナル伝達の活性化剤であること 16）を考(1992) Isolation and structure of a brain constituent that binds to

慮に入れ，EN が脂肪酸アミドを通して MAK 経路を活

the cannabinoid receptor. Science 258, 1946-1949
7）O’Sullivan SE (2007) Cannabinoids go nuclear: Evidence for acti-性化している可能性を示している．
このように，著者らは EN がビタミン E やナイアシンの供給源として単に役立つこととは別に細胞応答を引き出すという仮説を本研究によって実証し，総じてvation of peroxisome proliferator-activated receptors. Br J Pharmacol 152, 575-582
8）Starowicz K, Nigam S, DiMarzo V, (2007) Biochemistry and pharmacology of endovanilloids. Pharmacol Ther 114, 13-33

EN には新たな生物学的な役割が存在することを推察

9）De Petrocellis L, Strowicz K, Moriello AS, Vivese M, Orlando P,している．従って，EN の新たな生物学的役割が解明

Di Marzo V (2007) Regulation of transient receptor channels ofされることが望まれる．

melastatin type 8 (TRPM8): E൵ect of cAMP, cannabinoid CB(1)receptor, and endovanilloid. Exp Cell Res 313, 1911-1920

Key words :vitamin E nicotinate (α-tocopheryl nicotinate),10）Kozlowska H, Baranowska M, Schlicker E, Kozlowski M, Laudanski J, Malinowska B (2008) Virodhamine relaxes the human pul-cell signaling, anandamide

monary artery through the endothelial cannabinoid receptor and in-Department of Chemistry, Fujita Health University Schoolof Medicine

directly through a COX product. Br J Pharmacol 155, 1034-1042
11）Pertwee RG (2007) GPR55: A new member of the cannabinoid receptor clan? Br J Pharmacol 152, 984-986

Yoshiji Ohta

12）Arafat ES, Trimble JW, Anderson RN, Dass C, Desiderio DM

藤田医科大学医学部化学(1989) Identi¿cation of fatty acid amides in human plasma. Life太田Sci 45, 1679-1687

好次13）Roy A, Kundu M, Jana M, Mishra RK, Yung Y, Luan CH, Gonzalez FJ, Pahan K (2016) Identification and characterization of

開示すべき利益相反なしPPARĮ ligands in the hippocampus. Nat Chem Biol 12, 1075-1083（2022.1.17 受付）

14）Kamanna VS, Ganji SH, Kashyap ML(2009) The mechanism andmitigation of niacin-induced Àushing. Int J Clin Pract 63, 13691377
15）Ezzili C, Otrubova K, Boger DL（2010）Fatty acid amide signalingmolecules. Bioorg Med Chem Lett 20, 5959-5968
16）Almada M, Piscitelli F, Fonseca BM, Di Marzo V, Coreia-de-SilvaG, Teixeria N (2015) Anandamide and decidual remodeling: COX2 oxidative metabolism as a key regulator. Biochim Biophys Acta
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