「小児脳性麻痺など脳障害に対する同胞間膀帯血 有核細胞輸血」―細胞 バンクで保管されている同胞の膀帯血有核細胞を用いた
輸 血の安全性研究 ―研究実施計画書

医療機 関の管理者
高知大学医学部附属病院
病院長 執 印 太郎

実施責任者
小児科 教授 藤枝 幹也

改訂履歴

版数

改訂 日

改訂 理 由第 10版

2019年 6月 10日

新規作成

目次
1 臨床研 究 の実施体制 …………………………… ……………………………^… … … ……………………… 8
2用 語 の定義
本研 究で は用語 を以下 のよ うに定義 す る ………
‐10
……… ‐

0研 究 の概要 ………………… … …
‐‐‐…‐…………………
…
… ………………‐…………
…
……… 114 研 究 の背景 ………………………………… …… ‐‐………………… ……………… … ………………14
41対 象疾患 につ いて… ………
………… …― ……………
…………
…
… …
… …14
42対 象疾患 の治療 方法 につ いて…………………… … …… ………
……………………1443現 在 の治療 の課題 …………………
‐‐…………………… ………
……‐……………14
44こ れ までの研 究 について …………… … ̲‐ ‐‐…………………………… ……………………1545当 該研究 に用 い る再生医療等 に関す る情報 ………………
‐………‐………………… 16451 当該細胞 の名称 … …̲̲̲‐ ……… …… …………………… ………‐‐‐……………16452当 該特定細胞加工物 の名称 ……… …
…… …… 16………………
453由 来… ……………………… …… ………………………… ……
……………
…
… 16

454同 胞踏帯血細胞 の現在 の使用 1夫 況 での安全性 につ いて… …………… 16455同 胞踏帯血細胞 の現在 の使用 状況 による利益 及 び不利益 ……………… … … 16
5研 究 の 目的 …… … ……………‐……… … …―‐………………… … ‐………………………… 16
6研 究 の内容 ………… … … …………………… …‐‐‐………………… ……………………………… 16
61主 要 目的 … …………………… ………………
…………
…………
… …… ……………… 16
62副 次 目的 …………… ………………… …………………… …… …………… …… …………16
63主 要 評価項 目 … …………………… …………………………… … …………
…
…17
64副 次 評価項 目 表 1を 参照。 …
…… …………
……………
…………………17
65研 究 のデザ イ ン …… … ‐……… …………………… …………………
… ……17
66研 究 に用 い る細 胞 について ………
‐………………
…‐…………… 1767細 胞 バ ン ク (特 定細胞加 工物製造事業者)に つ いて ………… …………………… 1768当 該特定細胞加 工 物 の製造及 び品 質管理………
… ……… ………18
69最 終特定細胞加 工 物 について
…………
…
…
………
……………
…………
…
……… 18610研 究 のフ ロー図 …… ……̲̲… …… ……………………… … ………… … … …………19611研 究対象者 の参加 予定期 間及 び観 察期 間 … ………
………20
…
…………
612研 究 の流れ … … … … ……… ……………………
… ……
…… …… ………………20
̲…

̲̲‐

̲‐

613口 腔 粘膜 自宅採取 による HLA検 査 につ いて …………… … …‐‐‐……
……………
…27
614調 査項 目及 び臨床検査 …… ……… … ……………
… ………
………
………… 28
6J41研 究対象者背 景‐‐……………………………
…
…
… …… …………
………… 286142発 達 運動検査 ¨ … …………
‐…………… ………………… ……‐………
… 28
0143臨 床検査 …………………… …… …………
…………
…
…
………―… ………286144検 体量 …………
‐………… … …‐…………
… ……………
………… … 28

0145研 究 の終 了 … …………… ……
615原 資 llの 特定
̲…

…‐ ‐………
……
…

…29

………

‐
‐
‐
‐29

………
…
… ……

………

7研 究対象者 の選択基準 除外基準 中止 の基準 ……… ‐…… …………
29………
71選 択 基準 …
…
……
………
…
… …
……………
…
… … …… 30
72除 外基準………̲̲… ………………
…………… … ………… …
… 30
̲̲‐

7 3 ail血 基準 ……

……

………
…

……

‐
‐
‐
………‐
…………
…
…
…
… 31

74研 究対象者個 々の研究 の中止基準…
… … 31………
…
……… ……
75研 究全体 の 中止基 準 ……………… …
…… …… 31
… ……
…
…
…
…
…
……
… …
8再 生医療 等 を受 ける者 に対す る治療 に関す る事項 …………………………
… 32
81併 用薬 (療 法 )に ついての規 定
̲ ̲
…
…… 32
………
…
… ……
82減 量及 び体 薬 についての規定 …
…
…… 32
…… ……
9有 効性 の評価 に関す る事項 …… ………
…
… 32
………
…
…
10安 全性 の評価 に関す る事項
‐
………
…
…………
… 32
101有 害事象 につ いて ………………
……
…
…
…… ………
…… ……
…
… 32
102疾 病 等 の取 り扱 につ いて …………… …
33
…
…
………
1021特 定認定再生医療等 委員会及 び厚生労働 大 臣へ の疾病 等 の報告 ̲̲
̲̲33
̲…

tヽ

1022有 害事象発生時の研 究対 象者 へ の対応
1023重 篤 な有害 事象発 生 時 の対応 ………
11 統計的 な解析 に関け る事項 …………

111 目標 症例 数…

…

… ………

…

̲̲…
……
…

…

…

…34

34
………
…
…
………
… 34
……… …… 35

‐
‐
……………
……
…

……………

112解 析対象 (中 止 11落 、 欠損1値 の取扱 い)113解 lF方 法 ¨… …… … …… ………

…

…………… … … 34………………

………̲̲…

… 34

……………
…… …

…

………

…

12原 資料等 の間覧 に関す る事項 …… …… …
…………
………………35
13品 質管理 に関す る事項 ……………… … …………
……
……35
14倫 理的な配虐 に関す る事項¨… ̲… ……………
36…………… …
141研 究対象者 ドナ ー及 び母親 に係 ろ塩床 上特 に重要 な知見等 の取扱 い … …… 36
142予 測 され る利益
…
36
……
………‐
……
…
……
̲…

143予 測 され る負担並 びに不利益………

…

1431ビ トアル ブ ミン混合溶液使用 による不利益 … …

…

……
……… 36……

… ………37………

1432ン ク ロスポ リン投与 による不利益
̲̲̲̲… … … ………… … … 37
1430ハ プ トグ ロ ビン果剤投与 による不利益
‐
……
…
…
…
…
… ………… 371434検 査 に係 る静脈麻酔 による鎮 手 のス ‐l益
………
………38
………

144代 諾が適正 に行われ るための支援 ……………
15記 録 (デ ー タを含 む。

)、

… …
…
…

試料 の取 り扱 い及 び保存 に関す る事項 … ……

………… 368…………

40

151記 録 の作成 につ いて…̲̲… ……
……………
………………40………
152記 録 試料の保 管 につ いて …
40
… ………
………
…
………
…

153記 録 試料 の廃棄 について ……… … … …… … … ……………………………40
154安 全管理方法 …… …
‐
… ………………‐…… …… 41……………………
…
………
155情 報 の新 たな研 究で の利用 ……………… ……………‐‐‐………………………………… 41
16研 究 の実施 に係 る金銭 の支払及 び補 償 に関す る事項 …

…

‐
…̲¨ ‐
………………… 41

161研 究対象者 の健康被害 へ の対応 と補償 ……… ………… ………………… … …… … 41
162研 究対象者 の費用 負担 ……………………… … … … …………………………………… 41
̲…

17研 究 に関す る情報 の公 表 に関す る事項 ……………………… … … ―…………―… 41
18研 究 の実施期 間 に関す る事項 ¨…… ……
………………………………… ……………… 42へ
19研 究対象者 等 の説 明 と同意 を得 る方法
……
……
……………
……
…
……
…
……………42

191研 究対象者 と代諾者 につ いて ………
………… ……………………… …
……… 42
192 ドナー と代諾者 につ いて …………
‐
…
… 42
… …‐
…
………… …… …
193同 意 を得 る手続 き …… ………………………… ………
‐
…
……………
……
……… 42
194同 意 の撤 回 につ いて … ……… …… ……………………………… …
…… ………………44
1941 ドナー等か らの踏 帯血提供 の撤 回 について …………………… … ……………… 44
1942 研究対象者 か らの同意 の撤 回 について … … …………………………………… 45
20研 究 の適正 な実施 のた めに必 要 な事項 … … ……………………………
……
……‐45
201 細胞 の入手 の方法 ̲̲̲… ………… … ……… ……………
…… …… 45202 細胞 の安全 性 にF̲lす る疑義 が生 じた場合 の処 置 … ……………………… ……… 45
203不 適合 の管理 …………………
‐‐‐‐…… …………‐…
……… ………
…‐…
…………45
̲…

204 禾J21本 ロガ更 … … …

…

…

…

45

205知 的財産 ……………… …… ………………
¨‐
‐
………‐
…… … …………………46
206教 育訓練事項 ……… … …………… … … ……‐…………… …… …………46
207研 究計画書 の変更 ……… ………… …… ………………………
… …………
…
……
… … 46
21参 考文献 …………… …

… ……… …… …… ……

……………
……
…

…………
………………
…‑48

男1紙 1 実施責任者及び再生医療等を行う医師、その他

役割

所属

職名

氏名

実施責任者

高知大学医学部附属病院

教授

藤 枝 幹 也 (再 生

(再 生医療等を行う医師 )小児科

医 療 等 を 行 う医
師)

研究分担医師

同上

講師

小児 科

(新 生児室医長)

同上

助教

松島 幸生

助教

玉城 渉

特任助教

菊 地 広 朗 (再 生

松下 憲司

産科婦人科
同上
小 児科
同上
(再 生医療等を行う医師 )小 児科

医 療 等 を 行 う医
師)

向上

特任助教

満 田 直美医員

齊 藤 志 穂 (再 生

小児科
(高 知大学 医学部 医療学 )同上(再 生医療等を行う医師 )小児科

医 療 等 を 行 う医
師)

研究分担者

同上

(リ ハ ビリ担 当 )リハビリテー ション部

研究分担者

同上

(細 胞調製実務者)

輸血 細胞 治療部向上
輸血・細胞治療部

副部長・技士長

細 田 里南講師

今オ寸 潤

臨床検査技師津野 晃 正男1紙

実施 日

2特 定細胞加工物に対する試験及び判定基準
西層

年

月

日

実施責任者 (自 筆)所 属

実施

過程

項目

ノ

代諾者及 からの 同意書を取得していること

研究対象者の適格性の確認 (感 染症検査を含む・ 2)
高知大学

研究対象者 HLA検 査・ 1の 実施とドナー検体の HLA検 査 ￢の適合の確認

前診察

HLA(A B DRBl)が 6座 中 4座 以 上 一 致 して い る こと

研究対象者の血液型検査の実施 、ドナーの血液型の確認
・ 2結 果の適正
母親の感染症検査
当該臨床研究「特定細胞カ
ロエ物概要書」こ基づき製造及び品質管理されて製造/保 管

いること

細胞
バンク

特定細胞加工物(ド ナー検体)の HLA検 査・ 1と 研究対象者 HLA検 査・ 1の払出

連絡後、払出を実施
細胞 バンクによる輸 送経過 と履歴か ら適切 に輸送されていることを確認

輸送

輸 送容器 の温度/外 観 の適正

細胞
バンク/

エ物の外観異常 (破 損、漏れ等)が ないこと
特定細胞カロ

受領時

高 知 大学

特定細胞加工物と同封された書類の確認
出庫前 保管

保管容器の温度/外 観の適正
細胞数検査

高知大学

出庫前検査

における CD34陽 性細胞数検査実施の適正顆粒球を除くCD45陽 性細胞数が 12E+06個 以上であること
顆 粒球を除くCD45陽 性細胞 における生 存率が 60%以 上であること
無菌検査・ 4結 果が陰性 ウイルス検査・ 5結 果 が感度 以下

診察

踏帯血輸血前 の診察 検査・ 。
結果の適正*l HLA検 査 :(Lum● ●x去 第 2区 ヽ美〉HLA― A/B′ DRBl
■2感 染症検査 IHB̀抗 原 (CLElA)HCV抗 体 (CLE:A)HTLV i抗 体 (CLEム )H[v:/2(CLE:A)梅
■3細 胞数検査(フ ローサ イト
メトリー ス

毒血清反 ri(LA)が 陰性 のこと)CD45陽 性細 胞数 CD34陽 性細胞数 生存率*4無 自検査 (曰 局法準拠 変法テオグリコール 酸培地 )奸 気性 菌 真蔵 嫌 気性菌が陰性 のこと*5ウ イルス検査 (血 摯 成分 )パ ルボ ウイッレス B19(PCR法 )サ イトメガロウイルス (PCR法 )が 感度 以下であること*6検 査 :血 液生4ヒ

学検査 免痰グロプリン LA LMセ G尿 検査

1 臨床研究 の実施 体制
実施体制※該当しない場合は網掛 けとする

再生医療等を行う医療機関名

高知大学 医学部 rll属 病院

再生 医療等を行う医療機 関の管理

執 F口 太郎

/病 院長

者 職名
実施責任者の氏名・職名

藤 枝 幹也 /月 ヽ
児科 教授

医療機関の所在地〒7838505高 知県南 国市同豊 小蓮 1851

連絡先

088‑860‑5811

再生医療等を行う医師の氏名・職名

男1紙 1参 照

データマネジメントに関する責任者

西 本 博 之/高知大学医学部 lll属 病院

データマネジメント

次世代医療創造センター
データマネジメント部門

統計解析に関する責任者

黒岩 朝/統 計担当

大学医学部附属病院
高矢口
次世代医療創造センター
データマネジメント部門

モニタリングに関する責任者

田 中 理子 /モ ニター

高知大学医学部附属病院
次世代医療創造センター
データマネジメント部門

監査に関する責任者
研究・開発計画支援担 当者
調整 管理実務担当者

田井 麻 美/調 整

管理実務担 当高知大学医学部附属病院
次世代医療創造センター
データマネジメント部門

実施責任者 再生 医療等 の提供 を行う医療機関の管理者以外の研究を続括する者
その他臨床研究 に関連する臨床検査施設並びに医学的及び技術的部
F号

機関の名称及び所在地

開発業務受託機関に業務を委託する場合には開発業務受託機関の名称及び所在地並びに委託する業務の内容及び監督方法
特定細胞加工物製造事業者

株式会社ステムセル研究所

〒 105‑0004 東京都港 区新橋 52210
松 岡田村町ビル 2F
施設番号 FA3150022

症例検討委員会

執 印 太郎高知 大 学 医学部 附属 病院 病院長

前 日 長正

高知大学 医学部 Fll属 病院
産科婦 人科 教授

相 良 祐輔高知 大学 医学部 lll属 先端 医
療学推進センター
名誉センター長 名誉教 授

横山 彰仁

高知大学 医学部 附属病院
呼吸器 アレルギー 内科教授

問い合わせ先研究実施事務局
高知大学医学部小児思春期医学教室〒783‑8505高 知県南国市岡豊小蓮 1851
TEL1038‑880‑2355
FAX:088‑380‑2356

2用 語 の 定義
踏帯血

本研究では用語を以下のように定義する「保存Jと いう。)さ れている隣帯血及び「特定細細胞バンクに凍結保存 (以 下、胞加工物概要書」に基づき製造及び管理される以前のものをいう。

同種謄帯血

人(ヒ ト)由 来の謄帯血をいう。

同胞 1齊 帯血

母親を同一 とする同胞 の騎 帯血 をいう。

自家謄帯血受血する者 自身の店帯血をいう。

膳帯血細胞

膚帯血 有核細胞をいう。

同胞間隣帯血細胞輸血

研究課題名にのみ適用。同胞府帯血細胞を同胞に輸血することをいう。
本研究で使用する同胞謄帯血が「特定細胞加工物に対する試験及び判定基

検査用保管検体準」に適合しているかの検査 目的で細胞 バンクより送られてくる同胞騰帯血の一部。
細胞提供者.研 究対象者に輸血する膳帯血が採取され保管されている児のこドナーとをいう。本研究でのドナーは研究対象者の血縁関係にある兄弟 姉妹(以 下「同胞Jと いう。)で ある。

ドナー 等

細胞提供者である児及びその親権者等である代諾者双方を示すことをいう。

研究対象者

再生 医療等を受 けるもののこと。
ドナーの膚帯血 を受血 する患児 のことをいう。

研究対象者等

研究対象者及びその親権者である代諾者双方を示すことをいう。

特定細胞加工物

特定細胞加工物に対する試験及び半1定 基準を満たしたものをいう。

エ物
最終特定細胞カロ

特定細胞カロエ 物の最終調製が終 了したものをいう。

謄帯血輸血

最終調製済みの特定細胞加工物を輸血することをいう。

細胞 バンク

厚生労働省に届出を行つている民F81バ ンク
バンク)を いう。
(プ ライベート

特定細胞
加工物製造事業者

細胞調製実務者

厚 生労働省 の許可 のおりている再 生医療等 に用 いられる細胞 カロエ 物のうち再生 医療等 製 品であるもの 以外 の製造 について厚生 労 ltl省 の 許可 を受 けた施設をいう。

当院輸血 細胞治療部 (以 下 r輸 血 細胞治療部」という。)に 所属する細胞を扱う実務者で、再生医療技術の教育訓練を受けた者をいう。

10

症例検討委員会

実施責任者等から独立した膳帯血輸血の妥 当性及び安全性等についての検討を行う委員会をいう。

3研 究 の 概要
小児1出 性麻痺など1出 障害に対する同胞間踏帯血有核細胞輸血
研究課題名

研究 の主 旨―細胞バンクで保管されている同胞の店帯血有核細胞を用いた輸血の安全性研究

本研究の 目的 は、同胞騎帯血細胞 の輸血 における安全性 を確認することにある。
副次的に脳性麻痺などの脳障害に対する効果を確認する。

主要 目的

謄帯血輸血の安全性評価

主要評価項 目

安全性評価 :有 害事象の有無、有害事象の種類、出現頻度及び時期
脳性麻痺などの1出 障害に対する効果
発達と運動障害の評価及び頭部 MRl l出 波等の臨床検査について治療実施前後

副 次 目的の比較を行う。また、それらと HLA適 合数及び顆粒球を除いた CD45陽 性細胞数との相関について探索する。
但し、金属の植込み等の理 由で MRI撮 影ができない症例のみ CT画 像での比較を行う。
1)発 達遅滞 知的障害(新 版 K式 発達指数または MSC

IV知 能検査)と 運動障害

(粗 大運動能力尺度)の 輸血前(入 院 日から輸血当日まで)、 輸血後(退 院 日、輸血
6.12、 24か 月後)の 変化
2)1出 波の輸血前(入 院 日から輸血 当日まで)、 輸血後(退 院 日、
輸血 6、 12、

冨1次 評価項 目

24か 月後)の 変化3)頭 部 MRl画 像の輸血前(入 院 日から輸血 当日まで)、 輸血後(退 院 日、輸血 6、 12、

24か 月後)の 変化(但 し、金属の埋め込み等の理由で MRI撮 影ができない症例のみ

CT画 像を代用する。
4)上 記 1)‑3)と 顆粒球を除いた CD45陽 性細胞数との関連性)

5)上 記 1)‑3)と HLA(AB、 DRBl)一 致 数 との 関 連 性研究デザ イン使用する特定細エ物
胞カロ

単群無対照オープン言式験
同胞踏帯血細胞11本研究では、シクロスポリン投与を行うため、入院前後 1か 月は予防接種を控える。
併用禁上薬

併 用禁止療法

本研究では、シクロスポリン投与を行うため、投与期間はシクロスポリンに相互作用のある薬剤 の体薬 が必要になる。とくこ生ヮクテン、タクロリムス (外 用を除く)、 ピタ
バスタチン、ロス′｀スタチン、ボセンタン、アリスキレン、アスナプレビル、バニプレビ
ル、グラツプレビル、ペマフィブラートは併用禁忌とされるため休薬できない場合は、不適合症例となる。
(選 択基準)1)細 胞バンクに同胞ドナーの騰帯血を保管している以下のいずれかの診断をうけている1歳 以上 7歳 未満の症例① l出 性麻痺の診断をうけている症例②中等症以上の低酸素性虚血性1図 症の診断を受けている症例
2)細 胞バンクに保存されている同胞膳帯血と研究対象者の HLA(へ B,DR31)が 6座

中 4座 以上 一致していること
3)研 究対象者及びドナーの代諾者からの同意の得られる症例(除 外基準)
1)遺 伝子疾患がドナーまたは研究対象者で確認された症例

2)悪 性腫瘍が確認された症例。ただし、頭蓋内腫瘍は悪性良性間わず除外とする。

3)ス テロイド ヒトアルブミン製剤 シクロスポリン及びハプトグロビン製剤にアレルギ

ー反応のある症例
対象4)シ クロスポリン投与期FBl中 、シクロスポリン併用禁忌の薬剤が休薬できない症例
5)肝 臓や腎臓に障害のある症例
0)免 疫不全の診断を受けている症例

7)臨 床的にコントロールされていないてんかん
8)研 究対象者の感染症 (HBs抗 原 (CLttA)、 Hcv抗 体 (Cヒ EIA)、 HTLV‑1抗 体(CLEIA)、 HlV‑1/2(CLEIA)、 梅 毒 血 清 反 応 (LA))が 陽 性 と確 認 され た症 例
9)コ ル ヒチンを服 月 中 の 症 例10)神 経 ベ ー チェット病 の 症 例11)母 親 での 感 染 症 (HBs抗 原 (CLEIA)、 HCV抗 体 (CLEIA)、 HTLV l抗 体
(CLEIA)、 HIV‑1/2(CLEIA)、 梅 毒 血 清 反 応 (LA))が 陽 性 と確 認 され た症 例12)保 管用検体の無菌検査 (好 気性菌、嫌気性菌、真菌)で 陽性が認められた症例、パルボウイルス B19、 サイトメガロウイルスが感度以上と認められた症例
13)医 師が不適格と判断した症例

14)研 究対象者及びドナーの代諾者からの同意の得られない症例

輸血基準

特定細胞加工 物が「特定細胞加工物に対する試験及び判定基準」(別 紙 2)に 適合していること

12

4・

核縮た

臨床研究の説明
ナーの隋帯血について
細胞 バ ンク ド
ドナー出だけ産■施設騰■皿夕取のサ ,同 承取得

瑣■■からわ核組わを分離 回収

請帯から済帯螂細 :● バンクこ移送

Om以 上

コわが入った凛,バ ックを
2^空 兵タンクで凍ヽ 夕管

方法

セルプロセッシングセンター

出し■ 細●数 ■=A検,,li'■ ヤム

高知大学医学
附属病院

目標症例数

査

幹■月■■血 ″■風奮噴ヘタ込5例
く登録期 間〉

jRCT公 表 日 (厚 生労働大 臣受理 日)〜 2022年 3月 末
研究期間

く観察期間〉

JRCT公 表 日(厚 生労rul大 臣受理 日)〜 2024年 9月 末 (総 括報告書の概要を 」RCTに公表 した日)
研究参加期間問 い合わせ先

約 20か 月 輸血前約 8週 間+輸 血 後 24か 月
研究実施事務局
高知 大学 医学部 小児思春 期医学教室
13〒7838505高 知県南国市岡豊小蓮 1851
TEL:088‑880‑2355

FAX:038‑380‑2356

E― mal4 研究 の背景
41対 象 疾 患 につ いてく脳性麻痺 >
1968年

I日

厚生省1図 性麻痺班定義「受胎から生後 4週 以内の新生児までの間に生じた、1図 の非進行性病変に基づく、永続的な、
しかし変化しうる運動及び姿勢の異常である。その症状 は満 2歳 までに発現する。進行性疾患
や一過性運動障害、または将来正常化するであろうと思われる運動発達遅滞は除外する。」
主な原因は、1図 室周囲 白質軟化症 (PVL)、 低酸素性虚血性脳症 (障 害 )(HIE)、 仮死、脳梗塞、
大1図 皮質形成異常、核黄疸である。
く中等症以上の低酸素性虚血性脳症 >1976年 Arch Neurol「生後 12時 間頃から傾眠 か鈍麻、筋緊張は軽度低下、姿勢は高度屈曲位 、腱反射克進 、ミオ
クローススの存在 、Mo「 o反 射減弱か不完全、人形の 目反射先進、高度の緊張性頸反射、痙撃などを認める。」

42対 象 疾 患 の 治 療 方 法 につ いて
1肖性麻痺患児は、麻痺型、麻庫領域 、粗大運動発達レベル、精神発達遅滞やてんかんの有

無 、摂食機能障害合併の有無によりそれぞれ対応が異なる。てんかんについては抗痙攣薬での内科的治療が可能なものがあるが、機能維持のためのリハビリテーションが治療の中心となる。また成長に伴い股関節脱日や体格変形、疼痛、関節拘縮などを合併し大きく日常生活が制限される。合併症の予防のため早期からリハビリテーション、ボツリヌス療法、バクロフェン髄注療法、整形外科手術が試みられている。

43現 在 の 治 療 の 課 題
リハビリテーションは運動機能維持を目的としており、運動機能の改善には限界 がある。ボツリヌス療法の効果が持続するのは数か月で、継続 した治療が必要であり、パクロフェン髄注療法については、機器を埋め込み薬剤の細やかな調節が必要である。
機能低下を予防するために、侵襲的治療を必要とする現状がある。

14

44こ れ までの 研 究 に つ いて
我々は動物モデルを用いた実験から、強い低酸素環境後の血流再還流が起こる時、発生する活性酸素、活性窒素、活性脂質などによって、脳組織障害が発症する事を見出しつ、謄帯
血中の幹細胞は、輸血後、脳関門を通過し、脳組織障害部に到達し、脳組織障害部位に遊走
生着し、再生修復に関わる事を提示した の。一方海外では、Duke大 学 Ku蔵 2bCrgら が踏帯血幹の 0を している。彼らによると、2歳 以上の1図 性麻痺患者におい細胞輸血の有効性の臨床報告・て、粗大運動能力(GMFM 66)の 改善度(実 測値と運動障害から算出される期待値の差)は 、1年後の比較において、リハビリテーション単独群に対して自家騰帯血細胞投与併用群は有意な差は出なかつたが 、自家贖帯血細胞高投与群(2x10'個 /kg以 上群)で は、リハビリ単独群や低投与群(2X107個 /kg未 満】こ比して有意 に改善したと報告 した m。 また Georgia医 科大学では、脳性麻痺児への 自家贖帯血輸血の臨床研究が 2010年 FDAの 認可の下に実施され nヽ Duke大学 Cottenら は、在胎 35週 以上の新生児の虚血性1出 症に対して、有効性を報告した ●。一方、虚血性あるいは外傷性1歯 損傷動物モデルでも自家讚帯血輸血の効果が報告され 日""、 1出 障
害児への 自塚騎帯血輸血 は安全であり、神経学的にも、運動機能学的にも改善が十分期待できる医療行為であると考えられる。
海外では、自家踏帯血が保存されていない場合、同種騎帯血輸血が行われており
その安全性が報告されている。的2■ Yangら よ、変性疾患に対する同種膳帯血単核球輸血の安全性を評価するため、非造血性変性疾患の 114人 の患者に対して、HLA不 適合の同種膳帯血輸血を行い重篤な有害事象はなくGVHDも 認めなかつたことを報告 している 0。 また Laskowに z
らによる虚血性脳卒 中の成人 10人 に対する HLA不 適合同種膳帯血輸血において、12か 月の追跡においてすべての研究対象者で GVHDを 認めずその安全性を報告している 20。
1出性麻痺児においても、同種騰帯血輸血の安全性と有効性の報告がみられている2'20。

Fengら は、重症1出 性麻庫患児 47人 に対して同種謄帯血輸血を行い重篤な有害事象は認めず、対処療法で改善しており比較的安全であったと結論している。有効性については CHA大学の Mい ら が、有意に運動機能及び認知機能の改善を認めている。また HLAに ついては、22の座不一致よりも1座 不一致が、機能的 自立度評価で有意に評価が高かったことから HLAの 一
致率も重要と報告されている 23。
同大学の Kangら 2)は 、1出 性麻痺児 36人 に対して、同種謄帯血輸血を行い運動能力の改善を報告している。この研究では、騰帯血の細胞数と運動機能の回復と相関がみられた。
これらのことから我 々は、2017年 から、厚生労働省の受理のもと「小児脳性麻痺など1図 障害に対する自家膝帯血単核球細胞輸血」―細胞バンクで保管されている自家謄帯血単核球細胞を用いた輸血の安全性研究 ― (UMIN000024852)を 行つている。現在経過観察中であるが 、予定症例数 6例 全例で安全性に問題はなく、運動改善効果が観察されている(男 1添 参照)。 しかし、わが国でも自家膳帯血を保存している例は少ないため、同種1齊 帯血を示1用 した治療法の開発が期待される。

15

45当 該 研 究 に用 いる再 生 医 療 等 に 関 す る情 報
451 当該細胞 の名称
讚帯血有核細胞452当 該特定細胞加 工 物の名称
同胞踏帯血細胞453由 来細胞バンク こて保存されている謄帯血

454同 胞膀帯血細胞 の現在 の使用状況での安全性 について
海外では、脳性麻痺に対する同胞間隣帯血 投与 の臨床研究が行われているが、これまで有害事象の報告はなされていない。
造血幹細胞移植分野においては、同胞間騰帯血移植は数多く実施されており、非血縁間贖
帯血移植 に比べ急性 GVHDの 発症および重症度の低下が報告されている。
国内においては、再生医療分野 造血幹細胞移植分野 共に同胞間謄帯血の利用に関し、参考にできるデータはない。

455同 胞膳帯血細胞の現在 の使用状況による利益及び不利益
同胞間贖帯血 を1出 性麻痺患者に投与す ることで、運動機能の改善、ひいては 00Lの 向上の可能性がある。
非 自己の細胞 であることか ら、投与後に免疫反応 が惹起 される ことが想定 され るが、免疫抑制剤の使用によ リコン トロールす ることができる。
保管された鷹帯血は、一度にすべ て使用するため、将来、他の使途があることが明 らかになつて も、使用す ることはで きない。

5研 究 の 目的
本研究の 目的は、同胞踏帯血の輸血における安全性を確認することにある。日1次 的に脳性麻痺などの脳障害に対する効果を確認する。

6研 究 の 内 容
61主 要 目的
踏帯血輸血の安全性評価

62副 次 目的16

脳性麻痺などの脳障害に対する効果
発達と運動障害の評価及び頭部 MRI脳 波等の臨床検査について治療実施前後の比較を行う。
また、それらとHLA適 合数及び顆粒球を除 いた CD45陽 性細胞数との相関について探索する。
但し、金属の植込み等の理由で MRl撮 影ができない症例のみ CT画 像での比較を行う。

63主 要 評 価 項 目
安全性評価 :有 害事象の有無、有害事象の種類、出現頻度及び時期

64副 次 評 価 項 目 表 1を 参 照 。
1)発 達遅滞 知的障害(新 版 K式 発達指数または WISC■ V知 能検査)と 運動障害(粗 大運動能力尺度)の 輸血前(入 院後から輸血当日まで 輸血後(退 院 日、輸血 0、 12、 24か 月後)の 変)、

化
2)1図 波の輸血前(入 院後から輸血 当日まで)、 輸血後(退 院 日、輸血 6、 12、 24か 月後)の 変化

3)頭 部 MRl画 像の輸血前(入 院後から輸血 当日まで 輸血後(退 院 日、輸血 61224か 月後)、)の変化(但 し、金属の埋め込み等 の理由で MR撮 影ができない症例のみ CT画 像を代用する。)

4)上 記 1)‑3)と 顆粒球を除いた CD45陽 性細胞数との関連性
5)上 記 1)‑3)と HLA(A,B、 DRBl)一 致 数 との 関 連 性

65研 究 の デ ザ イン
単群無対照オープン焉
式験

66研 究 に用 い る細 胞 につ いて細胞 バンクにて保存されている同胞讚帯血
当該研究では、受血者である研究対象者と母親を同一とする研究対象者の兄弟 姉妹 (ド ナー)の 膳帯血を同胞騰帯血として用いる。当該研究で用いる同胞膳帯血 は、研究対象者等への同意説明時にドナーの年齢が、脳性麻痺がほぼ発現することのない 2歳 以上であることとする。
また、研究対象者の設定年齢より、ドナーも同様 に低年齢であることが想定されるため、ドナーの騎帯血を使用することについて、ドナーの代諾者より同意を得る事とする。

67細 胞 バ ンク (特 定 細 胞 加 工 物 製 造 事 業 者 )に つ いて
厚生労働省に属出をしている讚帯血プライベートバンク事業者 (民 間騰帯血 バンク)は 現在、国内には二つの事業者があるが、本研究 に協 力をしていただける事業者と本学との間で特定細胞
カロエ物製造委託契約を締結して行う。

17

事 業者 名

住所

株式会社ステムセル研究所〒 105‑0004東 京都港区新橋 52210松 岡田村町ビル 2F
施設番号 FA3150022

68当 該 特 定 細 胞 加 工 物 の 製 造 及 び 品 質 管 理
特定細胞加工物製造事業者においての製造及び品質管理 は各事業者 の手順に従 つていることを提供される「踏帯血関連情報書」こより確認する。
贖帯血分離記 録

母親名、検体番号 (ロ ット番号 )騰 帯血情報等

細胞試験成績書

ロット番号 、
膳帯血 の受け入れ 時実施検査 、出荷時実施検査

使用資材 の品質保証書

保証書 の 添付

HLA検 査結 果

ドナーの HLA検 査結果

HLA遺 イ云子 型 (HLA― A HLA― B HLA― DRBl)
HLA抗 原 型 (HLA― A HLA― B.HLA― DRBl)
妊婦健診結果(母 親 の 感染症情報 )母子手帳等付帯情報

細胞 の保 管状況を示す資料

契約書番号、ロット番号 、保管期間、記録文書名
細胞保管状況報告書 、温度の逸脱 (‑150℃ 以上 )な ど、

衛生環境に関する資料

浮遊微粒子、浮遊菌、付着菌(使 用しようとする隣帯血の処
理を行つた当時の記録)

69最 終 特 定 細 胞 加 工 物 につ いて輸送計画書に従い搬入された特定細胞カロ
エ物は贖帯血輸血 当日まで高知大学医学部附属病院輸血 細胞治療部において液体窒素下で保存する。
踏帯血輸血当日、細胞調製実務者は最終調製の手順に従い解凍を行い、調製を行う。

18

610研 究 のフロー 図,閲 間

約 26か 月"%参参10期 間の内訳 1投 5面 舶 迎 間 投 5後 24か 月
1話,̀前診II珈 に ILA離 査 の 躊望‐ ,る 颯 3こ は同 廿説朝 文古 込 ■'軍 両 真任 色よ り■ ,I Dtt■ i■ 81を 行い文書
同き の J」 を入手 t,E8に 限 り 蓮隔て め模査 を実 に ヽた 0結 果 二 1■ 月 丁 る=て

およそ脇帯血嬌血6週 間両ぎて
前診宗】
【
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同意取鍔
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研究対象者のHLA検 査
適掲性の確認母親の,彙 症横査「 贋薔血 関連情報書 J「 桟五 用保管 検体
誘求

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「 麟帯 血関 □ 清幡 書 」

無百 検 査(好 気 性 菌
鰊 気性菌 真 菌l:ル′ ボ ウ イ′
しス 3191℃ H沐
第 1口 症 倒 検 討 委 員会

睛帝血綺血2週 間輌
(入 院】

,

サ イ トメガ ロ ウ イル ス
PCR〕 渕
欄胞数横査

日Rむ 検庫3き 晟 し携求書J提 供依頼

当核特定細咆加工枷のラ領

b核 埼定細田厠ェ枷の保自綸 mm口 まで に
第 2回 症 コ1横 討 姜 ■ 会

蹟帝 血 綺 血 当 0
午前 中 の診 察 様 温の幅 果 で実 に 買任 者 が判断

当該li定 細ねloI初 のソ凛 謝製

綺 帯 血 姉 血 終 了 後 2日 日 7曰 曰 :シ ク ロ ス ホ リン血 中 浸 E測 定
積幣 血 綺 血 終 了 後 鋼 昔を め ど に退 院 i発 達 運 動 模 査 血 液 生 化学 校 査

見値 グ ロプ リ ンlgA gM

皓帯m 血6か 月後 12か 月後 24か 月役
帷 観察入院】薔知大学医学部附蜃病院
発達 極 動横査 血液生化■検置 兌獲グロブリン gへ gl.llgG 尿枝査 脳波,晏 部ヽnl(cD
口当医は3か 月に一度程度 代誌者との嗜話連絡にて安全性の確認を行しヽ 問題がある場合にはかかりつけ医 と相談の上 高知大学医学部lllF●.病 院に曼診 していたたく

19

611研 究 対 象 者 の 参 加 予 定 期 間 及 び 観 察 期 間
研究参加期間 約 26か 月
ロ期間の内訳 i謄 帯血輸血前 約 8週 間 腋帯血輸血後 24か 月
参カ612研 究 の 流 れ
1)【 研究参加の同意と細胞提供の同意 について

この研究 は、ドナーが研究対象者 の同胞であり、謄帯血を採取された子は、自ら使用できるはずの自らの隣帯血を当該子の兄弟に提供するため1■ 来の利用ができなくなる。一方 、研究対象
者はこの研究 に参加することで、症状が改善する可能性がある。ドナーと研究対象者はまだ幼く、研究対象者 の研究参加、ドナーの細胞提供の同意を本人から得ることはできない。小児を対象とする研究 への参加については親権者より代諸を得るが、この研究のようにドナーと研究対
象者 の利益が相反するような場合は よリドナーの利益を厚く保護する必要 がある。そこで、 今はまだよくわからなくとも将来この意思決定により心身に影響を受けるであろうドナーと研究対
象者 の負担が少しでも軽減されるよう こ、また、このような困難な意思決定をしなければならな
い親権者を支援するために以下のとおり通常とは異なる形で説明を行う。
① 親権者には、子どもがドナーとなる場合の留意点を十分に説明する。親権者はついつい、
研究対象者の方に向きがちになるので、ドナーは不安感や孤独感を感じ問題行動となつて現れる場合がある。ドナーが幼くはあつても同胞の病気について十分な説明をしないと蚊帳 の外におかれたように感 じ、余計 に不安になる。ドナーは隣帯血を提供しても研究対象者の症状が改善しなけれ ば、自分の騰帯血がよくなかつたのかもしれないと感じるし、提供しなくても、将来、あの時提供していれば研究対象者の症状は改善したかもしれないと思う。新たな採取はなくともドナーの精神に与える影響は計 り知れない。親権者には、ドナーにも相当の不利益があることをご理解いただき、配慮を願う。
② 説明は、実施責任者または研究担当医師 臨床心理士、カウンセラー、看護師等から3名以上のチームで行う。研究を実施する医師だけではなく、臨床心理士、カウンセラー 、看護師等が参カロすることで、親権者、ドナー、研究対象者の感情や葛藤にそれぞれの立場やスキルから
寄 り添い、気軽に質問ができるよう配慮を行う。説明から代諾にいたる経緯は詳細に記録に残す。
③ ドナーヘ の説明は代諾者である親権者も同席する。その際に、ドナーの利益をより保護し、親権者の決定をドナーの立場からサポートするために、第3者 がドナーの利益を代弁する者として説明に立ち会う。
第 3者 は研究グループに参加していない当院の臨床倫理コンサルティングチームに属する者とする。臨床倫理コンサルティングチームは、当院において、治療やケアが患者さんの尊厳や利益を守れているかどうかを担当している医療チーム以外の視点から判断し、様 々な倫理的な問
題への解 ,肖 に向けた支援を行なつている。この研究でも同様の役割を担う。また、ドナーの同意

書には立会人も署名する。
④ ドナーと研究対象者に対しては、児の年齢と発達段階に応じてイラスト等を使い分かりやす
く十分に説明する。十分な説明ができたのか どのようこ理角
翠をしているのか、自発的意思により賛同しているか、拒否の気持ちはないの力ヽこついて、第3者 とチームで判断する。アセント文書やイラスト資料には後で連絡ができるよう、連絡先を記入しているので、ご自宅で保管してもらしヽ成長の過程で読み返していただき、疑間があれば、随時相談を受け付ける。
⑤ ドナーと研究対象者の親権者が同一でない場合など、ドナーが来院することが難しい場合
は、WEBや 電話で説明を行う。対面よりも判断が難しいため、数回に分 けて説明をする場合がある。
親権者等から同意取得し、研究対象者のアセントを得た適格な患児を研究対象者とする。この時点では 71選 択基準の 1)を 満たす こととする。
匿名化対応表に同意取得順に記載を行い、匿名化コードを付与する。匿名化コードは研究期間を通して使用される。
担当医師は研究対象者の前診察を行うまでに細胞提供者 (ドナー)等 の同意を得ることとする。
く研究対象者とドナーの親権者が異なる場合 >ドナーの親権者が研究対象者の親権者と異なる場合も同一の場合と同様に同意を取得するが、細胞提供の同意の意思については細胞バンクでの細胞保管契約者を含むこととする。ドナーの代諾者については細胞保管契約者を含む 2名 が望ましいが 、事情により細胞保管契約者のみでも可能なこととする。ドナーが高知大学に来られないときは同意説明文書等を郵送の上、電話や WEBを 活用し説明するものとする。
2)【 前診察時】 およそ贖帯血輸血 0週 間前まで
研究対象者等及びドナー等の同意取得後、研究担当医師 は 71 選択基準の 1)を 満たした研究対象者について、選択基準 2)及 び 72除 外基準 1)〜 11)の 確認を行う。
①

研究対象者の適格性の確認 :診 察及び「騎帯血関連情報」
及び② 〜④ により確認を行う。

②

HLA検 査 :親 権者の希望に応じて研究対象者等の負担を勘案し、遠隔での同意説明及び同意取得後、患児の口腔粘膜を自宅で採取を行う。HLA検 査の結果はいずれの場合も担
当医師より電話連絡及び結果のコピーを送付する。

③

ドナーについての情報提供を細胞バンクに依頼を行い、細胞バンクでは同胞1齊 帯血のHLA検 査を行う。
④ 研究対象者の感染症検査及び母親の感染症 HBs抗 原 (CLEIA).HCV抗 体 (CLEIA)、
日TLV

l抗 体 (CLEIA)、 HIV 1/2(CLEIA)、 梅 毒 血 清 反 応 (LA)を 行 う。ドナ ー 出 産 1週 間 前から前診察までの母親の感染症検査結果がある場合には実施責任者の判断により実施の要否を決定する。
エ物に対する試験及び判定基準」に従い⑤ 「特定細胞カロ「前診察」の項目に合致していること
21

を確認後、細胞バンクに検査用保管検体引渡請求を行う。
⑥ 研究対象者及びドナーの ABO/RhD血 液型の検査を行う。ドナーの ABO/RhD血 液型の検査結果が入手できる場合 に1ま 、検査結果で可能とする。
3)【 無菌検査・ウイルス検査】
エ物に対する試験及び判断基準■出庫前検査の細胞数検査
除外基準 9)及 び「特定細胞カロを行う。
「特定細胞加工物に対するE式 験及び判断基準」
細胞調製実務者は検査用保管検体入手後 、に従い、出庫前検査 を行う。
① 無菌検査 (好 気性菌、嫌気性菌、真菌)と ウイルス検査 (血 球成分 ツ｀ルボウイルス B19(PCR法 )、 サイトメガロウイルス(PCR法 )を 行う。本研究の承認の以前 に採取 保管された騎帯血の無菌性の評価については、細胞培養加工施設が都度の変更 改善を行い今日に至っていることから、必ずしもすべての讚帯血が改善後の環境レベルで作業が行われているわけではないことを勘案する必要がある。したがつて、採取当時(変 更 ̀改 善前)の細胞培養加工施設の衛生管理の記録を参照し、感染症のリスクを総合的に把握する。
② 細胞数検査(CD45陽 性細胞数、cD34陽 性細胞数、生存率OSHAGE法 ))を 細胞調製実務者が行う。
4)【 第 1回 症例検討委員会】
実施責任者は本項 1).2)、 3)よ り73輸 血基準をみたしていることを確認する。
「特定細胞カロエ物 に対する試験及び判定基準」の前診察、出庫前検査の結果及び「騰帯血関連情報書」の内容をもって、症例検討委員会にて当該研究への参カ
ロの可否を検討し、実施責任者はその結果に従う。
5)【 同胞謄帯血の弓￨き 渡し依頼】
細胞調製実務者は同胞謄帯血の入手のため、「保管検体引渡じ請求書」の PDFフ ァイルを細胞バンクにメールで送り、あわせて郵送する。請求書のコピー は実施責任者 が保管を行う。
0)【 細胞バンク:当 該特定カ
ロエ物の輸送】細胞バンクは当該特定細胞加工物の出庫予定前 日までに、「輸送計画書」こより以下の内容を実施責任者及び細胞調製実務者にメールまたは FAXで 連絡を行う。
出庫予定年月 日及び時刻
出荷予定年月 日
輸送 予定者氏名
出荷 予定 時刻
納入 予定時刻
利用交通機 関 (緊 急時 の代替え輸送 )細胞 バンクは凍結検体移動の手順に従い、検査用保管検体 の輸送を行う。
以下は細胞バンクの手順の抜粋である。
凍結保管されている当該細胞カロエ物の出庫については、ダブルチェックを実施する。
輸送用の液体窒素容器はドライシッパーを使用する。
輸送中は 10分 間隔で容器内の温度の 自動 ログで記録し、温度記録を保管する。

X線 暴露を防ぐ処置をとる。
7)【 当該特定加工物の受領と保存】
当該細胞カロエ物の受領 は、輸血 細胞治療部で行う。輸送者と受領者にてダブルチエックで「保管検体弓渡請求書」と特定細胞加工物の照合を行う。実施責任者は輸送経過と履歴から適切に輸送がされたことを確認し記録する。
細胞バンクから運び込まれた当該特定細胞加工物は、輸血する当日まで輸血 細胞治療
部 において液体窒素下で保存する。
8)【 入院 日】
輸血 予定の 2週 間前 には研究対象者 は当院小児科に入院し、研究のスケジュール表に沿つて輸血前検査を行う。
9)【 第 2回 症例検討委員会】
症例検討委員会は輸血前 日正午までに委員会を実施し、各種輸血前検査結果により讚帯
血細胞輸血の可否を検討する。
10)【 出庫依頼】「出庫依頼書 」
実施責任者はその結果をうす
を細胞調製実務者に提出する。
11)【 シクロスポリン投与開始】

輸血前 日(Da,1)に 、生理食塩水と混合したシクロスポリン 1回 2mノ kgを 4時 間かけて投与しておく。輸血から 12時 間以上前に投与開始する。
12)【 膚帯血輸血 日】
輸血は基本的には午 前中に行う。
輸血 当日(DayO)午 前 10時 までの診察及び検温等の結果を踏まえ、実施責任者が輸血を決定する。
13)【 細胞調製実務者 :最 終調製手順】

当院での最終調製作業は細胞調製実務者が実施する。
23

調製の手順については以下の通り定める。なお、①〜④ の手順を経たものを最終特定細胞
加工物とする。
解凍場所 :輸 血 細胞治療部① 解凍時期 :輸 血当日に行われる診察及び検温等の結果により、実施責任者が輸血実施を最終決定後に解凍を開始する。
② 解凍方法 :凍 結された当該細胞加工物を 37〜 38℃ に設定したウォーターバスにて急速解凍する。
③ 細胞融解時洗浄液として生理食塩水を溶媒とした 25%ヒ トアルブミン+5%デ キストラン溶液を使用して遠心分離後 (400Gコ 0℃ 10分 )に 上清を廃棄する。有核細胞に再度洗浄液を等量加え、100mL生 理食塩水ボトル (予 め有核細胞浮遊液分を差し引いておく)に 充填する。
④ 輸血セットは、細胞凝集塊が発生する可能性を踏まえ、トラップフィルター付のものを用いる。調製した膳帯血は 4時 間以内に研究対象者に輸血開始する。
14)【 謄帯血輸血 (当 該最終特定細胞カ
ロエ物の輸血)】① 踏帯血輸血 30分 前に、プレドニゾロン lmg/kgを 30分 かけて点滴静注する。
② 上記の①後、騰帯血輸血を 1時 間以上かけて行う。
実施責任者または担当医師はバイタルサイン他全身症状より、研究対象者の安全性に留意しながら経過を確認する。輸血開始から終了までのバイタルサイン測定は 15分 毎に行う。 また、研究対象者の状態の変化が観察できるように配慮を行う。
③ 輸血終了 30分 後、1時 間後、2時 間後にバイタルサイン測定及び観察を行う。
④ 退院まではパイタルサイン測定及び観察はおおよそ、6時 、14時 、13時 、21時 に行う。
⑤ 輸血直後から、最短 6時 間までは尿所見 検査結果に留意し、必要に応じて尿検査を反復する.
15)【 退院まで】

バイタルサイン測定及び観察は 4検 (お およそ、6時 、14時 、18時 、21時 )で 行う。
検査 観察項目については表 1ス ケジュール表参照のこと。
16)【 シクロスポリンの投与スケジュール】①

輸血日(DayO)、 輸血翌日(Dayl)の 2日 間 シクロスポリン1回 lmノ kgを 4時 FE5か けて 1日 2回 静脈内注射を行う。

② 輸血 Day2に シクロスポリン血中濃度を測定 (ト ラフ値)し 、シクロスポリン経 口投与に変更する。シクロスポリンの内服量は、静注量の 2倍 量で同等となるため、経 口投与は4mg/kノ 自分 2で 開始する。
③

輸血 Day7(■ 1日 )に シクロスポリン血中濃度 (ト ラフ値)を 測定する。血中濃度 100
24

〜200ng/mを 目標とするが、投与量の増量は行わない。
血中濃度 200ng/mを 超える場合または腎障害を認めた場合は、内服量を半量に減量
または中止する。中止した場合、血中濃度 100ng/m未 満で再開する。
④

輸血 Day12を シクロスポリンの最終投与とする。

17)【 ハプト
グロビン製剤の投与】① ABO maOr m smatchの 場合、ハプトグロビン製剤を 3歳 未満は 1回 1500単 位、3歳 以上
1回 2000単 位を、輸血 2時 間前から1時 間以上かけて静脈内注射をする。

② ABO maOr mに match以 外の場合でも、輸血後から尿潜血(2+)以 上が認められた場合、①の基準に従い、ハプトグロビン製斉1を 投与する。必要に応じ反復投与する。
18)【 後観察期間】

来院頻度、検査 観察項目については表 1ス ケジュール表参照のこと。
なお、研究担当医師は退院後もおよそ3か 月に 1回 程度、研究対象者の状況の間き取り確認を行う。輸血 3か 月後及び 9か 月後の情報は電話またはメール等の間き取り確認でも可能とする。

25

表 1ス ケジュール表 【研究のスケジュール及び検査 観察項 目】
前診察
入院

6週 間前
± 7日

許容範囲

後観察

入院

― Day14

輸血 当 日

DayO

退院 曰

Day2

Day7

+1

± 4曰

Day21

39か 月

01224か 月

‖
後・

後
+1

± 3日

か月

日

同意取得

0

背景

O

適格性 /除 外基準

O

HLA検 査 '1

O2

O

母親感染症検査・ ̀O

ABO/RhD血 液型検査・ 4

O

診察

0

感染症検査 2m・発達 運動検査・"免 疫グ
血液生 化学検査
ロプリン lgA IgM lgG

O

O

0

0
0

0
0

0

O

O

O

0

O

O

0
0

0

O

0

4‑6ml
尿検・
査

510m

O

O・

8

シクロスポリン0O

血 中濃度 1〜 2m
脳 波 /頭 部 MRI｀ '0

有害事象」。

O
O

逸脱

O

0
O

O

O

0
O

*1:研 究対象者等より希望のあった場合には前 診察前 に自宅での口腔結膜採取 による遠隔検査も可 能 とする。

*2 HBs抗 原 (CLE:A)、 HOV抗 体 (CLE:A)HTし い 1抗 体 (CLE:A, HiV 1/2(CLEIA)、 梅毒血清反応 (LA)
*3 ドナー 出産 1週 間前 から前診察までの感染症検査結 果がある場合には検査 の実施の有無 は実 施責rI者 の判断とする.
*4: ドナーの血 液型は検査結果が入手できる場 合には検査結 果で可能 とする。

*5:発 達遅滞 知的障害 (5歳 未満 :新 版 K式 発達指数、5歳 以上 WSC― Ⅳ知 能検査 )、*0

運動障害(III大 運動能力尺度 )血算 lll糖 、CRP、 総蛋 白 アリ
レブミン、総 ビリルビン 直接ビリルビン AST ALT、 アツ
レカリフォスファターゼ OK、 CК ―BB
クレアチニン BUN BNP Na、 K、 C

C,P Mg※ 必要 に応して適宜 、反復して検査を行 う。

※検体量に余裕 があるなら 各種サ イトカイン OLl lし 6、 TN「 ∝ SD「 1∝ MCP l、 GRO― α MIP l∝ EGF、 VEGF)*7:蛋 白 糖 着血、沈漬 尿中クレアテニン、※検体量 に余裕 あれば尿 中 2ミ クログ ロブリン 尿中 NAG*8: 輸血 直後 6時 間 は観 察を行う。※その後尿検査項 目に異 常が認められた場合 適宣、反復 して検査を行う。
*9:金 属の植込み等 により、MRI撮 影 ができない場合 にのみ CT撮 影とする.

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*10,有 害事象は、高1作 用等好ましくないすべての事象のことで 瞬帯血輸血との因果関係は間わない。

*11,後 観察 3及 び 9か 月後は、電話またはメールによる聞き取 りにより有害事象を評価する。

613口 腔粘膜 自宅採取による HLA検 査について
HLA検 査は前診察時の同意説明後の実施を第一選択とするが、HLA検 査での不適格も多い
ことが予想され、患児及びその家族が高知県まで来ていただくという距離的及び金額的な負担も考慮し、HLA検 査の遠隔実施での結果も採用とする。その方法については以下に定める。
① 研究参加希望者はかかりつけの主治医に伝える。
② かかりつけの主治医より当該研究の実施責任者に紹介する。
③ 実施責任者より電話で研究の流れを説明、また自宅での口腔粘膜採取による児の HLA検 査の希望についても確認する。
④ 口腔粘膜自宅採取の希望があれば、同意説明文書及び HLA検 査キットを郵送する。【検査キットとともに同意書返信用封筒(小 児科宛 日LA検 査送付用レターパック(検 査会社住所記)、載)を 同封】⑤ 実施責任者より電話で同意説明を実施する。(た だし適格となつた場合前診察時にも再度説明を行うこと)⑥ 同意書の署名の確認後、実施責任者lま 署名を行い、患者控えは郵送する。検査会社の営業日に検体が到着するよう採取日及び投函日を決定し説明する。
⑦ 研究対象者等は、口腔粘1莫 を採取し投函する。
③ 実施責任者は、投函の連絡を研究対象者等より受ける。
「謄帯血関連情報書」(ド ナーの HLA検 査結果)の 提供を依頼する。
⑨ 細胞バンクに⑩ HLA検 査結果の判定(研 究対象者の口腔粘膜 HLA検 査結果とドナーの HLA検 査結果)
① 研究対象者等へ判定結果を通知し(適 格 or不 適格)及 び検査結果のコピーを送付する。
⑫ 適格ならば、前診察日の日程を調整する。
⑬ 前診察時には再度、研究の同意説明を行い、研究参カ
ロ同意の意思を再度確認する。
遠隔で説明した場合でも、必ず再度、対面で同意説明を行い、文書で同意の意思を確認すること
とする。

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614調 査 項 目及 び 臨 床 検 査
0141 研究対象者 背景
以下の情報は紹介状及び診療録より取得する。

1)年 齢、生年月日

2)性 別
3)合 併 症6142発 達 運動検査
① 発達検査年齢に応じて下記のいずれかを行う

5歳 未満 :発 達検査 (新 版 K式 発達指数)
5歳 以上 :知 能検査(WSC■ V知 能検査)
② 運動障害程度(粗 大運動能力尺度)

6143臨 床検査
① 感 染 症 検 査 (HBs抗 原 (CLEIA)、 HCV抗 体 (CLEIA)、 HTLV l抗 体 (CLEIA)、 HIV 1/2(CLEIA)、 梅毒血清反応 (LA))1回 あたり2ml採 取する。

② 血液検査 1回 あたり■Om採 取する。
内容は、血算、血糖、CRP、 総蛋白、アルブミン、総ビリルビン、直接ビリルビン、AST、 ALT、
ア ル カ リフォス フ ァター ゼ 、CK、 CK― BB、 クレア チ ニ ン 、BUN、 BNP、 Na、 K、 CI、 Ca、 P、 Mg、免疫グロブリン IgA IgM lgG※ 検 体 量 に 余 裕 が あ るな ら 各 種 サ イ トカ ィン (1け 1、 Iレ 6、 TN卜

SD卜 l α MCP‑1、GRO― α MIP‑l α EGF、 VEGF)③ 尿検査 :1回 あたり510m採 取する。
内容は、蛋白、糖、着血、沈漬、尿中クレアチニン※検体量に余裕あれば尿中 2ミ クログロブリン、尿中 NAG④ シクロスポリン血中濃度測定 1回 あたり1 2ml採 取する。
⑤ l図 波⑥ 頭部 MRl(金 属の植込み等によりMRI撮 影ができない症例のみ CT撮 影とする)
なお⑤⑥については研究対象者の安全性の確保のためや適切な検査が実施できるように
静脈麻酔による鎮静を行うことがある。その場合には当院で定めている『処置説明書』を用いて説明し、同意を得てから行う。手順についても当院の手順に準じて行う。

6144検 体量
検査全体で必要な血液量は、1回 46mと して6回 検査を行うので 2年 間で最大 36ml程 度となる。感染症検査 1回 とシクロスポリン血中濃度測定 2回 をカ
ロえて計最大 42m程 度となる。
ＯＯ
０４尿検査は 1回 5 10mlと して 7回 行うので最大 70m程 度となる。これらの量 は研究対象者の健康に影響を及 ばさない。なお、医師が安全性を調べる目的で、必要と半I断 した場合は、検査が追加になる場合がある。

6145研 究 の終 了
すべての観察が完了し、追跡の必要な異常所見がみられない事を確認した時点を、その研究対象者における研究の終了とする。研究終了後、実施責任者または研究分担医師は、研究対象者等と相談の上、最も適切と考えられる医療を提供する。

615原 資 料 の 特 定
本研究における原資料は以下の通りとする。
診療録、MRI(CT)画 像、評価 シート(研 究対象者情報、各種臨床検査結果、観察結果及び有害事象の記載等を含む)、 疾病等報告書
実施医療機関の管理者及び実施責任者 は、臨床研究に関連するモニタリング並びに特定認
定再生医療等委員会及び規制 当局の調査の際に、原資料等の全ての臨床研究関連記録を直接閲覧 に供する。

7研 究 対 象 者 の選 択 基 準・除 外 基 準 中 止 の 基 準
本研究の実施計画が厚生労働省に提出された日までに細胞バンクに同胞騎帯血が保管された症例を対象とする。
研究対象者及びドナー は幼児期から児童期であるため、親権者を代諾者とすることが可能であることとする。

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