◆ 厚生労働省難治性疾患等政策研究事業
ライソゾーム病（ファブリー病を含む）に関する調査研究班 名簿
区

分

氏

名

研究代表者

衞藤

義勝

東京慈恵会医科大学医学部

名誉教授

研究分担者

石垣

景子

東京女子医科大学小児科

講

師

井田

博幸

東京慈恵会医科大学小児科学

教

授

今中

常雄

富山大学大学院医学薬学研究部分子細胞機能学

教

授

遠藤

文夫

熊本大学大学院生命科学研究部小児科学

教

授

大橋

十也

東京慈恵会医科大学総合医科学研究センター遺伝子治療研究部

教

授

奥山

虎之

国立成育医療研究センターライソゾーム病センター

部

長

加我

牧子

東京都立東部療育センター

院

長

北川

照男

東京都予防医学協会

理

事

長

小林

博司

東京慈恵会医科大学総合医科学研究センター遺伝子治療研究部

准

教

授

酒井

規夫

大阪大学大学院医学系研究科小児科学

准

教

授

櫻 庭

均

明治薬科大学臨床遺伝学

教

授

下澤

伸行

岐阜大学生命科学総合研究支援センターゲノム研究分野

教

授

鈴木

康之

岐阜大学医学教育開発研究センター

教

授

高 橋

勉

秋田大学大学院医学系研究科小児科学

教

授

高柳

正樹

千葉県こども病院

副

院

長

田中あけみ

大阪市立大学大学院医学研究科小児科学

准

教

授

辻

嘉代子

脳神経疾患研究所先端医療研究センター & 遺伝病治療研究所

研

究

員

辻

省 次

東京大学医学部附属病院神経内科

教

坪井

一哉

名古屋セントラル病院ライソゾーム病センター／血液内科

センター長

成 田

綾

鳥取大学医学部脳神経小児科

助

教

難波

栄二

鳥取大学生命機能研究支援センター遺伝子探索分野

教

授

福田冬季子

浜松医科大学小児科

准

松田

純子

川崎医科大学学長付

特任教授

横山

和明

帝京大学薬学部医療薬学講座

教

渡邊

順子

久留米大学 GC/MS 医学応用研究施設／小児科

准

有賀

賢典

東京慈恵会医科大学小児科学

助

教

小林

正久

東京慈恵会医科大学小児科学

講

師

櫻 井

謙

東京慈恵会医科大学小児科学

助教（五十音順）

研究協力者（五十音順）

ii

所

属

等

職

名

授

教

授

授
教

授

『ライソゾーム病・ペルオキシソーム病 診断の手引き』

刊行にあたって平成 26 年度の 4 月に厚生労働省難治性疾患等政策研究事業「ライソゾーム病（ファブリー病を含む）に関する調査研究班」が発足し，ライソゾーム病，ペルオキシソーム病の診断と治療ならびに診療のガイドライン作
成に向けて新たなスタートを切りました．皆様ご承知の通り，平成 26 年度の「難病の患者に対する医療等に関する法律及び児童福祉法」の一部改正に伴い，難病指定疾患の数は 56 疾患から 300 疾患へと増加し，また小児慢性特定疾患の数も 560 疾患から 700 疾患に増え，多くの患者が支援対象に含まれるようになりました．
そして，これに伴い，難病患者がよりよい医療を享受できるよう，難病指定医制度，難病診療の拠点病院化構
想，地域での難病支援協議会の設立など，重要な環境整備が進められています．
今回，当研究班で作成した『ライソゾーム病・ペルオキシソーム病 診断の手引き』
は，医療現場に従事される難病指定医，あるいは代謝病を日頃診断される可能性のある一般の小児科医，神経内科医，神経小児科医の先生方に向けたものです．少しでも先生方のお役に立つものとなりましたら幸いです．
なお，本手引きは現時点における限られた専門家のコンセンサスをもとに，医師に対して標準的と考えられる情報を提供するものであり，各医師の判断を限定するものではありません．したがって，実臨床に際しては，各医師の専門知識や臨床経験，患者・家族の意思や価値観を個別に考慮し，総合的にご判断ください．また，
本手引きは医学の進歩により情報が古くなることが予想されます．次回の改訂まで，適宜の情報更新は使用者である各医師に委ねさせていただきます．
また，平成 26 年度は診断の手引きを中心に作成しましたが，平成 27 年度には治療の手引きを作成し，平成 28 年度には診断と治療の手引きをまとめ，診療ガイドラインとして出版する予定です．
末筆になりましたが，今回の出版にあたり，短期間で本手引きをまとめてくださった多くの班員の先生方，
特に中心となって全体の意見を調整し，発刊までの作業をしていただいた大橋十也先生，下澤伸行先生，小林
正久先生，小林博司先生，酒井規夫先生らに深謝いたします．
平成 27 年 3 月吉日
厚生労働省難治性疾患等政策研究事業
ライソゾーム病（ファブリー病を含む）
に関する調査研究班
研究代表者

衞藤義勝（東京慈恵会医科大学）

iii

目 次
厚生労働省難治性疾患等政策研究事業
ライソゾーム病（ファブリー病を含む）に関する調査研究班 名簿ii

刊行にあたって研究代表者 衞藤義勝

iv

iii

1

ゴーシェ病

2

2

ニーマンピック病Ａ型，Ｂ型

43

ニーマンピック病Ｃ型

6

4

GM1 ガングリオシドーシス

85

GM2 ガングリオシドーシス

10

6

クラッベ病

12

7

異染性白質ジストロフィー

14

8

マルチプルスルファターゼ欠損症

16

9ファーバー病18

10 ムコ多糖症 I 型

20

11 ムコ多糖症 II 型

22

12 ムコ多糖症 III 型

24

13 ムコ多糖症 IV 型

26

14 ムコ多糖症 VI 型

28

15 ムコ多糖症 VII 型

30

16 シアリドーシス

32

17 ガラクトシアリドーシス

34

18 ムコリピドーシス II 型，III 型

36

19 マンノシドーシス

38

20 フコシドーシス

40

21 アスパルチルグルコサミン尿症

42

22 シンドラー / 神崎病

43

23 ポンペ病

45

24 ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症

47

25 ダノン病

48

26 遊離シアル酸蓄積症

50

27 神経性セロイドリポフスチン症

52

28 ファブリー病

54

29 シスチン蓄積症

56

30 副腎白質ジストロフィー

58

31 ペルオキシソーム形成異常症

60

32 ペルオキシソームβ酸化系酵素欠損症

62

33 レフサム病

64

34 プラスマローゲン合成系酵素欠損症

66

35 原発性高シュウ酸尿症 I 型

68

36 アカタラセミア

70

索引

71

v

ゴーシェ病

1

1 ゴーシェ病
I 疾患概要b

ゴーシェ病（Gaucher disease）
は，ライソゾーム酵c

錐体路徴候：頸部後屈，後弓反張，痙縮，開口障害．
大脳皮質徴候：痙攣（進行性ミオクローヌスてんかん等），精神運動発達遅滞，神経学的退行．

素である酸性 β- グルコシダーゼの遺伝子変異により発症する常染色体劣性遺伝形式の先天代謝異常症d

基底核徴候：ミオクローヌス，ジストニア．

である．基質であるグルコシルセラミドがマクロe

小脳症状：失調，構音障害．

ファージなどの細網内皮系に進行性に蓄積し，肝脾f

眼球運動障害：水平性衝動性眼球運動障害（眼
球運動失行），斜視．

腫や貧血，血小板減少，骨症状を発症する．また，グルコシルセラミドのリゾ体であるグルコシルス

5

非免疫性胎児水腫，コロジオンベビー．

フィンゴシンが中枢神経症状の発現に関与するとさ6

同胞が本疾患と診断されている．

れる．

B 診断の参考となる検査所見
血液検査：

1

II 臨床病型❶ I 型（非神経型）

神経症状を伴わず，発症年齢は幼児期～成人期とa

ヘモグロビン値の低下，血小板数の低下．

b

アンジオテンシン変換酵素
（ACE）
値，酸性ホ
スファターゼ
（ACP）
値の上昇．
画像検査：

2

幅広い．肝脾腫，貧血，血小板減少，骨症状を主訴

a

察中に神経症状を発症し，III 型へ移行する例もあb

乳児期に発症し，肝脾腫や貧血，血小板減少に加骨 MRI：長管骨や椎骨の骨髄のまだら様所
見．

る．

❷ II 型（急性神経型）

骨 X 線：大腿骨遠位端のエルレンマイヤーフ
ラスコ変形．

とするが，その程度は異質性に富む．また，経過観3

骨髄穿刺：ゴーシェ細胞の存在．

4

神経学的検査：聴性脳幹反応で潜時の延長，III波以降の波形の消失．

えて重度の神経症状を伴い，急速に進行する．非免疫性胎児水腫や皮膚の異常（魚鱗癬，コロジオンベ

C 診断の根拠となる検査所見

ビー）を呈する新生児型も存在する．

1❸ III 型（亜急性神経型）

発症時期は幼児期～成人期と幅広く，神経症状の進行は II 型と比較して緩徐である．

白血球（リンパ球），または培養線維芽細胞中の酸性 β- グルコシダーゼ活性の低下．

2

酸性 β- グルコシダーゼ遺伝子解析で病原性のある遺伝子変異を認める．

D 確定診断III 診断基準
A 主要臨床所見
1

肝脾腫．

2

貧血，血小板減少，出血傾向．
骨症状：骨痛，
病的骨折，無菌性骨壊死，骨クリー

3ゼ，脊柱変形．
神経症状：

4a

延髄徴候：呼吸障害（喘鳴や無呼吸），嚥下障
害，哺乳不良．

2

A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見を認め，かつ C 項目のいずれか 1 つ以上を満たす
場合．

1

IV 鑑別診断・骨症状：骨髄炎，白血病，リンパ腫，ペルテス病．

ゴーシェ病

さない」
とされていたが，酵素補充療法による予後の改善により，病的骨折などの骨病変を呈する
症例が経験されるようになっている．

・肝脾腫＋肺病変：ニーマンピック病 A 型，C 型．

・日本人 II 型の検討では，喘鳴（平均 4 か月）や筋・進行性ミオクローヌスてんかん：シアリドーシス

緊張異常（6 か月），眼球運動障害（6.9 か月）など

I 型，ガラクトシアリドーシス（若年・成人型），の神経症状が肝脾腫（7 か月）に先行することが報

神経セロイドリポフスチン症，赤色ぼろ線維・ミ

告されている．

オクローヌスてんかん症候群（myoclonic epilepsy

・進行性ミオクローヌスてんかんの基礎疾患の鑑別

and ragged-red fibers；MERRF），歯状核赤核淡蒼の 1 つにゴーシェ病 III 型があげられる．N188S

球ルイ体萎縮症（dentatorubral-pallidoluysian atro-

変異を有する III 型患者のなかに，学童期に進行

phy；DRPLA）．

性ミオクローヌスてんかんにて発症する例が報告

・胎児水腫：GM1 ガングリオシドーシス，ニーマ

されている．このような症例においては，肝脾腫ンピック病 A 型，B 型，C 型，ガラクトシアリドーや血小板減少などの所見が軽度で，残存酵素活性

シス，シアリドーシス I 型，ムコ多糖症 II 型，

が比較的高値であることが知られている．

VII 型，I-cell 病，マルチプルスルファターゼ欠・D409H 変異を有する II 型，III 型患者では，肝脾損症，ウォルマン病，ファーバー病，乳児型シア腫や貧血，血小板減少，ならびに様々な神経症状

ル酸蓄積症，ミトコンドリア病．

を呈することに加えて，心弁膜石灰化や角膜混濁，水頭症を呈することが知られている．

V 補足説明B 診断の参考となる検査所見
・骨髄穿刺によるゴーシェ細胞の存在は重要な所見

A 主要臨床所見であるが，血液悪性疾患（慢性骨髄性白血病，急・骨クリーゼは限局した深部骨痛症状として現れ，性リンパ球性白血病，多発性骨髄腫，ホジキン病

発熱と白血球増加症を伴うことが多く，X 線像で等）
では偽ゴーシェ細胞が認められることがある

は骨膜隆起（偽骨髄炎）
を認めるが，通常，培養検
査は陰性である．

ため，鑑別では注意を要する．
C 診断の根拠となる検査所見・「I 型患者では中枢神経病変を伴わない」
と定義さ

・白血球
（リンパ球）
による酸性 β- グルコシダーゼ

れるが，経過中，29 ～ 49 % の患者に二次性に神活性測定では，ニーマンピック病 C 型でも活性経症状を認めることが知られている．パーキンソ低下を伴う場合があることに留意する．また，残ニズム（6.4 ～ 25 %）や末梢神経障害（15 %）のほ存酵素活性が高い（正常対照の 20 ～ 30 %）
症例も

か，骨疾患
（椎骨圧迫骨折や長管骨骨折による塞あり，確定診断には培養線維芽細胞を用いた酵素

栓，椎間板ヘルニア等）
や凝固障害（脊髄出血等），活性測定が望ましい．

腫瘍性疾患（多発性骨髄腫等）に続発して神経障害を呈することも報告されている．
・II 型では関節拘縮や脊柱変形（亀背，側弯症）を呈・検査実施可能な施設については，日本先天代謝異常学会ホームページの「精密検査施設一覧」（http://
jsimd.net/iof/iof_01.html）
を参照のこと．

することがある．また，従来「II 型は骨症状を呈3ニーマンピック病 A 型，B 型

22 ニーマンピック病 A 型，B 型
血症（高 LDL コレステロール血症，高トリグリセ

I 疾患概要リド血症を伴う）］．

ニーマンピック病（Niemann-Pick disease）
A 型お2

X 線：間質性肺炎の所見．

よび B 型は，ライソゾーム酵素である酸性スフィ

3眼底検査：チェリーレッド斑または黄斑部斑状輪．

ンゴミエリナーゼの酵素欠損により発症する常染色体劣性遺伝形式の先天代謝異常症である．
本症では，

4

在．

酸性スフィンゴミエリナーゼの基質であるスフィン
ゴミエリンがライソゾームに蓄積する．
A 型は乳児期早期から著明な肝脾腫と神経症状を示し，多くは急性の経過をたどる．B 型は神経症

5

同胞が本疾患と診断されている．

C 診断の根拠となる検査
1

白血球（リンパ球），または培養線維芽細胞中の酸性スフィンゴミエリナーゼ活性の低下．

状がなく，発症年齢や経過は多様であり，主症状である肝脾腫が進行すると肝硬変に至る．

骨髄穿刺：泡沫細胞（ニーマンピック細胞）の存

2

酸性スフィンゴミエリナーゼ遺伝子解析で病原性のある遺伝子変異を認める．

II 臨床病型❶ ニーマンピック病 A 型

生後 3 か月までに肝脾腫で気づかれ，神経症状がD 確定診断A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見を認め，かつ C 項目のいずれか 1 つ以上を満たす
場合．

出現して急速に進行し，3 歳までに死亡する．神経学的には筋力低下から始まり，次第に進行して腱反射が消失する．哺乳不良，消化器症状（便秘，下痢，嘔吐）などからカロリー摂取減少をきたす．間質性肺疾患を合併し，繰り返す肺感染症による呼吸不全が死因となる．

❷ ニーマンピック病 B 型

IV 鑑別診断・肝脾腫：ゴーシェ病，ニーマンピック病 C 型，
糖原病．
・骨髄泡沫細胞：家族性血球貪食性リンパ組織球症．

神経症状はない．機能亢進を伴う肝脾腫，肝機能異常，脂質異常症，呼吸障害（無症状から酸素療法，
運動制限を要する例まで幅広い）を特徴とする．肝V 補足説明脾腫の程度は軽度のものから重度のものまで多様性

A 主要臨床所見を認め，脾機能亢進による血小板減少を伴う．年齢・肺病変：スフィンゴミエリンの蓄積したマクロ的な経過は様々である．

ファージの浸潤で生じる．最後には動脈血ガス分
析で酸素濃度の低下を示す．

III 診断基準

・神経学的所見：ニーマンピック病 A 型では，精神運動発達は生後 12 か月レベルを超えず，経過A 主要臨床所見とともに失われていく．発達年齢と適応行動は

1

肝脾腫．

10 か月，表現言語は 12 か月，粗大運動技術は 9

2

呼吸障害．

か月，微細運動技能は 9 か月を超えない．神経学

3

神経学的所見：筋力低下，神経学的退行．

B 診断の参考となる検査所見
血液検査：脂質異常症［低 HDL コレステロール

1

4

的退行は発症すると急速に進行する．
・ニーマンピック病 A 型の身長曲線は正常である
が，体重は 1 歳までに減少し始める．

2・ニーマンピック病 B 型では一般的に低身長とな
る．18 歳以下では骨年齢が遅れる．
・ニーマンピック病 B 型では脾梗塞を合併することがあり，急性腹症の原因となる．肝不全に至るのは稀である．

ニーマンピック病 A 型，B 型

ス交換異常は X 線所見の程度と相関しない．石
灰化を伴う肺結節が認めることがある．
C 診断の根拠となる検査・検査実施可能な施設については，日本先天代謝異常学会ホームページの「検査精密検査施設一覧」

B 診断の参考となる検査所見（http://jsimd.net/iof/iof_01.html）
を参照のこと．

・血液検査：脂質異常症に伴い冠動脈疾患を合併しD 確定診断た例がある．

・遺伝子解析：ニーマンピック病 A 型に特異的な・眼底検査：網膜において脂質の蓄積した神経節細ユダヤ人の高頻度遺伝子異常や，欧州で高頻度の胞が黄斑部（神経節細胞が存在しない）
を囲み，白

ニーマンピック病 B 型に特異的な遺伝子異常がいニューロンのリングを形成する（チェリーレッ

報告されている．日本人で頻度の高い遺伝子異常

ド斑，黄斑部斑状輪）．

の報告はない．したがって，酸性スフィンゴミエ

・骨髄穿刺：ニーマンピック細胞を認めない例も報告されている．
・画像検査：X 線や CT で間質性病変を認める．ガ

リナーゼ遺伝子解析では，すべてのエクソン（6エクソン）
およびエクソン / イントロン境界の解析を行う必要がある．

5

ニーマンピック病 C 型

33 ニーマンピック病 C 型
I 疾患概要
ニーマンピック病（Niemann-Pick disease）
C 型は，

III 診断基準
A 主要臨床所見

ライソゾーム膜蛋白 NPC1
（95 %）あるいはライソ1

ゾーム分泌蛋白 NPC2
（5 %）のいずれかの異常で生2

脾腫：すべての時期で存在．年齢が上がるにつれて程度は軽くなる．

じる常染色体劣性遺伝形式の先天代謝異常症である．細胞内コレステロール輸送が障害され，ライソ

新生児胆汁うっ滞肝障害．

眼科的所見：

3

ゾームを中心に遊離コレステロールや糖脂質が蓄積

a

衝動性眼球運動異常（saccadic eye movement）

する．発症年齢により症状が異なり，多彩な神経症が初期症状である．下方視，上方視あるいは両状を示す．

方に異常が出現する．それに引き続いて水平性注視が侵される．
b

II 臨床病型

sy）
が 65 % にみられる．幼児期後期以降にはっきりと現れる．

症状の出現時期により，以下のように分類される．

❶ 出生前〜生後 2 か月の発症a❷ 乳幼児期前期（生後 2 か月〜 2 歳）の発症

出生直後から肝脾腫を認める．生後 8 〜 9 か月

から精神運動発達遅滞が出現し，1 歳を過ぎた頃か
企図振戦が出現する．

神経学的所見：4

胎児水腫，新生児胆汁うっ滞性肝障害を示す．

ら筋緊張低下が著明となる．
歩き始めることはなく，

核上性注視麻痺（vertical supranuclear gaze pal-

b

運動失調．

c

カタキシレプシー．

d5

精神運動発達遅滞．

ナルコレプシー．
同胞が本疾患と診断されている．

B 診断の参考となる検査❸ 幼児期後期（2 〜 6 歳）の発症

1

い，不器用などの症状が 3 〜 5 歳の間に出現する．

2

骨髄穿刺：泡沫細胞（ニーマンピック細胞）の存
在．

言葉の遅れ，運動失調による歩行異常，転びやす

血液検査：低 HDL 血症を認めるが，正常の場

カタプレキシー（cataplexy）
は比較的頻回に出現す合もある．キトトリオシダーゼ活性の軽度上昇をるが，主症状ではない．

認めることがある．

❹ 若年期（6 〜 15 歳）の発症

学校で書字が困難となり，注意障害が出現するな

C 診断の根拠となる検査
1

フィリピン染色が陽性．

ど統合運動障害に似た症状を呈する．次第に不器用になり，学習障害は進行する．常に垂直性核上性注
視障害が存在し，初発症状であることも多い．もう1 つの主症状はカタプレキシーであり，ナルコレプ
シー（narcolepsy）
を合併することがある．

❺ 思春期以降（15 歳以上）の発症

運動障害や認知症状の出現前に精神症状が数年間続く例が 1/3 程度である．精神症状は偏執性妄想，
聴覚性・視覚性幻覚などである．この時期，神経学
的異常は認めない．

6

培養皮膚線維芽細胞，または骨髄中泡沫細胞で2

NPC1，または NPC2 遺伝子解析で病原性のある遺伝子変異を認める．

D 確定診断A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見を認め，かつ C 項目の 1 と 2 を満たす場合．

3

IV 鑑別診断・特発性新生児肝炎，胆汁うっ滞による黄疸．
・ニーマンピック病 B 型，ゴーシェ病．
・小脳性運動失調，ジストニア，カタプレキシー，
核上性注視麻痺をきたす他の神経疾患．

ニーマンピック病 C 型らに進行すると構音障害が進み，話をしなくなる．
やがて錘体路徴候と筋痙直，そして嚥下の問題が大きくなり，胃瘻造設が必要になる．生存期間は多様であるが，30 歳以上の例もある．
・思春期以降（15 歳以上）の発症：その他の精神症状を示すことがあり，抑うつ症候群，攻撃性，疎外性などの行動異常，双極性障害，強迫神経症，

V 補足説明A 主要臨床所見・新生児発症例に泡沫細胞の肺浸潤がみられることがある．
・ニーマンピック病 A 型，B 型にみられる網膜異常はみられない．

一過性幻視などがみられる．痙攣は稀である．
B 診断の参考となる検査所見
・ニーマンピック病 A 型，B 型との鑑別が問題となり，酸性スフィンゴミエリナーゼ活性を測定する場合がある．
白血球（リンパ球）
では正常か上昇，培養線維芽細胞では部分欠損を示す．
C 診断の根拠となる検査

・幼児期後期（2 〜 6 歳）の発症：一部は全身性ある・検査実施可能な施設については，日本先天代謝異いは部分性の痙攣を起こすが，ほとんどが治療に常学会ホームページの「精密検査施設一覧」（http://

反応する．
痙攣が難治性の場合は予後不良であり，

jsimd.net/iof/iof_01.html）
を参照のこと．

痙攣で死亡する例もある．運動失調が進行すると

D 確定診断嚥下障害，構音障害，認知症が出現する．さらに・フィリピン試験では培養皮膚線維芽細胞を用いる

進行すると錘体路徴候と筋痙直，そして嚥下に関する問題が大きくなり，胃瘻造設が必要となる．
7 〜 12 歳で死亡する．
・若年期（6 〜 15 歳）の発症：知能障害の程度は症が，培養細胞の樹立に約 1 か月を要する．
・ニーマンピック病 C 型の 95 % は NPC1 遺伝子に原因があり，約 5 % は NPC2 遺伝子に原因がある．

例により異なる．約半数の症例で痙攣を伴う．さ7

GM1 ガングリオシドーシス

4

4 GM1 ガングリオシドーシス
I 疾患概要4

痙攣が出現する．

5

同胞が本疾患と診断されている．

GM1 ガングリオシドーシス（GM1 gangliosidosis）

B 診断の参考となる検査所見は，ライソゾーム酵素である β- ガラクトシダーゼ

1

眼底検査：黄斑部にチェリーレッド斑．

（GLB1）の遺伝子変異により発症する常染色体劣性

2

骨 X 線：骨変形（脊椎等）．

遺伝形式の先天代謝異常症である．GLB1 の欠損に

C 診断の根拠となる検査

より，脳をはじめとする全身臓器に GM1 ガングリ

1

白血球
（リンパ球），または培養線維芽細胞中のオシド等の糖脂質，オリゴ糖，ムコ多糖（ケラタン

β- ガラクトシダーゼ活性の低下を認め，かつ培養

硫酸）などが蓄積し，進行性の神経障害を発症する．

線維芽細胞中のシアリダーゼ活性の低下を認めな
い．

また頻度は稀であるが，中枢神経症状を伴わない
全身骨系統疾患であるムコ多糖症 IV 型
（モルキオ症候群 B 型）も同じ β- ガラクトシダーゼの欠損により発症する．

2

GLB1 遺伝子解析で病原性のある遺伝子変異を認める．

D 確定診断A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見

II 臨床病型を認め，かつ C 項目のいずれか 1 つ以上を満たす
場合．

発症年齢により，下記の 3 つに分類される．

❶ 乳児型

生後 3 〜 6 か月までに発達の遅れがみられ，初IV 鑑別診断期は筋緊張低下，音に対する過敏症を呈する．腱反・GM2 ガングリオシドーシス．

射が亢進し，全身性の痙攣が出現する．眼底のチェ・ガラクトシアリドーシス．

リーレッド斑，肝脾腫，全身の骨変形が進行する．

・シアリドーシス．

❷ 若年型

1 歳前後から発症し，臨床症状は乳児型に類似するが，やや軽度である．肝脾腫やチェリーレッド斑，

・異染性白質ジストロフィー．
・ニーマンピック病．
・神経変性疾患．

骨変形はほとんど認めない．

❸ 成人型

発達は正常で，知能障害は少ない．初期症状とし

V 補足説明て歩行障害，構音障害が出現することが多く，ジスA 主要臨床所見

トニアなどの錐体外路症状を呈する．

・成人型は錐体外路症状が主であり，他の神経変性疾患との鑑別が重要である．

III 診断基準
A 主要臨床所見
乳児期からの筋緊張低下，音への過敏性，腱反1・GM1 ガングリオシドーシスの発症頻度は 10 万〜
20 万人に 1 人とされる．一方，ムコ多糖 IV 型の日本人患者はみつかっていない．世界的にも極めて稀な疾患である．

射の亢進などが出現し，進行する．

B 診断の参考となる検査所見

歩行障害，腱反射の亢進などの症状が出現し，・眼底検査：黄斑部のチェリーレッド斑を認める他

2

進行する．

の疾患
（GM2 ガングリオシドーシス，異染性白質

構音障害やジストニアなどが出現する．

ジストロフィー，ニーマンピック病，シアリドー

3

8

4

シス，ガラクトシアリドーシス等）を鑑別する必要がある．

GM1 ガングリオシドーシス

常学会ホームページの「精密検査施設一覧」（http://
jsimd.net/iof/iof_01.html）
を参照のこと．

C 診断の根拠となる検査

D 確定診断・遺伝子変異は世界中で 160 種類以上が報告され・ガラクトシアリドーシスはカテプシン A（ライソており，わが国では R201C 変異をもつ若年型のゾーム保護蛋白）の欠損で，β- ガラクトシダーゼ

患者と I51T 変異をもつ患者が比較的多い．

と同時にシアリダーゼが欠損している．確定診断

・検査実施可能な施設については，日本先天代謝異には両方の酵素活性を測定する必要がある．

9

5GM2 ガングリオシドーシス

5 GM2 ガングリオシドーシス
I 疾患概要
GM2 ガングリオシドーシス（GM2 gangliosidosis）
は，ライソゾーム酵素である β- ヘキソサミニダーとなる．乳児型と比較して眼底黄斑部のチェリー
レッド斑の出現頻度は低い．稀な病型である．

❸ 成人遅発型

20 〜 30 代前半までに発症する．構語障害，嚥下ゼの遺伝子変異により発症する常染色体劣性遺伝形

障害，錐体外路症状（ジストニア，アテトーゼ等），

式の先天代謝異常症である．β- ヘキソサミニダー

小脳失調，痙性麻痺，認知障害，精神障害など，多ゼの欠損によって GM2 ガングリオシドの加水分解

彩な神経症状を呈する．眼底黄斑部のチェリーレッ

が障害されることにより，GM2 ガングリオシドがド斑の出現頻度は低い．稀な病型である．

主として神経細胞に蓄積し，進行性の神経障害を発症する．責任遺伝子の異なる下記の 3 つの疾患の総III 診断基準称である．
（Tay-Sachs disease）
A テイ - サックス病

A 主要臨床所見

ヘキソサミニダーゼ α- サブユニットをコードす1

生後 6 か月頃からの急速な退行．

る HEXA 遺伝子の異常により，α および β- サブユ

2

聴覚過敏．

ニットの二量体（αβ）
からなる β- ヘキソサミニダー

3

痙攣．

ゼA
（Hex A）
が欠損する疾患．

4

視力障害．

（Sandhoff disease）
B サンドホフ病

5

頭囲拡大．

ヘキソサミニダーゼ β- サブユニットをコードす

6

精神運動発達遅滞．

る HEXB 遺伝子の異常により，Hex A および β- サ

7

同胞が本疾患と診断されている．

ブユニットの二量体（ββ）
からなる β- ヘキソサミニ

B 診断の参考となる検査所見

ダーゼ B（Hex B）
が欠損する疾患．

1

眼底検査：黄斑部にチェリーレッド斑．

C GM2 活性化蛋白質欠損症

2

頭部 MRI：脳室・くも膜下腔の狭小化（病初GM2 活性化蛋白質をコードする GM2A 遺伝子の期）
，T2 強調画像で大脳基底核部の高信号（乳児異常により，GM2 活性化蛋白質が欠損する疾患．

型），全体的脳萎縮（若年型），小脳虫部の萎縮（成人遅発型）．
電子顕微鏡所見：直腸粘膜生検組織の神経節細II 臨床病型

3❶ 乳児型

C 診断の根拠となる検査

生後 3 〜 5 か月頃までは正常に発達するが，生胞内に膜様封入体．
1

白血球（リンパ球），または培養線維芽細胞中の後 6 か月頃より追視が消失し，精神運動発達が停

β- ヘキソサミニダーゼ活性の低下（Hex A 活性の止，退行する．音に対して過敏となり，しばしば音みが欠損している場合はテイ - サックス病，Hexにより誘発されるミオクローヌスが観察される．筋A 活性，Hex B 活性がともに欠損している場合はサンドホフ病）．

緊張は初期には低下するが，のちに亢進し，次第に除脳硬直状態となる．発症初期より眼底黄斑部にチェリーレッド斑を認める．

2

HEXA，HEXB，GM2A の遺伝子解析でいずれかに病原性のある遺伝子変異を認める．

❷ 若年型

D 確定診断2 〜 10 歳の小児期に発症する．認知障害，言語A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見

障害，運動失調，痙性麻痺，てんかん，視力低下なを認め，かつ C 項目のいずれか 1 つ以上を満たす

どが徐々に進行し，多くは 10 〜 12 歳で寝たきり

場合．

10

5

IV 鑑別診断

GM2 ガングリオシドーシス

・サンドホフ病では GM2 ガングリオシドに加えてアシアロ GM2 ガングリオシド，グロボシドなど

・GM1 ガングリオシドーシス．

の糖脂質も蓄積することから，尿中グロボシドの・異染性白質ジストロフィー．

排泄量増加（正常の 10 〜 50 倍）を同定すること・ニーマンピック病．

が診断の参考となる．

・シアリドーシス．

C 診断の根拠となる検査

・ガラクトシアリドーシス．

・ヘキソサミニダーゼ活性の測定は，Hex A のみで・神経変性疾患．

分解される合成基質［4-methylumbelliferyl-β-Nacetylglucosamine-6-sulfate（4-MUGS）］と，Hex A，

V 補足説明Hex B の両者で分解される合成基質［4-methylumbelliferyl-β-N-acetylglucosaminide（4-MUG）］を 用

A 主要臨床所見

いて行う．テイ - サックス病患者では，Hex A 活・乳児型の臨床症状は比較的定型的であるが，成人性は欠損，Hex B 活性は正常あるいは上昇してい遅発型の臨床症状は多彩であり，他の神経変性疾る．サンドホフ病患者では，Hex A 活性，Hex B

患との鑑別が重要である．

活性がともに欠損している．GM2 活性化蛋白質

・テイ - サックス病，サンドホフ病，GM2 活性化欠損症患者では，合成基質を用いた Hex A，Hex

蛋白質欠損症の 3 つの病型を臨床症状から区別す

B の酵素活性測定ではともに正常活性であるが，ることは難しいが，サンドホフ病では肝脾腫や骨天然基質である GM2 ガングリオシドを用いた測髄内泡沫組織球などの神経外内臓臓器における蓄定では活性低下を認める．

積症状を認めることがある．

・HEXA 遺伝子では偽欠損症の遺伝子変異（R247W，・日本人の発症頻度はテイ - サックス病が 8 〜 10

R249W）
が知られており，この変異をもつ場合は万人に 1 人，サンドホフ病はテイ - サックス病の合成基質 4-MUGS を用いた酵素活性測定で Hex

1/6 〜 1/8，GM2 活性化蛋白質欠損症は極めて稀

A 活性の低下を認めるが，天然基質である GM2である．

ガングリオシドを用いた測定では正常活性を示

B 診断の参考となる検査所見
・眼底検査：黄斑部のチェリーレッド斑を認める他し，GM2 ガングリオシドーシスを発症する可能
性はない．

の疾患
（GM1 ガングリオシドーシス，異染性白質・検査実施可能な施設については，日本先天代謝異ジストロフィー，ニーマンピック病，シアリドー

常学会ホームページの「精密検査施設一覧」（http://

シス，ガラクトシアリドーシス等）を鑑別する必jsimd.net/iof/iof_01.html）
を参照のこと．

要がある．

11

6

クラッベ病

6 クラッベ病
I 疾患概要3

クラッベ病［Krabbe disease ま た は globid-cell

1

同胞が本疾患と診断されている．

B 診断の参考となる検査所見
頭部 MRI：T2 強調画像，FLAIR 画像で左右対
称性の白質の高信号領域．

leukodystrophy（GLD）］
はライソゾーム酵素である
ガラクトセレブロシダーゼ（GALC）の遺伝子変異に

2

末梢神経伝導速度の低下．

よって発症する常染色体劣性遺伝形式の先天代謝異3

髄液検査：蛋白の増加．

常症で，代謝性脱髄疾患の 1 つである．ガラクトセ

C 診断の根拠となる検査

レブロシダーゼ活性の欠損により，神経毒性をもつ

1

胞中のガラクトセレブロシダーゼ活性の低下．

サイコシンの蓄積から中枢，末梢の神経線維の脱髄をきたし，中枢，末梢神経障害をきたす．

白血球（リンパ球），あるいは培養皮膚線維芽細

2

GALC 遺伝子解析で病原性のある遺伝子変異を認める．

II 臨床病型
発症年齢により，下記の 4 つに分類される．国内
では，乳児型 41 %，後期乳児型 20 %，若年型 10 %，D 確定診断A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見を認め，かつ C 項目のいずれか 1 つ以上を満たす
場合．

成人型 29 % と報告されている．

❶ 乳児型

生後 6 か月までに発症し，易刺激性の亢進，定頸の不安定，哺乳不良などの退行がみられ，急速に進行して 1 歳までに寝たきりとなることが多い．

❷ 後期乳児型

生後 7 か月〜 3 歳で発症し，易刺激性，精神運動発達遅滞，神経学的退行がみられる．

IV 鑑別診断・白質ジストロフィー（副腎白質ジストロフィー，
異染性白質ジストロフィー，アレキサンダー病等），ミエリン形成不全症（ペリツェウスメルツ
バッハ病，MCT8 異常症等）
は臨床症状や画像上の類似点が多く，鑑別を要する．

❸ 若年型

・神経学的退行，痙性四肢麻痺をきたす疾患も鑑別し，緩徐に進行する．

・副腎白質ジストロフィー，ペリツェウスメルツ

4 〜 8 歳で視力障害，歩行障害，失調などで発症❹ 成人型疾患となる．
バッハ病，MCT8 異常症は X 連鎖性遺伝である

9 歳以降に精神症状などで発症し，5 〜 10 年のこと，副腎白質ジストロフィーでは末梢神経伝導

経過で歩行障害，認知障害，視力障害などが緩徐に速度があまり低下しないことなども参考となる．

進行する．

III 診断基準
A 主要臨床所見
1

2

V 補足説明A 主要臨床所見・中枢神経の脱髄により，知能障害，高次機能障害，

乳児期，生後 6 か月までに易刺激性の亢進，定視力障害，聴力障害などを呈する．上位運動神経

頸の不安定，哺乳不良を認め，神経学的退行を示の脱髄により，痙性対麻痺，深部腱反射亢進，バす．

ビンスキー反射陽性などの所見を示す．下位運動

幼児期以降に歩行障害，精神運動発達遅滞，高神経の脱髄から末梢神経障害が起こり，末梢神経

次機能障害，視力障害，聴力障害が出現する．

伝導速度の低下が認められる．

12

6・症状の進行は病型によって大きく異なるため，特に若年型，成人型においては初期での発症がわか

クラッベ病

低下は軽度な場合がある．
・髄液検査：乳児型では蛋白の高値は著明であるこ

りにくいことに注意する．

とが多く，重要な所見である．また，神経特異エ

B 診断の参考となる検査所見

ノラーゼ
（NSE）
なども高値となることが多いが，・頭部 MRI：T2 強調画像，FLAIR 画像で白質の高オリゴクローナルバンドは認めない．

信号領域を認める．特に側脳室の後角周囲から広C 診断の根拠となる検査

がることが多いが，乳児型と診断された場合は全

・
「III

診断基準」
の A 項目から疑った場合は同 B

般的に広がっていることが多い．若年型，成人型

項目の 1 〜 3 の検査を行い，いずれか 1 つ以上がでは白質ジストロフィーの領域が狭いために，陽性であれば同 C 項目の酵素活性測定，遺伝子T2 強調画像のみでは後角周囲の変化を見落とすことがある．FLAIR 法を併用することが望ましい．また，diffusion 法では白質ジストロフィーの進行部位が特に高信号になっていることがあり，有用である．
・末梢神経伝導速度：クラッベ病では末梢神経障害

解析を行い診断する．
・酵素活性測定では，白血球（リンパ球）
だけでなく培養線維芽細胞を用いることが推奨される．
・日本人での報告はないが，酵素活性が低値で，GALC 遺伝子に変異が同定されず，サポシン A
遺伝子に変異を認めた報告がある．

をきたすことが特徴であり，上肢，下肢の末梢神・検査実施可能な施設については，日本先天代謝異経伝導速度の測定が重要である．典型的には正常常学会ホームページの「精密検査施設一覧」（http://の半分以下の場合が多いが，成人型などではそのjsimd.net/iof/iof_01.html）
を参照のこと．

13

7

異染性白質ジストロフィー

7 異染性白質ジストロフィー
I 疾患概要4

異染性白質ジストロフィー（metachromatic leuko-1

白血球（リンパ球），または培養皮膚線維芽細胞中のアリルスルファターゼ A 活性の低下．

dystrophy）
は，ライソゾーム酵素であるアリルスル
ファターゼ A（ARSA）の遺伝子変異により発症する

尿中スルファチドの増加．

C 診断の根拠となる検査

2

ARSA 遺伝子解析で病原性のある遺伝子変異を常染色体劣性遺伝形式の先天代謝異常症で，代謝性認める．

脱髄疾患の 1 つである．アリルスルファターゼ A

D 確定診断活性の欠損により，基質であるスルファチドが中枢，

A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見

末梢神経に蓄積し，ミエリン形成細胞（中枢でオリを認め，かつ C 項目のいずれか 1 つ以上を満たす

ゴデンドロサイト，末梢でシュワン細胞）
の障害に

場合．

より脱髄をきたす．

II 臨床病型
発症年齢により，下記の 4 つに分類される．

❶ 後期乳児型

2 歳までに歩行障害，嚥下障害などで発症し，1〜 2 年の経過で急速に神経症状が進行する．最も多
い病型．

❷ 若年型

4 〜 12 歳で成績低下，失禁，歩行障害などで発症し，緩徐に進行する．

❸ 成人型

13 歳以降に精神症状などで発症し，5 〜 10 年のIV 鑑別診断・白質ジストロフィー（副腎白質ジストロフィー，
クラッベ病，アレキサンダー病等），ミエリン形成不全症（ペリツェウスメルツバッハ病，MCT8異常症等）
は臨床症状や画像上の類似点が多く，鑑別を要する．
・神経学的退行，痙性四肢麻痺をきたす疾患も鑑別疾患である．
・副腎白質ジストロフィー，ペリツェウスメルツ
バッハ病，MCT8 異常症は X 連鎖性遺伝である
こと，副腎白質ジストロフィーでは末梢神経伝導速度があまり低下しないことなども参考となる．

経過で進行する．

III 診断基準
A 主要臨床所見12

痙性対麻痺による歩行障害，聴力障害，視力障害，
成績低下，神経学的退行など幅広い症状を示し，初〜 2 年の経過で急速に神経症状が進行する．

発症状は病型によっても異なる．

幼児期以降から成績低下，失禁，歩行障害，精同胞が本疾患と診断されている．

B 診断の参考となる検査所見
1

A 主要臨床所見

2 歳までに歩行障害，嚥下障害などで発症し，1

神症状などで発症し，緩徐に進行する．
3

V 補足説明頭部 MRI：T2 強調画像，FLAIR 画像で左右対以下に，典型的な後期乳児型の病期を記載する．
・第 1 期：四肢の筋緊張低下，深部腱反射消失を認
め，歩行が不安定になってくる．数か月〜 1 年以
上続く．
・第 2 期：歩行不能となり，知能障害がはっきりし称性の白質の高信号領域．

てきて，構語障害，眼振，下肢の筋緊張亢進など

2

末梢神経伝導速度の低下．

が出現する．数か月間続く．

3

髄液検査：蛋白の増加．

14・第 3 期：四肢麻痺から寝たきりとなり，摂食障害

7が出現し，発語などはないが，笑いなどの表情は残っている．数か月間続く．
・第 4 期：視力障害，聴力障害が進み，外界に対する反応がなくなり，自発運動もなくなる．数か月
間〜数年間続く．

異染性白質ジストロフィー

・髄液検査：後期乳児型では蛋白の高値は著明であることが多く，重要な所見である．また，神経特異エノラーゼ（NSE）なども高値となることが多い
が，オリゴクローナルバンドは認めない．
・尿中スルファチド：尿中スルファチドを薄層クロB 診断の参考となる検査所見

マトグラフィーで同定できれば比較的特異度の高・頭部 MRI：T2 強調画像，FLAIR 画像で白質の高い検査となるが，施行可能な検査施設は限られて信号領域を認める．特に側脳室の後角周囲から広いる．

がることが多いが，後期乳児型と診断された場合

C 診断の根拠となる検査は全般的に広がっていることが多い．若年型，成・酵素活性測定では，
白血球（リンパ球）
だけでなく，

人型では白質ジストロフィーの領域が狭いため

培養皮膚線維芽細胞を用いることが推奨される．

に，T2 強調画像のみでは後角周囲の変化を見落

・鑑別のために血中極長鎖脂肪酸（副腎白質ジストとすことがある．FLAIR 法を併用することが望

ロフィーの鑑別），ガラクトセレブロシダーゼ活

ましい．
また，
diffusion 法では白質ジストロフィー

性（クラッベ病の鑑別）の測定も検討することが望の進行部位が特に高信号になっていることがあましい．

り，有用である．
・末梢神経伝導速度：異染性白質ジストロフィーで・ARSA 遺伝子解析により表現型を一部予想する
ことができる．

は末梢神経障害をきたすことが特徴であり，
上肢，・検査実施可能な施設については，日本先天代謝異

下肢の末梢神経伝導速度の測定が重要である．典

常学会ホームページの「精密検査施設一覧」（http://

型的には正常の半分以下の場合が多いが，成人型

jsimd.net/iof/iof_01.html）
を参照のこと．

などではその低下は軽度な場合がある．

15

8マルチプルスルファターゼ欠損症

8 マルチプルスルファターゼ欠損症
I 疾患概要上まで生存できる．

マルチプルスルファターゼ欠損症（multiple sulfa-

III 診断基準

tase deficiency）
は，ライソゾーム酵素のアリルスル
ファターゼ A，B，およびミクロソーム酵素のアリ

A 主要臨床所見

ルスルファターゼ C など，少なくとも 7 つのスル

1

ファターゼが欠損する常染色体劣性遺伝形式の先天

進行性の神経変性症状．歩行障害から次第に痙性麻痺となる．

代謝異常症である．アリルスルファターゼ A の欠2損によりスルファチドが，ムコ多糖を分解する複数

3

軽度の肝腫大．

のスルファターゼの欠損によりムコ多糖が，ライソ

4

魚鱗癬．

ゾーム内にそれぞれ蓄積し，ステロイドスルファ

5

同胞が本疾患と診断されている．

ターゼ（アリルスルファターゼ C）の欠損のために魚B 診断の参考となる検査所見

鱗癬が現れる．

1

末梢神経伝導速度の低下．

2

骨 X 線：ムコ多糖症様の骨変形．

本症の病因は，これらのスルファターゼのゴルジ

ムコ多糖症様の軽度の骨変形．

体での翻訳後修飾におけるシステイン残基に結合す

C 診断の根拠となる検査

る 2- アミノプロパン残基のホルミルグリシン残留

1物の結合を触媒する α- ホルミルグリシン生成酵素（formylglycine-generating enzyme；FGE）の異常で白血球（リンパ球），または培養線維芽細胞中で2 種以上のスルファターゼ活性が低下．

2

SUMF1 遺伝子解析で病原性のある遺伝子変異あるため，すべてのスルファターゼの翻訳後修飾がを認める．

障害される．FGE をコードしている遺伝子は sulfa-

D 確定診断tase modifying factor （1 SUMF1）
遺伝子である．

A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見を認め，かつ C 項目のいずれか 1 つ以上を満たす

II 臨床病型❶ 新生児型

胎児水腫，骨変形，粗な顔貌を呈し，生後数か月で死亡する．

❷ 乳幼児型

発症は乳幼児型異染性白質ジストロフィーよりや場合．

IV 鑑別診断・異染性白質ジストロフィーやクラッベ病などの進行性脱髄性疾患．
・ムコ多糖症とその類縁疾患．

や遅く，2 〜 3 歳頃より神経変性症状が始まる．歩行障害に始まり，次第に四肢強直，痙攣が起こり，寝たきりとなる．ムコ多糖症様の骨変形，肝腫大，V 補足説明心弁膜症を伴い進行するが，程度は軽い．多くはA 主要臨床所見

10 代後半に死亡する．この病型が最も多い．

・最も頻度が高い乳幼児型では，アリルスルファ❸ 若年型

乳幼児期は正常である．それ以降より，
歩行障害，

ターゼ A 欠損症としての脱髄症状が前面に出るため，ムコ多糖症様の症状は気づかれにくい．

視力障害，構音障害が起こる．神経変性症状が進行

B 診断の参考となる検査所見

し，20 歳前後に寝たきりとなる．粗な顔貌，軽度・X 線所見での骨変形は軽度である．

の骨変形，軽度の肝腫大，魚鱗癬を伴い，30 歳以

168

マルチプルスルファターゼ欠損症

C 診断の根拠となる検査所見

よって残存活性に差があるだけでなく，同一患者

・尿中ウロン酸の排泄量増加が認められることは診でもそれぞれのスルファターゼの残存活性にはバ断の裏づけにはなるが，診断のための必要性は乏ラつきがあり，正常活性に対する割合が異なってしい．

いる．また，軽症型では培養線維芽細胞における・尿中ウロン酸はエスアールエル社への外部委託でスルファターゼ活性は培養条件により大きく変動検査可能であるが，保険収載されていない．専門するので注意を要する．白血球（リンパ球）
を用い機関でも検査可能である．

て，常に正常コントロールとともに測定すること

・尿中スルファチドが検出されることは診断の裏づけにはなるが，診断のための必要性は乏しい．

が望ましい．アリルスルファターゼ A 活性が最もよく低下する傾向にある．

・尿中スルファチドは専門機関で測定可能である．

・検査実施可能な施設については，日本先天代謝異・本疾患では in vitro におけるスルファターゼ活性常学会ホームページの「精密検査施設一覧」（http://に残存活性が認められることが多く，臨床病型にjsimd.net/iof/iof_01.html）
を参照のこと．

17

9ファーバー病9 ファーバー病
I 疾患概要❻ プロサポシン欠損型（7 型）

サポシン前駆体であるプロサポシンの責任遺伝子

ファーバー病（Farber disease）
は，ライソゾーム

PSAP 遺伝子の変異によりプロサポシン欠損をきた酵素である酸性セラミダーゼ（ASAH1）の遺伝子変し，サポシン A，B，C，D すべての完全欠損を経て，異により発症する常染色体劣性遺伝性形式の先天代

酸性 β- グルコシダーゼ，ガラクトセレブロシダー

謝異常症である．酸性セラミダーゼ欠損によりセラ

ゼ，セラミダーゼすべての活性低下を生じた病型でミドが蓄積し，さらにセラミドはガングリオシドやある．臨床病型はむしろゴーシェ病に近い．

その他の糖脂質の分解経路における中間代謝産物であることから，
二次的にガングリオシドも蓄積する．

III 診断基準

セラミドなどの蓄積によりマクロファージ（泡沫細胞）が集簇した肉芽腫が形成され，疼痛を伴う進行

A 主要臨床所見性関節変形，関節周囲または圧迫部位の皮下結節，1疼痛を伴う進行性関節変形．

進行性嗄声といった特有の三徴を呈する．
そのほか，

2

皮下結節．

肝臓，脾臓，肺，心臓，中枢神経系が障害される．

3

進行性嗄声．

4

肝脾腫．

5

中枢神経障害（精神運動発達遅滞，痙攣）．

II 臨床病型❶ 古典型（1 型）

6

脊髄前角または末梢神経障害（運動ニューロパチー）．

生後数か月で発症し，進行性で数年内に死亡する．

7

呼吸障害（肺浸潤，閉塞性呼吸障害）．

疼痛を伴う進行性関節変形，皮下結節，進行性嗄声

8

心筋障害．

の三徴を呈する．哺乳や呼吸障害，体重増加不良，

9

同胞が本疾患と診断されている．

間欠的な発熱を認める．嚥下障害，嘔吐や呼吸障害

B 診断の参考となる検査所見は重症患者に認められ，肺病変はしばしば死因とな

1

眼底検査：チェリーレッド斑．

る．そのほか，肝腫大，舌腫大，心筋障害，全身の2

尿中セラミドの排泄量増加．

リンパ節腫脹などを伴う．多くの例で精神運動発達

3❷ 中間型（2 型），軽症型（3 型）

4症も軽度である．軽症型では成人まで生存する．

5

最重症で，重度の肝脾腫を伴う．胎児水腫により生検した皮下結節の脂肪染色で泡沫細胞内に脂質・糖脂質の組織化学所見を認める．

古典型と比べて長期生存が可能で，神経学的合併❸ 新生児型（4 型）

皮下結節または生検組織を用いたセラミド蓄積の証明（薄層，液体クロマトグラフィー等）．

遅滞を伴う．

生検した皮下結節の光学顕微鏡所見で肉芽腫および泡沫細胞を認める．

6

生検した皮下結節の電子顕微鏡でファーバー小体を認める．

生後数日で死亡した例もある．超早期であるため，
ファーバー病の特徴を示さず，酵素活性のみから診

C 診断の根拠となる検査

断される．

1

❹ 進行性神経障害型（5 型）

皮下結節や関節症状は比較的軽度で，進行性の神

経学的退行，痙攣が主症状である．

❺ サンドホフ病合併型（6 型）

サンドホフ病との合併例である．

18

白血球（リンパ球），または培養線維芽細胞中の酸性セラミダーゼ活性の低下．

2

ASAH1，または PSAP 遺伝子解析で病原性のある遺伝子変異を認める．

D 確定診断A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見

9を認め，かつ C 項目のいずれか 1 つ以上を満たす
場合．

ファーバー病・尿中セラミドは患者によっては 200 倍以上の異常高値を示す場合もあるが，正常の場合もあり，注意が必要である．

IV 鑑別診断・若年性関節リウマチ．

・皮膚結節などの生検標本の過剰なセラミドの蓄積の証明も診断に有用であり，クロマトグラフィー
や質量分析を用いて証明する．

・網状組織球症．

・生検した皮下結節の病理所見も診断の一助とな・ゴーシェ病．

る．肉芽形成と泡沫細胞の集積を認め，Periodic
acid-Schiff 染色陽性による多糖体の存在，ズダン

V 補足説明A 主要臨床所見

III，ズダン IV，ズダン黒 B 染色などによる脂肪染色陽性を示すことにより，糖脂質が組織に沈着していることを証明できる．

・関節の有痛性の腫脹は指節間，中手骨，足関節，・電子顕微鏡所見で，培養線維芽細胞やマクロ

手関節，膝関節，肘関節に生じやすく，びまん性

ファージ内に「ファーバー小体」と呼ばれる，長さに腫脹し知覚過敏となり，最終的に拘縮に至る．

約 15 nm ほどのカーブした管状構造（curvilinear

・皮下結節は罹患関節部や機械的刺激を受けやすい

body）の検出も診断に有用である．

後頭部や仙骨部，結膜，外耳，鼻孔，口腔に生じC 診断の根拠となる検査

る．

・患者の酸性セラミダーゼは，多くの場合，正常対・嗄声，呼吸障害は喉頭蓋や喉頭の肉芽腫形成によ照の 6 % 以下である．三徴を伴う患者ではほぼり生じる．閉塞性呼吸障害から喘鳴や努力呼吸を

全例で活性は低下するが，非典型例では活性低下生じ，時に気管切開を要する呼吸障害に至ることを認めないこともある．アルカリ性セラミダーゼがある．

活性は正常である．

・前角細胞または末梢神経が障害されると深部腱反・ASHA1 遺伝子では約 20 種の病原性のある遺伝

射消失，筋緊張低下，筋萎縮を生じ，筋電図で神子変異が同定されており，酵素活性には影響しな

経原性変化を示す．

い 3 つの多型も判明している．表現型と遺伝子型

B 診断の参考となる検査所見の関連性は十分には解明されていない．

・チェリーレッド斑は異染性白質ジストロフィーの・検査実施可能な施設については，日本先天代謝異所見と類似し，テイ - サックス病よりはずっと軽常学会ホームページの「精密検査施設一覧」（http://

度と報告されている．

jsimd.net/iof/iof_01.html）
を参照のこと．

19

10 ムコ多糖症 I 型

10 ムコ多糖症 I 型
I 疾患概要ムコ多糖症（mucopolysaccharidosis；MPS）I 型は1919 年にドイツの Hurler により初めて報告され，III 診断基準
A 主要臨床所見
特異的顔貌：頭囲拡大，
側頭・前頭の膨隆，
鞍鼻，1

ライソゾーム酵素である α-l- イズロニダーゼ（IDS）

大きく硬い鼻翼，厚い口唇，歯肉肥厚，巨舌，歯の遺伝子変異により発症する常染色体劣性遺伝形式

列不整，厚く硬い耳介．

の先天代謝異常症である．α-l- イズロニダーゼの基

2

精神運動発達遅滞．

質であるデルマタン硫酸，ヘパラン硫酸が組織に蓄

3

神経学的退行．

積し，特異的顔貌，精神運動発達遅滞，神経学的退

4

骨変形．

行，角膜混濁，緑内障，閉塞性呼吸障害，心弁膜症，

5

関節可動域制限．

肝脾腫，関節可動域制限，臍ヘルニア，鼠径ヘルニ

6

閉塞性呼吸障害．

アなどの全身症状を発症する．進行性疾患であり，

7

眼科的異常：進行性の角膜混濁，緑内障．

加齢とともに重症化する．発症頻度は約 10 万人に8繰り返す中耳炎，難聴．

1 人とされる．わが国では約 70 症例が報告されて

9

心弁膜症．

いる．

10

肝脾腫．

11

臍ヘルニア，鼠径ヘルニア

II 臨床病型

12

同胞が本疾患と診断されている．

発症時期，重症度から次の 3 つの病型に分類され

1

B 診断の参考となる検査
全身骨 X 線：頭蓋骨肥厚，トルコ鞍拡大，腰椎卵円化，オール状肋骨，砲弾様指骨，中手骨近位るが，病型の境界は明瞭でない．

❶ MPS IH 型（ハーラー症候群）

端の先細り，大腿骨頭異形成．

発症時期が最も早く，病態の進行も早い最重症型

2

頭部 MRI：脳室拡大，血管周囲腔の空泡化．

である．生直後から，特徴的な粗な顔貌（大きな頭，

3

心エコー：心弁膜症，心肥大．

前額の突出，巨舌），胸郭の変形，肝脾腫，広汎で

4

聴力検査：伝音性難聴，感音性難聴．

体全体に広がる蒙古斑などを認める．乳児期には精5尿中ウロン酸定量で排泄量の増加．尿中ムコ多糖分画ではデルマタン硫酸，ヘパラン硫酸の排泄

神運動発達遅滞，心弁膜症，臍ヘルニア，鼠径ヘル量の増加．

ニア，騒音呼吸，反復性中耳炎，角膜混濁，関節可動域制限などが次第に明らかになる．乳幼児期は過C 診断の根拠となる検査

成長を呈するが，3 歳頃から成長が鈍化して低身長

1

白血球（リンパ球），または培養線維芽細胞中のα-l- イズロニダーゼ活性の低下．

に転ずる．

❷ MPS IS 型（シャイエ症候群）

2

発症時期が遅く，病態の進行も緩徐である．学童

める．

期以降に特異的顔貌，角膜混濁，緑内障，閉塞性呼D 確定診断IDS 遺伝子解析で病原性のある遺伝子変異を認

吸障害，心弁膜症，肝脾腫，関節可動域制限，臍ヘ

A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見

ルニア，鼠径ヘルニアなどの全身症状が出現し，加を認め，かつ C 項目のいずれか 1 つ以上を満たす

齢とともに進行するが，知的障害を伴わないのが特

場合．

徴である．

❸ MPS IH/S 型（ハーラー・シャイエ症候群）

MPS IH 型と MPS IS 型のほぼ中間の臨床像を示す．

20

10 ムコ多糖症 I 型

IV 鑑別診断されている．
・α-l- イズロニダーゼの酵素活性測定において，残・他の病型の MPS．

存活性で重症度を区別することは困難である．

・ムコリピドーシス．

・日本人では遺伝子変異のホットスポットはない．

・GM1 ガングリオシドーシス．

ミスセンス変異，ナンセンス変異，欠失，スプラ・ペルテス病．

イス変異，フレームシフトなど，変異のパターン

・関節リウマチ．

は多彩であり，100 種類以上の変異が報告されて・その他の骨系統疾患．

いる．
・検査実施可能な施設については，日本先天代謝異V 補足説明A 主要臨床所見・臨床症状は進行性疾患で，加齢とともに重症化す
る．
・乳児期，幼児期は過成長を呈する症例が多いが，
3 ～ 4 歳以降は成長速度が鈍化して低身長となる．
・MPS II 型や VI 型と共通する MPS 特有の症状・常学会ホームページの「精密検査施設一覧」（http://
jsimd.net/iof/iof_01.html）
を参照のこと．
D 確定診断診断のプロセスは，下記の 5 項目で行う．
（1）
主要症状および臨床所見．
（2）
全身骨 X 線所見．
（3）
尿中デルマタン硫酸，ヘパラン硫酸の排泄量増
加．

経過を示すが，全般的に MPS II 型より個々の症

α-l- イズロニダーゼの酵素活性の低下．
（4）状の発現時期，進行とも早い．

（5）
IDS 遺伝子の病原性と考えられる遺伝子変異のB 診断の参考となる検査

同定．

・尿中ウロン酸定量および分画はエスアールエル社

（1）
，
（2）
から本症を疑った場合は
（3）
と
（4）
を行

で検査可能であるが，保険収載されていない．専う．確定診断は（4）で行うことが多いが，（4）の結門機関でも検査可能である．

果が不明確あるいは利用できない場合は（5）が有用

C 診断の根拠となる検査となる．なお，早期治療の観点から，軽微な臨床兆・白血球（リンパ球），あるいは培養線維芽細胞中の候しか有しない場合でも積極的に
（3）
，
（4）
に進み，

α-l- イズロニダーゼ活性の著しい低下（ほとんど

早期診断することが重要である．成人軽症例ではは測定感度以下あるいはその近傍）を検出するこ（1），（2）
が限定的で，（3）
も軽微なことがある．遺とにより，診断を確定できる．エスアールエル社

伝子解析で未報告のアミノ酸置換を認めた場合は，で検査可能である．遺伝学的検査として保険収載

病因変異でない機能的多型を否定する必要がある．

21

11 ムコ多糖症 II 型

11 ムコ多糖症 II 型
I 疾患概要ムコ多糖症（mucopolysaccharidosis；MPS）II 型［ハンター症候群（Hunter syndrome）］
は，ライソゾー

III 診断基準
A 主要臨床所見
特異的顔貌：頭囲拡大，
側頭・前頭の膨隆，
鞍鼻，1

ム酵素であるイズロン酸 -2- スルファターゼの遺伝

大きく硬い鼻翼，厚い口唇，歯肉肥厚，巨舌，歯子異常により発症する X 連鎖性遺伝形式の先天代

列不整，厚く硬い耳介．

謝異常症である．イズロン酸 -2- スルファターゼの2

精神運動発達遅滞（重症型）

基質であるデルマタン硫酸，ヘパラン硫酸が組織内

3

神経学的退行（重症型）．

に蓄積し，尿中に多量に排泄される．成長障害，骨4繰り返す中耳炎，難聴．

関節症状，心弁膜症，中枢神経障害などの全身症状

5

骨変形．

をもたらす．身体所見，精神運動発達遅滞の程度や6

関節可動域制限．

生存期間により，重症型，軽症型，中間型に分類さ

7閉塞性呼吸障害．

れる．わが国では MPS 全体の半数以上を占め，最

8

心弁膜症．

も頻度の高い病型である．わが国における発症頻度

9

肝脾腫．

は男児 53,000 人当たり 1 人と推測されている．

10

臍ヘルニア，鼠径ヘルニア

11

家系内に本疾患と診断されている者がいる．

II 臨床病型❶ 重症型

B 診断の参考となる検査所見
1

全身骨 X 線：頭蓋骨肥厚，トルコ鞍拡大，腰椎卵円化，オール状肋骨，砲弾様指骨，大腿骨頭異形成．

乳幼児期に，発語の遅れなどの中枢神経症状に気づかれて来院することが多い．6 〜 7 歳をピークに

2

頭部 MRI：脳室拡大，血管周囲腔の空泡状変化．

発達の退行が始まり，徐々に進行してゆく．成長障

3

心エコー：心弁膜症，心肥大．

害，骨関節症状，呼吸器症状なども進行する．従来

4

聴力検査：伝音性難聴，感音性難聴．

は 10 代の死亡例が多かったが，治療の進歩により

5

尿中ウロン酸定量で排泄量の増加．尿中ムコ多糖分画ではデルマタン硫酸，ヘパラン硫酸の排泄

生命予後は改善している．

❷ 軽症型

幼児期の関節拘縮が初発症状であることが多い．

知的には正常に発達するが，成長障害，骨関節症状，量の増加．
C 診断の根拠となる検査
1

イズロン酸 -2- スルファターゼ活性の低下．

心弁膜症，視力・聴力低下などの症状は徐々に進行する．治療の進歩により QOL や生命予後は改善し
ている．

白血球
（リンパ球），または培養線維芽細胞中の2

イズロン酸 -2- スルファターゼ遺伝子解析で病原性のある遺伝子変異を認める．

❸ 中間型

D 確定診断する中間型の患者が存在する．

を認め，かつ C 項目のいずれか 1 つ以上を満たす

重症型と軽症型の間には，様々な程度の症状を有A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見
場合．

22

11 ムコ多糖症 II 型

IV 鑑別診断・他の病型の MPS．
・ムコリピドーシス．

B 診断の参考となる検査
・尿中ウロン酸定量および分画はエスアールエル社
で検査可能であるが，保険収載されていない．専
門機関でも検査可能である．

・マルチプルスルファターゼ欠損症．

C 診断の根拠となる検査

・GM1 ガングリオシドーシス．

・白血球（リンパ球），あるいは培養皮膚線維芽細胞

・ペルテス病．

中のイズロン酸 -2- スルファターゼ活性の著しい・関節リウマチ．

低下（ほとんどは測定感度以下あるいはその近傍）・心弁膜症．

を検出することにより診断できる．エスアールエ

・網膜色素変性症．

ル社で検査可能である．遺伝学的検査として保険収載されている．

V 補足説明・本疾患で認められるイズロン酸 -2- スルファター
ゼ遺伝子変異は極めて多様である．隣接する

A 主要臨床所見

pseudogene との相同組換えによって相互の逆位・乳児期では，広範な蒙古斑，反復性の中耳炎，臍・を生じる変異は比較的高頻度に見出される．

鼠径ヘルニアを認める．脊椎後弯，腰椎椎体の卵・検査実施可能な施設については，日本先天代謝異円化を認める例もある．
・幼児期より，特徴的顔貌（頭囲拡大，側頭・前頭の膨隆，鞍鼻，大きく硬い鼻翼，厚い口唇，歯肉肥厚，巨舌，歯列不整，厚く硬い耳介），呼吸器症状（アデノイド肥大，騒音呼吸，呼吸器感染，常学会ホームページの「精密検査施設一覧」（http://
jsimd.net/iof/iof_01.html）
を参照のこと．
D 確定診断診断のプロセスは，下記の 5 項目で行う．
（1）
主要症状および臨床所見．

反復性中耳炎，伝音性難聴）
，皮膚症状
（多毛，粗

（2）
診断の参考となる検査所見．

な皮膚，畝状の皮膚肥厚），骨関節異常［手指拘縮（3）
尿中デルマタン硫酸，ヘパラン硫酸の排泄量増（鷲手），脊椎後弯，股・膝・肘・肩関節の拘縮］，

加．

肝脾腫，心弁膜症，精神運動発達遅滞
（軽症型は

（4）
イズロン酸 -2- スルファターゼ活性の低下．

正常．重症型は運動・発語の遅れ，行動異常）を（5）イズロン酸 -2- スルファターゼ遺伝子の病原性認める．

と考えられる遺伝子変異の同定．

・学童期〜思春期より，成長鈍化・停止，呼吸障害，

（1）
，
（2）
から本症を疑った場合は
（3）
と
（4）
を行

嚥下障害が出現する．重症型では神経学的退行をう．軽症例では（1）〜（3）
が軽微なことがある．確

認める．

定診断は
（4）
で行うことが多いが，
（4）
の結果が不

・成人期では，肝脾腫，心弁膜症，気道狭窄，呼吸明確あるいは利用できない場合は
（5）
が有用とな

困難，難聴，視力障害，関節拘縮が進行する．重る．なお，早期治療の観点から，軽微な臨床兆候し症型では脳障害が進行し，死亡する．軽症型ではか有しない場合でも積極的に
（3）
，
（4）
に進み，早

知能は保たれるが，QOL は低下する．

期診断することが重要である．

23

12 ムコ多糖症 III 型

12 ムコ多糖症 III 型
I 疾患概要2

ALP が年齢に比して高値．

3

AST，ALT の軽度上昇を認めることがある．

ムコ多糖症（mucopolysaccharidosis；MPS）III 型

4尿中ウロン酸定量で排泄量の増加．尿中ムコ多糖分画ではヘパラン硫酸の排泄量の増加．

［サンフィリッポ症候群（Sanfilippo syndrome）］
は，
ライソゾーム酵素である①ヘパラン -N- スルファ

C 診断の根拠となる検査

ターゼ
（A 型）
，② α-N- アセチルグルコサミニダー

1

ゼ
（B 型）
，③アセチル -CoA：α- グルコサミン N-「II

アセチルトランスフェラーゼ（C 型），④ N- アセチ低下．

ルグルコサミン -6- スルファターゼ
（D 型）
のいずれ
かの遺伝子変異により発症する常染色体劣性遺伝形
式の先天代謝異常症である．これらの酵素の基質で白血球（リンパ球），または培養線維芽細胞中の

2 「II

臨床病型」
であげた酵素のいずれかの活性が臨床病型」
であげた酵素の遺伝子解析でいずれかに病原性のある遺伝子変異を認める．
D 確定診断あるヘパラン硫酸が組織に蓄積し，尿中に多量に排A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見泄される．他の病型の MPS と異なり，重度の中枢を認め，かつ C 項目のいずれか 1 つ以上を満たす

神経変性症状が特徴的で，身体症状は軽度である．

場合．

II 臨床病型

IV 鑑別診断

生化学的に，①ヘパラン -N- スルファターゼ欠損

・神経症状からは，自閉症，発達障害，知的障害が症（A 型），② α-N- アセチルグルコサミニダーゼ欠あげられる．

損症（B 型），③アセチル -CoA：α- グルコサミン N-

・身体症状からは，他の病型の MPS，ムコリピドー

アセチルトランスフェラーゼ欠損症
（C 型）
，④ N-

シス，マルチプルスルファターゼ欠損症，GM1

アセチルグルコサミン -6- スルファターゼ欠損症（D

ガングリオシドーシスがあげられる．

型）の 4 つの亜型に分けられる．臨床的にこの 4 つを区別することはできない．

・酵素活性からは，A 型および D 型について，マルチプルスルファターゼ欠損症があげられる．マ
ルチプルスルファターゼ欠損症では，複数のスルIII 診断基準

ファターゼ活性が低下するため，他のスルファ
ターゼ活性を 1 つ以上測定し，低下の有無をみる．

A 主要臨床所見
1

2 〜 6 歳頃に多動，乱暴な行動，精神運動発達遅滞，粗い毛，多毛が認められる．

2

3

3 歳頃から中枢神経変性症状が進行し，7 〜 8

A 主要臨床所見

歳までに言語は消失する．言葉の獲得がみられな・多動は粗暴な傾向が強い．

いままに退行する症例もある．

・頭蓋骨の肥厚により脳波は低電位となり，痙攣が10 代になると睡眠障害，肝脾腫，痙攣がみられ，周囲とのコンタクトも消失する．

4

同胞が本疾患と診断されている．

B 診断の参考となる検査所見
1

V 補足説明骨 X 線：頭蓋骨の肥厚，肋骨のオール状変形など，MPS に特徴的な骨変形．頭囲拡大．

24

あっても脳波異常を検出することは困難である．
・沖縄県に B 型の common mutation があり，創始者効果が推測されている．
B 診断の参考となる検査所見
・ALP の上昇は骨症状の強さを反映する．したがって，MPS III 型では明らかでないことが多い．

12 ムコ多糖症 III 型

・AST，ALT の上昇は臓器症状（肝脾腫等）の強さを反映する．したがって，MPS III 型では明らかでないことが多い．
C 診断の根拠となる検査
・尿中ウロン酸定量および分画，酵素活性測定はエスアールエル社で検査可能である．いずれの検査である．
・検査実施可能な施設については，日本先天代謝異常学会ホームページの「精密検査施設一覧」（http://
jsimd.net/iof/iof_01.html）
を参照のこと．
D 確定診断最終判断は専門機関に依頼することが望ましい．

も保険収載されていない．専門機関でも検査可能

25

13 ムコ多糖症 IV 型

13 ムコ多糖症 IV 型
睡眠時無呼吸，いびき，呼吸音増強，肺胞低換気，I 疾患概要ムコ多糖症（mucopolysaccharidosis；MPS）IV 型

発声障害をきたす．
3

歯科的異常：小さな歯，広い歯間，エナメル質
菲薄，う蝕．

［モルキオ症候群（Morquio syndrome）］
は，ライソ
ゾーム酵素である N- アセチルガラクトサミン -6-4眼科的異常：角膜混濁．

硫酸スルファターゼ（GALNS）の遺伝子変異により

5

聴力障害：軽度〜中等度の混合性難聴．

発症する常染色体劣性遺伝形式の先天代謝異常症で

6

循環器障害：心弁膜症．

ある．GALNS の基質であるケラタン硫酸とコンド

7

同胞が本疾患と診断されている．

ロイチン硫酸が骨や角膜などに蓄積する．短胴性低B 診断の参考となる検査所見

身長，X 脚，手関節弛緩，角膜混濁，弁膜症を特徴

1

X 線：椎体の扁平化，第 2 頸椎歯突起低形成，
肋骨扁平化，股関節異常．

とする．知能は正常である．β- ガラクトシダーゼの欠損を原因とする B 型も存在する．発症頻度は2

心エコー：心弁膜症．

20 万〜 50 万人に 1 人とされる．

3

聴力検査：混合性難聴．

4

尿中ウロン酸定量で排泄量の増加．尿中ムコ多II 臨床病型

糖分画ではケラタン硫酸の排泄量の増加．
C 診断の根拠となる検査

❶ 重症型

1

満たない例が多い．思春期以降，呼吸器合併症，頸2

髄圧迫，心弁膜症などにより死に至る例がある．

白血球（リンパ球），または培養線維芽細胞中のGALNS 活性の低下．

MPS IV 型の約 70 % を占め，身長は 100 cm にGALNS 遺伝子解析で病原性のある遺伝子変異
を認める．

❷ 軽症型

D 確定診断MPS IV 型の約 25 % を占める．成長障害の程度

A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見は多様で，成人期以降も QOL を維持し，健常者にを認め，かつ C 項目のいずれか 1 つ以上を満たす

近い寿命を期待できる患者もいる．

場合．

❸ 中間型

重症型と軽症型の間には，様々な中間的重症度の患者が存在する．

IV 鑑別診断・他の病型の MPS（VII 型）．

III 診断基準

・短胴性低身長をきたす骨系統疾患（先天性脊椎骨端異形成症）．

A 主要臨床所見1

骨関節障害：2 〜 3 歳までに短胴型小人症，鳩胸，下部肋骨の拡張，脊椎後弯，脊椎側弯，X 脚，
関節過伸展を認める．靱帯弛緩，動揺性歩行，歯B 診断の参考となる検査

突起低形成による環軸椎脱臼・亜脱臼，頸髄圧迫，

・尿中ウロン酸定量および分画はエスアールエル社

四肢麻痺．重症例では 7 〜 8 歳頃に成長が停止し，で検査可能であるが，保険収載されていない．専

平均最終身長は 110 〜 120 cm である．
2

V 補足説明門機関でも検査可能である．

気道障害：拘束性・閉塞性肺障害，気管軟化，

C 診断の根拠となる検査

巨舌，アデノイド・扁桃肥大などが認められる．

・白血球（リンパ球）
中の GALNS 活性の著しい低下

26

13 ムコ多糖症 IV 型を検出することにより診断できる．エスアールエ

常学会ホームページの「精密検査施設一覧」（http://

ル社で検査可能である．

jsimd.net/iof/iof_01.html）
を参照のこと．

・検査実施可能な施設については，日本先天代謝異27

14 ムコ多糖症 VI 型

14 ムコ多糖症 VI 型
I 疾患概要ムコ多糖症（mucopolysaccharidosis；MPS）VI 型［ マロトー・ラミー症候群（Maroteaux-Lamy syn-

III 診断基準
A 主要臨床所見
特徴的顔貌：頭囲拡大，
側頭・前頭の膨隆，
鞍鼻，1drome）］は 1965 年に Maroteaux と Lamy によって大きく硬い鼻翼，厚い口唇，歯肉肥厚，歯列不整，報告され，ライソゾーム酵素である N- アセチルガ

厚く硬い耳介．

ラクトサミン -4- スルファターゼ［アリルスルファ

2

骨変形．

ターゼ B
（ARSB）］の遺伝子変異により発症する常3

関節可動域制限．

染色体劣性遺伝形式の先天代謝異常症である．N-4閉塞性呼吸障害

アセチルガラクトサミン -4- スルファターゼの基質

5

眼科的異常：進行性の角膜混濁，緑内障，網膜
色素変性．

であるデルマタン硫酸が組織に蓄積し，成長障害，
骨関節症状，心弁膜症，角膜混濁などを呈し，MPS

6

繰り返す中耳炎，難聴

IH 型と類似の臨床像を示すが，知的障害は伴わな

7

心弁膜症．

い．身体所見，発症時期，症状の進行速度により重

8

肝腫大．

症型，軽症型，中間型に分類されるが，病型の境界9臍ヘルニア，鼠径ヘルニア

は不鮮明で幅広いスペクトラムを示す．発症頻度は10

同胞が本疾患と診断されている．

国や地域によって異なるが，約 30 万人に 1 人とさ

B 診断の参考となる検査所見れる．

1

全身骨 X 線：頭蓋骨肥厚，トルコ鞍拡大，腰椎卵円化，オール状肋骨，砲弾様指骨，中手骨近位II 臨床病型❶ 重症型

端の先細り，大腿骨頭異形成．
2

頭部 MRI：脳室拡大，血管周囲腔の空泡化．

3

尿中ウロン酸定量で排泄量の増加．尿中ムコ多糖分画ではデルマタン硫酸の排泄量の増加．

乳幼児期より成長障害，特徴的な顔貌，骨変形，

関節拘縮，視力・聴力障害，手根管症候群や脊髄圧C 診断の根拠となる検査

迫，呼吸器機能異常，心機能異常などを呈し，急激

1

白血球（リンパ球），または培養線維芽細胞中のARSB 活性の低下．

に進行する．無治療の場合は 20 〜 30 代で死亡する．

❷ 軽症型

2

思春期や青年期以降に視力・聴力障害，手根管症

認める．

候群や脊髄圧迫，呼吸器機能異常，心機能異常など

D 確定診断ARSB 遺伝子解析で病原性のある遺伝子変異をの症状が徐々に進行するが，生命予後はよい．特徴

A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見的な顔貌や骨変形は呈さないか，
極めて軽度である．

を認め，かつ C 項目のいずれか 1 つ以上を満たす❸ 中間型

重症型と軽症型の間には，緩徐進行型で様々な程度の症状を有する中間型の患者が存在する．

28

場合．

14 ムコ多糖症 VI 型

IV 鑑別診断・他の病型の MPS．
・ムコリピドーシス．

拡大による陰影像がみられる．
・尿中ウロン酸定量および分画はエスアールエル社
で検査可能であるが，保険収載されていない．専
門機関でも検査可能である．

・GM1 ガングリオシドーシス．

C 診断の根拠となる検査

・ペルテス病．

・白血球（リンパ球）
中の ARSB 活性の定量はエス・関節リウマチ．
・その他の骨系統疾患．

アールエル社で検査可能である．
・検査実施可能な施設については，日本先天代謝異常学会ホームページの「精密検査施設一覧」（http://

V 補足説明A 主要臨床所見・身体所見は MPS IH 型と共通する症状・経過を示
すが，知的障害はみられない．
・骨関節障害は，頭蓋骨底・椎骨の変形，頸椎軸不安定・亜脱臼による頸髄圧迫，水頭症，脊椎後弯，jsimd.net/iof/iof_01.html）
を参照のこと．
D 確定診断診断のプロセスは，下記の 5 項目で行う．
（1）
主要症状および臨床所見．
（2）
全身骨 X 線所見．
（3）
尿中ウロン酸，特にデルマタン硫酸の排泄量増加．

手指の屈曲拘縮（鷲手），手根管症候群，股・膝・（4）
ARSB 活性の低下．

肘・肩関節の拘縮を認める．

（5）
ARSB 遺伝子の病原性と考えられる遺伝子変異

・呼吸障害は，胸郭変形による拘束性肺障害，閉塞の同定．

性肺障害，気管変形・狭小化，巨舌，アデノイド・

（1）
，
（2）
から本症を疑った場合は
（3）
と
（4）
を行

扁桃肥大，声帯肥厚などが認められ，睡眠時無呼う．確定診断は（4）で行うことが多いが，（4）の結吸，いびき，日中の傾眠傾向，呼吸音の増強，肺果が不明確あるいは利用できない場合は（5）が有用

胞低換気などをきたす．

となる．なお，早期治療の観点から，軽微な臨床兆・心弁膜症は，僧帽弁・大動脈弁を主とした閉鎖不候しか有しない場合でも積極的に
（3）
，
（4）
に進み，

全症，狭窄症などを認める．

早期診断することが重要である．成人軽症例ではB 診断の参考となる検査所見

（1）
，
（2）
が限定的で，（3）
も軽微なことがある．遺・頭部 MRI：「cribriform（ふるい状）
」
あるいは
「hon-

伝子解析で未報告のアミノ酸置換を認めた場合は，

eycomb-like（蜂の巣様）」と呼ばれる血管周囲腔の病因変異でない機能的多型を否定する必要がある．

29

15 ムコ多糖症 VII 型

15 ムコ多糖症 VII 型
I 疾患概要7

肝脾腫．

8

同胞が本疾患と診断されている．

ムコ多糖症（mucopolysaccharidosis；MPS）VII 型

B 診断の参考となる検査所見［スライ症候群（Sly syndrome）］
は，ライソゾーム酵

1

封入体がみられることがある．

素である β- グルクロニダーゼの遺伝子変異により発症する常染色体劣性遺伝形式の先天代謝異常症で末梢血顆粒球中に，粗で非常に目立つ異染性の2

骨 X 線：頭蓋骨の肥厚，肋骨のオール状変形な
ど MPS に特徴的な骨変形．頭囲拡大．

ある．β- グルクロニダーゼの基質であるケラタン

ALP が年齢に比して高値．

硫酸を除くすべてのムコ多糖が組織に蓄積し，骨変3形，関節拘縮，心弁膜症，精神運動発達遅滞，胎児

4

AST，ALT の軽度上昇を認めることがある．

水腫などの全身症状を発症する．

5

尿中ウロン酸定量で排泄量の軽度増加．尿中ム
コ多糖分画ではヘパラン硫酸，デルマタン硫酸，

II 臨床病型

コンドロイチン硫酸の排泄量の増加．
C 診断の根拠となる検査❶ 新生児型

1

変形，粗な顔貌が認められ，胎児期または乳児期早2β- グルクロニダーゼ活性の低下．

胎児水腫として認められる．胎児期より全身の骨期に死亡する．

白血球（リンパ球），または培養線維芽細胞中のβ- グルクロニダーゼの遺伝子解析で病原性のある遺伝子変異を認める．

❷ 重症型

D 確定診断MPS IH 型（ハーラー症候群）に似ており，3 歳頃

A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見までに MPS に特徴的な顔貌，骨変形，肝脾腫，臍を認め，かつ C 項目のいずれか 1 つ以上を満たす

ヘルニア，鼠径ヘルニアが現れる．知的障害，角膜場合．

混濁は MPS IH 型より軽度である．

❸ 軽症型

幼児期より骨変形が認められ，緩徐に進行する．

IV 鑑別診断肝脾腫，角膜混濁，知的障害，心弁膜症は軽度であ・身体症状から，他の病型の MPS，ムコリピドー

り，認められないこともある．MPS IV 型
（モルキ

シス，マルチプルスルファターゼ欠損症，GM1オ症候群）によく似た症例もある．

ガングリオシドーシスがあげられる．

III 診断基準

V 補足説明A 主要臨床所見
1

A 主要臨床所見

特異的顔貌：頭囲拡大，
側頭・前頭の膨隆，
鞍鼻，・日本人では軽症型が多い．軽症型では肝腫大，角大きく硬い鼻翼，厚い口唇，歯肉肥厚，巨舌，歯膜混濁，知的障害，心弁膜症がほとんど認められ

列不整，厚く硬い耳介．

ないこともある．

2

精神運動発達遅滞．

・MPS IV 型様の臨床所見を呈する症例もある．

3

骨変形．

B 診断の参考となる検査

4

関節可動域制限．

・ALP の上昇は骨症状の強さを反映する．したがっ

5

角膜混濁．

て，MPS VII 型では明らかでないことが多い．

6

心弁膜症．

・AST，ALT の上昇は臓器症状（肝腫大等）の強さ

30

15 ムコ多糖症 VII 型を反映する．したがって，MPS VII 型では明らかでないことが多い．
・小児例では，尿中ウロン酸排泄量の軽度増加，ヘパラン硫酸，デルマタン硫酸，コンドロイチン硫

VII 型を否定することはできない．
・尿中ウロン酸はエスアールエル社で検査可能であるが，保険収載されていない．専門機関でも検査可能である．

酸の排泄量増加を認めるが，著明な増加ではない．

C 診断の根拠となる検査

また，軽症型や成人例ではほとんど増加を認めな・検査実施可能な施設については，日本先天代謝異い．したがって，尿中ウロン酸定量は診断の裏づ

常学会ホームページの「精密検査施設一覧」（http://

けにはなるが，診断のための必要性は乏しい．
・尿中ウロン酸が著明に増加していれば，他の病型の MPS の可能性が高い．

jsimd.net/iof/iof_01.html）
を参照のこと．
D 確定診断最終判断は専門機関に依頼することが望ましい．

・尿中ウロン酸の増加が認められなくとも，MPS

31

16 シアリドーシス

16 シアリドーシス
I 疾患概要シアリドーシス（sialidosis）
は，ライソゾーム膜にIII 診断基準
A 主要臨床所見

存在する酵素であるライソゾーム性シアリダーゼの1

胎児水腫や出生時からの浮腫および腹水（II 型）．

遺伝子変異により発症する常染色体劣性遺伝形式の2

粗な顔貌や骨異常（II 型）．

先天代謝異常症である．ライソゾーム性シアリダー

3

精神運動発達遅滞や低身長（II 型）．

ゼ活性の低下に基づき，その基質である非還元末端4

肝脾腫や鼠径ヘルニア（II 型）．

にシアル酸（N- アセチルノイラミン酸）
をもつオリ

5

視力障害，白内障や角膜混濁．

ゴ糖や糖蛋白質が全身の組織や体液中に蓄積し，視6ミオクローヌス，小脳失調や振戦．

力障害，ミオクローヌス，小脳失調や錐体路障害な7

腱反射亢進，痙攣，構語障害や筋緊張低下．

どの神経症状，粗な顔貌および骨障害などの症状を8

同胞が本疾患と診断されている．

発症する．

B 診断の参考となる検査所見
1

II 臨床病型❶ I 型（チェリーレッド斑 - ミオクローヌス症候

眼底検査：チェリーレッド斑（I 型や II 型の乳児
型および若年型）．

2

末梢リンパ球や骨髄細胞に空胞化（II 型）．

3

肝生検でクッパー細胞に，神経生検で筋層間神群）

経叢の神経細胞や線維芽細胞に空胞化．電子顕微

粗な顔貌や骨異常を伴わない患者がこのグループ

鏡による観察では，これらの細胞内に膜で囲まれに含まれる．患者の多くは 10 〜 20 代に発症し，た細網顆粒状および層状の構造物や電子密度の高視力障害，白内障，ミオクローヌス，小脳失調，腱

い物質の蓄積．

反射亢進，痙攣，振戦，筋緊張低下や構語障害など

4

尿中オリゴ糖分析：シアル酸含有オリゴ糖の排泄量増加．

の症状が出現する．眼底にはチェリーレッド斑が認められる．知的障害はみられないか，あっても軽度

C 診断の根拠となる検査

なことが多い．

1❷ II 型

ゼ活性の低下を認め，かつ β- ガラクトシダーゼ
活性の低下を認めない．

粗な顔貌や骨異常を伴う患者がこのグループに含まれる．発症年齢により，さらに先天型，乳児型および若年型のサブグループに亜分類される．先天型の患者は胎児水腫を伴い，出生時から浮腫，腹水，

培養線維芽細胞中のライソゾーム性シアリダー

2

ライソゾーム性シアリダーゼ遺伝子解析で病原性のある遺伝子変異を認める．

D 確定診断粗な顔貌，
骨異常や腎不全を呈して早期に死亡する．

A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見

乳児型や若年型の患者は粗な顔貌，骨異常，精神運を認め，かつ C 項目のいずれか 1 つ以上を満たす

動発達遅滞，低身長，肝脾腫，白内障，角膜混濁や場合．

鼠径ヘルニアなどの症状がみられ，長じるとミオク
ローヌス，小脳失調や眼底のチェリーレッド斑が認
められる．

32

16 シアリドーシス

IV 鑑別診断

血球（リンパ球）を用いることは推奨できない．白血球（リンパ球）
中のライソゾーム性シアリダーゼ

・チェリーレッド斑や中枢神経障害をきたす疾患：

活性は低く，また酵素活性測定の際に通常用いらテイ - サックス病，サンドホフ病やガラクトシア

れる人工基質はライソゾーム性シアリダーゼ以外

リドーシスなど．

のシアリダーゼにも反応するためである．

・粗な顔貌，骨異常や肝脾腫を示す疾患：ムコ多糖

・ライソゾーム性シアリダーゼは不安定であり，試症，ムコピリドーシス II 型および III 型，フコシ料の凍結融解処理や過度の超音波破砕により容易

ドーシス，マンノシドーシスやガラクトシアリ
ドーシスなど．
・シアリドーシスの臨床症状や生化学的所見は，ガラクトシアリドーシスやムコリピドーシス II 型に失活するため，
酵素活性測定の際には注意する．
・検査実施可能な施設については，日本先天代謝異常学会ホームページの「精密検査施設一覧」（http://
jsimd.net/iof/iof_01.html）
を参照のこと．

および III 型のそれに似ているため，鑑別に注意

D 確定診断する．

・ライソゾーム性シアリダーゼ活性が著明に低下する疾患として，シアリドーシス以外に，二次的にV 補足説明活性が低下するガラクトシアリドーシス（ライソ
ゾーム性保護蛋白 / カテプシン A 欠損症）とムコ

A 主要臨床所見

リピドーシス II 型および III 型が存在する．培養・I 型は視力障害，ミオクローヌスや小脳失調など

線維芽細胞を試料として酵素活性を測定した場の神経症状が主徴であり，II 型は粗な顔貌，骨異合，ガラクトシアリドーシスでは β- ガラクトシ

常や肝脾腫などの症状が出現し，年齢が進むと神ダーゼの二次的な中等度の活性低下とカテプシン

経症状が現われる．

A の一次的な活性低下がみられ，ムコリピドーシ・胎児水腫や出生時の浮腫や腹水の存在は，II 型診
断のきっかけとなる場合がある．

ス II 型および III 型ではライソゾーム性マトリックス酵素（β- ガラクトシダーゼや β- ヘキソサミニ

・刺激で誘発されやすく，薬剤によるコントロール

ダーゼ等）の二次的な活性低下が認められる．さがむずかしいミオクローヌスの存在は，診断のらに後者では，血清中のライソゾーム性マトリッ

きっかけとなる場合がある．

クス酵素の活性増加がみられる．このため，培養

B 診断の参考となる検査所見

線維芽細胞中のライソゾーム性シアリダーゼと・眼底のチェリーレッド斑は，診断のきっかけとな

β- ガラクトシダーゼ活性の測定により，前者の活る所見として重要である．
C 診断の根拠となる検査性のみが著明に低下し，かつ後者の活性が正常であればシアリドーシスと診断できる．

・ライソゾーム性シアリダーゼ活性測定の試料に白33

17 ガラクトシアリドーシス

17 ガラクトシアリドーシス
I 疾患概要5

ミオクローヌスや小脳失調．

6

痙攣や錐体路障害．

ガラクトシアリドーシス（galactosialidosis）
は，ラ

7

聴覚障害．

イソゾーム性保護蛋白質 / カテプシン A の遺伝子

8

腎障害，心障害や呼吸障害．

変異により発症する常染色体劣性遺伝形式の先天代9

同胞が本疾患と診断されている．

謝異常症である．本症では，一次的にカテプシン A

B 診断の参考となる検査所見

活性が低下するとともに，二次的にライソゾーム性1

眼底検査：チェリーレッド斑（II 型および III型）．

シアリダーゼ活性の著明な低下と β- ガラクトシ
ダーゼ活性の中等度低下がみられ，シアル酸を含む

2

末梢リンパ球や骨髄細胞に空胞．

糖複合体や抗エンドセリン I 抗体に反応する物質な3

生検された末梢神経組織の電子顕微鏡による観察で，シュワン細胞や神経周囲の上皮細胞内に膜どが体内に蓄積し，全身症状が出現する．

で囲まれた空胞．

II 臨床病型❶ I 型（早期乳児型）

出生時に浮腫や腹水がみられ，
乳児期に粗な顔貌，

4

尿中オリゴ糖分析：シアル酸含有オリゴ糖の排泄量増加．

C 診断の根拠となる検査
1

培養線維芽細胞中のライソゾーム性シアリダー

骨変形，
肝脾腫や鼠径ヘルニアなどの症状が出現し，ゼ活性の著明な低下，および β- ガラクトシダー

腎不全，心不全，呼吸障害や脳障害をきたして生後ゼ活性の中等度低下．

数か月〜数年で死亡する．

❷ II 型（晩期乳児型）

生後数か月から 1 〜 2 年頃に肝脾腫，骨変形や心臓弁膜症などの症状がみられるが，多くの場合，

2

培養線維芽細胞中のカテプシン A 活性の低下．

3ライソゾーム性保護蛋白質 / カテプシン A 遺伝
子解析で病原性のある遺伝子変異を認める．

D 確定診断I 型に比べて症状の進行は緩やかである．成人にA，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見

至っても神経症状がみられないか，あっても軽い症を認め，かつ C 項目のいずれか 1 つ以上を満たす

例が多い．

場合．

❸ III 型（若年 / 成人型）

10 歳以降に発症し，視力低下，眼底のチェリー

レッド斑，角膜混濁，白内障，聴覚障害，ミオクロー

IV 鑑別診断

ヌス，小脳失調，痙攣，錐体路障害，粗な顔貌，骨・粗な顔貌，骨変形や肝脾腫を示す疾患：ムコ多糖

変形，心障害，被角血管腫やリンパ球の空胞化がみ症，ムコリピドーシス II 型および III 型，フコシ

られる．

ドーシス，マンノシドーシスやシアリドーシス II
型など．

III 診断基準
A 主要臨床所見

・チェリーレッド斑を示す疾患：テイ - サックス
病，サンドホフ病，シアリドーシスなど．
・ガラクトシアリドーシスの臨床症状や生化学的所

1

出生時からの浮腫や腹水（I 型）．

見はシアリドーシスやムコリピドーシス II 型お2

粗な顔貌や骨変形．

よび III 型のそれに似ているため，鑑別に注意を

3

肝脾腫や鼠径ヘルニア．

要する．

4

視力低下，角膜混濁や白内障．

34

17 ガラクトシアリドーシス

V 補足説明A 主要臨床所見
・出生時の浮腫や腹水の存在は，I 型診断のきっかけとなる場合がある．
・神経障害と内臓障害を伴う全身症状の存在は，診断のきっかけとなる場合がある．

に失活するため，酵素活性測定の際には注意を要する．
・検査実施可能な施設については，日本先天代謝異常学会ホームページの「精密検査施設一覧」（http://
jsimd.net/iof/iof_01.html）
を参照のこと．
D 確定診断・ガラクトシアリドーシスの疾患責任遺伝子がコー・刺激で誘発されやすく，薬剤によるコントロール

ドする蛋白質は，ライソゾーム性シアリダーゼやがむずかしいミオクローヌスの存在は，診断のβ- ガラクトシダーゼの安定化に働く保護機能と，きっかけとなる場合がある．

それ自体がカテプシン A としての酵素機能を合B 診断の参考となる検査所見

わせもつ多機能蛋白質である．そのため，培養線・眼底のチェリーレッド斑は，診断のきっかけとな

維芽細胞を試料として酵素活性を測定した場合，る所見として重要である．

本症ではライソゾーム性シアリダーゼと β- ガラ

C 診断の根拠となる検査

クトシダーゼの活性が同時に低下する（後者の活・ライソゾーム性シアリダーゼ活性測定の試料に白性低下は中等度に留まる）．一方，鑑別診断にお血球（リンパ球）を用いることは推奨できない．白いて重要なシアリドーシスではライソゾーム性シ

血球（リンパ液）
中のライソゾーム性シアリダーゼ

アリダーゼのみの活性低下が認められ，ムコリピ

活性は低く，また酵素活性測定の際に通常用いら

ドーシス II 型や III 型ではライソゾーム性シアリれる人工基質はライソゾーム性シアリダーゼ以外

ダーゼおよびライソゾーム性マトリックス酵素のシアリダーゼにも反応するためである．

（β- ガラクトシダーゼや β- ヘキソサミニダーゼ

・培養線維芽細胞中のライソゾーム性シアリダーゼ等）
全体の活性低下がみられる．さらに後者では，活性，β- ガラクトシダーゼ活性およびカテプシ

血清中のライソゾーム性マトリックス酵素の活性

ン A 活性を測定する際は，β- ヘキソサミニダー増加がみられる．このため，培養線維芽細胞中のゼなど対照となる酵素の活性を同時測定すること

ライソゾーム性シアリダーゼと β- ガラクトシが望ましい．

ダーゼの同時活性低下が認められ，対照酵素（β-・ライソゾーム性シアリダーゼは不安定であり，試料の凍結融解処理や過度の超音波破砕により容易

ヘキソサミニダーゼ等）の活性低下がみられなけ
ればガラクトシアリドーシスと診断できる．

35

18 ムコリピドーシス II 型，III 型

18 ムコリピドーシス II 型，III 型
I 疾患概要
ムコリピドーシス（mucolipidosis）
は，ムコ多糖症

III 診断基準
A 主要臨床所見
乳児期からの精神運動発達遅滞．

（mucopolysaccharidosis；MPS）の骨症状とリピドー

1シス（lipidosis）の神経症状を合わせもつ疾患として

2

MPS に特徴的な顔貌，歯肉の肥厚．

提唱された疾患であり，MPS とは多くの臨床上の3

関節拘縮や先天性股関節脱臼．

共通点をもつ．ムコリピドーシス II 型，III 型は，

4

臍ヘルニア，鼠径ヘルニア（しばしば両側）．

ゴルジ蛋白である N- アセチルグルコサミンホス

5

心雑音，心弁膜症．

フォトランスフェラーゼ［GlcNAc ホスフォトラン

6

角膜混濁．

スフェラーゼ（GNPT）］
活性の低下により発症する

7

低身長．

常染色体劣性遺伝形式の先天代謝異常症である．

8

同胞が本疾患と診断されている．

GNPT は α2 β2 γ2 の 6 つのサブユニットからなり，

B 診断の参考となる検査所見

責任遺伝子は α および β サブユニットをコードす

1

全身骨 X 線：後側弯性骨盤，椎体の舌状変形や楔状椎体，腰椎の突背，肋骨のオール様変形，中る GNPTAB 遺伝子および γ サブユニットをコード

手骨近位の円錐状変形（pointing）．

する GNPTG 遺伝子の 2 つである．本酵素の欠損により，合成されたライソゾーム酵素がライソゾー

2

尿中ムコ多糖の排出量増加を認めない．

ムまで運搬されないことが基本病態となっている．

3

末梢血リンパ球，骨髄細胞の空胞化．

ムコリピドーシス II 型は患者から採取した皮膚線

4

培養皮膚線維芽細胞中のトルイジンブルー染色

維芽細胞に多数の封入体（inclusion body）
が認めらで青く染まり，Periodic acid-Schiff 染色で赤く染れたことから
「I-cell 病（inclusion-cell disease）」
とも

まる封入体．

呼ばれる．臨床兆候が軽微な III 型は「偽性ハー

C 診断の根拠となる検査

ラー・ポリジストロフィー（pseudo-Hurler polydys-1

血漿中の β- ヘキソサミニダーゼ，イズロン
酸 -2- スルファターゼ，アリルスルファターゼ A，trophy）」とも呼ばれる．

α- マンノシダーゼなどの酵素活性の上昇．

II 臨床病型

2❶ ムコリピドーシス II 型（I-cell 病）

乳児期より症状が発現し，発達は歩行までは至らない重症型である．

❷ ムコリピドーシス III 型（偽性ハーラー・ポリジ
ストロフィー）2 〜 3 歳頃に骨変形や関節拘縮で気づかれるが，重症度の幅は広い．骨変形が主症状で，肝腫大はあまりみられず，知的障害も軽度である．

36

培養線維芽細胞中の酸性 β- グルコシダーゼ，酸性ホスファターゼを除く，ライソゾーム酵素活性の低下．

3

GNPTAB，または GNPTG 遺伝子の遺伝子解析
で病原性のある遺伝子変異を認める．

D 確定診断A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見を認め，かつ C 項目のいずれか 1 つ以上を満たす
場合．

18 ムコリピドーシス II 型，III 型

IV 鑑別診断・多発性骨形成不全症：MPS，骨系統疾患．

正常上限を少し超える軽度の上昇はありうる．
C 診断の根拠となる検査・検査実施可能な施設については，日本先天代謝異常学会ホームページの「精密検査施設一覧」（http://

V 補足説明A 主要臨床所見
・出生時の身長，体重は正常以下であり，生後の発育も遅滞する．
・歯肉の肥厚は，MPS II 型との鑑別で重要な所見である．
・多発性骨形成不全症など，多くの症状は III 型では軽度である．

jsimd.net/iof/iof_01.html）
を参照のこと．
D 確定診断・血漿中のライソゾーム酵素活性のパターンでほぼ診断は可能．
・リンパ球中の酵素活性は，β- ガラクトシダーゼを除き，多くのライソゾーム酵素で正常である．
・培養線維芽細胞中のライソゾーム酵素活性の測定が可能であれば，診断はより確実である．
・GNPTAB 遺伝子の高頻度変異の検索で 7 割程度

B 診断の参考となる検査所見の変異が同定できる．日本人では GNPTG 遺伝子

・尿中ムコ多糖の排出量増加を認めないことは，の変異は報告されていない．

MPS との鑑別において重要な臨床所見であるが，

37

19 マンノシドーシス

19 マンノシドーシス
I 疾患概要
マンノシドーシス（mannosidosis）
は，ライソゾー・多発性骨異形成．
・言語発達遅滞．
・肝脾腫．

ム酵素であるマンノシダーゼの遺伝子変異により発・眼球病変（角膜混濁や棘状白内障）．

症する常染色体劣性遺伝形式の先天代謝異常症であ・同胞が本疾患と診断されている．

る．マンノース含有オリゴ糖が全身臓器に蓄積して2障害を引き起こす．糖鎖終末マンノースの分解位置

・精神運動発達遅滞．

により，α- マンノシドーシスと β- マンノシドーシ

・難聴．

スに分類される．α- マンノシドーシスは約 50 万人

・粗な顔貌．

に 1 人，β- マンノシドーシスは世界で数例と報告

・被角血管腫（陰嚢や陰茎などに好発）．

されている．

・言語発達遅滞．

β- マンノシドーシス：

・同胞が本疾患と診断されている．

II 臨床病型❶ α- マンノシドーシス乳児型（I 型）

生後 3 か月〜 1 歳で発症し，精神運動発達遅滞，B 診断の参考となる検査
1で水頭症や小脳萎縮．
23に死亡することが多い．

尿の薄層クロマトグラフィー分析によるマンノース含有オリゴ糖の蓄積．

低下，角膜混濁，白内障（棘状白濁），巨舌，痙性対麻痺，過食症などを認め，重症例は 3 〜 10 歳まで

末梢血リンパ球，皮膚線維芽細胞の空胞化や骨髄マクロファージの泡沫細胞．

難聴，粗な顔貌，多発性骨異形成，言語発達遅滞，
肝脾腫，大頭症，ヘルニア，突背，関節拘縮，筋力

α- マンノシドーシスでは，頭部 MRI または CT

C 診断の根拠となる検査
1α- マンノシドーシス：❷ α- マンノシドーシス若年成人型（II 型）

・白血球（リンパ球），または培養線維芽細胞中のどを認めるが，比較的軽症例が多く，緩徐に進行し，・α- マンノシダーゼ遺伝子解析で病原性のある遺α- マンノシダーゼ活性の低下．

1 〜 4 歳頃に発症し，精神運動発達遅滞，難聴な伝子変異を認める．

成人まで生存する．

❸ β- マンノシドーシス

1 歳以降に発症し，精神運動発達遅滞
（特に言葉

2

・白血球
（リンパ球），または培養線維芽細胞中のβ- マンノシダーゼ活性の低下．

の遅れ），難聴，粗な顔貌，被角血管腫（特に陰嚢や
陰茎），筋力低下，軽度の多発性骨異形成，四肢麻痺，・β- マンノシダーゼ遺伝子解析で病原性のある遺伝子変異を認める．

多動傾向，短頭症，母指球筋萎縮，末梢神経障害，
痙攣重積などを認める．

D 確定診断1

かつ C 項目の 1 のいずれか 1 つ以上を満たす場

A 主要臨床所見
α- マンノシドーシス：

α- マンノシドーシス：
A，B 項目のいずれか 1 つ以上の陽性所見を認め，

III 診断基準
1β- マンノシドーシス：合．
2β- マンノシドーシス：

・乳児期以降の精神運動発達遅滞．

A，B 項目のいずれか 1 つ以上の陽性所見を認め，・難聴．

かつ C 項目の 2 のいずれか 1 つ以上を満たす場

・粗な顔貌．

合．

38

19 マンノシドーシス

IV 鑑別診断・乳児型でよく認められる症状と頻度は，難聴 約
91 %，粗な顔貌 約 65 %，多発性骨異形成 約 56 %，運動発達遅滞 約 52 %，構音障害・言語発達遅滞

・多発性骨異形成：ムコ多糖症，ムコリピドーシス

約 48 % である．

など．
・被角血管腫：ファブリー病，フコシドーシス，神崎病，ガラクトシアリドーシスなど．
・泡沫細胞：ゴーシェ病，ニーマンピック病，ムコ多糖症など．

2β- マンノシドーシス：

・精神運動発達遅滞は約 85 % に認められるが，特に言葉の遅れが目立つ．
・難聴は約 62 %，粗な顔貌は約 31 %，被角血管腫は約 23 % に認められ，特に陰嚢や陰茎に認めらV 補足説明A 主要臨床所見
1α- マンノシドーシス：

・精神運動発達遅滞は全例で認められる．

れる．
C 診断の根拠となる検査・検査実施可能な施設については，日本先天代謝異常学会ホームページの「精密検査施設一覧」（http://
jsimd.net/iof/iof_01.html）
を参照のこと．

39

20 フコシドーシス

20 フコシドーシス
I 疾患概要

9

痙攣．

10

肝脾腫．

フコシドーシス（fucosidosis）
は，ライソゾーム酵11 同胞が本疾患と診断されている．

素である α-l- フコシダーゼ（FUCA1）（糖脂質の N-

B 診断の参考となる検査所見

アセチルグルコサミン末端よりフコースを遊離させ

1

乳幼児期での汗の NaCl 濃度上昇．

る加水分解酵素）の活性低下により発症する常染色2

尿中オリゴ糖分析：フコースを含む糖蛋白・オ

体劣性遺伝形式の先天代謝異常症である．FUCA1

リゴ糖の排泄量増加．ムコ多糖の排泄量増加は認の基質であるフコースを含む糖鎖の分解が障害さめられない．

れ，各種の糖蛋白，糖脂質が全身のライソゾームに3蓄積し，進行性の精神神経症候と軽度の骨症状を呈する．ライソゾーム病のなかでも非常に頻度の低い

皮膚生検，直腸粘膜生検，肝生検標本での空胞化細胞の存在，空胞化した末梢血リンパ球．

4

疾患である．

頭部 MRI：T1 強調画像にて淡蒼球・黒質が高信号，T2 強調画像にて低信号，かつ隣接する視放線が白質より低信号．

II 臨床病型❶ I型

C 診断の根拠となる検査
1

培養線維芽細胞中の FUCA1 活性の著しい低下．

2

FUCA1 遺伝子解析で病原性のある遺伝子変異

3 ～ 18 か月の乳幼児期に精神運動発達遅滞で発を認める．

症し，進行が早く，汗の塩化ナトリウム（NaCl）のD 確定診断濃度上昇を特徴とする重症型である．痙攣を繰り返

A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見

し，乳幼児期に死亡することが多い．肝脾腫，成長を認め，かつ C 項目のいずれか 1 つ以上を満たす

障害，骨変形，易感染性，神経学的退行を呈する．

場合．

❷ II 型

1 ～ 2 歳で発症し，進行が遅く，被角血管腫を特徴とする軽症型である．汗の NaCl 濃度は正常で，IV 鑑別診断

生命予後は良好であるが，肝脾腫，成長障害，骨変・被角血管腫：ファブリー病，
神崎病，
マンノシドー形，易感染性，神経学的退行を呈する点は I 型と共

シス，ガラクトシアリドーシス，アスパルチルグ

通する．

ルコサミン尿症．
・骨変形，肝脾腫：ムコ多糖症，ムコリピドーシス．

III 診断基準

・白質ジストロフィー：クラッベ病，副腎白質ジス
トロフィー，異染性白質ジストロフィー．

A 主要臨床所見1

精神運動発達遅滞．

2

粗な顔貌．

3

成長障害．

A 主要臨床所見4

易感染性．

・従来は重症度によって I，II 型に分類されてきた

5

脊椎後側弯．

が，実際の臨床像は多様かつ連続的で，同一家系

6

多発性異骨症．

内での I，II 型の混在もみられる．また，同一遺7被角血管腫．

伝子変異でも重症度が異なる報告もある．

8

関節拘縮．

40

V 補足説明・難聴，ヘルニア，視力障害（角膜混濁は通常みら20 フコシドーシスれない）などの症状も報告されている．
C 診断の根拠となる検査
・白血球（リンパ球）
では正常でも FUCA1 活性が低値となることがあるため，培養線維芽細胞による酵素活性測定が望ましい．
・検査実施可能な施設については，日本先天代謝異常学会ホームページの「精密検査施設一覧」（http://
jsimd.net/iof/iof_01.html）
を参照のこと．

41

21 アスパルチルグルコサミン尿症

21 アスパルチルグルコサミン尿症
I 疾患概要4

アスパルチルグルコサミン尿症（aspartylglucos-

5

易感染性：小児期より繰り返す扁桃炎，中耳炎．
皮膚感染症．
同胞が本疾患と診断されている．

aminuria）
は，ライソゾーム酵素であるアスパルチ

B 診断の参考となる検査所見

ルグルコサミニダーゼの遺伝子変異により発症する

1

スパルチルグルコサミニダーゼの基質であるアスパ

2

骨 X 線：厚い頭蓋骨，椎骨の骨軟骨症，長管骨の厚い皮質，全身の骨粗鬆症．

ルチルグルコサミンとその誘導体が全身の臓器や体液中に蓄積し，骨格異常，結合織病変，進行性の神末梢血リンパ球，生検皮膚などにおける細胞質の空胞化．

常染色体劣性遺伝形式の先天代謝異常症である．ア3

頭部 MRI：①皮質下白質の T2 高信号の粒状影．
②視床の低信号．
③灰白質と白質の区別が不明瞭．

経精神症状を呈する．フィンランドで 200 例以上の報告があるが，わが国では同胞例など少数が報告4

されている．

C 診断の根拠となる検査
1

II 臨床病型
明確な病型分類は提唱されていない．

尿中アスパルチルグルコサミンの排泄量増加．
白血球（リンパ球），または培養線維芽細胞中のアスパルチルグルコサミニダーゼ活性の低下．

2

アスパルチルグルコサミニダーゼ遺伝子解析で病原性のある遺伝子変異を認める．

D 確定診断III 診断基準
A 主要臨床所見
1弯，扁平足・外反足．

場合．

IV 鑑別診断

中枢神経症状：乳児期から認める精神運動発達・骨変形：ムコ多糖症，ムコリピドーシス．

遅滞（言語発達の遅れ，集中力低下，不器用，落・ 白 質 ジ ス ト ロ フ ィ ー： 異 染 性 白 質 ジ ス ト ロ

ち着きのなさ），思春期の錯乱，成人期以降の神

フィー，クラッベ病，副腎白質ジストロフィーな

経学的退行．
3を認め，かつ C 項目のいずれか 1 つ以上を満たす

骨格異常：乳児期の成長スパート，小児期の高身長・大頭，成人期以降の低身長・小頭，脊椎側2

A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見

結合織病変：小児期の臍ヘルニア，鼠径ヘルニ
ア．成人期の紅斑，毛細血管拡張．皮膚の肥厚，粗な顔貌．被角血管腫．

42

ど．
・被角血管腫：ファブリー病，神崎病，フコシドー
シス．

22 シンドラー / 神崎病

22 シンドラー / 神崎病
I 疾患概要

痙攣
（中間型）
．
3

若年期から出現するめまい，耳鳴や難聴，手足
のしびれ
（神崎病）
．

シンドラー / 神崎病（Schindler/Kanzaki disease）
は，ライソゾーム酵素である α-N- アセチルガラク

4

皮膚・粘膜の被角血管腫（神崎病）．

トサミニダーゼの遺伝子変異により発症する常染色

5

粗な顔貌
（神崎病）
．

体劣性遺伝形式の先天代謝異常症である．α-N- ア

6

同胞が本疾患と診断されている．

セチルガラクトサミニダーゼ活性の低下に基づき，

B 診断の参考となる検査所見

その基質である O- 結合型糖蛋白質由来の糖複合体

1

尿 中 糖 複 合 体 分 析 で，GalNAcα1-Ser/Thr，

およびその誘導体が全身の組織や体液中に蓄積し，NeuNAcα2-3Galβ1-3GalNAcα1-Ser/Thr，Galβ1-3

精神運動発達遅滞などの神経症状や被角血管腫など［NeuNAcα2-6］
GalNAcα1-Ser/Thr，NeuNAcα23Galβ1-3［NeuNAcα2-6］
GalNAcα1-Ser/Thr（Gal-の皮膚症状を発症する．

NAc：N- アセチルガラクトサミン，Ser：セリン，Thr：スレオニン，NeuNAc：N- アセチルノイラ

II 臨床病型

ミン酸，Gal：ガラクトース）などの排泄量増加．

❶ シンドラー病

2

れ，その後，急激に精神運動発達が障害され，斜視，

3

直腸生検組織の病理学的解析で，神経軸索ジス
トロフィーの所見（シンドラー病）．

生後 9 〜 12 か月頃から驚愕反応や大発作がみら

皮膚生検組織の電子顕微鏡による観察で，血管内皮細胞，線維芽細胞やエクリン汗腺細胞などに眼振，視力障害，筋緊張低下やミオクローヌス発作

ライソゾーム拡大や空胞化（神崎病）．

が出現する．3 〜 4 歳頃までに寝たきりとなり，除脳硬直肢位をとる．ただし，こうした重篤な神経障

C 診断の根拠となる検査

害は，α-N- アセチルガラクトサミニダーゼ活性の

1

る．

❷ 神崎病

10 代後半から，めまい，耳鳴や難聴，手足のし白血球（リンパ球），または培養線維芽細胞中のα-N- アセチルガラクトサミニダーゼ活性の低下．

低下以外の原因に基づくのではないかという説があ
2α-N- アセチルガラクトサミニダーゼ遺伝子解析
で病原性のある遺伝子変異を認める．

D 確定診断びれ，皮膚・粘膜の被角血管腫などの症状が出現す

A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見

る．軽度の粗な顔貌や精神運動発達遅滞がみられるを認め，かつ C 項目のいずれか 1 つ以上を満たす

ことがある．

場合．

❸ 中間型

幼児期に軽度の精神運動発達遅滞や大発作様の痙攣がみられるが，7 歳で無症状の患者も報告されており，その臨床像は多様である．

IV 鑑別診断・神経軸索ジストロフィーをきたす疾患：ザイテル
バーガー病，ハーラーフォルデン・シュパッツ病

III 診断基準
A 主要臨床所見
1など．
・被角血管腫：ファブリー病，フコシドーシス，ガラクトシアリドーシスなど．

乳幼児期に出現し，急速に進行する精神運動発
達遅滞を伴う中枢神経障害（シンドラー病）．

2

幼児期から出現する軽度の精神運動発達遅滞や

43

22 シンドラー / 神崎病

V 補足説明た病理変化は，神経軸索周囲にスフェロイドが蓄積した神経軸索ジストロフィーの所見で，重篤なA 主要臨床所見

神経症状がみられたが，ライソゾームには変化が・シンドラー / 神崎病に含まれる疾患のうち，シン

認められなかったこと，遺伝子解析で同定された

ドラー病は進行性の重篤な中枢神経障害を，神崎

遺伝子変異が中間型患者や無症状の者でも同定さ病は被角血管腫を，中間型は比較的軽度の発達障れたことなどから，この重篤な中枢神経障害は害を主徴とする．

α-N- アセチルガラクトサミニダーゼの活性低下

・皮膚・粘膜の被角血管腫は，神崎病の診断のきっかけとなる場合がある．

以外の原因による可能性があることが指摘されている．

B 診断の参考となる検査所見

C 診断の根拠となる検査

・最初に発見されたシンドラー病の症例に認められ・診断のための精密検査は専門機関で行われる．

44

23 ポンペ病

23 ポンペ病b

I 疾患概要乳児期以降に発症する呼吸筋筋力低下による呼吸障害，早朝の頭痛．

ポンペ病（Pompe disease）
は，ライソゾーム酵素，c

同胞が本疾患と診断されている．

酸性 α- グルコシダーゼ（GAA）の遺伝子変異により

B 診断の参考となる検査所見

発症する常染色体劣性遺伝形式の先天代謝異常症で

1

乳児型：
高 CK 血症．

ある．GAA の基質であるグリコーゲンが骨格筋，a

肝，心筋などのライソゾームに蓄積し，筋力低下，b

血中 BNP 高値．

肝腫大，心筋症などを発症する．

c

胸部 X 線：心拡大．

d

II 臨床病型e❶ 乳児型

増高，T 波逆転，ST 低下．

生後 2 か月〜数か月に全身の著明な筋緊張低下
f

不全，心不全や呼吸器感染症により 1 歳未満に死亡

❷ 遅発型

a

高 CK 血症．

b

呼吸機能検査：肺活量低下，努力肺活量低下．

C 診断の根拠となる検査
1

白血球（リンパ球），培養線維芽細胞または骨格筋の GAA 活性の低下（乳児型；正常の 1 % 未満，

乳児期以降に緩徐進行性の近位筋優位の筋力低遅発型；40 % 未満）．

下，運動発達遅滞，歩行障害や易疲労を発症する．
一般に心肥大を認めないが，2 歳未満に発症する例

腹部エコー，腹部 CT：肝腫大，肝 CT 値上昇．
遅発型：

2

障害，発育不全をきたす．自然歴では，多くは呼吸する．

心電図：高い P 波，PR 間隔短縮，QT 間隔延
長，QT dispersion の増加，左室肥大，QRS 波（フロッピーインファント），筋力低下，心拡大，肥大型心筋症，肝腫大などを発症し，呼吸困難，哺乳心エコー：心室壁や心室中隔の肥厚，左室流
出路狭窄，駆出率低下．

2

GAA 遺伝子解析で病原性のある遺伝子変異を認める．

では心肥大を認めることがある．
3

生検骨格筋病理：乳児型ではヘマトキシリン・
エオジン染色で筋線維内に大きな空胞がみられ，

III 診断基準

空胞は酸ホスファターゼ強陽性で Periodic ac-

A 主要臨床所見

id-Schiff 染色陽性．電子顕微鏡所見でライソゾー

乳児型：

ムのグリコーゲン蓄積および自己貪食空胞（auto-

1a

数か月以内に出現する全身の著明な筋緊張低phagic vacuoles with sarcolemmal features；AVSF）

下（フロッピーインファント），全身の筋力低下，の存在．

運動発達遅滞．

D 確定診断b

数か月以内に出現する心拡大，肥大型心筋症．

1c

呼吸困難，哺乳障害，発育不全．

d

肝腫大，巨舌．

1 つ以上の陽性所見を認め，かつ C 項目の 1 または同胞が本疾患と診断されている．

2 のいずれかを満たす場合．

e

遅発型：

2
a

乳児型：
発症後の診断では，A，B 項目においていずれか

発症前の診断では，C 項目の 1 または 2 のいずれ

乳児期以降に出現する近位筋優位の緩徐進行かで乳児型を引き起こす変異を認めた場合．
または，性の筋力低下，運動発達遅滞，歩行障害，易疲

家系内遺伝子検索で家系内の乳児型と同型変異を認

労性．

めた場合．

45

23 ポンペ病

遅発型：

2

A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見を認め，かつ C 項目の 2 を満たす場合または下記のいずれかを満たす場合．
C 項目の 1 を認め，pseudodeficiency が存在し

a

ない．
b

・遅発型の呼吸機能検査は，座位での測定値に比して仰臥位での測定値がより低下する．
・遅発型では，筋電図で筋原性変化，ミオトニー放電を認めることがある．
・遅発型の筋 CT では，筋 CT 値の上昇や低吸収，筋萎縮を認めることがある．

C 項目の 1 を認め，C 項目の 3 で酸性ホスファ

C 診断の根拠となる検査

ターゼ活性の上昇または AVSF の存在．

・GAA 活性の測定：スクリーニングとして，乾燥
濾紙血の GAA 活性を測定する方法が普及していIV 鑑別診断

る．リンパ球，培養線維芽細胞，骨格筋の GAA活性を測定し，酵素活性の低下を証明することに1

乳児型：脊髄筋萎縮症 I 型など．

より診断が確定する．

2

遅発型：肢帯型筋ジストロフィーなど．

注意：ポンペ病では GAA 活性を正常の 10 〜 15
% に 低 下 さ せ る pseudodeficiency（p.G576S, p.

V 補足説明A 主要臨床所見

E689K）が存在するので，遅発型の診断においては，酵素活性の解釈は骨格筋組織化学と酵素活性検査を組み合わせて行う必要がある．

・筋症状：乳児型では顔面筋が罹患する．遅発型で・遺伝子解析：わが国では，GAA 遺伝子好発変異

は肢帯筋の筋力低下に比べて，呼吸筋症状が有意は認めない．新規の遺伝子変異の場合は病原性をに出現することがある．鼻声，ガワーズ徴候，翼状肩甲などが出現する．
・心病変：乳児型および一部の小児型では，グリ確認する必要がある．
・生検骨格筋病理：成人型では前述の空胞がほとん
どみられないこともある．

コーゲンが心筋や刺激伝導系に蓄積することによ・検査実施可能な施設については，日本先天代謝異り心肥大，心筋症，うっ血性心不全，不整脈（ウォ

常学会ホームページの「精密検査施設一覧」（http://

ルフ・パーキンソン・ホワイト症候群等）が出現

jsimd.net/iof/iof_01.html）
を参照のこと．

する．心不全が出現すると，呼吸数や心拍数の増D 鑑別診断加，哺乳不良がみられるようになる．心肥大のな・乳児型：脊髄筋萎縮症 I 型，甲状腺機能低下症，い小児型では，時に非特異的な再分極所見を認め

心内膜線維弾性症，心筋炎，先天性筋ジストロ

る．

フィー，先天性ミオパチー，糖原病 III 型，糖原・血管病変：平滑筋にもグリコーゲンが蓄積する．
脳血管障害をきたした症例の報告がある．
・骨変形：筋力低下による二次的な変化として脊柱側弯症をきたす．

病 IV 型，ミトコンドリア病，脂質蓄積ミオパ
チー，ペルオキシソーム病など．
・遅発型：肢帯型筋ジストロフィー，ベッカー型筋
ジストロフィー，脊柱硬直症候群，重症筋無力症，・聴覚障害：難聴を認める症例がある．

脊髄筋萎縮症，多発筋炎，皮膚筋炎，糖原病 III 型，

B 診断の参考となる検査所見

糖原病 IV 型，ダノン病，ミトコンドリア病，先・乳児型および遅発型の血清 CK 値は，多くの場合

天性筋強直性ジストロフィーなど．

で 10,000 IU/L 未満である．

46

24 ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症

24 ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症
I 疾患概要B 診断の参考となる検査所見1

血液検査：脂質異常症［LDL コレステロール高値，HDL コレステロール低値，高トリグリセリ

ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症（lysosomal acid

ド血症，高 β リポ蛋白血症］．

lipase deficiency）
は，ライソゾーム酵素であるライ
ソゾーム酸性リパーゼの遺伝子変異により発症する

2

肝機能障害．

常染色体劣性遺伝形式の先天代謝異常症である．ラ

3

腹部 X 線，CT：副腎石灰化．

イソゾーム酸性リパーゼの基質であるコレステロー

C 診断の根拠となる検査

ルエステルならびにトリグリセリドが肝臓，脾臓，1

白血球（リンパ球），あるいは培養皮膚線維芽細

副腎，小腸および単球・マクロファージに蓄積する胞，肝細胞，乾燥濾紙血でのライソゾーム酸性リことにより，肝腫大，脾腫大，脂質異常症，消化器

パーゼ活性の低下．

症状などを発症する．

2

ライソゾーム酸性リパーゼ遺伝子解析で病原性のある遺伝子変異を認める．

II 臨床病型❶ ウォルマン病

生後数週より脂肪便性の下痢，嘔吐，黄疸，体重D 確定診断A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見を認め，かつ C 項目のいずれか 1 つ以上を満たす
場合．

増加不良が出現する．その後，肝脾腫が出現し，腹部が膨満する．腹部単純 X 線，CT では副腎石灰化

IV 鑑別診断を認める．肝機能障害や栄養障害の進行は早く，乳児期に死亡する．

1

ウォルマン病：❷ コレステロールエステル蓄積症

・糖原病．

痛や消化管出血を伴う．腹部エコーでは脂肪肝を認

・血球貪食リンパ組織球症．

める．通常，副腎石灰化は認めない．脂質異常，凝・ニーマンピック病 C 型．

固系異常が認められる．動脈硬化，肝線維化が進行

・ゴーシェ病．

するが，成人まで生存する例もみられる．

・リンパ増殖性疾患．

乳幼児期より肝腫大が出現し，進行性である．腹・胃腸炎．

・ヒルシュスプルング病．

III 診断基準
A 主要臨床所見・神経芽細胞腫．
2

コレステロールエステル蓄積症：

・非アルコール性脂肪性肝炎（non-alcholic steato-

1

肝腫大．

2

脾腫大．

3

脂肪便性下痢．

4

嘔吐．

・糖原病．

5

黄疸．

・アルコール性肝疾患．

6

体重増加不良．

・特発性肝硬変．

7

動脈硬化による若年性虚血性疾患．

・遺伝子変異不明の家族性高コレステロール血症．

8

同胞が本疾患と診断されている．

hepatitis；NASH）．
・非アルコール性脂肪性肝疾患（non-alcholic fatty．
liver disease；NAFLD）

47

25 ダノン病

25 ダノン病
I 疾患概要aダノン病（Danon disease）
は，ライソゾーム関連b

組織化学染色：空胞膜上でのアセチルコリン
エステラーゼ活性陽性．
免疫組織化学染色：空胞膜上での筋鞘膜蛋白（ジストロフィン，サルコグリカン，ラミニン

膜蛋白 2 型
（LAMP-2）
をコードする LAMP2 遺伝子の変異により発症する極めて稀な X 連鎖性優性遺α2，カベオリン -3 等）が陽性．

伝形式の先天代謝異常症である．LAMP-2 はライc

電子顕微鏡所見：AVSF 周囲の基底膜の存在．

ソゾーム膜の主要な構成蛋白であり，ライソゾーム

C 診断の根拠となる検査

内消化酵素からのライソゾーム膜および細胞質の保1護，オートファゴゾームとの融合に関与すると考えられている．男性では心筋症，ミオパチー，精神運筋生検検体で，免疫組織化学染色またはウェス
タンブロット解析により LAMP-2 欠損の確認．

2

LAMP2 遺伝子解析で病原性のある遺伝子変異

動発達遅滞が三徴で，女性では心筋症が主症状であを認める．

る．筋病理で筋鞘膜の性質を有する自己貪食空胞

D 確定診断（autophagic vacuoles with sarcolemmal features；

1

AVSF）
を特徴とする．

男性患者：A 項目の 1，2，6，または B 項目の3 の少なくとも一方を満たし，かつ C 項目のいず
れか 1 つ以上を満たす場合．

II 臨床病型
発症年齢や障害臓器別の病型分類はない．X 連鎖

2

女性患者：A 項目の 1，6，または B 項目の 3 の少なくとも一方を満たし，かつ C 項目のいずれか 1 つ以上を満たす場合．

性優性遺伝であり，男性のほうが女性より発症も早期で，症状も重症である．男性では心筋症，ミオパ
チー，精神運動発達遅滞が三徴で，女性ではおもに心筋症を呈する．発端者の母親も軽度の心筋障害を発症する．

IV 鑑別診断・他のミオパチー，筋ジストロフィー，代謝性ミオ
パチー，神経原性疾患，心筋症．特に AVSF を示
す他のミオパチー，すなわち「過剰自己貪食を伴III 診断基準

う X 連鎖性ミオパチー（X-linked myopathy withexcessive autophagy；XMEA）」など．

A 主要臨床所見
1肥大型または拡張型心筋症．

2

近位筋優位の進行性の筋力低下および筋萎縮．

3

X 連鎖性優性遺伝または孤発性．

A 主要臨床所見4

男性は 10 代，女性は 30 代で発症．

・男性は 10 代で症候化し，30 歳前後で死亡するこ

5

精神運動発達遅滞．

6

両親のいずれか，または同胞が本疾患と診断されている．

B 診断の参考となる検査所見

V 補足説明とが多い．女性は男性よりも遅く，30 歳以降に症状が出現し，40 歳前後で死亡する．
・心筋症は男女ともに必発であるが，発症年齢の早い男性では大半が肥大型で，女性では拡張型が多1

血清 CK 値：正常〜軽度高値（1,000U/L 程度）．

2

針筋電図：筋原生変化．

3

筋病理所見で以下の特徴を有する AVSF を認め症候群）や房室ブロックなどの心伝導障害を高率る：に合併し，ほかに心電図異常として左室高電位，

48い．
・ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群（WPW

25 ダノン病

異常 Q 波などがみられる．
・ミオパチーは近位筋有意の筋力低下と筋萎縮を示すが，比較的軽度であることが多い．
・精神運動発達遅滞は男性患者のおよそ 2/3 に認めるが，比較的軽度である．
B 診断の参考となる検査所見
・血清 CK 値は，男性では 1,000U/L 前後まで上昇
するが，女性では正常〜高値例まで様々である．
・筋生検は非常に有用で，筋病理で筋線維内のAVSF が検出された場合，非常に特異性が高く，有用な所見である．
C 診断の根拠となる検査・検査実施可能な施設については，日本先天代謝異常学会ホームページの「精密検査施設一覧」（http://
jsimd.net/iof/iof_01.html）
を参照のこと．
D 確定診断・発症後診断では，男性は
「III

診断基準」
のA項

目の 1，2 が必須，女性は 1 が必須である．

49

26 遊離シアル酸蓄積症

26 遊離シアル酸蓄積症
前方の beaking，びまん性の骨低石灰化，クラブ

I 疾患概要フット，短い大腿骨，骨幹端の拡大，股関節の低形成，遠位指骨の低形成．

遊離シアル酸蓄積症は，ライソゾームの膜輸送蛋同胞が本疾患と診断されている．

白であるシアリンをコードする SLC17A5 遺伝子の4変異により発症する常染色体劣性遺伝形式の神経変B 診断の参考となる検査所見性疾患である．遊離シアル酸がライソゾーム内に蓄

1

の局在．

積し，大脳白質形成不全，精神運動発達遅滞，痙性麻痺，アテトーゼ，てんかん，神経学的退行などを

生検組織病理：遊離シアル酸のライソゾームへ

2

MRI：重症例でのミエリン形成異常，軽症例でのミエリン形成遅延．

発症する．

髄液検査：遊離シアル酸の増加，N- アセチル -3II 臨床病型❶ 最重症型［乳児型シアル酸蓄積症（ISSD）］

アスパルチル - グルタメートの増加．
C 診断の根拠となる検査
1

尿中遊離シアル酸の排泄量増加．

乳児型シアル酸蓄積症（infantile sialic acid storage2

培養線維芽細胞中の遊離シアル酸の増加．

disease；ISSD）
では，乳児期早期から精神運動発達

3多発性骨異形成症を呈する．生命予後は不良で，小D 確定診断A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見

児期早期に死亡する．胎児腹水，胎児水腫症例や早産例も多い．

❷ 最軽症型（サラ病）

SLC17A5 遺伝子解析で病原性のある遺伝子変異を認める．

遅滞，体重増加不良，成長障害，粗な顔貌，肝脾腫，を認め，かつ C 項目のいずれか 1 つ以上を満たす
場合．

サラ病（Salla disease）
では，軽〜中等度の精神運動発達遅滞，運動失調，痙性麻痺，アテトーゼ，てIV 鑑別診断んかんを合併する．出生時の異常はなく，生後 6 か
月頃から筋緊張低下，運動失調，発達の遅れが出現
し，緩徐に進行する．成人まで生存可能．

❸ 中 間 型 重 症 サ ラ 病（intermediate severe Salla2

シアル酸尿症（遊離シアル酸が細胞質に増加）．

b

シアリドーシスまたはガラクトシアリドーシ
粗な顔貌や精神運動発達遅滞，非免疫性の胎児

水腫や胎児腹水をきたす疾患．

SLC17A5 遺伝子変異の複合ヘテロ接合体で，サラ病と ISSD との中間の重症度を示す．

aス（結合型シアル酸が増加）．

disease）
サ ラ 病 で 高 頻 度 に 認 め る p.R39C と 他 の尿中，髄液中のシアル酸が増加する疾患：

13

先天性大脳白質形成不全症をきたす疾患．

III 診断基準

V 補足説明A 主要臨床所見

わが国では ISSD，サラ病とも数例の報告に留ま

1

神経学的所見：精神運動発達遅滞，神経学的退る．極めて稀な疾患である．

行，運動失調，筋緊張低下，痙性麻痺，てんかん，A 主要臨床所見

アテトーゼ，眼振など．

・軽症例では臨床的特徴が軽微なことも多く，重症2

粗な顔貌，肝脾腫．

度により発症時期，進行速度は様々である．

3

軽度の多発性骨異形成症：骨幹端の不整や胸椎50・ISSD では腎病変（蛋白尿，腎障害），心拡大の報26 遊離シアル酸蓄積症

告がある．サラ病では ISSD で認めた粗な顔貌，

は，p.K136E のホモ接合体と同様に中間型重症サ

肝脾腫，骨格変形，眼科的異常所見は認めないこラ病となる．p.R39C 以外の複合ヘテロ接合体はとが多い．

ISSD の重症型となる．同一遺伝子変異をもつ家・ISSD，サラ病ともに蒼白眼底の報告があるが，角膜混濁は認めない．
B 診断の根拠となる検査
・尿中遊離シアル酸の増加を認めず，プロトン核磁
気共鳴（nuclear magnetic resonance；NMR）分 光

系内でも症状の程度に差があることが知られている．
・検査実施可能な施設については，日本先天代謝異常学会ホームページの「精密検査施設一覧」（http：//jsimd.net/iof/iof_01.html）
を参照のこと．

法（H-NMRS）
により髄液中でのみ遊離シアル酸

D 確定診断増加を認めた症例の報告があるので，疑い例では・尿中シアル酸の増加が軽度な症例（正常の 10 倍

H-NMRS も有用と考えられる．
・生化学的検査で保因者を同定することは不確実である．
・古典的なサラ病では MRI で異常所見を認めない
ことが多い．
・末梢神経伝導速度は約半数で低下．
視覚誘発電位，
聴性脳幹反応は通常正常である．
・尿中遊離シアル酸増加が軽度に留まる症例が存在する．
・尿中遊離シアル酸の基準値は年齢が上がるにつれて低下するため，年齢別の基準値を用いて評価する．
・リンパ球空胞はライソゾーム内への蓄積物質を示
唆する所見として有用なことがある．
C 診断の根拠となる検査

以上），髄液中のシアル酸の増加症例（尿中シアル酸の排泄量増加の有無は問わない）
では，遺伝子検査によって診断を確定する．
・シアル酸尿症：尿中および細胞内の遊離シアル酸が著明に増加する疾患は，遊離シアル酸蓄積症とシアル酸尿症（GNE 遺伝子変異）のみである．シアル酸尿症は精神運動発達遅滞，肝腫大を合併するが，重篤な神経症状や発達の退行を認めず，早期死亡は少ない．遊離シアル酸の皮膚線維芽細胞
での局在を調べると，ライソゾームではなく細胞質に蓄積している．
・シアリドーシスまたはガラクトシアリドーシス：
糖蛋白や糖脂質に結合した結合型シアル酸が蓄積する．
・同様の臨床徴候（粗な顔貌や精神運動発達遅滞，・尿中遊離シアル酸の排泄量増加，培養線維芽細胞

非免疫性の胎児水腫）をきたす疾患：ムコ多糖症

中の遊離シアル酸の増加は，ISSD では正常のI 型，ゴーシェ病，β- グルクロニダーゼ欠損症，100 倍以上，サラ病では 10 倍以上となることがI-cell 病，酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損症，多い．

酸性リパーゼ欠損症，クラッベ病，シアリダーゼ

・SLC17A5 遺伝子の遺伝子型と表現型の間には相欠損症，ガラクトシアリドーシスなど．

関がある．p.R39C のホモ接合体はサラ病となり，・先天性大脳白質形成不全症をきたす疾患：精神運

神経学的退行は緩徐な経過をたどる．p.R39C と動発達遅滞，発達退行，身体発育不全，運動失調，

他の SLC17A5 遺伝子変異の複合ヘテロ接合体

眼振，筋緊張低下，痙性麻痺，てんかんなど．

51

27 神経性セロイドリポフスチン症

27 神経性セロイドリポフスチン症
障害で発症し，学習困難が認められる．10 歳頃よ

I 疾患概要り痙攣を認めるようになり，徐々に神経学的退行が神経性セロイドリポフスチン症（neuronal ceroid
lipofuscinosis）
は，ライソゾーム酵素もしくはライ
ソゾーム膜蛋白質（表 1）の遺伝子変異により発症す
る常染色体劣性遺伝形式の先天代謝異常症である．
それらの遺伝子異常により，リポフスチンが神経細胞や心筋，骨格筋に蓄積し，精神運動発達遅滞，視進行し，寝たきりとなる．

❹ 成人型

上記病型の症状が 10 〜 50 歳頃より発症し，緩徐に進行する．

❺ 先天型

新生児期に痙攣，小頭症，呼吸障害を発症する．

力障害，運動失調，痙攣，ミオクローヌスなどの症状を呈する．

III 診断基準
A 主要臨床所見

II 臨床病型

❶ 乳児型

1

痙攣．

2

ミオクローヌス．

正常発達であった児が，生後 10 〜 18 か月頃よ3

精神運動発達遅滞．

り神経学的退行，運動失調，痙攣などを発症し，34

神経学的退行．

歳頃に寝たきりとなる．

5

視力障害．

6

興奮・抑うつなどの精神症状．

❷ 遅発性乳児型

2 〜 4 歳頃より歩行障害などの運動失調や言葉が

7

睡眠障害．

出にくくなるなどの症状が出現し，5 歳頃に寝たき

8

同胞が本疾患と診断されている．

りとなる．

B 診断の参考となる検査所見

❸ 小児型

1

最も頻度の高い病型である．4 〜 7 歳頃より視力

眼底検査：視神経萎縮，黄斑変性または網膜色素変性．

表 1 神経性セロイドリポフスチン症の分類と特徴
遺伝子

蛋白質

特徴

病型

CLN1

PPT1/Cln1p

ライソゾーム酵素

INCL，vLINCL，vJNCL，ANCL

CLN2

TTP1/Cln2p

ライソゾーム酵素

LINCL，vJNCL

CLN3

Cln3p

ライソゾーム膜蛋白質

JNCL

CLN5

Cln5p

ライソゾーム膜蛋白質？

vLINCL，vJNCL，ANCL

CLN6

Cln6p

小胞体膜蛋白質vLINCL，earlyJNCL

CLN7

MFSD8/Cln7p

ライソゾーム膜蛋白質

vLINCL

CLN8

Cln8p

小胞体膜蛋白質vLINCL，EPMR

CLN10

カテプシン D

ライソゾーム酵素

congenital NCL，vINCL，vLINCL，ANCL

INCL：乳児型，LINCL：遅発性乳児型，JNCL：小児型，ACNL：成人型．
先頭の小文字の「v」は variant（変異型）．
神経性セロイドリポフスチン症は，遺伝学上では異種の疾患群であるにもかかわらず，病理と臨床的特徴が共通する遺伝的異質性を有するとともに，同じ遺伝子の変異であっても発症年齢をはじめ臨床経過が大きく異なる対立遺伝子異質性がある．
［江崎淳二：神経セロイドリポフスチン症．先天代謝異常症候群（第 2 版）下巻，2012；日本臨牀別冊：604-610］52

27 神経性セロイドリポフスチン症

電気生理学的検査：2a

網膜電位での振幅低下または無反応．

b

体性感覚誘発電位での巨大電位または視覚誘

c3vilinear bodies，granular osmophilic deposits を認める．

発電位での振幅低下．

D 確定診断脳波での突発性異常波，光突発波反応，背景1

A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所

波の徐波化，低振幅化．

見を認め，かつ C 項目の 1 または 2 を満たす場

頭部 MRI：びまん性大脳萎縮，小脳萎縮，脳室合は確定例とする．

周囲の T2 高信号，視床および被殻の T2 低信号．
C 診断の根拠となる検査
1

見で，ライソゾーム内に fingerprints pattern，cur-

白血球（リンパ球），培養線維芽細胞，または乾2A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見を認め，かつ C 項目の 1 および 2 を満たさず，
3 を満たす場合は疑診例とする．

燥濾紙血でのパルミトイルプロテインチオエステ
ラーゼ
（PPT）
1，トリペプチジルペプチダーゼ（TPP）
1，カテプシン D のいずれかの活性の低下．
2

3

IV 鑑別診断

CLN1，CLN2，CLN3，CLN5，CLN6，CLN7，

・進行性ミオクローヌスてんかんを呈する疾患：歯CLN8，CLN10 のいずれかの遺伝子解析で病原性

状核・赤核・淡蒼球・ルイ体萎縮症，亜急性硬化のある遺伝子変異を認める．

性全脳炎，ゴーシェ病など．

皮膚生検，直腸生検検体を用いた電子顕微鏡所53

28 ファブリー病

28 ファブリー病
I 疾患概要障害．
5

成人期以降から出現する心障害
（心肥大，
不整脈，
心弁膜症や虚血性心疾患）．

ファブリー病（Fabry disease）
は，ライソゾーム酵素である α- ガラクトシダーゼ A の遺伝子変異によ6り発症する X 連鎖性遺伝形式の先天代謝異常症で

7

成人期以降から出現する脳血管障害．
両親のいずれか，あるいは同胞が本疾患と診断されている．

ある．α- ガラクトシダーゼ A の基質であるグロボ
トリアオシルセラミド［Gb3，GL-3，別名セラミド

B 診断の参考となる検査所見

トリヘキソシド（CTH）］が血管内皮細胞，汗腺，自1膜混濁を認める．

律神経節，角膜，腎臓や心筋などに蓄積し，被角血管腫，発汗障害，四肢末端痛，角膜混濁，進行性の学童期以降に眼科診察で本疾患に特有な渦状角2

思春期以降に蛋白尿，あるいは進行性の腎機能障害（血清クレアチニン値の上昇やクレアチニン

腎障害，心障害や脳血管障害などを発症する．

クリアランスの低下等）を認める．

II 臨床病型

3❶ 古典型（男性患者）

4などで発症し，学童期以降から角膜混濁や蛋白尿を5疼痛，発汗異常や被角血管腫など古典型に特徴的

腎生検あるいは心生検検体を用いた光学顕微鏡
所見で空胞を認める．

認め，成人期から腎障害，心障害や脳血管障害を発症する．

成人期以降に頭部 MRI 検査で大脳白質病変や脳梗塞所見を認める．

幼児期以降に四肢末端痛，発汗障害や被角血管腫❷ 遅発型（男性患者）

成人期以降に心電図の異常，あるいは心エコー
で心肥大所見を認める．

6

腎生検あるいは心生検検体を用いた電子顕微鏡
所見でゼブラボディを認める．

7

血漿あるいは尿中に Gb3 あるいはグロボトリア
オシルスフィンゴシン
（lyso-Gb3）の蓄積を認めな症状を伴わず，成人期から腎障害や心障害等を発

る．

症する．
以前は心障害のみ現すものを心亜型（心型），
重篤な腎障害を伴うものを腎亜型
（腎型）
と分類して

C 診断の根拠となる検査

いたが，現在ではこの 2 つの病型を合わせて遅発型

1❸ 女性患者

白血球（リンパ球），または培養線維芽細胞中のα- ガラクトシダーゼ A 活性の低下．

と分類される．
2

α- ガラクトシダーゼ A 遺伝子解析で病原性のある遺伝子変異を認める．

ヘテロ接合体女性患者では，無症状のものから，男性患者と同様に重篤な臓器障害を発症するものまD 確定診断で，臨床症状に多様性を認める．

1

男性患者：A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見を認め，C 項目の 1 で α- ガラクト

III 診断基準
A 主要臨床所見
1

シダーゼ A 活性の著しい低下を認める場合．
2

女性患者：A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見を認め，C 項目の 2 で病原性のある幼児期以降から出現し，運動や発熱により増強

遺伝子変異を認める場合または家族歴から女性患する四肢末端痛．

者であることが明らかな場合．

2

幼児期以降から出現する発汗障害．

3

学童期以降から出現する被角血管腫．

4

思春期以降に蛋白尿で発症する進行性の腎機能54

28 ファブリー病

IV 鑑別診断・四肢末端痛：膠原病や肢端紅痛症など．
・被角血管腫：フコシドーシス，神崎病やガラクト
シアリドーシスなど．
・進行性の腎障害，肥大型心筋症および若年性脳梗
塞を発症する疾患．

リー病に特徴的な所見であり，診断のきっかけとなる所見として重要である．
・血漿あるいは尿中の Gb3 や lyso-Gb3 の蓄積の検索は，専門機関で行われる．
C 診断の根拠となる検査・検査実施可能な施設については，日本先天代謝異常学会ホームページの「精密検査施設一覧」（http://
jsimd.net/iof/iof_01.html）
を参照のこと．

V 補足説明A 主要臨床所見

D 確定診断・男性患者では，α- ガラクトシダーゼ A の遺伝子解析は診断に必ずしも必要ではないが，病原性遺・主要臨床所見のほかに，めまい，難聴（突発性難伝子変異を証明できれば診断はより確実となる．

聴様の症状で発症することがある），眼球結膜の・突然変異例の報告があり，家族歴から女性患者を血管拡張・蛇行，網膜中心動脈閉塞症，慢性的な腹痛・下痢や閉塞性呼吸障害などを認めることがある．
・初発症状で最も多いのは，四肢末端痛と発汗障害である．
・若年性の腎不全，心肥大や脳梗塞は，診断のきっかけとなる場合がある．
・家族性の進行性の腎障害や心肥大は，診断のきっ診断する場合は注意を要する．
・α- ガラクトシダーゼ A 遺伝子の機能的多型（病原性をもたない遺伝子の変化）が報告されており，
新規遺伝子変異が同定された場合は注意を要す
る．
・女性患者では，通常の遺伝子解析法で α- ガラク
トシダーゼ A 遺伝子変異の同定ができず，診断に苦慮する場合がある．その場合は，専門機関でかけとなる場合がある．

皮膚生検，腎生検や心生検による組織を用いた病

B 診断の参考となる検査所見

理学的検索などで総合的に診断する必要がある．

・渦状角膜混濁は，自覚症状を認めないが，ファブ

55

29 シスチン蓄積症

29 シスチン蓄積症
I 疾患概要8

シスチン蓄積症（cystinosis）
は，ライソゾームよ1

高カルシウム尿症の検査異常が存在する．

ノシン（cystinosin；CTNS）の遺伝子変異により発症

シスチン蓄積症ではシスチン尿症と異なり，血2中，尿中シスチン値は正常である．

る．シスチノシンの欠損によりライソゾーム内にシスチンが蓄積し，細胞機能障害を呈することが本症

腎尿細管機能障害として，糖尿，アミノ酸尿，
代謝性アシドーシス，
尿細管リン再吸収率の低下，り細胞質にシスチンを輸送する蛋白質であるシスチする常染色体劣性遺伝形式の先天代謝異常症であ同胞が本疾患と診断されている．

B 診断の参考となる検査所見

眼科的検査における下記の所見：

3の原因である．

a

細隙灯顕微鏡（スリットランプ）
検査で，角膜にシスチン結晶の蓄積が観察される．

臨床症状としては，成長障害，嘔吐，便秘，口渇，多尿，くる病，青白い皮膚，毛髪への色素沈着，羞

b

帯状角膜症，角膜辺縁性の血管新生，眼痙攣の併発．

明などがあげられる．
検査成績異常としては，低カリウム血症，低リンc

角膜潰瘍，網膜色素変性症による視力低下が血症，代謝性アシドーシス，低尿酸血症，蛋白尿，

みられることがある．

アミノ酸尿，
糖尿甲状腺機能低下などが認められる．

C 診断の根拠となる検査
1

II 臨床病型

白血球（リンパ球），または培養線維芽細胞中のシスチン濃度が年齢対照に比して高値．

2

CTNS 遺伝子解析で病原性のある遺伝子変異を

乳児型，若年型，成人型の 3 つの亜型がある．残認める．

存酵素活性の程度により亜型が分かれ，若年発症ほD 確定診断ど症状は重症である．

❶ 乳児型

成長障害を含め，前述したすべての症状が出現す

A，B 項目においていずれか 1 つ以上の陽性所見を認め，かつ C 項目のいずれか 1 つ以上を満たす
場合．

ることがある．

❷ 若年型

腎症状と眼症状に限られている．

❸ 成人型

眼症状のみが認められる．

IV 鑑別診断・シスチン尿症は腎尿細管上皮細胞に発現するシスチン輸送蛋白の異常によって起こる．尿中シスチ
ン排泄量はシスチン尿症では高値であるが，シスIII 診断基準
A 主要臨床所見

チン蓄積症では正常である．血中シスチン値もシスチン蓄積症では正常値である．
・I-cell 病は二次性のシスチン蓄積症を起こし，各種の腎症状を呈する．

1

成長障害．

2

嘔吐，便秘．

・腎性ファンコーニ症候群を起こす疾患：arthro-3

口渇，多尿．

gryposis-renal tubular dysfunction-cholestasis syn-

4

腎機能障害

drome
（ARC 症候群），デント病，Fanconi-Bickel

5

くる病．

症候群，高ガラクトース血症，糖原病 I 型，遺伝6

青白い皮膚，毛髪への色素沈着．

性フルクトース不耐症，特発性ファンコーニ症候

7

羞明．

群，ロウ症候群，異染性白質ジストロフィー，ミ56

29 シスチン蓄積症

トコンドリア病，高チロシン血症，ウイルソン病

・シスチンの定量に多く用いられるイオン交換樹脂を利用したアミノ酸分析計ではシスチンとシステなど．

インは分離できないので「half-cystine」と記載され

V 補足説明1

る．
・最近の質量分析器を用いたアミノ酸分析計はシス

白血球（リンパ球），培養線維芽細胞中のシスチ

チンとシステインを分離測定できるので，可能でン濃度の測定：あればこれを使用する．現在，国内のアカデミア

・白血球（リンパ球）
は多核白血球に分画して測定しで本測定法を日常的に行っている施設はない．こたほうが感度が高いが，分画せずに測定しても診れまでの国内症例の報告では，いくつかの施設が本測定法を行ったと報告している．

断可能である．
・乳児型における全白血球中シスチン濃度：海外の・また，商業的検査施設では白血球中シスチンの測報告によると，乳児型の腎合併症をもつ患者の全定を新日本科学社（和歌山県海南市）に依頼できる

白血球中シスチン濃度の平均値は 8 nmol half-が（有料），保険承認されていない．
CTNS 遺伝子変異検索：

cystine/mg protein であり，正常値は 0.2 nmol half-2

cystine/mg protein 以下である．また，他の病型で・現在，国内では CTNS 遺伝子の解析を日常的にも少なくても 1 nmol half-cystine/mg protein は超える報告が大半である．
・線維芽細胞中のシスチン濃度の測定：国内報告で行っている施設はない．
・これまで，国内施設で CTNS 遺伝子変異検索を行ったという報告はいくつかみられる．

は，患者の線維芽細胞中のシスチン濃度の平均値

・海外の多くの商業的検査施設では CTNS 遺伝子

は 3.06 ± 0.0057 nmol half-cystine/mg protein であ変異検索が行われている．ウェブサイトからこれり，正常値は 0.045 ± 0.0081 nmol half-cystine/mg

らの情報にアクセスすることができる．

protein である．

57

30 副腎白質ジストロフィー

30 副腎白質ジストロフィー
I 疾患概要副腎白質ジストロフィー（adrenoleukodystrophy）
は，副腎不全と中枢神経系の脱髄を主体とする X
連鎖形式の遺伝性疾患である．小児大脳型から adrenomyeloneuropathy（AMN）など多彩な臨床型が存

AMN に進展することもある．

❼ 女性発症者

女性保因者の一部は加齢とともに AMN 類似の臨床症状を呈することがある．

❽ その他

発症前男性．

在し，臨床経過や予後も多様である．女性保因者も加齢とともに軽度の AMN 症状を呈することがあ

III 診断基準

る．病因は，Xq28 に存在する ABCD1 遺伝子の異常による．ただし，遺伝子型と病型に相関はなく，A 主要臨床所見

同一家系内でも異なる表現型を呈することがある．

1

精神症状：小児では落ち着きがなく，乱暴になるなど，行動や性格の変化をきたす．成人では社会性の欠如や性格変化，精神病に類似した症状をII 臨床病型❶ 小児大脳型呈する．
2

失語，失行，失認などの高次機能障害を呈する．

視力・聴力低下，学力低下，歩行障害などで発症し，数年で急速に退行することが多いが，症例ごとの違34大脳型と同様であるが，やや緩徐に進行する．

5

められる．
6

する．

障害を伴うこともある．
緩徐進行性の経過であるが，
7

感覚障害：表在および深部知覚障害．AMN では脊髄性の感覚障害を示す例が多い．

いで多い．

性格変化，精神症状，認知機能低下などで発症し，耳鼻科的所見：聞き返しが多くなる，言葉の意
味がわからないなどの中枢性聴覚障害の症状を呈見出される程度の軽度の末梢神経障害を伴う．感覚❹ 成人大脳型

錐体路徴候：四肢の痙性，腱反射の亢進，病的反射陽性で，いずれの病型においても高頻度に認思春期〜成人期以降に発症することが多く，痙性

経過中に成人大脳型になることもある．小児型に次歩行障害：痙性歩行を呈する（時に左右差を認めることもある）．

発症年齢は 11 〜 21 歳である．臨床症状は小児歩行を主症状とし，陰萎，尿失禁，生理学的検査で眼科的所見：初発症状として多い．斜視，視野の狭窄，皮質性の視覚障害などを呈する．

いもある．最も多い臨床病型である．

❷ 思春期大脳型❸ AMN

知的機能障害：小児では学業不振，認知機能低下，書字の乱れ，失語が現れる．成人では認知症，発症年齢は 3 〜 10 歳である．性格・行動変化，

89

自律神経障害：排尿障害，陰萎などを呈する．
副腎不全症状：無気力，食欲不振，嘔吐，体重減少，色素沈着（皮膚，歯肉），低血圧などを呈す

比較的急速な進行を呈し，予後は不良である．

❺ 小脳・脳幹型

る．アジソン型以外の男性患者でもみられることがある．

小脳失調，下肢の痙性などを示し，脊髄小脳変性症様の臨床症状を呈する．大脳型への移行例もみら

B 診断の参考となる検査所見れる．

1❻ アジソン型

画像診断（頭部 MRI，頭部 CT）：小児大脳型，
思春期大脳型，成人大脳型では大脳白質の脱髄部

無気力，食欲不振，体重減少，皮膚の色素沈着な位に一致して，CT では低吸収域，MRI T2 強調

ど，副腎不全症状のみを呈する．その後，大脳型や画像では高信号域を認める．AMN および小脳・58

30 副腎白質ジストロフィー

脳幹型では錐体路，小脳，脊髄小脳路の脱髄を主体とする．
2

白質ジストロフィー，特発性アジソン病．
・成人：家族性痙性対麻痺，多発性硬化症，精神病，神 経 生 理 学 的 検 査： 聴 性 脳 幹 反 応（auditory

認知症，脊髄小脳変性症，特発性アジソン病，脳brainstem response；ABR）
では，I-III 波間潜時が腫瘍，悪性リンパ腫，他の白質ジストロフィー．

延長することが多い．体性感覚誘発電位（somatosensory evoked potentials；SEP）および視覚誘発

V 補足説明電位（visual evoked potentials；VEP）も異常を認
3

めることが多い．経過とともに悪化する．

B 診断の参考となる検査所見

副腎機能検査：臨床的に無症状でも，副腎皮質1

画像診断（頭部 MRI，頭部 CT）：小児大脳型，

刺激ホルモン（ACTH）
高値や迅速 ACTH 負荷試

思春期大脳型，成人大脳型では大脳白質の脱髄部

験で低反応を認めることがある．

位に一致して，CT では低吸収域，MRI T2 強調

C 診断の根拠となる検査

画像では高信号域を認める．病変の分布は後頭葉

1

血中極長鎖脂肪酸分析．

白質，頭頂葉白質の側脳室周辺部，脳梁膨大部が2

ABCD1 遺伝子解析．

多いが，前頭葉白質から脱髄が始まる例もある．

D 確定診断活動性の脱髄病変のある部位ではガドリニウムに（1）
A 項目の所見．

より造影効果を認める．AMN および小脳・脳幹（2）
血漿，血清，赤血球膜のいずれかで極長鎖脂型では錐体路，小脳，脊髄小脳路の脱髄を主体と肪酸値が高値．
（3）
頭部 MRI，神経生理学的検査，副腎機能検査する．
2のいずれかで異常を認める．

延長することが多い．SEP および VEP も異常を確診例としては，下記 1 〜 4 のいずれかに該当認めることが多い．自然経過では，特に経時的記する症例とする．
1

録で異常が明らかとなる．末梢神経伝導速度も軽

上記
（1）
または
（3）
を満たし，
（2）
を満たす男性（発症者）．
2度低下を認めることがある．
3

家族内に発症者または保因者がおり，
（2）
を満た

4

副腎機能検査：臨床的に無症状でも，ACTH 高
値や迅速 ACTH 試験で低反応を認めることがあす男性（発症前患者）．
3

神経生理学的検査：ABR では I-III 波間潜時がる．

ABCD1 遺伝子変異が同定された男性．

C 診断の根拠となる検査

上記
（1）
または
（3）
を満たし，家族内に発症者ま1

極長鎖脂肪酸分析：検査会社以外に一部の専門

たは保因者がいる，または極長鎖脂肪酸高値や機関でも行っている．C26:0，C25:0，C24:0 など

ABCD1 遺伝子変異をヘテロ接合で有する女性．

の極長鎖脂肪酸の増加を認める．血清スフィンゴ
ミエリン，血漿総脂質，赤血球膜脂質などを用いて分析を行う．極長鎖脂肪酸の蓄積の程度と臨床IV 鑑別診断

病型の間に相関性はない．女性保因者の約 80 %で極長鎖脂肪酸の増加を認める．

・小児：注意欠如多動性障害，学習障害，心身症，視力障害，難聴，脳腫瘍，亜急性硬化性全脳炎

2

ABCD1 遺伝子検査は専門機関で行われる．

（subacute sclerosing panencephalitis；SSPE）
，
他の

59

31 ペルオキシソーム形成異常症

31 ペルオキシソーム形成異常症
I 疾患概要❷ 根性点状軟骨異形成症（RCDP）1 型

PEX7 遺伝子異常により，近位優位な対称性の四細胞内オルガネラの 1 つであるペルオキシソー

肢短縮症と関節の点状石灰化を特徴とする．PEX7

ムは，極長鎖脂肪酸の β 酸化やフィタン酸の α 酸

遺伝子異常症には，レフサム病の臨床像とフィタン化，胆汁酸生合成中間体ジヒドロキシ/トリヒドロ酸の増加を特徴とする症例が存在し，PEX 遺伝子

キシコレスタン酸（DHCA/THCA）の代謝，プラス

関連レフサム病として分類されている．

マローゲンの生合成など，脂質代謝において重要な役割を担っている．
ペルオキシソーム形成異常症は，そのペルオキシソームの膜の形成や蛋白の局在化に関わる PEX 遺伝子異常による常染色体劣性遺伝性疾患で，これまで 13 個の PEX 遺伝子が病因として報告されている．複数のペルオキシソーム代謝機

III 診断基準◎ツェルべーガースペクトラム
A 主要臨床所見

1能が障害されることにより，神経系をはじめとする
全身臓器に障害をきたす．臨床的には，以下の臨床

肝腫大．
2型に分類される．

❶ ツェルべーガースペクトラム

ストロフィー，脳萎縮．
1

ツェルべーガー症候群：ペルオキシソーム形

代謝産物の異常所見．
C 診断の根拠となる検査
12低下，異常顔貌，肝腫大などをきたして，乳児D 確定診断A，B 項目の所見に加えて，C 項目の 1 でペルオ

新生児型副腎白質ジストロフィー：臨床的にキシソーム局在化異常，または 2 で変異を認める場合．

はツェルべーガー症候群より若干軽症で，出生◎ RCDP 1 型

時から筋緊張低下を認めるが，顔貌異常や肝腫A 主要臨床所見大の程度は軽く，幼児期前半まで生存する．

1

乳児型レフサム病：最も軽症型で，多くは歩行や有意語などの出現後，退行する．成人生存

2

異常顔貌，白内障，重度の精神運動発達遅滞，成長障害．

臨床亜型：上記 a 〜 c 以外にも PEX16 遺伝子

B 診断の参考となる検査所見に変異をもつ進行性の白質ジストロフィーや脳1

血中プラスマローゲンの低下．

萎縮，失調等を呈する例など，従来の臨床型に

2

血中フィタン酸の上昇．

分類されない PEX 遺伝子異常症が存在する．

C 診断の根拠となる検査
160

近位優位な対称性の四肢短縮症と関節の点状石
灰化．

例も存在する．
d

PEX1,2,3,5,6,10,12,13,14,16,19,26 遺伝子解析．

機能全般が重度に障害され，出生時から筋緊張期前半に死亡する．

c

患者線維芽細胞などによる抗カタラーゼ抗体を用いた免疫染色．

成異常症の最重症型で，ペルオキシソーム代謝b

血中極長鎖脂肪酸の蓄積，プラスマローゲンの低下，フィタン酸の上昇など，ペルオキシソーム

クソーム解析などにより従来の分類に属さないa

乳幼児期以降の発達の退行に，進行性の白質ジB 診断の参考となる検査所見

重症度により下記の 3 つに分類される．近年，エ

PEX 遺伝子異常症も報告されている．

筋緊張低下に難治性痙攣，進行性の白質ジスト
ロフィー．

3

II 臨床病型

出生時からの筋緊張低下，異常顔貌，哺乳不良，

PEX7 遺伝子解析．

31 ペルオキシソーム形成異常症

プラスマローゲン合成系酵素活性，フィタン酸

児痙攣に関してはツェルべーガー症候群より重症

酸化酵素活性測定．

で，脳波でヒプスアリスミアを認める症例もあり，

2

D 確定診断A，B 項目の所見に加えて，C 項目の 1 で変異を抗痙攣薬にても極めて難治である．
3

乳児型レフサム病：ツェルべーガースペクトラ
ムのなかで臨床的に最も軽症型であり，症状の発認める場合．

症や程度も軽い．生後 6 か月以降に気づかれる軽度の顔貌異常や肝腫大以外には，発達も 1 歳頃ま

IV 鑑別診断では比較的順調で，伝い歩きから独歩，言語も有意語から会話可能な例もみられる．その後，筋緊

ツェルべーガースペクトラム：

1a

新生児期：ダウン症候群，プラダー・ウィリー

張低下や失調歩行から退行をきたし，視覚・聴覚症候群，脊髄性筋萎縮症，他の先天性筋疾患，

異常も明らかになる．網膜色素変性症や感音性難聴は最終的にはほぼ全例に認める．

染色体異常症，原因不明の奇形症候群など．
bc2

乳幼児期以降：アッシャー症候群，レーバー

4RCDP 1 型：近位優位な対称性の四肢短縮症と視神経萎縮症，コケイン症候群，先天性感染症，関節の点状石灰化，小頭症，前額突出や鼻根部扁

白質ジストロフィーをきたすライソゾーム病や平などの異常顔貌，白内障，重度の精神運動発達

ミトコンドリア病，他の網膜色素変性症，白質

遅滞，成長障害を呈し，多くは痙攣や呼吸器感染

ジストロフィー，脊髄小脳変性症など．

を繰り返して 1，2 歳までに死亡する．また，皮膚所見として 1/3 程度に魚鱗癬を認める．

全経過：ペルオキシソーム β 酸化酵素欠損症，
contiguous ABCD1 DXS1357E deletion syn-

B 診断の参考となる検査所見

drome（CADDS），副腎白質ジストロフィー，

1

極長鎖脂肪酸：ツェルべーガースペクトラムでレフサム病，原発性高シュウ酸尿症 I 型などのは C26:0，C25:0，C24:0 などの血中極長鎖脂肪他のペルオキシソーム病．

酸の増加を認める．軽症型では増加の程度も軽度

RCDP 1 型：点状軟骨異形成症をはじめとするになるが，診断マーカーとしては最も有用である．
一方，RCDP 1 型では増加を認めない．

骨系統疾患（放射線科専門医による骨 X 線像の診断が重要）
，プラスマローゲン合成酵素欠損症の2フィタン酸，プリスタン酸：ツェルべーガース

RCDP 2 型および 3 型，ツェルべーガースペクト

ペクトラムではフィタン酸，プリスタン酸とも増

ラム，レフサム病等のペルオキシソーム病．

加する傾向にある．ただし，食事に依存し，出生時からの哺乳障害があれば増加しない．一方，
RCDP 1 型ではフィタン酸の増加は認めるが，プV 補足説明A 主要臨床所見
1

ツェルべーガー症候群：出生時からの筋緊張低

リスタン酸の増加は認めない．
3以下の検査は専門機関で行われている．

下，前額突出・大泉門開大・鼻根部扁平・内眼角
贅皮・眼間開離・小顎などの顔貌異常，白内障や2

血中プラスマローゲンは専門機関で測定される．

C 診断の根拠となる検査
1

患者細胞を用いた免疫染色：皮膚生検により培

緑内障，角膜混濁，網膜色素変性などの眼科的異養線維芽細胞などを樹立して，おもにカタラーゼ

常，肝腫大，腎皮質小嚢胞，関節の異常石灰化に抗体を用いた免疫染色で観察する．ツェルべー

哺乳障害，重度の精神運動発達遅滞，痙攣を呈す

ガースペクトラムでは，通常，細胞内に点状に染る．また，肝機能障害も伴い，トランスアミナー

まるカタラーゼ顆粒（ペルオキシソーム）はみられ

ゼの高値，直接・間接ビリルビンの高値，凝固因ない．ただし，軽症型では対照に比べて少数，ま子の低下などが経過とともに進行する．

たはモザイク様に顆粒がみられることがある．一

新生児型副腎白質ジストロフィー：ツェルべー方，RCDP 1 型では対照とほぼ同様に観察される．

ガー症候群より臨床的に軽症で，顔貌異常も軽微

2

ツェルべーガースペクトラムでは，既知の相補で，出生時の筋緊張低下や眼科的異常，難聴，肝性群の患者細胞と細胞融合して，カタラーゼ顆粒

腫大の頻度や程度も若干軽い．精神運動発達も数の出現の有無により，12 個ある相補性群のどれ

か月レベルまでは認め，その後退行する．また，に属するかを相補性解析にて決定し，該当遺伝子

腎嚢胞，関節の石灰化は認めない．ただし，新生を解析している．

61

32 ペルオキシソームβ酸化系酵素欠損症

32 ペルオキシソームβ酸化系酵素欠損症
I 疾患概要❹ AMACR 欠損症

ペルオキシソーム β 酸化系では，プリスタン酸とペルオキシソームには，ミトコンドリアとは異な

DHCA/THCA の R 体は AMACR により S 体に変換

る脂肪酸 β 酸化系が存在している．これまでに，アされて β 酸化を受けているため，本欠損症では

シル CoA オキシダーゼ
（AOX）
，二頭酵素
（DBP）
，

DHCA/THCA，プリスタン酸に加えて，その上流

ステロールキャリア蛋白 X（SCPx）の脂肪酸 β 酸化のフィタン酸の蓄積が認められる．

系と，ジヒドロキシ / トリヒドロキシコレスタン酸（DHCA/THCA）
CoA や プ リ ス タ ン 酸 CoA の R 体

III 診断基準

を S 体に変換する 2- メチルアシル CoA ラセマーゼ（AMACR）の欠損症が報告されている．生化学的に

A 主要臨床所見

は，通常，欠損酵素上流の基質にあたる代謝産物（極1

AOX 欠損症：新生児期からの筋緊張低下と乳児

長鎖脂肪酸，フィタン酸，プリスタン酸，胆汁酸中期以降の痙攣，発達の遅れと 2 歳前後からの退行

間代謝産物等）の蓄積がみられる．国内では，これが認められる．その他の症状としては，眼振や視までに AOX と DBP の欠損症患者が診断されている．

覚・聴覚障害，成長障害などに加えて，約半数に肝種大を認める．

II 臨床病型

DBP 欠損症：ほとんどが新生児期からの筋緊張2低下と 1 か月以内の痙攣を認める．さらに哺乳不❶ AOX 欠損症

良や成長障害，眼振，視覚・聴覚障害，ツェルべー

ペルオキシソーム脂肪酸 β 酸化系の第 1 段階をガー症候群類似の前額突出，大泉門開大，眼間開触媒する AOX の欠損症である．AOX は直鎖脂肪離，鼻根部扁平，高口蓋，小顎症，耳介低位など

酸のみを基質とするため，生化学的には極長鎖脂肪の顔貌異常，肝腫大を認める．稀に幼少時に発症酸の蓄積が唯一の異常である．

し，緩徐進行性に難聴，小脳性運動失調などの神❷ DBP 欠損症

DBP はペルオキシソーム脂肪酸 β 酸化系の第 2，経症状をきたす成人例の報告もある．
SCPx 欠損症：17 歳より強直性斜頸，不随意運

3

3 段階を触媒する酵素で，D 体の直鎖脂肪酸以外に動，小脳症状を呈し，頭部 MRI で視床，橋に T2

胆汁酸・分枝鎖脂肪酸も基質とする．したがって，

高信号域を認めた 45 歳男性患者が報告されている．

極長鎖脂肪酸以外にフィタン酸やプリスタン酸，胆AMACR 欠損症：乳児期に肝障害，脂溶性ビタ

4ミンの欠乏をきたし，先天性胆汁酸合成異常症 4汁酸の中間代謝産物 DHCA/THCA の蓄積を認める．

❸ SCPx 欠損症型として分類されているタイプと，成人発症の感SCPx は分枝鎖脂肪酸を基質とし，ペルオキシ

覚運動ニューロパチーに網膜色素変性，性腺機能

ソーム β 酸化系の最終ステップとなるチオラーゼ

低下，てんかん，発達遅滞，再発性の脳症などを活性（pTH2）を有している．一方，直鎖脂肪酸に対伴うタイプが存在する．

するチオラーゼ活性は 3- ケトアシル CoA チオラー

B 診断の参考となる検査所見

ゼ（pTH1）と SCPx
（pTH2）の両方が有しているた

1

め，pTH1 と pTH2 の一方が欠損しても極長鎖脂肪

画像診断（頭部 MRI，頭部 CT）：
aン酸，プリスタン酸，胆汁酸中間代謝産物 DHCA/
THCA の蓄積を認める．

AOX 欠損症では，ほとんどの症例で大脳，小脳の白質に異常を認める．

酸の蓄積は認めないと考えられている．血中フィタb

DBP 欠損症では，脳 MRI や CT にて脳室拡大や皮質異形成，ミエリン化遅延，脱髄，脳萎
縮，germinolytic cyst などを認める．

62

32 ペルオキシソームβ酸化系酵素欠損症

cdSCPx 欠損症では，頭部 MRI にて視床，橋，ない症例も多く，その他の症状としては眼振や視後頭葉に T2 高信号域を認める．

覚・聴覚障害，成長障害などに加えて，約半数にAMACR 欠損症では，脳幹や視床，小脳に T2

肝種大を認める．平均生存年齢は 5 歳（4 〜 10 歳）とされているが，成人生存例もみつかっている．

高信号域を認める．
血中ペルオキシソーム代謝産物の測定：

2ab

極長鎖脂肪酸：AOX 欠損症と DBP 欠損症で部には点頭てんかんを認める．多くは 2 歳までには極長鎖脂肪酸の蓄積を認めるが，SCPx 欠損

肺炎にて死亡するが，稀に幼小児期の発症で緩徐症と AMACR 欠損症では蓄積を認めない．

な経過を示す成人例も知られる．その臨床像は難フィタン酸，プリスタン酸，DHCA/THCA：

聴，小脳性運動失調，錐体路徴候，末梢神経障害

DBP 欠損症や SCPx 欠損症，AMACR 欠損症などで，言語発達の障害を防ぐために難聴の早期では蓄積を認める．ただし，フィタン酸は食事診断と介入が重要である．

に由来するため，フィタン酸とプリスタン酸値

B 診断の参考となる検査所見の評価では検査時の摂食状況に注意する．

1

C 診断の根拠となる検査
1
2

DBP 欠損症：脳波異常を認めることが多く，一2

血中ペルオキシソーム代謝産物の測定：a

極長鎖脂肪酸：C26:0，C25:0，C24:0 などのイムノブロット法や免疫染色法による蛋白の検

直鎖脂肪酸を基質とする AOX 欠損症と DBP

出（AOX，DBP，SCPx，AMACR）．

欠損症では極長鎖脂肪酸の蓄積を認める．特にAOX 遺伝子，
DBP 遺伝子，SCPx 遺伝子，AMACR

AOX 欠損症ではその基質特異性により，直鎖遺伝子解析．

の極長鎖脂肪酸の蓄積が唯一の生化学的特徴で

D 確定診断ある．一方，SCPx 欠損症と AMACR 欠損症で（1）
A 項目の所見．

はおもに分枝鎖脂肪酸を基質とするため，極長（2）各疾患に特徴的なペルオキシソーム代謝産物の鎖脂肪酸の蓄積を認めない．

異常を認める．

b蛋白の欠損を認める．

DHCA/THCA の分枝鎖脂肪酸の短縮も行って確診例としては，下記 1 または 2 のいずれかにいるため，DBP 欠損症や SCPx 欠損症では蓄積 す る 傾 向 に あ る． ま た， 両 者 の R 体 は該当する症例とする．
12フィタン酸，プリスタン酸，DHCA/THCA：
ペルオキシソーム β 酸化系ではプリスタン酸や（3）
イムノブロット法または免疫染色法による病因

AMACR により S 体に変換されてから β 酸化

各疾患の上記（1）〜（3）を満たす場合．
各疾患の上記（1）〜（3）の 1 つ以上を認め，責任を受けるため，AMACR 欠損症でも蓄積を認め

遺伝子変異を認める場合．

る．さらにプリスタン酸の前駆体であるフィタン酸も蓄積する．ただし，フィタン酸は食事に由来するため，フィタン酸とプリスタン酸値のIV 鑑別診断
1

AOX 欠損症，DBP 欠損症：白質ジストロフィー

評価では検査時の摂食状況に注意する．
C 診断の根拠となる検査
以下の検査は専門機関で行われている．

や脊髄小脳変性症，ペルオキシソーム形成異常症や副腎白質ジストロフィーなどのペルオキシソー
231

患者細胞を用いた解析：イムノブロット法や免ム病．

疫染色法により，当該蛋白の欠損を認めることも

SCPx 欠損症：白質ジストロフィー．

ある．また，AOX 欠損症と DBP 欠損症の患者細

AMACR 欠損症：先天性胆汁酸合成異常症，感胞の抗カタラーゼ抗体を用いた免疫染色では，カ覚運動ニューロパチーや網膜色素変性症，てんかタラーゼ含有顆粒（ペルオキシソーム）が通常より大型の形態を呈している．

ん，
発達遅滞，
再発性の脳症，
adrenomyeloneuropathy
やレフサム病などのペルオキシソーム病．

2

遺 伝 子 解 析： い ず れ の 疾 患 も AOX，DBP，
SCPx，AMACR のいずれかの遺伝子解析にて変V 補足説明異を同定して最終診断に至る．

A 主要臨床所見
1

AOX 欠損症：顔貌異常は軽度もしくは明らかで

63

33 レフサム病

33 レフサム病
I 疾患概要III 診断基準

レフサム病（Refsum disease）
は早期発症の網膜色

A 主要臨床所見

素変性症に無嗅覚症，末梢神経障害，難聴，小脳失発症年齢は生後 7 か月〜 50 歳で，発症時期と重調，
魚鱗癬を特徴とする常染色体劣性遺伝性疾患で，症度は必ずしも相関しない．多くの症例で必発の網ペルオキシソームに局在する脂肪酸 α 酸化系酵素

膜色素変性症による夜盲で発症するが，小児期にはのフィタノイル CoA ヒドロキシラーゼ（PHYH）の気づかれないこともある．
さらに視野狭窄もきたす．

欠損により血中のフィタン酸が増加する．英国と北その他の症状としては，頻度順に嗅覚障害，多発

欧では多数の報告があるが，国内における日本人でニューロパチー，聴力障害，小脳失調，魚麟癬を呈の確定診断の報告はない．治療はフィタン酸を多くする．さらに不整脈や心筋症，突然死をきたす症例

含む乳製品，ウシ，ヒツジ，ヤギなどの肉や脂肪をも存在する．未治療症例の予後は不良で，約半数が厳しく制限する食事療法が基本となる．

30 歳前に死亡している．死因は心筋症による突然死が最も多い．経過は慢性進行性であるが，体重減II 臨床病型❶ レフサム病

少やストレス，外傷，感染を契機に多発ニューロパ
チーや筋力低下，失調などを急激にきたす
「急性レ
フサム病」
の報告もある．
PEX7 遺伝子異常による PEX 遺伝子関連レフサ

レフサム病は PHYH 遺伝子の異常により血中のフィタン酸が蓄積し，早期発症の網膜色素変性症にム病もレフサム病と類似の臨床像をきたす．

無嗅覚症，末梢神経障害，難聴，小脳失調，魚鱗癬

B 診断の参考となる検査所見などを呈する．

1

髄液検査：細胞数の増多を伴わない蛋白の増加を認める．

一方，乳児型レフサム病はペルオキシソーム形成異常症のツェルウェーガースペクトラムに分類されC 診断の根拠となる検査

る最軽症型で，PEX7 遺伝子を除くペルオキシソー

1

血中フィタン酸の測定：血漿フィタン酸は食事

ム形成に関わる PEX 遺伝子異常を原因として，
フィの影響が大きいが，多くの症例で 200 μM 以上をタン酸以外にも極長鎖脂肪酸の蓄積などを認める．

示す．また，
プリスタン酸の増加は認めないため，

レフサム病とは異なる疾患単位である．

同時に測定して，フィタン酸 / プリスタン酸比の❷ PEX 遺伝子関連レフサム病

PHYH は NH2 末端にペルオキシソーム局在化シ増加を確認することも診断に有用である．
2

PHYH，または PEX7 遺伝子解析：PHYH 遺伝

グナル （2 peroxisomal targeting signal 2；PTS2）
を有子異常により診断は確定するが，一部に PEX7 遺する蛋白で，その局在化には細胞質内で PTS2 のレ

伝子異常に起因する症例（PEX 遺伝子関連レフサム病）も存在する．

セプター蛋白である PEX7 が必要である．そのPEX7 遺伝子異常症では骨系統疾患に属する根性点

D 確定診断下記のいずれかの条件を満たす場合に確定診断と状軟骨異形成症（rhizomelic chondrodysplasia punctata）の臨床像を呈するが，近年 PEX7 遺伝子異常症する．

のなかに，フィタン酸の増加は認めるものの，プラ1

臨床像を呈する症例が報告され，PEX 遺伝子関連
レフサム病として分類されている．

64

A 項目の所見に加えて，血中フィタン酸の増加を認める場合．

スマローゲンの低下は軽度で，レフサム病と同様の
2

PHYH 遺伝子変異が同定された場合．

33 レフサム病

IV 鑑別診断
網膜色素変性症，難聴，成人発症の末梢神経障害や小脳失調，魚鱗癬，フィタン酸の蓄積を認めるペルオキシソーム病．

フィタン酸は緑黄色野菜や植物性油脂中に含まれるフィタン酸前駆物質のフィトールからも生成されるが，反芻動物と違い，ヒトではフィトールはほとん
ど吸収されない．
治療はフィタン酸を多く含む乳製品，ウシ，ヒツジ，ヤギなどの肉や脂肪を厳しく制限する食事療法

V 補足説明が基本である．フィタン酸の低下により魚麟癬，感覚麻痺，失調などの症状は改善するが，視力・聴力

フィタン酸はイソプレノイド由来の炭素数 20 のは改善しにくいため，早期の診断と介入が必要であ

分枝鎖脂肪酸で，直接，β 酸化は受けられず，α 酸

る．緑黄色野菜の制限は，ヒトではフィトールが吸化により炭素数 19 のプリスタン酸に分解されたの収されにくいため不要である．高カロリー食が血漿

ち，β 酸化により分解される．この α 酸化を担うのフィタン酸の増加を防ぐ一方で，飢餓やストレスながペルオキシソームに局在する PHYH で，レフサ

どは血漿フィタン酸を増加させる．フィタン酸の高ム病では本酵素の特異的な欠損が病因である．ヒト濃度による急性の不整脈や筋症状に対しては血漿交

ではフィタン酸は食事由来であり，ウシ，ヒツジ，

換療法が有効である．

ヤギなどの反芻動物の脂肪，
乳製品に多く含まれる．

65

34 プラスマローゲン合成系酵素欠損症

34 プラスマローゲン合成系酵素欠損症
I 疾患概要III 診断基準

ペルオキシソームに局在するプラスマローゲン

A 主要臨床所見（エーテル型リン脂質）
生合成の第 1 段階の酵素でRCDP 1 〜 3 型では，共通して近位優位の対称性あるジヒドロキシアセトンリン酸（DHAP）アシルト

四肢短縮症と関節の点状石灰化，異常顔貌，白内障，

ランスフェラーゼと，第 2 段階の酵素であるアルキ

重度の精神運動発達遅滞を呈する．また，四肢短縮

ル DHAP シンターゼの欠損症で，血中や組織のプが非対称性や近位優位でない例や，異常顔貌や発達

ラスマローゲン低下と根性点状軟骨異形成症（rhi-

遅滞など軽度の variant type の報告もある．

zomelic chondrodysplasia punctata；RCDP）を 呈 す

B 診断の参考となる検査所見

る．ペルオキシソーム形成異常症に属し，PEX7 遺1状石灰化像．

伝子異常による RCDP を 1 型，DHAP アシルトラ
ンスフェラーゼ欠損症を 2 型，アルキル DHAP シ

骨 X 線：近位優位の対称性四肢短縮と関節の点2

血中・組織のプラスマローゲン含量低下：生化

ンターゼ欠損症を 3 型として分類している．現時点

学的には，RCDP 2 型，3 型ともに血漿・血清，

でいずれも根本的な治療法は確立されていない．

赤血球や線維芽細胞などにおけるプラスマローゲ
ン含量の低下を認める．一方，RCDP 1 型ではプ
ラスマローゲン含量の低下以外に，血漿・血清でII 臨床病型❶ RCDP 2 型

プラスマローゲン生合成の第 1 段階にあたるのフィタン酸の増加を認める．
C 診断の根拠となる検査
1

線維芽細胞でのプラスマローゲン合成系酵素活

DHAP アシルトランスフェラーゼの遺伝子異常症

性の低下：RCDP 2 型では DHAP アシルトラン

で，プラスマローゲンの低下と RCDP の臨床型をスフェラーゼ活性，3 型ではアルキル DHAP シ呈する．

ンターゼ活性の低下を認める．ただし，DHAP❷ RCDP 3 型

アシルトランスフェラーゼはアルキル DHAP シンターゼとのヘテロトリマーを形成して機能してプラスマローゲン生合成の第 2 段階にあたるア

ルキル DHAP シンターゼの遺伝子異常症で，プラいるため，アルキル DHAP シンターゼ欠損症のスマローゲンの低下と RCDP の臨床型を呈する．

3 型においても 2 型の欠損酵素である DHAP ア
シルトランスフェラーゼ活性が 15 % ほど低下す

注 意： ペ ル オ キ シ ソ ー ム 形 成 異 常 症 に 属 す る

ることが報告されている．また，RCDP 1 型も病RCDP 1 型では，NH2 末端にペルオキシソーム局在因である PEX7 がアルキル DHAP シンターゼの化シグナル（peroxisomal targeting signal；PTS）2 を受容体であるため，両酵素の活性の低下を認める．

もつアルキル DHAP シンターゼやフィタノイル
CoA ヒドロキシラーゼ（PHYH はレフサム病の欠損
酸素で，フィタン酸の α 酸化を担う）を認識する受2

DHAP アシルトランスフェラーゼ，アルキル
DHAP シンターゼの遺伝子解析．

D 確定診断容体 PEX7 の遺伝子異常を原因として，プラスマ（1） A 項目の所見．

ローゲンの低下とフィタン酸の増加を認める．

（2） 血中や組織のプラスマローゲン含量の低下．

RCDP を示す臨床型以外にレフサム病様症状をきたす例も存在する．

フィタン酸，極長鎖脂肪酸は正常．
（3） DHAP アシルトランスフェラーゼ，またはア
ルキル DHAP シンターゼの活性の低下．
確診例としては，下記 1 または 2 のいずれかに66

34 プラスマローゲン合成系酵素欠損症

該当する症例とする．

の酵素が DHAP アシルトランスフェラーゼ，2 番目の酵素がアルキル DHAP シンターゼである．

1

上記
（1）
〜
（3）
を満たす場合．

2

上記
（1）
〜
（3）
の 1 つ以上を認め，かつ DHAP ア1992 年，それまでプラスマローゲンやフィタン

シルトランスフェラーゼまたはアルキル DHAP酸など複数のペルオキシソーム代謝異常をきたすペシンターゼの遺伝子変異を認める場合．

ルオキシソーム病として分類されていた RCDP の患者のなかに，臨床像や X 線所見は RCDP 様症状

IV 鑑別診断を呈するが，生化学的にはフィタン酸の蓄積や
pTH1 のプロセッシングの異常は認めずに，DHAP

臨床像からの鑑別としては，骨系統疾患，特に根アシルトランスフェラーゼの欠損によるプラスマ

性以外の点状軟骨異形成症（chondrodysplasia punc-

ローゲンの低下のみを認める症例が報告された．さtata）があげられる．放射線科専門医による臨床，X

らに 1994 年には，やはり RCDP 様症状を呈するが，線所見での診断が重要である．RCDP 1 型との鑑別

アルキル DHAP シンターゼの欠損によるプラスマ

は，フィタン酸の蓄積やペルオキシソーム 3- ケト

ローゲンの低下のみを認める症例が報告された．一

アシル CoA チオラーゼ（pTH1）のプロセッシングに方，1997 年 に は ア ル キ ル DHAP シ ン タ ー ゼ や異常を認めないことによる．ツェルべーガー症候群

PHYH，pTH1 のペルオキシソーム蛋白が NH2 末端との鑑別は，極長鎖脂肪酸の蓄積や免疫染色でカタにもつ PTS2 を細胞質で認識する受容体 PEX7 の遺ラーゼなどのペルオキシソーム局在化異常を認めな

伝子異常が RCDP の病因であること，1998 年にはいことによる．

プラスマローゲン合成系の両欠損症の病因が遺伝子レベルで解明された．

V 補足説明以上より，PEX7 遺伝子異常による従来の RCDP
をペルオキシソーム形成異常症の範疇に入れてエーテルリン脂質であるプラスマローゲンは，哺RCDP 1 型とし，DHAP アシルトランスフェラーゼ

乳動物の脳，心臓，骨格筋，特にヒトの脳に多く分欠損症を 2 型，アルキル DHAP シンターゼ欠損症

布している．そのプラスマローゲン生合成の初期段

を 3 型として分類されている．

階の 2 つの酵素はペルオキシソームに局在し，最初67

35 原発性高シュウ酸尿症 I 型

35 原発性高シュウ酸尿症 I 型
I 疾患概要III 診断基準

原発性高シュウ酸尿症（primary hyperoxaluria；

A 主要臨床所見

PH）I 型（PH1）は，肝臓のペルオキシソームに存在

発症は乳児期〜 50 歳でみられるが，半数以上のするアラニン：グリオキシル酸アミノトランスフェ

症例は 5 歳以前に，90 % 以上は 25 歳までに尿路結ラーゼ（AGXT または AGT）の欠損により肝臓内に石の典型的症状である腎仙痛や無症候性血尿で発症

シュウ酸の前駆物質であるグリオキシル酸が蓄積すする．その後，尿路結石を繰り返し，腎石灰化症，

る常染色体劣性遺伝性疾患で，不溶性のシュウ酸カ

腎不全が進行して，ほとんどの症例で末期の腎不全

ルシウムが腎臓をはじめとする全身臓器に沈着して状態に陥る．診断時までの臨床経過としては，①乳多臓器に障害をきたす．対症療法として，多量の水

児期に腎結石から腎不全で，②小児期〜思春期に反分摂取による尿量の維持，マグネシウムやサイアザ

復性尿路結石から腎不全で，③成人期に結石で，④イトの投与や，AGT の補酵素であるビタミン B6 の腎移植後の再発で，⑤家族歴より発症前に，など多内服投与に反応する場合もある．腎不全に対しては岐にわたる．

血液または腹膜透析，根治的な治療法としては肝移腎以外の症状では，致命的な症状として心筋内へ植で，回復が期待できない腎不全に対しては腎移植のシュウ酸カルシウム沈着による不整脈があげらも検討される．

れ，
本症透析患者の死因の約半数を占める．さらに，
痛風に類似した骨痛や網膜症，歯の異常，末梢神経II 臨床病型❶ PH I 型（PH1）

肝臓のペルオキシソームに存在する AGT 酵素欠

損によりグリオキシル酸，シュウ酸が蓄積する．

❷ PH II 型（PH2）障害，腎不全による成長障害などがみられる．
B 診断の参考となる検査所見
1

尿一般検査：血尿や尿沈渣の結晶観察．

2

腎エコー，単純 X 線検査：結石像を示す所見．

C 診断の根拠となる検査
1

生化学的検査：尿中シュウ酸，グリコール酸排肝臓のサイトゾルに局在するグリオキシル酸還元

泄量，血中シュウ酸値の増加を認める．PH2 で酵素 / ヒドロキシピルビン酸還元酵素（GRHPR）のはグリコール酸の尿中排泄増加は認めず，L- グ

欠損によりグリオキシル酸が蓄積する常染色体劣性

リセリン酸の尿中排泄増加を認める．

遺伝性疾患で，I 型と同様に過剰に産生されたシュ2

肝生検による AGT 酵素活性の測定．

ウ酸により，不溶性のシュウ酸カルシウムが腎臓を

3

AGXT 遺伝子解析．

はじめする全身臓器に沈着して多臓器に障害をきた

D 確定診断す．

（1）
A 項目の所見．

❸ PH III 型（PH3）（2）
尿中シュウ酸，グリコール酸排泄量，血中シュ
ウ酸値の上昇．

non-PH1/non-PH2 の PH 家系例で，ホモ接合体

マッピング法により 10 番染色体
（q24.2）に存在する（3）
肝生検による AGT 酵素活性の低下．

DHDPSL 遺伝子の変異が第 3 の PH の病因である（4）
AGXT 遺伝子変異を認める．
確診例としては，下記 1 または 2 のいずれかにと報告された．この遺伝子はミトコンドリア内のヒドロキシプロリンからグリオキシル酸への代謝経路該当する症例とする．

にある 4- ヒドロキシ -2- オキソグルタル酸アルド

1

上記
（3）
または
（4）
の項目を満たす場合．

ラーゼ 1 をコードしている．

2

上記
（3）
または
（4）
が未実施でも，（1）および（2）を満たす場合．

68

35 原発性高シュウ酸尿症 I 型

IV 鑑別診断・繰り返す尿路結石や腎石灰化をきたす疾患．

AGT の補酵素であるビタミン B6 の内服投与に反応する場合もある．腎不全に対しては血液または腹膜透析が行われるが，内因性のシュウ酸の産生を上回る透析効率を得ることはむずかしい．

V 補足説明根治的な治療法は欠損した肝臓の AGT 酵素を補充するための肝移植であるが，回復が期待できない

本症はシュウ酸の前駆物質であるグリオキシル酸

腎不全では腎移植が検討される．したがって，病期のグリシンへの変換酵素である AGT の欠損によりにより，①腎機能障害を認めない時期での肝移植，多量のシュウ酸が蓄積し，不溶性のシュウ酸カルシ②末期の腎不全状態でも全身のシュウ酸カルシウム

ウムが腎臓をはじめとする骨，心筋，眼，歯，皮膚，沈着が軽度の時期での肝腎同時移植，③すでに全身

血管，神経系などの全身臓器に沈着して多臓器に障のシュウ酸カルシウムの沈着が重度となった時期で害をきたす．また，AGT をコードしている AGXTの肝移植＋透析治療後，時期をずらした腎移植，が遺伝子も解明されており，これまでに 50 種類以上選択される．

の遺伝子変異が報告され，そのうち半分以上はミス

D 確定診断センス変異である．これらの変異の種類により酵素

PH1 の確定診断には下記
（3）
または
（4）
が必要で

活性の消失，蛋白の凝集，分解の促進，ペルオキシ

あるが，国内での解析がむずかしい症例もあり，ソームからミトコンドリアへの誤局在などが引き起

（1）
＋
（2）
により診断される場合もある．

こされる．ただし，残存する酵素活性と臨床的重症

（1）
「III

度との相関は明らかになっていない．

（2）
尿中シュウ酸，グリコール酸排泄量，血中シュ対症的な治療法としては，シュウ酸結石を抑制す

診断基準」の A 項目の所見．

ウ酸値の上昇．

るために，多量の水分摂取による尿量の維持，尿中（3）
肝生検による AGT 酵素活性の低下．

シュウ酸の溶解度を高めるマグネシウムやサイアザ（4）
AGXT 遺伝子変異を認める．

イトの投与が検討されている．また，軽症例では

69

36 アカタラセミア

36 アカタラセミア
I 疾患概要
アカタラセミア（無カタラーゼ血症）（acatalasemia）
は赤血球中のカタラーゼが欠損する常染色体

歯周組織全般の壊疽，骨壊死にまで進行する重症例から，歯槽膿漏程度の軽症例まである．また，皮膚においては過酸化水素の塗布，付着による黒化で気づく場合もある．

劣性遺伝性疾患で，カタラーゼ遺伝子変異をホモ接B 診断の根拠となる検査

日本人アカタラセミアの約半数が，合で有している．

1

血中カタラーゼ活性の測定：ほとんど認めなけ

発見者の名から「高原氏病」と呼ばれる進行性壊疽性

ればアカタラセミア，50 % 程度残存していれば口内炎を呈している．一方，カタラーゼ遺伝子変異

ヒポカタラセミアと診断される．血液が過酸化水をヘテロ接合に有する患者では赤血球中のカタラー

素で黒褐色に変わることからも簡便な判定は可能

ゼ活性が 50 % 程度に減少しており，「ヒポカタラである．

セミア」と呼ばれている．高原氏病は，近年，口腔2

認されればヒポカタラセミアと診断される．

の発症頻度は減少傾向にある．
治療法としては，口腔内の衛生管理に加えて，病C 確定診断下記のいずれかの条件を満たす場合に確定診断と巣の開放や抗菌薬の使用，外科的処置を行う．また，過酸化水素の使用にも注意する．

する．
1

II 臨床病型❶ アカタラセミア

カタラーゼ遺伝子変異をホモ接合で有し，活性はほとんど認めず，臨床的には進行性の壊疽性口腔炎から歯槽膿漏を呈することもある．

❷ ヒポカタラセミア

カタラーゼ遺伝子変異をヘテロ接合で有し，50% 程度の活性低下を認める．2 型糖尿病の発症リスクの可能性が報告されている．

カタラーゼ遺伝子解析：ホモ接合で変異が確認
されればアカタラセミア，ヘテロ接合で変異が確

内の衛生管理の改善や血族婚の減少などにより，そA 項目の所見に加えて，血中カタラーゼ活性の低下を認める場合．

2

カタラーゼ遺伝子変異が同定された場合．

IV 鑑別診断
進行性壊疽性口内炎，歯槽膿漏．

V 補足説明高原氏病ではカタラーゼが欠損するため，過酸化水素を産生する細菌（溶連菌，肺炎球菌等）の繁殖に

III 診断基準
A 主要臨床所見
高原氏病の多くは，幼少期に歯肉部に発症する口腔壊疽を特徴とする．進行性で歯肉辺縁の潰瘍から

70

より口腔内に蓄積した過酸化水素を処理しきれなくなる．そのため，ヘモグロビンの二価鉄イオンが酸化されてメトヘモグロビンとなり，局所の低酸素状態から二次感染，壊死巣が形成され，進行性の壊疽性口腔炎から潰瘍が生じる．

索

索

引

引

和文索引
骨変形

あ

コレステロールエステル蓄積症

アカタラセミア

70

アスパルチルグルコサミニダーゼ

42

アスパルチルグルコサミン尿症

42

アセチル -CoA：α- グルコサミン N- アセチル

16, 36
47

さ
サイコシン

12

サラ病

50

アリルスルファターゼ A

14, 16

酸性スフィンゴミエリナーゼ

4アリルスルファターゼ B

16, 28

酸性セラミダーゼ18

アリルスルファターゼ C

16

酸性 α- グルコシダーゼ

45

イズロン酸 -2- スルファターゼ

22

酸性 β- グルコシダーゼ

2

異染性白質ジストロフィー

14

サンドホフ病10

ウォルマン病47

サンフィリッポ症候群

24

オートファゴゾーム48

シアリドーシス

32

シアリン

50

シスチノシン56

トランスフェラーゼ

24

かシスチン蓄積症

56

カタプレキシー

6シャイエ症候群（MPS IS 型）

20

カタラーゼ

70

シュウ酸

68

ガラクトシアリドーシス

34

心筋症

48

ガラクトセレブロシダーゼ

12

神経性セロイドリポフスチン症

52

肝移植

68

シンドラー病43

眼球運動障害2

スライ症候群

30

神崎病

43

スルファターゼ

16

関節拘縮

36

精神運動発達遅滞

49

関節変形

18

脊髄小脳変性症

59

肝脾腫

4, 6

粗な顔貌

16

魚鱗癬

16

筋緊張低下

8

クラッベ病

12

痙攣
原発性高シュウ酸尿症 I 型

8, 16

た
退行

10

68

胎児水腫

腱反射亢進

8

大脳白質形成不全

50

極長鎖脂肪酸

62

高原氏病

70

ゴーシェ病

2

脱髄

58

3, 16

71

索

引

ダノン病
多発性異骨症
多発性骨異形成（症）
胆汁酸中間代謝産物
チェリーレッド斑

48

プリスタン酸62

40

フロッピーインファント

45

ヘパラン硫酸22

ヘパラン -N- スルファターゼ

24

ペルオキシソーム

66

38, 5062
4, 8, 10

チェリーレッド斑 - ミオクローヌス症候群

32

ペルオキシソーム形成異常症

60

聴覚過敏

10

ペルオキシソーム β 酸化系酵素欠損症

62

ツェルべーガー症候群

60

ポンペ病

45

テイ - サックス病

10

デルマタン硫酸22

なま末梢神経障害64

マルチプルスルファターゼ欠損症

16

軟骨異形成症

66

マロトー・ラミー症候群

28

難聴

38

マンノシダーゼ38

ニーマンピック病 A 型

4マンノシドーシス

38

ニーマンピック病 B 型

4ムコ多糖症 I 型

20

ニーマンピック病 C 型

6

ムコ多糖症 II 型

22

尿路結石

68

ムコ多糖症 III 型

24

ムコ多糖症 IV 型

26

ムコ多糖症 VI 型

28

は

ムコ多糖症 VII 型

30

12, 14

ムコリピドーシス II 型

36

ハーラー・シャイエ症候群（MPS IH/S 型）

20

ムコリピドーシス III 型

36

ハーラー症候群（MPS IH 型）

20

網膜色素変性症

64

22

モルキオ症候群

26

モルキオ症候群 B 型

8

白質ジストロフィー

ハンター症候群
被角血管腫

38, 40

ファーバー病18

ファブリー病54

ファンコーニ症候群

56

フィタン酸

64

ライソゾーム酸性リパーゼ

47

フィリピン染色6

ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症

47

副腎白質ジストロフィー

58

ライソゾーム性シアリダーゼ

32

副腎不全

58

ライソゾーム性保護蛋白質 / カテプシン A

34

フコシドーシス40

リピドーシス36

プラスマローゲン

66

レフサム病

64

プラスマローゲン合成系酵素欠損症

66

72

ら

索

引

欧文索引

A

M

α- ガラクトシダーゼ A

54

MPS IH/S 型（ハーラー・シャイエ症候群）

20

α 酸化

60

MPS IH 型（ハーラー症候群）

20

α- ホルミルグリシン生成酵素

16

MPS IS 型（シャイエ症候群）

20α-l- イズロニダーゼ

20α-l- フコシダーゼ

40α-N- アセチルガラクトサミニダーゼ

43

α-N- アセチルグルコサミニダーゼ

24

N
NPC1

6

NPC2

6

N- アセチルガラクトサミン -4- スルファターゼ 28

BN- アセチルガラクトサミン -6- 硫酸スルファ
ターゼ

β- ガラクトシダーゼ

8β- グルクロニダーゼ

30

N- アセチルグルコサミン -6- スルファターゼ

β 酸化

62

N- アセチルグルコサミンホスフォトランス

β- ヘキソサミニダーゼ

10

G

フェラーゼ

26
24
36

P

GM1 ガングリオシドーシス

8

PEX 遺伝子60

GM2 活性化蛋白質欠損症

10pseudodeficiency

46

GM2 ガングリオシドーシス

10

L
LAMP2

48

73

びょう

びょうしんだんてびライソゾーム病・ペルオキシソーム病 診断の手引き（非売品）
2015 年 3 月 30 日発行
編集

厚生労働省難治性疾患等政策研究事業
ライソゾーム病（ファブリー病を含む）に関する調査研究班〒 105-8461 東京都港区西新橋 3-25-8
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