Kumamoto University
2019 – 11 - 25

Computational Toxicology andChemical Data Science.
Fundamentals and Applications to Drug Discovery

In Silico Data, Ltd.
Kohtaro Yuta

Basic aim of this presentation (1)1. Discussion of points to consider
when implementing data science in the chemical field（化学分野でのデータサイエンス実施上での留意点の討論）

2. Discussion on the fusion of chemistry and computer（化学とコンピューターの融合に関する討論）

3. Discussion of points to consider
regarding the application of data science and AI（データサイエンスやAI等の適用に関する留意事項の討論）

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Basic aim of this presentation (2)〇 Aim to be able to discuss correctly and accurately
正しく、且つ精度高く討論できることを目指す● Technical discussions are not extensive
技術的な基本を広範囲に討論するものではない

自動車を使って目的地に行き、仕事をする
Use your car to go to your destination and work
not a car mechanicsafety drive and get toyour destination reliably,

Turbo, 4WD, inverter, etc.

Road traffic law, road map,
safety driving, etc.
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Contents:
挨拶：Greetings:
株式会社 インシリコデータ （ In Silico Data, Ltd.）
湯田 浩太郎（Kohtaro Yuta）◆導入 計算毒性学と「化学データサイエンス」
Introduction: Computational Toxicology and “Chemical Data Science”◇第一部 計算機化学（Computer Chemistry）関連
Part1. Computer Chemistry◇第二部 化学多変量解析／パターン認識（ケモメトリックス（Chemometrics））関連
Part2. Chemical multivariate analysis / pattern recognition (Chemometrics)◇第三部 人工知能（Artificial Intelligence）関連
Part3. Artificial Intelligence◇第四部 インシリコ創薬関連
Part4. Insilico drug design

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本日のプログラムおよびキーワード：

Contents and Key words (1)◆導入 計算毒性学と「化学データサイエンス」
Introduction: Computational Toxicology and “Chemical Data Science”
計算毒性学でのコンピューター導入原理、二大毒性評価関連技術（化学多変量解析／パターン認識アプローチ、人工知能アプローチ）、データサイエンスから「化学データサイエンス」へ◇第一部 計算機化学（Computer Chemistry）関連Computer Chemistry
化合物保存形式、化合物命名法、化合物検索（完全一致、部分構造、２・３次元構造検索、他）手法、一元一項対応（Canonicalization）、 串刺し検索、化合物の扱い（縮合多環、互変異性、立体／幾何異性）、化合物表記（ケトエノール、ニトロニトロソ、他）

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本日のプログラムおよびキーワード：
Contents and Key words (2)◇第二部 化学多変量解析／パターン認識（ケモメトリックス（Chemometrics））関連
Chemical multivariate analysis / pattern recognition (Chemometrics)
化学パラメーター、２／３次元パラメーター、種々データ解析手法、過剰適合、偶然相関、線形／非線形性、特徴抽出、最少サンプル数、最少パラメーター数、クラスポピュレーション、次元変換／圧縮／縮小、分類率／予測率、要因解析、オートスケーリング、アウトライヤー／インライヤー、解析信頼性指標（サンプル数／パラメーター数）、KY（K-step Yard sampling）法、パーセプトロン、バックプロパゲーション、遺伝的アルゴリズム、ファジー理論、内挿／外挿問題、他◇第三部 人工知能（Artificial Intelligence）関連
Artificial Intelligence
人工知能の歴史、ルールベース型人工知能、ニューラルネットワーク型人工知能、深層学習、サンプル数問題、要因説明問題、ルールのコンピューターへの組み込み、ネットワーク構造、
LISP、FORTRAN、PYTHON、他◇第四部 インシリコ創薬関連
Insilico drug design
QSAR, ケモメトリックスによる薬理活性／毒性／物性／他、リード化合物検索、リード化合物再構築、インテグレーテッド概念、並列創薬、人工知能によるリストラクチャリング、他

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自己紹介：Curriculum Vitae and Background
In Silico Data, Ltd. Kohtaro Yuta
Educational Background;Tohoku University (Sendai, Japan)
Pharmaceutical department, Takano research laboratoryOrganic synthesis of natural products
March 1979, Dr. of pharmacy from Tohoku university
Working Experiences;Pennsylvania State University (Pennsylvania, U.S.A.)
Chemistry department, Jurs research laboratory
Computer chemistry and toxicity screening by computer
July 1979 – August 1981 Research associate
Toyohashi University of Technology (Toyohashi, Japan)
Chemistry department, Sasaki research laboratory
Computer chemistry and 1H-NMR data base development
August 1981－December 1983 Research assistantFujitsu Ltd. (Tokyo, Japan)
System engineer for chemical related research systems
December 1983－June 2009
National Institute for Environmental Studies
The Center for Environmental Risk Research
July 2009－March 2010 Executive researcher
Insilico Data Ltd. (Chiba, Japan)
President
May 2010－current
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Working Experience (Fujitsu Ltd.)◆富士通におけるコンピュータケミストリ（計算機化学）関連の業務内容

Computer Chemistry fields
１．化学関連システムの開発／設計／販売／教育／メンテナンス実施および支援業務
・ＣＡＤＤ（Computer Aided Drug Design）関連システム
・ケモメトリクスおよび構造－活性相関支援システム
・化合物／反応等のデータベースシステム
２．データ解析支援業務
・ＡＤＡＰＴおよびＳＡＲＤシステムを用いた構造－活性相関解析支援
・ＡＤＡＰＴ、Ｔ－ＳＡＲシステムを用いたケモメトリクス解析支援
３．コンサルタント関連業務
・計算機化学関連一般教育
・コンピュータによる構造－活性相関教育／解析実施
・ケモメトリクス教育／解析実施
４．情報収集業務
・コンピュータケミストリ関連の全般的情報収集
・当社製品の競合製品調査

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Working Experience (Fujitsu Ltd.)◆化学関連支援システムの設計・開発および支援実績；
Chemistry Related System Development
１．パターン認識による構造－活性相関・ケモメトリクス支援システム；ＡＤＡＰＴ（米国ペンシルバニア州立大学（基本部分構築）、富士通（ＧＵＩ部分構築））
２．人工知能によるバイオアナロゴウス化合物創出システム 設計支援と立ち上げ；
ＥＭＩＬ（京都大学農学部との共同開発）
３．生体内代謝予測支援システム構築（北里大学薬学部との共同開発）
４．合成ルート創出支援システム構築；ＣＡＳＩＮＯ（通産省物質研究所との共同開発）
５．化学スプレッドシートシステム設計支援；ＫＡＭＥＬＯ（田辺製薬様との共同開発）
６．化学ツールキット構築；ＣＨＥＣＫ（富士通開発）
７．3次元構造－活性相関支援システム構築；ＳＡＲＤ（富士通開発）
８．JOISオンラインシステムの化合物データ移行設計支援（JOIS；JST（旧JICST））
９．化学品検査協会のＷＥＢ上での毒性予測システム設計支援◆バイオ関連支援システムの設計・開発および支援実績；
Bioｔechnology Related System Development
１．モチーフ解析システム設計（国立遺伝学研究所）；初期の参加のみ
２．ＳＮＰｓ解析支援システム①徳島大学医学部ゲノム解析センター
センター長 板倉光夫教授との共同研究実施（２０００年度～）②東京女子医科大学膠原病リウマチ痛風センター
センター長 鎌谷直之教授との共同研究（２０００年度～）
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INSILICODATA LIMITED 2019□計算毒性学と化学データサイエンス（１）１．計算毒性学でのコンピューター導入基本技術
二大毒性評価関連技術①化学多変量解析／パターン認識アプローチ②人工知能アプローチ
1. Computer introduction basic technology incomputational toxicology

Two major toxicity evaluation related technologies①Chemical multivariate analysis / pattern recognition approach② Artificial intelligence （Rule base） approach

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INSILICODATA LIMITED 2019□計算毒性学と化学データサイエンス（２）２．データサイエンスから「化学データサイエンス」へ
データサイエンスはデータ処理の汎用的な呼び方である。
適用分野により様々な関連技術が展開される。
例えば、化学分野での多変量解析／パターン認識は「ケモメトリックス」と呼ばれている。

化学分野でのデータサイエンスは「化学データサイエンス」
2. From data science to chemical data science
Data science is a general term for data processing.
Various related technologies will be developed depending on the application field.
For example, multivariate analysis / pattern recognition in the chemical field
It is called “Chemometrics”.
Data science in the chemical field“Chemical Data Science”
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INSILICODATA LIMITED 2019□データサイエンスから「化学データサイエンス」へ
From data science to “chemical data science”
・化学分野でのデータサイエンスは「化学データサイエンス」 “Chemical Data Science”
・創薬分野でのデータサイエンスは「創薬データサイエンス」 "Drug discovery data science"
・毒性分野でのデータサイエンスは「毒性データサイエンス」 “Toxicology Data Science”
・物性分野でのデータサイエンスは「物性（マテリアルズ）データサイエンス」“Materials Data Science”
・その他
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１．計算毒性学でのコンピューター導入原理 （１）□化合物毒性の特徴とコンピューター導入の困難性
Characteristics of compound toxicity and difficulty inintroducing computer①メカニズム不明／複雑：メカニズム中心の議論困難
Mechanism unknown / complex: mechanism-centereddiscussion difficult
発現メカニズム等複雑で、毒性の種類も多い
Complex expression mechanism and many toxic types

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１．計算毒性学でのコンピューター導入原理 （２）②化合物構造変化性極大：構造類似性による情報適用困難
Compound structure variability maximum:
difficult to apply information due to structural similarity
メタンレベルからマクロライドまで、全化合物が評価対象
All compounds are evaluated from methane level to macrolide③高い予測率が要求される：予測結果重視の傾向
A high prediction rate is required: Trends that place importance onprediction results
毒性予測は失敗が許されないので、要求レバルが高い
Toxic prediction is not allowed to fail, so demand level is high

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コンピュータによる安全性予測へのアプローチ
Approach to safety prediction by computer
安全性（毒性）
Safety (Toxicity)

要因解析
Factor analysis

予Prediction

ＱＳＡＲ
ＳＢＤＤ

測
化学多変量解析
パターン認識Chemometrics

形式上の宝箱化業

Formal treasure chest

務

人工知能
AI

種々ノウハウ適用
Application of various know-how
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□要求項目と適用手法の関係（1）Relationship between requirement items and applicable methods
安全性（毒性）、薬理活性、ＡＤＭＥ予測上での解決すべき要求項目と適用可能アプローチ
Safety (toxicity), pharmacological activity, requirements to be solved in ADME prediction
and applicable approaches

適用手法 Methods 多変量解析 ルールベース型

ＳＢＤＤ

３-Ｄ
ＱＳＡＲ

ＱＳＡＲ

パターン認識

人工知能

化合物構造変化性対応

高い

高い

中程度

中程度

極小

高速／大量処理

高速

高速

低速

低速

高速

可能

可能

不可能

不可能

限定的

可能

事例無し

可能

可能

可能

要求項目
Required items

ＡＤＭＥＴ予測ADMET prediction

薬理活性予測Activity prediction

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□要求項目と適用手法の関係（２）Relationship between requirement items and applicable methods
適用手法 Methods 多変量解析 ルールベース型
要求項目

パターン認識人工知能
ＳＢＤＤ
Chemometrics Rule-based AI

３-Ｄ
ＱＳＡＲ

ＱＳＡＲ

Required items

化合物構造変化性対応
Compound variation

高速／大量処理
High speed /mass processing

ＡＤＭＥＴ予測ADMET prediction

薬理活性予測Activity prediction

高いHigh

高い
High

中程度
Medium

中程度
Medium

極小
Minimal

高い
High

高いHigh

低速

低速

Slow

Slow

高速
High

可能
Possible

可能
Possible

不可能

不可能

Impossible

Impossible

限定的Limited

可能
Possible

事例無しNo case

可能
Possible

可能
Possible

可能
Possible

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□二大毒性評価関連技術
Two major toxicity assessment related technologies

毒性の特性より、毒性評価に適用可能なアプローチは適用内容や基本原理より以下の二種類となる
Based on the characteristics of toxicity, there are two approaches that can be applied totoxicity assessment based on the contents of application and basic principles.

①化学多変量解析／パターン認識アプローチ、Chemical multivariate analysis / pattern recognition approach②人工知能アプローチ Artificial intelligence approach□ICH-M7では、医薬品に含まれる不純物の遺伝毒性（変異原性）安全性評価に互いに相補的な①データ解析アプローチと ②人工知能アプローチの両方を採用するように求めている。
ICH-M7 requires that both (1) data analysis approach and (2) artificial intelligenceapproach, which are complementary to each other, be evaluated for genotoxicity(mutagenicity) safety assessment of impurities contained in pharmaceutical products.

＊結果が矛盾する場合は、専門家によるレビューを実施* If the results are inconsistent, review by experts
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□適用分野単位のデータサイエンス
Data science for each application field

基本技術

適用分野

名称Basic technology

Application fields

Name

データサイエンス
Data science
多変量解析
パターン認識Multivariate analysis /pattern recognition

AI
Artificial intelligence

化学 Chemistry
創薬 Drug design
毒性 Toxicity
物性Physical properties

バイオ Bio蛋白 Protein
医療Medical care
環境Environment
その他 Others

化学創薬
毒性
物性
バイオ データサイエンス
Data science蛋白
医療環境その他

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