20トピックス〔ビタミン 95 巻トピックス

G タンパク質共役エストロゲン受容体の活性化による抗肥満効果$QWLREHVLW\H൵HFWVE\DFWLYDWLRQRI*SURWHLQFRXSOHGHVWURJHQUHFHSWRUのリガンドとなりうる植物エストロゲンの役割を紹介

はじめにする．

世界中で肥満の割合は，成人期だけでなく，青少年期でも増加している．内臓脂肪型の肥満は，インスリ

GPER の活性化と肥満との関係

ン抵抗性を高め，糖尿病，高血圧，脂質異常症などの閉経期における卵巣機能の低下による E2 の急激な疾病を引き起こす可能性があり，それらの疾病が複数減少は，肥満と代謝機能障害を引き起こすリスクを高発症するほど冠動脈疾患を発症させるリスクが高まめる．実際に，OVX によって E2 を欠乏させたマウス

る 1）．女性は閉経を迎えると，エストロゲン（17ȕ-エでは，疑似手術した sham（コントロール）マウスと比ストラジオール，E2）レベルが低下し，皮下脂肪型か較して体重が増加するが，E2 を投与することによってら内臓脂肪型の肥満に移行するが，エストロゲンを補体重の増加は抑制される 6）．E2 は，ERĮ と ERȕ 以外充することによって内臓脂肪の増加は改善される 2）．に GPER を 活 性 化 す る こ と か ら，Sharma ら 7）は，E2 が機能を発揮する分子機構として，2 つの核内受容体であるエストロゲン受容体（ER）Į と ERȕ が関与すGPER KO マウスを用いて GPER が肥満に関与するかを検討した．オスの GPER KO マウスに通常の餌を 8る古典的経路が知られている．一方で，詳細な作用機週間摂食させたところ，野生型（WT）と比較して体重構は不明であるが，E2 に起因する作用のいくつかが Gおよび内臓脂肪量が有意に増加した．一方で，Davis

タンパク質共役受容体の一種である G タンパク質共役ら 4）は OVX した GPER KO マウスに E2 を投与してもエストロゲン受容体（GPER）によって媒介されること体重に影響がないことを見いだし，E2 よる体重の減少

3）4）がみつかってきた ．Davis ら らは，GPER 遺伝子をに GPER が関与すると推測した．そこで Sharma ら 8）は，ノックアウトした（GPER KO）マウスを用いて，E2 のE2 を欠乏させたマウスで GPER の活性化が肥満を改有する抗肥満効果における GPER の役割を評価し，野善できるかどうか検討するために，高脂肪食で肥満を生型（WT）マウスと比較して GPER KO マウスでは体誘発させた OVX マウスに G-1（GPER 選択的アゴニス重が増加し，エネルギー消費が減少すること，さらにト）を投与した．Vehicle を投与した OVX マウスと比卵巣切除手術（OVX）を受けた GPER KO マウスに E2較して，G-1 を 6 週間投与した OVX マウスでは有意を投与しても体重が減少しないことを見いだした．こに体重と脂肪量が減少した．また 12 週間高脂肪食をれらのことから，E2 が少なくとも GPER を介した分与えたオスマウスに G-1 を 8 週間投与すると，G-1 を子機構によって代謝と体重を調節することが推測され投与していないマウスと比較して有意に体重が減少した．

た．これらの結果から GPER の活性化は肥満を抑制す

GPER を活性化するリガンドは E2 だけではない．

ることが分かった．

GPER は E2 以外に大豆に含まれるイソフラボンのよGPER KO マウスでは体重と内臓脂肪量が増加する

うな植物エストロゲンの刺激を受けて作用することが以外に，エネルギー消費量が減少する 4）．体重と脂肪報告されている 5）．私たちの日常の食事のなかに植物量は，エネルギーの摂取と消費のバランスによって調エストロゲンは存在しており，植物エストロゲンはヒ節されている．大部分の肥満動物ではエネルギー消費

トの健康や病気の発症に影響する因子になる可能性がが低下しており，摂食量を正常動物と同量に制限してある．本稿では，肥満，糖尿病および糖尿病に関連すも肥満を解消することができない 9）．エネルギー消費る代謝異常を改善するアプローチとして GPER に焦点を調節する因子のひとつにミトコンドリア脱共役タンを当て，GPER が活性化することによる効果や，GPERパク質（UCP）がある 10）．UCP はミトコンドリア内膜

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トピックス

での酸化的リン酸化反応を脱共役させ，エネルギーをトカインレベルの上昇が抑制される 14）．これらの結果熱として散逸する機能を持っており，褐色脂肪組織から E2 が慢性炎症疾患に対する抑制的役割を担って（BAT）には，熱産生を引き起こす脱共役タンパク質 1いると推測される．マウスを用いた研究では，OVX（UCP1）が発現している．この機能は，哺乳類が体温マウスと sham マウスの脂肪細胞面積を比較すると，を維持するために非常に重要であり，BAT でのエネルOVX マウスの脂肪は肥大しており，TNFĮ，MCP1 おギー燃焼は，総エネルギー燃焼の大部分を占める可能

よび IL-6 といった血中炎症性サイトカインレベルや血性がある 11）．OVX マウスのエネルギー消費に関する糖値の上昇が OVX マウスで観察されている 8）．一方研究から，OVX マウスに G-1 を投与すると BAT およ

で G-1 を OVX マウスに投与すると，炎症性サイトカ

び性腺周辺の白色脂肪組織において，UCP1 とその発インレベルや血糖値の上昇が抑制される．GPER KO

現を増加させる PGC-1Į の mRNA の発現量が増加する

マウスでは炎症性サイトカインレベルが上昇するとい8）ことが明らかとなった ．つまり GPER が活性化するう報告 7）と合わせて考察すると，GPER の活性化は血と PGC-1Į を介して UCP1 の発現量が増加し，その結中炎症性サイトカイン濃度の上昇を抑制する可能性が果としてエネルギー消費に関与する熱産生が亢進し，ある．

肥満が軽減されると推測される．

GPER のリガンドとなる食品成分の有用性

GPER の活性化による抗糖尿病効果

植物エストロゲンは植物中に存在する化合物であ脂肪細胞から分泌される生理活性物質を総称して，り，構造が E2 と類似している．植物エストロゲンはアディポサイトカインという．肥満に伴い肥大化した体内に取り込まれると ERĮ または ERȕ と結合してエ脂肪細胞ではアディポサイトカインを産生する調節機ストロゲン様作用を発揮し，骨粗しょう症やがん，高構の破綻が生じている．肥満状態の脂肪組織では，肥血圧の予防，更年期障害の緩和などに寄与する 15）16）．

大化した脂肪細胞の間に多数のマクロファージが浸潤

植物エストロゲンの中には GPER に作用するものもあ12）

る．これまでに GPER のリガンドとなりうる植物エスしているのが観察される．このようなマクロファー

ジは，脂肪細胞から炎症促進因子である TNFĮ（tumor

トロゲンのうち，食品成分として知られているものとnecrosis factor alpha），MCP1（monocyte chemoattractant

して大豆イソフラボンの一種であるゲニステイン

protein 1），IL-6（interleukin 6）などの産生を増加させ，（4',5,7-trihydroxyisoÀavone）がある．ゲニステインは大炎症を促進する．これらの炎症生サイトカインは，イ豆に含まれるフラボノイド化合物であり，日本人は日ンスリン抵抗性を生じさせ，2 型糖尿病の発症リスク常的に摂取している．

を高める可能性をもつ．疫学データから閉経後の女性

インスリンを分泌する膵 ȕ 細胞のアポトーシスを抑において血清中の炎症性サイトカインレベルが上昇す

制することは，糖尿病の治療や発症予防につながるた

女性では，血清中の炎症性サイトカイン（IL-1 と IL-6）め重要である．Liu らの研究グループ 17）は，ゲニステインが ȕ 細胞や膵島において細胞内 cAMP を増加し，のレベルが上昇するが，E2 で処置されると炎症性サイタンパクキナーゼ A（PKA）を活性化することを報告しることが知られている

13）．また子宮と卵巣を摘出したΰωητ΢ϱϱ71)Į
MCP1IL-6

PGC-Į

cAMP

Caspase3݄౸஍৏ত͹ཊ੏UCP1ΠϛφʖεηΝཊ੏

図1

GPER の活性化による抗肥満および抗糖尿病効果

図2

ゲニステインによる抗糖尿病効果

22〔ビタミン 95 巻トピックスている．彼ら 18）19）は，ゲニステインが cAMP/PKA に依存した ERK1/2 シグナル経路を活性化することで ȕ脂肪細胞面積を減少させ，UCP1 の発現を上昇させるが 22），これらはゲニステインが GPER を介して作用し細胞の機能を調節する可能性を示し，また GPER に特た結果である可能性が考えられた．閉経後における E2異的な阻害剤（G15）で処理された膵島あるいは GPER

投与は抗肥満効果や抗糖尿病効果を示すが，乳がんをKO マウス由来の膵島ではゲニステインによる cAMP発症するリスクを高めるなどの副作用がある．G-1 投の増加が起こらないことも報告した．さらにゲニステ

与では子宮重量に影響を与えないことから 23），GPERインが GPER を媒介して抗糖尿病作用を示すか否かをの活性化を活用した肥満や糖尿病に対する治療法は副評価するため，ストレプトゾトシン（STZ）投与により作用が少ないため，今後の臨床応用が期待される．

高血糖状態にした WT マウスと GPER KO マウスにゲ

2005 年に E2 が GPER に作用することが発見された

ニステイン含有または非含有の高脂肪食を摂取させが 3），GPER 下流の分子機構は未解明な部分が多く，た．その結果，ゲニステイン摂取は WT マウスで上昇

今後さらなる解明が待たれる．GPER に関する分子機した血糖値を有意に低下させ，耐糖能と食後インスリ構の解明が進むとともに，ゲニステイン以外の GPERンレベルを改善するが，GPER KO マウスで上昇したリガンドが食品成分から同定され，その成分による抗血糖値には影響しないことが明らかとなった．

肥満および抗糖尿病薬の開発へと展開されることも大長期的な高血糖状態は，ȕ 細胞のアポトーシスや機いに期待したい．

能不全に繋がる 20）．カスパーゼファミリーのひとつである caspase 3 は，アポトーシスの重要なメディエー

Key words :G protein-coupled estrogen receptor, genistein,obesity, diabetes

ターのひとつである．STZ を投与した高脂肪食摂取
WT マウスの ȕ 細胞量は大幅に減少し，膵島の構造が破壊された 21）．高脂肪食を摂取した WT マウスにゲニステインを投与すると，STZ によって誘発された ȕ 細Division of Applied Life Sciences, Graduate School of Life

胞量の減少，膵島構造の破壊，膵臓におけるインスリ

Rina Sasaki, Naoki Harada, Ryoichi Yamaji

and Environmental Sciences, Osaka Prefecture University

ン含量の低下，そして活性型 caspase 3 の増加が抑制さ

大阪府立大学大学院生命環境科学研究科応用生命科学

れた 19）．さらに in vitro の研究で ȕ 細胞株 INS-1 細胞

専攻とマウス由来またはヒト由来の膵島細胞において，パ佐々木里那，原田直樹，山地亮一

ルミチン酸と高濃度のグルコースによって誘発されたアポトーシス細胞の増加と caspase 3 活性の増加はゲニ

利益相反自己申告：申告すべきものなし

ステインによって抑制された．パルミチン酸と高濃度（2020.10.15 受付）のグルコースによる膵島細胞のアポトーシスはゲニステインと同様に E2 によっても抑制された．しかし ERアンタゴニスト ICI 182,780 は E2 によるアポトーシス抑制を阻害したが，ゲニステインによるアポトーシス

文抑制には影響を与えなかった．E2 によるアポトーシス

献抑制に ER が関与する可能性を示した結果は，ERĮ KO
マウスを使って STZ によって誘発される ȕ 細胞のアポ

1）Pi-Sunyer X (2009) The Medical Risks of Obesity. Postgrad Med

トーシスを E2 が ERĮ を介して機能することを見いだ

2）Espeland MA, Stefanick ML, Kritz-Silverstein D, Fineberg SE,した May ら 21）の結果と一致する．以上の結果から，ȕ細胞でのゲニステインの作用は，E2 のような ERĮ を介したシグナルではなく，GPER を介したシグナルとして抗糖尿病効果を発揮していると推測された．

おわりに
本稿では GPER の活性化による抗肥満効果とそれに伴う抗糖尿病効果について紹介した．大豆イソフラボンの一種であるゲニステインは GPER を介して抗糖尿病効果を示す．ゲニステインは OVX マウスの体重と121, 21-33
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