426〔ビタミン 97 巻

トピックス

トピックス

新しく発見されたビタミン B1 輸送体：
ネアンデルタール人から受け継いだ一塩基多型と生活習慣病$QRYHOWKLDPLQHWUDQVSRUWHU6/&)DVVRFLDWLRQRILWV1HDQGHUWKDOGHULYHG
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チアミン（thiamine：ビタミン B1）は糖質代謝に必須の輸送体（drug/metabolite transporter, DMT）の一種であり，ビタミンであり，欠乏すると疲労や脚気症状を招くとと現時点で A 〜 G の 7 個のサブファミリーに 31 のメン

もに，重度の欠乏は衝心性脚気による心不全や中枢神バーが分類されている（図 1）．A 〜 D のサブファミリー

経系の異常によるウェルニッケ脳症などの重篤な症状には，小胞体あるいはゴルジ装置に糖鎖合成の原料とを起こす．このチアミンの輸送体としては，ATP のエネ

なる糖ヌクレオチドを輸送する種々の糖ヌクレオチド

ルギーによる一次性能動輸送を行わない溶質輸送体

輸 送 体 14）–21）， 硫 酸 化 修 飾 に 用 い ら れ る 活 性 硫 酸（solute carrier, SLC）である SLC19A2（thiamine transporter（3'-phosphoadenosine 5'-phosphosulfate, PAPS）を 輸 送 す

1, THTR-1）1）–4）と SLC19A3（thiamine transporter 2, THTR2）5）6）が 同 定 され て おり，小 腸 上 皮 細 胞 に お い ては
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SLC19A3 が主に刷子縁膜での輸送を担い，SLC19A2 が側底膜での輸送を担うとされている

7）–9）．機能損失型のSLC19A2 の変異は，糖尿病と難聴を伴う巨赤芽球性貧血が特徴である常染色体劣性遺伝疾患であるチアミン
反 応 性 貧 血 症 候 群（thiamine-responsive megaloblastic
anaemia, TRMA) の原因となることが知られている

1）
–3）

．

SLC19A3 遺伝子の機能不全である SLC19A3 欠損症では，成人に発症する場合はウェルニッケ脳症と類似の症状を起こすが，乳児期から小児期に発症する場合は
主に大脳基底核や視床に病変が出現し，多くが小児期までに死亡する 10）．この SLC19 ファミリーに属する
SLC19A1 は葉酸輸送体として機能するが，チアミンの輸送活性は持たないことが報告されている 11）．
また，このほかにもチアミンを含むカチオン性物質を輸送する有機カチオン輸送体 1（organic cation transporter
1, OCT1；SLC22A1）12）や，結腸細胞膜でチアミン 2 リ
ン酸をリン酸型のまま輸送する SLC44A4 13）などもチアミン輸送能を持つことが報告されている．本稿では，2014 年にチアミン輸送活性を持つことが報告された
SLC35 グループに属する輸送体 SLC35F3 について，その一塩基多型（single nucleotide polymorphism, SNP）と高血圧を中心とする生活習慣病との関わり，および東アジ
ア人におけるその適応ハプロタイプについて紹介する．
SLC35 ファミリーは薬剤や代謝産物の輸送に関わる⢾ࢾࢡࣞ࢜ࢳࢻ
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図1

SLC35 ファミリーの系統樹

系 統 樹 は そ れ ぞ れ の RefSeq のアミノ酸 配 列をもとに，Clustal Omegaを用いて近隣結合法（Neighbor-joining method,
NJ 法）により作成した．下線は進化距離．

9 号（9 月）2023〕

トピックス

427

る PAPS 輸送体 22）23），小胞体の ATP 輸送体 24）25）などが遺伝子型（T/T）では赤血球のチアミン含量が低下して属している 26）．一方，E 〜 G グループの輸送体の輸送

いた（C/C 遺伝子型：114.5±0.63 μg/L，T/T 遺伝子型：

基質についてはほとんど明らかにされておらず，その101.2±0.69 μg/L, p＝0.030）．ただし，このチアミンレ

機能についての報告も少ない．F グループについては植ベ ル は 正 常 範 囲 内 で あ り， 既 知 の チ ア ミ ン 輸 送 体

物のプリン塩基輸送体の近縁であり，薬剤代謝輸送体（SLC19A2 および SLC19A3）の変異でみられるような

27）．F グループには 6

巨赤芽球性貧血と関連する形質（ヘモグロビン値，ヘつの遺伝子が属しているが，その多くが組織特異的でマトクリット値，平均赤血球容積，フェリチン値，トに含まれることが示唆されている

28）

．F

ランスフェリン飽和度）との関連性はみられていない．

グループメンバーの大部分についてその機能は不明でチアミンの欠乏により，心臓血管系（湿性脚気）と神あるのに対し，SLC35F5 は広範に発現している
29）
–32）

や SLC35F533）34）

はがん細胞の増経系（乾性脚気）の両方で症状が生じることが知られて殖や抗悪性腫瘍薬の感受性に関係していることが報告いる．チアミン欠乏と血圧との関連性に関しては，高されている．SLC35F3 についても輸送基質が不明のま血糖による内皮依存性血管拡張反応の低下がチアミンまであったが，2014 年にこの遺伝子産物がチアミン輸投与により改善されることが報告されており 36），また送活性を持つとともに，その SNP が高血圧リスクと関CD36（脂肪酸トランスロカーゼ）欠損性の高血圧自然あるが，SLC35F2連していることが報告された

35）．

発症ラット（spontaneously hypertensive rat, SHR）ではチ

Zhang らは 35），米国サンディエゴにおける 5 万人以

アミンの補給により血圧とグルコース代謝異常の両方

上のプライマリケア患者集団を対象とし，極端な表現を改善できることが報告されている 37）．ここで，双子型を持つ集団を比較する phenotypic extremes 法を用い

ペアおよび兄弟姉妹の被験者において rs17514104 の高てサンプリングを行った．すなわち，拡張期血圧が低血圧リスク型 T アレルが，全身血管抵抗係数（systemic

値および高値それぞれ 5 パーセンタイルの男女被験者

vascular resistance index, SVRI）の減少と一回拍出量係から取得したゲノム DNA プールについて，SNP アレ

数（stroke volume index, SVI）の上昇，寒冷ストレスにイによるジェノタイピングを行うことにより，高血圧

よる DBP の変化やストレス応答による DBP 上昇など，の新たなリスク因子として，SLC35F3 遺伝子の SNP

チアミン欠乏と関連する遺伝性の心血管形質が予測さとの関連性を明らかした．

れたことは，SLC35F3 によるチアミン輸送が高血圧と見いだされた rs17514104 は SLC35F2 のイントロン

関連していることの裏付けとなっている．

2 の SNP であり，低血圧群で C アレルを持つ被験者がこの論文で報告された高血圧と関連する 2 つの SNP

多いのに対し，高血圧群で有意に T アレルのホモ遺伝（rs16842784 と rs17514104）は と も に SLC35F3 遺 伝 子

子型（T/T）の割合が増加していた（p＝0.029）．血圧を座のイントロン 2 にあり，またこの遺伝子にアレル特連続的形質として評価した場合，T/T ホモ遺伝子型で異的な発現不均衡（allelic expression imbalance, AEI）をは，収縮期血圧（systolic blood pressure, SBP）と拡張期起こす SNP（rs10910399 と rs12029247）もまたイントロ

血圧（diastolic blood pressure, DBP）がともに平行して上ン 2 内に含まれている．この AEI のピークと高血圧リ昇していた（それぞれ p＝0.016 と p＝0.030）．さらに，

スクとなるピークは同時に生じており，これらの SNP

北米または西ヨーロッパの 27,000 人以上の成人集団をにより SLC35F3 の発現量がシス制御を受けているこ

サンプルとした高血圧症などの疾患解明を目指す国際とを示している．その遺伝的な原因はおそらく選択的

コ ン ソ ー シ ア ム で あ る International Consortium for

スプライシングによるものであり，SLC35F3 の RefSeq

Blood Pressure Genome-Wide Association Studies（ICBP-（NM_173508）と発現配列タグ（expressed sequence tag,

GWAS）プログラムによる拡張データから，rs17514104

EST）のアラインメント解析から，エクソン 1 〜 3 での 17,474 bp 下流に位置する rs16842784（C＞A）もまたエクソンの保持 / 排除が起こることによりスプライシ

血圧と関連することが見いだされ，その関連性は上述

ングバリアントが生じることが推定されている．

のサンディエゴの被験者集団でも確認された．

図 2 にこの SLC35F3 に生じたイベントの流れと高この SLC35F3 遺伝子座は染色体 1q42 のおよそ 420
kbp の領域にあり，酵母 Saccharomyces cerevisiae のチ

血圧発症リスクとの関わりについてまとめた．このアミン輸送体候補遺伝子 Thi74 遺伝子と高い相同性をミスセンスバリアント（rs34032258）が中国の漢民族示している．実際，大腸菌 Escherichia coli に発現させ（Han Chinese）集団において高血圧リスクと関係してた SLC35F3 遺伝子産物がチアミン輸送活性を示すといることが 2016 年に報告された 38）．また，他にもこともに，rs17514104 の高血圧リスク型 T アレルのホモの SLC35F3 について，糖尿病 39）やメタボリックシン

SLC35F3 遺伝子のエクソン 2 についてはその後，その428〔ビタミン 97 巻

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図2

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トピックス

SLC35F3 に生じたイベントの流れと高血圧発症リスクとの関わり．

文献 35）より作成．SCG2：セクレトグラニン II（Secretogranin II）．

ドローム 40）などの生活習慣病と関連する SNP が見いとネアンデルタール人を含む古代人のゲノムデータをだされている．

解析し，SLC19A2 と SLC35F3 および SLC35F4 の適応

一方，ヨーロッパに祖先を持つ成人 28,000 人を対象

ハプロタイプを特定した 2022 年の Ma らによる論文 46）に，ネアンデルタール人と共通する変異について電子

では，SLC35F4 の適応ハプロタイプはネアンデルター

カルテ由来の 1000 以上の表現型に対する寄与度を分ル人由来であり，SLC35F3 の適応ハプロタイプもまた析した 2016 年の Simonti らの論文

41）

では，ネアンデ

古代人のものである可能性が高いことを報告している．

ルタール人から受け継いだ SLC35F3 遺伝子のイント

これらのチアミン輸送にかかわる遺伝子がともに東アロン 2 の SNP（rs12049593）が現代人のタンパク質・カ

ジア人で正の選択を受けてきたメカニズムは不明であロリー栄養不良と関連していることが報告されているが，その高度に分化している SNP の領域には転写抑る．ヨーロッパ人におけるこの SNP の頻度は 5.0％で制因子 CTCF 結合部位や，エンハンサー，プロモーター

2あり，この SNP と高い連鎖不平衡（r ＞0.8, D’＝1）をなどの調節エレメントが含まれていることから，この示すバリアントが，消化管，脳，その他の組織におけ適応的アレルが遺伝子発現に影響している可能性が示

るヒストンのエンハンサーマークを持つ領域にみられ唆される．一方，上記の Simonti らの論文 41）で報告さている．これらの器官でチアミンの利用能が低下する

れ た SLC35F3 の 栄 養 不 良 リ ス ク 型 SNP で あ ると，栄養不良やそれによる症状を悪化させる可能性が

rs12049593 は，高度に分化しているゲノム領域より 130

あるため，炭水化物摂取量の増加とともに穀物精製に

kbp 上流にあり，東アジア人では正の選択を受けていなよりチアミン利用率が低下した現代人の食生活においい．

ては，このアレルが疾患リスク増加因子になったもの

Ma ら の 報 告 46）に よ れ ば，SLC19A2 と SLC35F3，
SLC35F4 のいずれの遺伝子でもこれらの適応ハプロタと推察している．
この SLC35F3 に関しては，疾患リスク型アレルのイプは 1 万年前には既に東アジアで現在の集団と同程

みならず適応アレルの存在も報告されている．既知の度の頻度に達しており，その後も高く維持されてきてチアミン輸送体である SLC19A2 遺伝子を含む領域は，いる．東アジアで稲作が広く行われるようになったの東アジア人の集団で正の選択を受けていることが知らはおよそ 1 万年前であることから，この正選択は農耕れているが 42），この SLC35F3 の遺伝子領域に関しての発展とそれによる食生活の変化によるものではないも同様に，東アジア人で正の選択を受けていることがものと考えられ，病原菌耐性などの因子が原動力と報告されている 43）44）．さらに，SLC35F3 と 92％の相なった可能性が推察されている．ここで，古代アメリ

同性を持つパラログである SLC35F4 を含む領域もまカ人のゲノムではこの SLC35F4 の適応ハプロタイプ

た，東アジア人で適応的に選択されている

45）．

世界各地 223 集団における 3,823 人の全ゲノムデータは認められなかったことから，東アジア人と最初のアメリカ人は少なくとも 3 万年以上前に分かれたものと

9 号（9 月）2023〕

429

トピックス

考えられる．チアミンは炎症抑制作用など病原体に対

human and mouse SLC19A3 gene: a novel member of the reduced

する防御反応にも重要な役割を果たしていることか

folate family of micronutrient transporter genes. Mol Genet Metabら 47）48），現生人類の祖先がユーラシア大陸から東アジアに進んだときに病原体や気候の違いなどの問題に遭遇し，その環境に適応するためにこれらの遺伝子に正の選択が働いた可能性が考えられている．

71, 581–590
6）Rajgopal A, Edmondnson A, Goldman ID, Zhao R (2001)
SLC19A3 encodes a second thiamine transporter ThTr2. Biochim
Biophys Acta 1537, 175–178
7）Boulware MJ, Subramanian VS, Said HM, Marchant JS (2003)

上述のように，SLC35F ファミリーの多くの機能はPolarized expression of members of the solute carrier SLC19A

まだ解明されておらず，その生体における役割についgene family of water-soluble multivitamin transporters:ても不明点が多い．今回紹介した研究により明らかに

implications for physiological function. Biochem J 376, 43–48

されたチアミン輸送体を含め，今後の研究の進展を期

8）Subramanian VS, Marchant JS, Said HM (2006) Targeting andtra൶cking of the human thiamine transporter-2 in epithelial cells.

待したい．

J Biol Chem 281, 5233–5245
9）湯浅博昭（2015）水溶性ビタミン類の腸管吸収に関わるトラ

Key words :SLC35F3, thiamine transporter, SNP,

ンスポーター群．ファルマシア 51，201–205

hypertension, Neanderthal10）Debs R, Depienne C, Rastetter A, Bellanger A, Degos B,
Galanaud D, Keren B, Lyon-Caen O, Brice A, Sedel F (2010)

Department of Health and Nutrition, Faculty of Human Life
Shin Kamiyama, Keiya Iwaasa, Yuki Saito-Matsuzawa,

folate receptors. Mol Aspects Med 34, 373–385

新潟県立大学人間生活学部健康栄養学科
伸，岩浅11）Zhao R, Goldman ID (2013) Folate and thiamine transporters
mediated by facilitative carriers (SLC19A1-3 and SLC46A1) and

Hideyuki Sone
神山

Biotin-responsive basal ganglia disease in ethnic Europeans withnovel SLC19A3 mutations. Arch Neurol 67, 126–130

Studies, University of Niigata Prefecture

啓矢，松澤

由季，曽根

英行

12）Chen L, Shu Y, Liang X, Chen EC, Yee SW, Zur AA, Li S, Xu L,
Keshari KR, Lin MJ, Chien HC, Zhang Y, Morrissey KM, Liu J,
Ostrem J, Younger NS, Kurhanewicz J, Shokat KM, Ashrafi K,

利益相反申告：申告すべきものなし

Giacomini KM (2014) OCT1 is a high-capacity thiaminetransporter that regulates hepatic steatosis and is a target of（2023.7.4 受付）

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SLC35F2 の発現状態及び B 群ビタミンが肺腺がん細胞のゲ

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86

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entry accompanied with enhanced protein O-GlcNAcylation in
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Solute Carrier Family 35 Member F2 Regulates Cisplatin

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