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トピックス

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新規形態のビオチン塩の開発とその効果'HYHORSPHQWRIDQRYHOIRUPRIELRWLQDWHVDOWDQGLWVH൵HFWV

ビオチンは糖代謝，アミノ酸代謝，脂肪酸合成等の反応に関わるカルボキシラーゼの補酵素として作用する 1）2）．これらの作用に注目して開発されたのがビオ

紹介する．

体内動態および毒性評価

チン製剤（または高用量のビオチン療法）であり，次にMgB はマグネシウムイオン 1 分子にビオチン 2 分子が示すとおりいくつかの神経系疾患に対して 1 日あたりイオン結合した化合物である 9）．水に対する溶解度は通300 mg を服用する治験が進行している．なお，日本人常のビオチン（D-ビオチン）の 40 倍とされている 10）．まの食事摂取基準におけるビオチンの目安量は 1 日あたり 50 ȝg（男女 12 歳以上）であり，通常の摂取量の約た，カルボキシラーゼの反応には ATP およびマグネシ6000 倍に相当する 3）．
その中で最も治験が進んでいたのは，中枢神経系のウムイオンを必要とするため 11），MgB にはマグネシウムの補給効果も期待できる．オスの SD ラットに100 mg/kg 体重の MgB を投与したところ，同用量のビ慢性炎症性脱髄疾患のひとつで，進行性の多発性硬化オチンの投与に比べて血清ビオチン濃度が 47％，脳中症に対する高用量のビオチン療法であった．この疾患のビオチン濃度は 20％高いことが示された 10）．

で高用量のビオチンによるカルボキシラーゼの作用のBlum らの研究では，OECD や FDA のガイドライン増大が期待された．特に，脂肪酸合成の初期段階で律に準拠した複数の毒性評価試験が行われた 12）．アミノ速段階でもあるアセチル CoA カルボキシラーゼを活酸要求性のサルモネラと大腸菌株を用いた細菌復帰突性化する，また，ピルビン酸カルボキシラーゼを活性然変異試験，チャイニーズハムスターの肺由来線維芽化することよってオキサロ酢酸を供給し，クエン酸回細胞を用いた In vitro 哺乳類細胞小核試験，SD ラット路によるエネルギー産生を活性化させたり，脂質合成を用いた急性経口毒性試験および 14 日間，90 日間のを促進するクエン酸の生成を増加させたりするなどの反復経口投与毒性試験である．復帰変異試験および小作用機序である．これらの作用機序により，脂質に富核試験において，MgB には変異原性，染色体構造異常む髄鞘（ミエリン鞘）の脱髄を修復することやニューロ誘発性あるいは異数性誘発性がないことが示された．

ンにおけるエネルギー産生を活性化して低酸素等によまた，急性毒性試験では，LD50（半数致死量）は 5000る軸索の変性に対し防御的に作用することが期待されmg/kg 体重以上であることが示された．急性経口投与ていた 4）5）．

（5000 mg/kg 体重）後，すべてのラットで下痢，肛門やしかし，本疾患に対してビオチン製剤（1 日あたり生殖器の着色，軟便が観察されたが，24 時間までにこ300 mg）を用いた第Ⅲ相臨床試験において主要評価項目

れらの症状は回復し，14 日後の剖検でも異常はみられである総合障害度評価尺度や歩行時間の改善等の有効なかった．14 日間の反復投与試験では 1 日あたり最大性が示されなかったことが報告された 6）．この理由と2500 mg/kg 体重までの MgB 投与で異常や死亡，体重おして，ビオチンの低い溶解度やそれに伴うバイオアベよび増加量，摂食量，および食物効率に差はなかった．

イラビリティ低下が原因ではないかとも指摘された 7）

90 日間の反復投与試験では，1 日あたり 600 mg/kg 体

ビオチンは水溶性ビタミンのひとつとして分類される

重までの MgB 投与で異常はみられず，NOAEL（無毒が，実際には難水溶性である（220 mg/L，25℃）8）．

性量）であると結論づけられた．これは，体重 70 kg のそこで近年，溶解度を高めたビオチン塩として，ビヒトの場合，1 日あたり 39 g に相当する．

オ チ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム（Magunesium biotinate， 以 下

これらの結果から，著者らは 1 日あたり 600 mg/kgMgB）が開発され，安全性と有効性に関する研究が報体重までの MgB の長期使用はヒトにおいても安全で告されている．本稿では MgB を用いた複数の報告をあると結論づけた．

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トピックス

糖代謝および脂質代謝に与える影響〔ビタミン 98 巻

行動など ASD 様の症状を引き起こすことが報告されている 23）．

ビオチンは高用量で投与すると糖代謝や脂質代謝にこの研究では，3 週齢のオスの Wistar ラットを用い影響を与える 13）–16）．Sahin らの研究では，8 週齢のオて，コントロール群，PPA（500 mg/kg を 5 日間）を皮スの SD ラットを用いて，糖代謝および脂質代謝への．ビオチン群（0.01, 1, 100 mg/kg 体下投与した群，および PPA の皮下投与に続いて 3 段階の MgB（160.7 ȝg，1606.9 ȝg，8034.4 ȝg． そ れ ぞ れ ヒ重）および MgB 群（0.01, 1, 100 mg/kg 体重）の 6 群に分ト等価用量：HED で 10 mg，100 mg，500 mg 相当を 2

影響を報告した17）

け，それぞれ食餌による通常の摂取量，食餌による高週間）を経口投与した 3 群の計 5 群に分けて実験を行っ摂取量，薬理量に相当する量として扱った．これらをた．

タンパク質源を卵白に置き換えた標準精製飼料に混餌

その結果，血清中のマグネシウム濃度およびビオチン濃度は PPA 投与により減少したが，MgB 投与によし，35 日間飼育した．
その結果，飼育期間後に測定した血清グルコース濃り用量依存的に増加した．3 コンパートメント社会行

度，血清インスリン濃度は群間で差がなかった．一方，

動試験による社交性行動や社会的新規探索性，モリス

血清総コレステロール濃度はビオチン摂取（1, 100 mg/水迷路試験による空間学習および記憶機能は PPA 皮下kg 体重）または MgB 摂取（1, 100 mg/kg 体重）により減投与により減少し ASD 様の症状がみられたが，MgB

少 し， 血 清 ト リ グ リ セ リ ド 濃 度 は MgB 摂 取（1, 100投与によりこれらが改善した．また，MgB 投与によるmg/kg 体重）によって減少した．さらに，摂取量 1 mg/改善には用量依存性がみられた．

kg 体重の比較では，ビオチン摂取に比べ MgB 摂取でPPA 投与によって小脳のプルキンエ細胞数の減少お血清総コレステロール濃度および血清トリグリセリドよび密度の低下など組織学的変異がみられ，セロトニ濃度が減少していた．

ンの減少，ドーパミンの増加などがみられた．脂質過高用量のビオチンの摂取は，可溶性グアニル酸シク酸化マーカーであるマロンジアルデヒド濃度は血清，ラーゼの活性化を介した cGMP 量の増加や，脂肪酸酸脳中ともに PPA 投与により増加した．これらは MgB化の促進に関与する AMPK の活性化を介して脂肪酸投与により改善し，用量依存的であった．脳中の抗酸合成を抑制し，血清および肝臓中のトリグリセリド濃化酵素（カタラーゼ，スーパーオキシドジスムターゼ，18）–21）．これらの先行グルタチオンペルオキシダーゼ）活性および還元型グ研究と一致して，本研究ではビオチンまたは MgB のルタチオンは PPA 投与により顕著に減少したが，MgB度が減少することが知られている

摂取により，肝臓中の cGMP 量が増加し，肝臓におけ投与により用量依存的に増加した．一方，脳中の炎症

る脂肪酸合成に関わる SREBP-1c および脂肪酸合成酵性 サ イ ト カ イ ン（TNF-Į，IL-6，IL-17，CCL-3，CCL-

素のタンパク質発現量が低下し，AMPK を構成するサ5，CXCL-16）は PPA 投与により，コントロール群にブユニット（AMPK-Į1）のタンパク質量は増加した．

比べて増加したが，MgB 投与により用量依存的に減少

肝臓のビオチン依存性のカルボキシラーゼ（ACC-1，した．この他にも，MgB 投与による神経系の発達やシACC-2，PCC，MCC）のタンパク質発現量も同様に増ナプス可塑性マーカーの改善もみられた．これらの結加した．これらの変化は同用量のビオチン摂取（1，果は，MgB が PPA 誘発による酸化ストレスおよび炎100 mg/kg 体重）と比べ，MgB 摂取でより顕著であった．

症性サイトカインの減少に対して，保護的に作用し，これらの結果から，著者らは MgB がビオチンに比べASD 様症状を改善することを示している．てより効果的に，血清中の中性脂肪およびコレステロールを減少させると結論づけた．

ビオチン欠乏では炎症性サイトカインの増加や炎症との関連が報告されている 24）–26）．ビオチンのカルボキシラーゼの補酵素としての機能以外にも，ビオチンが自閉症スペクトラム症モデルラットにおける治療効果

免疫機能や炎症反応を調節する機能の存在が示唆されSahin らは，プロピオン酸（PPA）皮下投与による自作用など 27）28）も考えられるが，詳細な作用機序は明ら

閉 症 ス ペ ク ト ラ ム 症（ASD）モ デ ル ラ ッ ト に お け る
MgB 経口投与の効果を報告した 22）．PPA は血液脳関門を通過し，神経細胞に酸化ストレスや炎症反応を誘ている．また，cGMP 量の増加による神経系の抗炎症かでない．

おわりに導する．500 mg/kg 体重を 5 日間皮下投与すると，攻MgB は通常のビオチンに比べ，溶解性やバイオアベ撃的行動の増加，探索活動の減少，孤立的で受動的なイラビリティに優れ，複数の毒性評価においても特筆1 号（1 月）2024〕

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トピックスすべき問題はないとされた．高用量のビオチンでみら文

れる糖代謝や脂質代謝への効果は MgB でより強く期待でき，神経系疾患の改善効果についても優れた有効

献1）Zempleni J, Wijeratne SSK & Hassan YI (2009) Biotin.
Biofactors, 36–46性を示す可能性がある．
この他にも，紫外線（UVB）誘発皮膚損傷に対する皮膚の保護効果を明らかにした Cicek らの研究 29）や剃毛後の毛髪や爪の成長に注目して行われた Demir らの研究 30）も報告されている．ただし，これらはイノシトー
ル安定化アルギニンケイ酸塩複合体（Inositol-stabilized2）Mock DM (2017) Biotin: From Nutrition to Therapeutics. J Nutr147, 1487–1492
3）日本人の食事摂取基準 2020 年版（2020）厚生労働省
4）Tourbah A, Lebrun-Frenay C, Edan G, Clanet M, Papeix C,
Vukusic S, De Sèze J, Debouverie M, Gout O, Clavelou P, Defer G,Laplaud D-A, Moreau T, Labauge P, Brochet B, Sedel F, Pelletier J,

arginine silicate complex，以下 ASI）を併用した研究でMS-SPI study group (2016) MD1003 (high-dose biotin) for theある．MgB を単独で投与した研究ではないものの，treatment of progressive multiple sclerosis: A randomised, double-Cicek らの研究では，10 週間の試験期間中に背部を剃blind, placebo-controlled study. Mult Scler 22, 1719–1731

毛した SD ラットへの週 4 回の UVB 刺激および毎日の ASI の投与（HED でアルギニン 140 mg 相当）およびMgB の投与（HED で 1.5 mg または 10 mg 相当），背部5）Sedel F, Bernard D, Mock DM, Tourbah A (2016) Targeting
demyelination and virtual hypoxia with high-dose biotin as atreatment for progressive multiple sclerosis. Neuropharmacology
110, 644–653

への MgB クリームの塗布（2％含有）を行った．その結6）Cree BAC, Cutter G, Wolinsky JS, Freedman MS, Comi G,果，UVB 刺激による炎症からの保護やアポトーシスのGiovannoni G, Hartung H-P, Arnold D, Kuhle J, Block V,抑制を介して皮膚の損傷に対して防御的に作用し，弾Munschauer FE, Sedel F, Lublin FD, SPI2 investigative teams

力を改善したと報告されている．また，Demir らの報(2020) Safety and efficacy of MD1003 (high-dose biotin) in

告 で は，SD ラ ッ ト へ の ASI（HED で ア ル ギ ニ ン 140patients with progressive multiple sclerosis (SPI2): a randomised,mg 相当）および MgB（HED でビオチン 1.5 mg または10 mg 相当）の投与による Wnt/ȕ カテニンシグナル経路の活性化により，剃毛後の毛髪の成長を促進し，爪の成長を促進した（ASI と高用量の MgB の併用）と結論づけている．

988–997
7）Motte J, Gold R (2020) High-dose biotin in multiple sclerosis: theend of the road. Lancet Neurol, 965–966
8）Buntrock RE (2013) Review of The Merck Index: An Encyclopediaof Chemicals, Drugs, and Biologicals, 15th Edition. J. Chem. Educ

近年，高用量のビオチンは生殖器系への影響も報告
されている

double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 19,31）–34）．ビオチンには補酵素としての作用だ

けでなく，細胞内シグナル伝達による非補酵素的作用など多様な作用機序があると解明されている

15）21）33）．

今後，MgB の安全性および有効性のさらなる解明が進
み，臨床への応用等につながることが期待される．
Key words :biotin, magnesium, magnesium biotinate, biotin
salt, bioavailability

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