課題番号：23指103

研究課題名：妊婦栄養と胎児及び胎児付属物のエピゲノム変化に関する研究主任研究者名 ：箕浦茂樹（H23度-H24度）、矢野哲（H25度）
分担研究者名 ：清水功雄（H23 度-H24 度）、福岡秀興（H25 度）
キーワード：生活習慣病胎児期発症（DOHaD）説、低出生体重児、エピゲノム

研究成果：胎児期の低栄養への曝露により生活習慣病の素因が形成されるという「生活習慣病胎児期発症説」（DOHaD 説）が近年注目され、動物実験ではエピゲノム変化の関与が示唆されているが、ヒトでは分子機序はほとんど解明されていない。一方日本では、妊婦栄養の劣悪化と低出生体重児の増加が先進国の中で特に顕著に進行しており、将来の健康障害の更なる増加が危惧される状態である。
本課題は、研究 A「妊娠中の低栄養が児に及ぼす影響を分子的に明らかにするために、妊婦及び胎児を対象に、母体栄養と胎盤、臍帯血のエピゲノム変化の関係を検討する。」と研究 B「妊娠中の母親の栄養を既に調査している 3−5 歳の小児を対象に、身体精神発達との関連を調査し、さらにエピゲノム修飾と母体栄養状態との関係を検討する」とで企画したが、評価委員会の指示に従い、主に A を行い、Bについては、予備的検討にとどめた。従って、以下 A について報告する。
平成 23 年度から外部協力病院、平成 24 年度より国立国際医療研究センター（NCGM）病院で、それぞれエントリーを開始する予定であったが、外部協力施設が、倫理委員会承認後に、主に産科の現場の事情（人手不足など）により次々と協力を辞退する事態が生じた。最終的には社会保険相模野病院、舘出張佐藤病院から、本研究の重要性を理解して協力を申し出ていただき、平成 24 年度後半からエントリーを開始することができた。この経緯は、現在周産期医療の置かれた厳しい状況を浮き彫りにするもので、本研究が日本では極めて困難であることを象徴し、同時に重要性を示唆する。
各施設での倫理委員会承認日および現時点でのエントリー数は、以下の通りである。
・国立国際医療研究センター病院：「妊婦栄養と臍帯血・胎盤のエピジェネティクスとの関連の研究」（課題番号：遺伝子 No.130）平成 22 年 9 月 27 日。エントリー数：44 名（同意撤回、及び転院も含む）、
分娩数 40[平成 26 年 5 月 31 日現在]
・社会保険相模野病院：倫理委員会承認日：平成 24 年 6 月 14 日。エントリー数：28 名（同上）、分
娩数約 27［同上］
・舘出張佐藤病院：倫理委員会承認日：平成 24 年 12 月 17 日。エントリー数：100 名（同上）、分娩数は約 60［同上］
妊娠 12 週、30 週、40 週（分娩時）、産後１か月に、臨床検査、身体計測のほか、質問票による栄養調査、および血中栄養素の測定を行った。精度の高い栄養素定量分析は本研究の根幹の一つであり、血液臨床検査を行う会社のコンソーシアムを作り、国立国際医療研究センター、早稲田大学と各社とで共同研究契約書を取り交わした。同時に SOP にあたる、各社で担当する検査項目に必要な検体の量や採取方法（専用チューブ、採取及び遠心分離、保存条件など）を十分吟味した。出産まで到達した方については、胎盤、臍帯、臍帯血の収集を行い、母体末梢血とともに DNA 抽出を行った。臨床デー
タについては、臨床研究データセンター（JCRAC）に委託して、CRF から入力するデータベースを構築
し、協力病院の CRF からのデータ入力のためのカスタマイズも行った。
以下、これまで得られたデータを示す。
＜DHQL による食事・摂取栄養量調査＞
現時点で最も信頼度の高いと思われる質問票（佐々木式栄養摂取頻度調査アンケート：DHQ-L）を用いて、各栄養素の食事摂取量を推定した。管理栄養士には講習にも参加いただき精度を高めた。その

一部を示す。
1） エネルギー量：妊娠中の摂取カロリーは、1 日 2,200〜2,500kcal が推奨されるが、平均で初期
1,594kcal、中期 1,697kcal、末期 1,697kcal と、予想通りほとんどの例で妊娠初期から摂取カロ
リー不足で、妊娠後期にかけてもほとんど増加しない実態が明らかになった。特に 1,200kcal 以
下という著しいエネルギー摂取不足の人も散見され大きな問題と思われた。
2） 葉酸：妊婦では、1 日 400μg 以上が推奨されているが、食事のみでは、ほとんどこれに到達せず、
特に妊娠初期では、250μg を下回る人も多かった。ただし葉酸サプリメントは 60%の妊婦が摂取しており、摂取している人はその摂取量を加えると、妊娠末期にかけて 300μg 以上が多く、血中葉酸値（後述）も比較的保たれていた。
3） 食事成分など：総エネルギーの不足を反映して、蛋白質を中心に三大栄養素はどれも不足気味であった。食事内容からは、主食、副菜とも適量より少なく、逆に「お菓子」が適量より多かった。食事によるエネルギーの不足をお菓子でかろうじて補うという、アンバランスな状況が浮き彫りになった。
4） ビタミン、ミネラルなど：ビタミン B1、B2、B6、B12、鉄、カルシウム、n-3、n-6 脂肪酸などを調査した。まだ例数が少ないので、断定的なことはいえないが、特に鉄（多くは 7mg 以下）、カルシウム（600mg 以下）、の摂取不足傾向が明らかであった。
＜血中代謝物濃度＞
これまでに検査結果が得られた検体についての集計結果を以下に記す。
1） VitB12：One carbon metabolism に非常に重要であり、妊娠中は 300pg/mL 以上が望ましいとされているが、この数値以下の症例も認められた。
2） 葉酸：やはり one carbon metabolism に critical な物質であり、その低値は二分脊推ほか、様々な影響を胎児に与えることから、海外では妊婦への葉酸補充を勧めている国が多い。妊娠中
10ng/mℓ以上が望ましいとされるが、妊娠初期から 30％前後の人がこれを下回っており、中期からその割合はさらに増加し、妊娠末期・分娩時には、5ng/mℓ以下ときわめて低値になる例が多くなっていた。同一例でみると、初期から一貫して低値の例、初期には正常だが中期以降に急に低下する例、などが認められた。一方、臍帯血の葉酸濃度は、10ng/mℓ以上が多く、このメカ
ニズムや意義は明らかでない。また本プロジェクトではターンオーバーの遅い赤血球の葉酸濃度も同時測定しているが、これも幅広い分布を示していた。
3） 総ホモシステイン：One carbon metabolism だけでなく、その高値は動脈硬化等との関連でも注目されている。幸い、高ホモシステイン血症とされる 10μmol/ℓ以上の例はほとんどなかった。
ただし、臍帯血中のホモシステインが 20〜50μmol/ℓ以上の例もあり、この末梢血と臍帯血の差が、トランスポーターなどの能動的なしくみに起因するのか、これが DNA メチル化にどのように影響するか(LINE1 の低メチル化の報告あり)、今後解析の一つのポイントと考えている。
4） 25-hydroxy VitD：One carbon metabolism とは異なるが、免疫や胎児の中枢神経系発達を含めた様々な機能に関係する。血中濃度 25ng/mℓ以上が推奨されているが、ほぼ全員がこの値を下回り、5〜10ng/mℓが最も多く、著しい低値であった。これは日光浴を避けるなどのライフスタイルの関与も考えられる。
5） コリン：コリンは One carbon metabolism にも関連するが、著しい低値が多かった。
6） アミノ酸：レファランスとなる「日本人妊婦女性における血中アミノ酸正常値」情報がないため、貴重な資料となると思われる（この点については、味の素と別途共同研究として行っている）。

One carbon metabolism との関係ではアラニン、メチオニン、その他が注目される。いくつかのアミノ酸濃度は妊娠中に低く、産後は上昇する傾向を示しているが、その意義は不明であり、今後さらに例数を増やして検討したい。またサンプルの質を反映すると思われるオルニチン／
アルギニン比は、分娩時、及び産後の試料で高値の場合があり、今後の検討課題と思われる。
＜出生時体重＞報告書作成時点までに出産時の情報が得られた 95 名については、出生体重 2500ｇ以下の低出生体重児が、満期産 92 名のうち 6 名（6.5％）、早産も含めると全体の 7.4％であった。これは日本全国の平均（約 10%）よりやや少ないが、今回の研究に参加しているのが、基幹病院及び専門施設であることを考慮すると、国際的に比較してやはり多いといえる。

＜ゲノム解析について＞
ゲノム解析については、母体 DNA でタイピングを行うべき遺伝子や多型をリストアップして、検索用プローブの準備を行った。ホモシステイン、葉酸、ビタミン B12、など one carbon metabolism に関連のある分子の血中濃度との関連がこれまでに報告された遺伝子多型［MTHFR（rs1801133、rs1801131）、

MTRR（rs1801394）、MTR（rs1805087）、SLC19A1、FCTD、AMT、TCN2］をまず対象とし、これに DNA メ
チル化に重要な DNMT3A、DNMT3B の多型を加えた。SNP タイピングは、AB7900HT （Applied Biosystems社）を用いて TaqMan プローブによるリアルタイム PCR で行った。NCGM でのエントリー患者のうち 36
名と、対照 2 名、合計 38 名をもちいた検討では、マイナーアリルの頻度(minor allele frequency:
MAF) について、HapMap プロジェクトの日本人で報告された頻度と我々のデータはほぼ一致したことから、タイピングコールに信頼性があり、遺伝学的にほぼ標準的な日本人集団であることが推定される。今後、これらと血中代謝物濃度との関係を検討してゆく。予備的検討では、MTHFR 多型の遺伝子型と、妊娠初期（12W）血中ホモシステイン濃度との間には明確な関係は認めていない。
一方、本研究開始の 2011 年以降、こうした one carbon metabolism 関連代謝物の血中濃度に寄与す
る遺伝因子について、ゲノムワイド関連解析(GWAS)が報告されつつあり、またアジア人（中国）からの報告も認められる（Lin X et al Hum Mol Genet2012）。さらに、欧米の出生コホートを用いた研究から、低出生体重児リスクに関する母体側の遺伝因子、が GWAS により報告されており（Horikoshi M et
al Nature Genet）、これらを踏まえ、多型を解析する遺伝因子を追加する予定である。
＜エピゲノム解析＞
エピゲノム解析については、候補遺伝子について、プロモーター領域の DNA メチル化を、バイサル
ファイト処理後パイロシークエンス法（機器はキアゲン社 PyroQ24 を用いる）にて定量的に解析する系を構築した。対象は、妊娠糖尿病で臍帯血や胎盤で DNA メチル化の変化を検討された既報にもとづき、インプリント遺伝子や代謝炎症関連遺伝子とした。メチル化解析コントロール用 DNA でプライマ
ー条件を確立した後、12 週、40 週の母体血、胎盤、臍帯血などに由来する DNA について、解析を開始した。MEST などインプリティング遺伝子はメチル化率がかなり一定していたが、LEP や PPARA など代謝関連の遺伝子で個人差や臓器間の大きな違いが認められた。現在、血中栄養素濃度や出生体重との関連を解析中である。
[まとめ]

進捗の遅れから、本研究期間中に出産まで含めた研究全体を終了することはできなかったが、本研究の試料及びデータは、日本はもちろん世界において非常に貴重な医学研究試料であり、今後網羅的な解析も含めて検討をすすめ、生活習慣病の究極の先制医療の実現をめざしたい。

Subject No.

：23D103

Title：Maternal nutritional status and epigenetic changes in humans

Researchers ：Shigeki Minoura, Tetsu Yano, Isao Shimizu, and Hideoki Fukuoka (incollaboration with Misao Nakanishi, Takao Nammo, Nobuaki Funahashi, Sumako Iyatomi,
Kazuki Yasuda and others)
Key word：DOHaD hypothesis, maternal nutrition, low birth weight, epigenetics, one carbon

metabolism
Abstract： Among developed countries, Japan exhibits by far the highest rate of low-birth-weight infants and the number is still on the increase. It is believed that this is mainly due to thepoor nutritional status of Japanese mothers. The fact that the exposure to malnutrition during theembryonic period will form predisposition to lifestyle-related disorders such as type 2 diabetes
mellitus in adulthood has been well established and is well known as the “ developmental origins
of health and disease (DOHaD) ” hypothesis. The molecular mechanisms of this hypothesis arelargely unknown, although epigenetic changes in response to malnutrition, especially deficient“one carbon metabolism”, are supposed to be involved. In this study, we aimed to elucidate theimpact of maternal nutritional status on epigenetic status of both mothers and the offspring.
The study originally consisted two parts: A “the analysis of the impact of maternal nutrition
status on epigenetic status of maternal blood, placenta and umbilical blood”, and B “the analysis ofrelationship between maternal nutrition and physical and psychological development of theoffspring”. According to the advisory board’s suggestions, we mainly focused on the project A, andhere we report the results of that part.
After approval of this project by institutional ethical boards, a couple of hospitals stepped down,
mainly due to the lack of clinical staffs or the overload of the hospital work. We can take somelessons from these unfortunate decisions, since they reflected the hard situation obstetric clinics
are facing today, which may also contribute, at least in part, to the unfavorable nutritional statusof pregnant women in Japan. We started enrollment of pregnant subjects from NCGM hospitals
and two specialized obstetric hospitals (Sagamino Hospital in Sagammihara city and Tatedebari
Sato Hospital in Takasaki city) in collaboration with Waseda University.
Blood samples were collected at 12, 30, 40 weeks (delivery) during pregnancy and one monthafter delivery. The comprehensive analysis of maternal nutrients was performed in collaboration
with distinguished analyzing companies. Detailed information on their lifestyle, especially theenergy and nutritional intake, were collected by questionnaires called DHQ-L and well-trained
dieticians at the outpatient clinic. Genomic DNA was drawn from maternal peripheral blood,placenta, umbilical cord and umbilical cord blood, and were subjected to genetic (SNP) andepigenetic (DNA methylation) analyses.
By the end of May 2014, about 180 subjects were enrolled and 95 delivered babies, among whom
7.4% were low-birth-weight infants: the ratio was not as high as the average of the whole nation,
Researchers には、分担研究者を記載する。

but it was still much higher than other countries and should be a great concern taking that only
well-equipped hospitals were involved in this project.
Daily energy intake estimated from questionnaires was 1,594kcal, 1,697kcal, and 1,697kcal on
average for the first, the second and the third trimester, respectively, which revealed significant
calorie deficiency, since the intake of 2,200〜2,500kcal is generally recommended for pregnant
women. Although most of the subjects took only limited amount of folate from food, about 60% ofthem took folate supplements.
We also measured nutrient concentration in maternal peripheral blood and umbilical cord blood.
Folate is a critical substance in one carbon metabolism, and its deficiency during pregnancy has
been well known to increase risk for spina bifida and other unfavorable outcomes of the infant. In
our panel, about 30% of the subjects in their early period of pregnancy showed blood folate lower
than 10ng/mL, the desirable value during gestation, and exhibited even lower levels toward
delivery. On the other hand, folate levels in umbilical cord blood were above 10ng/mL in most of
the subjects, although we do not have clear explanation for it.
We also measured other nutrients. Only a few mothers showed hyperhomocysteinemia inperipheral blood; however, some exhibited increased levels of homocysteine in umbilical cord blood.
We are now investigating whether this is due to some active transport of homocysteine into
umbilical cord blood by some carrier proteins and whether umbilical cord hyperhomocysteinemia
could affect general DNA methylation levels. Most of the subjects showed significantly low levelsof 5-hydroxy Vitamin D which has an important role in the developmental growth of fetal brain.
This may be in part due to the fact that most young women in Japan tended to avoid sun exposure.
As for amino acids, some species tended to be lower during pregnancy and to go up after delivery,
although we do not know the mechanisms. Indeed, there has been very little information on aminoacid metabolism in pregnant women, and we are also trying to make reference database for aminoacid levels in the blood during gestation in Japanese, in collaboration with Ajinomoto Co., Ltd., theleading company in the world for the research on amino acid metabolism in humans.
For SNP analysis, candidate genes were chosen from previous reports on the genetic associationof metabolic enzymes with nutrient levels. We picked up genes mainly related to one carbon
metabolism, namely MTHFR, MTRR, MTR, SLC19A1, FCTD, AMT and TCN2. We also selected

DNMT3A and DNMT3B, which have critical roles in DNA methylation. Our initial screening
demonstrated the minor allele frequencies of the SNPs are compatible with previous reports using
HapMap Japanese subjects, suggesting that our panel may represent the standard population in
Japan.
We also prepared to assess DNA methylation of genomic regions containing important genes. We
selected candidate gene loci based on the previous reports on the impact of gestational diabetes
Researchers には、分担研究者を記載する。

mellitus on DNA methylation in placenta and umbilical cords (Diabetes 2013). We evaluated DNA
methylation by bisulfite-pyrosequencing method using PyroMarkQ24 (Qiagen). First, we preparedstandard DNA templates whose methylation status was supposed to be 0%, 20%, 40%, 60%, 80%
and 100%, respectively. Using these standards we got reasonably good quantification with most of
the primers, although there were some deviations when methylation status was close to 0% or100%. When we analyzed DNA from maternal peripheral blood or placenta, most of the imprinted
genes studied gave consistent results among samples, suggesting that regulation of methylatiob
status of these genes was basically robust. In contrast, some genes such as LEP or PPARA showed
diverse levels of DNA methylation among subjects, and between peripheral blood and placenta
and/or umbilical cord blood. We are now investigating whether these variations may have any
relation to the nutritional status, genetic variants and/or birth weight.

In conclusion, we have generated a unique clinical panel which aimed to investigate
comprehensively the relationship between maternal (and we should expect intrauterine)
malnutrition, epigenomic regulation, and the growth of the infant. There have been great
difficulties in the panel construction, but we have enrolled about 180 subjects so far. Our panel
clearly demonstrated serious malnutrition during pregnancy in Japan, and although we have only
preliminary results, we have shown some variations in DNA methylation patterns among subjects.
We believe our panel should be very useful for clarifying underlying mechanisms of DOHaD
hypothesis and will open the way to ‘preemptive medicine’ of common diseases in adults.

Researchers には、分担研究者を記載する。

研究の概略図
栄養調査票
DHQ‐L

血中栄養素定量測定（VitB12、葉酸、ホモシステイ
ン、コリン、アミノ酸、など）

ゲノム解析
遺伝因子
（母体側）

妊婦栄養状態の客観的把握
一般臨床
データ

臍帯

エピゲノ
ム変化
児出生体重

専用DBへの格納「母子バース・コホート」
NCGM、早稲田大学、協力病院
現在約180名

臍帯血
胎盤

DNAメチル化（pyrosequencing)
LINE1（Global）
インプリント遺伝子
代謝・炎症関連遺伝子
ヒストン修飾（予定）
H3K4me3、H3K27me3、
H3K27acなど

ゲノム・エピゲノム解析
NCGM、候補領域から可能な限り網羅的解析も行う

統合解析⇒DOHaD説の根拠となる分子変化の同定
バイオマーカー、ハイリスク群の抽出

糖尿病の、究極の先制医療への道を拓く25.0%

妊娠初期葉酸摂取量（μg）
N=127
AVE=250μg
50％タイル：223μg

20.0%

N=15
AVE=274μg
50％タイル：290μg

30.0%
25.0%

15.0%

20.0%

推定平均必要量
400μg

10.0%

妊娠末期葉酸摂取量（μg）

35.0%

推定平均必要量
後期
400μg

15.0%
10.0%

5.0%
5.0%
0.0%
0～

0.0%

50 100 150 200 250 300 350 400 500 600～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～0～

初期 0.8% 0.8% 17.3 22.8 21.3 12.6 9.4% 8.7% 3.9% 0.0% 2.4%

25.0%

20.0%

15.0%

後期 0.0%0.0% 13.3 20.0 0.0% 20.0 33.3 6.7%6.7%0.0%0.0%

妊娠初期ビタミンB6摂取量（㎎） 35.0%
N=127
AVE=0.87㎎
50％タイル：0.77㎎

推定平均必
要量 1.2㎎

30.0%

妊娠末期ビタミンB6摂取量(㎎）N=15
AVE=0.87㎎
50％タイル：0.9㎎

25.0%
20.0%
15.0%

10.0%

50 100 150 200 250 300 350 400 500 600～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～推定平均必要量
1.2㎎

10.0%
5.0%
5.0%
0.0%

0～
0.1 0.3 0.4 0.6 0.7 0.9 1.0 1.2 1.3 1.5 1.6 1.8
0.1
5～ ～ 5～ ～ 5～ ～ 5～ ～ 5～ ～ 5～ ～5

初期 0.0 0.8 6.3 18. 20. 21. 13. 5.5 3.1 3.9 3.1 0.0 3.9

0.0%

0～ 0.15 0.3 0.45 0.6 0.75 0.9 1.05 1.2 1.35 1.5 1.65 1.8
0.15 ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～後期 0.0%0.0%0.0% 33.3 0.0% 20.0 33.3 6.7%6.7%0.0%0.0%0.0%0.0%

母体側の遺伝因子の検討
代謝物濃度
関連遺伝子型
MTHFR
RS1801133(Ala222Val)

TCN2RS1801198(Arg259Pro)

ハイリスク

このほか、ゲノムワイドな解析からここ２−３年明らかになった、・one carbon metabolism関連代謝物の血中濃度に寄与する遺伝因子
・低出生体重児リスクに関する母体側の遺伝因子 （Horikoshi M et al Nature Genet ）などもタイピング準備をしている

EN-039

EN-037

EN-035EN-033

35

30

25

20

15

10

DNA methylation [%[]

0

LEP
30

40

0
25

20

15

10

5
5

0

（metabolic genes ）NR3C1

EN-039EN-037

EN-035EN-033EN-031

EN-029EN-027EN-025EN-023EN-021

EN-01960

EN-017（imprinted genes）

EN-015EN-01310

EN-01115

EN-00920

EN-00725

EN-00530

EN-00335

DNA methylation [%[]

40

EN-001

EN-039EN-037

EN-035EN-033EN-031

EN-029EN-027EN-025EN-023EN-021

EN-019MEST

EN-031

EN-029EN-027EN-025EN-023EN-021

EN-017EN-015EN-013EN-011

EN-009EN-007EN-005EN-003EN-001

DNA methylation [%[]
50

EN-01945

EN-017EN-015EN-013EN-011

EN-009EN-007EN-005EN-003EN-001

DNA methylation [%[]

12Wの母体ゲノムDNAを用いたメチル化解析
IG‐DMR 1

45

50

40

30

20

5
10

0

課題番号

：23指103

研究課題名：妊婦栄養と胎児及び胎児付属物のエピゲノム変化に関する研究

分担研究課題名：「研究の総括、臨床試料の収集と、エピゲノム変化の解析」
分担研究者名 ：箕浦茂樹、矢野哲（協力研究者；安田和基、中西美紗緒、南茂隆生、舟橋伸昭ほか）
キーワード ：DOHaD 仮説、DNA メチル化、インプリンティング遺伝子
研究成果：本研究では、近年の生活習慣病の重要な背景と考えられる「生活習慣病胎児期発症説（DOHaD 仮説）」に注目し、その分子メカニズムとして栄養状態とエピゲノム変化との関係に焦点を当てて解析する。分担研究では、研究全体の総括のほか、国立国際医療研究センター（以下 NCGM）
において「妊婦及び胎児を対象に、母体栄養状態を分析し、胎盤、臍帯血のエピゲノム変化との関係を検討する」パネル作成のための臨床試料の収集、及び研究所において遺伝子多型のタイピングと、
エピゲノム変化の解析を行う。妊娠中の臨床経過、妊娠中の栄養状況等のアンケート、客観的な栄養
状態評価、出産時の胎盤や児の情報収集、及び血液・胎盤などのエピゲノム解析、を行う、いわゆる「バースコホート」は、医学的にも国民健康の点からもきわめて重要な、しかし前例のほとんどない研究である。このうち、研究全体の総括は、主任報告書に譲る。
本研究のパネル作成について、NCGM では、平成 22 年 9 月 27 日に倫理委員会（遺伝子）で研究計画が承認された（「妊婦栄養と臍帯血・胎盤のエピジェネティクスとの関連の研究」課題番号：遺伝子No.130 後、病院、産婦人科外来、病棟をはじめ、臨床研究センター（臨床研究支援室など）、担当 CRC（臨床研究コーディネーター）、中央検査室、の協力のもと準備を整え、予定通り平成 24 年度（第一例は平成 24 年 5 月）からエントリーをスタートし、妊娠期間中の栄養状況調査や血液検査など臨床情報の収集、および血液検体の収集を行った。平成 26 年 5 月の時点でエントリー数は 44 名（その後の同意撤回及び転院も含む）、うち 40 例が出産に至り、胎盤、臍帯、臍帯血の収集も行った。臨床デー
タについては、臨床研究データセンター（JCRAC）に委託して、NCGM 病院の CRF から入力するデータベースを構築し、協力病院の CRF からのデータ入力も可能になるようにカスタマイズも行った。
特に本研究の一つの柱となる、客観的な栄養状態評価の体制構築には、分担研究者の清水、福岡（いずれも早稲田大学）らの多大な尽力により、各分析物質を専門としてこれまで測定の実績のある企業に、本研究の重要性を理解していただき、非営利的な共同研究体制（コンソーシアム）を組むことに成功している。その分析のデータは、主任報告書、及び福岡らの分担研究報告書に譲る。
これまでに出産時の情報が得られた 95 名については、早産症例も含め、出生体重 2,500g 以下の低出生体重児の割合が 7.4%であった。これは日本全国の平均が 10%前後であることに比べると少ないが、国際的にはやはり多く、今回の参加施設が、基幹病院や専門病院であったことを考えると、非常に憂慮すべき状況であることが再確認されたといえる。
ゲノム解析については、母体 DNA でタイピングを行うべき遺伝子や多型をリストアップして、検索用プローブの準備を行った。ホモシステイン、葉酸、ビタミン B12、など one carbon metabolism に関連のある分子の血中濃度との関連がこれまでに報告された遺伝子多型［MTHFR（rs1801133、rs1801131）、

MTRR（rs1801394）、MTR（rs1805087）、SLC19A1、FCTD、AMT、TCN2 など］をまず対象とし、これにDNA メチル化に重要な DNMT3A 、 DNMT3B の多型を加えた。SNP タイピングは、AB7900HT （Applied
Biosystems 社）を用いて TaqMan プローブによるリアルタイム PCR で行った。NCGM でのエントリー患者 36 名と、対照 2 名、合計 38 名をもちいた検討では、マイナーアリルの頻度(minor allele
frequency: MAF)が、HapMap プロジェクトの日本人で報告された頻度と我々のデータはほぼ一致し、いわゆる Hardy-Weinberg 平衡にしたがう分布を示したことから、タイピングコールに信頼性があり、

遺伝学的にほぼ標準的な日本人集団であるといえる。今後、これらと血中代謝物濃度との関係を検討してゆく。予備的検討では、MTHFR 多型の遺伝子型と、妊娠初期（12W）血中ホモシステイン濃度との間には明確な関係は認めていない。
一方、2009 年以降、特に本研究開始の 2011 年以降、こうした one carbon metabolism 関連代謝物の血中濃度に寄与する遺伝因子について、ゲノムワイド関連解析(Genome-wide association study:
GWAS)が報告されつつある（Tanaka et al, Am J Hum Genet 2009: Hazra et al Hum Mol Genet 2009:
Pare et al Circ Cardiovasc Genet 2009: van Meurs et al. Am J Clin Nutr 2013: Graup et al, PLoS
Genet 2013）。最も再現性が高く効果の強いもの（特に血中ホモシステイン濃度に対して）は、これまで報告のあった MTHFR rs1801133 だが、新規の遺伝子、しかも複数の報告で陽性の遺伝子も出現しており、またアジア人（中国）からの報告も認められる（Lin X et al Hum Mol Genet2012）。これらを踏まえ、CBS（rs6586282、31bpVNTR、rs234709）、CPS1 、MUT、NOX4、FUT2、CUBN、TCN1 などを解
析対象遺伝子に加えて、TaqMan プローブを準備しており、日本人における頻度なども考慮して絞り込んでからタイピングを行う。
さらに、欧米の出生コホートを用いた研究から、低出生体重児リスクに関する母体側の遺伝因子がGWAS により報告されており（Horikoshi M et al Nature Genet）、これも解析対象リストに挙げて準備している。
エピゲノム解析については、候補遺伝子について、プロモーター領域の DNA メチル化を、バイサル
ファイト処理後パイロシークエンス法（機器はキアゲン社 PyroMarkQ24 を用いる）にて定量的に解析する系を構築した。対象は、妊娠糖尿病で臍帯血や胎盤で DNA メチル化の変化を検討した既報(Haji et
al. Diabetes 62: 1320-1328, 2013)などを参考として、インプリント遺伝子や代謝炎症関連遺伝子とした。まず、メチル化解析コントロール用 DNA（0% ,100%）をさまざまなで混合して、想定メチル化率
が、0, 20, 40, 60, 80, 100%の人工的なテンプレートを作成し、この系で解析したデータにより、各プライマーの妥当性を吟味した。ほとんどのプライマーで大まかには検量線が直線になったが、遺伝子やプローブによっても特性に違いが認められ、またメチル化率が 0%、100%に近い領域では定量性は慎重に評価するべきであると思われた。
次に、プライマー条件を確立した後、12 週、40 週の母体血、胎盤、臍帯血などに由来する DNA について、解析を開始した。MEST などインプリティング遺伝子は、一般にメチル化率がかなり一定しており、症例間、臓器間でのばらつきが小さかった。一方、LEP や PPARA など代謝関連の遺伝子では臓器間の大きな違いが認められるだけでなく、特に末梢血 DNA での症例間での変動が大きかった。現在これらが、血中栄養素濃度や母体の遺伝的背景、および児の出生体重と関連するかどうかを解析中である。また、児の predictive adaptive response としては、臍帯血由来 DNA のメチル化変化を見るのが重要であり、上記の検討で系が確立したものを中心に今後解析を進めてゆく。

[まとめ]

進捗の遅れから、本研究期間中に出産まで含めた研究全体を終了することはできなかったが、本研究の試料及びデータは、日本はもちろん世界において非常に貴重な医学研究試料である。試料の収集もまだ継続中であり、今後新たな研究費の獲得によりゲノム網羅的な解析も含めて検討をす
すめ、その成果を社会に還元し、生活習慣病の究極の先制医療の実現をめざしたい。

課題番号：23 指 103

研究課題名 ：妊婦栄養の実態調査と胎児臓器発育の分析及びバイオサンプリング
主任研究者名 ：箕浦茂樹、矢野哲
分担研究者名 ：清水功雄、福岡秀興
キーワード ：生活習慣病病胎児期発症起源説、エピジェネティクス、妊婦栄養、低出生体重児、や
せ妊婦
研究成果
：
（Ａ）はじめに

現在、「生活習慣病の素因は、受精時、胎芽期、胎児期、乳児期の環境と遺伝子の相互作用により形成され、そこに出生後のマイナスの生活習慣が負荷される事で生活習慣病が発症する。その素因とはエピゲノム変化である」とする生活習慣病胎児期発症説(D.Barker,1986)が注目されている。出生体重の低下は、メタボリックシンドローム、糖尿病、心筋梗塞、脂質異常症、精神疾患などの発症リスクが上昇する事が、疫学研究から明らかとなっている。日本は低出生体
重児が約 10%を推移し、将来の生活習慣病多発が危惧されている。本研究では、妊娠中の栄養状
態とエピジェネティックス変化を調査する事を目的として行った。なお分娩の終了していない妊婦もあり、研究は継続中である。
（Ｂ）方法
1) 対象：相模野病院周産期センター(27 名：最後の妊婦被験者の 5 月 16 日に分娩が終了)、産科
婦人科舘出張 佐藤病院（100 のリクルートが終わり、現在 36 名の妊婦が分娩を控え、9 月
末日頃に分娩が終了予定）で妊娠・分娩管理を行う妊婦を対象とした。
2) 方法①

妊娠前、妊娠中の食生活状況（妊娠 12 週、30 週及び産褥 1 ケ月：ＤＨＱ-L:佐々木式食事アンケート調査）、ライフスタイルをアンケートで調査② 血液は、One carbon metabolism (ＯＣＭ)に関連した栄養素、中間代謝産物、アミノ酸プ
ロファイル（特に分枝アミノ酸、アルギニンスパーファミリー）、脂質代謝謝物及びそのプロファイル、ケトン体２分画（3β水酸化酪酸、アセト酢酸）、ビタミンＤを定量。
（Ｃ）結果
１）

食事摂取調査及び血中栄養素の分析① カロリー摂取の状況：初期：平均1594 Cal , 中期：平均 1697 Cal, 末期： 1697 Calとの結果を得た。更に 1000cal 以下の妊婦が３％前後存在していた。この平均摂取量は2004 年の調査（妊娠初期中期末期：1790Cal 前後）に比べても約 100-80 Cal 摂取量の低下がある。なお妊娠中のカロリー摂取量は非妊娠時の摂取量とほとんど変わらないのが日本の妊婦の特徴である。20 代女性の摂取量の低下傾向（2010 年：1615cal）を考えると当然生ずるべき現象であるのかもしれない、しかし、「日本人の栄養摂取基準 2010」では、非妊娠時 1950Cal で、初期 50Cal,中期 250ＣCal,末期 450Cal の追加が求められているので、この結果は、妊娠中はエネルギー摂取量が極端に少ない事が示されている。この数値
からは飢餓状態が想定され、体内脂肪からエネルギー補充を行う必要があり、ケトーシスの発症が必然的に生じている。妊娠中の飢餓状態・ケトーシスは児の知能発育を阻害すると報告されており、早急な分析が求められる。
②

妊婦のＯＣＭ（One Carbon Metabolism）代謝関連栄養素
OCM 関連栄養素として葉酸、ビタミンＢ12 を検討した。食物から葉酸は、初期：250μｇ

末期；274μg を摂取しており、食物からの摂取量は 440μｇの摂取が望ましいが、

やはり難しい事が示された。現在、吸収効率から妊娠中の葉酸サプリメントの摂取が勧められており、本調査でも約 60％の妊婦が摂取していいた。サプリメント摂取者はほぼ血中では９ng/mL 以上の血中濃度が維持されておりサプリメントの有効性が確認された。サプ
リメントを摂取していない妊婦ははやり低値を示し、ホモシシテイン濃度の上昇例がある。
Vitamin B12 は、目安量以上の摂取が行われている。ところが、目安量を摂取していても血中濃度の定値例があり、摂取目安量は妊娠中の目安量を上げる必要性のある事が示唆される。
２）臍帯血での OCM 代謝
臍帯血 OCM は、胎児エピゲノム変化に大きく影響する。臍帯血高ホモシステイン血症
例は、20－50μmol/L にまで達する高値例が約 30%存在していた。しかし母体血は高値を示していない。葉酸は母体が低葉酸値でも、臍帯血では 9ng/mL 以上を示していた。同様に
Vitamin B12 は 300pg/mL 以下の例は 10％に過ぎず、多くが正常であった、OCM の補酵素であるコリンは高値を示している。この結果から、臍帯血 OCM は葉酸、ビタミンＢ12、コリン以外の栄養素が強く関与している事が想定される。その物質が OCM の中心である可能性があり、同定が大きな課題である。胎盤トランスポーターを介して母体から葉酸が胎児側に大量に移行している現象も明らかとなった。なお、臍帯血でホモシステイン高値では、Line
1 遺伝子の低メチル化が生ずる。高ホモシシテイン状態はメチル基の供与がスムースに行われていない事を示しており、その結果 Line 1 遺伝子の低メチル化が生じたと推定される。今後
Line1 遺伝子のエピゲノム解析、高ホモシステイン血症児の経過観察を行う予定である。
３）ビタミン D
ビタミンＤは、Ca 骨代謝以外に免疫系・細胞分化・糖尿病の発症・中枢の発育に関与しており、ビタミン D 欠如妊娠ラットで統合失調症モデルマウスが作られている。現在乳児にくる病が多発しており、妊婦は日焼け止めクリームの多用、日光浴を行わない等のライフスタイル
から妊婦、新生児のビタミンＤ不足が増悪していると想定される。母体の 25(OH)D を測定すると、vitamin D deficiency (<25 ng/mL)は 45%にまで達しており、vitamin D insufficiency(＜

50ng/mL)が大部分と言っても良い状況である。これは胎児の中枢発育への影響が懸念される結果であり、結果を早急にまとめたい。
４）新生児及び一カ月検診での腎臓体積の計測(一か月間の体積増加)
胎内低栄養では腎臓糸球体数が減少する。出生児の腎臓を 2 次元超音波で計測したところ、出生体重と腎臓体積の比率は一定ではなく、出生体重の低下はより体積を減少させている事を見出した。しかし一か月後は体重増加量より以上に腎臓体積のキャッチアップが認められた。糸球体数は出生後変化しないので、急激なキャッチアップは間質組織の急激な増加が想定され、腎機能の経過観察を今後行っていく。低体重児では CKD リスクが高い事からもこの体積キャッチアップの意義の検討を行う。

研究発表及び特許取得報告について
課題番号：23指103

研究課題名： 妊婦栄養と胎児及び胎児付属物のエピゲノム変化に関する研究主任研究者名：箕浦

茂樹→矢野哲

論文発表
論文タイトル

著者

Effect of Social Service Prenatal Care
Utilization on Perinatal Outcomes among
Women with Socioeconomic Problems in theTokyo Metropolitan Area.

Kakogawa J,
Sadatsuki M,
Ogaki Y,
Nakanishi M,
Minoura S.

掲載誌

ISRN Obstet
Gynecol.

Takimoto H ,Maternal antenatal body mass index gains
Sugiyama T,
as predictors of large-for-gestational- Nozue M, Kusama J. Obstet
age infants and cesarean deliveries in
K, Fukuoka H, Gynaecol Res
Japanese singleton pregnancies.
Kato N,
Yoshiike N.
Synthesis of new［6］-gingerol analog
and its protective effect on thedevelopment of metabolic syndrome inhigh-fat diet mice.
妊婦の体重増加量と新生児の体格・栄養素等摂取状況との関連

掲載号

年

2011:856027

2011

37(6)

2011

Okamoto M,
Yasuda K 他

J Med Chem

54

2011

福岡秀興

母性衛生

52(2)

2011

Vaginal evisceration 3 years after
abdominal hysterectomy and bilateralsalpingo-oophorectomy.

Orito S, Masuya
J Obstet Gynaecol
N, SakurabashiRes.
A, Minoura S.

Human β cell transcriptome analysis
uncovers lncRNAs that are tissuespecific, dynamically regulated, andabnormally expressed in type 2 diabetes

Morán I,
Akerman I, vande Bunt M, Xie
R, Benazra M,
Nammo T, Arnes
L, Nakić N,
García-Hurtado
J, RodríguezSeguí S,
Pasquali L,
Sauty-Colace C,
Beucher A,
Scharfmann R,
van Arensbergen
J, Johnson PR,
Berry A, Lee C,
Harkins T, Gmyr
V, Pattou F,
Kerr-Conte J,
Piemonti L,
Berney T,
Hanley N, Gloyn
AL, Sussel L,
Langman L,
Brayman KL,
Sander M,
McCarthy MI,
Ravassard P,
Ferrer J

Cell Metab

2012

16(4)

2012

研究発表及び特許取得報告について
Imamura M,
Maeda S,
Yamauchi T,
Hara K, Yasuda
K, Morizono T,
Takahashi A,
Horikoshi M,
Nakamura M,
Fujita H,
Tsunoda T, Kubo
M, Watada H,
Maegawa H,
Okada-Iwabu M,
A single nucleotide polymorphism in ANK1
Iwabu M,is associated with susceptibility to
Shojima N,
type 2 diabetes in Japanese population
Ohshige T,
Omori S, Iwata
M, Kashiwagi A,
Kawamori R,
Kasuga M,
Kamatani N,
Diabetes
Genetics
Replication andMeta-analysis(DIAGRAM)
Consortium,
Nakamura Y,
Kadowaki T

21(13)

2012

Severely Fluctuating Blood Glucose
Levels Associated with a SomatostatinProducing Ovarian Neuroendocrine Tumor.

Sugiyama T,
Nakanishi M,
Hoshimoto K,
Uebanso T,
J Clin Endocrinol
Inoue K, EndoMatabH, Minoura S,
Yasuda K, Noda
M

97(11)

2012

アメリカとオランダの実践から「助産力」を考える．国立国際医療研究センター「リトリート・国際母子合同カンファレンス」リポート

箕浦茂樹、鈴木享子、櫻井幸枝

66(6)

2012

4．母子感染症

症例から学ぶ周産期診療ワークブッ
箕浦茂樹、中西 ク（日本周産期・美紗緒
新生児医学会 教
育・研修委員会編）

４HIV．

“ローリスク妊娠”の妊娠中の管理
診のポイント妊婦健

Hum Mol Genet

助産雑誌

2012

水主川純、箕浦
茂樹

周産期医学

42(1)

2012

鉗子分娩

箕浦茂樹、中西美紗緒

周産期医学

42(11)

2012

貧血ですがレバーが苦手です．代わりに鉄分は何からとったらいいですか？

中西美紗緒、箕浦茂樹

周産期医学

42(増刊号)2012

妊娠して便秘がひどくなりました。食生活のポイントは？

定月みゆき、箕浦茂樹

周産期医学

42(増刊号)

2012

水血症

中西美紗緒、箕浦茂樹

周産期医学

42(増刊号)2012

2型糖尿病遺伝子解析の最新情報

安田和基

月刊糖尿病

4(10)

2012

成人病（生活習慣病）胎児期発症説

福岡秀興
旭久美子
大貫善市
鈴木恵美

小児科診療

9（137-144）

2012

研究発表及び特許取得報告について
DOHaD説は仮説か学説か？―成人病胎児期発症起源説の視点から本態性高血圧を考える―

福岡秀興
向井伸二

周産期医学

42(7)

2012

Q&A産科編 妊娠中はカルシウムをたくさんとる必要がありますか？

福岡秀興

周産期医学

42(7)

2012

胎児期に形成される？生活習慣病－Barkaer
仮説

福岡秀興

周産期医学

42(7)

2012

胎生期のエピジェネテクスと成人病胎児期発
症説

福岡秀興
旭久美子

チャイルドヘルス

15(3)

2012

食育は胎児から

福岡秀興

日本食育学会誌

6(1)

2012

福岡秀興

「妊娠と糖尿病のケア学」（メディカ出版）

2012

Hashimoto F,
Nishiumi S,
Miyake O,
Takeichi H,
Chitose M,
Ohtsubo H,
Ishimori S,
Ninchoji T,
Hashimura Y,
Kaito H,
Morisada N,
Morioka I,
Fukuoka H,
Yoshida M,
Iijima K.

Early Hum Dev

89(5)

2013

大垣洋子, 竹内亜利砂, , 高野恭平, 大西賢人,
当院の高年初産婦における自然経腟分娩につ 中西美紗緒, 水 日本産科婦人科学
いての検討.
主川純, 桝谷法 会雑誌
生, 定月みゆき,
五味淵秀人, 箕
浦茂樹

65(2)

2013

中西美紗緒, 高野恭平, 竹内亜利砂, 大西賢人,
大垣洋子, 水主 日本産科婦人科学
川純, 桝谷法生, 会雑誌
定月みゆき, 五味淵秀人, 箕浦茂樹, 福岡秀興

65(2)

2013

中西美紗緒, 高野恭平, 竹内亜利砂, 大西賢人,
非妊娠時BMIからみた周産期事象について(会日本周産期・新生
張士青, 桝谷法議録)
児医学会雑誌
生, 定月みゆき,
矢野哲, 箕浦茂
樹

49(2)

2013

南茂隆生、安田週刊医学のあゆみ
和基

244(12)2013～胎児から始まる成人病～

やせの妊婦がなぜ問題なのか？

Metabolomics analysis of umbilical cord
blood clarifies changes in saccharides
associated with delivery method

胎盤重量/児出生体重比からみた周産期予後についての検討

膵β細胞におけるエピゲノム制御
GWASの読み方

安田和基

Diabetes Frontier

23(1)

2013

ゲノム・エピジェネティクスと糖尿病発症

安田和基

月刊糖尿病

15(10)

2013

ゲノムと2型糖尿病—最新の知見

安田和基

カレントテラピー

31(9)

2013

胎内栄養環境と高血圧‐成人病胎児期発症起源説の視点から考える

福岡秀興

日本女性医学学会
誌

20(3)

2013

研究発表及び特許取得報告について

DOHaD最近の動向

福岡秀興、渡邊浩子

産科と婦人科

5(15)

2013

健やかな子どもの成長は妊婦栄養にあり！

福岡秀興

佐賀母性衛生学会
雑誌

16(1)

2013

胎児期からの次世代健康確保－「生活習慣病
胎児期発症起源説」の視点から－

福岡秀興

日本健康医学会雑
誌

21(4)

2013

肥満発症にかかわる胎生期発症環境の影響

福岡秀興、向井伸治、谷口髙憲

日本臨牀

71(2)

2013

出生体重低下のリスクを考える（成人病胎児期発症起源説の視点から）

福岡秀興

缶詰技術研究会雑
誌

54(1)

2013

母体ストレスによる胎児エピジェネティクス
変化

福岡秀興

チャイルドヘルス

16(8)

2013

胎児期からの栄養管理

福岡秀興

日本栄養士会雑誌

56(10)

2013

胎内低栄養環境が惹起するエピゲノム変化と成人病素因の形成

福岡秀興

日本産科婦人科栄養・代謝研究会誌

19(1)

2013

周産期におけるDOHaD研究とEpigenetics研究
の進歩

福岡秀興

Fetal & Neonatal
Medicine

5(3)

2013

福岡秀興、向井伸治

産婦人科の実際

63(2)

2014

母体の低栄養と低出生体重児－成人病胎児期発症起源説の視点から－

福岡秀興

臨床栄養

別冊

2014

DOHaDとエピジェネティクスからみた胎生期
低栄養

福岡秀興

成人病胎児期発症説とPIHの胎児栄養
病胎児期発症起源説の視点から

成人「エピジェネティ （シーエムシー
クスの産業応用」
出版）

2014

学会発表
タイトル

場所

年月

南茂隆生、上番
増喬、宇田川陽秀、衛藤弘城、 第55回日本糖尿病
川口美穂、西村 学会年次学術集会
渉、平本正樹、安田和基

東京

平成24年5月

平本正樹, 宇田
川陽秀, 渡邉淳,
KCNQ1 遺伝子イントロンのSNP領域においてア 上番増喬, 川口
第55回日本糖尿病
リル特異的に結合する因子の単離・同定・解 美穂, 石橋奈緒
学会年次学術集会
析子, 南茂隆生,
西村渉, 安田和基

東京

平成24年5月

宇田川陽秀、平本正樹、上番増第55回日本糖尿病
喬、川口美穂、学会年次学術集会
南茂隆生、西村
渉、安田和基東京

平成24年5月

膵β細胞株を用いた分泌刺激による遺伝子発現変化とFAIREによるクロマチン状態の評価

膵β細胞INS-1における糖尿病遺伝因子KCNQ1
の機能解析

発表者

学会名

研究発表及び特許取得報告について
今村美菜子、前田士郎、山内敏
正、原一雄、安
田和基、綿田裕孝、広瀬寛、加来浩平、伊藤千 第55回日本糖尿病
賀子、田中逸、 学会年次学術集会
戸辺一之、柏木厚典、河盛隆造、春日雅人、
中村祐輔、門脇孝

東京

平成24年5月

第55回日本糖尿病
学会年次学術集会

東京

平成24年5月

膵β細胞のエピジェネティクス

南茂隆生、安田 第55回日本糖尿病
和基
学会年次学術集会

東京

平成24年5月

妊産婦の細菌性腟症治療における習慣的温水洗浄便座使用が阻害要因になる可能性について

荻野満春、箕浦 第123回関東連合産
茂樹、飯野孝一
科婦人科学会東京

平成24年6月

HIV感染妊婦の早産例に関する検討

中西美紗緒、大垣洋子、水主川
第48回日本周産
純、定月みゆ期・新生児医学会
き、五味淵秀人、箕浦茂樹大宮

平成24年7月

定期的な妊婦健康診査受診への介入策に関する検証

水主川純、定月
みゆき、大垣洋 第48回日本周産子、中西美紗 期・新生児医学会
緒、箕浦茂樹大宮

平成24年7月

神戸

平成24年7月

Imputationに基づくゲノムワイド関連解析による2型糖尿病疾患感受性遺伝子領域の同定

2型糖尿病—遺伝素因と環境因子の関わり in
シンポジウム『糖尿病増加の誘因は？生活環
境・生活習慣の疫学から』

安田和基

妊娠期（胎児期）の栄養管理

福岡秀興

日本健康・栄養シ
ステム学会 子どもの栄養ケア・マ
ネジメント学会

特別講演：成人病胎児期発症説からみた次世
代の健康

福岡秀興

第36回日本産科婦
人科栄養・代謝研究会

鹿児島

平成24年8月

基調講演：胎生期環境と生活習慣病

福岡秀興

第1回DOHaD研究会
年

和光

平成24年8月

福岡秀興

第34回日本臨床栄養学会総会、第33回日本臨床栄養協会総会 第10回大連合大会

東京

平成24年10月

中西美紗緒、高野恭平、竹内亜里砂、大西賢第24回日本超音波人、大垣洋子、医学会関東甲信越
水主川純、桝谷
地方会
法生、定月みゆき、五味淵秀人、箕浦茂樹大宮

平成24年10月

特別講演：胎生期の栄養環境と生活習慣病

Amniotic sheetの1例

膵島組織のエピゲノム解析と糖尿病

南茂隆生

第9回東北糖尿病
トータルケア研究会

Genetic factors for type 2 diabetes
mellitus in Japanese

Yasuda K,
Udagawa H,
Nammo T,
Hiramoto M

9th IDF-WPR
Congress & 4th
AASD Scientific
Meeting

Kyoto

平成24年11月

膵β細胞のエピジェネティクス

南茂隆生

第62回日本体質医学会総会

大阪

平成24年11月

平成24年10月

研究発表及び特許取得報告について

妊娠中の抗ウイルス療法開始が遅れたHIV感
染妊婦に対する抗HIV薬の選択中西美紗緒、大垣洋子、折戸征也、水主川純、 第64回日本産科婦
桝谷法生、定月
人科学会
みゆき、五味淵
秀人、箕浦茂樹神戸

平成24年12月

妊娠22週以降に妊婦健康診査を開始した妊婦の周産期予後と問題点に関する検討

水主川純、定月
みゆき、大垣洋子、中西美紗第64回日本産科婦緒、折戸征也、人科学会
桝谷法生、五味淵秀人、箕浦茂樹

神戸平成24年12月

井上裕行、淺原
俊一郎、江藤博昭、照山杏子、伊原佑香、渋谷由紀、松田友2型糖尿病候補遺伝子kncq1遺伝子領域が膵β 和、小柳真希、 第35回日本分子生細胞に及ぼす影響の検討
神野 歩、西村
物学会年会
渉、長嶋一昭、
安田和基、稲垣暢也、清野 進、
春日雅人、木戸良明

福岡

平成24年12月

Santa Fe,USA

平成25年2月

Nicotinamide regulates gene expressionin post-transcriptional mechanisms inpancreatic beta cells

Hiramoto M,
Nishimura W,
Kawaguchi M,
2013 Keystone
Udagawa H,
Symposia on
Uebanso T,
Molecular and
Takahashi E, Cellular Biology.
Kano K,
Nutrition,
Kaburagi Y,
Epigenetics andIshibashi N,
Human Disease
Eto K, Nammo T,
Yasuda K

教育講演：一生及び次世代の健康を決める思
春期の栄養

福岡秀興

日本栄養士会学校
健康教育事業全国
研修会

東京

平成25年2月

胎生期栄養とＮＣＤ

福岡秀興

日本衛生学会

金沢

平成25年3月

特別講演：胎内低栄養と糖尿病発症メカニズ
ム～成人病胎児期発症起源説の視点から～

福岡秀興

第12回長崎県糖尿病・妊娠研究会

長崎

平成25年3月

胎生期環境が惹起するエピゲノム変化と解剖
学的変化

福岡秀興

日本解剖学会総会

高松

平成25年3月

座長及びシンポジスト「胎児期環境とエピゲ
ノム」

福岡秀興

第67回日本栄養食
糧学会大会

名古屋

平成25年5月

南茂隆生、宇田川陽秀、川口美穂、衛藤弘城、 第56回日本糖尿病
上番増喬、平本 学会年次学術集会
正樹、西村渉、
安田和基

熊本

平成25年5月

ゲノム網羅的解析を用いた、高脂肪食摂取による膵島の代償機序の解明

2型糖尿病遺伝因子の最新の進歩

安田和基

第56回日本糖尿病
学会年次学術集会

熊本

平成25年5月

代表幹事基調講演：「DOHaD研究の最近の動
向」

福岡秀興

第2回日本DOHaD研
究会年会

東京

平成25年6月

次世代の健康を決める妊婦栄養－成人病胎児期発症起源説から考える－福岡秀興

日本未病システム
学会栄養部会・臨
床検査部会合同研究会

静岡

平成25年7月

研究発表及び特許取得報告について
教育講演：胎生期環境と生活習慣病

福岡秀興

糖尿病研究会高松

平成25年7月

教育講演：糖尿病診療に遺伝情報は役立つのか

安田和基

第13回糖尿病・情報学会

徳島

平成25年8月

神戸

平成25年9月

青森

平成25年12月

ゲノム網羅的解析を用いた高脂肪食摂取による膵島の代償機序の解明

妊娠期（胎児期）の栄養管理

南茂隆生、宇田川陽秀、川口美穂、衛藤弘城、第3回NGS現場の会
上番増喬、平本
正樹、西村渉、安田和基
子どもの栄養ケ福岡秀興
ア・マネジメント学会

特別講演.妊婦栄養の状況が胎児に及ぼす影
響などについて福岡秀興

東京都栄養士会研修会

東京

平成26年1月

糖尿病の遺伝子解析の現状と課題—遺伝・環
境相互作用も含めて

安田和基

ScientificExchange Meeting
糖尿病における遺伝・環境の相互作
用宇都宮

平成26年2月

教育講演「妊婦栄養のたいせつさ」～成人
病・胎児期発症起源説より～

福岡秀興

第58回食品新素材研究会

東京

平成26年2月

特別講演：胎生期栄養環境からみた生活習慣病の予防（DOHaD学説から考える）

福岡秀興

第26回並木周産期
医療研究会

埼玉

平成26年2月

ワークショップ：DOHaDと衛生学

福岡秀興

日本衛生学会

岡山

平成26年5月

安田和基、西村 第57回日本糖尿病
渉、南茂隆生 学会年次学術集会

大阪

平成26年5月

第57回日本糖尿病
学会年次学術集会

大阪

平成26年5月

南茂隆生、宇田川陽秀、川口美穂、舟橋伸昭、 第57回日本糖尿病
上番増喬、平本 学会年次学術集会
正樹、西村渉、
安田和基

大阪

平成26年5月

安田和基

第84回日本衛生学
会学術総会

岡山

平成26年5月

タイトル

発表者

発表先

場所

年月日

Warning to Bearing Small and Raising Big-Introduction to the Fetal Origins of
Adult Disease Hypothesis.Folate Status
and Depressive Symptoms in ReproductiveAge Women.

Fukuoka.H.

DAILY YOMIURIONLINE

2011/12/9

紙上診察室“妊娠8ヶ月で8kg増は”

箕浦茂樹

東京新聞

平成24年6月19日

次世代シークエンサーを用いたゲノム、エピ
ゲノム研究
教育講演：遺伝子異常と糖尿病

膵島のゲノム網羅的解析による糖尿病発症機
序の考察

安田和基

生活習慣病の遺伝因子研究の現状：出生ゲノ
ムコホートへの期待
その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)

特許取得状況について※出願申請中のものは(

発明名称)記載のこと。
登録番号該当なし※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこと。

特許権者(申請者）
登録日(申請日)（共願は全記載）

出願国