― 94 ―Dementia Japan 31 : 94-116, 2017

総説

アルツハイマー病と N-Methyl-D-Aspartate（NMDA）
受容体 : シナプス外 NMDA 受容体仮説
吉山

要

容正1,3），中村

旨

祐2）

1.

はじめに

N-Methyl-D-Aspartate 受容体（NMDAR）はその

アルツハイマー病（AD）の発症機序はいまだに分布部位からシナプス（sNMDAR）とシナプス外明らかではないが，アミロイド仮説が広く研究者に（eNMDAR）の 2 種類が存在し，前者は神経保護的に，受け入れられている．アミロイド仮説とはベーター

後者は神経毒性的に作用することがわかってきた．

アミロイド（β-amyloid, Aβ）の異常蓄積，特にそのAD において Aβ オリゴマーは eNMDAR を活性化し，

dimer や oligomer の蓄積を起点として，その後のさその結果 Aβ 産生増加とタウのリン酸化を誘導し，まざまな病的な課程を経て，タウ蛋白の蓄積，そしまたリン酸化タウは微小管結合能が低下，Fyn と結て最終的に神経細胞死が誘導されるとする多段階の合し eNMDAR をさらに活性化することが報告され病的過程を示したものである．一方，AD の脳機能ている．この総説では，AD の病態形成における障害という視点では，シナプス障害が最も早期に出

eNMDAR の役割とそれに関連したメマンチンの新現する異常と考えられ，この異常が早期に出現する

たな作用機序の可能性について考察する．

ことに関しては病理学的に確認されているだけではなく（Terry et al., 1991），生体内においても，FDGPET などでその異常を症状発症前からとらえるこ

Alzheimer’s disease and N-Methyl-D-aspartate （NMDA）
receptors : extrasynaptic NMDA receptor hypothesis
Yasumasa Yoshiyama1）, Yu Nakamura2）
1）
稲毛神経内科・メモリークリニック［〒 263-0043 千葉県千葉市稲毛区 6-23-9］
Inage Neurology and Memory Clinic（6-23-9 Konakadai, Inage-ku,
Chiba, Chiba Prefecture 263-0043, Japan）
2）
香川大学医学部付属病院精神神経科［〒 761-0793 香川県木田郡三木町池戸 1750-1］
Department Psychiatry and Neurology, Kagawa University Facultyof Medicine/Graduate School of Medicine（1750-1 Ikenobe, Mikicho, Kita-gun, Kagawa Prefecture 761-0793, Japan）
3）
国立病院機構千葉東病院精神内科［〒 260-8712 千葉県千葉市
中央区仁戸名町 673］
Department of Neurology, Chiba-East National Hospital（673
Nitona, Chuo-ku, Chiba, Chiba Prefecture, 260-8712, Japan）とが可能である．シナプス機能障害は別の視点からみると神経伝達障害であり，AD においてはアセチ
ルコリンやグルタミン酸を含めた多くの神経伝達物
質系の伝達障害が知られている．この神経伝達障害の改善は認知機能改善という点では有効な治療ター
ゲットと考えられる．事実，アセチルコリン系神経伝達を改善する目的でコリンエステラーゼ阻害薬
が，グルタミン酸系神経伝達の改善にメマンチンが臨床的に用いられて，その臨床的有効性が確認されて，広く用いられている．これら 2 種類の伝達物質

アルツハイマー病と N-Methyl-D-Aspartate（NMDA）受容体 : シナプス外 NMDA 受容体仮説― 95 ―

系以外にもセロトニン系の改善を目的とした薬剤開et al., 2005）． こ れ ら の う ち 主 要 な NMDAR は発なども行われている．

GluN1 と GluN2A サブユニットあるいは GluN2B サグルタミン酸受容体の一つである N-Methyl-D-

ブ ユ ニ ッ ト で 構 成 さ れ て い る と 考 え ら れ ている

aspartate 受容体（NMDAR）は学習や記憶に重要な（Monyer et al., 1994 ; Rauner & Kohr, 2011）．本論文

役割を演じ，またその機能は神経可塑性や神経保護におけるテーマである eNMDAR はおもに GluN2B作用などにも関連している．最近，免疫組織化学的で，sNMDAR の主体は GluN2A で構成されている

検 討 な ど か ら NMDAR が シ ナ プ ス（synapticと さ れ る が（Tovar & Westbrook, 1999 ; Angulo et

NMDAR, sNMDAR） だ け で は な く シ ナ プ ス 外al., 2004）， 残 り の 大 半 の sNMDAR は GluN2A，（extrasynaptic NMDAR, eNMDAR）にも存在するこGluN2B と 2 つの GluN1 で構成された 4 量体であるとがわかった（Gracy & Pickel, 1996 ; Li et al., 1998）．

可 能 性 が 高 い（Papouin et al., 2012 ; Tovar et al.,

さらに電気生理学的，薬理的にそれぞれの受容体を2013）．しかし，GluN2A あるいは N2B とも sNM-

選択的に阻害あるいは刺激する手法が開発され，そDAR と eNMDAR の両者に認められ，単純にそれぞれ ぞ れ の 機 能 に 相 違 が あ る こ と が わ か っ てき たれが一対一に対応するような関係にはない（Thomas（Hardingham & Bading, 2010 ; Karpova et al., 2013）．

et al., 2006 ; Harris & Pettit, 2008 ; Petralia et al.,

特に病的な状態では eNMDAR が活性化し，神経伝2010）．NMDAR の分布と subunit 構成の関連が生じ

導 障 害 や 神 経 細 胞 死 を 誘 導 す る こ と が 報 告さ れる原因は明確ではないが，NMDAR はシナプス，シ（Hardingham & Bading, 2010 ; Zhang et al., 2011 ;ナプス外を移動可能なことが知られており（Tovar

Parsons & Raymond, 2014），病的状態での eNMDAR& Westbrook, 2002），NMDAR の co-agonist で あ るの役割，またその阻害による治療効果に関して注目

glycine あるいは D-serine とサブユニットとの結合が集まってきている．特に，AD において eNMDAR性の差が，そのサブユニットを含む NMDAR の移が Aβ とタウ両者の病態に関与する可能性が示唆さ

動性に関連している可能性が指摘されている（Pap-

れ，現時点でははっきりしないアミロイド仮説におouin et al., 2012）．ヒトにおいて実際に eNMDAR がける Aβ とタウを結びつける重要な役割を演じてい全体の NMDAR のうちどの程度を構成しているのる可能性がある．さらに興味深いことに AD の治療かは不明であるが，実験的には 1 週間培養したラッ薬の一つであるであるメマンチンは非競合性，低親ト 海 馬 の 培 養 細 胞 で は〜75% の NMDAR が eNM-

和性の NMDAR の拮抗薬であるが，このメマンチ

DAR であったが（Rosenmund et al., 1995 ; Tovar &ンが eNMDAR 比較的選択性の高い拮抗作用をもち，Westbrook, 1999, 2002），その後徐々に減少し 2 週間

この選択的拮抗作用が学習記憶障害改善効果や神経

目には 20% から 50% になったと報告されている細胞死予防作用に関連する可能性がある．本論文で（Ivanov et al., 2006）．培養ラット海馬切片を用いたはこれらを踏まえて AD における eNMDAR の役割

研究では〜40% が eNMDAR で 3 週齢までほぼ変化とその治療ターゲットとしての意義に注目し概説すがなかった（Harris & Pettit, 2007）．このような培る．

養細胞を用いた実験系の解釈においては培養期間による eNMDAR の比率の変化が結果に影響している

2.

NMDAR の構造，分布と機能可能性を十分考慮し解釈する必要がある．
2.2.

2.1.

eNMDAR と構成サブユニット

eNMDAR の分布

eNMDAR の分布はシナプス外に一様にびまん性

NMDAR は数種のサブユニットからなる 4 量体でに広がっているわけではなく，不連続的に存在する．

あ る．NMDAR を 構 成 す る 4 量 体 の う ち 2 つ は

多くの場合 eNMDAR は軸索あるいは軸索突起，グGluN1 で 構 成 さ れ， 残 り 2 つ が お も に 4 種 類 のリア細胞突起などの細胞突起周辺に集積している

GluN2（GluN2A-D）で構成されている（Furukawa（Valtschanoff et al., 1999）．特に，樹状突起とアスト

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ロサイトの突起が接する部分に多くの eNMDAR がみ ら れ る（Kharazia & Weinberg, 1999 ; Petralia et2.3. NMDAR パラドックス : sNMDAR と eNMDAR の作用の違い

al., 2010）．この分布の偏りは，おそらく正常状態で実験的に sNMDAR と eNMDAR の選択的刺激がはアストロサイトと神経細胞の間で行われている生可能となり，それぞれ下流のシグナル経路が徐々に

理的相互作用に関連していると推定される．しかし，解明され，それぞれの機能の相違が明らかになって病的状態ではアストロサイトからの病的なグルタミ

きた．eNMDAR は AMPA や Kainate 受容体に比べン酸分泌は直接的に近傍にある eNMDAR を過剰にグルタミン酸に対する感受性が非常に高く，eNM-

刺激する可能性があり，Aβ により誘導されるアス

DAR は正常状態でも定常的持続的活動がごく低濃

トロサイトのグルタミン酸分泌増加作用が eNM-

度（0.5〜5 μM）の細胞外グルタミン酸により生じ

DAR の活性化をもたらす可能性がある（Talantova

ると考えられている（一方，正常な sNMDAR の十et al., 2013）．

分な活動を生じるには高濃度なグルタミン酸が必

NMDAR の活性化により後シナプス神経細胞に要）．この低濃度のシナプス外グルタミン酸はおもCa の流入が生じ，この Ca 流入を起点とし，細にグリア細胞由来と考えられている（Le Meur et

胞内においてさまざまな異なるキナーゼ経路が活性

al., 2007）．一方 AD においてはグルタミン酸サイク化してタンパク転写を促進する．生理的状態においルの異常によりシナプス外グルタミン酸濃度が上昇て，この現象はシナプス機能を増強し，シナプス密し（後述参照），eNMDAR が活性化していると考え度を上昇させる．この現象は長期増強（Long-term

られている．正常の生理的興奮時においても，シナ

potentiation, LTP）と呼ばれ学習と記憶の根底にあプスのグルタミン酸濃度は 1,000 μM 達するとされる主要な細胞学的メカニズムの 1 つであると広く考ており（Featherstone & Shippy, 2008），シナプスにえられている（Morris, 2003 ; Cooke & Bliss, 2006 ;おいてはこのような非常に高濃度のグルタミン酸でKullmann & Lamsa, 2007）．一方，さまざまな研究あっても細胞死をもたらすようなことはない．一方，か ら 過 剰 な NMDAR の 活 動， そ れ に 伴 う 過 剰 な

培養神経細胞にグルタミン酸を添加する実験においCa の流入は神経毒性を示すと考えられ，神経細胞ては，一般的に 10-20 μM の低濃度のグルタミン酸

死との関連が示唆されてきた（Choi, 1988 ; Choi etでは培養神経細胞に細胞死を誘導することはないが

al., 1988 ; Lipton & Rosenberg, 1994）．つまり NMDAR（Chandler et al., 2001 ; Zhou et al., 2013）それ以上のの活動は正常状態では神経細胞の成長，機能維持，濃度，〜100 μM で細胞死が誘発される．このこと

細胞保護に必要であるが，過剰な活動は神経毒性をから〜100 μM グルタミン酸で誘導される神経細胞示すと考えられてきた（Lipton & Kater, 1989 ; Hard-

死は eNMDAR を介して出現していると考えられる

ingham & Bading, 2003）．この仮説は，シナプスに（Zhou et al., 2013）．これらの現象から，今まで想定おける NMDAR の活動の「量的な変化」により，されていた sNMDAR の過活性化に伴う Ca2+の過剰

その作用が神経保護から神経毒性へと変化するとい

流入が神経細胞障害を発生させるとする sNMDAR

う考え方である．一方，近年の NMDAR 研究とくを介した一元的な仮説ではなく，eNMDAR からのに正常のシナプス伝導と異なる機能が推定される

Ca2+流入が神経毒性を生じるという仮説が優位に

eNMDAR の研究の進展により，別のモデルが考えなってきた．その後の研究で sNMDAR と eNMDARられるようになった．正常の神経活動で活性化するが多くの相反する作用を持つことが明らかになって

sNMDAR が 神 経 保 護 的 に， 一 方， 病 的 状 態 で はきたが，特にその中で sNMDAR と eNMDAR の相eNMDAR の活性が亢進し，神経毒性的に作用する

反する機能を示す現象の一つとして転写因子であるという，同じ NMDAR が相反する作用を示すとい

cyclic-AMP response element binding protein

う「NMDAR パラドックス仮説」である（Hardingham（CREB）活性化に対する sNMDAR と eNMDAR の& Bading, 2010）．

異なる作用と，その機序が明らかになった（図 1）．

2+

2+

2+

アルツハイマー病と N-Methyl-D-Aspartate（NMDA）受容体 : シナプス外 NMDA 受容体仮説― 97 ―

CREB はリン酸化を受けることで活性化するが，こナ プ ス か ら の 移 動 が 可 能 に な る． な お 一 部 のの活性化により神経生存，シナプス形成，神経新生，

p-Jacob は核内への輸送タンパクである Importin-α

記憶・学習に関連する遺伝子転写を促進することでと拮抗作用を持つ Caldendrin と結合しシナプスにその機能を発揮する（Kida, 2012 ; Peixoto & Abel,

残る（Jeffrey et al., 2009 ; Karpova et al., 2013）．こ2013）．そして実験的に CREB を過剰発現させるとの現象はおそらく Jacob に対するリン酸化と脱リン

長期記憶が増強することが知られている（Josselyn

酸化のバランスを維持する機能に関連していると考

et al., 2001 ; Tubon et al., 2013）． 一 方，AD に お いえられる．核内に移行した p-Jacob は CREB をリンては CREB のリン酸化が低下しており，その活性酸化し（p-CREB），おもに学習・記憶に関連するが低下していると考えられている（Yamamoto-Sasaki

核転写を促進し，その結果シナプス機能を増強し，et al., 1999 ; Saura & Valero, 2011）．sNMDAR 活動は神経保護機能，学習・記憶機能を発現する．神経細-ERK1/2 を リ ン 酸 化（p ERK1/2） し 活 性 化 す る

胞は他の細胞に比べ長い突起を持っており，シナプ（Hardingham & Bading, 2010）．活性化した p-ERK1/2

スから核内への移動過程は通常の細胞に比べ非常にはシナプス内の Jacob と結合，さらにそれをリン酸

長く，本来であればこの移動過程において p-Jacob．Jacob のリン酸部位のうち特に化する（p-Jacob）

が再び脱リン酸化を受けてその活性を失ってしまう

S180 部位がリン酸化を受けることで，p-Jacob はシ

可能性が高い．sNMDAR の活性化はその CREB の

図 1.

CREB に対する sNMDAR と eNMDAR の相反作用
シナプス NMDA 受容体（sNMDAR）刺激は ERK をリン酸化し活性化，この活性化が Jacob のリン酸化をもたらす．リン酸化を受けた Jacob は α-inernexin により脱リン酸化を受けずに核内に移動し，CREB をリン酸化し活性化する．CREB の活性化は学習．記憶，神経保護作用などを誘導する．一方，シナプス外 NMDA 受容体（eNMDAR）は ERK をリン酸化できない．このため Jacob はリン酸化を受けることがなく，リン酸化した Jacob と拮抗しその作用を抑制する．このため，学習．記憶障 害 や 神 経 毒 性 が 生 じ る と 考 え ら れ る． シ ナ プ ス 上 の α7 ニ コ チ ン 酸 受 容 体（α7-nAchR）は Aβ オリゴマーにより刺激を受け，PP2B が活性化し STEP の脱リン酸化をおこす．活性化した STEP は sNMDAR のシナプス外への移動を誘導する．
Karpova et al., Cell 2013（Karpova et al., 2013）を参考に改変

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Dementia Japan Vol. 31 No. 1 January 2017

活性を失わない機序にも関与している．sNMDAR

また eNMDAR は sNMDAR 以外を広く指す言葉

は Calpain をであるが，さらにその存在部位により機能が異なる活性化し，活性化した Calpain が中間径フィラメン

可能性が考えられる．シナプスが密集する post-

ト（intermediate filaments）の一つである，α-Inter-synaptic density（PSD）の近傍に存在する eNMDAR

nexin を切断する．この切断により生じた可溶化しは強いシナプス刺激が加わった場合，正常状態でた α-Internexin が p-Jacob/p-ERK 複 合 体 と 結合 し，あってもシナプスの高濃度のグルタミン酸の拡散に3 量体を形成することにより p Jacob の脱リン酸化

より，同時に刺激を受けると推定される．つまりを 抑 制 し， そ の 活 性 を 維 持 す る（Karpova et al.,PSD に近い eNMDAR はシナプスにおいて頻回に繰2013）．一方，eNMDAR の活性化は ERK1/2 のリンり返すグルタミン酸放出が起きた場合，生理的状態

酸化を誘導できず，結果として Jacob のリン酸化もでも sNMDAR と同時に eNMDAR は興奮が生じる

生じない．そのためリン酸化を受けない Jacob はリと考えられる．実験的に短時間の両者の同時刺激はン酸化を受け活性化している p-Jacob 機能と拮抗し神経保護的に作用するとされ（Zhou et al., 2013），

CREB のリン酸化を抑制し，その結果として CREB

生理的な強刺激は両者を刺激することにより神経保の機能を低下させる（図 1）（Karpova et al., 2013）．

護的に作用していると推定される．また前述した様

ま た 最 近，BDNF が sNMDAR 活 性 を 高 め，eNM-に eNMDAR は正常状態でも主にグリア細胞からのDAR 活性を抑制することで神経保護作用を示すこ分泌による非常に低濃度のグルタミン酸により刺激とが報告され，AD やその他の神経変性疾患におけされている．この状態は生理的であって，神経細胞る BDNF の低下が eNMDAR 優位状態の出現に関係死に連動するような現象ではない．

の活性化により細胞内に流入した Ca

2+-

している可能性が示唆されるとともに，BDNF の神
経保護作用が eNMDAR の抑制に関連していること3.

がわかった（Lau et al., 2015）．
2.4.

アルツハイマー病におけるグルタミン酸
サイクル異常eNMDAR の生理的機能

eNMDAR の生理的な機能に関しては十分解明さAD における NMDAR を介した病態の背景には，れていないが，LTP とは逆にシグナルの伝達効率

AD におけるグルタミン酸サイクルの異常が深く関が長期にわたって減弱するという現象である長期抑与している．グルタミン酸サイクルは ① 前シナプ

制（long-term depression, LTD）との関連が示唆さ

スから放出されたグルタミン酸がアストロサイトにれている．ラットの海馬切片において sNMDAR を取り込まれ除去され，② 取り込まれたグルタミン

ブロックした状態で電気刺激を行うと LTD が生じ，酸はグルタミンに変換，それが再び神経細胞に供給

こ の 現 象 は NMDAR 阻 害 薬 で 消 失 す る こ と か らされ，神経細胞はそれをグルタミン酸に再変換し，LTD は eNMDAR 由 来 と 考 え ら れ る が（Liu et al.,

③ シナプス小胞内に保持し，やがて放出する過程

2013），しかし完全な LTD には sNMDAR と eNM-

である．AD においてはそれぞれ ①〜③ のステッ

DAR の両者の刺激が必要であるとされている（Pap-

プに異常が生じ，結果としてシナプス間隙のグルタ

ouin et al., 2012）．一方，LTP に関して eNMDAR はミン酸濃度の上昇，シナプス外へのグルタミン酸のその誘導に直接的な関与の必要はないとされている

流出，シナプス外グルタミン酸濃度の上昇が生じ，が（Papouin et al., 2012），ラットを用いた実験で，

eNMDAR の活性化がおこる（図 2）．

視覚刺激が視覚野における視覚誘発電位自体は増強

3.1.

シナプスグルタミン酸除去障害

しなかったが，同部位の eNMDAR の発現が増強さシナプス間隙に放出されたグルタミン酸はおもにれたことから，生理的状態でも何らかのシナプス機

アストロサイトに発現しているグルタミン酸トラン能の増強に関与している可能性も否定できない

ス ポ ー タ ー， マ ウ ス の お い て は glutamate trans-（Eckert et al., 2013）．

porter subtype 1（GLT-1），Glial glutamate trans-アルツハイマー病と N-Methyl-D-Aspartate（NMDA）受容体 : シナプス外 NMDA 受容体仮説― 99 ―

porter（GLAST）， 人 に お い て は Excitatory amino

3.2.

acid transporter 1（EAAT1）と EAAT2 によりアストアストロサイトに取り込まれたグルタミン酸はグロサイトに取り込まれる．AD においては早期からルタミン合成酵素によりグルタミンに変換される．

シナプスグルタミン酸除去障害が生じている

この酵素が AD において減少していることが知られ（Masliah et al., 1996）．また，実験的に海馬切片にている（Masliah et al., 1996 ; Robinson, 2001）．このAβ1 42 を添加するとシナプス外 NMDA 濃度が増加ためアストロサイト内のグルタミン酸濃度が上昇

するがシナプトソーム（synaptosome）のグルタミ

し，アストロサイトのグルタミン酸取り込みの低下，ン酸が減少することから，神経細胞のグルタミン酸

あるいは分泌の増加が生じる（Matos et al., 2008）．

取り込み障害も生じていると考えられる（Li et al.,

アストロサイトのグルタミン酸輸送，グルタミンへ

2009）
．

の変換障害は，シナプスのグルタミン酸濃度を上昇

-

図 2.

グルタミン変換障害

Aβ オリゴマーによるグルタミン酸系異常
Aβ オリゴマーによりシナプス間隙におけるグルタミン酸除去システムであるアストロサイトの EAAT1/2 の活性が低下する．さらに取り込んだグルタミン酸をグルタミンに変換するグルタミン合成酵素（Glutamine synthetase）の活性が低下し，細胞内グルタミン酸濃度が上昇しよりグルタミン酸の取り込み能力が低下する．変換されたグルタミンは神経細胞に取り込まれ再びグルタミン酸に変換されシナプス小胞に保持されている．しかしその保持能が VGLUT1/2 の低下で障害され，過剰に放出が生じる．
これらの結果，シナプス間隙のグルタミン酸濃度は上昇し，シナプスからシナプス外に漏れ出すグルタミン酸が増加する．またアストロサイトには α7-ニコチン酸受容体（α7nAchR）が存在し，この受容体が Aβ オリゴマーにより活性化することでアスト
ロサイトからのグルタミン酸放出が増加する．特に，シナプス外 NMDAR（eNMDAR）
はグリア細胞の突起と接する部位に多く，グリア細胞からのグルタミン酸の分泌増加は直接影響を受ける．これらの結果，eNMDAR は活性化する．Revett et al., J Psychiatry Neurosci 2013（Revett et al., 2013）を参考に改変

― 100 ―Dementia Japan Vol. 31 No. 1 January 2017

させる．
3.3.

グルタミン酸シナプス小胞保持障害

4.

Aβ と NMDAR

神経細胞内のグルタミン酸は，シナプス小胞に存在するシナプス小胞グルタミン酸トランスポーターAβ は NMDAR における sNMDAR と eNMDAR の（Vesicular Glutamate Transporter : VGLUT）によりバランスを eNMDAR 優位に誘導し，eNMDAR を

シナプス小胞に取り込み貯蔵され放出に備えられ活性化する．また eNMDAR の活性化は Aβ の産生

る．AD においては VGLUT 1, 2 が減少しているこを増加させることが知られており，AD においてとが知られており，初期から神経細胞内のグルタミ

Aβ オリゴマーの増加と eNMDAR 刺激が病的なサーン酸の蓄積・貯留障害が生じていると考えられる

キットを形成している可能性がある．

--（Kirvell et al., 2006 ; Kashani et al., 2008）．
3.4. Aβ はグリア細胞からのグルタミン酸の分泌を増加させる

4.1. Aβ は sNMDAR を減少させ NMDA 分布を
eNMDAR 優位に導く
実験的に Aβ は 2 つの機序で eNMDAR/sNMDAR

グルタミンサイクル障害の他にも，シナプス外グ比を増加させ，eNMDAR 優位に導くことが知られルタミン酸を増加させる機序として，Aβ によるグている．一つは sNMDAR のエンドサイトーシスに

リア細胞からのグルタミン酸分泌増加作用がある．

よるシナプス上の sNMDAR の減少で，もう一つは実験的に培養アストロサイトに Aβ オリゴマーを添

NMDAR のシナプスからシナプス外への移動による

加 す る と α7 ニ コ チ ン 性 ア セ チ ル コ リ ン 受 容 体分布の変化である．Snyder ら（Snyder et al., 2005）（α7-nicotinic acetylcholine receptor, α7nAchR） を 介

は実験的に Aβ を培養神経細胞に添加し，GluN2B

してアストロサイトの活性化にともなう細胞内と GluN1 に対する抗体を用いて Western blot によ

Ca の上昇とグルタミン酸の分泌増加が観察される

りその発現量を全体量と細胞膜分画にわけて検討し（Pirttimaki et al., 2013 ; Talantova et al., 2013）（図 2）．

た．その結果，細胞表面に発現する GluN2B と N1

アストロサイトと神経細胞の相互作用をみるためには減少していたが，全体量に変化がないことを示し

アストロサイト存在下のラット海馬単神経細胞の電た．このような細胞膜分画での発現減少は GABA

気活動を観察する手法で Aβ オリゴマーの影響をみ受容体では生じておらず，NMDAR に選択的な現象

ると，pM レベルのごく低濃度の Aβ オリゴマーでと考えられた．さらにシナプスの GluN1 密度を免eNMDAR 由来の緊張性電流（tonic current）が観察

疫染色でみると Aβ 添加によりシナプスに存在するされるが Aβ モノマーではこの現象は生じない．一クラスター状の GluN1 の染色が Western blot にお方，sNMDAR を 介 し た 相 性 電 流（phasic current）

ける細胞膜分画での減少に比較しても著しく減少しは頻度，電流量とも Aβ オリゴマーの添加により減ていたことから sNMDAR の減少がエンドサイトー

少する．この Aβ オリゴマー刺激により eNMDAR

シスによる細胞内への取り込みだけでなく，シナプ

を介して生じた緊張性電流は eNMDAR の拮抗薬でス外への再分布あるいは移動が関与している可能性

あ る メ マ ン チ ン で 抑 制 さ れ る（Talantova et al.,が 示 唆 さ れ た． 興 味 深 い こ と に こ の Aβ に よ る2013）．これらの培養細胞を用いた実験における AβsNMDAR の減少は α7nAchR の阻害薬で抑制される

オリゴマーによる eNMDAR 活性化には直接 Aβ オ

ことから α7nAchR がこの現象に関連していると考

リゴマーが eNMDAR を刺激したものではなく，アえられる．Aβ は後シナプスの α7nAchR に結合しストロサイトに対する刺激によるグルタミン酸分泌（Wang et al., 2000），α7nAchR の活性化を介してし増加が関与していると考えられる（Talantova et al.,て Protein Phosphatase 2B（Calcineurin/PP2B）活性

2013）
．

を増強する．さらに PP2B は striatal-enriched phos-2+

phatase（STEP） を 脱 リ ン 酸 化 し（Snyder et al.,2005），活性化することにより NMDAR のシナプス

アルツハイマー病と N-Methyl-D-Aspartate（NMDA）受容体 : シナプス外 NMDA 受容体仮説― 101 ―

外への移動を誘導する（図 1）．このことから Aβ はて検討した．海馬切片を用いパッチクランプによる

sNMDAR の内在化を誘導するのみならず，sNM-

ホールセル法（whole-cell recording）で細胞全体のDAR の移動を介して，sNMDAR の減少，eNMDAR

電流を記録すると，野生型のマウス海馬切片では 9.5の増加をもたらし，相対的 eNMDAR 優位状態を誘

pA と小さなグルタミン酸由来の基礎電流が認めら発すると考えられる．

れた．一方，hAPP-J20 マウス海馬切片では 53.6 pA

4.2. Aβ と シ ナ プ ス 可 塑 性 : eNMDAR を 介 しLTP を減少させ LTD を増強するという大きなグルタミン酸由来の基礎電流が確認された．つまり hAPP-J20 における Aβ の長期的過剰

Aβ オリゴマーにより LTP が低下することは in

産生状態がこの大きなグルタミン酸由来の基礎電流

vivo，in vitro の両者においてさまざまな研究で示さを発生させていると考えられる．同様の Aβ の長期れている．この LTP の低下は eNMDAR の拮抗薬と的過剰発現に伴うシナプス機能障害が AAV ベク

されるメマンチンや GluN2B 阻害薬で処理すると改ターを用い，マウス海馬内に APPSWE/LON と PS1M146L

善することから，この現象は GluN2B をサブユニッを発現させたマウスで観察された（Audrain et al.,トにもつ eNMDAR の過剰活性化が原因と考えられ2016）．このマウスでも eNMDAR 由来の緊張性のる（Hu et al., 2009 ; Li et al., 2011）．この LTP の減グルタミン酸電流が海馬で観察され，LTP の減少，

少はグルタミン酸の分解を促進する処理で細胞外の認知機能障害が認められた（Audrain et al., 2016）．

グルタミン酸を除去することにより改善することか

4.3. Aβ 産生に対する sNMDAR と eNMDAR のら，Aβ オリゴマーによる直接的 eNMDAR 刺激で相反的作用はなくシナプス外グルタミン酸増加（グルタミン酸

Aβ はその前駆蛋白である amyloid precursor pro-

サイクル異常/アストロサイトからのグルタミン酸

tein（APP）からの分解によって生じる．この分解分泌）による eNMDAR 刺激作用が主体と推定されには Aβ の中間部位での分解を起こし，Aβ を産生る（Li et al., 2011）．グリア細胞上に単神経細胞をさせない α 部位での切断と Aβ の産生が生じる β 部

培養し sNMDAR をブロックした状態で Aβ オリゴ位での切断がある．マウス培養神経細胞を用いたマーを投与すると eNMDAR 由来の持続的緊張性電

NMDAR 刺激よる実験では sNMDAR 刺激によりア流が観察される．この電流は sNMDAR をブロック

ミロイド前駆体蛋白の α 切断が促進され，soluble

した状態でグルタミン酸を投与して観察される

APP と C-末分解産物（C83）が増加し，Aβ の産生

eNMDAR 由来の電流とほぼ同一であることからもが低下した（Hoey et al., 2009）．一方，eNMDAR を

Aβ オリゴマーによるアストロサイトからのシナプ刺激すると Aβ の産生が劇的に増加した．この現象

ス外のグルタミン酸誘導作用によるシナプス外グルの背景には eNMDAR 刺激での APP の isoform の変

タミン酸の増加が eNMDAR 刺激の主体をなすと考化がある．APP は 21 番染色体からのスプライシン

えられる（Talantova et al., 2013）．生理的機能としグの違いにより 3 種類の isoform が形成される．分て eNMDAR が LTD に 関 与 し て い る こ と は eNM-

子量の小さい方から APP695, 751, 770 の 3 種である．

DAR の生理機能の部分で解説した．Aβ オリゴマー

このうち最も小さい分子量の APP695 が神経細胞に-の添加により海馬の long term depression（LTD）は

お け る 主 要 な isoform で， こ の isoform は Kunitz

増 強 す る． こ の 現 象 は 上 述 の LTP の 抑 制 と 同 様

Protease Inhibitor（KPI）ドメインを含んでいない．

eNMDAR の過剰なグルタミン酸刺激によると考え

sNMDAR の選択的刺激を培養神経細胞に与えたとられている（Li et al., 2009）．

ころ 6 時間後に APP mRNA の全体量が 1/2 以下にTalantova ら（Talantova et al., 2013） は 長 期 的 な減少した．一方 eNMDAR の選択的刺激では APP

アミロイド異常により慢性的な eNMDAR の過剰活

mRNA 量に大きな変化はなかった．しかしそのそ動が生じるかに関して，アミロイド産生 AD モデル

れぞれの刺激での isoform 構成をみると sNMDAR

マウスである hAPP-J20（PDGF-APPSWE, IND）を用い

刺激では APP695 が大半であり（>90%），その iso-― 102 ―Dementia Japan Vol. 31 No. 1 January 2017

form 構成は大きな変化は生じなかったが，eNM-

はアミロイド異常の下流にあるとされている．しかDAR 刺激を行うと約半分が KPI ドメインを含む

し，病理学的な詳細な研究では，タウ病理はアミロ

APP mRNA に変化した．蛋白レベルでの観察でもイ ド の 異 常 に 先 行 し，30 歳 代 か ら 出 現 し て い る

同様の現象が確認され sNMDAR 刺激は APP 量を減（Braak & Del Tredici, 2011）．神経変性や臨床症状と少させ，一方 eNMDAR 刺激は isoform の構成を変の関連はタウ病理がアミロイド病理より密接な関連化させ KPI-APP 構成量を増加させた．KPI-APP のが あ る と さ れ（Braak et al., 1999 ; Murray et al.,

増 加 は APP 分 解 を α 切 断 か ら β 切 断 に 変 化 さ せ2015），また最近の研究から，タウ病理がシナプス（Lesne et al., 2005），Aβ1 42 の分泌を 10 倍近く増加

を介して伝播することが示され，AD の病状の進行させる（Bordji et al., 2010）．この一連の現象は Aβとこのタウ病理の伝播の関連も示唆されている．こが eNMDAR を活性化させるだけではなく，その活れらのことからタウ蛋白異常の AD における重要性

性化自体が Aβ の産生を増加するという病的なサイが再認識されている（Yoshiyama et al., 2013）．タウ

ク ル の 形 成 を 意 味 し て い る． こ れ ら の 慢 性 的 な蛋白発現が欠損した培養神経細胞にアミロイドを添

eNMDAR 刺激に伴う Aβ1 42 の分泌増加は低濃度の加しても神経毒性は発揮されない（Rapoport et al.,

メマンチン（1 μM）により抑制された（Bordji et2002）．hAPP-J20 トランスジェニックマウスとタウ

al., 2010）．

欠損マウスを掛け合わせると，アミロイド病理に変--

こ れ ら の 一 連 の 病 的 作 用 機 序 に お い て Aβ が化はないが認知機能の低下や行動障害が tau −/−>eNMDAR に直接作用するか，あるいは間接的なシ

tau −/+> tau+/+の 順 に 抑 制 さ れ た（Roberson et

ナプス外グルタミン酸増加作用を介しての作用であal., 2007 ; Roberson et al., 2011）．つまり正常で存在るかは治療法を考える上で重要であるが現時点ではするタウの発現を抑制することで Aβ 由来の神経障

判然としない（Venkitaramani et al., 2007 ; Li et al.,害が抑制された．興味深いことにこの hAPP-J20 マ

2011）．いずれにしてもシナプス外のグルタミン酸

ウスに pentylenetetrazole（PTZ）（GABAA 受容体阻濃度の上昇がその病的作用の発現には必要であると害薬）を投与すると痙攣が誘発されるがタウ欠損マ

考えられ，Aβ オリゴマー自体が直接的に eNMDAR

ウスではけいれんの誘発が抑制された．またグルタに作用するとしてもそれだけではその病態を発現す

ミン酸受容体刺激薬であるカイニン酸によるけいれるには不充分であると考えられる．最近 Cellularん誘発も同様に抑制されたことから，タウ蛋白はグ

Prion Protein（PrP ）を介した，Aβ の NMDAR へのルタミン酸による神経毒性にも関与していると推定作用がわかってきた（Chen et al., 2010）．Aβ オリゴ

さ れ る． 同 様 の 現 象 は 他 の ア ミ ロ イ ド マ ウ ス

マーにより LTP が抑制されるが，この抑制は PrP

C

APP23（K670M/M671L）でも観察されている（Ittner

依 存 性 で あ る と こ ろ か ら Aβ と PrP と の 結 合 がet al., 2010）．このようにアミロイドにより誘導さ

NMDAR の機能変化に重要な役割を演じていると考れる神経毒性の発揮にはタウの存在が必要であるとえられる（Um et al., 2012 ; Nicoll et al., 2013）．し考えられる．アミロイド仮説におけるアミロイド異かし，現時点では PrP と NMDAR との関連に関し

常とタウ異常を結びつける病態に関しては現時点でては十分解明されていないが，PrP と Aβ の結合にも解明は不充分であるが，NMDAR 機能と関連があより Src kinase の一つである Fyn を活性化し，このる Fyn の関与が報告されている（Haass & Mandel-

活性化が GluN2B の活性化とタウのリン酸化に関与

kow, 2010 ; Ittner & Gotz, 2011）．この Fyn の活性化すると考えられている（Larson et al., 2012）（後述）．

は Aβ オリゴマーと PrPC が結合することによって

C

C

C

C

生じる（Larson et al., 2012）．Fyn は GluN2B をリン5.

タウ蛋白と NMDAR

酸 化 し， 樹 状 突 起 に 存 在 す る postsynaptic density
protein-95（PSD95）と結合し NMDAR は細胞膜上AD のアミロイド仮説においてはタウ蛋白の異常に 固 定 さ れ る（ 図 3）． こ れ に よ り Aβ に よ るアルツハイマー病と N-Methyl-D-Aspartate（NMDA）受容体 : シナプス外 NMDA 受容体仮説

図 3.

eNMDAR を中心としたアルツハイマー病の神経毒性発揮メカニズム
Aβ オリゴマーは sNMDAR を減少させ，一方 eNMDAR を増加させる．また同時にグルタミン酸サイクルの異常をもたらし，シナプス外グルタミン酸濃度を上昇させ
eNMDAR を 活 性 化 す る．Aβ オ リ ゴ マ ー は プ リ オ ン 蛋 白（Cellular Prion Protein,
PrPC）に結合し，Fyn を活性化し Fyn は GluN2B とタウをリン酸化する．これにより Aβ による NMDAR を介したグルタミン酸神経毒性は増強する．一方，タウは Fyn
を樹状突起に輸送する役割を演じ，NMDAR-PSD95-Fyn-Tau 複合体を形成する．この複合体の形成によりタウのリン酸化酵素である GSK3β や CDK5 の活性化をもたらす．これによりタウはよりリン酸化が促進する．タウのリン酸化は微小管を不安定化し細胞内輸送を障害する．さらに細胞内 Ca2+の過剰な流入や酸化物質である NOを増加させる．これらの障害はミトコンドリアの機能障害を誘導する．
アルツハイマー病ではアミロイドとタウの病態が 2 つの重要な病態であるがこれを結びつける機序は解明されていないが，eNMDAR の活性化はこの 2 つの病態機序と神経毒性発揮に関与している可能性がある．

― 103 ―

― 104 ―Dementia Japan Vol. 31 No. 1 January 2017

NMDAR を介したグルタミン酸神経毒性は増強するあろう．ウイルスベクターを用いて培養ラット神経（Ittner et al., 2010）．タウは Fyn を樹状突起に輸送

細胞過剰にタウ蛋白を発現させると約 6 割に神経細する役割を演じ，NMDAR-PSD95-Fyn-Tau 複合体

胞死が生じたが，NMDA 拮抗薬を投与することでを形成する．この複合体の形成が Aβ による神経毒

細胞死は抑制された．一方 AMPA やカイニン酸受性発揮に重要である．タウの発現抑制により Aβ に

容体拮抗薬では細胞死は抑制されなかった．この細よる神経毒性発揮が抑制されるのはこの複合体形成

胞死抑制効果は GluN2B 選択的阻害薬 ifenprodil でが抑制されるためであると考えられる．また同様にも観察され，また ERK 欠損細胞でも細胞死は抑制

Fyn の抑制でも Aβ 誘導の神経障害を抑制する（Chin

された（Amadoro et al., 2006）．多くの eNMDAR がet al., 2004 ; Um et al., 2012）．通常タウ蛋白は大半

GluN2B を含み，eNMDAR の活性化が ERK1/2 のリが微小管と結合し軸索上にあり，樹上突起にはあまン酸化を抑制することにより，CREB の抑制をもたり存在しないとされるが，タウがリン酸化を受ける

らす．このことからこれらの現象が eNMDAR の活と微小管との結合性が低下し微小管非結合タウが増性化による一連の現象と推定される（Amadoro et

加すると考えられ，軸索から樹状突起への移動が可al., 2006）．同様に，ウイルスベクターを用いタウを能になる．タウリン酸化は AD での重要な病態機序

過剰発現させた培養神経細胞を，薬理学的に sNM-の一つとされるが，この過程の進展にタウの樹状突

DAR をブロックし NMDA を添加すると，細胞死が起への移動が関連している可能がある．この複合体誘導され，ERK のリン酸化抑制（eNMDAR 刺激で形成により樹状突起のタウは NMDAR の刺激によ観察される現象）が観察された．逆に薬理学的にり GSK3β の活性化が生じ，タウのリン酸化がさら

eNMDAR を ブ ロ ッ ク し NMDA を 添 加，sNMDARに促進する（Mondragon-Rodriguez et al., 2012）．興を選択的に刺激しても細胞死は誘導されなかった

味深いことにこの GSK3β の活性化自体にタウが関（Tackenberg et al., 2013）．つまりタウの過剰発現に与していることが知られている．タウの発現を抑制

よる神経細胞死は eNMDAR 誘導性と考えられた．

するとアミロイド添加による GSK3β の活性化は抑つまりタウ過剰発現による微小管非結合タウ蛋白の制される（Vossel et al., 2015）．つまり GSK3β の活増加が eNMDAR-PSD95-Fyn-Tau 複合体形成を誘導性化に関しても，この NMDAR を含んだこの複合し，神経毒性を発揮したと推定される．この実験モ体形成が重要な役割を演じていると考えられる．こデルで実証されたようなタウ発現量の増加は AD にの複合体は PSD95 との結合が必要であり，PSD95

おいては確認されていない．しかし，アミロイドには そ の 名 の 通 り シ ナ プ ス 後 肥 厚（postsynapticよりタウのリン酸化が誘導され，その結果，微小管

density ; PSD）の構成蛋白であり，当然シナプス上

非結合タウ蛋白の増加し，上述のタウ過剰発現と同に豊富であるであることから，これらの現象はシナ様の現象が生じている可能性がある．培養神経細胞

プス上の現象と想定され論じられているが，eNM-に Aβ オリゴマーを添加すると樹状突起にタウ蛋白

DAR も PSD95 と結合していることが知られておりが移動する現象がみられたが（Frandemiche et al.,（Petralia et al., 2010）， ま た こ の NMDAR-PSD95-

2014），タウにリン酸化が生じないような変異を加Fyn Tau 複合体の NMDAR が GluN2B サブユニット

えるとこの現象がみられなくなることから，Aβ にで 構 成 さ れ て い る（Martel et al., 2012） こ と か らより誘導されるタウのリン酸化が重要な樹状突起へ

GluN2B がその構成の主体である eNMDAR においのタウ移動の初期ステップと考えられる（Frandemi-てこの複合体が形成され，アミロイドによる神経毒

che et al., 2014）．上述した eNMDAR を介したタウ性が誘導される可能性が推定される（図 3）．今まのリン酸化がごく初期のステップなのか，それ以外で述べてきた Aβ 誘導の神経毒性と eNMDAR の関のタウリン酸化誘導機序が存在するのかに関しては連をふまえて考えると，この複合体形成は eNM-

不明である．

-

DAR 主体に起きている現象と考えた方が合理的でタウのリン酸化に関しては，上述した GSK3β のアルツハイマー病と N-Methyl-D-Aspartate（NMDA）受容体 : シナプス外 NMDA 受容体仮説― 105 ―

他に CDK5 も主要な tau kinase の一つとされている．

は 樹 状 突 起 に 移 動 す る 過 程 で Fyn と の 結 合 し，

この CDK5 も eNMDAR 刺激で活性化されることがeNMDAR 複合体を形成し，活性化を誘導する．こ

知られている．Aβ 添加により eNMDAR を刺激すの複合体形成には PSD-95 との結合が必要で，膜状ると神経細胞内に Ca の流入が生じるが，同時にに固定される．またこれにより生じる eNMDAR のNO の 増 加 が 観 察 さ れ る（Talantova et al., 2013）．

活性化は再び GSK3β や CDK5 などの tau kinase をNO は強力なフリーラディカルであり，様々なタン活性化しタウのリン酸化をより増強する．微小管をパクをニトロ化し，神経変性に関与しているといわ

安定化しているタウがリン酸化により減少することれている（Qu et al., 2011）．細胞内の NO の増加にで不安定化し細胞内輸送システムに障害をもたら

より CDK5 はニトロ化を受け活性化する（Talantova

す．遊離したリン酸化タウはタウ同士の重合，不溶

et al., 2013），このニトロ化 CDK5 は AD 脳で増加化のプロセスを進行させる．このアミロイド病理としていることが確認されている（Qu et al., 2011）．

タウ病理に関連する 2 つの病的サイクルにより

このほかの tau kinase として p38MAPK が eNMDAReNMDAR はさらに活性化，Ca2+の過剰流入，酸化刺激により活性化することが知られている（Li et

ストレスの増大を介しミトコンドリア機能異常を誘al., 2011）．このように様々な機序により eNMDAR

導 し， 最 終 的 に 神 経 細 胞 死 を も た ら す（ 図 3）．

刺激はタウのリン酸化を促進する方向に作用すると

eNMDAR の活性化を介在ポイントとして 2 つの病考えられる．さらに eNMDAR の刺激は calpain を活理が交差する．

2+

性化し，この活性化によりタウ蛋白が N 端で切断

他の疾患，たとえばハンチントン病（Okamoto et

され毒性の高い断片が生じるとされる（Amadoro etal., 2009 ; Levine et al., 2010）， 脳 卒 中（Lai et al.,al., 2006）．

2014），てんかん（Meldrum, 1994）などにおいて
eNMDAR 活性化が病態に関与していることが指摘

6.

アルツハイマー病における eNMDAR 仮説

されており，実験的に eNMDAR 拮抗薬であるメマ
ンチンによるこれらの疾患における病態改善効果が今まで述べてきたように，eNMDAR はアミロイ報告されている．特にハンチントン病に関しては変ド異常，タウ異常の両者に深く関与している．AD

異 ハ ン チ ン チ ン（mutant huntingtin） が eNMDAR

において最も有力な仮説，アミロイド仮説においての活性化とその活性化を介した神経毒性発揮に密接

最大の問題は 2 つの主要な病態であるアミロイドとな役割を演じていることが判明している（Levine et

タウの異常を結びつける機序が不明確なことであal., 2010）．Aβ オリゴマーが PrPC と結合し，eNM-

る．これまで述べてきたように AD で生じる eNM-

DAR を刺激し，活性化することはすでに述べた

DAR の活性化はこの 2 つの病態機序を結びつける（Chen et al., 2010）．PrPC を発現させた培養細胞に役割を演じている可能性がある（図 3）．Aβ オリゴ

β-sheet 構造をもつ PrPSc（Sc, scrapie）や Aβ オリゴ

マーによる eNMDAR 活性化はさらに病的アミロイ

マーを添加するとアポトーシスが誘導されるが，事ド産生を増加させることによる Aβ の病的サイクル

前にメマンチンを添加することによりこの両者によを形成し，さらに PrP との結合により eNMDAR

るアポトーシスが抑制された（Resenberger et al.,との複合体を構成する Fyn を活性化させる．これ

2011）．つまり PrPC と PrPSc あるいは Aβ オリゴマーにより生じる eNMDAR の活性化はタウのリン酸化の結合が eNMDAR 活性化をもたらし，最終的にアを起点とした，タウの微小管結合能の低下，タウのポトーシスを誘導したと考えられる．興味深いこと

分布の変化，微小管の不安定化を増強する．一方，にこれと同様のアポトーシス誘導現象が β-sheet 構

Aβ オリゴマーはタウのリン酸化を誘導することが造をもつペプチドを人工的に合成し，これを添加す

知られており，このリン酸化により，微小管結合能ることでも観察された（Resenberger et al., 2011）．

が低下し，微小管から遊離する．この遊離タウ蛋白

このことから，β-sheet 構造により誘導される細胞C

― 106 ―Dementia Japan Vol. 31 No. 1 January 2017

死の共通の病態として eNMDAR の活性化が関与しとが示された．しかしそれぞれの阻害作用をみるとている可能性が推定される．多くの神経変性疾患が1 μM の メ マ ン チ ン で は sNMDAR に 対 し て は 約

β-sheet 構造を持つ異常蛋白の蓄積と関連している

25% の阻害作用，一方 eNMDAR に対しては約 50%ことから，広範な神経変性疾患において eNMDARの阻害作用を示し，10 μM ではそれぞれ約 40% とを介した共通の神経毒性機序生じている可能性もあ

約 65% の 阻 害 作 用 で あ っ た． 濃 度 の 上 昇 に よ りる．

eNMDAR 阻害作用は強まるもののその選択性は低下していた（Xia et al., 2010）．この結果からはメマ

7.

eNMDAR 拮抗薬としてのメマンチン

ンチンは相対的な選択的 eNMDAR 拮抗薬と考えるべきであり，またその阻害作用は部分的なものと考

メマンチンは明瞭な電位依存性をもつ非競合的えられる（図 4）．

NMDAR 拮抗薬で中等度及び高度アルツハイマー型

GluN2B 選択性阻害薬も eNMDAR 阻害薬として認知症を適応とする薬剤で，すでに広く用いられての作用を示す可能性が高い．相対的 GluN2B 選択的いる治療薬である．いままでメマンチンの薬理作用阻害薬として実用的な薬剤としてはイフェンプロジ

は，電位存性の NMDAR 拮抗作用により病的な状ル酒石酸塩（ifenprodil）が知られている．イフェン

態での NMDAR を介した持続的な Ca の神経細胞

プロジル酒石酸塩はセロクラール™ として「脳卒内流入を防ぐことにより，いわゆるバックグランド

中後遺症に伴うめまいの改善」に適応を持つ薬剤でノイズを減少させさらに Ca による神経毒性を予ある．しかし，現時点ではイフェンプロジル酒石酸

防 す る こ と で 神 経 保 護 作 用 を 示 す と さ れ てき た

塩の AD に対する臨床的効果の報告はわれわれが調（Parsons & Gilling, 2007）．しかし，メマンチンがべた範囲では確認できない．

2+2+

eNMDAR の選択的拮抗作用をもつことが明らかに今まで述べてきた AD を想定した eNMDAR 基礎なってきたことから，この観点からのメマンチンの的研究結果のなかでメマンチンが Aβ による eNM-

薬効の再検討が必要である．

DAR の活性化を抑制し，LTP 阻害や神経細胞死誘

7.1.

メマンチンの eNMDAR 拮抗薬作用

導を抑制することを示してきた．しかし，このよう現時点で eNMDAR 選択的拮抗薬として知られてな薬理作用が，臨床で用いられているメマンチンのいるものとしては，メマンチンとその誘導体である

使用量で人の生体内で生じるのであろうか．この疑ニトロメマンチンの 2 種類だけであり，臨床的には問を考える上で，現在の通常のメマンチン使用量でメ マ ン チ ン の み が 使 用 可 能 で あ る．Bresink らの生体内濃度を知る必要がある．通常のメマンチン（Bresink et al., 1996）は人工的に合成した GluN1/

使用量 20 mg/日投与では血漿中濃度は投与開始 4

N2A，
GluN1/N2B，GluN1/N2D の 3 種類のサブユニッ

週でほぼ安定し，ほぼ 120 ng/ml で安定することがトの組み合わせを HEK293 培養細胞をに発現させ，知られている（n = 10）．髄液中の濃度は血漿中濃

さまざまな電位におけるメマンチンの阻害作用を検度の比較では約 0.72 倍で，平均濃度は 74 ng/ml で討した．この検討結果ではサブユニットによるメマあった（n = 9）（メマンチン承認資料）．メマンチ

ンチンの阻害作用の差はほとんどみられなかった．

ンの分子量は 179.3 であり，換算すると髄液中の濃つまりメマンチンは eNMDAR の主要構成サブユ

度は約 0.4 μM である．脳内の濃度に関する人のデー

ニットとされる GluN2B を選択的に阻害することにターは存在しないが，腹腔内の 1 回投与によるラッよる eNMDAR 阻害とは異なる機序での阻害作用をトあるいはマウスにおける検討では脳のメマンチン示すと考えられる．単神経細胞をグリア細胞ととも濃度は血漿中濃度の 10〜40 倍であったとの報告がに培養し，パッチクランプにより活動電流を測定しあり（Wesemann et al., 1982 ; Saab & Roder, 2011），

た研究では 1 μM の低濃度のメマンチンの eNMDAR

脳内において〜20 μM レベルまで上昇している可能

阻害作用は sNMDAR 阻害作用に比べ約 2 倍強いこ性もある．しかし，ラットにおけるメマンチンの半アルツハイマー病と N-Methyl-D-Aspartate（NMDA）受容体 : シナプス外 NMDA 受容体仮説

図 4.

― 107 ―

メマンチンの濃度と臨床効果の関係
アルツハイマー病においてはシナプス外のグルタミン酸濃度の上昇とシナプス外NMDAR（eNMDAR）の活性化を生じ，一方シナプス NMDAR（sNMDAR）はその活性が減弱すると考えられる．メマンチンは eNMDAR に相対的な選択性を持って阻害することにより伝導の改善，神経保護作用を示すと考えられる（右）．しかし高濃度
では sNMDAR 阻害作用も示してくる（左）．このため，メマンチンの臨床効果は適度に eNMDAR を阻害し，sNMDAR 阻害が軽い状況で最も強いと考えられ，全体としては薬剤濃度と臨床効果は釣り鐘型を示すと推定される（左）．

減期がヒトに比べ非常に短いことを考慮すると（ヒ± 0.08 μM）では認知機能に影響はなかった．このト，〜70 時間 ; ラット，〜3 時間）（Spanagel et al.,

低濃度での NMDAR の阻害作用は約 30% であった．

1994），ラットにおける 1 回投与 Tmax はヒト慢性経培養細胞を用いた同程度の濃度での実験の sNM-

口投与の場合に比べ非常に高くなると考えられ，ヒDAR 阻害作用と同程度の阻害作用を示した（More

トの脳内濃度はこれに比較しかなり低いものと推定

et al., 2008）．この点ではもし脳内濃度が血漿濃度される．基礎的実験においては eNMDAR の阻害作の〜40 倍に達しているとすればより強い NMDAR

用は少なくとも 1 μM では確認されており，いずれ阻害作用を生じていても良いと考えられるが，そのにせよ通常の使用量で脳内の濃度が eNMDAR 作用

ような強い sNMDAR 阻害作用は確認されなかったを発揮する濃度に達している可能性は高いと推定さ（More et al., 2008）．いずれにせよ 1 μM 程度の血漿れる．一部の患者で眠気などが出現するのは想定以濃度では正常状態の認知機能に大きな影響は生じな

上に脳内のメマンチン濃度が高くなり，AD におい

いと推定される．海馬切片に Aβ を添加するとシナて減少していると考えられる sNMDAR がさらに部

プス伝導障害が生じるが，この伝導障害は低濃度（1分的に伝達阻害されるためなのかもしれない．ラッμM）のメマンチンにより改善したが，高濃度（10トに持続的に osmotic pump でメマンチンを投与しμM） で は 逆 に そ の 効 果 が 消 失 し た こ と か ら

血漿濃度と記憶障害を検討した実験では中等度濃度（Nimmrich et al., 2010），AD においても高濃度のメ（5.07 ± 0.68 μM）と高濃度（11.68 ± 0.9 μM）ではマンチンは sNMDAR 阻害作用がでてしまい，本来認知機能に悪影響が見られた．一方，低濃度（1.03の伝導改善効果が消失するような釣り鐘型の濃度と― 108 ―Dementia Japan Vol. 31 No. 1 January 2017

伝導改善効果の関係を示す可能性がある（図 4）．

考えられた．投与開始 8 日後，脳の Aβ を測定する

これらのことから臨床的に副作用としての認知機能と Aβ1 40 には変化がなかったが，Aβ1 42 は有意に低の低下などを起こさないでメマンチンの有効作用を下した（Alley et al., 2010）．メマンチンにより Aβ1 42発揮させるのは血漿レベルで〜1 μM レベルが安全産生抑制効果が高かったことは，eNMDAR 活性化と想定され，
現在の使用量は適切と推定される．ラッにより Aβ1 42 の産生増加作用が生じ，それが低濃度トの検討では雌高齢ラットは雄若年ラットに比べ同のメマンチンで抑制されるという培養細胞での観察

量のメマンチン投与で血漿濃度が約 2 倍になっておと対応する．このことは APPswe/PS1 トランスジェ

り（More et al., 2008），また併用薬によっては脳内ニックマウスにおいて eNMDAR が活性化し Aβ1 42

濃度が〜1/2 に低下する可能性も指摘されており産生を亢進させる病態が存在することを示唆してお（Mehta et al., 2013），いままで指摘されていた体重

り，アミロイドモデルマウスにおけるアミロイドとや腎機能による濃度の変動だけではなく，性や年齢，

eNMDAR が形成する病的なアミロイドサイクルの併用薬により脳内の濃度が大きく変動する可能性は存在を示していると考えられる．さらにこのサイク

否定できない．基本的にメマンチンは比較的重篤な

ルがメマンチンにより抑制することができる可能性

副作用は少ないが，治療効果を発揮し，副作用がなを 示 し て い る．Martinez-Coria ら（Martinez-Coria

い，適切な脳内濃度は個々の患者により異なる可能

et al., 2010）はアミロイド病理とタウ病理の両者を性があることは治療上考慮すべき点である．

再 現 す る 3×Tg-AD マ ウ ス（APPswe/TAUP301L/

-

-

-

-

-

臨床的にメマンチンは中等度から高度の AD の認

PS1M146V） を 用 い， 異 な る 月 齢，6 ヶ 月，9 ヶ 月，

知機能に改善効果があることが知られている．はた

12 ヶ月齢からそれぞれ 3 ヶ月間メマンチンを 30

して，この臨床的な事実と eNMDAR 拮抗作用に関

mg/kg/day を投与し，行動生理学的，生化学的，病連があるのであろうか．AD における eNMDAR の理学的に詳細な検討を行った．Morris water maze

活性化の時期と病状の関連に興味が持たれる．

試験で認知機能をみると，3×Tg-AD マウスは各月

7.2.

メマンチンの神経毒性抑制作用

齢においても野生型マウスに比べ低かったが，6 ヶメマンチンの eNMDAR 抑制作用による神経保護

月齢から 3 ヶ月間メマンチンを投与した 9 ヶ月齢モ的作用に関しては，eNMDAR の病的状態におけるデルマウスではほぼ同月齢の野生型マウスと同等の作用に関する部分で，特に培養神経細胞を用いた

認 知 機 能 ま で 改 善 し て い た． 同 様 に 12 ヶ 月 齢，

in vitro 研究に関して述べてきたので，ここではお18 ヶ月齢モデルマウスでも有意な改善は認められもにトランスジェニックマウスを用いた in vivo とたが，その効果は月齢が上がると少なくなる傾向が

一部 ex vivo の研究を整理してメマンチンの作用をあり，神経変性が進んでしまうとメマンチンの効果明らかにする．

は減弱してしまうと考えられた．現在，ヒトにおい7.2.1.

in vivo 研究における Aβ 毒性に対するメマてはメマンチンの適応は中から高度の AD となってンチンの効果いるが，もしメマンチンに病態進行抑制効果がある

培養神経細胞を用いた実験で eNMDAR の活性化とすれば，より早期の神経変性の軽い時期の治療にが Aβ の産生を増加させ，メマンチンがそれを抑制効果が期待される．3×Tg-AD マウスに対するメマする効果が確認されているが（Bordji et al., 2010），

ンチンの病理学的効果をみると，リン酸化タウ陽性

Aβ 産生モデルマウスで同様の現象が起こるかどう

神経細胞が海馬領域で明らかに減少し，アミロイド

かを APPswe/PS1 トランスジェニックマウスにメマ

病理も同様に減少していた．生化学的分析ではメマ

ンチン 20 mg/kg/day を経口で投与することで検討

ンチン投与により 18 ヶ月齢の高齢モデルマウスでされた．この投与量でのメマンチンの血漿濃度は約

は不溶性の Aβ1 42 が減少していたが可溶性の Aβ1 42

1 μM であり，培養細胞での実験でメマンチンがは増加していた．これはメマンチンがアミロイドの

eNMDAR 阻害作用と示す濃度に十分達していると不溶化を抑制したと考えられた．また同様に Aβ オ--

アルツハイマー病と N-Methyl-D-Aspartate（NMDA）受容体 : シナプス外 NMDA 受容体仮説― 109 ―

リゴマーの産生抑制も確認された．これら一連の現よりコリンエステラーゼ単剤よりも機能低下が抑制

象はメマンチンの eNMDAR 抑制作用による eNM-

され（Atri et al., 2008），またナーシングホームへのDAR を中心とした AD の神経毒性発揮メカニズム

入所が遅くなる（Lopez et al., 2009）ことが報告さ（図 3）の制御と推定される．さらに Talantova られている．最近，国内のメマンチン併合解析により（Talantova et al., 2013）は同じ 3×Tg-AD マウスを長期の効果に関して一部が明らかになった．2002

用いメマンチンとニトロメマンチンを投与し，syn-

年から 2011 年に行われた 7 試験，702 名の統合解

aptophysin 抗体と MAP2 抗体を用いた免疫染色によ析では MMSE でその低下速度は CERAD 試験でのりそれぞれシナプスと神経細胞の変性を評価した．

自然経過に比較して遅く，またその差は継時的に拡その結果，両薬剤ともシナプスと神経変性の抑制効

大 し て い く と 報 告 さ れ て い る（Kitamura et al.,

果が確認された．彼らはさらに異常アミロイド産生2014）．画像的に MRI の検討で，1 年の観察で右のマウスである hAPP J20 の海馬切片を用い，パッチ

海馬の萎縮が抑制されたという報告がある（Weiner

ク ラ ン プ に よ る ホ ー ル セ ル 法（whole-cell record-

et al., 2011）．これらのことから臨床的にもメマンing）でメマンチンの作用を検討した．前述したが，チンが AD の進行抑制効果をもつ可能性が示唆され正常の野生型マウスでは観察されない比較的大きなる．

-

グルタミン酸由来の基礎電流がこのマウスで認めら
れ，
メマンチンの添加でほぼ正常レベルに低下した．

8.

おわりに

また CA1 神経細胞からの微小興奮性シナプス後電流（mEPSC）を記録すると，hAPP-J20 マウスにおこれまで述べてきた基礎研究を主体とした eNM-

いて発火頻度が低下していたが，10 μM のメマンチ

DAR の機能と病態意義に関しての問題点を最後にンで海馬スライスを貫流すると 30 分という短時間挙げたい．これらの研究ではおもに薬理学的手法をで，発火頻度の改善が認められ，メマンチンにより用いて sNMDAR をブロックする手法やあるいは

シナプス機能が改善されたことが確認された．このeNMDAR（相対的）選択的刺激薬または拮抗薬を現象はいままでいわゆる「シナプティックノイズ」

用いた研究である．eNMDAR の多くはサブユニッとしてシナプスでの NMDAR の過剰活動で説明さトとして GluN2B を持っている．そのため GluN2B

れ て い た 伝 導 障 害 現 象 に 対 応 す る と 考 え ら れ，の選択的刺激や阻害は結果として相対的に eNM-

（Danysz et al., 2000 ; Danysz & Parsons, 2003）， こDAR の選択的刺激あるいは阻害ということになり，れらの現象が eNMDAR 由来であったことを示す結また逆に eNMDAR の選択的刺激あるいは阻害は相果であり，またこの現象がメマンチンで抑制される

対的に GluN2B の選択的刺激あるいは阻害となりうことの説明にもなる．

る．結果的に eNMDAR 生理的あるいは病的な作用

7.2.2.

メマンチンのアルツハイマー病の進行抑は，GluN2B の研究と類似の結果を示すことが多い．

制効果

そのためこれらの研究での結果の解釈は慎重にする

メマンチンは eNMDAR 阻害作用を通常使用量に必要がある．またこれらの研究で用いられている実

おいて発揮している推定されることから，長期的に験手法の選択的な刺激や阻害がどの程度の選択性をAD の進行抑制効果が期待される．臨床的にそのよ持っているかに関して多くの場合十分検討されていうな効果が得られているかを検討するには治験で行ない．2 つの仮説，サブユニット仮説，GluN2A とわれたような数ヶ月単位の臨床研究では判断できな

GluN2B の 機 能 の 差 が，GluN2A は 神 経 保 護 的 にい．長期使用の自然経過の観察研究（>2 年）では

GluN2B は 神 経 毒 性 的 に 作 用 す る と い う GluN2A/

メマンチン単剤の研究は見当たらないが，コリンエ

GluN2B 仮 説 と， 今 回 わ れ わ れ が 述 べ て き た

ステラーゼ阻害薬との併用の検討はいくつかみられ

NMDAR の分布によりその機能が異なるとする分布

る．それらの結果ではメマンチンを追加することに仮説，sNMDAR が神経保護的に，eNMDAR が神経― 110 ―毒性的に作用するという eNMDAR/eNMDAR 仮説

Dementia Japan Vol. 31 No. 1 January 2017

る（Wroge et al., 2012 ; Emnett et al., 2013）．

を完全に分離して検討することがこれらの実験結果

現在，AD だけではなく脳虚血やハンチントン病，

からはできない．今回の論文では分布仮説つまり

頭部外傷，てんかんでも eNMDAR の関与が指摘さ

eNMDAR/eNMDAR 仮説という視点から数々の実験れており広く神経細胞障害を起こす共通の機序とし結果を論じてきたが，現時点でのデーターの実態はての NMDAR の関与が推定されている（Parsons &GluN2A ≈ sNMDAR vs. GluN2B ≈ eNMDAR 仮説とRaymond, 2014）．今後 NMDAR の生理，病的機能でもいうような結果であり，サブユニット構成に基の解明，さらに治療ターゲットとして eNMDAR あ

づく機能相違と分布様式に基づく機能相違の両者のるいは GluN2B の阻害薬の開発が期待される．

異同に関して決定的な結論は出ていない．また，このような単純化した仮説では十分説明できない現象

文や実験結果も報告されている．たとえば神経細胞の興奮毒性には今まで述べてきたのとは逆に GluN2A
あるいは sNMDAR が関与しているという指摘もあ

献Alley GM, Bailey JA, Chen D, Ray B, Puli LK, Tanila H, Banerjee PK, Lahiri DK（2010） Memantine lowers amyloid-beta

る（Papouin et al., 2012 ; Wroge et al., 2012 ; Zhou etpeptide levels in neuronal cultures and in APP/PS1 transgenic

al., 2013）．sNMDAR と eNMDAR の分布は成長ととmice.

もに変化するが，若年成長期の脳において eNMDAR は優位であっても，この時期の神経細胞はグ
ルタミン酸に対する耐性が高いことが知られている

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2010）．神経節細胞（retinal ganglion cells）は眼の網mate released from glial cells synchronizes neuronal activity

膜の内側面にある神経細胞で，中間ニューロン（双in the hippocampus.

極細胞やアマクリン細胞）を介して視細胞からの情報を受け取り，網膜の視覚情報を視床，視床下部，
中脳へ伝達する非常に長い軸索を持つ．この網膜神経節細胞には sNMDAR が存在せず，eNMDAR により NMDA 誘発電流が生じる．しかし，そのことに

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2002 ; Ullian et al., 2004）．このほか重要な考慮すべ

heimer’s disease-like APP processing in wild-type mice iden-

き点としては NMDAR のサブユニット構成として

tifies synaptic defects as initial steps of disease progression.

GluN1/GluN2A/GluN2B の 存 在 で あ る（Tovar et al.,2013）
．現時点でこのタイプの NMDAR の機能解明は出来ていない．
また今回，メマンチンを AD の臨床的治療薬という視点ではなく選択的 eNMDAR 拮抗薬としてのメ

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験的研究でメマンチンが神経保護作用を示し，そのNeuropathology of Alzheimer’s disease : what is new since A.

機序として選択的 eNMDAR 拮抗薬作用が強調されているが，その選択性は決して高いものではなく，
一方メマンチンの神経保護作用は eNMDAR の阻害作用の選択性とは関連がない可能性も指摘されていAlzheimer?

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Alzheimer’s disease and N-Methyl-D-aspartate（NMDA）receptors : extrasynaptic NMDA receptor hypothesis
Yasumasa Yoshiyama1,3）, Yu Nakamura2）
1）

Inage Neurology and Memory Clinic

2）

Department Psychiatry and Neurology, Kagawa University Faculty of Medicine/Graduate School of Medicine
3）

Department of Neurology, Chiba-East National Hospital

N-Methyl-D-Aspartate receptor（NMDAR）plays an important role in memory and learning.
（AD）its function is disrupted by elevated glutamate concentration.

In Alzheimer’s disease

Recently, it was shown that NMDARs are located atsynaptic sites（synaptic NMDAR, sNMDAR）and extrasynaptic sites（extrasynaptic NMDAR, eNMDAR）, with each having
different functions.

Activation of sNMDAR induces neuronal plasticity and neuroprotective effects ; whereas in AD, acti-

vation of eNMDAR stimulated by spillover glutamate from synapses induces continuous tonic current and neurotoxic
effects with excess Ca2+ influx.

Interestingly, experiments using cell culture systems have demonstrated that Aβ oligom-

ers reduce sNMDAR and increase eNMDAR.

Activation of eNMDAR with Aβ oligomers was shown to concomitantly

increase production of Aβ and increase phosphorylation of tau protein, both of which are believed to accelerate AD
pathologies.

These findings indicate that the pathological activation of eNMDAR in AD might be a crucial mechanism

involved in both Aβ and tau pathologies.

Memantine is an NMDAR antagonist used for treatment of moderate to severe

AD ; however, recently it was reported that it has a selective inhibitory effect on eNMDAR, thus leading to reconsiderationof its underlying mechanism and significance as treatment for AD.

Address correspondence to Dr. Yasumasa Yoshiyama, Inage Neurology and Memory Clinic（6-23-9 Konakadai, Inage-ku, Chiba, Chiba Prefecture263-0043, Japan）