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Dementia Japan 18: 64‑72, 2004

原著

痙性対麻痺と cotton wool plaques を呈した
presenilin 1 遺伝子変異（G384A）を伴う
若年発症家族性アルツハイマー病の 1 剖検例大島
内原健一 ，土谷俊記 ，鈴木
池田

邦秋 ，入谷京子 ，羽賀研二 ，新井修司 ，新里千恵 ，秋山平伊和弘
治彦

子密度の高い斑状・円状の構造物として見えた．

抄録

遺 伝 子 検 索 で， presenillin 1 遺 伝 子 変 異（G384A）を認めた．

若年発症家族性アルツハイマー病の 1 剖検例

はじめにを報告した．若年型痴呆の遺伝負因をもち，36歳時に下肢の易疲労感で発症し，その後痙性対麻痺が出現し，また痴呆が出現・増悪し，最後近年痙性対麻痺を伴う若年発症家族性アルツには失外套状態となり全経過 8 年で死亡した．

ハイマー病（AD）患者で，presenillin 1 (PS1）
遺伝子変異を伴い脳内に cotton wool plaques

神経病理学的には脳重 1,330 g と脳萎縮は目立たない一方で，光顕で辺縁系を中心に神経原線維変化の出現と，全脳に Aβ42 を主体に沈着し(CWPs）が多数見られる症例報告が散見される．今回の症例は以前，入谷らによって報告済

た巨大な多数の cotton wool plaques の出現をみであるが ，その後この症例にいくつかの新見た．cotton wool plaques の電顕では，アミロイド線維束は殆どみられず，多数の vesicle をしい知見が見つかったので改めて報告する．本含んだシナプス様構造物，フリーに存在する集積を認め，38 歳時に痙性対麻痺を初発症状とし，あわせて徐々に記憶障害や意欲減退が進ん

paired helical ﬁlaments や straight ﬁlaments
束と，多数のグリア線維束，少数の肥大した症例は，家族内に同様な症状に罹患した患者ので死亡し，神経病理学的には CWPs が見られ，dystrophic neurites があり，周辺部よりやや電PS1 遺伝子変異（G384A）を認めた．本症例で見出された PS1 の変異部位で多数の CWPs を

東京都立松沢病院精神科［〒 156 0057 東京都世田谷区上北沢 2 1 1］
東京都立松沢病院検査科
東京都神経科学総合研究所神経病理部門
横浜市立大学医学部精神医学教室
東京都精神医学総合研究所老年期精神疾患研究部門
順天堂大学医学部精神医学講座

伴う若年発症家族性 AD の報告はこれまでになく（同じ家系で川勝らが臨床病理学的所見の報告をしているが，CWPs は多発していなかった ），その形態学的所見を中心に若干の考察を加え報告する．

痙性対麻痺と cotton wool plaques を呈した若年発症家族性アルツハイマー病の 1 剖検例― 65―

あったが，指鼻試験，追視試験などは理解でき症例なかった．錐体路症状，仮性球麻痺，軽度の小脳失調が認められたが，錐体外路症状，原始反死亡時 44 歳の男性．
家族歴 : 本例の家系において 3 世代で 10 例射は認められなかった．44 歳時には，歩行しようとしなくなり，車椅子の生活となり，手を取の発病者と思われる者を認めている．本症例のると何とか小股歩行ができる程度であった．会

父親は 20 歳時に戦死しているが，その母は 39

話はほとんどできなくなり，一日中無為に車椅歳時に死亡．本症例の父親の姉は 39 歳で死亡

子に座っているようになった．るいそうが目立し，その息子で 36 歳発症 41 歳死亡，31 歳発症

ち始め，44 歳の秋頃より自発性が顕著に低下し，食事もほとんど受けつけなくなり，寝たき43 歳死亡となった者を認めている．また，本症
例の父親の兄は 36 歳で死亡し，その息子で川勝らが報告している 36 歳発症 48 歳死亡の症例をりとなった．全身衰弱が著明となり，44 歳時に肺炎を併発して死亡した．全経過は約 8 年で認めているあった．

．

既往歴 : 生育に問題なし．高校卒業後，化学関係の会社に就職し勤勉に勤務していた．33 歳時に多発性神経炎（足から痺れが生じ，両手足検査所見 : 入院時一般血液，髄液，尿検査，心電図に異常はなかった．脳波では，全般的に 4に広がり，呂律が回らなくなったり，ふらつい〜5Hz の徐波化が著明で，α波の出現をみない．入院時の頭部 X 線 CT 検査では，脳回の萎たりした）
で 40 日間内科に入院して軽快退院し縮は目立たず，シルビウス裂の軽度開大がみらている．

れ，側脳室が軽度拡大していた程度であった．
小

現病歴 : 36 歳時，下肢の易疲労を感じるよう脳萎縮はなかった．入院 1 年後の頭部 CT 検査になる．38 歳時には前かがみで歩幅の広い歩行が認められ，徐々に記憶障害，意欲減退が出現

では，入院時のそれと比較して，ごく軽度の萎し，39 歳時には呂律が回らなくなった．
40 歳時，記憶障害，構音障害，歩行障害などの症状を認やや進行し，脳幹部の萎縮がはっきりしていため，某大学病院神経内科にて軽度記銘力低下，失検査では，1 年前の所見と比べて，大脳の萎縮や側脳室の拡大が多少進行しているが，痴呆の程調を伴う変性疾患と診断された．41 歳時には，同 科 で Gerstmann Straussler Scheinker(GSS）病が疑われ，家庭介護困難のため M 病院に転入院となった．入院時，記憶障害，記銘縮が前頭葉，側頭葉にみられ，側脳室の拡大がが，小脳萎縮はなかった．入院 2 年後の頭部 CT度に比べれば軽く，中等度にとどまっていた．
一方，脳幹の萎縮はよりはっきりしていた．臨床
診断は分類困難な初老期痴呆症であった．

力障害を主体とする痴呆に構音障害，歩行障害などの神経症状を認め，入院時の長谷川式簡易神経病理所見知能スケールは 10 点であった．
すでに衣服の着脱はできず，簡単な挨拶の応答のみが可能で脳肉眼所見 : 脳重 1,330 g．軽度の萎縮が前頭あった．妻の面会のすぐ後でも面会のことを忘葉，側頭葉，頭頂葉にみられ，側脳室が中等度れる状態であった．に拡大し，それは前角に強い．基底核，扁桃核，入院後の経過 : 経過とともに進行性に症状は悪化した．入院 2 年後の 43 歳時には，膝関節を乳頭体，海馬に著変なし．中脳は全体に小さく，曲げることなくそのまま引きずるように足を運も不良．小脳，橋，延髄に著変はない．動脈のぶ痙性歩行で，歩幅が広いが失調性ではなかっ硬化は目立たない．

た．簡単な命令は理解し，応じることは可能で黒質の着色は全体にやや不良で，青斑核の着色

脳光顕所見 : ホルマリン固定後パラフィン包― 66―

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埋された 10μm 厚の切片に HE, Kluver Bar-る線維性グリオーシスが髄質全般や皮質辺縁部

rera の 通 常 の 染 色 に 加 え，メ セ ナ ミ ン 銀，に軽度認められる．延髄では網様体にごく少数

modiﬁed Gallyas Braak, Holzer, 免疫組織化
学 的 に は 抗 タ ウ (AT 8)(INNOGENETICS.の NFTs がある．延髄錐体路では髄鞘と軸索のN.V.)，βアミロイド（Aβ40,42）（阪市大森啓教授より供与），GFAP (DAKO）の染色を行いる．Braak の分類で NFTs の出現は stage ，SPs の 出 現 は stage C と 考 え ら れ た (Fig.

検討した．

3)．
電顕所見 : 電顕標本を作成し，通常電顕にて大脳皮質の層構造は保たれ，神経細胞の脱落は側頭葉に軽度で，他部位には目立たない．前減少があり，軽度の線維性グリオーシスを認め

頭葉，側頭葉，頭頂葉の皮質にＨＥ染色で明ら観察を行った．CWPs は全体として，境界不明瞭で周辺部よりやや電子密度の高い斑状・円形かに識別可能な，コアを欠いた大型の老人斑の構造物として描出された．
その主成分要素は，（SPs）が無数に分布し，CWPs 像を示した
（Fig.
）
．
は
では濃染したが（
1 CWPs Aβ42
Fig.2b,多数の vesicle を含んだシナプス終末様 構 造，Aβ40 では淡染し染まらないものも存在しc）た（Fig.2a）．AT 8 や GFAP にも陽性を示し(PHFs）や straight ﬁlaments (SFs）束と，多数のグリア線維束，少数の肥大した dystrophic

た．また HE 染色では染色されないびまん性neurites などであったが，アミロイド線維束は殆ど見られなかった（Fig.4）．

SPs も多数認めた．後頭葉皮質では amyloid
angiopathyが目立つが，SPs は目立たない．海馬および海馬傍回では，軽度の神経細胞脱落の物，フリーに存在する paired helical ﬁlaments

考察

ほかに神経原線維変化（NFTs）が比較的多くみられるが，他の皮質では少数散見される程度である．大脳白質には脳梁，内包，視索を含めて1995 年 Sherrington らが家族性アルツハイ
マー病の原因遺伝子を 14 染色体に同定しプレびまん性に軽度の線維性グリオーシスを認め

セニリン 1 と命名した ．1998 年 Crook らは痙る．被 殻 や 尾 状 核 に も SPs が 無 数 に 存 在 し性対麻痺を伴う非定型 AD の家系の 2 剖検例

CWPs 像を呈し，大型神経細胞に少数の NFTsを認める．淡蒼球，ルイ体に著変なし．マイネで多数のアミロイド芯のない非定型老人斑を見

ルト核には中等度の神経細胞の脱落と NFTsがみられる．扁桃核にも軽度の神経細胞脱落とNFTs をみる．視床にも少数の NFTs とびまん性 SPs をみる．中脳黒質では神経細胞の脱落はないが，びまん性 SPs が少数散在する．中脳上つけ，CWPs と命名した ．本症例は，家族内の集積があり PS1 遺伝子変異（G384A）が見られ，30 代の時に痙性対麻痺で発症し，痴呆の加重を認め病理所見では大脳皮質や尾状核，被殻などで CWPs を認めた．こうした特徴から最近 var-部で少数の NFTs およぴ線維性グリオーシス

iant familiar AD with spastic paraparesis などと呼ばれ報告のある疾患と考えられる．生前を認める．中心灰白質には NFTs を多く認め

臨床的には若年性 AD，脊髄小脳変性症，（痴呆る．橋では，内側毛帯や錐体路に軽度の線維性を伴う）筋萎縮性側索硬化症，GSS などが鑑別

グリオーシスを認める以外に著変はない．小脳診断にあげられていたが，当時は PS1 遺伝子変では，アミロイド芯を有する定型 SPs が分子層異の報告はされておらず脳生検も行われなかっを中心に多数分布し，プルキンエ細胞層，顆粒たことから決定的な手がかりはなく，生前での細胞層，髄質にも散在している．軟膜や一部実確定診断は下せず「分類困難な初老期痴呆」と質内の血管は amy1oid angiopathyを呈する．
Holzer 染色で上小脳脚や虫部髄質に強調されした．今後はこのような臨床例には積極的に遺伝子検索を行うべきである．

痙性対麻痺と cotton wool plaques を呈した若年発症家族性アルツハイマー病の 1 剖検例― 67―

Fig.1. Photomicrographs of an area of cortex. Numerous well demarcated CWPs (arrow) areseen. H＆E stain

これまでの報告されたこの疾患の臨床像は，痺と CWPs を呈した PS1 遺伝子変異（E280G）

常染色体優性遺伝を示し，20〜40 歳代で痴呆と下肢に強い腱反射亢進を伴う痙性対麻痺で発症を伴う早期発症家族性 AD の生前の MRI 検査

し，罹病期間は数年から 20 年以上のものまであが ，今回の症例においては検査されていない．

において白質に異常所見を認める報告もある

る．欧州での報告が多いが，地域や民族に関係また本症例における痙性対麻痺の症状が見らなく世界各地で報告されている．また痙性対麻れたにもかかわらず延髄錐体路の変化は軽度で

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Fig.2. The cotton wool plaques are weakly
positive forAβ40 (a),but stronglypositive for Aβ42 (b,c)．

あったことは今後の検討課題としたい。

いて陽性であったことは CWPs においてのバ光顕所見では，CWPs は HE 染色でエオジン好性に染まる芯を欠いた巨大な老人斑を特徴とリエーションが考えられる ．また本邦や欧米している．また CWPs は早期に凝集し，強い病り ，その病理所見の異同はまだ定かではない．

理過程を引き起こすとされる Aβ42 が強陽性で電顕所見では，CWPs 以外の SPs は肥大したdystrophic neurite やアミロイド線維が主構成あるとされており本症例にもあてはまる．Yokota らの報告では GFAP などグリア染色において染まらなかったとしているが，本症例におで も CWPs を 伴 う 孤 発 性 AD の 報 告 例 も あ成分であるとされる．今回 CWPs についての検討では，肥大した dystrophic neurite は乏しく，痙性対麻痺と cotton wool plaques を呈した若年発症家族性アルツハイマー病の 1 剖検例― 69 ―Fig.3. Schematic illustration of the distribution of NFTs and SPs is categorized into threedegrees.

アミロイド線維が殆ど観察されなかった．しかしながら Aβ42 で明瞭に描出されるので (Fig.

PS1 遺伝子の変異では，Δ9（実際はエクソン 10の欠失），ΔI82/M84, L166P, F261V, A431E,2b,c)，線維形成に乏しいアミロイドが構成成分と考えられ，その局在は細胞外腔で膜に付着

P436Q,P284L,E280G などで，これまでに神経病理学的に CWPs を伴った AD の症例での報してびまん性に存在していると考えられる．

告がある

CWPs のエオジン好性の起源はアミロイド以外の構成成分である PHFs，SFs，グリア線維．PS1 遺伝子の G384A に変異のある家族性 AD の報告では，同一の家系からや，またシナプスとの関連が考えられる．これ1996 年に Tanahashi らによって最初に遺伝子変異が報告され ，川勝らが臨床病理的検討をまでに電顕レベルでの CWPs の報告例はまだ行っている

数少ない．渋谷らの報告ではシナプス様の構造病期間が比較的長く，CWPs は海馬，島皮質で少数みられたのみであったとしている．同じ家物が多数みられた CWPs の電顕所見の症例を．発症年齢はほぼ同じであるが罹報告している ．Takao らの報告では多数からなる neuropil element が見られ，vesicle を含系において，臨床病理において違いが見られた

むシナプスや PHFs の束 な ど が 見 ら れ た ．

後とも症例の蓄積が望まれる．

Verkkoniemi らの報告では，おそらく線維構造をとっていないアミロイドや空胞化した構造を謝辞 : 電顕写真を提供していただいた神奈川リ

背景として変性した myelinated axons を認め意を表します．

ことは興味深いが，その原因は不明である．今ハビリテーション病院の柳下先生に深く感謝のた ．これまでの報告では症例ごとに差異はあるが，シナプス様構造物や PHFs やグリア線維やアミロイド線維などが不規則な集塊を作っているという所見が観察されている．

文 献
1. Braak H, Braak E (1991) “Neuropathological

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Fig.4. On electron microscopic examination,the cotton wool plaques consisted of paired helicalﬁlaments (arrow), structures of like synapse ending containing many vesicles (arrowhead), glial ﬁbers and so on, but did not contain amyloid ﬁbrils.

staging of Alzheimer related changes”,Acta Neuropathol 82; 239 259.
2. Crook R, et al (1998) “A variant Alzheimerʼ
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Early onset familial Alzheimerʼs disease with a presenilin 1 mutation (G384A)
associated with spastic paraparesis and cotton wool plaques:
an autopsy case reportKenichi Oshima , Kuniaki Tsuchiya , Shuji Iritani , Kazuhiro Niizato ,Toshiki Uchihara , Kyoko Suzuki , Chie Haga , Haruhiko Akiyama ,Kenji Ikeda , Heii Arai
Department of Psychiatry,Laboratory Medicine and Pathology,

Tokyo Metropolitan Matsuzawa Hospital
Department of Neuropathology, Tokyo Institute of Neuroscience
Department of Psychiatry, Yokohama City University School of M edicine
Department of Psychogeriatrics, Tokyo Institute of Psychiatry
Department of Psychiatry, Juntendo University School of M edicine
An autopsy case of early onset Alzheimerʼs disease with spastic paraparesis and cotton(wool plaques due to the presenilin 1 mutation G384A). We report an autopsy case of early
onset familial Alzheimerʼs disease. The patient was a Japanese man with a positive family
history of early onset dementia due to the presenilin 1 mutation (G384A). He developed
dullness of the legs at age 36.At age 38,he presented with diﬃculties in walking,loss of activity
and memory, followed by dysarthria and dementia. He died at age 44. The brain weighted
1,330 g. Microscopic examination revealed the appearance of cotton wool plaques in thefrontal,temporal and parietal lobes. Theywere intenselylabeled with Aβ42 but partiallywith
Aβ40. On electron microscopic examination, the cotton wool plaques consisted of paired
helical ﬁlaments,structures of like synapse ending containing manyvesicles and glial ﬁbers,but
did not contain amiloid ﬁbrils.

Address correspondence to Dr.Kenichi Oshima, 2 1 1 Kamikitazawa, Setagaya ku, Tokyo 156 0057, Japan