遺伝子情報を医薬品へ（その12）
Medicines Based on Genetic Information XII Biomedicine

バイオ医薬品の未来へ

塩野義製薬（株）創薬研究所 主管研究員

坂田 恒昭

ゲノム解析と分子病態解明が進むとともに病気の原因遺伝子が次々と同定されている。そのために近年分子標的薬というキーワードでの医薬品開発が進んでおり、一つの潮流となっている。ここで述べる抗体医薬品にしても遺伝子治療薬にしても従来からそのコンセプトはあったものの実用化の壁は高いものであったが、バイオテクノロジー、ゲノム解析の進展とともに実用化への道が開かれたものの代表である。最終回としてバイオの応用の出口としてこれら代表的な分子標的薬の考え方とそれに付随する医薬品などを紹介する。なお、詳しくは筆者も著者の一人である「バイオの衝撃」
岸本忠三監修（日刊工業新聞社：2003年3月28日発行）を参考にされたい。 この稿間でバイオの技術の考え方、産業への応用、新規産業の創生、国家の取り組みを述べてきたが、究極には産業の活性化、国民の福祉の向上などを目的としていることは言うまでも無い。

12.1 抗体医薬品

12.2 遺伝子治療薬

これからの医薬品はゲノム解析により病気に関係ある遺伝子治療薬は遺伝子そのものを薬にするというコン遺伝子、それから作られる蛋白質が同定されると、そのセプトで始まった。2001年1月号でも述べたことであるが、蛋白質（分子）を特異的に抑制する化合物はもちろんの遺伝子治療は始めは遺伝子病の先天性免疫不全症であこと、その分子を特異的に認識する抗体を作製し治療るアミノ酸デアミナーゼ（ADA）欠損症の患者においてに使うという方法が一つの流れになろう。これはマウス

1990年米国、1995年日本で行なわれた。この症例につで作った抗体を遺伝子操作によりヒト型にするヒト型抗いては非常に理想的な結果を示して遺伝子治療の明る体医薬品であり、いくつかにおいてその開発が進んでいい未来を示したかのように見えた。しかし、遺伝子治療る。その代表が乳癌治療薬である日本ロシュの「ハーセは遺伝子を扱うことから改造人間を作るようなイメージをプチン」であり、これは乳癌でもHER2という癌遺伝子の与えるために、末期癌とか遺伝子病とかの重篤な病気で発現が亢進している乳癌に対して効果を示している。ハしか治療が認められないでいた。ところが近年、癌・遺伝ーセプチンはHER2遺伝子の発現上昇も同時に調べな子病だけではなく生活習慣病にも遺伝子治療薬を使うこければならない。このためにHER2に対する診断薬も同とが容認されている。
しかし、やはり従来のアデノウイルス、時期に進行した（ダコ社）。診断薬と治療薬との共同作

レトロウイルスのウイルスを使った治療法には白血病など

業により論理的な治療法がうまくいっている例の一つでの事故も起こっておりウイルスを使わない裸のDNAそのもあろう。のを医薬品として使おうという試みが行なわれている。

今後出てくる抗体医薬品としては、例えば中外製薬

その一つとしてVEGF、HGFなど血管増殖因子の遺伝のヒト化抗ヒトインターロイキン6（ IL6）受容体モノクロナ子を用いて、足の動脈がつまり血液が流れなくなる閉塞ール抗体がある。IL6は大阪大学前総長

岸本忠三博

性動脈硬化症、バージャー病などの末梢性疾患や狭心症、士により日本で発見された分子である。慢性関節リウ心筋梗塞といった虚血性心疾患の治療を目的としている。

マチ、キャッスルマン病、クローン病、多発性骨髄腫な

日本においては代表的なバイオベンチャーであるアンジどの疾患での臨床開発が進められている。慢性関節リェスMGと第一製薬が日本で発見されたHGF（肝細胞増ウマチをターゲットとしては抗TNF-α抗体の開発も進め殖因子）末梢性血管疾患に対して遺伝子治療薬の開発をられていて、この分野での市場性が大きくなることが予行なっている。末梢性血管疾患は足の動脈が詰まり、血想できる。

液が十分に流れなくなる。症状が進むと足が常時痛み、

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潰瘍さらには壊死が起こる。現在の所、確立した治療法

因子に結合するデコイオリゴを医薬品として開発を試みてが無く、最後は足の切断以外に方法が無い。このようないる。対象疾患はアトピー性皮膚炎などの炎症をまず第一病気に対してプラスミドDNAに組み込んだHGF DNAを足目標としている。弘前大学医学部で行なわれた臨床研究の筋肉に注射すると、組み込んだHGF遺伝子からの発現では特に重症のアトピー性皮膚炎患者で有効な効果を示が起こりHGF蛋白質が生産されてHGFの生理作用によりしているとのことである（図2）。この医薬品は効果は高い

足の血管が再生される。血液が足の末梢に再び通い始が副作用の大きいステロイド薬の代わりになることが期待める。現在のところ第二相a（phaseIIa）が終了し副作用される。NFκBデコイオリゴはアトピー性皮膚炎の他に、大は観察されていない。治療を行なっている森下阪大客員

阪大学医学部では慢性関節リウマチについて臨床研究が教授によると足の切断を余儀なくされた患者が治療を受け行なわれている。冠動脈再狭窄にも有効だとされている。

ることによって、ゴルフが出来るほどまで回復したという。

RNAi医薬品の考え方は最近起こってきたものである。

今後の遺伝子治療薬は、生活習慣病といわれる心臓

RNAiはやはりmRNAを特異的に切断することでその機能疾患、糖尿病、脂質代謝などの治療を目的とした安全を無くすることを目的としている。RNAiはアンチセンス医薬でしかも治療法が簡便な医薬品を目指しての開発が進品よりも効果が高く有効だとされているが、アンチセンス医められるであろう。

薬品よりも核酸の長さが長いためにコストはかかる。
（図3）
ただし、これらの医薬品の問題点は、生産コストの高さと細胞さらには核への運搬方法と安定性になる。

12.3 核酸医薬品
核酸医薬品は遺伝子治療薬とは違って遺伝子の発現12.4 ペプチドワクチンを伴わない核酸そのものを医薬品として使うものである。
このような範疇に入るものとしては、いずれも研究開発段

従来よりインターロイキン2（ IL-2）などを用いた癌に対階ではあるが、アンチセンス医薬品、デコイオリゴ医薬品、する免疫療法は行なわれてきた。癌は体の中では異物RNAi医薬品などである。

であるためにそれを排除しようとする免疫機構が働く。

アンチセンス医薬品はDNAから作られて蛋白質を作特に癌細胞特異的なキラーT免疫細胞（CTL）が誘導さるための橋渡しをする伝令RNA（mRNA）に結合して、れる。このCTLを効率的に誘導できる方法ができると癌病気に関係するmRNAもしくは感染症（細菌、ウイルス）の転移、再発を予防することが出来ると考えられる。

mRNAの働きを阻害して蛋白質発現を抑えようとするも大阪大学医学部 杉山教授はWT-1という、白血病そのであり、現在に於いてはウイルス治療薬などに使おうとの他の固形癌で発現が亢進している蛋白質の一部の9残いう試みがある。
（図1）基からなるペプチドを作り、さらにその中の一部のアミノ酸

デコイオリゴ医薬品はDNAからmRNAに転写（複写）さを改変してそれをワクチンにしようと言う研究を行なっていれるのを阻害するために転写因子を機能の無い転写因る。このようなペプチドは主要組織適応抗原に結合して、子配列領域を持ったDNAを与えることにより病気に関係マクロファージ、樹状細胞といった抗原提示細胞に提示さする遺伝子の発現を抑えるという考え方である。日本ではれて、WT-１に特異的なT細胞を誘導し増殖させるする。

先ほど遺伝子治療で述べたアンジェスMGがサイトカイン

東大医科研、久留米大学においても癌に対するワクチや接着因子の発現を抑えるためにNFκBと呼ばれる転写ンの研究が行なわれている。東大医科研はオンコセラピ

アトピー性皮膚炎に対するNFκB decoy 軟膏臨床研究

治療開始前図1 アンチセンスの原理

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リボザイム（多比良和誠東大教授より）治療4週後

図2 弘前大学におけるNFκBデコイオリゴを医薬品
はアトピー性皮膚炎軟膏による治療効果

図3 RNAiの原理

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ーサイエンス社というキャンパスベンチャーが存在していにかかり易さ、リスクということは予見されるようになるかるので一早い産業化が期待されている。

もしれない。高齢化社会に突入するとともに生活習慣病の患者が増え予防医薬の考え方が一般的になる。人そ12.5 再生医療

れぞれが、ある病気になる可能性をどれくらいもっているか、それが事前にわかれば予防に役立つ。

再生医療に対する考え方は近年とみに盛んになってき

また、「予防にまさる治療はない」といわれるが、「予防にている。神戸では理化学研究所発生・再生科学総合研

まさる経済効果はない」ともいえる。予防薬を上手に使うこ究センターができて竹市前京都大学教授がセンター長とは、病気になる患者さんを減らし、また病気の重症化をに、西川前京都大学教授が副センター長にという万全の防ぐことにもつながる。それだけ治療や入院などにかかる体制を取っている。再生医療は機能不全に陥った臓器個人的費用のみならず、公的保険などの負担を軽減するこを再生しようというものである。とができるといわれている。このように予防薬のもつ医療経その対象としては血液細胞系がもっとも歴史がある。血済面でのメリットには、将来に向けて大きな期待が寄せられ液細胞には全ての血球系細胞（T細胞、B細胞、マクロフている。糖尿病や心臓病、高血圧、肥満、癌、アレルギーァージ、顆粒球、赤芽球、血小板など）に分化できる造血などの生活習慣病を予防するために機能性食品を開発し幹細胞があり、骨髄中、臍帯血などに豊富に存在する。

ようとする動きが近年とみに盛んになっている。機能性食品

例えば個人個人の臍帯血をバンクとして保存しておけば、には主に「腸管調整」「抗酸化」「免疫」のの三つの分野が白血病などの治療に有効であることは明らかである。

ある。
「腸管調整」
は腸内細菌の生育を助けるオリゴ糖な

また、最近では皮膚、骨なども再生医療の対象になっどが知られている。ヨーグルトなども代表的なものである。ており盛んに研究が行われている。皮膚はやけどの際に「抗酸化」は癌や糖尿病などの生活習慣病での効果有効であり近年培養法の進歩がある。骨は骨折は言うが期待されている。体内には活性酸素が生産されこれに及ばず慢性関節リウマチにおける軟骨破壊、骨粗しが臓器を傷つけるとされている。また、近年話題の赤ワょう症、歯科領域でも注目されている。

インやゴマに含まれるいろいろなタイプのポリフェノールは神経細胞にも幹細胞があるといわれ神経の再生も夢物語ではなくなりつつある。

心臓血液病の予防にも良いとされている。
「免疫」関係では甲殻類の甲羅に含まれるキチンが免疫増強また緑茶に含まれるカテキンは免疫抑制に有益であると言われ12.6 予防医薬と機能性食品ている。機能性食品は日本が世界をリードしているために今後のますますの発展が見込まれている。

がん、生活習慣病、痴ほう症など、まだ治療法が確立されていない多くの病気では、とりわけ広範囲の予防が12.7 おわりに重要な意味を持っている。近い将来、遺伝要因や環境要因など、個人のもつさまざまなリスク（危険要因）を科

日本は従来より醗酵産業および生薬という歴史が有るた学的に評価し、必要に応じてくすりなどを使用して上手にめにこのような先進医薬品の研究には優れた土壌がある病気をコントロールする予防法が可能となるだろう。現在、といえる。ただし、我が国においてはこれらの分子標的薬、高血圧や糖尿病、高脂血症などでは、患者のリスクを遺先進医薬品を開発しようにも、生産設備およびの安全性を伝要因と環境要因から評価している。遺伝要因とは、血チェックする機関などのインフラストラクチャーの整備が遅縁者に同じ病気で亡くなった人や治療を受けた人がいるれており、全て欧米依存であるのが現状である。また、そかどうかである。環境要因とは、食事の内容、飲酒や喫れらの技術を担える人材にも不足している。今後、この点煙の習慣、運動不足による肥満、ストレスの有無など、の整備が進まなければ日本は益々世界の潮流から取り残主として生活習慣にかかわるものである。

されることになる。行政にもこの点の改善をお願いしたい。

近い将来、ゲノム創薬の考え方が進むと単一塩基置

約3年にわたる拙文のご愛読有難うございました。ひと換（SNPs）解析により遺伝的背景による個人個人の病気まず休載という事にしてまた、充電後復活する予定です。

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