― 496 ―Dementia Japan 36 : 496-508, 2022

原著

パーキンソニズムを有するレビー小体型認知症患者を対象としたゾニサミド 25 mg/日を長期投与時の有効性と安全性
─ 第三相試験のポストホック解析 ─

小田原俊成1），田川正秋2），河内

健治3），長谷川一子4）

ゾニサミドは，行動・心理症状や認知機能の評価

要旨指標である NPI-10 や MMSE スコアに大きな影響を与えず，運動機能の評価指標である UPDRS パー

レビー小体型認知症（DLB）患者を対象としたゾ

ト III スコアを低下させた．また，投与中止に至っ

ニサミド第三相試験から本邦承認用量（25 mg/日）

た副作用の発現割合は 10.4%（5 症例）であり，安のみを服用した 48 症例を抽出し，52 週投与時の有全性に大きな問題はみられなかった．

効性と安全性に関するポストホック解析を行った．

以上，ゾニサミド 25 mg/日は行動・心理症状や認知機能に大きな影響を与えず，DLB の運動機能

Efficacy and safety of long term zonisamide 25 mg/day treatment for parkinsonism in patients with dementia with Lewy
bodies : a post-hoc analysis of phase III clinical trial
Toshinari Odawara 1）, Masaaki Tagawa 2）, Kenji Kochi 3）, Kazuko
Hasegawa4）1）
横浜市立大学学術院医学群保健管理センター［〒 236-0027 横浜市金沢区瀬戸 22-2］
Health Management Center, Yokohama City University（22-2 Seto,
Kanazawa-ku, Yokohama 236-0027, Japan）
2）
住友ファーマ株式会社メディカルアフェアーズ部［〒 541-0045
大阪市中央区道修町 2-6-8］
Medical Affairs, Sumitomo Pharma Co., Ltd.（2-6-8 Doshomachi,
Chuo-ku, Osaka 541-0045, Japan）
3）
住友ファーマ株式会社データサイエンス部［〒 104-8356 東京
都中央区京橋 1-13-1］
Data Science, Sumitomo Pharma Co., Ltd.（1-13-1 Kyobashi, Chuoku, Tokyo 104-8356, Japan）
4）
国立病院機構相模原病院神経内科［〒 252-0392 相模原市南区
桜台 18-1］
Neurology, National Hospital Organization, Sagamihara National Hospital（18-1 Sakuradai, Minami-ku, Sagamihara 252-0392, Japan）-

障害を長期にわたり改善すると考えられた．
キーワード : ゾニサミド，レビー小体型認知症，
パーキンソニズム，承認用量，長期投与，ポストホッ
ク解析

1.

はじめに

レビー小体型認知症（DLB ; dementia with Lewy
bodies）は進行性の認知機能低下を中心的特徴とし，認知機能の変動，繰り返し出現する幻視，レム期睡眠行動異常症及びパーキンソニズムを中核的特徴とす る 変 性 性 認 知 症 疾 患 で あ る（McKeith et al.,2017）．DLB 患者の運動機能障害が患者の日常生活パーキンソニズムを有するレビー小体型認知症患者を対象としたゾニサミド 25 mg/日を長期投与時の有効性と安全性― 497 ―

動作（ADL ; activities of daily living）を損なう重要2018 年 7 月に DLB に伴うパーキンソニズムに対すなリスク因子であると報告されており（Hamilton et

る治療薬として，ゾニサミド（1 日 1 回 25 mg のみ）

al., 2014），DLB のパーキンソニズムを改善するこは薬事承認を取得し，現在，医療現場において使用とは重要と考えられる．DLB のパーキンソニズム可能となっている．ただし，第二相及び第三相試験

に対する薬物治療はレボドパが推奨されているが，の主要評価項目の評価期間（二重盲検期）は 12 週

その治療反応性はパーキンソン病（PD ; Parkinson’s間であったこと，第三相試験における非盲検期のゾ

disease）と比較して低く，また併存する幻覚・妄ニサミド用量は 25 または 50 mg/日の可変用量で想等の精神症状の悪化リスクの可能性が指摘されてあったことから，ゾニサミド 25 mg/日を長期投与

お り， 認 知 機 能 障 害， 行 動・ 心 理 症 状（BPSD ;した際の有効性と安全性に関する結果の報告は行っ

behavioral and psychological symptoms of dementia），ていない．

自律神経症状や運動機能障害など多彩な症状を発現

本稿では，本邦承認用量であるゾニサミド 25 mg

する DLB 患者に対する薬物治療は慎重に行うこと（1 日 1 回）を長期投与した際の DLB に伴うパーキが求められている（McKeith et al., 2017）．

ンソニズムに対する有効性及び安全性を検討する目

ゾニサミドは 2009 年に PD 患者の運動障害に対的で，第三相試験において試験期間を通してゾニサする治療薬として 25 mg（1 日 1 回服用）が，また

ミド 25 mg/日のみを服用した被験者を抽出し，ポ2014 年にウェアリングオフに対する治療薬として

ストホック解析を実施したので報告する．

50 mg（1 日 1 回服用）が本邦において薬事承認さ2.

れた（Murata et al., 2015 ; Murata et al., 2016）．以降，

対象と方法

パーキンソニズムを伴う DLB 患者を対象とした幾つかのケースレポートやケースシリーズが報告さ

2.1

第三相試験の目的，試験デザイン及び対象
被験者

れ，ゾニサミドが認知機能や精神症状に悪影響を及試験目的ぼすことなく運動機能障害を改善することが示され2.1.1てきた（Odawara et al., 2010 ; Sato et al., 2010 ; Taguchi

パーキンソニズムを伴う DLB 患者にゾニサミド

et al., 2014）．

1 日 1 回 25 または 50 mg を，また対照薬としてプDLB がレビー小体病として PD と同じ疾患スペ

ラ セ ボ を 12 週 間 投 与 し た 際 の 運 動 機 能 障 害

クトラムに含まれること，また上記の実臨床のケー（UPDRS［unified Parkinson’s disease rating scale］

ス報告から，ゾニサミドが DLB のパーキンソニズ

パート III 合計スコア）に対する有効性を評価し，ムに対しても有効性を示すと考え，パーキンソニズ

ゾニサミドのプラセボに対する優越性を検証するこムを伴う DLB 患者を対象とした治験（第二相及びとを主要な目的として第三相試験を実施した．

第三相試験）を実施した．第二相及び第三相試験で副次的目的として，ゾニサミドを 12 週間投与しは二重盲検下，12 週間の評価期間（プラセボ，ゾ

た際の BPSD と認知機能に対する影響及び安全性

ニサミド 25 及び 50 mg/日の固定用量）を設定し，の評価を行い，さらに長期（二重盲検期と併せてゾニサミドがプラセボに対して有意にパーキンソニ

52 週間）投与時の有効性及び安全性を評価した．
試験デザイン

ズムを改善し，かつ高い忍容性を示すこと（Murata

2.1.2

et al., 2018 ; Murata et al., 2020），また第三相試験に第三相試験は観察期（4 週間），二重盲検期（12おいては二重盲検期終了後に非盲検期 40 週間（ゾ週間）及び非盲検期（40 週間）の三期から構成され，ニサミド 25 または 50 mg/日の可変用量）を設定し，二重盲検期では多施設共同，ランダム化，二重盲検，二重盲検期を併せた 52 週間の長期投与時の評価にプラセボ対照，並行群間比較法を，非盲検期では多おいても有効性の継続と高い忍容性を示すことを明施設共同，非盲検，漸増漸減法をそれぞれの試験デら か に し た（Odawara et al., 2022）． 以 上 の 結 果，

ザインとした（Figure 1）．第三相試験は 2015 年 4

― 498 ―Dementia Japan Vol. 36 No. 3 September 2022

Figure 1.

Study design of the phase III trial.
a Fixed dose of placebo, or zonisamide 25 or 50 mg/day, b For at least 2
weeks from the start of the extension period, the dose was fixed at zonisamide
25 mg/day, and then the flexible dose was employed at 25 or 50 mg/day ofzonisamide for the remaining period in all groups, c Dose reduction oflevodopa/DCI was permitted if necessary, but dose re-escalation was prohibited.
Abbreviations : DCI, decarboxylase inhibitor.

月から 2017 年 11 月の間に日本国内 109 の医療機関

週間の用法・用量が一定，4）抗認知症薬を服用しで実施された．

ていた場合，参加 12 週以上前から用法・用量が一定，すべての被験者は，観察期には単盲検下，プラセとした．また，主な除外基準は，1）スクリーニン

ボを 4 週間服用し，その後，プラセボ，ゾニサミド

グ 時 の MMSE（mini-mental state examination） 合

25 または 50 mg/日のいずれかの投与群に 1 : 1 : 1 で計スコアが 10 点未満，2）ゾニサミドの服用歴があランダムに割り付けられ，二重盲検下，試験薬をる，3）パーキンソニズムに対するレボドパの効果

12 週間服用した．二重盲検期終了後，非盲検期へが認められない，4）DLB 臨床診断基準で規定されの参加に同意した被験者は，直ちに非盲検期に移行たいわゆる “1 年ルール” を基準とした PDD（Parkin-

した．いずれの被験者も非盲検期開始後最低 2 週間

son’s disease with dementia）または DLB 以外のパーはゾニサミド 25 mg/日の用量固定とし，それ以降

キンソン症候群，とした．また，観察期の前後では医師の判断によりゾニサミド 25 または 50 mg/日

UPDRS パート III 合計スコアが 20 点以上変化したの用量変更を可とした．非盲検期終了または途中で被験者，あるいは服薬率が 80% 未満の被験者は二試験を中止した被験者に対し，終了または試験中止

重盲検期に移行することなく中止した．

後 4 週に事後観察を行った．
第三相試験は，各実施医療機関の IRB（institutional

試験参加に際し，すべての被験者及びその主たる介護者から文書による同意を得た．

review board） の 承 認 を 受 け， ヘ ル シ ン キ 宣 言，

2.2

GCP 省令及び関連法令，治験実施計画書を遵守し本研究では，第三相試験に参加した被験者のうち，実施された（試験登録番号 : JapicCTI-152839）．
2.1.3

被験者

ポストホック解析の解析対象集団

試験期間（二重盲検期開始から非盲検期終了または試験中止まで）を通してゾニサミドを 1 日 1 回 25

DLB の臨床診断基準（McKeith et al., 2005）に従mg のみを服用し，かつベースライン及び二重盲検

い probable DLB（ほぼ確実）と診断された外来の期開始 4 週以降の時点に主要評価項目である

患者を第三相試験に組み入れた．
主な選択基準は，
1）

UPDRS パート III 合計スコアのデータが取得されてスクリーニング時の年齢が 20 歳以上 90 歳未満，2）いる被験者を解析対象集団とした．

スクリーニング時の UPDRS パート III 合計スコア

2.3

評価項目

が 10 点以上，3）参加 12 週以上前からレボドパ/

運動機能障害に対する有効性は各評価時点（二重DCI（decarboxylase inhibitor）製剤を服用し直近 2

盲検期開始から 52 週まで 4 週毎に評価）における

パーキンソニズムを有するレビー小体型認知症患者を対象としたゾニサミド 25 mg/日を長期投与時の有効性と安全性― 499 ―UPDRS パート III 合計スコアのベースラインからのアを 1 標本 t 検定にてベースラインスコアと比較し変化量を用いて評価した．また，症候別運動症状にた．

対する有効性は各評価時点における UPDRS パート
III 下位項目のうち，関連する下位項目の合計スコ

安全性情報は，各項目について発現数と割合を算出した．

アのベースラインからの変化量（振戦 : Nos. 20 及要約統計量を含むすべての統計解析は SAS ver.

び 21 の合計スコア［スコア範囲 : 0〜28］，筋強剛 :9.4（SAS Institute Inc., Cary, NC）を用いて行った．

No. 22 の合計スコア［スコア範囲 : 0〜20］，運動緩

統計比較においては両側 5% の有意水準を採用し

慢 : Nos. 23〜26 及び 31 の合計スコア［スコア範囲 :た．

0〜36］; 歩行障害・姿勢保持障害，Nos. 29 及び 30

3.

の合計スコア［スコア範囲 : 0〜8］）を用いて評価

結果した．
BPSD に 対 す る 影 響 は NPI-10（neuropsychiatric

3.1

解析対象集団

inventory-10）により，また認知機能に対する影響

第三相試験に参加した被験者のうち，試験期間をは MMSE により，それぞれ合計スコアの各評価時

通してゾニサミド 25 mg/日のみを服用した被験者

点（二重盲検開始後 12, 16, 28, 40 及び 52 週に評価）は 48 症例であった（Figure 2）．当該 48 症例のうち，におけるベースラインからの変化量を用いて評価し24 症例が 52 週間の投与を完了でき，残り 24 症例

た．

が有害事象（15 症例），同意撤回（7 症例）等のた安全性は，有害事象（試験薬投与との因果関係のめ途中で試験を中止した．

有無は問わず，試験薬を投与された被験者に生じる

解析対象集団 48 症例の平均年齢は 78.9 ± 5.8 歳

好ましくないあるいは意図しない徴候，症状又は疾（平均値 ± SD），男性の割合は 54.2%，DLB と診断

患などの医学的事象），副作用（有害事象のうち，されてからの平均年数は 1.6 ± 2.0 年，パーキンソ試験薬投与との因果関係を否定されなかった有害事

ニズム及び認知機能障害の平均罹病期間はそれぞれ

象），臨床検査，心電図検査，バイタルサイン及び3.1 ± 2.7 年及び 3.9 ± 2.9 年であった（Table 1）．レ

体重の情報を用いて評価した．

ボドパの平均用量は約 240 mg/日，LEDD は約 270

2.4

統計解析

mg/日であった．

被験者の背景情報のうち，カテゴリカル変数は症

52 週間の投与を完了した 24 症例と試験を中止し例数及び割合を，連続変数は平均値 ± 標準偏差

た 24 症例との間には，いずれの項目においても有（SD ; standard deviation）を算出した．また，解析

意な差はみられなかった（Table 1）．また，試験中

対象集団を 52 週間投与完了例と試験中止例に層別

止した 24 症例の中止時期に偏りはみられなかった

し，群間比較を行った．カテゴリカル変数はカイ 2（Table 2）．

乗検定，連続変数は 2 標本 t 検定を行った．

3.2

運動機能障害に対する効果

UPDRS パート III，症候別運動症状，NPI-10 及運動機能の評価スケールである UPDRS パート III

び MMSE の各スコア，またそれぞれのスコアのベー

合計スコアは 52 週の試験期間を通して経時的に減スライン（二重盲検期開始時）からの変化量の要約

少し，ベースラインからの変化量は二重盲検期終了

統計量（平均値 ± SD）を算出し，経時的なスコア

時の 12 週では −2.9 ± 6.9（P = 0.009），試験終了

または変化量の推移を評価するとともに，各スコア

時 の 52 週 で は −7.2 ± 9.0（P < 0.001） で あ っ たにおいて 52 週時に欠測値がある被験者に対しては（Figure 3A 及び Table 2）．

LOCF（last observation carried forward）法を用いた症候別では，振戦，筋強剛，運動緩慢の各スコア

デ ー タ 補 完 を 行 っ た 上 で 最 終 評 価 時 点（52 週について UPDRS パート III 合計スコアと同様に 52［LOCF］）として評価を行った．各評価時点のスコ週まで低下を継続し，52 週時のベースラインから

― 500 ―Dementia Japan Vol. 36 No. 3 September 2022

Figure 2.

 ubject disposition in the phase III trial and extraction of the subjects whoS
received only 25 mg/day of zonisamide over 52 weeks（analysis population in
the current study）.
aFixed dose of placebo, or zonisamide 25 or 50 mg/day, bFor at least 2 weeks
from the start of the extension period, the dose was fixed at zonisamide 25
mg/day, and then the flexible dose was employed at 25 or 50 mg/day ofzonisamide for the remaining period in all groups, cOne subject was assigned
to the zonisamide 50 mg/day group in the double-blind period, but was mistakenly treated with placebo.

の変化量はそれぞれ −1.6 ± 1.9（P = 0.001），−2.0

能の評価スケールである MMSE について，試験期± 2.9（P = 0.003）及び −3.2 ± 3.9（P < 0.001）であっ間を通してそれぞれの合計スコアのベースラインかた（Figure 3A 及び Table 2）．一方，歩行障害・姿らの有意な変化は認められなかった（Figure 3B 及

勢保持障害については，投与期間を通してスコアのび 3C）．NPI-10 及び MMSE の最終評価時点である

変化はみられなかった．

52 週（LOCF）のベースラインからの変化量は，そまた，UPDRS パート III 合計スコア及び振戦，筋強剛，運動緩慢，歩行障害・姿勢保持障害の各スコ

れぞれ 0.8 ± 9.0（P = 0.569）及び −0.7 ± 2.9（P =0.099）であった（Figure 3B 及び 3C）．

アの最終評価時点である 52 週（LOCF）のベース

3.4

ラインからの変化量は，それぞれ −3.9 ± 8.5（P =

有害事象（試験薬投与との因果関係を問わず，被0.002），−1.1 ± 1.9（P = 0.001），−1.0 ± 2.5（P =験者に生じた好ましくない医学的事象），副作用（試0.012），−1.6 ± 4.4（P = 0.015）及び −0.1 ± 1.2（P

験薬投与との因果関係を否定されなかった有害事= 0.622）であった（Figure 3A 及び Table 2）．

象），主な有害事象（被験者の 5% 以上に発現した

3.3

BPSD 及び認知機能に対する影響

BPSD の評価スケールである NPI-10 及び認知機安全性の評価有害事象）及び神経系・精神系の有害事象を Table
3 に示す．

パーキンソニズムを有するレビー小体型認知症患者を対象としたゾニサミド 25 mg/日を長期投与時の有効性と安全性
Table 1.

― 501 ―

Baseline characteristics in the subjects who received only 25 mg/day of zonisamide over 52 weeks.
Analysis population（N = 48）

Long-term（52 weeks）administration
Completed（n = 24）

Discontinued（n = 24）

P-valuea

26（54.2）
78.9 ± 5.812（50.0）
78.1 ± 6.1

14（58.3）
79.6 ± 5.5

0.562
0.388

65-88
48（100）36（75.0）65-8724（100）16（66.7）

70-88
24（100）20（83.3）

1.000
0.182

Duration ; years, mean ± SD
DLB
Parkinsonism
Cognitive impairment

1.6 ± 2.0
3.1 ± 2.7
3.9 ± 2.9

1.5 ± 2.0
3.0 ± 2.6
3.7 ± 2.6

1.7 ± 2.1
3.2 ± 2.8
4.2 ± 3.2

0.668
0.831
0.587

Core clinical features, n（%）
Fluctuating cognition
Visual hallucination
Parkinsonism

32（66.7）
29（60.4）
48（100）17（70.8）
12（50.0）24（100）15（62.5）
17（70.8）24（100）

0.540
0.140
1.000

Suggestive features, n（%）
REM sleep behavior disorder
Severe neuroleptic sensitivity

27（56.3）
6（12.5）11（45.8）5（20.8）16（66.7）1（4.2）

0.146
0.081

Concomitant drugs, mean ± SD or n（%）
Levodopa ; mg/day
239 ± 140
LEDD ; mg/day
267 ± 158
MAO-B inhibitors2（4.2）

219 ± 128246 ± 153258 ± 151
288 ± 164

0.331
0.364

5（10.4）6（12.5）0（0.0）
2（8.3）
3（12.5）2（8.3）
3（12.5）3（12.5）

0.149
0.637
1.000

0（0.0）
0（0.0）

0（0.0）
0（0.0）

0（0.0）
0（0.0）

1.000
1.000

1（2.1）
0（0.0）

1（4.2）
0（0.0）

0（0.0）
0（0.0）

0.312
1.000

37（77.1）
6（12.5）18（75.0）4（16.7）19（79.2）2（8.3）

0.731
0.383

31.2 ± 12.9
5.2 ± 5.5
22.5 ± 6.5

31.6 ± 14.1

0.915

10.6 ± 13.5
20.9 ± 4.9

0.074
0.346

Male, n（%）
Age ; years old, mean ± SD
Range, min-max
65 years old, n（%）
75 years old, n（%）

Amantadine
Dopamine agonists
A2A receptor antagonist
Droxidopa
Anti-cholinergic drugs
COMT inhibitors
Anti-dementia drugs
Yokukansan

Total scores of efficacy endpoints at baseline, mean ± SD
UPDRS part III
31.4 ± 13.4
NPI-107.9 ± 10.5
MMSE
21.7 ± 5.8

Statistical analysis was performed by a chi square test or a two-sample t-test between groups（completed vs.
discontinued ; P < 0.05 : statistically significant）.
Abbreviations : COMT ; catecholamine-O-methyltransferase, DLB ; dementia with Lewy bodies, LEDD ; levodopa
equivalent daily dose, MAO ; monoamine oxidase, MMSE ; mini-mental state examination, NPI ; neuropsychiatricinventory, REM ; rapid eye movement, SD ; standard deviation, UPDRS ; unified Parkinson’s disease rating scale.
a

解析対象集団 48 症例中 42 症例（87.5%）に有害用と判断された．

事象が発現し，そのうち副作用は 13 症例（27.1%）

主な有害事象のうち，鼻咽頭炎，傾眠，転倒，食であった．試験中止に至った有害事象は 13 症例

欲減退，齲歯の発現割合が 10% を超えていた．また，（27.1%）に発現し，そのうち 5 症例（神経系・精傾眠，体重減少，便秘，転倒については副作用とし神系 : 4 症例，前立腺癌 : 1 症例）（10.4%）が副作て報告されたが，いずれの発現割合も 10% 未満で

― 502 ―Dementia Japan Vol. 36 No. 3 September 2022

Table 2.

Time course of score change from baseline in UPDRS part III（total and each motor symptom）
in the subjects who received only 25 mg/day of zonisamide over 52 weeks.

Treatment period（week）UPDRS part III

TremorRigidity0（Baseline）

31.4 ± 13.4（48）Score, mean ± SD（n）
3.2 ± 2.9（40）7.1 ± 4.0（45）

4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
52

−1.5 ± 7.5−2.0 ± 6.7−2.9 ± 6.9−3.4 ± 7.3−4.7 ± 5.8−5.3 ± 6.9−4.4 ± 7.1−5.2 ± 8.2−5.5 ± 7.5−6.3 ± 7.6−6.7 ± 9.1−6.1 ± 9.3−7.2 ± 9.0

（48）
（45）
（42）
（36）
（34）
（32）
（32）
（31）
（29）
（29）
（27）
（25）
（24）

52（LOCF）−3.9 ± 8.5（48）Treatment period（week）
0（Baseline）

Change from baseline, mean ± SD（n）P-value−0.1 ± 1.7 （40） 0.647−0.3 ± 2.2
0.187−0.2 ± 1.8 （38） 0.480−0.5 ± 2.6
0.058−0.7 ± 1.6 （36） 0.009−0.5 ± 2.5
0.009−0.6 ± 1.6 （30） 0.035−1.0 ± 2.2
0.007−0.7 ± 1.7 （29） 0.042−1.2 ± 2.6<0.001−1.0 ± 2.2 （26） 0.030−1.6 ± 2.2<0.001−0.6 ± 2.0 （26） 0.122−1.3 ± 2.2
0.001−0.6 ± 2.2 （25） 0.223−1.7 ± 2.5
0.001−0.6 ± 2.9 （23） 0.328−1.5 ± 2.7<0.001−1.1 ± 1.9 （23） 0.010−1.7 ± 2.7<0.001−1.3 ± 2.2 （22） 0.012−2.2 ± 2.8<0.001−1.2 ± 2.3 （21） 0.024−1.8 ± 2.8
0.003−1.6 ± 1.9 （20） 0.001−2.0 ± 2.9<0.001
0.002−1.1 ± 1.9（40） 0.001−1.0 ± 2.5

（45）
0.314
（42）
0.179
（39）
0.189
（34）
0.012
（33）
0.010
（30） <0.001
（30）
0.003
（29） <0.001
（27）
0.009
（27）
0.003
（25） <0.001
（24）
0.004
（23）
0.003
（45）

0.012

Gait disturbance/
postural instability

Bradykinesia

Score, mean ± SD（n）
13.6 ± 6.7（48）2.9 ± 1.7（48）Change from baseline, mean ± SD（n）P-value−0.9 ± 4.3 （48）0.171
0.0 ± 1.1 （48）−0.8 ± 3.4 （45）−0.2 ± 1.1 （45）0.108
−0.9 ± 3.3 （42）−0.3 ± 1.1 （42）0.075
−1.4 ± 4.0 （36）−0.2 ± 1.0 （36）0.042
−2.2 ± 3.2 （35） <0.001
0.0 ± 0.9 （34）−2.1 ± 3.7 （32）−0.3 ± 1.0 （32）
0.003

4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
52

−1.9 ± 4.2−2.2 ± 4.3−2.6 ± 3.8−2.8 ± 4.1−2.5 ± 4.4−2.6 ± 4.2−3.2 ± 3.9

（32）
0.015
（31）
0.008
（29）
0.001
（29）
0.001
（27）
0.006
（25）
0.006
（24） <0.001−0.2 ± 1.2−0.1 ± 1.4−0.4 ± 1.2−0.4 ± 1.3−0.4 ± 1.5−0.2 ± 1.3−0.2 ± 1.3

（32）
（31）
（29）
（29）
（27）
（25）
（24）

52（LOCF）−1.6 ± 4.4（48）−0.1 ± 1.2（48） 0.622

0.015

0.894
0.299
0.085
0.228
0.851
0.187
0.465
0.601
0.063
0.068
0.202
0.557
0.423

Results are presented as mean ± SD. Statistical analysis performed using a one-sample t-test（P <0.05 : statistically significant［value at each time point vs baseline］）. The score in each motor symptom was calculated bysummation of the related subitem scores in UPDRS part III : items 20 and 21 for tremor, item 22 for rigidity, items
23 to 26 and 31 for bradykinesia, and items 29 and 30 for gait disturbance/postural instability.
Abbreviations : LOCF, last observation carried forward ; SD, standard deviation ; UPDRS, unified Parkinson’s disease rating scale.

パーキンソニズムを有するレビー小体型認知症患者を対象としたゾニサミド 25 mg/日を長期投与時の有効性と安全性

Figure 3.

 ime course of score change from baseline in UPDRS part III（A）, NPI-10（B）,
T
and MMSE（C）in the subjects who received only 25 mg/day of zonisamide
over 52 weeks.
Results are presented as mean ± SD. Statistical analysis was performed
using a one-sample t-test（P < 0.05 : statistically significant［value at eachtime point vs baseline］）. For UPDRS part III and each motor symptom（A）,
the detailed results are summarized in Table 2. The score in each motor
symptom was calculated by summation of the related subitem scores in
UPDRS part III : items 20 and 21 for tremor, item 22 for rigidity, items 23 to
26 and 31 for bradykinesia, and items 29 and 30 for gait disturbance/postural
instability.
Abbreviations : BPSD, behavioral and psychological symptoms of dementia ;LOCF, last observation carried forward ; MMSE, mini-mental state exami­
nation ; NPI, neuropsychiatric inventory ; SD, standard deviation ; UPDRS,
unified Parkinson’s disease rating scale.

― 503 ―

― 504 ―Dementia Japan Vol. 36 No. 3 September 2022
Table 3.

 dverse events in the subjects who received only 25 mg/
A
day of zonisamide over 52 weeks.
（N = 48）

AEa

Drug-related AEb

Number of subjects, n（%）
Overall AEs
Any AEs
AEs leading to death
Serious AEs
AEs leading to discontinuation

42（87.5）3（6.3）
15（31.3）
13（27.1）

13（27.1）
02（4.2）
5（10.4）7（14.6）6（12.5）6（12.5）6（12.5）5（10.4）4（8.3）
3（6.3）
3（6.3）
3（6.3）

03（6.3）
1（2.1）00
02（4.2）
2（4.2）
06（12.5）3（6.3）

1（2.1）
1（2.1）
1（2.1）
1（2.1）
1（2.1）
1（2.1）

1（2.1）
01（2.1）
1（2.1）
00Common AEsc
Nasopharyngitis
Somnolence
Fall
Decreased appetite
Dental caries
Bronchitis
Decreased weight
Constipation
Back pain
Neurologic AEs
Somnolence
DLBc
Dysgeusia
Loss of consciousness
Dizziness
Dysesthesia
Encephalopathy
Psychiatric AEs
Insomnia
Psychiatric symptomsd
Depression
Attention deficit
Hypobulia
Abnormal behavior
Dementiad
Delirium2（4.2）

02（4.2）
1（2.1）
1（2.1）
1（2.1）
1（2.1）

2（4.2）
01（2.1）
1（2.1）
01（2.1）
1（2.1）

1（2.1）
0a

Any unfavorable and unintended sign, symptom, or disease occurred in a
subject treated with an investigational drug, regardless of whether it isrelated to the drug, bAEs for which a causal relationship with the drug could
not be ruled out by investigators, cIn ≥ 5% of subjects, dAggravation of existing symptoms.
Abbreviations : AE, adverse event ; DLB ; dementia with Lewy bodies.

あった．神経系・精神系の有害事象としては，傾眠，不眠症，精神症状などが報告されたが，副作用とし

4.

考

察

ての発現割合はいずれも 10% 未満であった．その他，臨床検査及び心電図検査の結果やバイタルサイ

パーキンソニズムを伴う DLB 患者を対象としたンに臨床的に意義のある変化は認められなかった．

ゾニサミドの第三相試験に参加した被験者のうち，

パーキンソニズムを有するレビー小体型認知症患者を対象としたゾニサミド 25 mg/日を長期投与時の有効性と安全性― 505 ―

試験期間を通してゾニサミド 25 mg/日のみを服用

vs ベースライン］）（Odawara et al., 2022）と同等のした 48 症例を今回のポストホック解析の対象集団改善効果を示した．一方，レボドパを 1 年間，DLBとした．24 症例は試験を完了し，残りの 24 症例は患者に長期投与した研究では，運動機能障害の改善

途中で試験中止に至った．第三相試験の主要評価項

効果は時間とともに減弱するという結果が報告され目である UPDRS パート III 合計スコアは，二重盲ている（Lucetti et al., 2010）．今回の我々の結果から，検期（12 週）以降も 52 週まで低下が概ね継続し，半数は途中で試験中止に至ったものの，ゾニサミド

ゾニサミド 25 mg/日による運動機能障害の改善がに 対 し て 忍 容 性 が あ り， 継 続 し て 投 与 が 可 能 な

長期にわたり維持されることが示された．運動症候

DLB 患者であれば，25 mg/日であっても二重盲検別に解析した結果，振戦，筋強剛，運動緩慢に対す期として設定した 12 週以降も更なる治療効果の増る改善作用が主として寄与しているものと考えられ大が期待できると考えられた．

た．また，NPI 10 及び MMSE 合計スコアは 52 週

運動症候毎のゾニサミド 25 mg/日長期投与時の間の試験期間を通して大きな変化はみられなかった改善効果についても第三相試験の長期投与の評価結

こ と か ら， ゾ ニ サ ミ ド 25 mg/日 は 長 期 に わ た り

果（振戦 : −1.6 ± 2.2［P < 0.001 vs ベースライン］，

BPSD や認知機能へ影響を及ぼさないものと考えら

筋強剛 : −1.3 ± 2.6［P < 0.001］，運動緩慢 : −2.2

れた．

± 4.8［P < 0.001］，歩行障害・姿勢保持障害 : −0.2-

± 1.3［P = 0.049］）（Odawara et al., 2022）と概ね同
今回，解析対象となった 48 症例のベースライン

様の結果であり，振戦，筋強剛及び運動緩慢に対しでの背景情報を第三相試験に参加した全被験者と比て効果を示す一方で，歩行障害・姿勢保持障害に対較すると（Murata et al., 2020），いずれの項目におしては改善効果がみられなかった．

いても大きな違いはみられず，同質の被験者集団であると考えられた．また，今回の解析対象 48 症例

NPI-10 及び MMSE 各合計スコアの 52 週間にわのうち，24 症例は 52 週間の試験を完了し，残りのたる経時推移から，ゾニサミド 25 mg/日は長期的

24 症例は途中で試験中止に至ったが，両者においに BPSD や認知機能に悪影響を及ぼさないものとても背景情報に有意な差を認める項目はなかった

考えられた．一方，DLB 患者の認知機能の自然経（Table 1）．試験を完了した被験者層，途中で試験中

過は，MMSE 合計スコアとして年平均 2.1 点や 4.4

止に至った被験者層ともに抗認知症薬の服用割合は点の減少が報告されていること（Kramberger et al.,75〜80% と同程度であったこと，第三相試験の長2017 ; Rongve et al., 2016），また PD 患者のリアル期投与時の評価から抗認知症薬服用に関係なく運動

ワールドデータを用いた解析でゾニサミドは他の抗機能障害に対するゾニサミドの改善効果が示されてPD 薬と比較して認知症発症のリスクが低いことがいたこと（Odawara et al., 2022）から，ゾニサミド

報告されていること（Iwaki et al., 2019）を鑑みると，の有効性及び忍容性に抗認知症薬が影響する可能性

ゾニサミドは運動機能障害の改善作用を通じての間は低いものと考えられた．

接的な作用，あるいは抗酸化作用等による神経保護（Asanuma et al., 2010 ; Choudhury et al., 2011）のよゾニサミド 25 mg/日を長期投与することにより，うな直接的な作用によって，DLB の認知機能を維

二重盲検期以降も運動機能障害の改善が継続し，最持している可能性も考えられる．ただし，症例数が終評価時の 52 週での UPDRS パート III 合計スコア

試験期間とともに減少し，試験継続が可能であったのベースラインからの変化量は平均で −7.2 となり，被験者のみの結果であること，また，第三相試験で非盲検期にゾニサミド 50 mg/日の投与被験者も含

はプラセボを長期に服用する試験デザインを採用しむ第三相試験の長期投与の評価結果（ゾニサミドをておらず対照群との比較結果がないこと（Figure 1）

52 週間投与した被験者 : 平均 −5.7 ± 9.1［P < 0.001

から，ゾニサミドの認知機能への長期にわたる影響

― 506 ―Dementia Japan Vol. 36 No. 3 September 2022については新たな検討を行う必要があると考えられ

5.

る．

結

語

有害事象及び副作用全体の発現割合は，第三相試

今回，DLB 患者を対象としたゾニサミド第三相

験の長期投与の評価結果（Odawara et al., 2022）と試験結果から試験期間を通して本邦承認用量である

比較して大きな違いはみられなかった．ドパミン系

25 mg/日のみを服用した被験者の結果を抽出し，長作用による薬物治療においては幻覚や妄想などの精期投与時の有効性と安全性に関するポストホック解神症状悪化のリスク増加が報告されている（Mc-析を行った．その結果，ゾニサミド 25 mg/日は行動・Keith et al., 2017）．一方，ゾニサミドはチロシン酸

心理症状や認知機能に大きな影響を及ぼすことな化酵素の活性促進やモノアミン酸化酵素 B の阻害

く，DLB の運動機能障害を長期にわたり改善する

等のドパミン系作用とナトリウムチャネル阻害や Tことが示された．

型カルシウムチャネル阻害等の非ドパミン系作用が謝報告されており（Okada et al., 1995 ; Uemura et al.,辞2017 ; Murata, 2004 ; Miwa et al., 2011），両者の作用により幻覚や妄想の悪化リスクを増大させずに，

ゾニサミド第三相試験に医学専門家として参画いパーキンソニズムに対する改善効果を示しているもただいた故 村田美穂先生，治験調整医師として参のと考えられる．

画いただいた小阪憲司先生，さらに各医療施設にてまた，今回，ゾニサミド 25 mg/日長期投与時に認められた神経系・精神系の有害事象として傾眠の治験実施責任医師または分担医師として参加いただ
いた先生方のご尽力に深く感謝いたします．

発現割合が 12.5%（6 症例）と第三相試験の長期投

本稿作成に際し，科学的な助言などの支援をいた与時の評価結果（ゾニサミド 52 週間投与群としてだいた住友ファーマ株式会社・小西修氏，遠矢俊司

6.1%）（Odawara et al., 2022）と比較して高い結果

氏，松本裕司氏に感謝いたします．

がみられた．今回，傾眠を発現した 6 症例のうち，COI

5 症例については 25 mg/日に用量が固定されていた
14 週までに傾眠が発現しており，用量変更が可能
な非盲検期（15 週以降）において再発を懸念し，小田原俊成及び長谷川一子は，DLB 患者を対象

医師の判断で増量が試みられなかったものと考えらとしたゾニサミド第二相及び第三相試験に治験調整れる．その結果，第三相試験の長期投与時の評価結医師として参画している．田川正秋及び河内健治は

果と比較して，今回の解析対象集団における傾眠の住友ファーマ株式会社の従業員である．

発現割合が高くなったものと推測される．

本ポストホック解析研究及び本投稿は住友ファーマ株式会社（旧 大日本住友製薬株式会社）からの今回の解析研究では次の研究限界があると考えら提供資金で実施した．

れる ; 本研究はポストホック解析研究であること，
解 析 対 象 症 例 数 が 少 数 で あ る こ と， 投 与 期 間 が文

DLB の自然経過と比較すると 1 年間と短期である

献こと，対照群の設定がないこと，日本人のみが解析

Asanuma M, Miyazaki I, Diaz-Corrales FJ, Kimoto N, Kikkawa

対象のため結果の一般化に留意する必要があるこ

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― 508 ―Dementia Japan Vol. 36 No. 3 September 2022

Efficacy and safety of long-term zonisamide 25 mg/day treatment forparkinsonism in patients with dementia with Lewy bodies :a post-hoc analysis of phase III clinical trial
Toshinari Odawara1）, Masaaki Tagawa2）, Kenji Kochi3）, Kazuko Hasegawa4）
1）

Health Management Center, Yokohama City University
2）

Medical Affairs, Sumitomo Pharma Co., Ltd.

3）

Data Science, Sumitomo Pharma Co., Ltd.

4）

Neurology, National Hospital Organization, Sagamihara National Hospital

Zonisamide has been approved as an agent for the treatment of parkinsonism accompanying dementia with Lewy bodies in July 2018 and is currently available at a dose of 25 mg/day in Japan.

In this present study, to examine the efficacy andsafety of long-term treatment with zonisamide 25 mg/day for parkinsonism in patients with dementia with Lewy bodies, we
performed a post-hoc analysis using the data from 48 subjects who took only the approved dose of 25 mg/day throughout
the 52-week trial period in a phase III trial.
Zonisamide 25 mg/day resulted in a decrease of total score in Unified Parkinson’s disease rating scale part III, a rating
scale for motor function, and did not significantly change the scores in Neuropsychiatric inventory-10 and Mini-mental
state examination, respective rating scales for behavioral and psychological symptoms in dementia and cognitive function.
Moreover, the incidence of drug-related adverse events leading to treatment discontinuation was reported 10.4%（5subjects）. Therefore, zonisamide 25 mg/day was considered well tolerated.
These findings suggest that long-term treatment with zonisamide 25 mg/day leads to continuous improvement of parkinsonism in patients with dementia with Lewy bodies without exacerbation of behavioral and psychological symptoms indementia and cognitive function.
Key words : zonisamide, dementia with Lewy bodies, parkinsonism, approved dosage, long-term treatment, post-hoc
analysis

Address correspondence to Dr. Toshinari Odawara, Health Management Center, Yokohama City University（22-2 Seto, Kanazawa-ku, Yokohama
236-0027, Japan）