課題番号：25指107

研究課題名：自己免疫疾患関連遺伝子の機能解明による新規治療標的の探索と制御法開発

主任研究者名 ：高木 智
分担研究者名 ：土肥多恵子、鈴木 春巳
キーワード：自己免疫疾患、疾患関連遺伝子、サイトカイン、シグナル伝達、慢性炎症

研究成果

：

リスクファクターとなっている疾患群を対象にして、疾患動物モデル系を導入しLnk欠損が病態形成や維持にどのように影響するか検討を進めた。初年度の計画はほぼ順調に進捗し、セリアック病病態の一部を反映すると考えられる自然発症性の小腸絨毛萎縮について解析を行った。
セリアック病モデルでの自己免疫様組織障害：

免疫応答および病態形成における役割を検討する

べく、改良型GFPであるVenusをLnk/Sh2b3遺伝子座にノックインし、Lnk/Sh2b3発現をモニターできるレポーターマウスを樹立した。B細胞や造血前駆細胞以外に末梢T細胞や樹状細胞でのLnk/Sh2b3発現が確認され、Lnk欠損により活性化CD8+ T細胞が増加すること、この増加がIL-15反
応性亢進に因ることを見出した。組織障害に着目し検討したところ、腸管組織でも活性化CD8+T細胞の割合が増加しており、回腸の絨毛萎縮を自然発症することがわかった。絨毛萎縮はLnk欠損
CD44+CD8+T細胞を野生型CD4+T細胞とともにリンパ球欠損マウスに移入することで再現された。
Lnk/Sh2b3機能障害が活性化CD8+T細胞のIL-15反応性亢進による蓄積から腸管障害を起こすこと、
セリアック病の病態形成に繋がる可能性を初めて明らかにした。
腸管粘膜組織で産生されるIL-15：

セリアック病では、腸管組織におけるIL-15の産生が亢進しており、腸管にホーミングしIL-15刺激を受けたCD8+T細胞がNKG2Dを介した細胞障害を引き起こす
ことが病態形成の一因となるとの報告がある。Lnk欠損マウスでは、CD8+T細胞のIL-15反応性が過剰になっていることが判明した。腸管組織でのIL-15産生量についてRT-PCRにより検討したところ、IL-15産生量は正常マウスとほぼ同程度であった。Lnk/Sh2b3の機能異常は、CD8+T細胞の質的な変化、すなわちIL-15への反応性亢進をもたらし、定常状態レベルのIL-15にも反応して活性化し、腸管組織障害の増悪因子、危険因子となることが考えられる。
IL-15反応性の病態形成への関与：

上記仮説の検証の一つとして、IL-15欠損との交配を行った。

IL-15-/-Lnk-/-重複欠損マウスでは、CD44高陽性CD8+T細胞の増加が軽減しており正常マウスと同程度になっていた。Lnk-/-でみられた腸管組織の絨毛萎縮もIL-15-/-Lnk-/-重複欠損マウスではみられなくなった。これらの結果から、Lnk欠損によるCD8+T細胞のIL-15反応性の亢進、それによる正常量IL-15存在下でも生じるCD8+T細胞の活性化、が活性化CD8+T細胞の蓄積、腸管組織障害の主因となっており、IL-15やそのシグナル伝達系が治療標的の主候補となることが明らかとなった。
今後は、上記の腸炎モデルに加え糖尿病、関節炎、脳脊髄炎の疾患モデルによる解析を推進するとともに、Lnk/Sh2b3依存性制御系の標的と思われる細胞群での機能を明らかにする。樹状細胞やTh細胞での機能に注目してLnk/Sh2b3欠損や変異の影響を明らかにする。

Subject No. ：25-107
Title：Functional analysis of autoimmune disease-associated gene for the identification of therapy targets

and immune modulation.
Researchers ：Satoshi Takaki, Taeko Dohi, Harumi Suzuki
Key word ：autoimmunity, disease-associated gene, cytokine, signal transduction, chronic inflammation
Abstract：

Lnk/Sh2b3, an intracellular adaptor regulates cytokine signals that control lymphohematopoiesis, and Lnk-/mice show overproduction of B cells, megakaryocytes and hematopoietic stem cells. In human, mutations in the
LNK/SH2B3 gene are found in myeloproliferative disease patients, and LNK/SH2B3 polymorphisms have been
demonstrated to be associated with celiac disease and autoimmune diabetes by genome-wide association studies.
However, no data linking Lnk/Sh2b3 function with a risk for autoimmune-mediated inflammation have beenreported so far.
We generated an Lnk-Venus knock-in mouse and investigated expression of Lnk/Sh2b3 in cell development
and immune responses. In the B cell development, Lnk/Sh2b3 expression greatly diminished at pre-B cells andrecovered in mature B cells. We found low but apparent expression of Lnk/Sh2b3 in mature T cells in peripherywhile Lnk/Sh2b3 gene was almost shut off in thymocytes. We re-evaluated T cells in the Lnk-/- mice, and foundCD44hi IFN-γ+ CD8+ effector/memory T cells were increased in Lnk-/- mice, and that many mice exhibitedsigns of villous atrophy in the small intestine. Lnk-/- CD8+ T cells survived longer in vitro and showedenhanced STAT5 phosphorylation in response to IL-15. Experiments using adoptive transfer of Lnk-/- CD8+ T
cells demonstrated that these T cells proliferate abnormally even in non-lymphopenic hosts, and that they
contribute to development of intestinal villous abnormality in Rag2-/- recipient animals. In Il15-/- host animals,
Lnk-/- CD8+ T cells did not divide at all during 3 weeks of observation after transfer. Expansion of CD44hi
IFN-γ+ CD8+ T cells as well as intestinal villi abnormalities were not observed in Lnk-Il15-double-deficientmice.
A key pathologic event in celiac disease is cell death in the epithelial compartment and gut infiltration by
IL-15-activated cytotoxic T cells, suggesting the contribution of aberrant T cell receptor (TCR)-independent
natural killer (NK)-like killing. Dysregulated IL-15 expression in patients with celiac disease, result in a NKG2D
signaling-dependent cytolytic activity of effector CD8+ T cells that is independent of TCR specificity.
IL-15-mediated hyperreactivity of Lnk-/- CD8+ T cells might involve a partly similar mechanism to disrupt
intestinal homeostasis. Although villous abnormality found in Lnk-/- mice did not require additional
immunization or exposure to exogenous antigens, Lnk-/- CD8+ T cells showed augmented sensitivity against
normal physiological concentrations of IL-15, and expanded in Il15-sufficient mice or in Rag2-/- host animals.
The basal levels of IL-15 that are constitutively produced in intestinal tissues seem to be sufficient for theaccumulation of IFN-γ producing CD8+ T cells in ileum, where villous abnormality is observed. Taken together,
our results indicate that Lnk/Sh2b3 plays a role in limiting pathogenic expansion and activation of CD8+ T cells
in the physiological levels of IL-15 produced in non-inflammatory conditions that could lead to intestinal tissue
damage.

Researchers には、分担研究者を記載する。

２5指107 自己免疫疾患関連遺伝子の機能解明による新規治療標的の探索と制御法開発<H25年度 研究報告>(主任研究者) 高木 智
これまでの知見（申請者ら＆他グループ）

Lnk/Sh2b3

B細胞過剰産生

Lnk/Sh2b3 欠損

１型糖尿病、セリアック病、
関節リウマチ、に共通する
自己免疫疾患関連遺伝子
課題：自己免疫・炎症にどのように

造血幹細胞
の著増

c-Kit

c-Mpl

c-Mpl

凝集異常

integrin 3
EPO-R

関係するか全く不明・・

血小板増加

多血症

心血管障害とも関連（GWAS）
骨髄増殖性症候群の原因（変異）対応する疾患モデルで検討
年次計画

新開発Lnk‐Venus発現モニター動物
炎症部や造血器官での発現細胞、標的細胞の同定
発現変化の把握【H25年度 達成】

自然発症絨毛萎縮
DSS誘導性腸炎

炎症と造血誘導の関係

薬剤誘発性/遺伝性
1型糖尿病
【進行中】

平成25年度〜平成26年度

コラゲン誘発性関節炎 【進行中】造血器官を合わせた知見収集

腸管感染抵抗性との関連を検証

知られていない免疫応答制御系や標的の組合せを同定

新しい治療標的の創出制御に資する生物製剤の開発

平成27年度

２5指107 自己免疫疾患関連遺伝子の機能解明による新規治療標的の探索と制御法開発
自然発症性の小腸絨毛萎縮

CD8+ in B6 WT（対象疾患：セリアック病）

spleenin Il15-/-

**

MLN

Villi/crypts length

MLN

Relative cell number

WT

Lnk-/-

Lnk/SH2B3欠損・機能低下．．

2

1

B6

CFSE

Lnk欠損により活性化CD8+T細胞が増加すること、この増加がIL-15反応性亢進に因ることを見出した。腸管組織でも活性化CD8+T細胞の割合が増加しており、回腸遠位部の絨毛萎
縮を自然発症することがわかった。Lnk欠損CD8+T細胞を移入することでレシピエントに絨毛萎縮が再現された。

**

spleen-/Lnk-/- Lnk-/Il15

Lnk制御系の破綻はCD8+T細胞の質的な変化、IL-15への反応性亢進をもたらし、定常状態レベルのIL-15にも反応して増殖した。IL-15欠損環境としたIl15/Lnk重複欠損マウスでは活性化CD8+T細胞の増加が軽減し、回腸遠位部の絨毛萎縮も生じなくなった。
上皮由来
通常濃度のIL-15

IL-15

CD8+ T cell
Licensing?

Cytolysis ?

IL-15応答性亢進によりIFN産生が増加、小腸組織異常の原因となる。

CD8+ T

Jak3

Lnk/Sh2b3
Stat5

Proliferation

IFN-
産生増加

Bcl-xL
Bcl-2

Survival

IL-15とそのシグナル系が治療標的候補となることを同定Inhibition ofregeneration ?

課題番号：25指107

研究課題名：自己免疫疾患関連遺伝子の標的探索と制御法開発

主任研究者名 ：高木 智
分担研究者名 ：高木 智
キーワード：自己免疫疾患、疾患関連遺伝子、サイトカイン、シグナル伝達

研究成果

：

免疫応答および病態形成における役割を検討するべく、改良型GFPであるVenusをLnk/Sh2b3遺伝
子座にノックインし、Lnk/Sh2b3発現をモニターできるレポーターマウスを樹立した。B細胞や造血前駆細胞以外に末梢T細胞や樹状細胞でのLnk/Sh2b3発現が確認され、Lnk欠損により活性化CD8+ T
細胞が増加すること、この増加がIL-15反応性亢進に因ることを見出した。組織障害に着目し検討したところ、腸管組織でも活性化CD8+T細胞の割合が増加しており、回腸の絨毛萎縮を自然発症することがわかった。絨毛萎縮はLnk欠損CD44+CD8+T細胞を野生型CD4+T細胞とともにリンパ球欠損マ
ウスに移入することで再現された。Lnk/Sh2b3機能障害が活性化CD8+T細胞のIL-15反応性亢進による蓄積から腸管障害を起こすこと、セリアック病の病態形成に繋がる可能性を初めて明らかにした。
セリアック病では、腸管組織におけるIL-15の産生が亢進しており、腸管にホーミングしIL-15刺激を受けたCD8+T細胞がNKG2Dを介した細胞障害を引き起こすことが病態形成の一因となるとの報告がある。Lnk欠損マウスでは、CD8+T細胞のIL-15反応性が過剰になっていることが判明した。腸管組織でのIL-15産生量についてRT-PCRにより検討したところ、IL-15産生量は正常マウスとほぼ同程度であった。Lnk/Sh2b3の機能異常は、CD8+T細胞の質的な変化、すなわちIL-15への反応性亢進をもたらし、定常状態レベルのIL-15にも反応して活性化し、腸管組織障害の増悪因子、危険因子となることが考えられる。この検証の一つとして、IL-15欠損との交配を行った。IL-15-/-Lnk-/-重複欠損
マウスでは、CD44高陽性CD8+T細胞の増加が軽減しており正常マウスと同程度になっていた。
Lnk-/-でみられた腸管組織の絨毛萎縮もIL-15-/-Lnk-/-重複欠損マウスではみられなくなった。これらの結果は、Lnk欠損によるCD8+T細胞のIL-15反応性の亢進、それによる正常量IL-15存在下でも生じるCD8+T細胞の活性化、が活性化CD8+T細胞の蓄積、腸管組織障害の主因となることを示唆する。
今後は、上記の腸炎モデルに加え糖尿病、関節炎、脳脊髄炎の疾患モデルによる解析を推進するとともに、Lnk/Sh2b3依存性制御系の標的と思われる細胞群での機能を明らかにする。

課題番号：25指107

研究課題名：腸炎モデルにおける自己免疫疾患関連遺伝子の発現と機能主任研究者名 ：高木 智
分担研究者名 ：土肥多恵子
キーワード：自己免疫疾患、疾患関連遺伝子、サイトカイン、慢性炎症

研究成果

：

リスクファクターとなっている疾患群を対象にして、疾患動物モデル系を導入しLnk欠損が病態形成や維持にどのように影響するか検討を進めた。本研究では、腸炎における自己免疫疾患関連遺伝子の発現と機能について、自然発症性の小腸絨毛萎縮、デキストラン（DSS）腸炎モデルでの検討を行った。
自己免疫様の腸管組織障害： 組織障害に着目し検討したところ、腸管組織でも活性化CD8+T細胞の割合が増加しており、回腸の絨毛萎縮を自然発症することがわかった。絨毛萎縮はLnk欠損CD44+CD8+T
細胞を野生型CD4+T細胞とともにリンパ球欠損マウスに移入することで再現された。Lnk/Sh2b3機能障害が活性化CD8+T細胞のIL-15反応性亢進による蓄積から腸管障害を起こすこと、セリアック病の病態
形成に繋がる可能性を初めて明らかにした。
腸炎モデルでの炎症性組織障害：

デキストラン負荷による腸炎モデルのパイロット実験では、予想に反しLnk欠損マウスは抵抗性を持つこと、B細胞欠損Lnk欠損マウスでは抵抗性が失われること、Lnk
欠損骨髄を野生型に移植した骨髄キメラマウスでは症状が重症化する傾向が見られた。
今後はさらに上記の腸炎モデルによる解析を推進するとともに、Lnk/Sh2b3依存性制御系の標的と思われる細胞群での機能を明らかにする。デキストラン（DSS）負荷による腸炎モデルの検討を推進する。
腸管上皮（放射線抵抗性細胞）及びB細胞はprotectiveに働き、non-B細胞は炎症促進性に働くことが考えられ、これを検証する。Lnk/Sh2b3遺伝子が正常及び欠損タイプの野生型、B細胞欠損（IgH6-/-）、RAG欠損マウスを作成して比較検討する。IL-15やIL-21の作用を念頭において、Lnk欠損制御性B細胞、
CD8+T細胞、CD4+T細胞、NK細胞の機能を養子移入や培養系を用いて検討する。腸管上皮幹細胞の増殖能を再生誘導や培養により検討する。

課題番号：25指107

研究課題名：ヘルパーT細胞分化における自己免疫疾患関連遺伝子の機能解析

主任研究者名 ：高木 智
分担研究者名 ：鈴木 春巳
キーワード：疾患関連遺伝子、サイトカイン、ヘルパーT細胞、樹状細胞

研究成果

：

骨髄増殖性疾患や造血系腫瘍におけるLnk/Sh2b3機能については知見がかなり集まってきているが、自己免疫疾患に繋がる免疫寛容の破綻や慢性炎症とどのように関連するかは現在のところ全く不明であり急ぎ解明が待たれるところである。ヘルパーT細胞は産生するサイトカインによりいくつかの亜集団に分けられ、その分化の促進や障害あるいは偏りにより免疫疾患病態形成に大きな影響をもたらす。
本研究では、ヘルパーT細胞分化におけるSh2b3自己免疫疾患関連遺伝子の機能解析を進めた。
樹状細胞における機能と免疫応答への影響とT細胞プライミング：

Lnk欠損マウスでは樹状細胞が増加しており、樹状細胞前駆細胞からの分化過程及び分化後の増殖に関与するGM-CSFへの反応性亢進
が原因であることを明らかにした。さらに、Lnk欠損樹状細胞は、CD8+T細胞でみられたのと同様に
IL-15に対しても感受性が亢進することが判ってきた。Lnk欠損マウスではクロスプレゼンテーションを行うCD103+CD8+樹状細胞の増加がみられることを明らかにした。
今後は、樹状細胞における機能と免疫応答への影響、T細胞プライミングやクロスプレゼンテーショ
ンを検討する。樹状細胞におけるLnk欠損による炎症性サイトカインに対する反応性の変化とそのT細胞分化への影響、T細胞の蓄積との関連を明らかにする。腸管リンパ節のLnk欠損樹状細胞と野生型脾
臓ナイーブT細胞を共培養すると、IFN-γ産生が亢進し、さらにIL-15の刺激に依存してその割合が増加する。この現象のメカニズムについて明らかにする。CD103+CD8+樹状細胞の増加の生理的意義を検討する。樹状細胞の表現型が内因性のものか体内環境の影響によるものか、CD45.1/45.2アロタイプ系
を利用し野生型とLnk欠損の混合骨髄キメラを作製し同一個体内の機能相違を調べる。

研究発表及び特許取得報告について

課題番号：25-107
研究課題名：自己免疫疾患関連遺伝子の機能解明による新規治療標的の探索と制御法開発
主任研究者名：高木智

論文発表
論文タイトル

掲載号

年

18

2013

Int J Hematol.

99

2014

Katayama H, Mori T, Seki Y, Anraku M,
Iseki M, Ikutani M, Iwasaki Y, Yoshida N, Eur J Immunol.
Takatsu K, Takaki S.

44

2014

4

2013

TWEAK/Fn14 pathway promotes a T helper 2- T, Yamazaki M, Inagaki-Ohara K, Okada T, Mucosal
Wu P, Iseki M, Takaki S, Burkly LC, Dohi Immunology
type chronic colitis with fibrosis in mice.

6

2013

Oral treatment with a novel small molecule
Sugiura T, Kageyama S, Andou A,
alpha 4 integrin antagonist, AJM300, prevents Miyazawa T, Ejima C, Nakayama A, Dohi J Crohns Colitis
the development of experimental colitis in mice. T, Eda H.

7

2013

Said HS, Suda W, Nakagome S, Chinen H,
Dysbiosis of Salivary Microbiota in
Oshima K. Kim S. Kimura R, Iraha A,
Inflammatory Bowel Disease and Its Association
Ishida H, Fujita J, Mano S, Morita H, Dohi
With Oral Immunological Biomarkers.
T, Oota H, Hattori M.

DNA Research

21

2014

Ogawa M, Okamura T, Ishikura S, Doi K,
Zfat-deficiency results in a loss of CD3ζMatsuzaki H, Tanaka Y, Ota T, Hayakawa
phosphorylation with dysregulation of ERK and Egr
K, Suzuki H, Tsunoda T, Sasazuki T,
activities leading to impaired positive selection.
Shirasawa S.

PLoS One

8

2013

Differential requirement for RhoH in development ofOda H, Tamehiro N, Patrick MS,
TCRab CD8aa IELs and other types of T cells.
Hayamakwa K, Suzuki H.

Immunol. Lett

151

2013

9

2013

9

2014

学会名

場所

年月

Lnk/Sh2b3, an intracellular adaptor associated with
Mori T, Katayama H, Iwasaki Y, Seki Y,
celiac disease and autoimmune diabetes, regulates
Iseki M, Ikutani M, Yoshida N, Takatsu K,
accumulation of inflammatory T cells and prevents
Takaki S.
intestinal villous atrophy.

The 15th
International
Congress of
Immunology

Milan

2013年8月

An autoimmune disease-associated gene,
Lnk/SH2B3 controls production and functions of DCMori T, Seki Y, Iwasaki Y, Yamazakisubsets and regulates inflammatory T cellSuzuki N, Iseki M, Takaki S.
differentiation.

第42回 日本免疫学
会学術集会

千葉

2013年12月

Adipose natural regulatory B cells negatively
control adipose tissue inflammation.

著者

Ishihara J, Umemoto T, Yamato M,
Nov/CCN3 regulates long-term repopulating activity
Shiratsuchi Y, Takaki S, Petrich BG,
of murine hematopoietic stem cells via integrin αvβ3.
Nakauchi H, Eto K, Kitamura T, Okano T.
Lnk prevents inflammatory CD8+ T-cellproliferation and contributes to intestinal
homeostasis.

掲載誌

Nishimura S, Manabe I, Takaki S, Nagasaki
M, Otsu M, Yamashita H, Sugita J,
Cell Metabolism.
Yoshimura K, Eto K, Komuro I, Kadowaki
T, Nagai R.

Okada T, Fukuda S, Hase K, Nishiumi S,
Izumi Y, Yoshida M, Hagiwara T,

Microbiota derived lactate accelerates colon
Kawashima R, Yamazaki M, Oshio T,
epithelial cell turnover in starvation-refed mice. Otsubo T, Inagaki-Ohara K, Kakimoto K,

NatureCommunications

Higuchi K, Kawamura YI, Ohno H, Dohi. T.
Son A, Oshio T, Kawamura YI, Hagiwara

T.

Matsutani M, Ogawa M, Takaoka N,
Hanaoka N, Toh H, Yamashita A, Oshima
Complete genomic DNA sequence of the East AsianK, Hirakawa H, Kuhara S, Suzuki H,
PLoS One
spotted fever disease agent Rickettsia japonica.
Hattori M, Kishimoto T, Ando S, Azuma Y,
Shirai M.
Differential function of Themis CABIT domains
during T cell development.

Okada T, Nitta T, Kaji K, Takashima A,
Oda H, Tamehiro N, Goto M, Okamura T,
Patrick MS, Suzuki H.

PLoS One

学会発表
タイトル

発表者

研究発表及び特許取得報告について

IgE production and germinal center formation are
regulated by the adaptor protein Aps/Sh2b2 in B
cells.
Lnk/Sh2b3 adaptor protein prevents theaccumulation of inflammatory CD8+ T cells andintestinal villous atrophy.
Involvement of L1 retrotransposition in murine
experimental colitis-cancer model.

Iseki M, Kudo F, Takaki S.

第42回 日本免疫学
会学術集会

千葉

2013年12月

Seki Y, Katayama H, Mori T, Iseki M,
Takaki S.

第42回 日本免疫学
会学術集会

千葉

2013年12月

Orlando2013年5月

Honolulu

2013年5月

Otusbo T, Kawamura YI, Ishizaka Y, Dohi
DDW2013
T.

TWEAK/Fn14 pathway promotes chronic colitis and Dohi T, Kawamura YI, Kawashima R, Son
Immunology 2013
fibrosis mediated by IL-13-TSLP axis.
A, Oshio T, Wu P, Burkly LC.
消化管炎症の重症化・慢性化機構を担う因
子.

土肥多惠子

第50回日本消化器
免疫学会

東京

2013年8月

メタボロミクスの医療応用.

吉田

第61回 日本質量分
析総合討論会

茨城

2013年9月

第42回日本免疫学
会学術集会

千葉

2013年12月

The 6th International
Novel mutant mice lacking cortical thymic epithelial Nitta T, Muro R, Nitta S, Murata S, Suzuki
Workshop of Kyoto
cells.
H.
T Cell Conference

京都2013年6月

The 6th International
Workshop of Kyoto
T Cell Conference

京都2013年6月

The 15th
International
Congress of
Immunology

Milan

2013年8月

A missense mutation in Psmb11 impairs
Nitta T, Muro R, Nitta S, Murata S, Suzuki The 35th Naito
thymoproteasome assembly and T cell development. H.
Conference

札幌

2013年9月

Cortical thymic epithelial cells control conventional Nitta T, Muro R, Oda H, Murata S, Suzuki
and innate T cell development.
H.

第42回 日本免疫学
会学術集会

千葉

2013年12月

An altered T cell repertoire in mice lacking cortical
Muro R, Nitta T, Suzuki H.
thymic epithelial cells.

第42回 日本免疫学
会学術集会

千葉

2013年12月

優Cell type-specific, genome-wide epigenetic analysis
for lamina propria cells isolated from the colon with Otsubo T, Kawamura YI, Dohi T.
ulcerative colitis.

Differential function of Themis CABIT domains
during T cell development.

Okada T, Nitta T, Kaji K, Oda H, Patrick
MS, Suzuki H.

Themis CABIT domains exert distinct functions in Okada T, Nitta T, Kaji K, Oda H, Patrick
thymocyte positive selection.
MS, Suzuki H.

Differential function of two CABIT domains in
Themis.

Okada T, Nitta T, Oda H, Patrick MS,
Suzuki H.

第42回 日本免疫学
会学術集会

千葉

2013年12月

A non-synonymous SNP variant of RhoH reduces
TCR mediated signal transducion via proteasomal
degradation.

Tamehiro N, Oda H, Suzuki H.

第42回 日本免疫学
会学術集会

千葉

2013年12月

発表先

場所

年月日

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル

発表者

該当なし

特許取得状況について※出願申請中のものは()記載のこと。

発明名称

該当なし

※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこと。

登録番号

特許権者(申請
登録日
者）
(申請日)
（共願は全記載）

出願国