課題番号：25指104

研究課題名：炎症性腸疾患における治療抵抗性メカニズムの解明とその診断・治療への応用

主任研究者名 ：土肥多恵子
分担研究者名 ：鈴木 春巳, 高木 智
キーワード

：炎症性腸疾患、免疫担当細胞、エピゲノム、TNF、シグナル伝達、メタボローム

研究成果

：

本研究は、炎症性腸疾患(IBD)患者およびマウス腸炎モデルで、局所の遺伝子発現・エピゲノム修
飾の網羅的解析により得られたデータにメタボローム解析を加えて、全ての結果を治療抵抗性という観点から再解析し、標的となる分子やエピゲノム修飾、代謝経路を見いだす。その成果を基に難治症例に対する治療法を開発することを目的とする。
IBD に対する、様々な生物製剤や化合物による治験が行われてきたが、現状では、有効ではあっても既存の抗 TNF 抗体の寛解導入率を越えるものが見いだされていない。その抗 TNF 抗体にも抵抗性を示す症例が存在し、治療の過程でも有効性が次第に失われることが問題となっている。一方、消化管では、一旦粘膜障害が起こりバリアが傷害されると腸内細菌叢由来物質による自然免疫刺激が持続し、これが腸内細菌に由来する抗原物質に対する獲得免疫応答を遷延化・増悪するために、炎症が持続し、粘膜治癒が得られないことが治療抵抗性の大きな因子となっていると考えられる。
一方、代謝経路の変化は腸炎の病態と深く関わり、UC 粘膜で報告のあるアミノ酸低栄養は上皮再生障害や菌叢変化をもたらし、炎症を増悪する。さらにエピゲノム修飾は細胞や細菌の代謝産物である有機酸がトリガーとなる。そこで、粘膜免疫、粘膜修復、メタボロームの各面から IBD 粘膜の病的変化を評価することが必要である。
A. 患者検体およびマウスモデルを用いた遺伝子発現およびエピゲノム網羅的解析の成果に基づく、治療抵抗性克服のための標的の探索
1) UC 手術摘出標本のトランスクリプトーム解析および網羅的エピゲノム解析に基づく新規治療標的の探索。
潰瘍性大腸炎手術症例の病変部粘膜、大腸がん摘出症例の健常粘膜から樹状細胞/マクロファージ分画である CD33+細胞、CD3+T 細胞を分離精製し、epigenome 網羅的解析(活性化マーカーH3K4me3, 発
現抑制マーカーH3K27me3 に対する抗体を用いた ChIP-seq および、DNA メチル化解析 MeDIP)及びトランスクリプトーム解析(SAGE)の生データが得られた。これらについて、Avadis NGS ソフトウェ
アを用い我々の手で大まかな統合解析を行った。その結果、H3K4me3+H3K27me3 のいわゆる二価修
飾と疾患との関連がみいだされた。これは潰瘍性大腸炎においては特定の遺伝子の発現制御領域にエピゲノム異常が生じるというより、エピジェネティック修飾機構そのものが病的であること示唆
する新規な結果である。しかし、より正確な統合解析を進めるためには、バイオインフォマティシ
ャンの協力が必要な状態であり、このため統合解析プラットフォーム構築としてバイオインフォマ
ティクス解析委託を行っている。
2) マウス腸炎モデルの網羅的解析に基づく抗 TNF 療法の治療効果を高める新規治療標的の選択。
トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)腸炎誘導時に suboptimal dose の TNF 中和剤および抗 TWEAK
抗体投与、またはその併用を行った。その結果、それぞれの単独ではほとんど治療効果が得られないのに対して、併用によって、予想される相加以上の効果を持つことが明らかとなった。そのメカ
ニズム解析のために、マイクロアレイによる遺伝子発現解析も行い詳しい解析中である。この結果
により、TWEAK による非常に強い TNF シグナル増強機構が存在することが明らかとなった。
B. メタボローム解析による治療抵抗性克服のための標的探索解析を行う共同研究先の神戸大学では、潰瘍性大腸炎と診断された患者から、生検によって得られた組織(非炎症部位と炎症部位のペアサンプル)及び血清メタボローム解析を開始している。これまでに 20 mg の生検組織由来の組織ホモジーネートおよび血清 0.05mL から液液抽出により低分子を得て、Gas chromatography-Mass Spectrometry (GCMS-QP2010plus)を用いて、アミノ酸及び TCA サイクル関連代謝産物などの定量を行う系を確立した。現在、まず臨床的寛解状態にある患者と健常人とを比較する目的で症例を集積している。
C. 治療抵抗性克服のための標的候補項目の検証
本年度は共同研究によって本研究を開始すべく倫理申請を行い、9 月 19 日に承認された。検体提供
先および共同研究先施設での承認を得て、症例集積を開始している。検体提供先および共同研究先施設での承認を得て、症例集積を開始している。

Subject No.

：25-104

Title：Pathophysiology of treatment-resistant inflammatory bowel diseases

Researchers ：Taeko Dohi, Harumi Suzuki, Satoshi Takaki
Key word：Inflammatory Bowel Diseases, Immune cell, Epigenetics, tumor necrosis factor, signaltransduction, metabolome
Abstract：

The aim of this project it to find out the pathways related to the pathophysiology of treatment -resistantinflammatory bowel disease (IBD) by means of in silico integrated analysis of global gene expression analysis,
epigenetic analysis as well as metabolome analysis of local mucosa, and eventually to apply the result to thedevelopment of remedies against treatment-resistant diseases.
Anti-TNF- biological has been major progress in the treatment of IBD. However, there is a
population of patient who do not respond to anti-TNF- biological, and even initial responders tend to needhigher dose and frequency and become resistant in the course of treatment. To our knowledge, there is no othertherapy that is superior to anti-TNF- therapies, even if they have significant effectiveness. In case of ulcerative
colitis, steroid-resistant/ dependent cases are difficult to control. In the intestinal tract, inappropriate innate
immunity against microbiota has been reported to the major factor of disease perpetuation. Further, changes inmetabolic condition affects the epithelial repair and microbiota composition to aggravate inflammation.
Therefore, understanding the IBD pathophysiology in the aspects of gene expression, epigenetic and metabolicchanges are necessary.
We established a method to purify DC/macrophages and T cells from surgically resected colon
mucosa of patients with IBD or colon cancer. Lamina propria cells were obtained and CD33+Epcam- CD3- cells(DC/macrophages) and CD33-CD3+Epcam- cells (T cells) were purified with flow cytometory. Cells were
subjected to global analysis including ChIP-seq using anti-H3K4me3 and anti-H3K27me3 antibodies, serial
analysis of gene expression (SAGE)-seq, Methylation analysis (MeDIP). As a result, we found that increase of
double marked gene with both H3K4me3 and H3K27me3 in ulcerative colitis mucosa, which suggest thepathological epigenetic modification is one of the feature of IBD mucosa. Integrated analysis of gene expression,
histone modification and DNA methylation is now in progress with the help of experts of bioinformatics.
We also searched the pathways, which support and enhance the downstream of TNF- for continuous
efficacy of anti-TNF treatment. Previously we found that a TNF superfamily molecule, TWEAK and its receptor
Fn14, is highly expressed in the inflamed IBD mucosa, and plays significant role in the perpetuation andaggravation of mouse colitis model. In this study, mouse colitis was treated with suboptimal dose of TNF
inhibitor or anti-TWEAK antibody, or their combination. In contrast to that each monotherapy showed minimal
beneficial effect, combination treatment resulted in the dramatic reduction of inflammation and tissue damage.
These results indicated that TWEAK pathway is a potent enhancer of TNF induced tissue damage. To know themechanism in detail, global gene expression analysis has now performed.
For metabolome analysis, we established a method using 20 mg tissue or 0.05 ml of serum to analyzeamino acid and metabolites of TCA-cycle with a Gas chromatography-Mass Spectrometry. We obtained
permission from the ethics committee to integrate metabolome analysis to our IBD project. Now recruitment ofcases has started.

Researchers には、分担研究者を記載する。

25-104炎症性腸疾患における治療抵抗性メカニズムの解明とその診断・治療への応用 年次計画と
初年度

2年度

A. 治療抵抗性克服のための標的の探索
IBD患者試料で行ってきた網羅的解析の結果を利用し、治療抵抗性という観点から新規治療標的をin silicoで選定【達成状況】潰瘍性大腸炎症例と健常粘膜のマクロファージおよびT細胞のエピゲ
ノム網羅的解析(H3K27me3、H3K4me3)
及びトランスクリプトーム解析の生データが解析可能とまり、大まかな解析を行った。より正確な統合解析を進めるため、
バイオインフォマティシャンによる解析が
進行中

3年度

【達成状況】TNF治療抵抗性マウ
ス腸炎モデルを用いてTWEAKによるTNFシグナル増強のエビデンスを見いだした。

マウス腸炎モデルの網羅的解析に基づく抗TNF療法の治療効果を高める新規治療標的の選択

B. メタボローム解析による治療抵抗性克服のための標的探索【達成状況】倫理申請を行い9月19日承認された。症例集積開始とともに、生検、血清を用いた
GCMSによる測定系を準備、確立した。

重症例の手術検体を用いたメタボローム・遺伝子発現、エピゲノムの統合解析
血清、生検試料のアミノ酸、有機酸、脂質解析

C. 治療抵抗性克服のための標的候補項目の検証
臨床検体を用いた標的分子／エピゲノム修飾／代謝物の検出・測定法確立
標的項目と治療抵抗性との関連、診断応用の可能性を評価検証

D. 治療抵抗性克服のための標的項目の機能・メカニズム解析と治療薬シーズの探索
治療抵抗性のメカニズムに関する基礎的研究
低分子化合物の試験、抗体作製により、治療抵抗性克服対策を開発
統合解析による治療抵抗性全体像の理解

方法と結果の流れ図

メタボローム解析を実施
神戸大学のデータとも統合申請者らがIBD患者試料及びマウスモデルで行ってきた網羅的解析結果

初年度の成果epigenome網羅的解析及びトランスクリプトー
ム解析統合解析マウス腸炎モデルを用いてTWEAK
によるTNFシグナル増強作用をみいだした

H3K4me3+H3K27me3のいわゆる二価修飾と疾患との関連GC-MSによる測定系の確立と症例の集積開始
倫理審査の申請、承認を得た

潰瘍性大腸炎においてはエピジェネティック修飾機構そのものが病的である
より正確な統合解析を進めるために、バイオインフォマ
ティシャンによる解析を進めている

次年度以降の計画
統合解析により治療抵抗性克服のための標的を選別 検出・測定法を確立
症例収集、標的候補の検証とメカニズム解析
治療抵抗性を示す症例の生検、末梢血標本の収集, 候補項目の測定

治療抵抗性との関連、応用の可能性を評価検証

Reporter

WTメカニズム解明のためのin vitro, in vivo基礎研究

治療薬シーズの探索
低分子化合物ライブラリーの試験、抗体作製により、治療抵抗性克服対策を開発

統合解析による治療抵抗性メカニズムの全体像の理解課題番号：25指104

研究課題名：IBD治療抵抗性に関わる炎症シグナル研究主任研究者名 ：土肥多恵子
分担研究者名 ：鈴木 春巳
キーワード：TNF、シグナル伝達

研究成果

：

抗TNF- 抗体療法の導入により一時的寛解の得られるIBD患者数は増加した。しかし寛解例の大半も、長期持続投与の後には治療応答性を失ってゆくことが多い。これは抗TNF- 抗体の血中濃度が維持されないことによるとされている。このことから、IBD治療のための新規標的の探索に加えて、TNF-
作用の増幅・持続機構を標的とする治療の開発が治療抵抗性克服のために重要かつ現実的なアプロー
チであるといえる。主任研究者の土肥らは上皮細胞において、TNFスーパーファミシー分子TWEAKとその受容体Fn14による、TNFによる細胞死シグナルが増幅されることを見いだしており、本研究ではこれを重要な手がかりとして研究を進めた。
ハプテンであるトリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)をマウス大腸内に投与すると、急性腸炎を誘導することができる。この急性腸炎はTNF- の中和によって予防出来ることが既にわかっていたので、抗炎症効果がほとんど見られないsuboptimal doseのTNF中和剤を使用することで、血中の抗TNF-抗体の減少による治療応答性の低下を再現するモデルとした。抗TWEAK抗体投与によるTNBS腸炎抑制効
果は、BALB/cマウスでは明確に認められるが、C57BL/6マウスでは、同じ投与量でも腸炎抑制効果が比較的弱い。これを利用し、TNF中和剤と抗TWEAK抗体を併用投与したときの効果を調べた。その結果、TNF中和剤の単独投与では、組織学的炎症スコアの改善傾向があったが、体重減少や潰瘍形成に
ほとんど影響が見られなかった。また、抗TWEAK抗体投与では潰瘍面積にやや改善が認められたが、体重や組織学的変化には効果が認められなかった。一方、TNF中和剤と抗TWEAK抗体併用によって、体重減少は著しく抑制され、腸管長、潰瘍面積、肉眼および組織学的所見にも優位差をもって改善が見られた。すなわち、併用によって、予想された相加効果以上の抗炎症効果がえられることが明らかとなった。そのメカニズム解析のために、TNF中和剤と抗TWEAK抗体を併用したときのマウス大腸の遺伝子発現網羅的比較解析を行ったところ、同じ投与量のTNF, TWEAK中和剤単独では見られない遺伝子発現変化が併用療法では見られることが明らかとなった。すなわち、腸炎モデルに置いてもTWEAKによる非常に強いTNFシグナル増強機構が存在することのエビデンスが得られた。遺伝子発現やシグナル経路をさらに詳しく調べ、このメカニズム解析を進めている。

課題番号：25指104

研究課題名：IBD治療抵抗性に関わる組織傷害・修復因子の研究

主任研究者名 ：土肥多恵子
分担研究者名 ：高木 智
キーワード：炎症性腸疾患、免疫担当細胞、

研究成果

：

抗TNF- 抗体療法の導入により一時的寛解の得られる炎症性腸疾患(IBD)患者数は増加した。しかし寛解例の大半も、長期持続投与の後には治療応答性を失ってゆくことが多い。この対策としてT細胞活性化に関わる免疫関連分子を標的とした新薬開発が世界的に試みられ、様々な生物製剤や化合物による治験が行われてきたが、現状では、有効ではあっても既存の抗TNF抗体の寛解導入率を越えるものが見いだされていない。一方、腸管内容は細菌叢で満たされているため、一旦粘膜障害が起こり、バリア能が傷害されると管腔からの菌叢由来物質による自然免疫刺激が持続し、これが腸内細菌に由来する抗原物質に対する獲得免疫応答を遷延化・増悪するために、炎症が持続し、粘膜治癒が得られないことが治療抵抗性の大きな因子となっていると考えられる。すなわち、自然免疫、獲得免疫の両面から炎症細胞機能の病的変化を評価することが必要である。そこで、本研究においては、炎症性腸疾
患重症例における病変部粘膜の次世代シークエンサーを用いた網羅的遺伝子発現解析を開始した。
IBD症例の手術摘出大腸粘膜の病変部および非IBD手術摘出大腸粘膜の肉眼的正常粘膜を採取し、EDTAおよびコラゲナーゼ処理によって粘膜固有層細胞分画を得た。細胞種を確実に規定することが必要と考え、粘膜固有層細胞分画よりフローサイトメトリー(MoFlo, Beckman Coulter, Inc)を用いてEpCAM陽性の上皮細胞を除き、自然免疫を担当する樹状細胞/マクロファージ分画であるCD33+細胞、獲得免疫を担当するCD3+T細胞を分離精製した。それぞれの分画よりRNAを抽出し、serial analysis ofgene exression (SAGE)-Seqによりトランスクリプトーム解析を行った(SOLiD4およびSoLiD5500)。シー
クエンスの生データからAvadis NGS ソフトウェアを用いて、IBD及び非IBD細胞の大まかな比較解析を行い変化のある遺伝子群を抽出した。さらにこれらの遺伝子ネットワークに関してインシリコパス
ウェイ解析を行った。現在、エピジェネティック修飾の網羅的解析と合わせてバイオインフォマティ
クスの専門家による統合解析をすすめている。

研究発表及び特許取得報告について

課題番号：25-104

研究課題名： 炎症性腸疾患における治療抵抗性メカニズムの解明とその診断・治療への応用
主任研究者名：

土肥多恵子

論文発表
論文タイトル

著者

掲載誌

掲載号

年

Okada T, Fukuda S, Hase K,
Nishiumi S, Izumi Y, Yoshida
Microbiota derived lactate accelerates colon M, Hagiwara T, Kawashima R,
NatureYamazaki M, Oshio T, Otsubo
epithelial cell turnover in starvation-refed
Communications
T, Inagaki-Ohara K, Kakimoto
mice.
K, Higuchi K, Kawamura YI,
Ohno H, Dohi. T.

4

2013

Son A, Oshio T, Kawamura
YI, Hagiwara T, Yamazaki M,
TWEAK/Fn14 pathway promotes a T helper
MucosalInagaki-Ohara K, Okada T, Wu
Immunology
2-type chronic colitis with fibrosis in mice. P, Iseki M, Takaki S, Burkly
LC, Dohi T.

6

2013

Dysbiosis of Salivary Microbiota in
Inflammatory Bowel Disease and Its
Association With Oral Immunological
Biomarkers.

Said HS, Suda W, Nakagome
S, Chinen H, Oshima K. Kim S.
Kimura R, Iraha A, Ishida H,
DNA Research
Fujita J, Mano S, Morita H,
Dohi T, Oota H, Hattori M.

21

2014

Oral treatment with a novel small moleculealpha 4 integrin antagonist, AJM300,
prevents the development of experimental
colitis in mice

Sugiura T, Kageyama S, Andou
A, Miyazawa T, Ejima C,
J Crohns Colitis
Nakayama A, Dohi T, Eda H.

7

2013

Differential function of Themis CABIT domains
during T cell development.

Okada T, Nitta T, Kaji K,
Takashima A, Oda H, Tamehiro
PLoS One
N, Goto M, Okamura T, Patrick
MS, Suzuki H.

9

2014

Zfat-deficiency results in a loss of CD3ζphosphorylation with dysregulation of ERK and
Egr activities leading to impaired positive
selection.

Ogawa M, Okamura T, Ishikura
S, Doi K, Matsuzaki H, Tanaka
Y, Ota T, Hayakawa K, Suzuki PLoS One
H, Tsunoda T, Sasazuki T,
Shirasawa S.

8

2013

151

2013

Complete genomic DNA sequence of the East
Asian spotted fever disease agent Rickettsia
japonica.

Matsutani M, Ogawa M,
Takaoka N, Hanaoka N, Toh H,
Yamashita A, Oshima K,
PLoS One
Hirakawa H, Kuhara S, Suzuki
H, Hattori M, Kishimoto T,
Ando S, Azuma Y, Shirai M.

9

2013

Adipose natural regulatory B cells negatively
control adipose tissue inflammation.

Nishimura S, Manabe I, Takaki
S, Nagasaki M, Otsu M,
Cell Metabolism.
Yamashita H, Sugita J,
Yoshimura K, Eto K, Komuro
I, Kadowaki T, Nagai R.

18

2013

Nov/CCN3 regulates long-term repopulating
activity of murine hematopoietic stem cells via
integrin αvβ3.

Ishihara J, Umemoto T, Yamato
M, Shiratsuchi Y, Takaki S,
Int J Hematol.
Petrich BG, Nakauchi H, Eto K,
Kitamura T, Okano T.

99

2014

Hiroyo Oda, Norimasa
Differential requirement for RhoH in development Tamehiro, Michael S Patrick,of TCRab CD8aa IELs and other types of T cells. Kunihiro Hayamakwa, Harumi
Suzuki .

Immunol. Lett

研究発表及び特許取得報告について

Lnk prevents inflammatory CD8+ T-cellproliferation and contributes to intestinal
homeostasis.

Katayama H, Mori T, Seki Y,
Anraku M, Iseki M, Ikutani M,
Eur J Immunol.
Iwasaki Y, Yoshida N, Takatsu
K, Takaki S.

2014 Feb 17. doi:
10.1002/eji.20134
3883

2014

A novel gas chromatography mass spectrometrybased serum diagnostic and assessment approach
to ulcerative colitis.

Kohashi M, Nishiumi S, Ooi M,
Yoshie T, Matsubara A, Suzuki
M, Hoshi N, Kamikozuru K,
J Crohns Colitis.
Yokoyama Y, Fukunaga K,
Nakamura S, Azuma T,
Yoshida M.

doi:
10.1016/j.crohns.2
014.01.024.

2014

1301

2013

Fukusaki E, Bamba T. Supercritical fluid
Yamada T, Uchikata T,
chromatography/Orbitrap mass spectrometry based
Sakamoto S, Yokoi Y,
lipidomics platform coupled with automated lipid
Nishiumi S, Yoshida M,
identification software for accurate lipid profiling.

J Chromatogr A.

学会発表
タイトル

発表者

学会名

Involvement of L1 retrotransposition in murine
experimental colitis-cancer model.

Otusbo T, Kawamura YI,
Ishizaka Y, Dohi T.
Involvement of L1
retrotransposition in murine
experimental colitis-cancer
model.

TWEAK/Fn14 pathway promotes chronic colitis
and fibrosis mediated by IL-13-TSLP axis.

Dohi T, Kawamura YI,
Kawashima R, Son A, Oshio T, Immunology 2013
Wu P, Burkly LC.

年月Orlando2013/5/20

Honolulu

2013/5/7

Cell type-specific, genome-wide epigenetic
Otsubo T, Kawamura YI, Dohi 第42回日本免疫学
analysis for lamina propria cells isolated from the
T.
会学術集会.
colon with ulcerative colitis.

千葉

2013/12/1

消化管炎症の重症化・慢性化機構を担う因子. 土肥多惠子

第50回日本消化器
免疫学会

東京2013/8/1

メタボロミクスの医療応用

第61回 日本質量分
析総合討論会茨城

2013/9/12

吉田優

DDW2013場所

Takeshi Nitta, Ryunosuke
Cortical thymic epithelial cells control conventional
Muro, Hiroyo Oda, Shigeo
and innate T cell development
Murata, Harumi Suzuki

第42回 日本免疫学
千葉
会学術集会

2013年12月

An altered T cell repertoire in mice lacking cortical Ryunosuke Muro, Takeshi
thymic epithelial cells.
Nitta, Harumi Suzuki

第42回 日本免疫学
千葉
会学術集会

2013年12月

Toshiyuki Okada, Takeshi
Nitta, Hiroyo Oda, Michael S
Patrick, Harumi Suzuki

第42回 日本免疫学
千葉
会学術集会

2013年12月

A non-synonymous SNP variant of RhoH reduces
Norimasa Tamehiro, Hiroyo
TCR mediated signal transducion via proteasomal
Oda, and Harumi Suzuki
degradation

第42回 日本免疫学
千葉
会学術集会

2013年12月

A missense mutation in Psmb11 impairs
thymoproteasome assembly and T cell
development”,

The 35th Naito
Conference “TheUbiquitin-Proteasome
System: From Basic Sapporo, Japan
Mechanisms to
Pathopysiological
Roles”,

2013.7.9-12

Differential function of two CABIT domains in
Themis.

Takeshi Nitta, Ryunosuke
Muro, Sachiko Nitta, Shigeo
Murata, Harumi Suzuki

研究発表及び特許取得報告について

Novel mutant mice lacking cortical thymic
epithelial cells”

Takeshi Nitta, Ryunosuke
Muro, Sachiko Nitta, Shigeo
Murata, Harumi Suzuki

The 6th International
Workshop of Kyoto Kyoto, Japan.
T Cell Conference

2013.6.3-7

Differential function of Themis CABIT domains
during T cell development

Toshiyuki Okada, Takeshi
Nitta, Kentaro Kaji, Hiroyo
Oda, Michael Patrick, Harumi
Suzuki

The 6th International
Workshop of Kyoto Kyoto, JapanT Cell Conference

2013.6.3-7

The 15th
International
Congress of
Immunology

Milan

2013年8月

Lnk/Sh2b3, an intracellular adaptor associated with
The 15thMori T, Katayama H, Iwasaki Y,
celiac disease and autoimmune diabetes, regulatesInternational
Seki Y, Iseki M, Ikutani M, Yoshidaaccumulation of inflammatory T cells and prevents N, Takatsu K, Takaki S.
Congress ofintestinal villous atrophy.
Immunology

Milan

2013年8月

Mori T, Seki Y, Iwasaki Y,
第42回 日本免疫学
Yamazaki-Suzuki N, Iseki M, Takaki
千葉
会学術集会
S.

2013年12月

Toshiyuki Okada, Takeshi
Themis CABIT domains exert distinct functions in Nitta, Kentaro Kaji, Hiroyo
thymocyte positive selection
Oda, Michael S Patrick andHarumi Suzuki

An autoimmune disease-associated gene,
Lnk/SH2B3 controls production and functions of
DC subsets and regulates inflammatory T celldifferentiation.

IgE production and germinal center formation are
regulated by the adaptor protein Aps/Sh2b2 in B Iseki M, Kudo F, Takaki S.
cells.

第42回 日本免疫学
千葉
会学術集会

2013年12月

Lnk/Sh2b3 adaptor protein prevents theaccumulation of inflammatory CD8+ T cells andintestinal villous atrophy.

第42回 日本免疫学
千葉
会学術集会

2013年12月

Seki Y, Katayama H, Mori T,
Iseki M, Takaki S.

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル

発表者

発表先

場所

年月日

該当なし

特許取得状況について※出願申請中のものは()記載のこと。

発明名称

該当なし

※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこと。

登録番号

特許権者(申請者）
登録日(申請日)（共願は全記載）

出願国