― 634 ―Dementia Japan 29 : 634-642, 2015

原著

プリオン病の早期診断における SPECT 画像の有用性について荒木

邦彦1,2），松平
北本敬史1），杉浦哲之4），溝口明1），村山功一5），小尾

繁雄3），

智一1）

オン病の補助診断としての単一光子放射断層撮影画

要

旨像（SPECT）の有用性について検討した．definite
または probable のプリオン病 11 例を対象とし ,左プ リ オ ン 病 は 致 死 的 感 染 性 疾 患 で あ る． 頭 部

右の脳葉を 8 領域に分け，DWI と SPECT を視覚的

MRI で拡散強調画像（DWI）の高信号域が診断に有に評価した．DWI 高信号域は 88 領域中 40 領域あり，用であるが，大脳皮質のみに高信号域を認める場合

領域内の 80% 以上が DWI 高信号域となったのは 16

はてんかんや炎症性疾患が考慮される．私達はプリ領域であった．症例 9 を除く全例で 80% 以上の高信号域を認め，その部位では SPECT が低灌流であっ

Clinical utility of brain SPECT in early diagnosis of prion diseases
Kunihiko Araki 1,2）, Takashi Matsudaira 1）, Akira Sugiura 1）, Shigeo
Murayama3）, Tetsuyuki Kitamoto4）, Koichi Mizoguchi5）, Tomokazu
Obi1）1）
独立行政法人国立病院機構 静岡てんかん・神経医療セン
ター 神経内科［〒 420 - 8688 静岡県静岡市葵区漆山 886］
National Epilepsy Center, Shizuoka Institute of Epilepsy and Neurological Disorders, Department of Neurology（886 Urushiyama,Aoi-ku, Shizuoka 420-8688, Japan）
2）
名古屋大学大学院医学系研究科 総合医学専攻 脳神経病
態 学 神 経 内 科［ 〒 466 - 8550 名 古 屋 市 昭 和 区 鶴 舞 町 65
番地］
Nagoya University Graduate School of Medicine, Department of
Neurology（65, Tsurumai-cho, Showa-ku, Nagoya 466-8550, Japan）
3）
地方独立行政法人 東京都健康長寿医療センター 神経病理［〒 173-0015 東京都板橋区栄町 35-2］
Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital, Department of Neuropathology（35-2 Sakaechou, Itabashi-ku, Tokyo 173-0015, Japan）
4）
東北大学大学院医学研究科 病態神経学分野［〒 980 - 8575
宮城県仙台市青葉区星陵町 2 - 1］
Tohoku University Graduate School of Medicine, Department of
Neurological Science（2-1 Seiryo-machi, Aoba-ku, Sendai, Miyagi
980-8575, Japan）
5）
独立行政法人国立病院機構 静岡富士病院 神経内科［〒 4180103 静岡県富士宮市上井出 814］
National Hospital Organization Shizuoka-Fuji Hospital, Departmentof Neurology（814 Kamiide, Fujinomiya, Shizuoka0418-0103,
Japan）

た．DWI 高信号域で SPECT 低灌流の所見は神経細胞脱落を伴った海綿状変性を反映していると考えられ，プリオン病に特徴的な所見と考えられる．

1.

はじめに

プリオン病は稀な伝染性の致死的感染性疾患である．進行性認知機能障害，ミオクローヌス，視覚異常または小脳症状，錐体路または錐体外路徴候，無動性無言といった臨床症状と，周期性同期性放電（periodic synchronous discharge : PSD）の脳波所見，
髄液における 14-3-3 蛋白陽性の検査所見からプリオン病は臨床的に診断される．脳波や髄液所見は診断に重要であるが，初期に異常が見出されないことも多く，最終的に診断を確定（definite）するには病理解剖が必要となる（Zeidler et al., 1998）（Zerr etal., 2009）．
現在，頭部 MRI（magnetic resonance imaging）に

プリオン病の早期診断における SPECT 画像の有用性について― 635 ―

お け る 拡 散 強 調 画 像（diffusion-weighted imaging :から 2014 年 3 月にかけて入院し，プリオン病の臨DWI）がプリオン病の早期診断に中心的な役割を果

床診断基準で definite または probable であった 28

たしている（感度 92.3%（Shiga et al., 2004））．2010

例のうち，発症 4 か月以内に DWI と SPECT を同

年には米国疾病予防管理センター（centers for dis-

時期に撮像した 11 例について検討を行った．患者

ease control and prevenetion : CDC）の プリ オ ン 病は 11 例（男性 5 例，女性 6 例．発症時年齢 : 平均

診断基準に頭部 MRI の項目が追加された（Zeidler

65.6 歳（54-75 歳）で，診断基準から definite 3 例，

et al., 1998）（Zerr et al., 2009）．追加された MRI 所

probable 8 例を対象とした．human prion protein gene

見は，DWI または FLAIR（fluid attenuated inversion（PRNP）については，孤発性の MM 型 4 例，遺伝

recovery）において尾状核，視床が高信号域になる性 E200K 3 例，不明 4 例（未施行）である．3 例のことであり，
大脳皮質は含まれていない．すなわち，

E200K は PRNP が MM であり，臨床症状は孤発性

プリオン病以外の疾患，てんかん，脳炎，ウェルニッ

プ リ オ ン 病 と 類 似 し て い た（Hainfellner et al.,

ケ脳症，可逆性後頭葉白質脳症（RPLS）
，ウィルソ

1999）
． 症 例 3 は DWI 撮 像 後 22 日 目 に SPECT をン 病， リ ン パ 腫 に 関 連 し た 辺 縁 系 脳 炎 などにお撮像，症例 4 は DWI 撮像後 11 日目に SPECT を撮像，

いても大脳皮質が DWI で高信号域を示すため，大それ以外の症例は DWI と SPECT の撮像時差が 7脳皮質の所見のみでプリオン病と診断するには注意

日以内であった．頭部の画像については，左右それを要する（Chu et al., 2001）（Chu et al., 2002）（Mihara

ぞれ前頭葉・側頭葉・頭頂葉・後頭葉の 8 脳領域にet al., 2005）（Sener et al., 2003）（Singhal et al., 2003）

分け，DWI 高信号域と SPECT 灌流域について評価（Vincent et al., 2004）（Wartenberg et al., 2004）．一方し た． 頭 部 MRI（GE 社 製 Signa HDxt Optima Edi-

で，大脳皮質のみが DWI 高信号域を示す場合にはtion Twin Speed 1.5T ver23）の DWI は 5 mm スライ

MRI で確度の高い診断を行うことが困難である．

スで施行し視覚的に評価した．DWI 画像を Statisti-

また，基底核に DWI 高信号域を認めることがプリ

cal Parametric Mapping 8（SPM8） を 用 い 標 準 化

オン病を示唆するとは必ずしも言えないことからプ（Normalization） を 行 い，Image J ソ フ ト で MNI

リオン病の補助診断として単一光子放射断層撮影画

space アトラスと照らし合せ手動で 8 脳領域を含む

像（single photon emission tomography : SPECT）がすべてのスライスについて面積（Area）を算出した．

注目されている．大脳皮質が DWI 高信号域を示す

各葉の皮質面積を DWI 高信号域の皮質面積から除プリオン病は，SPECT で低灌流域を示すことが報して脳領域の比率を計算し，それぞれに占める比率

告されているが（Grünwald et al., 1996）（Kao et al.,を 80% 以上，40% 以上 80% 未満，40% 未満と 3 段

1993）（Kono et al., 2011）（Paghera et al., 2011）（Sunada階で判定した（Table 2）．Figure 1A の症例 8 のよう

et al., 2004）（Watanabe et al., 1996），多数例の報告に 各 葉 を MNI space ア ト ラ ス に 沿 っ て 関 心 領 域

は少ない（Caobelli et al., 2014）（Hsieh et al., 1996）（Region Of Interest : ROI）に設定し，皮質面積を算（Matsuda et al., 2001）．特に，日本で認知症の早期出したところ，左前頭葉で 80% 以上，右前頭葉と診断法として普及した easy Z-score Imaging System

左側頭葉で 40% 以上 80% 未満の比率で高信号域を（eZIS）を用いた多数例の報告はみられない．そこ認めた（Figure 1A）．SPECT は 99mTc-ethyl cystein-

で私達は DWI 高信号域と SPECT（eZIS）を対比し，

ate dimmer（ECD, 600 MBq）をトレーサーとして撮

プリオン病の早期診断における SPECT の有用性に像し，easy Z - score Imaging System（eZIS, ver4.

ついて検討した．

Matsuda et al., 2004）で解析した．脳血流を正規化（全脳参照（GLB），Extent n ≧300 ボクセル，Z-score

2.

対象・方法

2-6.）して 8 脳領域のそれぞれで高灌流と低灌流を視覚的に評価した（Figure 1B, C）．eZIS は相対的な静岡てんかん・神経医療センターを 2001 年 9 月，
灌流の高低を示しているため（Matsuda et al., 2004）

― 636 ―Dementia Japan Vol. 29 No. 4 October 2015

同じ領域で高灌流と低灌流が混在している場合や高eZIS では低灌流域を示した（Table 2 : Dark gray）．

灌流でも低灌流でもない場合は評価困難（not avail-

DWI 高信号域の比率が 40% 以上 80% 未満の脳領域

able ; NA）とした（Table 2）．

は 24 脳領域であり，eZIS で高灌流域と低灌流域が混在していた（Table 2 : Light gray）．残りの 48 領

3.

結果・症例

域 は DWI 高 信 号 域 の 比 率 が 40% 未 満 で あ っ た（Table 2 : White）．SPECT で高灌流域は 30 領域あdefinite または probable のプリオン病で，発症 4り，前頭葉が 3 領域，側頭葉が 14 領域，頭頂葉がか月以内に DWI と SPECT を同時期に撮像した 11

8 領域，後頭葉が 5 領域であった．そのうち DWI

例の臨床データを Table 1 に示す．男性 5 例，女性

高信号を示したのは 6 領域（側頭葉が 4 領域，頭頂6 例であり，全例で進行性認知機能障害を認めた．

葉が 2 領域）であった（Table 2）.

全 11 例のうち，10 例で視覚異常または小脳症状，

4.

6 例で錐体路または錐体外路徴候，8 例で無動性無考察言を認めた．検査所見は，10 例で PSD，8 例で髄液 14-3-3 蛋白陽性を認めた．症例 3, 6, 11 は剖検を行い確定診断（definite）とした．

プリオン病は急速進行性に認知機能障害を呈する疾患である．頭部 CT や MRI の画像検査を用いな

全 11 症例で大脳皮質に DWI 高信号域を認め，合ければ，前頭側頭型認知症，レビー小体型認知症，計 88 脳領域中 40 脳領域に及んだ．その内訳は前頭アルツハイマー型認知症との鑑別を要し早期診断は葉 10 領域，側頭葉 10 領域，頭頂葉 10 領域，後頭非常に難しい（Josephs et al., 2009）．頭部 SPECT が．DWI 高信号域が脳葉 10 領域であった（Table 2）

プリオン病の早期診断，およびアルツハイマー型認領域の 80% 以上を占めた脳領域は合計 16 脳領域で知症やその他の認知症との鑑別に有用であった報告

あった．この所見は症例 9 を除く全ての患者に認め，も散見される（Grünwald et al., 1996）（Paghera et al.,Table 1.
Onset
Sex Age
（y）

1
2

M
F

3
4

Profiles of individual patients
Clinical signs

Type

PRNP
variant

Diagnosis

73
63

Sporadic
Sporadic

MM
NP

Probable
Probable

+
+

+
+

M
F

70
66

Sporadic
Sporadic

MM1
NP

Definite
Probable

+
+

+
+

5

M

72

Familial

E200K

Probable

+

+

6
7

F
M

70
62

Familial
Sporadic

E200K
MMProbable
Probable

+

-

+

8

F

61

Sporadic

NP

Probable

9

M

54

Familial

E200K

Patient

cerebellar pyramidal ordementia
or visual extrapyramidal+

akinetic
mutism+PSD 14-3-3 Autopsy
Protein
+

+
+

-

-

-

-

-

+

+

+

+

-

-

+

+

-

+
+

+
+

+
+

NP

-

-

+

+

-

-

+

+

-

+

+

+

+

+

+

-

Probable

+

+

+

+

-

+
+

+
+

NP
+

+

+

+

+

+

10

F

75

Sporadic

NP

Probable

+

11

F

56

Sporadic

MM1

Definite+

PRNP=human prion protein gene
MM=methionine homozygous
MM1=methionine homozygous with type 1 prion protein scrapie associatedE200K=a point mutation of Glu to Lys at codon 200
NP=not performed
PSD=Periodic synchronous discharge

-

-

+

プリオン病の早期診断における SPECT 画像の有用性について
Table 2.

― 637 ―

Summary of findings from DWI and SPECT imaging.
Uptake on SPECT by visual inspection

patient

Frontal lobe

Temporal lobe

Parietal lobe

Occipital lobe

R

L

R

L

R

L

R

L

1

NA

↓

NA

↓

↑

↓

↑

↓

2

NA

↓

↑

NA

↑

NA

NA

↓

3

↑

↓

↑

↑

NA

↓

NA

↓

4

↑

NA

↑

NA

↓

NA

↓

↓

5

↓

↓

↑

↑

↑

↑

↑

↑

6

NA

NA

NA

↑

↓

↑

↓

↓

7

NA

↓

↑

↑

NA

NA

↑

NA

8

NA

↓

↑

↑

↑

NA

↑

NA

9

↑

NA

↑

NA

↓

NA

↓

NA

10

NA

NA

↑

↑

NA

↑

↓

↓

11

↓

↓

NA

NA

↓

↑

↓

NA

Dark gray, hyperintensity 80% or more region on DWI ; light gray, hyperintensity 40% or more, but less than 80% region on
DWI ; white, hyperintensity less than 40% region on DWI.
Upward arrow=Increased perfusion on SPECT
Downward arrow=Decreased perfusion on SPECT
NA=not available ; neither increased nor decreased perfusion on SPECT, or both increased and decreased perfusion on
SPECT.

2011）．しかし，現在では頭部 MRI における拡散強al., 2004）（Watanabe et al., 1996），多数例の報告は

調画像（DWI）がプリオン病の早期診断に対しての限 ら れ て お り（Caobelli et al., 2014）（Hsieh et al.,エ ビ デ ン ス を 確 立 し た た め（Shiga et al., 2004）

1996）（Matsuda et al., 2001），日本で認知症の早期（Young GS et al., 2005），頭部 SPECT 単独での診断診断法として普及した eZIS を用いた検討は，渉猟は補助的な役割となっている．診断基準（Zeidler et

した限り初めてである．

al., 1998）（Zerr et al., 2009）である DWI 所見は，尾今回の研究では，DWI 高信号域は 88 領域中 40状核または視床が高信号域になることであり，大脳領域に認めた．その中で DWI 高信号域が占める割皮質は含まれていない．しかし，臨床的には，大脳合が 80% 以上の領域では eZIS で低潅流を認めたこ

皮質のみの DWI 高信号域を認めた場合にプリオンとから，プリオン病の DWI 高信号域では，eZIS で病の鑑別を要する場面は少なくない．実際に，脳炎

低灌流が示されると考えられる．プリオン病の古典やてんかんにおいても，DWI で高信号域を示し診的な病理学的特徴は，神経線維網（ニューロピル）

断に苦慮する可能性がある（Chu et al., 2001）（Chuに 2-10 μm の円形から卵円形の小孔（vacuole）を伴っ

et al., 2002）（Mihara et al., 2005）（Sener RN．2003）

た海綿状変性であり，新皮質，基底核や視床の全層（Vincent et al., 2004）．今回は（Shinghal et al., 2003）

で こ の 海 綿 状 変 性 を 認 め る（Parchi et al., 2011）

DWI 高信号域において，プリオン病の診断ツール（Parchi et al., 2012）．プリオン病により海綿状変性として頭部 SPECT の有用性を検討した．また，過した脳内のタンパク質を含んだ粘液性物質が小孔去に SPECT の有用性についての症例報告が散見さ（vacuole）内に閉じ込められ，皮質内の変性部位にれ る が（Grünwald et al., 1996）（Kao et al., 1993）

留まるために DWI で高信号を呈すると報告されて（Kono et al., 2011）（Paghera et al., 2011）（Sunada etいる（Haïk et al., 2002）（Manners et al., 2009．Mittal

― 638 ―Dementia Japan Vol. 29 No. 4 October 2015

Figure 1. DWI-MRI and SPECT images from Patient 8.
A. DWI-MRI of the 1）right frontal lobe, 2）left frontal lobe, 3）right parietal lobe,
4）left parietal lobe, 5）right temporal lobe, 6）left temporal lobe, 7）rightoccipital lobe, 8）left occipital lobe. Hyperintensity is present in the bilateralfrontal lobes（left : 80% or more ; right : 40% or more, but less than 80%）
and left temporal lobe（40% or more, but less than 80%）.
B. Decreased perfusion in the left frontal lobe on SPECT. Z scores calculatedwith the easy Z-score imaging system（eZIS）are shown.
C. Increased perfusion in bilateral temporal lobes, right parietal lobe, and rightoccipital lobe.

プリオン病の早期診断における SPECT 画像の有用性について― 639 ―

et al., 2002）．また，海綿状変性，グリオーシス，神リオン病の特徴であるかもしれないが，今回用いた経細胞脱落のうち神経細胞脱落が最も DWI の異常

eZIS では全脳平均でカウントの正規化をおこない信号と相関する（Manners et al., 2009）とする報告

統計学的に血流が増加または低下した領域を判定しもある．頭部 SPECT の症例報告では，SPECT のているため，他の皮質の萎縮により比較的萎縮が軽低灌流域を標的として脳生検を行い，神経細胞脱落，度な両側海馬や第一次運動感覚野領域が相対的に高神経線維網のびまん性小孔（vacuole），反応性アス

灌流域と示された可能性も排除できない．従って，

トロサイトーシスを証明している（Kao et al., 1993）．

DWI 高信号域を呈さない高灌流域の所見がプリオ

以上から，今回の研究で認めた DWI が高信号域かン病の診断に有用かどうかは，さらなる研究が必要

つ eZIS は低灌流となっている脳領域では神経細胞と思われる．

脱落，グリオーシス，海綿状変性を反映している可DWI 高信号域を示す鑑別疾患として，てんかん能性が考えられる．プリオン病では急激に神経細胞や脳炎などの報告が散見される（Chu et al., 2001）

変性や脳萎縮が進行するため，今回は発症 4 か月以（Chu et al., 2002）（Mihara et al., 2005）（Sener et al.,内の早期症例において DWI と SPECT の eZIS 統計

2003）（Singhal et al., 2003）（Vincent et al., 2004）

解析を使用した．しかし，短時日の経過で変性が進（Wartenberg et al., 2004）．てんかんでは発作時や痙むプリオン病においては，脳萎縮により DWI の高攣重積時に DWI の高信号域を示すことが多く，こ信号域が縮小し，脳容積の低下による SPECT の取れは神経細胞の興奮毒性による細胞性浮腫を反映しり込み減少が低灌流を示すものとされてしまい，ていると言われている（Chu et al., 2001）．この時のDWI での高信号と eZIS での低灌流の対比が不明確

SPECT 画像は，神経細胞の過活動に対する自己調になる可能性がある．今後，診断の精度を増加させ節能が働き，発作焦点が高灌流域となる（Goffin et

るために脳萎縮が出現する以前の画像に注目したプ

al., 2008）．これはプリオン病での皮質領域が DWI

リオン病の超早期脳画像変化を検討する必要があ

高信号域，かつ SPECT で低灌流域の所見と明らかる．

に異なる．脳炎では，ニューロンで炎症が起こり壊SPECT で 高 灌 流 域 は 30 領 域 あ り， そ の う ち

死する過程で細胞性浮腫が生じる．DWI では，こDWI 高信号を示したのは 6 領域（側頭葉が 4 領域，のような細胞性浮腫を高信号域で示している

頭頂葉が 2 領域）であった（Table 2）．SPECT が高（Kubota et al., 2007）．したがって，てんかん同様に灌流となった領域は，側頭葉や頭頂葉に多く認めら

SPECT では高灌流域となり（Kimura et al., 2014），

れた（側頭葉が 14 領域，頭頂葉が 8 領域）．プリオ

プリオン病の所見と異なる（Table3）．

ン病では大脳皮質の萎縮が進行する一方で，海馬な大脳皮質で DWI 高信号域を認めた場合，プリオ

どの古皮質，第一次運動感覚野（ローランド皮質）

ン病では神経細胞脱落を伴った海綿状変性を反映しは保たれる傾向がある（Parchi et al., 2012）（Zerr etて SPECT は低灌流域となるが，てんかんや脳炎でal., 2009）（Lin et al., 2006）．Figure 1C の症例 8 のよは細胞性浮腫を反映して SPECT は高灌流域となり，うに右側頭葉の特に海馬や頭頂葉の特にローランド

プリオン病の鑑別診断に SPECT は有用と考えられ皮質周囲を中心に高灌流域を呈している．これはる．特に，SPECT の eZIS 統計解析は高灌流と低灌

eZIS の統計解析によって他の皮質が低潅流となっ流を容易に識別できることから，プリオン病の補助たことにより，温存された海馬やローランド皮質が診断に有用である．今後は，大脳皮質で DWI 高信

相対的に高灌流域となったと考えられる．さらに，号を認める各種疾患において eZIS 所見との比較検

その領域は DWI で高信号域を示さなかったことか討をおこない，より精度の高いプリオン病の鑑別診

ら病変が及んでいないと考えられ，相対的に高灌流断法を目指す必要がある．

域となっている推論を支持する．eZIS の両側海馬や第一次運動感覚野領域が高灌流域を示す所見はプ

― 640 ―Dementia Japan Vol. 29 No. 4 October 2015
Table 3.

Differential Diagnosis in diffusion-weighted MRI hyperintensity.
Prion disease

Epilepsy

Encephalitis

DWI

↑

↑

↑

SPECT

↓

↑

↑

FeatureSpongiform change

Cytogenic edema
Neuronal excitotoxicity

Cytogenic edema
Neuronal inflammation

DWI=diffusion-weighted imaging
SPECT=single photon emission tomography

文

Nucl Med 18 : 234-236

献

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― 642 ―Dementia Japan Vol. 29 No. 4 October 2015

Clinical utility of brain SPECT in early diagnosis of prion diseases
Kunihiko Araki1,2）, Takashi Matsudaira1）, Akira Sugiura1）, Shigeo Murayama3）,
Tetsuyuki Kitamoto4）, Koichi Mizoguchi5）, Tomokazu Obi1）
1）

National Epilepsy Center, Shizuoka Institute of Epilepsy and Neurological Disorders, Department of Neurology
2）Nagoya University Graduate School of Medicine, Department of Neurology
3）

Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital, Department of Neuropathology

4）

Tohoku University Graduate School of Medicine, Department of Neurological Science5）

National Hospital Organization Shizuoka-Fuji Hospital, Department of Neurology

Prion diseases are rare, transmissible, and fatal.

Although positive findings on diffusion-weighted MRI imaging（DWI）of the head are included in the diagnostic criteria for prion diseases, epilepsy and inflammatory diseases also produce DWI hyperintensity in the cerebral cortex and must be ruled out during diagnosis.

We examined clinical usefulnessof brain single photon emission tomography（SPECT）in early diagnosis of prion diseases.

We visually evaluated both

DWI and SPECT images of the 8 cerebral lobes（bilateral frontal, temporal, parietal, occipital lobes）of 11 patients with definite or probable prion diseases.

DWI hyperintensity was seen in 40 of the 88 lobes : with the exception of patient 9, all 16

lobes with hyperintensity 80% or more also showed SPECT hypoperfusion.

SPECT hypoperfusion in regions with DWI

hyperintensity may reflect spongiform degeneration with neuronal loss, which was characteristic of prion diseases.
Keywords : prion diseases, diffusion-weighted imaging, single photon emission tomography
Address correspondence to Dr. Kunihiko Araki, Nagoya University Graduate School of Medicine, Department of Neurology（65, Tsurumai-cho,Showa-ku, Nagoya 466-8550, Japan）