― 339 ―Dementia Japan 28 : 339-347, 2014

原著

アルツハイマー病の VBM 解析における白質病変の影響
椎野顯彦1），渡辺俊之2），白樫義知3）

山田篤史4），谷徹4），遠山育夫5）の評価にどの程度影響するかを調べた．VBM によ要

旨る側頭葉内側の萎縮度に基づく判別分析の結果を，白質病変の補正前と補正後で比較した．白質病変の白質病変と脳アミロイド沈着の関連性が ADNI 研

補正により AD，amnestic mild cognitive impairment

究（Provenzan et al., 2013）で報告され，アルツハイ（aMCI）ともに疾患の判別精度は少し改善した．70

マー病（AD）における白質病変の存在が注目され歳未満の症例では白質病変が海馬の萎縮値に強く影ている．AD 脳の形態解析に voxel based morphom-響する場合もあり注意が必要であった．白質病変がetry（VBM）が利用されているが，白質病変がこの存在する AD 脳において multi-channel VBM の有用解析にどのように影響するかの検討はない．そこで性が示唆された．

-白質病変の存在が，海馬など AD 関連領域の脳萎縮

1.
Missclassification and Influence of white matter hyperintensities
in voxel-based morphometry analyses for Alzheimer’s disease
Akihiko Shiino1）, Toshiyuki Watanabe2）, Yoshitomo Shirakashi3）, Atsushi
Yamada4）, Ikuo Tooyama MD5）1）
滋賀医科大学 MR 医学総合研究センター［〒 520-2192 滋賀県大津市瀬田月ノ輪町］
Biomedical MR Science Center, Shiga University of Medical Science（Seta, Ohtsu, Shiga 520-2192, Japan）
2）
宇治武田病院 神経内科［〒 611-0021 京都府宇治市宇治里尻36-26］
Department of Neurology, Uji-Takeda Hospital（36-26 Uji-Satojiri,Uji, Kyoto, 611-0021, Japan）
3）
医仁会武田病院 神経内科［〒 601-1495 京都府伏見区石田森
南町 28-1］
Department of Neurology, Ijinkai-Takeda Hospital（28-1 Ishidamori-Minamichou, Fushimi, Kyoto, 601-1495, Japan）
4）
滋賀医科大学 外科学講座［〒 520-2192 滋賀県大津市瀬田月ノ輪町］
Department of surgery, Shiga University of Medical Science（Seta,Ohtsu, Shiga 520-2192, Japan）
5）
滋賀医科大学 分子神経研究センター［〒 520-2192 滋賀県大津市瀬田月ノ輪町］
Molecular Neuroscience Research Center, Shiga University ofMedical Science（Seta, Ohtsu, Shiga 520-2192, Japan）

はじめにアルツハイマー病（AD）を診断する上で，嗅内皮質や海馬の萎縮を調べることは重要であり，これらの領域の萎縮所見は改訂された NINCDS-ADRDAの診断基準（Dubois et al., 2007）にも “支持する所見” として採用されている．Voxel-based morphometry（VBM）は MRI の 3 次元画像から脳の萎縮の程度を客観的に評価する手法として進化を遂げてきて
お り， 本 邦 で は VBM に AD 用 の 関 心 領 域（ROI）を設定した VSRAD（Matsuda et al., 2012）がよく知られている．VBM による解析で考慮すべき事項に大脳白質病変の存在がある．大脳白質病変は MRI
では FLAIR 強調画像などで白質高信号域（WMH）として認められ，高齢者の脳では珍しくない所見であるが，認知症ではその頻度が高いと報告されてい― 340 ―Dementia Japan Vol. 28 No. 3 September 2014

る（Charlton et al., 2006 ; Voineskos et al., 2012）．

め，ML-MAP 法では白質病変が灰白質として同定

VBM の解析においては，脳を灰白質や白質などにされやすい．本論文では，Bayes 法と ML-MAP 法

分離する segmentation という操作を行うが，白質による脳 segmentation の違いを検証するとともに，病変は T1 強調画像では灰白質に近い信号強度を示

BAAD による側頭葉内側の萎縮評価に白質病変の存すため，VBM の際に灰白質として登録されてしま在がどの程度影響するかを検討することにした．

う可能性がある．このことは，白質病変が多い症例
ほ ど 誤 っ た VBM の 結 果 が 導 か れ る こ と に な る

2.

方法

．
（Levy Cooperman et al., 2008）-MR 画像には様々な原因による noise，magnetic

対象は滋賀医科大学の物忘れ外来を受診した症例

field inhomogeneity，partial volume effect などがあり，

で probable AD，amnestic mild cognitive impairment

信号強度から最尤推定による segmentation はこう（aMCI），健常者（NS）と診断されたそれぞれ 169，した因子の影響を受けやすい．SPM では灰白質，103，59 名 の 計 331 名． 用 い た 心 理 検 査 は，

白 質， 髄 液 の 事 前 確 率 画 像 が 用 意 さ れ て お り，WMS-R，MMSE-J，CDR-J，VFT，SDS，TMT，規Bayes 法 を 用 い て segmentation を 行 っ て い る．

則変換カードテストで，必要に応じて ADAS-Cog，SPM8 ではさらに “new segmentation” というプログ

BADS，WSCT な ど を 追 加 し た．AD の 診 断 はラムが用意されており，脳実質以外に頭蓋や皮膚なNINCDS-ADRDA の 改 訂 版 に よ る AD の 診 断 基 準

ど計 6 画像が用意され，それぞれの空間的情報も以（Dubois et al., 2007）で probable AD の条件を満たす前より高くなっている．事前確率画像を使うためにも の と し た．MCI の 診 断 は Petersen の 基 準

は個々の脳をこの画像の形状に変形させ合わせる必（Petersen, 2004）に従い，memory domain が障害さ要があるが，脳室が大きいなど脳の形状が著しく異れているものを aMCI とした．診断はすべて 3 名のなる場合は十分な変形ができないため，本来脳室で認知症専門医が行った．MR 画像でラクナ梗塞や微あるべきところを白質として分離するといった不具小出血を含めた血管性病変がなく，心理検査バッテ合が生じる．そこで我々は，はじめの組織クラスのリーで異常所見がない症例は健常者とした．

分 類 は 最 尤 法（maximum likelihood, ML） で 行 い，

MRI は 1.5T の 装 置（Signa Lx, General Electric

その後の Markov random field（MRF）の段階で必要

Medical Systems, Milwaukee, WI, USA）を用いて行っなパラメータを更新しつつクラスがほとんど変わらた．脳 3 次元撮像は，spoiled gradient-recalled（SPGR）なくなるまで推定し，最後に maximum a posteriori

法で繰り返し時間とエコー時間はそれぞれ 9.1 ms，（MAP）で segmentation する ML-MAP 法（Rajapakse

1.9 ms，フリップ角は 20 度，スライス厚は 1.4mm

et al., 1997）を採用した．

で 1/2 のオーバーラップ，2 回の加算で行った．撮我 々 が 開 発 し た BAAD（http://www.shiga-med.

像視野 22 cm，撮像マトリックス 256*192 とした．

ac.jp/~hqbioph/BAAD/Welcome_to _BAAD.html） でVBM 解析に用いたソフトは BAAD（Brain Ana-は，ver.2 以降はこの ML-MAP 法を採用しており，tomical Analysis using DARTEL）で，比較のために脳室が大きな症例においても segmentation error がVSRAD advance も使用した．白質病変の体積算出-少なくなっている（Fig. 1）．しかしながら，MLと 白 質 病 変 の 穴 埋 め に は LST software（A Lesion

MAP 法では Bayes 法よりも白質病変が灰白質としSegmentation Tool for SPM） を 用 い た（Schmidt etて同定される危険性が高い．これは Bayes 法ではal., 2012）．統計解析には JMP software（ver. 9, SAS

事前確率としての位置情報を重視しているのに対Institute Inc., NC, USA）を用いた．それぞれの要因し，ML MAP 法では MR 画像の信号強度を優先しが与える効果を調べる目的には，Lenth の方法を用ているためである．脳 3DMR 画像で用いられる T1

いて t 値と同時 p 値を求めた．VBM による結果か強調画像では白質病変の信号強度は灰白質に近いた

ら診断名を予測するのは多変量分散分析-

アルツハイマー病の VBM 解析における白質病変の影響― 341 ―（MANOVA）を用い，判別分析の手法には線形判別が大きい結果（p=0.014）も示され，若い世代ほど分析を用いた．

脳が大きくなっていることが示唆された．白質病変の体積は健常者よりも AD や aMCI で大きい結果で3.

結果あったが，多変量解析ではこれは疾患には依存せず，高齢者ほど大きくなる結果（p<0.0001）であった．

対象症例のサマリーを Table 1 にまとめた．この表で 3 群の年齢と性比に偏りがあるため，これらの3.1.

最 尤 法（ML），ML-MAP 法，Bayes 法 による segmentaion の違い

因子が他の因子に与える影響を統計学的に調べた．

脳室が大きい症例の SPGR 画像とそれを segmen-TIV，灰白質体積，学歴，SDS，MMSE にかかわる

tation し た 後 の 白 質 画 像 を Fig. 1 に 示 す．SPM や要 因 を 年 齢， 性， 疾 患 名 か ら Lenth 法 で effect

VSRAD の segmentation（ML 法） に 対 し，ML-screening を行い，多重比較の調整を行った p 値のMAP 法を用いた BAAD は脳室と白質の分離がうま

結果を Table 2 に示す．男性は女性より TIV が大き

く で き て い る．New segmentation（Bayes 法 ） は，い（p<0.0001）こと，MMSE が疾患によって有意脳の他に頭蓋骨や皮膚などの probability map を取りに 異 な る（p<0.0001） こ と が 確 認 さ れ た． ま た，入れているが，この症例ではむしろ頭蓋骨などが混男性の方が女性よりも教育歴が長い（p=0.026）こ入してしまっている．と，疾患群では教育歴が統計学的に短い（p<0.0001）

Fig. 2 はモンロー孔レベルの SPGR 強調画像と，ことが認められた．興味深いことに，若年ほど TIV

灰白質の事前確率画像と segmentation 後の灰白質

Table 1.

age
gender（F/M）
TIV
gray volume（ml）
education periodSDS
MMSE
WMH（ml）

Summary of the subjects

ADaMCINS

75.5±7.3
110/591.29±0.12427±7010.8±2.732.4±5.6
20.0±3.922.4±22.6

74.6±6.942/61
1.37±0.11474±7511.6±3.2
31.6±5.025.8±2.2
19.9±23.5

69.9±8.129/30
1.37±0.13493±8413.4±3.0
34.0±7.1
27.8±1.915.9±23.3

AD ; Alzheimer’s disease, aMCI ; amnestic mild cognitive impairment, NS ; normal
subject, TIV ; total intracranial volume, SDS ; self-rating depression scale, MMSE ;Mini-Mental State Examination, WMH ; white matter hyperintensity.

Table 2.

TIV
gray volume
education period
SDS
MMSE
WMH
＊

Effect screening of each factor

agegendergroup＊

0.0140<.00010.0052−−<.0001<.0001−0.0260−−−−0.002<.0001−<.0001−

Groups of Alzheimer’s disease, amnestic mild cognitive impairment, and normal subject.
TIV ; total intracranial volume, SDS ; self-rating depression scale, MMSE ; Mini-Mental
State Examination, WMH ; white matter hyperintensity.

― 342 ―Dementia Japan Vol. 28 No. 3 September 2014

Figure 1. Results‌of white matter segmentation in a brain with large ventricles. Segmentation error was shown in SPM and VSRAD software but not in BAADsoftware.

Figure 2.

‌Comparison of segmentation results with maximum likelihood estimation（MLE）, MLE plus Markov random field（MRF）, BAAD software（MLE+MAP）,and Bayes. Bayesian segmentation is used in SPM 8 software. The volumeof missegmentation of white matter lesions（arrows）is larger by MLE than byBayes’s method.

アルツハイマー病の VBM 解析における白質病変の影響

Figure 3.

― 343 ―

‌
Representative
results of gray and white matter segmentation before and afterlesion filling.

を示す．図の MLE は最尤法で信号強度から灰白質を示している．Fig. 4 では左の海馬の結果を示してを分離したもので，これに MRF を加えると灰白質いるが，少なくとも z 値の変化と白質病変の大きさの境界の連続性や灰白質内の穴埋めなどの効果があに強い関連性は認められなかった（Fig. 4 右下）．

ることがわかる．BAAD で採用している ML MAP

70 歳未満で z 値の変化が 1 を超える症例が多く認法では灰白質の境界の平滑性が良くなっている．

められたため（Fig. 4 右上），70 歳未満のグループ

SPM の new segmentation で採用している Bayes 法

において，この z 値の変化に最も影響する因子を白では白質病変の誤入が少ないが，視床や基底核が他質病変の大きさ，年齢，左海馬の萎縮度，脳脊髄液より小さく認識されている．これらの結果は，ML-の体積の中から多変量解析で調べた結果，脳脊髄液MAP 法は脳室が大きい症例でも segmentation を可の体積が最も強く影響する因子であった能にするが，白質病変を灰白質として segmentation（p<0.0001）．このことは，脳の萎縮が強い，脳室する傾向を示している．

が大きいほど白質病変の存在が VBM による海馬の-3.2.

白質病変の影響萎縮評価に影響しやすいことを示唆している．図はFig. 3 は LST を用いて，FLAIR 画像から白質病左の海馬の萎縮度の結果を示しているが，左右のい変を切り出し SPGR 画像に埋め戻した後の BAAD

ずれかの海馬で白質病変の存在により z 値の変化がによる segmentation の結果を示している．FLAIR

1 を超える症例は 4.8%（16/331）であった．またこの画像情報を用いることにより白質病変の影響が解のグラフから白質病変の存在は，特に若年者の解析消されている．

において海馬の萎縮評価に影響を与えやすいことを白質病変が海馬の萎縮評価に及ぼす影響を調べる示しており，萎縮が強く比較的若い症例においては，目的で白質病変補正前と LST による補正後の海馬白質病変の補正をした方が望ましい結果であった．の z 値の差の絶対値（Δz-value）を求めた．Fig. 4

Fig. 5 は 331 名 の BAAD に よ る 判 別 分 析 の左上は，高齢になるほど白質病変が大きくなる傾向

Receiver Operating Characteristic（ROC） 曲 線 で あ― 344 ―Dementia Japan Vol. 28 No. 3 September 2014

Figure 4. Scatter‌plots between volume of white matter hyperintensities（WMH）andsubject’s age（left upper）. The other graphs show the relation between deltaz-scores after lesion correction and age, cerebrospinal fluid volume（CSF）,and WHM volume. Dots indicate the subjects aged under 70 years old, andopen circles indicate 70 or more years old.

Figure 5. Receiver‌Operating Characteristic（ROC）curves for the combined medial
temporal lobes（a, b, c）and for total gray matter regions（d,e）. “a” and “d”
are the results from BAAD software, “b” and “e” are the results from BAAD
software following lesion correction. “c” is the results from VSRAD software.
Figures given in each graph show the areas under the curves（AUC）.

アルツハイマー病の VBM 解析における白質病変の影響― 345 ―

る．
共変量の選択やその数によって結果は異なるが，度や磁場の不均一性，組織コントラストの大きさ，今回は便宜的に左右の海馬傍回，海馬，扁桃体の結脳の形状のバリエーションなどに影響されやすい．

果を判別分析に用いた．参考までに，VSRAD の左例えば radio-frequency（RF）field の不均一性は，部右およびその合計の関心領域を用いた分析結果も示位によって相対的な信号強度を変えてしまうため，した（Fig. 5 c）
．LST による補正後の ROC 曲線下灰白質や白質の信号値のばらつきを大きくしてしま

面積の増加は AD で 1.0%，aMCI で 1.6%，NS で 1.2%

う．また，同じ灰白質であっても，脳表と脳中心部であり，大きな変化は認められなかった（Fig. 5a, b）．のレンズ核や視床などの皮質下灰白質では信号値が同様に全脳の関心領域における結果（Fig. 5d, e）で異なる傾向がある．従って segmentation には，構は，AD で 1.3%，aMCI で 2.5%，NS で 1.1% であり，造物の位置，境界の連続性や平滑性などの情報も必大きな変化はなかった．すなわち，白質病変の存在要になる．VBM の segmentation ではこのような種々によって VBM による海馬の萎縮評価が大きく影響の問題をプログラミングで解決する必要があるた

されてしまう症例は存在するが，グループとしてのめ，事前確率画像は，灰白質や白質の位置の確率だ評価にはあまり影響はない程度であった．

けでなく，MRF の際に同じクラスターの境界の連続性を類推してノイズを除く作業にも関係する．

4.

考察

MRF は空間的な連続性を仮定して領域分割するための確率モデルであり，時間的，動的な画像処理に側頭葉内側（嗅内野，海馬，扁桃体）の萎縮はおいて積極的に用いられている．脳の segmentaion

AD を診断する上で重要な解剖学的所見であるが，において Bayes 法と MAP 法は基本的には同じであVBM によるこの領域の評価が白質病変の灰白質へり，どちらも事前確率画像と対象脳の形状が一致すの混入によりどの程度影響されるかを検討した研究ることを前提としている．SPM の事前確率画像ははない．白質病変が灰白質と誤って分類されても，若年成人を前提としているため，萎縮が強い脳では白質病変の位置は灰白質の関心領域外であるため側うまく形状を合わせることができないため，結果と頭葉内側の灰白質の体積には直接影響しないはずでして誤った事前確率を代入してしまうことになる．

ある．しかしながら白質病変の灰白質への混入は，

こ れ に 対 し て BAAD の ML-MAP 法 は， は じ め の部 分 容 積 効 果 に よ る 萎 縮 の 過 小 評 価 や DARTEL

segmentation は信号強度の差から最尤法で行ってい（Ashburner, 2007）による template への変形に影響るため，萎縮が強い脳であっても事前確率画像とのする可能性がある．我々は，VBM による側頭葉内形状不一致の影響を受けないが，Fig. 2 でも示した側の萎縮による判別分析後の ROC 曲線を求め，白ように白質病変が灰白質として混入しやすいといっ質病変の補正が判別精度をどの程度改善するかを検た欠点がある．

討した．結果，白質病変補正後の右または左の海馬BAAD と VSRAD は，関心領域の設定や segmen-の z 値の変化が 1 を超える症例が 4.8%（16/331）に

tation のアルゴリズムの違い以外にも，統計処理過認められた．頻度としては少ないが，症例によって程が異なる．脳全体量の正規化において，VSRADは海馬の萎縮評価が 1 SD 分変わることになり，事では灰白質の体積を利用しているのに対し，BAAD前に FLAIR 画像を用いた白質病変の補正をした方では頭蓋内容積（TIV）を利用している．TIV は脳が安全と思われる．Gradient echo 法による 3D 画像の体積が最大であったときの値を反映すると仮定し以外に，FLAIR や T2 強調画像などの撮像をしておているため，水頭症やくも膜嚢胞など脳の発達以外

き，将来採用されるであろう multi channel VBM にに頭蓋骨に影響を与える因子があると問題がある．

備えておくことが考慮される．

VSRAD では相対的な灰白質の体積の変化を調べて-VBM において脳の segmentation はデリケートないるため，ある程度年齢や性の影響は緩和される．

行程であり，MR 信号の noise レベル，コイルの感逆にこれらの影響を調べる研究には不向きとなる．

― 346 ―Dementia Japan Vol. 28 No. 3 September 2014

また理論上は，脳の萎縮が広範囲になると正規化に

NINCDS-ADRDA criteria.

Lancet Neurol 6 : 734-746

より局所の萎縮が相殺されてしまう．早期の AD，

Levy-Cooperman N, Ramirez J, Lobaugh NJ, et al.（2008）

すなわち局所の脳萎縮を検出することを目的として

Misclassified tissue volumes in Alzheimer disease patients

いるため，灰白質の体積の正規化を採用していると思われる．これに対して BAAD のように TIV を用with white matter hyperintensities : importance of lesion
segmentation procedures for volumetric analysis.

Stroke39 : 1134 1141-

いている場合には，目的に応じて性や年齢の情報をMatsuda H, Mizumura S, Nemoto K, et al.（2012） Automatic共変量として用いる必要がある．TIV を正規化に用

voxel-based morphometry of structural MRI by SPM8 plus

いることの利点は，例えば若年発症の AD では年齢diffeomorphic anatomic registration through exponentiated lieの影響が補正された結果を得ることができる．このように本研究における ROC 曲線の結果は，それぞれのプログラムの優劣を決めるものではなく，それぞれのプログラムの特徴を示していると解釈すべきである．

algebra improves the diagnosis of probable AlzheimerDisease.

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アルツハイマー病の VBM 解析における白質病変の影響― 347 ―Missclassification and Influence of white matter hyperintensities in voxel-based
morphometry analyses for Alzheimer’s disease
Akihiko Shiino1）, Toshiyuki Watanabe2）, Yoshitomo Shirakashi3）, Atsushi Yamada4）, Ikuo Tooyama5）
1）

Biomedical MR Science Center, Shiga University of Medical Science2）

Department of Neurology, Uji-Takeda Hospital3）

Department of Neurology, Ijinkai-Takeda Hospital

4）

Department of surgery, Shiga University of Medical Science5）

Molecular Neuroscience Research Center, Shiga University of Medical Science

White matter hyperintensity（WMH）is a feature of small-vessel cerebrovascular disease, and is assumed to be an
independent pathogenetic factor for Alzheimer’s disease（AD）. In the process of voxel-based morphometry（VBM）analyses, WMH can be misclassified as gray matter in T1-based segmentation, and this may negatively affect the accuracy ofVBM analyses.

To assess the influence of WMH misclassification on evaluation of AD brains, we measured medial tempo-ral atrophy of 169 subjects diagnosed as probable AD, 103 subjects diagnosed as amnestic mild cognitive impairment（aMCI）, and 59 elderly normal subjects（NS）, using BAAD software. WMH was segmented from FLAIR images using LSTsoftware, and the segmented regions were “filled” in the 3D-SPGR images before VBM.

We applied linear discriminant

analyses and plotted the corresponding response operating characteristics curves.

The area under the curve wasincreased 1.0% in AD, 1.6% in aMCI, and 1.2% in NS after WMH correction.

These results indicate that misclassificationof WMH does not greatly influence the evaluation of medial temporal atrophy for AD diagnosis.

However, 4.8%（16/331）

subjects showed more than one unit of z-score change in their hippocampus after WMH correction, so it seems to be betterto introduce lesion filling or multi-channel VBM technique.
Address correspondence to Dr. Akihiko Shiino, MD, PhD, Biomedical MR Science Center, Shiga University of Medical Science（Seta, Ohtsu,Shiga 520-2192, Japan）