日呼吸誌●症11（1），202237

例

肺腺癌を併発した Birt-Hogg-Dubé 症候群の 1 例
市村
籠橋浩一ａ千尋ｄ瀧
古屋玲子ｂ充子ｅ櫻井うららｃ
中谷行雄ｆ

要旨：84 歳女性．右気胸治療後，多発性肺嚢胞を指摘されて外来通院中，肺腺癌を発症した．肺癌手術後，息子に反復性気胸を認めたことから FLCN 遺伝子解析を依頼し，生殖細胞系列にヘテロ接合性病的バリアントがあり Birt-Hogg-Dubé症候群と確定した．手術時の病理学的所見は，肺嚢胞を含む肺胞上皮を置換する上皮内腺癌であった．本症候群における腎臓以外の腫瘍臓器には唾液腺や大腸などが認識されているが，肺腫瘍報告は少ない．肺嚢胞だけでなく，稀ながら肺腫瘍例もあることを認識して患者家族ケアにあたるのが望ましい．
キーワード：Birt-Hogg-Dubé 症候群，肺腫瘍，腺癌，多発性肺嚢胞
Birt-Hogg-Dubé (BHD) syndrome, Lung tumor, Adenocarcinoma, Multiple pulmonary cysts

緒言

Birt-Hogg-Dubé 症 候 群（BHD 症 候 群 ） は folliculin（）の生殖細胞系列におけるヘテロ接合性病的バリ

既往歴：右気胸（66 歳）．
家族歴：気胸（息子，妹，姪）．
喫煙歴：なし．
飲酒歴：機会飲酒．

アントが原因の常染色体優性遺伝性疾患である．皮膚線

現病歴：総合病院にて右自然気胸胸膜癒着術後，高血維毛包腫，腎腫瘍，気胸を伴う多発性肺嚢胞を特徴とす

圧管理の目的で当クリニックを紹介され，通院・経過観る．BHD 症候群は cancer predisposition syndrome の一察されていた．73 歳時，胸部異常陰影を認め胸部 CTを施つで，腎腫瘍を発症しやすいことが知られている．腎臓行したところ，両肺野に多発性肺嚢胞を認めた．また右以外には唾液腺腫瘍や大腸腫瘍との関連が議論されてきS3 に肺癌を疑う 13 mm 大の結節性所見があり，精査治療たが，肺腫瘍との関連についてはあまり知られておらず，目的に紹介元の総合病院に紹介，経気管支鏡的肺生検に数編報告があるのみである．今回我々は，気胸歴を有すて高分化型腺癌を認めたため右上葉切除術が施行された．

る多発性肺嚢胞患者で，肺腺癌手術後に遺伝学的検査に

紹介時身体所見：皮膚腫瘍なし，血圧 128/76 mmHg，

よって BHD症候群と確定診断された 1 例を経験したので他異常を認めない．
胸部 CT：右 S3 胸膜直下に 13 mm 大の不整形 spicula，報告する．

症例

患者：84 歳，女性．
主訴：胸部異常陰影．

胸膜陥入像を伴い，複数の肺嚢胞と接する小結節を認める（Fig. 1a）．両肺に数ヶ所ずつ肺嚢胞を認める．嚢胞壁は薄く平滑で，下葉優位に分布している（Fig. 1b）．
臨床経過：胸部 CT 所見や気胸歴，気胸家族歴などから BHD症候群を疑ったが，その時点で患者は遺伝学的検連絡先：市村 浩一〒 180‒0023 東京都武蔵野市境南町 1‒30‒16ａｂｃｄｅｆ

いちむら内科クリニック
武蔵野赤十字病院呼吸器科
同病理診断科

同呼吸器外科株式会社ジェネティックラボ病理診断部

横須賀共済病院病理診断科（E-mail: ko-ichi@b-star.jp）（Received 21 Aug 2021/Accepted 29 Oct 2021）

査を希望しなかった．右上葉切除後の全身状態は良好で，当クリニックにて経過観察されている．術後 11 年目
現在，肺癌や気胸の再発はなく，腎腫瘍も認められていない．術後 3 年目に当クリニック通院中の息子が気胸を再発したため，患者にも BHD症候群の可能性について改めて説明したところ，遺伝学的検査を希望したため，順天堂大学医学部附属順天堂医院呼吸器内科に遺伝子解析を依頼した．生殖細胞系列にヘテロ接合性病的バリアントが認められ，BHD症候群と確定診断され

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a11（1），2022bFig. 1 Thoracic CT. (a) The ﬁgure shows a 13-mm-sized nodule (arrows) with spicula and pleural indentation, which is incontact with several pulmonary cysts (arrowheads), located in the right S3 subpleural area. Axial (left), sagittal (upperright), and coronal (lower right) sections are shown. (b) Multiple pulmonary cysts with thin, smooth walls are predominantly distributed in the lower lobes (arrowheads).

abFig. 2 Histopathology of the lung tumor (hematoxylin-eosin staining). (a) The ﬁgure shows adenocarcinoma
withcollapsed stroma and inﬂammatory ﬁbrosis which included a BHD-associated cyst (star) and a pulmonary vein (v). (b)Magniﬁcation of the cyst (star) adjacent to a pulmonary vein (v) reveals adenocarcinoma cells lining the inner cyst wall.

た．今回，手術時の病理組織について患者の同意を得てな卵円形嚢胞が認められたが，肺気腫を疑うような肺胞検討した．

壁破壊，ブラ様線維化や炎症細胞浸潤はなかった．

病理所見：嚢胞壁に沿ってⅡ型肺胞上皮細胞や club細胞類似の非粘液性異型腺細胞がほぼ一層性に置換性増殖

考察パターンで広がる，最大径 1.5 cmの腺癌を認めた（Fig. 2a）．

BHD症候群の呼称は，1977 年に Birtらが皮膚線維毛包

また，BHD症候群関連肺嚢胞として矛盾しない，肺静脈腫を呈する一家系の臨床病理学的特徴を発表したことに枝と間質の一部を共有する嚢胞の壁内腔面にも，腺癌に由来する．皮膚腫瘍，腎腫瘍，多発性肺嚢胞を 3 主徴とよる置換が認められた（Fig. 2b）．腫瘍中心部では虚脱やする常染色体優性遺伝性疾患である1）．2002 年に原因遺炎症細胞浸潤を伴う肺胞隔壁の線維性肥厚がみられる

伝子が同定された2）．有病率は欧米では 1〜9 人/100 万人

が，弾性線維フレームワークの破壊は認められない．以とされる．遺伝学的検査による精査例が増加するにつれ上の所見から，肺癌取扱い規約第 8 版（2017 年）の診断て，わが国でも疾患の認識が高まり，確定者数も増加し基準に沿って上皮内腺癌，pTis cN0 cM0，stage 0 と診断ている．気胸の既往歴と家族歴があり，胸部 CT にて多した．切除肺の割面では，非腫瘍部の数ヶ所に内腔平滑発性肺嚢胞を有する患者を診察した際は BHD 症候群を

肺腺癌併発 BHD 症候群の 1 例

39疑う必要がある3）．Toro らは 198 人の BHD 症候群の患者および小葉間隔壁の近傍に位置していたと報告し，肺癌の 89％に多発性肺嚢胞を認めたが，気胸の既往がある患発生率は低いものの BHD症候群の肺嚢胞が完全に良性と者は 24％にとどまったと報告している4）．一方，日本では言い切れないと論じている11）．Mechanistic target of

は気胸から疑われる例が多い．

rapamycin（mTOR）シグナルに関わる

近年，わが国では小規模医療機関でも胸部 CT を撮影の役割は主に腎腫瘍で解明されてきたが，BHD症候群患者の肺上する機会が増えており，BHD症候群の多発性肺嚢胞など皮においても変異がドライバーになり，嚢胞形成肺病変の第一発見者には家庭医がなり，今後，病診連携だけでなく micronodular pneumocyte hyperplasia 類似として長期的な経過観察の一端を担う可能性が高いと考の肺胞上皮過形成や腺癌発症に寄与する可能性が示唆さえられる．鑑別診断や確定診断前後の診療に注意すべき

れている11）．今回の症例も腺癌であり，体細胞レベルで点がいくつかある．多発性肺嚢胞を発見した場合，鑑別の疾患として肺リンパ脈管筋腫症，肺ランゲルハンス細胞

既報に共通する特徴として腫瘍結節は嚢胞を巻き込み，組織球症，リンパ球性間質性肺炎などとともに本症候群嚢胞壁に沿って腺癌細胞が進展していた．生殖細胞系列を念頭に置く必要がある．本症候群の肺嚢胞は薄壁で嚢での胞破壊性の癒合傾向は認めず，両側中下肺野の胸膜直下

mTOR complex 1 下流や他のシグナル分子がどのようにや縦隔側優位に気管支血管束に接して多発し，径数 cmクロストークして癌化に至るのかは今後の研究を待ちた程度の卵円形で嚢胞内に血管が突出している air-cuﬀ signい．BHD症候群は適切なケアによって良好な社会生活をが特徴的である5）6）．

送ることが可能な遺伝性疾患であり，患者と at risk 家族や他の肺癌関連遺伝子解析は行っていないが，病的バリアントを背景に，病変部において今回の症例は気胸の既往と，肺癌発見時の胸部 CT での健康管理の中心になる小規模医療機関も BHD 症候群

下肺野縦隔側優位の多発性肺嚢胞の所見などより BHDの肺には 5％程度に腫瘍性変化が起こる11）ことを踏まえ症候群を疑う所見であった．患者は気胸治療後すぐにはて，病診連携を通して，より良い経過観察をしていくこ

遺伝学的検査を希望しなかったが，その後も定期的に健とが必要と考えられた．

康状態を観察し，肺癌の早期発見と適切な治療につな

謝辞：

遺伝子解析にご協力いただいた，順天堂大学がった．患者家族全体の健康にアクセスしやすい小規模

医学部附属順天堂医院呼吸器内科の瀬山邦明先生に深謝いた

医療機関の遺伝性疾患診療においては，遺伝カウンセリします．

ングなどの体制が構築された総合医療機関と密接に連携しながら患者と at risk 家族をきめ細かにフォローしていくことが重要である．

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：古屋本症候群は腎腫瘍リスクが高い．Zbar らによると非引用文献

BHD 症候群に比較して BHD 症候群は腎腫瘍の罹患率
オッズ比 6.9 である7）．わが国の診療グループ Birt-HoggDubé 症候群情報ネット（https://www.bhd-net.jp/）の疫学研究では，腎腫瘍罹患率は全年齢層では 20〜30％，充子；社員（ジェネティックラボ）．他は本論文発表に関して申告なし．

1）Birt AR, et al. Hereditary multiple ﬁbrofolliculomas
with trichodiscomas and acrochordons. Arch Dermatol 1977; 113: 1674‒7.

40 歳以降は約 35％と上昇し，多発傾向がある．気胸発症

2）Nickerson ML, et al. Mutations in a novel gene lead

年齢より腎腫瘍発症年齢が高く，腎細胞癌が予後規定因to kidney tumors, lung wall defects, and benign tu-子となることから，気胸や多発性肺嚢胞などの肺病変を

mors of the hair follicle in patients with the BirtHogg-Dubé syndrome. Cancer Cell 2002; 2: 157‒64.

契機に BHD症候群を疑う場合は，遺伝学的検査を受け入れない患者に対しても腎検診を提案し，適切なフォローアップをする必要がある8）．
一方で，BHD症候群の肺腫瘍との関連についての報告は少ない．Nishida らは，BHD 症候群の姉弟がそれぞれ肺癌を発症した家族性発生の可能性についての報告をした9）．Gotoらは，89 歳で肺腺癌を発症した女性の息子に両側下肺優位の多発性肺嚢胞と気胸の既往があり，母子ともに BHD症候群と診断した例を報告している10）．Furuyaらは，BHD症候群と遺伝学的検査で確定した 7 人 14 ヶ所の腫瘍性肺病変を解析したところ，全例腺癌かその前癌病変で，癌はしばしば嚢胞が組み込まれた気管支血管束3）Kunogi M, et al. Clinical and genetic spectrum ofBirt-Hogg-Dubé syndrome patients in whom pneumothorax and/or multiple lung cysts are the presenting feature. J Med Genet 2010; 47: 281‒7.
4）Toro JR, et al. Lung cysts, spontaneous pneumothorax, and genetic associations in 89 families with
Birt-Hogg-Dubé syndrome. Am J Respir Crit Care
Med 2007; 175: 1044‒53.
5）Gupta N, et al. Pulmonary manifestations of BirtHogg-Dubé syndrome. Fam Cancer 2013: 12; 387‒96.
6）Park HJ, et al. Diﬀerentiation between lymphangi-

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oleiomyomatosis and Birt-Hogg-Dubé syndrome:9）Nishida C, et al. Possible familial case of Birt-Hogg-analysis of pulmonary cysts on CT images. AJR
Am J Roentgenol 2019; 212: 766‒72.

Dubé syndrome complicated with lung cancer: a7）Zbar B, et al. Risk of renal and colonic neoplasms

possible link between these two disease entities.
Respir Med 2015; 109: 923‒5.

and spontaneous pneumothorax in the Birt-Hogg-10）Goto Y, et al. A familial case of Birt-Hogg-Dubé syn-Dubé syndrome. Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev 2002; 11: 393‒400.

drome complicated with various cancers. Respirol8）Furuya M, et al. Genetic, epidemiologic and clinico-11）Furuya M, et al. Pulmonary neoplasms in patientspathologic studies of Japanese Asian patients withwith Birt-Hogg-Dubé syndrome: histopathological

Birt-Hogg-Dubé syndrome. Clin Genet 2016; 90:403‒12.

features and genetic and somatic events. PLoS One

Case Rep 2020; 8: e00549.

2016; 11: e0151476.

Abstract

A case of Birt-Hogg-Dubé syndrome complicated by lung adenocarcinoma
Koichi Ichimura a, Reiko Taki b, Urara Sakurai c, Chihiro Kagohashi d,Mitsuko Furuya e and Yukio Nakatani fab

Ichimura Clinic
Department of Respiratory Medicine, Japanese Red Cross Musashino Hospitalc
Department of Pathology, Japanese Red Cross Musashino Hospitald
Department of Thoracic Surgery, Japanese Red Cross Musashino HospitalePathology Center, GeneticLab Co., Ltd.
f
Department of Pathology, Yokosuka Kyosai Hospital

An 84-year-old Japanese woman with a family history of pneumothorax presented with multiple pulmonary
cysts. She had had an episode of right pneumothorax at the age of 66 years, and had undergone surgery for lungadenocarcinoma at 73 years. After the surgery, her son developed recurrent pneumothorax. We suspected BirtHogg-Dubé (BHD) syndrome and recommended genetic analysis for the patient and her son. Genetic analysis
performed at another institute conﬁrmed
germline mutations in the mother and son. Histopathological(AIS) that involved BHD-associated cysts.
analysis of the lung revealed well-diﬀerentiated adenocarcinoma
There are very few reports of lung neoplasms in patients with BHD syndrome. Physicians attending BHD patients should be aware of cancer-predisposing conditions, not only in the kidney but also in other organs, including
the lung. We report a case of lung AIS, focusing on the histopathological features, and discuss relevant literature.