VOL.50 NO.9

第 50 回日本化学療法学会総会特集

611【半世紀記念シンポジウム】

我が国における抗菌化学療法 50 年の功罪

柴 （司会） 半世紀記念シンポジウム「我が国における抗菌化学療法 50 年の功罪」を開催させていただきます。功があれば罪がある，黒があれば白がある，善があ
れば悪がある。抗菌化学療法の 50 年が 50 年，悪であったとは思いませんが，また全部が善であったとは思いません。今日はそういう意味で抗菌化学療法を功の立場，
あるいは罪の立場というスタンスをおいて考えたいということで，シンポジストの方々に無理に二手に分かれていただきました。
50 回があれば第 1 回があったのですが，それは昭和
28 年 4 月のことになります。第 1 回大会に一般演題を発表され，いま学会にご健在でご出席になっている先生
が，お一人いらっしゃいますのでご紹介をさせていただした。一方で，ヒポクラテスは「悪い空気から感染する」

きます。大阪市立大学名誉教授の酒井克治先生です。

と唱え，また，旧約聖書や古代中国史の中でもハンセン

酒井先生は「エリスロマイシンの体液中濃度測定法に病や結核は伝染するので隔離するなどと記されています。

ついて」という演題で，ご自分で発表されました。もうこういった時代は祈祷や隔離という手段しかありません

おひとり，小林裕先生も発表されていますが，現在こちでした。

らの会場にはお見えになっておりません。酒井先生，こそういう状況の中で，16 世紀にフラカストロが，接れからもますますのご活躍お願いいたします。（拍手）触による伝染を明らかにしました。そして顕微鏡の発明

それでは早速シンポジウムに入らせていただきたいとによって，微生物が発見され，その培養も可能になって思いますので，河野先生，お願いします。
河野 （司会） まず功の立場から「抗菌薬は人類に幸せをもたらしたか？」ということで，東邦大学の山口惠
三先生にお願いしたいと思います。
それに引き続き，功罪両方のお立場から，それぞれの演者の先生にご講演を承りたいと存じます。

きました。その後，免疫学的予防法として種痘が発見され，手術時に消毒法が導入されました。そして，20 世
紀に入り化学療法の幕開けとなります。
感染症の黎明期には，レーベン・フックはみずから作成した顕微鏡で微生物や精子などを観察したことを記載
しています。コッホは培地を工夫して微生物の培養に成功して，炭疽菌，コレラ菌を発見しました。北里柴三郎
先生や志賀潔先生は彼のもとで勉強して，いろいろな菌

抗菌薬は人類に幸せをもたらしたか？

の発見に貢献されました。
黎明期には，予防や治療についても，近代的な手法が生まれてきています。ジェンナーは，種痘を臨床の場に

山

口

惠

三

東邦大学医学部微生物学講座

導入することによって天然痘を軽く抑えることを見出しました。また，リスターは手術器具の消毒に石炭酸を導入して，当時，46％ だった死亡率を 18％ にまで抑えま

感染症の変遷を考えるとき，感染症がまったくわからなかった暗黒期，感染症の黎明期，抗菌化学療法の幕開
けと 3 つに大きく分けることができます。

した。
20 世紀に入ると，1910 年にエールリッヒの下で秦佐八郎先生が，梅毒の特効薬サルバルサンを発見しました。

感染症の暗黒期（紀元前〜15 世紀ごろまで）は，さ1928 年には，フレミングが青かびのまわりにブドウ球

まざまな病気が地域的な流行，風土病として恐れられて菌の発育を阻止する現象を見出し，まさにこれからが本いました。こうした病気が中世に入り，貿易，戦争の拡格的な抗菌薬療法の幕開けになります。

大によって，世界的大流行を引き起こしてきましたが，

ところがペニシリンの単離は非常に難しく，フレミン

その原因は不明で，悪霊のたたりなどと恐れられていまグの発見から 10 年以上たって，フローリーとチェイン

612

ＳＥＰＴ．２００２

日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌がペニシリンの単離に成功して，実用化されることになとがわかります。

りました。この時代，純化がいまひとつだったようで，

ペニシリンが開発されて以降，セファロスポリンある褐色を呈しており，わが国では碧素という名前で呼ばれいはフルオロキノロン，カルバペネムといった優れた抗ていました。

菌薬が次から次にどんどん開発されてきました。そうい

ペニシリンについては，わが国の稲垣先生が『ペニシう状況のなかで，一方では耐性菌が出現してきているわ

リン』という本を 1946 年（昭和 21 年）に出版されてけで，これらに対して今後どういう対応をすればいいのいます。陸軍軍医だった先生が海外の 400 以上の文献

かしっかりと考えていかなければといけないと思います。

を網羅したペニシリンに関する解説書であり，平成 7
年に北里研究所の清水喜八郎先生によって復刻版が出版

MRSA にみる耐性菌出現の必然性されました。それによりますと「葡萄状球菌，菌血症を伴ふもの，伴わざるもの」という表現をしていますが，実際の症例に使って十分に効いたことを示しています。

平

松

啓

一

順天堂大学医学部細菌学教室

さて，抗菌薬は実際に人々に幸せをもたらしたのでしょうか。ナイチンゲールの記述によりますと，クリミア戦争に従軍した死亡者の多くは，感染症が原因であった

抗菌化学療法の時代というのは，同時に耐性菌の出現ことが報告されています。それに対し，抗菌薬導入後のとオーバーラップしてきます。もともとシルバーブリッ

第二次世界大戦を見てみますと，戦死者は激減しており，ツ（魔法の弾丸）と呼ばれたように，ペニシリンは連合

なかでも感染症による死亡率が非常に減っています。こ国側が戦争に勝つという意図をもって，懸命につくられれにはペニシリンやサルファ剤の導入が非常に高く貢献たものです。ここでひとつの重要な分岐点があります。

しています。また，結核は当時，非常に死亡率が高く恐

戦後，アメリカの陸軍ではペニシリンを軍隊用の薬としれられてました。BCG などの予防接種の開発によりて一般には公開しないという議論があったといわれます。

1920 年ころより少しずつ減る傾向にありましたが，ス

しかし，それまでは死んでしまうような患者が，ペニシ

トレプトマイシンが発見された 1940 年ごろを境にどんリンを使って劇的によくなるなど，抗生物質の威力を多

どん減ってきています。

くの医師が目の当たりにしたため，一般への解禁というストレプトマイシンは，わが国では 1950 年（昭和 25

形で抗生物質の大衆化が起こりました。

年）ごろから使われはじめていますが，導入されたころ

さらに，もうひとつ，分岐点がありました。畜産業でから結核による死亡率は急激に減ってきています。これ

エサに混ぜて抗生物質を使うことで，発育促進効果があには生活環境の改善といったものも関係するので，それるということから，抗生物質の使用は重要な畜産のテクを含めた解析によると，推定死亡率よりも，ストレプト

ニックになっていきました。実際，バンコマイシン耐性

マイシンの導入以降の死亡率は明らかに低く，その差が腸球菌（VRE）も，農場などで発生した耐性菌が，コ

約 12 万人となっています。その約 50〜75％ はストレミュニティに食べ物を介して出ていき，一般人がまず保プトマイシンが寄与しているだろうと報告しており，こ菌者となり，その保菌者が病院に行って，治療を受けるのような伝染性感染症に対しても非常に優れた効果を示ことで院内感染の原因になると思われます。VRE に関しました。

するかぎり，院内での抗生物質の使い方が問題ではなく，

近年では，院内感染や日和見感染が問題となってきています。そういう状況のなかで敗血症が非常に大きな問

むしろ農場などから来た耐性菌が問題なのだと考えています。

題となります。適切な抗菌薬を使用した場合，死亡率が私個人としては，VRE だけでなく，ほとんどの耐性

16％ であるのに対して，不適切な抗菌薬が使用された菌がここから来るのではないか，ヒトの感染症を治療す場合には，28％ と高くなっており，適切な抗菌薬が使るという行為は，決してそれほど神に罰せられてはいな

われれば，敗血症患者にも明らかに効果があることにな

いのではないかと考えています。実際に，1961 年，イります。

ギリスの議会に提出されたスワンレポートでは，当時の最後になりますが，2000 年に読売新聞が「20 世紀は多剤耐性サルモネラ菌の原因が農場にあると指摘され，どういう時代だったのか」というアンケートを一般の人畜産に使うものと，ヒトの治療に使う抗生物質は分けて，を対象に行っていますが，「新しい世紀を迎えるにあた

交差耐性がないようにするべきと答申されましたが，実って，20 世紀において，あなたを幸せにしたものは何行に移されませんでした。

ですか」という問いに対して，抗生物質であると答えた

それでは抗生物質を使わなければ耐性菌はいなくなる

人がもっとも多く 102 人中 73 人がそのように答えていのかという問題があります。その証明は非常に難しいのます。一般の方々も，抗菌薬が人類の歴史のなかで本当ですが，優れた数学モデルがあり，ブルース・レビンとに役立ったてきたということを身をもって感じているこいうエモリー大学の教授が発表したものです。

VOL.50 NO.9

第 50 回日本化学療法学会総会特集613

耐性菌を減らすためには，手洗いなどの院内感染対策だけでは不十分で，抗菌薬の使用制限が必要

跡もなく，以前から抗生物質を使っていたわけでもあり

病院内での耐性菌の頻度
0.6の 4 例はいずれもセフトリアキソンやセフェム薬の静
手洗いにより菌の水平伝達を30％減らした場合0.5
0.4

注が使用されていました。この MRSA は病院型のものとはようすが違って，β–ラクタム薬以外の抗生物質は

drug 1の使用を半減した場合効果がある多剤感受性の MRSA です。

drug 1を使用せずdrug 2を使用
した場合

院内感染菌の MRSA と比較した結果，7 つの島と呼ば

0.3

2 人目の症例について，MRSA のゲノム解析をして，

0.2
0.1

ません。いずれも治療は失敗しています。治療には，こ

20
40
60
日数
Lipsitch M, Ber gstrom C T, Levin B R: Proc Natl Acad Sci 97:
1938〜1943, 2000
−20

0

図 1．

れる箇所，外から遺伝子が入ってくる部分，の組み合わせが違っていて，病原因子が非常にたくさん入っています。抗生物質耐性に関しては，市中獲得型の MRSA は非常に小さなカセット染色体に mecA というメチシリン耐性を起こすものだけしか入っていません。病院型の
MRSA は大きなカセットが入っていて，いろいろなタ

たとえば，病院の中に入院すると MRSA を持った患

イプの耐性遺伝子が入っています。

者さんとそうでない患者さんの間で，キャッチボールが今回の市中獲得型 MRSA がもっているのはメチシリ

始まり，MRSA が移っていきます（図 1）。それを断ちン耐性だけで，われわれ医師は重症だとみるとβ–ラク切るのが手洗いを重視するなどの院内感染対策です。

タム薬を使うことが多いですから，この菌は見事にわれさらに，〈ドラッグ 1〉と〈ドラッグ 2〉という病院

われの抗生物質の使い方の裏をかいています。また，分の中で使う 2 つの抗生物質を考えます。〈ドラッグ 1〉は子進化して非常に洗練されたメチシリン耐性の運び屋の現在の大部分のように MRSA に対して効果のない薬でDNA＜SCC mec＞を持っているのも特徴です。

す。〈ドラッグ 2〉は，体内から MRSA を除菌することができる殺菌力をもった特効薬です。
こうしたモデルで考えると，MRSA 検出率が 50％ の

さらに非常に重要なこととして，MW 2 という市中獲
得型 MRSA は 13.9 分に 1 回分裂・増殖します。これは一般の黄色ブドウ球菌と同じですので，市中でどんどん

病院で院内感染対策をして，菌をうつす確率を 30％ 減

蔓延していくと，黄色ブドウ球菌の常在菌は MRSA にらしたとしても，MRSA は 10％ 程度しか減りません。

置きかわってしまう恐れもあります。

ところが〈ドラッグ 2〉をもっぱら使用すると，40 日

現在，医療経済は悪循環に入っています。抗生物質はで MRSA はゼロになる。現在，そういう意味で除菌がどんどん薬価を切り下げられ，そうすると製薬会社は多できる薬はないので，特効薬はこれからつくられるべき

く売らなければならず薄利多売の状態になります。抗生ものでしょう。

物質の使用量が増えれば，耐性菌が増える。そうするとその一方で〈ドラッグ 1〉を半分に減らすと，50％

薬が効きにくくなるので，より長い期間，抗生物質を使だった検出率が 20％ 台になり，院内感染対策を組み合わなければいけないため，抗生物質の使用量が増えるとわせれば，MRSA をほとんど克服できると示されておいうことで，さらなる悪循環になっているので，これをり，実際に実行した例もいくつかあります。つまり，抗断ち切らなければいけません。

生物質を上手に使い，全体の使用量を減らすことは非常

現在，DNA チップを用いて瞬時にどの菌種かがわかに重要で，それなくして院内感染対策は成功しないといる検出システムが開発されており，10 年以内に必ず市うことで，アメリカのように院内感染対策をかなりして場化されると思われ，どの薬剤が有効かも同時にわかるいる国でも，MRSA の検出率は日本と同じ状況になっだろうと思います。今後，こうしたことで抗生物質の使ています。ですから，院内感染対策だけではなく，抗生用量は少し減るとも考えられますが，やはり，抗生物質

物質を適正に使わないといけないといえます。

を多く使いすぎる傾向は積極的に抑えなければいけませ

MRSA についても 1961 年の発見から，どんどん進化
しており，これまでの概念をすべて変えなければいけな
い時期に差しかかっています。

ん。それが化学療法学会の専門家たちが努力すべきポイントだと思います。
そのためには，薬価の切り下げは実はあまり好ましく

MRSA は病院の院内感染が中心で，病院外には，となく，製薬会社が不調になれば，新薬ができなくなりま

きどき現れるがほとんど独立にはないと考えられてきます。薬価はむしろ上げて，そのぶん抗生物質の使用量はしたが，ひとつの例として，1999 年の CDC のレポー減らす。そうすれば耐性菌は減りますので，薬の効果もトに 4 例，ノースダコタ，ミネソタでいずれも子ども

高くなり，短期間の投与でも効くようになるのではないの重症敗血症から壊死性肺炎の市中での発症が報告されかと思います。本当に，そういうことを実行することがています。急激に発病し，それ以前には病院に行った形

可能かどうかは難しいところですが，こうしたことがで

614

ＳＥＰＴ．２００２

日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌

きれば耐性菌の問題も，ある程度解決するのではないかとほぼ倍に増えています。ところが抗生物質製剤に焦点と思います。

をあててみますと，80 年には約 8，000 億円の売上げがあり，薬効群別でトップだったものが，20 年たった現在，5 位まで落ちており 4，800 億円程度。キノロンなど抗菌薬開発の新たな挑戦の化学療法剤を加えても売上高は大きく落ちておりま―日本は元気になれるか？―す。
なぜこういうことになったのかを考えてみます。

一

杉

安

ひとたび新しい作用機序や骨格をもつ薬が開発されま

廣三共株式会社

すと，改良新薬の開発が活発化するというのが医薬品開発の一般的な常識となっております。現在，繁用されて

I． は

じ

め

に

いる各系統の抗菌薬が初めて世の中に出たのは，大体抗菌薬がいかに世の中の役に立ったかということを考1940 年代から 1960 年代ころでございまして，その後，えるにあたり，市場に抗菌薬が入っていった数と，肺炎，

しばらくの間，これらの系統の新薬開発が積極的に行わ結核などの感染症による死亡者数を，年次ごとに比較しれ，改良新薬としては 1990 年頃までにかなりの完成度てみますと，抗菌薬上市数の増加とともに，これら感染に達しております。一方で 60 年代以降は，新しい作用症による死亡者数は激減しており，平均寿命の延長とい機序，新しい骨格をもったものはほとんど生まれてきてう恩恵がもたらされたことが明らかとなります（図 1）。

おらず，カルバペネムが唯一でした。すなわち，現在は，

ちょっと視点を変えまして，弊社で開発しましたセフ

改良新薬をつくるチャンスがあまりなく，そのことが元メタゾンについて考えてみますと，本剤は市場に出てか気のなさの主な原因の一つと言えます。ようやく，最近，ら順調に売上げを重ね，それに応じて会社全体としての新しい骨格であるオキサゾリジノンが登場し，興味を引医薬品売上高も順調に伸び，特に経常利益がドラスティ

いております。

ックに伸びたという事実がございます。抗菌薬は製薬会

少し違う角度で見てみます。新しい抗菌薬の許可要件

社の経営に対して，非常に大きな貢献をしてきたことはが，随分厳格化してきているというのも一つの原因かも明らかであり，多くの製薬会社は抗菌薬で得られた利益

知れません。たとえば有効性について考えますと，以前をもとに，新しい薬剤を開発していくという循環でやっは類薬との比較試験において，統計学的に有意差がなけてきております。また，抗菌薬開発のいい意味での副産れば同等だと見なされていましたが，現在は非劣性の検物として，たとえば，弊社のメバロチンは，青カビの一証をしないと同等とは言えません。さらに臨床的なプラ種の代謝産物から発見されたものであり，また，藤沢薬

スアルファの特長も暗に求められます。また，日本だけ品のプログラフも放線菌由来のものです。抗菌薬の開発のカントリードラッグでは受け入れられず，世界に通用にはこういうメリットも存在するわけです。

するものでなければならないという状況になってきていII． 抗菌薬開発の衰退ます。

ところが，近年，抗菌薬開発に元気がないといわれて企業にとりまして，採算性は大きな問題です。近年，おります。この事実は，抗菌薬の売上高から見てもよく新薬研究開発費が非常に増大化しており，日本で新しいわかります。国内の医薬品全体の市場は，1980 年には薬を開発しようと思うと 200〜300 億円，グローバルに

3 兆 4，
800 億円ぐらいでしたが，2000 年には約 7 兆円

開発するとなると 700 億円程度かかります。抗菌薬の平均寿命

抗菌薬上市数

250

90

200

80

150

70

100

60

150

100

50
50

50

40

0
1940

1950

1960

1970
年

1980

1990

2000

図 1． 抗菌薬の上市数と死亡者数・平均寿命の関係

0

抗菌薬上市数結核

平均寿命

10万人あたりの死亡者数

肺炎

VOL.50 NO.9615

第 50 回日本化学療法学会総会特集

市場競争の激化
適正使用の徹底

薬価の切下げ
抗菌薬開発の経済性の低下

開発費用の増大化

新薬製造原価の増大化
新薬研究開発費の増大化
カントリー薬では投資に見合う利益の確保ができない→グローバル薬開発の必要性

図 2． なぜ衰退？ 抗菌薬開発の厳しい採算性★今後の抗菌薬研究＊新規作用機序を有する抗菌薬の開発＊有意義な改良新薬の開発★今後の抗菌薬開発

開発スピードアップ
開発コスト低減＊グローバル化
・人種差が比較的少ない領域？

・国内のみ→Bridging 戦略→3極同時開発型へ

新薬をいち早く国内医療現場へ!!

図 3． 今後の抗菌薬開発への挑戦

場合，適応が多岐にわたりますので，これをグローバル

そのための最も有力な手段はゲノム創薬ということに尽に展開するとなると膨大な金額がかかることになります。

きます。これにより，新規標的ができ，リード化合物のさらに，製造原価も大きな要因となります（図 2）。

探索へとつながります。しかしながら，これは，言うは

つまり，抗菌薬を開発しても，日本だけでこれを売ろうとしても，投資に見合うだけの利益が確保できません。

易しいのですが，実際にはなかなか難しいものであるこ
とも事実です。

従いまして，これからは抗菌薬を開発する場合，どうしもう一つ重要なことは，新規作用機序を持つ抗菌薬をてもグローバルな展開を頭のなかに入れていないといけ出すのと同時に，その抗菌薬の欠点を克服して，より完ないことになってきます。

成度の高いものを創るということです。これがもう一つ

また，国内では，治験が非常に難しいことも開発のネのアプローチの仕方です。かつて日本の製薬企業が確かックになっています。私どもはアメリカでも開発を行っなコンセプトの下で，このような新薬を次々に世に出しておりますが，アメリカの治験期間に比べて，日本ははて世界で使われていること，これは非常に重要なことでるかに長く，費用も大変にかかるのが実状です。

あると考えます。

III． 再び元気になるために―新たな挑戦―

従来，永年に渡って，医薬品開発は国内のみで行われ日本の製薬企業は，これまで新しい骨格の抗菌薬を出ておりましたが，欧米での臨床試験は日本に比べ非常にすことはあまりなかったのですが，改良新薬につきましスピーディに進みますので，最近は，先行する欧米の臨ては豊富な経験と数多くの成功を収めており，そのよう床データを，ブリッジング試験を介して国内に持ち込み，な抗菌薬が，世界各地の医療の第一線で，いまなお使わ

承認申請資料として利用するブリッジング戦略が盛んにれていることに誇りを持っております。では，この先，とられる傾向にあります。しかし，この方法の最大のデどのような方向に進むべきなのでしょうか。

メリットは，当該薬剤の日本の市場への導入が欧米よりまず，正論ですが，新しい化学構造を持ち，新規作用もかなり後になってしまうということです。そのため，機序を有する抗菌薬，すなわち新たなリード化合物を見どの製薬会社でも，日米欧 3 極で仕事を分担し，またつけることにチャレンジをしなければなりません。これは共同しながら，開発のスピードアップ，コストの低減

なくしては，元気になれないとまず第一義的に考えます。

を図る同時開発戦略をとり始めています。こういうこと

616

ＳＥＰＴ．２００２

日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌を推進するためにも，国内の治験の環境を一段と整備しくさんあり，治療の場も，自宅，診療所，一般病棟，救なければなりません（図 3）。

急病室とさまざまです。したがって，治療にあたる医師

もう一つ付け加えますと，抗菌薬の場合，薬効評価方

もいろいろな領域の医師が関係します。また，治療のた法が極めてよく確立された領域でありますので，たとえめの抗菌薬も多種類あるということで，肺炎治療に対しばより簡便なガイドラインを作成したり，薬価や認可のては，いろいろな治療が行われていました。そこで，そ問題についても，大幅な規制緩和を切に願うものです。

れらを適当なよい治療法にまとめることができれば，もそのことが開発のスピードにつながっていくと考えておっとも効果的，理想的なガイドラインになるであろうとります。

いうことで，1990 年代になると欧米諸国で肺炎治療の
IV． 結

語

ガイドラインが次々と登場しました。日本でも日本呼吸器学会で 1998 年から作成にとりかかり，2000 年 3 月

いろいろな抗菌薬が市場に導入され，それに並行するに市中肺炎診療のガイドラインを発表しました。

形で耐性菌もいろいろ出てきました。新しい抗菌薬が出ると，大体，その 5 年後ぐらいには最初の耐性菌の報

世界のガイドラインを見ると，2 つの大きな流れがあ

告があり，10 年から 20 年後ぐらいには，その耐性菌がるように思われます。ひとつは臨床成績などを基盤にし臨床的に大きな問題となり，社会問題になってきたといたガイドラインで，もっとも典型的なアメリカ胸部学会

う歴史があります。抗菌薬の開発が遅れるということは，のガイドラインでは，市中肺炎を外来か，入院が必要か，耐性菌との戦いに負けてしまうことを意味するものです。

ICU で治療するか，しないか，などによって分けていそういう意味で，われわれ企業は何としてでも元気にます。ERS のガイドライン，ドイツのガイドライン，

ならなければならないということが結論です。皆で果敢

中国のガイドラインもこれに類するのではないかと思いにチャレンジすれば，十分に実現できるものと考えておます。もうひとつは，原因菌を重視したガイドラインでります。

す。いちばん典型的な例は，2001 年に発表された韓国のガイドラインです。原因菌判明例の肺炎と原因菌不明のエンピリック治療に分け，後者の外来管理例では細菌

ガイドライン作成にあたって

性肺炎と非定型肺炎と鑑別する方法がとられています。

考えたことこれに近いのが日本呼吸器学会のガイドライン，スペイ
ン，IDSA のガイドラインなどではないかと思います。

松

島

敏

ところで感染症あるいは肺炎治療の原則は，その直接

春

川崎医科大学呼吸器内科の原因である病原微生物を取り除くことであり，その方法は抗微生物薬による化学療法であります。抗微生物薬

肺炎はきわめてありふれた疾患で，重症化や死亡例もの抗菌活性や組織内濃度は科学的に in vitro で測定され多く，その治療費も莫大であります。肺炎の原因菌はたており，抗微生物薬の有効性，安全性は開発治験の段階

（％）
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10

MEPM

累
積
百
分
率

IPM

MIC
（μg/mL）≦0.006 0.013 0.025 0.05

薬剤
MEPM
IPM

3

31

0.10 0.20 0.39 0.78 1.56 3.13 6.25 12.5

18
2

8
4

4
10

16

22

4

4

25

50

100 ＞1002;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
呼吸器感染症に対するカルバペネム系抗生物質の有効率

H. influenzae

S. aureus

50

60

70

80

原

90

イミペネム
パニペネム
メロペネム
ビアペネム

100（％）

耕平 編：カルバペネム抗生物質（医薬ジャーナル）図 1． H. influenzae 臨床分離株（64 株）の感受性分布

VOL.50 NO.9617

第 50 回日本化学療法学会総会特集
表 1．
臨床分離緑膿菌 106 株に対する主な抗菌薬の感受性分布
No．
of isolates for which the MIC（µg／mL）was:

Antibiotic
0．
063

0．
125

0．
25

0．
5

1

2

4

8

16

7

15

22

30
2
1

9
12
30
4
25
46
5

5
46
49
20
43
15
4

7
25
11
44
19
5
3

5

3
3
3
8
1
1
3

Meropenem
Imipenem
Ceftazidime
Piperacillin
Arbekacin
Levofloxacin
Ciprofloxacin

1
1

4

26

3
47

2
25
11

5
19
13
5

32

14
2
4
2
1

MIC50

MIC90

0．
5
2
2
4
2
1
0．
25

8
32
8
16
8
8
2

64
3
4
4
6
3
4
2

（生方公子，他：日化療会誌 50: 1〜10, 2002）
ニューキノロン剤の菌消失率―内科領域―
薬剤名
菌名
S. pneumoniae
S. aureus
H. influenzae
M. catarrhalis
P. aeruginosa

GFLX1）

LVFX2）CPFX3）NFLX4）

98．
5
100＊
98
100
40．
5

86．
7
50．
0＊
100
100
25．
0

78．
1
71．
4＊
90．
7
100
17．
1

42．
9
44．
4
70．
8
−
22．
2

1） 第 43 回日本化学療法学会総会新薬シンポジウム
2） 第 39 回日本化学療法学会西日本支部総会新薬シンポジウム
3） 第 32 回日本化学療法学会西日本支部総会新薬シンポジウム
4） 第 28 回日本化学療法学会総会新薬シンポジウム＊
MSSA

である程度確かめられています。したがって，原因菌に床効果もよいという相関関係になってきています。もっ抗菌活性が強くて，組織移行性がよくて，安全性の高いとも新しい経口のニューキノロン系薬もそういう傾向に薬剤を科学的に選択するというのが感染症の治療の原則です。

なっていて，抗菌活性が非常にすばらしくなってきていところがそれには隘路があります。病原微生物が必ずるのではないかと考えられます。

しも判明しないこと，あるいは宿主の条件が治療の転帰

たとえば，表 2 の症例は高齢者の肺炎例ですが，イを左右することです。これは単純な例ですが，MSSA

ンフルエンザに罹患し，その後，インフルエンザ菌によに対してイミペネムのほうがメロぺネムよりも in vitro

る重症の肺炎を起こしました。当初，原因菌が不明なのでは抗菌活性が優れています。イミペネムのひとつの欠でイミペネムで治療しましたが改善せず，血液培養でイ点はインフルエンザ菌に対してで，イミペネムよりもメ

ンフルエンザ菌が分離されたため，抗菌活性の優れてい

ロペネムのほうがはるかに in vitro における抗菌活性がるメロペネムに変更すると改善しました。in vitro 抗菌

優れています。ところが GCP に沿って行われた臨床開

活性の成績をよく反映した症例です（表 2）。

発試験では，MSSA ではメロペネムの方がイミペネム

同様に，この患者さんは左大腿 部 の 断 端 膿 瘍 か ら

より少し勝っており，インフルエンザ菌ではメロペネム

MRSA が検出され，あるとき MRSA による敗血症を起とイミペネムの間にほとんど差がなく，in vitro の成績と臨床成績は必ずしも一致していないわけです（図 1）。

表 2． 症例 87 歳女性．インフルエンザ菌性肺炎

緑膿菌に関して抗菌活性だけから見るといちばん強い［病歴］
1997 年 10 月から老人ホームへ入所中。1998 年 12 月 31 日に 39．8℃の発熱と咳嗽が出現した。その後も発熱が持続していたが，解熱薬を投与されていた。1 月 4 日ホーム関連医院にて X 線写真をとられ，肺炎とのことで紹介され，来院された。
［検査成績］
3 mg／dL，ESR: 136（1 h），PO2: 34．
7
WBC: 19,100／µL，CRP: 36．
Torr.，インフルエンザ A 抗体価：1，024 倍，血液培養：H. influenzae
陽性。
［経過］IPM／CS で治療を開始した。症状は増悪し，入院 2 日目に人工呼吸管理とした。4 日目に血培でインフルエンザ菌が証明されたため，
MEPM へ変更した。以後症状，所見は改善し，呼吸器から離脱した。

のは，シプロフロキサシンです。もちろんフルオロキノ
ロンのすべてのなかでシプロフロキサシンが緑膿菌に対する in vitro 抗菌活性はいちばん強い。ではそれが臨床に反映しているかということですが，フルオロキノロン
系薬の臨床開発時の臨床治療成績を比べますと，患者背景などが違い一概には言えませんが，シプロキサンが invitro 抗菌活性では一番よいはずなのに，臨床例での菌消失率の成績は一番悪いという結果であります（表 1）。
しかし現在の，カルバペネム系などの抗菌力の強い薬
では，in vitro 抗菌活性がいいほど，菌の消失率も，臨618

日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌

ＳＥＰＴ．２００２は致命的であった疾患が，現在では治癒可能な疾患へと表 3． まとめ
Ⅰ． 肺炎治療成績向上のためには
1． Evidence の集積
有効なガイドライン$
2． 原因菌の決定&
3． 宿主） 易感染性の改善 &&%科学的治療法&） 抗菌薬&&） 炎症の制御'
Ⅱ． 理想的化学療法が行われるためには
1． 卒前，卒後における感染症，化学療法の教育
2． 厚労省，製薬メーカーを指導できる化学療法学会
3． 良薬を創製し科学的治療を宣伝する抗菌薬メーカー!
"#変貌を遂げており，その功績は好ましくない軌跡を数段上回るものと思われます。
今回は，この素晴らしい抗菌薬をより長い期間，より素晴らしい薬として維持するために，厚生労働省がこれまでに取ってきた施策についてご紹介すると同時に，今後のさらなる新しい施策についてもご紹介させていただ
きます。
厚生労働省とひとくちにいってもさまざまな部署があり，抗菌薬に関係する部署もいくつかあります。私が所こしました。MRSA にはバンコマイシンあるいはテイ属している審査センターは，審査管理課とともに承認審

コプラニンが第一選択薬ですが，テイコプラニンを使っ査，再審査，再評価などの業務を行っています。本日はても効果がありませんでした。ところが分離 さ れ た

このあたりを中心に話を述べさせていただきたいと存じ

MRSA の感受性を調べたところ，リファンピシンが非ます。

常に強い抗菌活性をもっていることがわかり，リファン

はじめに，抗菌薬適正使用のために，これまで取られピシンを使うことによりよくなりました。そういう理論てきた対策ですが，再審査関係では市販後調査として収的な治療ができるわけです。

集された情報と，承認前に治験として実施されていた薬

つまり，抗菌薬の効果は感受性のある菌が原因であり，物動態試験の結果をもとに，未熟児，新生児などの用法

その薬剤が病巣へ十分移行した場合に効果が期待できる・用量を設定した抗菌薬があります。また市販後の使用わけで，単に熱があるから抗菌薬を使う，効かないから

成績調査からの安全性・有効性情報と，市販後臨床試験

別の抗菌薬に替えるという方法が広く行われているのはとして実施された薬物動態試験の結果から，バンコマイ

反省すべき点だと思います。

シンの高齢者の用法・用量を設定しました。

肺炎の治療成績を向上するためには，当面はさまざま

また抗菌薬の例ではないですが，安全性の観点から市なエビデンスを出して，改正を加えながら有効なガイド

販後調査をもって腎機能障害患者について，投与量の減ラインをつくっていくことが必要です。しかし，肺炎治

量を用法・用量欄に追記した薬剤があります。

療の最終的な目標は原因菌を 100％ 迅速に検出できる

次に再評価関係です。抗菌薬については古い薬剤では方法を，研究していくべきと考えます。さらには宿主の再評価のうえ結果通知がなされてきた品目もありますが，易感染性の改善を行う方法を開発する。易感染性の患者

薬剤間でいろいろな不整合などが生じてきていることがでも菌の消失率が 100％ できるような強力な抗菌薬を指摘されていました。これに対して，再評価指定情報収開発する。抗菌薬のもっとも有効な使用法を確立する。

集請負事業を新たに興しています。これは厚生労働省であるいは病原微生物が起こした炎症をどのようにして抑抗癌剤，抗菌薬といった特定の薬効群をあらかじめ指定制するかといったことを研究し，臨床成績にもとづいたして，その領域の薬剤の効能・効果，用法・用量に関すガイドラインよりも科学的な治療法に向かって，夢をもる問題点をその領域を専門とする学会に委託し，問題提って進むべきではないかと思っています（表 3）。それ

起をしてもらい，改善をはかる事業です。

がガイドラインを作成しながら行き着いた演者の化学療

その初年度の委託を日本化学療法学会にお願いして，抗菌剤の効能・効果，用法・用量に関する問題点を，平法に対する夢であります。

成 11 年と 13 年の 2 年度にわたりまとめていただきました。「肺炎球菌がレンサ球菌の中に含まれて記載され抗菌薬適正使用を目指してていたはずなのに，効果・効果記載方法の推移により，―厚生労働省の立場から―

いつの間にか効能・効果から外れてしまった」などの問題点を解決しようとするのがこの事業です。

佐

藤

淳

子

国立医薬品食品衛生研究所医薬品医療機器審査センター

次に優れた医薬品を早く承認するために取られてきた施策について，ご紹介します。過去にはひとつの医薬品の審査担当者が 1 人ということもあったようですが，サルファ剤，ペニシリンにはじまり素晴らしい数多く

平成 9 年度に，現在，私のおります医薬品医療機器審の抗菌薬が発見・開発され，驚くべき効果が認められて査センターが設立されるなど，審査人員の増員と同時に，きましたが，その一方で副作用や耐性菌の出現など，人さまざまな分野の専門知識を有する人材が採用され，チ類にとって好ましくない軌跡を残してきたことも否定でーム審査が行われています。また以前は調査会として固きません。しかし，さまざまな抗菌薬のおかげで，以前定された 10 名程度の先生方にご意見を承っていましたVOL.50 NO.9

第 50 回日本化学療法学会総会特集

619

が，平成 11 年 11 月からは専門協議制度へと変更され，もたらしたということは，医学部を卒業し，医療をかじ

700 名ほどの薬事・食品衛生審議会委員のなかからそのったものとして重々理解しています。ただ，一方で功罪品目の領域を専門とする先生方にご意見を伺う制度へとの罪にあたるとは言えないかも知れませんが，抗菌薬の変わりました。

治療に関して，いろいろな問題が裁判などで明らかにな

また，
海外で実施された臨床試験データの活用，
いわゆっています。そういった観点から，抗菌薬の治療に関するブリッジングが導入されました。一定条件を満たせば，る裁判を通して，どういう点が問題になっているかをお海外で実施された臨床試験データを，わが国における申話しいたします。

請資料とすることができるもので，臨床試験の重複を避裁判で抗菌薬のどういったところが問題になっているけることで承認までの時間を短縮しようというものです。

かと言いますと，大きく 3 つに分けることができ，第 1

感染症領域では，VRE，HIV など，緊急性や患者数に MRSA に関するもの，第 2 に副作用に関するもの，が著しく少ないことなどから，海外データのみで承認し第 3 に抗菌薬一般に関するものです。
まず，MRSA に関する裁判ですが，ここでは何が問た品目もあります。
また適応外使用として広く使用され，医学，薬学上公題にされているかというと，院内感染予防対策がきちん知であり，学会などからの要望がある医薬品については，となされているか，もうひとつはこの感染を防止できる

新たな臨床試験を実施なしに承認するという道がつくら

か，さらに保菌の患者さんへの除菌などが問題となってれました。この方法により承認されたもっとも有名な医います。除菌をするための前提として，まず保菌をして薬品としては，アスピリンの血小板凝集抑制作用がありいるかどうか，この点に関してはどの患者さんに検査をます。

するのか，どのような検査をするのかがひとつ問題にな

また，平成 12 年 12 月には市販後調査の改定を行っています。従来は再審査申請に必要という意識だけで，ります。さらに保菌している場合に，どの患者さんに対して除菌をする必要があるかも問題になります。

使用成績調査が漫然と実施されてきた事例もありました

また，実際に除菌を行った結果，本当に除菌できたかが，今後は目的意識をもった調査，試験を実施していた

どうか，どう判断するのか。除菌したはずなのに，そのだきたいし，審査センターからも，こういう情報を収集

あと MRSA が発症してしまうと，問題になってしまい

すべきというアドバイスをしていきたい考えております。

ます。

さきほど再審査の際に新生児や高齢者の用法・用量を

それから術後 MRSA 感染症の発症を防ぐために，周設定した事例をあげましたが，いずれもせっかく貴重な

術期に抗菌薬を使う場合，どういう抗菌薬を使ったのか，

データが得られていたのに，再審査申請まで情報が眠っ

あるいは投与した期間はどうであったのかが問題になりていたということがありました。平成 11 年 2 月に通知ます。

として発出していますが，今後は有効な情報が得られた

MRSA に対する治療も当然問題になりますが，どの場合には速やかに対応していく施策も取っています。

段階から抗菌薬を使うのか。ひとつ問題になるのは見切

優れた医薬品をより早く世の中に出し，世の中にあるり発車をするのかどうかです。基本的には MRSA を同

医薬品の素顔を浮き彫りに，長生きさせていくために，

定して，それから治療と思うのですが，それでは遅いの厚生労働省が取ってきた施策についてご紹介しましたが，ではないかということです。さらに，いかなる抗菌薬をまだ行政側が気づいていない点もたくさんあるかと思い選択するのか。

ます。医薬品は承認された段階では，いわば「ひよこ」

MRSA に関する裁判では，こういう点がいろいろ問の状態であり，その後，どのように育てていくのかが大題にされているのが現状です。ただし，最近，MRSA

切だと思います。私どももいろいろな情報収集には努めに関する裁判は少し下火になってきているという印象をていきますが，十分にはほど遠い状態だと思います。先もっています。

ほど厚生労働省への指導というお話がありましたが，先副作用に関するものもいろいろあります。私が関係し生方，製薬会社の方々に，さまざまな側面からのますま

た 2 つについてご紹介します。ひとつは中毒性の表皮すのご意見，ご協力をお願いしたいと思います。

壊死剥離症（TEN）のケースです。このケースは原因となった抗菌薬を使う必要があったのかが問題になりました。それから中止時期はどうであったのか，中止の判

抗菌化学療法と医療事故

断が少し遅かったのではないかということがです。
それから，アナフィラキシーショックがやはり問題に仁なります。アレルギーに関して十分問診をしておいたか

加藤法律会計事務所

どうか，裁判ですと問診していても，その証拠がないと

加

藤

済

裁判所はなかなか問診をしたとは認めてくれません。し抗菌薬による治療が感染症の患者さんに多大な福音をたがって，問診の記録があるかということになります。

620

ＳＥＰＴ．２００２

日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌

また，事前の予備テスト，皮内テストは必要であるかど避けられるはずということから，悪い結果が発生した場

うかも問題になり得るわけです。行わずにアナフィラキ合は問題があったのではないかとレトロスペクティブに

シーショックを起こした場合，どう処置・対応するかと判断をされかねないということです。そのような考え方いうことも問題です。

が裁判所で出たときに，医療現場にどう影響を与えるこ

ご存じのように，造影剤に関しては 2000 年から予備とになるのか，保身的あるいは過剰診療になりかねないということを危惧しています。

テストが廃止されました。現在，造影剤のショック死のケースの裁判を担当していますが，すでにそういった見解が出ているということで，予備テストに関しては一切

抗菌化学療法 50 年の功罪問題になっていません。
いかに早く診断をつけ，治療をきちんとするか。ただ，（追加発言）

そうはいっても，そういう場面にめぐり合うのはなかなかないので，そうすると十分な診断・治療ができない可

紺

野

昌

俊

ペニシリン耐性肺炎球菌研究会

能性もあります。その教育をどうするかを考える必要があると思っています。
3 番目の抗菌薬一般の関係で，2001 年 6 月 8 日に最私が与えられたテーマは化学療法学会が果たしてきた高裁が判決を出しています。このケースは，機械に手を功罪，ことに罪の部分についてということで，なぜ私が挟まれて挫傷を負った患者さんが緑膿菌の敗血症を合併罪をお話しなければいけないのかはよくわかりませんが，して，約 1 か月半後に亡くなったといった事例です。

この際，化学療法学会について感じていることを申し上

一審では病院側が敗訴したのですが，二審では病院側がげたいと思います。

勝訴しました。この判決を不服とした患者さん側が最高

化学療法学会は，会則が法人化に伴い替わりましたが，裁に上告した結果，最高裁は病院側勝訴とした二審判決

旧会則によると「本学会は化学療法の発展を図り，広くに問題があるということで，差し戻しをしています。

この方面の研究の促進，知識の向上および普及を図るこ

どこが問題かというと，感染症を疑って検査を行い，とを目的とする」ということでありまして，本学会はま感受性を確認して抗菌薬を投与しているのですが，そのさにこのことで活動してきたように思っております。法時期に関して二審では問題ないとしましたが，最高裁は，人化に伴い会則のどこが変わったのかというと，「会員もう少し早く感染症を疑い，検査・処置をすべきという相互および内外の関連学会との連携・協力を行う」とい判断を下したわけです。検査・処置をすべき時期についうことが，新しく加わった重要な点だということでありて，二審と最高裁で見解が分かれてしまったわけです。

ます。

実は，私どもはこういった仕事をしていていちばん心会則がこのように変わったのはいいことですが，重要配していることはこのところです。たしかに，抗菌薬はなことは，人々がどのような善意から出発したものであ感染症に効き，きちんと使っていれば多くは悪い結果はっても，日々アップデートしていかなければ，長い間にフルマリン
パンスポリンチエナム
バンコマイシン点滴
スルペラゾンカルベニン
ファーストシンセファメジンハベカシン
メロペン−40 −20 02040
前年度比（％）：第1世代セフェム系薬

;;;;
;;;;

;;;

：抗緑膿菌用セフェム薬;;;;;;;;;;;;;
;;;;;
;;;;;
;;;
;;;;;
;;;
;;;;;
;;;
;;;
0

50

100 150 200 250
販売額（単位：億円）：第2世代セフェム系薬：カルバペネム系薬

;;
;;

300

：第3世代セフェム系薬：抗MRSA用抗菌薬

図 1. 2001 年度における注射用抗菌薬販売額実績（上位 10 品目）

VOL.50 NO.9

第 50 回日本化学療法学会総会特集

621

はマンネリ化し，必ず負の部分が生じてくるということります。しかし，それに代わる方法が，今までに十分にです。

論議されたかというと，そうではなかったように思って

そういうことを会則に照らして思うのは，最近いささおります。検出細菌の検証についても，これは本当に起か新規抗菌薬の開発の治験に偏りすぎていたのではない炎菌なのか，本当の起炎菌をどうすれば見つけられるのかということです。ことに 1980 年代に入ってから，抗かについて真剣な論議がまだ足りないように思います。

菌薬の開発ブームに乗って新薬の開発研究が多く行われ，呼吸器感染症では，最近起炎菌の検出法にはかなり改良

その治験症例の収集にのみ追われていたのではないかとされてきたようにも思いますが，菌が消失しなければ本いうことです。当時だけでなく現状においても，若い先当に無効なのかということも考えてみる必要があります。

生方が本学会を治験を行う学会と理解しているのはきわことに慢性気道感染症の場合にはバイオフィルムを形成めて残念なことです。

しているのですから，それをあわせて考える必要がある

昨年度の注射用抗菌薬の販売実績上位 10 品目を例にのではないでしょうか。

挙げますと，フルマリン，パンスポリン，チエナム，バ

こういうことを考えると，近年，本学会で何回も話題

ンコマイシン点滴，スルペラゾン，カルベニン，ファーとなっている PK／PD についても，本当に論議がどれほ

ストシン，セファメジン，ハベカシン，メロペンとなりどなされたのか。新規抗菌薬の用量設定試験が PK／PDます。このなかには学会で熱心に討議されたものもあり

によりデザインされたということはほとんどなかったよ

ますが，そうでなかったものもあります（図 1）。なかうに思っております。抗菌薬の臨床評価はガイドラインには学会がかかわったけれども承認申請の段階でひっかに依存しすぎて，極言すれば盲目的にそれにしたがって

かり，なかなか承認されなかったものもあります。

行っていたような気がします。

そうすると，こういう市販後における抗菌薬の評価と抗菌薬開発の目的は疾病の特質との関連においての検本学会とはどういう関係にあったのでしょうか。もちろ証が必要でありますが，それが不十分で，承認後に営業ん売れるのは学問的なレベルだけではなく，製薬会社の的にどうして売ろうかということが再び臨床試験の方法

努力もあります。しかし，1980 年代からさかんに行わを考えるというところにひとつの問題があります。さられていた第三，第四世代のセフェム系薬は，ファーストに，新規抗菌薬のユニークさを証明する臨床反応とはい

シンひとつしかこの表には出てこないのであります。嵐

ったい何なのか，臨床の隘路のなかでそれをどう考えるのように過ぎたこの 20 年間の学会活動はいったい何だかといったことが，市販後の実態調査に不足があったとったのだろうかとの思いがいたします。

思わざるを得ないのであります。

つまり，化学療法学会が果たしてきた新薬シンポジウ

次に，抗菌薬のガイドラインについても申し上げます。

ムでは何を評価することがいちばん重要であったのかと

日本感染症学会との共同によって「抗菌薬使用の手引き」

いうことであります。そのことは適正医療を考えたときができましたが，これは出版以前からいろいろな方からに大きな問題を含んでいると思っております。

お叱りをいただき，多くの方が不満があったとうかがっ

次に最近の治験について，気になっている 2 つのこております。

とを申し上げます。ひとつはシプロフロキサシンの注射

しかし究極のところ，これらの批判は本邦に多くの関薬で複雑性尿路感染症に対する治験を中止したこと，も係者が納得できるような well control された治験がない

うひとつはタゾバクタム／ピペラシリンの慢性気道感染ことに起因するのであり，そうした治験にもとづくエビ症の適応が，審査段階で承認されなかったことでありま

デンスがないかぎり，今後も不満は際限なく続くと思わす。その理由には複雑性尿路感染症については，治験症れます。まず EBM を確立することが非常に大切なこと

例から緑膿菌や腸球菌が多く検出されて，とても比較試であります。

験ができなかったということがあります。また，慢性気申し上げたいことをまとめますと，新薬開発の治験に道感染症では，対照薬としたピペラシリン単独使用例と多くを依存する体質は早急に改善すべきであります。ブの間に有意差がなかったということでありました。このリッジングによる治験にかぎらず，今後の医薬品には市ような事情は了解できますが，本当にこのままでよいの

販後臨床試験において真の有用性を検証するための精度

かということが問題なのであります。なぜかというと，の高い治験が求められていると思います。市販後調査，

本邦における両薬剤の治験というのは，世界的なレベル

ことに特別調査や市販後臨床試験は安全性に関する調査で見た両薬剤の開発コンセプトとは著しく反しているかの枠組みを超え，医薬品の適正使用あるいは EBM に組

らであります。こうなってくると大学病院などに偏ってみ込むための医療の確立のためにも必要なものとなっている治験実施施設は再検討，再編が必要なのではないでくるということです。また適応の拡大や，用法の変更のしょうか。

みならず，次期開発医薬品のユニークさを立証するに必

次に用量設定試験について申し上げておきます。抗菌薬の用量設定試験に多くの批判があることは承知してお要なプロトコール作成のためにも，重要な役割を果たすと思っています。

622

ＳＥＰＴ．２００２

日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌

しかし本邦においては残念なことですが，EBM や次イルス薬で，現在はサイトカインであると考えられてい期開発抗菌薬のプロトコール作成を意識して行われた市ます。有用性は高く，B 型，C 型ウイルス肝炎には欠く

販後調査はきわめて少ないといわざるを得ません。本邦べからざる薬剤です。

の医薬品が世界に伍して EBM に組み込まれていくため

最近，私の関係した抗ウイルス薬はノイラミニダーゼには，市販後調査が大変重要な鍵を握っていることを強インヒビターのザナミビル，オセルタミビルがあり，きく申し上げたいと思います。そしてそのことが日本化学わめて高い有用性を実感しています。ノイラミニダーゼ療法学会がこの何年かにわたって歩んできた道に対するインヒビターを開発した von Itzstein は開発時に 35〜

反省であると同時に，もう一度，本学会が会則にもとづ

36 歳と若く，大変優秀なオーストラリアの学者です。

いて歩んでいくための道であると考えています。

ザナミビルがインフルエンザにどう効いたかという患者意識調査では，大変満足が 22.5％，満足 48.5％ であり，これは 3／4 に効果があったといることになり，ほ抗ウイルス物質をめぐって

とんどない副作用の点についても答えられています。し（追加発言）

かも他の人に勧めるかについては，90％ 以上の人々が勧めるということです。

蔵

この薬物は抗ウイルス効果におけるひとつのユニーク

伴帥会愛野記念病院

なつかまえ方で作られたものであり，これが重要なこと

松

本

慶

であったと考えています。この 2 つの薬物は耐性が出抗ウイルス薬の進展は，すべてがこの 50 年に入るもので感慨深いものがあります。
抗ウイルス薬は，IDU すなわち眼科的ウイルス感染

ますが，ザナミビルはゼロに近く，オセタンビルは数％耐性が出るのですが，ともに他への感染力はないので安心度が大変高いのです。

症を対象に臨床的にはじめて登場しましたが，そのときあらためて抗ウイルス薬の今後の展望を見ると，ウイは点眼というきわめて局所的な投与薬剤でした。私が最ルスには接着，侵入，脱核，核蛋白合成，蛋白集合，遊初に携わった抗ウイルス薬はキセナラミンと呼ばれる抗離というサイクルがありますが，ウイルス学をもう一度

インフルエンザ薬でしたが，大きな副作用があり臨床使

考えて，von Itzstein が示したような新しい角度からの用前に消えてしまったもので，いまでも私の心に残滓と新しいウイルス薬を望むと同時に，日本にそのような研して残っています。

究者がぜひ育って飛躍的な発展を遂げていただきたいと

その後の抗インフルエンザ薬 ABOB は日本でのみ発思います。

売され，アメリカの FDA はこれを認可しませんで，invivo 実験結果無効という私の考えたとおりになりまし

21 世紀初頭の展望た。しかし，アマンタジンが開発され，抗インフルエン
ザ薬に光明が見え，私自身，抗インフルエンザウイルス効果を実験で確かめ，臨床的にもすばらしい効果を実感

相

川

直

樹

慶應義塾大学医学部救急部

しえました。
アジア型インフルエンザ（H 2 N 2）
，香港型インフル

I． は

エンザの境目の時期に，北本治先生を長として，アマン

じ

め

に

タジンの臨床効果を二重盲験法で世界ではじめて証明し1941 年の英国におけるペニシリンの臨床応用が，肺たのですが，この結果は広く読まれる英文誌に投稿され炎球菌肺炎をはじめとするグラム陽性菌感染症による死ることがなかったのがきわめて残念です。

亡を劇減させたことはよく知られている。以来，今日ま

抗ウイルス薬の場合，その作用機序から見て，ひとつで多くの感染症が抗菌化学療法によって克服されてきた。

は RNA や DNA に直接かかわるものと，そうではない

化学療法剤は「20 世紀になされた種々の発明のうちで，1 群に大別できると思います。一般的には RNA，DNA

人類の福祉に最も貢献し，人類社会を大きく変えた発明」に直接かかわる抗ウイルス薬は副作用が高くなります。

と言っても過言でない。

アシクロビルやバラシクロビルが比較的安全な点は，こ一方，種々の抗菌化学療法剤が次々と開発され，医療れらはまず感染細胞内のヘルペスウイルスなどのもつ酵現場に普及すると，時に致命的ともなる副作用や，菌交素により効果の第一歩が踏み出されるというユニークな代現象，さらには耐性菌出現という，いわゆる抗菌化学

点によるものです。感染細胞でまず抗ウイルス効果が起療法の「罪」がもたらされたのも事実でる。歴史を振りこるので，DNA 産生を終結させるとはいえ，安全性が返ると，これらの抗菌化学療法の功罪をどのように認識高いと考えます。インターフェロンは亡くなられた東京

して，近未来にどのように対処すべきかを窺い知ること

大学伝染病研究所の長野泰一先生の発見にもとづく抗ウができる。

VOL.50 NO.9623

第 50 回日本化学療法学会総会特集（％）
90

General surgeon
Cardiac surgeon

80

Neurosurgeon

70
60
50
40
30
20
10
0

;
;
;
;
;
;
;
;; ;; ;

DO

1〜2

3〜4
Days

Orthopedist
Gynecologist

;;
;;
;;
;;
;;
;;
;; ;
Urologist

Otolaryngologist

5〜7

8〜

図 1. Duration of antimicrobial prophylaxis in clean surgery.
DO: during operation
Adopted from: Takeyama H，et al.: Chemotherapy 49: 600，2001

II． 抗菌化学療法による医療の変遷

では，手術中のみの投与はほとんどなく，5 日以上の長病原菌の概念がなかった時代（Pre–Pasteur）に，出期予防的化学療法を行っている医師が多いことが明らか

産処置前のクロル石灰水による手洗いを助手に強要し，にされた（図 1）。この調査の対象は，一般外科医では

産褥熱の死亡率を激減させた Semmelweis の功績（1847

外科感染症研究会会員のいる施設で，回答者の多くは感

年）は，感染防止の観点から今日でも通用する感染対策

染症学や化学療法学を理解している者と推察されるが，として評価されている。しかし，その 85 年後に登場し他の外科系医師には，外科感染症研究会の会員はほとん

たサルファ剤 Prontosil によって，レンサ球菌感染症のどいない。すなわち感染症学や臨床薬理学を修めていな治療が可能になると，消毒薬による手洗いの重要性の認い医師でも，思いのままに抗菌化学療法剤を使用できる識が薄れてきた。より優れた抗菌化学療法剤を自由に使ことを反映したのが，竹山らのデータとも解釈できる。

える今日では，予防的化学療法に頼り，厳格な手洗いや

IV． 耐性菌による院内感染の元凶か

無菌的処置に固執する医師は少なくりつつある。いくつかの例を挙げてみよう。
III． 抗 菌 薬 の 乱 用
外科的創感染に対するペニシリンの予防効果が証明さ

このような事例を含めた抗菌薬の乱用が，MRSA をはじめとした種々の耐性菌による感染症蔓延の一因となり，抗菌化学療法の「罪」を招いたことが指摘されてきた。

れたのは 1960 年代初頭であるが，すでにその時代に，

しかしながら，MRSA 感染症の蔓延が，特に第 3 世

手術操作中に血中濃度が高いタイミングで投与すれば予代セフェム薬の多用が元凶であるとする意見が強調され，防効果があることが知られていた1）。しかしながら，わ

第 3 世代セフェム薬は好ましくない薬剤であるとの烙が国の臨床現場では長年にわたり，術中でなく，術後に印を押すような短絡的意見も出現した。第 3 世代セフ

抗菌薬投与を開始し，抗菌薬の効果を期待するあまり（予ェム薬が MRSA 感染症蔓延に関与しているというデー

防投与を逸脱して），1 週間近くも薬剤投与を続けるこ

タはあるものの，すべてを抗菌化学療法の罪とするべきとが一般的予防投与法となっていた。最近になり，本学ではない。むしろ，150 年以上前の Semmelweis の時

会の臨床評価法制度委員会が中心となって，術中投与を代に知られていた，手洗いだけでも，MRSA 感染症は含めた短期間投与を推奨するようになったものの2），臨

かなり防げるのである。

床現場では，相変わらず周術期の長期間予防投与が行われているのが現状である。
無菌手術における予防的化学療法の投与日数を調査し3）

図 2 は私どもの施設の集中治療室における MRSA 新規検出患者数の推移である。2000 年 7 月に集中治療室
入り口に 2 台の自動手洗い装置と監視用モニターを設た竹山らの報告 では，一般外科医は 1〜2 日間投与が置し，集中治療室入退室時に手洗いを強制した。4 週間

もっとも多く，ついで 3〜4 日間，手術中のみ投与であごとの MRSA 新規検出患者数は，手洗いとモニター設

ったが，心血管外科医，脳神経外科医，整形外科医など

置前 3 か月は，4 週間あたり約 10 人であったが，設置

624

表 1． 抗菌化学療法の功罪からみた近未来の展望

MRSA Colonized/Infected Patients
12

Hand washing enforced

Patients/4 weeks

10
8
6
4
2
0

ＳＥＰＴ．２００２

日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96100104
Weeks

図 2. Effects of hand washing on the number of newpatients with MRSA. Data from the General
Intensive Care Unit of the Keio University Hospital
between April，2001 and March 2002. Note theenforcement of hand washing（an arrow）was followed
by a decrease in the number of the patients.

1． 新規抗菌薬の開発推進
新規作用機序を有する薬剤の探索
新規抗耐性機構を有する製剤の探索
PK／PD がユニークな薬剤の探索
国策としての治験環境の改善
2． 副作用のさらなる軽減新規前臨床試験法の開発
臨床試験段階での Genome 解析による個別化した検討
販売後の調査データ解析の充実
3． 適正使用法の徹底
感染症学専門分野の充実・ICD の権限強化
わが国に即した Practice Guidelines の普及
一部の抗菌薬の使用規制（感染症専門医の許可制）

!
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多くの施設の現状である。特に，教室間の壁が厚い大学病院においては，他の教室員の診療にはいっさい口を出さないという慣習があり，抗菌化学療法についての診療後数か月の潜伏期を経て，患者数が 4 週間あたり約 4

依頼（コンサルテーション）が感染症専門家に出される

人前後に減少している。手洗いが院内感染を減少させる

ことは少ない5）。

ことは，周知の事実であるが，このデータから，手洗い

このような，感染症専門家のコントロールから離れたが励行されていなかったこと，耐性菌による院内感染の抗菌薬の不適切な使用が，抗菌薬の薬効を引き出せない

蔓延は抗菌薬だけが元凶でないことが示唆されている。

ばかりか，副作用や耐性菌蔓延の一因となった。

V． 感染症専門家の軽視

VI． 21 世紀初頭の展望

秦佐八郎らによる最初の化学療法剤のサルバルサン

抗菌化学療法の歴史を振返り，その功罪をふまえて，（1910 年）は，梅毒の原因に対する治療法として，梅毒

抗菌化学療法とそれを取巻く環境が今後どのようになる

患者の医療と予後とを大きく変えた。サルバルサンはそべきかについての展望を表 1 にまとめた。

の毒性から駆梅薬の座をペニシリンに譲ったが，以来，抗菌化学療法には，種々の功罪はあったものの，今後多くの先人の努力により，今日まで 200 種近くの抗菌もより優れた新規抗菌薬の開発を推進べきである。特に，化学療法剤が開発された。わが国の研究者により開発さ新規抗菌作用機序を有する薬剤の探索と新規抗耐性機構

れた抗菌化学療法剤は 84 種，そのうち海外に輸出されを有する薬剤の探索が必要であり，わが国の国策として，たものは 31 種に及んでいる4）。このように，広域スペ症例集積が進みにくい現在の治験環境を抜本的に改善す

クトラムを有し毒性の低い薬剤が次々と登場したことにべきである。

より，感染症学や臨床薬理学を十分修めていない医師でさらに，新規の前臨床試験法の開発や，ゲノム解析にも，感染症の治療が可能となった。これは，肺結核や肺よる個別化した検討などにより，より安全な薬剤とその炎による死亡率の激減など，国民の健康的生活確保に多使用法とを開発すべきである。特に，再生不良性貧血や大な恩恵をもたらした。

劇症肝炎など，出現頻度はきわめて低いが重症の病態や，一方では，抗菌薬が安易かつ比較的安全に使用できる

眼圧上昇や骨密度減少など，発見には特殊検査が必要なようになると，特に 1960 年代以降のわが国には，感染病態などの副作用について，ヒトにおける被害が出る前症専門家の必要性を軽視した臨床医学体系や医療体制がに予知する方法を検討するべきである。また，感染症学

出現し，抗菌化学療法の乱用と誤用とを助長した。

専門家を育成し，一部の抗菌薬の使用は，施設ごとに感20 世紀最後の四半世紀には，感染症学のみを専門と染症専門医の許可制にするなどの方法も検討の余地があしていては，わが国では大学の講座を主宰する立場にはろう。一方，一般医家が抗菌薬を適切に使用する指針となれない状況が出現した。医育機関名簿（2000–01，羊して，わが国の臨床現場を考慮した感染症診断・治療ガ

土社）によれば，大学臨床部門における感染症を標榜す

イドラインを更に整備し，頻繁に改訂していくことも重る部門は，わずか 4 施設にしか存在せず，全教員数は 11

要である。

名（うち教授 3 名）に過ぎない。市中の主要病院におVII． おわりにいても，感染症科を標榜している施設はきわめて少ない。

悪いのは抗菌薬ではない。研究者の開発努力により登たとえ感染症を専門とする教授や感染症科の専門医が場した優れた抗菌薬が，皮肉にもその安易な使用を可能

いても，その施設の感染症対策や抗菌化学療法の原則が，にしたことに問題がある。今後も，より優れた抗菌薬のこれら専門家の意見を聞いて行われる状況ではないのが，開発を進めるとともに，その適切な使用法徹底について，

VOL.50 NO.9

第 50 回日本化学療法学会総会特集625

指導的立場にある本学会員の活動に期待したい。
文献1） Burke J F: The effective period of preventive
antibiotic action in experimental incisions and dermal lesions. Surgery 50: 161〜168，1961
2） 日本化学療法学会臨床評価法制度委員会術後感染予防委員会: 臨床評価法制度委員会術後感染予防委員会報
告書，術後感染症発症阻止抗菌薬の臨床評価に関するガイドライン（1997 年版）。日化療会誌 45: 553〜
641，1997
3） 竹山廣光，長谷川正光，真辺忠夫，他：術後感染予防薬の投与方法: 外科系各科アンケート成績の比較。日
化療会誌 49: 600〜605，2001
4） Kumazawa J，Yagisawa M: The history of antibiotics: The Japanese story. J Infect Chemother 8: 125〜133，2002
5） Aikawa N: Management of septic patients without
the consultation services of infectious disease specialists. Intern Med 39: 867〜868，2000

は今後もあります。そういうことを考えると，動物とヒトにいくら違う抗菌薬を使用しても，交差感染を起こす可能性はいくらでもありますし，感染を起こせば未知の病気が出てくる可能性があります。
これからさき，食用のタンパク源を世界的に確保するというのは大命題で，非常に難しい問題ですが，動物に

総

合

討

論

対してはワクチンで徹底的に戦い，抗菌薬を使うことはやめることを考えるべきであろうと思います。少なくと柴

ありがとうございました。

予定の演者の発表は全部終わりました。まず壇上の先生方から，ご質問，ご意見はありませんでしょうか。
平松

抗生物質の適正な使用ができるための専門家は，

化学療法学会の会員が相当するわけですが，そういう人が一般の医家に抗生物質はいかに使うかではなく，いかも化学療法学会を含め，感染症に関係のある方々はワクチンの有用性を考え，製薬会社にもワクチンはもうからないという考えをあらためていただきたい思います。国に対しても，安易な抗菌薬の使用ではなくワクチンをぜひ考えていただきたい。
河野

功罪ということで，それぞれの立場で活発なデに使わないか。場合によっては大量に使いますが，いかィスカッションをしていただく予定だったのですが，時に使わないですむかを指導することが非常に大切だと思間の関係もあります。シンポジウムの目的は，将来に向います。これは個人のレベルでできることです。

けてどうするかがいちばん大切だと思いますので，ぜひ

ただ議論はそこだけでは終わりません。さきほど紺野先生がおっしゃっていましたが，個人ではなくて，もっと大きなレベルでしかできないことがある。抗生物質の功の立場で発表された先生から，どうすべきかという方
針をお話しいただければと思います。
松本

私は紺野先生のお考えとほとんど同じですが，問題，耐性菌の問題は社会をまき込んだ構造的な問題で私自身が化学療法学会にいちばん言いたいことは，化学

すから，構造改革をするためにどうしたらいいかを考え療法学会の魅力をもう一度奮い立たせるということです。

なければならないと思います。

われわれが学会に入ったころに，どれだけ興奮していた

私の発表でも申しましたが，動物のエサに抗菌薬を入か，ディスカッションでもけんかのようなこともしまし

れ，それが人間の抗菌薬とクロスするという部分を抑えた。そういうことをもう一度，考える学問に立ち返り，ないかぎり，病院での投薬での医師の裁量権をかなり制

現状を打ち破らなければならないと考えています。

限するだけでは解決できないのではないかと思います。

新しい薬が出なければ成り立たないという学会の今日もうひとつは，薬価の問題です。薬価をどんどん下げのあり方は大変残念ですし，なぜ若い人が次々入ってこていくのは，全体の動きとして抗生物質の使用をいい方

ないかを深く考えるべきです。熱烈な議論ができて，夢向にもっていけるのか。そのあたりについてどなたかコをもたせるような学会にならないといけないと思います。

メントをいただきたいと思います。
紺野おそらく，動物に抗菌薬を使うということ自体

河野

一杉さん，いかがですか。

一杉

先ほど平松先生が，抗菌薬はなるべく少なく使をやめないと，ヒトと動物に使用する抗菌薬を変えても，うことがいちばん重要だとおっしゃられましたが，私も動物で特別な耐性菌が出ますので，それがクロスインフ

そのとおりだと思います。企業の観点からみれば，たくェクションを起こさないという保証は何もないわけです。

さん使っていただくほうがよいのですが，それでは耐性

平松先生の講演にもあったように，ブドウ球菌の毒性が菌が出てきてしまいます。それよりも，薬価の面を十分強くなったり，化膿菌としての機能をもってくる可能性に考慮していただきたい。つまり薬は高いものだという

626

日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌

ＳＥＰＴ．２００２

ことを十分に一般の皆さんに認識していただくことが重のためのいい薬をたくさんつくる仕事をしてきました。

要だろうと思います。

これは誇りにすべきだと思いますし，これを忘れては日

薬価は 2 年ごとに下がっていくという原則は変な話

本化学療法学会の歴史はあり得ません。

で，市販後の試験でしかるべきデータが出て付加価値が反省することは反省して，今後のことについて考える付いたときには，薬価を上げてもらうことも必要だと思

ときの材料を出すのは必要だと思いますが，いままでやいます。そういう上で，私どもは新しい薬を提供させてってきたことを単に否定してはならないと思います。もいただき，それを適正に使って頂くことが一番重要だろ

ちろん，皆さん，それはご承知の上で今後どうしたらいうと思います。

いかをいっておられるのだと思いますが。

河野

フロアの先生方，いかがですか。小林宏行先生，

よろしければご意見をいただければと思います。
小林大変名誉なご指名をいただきました。私は今朝，

それから化学療法学会は感染症学会とどう違うのか。
これは一緒にやっていかなければいけないところが多い学会でありますが，一方で別の道を歩いている部分もあ

化学療法学の教育のことを講演しましたが，紺野先生，

るところを認識しなくてはなりません。新理事長の井上松本先生がたぶん触れたくて言われない問題がもうひと先生をはじめ，新しい理事会に期待したいのは，感染症つあることを私自身も反省して申し上げます。この学会学会などといかに上手に連携していきつつも，おのおのの中の先生方はいろいろなところで，新しい抗菌薬がでの道を貫いていただきたいと思っております。

きればそれについていろいろな場で講演すると思います。
それは単にその抗菌薬の宣伝ではいけないと思います。
この薬はどういう臨床的ポジショニングで，どういう価値があるかをメリット，デメリットを含めて，専門の立ここまで言わせていただいたら私は満足ですので，あとは井上先生にバトンタッチいたします。
井上

これだけの先生方の前でコメントを申し上げる

ことは，理事長になって数時間しかたっていませんので

場から解説すべきだと考えております。これは私自身の責任が重すぎます。ただ，来年，私も第 51 回本学会の反省でもありますが，そういうことの教育を本当に真剣

総会を引き受けておりますので，そこで何かひとつ本学に考えて話すべきだと思います。

会の方向性を示してみたいと考えています。

柴木村

もう 1 人，木村哲先生，お願いします。

昨日の 50 周年特別企画でも清水先生が提案なされま

化学療法学会がどういう活動をしていくか，そしたように，もう少しいろいろな専門分野の人に会員にのあり方にもかかわることかと思いますが，あらためてなっていただき何でも言える学会を目指したいと思いま

会則を見せていただいて思うのは，新しい会則を見てもす。そのためには化学療法学会の将来はどうあるべきか

薬の開発を支援することが中心で，学会の目的としてはを検討する，ビジョン委員会を設け，若い人たちの意見少し淋しい感じがします。薬は病気を治し，患者さんををどんどん吸収し，これに優先順位をつけて理事会で議幸福にするということが目的ですから，化学療法学会の論し実行していくつもりです。その意味で，理事会の責目的も患者さんに目を向けた表現であるのがよいと思い任の重さを感じています。

ます。この学会はこの 50 年，新薬の開発・普及にずい河野ぶん貢献してきましたが，今後はどのような薬をどのよ

最後にこの半世紀の記念のシンポジウムということで，どうもありがとうございました。

うに使うのが患者さんのためによいのかといった観点か

本学会の会長であられます守殿先生からご下命をいただ

らの研究も化学療法学会として貢献できる方向性である

きましたが，先生のご意思に沿ったかどうか，先生に最ように思います。もう少し臨床とか患者さんに向いた会

後にご意見を賜ればと思います。

則のほうがいいような印象を持ちましたが如何でしょう柴

それでは前理事長の熊澤淨一先生，そして新理事長の井上松久先生もお願いいたします。
熊澤守殿

抗菌化学療法の功罪ということで演者の先生方にご無理を申し上げましたが，私自身はっきりけじめをか。

柴先生と河野先生のデザインされたディベート，つけるということは無理であろうということは承知していました。この 50 年間での反省すべき点，あるいは今後の道を示していただいたらと思い，このシンポジウム

私としてはどなたが功で，どなたが罪を言われたのかがを企画させていただきました。本日，井上先生も言われよくわからなくなったのですが，皆さんの蓄積をあえてましたように，各先生方のお陰でそういう方向性が示さ

ディベート向けにあてはめたので，わかりにくくなった

れたのではないかと喜んでいます。

のかと思っております。

柴

どうもありがとうございました。功罪は別として

この数年間，化学療法学会をマネージメントさせていも，適正使用と安全使用に対してどういうふうに学会でただきましたが，この間何をしていたのかと紺野先生か取り組まなければならないかということを最後の結びのら厳しいお言葉をいただいたと受け止めています。しか言葉とします。演者の皆さま，どうもありがとうございしながら，日本化学療法学会はいままで本当に患者さんました。