88日呼吸誌●症12（2），2023

例

バリシチニブ使用中に発症した肺クリプトコッカス症の 1 例
金子南ｂ
佳右ａ，優子ｃ

金澤潤ｂ

鈴木慎太郎ａ

斎藤相良武文ｂ博典ａ

要旨：症例は 69 歳男性．関節リウマチのため近医よりバリシチニブ（baricitinib）とサラゾスルファピリジン（salazosulfapyridine）で治療を受けていた．胸痛を自覚し，近医で胸部異常陰影を指摘され，精査加療目的で当院に入院した．胸部 CT では左下葉優位に結節影がみられ，気管支鏡検査にて Cryptococcus neoformans を検出した．肺クリプトコッカス症と診断し，フルコナゾール（fluconazole：FCZ）投与を開始して症状・画像ともに改善した．JAK 阻害薬は最近になり使用頻度が増している免疫抑制薬であるが，同感染症の報告は少なく，貴重な症例と考え報告する．
キーワード：肺クリプトコッカス症，バリシチニブ，Janus kinase（JAK）阻害薬，生物学的製剤，
フルコナゾール
Pulmonary cryptococcosis, Baricitinib, Janus kinase inhibitor, Biological drug,
Fluconazole (FCZ)緒言

肺クリプトコッカス症は経気道感染により肺に初感染症

例

患者：69 歳，男性．

巣が形成され，基礎疾患を持たない健常者でも発症する

主訴：左胸痛．

一方で，後天性免疫不全症候群（acquired immunodeﬁ-

既往歴：喘息，関節リウマチ，高血圧．

ciency syndrome：AIDS）患者や免疫抑制薬使用中の患

嗜好歴：喫煙歴はなし，飲酒はウイスキー 350 mL/日．

者にも発症する．

家族歴：特記すべきことはない．

膠原病治療においては生物学的製剤がステロイドに代

職業歴：植木店に勤務．

わるキードラッグとして臨床現場で普及し，なかでも近居住環境：木造築 35 年，風通しや日当たりは良好で，年は Janus kinase（JAK）阻害薬の有効性が十分に示さカビは目立たない．加湿器の使用はない．自宅の庭で野れるようになり，その使用頻度が増してきている．バリ

生の鳥に餌やりをしており，鳩を含めて多数の鳥と接触

シチニブ（baricitinib）は 2017 年に上市された JAK 阻害している．鳥小屋はない．

薬の一種である．今回我々は，関節リウマチに対して同剤を使用中に発症した肺クリプトコッカス症の 1 例を経験した．若干の文献的考察を加えて報告する．

その他：海外渡航歴はない．ペット飼育はない．
現病歴：関節リウマチで近医通院中であった．関節リウマチに対してバリシチニブ 4 mg/日とサラゾスルファピリジン（salazosulfapyridine）3,000 mg/日が投与されていた．20XX年 3 月より労作や深呼吸とは関係ない胸痛を 1 ヶ月ほど前から自覚し，症状が軽快しなかったため

連絡先：金子 佳右〒 142‒8666 東京都品川区旗の台 1‒5‒8ａ

昭和大学医学部内科学講座呼吸器・アレルギー内科学部門ｂ

国立病院機構茨城東病院胸部疾患・療育医療センター
内科診療部呼吸器内科ｃ

同 病理診断科（E-mail: z.z-5-10@med.showa-u.ac.jp）（Received 7 Oct 2022/Accepted 11 Jan 2023）

近医を受診した．胸部単純 X 線写真で異常陰影を認め，胸部単純 CT でも左下葉優位に多発結節影を指摘されたため，同年 4 月に精査加療目的で当院に入院した．
入院時現症：身長 154.3 cm，体重 70 kg，体温 35.1℃，
血圧 154/77 mmHg，脈拍 73 回/分・整，呼吸数 16 回/分，，意識清明，眼瞼結膜蒼白なし，眼SpO2 97％（室内気）球結膜黄染なし，表在リンパ節腫脹は触知しない，胸部聴診上異常なし，心雑音は聴取しない，腹部は平坦・軟バリシチニブ使用中に発症した肺クリプトコッカス症

Table 1

Laboratory data on admissionBlood tests
WBC
4,900 /μL
Neut
72.4 %
Lym
17.8 %
Mono
8.9 %Eosino0.9 %RBC
400×104 /μL
Hb
12.9 g/dL
Ht
38.2 %
Plt
37.8×104 /μL
TP
7.3 g/dLAlb
4.3 g/dLT-bil
0.5 mg/dL
AST
25 U/LALT
29 U/LLDH
252 U/L
BUN
19.7 mg/dL
Cr
0.94 mg/dL
CK
339 U/LNa
142 mmol/L
K
3.9 mmol/L
Cl
105 mmol/L
CRP
0.39 mg/dL
MAC:

89

BS
HbA1c
PT-INR
APTT
D-dimer
CEA
CYFRA
ProGRP
p-ANCA
c-ANCA
β-D-glucan
antigenantigen
MAC antibody
T-SPOT®.

103 mg/dL
5.4 %
1.00
31.8 sec
0.5 μg/mL
1.9 ng/mL
1.3 ng/mL
94 pg/mL（−）（−）
2.7 pg/mL
（−）
（＋）
（−）
（−）

Cerebrospinal ﬂuid tests
Appearance
CellNeutTPBS
antigen

clear
3 /μL
100 %
40 mg/dL
68 mg/dL（−）

complex.

abFig. 1 Imaging ﬁndings. (a) Chest X-ray on admission showed a nodular shadow in the left middle
and lower lung ﬁelds. (b) Chest computed tomography scan showed scattered nodular shadows in
the left lower lobe, some of which were cavitary.

で圧痛部位なし，両下腿浮腫はなし，関節腫脹や皮疹は認めない．
入院時検査所見（Table 1）：白血球数は正常値で，分画 で は 好 中 球 が 72.4％，CRP は 0.39 mg/dL で あ っ た．

胸部画像所見：入院時胸部単純 X 線写真（Fig. 1a）では左中〜下肺野に浸潤影を認めた．胸部 CT（Fig. 1b）では左下葉優位に結節影が散在しており，一部は空洞影を呈していた．

LDH は 252 U/L で軽度上昇していた．感染症検査ではク

入院後経過：入院時には胸痛の訴えは乏しく，全身状リプトコッカス・ネオフォルマンス抗原が陽性を示した．

態は安定していた．気管支鏡検査では可視範囲の粘膜にβ-D-グルカン，アスペルギルス抗原，MAC抗体，結核菌特異常所見はなく，左 B8 からガイドシース併用気管支腔内

異的 IFN-γ，抗好中球細胞質抗体はいずれも陰性で，腫瘍超音波断層法（endobronchial ultrasonography with a

マーカーでは ProGRP が 94 pg/mL と軽度上昇を示した．

guide-sheath：EBUS-GS）を施行し，同部位で擦過・洗90日呼吸誌

a12（2），2023

bFig. 2 Pathological ﬁndings. (a) Hematoxylin-eosin staining revealed a granuloma with multinucleated giant cells.
Numerous rounded, loose bodies were observed within the multinucleated giant cells. (b) Numerous leukocytes
were observed scattered within the multinucleated giant cells that stained black on Grocott staining.

浄も行った．病理所見では hematoxylin-eosin（HE）染症（coronavirus disease 2019：COVID-19）に対してバ色で多核巨細胞を伴う肉芽腫がみられ，多核巨細胞内にリシチニブの適応が追加されており，今後も使用例が増は丸く抜ける菌体が多数確認された（Fig. 2a）．同菌体はえてくることが予想される．

Grocott 染色で黒色に染色された（Fig. 2b）．また，経気管支肺生検組織および気管支洗浄液からが検出された．以上から，免疫抑制薬の使用

クリプトコッカスは鳩の糞や土壌中に存在する酵母様真 菌 で あ り， 人 に 病 原 性 を 示 す
および属はに大別される．日本では前者下に発症した肺クリプトコッカス症と診断した．腰椎穿が 9 割以上を占めており，後者は主に熱帯・亜熱帯地域刺を行ったが，髄液所見は正常であった．治療はフルコで報告されている1）．

ナゾール（ﬂuconazole：FCZ）200 mg/日で開始し，採血

クリプトコッカスの画像所見の典型像は 1〜3 cm 程度

データで肝機能などに問題がないことを確認して，最終の単発もしくは多発結節影であり，約 40％で空洞影を呈的には 400 mg/日まで増量した．経時的に結節影は消退すと言われている2）．また，多発結節影の場合は同一肺葉傾向であり，胸痛の再燃もなく治療開始から 18 ヶ月以上内の胸膜近傍にみられることが多い3）とされており，い良好な経過を示している．フルコナゾールは計 12 ヶ月内ずれも本症例の画像所見と合致していた．画像パターン

服して終了しており，この間，バリシチニブとサラゾスには TNF- α 阻害薬使用中に発症した器質化肺炎像を呈

ルファピリジンの内服は継続しており，関節リウマチのしたケース4）のほか，TNF- α 阻害薬の影響で肉芽腫を形コントロールも良好であった．

成する機序である細胞性免疫の低下により，典型的な結考

察節影ではなく浸潤影を示すケースが報告されている5）．また，クリプトコッカスの生体内からの排除機構には T 細

今回我々はバリシチニブ使用中に発症した肺クリプト胞が関与しており6），TNF- α 阻害薬のような T 細胞の免コッカス症を経験した．バリシチニブの適正使用ガイド

疫作用を抑制する素因はクリプトコッカス症のリスク因によると，2017〜2018 年の市販直後調査で日本人の関節子になると言える．一方で JAK阻害薬はⅠ型およびⅡ型

リウマチ患者 514 人が対象となり，そのなかで肺クリプサイトカイン受容体を阻害し，シグナル伝達を抑制してトコッカス症を発症したのは 1 人（0.2％）であったこと抗炎症作用を示す．特に JAK1，2 は IFN family（IFN- α/から，本症例の希少性が示唆される．その他の呼吸器感β，γ）などのサイトカインのシグナルと関連があり7），バ染症の有害事象としては，ニューモシスチス肺炎が 3 人

リシチニブは JAK1，2 を選択的に阻害するため，IFN 阻（0.6％），細菌性肺炎，レジオネラ肺炎，サイトメガロウ

害作用を生じ，T 細胞性免疫を抑制する効果も示すこと

イルス肺炎がそれぞれ 1 人（0.2％）であった．JAK 阻害から，バリシチニブも肺クリプトコッカス症のリスクに薬は 2013 年にトファシチニブ（tofacitinib）が初めて承なると考えられている．また，先に述べたように，肉芽認されて以降，その他の同系統薬も現在までに 7 種類承腫の形成が阻害されると胸部 CT 所見上，典型的な結節認されており，関節リウマチのほか，潰瘍性大腸炎，骨影ではなく，浸潤影を呈することにも留意する．つまり，髄増殖性疾患などにも用いられている．また，近年ではステロイド，免疫抑制薬，生物学的製剤などの T 細胞性周知のとおり，中等症Ⅱ以上の新型コロナウイルス感染免疫を抑制する薬剤の使用下では，クリプトコッカス症

バリシチニブ使用中に発症した肺クリプトコッカス症の典型的な陰影を呈することもあるが，浸潤影などの非典型的な陰影もきたしうるため，鑑別疾患としてクリプ

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

トコッカス症を想起する必要がある．

引用文献

肺クリプトコッカス症の重症度分類は確立されていな
いが，髄膜炎の評価は重要である．健常者でもクリプトコッカス髄膜炎を発症する可能性を有する8）が，同病態の発症は予後不良な経過をたどる9）ため，明らかな中枢神経症状がなくてもクリプトコッカス抗原陽性例では積911）Springer DJ, et al. Projecting global occurrence of. Emerg Infect Dis 2010; 16: 14‒20.
2）Fox DL, et al. Pulmonary cryptococcosis in immu-

極的に髄液穿刺を行うことが推奨されている10）．髄膜炎

nocompetent patients: CT ﬁndings in 12 patients.
AJR Am J Roentgenol 2005; 185: 622‒6.

や播種性クリプトコッカス症をきたしていない症例では3）Lindell RM, et al. Pulmonary cryptococcosis: CTフルコナゾールが第一選択であり，治療期間は基礎疾

11）

患がなければ 3 ヶ月，基礎疾患や免疫抑制下では 6〜12 ヶ月11）である．本症例では髄液所見は正常であったが，免疫抑制作用を有する薬剤の使用中であり，画像所見や状態をみながら約 1 年間フルコナゾールで治療した．肺クリプトコッカス症の治療中に JAK阻害薬の使用を継続するか中止するかに関しては，具体的なコンセンサスは得られていない．同じ JAK1，2 阻害薬であるルキソリチニブ（ruxolitinib）を使用中にクリプトコッカス症を発症した症例報告が散見される．そのなかには JAK阻害薬使用がクリプトコッカス症治療の妨げになる可能性があるため，重症例の場合は JAK阻害薬を中止することが望ましい，と報告しているものがある ．一方で，疾患は異12）なるが，TNF-α 阻害薬使用中に発症した肺結核の治療時に，同薬剤を継続した方が画像改善や菌陰性化に優れているという報告がある13）．生物学的製剤を中止した方が結核治療中に症状がむしろ悪化する現象については，免疫再構築症候群と機序は同じで，結核菌に対する免疫反応の増加が関与しているとされている13）．つまり，TNF-α阻害薬と同様に，T細胞性免疫を抑制する JAK阻害薬でも，中止するより継続した方が奏効する可能性があると推察する．本症例に関しては全身状態が比較的良好であﬁndings in immunocompetent patients. Radiology
2005; 236: 326‒31.
4）Iwata T, et al. Adalimumab-associated pulmonary
cryptococcosis. Ann Thorac Cardiovasc Surg 2011;
17: 390‒3.
5）Khoury MB, et al. Thoracic cryptococcosis: immunologic competence and radiologic appearance.
ARJ Am J Roentgenol 1984; 142: 893‒6.
6）Huﬀnagle GB, et al. Aﬀerent phase production ofTNF-alpha is required for the development of protective T cell immunity toJ Immunol 1996; 157: 4529‒36.

.

7）OʼShea JJ, et al. Back to the future: oral targeted
therapy for RA and other autoimmune diseases.
Nat Rev Rheumatol 2013; 9: 173‒82.
8）深在性真菌症のガイドライン作成員会．深在性真菌症の診断・治療ガイドライン 2014．2014；18‒9．
9）Cox GM, et al.

: treatmentof meningoencephalitis and disseminated infection
in patients without HIV. UPToDate®.
https://www.uptodate.com/contents/cryptococcusneoformans-treatment-of-meningoencephalitis-anddisseminated-infection-in-patients-without-hiv (accessed on January 30, 2023)

り，バリシチニブの投与は継続しながら，クリプトコッ10）Singh N, et al. Pulmonary cryptococcosis in solid or-カス症に対する治療薬としてフルコナゾールを 12 ヶ月間

gan transplant recipients: clinical relevance of se-

併用したが，クリプトコッカス症，関節リウマチのいず

rum cryptococcal antigen. Clin Infect Dis 2008; 46:e12‒8.

れも経過中の増悪は認めず，有害事象も認められなかった．どのような症例において JAK阻害薬を中止するべきか，休薬期間はどのくらいが適切か，代替する関節リウマチ治療薬としては何が相応しいか，などの諸問題については，今後の症例集積による検討が必要と考える．
以上，JAK 阻害薬使用中に発症した肺クリプトコッカス症の 1 例を報告した．今後，JAK 阻害薬の使用頻度が増えることが予想され，同薬剤を使用中に胸部異常陰影を呈したときは非典型像であったとしてもクリプトコッカス症を鑑別に挙げる必要がある．
謝辞：本報告の作成に協力してくださった国立病院機構茨城東病院

佐藤陽子先生に深謝いたします．

11）Perfect JR, et al. Clinical practice guidelines for themanagement of cryptococcal disease: 2010 updateby the Infectious Diseases Society of America. Clin
Infect Dis 2010; 50: 291‒322.
12）Hirano A, et al. Pulmonary cryptococcosis in a ruxolitinib-treated patient with primary myeloﬁbrosis.
Respir Med Case Rep 2017; 22: 87‒90.
13）松本智成．生物学的製剤による結核発症時の結核治療と paradoxical response．結核 2015；90：707‒13．

92

日呼吸誌

12（2），2023

Abstract

A case of pulmonary cryptococcosis during the use of baricitinib

aKeisuke Kaneko a, b, Jun Kanazawa b, Takefumi Saito b,
Yuko Minami c, Shintaro Suzuki a and Hironori Sagara a

Division of Allergology and Respiratory Medicine, Department ofInternal Medicine, Showa University School of Medicineb
Internal Medicine Clinical Department Respiratory Medicine,National Hospital Organization Ibarakihigashi National Hospital,
The Center of Chest Diseases and Severe Motor & Intellectual Disabilitiesc
Department of Pathological Diagnosis, National Hospital
Organization Ibarakihigashi National Hospital, The Center ofChest Diseases and Severe Motor & Intellectual Disabilities
A 69-year-old man who received baricitinib and salazosulfapyridine for treatment of rheumatoid arthritis developed left-sided chest pain and was admitted to our hospital for further evaluation and treatment. Chest radiography revealed an inﬁltrative shadow in the left lower lung and chest computed tomography revealed scattered nodular shadows predominantly in the left lower lobe. Serum cryptococcal antigen test results wereand the patient was diagnosedpositive. Evaluation of bronchoscopy specimens showedwith pulmonary cryptococcosis. We administered ﬂuconazole, which led to both symptomatic and radiographic
improvement. Janus kinase (JAK) inhibitors have increasingly been used as immunosuppressants in recentyears; however, few studies have reported cryptococcosis associated with their use. We report a rare case of
JAK inhibitor-induced cryptococcosis.