456

日呼吸誌●症2（4），2013

例

リファブチンによる薬剤性肺炎が疑われた 1 症例
西山明宏

橋本徹

吉岡弘鎮

橘洋正

有田真知子

石田直

要旨：症例は 73 歳，男性．クラリスロマイシン（CAM）耐性の非結核性抗酸菌症（NTM 症）を倉敷中央病院呼吸器内科にて通院治療中であった．2009 年 9 月，前立腺癌の術後より発熱が遷延し，胸部 CT にて肺炎像を認めた．精査の結果，NTM 症の増悪と診断し，エタンブトール（EB），イソニアジド（INH），アミカシン（AMK），リファブチン（RBT）の 4 剤で治療を開始した．治療開始 3ヶ月後に発熱と呼吸困難が出現し，低酸素血症を認めた．胸部 CT にて広範なすりガラス陰影，KL-6 と SP-D の高値を認め，NTM 症治療薬による薬剤性肺炎を疑い気管支肺胞洗浄を施行した．気管支肺胞洗浄液の細胞分画ではリンパ球が83％と著明な上昇を認めた．4 剤の中断で，発熱・すりガラス陰影・低酸素血症は軽快し，RBT を除く 3剤を再開し，リファンピシン（RFP）を追加するも増悪は認められなかった．RBT 再投与での増悪を確認
していないが，他の疾患の関与は否定的であり，RBT による薬剤性肺炎と診断した．検索した限り，本症例は RBT による薬剤性肺炎の第 1 例目と思われ報告する．
キーワード：薬剤性肺炎，リファブチン，気管支肺胞洗浄液，薬剤リンパ球刺激試験
Drug-induced pneumonia, Rifabutin, Bronchoalveolar lavage,
Drug lymphocyte stimulation test

緒

言

吸器内科外来で治療中であった．2009 年 9 月に前立腺癌の手術を施行され，その後より発熱が遷延し，胸部リファブチン（rifabutin：RBT）はリファマイシン系

CT にて肺炎像を認めた．精査の結果，NTM 症の悪化

抗酸菌治療薬であり，薬物相互作用が起こりにくく抗と診断し，治療強化が必要と判断した．肺非結核性抗酸

HIV 薬との併用も可能である．また多剤耐性結核に対菌症化学療法に関する見解に従い，エタンブトール（eth-しても有効性が認められ，医療上のニーズが高い薬剤でambutol：EB），イソニアジド（isoniazid：INH），アミある．今回我々は，RBT による薬剤性肺炎と考えられカシン（amikacin：AMK），RBT の 4 剤にて治療を開た症例を経験したので報告する．

始した．治療開始 3ヶ月後に発熱，呼吸困難が出現し，症例精査・加療目的に入院となった．
入院時現症：身長 169.5 cm，体重 50.5 kg，血圧 104/60

患者：73 歳，男性．

mmHg，脈拍 72 回/min・整，SpO2 96％（室内気），呼主訴：発熱，呼吸困難．

吸回数 20 回/min，体温 38.0℃，明らかな皮疹や関節腫脹，既往歴：前立腺癌．

筋肉痛把握痛なし，体表からの有意なリンパ節腫脹なし，家族歴：特記事項なし．

呼吸音異常なし，その他特記すべき所見はなし．

喫煙歴：7 本/日を 20 年間（20〜40 歳）．

入院時検査所見（Table 1）：CRP が 8.14 mg/dl と炎

現病歴：クラリスロマイシン（clarithromycin：CAM）

症 反 応 の 亢 進 を 認 め，KL-6 が 948 U/ml，SP-D が 246耐性の非結核性抗酸菌症（NTM 症）を倉敷中央病院呼ng/ml と上昇していた．β-D グルカンや異型肺炎の血清マーカーは陰性であり，インフルエンザ迅速抗原検査は連絡先：西山 明宏〒710‑8602 岡山県倉敷市美和 1‑1‑1
倉敷中央病院呼吸器内科（E-mail: an11901@kchnet.orjp）（Received 17 Dec 2012/Accepted 26 Feb 2013）

陰性であった．AMK と RBT について，血液の DLSTを実施したところ，両薬剤とも陰性であった．胸部単純X線写真では，右下肺野の透過性が低下していた（Fig. 1）．
胸部 CT では肺野全体の濃度が軽度上昇し，両肺野末梢に浸潤影が出現していた（Fig. 2）．

リファブチンによる薬剤性肺炎

Table 1
Hematology
WBCNeuEos
BasoLymMono
RBC
HbHt
MCV
PLT
,

4,400/μl
67.0％
4.8％
0.2％
17.7％
10.3％
3.59×106/μl
9.5 g/dl
30.6％
85.2 fl23.4×104/μl

457

Laboratory date on admission

Biochemistry
HbA1c（JDS）
TPAlb
T-Bil
AST
ALT
LDH
Cr
BUN
Na
K;

,5.6％
6.9 g/dl
3.1 g/dl
0.3 mg/dl
23 IU/L
11 U/L237 IU/L
0.95 mg/dl
14 mg/dl
139 mEq/L
3.8 mEq/L

Serology
CRP
KL-6SP-D
β-D-Glucan-Ab（CF）
IgG
IgA
IgM-Ab（PA）
Procalcitonin
DLST（RBT）
DLST（AMK）

8.14 mg/dl
948 U/ml
246 ng/ml
8.1 pg/ml＜4×3.02 COI
1.62 COI
0.18 COI＜40×
0.03 ng/ml
88％
88％

.

Fig. 2 Chest CT scan on admission shows groundglass opacities in both lung fields and infiltrative
shadows that were distributed peripherally.
Fig. 1 Chest X-ray film on admission shows a new infiltration in the right lower lung field. The abnormal
shadows in right upper lung field due to nontuberculous mycobacterial infection have no change.

として，Day 17 に INH と EB を再開した．発熱や呼吸状態，陰影の悪化はなく，Day 24 に AMK も再開した．
AMK 再開後も自覚症状や画像所見の悪化は認めなかっ

入院後経過：身体所見・検査所見から異型肺炎や膠原たので，Day 31 にはさらに RFP を導入した．その後も病肺，心不全の関与は否定的であり，経過から NTM 症陰影は着実に改善し，また NTM 症の増悪はなく，結果治療に使用した 4 剤のいずれかが原因で薬剤性肺炎が発的にはステロイド導入は見送ることができた（Fig. 3）．

症したと判断し，入院後第 7 病日に気管支鏡検査を行っ

なお，RBT の再投与は行わなかった．

た．合併症を懸念し，経気管支肺生検（TBLB）は見送り，

考

左 B5 で気管支肺胞洗浄（BAL）を施行した．回収率はと良好で，気管支肺胞洗浄液（BALF）
60％（90 ml/150 ml）

察

ここ最近では，抗癌剤を中心に多くの薬剤が肺障害のの細胞分画ではリンパ球が 83％と著明に上昇していた原因として報告されている．RBT に関しては，添付文（Table 2）．BALF を用い 4 剤の薬剤リンパ球刺激試験

書上にもその記載はなく，海外においても検索の限り薬（DLST）を行ったが，有意な結果は認めなかった（Table剤性肺炎の報告は見あたらない．

2）．室内気で SpO2 が 93％であったことに加え，ベース患者に提供した NTM 症治療薬は 4 種類であり，RBTの肺には NTM 症があることから，副腎皮質ステロイドを薬剤性肺炎の第一の被疑薬と判断した根拠がポイントの投与は行わず，NTM 症治療に使用した 4 剤の投与をになると思われる．

中止して経過をみることとした．その後，胸部 CT で肺Camus が提唱した薬剤性肺炎の診断基準1）は，①原因野全体の濃度上昇と浸潤影は改善し，4 剤中断を Day 1となる薬剤の摂取歴がある，②薬剤に起因する臨床病型日呼吸誌4582（4），2013

Table 2 （A）Bronchoalveolar lavage（left B5）data and（B）drug lymphocyte stimulation test（DLST）of the BALF
A. BAL
Recovery rate
Cell count
Neu
Eos
Lymph
Macrophage
CD4/CD8

B. DLST
90/150 ml
8.00×105/ml
0.0％
2.0％
83.0％
15.0％
3.89

DLSTcpm S.I.（0‑180％） Judgement

Isoniazid
Ethambutol
AmikacinRifabutin
Control

270
453
473
370
423

63
107
111
87

negative
negative
negative
negative

AB

Fig. 3 Chest X-ray film shows a disapperance of infiltration in the right lower lung field. The chest CT
scan shows a disappearance of infiltrations and an improvement of ground-glass opacities through restart of the INH and EB on day 17, of the AMK on day 24, and the start of RFP on day 31.の報告がある，③他の原因疾患が否定される，④薬剤のから RBT を第一被疑薬と考えた．また，EB，INH，中止，もしくはステロイドにより病態が改善する，⑤再AMK の 3 剤を再投与しても増悪しなかったことから，投与により増悪する，の 5 つの項目からなるが，⑤の再これら 3 剤は薬剤性肺炎の原因薬剤としては否定的で投与については非可逆的変化をきたす可能性がありそのRBT を最終的に被疑薬と判断した．

倫理的な側面から行われないことが一般的であり，他のRBT が原因と考えられる薬剤性肺炎の発生機序であ4 つを満たせば薬剤性肺炎として診断してもかまわない

るが，ステロイドの使用はせず，薬剤中止のみで自覚症と思われる ．

状・画像所見が軽快したことから，不可逆性障害をきた

2）

Website の PNEUMOTOX ON LINE3）で肺障害をきたしやすい細胞傷害性機序は否定的で，BALF のリンパす各薬剤について，その臨床病型を検索することができ球が増多していたことから免疫反応を介した肺障害が考る．それによると，RFP は好酸球性肺炎パターン4）が，えられる．また，RBT がハプテンとなって自己蛋白とEB は好酸球性肺炎パターンや気管支攣縮 が，INH で結合し複合体となり，免疫系に異物と認識され，補体系

5）は好酸球性肺炎パターンや胸水貯留 が出現しやすい臨が活性化して抗体産生を誘導する II 型アレルギーの可床病型といわれている．AMK の報告はないが，同系統能性も考えられる8）9）．RBT は RFP の誘導体であり，本のストレプトマイシン（streptomycin）は好酸球性肺炎症例の薬剤性肺炎としての臨床病型が RFP と異なってパターンを呈するといわれる．今症例の画像所見は器質いたことに関しては，各製剤に含まれている添加物等の化肺炎パターンで，非 DAD であることから，予後は一違い，マクロファージや好中球への移行性・組織移行性般的に良好と思われる ．患者は NTM 症に対して 2005への違いが関与するかもしれないが，直接比較した研究

年から治療を開始し，当初より EB を長期間使用していは存在せず推測の域を脱しない10）11）．

6）

7）

たこと，INH と AMK は臨床病型が異なること，以上

本症例では BALF および血液で DLST を行うも，有意リファブチンによる薬剤性肺炎

459な結果を認めなかった．BALF リンパ球を用いた DLST

2）厚生労働省．重篤副作用疾患別対応マニュアル

が薬剤性肺障害の診断に有用であるとの報告もある

質性肺炎（肺臓炎，胞隔炎，肺線維症）．2006.

が12），DLST の信頼性は確立されておらず，慎重な判断が必要と思われる．
薬物相互作用に関しては，患者は発病当時に NTM 症治療薬以外に，カルボシステイン（carbocysteine）やロキソプロフェン（loxoprofen），オメプラゾール（omeprazole）を内服しており，これらの薬剤の相互作用の結果RBT の血中濃度が上昇し，薬剤性肺炎に発展した可能性も否定できない．今回は TBLB を施行しておらず，病理学的な検討は不十分に終わった．
本症例は RBT による薬剤性肺炎の初の報告例で，ス

間3）PNEUMOTOX ON LINE. http://www.pneumotox.
com/4）Lin FL. Rifampin-induced deterioration in steroiddependent asthma. J Allergy Clin Immunol 1996; 98:1125.
5）Takami A, Asakura H, Yamazaki H, et al. Pneumonitis and eosinophilia induced by ethambutol. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 712‑3.
6）Miyai M, Tsubota T, Asano K. Isoniazid-induced interstitial pneumonia. Respir Med 1989; 83: 517‑9.
7）日本呼吸器学会薬剤性肺障害の診断・治療の手引き

テロイドは使用せず薬剤中止のみで改善した．RBT は作成委員会．薬剤性肺障害の診断・治療の手引き．

薬物相互作用が RFP より軽微であり，その適応症から

大阪：メディカルレビュー社．2012; 20‑6.

医療上ニーズの高い薬剤となっている．今後は使用頻度も高まると十分予想されるので，注意喚起を促す意味でも今回は意義のある症例と思われる．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

8）矢田純一．医系免疫学社．2001; 379‑81.

9）笹月健彦，小池隆夫，渥美達也，他．自己免疫と移植免疫．小池隆夫，渥美達也編．免疫生物学．東京：南江堂．2010; 636.
10）ファイザー株式会社．ミコブティンカプセル 150mg

引用文献1）Camus P: Drug induced inﬁltrative lung disease. In:

改訂 7 版．東京：中外医学

医薬品インタビューフォーム．2010.

11）サンド株式会社．リファンピシンカプセル 150 mg「サンド」 医薬品インタビューフォーム．2011.
12）小林良樹，安場広高，北英夫，他．BALF リンパSchwarz MI, King TE. ed. Interstitial Lung Disease.

球を用いた DLST がメソトレキセートに陽性を示

4th ed. London: BC Decker Inc. 2003; 495.

した間質性肺炎の 1 例．気管支学 2004; 26: 88‑91.

460

日呼吸誌

2（4），2013

Abstract

A case of drug-induced pneumonitis caused by rifabutin
Akihiro Nishiyama, Toru Hashimoto, Hiroshige Yoshioka, Hiromasa Tachibana,
Machiko Arita and Tadashi Ishida
Department of Respiratory Medicine, Kurashiki Central Hospital

A 73-year-old man, who was receiving treatment for clarithromycin-resistant nontuberculous mycobacterial
infection as an outpatient, was experiencing prolonged fever following surgery for prostate cancer in September
2009, with pneumonia emerging in a computed tomography（CT）scan. On further examination, exacerbation ofa nontuberculous mycobacterial infection was diagnosed, and we then were going to treat him with ethambutol,
isoniazid, amikacin, and rifabutin. After three months of treatment, he had developed fever, dyspnoea, and hypoxia, and a chest CT scan showed diffusely distributed ground-glass opacities. An elevation of KL-6 and SP-D
led us to suspect drug-induced pneumonitis, and bronchoalveolar lavage was performed. Fractionation of bronchoalveolar lavage fluid revealed a remarkable elevation in lymphocytes at 83％. When medication was discontinued, fever, ground-glass opacities on CT, and hypoxia improved. After ethambutol and isoniazid, amikacin wereadministered and rifampicin was given instead of rifabutin, no subsequent exacerbation was observed. The readministration of rifabutin was not trialled to confirm the source of exacerbation, but this pneumonitis was related
to no other etiology; thus we diagnosed it as drug-induced pneumonitis caused by rifabutin. To the best of ourknowledge, this may be the first case of rifabutin-induced pneumonitis.