日呼吸誌●原

6（4），2017

225著

孤発性 LAM に伴う腎血管筋脂肪腫において mTOR 阻害薬の投与を考慮しますか？
林田

美江ａ

安藤

克利ｂ

関谷

瀬山

邦明ｂ

井上

義一ｃ

巽

充晃ｂ
浩一郎ｄ

難治性疾患政策研究事業呼吸不全に関する調査研究班

要旨：リンパ脈管筋腫症（lymphangioleiomyomatosis：LAM）に対する保険適用薬として，mTOR 阻害薬であるシロリムスが 2014 年に承認された．mTOR 阻害薬は LAM による呼吸機能低下を抑制するほか，腎血管筋脂肪腫を縮小するとの報告がなされている．孤発性 LAM に伴う腎血管筋脂肪腫の治療における mTOR
阻害薬の位置づけを重要臨床課題として提起し，EBM 普及推進事業として我が国で推奨されている Minds
診療ガイドライン作成マニュアルに従って，定性的システマティックレビューと推奨作成を行った．
キーワード：リンパ脈管筋腫症，腎血管筋脂肪腫，mTOR 阻害薬，システマティックレビュー，マインズ
Lymphangioleiomyomatosis, Renal angiomyolipoma, mTOR inhibitor, Systematic review,
Minds

概

要

緒

言

CQ：孤発性リンパ脈管筋腫症（lymphangioleiomyo-

リンパ脈管筋腫症（lymphangioleiomyomatosis：LAM）

matosis：LAM）を有する成人女性に合併した腎血管筋

は，平滑筋様細胞の増殖により特徴づけられる腫瘍性疾

脂肪腫（angiomyolipoma：AML）において，どのよう患である．主として妊娠可能な年齢の女性に発症し，肺な場合に mTOR 阻害薬の投与を考慮しますか？

の嚢胞性破壊と体軸リンパ管系の異常を特徴とする緩徐

A：孤発性 LAM を有する成人女性に合併した腎 AML

進行性の多臓器疾患である1）2）．LAM には結節性硬化症

において，mTOR 阻害薬の投与は腫瘍縮小効果が期待さ（tuberous sclerosis complex：TSC）を背景として発症れるため，腫瘍増大に伴う腹部症状を認める場合や出血する TSC-LAM と TSC を伴わない孤発性 LAM とがあのリスクが高いと判断される場合の治療選択肢となりうる．両者とも主として腎臓に血管筋脂肪腫（angiomyoli-

るが，明確なエビデンスはない．

poma：AML）を合併するが，発生率，重症度などの臨推奨の強さ：2（提案する）．

床像には相違がある．LAM および AML の病因は，エビデンスの強さ：C．

またはmTOR 阻害薬の忍容性は概して良好とされるが，各種（mammalian target of rapamycin：mTOR）の恒常的活の有害事象への対策が必要である．投与中止により再増の変異によるラパマイシン標的蛋白質性化であることが解明されている3）〜5）．

大が予想されるが，長期投与の効果と安全性は不明であmTOR 阻害薬により LAM の呼吸機能低下が抑制される．出血予防または生命予後改善に関するエビデンスはる効果が報告され6）7），我が国において 2014 年よりシロリ得られておらず，今後の検討課題である．

ムス（sirolimus）は LAM の保険適用薬として承認された．一方，mTOR 阻害薬は腎 AML の大きさを縮小する

連絡先：林田 美江〒390‑8621 長野県松本市旭 3‑1‑1ａ

信州大学医学部内科学第一教室ｂ

順天堂大学大学院医学研究科呼吸器内科学

ことが報告され，TSC に伴う無症状かつ増大を示す腎AML に対しては mTOR 阻害薬を第一選択として推奨する見解が報告されている8）．呼吸不全に関する調査研究ｃ

班による『リンパ脈管筋腫症（LAM）の治療と管理の手

ｄRespiratory Society）による LAM の診断と管理に関す

国立病院機構近畿中央胸部疾患センター臨床研究セン
ター

千葉大学大学院医学研究院呼吸器内科学（E-mail: mie@shinshu-u.ac.jp）（Received 10 Jan 2017/Accepted 7 Mar 2017）9），および欧州呼吸器学会（European引き』（2006 年）

10）では，腎 AML に対する治療
るガイドライン（2010 年）

選択肢は塞栓療法または手術治療であった．孤発性

226

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LAM に伴う腎 AML の臨床像は TSC に伴う腎 AML のた．検索結果を図 1 に示す．［1］の検索により，腎 AML

それとは異なるため，孤発性 LAM に伴う腎 AML の治の臨床経過と治療に関する 5 報のレビュー論文12）〜16）とそ療における mTOR 阻害薬の位置づけを重要臨床課題とれらの引用文献からの 17 文献17）〜33）を抽出し，全文検索のして提起し，Minds 診療ガイドライン作成マニュアル11）

対象とした．
［2］の検索により，孤発性 LAM に伴う腎に従って定性的システマティックレビュー（systematic

AML の臨床経過に関する報告が含まれる 12 報の疫学研

reviews：SR）と推奨作成を行った．ただし，孤発性究または症例集積研究報告を抽出し，全文検索の対象とLAM に伴う腎 AML に対し，現状では mTOR 阻害薬は［3］の検索により，孤発性 LAM 症例を含む
した34）〜45）．

保険適用外である．

腎 AML に対する mTOR 阻害薬投与の介入研究または観目的，対象

察研究の 4 報を抽出し，全文検索の対象とした32）46）〜48）．
また，医中誌 Web（原著論文または総説），Minds（マ孤発性 LAM に伴う腎 AML に対する治療薬として，

インズ）ガイドラインセンター（http://minds.jcqhc.

mTOR 阻害薬の効果と臨床的位置づけについて SR を行

or.jp/）に掲載された診療ガイドライン，および我が国にい推奨作成することを目的とした．対象は成人女性患者

おける関連領域の学会から発行された診療ガイドライン

であり，小児および男性，TSC 患者は対象外とした．本の検索を行い，日本泌尿器科学会および日本結節性硬化推奨の適用が想定される臨床現場は救急を除く医療現場症学会による『結節性硬化症に伴う腎血管筋脂肪腫診療全般であるが，個々の状況に応じて判断されることを前49）を全文検索の対象として追加
ガイドライン 2016 年版』

提としている．

した．mTOR 阻害薬の副作用に関しては，2015 年に行っ方法

1．組織編成たレビュー「LAM を有する成人女性において mTOR 阻50）を利用し，その後の害薬は第一選択となりますか？」

LAM 患者への mTOR 阻害薬投与に関する報告（ガイド

呼吸不全に関する調査研究班において，下記のように

ライン，SR 論文，個別研究論文）として確認された，我本推奨作成の統括委員 1 名，作成委員 3 名，SR 担当委員

が国における LAM 患者を対象とした医師主導臨床試験

4 名を選定した．2016 年 12 月に開催された呼吸不全に関からの報告51）および米国胸部疾患学会および日本呼吸器する調査研究班会議において話し合いの場を持ち，その学会による LAM の診断と管理の診療ガイドライン52）を

他各種の決定事項に関して電子メールによる連絡を行参照した．

い，全委員による討議を行った．

3．定性的レビューと SR（エビデンス総体の評価）

統括委員：巽浩一郎．

腎 AML 全般の臨床経過と治療に関する文献12）〜33）から，

作成委員：林田美江，瀬山邦明，井上義一．

腎 AML の臨床的特徴に関する定性的レビューを行っ

SR 担当委員：林田美江，安藤克利，関谷充晃，瀬山邦明．

た．同じく，孤発性 LAM に伴う腎 AML の報告34）〜45）か2．クリニカルクエスチョン（clinical question：CQ）作

ら定性的レビューを行った．文献検索の［3］による 4

成と文献検索報32）46）〜48）を対象として，Minds 診療ガイドライン作成マ

Minds 診療ガイドライン作成マニュアル（Ver.2.0）にニュアルに従ってエビデンスの評価と統合を行った．
「益」

従って CQ 作成と文献検索を行った．作成委員会は，孤または「害」のアウトカムを抽出し，各重要度を決定し発性 LAM を有する成人女性に合併した腎 AML に対す

た．2 群比較を行っているものについては介入研究とし，る mTOR 阻害薬の使用を重要臨床課題として取り上げ，

前後比較または症例集積を行っているものについては観

CQ を作成した．SR チームは以下の 3 通りの文献検索を察研究として，個々の研究に対してバイアスのリスクを行った．

判定した．アウトカムごとに個々の論文の評価を統合［1］腎 AML 全般に関して，既存の診療ガイドライン，

し，エビデンス総体としての評価を行った．

SR 論文，レビュー論文を過去 5 年以内に限って検索を行

4．推奨作成い，必要に応じて引用文献の検索を行った．

SR の結果に基づいて作成委員会が審議し，全員の一［2］孤発性 LAM に伴う腎 AML に関して，既存の診致をもって CQ に対する推奨を決定した．エビデンスの療ガイドライン，SR 論文，個別研究論文を対象として文評価と統合で求められた「エビデンスの強さ」，「アウト

献検索を行った．

カムの重要性」をもとに，「益」と「害」のバランス，患［3］孤発性 LAM に伴う腎 AML に対する mTOR 阻害

者の価値観の多様性，経済学的な視点も考慮して，推奨薬投与に関して，既存の診療ガイドライン，SR 論文，個の強さを決定した．エビデンスおよび推奨の強さを表 1

別研究論文を対象として文献検索を行った．

に示す．

データベースは 2016 年 9 月末までの PubMed を用い

LAM に伴う腎 AML に対する mTOR 阻害薬の投与

227

図 1 PubMed による検索結果（2016 年 9 月末日）．
［1］腎 AML 全般の臨床経過と治療に関する過去 5 年以内のレビュー論文 5 報と，それらの引用文献より 17 文献を抽出した．［2］孤発性 LAM に伴う腎 AML の臨床経過に関する報告の含まれる文献を検索し，12 報の疫学研究または症例集積研究報告を抽出した．
［3］孤発性 LAM に伴う腎 AMLに対する mTOR 阻害薬投与に関して検索し，4 報の介入研究および観察研究報告を抽出した．

結を対象とした超音波検診からの報告では，0.13％に腎果

AML を認め平均腫瘍径は 1.6 cm であった19）．それに対1．腎 AML の臨床的特徴

して，TSC の腎 AML 合併率は 8 割との報告がある13）．

AML は一般には腎臓にみられる良性腫瘍であり，CT

また，絶対数は少ないながら，孤発性 LAM の 2〜5 割にをはじめとした画像検査で脂肪成分を認めることから比おいても腎 AML の合併がみられる34）〜36）．孤発性に発生．8 割は基礎疾患を持たないする腎 AML は無症状であることが多く，平均の増大速孤発例であり，2 割は TSC への合併とされる ．一般人

度は 0.02〜0.19 cm/年と緩徐であることが報告されてい較的容易に診断される

12）17）18）

18）

日呼吸誌

228

表1

脈瘤の大きさが破裂と有意な相関を認めた30）．大きさなエビデンスおよび推奨の強さ

a．エビデンスの強さ
A（強）
効果の推定値に強く確信がある
B（中）効果の推定値に中等度の確信がある
C（弱）効果の推定値に対する確信は限定的である
D（とても弱い） 効果の推定値がほとんど確信できない
b．推奨の強さ
1
2

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どの因子以外に，無症状の患者における予防的治療に関しては，併存症，腎機能，妊娠計画，社会活動，治療へのコンプライアンス，緊急時の医療体制といった複数の因子を含め判断すべきとされる18）．
TSC に合併する腎 AML は，孤発性に発生する腎 AMLに比して若年に発症し，両側多発性で増大速度の速いこ

強く推奨する
弱く推奨する（提案する）とが報告されている21）23）．TSC では出血のリスクに加えて腎機能低下や高血圧症を伴うことが問題となる13）16）．
知的障害を伴う場合には症状の評価が困難であるというるが20）〜22），後腹膜腔や上部尿路への出血を起こすと重篤課題も伴う15）．2012 年に開催された International Tuber-となりうる17）23）．また，腎細胞癌や，まれながら悪性化の

ous Sclerosis Complex Consensus Conference では，無ありうる類上皮型血管筋脂肪腫（epithelioid angiomyoli-

症状で増大傾向を示し長径 3 cm 以上の AML に対して

poma）などの鑑別が，問題となることがある12）．特発性mTOR 阻害薬を第一選択として推奨している31）．急性のの腎出血を対象としたメタアナリシスでは，出血の原因

出血を伴う場合においては，選択的動脈塞栓術が第一選として腎 AML が最も多く 3 割を占め，症状としては 8択とされている31）．長径 3 cm の基準に関して詳細は示

割に腹痛，2 割に血尿，1 割にショックを認めた ．腎されていないが，mTOR 阻害薬であるエベロリムス

AML の出血の主な危険因子は腫瘍の大きさ，動脈瘤な（everolimus）の TSC または LAM 患者における腎 AML

どの血管新生成分の程度，TSC への合併とされる17）18）25）．

に対する腫瘍縮小効果を明らかにした二重盲検国際臨床

腫瘍径が小さく無症状かつ緩徐な経過を示す腎 AML に試験（EXIST-2 試験）では，長径 3 cm 以上の AML を対して待機療法（active surveillance）が標準的管理と考有することが被験者の選択基準であった32）．一方，予防えられる一方，一部の患者において症状や出血に対する的治療として選択的動脈塞栓術または mTOR 阻害薬の．ヨー

いずれを第一選択と考えるかに関しては，両者を比較し24）

インターベンション治療が行われている

14）15）20）26）

ロッパ泌尿器科学会（European Association of Urology）

た報告はみられず，International TSC Consensus Con-による腎細胞癌に対するガイドラインでは他の腎腫瘍にference とは対照的に選択的動脈塞栓術を第一選択とすも触れており，腎 AML の一部の患者においてインターる見解も存在する33）53）．2016 年 8 月に発行された日本泌

．

尿器科学会および日本結節性硬化症学会による『結節性治療適応としては疼痛，出血，悪性腫瘍の疑いが挙げら硬化症に伴う腎血管筋脂肪腫診療ガイドライン 2016 年

ベンション治療を考慮することが推奨されている

17）
27）

れ，治療方法としては腫瘍縮小または急性出血のコント版』においては International TSC Consensus Confer-

ロールを目的とした選択的動脈塞栓術が中心である点がence の見解が踏襲され，無症候性でも長径 3 cm を超え述べられている17）．Oesterling らによる報告では，腫瘍る大きさの腎 AML や，びまん性に腎 AML が存在する

径 4 cm 以上では 4 cm 未満に比して出血や治療介入の頻場合には，エベロリムスによる治療を考慮するべきであ度が高いとされ，その後 4 cm を区切りとする報告が複るとしている49）．また，腎 AML の破裂に対しては止血数みられている18）28）．しかし，腎出血のメタアナリシスのために直ちに腎動脈塞栓術を行うことが推奨され，予においては出血した腎 AML の 25％以上が腫瘍径 4 cm

防的腎動脈塞栓術に関しては腫瘍や動脈瘤の大きさ，そ以下であった24）．一方で，出血などにより選択的動脈塞

れらの増大傾向の有無などを総合的に判断して適応を決栓術または手術治療を受けた AML の腫瘍径は平均 8.1

定するとしている49）．

cm（範囲 3.5〜32），または中央値 11 cm（範囲 2〜21）

2．孤発性 LAM に伴う腎 AML の臨床的特徴と報告される

．腹部画像検査のデータベースからの孤発性 LAM に伴う腎 AML の臨床経過について述べ

21）
29）

解析で，腫瘍径 4 cm を超える腎 AML のうち症状を認めた文献は少ないが，腎 AML の頻度などを示している報たのは 32％（疼痛 21％，血尿または出血 11％）であっ

告を表 2 に示す．全例に腹部画像検査が行われた報告にた ．予防的治療を必要とする大きさに関して一定の見おいて，腎 AML を認めた頻度は孤発性 LAM では 22〜

22）．我が国からの腎 AML を有す

57％，TSC-LAM では 86〜100％であった．Yeoh らの報

る 23 症例（29 腎）の症例集積報告によると，腫瘍径 4

告では，孤発性 LAM の腫瘍径は平均 29 mm と TSC-

cm 以上または動脈瘤 5 mm 以上を出血の予見因子とし

LAM の平均 61 mm に比して有意に小さく，孤発性 LAM

た場合，前者の感度は 100％，特異度は 38％，後者の感での両側性の腎 AML は 40％と TSC-LAM の 84％に比

度は 100％，特異度は 86％とされ，多変量解析により動して有意に少なかったが，出血やインターベンションの解は得られていない

15）18）

LAM に伴う腎 AML に対する mTOR 阻害薬の投与

表2
筆頭著者

年

平均年齢（範囲）229

孤発性 LAM に伴う腎 AML の臨床的特徴
腎 AML の頻度（％＊）

孤発性 LAM

TSC-LAM86（6/7）腎 AML のリスク＊＊および経過

Tobino34）

2015 37（22〜61）

22（14/65）

Yeoh2014 sLAM 50
TSC-LAM 42

50（53/107） 100（15/15）

Anton38）#2009 45（18〜73）32（20/63）

89（8/9）Avila

2007 sLAM 44（23〜75）
TSC-LAM 40（19〜68）

32（83/256）

93（62/67）

塞栓術：sLAM 5％，TSC-LAM 10％
切除術：sLAM 23％，TSC-LAM 27％

Ryu39）#

2006 45（18〜76）29（57/196）

88（30/34）

切除術：sLAM 39％，TSC-LAM 47％

Cohen40）#

2005 4731（86/277）

76（39/51）

Johnson41）#2000 35†（22〜50）

44（21/48）―

3 例が出血で発症（切除術 2 例，塞栓術 1 例）

Avila

2000 43（27〜70）

54 （43/80）―

CT で認めた 76 AML（40 例）の平均腫瘍径 1.3 cm（範囲 0.2〜9.0）
有症状は 9 例，うち 8 例が切除術を受けた

35）

36）

37）

塞栓術または腎摘出：sLAM 29％，TSC-LAM 17％
診断時の平均腫瘍径：sLAM 29 mm，TSC-LAM 61 mm（p＜0.01）
両側性腎 AML：sLAM 40％，TSC-LAM 84％（p＜0.01）
有症状：sLAM 49％，TSC-LAM 40％（NS）
切除術：sLAM 21％，TSC-LAM 13％（NS）
sLAM の平均増大速度：1.8 mm/年

Urban42）

1999 39（22〜69）‡

32 （21/65）―

後腹膜出血：2 例

Maziak1996 45（37〜58）

57 （8/14）―

有症状：1 例
血清クレアチニン値は全員正常
クレアチニンクリアランス低値 1 例

Bernstein44） 1995 35（22〜56）‡

47 （8/17）―

切除術：4 例

Kerr45）33 （7/21）―

切除術：4 例，塞栓術：2 例

43）1993 38（21〜50）‡#
カッコ内は腎 AML を認めた症例数/全症例数． パーセンテージは腎 AML を有する症例に対する割合．
全例に腹部画像検査が行われ‡診断年齢．sLAM：孤発性 LAM．ていない報告．†発症年齢，中央値．
＊＊＊

頻度には有意差がなかったとされる35）．Avila らは孤発性縮小」，害のアウトカムとして「副作用」を抽出した．各LAM の腹部画像の詳細な検討を行い，54％の症例に検アウトカムに対する定性的 SR を行い，以下の推奨を作出された腎 AML の腫瘍径は平均 1.3 cm（範囲 0.2〜9.0），

成した．

1.5 cm 未満が 72％，1.0 cm 未満が 58％であったとしていCQ：孤発性 LAM を有する成人女性に合併した腎 AMLる37）．腎不全や高血圧症を臨床所見として示した報告はにおいて，どのような場合に mTOR 阻害薬の投与を考含まれなかった．以上より，孤発性 LAM では TSC に比慮しますか？

して腎 AML の発生頻度は少なく腫瘍径も小さい傾向が

A：孤発性 LAM を有する成人女性に合併した腎 AMLみられるが，出血のリスクに関しては一定の見解に達しにおいて，mTOR 阻害薬の投与は腫瘍縮小効果が期待さていない．2010 年に発行された欧州呼吸器学会によるれるため，腫瘍増大に伴う腹部症状を認める場合や出血LAM の診断と管理に関するガイドラインでは，無症状のリスクが高いと判断される場合の治療選択肢となりうで腫瘍径 4 cm 未満の腎 AML に対して積極的な治療を行るが，明確なエビデンスはない．

うべきではないとし，年 1 回の超音波検査を推奨し，腫推奨の強さ：2（提案する）．

瘍径が 4 cm を超えるもの，または 5 mm を超える動脈瘤

エビデンスの強さ：C．

を認めるものは，出血のリスクが高いと考えられ，年 2

腎 AML に対する mTOR 阻害薬の効果を検討した報告

回の超音波検査を行い動脈塞栓術または腎部分切除術をのうち，対象に孤発性 LAM を含むものは 4 報みられ，1考慮するとされる54）．出血に対する第一選択は動脈塞栓

報はエベロリムスに関する二重盲検ランダム化比較試

術とし，医療環境などを鑑みて腎部分切除術も選択肢に験32），1 報は同試験に続きオープンラベルで投与を延長しなるとされる54）．想定される診療アルゴリズムを図 2 にた観察研究46），2 報はシロリムスに関するオープンラベル

示す．

の観察研究であった47）48）．これらの報告の対象症例の多3．孤発性 LAM に伴う腎 AML に対する mTOR 阻害薬

くは TSC または TSC-LAM であり，孤発性 LAM 症例

文献検索の結果，出血または生命予後をアウトカムとはのべ 22 例（271 例中）と少なかった．118 例を対象とする報告はみられず，益のアウトカムとして「大きさのしたエベロリムス投与のランダム化比較試験において，

230

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図 2 孤発性 LAM に伴う腎 AML の診療アルゴリズム．＊出血のリスクと関連する因子として，大きさ，動脈瘤（＞5 mm）が報告されている．

実薬群 79 例に対する投与期間の中央値は 38 週，標的群間に有意差を認めず，有害事象の重症度はほとんどがAML の 容 積 の 総 和 が 50％ 以 上 減 少 し た 症 例 は 33 例

Grade 1 または 2 であった55）．いずれかの報告において（42％），プラセボ群では 0％であり有意差がみられた32）．

mTOR 阻害薬投与群の 3 割以上にみられた有害事象は，

112 例を対象としたオープンラベルの延長試験において

口内炎，下痢，胃腸障害，高コレステロール血症またはは，投与期間の中央値は 28.9ヶ月，同様の効果は 60 例

高トリグリセリド血症，ざ瘡様皮膚炎，上気道炎を含む（54％）にみられた ．25 例に対して 1 年間のシロリムス

感染症，末梢性浮腫，頭痛，高血圧，白血球数減少であっ投与とその後 1 年間の非投与下での経過観察を行った観た．重篤な有害事象として，急性心膜炎および心房性不察研究において，1 年後の標的 AML の容積の総和が整脈55），ニューモシスチス肺炎56），急性ウイルス性心膜炎

30％以上縮小した症例は 16 例（64％）であった ．非投および心不全56），肺の空洞様病変へのアスペルギルス感

与下での 1 年間においては AML の増大傾向がみられ，2染57），重症孤発性 LAM 症例の気道感染による死亡58）が各年間の試験期間を完遂しベースラインに比して 30％以1 例認められたが，mTOR 阻害薬投与に起因するもので上の縮小を維持した症例は 5 例（20％）であった47）．16

あるかは不明である．我が国において LAM 症例に対し例を対象としシロリムスを 2 年間投与した観察研究にお2 年間のシロリムス投与を行った医師主導臨床試験

いて，2 年以内に標的 AML の腫瘍径の合計が 30％以上（MLSTS 試験）では，82.5％の症例が全経過中平均 80％

縮小した症例は 8 例（50％）であった48）．この報告にお以上の良好な服薬コンプライアンスで内服を継続した51）．

いて 6 例の孤発性 LAM 症例に限ってみると，同様の縮3 例の薬剤性肺障害がみられたが，投与中止と 1 例にお小は 4 例（67％）にみられた．以上より，TSC またはけるステロイド投与により，いずれも改善が得られた51）．

LAM を含めた全体として mTOR 阻害薬による腎 AML

米国胸部疾患学会および日本呼吸器学会による LAM の縮小の効果がみられ，一部の限られた孤発性 LAM 症例

診断と管理の診療ガイドラインでは，概してシロリムス

に対するシロリムス投与のデータからはそれに劣らないの忍容性は良好であり副作用は軽度であるとしてい効果が推測される．ただし，縮小効果には個人差がみら

る52）．

46）

47）

れ，投与中止後には増大傾向がみられている．
2015 年に行ったレビュー「LAM を有する成人女性に考察

おいて mTOR 阻害薬は第一選択となりますか？」にお

孤発性 LAM に伴う腎 AML において最も課題となる

いて，成人女性 LAM 症例に対する mTOR 阻害薬の効果のは，出血の防止である．推奨の決定に際しては，重大が検討された 8 報告から，安全性に関する検証を行っなアウトカムと考えられる出血や生命予後に関するエビた ．国際多施設共同二重盲検比較試験（MILES 試験）

デンスがないこと，長期投与が前提となるが効果と安全において，有害事象の頻度はプラセボ群に比して実薬群性は不明であることを考慮した．治療に対する患者およで高かったが，Grade 3 以上の重篤有害事象の頻度は両び家族の意向は大きくばらつくと考えられ，理由として，

50）

LAM に伴う腎 AML に対する mTOR 阻害薬の投与

231

服薬にあたって避妊が必要である点，服薬に伴う定期的concepts in pathogenesis, diagnosis, and treatment.

な受診や副作用対策が必要である点，薬品は高額でありSemin Respir Crit Care Med 2012; 33: 486‑97.

医療助成には自己負担が生じるため経済的な負担を考慮しなければならない点が挙げられる．そのほか，mTOR
阻害薬は創傷治癒を遅らせる可能性があることから，外科的処置に際しては休薬期間の必要性が生じる．肝炎ウ
イルスキャリアや結核などの既感染者に対しては再活性化の可能性を考慮した対応が必要となる．これらへの理解と協力が得られることも投与への条件となる．
腎 AML に対する予防的治療を考慮する基準としては，腫瘍径 4 cm を超える大きさ，5 mm を超える動脈瘤を挙げることができるが，必ずしも出血を予測する基準ではなく，動脈瘤に関する報告は症例数も限られている．
個々の患者において，増大速度や出血のリスクに関わる併存症，緊急時の医療体制等を考慮し，患者の意向を取り入れつつ判断する必要がある．なお，妊娠中の出血はまれであるが重篤となりうるため，予防的治療の是非の判断（この場合は選択的動脈塞栓術が中心と考えられる）や妊娠中の管理として，泌尿器科，放射線科，外科，産婦人科などの関連診療科による集学的な対応が必要と考えられる59）．
孤発性 LAM に伴う腎 AML に対する選択的動脈塞栓術の文献は検索のかぎりではみられないが，腎 AML に対する選択的動脈塞栓術の SR 文献では，31 報告（19862）Harari S, et al. Lymphangioleiomyomatosis: what do
we know and what are we looking for? Eur Respir
Rev 2011; 20: 34‑44.
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る60）．塞栓術後平均 39ヶ月の観察期間において，技術的

myomatosis（LAM）の治療と管理の手引き．日呼吸

成功は 93.3％，平均 3.4 cm（38.3％）の縮小が得られていた．処置中の死亡または致命的な合併症の報告はみられなかったが，塞栓後症候群と呼ばれる腰部痛や発熱の症状は 35.9％にみられ，その他 6.9％に標的外塞栓や呼吸器症状などの塞栓後合併症がみられた．予期しない再治療は 20.9％に行われ，再治療の適応は血管再生，大きさが不変または増大，症状や出血の再発などであった．選択的動脈塞栓術による良好な腫瘍縮小効果が得られている一方，長期的には再治療を要する可能性がある．腎AML の予防的治療を行う際に mTOR 阻害薬または選択的動脈塞栓術のいずれを選択するかに関して，泌尿器科
や放射線科などの専門科へコンサルトを行い，各治療の特性を比較したうえで個々に判断する必要がある．

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著者の COI（conﬂicts of interest）開示：井上義一；講演料，旅費，贈答品などの受領（ベーリンガーインゲルハイム）．
他は本論文発表内容に関して特に申告なし．

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Abstract

Can mTOR inhibitors be used for treatment of renal angiomyolipoma associatedwith sporadic lymphangioleiomyomatosis?
Mie Hayashida a, Katsutoshi Ando b, Mitsuaki Sekiya b, Kuniaki Seyama b, Yoshikazu Inoue c,
Koichiro Tatsumi d and the Respiratory Failure Research Group of the Ministry of Health,Labour and Welfare, Japan

Division of Respiratory Medicine, Infectious Diseases and Allergy,
Department of Internal Medicine, Shinshu University Hospitalb
Division of Respiratory Medicine, Juntendo University Faculty of Medicine and Graduate School of MedicinecClinical Research Center, National Hospital Organization Kinki-Chuo Chest Medical Centerd
Department of Respirology, Graduate School of Medicine, Chiba UniversityaSirolimus, a mammalian target of rapamycin（mTOR）inhibitor, was approved as a pharmaceutical drug andhas begun to be used in clinical practice. We reviewed the benefits and harms of mTOR inhibitors as a therapeutic drug for renal angiomyolipoma associated with sporadic lymphangioleiomyomatosis and summarized its clinical positioning. The body of evidence was evaluated and integrated by systematic reviews, and the recommendation was formulated, based on the methods described in the “Minds Manual for Guideline Development. Ver.2.0（2016）” by the Japan Council for Quality Health Care. Becuase the use of mTOR inhibitors in adult women withrenal AML associated with sporadic lymphangioleiomyomatosis is expected to reduce a tumorʼs size, they can bea therapeutic option when abdominal symptoms associated with an increase in tumor size are present, or when
the risk of bleeding is considered high（weak recommendation based on low-quality evidence）.