650

特 集

明日の診療に役立つ細胞分子生物学

Topics 6
自然免疫山本千香子 / 三宅健介

要旨：結核やインフルエンザなどの感染症は依然として驚異である．
ヒトなどの多細胞生物は外来からの病原体の侵入に常にさらされているため，免疫系の活性化による病原体の認識・排除は多細胞生物が成立するための恒常性維持機構の一つである．なかでも，自然免疫は病原体感染初期に機能する免疫機構で，自然免疫の活性化により獲得免疫の活性化が誘発される．また，近年の研究により自然免疫は感染症の初期応答に必須であると同時に，全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus：SLE）などの自己免疫疾患の発症に深く関わっていることが報告されている．本稿では，病原体感染初期応答に始まり，自己免疫疾患などの疾患の発症における自然免疫の役割について概説する．
キーワード：病原体センサー，感染症，自己炎症性疾患，自己免疫疾患
Pattern recognition receptor（PRR）,
Infectious disease, Autoinflammatory disease,
Autoimmune disease

連絡先：三宅 健介〒108‑8639 東京都港区白金台 4‑6‑1
東京大学医科学研究所感染・免疫大部門感染遺伝学分野（E-mail: kmiyake@ims.u-tokyo.ac.jp）

特集

明日の診療に役立つ細胞分子生物学

651

自然免疫とは自然免疫と病原体センサー

自然免疫とは外来微生物侵入時に即座に誘導される免病原体センサーは限られた種類しか存在せず，抗体の疫応答で，種々の炎症応答の誘導やマクロファージや樹ような遺伝子再構成を必要としないことが特徴である．

状細胞などの貪食細胞による貪食が一つの特徴である．

病原体センサーは，リガンドを認識すると活性化シグナ

また，樹状細胞などの抗原提示細胞により T 細胞や B 細ルを伝達し，抗菌ペプチド産生，サイトカイン産生，ケ胞などのリンパ球による獲得免疫応答が誘発される．

モカイン産生，インターロイキン［interleukin（IL）］-1β/

自然免疫応答は，外来微生物に共通したさまざまな特IL-18 の活性化に必須であるインフラマソーム（inﬂam-徴 的 な 分 子 構 造（pathogen associated molecular pat-masome）の活性化，および活性酸素や NO の産生を誘terns：PAMPs）を認識する病原体センサー［パターン導し，効果的に侵入病原体を排除する．

認識受容体（pattern recognition receptor：PRR）］によ

Toll 様受容体（Toll-like receptor：TLR）は最初に発り外来微生物を認識し，シグナルを伝達する1）．病原体セ

見された病原体センサーで，獲得免疫系をもたないションサーの活性化により補助刺激分子（CD86，CD40 など）

ウジョウバエで感染防御反応を誘導する分子 Toll のマウの発現の増強とともにMHC Class IIを用いた抗原提示をス・ヒトホモログとしてクローニングされた．現在，約行い，ナイーブヘルパーT細胞（CD4 陽性T細胞）を活10 種類同定されており，認識する分子構造により大別さ性化し，エフェクターヘルパーT 細胞への分化を誘導すれる．

（図 1）．このように，ヒトなどの高等動物の免疫機構
る2）

微生物の細胞外膜を構成する成分は，ヒトなどの高等は自然免疫と獲得免疫の協調作用により成り立ってい動物には存在しない微生物特有の構造で，TLR1，TLR2，る．

TLR6，TLR4，TLR5 はこれらの成分を認識する（図 2）．
TLR2 はTLR1 およびTLR6 とヘテロダイマーを形成し，ペプチドグリカンやリポ蛋白質を認識するTLR4 は MD-2（myeloid diﬀerentiation-2）と会合しており，リポ多糖（lipopolysaccharide：LPS）を認識する．免疫能の低下

図1

自然免疫の活性化による獲得免疫活性化．

652

日呼吸誌

Topics 6

図23（5），2014

さまざまな微生物由来分子と病原体センサー．

図3

核酸を認識する病原体センサー．

や過剰量のLPSの存在は，重篤なショック症状（エンドイルス由来の二本鎖RNAを認識する．TLR7 やTLR8 はトキシンショック）を誘発することが知られている．

ウイルス由来の一本鎖 RNA や抗ウイルス活性をもつイ

TLR5 は細菌の鞭毛成分であるフラジェリン（ﬂagellin）ミダゾキノリン誘導体を認識する．TLR9 は細菌やウイを認識する．TLRを活性化する分子は脂質や蛋白質だけルス由来のDNAを認識する．哺乳類由来のDNAは，シではなく，エンドソームに取り込まれた細菌やウイルストシン（C）とグアニン（G）が隣りあって存在する頻度

由来の DNA や RNA も認識する（図 2，3）
．TLR3 はウが低く，その大部分がメチル化されている．TLR9 は微特集

明日の診療に役立つ細胞分子生物学

653

生物特有の非メチル化 CpG DNA を認識することで自己り転写因子 IRF が活性化され，I 型インターフェロンの由来の DNA と外来微生物由来の DNA を区別している．

産生を誘導する．

TLRシグナルの活性化により転写因子NFκB（nuclear

細胞質内のリガンドを認識する病原体センサーとしてfactor-κB）の活性化が誘導され，IL-1 や IL-6，TNFαNLR［nucleotide binding-oligomerization domain（NOD）-（tumor necrosis factor α）などの炎症性サイトカイン産

like receptor］も知られている（図 2）．NLRはヒトでは生を誘導する．さらに，抗原提示に関与するMHC Class

20 種以上，マウスでは 30 種以上同定されている．細菌

II や補助刺激分子（CD80，CD86，CD40 など）の発現

外壁のペプチドグリカン由来の分子を認識するNOD1 やを増強することで獲得免疫担当細胞であるヘルパーT 細NOD2，フラジェリンを認識するNAIP5（neuronal apop-胞の活性化，分化を誘発する（図 1）．また，核酸を認識

tosis inhibitory protein 5）や IPAF（ICE protease-acti-する TLR（TLR3，7，8，9）の活性化は I 型インターvating factor）などが知られる．また，種々のアジュバフェロン（interferon：IFN）の産生を誘導する特徴があントを認識し活性化する NALP3（NACHT, LRR andり，I 型 IFN は抗ウイルス活性をもつ分子の発現を誘導

PYD domains-containing protein 3）も NLR の一種であおよび，MHC 分子の発現を増強し樹状細胞の成熟を誘る．NALP3 は細菌由来のRNAや毒素などの微生物成分導することでウイルスに対する生体防御系を活性化すだけでなく，宿主由来の核酸代謝産物の尿素や ATP もる．

NALP3 を活性化する．また，鉱山や建築物解体時に発病原体センサーは TLR だけではない．RLR［retinoic

生するケイ酸化合物（シリカ）やアスベスト，アジュバ

acid inducible gene-I（RIG-I）-like receptor］は細胞質にントとして知られるアラム［alum（水酸化アルミニウ存在し，細胞に直接感染したウイルス由来の RNA を認ム）］は，マクロファージのリソソーム構造を障害し，そ識する（図 3）．RLRは免疫担当細胞だけではなく上皮細の結果として NALP3 を活性化する．NLR シグナルの活胞や線維芽細胞など幅広い組織の細胞に発現している．

性化は，炎症性サイトカインの産生や抗菌ペプチドの産細胞質には自己の RNA 差が存在し，二本鎖構造もとる生を誘導するだけではなく，IL-1βや IL-18 の活性化に必ことがあるが 5´末端がキャッピングと呼ばれる修飾を須な caspase-1 を活性化する．活性化の際に NLR を中心受けているためRIG-Iには認識されない．RIG-Iはキャッとした蛋白質複合体であるインフラマソームが形成されピングされていない RNA に応答することで，病原体特ることが特徴的である．インフラマソームの形成により異的な応答を保持している．さらに，MDA5（melanoma

活性化した caspase-1 は IL-1βや IL-18 の前駆体を切断し

diﬀerentiation-associated gene 5）も二本鎖 RNA に応答活性化型に変換し，種々の炎症応答を誘導する．

する．これらのセンサーは，リガンド認識により NFκBや IRF などの転写因子が活性化され，炎症性サイトカインや I 型 IFN の産生を誘導する．

病原体センサーとさまざまな疾患

また，細胞質内の DNA センサーとして DAI（DNAdependent activator of IRFs，別名 DLM-1/ZBP1）や病原体センサーおよびそのシグナル関連分子の異常にSTING（stimulator of interferon genes）などが知られてよる，さまざまな疾患が報告されている．ヒトでは単純いる（図 3）．DAIは細胞質に存在し細胞に直接感染したヘルペスウイルスに罹患しやすい患者に TLR3 応答性のウイルス由来の DNA を認識する．DAI は免疫細胞だけ低下を起こす TLR3 遺伝子異常が見つかっている3）．まではなくさまざまな組織で発現しており，IFN により発た，TLR3，TLR7，TLR9 の細胞内局在を制御する分子現レベルが増強される．DAI のリガンド認識により NF-Unc93B1（Unc93 homolog B1）の機能欠損変異（412 番κB や IRF などの転写因子が活性化され，炎症性サイト目のアミノ酸がヒスチジンからアルギニンに変異）マウ

カインや I 型 IFN の産生を誘導する．また，STING はスにおいて TLR3 の応答性低下がみられ，単純ヘルペス

細菌やウイルスによって産生される環状DNA，c-di-GMP

ウイルスへの罹患性が高まる4）．また，マウスではインフ（cyclic diguanylate monophosphate）や細菌やウイルスルエンザウイルスの感染による急性肺障害やサイトカイ由来の DNA を認識する DNA センサーcGAS［cyclicン産生は TLR4 により増幅されており，TLR4 の阻害剤

GMP-AMP（cGAMP）synthase］により産生される環状が肺障害に有効であることが報告されている5）．

DNA，cGAMPを認識する．STINGのリガンド認識によ

上述したように，感染症防御という観点から病原体受654

日呼吸誌

Topics 6

容体の存在は重要だが，近年の研究により病原体受容体の異常が自己炎症疾患や自己免疫疾患に関与することが3（5），2014

おわりに報告されている．
自己炎症性疾患とは，自己抗体や自己応答性 T 細胞と遺伝子欠損マウスの解析や，特定の疾患のヒトでみらは関係なく，自然免疫に関わる遺伝子異常により引き起れる遺伝子異常の解析により，自然免疫が感染症だけでこされる炎症性疾患で，病原体受容体の変異は主因の一はなくさまざまな非感染性疾患に関与することが明らかつである．ヒトでは NLR ファミリーの NLRP3 の活性型にされてきた．また，記述した疾患に加え，TLRが腫瘍変異により持続的なインフラマソームの活性がみられやメタボリックシンドロームの発症に関与することも報

IL-1βが産生されやすくなり，クリオピリン関連周期熱症告されている．今後，これらの知見を活用することによ候群（cryopyrin-associated periodic syndrome：CAPS）

り，感染症の治療だけではなくアレルギー疾患や，自己遺伝子変異をもたと呼ばれる疾患を引き起こす ．また，免疫疾患の治療法の開発につながることが期待されていないヒトでも NALP3 のリガンドであるケイ酸やアスベ

る．

6）

ストなどの粉塵を長期間摂取すると，塵肺と呼ばれる肺さらに炎症性腸疾患の一つであるクロー疾患が生じる7）．

著者のCOI（conﬂicts of interest）開示：三宅健介，研究

ン病では，白人において NLR ファミリーの NOD2 に機費・助成金（第一三共）．他は本論文発表内容に関して特に申能欠損型変異をもつ患者が有意に多いことが報告されて告なし．

いる．また，Unc93B1 の 34 番目のアスパラギン酸をア

引用文献

ラニンに置換した変異体は，TLR7 の応答性を亢進しTLR9 の応答性は抑制する．この変異体のノックインマ
ウスでは，TLR7 依存的な脾臓の肥大や肝炎を引き起こす8）．これらの炎症性疾患の一因として考えられるのが，病原体センサーの内因性リガンドである．TLRは，外来

1）Akira S, et al. Pathogen recognition and innate immunity. Cell 2006; 124: 783‑801.
2）Mills KH. TLR-dependent T cell activation in autoimmunity. Nat Rev Immunol 2011; 11: 807‑22.

微生物の分子構造以外にも細胞死などに際して放出され3）Zhang SY, et al. TLR3 deﬁciency in patients withる自己由来の分子を内因性リガンドとして認識し，免疫herpes simplex encephalitis. Science 2007; 317:

応答を誘導すると考えられているが，自己由来のリガンドは未知であり今後の研究課題となっている．

1522‑7.
4）Tabeta K, et al. The Unc93b1 mutation 3d disrupts

自己免疫疾患においても病原体センサーの関与が報告

exogenous antigen presentation and signaling via

されている．ニッケルによる金属アレルギーの発症におToll-like receptors 3, 7 and 9. Nat Immunol 2006; 7:

いて TLR4 が深く関わっていることが報告されている9）．

156‑64.

また，SLE モデルマウスの MRL-lpr/lpr マウスでは，

5）Shirey KA, et al. The TLR4 antagonist Eritoran

TLR7 を欠損させることで抗 RNA 自己抗体の産生量がprotects mice from lethal inﬂuenza infection. Na-低下して病態が緩和され，一方，TLR7 の発現が上昇すture 2013; 497: 498‑502.

る TLR7 トランスジェニックマウスは自然発症性に SLE6）Kastner DL, et al. Autoinflammatory disease re-様の糸球体腎炎を発症して死亡する10）．また，多発性硬loaded: a clinical perspective. Cell 2010; 140: 784‑90.

化症（multiple sclerosis：MS）モデルの一つであるマウ

7）Dostert C, et al. Innate immune activation throughスにおける実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）
でもTLR9Nalp3 inﬂammasome sensing of asbestos and silica.の欠損により症状が緩和される．これらの報告は，TLRScience 2008; 320: 674‑7.の過剰応答が自己免疫疾患の病態に関与することを示唆

8）Fukui R, et al. Unc93B1 restricts systemic lethal in-

しており，SLE や MS は効果的な分子標的治療が確立さ

flammation by orchestrating Toll-like receptor 7

れていないことから，病原体センサーが新たな分子標的

and 9 traﬃcking. Immunity 2011; 35: 69‑81.

として期待される．

9）Schmidt M, et al. Crucial role for human Toll-likereceptor 4 in the development of contact allergy tonickel. Nat Immunol 2010; 11: 814‑9.

特集10）Banchereau J, et al. Type I interferon in systemic

明日の診療に役立つ細胞分子生物学

655

es. Immunity 2006; 25: 383‑92.

lupus erythematosus and other autoimmune diseas-Abstract
Innate immunity
Chikako Yamamoto and Kensuke Miyake
Division of Innate Immunity, Institute of Medical Science, The University of Tokyo
Infections, such as tuberculosis and influenza, are still wonders. Since multicellular organisms, such as humans, arealways being exposed to invasions of pathogens, recognition and exclusion of the pathogenic organ by activation of animmunological system are among the constant maintenance mechanisms for a multicellular organism to be materialized.
Especially, innate immunity is an immune system that functions in the early stages of pathogen infection. Activation ofacquired immunity is induced by the activation of innate immunity. Innate immunity is indispensable to the initial response of infection. Furthermore, by research in recent years has been reported, being deeply concerned with the onset ofautoimmune diseases, such as systemic lupus erythematosus（SLE）. In this paper, it starts in the initial response of pathogen infection and outlines the role of innate immunity in the development of symptoms of diseases, such as an autoimmune
disease.