日呼吸誌●症

11（6），2022

345

例

アテゾリズマブ投与後に抗リカバリン抗体陽性の網膜症を発症した小細胞肺癌の 1 例
窪田松山ｂ幸司ａ，崇弘ａ水野濵﨑

圭子ａ哲郎ｂ安田井上俊介ａ

博雅ａ

要旨：症例は 86 歳，男性．進展型小細胞肺癌と診断し，カルボプラチン（carboplatin）＋エトポシド（etoposide）＋アテゾリズマブ（atezolizumab）による 1 次治療を開始した．4 コースの化学療法終了後，両眼の急速な視力低下が出現した．精査の結果，抗リカバリン抗体陽性の網膜症と診断した．アテゾリズマブの中止とステロイド治療により，視力障害は軽快した．肺癌の治療開始後に自己免疫機序の網膜症が発症することは稀であり，免疫チェックポイント阻害剤が関連している可能性が考えられた．
キーワード：アテゾリズマブ，癌関連網膜症，自己免疫網膜症，小細胞肺癌，免疫関連有害事象
Atezolizumab, Cancer-associated retinopathy (CAR), Autoimmune retinopathy,
Small cell lung cancer (SCLC), Immune-related adverse event (irAE)

緒

言

癌関連網膜症（cancer-associated retinopathy：CAR）症例

患者：86 歳，男性．

は腫瘍細胞と網膜視細胞との間に共通抗原が生じて自己

主訴：視力低下．

抗体が産生されることで発症する自己免疫疾患であり，既往歴：73 歳

傍腫瘍性神経症候群（paraneoplastic neurological syn-

喫煙歴：25 本/日×70 年（15〜85 歳）．

drome：PNS）に含まれる1）．一方で，網膜抗原が自己抗現病歴：20XX−1 年 6 月に当院泌尿器科で撮影した腎原として異常に認識され，網膜の変性を引き起こす疾患

癌術後の経過観察 CT で前立腺腫瘍と左肺門リンパ節腫は自己免疫網膜症と定義され，CAR，黒色腫関連網膜大を認めた．前立腺腫瘍は生検で前立腺癌の病理診断と症，および癌を伴わない非傍腫瘍性自己免疫網膜症などなり，左肺門リンパ節転移と画像診断し，原発巣へ放射が含まれる ．近年，進展型小細胞肺癌に対して抗 pro-線療法を施行し，8 月よりホルモン療法を開始した．9 月

grammed cell death ligand-1（PD-L1）抗体が用いられるより嗄声と嚥下困難が出現し，左頸部から両側鎖骨上窩，ようになった．これまでに免疫関連有害事象（immune-縦隔・肺門にかけてのリンパ節腫大を指摘され，10 月当

related adverse event：irAE）として PNSを発症した報科に紹介となった．縦隔リンパ節病変に対する経食道的告が散見される が，CAR の報告はない．我々は小細胞超 音 波 内 視 鏡 下 穿 刺 吸 引 法（endoscopic ultrasound-

肺癌にアテゾリズマブ（atezolizumab）とプラチナ製剤

guided ﬁne needle aspiration：EUS-FNA）により小細胞併用療法を導入後に抗リカバリン抗体陽性の網膜症を発癌を検出し，進展型小細胞肺癌 cTxN3M1c（OSS，PUL）

症した 1 例を経験した．その発症にアテゾリズマブの関Stage ⅣB（肺癌取扱い規約第 8 版）と診断した．11 月よ与が強く疑われたため，文献的考察を加えて報告する．

り 1 次治療としてカルボプラチン（carboplatin）＋エトポ2）

3）

左腎癌手術，84 歳

白内障．

シド（etoposide）＋アテゾリズマブによる化学療法を開始した．その後，肺癌病変は縮小し抗腫瘍効果を認めた
連絡先：水野 圭子〒 890‒8544 鹿児島県鹿児島市桜ケ丘 8‒35‒1ａｂ

鹿児島大学大学院医歯学総合研究科呼吸器内科学

公益社団法人鹿児島共済会南風病院呼吸器内科（E-mail: keim@m.kufm.kagoshima-u.ac.jp）（Received 3 Mar 2022/Accepted 20 Sep 2022）

が，4 コース目が終了した 20XX年 2 月初めより両眼の急速な視力低下が出現した．2 月下旬に近医眼科を受診し，視力検査で右が手動弁，左が指数弁であったため，同日紹介入院となった．20XX年 1 月時の視力検査は右が 0.3，左が 0.6 でそれまでと変化はなかった．
身体所見：身長 155 cm，体重 46 kg，血圧 94/62 mmHg，

日呼吸誌

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Table 1
Hematology
RBC
Hb
Ht
WBC
Neu
Lym
Mono
Eos
Plt
Coagulation
PT
APTT
Fib
D-dimerSerology
CRP
ANA
Anti-recoverin ab11（6），2022

Laboratory ﬁndings on admission

318×104 /μL
10.3 g/dL
32.2 %
11,740 /μL
86.0 %
9.2 %
4.5 %
0.3 %
24.3×104 /μL13.3 sec
52 sec567 mg/dL
2.2 μg/mL

3.55 mg/dL＜40 ×≧1,600 titer

Biochemistry
TPAlb
AST
ALT
ALP
LDH
BUNCr
NaKCl
Glu
NSE
PSA

7.0 g/dL
4.1 g/dL
15 U/L
10 U/L309 U/L
199 U/L
16.2 mg/dL
0.8 mg/dL
138 mmol/L
5.0 mmol/L
101 mmol/L
95 mg/dL
23.4 ng/mL
0.02 ng/mL

Cerebrospinal ﬂuid analysis
Number of cells
2 /μL
Neu
1.0 %
Lym
91.3 %
Mono
7.7 %Protein
32.9 mg/dL
Glucose57 mg/dL
Cytology
negative
Culturenegative

脈拍 78 回/分，体温 36.8℃，呼吸数 18 回/分，SpO2 96％

後療法としてプレドニゾロン（prednisolone）45 mg/日（室内気），表在リンパ節は触知しない．心音・呼吸音異（1 mg/kg/日）を開始した．十分な効果を認めず，day 12

常なし．腹部異常なし．Eastern Cooperative Oncology

より再度パルス療法を行った．以降は徐々に視力が回復

Group performance status（ECOG PS）3（視力低下のたしたため，プレドニゾロンを漸減し，30 mg/日まで減量め）．

した day 26 に軽快退院した．入院時に提出した血清抗リ入院時検査所見（Table 1）： 血液検査所見では腫瘍

カバリン抗体が 1,600 titer 以上（基準値 50 titer 未満）とマーカー NSEが 23.4 ng/mL（基準値 16.3 ng/mL以下）と強陽性であることが判明し，CARと臨床診断した．退院

やや高値であったが，化学療法導入前と比較すると低下

時には視力は右が 0.01，左が 0.4 まで回復し，day 64 には傾向を示していた．PSAは正常範囲内であった．髄液検

OCTで ellipsoid zoneの菲薄化も改善した（Fig. 2 下）．4

査所見は異常を認めなかった．

月下旬に肺癌の再発を認めたが，本人の希望で最善の支入院時画像所見：造影 CT所見（Fig. 1 下中央）では肺癌診断時（Fig. 1 下左）と比較し，両側縦隔・肺門および鎖骨上窩リンパ節は著明に縮小していた．頭部造影持療法の方針となった．

考察

MRI 所見では眼球や視神経を含め異常を認めなかった．

CARは眼科領域における PNSの一つで自己免疫疾患と眼科検査所見（Fig. 2）：眼底検査では両眼底に硝子体して認識されており，腫瘍細胞と網膜視細胞との間に共混濁を認めたが，急速な視力低下の原因ではないと考え通抗原が生じることで自己抗体が産生され，網膜視細胞られた．視野検査では視野狭窄以外に右で中心暗点，左が傷害されることで発症する1）．原因となる悪性腫瘍は本で傍中心暗点を認めた．また，網膜電図で a 波と b 波の症例のように小細胞肺癌が最多で，婦人科癌や乳癌，消平 坦 化， 光 干 渉 断 層 計（optical coherence tomogra-化器癌などの報告もあり4）5），数週間から数ヶ月で進行性

phy：OCT）では ellipsoid zone（視細胞の構造を反映）の視力低下や視野狭窄などをきたす稀な疾患である6）．の消失を認めた．

本症例はアテゾリズマブを含めた化学療法を導入した

臨床経過（Fig. 1 上）：眼科精査で CAR が疑われたた

後に，小細胞肺癌の診断から 4 ヶ月が経過して網膜症をめ，入院当日よりステロイドパルス療法［メチルプレド発症した．本症例ではこれまでに報告された CAR症例とニゾロン（methylprednisolone）1 g/日，3 日間］を行い，異なる点がいくつか認められるため，その発症にアテゾアテゾリズマブ投与後に自己免疫網膜症を発症した 1 例

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Fig. 1 Clinical course. EUS-FNA: endoscopic ultrasound-guided ﬁne needle aspiration, mPSL: methylprednisolone, PSL: prednisolone, HM: hand motion, FC: ﬁnger counting, SCLC: small cell lung cancer,
NSE: neuron speciﬁc enolase, CBDCA: carboplatin, ETP: etoposide.

Fig. 2 Ophthalmological ﬁndings. (A) Goldmann perimeter showed a central scotoma in the right eye anda paracentral scotoma in the left eye, in addition to the constriction of the visual ﬁelds. (B) Electroretinogram (ERG) demonstrated decreased a- and b-wave amplitudes. (C) Optical coherence tomography(OCT) revealed that the ellipsoid zone (arrow) in the left eye, which had disappeared on admission,
could be conﬁrmed after treatment (arrowhead).

リズマブの関与を疑った．まず発症時期について，CAR

Chanのレビューによれば癌の診断より数週間から数ヶ月は網膜症の診断が原発巣の発見より先行するとされ，前に網膜症を発症していた4）．本症例のように，小細胞

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日呼吸誌

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肺癌の治療開始後に抗リカバリン抗体が関与した CARをる．皮膚悪性黒色腫患者に対して抗 PD-1 抗体を投与し発症した報告はきわめて稀であり，検索し得た限りで 1た後に自己免疫網膜症を発症した報告もあり15），本症例

編のみであった ．その報告ではカルボプラチン＋エト

では化学療法導入後に肺癌病変が著明に縮小したタイミ

ポシドを 5 コース終了後に 11 ヶ月間の完全寛解が得られングで抗リカバリン抗体が異常高値であることが判明していたが，再発を認め，同レジメン 6 コース目を開始したことから，アテゾリズマブ投与後に irAEとして新たにた 2 週間後に網膜症を発症していた．次に，CAR 合併小自己免疫網膜症を発症したか，潜在的に存在していた細胞肺癌患者における，診断時と治療介入後の抗リカバCARが自己抗体産生の増強等により顕在化した可能性がリン抗体の抗体価に着目すると，化学放射線療法の導入ある．また，同一臓器に irAEとして複数の自己免疫疾患後には腫瘍縮小を反映して抗体価は著明に減少すると報が同時に発症した報告はこれまでにないが，発症した

告されている ．本症例では，いつから抗リカバリン抗体

CAR に irAE が加わり炎症がさらに助長された可能性もが存在していたのか不明であるが，化学療法導入後に肺否定できなかった．

7）

5）

癌病変が著明に縮小したタイミングで抗リカバリン抗体

以上より，本症例においてはアテゾリズマブが抗リカが異常高値であることが判明したため，既報の癌治療後バリン抗体陽性の網膜症の原因になったと考えた．PNSの抗体価推移と相反する結果であった．CARの治療に関を合併する腫瘍は小細胞肺癌が最も多いため，抗 PD-L1 抗しては，治療開始時の視力障害が比較的軽度で早期の治

体の適応拡大により今後同様の自己免疫性の網膜症発症療介入ができれば，ステロイド単独療法でも有効例がみが増える可能性もあり，さらなる症例の蓄積が望まれる．

られる．しかし，本症例のように視力障害が重度の場合

謝辞：眼科的診断にご協力いただいた鹿児島大学病院眼科はステロイド単独療法では奏効しにくく，免疫グロブリ寺﨑寛人先生に深謝いたします．

ン大量療法や血漿交換，免疫抑制剤などが試みられている4）が，まだ確立した治療法はない．本症例ではパルス療法を含めた高用量のステロイド療法のみで左眼は網膜著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

症発症前に近い視力まで回復した．関与が疑われたアテ引用文献

ゾリズマブを中止したことも視力回復につながったと推測される．
本症例では網膜症以外に硝子体混濁を認めた．眼のirAE として発症するぶどう膜炎は 1％と頻度が高く，そのなかに硝子体混濁を伴うぶどう膜炎も含まれている8）．
一方，CARでは硝子体混濁を呈するぶどう膜炎の合併がみられやすいと報告されている9）．
PNS では神経障害機序として，産生された自己抗体が神経組織を直接傷害する液性免疫と，一部では罹患神経組織に細胞傷害性 T 細胞が浸潤する細胞性免疫という 2つの自己免疫学的機序が証明されている10）．また，CARでも末梢血中のリカバリンに対する特異的細胞傷害性 T細胞が著しく増加していることが示されており11），網膜変性に対する直接的な役割はまだ不明だが，液性免疫だ
けではなく細胞性免疫も関与していることが報告されている12）．一方，irAE の病態は完全には解明されていない
が，抗 PD-1 抗体/抗 PD-L1 抗体では PD-1 経路を阻害することで自己抗原特異的 T 細胞を再活性化し，細胞傷害性T 細胞が組織に浸潤することやヘルパー T 細胞から B 細胞を介した自己抗体産生が促されることで自己免疫疾患を発症することが示唆されている13）．
抗リカバリン抗体が陽性で ellipsoid zoneの菲薄化をきたす疾患には，CARを含む自己免疫網膜症 2）や，自己免疫疾患との合併が比較的多く発症機序の一つに自己免疫が疑われている急性帯状潜在性網膜外層症 14）も挙げられ

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Abstract

A case of small cell lung cancer that developed anti-recoverin antibody-positive
retinopathy after administration of atezolizumab
Koji Kubota a,b, Keiko Mizuno a, Shunsuke Yasuda a, Takahiro Matsuyama a,
Tetsuro Hamasaki b and Hiromasa Inoue aa

Department of Pulmonary Medicine, Graduate School of
Medical & Dental Sciences, Kagoshima Universityb
Department of Respiratory Medicine, Nanpuh HospitalAn 86-year-old man with extensive-stage small cell lung cancer received ﬁrst-line chemotherapy with carboplatin, etoposide, and atezolizumab. After four courses of chemotherapy, the visual acuity in both his eyes decreased rapidly. Following a detailed examination, the patient was diagnosed with anti-recoverin antibody-positive retinopathy. Discontinuation of atezolizumab and initiation of steroid treatment alleviated the visualimpairment. Retinopathy with an autoimmune mechanism rarely develops after the start of lung cancer treatment, and it is considered that immune checkpoint inhibitors may have been involved.