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日呼吸誌●症2（4），2013

例

ダビガトランエテキシラートによる薬剤性好酸球性肺炎の 1 例
藤田総文ａ

伊波奈穂ａ

芦澤洋喜ａ

土屋智義ａ

吉富淳ａ

増田昌文ａ

須田隆文ｂ

千田金吾ｂ

要旨：症例は 81 歳，男性．近医にて心房細動に対しダビガトランエテキシラートを処方された．同時期より咳嗽，喀痰を認め，胸部 X 線写真にて浸潤影を指摘された．肺炎として抗菌薬の投与を受けたが改善せず，静岡市立清水病院呼吸器内科に紹介受診し入院となった．気管支肺胞洗浄を行ったところ，洗浄液中の好酸球分画が 40％と上昇しており，ダビガトランエテキシラートによる薬剤性好酸球性肺炎と診断した．ダビガトランエテキシラートを中止し経過観察したところ，ステロイド薬は使用せずに呼吸状態，胸部異常陰影は次第に改善していった．ダビガトランエテキシラートは，我が国では 2011 年 3 月に発売された比較的新しい抗凝固薬である．これまで，ダビガトランエテキシラートによる薬剤性好酸球性肺炎の報告はみられておらず，処方後には薬剤性肺障害の可能性について留意する必要がある．
キーワード：ダビガトランエテキシラート，薬剤性肺障害，好酸球性肺炎
Dabigatran etexilate, Drug-induced lung injury, Eosiophilic pneumonia

緒

言症

トロンビン拮抗薬であるダビガトランエテキシラート

患者：81 歳，男性．

メタスルホン酸塩［dabigatran etexilate methanesulfo-

主訴：咳嗽，喀痰．

］
nate，商品名：プラザキサ カプセル（Prazaxa Capsules）®

®

は，抗凝固薬として我が国では 2011 年 3 月に発売された．
非弁膜症性心房細動に伴う脳梗塞や全身性血栓症の予防に適応があり，ワルファリン（warfarin）と比べて血栓症の予防にも優れている1）．また，食事指導，定期的なPT-INR の測定，ローディングも必要としないといわれており，特に循環器，神経領域でダビガトランエテキシ
ラートの使用頻度が高まっている．
今回，我々はダビガトランエテキシラートによる薬剤例

既往歴：非弁膜症性心房細動，高血圧，糖尿病．喘息や他のアレルギー疾患の既往なし．
生活歴：喫煙は 15〜45 歳まで 20 本/日．詳細は不明
だが毎日飲酒をしていた．
内服歴：カルベジロール（carvedilol），エホニジピン塩酸塩（efonidipine hydrochloride）．
現病歴：心房細動，高血圧，糖尿病のため近医を定期受診し数年来，カルベジロール，エホニジピン塩酸塩の処方を受けていた．2011 年 11 月末よりダビガトランエ性好酸球性肺炎の 1 例を経験した．これまでにイレッ

テキシラート 220 mg/日の処方を受けた．同時期より咳

サ®（Iressa®），アラバ®（Arava®）などの新薬が発売後嗽，喀痰を認めたため，12 月中旬に胸部 X 線写真を撮に重篤な肺障害を呈した報告が相次いだこともあり2）3），影したところ浸潤影を指摘され，肺炎としてクラリスロ

また，ダビガトランエテキシラートによる好酸球性肺炎，次いでアジスロマイシン
マイシン（clarithromycin）

はこれまでに報告がなく希少な症例であると考えられる（azithromycin）とレボフロキサシン（levoﬂoxacin）のため，若干の考察をふまえここに報告する．

処方を受けた．臨床症状，画像所見ともに改善が認められなかったため 12 月下旬に静岡市立清水病院呼吸器内

連絡先：藤田 総文〒424‑8636 静岡市清水区宮加三 1231ａ

静岡市立清水病院呼吸器内科ｂ

浜松医科大学第 2 内科
（E-mail: fujita185@shimizuhospital.com）（Received 14 Nov 2012/Accepted 5 Mar 2013）

科を紹介受診し，同日入院となった．
入 院 時 現 症： 身 長 167.8 cm， 体 重 54.1 kg， 血 圧
103/66 mmHg，脈拍 92/min，体温 37.2℃，呼吸数 18/min，SpO2 95％（room air）．眼瞼結膜に貧血，黄疸なし．
リンパ節腫脹なし．胸部に肺雑音，心雑音なし．腹部は平坦，軟，圧痛なし．皮膚に出血斑やその他の皮疹なし．

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ダビガトランエテキシラートによる薬剤性好酸球性肺炎の 1 例

Table 1Hematology
WBC
NeutEos
Bas
Lymph
Mon
RBC
Ht
Hb
PLT
Biochemistry
TPAlb
TB
ALP
AST
ALT
LDH
BUN
Cr

Laboratory data

7,500/μl
85.0％
3.0％
0.0％
6.0％
6.0％
457×104/μl
47％
16 g/dl
50×104/μl

6.7 g/dl
3.0 g/dl
1.2 mg/dl
150 IU/L
97 IU/L
67 IU/L
335 IU/L
24 mg/dl
0.9 mg/dl

NaKCl
Serology
CRP
KL-6SP-D
BNPIgG
P-ANCA
C-ANCA
Mycoplasma IgM
Antinuclear antibody

136 mmol/L
4 mmol/L
100 mmol/L

16.6 mg/dl
215 U/ml
130 ng/ml
356 pg/ml
1,335 mg/dl＜1.3 U/ml＜1.3 U/ml（−）（−）

Blood gas analysis（room air）
pH
7.46
PaO2
66.6 Torr
PaCO2
30.0 Torr
HCO3−
21.4 mmol/L
BE−0.8 mmol/L

入院時検査所見：白血球は 7,500/μl で，好中球分画昇を認めなかった．1ヶ月後の胸部 CT 写真（Fig. 2）でが上昇しており，好酸球は 3％だった．貧血や血小板減はまだ陰影は残存していたが，明らかな改善を認めた．

少は認めなかった．AST，ALT の軽度上昇を認めた．

治療にステロイド薬は用いなかった．薬剤誘発性リンパCr は 0.9 でありコッククロフト法による Ccr はおよそ球刺激試験（drug lymphocyte stimulation test：DLST）

50 ml/min であった．BNP は 356 pg/ml と上昇していた．

は陰性であった．退院約 3ヶ月後に胸部 X 線写真を撮影

動脈血液ガス分析では PaO2 66.6 Torr，PaCO2 30 Torr

したが再発は認めていない．

であった．また，抗核抗体や ANCA は陰性であり SP-D．喀痰からは有が 130 ng/ml と上昇していた（Table 1）
意と思われる細菌の検出はなかった．

考察

本症例は，ダビガトランエテキシラート内服から約 2

入院時画像所見：胸部 X 線写真（Fig. 1A）では両側週間後に発症した肺障害であった．その間に広いスペクの上肺野を中心に淡い網状，すりガラス影を認めた．胸トラムを持つ抗菌薬がすでに処方されていたにもかかわ部 CT 写真（Fig. 1B，C）では両肺野に非区域性の浸潤影，らず改善の徴候を認めていなかったことや，気管支肺胞網状影を認めた．一部では気管支周囲に強く浸潤影が出

洗浄液の所見より，感染症の可能性は低いと考えた．発現していた．

症前の居住環境などに関する問診からは過敏性肺炎の可

入院後経過：第 2 病日に気管支鏡検査を行った．出血能性も否定的と考えた．患者本人の自覚症状は軽度でのリスクを考慮し気管支肺胞洗浄のみ行った．回収したあったが，画像所見では全肺野に広く陰影の分布を認め洗浄液は黄色でやや混濁していた．回収率 21.3％，総細た．気管支肺胞洗浄にて肺胞出血を否定し，薬剤性肺障

胞数 0.3×10 /ml，細胞分画ではマクロファージ 10.5％，害と考え，抗菌薬やステロイド薬の投与は行わず原因と5

好中球 1.5％，好酸球 40％，リンパ球 42％と好酸球分画思われる薬剤の中止のみで経過をみた．その後順調に病とリンパ球分画が上昇しており，CD4/8 比は 3.58 であっ態の改善がみられたことより，ダビガトランエテキシ

た．洗浄液の性状，細菌検査，細胞診から肺胞出血や感ラートによる薬剤性肺障害と診断した．

染症は否定的であり，再喫煙はしていなかったため薬剤

本症例はダビガトランエテキシラートに対する DLST性肺障害と考えた．原因と考えられたダビガトランエテが陰性であった．DLST 陽性を薬剤性肺障害の診断根拠

キシラートを中止し経過をみたところ，第 16 病日にの一つとして扱う報告があるなか，陰性であっても臨床CRP は 1.4 mg/dl と順調に減少し，胸部 X 線写真でも的に薬剤性肺障害と結論づけた報告もある4）5）．薬剤に陰影の改善を認め，以降は呼吸状態の悪化や CRP の上

よってはそれ自体にリンパ球の刺激あるいは抑制作用を

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日呼吸誌

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AB

CFig. 1 （A）Chest X-rays on admission show ground-glass opacities and reticular shadows in bilateral
upper-lung fields.（B, C）Chest CT scans on admission show nonsegmental consolidations, reticularshadows, and ground-glass opacities in all lobes of lungs. Some scans show strong consolidations
around the bronchi.

Fig. 2 Chest CT scans show improved abnormal shadows one month after discontinuation ofdabigatran etexilate.

持つものもあり5）6），薬剤性肺炎の DLST 陽性率は 66.9％と報告されている ．
6）（cephalosporin），抗てんかん薬ではフェニトイン（phenytoin），カルバマゼピン（carbamazepine），漢方薬で気管支肺胞洗浄では好酸球分画の増加がみられたため，は小紫胡湯，紫朴湯，その他では G-CSF 製剤などが挙臨床病型は好酸球性肺炎であったと考えられた7）．呼吸げられている8）9）．抗血小板薬のクロピドグレル（clopido-状態は room air で SpO2＞90％と終始安定しており，臨grel）による 1 件の報告がみられたが10），ダビガトラン

床的に急性間質性肺炎は否定的と考えた．薬剤性好酸球エテキシラートを含め抗凝固薬による薬剤性好酸球性肺性肺炎を起こす薬剤として，抗炎症薬ではジクロフェナ炎の報告はみられなかった．

ク（diclofenac），ロキソプロフェン（loxoprofen），ア

ダビガトランエテキシラートはプラザキサ® カプセルセトアミノフェン（acetaminophen），サラゾスルファとして 2011 年 3 月に発売された．ワルファリンと比べピリジン（salazosulfapyridine），抗菌薬ではペニシリて非弁膜症性心房細動患者における血栓症の発症を有意ン（penicillin），ミノサイクリン（minocycline），クラに抑制するとして，循環器，神経領域での使用頻度が今リスロマイシン，レボフロキサシン，セファロスポリン後も増えると予想される．

ダビガトランエテキシラートによる薬剤性好酸球性肺炎の 1 例

ダビガトランエテキシラートによる肺障害は，我々が417筆したものである．

検索しえた範囲では後述する肺胞出血の 1 例以外は報告がなく，実態を解明するにあたっては製薬会社による市販後調査に頼らざるをえない．市販後調査は 2011 年 3

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

月 14 日〜2011 年 9 月 3 日に集計され，約 7 万人が対象

引用文献となった11）．それによれば全体の副作用は 1,484 例 2,376件であった．重篤な副作用は 249 例 497 件で死亡例は24 例であった．重篤な例のほとんどは出血によるものであった．そのうち，特筆すべき肺障害として間質性肺炎 9 例，肺胞出血 4 例の報告があったが，好酸球性肺炎の報告はみられなかった．
間質性肺炎はすべて重篤とされており死亡例は 4 例であった．だが，いずれも心疾患を持っており，間質性肺炎が直接の死因であったかは不明である．とはいえ心疾患を持つものが間質性肺炎を合併することは大きなリスクであり，2011 年 8 月からは添付文書に副作用として間質性肺炎が新たに記載された．発症までの期間は 4 例で明らかとなっており，1 例は 41 日であるが他の 3 例
では 7 日以内であった．本症例も約 2 週間と比較的早期に発症している．これまでにイレッサ®，アラバ® などの新薬により発売後に重篤な肺障害の報告が相次いだこともあり2）3），新薬は発売後も肺障害の出現に留意が必要であると考えられ，ダビガトランエテキシラートにおいても本剤投与開始後少なくとも 1〜2ヶ月は呼吸器症状や胸部 X 線写真に注意して経過観察するべきであると思われる．
工藤らはダビガトランエテキシラートによる肺胞出血の症例を報告している12）．発症は内服開始から約 3ヶ月後であった．薬剤中止後より改善傾向にあり，第 11 病
日には胸部 CT 写真で明らかな改善が確認された．その報告では KL-6，SP-D の上昇を認めた．これらは一般に肺胞出血では上昇しないため，薬剤による肺胞上皮や間質への直接障害の可能性を挙げている．本症例は SP-Dの上昇を認めたが KL-6 は上昇しておらず，薬剤の直接障害ではなくアレルギー反応による好酸球性肺炎と考え

1）Hori M, Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. Eﬃcacy
and safety of dabigatran vs. warfarin in patientswith atrial ﬁbrillation. Circ J 2011; 75: 800‑5.
2）貫和敏博，加藤晃史，田口善夫，他．ゲフィチニブによる薬剤性間質性肺炎の管理．日胸臨 2010; 69:537‑51.
3）西本憲弘．抗リウマチ薬による薬剤性肺障害．THE
LUNG perspectives 2009; 17: 278‑82.
4）石川成範，矢野修一，徳田佳之，他．ボリコナゾー
ルによる薬剤性肺障害が疑われた 1 例．日呼吸会誌
2008; 46: 319‑24.
5）新井聡子，篠原有香，加藤康之，他．両側胸水を伴ったミノサイクリンによる薬剤性肺炎の 1 例．アレルギー2007; 56: 1293‑7.
6）近藤有好．薬剤による肺障害．結核 1999; 74: 33‑41.
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lavage in drug-induced lung disease. Clin ChestMed 2004; 25: 25‑35.
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Clin Chest Med 2004; 25: 77‑88.
10）水野悠子，清水秀文，山下未来，他．クロピドグレ
ル（Clopidogrel）による薬剤性好酸球性肺炎の 1 例．
日呼吸会誌 2011; 49: 838‑42.
11）プラザキサ® カプセル 75 mg プラザキサ® カプセル
110 mg（ダビガトランエテキシラートメタンスル
ホン酸塩製剤）市販後調査最終報告．東京：Boehringer Ingelheim 2011; 3‑25.
12）工藤健一郎，谷本安，久本晃子，他．ダビガトラ

られた13）．薬剤性好酸球性肺炎に限らず肺障害を起こす

ンエテキシラートによる肺胞出血の 1 例．日呼吸誌

薬剤の報告は年々増加傾向にある8）14）15）．また，日本人は2012; 1: 247‑50.

外国人と比較して，薬剤性肺障害の頻度が高いといわれている ．
15）

今回，我々はダビガトランエテキシラートによる好酸球性肺炎を経験した．原因薬剤の中止のみでステロイド薬を使用せず改善し，良好な経過であった．新薬の処方後は注意深い観察が必要でありダビガトランエテキシ
ラートにおいても肺障害発生の可能性について留意すべ
きと考えられる．
本報告は第 101 回日本呼吸器学会東海地方会での発表に加13）坂本晋他，鏑木教平，後町杏子，他．アジスロマイ
シンの再投与により再燃した肺胞出血の 1 例．日呼吸会誌 2009; 47: 337‑41.
14） 厚 生 労 働 省・ 医 薬 品・ 医 療 機 器 等 安 全 性 情 報．
http://www1.mhlw.go.jp/kinkyu/iyaku̲j/iyaku̲j/anzenseijyouhou.html
15）吾妻安良太，工藤翔二．薬剤性肺炎と日本人．日内
会誌 2007; 96: 1077‑82.

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日呼吸誌

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Abstract

Dabigatran etexilate-induced eosinophilic pneumonia
Akifumi Fujita a, Nao Inami a, Hiroki Asizawa a, Tomoyuki Tuchiya a,Atsushi Yositomi a, Masafumi Masuda a, Takafumi Suda b and Kingo Chida b
Department of Respiratory Medicine, Shizuoka City Shimizu Hospital
Second Department of Internal Medicine, Hamamatsu University School of Medicineab

An 81-year-old man was admitted to our hospital because of infiltrative shadow of his chest X-ray, which did
not improve with the administration of antibiotics. Past medical history included nonvalvular atrial fibrillation（Af）.He had been started with dabigatran etexilate for nonvalvular Af one month before admission, and just after administration cough and phlegm emerged. Bronchoalveolar lavage revealed elevated eosinophil of 40％. We
diagnosed him as dabigatran etexilate‑induced eosinophilic pneumonia. His respiratory condition and infiltative
shadow on chest X-ray improved only with cessation of the drug, without the use of steroids. Dabigatran etexilate is a new drug that in March 2011 was approved in Japan. Although reports on dabigatran etexilate‑induced
eosinophilic pneumonia cannot be found yet, the possibility of drug-induced lung injury by dagigatran etexilate
must be kept in mind.