hon p.1 [100%]YAKUGAKU ZASSHI 122(2) 169―175 (2002)  2002 The Pharmaceutical Society of Japan169―Regular Articles―

フェノフィブラートによる肝機能検査値上昇の危険因子に関する研究
早川達，,a,c 林 明美，a 宮川舞子，a 下山光一，a
関谷 繁，a 関口雅友，b 猪爪信夫cStudies on the Risk Factors for Fenoˆbrate-induced Elevationof Liver Function Tests
Toru HAYAKAWA
,,a,c Akemi HAYASHI,a Maiko MIYAKAWA,a Koichi SHIMOYAMA,a
Shigeru SEKIYA,a Masatomo SEKIGUCHI,b and Nobuo INOTSUMEc
Department of Pharmacya and Department of Internal Medicine,b Sapporo Kosei Hospital, Higashi8,
Kita3, Chuo-ku, Sapporo, Hokkaido 0600033, Japan and Department of Pharmacology
and Therapeutics, Hokkaido College of Pharmacy,c 71 Katsuraoka-cho,
Otaru, Hokkaido 0470264, Japan(Received September 13, 2001; Accepted November 19, 2001)
We evaluated risk factors for elevation of liver function test values after administration of fenoˆbrate to 45
hyperlipidemic patients. The eŠects of 23 factors of physical examinations, clinical laboratory test values, and the background of the patients on the elevation of liver function test values were analyzed by the logistic regression method. The
increase of the values of liver function tests was found to be correlated with BMI, serum levels of triglycerides, and ALP
before therapy, especially sex, serum gGTP level before therapy and reduced serum triglyceride levels. These results
suggest that caution must be exercised to avoid liver dysfunction in patients treated with fenoˆbrate.
Key words―fenoˆbrate; liver function tests; hyperlipidemia; risk factor緒言

ノフィブラート治療や副作用発現防止対策への有用な情報になると考えられる．

フェノフィブラートは血清トリグリセリド低下作

本研究では，患者の背景因子 19 項目と薬物治療用とともに血清総コレステロール及び低比重リポタに関連した 4 項目の合計 23 項目を選び，多変量解

ンパク―コレステロール（ LDLC ）低下作用，高析（多重ロジスティック回帰分析）を用いて各因子

比重リポタンパク―コレステロール（HDL C ）増の肝機能検査値上昇に対するリスクを検討した．

加作用を持つフィブラート系高脂血症用薬であ対象及び方法る．1) フェノフィブラートは 35― 48％と高い血清ト
リグリセリド低下作用を持つため，2,3) IIb 型及び IV

対象は札幌厚生病院内科外来を受診し，高脂血症型を中心に広く用いられている．しかしながら，フと診断されフェノフィブラート投与を受けた患者のェノフィブラート投与により血清アスパラギン酸ア

うち，血清トランスアミナーゼが正常値上限の 2 倍ミノトランスフェラーゼ（ AST ），血清アラニンア

を超える患者及び肝臓疾患治療薬の投与を受けていミノトランスフェラーゼ（ ALT ）及び血清 g グルる患者を除いた 45 例（男性 31 例，女性 14 例）でタミルトランスペプチダーゼ（ g GTP ）などの肝ある．被験患者には本研究の目的を説明し，口頭に機能検査値上昇が 20 ― 27 ％と高率に報告されておて同意を得た．

り，3,4) 投与中止に至る症例も少なくない．肝機能検フ ェ ノ フ ィ ブ ラ ー ト 投 与 後 に AST, ALT, g 

査値上昇への関連因子を明らかにすることは，フェGTP ，血清乳酸脱水素酵素（ LDH ）及び血清アルa)札幌厚生病院薬局，b) 札幌厚生病院内科，c) 北海道薬科大学薬物治療学研究室
e-mail: hayakawa＠hokuyakudai.ac.jp

カリフォスファターゼ（ ALP ）のいずれか 1 項目以上が正常値上限を上回るか，又はフェノフィブ
ラート投与前に異常値を示している場合には投与後hon p.2 [100%]170Vol. 122 (2002)

Table 1.

Analysis of Demographic Data
Abnormal (n＝14)

Normal (n＝31)

Statistical results

6/8
59.1±9.1
23.9±2.0

24/759.3±12.6
25.9±2.6

p＝0.023NS
p＝0.015
NS

9
5
0

16
14
1

5
1
8
5
4
0
4/10
8/6

17
9
9
5
5
1
13/18
20/11

Sex (male/female)Age (years)
BMI (kg/m2)
WHO classiˆcation
IIb
IV
V
Complication
Diabetes mellitus
Hyperuricemia
Hypertension
Liver disease
Heart disease
Gastrointentional disease
Smoker (yes/no)
Alcohol (yes/no)

NS

NS
NS

Values are expressed as means±S.E. NS: not signiˆcant.

の臨床検査値が投与前値より 10 ％以上増加を示し

異常群と正常群の 2 群間の検討項目の平均値及びた症例を異常群とし，いずれにもあてはまらない症

比率の比較には Student t 検定及び Chi-Square 検

例を正常群とした．異常群，正常群それぞれについ定を用い，有意水準は 5％とした．
上記解析において異常群と正常群間に統計学的有て 23 項目の検討項目を調査した．
検討項目は患者の背景因子として，性，年齢，意差の認められた項目を危険因子として，オッズ比Body Mass Index（BMI），高脂血症の世界保健機構

及び 95 ％信頼区間を求めた．危険因子の単変量及（ WHO ）分類，合併症，喫煙，飲酒，フェノフィ

び多変量解析には StatView 5.0 （SAS Institute Inc.

ブラート投与前の各臨床検査値として血清総コレス

Cary, NC, USA）を使用した．多変量解析は有意水

テロール，血清トリグリセリド，AST,

準 5％を選択基準として変数減少法により変数選択

ALT,

g

GTP, LDH, ALP，血清総ビリルビン，血清総タンを行った．

パク，血清アルブミン，尿素窒素（ BUN），血清ク

結

レアチニン，薬物治療に関連した因子として，高脂血症薬物治療歴，フェノフィブラート投与量，血清1.

果異常群と正常群の患者背景の比較

異常群

総コレステロール低下率，血清トリグリセリド低下と正常群の患者背景に関わる項目の検討結果を Ta-率として解析した．

ble 1 に示す．異常群は 14 例で男性 6 例，女性 8

臨床検査値は本院臨床検査部にて，血清総コレス

例，正常群は 31 例で男性 24 例，女性 7 例であり，

テロール，血清トリグリセリドはオキシダーゼ法，

性別において両群間に有意差が認められた．年齢はAST, ALT, ALP は Japanese Society of Clinical

異常群が 59.1 歳，正常群が 59.3 歳で両群間においChemistry (JSCC）標準化対応法，gGTP は JSCCて有意差は認められなかった． BMI については正/International Federation of Clinical Chemistry

常群の 25.9 kg/ m2 に対し，異常群が 23.9 kg /m2 と( IFCC ） 標 準 化 対 応 法 ， LDH は Wroblewski 

異常群が有意に低値であった．高脂血症の WHO

Ladue 法，血清総ビリルビン，血清クレアチニンは分類については，異常群が IIb 型 9 例， IV 型 5 例

酵素法，血清総タンパクはビューレット法，血清ア

で，正常群は IIb 型 16 例， IV 型 14 例， V 型 1 例

ルブミンは BCG 法， BUN はアンモニア消去法にと，両群間に有意差は認められなかった．合併症により測定した．

ついては，糖尿病，高尿酸血症，高血圧，肝疾患，hon p.3 [100%]

No. 2

171

Table 2.

Analysis of Clinical Data

Total serum cholesterol (mg/dl)
Serum tryglyceride (mg/dl)
AST (IU/l)
ALT (IU/l)g-GTP (IU/l)
LDH (IU/l)
ALP (IU/l)
Total serum bilirubin (mg/dl)
Serum protein (g/dl)
Serum albumin (g/dl)
BUN (mg/dl)
Serum creatinine (mg/dl)

Abnormal

NormalStatistical results

219.0±11.3
405.0±45.1
31.7±4.432.9±5.0
172.0±63.0
356.6±21.2
276.0±25.5
0.7±0.1
7.3±0.1
4.4±0.1
15.8±1.4
0.66±0.02

222.3±6.9303.1±22.2
26.1±2.0
29.6±3.0
63.3±9.2
319.0±10.6203.9±10.5
0.7±0.1
7.1±0.1
4.4±0.1
17.2±0.9
0.74±0.03

NS
p＝0.027NSNS
p＝0.016NS
p＝0.003
NS
NS
NS
NS
NS

Values are expressed as means±S.E. NS: not signiˆcant.

Table 3.

Analysis of Drug Therapy Data

Medication hystory of hyperlipemia (month)
Dosage (mg)Reduced serum total cholesterol levels ()Reduced serum trygriceride levels ()Abnormal

NormalStatistical results

34.1±30.5
214.5±77.1
5.1±2.739.4±7.1

28.5±27.5
208.5±74.3
0.2±2.2
5.9±6.4

NSNSNS
p＝0.003

Values are expressed as means±S.E. NS: not signiˆcant.

心疾患，消化器疾患についてそれぞれ検討したが，正常群が 29.6 IU / l, LDH は異常群が 356.6 IU / l ，

有意差は認められなかった．喫煙，飲酒の有無につ正常群が 319.0 IU / l ，総ビリルビンは異常群が 0.7

いても両群間に有意差は認められなかった．

mg / dl ，正常群が 0.7 mg / dl と，いずれも両群間に異常

有意差は認められなかった．しかし gGTP につい

群 14 例の異常検査値の内訳は， AST 上昇 5 例，ては，正常群の 63.3 IU / l に対し異常群が 172.0 IU

ALT 上昇 7 例，g
GTP 上昇 7 例，LDH 上昇 3 例，

/l, ALP についても正常群の 203.9 IU/l に対し異常

ALP 上昇 2 例の延べ 24 例（同時上昇例を含む）で群の 276.0 IU / l と，いずれも異常群が有意に高値あった．上昇の程度は，医薬品等の副作用の重篤度であった．血清総タンパクは異常群が 7.3 g/dl，正分類基準（平成 4 年薬安第 50 号）によるグレード

常群が 7.1 g/ dl，血清アルブミンは異常群が 4.4 g /2 が 1 例のみ，23 例はすべてグレード 1 の範囲であdl，正常群が 4.4 g/dl といずれも両群間に有意差はり，重症肝障害を示唆し，投与中止となる症例は認認められなかった．腎機能検査値についても，められなかった．

BUN は異 常群 が 15.8 mg / dl ， 正常 群が 17.2 mg /2.

異常群と正常群の臨床検査値の比較

異常群と正常群のフェノフィブラート投与前の各dl，血清クレアチニンは異常群が 0.66 mg/dl，正常

臨床検査値の検討結果を Table 2 に示す．血清脂質群が 0.74 mg / dl と，いずれも有意差は認められな値については，血清総コレステロールは異常群がかった．

219.0 mg / dl ，正常群が 222.3 mg / dl と両群間に有3.

異常群と正常群の薬物治療関連因子の比較

意差は認められなかった．しかし，血清トリグリセ

異常群と対象群の薬物治療に関連した因子の検討結リドは正常群の 303.1 mg / dl に対し異常群は 405.0

果を Table 3 に示す．高脂血症の薬物治療歴についmg/dl と異常群が有意に高値であった．肝機能・胆ては，異常群が 34.1 カ月，正常群が 28.5 カ月と有道系検査値については， AST は異常群が 31.7 IU /意差は認められず，他の高脂血症治療薬併用の有無

l，正常群が 26.1 IU/l, ALT は異常群が 32.9 IU/l，についての違いも認められなかった．フェノフィブ

hon p.4 [100%]172

Vol. 122 (2002)

Table 4. Odds Ratios and 95 Conˆdence Intervals of Risk Factors for Hepatic Enzymes Increased Using Logistic Regression Analysis
Risk factors

r

OR

95CI

Sex
BMI (kg/m2)
Triglyceride before therapy (mg/dl)
g-GTP before therapy (IU/l)
ALP before therapy (IU/l)
Reduced serum triglyceride levels ()1.520－0.441
0.050
0.089
0.163
0.331

4.571a)0.663b)
1.051c)1.093d )1.178d )1.392e)

1.182
17.6800.463
0.948

1.003 1.101
1.066
1.188
1.034
1.342
1.089
1.778

r: logistic regression coe‹cients, OR: Odds Ratio, p＜0.05, CI: Conˆdence Intervals, a) Odds ratio for
male, b) Odds ratio per the level of 1 kg/m2, c) Odds ratio per the level of 10 mg/dl, d ) Odds ratio per the levelof 10 IU/l, e) Odds ratio per reduction of 10.

Sex
BMI
Triglyceride before therapy
g-GTP before therapy
ALP before therapy
Reduced serum triglyceride levels

Table 5.

Correlation Matrix between Risk Factors

Sex

BMI

Triglyceride
before therapy

1.000－0.401
－0.021－0.170
0.038
0.168

1.000
－0.104－0.064－0.138－0.0261.000

0.434
0.311
0.233

g-GTP
before therapy

ALP
before therapy

Reduced serum
triglyceride levels

1.000
0.103
0.120

1.000

0.461

1.000

p ＜0.01.
Values are expressed as correlation coe‹cient p＜0.05, 

ラート 1 日投与量は異常群が 214.5 mg ，正常群がリスクを増加させる結果となった．投与前 g GTP

208.5 mg と有意差は認められなかった．異常群のは 10 IU /l あたりのオッズ比が 1.093 となり，投与

異常発現までの総投与量の中央値は 6 g （最頻値 3

前 gGTP が高値であるほど有意に肝機能検査値上g ，レンジ 75 g）であった．治療に対する反応性の昇のリスクを増加させる結果となった．投与前指標となる血清総コレステロール低下率については

ALP 値は， 10 IU/l あたりのオッズ比が 1.178 とな

異常群が 5.1 ％，正常群が 0.2 ％と有意ではないがり，投与前 ALP 値が高値であるほど有意に肝機能異常群で低下率が大きい傾向が認められた．また，検査値上昇のリスクを増加させる結果となった．血血清トリグリセリド低下率については正常群の 5.9

清トリグリセリド低下率では，10％低下に対するオ％に対し異常群が 39.4％と有意に高値であった．

ッズ比が 1.392 となり，血清トリグリセリド低下率

4.

危険因子のオッズ比と各因子間の影響の検討

上記解析において異常群と正常群の間に統計学的有が大きいほど有意に肝機能検査値上昇のリスクを増加させる結果となった．

意差の認められた項目を危険因子として，ロジステ

上記変数間の相関関係を検討した結果を Table 5

ィック回帰分析によりオッズ比と 95 ％信頼区間をに，各因子を共変量としてロジスティック回帰分析

求めた結果を Table 4 に示す．性では男性に対するを用いた多変量解析を行った結果を Table 6 に示す．

女性のオッズ比が 4.571 となり，有意に女性が肝機BMI は性と，投与前血清トリグリセリド値は投与

能検査値上昇のリスクが高い結果となった． BMI

前 g GTP 値及び投与前 ALP 値とそれぞれ相関がでは， 1 kg /m2 あたりのオッズ比が 0.663 となり，あり，また投与前 ALP 値は血清トリグリセリド低有意に肝機能検査値上昇を抑制する結果となった．

下率と相関があったために変数から削除され，最終投与前血清トリグリセリド値は， 10 mg / dl あたり的に選択された変数は性，投与前 gGTP 値，血清のオッズ比が 1.051 となり，投与前血清トリグリセ

トリグリセリド低下率であった．オッズ比は性が男

リド値が高値であるほど有意に肝機能検査値上昇の性に対して 12.155 ( p＜0.0189), gGTP は 10 IU/lhon p.5 [100%]

No. 2

173

Table 6. Multiple Conditional Logistic Regression Analysis of Risk Factors for Hepatic
Enzymes Increased: Final Model
Risk factors

p value

OR

95CI

Sex
g-GTP before therapy (IU/L)
Reduced serum triglyceride levels ()0.01890.04150.094212.155a)1.174b)1.255c)1.511
97.753
1.066
1.370

0.962 1.638

OR: Odds Ratio, CI: Conˆdence Intervals, a) Odds ratio for male, b) Odds ratio per the level of 10 IU/l,c) Odds ratio per reduction of 10.

あたりのオッズ比が 1.174 （ p ＜ 0.0405 ）であり，胆道系酵素については，投与前 g GTP 値及び統計学的に有意であった．血清トリグリセリド低下

ALP 値と肝機能検査値上昇との間に関連が認めら率は 10 ％あたりのオッズ比が 1.255 （ p ＜ 0.0942 ）れたが，投与前 LDH 値，総ビリルビン値についてであり，統計学的に有意ではなかった．このモデルは関連が認められなかった． g GTP 値上昇は飲酒の適合度は検定の結果，尤度比 p＜0.0001 であり，との関係が強いことが知られているが，今回の検討

的中率は 84.4％であった．

では異常群と正常群の飲酒の有無に有意差が認めら

考察れておらず，飲酒の影響は否定された．高脂血症患者において gGTP 値と血清トリグリセリド値とのフェノフィブラート投与によるトランスアミナー間に関連が認められたとの報告8) や，他のフィブ

ゼ上昇の機序として，peroxisome proliferator-acti-

ラート系高脂血症用薬投与による g GTP の低下

vated recepter （PPAR）の活性化を介するトラン

率9) や ALP の低下率10) と血清トリグリセリド低下

スアミナーゼタンパクの増加，5) トリグリセリドか率との間に相関が認められたとの報告など，高トリら産生され肝臓内に取り込まれた遊離脂肪酸によるグリセリド血症と g GTP 異常及び ALP 異常との間接作用が報告されているが，6,7) そのメカニズムは関連性が示されている．今回の検討でも投与前血清

確定していない．このメカニズムの解明及び臨床にトリグリセリド値と g GTP 値及び ALP 値との間おける適正な薬物治療のためには，肝機能検査値上に相関が認められた．このことから，なんらかの脂昇に影響を及ぼす要因についての検討が重要である

質代謝機序が肝機能検査値上昇に影響を及ぼしていと考えられる．

ることが推察される．さらに，フェノフィブラート

肝機能検査値上昇のリスクを考える上で，フェノは脂溶性が高く肝臓に最も多く分布し，腸肝循環率

フィブラート投与前肝機能検査値及び肝疾患合併症が高い薬物として知られている．11) 腸肝循環が胆道を持つ患者との関係は重要である．とくにフェノフ機能障害によって阻害されてフェノフィブラートがィブラート投与による AST, ALT 異常の発現率は肝臓に蓄積し，肝機能検査値上昇に影響を及ぼすこ高く，これら検査値との関係に興味が持たれた．しとも 1 つの機序として考えられる．胆道疾患や肝内かし，投与前 AST 値，ALT 値及び肝疾患合併患者

胆汁うっ滯，脂質代謝変化や薬物の腸肝循環などのと肝機能検査値上昇との間に関連は認められなかっ因子がどのような機序で肝機能検査値上昇に影響をた．今回検討した患者群の投与前 AST 値，ALT 値

及ぼすかは，今後の検討が必要である．

の平均値はいずれも正常範囲であり，肝疾患を合併

フェノフィブラートを投与した 17 例の検討で，し た 患 者 の 投 与 前 AST 値 及 び ALT 値 の 最 高 値

AST, ALT が上昇した 4 例は，いずれも投与前総は，それぞれ 76IU / l, 75IU / l と比較的軽度であっコレステロールが 6.5 mmol / l 以上で，かつ 3 カ月

た．このことから，投与前 AST 値，ALT 値が正常後に 25 ％以上低下した患者であったという．さら域または軽度肝機能異常を示す患者については，投に，投与前トリグリセリドが高いほどトリグリセリ

与前 AST 値，ALT 値が肝機能検査値上昇に影響をド低下率は大きかったと報告12)しており，脂質代謝

及ぼさないと考えられるが，中等度以上の肝機能障及びフェノフィブラートに対する生体反応性と肝機害のある患者については検討課題と考えられる．

能検査値上昇との関係を述べている．今回の検討でhon p.6 [100%]

174

Vol. 122 (2002)

も血清コレステロール低下率は有意ではないが異常なる．血清トリグリセリド低下率については 10 ％群が高い傾向が認められ，血清トリグリセリド低下

低下した患者では低下率 0％の患者に比べて肝機能率は正常群の 5.9％に対し，異常群が 39.4％と有意検査値上昇が 1.4 倍であるが，40％低下した患者でに異常群が高かった．しかし，投与前血清トリグリ

は 3.7 倍となり，これらの影響度には特に注意すべ

セリドと血清トリグリセリド低下率との間には有意きと考えられる．

な相関は認められず，ロジスティック回帰分析を用

各危険因子の相対的な影響の強さについては，女いた多変量解析では投与前血清トリグリセリド値は性，フェノフィブラート投与前 gGTP 値は独立し投与前 g GTP 及び ALP と相関が強いために変数た危険因子であることが認められた．血清トリグリ

から削除され，血清トリグリセリド低下率が最終的セリド低下率については独立ではないが，性，投与に選択された．このことは，投与前血清トリグリセ

前 gGTP 値についで影響を及ぼす因子であった．

リドが高いことが必ずしも血清トリグリセリド低下

各危険因子間の関係では，変数選択の過程で率が高いことにはならず，血清トリグリセリド低下

BMI ，投与前血清トリグリセリド値， ALP 値は削率のほうがより肝機能検査値上昇との関連が深いこ除された．しかし，これらの因子は独立した危険因とを示していると考えられる．

子とはならないものの，互いに密接に関与し肝機能女性及び BMI 低値者が肝機能検査値上昇との間

検査値上昇に影響を及ぼしていると考えられる．し

に有意な関連が認められた．今回の検討では，女性

たがって，フェノフィブラート投与の際には，性，に BMI 低値者が多かったために性と BMI 間に相gGTP 値，血清トリグリセリド値，ALP 値，BMI関関係が認められている．脂質代謝異常の発現にはに留意した上で肝機能検査値をモニターし，かつ投性差があることが知られており，13,14) エストロゲン

与後の血清トリグリセリド低下に伴う肝機能検査値などのホルモンとの関係が報告されている．15) また上昇に注意が必要であると考えられる．

肥満者では肝トリグリセリドと血漿インスリンに正結の相関があることが認められており，16) インスリン語

抵抗性との関連も考えられる．フェノフィブラート

外来高脂血症患者 45 名においてフェノフィブ

がリガンドとなる PPAR はインスリン抵抗性に関ラート投与による肝酵素上昇に影響を及ぼす要因を与することから，これらのさまざまな要因が複雑に検討した．その結果は以下の 2 点に要約される．

絡み合った結果であることが推察されるが，詳細な検討が必要である．
フェノフィブラートは腎障害患者で蓄積性がある
ことが知られている．17) しかし，腎機能の指標となる BUN ，血清クレアチニンとの関連は認められ

1.

性，BMI，投与前血清トリグリセリド値，投与前 g GTP 値，投与前 ALP 値，血清トリグリセ
リド低下率が肝機能検査値上昇に影響を及ぼす要因と考えられた．
2.

各危険因子の相対的影響の強さをロジスティ

ず，薬物動態と関連すると思われる他の要因（喫ック回帰分析を用いた多変量解析にて統計学的に検煙，血清総タンパク，血清アルブミン）との関連も討したところ，性，投与前 gGTP 値，血清トリグ

認められなかった．

リセリド低下率が肝機能検査値上昇に影響の強い危

肝機能検査値上昇に関しての各要因のオッズ比に険因子として抽出された．

ついては，投与前トリグリセリド値が 200 mg/dl のREFERENCES患者に比べて 210 mg/dl の患者の肝機能検査値上昇
は 1.1 倍であるが， 300 mg / dl の患者の場合には2.4 倍 ， 400 mg / dl の 患 者 で は 5.9 倍 と な る ． g 

1)
2)

GTP 値については正常群の平均 63.3 IU/l の患者に対して異常群の平均 172.0 IU / l の患者では，肝機能検査値上昇は 2.1 倍， ALP 値については正常群の 平 均 203.9 IU / l の 患 者 に 対 し て 異 常 群 の 平 均
276.0 IU/l の患者では肝機能検査値上昇が 3.3 倍と3)Blane G. F., Cardiology., 71, 113 (1989).
Itakura H., Goto Y., Yasugi T., Hata Y.,
Nakaya N., Saito Y., Tsushima M., Prog.
Med., 17, 635659 (1997).
Goto Y., Saito Y., Itakura H., Hata Y.,
Nakaya N., Mabuchi H., Nakai T., Hidaka
H., Kita T., Matsuzawa Y., Tsushima M.,
Geriatr. Med., 33, 909938 (1995).

hon p.7 [100%]

No. 2

4)

5)

6)

7)

8)
9)
10)

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