日呼吸誌●症8（4），2019273

例

ニボルマブが奏効した進行肺癌と食道癌の同時性重複癌の 1 例
窪田福田幸司ａ宏正ａ

水野井上圭子ｂ博雅ｂ

安田俊介ａ

要旨：症例は 69 歳，男性．左肺扁平上皮癌 stage ⅢB と胸部中部食道扁平上皮癌の同時性重複癌と診断し，化学療法を継続したが，病状は徐々に進行．6 次治療ではあったが，performance status（PS）が良好であったので，ニボルマブ（nivolumab）投与を開始したところ，pseudoprogressionを経て肺癌と食道癌はいずれも縮小した．免疫チェックポイント阻害剤が奏効した同時性重複癌の報告は稀であり報告する．
キーワード：ニボルマブ，重複癌，肺癌，免疫チェックポイント阻害剤，Pseudoprogression
Nivolumab, Multiple primary cancers, Lung cancer, Immune checkpoint inhibitor

緒

大を認めた．3 月に気管支擦過細胞診で扁平上皮癌が判言明し，最終的に左上葉原発肺扁平上皮癌 cT2aN3M0 stage

ニボルマブ（nivolumab）は programmed cell death-1

ⅢB（肺癌取扱い規約第 7 版）と診断した．胸部中部食道（PD-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体 であでも扁平上皮癌が検出され，当初転移も疑ったが，肉眼り，PD-1 と PD-1 リガンド（PD-L1 および PD-L2）との結分類で表在型（0-Ⅱa 型）であり，多発性でもなかったこ合を阻害することで，癌細胞に不応答となっていた抗原とから原発性食道癌との同時性重複癌と診断した．食道特異的 T 細胞を回復・活性化させ，抗腫瘍効果を示す．

癌は内視鏡的切除が不可能と判断され，肺癌治療を優先

ニボルマブは，2015 年 12 月に切除不能な進行・再発の非することとして，化学療法を開始した．1 次治療カルボ小細胞肺癌に対して承認された．その後も種々の癌腫にプラチン（carboplatin）＋S-1［テガフール・ギメラシル・適応が拡大しているが，食道癌ではまだ適応となっていオテラシル（tegafur-gimeracil-oteracil）］を 6 コース施行ない．我々は進行肺癌と食道癌の同時性重複癌にニボルし た．2 次 治 療 は ア ル ブ ミ ン 懸 濁 型 パ ク リ タ キ セ ル

マブが奏効した 1 例を経験した．免疫チェックポイント（nanoparticle albumin-bound paclitaxel） 単剤治療を 1阻害剤が奏効した重複癌の報告は未だ稀であり，文献的コース行い，奏効したが有害事象（薬疹）のため中止し考察を加えて報告する．

た．3 次治療ゲムシタビン（gemcitabine）3 コース後に1）症例

患者：69 歳，男性．

増悪したため，4 次治療としてはアルブミン懸濁型パクリタキセルをステロイドと抗アレルギー剤を併用のうえで再開し，有害事象なく継続でき，15コース行った．20XX

主訴：前胸部痛，食道通過障害，嗄声．

−1 年 6 月 に 骨 転 移 が 判 明 し，5 次 治 療 ビ ノ レ ル ビ ン

既往歴：66 歳（vinorelbine）に加え，デノスマブ（denosumab）の投胆嚢炎．

喫煙歴：20 本/日×45 年，20 歳から 65 歳まで．

与も開始した．本人の希望によりビノレルビンは 2 コー

飲酒歴：焼酎 2 合/日×40 年，25 歳から 65 歳まで．

スで終了し，デノスマブのみ継続した．20XX年 7 月より

現病歴：20XX−3 年 1 月に食道腫瘍の精査中に左肺上食道癌による前胸部痛と食道通過障害，8 月より右鎖骨葉に 50 mm大の腫瘤影と縦隔および鎖骨上窩リンパ節腫

上窩リンパ節転移巣による反回神経麻痺から嗄声が出現したため，9 月に本人が化学療法の再開を希望した．

連絡先：水野 圭子〒 890‒8520 鹿児島県鹿児島市桜ケ丘 8‒35‒1ｂ身体所見：身長160 cm，体重 58 kg，血圧106/64 mmHg，脈拍数 90/min，体温 36.3℃，呼吸数 16/min，SpO2 96％

ａ（室内気），右鎖骨上窩リンパ節の触知あり．心音・呼吸ｂ

音異常なし．腹部異常なし．下腿浮腫なし．Eastern Co-

公益社団法人鹿児島共済会南風病院呼吸器内科

鹿児島大学大学院医歯学総合研究科呼吸器内科学（E-mail: keim@m.kufm.kagoshima-u.ac.jp）（Received 13 Mar 2019/Accepted 7 May 2019）

operative Oncology Group performance status（ECOGPS）1．

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CB

図 1 ニボルマブ開始前の胸部単純 CT と上部消化管内視鏡所見．（A）左肺上葉の原発巣．（B）右鎖骨上窩リンパ節転移巣（矢頭）．（C）胸部中部食道に管腔の約 1/3 周を占める原発性食道癌（矢印）．

図 2 ニボルマブ投与後の臨床経過．

血液検査所見：CYFRA 8.6 ng/mL（基準値 3.5 ng/mL以下）と上昇，その他特記すべき異常なし．

臨床経過（図 2）：PSが 1 と良好で，臓器機能も保たれていたため，6 次治療としてニボルマブを開始した．ニ

胸部単純 CTと上部消化管内視鏡所見（図 1）：胸部 CT

ボルマブ 1 コース後に肺原発巣の増大を認めたが，臨床では左肺上葉に原発巣である 65 mm 大の腫瘤影と，右鎖症状と PSに変化がなく，患者の同意を得て治療継続とし骨上窩リンパ節腫大を認めた．上部消化管内視鏡では，た．2 コース終了後より CYFRA 値の低下とともに肺原中部食道に管腔の約 1/3 周を占める腫瘤性病変を認め，発巣は縮小した．前胸部痛，食道通過障害，嗄声は次第

以前より明らかに増大していた．に軽快し，8 コース後には肺原発巣と右鎖骨上窩リンパニボルマブが奏効した重複癌の 1 例

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C

B

図 3 ニボルマブ 8 コース終了後の胸部単純 CTと上部消化管内視鏡所見．
（A）左肺上葉の原発巣は縮小．
（B）右鎖骨上窩リンパ節転移巣も縮小（矢頭）．
（C）胸部中部食道の原発性食道癌も縮小（矢印）．

AB

図 4 診断時の食道癌生検病理組織．（A）Hematoxylin-eosin（HE）染色．
（B）PD-L1 免疫組織化学染色（28-8 pharmDx®）は陰性．

節転移巣は明らかに縮小し，食道癌も同様に縮小した

食道癌は 4 人に認められ，特に本症例のような肺扁平上（図 3）．免疫関連有害事象として，治療開始 13 日目より皮癌は食道癌や頭頸部癌合併例に多いと報告されている2）．

上肢に発疹［Common Terminology Criteria for Adverse

今回我々はニボルマブが奏効した肺癌と食道癌の同時性Events（CTCAE）ver 4.0 Grade 1］を認めたが，抗アレ重複癌を経験した．これまでに重複癌に免疫チェックポルギー剤内服により 2 週間で消失した．61 日目より体幹イント阻害剤のみで治療した報告は，検索し得た限り 2部を中心に発疹が再燃し，ステロイド外用薬を追加した編のみである．Yamasakiらは，肺癌と胃癌の重複癌に対が，下肢まで拡大（Grade 2）したため，ステロイド含有して，いずれもニボルマブが奏効したと報告している3）．のベタメタゾン・ -クロルフェニラミンマレイン酸（beta-Yamaguchiらも肺癌と下咽頭癌の重複癌にニボルマブをmethasone・ -chlorpheniramine maleic acid）へ変更し投与したと報告しているが，下咽頭癌は奏効したものの軽快した．また，治療開始 26 日目より顔面と上肢を中心肺癌には奏効しなかった 4），としている．に Grade 1 の浮腫を認めた． 腎障害や甲状腺機能低下

ニボルマブは PD-1 に対するヒト型 IgG4 モノクローナ症，心筋炎などはみられず，フロセミド（furosemide）ル抗体であり1），既治療の進行・再発非小細胞肺癌で有を開始し軽快した．

効性が証明されている5）6）．さまざまな癌腫に適応が拡大

病理所見（図 4）：肺癌の組織検体が未採取であり，診しているなかで，2019 年 6 月現在まだ食道癌は承認され断時の食道癌生検組織での PD-L1 免疫組織化学染色（28-ていない．日本人の食道扁平上皮癌を対象とした第 2 相

8 pharmDx ）は陰性であった．

試験で治療効果が報告され7），2 次治療としてタキサン系®

考察

薬剤と比較した第 3 相試験が現在解析中である．
Ohigashiら8）や Chenら9）による食道扁平上皮癌手術例

肺癌と食道癌の重複癌に関して，近藤らによる肺癌手を対象にした報告（症例数はそれぞれ 31 人と 536 人）で術例における他臓器重複癌の検討では，重複癌 101 人中は約 40％で腫瘍細胞の PD-L1 発現が認められたとしてい276

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るが，本症例の食道癌生検組織では腫瘍細胞の PD-L1 発現はみられなかった．Ohigashi らは PD-L1 発現陽性患者

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著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

で術後予後が不良であるとしているが，Chenらは術後予引用文献

後と相関がみられないとし，一定の見解は得られていな
い．当初は腫瘍細胞の PD-L1 発現が高いほど抗 PD-1 抗体の治療効果が高いと報告されていた 1）が，悪性黒色腫や腎細胞癌など PD-L1 発現と治療効果に相関がみられな
い癌腫も多い．少なくとも食道癌では，本症例のように1）Topalian SL, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J
Med 2012; 366: 2443‒54.

PD-L1 発現を認めない症例でも奏効する場合があるため，

2）近藤竜一，他．原発性肺癌切除例における他臓器重複癌の検討．肺癌 2008；48：33‒8．

PD-L1 発現は効果予測バイオマーカーとして不十分であ3）Yamasaki M, et al. Nivolumab therapy for synchro-ると思われる．
本症例ではニボルマブ開始後に肺癌原発巣が一過性に増大し，その後に縮小する pseudoprogression が認められた．免疫応答誘導までの時間が遅れることや活性化 Tリンパ球が腫瘍に集まることで起きる現象とされているが，その病態はまだ詳細に解明されていない．抗 PD-1 抗体で治療された 535 人の非小細胞肺癌患者の解析ではpseudoprogression が起きた患者は 10 人（1.9％）と少なく， 本症例と同様に初回投与後に増大した患者は 4 人（0.7％）のみであった10）．

nous-positive lung cancer and gastric cancer.

Case Rep Oncol 2017; 10: 361‒7.

4）Yamaguchi T, et al. Diﬀerent response to nivolumab
in a patient with synchronous double primary carcinomas of hypopharyngeal cancer and non-smallcell lung cancer. Case Rep Oncol 2017; 10: 802‒8.
5）Brahmer J, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. NEngl J Med 2015; 373: 123‒35.
6）Borghaei H, et al. Nivolumab versus docetaxel in

重複癌は免疫チェックポイント阻害剤臨床試験の除外

advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer.
N Engl J Med 2015; 373: 1627‒39.

基準に該当するため，その有効性に関するデータが乏し7）Kudo T, et al. Nivolumab treatment for oesophageal

い．免疫チェックポイント阻害剤は従来の細胞障害性抗癌薬と作用機序が大きく異なっていることから，本症例のように癌腫の種類を超えて重複癌に奏効する可能性がある．臓器別ではなく，臓器を超えて遺伝子レベルで治療薬を選定する新しい癌治療時代の到来が間近なものになりつつある．診断技術の向上により同時性重複癌の患者が増えてきており，臨床現場への普及とともに免疫チェックポイント阻害剤が奏効する同時性重複癌の報告例が今後増えていくことが予想され，さらなる症例の蓄積が望まれる．

8）Ohigashi Y, et al. Clinical signiﬁcance of programmed
death-1 ligand-1 and programmed death-1 ligand-2
expression in human esophageal cancer. Clin Cancer
Res 2005; 11: 2947‒53.
9）Chen K, et al. Prognostic signiﬁcance of programmed
death-1 and programmed death-ligand 1 expression
in patients with esophageal squamous cell carcinoma.
Oncotarget 2016; 7: 30772‒80.
10）Kazandjian D, et al. Characterization of outcomes in

謝辞：病理診断と消化管内視鏡診断にご協力いただいた南風病院病理診断科

squamous-cell carcinoma: an open-label, multicentre,
phase 2 trial. Lancet Oncol 2017; 18: 631‒9.

田中貞夫先生と消化器内科

生に深謝いたします．

島岡俊治先

patients with metastatic non-small cell lung cancer
treated with programmed cell death protein 1 inhibitors past RECIST version 1.1-defined diseaseprogression in clinical trials. Semin Oncol 2017; 44:
3‒7.

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Abstract

Response to nivolumab in synchronous multiple primary cancers
in the lungs and esophagus: a case report
Koji Kubota a, Keiko Mizuno b, Shunsuke Yasuda a,
Kousei Fukuda a and Hiromasa Inoue bab

Department of Respiratory Medicine, Nanpuh Hospital
Department of Pulmonary Medicine, Graduate School of Medical & Dental Sciences, Kagoshima University

A 69-year-old man who was diagnosed with stage IIIB synchronous primary lung squamous cell carcinoma
and esophageal squamous cell carcinoma was administered as continuous chemotherapy. His performance status
was good, so we initiated nivolumab as sixth-line chemotherapy. The tumor sizes in both the lungs and esophagus then signiﬁcantly reduced after initial pseudoprogression. We report here a rare case of synchronous multiple primary cancers eﬀectively treated with immune checkpoint inhibitors.