日呼吸誌●症6（4），2017283

例

ニボルマブ治療中にニューモシスチス肺炎を発症した肺多形癌の 1 例
妹尾賢ａ

久保寿夫ｂ

狩野裕久ａ

西井和也ａ

田端雅弘ｂ

木浦勝行ａ

要旨：症例は 40 歳，男性．右肺上葉原発の肺多形癌で，縦隔リンパ節転移，腹腔内転移を認めていた．化
学療法を行われるも無効であり，4 次治療としてニボルマブが投与された．ニボルマブにより胸部病変は縮小したが，経過中にニューモシスチス肺炎を発症した．肺多形癌に対するニボルマブは有用な可能性があるが，ニューモシスチス肺炎をはじめとした日和見感染症の顕性化も念頭に置いて治療する必要があると考えられた．
キーワード：肺多形癌，ニボルマブ，ニューモシスチス肺炎，免疫再構築症候群
Pulmonary pleomorphic carcinoma, Nivolumab, Pneumocystis pneumonia,
Immune reconstruction inflammatory syndrome緒言

プラチン（carboplatin）と nab-パクリタキセル（nab-paclitaxel）併用療法，シスプラチンとビノレルビン併用療

肺多形癌は原発性肺癌のうちまれな腫瘍であるが，病法，S-1［テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム

勢の進行が速く，化学療法に抵抗性であることが多い．

（tegafur-gimeracil-oteracil potassium）］とゲムシタビン

ヒト型抗ヒト programmed cell death 1（PD-1）抗体で併用療法を施行されたが，いずれも progressive disease

あるニボルマブ（nivolumab）は，肺非小細胞癌の二次（PD）となった．

治療において良好な生存期間の延長効果を示したが，肺多形癌に対する報告は少ない．今回我々は，肺多形癌に既往歴，家族歴に特記事項なし．喫煙歴：20 本/日×20 年間．飲酒歴：ビール 500 ml/日．

対してニボルマブ投与を行い抗腫瘍効果が得られたが，身体所見：体温 37.9℃，心拍数 94/min，血圧 100/60

経過中にニューモシスチス肺炎（pneumocystis pneumo-mmHg，経皮的動脈血酸素飽和度 99％（室内気）．眼瞼

nia：PCP）を発症した症例を経験したので報告する．

結膜に軽度貧血あり．眼球結膜に黄染なし．肺音は清で症

例

患者：40 歳，男性．
主訴：下腹部痛．

ラ音を聴取せず．心音は整，雑音を聴取せず．腹部正中に約 10 cm 大の腫瘤を触知し，軽度の圧痛あり．下肢に浮腫なし．
血液検査：Hb 7.0 g/dl と貧血を認めた．LDH 300 U/

現病歴：2015 年 6 月に下腹部痛を主訴に前医を受診．

ml，CRP 11.28 mg/dl と上昇していたが，いずれも腫瘍

その際の造影 CT で右肺上葉腫瘤・縦隔リンパ節腫大，性変化と考えられた．腫瘍マーカーは CYFRA 3.7 ng/小腸腫瘤を指摘された．気管支内視鏡検査および空腸部ml（基準値 2.8 ng/ml 未満）と軽度上昇がみられたが，分切除術を施行され，肺多形癌，転移性小腸腫瘍（cT2b-CEA，ProGRP は基準値内であった．

N2M1b，臨床病期 IV 期）と診断された．EGFR 遺伝子

造影 CT：右肺上葉に 92 mm×77 mm の腫瘤を認め，変異，ALK 融合遺伝子はいずれも陰性であった．カルボ

縦隔リンパ節と一塊となり，内部に造影効果の乏しい領域を認めた．腹腔内には結節が連なり一塊となった形で連絡先：久保 寿夫〒700‑8558 岡山県岡山市北区鹿田町 2‑5‑1ａ

岡山大学病院呼吸器・アレルギー内科ｂ

同 腫瘍センター（E-mail: t-kubo@cc.okayama-u.ac.jp）（Received 27 Dec 2016/Accepted 28 Mar 2017）

124 mm×68 mm 大の腫瘤を認め，同様に骨盤内にも 87mm×48 mm 大の腹膜播種病変を認めた（図 1）．
頭部造影 MRI：脳転移なく，その他明らかな異常は認めなかった．
臨床経過：4 次治療としてニボルマブ投与を開始した．
2 回目の治療後には，右肺病変，腹膜播種病変の増大，右

284

日呼吸誌

6（4），2017

図 1 ニボルマブ投与前の造影 CT．右肺上葉腫瘤は縦隔リンパ節と一塊となり，内部に造影効果の乏しい領域を認める．
腹腔内，骨盤内には結節が連なり一塊となった形で腹膜播種病変を認める．

ABC

図 2 胸部 X 線写真．（A）ニボルマブ投与開始前，右上肺野縦隔側に腫瘤陰影を認めた．
（B）ニボルマブ投与 2 コース施行後，肺病変は増大し，胸水の出現を認めた．
（C）ニボルマブ投与 4 コース施行後，肺病変は縮小し，胸水も減少した．

図3

ニボルマブ投与前後の原発巣長径変化．
図 4 ニューモシスチス肺炎発症時．左下葉に小葉間隔壁の肥厚，すりガラス様陰影を認める．

胸水の出現を認めたが，腫瘍熱は解熱傾向にあり，「pseudoprogression」と考え継続した．3 回目の治療後の胸部X 線写真で肺病変は縮小し，胸水も減少したが（図 2，

では pH 7.45，PaO2 56.8 Torr，PaCO2 35.1 Torr，HCO3−3），腫瘍マーカーはほぼ不変であり，腹腔内リンパ節は24.0 mEq/L であり，I 型呼吸不全の状態であった．血液緩徐に増大傾向にあった．2 回目の治療後より倦怠感の検査所見は白血球 18,400/μl，LDH 533 U/ml，CRP 18.99

緩和目的でデキサメサゾン（dexamethasone）1 mg の併

mg/dl，KL-6 365 U/ml（基準値 500 U/ml 未満）であっ用を開始したところ，1ヶ月後に左肺野にすりガラス様た．薬剤性肺炎も鑑別として考えられたため気管支鏡検陰影が出現した（図 4）．呼吸数 20/min と頻呼吸を認め，査を施行したところ，気管支肺胞洗浄液より経皮的動脈血酸素飽和度は 89％（室内気）と低下し，身DNA を検出し，β-D グルカンも 17 pg/ml

体所見上は左肺野に捻髪音を聴取した．動脈血ガス分析（基準値 11 pg/ml 未満）とやや上昇していたことから，

ニボルマブ投与中に生じたニューモシスチス肺炎の 1 例

285

PCP と診断した．スルファメトキサゾール-トリメトプの定着を認めており，特に副腎皮質ステロイドを投与さリム（sulfamethoxazole-trimethoprim：ST）合剤およびれている患者では高頻度であった13）．また PCP の肺傷害ステロイドの投与で速やかに軽快したが，その後もインについて CD8 陽性 T 細胞の関与が示唆されている14）．肺フルエンザウイルスなどによる感染症に罹患し，治療継癌の罹患により続が困難となり，原病の悪化のため死亡した．

与による PD-1 阻害作用から CD8 陽性 T 細胞の活性化が考の定着が起き，ニボルマブ投起きたことで過剰な免疫応答が誘導され，PCP を発症し察た可能性が考えられた．また，本症例では pseudopro-今回の症例から，肺多形癌に対してニボルマブが有効

gression をきたしているが，これも T 細胞の過剰な免疫である可能性があること，およびニボルマブ投与中に応答が関与しているとの報告があり15），宿主の免疫応答PCP を発症しうることが示唆された．

により両方の事象が起きた可能性がある．ニボルマブの本症例においては，通常の化学療法はいずれも無効で使用成績調査では，2016 年 10 月 31 日までで 11,761 人中あったが，ニボルマブは胸部 X 線写真で縮小効果を示し，5 例に PCP の合併が報告されている（https://www.op-

肺多形癌に対する治療として有効である可能性が示唆さ

divo.jp/contents/pdf/open/side̲

れた．肺多形癌は原発性肺癌のうち 0.1〜0.3％のまれなeffect.pdf）．ニボルマブを投与するにあたり，本症例の腫瘍であり ，肺非小細胞癌のなかでも病勢の進行が速ようにステロイドの投与量が少量であった場合でも，STく予後不良な疾患である．一般に化学療法に抵抗性であ合剤の予防内服を検討する必要があると考えられた．

1）

り，奏効率は少数例の検討であるが 0〜17％と低く2）3）定今回，肺多形癌に対してニボルマブを投与した症例をまった化学療法のレジメンはない．ニボルマブは抗報告した．同様の報告はこれまでに 1 例のみであり9），PD-1 モノクローナル抗体であり，既治療再発・進行肺非我々が検索した範囲では本報告が 2 例目となる．多形癌小細胞癌に対する有効性が証明されている．PD-1 阻害作は化学療法抵抗性であることが多いが，ニボルマブ投与用を介して CD8 陽性 T 細胞を含む免疫細胞の増殖，活が有効である可能性が示唆された．本症例では 4 次治療性化および細胞傷害活性の増強により抗腫瘍効果をもたでの投与となったが，今後同様の症例があった場合には，らすとされている ．PD-L1 発現と生存期間との関連が指より早い段階での投与を検討するべきと考えられた．ま摘されており，PD-L1 の陽性率が高いほど，生存期間のた，ニボルマブ投与中にすりガラス様陰影が出現した場

延長効果を認めたことが報告されている5）6）．肺多形癌の合には，薬剤性肺炎だけでなく，ニューモシスチス肺炎

PD-L1 陽性率は 70.5〜90.2％と高く ，ニボルマブが有も鑑別として考慮する必要があると考えられた．

4）7）8）効である可能性がある．肺多形癌に対するニボルマブ投与に関する報告はこれまでに 1 例9）のみであり，今後，さ著者の COI（conﬂicts of interest）開示：木浦勝行；奨学らなる症例の集積や前向き臨床試験が必要であると考え寄付（小野薬品工業株式会社）．他は本論文発表内容に関してられる．

特に申告なし．

また，ニボルマブ投与中に PCP を発症しうることも示

引用文献

唆された．本症例では，デキサメサゾンの使用量は 1mg/日×1ヶ月間であった．PCP の予防にあたり，プレドニゾロン（prednisolone）換算で 20 mg 以上の用量を1ヶ月以上投薬する際に ST 合剤の予防投与が推奨されているが10），それと比較すると決して多い量ではなかっ

1）Chang YL, et al. Pulmonary pleomorphic（spindle）
cell carcinoma: peculiar clinicopathologic manifestations diﬀerent from ordinary non-small cell carcinoma. Lung Cancer 2001; 34: 91‑7.

た．それにもかかわらず PCP を発症した機序について

2）Bae HM, et al. Palliative chemotherapy for pulmo-

以下のように考察した．後天性免疫不全症候群や Cush-nary pleomorphic carcinoma. Lung Cancer 2007; 58:

ing 症候群などの免疫不全患者において，原疾患の治療を行い免疫系の改善がみられたところで PCP などの日和見感染症を発症する，免疫再構築症候群（immunereconstruction inﬂammatory syndrome：IRIS）が知られている11）12）．機序として免疫系が回復した際に，病原体に対する過剰な免疫応答が誘導されることが報告されており，今回も IRIS と同様の機序で PCP を発症した可能性が考えられる．肺癌などの呼吸器疾患患者の気管支肺胞洗浄液を用いた検討では，18％で肺内に112‑5.
3）Hong JY, et al. The role of palliative chemotherapy
for pulmonary pleomorphic carcinoma. Med Oncol
2009; 26: 287‑91.
4）Wang C, et al. In vitro characterization of the antiPD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo
toxicology in non-human primates. Cancer Immunol Res 2014; 2: 846‑56.
5）Brahmer J, et al. Nivolumab versus Docetaxel in286

日呼吸誌

6（4），2017

Respir Crit Care Med 2011; 183: 96‑128.

Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung

11）Lokesh S, et al. Therapeutics targeting inﬂamma-Cancer. N Engl J Med 2015; 373: 123‑35.
6）Borghaei H, et al. Nivolumab versus Docetaxel intion in the immune reconstitution inflammatory
syndrome. Transl Res 2016; 167: 88‑103.

Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Can-12）Eddens T, et al. Pathological and protective immu-cer. N Engl J Med 2015; 373: 1627‑39.
7）Kim S, et al. Programmed death-1 ligand 1 and 2

nity to Pneumocystis infection. Semin Immunopathol 2015; 37: 153‑63.

are highly expressed in pleomorphic carcinomas of13）Maskell NA, et al. Asymptomatic carriage of Pneu-

the lung: Comparison of sarcomatous and carcinomatous areas. Eur J Cancer 2015; 51: 2698‑707.

mocystis jiroveci in subjects undergoing bronchos-8）Chang YL, et al. High co-expression of PD-L1 andcopy: a prospective study. Thorax 2003; 58: 594‑7.

HIF-1α correlates with tumour necrosis in pulmo-14）Wright TW, et al. Immune-mediated inﬂammation

nary pleomorphic carcinoma. Eur J Cancer 2016; 60:

directly impairs pulmonary function, contributing

125‑35.

to the pathogenesis of Pneumocystis carinii pneu-9）Ito K, et al. “Pseudoprogression” of Pulmonary Pleo-monia. J Clin Invest 1999; 104: 1307‑17.
15）Tanizaki J, et al. Report of two cases of pseudopro-morphic Carcinoma during Nivolumab Therapy. J
Thorac Oncol 2016; 11: e117‑9.

gression in patients with non-small cell lung cancer10）Limper AH, et al. An oﬃcial American Thoracic So-treated with nivolumab―including histologicalciety statement: Treatment of fungal infections inanalysis of one case after tumor regression. Lung

adult pulmonary and critical care patients. Am JCancer 2016; 102: 44‑8.

Abstract

Case report: A case of pulmonary pleomorphic carcinoma treatedwith nivolumab that developed into pneumocystis pneumonia
Satoru Senoo a, Toshio Kubo b, Hirohisa Kano a, Kazuya Nishii a, Masahiro Tabata b and Katsuyuki Kiura aaDepartment of Allergy and Respiratory Medicine, Okayama University HospitalbCenter for Clinical Oncology, Okayama University Hospital

A 40-year old man who had a mass in his right lung and abdominal cavity and lymphadenopathy of the mediastinum was diagnosed with pulmonary pleomorphic carcinoma（PPC）.He received three regimens of chemotherapy; however, all of them led him to progression. He underwent nivolumab treatment as a fourth regimen.
First, the tumor in his lung became bigger and then began shrinking. Three months after starting nivolumab, hewas diagnosed with pneumocystis pneumonia（PCP）. Nivolumab may be a good choice for PPCs; however, weshould pay close attention to PCP during nivolumab therapy.