hon p.1 [100%]YAKUGAKU ZASSHI 122(2) 157―162 (2002)  2002 The Pharmaceutical Society of Japan

157―Regular Articles―

結晶セルロース及びポリエチレングリコールを用いた遅延放出型アミノフィリン錠の調製と評価1)
渡辺善照，向井 麦，河村健一，石川達也
並木路広，宇都口直樹，藤井まき子

Preparation and Evaluation of Press-coated Aminophylline Tablet Using
Crystalline Cellulose and Polyethylene Glycol in the Outer Shell
for Timed-Release Dosage Forms1)
Yoshiteru WATANABE,Baku MUKAI, Ken-ichi KAWAMURA, Tatsuya ISHIKAWA,
Michihiro NAMIKI, Naoki UTOGUCHI, and Makiko FUJII
Department of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Showa Pharmaceutical University,
33165, Higashi-Tamagawagakuen, Machida, Tokyo 1948543, Japan(Received July 9, 2001; Accepted November 7, 2001)
In an attempt to achieve chronopharmacotherapy for asthma, press-coated tablets (250 mg), which contained
aminophylline in the core tablet in the form of low-substituted hydroxypropylcellulose (LHPC) and coated with crystalline cellulose (PH102) and polyethylene glycol (PEG) at various molecular weights and mixing ratios in theamounts of PH
102 and PEG as the outer shell (press-coating material), were prepared (chronopharmaceutics). Theirapplicability as timed-release (delayed-release) tablets with a lag time of disintegration and a subsequent rapid drug
release phase was investigated. Various types of press-coated tablets were prepared using a tableting machine, and theiraminophylline dissolution proˆles were evaluated by the JP paddle method. Tablets with the timed-release characteristic
could be prepared, and the lag time of disintegration was prolonged as the molecular weight and the amount of PEG, forexample PEG 500000, in the outer shell were increased. The lag time of disintegration could be controlled by the abovementioned method, however, the pH of the medium had no eŠect on disintegration of the tablet and dissolution behavior of theophylline. The press-coated tablet (core tablet: aminophylline 50 mg, L
HPC and PEG 6000; outer shell: PH
102：PEG＝8：2 200 mg) with the timed-release characteristic was administered orally to rabbits for an in vivo test.
Theophylline was ˆrst detected in plasma more than 2 h after administration; thus, this tablet showed a timed-releasecharacteristic in the gastrointestinal tract. The time (tmax ) required to reach the maximum plasma theophylline concentration (Cmax ) observed after administration of the press-coated tablet was signiˆcantly ( p＜0.05) delayed comparedwith that observed after administration of aminophylline solution in the control experiment. However, there was no
diŠerence in Cmax and area under the plasma theophylline concentration-time curve (AUC0→24 ) between the press-coatedtablet and aminophylline solution. These results suggest that the press-coated aminophylline tablet (with the timedrelease characteristic) oŠers a promising forms of theophylline chronotherapy for asthma.
Key words―timed-release preparation; press-coated aminophylline tablet; delayed-release proˆle; chronopharmacotherapy; chronopharmaceutics

緒

言

適な治療効果を与え，その有効性及び安全性を高めようとする試みがあり，それは時間治療（ chrono-

近年，時間薬理学（ chronopharmacology ）の発

therapeutics ）と呼ばれている．3) 時間を考慮に入れ

展に伴い薬物療法の研究において「時間」という要た薬物治療に対応する製剤の研究（時間製剤学，因を考慮することが重要であると考えられてきていchronopharmaceutics），例えば各種の放出制御製剤

る．2) 人体の生理機能には周期的変動を示すものが技術4)は重要である．

多い．例えば 1 日を周期とする日周変化に応じて最昭和薬科大学薬剤学研究室
e-mail: watanabe＠ac.shoyaku.ac.jp

内服数時間後に効果の発現を期待したい場合，例
えば就眠数時間経過後（深夜から早朝）に発症しやすい病態に対しては，通常の製剤を就寝時に投与すhon p.2 [100%]

158

Vol. 122 (2002)

ることでは対応できないことがある．この様な場

Table 1.

合，服用してから数時間後に薬物の放出を可能とす

Formulation of Tablet Using Dissolution Test

Core tablet
Aminophylline
L-HPC
Diameter
Compression force

る遅延放出型（ delayed-release ）製剤が有用であると考えられる．5) この様な放出挙動を示す製剤には，一般的に消化管内 pH の変化に依存する腸溶性製剤がよく知られている．これらとは異なり pH に

Press-coated tablet
Core tablet
PH-102
Outer shell PEG Diameter
Compression force

依存しないシステムについては，大腸での環境で薬物を放出する機構を備えたいわゆる大腸送達を目的とした製剤と，消化管内の環境の違いによらず投与
後に消化管内の水分に接した時に製剤から薬物放出

10 mg
40 mg
5 mm
12.5 kN
50 mg
200 mg
8 mm
20 kN

が始まる機構（放出開始時間制御）を付与した遅延放出型製剤（ delayed-release preparations ）などがある．時間による制御が可能な遅延放出型製剤とし圧縮成形して有核錠（直径 8 mm ，重量 250 mg ）て，これまで浸透ポンプタイプ，6) 栓離脱タイプとした．

（Pulsincap)7)などが研究されている．著者らは，特

3.

溶出試験

第 13 改正日本薬局方溶出試験

殊装置によらず汎用される錠剤機で製造できる方法

法パドル法に準じて行った．なお，目視による核錠と し て 圧 縮 成 形 法 を 用 い ， 有 核 錠 （ press-coatedの膨潤と外層の破裂状態の観察及び容器への付着をtablet ）による検討を行った．本有核錠は，薬物を防止するために，シンカーは用いずに網を底に沈め含む核錠を非崩壊性の外層で被うことで核錠に水がてその上に錠剤を落として試験した．一定時間ごと浸透するまで薬物の放出が起こらないように調製しに試験液の吸光度を測定し，溶出率―時間曲線を調たものである．

べ た ． 試 験 条件 ： 試 験 機 ， NTR VS 型（ 富 山 産

本研究では，就眠数時間後に発症しやすい病態の業）；試験液，精製水，第 13 改正日本薬局方崩壊試

例として，早朝に起こりやすいことが生体リズムと験法第 1 液及び第 2 液，各 900 ml （ 37 ± 1 °C )；パの関係から知られている喘息発作に着目した．8,9) こ

ドル回転数， 100 rpm ；定量法，吸光度法（測定波の疾病への適用に遅延放出型製剤が有効と思われ

長，272 nm ）．試験開始後，製剤からの溶出が始まる．著者らは，気管支喘息の治療薬であるアミノフ

るまでの時間を溶出遅延時間（ lag time ），及び溶ィリンを用い，遅延放出型錠の調製と評価を行った．

出が始まってから完了するまでの時間を溶出期間

実

の

部

（duration）とした．
4.

動物試験

実験動物は首枷法12)を用いて食アミノフィリン（ネオフィリン末，糞を防止した．実験前一昼夜，水のみを自由に与えエーザイ），低置換度ヒドロキシプロピルセルローて絶食させた日本白色種ウサギ（体重 2.7―3.3 kg）

ス（ L HPC, LH 11，信越化学），結晶セルローを用いた．ウサギにアミノフィリン 50 mg を含む

ス（PH102, AvicelPH102（粒子径，＜75 mm），

液剤（3 ml），核錠又は有核錠を各 1 錠経口投与後，

旭化成），ポリエチレングリコール（ PEG ，分子量

一定時間毎に耳静脈より血液 2 ml を採取し，血漿6000, 50000, 500000 ，及 び 2000000 （粒 子径 ， 150

中のテオフィリン濃度を Franconi ら13)の HPLC 法―300 mm），和光純薬）を用いた．

に準じて測定した．測定条件：装置， Model 510

1.

試料

験

核錠はアミノフィリン( Waters, USA ) ； カ ラ ム ， Wakosil Ⅱ 5C18, 4.6と LHPC をプラスチック瓶に入れ 3 分間振とうしmm × 150 mm ；移動相， 0.01 M 酢酸ナトリウム緩混合したものを試料とし，これを両圧式粉末錠剤機

衝液（ pH 4.0 )：アセトニトリル＝ 96 ： 4 （流速，（N20E 型，岡田精工）を用いて圧縮成形した（直1.0 ml/min )；内部標準物質， 7[2 hydroxyethyl]

径 5 mm ，重量 50 mg）．次に外層成分として， PH

theophylline ( 4 mg / ml メタノール溶液)；検出器，

102 と PEG とを種々の割合（9：1―6：4）でプラ

紫外可視分光光度計検出器（ SPD 6A ，島津製作

スチック瓶内で振とう混合した試料（ Table 1 ）を所，測定波長，273 nm）．

2.

有核錠調製法10,11)

hon p.3 [100%]

No. 2

159

Fig. 1. Dissolution Proˆles of Theophylline from Core
Tablet or Press-coated Tablet Prepared Using PH102 in
Combination with Various PEGs (Weight Ratio, 8：2) for
Press-coated Material (Outer Shell)
Dissolution test: JPB Paddle method, 100 rpm. Core tablet: △ andPress-coated tablet: ○: 6×10 3, ▲: 50×103, ●: 500×103, ■: 2×106(molecule weight of PEG in outer shell of press-coated tablet). Each value
represents the mean of six experiments.

Fig. 2. Dissolution Proˆles of Theophylline from Press-coated Tablet in Various Dissolution Medium
Dissolution medium: ●: Puriˆed water, ▲: The ˆrst ‰uid for disintegration test (pH 1.2, JP13), ■: The second ‰uid for disintegration test
(pH 6.8, JP13). Each value represents the mean of six experiments.

PEG500000 を以下の検討に用いた．
2.
5.

薬動学的解析

投与後に得られた各血漿中溶出液の pH を変えたときの有核錠からのテオフィリン溶出挙動

Figure 2 に精製水，日本薬

テオフィリン濃度―時間曲線より，最高血漿中濃度

局方崩壊試験法第 1 液（ pH 1.2 ）及び第 2 液（ pH（ Cmax ）及び最高血漿中濃度到達時間（ tmax ）を求

6.8 ）を用いて溶出試験を行ったときのテオフィリ

めた．血漿中テオフィリン濃度―時間曲線下面積

ン溶出挙動を示す．外層は， PH 102 を 160 mg ，

（ AUC0→24 ）は，台形則に従って投与後 24 時間まPEG500000 を 40 mg としたものを用いた．いずれでの測定値を用いて算出した．統計学的評価は，の試験液中においても約 2 h までテオフィリンの溶

one-way ANOVA 及び Dunnett 法により行い， p ＜出は全く観察されず（ lag time, 2 h ），溶出挙動に0.05 の場合に有意差ありと判断した．

pH の差は影響しないことが明らかとなった．したがって，服用後胃内での pH の変動・差（無酸症患結果及び考察1.

者など）が生じても，薬物の溶出は影響されにくい外層に用いる PEG の分子量を変えたときの有核錠からのテオフィリン溶出挙動と考えられる．
3.

有核錠から外層に用いる PH 102 と PEG500000 の重量のテオフィリンの溶出に及ぼす外層に用いる PEG

比を変えたときの有核錠からのテオフィリン溶出挙の分子量の影響を調べるために， PEG6000, 50000,

動500000，及び 2000000 を用いて外層を成形した有核PEG500000 の重量比を変えたときの有核錠からの錠からのテオフィリン溶出挙動を示す（ Fig. 1 ）．

テオフィリン溶出挙動を示す．上記で検討した PH

核錠に比べて有核錠では外層に用いた PEG の分子
102 と PEG500000 との重量比 8：2 に変えて 9：1，

量 が PEG6000 か ら 500000 ま で 大 き く な る と lag

7 ： 3 及び 6 ： 4 としたものを用いた．重量比 8 ： 2time の延長が認められた（ 1→ 2 h）．溶出が開始しに比べ， PEG500000 の割合を減らしたとき，すなてから終了するまでの時間（ duration）はいずれのわち PH 102 ： PEG500000 が 9 ： 1 のとき lag time

場 合 も 約 40 ― 60 min で ， 速 や か で あ っ た ．

が短くなったが，PEG500000 の割合を増やす（7：PEG2000000 を 用 い る と 他 の PEG と 異 な り lag

3 ， 6 ： 4 ）と lag time は延長した．しかし 7 ： 3 とtime は約 2.5 h で最も延長した．しかし， duration

6：4 とでは溶出挙動がほぼ同じであった．

Figure 3 に ， 外 層 に 用 い る PH 102 とは約 4 h かかることが明らかとなり，他の 3 製剤と遅延放出型製剤に関してはこれまで時間制御破裂

比べて溶出挙動が大きく相違し，遅延放出プロファ顆 粒 （ time-controlled explosion system ( TES ）），14)

イルとして不適切と判断した．上記の結果から，ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ HPMC ）hon p.4 [100%]160

Vol. 122 (2002)

層被膜 Chronotropic DDS,15) ヒドロキシプロピル（油脂性）に代えて錠剤製造に汎用される PH 102

セルロース（ HPC ）を外層とした錠剤16) など種々と PEG500000 を用いて外層破裂タイプの遅延放出の製剤が報告されている．Ishino ら11)は，薬物とカ型アミノフィリン錠（有核錠）を新規に開発できた．

ルメロースカルシウムからなる核錠の周りを硬化ヒ

この有核錠の圧壊強度は 20 kg 以上（核錠のみは約

マシ油などで圧縮成形した錠剤を， Matsuo ら17) は4 kg）で速やかな崩壊は生じない．また，有核錠表

薬物を含む核錠の周りにヒドロキシエチルセルロー

面がゲル化して溶解することはない．したがって，ス（ HEC ）を圧縮成形した錠剤を報告している．

表面から浸透した水が PEG を徐々に溶解させ核錠

機能的特徴として，前者は外層を透過した水分によに到達すると推定される．Figure 4 に模式的に示す

り核錠が膨潤し外層を破裂させる製剤であり，後者

ように，時間経過後外層中を浸透した水が核錠に到は外層の HEC の粘度グレードの選択とセルロース

達すると速やかに核錠が膨潤して外層が破壊され，量の加減で放出開始時間を調節する製剤である．今錠剤全体が崩壊して薬物を放出するものと考えられ

回著者らは，Ishino らの方法と異なり硬化ヒマシ油る．
Figures 1 及び 2 に示すように，今回調製した有核錠からの薬物溶出は核錠に比べて明らかに遅延すること，また溶出プロファイルは pH の差に影響されないことが見出された．また，テオフィリン溶出までの lag time は，外層に用いる PEG の分子量を変えること，外層に用いる PH 102 と PEG の重量比を変えることで調節が可能であると考えられる．
4.

アミノフィリン有核錠をウサギに経口投与後の血漿中テオフィリン濃度

外層（ 200 mg ）のPH102 及び PEG500000 の重量比を 8：2 とした錠剤をウサギに経口投与した．なお動物試験に用いる
ために，核錠（直径 5 mm ）はアミノフィリン 50
Fig. 3. Comparison of Theophylline Dissolution Proˆles
102 and PEG 500×103
from Press-coated Tablet Using PH
in Various Mixing Ratio in Weight
Mixing ratio of PH 
102: PEG500 ×103: ○: 9 ：1, ●: 8：2, ▲: 7：3,■: 6：4. Each value represents the mean of six experiments.

Fig. 4.

mg, L HPC 20 mg, PEG6000 （滑沢剤） 7 mg とした．対照試験としてアミノフィリン（ 50 mg ）水溶液を投与した．なお，この錠剤（直径 8 mm）からSchematic Illustration of Drug Release Characteristics from Press-coated Tablet (Timed-release Tablet)hon p.5 [100%]

No. 2

161

Table 2. Pharmacokinetic Parameters of Theophylline after
Oral Administration of Aminophylline Preparations in Rabbits

SolutionCore tablet
Press
coatedtablet

tmax
（ h)

Cmax
（ mg/ml)

AUC0→24（h・mg/ml)

1.3±0.3
3.0±1.729.0±1.6
17.6±1.6

150.3±4.8139.2±5.3

8.5±1.9 a)

17.6±3.4

149.1±7.5

Each value represents the mean±S.E. of three and four experiments.
Statistically signiˆcant diŠerences: a) p＜0.05 in press
coated tablet vs.
solution.

Fig. 5. Plasma Theophylline Concentration-time Curves in
Rabbits Following Oral Administration of Aqueous Solution, Core Tablet or Press-coated Tablet Containing
Aminophylline (50 mg)
Preparation: ■: Aqueous solution, ▲: Core tablet, ●: Press-coatedtablet. Each point represents the mean ± S.E. of three or four experiments.

102 と PEG を用いて外層破裂タイプの遅延放出型
アミノフィリン錠（有核錠）を新規に調製できた．
REFERENCES AND NOTEのテオフィリン溶出は遅延放出プロファイルを示した．Lag time は約 1.5 h になったが，これはアミノ
フィリン量が増加したため核錠の厚さが増し，外層の厚さが小さくなったためと見られる．Figure 5 にウサギに各種製剤投与後の血漿中テオフィリン濃度―時間曲線を示す．液剤，核錠では投与直後から血漿中にテオフィリンが認められたが，有核錠では 2
h までテオフィリンが血漿中に観察されずその後濃度が上昇した． Table 2 に示すように，対照試験（液剤投与）の tmax（1.3±0.3 h ）と比べて核錠での値（ 3.0± 1.7 h ）は有意差がみられなかった．しかし，有核錠投与後は tmax が 8.5±1.9 h となり対照試
験の値に比べて，有意（ p＜ 0.05）に遅れた．しかし，有核錠における吸収開始時間からの最高血漿中濃度到達時間（5.8±1.4 h）は対照製剤の値（1.3±
0.3 h ）及び核錠の値（ 3.0± 1.7 h ）に比べ有意差はなかった．なお， 3 製剤間で投与後の AUC0→24 については有意差はなかった．したがって，消化管内においてもこの有核錠はテオフィリンの溶出開始を遅らせる機能を発揮するものと考えられる．
睡眠中早朝の喘息治療については，コンチンシス
テム採用のテオフィリン徐放性製剤（ユニフィル）などが上市されている．今回調製した有核錠は，経口投与した場合，対照製剤（液剤）や核錠に比べて明確に吸収の開始を遅延するが，吸収開始後のCmax, tmax 及び AUC0→24 には核錠と差が見られない

ことが明らかとなった．錠剤製造に繁用される PH

1)This study was presented at the 10th Annual
Meeting of the Japanese Society of Hospital
Pharmacy, Kyoto, October, 2000.
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