102日呼吸誌●症8（2），2019

例

喘息と COPDオーバーラップに合併した気道侵襲性肺アスペルギルス症の 1 剖検例
九嶋祥友

清水泰生

天下井悠佳

内田信彦

横山達也

石井芳樹

要旨：症例は 73 歳男性．喘息と COPD オーバーラップ（ACO）で加療中，気管支肺炎と喘息重積発作の診断で当院へ転院となった．抗菌薬とステロイドによる加療で改善せず，喀痰培養，血清アスペルギルス抗原検査および気管支鏡での内腔所見より侵襲性肺アスペルギルス症（IPA）が疑われた．抗真菌薬投与と人工呼吸器管理を行ったが第 12 病日に死亡し，剖検肺より気道侵襲性肺アスペルギルス症と診断された．COPD
患者の IPA は，画像診断が困難で死亡率が高く予後不良であり，ステロイド全身投与時は発症に注意が必要である．
キーワード：侵襲性肺アスペルギルス症，喘息・慢性閉塞性肺疾患（COPD）オーバーラップ，ステロイド，気道Invasive pulmonary aspergillosis (IPA),

Asthma-chronic obstructive pulmonary disease (COPD) overlap (ACO), Steroid, Airway緒

生活歴： 喫煙歴

言25 本/日×53 年（20〜73 歳）， 職業自営業（精米店）．

侵襲性肺アスペルギルス症（invasive pulmonary as-現病歴：40 歳代より ACO のため A 病院に通院，喘息pergillosis：IPA）は，免疫抑制状態にある患者で発症すコントロールは不良であり発作のため短期間のステロイる予後不良な真菌感染症である1）が，明らかな免疫抑制ド全身投与を繰り返し行っていた．20XX−1 年 7 月，IgE状態にない患者での発症も報告されている2）．さらに近高値（1,360 IU/mL）と中枢性気管支拡張所見ありとの判

年，慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary

断より，難治性喘息の原因としてアレルギー性気管支肺disease：COPD）患者における IPA発症は増加しており，アスペルギルス症（allergic bronchopulmonary aspergil-

ステロイド全身投与は重要なリスク因子となっている3）．

losis：ABPA） が疑われ， プレドニゾロン（predniso-

今回我々は，喘息とCOPDオーバーラップ（asthma-COPDlone：PSL）30 mg/日およびイトラコナゾール（itracon-overlap：ACO）に対してのステロイド加療中に発症しazole：ITCZ）内服が開始となった．しかしアスペルギ

た気道侵襲性肺アスペルギルス症の剖検例を経験し，教ルス特異的 IgE，沈降抗体，GM（ガラクトマンナン）抗訓的であったため報告する．

原およびβ -D-グルカンはすべて陰性であり，喀痰からア症

スペルギルスの検出はなく，ABPA の診断基準は満たさ

例ず，肝障害のため 12 月に ITCZ を中止し，PSL は漸減さ

患者：73 歳，男性．

れた．

主訴：呼吸困難．

20XX年 5 月 7 日，発熱のため A病院へ入院し，細菌性

家族歴：特記事項なし．
既往歴：30 歳代着術），72 歳

気管支喘息，71 歳

肺炎としてメロペネム（meropenem：MEPM）1.5 g/日
左気胸（胸膜癒

右気胸（手術），COPD．

による抗菌薬加療を行い解熱した．喀痰培養では肺炎の原因菌は検出されなかった．5 月 12 日より喘息発作を認め，気管支拡張薬吸入，メチルプレドニゾロン（methyl-連絡先：九嶋 祥友〒 321‒0293 栃木県下都賀郡壬生町北小林 880
獨協医科大学呼吸器・アレルギー内科（E-mail: y.kushima0120@gmail.com）（Received 4 Sep 2018/Accepted 26 Nov 2018）prednisolone：mPSL）40 mg 静注 6 時間ごとの投与での加療を行ったが，喘鳴および呼吸困難の症状が増悪した
ため，5 月 18 日に喘息重積発作の加療目的に当院へ転院となった．前医入院前の PSL内服量は 6 mg/日であった．
入院時現症：身長 166 cm，体重 39 kg，BMI 14.2，血圧ACO に合併した侵襲性肺アスペルギルス症

表1Hematology
WBC
NeutBandSeg
EosBas
Mon
Lym
RBC
Hb
MCV
Plt

23,000 /µL
95.9 ％
17.0 ％
78.5 ％
0.0 ％
0.0 ％
2.7 ％
1.2 ％
430×104 /µL
12.5 g/dL
94.7 fL
27.0×104 /µL

103

入院時検査所見

Biochemistry
Serology
AST
21 U/LCRP
ALT
31 U/L
Procalcitonin
ALP
177 U/LBNP
LDH
398 U/L
IgG
T-bil
0.5 mg/dL
IgE
TP
4.3 g/dL
β -D-glucan
Alb
1.9 g/dL
BUN
33 mg/dL
Cre
0.43 mg/dL
GM antigen
Na
144 mmol/L
Precipitating antibody
Speciﬁc IgE
K
5.3 mmol/L
Cl
101 mmol/L
Glu
189 mg/dL
HbA1c
5.9 ％

14.9 mg/dL
0.29 ng/mL
50.1 pg/mL
642 mg/dL
312 IU/mL
35.6 pg/mL

1.9＋＜0.10 UA/mL

GM：galactomannan．

浸潤影を認めた（図 2B，C．矢印）．当院転院時の CTでは中枢性気管支拡張や粘液栓の所見は認めなかった．
入院後経過（図 3）：入院後，気管支肺炎および喘息発作と診断し，mPSL 40 mg静注 6 時間ごと，MEPM 3 g/日，ミノサイクリン（minocycline：MINO）200 mg/日の静注投与を開始した．症状はいったん改善したが，第 6 病日より再度喘鳴と呼吸困難が増悪し，胸部単純 X 線写真
では両側浸潤影の増悪を認めた．また，入院時の喀痰培養からが検鏡で推定され，アスペルギルス GM 抗原が陽性（COI：カットオフ値＝1.9）と判明した．IPA を疑い，以前に ITCZ による肝障害の既往があったため，アムホテリシン Bリポソーム製剤（liposomal amphotericin B：L-AMB）150 mg/日の投与を開
図 1 入院時胸部単純 X 線写真．肺の過膨張所見および両側上肺野と左下肺野に浸潤影を認めた（矢印）．

始し，喘息発作に対してのステロイドをデキサメタゾン（dexamethasone：DEX）6.6 mg 12 時間ごとの投与に変更した．第 8 病日にはβ -D-グルカンが 123.1 pg/mLと高値を示し，抗真菌薬開始後も両側の気管支肺炎像は悪化し130/80 mmHg，脈拍 118/min，体温 37.0℃，呼吸回数 24/（図 4），呼吸不全をきたしたため第 10 病日に気管内挿管．前胸部min，SpO2 95％（酸素経鼻カニューレ 1 L/min）

し人工呼吸器管理を開始した．人工呼吸器管理下で気管全域で喘鳴を聴取した．心音異常なし．腹部平坦・軟，支鏡検査を施行したところ，左気管支内腔には白色の隆圧痛なし．顔面，上肢・下肢に浮腫なし．ばち指なし．

起性病変が多発し偽膜を形成しており，左上区支には狭入院時検査所見（表 1）：血液検査では好中球優位の白窄を認めた．L-AMBを 200 mg/日に増量したが抗真菌薬血球の増加と CRP，LDHの上昇を認めた．前医で検査し治療に反応はなく，多臓器不全のため転院から第 12 病日

たβ -D-グルカンは正常範囲内であったが，入院後に再検に死亡した．家族の承諾を得て肺のみ剖検を行った．

したβ -D-グルカンは 35.6 pg/mL と上昇しており（すべて剖検肺では区域支から亜区域支にかけての両側気管支，アスペルギルス GM
ファンギテック G テスト MK Ⅱ）に沿って菌体の浸潤を認め（図 5A，矢印），病理組織学的抗原・沈降抗体はいずれも陽性であった．

検討では気管支内腔，粘膜内，壊死組織内に糸状菌の菌®

入院時胸部単純 X線写真所見（図 1）：肺の過膨張所見塊を認めた（図 5B，矢印）．これらは CT 上の気管支肺炎を認め，両側上肺野と左下肺野に浸潤影を認めた（矢印）．

像，また気管支鏡検査での気管支粘膜への偽膜形成所見

入院時胸部 CT 所見（図 2）：中等度の気腫性変化を認と一致すると考えられた．脱落した気管支粘膜と基底膜め，両側の気管支壁肥厚と，その周囲に軽度の結節状のへのアスペルギルス菌体の浸潤を認め，気管支粘膜下へ

104

日呼吸誌

AB8（2），2019

C

図 2 入院時胸部 CT．気腫性変化，両側の気管支壁肥厚とその周囲に結節状の浸潤影を認めた（矢印）．

図 3 入院後経過．喀痰培養とアスペルギルス GM 抗原検査の結果が判明した第 6 病日に抗真菌薬治療を開始したが，その後も両側の気管支肺炎像は増悪し，死亡の転帰となった．
MEPM：meropenem，mPSL：methylprednisolone，DEX：dexamethasone，L-AMB：liposomal amphotericin B．のアスペルギルス浸潤所見から気道侵襲性肺アスペルギ

液悪性疾患，化学療法，AIDS などが発症のリスクファルス症（気管支炎型）と確定診断した（図 5C）．剖検肺クターである1）が，COPD に合併した IPA も多く報告さの両側肺葉より採取した 6 検体のうち 5 検体かられている3）．COPD を背景に IPA を発症する原因としてが培養陽性となった．

考察は，全身性ステロイドの長期投与または短期間での反復投与，頻回の入院や広域抗菌薬投与による耐性菌の誘導，COPD による既存の肺構造の変化，低栄養などによる影

IPA は免疫抑制状態での発症が多く，好中球減少や臓響が挙げられる4）5）が，COPD 患者に発症した IPA 症例の器移植，3 週以上の長期にわたるステロイド全身投与，血うち 69〜75％が診断前にステロイド全身投与を受けておACO に合併した侵襲性肺アスペルギルス症

105

入院 11 日前

入院時

第 9 病日図 4 入院後の CT 所見の変化．上段：前医入院時（入院 11 日前），中段：当院入院時，下段：第 9病日．前医入院時には浸潤影は認めなかったが，その後の経過で両側の気管支に沿った結節状の浸潤影が増悪した．

ABC

図 5 剖検肺所見．（A）肉眼，亜区域支レベル．気管支に沿って膿性結節が多発していた（矢印）．
（B）Hematoxylin-eosin（HE）染色（×4）．気管支内腔，粘膜内，壊死組織内に菌塊を認めた（矢印）．（C）Grocott 染色（×10）．脱落した気管支粘膜（黒矢印）および基底膜下への菌体の浸潤（白矢印）を認めた．

り，ステロイド全身投与が最も重要なリスク因子とな報告は稀であり8），肺野病変に乏しく気道を主座としたる4）〜7）．

報告はない．本症例では COPD による肺構造の変化と低比較的新しい疾患概念である ACO に合併した IPA の栄養を背景に，ABPA の疑いに対して内服していたステ

106

日呼吸誌

ロイドの長期投与，喘息発作に対して使用した高用量ス

8（2），2019

プ（EORTC/MSG：European Organisation for Research

テロイド短期投与の繰り返しが，気道病変を主座とした

and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections

IPA 発症に関与したと考えられる．本症例での IPA 発症

Cooperative Group and the National Institute of Allergyのタイミングに関しては，前医で細菌性肺炎として抗菌and Infectious Diseases Mycoses Study Group）による薬加療を行い解熱したものの，前医入院時に明らかでな

IPA診断基準や Vandewoudeによる ICUでの IPA診断基かった気管支肺炎像が経過中に悪化している点や，β -D-準では，ステロイドの投与量や期間，典型的な画像所見グルカンの推移から，前医入院中より発症していたと推などが項目に含まれるが，重症 COPD 患者ではこれらに測される．

よる IPA の診断率は低いものとなるため，Bulpa の診断

気道侵襲性肺アスペルギルス症は，アスペルギルスが基準が有用である14）．本症例でも Bulpa の診断基準のみ

気道基底膜深部に浸潤する病態であるが，血管侵襲性肺ほぼ全項目を満たす結果となったが，COPD 患者においアスペルギルス症と異なり特徴的な症状や画像所見に乏ては古典的リスクや典型的画像所見を欠いた IPA が多い

しい．気管・気管支・肺胞領域などの菌体の浸潤部位をと認識し，早期の診断と治療介入のタイミングを逃さな反映して，気管支壁肥厚や小葉中心性結節，気管支周囲いようにすべきである．喀痰の培養検査ではアスペルギの浸潤影などが CT 所見となるが，いずれも非典型的なルスの検出率は低く，IPA を疑う状況では気管支鏡検査所見となり，通常の気道感染との鑑別が困難である ．さを施行できないほど全身状態不良であることも多い．し9）らに，気道侵襲性肺アスペルギルス症では，発熱およびたがってβ -D-グルカン，アスペルギルス GM 抗原などの呼吸困難，咳嗽，喘鳴などの非特異的な呼吸器症状を呈検査を積極的に行うことが有用と思われる15）．

するため，COPD 増悪や肺炎などの他疾患の鑑別がさらIPA に対する抗真菌薬治療として， ボリコナゾールに困難になる7）．一方で，本疾患の診断には気管支鏡検（voriconazole：VRCZ）は L-AMBに対しての優位性が示査が有用であり，気管支における偽膜形成，潰瘍形成，されており第一選択となるが，単剤治療で改善しない例

閉塞所見などが特徴的な所見となる ．IPA のハイリスも多く，重症例ではキャンディン系とアゾール系など抗ク患者において，広域抗菌薬加療中に発熱が遷延し，片真菌薬の併用治療を考慮する5）．

10）

側性の喘鳴が出現した場合，本疾患を疑い早期の気管支本症例は，当初，気管支肺炎に伴う喘息発作と診断さ鏡検査を行うべきという意見もある ．本症例では入院れ，その結果真菌感染症に対してステロイド全身投与を後も喘息重積発作と判断しステロイド加療を継続したが，行い，最終的には抗真菌薬投与を行ったが死亡の転帰と7）

気管内挿管後の気管支内腔にはこれらの所見を認めておなった．COPD 患者に対してステロイド全身投与を行う

り，早期に気管支鏡検査を行うべきであった．

際には，IPA が発症する可能性に留意すべきである．本

COPD に合併した IPA の死亡率は 91％との報告もあ

症例はステロイド投与が背景にある ACO患者であり，抗り，予後は非常に不良であるが，これは COPD 患者の診菌薬と喘息加療で改善しない気管支肺炎と喘息発作とい療のなかで IPA が意識されておらず，診断が遅れることう点からも，可能な限り早期に IPA を疑い，真菌に関しが主な原因と考えられている ．IPAは剖検で発見されるての抗原検査や抗真菌薬投与を行うべきであった．気道4）

症例も多いが，COPD は臓器移植や血液疾患のような免侵襲性肺アスペルギルス症では特異的な所見に乏しく，疫抑制状態にある IPA 発症リスクの高い疾患としては認

特に COPD 合併例では画像診断も困難であると認識する識されていないため，IPA が診断されず見逃されてしまこと，また治療への反応が乏しい呼吸器感染症では IPAう可能性がある．また COPD 患者に発症した IPA では，の可能性も疑い，早期診断と治療を目指すことが，COPD特異的な所見に乏しく，細菌性肺炎による COPD 増悪のや ACO に合併した IPA の予後改善のため重要であるとような所見を呈すことがある ．その結果，本症例と同考えられた．

11）

様にステロイドが増量され死亡する症例も多く，ステロイド全身投与によりマクロファージの抗真菌活性が低下し，治療抵抗性となり，高い死亡率につながっている．

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

予後改善のためには早期の診断と抗真菌薬治療に加え引用文献て，適切なステロイドの減量や中止が重要となる12）．
IPAの診断においては複数の診断基準があるが，Bulpa
らは COPD患者における IPAの診断基準を提唱しており，Bulpa の診断基準にはステロイドの投与量や期間，またIPA として典型的な画像所見を項目に含んでいない特徴がある13）．一方で欧州癌研究治療機関/真菌症研究グルー

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Yoshitomo Kushima, Yasuo Shimizu, Yuka Amagai, Nobuhiko Uchida,
Tatsuya Yokoyama and Yoshiki Ishii

Department of Pulmonary Medicine and Clinical Immunology, Dokkyo Medical University
A 73-year-old man with asthma showed a deterioration in respiratory symptoms due to bronchopneumonia
and received systemic corticosteroids and antibiotics. However, his respiratory symptoms progressed rapidly,
and he was transferred to our hospital. Chest computed tomography did not reveal any obvious cavitation orprominent inﬁltration. Airway invasive pulmonary aspergillosis (IPA) was diagnosed because of a positive sputum culture for aspergillus, a positive blood titer for aspergillus antigen, and detection of pseudomembrane formation in the bronchi by bronchoscopic examination. Despite initiation of anti-fungal therapy and mechanicalventilation, the patient died 12 days after admission to our hospital. Autopsy revealed IPA associated with asthmachronic obstructive pulmonary disease (COPD) overlap. In COPD patients, the mortality rate of IPA is high because of diﬃculty in making a diagnosis and delayed initiation of therapy. Physicians should pay attention to thepossibility of IPA in patients with asthma and/or COPD receiving corticosteroid therapy.