hon p.1 [100%]YAKUGAKU ZASSHI 122(2) 127―155 (2002)  2002 The Pharmaceutical Society of Japan

127―Reviews―

機能性有機化合物の創製とその応用
山浩明

Creation of Functional Organic Compounds and Their Applications
Hiroaki TAKAYAMA
Department of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Teikyo University,10911 Suarashi, Sagamiko-machi, Thukui-gun, Kanagawa 1990195, Japan(Received October 29, 2001)
Our studies on creation of functional organic compounds and their applications, have focused on three areas,
namely, (A) organic chemical studies on VD (vitamin D) analogues, (B) studies on solitary wasp venoms, and (C) studies on functional building blocks for organic synthesis. In the ˆrst area, several novel and important vitamin D analogues were synthesized and biologically evaluated, and their high VDR (vitamin D receptor) binding a‹nities were discussed on the basis of conformational analysis and docking study by Molecular Mechanics Calculation to the LBD(ligand binding domain) of VDR: These compounds include 24,24-di‰uoro-1a,25-dihydroxy-VD3 (2) (an antimetabolism agent, the ˆrst VD analogue having higher potency than the natural hormone (1)), 2a-methyl-1a,25-dihydroxy-VD3 (42b) (the ˆrst A-ring-modiˆed VD analogue exhibiting stronger VDR a‹nity than 1) and its 20-epimer(43b) (a VD analogue having a highest HL-60 cell diŠerentiation inducing activity with a relatively low calcemic eŠect),and 2a-(v-hydroxypropyl)-1a,25-dihydroxy-VD3 (exceptionally high calcemic eŠect). In the second area, we isolated
and determined the structure of pompilidotoxins (76, 77), novel peptide neurotoxins in solitary wasp venoms. In thethird area, we created furan-fused 3-sulfolene, 4H, 6H-thieno［3,4-c］-furan 5,5-dioxide and pyrrole-fused 3-sulfolene(96), 3,5-dihydro-1H-thieno［3,4-c］pyrrole 2,2-dioxide (125), and studied their inter- and intramolecular Diels-Alderreactions.
Key words―structure-activity relationship; structural determination; vitamin D analogues; peptide neurotoxins insolitary wasp venoms; heteroaromatic-fused sulfolenes; Diels-Alder reaction

帝京大学薬学部に赴任して以来の研究をまとめタ

ビタミン D トリエン部の化学修飾 a) 一重

A-2.

イトルをつけると，機能性有機化合物の創製とその項酸素の反応による酸素付加体エンドパーオ

応用となる．本総説では主題へのアプローチを 3 つ

キシドの合成と活性， b) 二酸化イオウとのの研究分野 A, B, C に分けて章とし，さらに節を反応による付加体（3スルホレン誘導体）の設けて研究のストーリーが判るように次のように記合成と反応述した．いずれの分野も愛着があるが，最近の研究

A-3.

Calcidiol lactone の合成と立体配置の決定

A-5, B，及び C-3 につき詳述する．

A-4.

種々のビタミン D3 代謝産物の構造決定，A.

ビタミン D 類縁体の有機化学的研究（医薬
化学）
A-1.

合成及び活性評価
A 環修飾活性型ビタミン D 誘導体の合成

A-5.

と活性評価

フッ素置換ビタミン D 誘導体の合成― 抗 代 謝 ア ナ ロ ー グ 24,24-di‰uoro-B.

独居性狩蜂の毒嚢成分の研究（天然物化学）

1a,25-dihydroxyvitamin D3 の 合 成 と 活

C.

機能性合成構築材の研究（複素環化学）

性評価

C-1.

帝京大学薬学部薬化学教室（〒1990195 津久井郡相模湖町寸沢嵐 10911）e-mail: hi-takay＠pharm.teikyo-u.ac.jp
本総説は，平成 13 年度日本薬学会学術貢献賞の受賞を記念して記述したものである．

芳香環縮環含窒素複素環化合物の合成と反応

C-2.

3スルホレンの化学修飾と反応

C-3.

五員芳香族複素環縮環 3 スルホレンの創
製とその反応―フラン及びピロール縮環 3 hon p.2 [100%]128Vol. 122 (2002)

Fig. 1.

A-1.

Metabolism of Vitamin D3

スルホレン

7 とし， m-CPBA で酸化すると 2 種のエポオキシ

抗 代 謝 ア ナ ロ ー グ 24,24-di‰uoro-1a,25-di-ド混合物（ 1：1）を得た．a エポオキシド（ 8）をhydroxyvitamin D3 ( 2 ）の合成

1971 年， DeLu-

LAH で処理すると，開環と脱保護が進行しプロビ

ca, Kodicek らによりビタミン D（
3 VD3 ）の活性本

タン D (9）が得られた．9 は常法に従い，光照射，体である代謝物 1a,25-dihydroxyvitamin D3 ( 1 ）の熱異性化により 24,24-F2-1a,25-F2-(OH)2-D3 (2）が構造が決定された．我々が研究を初めた 1978 年当得られた．2) 生物活性の研究は DeLuca らとの共同

時は，更なる代謝研究が活発に行われた時で，次の研究で行われた．3) Lithocholic acid から 20 行程，

ような代謝経路が明らかになりつつあった（Fig. 1）．

全 収率 0.07 ％ と極 め て困 難 な全 合 成だ っ たが ，

VD3 は肝臓で 25位が水酸化されて 25-OH-D3 とVDR 結合能やそれを指標とする Ca 代謝調節能，なり 循環型 VD3 とし て血中 に最も多 量に存 在す

HL-60 細胞分化誘導能は，天然ホルモンを凌駕する．血中の Ca 濃度が正常値，叉はそれ以下（ VD

る史上初めての VD アナローグの創製となった．

欠乏状態）では，腎臓で 1a 位が水酸化され活性型

時 は 流 れ， 1990 年 代 に 入り ， 26,27-hexa‰uoro-

VD3 (1）となり VD 作用を発現し Ca 濃度の恒常性

1a,25-dihydroxyvitamin D3 が 医 薬と し て現 実 味をを保つ．他方，血中の Ca 濃度が正常値より高い場

帯 び て き た こ と も あ り ， 先 ず 24-‰uoro-1a,25-di-合は，側鎖の 24 位， 26 位， 23 位が水酸化されhydroxyvitamin D2 の合成4) を行ったが顕著な活性る．我々は 1 の主代謝経路である 24 位水酸化の意を示さなかった．しかし，幸いにも 2 を骨粗鬆症治

義を解明するため，この位置にフッ素原子を導入し株 で開発すること療薬として笠間の努力で日本油脂

た抗代謝アナローグ活性型ビタミン D3 (2）を合成になった．我々は本化合物の大量合成法の開発と効した．当時の VD 合成は，生合成経路をミミックし率のよい標識化法の開発を行った．まず，入手容易

たステロイドからの変換法が主で，活性型ビタミンな 1a-hydroxy-dehydro-epiandrosterone ( 10 ） か ら

D3 合成の基本である Barton 法と金子法を参照して，の改良法を考案した（Fig. 3）．5)

lithocholic acid からプロビタミン D に導き，全 20

10 の TBS 保護体（11）を Wittig 反応により，立行程で合成した．まず，モデルとして 1a 水酸基の体選択的に Zオレフィン（ 12 ）に導き，それをエないものから合成した．1) フッ素の導入は aケトエン反応に付すと立体特異的にアルコール（ 13 ）がステルを DAST により効率良く行った（Fig. 2）．

89 ％ の収率で得られた．次いで，接触水素化を行

Lithocholic acid から全収率 20 ％ で合成した 24,

うと位置及び立体選択的に望む C-20, C-17 立体配24-di‰uoro-5b-cholestane-3a,25-diol ( 3 ），1) を DDQ

置を有する 14 を得た．14 は順次 NBS, n-Bu4NBr，で酸化してジエノン（ 4 ）とし， t-BuOK で decon-

及び n-Bu4NF で処理すると 5,7- ジエン（ 15）が 41

jugation を行い，還元して 5 とした．アリル位をブ％ で得られた．この共役ジエンは安定で，保護すロム化し，次に脱 HBr すると，混合物の中からることなく次の反応を行った．常法に従い， C-20

1,5,7- トリエン（ 6 ）が得られた． 6 の 5,7- ジエン

アルデヒド（ 16 ）へ変換し（ 73 ％) , Reformatsky

部を 4-phenyl-1,2,4-triazoline-3,5-dione で保護して反応に付すと， C-23 エピマー混合物（ 17 ）を与え

hon p.3 [100%]

No. 2

Fig. 2.

129

Synthesis of 24,24-F2-1a,25-(OH)2-D3 (2) [I]a) DDQ in dioxane, re‰ux, b) t-BuOK in DMSO, 15 °C, then H2O, c) Ca (BH4 )2, EtOH-MeOH, －10°
C, d ) Ac2O, pyridine, e) NBS in hexane-benzene, re‰., f)collidine in xylene, re‰., g) 4-phenyl-1,2,4,-triazoline-3,5-dione, h) NaOH in EtOH, i) m-CPBA in CHCl3, j) LAH in THF, re‰., k) hn in ether, l) EtOH, r. t.

Fig. 3.

Synthesis of 24,24-F2-1a,25-(OH)2-D3 (2) [II]a) Ph 3P＋ CH2CH3Br－ , t-BuOK, b ) HCHO, BF 3・Et2O, c) H 2/Pt-C, d) i) NBS, ii) n-Bu 4NBr, iii) n-Bu4F, e) i) TsCl, DMAP, ii) NaCN, iii) DIBAL-H, f)
BrF2CCO 2Et, Zn, g) i) ClCOCO2Me, DMAP, ii) n-Bu3SnH, AlBN, h ) MeMgbr, i) hn, then △.

た（64％）．次に C-23 水酸基を蓚酸エステルとし，ン（20）が 80％ で得られた．20 は光照射，熱異性

錫ヒドリドで還元すると 18 が得られた（80％). 18

化により目的のビタミン（ 2）を得た．本法は原料を Grignard 反応に付し，脱保護するとプロビタミから 10 行程，全収率 3.8 ％ であった．グラム単位

hon p.4 [100%]130Vol. 122 (2002)

Fig. 4.

Synthesis of 24,24-F2-1a,25-(OH)2-D3 (2) [III]の合成にはまだ不十分なので，さらにビタミン D2で，生物活性試験のサンプル供給としては十分と考を原料とする改良法を考案した（Fig. 4）．6)

えた．

市販のビタミン D2 のトリエン部を SO2 付加体にビタミン D の側鎖アナローグや A 環修飾アナ

導き， TBDMS で保護して 21 とし，オゾン酸化，ローグの生物学的研究には，これらの位置の標識化

NaBH4 により側鎖を切断し C-22 アルコール（22）は避けたいことと，濃度の濃い標識化合物の必要性とした．この際， 5 ( 10 ), 7 ( 8）二重結合は SO2 基からトリエン部の標識化を検討した（Fig. 5）．7)の誘起効果により反応が遅いので側鎖だけ選択的に一般には， VD の SO2 付加体を D2O 存在下ジオ酸化される．3 位水酸基の保護，トシル化を経て，

キサン中 t-BuOK と反応させると高収率で 6,19 位

熱キレトロピー反応に付すと 5,6- トランス体（23）に重水素が置換した標識化合物が得られたが， 1a

を 与 え た ． 23 を Hesse 法 に よ り SeO2 と N-

位に水酸基がある活性型ビタミン D3 では成功しな

methylmorpholine N-oxide ( NMO ） で 処 理 す る とかった．そこで，反応条件を種々検討した結果，水

立体選択的アリル酸化が起こり 24 を与えた．24 の酸基の多い活性型ビタミン D 系， 1a,25-dihydroxy-

水酸基を保護した後，アントラセンの存在下，光増vitamin D3 (31a）では，それらの SO2 付加体（32a）

感反応を行い， 5,6- シス VD ( 25 ）に変換した． 25

を iso-PrOD 中， 1,3-dimethyl-2-imidazolinone を共は側鎖修飾活性型ビタミン D 合成の鍵化合物の 1

溶媒として加え，iso-PrONa と反応させて 33a としつである． 25 を常法によりアルデヒド（ 27 ）に導た後，加熱，光異性化を行い，高収率（ 70 ％， D

き ， trimethyl ethoxyethoxy-phosphonoacetate と の化率 85％）で目的の標識化（34a）に成功した．こHorner-Emmons 反応，加水分解によりケトエステの方法は側鎖や A 環修飾活性型ビタミン D の研究

ル（28）に変換した．フッ素の導入は，前例のように有用と考えている．

に， DAST との反応により円滑に達成された．生かくて，膨大な骨粗鬆症治療薬の可能性を検討す成した 29 を Grignard 反応に付すと目的の 2 を得る 2 の代謝8) や生物学的試験9) が天然ホルモン，及た．本合成法は 1a 水酸基の導入反応の収率に若干

び 26,27-hexa‰uoro-1a,25-dihydroxyvitamin D3 と比の問題点はあるものの， 11 行程全収率 12.5％ なの較して行われた．その結果は，残念ながら，これら

hon p.5 [100%]

No. 2

131

Fig. 5.

Fig. 6.

Novel Labeling Reaction of Active VD with Deuterium

EŠect of Active VD Analogues on the Strength of Rat Femur and L4を凌駕する顕著なデータはえられなかった．膨大なVD の HL-60 細胞分化誘導・増殖抑制作用が発見

データのうち，骨に関する研究結果を 1 例挙げておされ， Ca 代謝調節作用との分離目的の研究にも発く（Fig. 6）．

展した．酸化は，一重項酸素との反応10)及び過酸とA-2a.

一重項酸素との反応による酸素付加体エン

ドパーオキシドの合成と活性

先に述べた側鎖のの 反 応11) を 検 討 し た ． 前 者 に つ き 簡 単 に 述 べ る（Fig. 7）．

代謝はモノオキシゲナーゼ（チトクローム P450 ）光増感反応により発生させた一重項酸素と VD3による酸化であることが判っている．我々はアラキと VD2 との反応を詳細に検討した．増感剤は Rose

ドン酸のリポキシゲナーゼによる酸化， b カロチ

Bengal を用い，種々の溶媒中で酸素を導入しながン，トコフェロール等のポリエン部分の一重項酸素

ら光照射を行い，酸素との環化付加により 6 位の立による酸化に着目し，VD のトリエン部の生体類似

体配置の異なる 2 種のエンドパーオキシド（35）と反応の研究を行った．この研究の開始直後，活性型エン反応にとり生じた 2 種の過酸化水素誘導体（36）hon p.6 [100%]132

Vol. 122 (2002)

Fig. 7.

Oxidation of the Triene in VDを得た（VD3 の場合，全収率 70―85％，生成比 3：

malic acid より誘導した側鎖シントン（ 38r), (38s）

3： 1： 1 ）を得た．また，酸素を除いたアルゴン気を合成し， C-22 アルデヒド（ 39 ）とのカップリン

流中での光反応では 5,6- 二重結合のトランスへのグにより 4 種のラクトンジアステレオマー（37a, b,

異性化が速やかに起こり平衡混合物を与えることもc, d）を立体選択的に合成した．天然品ラクトンと確かめた．これら endoperoxide, hydroperoxide のの NMR, HPLC の 比 較 に よ り ， そ の 立 体 配 置 を化学構造，化学的性質を詳細に検討した．そして種（23S, 25R ）と決定した．また，生合成経路も明ら々の活性型 VD の endoperoxide を合成し Ca 代謝

かにした（Fig. 8）．15)

調節能と HL-60 細胞分化誘導能を調べた．12) 1a,25-

石塚は，ラクトンの研究を精力的に続け，ごく最

dihydroxyvitamin D3 endoperoxide の HL-60 細胞分

近，この誘導体を VD アンタゴニストとして，ビタ化誘導能は 1/130 と弱く，作用分離には成功しなか

ミン D 過敏症である Paget 病の治療に役立てようった．

としている．

A-2b.

二酸化イオウとの反応による付加体（ 3ス

ルホレン誘導体）の合成13)

総説，13b) 及び前節

A-4.

種 々の新しいビタミン D3 代謝産物の研究

は，紙面の都合で別の機会に述べる．

（ A-1 ）で述べた新標識化法や VD2 より 24-F2-1,25-

A-5.

(OH)2D3 (2）の合成を参照．

活性評価

A 環修飾活性型ビタミン D 誘導体の合成と1981 年の阿部・須田らによる活性型

Calcidiol Lactone の 合 成 と 立 体 配 置 の 決 定

ビタミン D ( 1 ）の細胞分化誘導・増殖抑制作用の1 の発見以来，更なる代謝研究が行われ， 1979 年

発見と，1 の受容体が，小腸，骨，腎臓に限らず，

DeLuca ら は 23 位 水 酸 化 経 路 の 新 代 謝 物 25-

生体のほとんどすべての組織や種々の腫瘍細胞にもhydroxyvitamin D3 26,23-lactone （ 別 名 Calcidiol

存在することが明らかにされ，それらの組織での役

lactone ) (37a）を発見した．ラクトンは Ca 代謝調

割の解明が行われた．その結果，1 の新合成法の開節など VD 作用はないが，VD 結合タンパク（DBP）

発研究，代謝・作用機構の研究，作用分離（カルシとの結合能が高く，天然ホルモンの作用に拮抗してウム代謝調節能が無いか弱いもの）による白血病，

血中の Ca 濃度を下げる作用―antivitamin 作用―を乳癌，前立腺癌，皮膚癌などの癌や乾癬症の治療有することが示唆された．我々は，その合成による薬，免疫賦活剤等の開発を目ざした膨大な側鎖修飾

立体化学を含む構造の証明と代謝経路の解明，及び活性型ビタミン D 誘導体の合成が世界的規模で行

関連化合物の合成を行った．14) 合成はエルゴステ

われ，MC903, OCT, KH1060, EB1089 等が創製さ

ロールの側鎖を切断した C-22 スルホン叉はアルデれた（Fig. 9）．

A-3.

ヒド（39）とラクトン側鎖に対応する部分とのカッ

我々は側鎖修飾アナローグから目を転じ，骨粗鬆

プリングにより行った．すなわち， R及び S-citra-症治療薬としての ED71 や作用分離により制癌剤開hon p.7 [100%]

No. 2

133

Fig. 8.

Synthesis of Calcidiol Lactone (37a)Fig. 9.

Background on VD Analogues

発を狙った 19ノル誘導体の活性プロファイルに着に寄与している”との仮説（1975, Okamura & Nor-目し， 1990 年代中頃より 1 の活性発現に必要な水man）に基づき，2位にメチル基を導入することに酸基が存在 する A 環の体 系的化学修飾 に着手しよりその平衡をどちらかに傾け， A 環構造と VDR

た ．デ ザイ ン は“ 1 の A 環は 安 定な 椅 子型 の a-

（ビタミン D レセプター）結合能を指標とする多様form と b-form のほぼ 1 ： 1 の動的平衡にあり， 1

な VD 活性との関連を検討した．16,17)位水酸基がエカトリアル配置の b-form が活性発現

合成は，鎖状の A 環前駆体 enyne (40）と側鎖をhon p.8 [100%]134Vol. 122 (2002)

Fig. 10.

2-Me-1,25-(OH)2-D3 (42) and 20-epi-2-Me-1,25-(OH)2-D3 (43)
The Greek letters denote the conˆgurations at C-1, C-2, C-3 respectively.

Fig. 11.

Synthesis of 2a-Methyl A-Ring Enynes [I]含む CD 環部（ 41 ）を Pd 触媒による Trost Dumaを生じるが，容易にシリカゲルカラムで定量的に分法によりカップリングさせる方法を用い，可能な離できた．相対配置はそれぞれをアセトナイドに導A 環ジアステレオマー全 8 種（ 42 ）をすべて合成

き，13 C-NMR の化学シフトの差からシス及びトラ

した．18) また，VDR 結合能を増強するそれらの 20

ンスを決定した． TBS で保護し， A 環前駆体エン

エピマー 8 種（43）も合成した．19) ギリシャ文字 a,

イン 40b, 40d に導いた．

b は環の上，下の立体配置を表す（Fig. 10）．

市販の methyl ( R )-(－)-3-hydroxy-2-methyl-propionate (43r）を出発原料とし，Fig. 11 に示すようもう一方の less polar な異性体（ 45a ）からも，同様な方法で 2 種のエンイン 40a, 40c が得られ，
全 4 種の 2aメチル A 環前駆体が合成できた．

なルートでエポキシド（44）に導き，アセチレンユ

上記と全く同様な手法で， methyl ( S ) - (＋) -3-

ニットを導入すると 1： 1 のジアステレオマー混合hydroxy-2-methylpropionate ( 43s ）を出発物質とし物（ 45a ： 45b ）を生じるが，容易にシリカゲルカて，全 4 種の 2b メチル A 環前駆体エンイン 40e,

ラムで定量的に分離できた．それぞれの絶対配置は

f, g, h が合成出来た（Fig. 13）．

MPTA エステルに導き1 H-NMR 解析による経験則

このように得られた A 環前駆体 enyne 8 種（ 40 ）に よ り 決 定 し た ． 分 離 し た more polar な 異 性 体と，側鎖が天然型の CD 環部（ 41 ），及びその 20 

（ 45b）を， Fig. 12 のようなルートで 1,3- ジオール

エピマー（ 41 ′）とを Pd 触媒存在下カップリングに導くと， 2 種の 1 ： 1 のジアステレオマー混合物

させ，脱保護すると，目的の 2 セット（ 16 種）のhon p.9 [100%]

No. 2

135

Fig. 12.

Synthesis of 2a-Methyl A-Ring Enynes [II]Fig. 13.

Synthesis of 2b-Methyl A-Ring Enynes

2-methyl-1,25- ( OH )2 D3 ( 42, 43 ）が得られた（ Fig.

ンより強い VDR 結合能を有する初めての化合物で，10, 14）．

VD 活性も高くこの系のリード化合物となった．側

これらを用いて A 環の立体構造と VDR 結合能を鎖が 20エピ化した 2メチル体 8 種の活性は，予想指標とする様々な VD 活性との関連を明らかにし通り VDR 結合能をはじめ VD 活性の増強が観察さた．16)れた．特に， 20-epi-2a-Me-1a,25- ( OH )2 D3 ( 43b ）側鎖が天然型の 2メチル体 8 種の A 環ジアステの VDR 結合能は，2a-Me と 20-epi 化の増強効果がレオマーの VDR 結合能， VD 結合タンパク親和

相加的に作用し，天然ホルモンの 12 倍に達し，性，カルシウム代謝調節能，及び HL-60 細胞分化

HL-60 細胞分化誘導能は史上最強の KH1060 に匹誘導能を，天然ホルモンを 100 として示した（ Ta-

敵する 590 倍を示した．また， 1a 水酸基を有しな

ble 1 ）．16―19) そ の う ち ， 2a-Me-1a,25- ( OH )2 D3

い 20-epi-2a-Me-1b,25- ( OH )2 D3 ( 43g ）の分化誘導(42b）は，天然ホルモンの 4 倍の VDR 結合能を示

能は天然ホルモンの 1.9 倍を示した． 2a-Me-1a,25-

した．側鎖が天然型で A 環修飾により天然ホルモ(OH )2 D3 の X 線結晶構造解析の図を示す．結晶状hon p.10 [100%]

136

Vol. 122 (2002)

Fig. 14.

Table 1.

Coupling of A-Ring Enyne with CD-Ring

Basic VD Activities of 2-Methyl-1,25-(OH)2D3 (42) and Their 20-Epimers (43)a)Compounds
1a , 25-(OH)2-D3(1)2a , 1a , 3a (42a)b)
2a , 1a , 3b (42b)2a , 1b , 3a (42c)2a , 1b , 3b (42d)2b , 1a , 3a (42e)2b , 1a , 3b (42f)
2b , 1b , 3a (42g)
2b , 1b , 3b (42g)
20-epi-2a , 1a , 3a(43a)20-epi-2a , 1a , 3b(43b)20-epi-2a , 1b , 3a(43c)20-epi-2a , 1b , 3b(43d)20-epi-2b , 1a , 3a(43e)20-epi-2b , 1a , 3b(43f)
20-epi-2b , 1b , 3a(43g)
20-epi-2b , 1b , 3b(43h)

VDRb)

DBPc)

HL-60 diŠerentiationd )

Cae )

100
4
400
0.3
13
＜0.1
＜0.1
0.8
＜0.1
17
1200
＜0.1
160
＜0.1
＜0.1
7
＜0.1

100
45
68
21
79
1200
200
1300
1000
＜0.03
＜0.03
＜0.03
＜0.03
＜0.03
＜0.03
＜0.03
＜0.03

100
13
200
1.5
10
0.5
1.0
3.0
1.0
730
59000
6
2600
1
3
190
1

100
NTf )
400
NT
2
NT
NT
NT
NT
144
655
NT
115
NT
NT
19
NT

a) The potency of 1 is normalized to 100. b) Binding a‹nity to bovine thymus VDR. c) Binding a‹nity to calf serum
VD binding protein. d ) Cell diŠerentiation was assessed in terms of NBT reductivity. e) lncreasing eŠect on serum calcium level in normal rats. f ) Not Tested.

態では，天然ホルモンと同様， b-form をとってお

2a-Me-1a,25- ( OH )2 D3 ( 42b ） と 2b-Me-1a,25-

り，メチル基はアクシャル配置であった（Fig. 15）．

( OH )2 D3 ( 42f ）の配座平衡が示してある．前者で次に，全 8 種の A 環のコンフォメーション平衡

は，a-form/b-form＝3/2 で a-form が優先し，後者

1を詳細な H-NMR 解析と分子力学計算 MM2によでは，a-form/b-form＝1/3 で b-form が優先した．

り求めた．16) その結果の代表として， Fig. 16 には

この結果は仮説から予測された VDR 結合能の増減

hon p.11 [100%]

No. 2

137

効果とは反対であった．その他のジアステレオマー

ないことが結論でき，VDR リガンド結合領域の複の配座平衡から総合的に判断すると，1 H-NMR 解

雑さと柔軟性が示唆された．

析や分子力学計算による a-form / b-form のコンフ

ごく最近，Moras らによる VDR リガンド領域とォメーション平衡だけでは VDR 結合能を説明出来

天然ホルモン（1）の複合体の X 線結晶構造解析が報告され，20) その A 環は b-form であり，1a 水酸基
は Ser-237 と Arg-274 との水素結合により弱く固定されていることが明らかにされた．我々はその結果を用いて 2a-Me 基の活性増強効果を Macro modelを用いた分子力学計算により考察した．後述するように， Me 基より嵩高い 2a-alkyl 基の導入は VDR
結合能を低下させ， 2b-Me 体も 1 / 8 に減弱することから， 2位近傍には 2b 方向に比較的長い大きな空間と， 2a 方向には小さな洞窟があり，ここにメチル基がはまり込み， Tyr-236, Ph-150, Leu-233 等と CH-p などの疎水性相互作用により安定化していると考えられる（Fig. 17）．21)
我々の体系的 A 環修飾活性型 VD 合成のもう 1
つの狙いは， A 環の微細な立体構造の変化による活性プロファイルである．そこで，さらに生物活性を詳細に究明するため，上記 2 セット 16 種について岡野らとの共同研究により，転写活性の詳細22)及び HL-60 細胞の分化誘導能とアポトーシス誘導能

Fig. 15. ORTEP Drawing of the Crystal Structure of 2a-Me1a, 25-(OH)2D316)

Fig. 16.

の関連を究明し，17,23) 分化誘導能とアポトーシス誘

Conformation Equilibria of 2a-Me-(42b) and 2b-Me-1a,25-(OH)2-D3(42f)hon p.12 [100%]

138

Vol. 122 (2002)

Fig. 17.

Computational Docking of 2a-Me-1a,25-(OH)2D3 (42b) to LBD of VDR

導能の A 環の立体構造モチーフを推定した． A 環
置換基の微妙な立体配置の相違は両者の作用発現に見事なコントラストを示した．すなわち， 1a-OH
基， 2a-Me 基は分化誘導を， 1b-OH 基， 2b-Me 基
はアポトーシス誘導に寄与していることが示唆された．この事実は，細胞レベルではあるが，構造活性相関は勿論のこと制癌剤開発に 1 つの示唆を与える
ものとして高く評価されている．

Fig. 18.

2a-Substituted-1a,25(OH)2D32a置換基の VD 活性に及ぼす影響をさらに解明するため，嵩高さ，水素結合，柔軟性などを考慮し導入し， 59 へ導いた． 3 位の立体化学は 59 をアセた体系的アナローグの合成を行った．すなわち，

トナイド誘導体に変換した後， X 線構造解析で決2a-alkyl (46―48), 2a-(v-hydroxyalkyl) (49―52）

定した．次に Wittig 反応により 1 位を増炭して 60

及び 2a- ( v-hydroxyalkoxy ) ( 53 ― 55 ）誘導体であとし，4, 5 位間のエポキシド（61）を経由して，エる（Fig. 18）．

チニル基を導入してエンイン（ 62 ）とし，さらに合成は 2a-Me 体（42b）合成と同様，対応する A

A 環前駆体（ 63 ）へ導いた． 2a 位に対応する側鎖環前駆体エンインを合成し，側鎖を含む CD 環部

は，一級水酸基を足掛かりにニトリル（64）の還元（41）と Pd 触媒でカップリングさせた．

反応を繰り返すことにより，ヒドロキシブチル基ま2a-alkyl, 2a- ( v-hydroxyalkyl ) - 誘導体の A 環前で伸長し，さらにそれぞれのヒドロキシアルキル基

駆体エンインは， D-xylose より立体選択的に合成を還元することにより，最長でブチル基まで伸長しし，24) 2a- ( v-hydroxyalkoxy ) - 誘導体の A 環前駆体

た． Figure 19 は 2a エチル A 環前駆体（ 66 ）まで

エンイ ンは， D-glucose より 立体選択的に 合成しの変換を示す． A 環前駆体はそれぞれ常法によりた．25) 2aアルキル , 2aヒドロキシアルキル誘導体

パラジウム触媒により側鎖を含む CD 環ブロモオレの A 環前駆体の合成を，Fig. 19 に示す．

フィン（41）とカップリングさせ，脱保護すると目保護した D キシロース（ 56）の 3 位水酸基を酸的の 2a 置換体（46―48，及び 49―52）が得られた．

化し， Wittig 反応で増炭後， 57 から光延反応によ次に， 2a- ( v ヒドロキシアルコキシル）誘導体

り 2 位水酸基を反転させ 58 とし，立体選択的ハイドロボレーションで 3b 位にヒドロキシメチル基をの A 環前駆体の合成を，Fig. 20 に示す．
安価なメチル a-D グルコピラノシドより 3 行程

hon p.13 [100%]

No. 2

Fig. 19.

139

Synthesis of 2a-Alkyl- and 2a-(v-Hydroxyalkyl)-Analogues(a) 1N HCl, BnOH, 1,4-dioxane/toluene, (b ) DEAD, Ph3P, p -nitrobenzoic acid, THF, (c) 10 mM NaOH, MeOH/H 2O, (d) MOMCl, DIPEA, Bu4Nl,
CH2Cl2, 43％ (4 steps), (e) 9-BBN, THF, then 3 M NaOH, 30％ H 2O2, (f) TBSCl, imidazole, DMF, 84％ (2 steps), (g) H 2, Pd(OH )2, EtOH, (h) Ph3P＋CH 3Br－ ,LiHMDS, THF, 79％ (2 steps), (i) DIBAL-H, CH2Cl2, (j) TmCl, DMAP, CH2Cl2, (k ) LiHMDS, THF, 72％ (3 steps), (l) TMSC≡CH, n -BuLi, BF3・OEt2,
THF, 80％, (m ) TBAF, THE, (n ) PivCl, Py/CH2Cl2, (o) PPTS, t-BuOH, 62％ (3 steps), (p) TBSOTf, 2,6-lutidine, CH 2Cl2, (q) DIBAL-H, CH 2Cl2, 95％ (2steps), (r) TmCl, DMAP, CH 2Cl2, (s) NaCN, DMSO, 61 ―81％ (2 steps), (t) DIBAL-H, CH 2Cl2, 85―89％, (u) NaBH4, MeOH, 82―98％, (v) LAH, Et2O, 80％ (2 steps).

Fig. 20.

Synthesis of 2a-(v-Hydroxyalkoxy)-Analogues(a) HOCH2(CH 2 )nCH2OH, KOtBu, 110°
C, 14 h, n ＝0 (88％), n＝1 (94％), and n＝2 (93％), (b) TBDMSCl, imidazole, DMF, n ＝0 (93％), n＝1 (92％),
and n ＝2 (99％), (c) NBS, BaCO 3, CCl4, re‰ux, 35 min, n＝0 (71％), n＝1 (74％), and n＝2 (76％), (d ) cat. NaOMe, MeOH, n＝0 (95％), n＝1 (96％), and n＝
2 (99％), (e) TBDMSCl, imidazole, DMF, n＝0 (93％), n ＝1 (94％), and n＝2 (85％), (f) cat. Bu4NF, THF, n ＝0 (43％), n＝1 (71％), and n ＝2 (68％), (g)Zn, NaBH3CN, 1-propanol-H2O (10：1), 95°
C, 45 min, and then, NaBH4, n＝0 (71％), n ＝1 (72％), and n＝2 (75％), (h) TmCl, DMAP, CH 2Cl2, n＝0 (82％),n＝1 (84％), and n＝2 (92％), (i) LiHMDS, THF, －78°
C, rt, n＝0 (92％), n ＝1 (99％), and n＝2 (90％), (j) TMSC＝CH, BuLi, BF 3・OEt2, THF, －78°
C, n＝0(91％), n＝1 (92 ％), and n＝2 (94％), (k) K2CO3, MeOH, n＝0 (93％), n ＝1 (96％), and n＝2 (63 ％), (l) TBDMSOTf, 2,6-lutidine, CH2Cl2, 0°
C, n ＝0 (92％),n＝1 (90％), and n＝2 (80％), (m ) cat. (Ph 3P)4Pd, Et3N in toluene (1：1), re‰ux, n＝0 (75％), n＝1 (52％), and n＝2 (69％), (n ) Bu4NF, THF, n＝0 (78％), n＝1 (61％), and n＝2 (70％).

で得られる結晶性エポキシド（67）をキラルテンプ

ジリデンアセタールを開裂しブロミド（69）とし，レートとして用い，これをアルカンジオール中加熱

保護基の変換（ d, e, f ）後，亜鉛末NaBH3CN でして 3b 方向からの攻撃でエポキシドを開裂し 68

処理して不飽和ジオール（ 70 ）に導いた． 70 はエを得た．次いで， N ブロモコハク酸イミドでベン

ポキシド（71）を経てエチニル基の導入を行い，72

hon p.14 [100%]140Vol. 122 (2002)

Table 2.

Basic VD Activities of 2a-Substituted-1 a, 25-(OH)2Da3)

Compounds
2a-Substituent

VDRb)

DBPc)

HL-60 diŠerentiationd )Cae)

1: R＝H42b: R＝CH3
46: R＝CH2CH3
47: R＝(CH2)2CH3
48: R＝(CH2)3CH3
49: R＝CH2OH
50: R＝(CH2)2OH
51: R＝(CH2)3OH
52: R＝(CH2)4OH
53: R＝O(CH2)2OH
54: R＝O(CH2)3OH
55: R＝O(CH2)4OH

100
400
40
20
8
20
70
300
120
120
180
40

100
68
48
21
NTf )
95
74
362
NT
NT
NT
NT

100
200
106
44
NT
10
86
240
NT
NT
NT
NT

100
400
68
636
NT
124
372
50866
NT
NT
NT
NT

a) The potency of 1 is normalized to 100. b) Binding a‹nity to bovine thymus VDR, c) Binding a‹nity tocalf serum VD binding protein, d ) Cell diŠerentiation was assessed in terms of NBT reductivity. e) Increasing
eŠect on serum calcium level in normal rats, f ) Not Tested.

を経て，A 環前駆体（73）を収率よく合成出来た．

前述の分子力学計算手法により解明した．リガンド

A 環前駆体は，それぞれ常法によりパラジウム触と A 環近傍の VDR 複合体において，1 位水酸基は媒により側鎖を含む CD 環ブロモオレフィン（41）

天然ホルモンと同じ Ser-237 と Arg-274 と水素結合とをカップリングさせ，脱保護すると目的の 2aヒ

しており，51 では 2 位末端の水酸基が Asp-144 と，

ドロキシアルコキシル体（53―55）を得た．

54 では Arg-274 とそれぞれ水素結合していること

Table 2 には， 2a-alkyl, 2a- ( v-hydroxyalkyl ) - 及により説明できる．27,28)

び，2a-(v-hydroxyalkoxy)-1a,25- (OH )2 D3 の VDR

以上， A 環修飾活性型ビタミン D アナローグの結合能と VD 活性（測定が完成していない）が示し研究は新たな局面に入り，今後の展開が期待されるてある．24,25)

が， VDR を介しての Ca 代謝作用増強と，分化誘VDR 結合能は，アルキル基がメチル基より長く導能の発現機構と化学構造との関連が大きな課題でなると低下したが，末端ヒドロキシアルキルの伸ある．

長ではプロピルで結合能のピークが現れた．結局，

B.

天然ホルモンより強いものを 4 種発見できた．すな

ミツバチやスズメバチのように巣を作って集団生

わち， 2a- ( v-hydroxypropyl ) - ( 51 ) ,2a- ( v-hydroxy-

活を送り，その毒を防御的に用いるのと異なり，独butyl ) - ( 52 ) ,2a- ( v-hydroxyethoxy ) - ( 53 ）及び 2a-

居性狩蜂はくもや青虫を毒液で麻痺させるので，毒( v-hydroxypropoxy ) - ( 54 ）アナローグである．特液の中には神経伝達を阻害する物質が存在することに 51 は， VDR 結合能は 3 倍， DBP 結合能は 3.6が示唆された．独居性狩蜂は世界に数千種が生息す

倍，HL-60 細胞分化誘導能は 2.4 倍で，驚くべきこると言われ，その超微量成分の単離，構造解析の技とに， Ca 代謝調節能は 508 倍に達した．この高活術が進歩し，採集労力を最小に出来れば，大きな研性は前例の無いもので，作用発現機構の解明など今究分野となりうると考え研究に着手した．

独居性狩蜂の毒嚢成分の研究29)

後の大きな課題である．新木らとの共同研究によ

我々は 1991 ― 1996 年にかけて，相模湖周辺，京り，活性型 VD3-24 位水酸化酵素（CYP24）mRNA

都市周辺，水戸周辺で昆虫学者，遠藤，及び山根のの発現解析から， 51 は天然ホルモンに比べ生体内指導の下，独居性狩蜂の雌約 40―50 種，6500 匹を半減期が長いことを示唆し， 24 時間経過後も高い採集した（ハチ毒ペプチドは生体内でプロテアーゼ

発現性を維持した．26) また，54 は ED71 の 2 位エピにより分解されるので，採集直後から凍結保存しマーであり，その骨作用を比較究明したい．

た）．そして，採集数の多いものから（200 匹以上）

51 や 54 アナローグの高い VDR 結合能の根拠をその毒嚢成分の単離・構造解析を行った．次に，主hon p.15 [100%]

No. 2

141

Fig. 21.

Fig. 22.

Structures of Eumenine Mastoparan (74)

Amphipathic Helix of Mastoparans (74), (75)

なハチを挙げる．アンダーラインの 3 種につきそのLaser Desorption Time of Flight Mass Spectrometry

構造を決定した．採集した主な種：べッコウバチ( MALD-TOF ) -Ladder

科，ドロバチ科，アナバチ科，ツチバチ科（ Chart a）とアミノ酸シーケンスを推定した（ Fig.

構造決定されたハチ毒嚢：23）．30)

オオフタオビドロバチ Anterhynchium ‰avomarginatum micado―Eumenine Mastoparan

オオモンクロベッコウ Anopolius Samariensis ―a-Pompilidotoxin

モ ン ベ ッ コ ウ Batozonellus maculifrons ― a- andb-Pompilidotoxin

Sequence 法により分子量

カルボキシペプチダーゼで処理して測定すると，Chart b のように，ペプチドの右側から 1 個ずつ切断されたフラグメントマスユニットが連続して現れる．次に，アミノペプチダーゼで処理して測定すると， Chart c のように，ペプチドの左側から 1 個ずつ切断されたフラグメントマスユニットが連続してまず，オオフタオビドロバチの毒嚢成分 Eume-現れる．両者をつなぎ合わせるとアミノ酸シーケン

nine Mastoparan がスズメバチの毒嚢成分に似たアス が推 定で き る． Lys と Gln は Edman 分 解で ，ミノ酸 14 個のペプチドであることが判った．精Leu と Ile は Collision Induced Dissorption 法 に よ製，構造解析手法は，次のベッコウバチと同様なのり識別し，固相合成により決定した（Fig. 24）．30)

でそこで詳述する．

本神経毒は，川合らとの共同研究により，今まで

Eumenine Mastoparan29) は Fig. 21 に示すようにのクモやハチから得られた神経伝達阻害作用とは異14 個の塩基性アミノ酸に富むペプチドで，その a-

なった神経作用を現し，その作用機構が注目されて

felix 構造（Fig. 22）はスズメバチの mastoparan にいる．31,32)

類似し両親媒性で，生理作用もヒスタミン遊離作用

C.

は同程度に強かった．しかし目的の神経伝達阻害作

C-1.

用は極めて弱かった．

Dibenzylaminoacetaldehyde dimethylacetal ( 78 ） を

機能性合成構築材の研究
芳香環縮環含窒素複素環化合物

N , N-

ベッコウバチの毒嚢成分の精製は，イセエビの歩

超強酸（HClO4, CF3SO3H）と反応させると，二重脚神経筋の電気生理反応を指標として，逆相高速液

閉環反応が起こり，1-azadibenzo［c,f］［3.3.1］-bicyclo

体クロマトグラフィで丹念に精製を繰り返して行

nona-3,6-diene （ 別 名 5,6-dihydro-6,12-methano-い，クロマトグラムの活性部分を集め，さらに精製［ c,f ］azocine ) ( 79 ）を高収率で生成
7H,12H-dibenz

して， a 及び b-Pompilidotoxin を単離した．これ

し た ．33) こ の 反 応 は Friedel-Crafts 型 反 応 で あ るらの構造は最終的には，板垣らとの共同研究によが，ベンゼン環上にニトロ基のような電子求引基がり，高度に技術化された質量分析，Matrix Assisted

存在しても閉環する．したがって，これを合成構築

hon p.16 [100%]

142

Fig. 23.

Vol. 122 (2002)

Mass Spectra of a-Pompilidotoxin

Ladder sequencing of a-Pompilidotoxin (76). (a) MALDI-TOF spectrum of 76, (b ) CPY digest (7 min) showed MH＋ at m /z 1417.8, 1289.8, 1202.7, 1089.7,
961.6, 846.4, 699.5, and 586.5, corresponding to the consecutive removal of aXle-NH2 (－112.2), Lys/Gln (－128.0), Ser (－87.1), Xle (－113.0), Lys/Gln (－128.1), Asp (－115.2), Phe (－146.9 ), and Xle (－113.0), (c) APM digest (7 min) showed MH ＋ at m/z 1373.9, 1260.8, 1132.7, 1019.7, 962.7, and 849.7, corresponding to the consecutive removal of a Arg (－156.1), Xle (－113.1), Lys/Gln (－128.1), Xle (－113.0), Gly (－57.0), and Xle (－113.0).

Fig. 24.

Fig. 25.

Structure of Pompilidotoxins

Reactions of Heterocyclic Building Block [I]

材として，その骨格変換を行えば，多様な含窒素複や dibenzylaminoalkyne でも進行する．34) 環変換反素環が合成でき，その薬理作用が検討出来ると考え

応を Fig. 25 及び Fig. 26 に示す．

た．また，本二重閉環反応は dibenzylaninoketone

二重閉環体（ 79 ）の methiodide を dioxane 中 t-hon p.17 [100%]

No. 2

143

Fig. 26.

Reactions of Heterocyclic Building Block [II]BuOK と加熱反応させると， Stevens 型転位が起こる二重閉環体は合成構築材として役立つことが判っ

り高収率で isopavine 骨格（ 80 ）のみを生成する．

た．

また，t-BuOK を t-BuOH 中で加熱反応させると選C-2.

択的に Hofmann 分解が起こり高収率で dibenzazo-

トリエン部と SO2 との反応により生成する付加体

cine 骨格（81）のみを生成した．35) 前者の反応を用の 3 スルホレン部に着目し，そのアルキル化を初

いて天然アルカロイド（±)-amurensinine を，後者めて成功させ，その立体選択的環開裂反応を展開さの 反 応 を 基 盤 と し て （ ± ) -argemonine を 合 成 しせた．その応用として，実用的な昆虫フェロモンなた．36) また ，エ キソ メチ レン を有 する dibenzazo-

どの天然物合成法を開発した（Fig. 27）．

3スルホレンの化学修飾と反応41)

VD のcine ( 81 ）を AcOH で処理するとトランスアニュ

3 ス ル ホ レ ン （ 90 ） は 共 役 ジ エ ン と SO2 と のラー反応により閉環し， dibenzopyrrolizidine 骨格

1,4- 付加環化により生成する．この反応は可逆反応（ 82 ）を生成した．さらにこれを n-BuLi と反応さでペリ環状反応に属し， Woodward HoŠmann 則

せると Stevens 転位 が起こり dibenzotropane 骨格

で言うキレトロピー反応である．その当時， 90 の（ 83 ）を与えた．37) 本化合物を脱メチルすると，メ

直接の化学修飾に関する研究はほとんど行われていル ク 社 で 開 発 し た NMDA 受 容 体 拮 抗 剤 MK801

なかった．我々は 90 の共役ジエンシントンとして(84）が合成できる．

の魅力ある応用面に着目し，化学修飾の研究を行っ

一方，二重閉環体の N-oxide ( 85 ）を dioxane 中

た． 90 のカルボアニオンは不安定で，容易に開環

n-BuLi と反応させると， aziridine 生成反応が起こ

や，異性化を起こすことが知られていた．我々は，り，新規骨格（86）を生成した．そこで，この新反THF-HMPA 中，－ 78 °C で求電子剤の存在下，塩応を一般化して展開させ反応機構を解明した．38) 次基（ LiHMDS ）を加えると言う手法で，収率～ 60に塩基を替え， t-BuOK を t-BuOH 中で加熱反応さ％ でアルキル化（ 91 ）に成功した．42) 後に， Chou

せると選択的に Polonovski 型の反応が起こり高収らは，－ 105 °C で n-BuLi によりカルボアニオンを率で t-BuO 誘導体（ 87 ）を与えた．本化合物は種生成させた後，求電子剤と反応させる手法を報告し々 の 反 応 条 件 で 4-aryl-1,2,3,4-tetrahydroisoquino-ているが，追試の結果は著しい収率の改善は見られline ( 88 ）に変換出来るので，39) 対応する置換基をて い な い ． 我 々 は （ 90 ） の カ ル ボ ア ニ オ ン と有する二重閉環体を光学分割して得た（ 12R ) -5,6-

SnBu3Cl による錫化反応（ 92 ）とトリエン合成，43)［ c,f ］-azocine
dihydro-6,12-methano-7H,12Hdibenz

カルボニル化合物との Aldol 型の反応44)にも成功し誘導体（89）を用いて，（－)-cherylline の全合成にている．ここに得られた 3 スルホレン誘導体の脱成功している．40) このように，ごく簡単に合成でき

SO2 化反応を検討した．本反応は W-H 則によれ

hon p.18 [100%]

144

Vol. 122 (2002)

Fig. 27.

Fig. 28.

Reactions of 3-Sulfolene (90)

Application of 3-Sulfolene to the Synthesis of Natural Products

ば，熱反応ではジエン部分に関して逆旋的に進行すれた（Fig. 28）．

る．すなわち， 2 置換 3 スルホレン（ 91 ）からはC-3.

（ E )ジエンを，cis-2,5- ジ置換 3- スルホレン（ 94 ）とその反応フラン及びピロール縮環 3 スルホレからは（ E,E ） - ジエンを， trans-2,5- ジ置換 3- スン48)

ルホレン（93）からは反応条件の設定により（ E,Z ）たのがこの課題である（Fig. 29）．

芳香族五員複素環縮環 3 スルホレンの創製
3スルホレンの化学をさらに大きく展開し- ジエン又は（ E,E ） - ジエンを完全な立体選択性

3,4- ジメチレン芳香族 5 員複素環は， p 共役ので与えた．45) 天然物合成への応用として，昆虫フェ非ケクレ構造が考えられ，ケクレ構造にするために

ロモン，ipsenol，46) 植物毒 coronafacic acid，41) アルはヘテロ原子の原子価が拡張される． Berson らはカロイド elaeokainine, lupinine ，47) 等の立体選択的

不安定なフラン縮環ジアジンの低温での熱分解反応

合成を行った．性フェロモン合成法は実用的な価値により，中間体の構造を UV, NMR スペクトル及が認められ，害虫駆除の目的に沖縄で試験が企画さび Diels-Alder 反応（ D-A 反応と略す）から推定しFig. 29.

Five Membered Heteroaromatic-Fused 3-Sulfolens (95)

hon p.19 [100%]

No. 2

145

ている．我々はこの結果と C-3 節で述べた 3 スル

Fig. 31 と Table 3 に示す．49,50) 96 と 3 等量（以下同

ホレンの化学を組み合わせて，理論面もさることなじ）のアセチレンジカルボン酸ジメチル（DMAD）

がら合成化学面での研究を展開することとした．すとの反応では，封管中 150°
C で 1 時間の条件では，

なわち，芳香族五員複素環縮環 3スルホレン（95：

フラン部に付加し，脱スルホンした 5,6- ジメチレ

X ＝ O, NR, S ）を創製し，その化学的性質を調べ

ン -7- オキサノルボルネン（97a）（40％）とさらにた．フラン縮環 3 スルホレン（ 96 ）の正式名はその sシスジエン部に付加した 1：2 付加体（ 98a）

4H, 6H-thieno［ 3,4-c ］furan 5,5-dioxide （ 以 下 フ ラ（ 47 ％）が生成した．室温， 7 日の反応条件でもほンスルホレンと略称）で，次のルートで合成した

ぼ同様の結果であった．フマル酸ジメチルとの反応（Fig. 30）．49)

も同様な反応が進行した．マレイン酸ジメチルや

96 と 種 々の 親 ジエ ン 剤と の反 応 の主 な 結果 をFig. 30.

N フェニルマレイン酸イミドとの反応では，ジメ

Synthesis of Furansulfolene (96)i) 99％, SO2, hydroquinone in MeOH, r. t., ii) 76％, NBS in CH2Cl2, re‰ux, iii) 93％, CF 3CO 2Ag, H2O, iv) 72％, PCC, CF 3CO2H, acetone-CH2Cl2.

Fig. 31.

D-A Reactions of Furansulfolene (96)

Table 3.

D-A Reactions of Furansulfolene (96)Dienophile

Reaction condition

DMAD
DMAD
DMAD
dimethyl fumarate
dimethyl fumarate
dimethyl maleate

150°
C, 1 h120°
C, 1 h25°
C, 168 h
150°
C, 2 h°120 C, 2 h
150°
C, 3 hdimethyl maleate

120°
C, 12 hN-phenylmaleimide
N-phenylmaleimide
maleic anhydride150°
C, 3 h120°
C, 1 h25°
C, 72 h97
97a (45)97a (62)
97a (54)
97b(61)97b(78)97c (exo 10)(endo 53)
97c (exo 10)(endo 51)97d(exo 46)

98

Product (Yield, )9910098a (47)
98a (29)98a (39)98b(26)98b(11)99c (10)98c (exo 18)(endo 11)99d(26)98d(exo 72)
100e (exo 62)(Ultrapressure)
DMAD
DMAD
dimethyl fumarate
dimethyl maleate

12 Kbar, 48 h
4 Kbar, 24 h
12 Kbar, 48 h
12 Kbar, 48 h

dimer
97a (97)
97b(37)98a (3)100b(41)
100c (exo 81)

hon p.20 [100%]

146

Vol. 122 (2002)

チレン体（97c, 97d）と形式的にスルホレン部だけに ， 超 高 圧 （ 4 ― 12 Kbar ） で の D-A 反 応 を 行 っに付加したフラン誘導体（99c, 99d）を生成した．

た．50,51) 96 と DMAD を塩化メチレン中 4 Kbar でまた，室温中，無水マレイン酸との反応では，フラ反応させると 97a のみを 97 ％ の収率で与えた．フン部のみに付加した生成物（ 100e ）（ 62％）が得ら

マル酸ジメチルと 12 Kbar 下で反応させるとジメチれた．

レン体 97b (37％）に加え，フラン部付加で止まっ

これらの結果は，反応剤と反応条件により 4 種のた 100b を（43％）捕捉出来た．100b は常圧で自然型の D-A 付加体を選択的に合成出来ることを示唆に脱スルホンし 97b となった．マレイン酸ジメチ

している．

ルとの同様の反応では脱スルホンしていないフラン

反応機構は次のように説明出来る（ Fig. 32 ）．先部付加体 100c のみを 81 ％ で得た． 100c も常温常ずフラン部で D-A 反応が起こり付加体（100）を生圧で定量的に 97c になった．超高圧下の反応は，同成するが，熱的に容易に脱スルホンしてジメチレン

種の親ジエン剤によるタンデム D-A 反応を抑制す

体（ 97 ）を生成する． 97 はさらに親ジエン剤と反るので，異種の親ジエン剤によるタンデム D-A 反

応してタンデム付加体（1：2 付加体）
（98）を生じ，応を起こさせることが出来る．脱スルホン，レトロ

反応条件によってはレトロ D-A 反応が起こり 99 をD-A 反応の容易さと構造との関係を軌道構造から生成する．99 の生成は 98 の立体歪みの緩和と芳香推察した．

族化による安定化が推進力になっている．この反応

Anthracycline 系抗癌剤や抗 HIV 剤 pradimicin A

機構の裏付けとして（i) 98c をベンゼン中 150°
C, 1等の骨格合成として，フランスルホレンと数種のキ時間加熱するとレトロ D-A 反応を起こし 99c が得

ノン類（1,4- ベンゾキノン，1,4- ナフトキノン，ユられた． 97c を DMAD 存在下， 150 °C, 3 時間加熱グロン）との D-A 反応を検討し，キノン骨格 101,

すると 99a ( 84 ％）を生成した． 98c をベンゼン中

102 を合成した（Fig. 33）．52)

150°
C で加熱しても，レトロ D-A 反応が起こり 99aを生成する．

注意すべきは，付加体の立体化学が exo なのは，endo 遷移状態における親ジエン剤と SO2 基との立

さらに，可能な 4 種の生成の選択性を得るため

Fig. 32.

Fig. 33.

体反撥によるためである．

Mechanism of D-A Reaction

D-A Reactions of Furansulfolene with Quinones

hon p.21 [100%]

No. 2

147

96 の分子間 D-A 反応の結果を踏まえ，分子内と言う手法により，モノアルキル化（ 102）を～ 60

D-A 反応への展開を行うため，先づスルホレン部％ の収率で達成した．シアノギ酸エチルとの反応の化学修飾を行った．

によりエトキシカルボニル基が 89 ％ の高収率で導Figure 34 & Table 4 にフランスルホレン（96）のアルキル化の結果を示す．53,54) 反応条件を種々検討入された．ジアルキル化も好収率で成功したが，シス/トランスの混合物であった．

したが，カルボアニオンはフラン環と共役している

スルホレン部での分子内 D-A は，53,54) 104 の側鎖のに予想外に不安定で， THF-HMPA 中， 1 モルのオレフィンの反応性を高めるためエノン（ 105）にRX 存在下，－ 78 °C にて LiHMDS を 1 等量加える

導き，ベンゼン中 120°
C で加熱したが目的物は得られずダイマー（ 106 ）を生成した（ 52 ％）．そこで105 のフラン部にビニルケトンを付加させた後，分子内 D-A 反応を試みると，レトロ D-A 反応も同時に起こり三環性フラン 107 を高収率で与えた（シス/トタンス＝ 3.2 / 1 )( Fig. 35 ）．また， 96 より高収
Fig. 34.

率で得られるエノン（ 108 ）をトルエン中 180 °CにAlkylation of Furansulfolene (96)

A: ii), then i), B: ii) in the presence of RX, C: ii) at －106°
C, then i).

Table 4.

加熱すると分子内 D-A 反応がフラン部で起こり，

Alkylation of Furansulfolene (96)

Alkylating reagent

Reaction condition

Bul
Bul
Bul
CH2＝CHCH2Cl
PhCH2
CH2＝CH(CH2)3Br
CH2＝CH(CH2)4Br

A
B
C
B
B
B
B
B

EtO2CN102

Product (Yield, )103
96(recovered)

20
58
36
44
40
59
58
89

21
21
36
21
27
16
18
―

7
21
28
36
32
21
24
―

A: ii), then i), B: ii) in the presence of RX, C: ii) at －106°
C, then i).

Fig. 35.

Intramolecular D-A Reaction of Furansulfolene at Sulfolene Ringi) 68 ％ (84％); SeO2, t-BuOOH, ii) 97％; Me2SO, (COCl)2, NEt3, iii) 52％; 120°
C, in benzene, iv) methyl vinyl ketone, 25°
C, v) 79％; 180°
C, in toluene.

hon p.22 [100%]148

Vol. 122 (2002)

Fig. 36.

Acylation of Furansulfolene at Sulfolene Ring

体（115a）が主生成物であった．
ブチル体の同様の反応では， Z 異性体が主成している（ 54 ％, E/Z＝ 1/2 ）．エトキシカルボニル体（ 114b ）の同様の反応でも 115b が主成しており，
親ジエン剤がメチルビニルケトンでも E 異性体（117）を高収率で生成している．MNDO-PM3 計算
では， E異性体（ 115a）は Z 異性体（116a）より
1.2 Kcal / mol だけ不安定である． SO2 が 115a のジエン平面の上と下に置かれた時のエネルギー計算をFig. 37.

D-A Reaction of Acylfuransulfolene (114)

行うと， 115aB は 115aA より 2.6 Kcal / mol だけ安定であるから， SO2 は 115a のジエン平面の下方へ脱離する方がエネルギー的に有利である．したがっ

脱スルホンして 109 を与えた．そこで，108 にメチて反応機構は，親ジエン剤がフラン平面の立体障害

ルビニルケトンを付加させた後，トルエン中 180°
Cの少ない下方から付加し，付加体から下方へ SO2で加熱すると核間に官能基を持った三環性フランが脱離する経路（Fig. 38）を考えている．

110 を与えた． 110 は抗腫瘍性のユリフランの合成

中間体となる．

この反応は， HoŠmann-Roche 社の活性型ビタミ
ン D のコンバージェント合成法における A 環部分

アシル基の導入は55) 96 のカルボアニオンと塩化を立体選択的に構築出来るので，現在，この反応をトリブチル錫との反応により 53 ％ の収率で得られ利用して A 環修飾活性型ビタミン D 誘導体の新合

る錫化フランスルホレン（ 111 ）と（ PPh3 )4 Pd 触成法を確立すべく，各反応56)を検討中である（Fig.

媒による塩化アシルとの交差カップリングにより～

39）．

51 ％ の収率で達成され 112 を得た．一方， 112 は次にフラン部の化学修飾を行い，フラン環に置換

96 のカルボアニオンとアルデヒドやケトンとのア基（アシル，ニトロ，ブロム，フェニル等）を有す

ルドール型の反応により得るアルコール（ 113）をるフランスルホレンの D-A 反応を検討した．57) 注

Jones 酸化しても得られた（Fig. 36）．

目すべきは一般にアセチルフランの D-A 付加体はFigure 37 に 4 アシルフランスルホレン（ 114 ）

得られないのに比し，アセチルフランスルホレンの分子間 D-A 反応を示す．55) ベンゾイルフランス（119）では円滑に進行し，3 種の付加体を全収率 87

ルホレン（ 114a ）を 120 °C で DMAD （ 3 等量）と％ で生成した（Fig. 40）．

反応させると，フラン部への付加とそれに続く脱ス

これを基に分子内 D-A 反応へと展開した．58) 96

ルホンが起こり，末端アシル基の立体配置が異なるを 塩 化 4,5- ジ ブ ロ モ ペ ン タ ノ イ ル と の Friedel 

2 種 の ジ メ チ レ ン 体 115a と 116a を 5.4 ： 1 の 比

Crafts 反応により 120a に導き，カルボニル基の保（79％）で生成した（両者の構造は NOE で決定）．

護（121a）の後，亜鉛により脱ブロムして側鎖オレ

驚くべきことに，立体的に込み合っている E異性フィン（122a）を形成し，キシレン中還流するとフhon p.23 [100%]

No. 2

149

Fig. 38.

Mechanism of D-A Reaction of Acylfuransulfolene

Fig. 39.

Fig. 40.

Synthesis of A-Ring Synthon of VD (1)

D-A Reaction of 1-Acetylfuransulfolene (119)

ラン部での付加と脱スルホンが起こり，3 環性ジメ

のみを 75―79％ で与えた（Fig. 42）．59)

チレン体（ 123a ）を高収率で与えた．また， 120a

フランスルホレンのフラン部のアシル化，分子内を脱ブロムしてケトオレフィンに導き，シアン化ト

D-A 反応により導かれるチオケタール（ 123a, b ）リメチルシリル（ TMSCN ）と触媒量の 18- クラウ

を触媒量の BF3 等のルイス酸で処理すると，転位

ン -6 と KCN の存在下加熱しても目的の 123d を与反応が起こり高収率で対応する新骨格（ 123 ′a, b）

えた．フラン環の D-A 反応が容易に進行するのはを生成した．反応機構は Fig. 43 のように考えていスルホンの脱離によりレトロ D-A 反応が抑制される．60)

るからである（Fig. 41）．

このように合成構築材フランスルホレン（96）の次に，位置選択的アルキル化，及び骨格変換の例

スルホレン部，フラン部の分子間及び分子内 D-Aを挙げる． 1 アセチルフランスルホレン（ 119）を反応が可能となり，それらを組み合わせることによ

アルキル化剤 RX

butyl

り膨大な新規骨格の選択的構築が可能となった．まhalides）存在下，塩基として TBAF ( tetrabutylam-

た，骨格変換，官能基変換を検討すれば複雑な生理

monium ‰uoride ）を用いると 6 アルキル体（ 124）

活性天然物の合成が可能となろう．

(methyl, allyl, benzyl,の み を 71 ― 77 ％ で 与 え ， LiHMDS ( lithium hex-

ピロール縮環 3スルホレン（125）の正式名は，

amethyldisilazide ）を用いると 4アルキル体（125）

3,5-dihydro-1H-thieno［ 3,4-c ］pyrrole 2,2-dioxide でhon p.24 [100%]

150

Fig. 41.

Vol. 122 (2002)

Intramolecular D-A Reaction of Furansulfolene at Furan Ringi) 4,5-dibromopentanoyl chloride or 5,6-dibromohexanoyl chloride, AlCl3 in CH2CCl2, ii) 1,2-ethanedithiol or 1,3-propanediol, p-TsOH, re‰ux in benzene, iii)
Zn in THF-phosphate buŠer, r. t., 1 h, iv) re‰ux in xylene, 2 h, v) TMSCN, 18-crown-6, KCN.

Fig. 44.

Fig. 42.

Regioselective Alkylation of 1-Acetylfuransulfolene (119)Fig. 43.

Novel Rearrangement Reaction (Ring Transformation)

Synthesis of Pyrrolesulfolenesi) 60％, benzylamine in MeCN, ii) q. y, DDQ in dioxane, iii) 62％, ClCO2CH 2Ph in benzene, iv) good yields, chemical MnO2 in benzene, v) 68％, ClCO2
CHClMe in ClCH 2CH 2Cl, then MeOH 50°
C, vi) q. y, PhCOCl, K2CO3, vii) q. y., TsCl in pyridine.

hon p.25 [100%]

No. 2

151

Fig. 45.

D-A Reactions of Pyrrolesulfolenes with DMAD

Table 5.

D-A Reactions of Pyrrolesulfolenes with DMAD

N-substituent
125a) CH2Ph
CH2Ph
CH2Ph
CH2Ph
b) Me
c) CO2CH2Ph
CO2CH2Ph)d COPhe) Ts

Fig. 46.

Reaction conditions

126

Products (Yield, )
127
128
129

28
100°
C, 4 h in benzene
140°
C, 16 h in benzene
4 Kbar, r.t., 48 h in CH2Cl2
12 Kbar, r.t., 48 h in CH2Cl2
150°
C, 2 h, in benzene
150°
C, 13 h, in benzene
12 Kbar, r.t., 48 h in CH2Cl2
170°
C, 7 h, in benzene
170°
C, 14 h, in benzene

0.1

47
97
62
38
73

85
52
99
97

Mechanism of D-A Reaction of Pyrrolesulfolenes with DMAD

ある．合成ルートを Fig. 44 に示す．61)

すると（ 140 °C, 16 時間） 128a のみが 97 ％ の収率

ピロリンを脱水素酸化してピロールに変換する反で得られた． 126a を選択的に得る試みは成功しな応条件が，N
置換基により異なり鍵反応となった．

かった． N-Me 体（ 125b ）では 120a のみを与えた

DDQ と電池に使う Chemical MnO2 ( CMD-U ）が（ 73 ％）． 125a の 12 Kbar の超高圧下の反応では新有効であった．

しくスルホレンを含むインドール誘導体（129a）の

ま ず 5 種 の N 置 換 ピ ロ ー ル ス ル ホ レ ン のみを生じた． N に電子求引基を持つ 125c, d, e でDMAD ( 3 等量）との D-A 反応を検討した（ Fig.

は，いずれも高収率でタンデム体（ 127c, d, e ）を

45, Table

4）．61) 反応は N置換基の影響を著しく受生成した．

けることがわかった． N ベンジル体（ 125a ）を封

次に，反応機構を示す．まず 125a のピロール部

管中 100°C で 4 時間反応させるとジメチレンアザノに DMAD が付加し 130 が生成する． 130 は容易に

ルボルネン（ 126a ）（ 28 ％）とインドール誘導体

脱スルホンしてジメチレン体（126a）を生成し，さ（128a）（47％）を生成した．温度を上げ時間を長くらにそのジメチレン基に DMAD が付加しタンデム

hon p.26 [100%]152

Vol. 122 (2002)

Fig. 47.

Fig. 48.

D-A Reactions of Pyrrolesulfolenes with Dimethyl Fumarate

Intramolecular D-A Reaction of N-Substituted-Pyrrolesulfolenes (134)

体（127a）を生成する．N に電子供与基があると，アルカロイド合成との関連もあり先ず N置換基にもう一分子の DMAD と Michael 反応を起こしイン

親ジエン部を有する 134 の分子内 D-A 反応を行っドール誘導体（128a）を生成する．超高圧の場合は，た（Fig. 48）．

付加体（ 130 ）が脱スルホンせず，さらに DMAD

反応性の比較のためにピロルスルホレン（134）と Michael 反応を起こし 129a を生成する（Fig. 46）．

と同じ官能基を有するピロール誘導体（ 135）も合

次にピロールスルホレン 125 とエチレン系親ジエ成した．134 の合成は対応するピロリン縮環 3スルン剤との反応を検討した．62) ピロールスルホレンとホレンの MnO2 による脱水素酸化により達成した

フマル酸ジメチルとの反応を代表例として述べる（～50％）．ピロールスルホレン（134a）のベンゼン（Fig. 47）．

希釈溶液（ 0.05 mol・dm－3 ）を封管中 150 °C で 24フランスルホレンに比べ，反応は遅く， N ベン

時 間 反 応 さ せ る と ， 三 環 性 分 子 内 D-A 付 加 体

ジル体（125a）を 3 等量のフマル酸ジメチルと封管（ 137a ）を 46 ％ の収率で与えた．他の N 置換体

中 160 °C でキシレン中反応させると， 91 ％ の収率（134b―e）もほぼ同様に反応して対応する分子内付でテトラヒドロイソインドール（131a）を与えた．

加体（ 137b― e ）を与えた．これに反して 135 に対他の置換体もほぼ同様に高収率で 131b, c, d のみを応する N 置換ピロール（ 135 ）は，定量的な原料得た．意外にも， N トシル体（ 125e ）の反応は原回収に留まり，超高圧の反応条件でも全く同様であ料回収に留まった．反応機構は，直ちに脱スルホンった．（ 134a ）を塩化メチレン中 12 Kbar の超高圧して生じるジメチレンピロールにフマル酸ジメチル

下で反応させると，収率の向上（66％）が見られ，が直接付加するのでなく，括弧内に示したように先他も（ 134b ― e）同様であった．かくして，ピロー

ずピロール部へのフマル酸ジメチルの付加，脱スル

ルスルホレンも未だ研究途上にあるが，フランスル

ホンが起こりジメチレン体を与え，そこへフマル酸

ホレンと同様，極めて優れた合成構築材であること

ジメチルが付加してタンデム体を生じるが，熱的にが判った．

不安定でレトロ D-A 反応を起こして 131 を生成す

以上，紙面の関係で主として最近の研究（A-5 とると考えている．しかし，括弧内の中間体の単離をC-3）を中心に記述したが，初期の研究などの詳細試みたが成功しなかった．

は別の機会に本誌で述べたいと思う．

ピロールスルホレンの分子内 D-A 反応として，63)

hon p.27 [100%]

No. 2

謝辞

153

本研究は帝京大学薬学部薬化学教室の教職員を主体とし，大学院生，研究生，卒論生，及び外部の共同研究者により行われた賜物で，此処に深10)く感謝致します．なお，恩師：萩庭丈寿先生（千葉大・薬・生薬学），落合英二先生，岡本敏彦先生（東大・薬・薬化学）［いずれも故人］の御指導，及11)

び先輩後輩の方々の御助言に厚く御礼申し上げます．
REFERENCES
1)
2)
3)

4)

5)

6)
7)

8)

9)

Yamada S., Ohmori M., Takayama H., Tetrahedron Lett., 18591862 (1979).
Yamada S., Ohmori M., Takayama H.,
Chem. Pharm. Bull., 27, 31963198 (1979).
a) KabakoŠ B. D., Kendrick N. C., Faber D.,
DeLuca H. F., Yamada S., Takayama H.,
Arch. Biochem. Biophys., 215, 582588(1982); b) Okamoto S., Tanaka Y., Deluca
H. F., Yamada S., Takayama H., ibid., 206, 8
14 (1981); c ) Miller S. C., Halloran B. P.,
DeLuca H. F., Yamada S., Takayama H., Jee
W. S. S., Calcif. Tissue Int., 33, 489497(1981); d ) Halloran B. P., DeLuca H. F.,
Barthell E., Yamada S., Ohmori M., Takayama H., Endocrinology, 108, 20672071(1981).
a) Hayashi T., Ojima K., Konno K., Manaka
A., Yamaguchi K., Yamada S., Takayama H.,
Chem. Pharm. Bull., 40, 29322936 (1992);b) Imae Y., Manaka A., Yoshida N., Ishimi
Y., Shinki T., Abe E., Suda T., Konno K.,
Takayama H., Yamada S., Biochemica etBiophysica Acta, 1213, 302308 (1994).
Konno K., Ojima K., Hayashi T., Takayama
H., Chem. Pharm. Bull., 40, 11201124(1992).
Ando K., Kondo F., Koike F., Takayama H.,
Chem. Pharm. Bull., 40, 16621664 (1992).
Iwasaki H., Hosotani R., Nakano Y., Konno
K., Takayama H., Steroids, 64, 396403(1999).
Miyamoto Y., Shinki T., Yamamoto K., Ohyama Y., Iwasaki H., Hosotani R., KasamaT., Takayama H., Yamada S., Suda T., J.
Biol. Chem., 272, 1411514119 (1997).
Shiina Y., Abe E., Miyaura C., Tanaka H.,
Yamada S., Ohmori M., Nakayama K.,
Takayama H., Matsunaga I., Nishii Y., DeLu-

12)

13)

14)

15)

16)

17)

18)

ca H. F., Suda T., Arch. Biochem. Biophys.,
220, 9094 (1983).
a) Yamada S., Nakayama K., Takayama H.,
Tetrahedron Lett., 48954898 (1978); b)
Yamada S., Nakayama K., Itai A., Iitaka Y.,
J. Org. Chem., 48, 34773483 (1983).
Nakayama K., Yamada S., Takayama H.,
Nawata Y., Iitaka Y., J. Org. Chem., 49, 1537
1539 (1984).
a) Yamada S., Yamamoto K., Naito H.,
Suzuki T., Ohmori M., Takayama H., ShiinaY., Miyaura C., Tanaka H., Abe E., Suda T.,
Matsunaga I., Nishii Y., J. Med., Chem., 28,11481153 (1985); b) Shiina Y., Miyaura C.,
Tanaka H., Abe E., Yamada S., Yamamoto
K., Ino E., Takayama H., Matsunaga I.,
Nishii Y., Suda T., ibid., 28, 11531158(1985).
a) Yamada S., Takayama H., Chemistry
Lett., 583586 (1979); b) Review: Yamada S.,
Takayama H., Vitamin, 68, 135144 (1994).
a) Yamada S., Nakayama K., Takayama H.,
Tetrahedron Lett., 22, 25912594 (1981); b)
Yamada S., Nakayama K., Takayama H.,
Chem. Pharm. Bull., 29, 23932394 (1981);c ) Ishizuka S., Yamaguchi H., Yamada S.,
Nakayama K., Takayama H., FEBS Lett.,
134, 207213 (1981).
a) Yamada S., Nakayama K., Takayama H.,``Vitamin D; Chemical, Biological and Clinical Endocrinology of Calcium Metabolism,''ed. by Norman A. W., et al., Walter de Gruyter, Berlin, New York, 10851087 (1982); b)
Yamada S., Nakayama K., Takayama H.,
Shinki T., Takasaki Y., Suda T., J. Biol.
Chem., 259, 884889 (1984); c ) Yamada S.,
Nakayama K., Takayama H., J. Org. Chem.,
47, 47704773 (1982).
Konno K., Fujishima T., Maki S., Liu Z.,
Miura D., Chokki M., Ishizuka S.,
Yamaguchi K., Kan Y., Kurihara M., Miyata
N., Smith C., DeLuca H. F., Takayama H., J.
Med. Chem., 43, 42474265 (2000).
Takayama H., Konno K., Fujishima T., Maki
S., Liu Z., Miura D., Chokki M., Ishizuka S.,
Smith C., DeLuca H. F., Nakagawa K.,
Kurobe M., Okano T., Steroids, 66, 277285(2001).
Konno K., Maki S., Fujishima T., Liu Z.,

hon p.28 [100%]

154

19)

20)
21)

22)

23)

24)

25)

26)

27)

28)

29)

Vol. 122 (2002)

Miura D., Chokki M., Takayama H., Bioorg.
Med. Chem. Lett., 8, 151156 (1998).
Fujishima T., Liu Z., Miura D., Chokki M.,
Ishizuka S., Konno K., Takayama H., Bioorg.
Med. Chem. Lett., 8, 21452148 (1998).
Rochel N., Wultz J. M., Mitschler A., Klaholz
B., Moras D., Mol. Cell., 5, 173179 (2000).
a) Takayama H., Konno K., Fujishima T.,
Maki S., Liu Z., Miura D., Chokki M., Ishizuka S., Yamaguchi K., Kan Y., Kurihara M.,
Miyata M., Smith C., DeLuca H. F., Nakagawa K., Okana T., Abstracts of papers, 20th
Symposium on Medicinal Chemistry, Tokyo,
December 2000, pp. 133134; b) Fujishima T.,
Konno K., Nakagawa K., Tanaka M., Okano
T., Kurihara M., Miyata N., Takayama H.,
Chemistry & Biology, 8, 10111024 (2001).
Nakagawa K., Kurobe M., Ozono K., Konno
K., Fujishima T., Takayama H., Okano T.,
Biochem. Pharmacology, 59, 691702 (2000).
Nakagawa K., Mayuko K., Konno K., Fujishima T., Takayama H., Okano T., Biochem.
Pharmacology, 60, 19371947 (2000).
Suhara Y., Nihei K., Tanigawa H., FujishimaT., Konno K., Nakagawa K., Kurobe M.,
Okano T., Takayama H., Bioorg. Med.
Chem. Lett., 10, 11291132 (2000).
Kittaka A., Suhara Y., Takayanagi H.,
Fujishima T., Kurihara M., Takayama H.,
Organic Lett., 2, 26192622 (2000).
Kittaka A., Suhara Y., Hirasaka K., Fujishima T., Takayama H., Kirihara M., Miyata N.,
Shinki T., Nakagawa K., Okano T., Abstractsof papers, 79th Symposium on Organic Synthesis, Tokyo, June 2001, pp. 4144.
Suhara Y., Nihei K., Kurihara M., Kittaka A.,
Yamaguchi K., Fujishima T., Konno K.,
Miyata N., Takayama H., J. Org. Chem., 66,
87608771 (2001).
Suhara Y., Nihei K, Tanigawa H., FujishimaT., Konno K., Nakagawa K., Okano T., Kurihara M., Takayama H., ``Vitamin D Endocrine System: Structural, Biological, Genetic
and Clinical Aspects,'' ed. by Norman A. W.
et al, University of California, Riverside Press,
2000, pp. 6164.
Konno K., Takayama H., Hisada M., Itagaki
Y., Naoki H., Kawai N., Miwa A., Yasuhara
T., Abstacts of papers, 37th Symposium on

30)

31)

32)

33)

34)

35)

36)
37)
38)
39)
40)

41)
42)
43)
44)

45)
46)

the Chemistry of Natural Products, Sapporo,
August 1997, pp. 229234.
Konno K., Hisada M., Itagaki Y., Naoki H.,
Kawai N., Miwa A., Yasuhara T., Takayama
H., Biochem. Biophy. Res. Commun., 250,
612616 (1998).
Konno K., Miwa A., Takayama H., Hisada
M., Itagaki Y., Naoki H., Yasuhara T. Y.,
Kawai N., Neuroscience Lett., 238, 99102(1997).
Harsch A., Konno K., Takayama H., Kawai
N., Robin H., Neuroscience Lett., 252, 4952(1998).
a) Takayama H., Takamoto M., Okamoto T.,
Tetrahedron Lett., 13071308 (1978); b)
Suzuki T., Takamoto M., Okamoto S.,
Takayama H., Chem. Pharm. Bull., 34, 1888
1900 (1986).
a) Takayama H., Suzuki T., Nomoto T., Chemistry Lett., 865866 (1978); b) TakayamaT., Suzuki T., Hererocycles, 9, 14291432(1978).
Takayama H., Nomoto T., Suzuki T.,
Takamoto M., Okamoto T., Heterocycles, 9,15451548 (1978).
Nomoto T., Takayama H., J. Chem. Soc.,
Chem. Commun., 11131115 (1982).
Nomoto T., Takayama H., Hetrocycles, 22,19691972 (1984).
Takayama H., Nomoto T., J. Chem., Soc.,
Chem. Commun., 408409 (1982).
Nomoto T., Takayama H., J. Chem. Soc.,
Chem. Commun., 16441646 (1984).
Nomoto T., Nasui N., Takayama H., J.
Chem. Soc., Chem. Commun., 16461647(1984).
Review: Yamada S., Takayama H., Yuki
Gosei Kagaku Kyokai shi, 46, 893908 (1988).
Yamada S., Ohsawa H., Suzuki T., Takayama
H., Chem. Lett., 10031006 (1983).
Takayama H., Suzuki T., J. Chem. Soc.,
Chem. Commun., 10441045 (1988).
Yamada S., Suzuki H., Naito H., Nomoto T.,
Takayama H., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 332333 (1987).
Yamada S., Ohsawa H., Suzuki T., Takayama
H., J. Org. Chem., 51, 49344940 (1986).
Nomoto T., Takayama H., Suzuki T., J.
Chem. Soc., Chem. Commun., 295297

hon p.29 [100%]

No. 2

47)
48)
49)

50)

51)
52)
53)

54)

55)

155

(1989).
Nomoto T., Takayama H., Hetrocycles, 23,29132916 (1985).
Review: Ando K., Takayama H., Heterocycles, 37, 14171439 (1994).
Suzuki T., Kubomura K., Fuchii H., Takayama H., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1687
1689 (1990).
Suzuki T., Kubomura K., Takayama H., J.
Chem. Soc., Perkin Trans. 1., 251256(1997).
Suzuki T., Kubomura K., Takayama H., Heterocycles, 38, 961964 (1994).
Suzuki T., Kubomura K., Takayama H.,
Chem. Pharm. Bull., 39, 21642166 (1991).
Ando K., Akadegawa N., Takayama H., J.
Chem. Soc., Chem. Commun., 17651766(1991).
Ando K., Akadegawa N., Takayama H., J.
Chem. Soc., Perkin Trans. 1., 22632268(1993).
Ando K., Hatano C., Akadegawa N., Shigihara A., Takayama H., J. Chem. Soc., Chem.

56)
57)
58)

59)

60)
61)

62)
63)

Commun., 870873 (1992).
Yoshida A., Takayama H., Tetrahedron Lett.,
42, 36033606 (2001).
Suzuki T., Fuchii N., Takayama H., Heterocycles, 35, 5761 (1993).
Hayashi T., Kawakami Y., Konno K.,
Takayama H., J. Chem. Soc., Perkin Trans.
1., 23872388 (1993).
Konno K., Kawakami Y., Hayashi T.,
Takayama H., J. Chem. Soc., Perkin Trans.
1., 13711373 (1994).
Konno K., Maki S., Sagara S., Takayama H.,
Tetrahedron Lett., 36, 18651866 (1995).
a) Ando K., Kankake M., Suzuki T., Takayama H., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1100
1102 (1992); b) Ando K., Kankake M.,
Suzuki T., Takayama H., Tetrahedron, 51,
129138 (1995).
Ando K., Kankake M., Suzuki T., Takayama
H., Synlett, 741742 (1994).
Suzuki T., Takayama H., J. Chem. Soc.,
Chem. Commun., 807808 (1995).