日呼吸誌●症6（2），2017

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例

EGFR 遺伝子変異陽性肺腺癌から小細胞肺癌への形質転換をきたした 1 例
荒木勇一朗

栗山満美子

森下真圭

原田亜紀子

石原前田浩義明典

要旨：症例は 67 歳，男性．肺腺癌 T4N2M1b（脳転移，肺転移）Stage IV EGFR 遺伝子変異陽性（exon 19欠失），に対して各種薬物療法（EGFR-TKI や殺細胞性化学療法）が行われたが，治療経過途中より胸膜播種病変の出現・増大を認めたため，再生検を施行．病理組織は小細胞肺癌であったが，以前と同様の EGFR 遺伝子変異を有しており，EGFR 遺伝子陽性肺腺癌から小細胞肺癌への形質転換が考えられた．小細胞肺癌への形質転換は比較的まれな耐性機序であり，文献的考察を含め報告する．
キーワード：EGFR 遺伝子変異陽性肺腺癌，EGFR チロシンキナーゼ阻害薬，小細胞肺癌への形質転換，獲得耐性
EGFR-mutant adenocarcinoma, EGFR-TKI, Transformation to SCLC, Acquired resistance緒

T4N2M1b（脳転移）（Fig. 2，＊ 1）の診断で，同年 3 月

言より単発の脳転移に対して定位手術的照射（SRS）を施EGFR チロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-tyrosine ki-行した．また，EGFR 遺伝子変異陽性（exon 19 欠失）をnase inhibitor：EGFR-TKI）は，60〜80％の奏効率，無認めたため同月よりゲフィチニブ［（gefitinib）250 mg/増悪生存期間の中央値は 9〜14ヶ月と良好な治療効果がday］を開始し，その後標的病変の縮小にて partial re-得られるが1）2），ほぼすべての症例でいずれは耐性の獲得sponse（PR）が得られた．しかし，約 1 年 9ヶ月後に新により再燃をきたす．耐性機序として最も頻度が高いの

規脳転移病変により progressive disease（PD）と判断．

は，EGFR の二次変異である T790M の点突然変異であカルボプラチン［carboplatin（CBDCA），AUC 5］＋ペるが，小細胞肺癌への形質転換の報告もされている ．

メトレキセド［pemetrexed（PEM），500 mg/m2］を 2

今回，EGFR 遺伝子変異陽性肺腺癌が小細胞肺癌への形コース施行したが，新たに同葉内肺転移を認め PD と判質転換をきたした 1 例を経験したので報告する．

定した．3rd line としてドセタキセル［docetaxel（DOC），3）症例

60 mg/m2］を 1 コース施行したが，脳転移のさらなる増大を認めたことから全脳照射施行後，4th line としてエ

患者：67 歳，男性．

ルロチニブ（erlotinib，150 mg/day）に変更したところ，主訴：なし．

原発巣は stable disease（SD）の範囲を維持していたが，既往歴：糖尿病，慢性閉塞性肺疾患．

重度の皮疹が出現したため，ゲフィチニブの再投与に切生活歴：喫煙歴

20 本/日×44 年．

り替えた．しかし，その約 3ヶ月後には新規胸膜播種病

現病歴：201X − 3 年 2 月に胸部異常影で当院に紹介受変（Fig. 2）を認め PD と判定した．それ以降も各種薬物

診．左肺 S6 にみられた腫瘍に対して経気管支肺生検を療法を行い，原発巣は縮小を認めることはあったものの，施行．病理組織診検体では，核小体が目立ち，核の大小いずれも胸膜播種病変のさらなる増大を認めたことか不同を伴う異型細胞が乳頭状に増殖していたことから腺ら，それぞれ PD 判定となった（Fig. 2）．EGFR 遺伝子癌と診断した（Fig. 1A）．また，画像検査より肺腺癌変異を有していることから T790M 変異の出現や，臨床経過が長期に及び化学療法の治療歴が長いことから二次連絡先：荒木 勇一朗〒464‑8547 愛知県名古屋市千種区若水 1‑2‑23
名古屋市立東部医療センター呼吸器内科（E-mail: y̲272041@yahoo.co.jp）（Received 8 Jul 2016/Accepted 28 Oct 2016）

癌の発生も考慮され，増大する胸膜播種病変に対する生検目的で，201X 年 12 月に当院に入院となった．
入院時身体所見：身長 161.5 cm，体温 57.6 kg，血圧120/67 mmHg，心拍数 75/min，体温 36.7℃，経皮的動
脈血酸素飽和度 98％（室内気），performance status（PS）

100

日呼吸誌

6（2），2017

図 1 （A）Before treatments, the lung biopsy shows papillary-acinar adenocarcinoma（hematoxylin-eosin staining）.（B）A CT-guided needle biopsy specimen from pleural dissemination contains small-cell lung cancer（hematoxylin-eosin staining）.（C）CD56 was strongly positive atimmunostaining, showing small-cell lung cancer.（D）NSE was partly positive at immunostaining, showing small-cell lung carcinoma.

0，呼吸音異常なし，体表のリンパ節は触知せず．
入院時検査所見：腫瘍マーカーは CEA 12.1 ng/dl と，同年 3 月にイリノン［amrubicin（AMR），30 mg/m2］テカン［irinotecan（CPT-11），70 mg/m2］に変更した

高値を示していたが，Pro-GRP 62.6 pg/ml，NSE 14.8 ng/が，治療効果は乏しく，全身状態は徐々に低下をきたしml と正常範囲内であった．そのほか LDH 307 mg/dl，たため，緩和医療のみを行う方針となった（Fig. 2）．

CRP 1.1 mg/dl と軽度高値を示した以外，異常はみられ考なかった．

察

画像所見：胸部単純 CT では，左下葉 S6 にみられる原EGFR 遺伝子変異陽性非小細胞肺癌患者に対して，発巣のほか，ほぼ左全肺野にわたって胸膜播種病変が腫EGFR-TKI を使用することで 60〜80％の奏効率，無増悪瘤を形成しながら進展していることが確認される（Fig.

生存期間の中央値は 9〜14ヶ月と，良好な治療効果が得

2，＊ 2）．

られる1）2）．しかし，EGFR-TKI の耐性化はほぼすべての入院後経過：左 S6 の胸壁に浸潤する腫瘤影に対して，症例で認められる．耐性機序として最も頻度が高いのはCT ガイド下生検を施行．病理組織診検体では腺癌でみEGFR の二次変異である T790M の点突然変異で，獲得られたような管腔構造は乏しく，小型の核細胞質比の大耐性の 50〜60％を占める3）．T790M 以外の耐性機序としきい異型細胞がびまん性に増殖しており，また免疫染色ては MET や HER2 の増幅，小細胞肺癌への形質転換なでは，surfactant apoprotein A や synaptophisin，chro-どが報告されている4）．小細胞肺癌への形質転換についmogranin A は陰性であったが，CD56 や NSE が一部でては，2006 年に Zakowski5）らによって初めて報告され陽性を示したことから小細胞肺癌と診断した（Fig. 1B〜

た．それ以降も報告例は散見され，Sequist3）や Yu4）らはD）．さらに EGFR 遺伝子変異の有無について確認した

その頻度は 3〜14％と報告しており，比較的頻度は少な

ところ，exon 19 E747-A750 欠失と判明し，EGFR 遺伝子いといえる．

変異陽性肺腺癌から小細胞肺癌への形質転換と判断し小細胞肺癌への形質転換のメカニズムについては明らた．そのため，小細胞肺癌に準じて 201X 年 12 月よりかではないが，さまざまな報告例から少なくとも次の 3

CBDCA（AUC 5，day 1）＋エトポシド［etoposide（ETP），つが考えられる．1 つ目は腺癌から小細胞肺癌への組織80 mg/m2，day 1〜3］を開始したが，腫瘤病変のさらな学的な分化である．これは形質転換をきたした後も以前る増大を認めた．その後，201X＋1 年 1 月にアムルビシと同じ EGFR 遺伝子変異を有していることから，この考小細胞肺癌への形質転換

101

図 2 Clinical course.
GEM: Gemcitabine, VNR: Vinorelbine, nab-PTX: nanoparticle albumin-bound paclitaxel

えが支持されている3）．過去の文献においても，TKI 治

胞肺癌が徐々に dominant となる場合である17）．本症例療歴のある小細胞肺癌への形質転換をきたした症例は本では最初の診断時の組織診検体を改めて検討し，免疫染症例を合わせて 17 例報告されており，1 例は新たにマイ色として CD56，synaptophisin，chromogranin A を追加

ナー変異がみられたものの，それ以外はすべての症例でしたが，いずれも陰性であったことから，最初に得られ

3）5）〜14）．

た組織検体においては combined type ではないと考えら2 つ目は EGFR 遺伝子変異陽性肺腺癌と小細胞肺癌の幹れた．しかし，再生検を行うまで肺腺癌として治療を行細胞が共通していることである．II 型肺胞上皮細胞はい，胸膜播種病変出現後も肺野病変については縮小を認

EGFR 遺伝子変異陽性肺腺癌の起源細胞であるが，める場合もあったことから，腫瘍すべてが小細胞肺癌に同一の EGFR 遺伝子変異を保持していた（Table 1）においてやを不活化させることで小細変化したわけではなく，これまでの治療過程において組胞肺癌への分化をきたした報告もある ．つまり，II 型織学的分化やゲノム変化の獲得により，腺癌の一部が肺胞上皮細胞は EGFR 遺伝子変異陽性肺腺癌と小細胞肺徐々に小細胞肺癌へ分化することで，腺癌と小細胞肺癌癌のどちらの癌の起源にもなりうる細胞であり，EGFR-の combined type に変化していったと推察される．

15）

TKI がの不活化に関与することで，小細今現在のところ，EGFR-TKI の耐性機序として組織学胞肺癌への分化をもたらすのではないかと考えられや的に形質転換した小細胞肺癌に対して確立された治療法

る16）．そして，3 つ目は当初から EGFR 遺伝子変異陽性はない．耐性を示した症例はすべて元と同じ EGFR 遺伝

肺腺癌と小細胞肺癌が混在した combined type の状態で子変異をそのまま保持している1）が，獲得耐性以前と比あり，EGFR-TKI によって腺癌の腫瘍量が減少し，小細較して EGFR 遺伝子蛋白の発現レベル自体は低下してい日呼吸誌

102

表111）
21）
31）
41）
51）
62）
74）
84）
95）
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117）
128）
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1511）
1612）
Our case

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Review of the literature

Age

Sex

Histology

EGFR-m（Initial Bp）

EGFR-m（Rebiopsy）

Treatment
for SCLC

Response

67545640614560
505265424673466173
67

F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
M
FFF
M
M
M

Adeno
Adeno
Adeno
Adeno
Adeno
Adeno
Adeno
Adeno
Adeno
Adeno
Adeno
Adeno
Adeno
Adeno
Adeno
Adeno
Adeno

L858R
19 del
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E872K
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L858R
19 del19 del
L858R
19 delNA
NA
CDDP＋ETP
CDDP＋ETP
NA
gefitinib＋ETP
CDDP＋ETP → NGT
CDDP＋ETP
CBDCA＋ETP
CDDP＋ETP
NA
CDDP＋CPT-11
NGT → CDDP＋PTX
CBDCA＋ETP
CDDP＋ETP
CBDCA＋ETP
CBDCA＋ETP → AMR → CPT-11

NA
NA
PR
not PD
NA
PD
PD
NA
PR
near CR
NA
PR
CR
PR
CR
SD
PD

Adeno: adenocarcinoma, AMR: amrubicin, Bp: biopsy, CBDCA: carboplatin, CDDP: cisplatin, CR: complete response, CPT-11: irinotecan,
EGFR-m: EGFR-mutation, ETP: etoposide, NA: not available, NGT: nogitecan, PD: progressive disease, PR: partial response, PTX: paclitaxel, SD: stable disease.

ることから，EGFR-TKI への反応は低いことが考えられにおいて小細胞肺癌への形質転換をきたした症例を経験る ．そのため，腫瘍の耐性化が生じた場合には，それする可能性は高くなることが予想される．そのため，さぞれに合わせた治療戦略を立てる必要がある．Chang

らなる症例の蓄積により，小細胞肺癌への形質転換のメら17）は，カニズムや適切な治療が明確になることを期待したい．

15）

において形質転換した小細胞肺癌の細胞株に対して，シスプラチン（cisplatin：CDDP）＋ETPが効果的であったことを報告している．過去の文献例に謝辞：病理診断についてご指導いただいた鈴木周五先生に深謝いたします．

おいても，本症例を含めて 11 例で小細胞肺癌に準じた治療が経験的に行われており，7 例の奏効が確認されている（Table 1）3）5）〜14）．以上より，形質転換をきたした小細胞肺癌に対して，従来の小細胞肺癌に対する標準的な治療が効果的な可能性がある．
本症例については，形質転換をきたしたと診断するまでにさまざまな薬物療法が行われており，EGFR-TKI に対して耐性が出現した時点で即座に再生検を行っておらず，どの時点で小細胞肺癌へ形質転転換をきたしたかは断言できない．これまでの報告例からは EGFR-TKI の耐性機序として小細胞肺癌への形質転換の可能性が高いが，そのほかの化学療法の影響で二次的に小細胞肺癌が発生した可能性も捨てきれない．また，再生検が遅れてしまった理由としては，第一世代の EGFR-TKI を使用していた当時は，T790M の二次変異に対する治療もなく，今ほど再生検のタイミングについては重要視していなかったことが挙げられる．しかし，我が国でも 2016 年 5 月より EGFR-T790M 変異陽性進行非小細胞肺癌に対して，オシメルチニブ（osimertinib）の使用が承認されており，今後は再生検の頻度はこれまで以上に増え，臨床の現場

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

引用文献
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小細胞肺癌への形質転換

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Abstract

A case of transformation to small-cell lung cancer as an acquired resistancein EGFR-mutant lung adenocarcinoma after treatment with epidermal growth factor
receptor-tyrosine kinase inhibitor
Yuichiro Araki, Mamiko Kuriyama, Masayoshi Morishita,Akiko Harata, Akinori Ishihara and Hiroyoshi Maeda

Department of Respiratory Medicine, Nagoya City East Medical Center
A 67-year-old man had been diagnosed with lung adenocarcinoma T4N2M1b Stage IV with EGFR mutation（exon 19 deletion）and received some EGFR-tyrosine kinase inhibitors and chemotherapies. However, enhancement of the left pleural dissemination had been getting progressively worse. Examination of a CT-guided needle
biopsy specimen showed positive staining for CD56, suggesting that the mass was a small-cell lung cancer（SCLC）. Furthermore, we performed an EGFR mutation test using the same specimens, revealing that the SCLC
tumor had an original EGFR exon 19-deletion mutation. Therefore we confirmed that the tumor had a transformation from EGFR-mutant adenocarcinoma to SCLC as an acquired resistance after EGFR-TKI treatment. We
report transformation to SCLC, which is a relatively rare acquired resistance, with a review of relevant literature.