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日呼吸誌●症7（5），2018

例

ニボルマブで治療を行った Trousseau 症候群合併肺腺癌の 1 例
藤田浩平

中尾心人

荒川総介

酒井祐輔

鈴木悠斗

村松秀樹

要旨：症例は 59 歳男性．20XX－1 年 5 月に頸部リンパ節腫大にて当院紹介．胸部 CT にて左肺上葉結節影，頸部および縦隔リンパ節腫大を認め，左後頸部リンパ節生検にて肺腺癌と診断．同年 6 月からカルボプラチン（carboplatin：CBDCA）＋ペメトレキセド（pemetrexed：PEM）併用療法，のちに PEM単剤療法にて治療を行った．同年 11 月に脳梗塞を発症し，肺腺癌による Trousseau 症候群と診断．ヘパリン（heparin）皮下注射を行いつつ 20XX年 1 月からニボルマブ（nivolumab）を開始し，約 11 ヶ月間にわたり病勢コントロールができた．Trousseau 症候群は予後不良との報告が多く，貴重な症例と考え報告する．
キーワード：Trousseau 症候群，ニボルマブ，肺腺癌
Trousseau syndrome, Nivolumab, Lung adenocarcinoma

緒言

現病歴：20XX−1 年 5 月，左頸部リンパ節腫大で当院初診．胸部 CT で左上葉結節影，多発性の縦隔リンパ節

Trousseau（トルーソー）症候群は悪性腫瘍に伴う血腫大，心嚢水貯留を認めた．左後頸部リンパ節生検にて液凝固亢進により脳梗塞を引き起こす病態と定義されて腺癌細胞を認め，免疫組織学的には TTF-1 および napsin

いる ．Cestari らの検討では，担癌患者に脳梗塞を発症Aが陽性であり，肺原発と診断した．Epidermal growth

した際の生存期間の中央値は 4.5 ヶ月であり2），予後不良

factor receptor（EGFR）遺伝子変異および echinoderm1）とされている．

microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lympho-ニボルマブ（nivolumab）はわが国では 2015 年 12 月かma kinase（EML4-ALK）融合遺伝子は陰性であった．

ら非小細胞肺癌にも適応拡大され使用されているが 3），後に測定した programmed cell death-ligand 1（PD-L1）

我々が検索した範囲では Trousseau 症候群合併肺癌でのの tumor proportion score（TPS）は 60％であった．全治療経験の報告はない．今回我々は，Trousseau 症候群

身精査の結果，臨床病期は cT1aN3M1b（LYM，OTH），を合併した肺腺癌において，ニボルマブを使用し長期にStage Ⅳ（TNM 第 7 版）であった．癌性心膜炎による心わたり病勢コントロールできた症例を経験したので報告

タンポナーデを発症し，心嚢ドレナージ術後に 20XX−1する．

年 6 月からカルボプラチン（carboplatin：CBDCA）＋ペ症

例

メトレキセド（pemetrexed：PEM）による化学療法を開始した．原発巣の縮小を認め partial response（PR）で患者：59 歳，男性．

あり，その後 PEM 単剤療法に移行していた 20XX−1 年

主訴：頸部リンパ節腫大．

11 月に左上下肢脱力を自覚し予定外受診，入院となった．

既往歴：クモ膜下出血，高血圧症．
家族歴：特記事項なし．

入院時現症：身長 173 cm，体重 79 kg，体温 35.7℃，経， 血圧
皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）97％（室内気）

喫煙歴：30 本/日×約 25 年間．

142/86 mmHg，脈拍 86 回/分・整．胸部聴診にて呼吸音

飲酒歴：機会飲酒．

清，心音整．左口角下垂と左上下肢の不全麻痺を認めた．
入院時血液検査所見（表 1）：血算検査で血小板は 6.6×

連絡先：中尾 心人〒 498‒8502 愛知県弥富市前ヶ須町南本田 396
JA 愛知厚生連海南病院呼吸器内科（E-mail: kokoro1979@gmail.com）（Received 31 Mar 2018/Accepted 6 Jul 2018）

10 /μLと低下を認め，血液凝固検査ではD-dimer 16 μg/mL，
4FDP 62.9 μg/mL と線溶系マーカーの増加を認めた．腫瘍マーカーは CYFRA 17.5 ng/mL と上昇を認めた．
：左肺上葉の結節影は縮小し胸部単純 CT（図 1A，B）ていたが，新たに左腋窩リンパ節腫大を認めた．

ニボルマブで治療したトルーソー症候群合併肺癌

表1
Hematology
WBC
NeutroLymph
Mono
Eos
Baso
RBC
Hb
Plt
Blood coagulation test
APTTPT
PT-INRFib
FDP
D-dimerAC317

入院時血液検査所見5,800 /μL
57.2 ％
28.4 ％
12.2 ％
1.9 ％
0.3 ％445×104 /μL
14.2 g/dL
6.6×104 /μL

26.7 sec
13.3 sec
1.12140 mg/dL
62.9 μg/mL
16 μg/mL

Biochemistry
TPAlb
T-bil
AST
ALT
γ -GTP
LDH
ALP
BUN
Cre
NaK
Cl
Ca
CRP

7.3 g/dL
4.1 g/dL
0.8 mg/dL
38 U/L19 U/L48 U/L
513 U/L
168 U/L
21.1 mg/dL
0.86 mg/dL
139 mmol/L
3.9 mmol/L
103 mmol/L
10 mg/dL
0.47 mg/dL

Tumor marker
CEA
CYFRA

4.4 ng/mL
17.5 ng/mL

B

D

図 1 画像所見．（A）初診時および（B）入院時胸部 CT．左肺上葉の結節影は縮小していたが（矢印），新たに左腋窩リンパ節腫大を認めた（矢頭）．（C）入院時頭部 MRI．造影 MRI では脳転移を疑う所見は右頭頂葉に1 mm 大 1 ヶ所だけであった（赤矢印）．拡散強調画像では右中大脳動脈領域に多発の高信号域を認めた（赤矢頭）．
（D）ニボルマブ治療中の胸部単純 CT．左腋窩リンパ節の縮小を得た（矢頭）．

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日呼吸誌

7（5），2018

図 2 臨床経過．当院初診時からの治療と D-dimer 値の推移を示した．CBDCA：carboplatin，PEM：pemetrexed，DTX：docetaxel，S-1：tegafur-gimeracil-oteracil．

頭部 MRI（図 1C）：造影 MRIでは脳転移を疑う所見はコントロールすることができた．

右頭頂葉に 1 mm大 1 ヶ所だけであった．一方，拡散強調

腫瘍による凝固活性化の機序は複雑で十分には解明さ

画像では右中大脳動脈領域に多発の高信号域を認めた．

れていないが，①腫瘍細胞が単球やマクロファージを刺臨床経過（図 2）：入院後の精査にて，12 誘導心電図は激して炎症性サイトカイン（TNF-α や IL-1β）を産生し正常洞調律であり，心臓超音波検査および頸部血管超音トロンボモジュリンを抑制することで，プロテイン C を波検査では脳梗塞の原因となるような血栓の所見は認め

介した線溶系を抑制する機序，②腫瘍細胞が産生するなかった．これまでの経過や入院後の精査結果から肺癌

cancer procoagulantが第Ⅹ因子を活性化し凝固を促進すに合併した Trousseau 症候群と診断した．低分子ヘパリる機序，③腫瘍細胞や腫瘍細胞が刺激した単球やマクロン（6,000 単位/日）の投与を開始し麻痺症状の改善を得

ファージから産生される tissue factor が外因系凝固経路た．低分子ヘパリンはヘパリン（30,000 単位/日）の皮下を促進する機序などが考えられている4）．Trousseau症候

注射に変更し，抗凝固療法を継続しつつ第 26 病日に退院群を起こした悪性腫瘍について，原発巣は肺癌が 30％程した．20XX 年 1 月からニボルマブによる治療を開始し，度を占め，その他には乳癌や子宮癌などの婦人科腫瘍が左腋窩リンパ節の縮小を認め PRであった（図 1D）．その多いとされている2）5）．また組織型別では腺癌が最も多い

後，右腋窩および腹腔内リンパ節の腫大で progressiveと報告されている6）． 本症例は肺原発の腺癌であり，disease（PD）と判定されるまで計 23 コース投与した．

Trousseau 症候群の合併という点からは比較的頻度の高ヘパリンの皮下注射はニボルマブ投与中やその後のドセい原疾患と考えられた．

タキセル（docetaxel：DTX）など後治療中も継続した．

Trousseau 症候群では原疾患に対する治療と抗凝固療

20XX＋1 年 9 月に肺癌の進行により死去されたが，脳梗法が必要である7）．わが国においても原疾患に対する化塞の再発は認めなかった．

学療法により病勢を制御できた Trousseau 症候群合併肺考察癌の報告例が複数みられるが 8）〜 10），いずれも細胞傷害性抗癌剤や分子標的治療薬の効果によるものであり，ニボ

Trousseau 症候群は悪性腫瘍に伴う血液凝固亢進にルマブをはじめとする免疫チェックポイント阻害剤によよって脳梗塞を引き起こす病態であり，担癌患者に脳梗る報告は本症例が初めてであり，貴重な症例と思われる．

塞を発症した場合の生存期間中央値は 4.5 ヶ月で予後不ニボルマブはわが国では 2015 年 12 月から非小細胞肺癌に良と報告されている1）2）．本症例ではヘパリンの皮下注射

適応拡大された抗 programmed cell death-1（PD-1）抗体を行いつつニボルマブ治療を行うことで長期的に病勢をであり，非扁平上皮非小細胞肺癌での奏効率は約 20％，

ニボルマブで治療したトルーソー症候群合併肺癌

全生存期間中央値は 12.2 ヶ月と報告されている3）11）．本善．日内会誌 2016；105：997‒1003．
4）佐藤隆博，他．複数部位の再発性静脈血栓症の発症症例でも PR を得た．
Trousseau 症候群に対する抗凝固療法はヘパリンが第一選択であり ，特に低分子ヘパリンが有用であるとさ
12）

れている13）．本症例においても入院中は低分子ヘパリンを使用し，退院後はヘパリンの皮下注射を継続していた．
ヘパリンの皮下注射を継続できたことやニボルマブ治療などが奏効したこともあり，脳梗塞の再発を認めず長期の生存を得ることができたと思われる．近年，癌関連静脈血栓塞栓症に対して直接作用型経口抗凝固薬のエドキサバン（edoxaban）が低分子ヘパリンと同等の効果が望めるとの報告もあり14），今後さらなる知見の集積が望まれる．

後に診断された原発性肺癌の若年男性症例．TherRes 2004；25：1236‒9．
5）Chaturvedi S, et al. Should cerebral ischemic eventsin cancer patients be considered a manifestation of

hypercoagulability? Stroke 1994; 25: 1215‒8.

6）渡邉雅男，他．担癌患者における脳梗塞の臨床的特徴：凝血学的マーカーの有用性．脳卒中 2006；28：351‒9．
7）内山真一郎．トルーソー症候群．日内会誌 2008；97：1805‒8．
8）木下ありさ，他．第一選択薬ゲフィチニブが奏効した Trousseau 症候群を合併した肺腺癌の 1 例．日呼今回我々は，ニボルマブで治療を行った Trousseau 症候群合併肺腺癌の 1 例を経験した．同様の症例での治療方針については，今後さらなる症例の集積および検討が必要と考えられた．
謝辞：本症例の診療をともに担当していただいた名古屋市
立大学病院呼吸器・免疫アレルギー内科の曽根一輝先生および黒川良太先生に深謝いたします．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

吸会誌 2013；2：556‒61．

9）青木亮太，他．Trousseau 症候群を合併した左上葉
肺扁平上皮癌の 1 例．日呼吸会誌 2016；5：3‒7．
10）藤田純一，他．原疾患の治療が Trousseau 症候群に奏効した肺腺癌の 2 例．日呼吸会誌 2017；6：13‒7．
11）Borghaei H, et al. Nivolumab versus docetaxel inadvanced nonsquamous non-small-cell lung cancer.
N Engl J Med 2015; 373: 1627‒39.
12）Varki A. Trousseauʼs syndrome: multiple deﬁnitions
and multiple mechanisms. Blood 2007; 110: 1723‒9.
13）Kakkar AK, et al. Low molecular weight heparin,

引用文献
1）内山真一郎， 他． 悪性腫瘍患者にみられる脳梗塞（Trousseau 症候群）．神経内科 2003；58：463‒7．
2）Cestari DM, et al. Stroke in patients with cancer: incidence and etiology. Neurology 2004; 62: 2025‒30.
3）井上319

彰， 他． 肺癌の化学療法の進歩と予後の改

therapy with dalteparin, and survival in advanced
cancer: the fragmin advanced malignancy outcome
study (FAMOUS). J Clin Oncol 2004; 22: 1944‒8.
14）Raskob GE, et al. Edoxaban for the treatment ofcancer-associated venous thromboembolism. NEngl J Med 2018; 378: 615‒24.

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Abstract

A case of lung adenocarcinoma associated with Trousseau syndrome
successfully treated with nivolumab therapy
Kohei Fujita, Makoto Nakao, Sosuke Arakawa,Yusuke Sakai, Yuto Suzuki and Hideki Muramatsu

Department of Respiratory Medicine, Kainan Hospital Aichi PrefecturalWelfare Federation of Agricultural Cooperatives
A 59-year-old man was referred to our hospital because of cervical lymphadenopathy. Chest-computed tomography showed a nodular shadow on the left upper lobe of the lung, and cervical and mediastinal lymphadenopathy. Biopsy specimens from the left posterior cervical lymph node revealed adenocarcinoma of the lung. Hewas treated with carboplatin with pemetrexed followed by pemextred alone for six months. However, cerebral
infarction occurred, and he was diagnosed with Trousseau syndrome associated with lung adenocarcinoma. He
received anticoagulation with heparin by subcutaneous injection and nivolumab monotherapy for 11 months. Although Trousseau syndrome is associated with a poor prognosis, the administration of heparin and nivolumab
was successful in controlling the condition in this particular case.