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日呼吸誌●症

10（5），2021

例

オシメルチニブ投与中に B 型肝炎ウイルス再活性化を生じた 1 例
森田芽生子

大山吉幸

中村森

池田政輝

草ヶ谷英樹

利枝

匠吾

要旨：症例は 79 歳，女性．切除不能 epidermal growth factor receptor（EGFR）exon 19 欠失変異陽性肺腺癌と診断され，同時に B型肝炎ウイルス（hepatitis B virus：HBV）非活動性キャリアと判明した．消化器内科紹介後，核酸アナログ製剤の予防投与は行わずにオシメルチニブ（osimertinib）を開始した．治療開始 8ヶ月
後に全身倦怠感が出現し，肝機能障害で緊急入院した．HBV再活性化と診断され，エンテカビル（entecavir）を開始し，改善した．EGFR チロシンキナーゼ阻害薬投与中の HBV 再活性化は稀であり，報告する．
キーワード：肺癌，EGFR チロシンキナーゼ阻害薬，オシメルチニブ，B 型肝炎ウイルス再活性化Lung cancer, Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI),
Osimertinib, Hepatitis B virus (HBV) reactivation

緒30 mg．

言

喫煙歴：Never smoker．

B型肝炎ウイルス（hepatitis B virus：HBV）感染患者

現病歴：20XX−1 年 10 月，近医で心房細動に対するアにおいて，免疫抑制・化学療法などにより HBVが再増殖ブレーション治療の術前評価として胸部 CT を撮影したすることを HBV再活性化と称する ．HBV再活性化によ際に，胸部異常陰影を指摘され，当科紹介受診した．精る肝炎は重症化しやすく，生命に関わる可能性があるだ

査の結果，左下葉原発肺腺癌［cT2aN3M0 Stage ⅢB，

けでなく，肝炎の発症により原疾患そのものの治療が困

epidermal growth factor receptor（難になるため，発症を防止することが肝要とされる．今と診断された．外科的切除は困難で，根治的化学放射線回オシメルチニブ（osimertinib）投与中に再活性化を認療法の適応と考えられたが，高齢であり，治療に伴う有め，エンテカビル（entecavir：ETV）で改善した症例を害事象や，長期入院を要することに対する強い不安があ経験した．Osimertinibは，添付文書上で再活性化についり，EGFR チロシンキナーゼ阻害薬（EGFR tyrosine ki-て注意喚起がなされておらず，稀なケースと考えられた

nase inhibitor：EGFR-TKI）による治療を希望された．

1））exon 19 del］

治療前の血液検査で HBs抗原 0.70 IU/mLと弱陽性，かつため，報告する．

症例

HBV-DNA 1.4 LogIU/mLと陽性であったため，消化器内科へ紹介した．HBV 非活動性キャリアと診断されたが，患者：79 歳，女性．

osimertinibは添付文書上再活性化について注意喚起はな

主訴：全身倦怠感．

く，核酸アナログ製剤の予防投与は行わない方針となり，既往歴：胃癌，心房細動，糖尿病，高血圧症．

同年 11 月より一次治療として osimertinib 80 mg を開始

内服薬：ダビガトラン（dabigatran）220 mg，フレカ

した．軽度の爪囲炎以外に有害事象は認めていなかった

イニド（ﬂecainide）100 mg，ビソプロロール（bisoprolol）

が，20XX年 8 月に全身倦怠感を主訴に救急外来を受診し3.75 mg，オルメサルタン（olmesartan）20 mg，シタグ

た際，AST 974 U/L，ALT 887 U/L と肝酵素の上昇を認

リプチン（sitagliptin）25 mg，アゾセミド（azosemide）

め，緊急入院となった．
入院時現症：身長 155 cm，体重 44 kg，意識清明，体温

連絡先：大山 吉幸〒 422‒8527 静岡県静岡市駿河区小鹿 1‒1‒1
静岡済生会総合病院呼吸器内科（E-mail: y169871@siz.saiseikai.or.jp）（Received 25 Mar 2021/Accepted 14 Jun 2021）

36.1℃，血圧 150/105 mmHg，脈拍 125/min・不整，SpO296％（室内気），呼吸数 12/min．眼球結膜に黄染は認めず．表在リンパ節は触知せず．心音は整で雑音を聴取せず．呼吸音は清で肺雑音を聴取せず．下腿浮腫なし．
検査所見（Table 1）：Hb 11.9 g/dLと軽度貧血を認め，

Osimertinib による B 型肝炎ウイルス再活性化の 1 例

Table 1
Hematology
WBC4,530 /μL
Neu64.2 %
Lym
19.9 %
Mono
14.8 %
Eos0.9 %Baso0.2 %RBC
405×104 /μL
Hb11.9 g/dL
Plt
11.6×104 /μL
Coagulation
PT
PT%
APTT

14.5 sec
61.4 %
43.2 sec

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Laboratory ﬁndings

BiochemistryTP
7.4 g/dL
Alb
4.0 g/dL
BUN
14 mg/dLCr
0.8 mg/dL
T-bil
1.24 mg/dL
AST
974 U/LALT
887 U/L
LDH
651 U/LALP
278 U/Lγ -GTP
177 U/LCK
74 U/LNa
125 mmol/L
K
4.4 mmol/L
Cl
90 mmol/LA

Serology
CRP

0.29 mg/dL

Infectious markers
HBs ag＞250 IU/mL
HBs ab（−）
HBc ab（−）
HBe ag（−）
HBe ab100 %HBV-DNA
5.2 LogIU/mL
HCV ab（−）
AntibodiesANA
AMA

80×（−）

B

Fig. 1 Chest X-ray and CT at the ﬁrst visit (A) showed enlarged lymph nodes in theleft hilar region of the lung (arrow). On admission (B), CT showed shrinking lymph
nodes in the left hilar region (arrow).

また Plt 11.6×104/μL と血小板減少を認めた．生化学検
査では T-bil 上昇は認めなかったものの，AST 974 U/L，
ALT 887 U/L，ALP 278 U/L，γ -GTP 177 U/Lと肝細胞障害型の肝機能障害を認めた．凝固検査では PT 61.4％と低下を認めた．肝炎ウイルスマーカーでは HBs 抗原＞
250 IU/mL と著増しており，また HBV-DNA 5.2 LogIU/mL と上昇を認めた．
画像所見：当科初診時（Fig. 1A）に比して，胸部単純X 線写真では，左肺門部の原発巣に変化は認めず，胸部CTでも縮小傾向を保っていた（Fig. 1B）．腹部 CTでは，肝臓に明らかな転移巣は認めなかった（Fig. 2）．

Fig. 2 Abdominal CT on admission showed noabnormalities in the liver.

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日呼吸誌

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Fig. 3 Clinical course. ETV was started on the third day of hospitalization, and prothrombin
time (PT) improved quickly. Subsequently, AST/ALT also improved. ETV: entecavir.

臨床経過：画像上，転移性肝腫瘍等の肝機能障害の原は患者の状態や基礎疾患，免疫抑制剤の種類によって出因となるような異常所見を認めなかった．Osimertinibに現する時期はさまざまで，治療開始 2 週間以内から，治よる薬剤性肝障害の可能性は排除できなかったものの，療終了 1 年後まで起こり得る．2010〜2017 年に，わが国

osimertinib 開始からすでに 8 ヶ月経過しており，入院時で発症した免疫抑制・化学療法による再活性化例は，非に HBs 抗原量の増加（0.70 →＞250 IU/mL）， ならびに活動性キャリアで 43 例，HBV-DNA量の増加（1.4 → 5.2 LogIU/mL）を認めていた

計 79 例で，死亡率は非活動性キャリアで 79％，ことより，HBV 再活性化と考えられた．第 3 病日より消B 型肝炎で 88％といずれも高値であった4）．

B 型肝炎として 36 例の化器内科で ETV 0.5 mg 隔日内服が開始され，速やかにわが国の B 型肝炎治療ガイドラインでは，本症例のよPT は改善傾向となり，第 13 病日より AST，ALT も低下

うな HBs抗原陽性の非活動性キャリアにおいて再活性化傾向を認めた．同時期より倦怠感が改善し，第 26 病日にの可能性のある免疫抑制・化学療法を行う際は，速やか自宅退院となった（Fig. 3）．Osimertinibに関しては，入に核酸アナログ製剤の投与を開始することが推奨されて院中は休薬としていたが，今後は ETV併用のもと再開すいる1）．一方，新規の分子標的治療薬に関しては，再活性る方針である．

化のリスクに関するエビデンスは十分でないが，免疫抑考制作用あるいは免疫修飾作用を有する分子標的治療薬に察は十分注意を要する，とされている．またアメリカ消化日本人は欧米人に比べて肺癌における遺伝子変器病学会のガイドラインでは，HBs 抗原陽性の非活動性2）異の割合が多く，約 50％の腺癌で陽性であると言われる ．

キャリアにおいて TKIの使用は moderate-risk group（再第 3 世代の EGFR-TKIである osimertinibは，遺伝活性化発症率 1〜10％）とされ，免疫抑制治療を行う場

子変異陽性肺癌に対し，高い奏効率が示され，第 1，2 世合は抗ウイルス薬の予防投与を行うことが推奨されてい代 EGFR-TKI の耐性機序として多い T790M 変異に対しる5）． ただいずれのガイドラインも， 主にイマチニブても有効性が示されている他，皮疹などの副作用が少な（imatinib）やニロチニブ（nilotinib）といった造血器腫いことが特徴で，肺癌診療ガイドラインにおいて，瘍領域で用いられる TKIによる報告に基づくものであり，遺伝子変異陽性例に対して，一次治療として使用が推奨

EGFR-TKI がこれに該当するかどうか一定の見解は得らされており（推奨の強さ：1，エビデンスの強さ：B），肺れていない．

癌治療で大きな役割を担っている ．

Osimertinib による HBV 再活性化の報告は，わが国に

3）

HBV再活性化は，キャリア（HBs抗原陽性）からの再おいては検索し得た限り，B型肝炎の学会報告が活性化と既往感染（HBs 抗原陰性，かつ HBs 抗体陽性/

1 例ある のみで，本症例のように HBV 非活動性キャリ

HBc 抗体陽性）からの再活性化に分類され，後者によるアで発症した報告はない．近年，台湾の Yaoらの報告で，

B 型肝炎 と呼ばれる ．HBV 再活性化

EGFR-TKI で加療中の非活動性キャリア（n＝171）にお肝炎は

1）

6）

Osimertinib による B 型肝炎ウイルス再活性化の 1 例

いて，予防投与の有無にかかわらず，9.36％の割合（n＝16） で 再 活 性 化 を 生 じ，osimertinib は 比 較 的 高 頻 度

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

（17.6％， ＝0.258）で再活性化を生じる可能性が示唆さ引用文献

れた7）．
EGFR-TKIが HBV再活性化を生じるメカニズムは解明されていないが，CD4 陽性 T リンパ球の表面に EGFR が発現しており，EGFR-TKI によって T 細胞の増殖が抑制され，interferon- γ，interleukin-4，interleukin-2 といったサイトカインの分泌が抑制されたという報告があり8），これが再活性化につながった可能性は考えられる．一方で，HBVにおいて EGFRはウイルスの細胞内への侵入に必要な co-transporter として働き， 最近報告されたの実験で，EGFR-TKIにより signal transducers andactivators of transcription 3（STAT3）の downregulation が起こり，HBV 感染を抑制したという報告もある9）．
前述の Yaoらの報告で osimertinibが比較的高頻度に再活性化を生じる理由は不明であるが，osimertinib は他のEGFR-TKI と比較して野生型 EGFR への影響が少なく，変異型 EGFRへの選択性が高いことが知られており10），上391

1）日本肝臓学会肝炎診療ガイドライン作成委員会編．
B 型肝炎治療ガイドライン 第 3.3 版．2021；77‒92．
2）光冨徹哉．肺がんのドライバー遺伝子変異と分子標的治療．癌と化療 2013；40：285‒90．
3）日本肺癌学会編．肺癌診療ガイドライン 2020 年版．
2021；174‒80．
4）中尾将光，他．厚生労働省研究班の全国調査からみた HBV 再活性化による急性肝不全の動向． 肝臓2020；61：222‒5．
5）Reddy KR, et al. American Gastroenterological Association Institute guideline on the prevention andtreatment of hepatitis B virus reactivation during
immunosuppressive drug therapy. Gastroenterology
2015; 148: 215‒9.
6）臼井優子，他．オシメルチニブ治療中に B 型肝炎再活性化を生じた 1 例．肺癌 2018；58：165．

記機序で EGFR-TKIが野生型 EGFRを阻害してウイルス

7）Yao ZH, et al. Incidence of hepatitis B reactivationの抑制に働くとすれば，osimertinibは野生型 EGFRに対during epidermal growth factor receptor tyrosine

して働かないために，再活性化を起こしやすくさせていkinase inhibitor treatment in non-small-cell lungcancer patients. Eur J Cancer 2019; 117: 107‒15.

る可能性はある．今後さらなる知見の集積が望まれる．
本症例の経過からのみで，HBV非活動性キャリアにおける EGFR-TKI 使用時に，全例で核酸アナログ製剤を使用すべきかどうか判断することは困難であるが，再活性化するリスクはあることは確かであり，核酸アナログ製剤の投与の有無にかかわらず，定期的に HBVマーカーの測定を行い，慎重な経過観察を行うことは必須と考えられる．
本論文の要旨は， 第 118 回日本呼吸器学会東海地方学会（2020 年 11 月，静岡）で発表した．

8）Zeboudj L, et al. Selective EGF-receptor inhibition
in CD4+ T cells induces anergy and limits atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2018; 71: 160‒72.
9）Gan CJ, et al. EGF receptor inhibitors comprehensively suppress hepatitis B virus by downregulation of STAT3 phosphorylation. Biochem Biophys
Rep 2020; 22: 100763.
10）Remon J, et al. Osimertinib and other third-generation EGFR TKI in-mutant NSCLC patients.

Ann Oncol 2018; 29 (Suppl 1): i20‒7.

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日呼吸誌

10（5），2021

Abstract

A case of hepatitis B virus reactivation during treatment with osimertinib
Meiko Morita, Yoshiyuki Oyama, Shogo Nakamura,Rie Mori, Masaki Ikeda and Hideki Kusagaya

Department of Respiratory Medicine, Shizuoka Saiseikai General Hospital
A 79-year-old woman was diagnosed with advanced lung adenocarcinoma harboring an epidermal growth) exon 19 deletion. At the same time, she was diagnosed as an inactive hepatitis B virus
factor receptor ((HBV) carrier. After consultation with a gastroenterologist, we initiated osimertinib treatment without antiviralprophylaxis. After 8 months, she developed general malaise and was admitted to our hospital because of liver
dysfunction. Her hepatitis B surface antigen and HBV-DNA levels were higher than those before treatment;
therefore, she was diagnosed with HBV reactivation. Her condition improved with entecavir. HBV reactivation
caused by EGFR-tyrosine kinase inhibitor is rare; however, a cautious clinical follow-up is necessary.