Peripheral Nerve 22(2), 2011		

第２２回日本末梢神経学会学術集会

125

特別講演２

Charcot-Marie-Tooth 病の診断と治療・ケア*
中川

正法

要 旨 シ ャ ル コ ー・ マ リ ー・ ト ゥ ー ス（Charcot-Marie-Tooth：CMT） 病 は、1886 年 に Charcot,Marie, Tooth によって報告された遺伝性ニューロパチーである。その有病率は 1/2500 人とも言われて、世界中に約 260 万人の CMT 患者がいると推定されている。CMT の原因遺伝子は 40 種類以上が特定され、わが国においても CMT の遺伝子診断に関しては大きな進展が見られている。しかし、CMT の遺伝子診断の情報や治療法の開発状況、外科療法やリハビリテーション等に関する情報が医療関係者、CMT 患者に広く知られているとは言い難く、単純に「CMT の治療法はない」と考えている医療関係者、CMT 患者が多いのではないかと思われる。今回のシンポジウムでは、平成 21～23 年度厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）「シャルコー・マリー・トゥース病の診断・治療・ケアに関する研究」班（研究代表者中川正法）（http://www.cmt-japan.com/index.html）で行っている研究を中心に、CMT の遺伝子診断、内科的治療、外科的治療、リハビリテーション、日常１）生活上の工夫・社会資源の利用について概説する 。
Key Words : diagnosis of CMT（CMT の診断），medicinal therapy（内科的治療），surgical therapy（外科的治療），rehabilitation（リハビリテーション），social welfare（社会福祉）
Peripheral Nerve 2011; 22 (2): 125–131

CMT の症状と遺伝子診断

導速度は 38m/s 以下、活動電位はほぼ正常まCMT は一般的に０歳～ 20 歳頃までに発症たは軽度低下を示し、腓腹神経所見では節性脱する緩徐進行性の疾患である。典型的症状と髄、onion bulb の形成を認める。軸索型 CMTして、凹足（時に扁平足）、ハンマー趾、足関

では、正中神経の運動神経伝導速度は正常また節の変形、歩行・走行困難、たれ足・鶏歩、は軽度低下を示すが活動電位は明らかに低下

筋萎縮・筋力低下、下肢優位の感覚障害、腱し、腓腹神経所見では有髄線維の著明な減少反射の消失、手指振戦、筋けいれん、疼痛、を示す。しかし、いずれとも分けられない中間下肢皮膚温低下（cold feet）、先端チアノーゼ型 CMT も存在する（図）。CMT の場合、各病を認める。非典型的症状として、脳神経障害、型である程度の臨床的特徴はあるものも臨床声帯麻痺、緑内障、視神経乳頭萎縮、錐体路所見のみで確定診断を行うことが困難なこと

障害、上肢優位障害、感覚または運動神経優も多い位障害、近位筋優位障害などを示す例もある。

族歴の有無に関わらず孤発例であっても、疾患

CMT は電気生理学的検査所見に基づいて、の鑑別のために遺伝子学的検討を行う必要が脱髄型、軸索型、中間型に大別される。脱髄ある。鹿児島大学の髙嶋らは遺伝性ニューロ型 CMT では、一般的に正中神経の運動神経伝パチー遺伝子診断チップを開発し、全国的な遺２）。末梢神経障害をしめす例では、家* Diagnosis, therapy and care for Charcot-Marie-Tooth disease
Masanori NAKAGAWA, M.D.：京都府立医科大学大学院神経内科学［〒 602-0841 京都市上京区河原町通広小路
上ル梶井町 465］：Department of Neurology, Graduate School of Medical Science, Kyoto Prefectural Universityof Medicine, Kyoto

126

図． Charcot-Marie-Tooth 病（CMT）型と遺伝子異常
中間型 CMT：正中神経の運動神経伝導速度 38m/sce では分類不可の家系。AD：常染色体優性遺伝、AR：常染色体劣性遺伝。
J Peripheral Nervous System 2011; 16: 1-14 から引用改変

伝性ニューロパチーデーターベースを構築しCMT1A に無効なのか、アスコルビン酸の投与つつある。

期間・量の問題なのか、今後の検討が必要である。わが国で行った臨床試験では、右握力は有意に改善しており、ある程度の効果はあるの

CMT の内科的治療
最も頻度が高い CMT1A は PMP22 の重複にではかと考えられる。現在、軸索興奮性を測よって引き起こされる病態であり、アスコル定する Qtrac プログラム（ミユキ技研）を用いビン酸が CMT1A モデルマウスに有効であるて非利き手正中神経において運動神経の軸索と報告されて以降

３）、国内外で臨床試験が行われた。わが国でも厚生労働省精神神経疾患
研究委託費「難治性ニューロパチーの病態に興奮性を測定し、アスコルビン酸（20mg/kg/日）投与前後での変化を検討中である。
４）

その他、Neurotrophin-3（NT-3） 、プロゲ
５）基づく新規治療法の開発」研究班のもとで、ステロン拮抗薬「Charcot-Marie-Tooth 病 1A に対するアスコルに試みられている。

、クルクミン６）などが CMTビン酸の安全性・有効性に関する臨床試験」

患者数が少ない CMT の場合、臨床試験デザ（UMIN 試 験 ID：UMIN000001535） が 行 わ れ

インについても検討する必要がある。最近のた。残念ながら、プライマリーエンドポイント

無作為化臨床試験では、皮膚生検による末梢である Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Score

神経の形態および mRNA 発現の評価が行われ（CMTNS）に有意な改善はなくアスコルビンているが、今後、新しいサロゲートマーカー酸の有効性は確認できなかった。海外でのアスの開発も必要である。

コルビン酸投与試験でもアスコルビン酸の有遺伝子治療を含む新規治療法として、各病型効性は証明されなかった。アルコルビン酸がの分子病態の解明に基づいて、１）蛋白発現の		

コ ン ト ロ ー ル：PMP22 発 現 抑 制 物 質 の ス ク

127

CMT の外科的治療

リーニングなど、２）変異アレルの発現抑制：

関節変形が進行し、装具を用いても足を適siRNA、deoxribozymes、Antisense oligo­nu­cleo­

切な位置に保てず歩行に支障が出てきた場合、

tides（ASO）、RNA trans-splicing アプローチ

関節の安定性を図るために腱延長術や骨切りなど、３）欠損遺伝子・蛋白の補充：欠失して術などの整形外科手術が適応となる場合があいる遺伝子の導入、既存薬の応用、４）凝集体る。外科治療が一般的に長期的な効果を有す形成抑制：凝集体形成や蛋白折りたたみ異常

るかどうかについては現時点では十分なエビ

７）の阻害物質の探索などが期待される （表）。
CMT 患者が他の内科疾患等に罹患した場合に使用される薬剤が末梢神経障害を悪化させデンスはない。外科手術の長所と短所を CMT患者、家族と十分に検討した上で施行することが重要である。

る 場 合 が あ る。 特 に ビ ン ク リ ス チ ン な ど が

手術適応：骨・関節の変形による痛みが強CMT の症状を悪化させる薬剤として有名であい場合、変形や筋力低下により歩行障害や日る（http://www.charcot-marie-tooth.org/med_

常生活での支障が著しい場合、変形により皮alert.php）。最近、癌化学治療薬の投与により膚に潰瘍ができた場合などが CMT に対する手末梢神経障害が顕在化し、CMT の遺伝子変異術適応となる。

が明らかとなった例が報告されている。CMT

手術方法：足に対する手術が最も多い。尖の臨床症状を示さない潜在的な CMT 患者がい足・下垂足に対して、アキレス腱延長術、筋腱る可能性があり、抗腫瘍薬（ビンクリスチンな移行術が行われる。アキレス腱延長術（Slidingど）投与前の神経伝導検査の実施は、末梢神経lengthening 法）では、３か所でアキレス腱を障害の重症化を防ぐ点で可能な限り推奨され横切し、足関節を背屈強制することでアキレる。神経伝導検査と遺伝子検査を組み合わせる

ス腱を延長する。この方法では腱縫合は不要ことで、より安全・安心な癌化学療法が可能とである。後脛骨筋腱移行術は後脛骨筋腱を前なりうる。

方へ移行することで下垂した足をつり上げる。

表．Charcot-Marie-Tooth 病（CMT）の治療法の開発
CMT の遺伝子診断を踏まえて以下のような事項が CMT の治療法開発に必要である。
１）CMT の病型別自然経過の解明
疾患頻度が低い CMT 病型も多く、その自然経過を明きからにするためには国際共同研究が必要
２）臨床試験デザインの検討
少数例で有効性を検証する臨床試験方法の開発
３）サロゲートマーカーの開発
皮膚生検による末梢神経の形態および mRNA 発現による評価法の開発・改良
４）遺伝子治療を含む新規治療法の開発
・蛋白発現のコントロール：PMP22 発現抑制物質のスクリーニング
・変異アレルの発現抑制：siRNA、deoxribozymes、Antisense oligonucleotides（ASO）、RNA trans-splicing
アプローチなど
・欠損遺伝子・蛋白の補充：欠失している遺伝子の導入、既存薬の応用
・凝集体形成抑制：凝集体形成や蛋白折りたたみ異常機序の解明とその阻害物質の探索
５）リハビリテーションの有効性に関するエビデンスの蓄積
・病型別リハビリテーションプログラムの開発
・ロボット工学の活用：歩行サポートロボット装具などの改良・活用
６）外科治療、装具療法の開発・改良とエビデンスの蓄積
７）CMT に対する医療・福祉サービスの充実
８）CMT に関する啓発活動の充実

128

内反凹足に対して、足底解離術、筋腱移行術、CMT のリハビリテーション

骨切り術（中足骨骨切り術、踵骨骨切術）、三CMT の筋力低下の特徴は、大腿部下 1/3 以関節固定術（変形が高度で軟部組織手術や骨下の筋萎縮・筋力低下、筋萎縮と筋力の不均切術によって十分な矯正が得られない場合に衡により生じる凹足・内反、下垂足による鶏適応）、創外固定術（イリザロフ法）などがあ歩であり、それに廃用症候群が加わることがる。鉤爪変形に対する手術には、長母趾伸筋多い。CMT のリハビリテーションに関する研腱を切離し、中足骨頭に作製した骨孔を通し究は RCT レベルでは不十分であるが、週３回て固定する方法や長趾伸筋腱を切離し、第３24 週のリハビリテーションプログラムに参加

楔状骨に固定する方法がある。鷲手（鉤爪手）することにより、膝関節伸展筋力の改善と大変形に対して、腱移行術、関節固定術、軟部腿筋力の自覚症状の改善がみとめられたとの組織解離術が行われる。CMT では、臼蓋形成報告がある

９）。

不全を合併することがある。臼蓋形成不全に

CMT の筋力強化訓練は、低負荷・高頻度が対して、骨盤骨切り術、大腿骨骨切り術が行基本である。軽度の障害の場合は、仕事や学われる。高度の脊柱側弯・後弯に対して脊椎業を積極的に行うことで筋力は維持されるこ固定術が行われることがある。とが多い。一般的に、翌日に疲労を残さない

術後療法：筋腱移行術の場合は、約６週間程度の軽い運動療法は、筋力維持に役立つ可のギプス固定後に歩行訓練、筋力訓練などの能性がある。可能な範囲は自分で歩くこと、リハビリを行う。骨切り術・関節固定術の場

自分のことは自分で行う、毎日一定時間散歩、合は５～６週間のギプス固定後に、歩行用ギ固定自転車こぎなどの定期的な運動などがよプスを装着し歩行訓練を開始する。約 10 週後いとされる。進行例では廃用症候群を避け筋に骨癒合を確認しギプスを除去する。内反尖萎縮・筋力低下を防止することが重要となる。

足の外科治療は CMT 患者により安定した歩行廃用症候群の予防目的に、椅子からの立ち上をもたらすと考えられるが、その手術適応やがり訓練を行い臀筋・大腿四頭筋を強化する。

外科的治療施行時期についてのより明確の基

手内筋の筋力低下に対しては、書字や箸の使準作成が必要とされている

８）。

用などの細かい動作の訓練や粘土細工などにCMT 患者が手術や出産などのために麻酔をよる訓練が有効である。一方、CMT 患者では受ける際にも注意が必要である。一般的に、筋力低下や心肺機能低下のため疲労を生じや脊髄くも膜下麻酔や硬膜外麻酔は避ける方がすい。最大酸素摂取量の 50% 程度の運動負荷よいと言われている。全身麻酔時の入眠剤、強度が最適な有酸素運動とされている。翌日

静脈麻酔薬、筋弛緩薬に対する感受性が高いに疲労が残らない程度の負荷強度で 10 ～ 30 分

CMT 患者がいる場合があるので注意が必要で間行う。この際に個人の能力に合わせた時間ある。嚥下反射の減弱・声帯麻痺・胸鎖乳突の設定が重要である。過用性筋力低下にも注筋の筋力低下、自律神経障害による不整脈・意が必要である。運動翌日に普段とは異なる低血圧、側彎症による拘束性換気障害、悪性筋力低下、筋肉痛、疲労感などを認める場合

高熱症、術後呼吸不全などに注意が必要であや血液中 CK 値が普段よりも急に高くなった場る。しかし、脊髄くも膜下麻酔、硬膜外麻酔、合には、運動や生活強度が過剰であると判断吸入麻酔のみ、全静脈麻酔＋神経ブロックなし運動量を減らす必要がある。

どで安全に手術が行われた例も報告されていCMT の関節可動域制限の予防のために、発る。今後、CMT に対する適切な麻酔法に関す症早期から下腿三頭筋の持続伸張訓練を行う

る再検討・再評価が必要である。

必要がある。また、踵の高い靴を履かないよ		129

うにすることも重要である。足関節の背屈方

ボット：レジーナ ®（日本ロジックマシン）、向へのストレッチ、手指 MP 関節屈曲方向へ

ロボットスーツ HAL®（筑波大学）：Hybridのストレッチ、母指の対立位保持、股関節のAssistive Limb（HAL）がある。HAL® は、近伸展方向へのストレッチ、膝関節の伸展方向位筋の障害もある重度障害の CMT 患者に適応へのストレッチなどが推奨される。関節可動があることが報告された域訓練に先行して温熱療法を行ことで組織のボットでは、TEM（安川電機）、リハボット伸張性を増すことができる。ホットパック、（山梨大学）、Gait trainer（Free Univer­sity）、極超短波、パラフィン浴を下腿や大腿の後部にLocomat（Hocoma）、歩行支援ロボット（安15 ～ 20 分間行う。関節可動域訓練、温熱療法

川電機・産業医科大学）などが開発されていなどを十分量実施しても関節可動域の改善がる。平成 23 年度に厚生労働省難治性疾患克服

難しければ、アキレス腱延長術などの外科的研究事業として、「神経・筋難病疾患の進行抑治療も検討する必要がある。

制治療効果を得るための新規医療機器、生体10）。下肢訓練支援ロ

歩行時の転倒に対しては、装具療法、杖な電位等で随意コントロールされた下肢装着型

どの歩行補助具の適切な使用が転倒予防に有補助ロボットに関する治験準備研究」班（研効である。CMT では手内筋の萎縮があるので

究代表者

松葉杖やロフストランドクラッチ、プラットロボット技術の神経筋疾患への適応が検討さ

ホ ー ム 型 ク ラ ッ チ が 推 奨 さ れ る。 歩 行 器 はれつつある。

中島孝先生）が組織され、補助キャスター付きの四輪型歩行器がよい。肢位の改善、関節の変形防止、疼痛改善などの目

CMT 患者の日常生活の工夫、社会資源の利用的で下肢装具が有効なことが多い。初期の段CMT に対する有効な薬物療法は未だ開発さ階では、ブーツやハイカット靴、足アーチサ

れていないが、少しでもよい健康状態を維持ポートをつけた特注靴、中敷き（足底板）なすることは重要である。適切な運動負荷が症どで歩行の安定性が増加する。進行に応じて、状を改善する可能性があり、日常的な運動の足関節サポーター、短下肢装具、長下肢装具、習慣を持つことは重要であると考える。食事

ロフストランド杖の使用を検討する。ある程療法では、CMT 患者は消費カロリー / 日が健度長い距離を移動するには車椅子も考慮する

常者より有意に少なく、メタボリック症候群方が関節の負担や筋疲労の軽減のためによいが多い傾向がみられる。「現在の体重を維持す場合もある。骨折による廃用性障害が筋力低る」ことが重要である。体重増加はすでに負下を進めることになるので、転倒の注意と安担がかかっている足・膝関節や筋肉に対して、定したフットウェアや装具を選ぶことが日常さらに負担をかけ、疼痛、疲労の増加に加え生活上重要である。て、転倒や骨折のリスクを高める。CMT では

上肢装具では、屈筋群の緊張が高まり指の筋力低下から運動量が限られているため、一変形が進行することを予防し、残っている指旦増加した体重を運動により減量することが運動の実用上の巧緻性を維持するために手関極めて困難である。手足のケアでは、四肢遠節装具を装着することが有効な場合がある。

位の冷感・浮腫、外傷、胼胝や潰瘍の形成に注意する。深部静脈血栓症とそれに関連する

CMT に対するロボット技術の応用

肺塞栓症にも注意が必要である。CMT では、CMT には、「下肢自立支援ロボット」、「下肢拘束性換気障害や中枢性睡眠時無呼吸症候群訓練支援ロボット」の適応がある。下肢自立支を来たし、パルスオキシメーター、非侵襲的援ロボットでは、入浴や移乗の支援をするロ換気療法が必要となる場合もある。

130

社会資源の有効な利用法の一例を以下に示

く、生涯独身を貫くなど結婚・出産に否定的す。身体障害者手帳の制度：携帯電話の基本に考える傾向がうかがえる。また、自分を産使用料などの割引、鉄道やバス、飛行機の運んだ親を受け入れられないなどの反応がみら賃割引など。障害者自立支援制度：介護給付、れる。CMT の早期診断、早期治療を考える場

訓練等給付、補装具費や自立支援医療費支給、合、着床前診断、発症前診断などの遺伝子診訪問サービス、通所サービスなど。身体障害断の倫理的問題は避けられず、遺伝カウンセ者手帳、医師の意見書、106 項目のアセスメンリングの充実が必要である。

ト調査が必要である。医療費補助：CMT は特定疾患の指定を受けていない。例外として、欧米に比べるとわが国では、CMT に対する

東京都では「遺伝性ニューロパチー」として医療従事者および一般社会の認知が十分では難病医療費助成の制度がある。身障手帳１・２

な い と 思 わ れ る。 最 近、 厚 労 省 研 究 班 か ら級で「重度心身障害者」手続きを行うと医療「シャルコー・マリー・トゥース病診療マニュ

費 の 助 成 が 受 け ら れ る。 福 祉 用 具： 治 療 用アル」１）が発刊されたが、今後、その普及が期（訓練用）装具、更生用装具がある。T 字杖は待される。

「日常生活用具」、多点杖・ロフストランド杖・CMT の治療とケアには、神経内科医、整形松葉杖などは「補装具」に分類される。電動外科医、リハビリテーション医、そして基礎車椅子と手動車椅子はいずれも「補装具」で研究者の協力が必要であり、まさしく本学会ある。自動車の改造費の一部に対して自治体の 目 指 す も の と 一 致 し て い る。 本 学 会 員 がの助成を受けられることがある

CMT の治療とケアに大いに貢献して頂くこと

わが国における CMT 患者会である「CMTを期待するものである。

友の会」は 2008 年６月に設立され、現在の会員数は約 200 名である。「CMT 友の会」の主な文

目的は、「患者の QOL 向上」、「医療の発展」、

01) シャルコー・マリー・トゥース病診療マニュア
ル．CMT 診療マニュアル編集委員会編，2010，
京都，金芳堂，京都，2010.
02) Saporta AS, Sottile SL, Miller LJ, Feely SM,
Siskind CE, Shy ME. Charcot-Marie-Tooth disease subtypes and genetic testing strategies.
Ann Neurol 2011; 69: 22-33.
03) Passage E, Norreel JC, Noack-Fraissignes P, etal. Ascorbic acid treatment corrects the phenotype of a mouse model of Charcot-MarieTooth disease. Nat Med  2044; 10: 396-401.
04) Sahenk Z, Nagaraja HN, McCracken BS, et al.
NT-3 promotes nerve regeneration and sensory improvement in CMT1A mouse models andin patients. Neurology  2005; 65: 681-689.
SeredaMW, Meyer zu Hörste G, Suter U, et05)
al. Therapeutic administration of progesterone antagonist in a model of Charcot-MarieTooth disease (CMT-1A). Nat Med  2003; 9:1533-1537.

「社会認知の向上」であり、具体的には『交流』と『情報発信』を中心に活動している（http://www.j-cmt.org.jp）。医療・研究機関との相互協力にも積極的に取り組んでいる。英国のCMT 患者会は 25 年前に７名の会員で設立され、現在、1500 名以上の会員を有している。
毎年、神経内科医、整形外科医、小児科医、リハビリテーション医、理学・作業療法士、装具士、心理士などによる講演を含む総会を行っている。米国の CMT 患者会は、約 15000名の会員を有し、英国の CMT 患者会同様に活発な活動を行っている。
CMT と遺伝カウンセリング
CMT 患者会の調査では、遺伝子検査を受けている患者はわずかに 26.7% であった。遺伝に関する適切な理解が得られていない場合が多献		06) Khajavi M, Shiga K, Wiszniewski W, et al.
Oran  curcumin  mitigates  the  clinical  andneuropathologic phenotype of the Trembler-J
mouse: a potential therapy for inherited neuropathy. Am J Hum Genet 2007; 81: 438-453.
07) Schenone  A,  Nobbio  L,  Monti  Bragadin  M,
Ursino G, Grandis M. Inherited neuropathies.
Curr Treat Options Neurol  2011; 13: 160-179.
08) 渡邉耕太，山下敏彦．シャルコー・マリー・ト ゥ ー ス 病 の 外 科 的 治 療．Peripheral Nerve  
2011; 22(1): 22-30.

13109) Lindeman  E,  Leffers  P,  Spaans  F,  et al.
Strength training in patients with Myotonic
Dystrophy & Hereditary Motor & Sensory Neu­
ropathy: A randomized clinical trial. Arch PhysMed Rehabil  1995; 76: 612-620.
10) 松嶋康之，蜂須賀研二．シャルコー・マリー・
トゥース病のリハビリテーション．Peripheral
Nerve 2011; 22: 31-38.