日呼吸誌●症

1（5），2012429

例

慢性 C 型肝炎に対するインターフェロン/リバビリン療法後に発症したサルコイドーシス
伊東友好

要旨：症例は 58 歳，男性．慢性 C 型肝炎に対しペグインターフェロンα-2b とリバビリン併用療法を施行された．治療開始 1 年 4ヶ月後に胸部リンパ節腫大を指摘され泉大津市立病院呼吸器内科紹介．眼科受診にてぶどう膜炎を診断，縦隔鏡下リンパ節生検にて非乾酪性類上皮細胞肉芽腫を認めたため，サルコイドーシ
スと診断した．プレドニゾロン内服にて症状は改善していった．サルコイドーシスでは，Th1 優位の免疫反応が発症に関与しているが，投与されたインターフェロンαが個々のサイトカインバランスに影響しサルコイドーシス発症を惹起した可能性が示唆された．
キーワード：サルコイドーシス，慢性 C 型肝炎，ペグインターフェロンα，リバビリン
Sarcoidosis, Chronic hepatitis C, Peglated Interferonα, Ribaviri

緒言

インターフェロン（interferon：IFN）は抗ウイルス作用・腫瘍細胞増殖抑制作用を含めた幅広い生理活性を有するサイトカインであり，B 型肝炎・C 型肝炎・一部の悪性腫瘍などでの有効性が確立されている．一方，近年IFN療法の普及で治療に伴うサルコイドーシス（サ症）の増悪ないし発症の報告が散見されるようになってきた．
今回，インターフェロン/リバビリン療法後に発症したサルコイドーシスを経験したので文献的考察を加え報告する．

症例

患者：58 歳，男性．
主訴：全身倦怠感．労作時呼吸困難．

Table 1
Hematology
RBC
Ht
HbWBC
Neu
Eos
Mono
Lymph
PLT
Biochemistry
AST
ALT
LDH
ALP
BUN

Laboratory findings

316×104/μl
32.0％10.8 g/dl
3,600/μl
54.6％
8.6％
10.7％
25.6％
14.7×104/μl
18 IU/L
18 IU/L
349 IU/L
226 IU/L
8.3 mg/dl

CrNaKCa
FBS
Serology
CRP
ACEsIL-2R
QFT-2 GIgG
IgA
IgM
PPD test

0.6 mg/dl
141 mEq/L
3.4 mEq/L
8.9 mg/dl
97 mg/dl
0.02 mg/dl
13.8 U/L
1310 U/ml（＋）
1,833 mg/dl
149 mg/dl
52 mg/dl
2×3/11×12 mm

既往歴：47 歳時に慢性 C 型肝炎と診断される．
生活歴：喫煙歴は 20 歳〜10 本/日を 38 年間．

労作時呼吸困難を自覚，胸部 CT を施行したところ胸部現病歴：慢性 C 型肝炎で 2009 年 2 月よりペグインター

リンパ節腫大を指摘され，精査依頼で呼吸器内科紹介とフ ェ ロ ンα-2b（pegylated interferon α-2b：PEG IFNα-2b）600 万単位/日とリバビリン 800 mg/日による治療なった．
入院時現症：身長 172.5 cm，体重 62.5 kg，体温 36.7℃，を泉大津市立病院消化器内科で開始された．2010 年 6

血 圧 132/80 mmHg， 脈 拍 90/min・ 整， 呼 吸 数 15 回/

月末で治療は終了となったが，同時期より全身倦怠感とmin，SpO2 96％，黄疸・貧血を認めず．表在リンパ節触知せず．呼吸音・心音異常なし．肝臓を二横指触知．

連絡先：伊東 友好〒595‑0027 大阪府泉大津市下条町 16‑1
泉大津市立病院呼吸器内科（E-mail: 010010d8596@iris.eonet.ne.jp）（Received 9 Nov 2011/Accepted 3 Feb 2012）

皮膚所見・神経学的所見は異常なし．
初診時検査所見（Table 1）：血算では白血球の若干の低下と貧血を認めた．生化学検査は血清 Ca も含め正常であった．血清学的検査では，ACE は正常，可溶性IL-2 レセプターは 1,310 U/ml と増加していた．ツベル

430

日呼吸誌

1（5），2012

Fig. 1 Chest X-ray showing enlarged bilateral lymph
node adenopathy.

Fig. 2 Chest CT scan showing enlarged mediastinal
and bilateral hilar lymph nodes.

クリン反応と血清クォンティフェロン-2 G は陽性であった．
当科初診時胸部 X 線写真（Fig. 1）では，両側肺門のリンパ節腫脹を認めた．胸部 CT（Fig. 2）では，肺野に異常陰影は認めず，両側肺門および縦隔のリンパ節腫脹を認めた．なお，肝生検施行時の胸部 X 線写真や，1年前に施行した癌検診での胸部 CT では有意所見は認めていない．
また，67Ga シンチグラフィーを施行したところ，胸部CT で指摘された胸部縦隔および両側肺門リンパ節に集積を認めた（Fig. 3）．心電図や心臓超音波検査では有意所見は認めなかった．
臨 床 経 過： 気 管 支 鏡 検 査を施 行，気 管 支 肺 胞 洗 浄（bronchoalveolar lavage：BAL），経気管支肺生検（transbronchial lung biopsy：TBLB）を行った．右 B5a より行った BAL 液（Table 2）では，細胞数・分画など有意所見は認めず，TBLB でも確定診断に至る有意所見は得られなかった．このため，確定診断目的で 2010 年 8 月縦隔鏡下リンパ節生検を施行，腫大した下部気管傍リンパ節Fig. 3 A 67Ga-citrate scintigram showing abnormal uptake in mediastinal and bilateral hilar lymph nodes.

を摘出した．
病理組織学的所見（Fig. 4）：類上皮細胞とラ氏型巨細胞からなる非乾酪性肉芽腫が大集団をなして結節を形成していた．なお，Ziehl-Neelsen 染色を行ったが，結核を含む抗酸菌感染を示唆する所見は認めなかった．
術後経過：患者は外科でのリンパ節生検の 1 週間前よ慢性 C 型肝炎治療とサルコイドーシス

Table 2431

BALF analysis（rt. B5a）

Recovery
Total cell counts
Macrophages
Lymphocytes
Neutrophils
Surface markers
CD4CD8
CD4/CD8
Bacteria
Mycobacterium

72/150 ml
0.40×105/ml
90.0％
9.0％
1.0％
54.1％
44.0％
1.23（−）（−）

Fig. 4 Histological examination of #4R lymph node revealed multiple noncaseating granulomas with Langhans-type giant cells（H.E. stain）.

は認めなかったが，治療後に胸部リンパ節腫脹が出現しFig. 5 Chest CT scan taken three months after corticosteroid therapy. Mediastinal and bilateral lymph
nodes were marked decreasing in size.

たため，前医より当科紹介となり，サ症を配慮した精査を進めていった．IFN 治療に伴うサ症の増悪ないし発症の報告が散見されるようになったが，それらの基礎疾患の大半を慢性 C 型肝炎が占めている．
詳細な記載がある，慢性 C 型肝炎に対する IFN 治療

り霧視を自覚し眼科を受診したところ，過去には指摘さ後に発症・増悪したサ症の本邦報告例は 15 例認めた

れたことのない前部ぶどう膜炎（角膜後面沈着物）およ（Table 3）1）〜14）．特に 2004 年に日本で承認され，自験例

び塊状硝子体混濁が認められた．その後の胸部リンパ節でも使用された慢性 C 型肝炎治療の第一選択となって生検結果と合わせ，本症例をサ症（組織診断群）と診断いる「PEG IFNα-2b とリバビリン併用療法」後の報告した．

例が近年増加傾向にある．

術後経過：眼病変に対してステロイドの点眼を行うもIFN 投与からサ症症状が出現するまでの期間は，治効果不十分のためプレドニゾロン（prednisolone）内服療開始 2〜10ヶ月後が大半を占めていたが，治療開始 8を開始（35 mg/日〜漸減）したところ徐々に改善，以年後に症状が出現した報告も認められる10）．血清 ACE後再燃なく経過した．なお，プレドニゾロン投与 3ヶ月

値は高値を示すことが多いが，サ症症状出現までの期間後に胸部 CT を施行したところ，腫脹していた両側肺門との相関は認めなかった．自験例では血清 ACE 値は基および縦隔リンパ節の著明な縮小が確認された（Fig. 5）．

準値内であったが，IFN 治療開始 1 年 4ヶ月後にサ症症考察

自験例は，慢性 C 型肝炎治療開始前にはサ症の存在状が出現した．罹患臓器であるが，一般のサ症と同様に胸郭内病変が大半の症例で認められ，胸郭外では皮膚病変・眼病変を合併することが多い傾向にある．光井ら14）

日呼吸誌

432

Table 31（5），2012

Previous reports of sarcoidosis induced by IFN treatment for hepatitis CNo.

Age/sex

Therapy

Period of IFN
usage11）

57/F

IFN-α

2 months22）

67/M

IFN-α3）

344）
55）

62/M
60/F
56/F

INα-2aIFN-βIFN-β66）

26/M

IFNα-2b77）

46/M

IFNα-2b88）

57/M

IFNα-2a98）
109）
1110）

52/F
62/F
34/M

IFN-αIFN-α
PEG IFNα-2b＋Rib1211）

50/F

PEG IFNα-2b＋Rib1312）
1413）
1514）
This case

51/F
72/F
58/F
58/M

PEG IFNα-2b＋Rib
PEG IFNα-2b＋RibIFN-α
PEG IFNα-2b＋Rib

Sarcoid manifestations

Serum ACE
（U/L）

Usage ofsteroids

25.3＋30.2＋27.2
High
High＋
−＋31.2＋

16.0

−

18.1

−

29.0
25.4
61.2

−
−＋

20.0−

10.8
29.4
High
13.8

−＋＋＋

skin, lungeye, parotid gland, lung, mediastinal and5 monthsbilateral hilar adenopathy
7 monthslung, heart
2 months
skin, bilateral hilar adenopathy
several weeks parotid gland, bilateral hilar adenopathy, nerveeye, lung, mediastinal and bilateral hilar
7 months
adenopathy, heart, nerve
7 monthseye, skin, lung, mediastinal adenopathyeye, lung, mediastinal and bilateral hilar
2 years
adenopathy, nerve
8 months
skin, lung
8 years
eye, skin, mediastinal adenopathy, muscle
10 months
eye, skin, lung, bilateral hilar adenopathy
skin, lung, mediastinal and bilateral hilar
2 months
adenopathy
5 monthsliver
10 months
eye, skin, bilateral hilar adenopathy, heart
2 monthseye, skin, bilateral hilar adenopathy, heart16 months
eye, mediastinal, and bilateral hilar adenopathy

は初発症状に注目し，2004 年に発表されたサ症の全国増強し，さらに IL-18 と協同して IFN-γ産生を相乗的に疫学調査の結果 と IFN が誘因となったサ症の本邦報増加させ，免疫バランスを Th1 系にシフトさせること

告例（会議録を含む）との比較を行い，前者は視力障害でサ症発症が誘導されるとの報告がある17）．さらに，Cが最多（28.8％）であるのに対し，後者は皮膚症状が最型肝炎ウイルス自体がサ症発症のトリガーであるため，多（35.4％）であり，海外報告 51 例でも同様の傾向が慢性 C 型肝炎治療に関する報告例が多いという考察も認めることから，「IFN によって誘発されたサ症では皮認める18）．過去の報告同様，自験例でも上記機序がサ症膚病変の出現頻度が高く，また初発症状となることが多発症に関与した可能性が考えられた．

15）

い」と考察している．PEG IFN 自体による副作用の可リバビリン療法とサ症発症については，臨床的にリバ能性は否定できないが，自験例の初発症状は全身倦怠感

ビリン単独投与でのサ症発症報告は認めていない．しかと労作時呼吸困難であり，皮膚病変は認めず，胸郭内病し，「IFN-α単独投与では発症せず，リバビリンの併用変と眼病変からサ症と診断できた．自験例と同様の症例開始後にサ症が発症した報告例」があり8），両薬剤併用が潜在的に多数存在する可能性が示唆されるが，サ症併が Th1 優位の病態を促進し，発症に関与した可能性が発の症例報告がまれであり，正確な合併頻度さえも明ら示唆されている．今後，慢性 C 型肝炎に対する「IFN-αかでない現状では推測の域を越えず，今後のさらなる症とリバビリン併用療法」の増加に伴い，サ症発症例が増例蓄積による検証が待たれる．治療は，約半数で原因と加する可能性があり，治療を行う際には，一般的な副作考えられる IFN 投与が中止され，約半数でステロイド用以外にサ症発症にも留意する必要があると考えられ全身投与が行われていたが，いずれも転帰は良好であっる．

た．しかし，急性発症で高度な臓器障害を有する場合には，サ症治療指針に則った適切な対応が必要と思われる．

本論文の要旨は，第 77 回日本呼吸器学会近畿地方会（2011年 7 月 23 日，大阪市）において発表した．

自験例では IFN 療法終了時点で当科に紹介されサ症と謝辞：本症例の病理診断に貴重なご教示をいただきました

診断，眼病変治療のためプレドニゾロン内服を行ったと泉大津市立病院病理部の三輪秀明先生と伊藤彰彦先生に感謝

ころ，胸郭内病変も含め良好な経過が得られた．

申し上げます．

サ症では，Th1 系免疫反応として IFN-γ が発症に関与している可能性が以前より指摘されている16）．IFN-α治
療とサ症発症・増悪の機序についてであるが，IFN-αがIL-12 とともに働いて IL-18 レセプターの mRNA 発現を

引用文献
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慢性 C 型肝炎治療とサルコイドーシス

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feron alfa-2b とリバビリン併用療法中の C 型慢性肝Abstract

Sarcoidosis induced by IFN and ribavirin combination therapy for chronic hepatitis CTomoyoshi ItohDepartment of Respiratory Medicine, Izumiotsu Municipal Hospital
A 58-year-old man received combination therapy with PEG-interferon alfa-2b and ribavirin for treatment ofchronic hepatitis C. Sixteen months later, he complained of general fatigue and dyspnea. Chest CT film revealed
mediastinal and bilateral hilar lymphadenopathy, and he was referred to respiratory medicine. An ophthalmologic examination revealed bilateral uveitis. Because the specimens of transbronchial biopsy were not diagnostic,
mediastinoscopic surgery was performed. The pathological diagnosis of the resected lymph node was sarcoidosis.
After oral prednisolone therapy, the symptoms showed apparent improvement. In sarcoidosis, a predominance of
Th1 immune response is well known. It is possible that interferon-alpha may trigger the Th1 reaction that takes
place in sarcoidosis.