日呼吸誌

5（4），2016

159

●特別報告

α1-アンチトリプシン欠乏症診療の手引き 2016
平井

豊博ａ

瀬山

邦明ｂ

巽

浩一郎ｃ

厚生労働省難治性疾患政策研究事業呼吸不全に関する調査研究班

要旨：α1- アンチトリプシン欠乏症は，血中の主要なプロテアーゼインヒビターであるα1-アンチトリプシン（AAT）の欠乏により，若年性に肺気腫を生じ，COPD を発症する疾患である．我が国では欧米よりもさらに希少な疾患であるが，難病法に基づいて 2015 年 7 月 1 日施行の指定難病の一つ（疾病番号 231 番）であり，呼吸器診療においては，肺気腫や COPD の鑑別疾患の一つとして本症を想起する必要がある．欧米では，本症に対する特異的な治療法として，AAT 補充療法が行われており，我が国でも承認されることが期待される．
キーワード：肺気腫，COPD，閉塞性換気障害，アンチプロテアーゼ，指定難病
Emphysema, COPD, Airflow limitation, Antiprotease, Intractable disease緒

言アンチトリプシン欠乏症」と呼称することとなった．我が国では欧米よりもさらに希少な疾患であり，詳細な病本手引きは，厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政態も不明な点が多いため，本手引きに記載している内容

策研究事業）「呼吸不全に関する調査研究」事業の一環とのほとんどは，欧米からの報告に基づいており，日本人

して，我が国においてα1-アンチトリプシン欠乏症（α1-の本症に関するエビデンスは乏しいのが実情である．我

antitrypsin deficiency：AATD) の診療に関わる可能性

が国と海外諸国とでは，人種差のみならず，医療制度やのある呼吸器内科医を対象に作成した．そのため，内容

社会的な環境なども異なっており，本症に関する日本人の一部に専門性の高い医学用語が使われている．本症は独自の内容を構築していくことは今後の課題である．

専門性の高い診療が求められるので，本症が疑われる患【総論】者（CQ5 参照）を診察した医療従事者は，専門施設でのCQ1：α1-アンチトリプシン（AAT）とは何ですか？

精査を勧めるべきである．

CQ2：α1-アンチトリプシン欠乏症（AATD）とはどの

AATD は，難病法（「難病の患者に対する医療等に関ような病気ですか？

する法律」平成 26 年法律第 50 号）に基づいて 2015 年 7

CQ3：なぜ肺気腫をきたすのですか？

月 1 日施行の指定難病の一つ（疾病番号 231 番）である．

CQ4：なぜ閉塞性換気障害をきたすのですか？

従来は，「α1-アンチトリプシン欠損症」と呼称されたが，【診プロテアーゼ/アンチプロテアーゼバランス不均衡仮説から考慮すれば，肺の防御因子であるα1-アンチトリプシン（AAT）の減少は COPD 発症素因になりうるため，
「α1-

断】

CQ5：どのような場合に AATD を考慮する必要があ
りますか？
CQ6：AATD はどのように診断しますか？
CQ7：AATD と診断したら，どのような検査が必要で連絡先：平井 豊博〒606‑8507 京都府京都市左京区聖護院川原町 54ａ

京都大学大学院医学研究科呼吸器内科学ｂ

順天堂大学大学院医学研究科呼吸器内科学ｃ

千葉大学大学院医学研究院呼吸器内科学
外部評価委員：三嶋 理晃（京都大学大学院医学研究科
呼吸器内科学），西村 正治（北海道大学大学院医学研
究科呼吸器内科学分野）（E-mail: t̲hirai@kuhp.kyoto-u.ac.jp）（Received 18 Mar 2016/Accepted 28 Mar 2016）

すか？
CQ8：鑑別疾患にはどのようなものがありますか？
CQ9：重症度はどのように決めるのですか？
【治

療】

CQ10：AATD には，どのような治療選択が可能なの
ですか？

総

論

CQ1：α1-アンチトリプシン（AAT）とは何ですか？

160

日呼吸誌

表1

5（4），2016

主な遺伝子変異型と血清 AAT 濃度との関係5）型

血清 AAT 濃度（mg/dl） 150〜350

90〜210100〜200

75〜12020〜45

0

PI：protease inhibitor．

AAT は，主に肝細胞で生成される分子量 52,000，394

動喫煙を含めたタバコ煙や有害粒子の吸入曝露の影響は個のアミノ酸からなる糖蛋白である．血清蛋白分画のα1-

無視できない．しかし，明らかな曝露歴のない AATD

グロブリン分画に属する．血中の主要なプロテアーゼイ患者にも COPD は発症しうるため，その発症には遺伝子

ンヒビターであり，種々のセリンプロテアーゼを阻害す

変異による AAT 欠乏の影響のほうが環境要因よりはるる．種々の炎症時に血中に増加する急性相反応物質の一かに大きいと考えられ，この点で通常の COPD とは大きつである．

く異なる病態である．

CQ2：α1-アンチトリプシン欠乏症（AATD）とはどのような病気ですか？

AATD の肺疾患の臨床像には多様性がある．たとえば，喫煙者の AATD 患者でも肺疾患の進行はかなり個

α1-アンチトリプシン欠乏症（α1-antitrypsin deficien-

人差がある．AATD 患者に認める肺病変は，通常肺気腫

cy：AATD）は，AAT の欠乏により，若年性に肺気腫であり，典型的には下肺野優位の汎細葉型気腫であるが，を生じ，慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmo-

上肺優位の細葉中心型気腫を示したり8），肺気腫をほと

nary disease：COPD）を発症する疾患である．気管支拡んど認めずに気管支拡張症を呈したりする症例もある9）．

張症，肝障害，蜂窩織炎などを発症する例もある．1963

予後については，一般的には進行が速く，呼吸不全が死年に Laurel と Eriksson が，蛋白電気泳動のα1 グロブリ

因になる可能性が高いとされるが，日本人の AATD 患者

ン分画のバンドが不明瞭な患者で，AAT の減少と肺気の臨床像や予後について十分な検討はなされていない．

腫を示す症例があることを報告したのが最初である1）．

CQ3：なぜ肺気腫をきたすのですか？

病因は，14 番染色体上にある AAT 遺伝子の変異による肺気腫の原因としては，AAT 遺伝子異常を含む遺伝

常染色体劣性遺伝性疾患である．AAT 遺伝子には，70

的素因，喫煙や有害粒子の吸入による気道や肺の炎症反種以上の変異があるとされ，多くは質的，量的に正常応の増強，プロテアーゼ・アンチプロテアーゼ不均衡，

AAT と関連したものであるが，欠乏症では，欧米で Z

オキシダント・アンチオキシダント不均衡などが関係し型遺伝子変異が多いのに対して，日本では S iiyama 型変異ている．

．欧米からの報告では，正常

AAT の減少はプロテアーゼ優位に傾き，エラスター

MM ホモ接合体の血清 AAT 濃度に比し，ZZ ホモ接合体

ゼを主としたプロテアーゼにより肺胞を構成する主要なは 15〜20％，MZ ヘテロ接合体は約 60％，SZ ヘテロ接結合組織であるエラスチンが破壊され，気腫性病変の形．一合体は約 40％の AAT レベルとされている（表 1 ）成に至りうると考えられる．

方，我が国に多い S iiyama 型変異の血清 AAT 濃度は，9.5

CQ4：なぜ閉塞性換気障害をきたすのですか？

が多いとされている

2）〜4）

5）

〜35.0 mg/dl と報告されている2）．

肺気腫が高度になるにつれ，肺弾性収縮力の低下，気AATD は，欧米では約 5,000 人に 1 人の頻度とされる道周囲の肺胞破壊による末梢気道壁の易虚脱性を生じ，が，日本での有病率は著しく低く，呼吸不全に関する調気流閉塞の原因となる．また，ガス交換障害や運動時の査研究班と日本呼吸器学会が共同で行った全国疫学調査

air trapping を起こし，労作時呼吸困難の原因ともなる．

では，1,000 万人あたり 2.03〜2.08 人（95％信頼区間）で診あった4）．
喫煙は肺の酸化ストレスを増強させ AAT の不活化を促す作用があり，AATD の臨床像に強く関与する因子で断CQ5：どのような場合に AATD を考慮する必要がありますか？

ある．若年で COPD を発症する AATD 患者のほとんど

AATD の主な症状は，労作時呼吸困難，慢性の咳嗽・は喫煙者であり，喫煙者のほうが非喫煙者より肺胞壁破喀痰であるが，本症に特異的な症状はない．以下のよう壊の進行が速く，予後不良である ．また禁煙は，通常，な場合に本症を疑う．

6）

病状を安定化させる．一方，非喫煙者の AATD 患者では肺疾患が明らかではない場合もあり，また，COPD を発症する場合でもその発症年齢は遅れる7）．
このように AATD 患者が COPD を発症するには，受①若年者（45 歳以前）で COPD を発症している場合②職業性曝露のない非喫煙者で肺気腫（特に下肺野優位）を認める場合③ COPD や原因不明の肝硬変の家族歴がある場合

α1-アンチトリプシン欠乏症診療の手引き 2015

表2
A.

B.

C.

D.

161

α1-アンチトリプシン欠乏症の診断基準

症状（発症年齢，発症要因）
1．労作時息切れ
2．喫煙の影響をその発症要因からはほぼ外すことが可能であり，55 歳未満で発症
検査所見
1．呼吸機能所見：気管支拡張薬吸入後でも FEV1/FVC（1 秒率）＜70％
2．胸部画像所見
閉塞性換気障害の発症に関与すると推定される気腫病変，気道病変
3．血清α1-アンチトリプシン濃度
α1-アンチトリプシン欠乏症は血清α1-アンチトリプシン濃度＜90 mg/dl（ネフェロメトリー法）と定義され，軽症（血清 AAT 50〜90 mg/dl），重症（血清 AAT＜50 mg/dl）の 2 つに分類される鑑別診断
以下の疾患を鑑別する
通常の COPD，気管支喘息，びまん性汎細気管支炎，閉塞性細気管支炎，気管支拡張症，
肺結核後遺症，塵肺症，リンパ脈管筋腫症，ランゲルハンス細胞組織球症
遺伝学的検査）遺伝子
1．α （
2．閉塞性換気障害の発症に関与していると推定される遺伝子変異［診断のカテゴリー］
Definite：症状（A-1，2）＋検査所見（B-1，2，3）を満たし，鑑別診断（C）の鑑別すべき疾患を鑑別しえたものであり，検査所見（B-3）の血清α1- アンチトリプシンの値が重症（血清 AAT＜50 mg/dl）
Probable：症状（A-1，2）＋検査所見（B-1，2，3）を満たし，鑑別診断（C）の鑑別すべき疾患を鑑別しえたものであり，検査所見（B-3）の血清α1- アンチトリプシンの値が軽症（血清 AAT
50〜90 mg/dl）
Possible（AATD 類縁疾患）：症状（A-1，2）＋検査所見（B-1，2）を満たし，鑑別診断（C）の鑑別すべき疾患を鑑別しえたもの．血清α1-アンチトリプシンの値は基準を満たさないが，閉塞性換気障害の発症に関与していると推定される遺伝子異常を有するもの④皮下脂肪織炎の患者注1）

リー法）と定義される．血清 AAT 濃度 50 mg/dl が一般⑤黄疸または肝酵素の上昇がある新生児，原因不明の健常者と比較して肺気腫のリスクが高くなる閾値とされており10）11），AAT 濃度によって，軽症（血清 AAT 50〜

肝疾患を有する場合注2）
皮下脂肪織炎は，主に Z 型ホモの AATD 患者で，上90 mg/dl），重症（血清 AAT＜50 mg/dl）の 2 つに分類

肢や体幹よりも下肢にみられるまれな合併症で，外傷がされる．AAT は急性相反応蛋白質であるため，感染症

誘因となる場合もあるが，詳細な機序は不明である ．

など炎症性疾患で上昇しうるので，血清濃度の測定にあZ 型や S iiyama 型変異などでは，遺伝子変異によってたっては，安定期に採取されたものとすることが必要で

注1）

5）

注2）

AAT の立体構造が変化して，重合体（polymer）を形成
し，分泌されずに肝細胞内に蓄積することで肝障害を引き起こしうる ．
5）ある．
なお，AATD 類縁肺疾患として，血清 AAT が正常範
囲でも AATD と類似した病態（55 歳未満で発症する閉したがって，呼吸器外来では，若年者の COPD 患者

塞性換気障害，肺気腫）を示す症例があり，AAT 以外

や，非喫煙者の肺気腫患者，あるいは，AATD の家族歴の未知の発症素因による疾患が含まれると考えられる．

がある患者では，本症を想起して，血清 AAT 濃度測定

これらは今後の研究課題である．

を考慮するということになる．なお，カナダ胸部疾患学表 2 は，AATD の指定難病における診断基準である．

会のガイドラインでは，65 歳未満，あるいは，喫煙歴 20

なお，特に非喫煙者では 55 歳以上で症状が出現する症例

pack years 未満の COPD 患者では，血清 AAT 濃度測定もありうるため，実臨床において，喫煙歴のない肺気腫を考慮すべきと推奨している．

症例などでは年齢によらず本症がないか留意する．逆また，上記の本症が疑われる患者や血清 AAT 濃度低に，喫煙者であっても若年発症の COPD（肺気腫）では，値の患者を診察した医療従事者は，専門施設での精査を本症が発症の要因にないか検索することも必要である．

勧めるべきである．

CQ7：AATD と診断したら，どのような検査が必要で

CQ6：AATD はどのように診断しますか？

すか？

AATD は，血清 AAT 濃度＜90 mg/dl（ネフェロメト

AATD と診断したら，重症度の判定や合併症の検索な

162

日呼吸誌

表3

α1-アンチトリプシン欠乏症の重症度分類

重症度注） 自覚症状（息切れの程度） 動脈血液ガス分析（PaO ）
2

1
2
3
4

mMRC≧1mMRC≧2mMRC≧3

5（4），2016

PaO2≧80 Torr
PaO2≧70 Torr
PaO2＞60 Torr
PaO2≦60 Torr

呼吸機能検査（％FEV1）

血液検査（血清 AAT 濃度）％FEV1≧80％50％≦％FEV1 ＜80％30％≦％FEV1＜50％％FEV1＜30％

50〜90 mg/dl（ネフェロメトリー法）＜50 mg/dl（ネフェロメトリー法）

自覚症状，動脈血液ガス分析，呼吸機能検査の項目の中で，最も重い重症度基準を満たすグレードを選択して，全体の重症度とす
る．血清 AAT 濃度が表の基準を満たす場合は，他の項目の値にかかわらず重症度を決める．自覚症状，血液検査が 2 または 3 の場
合は他の項目で判断する．
［mMRC 質問票（息切れを評価する修正 MRC 分類グレード）］
0：激しい運動をしたときだけ息切れがある．
1：平坦な道を早足で歩く，あるいは緩やかな上り坂を歩くときに息切れがある．
2：息切れがあるので，同年代の人よりも平坦な道を歩くのが遅い，あるいは平坦な道を自分のペースで歩いているとき，息切れのた
めに立ち止まることがある．
3：平坦な道を約 100 m，あるいは数分歩くと息切れのために立ち止まる．
4：息切れがひどく家から出られない，あるいは衣服の着替えをするときにも息切れがある．
注）

どのために以下の検査を考慮する．また，本症は進行性（32.7〜67.1）％，1 秒量の予測値に対する割合（％FEV1）であるので，画像検査や呼吸機能検査などは，診断時だは，平均 52.4（23.2〜89.8）％，肺拡散能（％DLCO/VA）

けでなく，経年的な変化を観察することが必要である．

は，平均 59.9（36.6〜100.0）％であった．

①胸部 X 線撮影・CT 検査注1）：肺気腫の診断や程度の評価，気管支拡張症の有無，肺炎や肺高血圧などの合併症の診断

CQ8：鑑別疾患にはどのようなものがありますか？
鑑別すべき疾患としては，気腫性病変や閉塞性換気障
害をきたす，以下の肺疾患があげられる．喫煙による通②呼吸機能検査注2）：スパイロメトリー，肺気量分画，常の COPD，気管支喘息，びまん性汎細気管支炎，閉塞

肺拡散能，動脈血液ガス分析，経皮的動脈血酸素飽和度性細気管支炎，気管支拡張症，肺結核後遺症，塵肺症，（SpO2）測定

リンパ脈管筋腫症，ランゲルハンス細胞組織球症．

③心電図・心臓超音波検査：右心負荷，肺高血圧症の診断

また，血清 AAT は，ネフローゼ症候群，肝硬変，蛋
白漏出症など他の原因でも減少しうるので，これらの病④心臓カテーテル検査：肺高血圧症の診断態は除外することが必要である．

⑤血液検査：血算，蛋白質および分画，肝機能CQ9：重症度はどのように決めるのですか？

：胸部単純 X 線検査では，通常早期で血中の AAT 濃度に加えて，自覚症状［mMRC（Theは正常であるが，進行すると，肺の過膨張や特に下肺野

画像所見

Modiﬁed British Medical Research Council）質問票］，動の透過性亢進，横隔膜の低下・平坦化などの所見を認め

脈血液ガス分析，呼吸機能検査（スパイロメトリー）のる．肺門血管影の拡大は肺高血圧の存在を疑う．胸部所見を合わせて総合的に判断する．

注1）

12）
〜14）

CT 検査，特に薄いスライス厚の高分解能 CT（HRCT）

表 3 は，本症の指定難病における重症度分類である．

では，単純 X 線写真や肺機能検査より鋭敏に肺気腫をと指定難病では，重症度 2 以上が医療費助成の対象となっらえることができる．典型的には，下葉優位の汎細葉型ている．息切れの程度，動脈血酸素濃度，閉塞性換気障の気腫性病変（均一な低吸収領域）を示す．

害の程度（％FEV1）が重症度を決める主要項目だが，血呼吸機能検査所見：スパイロメトリーでは，1 秒量清 AAT が重症の場合は，他によらず重症度 4 と判定すや 1 秒率の低下がみられる．努力肺活量（FVC）の低下

る．なお，この重症度分類が病変の程度や予後などとどを認める症例もある．典型的なフローボリューム曲線のように関係するかについてはいまだエビデンスが乏しは，呼気時の下向脚が下に凹となるパターン（フローのく，今後の検討課題である．

注2）減少）を示す．肺気腫は肺の過膨張をきたし，残気量や治

全肺気量の増加がみられる．また，肺拡散能力の低下や療

動脈血液ガス分析で A-aDO2 の開大を認める．ただし，

CQ10：AATD には，どのような治療選択が可能なのでこれらの所見は必ずしも相関して認められるわけではな

すか？

い ．呼吸不全に関する調査研究班と日本呼吸器学会がAATD では，COPD を発症していない場合には，喫煙共同で行った全国疫学調査4）では，AATD 症例 14 人中 11をしないこと，有害粒子の吸入曝露をしないことが重要人に COPD を認め，1 秒率（FEV1/FVC）は，平均 47.3

である．COPD を発症している場合には，COPD の治療

15）

α1-アンチトリプシン欠乏症診療の手引き 2015

163と管理のガイドライン16）に準じた治療を行う．すなわち，Society. American Thoracic Society/European Re-

安定期では禁煙，インフルエンザワクチン，全身併存症

spiratory Society statement: standards for the diag-の管理を行いつつ，重症度を総合的に判断し，呼吸リハ
ビリテーション，気管支拡張剤を中心とした薬物療法，
酸素療法，補助換気療法，外科療法などを選択する．重症例では，肺移植も選択肢の一つである17）．他の外科的治療として，肺容量減少術（lung volume reduction surgery：LVRS）も選択肢の一つとなる可能性があるが，通常の COPD に対する治療効果よりも少ないとも報告されており，どのような患者が適応になりうるのかは今後の課題である18）19）．
本症の病因からすると，AAT を補充することは進行性の破壊から肺を防御できると期待できる．海外では
AATD に対して AAT 補充療法が行われている．希少疾
患であることや，疾患の進行を評価するのに観察期間を長く要することなどから，1 秒量の経年低下に対する効
果については議論の余地がまだ残っているものの，肺機能より肺気腫を鋭敏に評価できる方法として CT 検査が用いられ，CT 画像上の気腫病変の進行抑制効果が報告されており20）21），また死亡率の低下も報告されている22）．
投与量としては，AAT を体重あたり 60 mg 週 1 回点滴静注が一般的に用いられているが，より適切な投与量・方法や無症状の患者への適用の可否，費用対効果などは今後の課題である．我が国では AAT 製剤は未承認薬であるが，希少難病である AATD の特異的治療薬として承認されることが望まれている．

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Abstract

Practical guide for the diagnosis and treatment of α1-antitrypsin deﬁciency in Japan
Toyohiro Hirai a, Kuniaki Seyama b, Koichiro Tatsumi c andthe Respiratory Failure Research Group of the Japanese Ministry of Health, Labour and Welfare
Department of Respiratory Medicine, Graduate School of Medicine, Kyoto University
Division of Respiratory Medicine, Juntendo University Faculty of Medicine and Graduate School of Medicinec
Department of Respirology, Graduate School of Medicine, Chiba Universityab

α1-Antitrypsin（AAT）is a major plasma serine protease inhibitor. A deficiency of AAT results in a protease/protease inhibitor imbalance in the lung and increases risk for the development of early-onset emphysema
and chronic obstructive impairment. AAT deficiency（AATD）is extremely rare in Japanese compared with Europeans and Americans. According to the research project supported by the Ministry of Health, Labour andWelfare in 2015, AATD has been specified as one of the intractable diseases for which their medical expenses
can be subsidized by the government. AAT augmentation therapy as a specific treatment for AATD is expected
to be available in Japan.