114

日呼吸誌●症2（2），2013

例

トシリズマブ使用中にニューモシスチス肺炎とクリプトコッカス症を発症した
関節リウマチの 1 例
辻泰佑ａ

新井審良

正則ｃ

北市徹ａ,ｂ正則ｄ

庄田武司ａ

井上義一ｂ

要旨：症例は 79 歳，女性．関節リウマチに対して，NHO 近畿中央胸部疾患センター初診 11ヶ月前よりトシリズマブとメトトレキサート，プレドニゾロンによる治療中であった．10 回目のトシリズマブ投与後に倦怠感と呼吸困難が出現した．胸部 CT では，両肺びまん性のすりガラス様陰影と右下葉の癒合傾向のある結節影が出現し，気管支洗浄液で Pneumocystis jirovecii DNA PCR 陽性，血清 Cryptococcus neoformans
抗原陽性を示し，ニューモシスチス肺炎とクリプトコッカス症と診断．トシリズマブのため CRP 上昇は軽度であり，メトトレキサートによる血球減少も加わり，感染徴候はマスクされていた．トシリズマブ，メトトレキサート中止，ステロイド増量，スルファメトキサゾール・トリメトプリムおよび抗真菌薬投与により，治療開始 1ヶ月後に一時的に CRP 上昇を認めたが治療を変更することなく継続し，その後 CRP 低下，陰影の改善を認めた．
キーワード：トシリズマブ，メトトレキサート，ニューモシスチス肺炎，クリプトコッカス症，関節リウマチ
Tocilizumab, Methotrexate, Pneumocystis pneumonia, Cryptococcosis, Rheumatoid arthritis

諸言

トシリズマブ（tocilizumab：TCZ）は 2008 年 4 月に関節リウマチに対する適応追加がなされた抗 interleu-

主訴：倦怠感，呼吸困難（MRC Grade 5）．
既往歴：69 歳，頸椎前方後方固定術．71 歳，右肘人工関節置換術，両側前足部手術．73 歳，両膝人工関節置換術．

kin（IL）-6 受容体抗体であり，炎症性サイトカインの喫煙歴：なし．

IL-6 の作用を阻害することで，関節リウマチの活動性の職業歴：主婦．

制御に非常に有用であると報告されている1）〜6）．しかし，ペット飼育歴：なし．

一方では，感染に伴う炎症所見が顕在化しにくくなるた

現病歴：40 年前に関節リウマチと診断され，ブシラ

めに感染症の診断には注意が必要である．今回，我々は，ミン（bucillamin）やサラゾスルファピリジン（salazo-TCZ による加療中にニューモシスチス肺炎（PCP）とsulfapyridine），タクロリムス（tacrolimus），プレドニ

クリプトコッカス症を発症した関節リウマチの 1 例を経ゾロン（prednisolone：PSL）などの薬剤による治療が験し，教訓的な経過と考え報告する．

症例

患者：79 歳，女性．

行われた．当院初診 11ヶ月前からメトトレキサート，PSL（5 mg/日 ），（methotrexate：MTX）（6 mg/週 ）TCZ（8 mg/kg/4 週）の併用療法が開始された．当院
初診 1ヶ月前に MTX は 8 mg/週に増量された．その後，全身倦怠感，労作時呼吸困難（MRC Grade 5）が出現

連絡先：井上 義一〒591‑8555 大阪府堺市北区長曽根町 1180ａ

独立行政法人国立病院機構近畿中央胸部疾患センター
内科

ｂ臨床研究センター

ｃ

放射線科

同同ｄ

同 病理
（E-mail: giichi@kch.hosp.go.jp）（Received 20 Feb 2012/Accepted 10 Aug 2012）

し徐々に増強するため当院を紹介され緊急入院した．
TCZ の最終投与は当院初診の 2 週間前であった．
身 体 所 見： 身 長 143 cm， 体 重 40 kg， 血 圧 110/70mmHg，脈拍 75/min，体温 36.8℃，SpO2 92％（経鼻 2L/min）．意識清明．胸部聴診上 coarse crackles を全肺野に聴取し，心雑音は聴取せず．頸部は手術痕あり．可動性ほとんどなく，項部硬直不明．手指は尺側変位とボタンホール変形を認めた．足趾は外反母趾を認め，左手

トシリズマブ投与中の PCP とクリプトコッカス症

Table 1115

Laboratory findings on admission

Peripheral blood
Biochemistry
Serology
IgG
622 mg/dl
WBC2,600/μl
TP5 mg/dl
IgA
118 mg/dl
Neutro62.9％
Alb3 mg/dl
IgM
18 mg/dl
Lym
12.9％
AST
21 IU/L
IgE
8 IU/ml
Mono
0.4％
ALT
13 IU/LCRP 0.36 mg/dl
Eos
23.4％
LDH
478 IU/L
KL-6912 g/ml
Baso
0.4％
Na
143 mmol/L
K4.4 mmol/L
SP-D 203 ng/ml
RBC
326×104/μl
Cl107 mmol/L
SP-A 189 ng/ml
Hb
9.9 g/dl
Ca8.5 mg/dl
IL-6858 pg/ml
PLT
17.6×104/μl
BUN
19 mg/dl
ESR14 mm/h
Cr
0.92 mg/dl
36 mm/2 hGlu
88 mg/dl

Infection
β-D-Glucan
C7-HRPAg
DNA（Bronchial lavage fluid）
DLST
Drug
Tocilizumab
Methotrexate37.4 pg/ml
negative
positive
positive

S.I.
159 ％
158％

Fig. 1 （A）Chest CT on admission revealed pan-lobular ground-glass opacities（GGO）symmetrically and predominantly distributed in the upper lung field and inside portion of the lung. Amass lesion with a pleural tag is seen in the right lower lobe.（B）Three weeks after treatment,
including the cessation of tocilizumab and methotrexate, diffuse GGO on the chest CT improved. However, the confluent nodules in the right lower lobe remained unchanged.

関節と両膝，右肘関節で関節腫脹を認めた．

陰影と少量の両側胸水（右＞左），右側下葉の容量の減

検査成績（Table 1）：白血球，リンパ球の減少と好酸少と癒合傾向のある結節影を認めた（Fig. 1A）．

球の増加を認めた．ヘモグロビン，血小板は入院時には気管支鏡検査：気管支洗浄液（右 B4a）中の正常範囲内であったが，第 3 病日には減少した．CRPDNA PCR は陽性であった．Grocott 染色，の 上 昇 は わ ず か で あ っ た．KL-6，surfactant protein

墨汁染色では菌体の確認はできなかった．右下葉の結節（SP）-A，SP-D，β-D-グルカンも上昇を認め，血清性病変については，経気管支肺生検組織からは確定診断

抗原は陽性を示した．TCZ と MTXに対するリンパ球刺激試験は陰性であった．に至らず，病変部の気管支洗浄液の培養検査では一般細菌，抗酸菌，真菌とも陰性であった．

画像所見：入院時の胸部 X 線写真では両側びまん性

臨床経過：入院時，病歴，画像所見，採血所見より薬の浸潤影が新たに出現していた．当院初診の 1 年前の胸剤性肺炎，免疫抑制に伴う日和見感染を疑った．薬剤性部 CT では右下葉に軽度の気管支拡張を認めたが，入院肺炎の原因薬剤として MTX，TCZ の可能性が考えられ

時胸部 CT では新たに，両側肺にびまん性すりガラス様たため両薬剤の中止を行った．また上記の諸検査の結果

116

日呼吸誌

2（2），2013

Fig. 2 Clinical course and drug therapy before and after admission. Leukocytopenia of the patient occurred with increased dose of methotrexate and a 10-time administration of tocilizumab. Treatment for pneumocystis pneumonia was started after admission in addition to a cessation of tocilizumab and methotrexate and supplementation of folic acid; leukocytopenia
improved, and LDH decreased after treatment. CRP increased 3 weeks after admission; however, it again spontaneously decreased without additional treatment. PSL, prednisolone; MTX,methotrexate; L-AMB, liposomal amphotericin B; 5-FC, flucytosine; FLCZ, fluconazole; ST, sulfamethoxazole-trimethoprim; PM, pentamidine isethionate; WBC, white blood cell; LDH, lactate dehydrogenase; CRP, C-reactive protein.

から，PCP，クリプトコッカス症と診断した．PCP に対しては，MTX による血球減少を考慮してスルファメトキサゾール・トリメトプリム（sulfamethoxazole-trim-現したため他院へ転院となった．

考察ethoprim：ST）合剤ではなくイセチオン酸ペンタミジ

本症例は，関節リウマチに対する TCZ 投与中に PCPン（pentamidine isethionate）を開始したが，腎機能障とクリプトコッカス症を発症したと考えた．TCZ によ害が出現したために ST 合剤へ変更した．PSL は ST 合る関節リウマチ治療中の感染症発生頻度は 7.6〜34.4％，剤開始とともに 80 mg/日から開始し，漸減を行った．

重篤な感染症の頻度は 1.4〜3.0％と報告されている1）〜6）．

リウマチに伴う脊椎変形により髄液検査が実施できな

TCZ の関節リウマチにおける特定使用成績調査・製造かったため，による中枢神経感染の合併を販売後臨床試験・自発報告7）ではクリプトコッカス症の除外できず，フルシトシン（ﬂucytosine）とリポソーマ報告はなく，PCP は 22 例であった．TCZ 使用症例におルアムホテリシン B（liposomal amphotericin B）の投ける感染症発現の危険因子は，①呼吸器疾患の既往，②与を行った．2 週間後，フルコナゾール（ﬂuconazole：TCZ 使用開始時のステロイド 1 日投与量 5 mg/日を超FLCZ）内服へ変更した．LDH は入院時に高値を示したえる症例，③高齢者（65 歳以上），④関節リウマチ罹患が，治療に伴い低下した．CRP は PSL 開始後にいった期間 10 年以上と報告されている8）．本症例ではすべてのん陰性化したが，約1ヶ月後には再上昇を認めた．
しかし，危険因子を認めていた．Campbell らは TCZ と MTX を

PCP とクリプトコッカス症の治療継続のみで再度低下併用した臨床試験と TCZ 単独投与の臨床試験の結果かした（Fig. 2）．体温は当院入院中の全経過で 37℃を超ら，TCZ 単剤に比較して，MTX の併用により感染のリえることはなかった．上記の治療により画像所見の改善

スクが増加することを報告している9）．本症例では，（Fig. 1B），酸素化の改善を認めたが，消化管出血が出

TCZ の使用における感染症発症のリスクが高い症例に

トシリズマブ投与中の PCP とクリプトコッカス症

117

対して MTX，PSL を併用したことが，PCP とクリプト

es disease activity in rheumatoid arthritis with

コッカス症の発症につながったと考えられる．

inadequate response to disease-modifying

また，血球減少も日和見感染の発症に関与したと考えられる．TCZ の副作用として血球減少の報告はあるが，本症例においては MTX 増量後に汎血球減少が出現したため，MTX による副作用と考えられた．
日本リウマチ学会の関節リウマチに対する TCZ 使用
ガイドラインでは，TCZ 使用例においては，感染症を発症しても炎症所見が著明に抑制されるため，感染症の早期診断が困難であると記載されている8）．そのため，使用開始前に胸部 X 線写真や血清β-D-グルカン測定などにより感染を除外すること，使用中には感染徴候が顕antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum 2008;
58: 2968‑80.
3）Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N, et al. Studyof active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor（SAMURAI）: evidence of clinical and radiographic beneﬁt from an x
ray reader-blinded randomized controlled trial oftocilizumab. Ann Rheum Dis 2007; 66: 1162‑7.
4）Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K, et al. Long-

在化しないため X 線写真や経皮的動脈血酸素飽和度のterm safety and eﬃcacy of tocilizumab, an anti-IL-6

経過を慎重に観察することの必要性が示されている8）．

receptor monoclonal antibody, in monotherapy, in

本症例でも，入院時には炎症所見は抑制されていた．その後，治療により画像や臨床所見が改善していたにもかかわらず CRP の上昇を認めた．入院当初は TCZ の効果により CRP 上昇が抑制されていたが，その後，TCZの効果減弱，ステロイド漸減に伴って CRP が再上昇し，PCP とクリプトコッカス症の治療継続に伴って低下したと考えられた．また，β-D-グルカン測定が推奨されているが，クリプトコッカス症ではβ-D-グルカン値の変動は認めないため，適宜，血清抗原の測定を追加することが必要であろう．
血清patients with rheumatoid arthritis（the STREAMstudy）: evidence of safety and eﬃcacy in a 5-year
extension study. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1580‑4.
5）Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, et al. Eﬀectof interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumabin patients with rheumatoid arthritis（OPTIONstudy）: a double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Lancet 2008; 371: 987‑97.
6）Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K, et al.
Study of active controlled tocilizumab monotherapy
for rheumatoid arthritis patients with an inade-抗原が陽性の場合，中枢神経系感

quate response to methotrexate（SATORI）: signif-

染の可能性を考え，髄液検査を積極的に行うべきである

icant reduction in disease activity and serum vascu-が，本症例のように髄液検査ができない場合には，中枢

lar endothelial growth factor by IL-6 receptor

神 経 系 感 染 に 合 わ せ た 治 療 が 必 要 と 考 え る． ま た10）

FLCZ の維持療法が一般的となる以前の中枢神経系クリプトコッカス症の再発率は約20％と報告11）されているが，6ヶ 月 以 上 の 維 持 療 法 に よ り 再 発 率 は 1.3％ ま で 低 下し12），高い再発予防効果を認める．本例において今後も免疫抑制作用を持つ薬剤の使用を継続するのであれば，1 年以上の長期間の治療や再発予防を目的とした FLCZなどの投与継続も検討が必要であろう．
今後ますます TCZ の使用が増加し，それに伴って感染徴候が顕在化せず発見の遅れる肺炎が増加する可能性があり，注意が必要である．
引用文献
1）Jones G, Sebba A, Gu J, et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. AnnRheum Dis 2010; 69: 88‑96.
2）Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL, et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduc-inhibition therapy. Mod Rheumatol 2009; 19: 12‑9.
7）アクテムラ® 点滴静注用 80 mg，200 mg，400 mg 副作用名別件数一覧表（特定使用成績調査・製造販売
後臨床試験・自発報告）．
（http://chugai-pharm.jp/
hc/ss/pa/sf/act/RA/PDF/sft/tadr/20100928̲act̲
tadr.pdf?blobheader=application%2Fpdf&blobhead
ername1=content-disposition&blobheadervalue1=inline%3Bfilename%3D20100928̲act̲tadr.pdf&blob
where=1259626095405&ssbinary=true）2010.09.28
更新8）一般社団法人日本リウマチ学会

調査研究委員会

生物学的製剤使用ガイドライン策定小委員会（委員長：竹内勤）．関節リウマチ（RA）に対するトシリズマブ使用ガイドライン（2012 年改訂版）．2012.
http://www.ryumachi-jp.com/info/guideline̲TCZ̲120704.html）
9）Campbell L, Chen C, Bhagat SS, et al. Risk of adverse events including serious infections in rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab: asystematic literature review and meta-analysis ofrandomized controlled trials. Rheumatology 2011;

118

日呼吸誌

2（2），2013

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80: 1033‑39.

of cryptococcal meningitis with combination am-Abstract

A case of rheumatoid arthritis complicated with pneumocystis pneumonia
and cryptococcosis during treatment with tocilizumaba

Taisuke Tsuji a, Toru Arai a,b, Takeshi Shoda a, Masanori Akira c,Masanori Kitaichi d and Yoshikazu Inoue b

Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization Kinki-Chuo Chest Medical Centerb
Department of Diffuse Lung Diseases and Respiratory Failure, Clinical Research Center,
National Hospital Organization Kinki-Chuo Chest Medical Centerc
Department of Radiology, National Hospital Organization Kinki-Chuo Chest Medical Centerd
Department of Pathology, National Hospital Organization Kinki-Chuo Chest Medical CenterA 79-year-old female had been treated with tocilizumab, methotrexate, and prednisolone for 11 months before the first visit to our hospital. After the 10th administration of tocilizumab, she began to complain of dyspnea
on exertion and general fatigue. At the time of her first visit, chest computed tomography revealed bilateral difDNA was detectfuse ground-glass opacity and confluent nodules in the right lower lobe.
ed in the bronchial lavage andantigen was positive in the serum. We diagnosed her as
pneumocystis pneumonia and cryptococcosis. Clinical findings suggesting infectious diseases, such as fever, elevation of C-reactive protein（CRP）, and leukocytosis, were not apparent because of the anti-inflammatory effects
of tocilizumab and myelosuppression induced by methotrexate. One month after cessation of tocilizumab andmethotrexate, CRP increased without prominent deterioration of radiological findings and respiratory status.
However, CRP decreased spontaneously along with improvement of the chest radiograph.