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日呼吸誌●症

10（2），2021

例

エンコラフェニブ/ビニメチニブによる薬剤性肺障害が疑われた 1 例
後藤
長﨑

希＊公彦

飯島淳司

三上智

太田智陽

小沢直也

要旨：症例は 73 歳男性．悪性黒色腫に対して BRAF/MEK 阻害薬であるエンコラフェニブ/ビニメチニブ（encorafenib/binimetinib）の併用療法が開始された．2 ヶ月後に嘔気が出現し 1 ヶ月休薬，内服を再開した
1 週間後より咳嗽，呼吸困難が出現したため当科を紹介受診した．胸部 CTで両側びまん性のすりガラス影を認め，人工呼吸器管理のもとステロイドパルス療法を行い改善が得られた．経過からエンコラフェニブ/ビニメチニブによる薬剤性肺障害が疑われ，貴重な症例と考えられたため報告する．
キーワード：エンコラフェニブ，ビニメチニブ，薬剤性肺障害
Encorafenib, Binimetinib, Drug-induced lung disease緒

既往歴：高血圧症．

言

内服薬：アムロジピン（amlodipine）5 mg 1×朝，エエンコラフェニブ（encorafenib）とビニメチニブ（bin-ンコラフェニブ 50 mg 1×朝，ビニメチニブ 15 mg 1×朝．

imetinib） の 併 用 療 法 は，v-raf murine sarcoma viral

生活歴：喫煙歴 20 本/日を 65 歳まで 40 年間．自宅は木

oncogene homolog B1（）遺伝子変異を有する根造築 50 年，風通し・日当たりは良好．ペット飼育歴なし．

治切除不能な悪性黒色腫に対し，わが国で 2019 年 1 月に職業歴：60 歳まで漁師．

承認された分子標的薬である．エンコラフェニブは分裂

現病歴：20XX−2 年 11 月に鼻尖部・鼻翼部悪性黒色促進因子活性化プロテインキナーゼ（mitogen-activated腫と診断され，他院皮膚科で腫瘍切除術を施行された．

protein kinase：MAPK）の，ビニメチニブは細胞外シグ遺伝子変異陽性を認め，20XX−1 年 2 月よりBRAF

ナ ル 制 御 キ ナ ー ゼ（extracellular signal-regulated ki-阻害薬のダブラフェニブ（dabrafenib）と MEK阻害薬のnase：ERK）のリン酸化をそれぞれ阻害し，腫瘍増殖をトラメチニブ（trametinib）の併用療法を開始した．同抑制させる．副作用として皮膚悪性腫瘍，眼障害，心機

年 11 月に右鼻腔内に再発を認め，2nd line としてペムブ1）

能障害，横紋筋融解症，肝機能障害などの報告がある

ロリズマブ（pembrolizumab）を 4 コース施行した．そが，間質性肺疾患（interstitial lung disease：ILD）の報の間，20XX年 1 月に KL-6 700 U/mLと上昇を認め，胸部告例は少ない．今回，我々はエンコラフェニブ/ビニメチCTなどの精査が行われたが ILDの所見は認められなかっ

ニブ併用療法による薬剤性肺障害が疑われた 1 例を経験た．同年 3 月に右中内深頸リンパ節に再発を認め，4 月よしたので報告する．

り 3rd line としてエンコラフェニブとビニメチニブの併症例

用療法を開始した．嘔気，心窩部不快感が強く内服継続が困難となったため 6 月に一時休薬し，1 ヶ月後に症状が患者：73 歳，男性．

消失したため内服を再開した．内服再開 1 週間後より発主訴：呼吸困難．

熱，咳嗽が出現し，徐々に呼吸困難の増悪を認めた．近

家族歴：なし．

医を受診し，経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）60％程度と低酸素血症を指摘され，当科紹介となった．

連絡先：後藤 希〒 436‒8555 静岡県掛川市菖蒲ヶ池 1‒1
中東遠総合医療センター呼吸器内科＊

現所属：名古屋第一赤十字病院呼吸器内科（E-mail: nozomigoto.328@gmail.com）（Received 8 Sep 2020/Accepted 16 Nov 2020）

入院時現症：身長 160 cm，体重 63.5 kg．体温 38.9℃，
血圧 131/84 mmHg，脈拍 110/min・整，呼吸数 20/min，．意識清明．
SpO2 86％（リザーバーマスク 10 L/min 下）
表在リンパ節触知せず．胸部聴診上，crackles は聴取せず．心雑音なし．下腿浮腫なし．
入院時検査所見（Table 1）：白血球数は 12,200/μL（好エンコラフェニブ/ビニメチニブによる薬剤性肺障害

Table 1
Hematology
WBC
12,200 /μL
Neut
88.6 ％
Lym
5.4 ％
Eos
0.1 ％
Mono
5.5 ％
RBC
434×104 /μL
Ht
38.6 ％
Hb
12.9 g/dL
Plt
46.2×104 /μL
Biochemistry
T-bil
AST
ALT
LDH
BUNCrTPAlbNaKClCa145

Laboratory ﬁndings on admission

Serology
CRP
Procalcitonin
KL-6SP-D
BNP
ANARF
MPO-ANCA
PR3-ANCAβ -D-glucan
SARS-CoV-2 PCR
C7-HRPag（urine）

13.83 mg/dL
0.837 ng/mL
1,015 U/mL
363.7 ng/mL
36.6 pg/mL（−）
5 U/mL
0.1 U/mL
0.1 U/mL
74.3 pg/mL
（−）
（−）
（−）

0.5 mg/dL
46 U/L
21 U/L585 U/L
Arterial blood gas
22.7 mg/dL （reservoir mask O2 10 L/min）
1.52 mg/dL
pH
7.445
27.6 Torr
5.3 g/dL
PaCO2
62.1 Torr
2.4 g/dL
PaO2
18.5 mmol/L
141 mmol/L
HCO3−
4.3 mmol/L
BE−4.1 mmol/L
110 mmol/L
8.4 mg/dL

BALF
Total cell countMacrophage
LymNeut
EosCD4/CD8 ratio
Culture of bacteria
Culture of mycobacteria

2.46×105 /mL
78.2 ％
16.2 ％
4.0 ％
1.6 ％
1.7
（−）
（−）

DLST
Encorafenib
Binimetinib
Control

160 cpm, SI 1.3
200 cpm, SI 1.7
121 cpm

SARS-CoV-2: severe acute respiratory syndrome coronavirus-2, BALF: bronchoalveolar lavage ﬂuid, DLST: drug-induced
lymphocyte stimulation test, SI: stimulation index.

中球 88.6％）と上昇を認めた．生化学ではCRPは13.83 mg/肺胞洗浄液（bronchoalveolar lavage ﬂuid：BALF）所見

dLと上昇し，LDH，KL-6，SP-Dは 585 U/L，1,015 U/mL，

では総細胞数 2.46×105/mL，細胞分画はマクロファージ

363.7 ng/mL とそれぞれ上昇を認めた．自己抗体はすべ78.2％，リンパ球 16.2％，好中球 4.0％，好酸球 1.6％で，て陰性であった．動脈血液ガス分析では酸素リザーバー

CD4/CD8 比は 1.7 であった．喀痰，BALF の培養から有マスク 10 L/min 投与下で PaO2 62.1 Torr と酸素分圧の低意菌は検出されなかった．血液検査でβ -D-グルカンの上下を認めた．

昇を認めたが，BALF の Grocott 染色で真菌や胸部 CT（Fig. 1A）：両側びまん性にすりガラス影，網嚢子はみられず，ニューモシスチス PCR 検査も陰状影を認めた．病変は一様に分布し，胸膜直下はスペア性であった． β -D-グルカンは入院後の再検で基準値内されていた．蜂巣肺や牽引性気管支拡張所見は認めな（13.7 pg/mL）であり，入院時の値は偽陽性と判断した．

かった．

BAL施行後よりステロイドパルス療法［メチルプレドニ

入院後経過：経過，画像所見より当科受診 2 週間前かゾロン（methylprednisolone：mPSL，1 g/日×3 日間）］

ら内服しているエンコラフェニブ/ビニメチニブによる薬を開始した．LDHと CRPは速やかに低下し，呼吸状態も剤性肺障害を疑い，内服薬はすべて中止した．高度の酸改善，第 3 病日に抜管し第 9 病日に酸素投与を終了した．

素化不良を認めたが，新型コロナウイルス感染症（coro-

胸部 CT 所見（Fig. 1B）も改善を認め，ステロイド量を

navirus disease 2019：COVID-19） が 否 定 で き る ま で漸減しプレドニゾロン（prednisolone：PSL）30 mg/日

high-ﬂow nasal cannulaの使用は控え，早期に挿管，人工で退院となった．ステロイドパルス前に施行した末梢血呼吸器管理を開始した．細菌性肺炎も否定できないと考リンパ球における薬剤リンパ球刺激試験（drug-induced

えレボフロキサシン（levoﬂoxacin：LVFX）500 mg/日

lymphocyte stimulation test：DLST）は，エンコラフェの点滴投与を開始した．明らかな COVID-19 患者との接ニブで陰性（SI 1.3）
，ビニメチニブで疑陽性（SI 1.7）で触歴はなく，画像所見や severe acute respiratory syn-あった．

drome coronavirus-2（SARS-CoV-2）PCR 検査，臨床経過も併せて COVID-19 は否定的と判断した．気管支肺胞洗浄（bronchoalveolar lavage：BAL）を施行し，気管支考察BRAF/MEK阻害薬であるエンコラフェニブ/ビニメチ

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ABFig. 1 Chest computed tomography (CT) scan ﬁndings. (A) Chest CT scan obtained on admission showing diﬀuse groundglass opacities and interlobular septal thickening. (B) Chest CT scan obtained on day 18 showing reduced ground-glass
opacities and residual ﬁbrosis in the bilateral lower lobes.

ニブの併用療法は，遺伝子変異を有する根治切除値であったこと，各種培養から有意菌が検出されなかっ不能な悪性黒色腫に対して有効な治療である．MAPK経たことから細菌感染も否定的と考え，抗生剤は早期に終路の BRAF と，その下流にある MEK を同時に阻害し腫了した．DLST の結果については，薬剤性肺障害と診断

瘍増殖を抑制させる効果がある2）．2019 年 1 月に承認されされた症例における陽性率は 55〜70％程度と低いことがた新しい分子標的薬であるが，主な副作用として皮膚悪報告されており7），薬剤性肺障害を否定する根拠にはなら性腫瘍，眼障害，心機能障害，横紋筋融解症，肝機能障ないと考えた．

害などが挙げられ，ILDの発症は稀である1）．国際共同第薬剤性肺障害は急性〜亜急性に発症し，さまざまな画Ⅲ相試験で，エンコラフェニブ/ビニメチニブ併用療法の像パターンを呈するため，薬剤歴の詳細な聴取が重要で副作用として重篤な ILDは認めなかったが，192 例中 1 例ある．本症例ではエンコラフェニブ/ビニメチニブ以前に（0.5％）で治験薬の休薬に至った ILDを認めた3）〜5）．エンダブラフェニブ，トラメチニブ，ペムブロリズマブの投コラフェニブ単独群で，ILD は 192 例中 1 例（0.5％）の与を行っており，これらによる薬剤性肺障害の可能性に報告があるのみで，Common Terminology Criteria forついても検討した．ダブラフェニブ/トラメチニブの製造

Adverse Events（CTCAE）Grade 2 以下であった3）4）．

販売後調査集計において 1.94％（6/310 例）で ILDの報告

ビニメチニブ単剤療法においても，ILD は 1.9％（5/269があり，うち 1 例が Grade 3 以上であった8）．ペムブロリ例）の頻度で生じる稀な副作用と報告されており，このズマブの市販直後調査（悪性黒色腫および非小細胞肺癌）．また，の最終報告（計 3,603 例）によると，期間中に 202 例の検索の限り国内外においてエンコラフェニブとビニメチILD が報告され，死亡例は 24 例で，発現日不明を除いたニブの併用療法に関連した，人工呼吸器管理を要する重22 例中 13 例は投与開始から 2 週間以内に発現していた9）．

篤な ILD の報告は認めなかった．

本症例は，3 剤の投与から半年〜 1 年以上経過しており，うち Grade 3 以上は 1.1％（3/269 例）であった

5）6）

本症例はエンコラフェニブ/ビニメチニブの内服に関連して症状が出現し，ステロイドパルス療法への反応が良時期や頻度からこれらによる薬剤性肺障害の可能性は低いと考えた．

好であった．内服中止後は再燃を認めていない経過から，薬剤性肺障害の原因として抗癌剤は代表的であり，な薬剤性肺障害の可能性が最も高いと考えられた．膿性痰

かでも分子標的薬による報告は多い．また，日本人ではなどの感染徴候にも乏しく，BALF 細胞分画で好中球低欧米人や他のアジア人と比較して分子標的薬による重篤エンコラフェニブ/ビニメチニブによる薬剤性肺障害

な ILD を起こしやすいことが知られている10）．薬剤性肺障害の発症機序として分子標的薬の細胞毒性がⅡ型肺胞上皮細胞に直接影響を与える可能性が示唆されており11），特に日本人における遺伝的要因が推測されている ．ま12）た，免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpointinhibitor：ICI）のニボルマブ（nivolumab）の前治療歴がある患者において，上皮成長因子受容体（epidermal
growth factor receptor：EGFR）阻害薬による薬剤性肺障害のリスクが高いことが知られている13）14）．本症例では抗 programmed cell death 1（PD-1）抗体のペムブロリ
ズマブの前治療歴があり，このことが薬剤性肺障害の発症に関連した可能性があると考えられた．近年，悪性腫瘍領域においてさまざまな分子標的薬が新たに開発され，各領域で ICI に続いて投与するケースもしばしば認められる．エンコラフェニブ/ビニメチニブによる ILD が ICI投与に影響されるどうかの文献的報告はないが，本症例のように ICI治療後に分子標的薬を投与するケースでは，既存の間質性肺炎，喫煙歴などのリスク因子をより慎重に評価すべきであろう．また，エンコラフェニブ/ビニメ
チニブは最近変異陽性進行大腸癌に対して抗EGFR モノクローナル抗体のセツキシマブ（cetuximab）を加えた 3 剤併用療法の有効性が明らかとなり15），今後使用頻度が高くなる可能性がある．症例の蓄積とともに，エンコラフェニブ/ビニメチニブによる薬剤性肺障害の発症リスクについてさらなる検討が必要である．

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centre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet
Oncol 2018; 19: 603‒15.
4）小野薬品工業株式会社．ビラフトビカプセル 50 mgに係る医薬品リスク管理計画書．2020 年 8 月．
5）小野薬品工業株式会社．メクトビ錠 15 mg に係る医薬品リスク管理計画書．2020 年 8 月．
6）Dummer R, et al. Binimetinib versus dacarbazine inpatients with advanced-mutant melanoma( NEMO ) : a multicentre, open-label, randomised,phase 3 trial. Lancet Oncol 2017; 18: 435‒45.

7）日本呼吸器学会薬剤性肺障害の診断・治療の手引き作成委員会． 薬剤性肺障害の診断・ 治療の手引き
第 2 版 2018．2018；18．
8）ノバルティス ファーマ株式会社．タフィンラーカプ
セル及びメキニスト錠 特定使用成績調査（CDRB436E1402，遺伝子変異を有する切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌）の中間集計結果．
2020 年 3 月．
9）MSD株式会社，大鵬薬品工業株式会社．キイトルー
ダ ®点滴静注 20 mg・100 mg 市販直後調査の結果報
告．2017 年 10 月．
10）Kudoh S, et al. Interstitial lung disease in Japanesepatients with lung cancer: a cohort and nested casecontrol study. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:1348‒57.
11）Rosenow EC 3rd, et al. Drug-induced pulmonary
disease. Semin Respir Infect 1995; 10: 86‒95.
12）Azuma A, et al. Basis of acute exacerbation of idio-

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献
1）小 野 薬 品 工 業 株 式 会 社． ビ ラ フ ト ビ®カ プ セ ル
50 mg，75 mg・メクトビ® 錠 15 mg 適正使用ガイド．
2020 年 11 月．
2）皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（メラノーマ診療ガイドライングループ）．皮膚悪性腫瘍
ガイドライン第 3 版 メラノーマ診療ガイドライン
2019．2019；1802．
3）Dummer R, et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with-mutant melanoma (COLUMBUS): a multi-pathic pulmonary ﬁbrosis in Japanese patients. AmJ Respir Crit Care Med 2008; 177: 1397‒8.
13）Oshima Y, et al. EGFR-TKI-associated interstitial
pneumonitis in nivolumab-treated patients with
non-small cell lung cancer. JAMA Oncol 2018; 4:1112‒5.
14）日本呼吸器学会薬剤性肺障害の診断・治療の手引き作成委員会． 薬剤性肺障害の診断・ 治療の手引き
第 2 版 2018．2018；73．
15）Van Cutsem E, et al. Binimetinib, encorafenib, andcetuximab triplet therapy for patients with
V600E-mutant metastatic colorectal cancer: safety
lead-in results from the phase III BEACON colorectal cancer study. J Clin Oncol 2019; 37: 1460‒9.

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Abstract

A case of suspected drug-induced lung disease caused by encorafenib and binimetinib
Nozomi Goto＊, Atsushi Iijima, Satoshi Mikami,
Kimihiko Nagasaki, Tomoaki Ota and Naoya Ozawa＊

Department of Respiratory Medicine, Chutoen General Medical Center
Present address: Department of Respiratory Medicine, Japanese Red Cross Nagoya Daiichi Hospital

A 73-year-old man was administered combination therapy with encorafenib/binimetinib (BRAF/MEK inhibitors) beginning in April 20XX. Two months later, owing to medication-induced nausea, he discontinued this medication for one month. He developed cough and dyspnea one week after he resumed medication intake, and chest
computed tomography revealed ground-glass opacities in both lungs. Administration of steroid pulse therapy
and mechanical ventilation resulted in improved symptoms and imaging ﬁndings, and we diagnosed the patientwith drug-induced (encorafenib/binimetinib combination) lung disease. To our knowledge, this is a rare report ofdrug-induced lung disease secondary to encorafenib/binimetinib administration.