SD を用いた Na-TMP 合成とクロスカップリング反応
Synthesis Na-TMP and Cross Coupling Technology with Sodium Dispersion

村上吉明＊
Yoshiaki Murakami

坪内 源＊
Gen Tsubouchi

片山裕美子＊
Yumiko Katayama

金属ナトリウム分散体（SD）は微粒化した金属ナトリウムを油中に分散させたスラリー状の流体であり，これまで当社では PCB を処理するための薬剤として用いてきた。SD は室温で反応に利用できるため，有機塩素化合物からウルツカップリングを伴わずに芳香族ナトリウム化合物（ArNa）
を調製できる。ArNa からはナトリウムアミドの調製が可能で，本検討ではナトリウムアミドの１つである Na-TMP を調製した。Na-TMP はリチウムアミドの代替となり，価格が高騰するリチウムに対するリスク回避技術になりうる。また，有機ナトリウム化合物は鈴木－宮浦カップリングや根岸カップリングの反応剤原料となる。さらに ArNa を直接反応剤とするクロスカップリング反応が可能であることを見出した。
Sodium dispersion（SD）is slurry fluid that consists of fine particle of sodium and oil. At Kobelco ecosolutions, SD is mainly used to decompose PCBs. Since SD can be used for reactions at room temperature,aromatic sodium compounds（ArNa）can be prepared from organochlorine compounds without Wurtz
coupling. Sodium amide can be prepared from ArNa, and Na-TMP, one of the sodium amides, was preparedin this study. Na-TMP can be an alternative to lithium amide and a risk avoidance technology for the rising
price of lithium. Also, organic sodium compounds are used as reactant raw materials for Suzuki-Miyaura andNegishi coupling. Furthermore, it has been found that a cross-coupling reaction using ArNa as a direct
reactant is possible.

Key Words：
金属ナトリウム分散体

Sodium Dispersion（SD）

有機リチウム化合物

Organolithium compounds

有機ナトリウム化合物

Organosodium compounds

クロスカップリング反応

Cross Coupling Reaction【セールスポイント】
・SD は微粒化させた金属ナトリウムを油中に分散させたもので安全性と反応性を向上
・SD を用いると，有機塩素化合物から有機ナトリウム化合物を調製可能
・有機ナトリウム化合物から合成したナトリウムアミドはリチウムアミドの代替として利用可能
・有機ナトリウム化合物から鈴木－宮浦カップリングや根岸カップリングが可能
・有機ナトリウム化合物を用いた新しいクロスカップリング反応

2＊

技術開発センター プロセス技術開発部 基盤技術室

神鋼環境ソリューション技報

Vol. 16 No. 1（2019 ／ 9）まえがき（3）金属ナトリウムは融点（97.8 ℃）以上に加熱

当社は中間貯蔵・環境安全事業株式会社や中国電

し，液体として使うことが一般的である。金属力株式会社絶縁油リサイクルセンター向けに PCBナトリウムは反応性が高く，高温での反応性は処理技術を提供してきた。当社が保有する PCB のさらに高いため，副生成物を多く生成してしま

脱塩素化技術（SP プロセス）は，PCB を金属ナトう。一方，写真１に示すように SD はシリンジ

リウム分散体（Sodium Dispersion：SD）およびプロでも扱えるほど粒子径が細かく，常温でも液体

トン供与体と反応させることで，無害なビフェニルとして取扱うことができる。実際 PCB 処理の１）に変化させるプロセスである 。当該プロセスでは，現場でも配管供給を行っている。そのため，反濃度を調製した SD に PCB とイソプロピルアルコ

応温度を低減させることが可能であり，結果的ール（IPA）の混合物を滴下し，脱ハロゲンを進めに副生成物の生成を抑制できる。

ながら PCB を無害なビフェニルに変化させている。

従来，SD はほとんど PCB 処理用途にのみ用いら

プロセスフローを図１に示す。
SD は10 μm 程度まで微粒化させた金属ナトリウ

れてきたが，SD の優れた特長を活かせば，有機化学にも応用が可能と考えた。

ムを油中に分散させたもので，金属ナトリウムと比そこで，岡山大学大学院自然科学研究科の髙井和２）

較して以下の特長を有する 。

彦教授，浅子壮美助教らと共同研究を行い，SD の（1）金属ナトリウムの微粒子が油によってコーティ

新たな用途開発に着手した。

ングされているために空気中でも比較的安定に

まず近年価格が高騰しているリチウム代替技術の存在でき，反応時における局所的な発熱も抑制

開発を目指した。ナトリウムの性質がリチウムと近できる。そのため，金属ナトリウムが消防法のいことに着目し，SD を用いて合成した有機ナトリ

危険物第３類に該当するのに対し，SD はこれ

ウム化合物で有機リチウム化合物を代替することをよりも危険性の低い危険物第４類第３石油類に考えた。さらに有機ナトリウム化合物の用途とし該当する（表１参照）。これにより，指定数量て，クロスカップリング反応に着目した。クロスカ

当たりで保有できる金属ナトリウムが約45倍まップリング反応は医農薬分野や電子材料分野に多くで増加する。

用いられ，現代化学の重要技術の１つである。有機ナトリウム化合物が有機リチウム化合物をはじめと（2）毒物および劇物取締法において，金属ナトリウ
ムは劇物に指定されているが，ナトリウム製剤である SD は同法の対象外である。
PCB+IPA

SD

水

反応槽

失活槽

図１

写真１

SD プロセス表１

SD の外観

金属ナトリウムと SD の法律上の違い

危険物分類

指定数量※１

指定数量当たりのNa 保有可能量

劇物

金属 Na

第３類

10 ㎏

10 ㎏

該当

SD

第４類第３石油類
非水溶性液体2 000 L約450 ㎏

非該当※１Vol. 16 No. 1（2019 ／ 9）

消防法の規制を受ける危険物の量

神鋼環境ソリューション技報3

期待できる。

1.

リチウムについてリチウムは原子番号３のアルカリ金属で，耐熱ガラスや連続鋳造プロセスにおけるフラックスなどに用いられてきたが，近年はリチウムイオンバッテ

90 000

世界全体の生産量（t/y）

する高価な薬品を代替できれば，大きなメリットが80 00070 00060 00050 00040 00030 000
20 000
10 00002000

リー（LiB）が最大の用途である。

2005

2010

リチウムはかん水（主に南米）や鉱山（主にオー

2015

2020

年（−）

ストラリア）から産出されている。冷戦終了後から

図２

世界全体のリチウム生産量推移

なったが，近年の LiB ブームにより，世界的にリチウムの需要が増加し，それに伴い単価も上昇している。近年ではオーストラリアや中国等での鉱山開３）発が盛んになっている 。
化学工業用途では，主にブチルリチウム（BuLi）
が重合開始剤をはじめとした有機合成に用いられている。世界全体における BuLi の生産量は約17 000 t（2016年）である３）。この内，低分子の有機合成に用いられる BuLi は２割程度と言われている。

リチウム化合物単価の推移（円/kg）

数年前までは南米のかん水がリチウム生産拠点と
1 800
1 600

水酸化リチウム

1 400

炭酸リチウム

1 200
1 000

リチウムの需要および価格はまだ上昇中であり，

800
600
400
200
0
2000

2005

2010

2015

年（−）

今後も成長が見込まれている。図２に世界全体のリ

図３４）

チウム生産量推移 ，図３に我が国のリチウム輸入

リチウムの CIF ※２価格推移※２

運賃，保険料込み条件

５）

単価推移を示す 。2008年における世界市場は2.5
万 t/年であったが，2018年の市場規模は8.5万 t/年と

Li

N

N

|

見込まれ，需要は急激に増加している。
将来におけるリチウムの需給状況は不透明である

Li
iPr

Li
|

N

|

iPr

Si

Si

一方，ナトリウムは資源の普遍性が高く，枯渇リス
クも無い。また，リチウムもナトリウムも同じアル

図４ 有機リチウム化合物（左：LDA，中央：Li-TMP，右：LHMDS）

カリ金属であるため，化学的な類似点が多く，少な
くともリチウムを用いた技術の一部を代替できると期待された。

うちもっとも酸性度の高いプロトンが引抜かれてリ

そこで，有機合成における有機リチウム化合物をチウムに置換わる。

代替できる有機ナトリウム化合物の開発に着手した。

ナトリウムもリチウムと同様にアルカリ金属であ

有機リチウム化合物の代替技術の検討

り，窒素原子に電子を渡して強塩基のナトリウムア

有機合成における有機リチウム化合物の役割

ミドとして働くことが期待される。本検討では，こ

2.

2. 1

有機合成における有機リチウム化合物の主な役割の中から立体障害によって求核性の低い強塩基としは塩基，すなわちプロトン（水素原子）を引抜くこて用いられる Li-TMP の代替としてナトリウム－テとである。主要な塩基としてリチウム－ジイソプロ

トラメチルピペリジド（Na-TMP）の合成を目指し

ピルアミド（LDA），リチウム－テトラメチルピペ

た。

リジド（Li-TMP）やリチウム－ヘキサメチルジシ

2. 2

ラザン（LHMDS）等が挙げられる。図４に主要な
有機リチウム化合物の構造を示す。

Na-TMP の合成

Na-TMP の合成方法を以下に示す。クロロベンゼ
ンあるいはブロモベンゼンに２倍当量以上のナトリ

上記の化合物群はリチウムが窒素原子と結合したウムを反応させるとほぼ定量的にフェニルナトリウ

リチウムアミドである。リチウムアミドは窒素原子

ム（PhNa）が生成する。さらに PhNa にテトラメチ

がリチウムから電子を受取り，窒素がアニオンとし

ルピペリジド（TMP）を加えると Na-TMP が得らて作用するため強塩基性となる。基質のプロトンの

れる６）。

4

神鋼環境ソリューション技報

Vol. 16 No. 1（2019 ／ 9）

Ar-H
entry

NaTMP（1.25 equiv） electrophile（1.5 equiv）
hexane, rt, 30 min
0 ℃ to rt, 1h
substrate

1

写真２ Na-TMP の調製の様子（左：PhNa，右：Na-TMP）

X

Y

1
2
3
4
5
6
7

Br
Br
Br
Cl
Cl
Cl
Cl

2
2.1
2.2
1.95
2
2.1
2.2
図５

3
1
trace
15
trace
trace
trace

90（E=Me）

PhC（O）Cl

72（E=benzoyl）

CO2

89（E=CO2H）

5

Br2CHCHBr2

81（E=Br）

6

Cl3CCCl3

90（E=Cl）

84（E=allyl）

7

Me3SiCl

98（E=SiMe3）

8B（OMe）364（E=B（OH）
2）

11

収率（％） ビフェニル収率（％）
90
94
99
81
92
98
98

E

4

12

実験 No

S

3

10

Na

MeI

Yield/％

allylBr

9Na|
N

product

2

H
N
X SD（Y 当量）

Selectrophile

Ar-E

72（E=PPh2）

Ph2PCl
O

O

Ph
Ph

図６

O

Me3SiClO

Me3SiCl
CO2

E

Ph
Ph

82（E=SiMe3）

E

CO2H

85（E=SiMe3）
96

Na-TMP による官能基化６）

官能基化した結果の一覧を図６に示す。基質は元々ハロゲンを持たない物質だが，酸性度の高いプロトンを引抜いたことで官能基化できている。
基質に官能基を付与させたい場合，多くの場合はハロゲン等反応性の高い官能基を付与してから，さPhNa 合成の反応式

らに目的の官能基に変換する必要がある。しかし，
SD は灰色の液体だが，PhNa が生成すると写真２

本成果を用いれば，引抜き可能なプロトンの位置はのように５分程度で反応液が真っ黒に変化する。反酸性度によって予め決まるものの，ハロゲン化を経

応温度は25～30 ℃で，溶媒にはヘキサンを用いた。

由せずに官能基化が可能である。同様の機能を持つ

溶媒にはヘキサン以外にもオクタンやデカンなどの薬剤として LDA が有名だが，反応温度を－78 ℃ま炭化水素，あるいはトルエンを用いることもできで下げる必要がある。一方，Na-TMP は検討に用いる。ここにさらに TMP を添加することで Na-TMP

た基質がヘキサン溶媒に溶解したこともあるが，室の茶色の液体が生成した。

温でのプロトン引抜きが可能である。

合成スキームならびに基質（クロロベンゼンある

Na-TMP を用いることで，薬剤費のみならず用益

いはブロモベンゼン）の比較ならびにナトリウム投費の低減も期待できる。

入量の評価結果を図５に示す。

3.

ナトリウム当量比が理論量である２を超えれば，

クロスカップリング反応への応用

クロスカップリング反応は異なる２つ以上の化学

副生成物であるビフェニルの副生成はほとんどなく物質をつなげる技術で医農薬分野や電子材料をはじ

Na-TMP を調製できた。また，クロロベンゼンとブめとした精密合成には必要不可欠な技術である。

ロモベンゼンとでは基質による有意差は見られな

3. 1

従来のクロスカップリング反応

かった。一般に有機塩素化合物は有機臭素化合物よNa-TMP を合成するために調製した PhNa はフェりも安価なので，より安価な有機塩素化合物を用いニルグリニャールやフェニルリチウムとも類似構造ることで原料コストの削減が可能である。

を持つ。フェニルグリニャールとはベンゼン環に2. 3

Na-TMP の利用

MgX（X: ハロゲンで，多くは臭素）が付いたもの

プロトンが引抜かれた場所にはナトリウムが入で，臭化ベンゼンにマグネシウムを添加して得られり，さらに求電子剤を添加すれば官能基化させるこるグリニャール試薬の一種である。グリニャール試とができる。

薬は有機化合物に MgX（X：ハロゲン）が付いた

Vol. 16 No. 1（2019 ／ 9）神鋼環境ソリューション技報5もので，アルコールやケトンを合成する際に用いらプリング反応の前駆体以外にもアルコール合成に用れる。また，フェニルリチウムは，臭化ベンゼンにいられる。我が国では化学用途として2 400 t/年利

ブチルリチウムを添加して得られるもので，基質に用されている８）。

ベンゼン環を付与するため等に用いられる。どちら

クロスカップリングの中でもっとも多く用いられも空気中の水分や酸素に対して敏感で不安定である鈴木－宮浦カップリングは，塩基性の水溶液中でり，また高価な薬剤である。このグリニャール試薬

行われるが，中間体であるグリニャール試薬に由来やフェニルリチウムにハロゲン化亜鉛やホウ素エスする水酸化マグネシウムは塩基性下で非水溶性のコテルを加えると，図７に示すような有機亜鉛化合物

ロイドとなる。このコロイドは反応タンクの底に沈７）および有機ホウ素化合物が合成される 。

降するため，反応終了後における容器の洗浄に手間

有機亜鉛化合物や有機ホウ素化合物はクロスカッ
プリング反応の中間体として知られている。

がかかる。水酸化マグネシウムを溶解させるには，水溶液を中和するかアンモニア塩を添加する必要が一方，臭素やマグネシウムには，以下のような課あるが，中和時の発熱は大きく，追加の薬剤コスト題もある。

も発生する。

（1） 臭素3. 2

臭素は難燃剤や化学品合成における中間体としてSD を用いたクロスカップリング反応（1） 根岸，鈴木－宮浦カップリングへの応用

多く用いられる。臭素は海水にも微量成分として含PhNa を用いてグリニャール試薬やフェニルリチ

まれ，死海などの塩湖から産出される。現在，最大ウムと同様の反応ができれば，有機臭素化合物や有の産出国はアメリカである。

機リチウム化合物に依存しないクロスカップリング

環境中に放出された臭素化合物はオゾン層を破壊することが知られているため，近年生産量は減少傾向
４）が可能になり，医農薬品や電子材料のコストダウンが期待できる。

にある。図８に世界全体の臭素生産量推移を示す 。

そこで PhNa に塩化亜鉛やホウ酸エステルを添加

さらに，有機臭素化合物は有機塩素化合物と比較したところ，図９に示すように有機亜鉛化合物およして流通量が少なく単価も高い。

び有機ホウ素化合物を調製することができた。これ（2） マグネシウム

らはそれぞれ根岸カップリングおよび鈴木－宮浦

マグネシウムはドロマイトや海水に含まれ，主にカップリングの反応剤となる。

マグネシウム合金やアルミニウム合金への添加にもさらに合成した有機亜鉛化合物や有機ホウ素化合

ちいられる。グリニャール試薬は有機ハロゲン化合物に対して有機ハロゲン化合物と触媒を添加したと物とマグネシウムから得られる物質で，クロスカッ

ころ，根岸カップリングおよび鈴木－宮浦カップリ
ングが進行した。反応例をそれぞれ図10および図11

Ar −Br ＋ Mg

Ar −MgBr

Ar −Br ＋ BuLi

図７

Ar −LiZnX2

B（OR）3Ar −ZnX
Ar −B（OR）2に示す。
反応剤を臭素フリーにできたので，さらなる環境負荷低減に向けて，高活性な Pd-PEPPSI-iPr を触媒として用いた結果，完全に臭素フリーなクロスカッ
プリングになることを確認した。

従来のクロスカップリング前駆体の調製（2） 新しいクロスカップリング反応
さらに，ArNa と有機塩素化合物とをより活性の高い Pd-PEPPSI-IPent を触媒として用いて反応させ

世界全体生産量（千 t/年）

800
700

たことで，臭素のみならずホウ素や亜鉛も用いない

600

環境負荷の極めて低い新しいクロスカップリングが

500
400
300
200

Ar

Cl

SD

Na

ZnX2

Ar

ZnX

100
0
2000

2005

2010

2015

2020

B（OR）3

年（−）

図８
6

Ar

世界全体の臭素生産量推移

図９

Ar

B（OR）2開発したクロスカップリング前駆体の調製

神鋼環境ソリューション技報

Vol. 16 No. 1（2019 ／ 9）

図10

根岸カップリングの反応例７）

図11

鈴木－宮浦カップリングの反応例７）

図12

新しいクロスカップリングの反応例７）できた。反応例を図12に示す。

はじめ，現代化学において極めて重要な反応だが，開発技術のメリット

原料となる有機臭素化合物や有機リチウム化合物は

4.

本開発を通じて，ArNa から Na-TMP あるいはク

非常に高価という課題があった。一方，塩素は海水

ロスカップリングの反応剤を調製することができた。

からも取れる極めて普遍性の高い物質であり，枯渇

Na-TMP は価格が高騰しているリチウムを用いたの恐れがなく，また臭素と比べれば安価である。

リチウムアミドを用いた反応を，安価かつマイルド

本成果の活用により，製薬や化学工業分野におけるな条件で代替できる可能性がある。

コストダウンが期待でき，かつ持続可能性を高める

また，クロスカップリングは医農薬や電子材料をVol. 16 No. 1（2019 ／ 9）こともできる。

神鋼環境ソリューション技報

7

5.

今後の方向性

普及には，有機リチウム化合物と同等以上の性能とコストパフォーマンスを示すことが必要である。適用範囲のさらなる拡大を目指したい。

Na

Li

Na-TMP をはじめとした有機ナトリウム化合物の・重合開始剤（ゴム）また，ナトリウムクロスカップリングは見い出さ・塩基・クロスカップリング
・溶媒脱水
・重合開始剤・バーチ還元・アルコキシドれたばかりの技術であり，反応剤の調製条件や触媒の最適化を含めてさらなる研究開発を要する。当面は，安価な有機塩素化合物から鈴木－宮浦カップリ

図13 アルカリ金属が用いられる主要な反応（赤字はリチウムとナトリウムで実施可能となった）

ングをはじめとしたクロスカップリングの中間体製造技術として積極的に用途開発していく所存である。

高付加価値品の製造技術であったが，本成果によっ

アルカリ金属を用いた主要な技術を図13に示す。

てより汎用性の高い技術になることを期待する。

リチウムで行える各種反応のうちゴムの製造を除く

今回の成果によって SD が「分解する技術」から

多くの用途をナトリウムで代替できると期待できる「創造する技術」に生まれ変わり，さらにこれまで

有機リチウム化合物を用いた塩基やクロスカップリ

リチウムでしかできないと思われていた反応をナト

９）ング反応は従来から知られていたが ，今回の成果

リウムでもできる反応とできたことは非常に意義深により，有機ナトリウム化合物でも使えることを明いことであると嬉しく感じる。引続き，SD の適用

らかにできた。

範囲の拡大と使いやすさの改善に努め，さらに有機

今後，我々はアルカリ金属を用いた反応のうち，「リチウムでもナトリウムでもできる反応」の中でSD の強みを活かせる技術に着目しながら，さらなる技術開発を進めていく所存である。これにより，リチウム価格の高騰に対するリスク回避が可能とな合成分野に普及させていく所存である。
謝辞
本研究は岡山大学大学院自然科学研究科髙井研究室との共同研究によって行われました。
髙井研究室の髙井和彦教授および浅子壮美助教

り，持続可能な成長にも寄与できると期待する。

（現在，理化学研究所）には有機合成における薬品

むの取扱いなど基礎的なご指導から，特許出願に向けすび

これまで，当社を含めた PCB 汚染廃棄物の処理

たデータ取得に至るまで多大なるご支援をいただき分野から見れば，SD とは PCB を分解／無害化するました。心より感謝いたします。

ための技術だった。一方，有機合成分野から見れ［参考文献］
１）川井ら：神鋼パンテツク技報，41（2），p90-97（1997）２） 長 谷 川 ら： 神 鋼 環 境 ソ リ ュ ー シ ョ ン 技 報，4（2），p43-47（2008）３）三菱総合研究所：平成29年度鉱物資源開発の推進のための探査等事業（鉱物資源基盤整備調査事業（鉱物資源確保戦略策定に係る基礎調査））報告書
https://www.meti.go.jp/meti_lib/report/H29FY/000278.pdf
４）“Mineral Commodity Summaries”U.S. Geological
Surveyhttps://www.usgs.gov/centers/nmic/mineral-commoditysummaries
５）“財務省貿易統計”
http://www.customs.go.jp/toukei/srch/index.htm
６）Asako, S.; Kodera, M.; Nakajima, H.; Takai, K.: Adv.
Synth. Catal. 2019, in press
７）Asako, S.; Nakajima, H.; Takai, K. :Nat. Catal.（2）, p297303（2019）８） 鉱 物 資 源 マ テ リ ア ル フ ロ ー2018リ チ ウ ム（Li），（2019）
http://mric.jogmec.go.jp/wp-content/uploads/2019/03/
material_ﬂow2018_Li.pdf９）Valentín Hornillos, et al: Org. Lett. 2013, 15（19）, p51145117（2013）

ば，SD とは危険で厄介な金属ナトリウムの一形態に過ぎず，積極的には顧みられてこなかった。
本検討を通じて，SD を用いると安価な有機塩素化合物から有機ナトリウム化合物を容易に調製できた。有機ナトリウム化合物から調製したナトリウムアミドは有機リチウム化合物の一種であるリチウム
アミドを代替できることを示すことができた。リチ
ウムアミドは医薬品製造以外にはほとんど用いられない非常に高価な薬剤であったが本成果を用いることで，従来と同様の反応をより低コストで実施可能となることが期待できる。
また，有機ナトリウム化合物は，鈴木－宮浦カッ
プリングや根岸カップリングの中間体となる有機ホ
ウ素化合物や有機亜鉛化合物の材料にもなることを示した。さらに，触媒の選定によって，有機ナトリ
ウム化合物から直接クロスカップリング反応を行うことも可能となった。クロスカップリング反応は
元々医農薬，電子材料分野に用いられてきた技術で，
8

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