利用成果報告書
1 課題番号

H27-L05

2 報告者

橋本祐一

3 利用区分

成果公開有償利用

4 利用課題名

生体有機化学研究分野の創薬ならびに戦略的基礎分子医薬化学に関係する化合物の組成分析

5 使用装置名

元素分析装置（依頼分析）

6 利用期間平成 27 年

国立大学法人東京大学分子細胞生物学研究所

4 月

1 日 〜 平成 28 年

3 月 31 日

大学における創薬研究のミッションの一つに、現時点で治療法が存在しない難病に対する治療戦略の提案や、それに深く関連する、新たなタイプもしくはカテゴリーの医薬創製の提案があると考える。こうした基本姿勢のもとに本研究者らは、(1)従来の医薬にはほとんど利用されなかったケイ素元素を含有する医薬リード化合物や、(2)複数の標的タンパク質に対して同時に作用する医薬リード化合物、さらに(3)タンパク質の細胞内局在や寿命（分解）を制御する作用を持つ医薬リード化合物、等の創製研究を鋭意遂行した。合成した化合物群については、生物活性を検定する上でもその構造と純度を正確に確認する必要がある。そのために最も信頼できる分析法の一つとして、化合物の組成式を確定し、純度を保証する元素分析を行った。一時期、元素分析データの記載を掲載受理の必要条件とする有機化学系学術誌は減少傾向にあったが、しかし近年、元素分析利用成果・実績 データの信頼性と重み、さらにはその重要性が再認識されてきている。元素分析データによって構造と純度が裏打ちされた化7の概要
合物試料を用いての生物検定結果の持つ信頼性は極めて高いはずである。また、構造が既知であっても、標品とする化合物については調製の都度、その純度を保証する必要があり、そのためにも元素分析は極めて感度が高く、有効かつ信頼性の高い分析法である。元素分析データによって構造と純度が確認できた化合物群について、鋭意、生物活性解析・構造活性相関解析を行った。平成27年度には、パーキンソン病における疾病増悪因子の機能を抑制する化合物群、分子内にケイ素を含有する各種核内受容体（レチノイン酸受容体関連オーファン受容体や、肝臓X受容体、など）に対するリガンド、癌に関わるエピジェネティックス要因の一つであるヒストン脱アセチル化酵素（SIRT2や、BRD4）の阻害剤、ハンチントン病の原因として疑われる凝集性タンパク質ハンチンチンの細胞内での分解を誘導する化合物、等を創製して学術誌上発表を行った。
8

社会・経済への 創出する新規医薬シーズ群は、未だ治療薬が存在しない、あるいは満足できる治療法のない（アンメット・ニーズ）疾病に対す波及効果る治療戦略の提案に直結する。

9 学会等における口頭・ポスター発表
発表した成果（発表題目、口頭・ポスター発表の別）

発表者氏名発表した場所（学会等名）

新規1’-acetoxychavicol acetate誘導体TM- 木崎昌弘、多林孝之、佐川第74回日本癌学会学術総233によるJAK/STATおよびプロテアソーム活 森彦、富川武樹、得平道英、会 （名古屋）性阻害を介する骨髄腫細胞の細胞死誘導
飯田真介、橋本祐一
AIMECS 2015 (10th AFMC
Retinoids/steroids as ligands forInternational Medicinalpharmacological chaperons and protein
Yuichi Hashimoto
Chemistry Symposium)knockdown approach.
(Korea, ICC JELU)
AIMECS 2015 (10th AFMC
Ishikawa, Y. Mita, S. Nomura, A.
Discovery and optimization of non-canonical M.
International Medicinal
Aoyama, K. Endo-Umeda, M.
nuclear receptors modulators.
Chemistry Symposium)
Makishima, Y. Hashimoto(Korea, ICC JELU)
AIMECS 2015 (10th AFMC
M. Ishikawa, Y. Fujita, J. Kasuga,
Improvement in aqueous solubility of small molecules
International Medicinal
M. Hiramatsu, Y. Ichikawa, S.
by disruption of molecular planarity and bending theTomoshige, M. Yonehara, T.
Chemistry Symposium)
molecular structure.
Yamaguchi, Y. Hashimoto(Korea, ICC JELU)

発表した時期国内・外の別

H27.10.10

国内

2015年10月18-21日

国外

2015年10月18-21日

国外

2015年10月18-21日

国外

Discovery and optimization of distinctive nuclear
receptor modulators (II): Transrepression selective
LXR ligands, and LXRβ selective agonists.

M. Ishikawa, S. Nomura, A.
Aoyama, K.i Endo-Umeda, K.
Motoshima, M. Makishika, Y.
HashimotoThe 3rd International
Conference on Retinoids（岐阜）

2015年10月21-23日

国内

Development of androgen receptor (AR)activation function-1 (AF-1) modulators.

S. Fujii, A. Numadate, T. NoguchiYachide, K. Endo-Umeda, M.
Makishima, Y.i Hashimoto

The 3rd International
Conference on Retinoids（岐阜）

2015年10月21-23日

国内

Discovery and optimization of distinctive nuclear
receptors modulators (I): Inhibitors of the interactionof VDR with coactivators, and nuclear receptorsdegradation inducers.

M. Ishikawa, Y. Mita, Y. Itoh, The 3rd International
R. Kitaguchi, M. Makishima, Conference on Retinoids
Y. Hashimoto（岐阜）

2015年10月21-23日

国内

野村さやか、遠藤（梅田）香 第33回メディシナルケミスト
Transrepression作用選択的なLXRリガンドの織、青山惇、槇島誠、橋本祐 リーシンポジウム講演要旨 2015年11月25-27日
創製一、石川稔
集（幕張国際研究センター）

国内

新規PPARαアゴニストの探索と構造展開、およびhACC2阻害活性評価

岡崎翔吾、境太希、谷内出 第33回メディシナルケミスト
友美、石川稔、橋本祐一、山 リーシンポジウム講演要旨 2015年11月25-27日
口卓男
集（幕張国際研究センター）

国内

フェナンスリジノン骨格を有するステロイドホルモン受容体リガンドの創製

第33回メディシナルケミスト
西山郵子、藤井晋也、石川リーシンポジウム講演要旨 2015年11月25-27日
稔、橋本祐一、槇島誠
集（幕張国際研究センター）

国内

東京大学大学院薬学系研究科
ワンストップ創薬共用ファシリティセンターDevelopment of silicon-based biologicalactive compounds by focusing on silyl
functionality as a cis-olefin mimetic.

D. Kajita, M. Nakamura, Y.
Matsumoto, M. Ishikawa, Y.
Hashimoto, S. Fujii

PACIFICHEM 2015 (2015International Chemical2015年12月15-20日
Congress of Pacific Basin
Societies, Honolulu, Hawaii)

国外

Design and synthesis of novel ROR inverse
agonists based on silicon-containing
hetgerocyclic core structure

PACIFICHEM 2015 (2015
H. Toyama, M. Nakamura, Y. International Chemical
2015年12月15-20日
Hashimoto, S. Fujii
Congress of Pacific Basin
Societies, Honolulu, Hawaii)

国外

Novel BRD4 inhibitors with a N6benzoyladenine skeleton.

T. Noguchi-Yachide, T.
Sakai, Y. Hashimoto, T.
Yamaguchi

PACIFICHEM 2015 (2015International Chemical
2015年12月15-20日
Congress of Pacific Basin
Societies, Honolulu, Hawaii)

国外

Development of transrepression-selectiveliver X receptor (LXR) ligands.

PACIFICHEM 2015 (2015
S. Nomura, K. Endo-Umeda,
International Chemical
A. Aoyama, M. Ishikawa, M.
2015年12月15-20日
Congress of Pacific Basin
Makishima, and Y. Hashimoto
Societies, Honolulu, Hawaii)

国外

Polypharmacological profiles ofphenathridinone derivatives

Y. Nishiyama, T. Misawa, H.
Aoyama, S. Fujii, M.
Ishikawa, Y. Hashimoto

PACIFICHEM 2015 (2015International Chemical
2015年12月15-20日
Congress of Pacific Basin
Societies, Honolulu, Hawaii)

国外

10 学会誌・雑誌等における論文掲載

発表した場所（学会誌・雑誌等名）

発表した時期国内・外の別Bioorg. Med. Chem., 23(13):Design and synthesis of novel ROR inverse
H. Toyama, M. Nakamura, Y. 2982-2988
agonists based on dibenzosilole scaffold as a
Hashimoto, S. Fujii(2015).10.1016/j.bmc.2015.0
hydrophobic core structure.
5.004

2015年5月

国外

Design and synthesis of silicon-containing
fatty acid amide derivatives as novel
peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR) agonists.

2015年5月

国外

2015年7月

国外

2015年8月

国外

2015年8月

国外掲載した論文（発表題目）

発表者氏名

D. Kajita, M. Nakamura, Y.
Matsumoto, M. Ishikawa, Y.
Hashimoto, S. Fujii

Bioorg. Med. Chem. Lett.,
25(16): 3350-3354(2015).10.1016/j.bmcl.2015.
05.045ACS Med. Chem. Lett., 6(8):S. Nomura, K. Endo-Umeda,
902-907
A. Aoyama, M. Makishima, Y.
(2015).10.1021/acsmedche
Hashimoto, M. Ishikawa
mlett.5b00170
K. Inoue, K. Urushibara, M. Eur. J. Med. Chem., 102:
Design and synthesis of 4-benzyl-1-(2H)Kanai, K. Yura, S. Fujii, M.
310-319
phtalazinone derivatives as novel androgen
Ishigami-Yuasa, Y.
(2015).10.1016/j.ejmech.201receptor antagonists.
Hashimoto, S. Mori, E.
5.08.002
Org. Biomol. Chem., 13(38):
Degradation of HaloTag-fused nuclear
S. Tomoshige, M. Naito, Y. 9746-9750
proteins using bestatin-HaloTag ligand hybrid
Hashimoto, M. Ishikawa(2015).10.1039/C5OB01395
molecules.
J
Styrylphenylphthalimides as noveltransrepression-selective liver X receptor(LXR) modulators.

東京大学大学院薬学系研究科
ワンストップ創薬共用ファシリティセンター