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日呼吸誌●症4（6），2015

例

マクロライドの有効性を強制オシレーション法で経過観察した
原発性線毛機能不全症例
斉藤那由多ａ,ｂ
正木晴奈ａ

飯倉元保ａ

千野遥ａ

放生雅章ａ

杉山温人ａ

要旨：症例は 83 歳，女性．慢性閉塞性肺疾患として近医通院中，肺炎で入院した．単純 CT で気管支拡張，びまん性小葉中心性粒状影，副鼻腔炎を認め，肺炎改善後精査を行った．呼吸機能検査で混合性換気障害を呈し，気管支粘膜の超微構造検査で線毛構造異常を認め，原発性線毛機能不全症と診断した．クラリスロマ
イシンを投与し，症状，呼吸機能，画像所見は改善した．強制オシレーション法により，呼吸機能の治療経過を観察しえた．本症治療でのクラリスロマイシンの有効性，診断，治療評価における強制オシレーション法の有用性が示唆された．
キーワード：原発性線毛機能不全症，超微構造，マクロライド，強制オシレーション法
Primary ciliary dyskinesia, Ultrastructure, Macrolide, Forced oscillation technique

緒言

原発性線毛機能不全症（primary ciliary dyskinesia：PCD）は，線毛の超微構造異常による線毛の機能不全症
である1）．線毛運動異常により慢性の気道感染症を合併

monary disease：COPD）として近医通院中．発熱，湿性咳嗽を主訴に精査加療目的に紹介入院となった．
既往歴：肺炎．
常用薬：モンテルカスト（montelukast），テオフィリン（theophylline）．

する．確立された治療法はなく，対症療法が中心となアレルギー歴：なし．

る2）一方，マクロライドの有効性に関する報告が散見さ

家族歴：なし．妊娠/出産歴：なし．

れる ．

喫煙歴：10 本×42 年（5ヶ月前より禁煙）．

3）

強制オシレーション法（forced oscillation technique：

入院時現症：体温 37.7℃，経皮的動脈血酸素飽和度FOT）は安静換気で測定可能な呼吸機能検査法である4）．

（SpO2）97％（nasal canula O2 2 L）．胸部聴診上，両肺野今回，マクロライド投与により，症状，呼吸機能（スで wheeze を聴取した．

パイロメトリー，FOT）の改善を認めた PCD の 1 例を入院時血液検査所見（表 1）：C 反応性蛋白（CRP）は経験した．PCD 治療でのマクロライドの有効性，病状，38.3 mg/dl と上昇し，動脈血液ガス分析（室内気）では，治療評価における FOT の有用性が示唆された貴重な症

PaO2 67.8 mmHg と軽度低酸素血症を認めた．
画像所見：胸部 X 線写真では両肺野にびまん性の粒例と考えられ，報告する．

症

例状影，右中肺野に区域性の浸潤影を認めた．胸部単純CT（図 1）では，びまん性小葉中心性粒状影，気管支拡患者：83 歳，女性．

張，気管支壁肥厚を認め，右肺中葉に気管支に沿った浸主訴：発熱．

潤影を認めた．気腫性変化はなかった．副鼻腔 CT では，現病歴：慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pul-右上顎洞炎を認めた．
臨 床 経 過： 細 菌 性 肺 炎 の 診 断 で セ フ ト リ ア キソ ン

連絡先：斉藤 那由多〒162‑8655 東京都新宿区戸山 1‑21‑1ａ

国立国際医療研究センター病院呼吸器内科ｂ

現 東京慈恵会医科大学内科学講座呼吸器内科（E-mail: nayutasaito@jikei.ac.jp）（Received 12 Feb 2015/Accepted 22 Jun 2015）（ceftriaxone）投与を開始し，症状，右肺中葉浸潤影は改善した．基礎疾患として，びまん性汎細気管支炎等を疑い，肺炎改善後に追加精査を施行した．
呼吸機能検査所見：スパイロメトリー（図 2a）では，混合性換気障害を認めた．呼気一酸化窒素濃度の上昇やサルブタモール（salbutamol）による気道可逆性を認め445

強制オシレーション法で評価した原発性線毛機能不全症なかった．FOT（MostGraph-01，チェスト社）（図 2b）

気管支鏡検査：気管支粘膜は，全周性に浮腫状であっでは，呼吸抵抗 R5 は 6.61/5.49（呼気/吸気）（cmH2O/L/た．右 B8/9 気管支粘膜生検の病理組織診（hematoxylin-s） で， 周 波 数 依 存 性 を 認 め た． リ ア ク タ ン ス X5 はeosin 染色）では異常所見を認めず，電子顕微鏡による超−6.08/−3.42（呼気/吸気）（cmH2O/L/s）で，共振周波微構造検査（図 3）では，線毛の微小管数は正常で 9＋2数（resonant frequency：Fres）の増大，X5 から Fres構造を認めた．Dynein arm は，outer arm の欠損はな

までの低周波数面積（low frequency area：ALX）拡大

かったが，inner arm は観察した 16 本の線毛すべてで 4を認めた．

〜9 本の欠損を認めた．以上から，PCD と診断した．
前医からの薬を中止し，クラリスロマイシン（clarithromycin：CAM）200 mg，カルボシステイン（carbo表1WBC
Neu
Lym
EosinoRBC
HbHtPlt
AST
ALT
LDH
UN
CrNa
K
Cl

7,610/μl
73.1％
16.4％
0.1％
388×104/μl
11.5 g/dl
34.5％
21.6×104/μl
17 IU/L
11 IU/L
178 IU/L
18.1 mg/dl
0.8 mg/dl
136 mmol/L
3.3 mmol/L
99 mmol/L

BGA：動脈血液ガス分析．

cisteine）1,500 mg の投与を開始した．治療開始 3ヶ月後

検査所見
CRP
IgG
IgA
IgM
寒冷凝集反応抗 SS-A 抗体
抗 SS-B 抗体
HTLV-1 抗体
HIV 抗体BGA（室内気）
pHpCO2pO2
HCO3−BE
SaO2

38.3 mg/dl
1,228.0 mg/dl
181.0 mg/dl
17 mg/dl
8倍
陰性陰性
陰性陰性には喀痰，喘鳴が減少し，びまん性粒状影，気管支壁肥厚は改善した．スパイロメトリーでは，肺活量，1 秒量が改善した．FOT では，呼気 X5 の低下と呼気 ALX の増大が改善した．経過中に CAM を自己中断した際，症状の再増悪とともに呼気 X5 が低下し，呼気 ALX は拡大したが，再開により症状，呼吸機能は改善した（図 4）．

考察

PCD は，線毛の超微形態的欠損に基づく線毛機能障害
7.446
32.7 mmHg
67.8 mmHg
22.5 mmol/L−0.1 mmol/L
94.3％

により慢性副鼻腔炎，慢性気管支炎などを生じる病態である5）．線毛には，中央に 1 対，辺縁に 9 対の微小管が存在するが，9 対の周辺微小管に各々2 本ずつ付着するdynein arm の欠損や機能不全により，本症を生じる6）．
線毛運動の低下により気道クリアランスの低下，喀痰貯留，慢性気道炎症を起こす．2 万人に 1 人に発病して新図 1 胸部単純 CT．びまん性小葉中心性粒状影，気管支拡張，気管支壁肥厚を認め，右肺中葉に気管支に沿った浸潤影を認めた．

446

a. Spirometry

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b. Forced oscillation technique

図 2 呼吸機能検査（％予測値）所見．（a）スパイロメトリー．VC 1.17 L（61.6％），FEV1 0.64 L（48.5％）と混合性換気障害を認めた．呼気一酸化窒素の上昇なく，気道可逆性も認めなかった．（b）強制オシレーション法．呼吸抵抗に関して（cmH2O/L/s）で，周波数依存性を認めは，R5 が 6.61/5.49（呼気/吸気）（cmH2O/L/s），R20 は 4.30/3.78（呼気/吸気）
た．呼吸リアクタンスに関しては，X5 が−6.08/−3.42（呼気/吸気）（cmH2O/L/s）で，Fres の増大，ALX の拡大を認めた．

高齢者も含めた PCD 例の 12％が本症例同様 inner armのみの欠損（欠損率 16.5〜100％）とされる8）．喫煙歴のある高齢者であるが，dynein arm の欠損が高率でありPCD と診断した．各遺伝子型に対応する線毛構造の表現型による重症度の違いに関する研究もある9）．本症例
では，線毛運動は直接観察しえなかったが，構造異常は
図 3 気管支粘膜の電子顕微鏡による超微構造検査．線
毛の microtubules の数の異常はなく，9＋2 構造は保たれていた．dynein arm に関しては，outer arm の欠損は認めなかったが，inner arm は観察した 16 本の線毛すべてで 4〜9 本の欠損を認めた．

比較的軽度であり高齢発見で診断に至ったと考えられる．
びまん性汎細気管支炎におけるマクロライドの有効性が知られる10）．気道の粘液分泌抑制，抗炎症作用などが考えられる．本症の部分症であるカルタゲナー症候群に対しては，マクロライドは無効と報告される11）一方，呼吸機能，画像所見の改善を認めたとの報告も散見され
る3）．マクロライド投与にてウサギの線毛運動が亢進し生児期に発症し，加齢に伴い換気障害は重度となる．経たとの報告もある12）．本症例では，CAM 投与にて喀痰の過が緩徐で確定が困難なため本症は過小診断されている

減少，呼吸機能の改善を認め，マクロライドの有効性が場合が多い2）7）．本症例では肺炎を繰り返していたが，喫示唆された．

煙歴があり，喘鳴，呼吸困難を繰り返したため，COPD呼吸器疾患の診断，治療効果判定に呼吸機能の評価がとして治療されていたと推察される．PCD での dynein

重要である．FOT は主に閉塞性呼吸器疾患の診断，管理arm の異常は，完全欠損から機能不全と多岐にわたる．に有用であり13），呼吸抵抗の上昇，呼吸リアクタンスの強制オシレーション法で評価した原発性線毛機能不全症

図4447

呼吸機能の推移．

陰性側へのシフトを呈するとされる14）．最近，間質性肺炎13）や閉塞性細気管支炎症候群15）での有用性も報告され

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．ている．本症例では，呼吸抵抗は治療効果を反映せず，引用文献

呼吸リアクタンス，特に呼気 ALX が治療効果を反映した．呼吸抵抗は，気道抵抗を含む呼吸器系の粘性抵抗の総和であり，気管支径の 4 乗に比例する気道抵抗が最も大きく影響する．一方，呼吸リアクタンスは，呼吸器の弾性，気流流速を反映し，閉塞性換気障害のある肺疾患
では，換気の不均等分布を反映する ．CAM 開始に伴14）

い，粘液分泌抑制や喀痰排出促進により気道クリアランス，換気の不均等分布が改善し呼気リアクタンスが改善したと考えられた．禁煙やカルボシステインの効果も想定される．一方，本症例は長期喫煙に伴う COPD も合併し，慢性の不可逆的な気道壁肥厚を有し，CAM 治療でも気道狭窄は改善に乏しく，呼吸抵抗は高値のまま推移したと考えた．
FOT は生理的呼吸周期ごとの評価が可能で，抵抗，リアクタンス，流速などの要素からなる．本症のように，炎症の部位や程度が均一でない疾患の治療効果判定に有用な可能性がある．一方，体格などを考慮した基準値や

1）Veerman AJ, et al. Cilia: immotile, dyskinetic, dysfunctional. Lancet 1980; 2: 266.
2）Knowles MR, et al. Primary ciliary dyskinesia. Recent advances in diagnostics, genetics, and characterization of clinical disease. Am J Respir Crit CareMed 2013; 188: 913‑22.
3）伊藤昌之，他．塩酸クレンブテロールとアジスロマイシンが有効であった immotile-dyskinetic cilia syndrome の 1 例．日呼吸会誌 2002; 40: 617‑21.
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5）Eliasson R, et al. The immotile-cilia syndrome. A
congenital ciliary abnormality as an etiologic factor
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改善の指標値がない，疾患ごとのパターンに一定の見解

6）網谷良一，他．Primary Ciliary Dyskinesia の臨床的がないなどの課題があり，検討が望まれる．スパイロメ

並びに超微形態学的検討．日胸疾患会誌 1990; 28:トリーに加え，FOT が，本症例での呼吸機能の評価，治療効果の判定に有用であった．
謝辞：線毛の電子顕微鏡所見につきご教示いただいた PCL
病理細胞診センター電子顕微鏡室瀬野尾
します．

章先生に深謝いた

300‑7.
7）Barbato A, et al. Primary ciliary dyskinesia: a consensus statement on diagnostic and treatment approaches in children. Eur Respir J 2009; 34: 1264‑76.
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日呼吸誌

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tive transmission electron microscopy for the diag-drome. Eur Respir J 1999; 14: 1332‑9.
12）Tamaoki J, et al. Eﬀect of erythromycin on ciliary

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motility in rabbit airway epithelium in vitro. J Anti-9）Davis SD, et al. Clinical features of childhood prima-microb Chemother 1992; 29: 173‑8.

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and expiratory reactance in interstitial lung dis-24.

ease. Respir Med 2013; 107: 875‑82.

10）工藤翔二，他．治療―とくにびまん性汎細気管支炎

14）黒澤に対するエリスロマイシン小量長期投与．日気管食

一．広域周波オシレーション法．医のあゆみ

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15）北田順也，他．BOS における Impulse Oscillometry

道会報 1987; 38: 193‑6.
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Abstract

The effect of macrolide on primary ciliary dyskinesia assessed by forced oscillation techniqueDepartment of Respiratory Medicine, National Center for Global Health and Medicine
Division of Respiratory Diseases, Department of Internal Medicine, The Jikei University School of Medicineab

Nayuta Saito a, b, Motoyasu Iikura a, Haruka Chino a, Haruna Masaki a,Masayuki Hojo a and Haruhito Sugiyama a

An 83-year-old woman, who was diagnosed as chronic obstructive lung disease for years, was admitted toour hospital for the treatment of pneumonia. Bronchiectasis, centrilobular small nodular shadows, and sinusitis
were observed by head and chest computed tomography. Further examination was performed after treatmentof pneumonia. Spirometric analysis showed combined ventilatory impairment. The electron microscopic examination of bronchial biopsy revealed defect of the inner dynein arm of the mucosal cilia, resulted in the diagnosis
of primary ciliary dyskinesia（PCD）. Her symptoms, pulmonary function, and chest X-ray shadows improved bytreatment of low-dose clarithromycin. Her clinical course was assessed by spirometry and forced oscillation technique（FOT）. This case implicated the efficacy of low-dose clarithromycin on treatment of PCD and usefulness ofFOT on the assessment of the treatment of PCD.