日呼吸誌●症10（1），2021

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例

インフルエンザ肺炎との鑑別を要した
オセルタミビルによる薬剤性肺障害が疑われた 1 例
貫井義久

榛沢理

増尾昌宏

要旨：41 歳，女性．発熱，関節痛にて当院受診しインフルエンザ A型と診断され，オセルタミビル（oseltamivir）を処方された．翌日に解熱したが咳嗽出現，以後悪化し 7 日後に再受診し胸部 CTで両下葉を中心に非区域性すりガラス陰影を認めた．経過からインフルエンザ肺炎は否定的でオセルタミビルによる薬剤性肺障害を疑った．気管支肺胞洗浄液でリンパ球増多，経気管支肺生検にて軽度胞隔炎を認め薬剤性肺障害に矛盾しない所見を得た．胸部 CT で陰影は自然消退の経過をたどったことから，最終的にオセルタミビルによる薬剤性肺障害の可能性が最も考えられた．
キーワード：オセルタミビル，薬剤性肺障害，インフルエンザ
Oseltamivir, Drug-induced lung injury, Influenza

緒言

当院内科受診．インフルエンザ迅速抗原検査［富士ドライケム IMMUNO AG カートリッジ FluAB（富士フイル

オセルタミビル（oseltamivir）はわが国において頻用ム）］にてインフルエンザ A 型と診断され，オセルタミされる抗インフルエンザ薬である．薬剤性肺障害は投与

ビルを処方され，X日から X＋4 日まで服用した．またアされた原疾患との鑑別が問題となることがある．今回，セトアミノフェン（acetaminophen）も処方され，X 日オセルタミビル投与後に咳嗽が悪化，その際の胸部 CTに 1 度のみ内服した．X＋1 日に解熱したが咳嗽が出現しにて両側びまん性すりガラス陰影を認め，インフルエンた．その後咳嗽は悪化，X＋5 日以後も咳嗽は改善せず夜ザ肺炎との鑑別を要した同薬による薬剤性肺障害が疑わ間睡眠困難となったため X＋7 日に再受診した．

れた 1 例を経験したので報告する．

症例

患者：41 歳，女性．
主訴：咳嗽．

再受診時現症：身長 169 cm，体重 66 kg，体温 35.7℃，
血圧 125/75 mmHg，脈拍 98 回/分・整，経皮的動脈血酸
素飽和度 100％（室内気）．意識清明．右肺下部で coarse
crackles 聴取，心雑音なし．皮疹やばち指は認めず．
検査所見（Table 1）：CRP の軽度上昇，LDH，CK の既往歴：統合失調症（31 歳〜）．

上昇を認めた．マイコプラズマ抗原迅速検査は陰性で家族歴：特記すべきことなし．

あった．

生活歴：喫煙歴なし，飲酒歴なし，粉塵吸入歴なし．

再受診時胸部画像所見：胸部単純 X 線では両中下肺野職業歴：食品工場に勤務．に網状陰影を認め，胸部 CT では両下葉を中心に両側び

常用薬：10 年前よりアリピプラゾール（aripiprazole）

まん性，地図状に広がるすりガラス陰影を認めた（Fig.

内服中．
アレルギー歴：なし．

1A）．
臨床経過：X＋10 日当科受診．経皮的動脈血酸素飽和現病歴：2019 年 11 月 X−1 日，発熱，関節痛を自覚，度 96％（室内気），LDH 279 U/L，CK 304 U/L と改善傾

市販感冒薬を内服したが症状が改善しないため，X 日に向であった．咳嗽がオセルタミビル内服後から出現しており，同薬による薬剤性肺障害を疑った．胸部 CT 所見

連絡先：貫井 義久〒 344‒0035 埼玉県春日部市谷原新田 1200
秀和総合病院呼吸器内科（E-mail: nukui.pulm@gmail.com）（Received 18 Aug 2020/Accepted 5 Oct 2020）からはインフルエンザ肺炎も鑑別に挙がったが，インフルエンザ診断翌日には解熱しており，経過はインフルエ
ンザ肺炎としては非典型的であった．またマイコプラズ
マ抗原迅速検査は陰性であったが，若年，統合失調症以外に基礎疾患なし，咳嗽著明，白血球数の上昇がないこ

日呼吸誌

60

Table 1Hematology
WBC7,090 /μL
Neu
54.4 ％
Lym38.1 ％
Mon
6.8 ％
Eos
0.4 ％
Bas
0.3 ％
RBC
492×104 /μL
Hb
14.3 g/dL
Plt
31.1×104 /μL

10（1），2021

Laboratory data

ANA
Anti Jo-1 ab
MPO-ANCA
PR3-ANCA＜×40（−）（−）（−）

Infection（rapid diagnosis kit）
（PA）

ag
ab
IgG
IgA

Biochemistry
Alb
BUN
Cr
Na
K
Cl
AST
ALT
LDH
CK

3.3 g/dL
8.6 mg/dL
0.63 mg/dL
134 mmol/L
4.2 mmol/L
101 mmol/L
46 U/L49 U/L432 U/L
1,379 U/L

Serology
CRP
BNP
KL-6SP-D

1.6 mg/dL
14.2 pg/mL
239 U/mL
146 ng/mL

β -D-glucanSputum
BALF
Total cell count
Macrophage
NeuLymMon
EosBas
CD4/CD8（−）＜×40（−）（−）
12 pg/mL
normal ﬂora

2.8×105 /mL
65.5 ％
0.0 ％
33.0 ％
0.5 ％
0.5 ％
0.0 ％
0.5

BALF: bronchoalveolar lavage ﬂuid.

ABCFig. 1 Chest CT showed ground-glass opacities in both lower lung lobes on day X+7 (A); shadows had
improved on day X+14 (B). The shadows had disappeared on day X+68 (C).

オセルタミビルによる薬剤性肺障害が疑われた 1 例

61とから非定型肺炎の可能性を完全には否定できず，喀痰
検査，マイコプラズマ抗体検査を提出し，同日から X＋12 日にかけてアジスロマイシン（azithromycin：AZM）
内服治療を行った．X＋14日，気管支鏡検査目的に入院した．入院時，咳嗽は改善傾向，LDH 199 U/L，CK 109 U/Lと改善，胸部単純 X 線では右下肺野の網状陰影の改善，
胸部 CT ではすりガラス陰影の範囲は縮小，浸潤影に変化していた（Fig.1B）．同日気管支鏡検査を施行した．右B4 か ら の 気 管 支 肺 胞 洗 浄 液（bronchoalveolar lavageﬂuid：BALF）ではリンパ球増多（33.0％），CD4/CD8 比低下（0.5），細菌学的検査は陰性，右 B6 より採取した経気管支肺生検（transbronchial lung biopsy：TBLB）の組織像では肺胞壁の部分的な肥厚を認め，軽度胞隔炎所見であった（Fig. 2）．症状，胸部画像所見は改善傾向であったことから鎮咳薬のみで外来経過観察とした．X＋Fig. 2 A transbronchial lung biopsy specimen showed
mild alveolitis with partial thickening of the alveolar
wall (hematoxylin-eosin stain, ×100).

23 日，胸部単純 X 線では両下肺野の網状陰影はさらに改善，X＋68 日の胸部 CTでは陰影の消失を確認した（Fig.
1C）．オセルタミビルを含めノイラミニダーゼ阻害薬は「器質化肺炎」の副作用病名にて報告されている3）が，こ今回が初めての内服であった．X−1 日および X日に内服れらの詳細な内容は不明である．オセルタミビルはノイした，市販感冒薬およびアセトアミノフェンは以前にもラミニダーゼ阻害薬であるが，他のノイラミニダーゼ阻内服歴があるが副作用歴はなかった．陰影が自然に消退害薬による薬剤性肺障害の報告ではラニナミビル（lanina-した経過，内服歴からオセルタミビルによる薬剤性肺障mivir）による薬剤性肺障害 2 例がある4）．1 例目は急性好害が最も疑われると考えた．なお，オセルタミビルのリ酸球性肺炎型，2 例目はリンパ球優位の BALF 所見で胸ンパ球刺激試験（drug-induced lymphocyte stimulation

部 CTでは両側性すりガラス陰影であった．本例は BALFtest：DLST）は陰性であった．非定型肺炎についてはマリンパ球分画の軽度上昇，CD4/CD8 比の低下を認め，イコプラズマ抗体ペア血清で上昇がなく否定的，細菌性

Costabel らが提唱した薬剤性肺障害の分類では cellular

肺炎に関しても喀痰および BALF から有意菌は検出されpneumonitisパターンの BALF所見に合致した1）．今回のておらず否定的と考えた．

検討ではオセルタミビルによる薬剤性肺障害に特徴的な考BALF，胸部 CT 所見を見いだすことはできなかった．

察

本例はインフルエンザ肺炎との鑑別が重要となった．

薬剤性肺障害の診断は，①原因薬剤の摂取歴，②薬剤

インフルエンザに引き続き肺炎を発症した場合，インフに起因する臨床病型の報告，③他の原因疾患の否定，④ルエンザ肺炎と診断する．その病型はインフルエンザウ

薬剤中止による病態の改善，⑤再投与による増悪などのイルスのみが感染している原発性，ウイルスと細菌が感診断基準に従って診断する ．⑤薬剤の再投与試験につ染している混合性，細菌感染のみの二次性細菌性肺炎にいては重症化や死亡の危険性があり施行困難なことが多分類される5）．ウイルス型によるインフルエンザ肺炎の特い．オセルタミビルによる薬剤性肺障害の既報があり ，徴を検討したわが国からの報告では，A（H1N1）pdm09

経過や各種検査より他の原因疾患は否定され，自然に軽は 80％が原発性で両側広範囲に広がるすりガラス陰影，快した経過より，本例は①〜④を満たしオセルタミビル

A（H3N2）では 26％が原発性でコンソリデーションやびによる薬剤性肺障害が疑われた．DLSTは陽性率 55〜70％

まん性気管支壁肥厚が特徴的とされている6）．一方，A程度と低く，偽陽性や偽陰性の問題も少なからず指摘さ（H3N2）や B 型においても両側性すりガラス陰影はそれれている1）．オセルタミビルの DLST は陰性であったが，ぞれ 56％，38％の患者に認められており， 同所見は A

この結果のみで薬剤性肺障害を否定できないと考えた．

（H1N1）pdm09 に特異的な所見ではない．以上より本例

1）2）

オセルタミビルによる薬剤性肺障害の論文報告は 2006の胸部 CT 所見もインフルエンザ肺炎は鑑別に挙がると年の灘波らの報告のみである2）．その胸部 CTは器質化肺考えた．インフルエンザ肺炎はびまん性肺胞傷害（dif-炎類似型であり本例とは異なっていた．その他に医薬品

fuse alveolar damage：DAD）パターンを呈すると報告

医療機器総合機構によると 2006 年から 2019 年の期間でされているが，これは多くが原発性で剖検症例の検討で11 例がオセルタミビルによる「間質性肺炎」「肺臓炎」あり重症患者が対象となっている7）8）．より軽症者が対象

62

日呼吸誌

10（1），2021と思われる季節性インフルエンザ肺炎の肺生検や TBLB

引用文献

施行例の検討では DAD パターンは認めず，軽度の急性肺障害パターン，器質化肺炎，Ⅱ型肺胞上皮細胞の過形成，間質への細胞浸潤を認めており，原発性インフルエ
ンザ肺炎にはさまざまな重症度の組織所見がありえる9）10）．

1）日本呼吸器学会薬剤性肺障害の診断・治療の手引き
第 2 版作成委員会．薬剤性肺障害の診断・治療の手
引き 第 2 版．2018；1‒41．

一方，薬剤性肺障害は特異的な病理組織像はなくさまざ2）灘波良信，他．Oseltamivir（タミフル®）に起因しまな組織像を呈する ．本例では TBLB にて軽度胞隔炎た可能性がある薬剤性肺炎と考えられた 1 例．日呼吸会誌 2006；44：410‒4．

1）所見を認めた．薬剤性肺障害に矛盾しない病理所見であるが，それのみでは軽症インフルエンザ肺炎を完全には否定できないと思われた．
前述の比較的軽症者が対象と思われる季節性インフル
エンザ肺炎の肺生検・TBLB 施行例において，いずれの症例も発熱や急性呼吸不全や急激な呼吸困難を呈していた7）8）10）．本例はオセルタミビル投与にて翌日には解熱しその後も咳嗽以外に発熱や呼吸困難は呈しておらず，経過はインフルエンザ肺炎としては非典型的であった．また感染を原因とする横紋筋融解症のなかではインフルエ

3）医薬品医療機器総合機構．
https://www.pmda.go.jp/（accessed on October 28,2020）4）Ogawa T, et al. Drug-induced pneumonitis following the administration of laninamivir octanoate: theﬁrst two reported cases. J Infect Chemother 2019;25: 1043‒6.
5）Hers JF, et al. Bacteriology and histopathology of
the respiratory tract and lungs in fatal Asian inﬂuenza. Lancet 1958; 272: 1141‒3.

ンザウイルスが最も高頻度であり11），本例の高 CK血症も6）Ishiguro T, et al. Clinical and radiographic compari-

インフルエンザ感染によるものと推察された．高 CK 血

son of inﬂuenza virus-associated pneumonia among
three viral subtypes. Intern Med 2016; 55: 731‒7.

症はその後改善しており，熱型と同様，咳嗽悪化で再受診した時点ですでにインフルエンザ感染症の病勢は極期を過ぎていたと思われた．インフルエンザ感染症により発熱，高 CK 血症を呈したがオセルタミビルにより解熱しインフルエンザ感染症の病勢は抑えられ，その後同薬による薬剤性肺障害による咳嗽症状が出現したと考えた．
インフルエンザ肺炎において，副腎皮質ステロイドは死亡リスク，院内感染リスクの上昇，人工呼吸器管理期間や ICU 滞在期間の延長が報告されており，使用の適応には慎重な判断が求められることから，薬剤性肺障害とは対応が異なる12）13）．オセルタミビル使用患者に両側びまん性すりガラス陰影を認めた際には，同薬による薬剤

7）Mauad T, et al. Lung pathology in fatal novel human inﬂuenza A (H1N1) infection. Am J Respir Crit
Care Med 2010; 181: 72‒9.

8）Gill JR, et al. Pulmonary pathologic ﬁndings of fatal
2009 pandemic inﬂuenza A/H1N1 viral infections.
Arch Pathol Lab Med 2010; 134: 235‒43.
9）Yeldandi AV, et al. Pathologic features of lung biopsy
specimens from inﬂuenza pneumonia cases. HumPathol 1994; 25: 47‒53.
10）Ishiguro T, et al. A patient who survived primaryseasonal inﬂuenza viral pneumonia: histologic ﬁnd-性肺障害を鑑別に挙げることは治療方針決定において重ings obtained via bronchoscopy. Intern Med 2013;
52: 2795‒800.

要である．本例の limitationとしては BALF中のインフル

11）Singh U, et al. Infectious etiologies of rhabdomyoly-

エンザウイルス PCR検査が未施行である点が挙げられる
が，検査施行時には陰影は消退傾向であったことからPCR 検査は施行していない．発熱，呼吸不全などインフルエンザ肺炎を強く疑う状況であれば PCR検査を検討するべきである．
インフルエンザ感染症後に両側びまん性すりガラス陰影が出現した際には，抗インフルエンザ薬による肺障害を鑑別に挙げることは重要である．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

sis: three case reports and review. Clin Infect Dis
1996; 22: 642‒9.
12）Zhang Y, et al. Do corticosteroids reduce the mortality of inﬂuenza A (H1N1) infection? A meta-analysis. Crit Care 2015; 19: 46.
13）Yang JW, et al. Corticosteroids for the treatment ofhuman infection with inﬂuenza virus: a systematic
review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect2015; 21: 956‒63.

オセルタミビルによる薬剤性肺障害が疑われた 1 例63Abstract

A suspected case of drug-induced lung injury caused by oseltamivir treatment,that needed to be differentiated from influenza pneumoniaYoshihisa Nukui, Satoshi Hanzawa and Masahiro Masuo
Department of Respiratory Medicine, Shuuwa General Hospital

A 41-year-old female presented at our hospital with fever and joint pain. She was diagnosed with inﬂuenza A
and was administered oseltamivir. Next day, she started to cough at the same time as her fever subsided. Sevendays later, she revisited our hospital because her cough had worsened. Chest CT revealed diﬀuse ground-glass
opacities with lower lobe predominance, suggesting inﬂuenza pneumonia or drug-induced lung injury caused byoseltamivir. However, inﬂuenza pneumonia was excluded, leaving drug-induced lung injury as the most probablecause, based on the course of the fever and the cough that appeared after fever had resolved. The bronchoalveolar lavage ﬂuid lymphocyte count was elevated and histological examination of a transbronchial lung biopsy
specimen revealed mild alveolitis. These ﬁndings were consistent with drug-induced lung injury. CT ﬁndings ofground-glass opacities improved without any treatment. Based on the above, we concluded that drug-induced
lung injury due to oseltamivir treatment was the most probable cause of the patientʼs presentation.