hon p.1 [100%]YAKUGAKU ZASSHI 130(12) 1687―1694 (2010)  2010 The Pharmaceutical Society of Japan

1687―Review―

ホウ素の中性子捕捉反応を利用した低侵襲細胞選択的放射線療法
中村浩之

Minimally Invasive Cytoselective Radiation Therapy Using Boron Neutron Capture Reaction
Hiroyuki NAKAMURA
Department of Chemistry, Faculty of Science, Gakushuin University, 151 Mejiro,
Toshima-ku, Tokyo 1718588, Japan(Received September 1, 2010)
The cell-killing eŠect of boron neutron capture therapy (BNCT) is due to the nuclear reaction of two essentiallynontoxic species, boron-10 (10B) and thermal neutrons, whose destructive eŠect is well observed in boron-loaded tissues.
High accumulation and selective delivery of boron into tumor tissue are the most important requirements to achievee‹cient neutron capture therapy of cancers. This review focuses on liposomal boron delivery system (BDS) as a recent
promising approach that meet these requirements for BNCT. BDS involves two strategies: (1) encapsulation of boron in
the aqueous core of liposomes and (2) accumulation of boron in the liposomal bilayer. In this review, recent development of liposomal boron delivery system is summarized.
Key words―boron neutron capture therapy (BNCT); boron delivery system (BDS); liposome; boron cluster

1.

はじめに

法と放射線療法の両方の原理をうまく利用し，細胞高齢化の進むわが国の死亡原因の第一位はがんで選択的に照射が可能であるホウ素中性子捕捉療法

あり，2 人に 1 人ががんを発病し 3 人に 1 人ががん

（BNCT: boron neutron capture therapy）が次世代で死亡している．その年間死亡者数はおよそ 30 万

放射線療法として注目されている．1)
ホウ素中性子捕捉療法の原理人である．がん検診の普及，早期診断・早期治療，

2.

さらには初期治療としての手術・放射線療法・化学

低エネルギーの熱中性子はエネルギーの高い高速療法の複合治療によって，治癒率の改善が図られて中性子とは異なり，人体には無害である．しかしなきた．特に，近年サイバーナイフやガンマナイフ，

がら熱中性子とホウ素 10 との反応は，リチウムと重粒子線療法などの技術の進歩により放射線治療をヘリウム（ a 線）を生じ，これらのエネルギーは受ける患者数は年々増加しており，最近では年間に2.4 MeV とおよそ細胞 1 つを殺傷するのに十分であ18 万人以上の患者が放射線治療を受けている．化り，その飛程は細胞 1 つの直径（ 5 9 mm ）である

学療法では分子標的治療薬が開発されいくつかのが［ Eq. (1 ）］．したがって，あらかじめホウ素分子をんに対しては，副作用が抑えられるようになりつつがん細胞にのみ選択的に取り込ませそこへ中性子照あるが，しかし多くの場合，依然全身的な副作用と射を行えば，がん細胞のみを選択的に破壊することの戦いが強いられている．放射線治療では，技術のができる（ Fig. 1 ）．これを利用するのが BNCT で進歩によりミリ単位で照射野を制御できるようにはある．

なったが，浸潤しているがんを細胞レベルで照射することはできない．しかしながら，これらの化学療

10B＋1n→7Li＋4He＋2.4 MeV

3.

(1)

ホウ素中性子捕捉療法の歴史と現状

BNCT の概念は，1936 年に Locher によって最初学習院大学理学部化学科（〒1718588 東京都豊島区目白 151）e-mail: hiroyuki.nakamura＠gakushuin.ac.jp
本総説は，日本薬学会第 130 年会シンポジウム S10 で発表したものを中心に記述したものである．

に提唱された．2) その後，1951 年から米国ブルック
ヘブン国立研究所（BNL）において悪性神経膠腫を対象とした最初の試験治療研究が Farr 及び Sweet
らによって開始され， 10 年間で 45 例の BNCT がhon p.2 [100%]1688

Vol. 130 (2010)

ため，臨床では D- フルクトースとの複合体として用いられている．現在まで悪性黒色腫の治療実績は
およそ 30 症例で 5 年生存率は 60％を超えており，
非常に治療効果が高い．また外科的手術と異なり機能温存できることから QOL の高さも BNCT の利点である．
1994 年には，京都府立医大の今堀・上田らにより 18F-BPA を用いた PET（positron emission tomography ）診断法が開発された．この診断法によってあらかじめ腫瘍部位のホウ素蓄積量を見積もることができるようになっただけでなく，7) 18F-BPA が多くの悪性腫瘍に集積することも分かった． BPA
は増殖しているがん細胞には選択的に取り込まれる
ものの，休止期腫瘍細胞への取り込みは低いことがFig. 1.

Concept of BNCT弱点であったが， BSH との併用により克服できるようになった．
2001 年，大阪大の加藤・由良らは小野らと共同行われた．また， 1953 年からマサチューセッツ工

して世界に先駆けて頭頸部悪性腫瘍の BNCT に成科 大 学 （ MIT ） で も 治 療 が 開 始 さ れ ， 18 例 の功した．8) 頭頸部悪性腫瘍は現在でも手術が中心で

BNCT が行われたが，ホウ素化合物の腫瘍選択性あり，審美障害，嚥下・咀嚼障害などの機能障害がと中性子遮蔽の不十分さゆえに治療成績が悪く，後遺することがある．彼らは，再発耳下腺がん患者

1961 年に治療が中断された．3)に対し， BSH と BPA の併用 BNCT を行い， 9 ヵ

日本では，1968 年，帝京大学の（故）畠中らは，月後にはがんが完全に消失し，皮膚への放射線障害

Fig. 2 に示すように非常に低毒性であるホウ素イオ

もほとんどみられなかった．この成功をきっかけにンクラスター（ BSH: mercaptoundecahydrododeca-

BNCT の適応拡大が進められ，頭頸部がん以外に

borate ）を用いて世界で初めて脳腫瘍の BNCT にも，肝臓がん，肺がん，胸壁腫瘍などの適応疾患の成功した．4) BSH は分子内に 12 個のホウ素原子を拡大とともに BNCT の症例数が増加している．911)含む 20 面体の特異な化学構造を有しており，それそ の 一 方 で ， ホ ウ 素 薬 剤 で あ る 10B 濃 縮 し た

自身はがん細胞に対する選択性は低いが，高水溶

BSH と L 体 BPA は，海外からの輸入に頼ってい性・低毒性である．健全な脳には血液脳関門現象たため，臨床に必要なホウ素薬剤の確保がしばしば（blood-brain barrier）があり，血液中の水溶性物質

困難であった．大阪府立大の切畑らはステラケミフ

は正常な脳組織には取り込まれ難いが，脳腫瘍はこ株 と共同で，10B 濃縮した BSH と BPA の国産化
ァの血液脳関門が壊れているため BSH のような水溶に成功し，この 2 つのホウ素薬剤の GMP レベルで性の化合物が脳組織内に取り込まれると考えられての供給体制が整った． BNCT に用いる熱中性子はいる．畠中らの成功以来，日本はこの分野をリード

現在のところ原子炉から得ているが，加速器から十してきており，現在まで脳腫瘍の治療実績は 300 症

学習院大学理学部教授．1967 年神戸市生まれ．東北大学理学部卒業．同大学
院理学研究科博士前期課程修了． 1995
年九州大学有機化学基礎研究センター
助手，1997 年東北大学大学院理学研究科助手．この間，ピッツバーグ大学化学科に留学．2002 年学習院大学理学部
助教授．2006 年より現職．1999 年日本化学会進歩賞，2007 年がん分子標的治
療学会奨励賞受賞．

例を超えている．
一方， 1987 年神戸大学の三島らはアミノ酸誘導体である BPA （ p-boronophenylalanine )5) を用いて悪性黒色腫の BNCT に成功した．6) BPA は必須ア
ミノ酸であるフェニルアラニンの類縁体として増殖の盛んながん細胞に選択的に取り込まれると考えられている． BPA は，中性領域下での溶解性が低い中村浩之

hon p.3 [100%]

No. 121689

Fig. 2.

Structures of BSH, BPA, and 18F-BPA Used for Clinical Treatments

分な熱中性子が得られるようになれば，都市型病院

いたホウ素デリバリー法として，大きく 2 つの方法

への併設が可能となることから BNCT は放射線療に分けられる．1 つは，リポソーム内にホウ素薬剤法の 1 つとして一般に普及することが期待される．

を封入する方法である．この方法は，一般的なリポ

現在，BPA を用いた小型加速器 BNCT の臨床治験

ソームを用いた DDS を応用するものであり，BSH

株 ・スに向けた研究が，京都大学と住友重機械工業

などのホウ素化合物を封入する．もう 1 つの方法

株 の産学共同研究で進められている．
テラファーマは，リポソーム膜にホウ素を埋め込む方法である．

4.

次世代型ホウ素デリバリーシステム

この方法では，リポソーム内にさらに抗がん剤など

さて，効果的に BNCT を行うためには選択的かの薬剤を封入することができるため，化学療法とのつ高濃度でがん細胞にホウ素 10 を送り込むことが複合治療が期待できる．様々なリガンドをリポソー必要である．実際の臨床では， BSH と L 体 BPA

ム膜に結合させることにより，能動的に標的がん細を併用して，腫瘍内ホウ素濃度が 25 100 ppm ，腫胞に取り込ませるような機能をリポソームに持たせ瘍/血液のホウ素濃度比並びに腫瘍/正常組織のホウることが可能となってきた．

素濃度比が 23 で行われている．はじめに述べたよ4-1.

ホウ素薬剤内封型リポソーム

ホウ素薬

うに， BNCT の望まれる条件（腫瘍内ホウ素濃度

剤内封リポソーム型 BDS の最初の報告は，柳衛らが 30 ppm 以上でなおかつ，腫瘍/血液並びに腫瘍/による anti-human CEA（carcinoembryonic antigen）

正常組織のホウ素濃度比が 5 以上）を達成するためモノクロナール抗体を結合させた BSH 内封イムノに，様々なホウ素キャリアーの開発研究が行われてリポソームであった． AsPC-1 （ヒト膵臓がん）細きた．ホウ素キャリアーに望まれることは，(i)500

胞を移植したヌードマウスを用いた実験では，

mg / kg 程度の濃度で投与が可能なくらい毒性が低BSH 封入イムノリポソームを投与し中性子照射しいこと，( ii)十分に水溶性であること，( iii)腫瘍細たマウスにおいて，腫瘍増殖が 50 ％以下に抑えら胞への蓄積が選択的であること，が挙げられる．こ

れ る こ と を 見 い 出 し た ．12,13) Hawthorne ら は ，れらの条件を満たすためには，従来の抗がん剤開発

DSPC （ distearoyl phosphatidylcholine ） と コ レ スとは全く異なるアプローチが必要であり，リポソー

テロールを用いて，様々なホウ素イオンクラスター

ム を 用 い た ホ ウ 素 デ リ バ リ ー シ ス テ ム （ boronを封入したリポソームを報告している．14,15)

delivery system; BDS ）が有望であると注目されている．

ホウ素封入リポソームを細胞選択的にかつ能動的に取り込ませるために葉酸，16) 細胞増殖因子の 1 つ

リポソームを用いる利点として，( i )一度に大量である EGF （上皮細胞増殖因子），17) トランスフェのホウ素 10 をがん細胞に送り込むことが可能であリン，18,19) EGFR モノクロナール抗体（Cetuximab)20)

ること，(ii)ホウ素薬剤自体に薬理活性を持たせるなどのリガンドを表面に導入したリポソームの開発必要がないこと，(iii)受容体選択性を高めるために研究が行われてきた． Table 1 にこれまで報告されリポソーム表面に対応するリガンドを導入することた主なホウ素薬剤内封アクティブターゲティングリ

により能動的な送達（アクティブターゲティング）

ポソームに関する内封ホウ素薬剤，リポソーム表面が可能であること，が挙げられる．リポソームを用

修飾リガンドとその分子標的についてまとめた．

hon p.4 [100%]1690

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多面体構造の認している．また，ホウ素イオンクラスターのリポ

ホウ素クラスターイオンを封入したリポソームを用

ソームへの封入効率の低さが問題となってきた．そいることで，高濃度 BDS が達成できる可能性が示

こでわれわれは，リポソームの脂質二分子膜に着目されてきた．使用されているホウ素封入リポソーム

した．リポソームの脂質二分子膜は，分子間相互作は非常に高いイオン濃度であり高浸透圧的な溶液で用により自己集合化しているため密度が高く，このあることから，これ以上の高濃度化は困難であると二分子膜へホウ素分子を導入できれば，非常に高濃

同時に，このような条件下でのリポソーム膜安定性度でホウ素をデリバリーできると考えられる．さらの問題が生じている．実際に，われわれはリポソーに，リポソーム膜内にホウ素を導入させることで，ム膜からの内封ホウ素イオンクラスターの漏出を確

リポソーム内に抗がん剤など様々な薬剤が封入でき

4-2.

ホウ素脂質型リポソームることから， BNCT と化学療法の複合治療が可能となる．われわれはリポソームの二分子膜を形成しTable 1. Ligand-conjugated Boron-encapsulated Liposomes
for Active Targetingているリン脂質の骨格に着目し，Fig. 3 に示すように水溶性部位であるホスファチジルコリン部位にホ

BoroncompoundLigandMolecular target

Ref.

ウ素原子 9 個と炭素原子 2 個からなるかご状のホウ

BSH
SPD-5
WSP1
BSH
Na2B10H10
Li2B12H12

anti-human CEA a
folic acid
EGF b
TF c
TF
Cetuximab

CEA
folic acid receptor
EGF receptor
TF receptor
TF receptor
EGF receptor

12, 13
16
17
18
19
20

素イオンクラスター（ nido 型カルボラン）を導入とが電子顕微鏡などで確認されたが，実際に腫瘍移a Carcinoembryonic antigen. b Epidermal growth factor. c Transferrin.

植マウスを用いた in vivo 実験では，ホウ素濃度でFig. 3.

した二本鎖ホウ素イオンクラスター脂質 1 を設計し合成に初めて成功した．21) 合成したイオン性ホウ素
クラスター脂質 1 は安定なリポソームを形成するこStructures of a Phospholipid and Boron Lipids

hon p.5 [100%]

No. 121691

7 mg/kg 投与において中性子照射後に顕著な延命効果がみられたものの， 14 mg / kg 投与した場合に重篤な急性毒性がみられた．22)
われわれはこのかご状の nido 型カルボランクラ
スターが毒性に深く係わっていると考えた．そこで，
nido 型カルボランの代わりに，実際の臨床で用いられている BSH を導入した二本鎖ホウ素イオンク
ラス ター脂質 DSBL （ distearoylboron lipid ） を再設計した．このホウ素 12 個からなる 20 面体のホウ素イオンクラスター， dodecaborate 構造を有する
BSH は，先にも述べたように脳腫瘍患者の BNCTに使用されており，イオンクラスターであることか
ら高水溶性であり，低毒性で非常に代謝が早く，血中での半減期は数時間であることが分かっている．
しかし，有機合成を考えた場合，この dodecaborate

Fig. 4. Composition of DSBL and DSPC in Boronated Liposome Membranes
Boronated liposomes were prepared from DSBL, DSPC, andcholesterol (molar ratio is X:1-X:1).

は無機イオンクラスターであり，有機分子への導入は困難であった．われわれは BSH が有するチオール（-SH）基を手がかりに有機分子を導入することにした． BSH は高水溶性無機イオン化合物でありほとんどの有機溶媒に溶けないが，ナトリウム塩からテトラメチルアンモニウム塩に変えることで高極性非プロトン性溶媒であるアセトニトリルに溶けることが分かった．このことを利用して，アセトニト
リル溶媒中で BSH のチオール基のアルキル化反応
を 行 う こ と で ， BSH の 有 機 分 子 導 入 に 成 功 した．23,24) 合成した dodecaborate 脂質は，脂溶性部位

Table 2. Particle Size, Polydispersity Index, and Zeta Potential of DSBL Liposomes
DSBL
X value

Particle size(nm)aPolydispersity
indexaZeta potential
(mV)

0
0.05
0.1
0.15
0.25
0.5

94.8±0.62
100.5±0.17
95.6±1.01
99.0±0.20
102.0±0.44104.3±0.61

0.050±0.003
0.033±0.011
0.022±0.011
0.029±0.010
0.048±0.005
0.034±0.014

－2.4
－42.8
－45.7
－42.5
－45.8
－46.7

a Data are expressed as mean ±S.E.M.

に生体リン脂質と同じ立体構造を有しており，リンカー部位にエステル基を有し， dodecaborate 骨格り，ゼータ電位は DSBL により負に大きく帯電しと S を介して結合している．

ていることが分かった．また，DSBL（ 25％）のリ

5.
5-1.

ホウ素脂質型リポソームの BNCT 効果
ホウ素脂質のリポソーム化

このようにして合成したホウ素クラスター脂質 DSBL に対し，
DSPC，コレステロールを X : 1-X : 1 で X の値を 0

ポソームに関して，透過型電子顕微鏡測定を行った
ところ，直径 100 nm の二分子膜構造を形成していることが分かった．
5-2.

Colon 26 細胞への取り込み機構

蛍光脂0.5 の範囲で混合し，逆相蒸発（ REV ）法を用い質（ PKH67 ）を用いてホウ素リポソームを蛍光標てリポソームを調製した．エクストルーダーを用い識し，マウス大腸がん細胞（colon 26）に 37°
Cで3て， 100 nm にサイジングした．得られたリポソー

時間インキュベートした．その結果， Fig. 5 ( A )に

ムのリン脂質とホウ素の濃度を ICP-AES 法を用い示すように細胞質に取り込まれていることが分かって定量し，各々モル比に換算した．Figure 4 に示す

た．一方，この蛍光標識ホウ素リポソームを細胞のように形成したリポソーム膜内の DSBL / DSPC 比

エンドサイトーシスが起こらない条件であるアジ化は，調整した混合比に比例していることが分かっナトリウム存在下， 4 °
C で同様に 3 時間インキュた．さらに，得られたリポソームの粒子径並びにベートしたところ， Fig. 5 ( B )に示すように細胞膜

ゼータ電位を Table 2 に示したが， DSBL の混合比

表面に存在しているものの細胞質には取り込まれてにかかわらず粒子径は 100 nm 前後に分布しておいないことから，ホウ素リポソームはエンドサイhon p.6 [100%]1692

Vol. 130 (2010)

Fig. 6. Time Course of Biodistribution of DSBL25％ PEG
Liposomes (20 mg B/kg) Injected into Tumor-bearing Mice
(Balb/c, female, 6 weeks old, 1420 g) via the Tail Vein
Fig. 5. Intracellular Localization of PKH-labeled BoronatedLiposomes(A) PKH67-labeled DSBL25％ liposomes were incubated at 37°
C for 3h in colon 26 cells, and visualized under a ‰uorescent confocal microscope.
(B) The cells were incubated at 4 °C for 3 h with PKH67-labeled DSBL
25％
liposomes in the presence of NaN3 (1 m M).

原子力研究開発機構東海研究開発センターの原子炉
JRR4 に お い て 行 い ， 30 分 間 照 射 後 （ 1.8 × 1012
neutrons/ cm2 ），経過を 2 週間観察した．本照射実

験に用いたマウス照射装置を Fig. 7 に示す．本装
トーシスを経由して細胞内に取り込まれていること

置では原子炉運転中にセットしたマウス 16 匹を遠が明らかとなった．25)

隔で移動させることができ，合計 32 匹のマウスを5-3.

腫瘍移植マウスを用いたホウ素リポソームの体内挙動と BNCT 効果

1 度に照射することができる．その結果，Fig. 8 に

細網内皮系によるリ示すように，中性子照射のみのマウス及び中性子照

ポソームの取り込みを避けるため，調製したリポ

射していないマウス群では，腫瘍が成長したのに対ソ ー ム に は ， PEG 2000 を 結 合 し た DSPE （ di-し，ホウ素リポソームを投与し中性子照射したマウ

stearoyl phosphatidylethanolamine ） を 脂 質 に 対 しス群では，照射後 1 週間で腫瘍の萎縮がみられ， 2て 10 ％用いた． DSBL 25 ％を含むホウ素リポソー

週間後も腫瘍の成長を顕著に抑制した．26) 実際に，

ムを用いて，担がんマウスを用いて体内挙動を調べ

腫瘍が完全に消失したマウスも数匹みられた．このた． Colon 26 細胞を移植した BALB / c マウス（生ことから，ホウ素脂質を用いたリポソームによる後 6 週間， 16 18 g ）にホウ素リポソームをホウ素

BDS は， BNCT に対して非常に有効な手法となる

濃度で 20 mg/kg 尾静脈投与した．投与 2472 時間可能性が示唆された．

後に各臓器を分画し，ホウ素濃度を ICP-AES にて6.

測定した．Figure 6 に示すように，脾臓・肝臓ではBNCT のためのホウ素キャリアーの開発には，非常に高いホウ素蓄積がみられ，腫瘍内ホウ素蓄積

いわゆるナノモルレベルで薬理効果が要求される抗量は，投与 24 時間後にホウ素濃度で 23 ppm であ

がん剤のようなドラッグデザインではなく，ミリモった．

ルレベルで投与できるのに十分な低毒性であり，な

今後の展望

つ ぎ に ， Colon 26 細 胞 を 左 太 腿 部 に 移 植 し た

おかつ腫瘍細胞に集積することが必要とされる．

BALB/c マウスにホウ素リポソームをホウ素10 濃

BNCT において 1950 年代に開発された BSH, BPA

度で 20 mg/kg 投与し，24 時間後にマウスの左太腿という 2 剤以外には，まだ臨床応用されたホウ素薬部に中性子照射した． BNCT では，標的部位への剤は残念ながら登場してない．現在小型加速器

ホウ素デリバリーと中性子照射のダブルターゲティ

BNCT の研究が進められ，保険適応型放射線治療

ング治療法であるため，脾臓・肝臓のようにホウ素法を目指して臨床研究が進められている．このが高濃度で集積しても，中性子照射をしない限り細QOL の高い本治療法の適応疾患拡大のためにも，胞毒性を示さない．中性子照射は独立行政法人日本

次世代 BNCT に向けた腫瘍部位へのデリバリー効hon p.7 [100%]

No. 12

1693

Fig. 7.

Neutron Irradiation Apparatus at Japan Atomic Energy Agency Reactor (JRR4)

科原子力専攻共同利用管理本部・川手稔氏，日本

原子力研究開発機構産学連携推進部・並木伸爾氏，
10BSH を供給頂きましたステラファーマ株 に感謝いたします．
REFERENCES
1)

2)
3)
Fig. 8.

Tumor Volume in Mice

Mice (Balb/c, female, 6 weeks old, 14
20 g) bearing colon 26 solid
tumor with thermal neutron irradiation (hot) for 30 min (1.8×1012 neutrons/cm2) and without irradiation (cold) were examined. The irradiation was
25％ PEG liposomes (20 mg
performed at 24 h after i.v. injection of DSBL
B/kg).

4)5)6)

率の高い BDS の開発が望まれる．
7)

謝辞

ホウ素脂質型リポソームの開発研究にあたり，日夜研究に励んでくれた学習院大学大学院自然科学研究科の上野Seung 助教，猪俣

学修士（ '09 卒）， Ban Hyun

8)

竜学士，三好達也学士，立川将

司学士及び理学部化学科の小金井逸人君に感謝します．また，トランスフェリンリポソームの調整において多大なるご指導を頂きました帝京大学薬学部・

9)

小田雄介助教，丸山一雄教授，動物実験においてご指導・ご協力頂きました筑波大学脳神経外科・中井啓講師，大阪大学大学院医学系研究科・金田安史教
授に感謝いたします．そして，中性子照射実験に関してご尽力頂きました，東京大学大学院工学系研究10)

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