hon p.1 [100%]YAKUGAKU ZASSHI 122(2) 163―168 (2002)  2002 The Pharmaceutical Society of Japan

163―Regular Articles―

糖尿病動物 KKAy マウスの血糖値，飲水量及び尿量に対する白虎加人参湯，防風通聖散及び五苓散の作用
森元康夫，阪田美智子，大野晶子，前河智子，田島滋

EŠects of Byakko-ka-ninjin-to, Bofu-tsusho-san and Gorei-san on Blood
Glucose Level, Water Intake and Urine Volume in KKAy Mice
Yasuo MORIMOTO,Michiko SAKATA, Akiko OHNO, Tomoko MAEGAWA, and Shigeru TAJIMA
Kampo & Healthcare Research Laboratories, Kanebo, Ltd., 31, Kanebo-machi, Takaoka 9330856, Japan(Received August 27, 2001; Accepted November 5, 2001)
KKAy mouse, a genetic animal model of diabetes mellitus, is characterized by not only hyperglycemia, but also
polydipsia and polyuria like human diabetes mellitus. In this study, we investigated the eŠects of Byakko-ka-ninjin-to(BKN), Bofu-tsusho-san (BOF) and Gorei-san (GRE) on blood glucose level, water intake and urine volume in KKAy
mice. All these Kampo medicines were administered to the mice as the food admixture containing 1.5％ or 4.5％ ofweight of food for 4 weeks. BKN at 1.5％ and 4.5％ decreased water intake without aŠecting blood glucose level. BOF at
1.5％ showed the same eŠects as BKN did, but it decreased both water intake and blood glucose level at 4.5％. Furthermore, BOF at 4.5％ obviously, but BKN at 4.5％ slightly, decreased urine volume. However, GRE at 4.5％ did not show
any eŠects on blood glucose level, water intake and urine volume. From these results, BKN is conˆrmed to be eŠective
against the polydipsia accompanied by diabetes mellitus, while BOF is suggested to be eŠective against not only polydipsia, but also polyuria and hyperglycemia in diabetes mellitus.
Key words―Kampo medicine; hyperglycemia; polydipsia; polyuria; KKAy mouse緒

言

糖尿病では尿糖により尿細管内浸透圧が上昇する

実
1.

使用動物

験

の

部

雄性 KKAy / Ta マウス及び雄性ため，水の再吸収が抑制されて尿量が増加する．そC57BL/6J マウスをいずれも 5 週齢で日本クレアよの結果，組織水分含量が減少するため，激しい口渇り購入し， 2 週間の予備飼育後実験に使用した． 1が起こり，飲水量が増加する．糖尿病治療では高血群の例数は 7 ― 8 匹で，動物はすべて温度 23 ± 2糖の改善は言うまでもないが，このような多飲や多°C ，湿度 55 ± 10 ％，午前 8 時点灯，午後 8 時消灯

尿の改善も QOL （ quality of life ）の観点から重要の条件下で単独飼育とした．また，飼育中は飼料及である．今回，我々はヒトの糖尿病と同様に飲水量

び水を自由摂取させた．

と尿量の増加を示す遺伝性糖尿病動物 KKAy マウ

2.

使用薬物

白虎加人参湯，防風通聖散及びスを用い，臨床において糖尿病による口渇に対して五苓散はいずれもカネボウ株式会社製医療用エキス処方される白虎加人参湯と，肥満や糖尿病に用いら粉末を使用した．このうち，白虎加人参湯及び防風

れ清熱作用や利水作用を有する防風通聖散の血糖

通聖散については，両処方ともエキス粉末含量が値，飲水量及び尿量に対する作用を比較検討した．

1.5％及び 4.5％（w/w）となるように普通粉末飼料

また，組織内や消化管内への水分の停滞を是正して（CE2，日本クレア）に混合して試験飼料を調製し口渇を改善するとされる五苓散の作用も併せて検討た．また，五苓散についてはエキス粉末含量が 4.5したので報告する．

％（w/w）となるように同様に試験飼料を調製した．
3.

カネボウ株式会社漢方ヘルスケア研究所
e-mail: morimoto＠phm.kanebo.co.jp

実験方法

KKAy マウスに各処方のエキス含有試験飼料を 4 週間自由摂取させ，途中 1 週間ごとに体重，摂餌量，飲水量及び飽食時血糖値を測定

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した．また，各処方の 4.5 ％投与群については 4 週％未満（ p＜0.05）の場合を有意差ありと判定した．

間投与後の血清インスリン濃度及び 24 時間尿量を実も測定した．なお， control の KKAy マウス（以下control 群）及び正常動物である C57BL マウス（以1.

体重及び摂餌量験結果

KKAy マウスの体重及び下 C57BL 群）には普通粉末飼料を 4 週間自由摂取

摂餌量は投与開始時点で既に正常動物の C57BL マ

させ，同様に実験を行った．

ウスに比べて有意に高かった．Control 群では投与マ

期間中も体重は微増を続けたが，摂餌量はわずかにウスをエーテル麻酔し，眼窩静脈叢よりガラス・キ減少する傾向が認められた．白虎加人参湯 1.5％，

ャピラリーを用いて採血した後，遠心分離して血清4.5％投与群及び防風通聖散 1.5％投与群の体重及びを得た．なお，採血は非絶食下で午前 10 時―11 時

摂餌量は投与期間中 control 群と差はなかった．一の間に行った．血糖値はグルコース B テストワ

方，防風通聖散 4.5％投与群では体重及び摂餌量は

コー（和光純薬）を用いて測定した．また，血清イ

1 週目から control 群に比べて有意に減少した．五ンスリン濃度はマウスインスリン測定キット（森永苓散 4.5 ％投与群の体重は control 群と差はなかっ

生科学研究所）を用いて測定した．

たが，摂餌量は 2 週目以降に control 群よりも減少

4.

5.

血糖値及び血清インスリン濃度の測定

統計学的処理

有意差検定は control 群とC57BL 群との間は t 検定法により，また control 群する傾向が認められた（Figs. 1, 2)．
2.

血糖値

KKAy マウスの血糖値は投与開始と処方投与群との間は一元配置分散分析後 Dunnett

時点で既に C57BL マウスに比べて著しく高く，法により行った．なお，いずれの場合も危険率が 5

control 群では投与期間中も同様に高いレベルで推Fig. 1.

EŠects of Byakko-ka-ninjin-to (BKN), Bofu-tsusho-san (BOF) and Gorei-san (GRE) on Body Weight in KKAy Mice
Each point represents the mean±S.E. of 7―8 mice. Signiˆcant diŠerences from the control; ### p＜0.001 (ttest). 
p ＜0.05, 
p＜0.01 (Dunnett's test).

Fig. 2.

EŠects of Byakko-ka-ninjin-to (BKN), Bofu-tsusho-san (BOF) and Gorei-san (GRE) on Food Intake in KKAy Micep＜0.01 (DunEach point represents the mean±S.E. of 7―8 mice. Signiˆcant diŠerences from the control; ## p＜0.01, ### p＜0.001 (ttest). 
p＜0.05, 
nett's test).

hon p.3 [100%]

No. 2

Fig. 3.

165

EŠects of Byakko-ka-ninjin-to (BKN), Bofu-tsusho-san (BOF) and Gorei-san (GRE) on Serum Glucose Level in KKAy Micep ＜0.01 (Dunnett's test).
Each point represents the mean±S.E. of 7―8 mice. Signiˆcant diŠerences from the control; ### p＜0.001 (ttest). 

Fig. 4.

EŠects of Byakko-ka-ninjin-to (BKN), Bofu-tsusho-san (BOF) and Gorei-san (GRE) on Water Intake in KKAy Micep＜0.01 (Dunnett's test).
Each point represents the mean±S.E. of 7―8 mice. Signiˆcant diŠerences from the control; ### p＜0.001 (ttest). 
p＜0.05, 

移した．白虎加人参湯 1.5％，4.5％投与群及び防風

4.

血清インスリン濃度

4 週間投与後の con-

通聖散 1.5 ％投与群の血糖値は投与期間中 control

trol 群の血清インスリン濃度は C57BL 群に比べて群と差はなかった．一方，防風通聖散 4.5％投与群

著しい高値を示した．白虎加人参湯及び五苓散 4.5では血糖値は 1 週目から control 群に比べて有意に％投与群の血清インスリン濃度は control 群よりも低下した．五苓散 4.5％投与群では 1 週目の血糖値低下する傾向が認められた．一方，防風通聖散 4.5

が control 群より有意に上昇したが， 2 週目以降は％投与群では血清インスリン濃度は control 群より

control 群と差はなかった（Fig. 3)．

も上昇する傾向が認められた（Fig. 5)．

3.

飲水量

KKAy マウスの飲水量は投与開始

5.

尿量

4 週間投与後に測定した各群の 24時点で既に C57BL マウスに比べて著しく高く，時間の尿量を， control 群の尿量を 100 ％として表

control 群では投与期間中も同様に高いレベルで推した．その結果，control 群の尿量は C57BL 群に比移した．白虎加人参湯 1.5 ％投与群では飲水量は投べて著しい高値を示した．白虎加人参湯 4.5％投与

与期間中 control 群に比べてわずかに減少し，4.5％

群では尿量は control 群より減少する傾向が認めら投与群では有意に減少した．防風通聖散 1.5％投与

れ，防風通聖散 4.5％投与群ではそれよりもさらに群の飲水量は 1 週目に control 群に比べて有意に減明らかな尿量の減少が認められた．一方，五苓散

少し，それ以降も有意差はないものの明らかに減少

4.5％投与群では尿量は control 群よりも増加する傾した．さらに，防風通聖散 4.5％投与群では飲水量向が認められた（Fig. 6)．

は 1 週目から著明に減少した．五苓散 4.5％投与群の飲水量は投与期間中 control 群と差はなかった（Fig. 4)．

考察

今回の検討で，白虎加人参湯は 1.5 ％及び 4.5 ％hon p.4 [100%]

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Fig. 5. EŠects of Byakko-ka-ninjin-to (BKN), Bofu-tsushosan (BOF) and Gorei-san (GRE) on Serum Insulin Level in
KKAy MiceVol. 122 (2002)

Fig. 6. EŠects of Byakko-ka-ninjin-to (BKN), Bofu-tsushosan (BOF) and Gorei-san (GRE) on Urine Volume in KKAy
Mice

Each column represents the mean±S.E. of 7―8 mice. Signiˆcant diŠertest).
ences from the control; ### p ＜0.001 (tEach column represents the mean±S.E. of 7―8 mice. Signiˆcant diŠertest).
ences from the control; ### p ＜0.001 (tの 4 週間混餌投与で KKAy マウスの体重や血糖値

これらの作用との関係について明らかにする必要がに影響を与えなかった． Kimura らは KKCAy マウ

ある．なお，防風通聖散には構成生薬に瀉下作用をスにおいて白虎加人参湯が 500 mg / kg の腹腔内投有する大黄が含まれているが，今回の検討では防風

与で血糖低下作用を示すことを報告している．1) 一

通聖散 4.5％投与群において投与期間中に下痢など

方，鈴 木らは KKCAy マウスに白 虎加人参 湯 500は認められなかった．このことから，前述のような

mg / kg を 1 日 1 回， 27 日間経口投与しているが，防風通聖散の作用が下痢に伴う栄養吸収障害による

この検討では投与 6 時間後の血糖値は毎回投与前値

ものでないことは明らかである．

より低下するものの，投与前の血糖値には期間中変

KKAy マウスはいわゆる肥満型糖尿病モデルであ化は認められていない．2) また， Miura らは KKAy

るため，肥満が糖尿病の増悪因子として病態に関与

マウスに白虎加人参湯 90 mg/kg を 2 週間経口投与

していると考えられる．著者らはこれまでにし，白虎加人参湯と運動療法を併用すると血糖値のmonosodium glutamate 誘 発 肥 満 ラ ッ ト ，4) フ ル ク

低下が認められることを報告しているが，この検討

トース負荷肥満ラット5) 及び正常マウス6) を用いたでも白虎加人参湯単独投与群では血糖値に変化は認検討で，防風通聖散が今回と同じ 1.5 ％及び 4.5 ％められていない．3) 今回は混餌投与での検討ではあの混餌投与で肝臓での脂肪合成を抑制するとともるが，白虎加人参湯が経口投与で血糖低下作用を示に，脂肪細胞での脂肪分解及び褐色脂肪組織での熱さなかった結果に関しては，鈴木ら2) や Miura ら3)産生を促進して体重や体脂肪量の増加を抑制するこの報告と矛盾しないと考えられる．

とを報告している．これらのことから，防風通聖散

防風通聖散は 1.5 ％の混餌投与では体重や血糖値は KKAy マウスにおいても同様の機序により肥満に影響を与えなかったが， 4.5 ％の混餌投与では体を抑制し，その結果血糖値を低下させたと推察され重増加を抑制し，血糖値を著明に低下させた．このる．

とき，摂餌量は防風通聖散 1.5％投与群では投与期

また最近，ノルエピネフリンやアドレナリン b3

間中 control 群と差はなかったが，4.5％投与群ではアゴニストが，脂肪細胞上のアドレナリン b3 受容

1 週目から有意に減少した．このような摂餌量の減

体を介して，インスリン存在下及び非存在下で脂肪少が防風通聖散の体重増加抑制作用や血糖低下作用

細胞内へのグルコース取り込みを促進することが報に関与しているか否かについては現時点では不明で告されている．7,8) 防風通聖散の構成生薬の 1 つであある．したがって，今後は例えば pair-feeding など

る麻黄は，その成分のエフェドリンが交感神経終末の手法を用いて，防風通聖散による摂餌量の減少とからのノルエピネフリン遊離を促進することが知らhon p.5 [100%]

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れている．9) したがって，防風通聖散により交感神分を保持することが知られている．11,12) したがっ経終末からのノルエピネフリン遊離が促進され，こて，このような甘草の作用により尿量増加に伴う水れが脂肪細胞の b3 受容体に作用して血中グルコー

分喪失が抑制され，その結果飲水量が減少したと推スの取り込みが促進し，血糖値が低下した可能性が察される．また，KKAy マウスを激しい口渇を呈す考えられる．

る一種の熱証モデルとして捉えると，両処方に含ま

KKAy マウスではインスリン抵抗性に伴う代償的れる石膏が清熱・止渇作用により飲水量を減少させな高インスリン血症が認められる．今回の検討でたと考えられる．しかし，処方中の石膏の配合率

は，血清インスリン濃度は白虎加人参湯及び五苓散（生薬重量基準）は白虎加人参湯（15/31.5）の方が投与群で低下傾向が認められたが，防風通聖散投与

防風通聖散（ 2 / 26.45 ）より高いにもかかわらず，

群ではわずかではあるが control 群よりも上昇する

飲水量減少作用は防風通聖散の方が強く，石膏の配傾向が認められた．このことから，防風通聖散は合率と相関しなかった．この原因について詳細は不KKAy マウスにおいてはインスリン抵抗性を改善す

明であるが， 18 種類もの生薬から成る防風通聖散るよりも，むしろインスリン分泌を促進して血糖値の場合には，石膏の他にもいくつかの生薬が口渇抑を低下させた可能性が考えられる．木村らは制作用に関与している可能性が考えられる．さらKKCAy マウスより単離した培養膵島において白虎に，防風通聖散 4.5％投与群に関しては，これらの加人参湯がインスリン分泌を促進し，その作用には作用に加えて，尿量増加の原因である高血糖自体が人参が関与していることを報告している．10) しか改善されたために飲水量が著明に減少したと推察さし，今回の検討では白虎加人参湯投与群には血糖値れる．なお，防風通聖散の血糖値や飲水量への作用の低下や血清インスリン濃度の上昇は認められずは投与開始後 1 週間で既にピークに達していることに，人参を含まない防風通聖散を投与した群でこれから，今後は単回投与での検討を含め，投与開始早らの作用が認められた．このような矛盾の原因は不期での作用についても検討する必要があると考えら明であるが，前述のように白虎加人参湯の血糖低下れる．

作用は腹腔内投与では認められるが1)経口投与では

ところで，五苓散は KKAy マウスの血糖値，飲不明確である2,3) との報告があることから，人参に水量及び尿量のいずれに対しても作用を示さなかっよるインスリン分泌促進作用は経口投与では発現さた．一般に，五苓散は摂取した水分が組織内や消化れないと推察される．一方，防風通聖散の構成生薬

管内に停滞して血中に移行せず，そのために喉が渇の中には経口投与でもインスリン分泌促進作用を示

いたり尿量が減少したりするような病態に有効な処

すものが含まれていると考えられる．

方とされている．13,14) 今回，五苓散が無効であった

以上のように，防風通聖散が KKAy マウスの血原因について詳細な点は不明であるが，KKAy マウ

１抗糖値を低下させた機序については，現時点では

スではこのような病態と異なり，尿量の増加による

２ グルコース取り込み促進作用及び
３イ
肥満作用，

体内水分の喪失が先に起こり，それを補うために飲

ンスリン分泌促進作用などが考えられるが，今後さ水量が増加したため，五苓散が効果を示さなかったらに詳細な検討を行った上で解明する必要がある．

と推察される．

今回の検討で，白虎加人参湯及び防風通聖散は

以上，今回の結果から，白虎加人参湯は糖尿病にKKAy マウスの飲水量及び尿量を減少させた．このよる多飲に対して有効であることが確認された．一

うち白虎加人参湯 4.5 ％投与群及び防風通聖散 1.5

方，防風通聖散は糖尿病による多飲を改善するだけ％投与群では，血糖値は control 群とほとんど変わ

でなく，多尿及び高血糖に対しても有効である可能らないにもかかわらず，飲水量は control 群に比べ性が示唆された．

て明らかに減少した．このことから，これら両群でREFERENCES

認められた飲水量の減少には，血糖低下作用に依存しない別の機序の関与が示唆された．白虎加人参湯及び防風通聖散の構成生薬の中には甘草が共通して含まれているが，甘草は抗利尿作用により体内の水1)Kimura I., Nakashima N., Sugihara Y., Fujun C., Kimura M., Phytother. Res., 13, 484
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