日呼吸誌●症6（6），2017445

例

肺腺癌に対するニボルマブ投与後に潰瘍性大腸炎に類似した大腸炎を発症した 1 例
奥村暢将近藤深津明日樹

春香

林修平

池ノ内紀祐

原徹

要旨：症例は 53 歳，女性．原発性肺腺癌に対する化学療法の 4 次治療として免疫チェックポイント阻害薬であるニボルマブの投与を行った．腫瘍の病勢が悪化したためニボルマブの投与を 3 コースで中止したが，投与中止後 15 週で水様性下痢が出現し，下部消化管内視鏡検査による生検にて潰瘍性大腸炎に類似した所見を得た．メサラジンの内服により下痢は改善し，潰瘍性大腸炎に類似したニボルマブによる大腸炎の可能性が考えられた．本症例はニボルマブによる大腸炎の一型として潰瘍性大腸炎様の病態が含まれる可能性を示唆する 1 例である．
キーワード：ニボルマブ，免疫関連副作用，潰瘍性大腸炎
Nivolumab, Immune-related adverse effect (irAE), Ulcerative colitis緒

クソン 19 欠失変異陽性，cT3N2M0 stage ⅢA（TNM 第言7 版）］と診断し，同時化学放射線療法を開始した．胸部

ニ ボ ル マ ブ（nivolumab） は ヒ ト programmed cell

放射線治療は 60 Gy/30 回を照射し，化学療法はカルボプ

death 1（PD-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗ラチン（carboplatin：CBDCA）（AUC 5）＋パクリタキセ体であり，悪性黒色腫に続き 2015 年より非小細胞肺癌にル（paclitaxel：PTX）（200 mg/m2）を用い 6 コース治療．ニした後，腫瘍残存に対する患者の不安が強く stage Ⅳに

ボルマブは従来の細胞傷害性抗癌剤と異なり腫瘍免疫に準じてペメトレキセド（500 mg/m2）による維持療法をおけるチェックポイントを阻害する3）ため，さまざまな継続した．その後右心横隔膜リンパ節・肝転移を認めた

免疫関連副作用（immune-related adverse eﬀect：irAE）

が活動性の放射線性肺臓炎が残存しているため，まずビが報告されている ．大腸炎もその一つであり，軽症例，続いてアファチニブ（40 mg/日）ノレルビン（25 mg/m2）から死に至る重症例まで報告があり，ニボルマブ使用のを使用した．さらに胸膜播種も出現したため 2016 年 5 月

際に留意すべき副作用である．今回我々は肺腺癌に対す

10 日より 4 次治療としてニボルマブ（3 mg/kg，2 週ごと）対する標準治療薬として用いられるようになった

1）2）

4）

るニボルマブ投与後に潰瘍性大腸炎に類似した大腸炎をを計 3 コース投与した（最終投与：6 月 7 日）が，腫瘍増発症した症例を経験したため報告する．

大を認めたため 8 月 3 日より 5 次治療としてドセタキセル症（docetaxel：DTX，60 mg/m2）の使用を開始した．9 月例22 日に水様下痢・腹痛が出現し，その後下痢の回数が 10

患者：53 歳，女性．

回/日（CTCAE ver 4.0 Grade 3 相当） となったため，主訴：腹痛，水様下痢．

DTX 5 コース目 5 日目にあたる 10 月 28 日に緊急入院と既往歴：B 型肝炎．

なった．なお経過中に血便は認めなかった．

喫煙歴：1 pack×25 years（45 歳以降禁煙）．
内服薬：なし．
現病歴：2014 年 1 月に右下葉肺腺癌［

入院時現症：身長 156.5 cm，体重 42.7 kg，意識清明，
血圧 88/60 mmHg，脈拍 146/min，体温 37.3℃，経皮的動遺伝子エ

脈血酸素飽和度 97％（room air），眼瞼結膜軽度貧血あり．心雑音なし，呼吸音清，腹部平坦軟で，心窩部を最連絡先：原 徹〒 446-8602 愛知県安城市安城町東広畔 28
愛知県厚生農業協同組合連合会安城更生病院呼吸器内科（E-mail: toruh@kosei.anjo.aichi.jp）（Received 12 May 2017/Accepted 16 Aug 2017）

強とする圧痛を腹部全体に認め，筋性防御も認めた．
入院時検査所見（表 1）：WBC 2,200/μL（Neutro 71.7％），
CRP2.01 mg/dLと白血球減少および炎症反応の上昇を認め，DTX による骨髄抑制と考えられた．
入院時画像所見：腹部造影 CT では直腸から上行結腸

日呼吸誌

446

表16（6），2017

入院時検査所見

Hematology

BiochemistryWBC
NeutroLymphoMono
Eosino
Baso
RBC
HbHt
PLT

2,200 /μL
71.7 ％
21.3 ％
2.0 ％
4.0 ％
1.0 ％
432×104 /μL
12.4 g/dL
38.1 ％
27.9×104 /μL

血沈（60 分値）
CMV 抗原
便培養便中トキシンTPAlb
AST
ALT
LDH
ALP
γ -GTP
CKCr
BUN
CRP
NaKCl
TSH
FT431 mm
（−）
（−）
（−）

6.5 g/dL
3.5 g/dL
21 U/L
7 U/L
350 U/L
153 U/L
13 U/L38 U/L0.57 mg/dL
9 mg/dL
2.01 mg/dL
136 mmol/L
5.4 mmol/L
100 mmol/L
2.68 μU/mL
1.22 ng/dL

図 1 腹部造影 CT．（a）直腸に全周性の腸管壁肥厚と壁造影効果の増強を認める．（b）下行結腸，横行結腸，上行結腸にも同様の所見を認める．

図 2 下部消化管内視鏡検査．（a）上行結腸に軽度の発赤を認める．（b）下行結腸では上行結腸よりも発赤が強く浅い潰瘍も認める．

にかけて全周性の腸管壁肥厚と壁造影効果の増強を認めた（図 1）．

炎，中腸炎を想定し鑑別を進めた．便
トキシン，便培養，CMV血中抗原はいずれ入院後経過：腹痛・下痢が持続したため炎症性腸疾も陰性であった．11 月 7 日に下部消化管内視鏡検査を施患，サイトメガロウイルス（cytomegalovirus：CMV）腸行したところ，盲腸から直腸にかけてのびまん性の発赤潰瘍性大腸炎に類似したニボルマブによる大腸炎447

図 3 大腸粘膜病理組織検査．（a）大腸粘膜内への好中球，リンパ球を含む炎症細胞浸潤を認める．腺管配列の乱れは乏しい．
（b）陰窩炎（矢頭）および陰窩膿瘍（矢印）を認める．

図4

入院後経過．CF：下部消化管内視鏡検査，VGCV：バルガンシクロビル．

および左側結腸の浅い潰瘍を認め（図 2），全大腸炎型の潰瘍性大腸炎に準じて同日よりメサラジン 3,000 mg/日

考察の内服を開始した．大腸粘膜の病理組織では粘膜内へのニボルマブをはじめとする免疫チェックポイント阻害好中球，リンパ球を含む炎症細胞浸潤のほか，杯細胞の薬が悪性黒色腫，非小細胞肺癌，その他の癌腫で使用さ減少，陰窩炎，陰窩膿瘍を認め潰瘍性大腸炎として矛盾れるようになり，さまざまな irAE が報告されるようにはないものの，腺管配列の乱れが乏しい点は非典型的でなった．Abdel ら5）によると免疫チェックポイント阻害あった（図 3）．また，下行結腸・S 状結腸から採取した薬使用患者のうち， 下痢が 11〜51％で， 大腸炎が 1 〜検体では核内封入体を有する巨細胞を認め，免疫組織化16％で認められたとしており，irAEとしての消化管障害学的に CMVが証明された．CMV腸炎合併として 11 月 15は比較的遭遇する機会が多いものと推測される．

日より 2 週間バルガンシクロビル（valganciclovir：VGCV）

免疫チェックポイント阻害薬による大腸炎の内視鏡所1,800 mg/日の経口投与を行ったが，先行して投与してい見および病理組織学的所見は，cytotoxic T-lymphocyte-たメサラジンによりすでに 1 日の排便回数が 10 回から 2

associated antigen（CTLA）-4 阻害薬であるイピリムマブ回程度まで減少し症状の改善が得られていた（図 4）．以に関する報告に詳しい 6）．同報告ではイピリムマブによ後メサラジンにより維持治療を継続し現在も下痢の再燃

る大腸炎の病理組織所見では，好中球性の炎症が 46％，なく経過している．

好中球およびリンパ球性の炎症が 38％でみられ，陰窩炎448

日呼吸誌や陰窩膿瘍が 33％でみられたとしており，本症例におけ6（6），2017期治療の選択肢となる可能性があり，今後 5-ASA製剤のる病理組織所見もこれに合致した．一方，ニボルマブに有用性に関して前向きの症例蓄積が必要であると考える．

関する報告は少なく，わが国における症例報告 7）では腸また，潰瘍性大腸炎では寛解維持のため 5-ASA製剤の長管粘膜に好酸球性の炎症を認めたとしており， 免疫期投与が推奨されているが，irAE としての大腸炎では長チェックポイント阻害薬による大腸炎の病理組織所見に期投与の有用性が不明のため，本症例でも症状が落ち着い一定の見解は得られていない．また，潰瘍性大腸炎の大た時点でメサラジンの中止を視野に入れるべきであろう．

腸粘膜の病理組織所見でも粘膜全層のびまん性炎症細胞

ニボルマブによる irAEには甲状腺炎やランゲルハンス

浸潤，陰窩膿瘍，杯細胞の減少がみられる8）ため，大腸島炎といった複数の自己免疫疾患が含まれており，発症粘膜の病理組織所見のみで潰瘍性大腸炎と免疫チェックに自己免疫機序が想定されている潰瘍性大腸炎と，irAEポイント阻害薬による大腸炎との鑑別は困難である．たとして報告されているニボルマブによる大腸炎が病態とだし，CMV腸炎，腸結核，アメーバ性腸炎に関しては下してオーバーラップしている可能性も考えられる．今後

部消化管内視鏡が診断の一助となるため，診断確定が困

免疫チェックポイント阻害薬による大腸炎および潰瘍性難な症例においては下部消化管内視鏡検査を行うべきで大腸炎の発症機序の関連性に関して解明が望まれる．

あると考える．
ニボルマブ投与開始から大腸炎発症までの期間に関してわが国で文献として報告されているのは 2 編の症例報

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

告のみであり，それぞれ 12 週 7），6 週 9） であったとして引用文献

いる．一方で海外での報告 10）では抗 PD-1 抗体使用から大腸炎発症までの期間の中央値は 18.1 週であるとしている．また，悪性黒色腫に対してイピリムマブ単剤を使用した 131 例をまとめた報告 11）では，最終投与から 70 日以1）Brahmer J, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. NEngl J Med 2015; 373: 123‒35.

上経過してから Grade 2 〜 5 の irAE を発症した患者が2）Borghaei H, et al. Nivolumab versus docetaxel in

34.4％で認められた．
「非小細胞肺癌の適正使用ガイ

advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer.
N Engl J Med 2015; 373: 1627‒39.

ド」ではニボルマブの投与終了後にも大腸炎をはじめ12）とした irAEが発症することはすでに報告されており，ニボルマブ投与開始 19 週後（最終投与から 15 週後）に腸炎を発症した本症例もニボルマブの関与が十分に考えられると結論づけた．
本症例における下痢は DTXの副作用と CMV腸炎との鑑別が必要である．DTXによる下痢の発症は投与後 1 週間程度での発症が一般的である13）とされ，本症例の経過からは DTX による腸炎である可能性は低いと判断した．
また，VGCV 投与以前からすでに下痢の回数の減少を認めており，CMV感染が下痢に寄与していた可能性は低いと考えられる．
ニボルマブによる大腸炎で CTCAE Grade 3 〜 4 に相当
する場合はステロイドの使用，さらに難治例ではインフリキシマブの使用が推奨されている12）．一方で，潰瘍性大腸炎の治療指針 8）では全大腸炎型の軽症例〜中等症例
では 5-ASA製剤，中等症例のうち症状や炎症反応が強い場合や重症例ではステロイド，ステロイドへの反応が乏しい場合にはインフリキシマブの使用が推奨されている．
同指針に準ずると本症例は中等症であったと判断される．
ニボルマブによる腸炎であっても本症例のように内視鏡的，または病理学的に潰瘍性大腸炎に類似していると判断された場合は軽症例および症状や炎症反応が強くない
中等症例に限り注意深い経過観察の下で 5-ASA製剤が初3）Wang C, et al.

characterization of the anti-PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, andtoxicology in non-human primates. Cancer Immunol Res 2014; 2: 846‒56.
4）Abdel-Wahab N, et al. Adverse events associatedwith immune checkpoint blockade in patients withcancer: A systematic review of case reports. PLoS
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5）Abdel-Rahman O, et al. Risk of gastrointestinal
complications in cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors: A meta-analysis. Immunotherapy 2015; 7: 1213‒27.
6）Beck KE, et al. Enterocolitis in patients with cancer
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7）山口慶，他．ニボルマブ投与時に大腸炎を発症した症例．Visual Dermatol 2016；15：580‒1．

8）難治性炎症性腸管障害に関する調査研究班．潰瘍性大腸炎・クローン病

診断基準・治療指針（平成 24年度改訂版）．2013；1．
9）新井崇，他．インフリキシマブを使用した大腸炎．

Visual Dermatol 2016；15：582‒3．

10）Eigentler TK, et al. Diagnosis, monitoring and management of immune-related adverse drug reactions

潰瘍性大腸炎に類似したニボルマブによる大腸炎

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Cancer 2013; 119: 1675‒82.

of anti-PD-1 antibody therapy. Cancer Treat Rev

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12）オプジーボ ® 非小細胞肺癌の適正使用ガイド．小野

11）Weber JS, et al. Patterns of onset and resolution of薬品工業株式会社．2017 年 3 月改訂．

immune-related adverse events of special interest13）Ibrahim NK, et al. Colitis associated with docetaxel-with ipilimumab: Detailed safety analysis from abased chemotherapy in patients with metastatic
breast cancer. Lancet 2000; 355: 281‒3.

phase 3 trial in patients with advanced melanoma.

Abstract

The development of colitis after the administration of nivolumab
in a patient with pulmonary adenocarcinoma: A case report
Nobumasa Okumura, Haruka Kondo, Shuhei Hayashi,Asuki Fukatsu, Tadasuke Ikenouchi and Toru Hara
Department of Respiratory Medicine, Anjo Kosei Hospital

A 53-year-old woman with pulmonary adenocarcinoma developed watery diarrhea 19 weeks after the ﬁrst
administration of nivolumab, an immune checkpoint inhibitor. Computed tomography of the abdomen showedbowel wall thickening serially from the rectum to the ascending colon. Based on the results of stool culture andserum
toxin assays, bacterial enteritis and-associated diarrhea were excluded. Colonoscopy showed diﬀuse reddening in the entire colon and a superﬁcial ulcer in the descending colon.
Colon tissue biopsy revealed cryptitis, crypt abscess, and a decreased number of goblet cells, consistent with ulcerative colitis. However, there was little ductal disarray, which is not typical of ulcerative colitis. Immunohistochemical staining for cytomegalovirus antigen was also positive. We initiated treatment with mesalazine at adose of 400 mg twice daily. One week later, we added valganciclovir at a dose of 900 mg twice daily. The stool frequency normalized within 1 week of initiating oral mesalazine. Some patients experience colitis after receivingnivolumab, although it is diﬃcult to determine whether this symptom is caused by nivolumab (i.e., an immune-related adverse eﬀect) or by an inﬂammatory bowel disease such as ulcerative colitis. This case suggests that there
is some overlap between the pathophysiology of nivolumab-induced colitis and ulcerative colitis.