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特 集

COPD の最新情報

Topics 2
COPD の病態研究に関する
最近の進歩
別役

智子

要旨：喫煙誘導性の肺気腫に関連した多くの研究が報告されている．
喫煙初期から肺には炎症が起こるが，オキシダントや宿主因子（NF-κB，
RTP801）を介して肺胞細胞はアポトーシスへと進む．さらに喫煙は炎症細胞からのプロテアーゼ生成を活性化し，肺胞の弾性線維を破壊，肺の修復/増殖因子を障害し，肺のアポトーシスやオートファジーを活性化する．各種メディエーター（セラミド，EMAP，VEGF）がそれらを助長することによって肺胞腔の拡大を起こす．肺気腫ができた後も肺の異常な加齢は進み，自己免疫や急性増悪を起こし，全身性慢性炎症が持続する．肺気腫の発症機序については多くの研究がなされているが，すべてを説明づけることはいまだにできていない．
キーワード：慢性閉塞性肺疾患，喫煙，蛋白分解酵素，酸化ストレス，
加齢
Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）,
Smoking, Protease, Oxidative stress, Aging

連絡先：別役 智子〒160‑8582 東京都新宿区信濃町 35
慶應義塾大学医学部内科学（呼吸器）教室（E-mail: tbetsuyaku@z5.keio.jp）

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日呼吸誌

Topics 2

3（3），2014

気道上皮などにアポトーシスを誘導する9）．COPD の重はじめに症度と CD8 陽性リンパ球の存在が関連することやオリゴクローナル CD4 リンパ球が重症 COPD 患者の肺に存

慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary dis-

在することが知られており，リンパ球のサブセットの変ease：COPD）は，タバコ煙を主とする有害物質を長期化が肺胞腔の拡大を助長することも考えられている．自に吸入曝露することで生じる，肺を主座とする炎症性疾

己の免疫応答も肺気腫の増悪に関連することが示唆され患である．COPD の気流閉塞は気道病変（特に末梢気道

る．

病変）と気腫性病変（肺胞壁の破壊）とが複合的に作用

近年では，COPD は肺にとどまらず全身性の炎症性疾して生じ，完全には可逆性ではない進行性の閉塞性換気患ととらえられている．COPD 患者の血清中では CRP や障害を特徴とする．COPD の病態は複雑であり，COPD

IL-6，TNF-αなどの炎症性物質が増加していることが知に対する治療も一様でない可能性がある．COPD の主なられており，全身性炎症と体重減少・筋力低下・骨粗鬆

原因はタバコであることはわかっていても，発症までの症・心血管疾患・抑うつなどの COPD 併存症との相関

期間や病型，臨床的症状などの個体差のばらつきが非常が報告されている．その機序の解明はまだ端緒についたに大きい疾患であり，このことからも，その発症メカニ

ところであるが，併存症の管理は COPD の予後を改善

ズムにさまざまな外的要因・内的要因がかかわる多因子

するうえできわめて大切であり，慢性炎症のメカニズム疾患であることがうかがえる．

とそのコントロールは今後ますます重要視されてくるものと思われる．

炎症細胞と炎症メディエーター

酸化ストレスと COPD

タバコ煙には数千種類の障害物質が含まれており，重金属，ニコチン，発癌物質などから各種オキシダントが酸化ストレスは，COPD の重要なメカニズムの一つとあげられる．ヒトやげっ歯類において，数分〜数時間の考えられている10）〜12）．酸化ストレスおよび肺における過喫煙で肺の炎症が起こることが確認されている1）〜3）．有剰なプロテアーゼによって炎症反応がさらに増強され，害物質が肺に到達すると気道炎症を起こし，血管障害，

同時にこのメカニズムにより COPD に特徴的な病理学的

気道バリアの破綻から炎症性細胞の遊走を起こす．さら

変化が引き起こされる．酸化ストレスのバイオマーカーにタバコ煙に含まれるさまざまなオキシダントは NF-κB（過酸化水素，8-イソプロタンなどの脂質過酸化物，ニを介した炎症反応を起こす．NF-κB はさらにアポトー

トロチロシンなどのオキシダントや酸化物，窒素酸化物）

シスを進行させ，さらなる炎症反応を引き起こす4）が，は，COPD 患者の呼気凝縮液，喀痰，全身循環系で増NF-κB の欠如が肺炎症を増大させることも報告 されて加している．COPD の増悪時には酸化ストレスがさらにおり，NF-κB は炎症に拮抗する作用もあると考えられて

増加する．

5）

いる．
タバコに誘発される炎症には好中球，マクロファージ，リンパ球などが関与している

．

6）〜9）

酸化ストレスは，オキシダントとアンチオキシダントの均衡が破綻することにより引き起こされる．オキシダ

COPD を発症する患者ではこの反応が増強し，慢性

ントはタバコの煙や他の吸入粒子により生成され，また化していると思われる．肺の炎症は禁煙後も持続するこマクロファージや好中球などの活性化された炎症細胞かとがわかっており，自己抗原および微生物の存続が要因

らも放出される．一方，COPD 患者ではさまざまなアである可能性が考えられるが，メカニズムは不明である．

ンチオキシダントが減少あるいは，増加するものの過剰

タバコ煙に対する炎症反応の増強には，遺伝的素因が関なオキシダントに対しては不十分である．さまざまなア

与しているという報告もある．炎症の持続により，肺胞ンチオキシダント遺伝子の発現を調節する Nrf2 という組織が破壊され，正常な修復・防御メカニズムが阻害さ

転写因子の減少も，一因である可能性がある13）14）．Nrf2

れる場合がある．喫煙者の COPD には，また，気道壁

は転写因子の一つで，アンチオキシダント遺伝子や解毒や血管壁には CD8 陽性 T 細胞の浸潤も認め，これらの代謝遺伝子の発現を制御するうえで重要である．Nrf2細胞から分泌されるパーフォリンやグランザイム B は

ノックアウトマウスに喫煙をさせると，急性炎症に対す

特集

COPD の最新情報

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る感受性が増大し，アポトーシス，肺気腫が増加するこからプロテアーゼ・アンチプロテアーゼのバランスがプとが報告されている15）．

ロテアーゼに傾くことで気腫化が進行するという考えが，喫煙はさまざまな生体反応を通して，肺に障害を与え従来肺気腫の発症機序の一つとして考えられてきた．こていることが考えられる．喫煙曝露が，宿主のオキシダ

れまでにこの不均衡の是正を治療のターゲットとしてさント生成酵素を活性化することが知られている．TLR4

まざまな研究が行われており，実験動物ではプロテアー

発 現 細 胞 が NF-κB の 活 性 を 誘 導 し，TLR4 の 欠 如 はゼ阻害剤による気腫化の抑制効果は報告されているもの

NADPH オキシダーゼ 3 活性を誘導，オキシダント生成の，残念ながら臨床的に効果を認めるには至っていない．

を促進し，ノックアウトマウスで肺気腫を認めること

16）も報告されている．RTP801 は，ストレスによって誘導される蛋白質で mTOR を抑制し，酸化ストレスによる組織修復機構と COPD

アポトーシスを促進する．喫煙曝露は NF-κB の活性場所として重要な II 型肺胞上皮細胞での RTP801 発現を肺障害に対する修復機能が注目された．肺障害の修復増加させる．RTP801 ノックアウトマウスでは喫煙によ

機能は人によってさまざまであり，その違いが COPD のる急性炎症に防御的で，6ヶ月間の長期喫煙による肺気

フェノタイプや重症度の違いに関連すると考えられてい腫発症を抑えたことが報告されている17）．

る．肺胞腔の拡大が COPD の臨床的なフェノタイプの違いや全身性疾患の合併と連動している可能性がある．ヒ

プロテアーゼ・アンチプロテアーゼ
不均衡と COPD

トの組織修復機構としては vascular endothelial growth

COPD 患者では，プロテアーゼとアンチプロテアーに，肺胞細胞のアポトーシスにも関与する．VEGF のfactor（VEGF）や Wnt シグナル機構などの修復，増殖因子があげられる．
肺組織の修復機構は弾性線維の断裂に関連するとともゼの均衡が崩れてプロテアーゼ優位に傾いている（プロ機能低下が肺におけるアポトーシス増加を起こし，肺胞18）19）．COPD 患テアーゼ・アンチプロテアーゼ不均衡説）

腔が拡大することが報告された20）．肺胞細胞のアポトー者の炎症細胞や上皮細胞からは，さまざまなプロテアー

シスやアポトーシス活性因子の増加が肺胞腔拡大を起こ

ゼが放出されるが，特にエラスターゼ活性のあるプロテ

すが，微小血管障害によっても肺気腫が起こる可能性がアーゼによりエラスチン（肺胞を構成する主要な結合組考えられた．肺の細胞においてもオートファジー（自食織）が破壊されると気腫性病変が形成される．

作用）が観察されており，細胞が飢餓状態に陥ると細胞

エラスターゼ活性のあるプロテアーゼには好中球エラ

自身がオートファジーを起こし，残った細胞を生存させスターゼ，カテプシン，プロテアーゼ 3，マトリックス

ようとする機構がある．喫煙によってオートファジーが

メタロプロテアーゼ（matrix metalloproteinase：MMP）

刺激を受け，その調節性を失うことも肺胞細胞のアポなどがある．一方，気道や肺にはプロテアーゼに対抗す

トーシスに関連すると報告されている21）．セラミドを含るα1-アンチトリプシン，分泌型ロイコプロテアーゼイ

むスフィンゴリン脂質は肺胞破壊に重要なメディエー

ンヒビター（secretory leukoprotease inhibitor：SLPI），

ターで，その増加がアポトーシスを導くことも報告され

TIMPs などのアンチプロテアーゼが存在しているが，

2 EMAPた22）．endothelial monocyte-activating protein （COPD（肺気腫）患者ではプロテアーゼ活性がアンチプ

2）はアポトーシス促進性かつ単球遊走性のメディエー

ロテアーゼ活性を凌駕している．セリンプロテーゼで最ターである．肺特異的に EMAP-2 を過剰発現するマウも代表的なものが好中球エラスターゼであり，好中球でスにおいて，喫煙誘導性肺気腫を増加させたことなども産生されエラスチン，フィブロネクチン，プロテオグリ

報告されている23）．

カン，I〜IV 型コラーゲンなど多くの基質を分解する能力がある．また MMP はマクロファージなどで産生され，特に MMP-1，2，9，12 は気腫形成に大きな役割を果た

加齢と COPDしていると考えられている．COPD 患者ではプロテアー
ゼ活性がアンチプロテアーゼ活性よりも高く，このこと

COPD は禁煙後もその病態は進行することが知られ

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日呼吸誌

Topics 2

3（3），2014ており，その進行は恒常的な炎症に加えて，加齢によるシスへと進む．さらに喫煙は炎症細胞からのプロテアー

宿主感受性が関与している．動物実験において，喫煙曝ゼ生成を活性化し，肺胞の弾性線維を破壊，肺の修復/

露した加齢肺は恒常的に NFκB が高発現するように変増殖因子を障害し，肺のアポトーシスやオートファジー

化することが報告されている24）．

を活性化する．各種メディエーター（セラミド，EMAP，

喫煙曝露マウスにおいて CD8 陽性 T 細胞の増加が肺VEGF）がそれらを助長することによって肺胞腔の拡大

容積の増加を起こすこと や，重症 COPD のヒト肺組を起こす．肺気腫ができた後も肺の加齢は進み，自己免

織 に お い て 自 己 抗 体 が 存 在 す る こ と26）が 報 告 さ れ，

疫や急性増悪を起こし，全身性慢性炎症が持続する．肺COPD が自己免疫的な側面をもつと考えられている．

気腫の発症機序については多くの研究がなされているが，自己炎症が禁煙後も永続的に続き，全身性慢性炎症となすべてを説明づけることはいまだにできていない．COPDる可能性がある．重症 COPD 患者の末梢血において，が多因子疾患でフェノタイプが存在し，多くの経路がか

抗エラスチン抗体が検出されることから，COPD をエ

かわっていることが発症機序の解明を困難にしているとラスチンに対する自己免疫疾患と考える仮説も提唱され考えられる．さらに COPD は骨粗鬆症ややせ，心血管ている27）．COPD 肺において Th17 細胞の増加も報告が疾患などのさまざまな合併症を有するが，それらがどのあり，自己免疫学的な機序の一つとして注目されていような病態で関連しているかもいまだ解明できていない．

る28）．IL-17 のノックアウトマウスにおいては，タバコ

日本における COPD の有病者数は 530 万人と推定され

煙曝露による肺気腫に防御的であることが報告されており，今後も新たに治療開始される患者は多いが，個々た ．自己免疫が病態の固定に関与することは宿主因子に合った治療を選択するためにも，COPD の発症機序が強く関係しており，臨床的なフェノタイプが多様であを解明することが望まれる．

25）

29）

ることを裏づけているかもしれない．
オキシダントによる継続的な肺障害は，肺修復機能を

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：別役智子；研究低下させ，肺の加齢，細胞老化マーカーの発現を増加さ費・助成金（ノバルティス ファーマ），
寄付講座（グラクソ・せる．酸化ストレスは DNA 損傷のマーカー発現や付加

スミスクライン，中外製薬，帝人ファーマ，フクダ電子，フィ蛋白を増加し，高分子レベルでの障害を起こす．遺伝子

リップス・レスピロニクス）．

の生物学的時間はテロメアの長さによって規定されてお

引用文献

り，有糸分裂のたびに短くなる．肺気腫のある COPD
患者において，肺胞細胞や末梢血単球細胞のテロメアが

1）Rovina N, et al. Inﬂammation and immune response．喫煙により，肺や全身にin COPD: where do we stand? Mediators Inﬂamm

短いことが知られている

30）31）

おいて老化が進むことが考えられる．COPD の管理に

2013; 2013: 413735.

おいて，感染症などを契機に起こる急性増悪は非常に重2）Vlahos R, et al. Recent advances in pre-clinical

要であり，急性増悪のリスクと，肺気腫との関連も知らmouse models of COPD. Clin Sci（Lond）2014; 126:

れている ．急性増悪がさらなる炎症を引き起こし，細253‑65.

25）

胞障害から肺の加齢を進ませることも考えられる．

3）Hallstrand TS, et al. Airway epithelial regulation of
pulmonary immune homeostasis and inﬂammation.
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おわりに4）Edwards MR, et al. Targeting the NF-kappaB pathway in asthma and chronic obstructive pulmonary

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気腫と慢性炎症を特徴とし，急性増悪や肺炎，肺癌など

5）Rajendrasozhan S, et al. Targeted disruption of NF-

を合併する疾患である．喫煙誘導性の肺気腫に関連した{kappa}B1（p50）augments cigarette smoke-in-

多くの研究が報告されており，喫煙曝露を起点として，duced lung inﬂammation and emphysema in mice: a

発症期，増悪期，固定期に分けて概説されている ．喫

critical role of p50 in chromatin remodeling. Am J

煙初期から肺には炎症が起こるが，オキシダントや宿主

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因子（NF-κB，RTP801）を介して肺胞細胞はアポトー

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32）

特集

COPD の最新情報

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Abstract
Recent progress in research of pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease（COPD）
Tomoko Betsuyaku
Division of Pulmonary Medicine, Department of Medicine, Keio University School of Medicine
Research on the mechanism of smoke-induced emphysema has progressed in recent years. Smoking itself elicits avariety of inflammations in the lungs, which leads to apoptosis of lung structural cells. Smoking further activates the
production of proteinases, destructs elastic fibers of alveoli, and impairs the repair of lung structure. Aging of the lungs
facilitates the process. Many unsolved questions remain in the pathogenesis of emphysema and COPD.