643

特 集

明日の診療に役立つ細胞分子生物学

Topics 5
Costimulatory/

coinhibitory 分子の免疫学的役割とその臨床応用
石井直人

要旨：T 細胞の活性化とそのコントロールをつかさどる，costimulatory/coinhibitory分子を標的とした免疫療法が臨床応用されつつある．
特に，CD28 阻害薬であるCTLA-4-Igは関節リウマチの治療薬として，
CTLA-4 阻害薬と PD-1 阻害薬は癌免疫療法薬として，その有効性が注目されている．Costimulatory/coinhibitory分子を標的とした他の免疫療法薬が次々と開発されており，免疫療法のパラダイムシフトを迎えている．
キーワード：Costimulatory 分子，Coinhibitory 分子，T 細胞，
免疫療法
Costimulatory molecule, Coinhibitory molecule,T cell, Immunotherapy

連絡先：石井 直人〒980‑8575 宮城県仙台市青葉区星陵町 2‑1
東北大学大学院医学系研究科免疫学分野（E-mail: ishiin@med.tohoku.ac.jp）

644

Topics 5

日呼吸誌

はじめに：Costimulatory/
coinhibitory 分子とはT 細胞は T 細胞受容体（TCR）に結合した抗原からの刺激によって抗原特異的に活性化するが，その際に，抗原刺激［TCR からのシグナル（シグナル 1）］と同時に3（5），2014

子が免疫抑制剤/免疫療法製剤として期待される理由を説明し，後半ではこれらの分子を標的とした免疫療法の現状について述べる．

Costimulatory/coinhibitory
分子の役割と作用機構

第 2 のシグナルを受ける必要がある．この第 2 のシグナ
ルを受けずに抗原刺激のみを受けた T 細胞は，活性化す

1．Costimulatory 分子

るどころか抗原に不応答状態［アネルギー（anergy）］と抗原提示において，抗原提示細胞上の抗原断片/MHC

なり，免疫寛容が誘導される．すなわち，T 細胞が抗原複合体と T 細胞上の TCR との結合によってシグナル 1

特異的に活性化するためには，抗原刺激＋第 2 のシグナ

（抗原刺激，TCR シグナル）が伝達されるが，それとほルが必要である．この第 2 のシグナルは現在では costim-

ぼ同時に，T 細胞上の costimulatory 分子と抗原提示細ulatoryシグナルと呼ばれる．Costimulatoryシグナルは，胞に発現する costimulatory 分子リガンドとの結合が起T 細胞表面に発現する CD28，ICOS といった CD28 型分

こり，この結合によって T 細胞に costimulatory シグナ

子や OX40，4-1BB といった TNF 受容体型分子を介してル（シグナル 2）が伝達される．さらに，抗原提示細胞

T 細胞に供与され，costimulatory シグナルを T 細胞にや T 細胞自身から分泌されるサイトカインが T 細胞に増供与するこれらの膜型受容体は，costimulatory分子と総殖・生存・分化のシグナル（シグナル 3）を伝達する．こ称される．
「costimulatory」は日本語では，「共刺激の」，

れらのどれか一つでも欠けると，T 細胞はアネルギー状「補助刺激の」，「補助シグナルの」など，「TCR刺激とと態やアポトーシスに陥り，抗原に対する免疫反応を発動もに供与される T 細胞活性化を補助する刺激」を意味すできない．T細胞にシグナル 2 を与えるcostimulatory分る訳語があてられているが，単なる補助ではなく，T 細子には，CD28/ICOSに代表されるCD28 型分子や，OX40

胞活性化に必須であることを強調しておきたい．本稿で（CD134）や 4-1BB（CD137）をはじめとするTNF受容体

は，原語のまま costimulatory と記す．

型分子があり，それらが伝達するシグナルは主に T 細胞

一方，上記の costimulatory 分子群が次々と発見されの活性化・増殖・生存を促す．表 1 に示すとおり，costim-

る過程で，細胞外領域が costimulatory 分子群と同型でulatory 分子のリガンドは，生理的条件下では，樹状細ありながら T 細胞内に伝達されるシグナルが抑制性であ胞，マクロファージ，活性化 B 細胞などの抗原提示細胞

る CTLA-4 や PD-1 が発見された．CTLA-4 や PD-1 からに発現している．すなわち，これらの細胞が T 細胞と相の T 細胞抑制シグナルは，TCR 刺激を受けた T 細胞に互作用すると，シグナル 1 とシグナル 2 が同時に供与さおいて作用し，抗原刺激を受けていないナイーブ T 細胞

れ，T 細胞は活性化される（図 1）．

には全く影響を与えない．すなわち，抗原刺激（第 1 のCD28 はナイーブ T 細胞を含むすべての T 細胞に恒常シグナル）依存的に作用することから，この抑制シグナ的に発現し，ナイーブ T 細胞の抗原特異的な活性化に必ルを coinhibitory シグナルと呼び，このシグナルを T 細須である．T 細胞に発現する CD28 は抗原提示細胞上に胞に供与する膜型受容体をcoinhibitory分子と総称する．

発現するリガンド（CD80 およびCD86）と結合すること

なお，「coinhibitory」の良い訳語が存在しないため，本により costimulatory シグナルを T 細胞に伝達する．そ稿では coinhibitory のまま記す．

れによって活性化されたT細胞は自身が産生するIL-2 にcostimulatory および coinhibitory 分子は抗原特異的な反応してエフェクターT細胞へと分化する．一方，OX40

T 細胞で機能することから，その作用する場所は抗原のや 4-1BB はナイーブ T 細胞には全く発現せず，抗原刺激存在する部位に限定される．したがって，これらの分子

1〜2 日後に一過性に活性化T細胞上に発現し，抗原提示を標的とした免疫抑制剤あるいは免疫賦活剤は，その作細胞に発現するリガンド（OX40L や 4-1BBL）と結合す用部位が局所的であることにより副作用が少ないというる．活性化 T 細胞上の OX40/4-1BB 発現は CD28 刺激に大きな利点を有する．本稿では，前半で costimulatory/

より増強されるので，時間的に OX40/4-1BB 系は CD28

coinhibitory 分子の免疫学的機能を概説し，これらの分シグナルの下流で機能する（図 1）．CD28 シグナルは抗特集

表1
Full spelling，
別名など
CD28 型分子
CD28
ICOS
PD-1

明日の診療に役立つ細胞分子生物学

主な T 細胞 costimulatory/coinhibitory 分子
T 細胞での発現制御
恒常的inducible T-cell costimulator，CD278
programmed cell death 1， 抗原刺激で誘導
CD279

T 細胞への作用
costimulatory
costimulatory
coinhibitory

リガンド（別名など）

リガンド発現細胞

CD80（B7，B7-1）
樹状細胞，マクロファージ，
CD86（B70，B7-2）
B 細胞
ICOS-L（CD275，B7-RP1， 抗原提示細胞
B7-H2，B7h）
PD-L1（B7-H1，CD274）
多くの細胞，癌細胞
PD-L2（PDCD1LG2，B7-DC， 樹状細胞，マクロファージ
CD273）
CD80（B7，B7-1）
樹状細胞，マクロファージ，
CD86（B70，B7-2）
B 細胞

CTLA-4

cytotoxic T-lymphocyte
antigen 4，CD152

抗原刺激で誘導coinhibitory

TIGIT

T cell immunoreceptor
抗原刺激で誘導with Ig and ITIM domains，
Vsig9，Vstm3，WUCAM

coinhibitory

BTLA

B- and T-lymphocyte
attenuator，CD272

恒常的coinhibitory

TNFRSF7

恒常的costimulatory

CD30

TNFRSF8抗原刺激で誘導costimulatory

OX40

CD134，Act35，TNFRSF4 抗原刺激で誘導

costimulatory

4-1BB

CD137，ILA，TNFRSF9

抗原刺激で誘導costimulatory

GITR

glucocorticoid-induced
抗原刺激で誘導TNFR-related protein，CD357，AITR，TNFRSF18

costimulatory

T cell immunoglobulin andmucin domain 2
T cell immunoglobulin andmucin domain 3

costimulatorySema4Acoinhibitory

galectin-9，HMGB1（ともに 死細胞，癌細胞
細胞内分子）

TNF 受容体型
分子
CD27

その他
Tim-2
Tim-3

645

サイトカイン刺激で誘導サイトカイン刺激で誘導

CD155（PVR）：high affinity 樹状細胞，上皮細胞
to TIGIT
CD112（PVRL2，nectin-2）：
low affinity to TIGIT
T 細胞，腸管上皮
HVEM（CD270，TNFRSF14）

CD70（TNFSF7）

樹状細胞，マクロファージ，
B 細胞，肥満細胞，平滑筋細胞
CD30L（CD153，TNFSF8） 樹状細胞，マクロファージ，
B 細胞
OX40L（gp34，CD252，
樹状細胞，マクロファージ，
TNFSF4）B 細胞，肥満細胞，血管内
皮細胞，平滑筋細胞
4-1BBL（CD137L，TNFSF9） 樹状細胞，マクロファージ，
B 細胞，肥満細胞，平滑筋細胞
GITRL（TL6，TNFSF18） 樹状細胞，マクロファージ，
B 細胞

樹状細胞，活性化 T 細胞

原認識直後の T 細胞活性化とクローナル増殖に必須であCD28 は「ナイーブ T 細胞の costimulatory 分子」であるが T 細胞の生存には必要ないのに対し，OX40/4-1BBるのに対して，OX40/4-1BB は「エフェクターT 細胞のシグナルは T 細胞クローナル増殖にはそれほど影響しな

costimulatory分子」と理解される1）．これらのcostimula-

い が， そ の 後 に 生 じ る activation-induced cell death

tory 分子の作用を増強あるいは抑制することにより，癌（AICD）を阻害することにより，エフェクターT 細胞の治療や自己免疫/炎症性疾患の治療の新戦略が進行して生存に必須である．また，OX40/4-1BB は記憶 T 細胞がいる．

抗原によって再活性化された際にも，記憶 T 細胞から生2．Coinhibitory 分子

じたエフェクターT細胞の生存を促進する．したがって，

表 1 に示すとおり，coinhibitory 分子として知られて646

Topics 5

日呼吸誌

3（5），2014

図 1 抗原特異的 T 細胞活性化における costimulatory/coinhibitory 分子の働き．TCR と MHC/抗原複合体との結合により，T 細胞受容体（TCR）を介した抗原シグナル（シグナル 1）が T 細胞に供与される．同時に，CD80/86 と CD28 の結合により CD28 から costimulatory シグナル（シグナル2）が供与されると T 細胞は活性化する．なお，CD28 シグナルが供与されないと T 細胞は抗原に不応答となる．活性化した T 細胞は細胞表面に OX40 や 4-1BB などの costimulatory 分子を発現すると同時に，CTLA-4 や PD-1 などの coinhibitory 分子を発現する．OX40 や 4-1BB からはエフェク
ターT 細胞の生存に必要な costimulatory シグナル（シグナル 2）が伝達され，一方，CTLA-4 や
PD-1 からは，活性化 T 細胞を沈静化させる coinhibitory シグナル（抑制シグナル）が伝達される．
また，CTLA-4 は CD28 よりも強力に CD80/86 に結合するため，CD80/86 と CD28 の結合がはずれ，CD28 からのcostimulatoryシグナルの伝達がストップする．これらの分子の発現とシグナル伝
達が時間的・空間的に順序よく起こることにより，T 細胞免疫反応が精緻にコントロールされる．

いるもののほとんどは CD28 型分子である．CTLA-4 やと CTLA-4 は CD80 および CD86 を共通のリガンドとし

PD-1 にリガンド（CD80/86 および PD-L1/2）が結合すて使用するが，CTLA-4 と CD80/CD86 との結合親和性

ると，チロシン脱リン酸化酵素（SHP-1，SHP-2 など）ががCD28 のそれに比し 20 倍程度高い．そのため，T細胞

coinhibitory 分子の細胞内領域にリクルートされて脱リ

上に CD28 と CTLA-4 が同時に発現する場合には，ほとン酸化反応が活性化され，T 細胞活性化に必要なチロシ

んどの CD80/CD86 は CTLA-4 に結合することになり，ンリン酸化反応が阻害される．この脱リン酸化反応に

CTLA-4 の存在によって CD28 への結合が阻害される．

よって T 細胞の活性化が抑制される．

生理的条件下では，CD28 が恒常的に T 細胞に発現する

さらに，個々の分子に特異的な T 細胞活性化抑制機構のに対し，抗原認識前の静止状態の T 細胞には CTLA-4が存在するが，そのなかで CTLA-4 による抑制機構は詳は発現しておらず，抗原刺激（シグナル 1）と CD28 刺細に解明されている．その機序として，脱リン酸化酵素

激（シグナル 2）によって T 細胞が活性化されることにを介する T 細胞抑制シグナルの供与に加えて，CD28 により CTLA-4 の発現が誘導される．そして，活性化 T 細

対するリガンド結合の競合阻害が知られている．CD28

胞上に発現誘導された CTLA-4 は CD28 に結合していた

特集

CD80/CD86 を CD28 から奪い取る形で T 細胞活性化を

明日の診療に役立つ細胞分子生物学

647

れる．

沈静化する（図 1）．したがって，CTLA-4 はT細胞の免疫反応をコントロールするために必須の分子である．この作用に着目して，種々の免疫療法薬が開発された．人
為的に作製したリコンビナント CTLA-4-Ig（CTLA-4 のCostimulatory/coinhibitory
分子を標的とした免疫療法

細胞外領域に免疫グロブリンの一部を融合させた可溶型
CTLA-4）を生体に投与すると，ナイーブ T 細胞の活性1．CD28/CTLA-4 を標的とした免疫療法

化に必要な CD28 シグナル（シグナル 2）が遮断される

CTLA-4-Ig（abatacept）は，CD80/CD86 に結合する

ので，ナイーブ T 細胞は活性化できない．その作用によことによりCD28 のcostimulatoryシグナルを阻害し，抗り，CTLA-4-Ig は自己免疫/炎症性疾患の治療薬として原特異的な T 細胞の活性化を抑制する．関節リウマチで臨床応用されている（後述）．その作用とは対照的に，阻の有効性が示され治療薬として認可されている．メトト

害性抗 CTLA-4 抗体を生体に投与し CTLA-4 と CD80/

レキサートや TNFα阻害薬とは全く異なる機序で作用すCD86 との結合を人為的に遮断すると，CD28 と CD80/ることから，従来の治療の抵抗性症例での有効性や従来

CD86 との結合が継続するために T 細胞の活性化が増強

治療との併用での効果が期待されている3）．

される．この作用を利用することにより，悪性腫瘍に対CD28/CTLA-4 を標的とした癌免疫療法が開発されてする T 細胞免疫反応を増強することが可能となるため，いる．その過程で起こった，CD28 アゴニスト抗体 TGN

抗 CTLA-4 抗体は癌の免疫療法薬として注目されてい1412 の第 1 相試験での事故は多くの教訓を残した．6 人る．

の健康な男性が同抗体の投与を受けたところ，その直後

3．Exhausted（消耗）T 細胞と coinhibitory 分子から，サイトカインストームによるショック症状を呈し，生体内で T 細胞が抗原刺激を頻回に受けると，徐々に危うく一命を落としかけたという事故である4）．体内で抗抗原に反応できなくなり，抗原が周囲に存在するにもか原を認識して活性化しようとしている T 細胞のすべてがかわらず，免疫反応に全く関与できない T 細胞へと変質

強い CD28 シグナルを受けたために，抗原の種類とは関することが知られている．このような変質した T 細胞を係なしに T 細胞が一斉にサイトカインを産生したと考え

exhausted（消耗）T 細胞と呼ぶ．HIV や HCV などの慢られる．バイオ製剤の治験のあり方に警鐘を鳴らした事性ウイルス感染者に，ウイルス抗原特異的な消耗 T 細胞例となった．

が存在することが知られており，その消耗状態を解除しそれに対し，すでに臨床応用されている CTLA-4 阻害

抗原反応性を復活させることができれば，ウイルス感染性抗体（ipilimumab，tremelimumab）による CTLA-4治療の有効な手段となると考えられていた．2006 年にと CD80/CD86 との結合阻害は，CD28 シグナルを増強

Day らのグループは，HIV 感染によって生じる消耗 T 細

するのではなく，生理的な強さの CD28 シグナルを時間胞に PD-1 分子が発現していることを見いだした．さら的に遷延化させることが主な作用であるため，CD28 アに，で PD-1 と PD-L1 の結合を阻害することで，ゴニスト抗体のような重篤な副作用は考えられない．

消耗 T 細胞の消耗状態を解除し，ウイルス特異的なキCTLA-4 抗体は，治療抵抗性の悪性黒色腫症例での延命ラーT細胞の機能を回復させることに成功した ．すなわ

効果が証明され，悪性黒色腫の治療薬として FDA で承ち，慢性ウイルス感染において，PD-1 と PD-L1 の恒常認されている．一方，患者体内で活性化中の不特定の T的な結合が消耗 T 細胞の消耗状態の形成と維持に必須で細胞の機能を増強することから，10％程度の症例で，副あり，その結合を阻害することで T 細胞の消耗状態を解作用として自己免疫様症状や炎症性腸疾患様の腸炎がみ除できることが示された．

られたことが報告された．今後，適応の最適化を図る必2）

PD-1 阻害薬がヒトの癌治療でその有効性が示されて要があると思われる．他方，進行性前立腺癌などの他のいる．癌組織内の T 細胞が不応答状態にあることが知ら悪性腫瘍での適応拡大が期待されている．

れているが，その不応答状態が慢性ウイルス感染におけ

2．PD-1 を標的とした癌免疫療法

る消耗状態と類似していることから，癌においても抗PD-1 と PD-L1 との結合が T 細胞機能を抑制すること

PD-1 抗体（あるいは抗 PD-L1 抗体）が，癌抗原特異的や，抗原の頻回刺激が与えられる環境下では T 細胞の消な消耗 T 細胞の不応答性を解除している可能性が推定さ耗（exhaustion）を惹起することを前述した．一方，以648

Topics 5

日呼吸誌

3（5），2014

前より，腎細胞癌，悪性黒色腫，食道癌や膵臓癌などのる第 1 相試験では，腫瘍特異的キラーT 細胞の増加や機悪性腫瘍において，腫瘍組織のPD-L1 の発現が予後不良

能増強が観察され，その有効性が注目された．しかし，のリスク因子となることが知られていた．すなわち，腫

第 2 相試験において重篤な肝炎が惹起されたためにその瘍に発現する PD-L1 が，腫瘍内や腫瘍周囲に存在する T試験が中止された10）．現在，投与量を減量したプロトコー

細胞に PD-1 シグナルを供与することで，腫瘍抗原特異ルで第 1 相試験が実施されている．

的な T 細胞を機能抑制あるいは消耗状態に陥らせている可能性が示唆された．PD-1 の発見者である京都大学のOkazakiらは，それを根拠に，PD-1 を標的とした癌免疫おわりに療法を提唱した5）．それが現実のものとなり，現在まで，
悪性黒色腫，腎細胞癌，非小細胞肺癌，前立腺癌においこれまで，その有効性が疑問視されてきた癌免疫療法て抗 PD-1 阻害性抗体（nivolumab あるいは pembroli-

が，CTLA-4 やPD-1 分子標的療法の登場によって，大きzumab）あるいは抗 PD-L1 阻害性抗体（MPDL3280A）

な注目を浴びている．免疫療法の最大の特徴である副作の治療効果が認められており6）7），特にPD-L1 を発現する用の少なさと作用機序の特殊性を考えると，他の抗癌治腫瘍において有意な奏効率が認められることが報告され療法との併用での相加・相乗効果が期待される．Costim-

た．さらに，PD-1 阻害性抗体（nibolumab）と CTLA-4

ulatory/coinhibitory分子標的免疫療法が第 4 の抗癌治療

阻害性抗体（ipilimumab）の併用療法の進行性悪性黒色法として確立される日も近い．

腫に対する第 1 相試験では，奏効率（ORR）が 40％とPD-1 阻害性抗体単剤投与の ORR：28％よりも好成績を示し，治療抵抗性の悪性腫瘍に対する両者の併用療法が著者のCOI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

期待されている ．
8）

引用文献

また，従来それほど有効な薬物療法が存在しなかった
非小細胞肺癌において，PD-1 阻害薬の有効性が示された

1）Ishii N, et al. OX40-OX40L ligand interaction in T

ことは画期的な知見であり，今後の肺癌治療戦略に変更

cell-mediated immunity and immunopathology.

を迫るほどの大きな成果であると思われる．

Adv Immunol 2010; 105: 63‑98.

3．OX40 および 4-1BB を標的とした免疫療法
OX40/4-1BB の阻害は，抗原特異的なエフェクターT細胞のみを細胞死に陥れるので，T 細胞依存的な炎症を2）Day CL, et al. PD-1 expression on HIV-speciﬁc T
cells is associated with T-cell exhaustion and disease progression. Nature 2006; 443: 350‑4.

抑える一方で B 細胞や静止状態の T 細胞に影響を与えな

3）Genovese MC, et al. Abatacept for rheumatoid ar-

い点で，副作用がきわめて少ない抗炎症免疫療法（第三thritis refractory to tumor necrosis factor α inhibi-

世代免疫抑制療法）として注目されている．しかし，tion. N Engl J Med 2005; 353: 1114‑23.

OX40L 阻害性抗体の気管支喘息に対する第 1 相試験で4）Suntharalingam G，et al. Cytokine storm in a phaseは，喀痰中の好酸球数が 1/4 に減少したのみで，症状や1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody

血液中の IgE 量にはほとんど変化はなく，期待されていTGN1412. N Engl J Med 2006; 355: 1018‑28.

たほどの治療効果は認められなかった．OX40 阻害薬の5）Okazaki T, et al. The PD-1-PD-L pathway in immu-

他のアレルギー・炎症性疾患に対する第 1 相試験も開始

nological tolerance. Trends Immunol 2006; 27: 195‑

されており，その結果が待たれる．

201.

OX40 アゴニスト抗体は，ヒト化されたものが開発さ6）Topalian SL, et al. Safety, activity, and immune cor-

れておらず，マウス IgG のままで，悪性黒色腫などの進

relates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J

行性悪性腫瘍に対する第 1 相試験が実施された．30 例中Med 2012; 366: 2443‑54.

12 例で腫瘍の縮小がみられたことが報告され，その効果

7）Brahmer JR, et al. Safety and activity of anti-PD-L1

が有望視されている9）．現在，ヒト化抗体が開発中であantibody in patients with advanced cancer. N Engl

る．

J Med 2012; 366: 2455‑65.

4-1BBアゴニスト抗体（urelumab）の悪性腫瘍に対す

8）Wolchok J D, et al. Nivolumab plus ipilimumab in特集advanced melanoma. N Engl J Med 2013; 369: 122‑
33.
9）Curti BD, et al. OX40 is a potent immune-stimulating target in late-stage cancerpatients. Cancer Res

明日の診療に役立つ細胞分子生物学

649

2013; 73: 7189‑98.
10）Ascierto PA, et al. Clinical experiences with antiCD137 and anti-PD1 therapeutic antibodies. Semin
Oncol 2010; 37: 508‑16.

Abstract
Costimulatory and coinhibitory molecules in immunoregulation and immunotherapy
Naoto Ishii
Department of Microbiology and Immunology, Tohoku University Graduate School of Medicine
Optimal T cell responses require costimulatory and coinhibitory signals. T cell costimulatory signals are essential for
T cell activation, and T cell coinhibitory signals control and finely tune the T cell responses. Here I review the role of T
cell costimulatory and coinhibitory molecules, and discuss possible therapeutic strategies targeting these molecules.