利用成果報告書
1 課題番号

H28-L05

2 報告者

橋本祐一

3 利用区分

成果公開有償利用

東京大学分子細胞生物学研究所

4 利用課題名 生体有機化学研究分野の創薬ならびに戦略的基礎分子医薬化学に関係する化合物の組成分析
5 使用装置名 元素分析装置（依頼分析）
6 利用期間平成 28 年

4 月

1 日 〜 平成 29 年

3 月31 日大学における創薬研究のミッションの一つに、新たな治療戦略の提案や、関連する、新たなタイプもしくはカテゴリーの医薬創製の提案がある。こうした基本姿勢のもとに本研究者らは、(1)従来の医薬にはほとんど利用されなかったケイ素を含有する医薬シーズや、(2)複数の標的タンパク質に同時に作用する医薬シーズ、さらに(3)タンパク質の細胞内局在や分解を制御する医薬シーズ、等の創製研究を遂行した。合成した化合物群は、生物活性を検定する上でもその構造と純度を正確に確認する必要がある。そのために最も信頼できる分析法として、化合物の組成式を確定し、純度を保証する元素分析を行った。元素分析データによって構造と利用成果・ 純度が裏打ちされた化合物試料を用いての生物検定結果の持つ信頼性は高い。また、構造が既知であっても、標品とする化合物については調製の都度、その純7実績の概要 度を保証する必要があり、そのためにも元素分析は感度が高く、有効かつ信頼性の高い分析法である。元素分析データによって構造と純度が確認できた化合物群について、生物活性解析・構造活性相関解析を行った。平成28年度には、分子内にケイ素を含有する各種核内受容体（ステロイドホルモン受容体や、肝臓X受容体、等）に対するリガンド、癌に関わるエピジェネティックス要因の一つであるヒストン脱アセチル化酵素やブロモドメインの阻害剤、ハンチントン病の原因として疑われる凝集性タンパク質ハンチンチンの細胞内での分解を誘導する化合物、等を創製して学術誌上発表を行った。

社会・経済へ 創出する新規医薬シーズ群は、未だ治療薬が存在しない、あるいは満足できる治療法のない（アンメット・ニーズ）疾病に対する治療戦

8 の波及効果略の提案に直結する。

9 学会等における口頭・ポスター発表
発表した成果（発表題目、口頭・ポスター発表の別）

発表した場所（学会等名）

発表した時期国内・外の別日本ケミカルバイオロジー学会第11回年会（京都）2016. 6. 15〜17

国内

日本ケミカルバイオロジー学会第11回年会（京都）2016. 6. 15〜17

国内

二置換ベンゼンの構造物性相関と水溶 市川裕樹、平松道晶、三性向上策の提案（ポスター）
田裕介、松本洋太郎、村中厚哉、内山真伸、橋本祐一、石川稔

日本ケミカルバイオロジー学会第11回
年会（京都）

2016. 6. 15〜17

国内

PPARα/δデュアル転写誘導活性を有 山口卓男、岡崎翔吾、境する新規ACC2阻害剤の創出（ポス太希、谷内出友美、石川ター）
稔、橋本祐一日本ケミカルバイオロジー学会第11回
年会（京都）

2016. 6. 15〜17

国内

ベンゼンスルホンアミドを基盤とする新 吉岡広大、西山郵子、山規非ステロイド型GRリガンドの創製（ポ 田歩、影近弘之、橋本祐スター）一、藤井晋也

日本ケミカルバイオロジー学会第11回
年会（京都）

2016. 6. 15〜17

国内

アンドロゲン受容体AF-1モジュレーター 沼館慧剛、谷内出友美、の構造展開（ポスター）
梅田香織、槇島誠、橋本祐一、藤井晋也

日本ケミカルバイオロジー学会第11回年会（京都）2016. 6. 15〜17

国内

第20回日本がん分子標的治療学会学術集会（大分県別府市別府国際コンベンションセンター）

2016. 5.30-6.1

国内

創薬懇話会 2016 in 蓼科（エクシブ蓼科）

2016.6.30

国内

2016.10.18-20

国外

日本レチノイド研究会第27回学術集会（東京）2016, 10.22-23

国内

日本レチノイド研究会第27回学術集会（東京）2016, 10.22-23

国内

発表者氏名

アジドフタルイミドを用いた発蛍光型光 千葉幸介、橋本祐一、山アフィニティーラベル化法の開発（ポス 口卓男
ター）
フォトスイッチによるアゾ化合物の水溶 石川稔、山口卓男、橋本性制御（ポスター）祐一

N6-ベンゾイルアデニン骨格を有する新 谷内出友美、橋本祐一
規BRD4阻害剤の創製研究（ポスター）小分子による蛋白変性疾患制圧のここ 橋本祐一
ろみ（口頭）
Structural and functional
development of retinoids/steroids.
（口頭）

Yuichi Hashimoto

新規骨格構造を有する非ステロイド型 吉岡広大、西山郵子、山GRリガンドの探索と構造展開．（口頭） 田歩、影近弘之、橋本祐一、藤井晋也
新規アンドロゲン受容体AF-1モジュレーターの構造活性相関．（口頭）

沼館慧剛、梅田香織、槇島誠、橋本祐一、藤井晋也

International Conference for the70th Anniversary of
Pharmaceutical Society of Korea(The-K Hotel Seoul)

東京大学大学院薬学系研究科
ワンストップ創薬共用ファシリティセンター

新規BRD4/HDAC二重阻害活性化合物 雨宮聖花、山口卓男、境の創製（ポスター）
太希、橋本祐一、谷内出友美
ハンチントン病原因タンパク質の分解誘導薬の創製（ポスター）

第34回メディシナルケミストリーシンポジウム（つくば国際会議場）

2016, 11.30-12.2

国内

友重秀介、野村さやか、
山下博子、大金賢司、橋本祐一、石川稔

第34回メディシナルケミストリーシンポ
ジウム（つくば国際会議場）

2016, 11.30-12.2

国内

発表者氏名

発表した場所（学会誌・雑誌等名）

発表した時期国内・外の別2016年8月

国外

2016年4月

国外

2016年7月

国外

2016年8月

国外

2016年9月

国内

2016年11月

国外

2016年11月

国外

2016年10月

国外

2016年11月

国内

10 学会誌・雑誌等における論文掲載
掲載した論文（発表題目）

Isolation and characterization of
W. Ito, M. Toyama, M.
hepatitis C virus resistant to a
Okamoto, M. Ikeda, K.
novel phenanthridinone derivative. Watashi, T. Wakita, Y.
Hashimoto, .M. Baba

Antiviral Chem. Chemother., 24(56): 148-154 (2015).
10.1177/2040206616663956 (Aug.
8, 2016).

Altered activity profile of a tertiary H. Toyama, S. Sato, H. Bioorg. Med. Chem. Lett., 26(7):silanol analog of multi-targeting
Shirakawa, M. Komai, 1817-1820 (2016).
nuclear receptor modulator
Y. Hashimoto, S. Fujii 10.1016/j.bmcl.2016.02.031
T0901317.
Efficient protein knockdown of
Shusuke Tomoshige,
Bioorg. Med. Chem., 24(14): 3144HaloTag-fused proteins using
Yuichi Hashimoto, and 3148 (2016).
hybrid molecules consisting of IAP Minoru Ishikawa
10.1016/j.bmc.2016.05.035antagonist and HaloTag ligand.
Improvement of aqueous solublityof retinoic acid receptor (RAR)
agonists by bending the molecularstructure.
Structure-activity relationshipstudy of N6-benzoyladenine-type
BRD4 inhibitors and their effects
on cell differentiation and TNF-αproduction.
Discovery of N-(1-(3-(4-phenoxyphenyl)1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl)acetamices asnovel acetyl-CoA carboxylase 2 (AAC2)
inhibitors with peroxisome proliferatoractivated receptor α/δ (PPARα/δ) dual
agonistic activity.

Structure-activity relationshipstudies of non-carboxylic acidperoxisome proliferator-activatedreceptor α/δ (PPARα/δ) dualagonist.
Development oftetrachlorophthalimides as liver X
receptor β (LXRβ)−selectiveagonists.
Dichloromaleimide (diCMI): asmall and fluorogenic reactive
group for use in affinity labeling.

M. Hiramatsu, Y.i Ichikawa, Chemistry Asian J., 11(15): 2210S. Tomoshige, M.
2217 (2016).
Makishima, A. Muranaka,
10.1002/asia.201600744
M. Uchiyama, T.
Yamaguchi, Y. Hashimoto,
M. Ishikawa

S. Amemiya, T.
Chem. Pharm. Bull., 64(9): 1378Yamaguchi, T. Sakai, Y. 1383 (2016).
Hashimoto, T. NogichiYachide

S. Okazaki, T.
Bioorg. Med. Chem., 24(21): 5258Noguchi-Yachide, T.
5269 (2016).
Sakai, M. Ishikawa, M. 10.1016/j.bmc.2016.08.045
Makishima, Y.
Hashimoto, T.
Yamaguchi
S. Okazaki, R. Shioi, T.
Bioorg. Med. Chem., 24(21): 5455Noguchi-Yachide, M.
5461 (2016).
Ishikawa, M. Makishima, 10.1016/j.bmc.2016.05.035
Y. Hashimoto, T.
Yamaguchi

S. Nomura, K. EndoUmeda, M.
Makishima, Y.
Hashimoto, M.
Ishikawa
Kosuke Chiba, Yuichi

Chem. Med. Chem., 11:(20) 23472360 (2016).
10.1002/cmdc.201600305

Chem. Pharm. Bull., 64(11): 1647Hashimoto, and Takao 1653 (2016).
Yamaguchi:

東京大学大学院薬学系研究科
ワンストップ創薬共用ファシリティセンター