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日呼吸誌●症1（7），2012

例

エルロチニブが奏効した EML4-ALK 陽性，EGFR 遺伝子変異陰性肺腺癌の 1 例
伊藤健太郎ａ畑地治ａ

駒田文彦ｂ愛子ｃ

小林裕康ｄ

田口修ｄ

蛯原

要旨：症例は 43 歳，男性，呼吸困難を主訴に当院を受診した．経気管支肺生検の結果は肺腺癌であり，シスプラチン（CDDP）＋ゲムシタビン（GEM），ドセタキセル（DTX）投与を受けるも改善せず，エルロチニブ（erlotinib）投与にて，腫瘍が縮小した．さらに再度腫瘍が増大したため，ベバシズマブ（bevacizumab）を含む化学療法へ変更後，1 年間病勢制御可能となった．追加検査にて epidermal growth factor receptor（EGFR）遺伝子変異陰性，echinoderm microtubule-associated protein-like 4（EML4）-anaplastic lymphoma kinase（ALK）融合遺伝子陽性であることが判明したが，再度の腫瘍増大に対しエルロチニブ再投与を行ったところ腫瘍は再度縮小し，再投与開始 8ヶ月後もなお腫瘍は縮小を続けていた．
キーワード：エルロチニブ，EML4-ALK，EGFR，エルロチニブ再投与
Erlotinib, Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase,
Epidermal growth factor receptor, Re-treatment with erlotinib緒言

ロチニブ投与により，長期間病変制御が可能となった肺腺癌の 1 例を経験したので，これを報告する．

近年，肺腺癌に対する治療成績の向上には分子標的薬症によるところが大きく，epidermal growth factor recep-例

tor（EGFR）遺伝子変異陽性の肺腺癌症例にはゲフィ

患者：43 歳，男性．

チニブ（geﬁtinib）/エルロチニブ（erlotinib）が使用可

主訴：呼吸困難．

能 で あ り， さ ら に echinoderm microtubule-associated

既往歴：特記事項なし．

protein-like 4（EML4）‑anaplastic lymphoma kinase

家族歴：特記事項なし．

（ALK）陽性肺腺癌症例にもクリゾチニブ（crizotinib）

生活歴：喫煙歴・粉塵吸入歴なし，飲酒は機会飲酒程が国際第 III 相臨床試験中で，高い奏効率を示すことが度．

知られている．一方，エルロチニブは EGFR 遺伝子変

現病歴：2008 年 12 月頃から呼吸困難感，痰の増加を異陰性の肺腺癌症例や，扁平上皮癌に対しても一定の効認め，2009 年 2 月に近医を受診した．近医初診時に撮果があることが知られており，セカンドライン以降の治影した胸部 X 線写真にて異常陰影を指摘され，精査目療で用いられることもあるが，EML4-ALK 陽性肺腺癌的にて松阪市民病院呼吸器内科を受診し入院となった．には EGFR チロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）は入院時現症：身長 173.5 cm，体重 79 kg，体温 36.6℃，奏効しないと報告されている．今回，我々は化学療法が血圧 153/80 mmHg，脈拍 102 回/min・整，呼吸音にラ奏効しなくなった EML4-ALK 陽性肺腺癌に対し，エル音は聴取せず，両頸部リンパ節腫脹を認めた．その他の理学的異常所見はなかった．

連絡先：伊藤 健太郎〒515‑8514 三重県松阪市殿町 1550ａ

松阪市民病院呼吸器科

ｂ

同内科

ｃ

山本総合病院内科ｄ

三重大学医学部附属病院呼吸器内科（E-mail: kentarou̲i̲0214@yahoo.co.jp）（Received 7 Mar 2012/Accepted 9 May 2012）

入院時検査所見：血液検査所見では CEA が 69.4 ng/ml と上昇を認めた（Table 1）．入院時に経気管支肺生検を施行し，その際の検体にて EGFR 遺伝子変異陰性であることが確認されている．胸部 X 線写真では，右肺中葉に腫瘤病変，両肺野にすりガラス陰影と粟粒性，小結節性の陰影があり，右肺に胸水も認めた．単純 CT
でも右肺中葉に腫瘤と気管支肺動脈に集簇した陰影，右肺に胸水，左肺には全域にわたり結節性の陰影を認めた．

エルロチニブが奏効した ALK 陽性肺腺癌の 1 例

Table 1
［Complete blood count］
WBC
6,200/μlSeg
66％
Eosin0％
Baso1％
Mono9％
Lymp
11％
RBC
624×104/μl
Hb16.2 g/dl
Ht
49.50％
MCV
79.3 flPlt
38.2×104/μl

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Laboratory findings on admission［Biochemistry］
TP7.5 g/dl
Alb4.2 g/dl
T-Bil
0.96 mg/dl
AST48 IU/L
ALT69 IU/LLD
199 IU/L
ALP
325 IU/LγGTP
133 IU/LCK
45 IU/LAmy
68 IU/L
BUN
16.5 mg/dl
UA
9.0 mg/dl
Cr
1.18 mg/dl
Na
143 mEq/L
K
4.3 mEq/L
Cl
106 mEq/L
CRP
0.36 mg/dl［Tumor marker］
TB INF-γ（−）
ESAT-6＜0.05
CEF-10＜0.05
CEA69.4 ng/ml
SCC＜0.5
EGFR mutation （−）

Fig. 1 Clinical course. The patient was initially treated with CDDP＋GEM. After failure of theDTX treatment, erlotinib was administered as the third-line chemotherapy. The tumor wasenlarged again, so that the chemotherapy using bavacizumab was started. The tumor regrowth was observed a year later, then erlotinib was re-administered, resulted in the recovered ability to reduce the tumor size. The effect has been lasting for eight months on the inhibition of tumor growth.

2011 年 10 月に，入院時の気管支鏡下生検での検体にて13 日よりエルロチニブによる治療を 150 mg/日にて開ALK を検索した結果，陽性であった．

始した．治療開始から 34 日以降より画像上にて腫瘤病

入院後経過（Fig. 1）：入院時に施行した気管支鏡検査

変の縮小，異常陰影の改善を認め，胸水も減少し，エルでの病理診断にて，低分化な肺腺癌と診断され，肺腺癌

ロチニブ開始から 83 日目には入院当初に導入した在宅T4N3M1a Stage 4 として化学療法を開始した．2009 年

酸素療法（HOT）から離脱可能となった．エルロチニ

2 月 16 日よりシスプラチン（cisplatin：CDDP）＋ゲム

ブ開始時に測定した CEA は 77.2 ng/ml であったが，治シ タ ビ ン（gemcitabine：GEM） に て 治 療 開 始 す る も療開始から 111 日目には，25.3 ng/ml まで低下していた．

progressive disease（PD）となったため，同年 3 月 30

しかし，同年 8 月下旬には画像所見上の増大傾向を認め

日よりドセタキセル（docetaxel：DTX）
単剤へ変更した．

PD となったため，ベバシズマブ（bevacizumab：BV）

しかし，同年 4 月 3 日に癌性心膜炎を発症し PD となっを用いた化学療法へ変更し，stable disease（SD）にてたため，EGFR 遺伝子変異は陰性であったが，同年 4 月経過していた．

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日呼吸誌

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Fig. 2 Chest CT scan before（A）and after（B）the re-treatment with erlotinib. Chest CT
shows the enlarged tumor size in the right lung and the increased number of small nodules inboth lungs before re-treatment with erlotinib. In contrast, the tumor and small nodules weremarkedly reduced, and the right pleural effusion was also decreased after re-treatment witherlotinib.

翌年，再び PD となり，2011 年 5 月 3 日からエルロチニブの再投与を開始した．エルロチニブ再投与後のCT 画像所見ではエルロチニブ投与前と比べ右肺中葉の腫瘤は縮小し，胸水の著明な減少も認め，明らかな奏効を示した（Fig. 2）．同時期に，ALK 遺伝子について初診時の気管支鏡検査にて採取した検体を用いて検査を施行 し た と こ ろ，intercalating antibody-enhanced polymer（iAEP）法にて陽性との結果が得られたが，その後 ﬂuorescencehybridization（FISH）法でも陽性であることを確認している（Fig. 3）．2012 年 2 月現在，エルロチニブにて治療継続中である．

考察

肺腺癌の原因遺伝子として，EML4-ALK 融合遺伝子が間野らにより発見され1），その融合遺伝子陽性例において，ALK および MET のチロシンキナーゼ阻害薬であるクリゾチニブが有効であることが示されている2）．
ALK 転座陽性例に対するエルロチニブの効果を検証した文献では，ALK 転座陽性例では EGFR 遺伝子変陰性症例が多く3），エルロチニブは ALK 転座陽性例には奏Fig. 3 Fluorescencehybridization（FISH）. Fluorescence microscopy image demonstrates an ALK
gene rearrangement in the specimen obtained by fiberoptic bronchoscopy. ALK break-apart probes
were used to detect the rearrangement of this gene.
Red（big arrows）, green（small arrows）, and yellow（arrowhead）signals represent 3 ALK, 5 ALK, and3 /5 ALK, respectively. The split of red and green
signals shows the rearrangement of the ALK gene.

効しないことが報告されている4）．本症例では ALK 転座陽性でありながらエルロチニブが奏効しているが，ALK 転座陽性とエルロチニブの効果との因果関係を示

本症例も，EGFR wild-type としてエルロチニブが奏唆するデータはなく，ALK 転座陽性例に対するエルロ効した症例の一つと考えられるが，ALK 転座陽性の症チニブの使用は推奨されていない．

例においては，EGFR 遺伝子変異陰性でのエルロチニブ

本症例では PCR-invader 法と clamp 法の双方で陰性が奏効した症例の報告は現在のところ確認されていない．との結果が得られており，EGFR 遺伝子変異陰性である

本症例では clamp 法，invader 法の双方で確認しており，がエルロチニブが奏効している症例といえる．EGFR 遺

exon 18（G719S/C/A），exon 19（E746-A750del，L747-

伝子変異陰性で EGFR-TKI が奏効した症例報告や5），P753delinsS），
exon 20（S768I，T790M），
exon 21（L858R，

EGFR wild-type 群に対するエルロチニブの治療効果をL861Q）のおのおので遺伝子変異陰性と判明しているが，一部示唆する報告もあり6），EGFR wild-type でのエルロ

未知の EGFR 遺伝子変異の可能性や，組織検体の質なチニブの奏効例の存在が確認されている．

どの要因から偽陰性となった可能性も否定はできないとエルロチニブが奏効した ALK 陽性肺腺癌の 1 例も考えられる．

607

lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung

一方，本症例では，初回のエルロチニブ投与にて奏効し，一度 PD となり他の化学療法を施行し，再び PD となった際にエルロチニブの再投与にて再び奏効を示している．エルロチニブの投与中に薬剤耐性を獲得した後，他の化学療法を経て，再びエルロチニブの再投与にて奏効を示したとの報告はほかにも認められる7）8）．再投与にて奏効するメカニズムについて，①エルロチニブ感受性の clone と 他 の clone と の 共 存， ② 化 学 療 法 に よ る
EGFR 発現の誘導，③ EGFR の下流シグナル伝達の変化，④遺伝子変異，などの仮説が示唆されているが7），その根拠を明確に示している文献，データはいまだ見あたらない．

cancer. N Engl J Med 2010; 363: 1693‑703.
3）Takahashi T, Sonobe M, Kobayashi M, et al. Clinicopathologic features of non-small-cell lung cancer
with EML4-ALK fusion gene. Ann Surg Oncol 2010;
17: 889‑897.
4）Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, et al. Clinical features and outcome of patients with nonsmall-cell lung cancer who harbor EML4-ALK. JClin Oncol 2009; 27: 4247‑53 .
5）相澤智弘，原健一郎，神戸将彦，他．Elrotinib が著効を示した EGFR 遺伝子変異陰性肺腺癌の一例．
肺癌 2009; 49（5）: 706.
6）Yoshioka H, Hotta K, Kiura K, et al. A pahse II trial

2012 年 1 月現在までの文献では，ALK 転座陽性例に対しエルロチニブの効果はないとのデータが主である
が4），近年になり ALK 遺伝子と EGFR 遺伝子の双方に変異がある症例が数例報告され，そのなかでエルロチニそのほかでは，ブが奏効した報告が1例のみ報告された9）．
ゲフィチニブが奏効した例や10），EGFR-TKIs が無効であった例11）などが報告されている．
しかし，本症例では，ALK 転座陽性かつ EGFR 変異陰性でありながらエルロチニブが奏効しており，さらに再投与でも奏効を認めたまれな症例といえる．エルロチニブ同様，クリゾチニブにおいても投与中にその耐性のof erlotinib monotherapy in pretreated patientswith advanced non-small cell lung cancer who do
not possess active EGFR mutation: Okayama LungCancer Study Group trial 0705. J Thorac Oncol 2010;
5: 99‑104.
7）Wang Y, Zhang J, Liu H, et al. Erlotinib resistanceis altered after Gemcitabine chemotherapy for recurrent non-small-cell lung cancer. Clin Drug Investig 2011; 31: 279‑83.
8）宮本信吾，大熊裕介，澁谷昌彦，他．肺腺癌に対する EGFR-TKI 再 投 与 の 検 討．Jpn J Cancer Chemother 2010; 37: 1907‑11.

獲得が報告されており12），また EGFR 変異に対する偽陰9）Popat S, Vieira de Araújo A, Min T, et al. Lung ade-性の可能性も考慮すれば，ALK 転座陽性例にてクリゾ

nocartinoma with concurrent exon 19 EGFR muta-

チニブやその他の化学療法への非奏効例に対し，エルロ

tion and ALK rearrangement responding to erlo-チニブを使用することも考えうることを本症例は示している．
今回，ALK 変異陽性，EGFR 変異陰性の肺腺癌にてエルロチニブが奏効し，またエルロチニブにてPDとなった後，他の化学療法施行後のエルロチニブ再投与にて再び奏効した症例を経験したので，これを報告した．
引用文献
1）Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identiﬁcation of
the transforming EML4 -ALK fusion gene in nonsmall-cell lung cancer. Nature 2007; 448: 561‑6.
2）Eunice L, Bang YJ, Camidge DR, et al. Anaplastictinib. J Thorac Oncol 2011; 6: 1962‑3.
10）Kuo YW, Wu SG, Ho CC, et al. Good response to geﬁtinib in lung adenocarcinoma harboring coexisting
EML4-ALK fusion gene and EGFR mutation. J Thorac Oncol 2010; 5: 2039‑40.
11）Tiseo M, Gelsomino F, Boggiani D, et al. EGFR andEML4-ALK gene mutation in NSCLC: a case reportof erlotinib-resistant patient with both concomitantmutations. Lung Cancer 2011; 71: 241‑3.
12）Choi YL, Soda M, Yamashita Y, et al. EML4-ALK
mutations in lung cancer that confer resistance toALK inhibitors. N Engl J Med 2010; 363: 1734‑9.

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日呼吸誌

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Abstract

A case of lung cancer with rearranged ALK and wild-type EGFR responding to erlotinib
Kentarou Itou a, Osamu Hataji a, Fumihiko Komada b, Ebihara Aiko c, Hiroyasu Kobayashi d andOsamu Taguchi da

Division of Respiratory Medicine, Matsusaka Municipal Hospitalb
Division of Internal Medicine, Matsusaka Municipal Hospitalc
Division of Internal Medicine, Yamamoto General HospitaldDivision of Respiratory Medicine, Mie University Hospital

Anaplastic lymphoma kinase（ALK）-rearranged lung adenocarcinoma is generally known to be resistant toerlotinib. We report a case of lung adenocarcinoma with a rearranged ALK and wild-type epidermal growth factor receptor（EGFR）that had good response to the treatment of erlotinib. A 46-year-old man was admitted toour hospital due to severe hypoxemia. Chest CT showed a tumor shadow in the right lung with multiple small.
nodules. We performed fiberoptic bronchoscopy and diagnosed lung adenocarcinoma（cT4N3M1a, Stage IV）
EGFR mutations were analyzed by using polymerase chain reaction（PCR）method, resulted in wild-type EGFR.
Another assessment revealed the positive ALK rearrangement, using the methods of immunohistochemistry（IHC）and fluorescencehybridization（FISH）. The patient was treated with cisplatin（CDDP）and gemcitabine（GEM）;however, the lung tumor was enlarged. After failure of the treatment with docetaxel（DTX）,erlotinib was administered as the third-line chemotherapy, leading to the decreased carcinoembryonic antigen（CEA）levels and the drastic reduction of tumor size. Despite the favorable response to this drug, the tumor wasagain enlarged; thus chemotherapy using bevacizumab was started and continued until tumor regrowth was observed a year later. Erlotinib was then readministered to this patient, resulting in the recovered ability of thisdrug to reduce the tumor size. The effect has been surprisingly lasting for eight months on the inhibition of tumor growth.