日呼吸誌●症10（3），2021

283

例

ペムブロリズマブによる MPO-ANCA 陽性の肺胞出血の 1 例
北島真紀子ａ塩谷咲千子ｂ細谷北島

川﨑鈴木拓真ａ

広平ａ

尭永ａ
朋子ａ

要旨：84 歳男性．進行膀胱癌に対してペムブロリズマブ（pembrolizumab）が導入された．1 コース施行後，発熱，血痰が出現し，CT で両肺にすりガラス影，浸潤影が認められた．血清 MPO-ANCA の上昇と，気管支鏡検査で肺胞出血の所見が認められたことから，ANCA 関連の肺胞出血と臨床診断され，ペムブロリズマブによる免疫関連有害事象（irAE）と考えられた．薬剤中止とステロイド治療により改善した．免疫チェックポイント阻害薬の irAE として，MPO-ANCA が関与する肺胞出血が起こり得ることを示した貴重な症例と考えられる．
キーワード：MPO-ANCA，免疫チェックポイント阻害薬，免疫関連有害事象，肺胞出血
Myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody (MPO-ANCA),

Immune checkpoint inhibitor (ICI), Immune-related adverse event (irAE), Alveolar hemorrhage緒

言り，時に致死的となり得るため，ICI 投与時には注意が必要な irAE である．我々は，ペムブロリズマブの irAE

抗 programmed cell death-1（PD-1）抗体のペムブロリと考えられた，抗好中球細胞質抗体（myeloperoxidase

ズマブ（pembrolizumab）などの免疫チェックポイント

anti-neutrophil cytoplasmic antibody：MPO-ANCA）陽阻害薬（immune checkpoint inhibitor：ICI）は，従来の性の肺胞出血を呈した 1 例を経験したので報告する．

殺細胞性抗腫瘍薬や分子標的薬とは全く異なる作用機序症を有している．腫瘍免疫においては，抗原提示細胞が腫例

瘍特異抗原により刺激を受け，抗原提示細胞により T 細患者：84 歳，男性．

胞が活性化され，腫瘍細胞を攻撃して排除している．こ

主訴：発熱，咳嗽，血痰．

こで腫瘍細胞は，PD-1 や programmed cell death-ligand

既往歴：72 歳時に肺腺癌で右肺下葉切除，79 歳時より1（PD-L1）といった免疫チェックポイント機構を利用し，進行膀胱癌に対して化学療法を継続中．

T 細胞を不活性化して免疫機構から逃避している．ICI

喫煙歴：20 本/日×52 年，72 歳より禁煙．

は，腫瘍細胞による T 細胞の不活性化を抑制し，T 細胞

家族歴：特記事項なし．

を再活性化することで，抗腫瘍効果を発揮する薬剤であ

職業：造船業．

る ．ペムブロリズマブは，さまざまな癌種の臨床試験にアレルギー：なし．

おいて有用性が示されており，わが国では 2016 年に悪性薬剤服薬歴：ミラベグロン（mirabegron），エソメプ黒色腫の適応を取得して以降，次々と適応が拡大していラゾール（esomeprazole），ロキソプロフェン（loxopro-る．一方で ICI は，免疫関連有害事象（immune-relatedfen），酸化マグネシウム，大建中湯，L-アスパラギン酸

adverse event：irAE）と言われる自己免疫性の副作用

カルシウム（calcium L-aspartate），アルファカルシドーを起こすことが報告されている．肺障害はその一つであル（alfacalcidol），ナルデメジン（naldemedine），オキ1）

シコドン（oxycodone）徐放錠．
連絡先：塩谷 咲千子〒 722‒2211 広島県尾道市因島中庄町 1962 ｂａｂ

JA 尾道総合病院呼吸器内科

因島医師会病院呼吸器内科（E-mail: sio0033@yahoo.co.jp）（Received 11 Oct 2020/Accepted 25 Jan 2021）

現病歴：20XX年 3 月，進行膀胱癌に対する 2 次治療としてペムブロリズマブの投与が開始された．投与 1 週間
後より，発熱，咳嗽，血痰が出現し，当院を受診した．
胸部単純 X 線検査で右下肺野に浸潤影が認められ，胸部CT では右肺中葉に，周囲にすりガラス影を伴う浸潤影が認められた．細菌性肺炎と診断され，抗菌薬治療が実

日呼吸誌

284

Table 1Hematology
WBC
13,800 /μL
Neu
84.2 %
Eos
0.5 %
Bas
0.1 %
Mon
8.2 %
Lym
7.0 %
RBC
372×104 /μL
Hb
11.3 g/dL
Ht
36.9 %
MCV
99.4 fL
Plt
19.7×104 /μL
CoagulationPT
PT-INR
APTT
D-dimer

80.0 sec
1.12
46.5 sec
8.0 μg/mL10（3），2021

Laboratory ﬁndings on admission

Biochemistry and serology
T-bil
0.56 mg/dL
AST35 U/L
ALT
24 U/LLDH194 U/L
γ -GTP
73 U/L
BUN
31.1 mg/dL
Cr
1.34 mg/dL
Na
139 mmol/L
K
4.9 mmol/L
Cl104 mmol/L
CRP
25.48 mg/dL
IgG
851 mg/dL
RF
9 IU/mL
ANA×40KL-6387 U/mL
SP-D
227 ng/mL
SP-A
81.5 ng/mL

MPO-ANCA
PR3-ANCA
Anti-GBM antibody
Anti-ds-DNA antibody
Anti-Sm antibody
Urinalysis
ProteinOccult blood
RBC

41.3 EU＜1.0 EU＜2.0 U/mL
10 IU/mL＜1.0 U/mL（−）（2＋）
1‒4 /HPF施されたが，症状は改善せず，画像所見も増悪したため，マトーデスなど，他の膠原病による肺胞出血は否定されペムブロリズマブ投与から 14 日後に入院した．

たことから，ANCA関連血管炎に伴う肺胞出血と臨床診

入院時現症：身長 172.5 cm，体重 70.1 kg，体温 36.1℃，断され，ペムブロリズマブ投与と症状出現のタイミング血圧 115/64 mmHg，脈拍 89 回/分・整，SpO2 93％（室内から，ペムブロリズマブの irAEと考えられた．肺障害と気），心音整，呼吸音清，下腿浮腫なし，消化管出血なしての重症度は CTCAE Grade 2 で，ペムブロリズマブし，紫斑や皮下出血なし，神経学的所見なし .の肺臓炎であれば，一般に，ペムブロリズマブの休薬と入院時検査所見（Table 1）：好中球優位の白血球増多

初回用量プレドニゾロン（prednisolone：PSL）1〜2 mg/と CRPの著明な上昇が認められ，MPO-ANCAが 41.3 EUkgの副腎皮質ホルモン剤による治療が推奨される．しかと上昇していた．血清クレアチニン値 1.34 mg/dLと高値し，肺胞出血は急速に重篤化することがあるため，ステであったが，腎機能障害はペムブロリズマブ投与前からロイドパルス療法［メチルプレドニゾロン（methylpred-認められており，治療による悪化はなかった．尿定性検nisolone）1 g/日，3 日間］が行われ，その後，維持療法

査で潜血 2＋であったが，沈渣で明らかな血尿は認めらとして PSL 70 mg/日（1 mg/kg/日）から 1 週間ごとに漸れなかった．

減された．その結果，発熱や血痰などの臨床症状は改善

胸部単純 X 線写真：右中下肺野に浸潤影とすりガラス影が認められた．

した．第 35 病日には，血清 MPO-ANCAは 4.9 EUまで低下し，画像所見の改善も認められ（Fig. 1c），第 40 病日

胸部 CT（Fig. 1b）：右肺中葉を主体として両肺に斑状のに PSL 30 mg/日で退院した．外来で治療が継続され，肺すりガラス影と気管支透亮像を伴う浸潤影が認められた．

病変の再燃なく経過し，治療開始から 6 ヶ月後に PSL を入院後臨床経過：入院当日，気管支鏡検査が施行さ終了した．肺病変の治療中に膀胱癌の明らかな進行はなれ，気管支鏡下で右中葉気管支から活動性出血が認められた（Fig. 2a）．右 B5 より経気管支肺生検（transbronchial lung biopsy：TBLB）と気管支肺胞洗浄が施行さかった．

考察れ，気管支肺胞洗浄液（bronchoalveolar lavage ﬂuid：

ペムブロリズマブを含む ICI による治療では，T 細胞BALF）は血性で（Fig. 2b），細胞診でヘモジデリン貪食の活性化により各臓器において自己免疫疾患に類似したマクロファージが認められた．BALF 中に悪性細胞や抗症状を呈する irAEが報告されており，肺障害はその一つ酸菌， 真菌を含め有意な原因菌は検出されなかった．

である．ICI による肺障害の発現頻度はメタ解析の結果

TBLB の病理所見では，肺胞内に新旧の出血所見が認めで約 3％と報告されている2）3）が，肺胞出血の頻度の報告られた．血管炎や肉芽腫の所見は認められなかった．病はなく，ペムブロリズマブ投与後に肺胞出血をきたした

理組織学的に血管炎は証明されなかったが，血清 MPO-

症例の報告は，自験例を含め 3 例 4）5）と稀である．本症例

ANCAが高値であり，感染症や悪性腫瘍，全身性エリテの 肺 胞 出 血 は，MPO-ANCA 陽 性 で あ っ た こ と か ら，ペムブロリズマブによる MPO-ANCA 陽性肺胞出血

285abcFig. 1 Computed tomography ﬁndings. (a) CT before the initiation of pembrolizumab treatment showed a slight
ground glass attenuation in the peripheral area of the right middle lobe. (b) CT on the day of admission showed
diﬀuse patchy ground glass opacities and consolidations with air bronchogram predominantly in the right lung.
(c) CT performed 35 days after the withdrawal of pembrolizumab and the start of corticosteroid therapy showed
improvement.

abFig. 2 Bronchoscopy ﬁndings. (a) Bronchoscopy showed active bleeding from the right middle lobe. (b) Bronchoalveolar lavage ﬂuid from the right B5 showed bloody return.

MPO-ANCAが肺胞出血の発症に関与したと考えられる．

肺胞出血が起こり得ることを示した初めての報告である．

MPO-ANCA は自己免疫機序により血管内皮障害を引き既報において，ANCA陽性の悪性黒色腫患者でペムブロ起こし， 小型血管炎から顕微鏡的多発血管炎（micro-リズマブ投与後に多発血管炎性肉芽腫症を発症した症例

scopic polyangiitis：MPA）の発症に関与していることがの報告があり7），ANCA 陽性患者では，ICI 投与により知られている6）．本症例では，副腎皮質ホルモン剤によるANCA関連血管炎の発症や増悪を呈する可能性がある7）8）．

治療により，抗体価の低下とともに肺病変が改善したこ

その機序として，ANCA陽性患者では循環血液中の CD4とからも，MPO-ANCA の関与が示唆される．既報の 2

陽性 T細胞上の PD-1 が異常発現していることが示されて

例 4）5）では ANCA を含めた自己抗体は認めておらず，自おり7）〜9），ICI 投与により PD-1/PD-L1 経路の免疫抑制が験例はペムブロリズマブにより MPO-ANCA が関与する解除され，CD4 陽性 T 細胞から B 細胞を介した抗体産生286

日呼吸誌が亢進し，ANCA関連疾患の発症や増悪が起こると推測

10（3），2021を示した貴重な症例と考えられる．

される．本症例は，MPO-ANCA陽性で，MPAの主要症候である肺胞出血が認められ，TBLB や肺手術時の検体から血管炎の所見は得られておらず，組織学的な証明は著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

できていないが，厚生労働省難治性血管炎に関する調査

引用文献研究班の診断基準 6）では MPA疑いの判定となり，ペムブロリズマブ投与により ANCA 産生が亢進して MPA を発症し，肺胞出血に至ったと考えられる．本症例の肺胞出血は，ペムブロリズマブ開始から 1 週間で発症したが，既1）Iwai Y, et al. Involvement of PD-L1 on tumor cells
in the escape from host immune system and tumor

報においても，ICI 投与後 1 週間以内に ANCA 関連血管immunotherapy by PD-L1 blockade. Proc Natl Acad
Sci U S A 2002; 99: 12293‒7.

炎の発症や増悪がみられ7）8），ANCA 陽性患者に対する

2）Khunger M, et al. Incidence of pneumonitis withICI 投与時には急速に血管炎が悪化することがあり注意

use of programmed death 1 and programmed death-が必要である．ただ，本症例は，ペムブロリズマブ投与前の MPO-ANCA を測定しておらず，肺胞出血の前からMPO-ANCA陽性であったのか不明である．一般に ICI投与前の膠原病関連検査として抗核抗体までしか実施されないことが多いが，本症例のような報告が増えるようであれば，ICI 投与前の血清 ANCA 測定を検討すべきであろう．
ANCA関連血管炎に伴う肺病変は，両側びまん性に認められることが多いが，左右非対称な分布を示すことがligand 1 inhibitors in non-small cell lung cancer: asystematic review and meta-analysis of trials. Chest2017; 152: 271‒81.
3）Nishino M, et al. Incidence of programmed cell
death 1 inhibitor-related pneumonitis in patientswith advanced cancer: a systematic review and metaanalysis. JAMA Oncol 2016; 2: 1607‒16.
4）Sugano T, et al. A case of interstitial lung disease
with alveolar hemorrhage induced by pembrolizumab. Onco Targets Ther 2018; 11: 5879‒83.

あり，過去の報告では，11 例中 4 例（36.4％）の CT で肺5）四十坊直貴，他．ペムブロリズマブ長期奏功後に肺病変に左右差があった10）．本症例でも著明な左右差が認胞出血を呈した肺扁平上皮癌の 1 例． 肺癌 2020；
60：353‒7．

められたが，理由として，既存肺の間質性陰影の存在がICI による肺障害の危険因子であるとの報告があり11）12），
本症例ではペムブロリズマブ投与前から CT で右肺中葉に軽微なすりガラス影が認められており（Fig. 1a），右肺優位に病変が出現したと考えられる．
ICI による肺障害の治療は，薬剤を休薬または中止し，
Grade 2 以上では副腎皮質ホルモン剤を投与し，重症例ではステロイドパルス療法が検討され13），副腎皮質ホルモン剤を開始して 48 時間以内に改善が認められない場合
は，シクロホスファミド（cyclophosphamide）やインフリキシマブ（inﬂiximab）など免疫抑制剤の追加が検討さ

6）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業，難治性血管炎に関する調査研究班，難治性腎疾患に関する調査研究班，びまん性肺疾患に関する調査研究班）編．ANCA 関連血管炎診療ガイドライン 2017．2017．
7）van den Brom RRH, et al. Rapid granulomatosis
with polyangiitis induced by immune checkpoint inhibition. Rheumatology (Oxford) 2016; 55: 1143‒5.
8）Nabel CS, et al. Anti-PD-1 immunotherapy-induced
flare of a known underlying relapsing vasculitis．本症例では，ステロイドパルス療法を含む副

mimicking recurrent cancer. Oncologist 2019; 24:1013‒21.

腎皮質ホルモン治療により肺病変は速やかに改善したこ

9）Wilde B, et al. Aberrant expression of the negativeとから，他の ICI による肺障害と同様，肺胞出血においcostimulator PD-1 on T cells in granulomatosis withpolyangiitis. Rheumatology (Oxford) 2012; 51: 1188‒

れる13）14）ても，副腎皮質ホルモン剤が有効な症例が存在することが示された．ANCA関連血管炎による肺胞出血は，予後に影響する重篤な病態であり，副腎皮質ステロイドに加えて免疫抑制剤を併用することが多い．本症例では，

6）15）

副腎皮質ホルモン剤単独の治療で肺病変をコントロールし得たが，ICI による肺胞出血に対する適切な治療に関しては，症例を蓄積し検討する必要がある．
ペムブロリズマブによると思われる MPO-ANCA 陽性の肺胞出血の 1 例を経験した．本症例は，ICI の irAE として MPO-ANCA が関与する肺胞出血が起こり得ること

97.
10）Arulkumaran N, et al. Interstitial lung disease andANCA-associated vasculitis: a retrospective observational cohort study. Rheumatology (Oxford) 2011;

50: 2035‒43.

11）Nakanishi Y, et al. Pre-existing interstitial lung abnormalities are risk factors for immune checkpoint
inhibitor-induced interstitial lung disease in non-small cell lung cancer. Respir Investig 2019; 57: 451‒9.

ペムブロリズマブによる MPO-ANCA 陽性肺胞出血28712）Shimoji K, et al. Association of preexisting intersti-14）Brahmer JR, et al. Management of immune-related

tial lung abnormalities with immune checkpoint

adverse events in patients treated with immuneinhibitor-induced interstitial lung disease among

checkpoint inhibitor therapy: American Society ofpatients with nonlung cancers. JAMA Netw OpenClinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin
Oncol 2018; 36: 1714‒68.

2020; 3: e2022906.
13）日本呼吸器学会薬剤性肺障害の診断・治療の手引き

15）Khan SA, et al. Outcome of patients with small-第 2 版作成委員会．薬剤性肺障害の診断・治療の手

vessel vasculitis admitted to a medical ICU. Chest2007; 131: 972‒6.

引き 第 2 版．2018．

Abstract

A case of MPO-ANCA-positive alveolar hemorrhage induced by pembrolizumabMakiko Kitajima a, Sachiko Shioya b, Takatsune Hosoya a,Takuma Kitajima a, Kouhei Kawasaki a and Tomoko Suzuki aab

Department of Pulmonary Medicine, JA Onomichi General Hospital
Department of Pulmonary Medicine, Innoshima Medical Association Hospital

An 84-year-old man with advanced bladder cancer had received pembrolizumab as second-line chemotherapy. One week after the initiation of pembrolizumab therapy, he had symptoms of fever and blood sputum. Computed tomography scan showed bilateral ground glass opacities and consolidations. Bronchoscopy showed active
bleeding from the right middle lobe, and bronchoalveolar lavage ﬂuid revealed alveolar hemorrhage pattern. Theserum level of myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody (MPO-ANCA) was high (41.3 EU). Based onthese ﬁndings, a diagnosis of MPO-ANCA-positive alveolar hemorrhage induced by pembrolizumab was made.
The clinical ﬁndings were improved rapidly by corticosteroid therapy and withdrawal of pembrolizumab. This is
an important case of alveolar hemorrhage associated with MPO-ANCA as an immune-related adverse event ofimmune checkpoint inhibitor therapy.