大 阪 大学 は COVID-19 にどう立ち向 かったのか

RESEARCH TODAY
Immunology

http://www.ifrec. osaka-u.ac. jp/ index.htm

発行元

大阪大学免疫学フロンティア研究センター〒565-0871

大阪府吹田市山田丘3-1

TEL：06-6879- 4777

製作スタッフ
発

行：大阪大学免疫学フロンティア研究センター

企画・制作：大阪大学免疫学フロンティア研究センター企画室
執筆・編集：坂野上淳（大阪大学免疫学フロンティア研究センター）
渡部祐司（大阪大学免疫学フロンティア研究センター）
寒竹泉美（サイエンスライター）
デ ザ イ ン：株式会社トライス／NGS

Microbiology

Clinical Medicine

終 わりな き 科 学 の 挑 戦
謎 を 解 き 明 かし人 類 の 夢 に 応 え る
2019年、人類の前に初めて現れたウイルスは瞬く間に広まって命を脅かす感染症が世界を覆いつくした
そんな未曽有の災害に翻弄されながら人々はたくましく立ち上がり、自分のできることを探して命や生活を守ろうとした医療者や科学者たちも手を取り合って戦った
これまでコツコツと積み重ねてきた研究や技術の成果を下敷きにウイルスを分析し、ワクチンを製造し、治療方法を開発した
人々は固唾をのんでそれらの成果を見守り享受した
医療も科学も人々の理解と協力なしでは成り立たない
誰もが命を守るために協力し合い最善を尽くそうとした

2022年現在、まだ世界は元には戻っていない
けれども、人々のきずなが強まった新しい世界はもう始まっている

不条理に命を奪われない健康に暮らしを続けたい
もっと便利に、わくわくしたい
そんな人類の夢に応えるため
大阪大学はこれからも一丸となって、世界の謎に挑み続ける

Contents
鼎談「大阪大学はCOVID-19にどう立ち向かったか」・・・・・・・・・・・・ 3
免疫学研究者：黒﨑 知博 教授
臨床医学研究者：熊ノ郷 淳 教授
ウイルス学研究者：渡辺 登喜子 教授

大阪大学のCOVID-19への対応 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 8
大阪大学 感染症総合教育研究拠点 CiDER ・・・・・・・・・・・・・・10
新型コロナウイルスキーワード解説 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・13
新型コロナウイルス研究トピックス ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・15

2

ウイルス学

臨床医学

ら、２年半の月日が過ぎた。だが、現在も、COVID-19は、 私たちの生活を脅かし続けている。大阪大学は何を考え、どう対応してきたのだろうか。 そして、これからも襲来するであろう未知の感染症に対してどう備えていくのだろうか。ウイルス学、免疫体を守る免疫システムのうち、特に抗体を産生するBリンパ球の活性化や制御のメカニズムの解明を目指す

黒﨑 知博

大阪大学 免疫学フロンティア研究センター 分化制御

教授

1987年京都大学医学研究科博士課程修了（医学博士）。高知大学助手、Memorial Sloan-Kettering Institute, Research Fellow、学、臨床医学の専門家に、これまでの動きとLederle Laboratories, Senior Research Scientist、関西医科大学
教授、理化学研究所免疫・アレルギー科学総合研究センターグループ

これからの計画について話し合ってもらった。

ディレクターを経て、2008年より現職。

● 聞き手 寒竹泉美大阪大学 微生物病研究所

分子ウイルス分野 教授

1998年北海道大学獣医学部卒業、2002年同大学獣医学研究科博士課程修了（獣医学博士）。米国ウイスコンシン大学ポストドクトラルフェロー、
ERATO河岡感染宿主応答ネットワークプロジェクト・グループリーダー、ウイルスの性質を知り︑感染症を防ぐ

渡辺 登喜子19

ウイルス学

インフルエンザウイルスや新型コロナウイルスのような、人にも動物にも共通して感染するウイルスを研究し、感染症を起こすメカニズムの解明を目指す- に ど う 立 ち 向 かった か

どう立ち向かったか（COVID-19）の最初の患者が報告されてかウイルスと戦う体の仕組みを知る

大阪大学は
COVID -19に2019年12月に新型コロナウイルス感染症

大 阪 大 学 は C O VI D

免疫学

免疫学

鼎 談

東京大学医科学研究所・特任准教授を経て、2020年より現職。

患 者 を 治 療す る

臨床医学

阪大病院の呼吸器・免疫内科学教室を主宰し、COVID-19の重症患者の治療と研究に尽力する

熊ノ郷 淳

大阪大学 大学院医学系研究科 呼吸器・免疫内科学 教授
医学系研究科長 医学部長

1991年に大阪大学医学部医学科を卒業。大阪大学医学部附属病院、大阪逓信病院（現NTT西日本病院）での内科臨床研修を経て、大阪大学大学院医学系研究科で岸本忠三教授のもと、主として細胞生体工学センター（当時）にて研究に従事する。大学院修了後は大阪大学微生物病研究所にて、免疫の基礎研究を行う。同研究所助教、教授を経て、2011年より現職。

34

大 阪 大 学 は C O VI D
- に ど う 立 ち 向 かった か19

臨床医と研究者の密接な連携体制
熊ノ郷先生は、呼吸器・免疫内科医として、まさにコすが、いくら優秀で技術があっても、試料がないと研に培ってきた阪大の連携体制が活かされたのです。

渡ロナの臨床の最前線に立たれていたわけですが、コロ究を進められません。研究者たちに検体を提供するこ黒﨑：コロナが発生する以前から、すでに体制がでが 、 阪 大 は研究室同士の連携が強くて、一つの目的

ナ発生初期の臨床現場はどのような困難がありましとも、大学病院の重要な使命なのです。

きていましたからね。阪大病院に来られた患者さんにに向かって仲間意識を持って取り組んでいると感じたか？

検体の採取は、なぜ難しかったのでしょうか？

検体を提供してもらい、研究に使わせてもらうシステました。

熊ノ郷：正体の分からないウイルスとの戦いですか

熊ノ郷：研究計画書を提出して承認が降りないと、患ムが運用されていました。

熊ノ郷：特に渡辺先生がおられる微研（※3）は、普ら、最初はやはり大変でした。ただ、臨床現場の様子

者さんから検体をいただくことができないのです。

段から仲が良いですよね。私も以前は微研で研究をしはテレビなどで放映されて多くの方がご存知かもしれ

次々と病院に患者さんが運ばれてきて、研究者たちはていました。コロナになる前は、万博公園で野球大会ませんので、あまり一般には知られていないことを挙

万全の態勢で検体を待っているのに、肝心の検体をなを開催していましたよ。

げますと、検体（※1）の採取がなかなかできず、苦かなか採ることができませんでした。

労しました。

黒﨑：非常にもどかしい状態でしたね。このような※3）微研
1934年に設立された大阪大学微生物病研究所の略称。ウイル

急 激に流行した新型ウイルスに対応できるシステム※1）検体
患者さんの体から得られた検査試料のこと。血液、尿、唾液、

熊ノ郷：ただ、最初の承認を通ったあとは、迅速に検研究のためには、新型コロナウイルスが多く含まれる唾液や痰体を集めることができました。IFReC（※2）を中心や、免疫反応を見るために血液などを採取する。

スや細菌などが引き起こす「微生物病」をキーワードに感染症やが、これまで存在しなかったことが原因でした。

痰、外科手術で切り取った切片など。たとえば、COVID-19の

辺：私 が 阪 大 に 赴 任 し た の は 2 0 2 0 年 で す

免疫系、がんを中心とした研究を行っている。食中毒原因菌（腸炎ビブリオ）の発見や、細胞融合現象の発見、麻疹ワクチンや水 痘ワクチンの 開 発 など 、 感 染 症 研 究で 世 界 をリードしてきた。微研の発足と同時に設立された阪大発ベンチャーBIKEN
財団ではワクチンの開発・改良を行っている。

※2）IFReC

治療だけではなく、研究も同時並行で進める必要が歴史的に免疫学に強い大阪大学が、2007年に文部科学省の世界トップレベル国際研究拠点プログラム（WPI）の研究拠点としあったのですね。

て発 足した「 免 疫 学フロンティア研究センター（Immunology

熊ノ郷：未知の感染症ですから、迅速にウイルスの性学世界最先端研究機構の拠点となる。基礎研究段階からの産質や患者さんの病態を解明することが、効果的な治療

学共創の連携が評価され、包括連携契約を結んだ中外製薬、大や予防につながります。大阪大学にはウイルスや感染ション大賞（文部科学大臣賞）を受賞した。

症の最先端の 研 究 をしている研究者がたくさんいま

Frontier Research Center）」の略称。2017年から大阪大

感染症研究を強化し、未来に備える

塚製薬、ダイキン工業とともに、 第１回日本オープンイノベー

渡辺先生は、ウイルス研究者として、今回のパンデ

アフリカのエボラウイルス病や2009年の新型インフミックをどう見てきましたか？

ルエンザなど、さまざまな感染症に関わってきまし渡

辺：新型コロナウイルスの発生初期は、2003年

た。ウイルス研究者たちの経験も蓄積され、研究室同のSARSのように短期間で抑え込めるだろうと考えて士で協力しあってウイルスの性状を解析する体制もいました。正直、ここまで世界に広がって、しかも２整っていたので、今回の新型コロナウイルスに対して年経ってもまだこのような状況というのは想定していも迅速にウイルスの分析を行うことができました。

ませんでした。このような世界的なパンデミックは▶▶▶

1918年のスペイン風邪以来ですよね。スペイン風邪のことは資料を通してしか知ることはできませんが、社会に大きな混乱が生まれました。100年前と同じよ
うなことが現代に起きたわけで、それは驚きでした。
黒﨑：人間にとっては非常に厄介なウイルスですよね。感染した人の多くが歩き回れるくらいにウイルスの毒性が弱い。そのせいで広まりやすい。かといって、全員が軽い症状で済むなら、ここまで問題にはなりませんが、重症化してしまう人も大勢いますからね。
渡辺：はい。流行の広がりを抑え込むのが難しいウイルスです。ただ、これまでもウイルス研究者たちは新興感染症に精力的に対応してきました。私も、

56大 阪 大 学 は C O VI D

前から存在していて、試行錯誤された基礎研究の積み重ねの結果です。日本にもその基礎となる研究や技術はあったのに、今回最初に実用化されたコロナワクチ
ンや新薬に日本が関わっていないのは残念でした。
渡

辺：日本でもワクチンや治療薬の臨床試験は実施されていましたが、日本の承認はかなり慎重です- に ど う 立 ち 向 かった かから、海外との競争には遅れを取ってしまいますよ19ね。

大阪大学の COVID-19への対応
研究活動● ウイルスの構造の解析● COVID -19重症患者の呼吸不全再発の予測● 新型コロナウイルス感染を強めてしまう抗体を発見

熊ノ郷：ワクチンの開発は採算ベースになかなか乗らないから企業も及び腰です。予算がないから感染症やワクチンの研究をする人も減っていく。悪循環に陥っ● 抗体医薬品アクテムラ®がコロナ性肺炎の重症化を抑制する仕組みを解明 など

情報発信● 微生物病研究所HPに「感染症と免疫のQ&A」サイトオープン

先生方はmRNAワクチンの登場をどう受け止められ

ています。

ましたか？

黒

熊ノ郷：有効率95％という発表を見たときは、よく染症研究にお金を投じようということになることをできていると驚きましたね。

願っています。喉元過ぎれば熱さを忘れる……という

学外連携

黒

ことにならなければよいのですが。

● 大阪府・大阪市などと予防ワクチン・治療薬などの研究開発に係る連携協定を締結

ほどには変異しないだろうといわれていたので、良い渡● 微生物病研究所、BIKEN財団、医薬基盤・健康・栄養研究所の連携でワクチンおよび検査技術の開発に着手

ワクチンが開発できれば出口が見えると考えていたの要ですよね。平時に研究を積み上げておく必要があですが、オミクロン株の登場で事態はそう単純にはいる。流行が起きたらどう備えるかもしっかり考えておかなくなりました。とはいえ、最初の株に対しては非かないと、いざパンデミックが起きてからでは間に合常に成功したと思います。研究に携わっていない方々

わないということは、今回多くの人が痛感したと思いは、mRNAワクチンが突然登場した技術のように思わます。

﨑：コロナ発生初期は、インフルエンザウイルス

れるかもしれませんが、そのアイデアは10年くらい

﨑：今回のことで目が覚めて、やはりきちんと感

辺：感染症は流行が起きていないときの準備が重▶▶▶

● SpringX 超学校 CiDER（大阪大学感染症総合教育研究拠点）× ナレッジキャピタル
正しく学ぶ ! 感染症から「いのち」と「くらし」を守る講座● 感染症総合教育研究拠点（CiDER）を設置し、日本財団との間で感染症対策プロジェクトを実施（詳細10ぺ―ジ）

学内連携
2020年7月、新型コロナウイルス感染症に対する研究開発を分野・組織を超えて推進する「チーム阪大Project」を立ち上げました。免疫学フロンティア研究センター、微生物病研究所、医学部附属病院の連携に加え、理学研究科、医学系研究
科、薬学研究科、生命機能研究科、産業科学研究所などからも研究者が参画し、定期的なミーティングで研究進展や最新知見の共有、意見交換を行うなど、大阪大学が一体となって研究開発を推進しています。

無断転載・複製を固く禁じる

大阪大学感染症総合教育研究拠点
研究棟イメージ・グラフィックス
デザイン監修：安藤忠雄建築研究所

78

大 阪 大 学 は C O VI D
- に ど う 立 ち 向 かった か
19

国だけに頼らない自立した運営を目指す
感 染 症 の 脅 威 か ら「 い の ち と 暮 らし 」を 守 る
2021年に「感染症総合教育研究拠点」（通称CiDER：

たとえばIFReCは、中外製薬や大塚製薬と包括連携

詳細は右ページ）が発足しました。先生方が CiDERを結んでいますが、今回のパンデミックでも治療や研に期待していることを教えてください。

究に必要な設備を企業のトップの判断で迅速に導入す黒ることができました。国に申請していると１年かかっ

﨑：CiDERは、日本財団からの大規模な助成を大阪大学 感染症総合教育研究拠点

CiDER

Center for Infectious Disease Education and Research

その基盤としている総合拠点です。感染症の脅威は今てしまいます。

回のコロナが去れば終わりではありません。いつどん

黒な感染症が現れるか分からない。その日のために備え

持続可能な研究は行えない時代です。ネットワークとる必要があります。国が感染症の基礎研究にお金をいうのがこれからのキーワードになるでしょう。基礎

出さなくなっても、研究は続けなくてはならないのでと臨床のネットワークだけでなく、アカデミアと企業す。アメリカではマイクロソフト社のビル・ゲイツ会のネットワーク作りが大切です。企業の方でも自分

﨑：感染症研究に限らず、公的な研究費だけでは長夫妻が運営する慈善団体が資金を拠出してHIVワ

たちのニーズをフランクに話してもらって、私たちもクチンの開発を目指したりしていますが、日本の研究

ここまでならできるという話ができたら、お互いに良機関も民間の方々と協力しあって盛り上げる必要があ

い未来が見えるのではないかと思います。CiDERをると思います。

拠点に積極的に学外や海外の機関や産業界と連携が生

熊ノ郷：民間との連携は機動力に優れていますよね。

まれていくことを期待しています。

本拠点では、学内外、国内外の機関や産業界と連携し、感染症の脅威から人々の「いのち」と「暮らし」を守ることを目指し、① 科学的エビデンスに基づく総合的な情報発信、② 予防、診断、治療法等の総合的な研究、③ 医療従事者への感染症対策に関する最新技術・知識の教育訓練、事業統括

金田 安史 共創担当理事

科学情報・公共政策部門
科学的エビデンスに基づく感染症に対する社会への総合的な情報発信

CiDERに所属している先生方の分野は幅広いですね。
渡

辺：微研やIFReCのような生命科学分野の基礎

感染症対策リーダーの育成に取り組みます。

部門長

中野 貴志
教授

拠点長

松浦 善治 特任教授

研究だけでなく、社会学や経済学のようないろいろな

感染症・生体防御研究部門
感染症に対する予防、診断、治療薬の総合的研究開発の推進

先生方が所属しています。今回のコロナで、感染症はワクチンを作ったり治療薬を開発したりということだ

部門長

竹田 潔
教授

けではコントロールできないということがよくわかりました。人がどう行動するかということを、社会学経済学の専門家とも一緒に考えながら対策を立てることが必要です。

副拠点長

大竹 文雄 特任教授

人材育成部門感染症に対する医療従事者の最新技術等習得支援
及び感染症対策リーダーの育成

部門長

森井 英一
教授

教育拠点と銘打ってあることも特徴的ですね。
渡

辺：はい、人材育成には力をいれています。感染症の研究や医療の専門家を育てる。それだけでなく、社会や経済の視点もふまえて考えられるようになってもらう。CiDERで育った人が、他の研究機関や企業や国で活躍してくれると、将来的に感染症研究に関して、良い体制ができるのではないかと期待してい
ます。
▶▶▶

9

10

出すのに昔の10 倍お金がかかる時代ですから。あと研
究費だけでなく、国や組織の承認システムも見直す必要があるかもしれません。今回、さまざまなところにボトルネックがありました。有事のときは期間限定で指揮権を誰かに預けて、トップダウンで指示して黒﨑先生から見て、大阪大学の強みは何だと思います

動くのがいいのではないかと思いますね。

か？

熊ノ郷：普段はみんなそれぞれ自分の仕事に取り組ん

﨑：免疫研究に関しては、理化学研究所など他にでいて、何かあったときにパッとチームが形成されても先端を走る研究所はありますが、阪大のIFReCに動けるような、そんな態勢があるといいですね。雇用

は他の研究所にはあまりないインフラがあります。ひ

ももっと柔軟でもいいかもしれない。

とつは阪大病院が敷地内にあることです。臨床の現場と緊密なネットワークがある。僕は理化学研究所に昔感染症との戦いはまだ終わっていない

所属していましたが、検体を手に入れることが難しかったですね。研究のための試料が手に入らないと、免疫学者の出番がないのです。

- に ど う 立 ち 向 かった か黒大 阪 大 学 は C O VI D

大阪大学だからこそ広がる可能性19

熊ノ郷：呼吸器・免疫内科に入局している院生が、黒﨑先生のところや微研で基礎研究の修行をしているの

熊ノ郷：今でも集中治療室に患者さんはいて、毎日治

で、研究室の先生方が検体を欲しいと思ったときも、療にあたっています。検体も採取し続けています。

緊密に連絡が取れる。動きが早いですよね。

COVID -19との戦いは続いています。まだ終わりで黒はありません。

崎：あとは阪大には微研がある。必要があればウ辺：そうですね。たとえ、COVID -19 が収束しイルスをすぐ供給してもらえる。これは免疫学者には渡できません。IFReCと阪大病院と微研。この３つがても、未知のウイルスはまだまだいて、また新興感あったからこそ、CiDERを大阪大学に設立できたの染症の問題は起きる可能性が高い。私たちは未来のではないかと思います。

パンデミックに対応するための研究も進めていま

今回 のコロナ禍で見えてきた反省点はありますか？

す。どういうところに、どういったウイルスがい熊ノ郷：阪大病院以外の、中規模の病院で検体を採て、人に感染する可能性があるものはどれかというこ取して集めるシステムがなかったことですね。阪大病とを調べていきたいと考えています。これから起こり

院に来られる患者さんは重症の方ばかりです。中等度

得る感染症を予測し、その対応策としてワクチンや治や軽症の患者さんの検体はなかなか手に入りません。

療薬をあらかじめそろえておく。次の新興感染症は、また後遺症の研究をしようにも、阪大病院から転院しそんなふうに迎え撃ちたいですね。
〈了〉

たあとはもうフォローできません。人の研究を大規模に展開していくためには、阪大と地元の病院とのネッ
トワークをどう構築していくかを考えていく必要があ
りますね。
黒

11

﨑：私の分野での反省点を挙げると、免疫研究者
辺：今回、COVID -19がきっかけとなって、い熊ノ郷：検 体 を 集 め るための研究費用の供給がさっが出遅れたことです。COVID -19の重症化や治療を渡

考えるうえで、体の反応を知ることは重要です。です

ろいろな分野の先生が感染症研究に参入してきました

そく止まりました。

が、免疫研究は感染症に対して意識があまり向けられよね。これまでウイルス感染症なんて研究対象として渡ていなかった。自己免疫疾患やがんのような病気に注いなかった方々との共同研究が生まれてきて、それはる…。

力していたのです。これまで日本では感染症がそれほ

とても良いことだと思います。ただ、ちょっと気に熊ノ郷：外されたら研究は続けられません。それだけど問題になっていないので仕方がない面もありますなっているのが、この先どうなるかということです。

でなく、途中で外されるかもしれないと思ったら、こが。今後は、感染症や臨床免疫の学会と連携して、人この２年で感染症に関する研究費が投入されましたの分野に参入するのもためらいますよね。

的なネットワークをしっかり作っていく必要を感じてが、またコロナが収まったら研究費は縮小されるので

黒

います。

はないかと危惧しています。

に頼っていてはダメだと私は考えています。データを

辺：そういった感じで、掛けていた梯子を外され

﨑：ずっとそれを繰り返してきましたからね。国

12

肺炎
下気道

ウイルスなどが下気道へと入り込み肺で炎症が起きる

風邪

肺炎

肺胞を包む「間質」と呼ばれる部分に炎症が起きるのがウイルス性肺炎。
間質が硬くなったり厚くなったりして肺胞が膨らまず、酸素と二酸化炭素の肺炎

入れ替えができなくなって呼吸困難を起こす。

大きさ

約0.1µm

胞

正常細

胞

感染細

間質の炎症

ウイルスゲノム（RNA）

サイトカインは、ウイルスや細菌が感染した際に、マクロファージやリンパ球なされて、免疫細胞が正常な細胞を攻撃したり、血中にサイトカインが流れ出ること

リンパ球 好中球

過剰なサイトカインが分泌（サイトカインストーム）

管

コロナウイルスの大きさは約0.1µmている。ウイルスが感染すると、感染細胞からサイトカインが放出され、免疫細胞

免疫細胞が
活性化

血

ウイルス粒子

ターフェロンやインターロイキンと呼ばれる様々な種類のサイトカインが発見されが活性化して感染細胞を攻撃する。感染量が多くなるとサイトカインが過剰に放出
で様々な臓器に致命的な傷害を生じたりすることがある。このような病態をサイト

で、目に見えない。外側に「スパイク」

カインストームと呼び、多臓器疾患など全身状態の悪化に繋がる。

と呼ばれる突起が付いていて、その形

正常な
細胞を攻撃

サイトカイン
が分泌

感染細胞を
攻撃

どの免疫細胞から分泌されるタンパク質で、免疫反応を調整する機能を持つ。イン

免疫細胞がさらに活性化

血栓症

多臓器疾患
心臓や腎臓など全身に影響が王冠に似ていることから、ラテン語の王冠を意味する「コロナ」ウイルスと名付けられた。

■ 主な感染経路

PCR検査法RNAワクチン唾液からウイルスゲノムを抽出

飛沫感染

接触感染

ウイルスを含む飛沫が口、ウイルスを含む飛沫を直接触ったか、空中に浮遊するウイルスを含むエウイルスが付着したものの表面を触っアロゾル（飛沫よりも小さい5μm

た手指で口、鼻、目などを触ること

以下の粒子）を吸い込むこと

鼻、目などに付着すること

mRNA
mRNA

新型コロナウイルス■ 増殖する仕組み

ORF1a 領域

スパイク領域PCR装置で新型コロナウイルスゲノムの一部を増幅する

ACE2
Receptor

細胞内でスパイクタンパク質が作られる目的のDNAが増幅しているか確認する
Control

検体B

遺伝子配列の解析

タンパク質

RNA

ウイルス粒子が形成される

塩基対の長さRNA

検体A

ウイルスが細胞に侵入し、ウイルスRNAが細胞質内に放出されるウイルスRNAからmRNAが転写され、ウイルスタンパク質が作られる

体内で壊れやすいので脂質で包むワクチンとして製剤化する

新型コロナ ウイルスゲノム

細胞外へと
放出される

細胞膜

RNA

スパイクタンパク質の設計図となる
mRNAを人工合成する

スパイク

エアロゾル感染

500
400
300

CTG
GAC

TGACTGACTGAC

TGA
ACT

陰性

200
100

13

鼻や喉などの上気道がウイルスや細菌に感染し炎症を起こす上気道

Marker

キ ーワー ド 解 説

新 型 コロ ナ ウ イ ル ス

スパイク
タンパク質

■ 風邪と肺炎の違い

陰性として
通知

新型コロナウイルスに感染していたかどうか判定する

抗体は実際にコロナウイルスが感染した場合にウイルスを攻撃する免疫細胞がスパイクタンパク質を認識し抗体をつくる準備をする

14

新型コロナウイルス研究
トピックス

すべての変異型を逃さない
新型コロナウイルス感染症
治療薬候補の開発

2019〜2022年に発表された大阪大学のCOVID-19研究の成果の一部をご紹介します。

研究代表者

微生物病研究所

岡本 徹 教授

ウイルス

key
word

感染機構研究部門

中和抗体製剤はウイルスの受容体と結合することで、ウイルスと宿主細胞との結合を阻害し、細胞内へのウイルス侵入を防ぎます。
ただし、ウイルスが変異して形が変わると中和抗体製剤が結合できなくなり、治療効果が弱くなります。研究グループは、このような変異が生じにくい治療薬を開発するために、新型コロナウイルスが結合する受容体「ACE2」に着目し、タンパク質工学的手法を用い

高等共創研究院て、ウイルスとの結合力を高めることに取り組みました。まず、ACE2遺伝子にランダムに変異を導入し、約10万種類のACE2変
異体を作製しました。これらのACE2変異体とウイルスのスパイク

ACE2 遺伝子
ランダム
変異導入

タンパク質を反応させることで、ウイルスとの結合力が約100倍
強いACE2の変異体を3種類取得することに成功しました。これら

結合力が強い変異体の選択のACE2変異体で作製した中和抗体は、動物実験において症状を回復させ、重症化も抑制しました。また、改変ACE2受容体から作製10万種類の変異体

ウイルスの結合力

迅速な新型コロナウイルス
人工合成技術を開発し、研究に役立てる

改変したACE2

した中和抗体は、薬剤耐性ウイルスが出現しにくいことも確認できました。このようなACE2変異体は１か月程度で作製できることか

ACE2発現量ら、将来の新たなウイルスパンデミックにおいても、薬剤耐性ウイ

改変していない
ACE2

ルスの出現の心配のない治療薬を開発できることが期待されます。

結合力が100倍強い変異ACE2タンパク質から作製した中和抗体として用いれば、
論文情報細胞のACE2受容体への結合を防ぐことができます。

Engineered ACE2 receptor therapy overcomes mutational escape of SARS-CoV-2.

Higuchi Y, Suzuki T, Arimori T, Ikemura N, Mihara E, Kirita Y, Ohgitani E, Mazda O, Motooka D,

研究代表者

感染症総合教育研究拠点
ウイルス制御学チーム

Nakamura S, Sakai Y, Itoh Y, Sugihara F, Matsuura Y, Matoba S, Okamoto T, Takagi J, Hoshino A.

感染症・生体防御研究部門

松浦 善治 特任教授

ステップ 1Nat Commun. 2021 Jun 21;12(1):3802. doi: 10.1038/s41467-021-24013-y.

PCR : SARS-CoV-2遺伝子断片の増幅

SARS-CoV-2 ゲノム

ORF1a

S

ORF1b

N

感染症の研究やワクチンの開発を迅速に行うためには、特定の変異を導入した感染性ウイルスを手に入れる必要がありワクチンや治療薬の開発とともに、迅速で高い精ステップ 2CPER : ウイルス遺伝子全長をコードする環状DNAの合成

ます。変異を導入した新型コロナウイルスを人工的に合成することができれば研究は迅速に進みますが、その方法は複雑の蔓延を防止するために必要です。研究グループ
ステップ 3で限られた研究者しかウイルスを人工合成できないという問は、高性能なセンサーとAI学習を組み合わせ、1個細胞へ環状DNAの導入のウイルスを高速・高精度に識別するAIナノポア技

題がありました。また作製期間も数か月かかるという問題がありました。そのため研究グループは、任意の遺伝子変異を

細胞

環状DNA

素早く簡便に導入できる新型コロナウイルスの人工合成技術

翻訳の開発に取り組みました。まず、研究グループはCircular

核

Polymerase Extension Reaction (CPER) というPCR

mRNA

細胞外へ
合成された
新型コロナウイルス

ウイルスの
タンパク質

を活用した手法を用い、新型コロナウイルスの遺伝子断片を組み合わせた環状のDNAを作製することに成功しました。この環状DNAを培養細胞に導入すると、培養細胞の中で新型コロナウイルスが合成されました。この方法により、数か月かウイルスを人工的に作製できるようになったことで、感染機構や変異ウイルスの病原性の解析、そして治療法や予防法の開発の加速が期待されます。

術を開発しました。この技術はウイルスより大きな直径を持つ貫通孔を電解質で満たし、ウイルスが貫研究代表者

産業科学研究所

バイオナノテクノロジー研究分野

谷口 正輝 教授

通孔を通過するときに生じる電流変化を計測し、その波形を機械学習することで、ウイルスの性状を読AIナノポア検査法の模式図。5分間のみ取ることができます。種類の違うウイルスを同時達成しました。

迅速な新型コロナウイルス人工合成技術の模式図。新型コロナ

唾液計測で感度・特異度90%以上をウイルスの 末 端 領 域 が 重 なるように 設 計した 遺 伝 子 断 片 を
PCRで増幅後、CPERで連結した環状DNAを細胞に導入することで、ウイルスを合成することができました。

用いた実験では、唾液検体を5分間計測するだけ
で、SARS、MERS、新型コロナウイルスを識別

min

5分で
ウイルスを識別

きることを実証しました。また、新型コロナウイル
論文情報
Establishment of a reverse genetics system for SARS-CoV-2 using

スとインフルエンザウイルスＡ型の高精度な識別に

circular polymerase extension reaction.

も成功しました。AIナノポアは異なるウイルスをAI

Kamitani W, Fukuhara T, Matsuura Y.

学習することで新規の病原体検出法も迅速に構築す

doi: 10.1016/j.celrep.2021.109014. Epub 2021 Apr 1.

ることが可能であり、今後起こりうる新興感染症にTorii S, Ono C, Suzuki R, Morioka Y, Anzai I, Fauzyah Y, Maeda Y,
Cell Rep. 2021 Apr 20;35(3):109014.

5AI

し、陽性・陰性を感度90%・特異度96%で検査でも素早く対応できることが期待されます。

15

5分で高精度に複数のウイルスを同時に識別できる
迅速なAIナノポア検査法の確立に高精度に識別することもできます。AIナノポアをかっていたウイルスの合成が２週間でできるようになりました。高度な遺伝操作技術を用いずに、PCRのみで新型コロナ

度のウイルス検査法の開発は、新型コロナウイルス

論文情報
Combining machine learning and nanopore construction creates an artiﬁcial
intelligence nanopore for coronavirus detection.

Taniguchi M, Minami S, Ono C, Hamajima R, Morimura A, Hamaguchi S, Akeda Y, Kanai
Y, Kobayashi T, Kamitani W, Terada Y, Suzuki K, Hatori N, Yamagishi Y, Washizu N,
Takei H, Sakamoto O, Naono N, Tatematsu K, Washio T, Matsuura Y, Tomono K.

Nat Commun. 2021 Jun 17;12(1):3726. doi: 10.1038/s41467-021-24001-2.

16

宿主細胞

宿主細胞

開く

スパイク

スパイク

スパイク

RBD
NTD

開く

新型
コロナウイルス
感染増強抗体の結合部位

感染を防ぐ中和抗体は、新型コロナウイルスのスパイクタンパク質のRBDと呼ばれる部位と結合して、細胞のACE２受容体とウイルスの結合を阻害します。一方、感染増強抗体はNTDという部位に結合し、ウイルスと細胞の結合を強化します。

新型コロナだけでなく様々なSARSウイルスに有効なワクチン開発へ
研究代表者

免疫学フロンティア研究センター

ワクチンは、ウイルスの構造の特定の一部

通常の抗原分を抗原として認識します。一方、ウイルスは増殖を繰り返すうちに、構造が少しずつ変化した変異ウイルスを生み出しますが、このときワクチンの抗原に設定した場所が大きく

N-グリカン（N型糖鎖）

コアー領域
免疫力は失われてしまいます。こうした変異ウイ

プはこのヘッド領域にグリカンと呼ばれる糖鎖を付加する技術を開発して抗原として認識されにくい改造を行うことで、変化しにくい
コアー領域を抗原とした抗体を作製することしまう抗体が出現することもあり、その現象は抗体依存性感染増強と呼ばれます。研究グループは、COVID-19患者由来の抗体を解析することにより、新型コロナウイルスに感染すると感染を防御する中和抗体ばかりでなく、感Suzuki T, Tada A, Arakawa A, Matsuoka S, Akamatsu K, Matsuda M,

定の部位に結合すると、新型コロナウイルスの感染性が高くなることを証明

Ono C, Torii S, Kishida K, Jin H, Nakai W, Arase N, Nakagawa A,

Matsumoto M, Nakazaki Y, Shindo Y, Kohyama M, Tomii K, Ohmura K,

しました。感染増強抗体は重症患者で高い産生が認められたほか、非感染者

Nakagawa A, Kato T, Okada M, Standley DM, Shioda T, Arase H.

でも感染増強抗体を少量持っている場合があることも判明しました。この成

doi: 10.1016/j.cell.2021.05.032. Epub 2021 May 24.

果は、感染増強抗体の産生を誘導しないワクチン開発において重要です。

新型コロナウイルス感染症に対する新たな投与デバイスを用いた医師主導治験を開始
健康発達医学

現在、日本における新型コロナウイルス感染症（COVID-19）予防のためのワク抗体

チンは、ファイザー社製あるいはモデルナ社製のｍRNAワクチンが主流となっています。これに加えて、DNAワクチンと呼ばれるワクチンの開発が進んでいます。こヘッド領域 を抗原とした抗体が多くなる
通常のSARS-CoV-2

コアー領域 を抗原とした抗体が多くなるの抗原を注射されたマウスでは、主にヘッド領域に対する抗体が誘導される（左）が、ヘッド領域にグリカンエンジニアリングを行い、この領域に対して抗体を誘導できない構造に変えることで、コアー領域を認識する抗体が優位に誘導できました（右）。

に成功しました。コアー領域に対する抗体

れらは総称して「核酸ワクチン」と呼ばれ、さらなる研究・開発が進められています。より効果的なワクチンを得るためには、細胞内に効率よく核酸を送り届ける必要があります。そのため、Drug Delivery System（薬物送達システム）の研究やワクチン接種用デバイスの開発が行われています。
研究グループは、ワクチンの新たな投与デバイスとして、少量の火薬を駆動力とした無針投与デバイスの開発を進めてきました。COVID-19のDNAワクチンで、この新規皮内投与デバイスを用いた投与イメージ。火薬を駆動力として薬液を急速に体内に注入することにより、針を使うことなく薬液が皮膚を通過します。

は、将来出現するSARS類縁ウイルスにも有論文情報効である可能性が高いため、この抗体を誘導

cross-neutralizing antibodies for SARS-related viruses.

のDNAワクチンでより高い効果を得ることができました。この研究成果に基づき、Preclinical study of a DNA vaccine targeting SARS-CoV-2.

Ono C, Yamanaka A, Adachi Y, Onodera T, Sato T, Shinkai M, Suzuki R,

2020年11月から大阪大学医学部附属病院でCOVID-19に対する皮内投与デバイス

C, Matsuura Y, Arase H, Yoshida S, Nakamaru R, Ju N, Ide R, Tenma A,

J Exp Med. 2021 Dec 6;218(12):e20211003.

を用いたDNAワクチンの医師主導治験を開始しました。この方法が実用化されるこできるワクチンを開発できれば、多様な
SARS類縁ウイルスの爆発的感染に対して有効な対策が取れると考えられます。

17

するかによって、異なる抗体が産生されるからです。中には、感染を強めて中神 啓徳 寄附講座教授

ド領域」と変異しにくい「コアー領域」が組み合わされた構造をしています。研究グルー

原体に対して作られる抗体は1種類とは限りません。病原体のどの部位を認識た。さらに、感染増強抗体が新型コロナウイルスのスパイクタンパク質の特大学院医学系研究科

チン開発が待ち望まれています。

類縁ウイルスの抗原は、変異しやすい「ヘッ

外から侵入する病原体に対して体は抗体を作って対抗しますが、1種類の病

Liu Y, Soh WT, Kishikawa JI, Hirose M, Nakayama EE, Li S, Sasai M,

targeted by antibodies.

研究代表者

ルスに対しても有効な、新しいタイプのワク

新型コロナウイルスや形がよく似たSARS

荒瀬 尚 教授

グリカンエンジニアリングを
行った抗原

ヘッド領域

変異したウイルスが現れると、ワクチンの効

免疫化学

An infectivity-enhancing site on the SARS-CoV-2 spike protein

Cell. 2021 Jun 24;184(13):3452-3466.e18.

新中須 亮 特任准教授、黒﨑 知博 特任教授

免疫学フロンティア研究センター
微生物病研究所 免疫化学分野

染性を高める「感染増強抗体」が産生されていることを初めて発見しまし論文情報Ohshima S, Okamoto T, Yamamoto M, Nakagami H, Matsuura Y,

分化制御

新型コロナウイルスの感染を増強する抗体を発見
研究代表者

感染
増強抗体

新型
コロナウイルスACE2の結合部位

D

ACE2

NT
D

RBD
NTD

抗体

ACE2

D

中和抗体

ACE2

RB

ACE2

Dスパイク
NT

ワクチン

感染増強抗体は宿主細胞への結合を強める

RB

key
word

中和抗体は宿主細胞への結合を阻害する

Glycan engineering of the SARS-CoV-2 receptor-binding domain elicits
Shinnakasu R, Sakakibara S, Yamamoto H, Wang PH, Moriyama S, Sax N,
Matsuura Y, Hashii N, Takahashi Y, Inoue T, Yamashita K, Kurosaki T.
doi: 10.1084/jem.20211003. Epub 2021 Oct 8.

新規無針投与デバイスを用いてラットに投与すると、従来の筋肉内投与に比べて少量とで、より多くの方に効果的なワクチン接種が提供されることが期待されます。

論文情報
Hayashi H, Sun J, Yanagida Y, Otera T, Kubota-Koketsu R, Shioda T, Ono
Kawabata S, Ehara T, Sakaguchi M, Tomioka H, Shimamura M, Okamoto S,
Amaishi Y, Chono H, Mineno J, Komatsuno T, Saito Y, Rakugi H,

Morishita R, Nakagami H.Curr Res Transl Med. 2022 Apr 20;70(4):103348.
doi: 10.1016/j.retram.2022.103348. Online ahead of print.
PMID: 35489099

18

key
word

病態
重症化
新型コロナウイルスに感染

COVID-19重症化を惹き起こすサイトカインストームの仕組みと治療法の解明

血
管
内
皮
細
胞

血管障害

研究代表者
免疫学フロンティア研究センター

IL-6の増加

液性成分漏出サイトカイン
ストーム

PAI-1
の増加

免疫機能統御学姜 秀辰 准教授 岸本 忠三 特任教授

血栓形成サイトカインはウイルスや細菌などの微生物に対する生体防御を担う物質ですが、大量に血液中に放出されると、過剰な炎症反IL-6を抑える薬「アクテムラ」を投与

応が引き起こされ、さまざまな臓器に障害を与えます。この現象

軽症

軽症

軽症で
回復した人の血液をサイトカインストームといい、COVID-19を重症化させる一因と考えられています。研究グループはCOVID-19患者の血液サン
プルを解析し、サイトカインの一種である「IL-6」が感染早期に増加していることを発見しました。またこのIL-6が血液凝固を促進する分子「PAI-1」の放出を誘導することも明らかにしまし
た。PAI-1は肺を始めとする多くの臓器で血栓を形成するため、これがサイトカインストームの引き金になると考えられます。さらにCOVID-19重症患者7人に、抗SARS-CoV-2薬と組み合わせてIL-6を抑える抗体医薬品（商品名:アクテムラ ® ）を投与した
ところ、PAI-1レベルが低下し、その他の臨床的な指標も改善さ

新型コロナウイルスに感染

血
管
内
皮
細
胞
IL-6
の働きを
抑える

軽症で回復した患者の血液中で特に増殖し、重症患者では変動しない
T細胞クローンを発見

新型コロナ
ウイルスで
刺激

IL-6の増加●重症化予測に利用●変異株にも有効なワクチンの開発に
役立つ

アクテムラ

重症

PAI-1
レベルが
低下

重症化
した人の
血液

重症

れました。本研究はIL-6が増加しサイトカインストームが起きる
重症期にアクテムラによってPAI-1の産生を抑えることが有効な治療になる可能性を示しています。

PAI-1が増加するとサイトカインストームが引き起こされますが、アクテムラを投与することでPAI-1の増加が抑制
され、サイトカインストームを防ぐことができます。

論文情報IL-6 trans-signaling induces plasminogen activator inhibitor-1 from vascular endothelial cells in cytokine release syndrome.

Kang S, Tanaka T, Inoue H, Ono C, Hashimoto S, Kioi Y, Matsumoto H, Matsuura H, Matsubara T, Shimizu K, Ogura H, Matsuura Y, Kishimoto T. Proc
Natl Acad Sci U S A. 2020 Sep 8;117(36):22351-22356. doi: 10.1073/pnas.2010229117. Epub 2020 Aug 21.

19

20

GRP78

病態

key
word

重症化

加齢

肥満

ウイルスの
スパイクタンパク質
と結合する

糖尿病
GRP78

高インスリン環境

研究代表者

細胞外へ

大学院医学系研究科

ACE2

核

GRP78の遺伝子が活性化して
GRP78が作られる

研究代表者

大学院医学系研究科

子
8遺伝
RP7

G

細胞
表面へ

GRP78

ACE2受容体と結合し細胞内に入りやすくなる

細胞内へ

高齢者や肥満の人、糖尿病患者では、COVID-19の重症化のリスクが高くなることが知られていますが、そのメカニズムは十分に解明されていません。研究グループはヒトとマウスの培養細胞を用い、細胞の表面に存在するタンパク質「GRP78」が新型
コロナウイルスのスパイクタンパク質と結合することで、ウイルスが細胞に感染しやすくなることを明らかにしました。また、ヒトとマウスの脂肪組織を解析し、GRP78
が脂肪組織に多く存在し、加齢、肥満、糖尿病などの状態でより多く現れることも発

論文情報

呼吸器・免疫内科学

白山 敬之 助教 熊ノ郷 淳 教授

Possible Involvement of Adipose Tissue in Patients With
Older Age, Obesity, and Diabetes With SARS-CoV-2

見しました。さらに、ヒトとマウスの database解析で、糖尿病の治療薬の投与、食Infection (COVID-19) via GRP78 (BIP/HSPA5):

Signiﬁcance of Hyperinsulinemia Management in

事や運動の生活習慣の改善によりGRP78の発現（遺伝子から作られること）を抑制でShin J, Toyoda S, Nishitani S, Fukuhara A, Kita S, Otsuki

き る こ と も 示 し ま し た 。 薬 や 環 境 へ の 働 き か け で G R P78の 発 現 を 抑 制 で き れ ば 、Diabetes. 2021 Dec;70(12):2745-2755.

COVID-19の予防や治療につながる可能性があります。本研究によって明らかになっ

COVID-19.

M, Shimomura I.

COVID-19重症化で人工呼吸器装着が必要となり、治療

ルスのスパイクタンパク質と受容体結合ドメインに対するののち改善して人工呼吸器が外れたにもかかわらず、再び高い抗体価が病状安定に重要であると考えられます。17人

呼吸不全に陥るケースが存在します。これを「再増悪」との患者（うち4人が再増悪）の予備的な研究結果ではありまいいますが、これまでどのような因子が再増悪に関わるのすが、本研究から、リンパ球数とウイルス抗体価を測定かが明らかになっておらず、再増悪を予測することが困難

は、呼吸不全の再増悪リスクの予測に有用である可能性がでした。そこで研究グループは、人工呼吸管理が必要に示されました。

なった重症COVID-19患者の血液サンプルなどを解析し、再増悪に関わる因子を探索しました。その結果、再増悪が起きた患者は、起きな か っ た 患 者に比べてリンパ球の数が内分泌・代謝内科学

Shin Jihoon 助教、下村 伊一郎 教授

細胞

重症新型コロナウイルス感染症の再増悪因子の解析

新型コロナウイルスが高齢、肥満、糖尿病のヒトに危険な理由

回復

血液サンプル

少なく、ウイルス抗体価も低いことが判明しました。ウイ

doi: 10.2337/db20-1094. Epub 2021 Oct 6.

します。

新型コロナウイルスが細胞老化を引き起こす―後遺症のメカニズムの解明につながる成果
研究代表者

解析

微生物病研究所
リンパ球

た成果は、COVID-19病態の科学的な理解を深め、新たな予防・治療法の創出に寄与

環境応答研究部門

遺伝子生物学分野

辻 竣也 特任研究員、原 英二 教授

抗体

新型コロナウイルスに感染中ウイルスが肺からいなくなった後

COVID-19患者の40％以上が、ウイルスが検出され

重症化

改善して
人工呼吸器が外れる

比較すると再増悪した人はリンパ球が少なく抗体価が低い再び重症化（再増悪）

なくなった後も何らかの後遺症に悩まされていることが国内外の調査によって報告されていますが、後遺症が発症するメカニズムはまだ不明です。研究グループは、高齢者や糖尿病患者でより重篤な症状を惹き起こすことと、それらの人たちの体内に細胞老化を起こした細胞

血液サンプル

新型コロナウイルスに感染した細胞が分泌する
炎症性サイトカイン

感染していない
細胞が
細胞老化を
起こす

老化細胞
SASP因子（炎症性物質）
新型コロナウイルスにを放出し続ける
感染した細胞は多くの場合細胞死を起こす（老化細胞）が増加していることに着目しました。ヒトの

解析
抗体
リンパ球

培養細胞と、培養して分化させて作製した気管支オルガ
ノイドに新型コロナウイルスを感染させ、その反応を詳細に解析した結果、感染細胞が周囲の非感染細胞の細胞老もウイルスが消失した後で細胞老化及び炎症反応が起Predicting recurrence of respiratory failure in critically ill patients with COVID-19: A preliminary study.

化を引き起こし、感染細胞が死滅したあとも老化細胞がこっていることが確認されました。本研究でCOVID-19のUchiyama A, Takeda Y, Kumanogoh A.

炎症反応を持続させることを見出しました。さらに、重篤後遺症のメカニズムの一端が明らかになり、効果的な予なCOVID-19の後遺症を発症した患者の肺組織において防法や治療法の開発につながる可能性が期待できます。

論文情報
Adachi Y, Shiroyama T, Yamaguchi Y, Murakami T, Hirata H, Amiya S, Niitsu T, Noda Y, Hara R, Enomoto T, Morita T, Kato Y,
J Infect. 2021 May;82(5):e33-e35. doi: 10.1016/j.jinf.2021.01.016. Epub 2021 Jan 24.

論文情報
SARS-CoV-2 infection triggers paracrine senescence and leads to a sustained senescence-associated inﬂammatory response.

Tsuji S. Minami S, Hashimoto R, Konishi Y, Suzuki T, Kondo T, Sasai M, Torii S, Ono C, Shichinohe S, Sato S, Wakita M, Okumura S, Nakano S, Matsudaira T,
Matsumono T, Kawamoto S, Yamamoto M, Watanabe T, Matsuura Y, Takatama K, Kobayashi T, Okamoto T, Hara E.
Nat Aging 2022 Jan 25; 2, 115‒124. doi: 10.1038/s43587-022-00170-72122