144

日呼吸誌●症

12（3），2023

例

薬剤性肺障害の原因をハナビラタケと診断し，アレクチニブを再投与できた肺腺癌の 1 例
呉ｂ
藤浩ａ，

北園美弥子ａ佐藤和田ｃ祐ａ，

曉彦ａ村田髙森研吾ａ幹雄ａ

要旨：症例は 81 歳男性．肺腺癌に対してアレクチニブ（alectinib）で加療中に肺障害を認めた．健康食品としてハナビラタケを摂取しており，全薬剤とハナビラタケを中止後，ステロイドを投与し肺障害は改善した．
薬剤リンパ球刺激試験ではハナビラタケのみ陽性で，アレクチニブの再開後も肺障害は再発しなかった．以
上よりハナビラタケによる薬剤性肺障害と診断した．薬剤性肺障害の頻度が高い薬剤による加療中に生じた肺障害であっても，他の薬剤や健康食品まで含めた原因薬剤の検討が重要である．
キーワード：薬剤性肺障害，ハナビラタケ，アレクチニブ，薬剤リンパ球刺激試験
Drug-induced lung injury, Sparassis crispa, Alectinib,
Drug-induced lymphocyte stimulation test (DLST)緒

言

エピナスチン（epinastine）．
現病歴：7年前に融合遺伝子陽性肺腺癌（cT3N2M1aチロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor：Stage ⅣA）と診断され，化学療法を施行していた．5 年TKI）による肺障害は広く知られ，肺障害を発症した際前からアレクチニブ 600 mg/日を導入し，部分奏効を維には投与を中止されることが多い．

持していた．

今回我々は，融合遺伝子陽性肺腺癌に対してALK-TKIであるアレクチニブ（alectinib）での加療中に肺障害を呈したが，問診と薬剤リンパ球刺激試験（drug-4 日前からの咳嗽，微熱に加え，悪寒も認めたため，12月某日に緊急入院した（第 1 病日）．
入院時現症：意識清明，呼吸数 20 回/分，血圧 131/68

induced lymphocyte stimulation test：DLST）により，mmHg，脈拍 129 回/分・整，SpO2 90％（室内気），体温健康食品として摂取していたハナビラタケが原因と診断

38.6℃．左胸部で rhonchi を認めた．

し，アレクチニブを安全に再開し得た 1 例を経験した．

症例

患者：81 歳，男性．
主訴：発熱，悪寒，咳嗽．
既往歴：高血圧，高尿酸血症，脂質異常症．
アレルギー歴：ヨード系造影剤．
常 用 薬： ア レ ク チ ニ ブ 600 mg/日， エ ナ ラ プ リ ル（enalapril），フェブキソスタット（febuxostat），ロスバスタチン（rosuvastatin），アンブロキソール（ambroxol），
連絡先：村田 研吾〒 183‒8524 東京都府中市武蔵台 2‒8‒29ａ

東京都立多摩総合医療センター呼吸器・腫瘍内科

入院時検査所見（Table 1）：好中球分画と CRPの上昇を認めた．抗核抗体は 40 倍未満で，RF，抗 CCP 抗体，抗 Sm抗体，抗 ARS抗体，抗 Jo-1 抗体，抗 SS-A抗体，抗SS-B 抗体，MPO-ANCA，PR3-ANCA は陰性であった．
胸部単純 X 線写真（Fig. 1A）：右下肺野に浸潤影と，左肺野全体にすりガラス陰影を認めた．
胸部 CT（Fig. 2）：右下葉に気管支透亮像を伴う浸潤
影・すりガラス陰影と，左上葉末梢に小葉間隔壁肥厚を伴うすりガラス陰影を認めた．
入院後経過：高熱，低酸素血症および新規浸潤影から，間質性肺炎と肺感染症を疑った．間質性肺炎の原因として薬剤性肺障害を考え，アレクチニブを含む常用薬をすべて中止した．細菌感染をカバーするためセフトリｂアキソン（ceftriaxone：CTRX） とアジスロマイシン

ｃ（azithromycin：AZM）を開始した．新型コロナウイル

船橋市立医療センター呼吸器内科

東京都立多摩総合医療センター救急・総合診療センター（E-mail: kengo̲murata@tmhp.jp）（Received 25 Nov 2021/Accepted 1 Mar 2023）

ス感染症（coronavirus disease 2019：COVID-19）流行中の 12 月であり，鼻咽腔拭い液検体を用いて呼吸器系病

アレクチニブ服用中に発症したハナビラタケの肺障害

Table 1Hematology
WBCNeut
LymMono
EosBasoHb
RBC
Plt

8,100 /μL
78 %
14 %
5%
2%
1%
10 g/dL
290×104 /μL
26.2×104 /μL

145

Laboratory ﬁndings
Infection
PCR（nasal cavity）at December
SARS-CoV-2
Adenovirus
Rhinovirus/enterovirus
Inﬂuenza A virus
Inﬂuenza B virus
Parainﬂuenza virus
Respiratory syncytial virus

（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）

Urinary antigen
Biochemistry
TPAlb
BUN
Cre
T-bil
AST
ALTLDH
NaClK

6.4 g/dL
2.8 g/dL
14 mg/dL
0.92 mg/dL
0.5 mg/dL
29 U/L
16 U/L193 U/L
140 mmol/L
106 mmol/L
3.5 mmol/L

Serology
CRP
KL-6
SP-D
RF
Anti-CCP ab
ANA
MPO-ANCA
PR3-ANCA
Anti-ARS ab
Anti-Jo-1 ab
Anti-SS-A ab
Anti-SS-B ab
Anti-Sm ab

15.81 mg/dL
203 U/mL
33 ng/mL
7 IU/mL＜0.6 U/mL＜40 ×＜1.0 U/mL
＜1.0 U/mL（−）（−）＜1.0 U/mL
1.4 U/mL
1.3 U/mL（−）（−）
CultureSputumBlood（−）（−）

Drug-induced lymphocyte stimulation test
Stimulation index, %Alectinib
121 （−）
990 （＋）
Hochuekkito
176 （−）
Ambroxol
99 （−）
Febuxostat
151 （−）
Rosuvastatin
99 （−）
Epinastine
98 （−）
Enalapril
112 （−）

原体に対する multiplex PCR（FilmArray® 呼吸器パネル

退院後，第 16 病日に悪寒があり，第 20 病日には CRP

2.1，ビオメリュー・ジャパン）を行った．SARS-CoV-2，の軽度上昇，胸部単純 X 線写真上，右中肺野と左下肺野

インフルエンザを含めてすべて陰性だったが，流行状況にすりガラス陰影が出現していた．同日より，肺炎疑いから COVID-19 を否定できず，薬剤性肺障害に対する治としてアモキシシリン/クラブラン酸（amoxicillin/clavu-療も兼ねてプレドニゾロン（prednisolone：PSL）30 mg/lanate：AMPC/CVA）を 7 日間および AZM を 3 日間服日を開始した．

用した．抗菌薬服用前に採取した喀痰からは常在菌のみ

第 4 病日に咳嗽は軽快，第 8 病日に酸素需要も消失し，が培養され，SARS-CoV-2 PCR は陰性であった．発熱，PSLの投与を終了した．第 9 病日には陰影も改善し（Fig.

咳，酸素化の低下は伴わないものの，第 27 病日でも右中1B），第 10 病日に退院した．

肺野と左下肺野のすりガラス陰影に改善はみられず（Fig.

入院時問診で，7 年前に肺腺癌と診断されてから断続1C），CRP がさらに上昇しており，抗菌薬に不応である

的に，5 年前からは継続的にハナビラタケを服用していことから，PSL 投与が短期間だったために肺障害が再燃たことがわかった．入院以降は被疑薬として服用を中止したと判断した．同日，抗菌薬を終了して PSL 20 mg/日した．

を再開したところ，第 48 病日には陰影が改善した．肺障

146

日呼吸誌

12（3），2023

Day

14927

3448

104

WBC（/μL）

8,100

11,200

8,200

7,800

9,400

6,800

6,300

LDH（U/L）

193

216

219

175

172

169

194

CRP（mg/dL）

15.81

5.18

0.61

3.49

0.18

0.04

0.05

A

BDay 1

CDay 9Day 27Fig. 1 Clinical course. (A) Chest radiograph showed consolidation in the right lower lung ﬁeld and ground glass opacity inthe left lung ﬁeld on admission. (B) The consolidation and ground glass opacity had improved 9 days after admission. (C)Recurrence of ground glass opacities in the right middle and left lower lung ﬁelds was revealed on day 27.

Fig. 2 Chest computed tomography scan on admission. It showed consolidation and groundglass opacity in the right lower lobe and ground glass opacity with septal thickening adjacentto the visceral pleura in the left upper lobe.

害の再燃はなく，第 104 病日には PSL を漸減，終了することができた．

990 と陽性だった（Table 1）．
アレクチニブ休薬後 5 ヶ月で，右下葉胸膜直下に転移

常用薬と健康食品に対する DLST では，アレクチニブを疑う結節影が再発していた．肺障害の原因はハナビラを含む常用薬はいずれも陰性で，ハナビラタケのみ S.I.

タケであることが考えられ，有益性が危険性を上回ると

アレクチニブ服用中に発症したハナビラタケの肺障害147考えて，説明のうえ同意を得てアレクチニブを再開した．

ことが多いため既報が参考となるが，ハナビラタケにお再開後半年以上経過した現在も肺障害は再燃せず，またいては検索し得た範囲内で報告はみられなかった．本例

結節影は消失した状態を維持している．

では COVID-19 流行期で気管支鏡検査は施行しなかっ考
ハナビラタケ（た．胸部 CT では上中肺野の胸膜直下から中間層優位に察

網状影，すりガラス陰影が見られた．一部にコンソリ）は担子菌門ハラタケ

デーションを伴っており，KL-6 も上昇が目立たず，器質綱タマチョレイタケ目ハナビラタケ科ハナビラタケ属に化肺炎の要素はあると考えられたが，小葉間隔壁肥厚や属する食用キノコで，わが国では主に食品として販売さ気管支血管束の肥厚が目立ち，全体としては非特異性間れている．また，マウスやラットなどの動物実験におい

質 性 肺 炎（non-speciﬁc interstitial pneumonia：NSIP）ては抗腫瘍効果や免疫調整作用などの報告があり，

1）〜4）

パターンに相当すると判断した6）．

これらを謳った健康食品（サプリメントを含む）も販売

薬剤性肺障害の発生機序としては細胞障害性と免疫細されている．本例においても抗腫瘍効果を期待して個人胞の活性化に大別される．本例は長期内服である点は非で購入，使用していた．なお，わが国の調査では過去 1

典型であるが，LDHの上昇は乏しく，DLSTが陽性な点，年間に何らかの補完・代替医療を使用した者が 76％と報ステロイドに対する治療反応が良好である点，後述する

告され ，患者が健康食品を摂取している可能性は高い．

ハナビラタケの性質から免疫細胞への影響が示唆される

薬剤性肺障害の診断においては，感染症や原疾患増悪

点で，本例の肺障害は免疫細胞の活性化によるものと推5）などを鑑別したうえで，田村の診断基準を参考にして診断されることが多い6）．田村の診断基準は，①薬剤投与察する6）．
アレクチニブは融合遺伝子陽性非小細胞肺癌に開始後に肺臓炎が認められ，②初発症状として発熱・適応のある ALK-TKI で，間質性肺炎の発症率は 2.1％9）

咳・呼吸困難・発疹のうち 2 項目以上の存在を陽性とし，と，他の TKI と同様に高頻度である．本例のようにアレ③末梢血での白血球数増多または好酸球数増多があり，クチニブ内服中に間質性肺炎が生じると休薬せざるを得④ DLST などの薬剤感受性試験が陽性，⑤再投与によりない．一方で肺障害が再現される，という 5 項目を挙げており，その対するアレクチニブの無増悪生存期間中央値は 34.1 ヶうち①と④または①と⑤を満たす場合を「確診」として月10）と，その治療には欠かせない．アレクチニブなどのいる ．本例では，各種自己抗体やその後の経過から膠原TKIによる肺障害後に，あえて TKIを再投与した報告11）〜13）

病関連肺障害は否定的であった．また，SARS-CoV-2 のも散見され，再投与後に肺障害を再発した報告 11）もある．

PCR，喀痰培養などは陰性で，初発時，再燃時とも PSL

しかしステロイドを併用せずに再投与し，肺障害が再燃

投与後に陰影が消失したことから，感染症や肺癌増悪もしなかった報告 12）もあり，TKI の再投与については検討否定的であった．ハナビラタケについて田村の診断基準の余地がある．総じて肺障害再燃の危険性と抗腫瘍効果①〜④を満たし，かつアレクチニブ再投与後も肺障害再の有益性を，TKI が真の原因らしいかどうか，肺障害の燃がないことから，ハナビラタケによる肺障害と診断し重症度，病型，ステロイド反応性，腫瘍の病勢，代替治た．なお，ハナビラタケの再投与試験は有益性が乏しく，療の有無，全身状態などから慎重に評価することが重要施行していない．

だろう．

7）

融合遺伝子陽性非小細胞肺癌患者に注意が必要な点として，薬剤性肺障害の診断における本例では，DLST からハナビラタケが肺障害の原因とDLSTには偽陰性・偽陽性の問題がある ．たとえば漢方して疑われた点，ステロイド反応が良好であった点，ア薬の小柴胡湯は薬剤の性質としてリンパ球刺激能を有レクチニブ休薬期間中に腫瘍の増悪がみられた点，高齢し，健常者の 27.5％で DLST が陽性であったと報告されで殺細胞性の化学療法が回避されるべきであった点などている8）．ハナビラタケにも樹状細胞の成熟を介してリンから，アレクチニブの再投与の有益性が勝ると考え，説パ球の増殖を促すとする報告がある ．このマウス由来の明のうえ同意を得て再投与を行い，肺障害の再発なく，細胞を用いた実験では，T 細胞を樹状細胞とともに培養し，ハナビラタケから抽出した (1 → 3)- β-D-グルカンを添腫瘍の病勢コントロールが得られた．

加すると，T 細胞の増殖が高度に誘導された．このようハナビラタケによるものと判断して，肺障害の再燃なくな免疫賦活効果により薬剤性肺障害をきたしている可能アレクチニブを再開することができた．ハナビラタケで性もあるが，DLST の偽陽性に関与している可能性も否

は NSIP パターンの肺障害を呈し得る．TKI のような薬定できない．

剤性肺障害の頻度が高い薬剤による加療中に生じた肺障

6）4）

薬剤性肺障害の臨床病型は臨床・画像・病理組織所見によって判断される．薬剤ごとに特定の病型と対応する

本例ではアレクチニブ服用中に肺障害が発生したが，害であっても，健康食品を含め他の原因の検討が重要であると考えられた．

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日呼吸誌

12（3），2023

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

8）中山雅之，他．小柴胡湯における薬剤リンパ球刺激引用文献試験（Drug Lymphocyte Stimulation Test：DLST）の検討．アレルギー 2007；56：1384‒9．

1）長谷川明彦，他．ハナビラタケの免疫調整作用について．癌と化療 2004；31：1761‒3．

9）Pellegrino B, et al. Lung toxicity in non-small-celllung cancer patients exposed to ALK inhibitors: re-2）Yoshikawa K, et al. Novel phthalide compounds from(Hanabiratake), Hanabiratakelide

port of a peculiar case and systematic review of theliterature. Clin Lung Cancer 2018; 19: e151‒61.

A‒C, exhibiting anti-cancer related activity. Biol10）Hida T, et al. Alectinib versus crizotinib in patients
with-positive non-small-cell lung cancer (J-Pharm Bull 2010; 33: 1355‒9.

3）Wang Z, et al. Rapid characterization of chemicalcomponents in edible mushroom

ALEX): an open-label, randomised phase 3 trial.
Lancet 2017; 390: 29‒39.

byUPLC-Orbitrap MS analysis and potential inhibitory11）Suzuki M, et al. Recurrent geﬁtinib-induced interstitial lung disease. Intern Med 2008; 47: 533‒6.

eﬀects on allergic rhinitis. Molecules 2019; 24: 3014.
4）Kim HS, et al. Induction of dendritic cell maturationby β-glucan isolated frommunopharmacol 2010; 10: 1284‒94.

7）田村昌士．薬剤誘発性肺臓炎．内科 MOOK 1983；
22：262‒70．

12）Takamochi K, et al. Readministration of geﬁtinib in. Int Im-a responder after treatment discontinuation due togeﬁnitib-related interstitial lung disease: a case re-5）Yamashita H, et al. Popularity of complementary

port. J Med Case Rep 2007; 1: 138.

and alternative medicine in Japan: a telephone survey. Complement Ther Med 2002; 10: 84‒93.

13）Kiriu T, et al. Successful osimertinib rechallengewith steroid therapy after osimertinib-induced interstitial lung disease. Intern Med 2018; 57: 91‒5.

6）日本呼吸器学会薬剤性肺障害の診断・治療の手引き
第 2 版作成委員会編．薬剤性肺障害の診断・治療の手引き 第 2 版 2018．2018；5‒46．

Abstract

Successful alectinib rechallenge after drug-induced lung injury:
a case report of Hanabiratake-induced interstitial lung injury
Fujihiro Kure a, b, Yu Sato a, c, Kengo Murata a, Miyako Kitazono a,Akihiko Wada a and Mikio Takamori aa

Department of Respiratory Medicine and Medical Oncology,
Tokyo Metropolitan Tama Medical Centerb
Department of Respiratory Medicine, Funabashi Municipal Medical Centerc
Department of Emergency and General Medicine, Tokyo Metropolitan Tama Medical Center
An 81-year-old male patient who received alectinib, a tyrosine kinase inhibitor (TKI), for lung adenocarcinoma), a type of edible fungus, as a dietary
developed lung injury. He was also taking Hanabiratake (supplement. After all medicines and supplements including alectinib and Hanabiratake were stopped and corticosteroid was administered, the lung injury improved. A drug-induced lymphocyte stimulation test (DLST) was
positive only for Hanabiratake, and the lung injury did not recur after resumption of alectinib administration.
Based on these ﬁndings, drug-induced lung injury caused by Hanabiratake was diagnosed. Even when lung injury arises during treatment such as TKI therapy which often causes lung injury, it is still important to investigate
possible causative agents including other medicines and supplements.