日呼吸誌●症7（6），2018409

例

抗 TNFα 抗体抵抗性のペムブロリズマブによる難治性大腸炎の 1 例
佐野寛仁

小林誠

佐々木優作

藤野直也

山田充啓

一ノ瀬正和

要旨：症例は 42 歳男性．肺扁平上皮癌 cT2bN3M1b stage Ⅳ B と診断．2 次治療としてペムブロリズマブ（pembrolizumab：PEMB）を開始し薬剤性大腸炎を発症した．プレドニゾロン（prednisolone），抗 TNFα抗体抵抗性のため，タクロリムス（tacrolimus）を用いた．腹痛および下血の改善が得られたものの寛解は得られなかった．本薬剤による国内での重症な大腸炎の症例報告は未だ存在しない．国際第Ⅲ相試験の結果からはその頻度は稀であるが，報告例の多くは重篤な経過をたどっている．本薬剤による大腸炎は重篤化しやすく治療抵抗性の可能性があることを理解する必要がある．
キーワード：肺癌，ペムブロリズマブ，免疫関連有害事象，薬剤性大腸炎，抗 TNFα抗体
Lung cancer, Pembrolizumab, Immune-related adverse event (irAE), Drug-induced colitis,
Anti-TNFα antibody

緒言（HEP，PUL，PLE）：stage Ⅳ B，epidermal growth factor
receptor（EGFR）遺伝子変異陰性，ALK 融合遺伝子陰免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint in-性，PD-L1 高発現］と診断した．1 次治療としてシスプラ

hibitor：ICI）は，複数の悪性腫瘍に対し良好な抗腫瘍効チン（cisplatin）＋ゲムシタビン（gemcitabine）の投与を果を示しているが，自己免疫の賦活化に伴う免疫関連有4コース行い，response evaluation criteria in solid tumors

害事象（immune-related adverse event：irAE）が報告（RECIST）判定にて安定の評価にて経過観察をしていた．

されている．大腸炎は近年その報告が増えているが，ス

入院 2.5 ヶ月前に原発巣の増大，胸水貯留を認め RECIST

テロイド抵抗性の症例に抗 TNFα 抗体の治療効果が海外判定にて進行と判断し，入院 1.5 ヶ月前より 2 次治療としで確認されている．ペムブロリズマブ（pembrolizumab：て PEMB（200 mg/日）の投与を開始した．PEMB 3 コーPEMB）による大腸炎の頻度は稀であり，国内で抗 TNFα

ス目の投与目的に，投与前日に入院した．

抗体の投与に至った症例報告はまだない．国外でも抗既往歴：22 歳

浸潤性胸腺腫部分切除． 自己免疫疾TNFα 抗体に抵抗性を示した症例報告は PEMBでは存在患の既往歴はない．

しない．今回我々は PEMB によるステロイドおよび抗家族歴：祖母が大腸癌，母が子宮癌．

TNFα 抗体抵抗性の薬剤性大腸炎を経験した．本症例は生活歴：喫煙20 本/日×20 年，40 歳で禁煙．常習的PEMB による重症大腸炎の治療選択を考えるにあたり重な飲酒歴はない．入院直前に加熱不足の肉製品や，魚介要と考え，ここに報告する．

類の摂取歴はない．

症例

入院時現症：Performance status 0，Japan coma scale
Ⅰ-0，体温 36.8℃，血圧 117/70 mmHg，脈拍 88 回/min・

患者：42 歳，男性．

整，経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）98％（室内気）．肺

現病歴：入院 12 ヶ月前に肺扁平上皮癌［cT2bN3M1b野に副雑音は聴取しない．腹部は平坦・軟で圧痛は認めず，腸蠕動音は正常である．自己免疫疾患を示唆する皮連絡先：小林 誠〒 980‒8574 宮城県仙台市青葉区星陵町 1‒1
東北大学大学院医学系研究科内科病態学講座呼吸器内科学分野（E-mail: m-kobayashi@rm.med.tohoku.ac.jp）（Received 31 Jul 2018/Accepted 5 Sep 2018）

膚・関節・筋症状，神経症状は認めない．
入院時血液検査（表 1）：入院時の血液検査では C 反応性蛋白（CRP）が 0.8 mg/dL と軽度上昇している以外には特記すべき異常は認めない．自己抗体は陰性である．
画像所見：入院 2.5 ヶ月前の胸部造影 CTでは右 S7 の原
発巣の増大および左 S1＋2 の転移巣の増大，さらに胸水増

410

日呼吸誌

表1
Hematology
WBCSegLym
Mon
EosBas
RBC
Hb
Plt

3,900 /μL
54.0 ％
30.9 ％
11.5 ％
3.1 ％0.5 ％406×104 /μL
12.3 g/dL
20.6×104 /μL

7（6），2018

入院時血液検査・培養検査所見

Biochemistry
TPAlb
T-bil
AST
ALT
γ -GTP
LDH
BUN
Cre
CKNaK
Cl
Ca
Glu
CRP

6.3 g/dL
3.4 g/dL
0.5 mg/dL
33 U/L
34 U/L36 U/L160 U/L
10 mg/dL
0.82 mg/dL
153 U/L
139 mmol/L
4.3 mmol/L
106 mmol/L
8.7 mg/dL
95 mg/dL
0.8 mg/dL

Serology
BNP
TSH
FT4
FT3ANAsIL-2RSCC
CYFRA
CMV-antigenemia

12.1 pg/mL
0.86 μIU/mL
1.26 ng/dL
3.69 pg/mL
40 倍
447 IU/mL
0.8 ng/mL
2.7 ng/mL（−）

Fecal test
Fecal culture
toxin

Normal ﬂora（−）

腹部造影CT
胸部単純・造影CTABC

図 1 腹部造影 CT（上段），胸部単純・造影 CT（下段）検査．
（A）ペムブロリズマブ（pembrolizumab：PEMB）開始前（入院 2.5 ヶ月前）．胸部造影 CT で肺癌が認められる（矢印）．PEMB 投与前には腸管に異常は認めなかった．（B）Inﬂiximab 投与 19 日後（第 70 病日），大腸炎を発症し，結腸の浮腫状壁肥厚は持続した（丸印）．大腸炎の進行時に肺癌は縮小傾向を認めていた（矢印）．
（C）退院直前（入院 5 ヶ月目）
．タクロリムスを導入した後，肺癌は再増大していた（矢印）が，造影 CT 画像上の結腸の浮腫状壁肥厚は改善した．

量を認めた（図 1A）．その他の臓器には特記すべき異常

肛門側から 35 cm 部分までの血管透見消失，膿性浸出液は認められなかった．の付着を認めた（図 3A）．便中毒素検査から入院後経過（図 2）：入院翌日に PEMB 3コース目の投与

関連腸炎は否定的，寄生虫感染もなく，他に被疑を行った（この日を第 1 病日とする）．第 15 病日よりグレー薬もないことから PEMB による薬剤性大腸炎と診断しド 1 の下痢が出現し，腹部造影 CT検査で直腸に浮腫状変た．後日判明した便培養や病理学的所見からも細菌性腸化と全周性に壁肥厚を認めた．症状の悪化がみられな炎やサイトメガロウイルス感染は否定的であった．またかったため PEMB の投与は延期とし経過観察としたが，組織学的には好中球，リンパ球が主で一部好酸球の浸潤

第 25 病日以降比較的早い経過で下痢回数増加と血便・がみられたが，他疾患に特異的な所見は認められず薬剤腹痛がみられるようになり，第 30 病日には下痢症状がグ性大腸炎として矛盾しないと考えた（図 4）．下部消化管レード 2 相当となったため下部消化管内視鏡を施行した．

内視鏡検査後，同日よりプレドニゾロン（prednisolone）

ペムブロリズマブによる難治性重症薬剤性大腸炎

411

図 2 入院後経過．下痢症状出現後，ステロイド，インフリキシマブ（inﬂiximab：IFX）で加療を行うも臨床症状の改善は認めず，貧血は進行し炎症性マーカーも上昇した．5-ASA 開始後にⅠ型アレルギー反応を認め中止した．タクロリムス（tacrolimus）で加療を開始し，一定の効果が得られたため自宅退院となった．
5-ASA（5-aminosalicylic acid：5-アミノサリチル酸製剤），GCAP（granulocytapheresis：顆粒球除去療法）．

ABC

図 3 下部消化管内視鏡画像．（A）Pembrolizumab 3 コース目投与 30 日後（第 30 病日）．血管透見消失，膿性浸出液の付着を認めた．
（B）IFX 投与 16 日後（第 67 病日）．IFX 投与後には腸管全周性に浅い不整形で粗造な潰瘍面の形成を認めた．
（C）退院直前（入院 5 ヶ月目）
．タクロリムスを導入し潰瘍は減少したものの血管透見消失，膿性浸出液の付着は残存した．

70 mg/日（1 mg/kg）の静注を開始するも，腹痛の増悪salicylic acid：5-ASA）3,600 mg/日の投与を開始したが，と腹膜刺激徴候もみられ下痢症状はグレード 3 相当へ悪Ⅰ型アレルギー反応を認め同日投与を中止した．第 67 病化し，内視鏡所見もさらに増悪した．絶食・中心静脈栄日の内視鏡所見においても潰瘍形成を伴うほどの増悪が養管理とし第 51 病日より抗 TNFα 抗体であるインフリキみられた（図 3B）．第 84 病日よりタクロリムス（tacroli-シマブ（inﬂiximab：IFX）350 mg/日（5 mg/kg）の投与

mus）の内服を開始したところ腹痛，下血は軽快し解熱を開始したが自覚症状は遷延した．炎症性腸疾患の治療も得られた．タクロリムスの用量はトラフ値を確認しなに準じて第 64 病日に 5-アミノサリチル酸製剤（5-amino-がら 5〜15 ng/mL で調整した．しかしながらグレード 3412

日呼吸誌

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B100 μm50 μm

図 4 病理組織検査所見［hematoxylin-eosin（HE）染色］．
（A）間質に，好酸球，リンパ球，形質細胞からなる炎症細胞浸潤が高度に認められる．肉芽腫形成は認めない．陰窩密度の低下は認めない．（B）陰窩上皮では，好中球浸潤が軽度認められ，陰窩炎を伴っている．の下痢症状は持続しており顆粒球除去療法（granulocy-害薬において 8〜22％と高頻度で報告されており，そのtapheresis：GCAP）を 10 回行いつつ食事摂取を再開し重症例の頻度も PD-1/PD-L1 阻害薬よりも高い 4）．irAEた．顆粒球除去療法の効果は乏しく，グレード 3 の下痢による大腸炎で消化管穿孔まで至った症例では 75％が死は続いたが，患者と相談のうえで QOL を考慮した結果，亡している5）6）．海外でも IFXの投与を要した PEMBによこれ以上の処置は行わない方針とし，5 ヶ月目に退院した

る大腸炎は非常に少なく，わが国では本症例が初の症例（図 3C）．その後 CYFRAが 2.7 ng/mLから 4.8 ng/mLと上報告であるため，その病態の理解には今後も症例の集積昇し，画像検査でも腫瘍の増大傾向を認めた．

が必要である．Boutrosらの，CA-184-002 7），KEYNOTE-

考察001 8），KEYNOTE-002 9），KEYNOTE-006 10），CheckMate037 11），CheckMate-066 12），CheckMate-06713），CheckMate-

本症例は PEMBによる大腸炎に対してステロイド抵抗069 14）をまとめた副作用に関するレビューでは，イピリ性で抗 TNFα 抗体を用いたわが国で最初の症例報告であムマブ（ipilimumab），ニボルマブ，PEMB それぞれでる．さらに抗 TNFα 抗体にも治療抵抗性を示し非常に治大腸炎が発症しているが，PEMB による大腸炎は他の 2療に難渋した 1 例であり，今後も使用増加が予想される剤とは異なりすべてがグレード 3 以上の重症大腸炎でICI の管理において注意が喚起される．

あった 4）．このことからも，PEMB による大腸炎は稀で抗 programmed cell death-1（PD-1）抗体である PEMB
は，2 つの非小細胞肺癌の第Ⅲ相試験において良好な抗腫瘍効果が示された．一方で自己免疫賦活化に伴う

1）2）はあるが，他の ICI とは異なり非常に重篤な経過をたどることが示唆される．
またその他に重要なこととして，本症例はステロイド内分泌障害，消化器系障害など多様な irAEを合併するこのみならず IFX に対しても抵抗性を示した．PEMB にてとが知られている．PEMB による大腸炎は前述の 2 つの大腸炎を起こした症例で IFX への抵抗性も示した症例報

非小細胞肺癌の第Ⅲ相試験において，0.9〜1.9％と稀な告はなく，IFX にまで抵抗性を示した ICI による大腸炎

irAE である．

に対してエビデンスのある治療は存在しない．irAEとし本症例は，PEMBで発症し抗 TNFα抗体である IFXのての大腸炎で特異的な所見は報告されていないものの，使用を要した重症大腸炎の 1 例である．Wang らによる，リンパ球により高度な炎症が起こっている症例において，肺癌を含む複数の悪性腫瘍に PD-1/PD-L1 阻害薬を用い陰窩内に好酸球の集簇を認めることが報告されている6）．

た 46 論文，12,808 症例をメタ解析した報告では，ニボル

非小細胞肺癌症例 8 人に PEMB の投与前後に血中のサイマブ（nivolumab）やアテゾリズマブ（atezolizumab）とトカイン濃度を測定した Boutsikou らの報告では，血中比して PEMB による下痢の頻度は 4％程度と最も低く，インターロイキン 4（interleukin-4：IL-4） が平均値でさらに重症の大腸炎は 1％未満と非常に稀であると報告2.3846 pg/mL から 4.7692 pg/mL へと約 2 倍に増加し生存している ．一方で，irAE による大腸炎に関しては，cy-率と相関していた 15）．ステロイドおよび IFX への抵抗性

totoxic T-lymphocyte-associated antigen-4（CTLA-4）阻に好酸球浸潤の関与が影響するかを明確には証明できな

3）

ペムブロリズマブによる難治性重症薬剤性大腸炎

いが，一部の症例では，免疫応答のなかで過剰に IL-4 な

引用文献

どのサイトカインが上昇し本症例のように好酸球浸潤を伴う重篤な大腸炎を惹起する可能性が推測される．また
炎症性腸疾患の治療において，IFX 治療前の血中 TNFα濃度が高値である症例では血中 IFX 濃度が低下し臨床効4131）Herbst RS, et al. Pembrolizumab versus docetaxel
for previously treated, PD-L1-positive, advanced

果も減弱する報告があり16）， 本症例においても大量のnon-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016; 387: 1540‒50.

TNFα が血中および消化管局所に存在し IFX の臨床効果

2）Reck M, et al. Pembrolizumab versus chemotherapyが減弱していた可能性は残る．ICI の大腸炎治療は，ステロイドや IFX 抵抗性の際に，炎症性腸疾患に類似した治療を行われていることが多く，カルシニューリン阻害薬であるタクロリムスやシクロスポリン（cyclosporineA），Tリンパ球の α4 β 7 インテグリンに対するモノクローナル抗体であるベドリズマブ（vedolizumab）が候補として挙げられている17）18）．Iyodaらはニボルマブによるステロイドおよび IFX 抵抗性の大腸炎に対して，シクロスポリン 50 mg の経口投与にて速やかに下痢症状の改善した症例を報告している19）．IFX は 8 週間血中濃度が持続for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. NEngl J Med 2016; 375: 1823‒33.

3）Wang PF, et al. Immune-related adverse events associated with anti-PD-1/PD-L1 treatment for malignancies: a meta-analysis. Front Pharmacol 2017; 8:730.
4）Boutros C, et al. Safety proﬁles of anti-CTLA-4 andanti-PD-1 antibodies alone and in combination. Nat

Rev Clin Oncol 2016; 13: 473‒86.

5）Weber JS, et al. Patterns of onset and resolution ofimmune-related adverse events of special interest

するため，経過観察を続けることで治療効果が確認できwith ipilimumab: detailed safety analysis from a

た可能性はあるが，ICI による大腸炎に対する IFX の効phase 3 trial in patients with advanced melanoma.
Cancer 2013; 119: 1675‒82.

果については 1〜3 日以内に症状が改善することが報告されており6），その期間において本症例では治療効果を確認できなかった．
本症例は PEMB最適使用推進ガイドラインの大腸炎・重度の下痢の対処に従いグレード 1 の下痢に対しては経過観察を，グレード 2 に対しては消化器内科との連携のもと，速やかに内視鏡検査とステロイド剤導入を行ったが，以降も悪化し IFX，タクロリムス，顆粒球除去療法抵抗性の難治性大腸炎をきたした．反省すべき点としては，グレード 1 の症状が一定期間を超えた時点で，早期に内視鏡検査とステロイド剤による治療介入をしていれば改善の余地があった可能性は否定できない．現在のガ

6）Beck KE, et al. Enterocolitis in patients with cancer
after antibody blockade of cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4. J Clin Oncol 2006; 24: 2283‒9.

7）Hodi FS, et al. Improved survival with ipilimumabin patients with metastatic melanoma. N Engl J

Med 2010; 363: 711‒23.

8）Hamid O, et al. Safety and tumor responses withlambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl JMed 2013; 369: 134‒44.

9）Ribas A, et al. Pembrolizumab versus investigatorchoice chemotherapy for ipilimumab-refractorymelanoma ( KEYNOTE-002 ) : a randomised, con-

イドラインではグレード 1 の下痢の経過観察期間についtrolled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 908‒18.ては特に規定はないが，少なくとも 1 週間を超えて遷延

10）Robert C, et al. Pembrolizumab versus ipilimumabする場合はすでに治療介入が必要なのかもしれない．
本症例は内科的加療に抵抗性を示した PEMBによる難治性大腸炎である．PEMB による大腸炎の頻度は稀であるが，他の ICI に比較して重症大腸炎を起こす傾向があり，より早期に治療介入が必要な可能性がある．
本稿の内容は，第 106回日本呼吸器学会東北地方会（2018 年，山形）にて発表した．
謝辞：本症例の英文校正にご協力いただきました Bell 氏に深謝いたします．

in advanced melanoma. N Engl J Med 2015; 372:2521‒32.
11）Weber JS, et al. Nivolumab versus chemotherapy inpatients with advanced melanoma who progressed
after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): arandomised, controlled, open-label, phase 3 trial.
Lancet Oncol 2015; 16: 375‒84.
12）Robert C, et al. Nivolumab in previously untreatedmelanoma without BRAF mutation. N Engl J Med2015; 372: 320‒30.
13）Larkin J, et al. Combined nivolumab and ipilimumab

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

or monotherapy in untreated melanoma. N Engl JMed 2015; 373: 23‒34.
14）Postow MA, et al. Nivolumab and ipilimumab versusipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med414

日呼吸誌

7（6），20182015; 372: 2006‒17.
15）Boutsikou E, et al. Tumour necrosis factor, interferon-checkpoint inhibitors. Cancer Treat Rev 2016; 44:51‒60.

gamma and interleukins as predictive markers of18）Brahmer JR, et al. Management of immune-related

antiprogrammed cell-death protein-1 treatment inadverse events in patients treated with immune

advanced non-small cell lung cancer: a pragmatic

checkpoint inhibitor therapy: American Society ofapproach in clinical practice. Ther Adv Med Oncol

Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin

Oncol 2018; 36: 1714‒68.

2018; 10: 1‒8.

19）Iyoda T, et al. Resolution of inﬂiximab-refractory16）Takeuchi T, et al. Baseline tumour necrosis factor
alpha levels predict the necessity for dose escala-nivolumab-induced acute severe enterocolitis aftertion of inﬂiximab therapy in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011; 70: 1208‒15.

cyclosporine treatment in a patient with non-small
cell lung cancer. Am J Case Rep 2018; 19: 360‒4.

17）Spain L, et al. Management of toxicities of immune

Abstract

Anti-TNFα antibody therapy-refractory colitis after pembrolizumab in Japan
Hirohito Sano, Makoto Kobayashi, Yusaku Sasaki, Naoya Fujino,
Mitsuhiro Yamada and Masakazu Ichinose

Department of Respiratory Medicine, Tohoku University Graduate School of Medicine
A 42-year-old man with lung squamous cell carcinoma [cT2bN3M1b (HEP, PUL, PLE), stage IV B], was given
pembrolizumab (200 mg every three weeks) as a second-line treatment. Fifteen days after the administration ofthe third course of pembrolizumab, he presented with grade 1 diarrhea, fever, and abdominal pain. Contrast-enhanced computed tomography showed edema and a thickened rectal wall. The symptoms progressed, and lower
gastrointestinal endoscope revealed loss of vascular marking and purulent exudate. As histological and culture
tests did not show a speciﬁc etiology such as bacterial enterocolitis or clostridium diﬃcile-associated colitis, weconcluded it to be pembrolizumab-induced colitis. Prednisolone 70 mg was administered, but the disease continued to progress. It was also refractory to anti-TNFα antibodies. Tacrolimus alleviated the fever and abdominal
pain and the patient was able to restart oral intake, but the diarrhea continued. Pembrolizumab only rarely
causes drug-induced colitis, but when it does occur, it can be serious. This is the ﬁrst recorded case of severe
pembrolizumab-induced anti-TNF α antibody-refractory colitis in Japan.