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隈部

頭頸部癌

洋平ほか：39（1）：104—108，2013

微量栄養素による化学放射線療法の粘膜炎予防効果の検討
隈 部 洋 平山 田 光 一 郎
古 田 一 郎田山中原信康

三平平
小塚山康
泰之司

要旨
頭頸部癌に対する化学放射線療法（CCRT）に伴う有害事象である口腔咽頭粘膜炎を完全に予防する方法は確立されていない。粘膜炎が生じるメカニズムとして，放射線照射および抗癌剤投与によって生じる活性酸素の関与が考えられており，活性酸素の発生を抑制することにより粘膜炎を軽減できる可能性がある。活性酸素の分解に必要な抗酸化物質には微量元素やビタミンなどがあり，今回われわれは，微量元素とビタミンを含有した微量栄養素補助飲料を CCRT 患者に対して投与することにより粘膜炎を軽減できないかを検討した。当科で口腔咽頭領域を照射野に含む放射線治療を 50Gy 以上施行し，化学療法を併用した頭頸部癌患者で，微量栄養素を投与した 21 例と投与していない 21 例を比較検討したところ，粘膜炎の重症度，経口摂取可能期間，疼痛の程度の各項目で微量栄養素投与群が有意差をもって良好な結果であり，微量栄養素が CCRT に伴う粘膜炎の予防策として有効であると考えられた。
キーワード：化学放射線療法，粘膜炎，微量栄養素，活性酸素，抗酸化物質

Study of Preventive Eﬀect of Micronutrients on Chemoradiation-induced Mucositis :Yohei Kumabe, Shinzo Tanaka, Yasuyuki Hiratsuka, Koichiro Yamada, Kohei Yamahara, Taiji Koyama andIchiro Furuta
Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, Osaka Red Cross Hospital

There is no established method to completely prevent oropharyngeal mucositis, an adverse event associatedwith concurrent chemoradiotherapy（CCRT）for head and neck cancer. It is considered that active oxygen resulting from exposure to radiation and anticancer drug administration is related to the mechanism that causes
mucositis ; therefore, mucositis may be alleviated by inhibiting the generation of active oxygen. Antioxidative
substances required for the degradation of active oxygen include microelements and vitamins. We examined
whether mucositis could be alleviated by administering a micronutrient supplement drink containing microelements and vitamins to patients receiving CCRT. Of the patients with head and neck cancer who received 50
Gy or more radiotherapy to the radiation ﬁeld including the oropharyngeal area in combination with chemotherapy in our department, we compared 21 patients receiving micronutrients and 21 patients not receiving them.
As a result, the group receiving micronutrients showed signiﬁcantly favorable results in the severity of mucositis, the possible period of oral intake, and the severity of pain, suggesting that micronutrients are eﬀective inpreventing mucositis associated with CCRT.
Key words：Concurrent chemoradiotherapy, Mucositis, Micronutrient, Active oxygen, Antioxidative substance［Received Sept. 3, 2012, Accepted Mar. 8, 2013］大阪赤十字病院耳鼻咽喉科・頭頸部外科［平成 24 年 9 月 3 日受付，平成 25 年 3 月 8 日受理］

別刷請求先：〒 543—8555 大阪市天王寺区筆ヶ崎町 5︲30
大阪赤十字病院耳鼻咽喉科・頭頸部外科
隈部 洋平

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微量栄養素による化学放射線療法の粘膜炎予防効果の検討するために，歯科衛生士や看護師による口腔ケアや各種含はじめに嗽液によるセルフケアが行われていた。微量栄養素の投頭頸部癌に対する化学放射線療法（CCRT）に伴う有害与方法としては，微量栄養素補助飲料（ブイ・クレスⓇ，事象として口腔咽頭領域の粘膜炎は必発であり，その痛みニュートリー社）を CCRT 治療開始日から治療終了日まにより経口摂取が困難になる患者は多いが，粘膜炎を完全で毎日 1 本摂取してもらった。ブイ・クレスⓇは，鉄，亜に予防する有効な方法は確立されていない。CCRT によ

鉛，銅，セレンなどの微量元素や各種ビタミンを含有するり粘膜炎が生じるメカニズムとして，放射線照射および抗1 本 125ml の飲料であり（表 2），これまでにその摂取に癌剤投与によって生じる活性酸素の関与が考えられておより褥瘡の治癒促進や創傷治癒促進が報告されている4）。

り1，2），活性酸素の発生を抑制することにより粘膜炎が軽ブイ・クレスⓇの費用については，病院食のメニューに組減できる可能性がある。活性酸素の分解に必要な抗酸化物み込んでいるため別途の患者負担は生じない。

質には微量元素やビタミンといった微量栄養素が含まれる結が 3），今回われわれは微量栄養素を CCRT 患者に対して

果

粘膜炎の重症度：CCRT 終了時点における粘膜炎の重投与することにより粘膜炎を軽減できないかを検討した。

症度を CTCAE v3.0 による判定基準（表 3）により判定し対象および方法た。微量栄養素摂取群は，Grade0 が 1 例，Grade1 が 11

対象は，2010 年 10 月から 2011 年 12 月の間に，大阪赤例，Grade2 が 7 例，Grade3 が 2 例と全体的に粘膜炎が軽十字病院耳鼻咽喉科・頭頸部外科で口腔咽頭領域を照射度であったのに対して，微量栄養素非摂取群は，Grade0野に含む放射線治療を 50Gy 以上施行し，化学療法を併が 1 例，Grade1 が 5 例，Grade2 が 4 例，Grade3 が 7用，さらに微量栄養素を投与した頭頸部扁平上皮癌患者

例，Grade4 が 4 例と Grade3・4 で全体の半数以上と粘膜21 例である（微量栄養素摂取群）。また，2009 年 6 月か炎が重度であり（表 4），有意差をもって微量栄養素摂取

ら 2010 年 9 月の間に同様の CCRT を施行し微量栄養素を群が粘膜炎の重症度が軽度であった（p＝0.009，Mann-投与されていない頭頸部癌扁平上皮癌患者 21 例をコント

Whitney U 検定）。

ロールとした（微量栄養素非摂取群）。2 群について，粘経口摂取可能期間：CCRT 治療期間中のいつまで経口摂膜炎の重症度，経口摂取可能期間，疼痛の程度，栄養障害取が可能であったかを比較検討した。摂取栄養の一部を経の程度の各項目につき比較検討した。両群の症例背景は静脈的もしくは経管経腸的に補う段階は経口摂取可能と判

表 1 の通りで，病期は両群とも stage Ⅳが大半を占めてお定し，摂取栄養全量を経静脈的もしくは経管経腸的に補給り，照射総線量に関しては両群とも 64Gy 前後であった。

した時点で経口摂取不能と判定した。微量栄養素摂取群は根治的 CCRT が微量栄養素摂取群では 14 例，微量栄養素

全 21 例中，CCRT 終了まで経口摂取可能であったのが 20

非摂取群では 11 例，原発巣切除後の追加 CCRT がそれぞ例，30Gy 以降に経口摂取不能となったのが 1 例であった

れ 7 例と 10 例であった。併用化学療法は両群とも weeklyのに対して，微量栄養素非摂取群は全 21 例中，CCRT 終CDDP（35mg/m 2）が最も多かった。なお，両群の症例と了まで経口摂取可能であったのが 11 例，30Gy 以降に経口も CCRT の有害事象である口腔咽頭粘膜炎を予防・軽減

摂取不能となったのが 5 例，治療前半の段階である 30Gy

表 1

症例背景

微量栄養素摂取群

微量栄養素非摂取群

症例数

21（男性 18，女性 3）21（男性 18，女性 3）

年齢64.0 歳± 14.5

59.2 歳± 10.9

原発部位

副鼻腔 1 例 上咽頭 4 例
口腔 3 例 中咽頭 3 例
下咽頭 6 例 喉頭 2 例
原発不明 2 例

上咽頭 3 例口腔 4 例中咽頭 6 例下咽頭 8 例

病期

Stage Ⅰ 2 例
Stage Ⅲ 3 例

Stage Ⅰ 1 例
Stage Ⅲ 2 例

治療目的

根治的 CCRT 14 例
術後 CCRT 7 例

根治的 CCRT 11 例
術後 CCRT 10 例

照射総線量64.3Gy ± 7.3

64.6Gy ± 8.0

併用化学療法Weekly CDDP 15 例
Weekly TXT 5 例 TPF 1 例

Weekly CDDP 19 例

Stage Ⅱ 2 例
Stage Ⅳ 14 例

Stage Ⅱ 3 例
Stage Ⅳ 15 例

TPF 2 例

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頭頸部癌

39（1）：104—108，2013

隈部洋平ほか：以前にすでに経口摂取不能となった症例が 5 例あり（表 5），摂取群は全 21 例中，麻薬を使用したのが 13 例（61.9％）

有意差をもって微量栄養素摂取群で経口摂取可能期間が延であり，有意差をもって微量栄養素摂取群で疼痛を軽減で疼痛の程度：CCRT 治療期間中に粘膜炎で生じる疼痛

栄養障害の程度：CCRT 治療開始時の体重と比較してに対しての鎮痛目的で麻薬を使用した症例数で比較した。

治療期間中にどの程度体重減少があったかを CTCAE v3.0

なお今回の症例のうち癌性疼痛除痛目的での麻薬使用例はによる判定基準（表 3）により判定した。微量栄養素摂取長していた（p＝0.010，Mann-Whitney U 検定）。

s exact test）。
きていた（p＝0.027，Fisher’なかった。微量栄養素摂取群は全 21 例中，麻薬を使用し群は，Grade0 が 11 例，Grade1 が 7 例，Grade2 が 3 例でたのが 5 例（23.8％）であったのに対して，微量栄養素非あったのに対して，微量栄養素非摂取群は，Grade0 が 7

表 2

ブイ・クレスⓇの成分表
ブイ・クレス
1 日の（1本 125mL中） 摂取基準※1

一般
成分

ビタ
ミン
類

微量
元素

上限量

エネルギー80kcal

タンパク質1.0g

脂質0g

炭水化物

21.2g

ナトリウム25mg

レチノール当量

300μg

850μg

2700μg

レチノール300μg－2700μg

ビタミン B1

3.0mg

1.3mg

－

ビタミン B2

3.0mg

1.5mg

－

ビタミン B6

5.0mg

1.4mg

55mg

ビタミン B1210μg

2.4μg

－

ビタミン C

500mg

100mg

－

ナイアシン

15mg

14mg

350mg

葉酸

800μg

240μg

1400μgビタミン D3

5.5μg

5.5μg

50μg

ビタミン E

20mg

7mg

850mg

ビオチン

50μg

50μg

－

パントテン酸

10mg

6mg

－

鉄5.0mg

7.5mg

50mg

亜鉛

12mg

12mg

45mg

銅0.01mg

0.9mg

10mg

セレン

50μg

30μg

280μg

コエンザイム Q1015mg

ガラクトオリゴ糖2g：成人男性（50 ～ 69 歳）の食事摂取基準（2010 年版）の
1 日の推奨量もしくは目安量

表 4

粘膜炎の重症度

表 5経口摂取可能期間

※1

表 3
Grade
粘膜炎1
粘膜の紅斑

CTCAE v3.0 による副作用判定基準
2

斑状潰瘍または偽膜

34

融合した潰瘍または偽膜； 組織の壊死；顕著な自然
わずかな外傷で出血
出血；生命を脅かす

ベ ー ス ラ イ ン よ り 5 ～ ベ ー ス ラ イ ン よ り 10 ～ ベースラインより≧ 20％
体重減少 ＜ 10％減少；治療を要さ ＜ 20％減少；栄養補給を 減少；経管栄養あるいはない
要する
TPN を要する―

5死亡

―

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微量栄養素による化学放射線療法の粘膜炎予防効果の検討

カルシウム，カリウムなどの主要ミネラルと，鉄や亜鉛などの微量元素が含まれる。一方，活性酸素を分解・消去する抗酸化物質には生体内で生成される抗酸化酵素類と体外から摂取する微量元素（亜鉛，クロム，セレン），ビタミン（ビタミン B2，ナイアシン，ビタミン C，葉酸，レチノール，ビタミン E），植物由来の抗酸化物質がある3）。
さらに生体内で作られる抗酸化酵素類の代表的なものには superoxidedismutase（SOD），glutathione peroxidase（GSH-Px），catalase があるが，それらの活性や安定のために SOD では銅，亜鉛，マンガンが，GSH-Px ではセレンが，catalase では鉄が必要であり3），各種微量栄養素が活性酸素の分解・消去に不可欠であることがわかる。そこ
で，CCRT に伴う粘膜炎の予防・軽減に微量栄養素が有効ではないかと考え，今回の検討に至った。今回，微量栄
表 6

栄養障害の程度

養素補助飲料として使用したブイ・クレスⓇには，鉄・亜鉛・銅・セレンの微量元素とビタミン B2，ナイアシン，ビタミン C，葉酸，レチノール，ビタミン E などの抗酸化作

例，Grade1 が 7 例，Grade2 が 6 例，最重症の Grade3 が用を有するビタミンを含んでいる（表 2）。本文中にも示し1 例であった（表 6）。全体的に微量栄養素摂取群が栄養障ている通り，微量栄養素摂取群は微量栄養素非摂取群と比害の程度は軽度である傾向は見られたものの有意差は認め

較して有意に粘膜炎の重症度を軽減し，経口摂取可能期間なかった（p＝0.1262，Mann-Whitney U 検定）。
考察を延長させ，疼痛を軽減させるという満足のいく結果が得られた。粘膜炎が軽度であれば当然疼痛も軽くなり，その結果経口摂取可能期間も延長することは明らかである。栄

頭頸部癌に対する CCRT は機能温存に加えて高い局所養障害の程度（体重減少）に関しては両群間での有意差を制御率，生存率が報告されており標準治療として広く行わ認めなかったが，これは経口摂取量が低下した際には早いれている。CCRT に伴う副作用として皮膚炎，粘膜炎，口段階から経静脈的もしくは経管経腸的な栄養補給を行って腔内乾燥，味覚障害，骨髄毒性などが高頻度に見られ，こいたためと考えられる。

れらの副作用が重篤化すると治療完遂が困難になる場合が今回の微量栄養素による粘膜炎予防法において考慮しあり，重篤化させないための支持療法が不可欠である。しなければならない点に，活性酸素を抑制することによりかし，口腔咽頭領域に生じる粘膜炎を完全に予防する方法

CCRT の治療効果が減弱することはないのかという疑問は確立されておらず，その痛みにより経口摂取が困難にながある。これまでに活性酸素抑制と放射線治療もしくは抗る患者も多いため，近年では CCRT 開始前に胃瘻を造設

癌化学療法の治療効果との相互作用に関しての報告はない

して栄養低下を予防している施設も増えてきているが 5），

が，CCRT の治療効果が担保されてはじめて意味のあるやはりなるべく治療終了時まで経口摂取を続けられること支持療法であり，もし CCRT の治療効果に影響を与えるが理想であり，粘膜炎そのものを予防・軽減する有効な方可能性があるならばするべきではない。今回の検討症例に法の開発が望まれている。

おいては，微量栄養素摂取群は根治的 CCRT を施行した

CCRT により粘膜炎が生じるメカニズムとして，放射14 例のうち CCRT 終了時点での治療効果は，CR が 12 例，線照射によって産生される活性酸素を介した粘膜細胞障PR が 2 例と良好であり（微量栄養素非摂取群では根治的害 および抗癌剤により発生した活性酸素が粘膜に酸化ス

CCRT を施行した 11 例の治療効果は CR が 10 例，PR がトレスを与え炎症を惹起する2）と考えられている。活性酸

1 例），明らかな治療効果への影響は見られなかった。経素抑制作用を有するアロプリノールやメシル酸カモスタッ

過観察期間が短いため現時点での生存率に関しての比較は

ト，より強力な抗酸化作用，粘膜防御作用をもつレバミピ

できないが，今後，症例の集積と長期間の観察を行い，さドやポラプレジンク・アルギン酸 Na により粘膜炎を軽減らなる検討を加える予定である。

1）できたとの報告があり1，6，7），当科では過去にこれらの薬剤を CCRT の支持療法に用いてきたが，それでも Grade3 やGrade4 の重症粘膜炎の症例をしばしば経験しており，より効果の高い粘膜炎予防法を求めていた。

ま と め
微量元素やビタミンの活性酸素分解作用に着目し，頭頸部癌化学放射線治療に伴う口腔咽頭粘膜炎の予防目的に微今回検討した微量栄養素についてはその摂取により褥量栄養素を用いた。微量栄養素摂取群は微量栄養素非摂取

瘡の治癒促進や創傷治癒促進について報告がある4）。微群と比較し，粘膜炎の重症度，経口摂取可能期間，疼痛の量栄養素とはビタミンとミネラルのことで，ミネラルには程度の各項目で有意に改善が見られ，微量栄養素は化学放108

頭頸部癌39（1）：104—108，2013

射線療法の粘膜炎予防において有効であると考えられた。
著者は申告すべき利益相反を有しない。
本論文の要旨は第 36 回日本頭頸部癌学会（2012 年 6 月 7 日，松江）にて口演した。
文献

1）上紺屋憲彦，土井啓至，冨士原将之：放射線治療に伴う粘膜障害は軽減できるか？亜鉛製剤の有用性に迫る 口腔咽頭24（1）：29︲34，2011
2）漆 崎 一 郎： 口 内 炎 対 策 Pharma Medica 13：109︲115，1995

隈部洋平ほか：3）浅桐公男，田中芳明，吉田 索他：微量元素（セレン，亜鉛），ビタミンと抗酸化物質 外科と代謝・栄養 44（5）：257︲262，20104）東口高志，五嶋博道，根本明喜他：微量栄養素補助飲料による創傷治癒促進の試み 臨床栄養 23（4）：27︲32，2002
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