2015 年 10 月 28 日放送｢ロタウイルスワクチンと腸重積｣
国立感染症研究所

感染症疫学センター主任研究官
神谷 元

ロタウイルス感染症
ロタウイルスは小児の重篤な下痢症の原因病原体としては最多であり、主に乳幼児に急性胃腸炎を引き起こします。ロタウイルスは非常に強い感染力を持ち、ごくわずかなウイルス粒子が体内に入り込むだけで感染が成立するといわれています。そのため、世界中の子供は 5歳までに少なくとも一度はこのウイルスに感染するといわれており、日本のような高い衛生環境を持つ国でも途上国と同様にロタウイルス感染症は発生します。主症状は下痢、嘔気、嘔吐、発熱、腹痛であり、通常 1～2 週間で自然治癒しますが、脱水症状がひどくなるとショックや電解質異常により死に至ることもあります。WHO、世界保健機関の調査では、年間約 50 万人ものロタウイルス胃腸炎関連死亡例があると報告されており、決して軽い病気ではありません。また、前述した脱水症や電解質異常による合併症も無視できません。痙攣

や意識障害、腎不全などその症状は多岐にわたり、また、ロタウイルス自体が中枢神経障害の原因となるウイルスであり、わが国で行われた研究結果によれば、小児の急性脳炎あるいは急性脳症の原因病原体としてインフルエンザウイルス、ヒトヘルペスウイル
ス 6 型/7 型（突発性発疹として報告されている場合を含む）に次いで多いという結果になっています。
ロタウイルスワクチンの効果
このように、感染力が強く、衛生状態をいかに改善してもすべての小児が 5 歳までに罹患すると考えられているロタウイルス胃腸炎の制御は非常に困難です。そこで、早くからロタウイルスワクチンの開発に力が注がれてきました。一度ロタウイルスに感染すると、88%の子供が再感染時、重篤な胃腸炎から防御されるといった報告や、最初の感染では、同じ血清型に対する抗体応答が強く、その後の感染では、異なる血清型に対しても抗体応答があるといった研究結果が、経口ワクチンの開発基盤となり、現在では 2種類のロタウイルスワクチン（Rotarix®、Rotateq®）が開発、認可され、100 か国以上で接種が可能となり、うち 77 か国で定期接種に導入されています。我が国でも 2011 年以降これらのワクチンが随時認可され接種可能となりました。Rotarix®は南米や欧州で行われた治験における 2 回接種後の重篤なロタウイルス胃腸炎に対する防御効果は 85～96%、入院に対する有効率は 85～100％という結果が報告されており、Rotateq®についても 11 か国で行われた投与試験において、3 回接種後の重篤なロタウイルス胃腸炎に対する有効率は 98%、すべてのロタウイルス感染性下痢症に対しては 74％という結果でした。実際に日本より早く同ワクチンの使用を開始している国々からの報告により、同ワクチンの高い効果が示されています。我が国でも同様の報告が全国から届いていますが、例えば厚生労働科学研究班で行われた三重県津市でのワクチン導入前後のロタウイルス胃腸炎による入院患者の変化の研究では、ワクチン導入後接種率の増加に伴いロタウイルス胃腸炎入院患者数の減少を認めています。また、ロタウイルスワクチンの費用全額補助が実施され、周辺自治体と比較し接種率が高い千葉県いすみ市で実施された外来患者での同様の研究でも、ワクチン導入後の患者数の減少が認められています。
ロタウイルスワクチンと腸重積症
一方で、ロタウイルスワクチンは、以前に使用されていたロタウイルスワクチン（Rotashield®）の経験から、副反応として腸重積症が知られています。1998 年に世界で初めて実用化された Rotashield®は、世界各国で接種され、重症下痢症に対して 70～100％、下痢症全体としても 48～68％の有効性を認めていましたが、ワクチン接種後に 10,000~12,000 ワクチン接種あたり 1 例の割合で腸重積症が出現したため、1999 年市場から撤退しました。Rotashield®と腸重積症の明確な因果関係は解明されていませんが、この経験からロタウイルスワクチンと腸重積症の関連性が示唆され、新しいワクチンでもワクチン接種後の腸重積症の増加が懸念されたため、ロタウイルスワクチンを定期接種として導入している国々は市販後調査で腸重積症の推移を注意深く見守られています。その結果現在使用されているロタウイルスワクチンは接種後（特に初回接種後 7 日間）に若干の腸重積症の発生リスクの上昇が認められることがわかってきました。
アメリカからは、2 つの異なった方法で実施された市販後調査の報告があり、1 つの報
告では Rotarix®2 回接種後腸重積症が乳児 100，000 人当たり 5.3 例の増加を認めまし
たが、RotaTeq®では腸重積症発症の有意な増加は認めなかったというものであり、他方の報告では RotaTeq®初回接種後 21 日以内での腸重積症のリスクが 100,000 乳児あたり1.5 例増加したというものでありました。このほか、ブラジル、メキシコ、オーストラリアからも同様の報告があり、これらをまとめるとロタウイルスワクチンを乳児20,000~100,000 人に接種すると 1 例の割合で腸重積症が認められることになります。
各国、および世界保健機関（WHO）は、この値は市場から撤退した Rotashield®接種後の腸重積症発症リスクを下回っており、また、各国のロタウイル
ス胃腸炎の疾病負荷を考慮に入れるとワクチンの重症例、例えば合併症発症例を含む入院例、死亡例などの予防効果のメリットの方が腸重積症発症のリスクをはるかに上回るため、引き続きロタウイルスワクチン接種を推奨する、と結論付けています。

腸重積症の発生頻度
このように、諸外国ではロタウイルスワクチン接種後の腸重積症のリスクの評価に関しては、ワクチンのリスクとベネフィットを総合的にみて判断しています。このため、我が国でも腸重積症の発生頻度について検討する必要性があり、現在 12 道県の小児科入院施設のある医療施設のご協力のもと、ワクチン導入前後の 5 歳未満の腸重積症入院例を調査していますので、現在までの結果をご紹介します。12 道県の小児科医療機関
入院患者について各施設の担当医師に情報を入力していただき、報告
症例のうち人口当たりの腸重積症発生率が算出可能な地域の症例を対象に解析結果を示します。ワクチ
ン導入前 2,352 例、導入後 1,072 例の計 3,424 例が解析対象でした。
ワクチン導入前 5 年間の年間報告
例では全体の 6.3％が、ワクチン導入後では 7.5％が 6 か月未満児でした。1 歳未満の月齢分布を示します。
ワクチン導入前後では観察期間、報告数が異なるので、単純に比較はできませんが、報告数の立ち上がりがワクチン導入後のほうがやや早く、3 か月児から増えています。2015 年
1 月時点で、人口当たりの発生率が計算可能であった地域における 1 歳未満の月齢別の発生率をみると、3か月児、4 か月児でリスク比がそれぞれ 1.67、1.21 と高くなっています。しかし、95％信頼区間を考慮するとこれらの増加は統計学的に有意な増加とは今の段階では言えません。
治療法、転帰また、ワクチン導入前の報告例の92.5％が非観血的整復で治療をされ、観血的整復例は 120 例（5.1％）

でした。ほぼ全例回復していますが、3 例（0.1％）死亡例の報告がありました。ワクチン導入後は報告例の 92.9％が非観血的整復で治療をされ、観血的整復例は 54 例（5.8％）でありました。96.1%の症例が回復しており、死亡例の報告はありませんでした。
ワクチン導入前後の国内の疫学以上より、ロタウイルスワクチン導入前後での腸重積症の国内の疫学は、今のところ大きな違いは認められていません。ただし、ワクチン導入後の方が若干 3 か月齢の症例が増加していました。この時期はロタウイルスワクチン 1 回目の接種時期と重なることから、ワクチン接種回数ごとの患者の状況を確認しました。残念ながらワクチン接種日と腸重積症発症日、両方の情報を得られた報告例は23 例のみでした。これらの症例について接種日と発症日の関係を見ると、2 回目、3 回目は接種後少なくとも 18 日以上が経過しており、中央値も 86 日、62 日となっていますが、1 回目は中央値 4 日、最短では接種 2 日後に発症しており、諸外国と同様に 1 回目のワクチン接種の 1 週間以内の腸重積症発症の関連性が示唆されましたが、その頻度に関しての評価はワクチン接種日、腸重積症発症日の情報をさらに多くの症例から収集し解析する必要性があります。尚、本研究は現在継続中であり、今回お示しした数字は今後変更する可能性があることを申し添えておきます。
おわりにロタウイルスは生後 3 か月ごろより感染者数が増加し、初感染時が最も重症化しやすいといわれています。従って、ロタウイルスワクチンの目的である、ロタウイルス初感染時の重症化予防達成のためには、それ以前にワクチンを接種する必要があります。同じく生後 3 か月ごろより腸重積症の発症が増えるため、紛れ込み例を少なくするだけでなく、最大限ワクチンの効果を引き出すためにも、ワクチン接種時期は厳守すること、ロタウイルスワクチンを接種する際には、ワクチンの効果だけでなく、副反応として腸重積症がごくまれに起こること、さらに腸重積症の症状をしっかり説明し、接種後疑わしい症状が見られれば、すぐ医療機関を受診する旨を保護者に伝えることが重要です。