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A4 1P（210mm × 297mm )JSSX-APDD 合同ワークショップ― 今後の医薬品開発促進への薬物動態学の貢献（第四回）―

講演要旨集

日時 :

2021 年 9 月 3 日(金)13:20～17:40

開催方法 : オンライン会議システム (WebEX)
一般社団法人日本薬物動態学会（JSSX) 会長
齋藤 嘉朗
一般社団法人医薬品開発支援機構（APDD）代表理事
山崎●水色の枠線……切れてはいけない要素（文字やロゴ等）をいれる範囲●ピンクの枠線…仕上がりのサイズ●みどりの枠線…フチなし印刷にする場合、背景を伸ばす範囲★★★ ＰＤＦに変換して入稿される場合 ★★★
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浩史

冊子のデータ製作について
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低分子から中分子測定
Triple QuadTM 7500 システム QTRAP® Ready
感度︓Intensityで12倍向上*
S/Nで41倍向上**社内データ︓ Cyclosporine AのQTRAP®6500との測定比較

⾼分子・バイオマーカー測定
全自動デジタルELISA（Simoa HD-1）
感度︓ELISAの1,000倍程度
良好な定量再現性︓CV<10%以下

核酸濃度測定PALSAR法による定量測定

TTTTT
AAAAAAAA

LBAガイドラインに準拠
感度︓50-200倍向上（Hybridizationとの比較**）PALSAR Probe**社内データ︓アンチセンスの測定比較「PALSAR」は積水メディカル株式会社の日本における登録商標です。

お問合せ先

積水メディカル株式会社
創薬支援営業所

電話 ︓ 03-3271-5634
E-Mail︓ toiawaseyakudo@sekisui.com
https://www.sekisuimedical.jp/business/adme_tox/
2020-0436

株式会社 新日本科学
医薬品開発のパートナーとして，私たちはきめ細かなサービスを提供します
バイオアナリシス
生体試料中濃度分析法の開発・分析法バリデーション，生体試料中濃度分析

分析項目
低分子，ペプチド，核酸，抗体，ADC，内在性タンパク質，ホルモン，バイオマーカー等

分析機器
LC-MS/MS
Triple TOF 6600plus/5600plus
QTRAP 6500plus/5500
Triple Quad 6500/5500
API 5000/4000
Orbitrap Velos Pro
ICP-MS 7900/7700

LBA
SECTOR S600
Meso QuickPlex SQ-120
GyrolabSpectraMax
Bio-plex
SMCxProBiacore T200

薬物動態試験
RI標識体又は非標識体を用いた薬物動態試験

In vivo薬物動態試験
ADME試験，QWBA，代謝物構造推定試験

In vitro薬物動態試験
代謝安定性試験，タンパク結合試験，血球移行試験，薬物代謝酵素同定・阻害・誘導試験，トランスポーター基質・阻害試験，Ex vivo肝薬物代謝酵素活性測定試験

安全性研究所 ：〒891-1394 鹿児島県鹿児島市宮之浦町2438
Tel: 099-294-2600 Fax: 099-294-3619

薬物代謝分析センター ： 〒642-0017 和歌山県海南市南赤坂16-1
Tel: 073-483-8881 Fax: 073-483-7377
https://www.snbl.co.jp
E-mail: info@snbl.co.jp

【目次】

1. ご挨拶…………………………………………………………………P.2-P.3
2. モデレーターよりご挨拶……………………………………………P.4-P.5
3. プログラム…………………………………………………………………P.6
4. テーマ: 定量的システム薬理学(QSP)の創薬・臨床活用………P.7-P.10
5. テーマ: イメージング技術を用いたニューモダリティ薬の動態解明……
…P.11-P.14

1JSSX-APDD 合同ワークショップ-今後の医薬品開発促進への薬物動態学の貢献(第四回)ご挨拶
JSSX 会長／国立医薬品食品衛生研究所
齋藤 嘉朗
このたびは第四回 JSSX-APDD 合同ワークショップにご参加くださいまして、誠に有り難うございます。本ワークショップは、薬物動態学の専門家、特に企業における専門家が、今後、主導すべき研究分野や必要とする知見に関し、毎回テーマを選定して行っております。
日本の薬物動態研究者は、特に薬物代謝酵素やトランスポーター研究で、世界の薬物動態領域を常にリードしてきました。これは諸先輩方のご尽力の賜物です。一方で、近年、医薬品開発のモダリティは、抗体薬物複合体、核酸、非天然型ペプチド、細胞、遺伝子へと拡大いたしました。低分子の化学薬品同様、これら種特異性が高いモダリティでも、現在、トキシコキネティクス試験を含む動物実験が求められておりますが、一部のモダリティでは、ヒトでの薬物動態等の予測等に役立つ知見をどのように取得すれば良いか、という声も聞かれます。さらに Modeling & simulation、Organ on chip、Imaging
MS などの新規評価手法を、これらモダリティに適用することも求められております。
これら薬物動態研究者が新たに直面しているテーマについて、産学官が率直に議論し、現場での取り組みに関する方向性を形成していく場が必要であり、このワークショップはその貴重な機会をご提供するものであります。
今回は、「Knowledge integration tool としての数理モデル（QSP）の創薬・臨床活用」
及び「イメージング技術を用いたニューモダリティ薬の動態解明」という新規評価手法をテーマとして、その研究や実際の取り組みに関し、本邦で牽引いただいている企業研究者の先生方にご講演及び質疑応答いただきます。今回も Web での開催となりますが、ご参加の先生方間での情報共有と活発なご議論を賜り、本邦での医薬品開発の活性化に向けた動きにつながることを期待しております。

[略歴]
昭和 62 年九州大学薬学部卒業、平成元年九州大学大学院薬学研究科修士課程修了、平成 8 年博士（薬学）。平成元年国立衛生試
験所（現・国立医薬品食品衛生研究所）機能生化学部研究員、トロント大学医学部博士研究員、国立医薬品食品衛生研究所機能生化学部室長等を経て、平成 22 年国立医薬品食品衛生研究所医薬安全科学部長。東北大学、名古屋市立大学、岡山大学等の客員教授。平成 21 年日本薬物動態学会 奨励賞受賞。
2ご挨拶
APDD 代表理事／昭和薬科大学
山崎 浩史
2005 年 12 月、日本薬物動態学会 (JSSX) および薬物動態談話会の支援を受け、JSSX 第8 期 辻 彰 会長（第 2 代 APDD 代表理事）のもと、有限責任中間法人 医薬品開発支援機構 (APDD) が設立されました。APDD は、2009 年に一般社団法人として登記し、実施困難であった国内諸施策の実現を果たし、国内研究者の創薬推進支援を図ってきました。
本合同ワークショップは、薬物動態研究者が貢献できる・すべき研究内容に関して直接議論する場として、JSSX-APDD 合同にて、通算第四回目の開催の運びとなりました。
APDD は、設立当時の広範な目標に立ち返り、引き続き我が国の創薬試験関連事業を支援してまいります。最近では、イメージング質量分析法の非臨床薬物動態評価への導入に向けたガイドライン案の作成に関する活動を、APDD は日本薬物動態学会より受託して、産官のメンバーからなるワーキンググループ Japanese Association for Imaging Mass
Spectrometry (略称 JAIMS：じゃいむす）を構成し、一連の作業を開始しております。
本年 4 月には、米国に拠点をおく Phase 0/Microdosing Network と合同で、アジア地区でのマイクロドーズ臨床試験の現状と将来を討議する国際会議をオンラインにて開催いたしました。本日の主題を含め、今後の最先端の諸問題に関する各所での討論成果が、皆様にうまくフィードバックされることを祈念し、開催の挨拶とさせていただきます。

[略歴]

昭和薬科大学 薬物動態学研究室

教授

岐薬大、大阪府公衛研、Vanderbilt 大、金大薬 と北大薬（2001 年7 月）を経て、2005 年 4 月より現職。APDD 第 4 代代表理事（18年 7 月-）。JSSX 第 15 期会長（17 年 12 月-19 年 12 月）、JSSX 第35 回年会長（20 年 12 月）および JSSX Fellow。

3JSSX-APDD 合同ワークショップ(第四回) の開催にあたって
モデレーター
千葉康司、長坂 泰久

近年、医薬品のモダリティの多様化に伴い、創薬開発における従来の低分子のための評価手法は、そのままでは当てはまらなくなりました。このパラダイムシフトとともに薬物動態・薬動力学的特性を解明する上で、新たな分析・数理解析手法のニーズは、今まで以上に高まっています。本ワークショップでは、こうした背景をふまえ、「定量的システムズ薬理学（QSP）」と「イメージング」をテーマとして取り上げることにしました。
QSP とは、疾患に関連する生体システムと薬物の相互作用を、数理モデルによって記述するモデリング＆シミュレーション（M&S）の手法です。このような数理解析手法は、臨床予見性向上の文脈で語られる際に、しばしば点推定的な予測ツールとして捉えられがちです。しかし、特に QSP においては、文献情報、実験データ、臨床試験結果など、利用可能な様々な情報を結び付け、因果関係を、時間依存的そして定量的に解析することができます。QSP は、創薬・開発を進めるうえでの新たな仮説（ex. 異なる標的の同定、適切な併用薬、併用法の提示）を生み出すツール、言わば「knowledge integrationtool」としての意義が大きいと考えます。本ワークショップでは、QSP の概略と、その実例として、近年特に盛んになってきたがん免疫領域での QSP 利活用について、二名の先生にご講演いただきます。
もう一つのテーマのイメージング技術は、医薬品の全身・局所動態や機能変化を精度高く検出・可視化するツールとして近年注目を集めています。一口にイメージングといっても様々な技術があります。今回は PET や CT イメージング等、非侵襲的に物質の全身動態、局所動態を可視化する技術、そして、既に第二回の合同ワークショップでも取り上げ、好評を得ましたイメージングマスについて、最先端の研究を進められている二名の先生にご登壇いただきます。このテーマでは、これら技術のニューモダリティ医薬への活用について、最新の知見をご紹介いただく予定です。
本ワークショップの最後に、総合討論を行います。ご参加いただきます皆様には、是非、活発な議論をお願いしたく、下記のアンケートを用意しました。是非ともご回答いただけますようお願い申し上げます。
最後に宣伝になりますが、本ワークショップにおけるテーマは、本年 11 月に開催予定の JSSX ショートコース、そして年会につながるものと考えています。年会及びショー
トコースでは、QSP を含めた M&S のがん領域における利活用、またイメージングやM&S を用いたニューモダリティ医薬の薬物動態研究の最新の動向や知見について議論するセッションが企画されています。本合同ワークショップでの自由な討議が呼び水となって、JSSX 年会でさらに発展した議論となることを祈念いたします。
4

総合討論のための開催前アンケート（締め切り 8 月 27 日）
本ワークショップの最後に総合討論を予定しています。開催前ですが、皆様のご意見をいただきたく、下記 URL にアクセスいただき、該当するもの（複数選択可）を選択いただけますようお願いいたします。
URL:https://docs.google.com/forms/d/e/1FAIpQLSe8jHjyShjMvSJfrCzIiD60rCPBK9I
gK7hW9foSbnMq8tP6mQ/viewform
選択肢は URL サイト内にあります。
１） ニューモダリティのイメージングを深堀りしたい２） イメージングと QSP、M&S とのつながりを知りたい
３） 各イメージング技術が得意とする分析・解析を知りたい
４） ニューモダリティの QSP、M&S について知りたい
５）
６）
７）

非臨床ステージの QSP 活用戦略について知りたい
臨床開発ステージの QSP 活用戦略について知りたい
その他（自由記載欄）

[略歴]

千葉 康司

昭和 61 年東京薬科大学大学院修士課程修了、ツムラ薬理研究所、
平成２年アップジョン筑波研究所代謝分析部門にて探索研究、統合によりファルマシア･アップジョンにて非臨床開発、統合にてファルマシア、ファイザーにて臨床開発臨床薬理、平成 9 年博士（医学）、平成 19 年共立薬科大学准教授、翌年統合により慶應義塾大学薬学部准教授、平成 25 年横浜薬科大学臨床薬理学研究室教授。医薬品の探索から臨床開発そしてアカデミアに至る。

[略歴] 長坂 泰久
平成 6 年東京理科大学薬学部卒業、平成 8 年東京理科大学大学院薬学研究科修士課程修了、平成 8 年山之内製薬（現アステラス製薬）株式会社入社。平成 14 年 Yamanouchi Europe B.V.研修派遣。平成 26 年昭和薬科大学博士号（薬学）取得。アステラス製薬株式会社薬物動態研究所薬物作用解析研究室長、同システムズ薬理研究室長を経て、令和 2 年アステラス製薬株式会社薬物動態研究所長。入社以来一貫して薬物動態研究に従事。
5【プログラム】
13:20～13:30

はじめに齋藤嘉朗 先生（国立医薬品食品衛生研究所/JSSX）

13:30～15:00≪テーマ≫ 定量的システム薬理学(QSP)の創薬・臨床活用
モデレーター 長坂 泰久 先生 (アステラス製薬株式会社/JSSX)『Quantitative Systems Pharmacology 概論：
医薬品開発と数理モデルについて』
川合良成先生 (中央トランスレーショナルサイエンス合同会社)『がん免疫における QSP モデリングの現状と課題』
年本広太先生 (アステラス製薬株式会社)

15:00～15:15

休憩

15:15～16:45≪テーマ≫ イメージング技術を用いたニューモダリティ薬の動態解明
モデレーター 千葉 康司先生 (横浜薬科大学/APDD)『イメージング質量分析で巻き起こす創薬研究への旋風』
田中

由香里 先生 (塩野義製薬株式会社)『In vivo イメージングが拓くニューモダリティ創薬戦略』
木村
16:45～17:00

休憩

17:00～17:30

総合討論

禎亮

モデレーター

17:30～17:40

おわりに山崎先生 (アステラス製薬株式会社)

長坂 泰久

先生 (アステラス製薬株式会社/JSSX)

千葉 康司

先生 (横浜薬科大学/APDD)

浩史 先生

6(昭和薬科大学/APDD)

定量的システム薬理学(QSP)の創薬・臨床活用
Quantitative Systems Pharmacology 概論：
医薬品開発と数理モデルについて
中央トランスレーショナルサイエンス合同会社
川合 良成
数理モデルの進化と開発企業への浸透はここ数年加速している。QSP は医薬品開発のトランスレーショナルサイエンス（TS）を具象化し、新たな医薬品候補の有効性・安全性を早期に見極め、その開発を合理化、加速するためのツールとして期待される。多くの大学（特に米国 TS 関連部門）が QSP に関するワークショップを開催、トレーニングを提供するようになり、中規模以上の製薬企業の多くが QSP を様々な形、目的で開発に導入しているという調査結果も報告されている。その背景として、各国の規制当局が数理モデルを用いた開発、いわゆる Model Informed Drug Development (MIDD) に積極的であり、関連ガイドラインの制定や種々の取組がなされていることも挙げられる。PMDA
ワークショップ「Role of Model Informed Drug Development」（本年 3 月ウェブ開催）
では日米欧の産官専門家が数理モデルによる医薬品開発・評価の現状をわかり易く共有した。本講演では演者が認知する範囲で、現在の医薬品開発における QSP の基本的考え方と今後の展望を共有したい。

千葉大学大学院薬学研究科修了 薬博(1986)；野村総研生物科学研究所(1986)；米国 NIH メディカルセンター核医学部(1987)；スイス Sandoz 社(1990)；SYKK つくば研究所(1993)；スイス Novartis 社(1996)；ノバルティスファーマ㈱(2000)；米国 Novartis(2007)；第一三共㈱(2011)；バイエル
薬品㈱(2014)；CMIC㈱ (2017)；中央ﾄﾗﾝｽﾚｰｼｮﾅﾙｻｲｴﾝｽ(2019)
日本薬物動態学会第 9 期、第 12 期理事；同学会編集委員(2006- 2012)；JSSX Fellow (2008)；同 北川賞 (2010)7

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定量的システム薬理学(QSP)の創薬・臨床活用

がん免疫における QSP モデリングの現状と課題

アステラス製薬株式会社研究本部薬物動態研究所
年本 広太
QSP モデリングは生体内機構を数理モデル化することにより、疾患プロセスや薬剤による生体内の変動を記述する手法であり、多くの製薬企業において活用が進められている。
近年、PD-1, PD-L1, CTLA-4 をはじめとした種々の免疫チェックポイントおよびがん免疫に関連する細胞を標的とした抗がん剤の研究開発が積極的に行われている。がん免疫にQSP モデリングを適用することにより、開発品の作用機序の推定、標準治療および上市済みの抗がん剤との併用戦略の立案、患者層別化の実現等が期待されている。しかしながら、がん免疫においては登場する細胞（リンパ球）および機構を制御するサイトカインをはじめとしたタンパクの種類に富む、また固形がんにおいてはがん微小環境をいかに数理モデル化するかといった課題も多く存在する。本発表では、がん免疫における QSPモデリングの論文情報を中心に紹介し、その現状と課題について解説する。

アステラス製薬株式会社 研究本部薬物動態研究所
東京工業大学大学院情報理工学系研究科計算工学専攻修士課程修了。2010 年アクシオヘリックス株式会社にて、バイオインフォマティクス解析業務に従事。2014 年理化学研究所杉山特別研究室にて、PBPK モデルを用いた薬物動態の個人間変動解析をはじめとした薬物動態研究に従事。2019 年東京大学にて博士（薬科学）を取得。同年 12 月より現職

910イメージング技術を用いたニューモダリティ薬の動態解明
イメージング質量分析で巻き起こす創薬研究への旋風

塩野義製薬株式会社

創薬開発研究所

動態・分析 3 グループ

田中 由香里イメージング質量分析法 (Imaging Mass Spectrometry: IMS) は，生体組織切片上の分子をイオン化し，質量分析計を用いてその局在を可視化する技術である．近年，医薬品の研究開発は低分子から中・高分子へとシフトしてきているが，それを支える基盤技術などが十分に整備されていないのが現状である．
核酸医薬品の研究において，様々な化学修飾を行うことで標的組織への移行性を制御できるようになってきており，有効性及び安全性に優れた開発候補化合物を効率的に探索するための技術開発が求められている．本講演では，アンチセンス核酸の組織移行性の検討に IMS を活用した事例を紹介する．
また，近頃では創薬研究に IMS を活用する場面が増えてきたことから，IMS の標準化を目指して日米合同でグローバルガイドラインの策定を進めている．昨年実施した国際サーベイの結果を紹介し，今後の展開について議論したい．

塩野義製薬株式会社

創薬開発研究所

主任研究員

2003 年に塩野義製薬株式会社 薬物動態研究部門に配属され，現在に至る．2012 年に京都薬科大学大学院薬学研究科
分析薬科学系専攻 博士号 (薬学) を取得．2014-2016 年に北海道大学アイソトープ総合センターの客員研究員，2019
年より日本薬物動態学会 Directors Initiative Session 分
析・イメージングの世話人，2019 年より Japan
Association for Imaging Mass Spectrometry (JAIMS)のリーダー就任．

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イメージング技術を用いたニューモダリティ薬の動態解明

In vivo イメージングが拓くニューモダリティ創薬戦略
アステラス製薬株式会社 薬物動態研究所 バイオイメージング研究室
木村 禎亮
近年、核酸医薬品や DDS 製剤、AAV 等の遺伝子治療薬、CAR-T 等の細胞医薬品や再生医療関連製品等のいわゆるニューモダリティ薬の研究開発が活発化し、創薬モダリティの選択肢が広がった。一方で、これらの研究開発に必要な薬物動態や安全性に関する周辺要素技術の開発については現在のところ十分とは言えない状況である。さらに、投与ルートについても静脈内投与や局所投与が大半を占めているが、局所投与された薬剤の局所分布は血中濃度の分析だけではその動態の全容を把握することは難しい。我々は種々のインビボイメージングをニューモダリティ薬の生体内分布評価や局所動態解析に応用できると考え研究を行なっている。本発表では PET イメージングを中心に全身・局所分布評価、さらには CT を使った硝子体内投与時の薬物の眼内拡散状態の可視化・評価など、様々なニューモダリティ薬解析手法について紹介する。

アステラス製薬株式会社

薬物動態研究所

主任研究員

岐阜薬科大学大学院博士後期課程修了、博士（薬学）を取得、国立がん研究センター東病院機能診断開発部にてイメージング技術を用いた腫瘍内微小環境の可視化に関する研究に従事、2013 年 11 月より現職、各種イメージング（PET, CT,MRI）を用いた薬物動態・薬効評価研究を行っている

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