長寿科学の最前線
Vol.5

長寿科学研究者支援事業

平成29年度

研究報告集

研究実績報告集

は

じ

め

に

わが国では、かつてどこの国も経験したことのない「超高齢社会」を迎えています。人々が健康に老い、心豊かに美しく天寿をまっとうできるような
超高齢社会を築くことが、日本の将来にとって非常に重要であり、これを実現することが長寿科学研究の喫緊の課題でもあります。
そこで、平成20年度より当財団では長寿科学研究に携わる若手研究者の研究活動を幅広く支援するため、「長寿科学研究者支援事業」により研究費の助成をしているところでございます。
このたび、平成29年度に実施しました長寿科学研究者支援事業において、研究助成を行いました23名の研究者から、提出された研究実績報告書をとりまとめて研究報告集を作成いたしました。
この小冊子に掲載した長寿科学研究者支援事業の成果が活用され、豊かで希望に満ちた活力ある長寿社会を創造するための一助となれば幸いです。
平成30年7月
公益財団法人長寿科学振興財団

理事長

祖父江

逸郎

1

目

次

Ⅰ．はじめにⅡ．長寿科学研究者支援事業
助成実績……………………………………………………………………………………… 7
採択者一覧（平成29年度〜平成20年度） ……………………………………………… 8

Ⅲ．平成29年度①

研究実績報告書

基底膜蛋白の減少による皮膚老化メカニズムの解明……………………………………… 21
北海道大学病院②

夏賀

高齢者の認知機能と食習慣、α−ディフェンシン、腸内細菌叢およびその交互作用の解明 … 25
北海道大学大学院

③

健

鵜川

重和

呼吸器の加齢性変化と疾患機序の解明……………………………………………………… 29
国立長寿医療研究センター

④

杉本

昌隆

急増する都市部の高齢者のフレイル予防・介護予防につながる
社会環境・保健行動の研究…………………………………………………………………… 33
東北大学大学院⑤

潤

高齢者の認知機能を改善するニューロフィードバック療法の開発……………………… 37
大阪大学

⑥

相田

栁澤

琢史

高齢者の再入院率に関する研究（診療看護師によるフォローアップの関わりから）……………………………………… 41
国立長寿医療研究センター

⑦

平野

優

高齢者の視覚特性を考慮した色弁別を補助するモニタ用フィルタの設計……………… 45
香川大学

佐藤

敬子

⑧

長寿遺伝子であるFOXO転写因子の活性化による変形性関節症治療 ………………… 49
九州大学病院⑨

赤崎幸穂

健康・介護・医療データ連携による要介護リスク指標の作成と利活用モデルの構築…………………………………………………………………………… 53
千葉大学

⑩

辻

大士

変形性膝関節症の早期診断とロコモ体操における軟骨マーカー変化の検討…………… 57
大阪市立大学大学院⑪祐介

加齢性脂肪組織リモデリングの分子機構の解明と医学応用……………………………… 61
名古屋大学

⑫

橋本

田中

都

レジストリデータに基づいた経口抗凝固薬を適切に選択するための戦略……………… 65
国立長寿医療研究センター

⑬

楠山

譲二

精神病として超長期入院している潜在的な前頭側頭型認知症の実態調査……………… 73
京都大学大学院⑮

直樹

老齢化がもたらす骨芽細胞分化方向の攪乱と骨量・骨質との連関……………………… 69
鹿児島大学大学院

⑭

佐治

高橋

英彦

軽度認知症障害および初期認知症をもつ人への心理的アプローチによる当事者・家族介護者相互効果検証研究……………………………………………………… 77
国立長寿医療研究センター

⑯

清家

理

高齢者の薬物投与量設計に必要な加齢による腎機能および薬物代謝能の定量的評価……………………………………………………………………… 81
北海道大学

⑰

武隈

洋

大都市在住高齢者のフレイル予防・改善のための地域介入研究：
クラスター比較試験…………………………………………………………………………… 85
東京都健康長寿医療センター

清野

諭

⑱

クローン性造血の予防による健康長寿促進法の開発……………………………………… 91
東京大学医科学研究所

⑲

合山

進

嚥下音分析に基づく嚥下評価機器の開発と高齢者の誤嚥性肺炎予測アルゴリズムの構築………………………………………………………… 97
名古屋大学

⑳

橋詰

淳

高齢者の脳領域間の疾患脆弱性の違いに着目した認知症の分子基盤の解明………… 101
国立長寿医療研究センター

21
○

篠原

充

トランス脂肪酸による細胞老化の促進作用機構
および加齢性疾患発症機序の解明………………………………………………………… 105
東北大学大学院

22
○

平田

祐介

ゆるやかなソーシャルキャピタルを醸成する介護予防事業の構築・継続要因に関する研究……………………………………………………………… 109
ダイヤ高齢社会研究財団

23
○

澤岡

詩野

長寿科学への貢献に資する効率的かつ実用的な臨床研究のモニタリング体制の開発………………………………………………………………… 113

国立長寿医療研究センター

鈴木

啓介

Ⅱ

長寿科学研究者支援事業
助成実績
採択者一覧

研究実績報告集

長寿科学研究者支援事業
助成実績
採択研究者数

助成額

継続・新規別

（単位：人）（単位：円）

採択数

29年度

23

35,139,277

28年度

17

29,049,164

27年度

14

26,338,945

26年度

16

30,679,772

25年度

10

17,035,229

24年度

10

15,731,242

23年度

7

15,076,633

22年度

7

18,220,000

21年度

0

0

20年度

4

16,662,600

合108

203,932,862

年

度

計

継続：15
新規：8
継続：8
新規：9
継続：8
新規：6
継続：6
新規：10
継続：5
新規：5
継続：6
新規：4
継続：4
新規：3
新規：7
継続：0
新規：0
新規：4

7

研究実績報告集

平成29年度
№

研究者氏名

1

夏賀

健

2

鵜川

3

4

長寿科学研究者支援事業

所属機関・部局・職名

採択者名簿

研究課題

助成額
継続・新規
（単位：円）

北海道大学病院
皮膚科 講師基底膜蛋白の減少による皮膚老化メカニ
ズムの解明

1,600,000

継続重和

北海道大学大学院 医学研究院
社会医学分野公衆衛生学教室
助教

高齢者の認知機能と食習慣、α−ディフェ
ンシン、腸内細菌叢およびその交互作用の解明

1,600,000

継続

杉本

昌隆

国立長寿医療研究センター
老化機構研究部 室長

呼吸器の加齢性変化と疾患機序の解明

1,200,000

継続

相田

潤

急増する都市部の高齢者のフレイル予
東北大学大学院
歯学研究科 国際歯科保健学分野 防・介護予防につながる社会環境・保健行動の研究
臨床疫学統計支援室 准教授

273,000

継続

大阪大学
国際医工情報センター
寄附研究部門講師

高齢者の認知機能を改善するニューロ
フィードバック療法の開発

1,600,000

継続国立長寿医療研究センター
長寿診療看護師

高齢者の再入院率に関する研究（診療看護師によるフォローアップの関わりから）

353,342継続

789,000

継続

5

栁澤

琢史

6

平野

優

7

佐藤

敬子

香川大学
高齢者の視覚特性を考慮した色弁別を補工学部 知能機械システム工学科
助するモニタ用フィルタの設計
助教

8

赤崎

幸穂

九州大学病院
整形外科 助教

長寿遺伝子である FOXO 転写因子の活性化による変形性関節症治療

1,600,000

継続

9

辻

大士

千葉大学
予防医学センター
特任助教

健康・介護・医療データ連携による要介
護リスク指標の作成と利活用モデルの構
築

1,800,000

継続

10

橋本

祐介

大阪市立大学大学院
医学研究科 整形外科
講師

変形性膝関節症の早期診断とロコモ体操
における軟骨マーカー変化の検討

746,000

継続

11

田中

都

名古屋大学
環境医学研究所
助教

加齢性脂肪組織リモデリングの分子機構の解明と医学応用

1,300,000

継続

12

佐治

直樹

国立長寿医療研究センター
もの忘れセンター
副センター長レジストリデータに基づいた経口抗凝固薬を適切に選択するための戦略

1,800,000

継続

13

楠山

譲二

鹿児島大学大学院
医歯学総合研究科
口腔生化学分野 客員研究員

老齢化がもたらす骨芽細胞分化方向の攪
乱と骨量・骨質との連関

1,800,000

継続

14

高橋

英彦

京都大学大学院
医学研究科
准教授

精神病として超長期入院している潜在的な前頭側頭型認知症の実態調査

1,800,000

継続

15

清家

理

国立長寿医療研究センター
もの忘れセンター
外来研究員

軽度認知症障害および初期認知症をもつ
人への心理的アプローチによる当事者・
家族介護者相互効果検証研究

1,800,000

継続

16

武隈

洋

北海道大学
大学院薬学研究院准教授

高齢者の薬物投与量設計に必要な加齢による腎機能および薬物代謝能の定量的評
価

1,996,660

新規

17

清野

諭

東京都健康長寿医療センター
研究所
主任研究員

大都市在住高齢者のフレイル予防・改善のための地域介入研究：クラスター比較試験

1,060,322

新規

8研究実績報告集

所属機関・部局・職名

研究課題

助成額
継続・新規
（単位：円）

№

研究者氏名

18

合山

進

東京大学医科学研究所
細胞療法分野准教授

クローン性造血の予防による健康長寿促進法の開発

3,000,000

新規

19

橋詰

淳

名古屋大学
医学部附属病院医員

嚥下音分析に基づく嚥下評価機器の開発と高齢者の誤嚥性肺炎予測アルゴリズムの構築

2,000,000

新規

高齢者の脳領域間の疾患脆弱性の違いに着目した認知症の分子基盤の解明

2,499,981

新規

20

篠原

充

国立長寿医療研究センター
分子基盤研究部
標的治療薬開発研究室
室長

21

平田

祐介

東北大学大学院
薬学研究科 衛生化学分野
助教

トランス脂肪酸による細胞老化の促進作用機構および加齢性疾患発症機序の解明

1,432,000

新規

22

澤岡

詩野

ダイヤ高齢社会研究財団
主任研究員

ゆるやかなソーシャルキャピタルを醸成する介護予防事業の構築・継続要因に関する研究

1,290,000

新規

23

鈴木

啓介

国立長寿医療研究センター
治験・臨床研究推進センター
治験・臨床研究推進部長

長寿科学への貢献に資する効率的かつ実用的な臨床研究のモニタリング体制の開発

1,798,972

新規

合計

35,139,277

9研究実績報告集

平成28年度

長寿科学研究者支援事業

所属機関・部局・職名

採択者名簿

研究課題

助成額
継続・新規
（単位：円）

№

研究者氏名

1

竹藤

幹人

名古屋大学医学部付属病院
循環器内科 助教

心臓・骨格筋の加齢変化を制御するリン酸化酵素の網羅的解析

1,700,000

継続

2

守谷

恵未

国立長寿医療研究センター
先端診療開発部 歯科口腔外科
歯科衛生士

誤嚥性肺炎予防の為の口腔ケア手法およびその専用口腔ケアジェルの開発

1,700,000

継続

3

夏賀

健

北海道大学病院
皮膚科 講師基底膜蛋白の減少による皮膚老化メカニ
ズムの解明

1,700,000

継続

4

鵜川

重和

北海道大学大学院 医学研究院
社会医学分野公衆衛生学教室
助教

高齢者の認知機能と食習慣、α−ディフェ
ンシン、腸内細菌叢およびその交互作用の解明

1,700,000

継続

5

杉本

昌隆

国立長寿医療研究センター
老化機構研究部 免疫研究室
室長

呼吸器の加齢性変化と疾患機序の解明

1,699,478

継続

6

相田

潤

東北大学大学院
歯学研究科
准教授

急増する都市部の高齢者のフレイル予
防・介護予防につながる社会環境・保健行動の研究

3,486,717

継続

7

栁澤

琢史

大阪大学
国際医工情報センター
寄附研究部門 講師

高齢者の認知機能を改善するニューロ
フィードバック療法の開発

1,700,000

継続

8

平野

優

国立長寿医療研究センター
長寿診療看護師

高齢者の再入院率に関する研究（診療看護師によるフォローアップの関わりから）

367,013

継続

高齢者の視覚特性を考慮した色弁別を補助するモニタ用フィルタの設計

1,664,300

新規

9

佐藤

敬子

香川大学
工学部
知能機械システム工学科
講師

10

赤崎

幸穂

九州大学病院
整形外科 助教

長寿遺伝子である FOXO 転写因子の活性化による変形性関節症治療

1,500,000

新規

11

辻

大士

千葉大学
予防医学センター
特任助教

健康・介護・医療データ連携による要介
護リスク指標の作成と利活用モデルの構
築1,500,000

新規

12

橋本

祐介

大阪市立大学大学院
医学研究科
整形外科 講師

変形性膝関節症の早期診断とロコモ体操
における軟骨マーカー変化の検討

838,200

新規

13

田中

都

名古屋大学
環境医学研究所

加齢性脂肪組織リモデリングの分子機構の解明と医学応用

2,000,000

新規

14

佐治

直樹

国立長寿医療研究センター
もの忘れセンター
副センター長レジストリデータに基づいた経口抗凝固薬を適切に選択するための戦略

1,993,456

新規

15

楠山

譲二

鹿児島大学大学院
医歯学総合研究科
口腔生化学分野 助教

老齢化がもたらす骨芽細胞分化方向の攪
乱と骨量・骨質との連関

2,000,000

新規

16

高橋

英彦

京都大学大学院
医学研究科 准教授

精神病として超長期入院している潜在的な前頭側頭型認知症の実態調査

2,000,000

新規

17

清家

理

国立長寿医療研究センター
もの忘れセンター
外来研究員

軽度認知症障害および初期認知症をもつ
人への心理的アプローチによる当事者・
家族介護者相互効果検証研究

1,500,000

新規

助教

合計

10

29,049,164

研究実績報告集

平成27年度

長寿科学研究者支援事業

所属機関・部局・職名

採択者名簿

研究者氏名

1

三浦 恭子

北海道大学
遺伝子病制御研究講師

超長寿・がん化耐性齧歯類ハダ
動物機能医科学研究室 カデバネズミを利用した新規老化／がん化予防機構の解明

1,999,423

継続

2

佐々木由理

千葉大学
予防医学センター
特任助教

高齢者の属性や社会環境別にみたうつ症状に関する研究

2,000,000

継続

3

新井 智之

埼玉医科大学
保健医療学部
講師

地域在住中高年者に対するロコ
モーショントレーニングのサル
コペニア予防効果の検証

1,995,600

継続

4

上住

聡芳

藤田保健衛生大学
総合医科学研究所
講師

ヒト骨格筋由来間葉系前駆細胞を用いたサルコペニア治療法の開発

2,000,000

継続

5

山越

貴水

国立長寿医療研究センター
老化機構研究部 代謝研究室
室長

口腔乾燥症の発症における唾液
粘性物質の役割

1,993,114

継続

6

竹藤

幹人

名古屋大学医学部付属病院
循環器内科
病院助教

心臓・骨格筋の加齢変化を制御するリン酸化酵素の網羅的解析

2,000,000

継続

昌樹

久留米大学
医学部内科学講座
呼吸器・神経・膠原病内科部門
講師

IL−１ファミリーサイトカイン
をターゲットとしたCOPDの新規治療の開発

2,000,000

継続理学療法学科

難病治療学研究部門

研究課題

助成額
継続・新規
（単位：円）

No.

7

岡元

8

平識 善大

国立長寿医療研究センター
先端診療部歯科口腔外科
医員

誤嚥性肺炎予防の為の口腔ケア手法およびその専用口腔ケア
ジェルの開発2,000,000

継続

9

夏賀

北海道大学病院
皮膚科
助教

基底膜蛋白の減少による皮膚老化メカニズムの解明

2,000,000

新規

高齢者の認知機能とα‐ディフェンシン、腸内細菌叢およびその交互作用の解明

2,000,000

新規

呼吸器の加齢性変化と疾患機序の解明

2,497,664

新規

急増する都市部の高齢者のフレイル予防・介護予防につながる
臨床疫学統計支援室
社会環境・保健行動の研究

1,549,860

新規

大阪大学大学院
医学系研究科
脳神経外科
助教

高齢者の認知機能を改善する
ニューロフィードバック療法の開発

2,000,000

新規

国立長寿医療研究センター
診療看護師

高齢者の再入院率に関する研究（診療看護師によるフォロー
アップの関わりから）

303,284

新規

健

10

鵜川 重和

北海道大学大学院
医学研究科
社会医学講座公衆衛生学分野
助教

11

杉本

国立長寿医療研究センター
老化細胞研究プロジェクトチーム
プロジェクトリーダー

12

相田

昌隆

潤

13

栁澤

琢史

14

平野

優

東北大学大学院
歯学研究科
国際歯科保健学分野
准教授

合計

26,338,945

11研究実績報告集

平成26年度
No.

1

研究者氏名

吉池

長寿科学研究者支援事業

所属機関・部局・職名
国立長寿医療研究センター
アルツハイマー病分子病態・治療
開始プロジェクトチーム

採択者名簿

研究課題

助成額
継続・新規
（単位：円）

オートファジー制御がタウ病態に与える影響の解析

2,000,000

継続裕孝

国立長寿医療研究センター
認知症先進医療開発センター
NC・企業連携共同研究部
薬理学研究室長

タウ病理伝播性細胞外タウの同定とタウを標的とした新規タウ
オパチー免疫学的治療法の開発

1,999,999

継続

徳島大学大学院
ヘルスバイオサイエンス研究部
薬理学分野
准教授

骨格筋委縮における鉄の意義の解明

2,000,000

継続

慶応義塾大学
医学部 内科学（老年）専任講師

免疫老化制御による加齢関連疾
患治療戦略の確立

2,000,000

継続

裕二

プロジェクトリーダー
2

吉田

3

池田

康将

4

新村

健

5

伊東

大介

慶応義塾大学医学部 神経内科
専任講師

疾患特異的iPS細胞と百寿者ips細胞を用いた認知症の病態解明と創薬への展開

2,000,000

継続

6

三浦

恭子

北海道大学
遺伝子病制御研究講師

超長寿・がん化耐性齧歯類ハダ
動物機能医科学研究室 カデバネズミを利用した新規老化／がん化予防機構の解明

2,000,000

継続

7

竹藤

幹人

名古屋大学医学部付属病院
循環器内科
病院助教

心臓・骨格筋の加齢変化を制御するリン酸化酵素の網羅的解析

2,000,000

新規

昌樹

久留米大学
医学部内科学講座
呼吸器・神経・膠原病内科部門
講師

IL−１ファミリーサイトカイン
をターゲットとしたCOPDの新規治療の開発

2,000,000

新規

8

岡元

9

佐々木由理

千葉大学
予防医学センター
特任助教

高齢者の属性や社会環境別にみたうつ症状に関する研究

1,000,000

新規

10

冨田

尚希

東北大学病院
老年科
院内講師

高齢者薬物療法の系統的なスクリーニング・アセスメント・サ
ポート法の構築

1,992,000

新規

11

新井

智之

埼玉医科大学
保健医療学部
講師

地域在住中高年者に対するロコ
モーショントレーニングのサル
コペニア予防効果の検証

1,992,000

新規

12

上住

聡芳

藤田保健衛生大学
総合医科学研究所
助教

ヒト骨格筋由来間葉系前駆細胞を用いたサルコペニア治療法の開発

2,000,000

新規

13

山越

貴水

国立長寿医療研究センター
老化機構研究部 代謝研究室
室長

口腔乾燥症の発症における唾液
粘性物質の役割

2,000,000

新規

14

滝本

裕則

岡山県立大学
情報工学部 情報通信工学科
助教

ユビキタス時代に即した高齢者のための自然な視線誘導技術と視認性評価技術の実現

1,696,048

新規

15

岩下

雄二

国立長寿医療研究センター
老化機構研究部
流動研究員

細胞老化を制御する long noncoding RNA を 用 い た 細 胞 老化状態からの回復

1,999,725

新規

16

平識

善大

国立長寿医療研究センター
先端診療部歯科口腔外科
医員

誤嚥性肺炎予防の為の口腔ケア手法およびその専用口腔ケア
ジェルの開発2,000,000

新規

理学療法学科

難病治療学研究部門

合計

1230,679,772

研究実績報告集

平成25年度
No.

1

研究者氏名

吉池

裕二

長寿科学研究者支援事業

所属機関・部局・職名
国立長寿医療研究センター
アルツハイマー病分子病態・治療
開始プロジェクトチーム

採択者名簿

研究課題

助成額
継続・新規
（単位：円）

オートファジー制御がタウ病態に与える影響の解析

1,999,733

継続

プロジェクトリーダー
2

近藤

和泉

国立長寿医療研究センター
機能回復診療部部長

高齢者の転倒リスクに対する自覚・受容能力の評価に関する研究

1,238,391

継続

高齢者にも安全に用いることが可能
な薬剤含有可食フィルムを用いた新
たな歯科治療法・薬剤投与法・ドラッグデリバリーシステム（DDS）の開発研究

2,000,000

継続

3

小澤

総喜

国立長寿医療研究センター
歯科口腔先進医療開発センター
室長

4

中西

章

国立長寿医療研究センター
老化制御研究部遺伝子治療研究室
室長

血液脳関門の機能を制御する人工遺伝子エレメントの作成

2,000,000

継続裕孝

国立長寿医療研究センター
認知症先進医療開発センター
NC・企業連携共同研究部
薬理学研究室長

タウ病理伝播性細胞外タウの同定とタウを標的とした新規タウオパチー
免疫学的治療法の開発

1,997,105

継続

康将

徳島大学大学院
ヘルスバイオサイエンス研究部
薬理学分野
准教授

骨格筋委縮における鉄の意義の解明

1,000,000

新規

5

吉田

6

池田

7

常深祐一郎

東京女子医科大学
講師

高齢者施設における皮膚真菌症治療の適正化および効率化を目指した治療プロトコールの立案

800,000

新規

8

新村

健

慶応義塾大学
医学部 内科学（老年）専任講師

免疫老化制御による加齢関連疾患治療戦略の確立2,000,000

新規

9

伊東

大介

慶応義塾大学医学部 神経内科
専任講師

疾患特異的iPS細胞と百寿者ips細胞を用いた認知症の病態解明と創薬への展開

2,000,000

新規

恭子

北海道大学
遺伝子病制御研究動物機能医科学研究室
講師

超長寿・がん化耐性齧歯類ハダカデ
バネズミを利用した新規老化／がん化予防機構の解明

2,000,000

新規

10

三浦

合計

17,035,229

13研究実績報告集

平成24年度

長寿科学研究者支援事業

研究者氏名

1

荒井由美子

国立長寿医療研究センター
長寿政策科学研究部
部長

高齢社会に対する希望の醸成：「高齢期の生活実現期待」及び「高齢者観」の観点から

1,000,000

継続

2

中井

敏晴

国立長寿医療研究センター
長寿医療工学研究部
神経情報画像開発研究室
室長

画像解析と脳機能計測による運動強調
機能の加齢性変化の特徴抽出の研究

1,000,000

継続

3

近藤

和泉

国立長寿医療研究センター
機能回復診療部部長

高齢者の転倒リスクに対する自覚・受容能力の評価に関する研究

931,787継続研

国立長寿医療研究センター
運動器疾患研究部
骨細胞機能研究室
室長

変形性膝関節症関連遺伝子の同定

2,000,000

継続

高齢者にも安全に用いることが可能な
薬剤含有可食フィルムを用いた新たな歯科治療法・薬剤投与法・ドラッグデリバリーシステム（DDS）の開発研究

2,000,000

継続

渡辺

研究課題

助成額
継続・新規
（単位：円）

No.

4

所属機関・部局・職名

採択者名簿

5

小澤

総喜

国立長寿医療研究センター
歯科口腔先進医療開発センター
歯科口腔先端診療開発室
室長

6

遠藤

昌吾

東京都健康長寿医療センター研究所
多剤併用による認知症治療を指向した
老化制御研究チーム
基礎研究
研究部長

1,000,000

継続

7

直江

吉則

国立長寿医療研究センター
老化機構研究部 免疫研究室室長

加齢に伴う免疫低下メカニズムの解明

2,000,000

新規

8

中西

章

国立長寿医療研究センター
老化制御研究部遺伝子治療研究室
室長

血液脳関門の機能を制御する人工遺伝
子エレメントの作成

1,800,000

新規

オートファジー制御がタウ病態に与える影響の解析

1,999,455

新規

東京都健康長寿医療センター研究所 地域在住高齢者の医療・介護資源消費研究部長
に関する研究2,000,000

新規

9

吉池

裕二

国立長寿医療研究センター
アルツハイマー病分子病態・治療
開始プロジェクトチーム

プロジェクトリーダー
10

石崎

達郎

合計

14

15,731,242

研究実績報告集

平成23年度No.

研究者氏名

長寿科学研究者支援事業

所属機関・部局・職名

1

竹下

淳

国立長寿医療研究センター
運動器疾患研究部
骨代謝制御研究室
室長

2

荒井由美子

3

中井

4

遠藤

採択者名簿

研究課題
研究所
骨再生を促進する因子の同定

2,500,000

継続国立長寿医療研究センター
長寿政策科学研究部
部長

高齢社会に対する希望の醸成：「高齢期の生活実現期待」及び「高齢者観」の観点から

2,500,000

継続敏晴

国立長寿医療研究センター
長寿医療工学研究部
神経情報画像開発研究室
室長

画像解析と脳機能計測による運動強調
機能の加齢性変化の特徴抽出の研究

2,000,000

継続

昌吾

東京都健康長寿医療センター研究所
多剤併用による認知症治療を指向した
老化制御研究チーム
基礎研究
研究部長

2,500,000

継続

高齢者にも安全に用いることが可能な
薬剤含有可食フィルムを用いた新たな歯科治療法・薬剤投与法・ドラッグデリバリーシステム（DDS）の開発研究

2,500,000

新規

576,633

新規

2,500,000

新規

5

小澤

総喜

国立長寿医療研究センター
先端診療部歯科口腔外科
医員

6

近藤

和泉

国立長寿医療研究センター
機能回復診療部部長

高齢者の転倒リスクに対する自覚・受容能力の評価に関する研究研

国立長寿医療研究センター
運動器疾患研究部
骨細胞機能研究室
室長

変形性膝関節症関連遺伝子の同定

7

渡辺

助成額
継続・新規
（単位：円）

合計

15,076,633

15

研究実績報告集

平成22年度No.

研究者氏名

長寿科学研究者支援事業

所属機関・部局・職名

1

竹下

淳

国立長寿医療研究センター
運動器疾患研究部
骨代謝制御研究室
室長

2

荒井由美子

3

中井

4

採択者名簿

研究課題

助成額
継続・新規
（単位：円）

研究所
骨再生を促進する因子の同定

3,000,000

新規

国立長寿医療研究センター
長寿政策科学研究部
部長

高齢社会に対する希望の醸成：「高齢期の生活実現期待」及び「高齢者観」の観点から

3,000,000

新規

敏晴

国立長寿医療研究センター
長寿医療工学研究部
神経情報画像開発研究室
室長

画像解析と脳機能計測による運動強調
機能の加齢性変化の特徴抽出の研究

2,000,000

新規

勝見

章

国立長寿医療研究センター
臨床検査部 輸血管理室
医長

高齢者における後天性出血、血栓傾向の実態調査

2,600,000

新規

5

芝崎

正崇

国立長寿医療研究センター
包括診療部呼吸器内科
医師

高齢者肺炎の治療期間短縮、耐性化の阻止を目的としたアミノグリコシド系
薬剤有効利用の検討

3,000,000

新規

6

酒井

義人

国立長寿医療研究センター
先端機能回復診療部骨粗鬆症科医長

高齢者腰椎変性疾患における腰背筋活
動と腰痛の関連

1,620,000

新規

7

遠藤

昌吾

東京都健康長寿医療センター研究所
多剤併用による認知症治療を指向した
老化制御研究チーム
基礎研究
研究部長

3,000,000

新規

合計

16

18,220,000

研究実績報告集

平成21年度

長寿科学研究者支援事業

採択者名簿

都合により、平成21年度の支援事業は実施しなかった

17

研究実績報告集

平成20年度

長寿科学研究者支援事業

No.

研究者氏名

所属機関・部局・職名

1

下方

浩史

国立長寿医療センター
疫学研究部
部長

2

角

保徳

採択者名簿

研究課題

助成額
継続・新規
（単位：円）

加齢に伴う聴力障害の危険因子に関する大規模縦断研究 −高齢者の聴力維持のために−

5,000,000

新規

国立長寿医療センター
先端医療部 口腔機能再建科
医長

光干渉断層画像診断法の高齢者口腔疾
患への応用

4,000,000

新規

研究所

3

新飯田俊平

国立長寿医療センター
運動器疾患研究部
骨代謝制御研究室
室長

経済的骨粗鬆症一次スクリーニング用
検査試薬の実用化のための試験研究

3,012,600

新規

4

丸山

㈶東京都高齢者研究・福祉振興財団
加齢性筋減少の成因に基づく評価法の東京都老人総合研究所
開発と高齢者集団への適用
副所長

4,650,000

新規

直記

研究所

合計

18

16,662,600

Ⅲ

平成 29 年度
研究実績報告書

研究実績報告集

基底膜蛋白の減少による
皮膚老化メカニズムの解明
国立大学法人北海道大学
講師

夏賀

北海道大学病院

健皮膚科

研究期間 平成27年度〜平成29年度（3年計画3年目）
助成金（実績総額） 5,300,000円

Ⅰ . 研究活動の概要

2）加齢に伴って毛包間表皮の COL17 の分布は変化する

皮膚の上皮である表皮は、表皮幹細胞の自己複若年群と加齢群の毛包間表皮における遺伝子発

製と分化によって維持されている。表皮幹細胞現を比較したところ、分化マーカーである Ppl,

は、表皮基底膜をニッチにしており 1）、加齢におEvpl はやや加齢で低下する傾向を認めた（図いても表皮基底膜の変化が生じると考えられてい2 上）。また、幹細胞マーカーである Itga6 やる 2）。本研究の目的は、加齢にともなう表皮基底Itgb1 は加齢で有意に低下していたが、同様な幹膜の変化を詳細に解析し、それにともなって生じ細胞マーカーである Col17a1（COL17 をコーる幹細胞の異常を解明することである。

ド）は遺伝子発現に変化なかった（図 2 上）。一方、

本研究では、6 週齢（若年群）と 18 〜 24 ヶCOL17 の分布は、若年群で表皮基底細胞を取り月齢（加齢群）野生型（C57BL/6）マウスを安囲むように分布するのに対し、加齢群では表皮真楽死させ、掌蹠皮膚（毛包間表皮）をサンプリ

皮境界部に局在するようになった（図 2 下）。

ングし、凍結切片あるいはパラフィン固定切片を用いて組織学的解析を行った。また、RNA 抽
出から RT-PCR、定量 PCR を行った。同様に、

3）COL17 の強制発現によって、加齢に伴う毛包間表皮の過増殖は消失する

表皮基底膜領域蛋白であるヒト 17 型コラーゲン

COL17 の加齢における役割を明らかにする（COL17）を表皮特異的（K14 プロモーター）

ため、加齢した K14-hCOL17 マウス毛包間表に強制発現させる K14-hCOL17 マウス 3）皮膚皮を解析したところ、対照群と比較して K14-についても、組織学的解析を行った。

hCOL17 マウスでは表皮層数が減少し、各種のⅡ . 研究の成果

増殖マーカーの陽性細胞数も減少していた（図3）。

1）加齢に伴って毛包間表皮は過増殖する
若年群と加齢群の毛包間表皮を比較したとこ

本研究により、加齢によって毛包間表皮は過増ろ、表皮層数は加齢群で増加しており、増殖マー

殖に至ること、COL17 に代表される表皮基底膜カーである PH3、BrdU、PCNA いずれでも加領域蛋白の分布が変化すること、COL17 を表皮

齢群で陽性細胞数が増加していた（図 1）。

で強制発現させることによって加齢による過増殖の表現型が解除されると明らかになった（図 4）。
毛包幹細胞では、タンパク分解酵素 ELANE の
21

研究実績報告集
活性が上昇することによって、COL17 が加齢に4）を調整する抗加齢医学の進歩が望まれる。なお、ともなって減少するとされ 、本研究とあわせて本報告書に記載した実験結果を含む内容で、論文

COL17 が皮膚の老化を抑える重要な分子である

発表した 5）。

ことを示すものである。今後は、COL17 の発現

図1

加齢による毛包間表皮の増殖能の変化 ( 文献 5 から改変 )．
BM: basement membrane, E-cad: E カドヘリン , PI: 核染色

図2
22

加齢毛包間表皮における遺伝子発現解析と COL17 の分布（文献 5 から改変）

研究実績報告集

図3

加齢した K14-hCOL17 マウス毛包間表皮の解析（文献 5 から改変）

図4

毛包間表皮の加齢の模式図（文献 5 から改変）
23

研究実績報告集
引用文献
1）Watt FM, Fujiwara H: Cell-extracellularmatrix interactions in normal and diseased
skin. Cold Spring Harb Perspect Biol 3:
a005124, 20112）Amano S: Possible involvement ofbasement membrane damage in skinphotoaging. J Investig Dermatol Symp Proc
14: 2-7, 20093）Nishie W, Sawamura D, Goto M, Ito K,
Shibaki A, McMillan JR, Sakai K, Nakamura
H, Olasz E, Yancey KB, Akiyama M,
Shimizu H: Humanization of autoantigen.
Nat Med 13: 378-383, 2007
4 ）M a t s u m u r a H , M o h r i Y , B i n h N T ,Morinaga H, Fukuda M, Ito M, Kurata
S, Hoeijmakers J, Nishimura EK: Hairfollicle aging is driven by transepidermal
elimination of stem cells via COL17A1
proteolysis. Science 351: aad4395, 20165）Watanabe M, Natsuga K, Nishie W,
Kobayashi Y, Donati G, Suzuki S, Fujimura
Y, Ujiie H, Shinkuma S, Nakamura H,
Murakami M, Ozaki M, Nagayama
M, Watt FM, Shimizu H: Type XVII
collagen coordinates proliferation in theinterfollicular epidermis. Elife 6: e26635,
2017
謝 辞
本研究を支援してくださった財団関係者の皆様、審査員の先生方に深謝申し上げます。

24

研究実績報告集

高齢者の認知機能と食習慣、α-ディフェンシン、
腸内細菌叢およびその交互作用の解明
北海道大学大学院 医学研究院社会医学分野
公衆衛生学教室 助教

鵜川重和

研究期間 平成27年度〜平成29年度（3年計画3年目）
助成金（実績総額） 5,300,000円

Ⅰ . 研究活動の概要

立し、マウスを用いた実験によりα - ディフェ
ンシンは病原菌を強く殺菌するが、常在菌には

我が国では、今から 10 年後の平成 37 年まで

ほとんど殺菌活性を示さないことを明らかにしに認知症の人が 700 万人を超えると推計されてた（Masuda, Sakai, Nakamura, Yoshioka, &いる（厚生労働省 , 2015）が、未だその予防法

Ayabe, 2011）。その菌選択性は、α - ディフェは確立していない。

ンシンが腸内細菌叢を制御している可能性を示唆

ヒトの腸管内には約 1000 種類、重さにして約するものである。しかし、今のところ、ヒトにお2kg、総数 100 兆個にも及ぶ腸内細菌が共存し、けるα - ディフェンシンと腸内細菌叢との関連、叢を成している。ヒトの胎児は腸内細菌を持ってならびにα - ディフェンシンを増減させる生活習いないが、生後に食物、免疫系、環境などさまざ慣は不明である。

まな影響を受けながら腸内細菌叢を形成して行く

そこで、本研究は、65 歳以上の高齢者を対象ことが知られている（Nicholson, 2012）。近年、に食習慣を含めた生活習慣、α - ディフェンシン

腸内細菌叢の破綻（dysbiosis）が、動物実験をによる dysbiosis、腸内細菌叢と認知機能との関中心に腸疾患（Zellar, 2014）、糖尿病（Qin et連、さらにそれらの交互作用を明らかにする。本

al., 2012）、肥満（Le Chatelier et al., 2013）、

研究は、農林水産省革新的技術創造促進事業（異脳機能、特にうつ症状や統合失調症発症を増加さ

分野融合共同研究）「世界の健康に貢献する日本せる（Cryan & Dinan, 2012）と報告され、注

食の科学的・多面的検証」（研究代表者：玉腰暁子）

目が集まっている。一昨年、オーストラリアの研で収集した生体試料を用いて追加測定を実施する究者 Daulatzai らによって dysbiosis が認知機ことで、認知機能およびα - ディフェンシン、腸能低下と関連するとの仮説（Daulatzai, 2014,

内細菌叢のゲノム解析を行うものである。

2015）が報告されたものの、ヒトを対象にその仮説が検証された例はなく、腸内細菌叢、食習慣・本研究は、北海道大学が北海道寿都町の協力を得

身体活動等の生活習慣や腸内代謝物を含めて認知て実施している。

機能と検討された疫学研究も無い。

Ⅰ . 質問紙郵送調査

本研究の分担研究者である中村らは、小腸陰窩研究デザイン：前向きコホート研究

基底部に位置する Paneth 細胞から分泌され、強対象地区：北海道寿都町（人口 3,344 人、面力な殺微生物作用で感染防御に寄与している抗積 95.3km2、主要産業：漁業・農業）

菌ペプチドα - ディフェンシンの測定方法を確対象者：寿都町に居住する 65 歳の高齢者 988
25

研究実績報告集
名（平成 27 年 5 月 17 日現在）のうち、調査

Santa Ana, CA, USA） お よ び ジ ル コ ニ アに協力した者。

ビーズを用いて粉砕した。次いで、糞便の懸調査時期：平成 27 年 5-8 月

濁液 200 μ L から核酸抽出装置 Magtration

調査項目

System 12GC（Precision System Science,▶食習慣の評価には、Brief-type self-administered

Japan）、 試 薬 と し て MagDEA DNA 200

diet history questionnaire（BDHQ）（Kobayashi（Precision System Science）を用いて細菌のet al., 2011）、日本型食習慣調査票を用いた。

DNA を抽出した。

▶健康に関することとして健康状態、既往歴、16SrRNA 遺 伝 子 の シ ー ク エ ン ス は、 イ ル

受診状況、服薬状況、健康リテラシー、教育

ミ ナ 社 製 MiSeq を 用 い た。 解 析 プ ロ ト コ ル

歴、健康行動（ワクチン接種、健康情報収は、Preparing 16S Ribosomal RNA Gene

集方法）
、生活習慣に関することとして喫煙、

Amplicons for the Illumina MiSeq System

飲酒、運動・外出、睡眠、職業、こころに関（https://www.illumina.com/content/dam/

することとして、うつ、首尾一貫感覚、困っ

illumina-support/documents/documentation/

たときの相談相手、家族との関係性、主観的

chemistry̲documentation/16s/16s-

健康感、個人・家族要因として、性、年齢、

metagenomic-library-prep-guide-

出身地、収入、同居者、家族構成、車の所有、15044223-b.pdf）に従った。

地域に関することとして、居住年、社会参加、

メタゲノムデータのシークエンスは、株式会社

周囲の環境、移動手段についての情報を得理研ジェネシスに委託した。ライブラリの調整た。

には、Nextera DNA Library Preparation Kitを用いた。解析にはイルミナ社製 HiSeq2500

Ⅱ . 集合型調査を用いて、一サンプルあたり約 4000 万リード

場所：寿都町内の自治会館 13 ヶ所 調査時期：の情報を得た。

平成 27 年 7-10 月

メタゲノム解析において、解析対象リードの抽出

対象者：質問紙郵送調査協力者のうち、集合型には BWA（参照配列：hg19）、アセンブルには調査にも協力した者

Meta-Velvet（パラメータはデフォルト設定）、

調査項目：身長 ･ 体重 ･ 体組成（InBody430）、

遺伝子領域予測には MetaGeneAnnotaror（パ筋力（μ Tas F-1）、重心動揺（FDM-S）、動脈

ラメータはデフォルト設定）、COG データベー

硬化度（VS-3000TN）、骨密度（踵骨）（A-1000EXP

ス へ の 相 同 性 検 索 に は BLAST[ デ ー タ ベ ーⅡ）、身体活動量（HCJ-750C）の測定、血液（血ス：NCBI Clusters of Orthologous Group清、血漿、バフィーコート）、尿を採取した。

（COG）updated version] をそれぞれ用いた。

認知機能の評価：Mini-Mental State Examination

凍 結 乾 燥 糞 便 お よ び 凍 結 保 存 血 清 か ら、

（MMSE）（Folstein, Folstein, & McHugh,

Sandwich enzyme-linked immunosorbent

1975）、Frontal Assessment Battery （FAB）

assay（ELISA）を用いてα - ディフェンシン（Dubois, Slachevsky, Litvan, & Pillon, 2000）の分泌量を測定した。

便の収集：調査協力者から糞便各 4g の提供を受けた。採便後 4℃の保冷状態で回収し、回収後はすみやかに -80℃フリーザー内で冷凍保存

Ⅲ . 倫理的配慮
本研究は、北海道大学医の倫理委員会承認（承した。

認番号：医 15-002、医 15-045）に加え、対象

細菌 DNA の抽出：冷凍保存した糞便をビーズ

者への説明と同意を得て実施した。

式破砕装置 FastPrep 24（MP Biomedicals,
26

研究実績報告集ており、研究の発展性が非常に高い検体について

Ⅱ . 研究の成果はメタゲノム解析を実施した。

質問紙郵送調査には 812 人（回収率 82.2%）

図 1 に腸内細菌叢の機能遺伝子組成数を示しが協力し、そのうち集合型調査には 290 人（812た。対象者それぞれが保有する腸内細菌叢の機能

人 の 35.7%）が 参 加 し た。 調 査 協 力 者 290 人

遺伝子組成数は、異なっていた。

のうち、231 人から糞便各 4g を回収し、-80℃
フリーザー内で冷凍保存した。収集した糞便の今後、高齢者の認知機能と食習慣、α - ディフェ

DNA 抽出と、16SrRNA 遺伝子のシークエンス、ンシン、腸内細菌叢およびその交互作用の検討を

糞便中α - ディフェンシンの測定を行った。認知行い、成果を公表する予定である。

機能、血液、尿、体組成等すべての測定結果が揃っ

図1

腸内細菌叢の機能遺伝子組成数27

研究実績報告集
引用文献

500（7464）, 541-546.

＊ Cryan, J. F., & Dinan, T. G.（2012）.

＊ Masuda, K., Sakai, N., Nakamura,

Mind-altering microorganisms: the impact

K., Yoshioka, S., & Ayabe, T. （2011）.

of the gut microbiota on brain and

Bactericidal activity of mouse alpha-behaviour. Nature Reviews: Neuroscience,

defensin cryptdin-4 predominantly affects

13（10）, 701-712.

noncommensal bacteria. Journal of Innate＊ Daulatzai, M. A. （2014）. Chronic

Immunity, 3（3）, 315-326.

functional bowel syndrome enhances gut-

＊ Nicholson, D. J.（2012）. The concept

brain axis dysfunction, neuroinﬂammation,of mechanism in biology. Studies incognitive impairment, and vulnerability toHistory and Philosophy of Biological anddementia. Neurochemical Research, 39（4）,Biomedical Sciences, 43（1）, 152-163.

624-644.

＊ Qin, J., Li, Y., Cai, Z., Li, S., Zhu,

＊ Daulatzai, M. A.（2015）. Non-celiacJ., Zhang, F., Wang, J. （2012）. A

gluten sensitivity triggers gut dysbiosis,

metagenome-wide association study of gut

neuroinflammation, gut-brain axis

microbiota in type 2 diabetes. Nature, 490

dysfunction, and vulnerability for dementia.

（7418）, 55-60.

CNS & Neurological Disorders Drug
Targets, 14（1）, 110-131.
＊ Dubois, B., Slachevsky, A., Litvan, I.,& Pillon, B.（2000）. The FAB: a Frontal
Assessment Battery at bedside. Neurology,55（11）, 1621-1626.
＊ Folstein, M. F., Folstein, S. E., & McHugh,P. R. （1975）. "Mini-mental state". A
practical method for grading the cognitive
state of patients for the clinician. Journal of
Psychiatric Research, 12（3）, 189-198.
＊ Kobayashi, S., Murakami, K., Sasaki,S., Okubo, H., Hirota, N., Notsu, A.,
Date, C.（2011）. Comparison of relative
validity of food group intakes estimatedby comprehensive and brief-type selfadministered diet history questionnaires
against 16 d dietary records in Japanese
adults. Public Health Nutrition, 14（7）,1200-1211.
＊ Le Chatelier, E., Nielsen, T., Qin, J., Prifti,
E., Hildebrand, F., Falony, G., Pedersen, O.
（2013）. Richness of human gut microbiome
correlates with metabolic markers. Nature,28

研究実績報告集

呼吸器の加齢性変化と疾患機序の解明

国立長寿医療研究センター・老化機構研究部免疫研究室
室長

杉本

昌隆

研究期間 平成27年度〜平成29年度（3年計画3年目）
助成金（実績総額） 5,397,142円

Ⅰ . 研究活動の概要の低下がみられたが、老化細胞を排除した加齢マ
ウスでは、肺弾性に著しい回復が認められた。こ加齢は様々な疾患のリスクを増やす原因とれらのことから、呼吸器の加齢性変化には老化細なる。特に呼吸器において慢性閉塞性肺疾患

胞の蓄積が重要な役割を持ち、また老化細胞を除（COPD）は、我が国を始め多くの国々で死因の去することにより可逆的に呼吸機能を回復可能で上位を占める極めて重大な疾患である。COPDあることを示唆している。

罹患率は加齢とともに上昇することが疫学的調査

本研究計画は平成 27 年度に開始し、初年度とにより明らかになっているが、その理由について

次年度（昨年度）においては、老化細胞が肺組織明確に示す科学的根拠は得られていない。当該研の機能低下を起こすメカニズムについて解析を行

究では、細胞老化の視点から、肺気腫の発症・進い、国際誌で発表を行った（Hashimoto et al.,

行に老化がどのように絡むのかを明確にし、さら2016）。さらに平成 28 年度から平成 29 年度は、に老化細胞を標的とするアプローチが呼吸器疾患

代表的な呼吸器の加齢性疾患である肺気腫の発生

治療・予防に有効であるかについて検証を行った。

や進行に細胞老化がどのように関与するのかにつ

半世紀以上前に、ヒトを含む哺乳動物の正常細いて明らかにすることを目的とし、マウス肺気腫

胞は限られた分裂寿命（Hayﬂick limit）を持つモデルを樹立して、老化細胞の排除が病態の進行ことが発見された。この現象は後に「細胞老化」に及ぼす影響について解析を開始した。本研究計と名付けられ、生体内において極めて重要な癌抑画を遂行することにより、加齢に伴う生体機能の制機構として機能することが明らかになった。さ変化や疾患の発症に、細胞老化が寄与するメカニらに近年では、細胞老化が加齢と共に様々な組織

ズムについて、これまでになかった全く新たな知で蓄積し、生体機能の加齢性変化や疾患の発症に見が得られることが期待される。細胞老化が呼吸関与する可能性が指摘されている。
報告者は最近、器疾患に関与する可能性は、ヒト病態解析から得生体内から任意の時期に老化した細胞のみを特異られている相関関係からも、可能性は高いと考え的に排除可能なトランスジェニックマウスを作製られる。実験的にこれらの因果関係を証明するこした。呼吸器は加齢に伴って弾性を失う。その結とができれば、呼吸器疾患の治療戦略に新たなブ

果、呼気時に収縮が不完全になるために換気能がレイクスルーが得られることが期待される。

低下（1 秒量の低下）する。トランスジェニック
マウスを用いて呼吸機能検査を行ったところ、若齢マウスと比較して加齢マウスでは顕著な肺弾性29研究実績報告集
以上の結果から、老化細胞が肺組織中に存在する

Ⅱ . 研究の成果と、肺気腫病態の進行が促進されることが強く示（平成 29 年度の研究成果については、本報告唆された。

書を作成した平成 30 年 4 月時点において原著論文が査読中であり、重複出版を避けるために図を割愛したことを先にお断り申し上げます。
）

EL 投与後には、初期に肺組織内で生じたエラ
スチン断片により、肺胞内へのマクロファージの本研究では、COPD の最も主要な構成因子で浸潤が誘導される。マクロファージの活性を抑えある肺気腫のモデルとして、エラスターゼ（EL）

ることにより、EL 誘導性肺気腫の発症は抑えら

誘導性肺気腫モデルを樹立した。このモデルと、れることから、マクロファージを含む炎症性細胞

我々が独自に樹立した、ジフテリア毒素（DT）

から分泌される肺胞壁障害性の酵素が病態の発症投与により肺組織から特異的に老化細胞を排除可に深く関与すると考えられる。そこで EL 投与 1

能な遺伝子改変マウス（ARF-DTR マウス）を週間後のマウスから肺胞洗浄液（BALF）を調製

組み合わせ、肺組織の老化細胞が肺気腫病態に及し、免疫細胞の動態変化について解析を行った。

ぼす影響について解析した。

EL 投与群では、コントロール群に比較して 3 倍

約 6 か月齢の雌性 ARF-DTR マウスに PBS ま

以上の BALF 内の細胞数増加が見られた（デーたは DT を 2 週間おきに 2 回腹腔内投与した。

タ未発表）。BALF 細胞の内、8 割以上はマクロ肺気腫誘導は、PBS または EL を最初の DT 処

ファージが占めていた。しかしながら老化細胞を理から 1 週間後に経鼻投与した。EL 投与 3 週間

排除した群では、マクロファージの増加は顕著に後、肺組織に定圧で固定液を注入し、組織切片抑制されていた。一方、EL 処理 3 週間後のサンを作製した。EL 処理を行ったマウスでは、広範

プルでは、BALF 細胞数に変化は認められなかっ囲に肺胞壁の崩壊が観察された。しかしながら、た。これらの結果から、肺組織内の老化細胞は

DT 投与を行った ARF-DTR マウスでは、肺胞EL 刺激後初期の炎症反応を促進することにより、壁の崩壊は顕著に抑制され、EL 処理による平均

肺気腫病態を促進することが強く示唆された。

肺胞径の増大と肺胞壁圧の低下は抑制された（表1）。

次 に こ れ ら マ ウ ス 肺 組 織 か ら 全 RNA を 抽

また、スパイロメトリーによる呼吸機能検査を出し、細胞老化に関連する遺伝子の発現解析おこなったところ、EL 投与群ではコントロールを行った。リアルタイム PCR 法により、マト群と比較して、組織弾性の低下を示す Cst（静肺

リ ッ ク ス プ ロ テ ア ー ゼ（MMP）-3、MMP-9、

コンプライアンス）の顕著な上昇が認められた

MMP-10、MMP-12、MMP 阻害因子（TIMP）（データ未発表）。しかしながら、老化細胞を予め-1、TIMP-2、IL-1 β、IL-6 および TNF- αの排除した群では、Cst 値の変化は抑えられていた。

mRNA を解析した結果、MMP-12 の発現は EL

表130

EL 誘導性肺気腫病態における老化細胞排除の影響

研究実績報告集
投与 1 週間後に上昇し、老化細胞排除によりそARF）の発現低下が認められた（データ未発表）。

の変化は抑えられていた。TIMP-2 の発現は EL

これらのマウスから肺組織を採取し、形態計測を処理とは無関係に老化細胞排除により上昇が認行ったところ、ABT-263 投与群では EL によるめられた。他については EL、老化細胞排除に付

平均肺胞径の増大が抑えられていた（表 2）。

随した変動は認められなかった（データ未発表）。
免疫組織学的解析から、MMP-12、TIMP-2 は

表2

肺胞組織形態に対する ABT-263 の効果

主にマクロファージで発現が認められた。MMP12 ノックアウトマウスは、タバコ誘導性の肺気腫に対して抵抗性を持つことが報告されている。
また、我々は以前の解析から、マウスでは細胞老化は主に肺胞線維芽細胞に見られ、BALF 細胞では観察されないことを明らかになっている。これらのことから、肺組織内の細胞老化は、SASP（細また、これらのマウスにおいて呼吸機能検査を胞老化特異的分泌表現型）を介して、肺胞内の炎

行ったところ、ABT-263 投与群では、Vehicle症を促進することにより、肺気腫病変を誘導する

投与群と比べ、EL による Cst 値の増加は抑制

ことが考えられた。

されていた（データ未発表）。さらに肺組織中のマクロファージについて定量的解析を行ったと以上の結果から、肺気腫の予防や治療においてころ、ABT-263 投与群ではマクロファージ細老化細胞が有効な標的になり得ることが強く示唆

胞数の低下が認められた。したがって少なくとされた。しかしながら我々が老化細胞排除に使用も ABT-263 は、肺気腫モデルにおいて有効なした方法は、完全に改変遺伝子に依存した系であSenolytic 薬であることが強く示唆された。

り、直接ヒトへ応用することはできない。しかし

ABT-263 は既に米国において白血病治療薬と近年、ヒトにおいて老化細胞の排除を見据え、薬して承認されている。しかしながら造血系幹細胞

理学的に老化細胞をターゲッティングする試みがの活性を阻害するなどの副作用も報告されておなされている。老化細胞は通常、細胞死に対してり、肺気腫への対処策として利用することは難し

高い抵抗性を示すが、特異的な阻害剤により一部

いかもしれない。しかしながら我々および他グの生存経路を遮断すると、老化細胞に細胞死を誘ループの研究結果から、複数の疾患モデルにおい

導可能であることが報告されている。このようなて Senolytic 薬の有効性が確認されていること

老化細胞特異的に細胞死を誘導する活性を持つから、薬理学的に老化細胞をターゲッティングす

薬剤は Senolytic

薬と名付けられ、これまでることについて、その有効性は疑いないものとにキナーゼ阻害剤であるダサチニブ + ケルセチ

考えられる。しかし老化細胞は、必ずしも生体ン（併用）や Bcl-2 ファミリータンパク質阻害にとって害をもたらすだけでなく、癌抑制や創剤 ABT-263/767 が複数の病態モデルにおいて傷治癒促進などの有益な側面も持っているため、細胞老化依存的な病態を抑制可能であることが報

Senolytic 薬の開発は老化細胞の両面性を踏まえ告されている。

て行わなければならず、将来的により副作用の少我々は Senolytic 薬 ABT-263 を用いて、ELない Senolytic 薬の開発が期待される。

誘導性肺気腫モデルにおける有効性について検討を行った。ABT-263 を投与したマウスでは、改変遺伝子に依存した系ほどの効果はなかったが、有意に肺組織から細胞老化マーカー（p16、31研究実績報告集

急増する都市部の高齢者のフレイル予防・介護予防につながる社会環境・保健行動の研究
東北大学大学院歯学研究科
准教授

相田

潤

研究期間 平成27年度〜平成29年度（3年計画3年目）
助成金（実績総額） 5,309,577円

Ⅰ . 研究活動の概要

方法：
本研究は、都市・郊外を含む多地域で実施され研究タイトル：都市部高齢者の孤立は死亡リスクている大規模コホートである日本老年学的評価研を増加するか究（Japan Gerontological Evaluation Study、
JAGES。PI：近藤克則）の 2010 年調査をベースラインとして 2016 年まで追跡したコホート研

目的：
人の社会的つながりや孤立は健康に影響するこ究である。日常生活動作に問題が無く、小学校区とが知られており、この概念を含むソーシャル・

コードの存在する 42,517 人（男性 21,041 人、キャピタルと健康の研究が進められてきた。英国

女性 41,200 人）のデータを本研究の解析に用いにおいては、2018 年 1 月 18 日に孤独担当大臣

た。都市度の指標として人口密度を用いた。社会が任命されるなど、世界的にも社会的つながりや的孤立の指標は、JAGES の 2010 年の調査票に孤立に注目が集まっている。日本でも斉藤ら社会

存在する質問項目と比較的近い項目を用いている的孤立が将来の不健康につながることが報告されShankar らの項目に準じ、婚姻していない、子

ている

1、2）

。

ども、その他の親戚や家族、友人との関係性が少

一般的に、郊外では人のつながりが豊かであり、ないこと、地域組織への社会参加が無いこと（町

都市部では孤立した人が多いと言われており、配内会、老人会どちらにも参加がない）を用い、0

偶者との死別も増加する高齢者では都市部の社会から 5 点の得点で用いた（点数が高い方が孤立

的孤立が健康に大きな影響を与えていると考えらしている）。共変量として、年齢、性別、教育歴、れている。また、人口の多い都市部で高齢化が今

うつ、既往歴（がん、心疾患、脳卒中、呼吸器疾患）後進展していくため、都市部の高齢者の孤立は今を用いた。保健行動は社会的孤立と死亡の間の仲

後大きな公衆衛生上の課題となってくると考えら

介変数と考え投入しなかった。Cox の比例ハザーれる。しかしながら、実際に都市部高齢者の孤立ド解析を用いて、6 年間の死亡のハザード比を計が郊外の高齢者よりも健康上大きな問題であるか算した。都市度（人口密度）と社会的孤立得点

どうか、定量的に把握された研究はほとんど存在の交互作用の検討も行った。解析には Stata14.2

しない。そこで本研究では、孤立の死亡に与える（StataCorp.Texas,USA）を用いた。

影響を確認し、さらに都市部高齢者で孤立がより死亡リスクを高めるのかどうか検証することを目
的とした。
33

研究実績報告集
結果：

考察：

解析対象者の平均年齢は 73.5 歳（SD=5.9）

本研究から、高齢者の社会的孤立が死亡のリスで、観察期間中に 11.4％が死亡していた。社会クを高めること、そして都市は郊外に比べて社会的孤立をしている人ほど死亡率が高い傾向にあっ的孤立をしている場合のリスクが大きいことが明た（表 1）。Cox の比例ハザード解析の結果、都らかになった。質問紙で把握されている社会的つ市であるほど（人口密度が高いほど）死亡のハ

ながりの健康を保護する効果が、同じ質問の回答

ザード比が有意に低く、孤立しているほどハザーであっても郊外の方が濃密な関係性があるため、ド比が有意に高かった（表 2）。都市度（人口密保護効果が大きい可能性がある。また地域のソー度）と社会的孤立得点の間には有意な交互作用がシャルキャピタルが影響している可能性も存在す認められた（p=0.007）。人口密度が高い地域ほる。
これらの結果から、今後増加していく都市部でど、社会的孤立得点が高くなるにつれて死亡のハ
ザード比が高くなっていた。

の高齢者は、孤立した場合に、より健康への悪影
響が大きいことが推測される。都市部の高齢者に社会参加の機会が増える環境づくりなどの対策が求められる。

表1

表2

社会的孤立得点と死亡率の記述統計

社会的孤立度得点

人数

死亡率

0

1,897

8.6

1

9,024

9.1

2

15,22910.6

311,513

13.2

4

4,457

14.7

5

397

16.9

合計

42,51711.4

都市度（人口密度）、社会的孤立得点の 6 年間の死亡のハザード比（N=42,517）
年齢、性別調整モデル
ハザード比

95％信頼区間
下限

全変数調整モデル *
P値

上限

ハザード比

95％信頼区間
下限

P値

上限

都市度
0.999969 0.999957 0.999981 p<0.001（人口密度）

0.999976 0.999964 0.999988 p<0.001

社会的
孤立得点

1.117625 1.087373 1.14872

1.13109

1.101398 1.161583 p<0.001*：年齢、性別、教育歴、うつ、既往歴（がん、心疾患、脳卒中、呼吸器疾患）を調整

34

p<0.001

研究実績報告集

Ⅱ . 研究の成果
昨年度からの分析を発展させ、上記の結果を得た。これは現在英語論文の投稿準備中であ る。 ま た、 上 記 結 果 と は 別 に、 社 会 的 孤 立と表裏一体の概念である社会的つながりについて、日本人男性では英国人男性に比べて特に少ないことが死亡リスクに悪影響を与えて
い る こ と に つ い て、 論 文 が 受 理、 出 版 さ れ た（Aida J, Cable N, Zaninotto P, Tsuboya T,
Tsakos G, Matsuyama Y, Ito K, Osaka K,
Kondo K, Marmot MG, Watt RG. Social and
Behavioural Determinants of the Diﬀerencein Survival among Older Adults in Japanand England. Gerontology 2018;64（3）:266277.）。
文献：1）斉藤雅茂 , 近藤克則 , 尾島俊之ほか： 健康指標との関連からみた高齢者の社会的孤立基準の検討 10 年間の AGES コホートより . 日本公衆衛生雑誌 62:95-105,2015.
2）斉藤雅茂 , 近藤克則 , 尾島俊之： 高齢者の生活に満足した社会的孤立と健康寿命喪失との関連: AGES プロジェクト 4 年間コホート研究より .
老年社会科学 35:331-341,2013.

35

研究実績報告集

高齢者の認知機能を改善する
ニューロフィードバック療法の開発
大阪大学国際医工情報センター・寄附研究部門
講師

栁澤

琢史

研究期間 平成27年度〜平成29年度（3年計画3年目）
助成金（実績総額） 5,300,000円

Ⅰ . 研究活動の概要

ることが示された 2）。
次に、リアルタイム脳磁計を使って、脳活動を本研究では脳磁図を用いたニューロフィード

オンラインで解読（decode）し、その結果に応

バックにより高齢者の認知機能を改善させるためじたフィードバックを被験者に与えるシステムをの新しい治療法の開発を目的とする。平成 27 年構築した。平成 27 年度の成果として、運動時の度は、視覚認知機能の MEG によるニューロイ

脳活動を解読して、脳信号から運動内容を推定す

メージング方法の開発と、リアルタイム脳磁計にることで、被験者と同じ動きをするロボットがでよるニューロフィードバック法の開発を行った。

きることを示し 3）、同じシステムを重度の運動麻平成 28 年度は視覚認知機能のニューロイメー

痺がある患者に適用して、運動企図を脳信号からジングについて更に検討すると共に、開発した

推定し、念じるだけで動くロボットができること

ニューロフィードバック法を若年及び高齢健常者を示した 4）。平成 28 年度においては、これを使っに適用し、視覚認知機能の改善効果を検証した。

て脳活動を修飾できることを示した。

さらに、平成 29 年度は、脳磁図結果からの認知

一例として、同システムを幻肢痛患者に適用し機能の推定に関して検討を加えた。さらに、高齢た。幻肢痛は四肢切断後に生じる難治性疼痛であ者を中心に症例を増やし、15 名の健常高齢者にり、感覚運動野での活動異常が痛みの原因と考えついて結果をまとめた。

られている。そこで、幻肢痛の原因として考えら

視覚認知機能の MEG によるニューロイメージ

れている大脳皮質運動野での異常な皮質再構築

ングについては、健常若年者を対象として、様々を、フィードバックにより異なる皮質表象に変化

なカテゴリーの画像に対する視覚認知課題施行時させることで、痛みが軽減できることを示した 5）。

の脳磁図を計測し解析した。計測したセンサー

これにより、リアルタイム脳磁計を使ったニュー信 号 か ら Variational Bayesian Multimodal

ロフィードバックが皮質活動を変化させ、幻肢痛

EncepharoGraphy（VBMEG）を用いて皮質のという高次知覚を修飾できることが示された。

電流源を推定し [1]、各電流源の持つ視覚情報をさらに、これら 2 つの要素を組み合わせ、視抽出した。さらに、これらの活動と、提示した画

覚 認 知 内 容 の Decoding を リ ア ル タ イ ム に像のカテゴリーとを Support vector machine

フィードバックすることで、視覚認知機能ので機械学習した。すると、一次視覚野と FFA な改善を目指した。このような方法は Decoded

どの皮質電位だけから、被験者が認知している画

Neurofeedback（DecNef）と呼ばれ、これま像のカテゴリーが統計的に有意な確率で推定できでにない新たなニューロモジュレーションとして37

研究実績報告集
臨床的効果が期待される 6）。また、脳磁図は非常計測された脳磁界反応が各カテゴリーについに高価な計測機器であるが、ここで得られた結果て、どの程度変化するかを ANOVA によって評を脳波や MRI などに応用することで、誰でも簡価した。各頂点での平均電位を 9 つのカテゴリー便に受ける事ができる治療に繋げることができ間で one-way ANOVA により検定し、その Fる。これらの成果により、高齢者の認知機能が改値を脳表にマップした。図 2 左に示すように一

善し、認知症の予防・改善に繋がることで、高齢次視覚野と側頭葉底面の FFA などに高い F 値の者が活き活きと社会に参加しながら長生きできる分布が見られ、同領域にて、
カテゴリー情報がコー社会が実現を目指す。

ドされていることが示唆された。
更に、皮質電位を Support vector machineⅡ . 研究の成果に入力してカテゴリーの機械学習を行った。10-

若年健常者を対象として、様々なカテゴリーの

fold cross validation にて推定精度を評価する

視覚刺激に対する脳活動を脳磁計により計測し、と、画像提示後 200ms での脳活動を用いると、その認知内容のカテゴリーを推定することで、視約 3 割の正答率で 9 種類のカテゴリーを推定で覚認知情報を抽出する方法を開発した。被験者にきることが明らかになった（図 2 右）。これより、

は図 1 に示すような様々なカテゴリーの画像を画像提示後 200ms 周囲での脳磁界信号には画像

各カテゴリー 4 枚ずつ提示し、その際の脳磁界のカテゴリー情報が含まれていることが示されを計測した。

た。

図１ 様々なカテゴリーの画像

図２ ９種類の画像に対する皮質活動の差異（F 値）とカテゴリー推定精度38研究実績報告集
この反応を用いて DecNef を行った。被験者には顔と家の様々な画像を提示し、その際の脳磁に変化する control とを 2 週間以上の間を開けて、cross-over で行った。

界反応を計測した。計測した反応を上記と同じ方

この実験には若年健常者 12 名（男 4: 女 8）、

法で Decoding し、顔および家のどちらのカテ

高齢健常者 15 名（男 5: 女 10）が参加した。大ゴリーの画像を提示したかを脳磁界反応から推定

阪大学倫理委員会で承認されたプロトコルにて、した。さらに、推定結果から顔らしさもしくは家全被験者に説明を行い納得と同意を得て実験をらしさを推定し、その結果に応じた画像を被験行った（承認番号 12107）。

者に提示した（図 3）。被験者は画像を見ながら、家と顔の視覚認知機能の評価には図 4 に示す

画像の内容を制御する訓練を行った。トレーニン

ような視覚認知課題を行った。家もしくは顔の画

グ後に、はじめに行った顔と家の画像を再び提示

像を提示し、その直後に、提示した画像の一部と、し、画像認知時の脳磁界反応を計測し、訓練前後

他の画像の一部を提示し、どちらが先に提示したでの変化を比較した。また、訓練前後で、顔と家画像の一部であるかを右手のボタンで回答してもの画像の一部から元の画像を推定する視覚認知課

らった。トレーニング前の正答率を年齢で比較す題を行い、その推定精度を比較した。トレーニン

ると、若年健常者において、高齢者より優位に高グは脳活動に応じてフィードバックが変化する

い正解率が得られた。

BMI トレーニングとフィードバックがランダム

視覚認知機能のテストに引き続いて、10 分
間のフィードバックトレーニングを行い、その後に再度、同じ視覚認知機能のテストを行った。テストに用いる画像は異なるものを用いた。トレーニング前後での認知機能テストの正答 率 を 比 較 す る と、 高 齢 者 群 に お い て、 顔 の画像に対する認知機能が有意に上昇していた（p<0.01, paired Student's t-test, Bonferroni
corrected, N=15）。 な お、 同 上 昇 は、 ラ ン ダ
ムなフィードバックを用いた場合には認められな か っ た（p=0.22, paired Student s t-test,
Bonferroni corrected, N=15）。また、若年健常者群では正答率の有意な上昇は認められなかっ

図3

視覚認知課題と online feedback 課題

図4た。

家と顔の視覚認知能力の年齢による差39

研究実績報告集
健常高齢者について、顔もしくは家の画像提示

discrimination of human body parts byにおいて特徴的な活動である M190（画像提示

magnetoencephalography. Front Hum

後 190ms 後の脳活動）をトレーニング前後で比Neurosci, 2015. 9: p. 609.

較した。すると、トレーニングによって、側頭葉3）Fukuma, R., et al., Closed-Loop

底面の FFA と呼ばれる顔選択的な反応を示す領

Control of a Neuroprosthetic Hand by

域で、有意な活動上昇が見られることが示された。

Magnetoencephalographic Signals. PLoS

一方、ランダムなフィードバックを行なった場合

One, 2015. 10（7）: p. e0131547.

や、家の画像に対する反応に有意な変化は見られ

4）Fukuma, R., et al., Real-Time

なかった。

Control of a Neuroprosthetic Hand by

一方、脳活動の変化と訓練前後の正答率の変化

Magnetoencephalographic Signals fromに有意な相関は見られなかった。また、訓練前のParalysed Patients. Sci Rep, 2016. 6: p.

脳活動の強さと正答率との間にも有意な相関は見21781.

られなかった。ニューロフィードバックを用いて

5）Yanagisawa, T., et al., Induced

脳活動に可塑的な変化を誘導することで、認知機

sensorimotor brain plasticity controls pain能を有意に変化させることができると示された

in phantom limb patients. Nat Commun,

が、脳活動から認知機能を絶対的スケールとして2016. 7: p. 13209.

推定することは困難であった。

6）Shibata, K., et al., Perceptual learning

これらの結果より、BMI ニューロフィードバッ

incepted by decoded fMRI neurofeedback

ク訓練を行うことで、高齢者健常者の視覚認知機

without stimulus presentation. Science,

能が改善することが示唆された。若年健常者では2011. 334（6061）: p. 1413-5.

認知機能改善の効果が見られなかったことから、
フィードバック訓練は、高齢化に伴い低下した認知機能を改善するが、認知機能そのものを正常より強化するものではないことが明らかになった。
社会の高齢化に伴い、高齢者が活き活きと生活を継続することが求められている。我々の研究成
果は、高齢者の認知機能が可塑的なものであり、BMI ニューロフィードバックにより改善できることを示している。さらに今後、認知機能障害がある患者さんを対象として同様の実験を行うこと
で、認知障害患者の治療に応用することが期待される。
参考文献
1）Fujiwara, Y., et al., A hierarchical
Bayesian method to resolve an inverse
problem of MEG contaminated with eye
movement artifacts. Neuroimage, 2009. 45（2）: p. 393-409.
2）Nakamura, M., et al., Categorical40

研究実績報告集

高齢者の再入院率に関する研究（診療看護師によるフォローアップの関わりから）
国立長寿医療研究センター
長寿診療看護師平野優

研究期間 平成27年度〜平成30年度（3年計画3年目）
助成金（実績総額） 1,023,639円

Ⅰ . 研究活動の概要＜はじめに＞

を分析・検討した結果、認知症を有し、要介護度
3 以上の患者の再入院率が有意に高く、入院時の主病名は肺炎が最も多いことが明らかになった。

高齢者が入院することは、それ自体が再入院やその他、入院時の Alb 値、栄養摂取方法及び食機能低下のリスクになり、特に認知症を有する高形態、療養場所等の要因も大きく影響しているこ

齢者にとっては入院によるストレスや負担は大きとが示唆される結果であった。

く、入院を契機に身体機能や認知機能の低下を認めることがある。また、入院から在宅・療養場所

第 1 報の結果を受け、昨年度から診療看護師として退院後訪問を実施した。

へ移行する期間は、高齢患者にとって不安定な時期であると言われ、この時期に不必要な再入院を＜目的＞招く可能性のある有害事象が出現する割合が高い

医療ニーズが高い患者が安心・安全に在宅や施ことが示されている。欧米では、この時期に介入設に移行し、その療養を継続できるようにするこするケアのことを、移行期のケア（transitionalと、退院後の疾病管理の質の向上、個別ケアの継care：以下、TC）と呼び、TC 介入の効果とし続のための介入、また、予期しない再入院を減らて、再入院の減少、患者満足度の向上、医療費のすことを目的とした。

削減、等が明らかにされている。TC の具体的な介入方法については、退院後訪問や電話連絡の実＜方法＞

施、多職種による介入プログラムの作成等、様々

当院、高齢者総合診療科（現、老年内科）に肺であるが、いずれもその必要性を示している。ま炎で入院した 65 歳以上で、認知症を有し、要介

た、NP（Nurse Practitioner）による TC 介入

護度 3 以上の患者に対し、主治医と連携し、日の効果も報告されている。超高齢社会の日本にお常診療の一貫として、診療看護師による退院後訪いても、退院後、安心・安全かつ円滑に療養場所問を実施した。介入時期は、再入院率が高くなるへ移行でき、「予期せぬ再入院の増加」を予防す

退院後 2 週間以内に訪問を実施し、以後 6 週間

るための対策は注目されている。

は定期的な電話連絡を実施した。退院後訪問もそこで、高齢者の再入院率に関する研究（第 1含めた介入内容は、個別ケアの継続のための情報）として、2014 年度、当院、高齢者総合診療

報提供、退院後の状況の確認、疾病管理の現状、科（現、老年内科）に入院した患者を対象に、再療養相談等とし、介入した効果として、退院後入院群と非再入院群を比較し、再入院患者の要因

6 週間以内の再入院の有無を評価した。その他、
41

研究実績報告集
対象患者の属性（年齢、性別、Charlson Risk

い、プライバシーに配慮した学会報告や研究成果

Index、Clinical Frailty Scale、LACE Index、の論文化を明記し、口頭と文書で説明し、本人も入院時の Alb 値、食形態、入院期間、療養場所）

しくは家族の承諾を得て実施した。

を再入院群、非再入院群、対照群として比較、検討した。

Ⅱ . 研究の成果

LACE index とは、van Walvaren らによっ研究期間中の退院後訪問の実施予定件数は 9て、退院後 30 日以内の死亡または予定外再入院件で、そのうち 1 件は訪問予定の当日に再入院リスクを予測するために開発されたツールであとなったため、実際に退院後訪問を実施した件数

る。
（L：入院期間、A：緊急入院、C：併存症、E：は 8 件であった。さらに、1 件は認知症を有しな

入院前半年間の救急外来受診回数）い患者であり、
対象条件を満たさないため除外し、対照群として非再入院群と再入院群と比較した。

＜再入院の定義＞

患者の属性及び再入院の有無は表 1 に示す。

本研究における再入院とは、日本病院会等が提示するクリニカルインディケーターより退院後 6週間以内の緊急再入院」とする。

訪問対象者には同一患者も含まれている（表 1の G、H は同一患者）。
退院後 6 週間以内に再入院した患者は、非再入院群、対照群と比較すると、より重度のフレイ＜倫理的配慮＞ル患者（Clinical Frailty Scale8 以上）で、入対象者もしくは家族に介入の概要、目的、方法

院時の Alb 値は低い傾向を示し、LACE index

について、研究協力は自由意思で、同意を撤回しはより高得点であった。その他の属性では、大差た場合でも不利益がないこと、個人情報の取り扱はなかった。

表1

対象者の属性、再入院の有無

対象者

年齢

性別

要介 日常生活認知症
護度 自立度Charlson Clinical
入院時 LACE
Risk
食形態
Frailty
Alb 値 Index 2）
Index
Scale1）

入院
期間

療養場所
（入院
→退院）

訪問日

再入院

（非再入院群）
A

男

93

3

B-1

有

5

7

3.0

12

ミキサー食

56

自宅

11 日目

無

B

男

91

4

B-1

有

2

7

3.0

13

キザミ食

73

自宅
→老健

7 日目

無

C

女

80

5

C-2

有

0

7

3.1

13

ミキサー食

20

特養

8 日目

無

D

男

95

5

B-2

有

7

7

3.8

15

キザミ食

25

自宅

16 日目

無

E

男

79

4

C-2

有

5

7

3.0

15

ミキサー食

100

老健
→有料

11 日目

無

F

男

89

5

B-2

有

2

7

2.7

15

キザミ食

59

自宅
→特養

7 日目

無

G

男

79

3

C-2

有

3

8

3.3

15

経管栄養

57

老健

実施 訪問実施前
できず （7 日目）

H

男

79

3

C-2

有

3

8

2.8

18

経管栄養

19

老健

5 日目

42 日目に
再入院

女

87

3

B-1

無

0

6

3.6

11

キザミ食

40

特養

4 日目

無

（再入院群）（対照群）
I

1）Clinical Frailty Scale とは、Rockwood らによって提唱されているフレイルの重症度診断
2）LACE index とは、van Walvaren らによって、退院後 30 日以内の死亡または予定外再入院リスクを予測するために開発されたツール、
L：入院滞在期間、A：緊急入院、C：併存症、E：入院半年間の救急外来受診回数

42研究実績報告集
個別ケア継続のための施設間の情報共有、共通

訪問対象患者の条件として、Clinical Frailty

認識目的で、退院時の情報提供書に、診療看護師

Scale の項目を追加し、フレイル状態を評価するとして、医療面の情報のみでなく、生活面（嚥下ことで、再入院のハイリスク患者をより選定でき機能等を含めた食事に関すること）、 心理面（本る。また、新たに LACE Index を活用できる

人、家族の意向、等）の情報を追加した。訪問時ことが示唆された。

の相談内容としては、全ての患者が嚥下障害を認

診療看護師としての退院後訪問は、医療現場でめていたため、食事環境や介助方法等のケア遵守の実践的な経験に基づく病態の把握や評価、観察状況の確認に関すること、状態変化時の対応方法

や診察による病状変化の予測や判断および介入、に関すること、等であり、訪問場所でケアの実践、異常の早期発見により重症化を予防でき、主治医

また、主治医との仲介役となりタイムリーな対応

と地域を
「つなぐ」
役割を果たすことでタイムリーを実施し、地域の医療専門職との連携、サポートな対応が可能となる。さらに、看護師の生活を支体制を築いた（表 2）。

える視点を活かした情報提供や相談業務により、再入院を繰り返す患者（表 1 での G、H の同

安心・安全に療養生活を継続でき、患者・家族や一患者）では、退院後訪問等の介入を実施した場

地域の医療関係者等の不安や負担の軽減につなが合、再入院までの療養期間が延長する結果であっる。これらの支援を病院と地域、また施設間や多た。

職種との連携することで、地域包括ケア体制の構
築や退院後の疾病管理の質の向上、患者・家族、療養先の職員の QOL・満足度の向上、医療費の＜考察＞
これまでの研究結果と同様に、重度のフレイル削減の一助につながると考える。

は退院後の早期再入院と関連する。

表2

施設間の情報提供内容、退院後訪問、相談内容

情報提供

・食事に関すること、嚥下機能について

内容

・認知機能低下による生活への影響
・本人の意思、希望、家族の意向、家族の病状に対する理解度
・家族の病状に対する理解度

退院後訪問

・退院後の状況確認

内容

・身体診察
・食事見学
・ケア確認、ケア実践、ケア指導
・多職種情報共有
・電話連絡

相談内容

・帰宅願望強く、有効なリハビリ実施できず、ケア拒否があり、具体的なケアの相談→ケア実践
・体重変化、夜間の睡眠状況に関すること等の身体的な変化に関する相談→変化に対する対応、早期発見のための知識、指導・食事摂取状況、食事環境、介助方法の確認→ケア実践、ケア継続の遵守状況の確認、指導・経管栄養量の相談
・状態変化に対する相談→主治医との仲介役となり、タイムリーに対応

43

研究実績報告集＜結論＞
患者属性をさらに解析を加えた結果、対象患者の条件に、フレイルであることを追加する必要性と LACE Index を新たにスクリーニングツー
ルとして活用できることが示唆された。
診療看護師として退院後訪問を実施すること
は、医療ニーズが高い患者が安心・安全に在宅や施設に移行し、その療養を継続でき、予期しない再入院を減らすことに貢献できる可能性がある。
＜今後の展望＞
対象者のスクリーニング方法、多職種連携による再入院予防のためのケアプログラムの作成が必要と考える。

44

研究実績報告集

高齢者の視覚特性を考慮した色弁別を補助する
モニタ用フィルタの設計
香川大学創造工学部
講師

佐藤

敬子

研究期間 平成28年度〜平成29年度（2年計画2年目）
助成金（実績総額） 2,453,300円

Ⅰ . 研究活動の概要【研究概要】

ディスプレイの配色調整や輝度調整を行うために必要な知見を視覚実験から明らかにし（課題 2）、
ディスプレイをはじめとした表示媒体の配色設計

本研究課題は、高齢者の視覚特性に配慮した情に応用するための技術の提案を行うことを目的と報端末の配色設計を最終目標とする。特に、高齢した。本研究課題は、高齢者の視覚特性に基づい者にとって「見やすく、見分けやすいディスプレたフィルタ設計とその評価実験から情報端末機器イ」の設計を目指し研究を実施した。

のディスプレイ設計へ応用できる知見を明らかにする試みであり、現時点で高齢者の視覚特性を考【研究背景】

慮したディスプレイ設計及び環境条件に合わせた現代社会ではスマートフォン等の普及により、

ディスプレイ調整技術への応用例は見られない。

色彩情報を持つメディアが一般化している。色覚

また、本技術の提案によって、見る人（高齢者）、にハンデを負う白内障や緑内障患者だけでなく、見る環境に合わせたディスプレイの設計が可能で高齢者にとっても加齢による水晶体濃度増加に伴あり、少子高齢化先進国として、高齢者の安全性

い視覚機能の低下が起こることは避けられない。

や使う時の心地よさを実現できると考える。パソ

色の見えは年齢を通じて比較的安定している一方

コンやスマートフォンが普及している現代社会にで、色弁別能力は特に低照度条件において加齢とおいて、人にやさしい高次的な視点からのカラー

ともに減少するといわれる。そのため、高齢者にユニバーサルデザインの実現であり、その社会的とって、色彩の種類が増えれば増えるほど弁別し意義は大きい。平成 28 年度は、課題 1 についてにくい色合わせの問題が起こりやすい。特に、暗実施し、平成 29 年度は課題 2 として、高齢者のい照明や低彩度の色条件下では色弁別機能が悪化

色弁別特性を明らかにするため、視覚探索課題にすることが知られており、快適な視環境のために着目した実験を行った。

は、見る環境に適した照度と、低彩度にならない
ように配慮することなどが求められる。
本研究課題では、申請者らがこれまで研究を進めてきた、「色覚異常者の色弁別を助けるためのモニタ用フィルタ設計技術」を、高齢者の視覚特性を考慮したフィルタ開発に応用可能かどうかを検証する（課題 1）とともに、視環境に応じて45

研究実績報告集
軸上の 2 色を、BW 条件では、黒と白を刺激色

Ⅱ . 研究の成果として用いた。背景は灰色（輝度：50.0 cd/m2）【背景と目的】とした。探索課題は FS 条件と CS 条件で実施し視覚的注意とは、視覚情報から必要な情報を選た。FS 条件では画面上に目標色か非目標色の正択的に収集し処理するシステムであり、視覚探索

方形が呈示され、CS 条件では目標色か非目標色

課題を用いて実験的に検討されている。視覚的の正方形、目標色の五角形が呈示された。FS 条件、注意の代表的な心理学的モデルとして知られる

CS 条件それぞれに妨害刺激無しと妨害刺激有り

Treisman らが提唱した特徴統合理論では、第 1の 2 種類の課題を実施し、妨害刺激無しは 30 試

段階として、異なる特徴（色、形、方向など）ご行、妨害刺激有りは 30 試行× 2 回行った。全課とに特徴マップがつくられ、第 2 段階で、それ題で S 条件、LM 条件、BW 条件の 3 条件におぞれの特徴マップの情報（色と方向など）が結合

いて、参加者は目標色の正方形の有無を応答し、される。特徴統合理論では、特徴探索（Feature

合計で、探索条件 [2 条件 ] ×妨害刺激の有無 [2Task: FS） と 結 合 探 索（Conjunction Task:

条件 ] ×色条件 [3 条件 ] の 12 条件であった。誤っCS）の 2 種類の視覚探索課題が使用される。FSた応答した場合は、視覚フィードバックとして、

条件は、目標刺激が妨害刺激に対し単一の特徴のError! と呈示された。例として、BW 条件の実違いで定義され、探索時間は妨害刺激数に関わら験の流れを図 1 に示す。実験は暗室内、D65 光

ずほぼ一定となる。CS 条件は、目標刺激が複数源下で行った。

の特徴の組み合わせによって定義され、結合の処理が刺激に対して逐次的に行われるために、探索
1）【結果と考察】時間は妨害刺激数に伴って増加する 。一方で、各条件で、応答時間と不正解数に対して年齢と加齢に伴う水晶体の黄色化や老人性縮瞳による網色を変量とした 2 要因分散分析を行った。応答

膜照度の減少により、高齢者の短波長帯に対する時間は、FS 条件の妨害刺激有り課題で年齢と色分光感度は低下し、短波長帯に対する感度の高いの間に交互作用が認められた [F （2,32）=13.3,

Short-wavelength（S）錐体が必要な色の弁別（黄p <.0001]。高齢者における色の単純主効果が−青）も低下する 2）。色に対する注意特性は加齢有 意 で あ り、[F （2,16）=38.2, p <.0001]、

によって変化すると予想されるが、これまでに色全ての条件間で有意な差が確認された [ 全ての違いが高齢者の視覚探索に影響するか調べた研

p <.05]。CS 条件は、妨害刺激無し、有り課題

究はない。そこで、目標色として S 錐体を刺激

ともに年齢と色との間に交互作用が認められする S（黄−青）条件、Long-wavelength（L）

た [ 無 し：F （2,32）=12.1, p =.0001、 有 り：

錐体と Middle-wavelength（M）錐体を刺激す

F （2,32）=5.7, p =.0076]。 ど ち ら も 高 齢 者る LM（赤−緑）条件、輝度チャネルを刺激するにおける色の単純主効果が有意であり [ 無し：BW（黒−白）条件を用意し、FS 条件と CS 条

F （2,16）=24.0, p <.0001、 有 り：F （2,16）

件において視覚探索課題を行い、高齢者と若年者=8.1, p =.0036]、どちらの課題でも全ての条件の結果を比較した。

間で有意な差が確認された [ 全て p <.05]。不正解数に関しては、CS 条件での妨害刺激有り課題の年齢と色の間に交互作用が認められ [F （2,32）

【方法】
実験には、
若年者 9 名（平均 21.9 歳、
SD=0.99）と、=10.6, p =.0003]、高齢者における色の単純主

高齢者 9 名（平均 70.1 歳、SD=3.54）が参加した。

効果が有意であり [F （2,16）=14.6, p =.0002]、

3）

上で選んだ。S

S と LM 間 [p =.0037]、S と BW 間 [p =.0053]

条件では、S 軸上の 2 色を、LM 条件では、L-Mに有意な差があった。図 2 に CS 条件・妨害刺激使用した刺激色は DKL 色空間

46

研究実績報告集
有り課題における 30 試行あたりの不正解数を示

多かったことが示された。つまり、S 軸上（黄−す。

青軸）にある刺激が目標あるいは妨害刺激として実験結果より、高齢者が S 条件で最も応答時間が遅くなったこと、高齢者の CS 条件における利用されたとき、高齢者の視覚探索に対して影響を及ぼすことが示唆された。

妨害刺激有り課題において、S 条件の不正解数が

図1

実験の流れ

図2

実験結果
47

研究実績報告集
引用文献
1）Triesman A.M. and Gelade G., A
Feature-Integration Theory of Attention,
Cognitive Psychology, vol.12, pp.97-136（1980）
2）Barbur J.L. and Rodriguez-Carmona M.,
Color vision changes in normal aging, in
Handbook of Color Psychology, pp.180196. UK: Cambridge University Press（2015）
3）Derington A.M., Krauskopf J., andLennie P., Chromatic mechanisms in lateralgeniculate nucleus of macaque, Journal of
Physilogy, vol.357, pp.241-265（1984）【本研究課題に関わる成果発表リスト】
・ Yoshitaka Hino and Keiko SATO,
The effects of aging and illuminance on
perceived saturation: direct scaling andpaired comparison scaling, International
Journal of Affective Engineering, vol.17,
no.3（accepted）
・ 田村柊人・佐藤敬子：「視覚探索課題を用いた
高齢者の視覚的注意に関する実験的検討」，2018
年 電 子 情 報 通 信 学 会 総 合 大 会（ 基 礎・ 境 界 ／NOLTA）講演論文集，p.178, 2018
・ 田村柊人・井上貴晶・佐藤敬子・滝本裕則：「モ
ニタ上の赤フィルタを通した色覚特性者の色弁別
特性」，平成 29 年電気学会電子・情報・システ
ム部門大会講演論文集，pp.1150-1155，2017
・ 井上貴晶・佐藤敬子・滝本裕則：「モニタ上に再現した赤色フィルタによる色覚特性者の色弁別」，平成 28 年電気学会知覚情報 / 次世代産業
システム合同研究会講演論文集，2017
・ 日野圭崇・佐藤敬子：「異なる照度条件下における高齢者の色の鮮やかさの知覚 」，第 49 回
日本人間工学会中国・四国支部大会講演論文集，pp.38-39，2016

48

研究実績報告集

長寿遺伝子である FOXO 転写因子の活性化による変形性関節症治療
九州大学病院整形外科
助教

赤崎

幸穂

研究期間 平成28年度〜平成29年度（2年計画2年目）
助成金（実績総額） 3,100,000円

Ⅰ . 研究活動の概要

骨再生の促進の両面に関与する因子が理想的である。そのため、本研究では、軟骨変性過程および変形性関節症は、進行性の軟骨変性により関節

軟骨再生過程のそれぞれにおける、FOXO 転写

機能を著しく障害する加齢性疾患であり、日本だ

因子の活性化による効果を解析し、さらに変形性

けでも約 2,000 万人、世界では約 2 億人が罹患

関節症動物モデルを用いて、FOXO 転写因子のしている。さらに、日本における介護保険の要支

活性化薬物の投与による治療効果を検討する。

援者の原因の第 1 位は、変形性関節症を代表とする関節疾患であり、その治療法の開発は、介護本研究の目的を達成するために、以下の 3 つを必要としない健康寿命を延ばすために急務であのアウトラインに沿って実験を遂行した。

る。しかしながら、未だ疾患修飾性治療薬はなく、

1．軟骨変性過程における、FOXO 転写因子の変形性関節症のさらなる病態機序解明と、その病

軟骨変性因子発現に与える影響ついて期進行を抑制する試みが世界的に盛んに行われている。
研究代表者は、長寿遺伝子として知られる
Forkhead box O（FOXO）転写因子に着目し、【研究計画】軟骨変性過程に起こる軟骨細胞の軟骨基質分解タンパクの発現亢進に対する FOXO
転写因子の役割を解明する。

変形性関節症の軟骨細胞における FOXO 転写因子の機能解析を行ってきた。
これまでの成果から、 【研究方法】活性型 FOXO1 および FOXO3a を加齢に伴う FOXO 転写因子の機能低下が、活性発現するプラスミドベクターを導入し、FOXO

酸素分解蛋白とオートファジー関連蛋白の発現・

過 剰 発 現 ヒ ト 軟 骨 細 胞 を 作 成 す る。 ま た、

調節異常を介して、酸化ストレスによる軟骨細胞

siRNA を用いて、FOXO の発現を抑制した細胞障害を来たし、変形性関節症進行の原因となるこも作成する。これらの操作で軟骨変性因子であるとを解明した。

ADAM-TS4 の発現への影響を RT-PCR で測定する。

本研究の目的は、これまでの研究成果をさらに発展させ、FOXO 転写因子の活性化による変形

2．軟骨再生過程における、FOXO 転写因子の性関節症の 2 つの主病態に与える効果を解明し、軟骨基質産生に与える影響について

新規治療薬物を探索することである。変形性関節【研究計画】間葉系幹細胞から軟骨細胞への分化症の治療標的は、軟骨基質分解の抑制、および軟過程における FOXO 転写因子の発現調節につい49

研究実績報告集て明らかにし、軟骨再生過程における軟骨特異的【研究方法】マウスの膝内側半月板切離による変遺伝子発現に対する FOXO 転写因子の役割を解形性関節症モデルを作成し、1 週間ごとに薬物の明する。

関節内投与を行い、8 週間後の膝関節を組織学的【研究方法】ヒト間葉系幹細胞の軟骨細胞分化過に解析する。

程での、FOXO 転写因子の発現パターンを RT-

Ⅱ . 研究の成果

PCR で解析する。軟骨再生過程の実験系としては、細胞を 3 次元培養し、軟骨再生過程を再現

1．軟骨変性過程における、FOXO 転写因子のする。軟骨分化の評価としては、RT-PCR 法で軟骨変性因子発現に与える影響ついて

軟骨特異的因子である SOX-9 やⅡ型コラーゲ

人工関節置換術時に変形性関節症患者の軟骨片をンの発現、および組織染色で軟骨基質産生の変採取し、コラゲナーゼ処理後、ヒト軟骨細胞を初化 を 測 定 す る。 続 い て、FOXO1 inhibitor で代培養した。

FOXO の発現抑制したヒト間葉系幹細胞を作成

活 性 型 FOXO1 お よ び FOXO3a 発 現 プ ラ

し、軟骨特異的遺伝子発現に与える影響を評価す

スミドベクターを軟骨細胞へ導入し、ウエスタる。

ンブロット法にて過剰発現を確認した。また、FOXO に 対 す る siRNA を 軟 骨 細 胞 へ 導 入 し、

3．変形性関節症動物モデルに、FOXO 転写因FOXO の発現を抑制した細胞を作成した（図 1）。

子の活性化薬物投与の治療効果の検討

FOXO の overexpression

で ADAM-TS4【研究計画】既存の薬剤のなかで、フェノフィブ

の発現は抑制され、FOXO のノックダウンでラート、メトフォルミンなどが FOXO の活性を

ADAM-TS4 の発現が亢進した（図 2）。

亢進することが報告されている。変形性関節症動FOXO の活性化によって、軟骨分解酵素の発物モデルを使用して、これらの薬剤の関節内投与

現が抑制されることが示唆された。

による変形性関節症進行抑制効果を検討する。

図1

図2
50

研究実績報告集
2．軟骨再生過程における、FOXO 転写因子のよって FoxO の発現が亢進した（図 3）。

軟骨基質産生に与える影響について

また、分化誘導培地では、グリコサミノグリ

続いて、ヒト間葉系幹細胞（MSC）の軟骨細カンを染色する Alcian blue の染色に一致した胞分化（3 次元培養下）における、FOXO 転写FOXO1 免疫染色の濃染を確認した（図 4）。

因子の発現パターンを RT-PCR で解析した。ヒ

FOXO inhibitor を 添 加 す る こ と に よ っ て、ト MSC の軟骨分化過程では、FOXO の発現はSOX9、Col2、アグリカンなどの軟骨特異的遺有意に亢進した。また、マウス前駆軟骨細胞株で伝子の発現が抑制されることを確認した（図 5）。

ある ATDC5 細胞においても、軟骨分化誘導に【ATDC5】【間葉系幹細胞】

図3

図4

図5
51

研究実績報告集
ヒト間葉系幹細胞の軟骨分化における FOXO

【研究成果のまとめ】

転写因子の発現および機能の亢進は、軟骨特異的

軟骨変性過程および軟骨再生過程のそれぞれ遺伝子の発現亢進を制御していることが示唆されにおいて、FOXO 転写因子は重要な役割を担い、た。

変形性関節症の病態に関与することを証明した。
また、変形性関節症動物モデルを用いて FOXO

3．変形性関節症動物モデルに、FOXO 転写因

転写因子の活性化薬物の投与による変形性関節症

子の活性化薬物投与の治療効果の検討

治療を期待できる成果を得た。

フ ェ ノ フ ィ ブ ラ ー ト の 培 地 添 加 に よ っ て、
FOXO の発現が亢進することを確認した（図 6）。
さらに、フェノフィブラートをマウス OA モ
デルに週 1 回の関節内投与を行うと、脛骨側の軟骨変性が抑制されることを OARSI score で評価した（図 7）
。

図6

図7
52

研究実績報告集

健康・介護・医療データ連携による要介護リスク指標の作成と利活用モデルの構築
千葉大学予防医学センター
特任助教

辻

大士

研究期間 平成28年度〜平成29年度（3年計画2年目）
助成金（実績総額） 3,300,000円

Ⅰ . 研究活動の概要る。しかし、それらのデータは別々の課が異なる
個人識別番号で管理し、これまでほとんど連携が2015 年度から、新しい介護予防・日常生活支

図られてこなかった。個人情報保護に配慮しつつ援総合事業（以下、新総合事業）が始まり、全国

これらのデータを連携・活用し、国民の生命や権それぞれの市町村が中心となって対応が進められ利・利益を守るための提言が各所でなされていている。新総合事業では「地域の実情に応じて、るが（国際社会経済研究所、2013; 自由民主党、住民等の多様な主体が参画し、多様なサービスを2014）、それを実践し有効性を検討した事例は極充実することで、地域の支え合い体制づくりを推めて少ない。

進」（厚生労働省、2015）することで、効率的に

健康・介護・医療データを連携した要介護リス

介護予防を進めることが目指される。すなわち、

ク指標の作成は、どの地域でどのような課題に重地域の実情を把握し計画を立て（Plan）、サロン

点を置いた事業を実施するべきかの決定に役立等の一般介護予防事業を実施し（Do）、その効果

てられるとともに、その効果を評価し改善策をを評価し（Check）、改善に繋げる（Action）と検討する際にも活用でき、よって新総合事業のいう PDCA サイクルを回す必要があるが、いず

PDCA サイクルを効率的に回すことに貢献しう

れの段階においても具体的な実践例が乏しく、多る。そこで、本研究の目的として以下の 2 つのくの市町村が手探り状態にある。

課題を設定した。

どのような地域にどのようなリスクを抱えた高齢者が暮らしているのか、地域の実情や課題を把

課題 1. 市町村が保有する高齢者の健康、介護、握（地域診断）する際、手がかりとなるデータは医療に関わるデータを連携し、要介護状態への移役所・役場内に散在しているが、充分に活用され行と強く関連する要因を集約した要介護リスク指ていない。介護担当課が保有する日常生活圏域標を作成する。

ニーズ調査や基本チェックリストのデータは、要介護リスク評価としての活用が期待される。こ課題 2. 要介護リスク指標を用いた地域診断をの他にも、健診担当課が保有する各種健診結果

実施し、さらにサロン等の事業評価に活用するこも、要介護認定データと結合すれば有益な情報でとで、新総合事業を円滑に進める利活用モデルをある。さらに、介護が必要となった原因疾患（国構築する。

民生活基礎調査、2014）への罹患状況などの医療データは、より直接的なリスク評価を可能にす
53

研究実績報告集
計 画 2 年 目 の 2017 年 度 は、 課 題 1 に つ いて、全国のあらゆる都市度の市町村で使用可能

Ⅱ . 研究の成果

な「全国版要支援・要介護リスク評価尺度」の課題 1 について、90,889 名を最長 1,201 日間

開発を試みた。日本老年学的評価研究（Japan（約 3 年 3 ヵ月間）
、平均 1,081 日間（約 3 年間）

Gerontological Evaluation Study: JAGES）

追跡したコホートデータセットを構築した結果、が 2013 年 10 〜 12 月に 23 市町の要支援・要本研究のエンドポイントである新規要支援・要介介護認定を受けていない高齢者を対象に実施した

護認定は 8,855 名（9.7%）であり、1,000 人年調査をベースラインとし、2016 年 12 月までのあたりの認定率は 32.9 人であった。

新規の要支援・要介護認定状況を追跡したデータ

Cox 比例ハザードモデルによる生存時間解析

セットを分析に用いた。追跡期間中の新規要支をステップワイズ法（変数増加法）により実施し

援・要介護認定をエンドポイントとする Cox 比

た。その結果、性、年齢および 10 項目の質問か

例ハザードモデルから得られた非標準化偏回帰

ら構成される 48 点満点（合計点数が高いほど高係数（B）を基に、項目ごとの点数を以下の方法

リスク）の全国版要支援・要介護リスク評価尺度にて決定した。モデルごとに、得られた B の最が作成された（投稿中のため、詳細な項目と配点

小値を 1.0 へと補正し、その補正率を全項目の B

は割愛）。対象全体、
ならびに可住地人口密度（人に乗じ、小数点以下を四捨五入し整数化した値を/km2）に基づき 23 市町を大都市（4,000 以上）、

各項目の点数とした（Reitz et al. 2010; 竹田ら、

都市・凖都市（1,000 〜 3,999）、農村（1,000

2016）。

未満）に層別して本評価尺度の妥当性を検証しまた課題 2 について、本研究のフィールドでた と こ ろ、receiver operating characteristic

ある政令指定都市 K 市の高齢者を対象とした一（ROC）曲線の曲線下面積は 0.796 〜 0.814 で般介護予防事業（サロン活動など）が展開されてあり、都市度間で顕著な差は確認されなかった。

いる 3 地域に在住する全高齢者を対象とする郵新規要支援・要介護認定を判別するカットオフは送調査を 2015 〜 17 年度の各年度に実施し、追いずれも 16/17 点に設定され、感度は 0.719 〜

跡データを収集している。これにより、一般介護

0.759、特異度は 0.697 〜 0.743 であった。す

予防事業に参加する高齢者個人、ならびにその地

なわち、この尺度は市町村の都市度を問わず、向域全体の要介護リスクの推移を評価した。K 市のこう 3 年間の新規の要支援・要介護認定に対しサロン活動の主な活動内容は図 1 のとおりであて良好な予測妥当性を有する尺度であることが示

る。

唆された。

なお本研究は、千葉大学大学院医学研究院の研また課題 2 について、K 市の高齢者を対象と究倫理審査委員会の承認を受けて実施している

した一般介護予防事業（サロン活動など）が展開（承認番号 : 1777、承認年月日 : 2014 年 4 月

されている 3 地域に在住する全高齢者を対象と

16 日）
。

して郵送調査を実施した。ベースライン調査とし

図 1 サロン活動の主な活動内容（3 例）
54

研究実績報告集て 2016 年 2 月に 2,163 票送付し 1,160 票回収が確認された（図 3）。

（回収率 53.6%）した。さらに、2016 年 11 月

計画 3 年目となる 2018 年度は、開発した「全に 2,113 票送付し 985 票回収（回収率 46.6%）

国版要支援・要介護リスク評価尺度」を査読付きした。これらの調査により、サロン活動への参加

原著論文（英文）として公表する。また「全国版状況を把握し、その参加状況ごとの要支援・要介

要支援・要介護リスク評価尺度」が一般介護予防

護リスク点数の推移を比較した。その結果、ベー

事業の個人レベル・地域レベルの効果評価に適用

スラインでリスクが高い高齢者ほど積極的に（月可能であるかについて、引き続き K 市の追跡デー

1 回以上）参加していることが確認され（図 2）、

タの収集を行い検証する。

そのような者ほどリスクの増加が抑制される傾向

図 2 サロン活動への参加状況ごとのリスク点数の推移

図 3 サロン活動への参加状況ごとのリスク点数の変化量55

研究実績報告集

変形性膝関節症の早期診断とロコモ体操における
軟骨マーカー変化の検討
大阪市立大学大学院医学研究科整形外科学
講師

橋本

祐介

研究期間 平成28年度〜平成29年度（3年計画2年目）
助成金（実績総額） 1,584,200円

軟骨内部の変化をとらえ、一見正常に見える軟骨

Ⅰ . 研究活動の概要の質的評価が可能となり、採血で得られる軟骨代

運動器痛の一つであり、本邦 1 千万人を超え謝マーカーの血清 COMP 値はさらに侵襲の少なている変形性膝関節症（膝 OA）を評価するツーい検査として有力なツールである。MMP-3 は軟ルとして、非侵襲的な方法に単純 X 線があるが、骨破壊時にカタボリックな変化をとらえることに膝痛が出現した時にはまだ単純 X 線上の変化が有用であると言われている。

出現しておらず、放置されていることがほとんど

本研究はレントゲンや単純な MRI では出現しである。数十年後にレントゲン所見として現れたないような、軽微な軟骨損傷、変性に対して、よ時には人工関節置換術しか治療の選択肢がない場

り鋭敏で低侵襲な方法で検出する事を目的とし、合も多く、10 年先を 1 年程度で判断できる早期

その方法論として、軽微な軟骨変性モデルとして診断技術の確立が急務である。膝痛が出現した時の、前十字靭帯再建術後患者における経時的な軟点で、低コストで簡便に膝 OA が将来的に発症

骨マーカー変化と MRI 画像から得られる早期関することがわかれば、早期介入することができ、節症性変化のスコアリング（WORMS score）、

人工関節置換などの手術数が減じ、医療コストのT2 マッピング変化との相関を調べることで、軟削減、患者 ADL の長期的持続が可能になると考骨損傷予測システムを確立する。

えられる。早期診断として確立している方法は関節鏡手術による軟骨評価であるが、侵襲度の高い

当院における鏡視下靭帯再建術患者に対して、処置が必要となり、コストもかかる。最近、低侵同意の得られた患者を対象とし、採血は通常診

襲で軟骨変性変化をとらえることができるツール

療に必要な事項である術前、術後 1、3、6、13、として MRI と血液マーカーが開発されている。

28 日に加え、術後 3、6、12 か月に採血を施行

T2 マッピングという MRI 技術の向上によって

する。

表1
特徴

侵襲性

鋭敏性

関節鏡検査

直接損傷が観察できる

大（手術）

＋＋＋

定量的 MRI

軟骨変性が数値化できる

小＋＋軟骨代謝マーカー

採血のみ

小

？？

手間
中（手術）
大
（個々に測定者が測定必要）
小57

研究実績報告集
血液学的検査：評価する最新の方法であり、関節鏡に次ぐ鋭敏さ

白血球数、
白血球分画（好中球、
リンパ球、
単球、

と早期発見を期待できる方法であるが、その値を好酸球、好塩基球）、赤血球数、ヘモグロビン、

算出する手法として手動で行う必要があり、手間

ヘマトクリット値、血小板数と時間がかかり、実際的ではない。今年はこの鋭血液生化学学的検査：

敏な T2 マッピング値の変動と COMP 値に注目

総蛋白、アルブミン、AST、ALT、尿素窒素、して検討した。

クレアチニン、CRP、

1．ACL 損傷膝における COMP 値と影響を及

軟骨マーカー：COMP、col2 分解産物

ぼす因子の解析炎症マーカー：MMP-3

ACL 損傷患者で術前単純 X 線にて OA 変化

血液学的検査：術後 3、6、12 か月のない患者から術前血清 COMP 値を計測できた

軟骨マーカー：COMP、col2 分解産物

58 例を対象とした。手術時平均年齢は 22.8 才炎症マーカー：MMP-3（13 歳 〜 47 歳 ）、 男 性 23 例 女 性 35 例、 受 傷

採血後は速やかに遠心を行い、血清を採取、から手術までの期間は平均 14.1 か月（1 〜 240

COMP、MMP-3 を測定する。

か月）であった。術前血清 MMP-3、COMP 値

MRI は通常診療と同様に術前、術後 3、6，12を計測した。COMP 値に影響を及ぼす因子としか月に行う。

て、手術時年齢、手術待機期間、術前の運動レベ

血清 COMP、MMP-3 と T2 マッピングの関ル（Tegner Activity Scale、以下 TAS）
、術前

係を検索する。

の不安定性（KT 健患差）
、関節炎の評価として

さらに術後 1 年における膝前後不安定性を術前血清 MMP-3 値、関節症の評価として術前

KT1000arthrometer にて計測し、不安定群

MRI の T2 マッピング（17 例）を検討したところ、と安定群における、T2 マッピング、軟骨マー

KT 値と血清 MMP-3 値と相関が認められた。

カーの差を各時期において検討し、軟骨変性時期とそれぞれのパラメーターの至適時期を検

表2

討する。
これらの方法が、高齢者膝痛患者に対して鋭敏

項目

相関係数

P値

22.8 ± 9.0

0.32

0.01

な方法であるかの確認と、保存療法であるロコモ

手術待期期間（M） 14.1 ± 37.6

0.008

0.95

体操によって、疼痛軽減と、その根拠である軟骨

運動レベル（TAS） 5.7 ± 1.3

0.13

0.33

変性の軽減をこれらの T2 マッピング変化、軟骨KT 健患差（mm） 5.8 ± 1.5

0.5＜ 0.001

マーカー変化としてとらえることが最終の目的で血清 MMP-3（ng/ml）

0.34

0.01

相関係数

P値

-0.19

0.43

大腿骨内顆

0.50

0.03

大腿骨外顆

-0.34

0.15

脛骨内側

-0.13

0.59

脛骨外側

-0.27

0.26

ある。

Ⅱ . 研究の成果
29 年度は 28 年度に引き続き、軟骨損傷予測システムと軟骨状態モニタリングの確立を行っ

年齢

平均値

表3
方法

T2
マッピング

サンプルと今年度のサンプルの一部を COMP,
MMP-3 の計測を行った。今年度は前年度の画像評価である WORMS に加えて、T2 マッピング
値も評価に加えた。T2 マッピングは軟骨変性を
58

部位

WORMS

た。29 年度は前十字靭帯再建術を 13 例に施行し、そのうち 10 例に同意が得られた。前年度までの36.8 ± 17.1

T2 値との関係では、内顆部において相関が認められた。

研究実績報告集
2．術後 COMP 値に関係する因子の検討

6 例女性 11 例、受傷から手術までの期間は平均

術前単純 X 線にて OA なく、ACL 再建術を

14.5 か月（1 〜 98 か月）であった。手術時年齢、施行し、術後 1 年で不安定性がない（KT 健患差

術前の運動レベル（Tegner Activity Scale、以

2mm 以内）患者の内、術前・術後 1 年で血清

下 TAS）、関節炎の評価を術前後の血清 MMP-3

COMP 値を計測できた 17 例を対象とした。手値、関節症の評価を術前後の MRI（WORMS 値、

術時平均年齢は 27.3 才（14 歳〜 45 歳）、男性

T2 マッピング）とした。

表4
項目

術前

術後 1 年

P値

KT 健患差（mm）

6.1 ± 1.3

0.1 ± 0.6

＜ 0.001

血清 MMP-3（ng/ml）

33.5 ± 17.9

27.3 ± 10.00.17

血清 COMP（ng/ml）

135.7 ± 56.3

133.9 ± 39.2

0.86

WORMS 値

6.7 ± 2.2

8.1 ± 2.1

0.07

大腿骨内顆（ms）

47.0 ± 2.0

47.9 ± 1.90.29

大腿骨外顆（ms）

44.7 ± 3.4

47.2 ± 3.10.10脛骨内側（ms）

43.0 ± 3.8

42.5 ± 2.90.74

脛骨外側（ms）

39.1 ± 2.8

40.7 ± 3.7

0.29

術後 1 年で有意に膝不安定性が減少していた。

表5
時期

術前

術後

術後 T2

項目

相関係数

P値

年齢

0.27

0.26

運動レベル

0.17

0.49

MMP-3

0.33

0.17

WORMS

0.08

0.73

MMP-3

-0.10

0.83

WORMS

0.64

0.003

大腿骨内顆

0.61

0.005

大腿骨外顆

0.10

0.69

脛骨内側

-0.04

0.86

脛骨外側

-0.13

0.58

術後 COMP 値は術後 WORMS と大腿骨内顆 T2 値と相関がみられた。
59

研究実績報告集【考察】
ACL 損 傷 膝 は OA を 惹 起 す る と さ れ て お
り、外傷や不安定性が軟骨代謝に影響を与える可能性が示唆されている。本研究によって術前の COMP 値 と MMP-3 値、KT 値 に 相 関 が あり、画像評価の T2 値とも相関がみられた。このことは膝不安定性と炎症、さらに早期軟骨変性
が軟骨代謝に影響があることが示唆された。術後 COMP 値は術後 WORMS と T2 値と相関がみられたことから、膝が安定したとしても、膝OA、軟骨変性が進行している症例においてはCOMP 値が上昇することが分かった。以上の事から、COMP 値はその時点での軟骨変性状態を反映することができる有用なツールである可能性が示唆された。

60

研究実績報告集

加齢性脂肪組織リモデリングの分子機構の解明と医学応用
名古屋大学環境医学研究所分子代謝医学分野
助教

田中

都

研究期間 平成28年度〜平成29年度（3年計画2年目）
助成金（実績総額） 3,300,000円

Ⅰ . 研究活動の概要【研究の目的】近年、種々の慢性疾患に共通の基盤病態として「慢性炎症」が注目されている。従来、動脈硬化
や自己免疫性疾患などにおいて慢性炎症の分子メ（1）加齢による皮下脂肪組織マクロファージの機能変容の分子機構（2）加齢による皮下脂肪組織線維芽細胞の機
能変容の分子機構（3）栄養療法や運動療法による皮下脂肪組織機能の改善効果の分子機序

カニズムや病態生理的意義が精力的に研究されてこれらの研究を通し、高齢者における皮下脂肪

きたが、最近では、肥満や癌、神経変性疾患など

組織機能不全の分子機構を明らかにするとともも慢性炎症性疾患の一面を有することが明らかにに、加齢関連疾患に対する新しい治療戦略の創出なってきた。これらの疾患は加齢に伴って増加すをめざす。

ることより、「Inﬂammaging」の概念が提唱されている。例えば、肥満と老化は、慢性炎症やイ【研究活動内容】

ンスリン抵抗性、細胞老化、異所性脂肪蓄積など（1）加齢による皮下脂肪組織マクロファージの多くの共通性を有している。

機能変容の分子機構

マウス等の実験動物において脂肪組織のインス

1 年齢（加齢）および 10 週齢（若齢）マウス

リンシグナルが寿命を制御するなど、個体老化にの皮下脂肪組織を用い、脂肪組織全体の遺伝子発おける脂肪組織の重要性については広く認識され現変化についてマイクロアレイ解析を実施した。

ている。脂肪組織は余剰のエネルギーを中性脂肪過去に得ている肥満の脂肪組織で特異的に発現上として蓄える「代謝機能」とアディポサイトカイ

昇する遺伝子と組み合わせて解析し、加齢およびンと総称される生理活性物質を産生・分泌する肥満で上昇するマクロファージに特異的な遺伝子「内分泌機能」を有しており、これらの脂肪組織を探索した。その結果、遺伝子 X を見出し、マの機能低下が個体老化を誘導すると推測される。

クロファージ特異的 X 遺伝子過剰発現マウスを

高齢者では体脂肪量が減少するものの、体内分布作製・解析した。

が皮下脂肪から内臓脂肪や異所性脂肪にシフトす（2）加齢による皮下脂肪組織線維芽細胞の機能るため、特に皮下脂肪組織の機能不全が示唆され変容の分子機構る。本研究では、脂肪組織、特に皮下脂肪組織の加齢および若齢マウスの皮下脂肪組織をコラゲ「Inﬂammaging」に注目して、以下の 3 点の解ナーゼ処理して得られた脂肪組織間質細胞より、明を試みる。

FACSAriaIII を用いて間葉系幹細胞マーカーで61

研究実績報告集
ある platelet-derived growth factor receptor-

御下で遺伝子 X を過剰発現するマウスを作製しα（PDGFR α）陽性細胞を単離し、解析に用いたところ、マクロファージ特異的 X 遺伝子過剰

た。また、1 型コラーゲン遺伝子プロモーターの発現マウス（Tg）は、離乳直後から、肥満や骨制御下に GFP を発現する Col1-GFP レポーター

粗鬆症など加齢に特徴的な身体的変化を呈した

マウスを用い、加齢および若齢マウスの皮下脂肪（図 1）。また、交感神経系刺激（アドレナリン受組織からコラーゲン産生細胞を単離し、解析した。

容体β 3 アゴニスト CL-316,243 を 1 週間連続

それぞれのマイクロアレイ解析により、加齢に特で腹腔内投与（1 mg/kg BW））を行うと、脂肪徴的なパスウェイを抽出した。さらに、時期特異

組織において炎症性変化が強く惹起された。
今後、的にコラーゲン産生細胞を消去できるマウスを作

本マウスを用いて、皮下脂肪組織機能に及ぼすマ製した。

クロファージの影響について、より詳細に検討し、（3）栄養療法や運動療法による皮下脂肪組織機

加齢に及ぼす皮下脂肪組織マクロファージの重要

能の改善効果の分子機序性を明らかにする。

加齢および若齢マウスに交感神経刺激を行い、 （2）加齢による皮下脂肪組織線維芽細胞の機能
皮下脂肪組織の応答を検討した。即ち、アドレナ

変容の分子機構

リン受容体β 3 アゴニストである CL-316,243

昨年度、加齢マウスにおいて、線維芽細胞の起を 1 週間連続で腹腔内投与し（1 mg/kg BW）、

源となる PDGFR α陽性細胞が皮下脂肪組織間

皮下脂肪組織を採取し、解析に用いた。マイクロ質細胞中で増加することを明らかにした。また、

アレイを行い、加齢に伴う遺伝子変化に特徴的な

最近、脂肪組織間質細胞中の PDGFR α陽性細パスウェイを抽出した。

胞は、CD9 を指標として CD9 高発現、CD9 低発現細胞に分類され、肥満の脂肪組織では CD9

Ⅱ . 研究の成果

高発現細胞が増加し、脂肪組織線維化を促進する
報告がなされたが（Cell Metab. 25:673-685,（1）加齢による皮下脂肪組織マクロファージの2017）、加齢に伴い皮下脂肪組織で CD9 高発現

機能変容の分子機構
加齢および肥満の皮下脂肪組織マクロファージ細胞が増加することを見出した。加齢に伴い、皮に特異的な遺伝子を検討したところ、遺伝子 X

下脂肪組織では線維化が促進され、機能異常を来が抽出された。そこで、CD11b プロモーター制す可能性が考えられる。単離した PDGFR α陽

図1
62

研究実績報告集
性を用い、加齢による質的変化についてマイクロが極度に低下しており、明らかな機能異常が認め

アレイ解析およびパスウェイ解析を実施中であるられた。また、アドレナリン受容体β 3 自体の（図 2）。また、Col1-GFP レポーターマウスを用発現も加齢で低下することが分かった。マイクロい、加齢および若齢マウスの皮下脂肪組織間質細アレイ解析およびパスウェイ解析の結果、脂肪酸胞からコラーゲン産生細胞を単離し、同様にマイ代謝、解糖系、TCA 回路などの代謝系のパスウェ

クロアレイ解析およびパスウェイ解析を進めていイが顕著に変動していることを見出した（図 3）。

る。

現在、詳細を検討中である。

（3）栄養療法や運動療法による皮下脂肪組織機能の改善効果の分子機序

今後、昨年度および今年度に得られた種々のサ

加齢マウスの皮下脂肪組織では、交感神経刺激

ンプルを用いて解析を進め、皮下脂肪組織機能不による熱産生能（UCP-1 遺伝子発現上昇など）

全の分子機構を明らかにしていく所存である。

図2

図3
63

研究実績報告集

レジストリデータに基づいた経口抗凝固薬を適切に選択するための戦略
国立研究開発法人国立長寿医療研究センター
もの忘れセンター 副センター長

佐治

直樹

研究期間 平成28年度〜平成29年度（3年計画2年目）
助成金（実績総額） 3,793,456円

Ⅰ . 研究活動の概要

Kaori Miwa, Yuji Tanaka, Koichi Kozaki,
Kazuomi Kario, Masato Eto, Keisuke

平成 29 年度は、以下の研究事業を行った。

Suzuki, Atsuya Shimizu, Shumpei Niida,

1. 研究課題「レジストリデータに基づいた経Akihiro Hirakawa, Kenji Toba, on behalf

口抗凝固薬を適切に選択するための戦略of the Strawberry study investigators.

（Strawberry 研究）」を多施設共同研究としProtective effects of oral anticoagulantsて運営開始しており、症例登録を継続中であon?cerebrovascular diseases and cognitiveる。

impairment in patients with atrial

2. 当研究課題の母体研究である「時間軸を念頭

fibrillation: protocol of a multicenter,に適切な医療・ケアを目指した、認知症の人

prospective, observational, longitudinal

等の全国的な情報登録・連携システムに関す

cohort study（Strawberry study）.

る研究：ORANGE 研究」の登録を継続してBMJ Open.（Submitted）.

いる。

Ⅱ . 研究の成果（1）Strawberry 研究1. プロトコル論文のまとめと投稿
臨床研究のプロトコルを英文でまとめ、BMJ
Open に投稿した。
投稿論文には、認知症の基盤研究であるオレンジレジストリ研究の紹介と認知症リスク因子としての心房細動の解析、特に抗凝固療法（ワルファリン vs. DOAC）の差異を解析する予定について、心房細動が認知症リスクとなる機序について言及した（図 1）。

図 1 オレンジレジストリ研究と本研究の関係図

Naoki Saji, Takashi Sakurai, Kengo Ito,
Hidekazu Tomimoto, Kazuo Kitagawa,
65

研究実績報告集
3. 症例登録の推移

2. 多施設共同研究の推進支援
平成 30 年 3 月末までに、以下の参加施設にお上記の理由から、平成 29 年度は主に国立長寿医

いて本研究が倫理委員会で承認された。

療研究センターからと一部の施設からの症例登録（岐阜市民病院、一宮西病院、金沢医科大学、にとどまった。そのため、目標症例数到達の指標

杏林大学、岡山大学、兵庫県立姫路循環器病センには到達できていないが（図 2：グレー線）、登ター、名古屋市立東部医療センター、川崎医科大

録数の推移としては、登録数が落ちることなく順学、名古屋大学、中部ろうさい病院、高知大学、

調に増加傾向にある（図 2：オレンジ線）。

三重大学、東京都健康長寿医療センター、東京女子医科大学、鹿児島大学、自治医科大学）。平成（2）ORANGE 研究

29 年度は、厚生労働省における「人を対象とす

平成 29 年度で、ORANGE 研究全体では、合計

る医学系研究に関する倫理指針」の改訂があり、約 30 施設からの患者登録があった。研究全体で各施設において倫理委員会の対応準備や申請書類

約 850 人余の登録があり、当院では総数 235 人の書式変更などで、承認までに月日を要する施設が登録された（図 3）。

が多かった。倫理審査の申請にあたり、一部の施設において書類作成を支援した。

図2

図3
66

Strawberry 研究の症例登録数の推移

国立長寿医療研究センターにおけるオレンジレジストリ研究の症例登録数

研究実績報告集（3）平成 30 年度の展望
Strawberry 研究では、当センターにおける患者
登録継続、他施設における症例登録が本格化する見込みである。30 年度末までの症例登録期間後、横断調査を実施する。
ORANGE 研究では、患者登録を継続し、あわせて臨床情報も整理・登録する。症例登録がすす
めば、Strawberry 研究（心房細動患者コホート）と ORANGE 研究（軽度認知障害全体コホート）の比較なども可能になるため、30 年度はデータ
固定・クリーニング作業も実施する予定である。

67

研究実績報告集

老齢化がもたらす骨芽細胞分化方向の
攪乱と骨量・骨質との連関
鹿児島大学大学院医歯学総合研究科口腔生化学分野
客員研究員

楠山

譲二

研究期間 平成28年度〜平成29年度（3年計画2年目）
助成金（実績総額） 3,800,000円

Ⅰ . 研究活動の概要

このことは JNK 阻害が、単に骨芽細胞分化を遅延させたのではなく、分化の方向性を変化させ骨芽細胞分化中期に一過性に発現するリン酸化た可能性を強く示唆する。すなわち、石灰化誘糖タンパク質であるオステオポンチン（OPN）は、導型の一般的な骨芽細胞分化（OCN 分泌型）と活性型 T 細胞等の免疫細胞にも発現し、サイト

異なり、OPN を多量に発現するタイプの骨芽細カイン様に働くことで炎症反応の惹起に関与す

胞分化形式（OPN 分泌型）が存在し、分化誘導

る。近年、加齢による骨代謝異常において OPN

条件の違いによって、2 つの分化形式の方向性がが高発現しており、病態の進行に深く関わってい変化することが示唆された（図 2）。更に我々はることが報告されている。

DNA マイクロアレイ解析で、この分化方向の決

我々はこれまでの研究で、骨芽細胞内の c-jun

定に関わる複数の転写因子群を同定した。近年

N-terminal kinase（JNK）活性を抑制すると骨の研究から、骨芽細胞は、①骨基質形成能、②分化による骨基質形成が著明に抑制されることを報告した。この時、骨分化中期に一過性発現

間葉系
幹細胞

する分泌タンパク質である OPN と、分化後期に発現する分泌タンパク質であるオステオカルシン（OCN）の発現レベルを解析すると、JNK 阻
害によって OCN の発現は著しく抑制されたが、OPN の発現は明らかに亢進した（図 1）
。

骨前駆細胞
JNK↑

JNK↓

骨芽
細胞

OCN分泌型
図1

骨芽細胞分化の多様性

図2

OPN分泌型

骨芽細胞分化形式（予想）69

研究実績報告集RANKL の発現等による破骨細胞を介した骨吸収

テージのどの段階で決定し、それを制御するシグ

調節能、③ OPN に加え Toll 様受容体等の病原ナル伝達分子は何なのか検討を行ったところ、分体受容体や CD40 等の T 細胞刺激因子の発現に化初期の段階の JNK に加え、その他いくつかのよる免疫制御能、の 3 つの機能を併せ持った多キナーゼ活性の増減が分化に影響を与えることが機能性細胞として認識されている。

示唆された。前者に関しては解析が順調に進んだ

興味深いことに、加齢型骨粗鬆症の病巣部ではが、マスターレギュレーターとされる分子の共役

OPN が高発現していることに加え、我々が同定

因子とのカップリング作用について、より細かなした転写因子群の発現が高齢マウス由来骨芽細胞検討が必要となっている。また更に骨芽細胞ので有意に変化していることを見出した。老齢モデ

多様性分化の方向性を左右できるようなサイト

ルマウスにおいて、骨芽細胞分化タイプを制御す

カインの同定を進展中である。後者については、る転写因子群の発現が撹乱していることは、加齢

Spleen tyrosine kinase（Syk）が骨芽細胞分化による代謝調節の変化が、骨代謝型や免疫制御型の初期段階において重要な役割を果たすことが明といった多様な骨芽細胞分化形式を生み出し病態

らかとなり、論文として成果を挙げることができを形成していることを強く示唆する。そのため、た。

本研究によって、加齢による骨芽細胞分化方向の攪乱を実証できれば、元来、骨芽細胞による骨形Ⅱ . 研究の成果

成と破骨細胞による骨破壊によってのみ語られて骨芽細胞の分化は、分化に伴う各種キナーゼ活いた、
高齢化による骨量の減少メカニズムに対し、性の変化による骨分化関連転写因子の発現レベル

新たな知見を提示することができる。

によって制御されている。我々は骨芽細胞分化の本研究では、① Retroprospective（実際の生初期段階におけるキナーゼ活性レベルを細かく追体内で、機能的に異なる成熟骨芽細胞が存在する

い、骨芽細胞の多様性分化における役割を検討すことを証明する）と、② Prospective（未熟な骨ることで、新規の骨芽細胞分化制御キナーゼの同芽細胞株を用いた in vitro 実験で、異なる環境定を目指した。そこで、マウス未分化間葉系幹細下で分化誘導することで生じる骨芽細胞機能の相胞株である ST2 細胞、10T1/2 細胞、ヒト未分違を解明する）の実験系で、骨芽細胞の多様性分

化間葉系幹細胞株である UE6E7-16 を骨分化誘化モデルの存在を in vitro、in vivo の両面で実導培地で培養し、リン酸化チロシンおよびリン酸証し、その細胞内分子機構の解明を試みる。更に化セリン／スレオニンのレベルを経時的に解析し加齢変化によって誘導される骨芽細胞分化方向のた。

攪乱因子を同定し、老齢化による慢性骨代謝疾患

その結果、全ての細胞株における骨芽細胞分化の新規治療法開発に向けた動物実験モデルを検討の初期（1 〜 3 日）において、Syk とよばれるキする。

ナーゼのリン酸化が著明に誘導されていることを

本研究年度では、昨年度に引き続き、我々がリ見出した。また Syk の総タンパク発現レベルはストアップした骨芽細胞の多様性分化に関わる分化が進むにつれて強く減弱していった。そこで

転写因子群の overexpression ベクターおよび分化初期において、Syk の特異的阻害剤である

shRNA ベクターを駆使した in vitro 実験を継続

piceatannol や Syk 特異的 siRNA を作用させ、した。その結果、骨芽細胞多様性分化のマスター

骨分化をアリザリンレッド染色、アルカリフォス

レギュレーターと考える候補分子を同定した。こファターゼ活性、骨分化マーカー遺伝子の発現レの候補分子の発現挙動について、JNK 活性異常

ベルで評価したところ、Syk の機能阻害によってモデルマウスを用い、in vivo における解析に着骨分化が促進することが分かった。

手した。また、骨芽細胞の多様性分化は、分化ス
70

一方、間葉系幹細胞株を脂肪分化誘導培地で培

研究実績報告集
養した際にも、分化初期において Syk のリン酸

骨芽細胞多様性分化においても、この Syk シ化増強と Syk の総タンパク発現の減弱が誘導さ

グナル経路が関与している予備データを得ておれ、Syk が骨分化の際と同じ挙動を示しているこり、現在 JNK シグナル経路との差異を検討中でとが分かった。しかし興味深いことに、Syk のある。

機能阻害は脂肪分化を抑制し、骨分化の場合とはSyk が異なった機能を持つことが示唆された。

本研究内容は、Journal of Cellular Physiology
誌にアクセプトされた（図 3）。

そこで次に間葉系幹細胞の骨／脂肪分化における Syk 活性化シグナルの下流分子を探索したところ、phospholipase C gamma（PLC γ）のアイソフォームが Syk の機能差を担うことが分かった。骨分化誘導において、Syk は PLC?1 を活性化することで骨分化に対し抑制的に働き、脂肪分化誘導においては、Syk は PLC?2 を活性化
し脂肪分化を促進した。
更に我々はこの分子メカニズムとして、PLC?
のアダプター分子である B-cell linker protein（BLNK） と growth factor receptor-binding
protein 2（Grb2）が、Syk 活性化シグナルを異なった PLC γアイソフォームに伝達させていることを見出した。BLNK の発現レベルは骨分化時には著明に減少したが、脂肪分化時には一定であった。一方で Grb2 の発現レベルは骨／脂肪分化時、共に一定であった。BLNK および Grb2
特異的 siRNA を用いた解析により、骨分化時には Grb2 が Syk-PLC?1 シグナルを仲介し、脂肪分化時には BLNK が Syk-PLC γ 2 シグナルを伝達することが分かった。

図3

Sky による骨／脂肪分化シグナル経路

71

研究実績報告集

精神病として超長期間入院している
潜在的な前頭側頭型認知症の実態調査
京都大学大学院
准教授

高橋

医学研究科

英彦

研究期間 平成28年度〜平成29年度（3年計画2年目）
助成金（実績総額） 3,800,000円

Ⅰ . 研究活動の概要

似点についていくつかの報告がある。両者の関係
性を遺伝疫学的に調査した報告（Schoder,2010）

統合失調症（Sch）は、精神医学において最もや、FTD 患者の多くが FTD と診断される数年

重要な疾患の一つで、有病率は約 1％である。決前に精神病（この場合、Sch とほぼ同義）と診断して致死的な疾患ではないが、平均寿命は健常者されていたという報告（Velakoulis,2009）であに比べて 10 年以上短く、薬物療法の影響や、生る。臨床的にみても、人格変化、社会行動障害、

活習慣の影響のほか、生物学的要因が考えられて

病識の欠如、感情疎通性のなさ、被影響性の亢進、いる。日本の精神科医療、特に Sch の医療の大

食行動の異常など、似通った病態を示すことがあ半は民間単科精神科病院が担っている。戦後、精る。このことから、Sch と診断されている患者の神科病床も増加が推進され、1980 年代後半まで

中に、FTD と診断されるべき事例が一部含まれ増加し続けた。一方、欧米諸国では 1970 年初ている可能性が示唆される。特に、前述した日本

頭以降、精神科病床は急激に減少した。日本はの特殊な精神科医療の現場では、明らかな FTD

1990 年代に入り、減少傾向に転じたが、上述の症状を呈する以前に精神病症状を呈して Sch とように日本の精神医療の大半は民間が担っている

して長期入院を継続している FTD 患者が潜在的こともあり、減少の程度は緩やかで、先進国ではに多いことが予想される。Sch と診断されてい人口当たり、最も多い精神科病床数を維持している高齢患者が、一見、認知症のような病像となっる。このような背景があり、前世紀に多数入院した際① Sch の自然経過②認知症が新たに発症した Sch 患者が、超長期間にわたり入院を継続したとは別の③本来、FTD 診断されるべき患者が、ているのが日本の特徴である。このようにかつて次第に FTD 様の症状が前景化してきたに過ぎな

青・壮年期に幻覚・妄想を呈して Sch と診断され、いという第三の可能性が考えられる。

長期入院している患者の多くは高齢となり、幻覚

Sch と FTD は、治療という点では大きく異なや妄想は長年、落ち着き、一見、認知症のようなる。Sch では抗精神病薬を多く使用するのに対し病像を呈するため次第に認知症病棟で管理されるて、FTD ではそれほど多くなることはまずない。

ようになっていくことが多い。この一見、認知症

そのため、誤診すると過剰な薬物療法を受けてしのような状態には、① Sch の自然経過と考える

まうことになり、
不適切な治療であるだけでなく、か②認知症が新たに発症（合併）したかと考える

不要な副作用のリスクに曝されることになり危険か、症候学上では鑑別は必ずしも容易ではない。

である。

近年、Sch と前頭側頭型認知症（FTD）の類

本研究は、青・壮年期に幻覚・妄想を呈し精神73

研究実績報告集
科病院に入院し、その後高齢となり認知症様の病程度の味覚機能の異常を検出するには向かない。

像に至るまで超長期間にわたって入院している

また、ディスク法では被験者に嘔気反射などの不患者の病歴が入手できる日本の逆説的なアドバ

快感を伴うデメリットがあり、より実生活に即しンテージを生かし、長期間 Sch の診断で精神病た味覚を調べるという観点からも全口腔法を用い院に入院している高齢患者を対象に、認知機能、ることとし、味質液を希釈して 10 段階の濃度設

FTD 様の精神症状の評価、食行動異常、向社会定とした。

性などを評価し、長期入院している慢性の Sch

研究初年度には、予備調査として、健常ボラン

患者において、FTD 様の症状を持つ患者の割合

ティアと外来通院中の Sch 患者に対して味覚機を調査する試みであり、精神科病院で Sch との能検査を実施したが、4 種類の味質でいずれも差診断で長期入院している患者のうち、どの程度がを認めなかった。

本来 FTD であったのかを明らかにして、Sch や

今年度は、上記検査バッテリーを、京都府立洛FTD の新たな疾患概念の提唱や治療環境の整備

南病院、公益財団法人豊郷病院に長期入院中のの一助となることを目的とする。

Sch 患者 41 名に協力を求め、
結果 22 名に実施し、使用する検査バッテリーは以下の通りとした。

以下の成果を得た。

一般的な認知機能を調べるための MMSE（Mini

上記検査のうち、質問紙を用いた独裁者ゲーム

Mental State Examination）、FAB（Frontalなどの検査、味覚検査は、実施したものの、途中Assessment Battery of bedside）、Sch の精神で投げ出したり、状況理解に乏しかったりするこ症状を評価するための PANSS（Positive andとから中止としている。その背景には、自発性のNegative Syndrome Scale）、FTD の 精 神 症

低下や考え不精といった症状が関連していると思状、常同行動、食行動異常を評価するため、半われる。

構 造 化 面 接 を 用 い た NPI（Neuropsychiatric

これらの検査は健常被験者との比較には向いて

I n v e n t o r y ）、 S R I （ S t e r e o t y p y R a t i n g

いないため、
今回は疾患群内での比較のみ行った。

Inventory）、食行動評価尺度、FTD の行動障害を調べるための自記式質問紙 DBD（Dementia

Ⅱ . 研究の成果

Behavior Disturbance Scale）、共感性の指標

平成 29 年度は、少なくとも 365 日以上入院となる IRI（Interpersonal Reactivity Index）、

している統合失調症の患者 22 名に、検査を実攻撃性や利他性の評価尺度、向社会性を調査する施した。患者 22 名の属性は、男性 13 名（年齢

ための行動課題として紙媒体で行う独裁者ゲーム

63.9 ± 7.1、入院期間 6621.9 ± 5573.9、発症（Dictator Game）、食行動異常と関連すると思

年齢 22.8 ± 5.5、服薬量 CP 換算値 1043.0 ±われる味覚機能検査、とした。

819.0）、女性 9 名（年齢 69.3 ± 10.8、入院期

味覚機能検査は、実生活に即した味覚機能を調べるために、耳鼻科領域の臨床で使用される 4間 2580.2 ± 2322.5、発症年齢 33.7 ± 9.8、服薬量 CP 換算値 821.3 ± 457.8）である。

種の味質液を口腔内に噴霧し測定する全口腔法を今回実施した検査と結果を図 1 に示す（図 1）。

用いることとした。一般の臨床で行われている検NPI は認知症における精神症状を評価する尺度

査は、これらの味質液を紙のディスクに染み込まで、今回は入所者を対象とする版（NPI-NH）をせて、口腔内の規定の箇所に置き、味の判断を採用し、看護師からの聴取と看護師記録から採点するディスク法である。溶液の段階は 5 段階で、を行った。妄想、幻覚、興奮、うつ、不安、多幸、

特に臨床的な味覚異常を検定するために行われる

無関心、脱抑制、易刺激性、異常行動の 10 項目

ため、比較的濃度の濃い溶液を使う特異度の高いからなり、それぞれ頻度と重症度によって得点を検査であり、今回のように味覚障害とは言えない計算する。満点は 120 点だが、そこまでの高得

74

研究実績報告集
点は通常あり得ない。

群に分けることができる 6 点をカットオフ値と今回は疾患群内の比較であるため、患者のう

して、NPI-FTD の高得点群（n=11）と低得点

ち、FTD 症状の強い群と弱い群を抽出して比較群（n=11）の 2 群で検討した。NPI-FTD 高得することとした。NPI の検査項目のうち FTD

点群は、FTD 症状が強い群と言い換えることがによくみられる症状として、多幸、無関心、脱できる。この 2 群の比較では、入院期間、年齢、抑制、易刺激性、異常行動がある。この 5 項目

発症年齢、服薬量において統計学的に有意な差はを便宜的に「NPI-FTD」と呼ぶことにする。こ

認めなかった（図 2）。

の点数にカットオフ値はないため、半数ずつの

図1

図2
75

研究実績報告集
一般的に、統合失調症における脳構造の変化

NPI-FTD 高得点群では、年齢と MMSE、年齢は発症前後に多く生ずる一方で、その後は停滞と MoCA-J に強い負の相関（ρ＞ 0.6）を認めし、長期的な加齢を伴う変化は健常者と違いがなる一方で、NPI-FTD 低得点群では弱い負の相関

いと言われている。逆に認知症では、進行が緩（ρ＜ 0.3）にとどまった。NPI-FTD 高得点群、

徐になることは少ない。そこで、NPI-FTD 高得

すなわち統合失調症の中で FTD 症状が強い群の点群と低得点群で、年齢と認知機能の相関を見方が、加齢による認知機能への影響が大きいといた。統合失調症であれば、加齢とともに生じる認える。このことから、統合失調症の中に、認知症

知機能の低下は健常者同様に緩徐であると予測さに類した進行をする群が含まれていることが示唆れるが、認知症であれば、加齢とともに生じる認された。

知機能の低下は強くなるはずである。解析には

図3

年齢と MMSE の相関（Spearman の順位相関係数ρを示す）

spearman の順位相関係数を用いた（図 3、4）
。

図4
76

年齢と MoCA-J の相関（Spearman の順位相関係数ρを示す）

研究実績報告集

軽度認知障害および初期認知症をもつ人への心理的アプローチによる当事者・家族介護
国立長寿医療研究センター
外来研究員

清家

もの忘れセンター

理

研究期間 平成28年度〜平成29年度（3年計画2年目）
助成金（実績総額） 3,300,000円

Ⅰ . 研究活動の概要 目的、活動内容【目的】

動を促す契機を当事者と共に考えていくことこそが、当事者主体ではないかと考えた。
そして近年、認知症の進行予防として、運動や本研究では、軽度認知障害および初期認知症の栄養など包括的アプローチによる効果検証が進ん人（以下、認知症の人）が主体的に生きることをでいる。しかし、これらのアプローチがうまくいエンパワメントするに必要な、心理学的アプロー

かないケースも多く、その要因の 1 つが、当事

チプログラムを認知症の人のニーズに基づきなが者の意欲の問題である。具体的には、「させられら作成し、認知症の人および家族介護者双方へのている」「ただ何となく、言われるがまま」「状況

プログラム介入効果を検証する。双方に対する介が分からず混乱」等である。つまり、当事者の自入効果について、認知症の人の心理的、社会行動

発的な意欲による主体的な取り組みでないかぎ

的変化、認知症の経過、家族介護者の対処行動（心り、高いエビデンス効果が示されたプログラムに理・介護）等の変化を継時的に追い、認知症の人・基づく指導であっても、当事者にとっては無用の

家族介護者の肯定的共変が認知症の進行予防に貢長物になりかねない。

献できる可能性を探索する。そして、介入効果が【概要・活動内容】

検証された後に、介入プログラムのテキスト作成

以上により本研究では、内的動機（意欲）を含

を認知症の人および家族介護者と協働で実施し、む、「当事者の内的世界」を考慮し、「やりがい感」

自らの声を社会発信する機会を創出する。

「達成感」など自尊感情をエンパワメントしてい【背景】

く心理学的アプローチに着目することとした。本本研究の背景は、「真」の認知症当事者（以下、研究は、段階的に進めている（図 1）。まず、第当事者）主体とは何か、問い直し始めたことに起

1 段階では、認知症をもつ人が主体性を持って生因する。当事者主体の活動は進行しつつあるが、きる力をエンパワメントしていけるプログラムコ

理念先行型である点は否めない。近年、メディア

ンテンツを当事者の声から抽出、第 2 段階では、等で当事者による社会発信が増加しているが、表試行的プログラムの実施による当事者の心理的、舞台に立つ方は限られている。社会に発信されて社会行動的変化、認知症の経過とともに、家族介いる、限られた方の声が当事者全ての声を反映し護者の対処行動（心理・介護）、当事者への思いているわけではないことに留意する必要がある。

の変化を追う、最後に第 3 段階では、第 2 段階

そのため、研究者たちは、当事者のニーズを丁寧の効果の維持状況を追うという設定である。以上に聞き取り、表出しづらい内的動機（意欲）の発のプロセスを経て、本研究が最終的にめざすとこ77

研究実績報告集
ろは、二点ある。

まず、認知症の人、家族介護者それぞれに対し、「認

まず心理学的アプローチにより、認知症の人お知症」「もの忘れ」に対するイメージや思い、生

よび家族がミラーリング効果等と称されるよう

活状況、ライフエピソード、社会的活動で構成さな、ポジティブな共変が見られる点の実証であれる半構造化面接を実施し、データ収集を行った。

る。さらには、認知症の人・介護者の心理的、行そして、逐語録を作成の上、内容分析を実施した。

動的な側面が共に肯定的に変化し続け、かつ認

内 容 分 析 を 実 施 す る た め に、Self-regulatory

知症の人と介護者の肯定的な臨床変化（MMSE、model of illness behavior （Leventhal et

DBD、J-ZBI、介護コーピング、介護評価）が続

al.,2003. , 児玉 2009 をもとに清家改変）をくことにより、心理学的アプローチが非薬物療法

ベースに語りの分析カテゴリー（8 カテゴリー）

として、認知症の人の進行予防に貢献できる可能を肯定的、否定的に分け、合計 16 カテゴリーに性があることの実証である。

設定した（図 2）。研究メンバーでカテゴリーへの割り振りを行い（参照：（図 2）下部の例示）、

Ⅱ . 研究の成果 （結果）被験者の全発語数に対する、各カテゴリーの発語【研究方法】

割合を算出し（生起率）、認知症の人と家族間の本年度は、同意が得られた認知症の人（20 例）

各カテゴリーにおける生起率の差、かつ昨年度のと家族介護者（20 例）に対し、昨年度と同様のデータとの差（1 年後の転帰）を比較した。転帰

半構造化面接を実施し、語りの内容変化（転帰）では、肯定的側面の生起率が増加している場合、を追う調査を実施した。

否定的側面の生起率が低下している場合を「好転」

研究手法は、昨年度同様、ミックス法を用いた。

図178と判断し、これらの逆を「悪化」と判断した。

3 か年の研究計画の概要と進捗

研究実績報告集【結果】

次に、家族介護者で好転したものは、C1 診断

認知症の人 20 名の属性は、
女性 11 名（55.0％）、

結果・認知症の存在（否定的）：6.0 ± 3.9 → 5.0

年 齢 74.0 ± 3.5（ 歳 ）、 診 断 後 年 数 4.1 ± 2.3± 3.3、C3 受診後の日常生活動作状況（否定的）：（年）、MMSE: 23.4 ± 6.3、DBD: 15.8 ± 10.4

8.7 ± 6.5 → 8.3 ± 8.3 ± 4.5、C4 受 診 後 の 心であった。一方、家族介護者 20 名の属性であ身変化（否定的）、C5 職業・ルーティン役割（肯る が、 女 性 14 名（70.0 ％）、 年 齢 61.0 ± 7.2

定的）：3.5 ± 4.8 → 4.2 ± 2.8 であった。一方、（歳）、
当事者との関係性：実の親子 8 名（40.0％）、

悪化したものは、C6 生き様・性格・価値観（肯J-ZBI：26.7 ± 8.2 であった。

定的）：4.8 ± 6.3 → 3.5 ± 3.6、C7 地域住民や昨年度のデータと比較し、語りの変化（転帰）友人との関係性（否定的）：5.3 ± 5.0 → 6.0 ± 5.1

を属性ごとに検証した。まず、認知症の人で好であった。しかし、いずれの変化においても、有転したものは、C2 認知症を中心とした治療（肯意差は確認されなかった。

定的）：5.5 ± 5.3 → 5.7 ± 5.7、C3 受診後の心以上の結果を総括すると、まず、当事者、家族

身 変 化（ 肯 定 的 ）：11.5 ± 6.3 → 11.6 ± 6.5、介護者ともに認知症や治療に対し、肯定的な捉え

C7 地域住民や友人との関係性（否定的）：7.5 ±

方に変化していた。
当事者においては、
家族、
友人、

8.1 → 7.4 ± 7.7、C8 家族や親族との関係性（肯地域住民など社会的ネットワーク関係において肯定的）：10.5 ± 7.0 → 12.4 ± 6.7 であった。一方、定的な捉え方への変化、家族においては、当事者悪化したものは、
C4 受診後の心身変化（否定的）：の心身変化やルーティン的な役割について、肯定

7.5 ± 6.3 → 7.7 ± 7.7 ± 6.8、C6 生き様・性格・的な捉え方に変化していた。一方、当事者、家族価値観（肯定的）：8.7 ± 8.8 → 8.4 ± 8.2、C6ともに悪化していた項目は、当事者の生き様・価

生き様・性格・価値観（否定的）：6.5 ± 7.0 → 6.6

値観・性格に対する捉え方である。1 回目の語り± 6.8 であった。しかし、いずれの変化においての分析では、当事者で、家族よりも肯定的に語らも、有意差は確認されなかった。

れる生起率が有意に高い結果が出た部分である。

図2

内容分析のカテゴリー
79

研究実績報告集
当事者の自尊感情の維持にもつながる部分と思わ（RCT）を実施する前段階のプレ介入を実施し、れる、重要な語りの項目であった。しかし、転帰

効果検証を実施していく。

を追った結果、過去の習慣、生き様等、自らの特性に関わる部分につき、否定的な語りが増加した
点は、着目すべき点だと言える。
「認知症」や「治療」に対する肯定的発話が増加した結果は、今後、治療への主体的参画への期
待という側面では、非常に重要であり、望ましい結果と言える。しかし、認知症当事者も、「生活者」である。過去の習慣や経歴など、個性に関わる部分での肯定的な思いの表出が減少している結果は、認知症当事者の「人」としての自己肯定感の低下とも見てとれる。
家族介護者の結果の中で、認知症や治療に対する思いを肯定的に捉えられるようになった発話の増加は、認知症に対する受容傾向が示されたとも言える。これらの結果は、認知症の治療という側面で一見、『当事者と家族介
護者二人三脚状況』であり、望ましいのかもしれない。しかし、「生き様・性格・価値観」「地域住民・
友人との関係性」における当事者と家族介護者の転帰結果は、非常に否定的な捉え方の傾向、もしくはアンビバレントな状態であり、当事者も家族
介護者も、「認知症の人（もしくは認知症の自ら）」を「生活者（社会に生きる人）」とは捉えづらい
状況の反映とも考えられた。
以上により、認知症の人、家族双方のポジティ
ブな共変を見るためには、双方に対する同時アプ
ローチの必要性があることが示唆された。認知症の人に対しては、進行疾患である認知症と向き合い、残存する機能を活かしながら、「自発的に生きること」に対する内的動機の強化（エンパワメ
ント）が重要である。家族に対しては、今後、「認知症の人ができていることを新発見していく」
等、認知症の人に対する現状評価の視点について、転換を図るアプローチが必要である。平成 30 年度
は、過去 2 年間の認知症の人および家族介護者の語りの分析結果を認知症の人および家族介護者にフィードバックしながら、当事者や家族介護者
とともに、心理学的アプローチプログラムの作成を実施する。そして、プログラムの効果検証
80

研究実績報告集

高齢者の薬物投与量設計に必要な加齢による腎機能および薬物代謝能の定量的評価
北海道大学大学院薬学研究院
准教授

武隈

洋

研究期間 平成29年度（2年計画1年目）
助成金（実績総額） 1,996,660円

Ⅰ . 研究活動の概要

り、その近似値であるクレアチニン・クリアランス（CCR）が臨床で汎用されている。しかしな

公衆衛生の向上や医療の進歩により本邦の平がら、正確な GFR の測定にはイヌリンを投与し均寿命は年々延びている。それに伴い総人口にてのイヌリンクリアランスの測定が、CCR の測占める 65 歳以上の割合は 26.8％、さらに 75 歳

定には 24 時間の蓄尿が必要となるため、簡便な以上の割合は 13.0% になっており、本格的な高推定式がいくつか提唱されている。代表的なもの

齢化社会に突入している。また 75 歳以上の高齢に、Cockcroft-Gault 式（C-G 式 ）、 折 田・ 堀者医療の実態として、服用薬剤数が平均 4.76 種

尾の式、MDRD 式が挙げられる。C-G 式は、欧類、7 種類以上服用している患者は 26.0％に及び、米人男性を対象に作成された式で、年齢、体重、高齢者への薬剤の適正使用は喫緊の課題である。

血清クレアチニン値（sCr）から簡便に CCR を

加齢に伴い生理的機能が低下するため、高齢者

推定するもので、折田・堀尾の式は、日本人男女への薬物療法はその機能を考慮した投与量の調節を対象に作成され、C-G 式の要素に加え BMI をが求められる。しかしながら、医薬品の開発は主考慮した式である。また MDRD 式は、主に慢性に成人を対象として臨床試験が実施されることか腎不全のステージ分類に使用される場合が多く、ら、高齢者への適用に関するデータは乏しく、薬年齢、 sCr に加え、 BUN、 血清アルブミン値

物動態に関係する機能変化の情報は非常に少ない（Alb）を用いて GFR を予測する式である。これのが現状である。さらに高齢者では寝たきり状態

までこの中で最も汎用されてきたのが C-G 式でなども影響し筋量の低下が著しいサルコペニアもあるが、高齢者においては筋肉量の低下から sCr

問題となるが、直接的に薬物動態変動とサルコペが腎機能が低下しているにもかかわらず低値を示

ニアの関連性を評価した報告はほとんどない。そしたり、栄養状態の低下や浮腫等により体重が大こで本研究では加齢および筋量（体組成）、寝たきく変動していたりする場合もあり、推定値とのきり状態か否か（活動量）による薬物動態の変化、乖離が問題点として指摘されている。そこで、本

特に腎機能と肝機能（薬物代謝能）の変化を定量

研究では腎機能推定式により算出した推測値と実的に評価し、薬剤投与における個別化の方法を確測クレアチニンクリアランスとの乖離状況の検討

立することを目的として種々検討した。

および、すでに報告されている腎機能推定式を、

適切な薬物の投与設計には、腎機能と肝機能の高齢者（特に後期高齢者）を多く含む集団を対象

正確な把握が必要となる。腎機能の定量的な評として補正することで腎機能の定量的評価の精度価指標としては、糸球体濾過速度（GFR）があ向上を試みた。
81

研究実績報告集（ME）、精度として mean absolute prediction
error（MAE）を算出して確認した。さらに，高齢者を多く含む本集団において，統計解析ソフト
Origin2017 を用いて腎機能推定式の係数部分を補正した。補正前後で ME および MAE の値を比較して、補正による推定式の推定精度の向上を評価した。
また、肝機能（代謝能）を患者が治療のために一方、肝機能（薬物代謝能）についての簡便な服用中の薬剤の血中濃度を用いて評価するため定量的な評価指標は確立されていない。
これまで、に、砂川市立病院の採用薬（内用薬）のうち、急高齢者では代謝能が下がると報告されているもの

性期に使用する薬物を除外し、臨床で使用され比の、肝単位重量では主要な薬物代謝酵素群である

較的長期間服用する薬物の中から単一酵素によりチトクロム P450（CYPs）の活性は変わらない

単一の代謝物が生成されるものをリストアップとの報告もあり、肝血流量や肝重量など複合的にした。対象とする代謝酵素は CYP1A2、2C9、

関与しているものと考えられる。in vivo 代謝能

2C19、2D6、3A4/5 とした。リストアップし評価の一般的な手法として、カクテル法が挙げらた候補薬物の中から年間使用患者数の多い薬物れる。これは、対象となる CYP のプローブ薬をを抽出した。これらの薬物について UPLC-MS-

まとめて服用し、各プローブ薬の未変化体およびMS 法を用いて微量定量法を確立し、リコンビナ

その代謝物の血中濃度を測定して、代謝物と未変

ント CYP による代謝実験により代謝物を確認し化体の血中濃度 - 時間曲線下面積（AUC）比をた。

指標とするものである。しかしながら、このカクテル法は、治療に必要のないプローブ薬を服用しⅡ . 研究の成果なければならず、患者への投与は倫理上困難であ対象患者については、年代 1 は十分な症例数る。また健常人ボランティアを対象としたとしてが確保できなかったため解析から除外した。年代も、健常人であるため薬物動態変動要因の個人差

2 は 88 名、年代 3 は 122 名、年代 4 は 103 名が少なくなる可能性が高く、また本研究で対象ととなり、解析に十分な症例が集積された。男女する後期高齢者では持病のない患者が少ないこと

ともに 40-64 歳においては加齢に伴う実測 CCRが予想される。そこで本研究では、患者が治療目の変化はほぼ認められず、65 歳を境に CCR の的で服用中の薬物をプローブ薬として代謝能を評低下がはじまり、75 歳以上の群で最も顕著に低価する方法を試みた。

下していた。

まず腎機能推定式を補正するために、共同研究

次に既報の腎機能推定式による CCR 推定値と施設である砂川市立病院の患者を対象として、蓄実測値の乖離状況を図 1（C-G 式）および表 1

尿による CCR 測定値（実測値）のデータのある（C-G 式および折田・堀尾の式）に示す。図 1 の患者の診療情報から、測定時の年齢、身長、体重、左のグラフは補正前の C-G 式の推定値と実測値

性別、CCR、sCr、BUN，Alb，尿中クレアチの関係を示したものであるが、理想直線である

ニン値、尿量、現病歴の情報を収集した。次に各y=x を示す回帰直線からは大きく外れ、腎機能

年代群（年代 1：20 〜 39 歳、
年代 2：40 〜 64 歳、を過小評価している可能性が示された。また加齢

年代 3：65 〜 74 歳、年代 4：75 歳以上）の実に伴い回帰直線の傾きおよび ME・MAE 値が大

測 CCR と各推定式に当てはめて求めた推定値のきくなっていることから、加齢に伴い C-G 式に乖離状態を正確度として mean prediction error

よる推定値と実測値の乖離が大きくなることが示

82

研究実績報告集された。

なお、本研究では推定式に用いる体重を理想体

C-G 式および折田・堀尾の式を本研究の対象

重、実体重、補正体重のすべてを用いて解析した集団を用いて補正した結果、下に示す式が得られが、その結果補正体重が最も精度よく CCR を推た。図 1 の右のグラフはこの補正後の C-G 式を定できた。

用いて同様に示したものである。各年代とも回帰
直線が理想直線に近似しており、補正前に年代 4で特に大きかった ME および MAE も大幅に改善した。グラフには示さないが、折田・堀尾式でも同様に補正することによって予測精度の大幅な向上がみられた。

左：補正前

図1
表1

右：補正後

補正前後の Cockcroft-Gault 式による CCR 推定値と実測 CCR の関係

腎機能推定式の補正前後の予測精度変化

83研究実績報告集
肝機能（代謝能）の評価に用いるプローブ薬物としては、血中濃度を測定する際に定常状態に達していることが望ましいことから、比較的長期に服用する薬剤を条件として、単一酵素により単一の代謝物が生成されるものをリストアップした中から、砂川市立病院での患者への使用状況を照らし合わせた結果、各 CYP 分子種について表 2 の薬物をプローブ薬候補とすることにした。これらの薬剤および代謝物の微量定量は、UPLC-LCMS 法により行い、その測定条件を確立した。
今後は、今年度得られた成果をもとに、年齢や性別に加えて体組成（筋量）や生活の活動性等をパラメーターとした肝機能および腎機能の推定法の構築を目指す。

表 2 代謝能評価用プローブ薬候補84

研究実績報告集

大都市在住高齢者のフレイル予防・改善のための
地域介入研究：クラスター比較試験
東京都健康長寿医療センター研究所
社会参加と地域保健研究チーム 主任研究員

清野

諭

研究期間 平成29年度（2年計画1年目）
助成金（実績総額） 1,060,322円

Ⅰ . 研究活動の概要

践につながるわけではないため、この複合プログ
ラムの要素（習慣的な運動実践・十分な栄養摂取・

本邦では、今後 10 年間で後期高齢者の人口割

活発な社会参加）を地域全体に普及展開するには合が急増する。その傾向は大都市において特に顕どうすればよいか、という課題に取り組んでいく著となることから、高齢者の健康づくり・介護予必要がある。

防をどのように推進し、健康余命の延伸を図るのそこで我々は、東京都大田区と共同で、運動・か、その具体策を見いだすことが重要課題となっ栄養・社会参加に関する取り組みを地域ぐるみでている。

推進しフレイルの先送りと健康余命の延伸を目指

近年、高齢者の要介護状態を招く要因として、

す「大田区元気シニア・プロジェクト」を 2016

フレイルという概念が着目されている。日本人

年度から開始した。
本研究プロジェクトの目的は、

高齢者 5215 名を 20 年間追跡した調査（秋山 ,①大田区内の介入地域に運動・栄養・社会参加に2010）によると、男性の 70%、女性の 88% は関する取り組みを実装し、フレイルの先送りにつ75 歳以降に緩やかに心身機能が低下する経過をながる仕組み（介入方法）を創ること、②その有たどっている。これは、今後、特に大都市での増効性を検証すること、そして③他地域への波及の加が見込まれる後期高齢者の多くが、フレイルとための要件（transferability）を検討すること、いう状態を経ることを示唆している。
したがって、である。本申請内容は 3 か年計画の 2 〜 3 年目

このフレイルの先送りが地域全体の健康余命の延に当たり、本申請期間内に目的①②③の達成を目

伸につながるとの仮説が成り立つ。

指す。これにより、大都市におけるフレイル予防

我々は、フレイルに関する一連の疫学研究成果をもとに、レジスタンス運動・栄養・心理社会プのプロトタイプ（フレイル予防の大都市モデル）を提案する。

ログラムからなるフレイル予防の複合プログラムを考案し、フレイルおよび機能的健康度（体力、研究地域および研究対象者

栄養状態、心理・社会機能）への効果をコホー

大田区の人口規模は東京都 23 区内でも 3 番

ト内ランダム化比較試験によって検証してきた

目 に 大 き く（2016 年 8 月 1 日 時 点 の 総 人 口（Seino et al., 2017）。その結果、この複合プロ

716,645 人、高齢者人口 162,443 人）、社会経

グラムは、短期的にも長期的にもフレイルと機能済状態をはじめとした地域間特性も大きく異な的健康度の維持・改善に有効であることを確認しる。本研究では、区内に 18 ある特別出張所地区た。しかし、このようなエビデンスが住民の即実から、東側に位置する A 地区（総人口 38,301
85

研究実績報告集
万人、高齢者人口 8797 人）と西側に位置する B・本研究の全体ロードマップ

C 地区（併せて総人口 47,183 人、高齢者人口

図 1 に、本研究プロジェクトの全体像を示す。

10,914 人）を介入群として選定し、その他 15

本研究では、下記①〜④のアクションリサーチの地区を対照群とした。

プロセスに基づいて研究を遂行している。

研究デザイン①特定コミュニティで解決を要する課題の発見とフレイルの予防・先送りには複合的なアプロー

分析（図 1、Plan-1）

チが必要となるが、研究者があらかじめ立案した2016 年 7 月に、ベースライン調査（地域の実計画をそのまま地域レベルで遂行する場合、1）

態調査）として、15,500 名を対象とした郵送調

人的・地域資源が対象地域によって大きく異なり、査をおこない、11,925 名から調査票を回収した計画がその地域に適合しないことがある、2）住（回収率 77%）。その結果を地区ごとに分析し、民による理解・協力が得られにくく、住民の主体

介入地区における強みと課題を明らかにした。

性が育たない、などの問題も生じる。近年、実践的研究デザインとして、ランダム化比較試験とア②解決のための方策の計画と体制づくり（図 1、クションリサーチとを組み合わせた研究デザイン

Plan-2）が提案されている（Leykum et al., 2009）。本2016 年 10 月初旬に、実態調査の結果と地域研究では、このデザインを拡張し、クラスター・

診断結果を区内の関連部署と共有した。その後、

非ランダム化比較試験とアクションリサーチの混2016 年 12 月に A 地区で、2017 年 3 月に B 地合デザインとして実施している。なお、
本研究は、区で、そして 4 月に C 地区で、今後の介入の拠UMIN 臨床試験登録システムに登録済みである点となる協議体「コミュニティ会議」を立ち上げ（試験番号 UMIN000026515）。

た。この協議体の役割は、ベースライン調査に基

図1
86

本研究全体のロードマップ

研究実績報告集
づく当該地区の運動・栄養・社会参加面の課題を発な社会参加）に対する意識や実践状況も調査解決するために、何ができるかについて、メンバーする。プロセス評価は改変型 RE-AIM モデルでが主体的にアイデアを出し合い、その実践につなある PAIREM モデル（重松ら , 運動疫学研究 ,げることである。さらに、メンバーの社会的ネッ

2016）に沿って実施する。

トワークを活かして、地区内に情報を拡散する役

2018 年度内に、3 つのモデル地区の活動コン割も担っている。現在、月 1 回の頻度で協議を

セプト、実行までのプロセス、コミュニティ会議

重ね、具体的な介入内容を協議・実行している。

の様子、イベント当日の様子、費用など、実行されたすべてのプロセスを明示したコンテンツブッ③計画に即した解決策の実行（図 1、Do）【2017

クを作成する。このコンテンツブックをもとに、年度の計画（本申請 1 年目）の内容】

我々と区職員、各地区地域包括支援センター職員

2017 年度の 1 年間で実行した内容が、本申請
1 年目の成果である。これについては、「5．研究の成果」で詳述する。

らから成るコア会議を開催し、他地区への展開方
法について協議する予定である。
本申請内容には含まれないが、本プロジェクトとしてはさらにその後 2 年間のモニタリングに④ 解 決 策 実 行 の 過 程 と 結 果 の 評 価（ 図 1、より、要介護認定率の減少と健康余命の延伸につCheck）【2018 年度の計画（本申請 2 年目の内ながったかどうかについても検証する計画であ

容）
】

る。

2016 年 の ベ ー ス ラ イ ン 調 査 に 応 答 し た
11,925 名を対象に、2 年後調査を実施する。こⅡ . 研究の成果

れにより、以下に示す介入の主要アウトカムと副表 1 に、本研究期間における各地区のコミュ

次アウトカムの推移を介入群と対照群とで比較

ニティ会議開催日と参加人数を示した（行政担当

し、アウトカム評価をおこなう。

者や研究者を除く人数）。いずれの地区において【主要アウトカム指標】

も、コミュニティ会議は 8 〜 9 回開催され、毎Fried et al.（2001）のフレイル基準に対する

回 10 〜 23 名の地域住民らが参加した。以下に、妥当性が検証された 15 項目のフレイル指標（新各地区で計画・実行された内容を示す（Do：計開ら , 2010, 2013; Shinkai et al., 2016）で評画に即した解決策の実行）。

価されたフレイル該当率および 0-15 点の連続得
点

A 地区【副次アウトカム指標】

A 地区には近所づきあいが親密であるという特運動実践率、身体機能（国際標準化身体活動長があり、 つながりで健康になれるまち

質問票短縮版、Motor Fitness Scale、歩行ンセプトとして掲げられた。フレイル予防を啓発

運動・筋トレ・柔軟体操の実践率）

するパンフレットが作成され、10 の町会すべて

食品摂取多様性（食品摂取多様性得点、食品をリレーする形式で、ミニ講座（講義＋運動実践）

摂取頻度得点）が順番に開催された。この講座には計 225 人が外出・社会活動参加率（ソーシャルネットワー参加した。また、スクワット運動の実践を普及す

ク、ソーシャルキャピタル、外出頻度）るために、情報通信機器を活用した「A 地区ス

精神的健康（Geriatric Depression Scale、

クワット・チャレンジ」（遠峰ら , 2017）がおこ

WHO-5 Well Being Index）

なわれており、2017 年 6 月 8 日から 2018 年 1がコ

また、これらに加えて、本プロジェクトの認知

月 7 日までの間で、延べ 1060 名（男性 422 名、度、健康行動（運動実践・多様な栄養素摂取・活女性 638 名）が計 39,346 回のスクワット運動
87

研究実績報告集を実践した。

ポスターも作成され、スーパーや地区内掲示板等

さらに、コミュニティ会議内で、ウォーキング

に掲示された。2017 年 12 月から 2017 年 3 月と会食会をセットにした準備企画を開催することにかけて、ポール・ウォーキングと食の多様性普となった。この企画は、9 月 26 日に会議参加者

及をセットとしたイベントを地区内で順番に開催

16 名にて実行された。その後、反省会（10 月

する企画が立案された。本企画第 1 回目は、4 月20 日）を経て、A 地区内にて、ウォーキングと4 日に予定されている。

会食会をセットにしたイベントを定期開催する企B 地区で作成された、多様な食品摂取の重要性

画が計画された。本イベントの第 1 回目は、平を啓発するオリジナル（住民が登場する）
ポスター

成 30 年 2 月 22 日に開催され、72 名が参加した。

やレシピ、多様性チェック表は、現在、ショッピ

3 月 8 日の会議では、同様のイベントを 1 年

ングモールや飲食店、公共施設など、地区全域にに 3 回開催し、参加者を既存の健康・体力づく

掲示や配布が進められており、この取り組みは、り活動に案内するという年間計画が立案された。

A 地区、C 地区にも波及している。

また、既存の地域活動においても、食品摂取多様性のチェックや、「さあにぎやかにいただく（10の食品群を覚えるための語呂合わせ）」というキーワードを普及する計画が立てられた。

C 地区
C 地区では、協議体が目指すビジョンについての議論に、他の 2 地区よりも多くの時間がかけられた。最終的に、 でかけたくなるまちづく

B 地区

り 、 まちづくりに動く人を増やす がコンセプ

B 地区には、ポール・ウォーキングが盛んな自トに掲げられ、季節行事にウォーキングと会食会

治会があるという特長があった。また、商店街やを組み合わせた企画を定期開催することで、参加

スーパーなどの社会資源が豊富であり、 住んで者や協力者を拡大していくというビジョンが設定いるだけで健康になれるまちされた。

をコンセプトに、多機関が連携してポール・ウォーキングと多様なC 地区はコンセプトの設定に時間を要したも食品摂取を推進する計画が立案された。会議の中のの、主体的なイベント開催は、3 地区の中で最で、ポール・ウォーキングを推進するパンフレッ

も早く、第 1 回目の企画が平成 29 年 11 月 22

トが作成され、現在では、5 つある町会で、ポー日に開催され、67 名が参加した。第 2 回目の企

ル・ウォーキングの活動が定期的に開催されてい画は 4 月 5 日に、第 3 回目の企画は 7 月 7 日にる。また、ポール・ウォーキングと食の多様性

予定されており、「C 地区まち歩きシリーズ」と（「さあにぎやかにいただく」）を普及するためのして定着を図っている。

表1

88

本研究期間（平成29年6月1日〜平成30年3月31日）におけるコミュニティ会議開催日と参加人数

研究実績報告集
地区によって企画の実行体制は異なるものの、
この 1 年間のアクションリサーチによって、下記のような手順で 住民主体のフレイル予防活動を創出する地域の仕組み（社会システム） が出
来上がりつつある。
1）当該地域の縮図ともいえる地域のステークホルダーによる協議体「コミュニティ会議」を設立する。
2）ステークホルダーに 横ぐしをさす共通

キーワードを設定し、多機関連携によって普及する。
3）共通キーワードに関する行事・イベントをコミュニティ会議で企画・開催する。
4）地区内の既存の健康・体力づくりの場を集約し、3）の各イベントの参加者に紹介する。
これにより、イベント間の日々の参加と実践を促す。
計画 2 年目となる 2018 年度は、引き続き、各地区の活動の定着に向けて研究を継続する予定である。2018 年 7 月には、ベースラインから 2年後に相当する追跡調査を実施する。
これにより、
クラスター・非ランダム化比較試験のデザインに基づいたアウトカム評価とプロセス評価をおこなう。今後は、これらの結果についても報告していく予定である。
な お、 本 研 究 の デ ザ イ ン 論 文 が Journal of
Epidemiology に採択済みである。
発表論文
Seino S, Kitamura A, Tomine Y, Tanaka
I, Nishi M, Nonaka K, Nofuji Y, Narita
M, Taniguchi Y, Yokoyama Y, Amano
H, Ikeuchi T, Fujiwara Y, Shinkai S. A
community-wide intervention trial for
preventing and reducing frailty among older
adults living in metropolitan areas: Design
and baseline survey for a study integrating
participatory action research with cluster
trial. Journal of Epidemiology, in press.
89

研究実績報告集

クローン性造血の予防による
健康長寿促進法の開発
東京大学医科学研究所
准教授

合山

進

細胞療法分野研究期間 平成29年度（2年計画1年目）
助成金（実績総額） 3,000,000円

Ⅰ . 研究活動の概要

データは正常であるが、特殊な条件で細かい解析を行うと、骨髄移植後のキメリズムの低下、赤血

全身を流れる血液細胞の異常は万病の基とな

球分化の軽度の障害、骨髄系細胞の軽度増多な

り、様々な疾患発症や老化の原因となる。最近の

ど、わずかな異常を認める。さらにこの変異型

ゲノム解析により、特定の遺伝子変異を持つ血液ASXL1 ノックインマウスから採取した骨髄前駆細胞が増殖する「クローン性造血」が一見健康な細胞に他の白血病遺伝子 RUNX1 変異体を導入

ヒトの血液中にもしばしば認められることが明らして移植すると、レシピエントマウスは骨髄異形かになった。またこのクローン性造血を有する人

成症候群（MDS）や急性骨髄性白血病（AML）

は、その後の造血器腫瘍や心血管系疾患など様々様の病態を示す。この表現型は、（1）通常の飼な疾患の発症率が高く、健康寿命が短いことが判育状態では基本的な血液データは正常であるが、明した。そしてクローン性造血の原因遺伝子とし（2）そこに付加的異常を加えることにより造血て、DNMT3A, TET2, ASXL1 という 3 つのエ器腫瘍を発症する、という点でヒトのクローン性

ピゲノム関連遺伝子の変異が同定された。これら

造血の状態を極めて良く反映している。

の発見は、エピゲノム制御遺伝子に変異が生じた

そこで本研究では、変異型 ASXL1 ノックイン

造血幹細胞が長い年月の間にゆっくりとクローン

マウスをクローン性造血のモデルマウスとして活性に増殖して優位となり、様々な疾患発症の根源

用し、クローン性造血の発症機構について解析しとなっていることを示唆している。
しかしながら、

た。また、変異型 ASXL1 ノックイン / 導入血液

このような遺伝子変異を有する異常な造血幹細胞

細胞の性質を詳細に解析し、ASXL1 変異を有すが加齢と共に増殖するメカニズムや、心血管系疾る血液細胞が様々な疾患発症を促進するメカニズ

患などの発症を促進する理由についてはほとんど

ムについて考察した。具体的な実験内容を以下に解っていない。

記す。

我々の研究室では以前より ASXL1 変異による造血器腫瘍発症誘導のメカニズムについて解析を進めており、様々な知見を世界に先駆けて明らかにしてきた。また最近、ASXL1 の条件的ノック
インマウスと Vav-Cre マウスを掛け合わせ、造血系特異的に変異型 ASXL1 を発現するマウスを作製した。通常の飼育下ではこのマウスの血液91

研究実績報告集（1）変異型 ASXL1 ノックイン造血幹細胞にお（2）変異型 ASXL1 によるヒト造血幹細胞分化

けるミトコンドリア活性評価

制御機構の解析

変異型 ASXL1 ノックインマウスは通常の飼育条件では正常マウスとほとんど変わらず、血液データの異常も認めない。しかし特殊な条件で細かい解析を行うと、骨髄移植後のキメリズムの低下、赤血球分化の軽度の障害、骨髄系細胞の軽度増多など、わずかな異常を認める。このような分化異常の背景となるメカニズムを調べるため、変異型 ASXL1 ノックイン造血幹前駆細胞におけるミトコンドリア活性および活性酸素（Reactive

Fig.2

Oxygen Species:ROS）の産生を調べた。その結果、変異型 ASXL1 ノックイン造血幹細胞およ次に、ヒト臍帯血由来の造血幹細胞を用いび前駆細胞では、コントロールに比べてミトコンて 変 異 型 ASXL1 の 機 能 解 析 を 行 っ た。 変 異ドリア膜電位および酸素消費量が亢進しており、型 ASXL1 を導入したヒト造血幹細胞を骨髄球

また ROS 産生量も増加していることが判明したへの分化を誘導するサイトカイン添加下で培養（Fig.1）。これらの結果は、変異型 ASXL1 ノッ

すると、コントロールのベクター導入細胞と比クイン細胞ではミトコンドリアが過剰に活性化さ

べ て CD115+F4/80- の 単 球 の 割 合 が 増 加 し、れており、その結果 ROS の産生も増加している

CD115+F4/80+ の マ ク ロ フ ァ ー ジ の 割 合 はことを示唆している。このようなミトコンドリア

低下する傾向があった。また、この分化異常は機能異常や ROS の過剰産生は、変異型 ASXL1

ASXL1 との結合が知られているヒストン脱ユビ

によるクローン性造血発症の一因となっているとキチン化酵素 BAP1 を共発現させることでより考えられる。

顕著になった（Fig.2）。これらの結果は、変異型

Fig.1
92

研究実績報告集
ASXL1 が BAP1 と協調して単球やマクロファー（4）高脂肪食および LPS 刺激が変異型 ASXL1ジの分化を制御していることを示している。最近

ノックイン細胞に及ぼす影響の解析の研究で単球やマクロファージは動脈硬化などのコントロールマウスおよび変異型 ASXL1 ノッ血管病変形成に関与していることがわかってきてクインマウスから採取した骨髄細胞を 1:1 に混おり、この単球・マクロファージ分化の異常が、合してレシピエントに移植し、通常食群と高脂肪

クローン性造血と心血管系疾患を繋ぐ鍵となる可食群に分けて飼育した。定期的な採血でコント能性がある。

ロール細胞（GFP 陰性）と変異型 ASXL1 ノッ
クイン細胞（GFP 陽性）のキメリズムの変化を（3）加齢による変異型 ASXL1 ノックイン造血

調べたところ、高脂肪食群で変異型 ASXL1 ノッ
クイン細胞の割合が増加する傾向があった。
特に、幹細胞の増加若年の変異型 ASXL1 ノックインマウスでは、

Ly6C 強陽性の炎症性単球の増加が顕著であっ造血幹細胞は野生型マウスと比べて減少する傾向

た（Fig.3）。同様に、コントロール及び変異型がある。ところが長期間（1 年半以上）飼育した

ASL1 ノックインを競合的に移植したレシピエン

老齢変異型 ASXL1 ノックインマウスでは、造血トマウスに PBS もしくは LPS（1 匹あたり 6 μ幹細胞が著明に増加していた。これは、加齢と共g）を週 3 回の頻度で腹腔内投与したところ、変にクローン性造血が増悪するという臨床的知見と異型 ASXL1 ノックイン細胞の割合は LPS 投与

一致する結果である。

群でむしろ減少した（Fig.4）
。

Fig.3

Fig.4
93

研究実績報告集（5）変異型 ASXL1 ノックイン細胞が糖尿病の発症・進展に及ぼす影響認めなかった。マウスのコレステロールはほとん
どが善玉であることが知られており、通常のマウスで動脈硬化を観察するのは困難なためと考えられる。今後、動脈硬化になりやすいマウスモデル
を用いて検証する予定である。

Ⅱ . 研究の成果
上記研究により、以下の新しい知見を得ることができた。今後はこれらの結果を基に、クローン性造血と生活習慣病、さらに固形腫瘍発症との関連について、
さらに解析を進めていく予定である。
（1）変異型 ASXL1 による造血制御メカニズムの解明
変異型 ASXL1 はクローン性造血原因遺伝子のFig.5一つであるが、造血細胞の機能異常を惹起するメカニズムについては不明であった。今回の解析にコントロールマウス及び変異型 ASXL1 ノックより、変異型 ASXL1 がミトコンドリア機能亢進

インマウスに通常食もしくは高脂肪食を与えておよび ROS の産生を介して造血幹細胞の自己複2 ヶ月間飼育後、血糖負荷試験を行い耐糖能を検製や分化・増殖に影響を与えていることが明らか証した。高脂肪食を与えたマウスの耐糖能は低下となった（論文投稿中）。またヒストン脱ユビキ

しており、糖尿病を発症していた。しかし、コチン化酵素 BAP1 と協調して、単球およびマクントロールマウスと変異型 ASXL1 ノックインマ

ロファージ分化を制御していることを突き止めた

ウス間で、耐糖能の違いは観察されなかった。こ（Nature Communications, in revision）。 この結果は、変異型 ASXL1 ノックイン細胞の存在

れらは、クローン性造血の根源となる異常造血幹は、糖尿病の発症自体には影響を与えないことを細胞の性質を理解するための基盤となる成果であ示唆している。しかし、まだ数例の観察ではあるる。

が、変異型 ASXL1 ノックインマウスの数匹が高脂肪食開始後約 1 年で腎不全を発症した（Fig.5）。 （2）クローン性造血の増悪につながる外的要因
コントロールマウスでは現時点で腎不全の発症はについての知見

観察されておらず、変異型 ASXL1 細胞の存在が今回の研究により、加齢に伴い変異型 ASXl1

糖尿病による腎障害を悪化させている可能性があ

ノックイン造血幹細胞が著明に増加することが判る。
これについて今後さらに検証する予定である。

明した。また高脂肪食を与え肥満となったマウスの体内では、変異型 ASXL1 ノックイン細胞の（6）変異型 ASXL1 ノックイン細胞が動脈硬化に及ぼす影響増殖が亢進する傾向があることが明らかになった。この結果は肥満に伴う慢性炎症状態がクローコントロールマウス及び変異型 ASXL1 ノック

ン性造血を促進する可能性や、逆に肥満を予防す

インマウスに通常食もしくは高脂肪食を与えて 1ることでクローン性造血の悪化を抑制できる可能

年間飼育後、安楽死させて動脈硬化の有無を検証性を示唆しており、大変興味深い。また、このモした。しかし、どのマウスでも動脈硬化の所見は

デルは加齢や肥満がクローン性造血の増悪を促進

94

研究実績報告集するメカニズムの解明に最適と考えられ、今後さらに研究を進めていく予定である。一方、細菌感染等を模倣する LPS を投与して比較的強い炎症反応を惹起する実験では、意外なことに変異型
ASXL1 ノックイン細胞の割合は逆に低下した。
LPS に誘導される炎症反応は肥満により誘導されるものよりは強く、そのような強い刺激は変異型 ASXL1 ノックイン細胞の細胞死を誘発する可能性が考えられる。また古来からマラリアなどに感染し高熱を出した後に癌が治る症例が報告されているが、この結果はそのような現象と関連する可能性がある。
（3）クローン性造血と生活習慣病発症の関係を調べるための実験モデルの開発
今回の研究では、変異型 ASXl1 ノックイン造血幹細胞を移植したマウスに高脂肪食を投与する
ことにより、クローン性造血と動脈硬化や糖尿病発症の関係を調べるための実験モデルを開発した。動脈硬化については、今後 Ldlr ノックアウ
トマウスを活用したより動脈硬化を発症しやすいモデルを用いて実験を継続する予定である。

95

研究実績報告集

嚥下音分析に基づく嚥下評価機器の開発と高齢者の誤嚥性肺炎予測アルゴリズムの構築
名古屋大学医学部附属病院
医員

橋詰

淳

神経内科

研究期間 平成29年度（3年計画1年目）
助成金（実績総額） 2,000,000円

Ⅰ . 研究活動の概要

な音響学的分析を実施し、誤嚥性肺炎発症との関連性を明らかにした先行研究はなく、嚥下音の詳

肺炎は、超高齢社会である本邦において、悪細な音響学的分析結果と、VF 検査結果等、被験性新生物、心疾患に続いて、高齢者の死因の第 3者の各評価指標との関連が明確になっていないた位を占めている。高齢者の肺炎の 70 % 以上は、

め、それらが明らかになれば、嚥下音の聴取のみ「誤嚥」に関連することが指摘されており、「誤嚥から摂食嚥下機能の評価が新たに可能になると考性肺炎」は、神経筋疾患患者の主要な死因となるえられる。

ばかりでなく、それを繰り返すことにより、度重研究代表者らはこれまでに、球脊髄性筋萎縮症

なる入退院が必要となる可能性が高くなり、患者や筋萎縮性側索硬化症などの神経筋疾患患者ののみならず、その家族の生活の質を著しく低下さ嚥下機能について、VF 検査を用いて嚥下の画像

せ、医療資源の多大な消費にもつながっている。

的解析を行ってきた。球脊髄性筋萎縮症患者連

誤嚥性肺炎を予防するためには、正確に摂食嚥下

続 111 例を対象とした臨床研究では、本疾患に障害を評価することが必要となるが、摂食嚥下障

おける咽頭機能低下の特徴を明らかにし、嚥下の害の主要な検査方法である嚥下造影（VF）検査、

定量的パラメータとして、初回嚥下後の咽頭部バもしくは嚥下内視鏡（VE）検査は、いずれも侵リウム残留率ならびに連続嚥下後の咽頭部バリウ

襲性が高い上に、高額な機器の設置や、評価のた

ム残留率、口腔内バリウム残留率、嚥下回数、喉めの専門的な知識を要することから、汎用性が高頭侵入スコアなどが、嚥下機能を評価するバイオい検査といえる状況になっていない。よって、摂マーカーとして有用であり、誤嚥性肺炎の発症に

食嚥下障害に対する簡便かつ客観的な評価が可能

関連することを示してきた。

となり、その結果、早期に誤嚥や嚥下障害を検出

本研究では、神経筋疾患患者の VF 検査と同することができれば、重要なアンメットメディカ

時 に、 嚥 下 時 に 発 生 す る 音（ 嚥 下 音 ） を 収 集

ルニーズを満たすことができ、さらには、患者にし、それを MDVP（Multi-dimensional voice

とっても費用対効果に優れる医療技術となること

program）によりデジタル解析することで、嚥が見込まれる。

下障害や誤嚥性肺炎のリスクを反映するバイオそこで我々は、非侵襲的・効率的に嚥下を評価

マーカーを探索・同定することを目的としている。

できる方法として「嚥下音の音響学的分析」に着

この目的のため、前頁図に示す機器を用いて、嚥目した。現時点において、神経筋疾患患者を含め

下音解析システムを構築した。

た高齢者の摂食嚥下障害に着目し、嚥下音の詳細

本研究の具体的な方法では、嚥下の画像的・音97

研究実績報告集
響学的分析について、まず、神経筋疾患を有する

muscular atrophy functional rating scale）、

高齢者を対象に横断的な解析を行い、その解析結Limb Norris Scale、Norris Bulbar Scale）。4）

果と対象高齢者の各背景因子との関係を明らかに

その他の自覚的随伴症状（SDQ（Swallowing

する。患者の背景情報としては、以下の情報をDisturbance Questionnaire）、SWAL-QoL

収集する：1）国籍、2）居住地、3）家族歴、4）等）。

合併症、5）内服中の薬剤、6）重症度、7）か横断的検討では、被験者の背景情報を整理する

かりつけ医療機関、8）病歴（発症時期・初発症とともに、各評価項目の相関を確認し、評価指標

状・経過）、9）ADL 指標の変化時期（手すりのとしての妥当性を検討する。VF 検査は、40 %使用・杖の使用など）。重症度指標としては、VF（w/v）のバリウム水を 3ml × 3 回および 10 ml

検査によって得られる嚥下の画像的評価、ならび

× 1 回嚥下し、画像情報を取得した。画像検査に、嚥下音収集によって得られる嚥下の音響学的に同期させた嚥下音は、頸部に取り付けた小型マ

評価に加えて、以下の臨床情報を医師による診イクから収集することとした。同定された嚥下音

察、もしくは臨床研究コーディネーターにより評

は、短時間フーリエ解析を用いて最大周波数を同価する。1）ADL の変化（杖の使用、車椅子の定することとした。

使用など）、2）内服薬の変更（主として合併症

引き続き、対象被験者を縦断的にフォローアッ

の治療目的などで 2 週間以上継続して内服したプする。縦断的検討は、2 年間にわたり、
6 ヶ月
（24

薬剤）
、
3）運動機能スケール（ALSFRS-R（revised

週間）ごとに、各評価項目に対する評価を実施す

amyotrophic lateral sclerosis functional

る。対象被験者を縦断的にフォローアップするこ

rating scale）、SBMAFRS（spinal and bulbarとで、画像的・音響学的分析による嚥下機能の経コンデンサーマイク
商品名：AKG C 411L

VF

ファンタム電源（マイクの電源）

ファンタム電源（マイクの電源）

変換コネクタ変換コネクタ

商品名：TOMOCA/
11RCAJ

RCA 端子検査室のレコーダー

図1
98

商品名：オーディオ
ケーブル（1.8m）

研究実績報告集
時的変化を把握することが可能となる上に、死亡・咽頭部バリウム残留率は、13.5 ± 15.9％で、誤嚥性肺炎の発現等のイベント発現率を調査する

正常上限と考えられる 5％を超す残留率を有することが可能となり、死亡・誤嚥性肺炎の発現といっ患者は 32 名中 27 名であった。咽頭部バリウム

た重要なイベントと関連する、嚥下音マーカーを

残留率は誤嚥性肺炎を直接反映する喉頭侵入スコ

同定することが可能となることが期待できる。そアと相関し、誤嚥性肺炎の発症を予見する適切なれら結果に基づいて、高齢者における誤嚥性肺炎

パラメータであることが示された。さらに、短時の効率的な予測アルゴリズムを構築する予定であ間フーリエ解析における嚥下音の最大周波数がる。

200Hz を超える「高周波数群」において、咽頭部バリウム残留率が高度であることが明らかとな

Ⅱ . 研究の成果り（p=0.012, p=0.039）、嚥下音の音響学的分析によって、誤嚥性肺炎の予見が可能となる可能2018 年 2 月 23 日時点での組み入れ被験者数性が示唆された。

は 40 名であった。うち 32 名の音響データについて解析した結果は以下の通りであった。対象被

本検討では、音響学的分析に短時間フーリエ解

験者は、全て神経筋疾患患者であり、その内訳

析を用いたが、さらに、サポートベクトル回帰

は、球脊髄性筋萎縮症、パーキンソン病、および（SVR）などの非線形回帰手法を用いた解析等、脳梗塞患者であった。画像検査に同期させた嚥下

多角的な検討を加える予定である。

音音響分析では、全ての被験者で嚥下音を同定す

嚥下音の音響学的分析では、周波数分析のみなることが可能であった。嚥下造影検査では、咽頭らず、時間的要素も含めた音圧分析など多様なパ部バリウム残留率および喉頭侵入スコアを評価しラメータも含めた解析が重要となる。画像的嚥下

た（図 2 上）。嚥下音音響分析では、同定された障害に対する音響学的特徴を明らかにするために

嚥下音に対して、短時間フーリエ解析を用いて最は、本研究結果を踏まえ、新たな検証コホートを

大周波数を同定した（図 2 下）。

用いた解析を継続する必要がある。

図299

研究実績報告集
また、嚥下障害をきたす神経筋疾患は多種多様であり、出来るだけ多種類の嚥下障害患者のデータを収集する必要があるが、比較的稀少疾
患が集まりやすい当院では、いわゆる Common
diseases の情報が不足しやすい。また、嚥下障
害の程度や性質は、嚥下物によっても変化することが一般的であり、様々な食形態において評価する必要があると考えられる。
引き続き、各種神経変性疾患をもつ被験者を組み入れ、嚥下障害の評価を進める必要がある。

100

研究実績報告集

高齢者の脳領域間の疾患脆弱性の違いに着目した認知症の分子基盤の解明
国立長寿医療研究センター分子基盤研究部
室長

篠原

充

研究期間 平成29年度（3年計画1年目）
助成金（実績総額） 2,499,981円

Ⅰ . 研究活動の概要

変化）が蓄積した場合を原発性加齢性タウオパ
シー（Primary age-related tauopathy; PART）

世界的にも類をみないほどの早さで高齢化が進と称す（Dickson DW et al., Neurobiol Aging

む日本では、厚生労働省資料によると、2015 年

1992, & Crary et al., Acta Neuropathologica

において 500 万人以上が認知症を有し、今後も2014）。それぞれの機序を捉えることが、AD のその数は増大すると想定されており、家族、介護

みならず高齢者の認知機能障害を理解する上で重者の負担のみならず、経済的損失は膨大であり、要であり、また病態、病因に根ざした創薬開発がその社会的対策は急務である。アルツハイマー

可能となる。A βとタウが蓄積する部位には特徴

病（AD）は認知症の半数以上を占めるが、そのがあり、A βが大脳新皮質を中心に蓄積するの大部分は孤発性であり、原因は十分には分かってに対し、タウは辺縁系や側頭葉を中心に蓄積するいない。AD の神経病理学的な特徴はアミロイド（Braak et al., Acta Neuropathologica 1991,β（A β）とタウが、それぞれ老人斑、神経原

Thal et al., Neurology 2002, 図 1）
。このよう線維変化として脳内に蓄積することであり、ADな領域特異性は、病態理解に大きな手がかりとなの中で 1％程度を占めるとされる家族性アルツハる。

イマー病の原因遺伝子の解析から、特に A βが

我々はこのことに着目し、健常人、PA およ

AD の原因であると考えられるようになった（アび AD 患者の剖検脳を用いて、脳内の A βと、

ミロイド仮説）。そこで、A βを標的とした薬剤

A βの代謝あるいは神経変性に関係する分子のが臨床試験中であるが、少なくとも認知症を発症してからでは、A βを標的とした薬剤はあまり効果がないのではというコンセンサスになりつつあり、神経変性や認知症病態とより相関するとされているタウの役割も含め、さらなる病態の理解が求められている。
A βとタウは、少なくともその大部分を占める 孤 発 性 AD の 初 期 段 階 に お い て、 加 齢 に 伴いそれぞれ独立して蓄積する。特に A β（老人斑）が優位に蓄積した場合を老人斑優位型（Pathological Aging; PA）、タウ（神経原線維

図1

Aβとタウの脳内の領域分布
101

研究実績報告集
領域分布を独自の方法にて検討、比較し、A β

けた取り組みは、健全な長寿社会構築に重要な一蓄積がもたらす結果のみならず A β蓄積の原石を投じられるのではと考えている。

因を理解する上でいくつもの発見をこの数年

そこで本研究では、東京都健康長寿医療セの間に報告してきた（Shinohara et al., Acta

ンター、高齢者ブレインバンクに -80℃で凍結保Neuropathologica 2013, Shinohara et al.,

管されている健常者、PA、PART、AD 患者のNeurodegenerative disease management

4 群の剖検脳を用いて、12 か所以上の脳領域を2013, Shinohara et al., Brain 2014,

取り出し、生化学的に抽出し、① A β、②タウ、

Shinohara et al., Acta Neuropathologica③タウの代謝に関与する分子、④シナプスや炎症

2016, Shinohara et al., Brain 2017）。我々のなどの神経変性の指標となる分子、の発現を評価

これまでの研究では主に A βに着目してきたが、し、各病態群間での各分子の発現を検討するととこれからの研究としては、さらにタウにも大きく

もに、各分子の領域分布および、分子間での領域着目し（図 2）
、PART も加えて、タウおよびタ

相関を、これまで報告してきた方法（Shinohara

ウの代謝に関与すると考えられる分子、シナプス

et al., Acta Neuropathologica 2013,や炎症などの神経変性に関係する分子の領域分布

Shinohara et al., Brain 2014, Shinohara etを明らかにし、タウの蓄積が神経変性にどのよう

al., Brain 2017）にて検討し、結果として起きな影響を与えるのかとともに、何故タウが蓄積すている 2 次的な変化なのか（絶対量が AD でのるのかについても分子的な理解をすすめることをみ変化する等）、原因となる役割を担いうるのか目的としていきたいと考えている。そのためにま（絶対量が PA、PART でも変化する、領域分布

た、既存のデータベースの解析や網羅的な遺伝子が群間で相関する等）、を明らかにする（図 3）。

発現解析などにより A βとタウの蓄積に関与す

またマイクロアレイを用いた網羅的発現解析やる新規分子の同定も進めるとともに、細胞培養系

Allen Brain Atlas などの既存のデータベースをやマウスを用いて、同定された遺伝子や経路の関活用した解析からも、A βとタウの領域分布と与を実証も進めていきたいと考えている。そして相関する新規分子を同定する。同定された遺伝子

最終的には AD 発症に至るプロセスを統合的にに対して、細胞培養モデルおよび動物モデルを用理解するとともに、新規標的を明らかにし、創薬いてその役割を実証していく。

開発につなげることを目標としていきたいと考えている。このような認知症問題の根本的解決に向

図2
102

我々のこれまでの研究とこれからの研究

図3 本研究の解析方法（Shinohara et ai. Brain 2014 より改）

研究実績報告集

Ⅱ . 研究の成果ている健常人の 2 万個以上の遺伝子の mRNA
レベルでの発現の領域分布のデータを基に、①本研究で解析する予定の候補分子の生化学的な我々が得た高齢者の辺縁系を中心とするタウ測定に必要な ELISA 測定系の導入、ならびにの蓄積の領域分布と相関する遺伝子を探索し立ち上げを行った。これまでに我々の研究で用た結果、126 遺伝子が正に相関し（r ≧ 0.7）、

いており、既にヒト脳検体で測定ができること

76 遺伝子が負に相関している（r ≦ -0.7）こが検証されている、各種 A βや APP 代謝物やとが分かった。ここから、さらに加齢で変化す

一部の炎症・ストレス、シナプス・神経変性マーる遺伝子をデータベースから検索したところ、カ ー、 お よ び 一 部 タ ウ（Shinohara et al.,

計 17 遺伝子に絞られた。今後、これら遺伝子

Acta Neuropathologica 2013, Shinoharaの妥当性を、これまでと同様に剖検脳を用い

et al., Brain 2014, Shinohara et al., Brainて ELISA 等によりタンパクレベルで確認する

2017）に加えて、新たに全タウ、およびリンとともに、細胞培養モデルや動物モデルを用い

酸化タウ（従来とはエピトープが異なる）、まて検証する。また、アルツハイマー病患者脳内

たタウの蓄積に関係することがと想定されるでの遺伝子の領域分布を公開しているデータ

キナーゼ関連の分子、フォールディングや分解ベースからの遺伝子探索も行う。

に関連する分子、炎症、ストレス関連の分子、神経変性に関連する分子、に対する ELISA の本研究の成果は 3 年計画の中の 1 年目のもの

導入および妥当性を評価した（計 20 種）。妥である。残る 2 年間の研究によって、①遺伝子当性の評価のために、スタンダード曲線とと網羅解析によるさらなる因子の同定、②既存の候もに、ヒト脳検体（健常高齢者および AD 患

補分子と①で同定された因子のタンパク質レベル者）での反応性、ならびにスパイクリカバリー（ELISA 等による）での検証、③細胞モデルもし試験も行った。ヒト脳検体は東京都健康長寿医

くは動物モデルを用いた候補分子の検証、を行う療センターより入手した検体を用いた。その結計画を立てている。本研究の一部を、学会や研究

果、キナーゼ関連のほとんどの分子はリン酸化会で発表している。

状態を評価する上でヒト脳検体での反応性が乏しく、解析が難しいことが分かった。また、

学会発表

その他、フォールディングや分解に関連する分

1．第 18 回関西・中部認知症研究会、一般講演

子の一部も解析が難しいものがあり、最終的にII、「アミロイドβの脳領域分布に着目した研究」、

は、今回検討した 20 種類の内、10 種類が解平成 30 年 3 月 3 日 大阪市

析に有用と分かった。今後は、これら解析に有2．第 25 回メイヨーニューロサイエンスフォー

用な ELISA を本研究で用いるとともに、新た

ラム、Frontier Talk、「脳領域間の違いに着目しな ELISA の追加、導入を行う予定である。

たアルツハイマー病研究」平成 30 年 3 月 17 日

②ヒト脳検体の導入について、村山部長と 6 回

福岡市

以上に及ぶ綿密な会談を行い、解析する脳領域を若干変更、追加するとともに、選定基準についても若干修正した（APOE 多型およびTDP43、レビー小体の有無）。①で用いた一
部検体は既に入手しているが現在、残る検体の準備を進めている。入手次第、解析を進める。
③ Allen Brain Atlas のデータベースで公開され103

研究実績報告集

トランス脂肪酸による細胞老化の促進作用機構
および加齢性疾患発症機序の解明
東北大学大学院薬学研究科衛生化学分野
助教

平田

祐介

研究期間 平成29年度（3年計画1年目）
助成金（実績総額） 1,432,000円

Ⅰ . 研究活動の概要

はほとんど不明である。申請者らの研究から、トランス脂肪酸は、その異性体で自然界に普遍的に

近年高齢化が進んだ日本では、がん・認知症・存在するシス脂肪酸とは異なる、特有の生体作用

循環器系疾患・生活習慣病をはじめとした、加齢（免疫応答促進作用）を有することが明らかになっに伴って疾患発症リスクが増大する「加齢性疾てきた（Hirata et al., 2017）。

患」の罹患者数が増加の一途をたどっている。最さらに最近、申請者らは、トランス脂肪酸が近の研究から、細胞分裂を繰り返し、分裂寿命を

DNA 損傷時の細胞死を著しく亢進する作用を新迎えて老化した細胞（老化細胞）は、ただ単に細たに見いだした。DNA 損傷とは、紫外線や活性胞活動を停止してしまうだけではなく、細胞老化

酸素、抗がん剤などの薬剤によって、DNA が切

関 連 分 泌（Senescence-associated secretory

断や修飾を受ける現象のことである。細胞には、

phenotype: SASP）因子の分泌等によって、周損傷を受けた DNA を元どおりに修復する機構

辺の組織や細胞に対し、炎症の惹起や発がん促進が存在する一方、DNA 損傷が疾患や加齢に伴っをもたらすことで、上記加齢性疾患の発症に寄与て蓄積した場合には、生体機能に異常をきたすた

していることが明らかになってきた。
したがって、め、自ら老化や死の運命を選択することによっ細胞老化に関与する生体内外の環境因子の同定、て、増殖・生存を停止する機構も備わっている。

およびそれらによる細胞老化誘導機構の解明を通

近年、トランス脂肪酸が生体内でも産生されておじた疾患予防・治療戦略の開発は、健康かつ幸福

り、老齢になると組織中のトランス脂肪酸含有量

な長寿社会実現の上で不可欠である。

が増加することが報告されており、実際の生体に申請者らはこれまで、食品中成分の 1 つであおけるトランス脂肪酸と老化の関連も想定されるトランス脂肪酸について、上記加齢性疾患発症ている（Zambonin et al., 2006; Zambonin etとの疫学的関連が示唆されていることに着目し、al., 2008）。脂質酸化が老化に伴う臓器・細胞機

生体毒性発現機構および疾患発症機序の解明を目

能低下の重大な要因であるように、トランス脂肪指して研究を進めてきた。トランス脂肪酸は、ト酸も老化に伴うオルガネラ膜や細胞機能を著しくランス型の炭素 - 炭素間二重結合を含む脂肪酸の変化させる可能性が考えられる。そこで本研究で総称で、主に食品製造過程において人工的に産生は、 老化の鍵分子され、摂取される。疫学的調査から、様々な疾患

注目し、トランス脂肪酸による老化への影響を細発症との関連が示されてきた一方で、分子・細胞

胞・個体レベルで解析し、その詳細な作用機構のレベルでの知見に乏しく、疾患発症機序について

分子レベルでの解明、および関連疾患発症機序のとしてのトランス脂肪酸に

105研究実績報告集
解明を目指す。

Ⅱ . 研究の成果
1）トランス脂肪酸の細胞内動態に関する解析
トランス脂肪酸は、その毒性発現機構のみならず、細胞内に取り込まれたのちにどのように代を与えた際の老化関連因子の mRNA レベルについて解析した。その結果、細胞老化誘導に重要な
細胞周期停止因子 p16 や、複数の SASP 因子（炎症性サイトカイン）の発現誘導亢進が認められた。
これらの結果から、トランス脂肪酸が、細胞老化を促進することが示唆された。

謝・運搬されるのか（細胞内動態）についても、ほとんど分かっていない。そこで、東北大学大学

3）トランス脂肪酸による老化促進作用機構の解析

院薬学研究科・分子細胞生化学分野の青木淳賢教

トランス脂肪酸が老化を促進することが示唆

授との共同研究により、エライジン酸（食品中含されたことから、この老化促進作用の分子機

有量の最も多いトランス脂肪酸）を取り込ませた構を明らかにするため、DNA 損傷応答においRAW264.7 細胞（マウスマクロファージ様細胞て主要な役割を担う転写因子 p53 に着目した。

株）の脂質解析を行った結果、エライジン酸は、

RAW264.7 細胞において、DNA 損傷時の p53

シス脂肪酸と同様に代謝され、リン脂質などの脂発現レベルについてウェスタンブロットにより質へと導入されることが分かった。この結果か解析を行ったところ、エライジン酸存在下では、ら、トランス脂肪酸の細胞内動態については、シ

p53 の発現誘導亢進が認められた。また、DNAス脂肪酸との間に顕著な差違はないことが示唆さ

損傷応答や細胞老化と密接に関連する活性酸素のれた。

産生量についても解析を行ったところ、エライジ
ン酸存在下では、細胞内における活性酸素の産生

2）トランス脂肪酸による老化関連因子の発現制御に関する解析

亢進が認められた。
1）から 3）の結果より、トランス脂肪酸は、

トランス脂肪酸が老化関連因子の発現誘導に寄DNA 損傷時の p53・p16 発現誘導や活性酸素

与するか否か検討するため、エライジン酸を前処

産生の亢進を介して SASP 因子等の老化関連因置した U2OS 細胞（ヒト骨肉腫細胞株）に対し子の発現上昇を引き起こし、細胞老化を促進するて、シスプラチンなどの薬剤誘導性の DNA 損傷と想定される（図 1）。来年度以降、このトラン

図1 トランス脂肪酸による細胞老化促進作用機構および加齢性疾患発症との関連（想定モデル）106

研究実績報告集
ス脂肪酸による細胞老化促進作用の分子機構をさらに詳細に解析するとともに、疾患発症との関連についての検証も行う予定である。
引用文献
Hirata, Y., Takahashi, M., Kudoh, Y., Kano,
K., Kawana, H., Makide, K., Shinoda,
Y., Yabuki, Y., Fukunaga, K., Aoki, J., etal. （2017）. trans-Fatty acids promote
proinﬂammatory signaling and cell death bystimulating the apoptosis signal-regulating
kinase 1 （ASK1）-p38 pathway. J Biol
Chem 292, 8174-8185.
Zambonin, L., Ferreri, C., Cabrini, L., Prata,
C., Chatgilialoglu, C., and Landi, L.（2006）.
Occurrence of trans fatty acids in rats fed
a trans-free diet: a free radical-mediatedformation? Free Radic Biol Med 40, 15491556.
Zambonin, L., Prata, C., Cabrini, L., Maraldi,T., Fiorentini, D., Vieceli Dalla Sega, F.,
Hakim, G., and Landi, L.（2008）. Eﬀect ofradical stress and ageing on the occurrenceof trans fatty acids in rats fed a trans-free
diet. Free Radic Biol Med 44, 594-601.

107

研究実績報告集

ゆるやかなソーシャルキャピタルを醸成する
介護予防事業の構築・継続要因に関する研究（公財）ダイヤ高齢社会研究財団
主任研究員

澤岡

詩野

研究期間 平成29年度（3年計画1年目）
助成金（実績総額） 1,290,000円

Ⅰ . 研究活動の概要【研究の目的】ら自主グループ化、活動継続にむけた支援までのコーディネーションを担う保健師や地域包括支援センターの看護師、自主グループのリーダーなど

今後の介護予防事業には、健康づくりのみならへのインタビューと活動の観察を通じ、健康づく

ずボランティアなどの多様な切り口から地域へのりから主体的・継続的に介護予防に取り組む活動

関与を促すとともに、加齢と共に変化する時々のへ、地域との多様なつながりが派生し、健康づく

状況に応じた支援を行っていくことで、『ゆるやりの拠点として地域に定着していくプロセスを丁かなソーシャルキャピタル』の醸成・促進してい寧に記述する。このことで、地域の『ゆるやかなくことが期待される。しかし、現行の多くの介護

ソーシャルキャピタル』を醸成する介護予防事業

予防事業は、比較的に健康で意識の高い高齢者がの構築・継続要因を明らかにしていく。

自らの為に行う健康づくりに留まり、参加する人【活動の内容】の裾野を拡げること、地域に主体的につながり、本研究では、横浜市独自の取り組みである地域

可能な限り何らかの役割を持ち続けることにはつづくり型介護予防事業「元気づくりステーション

ながっていない。

事業」を対象に、健康づくり講座の開催から自主本研究では、横浜市独自の取り組みである地域

グループ化、活動継続にむけた支援までのコーづくり型介護予防事業「元気づくりステーション

ディネーションを担う保健師などの専門職、グ事業」に着目し、横浜市の担当者と分析のうえでループのリーダーなどへのインタビューと活動の選び出した代表的なグループ活動について事例調観察を通じた事例収集を行うことで、健康づくり査を行う。具体的には、健康づくり講座の開催かから主体的・継続的に介護予防に取り組む活動へ、

元気づくりステーションとは介護予防事業を従来の個別支援重視型から地域のつながりづくりなどを目的とした地域づくり型へと施策転換したなかで中心的な取組に位置付けられる。地域内のつながりを醸成することで互助・共助を引き出し、介護予防を行政と市民・地域の協働で進めることを目指し、2012 年より事業が本格的にスタートした。この目的に賛同して登録した 65 歳以上で構成される 10 人以上のグルー
プに対し、自治体が運営のサポートを行っている。具体的には、保健師や看護師などが活動に関わり、講師派遣や教材の提供、モチベーション維持のための体力測定、自主化に向けたリーダー育成などを行っている。

109

研究実績報告集
ソーシャルキャピタルの豊かな地域創りに展開し年度は 21 のステーションに調査を行った。調査ていくプロセスを丁寧に明らかにしていく。3 年から、主体的に通い続ける場創りに求められる 4の研究期間のうち 1 年目の本年は、以下の活動

つのポイントが明らかになった。

を行った。

ポイント①：動くことが大変なメンバーへの「雰①調査対象とする元気づくりステーションの選定：

囲気づくり」

現在活動を行っている元気づくりステーショ

虚弱化、病気、認知症などで、体操についてこン 250 か所余りを市の担当者らと地域特性・れない人も増えている

虚弱や後期高齢者の比率・担当保健師の自己評役割があると、負担感で辞めたいと考える人も価などから類型化し、インタビューと参与観察

少なくないの対象となる 33 のステーションを選定

間違っても平気、できる範囲で OK、出てくる②選定したステーションへの参与観察：

こと自体が介護予防であり皆も元気を貰えて

21 のステーションの活動に参加し、1 回目のいるという雰囲気づくり

参与観察の実施➡間違っても、動きについてこられなくてもお③元気づくりステーションの世話役へのインタ

互いにそれを笑いあえる雰囲気を、世話役さビュー：んが率先して声掛け、笑うなどしてつくって選定したステーションのうち 21 のステーショいるンを対象に世話役と担当保健師や看護師に 1➡（辞めたいという人に）できる範囲でできる

回目のインタビューを実施

事をやれればそれが貴方にとって意味があ④文献収集：

り、大事なのは続ける事を伝えるのと同時共同研究者と共に、ソーシャルキャピタル、ヘに、開始・終了時の挨拶や懇談などの場でメ

ルスプロモーション、地域づくりなど、国内外ンバーにも伝えているの関連分野についての文献収集

Ⅱ . 研究の成果

敢えて 80 代のメンバーから受付を募るグループも存在➡負担感を軽減するために複数の人にお願いし、休んでも大丈夫な様な体制作り

本研究を始めるに辺り行ったプレ調査では、地域特性やグループに占める虚弱・後期高齢者の割

体操だけの活動から交流に力を入れるグループ

合により、求められるステーションの在り方も異もなることが明らかになった。もとから地域のつな➡仲間の存在がまた来たい、来てもいいというがりの薄い処で濃い地域のステーションをモデル

雰囲気につながることから、改めて互いに知にしても住民に適した形とはいえず、地域のつな

り合う機会を創出

がりや参加者の心身機能の状況に応じた在り方を明らかにする為に、「地域包括支援センター圏域

ポイント②：お休みしているメンバーへの「働きごとの社会的ネットワークを現すデータ（地域力かけ」高い・低い）」「担当保健師が毎年行うステーショ

ステーション参加者には、既に色々な活動をしンの自己評価（高評価・低評価）」「虚弱・後期ているアクティブな人と、ここが 重用な居場所

高齢者の割合（多い・少ない）」から 250 のステーとなっている人が存在し、前者には他の活動が忙

ションをカテゴライズし、各カテゴリから 33 のしいという理由で来なくなる人も少なくない

ステーションを抽出した。
33 のステーションに対し参与観察とインタビューの実施に向けて日程調整を行った結果、本110

近年では、家族の介護，配偶者との死別，自身の罹病などの，不可抗力の理由でになる人が増え始めている

参加が困難

研究実績報告集
いつでも戻ってこられる雰囲気づくりをするグ➡近隣のステーションと連携し、グループメン

ループも存在バーの得意なこと（手話ダンス、百人一首、➡（けがでお休みしているメンバーに）お菓子

折り紙など）でお互いに講師として派遣しを出す日に、世話役がお宅に持って行き、何となくつながりを意識してもらっている➡（介護でこられなくなっているメンバーに）道で見かけた時には声掛けしてあっている➡町会や自治会と連携して、机を出したりしまったりの力仕事は町会の男性に依頼いたら 1➡（立ち上げから平均年齢は 70 歳後半）実質年後に参加するようになったという話も聞的なプログラム作りなどの運営は保険推進

かれ、プレッシャーにならない程度の距離感委員などの地域のボランティアに固定して、で声かけを行っている

始まる前の挨拶やお茶出し、ラジオ体操のデ気付いた人、仲の良い人が自然発生的に電話をモンストレーションなどできそうな事をおかける

願いしている➡世話役などが訪問や電話をするとプレッシャーになると考え、仲間同士の気遣いに任せるグループも存在

ポイント④：早期発見、次につなげる「仕組み」
活動を続けていくうえで認知症の人を自然発生的にメンバー間で支えるグループも存在

ポイント③：グループが高齢化・虚弱化しても大丈夫な「運営体制」

わらずに受け入れつつ、異変を担当の

全体的に高齢化が進み、全員で当番を分担していたそれまでの運営を続けていく➡認知症を発症したメンバーをそれまでと変ことが難しいグループも存在

保健師や看護師に情報共有する➡活動日の前日と当日の朝に確認の電話をかけて予定を確認したり、活動終了後に近くに世話役の交替が進まず、世話役自身がこれまでの様に全てを担うことが大変になっているグ
ループも存在住む人が一緒に帰ったり、メンバー間で試
行錯誤しながら、気負いなくサポートする➡体操や会話などについていけずに周囲のケアプラザ（地域包括ケアセンター）の紹介で、ペースを乱してしまう人には、世話役 など虚弱化した人が新たにメンバーに加わることが横に付き、適宜、フォローしているも増えている

なんらかの異変を早期に発見する場、地域につ担当の保健師や看護師自体が、虚弱化しつつあながる場としてケアプランに組みるグループの自主運営の在り方に師や看護師も少なくない

悩んでいる事も少なくない➡世話役が気づいた事をケアプラザ（地域包括

小グループ単位で毎月の当番（講師のいない日

支援センター）に共有し、必要なのプログラムづくりや指導、受付、掃除）を担

スにつなげる

当し、小グループ内でそれぞれにできる事で役

込む保健

サービ

➡保健師や看護師がケアの必要な高齢者を受割分担

け入れることができるグループと判断し➡小グループ内で体操指導が得意な人、新たなた場合は、公的サービスが担えないサービス

プログラムを仕入れてくる人、事務的なことを提供できる場として、ケアプランに組み込が得意な人など、それぞれの体力や得意な事む例も見られ始めているで運営を分担グループ内で全てを担うのではなく、継続の為に、地域資源の力を借りての活動を維持

1 年目の初回調査は、活動終了後の 30 分〜 1
時間という限られた時間でのインタビューに留ま111

研究実績報告集
り、グループの活動経緯や現在の運営状況を把握することに終始した。2 年目は、年度末に二度目の世話役や保健師へのインタビューに加え、インタビュー実施までに 2 回程度の参与観察を行う。
この事で言語化されない自主運営や活動継続、地域とのつながりづくりに向けた課題や工夫を明らかにできることが期待される。
なお、1 回目のインタビューでは、リーダーや世話役とステーションの支援を行う保健師や看護師の現状に対する認識が異なる傾向が認められた。これを受け 2 回目については、リーダーや世話役と保健師や看護師を分けてインタビューを
実施する。

112

研究実績報告集

長寿科学への貢献に資する効率的かつ実用的な臨床研究のモニタリング体制の開発
国立長寿医療研究センター
治験・臨床研究推進部長

鈴木啓介

治験・臨床研究推進センター

研究期間 平成29年度（3年計画1年目）
助成金（実績総額） 1,798,972円

Ⅰ . 研究活動の概要

委託せざるを得ず、結局はかなりのコストがかかってしまうという問題点は残ったままである。

平成 27 年 4 月に施行された「人を対象とする臨床研究中核病院を擁する大学などでは CRO の医学系研究に関する倫理指針」においては、侵襲業務を自前で行えるよう ARO と呼ばれる組織をあり介入ありの臨床研究ではモニタリングを実施擁しているが、このようなことが可能な研究機関

し、研究の信頼性を確保することが義務づけられはごく一部にとどまっている。

ている。また平成 30 年 4 月 1 日から施行された

そこで本研究では、研究者主導で企画・立案済

臨床研究法においても、「特定臨床研究」に該当

みの認知症患者を対象とした介入研究（二重盲検する研究を実施する研究者はモニタリングの実施

比較試験、特定臨床研究に該当）を基盤として、を含めた種々の責務を果たさなければならない。

サンプリングモニタリングやセントラルモニタリ

しかしながら我が国で実施されている一般的なモングなどの手法も活用しつつ、研究機関に既に所

ニタリングは、企業治験で行われるモニタリング

属している人材を対象に実践的な教育を行ってモをベースにしているため、研究の実施機関へ赴いニターとして育成したり、モニタリングに使用て全例でカルテの直接閲覧（SDV）を行うなど、するツールの作成のみ CRO に委託したりするな

決して効率的なものではなく、かつ高コストとな

ど、なるべく低コストでかつ研究の品質が適切にることが多かった。研究者主導で行われる一般的管理できるモニタリング体制を開発することを目な臨床研究では、資金や人的資源が充分に得られ的としている。また研究の信頼性を確保できたかる企業治験とは背景が異なるため、このようなモどうかの検証も行う。最終的には、一般の研究機

ニタリングを実施することは現実的ではない。

関にも展開が可能で、長寿科学への貢献に資する

これらの問題を解決しようと、最近では全例ではなく一部の症例のみモニタリングを実施するサ

効率的かつ実用的なモニタリング体制を開発した
いと考えている。

ンプリングモニタリングや、中央にてデータを一

上記の目標を達成すべく研究の第一段階とし括管理し評価するセントラルモニタリングやリて、研究者らが企画・立案している認知症患者をモート SDV などの、新しい手法が採用されるこ対象とした介入研究で実施するモニタリングに必とも多い。
ただこのような手法を用いたとしても、要なモニタリング手順書およびモニタリング計画

臨床研究を実施する機関において実際のモニタリ書の作成に着手する。その際には、従来の企業治ングを実施するモニターの人材が乏しく、CRO験で行われているような全症例でカルテの直接閲（開発業務受託機関）といった民間企業に業務を覧を行うようなモニタリング手法は採用せず、電113

研究実績報告集
子的に作成された症例報告書を中央で一括して点も適用できると考えられるので、学会発表や論文検するセントラルモニタリングや、点検項目ごと公表などを通じて積極的に公開していきたい。

にモニタリングの頻度や症例抽出度を変化させる
サンプリングモニタリングなどを活用して、モニⅡ . 研究の成果

タリングの効率性を向上させることに努める。実

本研究期間においては、「Ⅰ．研究活動の概要」

際のモニタリング作業は、本研究の研究費で雇用に記載した研究の第一段階を主に遂行し、その具する事務補助員のほか、可能であれば各施設に設体的な成果について以下に述べる。

定したローカルモニターが行う。これらの者はモ

まず、研究者らが企画・立案している認知症患

ニタリングの経験が乏しい可能性が極めて高いた者を対象とした介入研究で実施するモニタリング

め、研究者らが適切な教育・指導を行うとともに必要なモニタリング手順書およびモニタリングに、未経験者でもモニタリングの品質が担保でき計画書を作成した。その際、従来の企業治験で行るツール（チェックリスト等）も開発する。一部われているような全症例でカルテの直接閲覧を行の業務についてはコストに見合う範囲内で CRO

うようなモニタリング手法は採用せず、電子的にに委託することも考慮する。
このような工夫にて、作成された症例報告書を中央で一括して点検する

なるべく低コストでかつ研究の品質を適切に管理

セントラルモニタリングや、点検項目ごとにモニできるモニタリング体制を開発する。

タリングの頻度や症例抽出度を変化させるサンプ

第二段階として 30 年度以降、構築された体制

リングモニタリングなどを活用して、モニタリン

で実際のモニタリングを行ったときに生じる問題

グの効率性を向上させることに努めた。特に倫理点を抽出し、それをモニタリング手順書および審査委員会関連資料に関しては、セントラルモニ

モニタリング計画書に反映させ、それを基にさターがオフサイトでモニタリングすることで効率らにモニタリングを実施するといった、いわゆ化を図った。

る PDCA サイクルを回す作業に着手する。モニ

実際のモニタリング作業は、本研究の研究費でタリング担当者の習熟度などにより施設毎のモニ雇用する事務補助員のほか、各施設に設定した

タリング手法を変化させることも考慮する。また

ローカルモニターが行うこととした。これらの者

学会参加やアンケート調査によって他の臨床研究の中には、モニタリング経験の乏しい者が含まれにおけるモニタリングの実態について情報収集をており、各施設で行われるモニタリングの質に大行い、有用と考えられる手法が発見できれば本研

きなばらつきが生じ、結果的に研究全体の品質の究で行うモニタリングに採用する。第三者的な専低下につながる可能性が高いことが危惧された。

門家などからも品質管理に関する助言を得る。まそこで、モニタリングの品質を担保するための対た各施設に設定したローカルモニターを対象に、策の第一段階としてチェックリスト（図 1）を作

ツールの有用性に関するアンケートなども実施す成した。チェックリスト開発における一部の業務る予定である。

については CRO に委託した。チェックリストに研究の最終段階では、モニタリングの実務が完は、モニタリングの結果の概要をプルダウンで選了した施設毎に、採用したモニタリング手法の有択できる仕組みが導入されており、入力作業の省用性および効率性について検証を行う。全施設で力化が図られている。このチェックリストを添付

モニタリングが終了した時点で、研究全体での総することで、経験の乏しいモニターでも的確なモ

括的な検証も実施する。教育体制に関する検証作

ニタリング報告書を簡便に作成できるシステムを業も実施する。臨床研究の品質を充分に担保でき構築した。本チェックリストは Excel データでるモニタリング体制が開発できていれば、本研究作成しており、チェック項目を変更することで一で得られた各種書式等の成果物は他の臨床研究で般化可能であると考える。

114

研究実績報告集（A）確認事項の一例（B）（A）の赤枠拡大図

図 1 モニタリングチェックリスト
最低限確認すべき項目と記載事項を明確にし、確認結果をプルダウンの 2 択（「Y（Yes）」もしくは「x（No）」）
で記載できるように作成することで、経験の乏しいモニターであっても適切に確認作業を行えるように工夫した。

作成したチェックリストを試験的に導入し、国に、実際にモニタリング業務を行った事務補助員

立長寿医療センターにおいて川影の指導のもと、の意見を聴取・整理し、より円滑にモニタリング

田中と事務補助員が実際にモニタリングを実施し業務を行うためにモニタリング実施マニュアル

た。事務補助員は、モニタリング業務はもちろん（図 2）、モニタリングチェックリスト記載マニュのこと医療機関や研究機関での勤務経験が無いた

アル（図 3）、モニタリング関連文書保管ファイ

め、初回は田中のモニタリング業務を見学する

ル（図 4）を作成した。これら 3 つのツールにつのみであったが、On-the-Job Training（以下、

いても各研究に合わせて適宜変更することで、モOJT）にて徐々に役割を増やし、対応可能な業

ニタリングに関する一般教育ツールとして一般化

務量は増加している。数回のモニタリング業務の可能であると考える。

経験をもとにチェックリストの修正を行うととも

図 2 モニタリング実施マニュアル（一部抜粋）
モニタリング業務を行った際に生じた課題や実務を行ったモニターの意見を基に作成した。作成に当たり、モニタリングに関する一般的な内容を記載したページ（左）と、研究ごとの個別の事例に当てはめて記載したページ（右）を適宜、組み合わせることで、経験の乏しいモニターでも理解しやすいよう工夫した。個別の事例を記載したページでは、モニタリングの実務で用いられる各種書式についても解説している。

115

研究実績報告集

図 3 モニタリングチェックリスト記載マニュアル（一部抜粋）
図 1 で示したモニタリングチェックリストを的確に使用できるよう作成した。

（A）表紙

（B）目次

図 4 モニタリング関連文書保管ファイル
モニタリングに必要とされる資料やモニタリングの際に作成した文書を保管するためのファイル。関連文書を一括管理することで業務の効率化が図られるとともに、ファイル内容を共通化することで多施設共同研究におけるモニタリングレベルの均てん化に繋がると考える。

さらに、本研究の基盤としている介入研究の共同研究施設で開催されるスタートアップミーティ

なく、共同研究施設を訪問し OJT および TV 会
議実施の体制を整えた。

ングに同行し、モニターを含めた研究関係者から

このようなツールの作成と工夫にて、経験が乏

各施設のモニタリング実施体制に関する情報を収しいモニターが実施したとしてもモニタリングの集した。その情報をもとに上記 3 つのツールの品質が担保され、結果として低コストでも研究のブラッシュアップを図った。また、モニターの教

品質を適切に管理できるモニタリング体制の開発

育・指導を含めた支援方法に関しては、各施設のが達成できたと考える。

実施体制に合わせて電話やメールでの対応だけで116

長寿科学の最前線
長寿科学研究者支援事業

平成29年度
発

行

発行人

研究報告集

平成30年7月
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