研 究・ 教 育 年 報

研 究 ・ 教 育 年 報

第二十四巻

第 24 巻（2019.1～2019.12）

二〇一九 ・一 〜二〇一九 ・ 十二東京大学大学院薬学系研究科

東京大学大学院薬学系研究科

研 究・教 育 年 報
第 24 巻（2019．1 ～ 2019．12）

東京大学大学院薬学系研究科

序

文

本「研究・教育年報」第24巻は、東京大学大学院薬学系研究科・薬学部における平成31年（2019）１月から令和元年12月（2019）までの１年間の研究・教育活動の記録であり、また、令和２年（2020）６月末日時点での現況とそこに至る歴史を簡潔にまとめたものである。本書は、本研究科・学部の研究・教育活動、及びその自己評価を、広く社会に向けて公開、報告するためのものである。
本「研究・教育年報」シリーズは、東京大学大学院薬学系研究科・薬学部が、その現況を社会に公開し、かつ、１年間の活動の自己点検・評価を目的として刊行してきたものである。平成４年（1992）に平成２年（1990）１月～３年（1991）12月の研究・教育活動報告を収めた第１巻を刊行して以来、
平成13年度（2001）まで（全６巻）は２年毎に刊行していた。その後、本研究科・学部の活動に対してより短期１年間毎の評価が必要になったことや社会や大学内の状況の変化が速くなっていることに鑑み、第７巻（平成14年度（2002））からは毎年刊行することとした。
本書は、本研究科の関係者は勿論、東京大学の他研究科、薬系大学、産業界、官界等の関係方面に広く頒布するように努めてきた。また、外国からの来訪者への利便性等も考え、第７巻より英語の要約版を巻末に収載してきたが、第12巻（平成19年（2007））からは、この部分の内容をより充実したものとした。
なお、第21巻（平成28年（2016））からは冊子体による印刷を止め、PDFデータによる作成のみとした。

2020年10月
大学院薬学系研究科長・薬学部長

船津

（ｉ）

高志

◇東京大学大学院薬学系研究科・薬学部の目標
薬学は、医薬の創製からその適正使用までを目標とし、生命に関わる物質、及び、その生体との相互作用を対象とする超領域的学問体系である。東京大学大学院薬学系研究科・薬学部は薬学の主要かつ重要な分野において、国際的に最高水準の研究活動を行い、これに裏付けられた教育活動に
よって薬学の多様な分野の指導者となる人材の養成を行うことを使命とする。本研究科はこれらの活動により、基礎生命科学を推進するのみならず、製薬産業における創薬活動の展開、医療機関における薬物治療の進歩、及び医療行政に寄与し、また、広く薬剤師の活動を支援して、社会に貢献するものである。
◇沿 革
明治元年６月
同 ６年７月
同 ７年４月
同 ９年12月
同 10年４月
同 19年３月
同 20年
同 30年６月
大正８年４月
昭和22年10月
同 24年５月
同 28年４月
同 30年４月
同 33年４月
同 34年４月
同 38年４月
同 40年４月
同 41年４月
同 48年４月
同 51年４月
同 53年４月
平成８年４月
同 ９年４月
同 13年４月
同 14年９月
同 15年４月
同 16年４月
同 16年10月
同 18年２月
同 18年４月
同 18年４月
同 19年４月
同 20年４月

神田和泉町に医学校が開設される。
医学校に予科２年、本科３年の製薬学科が開設される。
東京医学校と改称される。
東京医学校が本郷に移転する。
東京大学創立に伴い、医学部製薬学科に改組される。
学制改革に際し、帝国大学医科大学と改称され、製薬学科は廃止される。
帝国大学医科大学薬学科として復興される。
東京帝国大学医科大学薬学科と改称。
東京帝国大学医学部薬学科と改称。
東京大学医学部薬学科と改称。
国立学校設置法が公布され、新制度による東京大学医学部薬学科となる。
新制度による大学院として、化学系研究科薬学専攻修士課程が設置される。
大学院化学系研究科に薬学専攻博士課程が設置される。
東京大学医学部薬学科が分離独立して薬学部が設置され、薬学科が置かれる。
製薬化学科設置。
大学院化学系研究科に製薬化学専攻修士・博士課程が設置される。
大学院化学系研究科が改組され、大学院薬学系研究科が設置される。
附属薬害研究施設設置。
千葉市畑町に附属薬用植物園が設置される。
附属薬害研究施設が廃止され、同施設部門の転換等により、大学院薬学系研究科に生命薬学専攻修士課程が設置される。
大学院薬学系研究科に生命薬学専攻博士課程が設置される。
薬学科及び製薬化学科を統合して薬学科１学科とする。
大学院重点化により、分子薬学専攻、機能薬学専攻、生命薬学専攻の３専攻に改組｡
医薬経済学及び創薬理論科学寄付講座が開設される。
ファーマコビジネス・イノベーション寄付講座（平成14年９月～同31年３月）が開設される。
創薬科学連携客員講座が開設される。
医薬品評価科学講座、産学連携共同研究室（塩野義）が開設される。
医薬品情報学寄付講座が開設される。
総合研究棟完成。
学校教育法、薬剤師法の改正により、薬学部が薬科学科（４年制）と薬学科（６年制）の２学科となる。
医薬政策学（東和薬品）寄付講座が開設される。
アステラス創薬理論科学寄付講座が開設される。
専攻再編により、大学院に統合薬学専攻を新設、４専攻体制となる。

（ii）

同 22年３月
同 22年４月
同 23年４月
同 24年４月

同 24年６月
同 24年10月
同 25年10月
同 26年４月
同 27年４月
同 29年４月
同 29年７月
同 30年10月
同 30年11月
同 31年４月
同 31年４月

先端創薬棟完成
大学院修士課程に既存の４専攻を統合して薬科学専攻が設置される。
医薬政策学寄付講座が名称変更し、引き続き設置される。（平成27年10月更新）
大学院博士後期課程（修業年限３年）に既存の４専攻を統合して薬科学専攻が設置される。
薬学博士課程（修業年限４年）薬学専攻が設置される。
医療薬学高度教育開発センターが設置される。
疾患細胞生物学寄付講座（平成24年10月～同29年９月）が設置される。
文部科学省「先端研究基盤共用・プラットフォーム形成事業」の支援の下、ワンス
トップ創薬共用ファシリティセンターが設置される。
医療薬学高度教育開発センターが医療薬学教育センターと改称される。
医薬品情報学寄付講座が育薬学寄付講座（平成27年４月～同32年３月）に名称変更
し、設置される。
ヒト細胞創薬学寄付講座が設置される。
脳神経疾患治療学社会連携講座が設置される。
化学物質安全性評価システム構築社会連携講座が設置される。
ITヘルスケア社会連携講座が設置される。
大学院薬学系研究科に協力講座として細胞分子化学講座、発生病態学講座、応用免疫学講座が設置される。
医療薬学教育センター、ワンストップ創薬共用ファシリティーセンターが東京大学
基本組織規則第44条に基づく大学院薬学系研究科附属施設となる。

（iii）

目

次

序
文
Ⅰ．概
況
1．平成31年・令和元年（2019）の主な出来事 .....................................................................
2．研究科・学部の概要......................................................................................................

1

3．現 勢 .........................................................................................................................
Ⅱ．授業科目1．大学院 .........................................................................................................................

15

2．学 部...........................................................................................................................
Ⅲ．各教室の研究業績概況
薬科学専攻
薬化学教室 ....................................................................................................................

35

天然物合成化学教室 .......................................................................................................
有機合成化学教室 ..........................................................................................................

52

4

31

43
73

天然物化学教室.............................................................................................................. 85
基礎有機化学教室 .......................................................................................................... 98
附属薬用植物園.............................................................................................................. 109
生体分析化学教室 .......................................................................................................... 111
生命物理化学教室 .......................................................................................................... 119
衛生化学教室 ................................................................................................................. 128
生理化学教室 ................................................................................................................. 134
分子生物学教室.............................................................................................................. 143
遺伝学教室 .................................................................................................................... 153
細胞情報学教室.............................................................................................................. 164
蛋白質代謝学教室 .......................................................................................................... 169
協力講座（医科学研究所・分子発癌分野）・細胞生物化学 ................................................ 174
協力講座（医科学研究所・幹細胞分子医学分野）・細胞分子化学 ...................................... 183
協力講座（定量生命科学研究所・病態発生制御研究分野）・発生病態学.............................. 188
薬学専攻
薬品代謝化学教室 .......................................................................................................... 193
蛋白構造生物学教室 ....................................................................................................... 202
免疫・微生物学教室 ....................................................................................................... 209
協力講座（定量生命科学研究所・生体有機化学分野)・生体化学 ............................................ 214
協力講座（定量生命科学研究所・免疫・感染制御研究分野)・応用免疫学 ................................ 224
分子薬物動態学教室 ....................................................................................................... 229
薬品作用学教室.............................................................................................................. 242
機能病態学教室.............................................................................................................. 250
協力講座（医学部附属病院薬剤部)・臨床薬物動態学 ......................................................... 260
医薬品評価科学教室 ....................................................................................................... 272
育薬学寄付講座 ................................................................................................................. 277
ヒト細胞創薬学寄付講座 .................................................................................................... 282
医薬政策学寄付講座 .......................................................................................................... 289
脳神経疾患治療学社会連携講座 .......................................................................................... 300
化学物質安全性評価システム構築社会連携講座 ................................................................... 304
ITヘルスケア社会連携講座 ................................................................................................. 310
国際卓越大学院 ................................................................................................................. 315
医療薬学教育センター ....................................................................................................... 317
ワンストップ創薬共用ファシリティセンター ....................................................................... 320
Ⅳ．英文概要

Ⅰ．概況

１．平成31年・令和元年（2019）の主な出来事

１月

・薬品作用学教室の野村洋助教（現・北海道大学大学院薬学研究院講師）、池谷裕二教授らの研究グループが、忘れた記憶を復活させる薬を発見
・有機合成化学教室の若木貴行大学院生と金井求教授らの研究グループが、C－H結合を組み換えて炭化水素をアップグレードする触媒を開発
・天然物化学教室の胡志娟大学院生、淡川孝義講師、阿部郁朗教授らが、天然由来スルホンア
ミド抗生物質生合成に関わる新規多段階酸化酵素を発見
・有機合成化学教室の三ツ沼治信 助教、田辺駿 学部生、布施拡 大学院生、金井求 教授らが、可視光のエネルギーを使って単純アルケンを有用分子に変換するハイブリッド触媒システムの開発に成功・薬化学教室の尾谷優子講師、劉しん大学院学生、大和田智彦教授らが、360度回転するラ ク
タムアミドの構築に成功

２月

・生理化学教室の北川大樹教授、渡辺紘己研究員、高尾大輔助教、伊藤慶（学部四年生）らが、
Cep57-PCNT複合体による分裂期中心体の制御機構と、その破綻によるMVA症候群、MOPDⅡの発症機構を解明３月

・生命物理化学教室の外山侑樹博士研究員と嶋田一夫教授らが、Rac1発がん性タンパク質の恒常活性化メカニズムを解明

４月

・天然物化学教室の淡川孝義講師、阿部郁朗教授らが、糸状菌の生産する医薬品シードメロテ
ルペノイド化合物アスコフラノンの生合成経路を解明し、遺伝子破壊の手法によりその大量生産系の構築に成功
・生理化学教室の山本昌平特任研究員と北川大樹教授が、Plk4の自己組織化特性による中心小体複製の制御機構を解明

５月

・分子生物学教室の田中秀明大学院学生、岡崎朋彦助教、後藤由季子教授が、ペルオキシソー
ムの新たな機能を発見
・機能病態学教室の堀由起子助教と富田泰輔教授、有機合成化学教室の相馬洋平グループリー
ダーと金井求教授らが、タウアミロイドに対する光酸素化の凝集抑制効果を解明
・薬品作用学教室の折田健大学院生と池谷裕二教授らが、人工知能を用いたヒトiPS由来細胞培
養の品質管理法を開発

６月

・薬品作用学教室の小山隆太准教授と安藤めぐみ大学院生らの研究グループが、自閉症モデル

－－1－
1－

マウスを用いて、自閉症の治療における運動の有効性とマイクログリアの関与を発見
・化学物質安全性評価システム構築（社会連携講座）の竹内春樹特任准教授、および薬品作用学教室の中嶋藍特任助教と伊原尚樹大学院生らの研究グループが神経回路形成の新たなルー
ルを解明
・天然物合成化学教室の今村祐亮大学院生、長友優典講師、井上将行教授らが、がん細胞毒性を有する複雑天然物1-ヒドロキシタキシニンの全合成に成功
７月

・天然物合成化学教室の伊藤寛晃助教、井上将行教授らの研究グループが、OBOCライブラリー
戦略の応用により強力な抗菌活性を示す人工化合物群の創出に成功

８月

・薬化学教室の翟 璐晗（ザイ ルーハン）特任研究員と大和田智彦教授らが、アルツハイマー病に関係していると考えられているアミロイドβの凝集構造の起源について計算化学を用いて解析し、今まで認識されていなかった弱い電子相互作用を疎水性領域に発見
・生理化学教室の高尾大輔助教・山本昌平研究員 ・北川大樹教授が、中心小体複製の制御メカ
ニズムをモデル化・薬学系研究科薬品代謝化学教室の浦野泰照教授、医学系研究科生体情報学分野の河谷稔博士
課程学生、山本恭子博士課程学生、神谷真子准教授らが、前立腺がんをその場で光らせて検出する新しい種類の蛍光試薬を開発

９月

・遺伝学教室の篠田夏樹特任助教、花輪望未大学院生、三浦正幸教授らが、細胞死を実行する因子として知られるカスパーゼが、非細胞死性に器官の成長を促進し、器官サイズの安定性に寄与することを発見

１０月 ・薬学系研究科薬品代謝化学教室の浦野泰照教授、医学系研究科生体情報学分野の千葉真由美
博士課程学生、神谷真子准教授らが、1細胞レベルで標的細胞の細胞死誘導が可能な試薬を開発・天然物化学教室の森貴裕助教と阿部郁朗教授ら が、テレオシジン類の骨格形成に関わる新奇酸化酵素の反応機構解析に成功
１２月 ・生理化学教室の知念拓実特任助教・北川大樹教授らの研究グループが、中心体のないヒト細胞において分裂期紡錘体を形成する分子機構を解明
・有機合成化学教室の澤崎鷹大学院生、相馬洋平グループリーダー、金井求教授と、スペイン・
Madrid Institute for Advanced Studies in Nanoscience (IMDEA Nanociencia)のCristina
Flors博士らの国際共同研究チームが、光触媒反応による一線維レベルでのアミロイド切断の
観測に成功

－－2－
2－

＜受 賞 等＞・阿部 郁朗教授（天然物化学）

平成31年度 文部科学大臣表彰科学技術賞 受賞

・一條 秀憲教授（細胞情報学）

2019年秋 紫綬褒章 受章

・井上 将行教授（天然物合成化学）

第36回井上学術賞 受賞

・三浦 正幸教授（遺伝学）第22回 比較腫瘍学常陸宮賞 受賞

・宮本 和範准教授（基礎有機）

平成31年度文部科学大臣表彰若手科学者賞 受賞

・生長 幸之助 講師（有機合成化学）

Thieme Chemistry Journal Award 2019 受賞
平成31年度文部科学大臣表彰若手科学者賞 受賞

・長友 優典

講師（有機反応化学）

Thieme Chemistry Journal Award 2019 受賞
Chemist Award BCA 2019 受賞

・川島 茂裕特任講師（有機合成化学） 平成31年度文部科学大臣表彰若手科学者賞 受賞

・佐々木拓哉助教（薬品作用学）

平成31年度 日本薬学会奨励賞 受賞

・林久允

助教（分子薬物動態学）

平成31年度文部科学大臣表彰若手科学者賞 受賞

・王超

特任助教（基礎有機）

Chemist Award BCA 2019 受賞

－－3－
3－

２．研究科・学部の概要◇略史

東京大学薬学部は明治６年（1873）に創設された東京医学校製薬学科にその源流を発するが、明治10年（1877）の東京大学創立にともない医学部薬学科へと改組され、医学部の一学科となった。
その後昭和14年（1939）に京都帝国大学に医学部薬学科が設立されるまで、日本の国立大学における唯一の薬学教育研究組織であった。昭和33年（1958）４月に薬学部として独立し、東京大学の10番目の最も若い学部となった。昭和48年（1973）４月には、附属薬用植物園が設置された。さらに、
平成９年（1997）大学院重点化が行われ、大学院薬学系研究科として組織の編成替えが行われた。
このような伝統ある歴史の中で、東京大学大学院薬学系研究科・薬学部は一貫して近代～現代の薬学教育・研究の発展に中心的役割を果たしてきており、本学の中で最も古く、かつ最も新しい大学
院研究科・学部としての特徴を有している。その詳細は、根本曾代子著「日本の薬学（東京大学薬学部前史）」南山堂（1981）を参照されたい。
◇運営組織
平成９年（1997）４月の大学院重点化により、分子薬学専攻、機能薬学専攻、生命薬学専攻の３専攻を有する大学院薬学系研究科がスタートしたが、平成20年（2008）には、さらに統合薬学専攻
を加えて組織を再編し、４専攻体制となった。その後、平成18年度（2006）に開始した新しい薬学部教育課程（４年制薬科学科と６年制薬学科）の年次進行に伴って、平成22年（2010）４月に既存の４専攻を統合して、大学院修士課程に薬科学専攻を、さらに平成24年（2012）４月には、薬科学専攻の博士後期課程（３年制）と６年制薬学科に基礎を置く薬学専攻の博士課程（４年制）を併設
する二専攻の体制となった。薬科学専攻には有機薬科学講座（薬化学教室、有機反応化学教室（平成31年（2019）４月より「天然物合成化学教室」と名称変更）、有機合成化学教室、天然物化学教室、
基礎有機化学教室、薬用植物化学教室）、物理薬科学講座（生体分析化学教室、生命物理化学教室）と生物薬科学講座（衛生化学教室、生理化学教室、分子生物学教室、遺伝学教室、細胞情報学教室、
蛋白質代謝学教室）が配置され、薬学専攻には創薬学講座（薬品代謝化学教室、蛋白構造生物学教室、免疫・微生物学教室）、医療薬学講座（分子薬物動態学教室、薬品作用学教室、機能病態学教室）と社会薬学講座（医薬品評価科学講座）が置かれている。薬剤師教育の強化に向けて、平成26年度（2014）より医療薬学教育センターを設置した。両専攻の専任教員と下記に示した寄付講座・社会連携講座の特任教員が、薬学系研究科の大学院教育を担当している。また、学部は大学院所属の教員が教育を担当する学科目制の組織として整備された。附属薬用植物園、医学部附属病院薬剤部、
定量生命科学研究所（３部門）、医科学研究所（２部門）も大学院薬学系研究科を主たる担当としており、本研究科及び学部の研究・教育を担当している。さらに、大学院医学系研究科、大学院新領域創成科学研究科、定量生命科学研究所、医科学研究所、アイソトープ総合センター及び環境安全研究センターの教授、准教授が大学院薬学系研究科を副担当としており、本研究科及び学部の研究・教育に協力している。
他方、大学と社会との連携、及び、創薬研究・教育の一層の推進を図る目的で、平成13年（2001）
４月に「創薬理論科学」寄付講座（平成23年（2011）３月終了）を、平成14年（2002）９月には「ファーマコビジネス・イノベーション」寄付講座（平成31年（2019）３月終了）を、平成15年（2003）

－3－
－
4－

４月には、「創薬科学」産学連携客員講座（平成27年（2015）３月終了）を、平成16年（2004）10
月には「医薬品情報学」（平成27年（2015）４月より「育薬学」と名称変更）寄付講座を、平成18年（2006）４月にはそれまでの「医薬経済学」寄付講座をさらに発展・充実させるため「医薬政策学（東和薬品）」寄付講座（平成23（2011）年４月に「医学政策学」寄付講座に名称変更）を、平成
24年（2012）10月には「疾患細胞生物学」寄付講座（平成29年（2017）９月終了）を、平成29年（2017）４月にはヒト細胞を使った各種創薬評価系を作りその適合性を確立することにより、創薬、医療に貢献することを目的とした「ヒト細胞創薬学」寄付講座を設置した。また平成29年（2017）７月には、脳神経疾患における疾病発症分子機構の解明を通じ、新薬創薬標的分子の同定と画期的創薬ア
プローチの確立を目指す「脳神経疾患治療学」社会連携講座を、平成30年（2018）10月には、ヒト細胞を利用し化学物質、気体物質の有効性・安全性評価系を確立することを目的とした「化学物質安全性評価システム構築」社会連携講座を、同年11月にはICT利活用による医薬品開発と適正使用のイノベーションにおける研究を行う「ITヘルスケア」社会連携講座を設置した。平成31年（2019）３月でファーマコビジネス・イノベーション寄付講座が終了したことに伴い、令和元年（2019）７
月時点での寄付講座開設数は３、社会連携講座開設数は３である。
医療薬学教育センター及びワンストップ創薬共用ファシリティセンターが平成31年（2019）４月に東京大学基本組織規則第44条に基づく大学院薬学系研究科附属施設となった。
研究科教授会・教授総会は、前記の薬科学専攻、薬学専攻及び寄付講座・社会連携講座等の教員によって組織され、大学院教育会議は、上記関係分野の他部局教員を含めて組織されている。薬学の基盤をなす学際性を反映した組織として、その有機的連携が最大限図られているといえる。
大学運営に対する寄与は、平成17年（2005）４月から桐野豊教授が、平成29（2017）年４月から
松木名誉教授が東京大学理事・副学長に就任したほか、教員が総長補佐や学内の各種委員を兼任する形で、小規模ながら一教育研究部局としての義務と役割を十分果たしている。
平成16年度（2004）から国立大学法人となったことに伴い、物件費のみならず人件費についても
他の独立行政法人と同様の総額管理方式が導入された。東京大学においては、各部局に採用可能な人員の総数「採用可能数」が割り当てられ、これには、従来の国家公務員定員削減率に対応する効率化係数に加え、新規事業のための総長枠を確保するための全学協力係数を適用することが決定された。適切な人員の確保は、益々高度化、多様化する薬学研究・教育の遂行上、大きな課題であるが、今後は、外部資金により雇用される特任教員や非常勤職員の寄与が益々増大するものと考えられる。
東京大学は平成12年度（2000）に定年の延長（３年ごとに定年を１年延長し、最終的に65歳とする）を決定したが、そのときに、教授に対する任期制の導入等、適切な措置を同時にとることが望
ましいとされていた。本研究科では、教授に対する任期制の導入は国際慣行に必ずしも沿ったもの
でないことから、慎重に検討してきたが、講座制をとる限り、これを任期制とカップルさせるのが妥当であるとの結論に到達した。そして、平成15年度（2003）より、55歳以上の教員に任期制を適用することを決定した。これは、本研究科・学部の教員が55歳に達したときに任期制（任期＝５年）に移行すること、60歳に達する１年前に、再任のための評価・審査を受けて、審査に合格すれば再任可とするものである。
平成22年度（2010）に長野哲雄教授が研究科長に就任してからは、研究科の執行体制を強化すべ

－4－
－
5－

く、正・副研究科長、研究科内の主要委員会委員長、及び事務長等から構成される運営委員会が設置された。運営委員会は毎月２回程度定例開催されており、執行部のイニシアティブの強化と諸種の案件に対する迅速な対応が図られている。また、平成30年度（2018）からは副研究科長を２名体
制とした。
◇学部教育
東京大学は、現在教養学部を有する唯一の国立大学である。そして、教養学部において、充実したリベラルアーツ教育により広い視野を持たせる教育を行い、その上で、進学選択制度により、専門分野を選ばせるという学部教育システムを有している。
教養学部２年次の夏に進学選択が行われ、専門学部への進学が内定する。薬学部は、約85名の学生を受け入れているが、その内訳は、理科Ⅱ類から７割－８割、理科Ⅰ類から２割－３割である。
薬学部への進学希望者は例年非常に多く、進学が最も難しい学部の一つになっている。女子学生は２割－３割である。
本学部では伝統的に実験が重視され、全員が有機化学、生物有機化学、物理化学、生化学、薬理学等の実習を一年間毎日行う。また、医学部附属病院薬剤部における実習が３年次において４日間行われている。全学部の中で最もハードといわれる本学部の教育課程であるが、その意義を教員、学生ともに理解し、努力が続けられている。学生は４年次に前記した教室（協力教員の研究室を含む。）に学生の希望によって配属され、１年間、大学院学生とともに教員の直接指導のもとに卒業研
究を行い研究の神髄を学ぶ。ほとんどの学生がこの経験を土台にして、実験の基礎トレーニングを身に着け大学院に進学することになる。講義の学生評価については、平成13年度（2001）から実施
しており、その結果は、講義担当教員が講義を改善するための参考資料として活用されている。薬学教育におけるFaculty Developmentについては、日本薬学会教育部会によるプログラムにすでに多くの教員が参加している。
平成18年（2006）４月に、学校教育法・薬剤師法の改正により、東京大学薬学部は、４年制「薬学科」を廃止して、従来の制度を引き継ぐ４年制「薬科学科」（入学定員72人）及び高度な能力を有する医療系薬剤師の養成に特化した６年制「薬学科」（入学定員８人）の２学科を設置した。
６年制薬学科においては、薬剤師国家試験に対して積極的な取組みを行っており、勉強時間などについても配慮している。この結果、卒業生のうち、国家試験を受験した者の合格率は、平成26年（2014）から令和2年（2020）にかけて７年連続で100％に達した。
平成27年（2015）４月からは、東京大学全体のカリキュラム改革による新学事歴（４ターム制）の導入に伴い、授業時間を１コマ105分とした時間割再編成を実施のうえ、２か月で１単位の授業を完結するという新たなカリキュラムをスタートさせた。
◇薬学教育の改善・充実について
近年、医療における薬剤師の果たすべき役割が質量ともに増大し、その業務内容が高度化していることに鑑み、薬学教育の内容や教育年限が議論されてきた。平成14年（2002）１月21日の薬剤師問題懇談会（文部科学省、厚生労働省、国公立大学薬学部、私立薬科大学・薬学部、日本薬剤師会、及び日本病院薬剤師会の６者による懇談会（「６者懇」と略称されている））において、今後検討す

－5－
－
6－

べき課題について合意が成立した。この合意に基づいて、46（当時）の全薬系大学（薬学部・薬科
大学）は、日本薬学会を議論の場として、教育内容に関して検討を重ねた結果、改革の方向性が示され、その具体的内容として薬学教育の核となるカリキュラムを平成14年（2002）９月に「薬学教育モデルコア・カリキュラム、薬学教育実務実習、卒業実習カリキュラム」にまとめた。本学薬学部では、平成14年度（2002）の国公立大学薬学部長（科長・学長）会議の議長大学として、平成14年（2002）12月28日、29日に臨時国公立大学薬学部長（科長・学長）会議を開催した。そこで、薬学教育の改善充実の基本的方向について議論し、薬学教育年限を含めた将来の教育理念及び制度について取りまとめた。
６者の間で、薬剤師養成教育の内容及び教育年限に関して、大筋で意見の一致を見たことは大きい前進であり、この合意を受け最終的に以下の薬学教育制度が制定された。
すなわち、薬学部及び薬学系研究科に、学部４年間＋大学院５年間のコース（学部4年制コース）と学部６年間＋大学院４年間のコース（学部６年制コース）を設置し、それぞれのコース（学科）で薬学部卒業あるいは薬系大学院修了後の多様な進路に対応した教育を行うことになった。前者のコースは薬学研究者養成を主目的としたものであり、後者のコースは薬剤師養成を目的としたものである。この制度は平成16年度（2004）国会で学校教育法及び薬剤師法が改正されたことに伴い、
平成18年度（2006）入学者から正式に適用された。薬剤師国家試験受験資格については、学部６年制コースを卒業した者には従来と同様に国家試験受験資格が与えられるが、研究者養成を主目的とする前者の学部４年制コースの場合にも、さらに薬系大学院修士課程を修了すると共に、６年制コースと同じ教育内容（国家試験受験に必要な科目、病院実習、薬局実習など）を履修した場合に受験資格が認定されることになった。このコース修了者に対する受験資格は12年の時限であるが、薬学研究者になる者の中で、臨床現場の医療を体験し、それに基づいて国民医療に役に立つ薬学研究を行う者にとっては非常に意義ある制度である。
従来、本学の薬学部卒業者の多くは薬剤師国家試験を受験し、薬剤師の免許を取得しているが、その主たる就職先は大きく二つの部門に分けられる。一つは薬学研究者として大学や国研あるいは企業の研究所などで医療に関する生命科学を基礎から支える部門であり、他方は薬剤師として大学病院の薬剤部等で直接医療に関与する部門である。本学の卒業者は前者の部門に関連する職に就く場合が多いが、今回の教育制度改革では、この研究者養成教育と薬剤師養成教育を明確に分離した。
更に、現在では大学院教育においては前者の部門では研究の高度化・専門化と同時に、課題探求能力の育成を目指した、より一層の充実が求められており、後者の部門では薬剤師としての職能教育として近年の高度医療に対応し、かつ臨床現場に即した薬剤師教育を行うことが必要と考えられている。
この様な背景の下、本学部では平成18年度（2006）から学部４年制コースの薬科学科と学部６年制コースの薬学科を設置し、更に平成22年度（2010）は修士課程に薬科学専攻を設置し、平成24年度（2012）には博士課程に薬科学専攻及び薬学専攻を設置した。これにより世界に通用する高いレ
ベルの薬学研究者の養成とともに高度の医療薬剤師の養成のための教育を行う体制を整えることとなった。学部定員の割り振りは薬科学科９割（72名）、薬学科１割（８名）としている。
今後とも、本研究科・学部は、大学院重点化大学としての国立大学法人東京大学のacademic schoolとしてacademic programとprofessional program共に最高水準の教育研究を追究し、冒頭に掲げた本研

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究科・学部の使命の達成を目指す。
◇大学院教育学部卒業者の大部分は、大学院薬学系研究科修士課程に進学を希望する。入学試験は、本学他学部、他大学からの受験者を含めて厳正に実施される。本学部学生に一切の特典はない。博士後期課
程は修士課程の約半数が進学しており、また、例年他大学からの学生も入学してきている。現在、本研究科に在籍する大学院学生は修士課程と博士後期課程を合わせると学部学生の約２倍に達し、名実ともに大学院に重点が移っているといえる。博士、修士両課程とも最終年次に厳しい部内公開による研究業績発表会及び論文審査会が行われるが、ほぼ全員が学位を取得している。昼夜を問わず、また休日返上で研究に没頭する学生が多く、狭隘な環境の中、防災や健康管理の面で多くの問題を抱えていたが、平成16年（2004）３月末に竣工した新総合研究棟（第Ⅰ期工事，7,500平米）に加え、平成18年（2006）春には第Ⅱ期工事分（4,000平米）が竣工し、施設・設備面では大幅に改善された。
大学院教育のさらなる充実のため、博士課程学生に対するResearch Assistantとしての採用や、生命科学技術国際卓越大学院プログラムなどにより支援を行っている。平成18年（2006）４月の学校教育法・薬剤師法改正により、本研究科修士課程（入学定員100人）は、平成22年（2010）４月に従来の４専攻（分子薬学、機能薬学、生命薬学、統合薬学）を廃止し、「薬科学専攻」を設置した。平
成24年（2012）４月には、我が国のアカデミア・創薬産業の育成や高度医療・医薬行政の推進を図るため、本研究科博士課程（博士後期課程50人）は、従来の４専攻を廃止し「薬科学専攻」を設置するとともに、６年制薬学科を基礎とする、臨床的な研究課題を追求する高度な専門性と優れた能力を有する先導的薬剤師の養成と創薬科学研究のニーズにも応え得る４年制博士課程の「薬学専攻」（入学定員10人）を新設した。
「薬学科履修プログラム」（１学年８人以内）は、本学教養学部に平成18～29年度（2006～2017）に入学し、本学薬学部薬科学科（４年制）を卒業し、修士課程を経て、本研究科博士後期課程に進学した者に対して、薬剤師国家試験受験資格を与えるために開設され、令和2年度（2020）現在では、８人がこのプログラムを履修している。
４年制博士課程（薬学博士課程）では、本研究科独自のカリキュラムとして、研究室と研究科内外の関連施設が連携し、各現場において社会のニーズに応え得る実践的な方法論と問題意識・主体
性を習得することを目的とした「医療薬学実践研究」、「社会薬学実践研究」及び「創薬学実践研究」
を当該課程学生向けの授業科目として開講している。
◇研究活動
本研究科・学部の教員は極めて広範な基礎研究分野において、それぞれ活発な研究活動を展開し、多数の学術論文を発表し、国際的にも高い評価をうけている。国の内外からの研究者の訪問も多く、国際交流も活発に行っている。多くの文化勲章、学士院賞受賞者などを輩出した本学部の伝統は健在で、現在も多くの教員が国内外の数々の賞を受けている。平成30度（2018）年は宇井名誉教授が文化功労者に選定されるとともに、長野名誉教授が日本学士院賞を受賞した。
本研究科・学部は、教授・准教授・助教・大学院学生・学部卒研生・研究生からなる完全な小講

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座研究体制（１教室構成員：平均20～35名）をとっている。共同研究者としてそれぞれの役割と評価が正しく行われるよう配慮され、それが研究の活性化の大きい原動力になっている。
平成14年度（2002）に公募された文部科学省の21世紀COEプログラム・生命科学分野において、本研究科の「戦略的基礎創薬科学」プロジェクトが採択された。杉山雄一教授をプロジェクトリー
ダーとし、薬学系研究科の教員及び分子細胞生物研究所の一部の教員の参加により実施され、学問としての「創薬科学」を創成するための拠点形成を目的とした本プログラムは、中間評価において最高ランクの評価を受けた。さらに、21世紀COEプログラムを充実・発展させ、国際的に卓越した教育研究拠点の形成を図る目的で実施された後継の「グローバルCOEプログラム」には、平成20〜
24年度（2008～2012）に「疾患のケミカルバイオロジー教育研究拠点―メディカルサイエンスの未来を創造する医薬融合」、「学融合に基づく医療システムイノベーション」、「次世代型生命・医療倫
理の教育研究拠点創成－学際的・国際的ネットワークの構築－」の３プログラムに本研究科の教員が参加した。さらにこれらの３プログラムを統合した「ライフイノベーションを先導するリーダー
養成プログラム」が、文部科学省の博士課程教育リーディングプログラムに平成23年度（2011）に採択され、ライフサイエンス分野の将来を担う人材育成を行っている。平成21〜24年度（2009～2012）には、日本学術振興会（JSPS）の組織的な若手研究者等海外派遣プログラム事業に採択され、若手研究者の人材育成、教職員の国際化再教育を推進した。また、平成26年度（2014）より「東京大学
スーパーグローバル大学創成支援「戦略的パートナーシップ構築プロジェクト」への参加を通じて、大学院学生の海外派遣及び海外研究者の招へいを行い、教育の国際化を推進している。

◇社会との連携
本研究科・学部の教員は、文部科学省、厚生労働省、農林水産省などの各種委員、また関連する諸学会の会長、理事、評議員、各種委員、研究助成・推進諸団体などの役員等々に就任している者が多く、わが国の行政、文化各方面での貢献には著しいものがある。これら大学と社会との深い関
わりを通じ、大学の運営、研究・教育の実践のなかに貴重な体験が反映されている。
次世代を担う若者に薬学の実態を知って貰うため、高校生と父兄や高校教師を対象とした「高校生のための薬学講座」を開催していたが、平成14年度（2002）以降は、東京大学オープンキャンパ
スの一環として研究室見学を開催している。少人数グループに分かれて研究室を見学し、各教室の教員より最先端の薬学研究の説明を受けている。また、あわせて模擬講義も開催し、参加者は皆熱
心に講義・説明に聞き入っており、研究に対する鋭い質問もある。参加者から寄せられた感想によれば、毎回非常に好評である。
前記した教員の学外での貢献に加え、本研究科・学部では多数の学外からの研究員を受け入れている。現在、企業等からの約20名の受託・共同研究員、研究生が研究を行っている。研究員は約２年の研鑚を積んで学位（博士）を取得するケースが多い。一方、非常勤講師として産・官・学から本研究科・学部の教育に参画している方々は現在80名余りにのぼり、開かれた学部、大学院としてすでに実績を上げているといえる。外国人研究者を招待し公開講演会を行うことも多い。
本研究科・学部はウェブサイト（http://www.f.u-tokyo.ac.jp/）を開設し、薬学部・大学院薬学系
研究科の活動に関するup-to-dateな情報を提供している。薬学部に興味のある高校生、本学教養学部の学生、薬学系研究科に関心のある他学部、他大学の方々、さらには薬学系研究科の各教室でど

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のような研究が展開されているか詳しい情報が欲しい専門家やＯＢ諸氏に利用されている。また、毎年10月頃に開催される東京大学ホームカミングデイにあわせて、薬友会総会が開催されている。
◇産業界との連携
平成16年度（2004）に国の機関から国立大学法人へと移行したことに伴い、東京大学は法人格を有することとなり、知的所有権を保持できるようになった。法人化後の東京大学は、産学連携の推進及び関連する諸問題を検討・解決するための産学連携本部を設立（平成28年（2016）からは産学協創推進本部に名称変更）し、そのための建物として産学連携プラザが竣工し専任教員の配置も行われた。
本研究科・学部においてもこれに呼応して、薬学部産学推進委員会を設置し、積極的な産学連携活動を行い、平成14年（2002）には「薬学分野における研究成果の特許化・事業化の考え方と実際」
シンポジウムを開催した。本シンポジウムの内容は、「産学連携の新しい流れ－創薬から臨床試験まで－」と題する書籍（エルゼビア・サイエンス社、平成14年（2002）12月刊行）に収められている。
実際に起業に踏み切った教授もいる。また、相当数の教授が企業のコンサルタントを務めている。
産学連携を推進し、「創薬基礎科学」を創成するためには、主要な製薬企業との共同研究が必須である。このため、企業の研究者を連携客員講座（創薬科学）客員教員として招へいすることとし、そのための概算要求を行い、平成15年度（2003）に教授２名、助教授１名が認められ、博士課程学生定員２名の増員が認められた。
「新総合研究棟（Ⅱ期）」の竣工、及び、「既設老朽建物の改修」後には研究室スペースにある程度の余裕が生じることから、これら連携客員講座客員教員と本研究科・学部の教員との間で共同研究室をもつ計画を進めてきたが、新棟Ⅱ期の竣工を待たずに、塩野義製薬株式会社と本学桐野教授との共同研究を遂行する産学連携共同研究室が本館内の空きスペースを利用して開設された。産学連携共同研究室は、平成18年度（2006）には山之内製薬（現アステラス製薬）、エーザイ、コーセーを加え、計４研究室が稼働した。また、これらの共同研究は、基礎的・探索的研究に限らず、創薬研究の下流部分（開発関連）の研究領域においても進められた。このため、「医薬経済学寄付講座」（ 日 本 製 薬 工 業 協 会 の 寄 附 に よ る ）、 及 び 「 PBI寄 付 講 座 」 に 加 え て 、「 医 薬 品 評 価 科 学 講 座（Pharmaceutical Regulatory Science）」等を設置するなど、dry laboratoriesの充実を図っている。平
成16年（2004）10月に開設された「医薬品情報学寄付講座」（平成27年（2015）に「育薬学寄付講座」に名称変更）や平成18年（2006）４月に開設された「医薬政策学（東和薬品）寄付講座」もその一環である。
「医薬品評価科学講座」は、平成15年度（2003）に国に対して設置要求（平成16年度（2004）概算要求）を行ったが、平成16年度（2004）からの法人化による制度の変更により、必ずしも明確な結果が得られなかった。しかしながら、東京大学総長の裁量により、平成16年度（2004）から「医薬品評価科学講座」として設置された。このような速やかな決定が可能となったことは、法人化のメリットの一つと言えよう。
◇外国人留学生・国際交流
現在、薬学系研究科・薬学部の外国人留学生（学部学生、大学院学生、博士研究員）は60名を超

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えており、毎年増加傾向にある。アジア諸国からの留学生が多いが、中近東やアフリカ、ヨーロッ
パ諸国、北米や中南米からの留学生や博士研究員も増えつつある。学部学生は、平成14年（2002）に初めて国費留学生１名が進学して以来、ほぼ毎年１名－２名の国費・私費の学部留学生が在籍していたが、最近では２名から３名の学部留学生が在籍している。
大学院学生の場合、真面目に努力し、学位を取得、国費留学生の場合は帰国して母国でのアカデ
ミアで職を得る者が多いが、私費留学生は日本で就職する者が増えている。学部学生は、大学院に進学する者がほとんどである。奨学金の不足、大学の留学生宿舎の不足により、生活面で種々の困難はあるが、小さい部局のメリットを生かし、国際交流室が一貫した、きめ細かな個別サポートで対応している。
所属する研究室や国際交流室と在籍する留学生・博士研究員との関係は緊密で、危機管理についても問題がない。また、留学生・博士研究員のほとんどは、日本語や日本文化に対する興味も深く、
国際交流室の運営する薬学部日本語教室や企画する日本文化体験、見学旅行などに参加するものが多い。
在学生の海外「留学」は、大学の国際化推進に伴って、学部学生、大学院学生ともに関心が高まっている。Core-to-Core Program 国際フォトテラノスティクス共同研究教育拠点のグローバルカリ
キュラムの一環として海外サマーインターンシップ（派遣）プログラムに、平成29年（2017）は薬学系の大学院博士課程学生１名が参加し、約２か月間の短期留学を行った。また、ライフイノベー
ション・リーディング大学院「ライフイノベーションを先導するリーダー養成プログラム（GPLLI）」の学外実習の一環として、海外サマーインターンシップ（派遣）プログラムに大学院修士課程学生
８名が短期留学を行った。加えて、議論力を強化するワークショップがドイツ（修士課程学生１名・博士課程学生１名）、英国（修士課程学生３名・博士課程学生２名）、米国（修士課程学生１名・博士課程学生１名）、イスラエル（博士課程学生１名）で実施された。さらに、臨床発実用化マネジメ
ント人材養成拠点「東京大学医療イノベーションイニシアティブ」のコースの一環として、２名の日本人修士課程学生が海外の企業や研究機関でのインターンシップを行った。
学部学生についても、平成25年（2013）から東京大学奨学金付き夏期短期プログラムなどに応募する学生が着実に増えている。平成27（2015）年には、全学交換プログラムで、初めて、２名の学部学生が英国・米国の大学に１年間留学した。また、理系分野における女子学生の活躍推進を目的とした米国Johnson & Johnson社からの寄付に基づき、薬学部が幹事部局として、海外短期研修プロ
グラム“Rikejo” Initiativeを立ち上げ、東大理系６学部の女子学生14名（内２名が留学生）が、米国
Johnson & Johnson本社・研究施設、及びスタンフォード大学において平成30年（2018）２月に２回目の２週間にわたる研修を行った。
上記のように博士課程学生や学部学生に対する組織的な海外派遣を充実させてきた一方で、今までできなかった修士課程学生ならびに若手研究者の海外派遣、特に修士課程学生の国際学会発表や若手研究者の中長期的派遣による共同研究等が、JSPS の組織的な若手研究者等派遣事業（平成 22
年（2010）３月～平成 25 年（2013）２月）により実現した。また、平成 26 年度（2014）後期に採択された、文部科学省のスーパーグローバル大学創成支援に係る戦略的パートナーシップ構築プロ
ジェクト（第一期）では、薬学系研究科が英国ケンブリッジ大学プロジェクトの学内責任部局とな
り 、 平 成 27 年 （ 2015 ） 11 月 に ケ ン ブ リ ッ ジ 大 学 で 開 催 さ れ た 第 １ 回 Strategic Partnership

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UTokyo-Cambridge Joint Science Workshop に薬学系研究科の修士課程、博士課程の学生が参加した。
さらに、平成 29 年（2017）１月に箱根で開催された第２回 Strategic Partnership UTokyo-Cambridge
Joint Science Workshop にはケンブリッジ大学 Cambridge Institute for Medical Research(CIMR)の PI を招へいし、薬学系の若手教員と修士課程、博士課程の学生も多数参加した。第二期では、参加部局と し て 、 平 成 29 年 （ 2017） ９ 月 に 、 Core-to-core プ ロ グ ラ ム 、 GPLLI プ ロ グ ラ ム と 共 催 でCIMR–University of Tokyo 2017 Student Symposium 及び CIMR–UTokyo Symposium 2017 を開催し、合計 10 件の PI と 15 件の学生による口頭発表及びディスカッションを行った。
また、海外サマーインターンシップ（受入れ）については、Core-to-Core Program ナノバイオ国
際共同研究教育拠点による受入れに限らず、特に欧米の大学から学部学生、大学院修士・博士課程
学生のインターンシップ生が急増している。また、Amgen Scholarship Programによる２か月間の学部サマーインターンシップ生の受入れも毎年継続している。士課程学生に対する組織的な海で、現在において国際交流の面では、遡って、平成25年（2013）４月に、韓国成均館大学薬学部との部局間学術交流協定を締結した。両国の医薬品開発環境、レギュレーションについて、双方が教育研究面で認識を共有し、国際感覚を強化することが期待される。さらに、同年10月にスウェーデン・イエテボリ
大学サールグレンスカ・アカデミーとの部局間学術交流協定（平成20年（2008）10月締結）を更新した。協定締結以来、毎年１名のサールグレンスカ・アカデミー大学院学生の受入れが継続している。
平成26年（2014）１月には、大学院学生特に博士課程学生の交流を目的として、ボン大学リサー
チトレーニンググループ1873とも部局間学術交流協定を締結した。また、平成26年（2014）５月に担当部局として、米国・テキサス大学M.D.アンダーソン癌センターとの大学間学術交流協定（平成21年（2009）５月締結）を更新した。テキサス大学M.D.アンダーソン癌センターとの交流は博士課
程大学院学生の相互派遣を行うことが中心的な活動であり、双方で高い評価が定着している。さらに、平成26年（2014）８月に担当部局として、オランダ・ライデン大学との大学間学術交流協定（平成21年（2009）８月締結）を更新した。
平成27年（2015）４月には、担当部局としてタイ・チュラロンコン大学との大学間学術交流協定（昭和60年（1985）２月締結）を更新した。大学間協定は、大学全体としての組織が主導できる国
際交流として基盤的役割を担うものであるが、本研究科とチュラロンコン大学とは長年に亘るJSPSの拠点大学方式による交流の経緯があり、チュラロンコン大学の研究者側に本研究科との交流に対する期待が大きい。
平成29年（2017）２月には、中国・瀋陽薬科大学との部局間学術交流協定（平成９年（1997）２
月締結）を更新した。協定締結以来、学生交流、特に瀋陽薬科大学の大学院学生の受入れが恒常的に継続している。また、平成30年（2018）４月には、韓国成均館大学薬学部との部局間学術交流協定を更新した。
◇研究費
平成16年（2004）４月より、国立大学は法人化して新たなスタートをきった。これに伴い、文部科学省から国立大学運営のために配分される予算は、使途自由な運営費交付金に統一された。これ

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は研究科・学部運営の基盤をなすものであるが、光熱水費に消費される額も大きく、研究費に十分に充当することが難しい状況である。そこで、研究者が科学研究費補助金を初めとする競争的資金を獲得することにより、多様で独創的な研究開発に継続的・発展的に取り組めている。
（財務状況は
P16～18参照）
このように、各教員は優れた業績を背景にこれら研究費の獲得に努力し、教員一人当たりの獲得額は本学の中でもきわめて高いと考えられるが、研究の高度化、多様化は益々研究費獲得の必要性を増大させている。
◇施設・設備本研究科・学部は、これまで年次的に増改築を繰り返してきたので、建物は新旧継ぎ接ぎで機能性に著しく欠ける部分が多く、研究室は狭隘で、通路にまで実験装置が所狭しと並べられている状況にあった。また、既存建物の多くは、耐震基準の低かった昭和42年（1967）以前に建築されており、老朽建築物がかなりの部分を占めた。このような状況の中で、平成８年（1996）11月にオープンした薬学図書館（三共株式会社の寄付による）は、教員・学生にとって唯一のオアシスのような施設となった。充実した図書閲覧室に加えて、情報端末室やラウンジをも備えており、教員・学生に研究・教育活動の為の快適な空間を提供している。平成14年（2002）６月には、寄付講座のための教育研究棟（２階建て、延べ床面積263平米）が竣工したが、焼け石に水であり、狭隘化の状況が長く続いた。
幸いなことに、平成13年度（2001）第二次補正予算で、薬学系総合研究棟（延べ床面積約7,500
平米、NMR研究室を含む）の新営（第Ⅰ期工事）が進められた。平成14年（2002）８月より埋蔵文化財調査が始められ、平成15年（2003）には建築のための基礎工事が開始され、平成16年（2004）３月に竣工し、８月までには９研究室及びNMR研究室の移転が完了した。それに引き続いて、民間企業からの寄附金）による第Ⅱ期工事（延べ床面積約4,000平米）が進められていたが、平成18年（2006）春に、併せて11,500平米の、地下１階、地上10階建て新館がバス通り沿いに完成した。さらにこの新営第Ⅱ期工事と同時に、平成16年度（2004）の概算要求事項で耐震補強を兼ねた大規模な改修第Ⅰ期工事（旧館東側の延べ床面積約2,000平米）も完了した。
また、平成22年（2010）３月に先端創薬棟が竣工した。（エーザイ株式会社の寄付による）こうした数年間の建物新営・改修工事の進展によって、研究室の狭隘化は少しずつ解消されており、現在の建物延べ床面積は、寄付講座教育研究棟が竣工した平成14年（2002）時点の約16,000平
米から、約27,000平米に達している。また、平成19年（2007）前半に改修第Ⅱ期工事（本館北側の延べ床面積約2,900平米）が完了したことに伴い、西館１階の旧事務室エリアに新たに西講義室が設置されたほか、研究活動の一部を研究科の外で強いられてきたファーマコビジネス・イノベーショ
ン寄付講座、医薬品情報学寄付講座、医薬品評価科学などの研究室が、全て研究科内に収容されることとなった。また平成20年（2008）には、手狭であった南館１階の第一、第二講義室を改修し、新たに南講義室を開設、学生の利便を図ると同時にＳ１セミナー室を設置した。
研究設備は教員の努力によって、主として競争的研究資金により、各種先端機器類が設置され、研究の進展に大きく貢献している。各種先端機器の集約管理を目指し、平成25年（2013）に「共同利用機器運営委員会」を設置し、共用機器の運営について議論をすすめ、産業界を含む外部研究者－12－－ 13 －

へ共用機器の利用機会を提案する「最先端創薬基盤のワンストップ共用による産学連携創薬推進事業」を立案し、文部科学省「先端研究基盤共用・プラットフォーム形成事業」に採択された。同年8月よりワンストップ創薬共用ファシリティセンターとして発足した。
また、本研究科の付属施設として、検見川キャンパスに薬用植物園があるが、これは薬学関係学
部設置基準要項に定められた必須の施設である。遠隔地にあるために、教育施設としての機能にはやや難点があるが、研究施設として今後一層活用していく方針である。なお、新営された薬学系総合研究棟の講堂の屋上約100㎡は、薬用植物園の一部として整備された。

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3.現勢
3．現
勢
◇組織（令和元年12月31日現在）◇組織（令和元年12月31日現在）
薬 科 学 専 攻

有機薬科学講座

薬化学
有機反応化学
有機合成化学
天然物化学
基礎有機化学

大学院薬学系研究科

薬用植物化学（薬用植物園）
物理薬科学講座

生体分析化学
生命物理化学

生物薬科学講座

衛生化学
生理化学
分子生物学
遺伝学
細胞情報学
蛋白質代謝学
細胞生物化学（協力講座）（医科研）
細胞分子化学（協力講座）（医科研）
発生病態学（協力講座）（定量研）

薬 学 専 攻創薬学講座

薬品代謝化学
蛋白構造生物学
免疫・微生物学
生体化学（協力講座）（定量研）
応用免疫学（協力講座）（定量研）

医療薬学講座分子薬物動態学
薬品作用学
機能病態学
臨床薬物動態学（協力講座）（病院）

社会薬学講座医薬品評価科学附属薬用植物園
附属医療薬学教育センター
附属ワンストップ創薬共用ファシリティセンター

薬

学

部

薬 科 学 科
薬 学 科
寄 付 講 座ファーマコビジネス・イノベーション
育薬学
医薬政策学
ヒト細胞創薬学

社会連携講座脳神経疾患治療学
化学物質安全性評価システム構築
ITヘルスケア
国際卓越大学院
産学連携共同研究室（塩野義）
国際交流室

事

務

部

庶務チーム
教務チーム（学部・大学院）
会計チーム（経理・研究協力）
執行チーム
図書チーム

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◇財政（平成26年度～30年度決算額）（単位：千円）事項人 件 費 （Ａ)

平成26年度789,831

平成27年度
809,788平成28年度
809,470

平成29年度
838,563

平成30年度859,287

408,31802,549,695
3,747,844

385,3120
3,008,732
4,203,832

397,58102,841,287
4,048,338

371,49703,183,385
4,393,445

431,55303,059,526
4,350,366

運営費交付金
施設整備費
外 部 資 金計（Ａ）＋（Ｂ）

物件費（B)
合〔外部資金の内訳〕
・受託研究費（単位：千円）

事
受

託

項
研

究

平成26年度
平成27年度
平成28年度
平成29年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
費
9
63,291
11
31,02910
40,868930,428

平成30年度件
金額
944,421

・受託研究員費事
受

託（単位：千円）

項

研

究

員

平成26年度
平成27年度
平成28年度
平成29年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
費
10
5,568
9
4,454
7
3,897
7
3,062

平成30年度
件
金額
4
1,948

・共同研究経費
事
共同（単位：千円）

項

研

究

経

平成26年度
平成27年度
平成28年度
平成29年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
費
64 133,185
61
80,56284 124,714
90
268,824

平成30年度件
金額
11242,534

・寄附金（単位：千円）事
寄項
附

平成26年度
平成27年度
平成28年度
平成29年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
金
68 142,897 112 295,740
98 261,209 105
304,428

平成30年度件
金額
86284,735(競争的資金の内訳)
・文部科学省科学研究費補助金の獲得状況

特別推進研究新学術領域研究
基盤研究（Ｓ）
基盤研究（Ａ）
基盤研究（Ｂ）
基盤研究（Ｃ）
挑戦的萌芽研究
挑戦的研究（萌芽）若手研究（Ａ）
若手研究（Ｂ）
若手研究
研究活動スタート支援特別研究員奨励費
国際共同研究加速基金（国際共同研究強化）
合計（単位：千円）平成26年度
平成27年度
平成28年度
平成29年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
1
81,3801
26,0002
101,400
33 252,031
22 185,341
37 261,049
48
379,567
6 242,190
8 387,530
7 187,7208
315,770
3
34,7105
68,1207 101,140
7
86,58011
64,09011
56,16014
59,08523
96,191
20
37,96025
36,92021
30,29918
28,102
18
35,62017
32,11021
38,675
10
16,626
6
20,8007
59,4107
49,530980,600951,48011
22,620915,73012
24,05013
25,870
6
8,190
4
5,330
2
2,990
5
7,150
84
89,87092
97,01082
77,59070
69,540
-

-

-

-

1

14,300--200

928,071200

933,781214

903,498

219

1,199,076

－12－
－
16 －

平成30年度件
金額
2120,900
44
345,320
6
174,5788
96,20020
53,95021
33,02011,170
1545,5007
44,0708
14,560
45,720
917,94080
72,274--

22 1,025,202

・文部科学省科学研究費補助金以外の競争的研究資金獲得状況
担当機関

競争的資金名称(単位：千円）平成26年度

平成27年度

平成28年度

平成29年度

件

金額

件

件

件

金額

金額

文部科学省

科学技術試験研究委託事業

139,600 --文部科学省

研究開発施設供用等促進費補助金

2502,140 1

37,556 －文部科学省

先進的医療イノベーシ
ョン人材養成事業

1

55,100 1

50,4001

41,328

日本学術振興会

二国間交流事業2

4,100 2

2,250

3

日本学術振興会

研究拠点形成事業 －

－ －

-

-

－

金額

平成30年度
件数

金額

-

－

－

－

－ －

－

－

－

1

31,800

－

－

5,848

2

3,600

1

2,450

－ －

－

1

15,840

－

－

- -

-

-

-

-

-

－

－

先端研究助成基金助成

日本学術振興会

金（最先端・次世代研究
開発支援プログラム）

科学技術振興機構

戦略的基礎研究推進事業（ＣＲＥＳＴ)

8

231,517 3

50,440１

55,2291

39,5202

42,135

科学技術振興機構

若手個人研究推進
事業（さきがけ）5

71,071 5

63,221

5

50,5702

31,200380,665

戦略的創造研究推
科学技術振興機構 進事業（さきがけネ －ットワーク）

－ －

－ －

－

1

2,600

1

10,400

先端計測分析新技
科学技術振興機構 術・機器開発事業

1

19,410 1

32,5001

23,400１20,8001

32,500

ｾﾝﾀｰ・ｵﾌ・ﾞｲﾉﾍﾞｰｼ－
ｮﾝ（COI）ﾌﾟﾛｸﾞﾗﾑ

－ －

－

1

8,999

2

9,100

2

8,450

－ －

－ －

－

1

8,000

1

6,800

－

－ －

－

１

8,000

1

10,0001

10,000

戦略的創造研究推
科学技術振興機構 進事業（A-STEP）

1

9,295 -

-

-

－

-

－

－

－

戦略的創造研究推
科学技術振興機構 進事業（ERATO）

1

283,200 1

281,400

1

283,4811

72,2801

93,983

科学技術振興機構 先導的物質変換領域

18,450 -

- －

－ －

－

－

－

国際科学技術共同研究推進事業(SICORP)

－

－ －

－ －

－

1

650

1

9,100

日本医療研究開発 医療研究開発推進
機構
事業費補助金-- 1

524,3952

420,3822449,919

科学技術振興機構

世界に誇る地域発

科学技術振興機構 研究開発・実証拠点 －（ﾘｻｰﾁｺﾝﾌﾟﾚｯｸｽ）

革新的研究開発
科学技術振興機構 推進ﾌﾟﾛｸﾞﾗﾑ（ImPACT）

科学技術振興機構

706,839

－13－
－
17 －

１

日本医療研究開発 戦略的創造研究推進
事業
機構

-

- 6

269,230

6

279,3709350,2209344,478

日本医療研究開発 国家課題対応型研究開発推進事業機構-- 1

41,6001

41,6003

66,3002

61,291-- 4

46,2003

34,2503

32,4792

22,971-- 1

11,4052

27,173

１

20,097

1

3,908

１

9,997

1

18,108

次世代がん医療創生

日本医療研究開発 研究事業(次世代がん研究シーズ戦略的育機構
成プログラム)日本医療研究開発 創薬支援推進事業・創薬総合支援事業機構
日本医療研究開発
創薬支援推進事業機構
日本医療研究開発 医薬品等規制調和・評
価研究事業
機構

-

- 1

3,500

2

51,887

3

26,722

日本医療研究開発 創薬基盤推進研究事
業
機構

-

- 2

32,575

3

53,6804

50,3203

29,910

日本医療研究開発 難治性疾患実用化研
究事業
機構

-

- 1

20,300

1

7,880

2

49,2802

67,300

日本医療研究開発 革新的がん医療実用
化研究事業
機構

-

- 1

2,500

1

2,000

1

5,200

3

21,243

日本医療研究開発 再生医療実用化研究
－
事業
機構

－ －

－ －

－

3

6,450

2

3,950

－

－ －

－ －

－

1

5,000

1

12,400

日本医療研究開発 医療分野研究成果展－
開事業（ACT-MS）
機構

－ －

－ －

－

2

4,550

2

3,315

日本医療研究開発 感染症研究革新イニシ
－
アティブ
機構

－ －

－ －

－

1

1,300

1

1,300

日本医療研究開発 老化メカニズムの解
明・制御プロジェクト
機構

－

－ －

－ －

－

2

74,1002

74,100

日本医療研究開発 国際科学技術共同研－
究推進事業(SICORP)
機構

－ －

－ －

－ －

－

1

3,250

－

－ －

－ －

－ －

－

2

25,300

日本医療研究開発 戦略的国際脳科学研－究推進プログラム
機構

－ －

－ －

－ －

－

2

19,500

4

1,700

1

260

再生医療の産業化に

日本医療研究開発
向けた評価基盤技術
機構
開発事業

次世代治療・診断実現

日本医療研究開発のための創薬基盤技機構
術開発事業

厚生科学研究費補
助金・委託費922,500 3

農業・食品産業技術 ｲﾉﾍﾞｰｼｮﾝ創出基礎的研究推進事業
総合研究機構1

23,000 -

厚生労働省

－14－
－
18 －

2,800

4

- －

2,200

5

－ －

2,600

－

－

－

農林水産省

農林水産業・食品産業
科学技術研究推進事
業

-

- 1

農林水産省

カイコによるヒト・動物用医薬品の開発委
託事業

17,300 -

34

1,276,683 36

合

計

8,450

1

7,180

－

－

- －

－ －

－

－

－

1,663,166 39

1,507,101 59

1,377,567

－15－
－
19 －

1

5,811

57 1,460,686

◇ 施 設 面 積 （令和元年12月31日現在）
区

分

本

館

教育研究棟

資料館

薬品倉庫

先端創薬棟 総合研究棟

計

建築面積

3,206

134

361

133

113

1,390

5,337

延床面積

13,630

260

1,263

133

337

11,45327,076

薬用植物園
建築面積

515

土地面積

6,123

◇ 講座数及び附属施設 （令和元年12月31日現在）
講

座等

附属施設（千葉市）

２専攻、６大講座（31教室）

１◇ 蔵書冊数及び所蔵雑誌種数 （令和2年3月31日現在）
蔵
和書

14,196

◇ 職
教

員

1４

冊

洋

書

計

和

50,685

蔵

書

422

雑

誌

洋

書

種

数
計

439

861

計 事務職員 技術職員 小

計 合

数 （令和元年12月1日現在）
師助８

特定有期雇用教職員

50

所

数

36,489

授 准教授 講1８

書教 特任教授 特任准教授 特任構師 特任助教 小

2４

３

３

３

（特定）短時間勤務
有期雇用教職員

75

－15－
－
20 －

1７

90

20

1

21

計

111

最近５年間
（５月１日現在）
最近５年間
学 生 学生数
数 （５月１日現在）
平成２７年度(女子内数) [留学生内数]
３ 年
薬科学科（平２０～）

４年

学部
５年

薬学科

６年
計

１ 年

修士
課程

２ 年

計

１ 年

２ 年
博士
後期
課程
３ 年

計

１年

２年
薬学
博士
課程

３年

４年

計

合

計

学 部
研究生等
大学院

定員
現員
定員
現員
定員
現員
定員
現員
定員
現員
定員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
現員

80
83
72
76
8
7
8
8
8
10
176
184
100
100
99
100
100
101
200
200
200
50
50
55
50
50
57
50
50
53
150
150
165
10
10
5
10
10
2
10
10
3
10
10
4
40
40
14
526
563

研究生
聴講生
研究生

1
1
3
6

外国人研究生平成２８年度

80(18) [3]9072(16) [3]
77
8
(2)
10
8
(3)
4
8
(8)
7
176
(47) [6] 188100100(20) [5] 87
100100(26) [8] 108200200(46) [13] 1955050(8) [2] 435050(8) [8] 595050(8) [8] 65
150150(24) [18] 167
10
10
(2)
3
10
10
0
5
10
10
0
3
10
10
(2) [1]54040(4) [1]16526(121) [29] 566

(1)
(1)
(4)

1
1
3
6

平成２９年度

平成３０年度(124) [33]

80
78
72
79
8
8
8
10
8
5
176
180
100
100
87
100
100
106
200
200
193
50
50
47
50
50
50
50
50
56
150
150
153
10
10
3
10
10
4
10
10
4
10
10
3
40
40
14
526
540

80
(16) [1]8272(14) [2]
77
8
(3)
9
8
(6)
8
8
(2)
10
176
(41) [3] 186
100100(18) [3] 88
100
100(23) [12] 105200200(41) [15] 193
5050(8) [1] 415050(8) [5] 53
5050(15) [8] 65
150150(31) [14] 159
10
10
(1)
2
10
10
(3)
7
10
10
(1)
5
10
10
0
5
40
40
(5)
19
526
(118) [29] 557

(1)
(1)
(1)
(2)

2
13

(9)

(19)

［2］

(15)

[1]

(6)
(2)
(2)
(44)

[3]

(18)

[5]

(26) [11](44) [15]

(8)

[2]

(11)

[6]

(13)

[9]

(32) [17]

(2)

(2)

0

0

(4)

－ 21 －

6
6

(26)

[1]

(14)

[2]

(5)
(3)
(6)
(54)

[3]

(20)

[8]

(28) [16](48) [24]

(12)

[2]

(12)

[5]

(18)

[9]

(42) [16]

(1)

(2)

(2)

(2)

(7)
(151) [40]

(2)
(6)

令和元年度
80
86
72
75
8
10
8
9
8
10
176
190
100
100
83
100
100
103
200
200
186
50
50
42
50
50
52
50
50
72
150
150
166
10
10
6
10
10
4
10
10
7
10
10
5
40
40
22
526
564

4
5

(24)

[4]

(18)

[1]

(8)
(5)
(5)
(60)

[5]

(18)

[4]

(33) [22](51) [26]

(9)

[3]

(19)

[7]

(18)

[9]

(46) [19]

(1)

[1]

(1)

(2)

(2)

(6)

[1]

(163) [51]

(1)
(4)

最近５年間教

最近５年間（学部新４年生）
教 室 配 属教室配属者数者 数 （学部新４年生）

室

薬

名

平成２７年度 平成２８年度 平成２９年度 平成３０年度 令和元年度

化

学

1

1

天然物合成化学（平成30年度まで有機反応化学）

5

5

3

2

5

有

学

5

5 (1)

5 (1)

5

4 (1)

学

2

2

2

2

2

機

天

合

然

成

化

物

化

基

礎

有

機

化

学

4 (1)

6 (4)

5

5 (1)

5 (1)

薬

品

代

謝

化

学

6 (1)

5 (1)

4

6 (1)

3 (2)

生

体

分

析

化

学

3 (2)

5

6 (3)

2

5

生

命

物

理

化

学

3

5

2

5 (1)

3 (2)

蛋

白

物

学

3 (1)

4 (1)

2

2 (1)

2 (2)

構

造

生

衛

生

化

学

5 (2)

6 (2)

5 (1)

3

1

生

理

化

学

4 (1)

3

0

5 (2)

5 (3)

分 子 生 物 学 （ 平 成 25 年 度 ま で 生 体 異 物 学 ）

5 (2)

5 (2)

5 (2)

4

5 (2)

遺

学

5

5 (2)

5 (2)

5 (2)

6 (2)

学

5

5 (3)

5 (2)

4

4

学

5

3

4 (2)

4 (2)

4 (3)

免疫・微生物学（平成28年度まで微生物薬品化学）

2

2 (1)

5 (1)

6 (2)

4 (2)

分

学

5 (2)

4

6 (1)

5 (1)

4 (1)

学

5 (3)

5 (1)

5 (1)

3 (1)

4

機 能 病 態 学 （ 平 成 26 年 度 ま で 臨 床 薬 学 ）

5 (1)

5 (1)

2

2

5 (1)

1

2

2 (2)

伝

細
蛋

胞

情

白

子

薬

質

薬
品

報
代

物

謝

動

作

態
用

臨

床

分

子

解

析

学

医

薬

品

評

価

科

学

2 (1)

0

3

附属施設薬

用

植

物

園

1

1

1

2 (1)

2

1 (1)

3 (1)

2

2

2

2 (1)

育

薬

学

（平成26年度まで医薬品情報学）

寄付講座 医

薬

政

策

学

1

ファーマコビジネス・ イノベーション

社会連携講座 IT

ヘ

ル

ス

ケ

ア

学 部 内 小 計
医学 部附 属 病 院 薬 剤 部
学 部 外 小 計合計

81 (17)87 (21)82 (16)76 (16)75 (24)

6 (2)

0

5 (1)

4

5 (2)

6 (2)

0

5 (1)

4

5 (2)

87 (19)87 (21)87 (17)80 (16)80 (26)※（ ）は女子で内数－ 22 －

最近４年間

最近４年間 学部卒業者進路状況
学部卒業者進路状況

事

項

卒 業 者
進 入 学 等
東京大学薬学系研究科修士課程

平成２７年度

平成２８年度

平成２９年度

平成３０年度

薬科学科

薬学科

薬科学科

薬学科

薬科学科

薬学科

薬科学科

81 (17)8 (3)76 (15)6 (2)73 (13)5 (2)74 (14)7 (4)77 (15)1

73 (15)1

69 (13)1 (1)70 (13)

1

74 (13)70 (14)64 (10)1

東京大学薬学系研究科薬学博士課程

薬学科

66 (10)1 (1)1東京大学総合文化研究科修士課程

東京大学工学系研究科修士課程

2

1

東京大学医学系研究科修士課程

11

東京大学学際情報情報学府修士課程

1

東京医科歯科大学医歯学総合研究科博士課程

筑波大学医学部
大阪大学医学部1

神戸大学大学医学部学士入学

1 (1)カリフォルニア大学バークレー校
マカオ大学大学院
マギル大学大学院
ボストンカレッジ化学

1 (1)

1 (1)
1 (1)
1 (1)

東京大学薬学部薬学科学士入学

1 (1)東京医科歯科大学医学部学士入学

1 (1)名古屋大学医学部学士入学
航空大学校

1 (1)

1 (1)
1

東京大学医学部附属病院 薬剤部研修生

就職
アステラス製薬㈱エーザイ
中外製薬㈱生化学工業㈱東レ㈱ヤンセンファーマ株式会社
日本調剤
東京大学附属病院
聖路加国際病院㈱アインホールディングス
アルフレッサ㈱ウエルシア薬局
浜松医科大学
厚生労働省
講談社
農林水産省
特許庁
アイ・エム・エスジャパン
アビームコンサルテイング
アクセンチュア
Ａ．Ｔ．カーニー
伊藤忠商事㈱㈱エム・シー・アイ
株式会社Link-U

4 (2)

0

5 (2)

4 (1)

6 (4)
1 (1)

1

1

1 (1)
1 (1)
1 (1)

1 (1)

1
1 (1)
1
1
1
1
1 (1)
1 (1)
1 (1)
1
1
1 (1)
1
1

クインタイルズ・トランスナショナル・ジャパン㈱グローバルテクノロジーサービス㈱セメダイン㈱ダイレクト出版株式会社
トーア再保険㈱㈱メディックメディア
ボストン・コンサルティンググループ
ヤフー株式会社
そ の 他

7 (3)
1 (1)

1
1
1 (1)
1
1

1 (1)
2 (1)

1
1

3

1

※(

－ 23 －)は女子で内数※()は女子で内数最近５年間非常勤講師勤務先一覧
最近５年間
非常勤講師勤務先一覧
現

職 （勤 務 先 等）

東京大学
工学系研究科
医学系研究科
農学生命科学研究科
医学部附属病院
公共政策学連携研究部
分子細胞生物学研究所
定量生命科学研究所
アイソトープ総合センター
先端科学技術研究センター
国際本部日本語教育センター
トランスレーショナル・リサーチ・イニシアティブ
創薬機構
未来ビジョン研究センター
北海道大学
東北大学
旭川医科大学
筑波大学
群馬大学
千葉大学
東京医科歯科大学
東京工業大学
富山大学
山梨大学
浜松医科大学
京都大学
大阪大学
神戸大学
愛媛大学
長崎大学
杏林大学
慶應義塾大学神戸薬科大学
国際医療福祉大学
昭和大学
帝京大学
帝京平成大学東京有明医療大学
東京医科大学
東京薬科大学
同志社女子大学
東邦大学
獨協医科大学
星薬科大学
武蔵野大学
明治薬科大学横浜薬科大学
横浜市立大学
城西大学
北里大学
大船中央病院
国立相模原病院
銀座肌クリニック
医療法人鉄蕉会
武蔵国分寺公園クリニック
国立医薬品食品衛生研究所
国立環境研究所
国立保健医療科学院
国立研究開発法人理化学研究所

平成２７年度 平成２８年度 平成２９年度 平成３０年度
1
5

3

25
1
1

24

22

2
1
21

1

1

1

1

1
1

1
1

1

1

1

2

令和元年度

2
1
23
2
1

1

1
2

1

1
1

1

1

2

2

1

1

1
1
2

1
1

1
2
1
1
1
1
1
1

2

1
1
1

1
1
1

1
1
1
1

1
1

1

1

1
1
1

1

1

1

1

1
1

1
2
1
2
1
1
1
2
1
1
1

1

1
1
1
1
2
1
1
1
1
1

1
1
2
1
1
1

1

2
1
1
1

1
1
1
1
1
1
1
1

1

1
1

1

1

1
1
1

1

1
1
1

1
1

1
1
1
1
1
1
2

国立研究開発法人 国立成育医療研究センター
国立研究開発法人 量子科学技術研究開発機構－ 24 －

1
1

1
1

1

1

1
1
1
1

1
1

1
1

1
1
1

1
1

1

国立遺伝学研究所
国立研究開発法人国立がん研究センタ（旧独立行
東京都医学総合研究所
公益財団法人医療機器センター
公益社団法人東京薬剤師会
公益財団法人がん研究会
公益財団法人川崎市産業振興財団
全国薬害被害者団体連絡協議会
日本製薬工業協会
日本慢性疾患セルフマネジメント協会
臨床研究開発センター
旭化成ファーマ㈱アステラス製薬㈱㈱インテージヘルスケア
エーザイ㈱
大塚製薬㈱
㈱コスモ・ピーアール㈱経営共創基盤
生化学工業㈱第一三共㈱武田薬品工業㈱田辺三菱製薬㈱㈱地域経済活性化支援機構
中外製薬株式会社
東レ㈱日本製粉㈱日本たばこ産業㈱㈱ライフサイエンスマネジメントアソシエイト
協和発酵キリン㈱セルラー・ダイナミクス・インターナショナル・ジャパン㈱㈱明治ホールディングス
ミラバイオロジクス㈱㈱SEEDSUPPLY㈱アインホールディングス㈱ファストトラックイニシアティブ
協和発酵キリン㈱株式会社ＬＴＴバイオファーマ

1
1

計

2

1
1

2

2

2

2
1
1

1
1

2
2

1
1

1

2

2

2

1

2
1

2
1

2
1

2
1

1
1
1

1

1

1
1

1
1
1

1

1

1
1
1
1
1

1

1

1

1

1
1
1

1
1

1

1
1
1
1
1
1
1
2
1

その他
合

1
1

1

3
77

78

3
74

3
1
1

6
83

2
83

最近５年間 論文博士学位授与数一覧
最近５年間 論文博士学位授与数一覧
事

項

授
勤

与

者

数

平成２６年度 平成２７年度 平成２８年度 平成２９年度 平成３０年度

14

18

9

8

11

学

3

3

0

0

2

業）

11

13

8

8

8

研究所等（国公立）

0

0

1

0

1

そ

0

2

0

0

務

先

内

大
研究所（企

の

訳

他

－ 25 －

最近５年間大学院
入試状況・学生定員充足率
最近５年間
大学院
入試状況・学生定員充足率
課程

専

攻

名

薬科学

修士
課程
計

薬科学

博士
後期
課程
計

薬

学

薬学
博士
課程
計

区
分
入学定員
志願者数
入学者数
充足率
入学定員
志願者数
倍 率
入学者数
充足率
入学定員
志願者数
入学者数
充足率
入学定員
志願者数
倍 率
入学者数
充足率
入学定員
志願者数
入学者数
充足率
入学定員
志願者数
倍 率
入学者数
充足率

平成２７年度

平成２８年度

平成２９年度

平成３０年度

令和元年度

100 人
125 人
87 人
87.00 ％
100 人
125 人
125.00 ％87 人
87.00 ％
50 人
53 人
43 人
86.00 ％
50 人
53 人
106.00 ％43 人
86.00 ％
10 人
8人
5人
50.00 ％
10 人
8人
80.00 ％
5人
50.00 ％

100 人
128 人
97 人
97.00 ％
100 人
128 人
128.00 ％97 人
97.00 ％
50 人
65 人
51 人
102.00 ％50 人
65 人
130.00 ％51 人
102.00 ％10 人
8人
3人
30.00 ％
10 人
8人
80.00 ％
3人
30.00 ％

100 人
118 人
96 人
96.00 ％
100 人
118 人
118.00 ％96 人
96.00 ％
50 人
73 人
56 人
112.00 ％50 人
73 人
146.00 ％56 人
112.00 ％10 人
7人
5人
50.00 ％
10 人
7人
70.00 ％
5人
50.00 ％

100 人
119 人
93 人
93.00 ％
100 人
119 人
119.00 ％93 人
93.00 ％
50 人
61 人
53 人
106.00 ％50 人
61 人
122.00 ％53 人
106.00 ％10 人
4人
3人
30.00 ％
10 人
4人
40.00 ％
3人
30.00 ％

100 人
110 人
88 人
88.00 ％
100 人
110 人
110.00 ％88 人
88.00 ％
50 人
66 人
54 人
108.00 ％50 人
66 人
132.00 ％54 人
108.00 ％
10 人
10 人
7人
70.00 ％
10 人
10 人
100.00 ％7人
70.00 ％

－ 26 －

平成３０年度

平成３０年度事

修

了

大学院修了者進路状況（修士課程）
大学院修了者進路状況（修士課程）

項

平成３０年度
薬科学【専攻別修了者】

91(20)

者

研究・留学等【専攻別人数】東京大学大学院薬学系研究科
ジュネーブ大学院理研究科
就 職 等【専攻別人数】
Meiji Seika ファルマ（株）
MICメディカル（株）
NTTコミュニケーションズ（株）
P&G Japan
アステラス製薬（株）
旭化成（株）（独）医薬品医療機器総合機構
エーザイ（株）（国）科学技術振興機構（公）競走馬理化学研究所
協和キリン（株）
クレディ・スイス証券（株）
グラクソ・スミスクライン（株）
コニカミノルタ（株）
サッポロビール（株）
資生堂（株）
住友化学（株）大正製薬（株）
武田薬品工業
大日本住友製薬（株）
中外製薬（株）（国）千葉大学医学部附属病院
テルモ（株）
豊田自動織機（株）
東京都庁
日本ロレアル（株）
富士フイルム（株）ぺプチドリーム（株）
ボストンコンサルティンググループ
マッキンゼーアンドカンパニー
三井住友銀行（株）
みずほフィナンシャルグループ
ロシュ・ダイアグノスティックス（株）
未定

44(10)
43(10)
1
47(10)
1
1
1
1(1)
4
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1(1)
1(1)
1(1)
1(1)
1
5(1)

1
1
2(1)
2
1(1)
1
1
1
1

1(1)
1
1
5(1)
※（

－ 27 －）は女子で内数

平成３０年度大学院修了者進路状況（博士後期・薬学博士課程）
大学院修了者進路状況（博士後期・薬学博士課程）
平成３０年度事項

分子薬学

平成３０年度薬科学
45(12)
41(10)

薬学【専攻別修了者】

1(1)

3(1)

【専攻別人数】

0

12(3)
1
1
1
2(2)
4(1)
1
1
1

0

1(1)

29(7)

3(1)
1(1)

研究・留学等
Yale University
慶應義塾大学
順天堂大学
東京大学大学院薬学系研究科
東京大学
プリンストン大学
北海道大学（研発）理化学研究所
就 職 等【専攻別人数】JPモルガンLEXI（株）（独）医薬品医療機器総合機構
小野薬品工業（株）
協和発酵キリン（株）
経済産業省
住友化学（株）第一三共（株）中外製薬（株）
帝人（株）
東レ（株）（国）名古屋大学医学部付属病院
ニコン（株）
ノーベルファーマ（株）
ノバルティスファーマ（株）
パーソルテンプスタッフ（株）
パナソニック（株）
ファイザーR&D合同会社
ぺプチドリーム（株）
三菱ガス化学（株）
未定

1
1
1
2
1
1(1)
3(1)
5(1)
1
2

1

1(1)

－ 28 －

1
1(1)
2
1
1(1)
1(1)
1
1
2(1)

1

※（

）は女子で内数最近５年間
見学･研修訪問学校一覧
最近５年間見学･研修訪問学校一覧
平成２７年度 平成２８年度 平成２９年度 平成３０年度 令和元年度◎ 中 学 校
秋田県大館市立第一中学校○

秋田県秋田大学教育文化学部附属中学校

富山県富山市立八尾中学校
愛知県西尾市立幡豆中学校
大阪府四天王寺中学校
鳥取県国立鳥取大学附属中学校◎ 高 等 学 校
北海道北嶺高等学校
茨城県立土浦第一高等学校
埼玉県立大宮高等学校
埼玉県立所沢北高等学校
東京都鴎友学園女子高等学校
東京都穎明館高等学校
東京都立調布北高等学校
神奈川県鎌倉学園高等学校
長野県立長野高等学校
山梨県立都留高等学校
富山県立魚津高等学校
富山県立富山中部高等学校
静岡県立清水東高等学校
愛知県立岡崎高等学校
三重県立松阪高等学校
三重県立四日市高等学校
三重県高田高等学校
兵庫県立姫路東高等学校
奈良県西大和学園高等学校
福井県立藤島高等学校
島根県立松江北高校
岡山県立津山高等学校
岡山県明誠学院高等学校
広島県立広高等学校
広島県広島市立基町高等学校
広島県修道高等学校
広島県ノートルダム清心高校
広島市立基町高等学校
徳島市立高等学校
福岡県立修猷館高等学校
福岡県立筑紫丘高等学校
長崎県純心女子高等学校
熊本県立熊本高等学校
宮崎県宮崎学園高等学校◎ 中等教育学校
東京都立南多摩中等教育学校

○
○
○
○

○

○
○
○
○

〇
○
○

○

〇

○
○
○

○
〇
○
○
〇
〇
○
○
○

○

○
○

〇

○
〇

○
○

○
○
○
○
○

○
○

○

〇
〇

○
○
○
○

○
○

○

○
○

○

－ 29 －○○〇

最近５年間

官公庁インターシップ参加者数一覧

最近５年間 官公庁インターシップ参加者数一覧

左＝学部
平成２７年度
厚生労働省

1

1

経済産業省
文部科学省

平成２８年度
1
1

1

平成３０年度

令和元年度

2
2

1

2

防衛省

1

内閣官房

1

原子力規制庁

2

警察庁
都庁

平成２９年度

右＝大学院

1

1

2

－ 30 －

2

Ⅱ．授 業 科 目

２０１９年度

大学院薬学系研究科

２０１９年度

授業科目一覧

大学院薬学系研究科

授業科目一覧

共通科目
担
科目番号

授

業

科

目

430009110 基 礎 薬 科 学 特 論 Ⅰ

430009120 基 礎 薬 科 学 特 論 Ⅱ

430009130 基 礎 薬 科 学 特 論 Ⅲ

430009140 基 礎 薬 科 学 特 論 Ⅳ

当

教

単位数

員
学期

職

名

氏

名

教 授
教 授
教 授
准教授
講 師
講 師
特任講師

大和田 智彦
井上 将行
金井
求
尾谷 優子
長友 優典
生長幸之助
川島 茂裕

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
特任教授
准教授
准教授
准教授
講 師
講 師
講 師

阿部 郁朗
船津 高志
嶋田 一夫
清水 敏之
橋本 祐一
三田 智文
折原
裕
角田
誠
大戸 梅治
淡川 孝義
藤井 晋也
谷内出 友美

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
准教授
准教授
准教授
准教授
講 師
講 師
講 師

北川 大樹
後藤 由季子
三浦 正幸
一條 秀憲
村田 茂穂
井上 純一郎
岩間 厚志
山本 一夫
堀
昌平
新藏 礼子
秋光 信佳
河野
望
名黒
功
八代田 英樹
岡田 由紀
福山 征光
岸
雄介
小幡 史明

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
特任教授
特任教授
客員教授
客員教授
客員教授
准教授
特任准教授

楠原 洋之
池谷 裕二
富田 泰輔
鈴木 洋史
岩坪
威
關野 祐子
今村 恭子
澤田 康文
津谷喜一郎
木村 廣道
小山 隆太
佐藤 宏樹

－ 31 －

講

演

義

習

(ﾀｰﾑ)

S1

２

S2

S1

２

S2

S1

２

S2

S1
S2

２

実
験
・
実
習

備

考

430009200 ケミカルバイオロジー特論

430009220 生 体 分 子 解 析 学 特 論

430009240 細430009260 分

430009280 疾430009300 医430009320 社

胞

子

患

療

会

生

生

生

薬

薬

物

物

物

学

学

学

学

学

特

特

特

特

特

論

論

論

論

論

特任准教授
特任准教授
客員准教授
講 師
講 師
講 師
特任講師

竹内 春樹
清水 央子
五十嵐 中
前田 和哉
本間
雅
高田 龍平
伊藤 弦太

教 授
教 授
教 授
教 授
准教授
准教授
講 師
講 師
講 師

阿部 郁朗
内山 真伸
浦野 泰照
橋本 祐一
宮本 和範
花岡 健二郎
淡川 孝義
藤井 晋也
谷内出 友美

教 授
教 授
教 授
特任教授
准教授
准教授

船津
嶋田
清水
三田
角田
大戸

高志
一夫
敏之
智文
誠
梅治

A1

教 授
教 授
特任教授
准教授
特任准教授
講 師

北川
井上
關野
河野
竹内
福山

大樹
純一郎
祐子
望
春樹
征光

A1

教 授
教 授
教 授
教 授
准教授
准教授
講 師

三浦 正幸
一條 秀憲
村田 茂穂
岩間 厚志
名黒
功
八代田 英樹
小幡 史明

A1

教 授
教 授
教 授
教 授
准教授
講 師

後藤
新藏
山本
堀
岡田
岸

由季子
礼子
一夫
昌平
由紀
雄介

A1

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
准教授
講 師
講 師
講 師
特任講師

楠原
池谷
富田
鈴木
岩坪
小山
前田
本間
高田
伊藤

洋之
裕二
泰輔
洋史
威
隆太
和哉
雅
龍平
弦太

特任教授
客員教授
客員教授
客員教授
特任准教授
特任准教授
客員准教授

今村 恭子
澤田 康文
津谷喜一郎
木村 廣道
佐藤 宏樹
清水 央子
五十嵐 中

－ 32 －

A1

２

A2

２

A2

偶数年度開講２

A2

奇数年度開講２

A2

偶数年度開講２

A2

A1

奇数年度開講

２

A2

A1
A2

偶数年度開講２
奇数年度開講

集中 ２

論

各講師

430009360 医 薬 品 評 価 科 学 特 論

客員教授
准教授

藤原
小野

康弘
俊介

A1
A2

２

430009380 クリニカルサイエンス特論

教 授
講 師
非常勤講師
〃
〃
〃
〃
〃
〃
〃
〃
〃
〃
〃

楠原
前田
赤沢
荒川
鈴木
中村
山口
山下
渡邉
宮本
濱田
樋口
寺尾
阿部

洋之
和哉
学
義弘
亮
秀文
正雄
英臣
裕司
昌志
哲暢
真人
公男
修

S1
S2

２

科

学

英

語

特

薬科学専攻（修士課程）
単位数
科目番号

授

業

科

目

担

薬 科 学 特 別 研 究 Ⅰ

当

教

員

薬学系研究科担当教員

学期

講

演

義

習

(ﾀｰﾑ)

実
験
・
実
習

20

通年

備

考

修士課程
必修科目

薬科学専攻（博士後期課程）
単位数
科目番号

授

業

科

目

担

薬 科 学 特 別 研 究 Ⅱ

当

教

員

薬学系研究科担当教員

学期

講

演

義

習

(ﾀｰﾑ)

実
験
・
実
習

20

通年

備

考

博士後期課程必修科目

薬学専攻（薬学博士課程）
単位数
科目番号

授

業

科

目

担

当

教

員

学期

講

演

義

習

(ﾀｰﾑ)

実
験
・
実
習

430007100 医 療 薬 学 実 践 研 究

船津高志、他通年

４430007200 社 会 薬 学 実 践 研 究

船津高志、他通年

４430007300 創

薬

薬

学

学
特

実

践
別

研

究

船津高志、他

通年

４

研

究

薬学系研究科担当教員

通年

20

備

考

薬学博士課程
必修科目－ 33 －

生命科学技術国際卓越大学院
担
科目番号

授

業

科

目

当

教

単位数

員
学期 講

職

名

氏

名

演

(ﾀｰﾑ)

義

習

実
験
・
実
習

備

430030000 生命科学技術国際卓越講義

教

授

村田

茂穂

通年 ２

選択

430030010 生命科学技術俯瞰講義

教

授

村田

茂穂

S1

２

必修

２

選択

S2
430030020 生命科学技術社会実装論

教

授

村田

茂穂

A1
A2

430030030 生命科学技術実験実習

教

授

村田

茂穂

通年

430030040 生命科学技術実践演習

教

授

村田

茂穂

通年

２

選択

430030050 生命科学技術セミナー

教

授

村田

茂穂

通年

１

選択

430030060 生命科学技術特別演習

教

授

村田

茂穂

通年

２

必修

－ 34 －

２ 選択考平成３１年度 薬学部授業科目一覧
薬学部 授業科目一覧
平成31年度
④：薬科学科の必修
４：薬科学科の選択④ ： 薬科学科の必修
４ ： 薬科学科の選択
修 薬６：薬学科⑥ ： 薬 学⑥：薬科 の必学
修科 の 必６：
学 科 の選
択の 選 択＊：指定なし（履修できるが修得単位は卒業要件の単位とはならない）＊ ： 指定なし（履修できるが修得単位は卒業要件の単位とはならない）
２年生Ａ１ターム
科

目

単位

内

担当教員

容
【曜日・時限】

機 能 形 態 学

１ 三浦・
岸 薬物療法や病態を理解するための基礎知識④⑥ 池 谷 ・ 小 山 と し て 、 各 臓 器 の 構 造 と 機 能 （ 解 剖 学 ・ 生
富 田 ・ 一 條 理学）を学びます。
【月・２】
名黒・小幡

薬事法・特許法１ 小野
４⑥ 桝 田俊介
祥子

薬事関連法規及び特許法の基本について学び
ます。
【月・３】

薬

１ 池谷
④⑥

裕二

薬理学の基礎を学び、自律神経系や循環系に作用する薬物の作用を理解します。
【月・４】

分 子 生 物 学茂穂
１ 村田④⑥ 八 代 田 英 樹

生命科学を理解するために必要な分子生物学の基礎を学びます。
【火・２】

薬物動態制御学１ 楠原④⑥ 前 田洋之
和哉

医薬品開発ならびに医薬品の適正使用を実現するために、医薬品の体内動態特性を定量的に理解するための理論体系である薬物
速度論を説明するとともに、体内動態の個
人間変動を生じる要因について解説しま
す。
【火・３】

生 物 統 計 学

１ 五十嵐
４６

中

医薬品の評価に使われる統計学的な方法と実験法に関する講義と演習です。
【火・４】

微 生 物 学 ・ １ 堀
化 学 療 法 学 ４⑥ 新 藏

昌 平礼子

ウイルス、細菌などの微生物に関する基礎的知識、微生物による感染症、抗菌薬やワクチンの作用機構について学びます。
【水・２】

有 機 化 学 Ⅰ

将行

立体化学、構造化学、酸化と還元などの有機化学の基礎を学びます。
【水・３】

理

学

Ⅰ

１ 井上
④⑥

－ 35 －

物 理 化 学 Ⅰ

１ 嶋田
④⑥

一夫

量子化学と分光法を理解することにより、物理化学的概念の修得を目指します。
【水・４】

放

学

１ 秋光
④⑥

信佳

医学・薬学の諸分野で不可欠なアイソトー
プと放射線の基礎と応用、生物影響等について講義します。
【木・２】

物 理 化 学 Ⅱ

１ 船津④⑥ 角 田高志誠

重要な熱力学的概念の理解と、薬学で重要な系の物理化学的考え方と手法について講
義します。
【木・３】

分 析 化 学 Ⅰ

１ 三田
④⑥

智文

分析の基礎、溶液中の化学平衡、化学物質の定性・定量分析、機器を用いる分析法について学びます。
【木・４】

細 胞 生 物 学

１ 富田④⑥ 福 山泰輔
征光

生命科学を理解するために必要な細胞生物学の基礎を学びます。
【金・２】

薬

論

１ 教務委員会④⑥

薬学という学問のアウトライン、歴史、将来像を分かりやすく説明し、産業、医療など、社会との関わりを考えます。また、最新の薬学研究の一端を学びます。
【金・３】

有 機 化 学 Ⅱ

１ 大和田智彦④⑥ 尾 谷 優 子

酸と塩基、求核置換反応、脱離反応など、有機反応の理解のための基本的な概念について学びます。
【金・４】

射

学

化

概

２年生Ａ２ターム
科

目

単位

内

担当教員

容
【曜日・時限】

製 剤 設 計 学

１ 楠原
４⑥

洋之
他

免

１ 堀
４６ 新 藏

昌 平 免疫系の成り立ちと感染やアレルギーにおけ
礼 子 る免疫応答を、組織、細胞、分子のダイナミ
ックな動きを通して理解します。
【月・３】

疫

学

医薬品のドラッグデリバリーシステムの他、医薬品の剤形について、設計製造法、有用性評価法について学びます。
【月・２】－ 36 －

物 理 化 学 Ⅲ

１ 清水
④⑥

敏之

蛋白質構造の階層性、様々な分子間相互作
用、酵素の構造や酵素反応論について学びま
す。
【月・４】

医薬品・医療 １ 船津ビ ジ ネ ス ４６ 木 村

高志
廣道
他

企業や研究機関の経営とは何か、経営戦略論の基本を学び、医療・医薬産業の構造と特徴を解説します。
【火・２】

病

理

学

１ 富田
④⑥

泰輔

細胞と組織の病理変化、臨床疾患の分類や、その病態、治療について解説します。
【火・３】構造分子薬学

１ 嶋田
４＊ 清 水
大戸

一夫
敏之
梅治

核磁気共鳴法やＸ線結晶構造解析法による、生体高分子の構造解析の基礎と実例を説明し
ます。
【火・４】

機 能 生 物 学

１ 後藤由季子④⑥ 岸雄 介

生命科学を理解するために必要な細胞高次機能の基礎を学びます。
【水・２】

有 機 化 学 Ⅲ

１ 内山④⑥ 宮 本真伸
和範

置換反応、ラジカル反応、酸化還元反応、付加反応などの化学反応論と化学反応を理解するために重要な有機電子論について学びま
す。
【水・３】

医薬品評価科学

１ 小野
４⑥

俊介
他

医薬品開発と薬効評価の方法、国内外の開発
環境やガイドラインについて、具体例に基づいて解説します。
【水・４】

医

１ 鈴木
④⑥ 高 田本間洋史
龍平雅

医療における薬学の理解を目標とし、医療制度、医薬品開発と有効性や安全性、疾患と治療薬、医療と薬剤師、調剤・製剤の基礎、服薬指導と薬歴管理、臨床薬物動態学などについて概説する。
【木・２】

１ 金井
求
④⑥ 生 長 幸 之 助

カルボニル化合物の典型的な反応性について
学びます。
【木・３】

療

薬

学

有 機 化 学 Ⅳ

－ 37 －

公 衆 衛 生 学

１ 五十嵐
４⑥

中

健康の概念、疫学、薬剤疫学、薬剤経済学の基本について学びます。
【木・４】

発 生 遺 伝 学

１ 三浦
４６ 小 幡正幸
史明

発生遺伝学の概説とモデル動物を用いた創薬
科学への応用を講義します。
【金・２】

分 析 化 学 Ⅱ

１ 船津④⑥ 角 田高志誠

化学物質の定性分析、機器を用いる分析法、分離分析法、臨床現場で用いる分析技術について学びます。
【金・３】

創

1
金井
④＊ 池 谷求
裕二
他

製薬企業で成功した研究者を中心に、創薬の実際と将来像を語ってもらいます。
【金・４】

薬

科

学

３年生Ｓ１ターム
科

目

理

学

単位

内

担当教員

容
【曜日・時限】

Ⅱ

１ 池谷
④⑥

裕二

医薬品情報学

１ 澤田
４⑥ 佐 藤康 文 医薬品情報の標準化や薬物作用の定量化に
宏 樹 関する方法論等、医療現場に対して有用な新規医薬品情報構築法について概説する。
【水・２】

臨 床 薬 理 学

1楠原＊⑥ 荒 川薬

ｲﾝﾀﾗｸﾃｨﾌﾞ
有 機 化 学

中枢神経系、内分泌系、免疫系に作用する
薬物の薬理作用について、身体機能および精神機能の観点から整理して理解します。
【火・２】

洋 之 疾患の病態生理から薬物動態、臨床薬理、
義 弘 臨床試験まで、薬物治療の基本と臨床開発
他 について臨床的側面から学びます。また、癌の診断、治療、臨床治験の実際を、臨床
病理、内科、外科、放射線科等の専門家から学び、病気としての癌の理解を目指します。
【木・２】
１ 金 井 ・ 井 上 演習やグループディスカッション形式を交
４６ 大 和 田 ・ 内 山 え な が ら 、 有 機 化 学 の 基 礎 を 概 観 、 復 習 し
阿部・浦野
ます。
折 原
【金・２】

－ 38 －

薬 学 実 習 Ⅰ

５ 有 機 ・ 薬 化 有機化学の基本的実験操作の習得、基礎的④⑥ 天 合 ・ 合 成 単位
反応と応用的合成反応の習得。
【月～金・午後】
薬 学 実 習 Ⅱ ３ 天 然 ・ 分 析 生物有機化学基礎実験（天然有機化合物の④ ⑥ 植物園・代謝 抽 出 、単 離 、 同 定 及 び 生 合 成 ； 吸 光 法 及 び 蛍
光法の基礎と応用、高速液体クロマトグラ
フィーの基礎と実際；薬物代謝反応実験、
酵 素 反 応 速 度 解 析 ； 薬 用 植 物 園 見 学 ）。
【月～金・午後】

３年生Ｓ２ターム
科

目

単位

内

担当教員

容
【曜日・時限】

有 機 化 学 Ⅴ

１ 阿部④⑥ 淡 川郁朗
孝義

生物活性を有する天然有機化合物の化学と、生合成の基礎を学びます。
【火・２】

生 物 物 理 学

1船津
４６ 嶋 田
清水

高志
一夫
敏之

生体の階層性（分子から個体まで）と各階層について学びます。
【水・２】

衛

１ 河野
４⑥

望

環境物質の生体に与える影響について解説
します。
【木・２】

生

化

学

有 機 化 学 Ⅵ

1
浦 野 泰 照 医薬品の代謝および創薬化学の基礎、炭水④⑥ 花 岡 健 二 郎 化 物 と 合 成 ポ リ マ ー の 化 学 に 関 す る 講 義 で
井 上 英 史 す 。 P-450を 中 心 に 酵 素 誘 導 、 遺 伝 多 型 、 代謝反応様式、酵素反応機構などを分子レベルで解説し、医薬品の分子設計、化合物ライブラリー、リード化合物など創薬研究の基礎、炭水化物や合成ポリマーなどの高分子についても学びます。
【金・２】

薬 学 実 習 Ⅲ

3
物化・動態④⑥ 構 造物理化学基礎実験（薬物の体内動態データの取得及び解析法、タンパク質の物理化学的解析法およびタンパク質間相互作用の構
造生物学的解析、Ｘ線解析法による分子構造 の 解 析 と 立 体 構 造 の 理 解 ）。
【月～金・午後】－ 39 －

３年生Ａ１ターム
科

目

単位

内

担当教員

容
【曜日・時限】

医 薬 化 学 Ⅱ

1
大和田智彦
④６ 橋 本 祐 一

生理活性物質・医薬分子の有機化学、分子設計の有機化学を学びます。
【火・２】

医薬品安全性学

１ 一條
４⑥ 名 黒秀 憲 医薬品の安全性の科学的裏付けを、生体の功 ストレス応答という観点を軸に、分子生物
他 学、細胞生物学、病態生理学ならびに社会学的な視点から解説します。
【水・２】

医 薬 化 学 Ⅰ

金井
1
④６ 井 上求
将行

医薬合成を目標とする高いレベルの合成化
学、遷移金属化学、複素環、天然物合成化学などの講義です。
【木・２】分子生理化学北川
1
４６ 福 山大樹
征光

ホルモンなど細胞外シグナル分子の受容と情報伝達について、最新の知見を解説しま
す。
【金・２】

薬学特別講義1
教務委員会（ 前 半 ） ４⑥

生命に関わる職業人に必要な倫理観、コミュニケーションスキルなどについて学びます。
【集中】

薬学実務実習Ⅰ1
医 学 部④⑥ 附 属 病 院
薬 剤 部

薬物代謝酵素の遺伝子多型判定を通して、今後の医療を考える上での遺伝子多型の意義やその解釈の仕方、さらにはヒトゲノム・遺伝子を対象とした研究を行う上での正しいプロセス、倫
理指針の遵守の重要性を学ぶ。
【集中】

薬 学 実 習 Ⅳ

５ 免疫・生理④⑥ 遺 伝 ・ 分 子
衛 生(1) 生 理 化 学 実 験
血糖値の調節（代謝生理学実験）
培養細胞の増殖応答（アイソトープ実験）(2) 分子生物学実験
培養細胞を用いた分子生物学の基礎実験(3) 遺伝学実験
モデル動物を用いた分子遺伝学の基礎実験(4) 微 生 物 実 験
微生物基礎実験、抗生物質、遺伝子操作の基礎実験【月～金・午後】－ 40 －

３年生Ａ２ターム
科目

医 薬 化 学 Ⅲ

単位

内

担当教員

１ 内山
④＊ 浦 野真伸
泰照

容【曜日・時限】

医薬品開発に必須の有機化学の講義で、有機反応化学、生体関連反応及び生理活性物
質の化学の基礎を解説します。また光機能性分子を中心に、ケミカルバイオロジー研
究を基礎から解説します。
【火・２】

がん細胞生物
1
一條
学
４６

秀 憲 癌の発生から進行に関する生物学及び癌の他 臨床と治療法、とくに薬物療法に関する講
義です。
【水・２】

天 然 物 化 学

1阿部
４⑥ 淡 川折原郁朗
孝義
裕

局方収載生薬を中心とする天然由来薬物の起 源 、成 分 、 評 価 、 応 用 及 び 植 物 バ イ オ テ ク
ノロジーについて学びます。
【木・２】

疾 患 代 謝 学

村田茂穂
1
４⑥ 八 代 田 英 樹
河野望

代謝一般と、その破綻により引き起こされる様々な疾患について解説します。
【金・２】

薬 学 実 習 Ⅴ

３ 薬作・病態④⑥ 細 情 ・ 蛋 白全身動物、摘出器官を用いた基礎薬理学実験。病理標本の観察、組織化学、細胞内シグナル伝達機構の解析、出芽酵母を用いた遺伝子実験。
【月～金・午後】

薬学特別講義1
教務委員会（ 後 半 ） ４⑥

生命に関わる職業人に必要な倫理観、コミュニケーションスキルなどについて学びます。
【集中】－ 41 －

４年生（薬科学科）科

目

薬学卒業実習

単位
20
④

担当教員
各

教

室

内

容

薬学部（病院薬剤部を含む）の教室に配属となり、薬学研究の第一線に参加します。

４～６年生（薬学科）
科

目

単位

担当教員

薬 学 実 習 Ⅵ

20⑥

各

薬学実務実習Ⅱ

4⑥

薬学実務実習
Ⅲ

教

内

容

室

薬学部の教室に配属となり、薬学研究の第一線に参加すると同時に、病院薬剤部・薬局に行く前の自主的な研究・学習を行う。

三田

智文
他

患者・生活者本位の視点に立ち、薬剤師として病院や薬局などの臨床現場で活躍するために、薬物療法の実践とチーム医療・地域保健医療への参画に必要な基本的事項を修得します。薬学実務実習Ⅱ では、薬学実務実習
Ⅲ・Ⅳに先だって、大学内で、薬剤師業務に必要な基本的知識、技能、態度を修得しま
す。

10
⑥

山本

武人
他

病院薬剤師の業務と責任を理解し、チーム医療に参画できるようになるために、調剤および製剤、服薬指導などの薬剤師業務に関する基本的知識、技能、態度を修得する。

薬学実務実習
Ⅳ

10
⑥

澤田
佐藤

康 文 薬局の社会的役割と責任を理解し、地域医療
宏 樹 に参画できるようになるために、保険調剤、他 医薬品などの供給・管理、情報提供、健康診
断、医療機関や地域との関わりについての基
本的な知識、技能、態度を修得する。

薬学卒業実習

20
⑥

各

教

室

薬学部（病院薬剤部を含む）の教室に配属となり、薬学研究の第一線に参加します。

－ 42 －

Ⅲ．各教室の研究業績概況

薬科学専攻◆ 薬化学教室 ◆教 授

大和田 智彦(おおわだ・ともひこ)

昭和 57 年東京大学薬学部卒、昭和 59 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：名古屋市立大学薬学部教授、博士（薬学）講 師尾谷 優子（おたに・ゆうこ）

平成 12 年東京大学薬学部卒、平成 17 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教、博士（薬学）研究の概要
薬化学教室の研究目標は新しい化学現象（構造）の発見と機能ある物質の創製（機能）のインテ
グレーション（融合）である。特に基礎的な化学研究から派生した分子構造論を生物活性等に関連する有機分子の機能に関係づける有機化学の創出に興味がある。新しい構造は新しい機能を作り出し、新しい機能は新しい構造に由来する。その一環としてアミド及び関連官能基の非平面化という独特な有機構造化学の発見をもとに新たな有機分子構造論の展開とその基礎研究を機能性物質創製に展開することを中心課題としている。分子の構造（形）が、反応性・結合特性・構造特性・生物活性などの物質の機能に与える影響を調べ、その原理を追求するとともに、その原理を利用して構造を改変し機能の最適化や新しい機能を創造することにある。
単なる現象の記述に留まることなく、
常に「なぜ」そうなるのかという疑問を本質的な課題として持ちつつ、その「なぜ」に対してもっとも妥当な一つの解釈やさらに一般化した概念（言葉）を生み出すように努力している。研究には三次元構造の詳細や分子間の相互作用の解析が必要であるため、計算化学と組み合わせて実験化学の考察に利用し現象の根底にある構造化学の概念の抽出に用いている。
１．特異な構造特性を持つ分子の合成と機能（1-1）非平面アミドオリゴマーを利用した最小単位ヘリックス構造の構築
多くのタンパク質は、α- ヘリックスやβシートなどの規則的な折りたたみ構造を基盤として高次構造を形成する。この規則性形成の主要因として、全てのペプチド結合（アミド結合）が硬い平面構造をとるために主鎖が取りうる形が制限されること、および主鎖内の水素結合により構造が安定化されることが挙げられる。また、タンパク質の折り畳みの律速段階の一つに環状アミノ酸であるプロリンのアミド結合回転の異性化があり、アミド結合の非平面化が異性化速度に与える影響は興味が持たれる。また短鎖ペプチドには高い生物活性を示す物質が多く存在するが、酵素によるアミド結合の加水分解による不安定さや動態の問題から医薬品に直結しにくいと考えられている。水
素結合に依存する短鎖ペプチドの構造は、周囲の親疎水性の変化に依存する点がペプチド医薬の問題点であると考えられる。
本研究課題は生物が本来持たない構造特性を有するアミノ酸誘導体を用いた時にどのような高次構造が作られるかを解析することを目的とし、最終的には周囲の親疎水性に依存しないペプチドの構造化を目標とし、その非天然型の規則構造を用いる創薬デザインの方法論を展開したい。具体的には、水中でも安定な自己組織的な規則構造（ヘリックス構造）の構築を最小単位の原子数で実現
－33－
－
43 －

することを研究目標に掲げている。非平面化した三級アミド結合を有する二環性のプロリン誘導体（図１）に着目し、そのオリゴマーがヘリックス構造のような規則的に繰り返す構造に折りたたまれるかを解析する。これまでにホモテトラマー（４残基）以上で規則構造化が出現することを示唆した。最近、本オリゴマーに置換基を導入した誘導体をデザイン・合成し、最小単位の２残基以上で高度に構造を制御したシスアミド型ヘリックス構造を構築することに成功した（図２）。現在、
規則構造のさらなる制御を検討中である。
アミド結合の異性化

非平面アミド

非平面アミド

剛直な環構造↓新規な規則構造および安定性の開拓
プロリン

二環性アミノ酸
図１ 非平面アミドの発見

NOE

図２ シスアミド型ホモオリゴマーの高次構（左：溶液構造、右：計算構造）（1-2）新しい放出様式による一酸化窒素（ＮＯ）供与物質の設計と機能
７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンのＮ-ニトソロアミンも非平面化している。すなわち、Ｎ−ＮＯ結合が弱くなっている。一方で、Ｎ−ニトソロアミンはｐＨが中性条件下では自発的に結合解裂を起こすことはない。一方、チオールの共存下では、硫黄原子の求核的な攻撃によって、硫黄原子にＮＯ基が移動するＳ−トランスニトロソ化反応を引き起こす新しい機能物質であることが判明した（図３）。生成したＳ−ニトロソチオールのＳ−ＮＯ結合は自発的に解裂して一酸化窒素（ＮＯ）を放出する。これは７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの構造特性を利用した新しい放出機序をもつ一酸化窒素（ＮＯ）供与物質と見なすことができる。さらに、チオール（システイン等）を選択的にニトロソ化することでタンパク質の機能制御物質の創製を目指している。また本Ｎ-ニトソロアミンは可視光領域にニトロソアミノ基の吸収をもち、可視光を吸収して N-NO 結合が開裂することが判明しつつある。本トランスニトロソ化反応をアドレナリン受容体の内在化阻害活性に応用している。

－34－
－
44 －

図３ N-ピラミッド型 N-ニトロソアミンのチオールへのトランスニトロソ化反応
２．新しい反応の発見と合成への応用
陽イオン中間体（ジカチオン）の化学、芳香族化合物の多官能基化への応用
大部分の医薬品は多官能基化された芳香族化合物を含む。それゆえ、官能基に多様性を持たせつつ位置選択的に効率的に多官能基化された芳香族化合物を合成することは、医薬品、機能性分子、生理活性物質の設計・合成に不可欠な基盤化学である。多官能基化された芳香族化合物の合成は、鈴木—宮浦反応を始めとする金属触媒を用いる反応によって画期的に進展しているが、原料である置
換基を有する芳香環の生成はいまだ大きな制約がある点は、本質的な問題の解決に至っていないことが理解できる。
本研究は芳香族化合物と電子不足な求電子試薬の反応の高効率化や、置換基の制限の回避を目論
むもので、脱離基の脱離能を強酸中水素結合によって高進させるものである。

1.0 eq.
Entry Substrate

Products
O

1

2

MeO

O

MeO

N
H

MeO
MeO

MeO

O

CH2Cl215 min, 20°C

N
H

Yielda) Entry Substrate

92%

4

5

F

Products
MeO

MeO

51%

N
H

Ar

Yielda) Entry Substrate

75%

Cl

MeO

O

7

S

83%b)

N
H

MeO

Cl

Br

Cl

61%
9
N
H

4%

MeO

MeO

O

O

O

図４ 強酸中の水素結合の関与による求電子活性種の生成

O
N
H

MeO
OMe
HN

HN

70%

Cl

MeO

a) Isolation yieldsb) 5.78 g of p-chlorlanisole and 10.8 g of N-phenylcarbamate were employed.
c) >99%e.e.

－35－
－
45 －

N
H

O

O
MeO

O

8
Cl

Br

MeO

50%

N
H

S
Cl

O

Yielda)Products

F

N
H

6
N
H

O
N
H

40%

O
MeO

MeO

O

TfOH

MeO

O
N
H

3

O

79%

N
H

MeO

O

+

Ar

OMe
O

70%c)

3. 特徴ある機能（生物活性等）を持つ有機分子の設計・合成の研究
膜タンパク質と相互作用するケミカルモジュレーターのデザインと合成
膜タンパク質（イオンチャネル、膜レセプター、トランスポーター）の機能解明もしくは機能調整を可能とする有機分子の合成となぜその有機分子が膜タンパク質の機能を変化させることができる
かの文字通りの原子レベルでの構造化学的な解析を最終目標として研究している。単に活性の強弱を明らかにするだけではない。
（3-１）リン脂質を基盤とした膜タンパク質と相互作用するケミカルモジュレーターのデザインと合成
Lysophosphatidylserine（lysoPS）はマスト細胞の脱顆粒促進や細胞遊走活性を示す生理活性脂質である。この生体内物質の構造を元にデザインした化合物は lysoPS の活性を凌駕するスーパアゴ
ニストになり、最近提唱された GPR34 ではない、脱顆粒に関する未知の受容体の存在を明らかにした。一方、GPR34 の機能について近年別のグループが報告している。そのため GPR34 について
もその活性化分子の創製は興味が持たれる。また共同研究者によって発見された lysoPS 受容体へのサブタイプ選択性、活性増強化を行っている。
HOOC
NH2

O

O
P

O

O
OH

OH

O

Lysophosphatidylserine (LysoPS (18:0))��������������������������������
�GPCR)������������������
pan agonist

O
HO

NH2

OH
P
O
O
O

O
OH

O

!lysoPS"

GPCR (G  "





GPR34

P2Y10

LPS2L

Gi

G12/13

G12/13  

図５ 脂質メディエーターの合成

－36－
－
46 －



GPR174
G12/13（3-２）イオンチャネル（カルシウム活性化カリウムチャネル）開口調節分子の創製
イオンチャネルは古くから創薬のターゲットであり、チャネルの開閉を制御する様々な小分子が開発されてきた。しかし内在性リガンドのないチャネルに対して一般に応用可能な分子設計戦略がなく、またその戦略を評価応用するケミカルバイオロジー手法が進展していないため、有効な小分子の探索と同定には多大な労力と時間が必要とされる。チャネルの開閉を制御に有効な有機分子の効率的な開発のためには生理的な刺激に対するチャネルの開閉機構などの知見に基づいた設計戦略が必要であるが、それら機構の多くは依然未解明である。
イオンチャネルに加えてグルタミン酸トランスポーターの調整にも興味を持っている。

4. 理論計算を用いる構造化学・反応機構の解析・生物活性物質の設計
反応性や構造特性を解釈する際、軌道相互作用の概念は有効である。π面選択性に関する軌道位
相環境の相違を議論してきた。このような概念は計算科学を通じて数値化され有機分子の構造や反応経路の研究には実験的証拠が必要であるが、実験的には入手できない構造情報や反応経路におけるエネルギーを算出して反応経路を提案することを行っている。分子動力学計算をはじめエントロ
ピー項を考慮した計算研究も実施している。多くの計算テーマは実験テーマとの組み合わせで行わ
れる。

教育の概要
薬化学教室は、学部教育において、４学期「有機化学ＩＩ」（以前は「有機化学 I」
）
、
「インター
ラクティブ有機化学演習」（以前は「有機化学演習Ｉ」）（分担）、６学期「医薬化学 II」、７学期「有機化学演習 II」
（分担）を担当し学部教育に貢献している。
「有機化学 IＩ」は薬学部の有機化学の基盤教育科目であるという認識から、スミス「基礎有機化学」（化学同人）の求核置換反応を中心に教科書を分担している。実際は講義プリントを配付し、さらにアドバンスな内容も含めている。
「イン
ターラクティブ有機化学演習」では教室の教員全体で連携して担当している。
「医薬化学 II」では有機分子の設計のための論理・概念と化学の教育を講義し、通常の有機合成化学、有機反応化学の講義とは別の視点での、有機化学の構造化学概念を生命科学・創薬化学へつなげるために独自の資料に基づき講義している。また、学部５学期には「薬学実習 I」を担当し、芳香族化合物の化学の講義（「有機化学Ｉ」）と実験をつなぐ実験実習を行っている。また学部薬学科選択の学生に対して CBT試験の実施を担当し薬剤師教育にも積極的に参画し貢献している。大学院教育では、夏学期に開講される「基礎薬科学特論 I」を分担担当している。すべての分野の大学院生が履修する基礎科目として、立体選択性の根幹を担う反応面選択性を題材として分子軌道相互作用概念の基礎と応用について講義している。大学院での研究に役立つ基盤的な知識の再確認と発展概念について講義することにより大学院教育に貢献している。

－37－
－
47 －

自己点検・評価
当研究室では、教室メンバー全員が参加しての実験報告会・週報告会と論文紹介（コロキウム）・
問題演習を毎週各１回ずつ行っている。本研究室での大学院教育の目標は １）質問する・質問に答える能力の開発 ２）
自分の研究結果の報告・解説能力の取得。
研究ストーリーが語れること ３）
研究分野での常識的な有機化学反応の知識の獲得や有機合成化学のセンスを磨く４）英語での説
明・質疑応答能力の開発 ５）ロジックのある研究の遂行能力、段取り能力 を身につけることである。そのため日々実験状況についてディスカッションを行い、時にテーマグループごとに会合を持って方向性を議論するとともに、セミナーで演習を取り入れ、有機化学の基礎知識の拡充に努めている。また国内で行われる有機化学、メディシナル化学関連の学会、討論会、セミナーに、発表
大学院生を中心に参加させ、早い時期から刺激を受けることを推奨している。論文紹介（コロキウム）では、広く興味を持った事柄について発表する事も推奨している。また近年の留学生の教室への参加から、日本人学生に対しては多くの場合英語での議論や発表を奨励し、外国人学生には日本
語での議論や発表を推薦している。双方の国際化を試みている。
大学院生の研究成果において学問的に高い完成度が要求されるようになり、また広い視野と真に独創性を持った人材が社会から切望されている。卒業後のキャリアーパスの１つである製薬企業や医薬品開発企業の国際化によって、研究開発に従事するものが博士の学位を有し、語学に長けているという国際的な標準が日本においても浸透しだした。そのため大学院生自身の資質も考慮して博士後期課程への進学を推奨・支援していく。また優秀な留学生を受け入れ教育することで、１０年後、20 年後の日本の状況を見据えた世界的規模の研究者ネットワークを構築していきたい。有機化
学・有機合成化学・有機反応機構論を中心に高度な視野を身につけた当教室出身者は、国内外の研究機関（留学も含む）、大学、製薬企業などで創薬・化学・農薬に関する研究職・開発職さらに諸官
庁での薬事行政などに広く活躍している。

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

学 術 論 文（１）

Non-naturally Occurring Helical Molecules Can Interfere with p53–MDM2 and p53–MDMX

Protein–Protein Interactions
Aoze Su, Siyuan Wang, Akane Sada, Yuko Otani, Luhan Zhai, Xin Liu, Misa Sayama, Rieko Ohki, andTomohiko Ohwada
Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 67, 2019, 1139–1143.
（２）

Overall Shape Constraint of Alternating α/β-Hybrid Peptides Containing Bicyclic β-Proline

Siyuan Wang, Yuko Otani, Luhan Zhai, Aoze Su, Masayuki Nara, Masatoshi Kawahata, Kentaro
Yamaguchi, Akane Sada, Rieko Ohki, Tomohiko Ohwada
Organic Letters, 2019, 21(19), 7813-7817.

－38－
－
48 －

（３）

Uncovering the Networks of Topological Neighborhoods in β-Strand and Amyloid β-Sheet

Structures
Luhan Zhai, Yuko Otani and Tomohiko Ohwada
Scientific Reports: volume 9, Article number: 10737 (2019).
本研究成果は東京大学からプレスリリースされました。
日本語 https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/ja/press/z0111_00009.html
英語 https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/en/press/z0508_00064.html
本発表は薬学部ホームページでも紹介されました。
http://www.f.u-tokyo.ac.jp/topics.html（４）

Amide nitrogen pyramidalization changes lactam amide spinning

Yuko Otani, Xin Liu, Hisashi Ohno, Siyuan Wang, Luhan Zhai, Aoze Su, Masatoshi Kawahata, Kentaro
Yamaguchi, Tomohiko Ohwada
Nature Communications volume 10, Article number: 461 (2019).
以下の東大ウェブサイトに掲載されています。
日本語 https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/ja/articles/z0508_00089.html
英語 https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/en/articles/z0508_00090.html＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
国際学会講演一般講演27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress September 1-6, 2019, Rohm Theatre
Kyoto & Miyakomesse, Kyoto, Japan

1.

2O-C-3 (oral presentation)
Application of 7-azabicyclo[2.2.1]heptane derivatives to stabilize β-strand-like extended conformationof neighboring α-amino acid〇Luhan Zhai

2.

2F-C-3 (poster presentation)
Conformational Analysis and Cis-trans Control of Cyclized Tryptophan Tertiary Amides〇Akitomo Kasahara

3.

3O-B-9 (oral presentation)
Chain Length-dependent Acceleration of Rotation of Lactams with Nitrogen-pyramidal Tertiary Amide〇Yuko Otani

－39－
－
49 －

国内学会発表

日本薬学会第 139 年会（幕張メッセ、ホテルニューオータニ幕張・千葉）2019 年 3 月 22 日-23 日

1.

22T-pm04S 口頭発表
リゾリン脂質の疎水性部は膜受容体結合時にどこに位置するか〇佐山美紗 1、上水明治 2、井上飛鳥 2、青木淳賢 2、関嶋政和 3、尾谷優子 1、大和田智彦 1（1 東大院薬、2 東北大院薬、3 東工大 IIR）

2.

23L-pm08 口頭発表
ラクタムアミド回転に与える窒素ピラミッド化の効果
尾谷優子 1、劉しん 1、大野久史 1、王思遠 1、ザイルーハン 1、蘇奧澤 1、川幡正俊 2、山口健
太郎 2、〇大和田智彦 1（1 東大院薬、2 徳島文理大香川薬）

3.

23L-pm17S 口頭発表
N,N-ジメチルアセタミドと酸を用いた芳香族アミノ基の選択的アシル化反応〇大塚陸人、丸橋和夫、尾谷優子、大和田智彦（東大院薬）

4.

23L-pm23 口頭発表
7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン誘導体による近傍 α-アミノ酸の β-ストランド型伸張コンホメー
ション安定化効果〇ザイルーハン 1、尾谷優子 1、竹内恒 2、嶋田一夫 1、奈良雅之 3、大和田智彦 1（1 東大院薬、
2 産業技術総合研究所、3 東京医科歯科大学教養部）



第 63 回日本薬学会関東支部大会 （北里大学薬学部・東京） 2019 年 9 月 14 日

5.

口頭発表 A-04
LysoPS 受容体 P2Y10-リガンドの結合モデルの提唱と検証○陳露瑩 1、佐山美紗 1、尾谷優子 1、上水明治 2、井上飛鳥 2、青木淳賢 2、大和田智彦 1（1 東大院薬、2 東北大院薬）

6.

口頭発表 B-07
環化トリプトファン三級アミドの cis-trans 平衡制御
○笠原彰友、尾谷優子 、大和田智彦（東大院薬）
本発表は第６３回日本薬学会関東支部大会優秀口頭発表賞を受賞しました。

7.

口頭発表 C-03
p53-MDM2/MDMX 間相互作用を阻害する非天然ヘリックス分子の創製○蘇奥澤 1、王思遠 1、佐田あかね 2、尾谷優子 1、大木理恵子 2、大和田智彦 1（1 東大院薬、2 国立がん研究センター研究所）

8.

口頭発表 C-04
内在性脂肪酸と有機合成したアナローグの立体配座の比較○Mian Wu、佐山美紗、尾谷優子 、大和田智彦（東大院薬）
本発表は第６３回日本薬学会関東支部大会優秀口頭発表賞を受賞しました。

－40－
－
50 －

9.

口頭発表 C-05
チオアセトアニリドのシス-トランス異性化における置換基効果○宋舒禕 1、湯玉蘭 1、尾谷優子 1、池田博隆 2、山口健太郎 2、稲垣都士 1、大和田智彦 1（1
東大院薬、2 徳島文理大香川薬）



第 37 回メディシナルケミストリーシンポジウム（いちょうホール八王子、東京） 2019 年 11月 28 日

10. ポスター発表 2P-26 Gタンパク質共役型受容体に対する両親媒性アゴニスト、リゾホスファチジルセリン誘導体のアンタゴニスト化◯佐山美紗 1、上水明治 2、井上飛鳥 2、青木淳賢 2、尾谷優子 1、大和田智彦 1（1 東大院
薬、2 東北大院薬）



第 47 回構造活性相関シンポジウム（熊本市民会館・熊本） 2019 年 12 月 12 日～13 日

11. 口頭発表

2O-01

LysoPS 受容体 P2Y1 リガンドの結合モデルの提唱と検証○陳露瑩 1、佐山美紗 1、尾谷優子 1、上水明治 2、井上飛鳥 2、青木淳賢 2、大和田智彦 1 （1
東大院薬、2 東北大院薬）
12. 口頭発表 2O-11
内在性脂肪酸と脂肪酸アナローグの立体配座の比較○Mian Wu 1、佐山美紗 1、佐藤薫 2、高橋華奈子 2、尾谷優子 1、大和田智彦 1（1 東大院
薬、2 国立衛研）＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
特記事項
大学院修士課程の笠原彰友さん、Mian Wu さんが、第 63 回日本薬学会関東支部大会（北里大学
薬学部、2019 年 9 月 14 日）で優秀口頭発表賞を受賞しました。 対象演題は、笠原彰友「環化トリ
プトファン三級アミドの cis-trans 平衡制御」、Mian Wu「内在性脂肪酸と有機合成したアナローグの立体配座の比較」です。

－41－
－
51 －

◆ 天然物合成化学教室 ◆
教 授

井上 将行

講 師

長友 優典

(いのうえ・まさゆき)
平成 5 年東京大学理学部卒、平成 10 年同大学大学院理学系研究科博士課程修了
前職：東北大学大学院理学研究科 助教授、博士(理学)(ながとも・まさのり)
平成 19 年東京理科大学理学部 I 部卒、平成 24 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 助教、博士(薬学)助 教伊藤 寛晃 (いとう・ひろあき)
平成 20 年東京大学薬学部卒、平成 25 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：富士フイルム株式会社勤務、博士(薬学)

助 教

萩原 浩一

(はぎわら・こういち)
平成 25 年東京大学薬学部卒、平成 27 年同大学大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 博士後期課程中退、博士(薬科学)

研究の概要
天然物合成化学教室は、有用な活性をもつ複雑な天然有機化合物の全合成、そのための新しい反応・合成法・戦略の開発と天然物の構造と機能をモチーフとした新機能分子の創出を主要テーマとしている。創薬にとって重要な有機化学の総合的な基礎研究を展開している。
当教室での研究基盤分子は、タンパク質などの生体高分子に強力に作用する極性官能基が密集した天然物と、生体高分子そのものの機能をもちうる巨大ペプチド系天然物である。タンパク質などの生体高分子に比べ分子量が圧倒的に小さい生物活性天然物は、多様な環状構造や官能基をもつことで、その機能情報を高密度に集積している。一方、その構造は最適・最小化されており、部分構造の欠如は、しばしば劇的な機能低下につながる。つまり天然物を、医薬や生物機能制御物質として応用するためには、その三次元的原子配列を完全に再現(全合成)する必要がある。しかし、強力な機能を持つ極性官能基密集型天然物や巨大ペプチドの全合成には、現在でも一般的な方法論が存在しない。我々は、このような高機能天然物の全合成を高度一般化するための反応・合成法・戦略の開発に取り組んでいる。さらに、自由自在に三次元構造を操れる有機合成化学を武器に、天然物が持たない化学的性質を付与した新機能分子や小型化されたタンパク質の創出を目指す。具体的には主に以下に挙げる課題について研究を行っている。
1. 全合成のための新しい反応・合成法・戦略の開発
多数の極性官能基を含む天然物の合成を計画する場合、官能基をどのように組み込むか、分子の酸化度をどのように上げるかという、合成の成否を左右する重要な問題に直面する。往々にして合成標的分子特有の三次元構造に起因する、反応性・化学選択性・立体選択性などの制御に問題が生じる。
それらを回避するために適切な保護基の利用が必須となり、一般に工程数が著しく増大する。
また従来法では、同じ炭素骨格に対して異なる官能基を持つ類縁体の合成には、異なる合成ルートを考案しなくてはならないという大きな課題も残されている。

－Ｘ－
－
52 －

炭素ラジカル種を介した炭素–炭素(C–C)結合形成反応は、高化学選択的であり、中性条件下進行するため、天然物の全合成において強力かつ実践的な手法になりうる。そこで我々は、高度に極性官能基化された部分構造の収束的連結への展開を目指し、α-ヘテロ炭素ラジカル種を用いた C–C 結合形成反応の開発に取り組んでいる。具体的には比較的弱い C–Te 結合が穏和な条件下均等開裂す
る性質に着目し、α-ヘテロ有機テルリドを炭素ラジカル前駆体として用いてきた。
本年度は、昨年度までに確立した α-アルコキシアシルテルリドからの脱一酸化炭素を伴う、分子間ラジカル付加反応を鍵工程として、
含窒素芳香族化合物と含酸素複素環化合物の連結反応の確立、および α-ジアルコキシアシルテルリドを用いた第四級炭素構築法の確立ならびに 5-エピ-オイデスム-4(15)-エン-1β,6β-ジオール(1-4)の全合成を達成した。以下詳細を述べる。
1-1. 含窒素芳香族化合物と含酸素ヘテロ環化合物の連結反応の開発
含窒素および含酸素複素環は、医薬品の最も重要な構造成分の 1 つである。そのため、2 種類の複素環のカップリング反応の開発は、薬理学的に重要な分子の新しい化学空間を探索するために大きな関心を集めてきた。しかし、sp3 炭素に富んだ高酸化度の含酸素ヘテロ環と含窒素複素環を連結できる例は限られており、高温、高エネルギーの光、強力な酸化剤などの厳しい条件も必要である。
我々は、穏和な中性条件下進行する脱カルボニル型ラジカル付加反応を応用し、高酸化度ヘテロ環の連結反応の実現を目指した。
α-アルコキシまたは α-アルコキシアシルテルリド 1-1a,b に対して、酸素存在下、Et3B を作用させると、α-アルコキシラジカル A が生じる。A は、プロトン化により求電子性を高めた含窒素芳香族
化合物 1-2 の C=N 二重結合と反応し、ラジカルカチオン中間体 B を形成する。続いて、系中に存在するオキシルラジカル種 Y が B から水素を引き抜き、芳香環を再生する。最後に、C の脱プロトン化により、連結体 1-3 が得られる。

Scheme 1-1. Plan for application of radical addition to N-heteroarenes and proposed mechanism of oxidative
rearomatization.
実際の研究成果の一部を Scheme 1-2 に示した。いずれの組み合わせにおいても、ラジカル付加反応および系中での再芳香族化が一挙に進行し、両環の連結体を与えた。特に、カフェイン(1-2a)やレピジン(1-2b)を用いることで、反応を位置選択的に良好な収率で進行させることに成功した。本手

－－Ｘ－
53 －

法は、穏和な条件下で、含酸素複素環と含窒素芳香環間の C(sp3)–C(sp2)結合の形成を可能にするも
のである。
O
O
O

O
N
N

1-3aa: 75%

O

O
O
N
N

O

O
N

O

O
1-3ab: 64%

O
O

O

N

N

1-3ba: 56%

O

N
N

O
O

O
O

N

O

1-3bb: 65%

Scheme 1-2. Installation of O-heterocycles to N-heteroarenes.
1-2. α-ジアルコキシアシルテルリドを用いた第四級炭素構築法の開発および 5-エピ-オイデスム-4(15)-エン-1β,6β-ジオール(1-4)の全合成
昨年までに開発した有機テルリドの求電子オレフィンへの脱カルボニル型ラジカル付加反応では分子間反応によってカルボニル β 位に第三級炭素は構築できるものの、第四級炭素を構築することは出来なかった。そこで我々は、新たなラジカル供与体と受容体の設計によるラジカル的第四級炭素構築法を開発した。さらに、開発した手法を応用し、抗 HIV 活性を示す天然物 5-エピ-オイデス
ム-4(15)-エン-1β,6β-ジオール(1-4, Scheme 1-4)の全合成を達成した。
ラジカル付加による第四級炭素構築反応が進行するためには、ラジカル種の SOMO とラジカル受
容体の LUMO の間のエネルギー準位差を縮小し、両者の相互作用を強くする必要がある。そこで、Ⅰ. ラジカル種の SOMO エネルギー準位の上昇／Ⅱ. エノンの LUMO エネルギー準位の低下の 2 つの方法を行った(Scheme 1-3a)。
Ⅰ. α-ジアルコキシアシルテルリド 1-5 をラジカル供与体とした。1-5 から発生する α-ジアルコキシ
炭素ラジカル 1-10 は、隣接する 2 つの酸素原子の電子供与を受け、SOMO のエネルギー準位が、αモノアルコキシ炭素ラジカルに比して上昇すると予想した(Scheme 1-3b)。
Ⅱ. 2 つの電子求引基(カルボニル基、シアノ基)を有する 1-7a をラジカル受容体とした。

Scheme 1-3. Intermolecular construction of quaternary carbon centers.
検討の結果、酸素存在下 Et3B の作用により 1-5 から生じた 1-10 が 1-7a への分子間ラジカル付加
反応を起こし、アセチル化の後に第四級炭素を有する 1-9a を高収率で与えた。一方、方法Ⅰのみ(1-5+1-7b)、方法Ⅱのみ(1-6+1-7a)の場合や、方法Ⅰ/Ⅱを用いない場合(1-6+1-7b)は、いずれも付加反応が進行せず、第四級炭素の構築に至らなかった。これらの結果から、方法ⅠとⅡの双方がラジカル的
第四級炭素構築に必須であることを見出した。
次いで、本法を天然物 1-4 の迅速な全合成へと応用した(Scheme 1-4)。すなわち、市販のケトエス
－Ｘ－
－
54 －

テル 1-11 から環状アセタール形成および加水分解を経てカルボン酸を合成した。続いて、活性エス
テルを経由したテルリド化で、ラジカル供与体 1-12 とした。先に確立した脱一酸化炭素を伴う分子間ラジカル付加反応を 1-12 と別途ピペリトンから 2 工程で調製したエノン 1-13 に対して適用した
結果、反応は円滑に進行し、第四級炭素を有する付加体 1-14 を得た。続く 1-14 の遷移金属触媒を用いた環化反応で、cis-縮環構造 1-15 を得た。1-15 のシアノ基を還元的に除去し、得られた cis-デ
カリンを脱アセタール化してジケトン 1-16 とした。最後に 1-16 の 2 つのカルボニル基を H2O 存在
下、SmI2 で一挙に還元し、総 7 工程で 5-エピ-オイデスム-4(15)-エン-1β,6β-ジオール(1-4)の収束的全合成を達成した。
O
OEt
O
1-11

1. (CH2OH)2, p-TsOH;
LiOH, 68%
2. i-BuOCOCl;(PhTe)2, DIBAL
68%

Pd(OAc)2 (cat.)Cu(OAc)2
42% (2 steps)

O O

CN
O
1-15

O

O

TePh

Et3B, air

+

O O

NC

O

O
1-13 (2 equiv)

1-12

1. Li naphthalenide
56%

O

2. H2SO4 aq./MeOH
79%

SmI2, Et3N
THF/H2O
H

CN
O

1-14

OH

31%

O
1-16

H

OH
1-4

Scheme 1-4. Convergent total synthesis of 5-epi-eudesm-4(15)-ene-1β,6β-diol (1-4).
本収束的合成法では、化学的に安定な炭素ラジカル供与体として、α-アルコキシアシルテルリドを設定したことで、室温かつ中性という極めて穏和な条件下 C–C 結合形成が進行する。今回開発した手法と既存の合成化学的手法を組み合わせれば、核間に第四級炭素を持つ多環式テルペノイドの斬新かつ実践的な合成戦略を立案することができる。これは取りも直さず、生物活性物質や機能性
材料など全ての有用有機化合物の合成化学的供給に貢献できることを意味する。
2. 生物活性天然物の全合成研究
我々は高度に酸化された炭素環を持つテルペノイド、ステロイドおよびポリケチドを標的とし、全合成効率化を目的とした研究を遂行している。全合成研究における課題設定は、環状構造に様々な置換基を持つ化合物群に対する統一的かつ短工程合成法の開発である。本年は、顕著な細胞毒性を有する複雑天然物 1-ヒドロキシタキシニンの収束的全合成を達成した。また、電位依存性カリウ
ムチャネル阻害活性を示す複雑天然物タラチサミンの全合成を達成した。以下にその詳細を示す。
2-1. 1-ヒドロキシタキシニンの全合成
1- ヒ ドロキ シタキ シニ ン(2-1) は、 イチイ 科の 植物 (Taxus
cuspidata)から単離された天然物であり、マウス白血病細胞やヒト扁平上皮がん細胞に対して細胞毒性を示す。2-1 は 6/8/6 員環が特異に縮環したタキサン骨格が、6 つの酸素官能基および橋
頭位オレフィンで修飾された構造を有する。我々はタキサンジ
テルペンの統一的全合成を目指し、2 つのラジカル反応を鍵とする 2-1 の収束的全合成研究を遂行

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した。

Scheme 2-1. Synthetic plan of 1-hydroxytaxinine (2-1).
2-1 の逆合成解析を Scheme 2-1 に示した。2-1 の C5 位および C13 位酸素官能基をアリル位酸化により導入することとし、2-1 をジオール 2-2 へ逆合成した。B 環 8 員環部はピナコールカップリング
で形成することとし、C8 位の第四級炭素は 2-3 のエノンを足掛かりとして構築する。A,C 環部位を有する 2-3 はシクロヘキセノン誘導体 2-4 とアシルテルリド 2-5 を用いた脱一酸化炭素を伴うラジカ
ルカップリング反応で収束的に合成する。

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56 －

Scheme 2-2. Total synthesis of 1-hydroxytaxinine (2-1).
まず、ジケトン 2-6 からアシルテルリド 2-5 を 9 工程で合成した(Scheme 2-2)。2-6 から 4 工程の化学変換で得られるヨージド 2-7 に対してアクリル酸メチルとの Heck 反応を行い、ジエン 2-8 を合成した。2-8 に対する Sharpless 不斉ジヒドロキシ化反応は二置換オレフィン選択的に進行し、所望の C9,10 位に立体選択的に 2 つの酸素官能基が導入された光学活性なジオールを与えた。生じたジ
オールをアセトニドで保護することでエステル 2-9 (96% ee)を得た。続く加水分解反応でカルボン酸
2-10 とした後、活性エステルを経由したテルリド化で A 環部に相当するアシルテルリド 2-5 を合成した。
続いて、A,C 環フラグメントのカップリングを行った。C 環部 2-4 存在下、2-5 に対して空気雰
囲気下 Et3B を作用させると、脱一酸化炭素を伴うラジカルカップリング反応が進行し、C9 位立体

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選択的に A,C 環連結体 2-11 が得られた。本反応の立体選択性は嵩高い A 環部と 2-4 の立体反発を避けるようにラジカル付加反応が進行したために発現したと考えられる。生じたボロンエノラート
2-11 に対するワンポットでの DDQ 酸化でエノン 2-3 へと導いた後、再結晶を行い光学的に純粋な2-3 を得た。続く、2-3 からの C8 位第四級炭素構築を含む 3 工程の変換でケトアルデヒド 2-12 を合成した。
最後に、B 環形成と C 環部の官能基化を経て、2-1 の全合成を達成した。2-12 に対し、低原子価チタンを作用させると、立体選択的なピナコールカップリングによる B 環形成が進行し、ジオール
2-2 が得られた。すなわち、本反応では 8 員環を形成しながら 2 つの立体中心(C1,2)を一挙に構築できた。ここまで、総 14 工程でタキサン骨格の ABC 環を構築した。続いて、2-2 をアセチル化して2-13 を得た後、位置選択的なアリル位酸化を含む 4 工程の変換で、立体選択的にトリオール 2-14を合成した。2-14 をエステル化の条件に付すと、最も立体的に空いている C5 位選択的なエステル化が進行し、次いで C4 位二級アルコールを PCC で酸化しケトン 2-15 を合成した。この C4-ケトン
を足掛かりとしてエキソオレフィンを導入した。まず 2-15 に対し Grignard 試薬を用いてメチル基を化学および立体選択的に導入した。脱水前に、C9,C10-ジオールのアセトニド基を、ワンポットでCF3CO2H/MeOH と Ac2O で順次処理することにより、2 つのアセチル基に変換した。得られた 2-16に対して直接 Burgess 試薬を作用させると C4 位ヒドロキシ基の脱水に先んじて、C1 位ヒドロキシ基の脱離を伴う A 環の縮小反応が進行した。この副反応を防ぐために、Me2HSiCl とイミダゾールの存在下で、ジメチルシリルエーテルとして 2-16 の立体障害のある C1-OH を一時的に保護し、2-17とした。最後に Burgess 試薬を作用させ、続いて HF･ピリジンで処理することで目的の天然物 1-ヒドロキシタキシニン(2-1)の全合成を達成した。
以上のように、我々は 2 つのラジカル反応を基軸として、2-1 の全合成を総 26 工程で達成した。
まず、官能基許容性の高いラジカル反応を用いて高度に官能基化された A,C 環ユニットを連結した。
また、ラジカル種の高い反応性を利用し、困難な立体選択的 8 員環形成を達成した。本成果により、天然物合成における収束的ラジカル合成戦略の有用性を実証した。
2-2. タラチサミンの全合成
タラチサミン(2-18)は、電位依存性カリウムチャネル阻害活性を示す C19
ジテルペンアルカロイドである。その構造は極めて複雑であり、高度に縮環した 6 環性骨格上に、3 個の四置換炭素を含む 12 個の連続する不斉中心を有する。そのため、2-18 の全合成は有機合成化学的に極めて挑戦的な課題である。C19 ジテルペンアルカロイドの合成研究はこれまで盛んに行われてきたが、2-18 の全合成は一例のみが報告されている。我々は、C19 ジ
テルペンアルカロイドの生合成仮説として提唱されている、骨格転位反応を応用したタラチサミン(2-18)の全合成を達成した。以下に、詳細を述べる。
2-18 の合成計画を Scheme 2-3 に示す。2-18 の F 環は、渡環反応により合成終盤に構築することとした。生合成仮説を応用することで、2-18 が有する 7/5/6 員環(BCD 環)は、ビシクロ[2.2.2]オクテンの骨格転位によって構築できると予想し、C9 位に脱離基を有する 2-19 を鍵中間体に設定した。ビ
シクロ[2.2.2]オクテン 2-19 は、2-20 に含まれるオルトキノンモノケタールとオレフィンの、分子内Diels-Alder 反応によって効率的に合成できると考えた。2-20 は、2-21 のアルキンの水素添加と、フ
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ェノールの酸化的脱芳香族化によって得ることとした。2-21 の芳香環およびアルキン部位は、アザビシクロ化合物 2-23 に対するアルキン 2-22 の付加により、一挙に導入する。2-23 は、シクロヘキ
セノン 2-24 から連続 Mannich 反応により合成する計画を立てた。

Scheme 2-3. Retrosynthetic analysis of talatisamine (2-18).
シクロヘキセノン 2-24 から、タラチサミン(2-18)の AE 環に対応するアザビシクロ化合物 2-23 を立体選択的に合成した(Scheme 2-4)。まず、2-24 にシリル基を 1,4-付加し、既知のシリルケトン 2-25へ導いた。2-25 のケトン α 位にメトキシカルボニル基を導入し、2-26 とした。次にホルマリンおよびエチルアミンを用いて Mannich 反応を行い、アザビシクロ化合物 2-27 を得た。2-27 に含まれるフェニル基を、フッ素原子で置換した後、過酢酸を用いて Fleming-玉尾酸化を行った。生じた 2-29 のC1 位立体化学が原料 2-27 のジアステレオ比と異なることから、レトロアルドール反応により生じるカチオン中間体を経て、2-29 が得られたと考察した。得られた 2-29 のヒドロキシ基を TBS 基で保護し、化合物 2-23 の立体選択的な合成を完了した。

Scheme 2-4. Stereoselective synthesis of AE-ring fragment 2-23.
続いて、2-23 に対し炭素鎖の導入を行った (Scheme 2-5)。まず 2-23 に対し、2-22 から調製した
Grignard 試薬の付加を行った。反応は 2 つのエステル存在下、ケトン選択的に進行し、2-30 を与えた。得られた第三級アルコール 2-30 の脱酸素化を行うためチオカーボネート化を行い、2-31 に変換

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した。2-31 をラジカル条件下水素化することで、C5 位に所望の立体化学を有する 2-21 を立体選択的に得た。最後に 2-21 のアルキンを接触水素化によって還元することで、3 環性化合物 2-32 に変換した。

Scheme 2-5. Introduction of the carbon chain.
分子内 Diels-Alder 反応によりビシクロ[2.2.2]オクテン骨格を構築した (Scheme 2-6)。まず 2-32 に含まれる 2 つのエステルのうち、より立体的に空いている C4 位エステルを位置選択的に還元した。
続いて生じた第一級アルコールをメチル化し、2-33 を得た。次に 2-33 の TBS 基を除去した後、生じた第二級アルコールのメチル化を行い、2-34 とした。その後 2-34 のメトキシカルボニル基を還元した後、生じた第一級アルコールの Dess-Martin 酸化を行うことで、アルデヒド 2-35 へと導いた。
2-35 のアルデヒドを Tebbe 試薬によってオレフィン化した後、MOM 基の除去を行い、フェノール
2-36 を誘導した。続いてフェノールパラ位の位置選択的な臭素化を行い、2-37 とした。2-37 の第三級アミンの酸化を防ぐため、塩酸によってアンモニウム塩とした後、メタノール溶媒中 PhI(OAc)2を用いてフェノールの酸化的脱芳香族化を行い、オルトキノンモノケタール 2-20 へ誘導した。2-20
をトルエン中 130 度で加熱すると、分子内 Diels-Alder 反応が進行し、ビシクロ[2.2.2]オクテン構造を有する 5 環性化合物 2-38 が立体選択的に得られた。2-38 のブロモ基をラジカル的に除去すること
で、ビシクロ[2.2.2]オクテン構造を有する 5 環性化合物 2-39 の合成を完了した。

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Scheme 2-6. Construction of bicyclo[2.2.2]octene 2-39 via the Diels-Alder reaction.
合成したビシクロ[2.2.2]オクテンの骨格転位を行い、タラチサミンの BCD 環を構築した(Scheme
2-7)。まず 2-39 のケトンを DIBAL-H によって立体選択的に還元した後、生じたヒドロキシ基をト
リフラート化することで、骨格転位反応前駆体 2-19 を合成した。DBU 存在下、2-19 を DMSO 中 120度で加熱したところ、トリフラートの脱離と共にビシクロ[2.2.2]オクテンの骨格転位反応と酸化が一挙に進行し、2-18 に含まれる 7/5/6 員環(BCD 環)をもつエノン 2-43 が高収率で得られた。本反応
では、2-19 から生じたカチオン 2-41 が溶媒として用いた DMSO によって捕捉され、スルホニウム
イリド 2-42 から Me2S の脱離を経て、2-43 が生じたと考察した。

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MeO
MeO
O

MeO
MeO

OMe
9

H

N

DIBAL-H

Et

HO

H
2-39

MeO
MeO

H

9

H

N

Et

H

OMe

Tf2O, pyridine

OMe

TfO

H

63% (2 steps)

H OMe

120 ºC

N

DBU

S
H O
MeO
H
MeO

N

O
MeO
MeO

83%

H

H
2-41

Et

- Me2S

OMe

2-42

Et
OMe

2-19

H OMe

Et

N
H

OMe
2-40
(dr at C9 = 3.2:1)

O S
DBU
DMSO

MeO
MeO

OMe

OMe

D

H

C

H OMe
N

B

Et

H
2-43

OMe

Scheme 2-7. Construction of BCD-ring via skeletal rearrangement.
続いて、タラチサミンの F 環を形成するため、エノン 2-43 に含まれるオレフィンの異性化を行った(Scheme 2-8)。まず、エノン 2-43 をシリルジエノールエーテル 2-44 に誘導した。DMDO を用いた
2-44 の酸化は位置・立体選択的に進行し、アルコール 2-45 を高収率で与えた。得られた 2-45 に対し Swern 酸化により、ジケトン 2-46 とした。続いて 2-46 の 2 つのケトンのうち、より立体的に空いている C7 位ケトン選択的なトシルヒドラゾン化を行い、2-47 とした。その後、ヒドラゾン存在
下 C16 位ケトンの立体選択的な Luche 還元により、2-48 を誘導した。続いてカテコールボランを用いてトシルヒドラゾンの 1,2-還元を行った後、酢酸ナトリウム存在下クロロホルム中加熱還流することで、2-49 のジアゼン転位を進行させ、2-50 を導いた。本手法により、複雑な 5 環性骨格に含まれるオレフィンの異性化を実現した。2-50 に対してヒドロキシ基のメチル化、ジメチルアセタールの加水分解および生じたケトンの立体選択的な還元をワンポットで行うことで、2-52 を高収率で得た。
最後に酢酸溶媒中酢酸水銀を酸化剤に用いた Aza-Prins 型の環化反応により F 環を構築した後、導入されたアセトキシ基をヒドロキシ基に変換することで、タラチサミン(2-18)の全合成を達成した。

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Scheme 2-8. Total synthesis of talatisamine (2-18).
本研究では、分子内 Diels-Alder 反応を利用することで、鍵中間体に設定したビシクロ[2.2.2]オク
テン 2-19 を立体選択的に合成した。生合成仮説を応用した 2-19 の骨格転位は円滑に進行し、2-18の BCD 環の構築と、C16 位への酸素官能基の導入を一挙に実現した。2-43 に含まれるオレフィン
をジアゼン転位によって異性化させた後、F 環形成を行うことで、2-18 の全合成を 2-24 から 33 工程で達成した。
本合成法により、タラチサミン(2-18)の複雑な 6 環性骨格の効率的な構築を実現した。

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3. 天然物類縁体の網羅的全合成と機能解析強力な生物活性を有する天然物は、医薬品等の有用な生体機能分子を創出するための非常に優れた構造基盤であると言える。また、これを実現するために天然物の複雑な機能を詳細に理解することは重要であり、効率的な類縁体合成と機能解析がそのための有効な手段の 1 つである。したがって、我々は天然物の構造と機能をモチーフとした天然物類縁体の網羅的全合成と機能解析を課題として研究を遂行している。本年は、抗菌活性天然物ライソシン E ならびに巨大ペプチド天然物ポリ
セオナミド B を基盤として研究を展開した。以下ライソシン E に関して詳細を述べる。
3-1. ライソシンEを基盤としたOBOCライブラリー構築と評価による新規抗菌類縁体の探索
生物活性天然物は、優れた機能や高い生体適合性を有することから、創薬基盤分子として古くか
ら重要性が認識されている。
その一方で、
天然物そのものが薬として活用される例は限定的であり、多くの場合、天然物の構造をモチーフとして構造改変を行い、より優れた性質あるいは望みの性質を満たすための最適化を経て医薬品として用いている。一般的に、選択圧によって強力な生物活性を示す天然物よりも優れた性質を持つ化合物を合理的に設計することは決して容易ではなく、僅かな構造改変によって著しく生物活性が低下するもしくは消失する例には事欠かない。この意図に反した生物活性低下を防ぐためには、多数の構造類縁体合成と評価による十分なデータ蓄積が有効だ
が、有効な情報量を得るためには一般的に長大な期間と労力を要する。このような背景から、生物活性天然物の創薬応用への可能性をさらに拡大するためには、目的を満たす分子を迅速かつ効率的に得るための方法論の確立が求められる。
我々は、全合成を基盤とした天然物の機能解明および機能制御に関する研究を応用し、抗菌活性天然物であるライソシン E の類縁体で構成される one-bead-one-compound (OBOC)ライブラリーの構
築と機能評価による新規類縁体創出を行った。
ライソシン E (3-1, Figure 3-1)は、多くの有用抗菌化合物を生産することで知られる Lysobacter 属細菌の培養上清から単離された環状デプシペプチド系天然物である。3-1 は、院内感染がしばしば問題となるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus: MRSA)を含む
様々なグラム陽性菌に対して強力な抗菌活性を有する。また、黄色ブドウ球菌 S. aureus 感染マウス
モデルを用いた治癒活性試験では、MRSA 感染症の第一選択薬であるバンコマイシンよりも低濃度で治癒効果を示す。さらに、3-1 は細菌細胞膜に存在し、電子伝達系に必須の補酵素であるメナキ
ノン(MK)を標的とし、複合体形成により細胞膜を乱すという新規作用機序により抗菌活性を発現する。上記の顕著な治療効果と作用機序から、既存抗菌薬と交差耐性を生じない有望な抗菌シード化合物としての活用が期待される。
3-1 と同様の作用機序を有し、低濃度で顕著な効果を示す化合物の創出は、新規医薬品としての応用も期待できるため、極めて重要である。そこで我々は、顕著な抗菌活性を示す新規 3-1 類縁体の迅速かつ効率的な創出を目的として研究を展開した。

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Figure 3-1. Structures of lysocin E and its analogues, MK-4, and MKH-4.
我々は、これまでに確立した 3-1 の固相全合成法に one-bead-one-compound (OBOC)戦略を応用することで、迅速かつ効率的な新規抗菌類縁体の創出を目指した。OBOC ライブラリーとは、ある構
成単位(ここではアミノ酸)が複数結合したオリゴマー分子に関して、それぞれの構成単位を
split-and-mix 法によってランダムに変化させた類縁体が、ビーズに結合した状態の分子群を指す。
OBOC ライブラリーにおいては 1 個のビーズが 1 種類の化合物を担持しているため、合成後にビーズを分離し、個別に評価することで、各類縁体の機能評価結果を得ることができる。なお、この評
価は固相合成後に未精製で実施する。したがって、評価に対する化合物量の差および副生成物の影
響を最小化するためには、類縁体間の合成収率のばらつきが少なく、かつ十分に高いことが求められる。そのため、通常のペプチドよりも複雑な構造を有し、合成調達が困難な 3-1 のような天然物
に対する OBOC 戦略の応用例はほとんどなかった。
まず、評価対象とする OBOC ライブラリーを設計した。これまでの我々の十数種類からなる類縁

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体群を対象とした小規模構造活性相関研究の結果に基づき、MK 認識および抗菌活性発現に重要なことが予想される残基および主鎖立体化学を保持し、それ以外の第 3、6、9 および 11 残基の側鎖構造を置換する計画を立てた。側鎖構造は、ライブラリー構成化合物の性質に多様性をもたらす目的
で、物理化学的性質の異なる 7 種類を選択した(Figure 3-1)。この設計により、ライブラリーを構成する構造は 74 = 2401 種類となる。なお、MS/MS による構造決定のため、各側鎖に固有の質量を持たせるようライブラリー設計を行った(Figure 3-1、表の括弧内数値がユニットの質量)。

Figure 3-2. Synthesis and evaluation of lysocin E-based OBOC library.
続いて、ライブラリー合成を実施した。TentaGel ビーズに光分解性リンカーを介して側鎖を担持した Fmoc 保護グルタミン酸を出発物質とし、split-and-mix 法を組み合わせた Fmoc 固相合成によるペプチド鎖の伸長、マクロラクタム化および側鎖の脱保護を遂行した。その結果、第 3、6、9 および 11 残基側鎖を表(Figure 3-1)に示した構造でランダム改変した 2401 種類からなる極めて微量(0.1–0.6 マイクログラム相当)の 3-1 類縁体群を、7510 個の樹脂ビーズとして合成した(Figure 3-2)。
上述のとおり、1 個の樹脂が保持する化合物量は 1 マイクログラム未満であるため、化合物の機能評価には高感度な方法を要する。ここでは、2 段階評価系により、強力な抗菌活性を発現する類
縁体を迅速に選択する方法論を新たに構築した(Figure 3-2)。まず、3-1 と MK が複合体を形成する
性質を利用し、MK 親和性を示す類縁体を選出した。すなわち、ビーズに光分解性リンカーを介して結合した 3-1 類縁体群に関して、マイクロプレート上で MK-4 (3-2)の溶液を作用させ、ビーズ上の類縁体と複合体形成した微量の 3-2 を溶出後、NaBH4 を用いて蛍光性の MKH-4 (3-2H)へと還元し、蛍光強度を測定した。
この測定結果に基づき、3-1 と同様の MK 結合能を示すことが期待される 3-2H
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の蛍光強度上位 3%のビーズを選出した。続いて、ビーズに 365 nm の紫外光を照射することで、ペプチド―ビーズ間のリンカーを切断し、遊離の環状ペプチド群を得た。まず、これらを MS/MS による構造決定に供した。通常、環状ペプチドの MS/MS は複雑なフラグメンテーションパターンを与えるため、構造決定を困難にする。そのため、3-1 類縁体を塩基性条件下、エステル結合選択的に加水分解し鎖状ペプチドへと変換することで、MS/MS による容易な構造決定を可能とした。結果
として、3-2H の蛍光強度上位 3%のビーズに結合した類縁体は、166 化合物に該当することがわかった。また、これらを S. aureus に対する抗菌活性試験に付し、顕著な抗菌活性を示した 23 化合物
を詳細な機能評価対象として選択した。なお、構造決定により、23 化合物の中には天然物である 3-1も含まれていることが分かった。この事実により、我々のライブラリー合成ならびに 2 段階能評価
系が有効に機能したことを示すことができた。
さらに、選択した類縁体をさらに詳細な機能評価に付すために、22 類縁体をミリグラムスケール
で合成した。その結果、11 の新規類縁体 A1–A11 (Figure 3-3)が、黄色ブドウ球菌 S. aureus (MSSA1)に対して天然物 3-1 と同等あるいはより強力な抗菌活性を示すことがわかった。また、A1–A11 は3-1 と同様のグラム陽性菌に対する抗菌スペクトルを示し、MK 含有リポソームを用いた膜破壊活性試験では、全ての類縁体が MK 依存的な活性を示した。以上より、A1–A11 が 3-1 と同様の作用機
構で抗菌活性を発現することが強く示唆された。

Figure 3-3. Structures of analogues A1–A11.
選出された新規類縁体群の構造を比較することで、これまで実施してきた十数種類のライソシン
E 類縁体合成と評価では得ることが不可能だった大規模な構造機能相関データが今回初めて得られた。まず、全ての類縁体で天然物 3-1 の持つ第 6 残基ロイシンおよび第 11 残基イソロイシンが保存されており、これらの 2 つの疎水性アミノ酸が 3-1 の抗菌活性発現に重要であることが明らかになった。また、興味深いことに、最も強力な抗菌活性を示した A1 と 3-1 との構造差異は、第 3 残基

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の-ヒドロキシ基の有無のみであった。このように天然物の僅かな構造変化と活性に対する影響を
予め正確に想定し、類縁体を創出・評価することは従来法では困難であり、OBOC 戦略の全合成法への応用によって初めて実現が可能になった。以上より、OBOC 戦略の 3-1 への応用は、目的の活性増強ならびに分子機能に対する精密な構造要件解明に極めて有効であることを示した。
本研究では、3-1 の固相全合成を基盤とした OBOC 戦略により、天然物よりも優れた抗菌活性を示す類縁体を複数見出すことに成功した。本研究で提示した一連の戦略は、固相全合成と機能評価が直結しており、原理的には固相合成可能な分子に適用可能であるため、多様な生物活性を示すペプチド系天然物の応用可能性を拡大する方法論の一つとして、さらなる展開が期待される。

教育の概要
天然物合成化学教室が学部で担当した講義は、
有機化学Iおよび医薬化学Iである。
有機化学Iでは、駒場における一般教養の有機化学から薬学部における専門教育としての有機化学への架け橋として、
立体化学・構造化学の基本的概念に関し、基礎事項ならびにその適用例について解説し、有機化学の基礎理論の習得を目指す。医薬化学Iでは、標的分子(医薬品や天然物などの有機分子)に対する合成方法・戦略を立案するための基礎(逆合成・反応の選択性制御など)を学ぶ。大学院の授業は、基
礎薬科学特論Iとして、最先端の有機合成化学研究を紹介、解説する。具体的には、複雑な有機分子における配座の制御、配座と反応の選択性、天然物の全合成に関して、歴史的な例と最先端の成果を交え講義を行っている。
学部生対象の「薬学実習I」において、「アミノ酸合成」を担当している。ここでは、それまでの実習において習得した有機化学実験を行うための基本的実験操作を組み合わせ、多段階の構造変換
反応を経て、重要な生体内物質であるアミノ酸(フェニルアラニン)の合成を行っている。通常の有機化合物とは異なる性質を示す水溶性有機化合物を、高収率・高純度にて合成するために必須となる実験技術、および危険な薬品の適切な取り扱いの習得を、教育の重点としている。
教室配属の学部学生および大学院生の研究に関する教育は、最先端の有機化学研究への参画を通じて行なっている。当研究室では、新規反応開発、生物活性物質の全合成、生物活性物質の機能解析といった創薬における不可欠な一連の研究を行っていることから、各々の研究課題における深い
専門性と共に、周辺分野の知識取得によって、有機合成化学を基盤とした幅広い意味での創薬化学を教育している。有機合成は、当教室の根幹分野であるため、学部配属時には、早急に知識・技術が習得できるように、特に密に教育をおこなっている。また、合成した有機分子の構造、生物作用を高い分解能で解析し、その分子特性を自力で理解できるように、機器分析、生物活性測定の理解にも力を入れている。教室内で、相互が研究テーマの意義・方向性を理解し、研究上の問題解決能力の開発を促進するために、一ヶ月に1回の研究発表を全員に課している。また、論文紹介により、最先端の研究成果の理解とプレゼンテーション能力の向上を、有機反応機構の問題会を通じ、知識習得を促進している。年度末には学位論文を提出しない全ての学生にも1年間の研究成果をAnnual
Reportとして提出させることで、実験データ集積の訓練や自己の研究活動の客観的な自己評価と未来へ向けた計画立案をさせている。研究成果を国内外の学会で積極的に発表、討論する事による研究発表能力やコミュニケーション能力の向上を目指している。
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自己点検・評価
井上教授は、天然物合成化学教室を主宰し、研究室の多岐にわたるテーマを統合的に処理し、強力に推進している。業績面では、様々な成果が、多くの一流国際誌に掲載されて国際的に高い評価を得ており、2019年度は、Tarrant Distinguished Visiting Professorship (University of Florida)および第36回 井上学術賞を受賞した。また、国内外の教育研究施設で数多くのセミナー・講演・講義を行った。様々な一流国際誌の査読に携わると共に、The Journal of Organic ChemistryのAssociate Editor、The
Chemical RecordのEditorial Board、Organic SynthesesのBoard of Editors、Natural Product ReportsおよびOrganic Chemistry FrontiersのAdvisory Board、またTetrahedron/Tetrahedron LettersのConsulting Editorを務めた。さらに、International Society of Heterocyclic ChemistryのPresidentを務めた。教育面では、有機化学I (学部)の全体と医薬化学I (学部)の半分、基礎薬科学特論I (大学院)の三分の一を担当した。
長友講師は研究室に所属する学部、大学院学生の実験指導と学位論文の執筆指導を行った。研究面においては、ラジカル反応を活用した独自性の高い炭素骨格構築法の開発および応用展開、ならびに複雑な構造を有する天然有機化合物の効率的な全合成研究を担当した。その研究成果は国内外で高く評価され、2019年度 The Thieme Chemistry Journals AwardおよびChemist Award BCAを受賞した。教育面では薬学実習Ｉ(学部3年生対象)を担当した。有機化学合成的な実験技術の習得のみならず、薬品や実験器具の取り扱い方など、安全に有機化学実験を遂行するための知識も指導し、有機化学の基礎を学生に理解してもらうことに努めた。
伊藤助教はペプチド系天然物を基盤とした高活性類縁体の創出、これらの作用機序解明と創薬への応用を目指したケミカルバイオロジー研究を展開している。本年の成果は以下の通りである。(1)
抗菌活性天然物ライソシンEの類縁体ライブラリー構築と評価により、天然物よりも優れた機能を示す類縁体を複数発見した。(2)巨大ペプチド天然物であるポリセオナミドB類縁体の細胞に対する機能を明らかにした。上記の成果は、Nature Communications誌のEditors' Highlightsに選出されるなど、高く評価されている。教育面では、薬学実習Ⅰにおいて学部3年生に対する実験指導を担当した。また、教養学部1年生を対象とした初年次ゼミナール理科を担当し、創薬における有機化学の役割と貢献への理解を深める内容でアクティブラーニングの授業を実施した。
また、研究室に所属する学部、大学院学生の実験指導を行った。
萩原助教は、複雑構造を有する天然有機化合物の全合成研究を行った。教育面では、学部3年生に対して実験指導を行う薬学実習Ⅰを担当した。また、研究室に所属する学部および大学院学生に対して実験指導を行った。

学 術 論 文1) Y.-W. Xue, A. Hayata, H. Itoh, M. Inoue, “Biological Effects of a Simplified Synthetic Analogue of
Ion-Channel-Forming Polytheonamide B on Plasma Membrane and Lysosomes,” Chem. Eur. J. 2019, 25,
15198-15204.
2) E. O. Balogun, D. K. Inaoka, T. Shiba, C. Tsuge, B. May, T. Sato, Y. Kido, T. Nara, T. Aoki, T. Honma, A.
Tanaka, M. Inoue, S. Matsuoka, P. A. M. Michels, Y.-I. Watanabe, A. L. Moore, S. Harada, K. Kita,“Discovery of Trypanocidal Coumarins with Dual Inhibition of Both the Glycerol Kinase and Alternative

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Oxidase of Trypanosoma brucei,” FASEB J. 2019, 33, 13002-13013.
3) D. Kuwana, M. Nagatomo, M. Inoue, “Total Synthesis of 5-epi-Eudesm-4(15)-ene-1β,6β-diol via
Decarbonylative Radical Coupling Reaction,” Org. Lett. 2019, 21, 7619-7623.
4) H. Itoh, K. Tokumoto, T. Kaji, A. Paudel, S. Panthee, H. Hamamoto, K. Sekimizu, M. Inoue,“Development of a High-Throughput Strategy for Discovery of Potent Analogues of Antibiotic Lysocin
E,” Nat. Commun. 2019, 10, Article number: 2992.
5) Y. Imamura, S. Yoshioka, M. Nagatomo, M. Inoue, “Total Synthesis of 1‐Hydroxytaxinine,” Angew.
Chem. Int. Ed. 2019, 58, 12159-12163.
6) D. Kuwana, B. Ovadia, D. Kamimura, M. Nagatomo, M. Inoue, “Installation of O‐Heterocycles to
N‐Heteroarenes via an Et3B/O2‐mediated Radical Reaction of α-Alkoxy and α-Alkoxyacyl Tellurides,”Asian J. Org. Chem. 2019, 8, 1088-1091.
7) T. Shiba, D. K. Inaoka, G. Takahashi, C. Tsuge, Y. Kido, L. Young, S. Ueda, E. O. Balogun, T. Nara, T.
Honma, A. Tanaka, M. Inoue, H. Saimoto, S. Harada, A. L. Moore, K. Kita, “Insights into the
Ubiquinol/dioxygen Binding and Proton Relay Pathways of the Alternative Oxidase,” Biochim. Biophys.
Acta, Bioenerg. 2019, 1860, 375-382.
8) M. Nagatomo, Y. Fujimoto, K. Masuda, M. Inoue, “Construction of a 6/5/9-Membered Tricyclic Structureof Cladiellins via Radical-Polar Crossover Reaction,” J. Antibiot. 2019, 72, 486-489.

総 説・著 書9) H. Itoh, M. Inoue, “Full Solid-Phase Total Synthesis of Macrocyclic Natural Peptides Using
Four-Dimensionally Orthogonal Protective Groups,” Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 6519-6527.
10) H. Itoh, M. Inoue, “Comprehensive Structure-Activity Relationship Studies of Macrocyclic Natural
Products Enabled by Their Total Syntheses,” Chem. Rev. 2019, 119, 10002-10031.
11) 占部大介, 井上将行, “生物活性カルデノリド類の収束的全合成” 有機合成化学協会誌 2019, 77,
452-462.
12) 長友優典, “高酸化度天然物の全合成戦略の開発：光化学的 C(sp3)-H 官能化を利用したラクタシ
スチン及びザラゴジン酸 C の全合成,” YAKUGAKU ZASSHI 2019, 139, 651-661.

受 賞
1)

井上将行, 第36回 井上学術賞

2)井上将行, Tarrant Distinguished Visiting Professorship (University of Florida)3)

長友優典, The Thieme Chemistry Journals Award 20194)

長友優典, Chemist Award BCA 20195)薛贇唯(修士課程2年), “ポリセオナミド模倣ペプチドの作用解析,” 日本薬学会第139年会学生優
秀発表賞

6)

島川典(修士課程2年), “プベルリンCの全合成研究,” 日本薬学会第139年会学生優秀発表賞

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－
70 －

7)

廣瀬哲(博士課程2年), “Study toward Unified Total Synthesis of Tigliane and Daphnane Diterpenes,”
The 1st International Symposium on Hybrid Catalysis for Enabling Molecular Synthesis on Demand
Organic & Biomolecular Chemistry Poster Prize

8)

神谷光一(博士課程1年), “ヤクアミドBおよび幾何異性体の統一的固相全合成,” 第17回次世代を担う有機化学シンポジウム優秀発表賞

9)

桑名大輝(博士課程2年), “Installation of O‐Heterocycles to N‐Heteroarenes via Et3B/O2‐mediated
Radical Reaction of α-Alkoxy and α-Alkoxyacyl Tellurides,” 27th International Society of Heterocyclic
Chemistry Congress Poster Prize

10) 島川典(博士課程1年), “Synthetic Study of Puberuline C,” The 9th Junior International Conference on
Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia (JICCEOCA-9) Oral Presentation Award11) 徳本皓太郎(博士課程2年), 加治拓哉(現東北大学助教), 伊藤寛晃, 井上将行, “ライソシンEを基盤としたOBOCライブラリー構築と評価による新規抗菌類縁体の探索,” 第37回メディシナルケ
ミストリーシンポジウム優秀賞

招 待 講 演
1) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products,” Department ofChemistry, University of South Florida, Tampa, FL, USA, November 25, 20192) M. Inoue, “Total Synthesis and Biological Evaluation of Peptide Natural Products,” (Tarrant
Distinguished Visiting Professorship), Department of Chemistry, University of Florida, Gainesville, FL,
USA, November 19, 20193) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products (2),” (Tarrant
Distinguished Visiting Professorship), Department of Chemistry, University of Florida, Gainesville, FL,
USA, November 19, 20194) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products (1),” (Tarrant
Distinguished Visiting Professorship), Department of Chemistry, University of Florida, Gainesville, FL,
USA, November 18, 20195) M. Inoue, “Total Synthesis and Biological Evaluation of Structurally Complex Natural Products,”
Multidisciplinary Lecture Series in Life Sciences & Technology, The University of Tokyo, Tokyo, Japan,
July 18, 20196) M. Inoue, “Total Synthesis and Biological Evaluation of Structurally Complex Natural Products,”
Summer Program, Nanoscience Part I: Biotechnology, The University of Tokyo, Tokyo, Japan, July 17,20197) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products,” 47th Naito Conference,
C-H Bond Activation and Transformation, Sapporo, Japan, July 3, 20198) M. Inoue, “Development of a Strategy for Discovery of Superior Analogues of Antimicrobial Natural
Products,” The 26th American Peptide Symposium, Monterey, USA, June 26, 20199) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products,” The 1st International
Symposium on Hybrid Catalysis for Enabling Molecular Synthesis on Demand, Tokyo, Japan, May 31,
2019

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10) M. Inoue, “Total Synthesis and Biological Evaluation of Complex Natural Products,” (Pharmaron
Lecture), Peking University Shenzhen Graduate School, Shenzhen, China, April 19, 201911) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products,” Southern University of
Science and Technology, Shenzhen, China, April 18, 201912) 井上将行, “ラジカル反応の活用による複雑分子構築の単純化,” 日本薬学会関東支部 第 44 回
学術講演会, 長井記念ホール, 東京都, 渋谷区, 2019 年 12 月 14 日
13) 井上将行, “ペプチド系天然物の合成・機能・活性,” 第 37 回メディシナルケミストリーシンポジ
ウム, いちょうホール, 東京都, 八王子市, 2019 年 11 月 29 日
14) 井上将行, “複雑な化合物を合成するときの合成戦略,” 化学技術基礎講座・製品開発に必要な有機合成化学の基礎, 日本化学会館, 東京都, 千代田区, 2019 年 10 月 1 日
15) 井上将行, “ラジカル反応の活用による複雑分子構築の単純化,” 第 31 回万有札幌シンポジウム,
北海道大学, 北海道, 札幌市, 2019 年 7 月 6 日
16) 井上将行, “ラジカル反応の活用による複雑分子構築の単純化,” アステラス製薬株式会社 合成技術研究所, 茨城県, 高萩市, 2019 年 1 月 31 日
17) 井上将行, “薬を創る化学,” EMP プログラム, 東京大学, 東京都, 文京区, 2019 年 1 月 19 日
18) 長友優典, 井上将行, “α-アルコキシ炭素ラジカル戦略による高酸化度天然物の全合成,” 新学術
領域中分子第 8 回研究成果報告会, 京都大学桂キャンパス船井晢良記念講堂, 京都府京都市,
2019 年 5 月 31 日
19) 長友優典, 井上将行, “1-ヒドロキシタキシニンの全合成,” 第 9 回有機分子構築法夏の勉強会, 和
光純薬工業湯河原研修所, 静岡県熱海市, 2019 年 5 月 12 日
20) H. Itoh, M. Inoue, “Design, Construction, and Screening of a One-Bead-One-Compound Library for
Discovery of Potent Analogues of Antibiotic Lysocin E,” The Fourth A3 Roundtable Meeting on
Chemical Probe Research Hub, TKP Garden City PREMIUM Sendai Nishiguchi, Sendai, Japan,
November 19, 201921) 伊藤寛晃, “複雑ペプチド系天然物の類縁体全合成を基盤とした機能解析,” 理研シンポジウム
高磁場・高感度 NMR 利活用促進のための天然物分野シンポジウム 2019, 理化学研究所 横浜キャンパス, 神奈川県, 横浜市, 2019 年 12 月 12 日
22) 伊藤寛晃, 徳本皓太郎, 加治拓哉, 井上将行, “One-bead-one-compound ライブラリー戦略を基盤とした抗菌ペプチド天然物ライソシン E の新規類縁体創出,” 第 13 回バイオ関連化学シンポジウ
ム, 東北大学青葉山東キャンパス, 宮城県, 仙台市, 2019 年 9 月 6 日23) 伊藤寛晃, 井上将行, “イオンチャネル形成巨大天然物ポリセオナミド B の固相全合成と機能解
析,” 第 14 回トランスポーター研究会年会, 北海道大学薬学部, 北海道, 札幌市, 2019 年 7 月 20日24) H. Itoh, "Target Identification of Anticancer Natural Product Yaku'amide B," The Third A3 Young
Scientist Meeting, 東北大学, 宮城県, 仙台市, 2019 年 2 月 22 日
25) 伊藤寛晃, “ヤクアミド B の標的タンパク質同定,” LiHub 創薬技術革新グループ ワークショッ
プ 創薬関連研究の最先端, 小松屋八の坊, 静岡県, 伊豆の国市, 2019 年 2 月 16 日

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◆ 有機合成化学教室 ◆教 授

金井 求（かない・もとむ）

平成１年東京大学薬学部卒、平成 4 年同大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学大学院薬学系研究科准教授、理学博士

講 師

生長 幸之助（おいさき・こうのすけ）

平成 15 年東京大学薬学部卒、平成 20 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

講 師

川島 茂裕（かわしま・しげひろ）

平成 15 年東京大学理学部卒、平成 20 年同大学大学院理学系研究科博士課程修了
理学博士

助 教

山次 健三（やまつぐ・けんぞう）

平成 17 年東京大学薬学部卒、平成 22 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

助 教

三ツ沼 治信（みつぬま・はるのぶ）

平成 22 年東京大学薬学部卒、平成 27 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

研究の概要
近年の生物科学の進歩により多くの創薬ターゲットの分子機構が解明されてきている一方で、優れた薬理作用が期待できる分子であっても複雑な構造を持つために合成コストが高くなり、医薬品の開発候補から除外されてしまうことがある。
分子構造の多様性は本来無限であるにもかかわらず、合成技術の問題から医薬候補になる分子構造は限定されているからである。我々は、このような創薬の現状に対し、「触媒」をキーワードとして医薬品開発に貢献するべく研究に取り組んでいる。
まず第一に、複雑な構造を持つ分子を短工程かつ地球環境を汚染せずに合成できる革新的な新規触媒を開発し、合成技術の問題で排除されてきた分子をも医薬候補物質として利用可能にすることを目指している。これまでの多くの合成法では、反応性の高い官能基がある場合、意図しない反応により触媒の活性が失われることを避けるため官能基を保護する手法を取ってきた結果、合成効率が著しく低下している。これに対し、我々は銅や鉄などの汎用金属を用いた遷移金属触媒の活性が極性官能基により失われにくいことに着目し、官能基の保護が不要となる合成法の確立に取り組んでいる。第二に、我々の開発した触媒的反応を用いることで、既存の有機合成化学では実現できなかった効率の高い生物活性化合物の合成経路の開拓に取り組んでいる。第三に、生物活性物質およびバイオロジカルツールの創製を目指した研究に関しても検討を行っている。第四に、人工触媒を応用した新概念疾病治療という「触媒医療」の確立を目指した研究プロジェクトが進行している。
また、2017 年 6 月より新学術領域研究「分子合成オンデマンドを実現するハイブリッド触媒系の創製」がスタートし、実現すれば大きなインパクトを持つものの従来は不可能であった、極めて効率の高い有機合成反応を開発する研究プロジェクトが進行している。
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1. ３位置換シアル酸の合成法の開発
シアル酸はウイルスの感染過程やがんの転移過程に密接に関与するなど、生体内で様々な役割を担っている。このため、シアル酸の誘導体は医薬資源として有用であるが、その合成には保護基を多用する多数の合成工程が必要である。この問題に対して我々は、無保護糖の触媒的プロパルギル
化を鍵とすることで、シアル酸３位に置換基を有する複数のシアル酸誘導体の短工程合成に成功した。ハードな水酸基とソフトな銅触媒との相反する反応性を利用することで、糖の水酸基を保護す
ることなく炭素―炭素結合形成反応が進行する。本反応において、銅触媒の配位子が立体選択性を高度に制御している点は特筆に値する。鍵となるプロパルギル化中間体からわずか２工程の変換を経ることでシアル酸合成を達成しており、多様なシアル酸誘導体の迅速合成が行える強力な手法である。

2. 炭化水素を原料としたキラルアレン合成法の開発
キラルアレンは、汎用性の高い合成中間体、また様々な機能性有機分子のコア骨格として有用な化合物である。一般的にその合成は、極性官能基を足掛かりとした手法を用いるのに対して、我々は、極性官能基をもたないスキップドエンイン化合物を原料とした、銅(I)触媒エナンチオ選択的プ
ロトン移動反応によって炭化水素キラルアレンの合成に成功した。
化学量論的な試薬を必要とせず、きわめて少量の銅触媒を用いるのみで反応がスムーズに進行する。さらに、本研究で用いている不斉配位子が果たしている複数の役割を理論計算によって明らかとした。

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Me
Ar'
Fe
PPh2
cat. H P
Cu
Me O
OR

H
R3

R2

R3

R2

·*

R1
H

up to 99% yield
up to >20:1 regioselectivity
up to 94% enantiomeric excess

R1

ligand-controlled
catalyst activity
regioselectivity
enantioselectivity

3. アミノ基含有ボロン酸による環状ヘミアセタールの開環と炭素鎖導入
１,３ポリオール構造は生物活性分子や医薬品骨格に頻出する部分構造である。
理想的な１,３ポリオール合成として異種アルデヒド同士の触媒的不斉交差アルドール反応ができれば原子効率に優れた短工程１,３ポリオール合成が可能になると考えられる。しかしながら、この方法では２連続付加
以降ではアルドール付加生成物が速やかに環状ヘミアセタール構造をとり、炭素求核剤と反応できない。
無保護環状ヘミアセタール構造を直接的に直鎖状アルデヒドに変換することができれば、様々な求核剤を導入することができ、１,３ポリオール構造の合成を迅速的に行うことができるが、このような環状ヘミアセタール構造を効率的に開環する手法は未だに報告されていない。今回、アルドール付加生成物である無保護環状ヘミアセタール構造を中性条件下、温和に直鎖状アルデヒドに直接変換するアミノ基含有ボロン酸を開発した。平衡状態で一時的に形成される開環体を熱力学的に安定なボロン酸エステルとして捕捉することによって、安定な直鎖状アルデヒドを生成することに成功した。また、この方法で生じたアルデヒドに対し様々な炭素求核剤をワンポットで反応させることが可能であった。

4. ハイブリッド触媒系を用いたアリル位 C(sp3)-H 結合活性化によるアルデヒドの直接的不斉アリル化反応の開発
アルデヒドの触媒的不斉アリル化は有機合成化学において重要な反応であるが、従来法ではアリル
ハライドやアリル金属種の事前調製が必要であり、原子効率や工程数の観点から好ましくない。単純アルケンの不活性なアリル位 C-H 結合を温和な条件にて直接的に活性化し、求核的キラル有機金属種を
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発生できれば水素移動のみを伴う理想的な触媒的不斉アリル化が可能になる。我々はアリル位 C-H 結
合のラジカル的活性化が比較的温和な条件で進行することを利用し、生成した有機ラジカル種を金属触媒にてアリル金属種へと変換することでアルデヒドの触媒的不斉アリル化反応に応用することとした。
マグネシウム塩存在下、有機光酸化還元触媒とキラルクロム触媒のハイブッリッド触媒系を用い、室温、可視光という温和な条件にてアリル位 C-H 結合のアルデヒドへの直接的立体選択的付加を達成した。
これは C(sp3)-H 結合から直接的に不斉有機金属種を発生させた世界初の例である。

5. 光酸素化触媒によるタウアミロイド形成制御
アルツハイマー病の特徴的な病理学的所見の一つに、タウタンパク質が凝集し異常なアミロイ
ドを形成して細胞内に蓄積する神経原線維変化が挙げられる。このタウアミロイドの形成・蓄積とその病理の広がりが、アルツハイマー病における認知機能低下と相関することから、その阻害がア
ルツハイマー病治療戦略の一つと考えられている。しかし、未だアルツハイマー病の根本治療法開発には至っていない。これまで本研究グループでは、アミロイドに対する酸素原子付加によってア
ミロイド形成を阻害する戦略を考案し、光刺激により酸素化反応を誘導する光酸素化触媒を開発した。今回、BODIPY を母核とする、より酸素化活性の高い新規触媒の開発に成功し、in vitro においてタウアミロイド選択的に酸素化が可能であることを明らかにした。さらに培養細胞において、酸素化によりタウアミロイド形成誘導能が減少することを明らかにし、タウアミロイドの病理形成の広がりをも阻害できる可能性が示唆された。

6. 高い光安定性を示す B,B-fluoro-perfluoroalkyl BODIPY の開発
BODIPY は幅広い分野で用いられている蛍光物質であり、合成方法や構造修飾反応に関して広く
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研究されてきた。しかしその多くの場合、ジピロメテン上の炭素原子の修飾に限定された研究であった。そのため、これまでに合成された BODIPY 誘導体のホウ素中心はフッ素原子のままであった(BF2-BODIPY) 。 近 年 に な り 、 F 原 子 の 一 つ を 他 の 官 能 基 へ 変 換 し た B- オ ル ガ ノ BODIPY(BFR-BODIPY) は新たな性質を獲得できることが期待されている。今回、ホウ素上にトリフルオロ
メチル基を有する BFCF3-BODIPY が、対応する BF2-BODIPY と比べ高い光安定性を示すことを明らかにした。BFCF3-BODIPY の結晶構造を解析したところ、BF2 の場合と比べて B–N 結合長が有意に短くなっており、強いルイス酸塩基結合の存在が示唆された。また、BFCF3-BODIPY の高い光安定性は細胞内環境でも保持されることが分かった。

7. 塩橋代替としてのラクタム結合を有する[Met35(O)]Aβ42 ラクタム(Asp23/Lys28)のデザインと性質
アミロイド β（Aβ42）が形成するオリゴマーにおいては、23 位アスパラギン酸の側鎖（カルボキシル基）と 28 位リシンの側鎖（アミノ基）との間で塩橋が形成されている。一方、Aβ42 の繊維状態においては本塩橋が存在しないことが推測されている。そこで、Aβ42 凝集体の立体構造解析研究として、23 位アスパラギン酸と 28 位リシンの側鎖に塩橋代替としてのラクタム結合を導入した
Aβ42 誘導体を設計・合成した。その結果、本誘導体は β シート性や毒性を有する安定なアミロイド
オリゴマーを速やかに形成することが明らかになった。本結果は、23 位アスパラギン酸と 28 位リ
シンの塩橋が、オリゴマー状態において過渡的に形成される重要な結合であることを示唆している。

8. 化学触媒/ドナーシステムを用いた生細胞における標的タンパク質の位置選択的アシル化反応の
開発
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細胞機能は、タンパク質の翻訳後修飾によって厳密に制御されている。しかし、酵素や遺伝子操作に頼らずに細胞内の翻訳後修飾を制御する方法は、
これまでほとんど開発されていなかった。
我々
はこれまでに、ヌクレオソーム結合リガンドと結合した化学触媒（DSH）がアシル-CoA を活性化し、試験管内でヒストンの部位選択的なリジンアシル化を促進することを報告してきた。しかし、この触媒システムを用いた細胞内アシル化反応は、アシル-CoA の細胞透過性が低いことや、DSH が不活性ジスルフィドを形成しやすいなどの理由により達成できていなかった。本研究では、細胞透過性の高いアシルドナーとプロドラッグされた DSH を組み合わせた新しい触媒系を開発した。大腸菌ジヒドロ葉酸還元酵素とトリメトプリムをモデルタンパク質とリガンドのペアとして用いること
で、生きた細胞内で標的タンパク質の部位選択的なアシル化を可能にした。これらの知見は、有用なケミカルバイオロジーツールの開発や、翻訳後修飾を合成的に修飾することが可能な新しい治療法の開発につながると考えられる。

9. グルコース枯渇条件における Bub1 キナーゼおよび H2A リン酸化に依存しないシュゴシンの染色体局在化機構の発見
シュゴシンファミリータンパク質は、染色体分離、クロマチン構造、遺伝子発現など、クロマチン制
御の様々な側面に関与している。
酵母や哺乳類の増殖期の細胞では、
Bub1 キナーゼによるヒストン H2Aの C 末端のリン酸化が、シュゴシン蛋白質のクロマチンへの局在化に必須であることが知られている。
本研究では、静止期の細胞では、Schizosaccharomyces pombe におけるシュゴシンのパラログである Sgo2のクロマチン局在化および、サブテロメア領域における Sgo2 依存的な遺伝子発現抑制には、Bub1 を介した H2A リン酸化は必要ではないことを見出した。また、リン酸化された H2A と直接結合することが知られている Sgo2 の保存された C 末端塩基性領域は、Sgo2 の静止期でのクロマチンへの局在化には必要ないことがわかった。一方で、Sgo2 の保存された N 末端のコイルドコイル領域と機能未知の中央領
域が、Sgo2 の Bub1 に依存しない局在化に必要であることを見出した。さらに、Set2 による H3K36 メ
チル化がこの制御に重要であることを明らかにした。興味深いことに、Bub1 非存在下での Sgo2 のクロ
マチン局在化は、低グルコース培地で細胞を培養した場合には増殖期においても観察された。これらの知見は、細胞の栄養状態とシュゴシン蛋白質によるクロマチンの制御との間に新たなメカニズムが存在
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することを示唆している。

教育の概要
有機合成化学教室では、薬学部の講義として「有機化学 IV」、「医薬化学 I」、および、「インタラクティブ有機化学」の一部を担当している。「有機化学 IV」では三年生を対象に、カルボニル基の反応とアミンの反応を中心とする講義を行っている。「医薬化学 I」では三年生を対象に、医薬合成を目標とする高いレベルの合成化学と遷移金属の化学を教えている。「インタラクティブ有機化学」では三年生を対象に、ラジカル反応とカルボニル α 位での反応の理解を深める演習を行っている。有機化学の大学院講義においては有機金属化学の最先端の研究を解説している。
研究の項で述べたように、有機合成化学教室ではこれまで精密有機合成のための新手法の開拓とこれらを駆使した生物活性物質の合成を手掛けてきた。これをさらに発展的に展開させるべく、触媒をキーワードにした医薬開発への貢献を目指し研究に取り組んでいる。教室に所属する大学院生
は研究活動を通して複雑な化合物の合成戦略を考える力と同時に、反応機構に基づく化学反応を解析する力、未知化合物の構造解析する力など合成化学者に必要な幅広い教養が養われる。また多数の外部との共同研究を通じて創薬につながる教育研究を行っている。教室のセミナーでは研究報告と文献紹介が定期的に行われており、研究報告会では国際化に対応した人材を輩出するため、英語での報告、議論を行っている。研究成果を国際誌に発表する際も英語で論理的に論述するための指導をすると共に国際学会を含む諸学会で発表する機会を増やすように努めている。最近の教室の出身者の多くは国の内外の研究機関、大学、企業などで創薬に関する業務や合成化学の基礎研究に従事し、活躍している。

自己点検･評価
当教室では「新規分子触媒を開発し、それを用いて生命現象を探索する分子を合成する」ことが薬学における有機合成化学の使命であると考え、研究を行ってきた。中でも、「触媒」をキーワー
ドに医薬開発に貢献するべく新たな研究に取り組んでいる。具体的な研究課題としては既に述べた

－71－
－
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とおり下記の４つを掲げている。第一に「新しい触媒反応の開発」、第二に「複雑な構造を持つ化
合物の効率的合成」、第三に「新規生物活性物質の探索およびバイオロジカルツールの創製」、第四に「触媒医療概念の確立」である。
これらの研究課題に関して継続テーマに関する成果を含め 2019 年には、11 報が国際誌に学術論文として報告され、特許出願 3 件を行うことができた。多数の共同研究の要請もあり、順調に研究が進展している。更に、国内 23 件、国外 8 件の招待講演があり、当教室の研究成果が国内外から注目されていることを示していると考えている。

学 術 論 文(1) “Catalytic, Regio- and Enentio-Selective Proton Migration from Skipped Enynes to Allenes”
Xiao-Feng Wei, Takayuki Wakaki, Taisuke Itoh, Hong-Liang Li, Takayoshi Yoshimura, Aya Miyazaki,
Kounosuke Oisaki, Miho Hatanaka, Yohei Shimizu, Motomu Kanai, Chem, 2019, 5, 585-599.
(2) “Catalytic Asymmetric Allylation of Aldehydes with Alkenes Mediated by Organophotoredox andChiral Chromium Hybrid Catalysis” Harunobu Mitsunuma, Shun Tanabe, Hiromu Fuse, Kei Ohkubo,Motomu Kanai, Chem. Sci. 2019, 10, 3459.
(3) “Hydrogen Bond-Accelerated meta-Selective C-H Borylation of Aromatic Compounds and Expressionof Functional Group and Substrate Specificities” Xu Lu, Yusuke Yoshigoe, Haruka Ida, Mitsumi Nishi,
Motomu Kanai, Yoichiro Kuninobu, ACS Catal., 2019, 9, 1705-1709.
(4) “Design and properties of [Met35(O)]Aβ42-lactam(Asp23/Lys28) possessing a lactam tether as asalt-bridge surrogate” Masashi Yamamoto, Kiyomichi Shinoda, Daisuke Sasaki, Motomu Kanai,
Youhei Sohma, Bioorg. Med. Chem., 2019, 27, 888-893.
(5) “Bub1 kinase- and H2A phosphorylation-independent regulation of Shugoshin proteins underglucose-restricted conditions.” Yuki Kobayashi, Shigehiro A. Kawashima, Sci. Rep., 2019, 9, 2826.
(6) “Photophysical properties and application in live cell imaging of B,B-fluoro-perfluoroalkyl BODIPYs”
Atsuhiko Taniguchi, Taka Sawazaki, Yusuke Shimizu, Youhei Sohma, Motomu Kanai,
MedChemCommun, 2019, 10, 1121-1125.
(7) “Molecular mechanism of lysophosphatidic acid-induced hypertensive response” Kuniyuki Kano,
Hirotaka Matsumoto, Asuka Inoue, Hiroshi Yukiura, Motomu Kanai, Jerold Chun, Satoshi Ishii, Takao
Shimizu, Junken Aoki, Sci. Rep., 2019, 9, 2662.
(8) “Photo-oxygenation inhibits tau amyloid formation” Takanobu Suzuki, Yukiko Hori, Taka Sawazaki,
Yusuke Shimizu, Yu Nemoto, Atsuhiko Taniguchi, Shuta Ozawa, Youhei Sohma, Motomu Kanai,
Taisuke Tomita, Chem. Commun., 2019, 55, 6165-6168.
(9) “Site-Selective Synthetic Acylation of a Target Protein in Living Cells Promoted by a Chemical
Catalyst/Donor System” Wataru Hamajima, Akiko Fujimura, Yusuke Fujiwara, Kenzo Yamatsugu,
Shigehiro A. Kawashima, Motomu Kanai, ACS Chem. Biol., 2019, 14, 1102-1109.
(10) “Amine-Tethered Phenylboronic Acid-Enabling Ring-Opening Strategy for Carbon Chain Elongationfrom Double Aldol Cyclic Hemiacetals” Yamato Kanzaki, Yuki Hirao, Harunobu Mitsunuma, Motomu
Kanai, Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 6562-6565.
(11) “Copper(I)-Catalyzed Stereodivergent Propargylation of N-Acetyl Mannnosamine for Protecting
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－
80 －

Group Minimal Synthesis of C3-Substituted Sialic Acids” Kouhei Ishizawa, Sohei Majima, Xiao-Feng
Wei, Harunobu Mitsunuma, Yohei Shimizu, Motomu Kanai, J. Org. Chem., 2019, 84, 10615-10628.

受 賞 関 連生長 幸之助文部科学大臣表彰 科学技術省［理解増進部門］

生長 幸之助新学術「精密制御反応場」 レクチャーシップ賞

川島 茂裕

平成 31 年度科学技術分野の文部科学大臣表彰 若手科学者賞

三ツ沼 治信有機合成化学協会 研究企画賞（帝人ファーマ）

永島 臨

第 56 回ペプチド討論会口頭発表賞

澤崎 鷹

第 56 回ペプチド討論会ポスター賞

澤崎 鷹

日本ケミカルバイオロジー学会第 14 回年会ポスター賞

永島 臨

第 19 回東京大学生命科学シンポジウムポスター賞

大井 未来

日本薬学会第 139 年会学生優秀発表賞

田辺 駿

The 1st International Symposium on Hybrid Catalysis for Enabling Molecular Synthesison Demand Best Poster Award
第 115 回有機合成シンポジウム 優秀ポスター賞

布施 拡

第 66 回有機金属討論会 優秀ポスター賞

陳 虹宇

第 12 回有機触媒シンポジウム 優秀ポスター賞

大型研究プロジェクト
金井 求 科学技術振興機構
新学術領域研究 (研究領域提案型)
分子合成オンデマンドを実現するハイブリッド触媒系の創製 (2017 年 6 月～2022 年 3 月)

特
(1)

許

金井求、相馬洋平、永島臨、富田泰輔、堀由起子、小澤柊太、特願 2019-217947、「光酸素化触媒化合物及びこれを含有する医薬」、2019 年 12 月 2 日出願(2)田中十志也、児玉龍彦、山下雄史、金井求、山次健三、巽俊文、川村猛、杉山暁、塚越雅信、戸田雄三、西垣純爾、特願 2019-179280、「タンパク質認識物質とストレプトアビジ
ン変異体との融合タンパク質」、2019 年 9 月 30 日出願(3)

金井求、山次健三、巽俊文、高橋和希、児玉龍彦、山下雄史、杉山暁、塚越雅信、戸田雄三、西垣純爾、特願 2019-179281、「ビオチン改変二量体とフタロシアニン染料とのコン
ジュゲート」、2019 年 9 月 30 日出願

書 籍、総 説(1)

“Synthetic Methodology-Driven Chemical Protein Modifications” Katsuya Maruyama, Motomu
Kanai, Chem. Lett. 2019, 48, 1421-1432.

(2)

生長幸之助、金井求 「低反応性アミノ酸を標的とするタンパク質生体共役反応」 『ペプ
チド創薬の最前線』監修：木曽良明、シーエムシー出版、第 3 章、2019
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－
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(3)

堀由起子、相馬洋平、「神経変性疾患治療を目指したアミロイドの光酸素化反応」、ファルマシア、2019, 6, 532-536(4)相馬洋平、金井求、「アミロイドペプチドを選択的に酸素化する人工触媒の開発」、ペプ
チド創薬の最前線、2019, pp. 239‐246.

(5)相馬洋平、金井求、「疾患原因アミロイドを選択的に光酸素化する人工触媒の開発」、有機合成化学協会誌, 2019, 77, 246-253.

(6)“Cupid and Psyche system for the diagnosis and treatment of advanced cancer” Akira Sugiyama,
Takeshi Kawamura, Toshiya Tanaka, Hirofumi Doi, Takefumi Yamashita, Keiko Shinoda, Hideaki
Fujitani, Kenzo Yamatsugu, Yohei Shimizu, Toshifumi Tatsumi, Kazuki Takahashi, Motomu Kanai,
Eiichi Mizohata, Tatsuya Kawato, Takefumi Doi, Tsuyoshi Inoue, Tatsuhiko Kodama, Proc. Jpn.
Acad., Ser. B, 2019, 99, 602-611.

招待講演、依頼講演等
金井 求
2019/1/18

京都大学大学院工学研究科、特別講演会「生体分子の構造変換ダイナミズムへの人工介入を目指した触媒研究」

2019/4/1

Chemical Biology Seminar Series, Department of Chemistry, Texas A&M University“Chemical Catalysis Targeting Biomacromolecules”

2019/4/3

Symposium “Covalent Inhibition beyond Cysteine” the 257th ACS National meeting &exposition, Orlando, FL “Transition Metal-Free Tryptophan-Selective Bioconjugation ofProteins”

2019/5/23

サントリー生命科学財団「生体分子の構造変換ダイナミズムへの人工介入を目指した触媒研究」

2019/5/31

The 1st International Symposium on Hybrid Catalysis for Enabling Molecular Synthesison Demand, The University of Tokyo, “From Acceptorless Dehydrogenation to
Asymmetric C‒C Bond Formation Based on Hybrid Catalysis”

2019/7/4

The 47th Naito Conference on C-H Bond Activation and Transformation, 札 幌 ,“Oxidative Functionalization of Proteins”

2019/9/5

27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress (ISHC), Kyoto, “Aerobic
Oxygen-Driven Functionalizations of Proteins”

2019/10/11

名古屋大学工学研究科「生体分子機能の制御と拡張を目指す化学触媒研究」

2019/10/19

第１２回 CHEMBIO ハイブリッドレクチャー、東京大学本郷キャンパス 武田先端知ビル 武田ホール「生体分子構造変換ダイナミズムへの化学介入」

2019/12/4

田辺三菱製薬 横浜事業所「生体分子構造変換ダイナミズムへの化学介入」

2019/12/6

日本プロセス化学会 2019 ウインターシンポジウム、京都「反応開発を基軸とするタンパク質化学修飾」

生長幸之助
2019/3/16

日本化学会 第 99 春季年会「ジャーナルフォーラム」「化学系プレプリント
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(ChemRxiv)の活用法を考える」
2019/3/23

日本薬学会第 139 年会（千葉） 生命指向型化学シンポジウム「生体分子を標的とした有機化学反応の新展開」「有機ラジカルを用いる化学選択的タンパク質変換反応の開発と応用」

2019/5/25

ファインケミカルズ合成触媒研究会 「有機ラジカルの設計に基づく C(sp3)-H 変換反応の開発」

2019/6/18

2019 年度前期（春季）有機合成化学講習会 「有機ラジカルを用いるタンパク質
修飾法の開発と応用」

2019/7/16

生体機能関連化学若手の会・第 31 回サマースクール 「有機ラジカルを用いるタ
ンパク質修飾法の開発と応用」

2019/9/6

アテネ大学 「Photoredox Hybrid Catalysis Promoting C(sp3)H Functionalizations」

2019/10/8

第 2 回理研ケミカルバイオロジー合宿 Chemical Probe 「有機ラジカルを用いるタ
ンパク質修飾法の開発と応用」

2019/10/23

第 56 回ペプチド討論会 「ELECTROCHEMICAL TRYPTOPHAN-SELECTIVE
BIOCONJUGATION OF PROTEINS」

2019/10/29

インペリアルカレッジロンドン 「Chemoselective Transformations by Designing
Organoradicals」

2019/10/30

ノッティンガム大学 「Chemoselective Transformations by Designing Organoradicals」

2019/11/1

ブリストル大学「Chemoselective Transformations by Designing Organoradicals」

2019/11/4

グラスゴー大学「Chemoselective Transformations by Designing Organoradicals」

2019/11/5

マンチェスター大学「Chemoselective Transformations by Designing Organoradicals」

2019/12/17

沖縄科学技術大学院大学 「Chemoselective Protein Modification Using Organoradicals」

相馬洋平
2019/6/24

第 19 回日本蛋白質科学会年会 第 71 回日本細胞生物学会大会 合同年次大会、神戸国際会議場、神戸、「Chemo- and site-selective chemical transformations of peptides
and proteins」

2019/8/3

有機合成化学協会関東支部 2019 年度若手研究者のためのセミナー、東京大学、
東京、「疾患原因アミロイドに対する光酸素化触媒の開発」

2019/8/22

大阪大学蛋白質研究所セミナー、大阪大学、大阪、「化学・位置・標的選択的なペプチド化学変換」

2019/12/14

第 36 回関西地区ペプチドセミナー、神戸学院大学、神戸、「神経変性疾患治療を目指した生体内人工触媒反応」

山次健三
2019/3/21

日本薬学会第 139 年会シンポジウム「有機合成の若い力」、千葉、「ヒストンに
翻訳後修飾を導入する化学触媒」

2019/10/16「分子夾雑の生命化学」第 2 回関東地区シンポジウム、東京、「ヒストンに翻訳
後修飾を導入する化学触媒」
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プレスリリース(1)

触媒で分子をチューンアップ～炭化水素の結合を組み換えて付加価値を高める不斉触媒～（東大プレスリリース、2019/1/11）(2)

可視光のエネルギーを使って単純アルケンを有用分子に変換するハイブリッド触媒システムの開発に成功（東大プレスリリース、2019/1/17）(3)

タウアミロイドに対する光酸素化の凝集抑制効果を解明（東大プレスリリース、2019/5/23）

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◆ 天然物化学教室 ◆教授阿部 郁朗（あべ・いくろう）

昭和 59 年東京大学卒、平成元年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職： 静岡県立大学薬学部准教授、博士 (薬学)講師

淡川 孝義（あわかわ・たかよし）

平成 18 年東京大学卒、平成 23 年同大学大学院農学生命科学研究科博士課程修了
博士（農学）

助教

森 貴裕（もり・たかひろ）(３月 31 日まで)

平成 22 年静岡県立大学卒、平成 28 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬科学）

研究の概要
有機化学を基盤とした、生命現象の解明とその人為的な制御に関する研究は、ポストゲノムの時代にあって、今後ますます飛躍的な発展が期待される。一方、今後の医薬資源の開発について考えた場合、多様性に富む化合物群をいかに効率良く生産し、創薬シードとして提供できるか、が鍵になる。本教室では、以下のテーマを中心に、今後の医薬資源研究をリードする、ケミカルバイオロ
ジー領域の研究を展開している。
⑴

天然物の生合成（ゲノムマイニング、メタゲノム、生合成工学）
資源が枯渇しつつある現代にあって、従来の方法論による天然物の探索供給が困難になりつつある。そこで新たな方法論として、遺伝子資源の活用により効率的な創薬シードの探索供給が可能になる。ポストゲノムの時代、遺伝子工学やバイオインフォマティクスの進歩と相まって、今が絶好のチャンスといえる。遺伝子の設計図をもとにした人為的な生合成の改変や非天然型新規化合物の創出、といったことも既に現実のものになりつつあり、天然物に匹敵する化合物ライブラリーの構
築や、希少有用物質の安定供給も可能になる。
⑵

酵素と生体触媒（構造機能解析、酵素工学、反応機構）
二次代謝酵素の中には、微妙な構造の違いで基質や生成物の特異性が大きく変化するものがあり、これが天然物の分子多様性をもたらす大きな要因の一つとなっている。よって、これらはタ
ンパク質の立体構造に基づく合理的な機能改変と分子多様性創出の格好のモデルといえる。また、ポリケタイドやテルペノイドなどの基本骨格を構築する酵素の中には、きわめて広範な基質特異性を示すものがあり、こうした潜在的な触媒能力を活用することで、創薬シードとなりうる
非天然型新規化合物の効率的な生産が可能になる。一方、酵素反応機構についても未解決の問題が多く残されており、酵素の精密機能解析に基づく反応機構の解明によって、新たな触媒概念の確立や人工酵素の設計などが期待される。
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－
85 －

⑶

生物活性物質の探索（単離構造決定、合成、作用機序）
天然物化学の研究に、生物活性物質の探索と単離構造決定を欠かすことは出来ない。天然物の構

造や機能には時として想像を遥かに超える斬新さがあり、それが天然物研究の一つの醍醐味でもある。一つの新しい天然物の発見が、後に新たな研究領域創成への礎になった例も枚挙にいとまがな
い。こうしたいわゆるモノトリの技術は一朝一夕にしてなるものではなく、長年のノウハウの蓄積が重要である。これを絶やすことなく、さらに高めていかなければならない。天然物の生物活性作用発現機構の解明や、細胞内情報伝達系に作用する天然物の探索などにも取り組んでいく。
研究手法としては、基質やプローブの合成、単離構造決定など、低分子化合物の取り扱いから、遺伝子操作、酵素タンパクの結晶化や変異酵素の作成に至るまで、有機化学を基盤としながら、生
化学、分子生物学、構造生物学、物理分析化学、さらには、醗酵工学や代謝工学に至るまで、多領域の学問分野の手法を取り入れている。
当該年度の主な具体的な研究実績としては、以下のものが挙げられる。
１．酸化的C-N結合形成を触媒するラジカル酵素反応機構の解明
放線菌が生産する teleocidin B（1）は特徴的な環状テルペノイド構造と９員環ラクタム構造を有する、強力な protein kinase C（PKC）活性化化合物である。過去の teleocidin 誘導体の構造活性相関研究により、９員環ラクタム indolactam V (2)の構造が活性発現に必須であることが判明している。これまで当教室の過去の研究において、teleocidin 類の生合成遺伝子クラスターを同定し、シトクロム P450 酸化酵素 TleB が indolactam V の生合成に関わることを報告した(図１)。TleB は、
非リボソーム依存性ペプチド合成酵素 TleA により合成された N-methyl-L-valyl-L-tryptophanol（NMVT, 3）の N13 位、C4 位間に C-N 結合を形成することによって 2 を生成する。この C-N 結
合はジペプチド化合物の二級アミン N13 位と比較的反応性の低い indole 環 C4 位との間に形成されている。生合成における TleB の９員環ラクタム形成反応の推定メカニズムはいくつか提唱されていたものの、その詳細については未だ明らかとされておらず、酵素における C-N 結合の位置
選択性や反応機構に興味が持たれた。そこで、本研究では、基質アナログを用いた酵素反応や X
線結晶構造解析から TleB とそのホモログ酵素 HinD の触媒機構の解明、さらには反応メカニズムを元に新規 indolactam 類縁体の創出反応をデザインすることによる新規生理活性物質の創出を目的として研究に着手した。
精 製 し た TleBとホモログ酵素
HinD に対し、合成した 3 および
N-methyl-L-

図１ teleocidin の生合成スキーム

phenylalanyl-L-tryptophanol (NMFT, 4)を基質として用いて酵素反応を行った結果、TleB は 3 を、
HinD は 3, 4 を基質として受け入れ indolactam 類 2, 5 をそれぞれ生成した(図１)。次に、N13 位、
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－
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N1 位の違いによる酵素の基質特異性や反応性を検討すべく、3、4 のアナログ化合物として 13 位の-NHCH3 基を-NH2 (6)、-OCH3 (7, 9)、-OH (8, 10)へ置換した化合物や、indole 環を水素原子のな
い benzo[b]thiophene (11, 12)や N1-methyl indole (13, 14)へ置換した化合物を合成し酵素反応を行った(図２)。興味深いことに、TleB は 6–8 を受け入れ、９員環構造ではなく 14-OH から C2 位への６員環形成反応が進行した三環性化合物 15–17 を、また 7 からは 16 のみならず、N13 位からの脱メチル化反応が進行した 8 を生成した。一方 HinD は TleB より広範な基質特異性を示し、6–14全ての基質を受け入れ、6–10 からは TleB 同様、三環性化合物 15–19 と脱メチル化化合物 8, 10 を生成した。また、benzo[b]thiophene 置換体 11, 12 からも 13 位の脱メチル化が進行した 20, 21 を、
N1-methyl indole 置換体
13, 14 からは N1-methyl基が酸化された 22, 23が生成した。本結果より、N13 位、N1 位が酵
素の反応点であり、酵素反応中 N1 位と N13位の水素原子が引き抜
かれ C-N 結合形成反応が進行することが示唆

図２ 基質アナログを用いた TleB と HinD 酵素反応された。
次に、TleB、HinDの詳細な酵素触媒機構を明らかとするため、酵素のX線結晶構造解析に着手した。その結果、TleB、HinDのアポ体構造と基質3, 4、基質アナログ8, 11との複合体構造の取得に成功した。基質の活性部位における結合様式を精査したところ、3, 4と8いずれの場合においてもindole環のN1位がヘム鉄に近づくことが判明し、C-N結合形成および、６員環形成反応はまずN1位からの水素原子の引き抜きによって開始することが示唆された(図３)。また、11との複合体構造においては、N13位がヘム近傍に位置しており、N1位の水素原子の引き抜き後、基質酵素複合体のコンフォ
メーション変化が生じ、N13位がヘムに近づくことでN13位の水素原子が引き抜かれ、ラジカルが生じると考えられた。実際に、ラジカルを補足するために-NHCH3を
cyclopropane基に置換した基質を合成し酵素反応を行った
ところ、cyclopropane環が開環した化合物を生成することが判明し、酵素によってN13位の水素原子が引き抜かれ、ラジカルが発生することが示された。

図３：TleB と 3 の複合体構造

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－
87 －

以上の基質アナログを用いた
in vitro酵素反応と結晶構造解析の結果から、TleB、HinDの酵
素反応機構は、N1位とN13位の二つの位置から水素原子を引き抜き、ジラジカルが形成し、ラジカルカップリング反応により
C-N結合を形成すると考察される。まず、基質が結合したのちに、酵素内で活性化された鉄−オキソ中間体が基質のN1位の

図４：TleB、HinD の９員環ラクタム生成機構

水素原子を引き抜き、ラジカルを生成することで反応が開始される。次に、基質と活性部位残基のコンフォメーション変化が起
こり、鉄−ハイドロオキソ中間体がN13位の水素原子を引き抜きジラジカルが形成し、C4位との間でラジカルカップリングが進行することでC-N結合が形成すると考えられる(図４)。13位の原子と水素原子の解離エネルギーが高い場合にはC3位が水酸化し、3β-hydroxy-indolenine 中間体が生成した後に14-OHからC2位への閉環反応が進行することで三環性化合物が生成すると考えられる。
２．スルホンアミド天然物の生合成機構の解明
SB-203207, SB-203208 は isoleucyl-tRNA synthetase 阻害活性を持つ抗生物質である 1。その類縁化合物 altemicidin は抗腫瘍活性を持ち 2、これらの化合物は医薬品資源として有用である(図 5)。
これらに共通して存在する sulfonamide、6-azatetrahydroindane 骨格は新奇骨格であり、その生合成に興味が持たれた。これら化合物は海洋放線菌 Streptomyces sp. NCIMB40513 から単離されるアルカロイド化合物であるが、その生合成に関する先行研究はこれまでに存在しなかった。

図5

天然由来スルホンアミド抗生物質の化学構造

そこで、生産菌のゲノムシーケンスを行い、そのシーケンス情報より、耐性遺伝子と考えられ
る isoleucyl tRNA synthetase 遺伝子を含む生合成遺伝子クラスター(sbz クラスター)を見出した。
このクラスターは、14kb、5kb の二つのオペロンからなり、側鎖合成に関わるメチル基転移酵素
3ホモログを含む。その生成物を調べるべく、異種発現実験を行った。まず、14kb のオペロンを異種発現ホスト Streptomyces lividans に導入したところ、altemicidin が生成した。また、5kb のオ
ペロンを追加して発現することで、新たに複数の化合物が生成することを確認した。これらは標品との一致により、SB-203207, SB-203208 であると同定した。よって、sbz クラスターが生合成に関与することが確認された。続いて、in vitro 反応にて、SbzA と isoleucyl-tRNA と 1 をインキ
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－
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ュベートすることにより、2 が生成することを確認 AMP ligase、キャリアープロテインを介した２種のアシル転移反応を明らかにした(図 6)。

図6SB-203208 生合成中の特異なアミノアシル基転移反応

また、遺伝子破壊により cupin dioxygenase SbzM、aldehyde dehydrogenase SbzJ が、スルホンア
ミド構造の生合成に関わることを示した(図 7)。その反応生成物を同位体ラベル基質、生成物ラベル化反応を用いて in vitro で詳細に解析し、SbzM が L-システインから二段階の酸化を経て S-N
結合形成までの反応を導き、スルホンアミド形成を行う新奇な金属酸化酵素であることを示した。
SbzM の脱炭酸、酸化を含む一次反応、続く二次反応は興味深い。

図 7 スルホンアミド生合成に関わる酸化反応

3. 糸状菌由来メロテルペノイドアスコフラノンの生合成の解明と選択的大量生産系の構築
テルペンとポリケタイドの部分構造を併せ持つメロテルペノイドには、ステロイドコレステロール低下剤
シードであるピリピロペンや、その誘導体が免疫抑制剤として用いられるミコフェノール酸など、有用生理活性化合物が多く含まれる。これらのうち、アスコフラノンは、抗寄生虫、抗腫瘍など多様な生理活性を持
ち、医薬品シードとして極めて有望であることが知られている。アスコフラノン生産糸状菌 Acremonium
egyptiacum は、毒性の強い類縁メロテルペノイド化合物であるアスコクロリンも生産するため、化合物の精製などのステップを簡便にし、安価に大量生産するためには、両化合物の生合成系を同定し、片方の経路を不活化する必要があった。そこで、アスコフラノン生産培地と非生産培地における生産菌の遺伝子転写を比較し、これまでのメロテルペノイド生合成の知見と照らし合わせて詳細に解析することで、アスコフラノン
およびアスコクロリンの生合成酵素遺伝子群を発見した。アスコフラノン、アスコクロリン遺伝子群はそれぞれ糸状菌ゲノム中の離れた場所に存在することも、通常の二次代謝遺伝子群とは異なる特徴であった。次に、独自に開発した生産菌での遺伝子破壊技術を用いることで、それぞれの生合成中間体を取得し、それぞれ単離、構造決定を行うことで、その生合成酵素、反応の同定を行った。その結果、アスコフラノンとアス
コクロリンの全生合成経路の同定に成功し、アスコクロリン生合成経路を欠損し、アスコフラノンのみを生産する有用物質生産微生物を人為的に作り出すことに成功した(図 8)。この株は、野生株を超える、500 mg/Lの高収量でアスコフラノンを生産する有用微生物であり、本研究でのバイオエンジニアリングで初めて創出された。その過程で、テトラヒドロフラン生合成に関わる新規なテルペン環化酵素を同定し、新規な生合成の知見を取得した。本研究を通して、有用物質生産糸状菌の遺伝子操作技術を確立し、その生合成を人為的
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－
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に操作することで、生物物質生産システムの制御による、薬理活性二次代謝産物の生合成的手法による供給へとつながることが期待される。

図 8 アスコクロリン、アスコフラノン生合成経路の制御による薬用活性物質高生産系の創出

教育の概要
天然物化学教室では、薬学部の講義として、｢有機化学 V｣と｢天然物化学」を担当している。「有機化学 V」では、薬学における有機化学の基礎として、天然物を中心とした生体物質の化学、生物
活性、生合成を講義している。この中には、生体物質の分離精製法や、スペクトル解析による構造決定法、生合成研究法、植物バイオテクノロジーの基礎など天然物化学研究の最新の研究法も含まれている。天然物化学の教育は、ともすれば個々の化合物に個別的な、また記述的なものになりがちであるが、生合成的な分類体系を先ず理解させることにより、多様な構造からなる天然物を、医薬品資源となるケミカルプールとして把握しやすくする工夫を凝らした講義となっている。「天然物化学」の講義では、局方収載の天然薬物を中心に、世界各国で伝統薬として用いられる薬用植物、
また、近年生物活性天然物のソースとして研究の進展が注目されている海洋天然物、等を取り上げ、構造と生物活性、生合成、医薬資源としての評価等、医薬品資源としての天然物の重要性の理解を図っている。
大学院の講義では、「基礎薬科学特論 II」や「ケミカルバイオロジー特論」において内外の天然物化学の最先端研究についての講義を行っている。この中では、研究テーマの設定に至った着想や、あらたな研究法の開発、得られた成果の実用化への展望などについても詳述し、天然物研究の魅力
や、重要性が十分伝わるような講義となっている。
研究の項にあるように、当教室では天然物の生合成研究を中心に展開している。最先端の天然物
研究では、従来の有機化学的な研究法はもとより、生化学、分子生物学、構造生物学等多様な研究法の導入が必須であり、「天然物化学」は「天然物科学」へと脱皮しつつある。当教室に在籍する学部学生、大学院生には、これら多様な研究法の基礎となる幅広い知識と技術の習得を要求している。現在の研究テーマで用いる題材生物も、放線菌などのバクテリアから、糸状菌、高等植物、動物と多彩であり、生物種の違いにより自ずと研究法にも大きな差が生じる。個々の学生がその全てに関わるわけではないとしても、研究室の他のメンバーのテーマや研究内容、研究手法については、
誰もが十分に理解し、また議論ができるよう期待している。定期的に開催される教室のセミナーや
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－
90 －

研究報告会に参加し、議論に加わることにより、天然物の分離精製、スペクトルによる構造解析、生合成酵素の機能解析、生合成遺伝子のクローニングなど幅広い実験技術およびその基礎理論に習熟できるよう配慮している。また、研究報告会では、実験の計画、手法、結果と解釈を過不足なく整理して報告できるよう、プリントの作成やプレゼンテーションの仕方にも重点を置いて指導している。目的を達することのできなかった実験についても、どこにその原因があるかを参加者全員で議論し、情報を全員で共有し研究室の財産として継承することを心がけている。研究の成果は、国際学術誌に報告しているほか、テーマにより薬学会、生薬学会、天然有機化合物討論会、化学会、農芸化学会などで発表し、また国際学会での発表も奨励している。
当研究室出身者の多くは、大学、公立の研究機関、製薬、食品、化粧品等の民間企業の研究所で医薬品や機能性食品などの研究開発業務についているほか、官公庁で活躍している人材も多い。

自己点検・評価2009 年５月に阿部郁朗教授が着任し 10 年が経過した。2011 年より淡川孝義助教が着任、2013
年 8 月より松田侑大助教が着任、2014 年 4 月より森貴裕助教が着任した。なお、2015 年３月に
脇本敏幸准教授が異動となり、2015 年 4 月より岡田正弘准教授が着任した。また、2015 年９月に松田侑大助教、2016 年３月に森貴裕助教が退職した。2017 年３月に中村仁美助教が着任し、１２月に退職した。2017 年５月に岡田正弘准教授が異動となった。2018 年１月に森貴裕助教が着任した。
｢天然物化学｣という学問分野は、自然界に存在する天然有機化合物の単離構造決定、生物活性、
構造活性相関、全合成、生合成、化学生態学、起源生物の分類・進化等々広範な学際領域にわたる
総合科学である。薬学系における天然物化学は、歴史的には、天然薬物の有効成分の解明、医薬品開発のための新リード化合物の探索を中心として発展してきた。現在においても新規リード化合物探索において天然物が重要なケミカルプールとして期待されているのは、天然物の示す構造多様性、
またそれによってもたらされる生物活性の多様性に由来している。当教室では、天然物化学のカバ
ーする領域の中でも、天然物の構造多様性をもたらす「生合成」に焦点を絞り、生合成経路の確立、生合成酵素の機能解明・発現制御、生合成酵素の機能改変、生合成酵素遺伝子による微生物・植物の二次代謝工学を目標に、より先鋭化した研究を展開してきた。
具体的な研究テーマは、研究の概要の項に記したとおりであるが、いずれも天然物の基本炭素骨格を構築する生合成酵素の機能解析が鍵となる研究である。研究開始当初、これらの酵素遺伝子に関する研究は国際的にもほとんど例がなく、遺伝子の探索に苦労したが、最近では多種の天然物生
産生物種のゲノム配列情報が明らかにされ、新規生合成酵素遺伝子のクローニングは比較的容易になり、当該年度においても新規生合成酵素遺伝子の取得、そのコードする酵素タンパクの精密な機能解析を達成した。研究成果は、いずれも国際学術誌に掲載され、また、国際学会の招待講演としても発表され、高い評価を得ている。この間公表した研究成果は、薬学領域のみならず理学系、農学系、また産業界の天然物化学研究者からも注目され、国内外から共同研究の申し込みも多い。今後は、これらの機能ゲノム学的研究の成果を、合成困難な稀少有用天然物の大量供給系の開発や、機能変換酵素を合理的にデザイン・作製するタンパク工学、またそれら酵素遺伝子を同種異種生物
へ導入発現する代謝工学、により多様な新規天然物からなるケミカルライブラリーの構築などへと
－87－
－
91 －

展開し、天然物を利用した創薬研究に新たな局面を開拓して行きたい。

学
1)

術

論 文

Molecular basis for the P450-catalyzed C–N bond formation in indolactam biosynthesis. He, F.,
Mori, T., Morita, I., Nakamura, H., Alblova, M., Hoshino, S., Awakawa, T., Abe, I. Nature Chem.

Biol., 15, 1206-1213 (2019).
2)

Aminoacyl sulfonamide assembly in SB-203208 biosynthesis. Hu, Z., Awakawa, T., Ma, Z., Abe, I.

Nature Commun., 10, Article number: 184 (2019).
3)

Complete biosynthetic pathways of ascofuranone and ascochlorin in Acremonium egyptiacum:
branched pathways encoded at two separate loci. Araki, Y., Awakawa, T., Matsuzaki, M., Cho, R.,
Matsuda, Y., Hoshino, S., Shinohara, Y., Yamamoto, M., Kido, Y., Inaoka, D. K., Nagamune, K.,
Ito, K., Abe, I., Kita, K. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 116, 8269-8274 (2019).

4)

Biomimetic synthesis of meroterpenoids by dearomatization-driven polycyclization. Powers, Z.,
Scharf, A., Yang, F., Cheng, A., Mitsuhashi, T., Barra, L., Taniguchi, Y., Kikuchi, T., Fujita, M.,
Abe, I., Porco, J. A. Jr. Angew. Chem. Int. Ed., 58, 16141-16146 (2019).

5)Structural elucidation of tenebrathin: cytotoxic C-5-substituted γ-pyrone with nitroaryl side
chain from Streptoalloteichus tenebrarius. Hoshino, S., Mitsuhashi, T., Kikuchi, T., Wong, C. P.,
Morita, H., Awakawa, T., Fujita, M., Abe, I. Org. Lett., 21, 6519-6522 (2019).

6)

A multidomain P450 epoxidase and a terpene cyclase from ascochlorin biosynthetic pathway inFusarium sp. Quan, Z., Awakawa, T., Wang, D., Hu, Y., Abe, I. Org. Lett., 21, 2330–2334 (2019).

7)(+)- and (-)-Preuisolactone A: a pair of caged norsesquiterpenoidal enantiomers with atricyclo[4,4,01,6,02,8]decane carbon skeleton from the endophytic fungus Preussia isomera. Xu,
L.-L., Chen, H.-L., Hai, P., Gao, Y., Xie, C.-D., Yang, X.-L., Abe, I. Org. Lett., 21, 1078-1081(2019).

8)

How structural subtleties lead to molecular diversity for the type III polyketide synthases. Morita,
H., Wong, C. P., Abe, I. J. Biol. Chem., 294, 15121-15136 (2019).

9)

Biosynthesis of clinically used antibiotic fusidic acid and identification of two short-chain
dehydrogenase/reductases with converse stereoselectivity. Cao, Z.-Q., Li, S.-Y., Lv, J.-M., Gao,
H., Chen, G.-D., Awakawa, T., Abe, I., Yao, X.-S., Hu, D. Acta Pharm. Sinica B, 9, 433-442(2019).
－88－
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92 －

10) Fe(II)/α-ketoglutarate-dependent dioxygenase PrhA. Mori, T., Abe, I. Encyclopedia of
Inorganic and Bioinorganic Chemistry, Wiley, DOI: 10.1002/9781119951438.eibc2695 (2019).
11) The molecular basis for the plasticity of the aromatic prenyltransferases in hapalindole
biosynthesis. Awakawa, T., Abe, I. Beilstein J. Org. Chem., 15, 1545-1551 (2019).
12) Inherent atomic mobility changes in carbocation intermediates during the sesterterpene cyclizationcascade. Sato, H., Mitsuhashi, T., Yamazaki, M., Abe, I., Uchiyama, M. Beilstein J. Org. Chem.,
15, 1890-1897 (2019).
13) Activation of silent biosynthetic pathways and discovery of novel secondary metabolites in
actinomycetes by co-culture method using mycolic acid-containing bacteria. Hoshino, S., Onaka,
H., Abe, I. J. Ind. Microbiol. Biotechnol., 46, 363-374 (2019).
14) Beijinchromes A-D, novel aromatic compounds isolated from Nocardia beijingensis NBRC 16342.
Hoshino, S., Awakawa, T., Zhang, H., Hayashi, F., Abe, I. Chem. Pharm. Bull., 67, 775-777(2019).
15) Bis-iridoid and iridoid glucosides: viral protein R inhibitors from Picrorhiza kurroa collected in
Myanmar. Win, N. N., Kodama, T., Lae, K. Z. W., Win, Y. Y., Ngwe, H., Abe, I., Morita, H.

Fitoterapia, 134, 101-107 (2019).
16) Lignans with melanogenesis effects from Premna serratifolia wood. Woo, S.-Y., Hoshino, S., Wong,
C. P., Win, N. N., Awouafack, M. D., Prema, P., Ngwe, H., Zhang, H., Hayashi, F., Abe, I.,
Morita, H. Fitoterapia, 133, 35-42 (2019).
17) Viral protein R inhibitors from Swertia chirata of Myanmar. Win, N. N., Oo, W. M. N., Woo, S. Y.,
Ito, T., Ngwe, H., Abe, I., Morita, H. J. Biosci. Bioeng., 128, 445-449 (2019).
18) A new tetrahydrofuran type lignan from Premna integrifolia wood. Woo, S.-Y., Wong, C. P., Win,N. N., Hoshino, S., Prema, Ngwe, H., Abe, I., Morita, H. Nat. Prod. Commun., 14, 113-116(2019).
19) Dinorcassane diterpenoid from Boesenbergia rounda rhizomes collected in Lower Myanmar. Win
N.N., Kyaw M.M., Prema, Ngwe H., Ito T., Asakawa Y., Okamoto Y., Tanaka M., Abe, I., Morita,
H. Chem. Biodivers., 16, e1800657 (2019).
20) Exploitation and application of unique actinomycetical alkaloid biosynthetic enzymes. Awakawa, T.
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－
93 －

Actinomycetologica, 33, S3-S8 (2019).

総説・著書・教科書・特許
著書1) 阿部郁朗:生合成マシナリーの合理的再構築による次世代天然物化学、ファルマシア, 55,
pp.645-649 (2019).
2) 荒木康子、淡川孝義、松崎素道、阿部郁朗:アスコフラノンの選択的大量生産系の構築～ア
フリカ睡眠病の根絶を目指して～、バイオサイエンスとインダストリー, 77, pp.466-468(2019).
招待講演1)

阿部郁朗：2019.01.14“Unusual enzyme reactions in natural products biosynthesis”
2nd China-Japan Joint Symposium on Natural Product Biosynthesis (Guangzhou, China)

2)

阿 部 郁 朗 ： 2019.03.05 “Engineered Biosynthesis of Medicinal Natural Products”
Zhejiang University (Zhejiang, China)

3)

阿部郁朗：2019.03.21「天然有機化合物の生合成に関する研究」日本薬学会 第 139 回年会 (千葉)4)阿部郁朗：2019.04.04 “Unusual enzyme reactions in natural products
biosynthesis”(Texas, USA)5)

阿部郁朗：2019.05.15 “Unusual enzyme reactions in natural products biosynthesis”
Nat Univ Singapore (Singapore, Singapore)6)

阿 部 郁 朗 ： 2019.05.17“Engineered Biosynthesis of Medicinal Natural Products”
Biosystems Design Symposium (Singapore, Singapore)7)

阿部郁朗：2019.05.25「人工生合成マシナリーの合理的再構築による次世代天然物化学」新
学術領域「生合成リデザイン」第６回公開シンポジウム (北海道)8)阿 部 郁 朗 ： 2019.06.02“Engineered Biosynthesis of Medicinal Natural Products”
Fusion Conf (Puerto Vallarta, Mexico)

9)

阿部郁朗：2019.06.21「酵素工学を基盤とする生合成リデザイン」 糸状菌遺伝子研究会例会（東
京）

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94 －

10) 阿 部 郁 朗 ： 2019.07.02 “Engineered Biosynthesis of Medicinal Natural Products”
South Central University for Nationalities (Wuhan, China)11) 阿部郁朗：2019.07.22 「酵素工学を基盤とする生合成リデザイン」東大微生物連携研究機構
シンポジウム (東京)12) 阿 部 郁 朗 ： 2019.08.26“Unusual

enzymereactionsinmeroterpenoid

biosynthesis”TERPNET 2019 (Halle, Germany)13) 阿部郁朗：2019.09.23「放線菌由来生物活性二次代謝産物の生合成研究」第３４回日本放線菌学会大会(北海道)
14) 阿部郁朗：2019.09.26“Unusual enzyme reactions in natural products biosynthesis”
9th ICBB Conference (Poznan, Poland)15) 阿部郁朗：2019.10.23“Unusual enzyme reactions in natural products biosynthesis”
Plant Cell Technology Summit (Chongqing,China)16) 阿 部 郁 朗 ： 2019.11.01“Unusual

EnzymeReactionsinFungalMeroterpenoid

Biosynthesis” Westlake Institute for Advanced Study (Zhejiang,China)17) 阿部郁朗：2019.11.21“Unusual enzyme reactions in natural products biosynthesis”
Design, Evolution and Application of Enzymes (Taipei,Taiwan)18) 阿部郁朗：2019.11.22“Engineered Biosynthesis of Medicinal Natural Products” Int
Conf Metabolic Sciences 2019 (Shanghai,China)19) 阿 部 郁 朗 ： 2019.11.25 “ Unusual

Enzyme Reactions

inFungalMeroterpenoid

Biosynthesis” Macau University of Science and Technology (Macau,Macau)20) 阿部郁朗：2019.12.18“Unusual Enzyme Reactions in Fungal Meroterpenoid
Biosynthesis” Institute of Oceanology,CAS (Shandong,China)21) 阿部郁朗：2019.12.18“Unusual Enzyme Reactions in Fungal Meroterpenoid
Biosynthesis” Ocean University of China (Shandong, China)22) 淡川孝義：2019.3.22「微生物からの新規医薬品骨格生合成酵素の発掘」日本薬学会第 139 年会シンポジウム (千葉)
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95 －

23) 淡川孝義：2019.9.23「放線菌アルカロイド生合成酵素の発掘および物質生産」第３４回放線菌学会(北海道)24) 淡川孝義：2019.9.14「微生物医薬品骨格生合成酵素の発掘とその利用」日本薬学会関東支部会 (東京)25) 淡川孝義：2019.12.10「アスコフラノン生合成の天然物化学 糸状菌メロテルペノイドの生合成反応の多様性」KISTEC セミナー (神奈川)26) 森貴裕：2019.9.26 "Engineering of a-ketoglutarate dependent dioxygenase in thebiosynthesis of fungal meroterpenoids" LRIPF Meeting (Guilin, China)

国際交流、及び社会への貢献
1)

阿部

郁朗：Fellow of The Royal Society of Chemistry2)

阿部郁朗：Faculty Member: Faculty of 1000

3)

阿部 郁朗：Editorial Board Member: Journal of Biological Chemistry4)

阿部郁朗：Section Editor: Comprehensive Natural Products IIII

5)

阿部

郁朗：Editorial Board Member: Natural Products and Bioprospecting

6)

阿部郁朗：Editorial Board Member: Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences7)

阿部郁朗：Executive Committee Member: TERPNET

8)阿部

郁朗：Advisory Member: Phytochemical Society of Asia9)阿部

郁朗：Co-organizer: PACIFICHEM, Biosynthesis of Natural Products10) 阿部

郁朗：Co-Organizer: China-Japan Seminar, Biosynthesis of Natural Products11) 阿部

郁朗：Member: American Society of Biochemistry and Molecular Biology

12) 阿部

郁朗：Member: American Society of Pharmacognosy
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13) 阿部 郁朗：Section Editor: Comprehensive Natural Products III14) 阿部
15)

郁朗：Advisory Member: Phytochemical Society of Asia

阿部 郁朗：日本薬学会 生薬天然物部会 常任世話人

16) 阿部

郁朗：日本生薬学会 評議員、会長

17) 阿部

郁朗：天然有機化合物討論会

18) 阿部

郁朗：酵素工学研究会 役員（委員）19) 阿部

郁朗：植物化学研究会（植物化学シンポジウム）世話人、代表

20) 阿部

郁朗：公益財団法人 薬理研究会 評議員

21) 阿部

郁朗：日本学術振興会 科学研究費委員会 専門委員

22) 阿部

郁朗：日本学術振興会 特別研究員等審査会、国際事業委員会 専門委員

23) 阿部

郁朗：農業・食品産業技術総合研究機構競争的資金事業 専門委員

世話人

24) 阿部 郁朗：厚生労働省 薬事・食品衛生審議会 臨時委員
25)

阿部 郁朗：厚生労働省 食品規格部 会員

26) 阿部 郁朗：文部科学省 大学設置・学校法人審議会
27) 阿部

専門委員

郁朗：新学術領域（研究領域提案型）平成 28～32 年度 生物合成系の再設計による複雑骨格機能分子の革新的創成科学「生合成リデザイン」代表

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－
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◆ 基礎有機化学教室 ◆
教 授

内山 真伸

(うちやま まさのぶ)

平成 5 年東北大学薬学部卒、平成 7 年東京大学大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：理化学研究所准主任研究員、博士（薬学）准 教 授

宮本 和範（みやもとかずのり）

平成 14 年徳島大学薬学部卒、平成 16 年同大大学院薬学研究科博士前期課程修了
前職：徳島大学大学院薬科学教育部 助教、博士（薬学）助 教平野 圭一（ひらのけいいち）

平成 16 年東京大学薬学部卒、平成 21 年 Münster 大学大学院博士課程修了
前職：JSPS 特別研究員、Dr. rer. nat.

助 教

王 超（おうちょう）

平成 14 年北京大学理学部化学科卒、平成 19 年北京大学大学院化学系研究科博士課程修了
前職：JSPS 特別研究員（定着促進）、博士（理学）助 教

金澤 純一朗（かなざわじゅんいちろう）平成 23 年東京大学薬学部卒、平成 25 年東京大学大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：日本たばこ産業株式会社 研究員、博士（薬科学）

研究の概要"原子・電子レベルで現象を理解し、分子の自在構築によって物質を科学する"
１．物質科学・生命科学を支援する高度分子変換法の開発（反応化学・合成化学）
２．有機化学、無機化学、金属化学の枠を超えた周期表横断型化学（元素化学）
３．中間体・遷移状態の構造化学と反応機構の解明（物理化学・分光学・理論計算）
４．合成化学・分光学・計算化学を基盤とした物質創製（物質科学・生命科学）

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－
98 －

基礎有機化学教室では、1）物質の性質・現象を分子・原子・電子といった“化学の言葉”として理解し（観る・知る）、2）原子どうしの結合を自在に操る反応を開発する（創る）、3）機能ある物
質をつくりだす（産む）ことを目指し、日々研究を行っています。
分子レベルでの「ものづくり」は現代社会を支えるキーサイエンスの一つです。私たちの研究室
では、1 m の 1/10 億 (ナノメートル；nm) 以下という小さな小さな分子を緻密に構築する技術の開発に取り組んでいます。また、そのためにはこの小さな世界での出来事を正確に探る必要があります。ここで有効になるのが、計算化学・理論化学であり、物理化学・分光学です。最近の分光学・理論計算の進歩によって、物質を形成する電子の状態や、分子が反応するスナップショットを正確に予測・再現できることがわかってきました。合成化学・分光学・理論計算の３つ手法を柱として、分野横断型の元素化学/有機化学を展開し、生命現象の解明・新たな物質科学の創出に挑んでいます。

１．元素の特性を活かした分子変換法の開発
1-1.超求電子的な三価の塩素化合物の合成とその反応性
超原子価ヨウ素化合物はその優れた脱離能や酸化力に起因する高い反応性から、有機合成化学における有用なツールとして広く研究が行われており、近年その応用例の拡大が著しい。しかし、同族の臭素や塩素の超原子価化合物は合成が極めて難しく、未踏の研究対象であった。我々は、各種
物理化学的性質から上記の超原子価ヨウ素より、はるかに優れた反応性を示すことが期待される、超原子価塩素化合物（クロラン）に着目した。配位性が極めて低い対アニオンを有するアレーンジ
アゾニウム塩と塩化アリールとの反応により「三価のジアリールクロラン」が高収率で得られることを見出した。これらは、固体状態では室温で長期間安定である一方、溶液中では強力な求電子性を示し、通常反応しない不活性な求核剤のアリール化が、触媒を用いることなく進行する。

1-2. 末端アルキンの四重ホウ素化反応の開発
有機ホウ素化合物は合成化学における重要な試薬・中間体であり、その新たな合成法の開発は重要な研究課題である。数々の合成反応が知られる中、多ホウ素反応の報告例は限られており、これまでは三ホウ素化体までの合成が知られていた。我々は、末端アセチリドとジボロン試薬のアート
錯体を紫外光（UV）で活性化する戦略のもと、アルキンの四重ホウ素化反応を開発した。

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－
99 －

1-3.光を駆動力とするアルケンの立体選択的な官能基化反応
アルケンは有機化合物の最も基本的な骨格の一つであり、その自在な合成法・官能基化法の開発
は医薬化学や機能性材料分野において重要である。その立体異性は機能発現の根本を担うが、旧来の遷移金属を用いる手法でも完全なる制御は容易ではなく、新たな手法の開拓が求められている。
我々は、光触媒による酸化還元反応を用いることで、Katritzky 塩と種々のアルケンから置換アルケ
ンを高収率・高選択性にて合成する手法を見出した。本手法では、触媒の選択により E 体と Z 体の作りわけが可能である。

２．外部刺激応答性の近赤外有機色素の開発
近赤外領域に強い吸収・発光を示す有機分子はセキュリティーインクやバイオイメージング、光線力学療法などをはじめとした多くの分野での応用がますます期待されているが、既存の分子は安定性に乏しい、あるいは合成が困難なものが多く、これらの問題の解決は喫緊の課題である。我々は、光耐久性の高いベンジフタロシアニン骨格に着目し、エステラーゼや過酸化水素により活性化される分子デザインのもと、全く新しい光音響型イメージング分子を創製した。

－－39－
100 －

教育の概要基礎有機化学教室は、薬学部の講義として、学部総合科目「化学薬学概論」、学部２年生 W ター
ム「インタラクティブ有機化学」、A2 ターム「有機化学 III」
、学部３年生 S1 ターム「有機化学演習
II」、W ターム「医薬化学 III」、を担当し学部教育に参画している。
「化学薬学概論」、「インタラクティブ有機化学」「有機化学演習 II」では教員が連携して担当している。
「有機化学 III」ではラジカルの化学、多重結合への求電子付加反応の化学、フロンティア軌道論、芳香族化合物の化学などを中心に、薬学の根源である分子構造からその物性・機能を考える力を身につけられるよう講義をおこなっている。
「医薬化学 III」では有機分子の設計のための論理・軌道概念と化学の教育を講義し、合成化学、反応化学とは別の視点での有機化学の電子構造化学概念とその生命科学・創薬化学への応用を、学生の理解と考える努力を促すよう作成した資料を基に解説を行なっている。また、学部３年生には「薬学実習 I」の最初のセクションを担当し、基礎的な実験技術の習得だけではなく、安全に有機化学実験を行うための知識等についても丁寧に指導を行っている。大学院では「ケミカ
ルバイオロジー特論」を担当している。
「ケミカルバイオロジー特論」では、計算化学を概説し、医薬化学を指向した基礎有機化学と構造有機化学について講義している。
研究室内では、「原子・電子レベルで現象を理解し、分子の自在構築によって物質を科学する」という研究目標を達成すべく、人材育成を行なっている。創薬研究には、有機化学・物理化学・計算化学等の幅広い教養とともに自らが考える力を併せ持つ必要がある。日々の研究においては一人一人とのディスカッショ
ンを密に行ない、研究テーマから各種実験技術の習得等、綿密な教育を心がけているのと同時に、自由な発想に基づく各自のアイデアを重視している。当教室におけるセミナーでは、研究報告および文献紹介を定期的に行ない、研究の理解・プレゼンテーション及び議論する能力の習得に力を入れている。セミナーにおいては学年に関係なく活発な議論が行なわれることが当教室のセミナーの特長である。さらに研究室外においても積極的に研究室メンバーが関連学会・シンポジウムに参加することを奨励し、国内外の研究者との意見交換によって自身の研究の意義を再確認し、視野を広げることにも努めている。研究活動において英語による議論は重要であり、教室内での外国人研究員を含めた論理的な議論はもとより、メンバー
を海外へ派遣する機会も設けており、国際的に活躍できる人材育成を実践している。

自己点検･評価
本年度は、博士課程の学生を筆頭に、修士課程学生、４年生が研究室スタッフとともに日夜研究活動に励み、学会等で成果発表を行っている。さらに当教室では他の研究グループとの共同研究も盛んであり、それらの成果は国際誌に学術論文として掲載されている。こうした業績は国内外からの注目を浴びており、国際学会を含む招待講演１３件、ならびに１０件に及ぶ国内外学会等からの受賞など広く評価を受けている。
当教室では化学を基盤とし、物質科学・生命科学への貢献、これまでの有機化学・無機化学の枠を超えた元素化学の構築、さらに計算化学・物理化学によるより深い理解を目標として研究を行っている。同様に、そのような幅広い分野で活躍し、国際的にリーダーシップを発揮できる人材を今後輩出していくことでさらなる発展としていきたい。

－－40－
101 －

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
学 術 論 文1.

Evolving Fluorophores into Circularly Polarized Luminophores with a Chiral Naphthalene Tetramer: Proposalof Excimer Chirality Rule for Circularly Polarized Luminescence
Kazuto Takaishi, Kazuhiro Iwachido, Ryosuke Takehana, Masanobu Uchiyama, and Tadashi Ema
J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 6185-6190.

2.

Diaryl-λ3-chloranes: Versatile Synthesis and Unique Reactivity as Aryl Cation Equivalent
Misuzu Nakajima, Kazunori Miyamoto, Keiichi Hirano, and Masanobu Uchiyama
J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 6499-6503.

3.

Quadruple Borylation of Terminal Alkynes
Daiki Yukimori, Yuki Nagashima, Chao Wang, Atsuya Muranaka, and Masanobu Uchiyama
J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 9819-9822.

4.

Synthesis of Belt- and Möbius-Shaped Cycloparaphenylenes by Rhodium-Catalyzed Alkyne Cyclotrimerization
Shuhei Nishigaki, Yu Shibata, Atsuya Nakajima, Hajime Okajima, Yui Masumoto, Taisei Osawa, Atsuya
Muranaka, Haruki Sugiyama, Ayano Horikawa, Hidehiro Uekusa, Hiroyuki Koshino, Masanobu Uchiyama,
Akira Sakamoto, and Ken Tanaka
J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 14955-14960.

5.

Design of Photostable, Activatable Near-Infrared Photoacoustic Probes Using Tautomeric Benziphthalocyanine
as a Platform
Naoyuki Toriumi, Norihito Asano, Takayuki Ikeno, Atsuya Muranaka, Kenjiro Hanaoka, Yasuteru Urano, andMasanobu Uchiyama
Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 7788-7791.

6.

Non-Transition Metal-Mediated Diverse Aryl–Heteroatom Bond Formation of Arylammonium Salts
Dong-Yu Wang, Xin Wen, Chao-Dong Xiong, Jian-Nan Zhao, Chun-Yong Ding, Qian Meng, Hu Zhou, Chao
Wang, Masanobu Uchiyama, Xiao-Jie Lu, and Ao Zhang
iScience, 2019, 15, 307–315.

7.

Characterization of A Small Molecule that Promotes Cell Cycle Activation of Human Induced Pluripotent StemCell-derived Cardiomyocytes
Masamichi Ito, Hironori Hara, Norifumi Takeda, Atsuhiko T. Naito, Seitaro Nomura, Masaki Kondo, Yutaka
Hata, Masanobu Uchiyama, Hiroyuki Morita, and Issei Komuro
J. Mol. Cell. Cardiol., 2019, 128, 95.

8.

A Protocol for an Iodine–Metal Exchange Reaction on Cubane Using Lithium OrganozincatesYumi Kato, Craig M. Williams, Masanobu Uchiyama and Seijiro Matsubara
Org. Lett., 2019, 21, 473-475.

9.

Hemisquaramide Tweezers as Organocatalysts: Synthesis of Cyclic Carbonates from Epoxides and CO2
Kazuto Takaishi, Takafumi Okuyama, Shota Kadosaki, Masanobu Uchiyama, and Tadashi Ema
Org. Lett., 2019, 5, 1397-1401.

10.

Alkynylboration Reaction Leading to Boron-containing π-Extended cis-Stilbenes as a Highly Tunable
Fluorophore
－－41－
102 －

Marina Nogami, Keiichi Hirano, Kensuke Morimoto, Masaru Tanioka, Kazunori Miyamoto, Atsuya Muranaka,
and Masanobu Uchiyama
Org. Lett., 2019, 21, 3392-3395.
11.

A

Direct,Chemo-,

andRegioselective

Cross-Coupling

ReactionofArenes via Sequential

Directed ortho Cuprations and Oxidation
Noriyuki Tezuka, Keiichi Hirano, and Masanobu Uchiyama
Org. Lett., 2019, 21, 9536-9540.
12.

Organic Monolithic Natural Hyperbolic Material
Yeon Ui Lee, Olivier P. M. Gaudin, KwangJin Lee, Eunyoung Choi, Virginie Placide, Kazuto Takaishi, Tsuyoshi
Muto, Pascal André, Atsuya Muranaka, Masanobu Uchiyama, Fabrice Mathevet, Tetsuya Aoyama, JeongWeon
Wu, Anthony D’Aléo, and Jean-Charles Ribierre
ACS Photonics, 2019, 6,1681-1689.

13.

Photo-Induced C(sp3)–N Bond Cleavage Leading to Stereoselective Syntheses of Alkenes
Ze-Kun Yang, Ning-Xin Xu, Chao Wang, and Masanobu Uchiyama
Chem. Eur. J., 2019, 25, 5433-5439.

14.

Synthesis of All Stereoisomers of Monomeric Spectomycin A1/A2 and Evaluation of Their Protein
SUMOylation-Inhibitory Activity
Yusaku Nomura, Frédéric Thuaud, Daisuke Sekine, Akihiro Ito, Satoko Maeda, Hiroyuki Koshino, Daisuke
Hashizume, Atsuya Muranaka, Thomas Cruchter, Masanobu Uchiyama, Satoshi Ichikawa, Akira Matsuda,
Minoru Yoshida, Go Hirai, and Mikiko Sodeoka
Chem. Eur. J., 2019, 25, 8387-8392.

15.

A Solvent-free and Vacuum-free Melt-processing Method to Fabricate Highly Crystalline Organic
Semiconducting Layers for Organic Electronic Applications
Jean-Charles Ribierre, Li Zhao, Xiao Liu, Emmanuelle Lacaze, Benoît Heinrich, Stephane Méry, Piotr
Sleczkowski, Yiming Xiao, Frédéric Lafolet, Daisuke Hashizume, Tetsuya Aoyama, Masanobu Uchiyama, Jeong
Weon Wu, Elena Zaborova, Frederic Fages, Anthony D’Aléo, Fabrice Mathevet and Chihaya Adachi
J. Mater. Chem. C, 2019, 7, 3190-3198.

16.

Synthetic and Biological Studies of Juglorubin and Related Naphthoquinones
Shogo Kamo, Tatsuo Saito, Yasuha Kusakabe, Shusuke Tomoshige, Masanobu Uchiyama, Kazunori Tsubaki,
Kouji Kuramochi
J. Org. Chem., 2019, 13957-13966.

17.

A New Route to the Efficient Metalation of Unfunctionalized Aromatics
Andrew J. Peel, Noriyuki Tezuka, James M. D’Rozario, Masanobu Uchiyama and Andrew E. H. WheatleyChem. Sci., 2019, 10, 3385-3400.

18.

Organocopper Cross-coupling Reaction for C–C Bond Formation on Highly Sterically Hindered Structures
Miku Oi, Ryo Takita, Junichiro Kanazawa, Atsuya Muranaka, Chao Wang and Masanobu Uchiyama
Chem. Sci., 2019, 10, 6107-6112.

19.

Cationic Axial Ligands on Sulfur Substituted Silicon(IV) Phthalocyanines: Improved Hydrophilicity andExceptionally Red-shifted Absorption into the NIR Region
－－42－
103 －

Taniyuki Furuyama, Takashi Ishii, Naoya Ieda, Hajime Maeda, Masahito Segi, Masanobu Uchiyama, andHidehiko Nakagawa
Chem. Commun., 2019, 55, 7311-7314.
20.

Highly regioselective [2+2+2] cycloaddition reaction using allene-ynes with simple allenes under nickel catalysis
Shigeru Arai, Arisa Izaki, Yuka Amako, Masaya Nakajima, Masanobu Uchiyama, and Atsushi NishidaAdv. Synth. Catal., 2019, 4882-4887.

21.

In Situ Generation of Silyl Anion Species with Si–B Bond Activation Allowing Concerted Nucleophilic Aromatic
Substitution of Fluoroarenes
Kumiko Kojima, Yuki Nagashima, Chao Wang, and Masanobu Uchiyama
ChemPlusChem, 2019, 84, 277-280.

22.

Aromatic butenolides produced by a soil ascomycete Auxarthron sp. KCB15F070 derived from a volcanic island
Jong Won Kim, Sangkeun Son, Gil Soo Kim, Junnosuke Otaka, Yuzuki Miura, Atsuya Muranaka, Masanobu
Uchiyama, Jung-Sook Lee, Mina Jang, Sung-Kyun Ko, Shunji Takahashi, Hiroyuki Osada, Jae-Hyuk Janga, Jong
Seog Ahn
Tetrahedron Lett., 2019, 60, 151227.

23.

Enantioselective deprotometalation of N,N-dialkyl ferrocenecarboxamides using metal amides
Madani Hedidi, Gandrath Dayaker, Yu Kitazawa, Yoshii Tatsuya, Mutsumi Kimura, William Erb, Ghenia
Bentabed-Ababsa, Floris Chevallier, Masanobu Uchiyama, Philippe C. Gros, and Florence Mongin
New. J. Chem., 2019, 43, 14898-14907.

24.

Inherent Atomic Mobility Changes in Carbocation Intermediates during the Sesterterpene Cyclization Cascade
Hajime Sato, Takaaki Mitsuhashi, Mami Yamazaki, Ikuro Abe, and Masanobu Uchiyama
Beilstein J. Org. Chem., 2019, 15, 1890-1897.

25.

AnalysisofDegradation

Products

ofNitrogen

Mustards via Hydrophilic

Interaction

LiquidChromatography–Tandem Mass Spectrometry
Mai Otsuka,* Hajime Miyaguchi, Masanobu Uchiyama
26.

J. Chromatogr. A, 2019, 199-205.
Efficient Synthesis, Structural Characterization, and Optical Properties of 6H‐Dibenzo[b,h]carbazole and its
Derivatizations
Mio Matsumura, Masatoshi. Kawahata, Atsuya Muranaka, Miyuki Hiraiwa, Naoki Kakusawa, Kentaro
Yamaguchi, Masanobu Uchiyama, Shuji Yasuike
Eur. J. Org. Chem, 2019, 3788-3793.

27.

Electronic states of 3D aromatic molecules on Au(111) surfaces: Adsorption of Carboranethiol
Takuto Aoki Yuta Nakahama, Tadao Ikeda, Masako Shindo, Masanobu Uchiyama, Ken-ichi Shudo
J. Mater. Sci., 2019, 10249-10260.
総 説・著 書1.

Recent Advances in the Synthetic Chemistry of Bicyclo[1.1.1]pentane
Junichiro Kanazawa* and Masanobu Uchiyama*
SYNLETT(Synpacts), 2019, 30, 1-11.
－－43－
104 －

2.

Recent Progress in the Synthesis of the Monocarba-closo-dodecaborate(−) Anion
Junichiro Kanazawa,* and Yu Kitazawa, Masanobu Uchiyama*
Chem. Eur. J., 2019, 39, 9123–9132.

3.

日本人科学者が先導した輝かしい化学の記録：クロスカップリング反応の生誕と発展の歴史（第１回／全２回）
王 超・内山 真伸
現代化学, 2019, 577, 64–69.（基礎講座：クロスカップリング）

4.

日本人科学者が先導した輝かしい化学の記録：クロスカップリング反応の生誕と発展の歴史（第２回／全２回）
王 超・内山 真伸
現代化学, 2019, 578, 47–53.（基礎講座：クロスカップリング）

5.

理論計算による生合成経路の探索 -生合成リデザインへの挑戦佐藤 玄・王 超・内山 真伸
ファルマシア, 2019, 55, 684-688.

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
学 会 発 表招 待 講 演1.

愛知学院大学薬学部講演会, 2019 年 4 月 24 日, 名古屋, 愛知学院大学薬学部, 物質と生命をつなぐ化学薬学研究, 内山 真伸.

2.

第 7 回 慶應有機若手シンポジウム, 2019 年 5 月 11 日, 横浜, 慶應大学理工学部, 実験と理

3.

論のマリアージュ：反応開発から機能まで, 平野 圭一.
信州大学繊維学部講演会, 2019 年 5 月 23 日, 上田, 信州大学繊維学部, 実験と理論で有機化学を楽しむ：出会い、偶然、執念、挑戦, 内山 真伸.

4.

京都大学大学院薬学研究科講演会, 2019 年 5 月 27 日, 京都, 京都大学大学院薬学研究科, ア
ニオン型活性化を基盤とする分子変換反応：理論と実験に基づく反応デザイン, 平野 圭一.

5.

新学術領域研究 分子合成オンデマンドを実現するハイブリッド触媒系の創製 第 2 回ハイブ
リッド触媒

6.

若 手 道 場 , 2019 年

5 月

27 日 , 熱 海 , Regio- and Chemoselective

Heteroatom-introduction via Ate Complex Formation, 平野 圭一.
第 30 回 万有仙台シンポジウム「万有仙台シンポジウムが育んだ有機化学」, 2019 年 6 月 29
日, 仙台, 仙台国際センター, 実験と理論で有機化学を楽しむ：出会い、偶然、執念、挑戦, 内
山 真伸.

7.

第 1 回分子科学シミュレーションワークショップ－コンピュータによる反応経路の探索技術－, 2019 年 7 月 26 日, 日本橋, 日本橋ライフサイエンスハブ, 反応経路解析で拓く生命科
学・物質科学, 内山 真伸.

－－44－
105 －

8.

信州大学先鋭材料研究所（RISM）キックオフミーティング, 2019 年 8 月 5 日, 長野, 信州大学国際科学イノベーションセンター, 理論と実験で切り拓く生命科学・物質科学, 内山 真伸.

9.

理研シンポジウム－デカリン化合物の化学合成と生合成－, 2019 年 8 月 6 日, 和光, 理化学研究所 和光事業所 鈴木梅太郎ホール, 理論計算による生合成経路の探索, 内山 真伸.

10.

新学術領域「生合成リデザイン」第 3 回 若手シンポジウム, 2019 年 8 月 31 日, 千葉, リソ
ル生命の森, 理論と実験で楽しむ化学薬学研究, 内山 真伸.

11.

セントラル硝子研究報告会, 2019 年 9 月 20 日, 川越, セントラル硝子株式会社化学研究所,
BrF3 にお世話になった 18 年-超原子価有機臭素化合物の化学の新展開-, 宮本 和範.

12.

化学技術基礎講座「製品開発に必要な有機合成化学の基礎」, 2019 年 9 月 30 日, 東京, 化学
会館, 理論計算で切り拓くものづくりの化学, 内山 真伸.

13.

名城大学アンメットニーズ創薬分子研究センター 特別研究講演会, 2019 年 10 月 11 日, 名
古屋, 名城大学農学部, 実験と理論計算が互いにフィードバックする反応開発研究, 平野 圭
一.

一 般 講 演1.

第 45 回反応と合成の進歩シンポジウム, 2019 年 10 月 29 日, 倉敷, らせん構造と反芳香族性をモチーフにした円偏光発光性有機分子の開発,（東京大学、理化学研究所）田中 裕介, 村中 厚哉, 内山真伸.

2.

第 45 回反応と合成の進歩シンポジウム, 2019 年 10 月 28 日, 倉敷, ホウ素ドープ芳香族炭化水素類を自在にデザインする新規合成戦略,（東京大学、理化学研究所）森本 賢介, 平野 圭
一, 内山真伸.

3.

第 45 回反応と合成の進歩シンポジウム, 2019 年 10 月 28 日, 倉敷, 末端アルキンの四重ホウ素化反応の開発,（東京大学、理化学研究所）行森 大貴, 永島 佑貴, 内山 真伸.

4.

第 45 回反応と合成の進歩シンポジウム, 2019 年 10 月 28 日, 倉敷, カルボランアニオンを基盤とした新規骨格を有する弱配位性アニオン種の合成とその性能評価,（東京大学、理化学研究所）渡部 衛, 北沢 裕, 宮本 和範, 金澤 純一朗, 内山 真伸.

5.

第 9 回 CSJ 化学フェスタ 2019, 2019 年 10 月 17 日, 東京, 遷移金属触媒を用いないアルキンのヒドロシリル化による含ケイ素環状化合物の合成,（東京大学、理化学研究所）池内 俊
哉, 平野 圭一, 内山真伸.

6.

第 9 回 CSJ 化学フェスタ 2019, 2019 年 10 月 17 日, 東京, らせん型金属錯体を用いた円偏光発光によるキラル認識,（東京大学、理化学研究所）村山 智祟, 田中 裕介, 村中 厚哉, 内
山真伸.

7.

第 9 回 CSJ 化学フェスタ 2019, 2019 年 10 月 17 日, 東京, 安定なビニルクロランの合成、構造とその反応性,（東京大学、理化学研究所）渡邊 勇一郎, 高木 泰成, 宮本 和範, 内山真
伸.

8.

第 9 回 CSJ 化学フェスタ 2019, 2019 年 10 月 16 日, 東京, 超原子価アルキニルヨーダン
－－45－
106 －

を活用した常温・常圧における炭素材料合成法の開発,（東京大学、理化学研究所）橋新 崇広,
大澤 泰生, 成田 将大, 増本 優衣, 宮本 和範, 内山 真伸.
9.

第 68 回高分子討論会, 2019 年, 2019 年 9 月 25 日, 福井, C–O / C–N 結合切断を経由する重縮合反応の開発（東京大学、理化学研究所）楊 沢コン, 王 超, 内山 真伸.

10.

第 30 回基礎有機化学討論会, 2019 年 9 月 25 日, 大阪, 反芳香族性分子骨格を利用した円偏光発光性らせん分子の開発,（東京大学、理化学研究所）田中 裕介, 村中 厚哉, 内山真伸.

11.

第 66 回有機金属化学討論会, 2019 年, 2019 年 9 月 16 日, 東京, 11 族金属アミドアート塩基を用いた芳香族 C–H 結合の直接的変換反応の開発,（東京大学、理化学研究所）手塚 則亨, 平
野 圭一, 内山 真伸.

12.

第 115 回 有機合成シンポジウム 春, 2019 年 6 月 3 日, 仙台, 光による末端アルキンのマル
チホウ素化反応の開発,（東京大学、理化学研究所）行森 大貴, 永島 佑貴, 村中 厚哉, 王 超, 内
山 真伸.

13.

第 79 回 分析化学討論会, 2019 年 5 月 18 日, 北九州市, VX のバイナリー合成の可能性に関する計算化学的考察,（科学警察研究所、東京大学、理化学研究所）大塚 麻衣, 宮口 一, 内山 真
伸.

14.

日本薬学会 第 139 年会, 2019 年 3 月 22 日, 千葉, フタロシアニン系色素を用いた
Activatable 型近赤外光音響プローブの設計と合成（東京大学、理化学研究所）浅野 規仁, 鳥海尚之, 池野 喬之, 花岡 健二郎, 浦野 泰照, 村中 厚哉, 内山 真伸.

15.

日本薬学会 第 139 年会, 2019 年 3 月 22 日, 千葉, 青色の熱活性化遅延蛍光分子の分子設計と創製（東京大学、理化学研究所）三浦 悠月, 白崎 良尚, 村中 厚哉, 宮本 和範, 内山 真伸.

16.

日本薬学会 第 139 年会, 2019 年 3 月 22 日, 千葉, 次亜塩素酸ナトリウム 5 水和物を用いたジアセトキシヨードアレーンの実用的合成法の開発（東京大学、理化学研究所）渡辺 歩実, 宮本 和範, 内山 真伸.

17.

日本薬学会 第 139 年会, 2019 年 3 月 21 日, 千葉, ジアリール塩素(III) を活用した求電子的アリール化反応（東京大学、理化学研究所）中島 美涼, 宮本 和範, 内山 真伸.

18.

日本薬学会 第 139 年会, 2019 年 3 月 21 日, 千葉, Si–B 結合活性化によるシリル亜鉛の新たな発生法と末端アルキンのシリルメタル化反応の開発（東京大学、理化学研究所）行森 大貴, 永
島 佑貴, 王 超, 内山 真伸.

19.

日本薬学会 第 139 年会, 2019 年 3 月 21 日, 千葉, ツユクサ青色色素コンメリニンの色と構造の関係の理論的解析（東京大学、理化学研究所）田中 裕介, 村中 厚哉, 内山 真伸.

20.

日本薬学会 第 139 年会, 2019 年 3 月 21 日, 千葉, 窒素マスタード分解物の LC-MS/MS による分析（東京大学、理化学研究所）大塚 麻衣, 宮口 一, 内山 真伸.

21.

日本薬学会 第 139 年会, 2019 年 3 月 21 日, 千葉, カルボランアニオンの二量化による新規
弱配位性アニオン種の創製とその機能評価（東京大学、理化学研究所）渡部 衛, 北沢 裕, 宮本 和範, 内山 真伸.

22.

日本薬学会 第 139 年会, 2019 年 3 月 21 日, 千葉, 多様な 1-ボラフェナレン類の合成を指
－－46－
107 －

向したアルキンの求核的ジボリル化反応（東京大学、理化学研究所）森本 賢介, 平野 圭一, 内
山 真伸.
23.

日本薬学会 第 139 年会, 2019 年 3 月 21 日, 千葉, 多様な非対称二置換型ビシクロ [1.1.1]
ペンタンの効率的な合成法の開発（東京大学、理化学研究所）近藤 正樹, 金澤 純一朗, 永島佑貴, 宮本 和範, 内山 真伸.

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
各 種 受 賞1.

2019 年 3 月, 令和元年度文部科学大臣表彰 若手科学者賞, 宮本 和範

2.

2019 年 4 月, 日本薬学会 第 139 年会, 学生優秀講演賞, 近藤 正樹

3.

2019 年 4 月, 日本薬学会 第 139 年会, 学生優秀講演賞, 中島 美涼

4.

2019 年 4 月, 日本薬学会 第 139 年会, 学生優秀講演賞, 森本 弘毅

5.

2019 年 4 月, 日本薬学会 第 139 年会, 学生優秀講演賞, 浅野 規仁

6.

2019 年 4 月, 日本薬学会 第 139 年会, 学生優秀講演賞, 森本 賢介

7.

2019 年 4 月, 日本薬学会 第 139 年会, 学生優秀講演賞, 渡部 衛

8.

2018 年 11 月, 第 9 回 CSJ 化学フェスタ 2019, 優秀ポスター賞, 小山田 健太

9.

2018 年 10 月, 第 45 回 反応と合成の進歩シンポジウム, 優秀発表賞, 渡部 衛

10. 2019 年 12 月, Thieme Chemistry Journal Award 2019, 王 超＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

－－47－
108 －

◆ 附属薬用植物園 ◆
准教授

折原 裕

(おりはら・ゆたか)

昭和 53 年東京大学薬学部卒、昭和 55 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：北里大学薬学部助手、薬学博士

研究の概要
人類にとっての薬には有史以前から主として植物が用いられており、長い間の試行錯誤（人体実験）により淘汰され残ったのが現在の生薬（薬用植物）と考えることができる。そして、近代薬学
は薬用植物の成分研究（単離・構造決定・合成）で始まったと言っても過言ではない。近年、抗生物質や生物製剤の割合が増えてきてはいるが、植物由来の医薬品の重要度が減るものではなく、新
たな医薬品としてタキソールやビンブラスチンなどが発見されてきている。このように、薬用資源としての植物の研究はすでに完結したものではなく、いまだ発展途上であり、世界的に見れば資源の奪い合いと言ってもよい。英国のキュー植物園を見るまでもなく、遺伝子資源の確保に植物園が果たした役割は重要であり、薬局方に植物起源の医薬品が収載され続ける限り、薬学教育を行う薬学部は薬用植物園を維持・運営・発展させていく責務がある。
薬用植物園では植物園としての資源と環境を有効に利用し、植物組織培養を基盤技術として、主として薬用植物、裸子植物を材料とした組織培養による有用二次代謝産物の生産をめざして研究を行っている。薬用植物の組織培養に関しては、ムラサキや薬用ニンジンなどの培養細胞の工業生産例があるが、多くの植物では培養したからといって二次代謝産物が生産されるわけではなく、この点に関して画期的なブレークスルーが求められている。とくに、二次代謝産物の生合成経路およびその制御機構が明らかになれば、培養による生産にとどまらず、その応用の可能性は無限である。
今年度は折原の在職最終年度であり、卒業実習生、大学院生の配属はなかった。また、年度初め
より体調を崩し、入院、手術を受けたためほぼ研究活動を行うことはできなかった。

教育の概要
学部学生の講義として、天然物化学、インタラクティブ有機化学の講義を分担している。薬学部のカリキュラムでは植物に関連するものがきわめて少ない。講義では生の植物に触れること、薬用植物あるいは生薬に対する興味をひきおこすことを心がけている。
また、大学院修士課程の講義として基礎薬科学特論Ⅱの講義を分担している。
学生実習として６月上旬の金曜日に薬用植物園の見学を行っている。当日は、研究室メンバーを総動員して、小グループで、密度の濃い見学となるよう心がけている。
卒業実習では植物組織からの化合物の抽出・精製・単離、植物組織培養の基本技術の修得に重点を置いている。
修士課程では、自分の研究テーマに関して、新たな実験技術を論文その他の情報により得、再現

－－95－
109 －

性よく実験およびその応用ができることを目標としている。博士課程では、自ら研究テーマを設定し、その解決方法を考え、新たな実験を企画することができることを目標としている。

自己点検・評価
2004 年度、薬学系総合研究棟の新営と同時に講堂屋上に屋上緑化の一環として薬用植物園が建設された。面積は 100 ㎡程度と狭いが、樹木も成長し、芝も根付き、また、薬用植物のラベルを設置したことにより植物園らしくなってきた。今後とも植栽する植物の充実を図っていきたい。
日常の検見川キャンパスの薬用植物園の管理は非常勤の技能補佐員と行っているが、現状を維持するのが精いっぱいである。また、栽培標本植物のデータベース化および古くなったラベルの更新が進行中である。
今年度は千葉県を台風 15 号が直撃した。植物園でも建造物に若干の被害と園内の倒木、落下枝が多数見られ、その後始末が大変だった。
研究面では、４〜５人程度の小グループで、適正規模と考えている。ただ、研究面でのスタッフ
がもう一人ほしいところではある。

社会への貢献一般の見学についても都合が許す限り対応しているが、最近、熟年者のグループ（生涯大学、植物関係サークル）が増加してきている。今後、薬用植物講習会のような形で施設の公開を積極的に進めていく必要があろう。なお、2000 年からは（公財）日本薬剤師研修センターで行われている「漢方薬・生薬認定薬剤師研修」の薬用植物園見学実習にも年２回協力していたが、前述の健康面の理由から、今年度は辞退した。

－－96－
110 －

◆ 生体分析化学教室 ◆
教

授

船津

高志

(ふなつ・たかし)

昭和 57 年早稲田大学理工学部卒、昭和 62 年同大大学院理工学研究科博士課程退学
前職：早稲田大学理工学部教授、理学博士

客員教授

木村

廣道

（きむら・ひろみち）

昭和 49 年東京大学薬学部卒、昭和 54 年同大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士
昭和 60 年スタンフォード大学大学院 ビジネススクール修了、経営学修士
前職：日本モンサント株式会社 代表取締役社長

准教授

角田

誠

(つのだ・まこと)

平成 8 年東京大学薬学部卒、平成 12 年同大大学院薬学系研究科博士課程中退
薬学博士

助

教

岡部

弘基

(おかべ・こうき)

平成 14 年東京大学薬学部卒、平成 19 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京都医学研究機構臨床医学総合研究所研究員、博士（薬学）

助

教

飯塚

怜

(いいづか・りょう)

平成 13 年東京農工大学工学部卒、平成 16 年同大大学院工学教育部博士課程修了
前職：日本学術振興会特別研究員、博士（工学）研究の概要
当研究室では、生体分子が機能している様子や相互作用している様子を１分子解析すること
により生命機能を解明しようとしている。このために、１分子イメージングが可能な超高感度
蛍光顕微鏡システムの開発を行っている。さらに、蛍光相関分光法を組み合わせることにより細胞内の微小環境における生体分子の定量を行っている。また、酵素反応、生体分子間相互作
用を近接場光で１分子検出するためのナノ構造デバイス（Zero-mode waveguides）の開発など、
バイオナノテクノロジーの新たな技術開発にも取り組んでいる。このデバイスを用いると解離定数が数μM より大きい弱い生体分子間相互作用を１分子解析することが可能である。生体分子を単にイメージングするだけでなく、μTAS（マイクロ化学集積分析システム）によって作製した微小流路を用い、破砕した細胞から特定の分子を分離・回収できるオンチップ生体分子ソーターも開発している。この技術と cDNA ディスプレイの手法を組み合わせることにより新機能を有するタンパク質を創製したり、標的分子に結合するアプタマーやアゴニストのスクリー
ニングが可能になり創薬への応用が期待される。当研究室の具体的な研究内容は、１．リボソームに代表される生体分子機械の動作原理の解明、２．１分子検出顕微鏡による細胞機能解析、
３．マイクロ・ナノデバイスによる分析科学技術の開発である。2019 年の主な研究業績を以下に示す。
線形ゼロモード導波路を用いたアクチン重合の 1 分子蛍光イメージング解析【背景と目的】
アクチンは、全ての真核生物に遍く大量に存在する細胞骨格タンパク質であり、G-actin
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－
111 －

（globular-actin）と F-actin（filamentous-actin）の 2 種類の状態をとる。F-actin は、G-actin が重合して、時計回りの二本鎖フィラメントを形成したものであり、その両端は重合速度が大きく異なっており、速い端を barbed end（B 端）、遅い端を pointed end（P 端）と呼ぶ。アクチンの重合は、G-actin の濃度が臨界濃度である 100 nM 以上の場合にのみ起こることが知られており、その過程は、核形成過程、伸長過程、定常状態の 3 段階に分けられる。核形成過程では、重合の種となる安定な核が作られる。伸長過程では、形成された安定な核からフィラメントが伸び始め、G-actin の濃度が臨界濃度に達するまで伸長し続ける。臨界濃度に達すると、定常状態となり、重合と脱重合の速度が等しくなるため、フィラメントの長さは見かけ上、定常となる。
従来、アクチンの重合は monomer を単位として起こると考えられていた。しかし、先行研究
における F-actin の長さゆらぎの測定から、定常状態における重合速度定数が伸長過程における
それの 30–40 倍であることが示された 1。その理由として、伸長過程では monomer が重合するのに対し、定常状態では oligomer が重合するか、あるいは monomer が重合すると次の重合が促進される協同性があるなどの可能性が考えられるが、その詳細は明らかになっていない。そこ
で、本研究では、1 分子蛍光イメージング法を用いて、伸長過程と定常状態におけるアクチンの重合単位を決定することにより、アクチンの重合メカニズムを明らかにすることを目的とした。
【方法と結果】
１．実験系および解析手法
本研究の目的を達成するためには、100 nM（臨界濃度）以上の蛍光標識アクチン存在下で、その重合過程を 1 分子蛍光イメージングする必要がある。しかし、一般的な 1 分子蛍光イメー
ジング法である TIRFM（全反射照明蛍光顕微鏡法）では、S/N 比の問題から、上記のような高濃度下で観察することは困難である。そこで、LZMWs（線形ゼロモード導波路）を用いた 1 分
子蛍光イメージング法を適用した。LZMWs は、石英ガラスに蒸着したアルミニウム薄膜上に、可視光の波長よりも細い幅のスリットを多数配列した基板である。スリットの下側から光を照射すると、開口底面近傍のみに非常に局在化したエバネッセント場が発生する。これを励起光とすることで、100 nM 以上の蛍光標識分子が存在していても、1 分子蛍光イメージングを行う
ことができる。
Biotin 化 BSA および streptavidin を介して、Cy3 お
よび biotin で修飾した F-actin（Cy3 F-actin）を LZMWs
内に固定し、観察溶液中に存在する BODIPY-FL actinが重合する様子を観察した（Fig. 1）。溶液中をブラウン運動する BODIPY-FL actin は、輝点として検出できないのに対し、固定された Cy3 F-actin に重合した
BODIPY-FL actin は輝点として観察される。そこで、
LZMWs 内に固定された Cy3 F-actin の両端に ROI（ region of interest ） を 設 定 し 、 重 合 に 由 来 す る
BODIPY-FL actin のシグナルを検出した。また、このCy3 F-actin の付近に参照 ROI を設け、バックグラウ

Fig. 1

実験系の模式図

ンドノイズ、および、非特異的に基板に吸着した BODIPY-FL actin のシグナルも測定した。

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２．定常状態における重合反応の協同性の検討
２−１．自己相関を用いた解析
Cy3 F-actin の端での BODIPY-FL actin の蛍光強度変化のグラフ（Fig. 2）に対して、自己相関を用いて解析を行った。1 分子のシグナルの検出限界である（平均値 + 3
x 標準偏差）を閾値として、値がそれ以上の場合を 1、それ未満の場合を 0 として自己相関を求めた（Fig. 3）。
また、Cy3 F-actin の端に重合した BODIPY-FL actin の退色時間を Fig. 4 に示した。これらより、相関時間が短い

Fig. 2 定常状態における Cy3 F-actin の場合にのみ相関が見られ、その相関が見られた時間が、 端での BODIPY-FL actin の蛍光強度変化

重合した BODIPY-FL actin の退色時間とおおよそ一致していることが分かった。この結果から、定常状態における重合はランダムに起こっていると考えられる。以上から、定常状態においてmonomer がフィラメントに結合することで更に重合が促進される協同性によるメカニズムは否定された。

Fig. 3Fig. 4

自己相関

Cy3 F-actin の端に重合した
BODIPY-FL actin の退色時間

２−２．重合に由来するシグナルの時間間隔分布を用いた解析
Cy3 F-actin の端での BODIPY-FL actin の蛍光強度変化（Fig. 2）から、重合に由来する BODIPY-FL actin シ
グナルの時間間隔（溶液中のアクチンが F-actin に重合するまでの待ち時間）の分布を調べた。その結果、その分布は、一次の指数関数で近似することができた（Fig. 5）。これより、定常状態における重合は、協同的ではなく、ランダムに起こっていると考えられる。
よって、この解析からも、定常状態において monomer
がフィラメントに結合することで更に重合が促進される協同性によるメカニズムは否定された。

Fig.5 Cy3 F-actin の端に重合した BODIPYFL actin シグナルの時間間隔分布

３．伸長過程と定常状態における重合単位の比較
Cy3 F-actin の端に重合した BODIPY-FL actin の蛍光強度分布を Fig. 6 に示した。これより、伸長過程では、蛍光強度 350 (a.u.)付近をシングルピークとする分布となった。LZMWs 基板に吸着した BODIPY-FL actin monomer の平均蛍光強度が、362 ± 101 (a.u.) (mean ± SD) (n = 129)
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であったことから、monomer のみが重合に関与していると考えられる。一方、定常状態では、蛍光強度 350 (a.u.)付近だけではなく、700, 1050 (a.u.) 付近にもピークが現れた。この結果から、定常状態では、monomer だけではなく、dimer や trimer も重合していることが示唆された。
さらに、Fig. 6 の定常状態における蛍光強度分布について、複数個のガウス分布でフィッティングすることにより、重合に関与した会合体の割合を概算すると、B 端では、monomer : dimer= 1 : 7.6、P 端では、monomer : dimer : trimer = 1 : 1.9 : 0.70 と求められた。この結果から、monomer、
trimer と比較して、dimer の割合が多いことが分かった。先行研究において、Photon Counting
Histogram 法により、溶液中における BODIPY-FL actin の明るさ分布が調べられている 2。この先行研究では、本研究の定常状態に相当する buffer F（高塩濃度溶液）中において、monomer :dimer : trimer = 1 : 0.35 : 0.14 の割合で、これらが平衡状態として存在していることが明らかにされている。このことから、本研究の結果は、溶液中における割合から予想されるよりも、はるかに dimer が結合しやすいことを示唆している。

Fig. 6

Cy3 F-actin の端に重合した BODIPY-FL actin シグナルの蛍光強度分布【総括および今後の展望】
本研究では、LZMWs を用いることにより、アクチン重合過程の 1 分子蛍光イメージングに成功した。その結果、伸長過程では monomer のみが、定常状態では monomer だけではなく、
dimer や trimer などの oligomer も重合していることが明らかとなった。さらに、先行研究 2 との比較から、定常状態において、溶液中で monomer、dimer、trimer が平衡状態として存在している中で、dimer が結合しやすいことが示唆された。
今後は、フィラメントの端に結合するタンパク質を用いるなどの手法により、B 端と P 端での重合単位の違いなどのより詳細な重合メカニズムの解析に取り組んでいきたい。
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教育の概要生体分析化学教室では、薬学部の講義として「物理化学Ⅱ」、「分析化学Ⅱ」、「生物物理学」
を担当し、薬学における分析化学の位置づけから始まり、物質の物性、反応性、固有の性質などを利用する分離法、検出法の概要を講義している。また、単分子検出法やナノテクノロジーを用いた最新の分析法の講義を行い、学生が将来、薬学の広い領域で研究するに当たって必須の知識を与えるべく努力している。大学院講義としては、「基礎薬科学特論Ⅱ」、「生体分子解析学特論」を担当し、生物物理学ならびに分析化学的研究の最先端をトピックスとして紹介している。
教室に所属する大学院生は、研究の項で述べた課題の一部の研究に参加することによって、生物物理学者・分析化学者としての訓練を受ける。微量物質や生体試料の取り扱いに関する基本、分離分析法や蛍光・化学発光検出法の基礎、培養細胞を用いた実験、さらには単分子検出法を用いた単分子レベルでの生命現象の解明など、生物物理学および分析化学の基本から最先端までを理解し実践するよう指導している。教室のセミナーでは、研究報告と文献紹介が定期的に行われている。さらに研究グループ毎のミーティングを定期的に行い、将来、研究者として自立していけるように、一人ひとりの学生の個性に合わせたきめ細かい指導を行っている。
大学院生による研究成果は、英文で海外の学術誌に報告している。また、日本生物物理学会、
日本分析化学会、日本薬学会、さらには国際学会でも多数発表し、関係科学者から高く評価されている。最近の教室出身者の多くは、国内外の研究機関、大学、製薬企業などで、分析化学の研究および関連した創薬開発業務に就いている。

自己点検･評価
船津高志は、2014 年より革新的イノベーション創出プログラム（COI STREAM）（研究代表者：片岡一則、期間 2013 年～2021 年）の研究分担者として、マイクロ RNA によるガンの早期診断法を引き続き開発している。また、2016 年より、研究成果展開事業世界に誇る地域発研究開発・実証拠点（リサーチコンプレックス）推進プログラムの研究分担者として、酵素を高速に高機能化する技術の研究開発を行っている。
岡部弘基は、2015 年より科学研究費補助金、新学術領域研究（研究領域提案型）「温度を基軸とした生命現象の統合的理解」の発足に参画し、計画研究分担者として細胞内温度の生理的意義を研究している。また、2018 年に日本科学技術振興機構戦略的創造研究推進事業さきがけ
研究（研究領域「熱輸送のスペクトル学的理解と機能的制御」）に研究課題「生細胞内熱計測による温度シグナリング機構の解明」が採択され、研究を展開している。
これらの研究資金を得て、一分子生物物理学、分析科学に関する論文を複数発表することができ、それぞれの分野で注目を集めている。

学

術

論

文

1) Daichi Konno, Ryota Nakayama, Makoto Tsunoda, Takashi Funatsu, Yuji Ikegaya, Takuya Sasaki.
Collection of biochemical samples with brain-wide electrophysiological recordings from a freely
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moving dorent. J. Pharm. Sci. 139 (4): 346-351 (2019). doi: 10.1016/j.jphs.2019.02.006
2) Chunfang Chang, Muneki Isokawa, Takashi Funatsu, Makoto Tsunoda. Optimization of tris(2carboxyethyl) phosphine reduction conditions for fast analysis of total biothiols in mouse serum
samples. Heliyon 5 (5): e01598 (2019). doi: 10.1016/j.heliyon.2019.e01598
3) Takao Tsuda, Tonoaki Nonome, Sae Goto, Jun-ichi Takeda, Makoto Tsunoda, Masaaki Hirayama,
Kinji Ohno. Application of skin gas GC/MS analysis for prediction of the severity scale ofParkinson’s disease. Chromatography 40: 149-155 (2019). doi: 10.15583/jpchrom.2019.014
4) Yiyi Liao, Yuge Hou, Yan Zhong, Hong Chen, Chang Xu, Makoto Tsunoda, Yingxia Zhang,
Shiming Deng, Yanting Song. One-step ionic liquid-based ultrasound-assisted dispersive liquid–
liquid microextraction coupled with high-performance liquid chromatography for thedetermination of pyrethroids in traditional Chinese medicine oral liquid preparations. BMC
Chemistry 13: 61 (2019). doi: 10.1186/s13065-019-0578-7
5) Yuge Hou, Hong Chen, Xin Li, Yiyi Liao, Makoto Tsunoda, Yingxia Zhang, Shiming Deng,
Yanting Song. A modified QuEChERS method for determination of pyrethroid residues in
traditional Chinese medicine oral liquids by high-performance liquid chromatography. Molecules
24: 1470 (2019). doi:10.3390/molecules24081470
6) Akihiko Sakamoto, Shunsuke Kunou, Kazuyuki Shimada, Makoto Tsunoda, Tomohiro Aoki,
Chisako Iriyama, Akihiro Tomita, Shigeo Nakamura, Fumihiko Hayakawa, Hitoshi Kiyoi.
Pyruvate secreted from patient-derived cancer-associated fibroblasts supports survival of primary
lymphoma cells. Cancer Sci. 110: 269-278 (2019). doi: 10.1111/cas.13873
7) Chie Otsuka, Yuko Wakahara, Kohki Okabe, Juri Sakata, Masaki Okuyama, Akinobu Hayashi,
Hidetoshi Tokuyama, Seiichi Uchiyama. Fluorescent labeling method re-evaluates the intriguing
thermoresponsive behavior of poly(acrylamide-co-acrylonitrile)s with upper critical solution
temperatures. Macromolecules, 52: 7646–7660 (2019). doi: 10.1021/acs.macromol.9b00880

総

説・著

書

1) Makoto Tsunoda, Yuko Sumida, Liquid Chromatography| Amino Acids. Encyclopedia of Analytical
Science (3rd ed.), 6: 1-11 (2019).
2) 角田 誠「ピラーアレイカラムが誘う LC カラムの近未来」 LC Talk 108: 2-3 (2019).

3) 飯塚 怜「ナノ・マイクロ構造体を利用した蛍光イメージング」化学工業 70(5): 228–233(2019)招待講演1) Makoto Tsunoda “Analysis of biological compounds by hydrophilic interaction chromatography”
The 7th Symposium of the Division of Pharmaceutical Analysis for the Pharmaceutical Society of
Korea, 2019 年 1 月 29 日, Daegu, Korea
2) 飯塚 怜「望む形質・形態を有する細胞・小器官・分子複合体を単離して解析する」形態解
析ワークショップ － 多様な顕微鏡を用いて、2019 年 3 月 2 日、品川インターシティー貸会議室、港区、東京都
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3) 角田 誠「オンチップ液体クロマトグラフィーの開発と生体分子分析への応用」

メタ

ボロミクス分野クロマトセミナー、2019 年 3 月 8 日、九州大学、福岡市、福岡県
4) 岡 部 弘 基“Quantitative analysis of reactions in living cells” The University of Tokyo

Interdisciplinary Workshop Mathematics and Pharmaceutical Sciences、2019 年 3 月 11 日、東京大学大学院数理科学研究科、目黒区、東京都
5) Kohki Okabe “Imaging intracellular temperature unveils thermal signaling in single cells” 9thFederation of the Asian and Oceanian Physiological Societies, March 29, 2019, Kobe Convention
Center, Kobe, Hyogo, Japan6) Kohki Okabe “Imaging intracellular temperature using fluorescence lifetime imaging microscopy(FLIM) reveals novel thermal signaling” 9th Federation of the Asian and Oceanian PhysiologicalSocieties, March 30, 2019, Kobe Convention Center, Kobe, Hyogo, Japan7) 岡部弘基「細胞内熱拡散の定量的追跡」東京大学大学院数理科学研究科第 48 回諸分野のための数学研究会、2019 年 5 月 28 日、東京大学大学院数理科学研究科、目黒区、東京都
8) 岡部弘基, 船津高志「細胞内局所発熱が担う温度シグナリング現象の発見」, 第 19 回日本
蛋白質科学会年会第 71 回日本細胞生物学会大会合同年次大会、2019 年 6 月 24 日、神戸国際会議場、神戸市、兵庫県
9) 岡部弘基「細胞内温度イメージングの挑戦」, 生体機能関連化学部会若手の会第 31 回サ
マースクール、2019 年 7 月 16 日、大学セミナーハウス、八王子市、東京都
10) 岡部弘基「細胞内温度シグナリングによる翻訳活性制御」大阪大学蛋白研セミナー、2019
年 8 月 9 日、大阪大学蛋白質研究所、吹田市、大阪府
11) 飯塚 怜「ナノ・マイクロデバイスと 1 分子検出顕微鏡を用いた生体分子の機能解析と新機能創生」第 63 回日本薬学会関東支部大会、2019 年 9 月 14 日、北里大学薬学部白金キャ
ンパス、港区、東京都
12) Ryo Iizuka “Isolation and analysis of specific cells, organelles and supramolecular complexes using
microfluidic microdroplets” 第 57 回日本生物物理学会年会、2019 年 9 月 25 日、シーガイア
コンベンションセンター、宮崎市、宮崎県
13) 岡部弘基「単一細胞内温度シグナリングによるストレス顆粒形成の分子機構」日本生物物理学会第 57 回年会、2019 年 9 月 27 日、シーガイヤコンベンションセンター、宮崎市、宮崎県14) Takashi Funatsu “Culture-independent method for identification of microbial enzyme-encoding
genes by single-cell sequencing using a water-in-oil microdroplet platform” Microfluidics & Organon-a-Chip Asia 2019, November 14-15, 2019, Hotel Nikko Narita, Narita, Chiba, Japan15) 岡部弘基「イメージングによる細胞内温度生物学」第 41 回神経組織培養研究会、2019 年
11 月 16 日、東京大学薬学部、文京区、東京都

社会への貢献
船津高志：
早稲田大学ナノテクノロジー研究所
一般社団法人日本生物物理学会

招聘研究員

代議員
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日本バイオイメージング学会会長

科学技術振興機構さきがけ研究「熱輸送のスペクトル学的理解と機能的制御」領域
バイザー
角田

誠：

順天堂大学大学院医学研究科
日本薬学会

協力研究員

物理系薬学部会若手世話人

クロマトグラフィー科学会

役員

Editor, Chromatography
Editorial Board Member, Heliyon
Editorial Advisory Board, Chromatographia
Guest Editor, Molecules岡部弘基：

量子生命科学会

評議員

量子生命科学会

運営委員

バイオサーモロジーワークショップ幹事
独立行政法人科学技術振興機構

研究者

一般社団法人日本生物物理学会

公益社団法人

日本伝熱学会飯塚

分野別専門委員

特定推進研究委員

怜：

公益財団法人川崎市産業振興財団

一般社団法人日本生物物理学会

ナノ医療イノベーションセンター
分野別専門委員

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客員研究員

領域アド

◆生命物理化学教室◆
教 授

嶋田 一夫

(しまだ いちお)

昭和 53 年東京大学卒、昭和 55 年同大学大学院理学系研究科修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教授、理学博士
併任：独立行政法人産業技術総合研究所、研究顧問

准 教 授

西田 紀貴 （にしだのりたか）* １９年３月まで

平成 11 年３月東京大学卒、平成 16 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学助教、薬学博士

准 教 授

上田 卓見（うえだたくみ）

平成 12 年３月東京大学卒、平成 17 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：バイオ産業情報化コンソーシアム特別研究職員、薬学博士

助 教

幸福 裕 （こうふくゆたか）

平成 14 年３月東京大学卒、平成 21 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学特任研究員、薬学博士

研究の概要
蛋白質は生命現象のさまざまな局面において重要な役割を果たしている。例えば、生体内に導入された薬物も、多くの場合、受容体蛋白質と特異的な相互作用を行うことによって、薬理作用を発現している。一方、ヒトなど様々な生物種のゲノムプロジェクトは、われわれに飛躍的に充実した遺伝子配列データ－ベースを提供し、生命現象を鳥瞰的に捉えることの可能性を示した。
すなわち、分子生物学的、細胞生物学的および構造生物学的手法により、遺伝子産物でありかつ生体機能発現の実体である蛋白質の機能解明を行うことが今後の生命科学研究、創薬研究において必須である。
核磁気共鳴法は（NMR）は、水溶液中の蛋白質の立体構造を研究する唯一の物理化学的手法である。NMR 法の特徴は、蛋白質、核酸、糖などの生体高分子の静的および動的構造情報を、原子レベ
ルの分解能で抽出できる点にある。したがって、生体高分子全体を対象にして、NMR による徹底的な解析を行えば、その立体構造ならびにその機能発現機構を明らかにすることが可能である
当研究室では構造生物学的アプローチにより、蛋白質による分子認識と情報伝達の分子機構の解明を進めている。
(1)蛋白質による分子認識
蛋白質の機能発現にあたり、初期のそして極めて重要な事象は、分子認識である。蛋白質がいかにして対象を認識し、その結果何が誘発されるか、そして他の生体物質とどのような生体内ネット
ワークを構築しているか、この問いに答えることが、生命現象の理解につながると考える。
我々は、NMR 法によるアプローチに加え、分子生物学的手法を導入し、蛋白質の分子認識を理解することを目指している。

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(2)生命現象の構造生物学的理解
NMR の進歩により、溶液中における生体分子の立体構造を基盤として生命現象を語ることができる様になった。我々は、ディスタンスジオメトリー法により生理活性蛋白質および免疫系蛋白質の水溶液中における動的立体構造を決定し、その構造と機能の相関を解明している。また、従来、構造解析の対象として困難であった膜蛋白質に対しても、NMR 測定法および膜蛋白質精製法の開発・改良を通し、膜蛋白質・リガンド相互作用解析戦略の確立を目指している。
(3)NMR による研究法の開拓
ポストゲノムにおける最重要研究テーマは、遺伝子産物である蛋白質がいかにして他の蛋白質および核酸などの生体高分子と相互作用し機能発現しているかを原子レベルの精度で解明することである。そこで、蛋白質－蛋白質、蛋白質－核酸、蛋白質－糖および蛋白質－生体膜間相互作用解明のための NMR 測定・解析法の開発を行っている。

教育の概要
生命物理化学教室は、学部の講義として「物理化学１」のすべてと、「構造分子薬学」、「生物物理学」の一部を担当している。
「物理薬学１」では、薬学部進学内定者に対して、主として分光学の基礎となる量子化学の講義を行っている。また、「構造分子薬学」では、薬学部進学者に対して構造生
物学の主要な手法の一つである核磁気共鳴法の原理および応用を、また、「生物物理学」では、薬学領域で繁用される種種の分光法を講義している。また、大学院の講義として「基礎薬科学特論 II」、「生体分子解析学特論」の一部を受け持ち、
構造生物学の先端的研究内容の紹介などを行っている。
研究室員は与えられた研究テーマを通して、分子生物学・生化学的手法および核磁気共鳴法をはじめとした分光法による構造生物的手法を習得し、生命現象を分子および原子レベルで捉え考察できるようなる。研究室セミナーでは、研究報告および文献紹介を行っている。セミナーの目的は、主として論理的思考能力および研究内容の表現能力の向上である。また、研究により得られた成果
は、国内外の学会および国際誌に発表し、その評価を仰ぐとともに、各人がサイエンスの向上に貢献することを目指している。
研究室出身者は、研究機関、大学、企業、公官庁に就職し、活躍している。

自己点検・評価
本研究室では、生命現象の解明と創薬研究への応用を目指し、構造生物学的手法の一つである、
核磁気共鳴法を用いて、手法の開発および応用を行っている。
本年度、NMR 法による脂質が GPCR の活性を制御する機構の解明を行ったので、下記に概要を示す。
G 蛋白質共役型受容体 (G protein-coupled receptor, GPCR) は、血中のホルモンやシナプスの神経伝達物質の受容体として機能する。現在市販されている医薬品の 30%以上は GPCR を標的とする。
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GPCR は、細胞外のリガンドにより活性化すると、細胞内の G 蛋白質を活性化して、cAMP 濃度変化などの細胞内シグナルを誘起する。
GPCR の生理的リガンド結合部位とは異なる部位に作用する、アロステリックモジュレーターと呼ばれる薬剤の開発が試みられている。現在、GPCR に属するカルシウム受容体 CaR やケモカイン
受容体 CCR5 に対するアロステリックモジュレーターであるシナカルセトとマラビロクが、高カルシウム血症の治療薬および抗 HIV 薬として上市されている。このような医薬品は、生理的リガンド
や従来の医薬品がすでに結合した GPCR に対して作用できるため、新たな薬理作用を持つことが期待される。
細胞内では、GPCR は脂質二重膜中で機能する。ドコサヘキサエン酸 (DHA) を多く含む食事をとると、生体膜に含まれる DHA に由来するアシル鎖を持つ脂質の割合が上昇して、代わりにアラキドン酸 (ARA) 鎖を持つ脂質の割合が低下することが知られている。したがって、DHA 鎖が GPCRの活性や構造に与える影響は、GPCR の生理機能の解明およびアロステリックモジュレーターの開発の上で重要である。
これまでに、X 線結晶構造解析やクライオ電子顕微鏡解析により、逆作動薬結合状態、完全作動薬結合状態、完全作動薬と G 蛋白質改変体が両方結合した活性化状態といった様々な状態の GPCRの立体構造が解かれている。しかし、脂質がどのように GPCR の構造および活性を制御するかは不明であった。
我々は、再構成高密度リポ蛋白質（reconstituted high density lipoprotein, rHDL）を用いて、脂質二重膜中における、GPCR を含む膜蛋白質の NMR 解析を行ってきた。rHDL は脂質二重膜を 2 分子のmembrane scaffolding protein (MSP) が取り囲む構造をした直径約 10 nm の可溶性の粒子であり、中に膜蛋白質を再構成することが可能である。我々は、GPCR である β 2 アドレナリン受容体 (β2AR) のNMR 解析を rHDL 中およびミセル中で行い、
β 2AR が活性型と不活性型の構造平衡状態にあること、両状態で交換速度や活性型の割合が異なっていること、rHDL 中における活性型の割合がミセル中の値よりもシグナル伝達活性と良く対応することを示している。そこで本研究では、DHA 鎖や ARA鎖を含む rHDL に、代表的な GPCR であるアデノシン A2A 受容体（A2AAR）を再構成して NMR 解析
することで、DHA が A2AAR の活性や構造に与える影響を調べた。
【結果および考察】
A2AAR を酵母に発現させて、界面活性剤で可溶化して精製した。得られた A2AAR と MSP および脂質を混合した上で、界面活性剤を除去して rHDL を形成させた。その後、ゲル濾過および His tag を利用した精製により、A2AAR が入った rHDL を単離した。ゲル濾過解析の結果、ストークス径が rHDLと対応する 12 nm の、単分散のピークが観測された。SDS-PAGE 解析の結果、A2AAR と MSP の量比
が 1:2 であることから、1 分子の rHDL に 1 分子の A2AAR が再構成されていることが示された。RI
リガンド結合活性を調べた結果、80%以上の A2AAR が活性を保持しており、常温で 1 日以上安定であることが示された。また、rHDL 中の A2AAR について、アデノシン誘導体の完全作動薬である[3H]-NECA との結合親和性を調べた結果、先行報告における膜画分中の A2AAR の親和性の値と同程度であった。さらに、rHDL 中の A2AAR の G 蛋白質活性化能を、逆作動薬、部分作動薬、完全作動薬の各リガンドを添加した条件で調べた結果、リガンドの活性に対応した G 蛋白質活性化能を示した (Fig.1A)。
次に、rHDL 中の A2AAR の構造を NMR で調べた。メチオニン残基は、GPCR の膜貫通領域に高頻
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－
121 －

度で存在しており(Fig. 1B)、安定同位体標識して比較的高感度で側鎖メチル基の NMR シグナルを検出することが可能である。そこで、A2AAR のメチオニン残基の NMR シグナルを観測した。重水素化
およびメチオニン残基選択標識を施した、rHDL 中の A2AAR の逆作動薬および作動薬結合状態のNMR スペクトルでは、M140 および M211 に対応する NMR シグナルが、逆作動薬、完全作動薬結合
状態の両状態で観測された (Fig. 1C, D)。
Fig. 1 逆作動薬および完全作動薬存在下における A2AAR の NMR 解析。
A. 各種リガンド存在下における、rHDL 中の A2AARと G 蛋白質複合体の[35S]GTPγS 結合速度。
B. A2AAR のメチオニン残基および本研究でメチオ
ニンを変位導入した残基の分布。
C. 逆作動薬および完全作動薬が結合した、rHDL
中の A2AAR の模式図。
D, E, F, G. 逆作動薬存在下（青）と完全作動薬存
在 下 （ オ レ ン ジ ） の rHDL 中 の A2AAR (D) 、
A2AAR/A232M (E) 、 A2AAR/V239M (F) 、
A2AAR/I106M/I292M (G)の 1H-13C HMQC スペクト
ルの重ね合わせ。
H. 逆作動薬結合状態 (青)、完全作動薬および G
蛋白質改変体と三者複合体を形成した状態（オレンジ）の結晶構造の重ね合わせ。
I. 288 K (水色), 298 K (黒), 308 K (赤) における、完全作動薬が結合した rHDL 中の A2AAR の M106に由来する NMR シグナルの重ね合わせ。

A2AAR の G 蛋白質結合部位である細胞内側のキャビティの構造を明らかにするために、この領域にメチオニン残基を導入した変異体を作成した。その結果、106, 232, 239, 292 番目の残基に導入したメチオニン残基の NMR シグナルを、rHDL に再構成した状態で、逆作動薬、完全作動薬存在下において観測することができた (Fig. 1B, E, F, G)。いずれのシグナルも、リガンドにより顕著に化学シフトが変化したことから、活性化に伴い分子の広い領域に構造変化が生じていることが示された。
メチオニン残基メチル基の 1H 化学シフトは、近傍の芳香環の環電流シフトに主に規定される。
観測したメチオニン残基のうち、M292 の化学シフトは、Y288 の配置の影響を受けることが構造上示唆される。
Y288 は、
NPxxY モチーフと呼ばれる、
GPCR 間で広く保存された部位の一員である (Fig.
1H)。結晶構造から、作動薬が結合すると、Y288 の側鎖の向きが変化することにより、G 蛋白質の結合が可能となることが示唆される。NPxxY モチーフが不活性型および活性型となっている結晶構造から計算した M292 の 1H 化学シフトは、逆作動薬および完全作動薬存在下における化学シフトの観測値と対応した。したがって、観測したシグナルは、NPxxY モチーフが不活性型である NPxxYoff
状態および活性型である NPxxYon 状態と対応すると考えた。
Fig. 2 部分作動薬存在下における A2AAR の NMR 解析。
A. 部 分 作 動 薬 存 在 下 に お け る 、 rHDL 中 の A2AAR/I106M/I292M の 1H-13C HMQC スペクトル。化学シフトが不活性型（NPxxYoff）および活性型（NPxxYon）に対応するシグナル
を、I, A の添え字で示した。B. 288 K (水色), 298 K (黒), 308 K(赤) における、部分作動薬が結合した rHDL 中の A2AAR の、活性型に対応する M106 の NMR シグナルの重ね合わせ。
C. 288 K (水色), 298 K (黒), 308 K (赤) における、部分作動薬が結合した rHDL 中の A2AAR の、NPxxYoff に対応するシグナ－120－
ルと NPxxYon に対応するシグナルの相対強度のプロット。

－ 122 －

さらに、平衡状態の存在を調べるために、完全作動薬存在下におけるスペクトルを、温度を変えて 288 K および 308 K の条件で測定した。その結果、M106 のシグナルの化学シフトは、温度変化に伴い連続的にシフトした (Fig. 1I)。したがって、完全作動薬存在下では、複数の NPxxYon 状態の構造を 100 s-1 より速いタイムスケールで交換していることが示された。
次に、部分作動薬存在下における、rHDL 中の A2AAR の NMR シグナルを観測した。その結果、
NPxxYoff に対応するシグナルと、NPxxYon に対応するシグナルが両方観測された (Fig. 2A)。部分作
動薬存在下のスペクトルを温度を変えて測定した結果、活性型に対応する M106 のシグナルは、温度依存的に連続的に変化した (Fig. 2B)。この結果から、部分作動薬結合状態においても、複数のNPxxYon 状態の構造を速いタイムスケールで交換していることが示された。また、温度が高いほど
NPxxYon に対応するシグナルの割合が増大したことから、部分作動薬存在下において、A2AAR がNPxxYoff 状態と NPxxYon 状態を遅く交換していることが示された (Fig. 2C)。以上より、逆作動薬結合状態では不活性の NPxxYoff 状態を取る一方、部分作動薬存在下では NPxxYoff 状態と複数の NPxxYon 状態の構造平衡状態にあり、完全作動薬存在下では NPxxYon 状態に平衡が偏ることが明らかとなった。
次に、脂質の影響を調べるために、DHA 鎖を含む
rHDL、および ARA 鎖を含む rHDL を用いた解析を行った (Fig. 3A)。再構成した A2AAR の G 蛋白質活性化能を調べた結果、DHA 鎖存在下では、ARA 鎖存在
下や DHA 鎖と ARA 鎖が共に存在しない条件と比べて、G 蛋白質活性化能が 1.9 倍程度増大しており、DHA が A2AAR のシグナル伝達を正に制御することが明らかとなった (Fig. 3B)。
そこで、脂質が A2AAR の構造に与える影響を調べ

Fig. 3 脂質組成の異なる rHDL に再構成した A2AARのシグナル伝達活性。
A. 本研究で作成した、DHA 鎖を含む rHDL、ARA
鎖を含む rHDL、両者を含まない rHDL の脂質組成。
B. 各種 rHDL に再構成した A2AAR の、完全作動薬
存在下における G 蛋白質活性化速度。

るために、部分作動薬結合状態で、DHA 鎖、ARA 鎖存在下における NMR
スペクトルを取得した (Fig. 4A, B, C)。
その結果、NPxxYoff に対応するシグナ
ルと、NPxxYon に対応するシグナルの強度比は、いずれの脂質組成でも変わらなかった。したがって、通常のリガンドと違って、NPxxYoff と NPxxYon の
量比に DHA 鎖は影響しないことが示された。一方、M106 の NPxxYon に対応するシグナルの化学シフトが脂質依存的に変化しており、温度で平衡を変調させた
時と変化の向きが対応していた (Fig.

Fig. 4 脂質組成の異なる rHDL に再構成した A2AAR の、部分作動薬存在下における NMR 解析。
A, B, C. rHDL(DHA), rHDL(ARA), rHDL(POPC/POPG)に再構成した A2AAR/I106M/I292M の、部分作動薬存在下における 1H-13C
HMQC スペクトル。
D. M106 の NPxxYon に対応するシグナルの重ね合わせ。

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123 －

Fig. 5 脂質組成の異なる rHDL に再構成した
A2AAR の、完全作動薬存在下における NMR 解析。
A, rHDL(DHA), rHDL(ARA), rHDL(POPC/POPG)に 再 構 成 し た
A2AAR/I106M/I292M,
A2AAR/A232M, A2AAR/V239M の、完全作動薬存在下における 1H-13C HMQC スペクトル。
B, C. M106 (B) および M232 (C) に由来するシグ
ナ ル の 重 ね 合 わ せ 。 D. 各 残 基 に お け る 、rHDL(DHA)と rHDL(ARA) の化学シフト差のプロット。E. 脂質依存的な化学シフト変化を示した残基（M106, M232）のマッピング。

Fig. 6 solvent PRE による、溶媒露出度の脂質依存性の解析。
A, solvent PRE 実験の模式図。
B. Gd-DTPA-BMA 存在下（マゼンタ）および非存在下（黒）における、 rHDL(DHA), rHDL(ARA)に再構成した A2AAR の M232 および I106 に由来する NMR シグナルの重ね合わせ。
C. rHDL(DHA)と rHDL(ARA)における、Gd-DTPA-BMA 添加に伴う各メチオニン残基の NMR シグナル強度変化率の差のプロット。
D. TM6 の細胞内側の回転度が異なる結晶構造の重ね合わせ。

4D)。また、完全作動薬結合状態で、DHA 鎖、ARA 鎖存在下における NMR スペクトルを取得した
結果、M106 および M232 の化学シフトが脂質依存的に変化した(Fig. 5)。したがって、複数の NPxxYon
状態の量比が脂質によりシフトしており、これらの構造では TM3 および TM6 の細胞内側周辺の構造が異なることが示された。
さらに、複数の NPxxYon 構造の違いを調べるために、solvent PRE 実験を行った。この実験では、水溶性の常磁性試薬である Gd-DTPA-BMA を、5 mM となるように試料に添加する (Fig. 6A)。すると、溶媒に近接する原子のシグナルが、広幅化して強度減少する。したがって、観測原子の溶媒露出度を調べることが可能である。DHA 鎖、ARA 鎖を含む rHDL 中、完全作動薬存在下における、常磁性プローブ添加前後の M106, M232 の NMR シグナルを Fig. 6B に示す。M232 の NMR シグナルは、
DHA 鎖存在下においてより大きく強度減少したのに対し、M106 は、ARA 鎖存在下の方がより大きく強度減少した。一方、M140, M211, M292 の強度減少率は、脂質依存性を示さなかった (Fig. 6C)。
したがって、DHA 鎖存在下では、M106 および M232 の溶媒露出度がそれぞれ減少、上昇することが示された。
6 番目の膜貫通へリックスの回転度が異なる A2AAR の結晶構造の重ね合わせを Fig. 6D に示す。
TM6 が細胞内側からみて時計回りに回転すると、M232 がキャビティ内に露出して、溶媒露出度が

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124 －

増大すると考えられる。実際、様々な GPCR の結晶構造における、M232 に対応する残基の溶媒露出度と TM6 の回転度を網羅的に調べた結果、両者はよく相関した。したがって、M232の溶媒露出度が DHA 鎖により増大したことは、
DHA 鎖により TM6 が細胞内側から見て時計回りに回転することを示していると考えた。逆作
動薬が結合した不活性型の結晶構造と、G 蛋白質が結合した活性型の結晶構造を比較すると、活性型では、TM6 の回転により、TM6 の残基とG 蛋白質の C 末端の残基の相互作用が可能となっている。したがって、DHA 鎖による TM6 の
回転は、G 蛋白質の活性化を容易にしていると考えた。
以上の解析により明らかとなった A2AAR の構造平衡を Fig. 7A に示す。逆作動薬結合状態では、A2AAR は主に不活性型の NPxxYoff 状態を取る。
部分作動薬結合状態では、NPxxYoff 状態と、
NPxxYon1 お よ び NPxxYon2 を 含 む 複 数 の
NPxxYon 状態の平衡状態を取る。NPxxYon2 では、TM6 が細胞内側から見て時計回りに回転しており、NPxxYon1 よりも G 蛋白質の活性化に有利である。完全作動薬は、NPxxYoff 状態と複数の NPxxYon 状態の平衡を後者に偏らせる。

Fig. 7 NMR 解析により明らかになった、A2AAR の活性を制御する構造平衡。
A, 各種リガンド結合状態および脂質存在下における、
A2AAR の構造平衡の模式図。
B. 各種リガンド存在下における、NPxxYon 状態の割合を反映する M211 のシグナル強度の比 G 蛋白質活性化速度のプロット。C, D. 各種脂質組成における、NPxxYon1 とNPxxYon2 の割合を反映する M106 (C)ならびに M232(D)の化学シフトと、G 蛋白質活性化速度のプロット。

DHA 鎖 は、複 数の NPxxYon 状態 の平 衡をNPxxYon2 に偏らせることで、A2AAR のシグナル伝達活性を正に制御する。NPxxYoff と NPxxYon の量比に対応する、二種類の M211 の NMR シグナルの強度比、ならびに NPxxYon1 と NPxxYon2 の量比に対応する M106 および M232 の化学シフトは、各リガンド結合状態および脂質組成における G
蛋白質活性化能と良く対応した (Fig. 7B, C, D)。したがって、構造平衡における NPxxYon 状態の量比が、活性を規定することが示された。
本研究では、DHA 鎖が、作動薬とすでに結合した A2AAR に複合体に作用して、シグナル伝達活性を正に制御する、アロステリックモジュレーターであることが明らかになった。
したがって、DHA 鎖の作用を模倣することで、新規の作用点および薬理作用を持つアロステリッ
クモジュレーターを開発することが考えられる。炎症細胞では、A2AAR の生理的アゴニストのアデ
ノシンの濃度が高く、A2AAR の大半はアデノシンと結合していると考えられている。したがって、
アデノシンと同じ部位に作用する通常の作動薬は炎症細胞に作用しにくいと考えられる。一方、
DHA 鎖を模倣したアロステリックモジュレーターは、アデノシンと結合した A2AAR のシグナルをさらに活性化できるため、抗炎症作用を発揮しやすいことが期待される。
【まとめ】
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本研究では、A2AAR には、シグナルを流さない不活性型構造と、異なる程度でシグナルを流す複数の活性型構造の多型があることを明らかにした。そして、薬剤は不活性型構造と活性型構造の存在比を変えることで、また脂質は複数の活性型構造の存在比を変化させることで、シグナル伝達活性を制御することも明らかにした。本研究により、生理的リガンドや従来の薬剤が結合した GPCRに作用できる、新規の作用点および薬理作用を持つ薬剤を設計する道が開け、医薬品の開発が加速することが期待される。

学 術 論 文1. Conformational equilibrium defines the variable induction of the multidrug-binding transcriptional repressor
QacR.
Koh Takeuchi, Misaki Imai, Ichio Shimada.
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. (2019)116(40),19963-19972. doi: 10.1073/pnas.1906129116
2. GDP dissociation is driven by the decreased conformational stability in the oncogenic N92I mutant of
RAS-related C3 botulinum toxin substrate 1
Yuki Toyama, Kenji Kontani, Toshiaki Katada, Ichio Shimada
Sci. Adv. (2019)5(8),eaax1595. doi: 10.1126/sciadv.aax1595
3. in situ structural biology using in-cell NMR
Noritaka Nishida, Yutaka Ito, Ichio Shimada
Biochim. Biophys. Acta (2019) 1864(2),129364. doi: 10.1016/j.bbagen.2019.05.007
4. Frequency selective coherence transfer NMR spectroscopy to study the structural dynamics of high molecularweight proteins
Yuki Toyama, Ichio Shimada
J. Mag. Res. (2019) 304, 62-77. doi: 10.1016/j.jmr.2019.05.004
5. Function-related conformational dynamics of G protein-coupled receptors revealed by NMR.
Takumi Ueda, Yutaka Kofuku, Junya Okude, Shunsuke Imai, Yutaro Shiraishi, Ichio Shimada
Biophysics Rev. (2019) 11(3):409-418. doi: 10.1007/s12551-019-00539-w
6. Structural mechanism underlying G protein family-specific regulation of G protein-gated inwardly rectifying
potassium channel.
Kano H, Toyama Y, Imai S, Iwahashi Y, Mase Y, Yokogawa M, Osawa M, Shimada I.
Nat Commun. (2019)10(1),2008. doi: 10.1038/s41467-019-10038-x.

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126 －

7. Conformational landscape alternations promote oncogenic activities of Ras-related C3 botulinum toxin
substrate 1 as revealed by NMR.
Yuki Toyama, Kenji Kontani, Toshiaki Katada, Ichio Shimada
Sci Adv. (2019)5(3),eaav8945. doi: 10.1126/sciadv.aax1595.

その他
なし

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◆ 衛 生 化 学 教 室 ◆准教授

河野 望（こうの・のぞむ）

平成 14 年東京大学薬学部卒、平成 19 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

助 教

嶋中 雄太（しまなか・ゆうた）

平成 23 年東京大学薬学部卒、平成 28 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

研究の概要
生体膜脂質の生物学
１. 生体膜脂質の生合成・リモデリング・修復
２. 生体膜ダイナミクス（細胞分裂・膜輸送等）における脂質の役割
３. 生体膜脂質による膜結合タンパク質の制御
４. 新規生理活性脂質の探索および生理機能
生体膜は、リン脂質二重層とほぼ同量の蛋白質によって形成されており、細胞を外界と区別する
障壁のみならず、細胞内の様々なオルガネラを形成する非常に重要な構造物である。衛生化学教室
は、細胞の基本構造の一つである「生体膜」の新しい生理機能の解明を目指している。特に、生体膜の主要構成成分であるリン脂質を中心に、その合成・維持および修復の分子機構、生理活性脂質（脂質性メディエーター）の産生における生体膜脂質の役割、生体膜のダイナミックな活動（細胞分裂・膜輸送・ドメイン形成等）における生体膜脂質の役割、膜結合性蛋白質の生体膜脂質による制御、といった観点から研究を展開している。
脂質は水にほとんど溶けず、かつ遺伝子から直接翻訳されて産生される物質ではないため、研究対象としては扱いにくい物質であるが、非常に重要な研究対象である。我々は脂質の特性を克服する技術を長年にわたり蓄積してきており、これを武器にオリジナリティーの高い研究を目指している。
大腸菌・酵母・ショウジョウバエ等のモデル生物は高度不飽和脂肪酸（Polyunsaturated fatty acid:
PUFA）を持っていないが、線虫 C. elegans は高等動物に近い脂肪酸組成を有しており、PUFA を有する。我々は線虫を用いた遺伝学と生化学を融合させたユニークなアプローチにより、PUFA の生物学的意義の解明を目指している。
また、高等動物にユニークな PUFA の機能として、PUFA が酵素的な酸化反応などによって様々な生理活性脂質へと変換され、急性炎症反応を正や負に制御することが知られている。我々は酸化リン脂質特異的ホスホリパーゼ A2 を同定しており、そのノックアウトマウスの脂質メタボローム
解析から新規生理活性脂質代謝経路を明らかにしている。さらに、この新規生理活性脂質代謝経路の生理学的意義を明らかにする為に、培養細胞やマウス個体を用いて表現型解析を行っている。
2019 年における主な研究成果を以下に述べる。
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脂肪肝リスク遺伝子 LPIAT1（MBOAT7）の機能低下による脂肪肝発症メカニズムの解明
肝細胞に中性脂質が蓄積して肝障害を引き起こす病態を脂肪性肝疾患と呼ぶ。脂肪肝の主な原因として、過度の飲酒や B 型・C 型関連ウイルス感染が知られているが、近年飲酒の習慣がないに関わらず発症する非アルコール性脂肪性肝疾患(Non-alcoholic Fatty Liver Disease: NAFLD) の患者が急増しており、日本だけでも 1000 万人以上の患者が存在すると推定されている。脂肪肝は重症化
すると非アルコール性脂肪性肝炎を経て肝硬変や肝がんへと進行するため、脂肪肝の発症と重症化を抑制することが有効な治療戦略になるが、脂肪肝の発症と重症化に関わる機構は未だ明らかでない部分が多く残されており、治療法も対症療法にとどまっています。近年、ゲノムワイド関連解析(Genome Wide Association Study: GWAS) により、遺伝的要因が NAFLD の発症と増悪に関わることが 明 らか に なっ て きた。 そ の中 で も、
LPIAT1(lysophosphatidylinositol
acyltransferase 1)と呼ばれる酵素の一塩基多型 (single nucleotide polymorphism: SNP)
は、ヨーロッパの肥満患者の実に６割が有すると報告されており、世界的な注目を浴びている。しかしながら、LPIAT1 は生体膜リン脂質の一種であるホスファチジにア
ラキドン酸を導入するリン脂質脂肪酸リモ
デリング酵素であり、なぜ PI のリモデリ 図 1. LPIAT1 の機能（上）と脂肪肝患者における LPIAT1 遺伝子の一塩基多ング酵素が NAFLD と相関するのか全く明 型（下）らかでなかった(図 1)。
我々は、LPIAT1 の SNP と NAFLD の関連性を明らかにするために、肝細胞特異的に LPIAT1 を欠損したマウスを作成した。その結果、肝細胞特異的な LPIAT1 欠損マウスの肝臓では通常飼育条
件下で中性脂質が蓄積しており、脂肪肝を自然発症することが明らかとなった(図 2)。また高脂肪食を 4 ヶ月間与え人為的に脂肪肝を誘導した際に、肝臓において中性脂質の蓄積のみならず、炎症や線維化が亢進し、脂肪肝が重症化することがわかった。これらの結果から、肝細胞における LPIAT1の発現低下が脂肪肝の発症と増悪を引き起こすこ 図 2. 肝特異的 LPIAT1 欠損マウス肝臓における中性脂質の蓄積（肝臓切片の Oil Red O 染色で赤色は中性脂質を示す）とが明らかとなった。
我々はさらに LPIAT1 の発現低下が脂肪肝の発症と増悪を引き起こすメカニズムを詳細に解析した。肝臓において合成された中性脂質は、一部はリポタンパク質として血中へと放出され、一部は肝臓中に蓄積された後にエネルギー源として分解される。この中性脂質の合成、分泌、分解のいずれの異常も肝臓への中性脂質の蓄積を引き起こすことから、LPIAT1 を欠失した肝細胞における中性脂質の動態を詳細に解析した。その結果、LPIAT1 を欠損した肝細胞では中性脂質の合成が過剰に亢進していることが明らかとなった。
LPIAT1 は生体膜リン脂質の一種であるホスファチジルイノシトール(PI)にアラキドン酸を導入する脂肪酸リモデリング酵素であるが、実際に LPIAT1 を欠損したマウスの肝臓ではアラキドン酸を有する PI の量が著しく減少し、その代わりに通常ではあまり見られないオレイン酸やリノール酸などの他の脂肪酸を有する異常な PI 分子種が増加していた。詳細な解析から LPIAT1 欠損において、PI そのものの合成活性が亢進していること、さらに LPIAT1 欠損により増加するこれら異常な
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129 －

PI 分子種は細胞内で非常に不安定であり、合成されたのちに速やかに分解されることを見出した。この PI の分解にはホスホリパーゼ C という酵素が関わり、PI が分解されるとイノシトール
リン酸とジアシルグリセロールへと変換される。ジアシルグリセロールは中性脂質合成の直接の原料となることから、LPIAT1 欠損による PIの合成と分解の同時亢進が、中性脂質合成の原
料の異常供給を引き起こし、中性脂質が蓄積するという全く新しい脂肪肝発症機構が明らかとなった(図 3)。
最後に、過去にフィンランドおよびイタリア 図 3. LPIAT1 欠損/変異による脂肪肝発症メカニズムにおける肥満患者の肝臓に対して行った疫学調査
サンプルを再解析した。その結果、LPIAT1 の SNP を持つヒトの肝臓では LPIAT1 の発現が低下していることが確認され。さらに LPIAT1 の SNP を持つヒトの肝臓では、マウス同様アラキドン酸を含有する PI 量が減少することが明らかとなった。
NAFLD に対する治療法は未だ確立されておらず、脂肪肝発症につながる分子機構の全貌の解明とその分子機構に基づいた治療薬の開発が待たれている。本研究により、NAFLD のリスク遺伝子として注目されている LPIAT1 の SNP が脂肪肝の発症と増悪を引き起こす分子機構を解明することができた。さらに、LPIAT1 欠損マウスを用いた解析から、PI から中性脂質が合成されるという全く新しい中性脂質合成経路の存在を明らかにした。今後、本研究により見出された脂肪肝発症機構を標的とした治療薬の開発が期待される。
【文献】
Yuki Tanaka, Yuta Shimanaka, Andrea Caddeo, Takuya Kubo, Yanli Mao, Tetsuya Kubota, Naoto Kubota,
Toshimasa Yamauchi, Rosellina Margherita Mancina, Guido Baselli, Panu K. Luukkonen, Jussi Pihlajamäki,
Hannele Yki-Järvinen, Luca Valenti, Hiroyuki Arai, Stefano Romeo and Nozomu Kono. LPIAT1/MBOAT7
depletion increases triglyceride synthesis fueled by high phosphatidylinositol turnover. Gut 2020, in press.
Doi:10.1136/gutjnl-2020-320646

教育の概要
衛生化学教室では、薬学部の講義として A1 タームに行われる「細胞生物学」、A2 タームに行われる「疾患代謝学」、および S2 タームに行われる「衛生化学」を担当している。
「細胞生物学」に関しては、生物系各研究室（機能病態学、生理化学 各教室）と連携して、生物薬学の基礎研究者に留まらず、基礎医学、さらには２１世紀のバイオサイエンスの担い手となる人材の育成を意識した講義を行っている。「疾患代謝学」においては、蛋白質代謝学教室と連携して、生体構成成分の基本的な代謝とその破綻によっておきる代謝性疾患について講義を行った。薬学的に重要と考えられる代謝性疾患を基本的な代謝と合わせて解説することにより、代謝経路に関する知識の定着と代謝性疾患のより深い理解を与えることを目指している。また衛生化学に関しては、他大学・研究所

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－
130 －

の非常勤講師を招き、薬剤師の人材育成を意識した講義をおこなっている。学生からのフィードバックを参考に、より良い講義内容になるように努めている。
大学院講義では、細胞生物学特論の取りまとめ教室として全 13 回の講義を企画した。オーソド
ックスな細胞生物学に加えて、複雑系、合成生物学、生物物理などの切り口から迫った細胞生物学の講義も取り入れ、非常に刺激のある講義内容を提供することができたと考えている。
衛生化学教室では「世界に通用する高いオリジナリティーを持つ研究」を目指している。単に既存の研究の模倣ではなく、常に独創性の高い研究を行うことは容易ではない。そのために研究室での教育としては、最先端の情報に敏感であることはいうまでもなく、「各個人が自分の考えをはっきりと持つ」ことを重要視している。大学院の研究生活では生体成分の取り扱い方、生化学、分子生物学、遺伝学など様々な技術を習得することになるが、「単にテクニックを学ぶだけではなく、しっかりとした研究に対する考え方を持てる人材」の育成を目指している。
さらに、国際的に通用するサイエンティストを養成する一環として、衛生化学教室の大学院生を対象として、外国人講師を招いた英会話教室を開いている。週一回のペースであるが、大学院生が積極的に英会話を習得しようとする機会を与えられたと考えている。

自己点検･評価
本年度の研究成果として我々は、生体膜リン脂質の生合成酵素の一種である LPIAT1 の発現低下が脂肪肝の発症と増悪を引き起こすことを明らかにし、LPIAT1 機能低下による脂肪肝発症の分子メカニズムを解明することに成功した。最近、LPIAT1 の一塩基多型(SNP)が脂肪肝の発症と増悪に関わることが多数報告され、ヨーロッパ人肥満患者の実に 6 割がこの SNP を有するとも報告されている。本研究の成果は NAFLD という疾患の理解に貢献するとともに、未だ治療法の確立されていない NAFLD に対する治療戦略の考案につながることが期待される。以上のように、研究は順調に進展していると評価できる。

－126－
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131 －

学 術 論 文
1.

LPIAT1/MBOAT7 depletion increases triglyceride synthesis fueled by high phosphatidylinositol
turnover.
Tanaka Y, Shimanaka Y, Caddeo A, Kubo T, Mao Y, Kubota T, Kubota N, Yamauchi T, Mancina
RM, Baselli G, Luukkonen P, Pihlajamäki J, Yki-Järvinen H, Valenti L, Arai H, Romeo S, Kono
N.
Gut. 2020 in press.

2.

trans-Fatty acids facilitate DNA damage-induced apoptosis through the mitochondrial JNK-SabROS positive feedback loop.
Hirata Y, Inoue A, Suzuki S, Takahashi M, Matsui R, Kono N, Noguchi T, Matsuzawa A.
Sci Rep. 2020 10:2743.

3.

Osh Proteins Control Nanoscale Lipid Organization Necessary for PI(4,5)P2 Synthesis.
Nishimura T, Gecht M, Covino R, Hummer G, Surma MA, Klose C, Arai H, Kono N, Stefan
CJ.
Mol Cell. 2019 75:1043-1057.

4.

Predominant localization of phosphatidylserine at the cytoplasmic leaflet of the ER, and its
TMEM16K-dependent redistribution.
Tsuji T, Cheng J, Tatematsu T, Ebata A, Kamikawa H, Fujita A, Gyobu S, Segawa K, Arai H,
Taguchi T, Nagata S, Fujimoto T.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 116:13368-13373.

5.

Sirt1 counteracts decrease in membrane phospholipid unsaturation and diastolic dysfunction
during saturated fatty acid overload.
Yamamoto T, Endo J, Kataoka M, Matsuhashi T, Katsumata Y, Shirakawa K, Yoshida N, Isobe S,
Moriyama H, Goto S, Yamashita K, Ohto-Nakanishi T, Nakanishi H, Shimanaka Y, Kono N,
Shinmura K, Arai H, Fukuda K, Sano M.
J Mol Cell Cardiol. 2019 133:1-11.

－127－
－
132 －

総 説・著 書
1. 【生体制御にかかわる多彩なリポクオリティ〜基礎から病態まで〜】リン脂質脂肪酸鎖クオリ
ティが制御する生体膜機能
河野 望
The Lipid 2019 30:362 - 369
2.

脂質を起点としたオルガネラストレスシグナル
河野 望

腎臓内科・泌尿器科 2019 10:194 - 201
3. 【脂質クオリティ研究の基礎と臨床】脂肪酸クオリティと疾患制御 飽和脂肪酸による細胞内シ
グナルの活性化と脂肪毒性
河野 望

医学のあゆみ 2019 269:971 - 975

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－
133 －

◆ 生 理 化 学 教 室 ◆教授

北川 大樹（きたがわ・だいじゅ）

平成 17 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：国立遺伝学研究所 教授、博士（薬学）講師

福山 征光（ふくやま・まさみつ）

平成８年京都大学大学院農学研究科修士課程修了
平成 14 年米国カリフォルニア大学サンタバーバラ校 Ph.D.プログラム修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 助教、Ph.D.

特任講師 畠星治（はた・しょうじ）
平成 23 年東京医科歯科大学生命情報科学教育部 博士後期課程修了
前職：ドイツ・ハイデルベルク大学分子生物学研究所 ユニットリーダー、博士（理学）助教

知念 拓実（ちねん・たくみ）

平成 26 年筑波大学大学院生命環境科学研究科 博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 特別研究員、博士（農学）

研究の概要
生理化学教室では、多段階のプロセスにより達成される細胞分裂の分子機構を理解し、新規抗がん剤開発などの創薬応用に発展させることを目指しています。細胞分裂は発生過程や生体の恒常性維持を考える上で重要であり、多様な分子マシナリーの協調的な働きにより駆動されています。特に、中心体の複製や分裂期
紡錘体形成を介する染色体分配が適切に行われることは、ゲノム安定性維持に必要です。これら素過程の基本原理をタンパク質と非コード RNA の関与を中心に、細胞生物学、生化学、分子生物学、生物物理学、構造生物学、シミュレーションなど幅広い手法を融合することにより解き明かします。また、当教室では、生体におけるより広範囲な生理応答を細胞レベルで捉え、in vitro で再構築し、その分子基盤を解明することを目指しています。生命現象は生体を構成する個々の細胞の自発的な細胞機能、そして連続的かつダイナミッ
クな細胞間相互作用をもって達成されます。生体内で起こる様々な生理応答を細胞レベルで再現し、最新の細胞遺伝学的手法により素過程を分子レベルで明らかにし、ここで得られた知見を個体レベルでの理解に還元するアプローチを試みています。

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－
134 －

薬学を含む最近の基礎生命科学領域の進展によって、細胞分裂を進行させる各プロセスの分子基盤とその調節機構に関わる理解が進み、創薬の標的と評価系の開発という課題に対して、様々な視点でのアプローチが可能になっています。特に、抗がん活性を有する薬剤の標的分子探索の観点からも非常に注目の集まる研究分野です。当教室においても、基礎生物学研究に主軸を置きながらも、独自の視点に立脚した細胞分裂阻害剤の開発に着手しています。多様なヒトがん細胞における分裂様式の共通性と特殊性に着目しながら、普遍的な細胞分裂機構に介在する基本原理の理解と、副作用の少ない低分子化合物の創生を可能にする標的分子の同定を進めています（図 1）。
以下に、当教室で進めている最近の研究テーマを紹介します。

1．中心小体形成初期の分子機構と構造生物学的解析
細胞分裂に伴い、遺伝情報を運ぶ染色体(DNA)が複製されて倍加し、娘細胞に均等に分配されることはよく知られています。このときに染色体を 2 方向に引っ張っているのが、微小管とよばれる繊維状の構造体であり、この微小管形成の中心として働くのが中心体です。この中心体の数や機能に異常が生じると、染色体を適切に分配できず、ゲノム不安定化に起因する癌などの疾患に繋がることが知られています。中心体の構造はその核として機能する２つの母・娘中心小体とそれを取り囲む中心体マトリクス(PCM)から構成されています。細胞分裂前に母中心小体から娘中心小体が複製されますが、形成されたばかりの娘中心小体は細胞分裂の間、母中心小体に近接して存在します。しかしながら、細胞分裂時における母・娘中心小体ペアの結合メカニズムについては未知な部分が多く残っていました。当教室では、これまでに母・娘中心小体間の結合とゲノム安定性維持に必須な中心体因子複合体(Cep57-PCNT 複合体)を発見しました（図２）。
さらに、現在は中心小体形成初期の分子機構に焦点を当て研究を展開しています。中心小体はカートホイール構造を基底部に有する極小（直径~100nm）の複雑な構造体です。このスケールは光学顕微鏡の理論限界である 200nm 以下であり、その構築過程を解析することが非常に困難でした。当教室は、最新の超解像顕微鏡技術を解析に導入し、これまでに~30nm の分解能を達成しています。本研究では、ヒト培養細胞における中心小体構築の初期過程、特にカートホイール構造の形成過程の解析に焦点をおき、超解像、且つ時系列に沿った中心小体の構築過程を観察することに成功しました（図 3）。さらに、無細胞蛋白質合成法、Lipid Monolayer 複合体形成法、構造生物学的解析などの多彩で独創的な手法を融合することで、進化的に保存された因子である HsSAS-6 が９回対称のリング様の複合体を形成し、カートホイール構造の中心部のコ
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－
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ンポーネントとして重要であることを明らかにしました。これらの結果は、中心小体という複雑な細胞内構
造体が段階的に構築される発端となる分子機構を示すものです。
ヒト培養細胞である U2OS 細胞において内在の Plk4、STIL、HsSAS-6 の細胞周期依存的な細胞内局
在、特に 娘中心小体形成過程での詳細な局在を観察しました。この三因子は中心小体形成に必須の進化的に保存された因子であり、各々単独の過剰発現で娘中心小体を同時に複数形成できる限られた因子です。
娘中心小体形成過程の全てにおいて、この３因子は局在を共にしていました。最初に、母中心小体壁上に約 100 nm 幅のドット上に３因子は共局在し、興味深いことに、細胞周期が G1 期から S 期に進行すると、ドット状から縦方向に伸長していく様子が観察されました。これまでの電子顕微鏡の観察などから、
これはカートホイール構造が幾つかの層として積み上げられ、娘中心小体の基底部を形成する過程を現していると推測されます。Cep192 が娘中心小体細胞壁に局在する前から、上記の３因子の共局在が観察されることから、かなり早期の段階で３因子のアッセンブリーから、秩序だったカートホイール構造の層形成が完了していることが示唆されました。着目すべきは、Cep192 がマークする娘中心小体細胞壁の位置を考慮すると、３因子のアッセンブリーが娘中心小体基底部から約 100nm ほど離れた場所から始まり、その後縦方向に伸びていく点です。想定外ではあるが、母中心小体壁近傍で一度３因子は複合体を形成した
のちに、カートホイール構造として取り込まれることが推測されました。次に、カートホイール構造の役割を明確にすることを目的に、AID（Auxin-inducible-degron）法を用いて、内在 HsSAS-6 を短時間でタン
パク分解により除去できる HCT116 細胞株の作製を行いました。この細胞株においては、植物ホルモンであるオーキシンを添加することにより、細胞質に存在する HsSAS-6 は 30 分程度、中心小体に局在する
HsSAS-6 は 3-6 時間程度で分解することが確認されました。G1 期から HsSAS-6 を分裂期にいたるまで分解し続けると、予想どおり、娘中心小体の形成は完全に阻害されました。一方、S 期中期に一過的にオーキシンを添加した場合においては、娘中心小体は形成され、次の細胞周期においても微小管形成中心として機能しました。これら一連の結果は、カートホイール構造が娘中心小体形成初期には重要であるが、形成途中から前駆体の安定性には必要でないことを示しています。S 期中期においては、幾つかの進化的に保存された因子の娘中心小体へのリクルートが観察されたことから、これら因子群が娘中心小体前駆体の安定性を保証している可能性が考えられました。これらの結果は、細胞周期の中心小体形成過程におけるカートホイール構造の役割を明確に示した初めての知見です。
これまで、SAS-6 精製タンパク質を用いた in vitro 再構成実験はクラミドモナス SAS-6 に限られていました。我々は、C 末端領域を一部欠損した HsSAS-6（Human
SAS-6） リコンビナントタンパク質を大腸菌から精製しました。最初に、クラミドモナス SAS-6 と同様の方法で invitro 再構成を試みましたが、クラミドモナス SAS-6 の際に観察されたような、カートホイール構造中央部に類似した複合体は観察されませんでした。そこで、複合体形成の効率化を図るために、脂質一重膜上において蛋白質を二次元上で集約、結合させる Lipid-Monolayer 法を用いました。その結果、カートホイール構造に類似したリング様構造を形成させることに成功しました。リングの直径、また SAS-6 二量体間の形成する角度を多数定量し、平均値や SD 値を算出した
結果、約 20 nm 直径の９回対称性を有したリング様である
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ことが明らかになりました。この結果は、SAS-6 の分子特性、複合体様式が進化的によく保存されていること、カートホイール構造の中心部は SAS-6 複合体により形成され、中心小体の９回対称構造が構築されることを示しています。さらに、HsSAS-6 の細胞生物学的、生化学的解析から、HsSAS-6 のコイルドコ
イルドメインを含む C 末端領域は STIL との結合、カートホイール構造の形成に重要であることから、この領域がカートホイール中央部と外枠部との連結に重要であることを見出しました。以上の一連の結果
は、ヒト中心小体基底部に存在するカートホイール構造の分子基盤の詳細を明らかにしたものです。
2. 中心小体複製メカニズム
中心小体の数を正確に制御するためには、複製の起点となる場所を制限するメカニズムが必要です。通常、テンプレートとなる母中心小体の周囲に一か所だけ複製起点が形成されることで、１コピーの新しい中心小体が形成されます。ヒト細胞においてこの制御に関わる重要因子として同定されている Plk4、STIL、および
HsSAS6 に当教室では着目しています。これらの遺伝子を過剰発現させると複製起点が多数形成され、中心小体が過剰に複製されることから、これらが複製起点を一か所に制限するメカニズムに深く関わっていることが示されています。Plk4 をマスター制御因子とする分子生物学的なカスケードについては、ある程度の知見が得られつつありますが、詳細な分子メカニズムは解明すべき点が多く残されています。特に、これら因子が協調的に単一の複製起点を形成するメカニズムを理解するためには、中心小体周囲の直径数百ナノメー
トルという微小空間における分子のダイナミックな特性に関する情報が必要です。いつどこに関連因子が集まり、どのような相互作用により単一の複製起点を形成するのか？直接的に分子の挙動を可視化するイメー
ジング技術、分子の特性や相互作用を解析する生化学的アプローチ、さらに、実験データを基に分子の動態をシミュレートする数理モデリングを組み合わせ、多角的にこの課題に取り組んでいます。
中心小体複製のマスター制御因子である Plk4 はリン酸化活性を持ち、自己リン酸化による制御メカニズムの存在が示唆されていました。最近の当教室により、リン酸化依存的な Plk4 の重要な特性が明らかになりました。まず、非リン酸化状態の不活性型 Plk4 は凝集しやすい性質、すなわち自己集合により塊を作りやすい性質を持ちます。次に、自己リン酸化された活性型 Plk4 では自己集合する性質が弱まり、塊から解離して動き回りやすい性質を持つようになります。この活性型 Plk4 は、動き回りながら周囲の不活性型 Plk4 を活性化することで、周辺にある Plk4 の解離を促進する可能性が示唆されました。これらの Plk4 の性質から、
Plk4 の自己組織化メカニズムによる中心小体複製起点の制御モデルを提唱しました（図 4）。超解像イメー
ジングにより、中心小体周囲の Plk4 は約 200 nm 周期の規則的な空間パターンを持つという、自己組織化メ
カニズムの存在を支持するデータも得られました。さらに、これらのデータを基に数理モデルを作成し、そのシミュレーション結果からも、Plk4 の自己組織化による複製起点の制御モデルが支持されました。STILや HsSAS6 が関与することでさらに堅固なシステムが構築されている点も、解明を進めています。それ
ぞれの因子がどのように協調しながら正確な中心小体複製プロセスを進めるのか？各因子の時間的・空間的情報を解析しながら、分子ダイナミクスの変化
や複数のフィードバックループなどが複雑に絡み合うネットワークの詳細を解明していきます。

－133－
－
137 －

3. 中心体に依存しない細胞分裂機構の解明
哺乳類の体細胞では、微小管形成中心として働く中心体の働きにより効率よく二極性を有した紡錘体が形成されます。一方で、卵母細胞における減数分裂時には中心体に依存しない紡錘体形成機構により染色体の分配が為されます。これまで、マウスの卵母細胞やアフリカツメガエルの卵抽出物、線虫やショウジョウバ
エの卵母細胞を用いた研究が行われてきました。一方で、その使用の難しさからヒト卵母細胞の解析はあまり進んでいません。さらに興味深いことに中心体を除去してもヒトがん細胞は二極化紡錘体を形成して分裂を続けることが示されています。このことは卵母細胞と体細胞において、共通する非中心体性紡錘体形成メ
カニズムの存在を示唆しています。しかしながら、特にヒトがん細胞における非中心体性紡錘体の二極性成
立機構は明らかになっておらず、その理解は紡錘体の基礎マシナリーの理解のみならず、卵母細胞における染色体分配エラーにより引き起こされる疾患の理解にも繋がると考えられます。本年度においては、ヒトの細胞における、中心体に依存しない紡錘体二極性派生メカニズムの理解を目指して詳細解析を行いました。
中心体を除去するために、中心体の倍化を制御する PLK4 キナーゼの特異的な阻害剤 centrinone を複数のヒ
トがん細胞（A549, DU145, GI-1, HCT116, HeLa, MCF7, PANC1, SKOV3, U2OS）に処理して、数日間培養しました。様々な紡錘体や中心体の構成因子を観察した結果、中心体を除去したヒトがん細胞では、分裂期の初期に、紡錘体極の因子である NuMA が凝集体（Acentrosomal spindle core (ASC)と命名, 右図（HeLa細胞、スケールバー5 µm））を形成することを見出しました。FRAP 法により、NuMA の性質を解析したところ、中心体を含む紡錘体極上の NuMA と比較して、ASC 内の NuMA はより安定であることが明らかになりました。続いて ASC の形成機構や紡錘体二極性派生への ASC の寄与を調べるため、Auxin-Inducible
Degron（AID）法により、NuMA を効率的に分解し紡錘体形態を観察しました。NuMA を分解した非中心体性細胞においては単極の紡錘体が形成されたことから、ASC は非中心体性紡錘体の二極性成立において重要であることが示唆されました。続いて内在の NuMA の自己集合活性を低下させた変異型に置き換えて、ASC 形成を観察しました。その結果、NuMA の自己集合活性が ASC の形成に重要であることが示唆されました。このプロセス後に、Eg5 モーター活性により ASC 内か
ら二極性が派生し、安定なキネトコア-微小管結合により、二極の分離が促進されることを見出しました。以上の結果から、細胞は NuMAの自己集合活性を介して形成される ASC により紡錘体の二極性を派生させることで、中心体に依存せずに染色体を分配することが可能であることが示唆されました（図 5、ヒトにおける中心体に依存しない
二極化紡錘体形成機構）。
4. 食餌制限に応答し個体成長や老化に関与する遺伝学的経路の探索
我々の体内に散在する幹細胞や前駆細胞は、食餌環境や成長状態に応じて、分裂や分化といった活動の頻度を調節し、恒常性を維持することが知られています。このような幹細胞や前駆細胞の活動調節の破綻が、老化や発がんに関連することが示唆されていますが、そのメカニズムは不明な点が多いのが現状です。線虫は脂肪酸やアミノ酸が欠乏した餌を与えると、各組織の幹細胞
や前駆細胞を静止期にとどめ、成長を一時停止することが知られています。当教室では、線虫をもちい、この幹細胞や前駆細胞の栄養応答にインスリン/IGF1 シグナリング経路が関与することを見出しました。類似した知見がマウスやショウジョウバエでも報告されており、共通した分子

－134－
－
138 －

機構が存在することが示唆されています。また、IIS 経路の下流で、ヒトにも保存されているマ
イクロ RNA である miR-235 が機能し、神経や筋肉の前駆細胞の栄養応答を制御することを報告しました。さらに、ヒトの知的障害にも関与する PTCHD 遺伝子の線虫オルソログも、飢餓条件
下で神経前駆細胞の静止期維持に必須であることを見出しており、現在その詳細な分子機構の解明を進めています。
また、適切な食餌制限は個体成長を抑制するだけでなく、健康寿命を延伸することが線虫やラットなど多くの動物種で古くから観察されてきました。さらに、先に述べたインスリン/IGF1 シ
グナリング経路は、個体成長のみならず、寿命の長さにも寄与することが複数の動物種で最近報告されていることから、個体成長と老化進行の両者に関与する共通の栄養応答機構が存在することが明らかとなってきました。そこで当研究室では、個体成長と老化の両者を司る未知の栄養応答機構を、線虫を用いて探索してきました。突然変異体誘発剤処理した線虫より、脂肪酸やアミノ酸を欠乏した餌を与えても、成長を一時停止できない変異体をスクリーニングし、複数の変異体を単離することに成功しました (図 6)。さらにこれらの変異体の中には、野生型より寿命の短いものが存在する
ことを見出しています。現在はこれらの変異体群の責任遺伝子の同定と解析を進めており、個体成長と老化進行を司る栄養応答機構の解明を目指しています。

教育の概要
生理化学教室では、学部の講義として、2 年生の A1 タームに「細胞生物学」（必修科目）の一部と 3 年生の A1 タームに「分子生理化学」（選択科目）を担当しています。「細胞生物学」
では、個体成長と老化進行を司る栄養応答機構について解説します。「分子生理化学」では、先ず実験科学（Experimental Sciences）で対象とする実験の系について概説し、引き続きホルモンな
どの細胞外シグナル分子について、その発見の経緯、エピソードを交えながら、また各種の内分泌疾患との関わりを解説します。その後、細胞外シグナル分子が細胞膜においてどのように識別・受容され、そのシグナルを細胞の内側へと伝達するかの分子機構について解説します。後半は、受容体刺激を介して生理応答の発現へと導く細胞内での普遍的なシグナル伝達経路を中心に解説し、どのような実験から、新しい発見が導かれたかについても紹介します。
大学院講義としては、「基礎薬科学特論 III」（毎年開講）と「細胞生物学特論」（隔年開講）の一部を担当しています。生物系薬科学分野に含まれる生化学、分子生物学、細胞生物学、分子遺伝学、疾患生物学等の基礎を学ぶ「基礎薬科学特論 III」では、定量的な視点を含めて細胞のシグナル伝達系の基礎について解説します。また、衛生化学教室等と共に担当する「細胞生物学特論」では、細胞における広範なシグナルの受容と応答に関わる最先端の研究が、当該教室のスタ
ッフと外部講師によって紹介されます。実際に先端領域の研究を推進している若手の研究者か

－135－
－
139 －

ら、自身の研究成果やその周辺領域のトピックス、さらに今後の研究動向が解説され、知的興奮が得られるような内容となっています。
教室配属直後の 4 年次卒業研究では、個別の研究テーマの開始に先立ち、約 1 ヶ月間は教室内の全教員によって実施される共通メニューから、原著論文の読み方や個体・細胞から分子レベルに至る様々な実験手法を幅広く習得する機会が与えられます。この過程で教室の各研究テーマの概要と様々なアプローチを学び、その後の各自の研究テーマの推進にとっても重要である多くの教室員と議論できる環境を養います。
教室のセミナーとしては、全教室員が参加する集談会において研究報告と文献紹介が週 1 回の頻度で行われています。この集談会に加えて、個別の研究グループ単位によるセミナーや教授室でのリトリートも適宜行われており、これらの機会を通じて研究の発表・計画能力が養われるよう指導しています。さらに、教室訪問者や海外留学から帰国した教室出身者による公開セミナー
を適宜開催し、他の先端領域の研究に触れて幅広い視野をもつ機会も設けています。また、大学院生による研究成果の公表においては、学術雑誌への論文掲載に加えて、国内の関連する主要学会（生化学会、分子生物学会、細胞生物学学会、薬学会など）、さらに ASCB、EMBO 会議のような国外での学術集会においても、できるだけ早い時期に発表できる機会を与えています。

自己点検・評価
生理化学教室では、堅田利明教授の定年退官の後、平成 30 年に国立遺伝学研究所より北川大樹教授が配置換で着任となりました。現在は、福山征光講師、知念拓実助教が在籍しており、また令和元年にはハイデルベルグ大学ユニットリーダーであった畠星治が特任講師として採用されました。この教室改変に伴い、教室員が苦楽を共有できる新しい研究体制と魅力あるテーマのもとで、研究
教育のさらなる進展を期待しています。さらに、2020 年度を含めて今後数年間はこれまでの研究
成果が論文として公表されることが期待されます。

学

術

論

文

1. Chinen T., Yamamoto S. Takeda Y. Watanabe K. Kuroki K. Hashimoto K. Takao D. andKitagawa D. (2020)
NuMA assemblies organize microtubule asters to establish spindle bipolarity in acentrosomal
human cells.
The EMBO Journal, DOI: 10.15252/embj.2019102378
2. Takao D., Watanabe K., Kuroki K. and Kitagawa D. (2019)
Feedback loops in the Plk4–STIL–HsSAS6 network coordinate site selection for procentriole
formation.
Biology Open, DOI: 10.1242/bio.047175
－136－
－
140 －

3. Takao D., Yamamoto S. and Kitagawa D. (2019)
A Theory of Centriole Duplication Based on Self-Organized Spatial Pattern Formation.
Journal of cell biology, DOI: 10.1083/jcb.201904156
4. Yoshiba S., Tsuchiya Y., Ohta M., Gupta A., Shiratsuchi G., Nozaki Y., Ashikawa T., Fujiwara
T., Natsume T., Kanemaki M. and Kitagawa D. (2019)
HsSAS-6-dependent cartwheel assembly ensures stabilization of centriole intermediates.
Journal of cell science, doi: 10.1242/jcs.217521
5. Yamamoto S. and Kitagawa D. (2019)
Self-organization of Plk4 regulates symmetry breaking in centriole duplication.
Nature Communications, doi: 10.1038/s41467-019-09847-x

6. Kume M., Chiyoda H., Kontani K., Katada T. and Fukuyama M. (2019)
Hedgehog-related genes regulate reactivation of quiescent neural progenitors in Caenorhabditis
elegans.
BBRC 520, 532–537. doi: 10.1016/j.bbrc.2019.10.045.

総説・著書、その他
7. Ito K., Watanabe K., and Kitagawa D. (2020)
The Emerging Role of ncRNAs and RNA-Binding Proteins in Mitotic Apparatus Formation
Non-Coding RNA 6, 13. doi:10.3390/ncrna6010013

8. 竹田穣, 知念拓実, 北川大樹 (2019)
分裂期紡錘体形成を阻害する抗がん薬開発の動向

ファルマシア, 10 月号掲載, Vol.55 No.10 2019. 954-958

国内での口頭・ポスター発表
総数

１２ 件
－137－
－
141 －

非常勤講師発令、他大学講義・講演、社会への貢献等
北川 大樹
日本細胞生物学会評議員
日本生化学会評議員・年会幹事
大学院講義: 東京医科歯科大学、東京農業工業大学

－138－
－
142 －

◆分子生物学教室 ◆教

授

後藤 由季子（ごとう・ゆきこ）

昭和 62 年東京大学理学部卒、平成 4 年同大大学院理学系研究科博士課程修了
前職：東京大学分子細胞生物学研究所教授、理学博士

講

師

岸

雄介（きし・ゆうすけ）

平成 17 年東京大学工学部卒、平成 22 年同大大学院工学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教、博士（工学）助教岡崎 朋彦（おかざき・ともひこ）

平成 18 年東京大学工学部卒、平成 23 年同大大学院工学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科特任助教、博士（工学）助教川口 大地（かわぐち・だいち）

平成 16 年東京大学工学部卒、平成 21 年同大大学院新領域創成科学研究科博士課程修了
前職：ソーク研究所博士研究員、博士（生命科学）

研究の概要
生物の発生過程において、個々の細胞は増殖と生死を厳密に制御されながら、様々な形質を持
つ細胞へと分化する。分子生物学教室では、脳が構築されるプロセスや、自然免疫応答、がん化等の生命現象を“細胞の運命決定”という観点から分子レベルで理解することを目指している。
特に、・脳発生および成体における神経幹細胞の運命制御
・神経幹細胞およびニューロンにおけるエピジェネティクな制御・ウィルス感染応答について、「細胞内シグナル伝達」がいかにして細胞外からの情報を解釈し、どのように細胞死・増殖・分化・運動という細胞の重要な運命制御につなげているのかについて理解することを目的として、以下に述べるような研究を行っている。
・脳発生および神経幹細胞の運命制御
・神経幹細胞およびニューロンにおけるエピジェネティクな制御
我々生命体が発生する際に、受精卵は分裂して直接個々の機能細胞を作りだす訳ではなく、まず各々の組織の幹細胞を産み出し、その組織幹細胞が主軸となって様々な種類の細胞を作りだし
機能的集団を作りだす。組織幹細胞は、発生の間、未分化なまま増殖しながら、かつ一方で色々な分化細胞を産み出しその組織を構築する、という非常に興味深い細胞である。では、どうやって幹細胞は適切に増殖と分化を制御し秩序だった組織を形成できるのだろうか？
特に神経系という組織においては、神経回路の素子である様々な種類のニューロンやグリア細胞を「正しい場所に」「正しい数」配置することが 機能的なネットワークを作る前提として必須－142－－ 143 －

である。したがって、神経幹細胞の運命がどのように制御されるかが、この複雑で精巧な脳という組織を正しく作り上げるための鍵を握っていると言える。我々は、哺乳類神経系をモデルに「幹細胞とは何か（分子的にどのようにその機能が規定されているのか）」に迫り、また幹細胞を通じて脳という魅力的な組織の構築原理に迫りたいと考えている。
発生期における神経幹細胞の分化ポテンシャルの制御
神経幹細胞（神経系前駆細胞）は、様々な種類のニューロンとグリア細胞（アストロサイト、
オリゴデンドロサイト）を産み、 脳を構築する元となる細胞である。脳の発生過程において、神経幹細胞がどの細胞を生み出すかは厳密に制御されている。例えば大脳新皮質の神経幹細胞は、深層のニューロンから表層のニューロンへと皮質内の配置順序に従って次々と産みだすニューロ
ンの種類を変える 。新しく生まれたニューロンはすぐに皮質表面にむかって移動し、既に生まれたニューロンの層の外側に配置されるというルールがあるために、神経幹細胞の中の時間情報が、皮質における空間情報に変換されることになる。従って、「なぜ皮質内でニューロンが整然と層構造を作って 配列しているのか」を知るための手がかりは「神経幹細胞がいかにして時間情報を
適切な運命転換につなげているのか」という問題に少なくとも一部帰着する。
また、神経幹細胞はいつでもニューロンを産んでいるわけではない。脳発生の初期においては、
神経幹細胞はニューロンもグリアも生み出さず、ひたすら対称分裂してまず神経幹細胞の数を増やす（expansion phase）（この間の神経幹細胞は神経上皮細胞 neuroepithelial cell とも呼ばれる）。
ある時期になると神経幹細胞はニューロンを生み出すようになり、前述のように次々と異なるタ
イプのニューロンを産む（neurogenic phase：ニューロン分化期）（この期間の神経幹細胞は放射状グリア radial glia とも呼ばれる）。ニューロン分化期における神経幹細胞の多くは非対称分裂し、神経幹細胞とニューロンをひとつずつ産むことが観察されている。そしてニューロン分化期が終わるとグリアの一種アストロサイトを産む（gliogenic phase：グリア分化期）。この神経幹細胞の運命転換のタイミングを制御することは、最終的な脳の大きさや機能を決定するため、厳密に決定される必要がある。
我々はこれまでに、いくつかのクロマチン制御因子（ポリコーム群タンパク質、HMGA タンパ
ク質群）がこの運命転換の制御に重要であることを見出してきた。そして神経幹細胞の分化能が時期を経て制限されていく過程で、クロマチンが核全体で凝集していく現象を発見した。クロマ
チンとは遺伝情報が書き込まれている DNA とタンパク質の複合体のことで、この凝集状態は遺伝子の転写に大きく影響することがわかっている。 また、このクロマチンの凝集に関わる因子として HMGA タンパク質群を同定し、 HMGA による核全体でのクロマチンの凝集が神経幹細胞の分化能の制限に重要であることが示唆された。グローバルなクロマチン状態が変化することは、ゲノム全体での遺伝子の転写パターンに影響を与える可能性がある。そのため我々は、グローバ
ルなクロマチン状態の変化が、細胞の性質を規定する基盤として重要な役割を果たしているのではないかと仮説を立てて実験を進めている。
成体期のマウス脳における神経幹細胞の運命制御について
神経幹細胞は、発生期だけでなく成体の脳にも存在し、一生の間ニューロンを作り続けている
ことが明らかになってきた。この成体における新生ニューロンは、ある種の学習や記憶、また本－143－－ 144 －

能的・生得的な行動において必須の役割を果たしていることが示されて来ている。そして新生ニ
ューロンの数の減少は、学習能力の低下や鬱などの精神疾患との相関が示されている。更に脳の損傷時には神経幹細胞が活性化して、損傷修復に寄与する可能性も示唆されている。そこで我々は、成体における神経幹細胞がどのように制御されて長期間維持され、必要に応じて正しい数と種類の新しいニューロンを作っているのか、を明らかにすることを目指し、正しい脳の働きの理解につなげたいと考えている。
我々はこれまでに、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子（p57）を同定した。 そして興味深い事に、p57 をノックアウトしてから長期間経つと成体神経幹細胞の数が減少してしまうことを見つけた。従って、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、素早く分裂しすぎるとその上限にすぐに達してしまい、分裂しなくなることが示唆された。つまり、成体神経幹細胞は出来るだけ分裂頻度を抑えることによって自身を長期間（一生）保っていると考えられる。
また、運動や神経活動などの刺激に応じて p57 タンパク質が減少する事が、成体神経幹細胞の活性化を引き起こすことも明らかとなった。以上のように p57 による成体神経幹細胞の細胞周期の制御が、短期的なニューロン新生の亢進と長期的なニューロン新生の維持の両方において重要な役割を果たす事が分かってきた。さらに、老マウスにおいてはじめて p57 をノックアウトすると、加齢によって減少したニューロン新生が再活性化されることも確認された。私たちは、このような発見を介して高齢化社会/ストレス社会において脳機能の低下を軽減することに貢献した
いと考えている。
大脳新皮質の領野形成メカニズムについて
哺乳類の大脳新皮質は構造的特徴の違いからヒトでは５０あまりの「領野」に区分されている。
各領野は特定の脳機能と関連しており、対応する機能によって「運動野」「体性感覚野」「視覚野」「聴覚野」などと名付けられている。各領野のニューロンはそれぞれ領野特異的な遺伝子発
現プロファイルや神経ネットワークを築くことで異なる機能を担っていると考えられている。従って、領野の形成メカニズムの解明は「脳の機能発現」の理解に密接に繋がる重要な課題である。
しかしながら、どのようなメカニズムにより領野の個性が獲得されるのかについては不明な点が多く残されている。
これまでの研究から、領野の個性決定には胎生早期の神経幹細胞において発現する遺伝子群が貢献していることが示唆されている。このことから、胎生早期の大脳新皮質神経幹細胞は均一な細胞集団ではなく、大脳新皮質内の異なる位置において異なる性質を獲得している可能性が考えられる。そこで我々は、胎生早期の大脳新皮質において領域特異的に発現する遺伝子を探索し、それらの遺伝子が領野の個性決定にどのように貢献するのかを調べている。領野形成の異常は、統合失調症や自閉症などの様々な神経疾患の原因となっているとも考えられおり、その形成メカ
ニズムの解明は疾患治療にも繋がることが期待される。
以上の脳発生および神経幹細胞に関する研究は、我々の脳の構築に関する理解につながるだけ
でなく、神経幹細胞を用いた再生医療や精神疾患治療への重要な基盤となると考えている。

－144－－ 145 －

・ウィルス感染応答
分子生物学教室では、自然免疫応答の系においても、個々の細胞が細胞外から受け取ったシグ
ナルを（細胞内の情報と合わせて）どのように解釈し細胞運命に反映させるのかについて研究を進めている。例えば、ウイルス感染における自然免疫応答では、外敵の侵入を感知した細胞かイ
ンターフェロン応答やアポトーシスなどを引き起こすが、これらの応答がどのように 決定されるのかについては十分にわかっていない。これらのプロセスを細胞内シグナル伝達経路に着目し解析している。 これらの研究は、細胞が環境に応じてさまざまな応答を起こす仕組みの理解と、新
たな製薬標的の発見に貢献することが期待される。
ウイルス感染に対する防御機構について
高等哺乳動物は、ウイルスの感染の初期においては自然免疫系を用い、後期においては獲得免疫系を用いてウイルスに対抗する。自然免疫応答の中でも特に中心的な役割を担うのが、液性因子一型インターフェロン（typeⅠ IFN）を介した応答である。ウイルス感染が起こり、一部の感染細胞から分泌された typeⅠIFN は自身や周囲の細胞にウイルス複製を制限する活性を与え、”抗ウイルス状態”へと導き、 感染細胞からウイルスを排除する。実際、typeⅠIFN を受容できないマウスは、野生型マウスに比べウイルス増殖が亢進し、早く死に至ることが報告されている。
また、抗ウイルスの生体防御には、typeⅠIFN 産生とは別に感染細胞が細胞死を誘導する機構が知られている。これは、感染細胞を取り除くことで感染拡大を抑制できるからであると考えられている。 従って、感染細胞は自身の生存を犠牲にし、他の細胞や個体の生存を優先するというプ
ログラムを有しているとも考えられる。typeⅠIFN 産生と細胞死の誘導という宿主応答は、どちらも感染個体の生存に貢献すると考えられるが、typeⅠIFN 産生では細胞が維持されるのに対し、細胞死では文字通り細胞が失われる。従って感染細胞の運命という点では、どちらの戦略を選ぶのかが非常に重要である。しかしながら、ウイルス感染における typeⅠIFN 産生と細胞死誘導の使い分け機構が存在するかは分かっていなかった。
我々は、MAPKKK の ASK1 がウイルス RNA による IFN-βと細胞死の誘導に必要であることを見いだした。また、ASK1 のファミリー分子 ASK2 が、ASK1 を介した抗ウイルス応答のうち細胞死の誘導のみに選択的に寄与する鍵分子であることも見いだした。このことから、細胞は ASK1と ASK2 を介した IFN 産生と細胞死誘導の使い分け機構を有していると考えられる。非常に興味深いことに、ASK1 の発現は組織間で比較的一定であるのに対し、ASK2 の発現は肺や皮膚等の上皮組織で特に高く、脳や心臓等の非上皮組織では低いことが知られている。細胞死の誘導は、感染細胞を除去することで感染の拡大を防ぐことができるというメリットがあるが、同時にその細胞の持つ重要な機能を失うデメリットを伴う。損傷時の修復の早い上皮組織においてはそのデメ
リットが軽減されることが考えられる。従って、修復の早い上皮組織においては IFN 産生に加えASK2 を介した細胞死の誘導が、一方の心臓や脳といった修復の遅い非上皮組織においては細胞死を用いずに主に IFN 産生によってウイルス感染に対抗しているという可能性が考えられる。
ウイルス感染時の細胞死は組織の傷害を招く危険性があり、他方のⅠ型 IFN 産生はウイルス感染に続く二次的な細菌感染に対する抵抗力を下げる可能性がある。従って、IFN 産生と細胞死という二つの応答は感染個体にとって常に有益であるとは限らない。我々は、細胞がウイルス感染－145－－ 146 －

に対するⅠ型 IFN と細胞死の誘導を使い分けていることを見出した。使い分け機構の解明は、抗ウイルス応答の使い分けを人為的に操作する可能性につながる。そして、感染細胞の抗ウイルス応答の使い分けを人為的に制御することは、抗ウイルス応答が個体に与える悪影響を回避しながら、ウイルスを排除する治療方法の確立に貢献出来ると期待している。

教育の概要
分子生物学教室では、学部の講義として「機能生物学」を担当し、生命体の成り立ちを細胞レ
ベル・分子レベルで理解し、生物系薬学を学ぶための基盤となる知識と技能の習得を目指して講義を行った。
大学院の講義として「疾患生物学特論」を担当し、オムニバス形式の講義を中心としてすすめた。生物学的な視点から、背景となる学問体系と疾患発症に至る機構の理解を目指した。ひとつの中心となるトピックスは微生物とそれらに対する宿主の応答と防御機構に関するものであり、高等動物の免疫系の仕組みを最新の知見を中心に解説を行った。また、幹細胞、がん、神経・精神疾患等に関する最新の研究の進展を紹介した。
分子生物学教室配属の学生に対しては、世界をリードする独創性の高い研究を推進する力を養
うための教育・指導を行っている。教室メンバー全員が参加する研究室セミナーでは、研究の進
め方、まとめ方、プレゼンテーションの仕方について指導するだけでなく、教室メンバー全員で活発なディスカッションを行い、自由な発想/自分の考えを持って主体的に研究することを評価する指導を行っている。大学院生については積極的に国際学会に参加する機会を与え、海外から研究者を招くなど世界で通用する研究者の育成を目指している。

自己点検･評価教授の後藤は、2013 年 10 月に分子生物学教室教授に着任し、「生命の根幹をなす細胞社会を構築する原理（特に個々の細胞運命が決定する仕組み）を分子レベルで理解する」という目標に
向かって研究を進めている。分子生物学教室には、脳発生・幹細胞・エピジェネティクス、自然
免疫応答をテーマとした 3 つのグループがある。それぞれ扱う生命現象は多様だが、研究グルー
プ間でのディスカッションが活発に行われており、相乗的な研究活動を行っている。後藤教授は、AMED 研究領域「生体恒常性維持・変容・破綻機構のネットワーク的理解に基づく最適医療実現のための技術創出」において研究課題「環境適応・ストレス応答の生体恒常性を司る神経幹細胞の制御と破綻」（2014-2019 年）で、科研費基盤 S に研究課題「神経幹細胞の分化運命を決める
統合的メカニズムの解明」（2015-2019 年）また、科研費新学術領域「脳構築における発生時計と場の連携」で研究課題「神経幹細胞の発生タイマー実行因子の解析」（2016-2020 年）でそれぞれ採択されており、これまで明らかにしてきた神経幹細胞の分化ポテンシャル制御に関する知見を基盤に、現在新たな研究に取り組んでいる。

－146－－ 147 －

学

術

論

文

1.

Tsuboi, M. and Gotoh, Y.,
Endfoot regrowth for neural stem cell renewal.
Nat Cell Biol., 22, 3-5, 20192.

Sakai, H., Fujii, Y., Kuwayama, N., Kawaji, K., Gotoh, Y. and Kishi, Y.
Plag1 regulates neuronal gene expression and neuronal differentiation of neocortical neuralprogenitor cells.
Genes Cells, 24, 650-666, 20193.

Tsuboi, M., Hirabayashi, Y. and Gotoh, Y.,
Diverse gene regulatory mechanisms mediated by Polycomb group proteins during neuraldevelopment.
Curr. Opin. Neurobiol. 59, 164-173, 2019.

4.

Kawaguchi, D. and Gotoh, Y.,
Neurexin nanoclusters: A novel structure at presynaptic terminals.
J. Cell Biol. 218, 2442-2443, 20195.

Eto, H., Kishi, Y., Koseki, H. and Gotoh, Y.,
The Polycomb group protein Ring1 regulates dorsoventral patterning of the mouse telencephalon.
bioRxiv, doi: 10.1101/639492, 20196.

Tanaka H., Okazaki T., Aoyama S., Yokota M., Koike M., Okada Y., Fujiki Y. and Gotoh Y.,
Peroxisomes control mitochondrial dynamics and the mitochondrion-dependent pathway of
apoptosis
J. Cell Sci. 132, jcs224766. 2019

総説・著書、その他
1.

神経系前駆細胞（放射状グリア）とアストロサイトの多様性
後藤昂宏、表伯俊、川口大地
実験医学増刊 Vol.37 No.17 2019 p14（2822）

学

会

発

表

招待講演（国際）
1.

2.

3.
4.

Plenary lecture ‘Life Science Alliance Journal Lecture’ Regulation Of Neocortical Neural
Stem/Progenitor Cell Fate During Development,
Yukiko Gotoh
2nd Neurogenesis Conference, 2019/3/6 Nassau, Bahamas
Regulation of neural progenitor fate during development,
Yukiko Gotoh
Center for Regenerative Therapies TU Dresden (CRTD) Summer Conference, 2019/6/28,
Dresden, Germany
Chromatin-level regulation of neural stem/progenitor cell fate,
Daichi Kawaguchi, Yusuke Kishi, ○Yukiko Gotoh
NCCR-IRCN “22q” Workshop, 2019/7/7, Tokyo
Embryonic origin of neural stem cells in the adult mouse subependymal zone,
Ryoya Sotokawa, Naoya Yuizumi, Yujin Harada, Daichi Kawaguchi, ○Yukiko Gotoh
Current Trends and Future Directions of Synapse-Circuit Plasticity Research 2019, 2019/9/5,
Gotenba, Sizuoka－147－－ 148 －

5.
6.
7.

Plenary lecture Chromatin-level regulation of neural stem/progenitor cell fate,
Naohiro Kuwayama, Daichi Kawaguchi, Yusuke Kishi and ○Yukiko Gotoh
2019 The International Brain Research Organization (IBRO), 2019/9/25, Daegu, Korea
Regulation of adult neural stem/progenitor cell fate,.
Yukiko Gotoh
The Notch Meeting XI, 2019/10/7, Athens, Greece
Plenary lecture Regulation of neural progenitor-stem cell fate during development.
Yukiko Gotoh
The Hospital for Sick Children symposium, 2019/11/14, Toronto, Canada

招待講演（国内）
1.
2.
3.
4.

Chromatin-level regulation of neural stem/progenitor cell fate,
Naohiro Kuwayama, Yusuke Kishi, Daichi Kawaguchi, ○Yukiko Gotoh,
第13回エピジェネティクス研究会年会、2019/5/2 、神奈川
ウィルス感染細胞における抗ウィルス応答の使い分け戦略、
岡崎朋彦、井上萌、豊田伸平、○後藤由季子
第28回日本Cell Death学会学術集会、2019/7/12、東京
脳はどのように発達してきたかのか？その謎にせまる、
後藤由季子
第199回二木会研究会、2019/9/12、東京
2019年度日本生化学会奨励賞受賞講演：神経幹細胞にニューロン分化能を賦与するクロマチン制
御機構の解明、
岸雄介
第92回日本生化学会大会、2019/9/18-20（9/18）、横浜

国際発表/口頭
1.

2.

3.
4.

Fate determination of ependymal cells and adult neural stem cells during brain development,○Hanae Omiya, Shima Yamaguchi, Takaaki Kuniya, Tomoyuki Watanabe, Daichi Kawaguchi
and Yukiko Gotoh
The 12th Annual Meeting for Japanese Developmental Neuroscientists, 2019/03/15,
Hamamatsu, Japan
A mechanism of region-specific neocortical overgrowth relevant to autism spectrum disorder,○D. Kawaguchi, N. Watanabe, K. Nagahama, T. Watanabe, M. Kano, and Y. Gotoh
Current Trends and Future Directions of Synapse-Circuit Plasticity Research 2019 /日米脳：シナプスー回路シンポジウム, 2019/9/5, Gotenba, Shizuoka
A division of labour for the type Ⅰ Interferon and apoptosis induction after viral infection,○Tomohiko Okazaki, Moe Inoue and Yukiko Gotoh
The 17th International Congress of Immunology (IUIS 2019), 2019/10/21, Beijing, China
Chromatin regulation during neural development, Scoping meeting on neuronal maturation,○Yusuke Kishi, Seishin Sakai, Keita Kawaji, Yukiko Gotoh
2019/10/28, London

国内発表/口頭
1.
2.
3.
4.

神経幹細胞の増殖期からニューロン分化期への転換
岸雄介
第346回熊本大学発生研セミナー、2019/1/15、熊本大学発生医学研究所、熊本
母体感染による精神疾患発症における脳幹細胞制御破綻、
後藤由季子
上原財団「第10回特定研究」中間報告会、2019/6/2、下田
生体内ニューロン分化過程におけるクロマチンポテンシャルの解析、
岸雄介
新学術領域「クロマチン潜在能」、2019/6/20-22(6/21)、愛知
自閉症早期にみられる領域特異的な大脳皮質肥大化に関わる分子機構,－148－－ 149 －

川口大地、渡邊信斗、後藤由季子
第71回日本細胞生物学会大会 合同年次大会、2019/6/24、神戸
5. 成体神経幹細胞の胎生期「起源細胞」の同定とその性質の解明,
山口詩真、國屋敬章、大宮英恵、川口大地、鈴木穣、後藤由季子
第71回日本細胞生物学会大会 合同年次大会、2019/6/26、神戸
6. 神経幹細胞の発生タイマー実行因子の解析、
後藤由季子
第4回領域班会議「脳構築における発生時計と場の連携」2019/7/17、金沢
7. ニューロン分化過程におけるクロマチン構造変化, 第42回日本神経科学大会（NEURO2019）、
岸雄介、坂井星辰、和田恵邦、後藤由季子
2019/7/25、新潟
8. 細胞周期の抑制はNotchシグナルを活性化することで胎生期神経系前駆細胞の運命決定を制御す
る、第42回日本神経科学大会（NEURO2019）、
原田雄仁、山田真弓、今吉格 、川口大地、後藤由季子
2019/7/28、新潟
9. Zfp57による組織特異的なアレス性発現制御メカニズム、
今泉結、岸雄介、川口大地、後藤由季子
日本遺伝学会第91回大会、2019/9/13、福井 発表賞
10. ペルオキシソームによるミトコンドリアの動態・機能制御、第92回日本生化学会大会、
田中秀明, 岡崎朋彦, 後藤由季子
2019/9/19、横浜 若手優秀発表賞
11. 胎生期の神経幹細胞における脂質代謝の解析、第42回日本分子生物学会、
外川諒也, 湯泉直也, 原田雄仁, 川口大地, 青柳良平, 有田誠, 可野 行, 青木淳賢, 後藤由季子
2019/12/6、福岡
12. 成体神経幹細胞の胎生期「起源細胞」の同定とその性質の解明、第42回日本分子生物学会、
大宮英恵、山口詩真、國屋敬章、川口大地、関真秀、鈴木穣、後藤由季子
2019/12/4、福岡
13. ペルオキシソームによる新規ミトコンドリア、
岡崎朋彦、田中秀明、王雨竹、後藤由季子
第42回日本分子生物学会、2019/12/4、福岡
国際発表/ポスター
1.
2.
3.

4.
5.
6.

7.

Involvement of Zfp57 intissue-specific regulation of allelic expression,
Yui Imaizumi, Yusuke Kishi, Daichi Kawaguchi and Yukiko Gotoh
EMBO Workshop: Chromatin and Epigenetics, 2019/5/1-4, Heidelberg, Germany
Chromatin regulation in neocortical deep-layer excitatory neurons during differentiation,
Seishin Sakai, Yusuke Kishi and Yukiko Gotoh
EMBO Workshop : Single Cell Biology, 2019/5/20, Tokyo
Investigation of transcriptional diversity of embryonic mouse neural progenitor cells in the
ganglionic eminence,
Shima Yamaguchi, Takaaki Kuniya, Hanae Omiya：Daichi Kawaguchi, Masahide Seki,
Yutaka Suzuki, Yukiko Gotoh
EMBO Workshop : Single Cell Biology, 2019/5/20, Tokyo
Division of labour for the type interferon and apoptosis induction after viral infection,
Tomohiko Okazaki, Moe Inoue, Shinpei Toyoda, Yukiko Gotoh
EMBO:Single cell biology, 2019/5/20, Tokyo
Polycomb Group Protein Ring1 regulates early-stage patterning of mouse telencephalon,
Hikaru Eto, Yusuke Kishi, Haruhiko Koseki, Yukiko Gotoh
Gordon Research Conference：Developmental Biology, South Hadley, 2019/6/17, MA, US
Vitamin K and carboxylation of MAVS converts apoptotic response to interferon production
and protects against viral infection in the central nervous system,
Tomohiko Okazaki, Akisawa Satomi, Yukiko Gotoh
Cell symposia Neuro-Immune Axis: Reciprocal Regulation in Development, Health, andDisease, 2019/9/23, CA, USA,
NUDT21 Links Cytoplasmic Stress Granules to Mitochondrial IPS-1 and Activates Host
Defense Responses Against Viral Infection,－149－－ 150 －

○Saeko Aoyama-Ishiwatari, Tomohiko Okazaki, Yukiko Gotoh
ASCB/EMBO 2019, 2019/12/7-11, Washington, US
国内発表/ポスター
1. 成体神経幹細胞の起源細胞の形成・維持における細胞外基質制御因子TIMP3の機能解析、
方凌艶、國屋敬章、川口大地、後藤由季子
第12回神経発生討論会、2019/3/15、静岡県浜松市
2. Elucidation of the expansion-to-neurogenic phase transition in neocortical neural progenitor
cells.
桑山尚大、岸雄介、西海友梨恵、後藤由季子
第17回幹細胞シンポジウム、2019/5/24、兵庫
3. 成体神経幹細胞の胎生期起源細胞ニッチの解析、
丁悦文、川口大地、後藤由季子
第17回幹細胞シンポジウム、2019/5/24、兵庫
4. Identification and characterization of embryonic origin of adult subventricular neural stem
cells,
Shima Yamaguchi, Takaaki Kuniya, Hanae Omiya, Daichi Kawaguchi, Yutaka Suzuki,
Yukiko Gotoh
第17回幹細胞シンポジウム、2019/5/24-25（5/24）、兵庫
5. ニューロン分化期に多数の遺伝子の発現を制御する機構の解析,
坂井星辰、岸雄介、後藤由季子
第13回エピジェネティクス研究会年会、2019/5/29、神奈川
6. Major satellite 転写によるクロマチン構造制御、
木下隆太、岸雄介、鈴木伸之介、安倍訓也、後藤由季子
第13回エピジェネティクス研究会年会、2019/5/28-29（5/29）、神奈川
7. Zfp57による組織特異的アレル性発現制御メカニズムの解明、
今泉結、岸雄介、川口大地、後藤由季子
第13回エピジェネティクス研究会年会、2019/5/29、神奈川
8. Hmga2による神経幹細胞の運命転換制御メカニズムの解明、
岸雄介、桑山尚大、和田 惠邦、後藤由季子
第13回エピジェネティクス研究会年会、2019/5/29、神奈川
9. ニューロン分化過程におけるクロマチン構造変化、
岸雄介
第4回領域班会議脳構築における発生時計と場の連携、2019/7/16、金沢 ポスター賞
10. 自閉症早期にみられる領域特異的な大脳皮質肥大化に関わる分子機構、
川口大地
第4回領域班会議脳構築における発生時計と場の連携、2019/7/16、金沢 ポスター賞
11. 成体神経幹細胞の起源細胞の形成・維持における細胞外基質制御因子TIMP3 の機能解析、
方凌艶
第4回領域班会議脳構築における発生時計と場の連携、2019/7/16、金沢
12. マウス大脳新皮質におけるアストロサイトの多様性についての解析,
表 伯俊、Lanjakornsiripan Darin、川口 大地 、後藤由季子
第42回日本神経科学大会（NEURO2019）、2019/7/27、新潟
13. 胎生期の神経幹細胞における脂質代謝の解析、
外川諒也、湯泉直也、原田雄仁、川口大地、青柳良平、有田誠、可野邦行、青木淳賢、後藤由季
子
第31回高遠・分子細胞生物学シンポジウム、2019/8/22、伊那
14. 脳内へのウィルス感染応答防御を担う免疫細胞の同定の試み、
里見明澤、岡崎朋彦、後藤由季子
第31回高遠・分子細胞生物学シンポジウム、2019/8/22、伊那
15. 新規IPS-1結合タンパク質による抗ウイルス応答誘導メカニズムの解析、
青山幸恵子, 岡崎朋彦, 後藤由季子
第92回日本生化学会大会、2019/9/19、横浜 若手優秀発表賞
16. ウイルス感染細胞においてⅠ型インターフェロン産生細胞が少数選ばれる機構と意義の解明、
豊田伸平, 岡崎朋彦, 後藤由季子
第42回日本分子生物学会、2019/12/3、福岡
17. ポリコーム群タンパク質Ezh1による視床皮質回路形成の制御、
後藤昂宏、城野克磨、川口大地、壷井將史、後藤由季子－150－－ 151 －

第42回日本分子生物学会、2019/12/5、福岡
18. 脳内へのウイルス感染応答防御を担う免疫細胞の同定の試み、
里見明澤, 岡崎朋彦, 後藤由季子
第42回日本分子生物学会、2019/12/6、福岡
19. 自閉症早期にみられる領域特異的な大脳皮質肥大化に関わる分子機構、
渡邊信斗, 川口大地, 後藤由季子
第42回日本分子生物学会、2019/12/6、福岡
20. 成体神経幹細胞の胎生期起源細胞ニッチの解析 Investigation of niche for the maintenance ofembryonic origin of adult neural stem cells、
丁悦文, 川口大地, 後藤由季子
第42回日本分子生物学会、2019/12/6、福岡－151－－ 152 －

◆遺伝学教室◆
教 授

三浦正幸（みうら・まさゆき）

昭和 58 年東京都立大学理学部卒、昭和 63 年大阪大学大学院理学系研究科博士課程修了
前職：理化学研究所脳科学総合研究センターチームリーダー、理学博士

講 師

小幡

史明（おばた・ふみあき）

平成 19 年東京農工大学農学部卒、平成 24 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教、薬学博士

助 教

樫尾

宗志朗（かしお・そうしろう）

平成 25 年東京大学薬学部卒、平成 30 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会特別研究員、博士（薬学）

助 教

篠田

夏樹（しのだ・なつき）

平成 26 年東京大学薬学部卒、平成 30 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学大学院薬学系研究科特任助教

研究の概要
多細胞動物が受精卵から作られる発生過程では一度作った細胞を除去するプログラム細胞死が見られる。プログラム細胞死は一度作った細胞を除去するという一見無駄に見える現象であるが、遺伝学的にプログラム細胞死を操作する研究から、細胞死は発生過程を経て形成された細胞社会において単なる不要細胞の除去といった消極的な現象ではなく、周りの細胞に働きかける重要な働きがあることがわ
かってきた。プログラム細胞死実行の中心分子はカスパーゼだが、カスパーゼを生体で抑制する研究から、このシステインプロテアーゼが非細胞死性に細胞増殖や細胞分化、運動性の制御といった多彩な働きをすることが明らかになってきた。細胞死そのもの、カスパーゼの生体機能解明
をとおして、巧妙に制御される生体組織構築機構を明らかにする。
発生や再生のダイナミックな組織構築に対して、成体では健常な恒常性維持のために組織同士や環境との相互作用が活発に行われる。個体の老化は環境、栄養、腸内細菌、遺伝的な背景といった多様な因子によって制御されるが、個体を一生に渡って追跡可能なショウジョウバエを用いてその分子メカニズムを新たな切り口で解明していく。遺伝学教室では細胞社会における個々の細胞の役割や調節、組織の維持機構を遺伝子レベルで明らかにするために、遺伝学的な操作、生体イメージングに加え、生化学や代謝産物、腸内細菌叢の分析を取り入れて研究を進めている。遺伝学的な研究に適した生物であるショウジョウバエを主に用いて、細胞や分子の振る舞いを生体イ
メージングによって明らかにし、生命現象を担う分子の働きを明らかにする研究を行っている。
さらにこれまで分子レベルでの解析があまり行われてこなかった動物の特徴的で魅力的な現象を解明すべく、遺伝学的な研究で培ったアプローチや考え方を基礎に、分子レベルの研究から切り込んでいる。
1. 基礎的な非細胞死性のカスパーゼ活性による器官サイズの制御機構

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カスパーゼは多細胞生物に広く保存された蛋白質分解酵素であり、蛋白質の切断を介してアポトーシスによる細胞死を実行する。その一方で、近年の研究からカスパーゼが非細胞死性に制御する生理機能も明らかとなってきており、その生理機能として、細胞移動や細胞の運命決定、精子の成熟や神経軸索の刈り込みなどがあげられる。しかしながら、カスパーゼが非細胞死性に担う生理機能の分子基盤、特に、細胞を殺すことなく生理機能の発揮を可能とする分子基盤は不明な点が多く残されていた。
本研究では、翅成虫原基の器官成長に関するカスパーゼの蛋白質分解活性の効果を検討した。翅成虫原基の成長過程で、遺伝学的操作によってカスパーゼの活性化を阻害すると、成虫の翅サイズが有意に小さくなった（図１の A、B）。反対に、カスパーゼを弱く活性化すると、翅サイズは有意に大きくなった（図１の D）。以上の結果から、カスパーゼの蛋白質分解活性は細胞死を誘導して翅の成長を妨げるというよりは、むしろ予想に反して、翅の成長を促進するということが明らかになった。
また、興味深いことに、カスパーゼの活性化の阻
害は翅サイズの左右相称性を乱すことも判った（図１の C）。左右相称性の乱れは、発生を通して経験する様々な撹乱を緩衝し、頑強な器官サイズを保証する定足数制御機構の乱れを示すことから、カスパーゼは器官サイズの調節も担うことが示唆された。
図 1. カスパーゼの蛋白質分解活性がショウジョウバエの翅の成長を促進する。（A）ショウジョウバエの成虫翅の写真。破線で囲まれた領域を翅の大きさとして定量した。（B）カスパーゼの蛋白質分解活性の阻害により、翅のサイズが減少した。（C）カスパーゼの蛋白質分解活性の阻害により、本来は左右で同じサイズであるべき翅の左右相称性が乱れた。（D）カスパーゼの蛋白質分解活性の微弱な活性化により、翅のサイズが増大した。観察された効果は、翅が小さい変異体（インスリン受容体の変異体）でより顕著であった。
次に、ショウジョウバエで報告されている７つのカスパ
ーゼファミリー蛋白質の中から、器官成長に必要なカスパーゼを探索した結果、カスパーゼ３のホモログである Dcp1 と Decay が翅の成長を担うカスパーゼであることが判った（図２の A、B）。一方で同じカスパーゼ３のホモログで、細胞死の実行に重要である Drice は翅の成長に関与しないことも判った（図２の B）。また、成長過程における細胞死を遺伝学的に抑制しても、抑制の度合いと翅のサイズとは相関しないことから、見出された現象は細胞死と独立した現象であることが明らかになった（図２の C-F）。カス
パーゼ３ファミリー蛋白質の活性化および細胞死の実行には、アポトーシス開始に必要なカスパーゼ９のホモログで
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ある Dronc が必要であると考えられていたが、Dronc 非存在下でもカスパーゼ３ファミリー蛋白質群の基礎的な蛋白質分解活性があることを明らかにした（図２の G、H）。
図 2. Dcp-1 と Decay が非細胞死性に翅の成長を促進する。（A）ショウジョウバエの細胞死経路の模式図。
（B）Dcp-1 と Decay のノックダウンにより、翅のサイズが減少した。（C-F）ショウジョウバエ翅成虫原基の組織染色写真。GFP で標識される細胞で遺伝子操作を行った。マゼンタは TUNEL 法で検出される死細胞を示す。Dcp-1 と Decay のノックダウンは、対照群と比較して翅成虫原基の細胞死には影響を及ぼさなかった。
（G）カスパーゼの蛋白質分解活性を検出するプローブ（SCAT3）の模式図。（H）幼虫の全身に発現した
SCAT3 に対するウエスタンブロット。dronc 変異体においても、切断型 SCAT3 が検出された。黒矢頭：全長、白矢頭：切断型。
器官成長を促進する Dcp-1 と細胞死を実行する
Drice は、同じアミノ酸配列を特異的に切断することが知られていた。その両者がなぜ異なる生理機能を発揮するのかという問いに答えるために、近接依存性標
識法 TurboID を導入した。TurboID をそれぞれのカス
パーゼの C 末端にノックインしたショウジョウバエの系統を作出し（図３の A-C）、Dcp-1 と Drice が担う生理機能の違いを説明しうる要因を探索した。翅成虫
原基において、それぞれのカスパーゼの発現量と発現パターンには大きな差が認められなかったが（図３のD-G）、その一方で、それぞれのカスパーゼの近傍に存在する蛋白質に差があることが示された（図３のG）。以上の結果から、カスパーゼを取り巻く細胞内
微小環境の違いが生理機能の違いを生み出す可能性が示唆された。
図 3. 同じアミノ酸配列を特異的に切断するカスパーゼ 3 ホモログである Dcp-1 と Drice は、近傍に存在する蛋白質に差がある。（A）TurboID の模式図。カスパーゼ（caspase）に TurboID を融合することで、カスパーゼの近傍に存在する蛋白質のビオチン化（B:Biotin）が可能になる。（B,C）Dcp-1 と Drice の遺伝子領域の模式図。それぞれの遺伝子の C 末端に TurboID をノックインした。（D-F）ショウジョウバエ翅成虫原
基の組織染色写真。Dcp-1 蛋白質と Drice 蛋白質は、翅成虫原基に一様に観察された。（G）翅成虫原基の蛋白質に対するウエスタンブロット。Dcp-1 と Drice では、それぞれの近傍に存在するビオチン化された蛋白質（ストレプトアビジンにより検出された）が異なっていた。
これまでに Dcp-1 に特異的なカスパーゼの基質として Acinus が報告されていた。そこで、翅サイズに対する Acinus の寄与を検討したところ、カスパーゼ（Dcp-1）による Acinus の切断が器官成長に関与することが明らかになった（図４の A）。Acinus の機能としてオートファジーの促進が報告されていることから、カスパーゼはいくつかの基質蛋白質を切断することで、細胞内の蛋白質代謝を制御することが考えられる。
以上の結果から、生きている細胞には基礎的なカスパーゼの蛋白質分解活性が存在し、カスパーゼによる蛋
白質の切断を介して蛋白質の恒常性を維持することが、器官成長を促す上で重要であることが示唆された

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（図４の B）。また、カスパーゼの非細胞死性の生理機能を考えるにあたり、カスパーゼファミリー蛋白質
それぞれに特異的な作用分子を明らかにすることが重要であることが本研究より示唆された。
生物のからだが作られる発生過程では、カスパーゼの活性化を経験した後も生存し続ける細胞が生体にかなり多く存在することが、カスパーゼの活性化を経験した細胞の系譜を追跡する研究から明らかとなってきた。すなわ
ち、カスパーゼの非細胞死性の生理機能は想像していたよりもはるかに多岐にわたる可能性がある。今回の研究で明らかとなった、「似た構造を持ち細胞死を実行するカスパー
ゼは生理機能を使い分ける」という考え方は、
今後発見されるカスパーゼ非細胞死性の生理機能の分子基盤を理解する上で重要である。
カスパーゼの非細胞死性の活性化は、本研究で明らかになった器官サイズの制御に加え、細胞浸潤や神経機能とも深く関係しているた
め、今後、がんや神経変性、再生医学の基礎的な理解にも繋がることが期待される(Shinoda et al., PNAS, 2019)。
図 4. 基礎的なカスパーゼの蛋白質分解活性による蛋白質代謝が、器官成長を促進する。（A）Acinus の非切断型変異体は、野生型に比較して翅サイズが小さかった。（B）本研究のまとめの模式図。健常な細胞には細胞死経路とは独立した基礎的なカスパーゼの蛋白質分解活性が存在し、Acinus を含む蛋白質の切断を介して蛋白質代謝を調節することで器官成長を促進する。
2. 基礎的なカスパーゼ活性による上皮融合の調節
上皮融合は発生過程での神経管閉鎖や口蓋融合など様々な場所で観察されるが、ショウジョウバエ胸部も蛹期に左右の翅成虫原基が融合して形成される。
CaspaseTacker/CasExpress は、細胞膜に局在化した Gal4 転写因子がカスパーゼで切断されると核に移行してレポーター遺伝子の発現を引き起す高感度なカスパーゼ活性化細胞検出システムである。このレポーターシステムを用いて上皮が融合する過程でのカスパーゼ活性を調べると、正中線でアポトーシスを誘導しない微弱なカスパーゼ活性が認められ、その阻害は上皮の融合を促進した。また、正中線にレーザー光照
射による創傷を加えると、創傷部位周辺の上皮修復にあずかる細胞でやはりアポトーシスを誘導しないカスパーゼ活性が認められ、その阻害は創傷治癒を促進した。細胞動態におけ
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るカスパーゼの新たな機能は、形態形成のみならずがん細胞の浸潤など様々な病態にも関わると考えられる（Fujisawa et al., Development 2019）。
図 5. CaspaseTacker によって正中線でアポトーシスを誘導しない微弱なカスパーゼ活性が検出される（マゼンタが上皮融合時のカスパーゼ活性化細胞。緑は過去にカスパーゼを活性化したことがある胸部上皮細胞）。
3．腸内細菌叢によるネクローシス病態の亢進
アポトーシスは炎症を惹起しない綺麗な細胞死である。一方ネクローシスをはじめとする炎症性細胞死は、がんや神経変性などの様々な病気において観察され、その病態を悪化させる要因となる。しかしながら実際の生体内において、ネクローシスによる病態の分子機構については不明な点が多い。個体発生においては、
多くの不要になった細胞がアポトーシスにより静かに処理される。ショウジョウバエにおいては、成虫羽化直後に、翅上皮細胞が大量のアポトーシスを起こすことが知られる。これまでの解析から、アポトーシス不全ショウジョウバエの翅では、二次的にネクローシスが起こることを見出した。この変異体においては、二つの自然免疫経路(Toll と IMD)の活性化、リパーゼ発現上昇を伴う中性脂肪の減少、飢餓ストレス脆弱性、寿命の短縮などの様々な病態が認められる。このハエの腸内細菌叢を抗生物質により除去すると、IMD 免疫経路の活性化が選択的に減弱し、寿命の短縮が回復した。16S rRNA を用いた菌叢解析から、腸内細菌叢のバ
ランス失調(Dysbiosis)が起こっていることが明らかとなった。一方、メタボローム解析から、この変異体に特徴的な代謝物の変動を認めている。したがって、腸内細菌叢はネクローシス病態を悪化させる強い要因となっていることが示唆された。

教育の概要
遺伝学教室は、学部の講義として「発生遺伝学」の全て、「機能形態学」の講義および講義全体のとりまとめ、「教養部総合科目」、「薬学実務実習」の一部を担当している。「発生遺伝学」
では、学部２年生に対して分子遺伝学的な研究を取り入れた発生生物学全般を教えた。ショウジ
ョウバエやマウスといったモデル生物の遺伝学的な手法を用いた研究として、個体レベルでの遺伝子・分子機能解析の基礎に加え、環境と発生、進化と発生に関しても講義を行った。細胞を用いた遺伝子機能解析と、個体での遺伝子機能解析の、それぞれの特徴を生かした解析をすること
が、個体を対象とする疾患の研究には重要となってくる。遺伝子の機能を個体レベルで明らかにする発生遺伝学は、遺伝学、分子生物学、生化学、細胞生物学の知見が総合される。よって、バイオサイエンスの基礎とこの講義を学ぶことで、分子が個体レベルでどのように作用しているのか、さらに遺伝子編集・胚操作など社会的にも取り上げられることの多い研究領域を理解することが出来るようになると考えている。「機能形態学」では、｢泌尿器・生殖器系の発生と機能｣｢消化管・肝臓の構造と機能｣についての基礎的な講義を行った。大学院においては基礎薬科学特論IIIで｢モデル生物を用いた遺伝学的医学研究｣および「宿主・菌叢相互作用」を担当した。講義以外では「遺伝学実習」を担当しショウジョウバエを用いた細胞死、感染症に関する基礎実験を通して、個体レベルでの分子機能解析法を教育した。
遺伝学教室では、研究室セミナー（週一回）で研究の進め方、まとめかたや、プレゼンテーシ
ョンの仕方を指導している。このセミナーは国際的な学会で研究者と交流することを想定して英
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語でおこなっている。個々の研究テーマに関しては教員と学生とが密にディスカッションを行い、研究の方向性や結果の解釈、研究倫理などを指導している。また、文献紹介のグループセミナー
も頻繁に行っている。大学院生は国内外の学会に積極的に参加して、世界的なレベルで自分の研究の立ち位置を知り、先端研究を推進する力を養っている。

自己点検･評価
遺伝学教室の研究アプローチは、生命現象を自らが見出し、その分子メカニズムの解明を個体を用いて行っていくスタイルに特徴がある。そのために、個体レベルから分子レベルまでの先端技術を取り入れた研究をすべく、遺伝学と生体イメージング、分子生物学、細胞生物学、生化学を垣根なく用いて研究を進めている。細胞社会からなる動物組織での細胞機能調節、細胞運命決定、恒常性の維持、さらには組織間の連関による生体の調節機構を解明することを主眼に「分子の働きを個体で観察し操作する」ことによって生命現象を理解する研究を行っている。
三浦教授は、上記、非細胞死性のカスパーゼの生理機能の研究に加え、科学研究費助成事業基
盤研究（S）「細胞死を起点とした細胞外コミュニケーションの発動と生理機能」における研究を行っている。組織傷害に応じて、傷害された組織はそれ自体での修復プログラムを発動する。そして傷害に応じて全身へ傷害を知らせるシグナルも発せられる。そしてこのシグナルに適切に対応する組織間の情報交換を通して修復や再生が行われる。しかしこのような「細胞と全体を結ぶシグナル経路」に関する理解は未だ不十分である。傷害された組織の細胞死は周りに対して積極的に働きかけるシグナルセンターとしての役割をもつ新たな働きが、これまでの遺伝学、生体イメージングによる研究から明らかになってきた。傷害では様々なタイプの細胞死が惹起され、その様式によっても発せられるシグナルは異なる。TNFで誘導される遺伝子に脱ユビキチン化酵素A20があるが、この遺伝子をマクロファージで欠損したマウスは関節炎を引き起こす。その仕組みとして、RIPK3–MLKL-mediated necroptosisが起こり、その際にインフラマソームの活性化を介したIL-1分泌が原因となっていることが共同研究によって明らかになった。また、IL-1の分泌もIL-1と同様に細胞死に依存したものであることが明らかになった。翅成虫原基再生では、翅成虫原基傷害によって脂肪体でのキヌレニン代謝が動き、遠隔的に再生を促進する代謝産物を作ることが明らかになった。
ネクローシス細胞が体内で生じると主要な自然免疫経路のTollが感染非依存的に活性化される。その際のToll活性化経路に関わる新たなセリンプロテアーゼカスカードが明らかになってきた。
AMED 老化メカニズムの解明・制御プロジェクト、老化機構・制御研究拠点の分担研究者として「老化臨界期を決める体内機構」2017 年の 10 月から開始した。メチオニン・SAM による寿命制御の機構と老化臨界期との関連を調べる目的で、メチオニン制限食を若齢期・あるいは老齢期に限定して投与した。その結果、若齢期におけるメチオニン除去において寿命延長傾向が認められた。腸は栄養吸収組織だが、腸上皮恒常性破綻が個体老化を進める要因として注目されている。メチオニン制限における腸の応答を臨界期前後で比較したところ、老齢個体ではその応答性が大きく減弱していた。一方、若年の腸においては特定の転写因子によって制御される一連の遺伝子群の変動が示唆され、従って老化臨界期前後でこのような転写因子の活性調節が崩れる可能性が考えられた。

小幡講師は AMED「宿主と微生物叢間クロストーク・共生の解明と健康・医療への応用」研究領域にて、「腸内細菌により駆動される成人病胎児起源説 DOHaD の分子機構解明」の研究を行なっている。若齢期に暴露される一過的な環境要因が、生涯に渡って病気と健康に影響すること(DOHaD)が示唆

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されているが、そのメカニズムの解明は未だ立ち遅れている。DOHaD を駆動するメカニズムは、遺伝子発現のエピジェネティックな制御や、組織の不可逆的な変化が知られているが、腸内細菌組成の変化もあることが示唆されてきた。我々のショウジョウバエを使った研究から、発生中の酸化剤摂取が成体の代謝を変化させ、寿命を延長する事が明らかになった(Obata et al., Nature Comm., 2018)。この現象において酸化剤は、
腸内細菌組成を不可逆的に変化させ、それによって寿命を延長させることが示された。そのメカニズム解明のため、メタボロームを行なったところ、加齢依存的・腸内細菌依存的なプリン代謝物変動が明らかとなった。この様なプリン代謝物の変動は、高糖食や高タンパク質食、高プリン食などの寿命短縮条件によっても認められる。その機構が、腸内細菌による自然免疫経路である IMD/TNFR の賦活化作用によるものである可能性が示唆されている。この様な自然免疫活性化は、腸内細菌 Lactobacilli 属にはあまりなく、菌種特異的な生体調節機構が推察される。さらに、発生中の栄養組成を変化させることによる個体寿命・生理状態への影響を解析しており、特定のアミノ酸の制限により特異的な生体反応の存在が明らかとなってきた。これについては、科学研究費助成事業基盤研究（B）「神経の栄養プログラミング機構の解明」による支援を受け、研究を行っている。
樫尾助教はショウジョウバエ遺伝学と代謝分析を軸として、組織再生の研究に取り組んできた。
既存の再生研究は修復部位に焦点がおかれてきたが、傷害を受けていない組織の応答が遠隔的に組織再生を制御することを見出した。これまでに、ショウジョウバエ幼虫の脂肪体（哺乳類の肝臓と白色脂肪組織に相当する器官）のメチオニン代謝が翅成虫原基の再生時に応答し、再生に不可欠であることを明らかにしている（Kashio et al., PNAS, 2016）。さらに脂肪体がどのように再生を遠隔制御するかの分子メカニズムの解明に向け、体液のメタボローム解析を行い、脂肪体由
来のキヌレニン代謝産物の再生への寄与が明らかとなった。現在、代謝産物受容システムの観点からの再生制御機構の解明に取り組んでいる。
篠田助教は、ショウジョウバエ翅成虫原基をモデル組織とした組織サイズ制御機構の研究及び細胞死実行因子であるカスパーゼの非細胞死性の機能の研究を行なっている。組織サイズ制御への細胞死の関与を検討した結果、カスパーゼの非細胞死性の機能とその組織サイズ制御への関与を見出した。また、その詳細な分子機構の解析から、生きている細胞にも存在した基礎的なカスパーゼの蛋白質分解活性が器官成長を促す上で重要であることが明らかとなった（Shinoda et al., PNAS, 2019）。本研究をさらに発展させるべく、カスパーゼの非細胞死性の機能の包括的な理解を目指し、近接依存性標識手法の適用によるカスパーゼ相互作用因子の同定や細胞内の局所的なカスパーゼ活性化の可視化を志向した方法論を構築した。現在は前述の方法論から同定した因子に関して、カスパーゼの非細胞死性の機能への関与を中心に解析している。また、
翅成虫原基の組織サイズ「制動」機構を理解するべく、組織サイズの成長停止を直接的に研究対象とした方法論も構築した。

学

術

論

文

1） Chayama, Y., Ando, L., Sato, Y., Shigenobu, S., Anegawa, D., Fujimoto, T., Taii, H., Tamura,Y., Miura, M., and Yamaguchi, Y.: Molecular basis of white adipose tissue remodeling thatprecedes and coincides with hibernation in the Syrian hamster, a food-storing hibernator.
Frontiers Physiol. 9. 1973, 2019.

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2） Fujisawa, Y., Kosakamoto, H., Chihara, T., and Miura, M.: Non-apoptotic function of

Drosophila caspase activation in epithelial thorax closure and wound healing. Development 146,
dev169037, 2019. doi:10.1242/dev.169037
3） Koto, A., Motoyama, N., Tahara, H., McGregor, S., Moriyama, M., Tamura, T., Okabe, T., Miura,M., and Keller, L.: The oxytocin/vasopressin-like peptide inotocin regulates cuticularhydrocarbon synthesis and water balancing in ants. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 116, 5597-5606,
2019.
4） Tsuchiya, K., Nakajima, S., Hosojima, S., Nguyen, D.T., Hattori, T., Le. T. M., Hori, O.,
Mahib, M. R., Yamaguchi, Y., Miura, M., Kinoshita, T., Kushiyama, H., Sakurai, M., Shiroishi,T., and Suda, T.: Caspase-1 initiates apoptosis in the absence of gasdermin D. Nature Comm.
10, 2091, 2019.
5） Hashimoto, K., Yamaguchi, Y., Kishi, Y., Kikko, Y., Takasaki, K., Maeda, Y., Matsumoto, Y.,
Oka, M., Miura, M., Ohata, S., Katada, T., and Kontani, K.: Loss of the small GTPase Arl8b
results in abnormal development of the roof plate in mouse embryos. Genes Cells 24, 436-448,
2019.
6） Polykratis, A., Marten, A., Onur Eren, R., Shirasaki, Y., Yamagishi, M., Yamaguchi, Y.,
Uemura, S., Miura, M., Holzmann, B., Kollias, G., Armaka, M., van Loo, G., Pasparakis, M.:
A20 prevents inflammasome-dependent arthritis by inhibiting macrophage necroptosis throughits ZnF7 ubiquitin-binding domain. Nature Cell Biol., 21, 731-742, 2019.
7） Miyazawa, H., Muramatsu, Y., Makino, H., Yamaguchi, Y., and Miura, M.: Temporal regulation of

Lin28a during mammalian neurulation contributes to neonatal body size control. Dev. Dyn. 248,
931-941, 20198） Shinoda, N., Hanawa, N., Chihara, T., Koto, A., and Miura, M.: Dronc-independent basal
executioner caspase activity sustains Drosophila imaginal tissue growth. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 116, 20539-20544, 2019.
9） Chiba, M., Kamiya, M., Tsuda-Sakurai, K., Fujisawa, Y., Kosakamoto, H., Kojima, R., Miura, M.,
and Urano, Y.: Activatable photosensitizer for targeted ablation of lacZ-positive cells withsingle-cell resolution. ACS Cent. Sci., 5, 1676-1681, 2019
総説・著書、その他
1) 三浦正幸、カスパーゼによる多様な生理機能、細胞死-Cell Death-その分子機構、生理機能、病態制御、
化学同人、pp47-58, 2019
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2) Tsuda-Sakurai, K., and Miura, M.: The hidden hature of protein translational control by
diphthamide – the secrets under the leather. J. Biochem. 165, 1-8, 20193) Kashio, S., and Miura, M.: Tolling of a bell at a neuron’s death. Dev. Cell 48, 427-428,
2019.
【国際学会講演】
1） Obata F.: Dietary control of homeostasis in Drosophila melanogaster, International Symposium
on Frontier Science of Pathogen-transmitting Vectors, 2019.3.26, The Jikei University Schoolof Medicine, Tokyo2） Kosakamoto,H., Obata, F., Miura, M.: Necrosis-induced IMD activation and mortality mediatedby gut microbiota, Dietary control of homeostasis in Drosophila melanogaster, Satellite
immunity symposium, 2019.9.5, EPFL, Switzerland
3） Miura, M.: Caspase regulates epithelial fusion during development, The Batsheva de Rothschild
Seminar on Non-apoptotic roles of apoptotic proteins, 2019. 9. 22-25, Weismann Institute of
Science, Rehovot, Israel4） Obata F, Yamauchi T, Miura M, Fons CO, Gould AP: Developmental programming by Diet in
Drosophila. 11th DOHaD World Congress, 2019.10.20-23, Melbourne, Australia【国際学会ポスター発表】
1) Kosakamoto,H., Miura,M., Obata, F.: The effects of dietary non-essential amino acids on

Drosophila physiology, EDRC 2019, 2019. 9.5-8, Lausanne, Switzerland
2) Obata, F., Kosakamoto, H., Yamauchi, T., Miura, M.: Gut microbiota modulates sterile
inflammation and organismal ageing, EDRC 2019, 2019. 9.5-8, Lausanne, Switzerland
3) Shinoda, N., Hanawa, N., Chihara, T., Koto, A., Miura, M.: Dronc-independent basal
executioner caspase activity sustains Drosophilan imaginal tissue growth. The Batsheva deRothschild Seminar on Non-apoptotic roles of apoptotic proteins, 2019. 9. 22-25, Weismann
Institute of Science, Rehovot, Israel4) Anegawa, D., Chayama, Y., Ando, L., Taii., H., Shigenobu, S., Sato, Y., Miura, M., Yamaguchi,
Y.: Cell autonomous cold resistance of a mammalian hibernator, Syrian hamster: 9th FAOPS,
2019.3.28-31, Kobe convention center, Kobe

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【国内学会講演】
1）三浦正幸、細胞死機構から観る細胞社会の生々流転、第１9 回東京大学生命科学シンポジウム、
2019.4.20、東京大学伊藤国際学術研究センター・小島ホール、東京
2）小幡史明、小坂元陽奈、三浦正幸、腸内細菌叢が介在するネクローシス依存的な炎症病態、第28回日本
Cell Death学会、2019.7.12-13、東京大学山上会館、東京
3）三浦正幸、非アポトーシスカスパーゼ活性による組織形成と修復の調節、第二回再生学異分野融合研究会、2019.8.26-27、基礎生物学研究所、岡崎
4）三浦正幸、アミノ酸代謝による個体老化の調節メカニズム、JASIS 2019 ライフサイエンスイノベーショ
ン基調講演、2019. 9. 6、幕張メッセ、東京
5）三浦正幸、ショウジョウバエ上皮融合でのカスパーゼ機能、第 92 回日本生化学会シンポジウム、2019.
9. 19、パシフィコ横浜、横浜
6）三浦正幸：メチオニン/SAM 代謝によるショウジョウバエ組織再生制御、第一回 再生学異分野融合研究会、2018. 8. 30-31、岡崎
7）小幡史明：ショウジョウバエを用いた栄養プログラミング機構の解明、第73回日本栄養・食糧学会大会、2019.5.17-19、静岡県立大学、静岡
8）Kosakamoto,H., Miura, M., Obata, F.: The physiological responses induced by depleting dietarynon-essential amino acids、 第 42 回日本分子生物学会年会、 2019. 12.3-6、福岡
9) 小幡史明：腸幹細胞を制御するメチオニン、第 42 回日本分子生物学会年会、 2019. 12.3-6、福岡非常勤講師発令、他大学講義・講演等
三浦正幸：非常勤講師

群馬大学医学部、慶應義塾大学医学部
アウトリーチ
三浦正幸、公益財団法人大隅基礎科学創成財団第２回「小中高生と最先端研究者とのふれ合いの集い」にて
講演「無駄のススメ 〜体から細胞が失われることの大事な役目〜」、その後ジョウバエの観察会を行った、
2019.1.12 東京大学伊藤国際学術研究センター、東京
三浦正幸、鎌倉学園中学・高校における K-Labo Forum 2019 にて講演「制約は自由の源か」、2019. 6. 1 鎌倉学園、鎌倉花輪望未：2019. 10. 22 東京大学薬学部 講堂
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鎌倉学園高等学校アカデミックキャンプにて講演をし、座談会を行った。

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◆ 細胞情報学教室 ◆
教

授

一條 秀憲

(いちじょう・ひでのり)

昭和 60 年東京医科歯科大学歯学部卒、平成 2 年同大学大学院歯学研究科博士課程修了
前職：東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 教授、歯学博士

准 教 授

名黒 功

(なぐろ・いさお)

平成 12 年東京大学薬学部卒、平成 17 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学 大学院薬学系研究科 講師、薬学博士

助教

藤澤貴央（ふじさわ・たかお）

平成 18 年東京大学理学部卒、平成 23 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

特任助教

山内翔太（やまうち・しょうた）平成 19 年東京大学理学部卒、平成 24 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

特任助教

渡邊 謙吾（わたなべ・けんご）2019 年 11 月迄

平成 22 年東京大学薬学部卒、平成 27 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬科学）

研究の概要
細胞情報学教室では細胞内シグナル伝達機構の包括的理解を大きなテーマとし、細胞生物学ならびに分子生物学的手法に加えて薬理学的ならびに生理学的アプローチも研究手法として駆使し、｢標的分子と分子機構」を解析する中で、常に「個体と疾患と創薬」を意識しながら新しい薬学の方向性を模索している。
個体を構成する個々の細胞は、様々な細胞環境の変化に常時曝されるとともに、それらに正確かつ迅速に反応することを要求されている。細胞は様々な刺激を細胞内外のセンサーもしくはレセプ
ター（受容体）を介して認識し、瞬時にしてそれらの変化に対する対処方法（例えば細胞増殖や細胞分化）を決めなければならず、そのために細胞の中には分子間相互作用を介した高度な細胞内情
報処理システムが発達していると考えられている。そして最近の研究により、細胞の生死も実は細胞自身が内包するこの分子間の情報伝達システムを介して決定されることが明らかになってきている。紫外線、熱、浸透圧、酸素、重力そして様々な医薬品などの刺激は、限度を越えると細胞の持つシグナル伝達機構を利用して細胞を殺すが、細胞がこのようなストレスにうまく対処できない場
合、様々な疾患の原因となる。事実、癌、免疫疾患、循環器疾患、神経変性疾患など、多様な疾患の原因としてストレス応答の異常が極めて重要な働きをすることが明らかになりつつある。教室の主要な研究課題である「ストレスのシグナル伝達機構ならびに細胞死の分子メカニズム」を解明す
ることは、薬学分野において薬剤の選択、安全性評価という観点からも重要である。
１．ASK ファミリーキナーゼのシグナル伝達機構
私たちが現在特に注目している研究対象は、世界に先駆けて私たちが見いだした ASK１(Apoptosis Signal-regulating Kinase 1)という細胞死ならびにストレス応答のシグナル制御に関わる分
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子である。ASK１は MAP キナーゼスーパーファミリーに属するシグナル伝達分子であり、細胞外からの刺激、特に様々なストレス（例えば紫外線、浸透圧、抗癌剤、増殖因子除去等）や細胞障害性サイトカイン（TNF, Fas−L 等）等によって強く活性化され、その情報をタンパク質リン酸化のカスケードを介して下流（核やその他の細胞内器官）へと伝達する役目を担っていることが明らかになってきた。そして、ASK１シグナル伝達経路が活性化された結果、多くの細胞種において細胞死（アポトーシス）が誘導されることから、ASK１がストレスによる細胞死の重要なメディエーターであることも判明した。さらに最近、ASK１の活性を特異的に制御する分子群を同定する
ことにより、様々なストレスが最終的に ASK１−MAP キナーゼ系の活性化に至る経路の分子メカ
ニズムの解明に迫ってきた。一方、ASK１活性は、細胞の種類や状態によっては、細胞死のみならず細胞分化や逆に細胞生存に必須のシグナル伝達系として働く場合もあることを突き止め、ノッ
クアウト動物の作成・解析を含めて、ASK1、ASK2、ASK3 から構成される ASK ファミリー分子群を巡る生と死と分化のシグナル伝達の研究を展開している。
２．細胞死ならびにストレスのシグナル伝達機構
ASK1-MAP キナーゼ系活性化の生物学的意義はストレス反応としてのアポトーシス誘導もしくは分化/生存の誘導であることを明らかにしてきた。特に神経細胞においては、ASK1-MAP キナー
ゼ系の活性化程度依存性に分化/生存もしくはアポトーシスが誘導されることを突き止め、さらにその分子機構としてカスパーゼの活性化ならびに転写因子制御の可能性を示した。さらに最近、
ASK1 ノックアウトマウスの解析等から ASK1 が様々な神経変性疾患の原因として注目されている
小胞体ストレスによるアポトーシスに必須の分子であることを明らかにした。また、カルシウム負荷や自然免疫機構における細胞応答反応に ASK1 が必須であることを明らかにした。また近年、私たちが同定した ASK3 は、浸透圧ストレスに対して両方向性にユニークな応答を示すことが明らかになり、 ASK3 活性制御機構の解明は、未だ哺乳類細胞で実体が明らかとなっていない「浸透圧センサー」の発見につながるものと期待されている。また、私たちは ASK ファミリーとその制御因子の解析を通じて、小胞体ストレスの新たな誘導・応答機構の発見に成功するとともに、遺伝性
ALS の原因遺伝子としても知られる変異型 SOD1 の解析から、野生型 SOD1 が亜鉛欠乏を小胞体ス
トレスに変換して細胞内亜鉛のホメオスタシスを制御している「亜鉛濃度センサー」として機能していることを解明している。さらには、ミトコンドリア内膜局在プロテインホスファターゼとして世界に先駆けて同定した PGAM5 が、ミトコンドリア膜電位の低下に伴って切断されることを見いだし、PGAM5 の膜内切断機構の解析が、ミトコンドリア膜電位低下を伴う「ミトコンドリアスト
レスセンサー」の実体とそこから発信される新たなストレスシグナル伝達機構の解明につながる可能性を提示している。

教育の概要
細胞情報学教室が担当した講義は、学部では医薬品安全性学（薬物依存、薬の開発と安全性、催
奇形性、非臨床試験による安全性評価、リスクアセスメント、臓器毒性各論、薬物アレルギー）、
がん細胞生物学および機能形態学の一部である。学部における教育方針は、くすりというものをトータルに理解してもらうことを主眼にしている。すなわち、くすりが生体に与える効果を理解する
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ための基礎としての生理学、末梢組織における各種薬物の薬理作用の解説ばかりでなく、薬の安全使用や創薬といった医療的・社会的側面というように、関連領域をカバーするようつとめ、くすりが生まれてから広く使用されるまでを俯瞰的に捉えられるように心がけている。
大学院の授業は、最先端の生命科学のトピックを解説している。具体的には、細胞内情報伝達に関して、教室員に外部講師も含めて講義を行っている。
教室配属の学生・大学院生の教育は、世界で最先端の研究に参画させることが第一であると考えている。最近の傾向では、研究対象がどうしても分子・細胞レベルに集中しがちである。しかしながら、くすりの最終目標が個体としてのヒトの健康に貢献するものである以上、分子レベルの研究を行っていても個体レベルまでインテグレートする能力を身につけることも薬学部における分子生物学としての使命である。そこで当教室では入室直後には分子生物学、細胞生物学の基本手技を一通り経験させながらも、可能な限りノックアウト動物等を用いた in vivo の動物実験を義務づけ、出来るだけ個体・器官レベルでの解析になじませるようにしている。
国際的に通用する優秀な研究者を育成するためには、早いうちから学生を国際的な研究発表・討論の場になじませるような教育法が必要と考えられる。従って当教室では、大学院生に少なくとも年１回の英語によるプログレスミーティング発表を課すと共に、イエテボリや欧米各国の主要大学からの留学生を積極的に受け入れると共に、オクスフォードへのサマーインターンをはじめ、なるべく海外経験を積ませるよう送り出しに配慮している。

自己点検･評価
細胞情報学教室は、教授の一條が 2002 年９月から本務として着任し、「ストレス応答シグナルの包括的理解」という大きな目標に向けて新たな研究体制作りを行ってきた。グループ毎の主要な研究テーマに関しては独自性を有する一方で、研究手法やアイディアに関するグループ間の共有や共通理解は年々深化しており、多様な集団のもつ特有の長所が研究の進展に寄与してきたことが感じられる。業績面では、一流国際誌に順調に論文が掲載され、教室全体としての方向性は多様性の中にも、ストレスシグナル研究として一貫している。一條は国内外の教育研究施設で数多くのセミナ
ー・講演・講義を行うとともに、多くの一流国際誌の査読ならびに編集に携わった。教育面では、「医薬品安全性学」（ストレス応答）、「がん細胞生物学」、「機能形態学」（骨・軟骨）の一部ならびに「基礎薬科学特論 III」、
「ケミカルバイオロジーⅡ」を担当した。
名黒准教授は、研究面においては引き続き ASK3 や NFAT5 を中心とした浸透圧ストレス応答における研究を行い、特に細胞代謝という視点から浸透圧ストレスの解析を進めた。また、昨年 UC
Berkeley において習得したシングルセルウェスタンブロット法の導入も行った。この他に、新学術領域「オルガネラ・ゾーン」でゲノムワイド siRNA スクリーニング、化合物スクリーニングの技
術支援を行った。業績については UC Berkeley との国際共同研究を含めて、国際誌に論文を複数発表するとともに、国内の学会やセミナーにおいて多数研究発表を行った。また、第 92 回日本生化学会においてシンポジウム『浸透圧ストレスシグナリングの最前線』の代表オーガナイザーを務めた。日本細胞生物学会の代議員も務めた。教育面では、学部生に対する『機能形態学』の講義で｢心臓の構造と機能｣の項を、『医薬品安全性学』の講義で「ストレス応答（III）」と「薬害と医療品の安全管理」を担当した。大学院生に対する『基礎薬科学特論 III』の講義で「個々の細胞と細胞
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集団を対象とした解析の方法と解釈」を担当した。薬学実習 V において、「大腸菌を用いたリコン
ビナントタンパク質の精製」を担当し実施した。
藤澤助教は、研究面においては、神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態分子機構の解析と新規ALS治療薬の基盤開発、亜鉛欠乏ストレス応答研究に取り組んだ。研究成果について
は、論文発表と第６回国際亜鉛生物学会学術集会における発表を行なった。教育面においては、学部３年生に対する『薬学実習Ⅴ』のうち「大腸菌を用いたリコンビナントタンパク質の精製」を担当し、実施した。また、Gothenburg大学からの研究留学生を4ヶ月間受け入れ、研究指導を行った。
山内特任助教は、研究面においては、細胞老化の分子機構の解析を行った。細胞老化マーカー
p16 の発現誘導に関わる遺伝子をゲノムワイド siRNA スクリーニングにより同定し、解析を進めている。また、細胞老化における ASK ファミリーキナーゼの役割を解析している。教育面においては、薬学実習 V「ストレス応答の分子機構」と大学院講義「基礎薬科学特論Ⅲ」の一部を担当すると共に、薬学実務実習委員として、「薬局実習」、「事前学習（薬学実務実習 2）」の一部を担当した。
渡邊特任助教は、研究面においては、細胞の浸透圧ストレス認識から応答に至る情報伝達システ
ムを解析した。特に、近年注目されている液―液相分離が高浸透圧ストレスにおける ASK3 不活性化制御機構に関与することを発見し、細胞の浸透圧ストレス認識の根源に迫る重要な礎を築いた。
本成果は国内の学会にて発表し、現在論文投稿中である。また、浸透圧ストレス認識・応答機構解析の一環として、昨年度に引き続き本学理学系研究科濡木研究室、同深田研究室、本研究科蛋白質代謝学教室との共同研究を推進し、今年より本研究科天然物合成化学教室との共同研究も開始するなど、他分野との融合研究も積極的に展開した。さらに、東京大学医科学研究所の若手研究者シンポジウムや東京農工大学跡見・清水研究室において招待講演・セミナーを行った。

学 術 論 文1. Morishita, K., Watanabe, K. and Ichijo, H. Cell volume regulation in cancer cell migration driven by osmotic
water flow.
Cancer Sci. (review article), 110, 2337-2347 (2019).
2. Nakamura, T., Naguro,I. and Ichijo, H. Iron homeostasis and iron-regulated ROS in cell death, senescence andhuman diseases.
Biochim. Biophys. Acta – Gen. Subj. (review article), 1863, 1398-1409 (2019).
3. Zhang, Y., Naguro, I., Herr, A.E. In Situ Single-Cell Western Blot on Adherent Cell Culture.
Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 8, 13929-13934 (2019).
4. Ryuno, H., Nigo, F., Naguro, I., Sekimizu, K. and Kaito, C.
Staphylococcus aureus aggregation in the plasma fraction of silkworm hemolymph.
PLoS One. 14, e0217517 (2019).
5. Lambert JP†, Picaud S†, Fujisawa T, Hou H, Savitsky P, Uusküla-Reimand L, Gupta GD, Abdouni H, Lin ZY,
Tucholska M, Knight JDR, Gonzalez-Badillo B, St-Denis N, Newman JA, Stucki M, Pelletier L, Bandeira N,
Wilson MD, Filippakopoulos P*, Gingras AC* †These authors contributed equally to this work.
Interactome Rewiring Following Pharmacological Targeting of BET Bromodomains.
Mol. Cell, 73, 1-18 (2019).

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他大学の非常勤講師
一條秀憲は、以下の大学の非常勤講師を務めた。
・ 北海道大学大学院歯学院
・ 鶴見大学・ 大阪大学微生物病研究所（招へい教員）

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◆蛋白質代謝学教室◆
教授

村田 茂穂（むらたしげお）

平成 6 年東京大学医学部卒、平成 12 年同大学院医学系研究科博士課程修了
前職：東京都臨床医学総合研究所 主席研究員、博士（医学）准教授

八代田 英樹（やしろだひでき）

平成 5 年東京大学理学部卒、平成 10 年同大学院理学系研究科博士課程修了
前職：東京都臨床医学総合研究所 主任研究員、博士（理学）助教

濱崎 純（はまざきじゅん）

平成 20 年首都大学東京理学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会特別研究員、博士（理学）助教平山 尚志郎（ひらやま

しょうしろう）

平成 22 年京都大学大学院理学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会特別研究員、博士（理学）

研究の概要
細胞内でタンパク質は絶えず合成と分解を繰り返しており、その動態は時空間的に厳密に制御されている。20 世紀の生命科学は DNA から RNA、そしてタンパク質に至るセントラルドグマが中心課題であり、ヒトゲノム解読はその象徴であった。次に残された課題は生命システムの最も重要な担い手であるタンパク質の動態制御を理解することである。タンパク質の動態研究の中心の一つが、細胞内におけるタンパク質の分解システムの解明である。細胞内タンパク質分解系を構成する遺伝子はヒトゲノム総遺伝子の 10%を占めることが知られており、その重要性とともに複雑性を窺い知ることが出来る。しかし、ゲノム情報からはタンパク質の寿命がどのように制御されているのかを知ることは出来ない。
蛋白質代謝学教室では主要な細胞内タンパク質分解系であるユビキチン・プロテアソームシス
テム（UPS）による生体制御機構をテーマとし、UPS がタンパク質の寿命を制御する機構の理解と、その破綻に起因する様々なヒトの疾患の病態解明及び創薬標的の探索を目指して研究を推進している。プロテアソームは酵母からヒトに至る全ての真核生物に高度に保存された複合体型タ
ンパク質分解酵素であり、ユビキチン化されたタンパク質の分解に必須の酵素である。細胞内でタンパク質分解を実行するプロテアソームは 26S プロテアソームと呼ばれる構造体であり、プロ
テアーゼ活性を有する 20S core particle (CP)の両端に 19S 調節因子が会合したものである。20S CP
は 14 種類、計 28 個のサブユニット(α1-7, β1-7 が 2 セット)により構成され、19S 調節因子は６個の ATPase 活性を有するサブユニット(Rpt1-6)よりなる ATPase リングに 13 個の non-ATPase サブユ
ニット(Rpn1-3, 5-13, 15)が会合した複合体であり、構造上 base(基底部; Rpt1-6, Rpn1, 2, 13)と lid(蓋部; Rpn3, 5-9, 11, 12, 15)に区分される（図１）。

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また、脊椎動物には全ての真核生物において保存され て い る 構 成 型 20S core
particle (CP)に加えて免疫プ
ロテアソームとさらに胸腺にのみ発現が見られる胸腺
プロテアソームが存在している。構成型プロテアソー
ムと免疫プロテアソーム、
胸腺プロテアソームとの違

図 1：プロテアソームの構成と構造

いは触媒サブユニットにあり構成型プロテアソームがもつβ1、β2、β5 サブユニットが免疫プロテ
アソームではβ1i、β2i、β5i に、胸腺プロテアソームではさらにβ5i がβ5t に置き換わってβ1i、β2i、β5t となっている（図１）。
当研究室では酵母、培養細胞、マウスを実験材料とし、細胞生物学、分子生物学、生化学、発生
工学的手法を駆使して解析を行っているが、最終的には哺乳類個体レベルでの理解を目指している。2019 年の主な研究概要は以下の通りである。

1. 動物細胞における 26S プロテアソーム Lid 複合体の形成過程の解析
26S プロテアソームは図１に示すように触媒活性を持つ 20S core particle (CP)と CP の活性を制御する
19S 調節因子とから構成されている。19S 調節因子はさらに lid (蓋部)と base (基底部)との２つのサブコン
プレックスに分けることができる。当研究室はこれまでに CP と base の会合過程を明らかにしてきたが、本年は最後まで明らかになっていなかった動物細胞における lid の会合過程を明らかにした。
具体的には各 lid サブユニット (Rpn3, 5-9, 11, 12, 15)を個別にノックダウンし、その結果として蓄積する
lid の形成中間体を精製して質量分析により解析、もしくは in vitro 実験による結合アッセイにより以下のようなことを明らかにした（図２）
。

•
•
•

Rpn15 は Rpn3 と結合し、Rpn3-Rpn7 の会合を促進する。
Rpn3-7-15 と Rpn5-8-9-11 という２つの複合体がそれぞれ独立に形成される。
Rpn11 は Rpn5-8-9 の形成に関与しない。一方 Rpn5-8-9 の複合体形成は Rpn5, 8, 9 のすべてが揃っている必要がある。

••

Rpn6 は Rpn3-7-15 と Rpn5-8-9-11 との会合に必要である。
Rpn12 が最後に lid に組み込まれる。

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図２：哺乳類細胞における Lid 複合体の形成過程
LP2 (lid particle 2)は出芽酵母 rpn12 変異体で同定された複合体からの名称

2. 切り替え可能なタグによる古いプロテアソームと新しいプロテアソームとの比較
プロテアソームは細胞内の選択的タンパク質分解を担うマシナリーで、様々なタンパク質の寿命決定因子である。そのため、プロテアソームを正常に機能させることは細胞機能に重要であるが、プロテアソー
ム自身の寿命がどのように決められているか、また新しく形成されたプロテアソームと形成されてから時間の経った「古い」プロテアソームとにどのような違いがあるかに関しては不明であった。そこで、26S
プロテアソームサブユニットの１つである Rpn11 を最初は Flag タグを付加させた形で発現させておき、ある時点でCreリコンビナーゼを用いた組換えによりRpn11-EGFP が発現するように切り替えることができるノックインマウスを作製した。
このマウスのMEF 細胞を用いた解析から MEF 細胞においてはプロテアソームの半減期は 16 時間であること、古いプロテアソームにはチオレドキシン様タンパク質 Txnl1、脱ユビキチン化酵素 Usp14、アクチンが特異的に結合すること、Rpn3 サブユニットの６番目のセリン残基がリン酸化されていることを明らかにした。またこの Rpn3 のリン酸化はカゼインキナーゼ CK2α’によってなされ、このリン酸化によってプロテアソームのターンオーバーが制御されていることを示した。
3. プロテアソーム機能不全時の FAM48A によるオートファジー制御機構
細胞内の主要なタンパク質分解系として UPS とオートファジーが知られる。選択的分解を担う UPS に対しオートファジーは主に栄養飢餓によって誘導され、細胞質の一部を隔離膜が取り囲むことで形成された
オートファゴソームがリソソームと融合することで内容物を分解に導く。本研究では、プロテアソーム形
成シャペロン p28 の結合因子を質量分析法により解析した結果、今までプロテアソームとの機能連関が知られていなかった分子 family with sequence similarity 48, member A (FAM48A) を同定した。FAM48A は
プロテアソームの分解基質であり、免疫染色による観察から FAM48A はプロテアソーム機能不全時にATG9 がゴルジ体に局在するために必要であることが明らかになった。今回の結果から、FAM48A がプロ
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テアソーム機能不全を感知し ATG9 を介して代償的なオートファゴソーム形成に働くことが明らかとなった。
4. T 細胞老化におけるプロテアソーム誘導不全の意義
プロテアソームは老化や T 細胞免疫を含む様々な細胞プロセスにおいても不可欠である。プロテアソー
ム活性の低下は老化との関連が知られているが、CD4+ T 細胞での老化によるプロテアソーム制御への影響は不明である。本研究では、CD4+T 細胞での T 細胞受容体（TCR）刺激によるプロテアソーム誘導の不全が T 細胞老化の原因であることを発見した。プロテアソーム機能不全は細胞増殖不全、サイトカイン産
生、PD-1+CD44High CD4+T 細胞の増加など老化様表現型を促進した。MEK、IKK およびカルシニューリンを介した TCR シグナルによるプロテアソーム誘導は加齢とともに減少し、PD-1+CD44High CD4+T 細胞の割合が加齢とともに増加した。これらの結果から、プロテアソームの誘導不全は CD4+T 細胞老化の特徴であることを示した。

教育の概要
蛋白質代謝学教室では、薬学部の講義として 4 学期に行われる「分子生物学」を担当した。また 2009 年より新たに開講された「疾患代謝学」（6 学期）を衛生化学教室と担当した。大学院講義
では、生命科学研究を行っている学生に対してタンパク質分解についての理解を深めるべく、基礎から最先端に及ぶ内容の講義を行った。
教室配属の学生・大学院生に対しては、既存の研究の隙間を埋める研究ではなく、新しい分野を築くような独創性の高い研究を指向するよう配慮した研究テーマを設け、既存の概念にとらわれすぎないよう自由な発想を評価する教育・指導を心掛けている。教室員全員が参加する週一回の仕事セミナー、もしくは論文セミナーを通じて、研究の進め方、研究に対する考え方、プレゼン
テーションなどの指導をスタッフ全員で行うとともに、教授と一対一で研究の進捗状況を議論する機会を毎週設けている。

自己点検･評価
当教室は 2007 年 12 月にスタートした研究室である。設備面では 2008 年に教室の大規模な改修工事を行い、必要な実験設備・試薬をほぼ揃え、2009 年に大型機器として DNA シークエンサー、
質量分析装置、共焦点顕微鏡を導入した。その後もハイコンテントスクリーニング用の機器やフローサイトメーターなどを導入し、さらに様々な研究テーマに対応できるよう実験設備を整備中である。
研究室に属している学生は 20 名を超え、学生の人数が増えたことにあわせて研究テーマも広げている。プロテアソーム遺伝子の発現調節やストレス応答との関係、質量分析装置を用いた網羅的なタンパク質の同定などに関する研究が進行中である。タンパク質分解と細胞老化との関連に着目した研究テーマや新学術領域研究「ケモテクノロジーを利用したタンパク質分解制御」も開
始した。
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教育面においては、疾患代謝学を衛生化学教室と担当し、タンパク質とアミノ酸代謝に関する授業を引き続き行っている。

学
1.

術

論

文

Ohigashi I, Tanaka Y, Kondo K, Fujimori S, Kondo H, Palin AC, Hoffmann V, Kozai M, Matsushita
Y, Uda S, Motosugi R, Hamazaki J, Kubota H, Murata S, Tanaka K, Katagiri T, Kosako H, Takahama
Y. (2019) Trans-omics Impact of Thymoproteasome in Cortical Thymic Epithelial Cells. Cell Rep.
2019 Nov 26;29(9):2901-2916.e6. doi: 10.1016/j.celrep.2019.10.079.

2.

Arata Y, Watanabe A, Motosugi R, Murakami R, Goto T, Hori S, Hirayama S, Hamazaki J, Murata
S. (2019) Defective induction of the proteasome associated with T cell receptor signaling underlies
T cell senescence. Genes Cells. Oct 17. doi: 10.1111/gtc.12728.

3.

Bai M, Zhao X, Sahara K, Ohte Y, Hirano Y, Kaneko T, Yashiroda H, Murata S. (2019) In-depth
Analysis of the Lid Subunits Assembly Mechanism in Mammals. Biomolecules. May 31;9(6). pii:
E213. doi: 10.3390/biom9060213.

4.

Motosugi R, Murata S. (2019) Dynamic Regulation of Proteasome Expression. Front Mol Biosci.
May 1;6:30. doi: 10.3389/fmolb.2019.00030. eCollection 2019.

5.

Apavaloaei A, Brochu S, Dong M, Rouette A, Hardy MP, Villafano G, Murata S, Melichar HJ,
Perreault C. (2019) PSMB11 Orchestrates the Development of CD4 and CD8 Thymocytes via
Regulation of Gene Expression in Cortical Thymic Epithelial Cells. J Immunol. Feb 1;202(3):966978. doi: 10.4049/jimmunol.1801288.

6.

Arata Y, Watanabe A, Motosugi R, Iemura SI, Natsume T, Mukai K, Taguchi T, Hirayama S,
Hamazaki J, Murata S. (2019) FAM48A mediates compensatory autophagy induced by proteasome
impairment. Genes to Cells, 10.1111/gtc.12708

7.

Tomita T, Hirayama S, Sakurai Y, Ohte Y, Yoshihara H, Saeki Y, Hamazaki J, Murata S. (2019)
Specific modification of aged proteasomes revealed by tag-exchangeable knock-in mice. Mol Cell
Biol. 39, e00426-18.

8.

Tomaru U, Konno S, Miyajima S, Kimoto R, Onodera M, Kiuchi S, Murata S, Ishizu A, Kasahara
M. (2019) Restricted Expression of the Thymoproteasome Is Required for Thymic Selection andPeripheral Homeostasis of CD8+ T Cells. Cell Rep. 26, 639-651.

9.

Otsubo R, Mimuro H, Ashida H, Hamazaki J, Murata S, Sasakawa C. (2019) Shigella effector
IpaH4.5 targets 19S regulatory particle subunit RPN13 in the 26S proteasome to dampen cytotoxic
T lymphocyte activation. Cell Microbiol. 21, e12974.

10. Takahata Y, Ohigashi I, Murata S, Tanaka K. (2019) Thymoproteasome and peptidic self.
Immunogenetics. 71, 217-221.

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◆ 細胞生物化学教室（医科学研究所・分子発癌分野）◆
教 授

井上 純一郎（いのうえじゅんいちろう）昭和54年東京大学薬学部卒、昭和59年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：慶應義塾大学大学院理工学研究科教授、薬学博士

研究の概要
地球上の多くの"生き物"は"特定の機能を持つ細胞群"が相互に連絡を取り合いながら集まっている状態と考えることができる。細胞が"特定の機能を持つ細胞群"として働くために、細胞は増殖し、分化する。またある時には、もはや必要のなくなった細胞は、積極的に細胞死を起こす。このような細胞の増殖、分化、死などはどのように制御されているだろうか？ 多くの場合、細胞外からのいろいろな情報（シグナル）は、リガンドがリセプターに結合することにより細胞に伝達される。次にシグナルは、リセプターから細胞内部でシグナル伝達に関わる様々なタンパク質を介して伝達され、最終的には増殖、分化、死などに関与するタンパク質を量的あるいは質的に変えることで細胞に変化をもたらす。もしシグナル伝達や遺伝子発現に関わるタンパク質に異常が起きると、シグナ
ルに対する細胞の応答は正しく行われず、癌や免疫疾患などを発症すると考えられている。逆に言えば、治療薬や治療法を考案する際にシグナル伝達や遺伝子発現制御に関する詳細な知識が必須ということになる。当研究室では、多くのシグナル伝達経路のなかで、転写因子 NF-κB の活性化を誘導するシグナル伝達の制御機構とその破綻が誘導する疾患発症について研究している。
１）翻訳後修飾による NF-κB シグナルのコントロール
NF-κB は、通常その抑制因子 IκB と複合体を形成することにより細胞質に係留され不活化されているが、サイトカイン等細胞外シグナルにより IκB のリン酸化とそれに続く Lys48 型ポリユビキチ
ン化により IκB がプロテアソーム依存的に分解されることにより、NF-κB が核移行し活性化され標的遺伝子の発現が誘導される。この時 IκB をリン酸化する IκB kinase 複合体(IKKα, IKKβ, NEMO で構成される)の活性化には、タンパク質の Lys63 型ポリユビキチン化を介したシグナル複合体形成が必要であると考えられている。Lys63 型ポリユビキチン鎖はタンパク質の分解を誘導せず、このユビキチン鎖に結合するタンパク質群を介してシグナル複合体形成の足場となると考えられている。
さらに、最近、NEMO の直鎖状ポリユビキチン化が NF-κB 活性化に関与することを報告された。
即ち、NF-κB 活性化シグナルは、リン酸化と脱リン酸化ばかりでなく３つの異なるユビキチン化反応によって制御されており、シグナル伝達の翻訳後修飾による制御という観点からも、注目を集めている。当研究室では、この Lys63 型ユビキチン化を細胞外シグナル依存的に触媒する E3 ユビキ
チン連結酵素である TRAF6 を発見した。また、TRAF6 ノックアウトマウスの解析から、TRAF6 による NF-κB 活性化の異常がリウマチや骨粗鬆症に関与する骨代謝異常、自然免疫異常、自己免疫疾
患、汗腺や毛包の発生異常を伴う無汗性外胚葉形成不全症を発症させることを示した。また、ヒトやマウスの癌の発症にも TRAF6 が関与することが報告されている。従来 TRAF6 は、TRAF6 自身、
IRAK1 及び NEMO を Lys63 型ポリユビキチン化することで NF-κB 活性化シグナルを伝達すると考えられてきた。しかし、当研究室では、TAK1 の 209 番目の Lys に共有結合した Lys63 型ポリユビ
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キチン鎖が、TRAF6/MEKK3/TAK1 シグナル複合体形成および NF-κB 活性化に必須であることを報告した。しかし、Lys63 型ポリユビキチン鎖を介したシグナル複合体形成の制御機構については報
告間で矛盾点も多く、依然として解明すべき問題点が残されている。
２）NF-κB の無制御な活性化と発癌および癌の悪性化、癌幹細胞
ヒト T 細胞白血病ウイルス I 型(HTLV-I)の Tax タンパク質による NF-κB 活性化が成人 T 細胞白血病(ATL) 発症に重要な役割を果たすことが報告されている。当研究室では Tax が種々のタンパク質の Lys63 型ポリユビキチン化を誘導することを見出しているが NF-κB 活性化との関係は明らかでな
く Tax による NF-κB 活性化の分子機構解明には今後の詳細な解析が必要である。一方、当研究室では正常細胞において通常 NF-κB 活性化は、負の制御因子のフィードバックにより一過性であるのに対して、乳癌膵癌等の固形腫瘍においてその 20〜40%で NF-κB が恒常的に活性化しており、その結果発現誘導された遺伝子群が癌の悪性化に関与していることを示した。
さらに、NF-κB の活性化が、悪性乳癌（トリプルネガティブ型）のがん幹細胞の維持に関与することを明らかにした。しかしな
がら、NF-κB の恒常的活性化及び NF-κB によるがん悪性化やがん幹細胞誘導の分子機構の解明は不十分であり、ユビキチン化の制御異常が関与する可能性が高いことから、今後も研究を継続する予定である。
３）NF-κB の活性化と骨代謝制御
正常な骨形成は、骨を生成する骨芽細胞と骨を分解する破骨細胞との適度なバランスによって成立する。このバランスが崩れることによる疾患（骨粗鬆症、関節リウマチ、癌骨転移等）がヒトにおいても頻繁にみられる。21 世紀半ばにはわが国の 65 歳以上高齢者は全人口の 3 分の 1 にも達する。老化を基盤とする種々の疾患の増加は確実であり、なかでも骨粗鬆症、関節リウマチ等の運動器疾患は高齢者の quality of life（QOL）を低下させ、寝たきりを招く主因である。骨粗鬆症は骨強度の低下、骨折を臨床的特徴とし、破骨細胞の増大或は機能亢進により骨形成より骨吸収のバランスが大きくなることが原因である。また関節リウマチにおける関節破壊、あるいは癌の骨転移による骨破壊も、破骨細胞が原因である。現在、治療薬として骨吸収抑制剤 bisphosphonate が多く用いられるが、bisphosphonate は骨組織に蓄積して効果を発揮する薬剤であり、代謝が極めて緩やかであることから、治療期間が長期にわたる骨粗鬆症や関節リウマチでは有効性、安全性に問題がある。
従って、骨蓄積性の無い生理的な骨吸収抑制剤の開発が必須と考えられる。このように骨代謝疾患の新薬が待望される中で、当研究室では TRAF6 遺伝子欠損マウスが破骨細胞形成不全により骨大理石病となることを見出し、さらに破骨細胞分化因子(RANKL)の受容体 RANK からの TRAF6 によるシグナル伝達が、破骨細胞の分化と活性化の両方に必須であることを明らかにした。また、
RANK-TRAF6 シグナルにおける破骨細胞形成特異的なシグナルの誘導機構の存在を示すともに、その誘導機構を詳細に解析し RANK 受容体の特定領域が TRAF6 と協調して破骨細胞形成特異的シグナルを誘導することを示した。この領域が異なる動物種の RANK で高度に保存されていることから
HCR(Highly conserved domain in RANK)と名付けた。さらに、HCR に依存して RANK に結合して破骨細胞形成特異的シグナルを伝達する因子として Gab2 と PLCγ2 を同定し、TRAF6 が Gab2, PLCγ2と複合体を形成して破骨細胞形成シグナルを伝達するモデルを提唱した。今後は HCR の作用機序を詳細に明らかにするとともに、破骨細胞形成に関与する新たな分子の同定を進める。一方、高齢
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者時代の間近な到来を考えると、骨代謝疾患治療薬の開発は急務であることから、RANK シグナル経路を標的として破骨細胞形成を抑制する化合物を探索している。
４）NF-κB の活性化制御と自己免疫免疫細胞による自己-非自己の識別機構は免疫学の根幹をなし、その理解は、自己免疫病や他の免疫異常を伴う疾患の発症機構の解明や治療法の開発に必須である。逆に特異的な自己抗原に対する免疫反応を人為的に誘導する技術の開発は、自己抗原である癌抗原に対する免疫反応の効率的な誘導を可能にすることが想定され、癌治療に画期的な効果をもたらすことが期待される。しかしながら、多くのタンパク質抗原に対して誘導される T 細胞依存性免疫反応における自己-非自己の識別機
構は不明な点が多い。国民の約５％が自己免疫病に罹患し、３人に１人が癌で死亡する中で、自己非自己の識別機構の解明は、まさに日本社会・経済の将来の発展を支える研究と言える。
健康な人では、胸腺が持つ二つの機能により自己抗原反応性 T 細胞は機能せず、免疫寛容が成立している。一つは、胸腺における自己抗原反応性 T 細胞の除去、二つ目は、除去されなかった自己
抗原反応性 T 細胞の機能を抑制する制御性 T 細胞の産生である。胸腺では、皮質上皮細胞、髄質上皮細胞、樹状細胞等のストローマ細胞が３次元的に配置され機能的な微小環境が形成されている。
T 細胞は自身の T 細胞受容体(TCR)を介してストローマ細胞により提示された主要組織適合遺伝子
複合体抗原（MHC）と自己抗原ペプチドとの複合体と相互作用しながら移動し分化する。ストロー
マ細胞により提示された自己抗原と弱い相互作用しか持たない T 細胞は，生存し分化・成熟するが、自己抗原と強く相互作用する自己抗原反応性 T 細胞は、アポトーシスにより死滅する。特に髄質上皮細胞では、本来末梢組織で機能する多くのタンパク質が異所性に発現しており、それらが MHCとともに提示されることにより末梢での自己免疫反応が抑制されている。また、制御性 T 細胞の分化にも機能的な胸腺微小環境が必要である。しかし、胸腺微小環境の重要性が明らかであるにもかかわらず、その形成機構は不明である。当研究室では、転写因子 NF-κB の活性化シグナルを伝達す
るタンパク質 TRAF6 欠損マウスにおいて胸腺微小環境の異常及びそれによる自己免疫反応の誘導を発見し、TRAF6-p50/RelA シグナル(NF-κB の Classical 活性化経路)が、胸腺の機能的構築を制御していることを明らかにした。さらに、NIK(NF-κB-inducing kinase)から NF-κB (p52/RelB ヘテロ２量体)を活性化するシグナル（NF-κB の Alternative 活性化経路）も胸腺微少環境の形成に必須であるとの他グループの報告をもとに、NF-κB の Classical 及び Alternative 経路のクロストークの存在を明らかにし、胸腺上皮細胞における p50/RelA と p52/RelB を中心とした転写因子ネットワークが T 細胞の自己-非自己識別を制御することを提唱した。

教育の概要
当研究室は協力講座ということで、学部の講義は受け持っていない。大学院の講義は、本年度は基礎薬科学特論を担当した。研究室では Data Club での研究進捗状況報告または Journal Club での文献紹介を毎週開催し、研究の進め方、問題点の解決法などを全員で討議するとともに、プレゼンテーションや質問の仕方についても学んでいる。

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自己点検・評価
当研究室では、転写因子 NF-κB 活性化シグナルと癌、骨代謝疾患、免疫異常等の疾患発症との関連を追求して来た。一定の成果が得られたものの問題点は多く残されており今後の努力が必要と思われる。附属病院を持つ全国唯一の附置研究所ということもあり、より治療法や創薬開発に結びつく研究も重視していきたい。

学術論文（2019 年、2005〜2018 年抜粋）
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JM., Takayanagi H., Yokota Y., Yamada H., Yosikai Y., Inoue J., Akiyama T., and Takahama Y. The Cytokine
RANKL Produced by Positively Selected Thymocytes Fosters Medullary Thymic Epithelial Cells that
Express Autoimmune Regulator. Immunity 29, 438-450 (2008).
44. Gohda, J., Akiyama, T., Koga, T., Takayanagi, H., Tanaka, S., and Inoue, J. RANK-mediated amplification of
TRAF6 signaling leads to NFATc1 induction during osteoclastogenesis. EMBO J 24, 790-799 (2005).
45. Akiyama, T., Maeda, S., Yamane, S., Ogino, K., Kasai, M., Kajiura, F., Matsumoto, M., and Inoue, J.
Dependence of Self-tolerance on TRAF6-directed Development of Thymic Stroma. Science 308 (5719),
248-251 (2005).

－183－
－
182 －

◆ 細胞分子化学講座（医科学研究所・幹細胞分子医学分野）◆
教 授

岩間 厚志 (いわま・あつし)

昭和 62 年 新潟大学医学部卒、医学博士
前職：千葉大学大学院医学研究院 教授
助 教

大島 基彦 (おおしま・もとひこ)

平成 13 年 東北大学理学部化学科卒、平成 20 年筑波大学大学院人間総合科学研究科 博士課程修了
前職：千葉大学大学院医学研究院 助教
助 教

中島 やえ子 (なかじま・やえこ)

前職：千葉大学大学院医学研究院 助教
助 教

山下 真幸 (やました・まさゆき)

平成 16 年 東京大学医学部医学科卒、平成 26 年 慶応義塾大学大学院医学研究科 博士課
程修了
前職：コロンビア大学メディカルセンター 海外特別研究員

研究の概要“幹細胞を分子レベルで理解し、応用する”
幹細胞は自己を複製する能力（自己複製能）および多様な細胞に変化する能力（分化多能性）の両方を有する細胞であり、個体の発生・維持において基幹となる細胞です。当研究室では、幹細胞の自己複製機構の分子基盤を明らかにすることを主題とし、「幹細胞生物学」の真髄となる真理の探究とともに、先端医療の確立に貢献する研究を目指しています。また、幹細胞制御機構の破綻が多くの疾患につながることが明らかになり、その理解も重要なテーマとして取り組んでいます。特に、自己複製能を有する極少数のがん幹細胞の存在が、白血病を始めとして様々な腫瘍で確認されており、がん幹細胞システムと正常幹細胞システムとの異同についても重要なテーマとして研究を進めていきます。これらの研究から得られる知見を、再生医療・がん治療につなげることが最終的な目標です。
1. 造血幹細胞のエピジェネティクス
造血幹細胞は全ての血液細胞を作り出すもととなる細胞です。造血幹細胞の機能維持には DNA のメチル化やヒストン修飾などのエピジェネティック制御機構（ゲノム塩基配列の変化を伴わない遺伝子制御機構）が重要であることが明らかになっており、私たちの研究室ではヒストン修飾に関わるポリコーム群複合体関連因子に注目し、造血制御におけるその役割を解析しています。また、ポリコーム群複合体関連因子である EZH2 や BCOR, ASXL1 はその遺伝子変異が骨髄異形成症候群や
－－1－
183 －

急性骨髄性白血病などの造血器腫瘍で見出されており、ポリコーム群複合体関連因子の機能破綻と疾患の発症・進展と関わりに関してマウスモデルを用いて明らかにしようとしています。さらに、
これらポリコーム群複合体関連因子の変異を持つ造血器腫瘍の治療標的の探索も行なっています。
2. 造血幹細胞と炎症
造血幹細胞はすべての血球を作り出す能力を持ったまれな細胞であり、成体哺乳類では主に骨髄に存在します。普段、造血幹細胞は静止期（G0期）と呼ばれる状態にあり、滅多に細胞分裂をしま
せんが、感染や抗がん剤投与、放射線照射などによって血球が失われると、造血幹細胞はそれを素早く察知して細胞分裂を開始し、増殖と分化を繰り返して必要な血球を供給します。実は、このよ
うな造血再生の過程では炎症が重要な役割を果たしており、造血幹細胞は周囲の炎症性物質を直接検知し、自己複製や分化といった自らの振る舞いを可逆的に変化させることが最近明らかになってきました。また、加齢や造血器腫瘍の発症に伴って骨髄に慢性的な炎症が生じ、造血幹細胞の振る舞いを継続的に変化させることもわかってきています。私たちは、炎症性サイトカインや炎症の原因となるダメージ関連分子パターンに注目し、それらに応答した造血幹細胞が分裂様式を変化させる分子機構を解明し、造血異常の予防法や治療法の開発につなげることを目指しています。
3. 造血幹細胞の加齢変化
個体生涯に渡ってあらゆる血球細胞を供給し続ける造血幹細胞ですが、近年、加齢に伴い内因性・外因性の様々なストレスに暴露されてダメージを蓄積することで、質的・量的な機能低下を示すことが明らかとなってきました。マウスの場合、若齢期の造血幹細胞は多様な成熟血球細胞にバラン
ス良く分化します。一方、老齢期の造血幹細胞はリンパ球への分化能が低下し、逆に顆粒球・単核球といった骨髄球に分化能が大きく偏ります。これら造血幹細胞の加齢特性は、貧血や免疫系の減弱、白血病などの老化関連疾患の温床になると考えられています。我々はエピジェネティクス修飾とトランスクリプトームの観点から、造血幹細胞の老化特性と機能低下の分子機序を明らかにすることを目指しています。
4. 骨髄異形成症候群の解析
骨髄異形成症候群 (MDS) は、骨髄中の造血幹細胞の異常に起因する造血器疾患で、異形成や血球減少の系統数、芽球の割合や染色体異常などにより、様々なサブタイプに分類されます。MDS はリスクに応じて異なった治療法を選択する必要があるので、適切なリスク評価が非常に重要ですが、予後予測に基づく病態の層別化は未だ不十分な点が多いのが現状です。そこで私たちは、分子基盤に基づく新規の予後予測システムの開発と新規治療標的の同定を目的として、MDS 患者の骨髄検
体から CD34+CD38-造血幹細胞および CD34+CD38+ 前駆細胞分画を純化し、RNA-seq による遺伝子発現解析と、 ATAC-seq によるオープンクロマチン領域解析、targeted deep sequencing (TDS)による癌関連遺伝子変異の同定を行いました。得られた情報を元に、既存の予後予測システム
IPSS-R や薬剤治療反応性などと関連する変化について、機械学習を用いた抽出などを試みていま
す。

－－2－
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教育の概要大学院で担当する講義では、幹細胞、がん、エピジェネティクスの内容を基盤とした基礎医学に関する講義を行っている。到達目標は、幹細胞、がん、エピジェネティクスの領域における最先端の研究動向を理解し、研究活動を展開しうる研究者ないし知的リーダーの育成においている。
当研究室では実験報告会と論文紹介を毎週実施している。また各自の実験の進捗状況報告会も頻繁に行い、論理的に考えること、他者にわかりやすくまとめて説明すること、将来を見据えた計画性をもって実験を遂行する訓練を行っている。

自己点検･評価
加齢に伴う造血幹細胞の特性変化のエピジェネティクス解析について、研究の進捗があり、興味深い課題が複数見出されている。これについては、今後教員を中心に本テーマに携わる研究員を増員するなどして、研究推進体制を強化するとともに、シングルセルエピジェネティッ
ク解析を実施するなど、研究の質の向上も同時に実施していく。また、炎症がどのように造血幹細胞の自己複製・分化や形質転換に関わるかについてのプロジェクトは、立ち上げてまだ間もないが、この研究は加齢に伴う造血幹細胞の特性変化の解析につながる内容であり、相互に強化し合うプロジェクトである。それぞれの研究成果を統合しながら、研究を進めていくことが肝要と考えている。

************************************************************************************

学 術 論 文1. Isshiki Y, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Aoyama K, Rizk M, Kurosawa S, Saraya A, Kondo T, Sakaida
E, Nakaseko C, Yokote K, Koseki H, and *Iwama A. KDM2B in polycomb repressive complex 1.1
functions as a tumor suppressor in the initiation of T-cell leukemogenesis. Blood Adv 3(17):2537-2549,
2019.
2.

*Nitta E, #Itokawa N, Yabata S, Koide S, Hou LB, Oshima M, Aoyama K, Saraya A, and *Iwama A.

#

Bmi1 counteracts hematopoietic stem cell aging by repressing target genes and enforcing the stem cellgene signature. Biochem Biophys Res Commun 521(3):612-619, 2019.
3. Rizk M, Rizq O, Oshima M, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Saraya A, Isshiki Y, Chiba T, Yamazaki S, Ma
A, Jin J, *Iwama A, and *Mimura N. Akt Inhibition Synergizes with PRC2 Inhibition in the Treatment ofMultiple Myeloma. Cancer Sci. 110(12):3695-3707, 2019.
4. Takaishi K, Takeuchi M, Tsukamoto S, Takayama N, Oshima M, Kimura K, Isshiki Y, Kayamori K, Hino
Y, Oshima-Hasegawa N, Mitsukawa S, Takeda Y, Mimura N, Ohwada C, Iseki T, Nakamura S, Eto K,
Iwama A, Yokote K, Nakaseko C, Sakaida E. Suppressive effects of anagrelide on cell cycle progression
－－3－
185 －

and the maturation of megakaryocyte progenitor cell lines in human induced pluripotent stem cells.
Haematologica 105(5):e216-e220, 2019.
5.

Kato Y, #Hou LB, Miyagi S, Nitta E, Aoyama K, Shinoda D, Yamazaki S, Kuribayashi W, Isshiki Y,#

Koide S, Si S, Saraya A, Matsuzaki Y, van Lohuizen M, and *Iwama A. Bmi1 restricts the adipogenic
differentiation of bone marrow stromal cells to maintain the integrity of the hematopoietic stem cell niche.
Exp Hematol 76:24-37, 2019.
6. Kanatsu-Shinohara M, Yamamoto T, Toh H, Kazuki Y, Imoto J, Ikeo K, Oshima M, Shirahige K, Iwama
A, Nabeshima Y, Sasaki H and Shinohara T. Aging of mouse spermatogonial stem cells by 2 Wnt7b-Jnk
pathway activation. Proc Natl Acad Sci USA 116(33):16404-16409, 2019.
7. *Miyagi S, Sroczynska P, Kato Y, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Rizq O, Takayama N, Saraya A,
Mizuno S, Sugiyama F, Takahashi S, Matsuzaki Y, Christensen J, Helin K, and *Iwama A. The chromatinbinding protein Phf6 restricts the self-renewal of hematopoietic stem cells. Blood 133(23):2495-2506,
2019.
8. Kanayama K, Chiba T, Oshima M, Kanzaki H, Koide S, Saraya A, Miyagi S, Mimura N, Kusakabe Y,
Saito T, Ogasawara S, Suzuki E, Ooka Y, Maruyama H, Iwama A, Kato N. Genome-wide mapping ofbivalent histone modifications in hepatic stem/progenitor cells. Stem Cells Int 2019 Apr 1;2019:9789240.
doi: 10.1155/2019/9789240. eCollection 2019.
9. Hayashi Y, Harada Y, Kagiyama Y, Nishikawa S, Ding Y, Imagawa J, Shingai N, Kato N, Kitaura J,
Hokaiwado S, Maemoto Y, Ito A, Matsui H, Kitabayashi I, Iwama A, Komatsu N, Kitamura T, and Harada
H. NUP98-HBO1–fusion generates phenotypically and genetically relevant chronic myelomonocytic
leukemia pathogenesis. Blood Adv 3(7):1047-1060, 201910. Poplineau M, Vernerey J, Platet N, N'guyen L, Hérault L, Esposito M, Saurin AJ, Guilouf C, Iwama A,
Duprez E. PLZF limits enhancer activity during hematopoietic progenitor aging. Nucleic Acids Res
47(9):4509-4520, 2019.
11. Kubota S, Tokunaga K, Umezu T, Yokomizo-Nakano T, Sun Y, Oshima M, Tan KT, Yang H, Kanai A,
Iwanaga E, Asou N, Maeda T, Nakagata N, Iwama A, Ohyashiki K, Osato M, and Sashida G. Lineagespecific RUNX2 super-enhancer activates MYC and promotes the development of blastic plasmacytoid
dendritic cell neoplasm. Nat Commun 10(1):1653, 2019.
12. Sashida G, Oshima M, *Iwama A. Deregulated Polycomb functions in myeloproliferative neoplasms. Int
J Hematol 110(2):170-178, 2019.
13. Nagao Y, Mimura N, Takeda J, Yoshida K, Shiozawa Y, Oshima M, Aoyama K, Saraya A, Koide S, Rizq
O, Hasegawa Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Nishijima D, Isshiki Y, Kayamori K, Kawajiri-Manako
C, Oshima-Hasegawa N, Tsukamoto S, Mitsukawa S, Takeda Y, Ohwada C, Takeuchi M, Iseki T, Misawa
S, Miyano S, Ohara O, Yokote K, Sakaida E, Kuwabara S, Sanada M, Iwama A, Ogawa S, and Nakaseko
－－4－
186 －

C. Genetic and transcriptional landscape of plasma cells in POEMS syndrome. Leukemia 33:1723-1735,
2019.
14. Yamashita M, Passegu. E. T TNF-α Coordinates Hematopoietic Stem Cell Survival and Myeloid
Regeneration. Cell Stem Cell. 25(3):357-372.e7, 2019.

－－5－
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◆ 発生病態学講座（定量生命科学研究所・病態発生制御研究分野）◆
教 授

岡田 由紀

(おかだ・ゆき)

平成 10 年北海道大学獣医学部卒、平成 14 年北海道大学大学院獣医学研究科博士課程修了
前職：東京大学定量生命科学研究所准教授、博士（獣医学）

助 教

牧野 吉倫

(まきの・よしのり）

平成 14 年北海道大学医学部卒業、平成 18 年北海道大学大学院医学研究科博士課程修了
前職：京都大学キャリアパス形成ユニット博士研究員、博士（医学）

助 教

藤原 靖浩

(ふじわら・やすひろ)

平成 20 年米国州立ハワイ大学マノア校 CTAHR 学部卒業、
平成 25 年岡山大学大学院自然科学研究科修了
前職：東京大学定量生命科学研究所博士研究員、博士（学術）研究の概要
DNA 塩基配列の変化を伴わずに遺伝子発現や細胞表現型の変化をもたらす転写調節機構「エピジェネティクス（epigenetics）」は、多細胞生物においてはその細胞運命決定に重要な役割を果たす。従って個体発生においては、個体を形成する全ての細胞が、それぞれの細胞種に特異的なエピ
ゲノム制御を受けながら増殖・分化を繰り返すことで、諸臓器が形態的・機能的に成熟していく。
哺乳動物の雄性生殖細胞は生後、始原生殖細胞から分化した前精原細胞の一部が組織幹細胞である精子幹細胞となる。精子幹細胞は非対称分裂によって幹細胞を維持し続けるのと同時に、娘細胞である分化型精原細胞を産生する。後者は一定回数分裂したあと減数分裂期に入り、四倍体である
精母細胞を経て、減数分裂終了後には一倍体細胞である精子細胞となる。精子細胞はさらに頭部（核）凝縮、尾部伸長を進めながら分化して精子となり、最終的には精巣上体に泳出されて妊孕性を獲得する。この一連の精子形成過程において、雄性生殖細胞は形態学的にも機能的にも劇的な変化を遂げるが、この大きな変化を支える主要な分子基盤がエピジェネティクスである。
発生病態学講座では、この雄性生殖細胞の増殖分化に関わるエピジェネティックダイナミクスを明らかにすべく、研究を遂行している。生殖細胞の分化段階に応じて、以下のようなテーマ・アプ
ローチで研究に取り組んでいる。

１：精子幹細胞の in vitro 培養技術確立と、幹細胞性維持に関わる新規因子の同定
精子幹細胞は精巣の組織固有幹細胞で、自己複製と娘細胞への非対称分裂を繰り返しながら、雄個体の生涯に渡る精子形成を担保する。精子幹細胞は幹細胞性を保持したまま in vitro で培養・増殖させることが可能であるが、胚性幹細胞や他の組織幹細胞と同様に、その培養の成否は培地中に添加される動物由来成分（血清アルブミンなど）の品質に大きく左右され、安定培養が困難であるという問題があった。我々は当時胚性幹細胞培養で普及しつつあった非血清成分を培地に添加することでこの問題を克服し、従来方法よりも安価かつ安定な精子幹細胞の in vitro 培養技術を確
－－1－
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立した（Aoshima et al., 2013）。この培養方法はその後我々に、精子幹細胞を用いた様々な実験遂行を可能にした。その一例として、シングルセル RNA シーケンス法による精子幹細胞の未分化状態維持に関わる新規因子の同定を試みた。一連のバイオインフォマティック解析から挙がった、生殖細胞における機能が未知の転写因子のうち、我々が着目した DEC2 は、精子幹細胞分化誘導因子として知られる SOHLH1 の転写を抑制することで、精子幹細胞の突発的な分化を抑制し、精子幹細胞の維持に寄与することを明らかにした（Makino et al., 2019）（図１）。

図１．シングルセル RNA シーケンス法による精子幹細胞の未分化状態維持に関わる新規因子の同定

２：減数分裂期の軸構造形成や転写調節に関わる因子の機能解析
減数分裂期の染色体は軸-ループ構造と呼ばれる特徴的な構造を形成することで、相同染色体の対合と組み換えのための「場」を提供していると考えられている。この軸構造の形成には、減数分裂特異的な複数種類のコヒーシンが動員され、相同染色体対合や組み換えの正確性を担保していると考えられているが、その詳細な分子機序は不明である。当研究室では軸形成初期に発現するタン
パク質 HORMAD1 がコヒーシン分子との相互作用を介して対合箇所にリクルートされ、染色体の正確な対合に重要な役割を果たすことを見出した（Fujiwara et al., PLoS Genet., 2020）。さらに、
減数分裂期転写調節におけるゲノムの局所高次構造形成の役割についても研究を進めている。

－－2－
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３：精子クロマチン構造と経世代効果、臨床的応用に向けた研究
減数分裂期を終えた雄性生殖細胞は一倍体細胞となり、精子形成に向けて更なる分化を開始する。
このときヒストンの大部分（90％以上）はクロマチンから脱落し、代わりにプロタミンと呼ばれる
小型塩基性蛋白質がクロマチンを置換する。これによって精子クロマチンは高度に凝縮し、精子は妊孕性を獲得するに至るが、ごくわずかに残存するヒストンの生理学的意義は長年不明のままである。近年、雄個体が受けた様々なストレスが精子のエピゲノム変化を起こし、さらに次世代に受け継がれる、所謂エピゲノムの経世代効果が様々な動物種で報告されていることから、このわずかに残存するヒストンのプロファイリングやゲノム局在の同定、経世代効果は、本研究分野においてその詳細を喫緊に解明すべきの課題のひとつである。
我々は精子残存ヒストンのバリアントや修飾形態を網羅的に探索し、生殖細胞特異的 H2A バリア
ント TH2A における新規のリン酸化を見出した。またこのリン酸化修飾は Haspin と呼ばれるリン酸化酵素で触媒されること、さらに減数分裂中期（metaphase）や精子核凝縮などの染色体凝縮時にのみ特異的に起こることを見出した。この現象は卵子でも共通しており、さらに卵子におけるTH2A リン酸化の程度は、マウス個体の加齢によって著しく減弱することを見出した。即ち、TH2Aのリン酸化は、新規の染色体凝縮マーカーであるのみならず、卵子の加齢マーカーとしても有用であることを示した（Hada et al., Chromosoma, 2017）。
さらにこの TH2A を含む精子残存ヒストンの局在を、精子クロマチンに至適化した改変クロマチ
ン可溶化方法の開発と並行して検討した。その結果、精子残存ヒストンの大半は非遺伝子領域に局在する一方で、メチル化修飾を受けたヒストンはその修飾に依存して特徴的なゲノムエレメント上に残存することを見出した（Yamaguchi et al., Cell Rep., 2018）（図２）。この残存パターン
はマウス個体の加齢によって変化することを見出し、現在その経世代効果を検討中である。さらに精子ヒストンの除去に、ヒストンのユビキチン化が関与することを、ノックアウトマウスの表現型解析を通じて明らかにした（Kim et al., Cell Rep., 2020）.

図２．精子ゲノムにおける残存ヒストンの修飾特異的局在のモデル

このような精子クロマチン研究は専らマウスを用いて実施してきたが、「不妊治療大国」とも呼ばれる我が国のニーズの高まりを鑑み、生殖補助医療クリニックと連携してヒト精子を用いた研究を
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開始した。DNA の断片化は精子の臨床検査項目のひとつとして普及しつつあるが、その原因ともなり得るクロマチンに関する検査項目は皆無である。また上述のように、エピゲノム研究分野では近年、エピゲノム情報の経世代遺伝現象が大きな注目を集めている。これらの事実を考慮すると、精子エピゲノムのクオリティチェック方法の確立は急務である。現在は次世代シーケンス技術を用いてヒト精子クロマチンの定量を試みると共に、医療機関と提携して診断に有用な精子染色試薬の開発などを進めている。

教育の概要
大学院で担当する講義では、エピゲノムと生殖分野研究に関する最近のトピックを交えながら、
エピゲノム研究の有用性や発展性を分かりやすく大学院生に紹介している。生殖研究は現在のところ薬学的介入度の低い分野であるが、そこに新たなニーズ・シーズを見出せる人材の育成が、本分野の発展には必要不可欠である。
研究室における大学院生の研究指導は、未だ答えのない問いに挑む論理的思考の習得と主体性の育成に注力している。そのためには、情報収集力・論文読解力・発表力といった基本的な要素に加え、定量生命科学研究所は年 1 回、外国人アドバイザーを含めたアドバイザリーカウンシルが開催され、学生とのディスカッションが設けられることから、週 1 回の研究室ミーティングを英語で行っている。英語のプレゼンテーション能力向上はもちろん、他者に分かりやすく順序立てて説明す
ること、実験室内で起こっている細かなことにもアンテナを張って、知識や技術を幅広く貪欲に吸収することを促している。大学院生には学位研究テーマの遂行を通して、基本的なものから最新のものまで様々な実験手技を自ら体験・取得させる。実験手技を習得させることで自らが主体的に研究を進められる環境を整える。当研究室で博士号を取得した学生の多くがアカデミアのキャリアを選択し、研究者として国内外で活躍している。

自己点検･評価2019 年度から幸運にも協力研究講座として、薬学研究科の構成員に名を連ねる機会を得た。これまでは専ら自らの興味が趣くままに「ド基礎研究」を進めてきたが、薬学研究科の一員として、研究科および薬学分野に如何に貢献するかという観点で自らの研究を振り返った際、世の中には男性不妊の特効薬も、男性用ピルも存在しない。即ち我々の研究対象である男性不妊は、薬物治療や新規創薬研究の対象からは今のところ遠い存在であることに改めて気付く機会となった。この事実は逆に、薬学分野における生殖研究は、お宝が手付かずで残されている、希少な未踏峰と言えるかもしれない。分子生物学、生化学、有機化学、分析化学、さらには社会医学など、様々な分野において世界の第一線で活躍する研究室が多数肩を並べる本研究科の恵まれた環境を十分に活用し、様々な観点からいま一度我々の研究を見つめなおして、新たな方向性を模索したいと考えている。

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************************************************************************************

学 術 論 文Fujiwara Y, Horisawa-Takada Y., Inoue E., Tani N., Shibuya H., Fujimiya S., Kariyazono R., Sakata T., Ohta
K., Araki K., Okada Y., Ishiguro KI. (2020) “Meiotic cohesins mediate initial loading of HORMAD1 to thechromosomes and coordinate SC formation during meiotic prophase” PLoS Genet. 16(9):e1009048.
Kim CR., Noda T., Kim HK., Kim G., Park SW., Na YW., Oura S., Shimada K., Bang I., Ahn JY., Kim YR.,
Oh SK., Choi HJ., Kim JS., Jung I., Kee H., Okada Y., Ikawa M., Baek SH. (2020). “PHF7 Modulates BRDT
Stability and Histone-to-Protamine Exchange during Spermiogenesis”. Cell Rep. 32(4):107950.
Tsuboyama K, Osaki T, Matsuura-Suzuki E, Kozuka-Hata H, Okada Y, Oyama M, Ikeuchi Y, Iwasaki S,
Tomari Y (2020) “A widespread family of heat-resistant obscure (Hero) proteins protect against protein
instability and aggregation.” PLoS Biol. 2020 Mar 12;18(3):e3000632. doi: 10.1371/journal.pbio.3000632.
Zhang J., Fujiwara Y. (co-first author), Yamamoto S., *Shibuya H. (2019), “A meiosis-specific BRCA2
binding protein recruits recombinases to DNA double-strand breaks to ensure homologous recombination”.
Nature Communications, 10(1):722.
Fine A.D., Ball R.L., Fujiwara Y., Handel M.A., *Carter G. W. (2019), “Uncoupling of transcriptomic andcytological differentiation in mouse spermatocytes with impaired meiosis”. Molecular Biology of the Cell,
30(5):717-728.
Makino Y, Jensen NH, Yokota N, Rossner MJ, Akiyama H, Shirahige K, *Okada Y. (2019) “Single cell RNAsequencing identified Dec2 as a suppressive factor for spermatogonial differentiation by inhibiting Sohlh1
expression.” Sci Rep. 9: 6063.

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薬 学 専 攻◆ 薬品代謝化学教室 ◆教 授

浦野 泰照（うらの・やすてる）

平成 2 年東京大学薬学部卒、平成 7 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
東京大学大学院医学系研究科教授、博士（薬学）准教授

花岡 健二郎（はなおか・けんじろう）

平成 12 年東京大学薬学部卒、平成 17 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科講師（2011 年 10 月まで）
、博士（薬学）助 教

上野 匡（うえの・たすく）

平成 13 年東京薬科大学薬学部卒、平成 18 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会海外特別研究員 (2011 年 3 月まで)、博士（薬学）特任助教 小松 徹（こまつ・とおる）
平成 16 年東京大学薬学部卒、平成 21 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会海外特別研究員、博士（薬学）研究の概要─ 新たな学問領域の開拓を目指す ─
21 世紀の生命科学の方向として、「生きている状態」の細胞、生体組織あるいは in vivo 系における生体分子を時々刻々の変化に対応して動的に捉え、その変化に伴う生命現象を明らかにする事が挙げられる。このような動的生命科学はポストゲノム研究として重要視されているプロテ
オミクスやメタボロミクス、あるいは細胞内ネットワーク解析研究に通じるものである。生体内で実際に起こっている真の生理現象を解明・解析するためには、生きている状態における生体分子の働きをその場（in situ）で明らかにすることが重要であると我々は考えている。このような動的解析の重要性を示す端的な例として、カルシウムイオン（Ca2+）がある。発生や神経系における Ca2＋の機能が詳細に明らかになった背景には、生きている状態の細胞や組織から Ca2+ を的確に捉えるセンサー分子（蛍光プローブ）の存在があった。Fura-2 や Fluo-3 に代表される
Ca2+ 蛍光プローブは生理的条件での Ca2+ の動きを高感度に検出し、多くの情報を与えてきた。
我々が解き明かしたいと望んでいる question は、細胞や生体組織のいつ、どこで、どれほどの生体分子が生成し作用しているのか（生体分子の濃度変化あるいは細胞内分布）、生体分子は細胞内でどのように作用しているのか、といったことである。これらの問題点を解決するために
我々は、生体分子と反応あるいは結合してその特性（主には蛍光強度）が大きく変化する分子プ
ローブを自らの手で開発し生体イメージングを行うことによって、生理的条件に近い状態での標的分子の働きを明らかにする研究を進めてきた。
当研究室が目指している上記の研究分野は「ケミカルバイオロジー（chemical biology）」と総称されているが、これは「生命を化学で捉える学問」と言うこともできる。この研究分野は、近年急速な発展を見せているが、その内容は、伝統的な｢薬学｣とも通じる部分が大きい。わが国における｢薬学」とは、分野で言えば有機化学、分子生物学、物理化学、薬理学などの多くの学問に基づいた複合的な生命科学であり、その応用として創薬科学があると言える。また、これを方法
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－
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論的に定義すれば、「薬」という機能分子を化学の力で設計・合成し生体へと応用することによって、生理現象、並びにその異常としての疾患の機能解明と治療を行う学問とも考えられる。上記の点を踏まえたとき、当研究室の中心的な研究テーマである「生体へと応用可能な光機能性分子の設計・合成と、それを用いた生命現象の機能解析」がケミカルバイオロジー、そして「薬学」の真骨頂を発揮する研究であることは自ずと理解されよう。
─ 研究分野のオリジナリティー ─
前項で述べたような新たな分野の研究を開拓するために、当研究室では、有機化学、生物学、物理化学の多岐に亘る知識とこれに係る最先端の研究機器を駆使して研究に臨んでいる。この様な学際的研究手法は欧米の最先端の研究施設でこそ一般的になりつつあるが、日本においてはまだ例が少ない。我々の研究グループは早くからこの研究スタイルを取り入れて数々の先駆的な研究成果を挙げており、特に、「蛍光イメージングを基盤としたケミカルバイオロジー」の分野において、わが国は勿論、世界的に見ても先駆け的研究を進めてきたトップランナーの研究室であると自負している。
以下、2019 年に当教室で研究され論文等に報告された内容について、代表的な２つを挙げて説明する。

1. Activatable 型次亜塩素酸検出光音響プローブの開発
蛍光イメージングに代表される光イメージング法は、簡便な装置によって高い時空間分解能での可視化解析が可能であるが、その一方で、光の組織透過性が低いために in vivo イメージング
において生体のごく表層しか観察できないという問題を有している。この問題点を克服する新たなモダリティとして、観察対象（光の吸収体）を光励起することによって生じる超音波（光音響
シグナル）を検出する「光音響イメージング」が近年注目を集めている。光音響イメージングでは、光に比べて組織透過性が高い超音波を検出するため、より生体深部のイメージングが可能となる。
本研究では、様々な近赤外吸収色素に関して光化学的特性の観点から検討を行うことで、
activatable 型光音響プローブに適した色素骨格を見出し、実際にその色素骨格を用いた
activatable 型光音響プローブを開発することを目的とした。光音響現象は色素の光吸収によって生じる現象であるため、観察したい分子や環境に応答して光吸収特性が変化するような吸収制
御部位を組み込むことで、activatable 型光音響プローブの開発が可能であると考え、当研究室によって報告されているスピロ環化現象を利用した吸収制御を用いた設計原理を確立した。そして、標的分子として、生体内で産生される活性酸素種(ROS)の一種であり、炎症等の生命現象に関わる ROS である次亜塩素酸（HOCl）を選択し、HOCl に応答して強い光音響シグナルを放出する MMSiNQ を設計、合成した。MMSiNQ は、様々な活性酸素種の中で HOCl と特異的に反応することで光音響シグナルの大きな増大を示し、MMSiNQ が activatable 型 HOCl 検出光音
響プローブとして機能することが明らかとなった。さらに、マウスへ皮下注射した MMSiNQ は
HOCl を加えることによって初めて強い光音響シグナルを示し、HOCl の 3 次元画像の構築にも
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－
194 －

成功した。
光音響イメージングという新たなイメージング分野の開拓に向けて、これに用いることができるプローブ分子の設計原理を開発し、動物個体を用いた実験によりその有用性までを明らかにした本研究成果は、Analytical Chemistry 誌に掲載された。

。
図：開発した光音響プローブの構造（左）と、マウス皮下でのHOClの検出（右）2. 疾患と関わるペプチドの代謝活性異常を網羅的に解析する方法論の開発
酵素は重要な創薬標的群のひとつであり、生体内の酵素の代謝活性を直接評価する方法は疾患と関わる酵素の本質的な機能の理解につながることが期待される。当研究室では、非変性電気泳動を用いた酵素活性評価法を用いて、生体内の特定の活性を有する酵素をプロテオーム中から見出す方法論の開発を進め、これを基盤として、種々の酵素活性を評価する基質をライブラリ的に調整し、生体サンプル中の酵素の活性を網羅的に評価することで、疾患時、非疾患時の酵素活性の違いを見出し、見出された活性を担うタンパク質を同定する enzymomics（enzyme のomics）の方法論開発を進めてきた。本研究では、これらの技術を統合し、疾患由来の生体サン
プル中のペプチド代謝活性異常を網羅的な代謝反応解析から見出す実験系の確立をおこなった。
ペプチドは、生体内で様々な酵素の活性により種々の修飾を受けることから、これを、酵素活性の評価における優れた基質プラットフォームとして用いることができると期待される。精製タ
ンパク質を残基特異的加水分解酵素（トリプシン、キモトリプシン等）により加水分解し、得られる断片ペプチドを LC-MS を用いて評価することで、網羅性をもってペプチドの代謝を評価する方法論を開発し、プロテオームを非変性の二次元電気泳動によって分離した後、ゲル片を細分、分注した各ウェルにペプチドライブラリの溶液を加えてペプチドを代謝させることで、それぞれのタンパク質スポット毎に複数のペプチドの代謝活性評価をおこなう実験系を構築した。LCMS/MS を用いたターゲット分析により各ウェルにおけるペプチドの代謝解析のスループットを向上させた解析系を構築し、304 protein spots × 62 peptides = 18,848 data points のペプチド代
謝活性評価をおこなう実験系を確立し、大腸がん細胞ライセートを用いた酵素活性解析によって、がん特異的な代謝を受けるペプチドおよびその責任酵素を見出すことに成功した。
酵素活性の網羅的探索を可能とする新たな方法論を開発し、新たな疾患関連タンパク質の同定までをおこなった本研究成果は、Analytical Chemistry 誌に掲載された。

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－
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図：アッセイ系の概念図（左）と、大腸がん手術検体中のがん組織，非がん組織ライセートのペプチド代謝活性の解析結果（右）。

教育の概要
薬品代謝化学教室では、学部講義として３年生前期の S2 タームに「有機化学Ⅵ」の講義を担当している。これは薬物代謝に関する講義と炭水化物に関する講義から成る。代表的薬物代謝酵素である P-450 を中心に、テーラーメイド医療や遺伝的多型、酵素誘導などのトピックスを盛り込みながら代謝学のポイントをわかりやすく授業している。また、化学と医薬の関わりについて
化学系教室が共同で講義する「医薬化学Ⅲ」（３年生後期、A2 ターム） についても半分を担当
し、ケミカルバイオロジーの基礎から応用までを講義している。また、３年生の学生実習Ⅱにつ
いても、一部を担当している。この実習においては、① P-450 の反応を理解することを目的とした、ラット肝ミクロソームを用いた酵素反応実験、および ② 蛍光プローブの設計とその応用について理解するための分析化学実験、の２項目を実施している。テキストに書いてある操作を盲目的に行うだけでなく、実験の意味やデータの解釈について考えさせるよう工夫しながら、口頭試問やレポートを課している。薬局実習前の薬剤師教育にも貢献しており、CBT 実施をサポートすると共に、４年生の事前学習についても処方箋と疑義照会について講義を一部担当している。大学院においては、有機化学系の他研究室と共同で「ケミカルバイオロジー特論」を担当している。この講義は有機化学の最先端研究についてオムニバス形式で紹介するものであるが、当研究室担当分はケミカルバイオロジーを中心とした内容の中で特に、バイオイメージングを中心に、基礎から応用まで当該研究分野の深い理解を目指した内容で、薬品代謝化学教室のスタッフ
が、それぞれの専門性を生かした講義を行っている。
４年生からは各研究室配属になり本格的な研究をスタートさせることになるが、この研究室における教育については、各々の研究テーマに関する教員との日常的な discussion に加えて、週２回行われるセミナーが中心的な役割を果たしている。１回は実験報告会であり、他の１回は最新文献の紹介である。実験報告会は１人おおよそ１時間かけて行い、実験・研究内容が質疑応答により吟味されることになる。この報告会において、研究者としての考え方が定着するよう訓練される。実験報告会は、研究者の養成に主眼をおいた教育の重要な一環と位置づけており、学生は一人前の研究者になるための基礎トレーニングとして必要な、自分の研究成果の発表の仕方を学ぶこととなる。特に、「研究データを正確に、かつわかりやすく、自らの言葉で説得力を持って
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－
196 －

記述・論述できるか」「実験データの解釈や論理展開に問題はないか」「研究のオリジナリティーや方向性について自分なりにしっかりと考えているのか」等の点を厳しく問うことで、学生の成長を促している。
次に大学院生が個々に行っている研究について述べる。当教室では学際的学問である薬学の特徴を考え、有機化学と同時に薬理学、分析化学など幅広い学問領域に精通した薬学における指導者としての教育を行っており、単なる技術者教育は行っていない。この点から各人に別々の大きな研究テーマを与えており、チームを組んで一つのテーマを分割して課すことは行っていない。
当研究室では研究結果に対して、（１）オリジナリティー、（２）他研究へのインパクト、（３）実用化、という３つのハードルを越えることを求めており、これらは世界に通じるレベルの研究者になるための教育となる。現在のところ我々の教室の博士課程修了者はいずれも実用可能な独創的機能分子を創製しており、この成功体験はアカデミックな研究機関あるいは民間企業の研究所に進んだ際に大きな財産となっている。また修士課程修了者・学部卒業者においては、製薬業界を初めとする幅広い民間企業や官公庁に就職しており、研究を通して学んだ論理的なものの考え方、主体的な仕事の仕方を自らの武器として大いに活躍している。
2019 年度においては、大学院博士課程に所属する 4 名の学生が学術振興会の DC 特別研究員として採用されている。また国際的な研究の場での経験を養うべく、博士課程の学生を中心に、様々な国際学会に参加して口頭／ポスター発表を実施する機会を提供した。またすべての大学院生に対し、国内外を問わず学会発表の機会を積極的に与えている。このような方針で教育・研究活動を行った結果、修士・博士課程の大学院生らによる発表が、2019 年中にのべ 6 件の学生の受賞に繋がるなどの優れた評価を受けており、当研究室の研究活動の成果は対外的にも高く評価されていることが伺える。

自己点検･評価
下記の外部からの評価に見られる通り、2019 年の当研究室の研究・教育活動は非常に活発で意義あるものであったと自己評価している。具体的な外部からの評価を以下に示す。
－ 発表論文に対する評価 －学術論文リストに示すように、 Angewandte Chemie International Edition 、 Analytical

Chemistry、Communications Chemistry などの化学の一流誌への論文発表をおこない、その存在感を内外に強くアピールした。また、これらの論文の主著者が、いずれも当研究室で教育を受けた大学院生であることは、当研究室における教育活動が高レベルでおこなわれており、学生が主体性を持って研究を進めていることの表れであると言える。また、これら発表した研究成果に関して、共同研究や試薬譲渡依頼も多数あり、個々の研究の注目度の高さがうかがえる。このことは当研究室の研究レベルの高さと国際性をよく表している。

－ 国家プロジェクトへの採択 －

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浦野泰照は 2014 年より国立研究開発法人日本医療研究開発機構 革新的先端研究開発支援事
業 （AMED-CREST）、2017 年より国立研究開発法人日本医療研究開発機構「次世代がん医療
創生研究事業」の研究代表者として採用されている。また、花岡健二郎は 2015 年より国立研究開発法人科学技術振興機構 研究成果展開事業（先端計測分析技術・機器開発プログラム）の研究代表者として採用されている。

学 術 論 文1) "Development of Ratiometric Carbohydrate Sensor Based on Boron Dipyrromethene(BODIPY) Scaffold" Nusaiba Madappuram Cheruthu, Toru Komatsu, Tasuku Ueno,
Kenjiro Hanaoka and Yasuteru Urano
Bioorg. Med. Chem. Lett., 29, 126684 (2019) doi:10.1016/j.bmcl.2019.126684
2) "Separation-Based Enzymomics Assay for the Discovery of Altered PeptideMetabolizing Enzymatic Activities in Biosamples" Yuki Ichihashi, Toru Komatsu, Etsu
Kyo, Hiroyuki Matsuzaki, Keisuke Hata, Toshiaki Watanabe, Tasuku Ueno, Kenjiro
Hanaoka, and Yasuteru Urano
Anal. Chem., 91, 11497-11501 (2019) doi:10.1021/acs.analchem.9b03016
3) "Design strategy for germanium-rhodamine based pH-activatable near-infrared
fluorescence probes suitable for biological applications" Yuichiro Koide, Ryosuke Kojima,
Kenjiro Hanaoka, Koji Numasawa, Toru Komatsu, Tetsuo Nagano, Hisataka Kobayashi,
Yasuteru Urano
Commun. Chem., 2, 94 (2019) doi:10.1038/s42004-019-0194-4
4) "Design and Synthesis of an Activatable Photoacoustic Probe for Hypochlorous Acid"
Takayuki Ikeno, Kenjiro Hanaoka, Shimpei Iwaki, Takuya Myochin, Yoshiaki
Murayama, Hisashi Ohde, Toru Komatsu, Tasuku Ueno, Tetsuo Nagano, Yasuteru
UranoAnal. Chem., 91, 9086-9092 (2019) doi:10.1021/acs.analchem.9b01529
5) "Design of Photostable, Activatable Near‐Infrared Photoacoustic Probes Using
Tautomeric Benziphthalocyanine as a Platform" Naoyuki Toriumi, Norihito Asano,Takayuki Ikeno, Atsuya Muranaka, Kenjiro Hanaoka, Yasuteru Urano, Masanobu
Uchiyama
Angew. Chem. Int. Ed., 58, 7788-7791 (2019) doi:10.1002/anie.201903303
6) "A Red Fluorescence Probe Targeted to Dipeptidylpeptidase-IV for Highly Sensitive
Detection of Esophageal Cancer" Akira Ogasawar, Mako Kamiya, Kei Sakamoto, Yugo
Kuriki, Kyohhei Fujita, Toru Komatsu, Tasuku Ueno, Kenjiro Hanaoka, Haruna
Onoyama, Hiroyuki Abe, Yosuke Tsuji, Mitsuhiro Fujishiro, Kazuhiko Koike, Masahi
Fukayama Yasuyuki Seto and Yasuteru Urano
Bioconjugate Chem., 30, 1055-1060 (2019) doi:10.1021/acs.bioconjchem.9b00198
7) "Development of a Platform for Activatable Fluorescent Substrates of Glucose
Transporters (GLUTs)" Tomohiro Takasugi, Kenjiro Hanaoka, Ayako Sasaki, Takayuki
Ikeno, Toru Komatsu, Tasuku Ueno, Katsuya Yamada, Yasuteru Urano
Bioorg. Med. Chem., 27, 2122-2126 (2019) doi:10.1016/j.bmc.2019.02.055

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8) "Development and Validation of An Improved Diced Electrophoresis Gel Assay CutterPlate System for Enzymomics Studies" Toru Komatsu, Masahiro Shimoda, Yukiko
Kawamura, Yasuteru Urano, TetsuoNagano
Biochim. Biophys. Acta, 1867, 82-87 (2019) doi:10.1016/j.bbapap.2018.06.004

学 会 等 で の 招 待 講 演 ・ 特 別 講 演
浦野泰照
1.

“Challenges in Development of Novel Fluorescence Probes”, 6th Annual International
Congress for Fluorescence Guided Surgery, 2019 年 2 月 16 日

2.

“Novel Chemistry- and Imaging-driven Approaches for the Next Generation of Precision
Medicine”, 54th Bürgenstock Conference, 2019 年 5 月 6 日

3.

「オリジナル蛍光プローブの開発による 新しい疾患イメージング」，日本学術振興会第 185
委員会 2019 年度第 1 回研究会, 2019 年 6 月 17 日

4.

“A Library-based Approach to Realize Intraoperative Rapid Imaging of Tiny Tumors by
Novel Fluorogenic Probes for Aminopeptidases and Carboxypeptidases”, 50th General
Assembly & 47th IUPAC World Chemistry Congress, 2019 年 7 月 9 日

5.

「ケミカルバイオロジーからケミカルメディスンへ」，JASIS2019 ライフサイエンスイノベーション 日本生化学会「見る生化学」, 2019 年 9 月 6 日

6.

“Intraoperative Rapid Imaging of Tiny Tumors by Novel Fluorogenic Probes for
Exopeptidases”, 7th Symposium RIKEN – Max Planck Joint Research Center, 2019 年 9 月
16 日

7.

「化学蛍光プローブによる 術中がん部位迅速可視化」, 第 92 回日本生化学会大会 シンポジ
ウム「がんのバイオマーカー探索と診断法の社会実装」, 2019 年 9 月 19 日

8.

“Intraoperative rapid imaging of tiny tumors by novel fluorogenic probes forexopeptidases”, 2019 Cold Spring Harbor Asia Conference “Chemical Biology & Drug
Discovery”, 2019 年 10 月 29 日

9.

“Intraoperative Rapid Imaging of Tiny Tumors with Novel Fluorogenic Probes for
Exopeptidases”, Joint meeting of JSPS Core to core program-UT MD Anderson Cancer
Center “Cancer theranostics and molecular imaging“, 2019 年 11 月 21 日

10. 「ライブイメージングに基づく 新たながん医療技術の創製」, 第 3 回高分子のための分析セ
ミナー, 2019 年 12 月 12 日
花岡健二郎
1.

「新たな近赤外蛍光色素の創製と蛍光プローブの開発」，第 26 回医用近赤外線分光法研究会・第 23 回酸素ダイナミクス研究会 合同研究会，2019 年 9 月 6 日

2.

“Construction of a Library of Asymmetric Si-rhodamine Fluorophores and its Application
to Ratiometric Fluorescence Probes for pH”, 10th RSC-CSJ joint Symposium - Chemistry
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－
199 －

for Complex Biological Systems -，2019 年 9 月 7 日
3.

“Development of fluorescence probes for H2S and sulfane sulfur and their application to
the inhibitor screening”, 1st International Conference on Persulfide and Sulfur
Metabolism in Biology and Medicine, 2019 年 9 月 10 日

4.

“Development of Far-Red to Near-Infrared Small-Molecule Fluorophores and their
Application to Fluorescent Probes”, The 6th International Symposium on Bioimaging &The 28th Annual Meeting of the Bioimaging Society, 2019 年 9 月 21 日

5.

“Development of a fluorescence probe for H2S and its application to inhibitor screening for
H2S-producing enzymes”, The Joint Symposium of “10th Korea-Japan Chemical Biology
Symposium” and “30th Meeting for New Drug Discovery”，2019 年 10 月 4 日

6.

「CYP3A 特異的蛍光プローブの開発と応用」，AMED 研究費委託費 創薬基盤推進研究事業
革新的医薬品等開発のための次世代安全性評価法の開発・標準化と基盤データ取得研究班
2019 年度第 1 回班会議，2019 年 10 月 17 日

小松徹
1.

「酵素のはたらきを見て疾患を知るケミカルバイオロジー研究」，科学的根拠に基づく健康寿
命を延ばす会 第 13 回講演・研究会，2019 年 2 月 25 日

2.

「物質代謝の局所性の制御と理解を目指すケミカルバイオロジー研究」，第 19 回日本蛋白質科学会年会・第 71 回日本細胞生物学会大会 合同年次大会，2019 年 6 月 25 日

3.

「Diced electrophoresis gel 法を用いたがんにおけるペプチド代謝活性異常の網羅的解析」，
日本プロテオーム学会 2019 年大会／第 70 回日本電気泳動学会総会，2019 年 7 月 26 日

4.

「緑茶カテキンによる細胞内「メチル化」状態の制御と健康寿命」科学的根拠に基づく健康寿
命を延ばす会 第 15 回講演・研究会，2019 年 9 月 2 日

5.

「酵素活性の網羅的探索（enzymomics）に基づく疾患関連タンパク質の探索」，第 92 回日本
生化学会大会，2019 年 9 月 20 日

6.

「疾患と関わるエピジェネティック代謝異常の天然物カテコールによる制御」，2019 年度さきがけ疾患代謝領域研究会，2019 年 10 月 24 日

7.

「Diced electrophoresis gel 法を用いたがんにおけるペプチド代謝活性異常の網羅的解析」，
第 69 回日本電気泳動学会シンポジウム，2019 年 10 月 25 日

受 賞
浦野泰照

2019 年持田記念学術賞、2019 年 11 月

小松徹

第 37 回メディシナルケミストリーシンポジウム優秀賞、2019 年 11 月

林健人

日本薬学会第 139 年会・学生優秀発表賞（ポスター）、2019 年 3 月

池野喬之

日本薬学会第 139 年会・学生優秀発表賞（ポスター）、2019 年 3 月

坂本眞伍

第 92 回日本生化学会大会・若手優秀発表賞、2019 年 9 月
第 13 回バイオ関連化学シンポジウム・Molecular Omics 賞、2019 年 9 月
生体機能関連化学部会若手の会第 31 回サマースクール・ポスター発表賞、2019 年 8
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200 －

月
第 19 回日本蛋白質科学会年会、第 71 回日本細胞生物学会大会 合同年次大会・ポス
ター賞、2019 年 6 月

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◆ 蛋白構造生物学教室 ◆教 授

清水 敏之（しみず・としゆき）

昭和62年東京大学薬学部卒、平成元年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職: 横浜市立大学生命ナノシステム科学研究科准教授、博士（薬学）准教授

大戸 梅治（おおと・うめはる）

平成14年東京大学薬学部卒、平成19年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

助 教

平野 良憲（ひらの・よしのり）（平成 31 年 1 月 1 日着任）

平成14年北海道大学薬学部卒、平成19年同大大学院薬学系研究科博士課程修了、前職: 横浜
市立大学木原生物学研究所特任講師、博士（薬学）

助 教

張 志寛（ちょう・しかん）（令和 2 年 1 月 1 日着任）

平成26年Fudan Univ.卒、平成29年東京大学大学院薬学系研究科博士前期課程修了、令和元年
同大大学院薬学系研究科博士課程中退、修士（薬科学）

研究の概要
タンパク質の三次元構造（立体構造）に関する知見は、医薬創製はもとより、その活性や機能のを理解するうえで必須のものであり、さらに、分子および原子のレベルでの生体物質の相互作用、リガンド認識や酵素反応の機構、タンパク質の分子進化について新たな知識を与える。蛋白構造生
物学教室では、タンパク質の三次元構造の詳細をＸ線回折法により解明する回折構造生物学を教育と研究の中心に据えている。
当教室では、自然免疫に関わるタンパク質、情報伝達に関わるタンパク質、翻訳語修飾に関わるタンパク質などを主な対象とし、試料の大量発現、精製、性状解析から、三次元構造の解析までの構造生物学研究を展開している。
このような研究を通じて、タンパク質の大量発現と高純度精製、タンパク質や核酸と結合するリガンドの三次元構造に基づく分子設計、遺伝子変異によって生ずる変異タンパク質と疾患との関わりの解明なども志向している。これら目標に向けて必要とされる構造研究の方法論、構造知見の利
用法、設備と機器を構築し、これらを駆使する教育研究の体制を整えている。
１．研究基盤の構築
構造生物学の研究では、微量にしか得られない生体試料を大量に調製する必要がある。この面では、ヒトや真核生物に由来するタンパク質を大量に発現させて、結晶化のために高度に精製するシステムの構築に取り組んできた。発現系としては、大腸菌 E. coli、バキュロウィルスによる培養昆
虫細胞のシステム、ショウジョウバエ S2 細胞を採用している。とくに、アスパラギン(N)結合型糖鎖が付加されている自然免疫系の Toll-Like Receptor（TLR）とその関連タンパク質では S2 細胞のシステムを用いる大量発現と精製に現在重点的に取り組んでいる。
Ｘ線の散乱、回折や吸収を利用する物理化学的な理論と手法の基盤として、シンクロトロン放射光を用いるＸ線回折法、さらにはＸ線小角散乱法も積極的に利用してきた。研究の環境･設備面で
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－
202 －

は、熱力学的測定によって結合定数を決定できる等温滴定カロリメトリー（ITC）装置、結晶化ロ
ボット、遺伝子組み換え実験を迅速かつ安全に行うための P2 レベル対応の培養実験室を有し、タンパク質大量発現のための細胞培養用の 10 L 培養スケールのジャーファーメンター装置などが整備されている。また、分子量の大きなタンパク質の構造解析では非常に強力な手段となりつつある
クライオ電子顕微鏡による単粒子解析にも注目し、構造解析に向けた試料調製、解析ソフトの整備を行いつつある。
１．ホスホリパーゼ cPLA2α によるホスファチジルコリン認識の構造基盤
ホスホリパーゼ A2 (PLA2) はリン脂質の加水分解を行う酵素である。細胞内のカルシウムイオン（Ca2+）濃度上昇によって cytosolic PLA2α (cPLA2α)は細胞質からゴルジ体へと移行して、プロスタ
グランジンやロイコトリエンといった炎症性脂質メディエーター、エイコサノイドの前駆体である
アラキドン酸を産生する。一連のエイコサノイド産生においてアラキドン酸産生ステップは律速段階のため cPLA2α の活性制御機構解明は重要である。cPLA2α のゴルジ体への移行は触媒ドメイン
ではなく N 末端にある C2 ドメインが担っている。cPLA2α はホスファチジルコリン（PC）を含む
脂質を好み、Ca2+以外にセラミド 1 リン酸やイノシトール 4,5 ビスリン酸などの脂質も cPLA2α を活性化する。しかし cPLA2α と脂質複合体の立体構造解析はされておらず、脂質による活性化機構
や脂質の嗜好性の構造科学的な情報は限定的であったため cPLA2α の構造研究を行った。
cPLA2α と結合脂質の共結晶化スクリーニングを行った結果 cPLA2α C2 ドメインと PC の 1 種
1,2-dihexanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DHPC) の複合体結晶が Ca2+存在下で得られ、2.2 Å 分解
能で複合体結晶構造を決定した。結晶構造中において、cPLA2α C2 ドメインは脂質非結合時には 2分子の Ca2+と結合していたのに対して、DHPC 結合時には 3 分子の Ca2+と結合していた。DHPC 結
合時のみ見られた３つめの Ca2+（CaPC と命名）は他の C2 ドメインでも知られていない新規な位置に配位しており、DHPC と cPLA2α C2 ドメインの相互作用を仲介していた（図 1A）。DHPC の親水性頭部は C2 ドメインのカルシウム結合部位に結合しており、一方の脂肪鎖部分は溶媒側に露出していた。この立体配置は脂質二重膜中に埋め込まれた脂質と結合するという生理的機能を反映している。2 つある脂肪鎖のうち、sn-2 鎖の大部分がディスオーダーしていたのに対して sn-1 鎖はCaPC や疎水性アミノ酸との相互作用により安定化されていた。PC のリン酸基は主に Ca2+分子を仲介した相互作用により安定化されていた。CaPC は PC のリン酸基や sn-1 鎖根元のカルボニル基と相互作用する一方、cPLA2α の Asn65 側鎖とも相互作用していた。リン脂質では親水性頭部の構造に違いがみられることから、結合する脂質の特異性・嗜好性の観点で PC の頭部の認識は重要である。
PC 頭部のトリメチルアンモニウム基は Tyr96 側鎖の芳香環とカチオン- π 相互作用していた（図1C）。表面プラズモン共鳴法（SPR）や FRET によって Y96A 変異や N65D 変異では PC 二重膜との親和性が減弱していることを示した。また cPLA2α の酵素活性も Y96A, N65D 変異によって減弱していたことから、結晶構造中の相互作用が生理機能に重要であることが支持された。

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－
203 －

図１．cPLA2α によるリン脂質ホスファチジルコリンの認識
A. 3 分子の Ca2+はカルシウム結合ループ（CBR1 – CBR3）に囲まれ、PC との結合を仲介する。B.
結晶中で cPLA2α C2 ドメインは隣接分子どうしがパッキングして 6 量体リング構造を形成していた。PC はリングの中央に位置しており、C2 ドメインにより囲まれてチューブ状構造をとる。C.
DHPC は頭部特有のトリメチルアンモニウム基が π-カチオン相互作用で特異的に認識される。
２．植物の根に重力方向を伝える新しい因子の発見とその構造と機能
植物の根は地中に、茎は空に向かって成長する。これは植物が重力の方向を感じて行う重力屈性という反応である。地上部方向から輸送されてきた植物ホルモン“オーキシン”は根端部で均等に分配される。しかし根が傾いて重力方向が変化すると重力側により多くのオーキシンが分配され、オーキシン濃度が高くなると根の細胞伸長が抑制されるため伸長領域で根が屈曲する。根や茎などの器官には重力方向の変化を受容する重力感受細胞があり、この細胞に含まれる色素体はデンプンを高度に蓄積してアミロプラストとなり重力方向に沈降する。これが重力方向の認識に重要である。
根の重力感受細胞は根冠内に位置するコルメラ細胞であるが、重力感受細胞内での重力情報伝達の仕組みは不明な点が多い。植物特有の遺伝子 LZY (LAZY1-LIKE)ファミリーが重力感受細胞内で重力刺激に応じたオーキシンの分布の制御に関与するが、重力感受細胞内で具体的にどのような反応を担うのかは不明だったため、構造生物学を含めた構造・機能解析を行った。
LZY ファミリーの相互作用タンパク質として RLD ファミリーを発見し、RLD もオーキシン輸送を制御することで重力屈性に関する重要な因子であることが明らかになった。LZY と RLD の相互作用解析を行った結果、複合体形成に重要なのはそれぞれの C 末端に位置する LZY CCL ドメインと RLD BRX ドメイン間の相互作用であり、解離定数 KD 10 nM と非常に強い結合であることが明らかとなった。また、ともに細胞膜に局在するためには CCL ドメインと BRX ドメイン間での相互作用が必須であることが明らかになった。相互作用を担う CCL-BRX 複合体について結晶化スクリーニングを行った結果、LZY3 CCL と RLD2 BRX 複合体の結晶が得られ、1.35 Å 分解能で X 線結晶構造を決定した（図 2A）。BRX ドメインの構造は今までに報告がなく初めての構造解析の例となった。BRX ドメインはコンパクトな α + β 構造をしていて、β シートが形成する疎水性の溝で
LZY CCL の β ヘアピン構造構造を認識していることが明らかになった。さらに BRX ドメインとCCL は分子間 β シートを形成しており、強く結合する仕組みが原子レベルで明らかとなった。
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BRX ドメインは RLD 以外に BREVIS RADIX などの植物タンパク質に見られ、BRX ドメインがホモまたはヘテロ二量体を形成することが示唆されている。この相互作用の違いは β シートによって形成される疎水性の溝の特徴の違いによる可能性が示唆された。この構造情報を基に、相互作用を阻害する変異を LZY もしくは RLD に導入したところ、両タンパク質間の相互作用が失われるとともに、LZY の存在下でも RLD は細胞質にとどまり、また重力感受細胞での機能を失うことが明らかとなった。つまり、LZY が RLD を細胞膜に連れてくるという性質が、重力感受細胞での機能に重要であることが分かった。LZY は重力側の細胞膜に偏って局在しているが、180 度ひっくり返して重力刺激を与えると新たな重力側の細胞膜に局在が変化することを見いだした。この時、アミロ
プラストも新たな重力側に沈降する。RLD は通常はコルメラ細胞内でほぼ細胞質に存在しているが、同様に重力刺激を与えると新たな重力側の細胞膜にも存在するようになった。以上の結果から、LZY が重力の方向に応答して重力感受細胞内局在を変化させ、その時に RLD と結合して同じ場所に連れてくることで、オーキシン輸送を制御するという分子機構を提唱した（図 2B）。

図２．重力屈性に関与する LZY CCL-RLD BRX ドメインの構造と機能
A. LZY3 CCL は β ヘアピン構造をとり、RLD2 BRX ドメインと分子間 β シートを形成していた。
RLD2 BRX は β3 ストランドと α1 ヘリックスの間の疎水性の溝で Trp275 や Leu285 などの LZY3 疎水性残基と相互作用するとともに、Arg1038 は水素結合を介して CCL の β ヘアピン構造を安定化していた。B. 側根コルメラ細胞での重力シグナル伝達モデル。

教育の概要
蛋白構造生物学教室では、薬学部の２年生の講義として「物理化学Ⅲ」を担当している。また、｢構造分子薬学」（３年生を対象）の講義の半分と、｢生物物理学」（３年生）の３分の１を分担している。
「物理化学Ⅲ」では、双性イオンであるアミノ酸の化学的な性質、タンパク質の構造の階層性、分子間相互作用、反応速度論、タンパク質などの三次元構造と酵素反応についての構造論的な基礎を中心に、清水が講義している。この構造化学の教育は、生体での分子の相互作用を原子と分子のレベルで理解する上では不可欠なものであり、三次元構造に立脚した分子論的な見方が薬学教育では一層重要になるとの認識に基づいている。「構造分子薬学」では、結晶構造解析の基本的な事項、
すなわち結晶化、回折現象、結晶構造因子、位相決定などを講義している。これは、生命物理化学教室による核磁気共鳴法に関わる講義と併せて、大戸が担当している。
「生物物理学」では、構造生物学によるタンパク質リン酸化酵素、分子スイッチとして働く
GTP 結合タンパク質（三量体 G タンパク質、低分子量 G タンパク質）、自然免疫に関わるタンパ
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ク質を取り上げ、構造からどのようなことがわかったかを講義している（清水・大戸）。
薬学部の３年生の実習としては、物理化学系教室による「薬学実習Ⅲ」のコースのひとつを主に
大戸、平野、張が担当しており、そこではタンパク質の精製から結晶化、回折実験までを行う。具
体的には、陽イオン交換樹脂を利用して鶏卵から卵白リゾチームを精製する。こうして自ら精製したタンパク質を適当な結晶化条件のもとで結晶化を行う。さらに析出したリゾチーム結晶をキャピ
ラリーに封入した後、Ｘ線を照射し静止写真を撮影する。また、すでに用意した回折データを処理することにより結晶の格子定数を決定し、さらに用意された電子密度に対しアミノ酸をあてはめていくモデリング操作をコンピュータグラフィクス上で行っていく作業を行う。なお、薬学実習Ⅲでは、学生を３グループに分け、担当教室が各グループを４日間のコースで履修させるものとしている。
大学院講義としては、「基礎薬科学特論Ⅱ」を清水が担当している。この講義では、生体分子のＸ線結晶構造解析法、NMR による構造解析と、蛍光法、質量分析法による高感度分析に関する講義と、天然有機化合物の生合成機構、ケミカルバイオロジーによる創薬に関する講義をオムニバス形式で行われる。分担では、構造生物学の基礎と応用として、タンパク質などのＸ線回折法による三次元構造の解析を、基礎理論から実際までを簡潔かつ系統的に示し、当教室での回折構造生物学の研究例も採りあげている。
さらに、隔年で行われる「生体分子解析学特論」を分担している。この講義は、Ｘ線結晶解析、
核磁気共鳴法、１分子蛍光イメージング法や生体分子の高感度分析法などの原理を解説し、生体分子の構造と機能の解析法と応用例を紹介するものである。分担では、４回の講義で、物質によるＸ
線の散乱と回折に関する理論的な基礎、結晶構造因子による電子密度の算出、Ｘ線回折の測定法、タンパク質結晶の性質、タンパク質の構造解析法まで、実際例を挙げながら、詳説している。
教室に所属する学部生と大学院生は、先に述べた研究に参加することによって、回折構造生物学の理論と技術はもとより、遺伝子組み換えや細胞培養の操作、培養装置による大量発現と最適化、分離精製、性状の評価などに関する操作、技術、解析法など、分子生物学、構造生物学、放射光科
学および機器分析学の理論と手法を実践的に習得している。さらに、コンピュータの利用、三次元
グラフィクスなど計算科学的なソフトウェアと機器の駆使についても身に付けさせている。
教室のセミナーでは、全員が月末に行われる実験報告にて進捗状況を報告し、さらにはおおむね半年に一度研究の進捗状況を報告する個人報告会を開催している。一方、研究に関連する最新の学
術文献の紹介発表とその検討が、「演習」として精力的に毎週行われる。研究報告では、実験資料を整理させ、目標の設定と発想、理論と方法の面でのアプローチ、結果の解釈と考察・評価を、正確なプレゼンテーションと緻密な討論を通じて行うよう指導している。大学院生による研究成果は、英文の学術誌等へ報告させ、また、日本蛋白質科学会、日本生化学会、日本結晶学会をはじめ、国際会議やシンポジウムなどでも積極的に発表させ、関係研究者との情報の交換と評価を仰いでいる。
また、タンパク質Ｘ線結晶学の理論的な背景を理解するため、毎週一回「タンパク質の X 線結晶解析法（ドレント著）」の輪読会を全員で行っている。

自己点検･評価
蛋白構造生物学教室は、薬学領域に於ける機器分析学、物理化学、構造科学と構造生物学の教育
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研究を担うものとして、回折法による構造科学と構造生物学の研究を展開してきた。我々の目標である「タンパク質をはじめとする生体高分子ならびにその複合体の立体構造を原子レベルで決定することによって、その分子機能と関連する生命現象を理解すること」を目指し薬学・医科学として重要なターゲットに向けた構造生物学的な研究を進めている。
近年発展著しいクライオ電子顕微鏡による単粒子構造解析にも取り組んでいる。
今年度は構造解析を終了した研究テーマに関し、機能解析も含めて論文化することができた。また学会などにも積極的に参加し学生にも発表する機会を与えるよう考慮している。学内での共同研究も行っている。来年度はさらに研究を加速していき構造解析を推進していくことによって論文発表していきたいと考えている。

学 術 論 文1. Discovery of Novel Small Molecule Dual Inhibitors Targeting Toll-like Receptor 7 and 8 (2019)
Padilla-Salinas, R., Anderson, R., Sakaniwa, K., Zhang, S., Nordeen, P., Lu, C., Shimizu, T., Yin, H.
J. Med. Chem. 62, 10221-10244
2. Structural Insights into the Regulation Mechanism of Small GTPases by GEFs. (2019)
Toma-Fukai S, Shimizu T.
Molecules 24(18)3. Strigolactone perception and deactivation by a hydrolase receptor DWARF14 (2019)
Yoshiya Seto, Rei Yasui, Hiromu Kameoka, Muluneh Tamiru, Mengmeng Cao, Ryohei Terauchi, Akane
Sakurada, Rena Hirano, Takaya Kisugi, Atsushi Hanada, Mikihisa Umehara, Eunjoo Seo, Kohki Akiyama,
Jason Burke, Noriko Takeda-Kamiya, Weiqiang Li, Yoshinori Hirano, Toshio Hakoshima, Kiyoshi
Mashiguchi, Joseph P. Noel, Junko Kyozuka & Shinjiro Yamaguchi
Nature comm. 10, 191
4. Structural basis of phosphatidylcholine recognition by the C2–domain of cytosolic phospholipase A2α(2019)
Yoshinori Hirano†, Yong-Guang Gao†, Daniel J Stephenson, Ngoc T Vu, Lucy Malinina, Dhirendra K
Simanshu, Charles E Chalfant, Dinshaw J Patel, Rhoderick E Brown
eLIFE 8, e44760
5. LAZY1-like protein polarly recruits RLD1 during gravity signaling in root branch angle control (2020)
Masahiko Furutani†, Yoshinori Hirano†, Takeshi Nishimura†, Moritaka Nakamura, Masatoshi Taniguchi,
Kanako Suzuki, Ryuichiro Oshida, Chiemi Kondo, Song Sun, Kagayaki Kato, Yoichiro Fukao, Toshio
Hakoshima, Miyo Terao Morita
Nature comm. 11, 76

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6. タンパク質 X 線結晶学の最前線 (2019)清水敏之
細胞 51, 580-583

口頭発表・ポスター発表など
口頭発表

3 件（国際学会 1 件、国内学会 2 件）

ポスター発表2 件（国際学会 0 件、国内学会 2 件）

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◆ 免疫・微生物学教室 ◆教 授

堀 昌平（ほり・しょうへい）

平成 5 年東京大学薬学部卒、平成 10 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：理化学研究所統合生命医科学研究センターチームリーダー、博士（薬学）

助 教

中島

啓（なかじま・あきら）

平成 15 年京都大学薬学部卒、平成 24 年東京大学大学院医学系研究科博士課程修了
前職：東京農工大学大学院農学研究院特任助教、博士（医学）特任助教 村上 龍一（むらかみ・りゅういち）
平成 22 年東京大学薬学部卒、平成 27 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：中外製薬株式会社鎌倉研究所研究員、博士（薬学）

研究の概要
免疫系は、「自己」「非自己」を識別し、生体の恒常性を維持するシステムとして進化してきた。免疫系が規定する「自己」とは、遺伝的拘束を受けつつも、時々刻々変化する外部・内部環境と相互作用しながら適応的に形成され変容してゆく。免疫系がどのようにして「自己」に対する寛容を確立・維持してゆくのかという問題は免疫学における中心的課題の一つであり、この免疫寛容機構の破綻は自己免疫疾患、炎症性疾
患、アレルギー性疾患、がん、慢性感染症など様々な疾患の発症に関係するため、医学的、薬学的にも重要な問題である。免疫・微生物学教室の目標は、このダイナミックな「自己」の形成、変容の原理を解明し、その変容の一形態として様々な疾患を理解して制御（予防・治療）する方法を見出すことである。
近年、「自己」に対する免疫寛容と免疫恒常性の獲得・維持において、制御性 T 細胞(regulatory T cells;Treg)と呼ばれる T 細胞サブセットが中心的な役割を担っていることが明らかになってきた。我々は、scurfy
変異マウスおよびヒト自己免疫疾患 IPEX 症候群の原因遺伝子として同定された転写因子 Foxp3 が、Treg
選択的に発現する分子マーカーであり、その発生・分化と機能を司る“マスター転写因子”として機能することを明らかにして Treg の分子基盤を解明した。そして、scurfy マウスに発症する致死的な自己免疫疾患の原因が機能的な Treg の欠損にあることを示し、Treg が自己免疫寛容と免疫恒常性の確立・維持において必須の役割を担うことを証明してきた。当教室では、「自己」の形成・変容の仕組みを Treg という切り口から解明すべく、主にマウスを用いた遺伝学的、免疫学的、分子生物学的、生化学的手法を駆使して研究している。
近年、Treg は炎症や組織環境の変化といった細胞外環境からの様々な擾乱に対して、Treg としての機能を安定的に維持する“安定性”を持ちながらも、遺伝子発現を可塑的に変化させて多様な炎症環境や組織環境に適応して適切に機能する“適応性”を示すこと、そして Treg の安定性あるいは適応性の破綻が自己免疫疾患の発症に直結することが明らかにされてきた。我々は、Treg による免疫制御メカニズムを理解し、Treg を人為的に操作して様々な疾患を治療するためには、Treg の安定性と適応性を保証するメカニ
ズムを明らかにすることが本質的な課題であると考え、研究に取り組んでいる。
1. 制御性 T 細胞の系列安定性
我々は、Treg は Foxp3 発現と抑制機能を記憶して不可逆的に運命決定を受けた安定な細胞系列であり、
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Foxp3 発現と抑制機能の安定性はエピジェネティックな遺伝子発現制御メカニズム、特に Foxp3 遺伝子のTreg-specific demethylation region (TSDR)と呼ばれるエンハンサー領域の DNA 脱メチル化により保証されていることを明らかにしてきた。現在、TSDR 脱メチル化という Treg 固有のエピゲノム形成メカニズムの解明に取り組んでおり、T 細胞受容体(TCR)シグナル依存的機構と Foxp3 依存的機構について研究を進めている。
TCR 依存的機構については、TSDR 脱メチル化と Foxp3 依存的な免疫抑制活性には強く持続的な T
細胞受容体(TCR)シグナルが重要であることを明らかにしている。さらに、TCR シグナル伝達経路のなかでも mTOR 経路と CREB 経路が特に重要であることを見出した。そして、この TCR シグナル依存的な TSDR
脱メチル化は T 細胞の成熟段階によっても強く影響され、未成熟な胸腺細胞において末梢のナイーブ T
細胞よりも誘導されやすいことを明らかにした。
また、我々は Foxp3 依存的 TSDR 脱メチル化機構の存在を示唆する知見を得ている。すなわち、レトロ
ウイルスベクターを用いて Foxp3 を強制発現させたナイーブ T 細胞をマウス個体に移入することにより一部の Foxp3 導入 T 細胞で内在性 Foxp3 発現が誘導され、その細胞において TSDR 脱メチル化が進行することを明らかにしている。この現象は TCR シグナル非依存的であり、TSDR 脱メチル化は Foxp3 発現誘導後に起こることを見出している。現在、RNA-seq 解析により内在性 Foxp3 を発現する Foxp3 導入 T 細胞においてどのような転写因子が活性化しているかを予測し、それらの機能解析を進めている。
2．Treg の適応性
我々は Foxp3 による Treg 分化と機能の制御メカニズムを明らかにするために、IPEX 症候群患者において同定されている Foxp3 変異に着目し、変異を導入したノックインマウスモデルを作製して解析することでTreg 分化と機能に与える影響を詳細に解析してきた。その結果、Treg が活性化してエフェクター型サブセ
ットに分化し、皮膚、肺、大腸などの特定の非リンパ組織への集積する過程を選択的に障害することにより組織選択的な自己免疫疾患を惹起する Foxp3A384T 変異を見いだした。そして、Foxp3A384T 変異マウスにおけるエフェクター型 Treg の分化と組織集積障害の一因は転写因子 BATF の発現抑制にあること、この変異は Foxp3 の DNA 結合特異性を拡げる機能獲得型変異であり、そのために Batf などの一部の標的遺伝子の発現が選択的に障害されることを明らかにした。このことは、Treg が自己免疫疾患を制御するためには多様な組織環境、炎症環境に適応して機能する能力（適応性）が重要であり、BATF が Treg の適応性を制御する重要な役割を担っていることを示している。現在我々は、Treg の適応性制御メカニズムを明らかにするために、（1）BATF による Treg 適応性制御メカニズム、（2）Foxp3A384T 変異マウスにおける組織選
択的な Treg 適応障害メカニズムを中心にして研究を進めている。
（1）BATF による Treg 適応性制御メカニズム
これまでに、Treg 特異的 BATF 欠損 (Foxp3Cre x Batfflox) マウスと Treg 特異的 BATF トランスジェニック(Foxp3Cre x ROSA26loxP-stop-loxP-BATF) マウスを作製・解析した結果、BATF がエフェクター型 Treg の分化と組織への集積に必須の役割を担っていること、BATF 発現を増強することで得エフェクター型 Treg を増やせることを明らかにした。そして、Treg において BATF は Foxp3 と協調してエフェクター型 Treg に高発現する遺伝子の発現を制御し、エフェクター型 Treg の組織集積を促進することを見出した。さらに、このような BATF の機能には TCR を介した抗原刺激が必須であることを明らかにした。
（2）Foxp3A384T 変異マウスにおける組織選択的な Treg 適応障害メカニズム
Foxp3A384T 変異マウスでは、皮膚、肺、大腸など特定の組織においてエフェクター型 Treg が減少し、それらの組織選択的な自己免疫疾患を発症する。我々は、この変異によって制御性 T 細胞（Treg）の TCR
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レパトアに組織選択的欠損（“穴”）が生じるためにこれらの組織においてのみ免疫寛容が破綻して炎症が惹起されるという仮説を立てた。この仮説を検証するために、単一の TCRβ鎖を発現する Foxp3A384T 変異
マウスを交配により樹立し、Treg および通常型 T 細胞（Tconv）の TCRα鎖のレパトア解析を進めている。
また、Foxp3A384T 変異マウスにおいて組織選択的にエフェクター型 Treg が減少する分子機構についても研究を進めている。これまでに、Foxp3A384T 変異体は Batf プロモーターに野生型 Foxp3 よりも強く結合し、フォークヘッド (FKH) 認識配列依存的にプロモーター活性を低下させることを明らかにしている。そこで、Batf プロモーターの FKH 配列に変異を導入したマウスを CRISPR/Cas9 システムにより作製し、Foxp3A384T
マウスと交配させてエフェクター型 Treg 破綻と組織炎症における BATF 発現抑制の寄与を検討している。

教育の概要
免疫・微生物学教室は、学部の講義として「微生物学・化学療法学」（2 年生 A1 ターム）と「免疫学」（同 A2 ターム）を担当している。
「微生物学・化学療法学」は堀と薬学系研究科兼担教員の新蔵礼子教授（定量研・応用免疫学）で分担し、細菌、ウイルスなどの微生物に関する基礎的な知
識、微生物によって引き起こされる疾患のメカニズム、抗菌薬・ワクチンによる感染症の治療法・予防法について講義を行うとともに、生体の恒常性維持におけるマイクロバイオータの役割など最近の知見を含めて講義した。「免疫学」も堀と新蔵教授で分担し、免疫系の成り立ちと働き、その破綻による様々な疾患について、基礎的知識のみならず最新の知見を含めて講義を行った。大学院講義としては、「基礎薬科学特論 III」のなかで「実験ノートの書き方」について堀が講義を行った。
当教室では、教室所属の大学院生並びに学部 4 年生に対して、将来の生命科学、創薬科学を世界レベルで牽引する独創的で主体的な科学者を育成することを目標にして教育を行っている。教室メンバー全員が参加する研究報告会（コロキウムと呼んでいる）と論文紹介（セミナー）を通して、研究の新規性と意義を学生が自分の言葉で説明できるようになることに重点を置くとともに、データのまとめ方、研究の進め方、プレゼンテーションの仕方などについて指導を行っている。そして、研究テーマごとの教授を交えたグループミーティングを隔週で行い、生データと実験ノート（プロトコール）をもとに議論を行っている。また、免疫学の基礎を学ぶために、教科書（Janeway’s
Immunobiology, 9th edition）の輪読会を学部 4 年生と行った。

自己点検･評価
当教室は 2016 年 10 月より堀昌平教授が着任し、研究室体制と研究テーマが大きく変わった。2017
年 1 月より中島啓助教、同年 3 月より村上龍一特任助教が加わった。2019 年 1 月には前任の関水和久教授（現名誉教授）時代から在籍していた垣内力准教授が岡山大学薬学部教授に昇任し、異動した。4 月には学部 4 年生 4 名、9 月には修士課程 1 年生 1 名を新たに迎え、他に大学院修士課程
2 年生 5 名、同 1 年生 5 名、学部 5 年生 1 名とともに研究を進めた。2019 年度はスタッフと修士課程の学生を中心に教室独自の発見が多くなされ、東京大学生命科学シンポジウム、Kyoto T Cell
Conference、日本生化学会などで発表を行った。今後、これらの成果が論文として発表されることが期待される。

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学 術 論 文
1） Arata Y, Watanabe A, Motosugi R, Murakami R, Goto T, Hori S, Hirayama S, Hamazaki J, and Murata
S. Defective induction of the proteasome associated with T-cell receptor signaling underlies T-cellsenescence. Genes Cells 24:801-13, 20192） Herppich S, Toker A, Pietzsch B, Kitagawa Y, Ohkura N, Miyao T, Floess S, Hori S, Sakaguchi S, andHuehn J. Dynamic Imprinting of the Treg Cell-Specific Epigenetic Signature in Developing Thymic
Regulatory T Cells. Front Immunol 10:2382, 20193） Li J, Yang KY, Tam RCY, Chan VW, Lan HY, Hori S, Zhou B, and Lui KO. Regulatory T-cells regulate
neonatal heart regeneration by potentiating cardiomyocyte proliferation in a paracrine manner.
Theranostics 9:4324-41, 20194） 中島啓、堀昌平：アレルギー疾患における制御性 T 細胞の役割．実験医学増刊 37:1567-72,
20195） 中島啓、堀昌平：制御性 T 細胞の系列安定性．医学のあゆみ 268:1036-42, 20196） 村上龍一、堀昌平：エフェクター型制御性 T 細胞の分化・維持の分子基盤．医学のあゆみ
268:1101-1105, 2019

招 待 講 演
1)

2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)

堀昌平「制御性 T 細胞による免疫制御：メカニズムの解明からその操作へ」 JST-CRDS ライ
フサイエンス・臨床医学分野「デザイン細胞医薬」ワークショップ 東京都千代田区 2019年 12 月 15 日
堀昌平「制御性 T 細胞と免疫寛容」日本アレルギー学会第 6 回総合アレルギー講習会 神奈
川県横浜市 2019 年 12 月 14 日
Shohei Hori “Overview talk: T cell-dependent regulation of immunological tolerance and tissue
homeostasis” 第 48 回日本免疫学会学術集会 シンポジウム 静岡県浜松市 2019 年 12 月 12日
堀昌平「制御性 T 細胞による免疫制御」ヤンセンファーマ株式会社セミナー 東京都千代田区 2020 年 12 月 3 日
Shohei Hori “Molecular control of effector differentiation and tissue adaptation of Treg cells” 17th
International Congress of Immunology 中国・北京 2019 年 10 月 22 日
堀昌平「制御性 T 細胞のエフェクター分化と組織集積の分子的制御」第 92 回日本生化学会大会 神奈川県横浜市 2019 年 9 月 19 日
堀昌平「制御性 T 細胞による免疫制御メカニズム」第 11 回免疫適塾 茨城県つくばみらい市
2019 年 9 月 7 日
Shohei Hori “Coupling the genetic and phenotypic heterogeneity in the adaptive immune system: a rolefor regulatory T cells” Interface between Immunology and Quantitative Biology 東京都目黒区
2019 年 5 月 20 日

社会への貢献堀昌平1) Frontiers in Immunology, Associate Editor2) International Immunology, Associate Editor3) 日本免疫学会 評議員
4) 日本免疫学会 学術委員会委員
5) 日本免疫学会 研究構想推進委員会委員
6) 日本免疫学会 第 49 回学術集会プログラム委員
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7) 一般財団法人 学会誌刊行センター 監事
8) 岡山大学医学部 非常勤講師
9) 岩手医科大学大学院薬学研究科 非常勤講師

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◆ 協力講座（定量研）・生体化学講座 ◆教 授

橋本 祐一 (はしもと・ゆういち)

昭和 52 年東京大学薬学部卒、昭和 57 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学分子細胞生物学研究所助教授、薬学博士
准教授
谷内出 友美 (やちで・ともみ)
平成 14 年共立薬科大学（現 慶應義塾大学）薬学部卒
前職：東京大学定量生命科学研究所講師、博士（薬学）助 教
大金 賢司 (おおがね・けんじ)
平成 20 年東京大学薬学部卒、平成 25 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：理化学研究所基礎科学特別研究員、博士（薬学）

研究の概要
創薬に代表される「生物活性物質の創製」において、さまざまなコンセプトが提案され実践され続けている。低分子創薬に目を向けると、多くの場合、酵素や受容体などの機能性
タンパク質が薬物受容体として設定される。そして、当該のタンパク質が独立したフィー
ルドプレーヤーとして発揮する機能（または相互作用）を制御する低分子が創製されようとする。酵素阻害剤や受容体リガンド（アゴニスト・アンタゴニスト）、チャネルブロッカーなどがその例である。分子設計作業としては、標的とするタンパク質を剛体と見なし、その活性部位や機能調節部位に特異的に結合する分子を狙うのが古典的な常法である。
しかし最近、特に抗菌剤や抗がん剤の領域においては耐性菌や耐性がん細胞の出現、また多くの医療現場で行われる多剤併用療法時の薬物相互作用問題、などから、単剤で複数の薬物受容体を標的にする“ショットガン（shotgun）アプローチ”あるいは“多重薬理（polypharmacology）技術”と呼ばれるコンセプトが提唱されている。従来の、ただ一種の薬物受容体をターゲットとするならば、活性物質の探索に用いる化合物ライブラリーとしてはフォーカストライブラリーが威力を発揮するはずである。しかし、ショットガンアプ
ローチ・多重薬理技術において、アミノ酸配列的に互いに関連のない複数のタンパク質を同時に薬物受容体としてターゲットにする場合には、別の考え方で構築する化合物ライブ
ラリーが要求される。これに対する一つの提案が、タンパク質の形を狙った“マルチテン
プレート(multitemplate)ライブラリー”であり、その有用性を実験的に実証すべく研究を遂行している。
一方、生体内においてタンパク質は個別に孤立して機能を発揮することはなく、その存在自体が時間／空間依存的に制御されている。実際、細胞内／膜局在や寿命（存在時期･時間や、蓄積･消失）の異常に基づく疾病は多い。当該の異常の多くは、分子基盤的には、「タンパク質のフォールディング（folding：３次元構造構築）の異常」に基づいており、結果としての病理的なフェノタイプは「フォールディング異常症」と呼ばれる。フォー
－－1－
214 －

ルディング異常症の治療薬開発においてはタンパク質固有の機能の制御のみを対象とした
生物活性物質創製ではカバーできず、タンパク質の時空間的な存在状態を制御する生物活性物質を創製せねばならない。タンパク質の細胞内分解を誘導する小分子の創製（プロテインノックダウン：protein
knockdown）ならびに、タンパク質のフォールディング異常に基づくトラフィッキング（trafficking）異常（細胞内局在の異常）を正常化・修正する小分子（ファーマコロジカル
シャペロン：pharmacological chaperone）の創製、に関する研究を遂行している。
また、ある生物活性物質が細胞内（あるいは生体内）で実際にどのタンパク質と相互作用しているかを明らかにすることは、創薬標的の探索としてのみでなく生物学の発展においても大変重要な課題である。このような観点から、
微量タンパク質のラベル化法の開発を通して、作用の標的を明らかにするための手法の発展にも取り組んでいる。
１：マルチテンプレートアプローチと多重薬理技術
ヒトのタンパク質は５万～７万種存在し、それらはさまざまなアミノ酸一次配列を持つ
ドメイン構造からなる。一次配列は多様であるが、それら各々の化学的性質を無視してトポロジカルな形（フォールド構造という）だけに着目すると、わずか 1000 種ほどの立体構造（fold structure type）に限られるとされている。このことから、ある一つのフォールド構造に適合する （小分子）構造をテンプレート［活性化合物のコア部分となる共通基本母核：スキャフォールド（scaffold）］に設定すれば、（各フォールド構造が平均的にすべてのタンパク質に分散しているとして）、50～70 種のタンパク質に対して親和性を有する化合物が創製できることになる。また、1000 種のテンプレートがあれば、それらでヒトのすべてのタンパク質に対する親和性化合物がカバーできることになる。各タン
パク質に対する特異性は、当該タンパク質の化学的性質 （アミノ酸一次配列） を考慮して、設定したテンプレートに構造修飾を施せばよい。マルチテンプレートライブラリー（図１Ａ）は、テンプレートとして固定した骨格（胴体）に対して、導入する置換基（手足）に多様性を持たせる古典的な構造展開による化合物集団といえる。これに対して、特定の標的に対しての構造最適化に威力を発揮するフォーカストライブラリーは、手足を固定して胴体に多様性を持たせる構造展開と言え、マルチテンプレートライブラリーと守備・適用範囲において相補的なはずである。
当研究室では、催奇形性のため市場撤退したが、免疫修飾作用や抗腫瘍活性等が見出され、再注目されているサリドマイドの構造・生物活性上の特徴に着目した。研究開始初期、炎症性サイトカインの生産抑制剤の創製に端を発したサリドマイドの構造展開研究を通じて、フェニルフタルイミドを母核とする化合物ライブラリーを構築した。その一方で、サリドマイドの有用な生物活性を再現しうる薬物標的を設定し、サリドマイド派生化
合物群を用いて幅広い活性拡張研究を遂行した。具体的には、サリドマイド自体やその代謝物の持つ新たな薬理作用（有糸分裂阻害、分化誘導）ならびに新たな分子標的［シクロ
－－2－
215 －

オキシゲナーゼ（COX）や一酸化窒素合成酵素（NOS）、チューブリン］を発見し、サリド
マイドの医薬としての多様な有効性に関する分子基盤を提案した。続いて、「サリドマイ
ドの多様な活性を再現しうる標的事象／標的分子を指標として構造展開を行う」という斬新な手法を編み出し、結果的に分子標的［抗炎症に関わる COX、NOS、核内肝臓Ｘ受容体（LXR: liver X receptor）、血糖降下や抗ウイルス作用に関わる α-グルコシダーゼ、抗腫瘍活性に関わるチューブリンやエストロゲン受容体、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）、ピューロマイシン感受性アミノペプチダーゼ、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体］、並びに標的事象（分化誘導ならびに血管新生阻害）に対して構造を特化した化合物を創製した（図１Ａ）。いくつかは試薬として販売しているが、例えば 5HPP33 は強力なチュブリン重合阻害剤、PAQ-22 はユニークなピューロマイシン感受性アミノ
ペプチダーゼ（PSA）阻害薬、5CPPSS-50 は世界最強クラスの LXR アンタゴニスト、である。
これらの成果を上げる過程で、サリドマイドのテンプレートとしての多面的有用性に着目し、『マルチテンプレート』と呼ぶ概念を構築し、手法として一般化することに成功した。すなわち、サリドマイドが様々な標的分子に対する活性化合物の共通シーズ骨格を提供し得る論理基盤として、「タンパク質のフォールド構造の種類が限定されている」という構造生物学上の結論に注目した。実証したマルチテンプレート創薬手法を用い、ファーマコエピジェネティクス制御化合物の創製に成功した。一例として、エピジェネティクス
調節因子であり、がんや炎症性疾患の新たな標的として注目されているブロモドメイン（BRD4）阻害活性に着目した研究を紹介する。ブロモドメイン阻害剤自体、複雑な天然物を除くと小分子活性物質はほとんど知られていなかった。アデニン骨格を天然型マルチフ
ラグメント骨格として捉え、これをテンプレートとして選択し、構造展開によりベンゾイ
ルアデニン誘導体に BRD4 阻害活性を見出した。発見した BRD4 阻害剤は、新規性並びにシンプルな構造にもかかわらず高活性を有する点で優れている。
近年、生物（生理・病理現象）のロバストな側面を重視し、複数の標的を同時に狙う、上述の“ポリファーマコロジー技術”が注目されている。このアプローチでは、「ある唯一の標的に特異的に相互作用するもの」、ではなく、むしろ「複数の標的と相互作用し、しかし、ある特定の不都合な因子とは相互作用しないもの」、が求められる。こうした場面においては、マルチテンプレートライブラリーが威力を発揮すると考えている。
そこで、ポリファーマコロジー活性化合物の創製研究にマルチテンプレート手法を応用展開した。ここで特筆したいのは、ポリファーマコロジー活性化合物が、フェノタイプとして単に複数の標的を阻害ないし活性化する「標的多重性」に止まらず、同一の標的分子に対してその「阻害」と「分解」を同時に引き起こす、という「作用機作の多重性」をも追求した点である。まず、マルチテンプレートをフェニルフタルイミド骨格から複素環 6-XY-6 骨格に再帰してベンゾイルアデニン骨格の優れた小分子 BRD4 阻害剤（BRD4
inhibitor）を創製した。これに対して、「標的多重性」としてはヒストン脱アセチル化
酵素 (HDAC)剤のファルマコフォア構造を導入した BRD4/HDAC 二重阻害活性化合物の設
－－3－
216 －

ɶÄďɬcƘđRXˎĸ˒˙ˏ>@çȃǕçeŌʭƎA`R^f=Éɹ "# Ŀ ʴşĎc¼«Ã¿ÅɲĬƎˌǋ{ŦüR= eǧƎ{ʴşTw`þc  eąɴ{ĦƼcʁŦTwėĥǶˎ! ˏeɺɶ`ďɬ{ɧ[^Ew>
 ����������������	�

BRD4 inhibitor
MeO

MeO

α-glucosidase inhibitor

2015

2001-2002 ClN

n=0: CP0P
n=4: CP4P

N

PSA inhibitor
Br

Br
O

O

AIB-0101

Tublin polymerization inhibitor

2012

HO

O

Br

Br

O

O

N

5HPP-33

O
NH

ER ligand

HDAC inhibitor 2006

O O

2011

Thalidomide

O

HO

HO

N

O

O

N
H

N

XIM-22O

Tryptase inhibitor 2010

Glycogen phosphorylaseinhibitor
2009

O
O
N

2005

O

Br

N

N
N
H

N

O

n

O

Cl

O

N

Cl

N

N
H

O
N

O

NOS inhibitor 2004

2004

Cl

OMe
HN

COX inhibitor
H2N

O

CN

N

O

H2N

N

OH

O

CN

O

O

N

LXR antagonist2007

PR ligand 2008

S
Cl

O

OH

5CPPSS-50

N
S




O

O
HN
N
N
H

4 CH3

O

O
N

N

BRD4

HN
N
N
H

n

N
H

OH

O

O
N

N

O
N
H

OH

N

BRD4/HDAC

HDAC

図１.サリドマイドをテンプレートとしたマルチテンプレートライブラリー（Ａ）マルチテンプレートとサリドマイド派生化合物群、（Ｂ）多重薬理への展開
－ː
217ː－

２：プロテインノックダウン
タンパク質品質管理機構の障害や変異・老化などの要因により、生理的に正しい三次構造が形成されていない、すなわちミスフォールドしたタンパク質の生成を伴う疾病をフォー
ルディング異常症と総称している。フォールディング異常症の多くは難病であり、治療薬が全く存在しない疾病も多い。フォールディング異常症に対しては、前項で述べた「タンパク質自身が独立して発揮する機能」を念頭にするのではなく、「タンパク質の時空間的な存在状態」そのものを標的にした生物活性物質創製が有効な可能性があると考え、「特異的タンパク質のノックダウン」と「トラフィッキング異常の修正」をフォールディング
異常症の治療戦略として発信している。
フォールディング異常症の中で、ミスフォールドしたタンパク質が凝集・蓄積するタイプのものについては、当該のタンパク質の分解・排除を誘導する小分子が有効な可能性がある。本目的のために、細胞が本来備えているタンパク質の分解・排除機構、すなわちユビ
キチン・プロテアソーム系を積極的・人工的に利用することを考えた。ユビキチンリガー
ゼは、不要な基質タンパク質と結合してユビキチンを付加することにより不要なタンパク
質をプロテアソームによる分解へ導くが、基質タンパク質の代わりに、標的のタンパク質とユビキチンリガーゼからなる非生理的な複合体を生理的な条件下で人工的に形成できれば、標的タンパク質の特異的なユビキチン化に引き続く分解を誘導することができ、プロ
テインノックダウン法と呼べる手法が確立できる。このようなアイデアは、すでに米国のグループが2001年頃から採用し、“Protacs (proteolysis-targeting chimericmolecules)”と総称した化合物をいくつか創製して一定の成功を収めている。Protacsは、特定のユビキチンリガーゼに対して親和性を有する（主として）ペプチドと、標的とするタンパク質に対するリガンドとのハイブリッド分子である。同じ考えに基づくが汎用性のある有用な方法を開発しようとすると、ユビキチンリガーゼとして何を選択するかが一つの決定的な因子になる。当研究室では、哺乳動物細胞に広く分布するIAPタンパク質がユビキチンリガーゼ活性を有し、かつメチルベスタチンに特異的に結合して自己ユビキチン化が誘導されるという報告に基づき、ユビキチンリガーゼとしてIAPを、そのリガンドとしてメチルベスタチンを選択した。核内受容体や細胞内レチノイン酸結合タンパク質をはじめ、さまざまな標的タンパク質に対するリガンドとメチルベスタチンとのハイブリッ
ド分子を設計・合成し（図２）、生細胞レベルで所望のプロテインノックダウンが行えることを示した。加えて、これまで阻害薬が報告されていなかった標的タンパク質を生細胞中で減少させることにより、がん細胞の増殖も抑制することも示すことができた。

－－5－
218 －

プロテインノックダウン法!IAP

IAPリガンド­リガンド
連結小分子

!IAP

IAPリガンド

Ub
Ub
Ub
Ub
Ub
Ub

IAPと標的タンパクが IAPが標的タンパクを人工的な複合体を形成 特異的にユビキチン化

が
ん
細
胞
増
殖
抑
制
率

化合物
ー ＋ ー ー ＋
IAP分解
ー ー ＋ ー ＋
標的分解
標的/IAP分解 ー ー ー ＋ ー

応用可能性

ケミカルバイオロジー

標的タンパク質リガンド

汎用性試薬
タグ融合タンパク質

標的
タンパク質

下流
タンパク質

がん
細胞増殖

cell$viability(%)

分子標的薬

標的タンパクの分解

タグリガンド連結

図２. IAP とメチルベスタチンを利用したプロテインノックダウン
IAP : inhibitor of apoptosis protein、Ub : ユビキチン
Puc=Ã©ʌ¿Ã¢`·À°Ãe§®¿¢ąŔJ=ɥĥǔȑÃ©ʌ{ǡȃȑcąɴʁŦ_KwO`{țRX>mX=§ÃÃ¡ÃɝʒȌeĝĵ`PxwŊȉ§ÃÃÃȫeăʽƎÃ©ʌcŢR^qWeąė{ʁŦĄǅwO`{țRX>
３：ファーマコロジカルシャペロン（pharmacological chaperone）¤Å´ÃÄ¬Ȍ˚ĿrɁɚɟȶŊƎȍbaeĝĵ`bwŊȉµ­ÅÀ ÃƎÃ©ʌcŢR^=WxucȽĥTw¿Ã¢{Ĥ?cŢTw­}Å´ÂÀ¹±ÂÃ`R^ƋȃTwO`_=ȉųÃ©ʌeǙųb­ÅÀ Ã{ʁŦR¡¾­
Ãȉų{ïǙTw`EF~¯ÂÅ_ǒʜūʱȘȣ{ūʱRX>¤Å´ÃÄ¬Ȍ˚Ŀf=ÁÂÅÀeÃ¢Å¶jeɣȢ{Ƿƈ`TwʧáƎÄʿǣƎeȝȼŊƎȋƐ_Dw>@ɘJǪG^ǴLbwȌǟA`qɵzx=ǼƼǳ_ǊǣȏǥfŕļRbE>We fÁÂÅÀʔʙcʳzwÃ¢Å¶eɚÃ©ʌN
PC1ˎ,(/$00,&-',4($4(592( ˏeŊȉctvʎOw>¤Å´ÃÄ¬Ȍ˚ĿcɯuxwÝɩȑbŊȉeÆ\_Dw  !Ŋȉåf=­ÅÀ ÃĔǻJäÊR^EwXpcŧɒåeĭʌȭǾǕǒJ@ǙREǒʜA_fbE`ʀʈÄ¡¾¯R=ƾȺȑcąɴPxw>WeXpǃǅǕɔTw
Ń_DwÃ¢Å¶eNPC1JËʏR=Ƚǈ`R^ǕɔǖƯJʎOw>Oxm_c=NP
－ːː
219 －

C1変異体に直接結合して変異体を安定化しそのフォールディング効率を向上させる化合物を見出し報告してきた。このような作用を持つ化合物はファーマコロジカルシャペロンと呼ばれるが、これはNPC1に対する初のファーマコロジカルシャペロンになる。見出した化合物は、ニーマン・ピック病Ｃ型の患者由来細胞におけるコレステロール蓄積を緩和したことから、新たな治療法の提案に直結すると考えている。
加えて今回の研究では、NPC1には従来知られていたステロール結合部位の他に、もう一カ所、第二のステロール結合部位が存在することを明らかにした（図３上）。NPC1がエンドソームからのコレステロール輸送に必須であることは明確だが、ステロールがどのように膜を通過しているかは未解明である。新たに見出したステロール結合部位は、膜を隔てた輸送に関わる可能性があり、NPC1によるステロール輸送機序の分子機構を明らかにす
べく解析を進めている。
また、ステロール骨格を有する上記の第一世代のファーマコロジカルシャペロンより優れた化合物の探索を進め、非ステロイド型のファーマコロジカルシャペロンを複数系統見いだすことに成功した。詳細な構造活性相関や作用機構の解析、および最適化を進めている。
さらに、ファーマコロジカルシャペロンが示す局在修正は、創薬におけるリガンドスクリーニングに応用できる可能性がある。すなわち、化合物添加によって標的タンパク質の局
在が修正されれば、その化合物は標的タンパク質リガンドとして作用している可能性がある。標的タンパク質としてNPC1のホモログNPC1L1（Niemann-Pick C1-Like1）を選択し、ファーマコロジカルシャペロン作用をスクリーニングに用いることを検討した。NPC1L1は、コレステロールを細胞内に輸送する膜タンパク質であり、脂質異常症
治療薬の標的として注目されている。従来は既知リガンドエゼチミブとの競合を指標としたスクリーニングが行われていたことから、エゼチミブと異なる部位に結合する化合物は見出されていなかった。最初に、トラフィッキング異常を示すNPC1変異体を参考に、小胞体に滞留するNPC1L1変異体を人工的に作成した。この変異体の局在を指標に化合物をスクリーニング・構造活性相関解析を実施し、NPC1L1変異体の局在を修正するステロイ
ド型化合物を創出することができた（図３下）。なお、エゼチミブではこの局在を修正できなかった。膜タンパク質NPC1L1を局在修正する化合物が得られたことから、膜タンパ
ク質を精製することなく、細胞レベルでリガンドスクリーニングができる可能性を示すことができたと考えている。

－－7－
220 －

図３. ファーマコロジカルシャペロンの応用（上）結合部位の発見、（下）リガンドスクリーニング

４：タンパク質の安定性制御システムへの介入による創薬研究
先に述べたように、生体内のタンパク質には、その酵素活性や受容体機能などの機能面
でフィードバック制御を受けるだけでなく、その存在量もまたフィードバック制御を受ける例が多く存在する。これまでの創薬研究においては、酵素活性の阻害や受容体への作用など機能面を標的とした低分子化合物が主体であった。一方で、標的タンパク質の存在量を制御するフィードバックシステムを低分子化合物で調節するという、存在量に着目したアプローチも今後の創薬研究においては重要であろう。
このようなアプローチでスクリーニング・生物活性評価を行うには、これまでの創薬研究で汎用されてきたような機能 (直接あるいは下流)をモニタリングする方法は適しておらず、直接的に存在量を評価する実験系が重要となる。本研究では、レポータータンパク質との融合タンパク質を用いることで、生細胞内での標的タンパク質の存在量を定量的かつ高感度に検出できる活性評価系の構築を進めてきた。
さらに、一連の研究を通して、コレステロール合成経路の新奇制御機構を発見した。具
体的には、コレステロール合成経路の第二の律速酵素とされるスクアレンモノオキシゲナーゼに関し、基質のスクアレンがアロステリックにこの酵素を安定化するという現象を見出した。酵素が自身の基質の量を感知し、それに応じて安定化することで、生体内コレス
テロール量の恒常性維持に寄与している可能性が示唆された。スクアレンモノオキシゲナーゼはコレステロール合成だけでなく、がんとの関連も示されていることから、この酵素の構造・機能に関してより詳細な理解が求められている。本研究では、この酵素の安定性
－－8－
221 －

制御機構の一端を明らかにしたとともに、スクアレンモノオキシゲナーゼの安定性を低分子化合物で制御するという、創薬という観点でも新しい方向性を示した。
今後、標的タンパク質の存在量を変化させる低分子化合物の探索をさらに進めていく。

教育の概要
学部および大学院で担当する講義では、いずれも生物有機化学的な内容を基盤とした基礎
分子医薬化学に関する講義を行っている。到達目標は、最も求められるであろう医薬のシーズを探索・開発し、それを開発候補にまで質を高めるといった一連の高度なプロセスのための学際的・基礎的・論理的基盤を確立し、生命現象の分子レベルでの理解を深めるべ
き研究ないし知的活動を展開しうる研究者ないし知的リーダーの育成においている。
研究室内における研究指導においては、ますますその制圧の重要性が高まるであろう、
がん・エイズなどの遺伝子性疾患やリウマチ・アレルギーなどの免疫性疾患、高脂血症・糖尿病・肥満などに代表される生活習慣性疾患はもとより、これまでの「薬物受容体が独立して発揮する固有の機能の制御」という立脚点ではカバーできない、治療薬開発の観点からは大幅に立ち遅れていたフォールディング異常症をも念頭に、細胞の増殖・分化の化合物による制御、化合物による疾病関連因子群の制御・修飾、タンパク質の時空間依存的存在状態の制御、という事象を主たる研究対象に置いている。基礎学問的には、現代生物学の中心課題である、細胞増殖・分化や遺伝子発現の化合物による特異的調節機構、免疫応答の化学調節などを対象としつつ、サイトカインをはじめとする様々な体液因子の生産・機能の化学制御による、体内環境のコントロールを目指した研究の展開を通じての教育活動である。有機化学を立脚点とし、上記目的のために有機合成化学・タンパク質化学・生化学・分子細胞生物学を組み合わせ融合させた研究手法を取っている。
具体的には、リードとなる鍵化合物を天然物や合成化合物に求め、その構造を展開して新規活性物質のデザインと合成を行っている。また、得られた活性物質をツールに用いたケミカルバイオロジー的研究を行っている。これまで、特異的遺伝子の発現を制御する各種核内受容体リガンドおよび免疫調節剤（特に腫瘍壊死因子を中心とするサイトカイン産生系を修飾する化合物群）のデザイン・合成・活性評価・開発研究を展開してきた。
当研究室では実験報告会（リサーチ）と論文紹介（コロキウム）を毎週実施している。また各自の実験の進捗状況報告会も毎週行い、論理的に考えること、他者にわかりやすくまとめて説明すること、将来を見据えた計画性をもって実験を遂行することの訓練を行って
いる。

－－9－
222 －

自己点検･評価
科学研究が、｢科学技術創造立国」という言葉に見られるように、｢技術的・実用的・産業直結的・経済効果直結的・便利追求的」な方向性に偏重しているように見えることを懸念している。また、「当該学問の進歩のため」といった自己目的的な研究も、暴走する可能性を帯びており危険である。科学研究成果が人々の生命観・宇宙観・道徳観・人生観に与える影響が甚大であることを認識すれば、学術的科学研究は確実な目的を持ったものであるべきで、それは「平和で調和のとれた社会の形成、健康的な（地球）環境の維持育成」
以外になく、それは必ずしも「技術的・実用的・産業直結的・経済効果直結的・便利追求的」ではない場合も多いはずである。
このような立場から、本研究分野では、生命が個々の遺伝子産物の機械的集合（ゲノム決定論・機械論）ではなく、互いが相互に依存しあうシステムとして捉える姿勢（システ
ム論・構造主義生物学）を重要視している。本姿勢の重要性は世界の多くの著名研究者が主張するところでもあり、その多くは本姿勢の科学研究における確立は「脳や免疫システ
ム」の研究を通じてなされることを予言しているが、「創薬研究」を通じて確立されても何ら不思議はない。「知の創造機関たる大学」における科学研究として、このような立場で行う研究も充分に尊重されるべきであると考えている。
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学 術 論 文 他
(1) Shun Nanjyo, Kenji Ohgane, Hiromasa Yoshioka, Makoto Makishima, Yuichi Hashimoto,and Tomomi Noguchi-Yachide: Structure-activity relationship study of estrogen receptor downregulators with a diphenylmethane skeleton.
Bioorg. Med. Chem., 27(10): 1952-1961 (2019). DOI: 10.1016/j.bmc.2019.03.042(2) Kazuma Kaitoh, Aki Nakatsu, Shuichi Mori, Hiroyuki Kagechika, Yuichi Hashimoto, andShinya Fujii: Design, synthesis and biological evaluateon of novel nonsteroidal progesterone
receptor antagonists based on phenyl-1,3,5-triazine scaffold.
Chem. Pharm. Bull., 67(6): 566-575 (2019). DOI: 10.1248/cpb.c19-00094(3) Kenji Ohgane, Hiromasa Yoshioka, and Yuichi Hashimoto: Multiplexing fluorogenic esterasebased viability assay with Luciferase assays.
MethodsX, 6: 2013-2020 (2019). DOI: 10.1016/j.mex.2019.09.008(4) Tomomi Noguchi-Yachide: Regulators of histone acetylation: bromodomain inhibitors.
Pharmacoepigenetics-translation epigenetics series-volume 10 edited by Ramon Cacabelos,
Academic Press, Chapter 10 pp. 463-473 (total 986) (2019). ISBN 978-0-12-813939-4.

－－10－
223 －

◆ 応用免疫学講座（定量生命科学研究所 免疫・感染制御研究分野）◆
教 授

新藏 礼子

(しんくら・れいこ)

昭和 61 年京都大学医学部卒、平成 8 年同大大学院医学研究科博士課程修了
前職：奈良先端科学技術大学院大学バイオサイエンス研究科教授、医学博士

助教

森田 直樹

(もりた・なおき)

平成 26 年大阪大谷大学 薬学部 卒業、平成 31 年大阪大学大学院医学系研究科博士課程修了
大阪大学大学院リーディングプログラム 生体統御ネットワーク医学教育プログラム修了
前職：東京大学定量生命科学研究所特任研究員、博士（医学）研究の概要
私たちは免疫システムのなかでも B リンパ球が産生する抗体に注目して研究を進めている。抗原
刺激を受けると Bリンパ球は activation-induced cytidine deaminase (AID)という酵素を発現し、抗体の抗原結合力を変化させる体細胞突然変異とともに、抗体の攻撃力を変えるクラススイッチが誘導される。両者は感染防御に重要な役割を担っておりともに AID が必要で、AID による DNA 切断が引き金となって抗体遺伝子に変異が導入される。DNA 変異はゲノム安定性に対する大きな危険要素となり、これがうまくコントロールされないと細胞のがん化を引き起こす。私たちは体細胞突然変異だけが特異的に障害される AID 変異体、また、AID 酵素の標的と現在考えられている DNA 上のシトシンに対する脱アミノ活性を欠くがクラススイッチ誘導活性を持つ AID 変異体を見つけ、これらの変異体ノックインマウスを解析することにより、体細胞突然変異とクラススイッチの分子メカ
ニズムの解明を目指す。同時に、これらの抗体遺伝子編集基礎研究の成果を、炎症性疾患、感染症、アレルギーなどの治療薬開発につなげることを目指す。
＜研究テーマ＞
1) 腸管 IgA 抗体による腸内細菌制御機構の解明
応用免疫学講座のメインテーマは「腸管 IgA 抗体による腸内細菌叢制御機構の解析とその応用」である。腸内常在細菌叢の異常(dysbiosis)が多くの疾患の発症に関連しており、各種疾患の治療とdysbiosis の治療は密接に関連すると考えられている。腸内細菌の刺激によって宿主の免疫系は成熟し IgA 抗体の産生が始まる。そして腸内細菌の刺激によって産生される IgA 抗体が腸内常在細菌叢を制御するというように、腸内常在細菌と宿主の免疫系は相互に作用している。腸内常在細菌叢は少なくとも 100 種以上の菌種で構成されており、食事や抗生物質などの外的要因で日々変化している。このような状況において、腸管 IgA 抗体が腸内常在細菌の何を認識して腸内細菌叢を制御するかについてはほとんど明らかにされておらず、漠然と腸内細菌に結合して何らかの制御を行っていると考えられてきた。この疑問に答えるために私たちはマウスの小腸 IgA 産生細胞からハイブリ
ドーマを作製し、各モノクローナル IgA 抗体が認識する腸内常在細菌由来分子を同定してきた。そして腸内細菌叢制御に有用な IgA 抗体とはどのような抗体かを見極めるべく研究をしている。
抗体のクラススイッチは正常に起こるが体細胞突然変異が障害されているマウス（AIDG23Sマウス）の病態解析から、細菌に強く結合するIgAを産生できないと腸内細菌の異常増殖(dysbiosis)や腸炎
－－1－
224 －

が発症することを明らかにした（Wei M & Shinkura R et al. Nat Immunol. 12:264-70, 2011）。
この病態の治療には野生型マウス由来の腸内細菌に強い結合力を持つIgA抗体を経口で補充することが有効ではないかと考え、野生型マウスの腸管IgA産生細胞からハイブリドーマを多数作製して、その中から多くの腸内細菌に最も高い結合力を示したW27モノクローナル抗体を選択した。質量分析によりW27が認識する大腸菌の抗原分子を特定した。W27抗体が特異的に認識したのはserinehydroxymethyltransferase（SHMT）という代謝酵素であり、その分子内エピトープ(EEHI)も同定した。W27抗体はこのエピトープ部分のアミノ酸の違いを識別して、大腸菌のSHMTとL. caseiのSHMTを識別することを明らかにした。さらにW27抗体は大腸菌の増殖を抑制したが、L. caseiの増殖は抑制せず、すなわち、「悪い菌」を識別して結合しその増殖を抑え、一方で「良い菌」には結合しないため「良い菌」の増殖を阻害せずにこのIgA抗体は腸内細菌叢を制御しているという作業仮説が成り立つことがわかった。また、SHMTのエピトープ部分がEEHI配列を持つ細菌をリストアップすると、ほとんどが大腸菌や多くの病原菌を含むProteobacteriaであることがわかり、W27抗体は「悪い菌」をまとめて制御するためにマウスの中で選択された抗体であることが示唆された。
実際、W27抗体をマウスに経口投与することで、腸内細菌叢のバランスが変化し、腸管のB細胞の過剰増殖を抑制し炎症を抑制する大腸の制御性T細胞（Treg細胞）を誘導することも示した。W27
抗体をマウス腸炎モデル（DSS誘導性腸炎、およびT細胞移入腸炎）に経口投与し、腸内細菌叢変化を介したW27抗体の腸炎抑制効果も確認した （図１）(Okai & Usui et al. Nature Microbiol
1:16103, 2016, Okai & Usui et al. Gut Microbes 6:1, 2017)。

図１ W27 抗体による Dysbiosis の改善と臨床応用への期待
現在、W27 抗体の細菌に対する効果の詳細な分子メカニズムを解析すると同時に、病原菌に対して増殖抑制効果を持つ IgA 抗体のスクリーニングを行い、候補 IgA 抗体が腸内細菌の何を識別して制御するのかを解析中である。
2) 体細胞突然変異機構とクラススイッチの分子レベルでの解析
AID は抗体遺伝子の限られた箇所に能動的に切断を誘導することで変異や組み換えを起こすが、この機構がどのように制御されるのかは未だ完全に明らかにされていない。私たちは、体細胞突然変
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225 －

異とクラススイッチが解離する AID 変異体（G23S）ノックインマウスとクラススイッチと DNA 脱アミノ活性が解離する AID 変異体ノックインマウス(N51A)を作製した。今後、これらのマウスを解析することで、AID による抗体遺伝子編集の分子メカニズムを明らかにする。
3) IgA 選択的誘導によるアレルギーの根本的治療
このテーマは、IgA への選択的クラススイッチ誘導による花粉症根本治療薬の開発を目指すものである。アレルギーの根本治療はアレルゲンの体内侵入を減らし免疫系のアンバランスを是正することである。私たちは、図２に示したように、免疫反応のアウトプットを横道にそらし（IgA への選択的クラススイッチ誘導）、IgE 産生を減少させるだけでなく IgA による粘膜防御を強固にしてアレルゲンの侵入を減らし、おおもとの Th2 優位な状況をも是正しようという、今までのアレルギ
ー治療にはなかった試みである。IgA へ
選択的にクラススイッチを誘導する化合物をスクリーニングした結果、すべての化合物がプロテインキナーゼ
C(PKC)活性化剤であった。PKC 活性化剤は一般的に発ガン性を有するが、私た
ちは、発ガン性のない PKC 活性化剤（Bryostatin1）を見出し、 ‘免疫調節剤’として、特許出願
した（PCT/JP2017/029518）。 Bryostatin1 はアルツハイマー病治療薬として臨床第２相試験が実施されており、安全性に関しても問題ない。すでにマウスのアレルギーモデルにおいて、Bryostatin1 の腹腔内投与により肺胞洗浄液と血清中の IgE 抗体値の低下、肺胞洗浄液中の好酸球数の減少、鼻掻き回数減少などアレルギー症状の改善を確認しており、今後は Bryostatin1 による
IgA 選択的誘導の分子メカニズムを明らかにして実用化につなげる。

教育の概要
当研究室では研究報告会（プログレス）と論文紹介（ジャーナルクラブ）を隔週で実施している。また学生による実験の進捗状況報告は毎週一回個々に行ない、研究の方向性を論理的に見極め、次のステップへと計画性をもって実験を遂行するように指導を行っている。学部で免疫学の講義を受けていない学生が多いので、免疫学の基礎を学ぶために、教科書（Immunobiology, 9thedition）の輪読会を週一回行なっている。
学部の講義として掘 昌平教授担当の「免疫学」（2 年生 A1 ターム）と「微生物学・化学療法学」（同 A2 ターム）の一部を担当した。

－－3－
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自己点検･評価
当教室は 2018 年 11 月より新藏教授が定量生命科学研究所に着任し、その後に無菌マウス飼育設
備その他の研究室整備を行っており、2019 年度は研究環境がほぼ整備された。森田助教が 2019 年
7 月からスタッフとして研究室に参加し、ようやく学生の指導体制も整いつつある状況である。
新藏教授は、AMED CREST「微生物叢」において研究課題「腸管 IgA 抗体による腸内細菌叢制
御機構の解明」（2017-2023 年）で、採択されており、腸内細菌制御を介した疾病の予防や治療へのあらたな戦略を模索している。

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新藏 礼子
学 術 論 文(1) MZB1 promotes the secretion of J-chain-containing dimeric IgA and is critical for the suppression of gut
inflammation. Xiong E, Li Y, Min Q, Cui C, Liu J, Hong R, Lai N, Wang Y, Sun J, Matsumoto R,
Takahashi D, Hase K, Shinkura R, Tsubata T, Wang JY. Proc Natl Acad Sci U S A. doi:
10.1073/pnas.1904204116, 2019.
総説・著書など
1. 腸管 IgA による腸内細菌制御
石垣佳祐、新藏礼子 実験医学 37(2), 199-204, 2019.
2. 腸内細菌叢を標的とした医薬品と保健機能食品の開発
第３章 第７節 IgA抗体による腸内細菌制御 p.151-158 2018.9.28
技術情報協会出版
招待講演（国際）
1. Intestinal IgA as a modulator of gut microbiota. The 11th APCCN and the 14th CNSC
(China) 2019.9.22
招待講演（国内）
1. Intestinal IgA as a modulator of gut microbiota
第 42 回 日本分子生物学会シンポジウム （博多）2019.12.5
2. IgA 抗体を飲んで腸内細菌を整える
第 156 回 日本医学会シンポジウム （東京）2019.11.16
3. 腸管 IgA 抗体と腸内細菌
第 56 回 日本消化器免疫学会総会 教育講演 （京都）2019.8.1
4. 腸管 IgA 抗体による腸内細菌叢制御
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第 105 回 日本消化器病学会総会 会長招請講演 （金沢）2019.5.9
受賞
1. 日本免疫学会女性免疫研究者賞(2019)森田 直樹
総説・著書など
2019 年 7 月 バイオサイエンスとインダストリー「腸内細菌が産生する乳酸、ピルビン酸が免疫を活性化するメカニズム」77(4),314-316,2019
学会発表
1. 「GPR31-dependent dendrite protrusion of intestinal CX3CR1+ cells by bacterial metabolites.」
International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages (東京)
口頭・ポスター発表 2019 年 6 月
2. 「GPR31-dependent dendrite protrusion of intestinal CX3CR1+ cells by bacterial metabolites.」
International Congress of Mucosal Immunology (Australia) ポスター発表 2019 年 7 月
受賞
1. Young Investigator Award
2.

Poster AwardInternational Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages (2019)

International Congress of Mucosal Immunology (2019)

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◆ 分子薬物動態学教室 ◆教 授（薬学博士） 楠原 洋之（くすはら・ひろゆき）
平成 7 年東京大学卒、平成 9 年同大学大学院薬学系研究科修士課程修了

講 師（薬学博士） 前田 和哉（まえだ・かずや）
平成 11 年東京大学卒、平成 14 年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退

助 教（薬学博士） 林 久允（はやし・ひさみつ）
平成 15 年東京大学卒、平成 18 年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退

助 教（薬学博士） 水野 忠快（みずの・ただはや）
平成 21 年東京大学卒、平成 26 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了

研究の概要
生命は生体内における物質の質的な変化、量的な流れの微妙な調節によって保たれている。薬物の作用もまた生体内の薬の動きによって大きく影響を受ける。試験管の中では薬理作用を持つ化合物も、生体内に投与した場合には必ずしも期待される効果が得られない事があるのは周知の事実である。これは投与された化合物の濃度や暴露時間を十分確保できないためである。従って、生体内での薬の動きを予測し、薬効が期待できるのかどうか早い段階で評価する方法論の開発は、医薬品開発のリスクを大きく軽減することができる。また、薬の排泄経路についても、単一の消失経路では薬物間相互作用や遺伝子多型など個人差の影響を受けやすいため、複数の排泄経路を持つ医薬品を開発することが、より安全な医薬品による疾病治療には必要である。その上で、標的臓器に選択的に薬を分布させるようなドラッグデリバリーシステ
ム(DDS)を開発し、薬の体内動態を制御することで、医薬品による疾病治療の効率が飛躍的に上昇することが期待される。当研究室では、これを最終目標におき、薬の体内動態における支配要因の解析、特に生体膜透過機構の解明を行っている。これまで、医学、薬学の分野では、個体レベルでの現象の本質（機構）を理解するために、臓器、細胞、蛋白、遺伝子レベルへと遡る解析的な研究が推進され、大いなる成果をあげてきた。しかしながら、こうして解明された分子レベルの個々のパーツの機能をもとにして、個体レベルでの現象を定量的に再構築する事を可能にするような方法論が開発されない限り、“効果と安全性の予測と制御”という上記の目的を果たすことはできない。医薬品が最終的に薬効を発揮するためには、(1)投与部位から循環血中への吸収過程、(2)代謝、排泄などの解毒過程、(3)薬効、副作用に関わる組織への移行過程、(4)薬効に関わる受容体への結合、それに続く薬効発現などの諸過程を経なければならない。
これらの諸過程は、臓器血流、細胞内外の pH 差、電位差などの生理解剖学的パラメータと、血中、組織中の蛋白への結合性、生体膜透過性、輸送担体（トランスポーター）および代謝酵素と薬物の相互作用、薬効および副作用に関わる受容体への結合、情報伝達過程などを表す生化学的パラメータにより表現することが可能である。従って、これらパラメータを適切な数学モデルに組み込むことにより、“薬の投与量、投与
経路”、“投与される患者の病態”という入力情報から、“薬効および副作用の発現”という出力を予測する
事を試みており、既にいくつかの成功例を得ている。実際に動いている実験手法は、細胞生物学、分子生物学の研究室と同様のものが多いが、その背景となっている“生体内でのダイナミックな薬物分子、蛋白分
子の動きを定量的に解析する”という基本理念において、他の研究室との違いがあると考えている。現在、具体的に進行している研究テーマは下記の７つに分けることができる。
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１．生理学的薬物速度論モデルによる薬物体内動態予測法の確立
薬物の血中濃度の時間推移は、１）肝での代謝、排泄クリアランスおよび腎での排泄クリアランス、２）種々の組織への分布の程度（分布容積）により記述することができる。これらパラメータを、種々の in vitro 実験
系（単離細胞膜、遊離細胞、灌流臓器）で得た測定値（代謝、輸送、結合）をもとに、生理解剖学的パラメー
タと統合し、適切な数学モデルを用いて予測する方法論を開発している。肝クリアランスや肝取り込み、胆汁中排泄クリアランス、消化管吸収クリアランスなどについては動物種差が大きいため、ヒト凍結肝細胞、胆管側膜ベシクル、肝ミクロソーム、P450 やトランスポーターの遺伝子発現系などを用いた in vitro 輸送実験、代謝実験で得られたデータをもとに、ヒト体内動態を予測することを試みている。また近年、種々の薬物相互作用に基づく副作用の発現が問題となっており、医薬品開発においてそのリスクを定量的に予測することは重要な課題となっている。薬物相互作用により変動する体内動態の要因としては、薬物の吸収、血漿
蛋白結合、トランスポーターによる生体膜透過および代謝が挙げられる。現在、主に代謝、排泄における薬物間相互作用を、in vitro 実験に基づいてできるだけ精度よく予測するための方法論について検討している。こうした研究は、最終的には副作用の少ない医薬品の開発、使用法の確立につながるものであり、“薬学研究”に関わる者としての使命を感じながら研究を進めている。
生理学的薬物速度論モデルを用いて、cyclosporin A や rifampicin など OATP1B 基質と薬物相互作用を引き起こす薬物（perpetrator）について、OATP1B1 に対する競合阻害を想定して、OATP1B 基質となる薬物の体内動態モデルと連結することで、薬物相互作用を定量的に説明することに成功している。また、後述するように、OATP1B 基質となる生体内で生成する代謝物のcoproporphyrin I (CP-I)や胆汁酸
の

硫

酸

抱

合

体

(Glycochenodeoxycholate-3sulfate 等)を利用した薬物相互作用予測が進められている。我々は 、 OATP1B 阻 害 薬 で あ る
rifampicin 300mg, 600mg の 2 用量での経口投与によって生じる
CP-I の血漿中濃度の変動を定量的に説明することができるモデ
ルおよびモデルパラメータを決定した。今後、このモデルを利用することで、臨床薬物相互作用試験を組むことなく、臨床開発の早期の段階で、他の OATP1B 基質薬
物と併用した際の薬物相互作用

図 1 生理学的モデルと内在性バイオマーカーを利用した新規薬物による OATP1B 介在性薬物相互作用リスク評価のた
めのスキーム

リスクの定量的な予測精度を高めることが期待される。

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－
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２．薬物の血液脳関門・血液脳脊髄液関門透過機構の解明および脳内動態予測法の確立
In vivo での脳内動態を予測するためには、血液と中枢とのインタフェースである血液脳関門・血液脳脊髄液関門を介した薬物輸送能力を知ることが必要である。血液脳関門・血液脳脊髄液関門の関門機構はそれぞれ内皮細胞間あるいは上皮細胞間に形成されているタイトジャンクションなど解剖学的特徴に由来するものと解釈されてきた。最近の速度論的、分子生物学的研究により、”いったん脳毛細血管内皮細胞内に取り込まれた薬物が、P-glycoprotein(P-gp)などのトランスポーターにより能動的に血液中に汲み出される結果、みかけ上正味の脳移行が制限されている”ことが明らかにされている。従って、トランスポーターや代謝酵素など異物解毒機構の基質認識特性を逆に利用することで、関門の薬物透過性も制御できると考えている。
従来の血液脳関門の in vitro モデル細胞は、tight junction 形成能が低く、薬物の血液脳関門透過性を
in vitro で評価することは困難であった。近年、サル初代培養細胞脳毛細血管内皮細胞（ラット周皮細胞やアストロサイトとの共培養）や iPS 由来の血液脳関門モデル細胞(iPS-BMEC)が利用可能となった。そこで、セルカルチャーインサートに各種細胞を単層培養し、種々薬物の透過性を評価した。その結果、初代培養細胞では、P-gp 輸送活性は維持されているものの、BCRP 輸送活性は認められなかった。反対に、iPS-BMEC では、BCRP 輸送活性は維持されているものの、P-gp 輸送活性は認められない（図 2）など、in vivo での知見とは一致しない特徴を明らかにした。また、これらモデル細胞において、水溶性の高いカチオン性薬物である YM155 は、明確な頂側膜方向から基底膜方向（血液から CNS 方向に対応）の輸送を示した。SLC35F2 が iPS-BMEC の頂側

図 2 iPS-BMEC における BCRP プローブ薬(dantrolene)と P-gp プローブ薬(quinidine)の経細胞輸送における方向性

膜に発現することから、その細胞内取り込みに関わると考えられる。
３．薬物の肝胆系輸送および消化管吸収の定量的予測に資する新規実験ツールの開拓・予測法の開発
肝臓が薬物の主な解毒臓器である事を考えると、薬物の肝臓への取り込み、胆汁排泄機構を解明することの重要性は言うまでもない。当教室では既に種々のアニオン性、カチオン性化合物の肝への取り込みに、飽和性のある輸送担体を介すると考えられる輸送が関わる事を速度論的手法により明らかにしてきた。現在では、げっ歯類やヒトにおいて医薬品の肝臓での異物解毒において重要な役割を果たす一連のトランスポーターの全貌が明らかになりつつある。例えば、有機アニオン
性化合物の肝取り込みには、主に OATP フ

図３：ヒト肝臓における薬物の異物解毒に関与しうる

ァミリーの各トランスポーター、胆汁酸に関し

主な薬物トランスポーター
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ては、主に Na+-taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP)が、また有機カチオン化合物の輸送には、
organic cation transporter (OCT)ファミリーが重要な寄与を果たす一方で、胆汁排泄機構としては、種々の一次性能動輸送担体(MRP2, P-gp, BCRP, BSEP 等)の関与がノックアウト動物等を用いた検討から明らかとなっている（図３）。
当研究室では、遺伝子発現細胞を用いた各トランスポーター分子種の機能解析、基質特異性の解析、薬物の膜透過輸送における各トランスポーターの寄与率を定量的に評価する方法論の構築を進め、寄与率には物性の類似した薬物間でも多様性があることを明らかにした。近年、多くの薬物について代謝酵素とトランスポーターの両方の基質となる薬物が報告されてきている。このような場合の肝臓における異物解
毒効率の決定要因としてのトランスポーター・代謝酵素の相対的な重要性を明確にすべく in vitro 実験系の構築や in vivo 臨床試験による実証研究を多数進めてきた。現在では、このような考え方は、”extended
clearance concept“として国際的にも認知されるようになり、クリアランスの律速段階を考えることの重要性を知らしめるに至った。
また、肝胆系輸送の新たな研究ツールとして、ヒト肝細胞を免疫不全かつ肝障害マウスに移植すると、肝実質細胞だけがヒト肝細胞に置換されるヒト肝臓キメラマウスおよびそこから単離した肝細胞を用いて、ヒト
in vivo 肝胆系輸送の再現が可能であるかについて定量的検討を実施した。その結果、少なくとも肝取り込
み過程においては、PXB マウス由来の肝細胞を用いたところ、従来のヒト凍結肝細胞から得られたヒト肝クリアランスの予測結果とほぼ同等の性能を発揮することが示唆された。
ヒトにおける薬物の消化管吸収については、よりヒト消化管に生理的に近い実験系を構築すべく、筑波大学医学部との共同研究により手術残余のヒト新鮮消化管を用いた消化管吸収予測系の構築に成功した。
各種取り込み・排出トランスポーターの機能が確認されたことから、今後、能動的な輸送を受ける基質における消化管吸収率の定量的な予測を目指して実験系の validation に着手している。
４．薬物間相互作用の分子機構の解明および相互作用リスクの定量的な予測法の確立
通常、臨床での薬物治療を考えた場合、単剤による治療よりむしろ複数の薬物が併用投与されるケースが多く、時として予期せぬ作用減弱や副作用発現が見られるケースがある。我々は特に、薬物動態学的相互作用、すなわち薬が作用標的部位（レセプターなど）
での濃度推移を支配する各段階（代謝酵素、トランスポーター）における相互作用に着目し、In vivo での相互作用を定量的に評価しうる in vitro 実験系およびその評価法の構築を目指して研究を進めてきた。
薬物間相互作用の予測において、創薬の初期段階
では、対象としている薬物の体内動態パラメータに関

図４：メタボローム解析の活用による内する情報は極めて限られており、それ故、簡便な予測在性基質をプローブとした代謝酵素・ト法が望まれる。その上、リスクの早期把握の観点からランスポーターの in vivo phenotyping

false-negative な予測を避ける方法としては、阻害剤の理論上最大濃度を考えた static model の適用が適しているといえる。我々は、OATP1B を介した相互作用について、いち早く文献の網羅的な探索及び invitro パラメータの収集を行い、既知の事例を使って static model を用いた相互作用リスクの予測性を向上
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させるための方法論について構築してきた。この解析に供する阻害定数の測定法として、基質により阻害定数が異なることがあり得ることから、複数の基質薬物の中からもっとも小さい Ki 値を与える化合物を選別した。また、cyclosporin A の pre-incubation 時間依存的な阻害強度の増大が、基質によらずおこることを明らかにしてきた。また、阻害試験の簡便化・迅速化を実現するため、OATP1B1 基質として利用可能な蛍光基質を同定した。
薬物間相互作用の評価は、その機序に関連した代謝酵素やトランスポーターに対する選択性の高い薬物を用いて評価されてきた。ここ数年、内在性基質を薬物相互作用の代替プローブとして利用することを提唱している（図４）。これまでに腎薬物トランスポーターOCT2、MATE1、OAT1 および OAT3 に対する内在性バイオマーカーを報告してきた。肝有機アニオントランスポーターOATP1B 群についても、胆汁酸硫酸抱合体が、OATP1B 阻害時あるいは機能低下を引き起こすことが既知の遺伝子変異を有する被験者群において、生体内により蓄積することを示し、OATP1B を介した薬物相互作用のリスク評価のためのバイオマーカーとして利用可能であることを報告している。血清代謝物のゲノムワイド関連解析のデータに基づいて、
新たな OCT2 内在性バイオマーカーとして期待される化合物を新たに見出した。これらのプローブを利用することで、外来からプローブ薬物を投与する負担が軽減され、創薬研究ならびに臨床研究でトランスポー
ターの in vivo における機能変動要因およびそのインパクトが定量的に明らかになるものと期待される。
５．PET を用いた in vivo リアルタイム動態解析
薬物の肝胆系輸送や腎尿細管分泌など①血液側から細胞内への取り込み、②細胞内から血中への排出、また③細胞内から胆汁中・尿中への排泄と複数の素過程で構成されるクリアランス経路の解析、ならびに脳内薬物濃度など、血漿中濃度が指標とならない場合の動態解析を目的として、非侵襲的に組織中濃度の時間推移を測定することができる PET 研究を、理化学研究所分子イメージング科学研究センター、放射線医学総合研究所分子イメージング研究センターおよび京都大学薬学研究科と共同研究により進めてきた。これまでに(15R )-TIC-Me、SC-62807、dehydropravastatin、oseltamivir、metformin、pitavastatin、
PTV-F1 などのＰＥＴプローブ化を進めてきた。また、dehydropravastatin を用いた rifampicin との薬物相互作用試験を、健常人を対象として実施した。血液中濃度の時間推移に加えて、肝臓・腎臓中総放射線量の時間推移を取得することで、血中から組織内への移動、組織内から胆汁への移動などの各素過程の挙動を定量的に分離評価出来ることを示した。それに伴い dehydropravastatin の肝取り込みに関わる有機アニ
オントランスポーターOATP1B 阻害薬 rifampicin との併用により、血中から肝臓への取り込みクリアランスが低下することがヒト試験においても示され、これまでの in vitro 試験や動物試験の結果を裏付けるものとなった。さらに、一部の被験者では、肝細胞内から胆汁中への排泄過程のクリアランスも低下していることが明らかとなり、rifampicin による薬物相互作用が複数の機序によることを示唆する結果を得た。
６．小児肝臓難病の病態解明、診断・治療法の開発に関する研究
Bile salt export pump (BSEP)は、肝細胞から胆汁中への胆汁酸排泄に働き、胆汁形成を担うトランスポー
ターである。その機能低下は肝内胆汁うっ滞を惹起する。最も重篤な肝内胆汁うっ滞のひとつとして、BSEPの遺伝子変異が原因となり発症する進行性家族性肝内胆汁うっ滞症２型（PFIC2）が知られている。PFIC2
は生後まもなくから始まる慢性的な肝内胆汁うっ滞により顕在化する致死性の難病である。内科的治療法は未だ確立しておらず、肝移植が唯一の治療法となる。
当研究室では、PFIC2 症例の多くでは、BSEP の細胞膜発現量が減少するために、病態が発症すること
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－
233 －

を明らかにしている。さらに、この結果を受け、PFIC2 の新規治療薬の開発を指向し、BSEP の細胞膜発現量を増強する化合物を探索したところ、尿素サイクル異常症治療薬であるフェニル酪酸ナトリウム(NaPB)を陽性化合物として見出すことに成功した。NaPB による BSEP の細胞膜発現量の増強作用は実験動物においても観察され、NaPB 投与により、病態モデル動物の胆汁流量が回復した。また、尿素サイクル異常症患者を対象としたレトロスペクティブ研究においても NaPB の服用後に BSEP の発現量増加が認められた。従って、NaPB がヒトにおいても本薬理作用を介して肝内胆汁うっ滞を改善する可能性が明らかとなった。そこ
で PFIC2 に対する NaPB の有効性、安全性を検証するため、３例の当該患児を対象とした探索的臨床試
験を実施した。尿素サイクル異常症に対する承認最大用量での NaPB 投与開始に伴い、ビリルビンなどの血液生化学肝機能検
査値が正常化し、投与開始半年後の肝組
織病理検査では、BSEP の発現量増加、肝内胆汁うっ滞像の消失が確認された(図５)。本結果を受け、NaPB を通常医療として

図５：NaPB による BSEP 発現量増強作用

当該難病患児に使えるようにするため、

NaPB の本効能に関する薬事承認取得に向けた取り組みを開始した。PFIC2 を含む小児肝臓難病の多く
では国外、国内問わず疾患情報が集積されていない。そこで全国の小児肝臓病の専門医、関連学会などにご支援を頂き、これら疾患群の疾患自然歴、国内症例数などを把握するために全国疫学調査を実施した。そして本調査結果に基盤としたプロトコル作成を行い、2016 年より研究者主導の治験を開始した。
PFIC2 以外にも BSEP の細胞膜発現量の低下が病態進展と関連する肝疾患が多数知られている。当研究室では、NaPB が当該疾患にも有効である可能性を示すエビデンスを臨床研究により取得している。しかしながら、当該薬効の発現には高用量が必要なため、自覚症状が速やかに改善する疾患を除き服薬アドヒ
アランスの低下が観察された。また、疾患によっては自己肝での生存期間の延長が期待できるほどの十分な臨床効果が得られなかった。そこで、製薬企業などの協力を得て、NaPB の薬効発現機序に根差した、より高活性の医薬品開発を目指した研究を進めている。
上記研究を通じて集積した臨床情報、生体試料は、小児肝疾患領域において国内外に例を見ない貴重なリソースである。本リソースを利活用した仮説検証により、病態機序が不明で診断・治療法が確立していない小児肝臓難病の克服に向けた研究を推進している。また当該疾患分野の研究基盤の確立、ひいては患児への還元を目的とし、これらのリソースを共有、拡充するシステムを関連学会の支援を受けて構築している。
７.

プロファイルデータ解析による薬物の作用理解
薬動力学という言葉が指すように薬物動態と薬力学は密接な関係にある。近年は薬物の作用に着目した研究も展開している。
プロファイルデータとは試料を記述する多変量データである。変数は何であっても良いものの、オミクスデータはその網羅性により既存知見に依存せず、試料についての十分な情報量を有するという点で良好な
プロファイルデータである。プロファイルデータの最大の特徴は、単独では大きな意味をもたないものの、
複数のデータを集めることにより、データ構造に基づいた頑健な解析が可能な点である。オミクス解析は、
上述の特性から試料が持つ生物学的情報を恣意性なく数値情報へと変換する方法論と捉えることができる
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－
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ため、特にオミクスデータをプロファイル
データとして数学的に解析することで、既存の生物学的知見に捉われることな
く試料の特徴を抽出することが可能である。当研究室では新規プロファイリン
グ手法として因子分析を化合物の作用
解 析 の 観 点 で 改 良 し た Orthogonal
Linear Separation Analysis (OLSA)を独自に開発した（図 6）。OLSA は化合物の処理群と対照群のオミクスデータの差分を入力とし、化合物の作用の線形分離を可能とする解析手法である。化合物の作用は複合的であり、一般に副

図６：OLSA による薬物の作用分離解析

次作用は主作用に埋もれ解析対象にならず、開発者でさえ想定しない作用を持つことがしばしば報告されている (polypharmacology)。これまでに本手法を用いて、市販化合物の潜在的な ER ストレス誘導能や HDAC 阻害能の検出に成功している他、現在は複雑な作用を持つ天然物の作用理解にも取り組んでいる。本手法のように、低分子化合物の作用をオミクスデータにより数値情報へと変換し、当該データを数学的に分離することで複合的な化合物の作用を分離して理解する「分離と理解」のコンセプトの下、化合物の未知側面の理解・活用に努めている。

教育の概要
分子薬物動態学教室では、薬学部の講義として A1 タームに「薬物動態制御学」、A2 タームに「製剤設計学」を担当している。「薬物動態制御学」では、定量的に薬物動態を解析するための薬物速度論の基礎と invitro 試験に基づいた体内動態予測法、薬物動態を制御するための機構（代謝、輸送、結合）の分子実体、
薬物間相互作用やこれらの遺伝子多型による個体間変動について講義を行っている。「製剤設計学」では、医薬品吸収の改善方法の１つであるプロドラッグ、抗体やペプチドなど高分子の体内動態、固体医薬品の溶解性及び安定性に影響を与える結晶形、粉体の基本特性や製剤設計、標的臓器に選択的に薬を分布させるドラッグデリバリーシステム(DDS)の考え方について講義している。いずれの講義においても、薬物
動態学、製剤設計学の基本的な考え方をベースとして、薬効の増大、副作用の低下と薬物動態の関連について理解すること、薬物動態パラメータの変動と血中・組織中動態とを関連づけることで、薬物動態の最適化について理解することに注力し、医薬品の開発・設計過程におけるこの学問領域の重要性を強調している。大学院講義では、「クリニカルサイエンス特論・臨床薬理学」、「基礎薬科学特論 IV」を他の研究室と共に担当している。講義では、基礎薬科学としての薬物動態学、医薬品の探索・開発の観点から観た薬物
動態学、臨床薬理学の重要なパーツとしての薬物動態学それぞれの観点から、医薬品応答性の個人間変動や薬物性肝障害について、先端領域の研究がどのようなアイディアのもとで生まれてくるのか、研究を発展させるにあたっての知的興奮が伝わることを念頭においている。「クリニカルサイエンス特論・臨床薬理学」
では、本学教員のほか、外部講師にも講義を依頼し、臨床薬理学が対象とする多岐に渡る分野の講義を充実させている。
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－
235 －

研究の項で述べたように、分子薬物動態学教室では、薬物動態を支配する肝臓、腎臓、脳、小腸および癌におけるトランスポーターの研究、薬物動態特性を試験管レベルから個体レベルへと再構築する研究においては、世界をリードする研究を展開している。教室に所属する大学院生は、これら研究に参加することによって、研究手技の取得、研究を自分で展開させることができる能力の獲得に向けた訓練を受ける。実験動物の取り扱いに関する基本、灌流組織の取り扱い、in vitro での単離細胞、培養細胞、膜ベシクルの取り扱い、分子生物学、細胞生物学的手法、トランスポーターの遺伝子変異の検出法、などを学ぶことを目標とする他に、得られた in vitro データと in vivo データを連結させるために数学モデルに基づいた解析法などについても訓練をうける。教室のセミナー（大学院生として必修のセミナー）では、研究報告（コロキウム）、文献を基に考え方を訓練するセミナー（バイオセミナー）が各々、週１回のペースで行われている。コロキウムでは、１人 10 分程度の発表をすべて英語で行っている。各人は 2 ヶ月に１回ほどの頻度で発表する。さらに年に 1～2 回、自分の研究領域をまとめ、自分の研究の進行状況と今後の展開について、十分時間をかけて議論するセミナーも行っている。これらを通して研究の目的やオリジナリティー、世界的な研究の流れにおける位置づけを明確に意識させること、目的達成に必要な要素を自分で発見させるように教育している。大学院生による研究成果は、後述にあるように英文で海外の学術誌に報告する他、院生には自らの研究の位置づけを明確にさせるために、積極的に和文総説などの執筆の機会を与えている。国内では、日本薬物動態学会、日本薬剤学会、臨床薬理学会など関連する学会での発表機会を与えており、ベストポスター賞も毎年複数受賞している。研究室の卒業生は、主に製薬企業において薬物動態・臨床薬理分野の研究開発に従事している。

自己点検･評価
研究室では、研究の概要の項に記載されているように、医薬品の体内動態支配要因の解析および生体
膜透過機構の解明を行っている。個体レベルでの現象の本質（機構）を理解するために、臓器・細胞・蛋
白・遺伝子レベルへと遡る解析的な研究を行うと共に、遺伝子レベルから個体レベルへの定量的な再構築を行うための方法論の開発を行っている。
当研究室の研究が外部から評価されている目安として、招待講演が挙げられるが、2019 年に楠原は 10
回、前田は 3 回、林は 10 回、水野は２回、国内外の学会で招待講演を行っている。トランスポーターに関する基礎科学（トランスポーターによる内因性基質の輸送やその動的制御など、生物学的意義に関わる事
象の細胞生物学、分子生物学的手法による解明など）や、トランスポーター研究が医薬品開発において果たす役割（in vitro データから in vivo 薬物動態パラメータの予測、薬物間相互作用による薬物動態変動の予測など）、薬物相互作用評価のための内在性バイオマーカーについて、成果発表を行っている。
研究成果は、薬学領域の雑誌である Pharm. Res.、J. Pharm. Sci.、薬物動態学領域の雑誌である Drug
Metab. Dispos.、Drug Metab. Pharmacokinet.、薬剤学領域である Mol. Pharmaceutics.、臨床薬理学領域の雑誌である Clin. Pharmacol. Ther. Pharmacometrics Syst Pharmacol.などと多岐にわたり、当研究室の特徴である、多角的な視点から研究を遂行するという目標に近づいていると思われる。近年、プロファイル研究にも着手し、プロメディコとの共同研究により新たに Orthogonal Linear Separation Analysis (OLSA)を開発
し、本手法を用いた研究成果を Sci Rep 誌に発表した。そのほか、内部・外部の複数の研究室、製薬企業と共同研究を行い、その成果を論文発表している。
その研究報告は、非常に多方面の研究者から引用されており、例えば、脳、腎臓における有機アニオン
－228－
－
236 －

輸送に重要な働きをする Oat3 を世界に先駆けて同定した報告 (Kusuhara H, et al J Biol Chem. 1999))は今日までに 396 回引用されている。また、2012 年 2 月に米国食品医薬品庁（FDA）より、医薬品開発における薬物間相互作用試験に関するドラフトガイダンスが発表されたが、その中にも当研究室の成果が多数
引用、もしくは考え方が活用されている。例えば、トランスポーターを介した薬物間相互作用の static modelによる予測精度の検証に関する研究（Yoshida K et al., 2012）は、FDA の薬物相互作用に関わるガイドライン中で引用されており、今日までに 100 回引用されている。また、動物実験ならびに In vitro データを生理学的モデルで統合することで、プラバスタチ ンのヒト体内動態特性を予測できることを示した論文（Watanabe T et al J Pharmacol Exp Ther. 2009）は、今日まで 252 回引用されている。前田講師は 2013 年
より、PMDA、厚生労働省が中心となり改定作業を進めている日本版新薬物相互作用ガイドライン策定のための幹事会メンバー、トランスポーターワーキンググループメンバーとして主にトランスポーターが関わる相互作用部分のガイドライン執筆に中心的な役割を果たし、現在は、ICH-M12 におけるガイドラインの国際
調和の国内専門家委員会のメンバーとして、自らの研究成果の社会還元にも貢献している。海外および国
内製薬企業とも共同研究を実施し、共著で論文を発表している。楠原は、2019 年に米国ポートランドで開催されたアジア・北米・ヨーロッパの合同ミーティングである ISSX International Meeting の共同 Chair を務めた。林助教は研究成果が認められ、科学技術分野の文部科学大臣表彰 若手科学者賞を授賞した。研究室の大学院生も、ポスター賞を複数受賞している。
当研究室の研究が、この領域の世界の研究の流れを作っているという自負をもってスタッフおよび学生も研究に取り組んでおり、今後もこの流れを継続、発展させていきたいと考えている。

学 術 論 文（国際誌のみ）
1.

Miyake T, Mizuno T, Takehara I, Mochizuki T, Kimura M, Matsuki S, Irie S, Watanabe N, Kato Y,
Ieiri I, Maeda K, Ando O, Kusuhara H. Elucidation of N 1-methyladenosine as a Potential Surrogate
Biomarker for Drug Interaction Studies Involving Renal Organic Cation Transporters, Drug Metab
Dispos. 2019 Nov;47(11):1270-1280.

2.

Mizuno T, Kinoshita S, Ito T, Maedera S, Kusuhara H. Development of Orthogonal Linear Separation
Analysis (OLSA) to Decompose Drug Effects Into Basic Components, Sci Rep. 2019 Feb
12;9(1):1824.

3.

Kinoshita S, Mizuno T, Hori M, Kohno M, Kusuhara H. Development of a Novel Platform of Proteome
Profiling Based on an Easy-to-Handle and Informative 2D-DIGE System, Biol Pharm Bull.
2019;42(12):2069-2075.

4.

Nakano S, Osaka S, Sabu Y, Minowa K, Hirai S, Kondou H, Kimura T, Azuma Y, Watanabe S, Inui A,
Bessho K, Nakamura H, Kusano H, Nakazawa A, Tanikawa K, Kage M, Shimizu T, Kusuhara H, Zen
Y, Suzuki M, Hayashi H. Effect of food on the pharmacokinetics and therapeutic efficacy of 4phenylbutyrate in progressive familial intrahepatic cholestasis. Sci Rep. 2019 Nov 19;9(1):17075.

5.

Kito T, Ito S, Mizuno T, Maeda K, Kusuhara H. Investigation of non-linear Mate1-mediated efflux oftrimethoprim in the mouse kidney as the mechanism underlying drug-drug interactions between
trimethoprim and organic cations in the kidney. Drug Metab Pharmacokinet. 2019 Feb;34(1):87-94.
－229－
－
237 －

6.

Lee N, Maeda K, Fukizawa S, Ieiri I, Tomaru A, Akao H, Takeda K, Iwadare M, Niwa O, Masauji T,
Yamane N, Kajinami K, Kusuhara H, Sugiyama Y. Microdosing clinical study to clarify
pharmacokinetic and pharmacogenetic characteristics of atorvastatin in Japanese
hypercholesterolemic patients. Drug Metab Pharmacokinet. 2019 Dec;34(6):387-395.

7.

Maeda K, Ohnishi A, Sasaki M, Ikari Y, Aita K, Watanabe Y, Kusuhara H, Sugiyama Y, Senda M.
Quantitative investigation of hepatobiliary transport of [11C]telmisartan in humans by PET imaging.
Drug Metab Pharmacokinet. 2019 Oct;34(5):293-299.

8.

Takehara I, Watanabe N, Mori D, Ando O, Kusuhara H. Effect of Rifampicin on the Plasma
Concentrations of Bile Acid-O-Sulfates in Monkeys and Human Liver-Transplanted Chimeric Mice
With or Without Bile Flow Diversion. J Pharm Sci. 2019 Aug;108(8):2756-2764.

9.

Asaumi R, Menzel K, Lee W, Nunoya KI, Imawaka H, Kusuhara H, Sugiyama Y. Expanded
Physiologically-Based Pharmacokinetic Model of Rifampicin for Predicting Interactions With Drugs
and an Endogenous Biomarker via Complex Mechanisms Including Organic Anion Transporting
Polypeptide 1B Induction. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2019 Nov;8(11):845-857.

10. Funakoshi R, Tomoda Y, Kudo T, Furihata K, Kusuhara H, Ito K. Effects of proton pump inhibitors,
esomeprazole and vonoprazan, on the disposition of proguanil, a CYP2C19 substrate, in healthy
volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2019 Jul;85(7):1454-1463.
11. Murata H, Ito S, Kusuhara H, Nomura Y, Taniguchi T. Proposal of a Parameter for OATP1B1
Inhibition Screening at the Early Drug Discovery Stage. J Pharm Sci. 2019 Dec;108(12):3898-3902.
12. Kimura H, Yagi Y, Mikamo M, Maeda K, Kagawa S, Arimitsu K, Higashi T, Nishii R, Ono M,
Nakamoto Y, Togashi K, Kusuhara H, Saji H. Evaluation of transporter-mediated hepatobiliarytransport of newly developed 18F-labeled pitavastatin derivative, PTV-F1, in rats by PET imaging.
Drug Metab Pharmacokinet. 2019 Oct;34(5):317-324.
13. Nakada T, Kudo T, Kume T, Kusuhara H, Ito K. Estimation of changes in serum creatinine andcreatinine clearance caused by renal transporter inhibition in healthy subjects. Drug Metab
Pharmacokinet. 2019 Aug;34(4):233-238.
14. Nomura H, Mizuta H, Norimoto H, Masuda F, Miura Y, Kubo A, Kojima H, Ashizuka A, Matsukawa
N, Baraki Z, Hitora-Imamura N, Nakayama D, Ishikawa T, Okada M, Orita K, Saito R, Yamauchi N,
Sano Y, Kusuhara H, Minami M, Takahashi H, Ikegaya Y. Central Histamine Boosts Perirhinal Cortex
Activity and Restores Forgotten Object Memories. Biol Psychiatry. 2019 Aug 1;86(3):230-239.
15. Danoy M, Bernier ML, Kimura K, Poulain S, Kato S, Mori D, Kido T, Plessy C, Kusuhara H,
Miyajima A, Sakai Y, Leclerc E. Optimized protocol for the hepatic differentiation of induced
pluripotent stem cells in a fluidic microenvironment. Biotechnol Bioeng. 2019 Jul;116(7):1762-1776.

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238 －

受賞
林 久允 平成３１年度科学技術分野の文部科学大臣表彰 若手科学者賞
望月達貴 2019 34th JSSX ベストポスター賞
友田有加菜 2019 The 3rd Workshop for Japan-Korea Young Scientists on Pharmaceutics ベストポス
ター賞
佐分雄祐 第３６回日本小児肝臓研究会 最優秀演題賞

国内・国際学会での招待講演
楠原 洋之
1. Bioanalysis Forum 2019
薬物トランスポーターの内在性基質を用いた薬物相互作用リスクの評価
2019年2月13日/みなとみらい・神奈川
2. THE 13th Sugiyama Laboratory Open Symposium
Development of Orthogonal Linear Separation Analysis (OLSA) to Decompose Pharmacological Effectand Extract Elementary Ones
2019年2月22日/鶴見・横浜
3. 第 56 回薬剤学懇談会研究討論会
薬物動態学のトピック：精緻なヒト薬物動態およびその変動の予測を目指して2019 年 6 月 14 日/蒲郡・愛知県
4. 第23回薬物動態談話会セミナー
薬物相互作用評価における内因性バイオマーカー研究の最前線
2019年8月21日/クロスウェーブ府中・東京
5. 第 29 回日本医療薬学会年会
腎トランスポーター介在性薬物相互作用を予測するための内因性バイオマーカー探索2019 年 11 月 2 日/サンパレスホテル福岡・福岡
6. 日本動物実験代替法学会第 32 回大会
生理学的薬物速度論モデルを用いた体内動態・薬物相互作用の定量的解析
2019 年 11 月 22 日/産総研・茨城
7. Gordon Research Conference “Multi-Drug Efflux Systems”[Multi]Drug Transporters at the Blood-Brain and Blood-CSF Barriers and Prediction of CNS
Penetration
2019年4月28日～5月2日/Lucca, Italy
8. Biomedical Transporters 2019
Clinical investigation of drug-transporter-mediated drug-drug interactions using endogenous substrates
2019年8月4日～8月8日/Luzern, Switzerland

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9. ICAPPS2019 AFPS2019
ROLE OF DRUG TRANSPORTERS IN THE PHARMACOKINETICS
OF DRUGS,AND THEIR ENDOGENOUS SUBSTRATES
2019年10月25日/THE PATRA, Bali
10. 3D-cember, Tokyo
What we have learned from bottom-up and top-down pharmacokinetic analysis:
perspectives on drug development
2019年12月3日/オランダ大使館・東京
前田 和哉
1. 第407回CBI学会講演会
新しい細胞・組織ソースを利用した薬物動態解析の最前線と今後の課題
2019年6月27日/東京大学山上会館・東京
2. 医療薬学フォーラム2019
薬物相互作用の定量的評価の現状と課題 ～ガイドライン策定とその先へ～
2019年7月13日/広島国際会議場・広島
3. International Symposium on drug-drug interaction and clinical rational drug usage
Current situation and future perspective of the quantitative prediction of drug-drug interaction risks.
2019年10月23日/Shanghai, China
林 久允
1. Rare Disease Day 東大薬学部
日本における希少難病を対象とした治験について～PFIC2 の事例を通して感じたこと～
2019 年 2 月 17 日/東京大学薬学部・東京
2.

第 92 回日本薬理学会年会
トランスポーターを標的とした創薬研究による小児肝臓難病の克服への挑戦
2019 年 3 月 16 日/大阪国際会議場・大阪

3.

京都小児外科セミナー
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症 2 型の病態解明を基盤とした創薬研究2019 年 4 月 14 日/京都大学医学部附属病院、京都

4.

APASL STC Tokyo 2019
Development of Novel Medical Therapy for Pediatric Liver Diseases with Intrahepatic Cholestasis
2019 年 4 月 19 日/Keio Plaza Hotel, Tokyo5.

第 26 回 HAB 研究機構学術年会
トランスポーター関連希少疾患に対する新規治療戦略の開発を指向した創薬研究2019 年 6 月 21 日/昭和大学上條講堂、東京

6.

第１１回小児肝臓・肝移植研究会
難治性肝内胆汁うっ滞症の医薬品開発研究を基盤としたリバーストランスレーショナルリサーチ
2019 年 9 月 28 日/東京医科大学病院、東京
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240 －

7.

The 14th SUGIYAMA LABORATORY (RIKEN) OPEN SYMPOSIUM
Translational and reverse translational research on pediatric cholestatic liver diseases
2019 年 10 月 11 日/理化学研究所 横浜事業所内 交流棟ホール、神奈川

8.

第 46 回日本小児栄養消化器肝臓学会
家族性肝内胆汁うっ滞症の成因、診断、治療に関する最新知見
2019 年 11 月 3 日/奈良春日野国際フォーラム 甍～I・RA・KA～、奈良

9.

第２回若手研究者コミュニティー: 順天堂大学
肝内胆汁うっ滞症に対する創薬研究を基盤としたリバーストランスレーショナルリサーチ
2019 年 11 月 13 日/順天堂大学 センチュリータワー、東京

10. JDDW2019
Repurposing of 4-phenylbutyrate for treatment of pediatric liver diseases with intrahepatic cholestasis
2019 年 11 月 22 日/神戸コンベンションセンター、兵庫
水野 忠快
1. 2019 ICCA-LRI workshop
Development of a Novel Approach for Analyzing the Biological Actions of Chemicals Based on Deep
Phenotyping Method
2019 年 6 月 19 日/ Stresa, Italy
2.

第 42 回日本分子生物学会
プロファイルデータ解析に基づいた化合物作用の理解と創薬への応用
2019 年 12 月 3 日/福岡国際会議場 福岡県福岡市

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◆ 薬品作用学教室 ◆
教授

池谷 裕二

(いけがや・ゆうじ)

平成５年東京大学薬学部卒、平成10年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

准教授

小山 隆太(こやま・りゅうた)平成13年東京大学薬学部卒、平成18年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

助 教

佐々木 拓哉(ささき・たくや)

平成17年東北大学薬学部卒、平成22年東京大学大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

特 任 助 教中嶋 藍

(なかしま・あい)

平成18年東京大学理学部卒、平成23年同大大学院理学系研究科博士課程修了
博士（理学）

特 任 助 教松本 信圭

(まつもと・のぶよし)

平成23年東京大学薬学部卒、平成29年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

研究の概要
薬理学は、文字通り『薬を理解する』学問であり、「くすりはなぜ効くか？」という疑問に答え、新薬開発の方向性を示すことを目的としている。当教室では、脳を対象に研究を展開している。薬理学の強みを発揮し、薬をツールとしても使いこなしていることから、『薬を使って脳を究める』
をキャッチフレーズにしている。脳を研究する場合には、従来は、個体→脳→神経回路→神経細胞→分子と要素分解的なアプローチが多くとられてきた。しかし、脳機能については、逆は成り立たない。つまり、それぞれの素子が集合すると非線形的な統合的挙動を示すからである。還元的なアプローチを否定するものではなく、各素子の情報も重要である。従って、分子やシナプスレベルでの解析を行いつつ、神経回路の挙動や個体動物の行動を解析することが必要なので『ミクロの解像度を維持しつつマクロに脳機能を解析する視点』方針が重要となっている。教室においては、文字通り分子から個体までを研究対象に、中枢神経系薬理学および神経科学の粋を集めて研究を行っている。一つの研究室でこれほど幅広い研究アプローチを実践し、業績をあげているのは世界的にも珍しい。本年の主な研究成果は以下のようである。
１．忘れた記憶を復活させる薬を発見
脳内のヒスタミン神経を活性化する薬が記憶に与える影響をマウスとヒトで調べた。その結果、記憶テスト前にヒスタミン神経を活性化すると、忘れてしまった記憶でも思い出せるようになることを見出した。一般に、覚えてから長時間経過すると、記憶は思い出せなくなる。しかし、ふとした瞬間に思い出せることがあるように、一見忘れたように思える記憶であっても、その痕跡は脳内に残っていると考えられる。しかし忘れた記憶を自由に回復させる方法は存在しない。一方、アレル
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－
242 －

ギー関連物質として働くヒスタミンは脳内にも存在し、睡眠や食欲と共に記憶にも関わると考えられている。例えばヒスタミンを抑える抗ヒスタミン薬は記憶成績を低下させる。そこで脳内ヒスタミン神経を活性化することで記憶を思い出す力を向上させ、忘れた記憶を回復させられるか検証した。マウスにおもちゃを見せて、おもちゃの形を学習させた。通常のマウスは１週間経過するとおもちゃを思い出せないが、ヒスタミン神経系を賦活化する薬を与えると、おもちゃの記憶を思い出すことができた。この薬の働きには、嗅周皮質と呼ばれる脳領域の活動上昇が関わっていた。このデータをもとに、同種の薬物が、ヒトの記憶成績を向上させる効果があるかを３８名の参加者を対象として調べた。あらかじめ参加者にはたくさんの写真を見せ、記憶テストでは再びたくさんの写真を見せて、写真を覚えているか質問した。その結果、同薬によって正解率が上昇した。特に、もともと記憶成績が悪い参加者ほど薬の効果が大きいことがわかった。本研究成果は、脳内ヒスタミンの働きやヒスタミン活性化薬の新しい作用だけでなく、柔軟に働く記憶のメカニズムの解明に貢献する。
さらにアルツハイマー病などの認知機能障害の治療薬開発の一助となることが期待される。
なおこの研究は、北海道大学大学院薬学研究院の野村洋講師、京都大学大学院医学研究科の高橋英彦准教授との共同研究である。
２．人工知能によるヒト iPS 細胞の培養品質の管理
培養したヒト iPS 由来心筋細胞の明視野画像を撮影して、熟練した実験者が画像を見てヒト iPS 由
来心筋細胞の品質が薬物試験に適しているかどうかを判断した。得られた画像データセットを、画像分類が得意なディープニューラルネットワークである畳み込みニューラルネットワークに学習させた。一般に、ディープニューラルネットワークを一から学習させるためには、大量の時間と画像枚数を必要とする。そこで、犬や猫などの大量の自然画像で学習済みの VGG16 という畳み込みニューラルネットワーク（ディープニューラルネットの一種）を利用した。本研究で撮影したヒト iPS
由来心筋細胞の画像と、自然画像は画像の特徴が大きく異なっている。しかし、傾きや輪郭といった画像中の局所に現われる単純な特徴は共通していると考えられる。自然画像をもとに学習させた
VGG16 は、この単純な特徴を捉えるためのフィルターを獲得している。単純な特徴の組み合わせにより、顔のような複雑な特徴を表現できる。新たな画像データを学習させる際に、既にあるフィル
ター部分を変えずに特徴の組み合わせの仕方だけを学習させることで、自然画像とは全く異なる画像に対しても短い時間で高い分類精度を得ることができる。
VGG16 を新たに学習させた後の分類精度を評価するために、学習時に用いなかった画像を与えてヒト iPS 由来心筋細胞の品質が正常か異常かを判断させた。間違えて正常もしくは異常と判断してしまった画像の少なさを反映する F1 値という指標で評価したところ、約 89％という割合で正しく判別できた。また、VGG16 が偶然正解できる確率を調べるため、本来の正解ラベルをランダムに入れ替えて学習させたとき、約 51％しか正しく判別できなかった。この結果から、VGG16 は正しく学習できていることが分かる。
高価な PC を利用して学習と判別を行わせた結果、1 秒あたり約 20､000 枚以上の時間で約 89％の割合で判別することができた。しかし、広く利用することを考えると市販の低スペックな PC でも実行できるか確かめる必要がある。
そこで市販の汎用型ノートパソコンを用いて判別させたところ、分類精度は変わらず、20､000 枚を 10 秒以下で判別することができた。この結果から、学習後のVGG16 を低スペックな PC で実行させても人より遙かに速く品質の判別が可能ということが分かっ
た。

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243 －

３．小児期脳出血におけるマイクログリアの役割の解明
我々は、生後初期マウス脳内において、葡萄のような形態をとるマイクログリアが散見されることを発見した。そして、この葡萄様構造は、生後初期脳内で生じる出血に応答したマイクログリアが形態を変化させた構造であることを明らかにした。
脳内免疫細胞であるマイクログリアは、脳内に侵入した異物や死細胞などを貪食・除去すること
で発達や恒常性に寄与する。被貪食物の消化を担うリソソームは、リソソームマーカーである CD68
により可視化され、通常はマイクログリア内部で不規則な形状で存在している。しかし、生後初期のマウス脳内においては球状の CD68 が集積した葡萄のような構造物が局所的に存在することを発見した。我々はこの特徴的な未知の構造物を Bubbly Dense Organization (BUDO) と名付け、その局在や分布量、機能の解析を試みた。
マウス脳切片の免疫組織化学的染色後の詳細な時空間的分布の解析により、BUDO は発達期に特有の構造であり、脳実質内血管周囲に存在するマイクログリアが形態を変化させたものであることが明らかになった。そして、血液漏出部位に BUDO が集積するとともに、BUDO 内部には赤血球が取り込まれている様子が観察された。さらに、生理条件下では BUDO が存在しない成体マウスの脳内に血液を投与したところ、投与領域周辺に赤血球が集積するとともに、BUDO が誘導された。
本研究より、生後初期脳内において未成熟な血管から脳実質への血液漏出が生じており、それにマイクログリアが応答して赤血球などを貪食・除去することで、正常な脳発達に寄与していると考えられる。
４．海馬場所細胞における行動目的を表象する発火特性の解明
空間情報の処理を司る脳領域である海馬には「場所細胞」と呼ばれる神経細胞が存在する。場所細胞の発火には目的指向型の選択性が生じることが知られている。我々は、ラットが報酬である餌を得るために特定の場所で提示される光を手掛かりとして目的指向型の行動を行う行動課題を設計した。この課題において、複数の細胞の発火を同時に記録可能にするマルチユニット法を用いて海馬神経細胞の発火を記録し、動物の目的指向型の行動が個々の場所細胞の発火パターンにどのような影響を与えるか解析を行った。その結果、光-報酬連合課題において、特定の目的地に向かう際に発火を示す目的指向型の場所細胞を確認した。この中で、場所選択的な発火は目的志向型の行動時に増強されることを見出した。また、こうした増強には、内側中隔野のアセチルコリン性入力が重要であることを示した。以上のことから、海馬は、複数の情報を統合することにより、多様なエピソ
ード記憶の形成に寄与していると考えられる。
５．神経活動依存的な嗅回路構築の原理の解明
高等動物の神経回路は、遺伝的プログラムによる基本的なシステム構築に加えて、臨界期に生じる神経活動による精緻化を経て完成される。電気パルスのオン・オフで表される神経活動がどのようにして神経細胞の複雑かつ精緻なネットワークを構築しているのかについては、「神経活動の同期性にしたがって神経回路形成が行なわれる」というヘブ則が提唱されている以外には長い間謎のままであった。我々は、嗅覚系をモデル系として嗅細胞が嗅球上に織りなす神経回路の構築メカニズ
ムの解明を目指して神経活動の観察と操作を行った。GCaMP6f を用いた神経活動の観察により、接続先を同じくする嗅細胞の集団は同様の神経活動のパターンを示す一方で、接続先の異なる嗅細胞
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－
244 －

集団は異なる神経活動パターンを示すことを見出した。さらに光遺伝学的手法を用いて人為的に神経活動パターンの操作を行った結果、神経活動パターンが回路構築に関わるタンパク分子（軸索選別分子）の特異的な発現を制御して嗅神経回路の形成を指令していることが示唆された。これらの結果より、嗅細胞の回路構築は、神経活動パターンという情報に基づいて行なわれることが明らかとなった。さらに、異なる神経活動パターンは、異なる軸索選別分子の発現を活性化することから、嗅細胞は多様な神経活動パターンによって個々の神経細胞の個性を反映した多様な「分子コード」を作り出すことで複雑かつ精緻な回路構築が可能にしていると考えられる。この発見は長い間支配的であったヘブ則とは異なる神経活動依存的な新奇メカニズムの存在を意味しており、嗅覚系のみ
ならず他の脳領域においても複雑なネットワークを構築する仕組みとして敷衍できる可能性があると期待される。
６．内側前脳束の電気刺激が神経活動に与える影響の解明
脳内報酬系は内側前脳束を中心とする領域であり、内側前脳束は、中脳の腹側被蓋野のドパミン作動性神経細胞の軸索の一部である。内側前脳束への電気刺激と特定の行動を条件付けによって結びつけることによって、動物は条件付けされた行動を繰り返しおこなうことが示されてきた。しかしながら、内側前脳束への電気刺激によって中枢や末梢の活動がどのように変化するかはほとんど明らかになっていなかった。そこで我々は、ラットの内側前脳束に刺激電極を慢性留置し、同時に脳皮質電図、心電図、頸部筋電図の記録電極を慢性留置した。そして、内側前脳束を刺激することで、中枢の活動（脳皮質電図）と末梢の活動（心電図、頸部筋電図）がどのように変化するかを調べた。
その結果、内側前脳束の電気刺激によって、一次体性感覚皮質の脳波が変化することが明らかになった。一方で、心電図には影響を与えなかった。また、このような脳波の変化は電気刺激の強度依存的であり、刺激間隔には非依存であった。内側前脳束と特定の行動への結びつけについては、このような中枢神経活動の変化を考慮しながら検討を進める必要がある。

教育の概要
薬品作用学教室では、薬学部の講義として第４学期に「薬理学Ⅰ」、第５学期に「薬理学Ⅱ」、一貫した薬理学教育に取り組んでいる。
「薬理学Ⅰ」では、薬理作用の基本概念、自律神経系作用薬、局所麻酔薬、末梢性筋弛緩薬などを講義している。並行して４学期に行われる「機能形態学」では、五つの講座が連携して、人体臓器の構造と生理を教えている。そのうち当教室では、興奮性膜の一
般生理、シナプス、イオンチャネル、血圧の調節、呼吸器を分担している。日程を調節して、薬理学Ⅰと合わせて理解しやすいように工夫している。
「薬理学Ⅱ」では中枢神経系作用薬を中心に講義をしている。一貫した薬理学教育により、学部学生は４学期から６学期に亘り、人体生理学、薬理学の基礎、自律神経系薬理学、体性神経系薬理学、循環系薬理学、中枢神経系薬理学、腎臓薬理学、消化器系薬理学、眼薬理学、免疫・炎症薬理学、代謝系薬理学、一般用医薬品の薬理学などを系統立てて受講することが可能になっている。学生実習では、行動薬理学、循環器薬理学、平滑筋薬理学を通して、薬の作用を直接「目で見る」ことを行い、競合的拮抗と非競合的拮抗など薬理作用の基本原理を理解することに重点を置いている。
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薬品作用学教室に配属された学生に対しての教育にも力を入れている。研究の起承転結を体験す
ることを通して優れた研究能力をトレーニングすることは当然のこととして、医薬は個体に対して作用するのであり、決して細胞や臓器単位だけで作用するわけではない。従って、薬を理解するた
めには分子レベルから全身動物まで幅広い知識と視点で薬理作用を捉えなければならないことを徹底的に教えている。
さらに、研究者は英語でも、日本語でもコミュニケーションやプレゼンテーションの能力が必須であると考え、様々な工夫をして鍛えている。教室に配属されてきたまだ専門知識をもたない新人に自分の研究を短時間で如何に魅力的に説明できるかを競わせ、英語での研究報告や文献紹介さらに指名ディスカッションも定期的に行っている。また、国の内外を問わず学会発表の機会を積極的に与えている。教室の卒業生は、「10 年、20 年経っても世界に通用する薬理学研究者」になると確信している。

自己点検・評価
一つの教室でこれほど幅広く神経科学をカバーしているところは類を見ない。薬理学をベースにしているので、生体の機能発現解析を重視している。文字通り分子生物学から個体の行動までの研究を具現化している。脳の働きの基本には，ニューロン同士が巧みにつながり「配線」された神経回路があることが知られている。しかし，どこまで微細な構造のレベルまで機能的な配線がなされているかについては知られていない。当該年度では、多くの神経細胞の活動を観察できる大規模記録法や独自のイメージング技術を用いて世界初の知見を得ることができ、同業界に大きなインパクトを与えた。
研究室内のセミナーでは、発表コンテンストや英語での発表を学生に課し、学生のコミュニケー
ション能力およびプレゼンテーション能力の涵養にも力を入れている。この成果は、第 92 回日本薬理学会年会
第 140 回日本薬理学会関東部会
第 42 回日本神経科学大会
生体機能と創薬シンポジウム 2019
第 63 回日本薬学会関東支部大会
日本味と匂学会第 53 回大会
The 7th China-Japan Joint Meeting of Basic and Clinical Pharmacology
Young Glia Meeting 2019
で大学院生が次々と優秀発表賞を受賞するなど、実績としても現れている。
薬理学の体系的な講義も他の薬系大学を凌駕するものと自負しているが、配布するプリントをさらに分かり易くすることや、関連する最近の時事トピックを紹介することにも力を入れている。

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******************************************************************************

学 術 論 文1.

Kono, R., Kim, G., Nagata, H., Ikegaya, Y., Koyama, R. Induced neuronal activity does not attenuate
amyloid beta-induced synapticloss in vitro. Neuropsychopharmacol. Rep., 39:306-311, 2019.

2.

Kuga, N., Nakayama, R., Shikano, Y., Nishimura, Y., Okonogi, T., Ikegaya, Y., Sasaki, T. Sniffing
behaviour-related changes in cardiac and cortical activity in rats. J. Physiol., 597:5295-5306, 2019.

3.

Kojima, H., Rosendale, M., Sukiyama, Y., Hayashi, M., Horiguchi, Y., Yoshihara,T., Ikegaya, Y.,
Saneyoshi,T., Hayashi, Y. The role of CaMKII-Tiam1 complex on learning and memory. Neurobiol.
Learn. Mem., 166:107070, 2019.

4.

Andoh, M., Ikegaya, Y., Koyama, R. Synsaptic pruning by microglia in epilepsy. J. Clin. Med., 8:2170,
2019.

5.

Kobayashi, R., Maruoka, J., Norimoto, H., Ikegaya, Y., Kume, K., Ohsawa, M. Involvement of L-Lactate
in Hippocampal Dysfunction of Type I Diabetes. J. Pharmacol. Sci. ,141:79-82, 2019.

6.

Konno, D., Nakayama, R., Tsunoda, M., Funatsu, T., Ikegaya, Y., Sasaki, T. Collection of biochemical
samples with brain-wide electrophysiological recordings from a freely moving rodent. J. Pharmacol. Sci.,
140:313-316, 2019.

7.

Orita, K., Sawada, K., Koyama, R., Ikegaya, Y. Deep learning-based quality control of cultured humaninduced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes.J. Pharmacol. Sci., 140:313-316, 2019.

8.

Ikegaya, Y., Matsumoto, N. Spikes in the sleeping brain. Science,366:306-307, 2019.

9.

Andoh, M., Ikegaya, Y., Koyama, R., Microglia as possible therapeutic targets for autism spectrum
disorders. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci., 167:223-245, 2019.

10. Noguchi, A., Sakaguchi, T., Sato, M., Aikawa, H., Matsumoto, N., Ikegaya, Y. Whisker electromyograms
signify awake and anesthetized states in mice. Neurosci. Res., 148: 61-65, 2019.
11. Nakashima, A., Ihara, N., Shigeta, M., Kiyonari, H., Ikegaya, Y., Takeuchi, H. Structured spike series
specify gene expression patterns for olfactory circuit formation. Science, 365:eaaw5030, 2019.
recommended in F1000 prime.
12. Nakano, R., Ihara, N., Morikawa S., Kanemaki, M., Ikegaya, Y., Takeuchi,H. Auxin-mediated rapid
degradation of target proteins in hippocampal neurons. Neuroreport, 30:908-913, 2019.
13. Nakayama, R., Ikegaya, Y., Sasaki, T. Cortical-wide functional correlations are associated with stressinduced cardiac dysfunctions in individual rats. Sci. Rep., 9:10581, 2019.
14. Nomura, H., Mizuta, H., Norimoto, H., Masuda, F., Miura, Y., Kubo, A.,Kojima, H., Ashizuka, A.,
Matsukawa, N., Baraki, Z., Hitora-Imamura, N., Nakayama, D., Ishikawa, T., Okada, M., Orita, K.,
Saito, R., Yamauchi,N., Sano, Y., Kusuhara, H., Minami, M., Takahashi, H., Ikegaya, Y. Central
histamine boosts perirhinal cortex activity and restores forgotten object memories. Biol. Psychiat., 86:
230-239, 2019.
15. Sasaki, T. A physiolomics approach to reveal systemic organ dynamics in a rodent. Biol. Pharm. Bull.,
42:1059-1063, 2019.
16. Andoh, M., Shibata, K., Okamoto, K., Onodera, J., Morishita, K., Miura, Y., Ikegaya, Y., Koyama, R.
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247 －

Exercise reverses behavioral and synaptic abnormalities after maternal inflammation. Cell Rep.,
27:2817-2825, 2019.
17. Abe, R., Okada, S., Nakayama, R., Ikegaya, Y, Sasaki, T. Social defeat stress causes selective attenuationof neuronal activity in the ventromedial prefrontal cortex. Sci. Rep., 9:9447, 2019. recommended in
F1000 prime.
18. Kashima, T., Noguchi, A., Ikegaya, Y., Matsumoto, N. Heterogeneous expression patterns of fibronectinin the mouse subiculum. J. Chem. Neuroanat., 98:131-138, 2019.
19. Sasaki, T., Suzuki, I., Yokoi, R., Sato, K., Ikegaya, Y. Synchronous spike patterns in differently mixed
cultures of human iPSC-derived glutamatergic and GABAergic neurons. Biochem. Biophy. Res.
Commun., 513:300-305, 2019.
20. Aoki, Y., Igata, H., Ikegaya, Y., Sasaki, T. Integration of goal-directed signals onto spatial maps ofhippocampal place cells. Cell Rep., 27:1516-1527, 2019.
21. Nomura, H., Teshirogi, C., Nakayama, D., Minami, M., Ikegaya, Y. Prior observation of fear learningenhances subsequent self-experienced fear learning with an overlapping neuronal ensemble in the dorsal
hippocampus. Mol. Brain, 12:21, 2019.
22. Gao, M., Orita, K., Ikegaya, Y. Maternal immune activation in pregnant mice produces offspring withaltered hippocampal ripples. Biol. Pharmaceut. Bull., 42:666-670, 2019.
23. Kasahara, Y., Igata, H., Sasaki, T., Ikegaya, Y., Koyama, R. The pharmacological assessment of GABAA
receptor activation in experimental febrile seizures in mice. eNeuro, e0429-18, 2019.
24. Shikano, Y., Nishimura, Y., Okonogi, T., Ikegaya, Y., Sasaki, T. Vagus nerve spiking activity associatedwith locomotion and cortical arousal states in a freely moving rat. Eur. J. Neurosci., 49:1298-1312, 2019.
25. Kobayashi, C., Okamoto, K., Mochizuki, Y., Urakubo, H., Funayama, F., Ishikawa, T., Kashima, T.,
Szymanska, A. F., Ouchi, A., Ishii, S., Ikegaya, Y. GABAergic inhibition reduces the impact of synaptic
excitation on somatic excitation. Neurosci. Res., 146:22-35, 2019.
26. Sasaki, T., Non-structured spike sequences of hippocampal neuronal ensembles in awake animals.
Neurosci. Res., 142:1-6, 2019.
27. Okamoto, K., Ikegaya, Y. Recurrent connections between CA2 pyramidal cells. Hippocampus, 29:305312, 2019.
28. Zhou, Z., Ikegaya, Y., Koyama, R., The astrocytic cAMP pathway in health and disease. Int. J. Mol.,
20:779, 2019.
29. Sato, Y., Miyawaki, T., Ouchi, A., Noguchi, A., Yamaguchi, S., Ikegaya, Y. Quick visualization ofneurons in brain tissues using an optical clearing technique. Anat. Sci. Int., 94:199-208, 2019.
30. Kayama, T., Okamoto, K., Gao, M., Ikegaya, Y., Sasaki, T. Immature electrophysiological properties ofhuman-induced pluripotent stem cell-derived neurons transplanted into the mouse cortex for sevenweeks. Neuroreport, 30:169-173, 2019.
31. Sanders, H., Ji, D., Sasaki, T., Leutgeb, J. K., Wilson, M. A., Lisman, J. E. Temporal coding and rate
remapping: Representation of non-spatial information in the hippocampus. Hippocampus, 29:111-127,2019.
32. 星雄高、小山隆太、脳疾患におけるTRPV4の関与、医学のあゆみ、270:930-933, 2019.
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33. 伊原尚樹、中嶋藍、池谷裕二、竹内春樹、神経活動パターン依存的な嗅覚神経回路の形成機
構、Aroma Research、80:57-61, 2019.
34. 中野利沙子、伊原尚樹、池谷裕二、竹内春樹、自発活動パターンに依存した嗅覚神経回路の精緻化機構、日本味と匂い学会誌、26:53-57, 2019.
35. 安藤めぐみ、池谷裕二、小山隆太、自閉症におけるミクログリア依存的シンプス除去の不全とその回復、実験医学、37:110-117, 2019.
36. 小林千晃、抑制性シナプス入力による興奮性シナプス入力の無効化、神経科学ニュース、
219:25-28, 2019.
37. 大内彩子、佐々木拓哉、池谷裕二、海馬神経同期発火の生理的意義に関する最近の知見、月刊「細胞」、51:266-269, 2019.
38. 中山亮太、池谷裕二、佐々木拓哉、末梢臓器動態に基づく動物の精神状態の評価、日本薬理学
雑誌、153: 161-164, 2019.
39. 池谷裕二、奨励賞受賞佐々木拓哉氏の業績、ファルマシア、55:579, 2019.

******************************************************************************

一般社会への貢献
池谷裕二
2019年1月19日 ヒューマンキャンパス高等学校
2019年3月25,28,30日 栄光学園
2019年6月7日 榛東中学校
2019年7月20日 島田中学校
2019年9月19日 水戸第一高等学校
2019年11月8日 岡山一宮高等学校
2019年11月16日 小田原高等学校
2019年12月7日 芝浦工業大学柏中学高等学
2019年12月9日 五日市中学校

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◆ 機能病態学教室 ◆教授

富田 泰輔（とみた・たいすけ）
平成７年東京大学薬学部卒

平成９年同大大学院薬学系研究科修士課程修了

前職：東京大学大学院薬学系研究科准教授、博士（薬学）客員教授 鳥居 慎一（とりい・しんいち）（バイオジェン・ジャパン

会長兼研究開発本部長を併任）

昭和 59 年岐阜薬科大学薬学部卒 平成 12 年東京大学分子細胞生物学研究所博士課程修了、薬学博士

助

教

堀 由起子

（ほり・ゆきこ）

平成 16 年東京大学薬学部卒

平成 21 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了

前職：米国マサチューセッツ総合病院ハーバード大学医学部博士研究員、博士（薬学）

助

教

高鳥 翔

（たかとり・しょう）

平成 17 年東京大学薬学部卒

平成 22 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了

前職：名古屋大学医学部博士研究員、博士（薬学）特任助教 樽谷 愛理（たるたに・あいり）

平成 21 年首都大学東京都市教養学部卒 平成 29 年首都大学東京大大学院理工学研究科博士課程修了
前職：東京都医学総合研究所常勤研究員、博士（理学）

研究の概要
機能病態学教室では、疾患基礎研究を通じて治療・予防・診断法の開発につながる発見を目指すと同時に、新しい基礎研究分野を開拓することを目標として研究を行っている。基本的な研究方針としては、各種疾患、特に神経精神疾患に関連して、発症原因を分子レベルで明らかにすること、そのプロセスの中で生じる病気のメカニズムを解明し、そして新たな創薬標的分子機構の同定につなげていくことを最大の目的としている。同時に、その過程で明らかになる基礎生物学的な発見についても興味を持って研究を深め、展開していこうとしている。
主な研究対象として、有効な治療法の見出されていないヒトの神経精神疾患であり、少子高齢化社会において大きな問題となっているアルツハイマー病（AD）と自閉症スペクトラム症候群（ASD）、パーキンソン病（PD）の分子・細胞病態メカニズム解明を研究テーマとしている。また
2019 年からは、新たに筋萎縮性側索硬化症（ALS）や前頭側頭葉変性症（FTD）、多系統萎縮症（MSA）、
レビー小体型認知症（DLB）に関連する分子病態についても解析を進めている。同時に、有機化
学、構造生物学を専門とする研究者との共同研究を積極的に行い、これらの疾患に対する治療薬開発の端緒となるような研究を目指している。またこれらの疾患研究を通じて見出してきた知見を基に、タンパク質代謝システムおよびそのシグナル伝達メカニズムが、中枢神経系の生理機能やシナプス可塑性において果たしている役割についても研究を展開している。またリアルワールドデータ（RWD）の取得と基礎研究へのフィードバックを目指し 2017 年から開始した介護施設に
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おける認知症予防コホート研究についても継続して進めている。
具体的な研究テーマは次の通りである。
1. Aβ代謝メカニズム（産生、分泌、分解）とその制御の研究
AD 患者脳における特徴的な病理変化として、神経細胞死に加えて、老人斑と神経原線維変化の蓄積と沈着が挙げられる。老人斑の主要構成成分はアミロイド β ペプチド（Aβ）であり、前駆体タンパク質である APP が β および γ セクレターゼの２つのプロテアーゼによって切断を受けて産生される。当教室では家族性 AD の原因遺伝子として見出されたプレセニリンが γ セクレターゼの酵素サブユニットとして機能していることを見出したことを契機に、γ セクレタ
ーゼの切断メカニズムの解明とその制御法の解析を生化学、分子生物学、細胞生物学的手法、
さらに有機合成化学研究者との共同研究によるケミカルバイオロジーを駆使して進めてきた。
特に当教室の独自技術として開発した、システインの反応性を利用した生化学的構造解析手法 Substituted cysteine accessibility method により第三膜貫通領域の構造的ダイナミクスが Aβ 産
生活性を制御していることを報告した。さらに以前に見出していた第一膜貫通領域と第三膜貫通領域の間に動的連関があることを見出しつつあり、AD 治療薬の候補化合物として開発されていた γ セクレターゼモジュレーターの作動機序が明らかとなりつつある。
また AD 発症リスクに関わる遺伝学的因子である CD2AP について、細胞生物学的な解析を行い、神経細胞におけるエンドソーム・リソソーム輸送に影響を与え、Aβ 産生を変化させていることを見出した。これまでに明らかとした遺伝学的リスク因子 PICALM、BIN1 に続き、Aβ産生を変動させるタンパク質をコードする遺伝子上もしくは近傍に存在する一塩基多型が AD発症に影響するという発見は、脳内 Aβ 量制御の破綻が AD 発症に関わるとするこれまでの知見と合致するものである。
2. Aβ蓄積後に生じる細胞病態の理解と診断法開発
近年、孤発性アルツハイマー病患者では脳脊髄液における Aβ のクリアランス抑制が見られることが報告され、脳内における Aβ 産生と分解のバランスの異常が長期に渡ることにより老人斑蓄積を惹起し、アルツハイマー病発症に至ることが推測されている。そこで Aβ 分解シス
テムの理解は孤発性アルツハイマー病の治療・予防・診断法の開発に繋がる可能性があると考え、特にアストロサイトと Aβ 代謝システムについて着目し、新規 Aβ 分解酵素としてKallikrein-related peptidase（KLK7）を同定し研究を進めている。これまでに認知症薬として認可されているメマンチンが KLK7 発現量上昇作用を持つことを明らかとし、その分子機構に必要な遺伝子領域を同定した。そしてアストロサイトにおける炎症反応が KLK7 発現と関連することを見出しつつある。アストロサイトは脳内における炎症反応を担う細胞の一つであり、AD
患者脳においては Aβ 蓄積に応答し活性化や増生といったいわゆるグリオーシスが観察される。
このようなアストロサイトの反応性と KLK7 発現変動の連関は、脳内炎症に関わる細胞病態制御があらたな治療・予防法開発につながる可能性を示唆している。
一方、炎症性脂質メディエーターと Aβ 分解活性を変化させる可能性を考え解析を行い、Aβ分解活性制御に関わる受容体として GPCR の一つである GPR120 を同定し、AD モデルマウス
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における GPR120 アンタゴニストの有効性を確認していた。そのメカニズムについて解析を進め、GPR120 がメタロプロテアーゼによる Aβ 分解活性を制御していることを見出した。その責任分子の同定と分子機構の全容解明を継続している。
また脳内に Aβ が蓄積しているにもかかわらず症状を示さない「プレクリニカル AD」の簡
便診断に利用可能と思われる血液バイオマーカーについて、島津製作所田中耕一シニア研究リーダー、国立長寿医療研究センター柳澤勝彦所長との共同研究を行い見出した APP669-711 ペ
プチドについては、その産生機構について解析を進め、新たに ADAMTS4 がその産生に関わっていることを見出し報告した。
3. 患者脳に蓄積するアミロイド形成機構解明と制御
脳内に蓄積した凝集 Aβ を取り除く方法として、抗 Aβ 抗体が有用であることが報告され治療薬候補として開発が進められているが、抗体医薬としての医療費の問題を含め、新たな方法論の確立も求められている。そこで当研究科有機合成化学教室金井求教授、相馬洋平チームリーダーと近赤外光によって活性化されて Aβ に酸素化をもたらす光触媒を開発した。この技術
は異常凝集により生じたアミロイドを標的としていることから、AD や FTD において蓄積しているタウに対する影響を検討し、凝集タウも光酸素化可能であること、その結果凝集性を軽減させることができること、さらに培養細胞モデルにおいても光酸素化によるタウ凝集体形成抑制が可能であることを見出した。現在、タウに対する光酸素化が in vivo においてどのような影響をもたらすかについて解析を進めている。
一方近年、凝集したタウの細胞内蓄積が病態進行とともに脳内に広がっていくこと、その様式が神経回路として機能的に接続が認められる神経細胞間に沿っていることから、タウ病理の細胞間伝播として注目を浴びている。この伝播メカニズムに対する AD リスク因子の影響を検討し、神経細胞におけるタウ取り込みを促進する BIN1 ノックアウトマウスにおけるタウ伝播が低下している可能性を見出しつつある。
4. アルツハイマー病におけるミクログリアの病的機能解明
ゲノムワイド関連解析から見いだされた複数の遺伝学的 AD リスク因子が脳内炎症性細胞の一つであるミクログリアに高発現していることが知られるようになり、注目を集めている。これ ま で に INPP5D や DAP12 、 TREM2 に つ い て モ デ ル マ ウ ス を 用 い た 解 析 を 行 い 、TREM2-DAP12-INPP5D シグナルが Aβ 蓄積によって生じるミクログリアの応答性や増殖性に影響することを明らかとしてきた。さらにミクログリアによる Aβ 貪食とこれまでに同定されてきた様々なリスク因子について網羅的な遺伝学的スクリーニングと薬理学的解析を進め、線維化した Aβ に対するミクログリアの反応性に TREM2 が必要であることに加え、その細胞内シグナルとして Syk や PLCγ などが関わっていることを見出した。PLCγ は遺伝学的 AD リスク因子の一つとして最近報告されており、その病的意義が改めて明確になったと考えられる。
5. パーキンソン病の分子病態メカニズム解明
家族性 PD を発症する家系の研究から、様々な遺伝子変異が PD の原因となることが明らかになっている。そのなかでも LRRK2 は複数の複数の機能ドメインを有する巨大なキナーゼで
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あり、内因性 LRRK2 によるリン酸化が検出できる唯一の Rab として Rab10 と相互作用する分子の網羅的解析に加え、LRRK2 活性化因子である Rab29 についても同様の解析を開始し、LRRK2 を中心とした Rab ネットワークおよびシグナル伝達経路の包括的な解析を進めている。
また LRRK2 阻害剤を慢性投与された動物において認められる、肺胞細胞におけるリソソー
ム関連オルガネラである層板小体の肥大化のメカニズム解析を目的とし、層板小体の網羅的プ
ロテオミクスを行い、リソソーム関連分子群が同定された。現在これらの分子群がリソソーム
機能や細胞内局在に影響を与えるメカニズムの解明を進めている。
6. αシヌクレイン蓄積病態伝播機構の解明
PD や DLB、MSA 患者脳において蓄積しているαシヌクレインについては、リコンビナント
αシヌクレイン線維や、患者脳由来の異常型αシヌクレインが凝集核（シード）となり、プリオン様伝播を引き起こすことが試験管、培養細胞、動物モデルで実証されている。そこでこれ
らの疾患の発症及び進行機序の解明を目指し、現在確立されているプリオン様伝播実験モデル
を用いて凝集体形成及び伝播のメカニズムや患者脳に蓄積した異常型タンパク質凝集体のプリオン様性質に関する研究、さらにはその構造生物学的解析を進めている。これまでに生化学的解析や電子顕微鏡による観察により DLB や MSA に由来するαシヌクレイン線維は大腸菌由来のαシヌクレイン線維と構造が異なることが示唆されていることから、これら患者脳由来線維を再構成し、クライオ電顕により構造を精密に解析する目的で検討を行っている。更にαシヌクレインに対して結合する PET プローブ候補化合物の相互作用様式を同様に解析し、将来的には PD、DLB、MSA を見分けることができる PET イメージングプローブの開発を目指している。
7. 神経細胞シナプス接着分子の代謝メカニズムと機能Aβ 産生を行うセクレターゼの研究を行っていく中で、神経細胞をつないでいるシナプスに存在する接着分子が基質となっていること、その多くが自閉症スペクトラムや統合失調症、精神遅滞、てんかんなどの発達障害に関連していることを見出した。その中でも特にこれまでに抑制性シナプスを形成する能力を持ち、自閉症スペクトラム症候群や統合失調症の原因遺伝子としても同定されている Neuroligin 2 が MT3-MMP によって切断を受けていること、その切断は GABA によって制御され抑制性シナプスの数が減少することを見出していた。
この切断メカニズムが関わる生体応答について検討し、てんかんに対する応答性が MT3-MMP ノックアウト
マウスにおいて変化していることを見出した。
また興奮性シナプス、抑制性シナプスの形成や維持に関わるシナプスオーガナイザーが自閉症や精神遅滞の原因遺伝子として見いだされていることから、逆にこれらの疾患に対する環境要因がシナプス形成に影響しているのではないかと仮設を立てた。そして妊娠マウスに対して自閉症の環境要因として知られている抗てんかん薬バルプロ酸（VPA）を投与することにより、その産仔において社会性行動の異常が認められるモデルを利用して生化学的解析を進め、機能
未知の接着分子 Lingo2 が VPA 投与によるシナプス形成異常に関わっている可能性を見出した。
現在、この Lingo2 による自閉症様分子病態への影響について解析を進めている。

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8. 認知症予防運動プログラムの開発
プレクリニカル AD に対する先制医療は、症状を呈していない、いわゆる未病期に対する介入となることから、全国民が保険によってカバーされる本邦においてはその有効性に加えて治療期間や治療費そのものをどのように決定するか、が大きな問題となる。その観点から薬物以外の方法での認知症予防法の開発が強く求められている。近年、運動が認知機能の低下や認知症の予防に繋がる可能性があるという報告が相次いでいることから、介護施設運営を含めた複数の企業と共同で、認知症予防に寄与しうる運動プログラムの開発を行い、その有効性を報告していた。本コホートについては引き続き解析を進めると同時に、参加者の睡眠データの取得を開始し、睡眠と運動、認知機能の関連について検討を進めている。

教育の概要
機能病態学教室では「病理学」を通じて様々な疾患・病的現象に関する基礎知識を学部学生に与えている。またこれまで担当した「機能形態学」における脳および筋肉の機能と構造に関する講義に加え、「細胞生物学」における細胞とオルガネラの構築、それらを観察する光学顕微鏡・電子顕微鏡技術に関する講義を担当している。生物系基礎教育について薬理・病理系の薬学実習 V
では顕微鏡を通して自らの目で組織・細胞のかたちを体得する「形態学」と「免疫細胞化学」を経験する機会を提供すると同時に、疾患モデル動物切片の観察を通じてヒトとモデル動物の違いについて理解を深めることができるようにしている。大学院学生の教育では「基礎薬科学特論」「医
療薬学特論」を担当し、鳥居客員教授とともに疾患研究に関わる技術や、近年急速に開発が進められている抗体医薬、核酸医薬そして遺伝子治療における最新情報に関するレクチャーを含め、昨今の製薬トレンドを教育している。さらに 2017 年に開設された脳神経疾患社会連携講座と連携して学部教育、大学院教育を進めることで、疾患基礎研究や神経科学分野の最新知識を幅広く伝えることに努めている。
ラボメンバーに対しては、一方法に偏らず、形態学、生化学、遺伝学、細胞生物学、分子生物学、イメージング技術などの様々な手法を必要に応じて利用するように努めさせている。そのためには、疾患と関係のないような基礎的な生命科学の最新知識を理解・吸収することが重要であり、幅広く様々な知識を身につけるように指導している。実際に指導をしている教室スタッフとは日常的なディスカッションに加えて、二ヶ月に一回程度、全スタッフと学生１～３人による少人数ミーティングを行い、実際の生データ及び実験ノートをチェックしながら、研究の方向性を含めたディスカッションを行っている。基本的な研究テーマとしては疾患メカニズムの理解と治療・予防法の解明を目指したものがほとんどであるが、その研究途上において見出される基礎生
物学的知見についても見逃すことなく議論し、希望する場合には疾患研究から離れて基礎研究を展開することも許容している。一方、ラボ内での研究が多様化している現状で、メンバー間での情報共有が疎かにならないように、毎月の研究成果を手短にまとめた月報を提出させ、必ずラボ内で回覧されるようにしている。同時にグループ内でも論文輪読会を行い、お互いの知識を高め研鑽を積んでいくことを推奨し、疾患研究と基礎研究の両輪を回しながら進める研究環境こそが個々の研究に対して win-win をもたらすという考え方を持たせるように心掛けている。
－248－
－
254 －

研究成果を発表することは、研究者としてもっとも重要なスキルの一つとして考えている。そこでラボセミナーを週一回ないし二回開催し、実際に実験成果を報告するプログレスレポートと、最新の原著論文について紹介すると同時に私見を述べるジャーナルクラブを開催している。セミ
ナーにおいては輪番で二名以上のディスカッサントを設定し、積極的な質問を行うよう、努めさせている。と、同時にチェアーを設け、発表時間のマネージメントを行う練習を行っている。そのため発表者としては、一定の時間内に、他人にわかりやすく解説できるとともに充分に質疑応
答に答えることができるような訓練を積めるようにしている。発表資料については英語で作成することを必須としており、常に研究内容、成果発表を英文で表現することを意識させている。博
士課程においては英文での原著論文の原稿を自分で仕上げるように指導する他、国際学会での発表を必ず行うようにしている。
前任の岩坪威教授が主宰する医学系研究科神経病理学分野、および脳神経疾患社会連携講座とは親密な研究協力体制をとっており、機器や試薬に加えて実験結果をシェアし、情報共有を進めている。加えて、一ヶ月に一回、神経病理学分野、東京大学医学部附属病院神経内科と合同セミナーを行っている。こちらでの発表は修士もしくは博士課程の学生にとっては一年に一回程度となっているため、それぞれの研究テーマについてまとまったトーク内容として 20-30 分の英語でのプレゼンテーションを行うこと、またディスカッションについても英語で行うこととしており、国際学会での発表を視野に入れた訓練を行うようにしている。

自己点検･評価
当教室は 2014 年 4 月より富田泰輔が主任教授に就任し、堀由起子助教、高鳥翔助教によるフル
メンバーの体制で研究および教育を進めた。また 2016 年からは伊藤弦太特任助教（2017 年に脳神経疾患治療学社会連携講座特任講師に就任）、2017 年からは樽谷愛理特任助教が加わり、研究体制がさらに充実した。特に各スタッフが神経変性疾患の病態生化学を背景としつつ、それぞれ得意とする研究分野が、プロテアーゼの酵素学と分子細胞病態（富田）、個体・組織イメージング解析
学（堀）、電子顕微鏡を活用した超微細形態学（高鳥）、凝集タンパク質のプリオン生物学（樽谷）と異なることで、教室内での幅広い研究分野を十分にサポートできるスタッフ構成となっている。
また伊藤弦太特任講師とは継続して共同研究を行うことで、引き続きキナーゼの酵素学、病態生
化学に関する研究指導体制を維持している。加えて 2017 年からは神経変性疾患に対する創薬研究に造形の深い鳥居慎一客員教授を迎え、近年急速に開発が進められている中・高分子医薬品開発に関する最新情報を取り入れながら研究を展開することが可能となった。
当教室の研究目標は、「疾患の基礎研究を通じて新しい生物学を開拓する」ことである。すなわ
ち、疾患という生体の異常な状態を理解するためには、正常な状態がどのようなものであるかを把握している必要がある。一方で生理的な状態を理解するためには様々な機能欠失・亢進を人工的に導入し、異常な状態を観察する。このサイクルが疾患基礎研究と基礎生物学の根幹をなしており、その結果お互いの裾野を拡げ、新たな生物学が切り拓かれてきたと考えている。また新しい生物学の知見が革新的な創薬研究に繋がることはこれまでの歴史的な経緯を考えても当然であ

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－
255 －

る。従って当教室では、治療・予防法を目指した応用研究のみならず、基礎生物学への展開を常に見据えた研究ポリシーを中心に据えている。
実際、競争およびトレンドの移り変わりが激しい神経変性・精神疾患研究分野において、重要
かつオリジナリティの高いテーマを見出し、世界との競争を意識しながら着実に進めるように研究を進めている。これまではアルツハイマー病研究において培ってきた経験を活かし、プロテアーゼによるタンパク質分解・代謝の異常と疾患発症メカニズムにおける分子病態解明、という研究テーマを主軸としてきた。しかし最近では、炎症反応、慢性化、臓器連関、バイオマーカーなどをキーワードとして、疾患の原因となる分子変容が複合的に作用し生じる細胞レベルでの病態の理解、更には生体システムの破綻としての病態を捉える研究展開を意識し方向性を拡張つつある。同時にスタッフ数の拡充に伴いパーキンソン病の研究を開始し、疾患基礎研究を行う研究室としての多様性を高め、様々な視点から疾患メカニズムを深く追求する体制を整えつつある。また幾つかのテーマについては製薬企業との共同研究も始めており、神経精神疾患に対する新たな治療・予防・診断法開発に向けて進みつつあると自負している。特に 2017 年からはバイオジェン・ジャパンとの共同研究を強力に推進するべく、脳神経疾患治療学社会連携講座を設立し、有機的な連携体制を整え、新たな創薬に向けた疾患基礎研究、そして疾患モデルの確立に向けた研究を進めている。

学
1)

術

論

文

Cai T, Morishima K, Takagi-Niidome S, Tominaga A, Tomita T*: Conformational dynamics oftransmembrane domain 3 of presenilin 1 is associated with the trimming activity of γ-secretase. J
Neurosci 39(43): 8600-8610, 2019. pii: 0838-19. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0838-19.2019. PMID:
31527118

2)

Furusawa K, Takasugi T, Chiu Y-W, Hori Y, Tomita T, Fukuda M, Hisanaga S-i.: CD2-associatedprotein (CD2AP) overexpression accelerates amyloid precursor protein (APP) transfer from earlyendosomes to the lysosomal degradation pathway. J Biol Chem 294(28):10886-10899, 2019.
doi:10.1074/jbc.RA118.005385. PMID: 31138646

3)

Suzuki T, Hori Y, Sawazaki T, Shimizu Y, Nemoto Y, Taniguchi A, Ozawa S, Sohma Y, Kanai M,
Tomita T*: Photo-oxygenation inhibits tau amyloid formation. Chem Comm 55: 6165-6168, 2019.
doi: 10.1039/C9CC01728C. PMID: 31049495

4)

Brummer T, Muller SA, Pan-Montojo F, Yoshida F, Fellgiebel A, Tomita T, Endres K, Lichtenthaler
SF: NrCAM is a marker for substrate-selective activation of ADAM10 in Alzheimer 's disease. EMBO
Mol Med e9695, 2019. doi: 10.15252/emmm.201809695. PMID: 30833305

5) Imai S, Cai T, Tomita T, Futai Y: Specific mutations in presenilin 1 enhance γ-secretase activities to
－250－
－
256 －

promote amyloid β trimming. J Biochem 165(1):37-46, 2019. doi: 10.1093/jb/mvy081. PMID:
30289529

総
1)

説

・

著

書

・

論

説

Takatori S, Wang W, Iguchi A, Tomita T*: Genetic Risk Factors for Alzheimer Disease - Emerging
Roles of Microglia in Disease Pathomechanisms. Adv Exp Med Biol. 1118:83-116, 2019. doi:
10.1007/978-3-030-05542-4_5. PMID: 30747419

2)

富田泰輔：神経変性疾患の次の突破口＜脳内環境の恒常性と異常タンパク質の伝播・排除＞
実験医学 2019 年 4 月号 企画

3)

富田泰輔：アルツハイマー病研究の進歩 ファルマシア 55(9): 843-847, 20194)

富田泰輔：アミロイド選択的な光酸素化触媒の開発

招
1)

2)

待

講

化学 74(10): 66-67, 2019

演

Taisuke Tomita: Understanding the molecular/cellular pathology and emerging strategies for Alzheimer
disease 2019 年 1 月 4 日 生理研部門公開セミナー

岡崎

富田泰輔：認知症の先制医療・予防法開発に向けて2019 年 1 月 12 日 東京大学 EMP 東

京3)富田泰輔：認知症の先制医療・予防法開発に向けて2019 年 1 月 12 日 旭中央病院臨床病理科、㈱エム・シー・オー、東京大学アイソトープ総合センター秋光研究室合同研究会
4)東京

Taisuke Tomita: Genome wide screening of genetic factors for tau aggregation. Seminar at Lithuanian
University of Health Sciences. February 4, 2019. Kaunas, Lithunia

5)富田泰輔：アルツハイマー病の分子病態解明2019 年 2 月 15 日第一回島津奨励賞記念講演

京都6)

富田泰輔：画期的アルツハイマー病創薬を目指した光触媒の開発 2019 年 2 月 24 日 第二回
三融会・武田神経科学シンポジウム

7)大阪

富田泰輔：脳アミロイドクリアランス促進によるアルツハイマー病疾患修飾薬の開発に向け
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－
257 －

て
8)

2019 年 4 月 11 日 Neurocognitive Impairment Forum神戸

Taisuke Tomita: Novel strategies for enhanced amyloid clearance in the Alzheimer disease brain. April
25, 2019. IIIS Seminar, Tsukuba University

9)

Taisuke Tomita: Novel strategy for enhanced amyloid clearance for therapeutic approach against
dementia. May 24, 2019. Neuroscience seminar. University of Yamanashi10) 富田泰輔：脳内アミロイド動態制御によるアルツハイマー病治療法の新展開
日2019 年 6 月 27

新潟認知症セミナー 新潟11) 富田泰輔：脳アミロイドクリアランス促進によるアルツハイマー病疾患修飾薬の開発に向けて2019 年 6 月 29 日 AD Medical Symposium 2019東京12) 富田泰輔：アルツハイマー病の予防・治療薬開発に向けた分子細胞病態解明
日2019 年 7 月 12

OYC バイオシンポジウム 2019 東京

13) 富田泰輔：アミロイドクリアランス促進による認知症疾患修飾薬の開発 2019 年 7 月 27 日
第 33 回老年期認知症研究会

東京14) 富田泰輔：脳内アミロイド動態制御によるアルツハイマー病治療法の新展開
日関西・中部認知症研究会

2019 年 8 月 3名古屋15) 富田泰輔：Neuroligin-2 に対するタンパク質分解による GABA 作動性シナプス形成制御 2019年 9 月 19 日 第 92 回日本生化学会大会 横浜
16) 富田泰輔：アルツハイマー病の予防・治療薬開発に向けた分子細胞病態解明
日

広島大学大学院理学系研究科第 14 回細胞生物学研究室セミナー 広島17) 富田泰輔：アルツハイマー病の予防・治療薬開発に向けた分子細胞病態解明
日2019 年 9 月 25

第 14 回小胞体ストレス研究会

2019 年 9 月 26

岡山18) Taisuke Tomita: Novel strategies for enhanced amyloid clearance in the Alzheimer disease brain.
October 11, 2019. JKiC Seminar “Molecular Mechanisms and Therapeutic Opportunities in
Alzheimer’s Disease” Tokyo19) Taisuke Tomita: Novel strategies for enhanced amyloid clearance in the Alzheimer disease brain.
December 13, 2019. Edward Koo’s Farewell Symposium at NUS. Singapore

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－
258 －

受
1)

賞

横山雅シャラ 第 19 回東京生命科学シンポジウム BIO UT 優秀ポスター賞 2019 年 4 月 19日

2)

木村美咲 第 92 回日本生化学会大会 若手優秀発表賞 2019 年 9 月 20 日

3)菊池一徳 第 92 回日本生化学会大会 若手優秀発表賞 2019 年 9 月 20 日

4)

Yuki Sudo Travel Award at 11th General Meeting of the International Proteolysis Society. October 4,
2019

5)

Masaya Matsuzaki Travel Award at 11th General Meeting of the International Proteolysis Society.
October 4, 20196)

横山雅シャラ 第 38 会日本認知症学会学術集会 学会奨励賞 2019 年 11 月 8 日

－253－
－
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◆ 医学部附属病院薬剤部 ◆教 授

鈴木 洋史（すずき・ひろし）

1984年東京大学卒、1987年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学 医学部附属病院薬剤部 助教授、薬学博士

講 師

高田 龍平（たかだ・たっぺい）

1999年東京大学卒、2004年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学 医学部附属病院薬剤部 助教、薬学博士

講 師

本間 雅（ほんま・まさし）

1997年東京大学卒、1999年同大学大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：東京大学医学部 薬理動態学寄付講座 特任准教授、薬学博士

助 教

雨宮 貴洋（あめみや・たかひろ）

2002年昭和薬科大学卒、2013年東京大学大学院医学系研究科博士課程修了、薬学博士

助 教

池淵 祐樹（いけぶち・ゆうき）

2007年東京大学卒、2012年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士

助 教

苅谷 嘉顕（かりや・よしあき）

2006年東京大学卒、2011年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士

助 教

徳田 慶太（とくだ・けいた）

2006年東京大学卒、2013年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士

助 教

宮田 大資（みやた・ひろし）

2012年東京大学卒、2018年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士

助 教

山梨 義英（やまなし・よしひで）

2005年東京大学卒、2010年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士

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－
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研究の概要薬物の適正使用には科学的根拠が求められ、薬物と相互作用する生体内因子の理解が必要不可欠である。ここでいう生体内因子には薬効標的、副作用標的に加え、薬物の吸収、代謝、分布、排泄に関わる輸送体や酵素などあらゆる相互作用因子が相当する。しかし、既に臨床で用いられている薬物ですら薬効標的、副作用標的の不明なもの、体内動態主要支配因子の定量的な議論が不十分なものが多く存在し、薬物の適正使用を行っていく上では解決されるべき問題点として残されている。
また、治療法そのものが確立されていない疾患も未だ多く存在し、それら疾患においては発症機構の解明、薬効標的の探索などの基礎研究が急務である。さらには、各生体要素の分子レベルでの機能と、生命活動全体において果たしている機能の関係は、単純な一対一対応では理解できないことが判ってきており、薬物と単一標的分子の関係のみの考慮では臨床効果を評価・予測する上では不十分である。最終的には、薬剤、標的分子を取り巻く他の多種分子がどのように組み上がって全体を構成し、どこに位置して機能し、全体としてどのように動作しているのかを明らかにする必要があり、これはすなわち生命活動を「システムとして理解」することに対応している。以上の共通理念のもと、薬剤部においては、ここ数年にわたり、種々疾患領域において薬効標的・副作用と想定される複数候補分子の中から、最も密接に関連する標的分子を同定する、あるいは創薬段階の初期において、発現しうる効果・副作用を包括的に予測するなど、現在では未だ解決困難な問題点に関して、システム薬理学の手法を用いて解決することを目指して研究を行っている。一方で、日常の臨床現場で用いられている薬物の用法・用量の最適化に関する研究、あるいは薬物相互作用に関する網羅的かつ定量的な情報提供法の確立に向けた研究も継続して行なっており、科学的根拠に基づいた薬物療法支援として既にその一部は臨床にフィードバックされて活用され始めている。上記のように、薬剤部における研究と業務の相互循環の体制が確立しつつあるといえる。
以下に、薬剤部で行われている個々の研究テーマについて具体例を示す。
１．尿酸・コレステロール・脂溶性ビタミンなどの生体内輸送を制御する分子メカニズムを解明し、それらの統合的理解に基づく生活習慣病治療法の確立を目指した研究
生体内には数多くの輸送体（トランスポーター）が存在し、各々が特異的な輸送基質の認識性や組織発現・細胞内局在を有することにより生理機能を発揮している。薬剤部研究室では、尿酸・コ
レステロール・脂溶性ビタミンなどの内因性物質の輸送を担うトランスポーターに着目し、分子生
物学的・細胞生物学的手法や各種動物モデルを用いた基礎研究と診療情報やヒト検体を用いた臨床研究の両側面から解析を進めている。個々のトランスポーターの新たな生理基質・生理機能や発現調節機構を明らかにするとともに、得られた知見を統合的に理解し生体を一つのシステムとして捉えることにより、新たな生活習慣病治療法を確立することを目指し研究を行っている。具体的な研究対象としては、脂質の恒常性維持において重要な役割を果たす胆汁脂質（胆汁酸・リン脂質・コ
レステロール）の胆汁排泄を担い、種々の遺伝性疾患の原因遺伝子であるトランスポーター群（BSEP/ABCB11、MDR3/ABCB4、ABCG5/G8（Yamanashi Y, et al., Gastroenterology, 2011 など））
や、脂質異常症治療薬エゼチミブ（ゼチーア）の薬理標的であり、消化管上皮細胞刷子縁膜・肝細胞毛細胆管膜を介した脂溶性物質の吸収に働く Niemann-Pick C1-like 1（NPC1L1）（Takada T, et al.,Science Translational Medicine, 2015 など）、尿酸の生体外への排出を担い、高頻度に見られる遺伝子
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多型が血清尿酸値や痛風発症リスクに大きな影響を与えることが明らかとなった BCRP/ABCG2（Matsuo H, et al., Science Translational Medicine, 2009; Ichida K, et al., Nature Communications, 2012など）などが挙げられる。
２．骨吸収・骨形成に関わるシグナル分子の動的制御メカニズムを解明し、それらの統合的理解に基づく骨代謝疾患治療法の確立を目指した研究
骨は成長が終わってからも、破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成を受けて絶えず代謝され、このバランスの破綻が様々な骨代謝疾患の原因となる。生体における骨吸収レベルを最終的に決定する Receptor Activator of NF-κB (RANK) ligand (RANKL) は、2011 年以降の研究から、骨芽細胞が骨基質内に埋め込まれることで分化に至る骨細胞が主要な供給源であることが明らかにされ、薬剤部研究室においても、生体内の環境を模した骨細胞と破骨前駆細胞の共培養によって効率的に成熟破骨細胞への分化が促進されることを見出している （Honma M, et al., J Bone Miner Res, 2013）。一方で、細胞内での RANKL の緻密な局在制御機構 （Kariya Y, et al., J Bone Miner Res, 2009 など） を踏まえると、骨芽細胞における生理的な役割には疑問が残されていた。薬剤部研究室では、①成熟した破骨細胞からは
RANK を搭載した細胞外膜小胞が分泌され、②骨芽細胞に発現する RANKL を介して細胞の分化・石灰化を促進するシグナルを発生させることを明らかにした （Ikebuchi Y, et al., Nature, 2018）。従来はリガンド分子としての機能が知られていた RANKL が、シグナルの受容体としても機能する双方向性のシグナル分子であることが明らかとなった初めての報告であり、骨吸収から骨形成への円滑なカップリングを担う因子の一つであることが示唆された。RANKL を介して骨芽細胞に入力されるこのシグナルは、③複数の RANKL
分子を空間的近傍に集積・架橋されることがトリガーとなって発生することに着目し、さらに、④RANKL への結合性を有する抗体分子を改変することで、骨吸収に対する抑制能と骨形成の促進活性を併せ持つバイ
ファンクショナルな生物学的製剤の開発を試みている。骨粗鬆症に対する第一選択薬であるビスフォスフォ
ネート製剤などは、長期的な骨吸収の抑制に伴い骨代謝回転が停滞し、顎骨壊死等の重篤な副作用リスクを高めることが問題として指摘されており、この克服に繋がることが期待される。
３．創薬段階で意図しなかった分子に対する作用を包括的に考慮した、分子標的抗がん剤の薬理・
毒性発現メカニズムの定量的理解と、臨床応用および新規創薬手法の確立を目指した研究
2000 年代に入り、抗 Her2 モノクローナル抗体トラスツズマブが転移性乳がんの治療薬として発売されたのを皮切りに、新しい分子標的薬が続々と上市され、がん薬物療法は長足の進歩を遂げている。特に近年、種々のチロシンキナーゼ阻害作用を有する小分子化合物（TKI）が数多く開発され、従来の治療成績を大きく凌駕する成果があげられており、現在も多数の TKI に関して臨床開発が進行中である。一方、TKI においては、抗体医薬で得られる極めて高い標的選択性を達成することは難しく、実際には開発段階で想定された標的以外のキナーゼ分子に対しても阻害プロファ
イルを有する（オフ・ターゲット）ことが明らかとなってきており、これが薬効の延長線上で捉えられない副作用発現プロファイルの違いにつながる可能性が指摘されている。薬剤部研究室ではこれまで、臨床用量での血漿中非結合型薬物濃度プロファイルと、ヒト・キナーゼに対する網羅的阻
害プロファイルを基に、臨床使用した際の作用・副作用の発現プロファイルの予測を目指した検討を行ってきた。これらオフ・ターゲット阻害の特徴として、プライマリ・ターゲットと比較して阻害が弱く、臨床における血中濃度範囲で阻害率が大きく変動し得るという点があり、副作用発現の
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個人差に繋がる可能性もあることから、将来的には個別化医療への展開も目指している。例を挙げると、EGFR を薬理標的とする TKI で非小細胞肺癌に対する治療に用いられるゲフィチニブとエルロチニブに関して、エルロチニブ治療群で発症頻度の高い副作用である皮膚障害に着目して検討を進めた。その結果、エルロチニブのオフ・ターゲットとなっている STK10 の阻害によってリンパ球の活性化が生じ、皮膚障害が増悪するというメカニズムが明らかとなっている。この他の複数のTKI に関しても包括的に検討を進めており、いくつかの毒性標的キナーゼに関する基礎研究結果に関しては臨床への応用を意図した臨床研究を開始する段階にあり、臨床・創薬への実用化を目指している。
４．大規模オミクス解析を用いて、薬物の副作用発現に関わる分子メカニズムを解明し、それらの定量的な理解に基づく副作用発現の予防・治療法の確立を目指した研究
医薬品の候補化合物を見つけ、開発を開始してから上市に至るまでの成功確率は 0.13%と極めて低く、また臨床開発を開始した後の成功確率も 1 割程度に過ぎない。この効率の悪さの主要な原因
として、毒性・副作用の発現があげられる。2000 年の調査では、臨床開発中断の原因の半分以上は、薬理効果と安全性・毒性のバランスが期待と異なるためとされ、毒性予測の精度が低いことがボトルネックとなっているのが現状である。また上市後でも、トログリタゾンのように薬物自体の毒性が問題となり市場から撤退された薬物、あるいはセリバスタチンのように、薬物相互作用という
薬物動態上の問題が安全性の懸念となり市場から撤退された薬物もあり、その損失は多大である。
特に、薬物自体の有する本質的な毒性としては、発生頻度が他に比べて高く、かつ予測が難しいた
めに、医薬品開発上最も問題となる肝毒性が挙げられるため、薬剤部研究室ではこの点に焦点を当てた研究を継続的に進めている。これまでに薬物誘発性肝障害発症患者で見出された種々リスク因
子を事前にラット個体あるいは培養肝細胞に負荷しておくことで、薬剤単独、あるいは過去に提唱されているアダクト生成を指標とした評価方法に比べて、精度良く各薬剤の特異体質性肝障害誘発リスクの評価が可能となることを確認している。入院患者のカルテ調査を進めるとともに、事前リスク因子が薬物と協調して障害を惹起する分子メカニズムについての解明も並行して行なっている。
５．薬剤部の業務研究
臨床における薬剤師の重要な業務として、医薬品情報の提供が挙げられるが、特に近年では、日々膨大な量の医薬品情報が報告されており、情報過多の状況となっている。そのため、薬剤師には膨大な医薬品情報の品質を正確に評価し、本質を見極め、臨床に還元できる形で再構築して提供することが求められている。このことを念頭に、薬剤部においては、チトクロム P450（CYP）を介した薬物相互作用の情報提供に関する研究、急性期病棟における薬物の投与量設計に関する研究をはじめとして、幅広い業務研究を実施している。
CYP の阻害及び誘導は臨床上も重大な問題であるが、組み合わせが膨大であるが故に網羅的な予測は困難であり、添付文書の記載も臨床において相互作用に適切に対処するには質量ともに不十分であることから、FDA が新しいガイダンスを発表するなど、世界的にも注意喚起の改善の試みが盛んである。そのような背景から、薬剤部では少数の臨床試験の結果から 3 つの本質的なパラメー
ター、すなわち原因となる CYP 分子種の経口クリアランスに対する代謝寄与率（CR）、阻害剤の活性阻害率（IR）および誘導剤によるクリアランス増加（IC）を抽出し、多数の CYP3A4, 2D6, 2C9
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－
263 －

の基質と阻害剤、さらに CYP3A4 の誘導剤の組み合わせで、AUC の変化率を予測し、実際の相互作用試験による報告値と比較したところ、予測精度は非常に良好であった。さらに、この方法で予測された相互作用の AUC 変化の程度と、日本、米国、英国の医薬品添付文書の相互作用の注
意喚起の程度とを比較検討した結果、相互作用を生じる組み合わせが、添付文書に記載されていない、相互作用の程度の判別基準が不明確である、などの可能性が示された。そこで我々は、薬物相互作用による薬物動態の変化と安全域を考慮した網羅的な注意喚起がなされるべきであると考え、PISCS (Pharmacokinetic interaction severity classification system) を提案した。PISCS は東大病院における医薬品情報提供に応用しており、この取り組みは国内外で注目を集めている。
また、急性期病棟でよく施行される持続血液濾過透析導入時の抗菌薬の投与量についても、現状
では経験的な投与量が用いられ、血中濃度コントロールに難渋するケースも多い。そこで薬剤部では、臨床データの詳細な解析を行うことで、持続血液濾過透析による薬物クリアランスは透析液流量と薬物のタンパク結合率から精度よく予測できることを見出した。
さらに、この予測法に基づき、持続血液濾過透析導入時の論理的な抗菌薬投与量ノモグラムを作成し、実臨床における情報提供に応用している。これらの成果や取り組みは、学術論文をはじめ各種学会や総説で発表され、大きな注目を集めている。
一方で、薬剤師による薬剤関連業務の質的向上を目指した研究も精力的に行っている。チーム医療においては、薬剤師には薬剤の適正使用に対してより本質的かつ積極的に貢献することが求められている。そこで、薬剤部ではチーム医療において薬剤師が副作用の早期発見・発生防止に貢献している事例の収集・解析をはじめ、医療において薬剤師がその能力を発揮するために必要となる対応策の提言、および今後の薬剤業務の中心となるべき 6 年制課程の薬学生に対する長期実務実習のあり方に関する調査研究などの一連の調査研究を厚生労働省科学研究費補助金の補助を受け実施してきた。さらには、薬薬連携を目指した薬歴情報共有システムの開発や、抗悪性腫瘍薬調製時に問題となる調製者の被曝に関する定量的解析と防御法の開発など、薬剤関連業務の改良を志向した研究も積極的に展開している。

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－
264 －

教育の概要医学部附属病院薬剤部では、薬学部をはじめとして、医学部医学科、医学部健康総合科学科において以下のような講義および実習を実施している。
１．薬学部・薬学系研究科
１-１ 薬学部
薬学部学生を対象として「医療薬学」（薬学科、薬科学科ともに必修）の講義を担当した。ここでは、医療の中での薬学について習得することを目標に、医療制度、医薬品の有効性と安全性、薬剤師の業務（調剤、製剤、病棟活動）、 重要な疾患に対する薬物治療、臨床薬物動態学、薬物相互作用などについて講義した。また、薬学実務実習では、遺伝子多型に基づく個別化医療について理解を深めることを目的として、11 月の 4 日間に自身の口腔粘膜より抽出したゲノム DNA を材料としてアルコールデヒドロゲナーゼおよびアルデヒドデヒドロゲナーゼの遺伝子多型判定を実施した。この実習を行うことにより、微量の生体試料からのゲノム DNA 抽出と増幅を行う技術の習得、多型判定結果の解釈に関する知識の習得、さらには臨床研究を実施する上で必要な倫理的配慮・個
人情報保護に関する考え方の習得も可能である。また、病院薬剤部の担う薬剤師教育の重要性は、
平成 18 年度より開始した薬学部 6 年制教育への移行によりますます高まっているため、この点についても積極的な教育業務を展開している。長期実務実習として、東京大学、東京薬科大学、昭和薬科大学、星薬科大学、武蔵野大学、慶應義塾大学、東京理科大学からの薬学部実習生に対し、
2.5 ヶ月間の現場教育を行った。
１-２ 薬学系研究科
大学院では、講義「基礎薬科学特論 IV」（S1 および S2、2 単位、毎年開講）、クリニカルサイエンス
特論（S1 および S2、2 単位、毎年開講）、医療薬学特論（A1 および A2、2 単位、隔年開講）を分担で担当している。
１-３ 研究室所属学生
薬剤部配属の学生に対しては、研究セミナーや文献紹介セミナーを通じて最新の研究動向や基礎学力の向上を図ると同時に、研究を進めるために必要となる論理的思考法やプレゼンテーション能力を獲得するための教育を行っている。さらに、薬剤部職員による実務検討会やコロキウムなどを通して医療薬学の現場を学ぶことにより、薬学を臨床に適用していくための応用学力も身につけることとなる。
薬剤部研究室出身の卒業生は、薬剤師として臨床に知識を還元するだけでなく、十分な基礎研究の経験、医療現場で薬学教育を受けた経験を活かし、病院や大学のアカデミアポストで教育・研究を継続するケース、製薬企業における研究・開発部門や厚生労働省、文部科学省、特許庁などの官公庁に進むケースなども多く、幅広い分野で活躍している。

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265 －

２．医学部・医学系研究科
医学部医学科学生の教育としては、5・6 年次医学部臨床実習の一部として、3 日間の臨床薬剤学実習を実施し、適正な処方設計とリスクマネジメントなど薬物療法を実践するために必須な知識を教育している。医学系研究科大学院生に対しては、「病因・病理学」の選択講義を担当し、薬物療法に関する基礎知識、特に臨床的に重要な薬物動態学的、薬力学的な考え方を教育している。また、
医学部健康総合科学科学生に対しては、必修講義「薬理学・毒性学」の臨床薬物動態学を担当している。さらに、初期教育の一環として、教養学部１年生を対象に前期の週 1 回夕方 90 分×3 回に渡りゼミを担当し、薬剤部での研究・業務について見学・講義を行なっている。

自己点検・評価
薬剤部は薬学の基礎と臨床応用の接点に位置しており、医療における薬学の応用を常に課題として考えている。臨床での薬物療法においては、効果を最大限に、副作用を最小限にすることが目標となるが、この目標の達成には薬学を基盤とした科学的根拠が必要である。このような最適な薬物療法を裏付ける研究が Evidence-Based Medicine（EBM）に必要不可欠と考え、研究を進めている。
研究内容は、従来からの pharmacokinetic / pharmacodynamic (PK/PD) 解析および薬物動態関連遺伝子多型と医薬品の薬効・副作用発現の個人差に関する研究に加え、遺伝性疾患の発症機構解析、
脂質代謝、尿酸代謝および骨代謝機構の解析と創薬・個別化医療への応用研究を進めている。倫理委員会の承認のもと、患者血液サンプル等を利用した様々な研究が進行中である。
薬剤師の日常業務と密接した医薬品情報提供に関する研究においては、ここ数年取り組んできた
薬物相互作用の網羅的予測に関する研究が学術的に国内外から高く評価され、シンポジウム等で多数の依頼講演を行なっている。さらに、東大病院における医薬品に関する情報提供にも利用され、その成果は着実に実務へと還元され始めている。

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＜原著論文＞(1)

Hamada S, Ohno Y, Kojima T, Ishii S, Okochi J, Akishita M. Prevalence of cytochrome
P450-mediated potential drug-drug interactions in residents of intermediate carefacilities for older adults in Japan. Geriatr Gerontol Int. 2019;19:513-17.

(2)Ishida T, Tokuda K, Hisaka A, Honma M, Kijima S, Takatoku H, Iwatsubo T, Moritoyo T,
Suzuki H, Alzheimer's Disease Neuroimaging I. A novel method to estimate long-term
chronological changes from fragmented observations in disease progression. Clin

Pharmacol Ther. 2019;105:436-47.
(3)

Ito SM, Yamanashi Y, Takada T, Suzuki H. Clinical importance of drug-drug interaction
between warfarin and prednisolone and its potential mechanism in relation to the
Niemann-Pick C1-Like 1-mediated pathway. Circ J. 2019;83:471-80.

(4)Kawamura Y, Nakaoka H, Nakayama A, Okada Y, Yamamoto K, Higashino T, Sakiyama
M, Shimizu T, Ooyama H, Ooyama K, Nagase M, Hidaka Y, Shirahama Y, Hosomichi K,
Nishida Y, Shimoshikiryo I, Hishida A, Katsuura-Kamano S, Shimizu S, Kawaguchi M,
Uemura H, Ibusuki R, Hara M, Naito M, Takao M, Nakajima M, Iwasawa S, Nakashima
H, Ohnaka K, Nakamura T, Stiburkova B, Merriman TR, Nakatochi M, Ichihara S,
Yokota M, Takada T, Saitoh T, Kamatani Y, Takahashi A, Arisawa K, Takezaki T, Tanaka
K, Wakai K, Kubo M, Hosoya T, Ichida K, Inoue I, Shinomiya N, Matsuo H. Genome-wide
association study revealed novel loci which aggravate asymptomatic hyperuricaemia into
gout. Ann Rheum Dis. 2019;78:1430-37.

(5)Malhotra P, Soni V, Yamanashi Y, Takada T, Suzuki H, Gill RK, Saksena S, Dudeja PK,
Alrefai WA. Mechanisms of Niemann-Pick type C1 Like 1 protein degradation in
intestinal epithelial cells. Am J Physiol Cell Physiol. 2019;316:C559-C66.

(6)

Manabe Y, Ichihara M, Fukuda K, Tomonaga N, Li ZS, Yamanashi Y, Suzuki H, Takada T,
Matsuo M, Sugawara T. Niemann-Pick C1-like 1 promotes intestinal absorption of
siphonaxanthin. Lipids. 2019;54:707-14.

(7)Sone E, Noshiro D, Ikebuchi Y, Nakagawa M, Khan M, Tamura Y, Ikeda M, Oki M,
Murali R, Fujimori T, Yoda T, Honma M, Suzuki H, Ando T, Aoki K. The induction of
RANKL molecule clustering could stimulate early osteoblast differentiation. Biochem

Biophys Res Commun. 2019;509:435-40.
(8)

Toyoda Y, Mancikova A, Krylov V, Morimoto K, Pavelcova K, Bohata J, Pavelka K,
Pavlikova M, Suzuki H, Matsuo H, Takada T, Stiburkova B. Functional characterizationof clinically-relevant rare variants in ABCG2 identified in a gout and hyperuricemia
cohort. Cells. 2019;8:363.

(9)

Toyoda Y, Pavelcova K, Klein M, Suzuki H, Takada T, Stiburkova B. Familial early-onset
hyperuricemia and gout associated with a newly identified dysfunctional variant in uratetransporter ABCG2. Arthritis Res Ther. 2019;21:219.

(10) Toyoda Y, Takada T, Suzuki H. Inhibitors of human ABCG2: From technical backgroundto recent updates with clinical implications. Front Pharmacol. 2019;10:208.
－264－
－
267 －

(11) Toyoda Y, Takada T, Umezawa M, Tomura F, Yamanashi Y, Takeda K, Suzuki H.
Identificationofhepatic

NPC1L1

as

an

NAFLD

risk

factorevidencedbyezetimibe-mediated steatosis prevention and recovery. FASEB Bioadv. 2019;1:283-95.
(12) Toyoda Y, Takada T, Yamanashi Y, Suzuki H. Pathophysiological importance of bilecholesterol

reabsorption:

Hepatic

NPC1L1-exacerbatedsteatosis

anddecreasing

VLDL-TG secretion in mice fed a high-fat diet. Lipids Health Dis. 2019;18:234.
(13) Uchida S, Asai Y, Kariya Y, Tsumoto K, Hibino H, Honma M, Abe T, Nin F, Kurata Y,
Furutani K, Suzuki H, Kitano H, Inoue R, Kurachi Y. Integrative and theoreticalresearch on the architecture of a biological system and its disorder. J Physiol Sci.
2019;69:433-51.
(14) Yamamoto H, Yamanashi Y, Takada T, Mu S, Tanaka Y, Komine T, Suzuki H. Hepatic
expression of Niemann-Pick C1-Like 1, a cholesterol reabsorber from bile, exacerbates
western diet-induced atherosclerosis in LDL receptor mutant mice. Mol Pharmacol.
2019;96:47-55.

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－
268 －

＜総 説・解 説＞(1)

羽田敬宏, 雨宮貴洋, 阿部敏秀, 鈴木洋史. ドラッグコンサルテーション，エソメプラゾール.
スズケンメディカル. 2019;22:11-12.

(2)沖畠雄司, 小久江伸介, 大野能之, 鈴木洋史. Let’s! 服薬コミュニケーション, エソメプラゾー
ル. スズケンファーマ. 2019;22:2-5.

(3)荻上尚樹. 高齢透析患者における薬物の動態と適正使用. 腎と透析 6 増大号. 2019:749-53.

(4)荻上尚樹, 小久江伸介, 大野能之, 鈴木洋史. Let’s! 服薬コミュニケーション, デュラグルチド.
スズケンファーマ. 2019;22:2-5.

(5)

高 田 龍 平 . コ レ ス テ ロ ー ル 吸 収 輸 送 体 NPC1L1 と 病 態 ・ 薬 物 治 療 . 医 学 の あ ゆ み .
2019;271:128-35.

(6)山口諒. 臨床検査データブック 2019-2020

PK/PD パラメーターと感受性検査の概説.

2019:516-17.
(7)山口諒. ジャーナルクラブの広場

月刊薬事 2019;62:184.

(8)

山本武人. 考え方がわかれば解き方がみえてくる クリニカル・クエスチョンの解決への筋道(第 5 回) 持続低効率血液透析（SLED）導入中の患者へのバンコマイシンの投与量について教えてください. 薬事. 2019;61:693-700.

(9)山本武人. 考え方がわかれば解き方がみえてくる クリニカル・クエスチョンの解決への筋道(第 11 回) テイコプラニンとピペラシリン/タゾバクタムを併用した場合の急性腎障害のリスクについて教えてください. 薬事. 2019;61:2197-203.

(10) 山本武人. 急性血液浄化療法における薬物動態と薬の使い方. 臨床透析. 2019;35:617-23.
(11) 山梨義英. 脂溶性物質の体内動態制御機構の解明とその理解に基づくトランスレーショナル
リサーチ. 薬学雑誌. 2019;139:1485-94.
(12) 篠原利典, 小久江伸介, 大野能之, 鈴木洋史. Let’s! 服薬コミュニケーション, デノスマブ. ス
ズケンファーマ. 2019;22:2-5.
(13) 西川由樹子, 雨宮貴洋, 阿部敏秀, 鈴木洋史. ドラッグコンサルテーション イルベサルタン.
スズケンメディカル. 2019;22:11-12.
(14) 川崎真季, 阿部敏秀, 雨宮貴洋, 鈴木洋史. ドラッグコンサルテーション アピキサバン. ス
ズケンメディカル. 2019;22:11-12.
(15) 大野能之. 審査報告書から見る 新薬の裏側 (第 29 回) ローブレナ錠 25mg, 100mg (ロルラチニブ) (part 2). 月刊薬事. 2019;61:1492.
(16) 大野能之. HMG-CoA 還元酵素阻害薬 (スタチン) の薬物相互作用 (特集 モニタリングから介入まで 自信をもって対応できる薬物相互作用). 月刊薬事. 2019;61:625.
(17) 大野能之. 薬物相互作用 GL, 新・添付文書から考える相互作用のマネジメント. 調剤と情報.
2019;25:380.
(18) 大野能之. 透析患者のがん薬物療法のリスクとベネフィット. 臨床透析 2019;35:711-16.
(19) 大野能之. 【がん治療と薬物相互作用 ピットフォールに陥らないための基礎と実践】がん患者の支持療法における薬物相互作用マネジメント 悪心・嘔吐. 薬局. 2019;70:1440-45.
(20) 大野能之. トランスポーターと薬 (第 2 回) 薬物動態に関与するトランスポーター. 都薬雑誌.
2019;41:4-7.
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(21) 長井日生, 阿部敏秀, 雨宮貴洋, 鈴木洋史. ドラッグコンサルテーション GLP-1 受容体作動薬. スズケンメディカル. 2019;22:11-12.
(22) 辻本雅之, 山本武人, 山本和宏, 川添和義. 日本腎臓病薬物療法学会誌に投稿してみよう! 研
究デザインから査読まで. 日本腎臓病薬物療法学会誌. 2019;8:11-16.
(23) 田中雄大, 阿部敏秀, 雨宮貴洋, 鈴木洋史. ドラッグコンサルテーション，アメナメビル. スズ
ケンメディカル. 2019;22:11-12.
(24) 田中雄大, 小久江伸介, 大野能之, 鈴木洋史. Let’s! 服薬コミュニケーション, アメナメビル.
スズケンファーマ. 2019;22:2-5.
(25) 田畑泰江, 小久江伸介, 大野能之, 鈴木洋史. Let’s! 服薬コミュニケーション, アピキサバン.
スズケンファーマ. 2019;22:2-5.
(26) 白根達彦. それって本当に副作用ですか？28 この「ショック」はボリコナゾールによるものですか？. 月刊薬事. 2019;61:704-17.
(27) 白根達彦, 大野能之. 徹底解説！脳梗塞への抗血栓療法 Q&A⑦ 抗血栓薬で注意すべき薬物
相互作用は何か？. 薬局. 2019;70:89-97.
(28) 折山豊仁, 大野能之. 地域医療促進のための医師・薬剤師連携-顔の見える連携は可能か-】抗がん剤・分子標的薬の内服薬処方患者における医師・薬剤師連携. Progress in Medicine.
2019;39:711-14.
(29) 本間雅. 逆向きの骨代謝経路を発見! 骨形成に寄与. Nature ダイジェスト. 2019;16:19-21.
(30) 本間雅, 池淵祐樹, 鈴木洋史. RANKL 逆シグナルによる骨代謝制御. 生化学. 2019;91:529-32.
(31) 高田龍平. ビタミン E および K の消化管吸収機構に関する研究. ビタミン（日本ビタミン学会）. 2019;93:10-15.
(32) 高田龍平. スタチンの水溶性と脂溶性の違いは臨床的にどんな意味があるのでしょうか？.
Modern Physician（新興医学出版社）. 2019;39:152-54.
(33) 本間雅, 池淵祐樹, 鈴木洋史. カップリング・シグナル受容分子としての RANKL. THE
BONE. 2019;33:57-61.
(34) 高田龍平. 脂質異常症の治療薬とその薬理作用. 調剤と情報（じほう）. 2019;25:1156-61.
(35) 本間雅, 池淵祐樹, 鈴木洋史. 骨吸収と骨形成のカップリングにおける RANKL 逆シグナルの関与. 臨床免疫・アレルギー科. 2019;71:608-14.
(36) 池淵祐樹, 本間雅, 鈴木洋史. 骨形成・吸収における RANK リガンドシグナルの新たな役割.
血液内科. 2019;79:100-05.
(37) 本間雅, 池淵祐樹, 鈴木洋史. RANKL 逆シグナル経路を標的とした新たな創薬の可能性. BIO
Clinica. 2019;34:773-77.
(38) 豊田優, 高田龍平. メタボロミクスを活用した職業性胆管がんの研究 ―トランスポーターに着目した生体外異物の体内動態制御の視点から. 医学のあゆみ 「メタボローム解析
UPDATE」. 2019;270:485-90.

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＜国際学会での招待講演＞(1)

Takada T, Ito SM, Yamanashi Y, Suzuki H.
Drug-Drug Interactions via NPC1L1-mediated intestinal vitamin K absorption.

ICCHD 2019.
2019年10月1日〜3日;Berlin, Germany.

＜社会への貢献＞(1) 研究会の主催
地域薬局の薬剤師を対象とし、調剤技術についての教育・啓蒙、および薬薬連携を目的とした「薬薬連携スキルアップセミナー」の主催（年 6 回程度）
病院内外の薬剤師を対象とした「処方と薬の情報研究会」（シンポジウム）の主催（年 2 回程度）
(2) 実務実習生の受け入れ
薬学部 6 年制教育の一環として、2.5 ヶ月間の実務実習生を受け入れている（年間 4 期）
(3) 研修生の受け入れ
卒後教育として、薬剤師免許取得者を対象とした半年間の研修生を受け入れている

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◆ 医薬品評価科学講座 ◆客員教授 藤原 康弘（ふじわら・やすひろ）（国立がん研究センター執行役員 企画戦略局長 を併任）
1984 年 広島大学医学部卒、医学博士

准教授

小野 俊介（おの・しゅんすけ）

1987 年 東京大学薬学部卒、1989 年 同大学大学院薬学系研究科修士課程修了、1996 年 ハーバード大学公衆衛生大学院修士課程修了、前・厚生労働省医薬食品局、薬学博士

研究の概要
医薬品評価科学講座は、平成 16（2004）年 4 月に薬学系研究科に設置されて以来、大学院・薬学部学生のみならず、広く社会人をターゲットとした医薬品評価科学の教育・研究に取り組んでいる。
本講座の目的は、医薬品そして医薬品研究開発に関係する技術の社会的価値を考えるための理念（principle）と倫理（ethics）を明確に示しつつ、現実の諸問題に対して社会科学的なアプローチを行い、医薬品評価をめぐる社会の構造を明らかにすることである。この目的を達成するため、新薬の研究開発、承認審査、そして患者への使用に至るあらゆる局面に、分析目的に応じた適切な科学の考え方・手法を適用する。医薬品領域の実践的な研究により、ますます複雑さを増す医薬品をめぐる社会的課題の全貌を把握し、自らの視座とその限界を自覚しながら適切な対応を提案することができる人材の育成を目指す。
本講座の研究は、医薬品の価値、研究・開発・規制の諸相の活動をモデル化し、検討すべき仮説を設定した上で、現実のデータによって実証分析を行い、結果の解釈を行うという社会科学の基本的なスタイルをとる。すなわち医学・薬学領域において自然科学と社会科学を融合させる試
みに取り組んでいる。こうした研究の性格を反映して、本講座の研究成果は論文等の形で公表されるだけでなく、専門家が参加するシンポジウム、政策論議の場、メディア等においても事実

図 1 添付文書の改訂と市販前・市販後の情報量（模式図）

を伝える基礎資料として広く活用されている。
狭義の医学・薬学の枠を超えた幅広い研究テーマに取り組むため、学内外の研究・行政機関等（日本製薬工業協会等）の研究者、実務担当者と共同で研究・教育を実施している。
本講座でこれまで取り組んできた研究課題の例は次のとおりである。
(1) 薬事関連行政のパフォーマンス評価に関する研究（承認審査の効率の評価等）(2) 医薬品の副作用と安全性に関する措置の発生に関する研究
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医薬品の添付文書改訂と市販前、市販後の情報仕組みの解析（図１）。
(3) 医薬品開発のグローバル化と日本における治験実施に関する研究
三極で着手されている治験は、欧米に比べて少ない。日本企業を含むグローバル企業は、
グローバル開発の着手時期の選択を経済的な合理性のもとで行っているという仮説を検討している。
(4) ドラッグラグに関する研究(5) 医薬品評価における地域差（人種差、評価者の差、規制の違い等）の研究(6) 薬価の設定根拠に関する研究(7) 世界の臨床試験の実施状況と関係する地政学的な要因に関する研究(8) いわゆるリスクベネフィットに関する評価方法の妥当性に関する研究(9) 日米の添付文書の構成・内容を決定する要因に関する研究

教育の概要
本講座は設立以来、多数の卒業研究生（４年制、６年制）、修士・博士課程の学生、海外からの研究生、社会人研究生を受け入れている。教室における定例セミナー、教員との定期的な対面指導、書面指導（宿題）を介して、医薬品規制・開発領域の法律・ガイドラインに関する単なる外形的な知識・ノウハウではなく、社会科学の学問体系（計量経済学、ミクロ経済学、厚生経済学、ゲーム理論、社会学、論理学など）の包括的な理解を目指した教育指導を行っている。 講義の形では、大学院講義、医薬品評価科学レギュラーコース（RC）を学内外の多数の学生、実務家、専門家、研究者に提供してきた（図 2）。本講座で教育・研修を受けた学生・受講生は、製薬企業、医薬品開発支援企業、行政機関（厚生労働省、文部科学省、総務省、経済産業省、農林水産省、医薬品医療機器総合機構）、医療機関、金融機関、コンサルティング企業等で活躍中である。
(1) 大学院講義「医薬品評価科学特論」（冬学期）
平成 17 年度に開講し、令和元年度で 15 期目を迎えた。全 15 回程度の講義を通じて、新薬研究

図2
医薬品評価科学講座の教育プログラム

開発・承認審査の学問的背景となる薬効評価の理論及び方法、新薬研究開発の最前線の状況、意思決定科学の応用等についての理解を深めることを目的とする。学内の大学院生のみならず、製薬企
業・公的機関等に所属する社会人も科目等履修生として受講している。
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令和元年度の受講者数は約 60 名である。
(2) 医薬品評価科学レギュラーコース（Regular Course, RC）
平成 17 年度に開講し、令和元年度は 15 期目となった。新薬研究開発に携わる実務担当者、承認審査業務担当者、アカデミア研究者を対象に、新薬開発のより実践的な知識・ノウハウを教育・訓練するコースを本講座が企画・運営している。
本コースは、製薬企業の実務担当者と規制当局たる厚生労働省・医薬品医療機器総合機構の承認審査担当者が机を並べて共にトレーニングを受けるという貴重な機会を提供しており、受講者からは例年高い評価を受けている。本講座がアカデミアの中立的な立場から医薬品規制に関する研究・教育を実践しているからこそ可能なコースである。医薬品開発に伴う困難な課題を解決するためのディスカッション（グループワーク）も教育手段として用いており、講義だけでは教育が不十分な領域の各人の理解の促進を図っている。
令和元年度の受講者数は約 100 名である。
(3) 教室内の教育教室に配属された学生は、医薬品研究開発、承認審査の方法論、計量経済学的なデータ分析方法
について基礎的な訓練を受けた後、さらに臨床試験、経済学、統計学（計量経済学）について学習
し、与えられた研究テーマについて教員の密接な指導の下で調査・研究を行う。社会人学生も同様な基礎学習を行いつつ、教員と相談しながら自らテーマを決めて研究を行う。研究室セミナーおよび文献紹介は、毎週木曜日夕方に開催する。
(4) その他主催セミナー等
北里大学薬学系大学院医薬開発学講座との合同セミナーを開催している。社会人学生を含む両講座の全学生が研究の進捗状況について発表を行い、深いレベルでの質疑応答がなされる。

自己点検･評価
本講座の目的は、社会における医薬品や新技術の価値を考えるための基本理念と方法を念頭において現実の諸問題に対する科学的評価を実践し、医薬品をめぐる社会構造を明らかにすること、そして、そうした学問的な取り組みに参加する能力・背景知識を持った人材を社会に供給することにある。この目的達成に向けて着々と研究教育を推進している。本講座には、2019 年 12 月現在、博士課程学生（社会人学生含む）16 名、修士課程学生 2 名、学部生 3 名、研究員 1 名が在籍する。
2019 年 3 月には修士 2 名の卒業生を輩出した。このほか、主催する大学院講義、医薬品評価科学レ
ギュラーコース、その他講演会ののべ参加者数が教室設立以来 2,000 人を超えていることからも明らかなとおり、本講座の提供する教育訓練の機会は、医薬品関連企業及び規制当局の人材育成プログ
ラムの中に広く組み入れられている。こうした実績・経験をさらに発展させ、今後も各分野の先端的知識・技術の活用と社会的要請への対応の両視点から、創薬および医薬品評価における高度な意
思決定ができる人材の育成を目指して積極的に教育・研究活動を続けていく。

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学 術 論 文
1.

Reina Kaneko, Shunsuke Ono. Exploratory analysis of comparative clinical trials used for marketing
approval in patients with type 2 diabetes in Japan. SAGE Open Medicine 2019;
doi.org/10.1177/2050312118823407

2.

Tomoko Kawamura Okubo, Shunsuke Ono. Analysis of global drug development pathways and postmarketing safety in Japan: Local studies may reduce drug-related deaths. Clinical Translational Science
2019; 12(4): 408-415. doi.org/10.1111/cts.12631

学会発表・講演1.

劉ダンニ, 小野俊介. 米国・欧州・日本・中国の新薬承認申請のタイミングと企業戦略の関係に関する研究. 日本薬学会第 139 年会. 2019.3.22, 千葉.

2.

半田大輔, 小野俊介. 国際共同治験における有害事象発現の国内外差とその要因の探索.
日本薬学会レギュラトリーサイエンス部会第 5 回若手フォーラム. 2019.9.13, 東京.

3.

足立哲彦, 柳澤真央, 小野俊介. 新医薬品の薬価算定における加算の分析.
日本薬学会レギュラトリーサイエンス部会第 5 回若手フォーラム. 2019.9.13, 東京.

4.

坂本宗一郎, 小野俊介. ＪＡＤＥＲにおける副作用シグナルと添付文書記載内容に係る研究.
日本薬学会レギュラトリーサイエンス部会第 5 回若手フォーラム. 2019.9.13, 東京.

5.

松﨑達彦, 澁江雄太, 杉谷康雄, 小野俊介. 医薬品の承認申請に係る臨床試験データパッケー
ジの分析. 日本薬学会レギュラトリーサイエンス部会第 5 回若手フォーラム. 2019.9.13, 東京.

6.

伊藤美穂子, 高月香菜子, 山崎晃, 小野俊介 他. 新医薬品の審査状況に関するアンケート
2019. 第 9 回レギュラトリーサイエンス学会. 2019.9.7, 東京.

7.

浅田隆太, 清水忍, 中村治雅, 小野俊介, 山口拓洋. 日本の既承認新医薬品の臨床データパッ
ケージに含まれる比較試験（ピボタル試験）におけるネガティブ試験に関する研究.
第 40 回日本臨床薬理学会学術総会. 2019.12.5, 東京.

8.

杉谷康雄, 杉谷直子, 小野俊介. 肺がんに対する抗腫瘍薬についての定量的患者選好調査のシ
ステマティックレビュー. 第 40 回日本臨床薬理学会学術総会. 2019.12.4, 東京.

9.

半田大輔, 小野俊介. 国際共同試験における有害事象発現傾向の国内外差. 第 40 回日本臨床薬理学会学術総会. 2019.12.4, 東京.

10.

坂本宗一郎, 小野俊介. JADER における安全性シグナルと添付文書記載内容の横断的分析.
第 40 回日本臨床薬理学会学術総会. 2019.12.5, 東京.

11.

足立哲彦, 柳澤真央, 小野俊介. 新薬の薬価算定における加算に影響を与える要因の分析.
第 40 回日本臨床薬理学会学術総会. 2019.12.6, 東京.

12.

松崎達彦, 澁江雄太, 杉谷康雄, 小野俊介. 医薬品の承認申請に係る臨床試験データパッケー
ジの特徴. 第 40 回日本臨床薬理学会学術総会. 2019.12.6, 東京.

－－271－
275 －社会への貢献
医薬品研究開発のエキスパート向けに医薬品研究開発、評価、承認審査に求められる高度な概念知識に関する出張講義（全 10 回からなる講義シリーズ）を 2012（平成 24）年から実施している。
これまでに医薬品企業・開発支援企業 26 社（延べ数）において、延べ 500 人以上に対して講義を行った。複雑化・多様化する規制・ビジネス環境において必須の背景知識であるにもかかわらず、
通常の薬学・医学の教育では系統的に学ぶことが困難な倫理、経済学、不確実性・統計学、交渉・ゲーム理論、論理学・分析哲学などにおける重要な概念が医薬品・医薬品評価の現実のビジネスといかに関わっているか、それらの概念を適用することでどのような問題が解決可能となるか（あるいは解決不可能であることが分かるか）を、豊富な実例を用いて初学者にも分かりやすく解説する。
医薬品研究開発や規制に関する単なるノウハウや実務的知識の提供とは一線を画した別次元の「社会人向けリベラルアーツ教育」の実践であり、日本の医薬品産業界の多様な人材の知的底上げを図るための自主的な試みとして企業の人事・研修担当から好評を得ている。2019 年は武田薬品工業、
YL バイオロジクス、アストラゼネカ、バイエル薬品、田辺三菱製薬で講義を実施した。
また、東京理科大学、北里大学、千葉大学、城西国際大学（薬学部）においても医薬品評価科学、
医療経済学に関する講義を実施している。

－272－
－
276 －

◆ 育薬学講座 ◆客員教授

澤田 康文（さわだ・やすふみ）

昭和 49 年東京大学薬学部卒、昭和 51 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了、薬学博士
前職：東京大学大学院薬学系研究科 特任教授

特任准教授

佐藤 宏樹（さとう・ひろき）

兼担（本務：東京大学大学院情報学環 准教授）
平成 14 年九州大学薬学部卒、平成 16 年同大大学院薬学府修士課程修了、博士（創薬科学）
前職：東京大学大学院薬学系研究科 特任助教

特任助教

柳 奈津代（やなぎ・なつよ）

平成元年東京薬科大学薬学部卒、平成 30 年千葉大学大学院医学薬学府博士課程修了、博士（医学）
前職：東京大学大学院薬学系研究科 学術支援専門職員

研究の概要
切れ味の鋭い医薬品が次々に上市され、さらに医薬分業が大きく進展する中、医薬品適正使用・
育薬と医療安全の推進がきわめて重要な課題となっている。これらを隘路なく進めるためには、医師・薬剤師・看護師などの医療従事者や、製薬企業の技術者・研究者・実務者、行政担当者、医療サービス提供者、介護サービス提供者、更に医療消費者の果たす役割が大きいことは言うまでもない。
具体的には、市販後の諸問題（医薬品が関係したトラブル、医薬品に対するニーズなど）を的確に捉え、医療現場・製薬現場にフィードバックするとともに、捉えた問題を解決するために、製品を改良したり、医薬品情報を改訂するなどの提案を行うことになる。このような市販後の諸問題に対処する活動は、速やかにかつ確実に実践することが求められている。
一方で、市販後の諸問題に鋭く反応し、問題を解決する能力をもった医療現場、製薬現場などで活動する人材を養成することも不可欠である。そのためには、実際に生じた市販後の諸問題を多く取り入れた実践的な教材を作成するとともに、それを活用した臨場感にあふれる医薬品や処方の適正で的確な評価、更に医療安全に資する研修システムを新たに構築する必要がある。
我々は、市販後の諸問題を的確に捉え、それらを解決するための種々の調査システムを構築するとともに、当該システムに指導的に参画できる医療・介護現場と製薬現場などの人材を育成することを目的として研究に取り組んでいる。
以下に、我々が取り組んでいる主要な研究テーマを記す。
医薬品適正使用に関する情報、育薬研究の基盤となる医薬品市販後情報の収集・解析・評価・提供
に関する研究真に医療・介護現場のニーズにマッチした研究を行うために、また大学で得られた研究成果を医療現場に還元するために、大学と医療・介護現場の間の情報交換は必要不可欠である。また、教育
－－1－
277 －

面でも、医療・介護現場には臨床事例という教育素材があふれており、これを収集することは大学にとって重要である。さらに、医療・介護現場における教育にも、大学は積極的にかかわって社会貢献を進めていかなければならない。
これらを実現するためには、医薬品情報や教育コンテンツなどを効率的に収集・解析・評価・提供するためのシステムとプラットフォーム、メディアが必要となる。さらに、それらのシステムから見出された医薬品適正使用上の課題を解決するための育薬研究の推進も重要である。
我々は、医薬品適正使用に関する情報、育薬研究の基盤となる医薬品市販後情報の収集・解析・
評価・提供に関する以下の研究をおこなっている。
(1) 地域薬局・薬剤師コミュニティにおけるヒヤリ・ハッと・ホッと事例収集システム(2) 薬局における医薬品副作用情報収集・解析システム(3) 地域薬局における管理栄養士によるヒヤリ・ハッと・ホッと事例収集システム(4) 後発医薬品進化のための市販後情報収集・評価システムと MR 研修システム(5) 高齢者介護・看護における医薬品適正使用・育薬推進システム(6) 一般用医薬品適正使用推進をめざす登録販売者間情報交換・研修システム(7) 医薬品に関連するトラブルの予測と製品進化に関する育薬研究

教育の概要
当講座は、2004 年 10 月に設立された寄付講座であり、薬学部４年生（2015 年度まで）
・３年生（2015 年度より）を対象に「医薬品情報学」を開講している。特に市販後の薬学、すなわち医薬品適正使用、育薬、医薬品ライフタイムマネジメントなどに関する教育を提供している。このほか、大学院薬学系研究科「基礎薬科学特論 IV」および「社会薬学特論」の一部を担当している。
配属学生としては、本学大学院修士課程２名、薬学部薬学科（６年制課程）の６年生１名、５年生２名、４年生２名に育薬研究の指導を行った。
社会貢献教育としては、澤田らが九州大学において構築したインターネットサイト（薬剤師間情報交換システム；アイフィス）を、東京大学に異動後も実地に運用することにより、全国の薬剤師（2019 年末現在で約 16,000 名）に対して週一回のメールマガジンを配信し、地域薬剤師教育に貢献している。これに加えて 2005 年からは医師・歯科医師を対象として、医薬品情報提供サービスを開始した。2019 年末現在、全国で約 6,500 名の医師・歯科医師に研修コンテンツを配信している。さらに、澤田らは福岡市内において、10 年間以上にわたり地元薬剤師会と共催で育薬セミナーを毎月２回主催し、地域薬剤師教育に貢献してきた。2005 年からは、東京都文京区においても同様のセミナー「育薬セミナー」を継続してきた（2007 年より、セミナーの主催を特定非営利活動法人 医薬品ライフタイムマネジメントセンター（本学教員を中心に 2006 年 8 月に設立された）に移管）。福岡市の会場と文京区の会場に加え、唐津市の会場（2008 年～2013 年）、前橋市の会場（2013 年～）、大阪会場（2014 年～2016 年）をインターネットテレビ会議システムでつないだ遠隔セミナーとして発展的に開催した（各会場の受講者数の合計は約 130 名/回）。また、インターネットを活用した VOD（video on demand）方式によるコンテンツの提供も開始し、全国の薬剤師が自宅のパソコンでセミナーを受講することを可能としている（2019 年開講分の受講者数は約 300 名）
。
－－2－
278 －

自己点検･評価
当講座は、2004 年 10 月に設立された寄付講座である。寄付講座設立から 10 年以上が経過し、医薬品情報学研究を大きく発展させてきた。2015 年度より第 3 期がスタートし、講座名をこれまでの医薬品情報学講座から育薬学講座に改称し、育薬研究の基盤となる医薬品市販後情報の収集・
解析・評価・提供に関する研究のさらなる発展を目指している。競争的資金の獲得や製薬企業との共同研究の締結などを進め、研究活動を、順調に推進することが出来たと考えている。
社会貢献活動に関しても、前述のように、特定非営利活動法人 医薬品ライフタイムマネジメン
トセンターと連携して、医療現場の医師、薬剤師を対象に積極的な活動を展開している。これは、当講座の研究成果としての教育・研修システムの社会的実装・社会貢献活動と位置づけることができる。

学 術 論 文1.

Kikuchi K, Miki A, Satoh H, Iba N, Sato-Sakuma R, Beppu H, Sawada Y. Utility of an
adverse drug event database based on the narrative accounts of patients with breast
cancer. Drug Discov Ther. 13(4): 183-188, 2019. doi: 10.5582/ddt.2019.01037

2.

壁矢健司, 佐藤宏樹, 堀里子, 三木晶子, 三浦康正, 澤田康文. MS による医薬品市販後情報収集に関する課題と解決策のワークショップを用いた検討. 医薬品情報学. 21(2): 49-56,
2019. doi: 10.11256/jjdi.21.49

著
1.

書

澤田康文, 佐藤宏樹, 龍原徹 著.「ポケット医薬品集 2019 年版」, 南山堂（2019.1）

総説・連載
1.

澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報. 25(1): 117-121, 2019.

2.

澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報. 25(3): 401-407, 2019.

3.

澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報. 25(4): 616-621, 2019.

4.

澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報. 25(5): 763-767, 2019.

5.

澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報. 25(6): 899-905, 2019.

6.

澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報. 25(8): 1244-1249, 2019.

7.

澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報. 25(9): 1380-1384, 2019.

8.

澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報. 25(11): 1752-1759, 2019.

9.

澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報. 25(12): 1906-1910, 2019.

10. 澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報. 25(13): 2010-2015, 2019.
11. 澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報. 25(15): 2489-2494, 2019.
12. 澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報. 25(16): 2626-2631, 2019.
－－3－
279 －

13. 澤田康文. ヒヤリハット事例に学ぶ 薬剤情報提供書によるトラブル事例(1). 日経ドラッグ
インフォメ-ションプレミアム版. 256: PE30-32, 2019.
14. 澤田康文. ヒヤリハット事例に学ぶ 薬剤情報提供書によるトラブル事例(2). 日経ドラッグ
インフォメ-ションプレミアム版. 259: PE32-34, 2019.
15. 澤田康文. ヒヤリハット事例に学ぶ 錠剤分割にまつわるトラブル事例. 日経ドラッグイン
フォメ-ションプレミアム版. 263: PE28-30, 2019.
16. 澤田康文 監. 東京大学大学院薬学系研究科育薬学講座, NPO 法人医薬品ライフタイムマネジ
メントセンター. 新薬まるわかり 胆汁酸トランスポーター阻害薬 グーフィス錠 5mg. 日経
ドラッグインフォメーション プレミアム版 255: PE30-32, 2019.
17. 澤田康文 監. 東京大学大学院薬学系研究科育薬学講座, NPO 法人医薬品ライフタイムマネジ
メントセンター. 新薬まるわかり 経口抗真菌薬 ネイリンカプセル 100mg. 日経ドラッグイ
ンフォメーション プレミアム版 257: PE30-32, 2019.
18. 澤田康文 監. 東京大学大学院薬学系研究科育薬学講座, NPO 法人医薬品ライフタイムマネジ
メントセンター. 新薬まるわかり カルシウム受容体作動薬 オルケディア錠 1mg、2mg. 日
経ドラッグインフォメーション プレミアム版 261: PE18-20, 2019.
19. 澤田康文 監. 東京大学大学院薬学系研究科育薬学講座, NPO 法人医薬品ライフタイムマネジ
メントセンター. 新薬まるわかり パーキンソン病治療薬（選択的 MAO-B 阻害薬）アジレクト
錠 1mg、0.5mg. 日経ドラッグインフォメーション プレミアム版 266: PE22-24, 2019.
20. 澤田康文. 薬学的症例・DI 検討会 詳細事例〈24〉. お薬会報(福井). 189: 38-43, 2019.
21. 澤田康文. 薬学的症例・DI 検討会 詳細事例〈25〉. お薬会報(福井). 189: 44-47, 2019.
22. 澤田康文. 薬学的症例・DI 検討会 詳細事例〈26〉. お薬会報(福井). 189: 48-50, 2019.
23. 澤田康文. 薬学的症例・DI 検討会 詳細事例〈27〉. お薬会報(福井). 189: 51-53, 2019.
24. 澤田康文. 薬学的症例・DI 検討会 詳細事例〈29〉. お薬会報(福井). 189: 54-57, 2019.
25. 澤田康文. 広島県 モバイル DI 室・事例報告〈28〉. 広島県薬剤師会誌. 280: 94-95, 2019.
26. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く(81). 医
薬ジャ-ナル. 55(1): 158-163, 2019.
27. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く(82). 医薬ジャ-ナル. 55(2): 156-161, 2019.
28. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く(83). 医薬ジャ-ナル. 55(3): 150-156, 2019.
29. 佐藤宏樹, 澤田康文. 医薬品副作用学(第 3 版)上-薬剤の安全使用アップデート- 医薬品相互作用 臨床的に重要な薬物間相互作用. 日本臨牀 77(増刊号 3): 373-378, 2019.
ほか

社会への貢献薬剤師卒後研修、医療従事者向け情報提供
・育薬セミナー 2019（会場型：東京、福岡、群馬の 3 会場をテレビ会議システムでつないで同時開催）、2 回/月・育薬セミナー 2019（e-learning 型）、24 回配信/年
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280 －

・医薬品情報提供誌（DLM ジャーナル）の執筆・編集、2 回/月・インターネットを介した薬剤師間情報交換システムにおける情報提供、1 回/週・インターネットを介した医師向け医薬品情報提供システムにおける情報提供、1 回/月・インターネットを介した登録販売者向け医薬品情報提供システムにおける情報提供、隔週 1 回（以上、詳細は｢教育の概要｣の項参照）
一般市民向け情報提供
・インターネットを介した医療消費者・患者を対象とした医薬品情報収集・提供システム（みんくす）における情報提供、不定期配信
その他
澤田康文
・特定非営利活動法人 医薬品ライフタイムマネジメントセンター 理事長・センター長

－－5－
281 －

特任教授

◆ ヒト細胞創薬学寄付講座 ◆關野 祐子(せきの・ゆうこ)

昭和55年東京大学薬学部卒、平成3年医学博士号取得（東京女子医科大学）
医学博士

客員教授

澤田 光平

(さわだ・こうへい)

昭和53年東京大学薬学部卒、昭和58年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

教授（併任） 池谷 裕二(いけがや・ゆうじ)

平成５年東京大学薬学部卒、平成10年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

研究の概要
本研究室では、主にヒト iPS 細胞由来の心筋細胞と神経細胞を用いた薬理試験法や毒性試験法の開発研究を行っている。動物実験中心の医薬品非臨床試験は、動物実験の３Rs (Replacement,
Reduction and Refinement)の原則的理念に基づいて、ヒト細胞の利用にシフトせざるを得ない状
況になっている。本講座はこのような時代の到来を先取りし、ヒト細胞を利用した創薬を中心に据えた「ヒト細胞創薬学」という新しい学問の創出をめざしている。この新学問の創出においては、大学における教育研究だけではなく、産業界と規制当局を交えた研究展開が必要であり、本講座はそのプラットフォームを提供することを目指している。本講座は 2017 年 4 月に開講し、現在、横河電機(株)、富士フイルム和光純薬（株）、AGC(株)、LSI メディエンス(株)の 4 社の寄付で支えられている。
講座の開講 2 年目の 2018 年 4 月に、關野（せきの）祐子博士が特任教授として着任して現在に至っている。關野特任教授は、ヒト iPS 細胞由来心筋細胞を使った安全性薬理学試験法の開発を手掛けて来た。ヒト iPS 細胞由来心筋細胞による心毒性評価系の確立と国際標準化に関する国の大型プロジェクトを主導して産官学コンソーシアムを設立し、新規評価法を公定化するための多施設バリデーション研究を大規模に展開し、さらに国際的な大規模バリデーションに取り組んだ実績を持つ。澤田光平客員教授は、ヒト iPS 細胞由来心筋細胞を用いた医薬品の安全性評価に国内で初めてとりかかった人物であり、日本安全性薬理研究会の理事長として日本の製薬企業の同分野を束ねてけん引して来た経歴を持ち、關野らとともに国プロジェクトにおいて国内外のバリデーション研究をリードした。このように、關野特任教授と澤田客員教授は、オールジャパン体制でヒト iPS 細胞
由来心筋細胞を用いた医薬品安全性評価法の国際標準化に取り組んできたという国内無二の経験を有している。本講座は、両名の協力体制により運営されており、iPS 創薬関連の最新の情報と知識を集約し、寄付企業が提供する最先端技術を駆使して、ヒト iPS 細胞を活用した新たな医薬品の評価試験法を開発することをミッションとしている。
さらに本講座は、学内において薬品作用学教室、社会連携講座（化学物質安全性評価システム構築）と密に連携している。最先端の iPS 細胞創薬関連情報の収集のみならず、企業ニーズと規制ニーズをにらみつつ、医薬品の新しい薬効評価技術や
－－－
282 －

安全性評価技術開発に取り組んでいる。薬学部として、ヒト iPS 細胞由来の臓器細胞を使っての薬理試験開発と標準化に関する研究を、産官学の密な連携体制で実践できる研究室は、他に類を見ない。
本寄付講座のミッションは以下のとおりである。
１．ヒト細胞を使って、医薬品の開発研究・毒性試験・薬理試験に資する実験方法を確立して、人体への薬効評価や副作用予測に関する精度を向上し、臨床試験のコスト削減を実現する。疾患
患者から確立した疾患モデル細胞により、新たな創薬ターゲットを探索する。
２．動物実験の倫理性が問われる中、ヒト細胞を使った種々の化学物質等評価系を確立して、動物実験代替法開発をリードする研究活動を行う。
３．iPS 細胞を使った評価系の標準化を規制当局と連携して推進することにより、ヒト細胞を使った試験法の応用範囲の拡大に努める。レギュラトリーサイエンスを推進し、ガイドラインの整備などを通じて、産業界の活性化を図る。
４．同じ興味をもつ異分野の研究者が、non-competitive な環境で研究を行える研究プラットフォームを提供する。
５．教育面では、世界をリードする研究を通じ、国際感覚を持つ人材の輩出のための育成を行い、国際マーケットの獲得にも貢献する。

研究成果と今後の展望
１．ヒト iPS 細胞由来心筋細胞の細胞外電位測定と光学的測定法を組み合わせた医薬品安全性評価
系の確立
AMED 創薬支援推進事業「創薬支援インフォマティクスシステム構築」（本間班）に参加して研究課
題「インフォマティクスとシミュレーションを融合した多面的心毒性予測システムの構築」を行い3 年間の研究成果を取りまとめた。2019 年度は特に、ヒト iPS 細胞由来心筋細胞の細胞外電位記録法
を用いて、hERG 阻害剤 Dofetilide と Loxapine およびそれらの構造類似化合物 21 化合物の心毒性作用を、①再分極時間（FPDc）変化率、②拍動数（BPM）変化率、③スパイク振幅変化率、④Early After
Depolarization（EAD）の発生、⑤Field Potential の第 2 ピーク消失、⑥拍動停止、について評価した。
その結果、構造類似化合物でのイオンチャネル阻害作用の強弱を比較することが出来、ヒト iPS 細胞由来心筋細胞は心筋細胞のマルチイオンチャネルに対する作用を検出するのに有用なツールであることを示した。その他、膜電位感受性色素による膜電位イメージング法により、多点電極で記録される細胞外電位との関係を解析し、EAD の発生とトリガースパイクの発生の違いを解析した。また新規技術として、
96 ウェルに播種した心筋細胞シートの反射光測定により心臓収縮力測定を評価した。先行する偏光板を用いた収縮の測定法に比べて、実験が簡便で迅速であり、今後の研究で実用例を挙げる予定である。

２．培養細胞を使った評価系周辺の機器、デバイス、細胞、基材等の開発
AMED 再生医療実用化研究事業「創薬のためのインビトロ脳機能評価法の確立と標準化ヒト神経細胞の開発」（白尾班）の分担研究「インビトロ脳機能評価法プロトコールの標準化と安全性評価への応用」を担当し、3 年間の研究成果を取りまとめた。独自に開発した神経細胞の新規成熟マーカーである一次繊毛（シリア）の形成の有無について画像解析した。ヒト iPS 細胞由来神経細胞の培養日数に伴いシリア形成とシリア長の増加が確認され、最大 30%ほどの神経細胞にシリア形成が確認された。シリアの形成とシリア長はヒト iPS 細胞由来神経細胞の成熟マーカーとなることが判
－ －－
283 －

明した。この成果は、群馬大学、広島大学、東京大学から特許として共願した（特願 2019-069896）。
このマーカーの開発により、
ヒト iPS 細胞由来の神経細胞においてはロット間差が明らかとなった。
一方、ラット胎児脳の海馬から作成した神経細胞を用いた場合には、シリアの形成は全神経細胞に認められ、ロット間差は認められなかった。
ヒト iPS 細胞由来神経細胞は未熟であるため、ラット胎児脳の海馬から作成した凍結神経細胞を用いて、神経細胞特異的アクチン結合タンパク質ドレブリンが NMDA 型グルタミン酸受容体活性により樹状突起スパインから消失することを指標とする薬理試験のプロトコールを決定した（ドレブリンクラスター試験）。現時点ではヒト iPS 細胞由来神経細胞では成熟した樹状突起スパインが関されておらず、神経細胞の場合には、分化誘導法と成熟法を開発する必要がある。海馬の凍結神
経細胞を利用した薬理試験を利用して、グルタミン酸への反応実験のプロトコールをバリデーショ
ンし、大学と企業を含み 13 の研究施設間でデータ再現性を検討した。その結果、ドレブリンクラ
スター試験は、シナプス機能に関する薬理・毒性試験として有用であった。現在、漢方薬エキスと生薬成分（オンジ、チョウトウコウ、テヌイフォリン、ジオスゲニンなど）の神経細胞シナプスへの直接作用を評価している。また、日本化学工業協会と研究委託契約を締結し、「学習記憶障害をもたらすグルタミン酸受容体結合化合物の発達神経毒性・神経毒性を評価するインビトロ試験法の構築」研究の実施を開始した。
３．レギュラトリーサイエンスのガイドライン整備のサポート
ICH-S7B 改訂の国際的な動向については、FDA 主催の Comprehensive in vitro Proarrhythmia
Assay (CiPA)のステアリングコミッティーメンバーとして情報収集を行っている。また、Health
Environment Sciences institute（HESI）の理事として、アウトリーチ活動を行っており、種々の医薬品の安全性評価法の国際バリデーション研究の実施についての国際議論に参加している。2019
年 9 月に開催したシンポジウム「第 2 回先端医療におけるイノベーションとレギュレーションの共進化」に、HESI の代表である Syril Pettit を招聘して「新技術の利用ルールの国際展開における境界組織の役割」において、ルールの国際化に向けた日本からの情報発信について議論した。
４．iPS 細胞の創薬応用に関するプラットフォーム作り
本講座の寄付企業との情報交換のみならず、学会活動や公的研究費の獲得に関して、アカデミア
間、企業間のネットワークを拡大する活動を行っている。iPS 細胞を使った研究を新たに開始した企業、またはさらに展開したい企業などからの相談を受け付けている。最新の研究動向についての意見を求められる場合も多く、iPS 細胞の薬学研究の拠点として産官学の研究者のためのプラットフォーム作りの実績は積みあがりつつある。特に、スクリーニング研究会において、iPS 細胞の利用に関するワークショップのファシリテーターを務めて、iPS 細胞の利活用における企業のニーズを把握し、AMED の再生医療事業の担当者と情報交換している。また、経団連の外郭団体である産業競争力懇談会（COCN）の推進テーマ「iPS 細胞の産業利活用に向けたエコシステム構築」のメンバーとして活動した。最終報告書が HP 上に公表されている。
５．東京大学事業化推進プログラムへの参加
アルツハイマー病では、神経細胞死が起こる前にアミロイドβにより、神経シナプスの情報伝達が低下する。この時に、樹状突起スパインが減少していることが知られている。樹状突起スパイン
はドレブリンが結合したアクチンによって形成されている。アルツハイマー病ではドレブリンが著減していることがすでに知られており、スパインの減少はドレブリンの減少で説明ができる。さら
－－－
284 －

にアミロイドβ過剰発現マウスでもドレブリンの低下が報告されている。このように、神経細胞からのドレブリンの消失が記憶学習機能の障害に直結していると考えられる。そこで、アルツハイマ
ー病の診断バイオマーカーとしてヒト血液中に脳由来のドレブリン分解産物が検出される可能性について現在検討している。この研究テーマは、東京大学事業化推進助成制度 GAP ファンドプログラ
ム（第五期）の助成をうけている。
６．教育・普及
iPS 細胞利用の知識、技術、利用法の教育活動の一環として、講演やセミナーの依頼を受け、医薬品の開発プロセスにおけるヒト iPS 細胞の有用性について、啓蒙活動を行っている。教育として
は、博士号取得を希望する社会人を指導している。
７．日本学術会議 アディクション分科会での活動
日本学術会議 アディクション分科会のメンバーとして、特に規制に関する問題に取り組んでおり、世界各国の麻薬・覚せい剤取締に関する規制やアディクションの問題解決への取り組みを調査した。「アディクション問題克服にむけた学術活動のあり方に関する提言」（2020 年 4 月提出予定）の作成に取り組んだ。
８．国際的な学術・学会活動
ヒト細胞を使った薬理試験や安全性試験は、国内外での需要があるため、グローバルニーズを随時把握していく必要がある。年に 2 回の HESI 理事会への参加と、HESI が主催する CiPA や神経細胞に関する多点電極のチームに参加している。
国際放射線神経生物学会大会を主催した（東京大学山上会館、2020 年 3 月 13 日 14 日）。しかし、
コロナ感染拡大防止のために誌上開催となった。

教育の概要
講義は、薬学特別講義で「創薬における非臨床試験法の解説」、細胞生物学特論で「神経細胞のアクチン細胞骨格と記憶」を担当した。群馬大学医学系研究科の社会人大学院生 1 名の研究委託を受けて博士号の取得のための研究教育を行っている。また、企業からの論文博士の論文作成指導を行っている。

自己点検・評価
ヒト iPS 細胞由来の分化心筋細胞を用いた新規安全性薬理試験法の標準化に関する国のプロジ
ェクトをリードした実績を持つ二人の研究者が本講座の研究開発を担当しており、製薬企業が必要とする試験法の開発を出口に据えた研究開発を実現している。レギュラトリーサイエンスを熟知した研究者が参加している点も本講座の特徴であるが、同時にアカデミアに求められる新規性の高い研究にも着手しており、メカニズムに基づいた薬理試験法を提案している点に大きな特徴がある。
本講座では、医薬品の薬理試験法の開発から公定化までのプロセスと企業ニーズを踏まえての基礎研究を展開することができる。この研究拠点が東京大学大学院薬学系研究科に設置され、iPS 細胞を使った創薬研究を産官学の連携のためのプラットフォームが出来たことは、iPS 細胞を使った創薬研究をオールジャパン体制で推進するために重要である。また製薬企業への就職を目指している
学生にとっては大変に良い情報収集源となりえるので、本講座の存在意義は非常に大きい。大学院
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285 －

入試説明会での聴講者の感想は、企業との連携、応用がわかりやすい、動物実験の代替法の普及に役立つ、など、本講座の特徴をとらえて面接にくることから、本講座の研究活動の方向性については問題ないと考えている。
ヒト iPS 細胞由来心筋細胞を使った安全性薬理試験法はほぼ完成しており、今後は受託研究として新規化合物の毒性試験を行っていき、アカデミア創薬に貢献する。GAP ファンドの獲得、日化協の研究委託の獲得など、2019 年度から研究成果の事業化や実用化に向けた活動が具体化しており、今後の発展に期待ができる。今後は中枢神経系の in vitro 試験法としてドレブリンクラスター法を採用して試験法として標準化し、化合物ライブラリーから神経細胞のドレブリン発現量を制御する化合物をスクリーニングしていく予定である。また、ドレブリンが血中のバイオマーカーとして利用できる可能性について検討する。これらの活動を総括すると、創薬を目指す研究室として本格的な活動が開始されたと言える。
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学術論文
1.

Hayashi MK, Nishioka T, Shimizu H, Takahashi K, Kakegawa W, Mikami T, Hirayama Y,
Koizumi S, Yoshida S, Yuzaki M, Tammi M, Sekino Y., Kaibuchi K, Shigemoto-Mogami Y,
Yasui M, Sato K. Hyaluronan synthesis supports glutamate transporter activity. J
Neurochem. 2019, 150(3):249-263.

2.

Miki D, Kobayashi Y, Okada T, Miyamoto T, Takei N, Sekino Y, Koganezawa N, Shirao T,
Saito Y. Characterization of Functional Primary Cilia in Human Induced Pluripotent StemCell-Derived Neurons Neurochem Res. 2019, 44(7):1736-1744

3.

Kodama M, Furutani K, Kimura R, Ando T, Sakamoto K, Nagamori S, Ashihara T, Kurachi
Y, Sekino Y., Furukawa T, Kanda Y, Kurokawa J. Systematic expression analysis of genes
related to generation of action potentials in human iPS cell-derived cardiomyocytes. J
Pharmacol Sci. 2019, 140(4):325-330.

4.

Hanamura K, Koganezawa N, Kamiyama K, Tanaka N, Oka T, Yamamura M, Sekino Y,
Shirao T. High-content imaging analysis for detecting the loss of drebrin clusters along
dendrites in cultured hippocampal neurons. J Pharmacol Toxicol Methods. 2019
Sep-Oct;99:10660

5.

Mitsuoka T, Hanamura K, Koganezawa N, Kikura-Hanajiri R, Sekino Y, Shirao T.
Assessment of NMDA receptor inhibition of phencyclidine analogues using ahigh-throughput drebrin immunocytochemical assay. J Pharmacol Toxicol Methods. 2019
Sep-Oct;99:106583

学会発表
1.

Toshinari Mitsuoka, Ruri Kikura-Hanajiric, Yuko Sekino, A high-throughput system forquantitating IC50 of new psychoactive substances having NMDAR inhibition used drebrin
immunocytochemistry. The 10th International Society of Radiation Neurobiology
Conference, (2020 March 13-14), 国際学会（国内開催）

－－－
286 －

2.

Noriko Koganezawa, Yuki Kajita, Hiroyuki Yamazakaki, Takashi Saito, Yuko Sekino,
Takaomi C Saido and Tomoaki Shirao, Decreased immunoreactivity of drebrin around
amyloid plaques in Alzheimer’s disease model mouse. The 10th International Society ofRadiation Neurobiology Conference, (2020 March 13-14), 国際学会（国内開催）

3.

Noriko Koganezawa, Yuki Kajita, Hiroyuki Yamazakaki, Takashi Saito, Yuko Sekino,
Takaomi C Saido, Tomoaki Shirao. Alzheimer’s disease model mouse analysis focusing on
drebrin, ポスター, Society for Neuroscience 48th Annual Meeting (Neuroscience 2019),
2019/10/20, 国際学会（国外）4.

Toshinari Mitsuoka, Kenji Hanamura, Noriko Koganezawa, Ruri Kikura-Hanajiri, Tomoaki
Shirao, Yuko Sekino.

Establishment of a high-throughput drebrin immunocytochemical

assay for NMDA receptor inhibition of new psychoactive substances, ポスター, 6th
Congress of Asian college of Neuropsychopharmacology (AsCNP), 2019/10/13,

国際学会（国内開催）.
5.

Daisuke Miki, Yuki Kobayashi, Shogo Kobuchi, Tatuso Miyamoto, Noriko Koganezawa,
Nobuyuki Takei, Yuko Sekino, Tomoaki Shirao, Yumiko Saito.

Neuronal cilia length

regulation via feeding-related ciliary GPCR, melanin-concentrating hormone receptor 1, ポ
スター, 第 92 回日本生化学会大会、2019/9/18-20, 国内
6.

Yuko Sekino, High-throughput analysis to detect NMDA receptor activity with drebrin
immunocytochemistry in the rat hippocampal cultured neurons. 7th China-Japan Joint
Meeting of Basic and Clinical Pharmacology in Kunming, China (2019/8/3-6) 国外

7.

Toshinari Mitsuoka, Kenji Hanamura, Ruri Kikura-Hanajiri, Yuko Sekino, Tomoaki Shirao.
Establishment of high-throughput system for efficiently detecting New Psychoactive
Substances to inhibit the activity of NMDA receptor, ポスター,第 42 回日本神経科学大会・第62 回日本神経化学会大会, 2019/7/25-28, 国内

8.

Yuko Sekino and Kohei Sawada, Development of new experimental methods using human
iPSC-derived cardiomyocytes and neurons for safety Pharmacology, 武漢, 中国薬理学会（2019 年 6 月）国外

特許出願
1.

特願 2019-069896 培養神経細胞の成熟度判定法

出願人

国立大学法人群馬大学、国立大学法人広島大学、国立大学法人東京大学

一般社会への貢献
シンポジウム1.

関野祐子 「神経活動依存的なドレブリンの動態」 第 2 回ドレブリン研究会 （2020.2.23、東京）

2.

関野祐子 「新技術の利用ルールを国産展開するには ケースに学ぶ」 シンポジウム 第 2 回 先端医療におけるイノベーションとレギュレーションの共進化 （2019.9.19、東京）

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講義・講演・成果発表など
1.

関野祐子 「COCN 提言活動の 2 年間と今後への期待」 産業競争力懇談会 COCN （2019.12.06）
仙台

2.

関野祐子 「インフォマティクスとシミュレーションを融合した多面的心毒性予測システムの構築」
AMED 創薬支援推進事業全体会議 （2019.6.20）大阪

－－－
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◆ 医薬政策学講座 ◆特任准教授 (2019 年 1 月まで)客員准教授 (2019 年 2 月から)
五十嵐 中（いがらし・あたる)
2002 年東京大学薬学部卒、2008 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

特任助教 (2019 年 2 月から)滕 麗達（てん・りだ)
2001 年北京大学医学部薬学院卒、2007 年 University College London (UCL) School of
Pharmacy, University of London (MPhil/PhD)修了
PhD (Pharm.)

研究の概要
１．個別の医薬品・医療技術の費用対効果評価⑴ 禁煙治療の経済評価
喫煙関連疾患の１人あたり医療費の推計を行った。2008（平成 20）年度のデータで推計した喫煙関連疾患の医療費は 2002 年度推計のものよりも概ね増加しており、喫煙関連疾患によって多くの医療費がかかることおよびこれを避けるために早期に禁煙することの意義が示唆された。
また、禁煙治療への参加を促すために、個人ごとに将来的な健康状態および医療費への影響をシミュレーションするソフトを開発した。禁煙によるメリットを視覚化し、禁煙プログラムに参加するきっかけとなることが期待できる。
さらに、禁煙政策が禁煙企図率に及ぼす影響についてのコンジョイント分析を実施し、増税だけでなく、公共性の高い空間での喫煙への罰金、禁煙治療の適応拡大、警告表示の強化、禁煙治療提供施設などの施策を同時に実施することは、喫煙者の禁煙企図率の向上に資することが示された。価格のみを変動させた場合は、500 円までの値上げで禁煙企図率は喫煙者の 6.7%,
600 円でも 53.3%にとどまる。しかし他の戦略を 1 つ選択して、値上げと同時に実施した場合
禁煙企図率は上昇し、500 円で 10.6%（適応拡大）〜25.9%（罰金）、600 円で 65.5% （適応拡大）〜84.9%（罰金）が見込めると推計された。
これらの研究に加え、2011 年度から喫煙者・非喫煙者双方が「妥当」と考えるタバコ価格
およびタバコ政策のあり方を探索すべく、コンジョイント調査を計画した。2011 年はパイロット調査を行い、本調査は 2012 年に実施した。調査の結果、価格弾力性が-0.5 と大きい場合
でも、700 円程度までの値上げは集団として許容されうることが示された。価格弾力性が-0.3の場合、理想価格 （縦軸の集団選好が最大となる価格）は 1,050 円程度となった。

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そして 2012 年度から、複数回の禁煙試行をシミュレートできる Discrete Event Simulation モ
デルについて、日本版のモデルを構築すべく、データの収集を開始した。2013 年には、日本人の現在喫煙者と過去喫煙者を対象に web 調査を行い、喫煙経験者の詳細な禁煙実態に関する分析を行った。この結果は、Current Medical Research and Opinion 誌に掲載された。さらに日本データを組み込んだ上での分析を行い、Applied Health Economics and Health Policy 誌に受理された。
あわせて、喫煙にともなう超過医療費および超過生産性損失に関して、医療経済研究機構の2010 年度の推計手法を踏襲しつつ、医療費および超過リスクの双方について可能な限り最新のデータを用いた上での再推計を行った。これまで行った喫煙との因果関係が十分 (レベル 1)と評価された疾患のみを組み込んだ分析に加えて、能動喫煙に関して因果関係が「示唆されているが十分でない（レベル 2）」と評価された疾患、具体的には大腸がん・喘息・認知症も加えた分析を行った。
因果関係レベル 1 のみを組み込んだ場合、2015 年度の超過医療費は能動喫煙由来が医科
医療費 1 兆 1,078 億円・歯科医療費 1,016 億円 (能動合計 1 兆 2,094 億円)、受動喫煙由来が3,295 億円、合計 1 兆 5,388 億円となった。超過介護費用・火災関連費用・清掃関連費用は、それぞれ 1,714 億円・975 億円・16 億円となった。すべての費用を合計すると、2015 年の喫煙に伴う超過コストは 1 兆 8,093 億円と推計された。
因果関係レベル 2 まで組み込んだ場合、2015 年度の超過医療費は能動喫煙由来が医科医
療費 1 兆 2,578 億円 (1,499 億円増加)・歯科医療費 1,016 億円 (能動合計 1 兆 3,594 億円)となった。受動喫煙分の 3,295 億円 (受動喫煙はレベル 2 組み込みなし)を加えると、合計 1 兆 6,888億円となった。超過介護費用・火災関連費用・清掃関連費用は、それぞれ 2,617 億円 (903 億円増加)・975 億円・16 億円となった。すべての費用を合計すると、2015 年の喫煙に伴う超過コストは 2 兆 500 億円と推計された。
⑵ 肝炎治療薬の医療経済評価
肝炎領域は、B 型肝炎・C 型肝炎ともに高価で著効を示す薬剤の開発が進められ、医療経済評価のニーズも大きい。この分野について、肝炎の自然史モデルを構築すると共に、治療薬の経済評価を行った。マルコフモデルを構築した上で、ジェノタイプ 1 型の C 型肝炎治療薬ハーボニー （ledipasvir/sofosbuvir）・ヴィキラックス（ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir）およびジェノタイプ 2 型の C 型肝炎治療薬ソバルディ（sofosbuvir）に関して医療経済評価を実施し、いずれの薬剤も費用対効果に優れることを示した。これらの結果は、2016 年に Current Medical
Research and Opinion 誌 (ソバルディ・ハーボニー)ならびに Journal of Medical Economics 誌 (ヴィキラックス)に投稿・掲載された。
あわせて、現在ハイリスクの患者に限定されている B 型肝炎ワクチン投与を定期接種化（全新生児を対象）することの費用対効果評価を実施した。再活性化の有無や生産性損失の算定法、肝炎ウイルスの感染率など、種々の状況を変化させた感度分析を行ったが、いずれも費用対効
果は悪かった。ワクチン費用そのものよりも、投与時の手技料部分や、接種にともなう生産性損失の影響が大きかった。同時接種の実施など、固定費用部分を削減することが望まれた。

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⑶ ワクチンの医療経済評価
現在定期接種化が議論されているワクチンにつき、厚生労働科学研究「ワクチンの医療経済性の評価」研究班のもとで、研究班で作成した「ワクチン接種の費用対効果推計法」に従って、
HPV・肺炎球菌（小児及び大人）・百日咳ワクチンの医療経済評価を行った。
さらに、継続的な課題として、肝炎ワクチンおよび肝炎治療薬の医療経済評価モデルの構築と、ロタウイルス・ワクチン（2011 年承認）の医療経済評価をすすめている。2013 年は、これらの評価を行うとともに、小児肺炎球菌ワクチンの種別変更（７価ワクチンから 13 価ワクチン）に関する費用対効果の再計算と、7 価ワクチン接種終了者に対する 13 価ワクチン追加接種の費用対効果評価を実施した。
また包括的なワクチンの費用対効果評価法の確立をめざし、標準的なガイドラインを作成した。これに加えて、現在 23 価ワクチンのみが定期接種化されている成人の肺炎球菌ワクチン
について、最新のエビデンスに基づいた 23 価・13 価双方の費用対効果の評価を実施した。
具体的には、マルコフモデルを構築し、高齢者に対して 1) ワクチン接種を行わない 2)
PPSV23 の単独接種 3) PCV13 の単独接種 4) PPSV23-PCV13 の連続接種 の 4 戦略の費用対効
果を、QALY をアウトカムとする費用効用分析により評価した。医療費支払者の立場からの分析を実施した。
期待費用・期待 QALY ともに、連続接種>PCV13 単独接種>PPSV23 単独接種>ワクチン接種
なしの順序となった。接種なしを比較対照とした ICER は、PCV13 単独接種が 328 万円/QALY、
PPSV23 単独接種が 438 万円/QALY、連続接種が 553 万円/QALY となり、単独接種の戦略は一般的な費用対効果の基準値 (5-600 万円/QALY)を下回り、連続接種は基準値付近の値となった。
現行の日本の戦略 (PPSV23 の単独接種)と比較した場合の ICER は、PCV13 単独は 179 万円/QALY と基準値を下回ったが、連続接種は 3,370 万円/QALY と、大きく基準値を上回った。
⑷ 大腸がん検診への CT colonography（CTC）導入に関する医療経済評価
2009 年時点で、部位別がん死亡率で男性の第 3 位、女性の第 1 位となっており、早急な対策が必要な疾患である。早期発見時の予後の良さから大腸がん検診を通じた早期発見が望まれる
が、侵襲性の内視鏡検査の受診率が約 6 割と低迷しておりその目的を果たせていない。そこで、非侵襲性の CTC の大腸がん検診への導入による受診率の向上による、早期発見の実現が期待されている。今研究では、大腸がんの病態モデルを構築し、CTC 導入時の効果を臨床的側面、費用的側面の両者から評価し、その費用対効果を推計した。分析結果は、 Value in Heatlh

Regional Issue に掲載された。2014 年は、検査結果に応じて検診の間隔を変化させる戦略について、内視鏡および便潜血検査の頻度に応じて設定した戦略の費用対効果を評価するモンテカ
ルロシミュレーションモデルを構築し、JJCO 誌に掲載された。2018 年には、内視鏡の検診間隔の設定に関するモデル分析を行い、こちらも JJCO 誌に掲載された。
⑸ 慢性疼痛に対する pregabalin の費用対効果評価
慢性疼痛（腰痛）に対するリリカ （pregabalin）の費用対効果を、通常治療を比較対照として費用効果分析で評価した。QOL および生産性損失を評価するために、前向きの臨床試験を実施しつつ比較を行った。結果として、リリカの ICER は日本の閾値を大きく下回り、費用対
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効果は良好であることが示唆された。結果は、Clinico Economics and Outcomes Research 誌に掲載された。これを拡張して、頚部放散痛に関する同様の分析を実施中である。
⑹ 心房細動に対するカテーテルアブレーションの費用対効果評価
心房細動 （AF）経験者に対するカテーテルアブレーションの費用対効果を、薬物治療のみの場合を比較対照として費用効用分析により評価した。心血管リスクスコア （CHADS2 スコア）で層別化した場合、中等度リスク以上 （スコア 3 以上）ではアブレーションおよびダビガトランを併用する戦略が最も費用対効果に優れることを明らかにした。結果は、JJCO 誌に掲載予定である。
⑺ 肺高血圧症治療薬のネットワークメタアナリシス
肺高血圧症の治療に用いられる各種薬剤について、その相対的有用性を評価すべく、ベイズ
統計の手法を用いたネットワーク・メタアナリシスを実施した。6 分間歩行能をアウトカムとした RCT を収集し、結果の量的統合を行った。結果は、⑻ 胃食道逆流症 (GERD)治療薬のネットワークメタアナリシス
胃食道逆流症の治療に用いられる各種薬剤について、その相対的有用性を評価すべく、階層ベイズ法に基づいたネットワーク・メタアナリシスを実施した。内視鏡的治癒・維持をアウトカムとした RCT を収集し、結果の量的統合を行った。
⑼ ロボット支援下腹腔鏡手術の費用対効果評価
腎細胞癌患者に対するロボット (da Vinci)支援下の腎部分切除術の費用対効果評価を実施した。従前の術式 (腹腔鏡及び開腹)では全摘除のみの適用になる T1b 期の腎細胞癌患者に対し、
da Vinci の導入により、より腎機能を温存できる部分切除術の適用が可能となる。腎機能の温存に伴い、慢性腎不全・透析導入例の減少を通して、長期の医療費削減および QALY の改善が見込まれる。モデルを構築した分析により、da Vinci の導入は腹腔鏡手術・開腹手術の双方に対して dominant (費用削減・効果改善)になることを明らかにした。
２．医療経済評価の方法論の開発および QOL 評価・疾病負担評価⑴ 医療経済評価における非関連費用の取扱い
医療経済評価では、評価される医療技術の導入により消費量が変化する医療資源について、分析の立場も加味したうえで費用に含めるのが原則であり、医療費は費用として含まれる。
医療費は、介入によって直接影響を受ける「関連医療費」と生命予後等の延長により間接的に影響が及ぶ「非関連医療費」に分類でき、前者の「関連医療費」を費用として含めることに異論はないものの、後者の「非関連医療費」の取り扱いに関しては種々の議論がある。ただし、一般的な医療経済評価において「非関連医療費」は分析に含めないことが多い。そこで「非関連医療費」の医療経済評価での取り扱い方を整理し、「薬剤疫学」誌においてその取扱い方についての提言を行った。

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⑵ EQ-5D-5L 質問票の日本版タリフ作成
完全な健康を 1・死亡を 0 とする QOL 値の評価ツールとして、EuroQOL グループが開発した指標である EQ-5D-3L は世界で繁用されている。英国 NICE やオーストラリア PBAC、フランス HAS をはじめとする各国の医療技術評価 （HTA）機関でも、EQ-5D-3L が推奨されている。しかし EQ-5D-3L は、回答者が 1.0 （完全に健康）に集中しがちになる天井効果（Ceiling effect）の問題が指摘されてきた。この問題に対処すべく、項目はそのままで水準を5 段階にした EQ-5D-5L が開発され、日本語版の質問票は 2012 年に確定した。2013 年は、EuroQOL 本文の認証を受けた上で、日本版のタリフ （換算式）を作成する研究を開始した。
具体的には、調査のための専用ソフトウェア EQ-VT の日本語版作成の補助をするとともに、パイロット調査を実施し、調査プロトコールを確定した。2014 年に、東京・名古屋・大阪・
新潟・岡山の 5 箇所で 200 人ずつ、合計 1,000 人の調査を実施し、時間得失法 （Time TradeOff）に基づいた推計結果を EuroQOL meeting に発表した。2015 年に論文を保健医療科学誌に投稿・掲載した。
あわせて、小児〜青年向けのサブバージョンである EQ-5D-Y や、高齢者など自己回答が難しい集団に対する代理回答者用の EQ-5D-Proxy について、修正日本語版の開発に向けた調査を実施し、確定させた。
⑶ 働く女性の健康に関する QOL・生産性損失調査
月経困難症が働く女性に与える影響について、QOL および生産性損失の双方を推計する web調査を実施した。月経困難症の尺度には MDQ スコアを用い、MDQ スコアが悪化するほど
QOL が低下し、生産性損失も増大することが明らかになった。超過生産性損失の推計額は、総計で 9,800 億円となった。
３．その他⑴ ブラウンバッグお薬チェック運動の実践と推進
高齢者は、慢性疾患などで複数の処方薬を定期的に服用する患者が多い。また、セルフメディケーションの普及により一般薬（OTC 薬）やビタミン剤などのサプリメントを高齢者自らが薬局で買い求めている場合もある。このようにたくさんの種類のお薬を同時に服用することは、同種同効薬の重複投与や薬物間相互作用などの「飲み合わせ」問題が生じる危険性が高い。
入院医療の現場では、入院時に患者が持参する薬を薬剤師が確認することにより、重複投与や併用注意の事例を確認し医療安全に寄与した報告がある。一方、外来医療を中心とした薬局薬剤師によるこのような活動事例はないものの、同様の潜在的な問題が懸念されている。米国での調査によれば、処方薬だけでなく、OTC 薬やサプリメント・健康食品など、個々人が健康向上のために口にするものすべてを含んだ服用薬を対象とした場合、中高齢者の９割がいずれかを使用しており、5 剤以上の複数併用が 30％、重大な薬物相互作用のリスクが懸念される飲
み合わせが 4％に認められるなど、医療安全上の問題が指摘されている。
そのため高齢者にとって安全な薬物治療の適正化を推進していくためには、薬の専門家である薬局薬剤師が、定期的に服用薬に関する相談や確認を行うことを通して、すべての服用薬のメリットとデメリットを患者自身に正しく理解してもらうことが大切である。海外では「ブラ
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ウンバッグ運動」の名称で、患者が持参した薬を定期的に確認する運動が広く行われている。
このブラウンバッグ運動を、広島県薬剤師会および土浦市薬剤師会の協力により、各地薬局で実施中である。さらに、愛知県に本拠をおくスギ薬局グループ、静岡県に展開している「はいやく」グループの各薬局および京都市でも実施している。また広島県での研究結果を、Value in Health Regional Issue に投稿した。
⑵ 電子お薬手帳システム “HARMO” の展開
処方薬の情報を薬局単位でなく個人単位で記載するお薬手帳は、薬の飲み合わせの問題を未然に防止する意味で有用である。しかし紙ベースのお薬手帳は、持参忘れや紛失の問題も多く、十分に活用されているとは言い難い状況にある。そのため、複数の電子お薬手帳システムがこれまで提案されてきたものの、多くは QR コードおよびスマートフォンの使用が必須で、多剤併用の問題が多く発生する高齢者への普及可能性や、災害時の活用可能性には問題があった。
これらを解決すべく、クラウドベースで個人情報をもたない形のお薬手帳システム”HARMO”の監修と開発補助を行った。2012 年から川崎市宮前区にて社会実験を開始し、その後川崎市
全域・横浜市・神戸市・滋賀県・札幌市・東京都世田谷区にも展開ずみである。また、川崎及び横浜での結果を薬学会に発表した。
あわせて、HARMO の双方向性を活かしつつ、匿名性を保持した患者アンケートツールとしての活用可能性を探るべく、糖尿病・皮膚疾患患者に対する QOL 調査を実施中である。2018 年の ISPOR Asia-Pacific Conference で発表予定である。
⑶ 認知症疑い例を検出できるアルゴリズムの開発
大田区医師会および医療法人至高会と協力の上、家族などでも実施可能な「認知症疑い」をチェックできるアルゴリズムの開発を行った。具体的には、医師会の協力のもと 15 項目の「認知症が疑われる行動」を確定し、高齢者検診の受診者に対して 15 の行動の有無を調査す
るとともに、改訂長谷川式簡易知能評価スケール （HDS-R）での認知機能チェックを同時に実施した。
ステップワイズ法を用いたロジスティック回帰により、15 項目から「複数の作業を同時にできない」「お金の計算ができない」「季節に合う洋服を選べない」「同じものを何度も買ってくる」の 4 項目が有意な設問として抽出された。この結果からオッズ比を基にした重み付けにより、「認知症疑い （HDS-R スコア 20 点以下） 」の判定アルゴリズムを構築した。感度は93.9%, 特異度は 82.1%となった。この結果は日本薬学会で発表するとともに、General Medicine
誌に採択された。あわせて、簡単に検査ができるアプリケーションを開発・頒布する予定である。
⑷ 虐待のコスト推計
日本子ども家庭総合研究所と共同で、児童虐待の社会的損失を広範に推計する研究を実施した。具体的には、1）虐待死亡にともなう生産性損失

2）心的外傷の治療に必要な医療費 3）

教育機会を奪われたことにともなう生涯年収の低下 4）犯罪率増加・離婚増加・自殺増加・生活保護受給増加にともなう社会的損失 などの項目ごとに、たばこの超過医療費と同様に過剰
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リスクをベースにして推計を行った。結果として、虐待の年間費用は 1 兆 6,000 億円にのぼる
ことが明らかになった。この結果は、Children and youth service review 誌に掲載された。同様の手法を用いて、子どもの貧困の社会的コストを推計中である。

教育の概要
１．学部教育学部教育としては 2003 年度より「生物統計学」の講義を担当しており、さらに 2015 年度より「公衆衛生学」の講義を実施している。
２．大学院教育
隔年開講の「社会薬学特論」の講義を実施している。
3．講座の学生などの教育講座としては、2019 年 12 月時点で、大学院博士課程が 11 名、修士課程が 5 名配属されている。また、研究員が 8 名（そのうち外国人 1 名）
、大学院研究生が 2 名いる。

自己点検･評価
本講座は、2001 年４月に開設された医薬経済学寄付講座を 2006 年４月に引き継いだものである。
実験室を持たないドライラボとして、人文社会科学との融合領域での研究・教育と、より社会に開かれた活動を指向している。これまでに構築した研究・教育の基礎を生かし、具体的・多面的な研究活動を実践している。

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業績目録
研究業績(2019 年 1 月－12 月)
１．学術論文1.

Sekiguchi M, Igarashi A, Sakamoto T, Saito Y, Esaki M, Matsuda T: Cost-effectiveness analysis of
postpolypectomy colonoscopy surveillance using Japanese data. Dig Endosc,31(1): 40–50, 2019.

2.

Miyazaki H, Igarashi A, Takeuchi T: Vonoprazan versus proton-pump inhibitors for healing
gastroesophageal reflux disease: A systematic review. J Gastroenterol Hepatol,34(8): 1316–28, 2019.

3.

Inoue H, Kozawa M, Milligan KL, Funakubo M, Igarashi A, Loefroth E: A retrospective cohort study
evaluating healthcare resource utilization in patients with asthma in Japan. NPJ Prim Care Respir
Med,29(1): 13, 2019.

4.

Taguchi T, Nozawa K, Parsons B: Effectiveness of pregabalin for treatment of chronic cervical
radiculopathy with upper limb radiating pain: an 8-week, multicenter prospective observational study inJapanese primary care settings. J Pain Res, 12: 1411–24, 2019.

5.

Yokoya Y, Igarashi A, Uda A, Deguchi H, Takeuchi T, Higuchi K: Cost-utility analysis of a 'vonoprazanfirst' strategy versus 'esomeprazole- or rabeprazole-first' strategy in GERD. J Gastroenterol, 54(12):1083–95, 2019.

6.

Miwa H, Igarashi A, Teng L, Uda A, Deguchi H, Tango T: Systematic review with network metaanalysis: indirect comparison of the efficacy of vonoprazan and proton-pump inhibitors for maintenancetreatment of gastroesophageal reflux disease. J Gastroenterol, 54(8): 718–29, 2019.

7.

Kojima M, Nakayama T, Tsutani K, Igarashi A: Epidemiological characteristics of rheumatoid arthritis
in Japan: Prevalence estimates using a nationwide population-based questionnaire survey. Mod
Rheumatol, 1–7, 2019.

8.

Akazawa M, Igarashi A, Ebata N: A Cost-Effectiveness Analysis Of Pregabalin For The Treatment Of
Patients With Chronic Cervical Pain With A Neuropathic Component In Japan. J Pain Res, 12: 2785–97,
2019.

9.

Igarashi A, Furusyo N, Ogawa E: Cost-effectiveness analysis of sofosbuvir plus ribavirin in patientswith genotype 2 chronic hepatitis C: an analysis with real world outcomes from a multicentre cohort inJapan. BMJ Open, 9(6): e023405, 2019.

10. Igarashi A, Tanaka M, Abe K, Richard L, Peirce V, Yamada K: Cost-minimisation model of magnetic
resonance-guided focussed ultrasound therapy compared to unilateral deep brain stimulation foressential tremor treatment in Japan. PLoS One, 14(7): e0219929, 2019.
11. Igarashi A, Goto R, Yoneyama-Hirozane M: Willingness to pay for QALY: perspectives and contexts inJapan. J Med Econ, 22(10): 1041–6, 2019.
12. Ogawa S, Hosoi T, Akishita M, Igarashi A: Malnutrition-Related Health Care Cost in Japan: An
Analysis of Health Insurance Claims Data. Asia Pac J Public Health, 2019.

－280－
－
296 －

２．総説・解説
1.

五十嵐中: 間違いだらけの HTA 第 42 回 「単一薬剤・複数価格」の実態は. 医薬経済, 1579:
20-1, 2019.

2.

五十嵐中: 間違いだらけの HTA 第 43 回 続「単一薬剤・複数価格」の実態は. 医薬経済,
1581: 18-9, 2019.

3.

五十嵐中: 間違いだらけの HTA 第 44 回. 英ＮＩＣＥのＣＡＲ−Ｔ評価「ＣＤＦ推奨」で決
着. 医薬経済, 1583: 18-9, 2019.

4.

五十嵐中: 間違いだらけの HTA 第 45 回. 「成果報酬型支払い」の最新動向. 医薬経済,
1585: 32-3, 2019.

5.

五十嵐中: 間違いだらけの HTA 第 46 回. フランスＨＡＳのＣＡＲ−Ｔ評価結果は？ 医薬経済, 1587: 18-9, 2019.

6.

五十嵐中: 間違いだらけの HTA 第 47 回. 欧州でのＣＡＲ−Ｔ評価と米国最新動向 医薬経済,
1589: 18-9, 2019.

7.

五十嵐中: 間違いだらけの HTA 第 48 回. ゾルゲンスマの米ＩＣＥＲ評価結果 医薬経済,
1591: 20-1, 2019.

8.

五十嵐中: 間違いだらけの HTA 第 49 回. タグリッソ１次治療はＮＩＣＥ「非推奨」 医薬
経済, 1593: 22-3, 2019.

9.

五十嵐中: 間違いだらけの HTA 第 50 回. 米国「影の」ＨＴＡ機関ＩＣＥＲとは 医薬経済,
1595: 20-1, 2019.

10. 五十嵐中: 間違いだらけの HTA 第 51 回. ラクスターナ、英ＮＩＣＥで給付推奨 医薬経済,
1597: 20-1, 2019.
11. 五十嵐中: 間違いだらけの HTA 第 52 回. 米ＩＣＥＲ組織が「根拠薄」とした値上がり７剤
医薬経済, 1599: 20-1, 2019.
12. 五十嵐中: 間違いだらけの HTA 第 53 回. 英国のＱＯＬ値評価の最新動向 医薬経済, 1601:
20-1, 2019.
13. 五十嵐中: 医療経済評価. In; 特集 医療従事者のための医療経済学入門. Prog Med , 39: 12933, 2019.
14. 高瀬昌太郎, 髙瀨義昌, 榊原幹夫, 五十嵐中: 薬剤の一元管理のための医師・薬剤師連携の課題. In: 特集 地域医療促進のための医師・薬剤師連携 -顔の見える連携は可能か-. Prog
Med, 39: 681-5, 2019.
15. 五十嵐中: 医薬品用途特許の経済的価値. Pharm Tech Japan, 35 (11): 2271-4, 2019.
16. 五十嵐中: がん免疫療法と医療経済. 日本医師会雑誌; 147 (11): 2270, 2019.
17. 五十嵐中: 【職場の喫煙問題の最新知見】喫煙と医療経済 「受動喫煙防止等のたばこ対策の推進に関する研究」の成果から. 産業医学ジャーナル, 42 (5). 11-6, 2019.
18. 関口正宇, 五十嵐中, 坂本琢, 他: 本邦データを用いた大腸ポリープ切除後サーベイランスの費用効果分析. 日本消化器内視鏡学会雑誌, 61 (10): 2409-21, 2019.

－281－
－
297 －

３．著書
井伊雅子, 五十嵐中, 中村良太:新医療経済学――医療の費用と効果を考える. 日本評論社, 2019.
４．学会発表1.

Igarashi A, Takeshima T, Iwasaki K: Current treatment status with proprotein convertase subtilisinkexin type 9 inhibitors in patients based on a real-world data analysis in USA. ISPOR 2019 Annual
Conference, New Orleans, 2019, May.

2.

Shoji A, Kudo K, Murashita K, Nakaji S, Igarashi A: Cost reduction after the induction of the resident
enlightenment based on medical checkup in a japanese rural area. ISPOR 2019 Annual Conference,
New Orleans, 2019, May.

3.

Shoji A, Kudo K, Murashita K, Nakaji S, Igarashi A: Cost reduction after the induction of the resident
enlightenment based on medical checkup in a japanese rural area. ISPOR 2019 New Researcher Award.

4.

Igarashi A, Takeshima T, Iwasaki K: Association between type of surgery and development ofparkinson's disease- a nested case-control study using a US insurance claims database. ISPOR Europe
2019, Copenhagen, 2019, Nov.

5.

Igarashi A, Falvey H, Chu A: Cost-utility analysis of istent inject in mild to moderate primary openangle glaucoma in JAPAN. ISPOR Europe 2019, Copenhagen, 2019, Nov.

6.

Shoji A, Wakita E, Kokubo K, Igarashi A: The impact of physical and mental stress on the productivity
loss in JAPANESE workplace. ISPOR Europe 2019, Copenhagen, 2019, Nov.

7.

Ahn J, Kang YJ, Igarashi A: Cost utility analysis of robotic-assisted partial nephrectomy versus open
radical nephrectomy in Korean patients with renal cancer. ISPOR Europe 2019, Copenhagen, 2019,
Nov.

8.

Takushima Y, Igarashi A, Yoshihara H: Cost-utility analysis of Trifluridine/tipiracil for heavily
pretreated metastatic gastric cancer in Japan. ISPOR Europe 2019, Copenhagen, 2019, Nov.

9.

Yoshida M, Tateishi R, Igarashi A: The recent change in epidemiology of chronic liver disease in Japanan analysis of claims database. ISPOR Europe 2019, Copenhagen, 2019, Nov.

10. Igarshi A: MCDA in ASIA and JAPANESE HTA: MULTIPLE steps for Multiple-CDA. In; ISPOR global
groups- use of mcda in hta, coverage and reimbursement decision-making- experience and insightsfrom EMEA, LATIN AMERICA and ASIA-PACIFIC. ISPOR Europe 2019, Copenhagen, 2019, Nov.
11. Igarashi A: Japanese HTA system, past, present and future. Do innovative technologies requireinnovative appraisal techniques?: case studies from recent HTAs in the the UK, US, and JAPAN.
ISPOR Europe 2019, Copenhagen, 2019, Nov.
12. 前田直輝, 五十嵐中, 大野浩充, 西内進, 外池徹: 電子カルテデータベースを用いた高血圧患
者への降圧薬の心血管イベント予防効果の比較. 第 40 回日本臨床薬理学会, 東京, 2019, 12.
13. 芦澤匠, 髙瀨義昌, 小林司, 五十嵐中: 介護施設入居者を対象とした,認知症の重症度と日常生
活動作の程度が QOL に与える影響の評価. 第 40 回日本臨床薬理学会, 東京, 2019, 12.
14. 吉田真奈美, 廣居伸蔵, 藤原正和, 五十嵐中, 他: 慢性肝疾患患者における肝細胞癌発症因子の検討:診療データベースを用いた比例ハザード分析. 第 43 回日本肝臓学会西部会, 下関, 2019,
12.
－282－
－
298 －

15. 飯島佐知子, 西岡笑子, 遠藤源樹, 五十嵐中, 他: 職場における女性の健康支援の事例―大企業と中小企業の比較―. 第 78 回日本公衆衛生学会総会, 高知, 2019, 10.
16. 齋藤友樹, 齋藤京子, 五十嵐中, 菅谷渚: 都道府県別に見た精神及び行動の障害と社会的要因の関係. 第 78 回日本公衆衛生学会総会, 高知, 2019, 10.
17. 大江千恵子, 五十嵐中: 協会けんぽ福岡支部加入者におけるポリファーマシーの現状と服薬ア
ドヒアランス. 第 78 回日本公衆衛生学会総会, 高知, 2019, 10.
18. 田染翔平, 滕麗達, 五十嵐中: サルコペニア患者に対する運動介入の QOL,ADL への効果のシ
ステマティックレビュー. 第 78 回日本公衆衛生学会総会, 高知, 2019. 10.
19. 可知健太, 大屋あきこ, 五十嵐中, 市川衛, 他: ソーシャルネットワークを活用した「ワクチン」関連の医療情報引用の実態調査. 第 11 回日本ヘルスコミュニケーション学会総会, 東京,
2019, 9.
20. 五十嵐中, 水野克己, 他: 極低出生体重児に対する完全人乳栄養の医療経済効果に関する検討-新生児臨床研究ネットワークのデータから-. 第 64 回日本新生児生育医学会学術集会, 鹿児島, 2019, 11.
５．学外講義・その他【五十嵐中】
東京大学大学院医学系研究科
東京薬科大学薬学部
武蔵野大学薬学部
聖路加国際大学大学院公衆衛生学研究科
横浜市立大学医学群

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－
299 －

◆ 脳神経疾患治療学社会連携講座 ◆教授

富田 泰輔（とみた・たいすけ）
平成７年東京大学薬学部卒

平成９年同大大学院薬学系研究科修士課程修了

前職：東京大学大学院薬学系研究科准教授、博士（薬学）特任講師 伊藤 弦太（いとう・げんた）平成 15 年東京大学薬学部卒

平成 17 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了

前職：東京大学大学院薬学系研究科特任助教、博士（薬学）研究の概要
超高齢化社会を迎え、認知症などの脳神経疾患に対する診断・予防・治療薬の創成は強く求められている。しかし現段階では様々な疾患においてそれぞれ有効な薬剤が非常に限定されているのが現状である。そこで脳神経疾患治療学社会連携講座においては脳神経疾患における疾病発症
分子機構の解明を通じ、新規創薬標的分子の同定と画期的創薬アプローチの確立を目指し研究を遂行する。同時に、脳神経疾患創薬の次世代創薬に関わる人材の育成を実施する。
特に脳神経疾患の中でもアルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）の発症機構解明を通じ、予防・治療薬開発における鍵分子（群）を同定し、その特異的制御による予防・治療効果を
主に病態モデルを利用して検討する。と同時に、早期もしくは特異的診断に利用可能なバイオマ
ーカーの探索を行う。それぞれの研究課題の推進にあたっては様々な分野のアカデミア研究者と企業研究者、そして創薬研究に興味を持つ学生とが協調的に共同研究を遂行できるように進めることで、具体的な創薬技術の確立、かつ実践的な教育効果の達成を目指す。
当該講座における具体的な研究テーマは以下の通りである。
1. 障害を受けた神経回路システムを回復する革新的脳神経疾患創薬アプローチの開発
現在、AD 治療薬として開発が進められている抗 Aβ 抗体は脳内に老人斑として蓄積した Aβの除去を想定している。一方、AD 患者脳においては老人斑は一定の体積を占め、その中に存在する神経突起は変性し機能を喪失、もしくは低下していると推定されている。またこの Aβ蓄積後に生じる神経変性過程については神経細胞内におけるタウ凝集と引き続くタウ病態の伝播が関与すると考えられており、タウ発現を低下させる核酸医薬や伝播機構を抑制する抗タ
ウ抗体の開発が進められている。すなわち抗 Aβ 抗体、抗タウ抗体によって蓄積凝集病態を除去できたとしても神経機能の賦活化が生じるかどうかについては不明である。そこで抗 Aβ お
よびタウ医薬によって蓄積した Aβ やタウが除かれた後に、どのようにして神経回路および機能を回復するか、という観点からのアプローチが今後必要になると考えられるが、現在までにそのような試みがなされていない。そこで Aβ が蓄積し、さらにタウの異常凝集によって神経機能が低下する新規 AD モデルマウスを樹立し抗体医薬による影響を確認すると同時に、障害を受けた神経突起への機能賦活化、神経回路再構築を目指した創薬研究を行う。
この目的のため、これまでに新規 AD モデルマウスとして APP およびとタウ遺伝子に改変を
－244－
－
300 －

加えたマウスを作出した。今後、これら病態モデルマウスにおける Aβ、タウ蓄積凝集病理の形成過程や神経変性への影響、さらには抗体医薬などを用いてこれら蓄積病態の除去を行い、損傷した神経回路の回復過程に介入するためのプラットフォームとして確立する。
2. 中分子・高分子医薬による脳神経疾患治療薬開発に対する技術開発
近年開発が急ピッチで進められている抗体医薬、核酸医薬は中分子・高分子医薬に相当する。
これらの医薬品は脳内移行性が顕著に低いことが推測され、実際抗体医薬については投与した
うちの 0.1%程度が脳に入ることが示されており、製造コストを考える上で大きな問題と想定されている。また核酸医薬については髄注が行われているが多くの患者への適用を考えると困難である。そこでこれら中分子・高分子医薬品を高効率で脳内へ届ける新規技術の開発を行う。
特に、癌や本態性振戦の治療に用いられている集束超音波に着目し、頭蓋骨外から脳に照射することにより、末梢から投与した抗体の脳移行を改善できるか、マウスモデルを用いて検証を進めている。
3. 細胞内小胞輸送システムおよび凝集タンパク質のクリアランスと神経変性疾患発症メカニズ
ムの関連解明と創薬研究
AD、PD ともに早期発症型家族性変異や全ゲノム解析により同定された遺伝学的リスク
Variation は、細胞内小胞輸送に関連するタンパク質や、そのメカニズムを制御する酵素をコードする遺伝子上に認められている。それぞれ Aβ、タウ、α-synuclein などのタンパク質の異常
凝集が疾患の原因と考えられていることから、これら細胞内小胞輸送システムの変容と凝集タ
ンパク質の代謝すなわちクリアランス機構への影響を検討することで新規創薬標的分子の同定につながることが期待される。また近年、タンパク質分解の主要なオルガネラであるリソソームの異常と AD や PD の発症について関連が示唆されつつある。
そこで、PD の原因遺伝子のひとつである Leucine-rich repeat kinase 2（LRRK2）がリソソームの機能や恒常性維持に果たす役割に着目し研究を進めたところ、培養細胞において LRRK2 がリソソームの細胞内局在を制御することを見出した。リソソームの細胞内局在は、オートファ
ゴソームとの融合や細胞外分泌に影響することが近年明らかになりつつある。この LRRK2 によるリソソーム局在制御のメカニズム解明は、リソソームの異常が PD の病態形成にどのように関与するかを理解する手がかりとなる可能性がある。
一方、Lrrk2 ノックアウトマウスでは、肺においてリソソーム関連オルガネラである層板小体の肥大化が見られた。興味深いことに、プロテオミクス解析により層板小体局在量が変化するタンパク質を網羅的に同定したところリソソーム局在に関連するタンパク質が複数同定された。これらの結果をもとに、LRRK2 がリソソームやその関連オルガネラの恒常性維持にどのように関与するかを明らかにしていく。

教育の概要
脳神経疾患治療学社会連携講座では機能病態学教室と連携し、「病理学」において特に神経変性

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－
301 －

疾患に関して病的現象に関する基礎知識を学部学生に与えている。また大学院学生の教育では「基礎薬科学特論」「医療薬学特論」を担当し、核酸医薬や抗体医薬など近年精神神経疾患領域において開発が進められている分野の最新知識を幅広く伝えることに努めている。一方、当該講座では配属学生を募集していないため、ラボメンバーにおける教育は行っていないが、常勤研究員とのディスカッションを毎週行っており、研究の進捗を管理すると同時に、情報交換を行っている。
また機能病態学教室との共同研究を進めており、有機的な連携体制の中で学生が最新設備を利用しながら研究を展開できる体制を整えている。

自己点検･評価
本講座は 2017 年 7 月より富田泰輔が教授（兼任）として開設され、同年 9 月からは伊藤弦太特任講師が専任教員として着任した。加えて 3 名の常勤研究員から構成されている。
当該講座においては、「新規創薬標的分子の同定と画期的創薬アプローチの確立」を目指している。その目的のため、2017 年に使用を開始した、薬学部西館地下１階のスペースについて、集束
超音波照射装置を用いた動物実験や免疫組織化学を行うための設備設置、環境整備を更に進めた。
また、PD 原因遺伝子 LRRK2 がリソソームやその関連オルガネラのホメオスタシスを制御していることを見出した。これは、リソソーム恒常性とその維持機構という基礎生物学的興味だけでな
く、PD 治療薬としての LRRK2 阻害剤の安全性という観点からも重要であると考えている。Lrrk2
ノックアウトマウスの表現型と同様に、阻害剤を投与した動物においても肺における層板小体の形態異常が見られている。長期投与により生じうる副作用の回避策を提示する意味でも本研究は重要であると考え積極的に推進している。同時に、新規 AD モデルマウスとして、APP およびタウ遺伝子に改変を加えたマウスを作出し蓄積病態の解析を進めると同時に、今後の薬理学的実験に向けて十分な量を確保しつつある。今後、蓄積病態に対する中分子・高分子医薬品の効果を検証するとともに、その脳内移行を高効率で行う新規治療法の開発に向けた基礎的研究を推進する。

総
1)

説

・

著

書

・

論

説

伊藤弦太、富田泰輔：Phos-tag™ SDS–PAGE を用いた Rab リン酸化の解析

電気泳動

63(2):31–34, 2019

学
1)

表

5th World Parkinson Congress 京都 ポスター発表

伊藤弦太、荒木美保、高鳥翔、富田泰輔：層板小体の恒常性維持における LRRK2 の役割 2019年 9 月 第 92 回日本生化学会大会

3)

発

Genta Ito, Kyohei Ito, Miho Araki, Taisuke Tomita：Characterization of Rab phosphorylation by LRRK
kinases. 2019 年 6 月

2)会

神奈川 シンポジウム

Miho Araki, Sho Takatori, Genta Ito, Taisuke Tomita：Proteomic analysis of lamellar bodies in Lrrk2
knockout mice. 2019 年 10 月

Neuroscience 2019 シカゴ（米国） ポスター発表
－246－
－
302 －

4)

Taisuke Tomita, Ning Xu, Airi Tarutani, Genta Ito：Systematic analysis on the seeding activity offamilial mutant forms of α-synuclein. 2019 年 10 月 Neuroscience 2019 シカゴ（米国） ポスタ
ー発表

－247－
－
303 －

◆ 化学物質安全性評価システム構築社会連携講座 ◆
教授(兼)

池谷 裕二

(いけがや・ゆうじ)

平成５年東京大学薬学部卒、平成10年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

客員教授

澤田 光平

(さわだ・こうへい)

昭和53年東京大学薬学部卒、平成58年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

特任准教授

竹内 春樹

(たけうち・はるき)

平成16年東京大学理学部卒、平成21年同大大学院理学系研究科博士課程修了
博士（理学）

研究の概要
医薬品も含め様々な化学物質は心臓に対して有害作用を及ぼすことが知られており、これら心臓毒性の少ない化学物質を開発するために一般に実験動物を用いた安全性試験が実施されている。しかし、ヒトと動物との種差の問題、また動物愛護の観点から動物を使用しない実験で代替できれば社会的に大きく役立つと考えられている。近年、ヒト細胞をもとに作られたヒト心筋細胞標本が利用できるようになり、心臓安全性試験に用いる取り組みが進められている。社会連携講座においてもヒト iPS 細胞由来心筋細胞を用いた新たな評価系の構築を目指している。本年の主な研究成果は以下のようである。
１－１．ヒト iPS 細胞由来心筋細胞を用いた冷媒の急性毒性評価法の検討(ダイキン共同研究)
心感作性を示すガス状物質にはハロタンやイソフルランなどの吸入麻酔薬およびフルオロカーボ
ンなどのハロゲン化炭素の一部が知られており、そのメカニズムに関する研究が注目を集めている。
現在、ガス状物質の心感作性評価は動物を用いた吸入試験で行われているが、動物愛護等の観点か
ら代替法の開発が急務である。そこで、既存試験の代替法としてヒト iPS 細胞由来心筋細胞を用いた in vitro 試験法の開発を目指し研究を進め、心筋細胞の拍動数の変化を調べることでガス状物質の心感作性を評価できることを見出した。本評価法の適用範囲を明確にするため、心感作性の強さが異なる 8 種のガス状物質を用いて比較検討を行った。心感作性の程度（動物実験結果）とヒト iPS
細胞由来心筋細胞の拍動数増加率は良好な相関を示した。心筋細胞の拍動数変化を調べることで、ガス状物質の心感作性の程度を予測できる可能性が示された。
１－2．ヒト由来肝臓細胞を用いた冷媒の肝毒性評価法の開発(ダイキン共同研究)
冷媒で必須の毒性試験項目として 28 日間反復吸入曝露試験ならびに 90 日間反復吸入曝露試験がある。既存のフルオロカーボン(冷媒を含む)の毒性を精査したところ、前述の試験では肺、肝臓および腎臓が主な標的臓器となっていた。前述の 3 臓器の内、比較的 in vitro 実験に関する知見が豊富な肝臓に着目し、ヒト肝臓由来細胞を用いた毒性評価法の開発を行った。ヒト培養肝細胞(HepaRG)
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－
304 －

への曝露方法と曝露後の毒性影響の検出方法について検討した。その結果、動物試験で肝臓への影響が報告されているガス状物質を本試験に供したところ、3 週間の曝露で HepaRG 細胞中の GSHに基づく指標に変化がみられ、その変化量は曝露濃度が増加するに従い大きくなった。これらの結果から、本手法を用いることで肝細胞に対するガス状物質の毒性影響を検出できることが示された。
２．ヒト iPS 分化細胞技術を活用した医薬品の次世代毒性・安全性評価 試験系の開発と国際標準化に関する研究（AMED 研究）
ヒト iPS 細胞由来心筋細胞（hiPSC-CMs）を用いた催不整脈リスク予測において、薬剤評価時に電気刺激（pacing）を与えることにより，催不整脈リスクを適切に評価するための条件検討を行った。細胞は３種の hiPSC-CMs（iCell^2，Pluricyte，AxonAxol 心筋）を用いた。結果として，１）
いずれの細胞も頻度依存的に細胞外電位持続時間（FPD）が短縮し，２）細胞毎に高頻度刺激停止
後の FPD の回復時間が異なり，３）細胞毎に対応可能な pacing 刺激頻度が若干異なっていた。
Pacing 下での薬理評価では，iCell において，dofetilide 及び ranolazine は自律拍動下よりも FPDの延長作用は弱く，逆頻度依存性等の特徴を捉えることができた。このように，薬剤の催不整脈リ
スク予測に pacing の有用性を示唆する結果を得た。
さらに，薬剤の心毒性の評価系構築のために，hiPSC-CMs の薬剤応答性について xCELLigence
CardioECR ではインピーダンスを測定し，CQ-1 では細胞内 Ca 濃度，膜電位及び細胞収縮弛緩の動きの同時測定を実施し，詳細なデータ解析を行い，インピーダンスとイメージングデータの組み合わせが非常に有用であることを示した 。
３．ヒト iPS 細胞由来心筋細胞シートを使っての薬理学的評価 （日本光電との共同研究）
ヒト iPS 細胞由来心筋細胞は自動拍動、また収縮力においては収縮頻度が増加すると収縮力が低下するという陰性の頻度－収縮関係など幼若心筋の特徴を示し、更に b 受容体刺激に対して収縮力が増加しないといった課題が見出されている。ヒト iPS 細胞由来心筋細胞シートを用いた収縮評価
系においても、同様の課題があるかどうか１Hz ペーシング下での薬理評価および成熟化を促すといわれている高頻度持続刺激を負荷した標本を用いた検討を行った。ヒト iPS 細胞由来心筋細胞
sheet 標本を用いた収縮力評価システムにおいて、自動拍動下のみでなく、ペーシング手法を組み合わせることによって、各種イオンチャネル阻害薬および陽性変力作用薬物の作用を評価することが可能であることが示された。
４. 低温乾燥木材による国産杉材の付加価値向上プロジェクト
木材を建材として利用するには木材を高温で十分に乾燥させる必要がある。この場合、短期間で乾燥を終えることができるためコストを下げるという利点がある反面、木材に含まれる天然の香り
成分（フィトンチッド）が揮発してしまうというデメリットがあった。そこで、従来とは異なる低温条件下で杉材を乾燥させることで、フィトンチッドが残ること、そしてその香り成分に睡眠の質を向上させる効果があることを動物実験で明らかにした。
国産杉材の付加価値向上を目指し、大学、森林組合、製材・建材メーカー、住宅メーカーの 4 団体が連携してこの低温乾燥杉材を建材として
－237－
－
305 －

利用することを提案し、林野庁が主催するウッドデザイン賞において優秀賞（応募総数 413 点のうち優秀賞 9 点）を受賞した。
５．神経活動依存的な回路構築原理の解明
高等動物の神経回路は、遺伝的プログラムに加えて、臨界期に生じる神経活動に依存した回路の精緻化を経て完成される。この活動に依存した回路の可塑的な変化は、所謂ヘブ則“Neurons
that fire together wire together”に表されるように、神経細胞間の同期的な発火活動によると多くの教科書に記載されている。
我々は、神経活動に依存した回路形成の基本原理を理解するべく、嗅覚系をモデルに研究を行っている。マウス嗅覚系は、細胞の「神経個性」が発現する嗅覚受容体の種類で標識できるという点で、回路形成の研究において極めて優れたモデル系となっている。高速カルシウムイメージン
グ及びオプトジェネティクスによる嗅神経細胞の活動の観察、操作を通じて、嗅覚神経細胞は細胞のサブタイプ（発現する嗅覚受容体の種類）に依存して固有な神経活動パターンを持つこと、そしてその活動パターンが神経回路の形成に関わる遺伝子群の発現量を調節し回路構築に寄与することを明らかにした。この発見は、既存のヘブ則には当てはまらない回路形成モデルであるだ
けでなく、神経細胞の電気生理学的特性がいかに物理的実体へと変換されうるのかという神経科学の課題に対して重要な示唆を提供した。

自己点検・評価
快適な社会の実現に向けて日々新しい化学物質が開発されているが、このような新規の物質を上市するには動物を用いた毒性試験によって安全性を評価する必要がある。しかし、動物試験は大量のサンプルと膨大なコストがかかるだけなく、結果が得られるまでには長い期間を要する。これは企業にとって大きな負担となり、新規開発を遅らせる大きな要因となっている。また、倫理上の観点から動物実験は世界的に減少の方向に向かっている。いわゆる 3R の原則【Replacement（代替）、Reduction（削減）、Refinement（改善）】に基づき、定量的構造活性相関を用いた毒性予測や細胞を用いた毒性評価といった代替法の開発が近年急速に進められている。
このような状況を鑑みると、ヒト iPS 細胞を利用した安全性評価は、今後の中核をなす実験手法となる。現時点では、細胞間によるロット差や実験によるばらつきにより foolproof な手法になっていない。評価系の構築を目指す本講座の趣旨は今後ますます重要性が高まるものと予想される。加
えて、当講座が研究報告例の極めて少ないガス状化学物質に着目している点も注目すべき点である。
プロジェクトは始まったばかりであるが実験系は動きつつあり今後大きな進展が期待できる。
また、産学連携という言葉が大々的に謳われて久しいが未だ研究室と社会の現場との間に大きな隔たりが存在する。本社会連携講座は、数ヶ月おきに開催する iPS 協議会を開催することで企業の研究・開発者とアカデミアの研究者とが気軽に交流できる環境を提供するよう努めている。
******************************************************************************
－238－
－
306 －

学 術 論 文●

Miyawaki T, Morikawa S, Susaki EA, Nakashima A, Takeuchi H, Yamaguchi S, Ueda HR,
Ikegaya Y.
Visualization and molecular characterization of whole-brain vascular networks withcapillary resolution.
Nat Commun. 2020 Feb 27;11(1):1104. doi:10.1038/s41467-02014786-z.

●

Nakano R, Ihara N, Morikawa S, Nakashima A, Kanemaki MT, Ikegaya Y, Takeuchi H.†
Auxin-mediated rapid degradation of target proteins in hippocampal neurons.
Neuroreport. 2019 Sep 4;30(13):908-913.

●

Nakashima A, Ihara N, Shigeta M, Kiyonari H, Ikegaya Y, Takeuchi H.†
Structured spike series specify gene expression patterns for olfactory circuit formation.
Science (article). 2019 Jul 5;365(6448). pii: eaaw5030. doi: 10.1126/science.aaw5030.
recommended in F1000 prime.

●

伊原尚樹、中嶋藍、池谷裕二、竹内春樹“神経活動パターン依存的な嗅覚神経回路の形成機構” AROMA RESEARCH NO.80(第 20
巻 4 号) 2019 年 11 月●

中野利沙子、伊原尚樹、池谷裕二、竹内春樹“自発活動パターンに依存した嗅覚神経回路の精緻化機構”
2019 年 11 月

日本味と匂学会誌

26 巻 2 号† correspondence******************************************************************************

学会発表●

竹内春樹 (招待講演)“自発活動パターンに依存した嗅覚神経回路の精緻化”
第 5 回定量生命科学研究所シンポジウム「分子・神経・行動を繋ぐ神経科学」,東京,2019/11/20●

Nakano R, Ihara N, Morikawa S, Kanemaki M, Ikegaya Y, Takeuchi H.
“Auxin inducible rapid degradation in hippocampal neurons” Society for Neuroscience(Chicago, USA), 2019/10/20●

Katori K, Ikegaya Y, Takeuchi H.
“Neural ensemble activity in the piriform cortex changes during olfactory learning“ The48th Naito Conference (Sapporo), 10 October 2019, 32●

Waka Lin, Shusaku Shiomoto, Koichi Muramatsu, Kohei Sawada.
“Microengineered iPSC-Derived Neuronal Networks for In Vitro Modeling ofElectrophysiological Connectivity”
2019 Safety Pharmacology Society Annual Meeting, Barcelona, 2019/9/23-26●

Tomohiko Taniguchi, Eriko Kato, Atsushi Baba, Kohei Sawada, Takashi Yoshinaga.
“Evaluation of Proarrhythmic Properties Using Electrical Pacing in Different Type of
Human iPS Cell-Derived Cardiomyocytes”
2019 Safety Pharmacology Society Annual Meeting, Barcelona, 2019/9/23-26●

竹内春樹、中嶋藍、伊原尚樹、池谷裕二 (招待講演)“神経活動パターンに依存した嗅覚地図の精緻化”
日本味と匂学会第 53 回大会,高知,2019/9/17-19
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－
307 －

●

伊原尚樹、中嶋藍、池谷裕二、竹内春樹“神経活動パターン依存的な嗅覚神経回路の形成機構”
日本味と匂学会第 53 回大会,高知,2019/9/17-19、P-054●

中野利沙子、伊原尚樹、森川勝太、中嶋藍、鐘巻将人、池谷裕二、竹内春樹“神経細胞における標的タンパク質高速分解システムの構築”
日本味と匂学会第 53 回大会,高知,2019/9/17-19、P-053●

森川勝太、香取和生、竹内春樹、池谷裕二“先天的防御行動を切り替える嗅覚系神経回路の解明”
日本味と匂学会第 53 回大会,高知,2019/9/17-19、P-074●

中嶋藍、伊原尚樹、香取和生、池谷裕二、竹内春樹“嗅覚梨状皮質の細胞種分類”
日本味と匂学会第 53 回大会,高知,2019/9/17-19、P-088●

香取和生、池谷裕二、竹内春樹“梨状皮質の匂い学習時における神経細胞の活動変化”
日本味と匂学会第 53 回大会,高知,2019/9/17-19、P-065●

Nakano R, Ihara N, Morikawa S, Nakashima A, Kanemaki MT, Ikegaya Y, Takeuchi H.
“Auxin-mediated rapid degradation of target proteins in hippocampal neurons”
AFMC international medicinal chemistry symposium (Istanbul, Turkey), 2019/9/8-11●

Takeuchi H.
“Cell-type-specific patterned activities specify gene expression patterns for olfactory circuit
formation”
AFMC (Asian Federation of Medicinal Chemistry) international medicinal chemistry
symposium (AIMECS) (Istanbul, Turkey), 2019/9/8-11●

中嶋藍、伊原尚樹、池谷裕二、竹内春樹“神経活動パターン依存的な嗅覚回路形成”
第 42 回日本神経科学大会(新潟)、PA-L-517●

中野利沙子、伊原尚樹、森川勝太、鐘巻将人、池谷裕二、竹内春樹“神経細胞における可逆的タンパク質高速分解システムの構築”
第 140 回日本薬理学会(東京）、2019/7/6●

中嶋藍、伊原尚樹、池谷裕二、竹内春樹”嗅神経回路形成のメカニズム“
第 140 回日本薬理学会関東部会シンポジウム・次世代薬理学セミナー(東京)、2019/7/6●

友塚育美、松本博士、加藤英里子、馬場敦、澤田光平“ヒト iPS 細胞由来心筋細胞を用いたガス状物質の心感作性評価法”
第 46 回日本毒性学会学術年会, アスティとくしま, 2019/6/26-28●

松本博士、小沢智、郭子進、友塚育美、加藤英里子、馬場敦、澤田光平“ヒト肝臓細胞に対するガス状物質連続曝露の影響”
第 46 回日本毒性学会学術年会, アスティとくしま, 2019/6/26-28●

竹内春樹“非ヘブ型神経活動依存的な回路構築モデル”
感覚研究ワークショップ『センシング医工学の現状と展望』2019/6/4 招待講演●

香取和生、池谷裕二、竹内春樹“梨状皮質における睡眠時鋭波中の規則的な神経活動”
日本薬学会第 139 年会(千葉)、2019/3/23

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●

中野利沙子、森川勝太、伊原尚樹、安藤めぐみ、鐘巻将人、小山隆太、竹内春樹、池谷裕二“神経細胞における可逆的タンパク質高速分解システムの構築” 第 139 回日本薬学会年会 (千葉) 、2019/3/21●

中嶋藍、伊原尚樹、池谷裕二、竹内春樹“Structured spike series specify gene expression patterns for olfactory circuit formation”
第 22 回日韓薬理合同セミナー, 大阪、2019/3/19●

Eriko Kato, Atsushi Baba, Yuji Ikegaya, Kohei Sawada.
“Effects of 12 compounds on field potential signals with xCELLigence CardioECR systemusing iCell cardiomyocyte”
第 92 回日本薬理学会年会, 大阪国際会議場, 2019/3/14-16●

Atsushi Baba, Eriko Kato, Takayoshi Matsubara, Yuji Ikegaya, Kohei Sawada.
“Combined analysis of drug effects by impedance signals and live cell imaging obtained in
the same iPSC cardiomyocytes preparation”
第 92 回日本薬理学会年会, 大阪国際会議場, 2019/3/14-16●

竹内春樹“嗅覚梨状皮質における大規模単一細胞解析”
The 6th Chemosensation and Behavior Workshop , 三浦海岸, 2019/3/11-13●

香取和生、竹内春樹“梨状皮質における睡眠時の神経活動”
The 6th Chemosensation and Behavior Workshop , 三浦海岸, 2019/3/11-13●

澤田光平“New efforts to bridge a gap between preclinical and clinical safety data”
第 10 回日本安全性薬理研究会学術年会, 大田区産業プラザ PiO, 2019/3/1-2●

加藤英里子、馬場敦、池谷裕二、澤田光平“細胞外電位とインピーダンスパラメーターを用いた心臓に影響のある薬剤の統合的評価”
第 10 回日本安全性薬理研究会学術年会, 大田区産業プラザ PiO, 2019/3/1-2●

馬場敦、 加藤英里子、松原孝宣、池谷裕二、澤田光平“インピーダンスパラメーターとライブイメージングを用いた iPSC 由来心筋細胞における薬剤作用の統合的評価”
第 10 回日本安全性薬理研究会学術年会, 大田区産業プラザ PiO, 2019/3/1-2******************************************************************************

一般社会への貢献●

産学連携プロジェクト
第 5 回ウッドデザイン賞 優秀賞（林野庁長官賞） 「低温乾燥による国産杉材の付加価値向上プロジェクト」

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◆ IT ヘルスケア社会連携講座 ◆特任教授

今村 恭子（いまむら・きょうこ）2018.11 就任―現職

昭和 57 年

熊本大学医学部卒、医学士

平成 2 年

東京慈恵会医科大学、医学博士

平成 7 年

London School of Hygiene and Tropical Medicine, University of London, PhD (HealthServices Research)

前職：

ヤンセンファーマ株式会社 Scientific Relations Officer

平成 29 年 東京大学大学院薬学系研究科
ファーマコビジネス・イノベーション寄附講座特任教授

研究の概要
IT ヘルスケア社会連携講座は、従来の臨床開発における大きな課題であったクリニカル・アウト
カムのデータ収集に革新的技術やネットワーキングを導入することで患者中心の医薬品開発を目指す
企業との共同研究講座として、平成 30 年 11 月 1 日に東京大学大学院薬学系研究科に開講しました。
また、科学的倫理的なヘルス・プロモーションの実現に向けて、患者中心の服薬管理・指導に貢献す
る薬剤師のプロフェッショナリズムの育成に必要な研究も行っていきます。
1．治験・調査のパラダイムシフト
近年の医薬品開発の対象疾患が希少化するなかで、在宅や遠隔で臨床データを収集する医療機
器やプログラムの開発も相次いでいる。これらを用いた治験や製販後調査・臨床研究において信頼性の高いデータを効率良く入手するために必要な組織体制の整備やコンセンサス作りについて、具体的なデータ収集を通して研究する。
2．適正使用のパラダイムシフト
医薬分業により調剤薬局での服薬指導に薬剤師の専門的貢献が期待されるが、組織的な縦割りや調剤以外の服薬情報が共有されない等の課題がある。患者単位でデータを把握し、ヘルス・プロモーションに資する薬剤師の育成と全人的なエビデンスに基づく服薬指導を実現するために必要な研究を行う。
3．患者参加型の医薬品開発の実現
企業中心型ではなく患者中心型の医薬品開発を実現するためには相互のニーズに対する把握と医薬品開発プロセスに対する理解が必要不可欠であり、開発可能性の探索や社会的妥当性の評
価にも重要である。国内外での患者会活動に資する情報の提供や意見交換など、産官学で必要な活動を支えるツール研究と開発を行う。
４．リアルワールドデータの探索的解析による疾患疫学と医療イノベーションの実現
大規模に集積された医療情報データベースから最大限の知見を導き出し、全国の患者および治療実態のマップや長期の治療フローの解析を行うと同時に、各医療データベースの評価を行う。

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必要な医療情報インフラ構築や、日本の RWD のあるべき姿を提言し、医療イノベーションの実現を目指す。

教育の概要
教育活動として、学内では主に大学院生を対象とした講義を担当し、講座に配属中の学生と所属する研究員によるコロキウムやセミナーを定期的に開催します。また、社会啓発活動の一環として、IT
ヘルスケアの関連団体と共に希少疾患・難病を対象とした医薬品開発や医療ブロックチェーン技術の開発と応用、国際プログラムによる製薬医学教育、等の学生や社会人を対象とした公開講座や系統講義を開催し、教育の推進と共に研究成果の発表を行っていきます1.

講義
目的：患者中心の視点を導入した医薬品開発と服薬管理に必要な ICT や IoT の利活用を紹介し、変遷する国際的な研究開発と社会的役割について講義する。
内容：2019 年 1～12 月は開催なし

2.

公開講座
目的：革新的な臨床データ利活用や薬剤師の役割、患者支援の在り方などに関する話題を幅広く扱い、また学外にも参加機会を提供する。
内容：2019/2/8

RD 連絡会

2019/2/17 RDD(Rare Disease Day)東大薬学部
2019/4/5

RD 連絡会

2019/6/14 RD 連絡会
2019/6/15 JAPhMed 医薬品開発人材育成セミナー
2019/8/25 患者中心の医薬品・医療機器の研究開発を考える
2019/9/7

Matthew May (EUPATI)来日講演会

2019/9/13 RD 連絡会
2019/11/4 モバイルヘルスシンポジウム 20192019/11/20 小児の在宅医療を考える会
2019/12/13 RD 連絡会
3.

ゼミナール
目的：通常講義の発展編と位置付け、幅広い分野のスキル・知識を能動的に育成する機会とする。
内容：2019 年 1～12 月は開催なし

研究教育としては、社会人特別選抜大学院生、研究生および受託研究員の受け入れを推進し、薬学と IT とのクロスオーバー人材の育成に努めている。2018 年１１月に発足した当研究室は、学部生 2名、大学院修士課程 3 名、大学院博士後期課程 2 名、大学院博士課程薬博 1 名、研究生 2 名、研究員

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10 名、特別研究員 1 名の体制で、内部研究進捗発表の場である「IT ヘルスケア社会連携講座コロキ
ウム(通期）」をはじめ、本講座の研究活動に精力的に従事している。

自己点検･評価
当研究室は 2018 年 11 月 1 日にネオファーマジャパン株式会社、株式会社クロエとの社会連携講座として開講しました。
４つの研究テーマ（１．治験・調査のパラダイムシフト ２．適正使用のパラダイムシフト ３．
患者参加型の医薬品開発の実現 ４．リアルワールドデータの探索的解析による疾患疫学と医療イノ
ベーションの実現）につきまして研究を進めて参ります。
論 文・総 説
書誌事項

論文タイトル

今村恭子. 臨床評価 Vol 47, No 2, Nov 2019, 221-225

今村恭子. 臨床評価 Vol 47, No 2, Nov 2019, 263-264
今村恭子. 臨床評価 Vol 47, No 2, Nov 2019, 303-314
D.Criscuolo, K.Imamura, I.Klingmann. Frontiers in Pharmacology
Vol 11, Article 12, 1-4, Feb 2020 doi: 10.3389/fphar.2020.00062
津田達志, 大倉政宏, 福田由理子, 今村恭子. 臨床評価 399-410,
Vol.47 , No.3 , 2020
PD.Stonier, H.Silva, A.Boyd, D.Criscuolo, FJ.Gabbay, K.Imamura,
GLF. Kesselring, S.Kerpel-Fronius, H.Klech and I.Klingmann.
Frontiers in Pharmacology Vol 11, Article 282, 1-7, 19 March 2020
doi.org/10.3389/fphar.2020.00282
O.Kloiber et al. 臨床評価 Vol 48, No 1, 2020, -O.Koiber, D.Greco, M.Gerais, 渡邉裕司、今村 恭子、山本洋一、松山琴音、齊尾武郎、栗原千絵子. 臨床評価 Vol 48, No 1, 2020, -日経 BP フロンティアの景色 20190517 号「今日の治療指針」2020 年度版 電子版付録「オンライン診療の手引き」
BMC Public Health

保健医療科学, 2019, 68 巻, 3 号, p. 270-278, 公開日 2019/09/14,
Online ISSN 2432-0722, Print ISSN 1347-6459,
https://doi.org/10.20683/jniph.68.3_270,

－291－
－
312 －

第 19 回国際製薬医学大会(ICPM)2018 年大会（東京）：医薬品開発の将来
Overview:国際製薬医学大会(ICPM)2018 年の大会
（東京）の成果と 2020 年大会（ローマ）への展
望
翻訳：ワークショップ４患者中心の医薬品開発（ラウンドテーブル）
論説：患者中心の医薬品開発の背景と革新的デー
タ戦略
The Specialist in Medicines Development(SMD) as a Vocational Program in
Pharmaceutical Medicine: the Japanese and
Italian Experience.
日本の医薬品開発関係者における PPI の意識調査
Evolution of competency-based education andtraining in pharmaceutical medicine:potential use of the set of corecompetencies Co-Authors
第 40 回日本臨床薬理学会学術総会（2019 年）会
長企画シンポジウム「ヘルシンキ宣言」－新たな潮流と直面する課題
第 40 回日本臨床薬理学会学術総会（2019 年）会
長企画シンポジウム 国際共同研究における研究
倫理の新潮流フォローアップ・セッション ラウ
ンドテーブルディスカッション
サイトレス治験/バーチャル治験で誰でも治験参加が可能に
患者の真のニーズを反映、治験コスト削減の切り札にもオンライン臨床試験
Information sources and changes in healthbehavior in Japan: a cross-sectional online
survey
日本の難病・希少疾患研究における研究費を決定する要因の分析

著者
今村

今村
今村
今村

今村
今村

今村

今村

大倉

大倉
野々村

仁宮

https://www.jstage.jst.go.jp/article/jniph/68/3/68_270/_article/char/ja （仁宮 洸太, 水島 洋, 木下 秀明, 今村 恭子）
2019/11/16 難病医療ネットワーク学会
2019/11/21 医療情報学連合大会

難治性疾患政策研究事業研究班に所属する研究者・専門医と患者の分布の分析
希少難治性疾患における情報アクセスと臨床試験実施の日米比較著 書2019 年 1～12 月は該当なし

学 会・講 演日付
2019/2/12

学会・講演名講演者

シミック「臨床研究・治験へのオンライン診療およびデジタルツールの活今村

用可能性」セミナー

2019/5/28

日経 CME フォーラム(第 1 回）

今村

2019/6/12

Medidata NEXT 2019 Tokyo今村

臨床研究リスク管理研究会オープンセミナー RWD・デジタルヘルス利活今村2019/8/23
2019/8/26
2019/9/14
2019/9/20
2019/10/16～

用における医薬品開発の未来（第二回）
健康科学科・看護科 Faculty Development

今村

治験あり方会議 シンポジウム 1 「臨床試験のスタイルは変わってい今村

く」
JAPhMed 年次大会 JAPhMed 法人化 10 周年記念シンポジウム：未来の患

今村

者中心医療
IFAPP European Regional Meeting in Athens

今村

こころの健康とデータサイエンスフォーラム今村

2019/11/10

16 回 DIA 年会 DIAmond sesion1

今村

2019/11/26

日本 ACRP/日本製薬医学会共催セミナー

今村

2019/12/4

第 40 回日本臨床薬理学会学術総会 会長企画シンポジウム

今村2019/12/5

臨床評価刊行会

今村

2019/1/22

eyeforpharma webinar清水2019/1/30

サイエンス＆テクノロジー主催セミナー清水2019/2/20

情報機構主催セミナー清水2019/3/7

技術情報協会主催セミナー清水2019/3/16

シミック・アッシュフィールド主催「MA アカデミー集合研修」

清水2019/4/23

R&D 支援センター主催セミナー清水2019/5/9

第 16 期 PBA 医薬マーケティング・アカデミー5 月講座

清水2019/5/23

eyeforpharma Japan 2019清水

2019/6/15

シミック・アッシュフィールド主催「MA アカデミー集合研修」

清水18
2019/10/24

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仁宮
仁宮

2019/9/6

リアルワールド☆超会議清水2019/10/11-13

第 12 回国際薬剤疫学会アジア会議・第 25 回日本薬剤疫学会学術総会

清水2019/10/25

情報機構主催セミナー清水2019/10/25

UOM Lowell MBA - Healthcare OB 会

清水2019/11/12

DIA Japan 2019清水

2019/11/27

サイエンス＆テクノロジー主催セミナー清水2019/8/25

オンライン診療研究会第２回公開シンポジューム

大倉

2019/9/27

R&D・研究開発の技術セミナー

大倉

2019/10/20

オンライン診療研究会第３回ミニ勉強会

大倉

2019/11/4

モバイルヘルスシンポジウム 2019大倉

2019/11/25

情報機構 セミナー大倉

2019/12/8

第 3 回公開オンライン診療研究会

大倉2019/10/13

第 52 回 日本薬剤師会学術大会

野々村2019/2/9

全国難病センター研究会仁宮2019/9/13

国立保健医療科学院中間発表

仁宮2019/10/18

全国難病センター研究会

仁宮

社会への貢献今村恭子
・一般財団法人 日本製薬医学会 評議員（７月に退任）
・一般社団法人 日本 ACRP 理事
・International Federation of Associations of Pharmaceutical Physicians andPharmaceutical Medicine (IFAPP), President
・Director, Global PharmaTrain Certification Board, SMD program
・一般社団法人 PPI JAPAN 理事

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◆ 国際卓越大学院 ◆（兼任）准教授

滝田 良（たきた・りょう）

平成 13 年東京大学薬学部卒、平成 18 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：理化学研究所副チームリーダー、博士（薬学）

特任助教

渡邉

康平（わたなべ・こうへい）（4 月～）

平成 25 年千葉大学工学部卒、平成 30 年同大大学院工学系研究科博士課程修了
前職：ドイツ・ミュンスター大学博士研究員、博士（工学）

教育の概要
東京大学国際卓越大学院プログラムは、最先端研究と多様な学術の中核として、修博一貫（又は学修博一貫）の学位プログラム制度を基本とした国際的に卓越した大学院教育プログラムを構築するものであり、教育研究を通して優秀な学生を更に育成することにより、新しい価値創造の試みに果敢に挑戦するとともに、他分野や異文化との積極的な対話と協働を進め、その知見を主
体的な行動によって社会にフィードバックできる人材（高度な「知のプロフェッショナル」）を育成することを目的としている。
その枠組みの中で生命科学技術国際卓越大学院（WINGS-LST）は、「ヒトの健康に寄与する人
材」の育成を目標として、医工薬理各研究科の生命科学技術の最先端研究に係わる教員が、専門能力・俯瞰力・展開力の 3 つを鍛え、新しい学問分野を創造できる人材の育成を目指すものである。博士課程教育リーディングプログラム「ライフイノベーションを先導するリーダー養成プロ
グラム（GPLLI）」において確立された、研究科の枠を堅持しつつも分野横断的・統合的な視野と知識の獲得を目指した方針による講義・演習等の良い面を踏襲しながら、特に分野の枠にとらわ
れない俯瞰的な視点を身につけるべく、受け身でなく能動的に自分の研究の一部として行う「融合研究の実践トレーニング」などを導入した新たな事業である。具体的には、所属研究室における確固とした専門能力を確立した後、学内外との共同プロジェクト、企業インターン、海外インターンを通して自分の研究を俯瞰する能力や、他の研究者を巻き込んで展開する力を鍛えることが目標である。コース生は「知のプロフェッショナル」として研究を実践し、また経済的なサポートを受ける。
薬学系研究科の下記の教員が、プログラム教員として本プログラムに参画している。
村田 茂穂 教授（薬学系幹事）
井上 将行 教授、金井 求 教授、後藤 由季子 教授、船津 高志 教授、堀 昌平 教授、
浦野 泰照 教授、楠原 洋之 教授、清水 敏之 教授、富田 泰輔 教授
平成 30 年度の文部科学省の「卓越大学院プログラム」事業に採択され、製薬企業をはじめとする 9 社を連携先機関が加わった新たな体制で「生命科学技術国際卓越大学院プログラム（WINGS-LST）」がスタートした。現在、薬学系研究科からは厳格な候補者資格審査によって選抜された 12 名の 1 期生（平成 30 年度）および 14 名の 2 期生（平成 31 年度）が参画している。

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－
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自己点検･評価
講義に加えて、薬学系研究科のプログラム教員 10 名の教授が主宰する各研究室において学内実習として他研究科のコース生を受け入れ、実習を行うなど専門能力・俯瞰力・展開力を身につける演習が行われている。
実践演習は、各プログラム生が海外も含む学外における演習内容を企画立案することから始まる。そして、実際に立案した企画に沿って、アメリカ、ドイツなどの大学や企業へと赴き、遺伝
子組み換え技術やタンパク質シミュレーションプログラムなどを取り入れ、ライフサイエンスにおける重要課題の解決に取り組んできた。また、各コース生発案による研究室・研究科をまたいだ共同研究支援も行われており、異分野融合研究の端緒となり得る機会を生み出している。
さらにはプログラム全体の全員参加の催しとして、“全体会議”と“コロキウム”の二つを行なった。本プログラムでは研究を土台とした交流を通じて生命科学技術の「解明」「技術」を両輪とした異分野融合研究の推進を目指している。その一環として全体会議では医工薬理から参画するプログラム生と教員全員が一堂に会し、プログラム生がそれぞれの研究に関するポスター発表を行った。プログラム生は異分野の教員からの多角的なフィードバックを得ることができ、また異分野のプログラム生間同士での情報共有の場ともなった。コロキウムでは学生、教職員、連携機関から総勢およそ 200 名が一堂に会し、ノーベル生理学・医学賞受賞者の大隅良典氏による講演とパネルディスカッション、異分野融合研究に向けたワークショップ、連携機関と教職員による今後の連携に関するキックオフミーティングなどを行った。
加えてライフサイエンスにおける最新論文のファーストオーサーを招いて学生が論文の解説及びディスカッションを行う WINGS 輪読会を月に一回定期的に開催し、最新の研究に関して医薬理工の分野の垣根を越えて理解を深める取り組みを行なっている。
これらをはじめとして生命科学技術分野における研究能力・異分野融合研究の推進能力・社会実装能力・国際化に関する育成体制を高いレベルで実現すべく、他研究科と協力しながら取り組んでいる。

－312－
－
316 －

◆ 医療薬学教育センター◆
センター長・教 授（兼任）一條 秀憲（いちじょう・ひでのり）
昭和 60 年東京医科歯科大学歯学部卒、平成 2 年同大学大学院歯学研究科博士課程修了
前職：東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 教授、歯学博士

教 授（兼任）船津 高志（ふなつ・たかし）

昭和 57 年早稲田大学理工学部卒、昭和 62 年同大大学院理工学研究科博士課程退学
前職：早稲田大学理工学部 教授、理学博士

客員教授（兼任）

澤田 康文（さわだ・やすふみ）

昭和 49 年東京大学薬学部卒、昭和 51 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 特任教授、薬学博士

教 授（兼任）鈴木 洋史（すずき・ひろし）

昭和 59 年東京大学薬学部卒、昭和 62 年同大大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学 医学部附属病院薬剤部 助教授、薬学博士

特任教授

三田 智文

(さんた・ともふみ)

昭和 56 年東京大学薬学部卒、昭和 61 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 准教授、薬学博士

准教授（兼任）花岡 健二郎（はなおか・けんじろう）

平成 12 年東京大学薬学部卒、平成 17 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科講師、博士（薬学）特任准教授（兼任）佐藤 宏樹（さとう・ひろき） （2019.4 就任）

兼担（本務：東京大学大学院情報学環 准教授）
平成 14 年九州大学薬学部卒、平成 16 年同大大学院薬学府修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 特任助教、博士（創薬科学）

講 師（兼任）山本 武人(やまもと・たけひと)

平成 13 年東京大学薬学部卒、平成 16 年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学 医学部附属病院薬剤部 薬剤主任、博士（薬学）教育の概要
本センターは、2012 年 6 月に、新しい薬学教育課程における教育・研究体制の充実を目指して、
医療薬学高度教育開発センターとして設置された。2014 年 4 月に、教育 6 年制薬学科教育課程の更なる充実のため、医療薬学教育センターに改称された。現在、実務実習事前学習（薬学実務実習
Ⅱ）、薬学共用試験（CBT、OSCE）、実務実習病院実習（薬学実務実習Ⅲ）、実務実習薬局実習（薬学
実務実習Ⅳ）を担当している。

－－1－
317 －

１．薬学共用試験（１）CBT（Computer-Based Testing）
2019 年 1 月 25 日、薬学科 4 年生 9 名、薬学科履修プログラムの大学院生 2 名、計 11 名を対象として CBT を実施した。CBT は薬学共用試験センターの実施要項に従って実施した。CBT では、
ゾーン１（物理系薬学（30 問）、化学系薬学（35 問）、生物系薬学（35 問）：合計 100 問）、ゾーン
２（薬理・薬物治療系（60 問）、情報系（15 問）、薬剤系（35 問）：合計 110 問）、ゾーン３（基本事項（10 問）、薬学と社会（20 問）、衛生薬学（40 問）、薬学臨床（30 問）：合計 100 問）の合計
310 問を出題した。310 問中正答率 60％以上を合格とした。
（２） OSCE（Objective Structured Clinical Examination）
2019 年 1 月 22 日、薬学科 4 年生 9 名、薬学科履修プログラムの大学院生 2 名、計 11 名を対象として OSCE を実施した。OSCE では、１）患者・来局者応対、２）薬剤の調製、３）調剤監査、
４）無菌操作の実践、５）情報の提供、の 5 領域の 6 課題について評価した。OSCE では、2 人の評
価者が評価表を用いて 1 名の受験生を評価した。評価には、本学部の教員(内部評価者)だけではな
く、外部評価者として、他薬科大学・薬学部の教員、病院・薬局の薬剤師も加わった。評価は課題ごとに行い、細目評価で評価者 2 名の平均点が 70%以上かつ概略評価で評価者 2 名の合計点が 5 以上を合格とした。

２．実務実習薬局実習
2019 年は、薬学科 5 年生 9 名、薬学科履修プログラムの大学院生 2 名を対象として、文京区内の 8 薬局および台東区内の 2 薬局において 11 週間（2 月 25 日～5 月 12 日）の薬局実習を実施した。実習期間中、実習施設ごとに 2 回の薬局訪問の機会を設け、指導薬剤師および大学教員、実習生との面談により、実習の進捗や達成度の確認と指導を行った。さらに、薬局実習を通じて実践的な問題発見・解決能力の向上を図ることを目的として、指導薬剤師と大学教員の連携による課題解析実習プログラムを実施した。本プログラムは、学生自らが薬局実習の中から医薬品適正使用上の問題点や疑問点などを収集し、調査・解析を行った結果を、大学教員・指導薬剤師を交えて議論するものである。実務実習終了後の 5 月 15 日に、実習生、薬学科 4 年生～6 年生、大学教員・指導薬剤師、地域薬剤師会会員が一堂に会した課題解析発表会（薬局実習報告会）を開催した。発表会では、すべての学生が、実習中に見出した課題について調査・検討を行い、口頭発表ならびに質疑応答を行った。

３．実務実習病院実習2019 年は、薬学科 5 年生 9 名、薬学科履修プログラムの大学院生 2 名を対象として、東京大学
医学部附属病院において 11 週間（5 月 27 日～8 月 11 日）の病院実習を実施した。病院実習は
モデル・コアカリキュラムに準じた実習プログラムに従って円滑に実施された。また、実習期間中に 3 回の病院訪問の機会を設け、指導薬剤師、大学教員および実習生が参加する面談・ディスカッションを通じて、実習の進捗状況や達成度の確認と指導を行った。

－－2－
318 －

４． 実務実習事前学習
病院実習、薬局実習に先立って、大学内で調剤および製剤、服薬指導などの薬剤師職務に必要な基本的知識、技能、態度を修得することを目標として、薬学科 4 年生 10 名、薬学科履修プログラ
ムの大学院生 2 名、計 12 名を対象として事前学習（薬学実務実習Ⅱ）を実施した（2019 年 11 月1 日～）。事前学習は、ほぼ全ての研究室の教員が参加し、薬学教育モデル・コアカリキュラム（平成 25 年度改訂版）に記された学習内容に従って実施した。また、大学独自のプログラムとして、事前学習と実務実習との一貫性を強化することを目標に、「処方中の主な医薬品の特徴、処方意図、留意点、監査、調剤、服薬指導のポイントをまとめて発表する」処方解析演習をはじめ、「医療の中の漢方薬」、「緩和ケア」、「災害医療」などの授業を行った。また、医学、看護等の医療系学部（学科）との合同授業を行った。なお、一部の講義・演習では、医師、病院薬剤師等、医療現場で最先端の業務に従事している方々を非常勤講師として招いた。「事前学習のまとめ」では、事前学習の内容を総合的に学習するとともに、知識、技能、態度の修得状況の確認を行った。

自己点検･評価
薬学共用試験 CBT、OSCE は薬学共用試験センターの実施要綱に従って実施した。試験は公正かつ厳格に実施できた。
薬局実習では、いずれの薬局においても、モデル・コアカリキュラムに準じた実習プログラムが円滑に実施された。さらに、薬局実習を通じて実践的な問題発見・解決能力の向上を図ることを目的として実施した、大学教員と指導薬剤師との連携による課題解析実習プログラムにより、医療現場における課題解決プロセスを実践的に習得することができた。また、課題解析発表会（薬局実習報告会）は学生間での実習成果の共有の場としても有意義であった。
病院実習では、モデル・コアカリキュラムに準じた実習プログラムに沿った実習が行われた。特に本学では全ての実習生が医学部附属病院で実習することから、実務実習事前学習との一貫性を強化することが可能であり、実習生にとって有意義なものであった。
事前学習は、薬学部のほぼ全ての研究室の教員が参加して実施し、薬学教育モデル・コアカリキ
ュラム（平成 25 年度改訂版）に記された学習内容に従って適切に実施できた。また、大学独自プ
ログラムの授業、医療現場の最先端で業務に従事する医師・薬剤師の授業は、学生にとって有意義であった。成績は、筆記試験、技能試験、授業態度により適切に評価されていると思われる。

－－3－
319 －

 ワンストップ創薬共用ファシリティセンター 
センター長（兼任）・教授

村田茂穂ȣFL1*'!Ȥ

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共用促進リエゾン ・ 准教授

滝田良ȣ1$1MJȤĒĪ  ēŘüāǐāȁËĒĪ  ēÚüüāȕǐāưƝƧƢÏøǥƣ«¿ǆȩƊÈāƝƧĬÀkjÏøȣǐāȤ組織の概要
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－
320 －

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自己点検･評価 ŕŤ<ƃţ~Wo7*5<Ȩƃ:45ǶBN
1. 共用施設の基盤整備： ƝƧƢ·:!&N¶ƎŪæ<Äƈƕ9ǽƎŇǙċ³Ūæ<ŪƤǿĄªĂƃţ<ŁĿƯëƬ¶ƎŪæ:ȑ,NǩäȞRţǞ,N6ąȗ<¶ƎŪæ<¼ƎƆųȣ¼ƎōȐ=8<ƣĖ<ȍ)"ǖŃłĆ:¼Ǝ)O5N"Ȥ:ȑ,NniRƺƻƕ:Ôğ,N(7#ȅǗ7ǃ

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2. 研究科内部・外部利用者の共用利用の促進： ƝƧƢ·¼ƎǄ:ĉ*ŎŬ=9+E<9ŪæRƶ,N(7:KM¶ƎŪæ#Ĕ%ŶƎ)ON7ǃ

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3. 広報活動： gi|{dR*5ĨõĽ¥Rȝƾ:ǒ31¶ƎŪæ¼ƎŤ<ÞƜ7¼ƎǥȞ<ÇȘRƘƕ:<ǒ6Ʀťƕ:ĔõŶÅRǒ31
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研究の概要
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321 －

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１．アンモニア水を窒素源とする銅触媒芳香族アミノ化反応の開発
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U#KMÓĤĦ#Ȣ%ÀÓĤRĘ$ǰ(*5*D(798<ƊƐ"LťG5ȔLO51(*1ƉƆRÕ&UrUŮRã<Žÿ7*5ƎNȋǜÿ:KNǍȠŊÈÙƄ<UsÈÓĤRȏƔ*1ŕÓĤ6=UrUŮ#ÓĤǡǐȃ¡ĀŽÿ<ĜRĲ(76Äƈƕ:ȋǜÿÓĤ#Ǽǒ,N(7Rąȡni7ƊǨǝƭKMŌL":*1

Reductive Elimination∆G (kcal/mol)

NH3

1.91
1.96

40

TS1

–10

H3N

2.04

I

2.07

NH
Cu 2.05 3

1.95

Cu

H 3N

TS2b

I

2.10

(45.3)(34.0)

H 3N
I
2.13

H3
N

I

2.74

2.14
1.97

2.68

I

K2CO3

1.84
1.91

1.97

NH3

(0.0)

H2N
1.90

1.93

H

2.66

Cu

3.60

I O

1.99

H 3N

K

H 3N

(–11.2)

1.47

H3N

NH3
Cu

Amide Complex Formation

Cu 2.51

I+ KHCO3+ KI(–21.0)

2.08

2.06
2.13

INT3b

2.26

NH2

+ KHCO3
+ KI

TS2

O
O
H2N 2.62 I
1.04 H
3.39 K
1.92

Cu(–13.2)(–5.7)
1.09

NH2 2.64
I

1.86

INT4

INT3

2.17
1.92

+ KHCO3+ KI

2.59

Oxidative Addition

I

Cu

I

INT1

I

NH3

NH2 2.64

2.63
2.62

2.10

I

Cu 2.68

2.04

INT2

(36.2)

20

0

2.72

NH3

30

10

Cu

1.91

INT5

(–72.8)

I

2.58

2.58

I

Reductive EliminationìȦ ǍȠŊUsÈÓĤ<ÓĤƸǱ
２．選択的な N,N-ジアルキルアミドの還元反応UpŧǺHÉǐà98:Ĕ%ƎLONȅǗ9ŧǺ6N77H:¤Ĥ:KMĉĤ,NUUaUnvpȟR

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X (NaH) 7ȊtWp (ZnX2) "LƔƌ).1Ȋvp

pƤ:KN N,N-dU]Up<Ȁ°ÓĤ:!5ZnI2 RƎ1ȗ:=ĉĤ,NUaRZnCl2 RƎ1ȗ:=ĉĤ,NUR/O0OȢǿıƕ:

N(7#ŌL"7931ąȡ!K?ƊǨǝƭ"L ZnI2 RƎ1ȗ:= (ZnH2) #ƌĪ*5!MZnCl2 RƎ1ȗ:=vppŜũðȌ¢ [ZnCl(µ-H)]2 <ƌĪ#Ơâ)O1/(6ƊǨǝƭ:KMÓĤƸǱRĺƴ*17(PZnI2 Ɛŗ< (ZnH2)2 6=
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322 －

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²*1-O:!5HǖŠȌ¢<x]cy9ŧǺùÈ:KMǿıƕ:ÓĤ#Ǽǒ,NºĀŪŧ<ǢƵ#ŌL"7931
O

NaH-ZnCl2

NMe2

R

NaH-ZnI2

OH

R

NMe2

R

A. Reaction pathways of benzamide reduction promoted by ZnH2 dimeric species
H

1.57

1.61

Zn
2.18

1.25

H

1.61

1.90

O

Zn

Me
N
Me

1.34

C-N
scission
pathway

H

H

thf

1.82

2.30

thf

1.61

H

2.19

H

H

1.57

Zn 1.88
O

1.61

1.92

Zn

1.47

H Me
N
Me

1.53

Me

INT1ZnH2

(0.0)

1.58

Zn

1.66

2.03

O

1.28

1.79

2.28

H

Zn 1.59
1.67

HMe
1.38 N
Me
1.66

1.68

H Zn 1.58
2.14
N
H
Me

1.23

H

1.56

2.03

C-O
scission
pathway(15.2)

1.45

1.10

H

2.49

1.23

H

1.65

H 1.54
Zn

O

1.78

2.68

H

1.10

1.08

INT1’ZnH2/C-O

1.29

thf

H

2.41

1.10

H Zn 1.55H
Me N 1.88
Me

INT2ZnH2/C-N

‡

H

H

1.54

Zn

H

thf

1.64

1.79

2.45

Zn
O 1.95 1.64 H
H 1.11

Me
N
Me

Me
N
Me

1.29

INT2ZnH2/C-O

TS2ZnH2/C-O(–6.6)

1.58

O(13.1)

thf

2.49

Zn 1.64

1.94

1.56

Zn

2.60

Zn1.55H
Me N 1.86
thf
Me

H
Me
N
Me

1.40

TS1ZnH2O

H‡(11.5)

H 1.81 2.22 thf
Zn 1.57 ∆G‡ +35.5
H
O 1.991.71

Zn

Zn 1.58
H

TS2ZnH2/C-N(–4.5)

‡

thf

H

1.57
2.44

∆G‡ +16.0

INT1’ZnH2/C-N(–1.6)

H

H

1.76

1.36 1.10

H

thf

Zn

O

1.37 1.12

1.57

INT0ZnH2

H

1.58(28.9)(25.8)

B. Reaction pathways of benzamide reduction promoted by ZnHCl dimeric species
H 1.56
Cl

Zn

thf

H

Cl

2.20

Zn

2.24

O

2.09

1.86

1.26

1.33

Cl

H 1.53

2.03

Zn

2.31

2.41
2.15
1.57

Me
N
Me

O

1.39

H

INT0ZnHCl

Zn

thf

1.47

1.12

N

2.20

Cl

C-N
scission
pathway

Me

Zn

1.54

Zn

1.97

O

1.40

2.04

H ∆G‡ +26.3

1.54

Zn

1.50

2.15

Me
1.10 NH Me

Me

INT1’ZnHCl/C-N(11.1)

H

1.55
2.45

2.23

Cl

INT1ZnHCl(0.0)

thf 2.08 Cl
2.26
Me

H

thf

Zn

N

2.08
1.97

Cl

Zn

Me 1.24 O

‡

2.26

1.54
1.87

Me N

2.23

Cl

Me

H

Zn

H

H thf

(12.6)(11.5)

2.24

Cl 2.411.95
O Cl
thf
1.30
2.12 Zn
1.39
Me
1.65
N
H
1.52 MeTS1ZnHCl(16.5)Cl
thf
C-O
scission
pathway

2.06

H
2.24

Zn 2.01

2.23

Cl

Cl

2.21

2.06
Zn 2.22
O 2.06Cl
1.24

INT2ZnHCl/C-N

TS2ZnHCl/C-N(–13.7)

‡

1.85

Zn
O 1.891.44

1.44

H 1.10N

H ∆G‡ +21.3

1.53

Me
Me

INT1’ZnHCl/C-O(–8.2)

Cl

2.31

2.32

thf 2.13 Zn 1.87
H O

1.09

1.79

Cl

H
Zn 1.54

Me
N
Me

2.94

1.29

TS2ZnHCl/C-O(13.1)

‡

1.54

Zn

1.79

2.31 1.88

O

Cl
Zn 2.29
Me 2.14
Cl
1.29
N thf
1.09
Me
H

INT2ZnHCl/C-O(11.0)ìȧ Ȋvp pƤ:KNUp<ǿıƕȀ°ÓĤ<ÓĤƸǱ)L:ivp

pǡǐ<6HŏHĔ%ƎLONǔƕ9ǡǐ6N Diisobutylaluminum

hydride (DIBAL) ǡǐ:ƛƘ*1ǌƕ:= N,N-dU]Up<Ȁ°ÓĤ:5ĉĤ,NU
R

N7)ON#Ö%"L£QONǡǐ:HȑQL-/<ÓĤŪŧ:45C7S8

ţǞ#9)O59ƊǨǝƭ<ƹśȇ¢ŧǺRő,Nǡǐ<ȧŠUrXĢ#Ä
ƈƕ: C–O ƹÙRŶĦÈ,N(7:KM/<»ņ#ǹI":Ǽǒ,N(7#ŌL"7931
ǡǐ<ȇ¢ŧǺ=ȅǗ6MÎŠ<n6=Ƕ< C–O ƹÙ<»ņ=´%Ǽǒ*9
,9Q2DIBAL ǡǐ:KNȀ°ÓĤ:!5ȇ¢ŧǺ7Ȣ Lewis ȄĦRő,NUr
X°Ƴ<ƅĦ#/<ÓĤĦǿıĦR½Ġ*5N(7RŌL":*1

学 術 論 文1.

Copper-catalyzed Arene Amination in Pure Aqueous Ammonia

Mio Takagi,‡ Ayakao Watanabe,‡ Shigeo Murata, and Ryo Takita (‡ co-first authors)
ȥȥ
－
323 －

2.

Org. Biomol. Chem. (New Talent Themed Issue) 2019, 17, 1791-1795.

Controlled Reduction of Carboxamides to Alcohols or Amines by Zinc Hydrides

Derek Yiren Ong, Zhihao Yen, Asami Yoshii, Julia Revillo Imbernon, Ryo Takita,

and Shunsuke Chiba
3.

Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 4992-4997.

Mechanistic Insights on Reduction of Carboxamides by Diisobutylaluminum Hydride and Sodium
Hydride-Iodide Composite

Derek Yiren Ong, Kohei Watanabe, Ryo Takita, and Shunsuke Chiba
4.

Helv. Chim. Acta 2019, 102, e1900166. 

Organocopper Cross-coupling Reaction for C–C Bond Formation on Highly Sterically Hindered
Structures

Miku Oi, Ryo Takita, Junichiro Kanazawa, Atsuya Muranaka, Chao Wang, Masanobu Uchiyama

5.

Chem. Sci. 2019, 10, 6107-6112.

A Simple and Easy Method of Monitoring Doxorubicin Release from a Liposomal Drug

Formulation in the Serum Using Fluorescence Spectroscopy

Ayako Watanabe, Shuhei Murayama, Koji Karasawa, Eiichi Yamamoto, Satoru Morikawa,Ryo Takita, Shigeo Murata, and Masaru Kato
Chem. Pharm. Bull. 2019, 67, 367-371.

ȥ
－
324ȥ
－

Ⅳ．英 文 概 要

As of April 1, 2019SCHOOL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES
THE UNIVERSITY OF TOKYO
http://www.f.u-tokyo.ac.jp/

Contents
Mission Statement -------------------------------------------------------------------------------------Short History -------------------------------------------------------------------------------------------Administrative Staffs -----------------------------------------------------------------------------------

326
326
327

DEPARTMENT OF PHARMACEUTICAL SCIENCES ----------------------------------Laboratory of Organic and Medicinal Chemistry ---------------------------------Laboratory of Synthetic Natural Products Chemistry -----------------------------Laboratory of Synthetic Organic Chemistry ---------------------------------------Laboratory of Natural Product Chemistry - -----------------------------------------Laboratory of Advanced Elements Chemistry -------------------------------------Experimental Station for Medical Plant Studies -----------------------------------Laboratory of Bio-Analytical Chemistry -------------------------------------------Laboratory of Physical Chemistry ---------------------------------------------------Laboratory of Health Chemistry -----------------------------------------------------Laboratory of Physiological Chemistry ---------------------------------------------Laboratory of Molecular Biology ---------------------------------------------------Laboratory of Genetics ----------------------------------------------------------------Laboratory of Cell Signaling ---------------------------------------------------------Laboratory of Protein Metabolism --------------------------------------------------Laboratory of Pathology and Development ------------------------------------------

328
328
331
334
341
345
348
349
352
355
357
361
365
367
369
374

DEPARTMENT OF PHARMACY --------------------------------------------------------------Laboratory of Chemistry and Biology ----------------------------------------------Laboratory of Protein Structural Biology ------------------------------------------Laboratory for Immunology and Microbiology -----------------------------------Laboratory of Molecular Pharmacokinetics ----------------------------------------Laboratory of Chemical Pharmacology ---------------------------------------------Laboratory of Neuropathology and Neuroscience ---------------------------------Laboratory of Pharmaceutical Regulatory Science ------------------------------Laboratory of Bioorganic Chemistry -----------------------------------------------Laboratory of Applied Immunology -------------------------------------------------Laboratory of Clinical Pharmacokinetics --------------------------------------------

377
377
379
383
385
388
394
397
398
400
402

Education Center for Clinical Pharmacy -----------------------------------------------------

404－ 325 －Mission Statement
Pharmaceutical Sciences by definition is an academic field that covers development ofpharmaceuticals and their applications. The field encompasses fundamental, life-related
substances and their interactions with life.
The mission of the School of Pharmaceutical Sciences at the University of Tokyo is toachieve the highest standard in academic research as well as in training and educating thefuture leaders of pharmaceutical sciences through the world-class research activities atboth undergraduate and graduate levels. With this mission, our undergraduate and graduate
schools aim not only to promote development of basic life sciences, but also to contributeto the development of new drugs in the pharmaceutical industries. And furthermore, we
pursue development of clinical studies at medical institutions, contribution to governmental
policies on medical and pharmaceutical affairs, and contribution to our society by supporting
extensively the pharmaceutical specialists and pharmacists.
Short History
The organization of pharmaceutical education in Japan began in 1877 with the establishmentof a Pharmaceutical Institute (later Division of Pharmacy) in the Medical Faculty of this
University. For the first 10 years, instruction was given by foreigners, and in particular a Dutchchemist Dr. J. E. Eijkman. He left a large amount of fine work in the study of components ofvarious domestic medicinal plants.
For the next 25 years, from 1887 to 1912, Japanese who had returned from studies inGermany took over the education of students, carried out valuable investigations of their own,
and also established the ground for pharmaceutical organic chemistry in Japan. Three chairs
were provided: for Organic and Medicinal Chemistry, Pharmacognosy, and Health Chemistry.
During the next 25years, from 1913 to 1938, the chairs of Pharmaceutical Technology,
and of Chemistry of Organotherapeutic Medicine (Present Physiological Chemistry) were
established, and in 1939 the chair of Analytical Chemistry was founded.
After World War II, the chairs of Pharmaceutics and of Chemical Pharmacology wereadded, making eight laboratories in all. In 1958, the Division of Pharmacy separated fromthe Faculty of Medicine and became an independent School of Pharmaceutical Sciences,including Graduate School of Pharmaceutical Sciences and Faculty of Pharmaceutical
Sciences for Undergraduate Course. In 1959, the School gained more laboratories to makethem 13 altogether: Organic and Medicinal Chemistry, Pharmacognosy and Phytochemistry,
Health Chemistry, Physiological Chemistry, Analytical Chemistry, Pharmaceutics, Chemical
Pharmacology, Synthetic Medicinal Chemistry, Biophysics, Physical Chemistry, Microbial
Chemistry, Pharmaceutical Synthetic Chemistry, and Physiochemical Analysis.
In 1966 the Research Institute for Chemical Hazards, and in 1973 the Experimental Station
for Medicinal Plant Studies were founded. In 1976, the Research Institute for Chemical
Hazards was abolished, and instead three Laboratories were established: Laboratory of－ 326 －

Toxicology and Pharmacology, Laboratory of Cancer Biology and Molecular Immunology,
and Laboratory of Bio-Organic Chemistry and Medicinal Chemistry. In 1996, the newest
Laboratory of Neuropathology and Neuroscience was founded.
In recent years, significance of the research and graduate education at the School of
Pharmaceutical Sciences became profound. To meet such demands, the School was
reorganized in 1997 along with the new system, so called “Graduate School Priority System”,
and the Graduate School of Pharmaceutical Sciences were reformed into three Divisions, that
is, Pharmaceutical Chemistry, Pharmaceutical Biology, and Pharmaceutical Technology.
In 2008, Division of Integrated Pharmaceutical Sciences was newly established.
The School not only continues to advance fundamental research in the pharmaceutical sciences, butalso responds to the increasing demands of society for the appropriate application ofpharmaceuticals with a new 6-year undergraduate pharmacy program started in 2006.
Highly-skilled pharmacist training is required for recent advancements in treatment and theseparation of medical practice and drug dispensing. Our school has now both 4-year and 6-year
courses in undergraduate education. Along with this restructuring, the School established apharmaceutical sciences master's course (first two years of the doctoral course) that the 4-year
undergraduate students can advance to in April 2010, a 3-year pharmaceutical sciences doctoral
course, and a 4-year pharmacy doctoral course that undergraduate students in the 6-year course canadvance to in 2012. The Graduate School of Pharmaceutical Sciences has created a new frameworkfor graduate education in which two doctoral specialties are managed flexibly.

ADMINISTRATIVE STAFFS
Dean: ICHIJO, Hidenori. Professor
University Senators: ICHIJO, Hidenori. Professor
MIURA, Masayuki. Professor
Head of Administration Office: SATO, Hiroyuki－ 327 －DIVISION OF PHARMACEUTICAL CHEMISTRY
Department of Medicinal Chemistry
Laboratory of Organic and Medicinal Chemistry
OHWADA, Tomohiko. Professor, Ph. D., Organic and Medicinal Chemistry
OTANI, Yuko, Lecturer, Ph. D., Molecular Architectures and Computations
Research Topics:
1. New Approach to Functionalizing Aromatic Compounds Based on Designed
Superelectrophiles: Aromatic structures provide basic architecture for developing
functionalized materials such as Active Pharmaceutical Ingradient (API). However,methods for chemoselective, regioselective and stereoselective introduction of various
functional groups onto aromatic rings are still limited in terms of their applicability. This
project aims to provide a novel approach to functionalizing aromatic compounds by meansof development of the chemistry of newly designed superelectrophiles, i.e., highly
electrophilic organic species. The direct amidation of aromatic compounds is one of therecent finding (shown below).

2. Synthesis of New Compounds Exhibiting Characteristic Structural Features andProperties: We revealed and utilize the structural features of a bicyclic amine,
7-azabicyclo[2.2.1]heptane derivatives, which induce non-planarization of amide
functionalities upon N-amide bond formation. This feature can be also applicable torelated π-functionalities. For example, N-nitrosamines of the relevant bicyclic amine+

take non-planar structures, which lead to potential NO/NO donors. Aliphatic
N-nitrosoamines of 7-azabicyclo[2.2.1]heptanes could undergo heterolytic N-NO bondcleavage. Based on the observation of reduced rotational barriers of the N-NO bonds insolution and nitrogen-pyramidal structures of the N-nitroso group in the solid state, we
postulate that N-NO bond cleavage of N-nitrosamines is enhanced by a reduction of the
double bond character of the N-NO bond. These bonding features facilitatetransnitrosation reactivities as show below. We applied this chemistry to inhibit
internarization of β2-adrenerin receptor upon activation of agonist through S-nitrosationof Cys residues of G-protein kinese 1 (GPK1).
－316－
－
328 －

Nitrogen pyramidalization is also found in the N-amide derivatives of
7-azabicyclo[2.2.1]heptanes. Oligomers based on N-pyramidalized amide linkage ofbicyclic β-amino acid derivatives are also studied. Helical structures are generated asshown below.

3. Design and synthesis of intelligent molecules: We have a great interest in synthesis ofchemical modulators which control biological phenomena through interactions withmembrane proteins, that is phospholipid-like modulators which is relevant to newmembrane receptors
Medicinal cgemistry of phospholipid-like modulators Lysophosphatidylserine (lysoPS)
has been known as an exogenous inducer to potentiate histamine release from mast
cells (MCs), though even at submicromolar concentrations. LysoPS is also proposed tocontrol immunological events. LysoPS(18:1) is one of the endogenous lysoPS. In theinitial stage of this project, through our SAR studies on lysoPS derivatives against MC
degranulation, we identified lysoPT, a threonine-containing lysophospholipid and its
2-deoxy derivative as novel strong agonists. LysoPT and its 2-deoxy derivative induced
histamine release from MCs both in vitro and in vivo at a concentration less than
one-tenth that of lysoPS. Notably, lysoPT did not activate a recently proposed lysoPS
receptor on MCs, GPR34, demonstrating the presence of another undefined receptor
－317－
－
329 －

reactive to both lysoPS and lysoPT that is involved in MC degranulation. Thus, thepresent strong agonists, lysoPT and its 2-deoxy derivative, will be useful tools tounderstand the mechanisms of lysoPS-induced activation of degranulation of MCs. We
are now interested in design and synthesis of lysoPS derivatives which show potent andsubtype-selective agonists to lysoPS receptors, GPR34, P2Y10 and GPR174.

4. Computational Studies of Organic Reactions, Structural Basis and Drug Design.
Application of ab initio molecular orbital/DFT calculations are carried out as a part ofefforts to understand the structural features, selectivities, and reaction mechanisms.
Computer-assisted design of the molecules are also important. Combination ofcomputational works with experimental observations is highly encouraged.
Summary of Research Presentations in 2019(1) Publications: 4 papers.
(2) Presentations in symposiums: 15 presentations.
(3) Student Awards: 2 awards (in symposiums).
(4) Articles in Japanese: 0
Summary of Social Activities in 2019(1) Acceptance of summer internships (abroad): 2 persons (1 USA and 1
Germany).

－318－
－
330 －

Laboratory of Synthetic Natural Products Chemistry
INOUE, Masayuki. Professor, Organic Chemistry, Natural Product Synthesis
NAGATOMO, Masanori. Lecturer, Natural Product Synthesis
ITOH, Hiroaki. Assistant Professor, Bioorganic Chemistry
HAGIWARA, Koichi. Assistant Professor, Natural Product Synthesis
Research Topics:
The goal of our research program is efficient, practical, and flexible syntheses of
biologically important natural molecules. At the core of this research program is thedevelopment of new strategies for concisely assembling architecturally complex natural
products. These synthetic developments would enable the unified synthesis of new
artificial analogues by modification of natural product templates. The new synthetic
methods for the natural products and the synthetic analogues will allow us to tailor andenhance their drug-like properties to gain control over diverse signal transductions, thereby
offering new research methods for the study of life science.
1. Total Synthesis of 5-epi-Eudesm-4(15)-ene-1β,6β-diol via Decarbonylative Radical
Coupling Reaction
In 2019, we devised a mild radical-based coupling method for the intermolecularinstallation of quaternary carbons. Treatment of α,α-dialkoxyacyl telluride with Et3B/O2 atroom temperature promoted the formation of a highly reactive α,α-dialkoxy carbon radical,
which coupled with 2-cyano-3-methyl-2-cyclohexen-1-one to forge the sterically
cumbersome bond between the tetrasubstituted and quaternary carbon centers. The present
convergent strategy was successfully applied to a seven-step total synthesis of
5-epi-eudesm-4(15)-ene-1β,6β-diol (1-4).

2. Total Synthesis of Highly Oxygenated Polycyclic Natural Products
Efficient assembly of densely oxygenated and highly fused natural products remains to be
one of the most challenging tasks in organic synthesis. Our current program is focused on
the establishment of synthetic routes to complex polycyclic natural products. In 2019, we
reported the efficient total synthesis of 1‐hydroxytaxinine (2-1), a cytotoxic taxane
diterpenoid. Its central eight‐membered B‐ring possesses four oxygen‐functionalized
centers (C1, C2, C9, and C10) and two quaternary carbon centers (C8 and C15), and isfused with six‐membered A‐ and C‐rings. The densely functionalized and intricately fused

－－X－
331 －

structure of 2-1 makes it a highly challenging synthetic target. Reported here is anefficient radical‐based strategy for assembling 2-1 from A‐ and C‐ring fragments. The
A‐ring bearing an α‐alkoxyacyl telluride moiety underwent intermolecular coupling with the
C‐ring fragment by a Et3B/O2‐promoted decarbonylative radical formation. After theconstruction of the C8‐quaternary stereocenter, a pinacol coupling reaction using alow‐valent titanium reagent formed the B‐ring with the stereoselective installation of the C1,
C2‐diol. Subsequent manipulations at the A‐ and C‐rings furnished 2-1 in 26 total steps.

Furthermore, we achieved the efficient total synthesis of talatismine (2-18). Talatisamine(2-18) is a member of the C19-diterpenoid alkaloid family, and exhibits K+ channel
inhibitory and antiarrhythmic activities. The formidable synthetic challenge that 2-18
presents is due to its highly oxidized and intricately fused hexacyclic
6/7/5/6/6/5-membered-ring structure (ABCDEF-ring) with 12 contiguous stereocenters.
Reported here is an efficient synthetic route to 2-18 by the assembly of two structurally
simple fragments, chiral 6/6-membered AE-ring and aromatic 6-membered D-ring. An
oxidative dearomatization/Diels–Alder reaction sequence of ADE-ring intermediate
generated a fused pentacycle. The newly formed 6/6-membered ring system was thenstereospecifically reorganized into the 7/5-membered BC-ring via a Wagner–Meerwein
rearrangement. Finally, Hg(OAc)2 induced an oxidative aza-Prins cyclization, thereby
forging the remaining 5-membered F-ring. The total synthesis of 2-18 was thus
accomplished by optimizing and orchestrating 33 transformations from 2-cyclohexenone.

3. Comprehensive Total Synthesis and Functional Analysis of Natural Products
Chemical synthesis of biologically active natural products and their functional analysis arehighly important to develop more useful seeds for drug discovery. In 2019, we achieved
the discovery of new antibacterial peptides by constructing and evaluating lysocin E(3-1)-based one-bead-one-compound library. Randomization of four residues using a

－－X－
332 －

split-and-mix approach successfully generated 2401 structures based on the solid-phase total
synthesis of 3-1. Newly developed menaquinone-complexation assay, antibacterial assay,
and MS/MS-based structure determination revealed that 11 analogues exhibited more potent
or comparable antibacterial activity against Staphylococcus aureus than that of 3-1.
O

HO
O
H2N

OH
N

NH

NH
O

O

O O

NH

H
N

NH

H2N

NH HN
HN

O

O

NH
N

HO

O

HN

O

O
HN

NH
O

HN
H2N

lysocin E (3-1)

－－X－
333 －

O
OH

NH
O O

NH

HO

Laboratory of Synthetic Organic Chemsitry
KANAI, Motomu. Professor
OISAKI, Kounosuke. Lecturer
KAWASHIMA, Shigehiro, Lecturer
YAMATSUGU, Kenzo, Assistant Professor
MITSUNUMA, Harunobu, Assistant Professor
Research Topics:(1) Development of new catalytic reactions, (2) robust, short, and concise synthesis of
biologically significant molecules, (3) design and synthesis of chemical biological tools, (4)development of catalysis medicine.
1. Rapid synthesis of 3-substituted sialic acid derivatives
Sialic acids play a variety of roles in the body, including close involvement in the process
of viral infection and cancer metastasis. Although sialic acid derivatives are useful as apharmaceutical resource, use of many protective groups are necessary for their synthesis.
We address this problem by using copper-catalyzed propargylation of unprotected aldoses as
the key to synthesize 3-substituted sialic acid derivatives. It is worth noting that thestereoselectivity is controlled by the chiral copper catalyst in this reaction. Sialic acidsynthesis is achieved only in two steps from a key propargylation intermediate. Thus, this isa powerful method for the rapid synthesis of various sialic acid derivatives.

2. Catalytic enantioselective method for synthesis of chiral allenes from skipped enynes
Chiral allenes are highly valuable as versatile synthetic intermediates and core skeletonsof various functional organic molecules. The straightforward catalytic enantioselective
synthesis of hydrocarbon allenes without relying on polar functional groups is still very
challenging. We developed a copper(I)-catalyzed enantioselective proton migration fromskipped enynes to allenes. The reaction proceeds smoothly under mild conditions without
need for stoichiometric reagents. The multiple roles of the chiral ligand are rationalized by－321－－ 334 －

density functional theory calculations.
Me
Ar'
Fe
PPh2
cat. H P
Cu
Me O
OR

H
R3

R2

R3

R2

·*

R1

H
up to 99% yield
up to >20:1 regioselectivity
up to 94% enantiomeric excess

R1

ligand-controlled
catalyst activity
regioselectivity
enantioselectivity

3. One Pot Incorporation of Nucleophiles to Cyclic Hemiacetal Aldols: Ring Opening
Strategy Promoted by Amine Pendant Boronic Acid
Rapid and stereoselective polyketide synthesis has been one of the key challenges in organic
chemistry due to their highly promising ability as drugs. For the synthesis of 1,3-polyols which
are ubiquitous in polyketides, a catalytic asymmetric aldehyde cross-aldol reaction would be an
ideal method. Our group previously reported syn-selective copper-catalyzed aldehyde
cross-aldol reaction. We demonstrated this strategy to iterative double aldol reaction. For the
direct 1,3-polyol synthesis of more than double aldol reaction, however, current strategies
cannot be applied because aldol products quickly cyclize to form unreactive hemiacetals. Directtransformation of unprotected cyclic hemiacetals forms to reactive linear aldehyde forms would
be a promising approach for introduction of various nucleophiles into 1,3-polyol units. So far,such efficient ring opening process has never been established. Herein we reported that linear
aldehydes transiently generated in equilibrium could be trapped as thermodynamically stableboron ester using amine-pendant boronic acid. One pot introduction of several additional
modules into unreactive cyclic hemiacetals is possible by this ring opening strategy.

4. Organophotoredox and Chiral Chromium Hybrid Catalysis for Catalytic Asymmetric
Allylation of Aldehydes with Unactivated Alkenes
The catalytic asymmetric allylation of aldehydes plays an important role in synthetic organic－322－－ 335 －

chemistry. Conventionally, chiral Lewis acids/bases and Brønsted acids have been utilized topromote the reaction of preactivated allylmetal species, such as allyltin, -silicon, and -boron
reagents. Alternatively, the catalytic asymmetric Nozaki-Hiyama-Kishi (NHK) reaction is achromium-based reductive C‒C bond-forming reaction using allylic halides as precursors tonucleophilic allylchromium intermediates. However, there are still drawbacks in the two
traditional methods, especially in their overall efficiency and redox/atom/step economy.
Photocatalytic C(sp3)‒H bond activation and following oxidative interception of the resulting
carbon-centered radical by a metal complex is an emerging strategy for the catalytic generationof organometallics from inert C(sp3)‒H bond. However, the use of the organometallic
intermediates generated by this method to promote addition to polar functional groups, such ascarbonyls, has been unexplored so far. This time we developed an organophotoredox and achiral chromium hybrid catalsis, which promotes the enantioselective allylation of aldehydes by
nucleophilic chiral allylchromium species by in situ allylic C(sp3)‒H bond activation. The
reaction proceeded at room temperature under visible light condition and with high functionalgroup tolerance, affording the corresponding homoallylic alcohols with up to >20/1
diastereomeric ratio and 99% ee. The addition of Mg(ClO4)2 found to be essential for improving
both reactivity and enantioselectivity.

5. Photo-oxygenation inhibits tau amyloid formation
Tau amyloid formation and deposition are responsible for the onset of Alzheimer disease. In
particular, the seeding activity of the tau protein plays an important role in the spreading of tau
pathology via its propagation in the human brain. Here we developed BODIPY-based
photocatalyst that enabled the oxygenation of tau amyloid in high effectively. The catalytic
photo-oxygenation markedly suppressed tau seeding activity, resulting in the inhibition ofamyloid formation, both in vitro and in cultured cells. Thus, photooxygenation for tau amyloid
has the potential for Alzheimer disease therapy by attenuating the seed activity.

－323－－ 336 －

6. Photophysical properties and application in live cell imaging of
B,B-fluoro-perfluoroalkyl BODIPYs
The photophysical properties of newly identified B,B-fluoro-perfluoroalkyl BODIPYs, which
possess a fluoro group and a trifluoromethyl or pentafluoroethyl group at the boron center, were
investigated. B,B-Fluoro-perfluoroalkyl BODIPYs exhibited better photophysical/chemical
properties than B,B-difluoro-BODIPY, as follows: (1) higher photostability both in methanol
solvent and in a live cell environment, (2) higher stability against acid degradation, and (3)improved fluorescence signal-to-noise ratios in a cell system. These favorable properties of
B,B-fluoro-perfluoroalkyl BODIPYs are likely due to the highly electron-withdrawing nature of
the perfluoroalkyl groups on the boron atom, which reduces the reactivity to 1O2 and strengthens
the complexation of the dipyrromethene ligands to the boron atom. Thus, B,B-fluoro
perfluoroalkyl BODIPYs may be useful functional molecules for various applications.

7. Design and properties of [Met35(O)]Aβ42-lactam(Asp23/Lys28) possessing a lactam tether
as a salt-bridge surrogate
A characteristic feature of higher-order structures of amyloid  peptide (A) aggregatesobserved in Alzheimer disease is the salt-bridge between the side-chains of Asp23 (carboxylate)and Lys28 (ammonium). We synthesized an [Met35(O)]A42 possessing a covalently boundlactam tether as an Asp23/Lys28 salt-bridge surrogate. The lactam tether of the compound－324－－ 337 －

markedly promoted the formation of stable protofibril-like species that exhibited amyloidogenic
properties such as a cross--sheet structure and cytotoxicity. This finding is consistent with
reports that the Asp23/Lys28 salt-bridge of A42 is transiently formed in aggregationintermediates.

8. Site-Selective Synthetic Acylation of a Target Protein in Living Cells Promoted by a
Chemical Catalyst/Donor System
Cell biology is tightly regulated by post-translational modifications of proteins. Methods
to modulate post-translational modifications in living cells without relying on enzymes or
genetic manipulation are, however, largely underexplored. We previously reported that achemical catalyst (DSH) conjugated with a nucleosome-binding ligand can activate an
acyl-CoA and promote site-selective lysine acylation of histones in test tubes. In-cell
acylation by this catalyst system is challenging, however, mainly due to the low cellpermeability of acyl-CoA and the propensity of DSH to form inactive disulfide. Here, wereport a new catalyst system effective for in-cell acylation, comprising a cell-permeable acyl
donor and pro-drugged DSH. Using E. coli dihydrofolate reductase and trimethoprim as amodel protein and ligand pair, the catalyst system enabled site-selective acylation of thetarget protein in living cells. The findings will lead to the development of useful chemical
biology tools and new therapeutic strategies capable of synthetically modulating
post-translational modifications.

－325－－ 338 －

9. Bub1 kinase- and H2A phosphorylation-independent regulation of Shugoshin
proteins under glucose-restricted conditions
Shugoshin family proteins are involved in various aspects of chromatin regulations, suchas chromosome segregation, chromatin structure, and gene expression. In growing yeast andmammalian cells, C-terminal phosphorylation of histone H2A by Bub1 kinase is essential
for the localization of Shugoshin proteins to chromatin. Here, we show that instationary-phase cells, Bub1-mediated H2A phosphorylation is not necessary for chromatin
localization of the Shugoshin paralog Sgo2 in Schizosaccharomyces pombe, or for
Sgo2-dependent suppression of gene expression in subtelomeric regions. The conserved
C-terminal basic domain of Sgo2, which directly binds with phosphorylated H2A, is also
dispensable for the localization of Sgo2 to chromatin at stationary phase. Instead, we foundthat the conserved N-terminal coiled-coil domain and the uncharacterized medial region of
Sgo2 are required for Bub1-independent localization of Sgo2. Moreover, Set2-mediatedH3K36 methylation was important for the regulation. Intriguingly, the chromatin
localization of Sgo2 in the absence of Bub1 was also observed when cells were grown in
low-glucose medium. These findings suggest a novel mechanism between nutrient
availability and regulation of chromatin by Shugoshin proteins.

－326－－ 339 －

－327－－ 340 －

Laboratory of Natural Products Chemistry
ABE, Ikuro. Professor, Natural Products Chemistry
AWAKAWA, Takayoshi. Lecturer, Biosynthesis of Natural Products
MORI, Takahiro. Assistant Professor, Biosynthesis of Natural Products
Research topics:
1. The biosynthesis of natural products (genome mining, engineered biosynthesis)
2. The enzyme biocatalysts (structure-based engineering, mechanistic studies)3. The search for bioactive substances (isolation, structure elucidation, synthesis)
The main focus of our research has been to understand the mechanism of formation of a wide
variety of naturally occurring substances. A multidisciplinary approach involving synthesis,
enzymology, molecular biology, and structural biology is employed to address fundamental
problems at the interface of chemistry and biology.
In our laboratory, we study the process of biosynthesis of natural organic compounds
produced by plants and microorganisms, using not only the foundation discipline of organic
chemistry, but also incorporating the methods of biochemistry and molecular biology in aneffort to understand the enzymes that catalyze each biosynthesis reaction and the functions
and control mechanisms of the genes that govern their expression at the molecular level. In
addition, we are expanding our research into "engineered biosynthesis", by which rational
systems for the biological production of new and useful substances can be designed andconstructed, based on the mechanisms of biosynthesis that have been brought to light. Further,manipulation of the enzymes responsible for generating the core skeletons ofpharmaceutically important secondary metabolites lead to production of biologically active"supra-natural" products with remarkable structural diversity. We are also carrying out
research on the mechanisms by which the bioactivity of natural products is expressed, whileat the same time searching for natural products that work in intracellular signaling.
Developing effective strategies to discover and exploit new small molecules is integral to thesuccess of future drug discovery efforts.

－327－
－
341 －

Current topics include,
1. Molecular basis for the intramolecular C(sp2)–H amination reaction by P450 enzyme
in the biosynthesis of indolactams
Cytochrome P450 enzymes catalyze variety of chemical reactions such as hydroxylation,
desaturation, and cyclization. The P450 enzymes TleB and HinD from Streptomyces
blastmyceticus and Streptoalloteichus hindustanus catalyze unusual intramolecular C(sp2)–H
amination in the biosynthesis of indolactam scaffold (Figure 1).

Figure 1. The reaction of TleB/HinD
We present the mechanistic study of oxidative cyclization reaction by precursor-directed
and structural approach. In vitro assays of TleB and HinD with substrate analogs, which of Nmethyl group and N1 of indole were substituted with various atoms, indicated the important
portions in the substrate for nine-membered ring formation with generation of unnatural 6/5/6
ring enzymatic products (Figure 2).

Figure 2. The TleB/HinD reactions using unnatural substrates
Further, the X-ray crystal structures of TleB and HinD in apo type and with different
synthetic substrates suggested the rearrangement of substrate binding modes in the active site
(Figure 3). Combined the data of in vitro assay, X-ray crystal structures, and site-directedmutagenesis study, we proposed a mechanism for this enzyme catalyzed rare direct C(sp2)–H
amination reaction (Figure 4).

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－
342 －

Figure 3. The active site structure of TleB

Figure 4. The proposed reaction mechanism of TleB
2. The biosynthesis of sulfonamide antibiotics
Sulfonamide is present in many important drugs, due to its unique chemical and biologicalproperties. In contrast, naturally occurring sulfonamides are rare, and their biosynthetic
knowledge are scarce. Here we identify the biosynthetic gene cluster of sulfonamide
antibiotics, altemicidin, SB-203207, and SB-203208, from Streptomyces sp. NCIMB40513(Figure 5).

Figure 5. The structures of sulfonamide antibiotics
The heterologous gene expression and biochemical analyses reveal unique aminoacyltransfer reactions, including the tRNA synthetase-like enzyme SbzA-catalyzed L-isoleucine
transfer and the GNAT enzyme SbzC-catalyzed β-methylphenylalanine transfer (Figure 6).

－329－
－
343 －

Figure 6. The aminoacyl transfer reactions in sulfonamide antibiotics biosynthesis
Furthermore, we elucidate the biogenesis of 2-sulfamoylacetic acid from L-cysteine, by thecollaboration of the cupin dioxygenase SbzM and the aldehyde dehydrogenase SbzJ.
Remarkably, SbzM catalyze the two-step oxidation and decarboxylation of L-cysteine, andthe subsequent intramolecular amino group rearrangement led to N-S bond formation (Figure7). This detailed analysis of the aminoacyl sulfonamide antibiotics biosynthetic machineries
paves the way toward investigations of sulfonamide biosynthesis and its engineering.

Figure 7. The S-N bond forming reaction by metallo-enzymes SbzMJ
3. Biosynthesis of fungal meroterpenoid: ascofuranone and ascochlorin biosynthesis
Ascofuranone (AF) and ascochlorin (AC) are fungal natural products with similar chemical
structures, originally isolated from Acremonium egyptiacum. Both have many usefulbiological properties; in particular, AF is a promising drug candidate against the tropicaldisease, African trypanosomiasis. However, the difficulty of the synthetic method and theinaccessibility of bioengineering methods have inhibited industrial production. This study
identified all of the genes required for the branched biosynthetic pathways of AF/AC, which
are clustered at two separate loci in the genome (Figure 8). In addition, we established the A.
egyptiacum strain selectively producing AF, by genetically blocking the AC biosynthetic
pathway. This study benefits the field of combinatorial biosynthesis through presenting novel
biocatalysts, and paves the way to cost-effective AF production with bioengineering.

Figure 8. The biosynthesis of ascofuranone and ascochlorin

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344 －

Laboratory of Advanced Elements Chemistry
UCHIYAMA, Masanobu. Professor, Elements Chemistry and Theoretical Chemistry
MIYAMOTO, Kazunori. Associate Professor, Synthetic and Physical Organic Chemistry
HIRANO, Keiichi. Assistant Professor, Synthetic Organic and Organometallic Chemistry
WANG, Chao. Assistant Professor, Organic and Organometallic Chemistry
KANAZAWA, Junichiro. Assistant Professor, Synthetic and Theoretical Chemistry
Our laboratory focuses particularly on the development of breakthrough synthetic
processes and on the creation of new materials utilizing combined synthetic organic
chemistry, physical chemistry, and computational chemistry perspectives. Tools forchemo-, regio- and stereo-selective introduction of various functional groups into
organic molecules are still quite limited in their applicability. Therefore, one of ouraims is to provide novel approaches to functionalize organic compounds, especially bymeans of newly designed ate complexes. Success here will provide powerful tools fordesigning and creating new functional molecules. We also pursue research in a wide
range of chemistry-related topics, including organometallic chemistry, organic
chemistry, medicinal chemistry, macromolecular chemistry, spectroscopy, theoreticalchemistry, and biochemistry. We aim to explore unexplained phenomena that may
open new windows to materials science, supported by experimental, theoretical, andspectroscopic studies.
Research Topics:
1.

Design of New Molecular Transforming Methodologies Taking Advantage of
Characteristics of Elements:

1-1. Synthesis and Reactivities of Hyperelectrophilic Diaryl-λ3-chloranes
Hypervalent iodine compounds (λ3-iodane) have been attracting much attention in organic
synthesis due to their excellent reactivity arising from their enhanced nucleofugality and highionization potential. Contrary to extensive investigations on diaryl-λ3-iodane chemistry, other
λ3-haloganes’ chemistry have been scarcely studied probably because of the lack of available
synthetic method. We focused on hypervalent diaryl-λ3-chloranes since they show muchsuperior physicochemical properties than corresponding iodine analogues. After extensive
research, we found out an efficient synthetic protocol for the bench-stable but highly reactive
diaryl-λ3-chloranes in high yields by reacting aryl chlorides with diazonium salts baring the
weakly coordinating counter ion, namely BArF. Our diaryl-λ3-chloranes were found to be active
even for aryl transfer to the simple benzene without using any catalyst.

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1-2. Quadrupe Borylation of Terminal Alkynes
Organoboron compouds are useful reagents and building blocks in synthetic organic chemistry,
and thus their preparative methods have been one of the most important research topics. Multiply
borylating reactions, however, have been scarcely reported and the maximum number of boron
introduction was up to three at one operation. We opened up a new window to quadrupe
borylation reaction by activation of the ate complex formed from acetylide and diboron reagent by
UV.

1-3. Photo-induced Stereoselective Synthesis of Substituted Alkenes
Alkenes are ubiquitously found in biologically active compounds and functional materials, andtheir synthetic methods have thus been actively investigated. Transision metal-catalyzed
substitution of alkenes, e.g., Mizoroki-Heck reaction, is a powerful tool, although improvement of
substrate scope and control of stereoselectivity remains to be achieved. We have discovered a novel
way to access functionalized alkenes by the reaction between Katritzky salts and alkenes by the aidof photocatalysts. Stereochemical outcome can be controlled depending of the central metal of thecatalyst.

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1-3. Photostable, Activatable Near-infrared Photoacoustic Probes
Near-infrared (NIR)-absorbing/emitting organic molecules have a lot of applications including
bioimaging, security inks, photodynamic therapy, etc. A breakthrough molecular design, therefore,
is eagerly anticipated for enriching quality of human life. We addressed the issue on photostability,
which is a huge problem to be solved in this field, by employing a chemically and physically stablebenziphthalocyanine framework. The designed benziphthalocyanine is activated by esterase orhydroperoxide in aqueous solution, and emits photoacoustic wave upon NIR excitation at 880 nm.

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Experimental Station for Medical Plant Studies
ORIHARA, Yutaka. Associate Professor, Pharmaceutical Phytochemistry
Plants have been used as a medicine for human beings since prehistoric times, andour present herbal medicines (medicinal plants) have been selected by the process of trial anderror (human experimentation) over a long period of time. It is not an exaggeration to saythat modern pharmaceutical sciences started as component research on medicinal plants(isolation, structural determination, and total synthesis). Recently though, the ratios of theantibiotic and the biologics have been increasing, while the importance of the medicine fromoriginal plant doses has not decreased. Furthermore, taxol and vinblastine have been
discovered as a new medicine. Thus, the research on plants as a medicinal resource has notbeen concluded, but is still ongoing. Many countries are scrambling to obtain natural
resources for global medicines. The role that the botanical garden has played in securing thegene resource is important, even without seeing the Cue Botanical Garden in Britain. In
addition, the Faculty of Pharmaceutical Sciences has an obligation to maintain, to manage,and to develop the medicinal plant garden as long as that the medicines from the originalplants are kept in the pharmacopoeia.
Research topics:
In our laboratory, we are trying to produce useful secondary metabolites from medicinal andgymnosperm plants using plant tissue culture techniques. Concerning the plant tissue
culture of the medicinal plants, there are examples of the industrial production of stoneweed
and ginseng cultured cells. In most of the plants, the secondary metabolites are not produced,
even if they are cultured; and a significant breakthrough is required for this to happen. In
particular, if the biosynthetic pathway of the secondary metabolites and their controllingmechanism are clarified, not only production by culture is possible, but also the range ofpotential applications is unlimited.
Although many secondary metabolites produced by plants are not clarified their own
role for plants themselves, it makes clear that a part of secondary metabolites work as theirdefense system against the environmental organisms. About 80% of medicines used today
are derived from natural source or derived from natural compounds. Until now, secondary
metabolites from plants are recognized as the important chemical library for the developmentof medicines.
We are a very small group and our ongoing research projects are as follows:
biosynthesis of diterpene alkaloids, especially to clarify the biosynthetic origin of alkyl amine
using stable isotope labeled precursors; the search for anti-microbial compounds from thecultured tissues of medicinal plants and cultured mycelia of medicinal mushrooms.
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348 －

Laboratory of Bio-Analytical Chemistry
FUNATSU, Takashi. Professor, Biophysics
KIMURA, Hiromichi. Visiting Professor, Medical Industry Theory
TSUNODA, Makoto. Associate Professor, Bio-Analytical Chemistry
OKABE, Kohki. Assistant Professor, Biophysics
IIZUKA, Ryo. Assistant Professor, Bioengineering
Overview:
The purpose of our research is to elucidate intercellular functions of bio-molecules bydeveloping new techniques that provide supersensitive detection. These techniques include
a single molecule imaging using fluorescence microscopy, manufacturing nano-devices thatallow observation of weak bio-molecular interactions using evanescent field illumination. We
also developed the methods utilizing the combination of luminescence spectroscopy and highperformance liquid chromatography. These techniques let us to determine dynamic changes
in molecular functions in living cells, bringing us to contribute further understanding of
biological functions. The details are as follows:
Research summary:Development of a method for quantitative profiling of microRNAs in single exosomes
Intruduction
Cancer is the second leading cause of human death worldwide, which caused ~9.6
million deaths in 2018, according to the World Health Organization. Besides finding a radical
cure for the disease, there is also an urgent demand for developing effective methods for early
diagnosis. Current studies are focused on exosomes secreted from cancer cells. Exosomes arenanometer-sized (30–150 nm) phospholipid bilayer vesicles that are released from all cell
types into the extracellular space. MicroRNAs (miRNAs), small noncoding single-stranded
RNAs with a length of 18–25 nucleotides, have been identified in exosomes. They are taken
up by neighboring and distant cells and subsequently modulate recipient cells. Recent studies
have shown that cancer cells have higher secretion levels of exosomes as compared to normal
cells. These vesicles carry specific types of miRNAs that play an important role in diseaseprogression and metastasis. Thus, exosomal miRNAs have been considered as promisingbiomarkers in various types of cancer. However, conventional methods analyze miRNAs by
extracting samples from a massive number of exosomes; these bulk measurements provide
limited information, as the information carried by individual exosomes is averaged out.
Therefore, miRNA profiles of individual exosomes can provide new information to therelationship between miRNA gene expressions and cancer. In this study, we established all
the elemental technologies needed to achieve miRNA profiling of individual exosomes bycombining microfluidics, DNA/RNA manipulation, and next generation sequencing. Our
main goal is to analyze the contents of miRNA in single exosomes, and furthermore screen
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out potential biomarker candidates for cancer cells.
MethodThe main concept of the method for miRNA profiling of individual exosomes can beseparated into three main steps: 1) Preparation of barcode beads, 2) isolation of individual
exosomes and capturing miRNA with barcode beads, and 3) barcode quantification (Fig.1).
First, beads are labeled with individual barcodes through emulsion PCR (ePCR)(Fig.1A).
Microfluidic technology is used to encapsulate the beads with single DNA templates
containing randomized barcodes in water-in-oil (W/O) droplets. After amplification, eachbead will only contain a single sequence. The barcodes are used to identify the source of eachmiRNA (exosome). After alkaline denaturation, single-stranded barcodes are hybridized with
5'-pre-adenylated RNA adapters with a random region near the 5'-end. The randomized
adapter sequence serves as a unique molecular identifier (UMI). Second, barcode beads alongwith detergent are mixed with exosomes in droplets using a microfluidic-mixing device(Fig.1B). The detergent disrupts the exosomal membranes, releasing the miRNA contents into
the solution. The RNA adapters on the beads capture the miRNA through ligation. After
demulsification, the second RNA adapters with a randomized 3'-end are attached to the 5'ends of the miRNAs. Using the DNA oligonucleotides as primers, RNA sequences aretransformed into DNA by reverse transcription and amplified by PCR. At last, the final
samples are analyzed through next generation sequencing (Fig.1C). Categorizing sequences
according to the barcodes and UMIs, the results will give information on the types andamounts of miRNAs in each exosome.

Fig. 1 Experimental design of capturing exosomal miRNA (not to scale)

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350 －

Proof-of-concept experiments using synthetic miRNAs
To test the feasibility of this method, a mixture of 9 synthetic miRNAs was used asa target. The miRNA mixture was mixed with barcode beads. The final PCR generated two
distinct products, corresponding to miRNA-containing and miRNA-free products. The next
generation sequencing analysis showed that all 9 types of miRNAs were successfully
recovered, indicating that our barcode beads were capable of capturing miRNAs in thedroplets.
Conclusion
We developed a platform for miRNA profiling of individual exosomes anddemonstrated the feasibility of this method using synthetic miRNAs. In the future, we will
apply this method to compare miRNA types and expression levels of exosomes from cancer
patients and healthy donors. It will provide further information on the connection between
tumor cells and miRNAs, and help developing efficient biomarkers for cancer diagnosis.

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Laboratory of Physical Chemistry
SHIMADA, Ichio, Professor, (Structural biology)
NSHIDA, Noritaka, Associate Professor, (Structural biology, Molecular biology)
UEDA, Takumi, Associate Professor, (Structural biology, Molecular biology)
KOFUKU, Yutaka, Assistant Professor, (Structural biology, Molecular biology)
Research Topics:
The research in our laboratory is focused on protein structure and dynamics, and on
the relation of these to protein function. NMR and molecular biological techniques are themain tools used to address these problems. We are also interested in the NMR
methodology for investigation for larger proteins. This research includes the following
topics:1. Structural basis of molecular recognition in membrane proteins and the related toproteins.
2. Structure basis of enzymatic reaction
3. Structure-based drug design
4. Development of NMR methods for larger proteins
NMR methodologies developed by our groups
Background
Advances in structural biology techniques have greatly accelerated the structural
determinations of proteins and their complexes, and thus increasing numbers of
three-dimensional structures are now available in the Protein Data Bank. However, anindividual structure can provide only limited information about its functions, since thestructure itself yields few clues about the specific target recognition. Therefore, structural
analyses of protein-protein interactions are required to reveal the mechanism of theirfunctions. Several attempts have been made to investigate protein-protein interactions byusing NMR. Especially, NMR methods that use chemical shift perturbation and/orhydrogen-deuterium (H-D) exchange for the main-chain amide groups of the complex havefrequently been used to identify the interfaces of larger protein-protein complexes withmolecular weights of over 50K in solution.
Principle of the cross-saturation method
The principle of the cross-saturation (CS) method is schematically described in
Fig.1 Protein I, with residues to be identified as the interface residues, is uniformly labeledwith 2H and 15N, and then it forms a complex with a non-labeled target protein (protein II).
Accordingly, the complex is composed of molecules with low and high proton densities.
In the case of large proteins, if the aliphatic proton resonances are irradiatednon-selectively using an RF field with a frequency corresponding to the aliphatic proton
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352 －

resonances, then not only the aliphatic resonances but also the aromatic and amide ones inthe target protein are instantaneously saturated. This phenomenon is well known as thespin diffusion effect. Although the protein uniformly labeled with 2H and 15N is notdirectly affected by the RF field, the saturation can be transferred from the target molecule(protein II) to the doubly-labeled molecule (protein I) through the interface of the complex,by cross relaxation. If the proton density of the doubly-labeled molecule is sufficiently low,then the saturation transferred to the doubly-labeled molecule is limited to the interface.
Therefore, we can identify the residues at the interface of protein I by observing the
reductions of the peak intensities in the 1H-15N HSQC spectra measured by TROSY
coherence transfer.

Fig.1

Recent results
The lipid composition of the plasma membrane is a key parameter in controlling signaltransduction through G protein-coupled receptors (GPCRs). Adenosine A2A receptor(A2AAR) is located in the lipid bilayers of cells, containing acyl chains derived fromdocosahexaenoic acid (DHA). For the NMR studies, we prepared A2AAR in lipid bilayers of
nanodiscs, containing DHA chains and other acyl chains. The DHA chains in nanodiscs
enhanced the activation of G proteins by A2AAR. Our NMR studies revealed that the DHA
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chains redistribute the multiple conformations of A2AAR toward those preferable for G
protein binding. In these conformations, the rotational angle of transmembrane helix 6 issimilar to that in the A2AAR-G protein complex, suggesting that the population shift of theequilibrium causes the enhanced activation of G protein by A2AAR. These findings provide
insights into the control of neurotransmissions by A2AAR and the effects of lipids on various
GPCR functions.

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Laboratory of Health Chemistry
KONO, Nozomu. Associate Professor, Lipid Biology
SHIMANAKA, Yuta. Assistant Professor, Lipid Biology
Research Topics:

1. Biosynthesis, remodeling and restoration of membrane phospholipids# Functional analysis of phospholipid acyltransferases# Functional analysis of phospholipases
2. Exploration of new bioactive lipids# Functional mediator lipidomics using LC-MS/MS# Metabolism and functional analyses of PUFA-derived lipid mediators in allergy
and metabolic syndrome.
3. Roles of lipids in membrane dynamics (membrane traffic and cell division)# Roles of lipids for retrograde membrane traffic# Roles of lipids for endocytic recycling and degradation
4. Regulation of membrane proteins by membrane lipids# Identification of PUFA-sensitive genes/proteins
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# Homeostasis of membrane lipids

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Laboratory of Physiological Chemistry
KITAGAWA, Daiju. Professor, Molecular and Cell Biology
FUKUYAMA, Masamitsu. Lecturer, Molecular Biology and Genetics
HATA, Shoji, Project Lecturer, Molecular and Cell Biology
CHINEN, Takumi, Assistant Professor, Cell and Chemical Biology
Overview:
Our laboratory mainly focuses on understanding the mechanisms of cell division, with aparticular emphasis on the molecular basis and theoretical model of centrosome duplication.
We are also interested in elucidating how divergent molecular machineries, including a protein
complex and protein-lncRNA complex, regulate somatic and meiotic cell division. Based onthese studies, we then explore a new approach to develop a novel anti-cancer therapy. To thisend, we currently use the combination of innovative and multi-disciplinary methods including
molecular biology, biochemistry, biophysics, structural biology, genetics, computer simulationand cell biology.
Furthermore, to understand molecular mechanisms and basic principles underlying a wider
range of biological phenomena in vivo, we are also trying to establish a forward genetic
approach with in vitro reconstitution of human cell-cell communication.

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Research summary:
The research projects currently underway are followings:
1. Mechanisms of centriole formation
Centriole duplication occurs once per cell cycle to ensure robust formation of bipolar spindles
and proper chromosome segregation. Each newly-formed daughter centriole remains
orthogonally connected to its mother centriole until late mitosis. The mechanisms underlying
centriole formation remain poorly understood. At the onset of procentriole formation, astructure called the cartwheel is formed adjacent to the pre-existing centriole. SAS-6 proteins
are thought to constitute the hub of the cartwheel structure. However, the exact function of the
cartwheel in the process of centriole formation has not been well characterized. In this study,
we focused on the functions of human SAS-6 (HsSAS-6). Using in vitro reconstitution withrecombinant HsSAS-6, we first observed its conserved molecular property forming the central
part of the cartwheel structure. Furthermore, we uncovered critical functions of the cartwheel
using a combination of an auxin-inducible
SAS-6-degron system and super-resolution
microscopy in human cells. Our results
demonstrate that the cartwheel is required not
only for the initiation of centriole formation,
but also for the stabilization of centriole
intermediates. Moreover, after procentriole
formation, HsSAS-6 is necessary for limiting
Plk4 accumulation at the centrioles and thereby
suppressing the formation of potential sites for
extra procentrioles. Overall, these findings
illustrate the conserved and fundamental
functions of the cartwheel in centriole
duplication.
2. Centrosome duplication mechanisms
To accurately control the number of centrioles, mechanisms to limit duplication sites are
required. Only one duplication site is formed around the template centriole, such that one
copy of centriole is newly formed. We have been focusing on Plk4, STIL and HsSAS6, whichhave been identified as key factors involved in this regulation in human cells. Overexpression

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358 －

of these genes results in the formation of many duplication sites and excessive copy numbersof centrioles, suggesting that they are deeply involved in the mechanism that restricts the
duplication site to one place. While molecular biological cascades have been revealed,detailed molecular mechanisms remain to be elucidated. In particular, in order to understandthe mechanism by which these factors cooperate to form a single duplication site, it isnecessary to gain insight into the dynamic properties of molecules in the microspace aroundcentrioles. How do the factors gather and generate a single duplication site? We are working
on this issue by combining imaging techniques that directly visualize molecular behavior,biochemical approaches that analyze molecular properties and interactions, and mathematicalmodeling that simulates molecular dynamics based on experimental data.
3. Mechanisms of spindle bipolarity establishment in acentrosomal human cells.
The mitotic/meiotic spindle, a large cytoskeletal structure, ensures faithful chromosome
segregation. In somatic animal cells, centrosomes, the major microtubule organizing centers(MTOCs), move apart during the G2 phase to assemble a bipolar mitotic spindle. On the otherhands, oocytes do not have centrosomes; instead, they exhibit acentrosomal spindle
formation. Human oocytes first form the aster-like microtubule structure in the vicinity of thechromosomes in a Ran-GTP-dependent manner, followed by the assembly of a bipolar
spindle. The mechanism through which human oocytes establish spindle bipolarity without
centrosomes remains unknown. Interestingly, previous studies have shown that humansomatic cells can divide in the absence of centrosomes. However, the molecular mechanisms
for the establishment of spindle bipolarity in human acentrosomal cells remain to beelucidated. To understand the mechanism through which the acentrosomal pathways
contribute to the establishment of spindle bipolarity in human cells, we induced the formationof acentrosomal spindles in human cells through inhibition of PLK4, a critical kinase forcentriole duplication. By observing the acentrosomal spindle, we showed that assembly of
nuclear mitotic apparatus protein (NuMA) in early mitosis is critical for the generation of
spindle bipolarity in human acentrosomal cells. We named the assembled structure of NuMA
as ‘acentrosomal spindle core (ASC)’. The assembly of the ASC structure prior tochromosome congression is supported by dynein and the clustering activity of NuMA. The
ASC is composed of the relatively static fraction of NuMA. Importantly, we found that theoccurrence of bipolarity within the ASC generates two separate spindle poles, leading tobipolar acentrosomal spindle formation. Overall, these data demonstrate that, in the absenceof centrosomes, the ASC structure promotes the establishment of bipolarity in acentrosomal

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359 －

spindle formation to enable proper segregation of chromosomes in human cells.
4. Nutrient-responsive mechanisms that regulate growth and aging
Stem and progenitor cells in our body coordinate their behaviors such as proliferation anddifferentiation with the physiological status. Derangement of the coordination has been
known associated with human diseases such as diabetes and cancers. However, its molecularmechanism remains to be delineated. Using C. elegans, we have found that the insulin/IGF
signaling (IIS) pathway plays a key role in switching between quiescence and activation ofstem and progenitor cells to coordinate organismal growth with the dietary environment.
Similar observations have been reported in other animals such as mice and flies, suggestingthat a common mechanism may operate in the nutritional regulation of stem and progenitor
cells. We have further show that a microRNA, miR-235 acts as a downstream effector of the
IIS pathway to maintain quiescence of both neural and muscle progenitor cells under thenutritionally poor condition. Using forward and reverse genetic approaches, we have recently
identified a whole battery of additional mutants that show phenotypes similar to those of mir235 mutants. Strikingly, our preliminary analysis suggests that some of these mutants isolated
from our forward genetic screenings not only fail to arrest development, but also are shortlived. We aim to elucidate to novel nutrient-responsive mechanisms that regulate growth andaging by characterizing phenotypes of these mutants and identifying their responsible genes.

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Laboratory of Molecular Biology
GOTOH, Yukiko. Professor, Molecular and Cell Biology, Neuroscience, Signal
Transduction
KISHI, Yusuke. Lecture, Molecular and Cell Biology, Neuroscience
OKAZAKI, Tomohiko. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Signal
Transduction
KAWAGUCHI, Daichi. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Neuroscience
Research Projects
1. Regulation of neural stem/progenitor cell fate during mouse neocortical development
We are currently tackling fundamental questions in neurobiology and stem cell biology
including- what defines the ‘stemness’ or ‘differentiation potential’ of NSCs?; Whatmechanisms govern the temporal fate switch of NSCs during neocortical development? (whatis the timer?) ; which embryonic cells are the origin of adult NSCs and what are special about
these cells?; what regulates the diversity of neuronal and astrocytic subtypes, and whatcoordinates their area-specific organization? Through answering them, we would like tounveil basic mechanisms of brain development and to obtain knowledge useful forregenerative medicine.
- Epigenetic control of neural stem/progenitor cell fate
Tissue stem cells in the developing central nervous system (CNS), called neural stem cells(NSCs) or neural precursor/progenitor cells (NPCs), produce various neuronal and glial cell
types in a developmental stage-dependent manner. The temporal and spatial regulation of
NSCs’ differentiation potential is key for precise formation of the complex structure of the
CNS.
Throughout development, the differentiation potential changes as NSCs pass through phasesof expansion, neurogenesis, and astrogenesis. Interestingly, both cell intrinsic and cell
extrinsic mechanisms appear to be important for these transitions. We are interested in
examining the mechanisms underlying the timing of these transitions. The timing of thetransition between the neurogenic and astrogenic phases is critical for brain development, inparticular because the length of the neurogenic phase is an important parameter in determining
the number of neurons in each brain region. We found that the polycomb group complex(PcG) restricts neurogenic competence of NPCs and promotes the transition of NPC fate fromneurogenic to astrogenic.
Moreover, PcG represses the promoter of the proneural gene neurogenin1 and 2 in adevelopmental stage-dependent manner and serves as a developmental timer. We found thatPcG also plays an essential role in regulating NPCs’ fate transitions within the neurogenic
phase, which occur as the switch from producing one neuronal subtype to another. We are
now investigating the mechanism by which PcG acts in a local- and developmental time－139－－ 361 －

dependent manner. As this is a common and important issue for the fate control of tissue stem
cells, we hope that our work will shed light on general mechanisms of stem cell fate control.
Previous studies on chromatin regulation have mainly focused on specific genomic loci.
Surprisingly, we found that, in addition to “local” changes in the chromatin state at specificloci, the “global” chromatin state in the whole genome changes during neural development.
This work revealed that HMGA proteins mediate the open chromatin state in early-stage
NSCs, conferring on them the neurogenic potential.
- Signaling pathways that regulate neural stem/progenitor cell differentiation
We have been investigating signaling pathways that control the NSC fate and differentiation.
We found that the transcription factor Stat3 maintains the NSC pool and uncovered that there
is crosstalk between Stat3 and the Notch effectors Hes1/5, playing an essential role inmaintenance of NSCs. We also found that Wnt/beta-catenin signaling instructs neuronaldifferentiation of NSCs and promotes production of neuronal progenitors in the neocortex,
whereas PDK1-Akt signaling promotes GABAergic neuronal production in the ganglioniceminences.
In the developing neocortex, once NSCs commit to becoming neurons, they stop dividing
and start to migrate toward the pial surface. Thus, we asked what mechanisms couple neuronalfate commitment, cell cycle arrest, and neuronal migration. First, we found that the cdk
inhibitors p57 and p27 contribute to coupling cell cycle arrest and neuronal migration.
Furthermore, our works indicates that Scratch1 and Scratch2 are the missing link that couples
neuronal fate commitment and the onset of migration- proneural transcription factors, which
promote neuronal fate commitment, also induce the expression of Scratch proteins, which inturn trigger the delamination of newborn neurons from the ventricular surface by suppressing
the expression of E-cadherin and other proteins essential for cell adhesion. Since Scratch
proteins belong to the Snail superfamily that mediates the epithelial-to-mesenchymaltransition (EMT) in various contexts, onset of neuronal migration can be considered an EMTlike process.
During the neurogenic phase of mammalian brain development, only a subpopulation of
NSCs differentiates into neurons. Our results support the notion that different levels of Dll1
expression among NPCs works through cell-cell interactions, most likely through the NotchDelta lateral inhibitory signaling pathway, to mediate the selection of differentiating cells.
Dll1 is an essential feedback signal from differentiating cells that suppresses excess neuronaldifferentiation and maintains the NSC pool both in the embryonic and adult brain.

- Mechanisms that regulate the generation and maintenance of adult NSCs

－140－
－ 362 －

In contrast to the embryonic NSCs that quickly and sequentially produce a variety of neuralcell types in a limited time, adult NSCs have a very different mission. Namely, they have to
produce the same sets of neural cell types for a very long time (a lifetime) with little changes
in their differentiation potentials. We are very much interested in the differences between
embryonic and adult NSCs and in trying to find the molecular basis of these differences.
One prominent feature of adult NSCs is their low frequency of cell division, just like manyother adult tissue stem cells. To elucidate the role of the slow cell cycle/infrequent division in
adult NSC biology, we identified a cell cycle inhibitor responsible for their slow cell cycle.
This inhibitor, the cdk inhibitor p57, is highly expressed in adult NSCs and is reduced uponneurogenic stimuli such as running and kainic acid injection, resulting in the release from thecell cycle arrest. Importantly, while a short-term deletion of p57 increases adult neurogenesis,
a long-term deletion of p57 decreases the number of adult NSCs and neurogenesis. This
indicates that the slow cell cycle of adult NSCs is essential for preventing the exhaustion ofthese cells.
Adult NSCs are supported and controlled by a microenvironment (niche), which is essential
for their maintenance. We found that the Notch ligand, Dll1, is a critical part of this niche andis essential for NSC maintenance. Dll1 is expressed in “activated” NSCs and, surprisingly,
segregated asymmetrically to one daughter cell during mitosis. Dll1-inheriting cells thencommit to the neuronal fate and send the signal for NSC maintenance to the other daughter
cell, resulting in asymmetric cell fate between the two daughter cells of an NSC. This study
thus unveils that the sister cell is an important “niche” for NSC maintenance. The asymmetricsegregation of Dll1 is likely important in maintaining the NSC pool size through divisions.
- Molecular mechanisms responsible for neocortical arealization
The neocortex, the most complex brain structure, is unique to mammals. It is responsible forsensory perception and cognition, as well as control of our motor systems. In its tangential
dimension, the neocortex is organized into subdivisions referred to as “areas” that are
distinguished from one another by major differences in their cytoarchitecture andchemoarchitecture, connectivity, patterns of gene expression, and specialized functions.
Although of inarguable importance, the mechanisms controlling arealizaion of the neocortex
still remain elusive. Previous studies have revealed that several genes expressed in neocorticalneural stem cells during early embryonic stage contribute to specify the identities andproperties of neocortical areas. We have been trying to identify genes expressed in specificregions in early embryonic neocortex, and investigating the roles of those genes in neocorticalarealization.

2.Roles of stress-activated MAP kinase in cell death and innate immunity
Previously, we identified MAP kinase and its activator (MAPKK) in growth factorstimulated mammalian cells as well as in Xenopus oocytes. A subgroup of our lab is－141－－ 363 －

continuing the study on MAPK signaling, now focusing on a member of the stress-activated
MAPK superfamily, JNK.
JNK plays a pivotal role in cell death induced by a variety of cellular stresses. Several
proapoptotic proteins, including Bad and FOXO3a, commonly become associated with 14-33 upon phosphorylation by survival-mediating kinases such as Akt and localized in thecytoplasm. We found that phosphorylation of 14-3-3 by JNK releases Bad and FOXO3a from
14-3-3 and promotes their mitochondrial translocation, allowing them to induce apoptosis,
thereby antagonizing the effects of Akt signaling.
We found that JNK is also responsible for the enhancement of Ca2+-evoked release of
secretory vesicles by NGF treatment in PC12 cells. JNK directly associates with andphosphorylates synaptotagmin-4, causing it to become localized to mature secretory vesicles,
and enhancement of their Ca2+-evoked release. These results have revealed a previously
unrecognized molecular link between peptidyl growth factors and secretory machinery.
Currently, we are investigating the roles of stress-activated MAPK pathways in innate
immunity. At early stage of viral infection, host cells employ two strategies to prevent viral
expansion: interferon (IFN) response and apoptosis. It is, however, unknown what conditions
might discriminate between the usage of these two strategies and what molecular mechanisms
would underlie such discrimination. We are now working on identifying the mechanisms thatmediate the choice between these two host defense strategies.

－142－－ 364 －

Laboratory of Genetics
MIURA, Masayuki. Professor, Molecular Genetics of Cell Death
OBATA, Fumiaki. Lecturer, Molecular Genetics of Physiology
KASHIO, Soshiro. Assistant Professor, Molecular Genetics of Regeneration and Metabolism
SHINODA, Natsuki, Assistant Professor, Molecular Genetics of Development
Research Subjects:
Research interests in our Lab are cell fate decision, cell specification, cell behavior and cellcommunications in multicellular organisms. Our research topics of this year are as below.
1. Tissue size regulation by non-apoptotic caspase activity
Caspase is best known as an enzyme involved in programmed cell death, which is conserved among
multicellular organisms. In addition to its role in cell death, caspase is emerging as an indispensable
enzyme in a wide range of cellular functions, which have recently been termed as Caspase-Dependent
non-lethal cellular Processes (CDPs). We examined the involvement of cell death signaling in tissue
size determination using Drosophila wing as a model. We found that the Drosophila executioner
caspases Dcp-1 and Decay, but not Drice, promoted wing growth independently of apoptosis. Most of
the reports on CDPs argue the importance of the spatiotemporal regulation of the initiator caspase,
Dronc; however, this sub-lethal caspase function was independent of Dronc, suggesting a more diverse
array of CDP regulatory mechanisms. Tagging of TurboID, an improved promiscuous biotin ligasethat biotinylates neighboring proteins, to the C-terminus of caspases revealed the differences among
the neighbors of executioner caspases. Furthermore, we found that the cleavage of Acinus, a substrateof the executioner caspase, was important in promoting wing growth. These results demonstrate theimportance of executioner caspase-mediated basal proteolytic cleavage of substrates in sustaining
tissue growth. Given the existence of caspase-like DEVDase activity in a unicellular alga, our results
likely highlight the original function of caspase, not cell death, but basal proteolytic cleavages for cell
vigor.
2. Regulation of epithelial fusion by non-apoptotic caspase activity

Drosophila thorax closure is an example of epithelia fusion during pupal development. We
conducted live imaging to reveal the dynamics and functions of caspases during thorax
closure. CaspaseTRACKER/CasExpress is a sensitive tool to detect both lethal and sublethal caspase-3 activation in vivo. Using this caspase detection system, we found nonapoptotic caspase-3 activation in the leading front cells located along the midline. In thiscase, caspase activity negatively regulated epithelial closure movement. After laser ablationof midline epithelia, we also observed weak caspase activity during wound repair. The
activation of caspase regulated myosin levels and delayed wound healing. Thus nonapoptotic caspase functions in cell motilities are not limited to morphogenesis, but also

－347－
－
365 －

include a variety of other functions such as cancer cell invasion.
3. Microbiota aggravates necrosis-induced pathologies
Sterile inflammation, often triggered by endogenous danger-associated molecular patterns(DAMPs) released from necrotic cells, is observed in many pathological conditions
including cancer, with incomplete understanding of the mechanism and direct causal
relationship. Our previous study showed that deficiency in apoptosis in wing epidermal cells
triggers necrosis-induced systemic immune response. This necrotic fly thus provides asterile inflammatory model. From genetic experiments, we revealed that the necrosis
activates both Toll and IMD innate immune pathways and concomitantly shortens lifespan.
Interestingly, depletion of gut microbiota by antibiotics attenuated IMD pathway, whereas
little effect on Toll pathway, and rescued shorter lifespan. Sequencing of 16S rRNA of gut
DNA homogenates suggested dysbiosis in necrosis fly. Gnotobiotic experiments confirmed
the involvement of the gut microbial species to the host pathophysiology. Therefore, sterile
inflammation driven by necrotic cells is exacerbated by gut microbiota.

－348－
－
366 －

Laboratory of Cell Signaling
ICHIJO, Hidenori. Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
NAGURO, Isao. Associate Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
FUJISAWA, Takao. Project Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
YAMAUCHI, Shota. Project Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
WATANABE, Kengo. Project Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
Research Subjects:
Cells respond to environmental changes by activating signal transduction pathways, which
culminate in the induction of homeostatic responses. The failure to adequately sense, generate
and transduce these signals results in tissue degeneration, auto-immunity or neoplastictransformation. One of the major research subjects of this laboratory is to understand the signalingmechanisms involving the MAP kinase pathways in the context of stress response and humandisease. This includes the initiation and transduction of the stress signals through Apoptosis
Signal-regulating Kinase (ASK) family MAP kinase signaling cascades.
Current topics:
Mammalian ASK family is composed of three closely related members, ASK1 ASK2 and ASK3.
ASK family members belong to the MAP kinase kinase kinase (MAP3K) family, which activates
both the JNK and p38 MAP kinase pathways. ASK family signaling cascades constitute pivotal
signaling pathways in various types of stress response. We have particularly been interested incloning and analyzing the molecules that control ASK family activity. By employing yeast twohybrid screening, pull-down MS analysis and genome-wide siRNA screening, we havesuccessfully identified various molecules that regulate the activity and function of ASK family
proteins. We also explore by using knock-out animals the roles of ASK family and their upstream
and downstream signaling components in various diseases including cancer, inflammation,neurodegeneration and cardio-vascular diseases.
Research Projects
1. Naguro Group
This group is studying on the cellular stress response through ASK family proteins, especially
focusing on osmotic and oxidative stress. One of the main projects is a research on ASK3 andNFAT5 in osmotic stress response. We have identified that ASK3 regulates the WNK1-SPAK/OSR1
pathway which is involved in osmotic stress response and the control of systemic blood pressure in
the kidney. And, we found that ASK3 KO mice exhibit hypertensive phenotype through themisregulation of the WNK1-SPAK/OSR1 pathway. We are now focusing on the relationshipbetween cellular metabolism and osmotic stress. We have established a genome-wide siRNA
screening system searching for the regulators of osmo-responsive proteins (ASK3 and NFAT5) to
identify the cellular sensor and transducer for the osmotic stress signaling. The screening system is

－350－
－
367 －

also used in study of cellular organelle which is promoted by a Grant-in-Aid for Scientific Researchon Innovative Areas. We are studying molecular mechanisms of cell death induced by oxidative
stress. We are also studying on the phenotype of ASK KO mice in several pathological conditions
such as cancer metastasis and acute organ inflammation. We have been engaged in the study of cellcompetition which is promoted by a Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas.
2. Fujisawa Group
This group is focusing on the molecular mechanisms underlying the inherited forms of the motor neuron
disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Cu, Zn superoxide dismutase (SOD1) is one of thecausative genes for ALS. We found that ALS-linked pathogenic SOD1 mutations induce a common
conformational change in SOD1. ALS-linked SOD1 mutants interact with an endoplasmic reticulumresident membrane protein Derlin-1, triggering motor neuron death. Based on this model, we reported
an inhibitor of SOD1-Derlin-1 interaction, which ameliorates pathology in an ALS mouse model.
Recently, we have found that wild-type SOD1 adopts a mutant-like conformation under zinc-deficientconditions. We are currently investigating the molecular mechanism of conformational alteration inwild-type SOD1 under zinc deficiency.

3. Yamauchi Group
This group is studying the molecular mechanism of cellular senescence. Cellular senescence refers
to stress-induced irreversible cell cycle arrest and has recently been implicated in organismal aging.
We performed a genome-wide siRNA screen for genes required for the expression of the cellularsenescence marker p16 in response to DNA damage and mitochondrial dysfunction. We haveidentified several novel regulators of cellular senescence and are examining their roles. We are also
examining the roles of ASK family kinases in cellular senescence.
4. Watanabe Group
This group is studying the molecular mechanism linking the cellular osmosensing to initiate cellvolume recovery mainly through the analyses of an important bidirectional osmotic stressresponsive kinase ASK3. Utilizing genome-wide siRNA screens, we are approaching the regulatory
mechanism of ASK3 activity change under osmotic stress; remarkably, this approach has
successfully led us to the hypothesis that the liquid-liquid phase separation is a general cellularosmosensing system. We have recently demonstrated that ASK3 regulates cell volume in bothhypoosmotic and hyperosmotic stress; then we are trying to elucidate how ASK3 modulates effector
molecules, especially VRAC/LRRC8s, in cell volume recovery systems. Because cell volume is an
essential component for cell, we are also exploring the potential role of ASK3 in cell volumechanging phenomena such as apoptosis beyond the osmotic stress response.

－351－
－
368 －

Laboratory of Protein Metabolism
MURATA, Shigeo. Professor, Molecular and Cell Biology
YASHIRODA, Hideki. Associate Professor, Molecular Biology and Yeast Genetics
HAMAZAKI, Jun. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology
HIRAYAMA, Shoshiro. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology
Research Subjects:
Protein degradation plays an important role in the control of a diverse array of basic cellular activities byrapidly and unidirectionally catalyzing biological reactions. The degradation machinery in eukaryotic
cells consists of two main systems; one mediated by the proteasome and the other by autophagy. The
proteasome, in collaboration with a sophisticated ubiquitin system used for selection of target proteins,
selectively degrades short-lived regulatory proteins as well as abnormal proteins that must be eliminatedfrom the cells (figure 1).

Figure 1: Diverse functions of the ubiquitin-proteasome system in eukaryotes
Pioneering work from the 1980s revealed that the active 26S proteasome with a molecular massof 2.5 MDa is comprised of two subcomplexes: a catalytic core particle (CP; alias 20S proteasome) and
one or two terminal 19S regulatory particles (RPs). The CP forms a packed particle, resulting from axial
stacking of two outer α rings and two inner β rings, which are made up of seven structurally similar α
and β subunits, respectively; the rings form an α1-7β1-7β1-7α1-7 structure. The β1, β2, and β5 catalytic
subunits, as threonine proteases, are associated with caspase-like, trypsin-like, and chymotrypsin-like
activities, respectively. In 1994, work in vertebrate proteasome led to the discovery of the"immunoproteasome" whose β1, β2, and β5 units are replaced by the structurally related and IFN-γ-－ 369 －

induced β1i, β2i, and β5i, respectively, which emphasized their specialized functions in immune
responses (i.e., functioning as a professional antigen processing enzyme). Lately, we identified anotherunique "thymoproteasome", which contains a novel catalytic subunit, designated β5t, which is expressed
exclusively in the thymus. We found that β5t-deficient mice displayed defective thymic development of
CD8+ T cells, suggesting a key role for thymoproteasome in the development of the MHC class Irestricted CD8+ T cell repertoire during thymic positive selection.
Our discovery of two proteasome assembling chaperones (PAC1-PAC2 and PAC3-PAC4
heterodimeric complexes) represents another breakthrough in the field of proteasome research as it
defines the possible mechanisms of mammalian 20S proteasome assembly. We also identified fournovel chaperones (p27, p28, Rpn14 and S5b), which are involved in the assembly of the basesubcomplex in the 19S regulatory particle. In addition, we further revealed that the TRC40/GET
pathway is involved in the proteasome assembly.
It is now clear that proteasome-mediated proteolysis controls various biologically important
processes, such as cell-cycle control, immune responses, metabolic regulation and developmental
programs. On the other hand, the incidences of intractable diseases, such as cancers, infectious diseases,
and neurodegenerative diseases, have been increasing lately especially in the elderly population. In thiscontext, there is general agreement that dysfunction of the intracellular proteolysis machinery is acommon abnormality in those diseases. Under this theme, we have been developing a multipronged
approach for the analysis of intracellular proteolysis, focusing on the 20S and 26S proteasomes as the
major objective, specifically in mammal. We emphasize here that the aforementioned results represent
our own original work, which have been published in prestigious scientific peer-reviewed journals,
positioning our group as the world authority in this field. Similar to our previous fruitful work, we areconfident that the proposed project will contribute to the creation of new bioscientific field and thedevelopment of new therapies for the aforementioned diseases. Notwithstanding the above
achievements, there are still many unanswered yet important questions in this field.
We will continue to gain further insights into the molecular mechanisms involved in the
structures, functions, and regulations of proteasomes. The following section describes in a brief formatof the main hypotheses and goals of our project.
1) Studies on the thymoproteasome designed to determine the mechanisms of its thymus-specificexpression and assembly. These studies will also identify antigenic peptides generated by the β5tcontaining thymoproteasome that govern positive selection of CD8+ T cells.
2) Studies to analyze many uncharacterized PIPs (proteasome interacting proteins) identified by using
the LC-MS/MS system.
3) Studies designed to identify various novel factors involved in transcription, assembly, activity, andlocalization of the proteasome by genome-wide RNAi screening and genetic screening in yeast.
4) Studies to isolate new compounds responsible for up- or down-regulation of proteasome activities
that could be targeted for treatment of certain diseases.

－ 370 －

Research topics in 20191.

In-depth Analysis of the Lid Subunits Assembly Mechanism in Mammals
The 26S proteasome is composed of a catalytic 20S core particle (CP) and a 19S regulatory
particle (RP). The RP is further divided into two subcomplexes, the lid and the base. Our laboratory
has revealed the assembly pathways of the CP and the base. In 2019, we clarified the process of thelid assembly pathway in mammalian cells, which remains to be elucidated.
In our study, each lid subunit (Rpn3, 5-9, 11, 12, 15) was knocked down, and the resulting lid
assembly intermediates were purified and analyzed by mass spectrometry. Further, we also
conducted in vitro binding assays to reveal the interactions among Rpn3, 7, and 15. Our findings
are as follows (Figure 2).
•

Rpn15 directly binds to Rpn3 and promotes Rpn3–Rpn7 association in vitro.

•

The two subcomplexes, Rpn3-7-15 and Rpn5-8-9-11, can be formed independently.

•

Rpn11 is not involved in the formation of Rpn5-8-9, whereas Rpn5, 8, and 9 form a complex
only when all the three subunits are present.

•

Rpn6 is required for interaction between Rpn3-7-15 and Rpn5-8-9-11.

•

Rpn12 is incorporated at the final step of lid formation.

Figure 2: Assembly pathway of the mammalian proteasome lid subcomplex.
LP2 (lid particle 2) is an intermediate originally identified in yeast rpn12 mutant cells.

2.

Specific Modification of Aged Proteasomes Revealed by Tag-Exchangeable Knock-In Mice
The proteasome is the machinery responsible for selective degradation of proteins in the cell, anddetermines the lifespan of various proteins. Thus, maintaining the quality of the proteasome is－ 371 －

important for proper cell function. However, it is unclear how proteasomes change over time andhow aged proteasomes themselves are disposed.
We generated Rpn11-Flag/enhanced green fluorescent protein (EGFP) tag-exchangeable knock-in
mice and established a method for selective purification of old proteasomes. Analysis of MEF cells
from these mice showed that the half-life of the proteasome in MEF cells was about 16 hours. By
purifying interacting proteins with old proteasomes, it was revealed that the thioredoxin-like protein
Txnl1, the deubiquitinating enzyme Usp14, and actin showed increased interactions with oldproteasomes. We also analyzed the phosphorylation status of old proteasomes and found that Ser 6
in the Rpn3 subunit was specifically phosphorylated in old proteasomes. This phosphorylation of
Rpn3 was mediated by the casein kinase CK2α', and was responsible for the turnover of old
proteasomes.
3.

FAM48A mediates compensatory autophagy induced by proteasome impairment

UPS and autophagy are known as major proteolytic systems in cells. UPS and autophagy play pivotal
roles in protein quality control through protein degradation. In contrast to UPS, which is responsible
for selective degradation, autophagy is induced by nutrient starvation and degrade bulk of cytosolic
contents. Activities of these degradative pathways are carefully orchestrated, and autophagy isupregulated during proteasome dysfunction for cellular homeostasis. However, the mechanism bywhich proteasome impairment induces compensatory autophagy has remained largely elusive. In thisstudy, we show that FAM48A mediates autophagy induction during proteasome inhibition. FAM48A
is degraded by the proteasome and knockdown of FAM48A led to defective localization of Atg9 on
recycling endosomes. Our results indicate that FAM48A act as a kind of sensor that is required forcompensatory autophagy induction upon proteasome impairment.
4.

Defective induction of the proteasome associated with T-cell receptor signaling underlies T-cellsenescence

The proteasome is essential for a variety of cellular processes including senescence and T‐cell
immunity. The decrease in proteasome activity is known to be associated with the aging, but theregulation of the proteasome in CD4+ T cells in relation to aging is unclear. In this study, we showthat defects in the induction of the proteasome in CD4+ T cells upon T‐cell receptor (TCR) stimulation
underlie T‐cell senescence. Proteasome dysfunction promotes senescence‐associated phenotypes,
including defective proliferation, cytokine production and increased levels of PD‐1+ CD44High CD4+
T cells. Proteasome induction by TCR signaling via MEK‐, IKK‐ and calcineurin‐dependent
pathways is attenuated with age and decreased in PD‐1+ CD44High CD4+ T cells, the proportion ofwhich increases with age. Our results indicate that defective induction of the proteasome is a hallmark
of CD4+ T‐cell senescence.

－ 372 －

Published papers
1.

Ohigashi I, Tanaka Y, Kondo K, Fujimori S, Kondo H, Palin AC, Hoffmann V, Kozai M,
Matsushita Y, Uda S, Motosugi R, Hamazaki J, Kubota H, Murata S, Tanaka K, Katagiri T,
Kosako H, Takahama Y. (2019) Trans-omics Impact of Thymoproteasome in Cortical Thymic
Epithelial Cells. Cell Rep. 2019 Nov 26;29(9):2901-2916.e6. doi: 10.1016/j.celrep.2019.10.079.

2.

Arata Y, Watanabe A, Motosugi R, Murakami R, Goto T, Hori S, Hirayama S, Hamazaki J,
Murata S. (2019) Defective induction of the proteasome associated with T cell receptor signaling
underlies T cell senescence. Genes Cells. Oct 17. doi: 10.1111/gtc.12728.

3.

Bai M, Zhao X, Sahara K, Ohte Y, Hirano Y, Kaneko T, Yashiroda H, Murata S. (2019) In-depth
Analysis of the Lid Subunits Assembly Mechanism in Mammals. Biomolecules. May 31;9(6).
pii: E213. doi: 10.3390/biom9060213.

4.

Motosugi R, Murata S. (2019) Dynamic Regulation of Proteasome Expression. Front Mol Biosci.
May 1;6:30. doi: 10.3389/fmolb.2019.00030. eCollection 2019.

5.

Apavaloaei A, Brochu S, Dong M, Rouette A, Hardy MP, Villafano G, Murata S, Melichar HJ,
Perreault C. (2019) PSMB11 Orchestrates the Development of CD4 and CD8 Thymocytes via
Regulation of Gene Expression in Cortical Thymic Epithelial Cells. J Immunol. Feb
1;202(3):966-978. doi: 10.4049/jimmunol.1801288.

6.

Arata Y, Watanabe A, Motosugi R, Iemura SI, Natsume T, Mukai K, Taguchi T, Hirayama S,
Hamazaki J, Murata S. (2019) FAM48A mediates compensatory autophagy induced byproteasome impairment. Genes to Cells, 10.1111/gtc.12708

7.

Tomita T, Hirayama S, Sakurai Y, Ohte Y, Yoshihara H, Saeki Y, Hamazaki J, Murata S. (2019)
Specific modification of aged proteasomes revealed by tag-exchangeable knock-in mice. Mol
Cell Biol. 39, e00426-18.

8.

Tomaru U, Konno S, Miyajima S, Kimoto R, Onodera M, Kiuchi S, Murata S, Ishizu A, Kasahara
M. (2019) Restricted Expression of the Thymoproteasome Is Required for Thymic Selection andPeripheral Homeostasis of CD8+ T Cells. Cell Rep. 26, 639-651.

9.

Otsubo R, Mimuro H, Ashida H, Hamazaki J, Murata S, Sasakawa C. (2019) Shigella effector
IpaH4.5 targets 19S regulatory particle subunit RPN13 in the 26S proteasome to dampen
cytotoxic T lymphocyte activation. Cell Microbiol. 21, e12974.

10. Takahata Y, Ohigashi I, Murata S, Tanaka K. (2019) Thymoproteasome and peptidic self.
Immunogenetics. 71, 217-221.

－ 373 －

Adjunct Laboratory
Laboratory of Pathology and Development
OKADA, Yuki. Professor, Germ cell development, Epigenetics
MAKINO, Yoshinori. Assistant Professor, Germ cell development, Epigenetics
FUJIWARA, Yasuhiro, Assistant Professor, Germ cell development, Cell biology
Research topics:
Our laboratory has been focusing on elucidating the physiological roles of epigenetics,
especially histone modifications and chromatin structure, during spermatogenesis andsubsequent early embryogenesis. Following three projects have been ongoing.
1) Molecular understanding of transition from prospermatogonia to spermatogonial stem
cells
Spermatogonial stem cells (SSCs) are tissue specific stem cells, which continuously produce
sperm throughout men’s life. After birth, embryonic male germ cells, called
prospermatogonia, differentiate into either SSCs or spermatogonia, the latter of which
proceed further differentiation to support the first transient spermatogenesis. It also suggeststhat certain mechanisms protect SSCs from spontaneous differentiation. In order to findsuch mechanisms, we performed single cell RNA-sequencing (scRNA-seq), andsuccessfully identified Dec2 as an inhibitory factor that protects SSCs from inadequate
differentiation (Makino et al., 2019) (Figure 1).

Figure 1. Identification of novel factors involved in maintaining the undifferentiated state ofsperm stem cells by single-cell RNA sequencing.

－－1－
374 －

2) Functional analyses of factors involved in meiotic axis formation and transcription
Meiotic chromosomes form a characteristic structure called an axis-loop structure, whichis thought to provide a "field" for the homologous pairing and recombination. Several
meiosis-specific cohesins are involved in the axis-loop formation to ensure the accuracy ofhomologous pairing and recombination, but the precise molecular mechanism hasn’t been
fully elucidated. We recently found that HORMAD1, a protein expressed in early phase ofaxis formation, is recruited to the pairing site through interaction with cohesins and plays animportant role in accurate chromosome pairing（Fujiwara et al., PLoS Genet., 2020）. We arealso studying the role of local conformation of the genome-chromatin in the regulation of
meiotic transcription.
3) Understanding the global architecture of sperm-retained histones
In mammals, sperm is the only cells possessing chromatin without histones. However, asmall amount of histones are still retained in sperm, and their function has been a bigquestion in the field (Okada & Yamaguchi, 2017). We previously generated transgenic mice,in which histone eviction and retention during spermiogenesis can be visualized in live mice
(Makino et al., 2014, Kojima et al., 2018). We also identified a novel phosphorylation in agerm cell specific H2A variant (known as TH2A), and Haspin as its kinase (Hada et al.,2017a, Hada et al., 2017b). Importantly, the pTH2A was specifically accumulated in(peri)centromere of meiotic chromosome and condensed sperm chromatin, suggesting that
pTH2A is involved in centromere phosphorylation network, and also a new indicator ofchromatin condensation.
More recently, we developed a method for efficient solubilization of highly condensed
sperm chromatin by using Nucleoplasmin. This method enabled us to determine thegenome-wide localization of sperm-retained histones by ChIP-seq and found thatsperm-retained histones are mainly localized in gene desert, while modified histones areenriched in specific gene elements depending on the modification (Yamaguchi et al., 2018)(Figure 2). More recently, we also demonstrated the critical role of histone ubiquitylation inhistone-protamine replacement during spermiogenesis (Kim et al., 2020).

－－2－
375 －

Figure 2. A model of modification-specific localization of retained histones in sperm
genomeRecent publications
Fujiwara Y, Horisawa-Takada Y., Inoue E., Tani N., Shibuya H., Fujimiya S., Kariyazono R.,
Sakata T., Ohta K., Araki K., Okada Y., Ishiguro KI. (2020) “Meiotic cohesins mediate
initial loading of HORMAD1 to the chromosomes and coordinate SC formation during
meiotic prophase” PLoS Genet. 16(9):e1009048.
Kim CR., Noda T., Kim HK., Kim G., Park SW., Na YW., Oura S., Shimada K., Bang I.,
Ahn JY., Kim YR., Oh SK., Choi HJ., Kim JS., Jung I., Kee H., Okada Y., Ikawa M., Baek
SH. (2020). “PHF7 Modulates BRDT Stability and Histone-to-Protamine Exchange during
Spermiogenesis”. Cell Rep. 32(4):107950.
Tsuboyama K, Osaki T, Matsuura-Suzuki E, Kozuka-Hata H, Okada Y, Oyama M, Ikeuchi Y,
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Zhang J., Fujiwara Y. (co-first author), Yamamoto S., *Shibuya H. (2019), “A
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Makino Y, Jensen NH, Yokota N, Rossner MJ, Akiyama H, Shirahige K, *Okada Y. (2019)“Single cell RNA-sequencing identified Dec2 as a suppressive factor for spermatogonial
differentiation by inhibiting Sohlh1 expression.” Sci Rep. 9: 6063.

－－3－
376 －

DEPARTMENT OF PHARMACY
Laboratory of Chemistry and Biology
URANO, Yasuteru
Professor, Chemical Biology
HANAOKA, Kenjiro Associate Professor, Chemical Biology
UENO, Tasuku
Assistant Professor, Chemical Biology
KOMATSU, Toru
Project Assistant Professor, Chemical Biology
Research topics:
One of the great challenges in the post-genome era is to clarify the significance of biologicalmolecules directly in living cells/organisms. The expression and metabolism of these molecules
are precisely regulated in terms of time and space. If we can visualize (or manipulate) a moleculein action, it will be possible to acquire biological information that is unavailable when dealing
with cell homogenates. One promising approach to achieve this goal, we believe, is to design andsynthesize functional sensor molecules, which allow biological information (e.g. Ca2+ influx,
enzyme activity, oxidative stress) to be monitored by spectroscopic methods. For this purpose,
we have developed a number of fluorescent probes and smart MRI agents for intracellularmessengers, and successfully applied them to living cells and organisms. We have also succeeded
in developing functional photosensitizers that inactivate target molecules or induce oxidative
stress to specific cells.
1. Design, synthesis and biological application of novel sensor molecules for cellularsignaling molecules, such as Ca2+ ion, reactive oxygen species, or various enzymes.
2. Design and synthesis of novel MRI probes/bioluminescence for in vivo imaging.
3. Application of fluorescent probes to optical imaging of cancer.
4. Development/application of fluorescent probes for diagnostic applications.
5. Establishment of a methodology to monitor the behaviors of the proteins of interest withfluorescent molecules.
6. Establishment of chemically inducible cellular signal perturbation techniques.

Research highlights in 2018:
1. Development of an activatable photoacoustic probe for hypochlorous acid (Anal. Chem., 2019,91, 9086–9092)
Photoacoustic (PA) imaging is a growing imaging modality which constructs PA images bydetecting ultrasound generated by the photoexcitation of target molecules. PA imaging combines
both advantage of optical imaging that can selectively excite a specific target, and that of ultrasoundimaging capable of imaging in the deep tissue. In addition to PA imaging of endogenous
chromophore such as hemoglobin, exogenous contrast agents designed to visualize specific targets

－358－
－
377 －

could enable PA imaging of biomolecules or biological processes which is not able to be observed
by PA imaging of endogenous chromophore. In particular, “activatable PA probes”, which can show
PA signal only when a specific target exists, are very attractive contrast agents because suchactivatable probes can accomplish highly sensitive detection and enable the real-time imaging oftarget biomolecules or biological processes. In this study, we set out to develop an activatable PAprobe, which can show PA signal in reaction with hypochlorous acid (HOCl), and performed PA
imaging of HOCl in mouse subcutis. By utilizing the spirocyclization strategy for detection of HOCl,
we succeeded in developing an activatable PA probe which can detect HOCl. This probe selectively
reacted with HOCl among various ROS, and showed a large increase of absorption at 660 nm andPA signal. The probe was subcutaneously injected to the thigh of a mouse and then showed a strong
PA signal only when HOCl was injected to the same place, which enabled the construction of 3D PA
images of HOCl in mouse subcutis.
2. Development of methodologies for globally analyzing peptide metabolizing activities inbiological samples (Anal. Chem., 2019, 91, 11497-11501)
In this study, we have developed a novel assay platform to globally study and search for enzymatic
activities that metabolize a library of peptides, to differentiate between sample sets, i.e., biologicalsamples from disease and normal states. We initially developed a methodology to globally monitor
the metabolism of a peptide library by monitoring their substrate consumption with LC-MS. The
original assay was performed with a mixture of proteins. Therefore, despite its high throughput, it
was difficult to distinguish between metabolisms mediated by multiple enzymes in the biosamples.
In this study, by separating the enzymes before performing the activity assay, we could dramatically
improve the data points of the analysis and consequently increasing the chances of discoveringinteresting reactivities of peptides. We established a system where we simultaneously monitored themetabolism of 74 peptides in 308 protein spots for a single sample, and this global metabolism assay
successfully led to the discovery of a

novel

colorectal tumor-related

alteration of

peptide-metabolizing activity targeting the endopeptidase, thimet oligopeptidase (THOP).

－359－
－
378 －

Laboratory of Protein Structural Biology
SHIMIZU, Toshiyuki. Professor, Structural Biology
OHTO, Umeharu. Associated Professor, Structural Biology
HIRANO, Yoshinori. Assistant Professor, Structural Biology (Jan. 1, 2019~)
Zhang Zhikuan, Assistant Professor, Structural Biology (Jan. 1, 2020~)
Research Topics:
Structural biology seeks to provide a complete and coherent picture of biologicalphenomena at the molecular and atomic level. The three-dimensional structure ofmacromolecules at an atomic level can create an actual picture of how they work. Thesedays, structural biology is also called structural cell biology and/or structural life science,and is changing into the research field toward life science. Our laboratory aims at achieving
a comprehensive understanding of structure/function relationships of key cellularcomponents and processes, and roles in living cells. In the elucidation of three-dimensional
structures, X-ray crystallography is extensively used since this method provides us withdetailed structural information on the biological functions and roles. We also take aninterdisciplinary approach, combined with methods of biophysics, biochemistry, molecularbiology, genetic and protein engineering. Moreover, we take small angle X-ray scattering(SAXS) and cryo-electron microscopy (cryo-EM). SAXS can provide a wealth of structural
information on biomolecules in solution and is compatible with a wide range ofexperimental conditions. Cryo-EM has triggered a revolution in structural biology and has
become a newly dominant discipline. Especially, single particle cryo-EM has become apowerful method for atomic structure determination. With these structural biologicalapproaches, we can obtain the information on three dimensional structures that are requiredfor drug design and discovery.
The undergoing research areas are summarized as given below:
1. Structural analyses of proteins and nucleic acids using X-ray crystallography and small
angle X-ray scattering
2. Structures of immune-system proteins and their complexes
3. Structures of proteins in signal transduction and their complexes
4. Single particle analysis by cryo-electron microscopy
1. Structural basis of phosphatidylcholine recognition by the C2-domain of cPLA2α
Phospholipase A2 (PLA2) is a member of a diverse enzyme superfamily that hydrolyzes
－363－
－
379 －

the sn-2 acyl bond of glycerol-based phospholipids (PLs). Ca2+-stimulated translocation ofcytosolic phospholipase A2α (cPLA2α) to the Golgi induces arachidonic acid production, therate-limiting step in pro-inflammatory eicosanoid synthesis, including certain prostaglandins
and leukotrienes. Mechanistically, the membrane translocation of cPLA2α is driven
primarily by its N–terminal C2-domain rather than its catalytic domain. The lack ofstructures for the cPLA2α C2-domain or for the cPLA2α catalytic domain containing boundphosphoglyceride has hampered understanding of the structural basis that underlies the lipid
activation mechanisms and the known preference of cPLA2 for phosphatidylcholine (PC)enriched membranes.
Here, we report the structure of the cPLA2α C2-domain (at 2.2 Å resolution), whichcontains bound 1,2-dihexanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DHPC) and three Ca2+ ions(Fig. 1A). Two Ca2+ are complexed at previously reported locations in the lipid-free C2domain. One of these Ca2+ions, along with a third Ca2+, bridges the C2-domain to the DHPC
phosphate group, which also interacts with Asn65. Tyr96 plays a key role in lipid headgroup
recognition via cation–π interaction with the PC trimethylammonium group (Fig. 1C).
Mutagenesis analyses confirm that Tyr96 and Asn65 function in PC binding selectivity by
the C2-domain and in the regulation of cPLA2α activity. The DHPC-binding mode of thecPLA2α C2-domain, which differs from phosphatidylserine or phosphatidylinositol 4,5bisphosphate binding by other C2-domains, expands and deepens knowledge of the lipidbinding mechanisms mediated by C2-domains.

Figure 1. The phosphatidylcholine recognition by the cPLA2α C2 domain.
A. Three Ca2+ ions enclosed by calcium binding loops (CBR1 - CBR3) bridge PC and C2
domain. B. In the crystal, cPLA2α C2 domain packs with neighboring molecules and form a

－364－
－
380 －

hexameric ring-like structure. The DHPC molecule locates inside the ring and packs withneighboring molecules, resulting in a tube-like structure enclosed by the C2–domain ring. C.
The trimethylammonium group which is the specific structure of PC among phospholipids
is stabilized by cation -π interaction with Tyr96.
2. Polar recruitment of RLD by LAZY1-like protein during gravity signaling in plant root
Plant organs sense gravity as a directional cue to control their growth orientation andshoots typically grow upward while roots grow downward. This growth response to gravity
is known as gravitropism. An asymmetric distribution of plant hormone “auxin” results inthe differential growth of a plant organ, causing the plant to curve or bend because highauxin concentration inhibits cell division. When plant organs incline and turn away, achange in their orientation relative to gravity is perceived in specialized gravity-sensing
cells (known as statocytes) that contain high-density starch-accumulating amyloplasts.
Amyloplasts relocate according to the direction of gravity, triggering intracellular gravity
signaling. The mechanism of the intracellular signaling is largely elusive. A plant specificgene family of LZY (LAZY1-LIKE) plays important roles in the asymmetric auxin
distribution in response to a gravity. However, their functions in gravity signaling is largely
unknown.
Here, we demonstrate that RCC1-like domain (RLD) proteins, identified as LZYinteractors, are essential regulators of polar auxin transport. We show that interaction of the
CCL domain of LZY with the BRX domain of RLD is important for the recruitment of RLD
from the cytoplasm to the plasma membrane by LZY. The isothermal titration calorimetry
analysis revealed that the interaction between BRX domain and CCL domain is strong witha dissociation constant (KD) of 10 nM. We have determined the crystal structure of RLD2
BRX domain bound to LZY3 CCL domain at 1.35 Å resolution (Fig. 2A). This is the firststructure of BRX domain that adopts a compact α + β structure. The CCL domain is folded
into a β hairpin structure and docks into the hydrophobic groove of the RLD2 BRX domain
by forming an antiparallel intermolecular β – β association between the CCL β-hairpin and
BRX domain. Structure-based mutations that disrupt the interaction between CCL and BRX
were found to prevent the recruitment of RLD1 to the PM by LZY3. These results
demonstrate that the CCL-BRX interaction is sufficient for LZY-dependent RLD
recruitment to the plasma membrane. These mutants also interfered with LZY3 function in
statocytes in root. Our results offer a molecular framework in which gravity signal firstemerges as polarized LZY3 localization in gravity-sensing cells, followed by polar RLD1
－365－
－
381 －

localization and PIN3 re-localization to modulate auxin flow (Fig. 2C).

Figure 2. Structure and function of the LZY CCL – RLD BRX complex essential for
gravitropism.
A. LZY3 CCL adopts a β-hairpin structure and form a inter-molecular β-sheet with β3strand of RLD 2 BRX domain. The hydrophobic groove between β3-strand and α1-helix in
the RLD2 BRX interact with LZY3 hydrophobic residues including Trp275 and Leu285
while RLD2 Arg1038 stabilizes the β-hairpin structure of LZY3CCL by forming hydrogenbonds. B. Schematic diagrams of LZY-RLD-mediated gravity signaling in columella cells.

－366－
－
382 －

Laboratory for Immunology and Microbiology
HORI, Shohei, Professor, Immunology, Molecular Biology
NAKAJIMA, Akira, Assistant Professor, Immunology, Molecular Biology
MURAKAMI, Ryuichi, Project Assistant Professor, Immunology, Molecular Biology
Research overview
The ultimate goal of our laboratory is to understand the basic principles that govern
immunological self-tolerance and tissue homeostasis. While it is well established that“recessive” or cell-intrinsic mechanisms of tolerance, namely clonal deletion and anergy ofautoreactive lymphocytes, do operate in the immune system, accumulating evidence
indicates that natural self-tolerance is rather dominant, based on cell-extrinsic regulation of
auto-aggressive lymphocytes by a distinct functional class of T lymphocytes, called
regulatory T (Treg) cells that express the transcription factor Foxp3 and are committed toimmune-suppressive and tissue-protective functions. The notion that Foxp3-expressing Treg
cells play a central role in the establishment and maintenance of immunologicalself-tolerance and homeostasis is well illustrated by the discovery that defective generationor function of Treg cells underlies the development of a fatal autoimmune, inflammatory,
and allergic disease in Foxp3-mutant mice and humans suffering from the IPEX syndrome.
Findings that Treg cells exert tissue-protective or immune-suppressive functions under
diverse circumstances have raised the question of what mechanisms ensure the robustness ofTreg cell functions, and thus of immunological tolerance, in the face of unpredictable
perturbations from the environment such as infection or inflammation. To answer thisquestion, we have focused on the mechanisms that ensure the stability and adaptability ofTreg cells in changing environments.
We have previously shown that, although Treg cells exhibit phenotypic plasticity, theyretain epigenetic memory of, and thus remain committed to, Foxp3 expression andimmune-suppressive and tissue-protective functions. We are now addressing themechanisms underlying this epigenetic memory of Treg cell phenotype and function.
Another focus of our research is to understand how Foxp3 and Treg cells regulate
immunological self-tolerance and tissue homeostasis in changing environments. To address
this question, we have addressed how Foxp3 mutations found in human IPEX impinge on
Treg cells in vivo using knock-in mutagenesis in mice. Our analysis revealed that, while themajority are loss-of-function mutations, one particular missense mutation, namely the
Foxp3A384T mutation, acts as an “edgetic” perturbation that specifically alters Foxp3
interactions with specific target genes by expanding the DNA-binding specificity of Foxp3.
Furthermore, this mutation preferentially impairs the ability of Treg cells to adapt to certain
non-lymphoid tissue environments and thereby leads to tissue-restricted autoimmunity.
Mechanistically, repressed BATF expression contributes to the defective generation andaccumulation of such tissue Treg cells. By taking advantage of this unique Foxp3 allele, we
－365－
－
383 －

are currently investigating how Treg cells adapt to diverse and fluctuating tissue
environments.

－366－
－
384 －

Laboratory of Molecular Pharmacokinetics
KUSUHARA, Hiroyuki. Professor, Membrane Transport (Kidney and Brain)
MAEDA, Kazuya. Lecturer, Membrane Transport (Liver and Intestine)
HAYASHI, Hisamitsu. Assistant Professor, Translational and reverse-translational research on
pediatric liver diseases
MIZUNO, Tadahaya. Assistant Professor, (1) Computational Systems Pharmacology, (2) Functional
Characterization of Orphan Transporters
Research Subjects:
The pharmacokinetic properties of drugs are critical factors governing theirpharmacological/adverse effects in the body, which determine their exposure to the target molecules.
A major reason for failures in drug development is attributed to unsuitable pharmacokinetic properties,
resulting in insufficient exposure to the target. Therefore, it is important to predict the disposition of
new drug candidates particularly during the early stage of drug development, and select those with
optimal pharmacokinetic properties for further development. One of the major research interests ofthis laboratory is the development of a method to predict the disposition of drugs in the body(absorption, hepatic and renal elimination,【Intestine】

and distribution). As one of the determinantAbsorption

factors of drug disposition, we have focusedon transporters which regulate the permeationIn

addition,

weare

MRP2 BCRPOAT Ps PEPT1 ASBT

MRP3

Blood

P-gp/
OATPsOAT4PEPT1/ 2
OCTN1/2
MRP2/4
MD R1

BIliary excretion

Figure 1. Responsible transporters for drug disposition
Blood

in drug disposition and drug response, andinvolvingP-gp/ MRP2 BCRP BSEP
MDR1

also

transporters causing interindividual variations
interactions【Liver】
Oatp1/2/4/
NTCP OATPOCT1 OAT2MRP3-C/B/8

OCT1/2 OAT1/3

Urinary excretion

investigating the genetic variations in thesedrug-drug

OATPs【Kidney】

of compounds with a low molecular weightacross the plasma membrane (Figure 1).

P-gp/
M DR1

D

drug

D

KidneyLiver D
I

D
I

I

I

transporters (Figure 2). We have identified atransporter (MATE) responsible for the druginteractions with cimetidine, a well-known

I

D

D

Bile
D

I

Blood Portal vein

代謝酵素

I

Hepatocyte

D

I

★ D

I

I

D

D
I

I

D

★ D

★ D

D

D

I
D

I

drug which causes drug interactions in the

D
D

I

★ D
I

I

D

D

Bile

Intestine

D

D

D

I

D

代謝酵素 D
D

I
I

D

I

D

I

D

D

D

D

I

I

I

urinary excretion of cationic drugs. As a new
approach for quantitative analysis of druginteractions, we adopted a cluster Newton

Feces

D

D
I

→Portal vein

Urine

Figure 2. Target sites of drug-drug interactions

－367－
－
385 －

Blood

method (CNM) that provides group of solutions by taking large sets of initial values, and thereby,
improving the efficiency and reliability of the physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model
analysis of drug interactions. We successfully applied CNM to construct several kinds of PBPK
models for the prediction of drug-drug interaction risks. Besides the conventional drug interaction
study, we propose the application of PET imaging for investigating the drug transporters which
determine the local drug concentrations, and metabolome to identify endogenous compounds which
can be used to evaluate the drug transporter activities in vivo in human.
Bile salt export pump (BSEP, encoded by ABCB11), an ABC transporter localized on thecanalicular membrane (CM) of hepatocytes, mediates biliary excretion of bile acids (BA). Its
dysfunction impairs bile formation, a liver condition called intrahepatic cholestasis (IC). Currently, theonly therapeutic approach for severe IC is liver transplantation. We have shown that the dysfunction of
BSEP in IC is associated with its decreased expression on the CM and then searched potential
compounds to restore BSEP expression. Sodium 4-phenylbutyrate (NaPB), a drug approved for urea
cycle disorder (UCD), was found as the candidate. Animal experiments and retrospective study in
UCD patients indicated that treatment with NaPB increases BSEP expression on the CM and thereby
its function (Figure 3). Clinical study in three patients with PFIC2, the most severe form of IC caused
by mutation in ABCB11, showedthat NaPB therapy markedly
improvedbiochemical

tests,

clinical symptoms, and liver
histopathology. Based on thesefacts, we have started clinical
trial to obtain approval for new
indications of NaPB for IC.

Figure 3. Increased BSEP expression on the CM by NaPB treatment

The important characteristic of omics is the conversion of the biological information of asample into numeric values by its comprehensiveness, which enables mathematical approaches toanalyze biological samples. As an application of the concept, we have developed a novel profile data
analysis method, orthogonal linear separation analysis (OLSA). OLSA enables to decompose apharmacological effect into more elementary effects, which helps us to understand thepharmacological effect. Pharmacological-effect decomposition strategy contributes to drug
discovery such as drug repositioning, toxicity prediction, etc (Figure 4).

－368－
－
386 －

More

than

400

SoluteCarrier (SLC)-type transporter genes
have been identified in human genome.
However, the physiological roles of
30% of the genes remained unknown.
These transporters are referred to asorphan transporters. To elucidate thefunction of orphan transporters willlead to deep understanding of thetransport mechanisms of important
substances in the living body. We have

Figure 4. Spectral decomposition strategy of drug effectwith OLSA to discover unrecognized aspects

investigated the physiological roles of orphan transporters whose expression is altered under disease
conditions, such as SLC2A6.

Current research topics of our laboratory are as follows:
1. Prediction of drug disposition from in vitro data, interindividual variations in drug dispositionand drug-drug interactions using a physiologically-based pharmacokinetic model
2. Clarification of transport systems in liver, kidney and the blood-brain and blood-cerebrospinal
fluid barriers
3. Elucidation of the drug-drug interaction mechanisms involving drug transporters
4. In vivo real-time pharmacokinetic analysis using PET imaging
5. Translational and reverse-translational research on pediatric liver diseases.
6. Elucidation of pharmacological effects with profile data analysis
7. Elucidation of the physiological importance of orphan transporters

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－
387 －

Laboratory of Chemical Pharmacology
IKEGAYA, Yuji. Professor, Neuroscience, Pharmacology
KOYAMA, Ryuta. Associate Professor, Neuroscience, Pharmacology
SASAKI, Takuya. Assistant Professor, Neuroscience, Pharmacology
NAKASHIMA, Ai. Assistant Professor, Neuroscience
MATSUMOTO, Nobuyoshi. Assistant Professor, Neuroscience
Research Topics:
We have focused our research on the pharmacological analysis of the central nervous system,with a goal of understanding brain functions using pharmaceutical agents as tools. Historicallya number of effective drugs for brain diseases were found accidentally before the detailed
analysis of diseases. Analyses of these drugs have led to an understanding of the actual causeof these diseases. Therefore, it makes sense to apply various pharmacological drugs to analyze
brain functions. Furthermore, in order to understand brain function, it is necessary to combine
information of whole animal with cellular and molecular data. The following are our current
research topics.
1. Central histamine boosts perirhinal cortex activity and restores forgotten object memories.
Background: A method that promotes the retrieval of lost long-term memories has not been
well established. Histamine in the central nervous system is implicated in learning andmemory, and treatment with antihistamines impairs learning and memory. Because histamine
H3 receptor inverse agonists upregulate histamine release, the inverse agonists may enhancelearning and memory. However, whether the inverse agonists promote the retrieval offorgotten long-term memory has not yet been determined. Here, we employedmultidisciplinary methods, including mouse behavior, calcium imaging, and chemogenetic
manipulation, to examine whether and how the histamine H3 receptor inverse agonists,
thioperamide and betahistine, promote the retrieval of a forgotten long-term object memory
in mice. In addition, we conducted a randomized double-blind, placebo-controlled crossover
trial in healthy adult participants to investigate whether betahistine treatment promotes
memory retrieval in humans. The treatment of H3 receptor inverse agonists induced therecall of forgotten memories even 1 week and 1 month after training in mice. The memory
recovery was mediated by the disinhibition of histamine release in the perirhinal cortex, which
activated the histamine H2 receptor. Histamine depolarized perirhinal cortex neurons,enhanced their spontaneous activity, and facilitated the reactivation of behaviorally activatedneuronal ensembles. A human clinical trial revealed that treatment of H3 receptor inverse
agonists is specifically more effective for items that are more difficult to remember andsubjects with poorer performance. These results highlight a novel interaction between thecentral histamine signaling and memory engrams.

－369－
－
388 －

2. Deep Learning-Based Quality Control of Cultured Human-Induced Pluripotent Stem CellDerived Cardiomyocytes
Drug-induced cardiotoxicity, such as QT prolongation and torsades de pointes, is one of themain reasons for drug attrition and contributes to 16% of the adverse effects reported inclinical trials. Thus, establishing preclinical cardiac safety assay systems with high clinicalpredictability is of particular importance; however, due to species differences, conventionalmodels for safety pharmacology studies using animal-derived tissues and cells have failed to
fully predict drug responses in humans. Human-induced pluripotent stem cell-derived
cardiomyocytes (hiPSC-CMs) may help resolve this problem. However, one concern is theinconsistent qualities of hiPSC-CMs; the viability of cultured hiPSC-CMs varies depending
on product lots, experimental trials, and the skills of experimenters, even though experimental
procedures are identical, and some cultures fail to grow normally. To attain reproducibility,
well-trained experimenters must inspect the nature of hiPSC-CMs visually and exclude lowquality hiPSC-CMs from data analyses with care. This manual process is restricted by humanresources and prevents high-throughput screening for cardiotoxicity. Given that previous
studies have shown that machine learning is useful for the quality control of hiPSC colonies,
we reasoned that a similar machine learning approach is also applicable to the quality controlof hiPSC-CMs. To test this hypothesis, we used bright-field images of cultured humaninduced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs) and trained a
convolutional neural network (CNN), a machine learning technique, to decide whether thequalities of cell cultures are suitable for experiments. VGG16, an open-source CNN
framework, resulted in a mean F1 score of 0.89 and judged the cell qualities at a speed ofapproximately 2000 images per second when run on a commercially available laptop
computer equipped with Core i7. Thus, CNNs provide a useful platform for the highthroughput quality control of hiPSC-CMs.
3. Role of microglia in hemodiapedesis during development.
Microglia, the tissue-resident immune cells in the central nervous system, are key players indevelopment, homeostasis and disease of the brain. Microglia have been shown tophagocytose viruses, cell debris and excess synapses in their lysosome for digestion.
Microglial lysosomes are immunopositive for Cluster of Differentiation 68 (CD68), atransmembrane glycoprotein, which are typically distributed as small clusters throughout
microglial body. However, we sometimes observed novel organization immunopositive forCD68 in the mouse brain in the limited time windows during early postnatal days. The novel
organization consisted of accumulated spherical CD68-positive structures, resemblingbunches of grapes. We named the structure BUbbly Dense Organization (BUDO) andinvestigated the cell type, spatiotemporal distribution and function of BUDO. We
immunohistochemically determined that BUDO is one form of microglia that engulf red blood
cells during development. Our findings suggest that there are blood leakages in mice brain
－370－
－
389 －

during development and microglia respond to it for clear up harmful debris released from theleakage such as red blood cells, resulting in the formation of novel structure of microglia.
4. Integration of goal-directed signals and place-selective spikes in hippocampal place cells
Hippocampal place cells fire when an animal visits a restricted area of an environment andhave been suggested to constitute a cognitive map of an animal’s spatial locations. Recent
studies suggest that spatial selectivity of hippocampal cells is strongly determined by goaldirected behavior. We trained rats so that they approached visually guided reward ports in a
two-dimensional open field. We found that hippocampal place cells encoded two independentpieces of information, spatial representation and goal-directed representation by amplifying
firing rates within their place fields specifically while the animal was moving toward a
specific goal location. Disruption of medial septal activity significantly decreased goaldirected firing while maintaining spatial representation patterns. The flexible combination ofthese signals may enhance the capacity of the hippocampal network to provide proper signals
to spatial navigation modules in the brain and may form the basis of hippocampus-dependent
episodic memory.
5. Cell-type-specific patterned activities specify gene expression patterns for olfactory circuit
formation
The development of precise neural circuits is initially directed by genetic programming andsubsequently refined by electrical neural activity. The most prevailing model for the activitydependent development of neural circuits postulates the interaction between pre- and postsynaptic neurons. In Hebbian plasticity, the correlated activity of pre- and post-synaptic
neurons strengthens synaptic connections, whereas uncorrelated or lack of activity weakens
them. However, the olfactory map develops even in mutant mice lacking synaptic partners,
suggesting another activity-dependent mechanism for the olfactory map formation. During
development, axons from various olfactory neurons expressing the same olfactory receptor(OR) segregate into specific glomeruli in an activity-dependent manner. We found that OSNs
exhibited OR-specific temporal patterns of spontaneous activities. Moreover, differing
patterns of neuronal activity induced different expression patterns of axon-sorting moleculesthat regulate glomerular segregation. We propose an activity-dependent mechanism that isfundamentally different from the Hebbian plasticity theory in which cell-type-specificpatterned activity contributes to generating the combinatorial code of axon-sorting molecules
for the olfactory map refinement.
6. Effects of electrical stimulation to the medial forebrain bundle on neural activity
The brain reward system is composed mainly of the medial forebrain bundle (MFB), axonsof dopaminergic neurons in the ventral tegmental area. Previous studies have reported that an
animal repeats specific behavior that is associated with electrical stimulation to MFB.
－371－
－
390 －

However, it remains almost unknown how central and peripheral activities are modulated by
the electrical stimulation to MFB. To address this question, we implanted a stimulationelectrode in MFB and recording electrodes for electrocorticograms, electrocardiograms andnuchal electromyograms of an unrestrained rat. We found that the electrical stimulation to
MFB modulated extracellular oscillations in the rat primary somatosensory cortex in a
specific frequency band, whereas the stimulation did not alter the cardiac activity. We
additionally demonstrated that this modulation of neural oscillations were dependent on thestimulus intensity, not on the stimulus intervals.
Publications:
1. Kono, R., Kim, G., Nagata, H., Ikegaya, Y., Koyama, R. Induced neuronal activity does
not attenuate amyloid beta-induced synapticloss in vitro. Neuropsychopharmacol. Rep.,
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2. Kuga, N., Nakayama, R., Shikano, Y., Nishimura, Y., Okonogi, T., Ikegaya, Y., Sasaki, T.
Sniffing behaviour-related changes in cardiac and cortical activity in rats. J. Physiol.,
597:5295-5306, 2019.
3. Kojima, H., Rosendale, M., Sukiyama, Y., Hayashi, M., Horiguchi, Y., Yoshihara,T.,
Ikegaya, Y., Saneyoshi,T., Hayashi, Y. The role of CaMKII-Tiam1 complex on learningand memory. Neurobiol. Learn. Mem., 166:107070, 2019.
4. Andoh, M., Ikegaya, Y., Koyama, R. Synsaptic pruning by microglia in epilepsy. J. Clin.
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5. Kobayashi, R., Maruoka, J., Norimoto, H., Ikegaya, Y., Kume, K., Ohsawa, M.
Involvement of L-Lactate in Hippocampal Dysfunction of Type I Diabetes. J. Pharmacol.
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－374－
－
393 －

Laboratory of Neuropathology and Neuroscience
TOMITA, Taisuke. Professor, Neuropathology and Neuroscience
TORII, Shinichi. Visiting Professor, Drug Discovery and Development
HORI, Yukiko. Assistant Professor, Neuropathology and Neuroscience
TAKATORI, Sho. Assistant Professor, Neuropathology and Neuroscience
TARUTANI, Airi. Project assistant Professor, Neuropathology and Neuroscience
Research Subjects:
Aim of our laboratory is that understanding the molecular pathogenesis ofneurodegenerative and psychiatric diseases to develop novel approaches to therapeutic, prevention anddiagnosis. Also, we are pursuing novel basic science by understanding the molecular basis of diseases.
Especially, we are studying Alzheimer disease, autism spectrum disorder and schizophrenia to identify
the pathological mechanisms and therapeutic targets of these diseases at molecular levels. To
understand the disease condition, we have to realize the basic mechanisms of cells and livingorganisms, and vice versa. We believe that this disorder-to-normal cycle in research is a basis ofmodern disease and basic biology, and bolsters both scientific areas by novel knowledge andtechnology. From this standpoint, we proceed disease-oriented molecular and cellular research in a
multidisciplinary manner by mutual collaborations with organic chemists, structural biologists,
physicians and pharmaceutical companies.
Research Topics:
1. Research on Aβ metabolism (production, secretion and clearance) and its regulatory mechanisms
2. Understanding the cellular pathology after Aβ deposition towards the development of diagnostics
3. Elucidation of mechanism of amyloid formation deposited in the brains of patients
4. Investigation of the pathological function of microglia in Alzheimer disease
5. Understanding the molecular pathomechanisms of Parkinson disease
6. Elucidation of molecular mechanism of propagation of α-synuclein pathology
7. Biological and pathological roles of synaptic adhesion molecules in psychiatric disorders
8. Development of exercise program for dementia prevention
Recent results:
Conformational dynamics of transmembrane domain 3 of presenilin 1 is associated with the trimming
activity of γ-secretase.
γ-Secretase is an intramembrane-cleaving protease that generates the toxic species of theamyloid-β peptide (Aβ) that is responsible for the pathology of Alzheimer disease. The catalytic
subunit of γ-secretase is presenilin 1 (PS1), which is a polytopic membrane protein with a hydrophilic－ 394 －

catalytic pore. The length of the C terminus of Aβ is proteolytically determined by its processive
trimming by γ-secretase, although the precise mechanism still remains largely unknown. Here, we
identified that transmembrane domain (TMD) 3 of human PS1 is involved in the formation of theintramembranous hydrophilic pore. Notably, the water accessibility of TMD3 was greatly altered bypoint mutations and compounds, which modify γ-secretase activity. The changes in the water
accessibility of TMD3 was also correlated with Aβ42 production. Moreover, crosslinking between
TMD3 and TMD7 resulted in a loss of sensitivity to a γ-secretase modulator that reduces Aβ42
production. Therefore, our findings indicate that the conformational dynamics of TMD3 is aprerequisite for regulation of the Aβ trimming activity of γ-secretase.
CD2-associated protein (CD2AP) overexpression accelerates amyloid precursor protein (APP)
transfer from early endosomes to the lysosomal degradation pathway.
Genome-wide association studies have identified several risk factors for late-onset AD, oneof which is CD2-associated protein (CD2AP), an adaptor molecule that regulates membranetrafficking. We found that overexpression of CD2AP increases the localization of APP to Rab7positive late endosomes, and decreases its localization to Rab5-positive early endosomes. CD2AP
overexpression accelerated the onset of APP degradation without affecting its degradation rate. We
conclude that CD2AP accelerates the transfer of APP from early to late endosomes.
Photo-oxygenation inhibits tau amyloid formation.
Tau amyloid formation and deposition are responsible for the onset of Alzheimer's disease.
In particular, the seeding activity of the tau protein plays an important role in the spreading of tau
pathology via its propagation in the human brain. In collaboration with Laboratory of Synthetic
Organic Chemistry, we developed a biocompatible photooxygenation catalyst that can selectively
oxygenate and inhibit the pathogenic aggregation of tau by light irradiation. The catalytic photooxygenation markedly suppresses tau seeding activity, resulting in the inhibition of amyloid formation,
both in vitro and in cultured cells.
Specific mutations in presenilin 1 cause conformational changes in γ-secretase to modulate amyloid β
trimming.
Previously, we identified PS1 mutations that are active in the absence of nicastrin (NCT)
using a yeast γ-secretase assay. Here, we analysed these PS1 mutations in the presence of NCT, andfound that they were constitutively active in yeast. Several artificial mutations modulated the trimming
activities to produce more short-Aβ in yeast microsomes. When introduced in mouse embryonic
fibroblasts, L241I and S438P mutations modulated trimming activities and changed the conformationof transmembrane domain 1, the substrate recognition site. These mutants had the opposite modulatory－ 395 －

effects of FAD mutations and produced more short Aβs and fewer long Aβs. Our results provide
insights into the relationship between PS1 conformational changes and γ-secretase activities.

－ 396 －

Laboratory of Pharmaceutical Regulation and Science
FUJIWARA, Yasuhiro. Affiliate Professor (also Strategic Oncology Bureau, National
Cancer Research Center)
ONO, Shunsuke. Associate Professor, pharmaceutical regulation
Established in 2004, our missions are to conduct research on pharmaceutical regulation
and also to develop human resources in the area of pharmaceutical R&D. The scope of
research in this laboratory covers a broad range of topics, including clinical evaluation,
pharmacoepidemiology, health economics, and regulation.
Research Topics:
1. Performance of pharmaceutical regulation in Japan
2. Drug safety and regulatory measures
3. Clinical development and drug pricing in Japan
4. Clinical evaluation on adverse drug reactions and adverse events
5. Decisions on indication changes during approval process
6. Pricing mechanism for new drugs
7. Clinical development in global perspective
8. Risk-benefit evaluation methodologies
A unique feature of this laboratory is training programs which aim to develop humanresources in pharmaceutical sectors. We hold courses of lectures and self-oriented
educational opportunities aimed mainly at industry and regulators (RC; regular course, andIC; intensive course), in addition to a set of lectures for graduate and undergraduate
students.

Academia

Industry

Administration(1) Regular Course (RC)A half-year course open for reviewers and the industry. This
course provides attendees with up-to-date knowledge on
global guidelines, statistics and data management
methodology, and other topics that are of importance fordrug development and evaluation.
(2) Intensive Course (IC)The Intensive Course (IC) is a 1 or 2-day intensive educationalcourse, held 1-2 times annually(3)Graduate School Lecture (GSL)
The 15 lectures are designed to teach students and researchers
adequate evaluation of drugs, and to recognize how
pharmaceutical sciences works in developing new and efficient
drugs that should benefit healthcare.

－375－－ 397 －

Adjunct Laboratory
Laboratory of Bioorganic Chemistry
HASHIMOTO, Yuichi. Professor, Bioorganic Chemistry
NOGUCHI-YACHIDE, Tomomi. Associate Professor, Medicinal Chemistry
OHGANE, Kenji. Assistant Professor, Chemical Biology
Research topics:
The aims of this laboratory are to discover and produce new bio-active compounds based on
bio-organic and medicinal chemistry, and to use them to gain an understanding of life
phenomena. As methodology, two approaches named “multi-template approach” and“dramatype approach” are being applied.
“Multi-template approach”:
Almost all of the target molecules of bio-active compounds are proteins. There exists fifty toseventy thousands different proteins in our body. Although the number of the human proteins
are such a so large, their fold structures, i.e., three-dimensional spatial structures ignoringchemical nature of amino acid side chains, are thought to be far better conserved in evolution
than the amino acid sequences. Progress in structural biology and molecular evolution
researches concluded that, the number of the fold structure types are quite limited to as few
as approximately only one thousand. Therefore, a given single fold structure might becharacteristic of, and distributed to, 50 to 70 human proteins on average, and one might expectthat a single scaffold structure which is spatially complementary to one fold structure mightserve as a multi-template for structural development of ligands that would specifically interact
with 50 to 70 different human proteins. The multi-template approach should be applicable torecently evolving technique called shotgun approach and/or polypharmacology.
“Dramatype approach”:
Many life phenomena are controlled by the expression, localization, and degradation ofproteins. Thus far, research on chemical control of the expression of proteins has succeeded
in discovering and producing various nuclear receptor ligands. At the same time, functional
molecules that regulate life phenomena through modification of proteolysis have been
designed and produced. It has become possible to destroy target proteins at any time, and thisis expected to serve as a new technique for the functional analysis of proteins within cells.
Our objective is to use the tools we have discovered to elucidate the bioresponse network. In
addition, we are designing and synthesizing molecules that control the folding process ofproteins, in relation to possible treatment of protein-degenerative diseases, including retinitis
pigmentosa and Niemann-Pick type C disease. These diseases are caused by mutation of
specific disease-causing protein, at least in part. Sometimes the mutant proteins are folding－－1－
398 －defective and retained within the cell on endoplasmic reticulum. One possible approach totreat such type of diseases would be application of pharmacological chaperones that facilitate
folding and trafficking of folding-defective proteins. We created several types of small
compounds which act as pharmacological chaperones toward mutant proteins which cause
retinitis pigmentosa and Niemann-Pick type C disease. These pharmacological chaperones,
as well as small molecules which induce degradation of target proteins (vide supra), arecompounds that control dynamic structure–based function/localization of proteins, and they
will open up new domains in medicinal chemistry of bioresponse modifiers.
[A]

[B]

Fig. 1. Multi-template approach [A] and Pharmacological Chaperone [B]

－－2－
399 －

Adjunct Laboratory
Laboratory of Applied Immunology
SHINKURA Reiko. Professor, Immunology
MORITA, Naoki. Assistant Professor, Immunology
Research topics:
The immune response has evolved to protect us from pathogenic infectious agents and toxic
foreign substances. In acquired immune response, antigen stimulation of B cells induces two
distinct genetic alterations in the immunoglobulin (Ig) loci: somatic hypermutation (SHM)
and class switch recombination (CSR), both of which require an enzyme, activation-induced
cytidine deaminase (AID). After these processes, among diversified Ig repertoire, selected
high-affinity Igs efficiently defend host. AID plays a crucial role in host defense but it
introduces DNA cleavage into Ig loci and aberrantly into non-Ig loci causing lymphoma. Our
aim is to answer ‘how AID’s activity targets Ig loci specifically’ using AID mutant protein
and mutant knock-in mice and to understand the precise molecular mechanism of SHM and
CSR.
Recently dysbiosis (gut commensal microbial imbalance) is frequently reported to be
associated with illnesses such as inflammatory bowel disease (IBD), obesity, cancer, etc. We
found that the high-affinity intestinal IgA produced by SHM is important to control nonpathogenic gut bacteria as well as pathogens. Our main question is how intestinal IgA
recognizes and targets a huge variety of gut bacteria. We have isolated a useful monoclonal
IgA to modulate gut microbiota leading to symbiosis (balanced host-microbial relationship ingut).
We aim at applying the findings of our basic research to practical medicine.
Major Research Topics
1. Mechanism of gut microbial regulation by intestinal IgA
We generated hybridomas from IgA producing cells in small intestine of wild type mice. We
selected W27 monoclonal IgA as a best gut microbial modulator because of its strong binding
ability specifically against colitogenic bacteria. We are analyzing the bacterial target molecule
for W27 to control microbial community, and will elucidate the reason why IgA selects thattarget in the point of physiological view. We aim at the development of therapeutic W27 IgA
antibody.
2. Molecular mechanism of SHM
We have found that a N-terminal mutant AID (G23S; glycine to serine mutation at the 23rdAA) showed defective SHM but relatively intact CSR both in vitro and in vivo, suggesting
the N-terminus of AID may be the domain responsible for SHM-specific co-factor binding.
Through the search of SHM-specific co-factor, we will understand how AID distinguishes
SHM from CSR.
－－1－
400 －

3. Search for IgA CSR inducer
Upon antigen stimulation B cells can undergo CSR to IgG, IgE or IgA isotype. However,what induces B cells to each isotype specifically is not completely understood. We focus on
searching a novel IgA CSR inducer, which may drive IgA CSR instead of IgE CSR at mucosal
surface, helping prevent allergy, as well as enhance the mucosal immunity.

－－2－
401 －

Laboratory of Clinical Pharmacokinetics
SUZUKI, Hiroshi. Professor, Clinical Pharmacokinetics/Dynamics
TAKADA, Tappei. Lecturer, Clinical Pharmaceutical Sciences
HONMA, Masashi. Lecturer, Clinical Pharmaceutical Sciences
AMEMIYA, Takahiro. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences
IKEBUCHI, Yuki. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences
KARIYA, Yoshiaki. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences
TOKUDA, Keita. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences
MIYATA, Hiroshi. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences, Drug Information
YAMANASHI, Yoshihide. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences
Research Subjects:
It is evident that molecular function of one element cannot always be assigned to only
one function at the whole body level, because one to one simple correspondence is notcommon in our body. It is also true that the understanding of the relationship between adrug and its ultimate target is not sufficient to predict the pharmacological/toxicologicaleffects. We need to understand not only detailed molecular machinery of drug target, butalso its environment surrounding the target (ex. other associated proteins, signaling
molecules, etc.), where and when it works, and finally how it behaves as functional unit inour body. This is a basic idea trying to understand “living body” as “system”. By further
promoting this idea to “system pharmacology”, we will be able to identify molecular targets
which are related to the pharmacological/toxicological output in clinical situations or evenat early drug development stage. Based on this concept, following projects are now
ongoing:
1. Elucidation of molecular mechanisms which controls in vivo disposition of lipids /vitamins / urate, and establishment of new therapy for lifestyle-related diseases based onthese integrated understanding.
2. Elucidation of dynamic regulatory mechanisms of bone resorption / bone formation, andestablishment of new therapy for bone metabolic disease based on these integrated
understanding.
3. Establishment of the way to quantitative understanding and prediction of pharmacologicaland adverse effects of drugs directed against particular molecular target. Finally, these
outputs would be feedbacked to early drug development stages.
4. Elucidation of molecular mechanisms related to adverse effects of drugs using large-scale“-omics“ analysis. Finally, the quantitative information would be applied to develop
－373－
－
402 －

strategies to prevent / treat the adverse effects.
5. Establishment of simple methods for systematic prediction of drug-drug interactions(DDIs) for more than thousands combinations of drugs based on information available
from in vivo clinical studies. The method is applicable to the adjustment of dose regimens
in actual pharmacotherapy. Furthermore, we developed pharmacokinetic interaction
severity classification system (PISCS) which can be used to improve descriptions in the
drug labeling with regard to DDIs by utilizing our in vivo-based prediction method.

－374－
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403 －

Education Center for Clinical Pharmacy
ICHIJO, Hidenori. Professor
FUNATSU, Takashi. Professor
SAWADA, Yasufumi. Visiting Professor
SUZUKI, Hiroshi. Professor
SANTA, Tomofumi. Project Professor
HANAOKA, Kenjiro. Associate Professor
SATOH, Hiroki. Project Associate Professor (2019.4-)
YAMAMOTO, Takehito. Lecturer
Education Center for Medical Pharmaceutics is in charge of the in-house clinicalpharmacy education for the undergraduates, and practice for clinical pharmacy incommunity and hospital settings. The center also provides pharmaceutical common
achievement tests (PhCAT) for students who have finished their in-house clinicaltraining. PhCAT is the examination to evaluate the basic abilities of students required
in on-site practice for clinical pharmacy, and is made up of Computer-Based Testing(CBT) to assess student’s knowledge and Objective Structured Clinical Examination(OSCE) to assess student’s skills and attitude.
In 2019, eleven students completed PhCAT, and practice for clinical pharmacy in a
pharmacy and in a hospital pharmacy.

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