目次

巻頭言「『時間○○学』のすすめ」 ··············································································· 大戸 茂弘 ······ 1
総説「ヒトの体内時計（3）」 ··················································································· 本間 研一 ······ 2「数理と実験でせまる生物の時間の謎」 ··································································· 黒澤 元 ····· 14「時間栄養学」 ······················································ 小田 裕昭・中島 俊介・孫 淑敏・金 多恩 ····· 21
受賞論文「創造性を探して ― 学術と創薬、ビジネスの交点 ―」 ············································ 金 尚宏 ····· 34「双極性障害と概日リズム睡眠障害の関連ならびに時間生物学的治療介入の再発予防効果の検討」················································································································ 高江洲 義和 ····· 41
リレーエッセイ「『楽園を求めて』スキマ的生き方のススメ」 ························································ 吉田雄介 ····· 46

留学体験記「シカゴでの半年間」···················································································· 牛島 健太郎 ····· 48「シンガポールを訪ねて」 ················································································· 増田 周作 ····· 53「サンディエゴ滞在記（夏休みをつかった PI の短期海外研究）」 ································· 沓名 伸介 ····· 55
第 26 回日本時間生物学会学術大会関連「第 26 回 日本時間生物学会学術大会開催報告」 ···················································· 三枝 理博 ····· 60「第 26 回 日本時間生物学会に参加して」 ···························································· 中村 駿志 ····· 62「第 26 回 日本時間生物学会に参加して」 ···························································· 浅田 浩利 ····· 64「学びと交流」 ······························································································· 澤田 悠輝 ····· 66
関連学会参加記「The XVI European Biological Rhythms Society Congress (EBRS2019)に参加して」 宮﨑 翔太 ····· 67「CARE conference 参加記」 ············································································ 大出 晃士 ····· 70「CARE Conference に参加して」 ······································································ 小島 佑介 ····· 72「International Conference on Mathematical Modeling and Applications 2019 に参加して」······················································································································ 小澤 歩 ····· 73
第 27 回日本時間生物学会学術大会のお知らせ ····························································· 粂 和彦 ····· 75
第 18 回（2020 年度）日本時間生物学会学術奨励賞公募のお知らせ ······························· 三島 和夫 ····· 77
生物リズムに関する札幌シンポジウム 2020 ················································································ 78
事務局報告 ·········································································································· 吉村 崇 ····· 80
賛助会員リスト ···················································································································· 84
執筆要領 ····························································································································· 85
編集後記日本時間生物学会
理事長

副理事長

粂 和彦

深田 吉孝

吉村 崇

上田 泰己

事務局長

粂 和彦

編集委員長

重吉 康史

国際交流委員長

本間 さと

国際交流副委員長

上田 泰巳

評議員推薦委員長

粂 和彦

広報委員長

八木田 和弘将来計画委員長

岩崎 秀雄

選挙管理委員長

粂 和彦

奨励賞選考委員長

三島 和夫

学術委員長

沼田 英治

連携委員長

上田 泰巳

研究倫理委員長中村 渉

優秀ポスター賞選考委員長

土居 雅夫

監査委員

廣田 毅

理事
岩崎 秀雄

上田 泰己

粂 和彦

駒田 陽子

佐竹 暁子

重吉 康史

柴田 重信

土居 雅夫

中村 渉

沼田 英治

深田 吉孝

本間 さと

三島 和夫

八木田 和弘

吉村 崇

明石 真

飯郷 雅之

池上 啓介

伊藤 浩史

岩崎 秀雄

大川 妙子

太田 英伸*

小山 時隆*

粂 和彦

栗山 健一

黒沢 元

駒田 陽子

小柳 悟

重吉 康史

中村 渉

沼野 利佳

肥田 昌子

福田 弘和

増渕 悟

吉川 朋子

吉村 崇

（*副編集委員長)

編集委員会（50 音順、2020 年 4 月現在）

●●●●●●●●●●●●●●●●●

巻

頭

言

●●●●●●●●●●●●●●●●●「時間○○学」のすすめ
大戸 茂弘✉
九州大学 大学院薬学研究院 薬剤学分野

約 40 年前、当時体系化されていなかった医療薬学領域の研究に興味を持ったのが研究の始まりである。初期に着手したテーマはベイズ理論に基づいた投薬設計、母集団薬物動態解析、いわゆる TDM(therapeutic drug
monitoring)領域の研究であった。薬の投与量及び投与間隔の設計にプラスαの概念が必要との発想から、投薬のタイミングを加味した投薬設計の構築に挑んだ。薬物治療の個別化において、個体間変動と個体内変動の要因が考えられたが、私は個体内変動、生体リズムの研究を指向した。現在の時間生物学会も当時は生物リズム研究
会（基礎）と臨床時間生物学研究会（応用）として存在していた。
私の研究の特徴は、医療薬学に時間生物学を応用することを基盤としながら、薬剤学、薬物動態学、薬理学、生化学、分子生物学に至るまで多領域の学問分野の方法論を創意工夫して応用した点にある。また、創薬・育薬の標的を分子・細胞・臓器連関のリズムの視点から探索し、これまで注目されていなかったシーズを発見し、偶然性に頼らない合理的な方法論を具現化した点もある。これらの成果に 2020 年度日本薬学会賞が授与され、時間生物学の研究が薬学領域で評価された一つの現れといえる。
時間生物学会は、生物リズム研究会と臨床時間生物学研究会が、発展的に融合したものである。こうした状況の中で、今後の方向性として基礎か応用かの議論を耳にすることも多い。生物学の多様性と急速な発展を考慮す
ると、いずれも推進すべきとの考えに至る。分子生物学は、この 40 年間に、技術革新により飛躍的に普遍性を持って普及したといえる。広く一般的に活用される技術と学問としての整理体系化と連動して、研究者人口の増加につながっているのであろう。一方、時間生物学も発展はしたが、研究者人口は限定的である。本来、すべての生命現象に密にかかわっている「時間」の概念は、生命現象に溶け込んでいるととらえられているのか、あえて「時間」の概念を特別視する必要はないととらえられているようにさえ感じる。例えば、「時間」を 24 時間に限定した場合、個体差と比較して個体内変動は限定的でさざ波程度の変動に過ぎないといった見方もある。一方で、分子時計にも遺伝子多型が存在し、個体内変動の個体差ともいえる。時間生物学を分子生物学のように、学問として整理体系化するとなると研究対象が多岐にわたり、それに時間の要因を加味すると守備範囲が膨大になる。むしろ、時間生物学を既存の学問分野に応用する試みが研究者人口の確保につながるのではなかろうか。
時間生物学は総合的学問で、各専門領域に根付かなかったとの意見もある。一方で、メジャーな専門領域の中に位置していても生物学の急速な進歩の中で、新たな領域を開拓していくことは容易いことではない。各専門領域の中での存在価値をアピールし、次世代人材を育成することの積み重ねがとても大切であると感じる。最近になって、各種専門領域に時間○○学といった名称が増えてきており、時間生物学の研究が専門領域で評価された一つの現れであろう。ちなみに私の専門領域では、時間治療学、時間薬理学、時間薬剤学、時間薬物動態学、時間栄養学が定着しつつある。一方で、創薬を指向した時間生物学者も増えていることも事実である。先人たちの努力により時間○○学を耳にすることも珍しいことではない。皆様の専門領域である「○○学」に「時間生物学」
を応用し、「時間○○学」を一つずつ増やすことも大切であろう。

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総説

ヒトの体内時計（３）本間 研一 1,２✉
1: 北海道大学 名誉教授
2: アショフ・ホンマ記念財団 理事長
これまで、哺乳類の体内時計の研究はマウスやラットなど夜行性げっ歯類を対象として発展してきた。しかしそこで明らかにされた体内時計の諸性質は、そのままヒトに当てはまるわけではない。例えば、げっ歯類の行動はヒトの様に集約化（consolidate）されておらず、行動リズムは連続照明下で容易に不鮮明になる。ヒトでは光よりも社会的スケジュールなどの非光因子がより強い同調因子となっているが、げっ歯類では非光同調は皆無ではないが一般的ではない。ヒトの体内時計でみられる自発的な内的脱同調はげっ
歯類ではこれまで報告がない。著者らは、覚醒剤の慢性投与により、前述のヒトに特有な諸性質がげっ歯類の体内時計に発現することから、リズム現象に見られる差異は覚醒レベルの差によるものとの仮説を立てた。ヒトは進化の過程で大脳皮質が発達（皮質化）し、覚醒レベルが格段に上昇したものと思われる。
ヒトでも、覚醒レベルが低いと考えられる乳幼児や高齢者では、睡眠や覚醒の分断化と自然周期（昼夜、季節）へのより強い依存が知られている。本稿では、ヒト睡眠覚醒リズムの振動源と体内時計の発振シス
テムについて、モデル動物から得られた実験結果を参考に考察する。
ヒトの体内時計（3）の目次

3．行動（睡眠覚醒）リズムの進化

3．行動（睡眠覚醒）リズムの進化を比較して気づく大きな差異は、行動リズムにおけるヒトの行動（睡眠覚醒）リズムとげっ歯類等のそれ(1) Basic Rest-Activity Cycle (BRAC)

単相性、多相性の相違と、自発的な内的脱同調の有無(2) 概日リズムからの独立である。私の知る限り、げっ歯類で自発的内的脱同調(3) バウト振動体の例は報告されていない。この 2 つの違いは、お互いに関連していると思われる。

4．非視交叉上核振動体の進化(1) 行動から概日振動へのフィードバック(2) 相対的協調（Relative co-ordination）
5．ヒト体内時計のモデル動物(1) 覚醒剤
(2) メタンフェタミン誘導性行動リズム
1) リズム周期2) 同調性3) 睡眠構造(3) MAP 誘導性振動体（MAO）
6．もう一つの２振動体モデル（１）Basic Rest-Activity Cycle (BRAC)
夜行性のラットやマウスの行動リズムは多相性で、
夜は 1 時間から 2 時間持続する活動の塊（バウト）が連続してみられるし、昼にも低振幅であるが同様の活動が散見される。生後 3 週で離乳した雄ラットの明暗
条件下（LD12:12）における自発行動リズム（15 分間
隔の計測）を、離乳 2 週間後から 10 日間カイ二乗ペ
リオドグラムで周期解析すると、成分として 24 時間の他に、4～6 時間、8 時間、12 時間付近に有意なピークがみられる１。このうち、4-6 時間周期が前述の活動バウトである。また、成獣ラットを 200 ルックスの(1) ２相性の睡眠

連続照明下におくと、概日周期は 25-26 時間に延長(2) 行動リズムの光周期変動

し、そのうち有意な周期性は見られなくなるが、活動(3) 明暗サイクルへの再同調

バウトは存続し、その平均周期は 5.1 時間（SD = 1.06、
n = 9）である２。この様な短周期行動リズムは多くの

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図１ 自由行動マウスの視交叉上核における時計遺伝子産物（PER2）の超日リズム。
左上段は 4 サイクルに渡る PER2 発現（赤）と自発行動（黒）の時系列データー。なお PER2 発現量は相対的発光量 RLU（Relative
Light Unit）で表す。左下段はその超日周波数帯域における Wavelet スペクトラム。右図は、概日周波数帯域と超日周波数帯域のカイ二乗スペクトグラム。文献 16 より引用。

動物で確認されてい る ３ 。N. Kleitman ４ は これを短周期の周期性がみられる。これらのリズムは超日性Basic Rest-Activity Cycle (BRAC) と呼んだ。

（ultradian）リズムと呼ばれる。

良く知られているように、一夜の睡眠ではレム睡眠とノンレム睡眠が 90～120 分間隔で出現する。一般（２）概日リズムからの独立性に睡眠の前半に出現するレム睡眠は短く、後半に長く

これら超日性リズムの起源は不明であるが、個々のなる。一方、ノンレム睡眠は睡眠前半に深く、長く、

行動バウトの振幅や周期、位相は概日リズムの影響を睡眠後半に浅く、短くなる。しかし、この特徴的な睡受けて変わる。ラットの視交叉上核を破壊、あるいは

眠構造は睡眠それ自体の性質ではなく、概日リズムと島状に他の脳部位から切り離しても活動バウトは存。レム睡眠の出現

続するが、その周期は 1 / 2 に減少する 1。また周期のは概日リズムに依存しており、レム睡眠を発現させるばらつきが大きくなる。生体では、視交叉上核の電気睡眠のウインドーが概日リズムのどの時間帯に設定

活動にも短周期リズムが認められ、電気活動の高まり

されるかで、睡眠構造が変わる。例えば、内的脱同調と行動バウトが時間的に一致している 12。しかし、超の際に、睡眠初期にレム睡眠が現れることがある 5。

日リズムの振動源は視交叉上核ではない。なぜなら、

一方、ノンレム睡眠、特に徐波（0－2 Hz）が多く出

視交叉上核破壊でも超日成分が残り、ラットやマウス

現する徐波睡眠は先行する覚醒期の長さや覚醒の程の生後発達のごく初期、視交叉上核には概日リズムが睡眠前の覚醒量に依存している

５，６

７

度によって変化する 。ただし、睡眠の長さは概日リ

発現している時期、行動は超日性でリズムを刻んでいズムの支配下にあり、徹夜に引き続く回復睡眠の長さ

る 13。さらに、視交叉上核単独の培養系では電気活動

は先行する覚醒の長さよりも、概日周期のどのタイミ

14 や細胞内 Ca15 の変動に超日成分は認められないが、

８

ングで睡眠を取ったかによる 。この結果を根拠に覚視交叉上核を視床下部に付けたまま培養すると、超日醒閾値が概日リズムに支配されるという２過程モデ成分が現れる 15。興味深いのは、生体で視交叉上核のルが考案された（第 1 部参照）。

時計遺伝子発現リズムを発光レポーターで測定する

ヒトの行動リズムは、生後発達の初期は多相性であと、概日周期以外にも超日周期が認められ、その振幅

り９、単相性の覚醒と睡眠は生後しばらく経たないとは概日リズムの位相に依存している 16（図１）。この形成されない。また、高齢者では昼間に何回もうたた

超日リズムは同時に測定した行動バウトと時間的に寝し、夜の睡眠時にはしばしば中途覚醒する。青年でほぼ一致しているが、活動量と発光量には一定の相関も、日中の眠気には 90 分から 120 分の周期性があるはない。この結果は、超日リズムの概日時計からの独10。この他、覚醒中の胃の収縮や腸の蠕動運動 11 にも立性を示している。

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図２ バウト振動体仮説
A は野生マウス、B は Cry1/Cry2 ダブルノックアウトマウス（CryDKO）における概念図。ここでは、視交叉上核内の複数の下部概日振動体が独自の振動機構に駆動される個々の行動バウトを支配するモデルとなっている。野生マウスと CryDKO マウスの違いは、視交叉上核内における下部振動体群の結合の有無である。CryDKO マウスの下部振動体群は個々に明暗サイクルに同調するので、24 時間サイクルの行動リズムが見えるが、恒常暗ではそれぞれフリーランして脱同調する。文献 18 より引用。

ムを形成する要素となるが、視交叉上核破壊や（３）バウト振動体

CryDKO で概日振動体が機能しないときは、脱同調

超日リズムにも、その周期を刻む自律性の振動体がして超日性となる。このバウト振動体仮説では、超日存在するのだろうか。一般に超日リズムの周期は不安

リズムを駆動する振動体を仮定する必要はなく、個々

定で、バラつきが大きい。またすでに述べたように、の行動バウトを支配する複数の概日振動体で超日リ

超日リズムは概日リズムに影響され、その位相に応じズムは説明できる。

て行動バウトの振幅や周期が変わる。時計遺伝子

Cry1、Cry2 のダブルノックアウト（CryDKO）マウ

4．非視交叉上核振動体の進化

スの行動リズムは、明暗サイクル下では一見同調した（１）行動から概日振動へのフィードバック

リズムがみられ、暗期に行動バウトが数個出現する。

げっ歯類や鳥類で確立されている環境光とフリー

ただし、個体によっては明期の終了から暗期にかけて

ラン周期の関係は、ヒトでは 0.5 ルックスから 1,000

行動がみられることもあり、光のマスキング現象だけルックスの間では明確でない 19。一方、S. Campbell

では説明できない。CryDKO マウスを恒常暗に移すらは、外界の同調因子を除いた地下の隔離実験室で、と行動の概日リズムは消失するが、明暗サイクル下で被験者の行動（食事や昼寝）を全く制限しない時間カ

見られた行動バウトは 1～２サイクル継続する。このオス実験（Chronochaos）では体温リズムのフリーラ

マウスに覚醒剤、メタンフェタミン（MAP）を飲水にン周期が有意に短縮すること 20、また意味ある活動

混ぜて投与すると、行動バウトが結合してより長い行（読書、音楽、執筆など）を一切禁止する非同調実験

動バウトになり、24 時間に近い周期あるいは 30 時間（disentrainment）では睡眠が２相性になり、体温リに近い周期で振動し始める 17。

ズムが最低値になる時刻と最高値になる時刻に発現

これらの結果は、Cry1、Cry2 が概日振動に必須ですること 21 を示し、意識的な行動から概日時計へのフあるとの仮説とは合い入れず、Cry の機能を代行する

ィードバックの存在を示唆している。げっ歯類ではフ分子の存在を示唆しているが、概日リズムと行動バウ

リーラン周期が活動の質で変化することが知られてトの特別な関係も示している。著者らは 18 行動バウト

おり、輪回し運動はフリーラン周期を短縮する 22。

を直接駆動する多数の非 SCN 概日振動体（バウト振ヒトのフリーラン周期には男女差が知られており、動体）を想定し、個々の周期は 24 時間を中心として女性で短い 23。一方、マウスでは男性ホルモン（テス

広く分布する(18～30 時間)と仮定した（図２）。バウ

トステロン）が行動リズムの周期に影響することが報

ト振動体は、視交叉上核の概日振動体が機能している

告されており、去勢（精巣摘出）でリズム周期が延長ときは、その支配下にあって相互同調し概日行動リズ

し、テストステロン投与で短縮する 24。これらの結果

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は、男性ホルモンが概日時計に直接影響した可能性の他に、ホルモンにより高まった日中の活動レベルが概日リズムへフィードバックした可能性も示唆している。
（２）相対的協調（Relative co-ordination）
2 つの自律的振動が不完全に同調しているとき、相対的協調と呼ばれる特徴的な現象が示される 25。その良い例が内的脱同調状態にあるヒトの体温リズムと睡眠覚醒リズムに見られ、リズム周期が周期的に変わり、それと同時に睡眠（覚醒）の長さに特徴的な変化が出る（第 2 部参照）。次のモデルの章でも述べるが、MAP をラットに慢性投与すると、行動リズムは相対的協調を示し、行動（休息）の長さも周期的に変化する 26（図３）。この行動リズムは視交叉上核概日振動体から脱同調した MAP 誘導性振動体（MAO）の強い影響を受けるが、概日振動から完全に独立しているのではなく、概日振動の CT12 付近から始まる行動リ
ズムは位相後退が大きく、活動期も長い。一方、CT
24 付近から始まる活動リズムは位相後退が小さく、活動期も短い。これはヒトの内的脱同調で、体温リズ
ム（概日リズム）の頂値で始まる睡眠は長く（活動期は短く）、底地で始まる睡眠は短い（活動期は長い）
ことと対応している 27,28。第 2 部で触れたように、活動期の長さは行動リズムの開始位相を駆動する E 振動体と終了位相を支配する M 振動体の位相差と相関する。MAP リズムに見られる相対的協調は視交叉上
核破壊ラットでは現れないので、この現象は MAP リ

図３ MAP 誘導性行動リズムの内的相対的協調
眼球摘出ラットのフリーランニング行動リズム。縦軸矢印の期間に MAP を投与している。MAP 投与後、行動リズム
は徐々に位相後退し、開始位相が CT24 に近づくと位相ジャンプするとともに活動期が延長する。この現象が 10～12
サイクルごとに繰り返される。MAP 投与を中止した後みられる行動リズムの位相は、MAP 投与前のリズム位相の延長線上にあり、概日振動の周期は変化していないことが判る。
この相対的協調は視交叉上核概日振動と MAO と間で生じた内的相対的協調と考えられる。文献 26 から引用。

ズムの背後にある振動体（MAO ）と視交叉上核振動体の相対的協調と見なすことができる。さらに相対的協調に伴い活動期（休息期）の長さが変化するので、（１）覚せい剤
MAP やアンフェタミンなど、一般に覚せい剤と呼MAO 振動体と E, M 振動体との個別の相対的協調をばれる物質は脳内のドパミン系を刺激し、覚醒レベル

想定することができる。しかし、この問題に関してはを上げる。多くは食欲を低下させ、作用が強いと多幸

さらなる検討が必要である。

感、震え、幻覚妄想なども現れる。依存性が強く、逆耐性が生じる。

5．ヒト体内時計のモデル動物

明暗サイクルに同調したラットやマウスに MAP

ヒト体内時計の特徴的な性質とそのメカニズムをを飲水に溶かして慢性投与すると、夜間の活動レベル解明するためには、適切なモデル動物を用いることがが上昇するだけでなく、活動や休息が連続的になる 29。

必須である。モデル動物の必要かつ十分条件は、睡眠

また、行動リズムに著明な変化がみられる。まず、行

覚醒が単相性であり、睡眠覚醒リズムと概日リズムが動時間帯が暗期の後半に位相後退し、そのうち暗期か自発的に内的脱同調を起こすこと、また睡眠覚醒が概ら外れてフリーランに似た状態となる。視交叉上核破48 時間、概 72 時間リズムを示すことである。これら

壊ラットでは、MAP 投与により多相性の行動がいくの条件を満たす動物は自然界ではまだ報告がないが、つかの行動バウトに集約され、そのうちにはっきりと覚醒剤の慢性投与により類似の現象を誘導することした活動期と休息期をもつ概日性の行動リズムが形ができる。

成される（図４）。MAP により発現する行動リズムが、飲水行動に周期性を作り出した可能性、たとえは

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5図５ MAP 誘導性行動リズムの連続相関
視交叉上核を破壊したラットに MAP を投与したのちに出現する MAP 誘導性行動リズムの連続する活動期（α）と休息期（ρ）の相関。相関係数は負である。文献 31 から引用。

ィードバックしない非ストレス型行動計を用いると、MAP 投与で行動リズムが大きく変化しても、概日振動のフリーラン周期は変わらない 26。また、明暗サイ
クルに同調している視交叉上核時計遺伝子の概日リズムや血中メラトニンリズムにも影響しない 33。
以上の実験結果から、以下の仮説が導き出せる。通常概日振動体に強く支配されているラットの行動は、
図４ MAP 誘導性行動リズムの成立過程
縦軸矢印の範囲が MAP 投与期間。MAP 投与後、個々の活動バウトの振幅、持続時間ともに大きくなり、それらが融合して単相性の活動期を形成している。文献 30 から引用。

MAP 投与で新規に成立したと考えられる振動体により強く影響されるようになり、視交叉上核概日振動
体の支配から離れる。ただし、概日振動体の影響が完
全に無くなったのではなく、相対的協調として現れる。

MAP 含有水の嗜癖的飲水とその中断に起因する可MAP は個々の行動バウトを結合させ、連続した活動

能性は、オスモティック・ミニポンプで MAP を持続

期を作り出している。

的に投与しても同様の行動リズムが発現することか
ら否定される 30 。

２）同調性
MAP 誘導性行動リズムは明暗サイクルには同調（２）メタンフェタミン誘導性行動リズム

しない。しかし、周期的な給餌には同調する 34。給餌

１）リズム周期のタイミングと行動リズムの位相関係はリズム周期

MAP により誘導される行動リズムは通常の行動に影響され、周期が長いと、行動開始位相は給餌時刻

リズムと大差ない。視交叉上核破壊ラットを用いた実に対して相対的に後退する。これは制限給餌の周期を験で、MAP の濃度とリズム周期には正の相関があり、変化させて時に見られる給餌前行動ピークと給餌と濃度が高いほど周期は長い。また、活動期（α）と休の位相関係の変化に対応する 35。視交叉上核を破壊し息期（ρ）の比 α/ρ 比はリズム周期と逆相関する 31 （図たマウスでは、MAP 投与時刻から行動リズムが出現

５）。つまり、連続相関係数は負である。したがって、し、アドリブ投与に変えると、その時刻から独自の周この周期性の背後に自律振動系の存在が推測される。

期でフリーランする 36。

なお、特に前兆もなく突然周期が 2 倍の長さになり、その際活動期が大幅に延長する 32。この現象は、ヒト

３）睡眠構造の睡眠覚醒リズムでみられる概 48 時間（circabidian）

MAP 慢性投与ラットの脳波を測定すると、休息期

リズムに相当する。一方、視交叉上核概日リズムはの前半に徐波睡眠に相当する δ パワーが高くなる。まMAP 投与の影響をほとんど受けない。概日時計にフた、睡眠後半に β パワーが高くなり、レム睡眠を頻発していることを示唆する。ただし、人に見られるよう

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図６ MAO の複合振動体モデル
MAP 投与をしていない時は、行動バウトを駆動する脳内末梢時計は視交叉上核（SCN）概日振動体に同調している。MAP
投与により視交叉上核外の概日振動子が相互同調して、あらたな複合概日振動体（MAO）を形成する。MAO は MAP 誘
導性行動リズム（睡眠覚醒サイクル）を駆動する。文献 36 から引用。

な短周期の周期性ははっきりしない。視交叉上核を破は MAP 投与で新しく形成された振動体で、既存の壊したラットで脳波を測定すると、δ パワーはあまり複数の振動体（末梢時計）が結合したものと考えて変化しないが、α パワーが減少する 37。

いる。また MAP の作用部位は当該振動体そのものではなく、振動体を結合する同調機構と思われる。

（３）MAP 誘導性振動体（MAO）
すでに述べたように、MAP 誘導性行動リズムは、

この点において、Menaker ら 39 が命名した MSCO
（Methamphetamine Sensitive Oscillator）とは見

活動期、休息期が単相性である、概日リズムから脱同解が若干異なり、MAO（Methamphetamine

調し、リズム周期は 24 時間よりかなり長く概 48 時

Induced Oscillator）と名付けた所以である。つまり間リズムを示す場合もある。また光サイクルよりも非MAO は既存の末梢時計群の結合状態を変えること

光サイクルに同調するなど、ヒト睡眠覚醒リズムに特により成立した集合振動体（population oscillator）

有と思われる諸性質を示す。これらの性質は、無処置である。MAP 行動リズムの成立とともに、それまで動物では見られない。このことから、MAP 誘導性行視交叉上核概日振動体の支配下にあった行動リズム

動リズムはヒト睡眠覚醒リズムのモデルとなりうる。

は、その支配から抜け出る。これも、視交叉上核振では MAP 誘導性リズムの発振原はどこで、振動メ動体と末梢振動体群の結合が弱くなったため、別のカニズムはいかなるものであろうか。まず発振原であ表現をすれば、末梢振動体が結合したことにより相るが、MAP の作用部位がドパミン神経であることか対的に振動力が強くなったことで、視交叉上核振動

ら、黒質・外側被蓋野、線条体（淡蒼球、尾状核）、大体の一方的な支配から脱したともいえる。いずれに脳皮質、臭珠などの脳内ドパミン系が想定される。こせよ、これは視交叉上核概日振動体からの脱同調でれらの部位にはいわゆる末梢時計が存在し、視交叉上あり、相対的強調はあるものの、MAO はほぼ独自

核からは独立して概日振動をしている。これらの内、の周期を刻んでいる。図６に MAO 成立のモデル図

MAP の慢性投与でリズム位相が変わる脳部位と変わを示す 36。

らない脳部位があり、変わる脳部位が MAO の影響を受けたところと考えられる 38。

MAO を構成する視交叉上核以外の脳内末梢時計の全貌はまだあきらかではない。しかし、ヒトにおける

ところで、MAO はもともと脳に存在している振大脳皮質の進化と複雑な社会システムにより、覚醒レ

動体が MAP により変化（例、振動力の増大）した

ベルを上昇させる覚せい剤と同じ効果が生じ、睡眠覚のか、あるいは MAP によって新たに誘導（形成）醒リズムを直接駆動する振動体が発達したと仮定すされたものなのかは不明である。著者らは、MAO

ることは、それほど荒唐無稽ではない。一方、時計遺

時間生物学

Vol. 26, No. 1 (2020)7

伝子をノックアウトした動物にも MAO 行動リズム（１）2 相性の睡眠は発現することから 40、その振動機構は概日振動とは

ヒトの睡眠覚醒リズムも季節の影響を受け、振動周

異なるものかも知れないが、CryDKO マウスでも出期や睡眠の長さを変えるが、その現象に E、M 振動体

生の初期には概日リズムが発現していること 41、長期に相当する 2 振動体システムが存在するかどうかは間の連続照明暴露で概日リズムは成獣でも認められ結論が出ていない。T. Wehr 44 は、短日（LD 6:18）

ることから 42、概日振動そのもののメカニズムについを模倣した明暗サイクル下で血中メラトニンリズムてもさらに検討する必要があるだろう。

が 2 相性を示すと報告したが、これは女性被験者にのみ認められ、男性被験者では確認できていない。一方、

6.

もう１つの 2 振動体モデル

隔離実験では睡眠覚醒リズムが 2 相性になる短周期

これまで、ヒト体内時計を構成する振動体として、脱同調が知られており、時間生物学的カオス実験でも光同調する視交叉上核概日振動体と非光同調に関わ睡眠は 2 相性を示す。これらが 2 振動体の存在を反る行動（睡眠覚醒）リズム振動体を想定した２振動体映しているのかもしれない。

仮説について述べてきた。しかし、動物の体内時計にヒトが単相性の睡眠を取るようになったのは、それは、Pittendrigh によって提唱されたもう 1 つの E、

ほど昔のことではないらしい。R. Ekirch 45 によれば、

M2 振動体仮説がある。この仮説は、行動帯が 2 つの人工照明が一般社会に普及する産業革命以前は、日が部分に分離するスプリッティング現象が基礎となっ短くなる冬季に 2 度寝が普通であったらしい。人は日て成立した 43。

没後（午後 6 時過ぎ）床に入り睡眠を取る。これを第図７ 視交叉上核内の E,M 振動体の局在
上段左は、長日条件（LD18:6）に暴露したマウスの培養視交叉上核における部位別時計遺伝子（Per1） 発現リズム。部位によりリズム位相が大きく異なる。上段右図は、視交叉上核水平断面図における異なる概日振動の局在。A: E 振動体に該当、B：M
振動体に該当、C:明暗サイクルに直接反応する部位（マスキング？）、D:光入力部位。下段は視交叉上核水平断面における時計
遺伝子、AVP、VIP、GRP、RHT トレーサー（CT-B: cholera toxin subunit B）の発現部位。文献 52 より引用。

時間生物学
8

Vol. 26, No. 1 (2020)

1 睡眠（first sleep）と言った。4～6 時間後の真夜中（２）行動リズムの光周期変動に一度起床し、軽い飲食などで 1～2 時間ほど過ごす。

自然界では、動物の活動期が季節によって大きく変その後また床に入り、第 2 睡眠（second sleep）ある化することはよく知られており、種によっては特定のいは朝寝（morning sleep）を取った。夜明けと伴に季節に活動成分が２つに分離するクレパスキュラー

起床し、一日の活動が始まる。この睡眠覚醒パターン

状態になる 47。第 2 部でも述べたが、ヒトでも社会的は夜行性げっ歯類にみられる 2 相性の行動、暗期の初同調因子を除いた条件でも活動期は夏で長く冬で短めと終了時の活動の高まりを思い起させる 46。つまり、い。またフリーラン周期が夏で長く、内的脱同調の頻ヒトの睡眠や覚醒が単相性になったのは、人工照明で度も高くなっている。

夜の活動が保証され就床が遅くなったことや、社会や

C. Pittendrigh48 は、げっ歯類の活動期の光周期変労働の複雑化により日中の覚醒レベルが上昇したこ

動には 2 つの振動体が関与しているとの仮説を提唱とと関係するかもしれない。では、活動期（覚醒）やした。すなわち、活動期の異なる位相を駆動する E

休息期（睡眠）の長さが日長の影響を受けて変化する（evening）振動体と M（morning）振動体である。

メカニズムは何であろうか。

この 2 つの振動体は振動共役しており、一定の位相関

図８ 再同調時における、E,M 振動体の動態
左上図は、明暗サイクル（LD 12:12）を 8 時間位相前進させ、３サイクル後恒常暗でフリーランさせたときのマウス行動リズム。
位相前進の直後、行動終了位相（M 振動体）が大きく前進しているが、行動開始位相はほとんど変化せず、その結果行動期の圧縮（α compression）が生じた。連続暗で活動終了位相が後退して圧縮が解除され、定常状態に達した後、2 つの位相は同じ周期でフリーランした。左下図は、位相シフト前（B）、シフト後連続暗に移した 1 日目（DD1）、そして定常状態でフリーラン（FR)している行動リズムの位相の平均値と標準偏差（n = 9）。右図は、左図の解釈。E,M 振動体の光位相反応の違いと相互結合により、安定同調（上）、再同調時の行動圧縮（中）、その後の圧縮解除（下）を示す。上向きおよび下向きの半円はそれぞれ、位相反応曲線の位相前進部と後退部を表す。黒横バーは E,M 振動体それぞれに支配される行動バウト群。文献 53 より引用。

時間生物学

Vol. 26, No. 1 (2020)9係を保ちながら振動している。マウスでは、短日条件した明期は位相後退部分に入っている）と M 振動体（LD 6:18）で活動期は長く、長日条件（LD 18：6）との振動共役による位相前進反応の和となり、結果とでは短い 49。これが明暗サイクルのマスキング効果でしてほとんど位相変位しないと考えられる。DD に移はないことは、引き続き恒常暗でフリーランさせると、行すると、M 振動体の位相を前進させる光が消失し活動期の長さが徐々に変化し、安定した定常状態になたので、24 時間より長い固有周期と α compression

ることから理解される。これら一連の研究から、E，の反動力によって位相後退し、活動期は長くなる（αM 振動体の固有周期は異なり 43、光に対する位相反decompression）。活動開始位相は光に対する位相後応も異なること 50、振動共役が変化することによって退反応が消失したため、固有周期（＜ 24 h）で位相振動体システムとしてのリズム周期が変化すること前進する。振動体の位相関係があるレベルに達すると、が示唆されている 51 。なお、光周期で変化する活動期

2 つの振動体は同調してフリーランする。この一連のの長さと視交叉上核内の 2 つの異なる概日リズムの変化を図８に示す。類似した現象はハムスターの松果

頂値位相差に相関があることから、E、M 振動体は視体 NAT リズムでも報告されている 54。ヒト体内時計

交叉上核に存在していることが示唆された 49。また著の再同調にも同じ現象が認められるかどうかは、興味者ら 52 は、M 振動体は視交叉上核の尾部に、E 振動ある課題である。

体は吻部から中央部にかけて存在していることを示している（図７）。

結語（３）明暗サイクルへの再同調たヒト睡眠覚醒リズムの２プロセスモデルは、美しい1984 年に、S. Daan と A. Borbèly により提唱され明暗サイクルを人為的に変位させた後の行動リズ仮説ではあるが発表された当初から疑問はあった。こムの再同調をみる実験系は、時差飛行のモデルとしての仮説は、もともと Borbèly が断眠後の睡眠の長さのよく利用される。このリズム再同調にも、E，M 振動

概日リズム依存性を説明するために考案されたもの

体が関与している可能性が大きい 53。LD12：12 に同で、Daan がそれを利用し、睡眠覚醒リズムの内的脱調しているマウスの明暗サイクルを、L を短縮する方同調を説明しようとした。しかし、S プロセスや睡眠・法で 8 時間 LD の位相を前進させ、４日後に DD に覚醒閾値は未だその存在は証明されておらず、また睡移す実験で、活動開始位相（E 振動体）と活動終了位

眠の長さの概日リズム依存性はこのモデルでなくて相（M 振動体）は異なる反応を示す。最初の L の位も説明が可能である。これまで、ヒト体内時計に特有

相前進と一致して、活動終了位相が大きく前進する一である活動期の集約（単相性）、内的脱同調、概 48 時方、活動開始位相はほとんど変位せず、その結果数サ

間リズムを解明する適切な動物モデルがなかった。著

イクルで活動期の短縮（α compression）が生じる。

者らは、メタンフェタミン慢性投与ラット、マウスがその後の DD で、活動終了位相は徐々に位相後退し、行動学的にヒト体内時計と類似した現象を示すこと

一方、活動開始位相は DD に入ってから初めて有意なから、その振動システムの解析を行ってきた。そして、

位相前進を始め、活動期がある一定の長さに達したあ

視交叉上核概日振動体から独立した睡眠覚醒リズムと、活動終了位相と開始位相は同調してフリーランす

振動体を提唱した。これはラット、マウスの MAO とる。一方、位相後退では活動期の長さの変化はわずか同一起源と考えている。

しか認められない。
この現象は、光に対する位相反応が活動開始位相（E 振動体）と活動終了位相（M 振動体）とでは異な

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時間生物学

Vol. 26, No. 1 (2020)13

総説

数理と実験でせまる生物の時間の謎
黒澤 元✉
理化学研究所 数理創造プログラム(iTHEMS)

20 世紀後半から現在まで、生物リズムに関する遺伝子やタンパク質の研究は驚異的に進んできた。現在、
遺伝子やタンパク質についての知見を数理的アプローチによって統合すれば、遺伝子やタンパク質のことがわかる前から知られていた生物の時間の謎にせまれるかもしれない。ここでは主に、体内時計の温度補償性の数理的研究を紹介し、検証可能な予測を導けることを示す。特に、振動の振幅や波の形について理論的考察を行って、温度補償性のみならず、生物リズムの化合物スクリーニングなどにおいて振動の時系
列の情報をより生かす方法も議論する。
1.

ばヤリイカの活動電位は、38度において電位の増える

はじめに
自然界には様々なリズムがある。被食者と捕食者の時間帯と減る時間帯の長さがほぼ同じであるが、21度関係にあるカンジキウサギとオオヤマネコの個体数においては電位の減る時間帯の方がずっと長く非対は約10年の周期で位相をずらして変動し1、ヤリイカ

称な波形である2。このように自然には色々な波形がの巨大神経軸索の活動電位は数ミリ秒のオーダーである。

変動する。このようにリズムの周期は様々である。ま

18世紀にJoseph Fourier氏は、全てのリズムは三角た周期だけでなく、「波の形」も色々ある。形が丸い

関数の足し算で表現できることを見出した

リズムもあれば、矩形波状のリズムもある。波の形が（∑𝑗 𝑏𝑗 sin 𝜔𝑗 𝑡 + 𝑐𝑗 cos 𝜔𝑗 𝑡）3。ご存知のように、フー対称のリズムもあれば、非対称のリズムもある。例え

リエ解析を使えばリズムの周期を詳しく調べられる。

図 1 波形のひずみを定量化するインデックス。
時系列がサイン関数から離れている程度を表す。右下はフーリエ級数の複素数表示。文献 4 を改変。

時間生物学
14

Vol. 26, No. 1 (2020)

「色々な波の形も周期のように一つの量で表せないだろうか？」実は可能である。全ての波は三角関数の足し算で表現できることから、三角関数についている係数を使って、周期だけでなく波の形も定量化できる。
例えば、時系列が「サイン関数から離れている程度(non-sinusoidal power, NS)」は図1のようなインデックスで表せることがわかっている4。時系列がサインであれば1、サインから離れれば必ず1より大きくなる量である。インデックスのjは時系列に含まれる周波数の数を表す。このようなインデックスを手がかりに波の形の意味が分かるかもしれない。
いきなり数式の説明から始めてしまったが、私は数理モデルを用いて体内時計や冬眠の研究をしている。
数理モデルの世界には、“All models are wrong. But
some are useful”という統計学者George Box氏の言葉がある。数理モデルが自然現象をどのように記述し図 2 温度補償性の温度-振幅カップリング仮説。
温度が上がって反応が速くなれば体内時計の周期は短くなりやすい。温度上昇とともに振幅を大きくすることで、温度に影響されずに時を刻める。

たとしても、あくまで近似である。その点で全てのモデルが厳密には間違っているのであるが、数理モデル

ンパク質のリン酸化によって概日リズムは生じるとの中には役立つものもあるという意味である。私は、する。数理モデルの周期をコンピューター上で調べる

2011年にMichael Menaker氏が金沢の程肇氏の研究と、温度が上がって反応が速くなると周期は短くなり室を訪問されたときにお話しさせてもらって、この言やすいことがわかる。例えば、全ての反応速度が同時

葉を教わった。最初は英語が聞き取れなくて、「よくに2倍となれば、必ず周期は半分になる。しかし、反わからないが、あなたの数理モデルはwrongと言って応によって速度の温度依存性が異なれば、全ての反応いるようだ。初対面で何も説明してないのに、なぜが速くなったとしても周期がほとんど変化しない場

wrongと言うのだろう。まずいなぁ」と思ったのを覚合がある。私たちは具体的な数理モデルを用い、周期えている。彼は言葉の意味をゆっくり教えてくれた。

を安定にするためには、高温で振幅が大きくなる必要

本稿では、簡単な数理モデルを用いて具体的な予測ががあることを示した12。

できる、という話を紹介したい。

なぜ振幅が重要なのか？上記のように高温で反応が速くなるとすると周期が短くなる傾向がある。しか2.

数理モデルでせまる温度補償性の謎

し、温度とともに同時に振幅が大きくなると、遺伝子ご存知のように、体内時計については遺伝子やタンとタンパク質のダイナミクスがめぐる軌道が長くな

パク質の研究が進み、多くのことが明らかにされてきるので周期の短縮効果を相殺し、周期を安定化する

た5。その中で、温度補償性は重要な未解決問題であ（図2）。以上の解析から、遺伝子活性リズムが高温る。温度補償性とは、温度が変わっても体内時計の周で高振幅になることを予測した。共同研究者の重吉康

期がほとんど変化しない現象である6-11。生体内の反史氏のグループがラット由来の培養細胞で時計遺伝

応速度の多くは、温度が10度上がると2~3倍になる。

子の活性リズムを計測したところ、予測通りほとんど

システムの構成要素が高温で速くなるのなら周期もの 遺 伝 子 の 振 幅 は 高 温 で 大 き く な っ て い た 12 。

短くなりそうなのに、周期がほとんど変わらないのは

Reverb-α のように振幅が変化しない遺伝子もあっなぜだろう。

たが、Per2 やCry1 など多くの遺伝子で活性リズム

温度補償性の分子メカニズムを理解するため、「体の振幅は温度とともに大きくなった（図3）。興味深

内時計の発振に関わる全ての反応が高温で速くなる

いことに、Per2-luc の遺伝子活性リズムの振幅は高とき、周期が安定になる条件は何か」という数学の問

温で小さくなる。これはLuciferase活性が高温で低く題に置き換えて考えることにする。全ての反応が高温なるためであるようだ。最近、伊藤浩史氏らによってで速くなると仮定する根拠はないが、簡単のためこの

シアノバクテリアでも高温で概日リズムの振幅が大ようにする。また、ショウジョウバエやマウスにおけきくなることが報告されている13。もしかしたら、振る実験結果にもとづき5、時計遺伝子の転写制御やタ

幅と温度のカップリングは多くの種の周期の安定性

時間生物学

Vol. 26, No. 1 (2020)15図 3 ラット培養細胞における時計遺伝子
発現の周期的変化とその温度依存性。文献
12 を改変。

に重要なのかもしれない8,12。

何が重要なのかわからない面もある。そこで全ての遺伝子やタンパク質を含む哺乳類体内時計シミュレー

3.

体内時計の数理モデルの仮定は正しいか？

ターを単純化した、簡単なモデルを用いる。

数理モデルで振幅の調整が温度補償性に必要であ紹介する体内時計の簡単モデル（図4）は、大きくると予測され、実際に細胞の実験で遺伝子活性リズム

分けて2つの部分からなる4。一つはタンパク質によるの振幅は大きくなっていた。これで温度補償性の問題

遺伝子活性の制御、もう一つはタンパク質の多段階リは解決と言えるだろうか。最初に述べたように、数理

ン酸化である。哺乳類では、翻訳後のPER2タンパク

モデルはあくまで現象の近似である。たとえ数理モデ

質からたくさんのリン酸化タイプと複合体が作られルの予測通りの結果が実験で得られたとしても、問題るので、モデルでは多段階リン酸化プロセスとして表を解決したとは限らない。そもそもモデルの仮定とし現することにする。全部で4種類のタンパク質からなて「全ての反応は高い温度で速くなる」としたがこれる。mRNAのダイナミクスを無視し、mRNAからすぐは正しいのだろうか。現実にはシアノバクテリアにタンパク質ができるとした。この簡単な数理モデル

KaiC タ ン パ ク 質 の ATP 活 性 や 9 、 マ ウ ス の 酵 素は、よく研究されているGoodwinモデルとほとんど同

CK1e/dのPER2タンパク質に対する活性10は、ともにじ形をしている15。大きな違いはGoodwinでは、転写・温度に依存しないことが報告されている。これらの事

翻訳制御の項を抑制タンパク質（x4）の減少関数とし実と数理モデルの仮定は矛盾する。仮定に間違いがあたのに対し、ここでは振動すれば関数の形は何でも良ったのなら、振幅は温度補償性に重要ではないのだろ

いとしているところである。転写をどのような関数でうか。シアノバクテリアやマウスで示された一部の反書くべきか本当のところはわからないので、自由度を応の温度非依存性に対応するため、次のように問題設持たせる方が良いと考えた（f(x4)）。話がやや細かく定を変えることにする：「体内時計の発振に関わる反なってしまったが、数理モデルについて適切にパラメ

応には温度に依存しないものがある。それ以外の反応ータを選べば振動が起きる。

は高い温度で速くなるとすると、周期が安定になる条

実は数理モデルが簡単なので、周期を解くことがで
きる4,16。「解くことができる」とはシミュレーション件は何か？」をしなくても周期の情報が得られるということであ4.

温度補償性に波の形が関係？

る。式の細かい導出が本質ではないので詳しく述べな

改めて温度補償性の条件を考えるため、具体的に数いが、まず一番下の式でhx3を左辺に、dx4/dtを右辺に理モデルを示しつつ話を進める。なお数式の詳細にこうつす。するとタンパク質x3をタンパク質x4の式で消だわる必要はなく、私たちの数理モデルから何がわか去できる。この操作を繰り返すと4変数の数理モデル

るのかお伝えできればと思う。20世紀後半から体内時がタンパク質x4だけの1変数モデルになる。次に時計計に関わる発見が蓄積されるにつれて、詳細なシミュタンパク質の変動は三角関数の足し算で表現できる

レーターも提案されてきた。シミュレーターは現実のはずなので、タンパク質x4にフーリエ級数を代入する。

遺伝子の振る舞いを再現したり、変異体の振る舞いをこういった操作をいくつか実行すると、次の周期が出予測できたりパワフルである14。一方で、複雑すぎて

てくる。

時間生物学
16

Vol. 26, No. 1 (2020)

図 4: 体内時計シミュレーターとその単純化モデル。哺乳類では、翻訳後の PER2 タンパク質からたくさんのリン酸化タイプと複合体が作られる。具体的な遺伝子を含むシミュレーターの解析も有用であるが、低次元のモデルは解析しやすい。簡単モデル
において、反応レートの b は PER2 タンパク質の bTRCP サイト、p は FASPS priming サイト、h は FASPS クラスターの他のサイトのリン酸化に対応すると仮定する。

波形のひずみ(𝑁𝑆)1 ⁄2

周期 = 2𝜋 []
反応レートの2次式(係数は全て正)compensation）6や温度サイクルへの引き込みを再現できないと思われる。このように数理モデルを用いると、温度依存的な波形の変化が温度補償性に重要であ

周期が「波形のひずみ」のルートに比例しているといるとわかる。なお、今回数理モデルから導いたのは温う式である。分母の「反応レートの2次式」の係数は、度補償性の必要条件にすぎず、他のメカニズム7-11（例

全て正の数からなる。反応速度が分母に来ていること

えば反応の温度に対する安定性）の重要性を否定する

は、反応が速くなると周期が短くなりやすいことに対ものではなく、共存可能である。面白いことに、コン応する。

ピューター上で温度補償性の条件を探索すると、温度

この周期の式から生物学としてどんなことがわか

補償性を作るときには、高温で波形がひずむと同時にるのか？実は、温度補償性の必要条件がわかる（図5）。

振幅も大きくなっていた（図5）。また、よく知られ（係数が全て正なので）高温で反応レートが大きくなているバランスセオリーは7、（速くなることで）周期

れば、必ず分母は大きくなる。そして温度補償性のたを長くする反応と短くする反応のバランスを論じた

めには、反応レートが周期を短くする効果を相殺するものであるが、「周期を長くする反応」とは波形をひほど、高温で波形のひずみが大きくなる必要がある。

ずませる反応にほかならない。

温度補償性の必要条件である。この条件は、システム

波形のひずみとは、具体的にどんな形かというと、の一部が温度非依存であっても変わらない。なぜなら

例えば時計遺伝子発現リズムでmRNAの増加する時

温度非依存な反応以外の反応（例えば分解や脱リン酸

間帯よりも減少する時間帯の方が長い波形である。直化）が高い温度で速くなれば、同じように分母が大き

観的には、転写因子の蓄積している時間が長ければ、くなるからだ。もちろん全ての反応が温度非依存であ転写抑制の時間も長くなって周期を延ばす効果があれば温度補償性に波形のひずみは必要ない。しかしそり、結果的に温度補償性を作りやすくする、と理解での場合は、高温で周期が少しだけ長くなる現象（overきる。もしかすると、「この説明ではよく分からない」

時間生物学

Vol. 26, No. 1 (2020)17図 5 温度補償性についての波形仮説。
温度が上がって波形がひずむほど周期を安定に保ちやすい。体内時計の温度依存シミュレーションを行うと、高温で波形がひずむと同時に振幅が大きくなっている場合に温度補償性は生じた。

という読者もいるかもしれない。波形がどうして周期

ひずみ（NS）が変わらなかったとしたら、薬は（生体に効くのか、正直なところ私たちも理解できていない

内のどこかの）反応を遅くしていると予測される。逆部分がある。完全には理解していないのであるが、少に薬によって波形がひずんでいたら、薬は生体内の反し別の角度から説明を試みたい。前の段落で（シミュ応を速くする方向に作用している可能性がある。このレーションの結果として）「温度補償性を作るときにように波形の変化に着目すれば、生物リズムの周期には、高温で波形がひずむと同時に振幅が大きくなって効く化合物のスクリーニングに役立つかもしれない。

いた」と書いた。実は、これには2つの意味がある。

私たちは、岡村均氏やJean Michel Fustin氏らが見1つは、高温で振幅を大きくすることが、波形のひず出したRNAメチル化による概日リズムの制御についみを大きくする方法の1つであるということ。2つ目のて、具体的に波形の定量化を行った17-19。興味のある

意味は、高温で振幅を大きくしてもひずみを大きくし方は文献を参照されたい。なおよく誤解されるが、上なければ周期を安定化しない、ということである。具の式は「周期が長くなる時には、いつも波形はひずむ」

体的には、遺伝子発現リズムでmRNAの増加する時という意味ではない。例えば、リン酸化酵素CK1δの間帯と減少する時間帯の比が、温度によらず同じだと阻害剤PF670462は概日リズムの周期を長くするが、すると、たとえ高温で振幅を大きくしたとしても周期阻害剤の有る時と無い時で「波形ひずみ（NS）」を比を安定化するのは難しい。なぜなら、温度とともに分較しても変化はない。周期を長くしたのは、阻害剤が解がどんどん速くなれば、（振幅を大きくしたとしてリン酸化反応を遅くしたためと理解できる。これに対も）mRNAの減少する時間帯が短くなって、結果的にして、CK1δ2の過剰発現系も周期を長くするが、この周期は短くなるからだ。もしも高温でmRNAの減少

時は波形のひずみも増やす。リン酸化酵素が増えて反する時間帯の割合が大きければ、同時に振幅を大きく

応が速くなっても周期が延長したのは、同時に波形がすることで周期の短縮効果を相殺しやすくなる。

ひずんだためと考えられる。

5.

波の形を調べれば生物リズムのブラックボック
スがわかる？

6.

あとがき
私たちが計算したところ、電子回路上の振動モデル

波形のひずみは、温度補償性以外についても様々なであるファンデアポル方程式でも、周期=[調和振動のことを教えてくれそうである。例えば、生体内のどの周期][波形のひずみ]1/2となっていた。シアノバクテリ

反応に働くかわからない薬剤があって、生物リズムのアのKaiCリン酸化リズムの数理モデルでも、周期は周期を長くしたとする。この時に、薬を加える前と後波形のひずみのルートに比例していた。なぜこの関係

で波形のひずみを比べればメカニズムを知る手がかが現れるのか、私たちは理解できていない。もしかすりが得られる可能性がある。上記の周期と波形ひずみるとある程度普遍的なのかもしれない。冒頭の被食者の式は、反応が速くなって周期が長くなる時は、必ず-捕食者系の10年リズムを再現するLotka-Volterraモ

波形はひずむことを意味していた。このことから、もデルや、活動電位のHodgkin-Huxleyモデルでも同じ

しも薬を加える前と後で観測しているリズムの波形関係が成り立つかどうか検討している。

時間生物学
18

Vol. 26, No. 1 (2020)

of cyanobacteria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
7.

104, 16377–16381 (2007).

謝辞

ここに書いた内容は、重吉康史（近大）、藤岡厚子（近10. Isojima, Y. et al. CKIepsilon/delta-dependent大）、鯉沼聡（近大）、望月敦史（京大）、儀保伸吾

phosphorylation is a temperature-insensitive,（理研）、岡村均（京大）、Jean Michel Fustin（京period-determining process in the mammalian大）の諸氏との共同研究である。特に波形についてのcircadian clock. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 106,

記述は、儀保氏がひとりで計算して見つけたものを含

15744–15749 (2009).

んでいる。この場を借りて共同研究者の皆さんに深く

11. 伊藤（三輪）久美子. シアノバクテリアの概日時

感謝したい。また詳しく読んでいただいた査読者の方計タンパク質KaiCが1日を計る仕組み. 時間生物にも心から感謝したい。

学 24, 23-29 (2018).
12. Kurosawa, G., Fujioka, A., Koinuma, S.,
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時間生物学Vol. 26, No. 1 (2020)19

～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～A. コメントの通り、化学反応の非線形性がひずみを大き以下は、査読者と執筆者のやりとりです。本来ブラインド

くすることはあります。しかし、線形の反応項のパラメーにすべき査読過程なのですがこのやりとりが面白く、またタがひずみを大きくすることもあります。すなわち、ひず

読者の方々の理解の手助けになると感じました。査読者とみの大きさと非線形性は同値ではありません。概日リズム

執筆者である黒澤先生の許可を得て掲載します。

の制御ネットワークのようにたくさんの化学反応が関わQ.査読者、A. 黒澤先生 です。

るシステムにおいて「システムの非線形性」を定義するこ（重吉）とは難しく、読者を混乱させてしまう恐れがあるので、非線形性とひずみの関係には触れないようにしたいと思い～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ ～ます。

初心者にもわかりやすい総説である。しかし以下の部分はQ. ひずみが大きくなることが、どうして反応レートが周

理解がやや困難であった。

期を短くする効果を相殺できるのでしょうか。可能なら直p.8 "そして温度補償性のためには、反応レートが周期を感的な説明を加えていただきたい。

短くする効果を相殺するほど、高温で波形のひずみが大きくなる必要がある。
” に関連する事項について質問、要

A. コメントありがとうございます。正直なところ、私たち

望にお応えいただきたい。

自身理解できていない部分もあるのですが、「4. 温度補償性に波の形が関係？ 」の最後に、直感的な説明を加えまQ. 前半で高温では振幅が大きくなることで、温度補償性

した。

を作っているとの説明がありました。上の記述と合わせると、振幅が大きくなることはひずみを大きくすることの一

Q. これはバランスセオリーと考えてよいのでしょうか。

つの方法であることになります。この解釈は正しいでしょ

反応が早くなる過程があれば、別の反応過程が遅くなる必うか。

要がある。この別の反応過程における反応レートが長くなることは、ひずみをつくることと同値と考えてよいのでしA. その通りです。コメントに従って、「4. 温度補償性に波ょうか。可能なら説明を加えていただきたい。

の形が関係？ 」の最後に文章を加えました。
A. 重要な問題提起ありがとうございます。ご指摘の通り、
Q. ひずみが大きくなるというのは、システムの非線形性

波形のひずみに関する温度補償性の条件と Ruoff さんのバが強まることと同値と考えていいのでしょうか。可能ならランスセオリーは深く関係します。
「4. 温度補償性に波の説明を加えていただきたい。

形が関係？ 」のセクションに説明を加えました。

時間生物学
20

Vol. 26, No. 1 (2020)

総説

時間栄養学
小田 裕昭✉・中島 俊介・孫 淑敏・金 多恩
名古屋大学大学院生命農学研究科

古くから「規則正しい食生活は健康に秘訣だ」といわれている。時間生物学の進歩が概日時計の転写ネガ
ティブ・フィードバック制御を明らかにし、体のすべての細胞がその時計システムを備えており、肝臓をはじめとして内臓の時計が食事により同調を受けることがわかった。食事のタイミングは、内臓時計の同調を介して脂質代謝をはじめとするマクロ栄養素の代謝を制御している。そして、不規則な食生活をすると、脂質代謝異常を誘発して、肥満やメタボリックシンドロームなどに結びつくことが分かった。一方、規則正しい食生活をするとメタボリックシンドロームの予防になることもわかった。食事のタイミングは
健康的な体内時計を形成し、この食事のタイミングによって形成される体内時計は個人の定量的な体質としてとらえることができる。概日リズムをはじめとするさまざまな生体リズムの総体をリズモーム（rhythmome）としてとらえると、健康を維持するため個人化対応した医療や栄養学の基盤データとしてとらえることが可能になる。食事のタイミングが、メタボリックシンドロームや生活習慣病に影響を及ぼすことを明らかにした時間栄養学について紹介する。
1. はじめに

現代日本食の問題点と栄養学の課題されるなど、健康的な食事としてだけでなく、日本のすべての必須栄養素は 20 世紀半ばには決められ、食文化が世界から注目を浴びている。それでは、私た

栄養素の不足による疾患は理論上解決されることにちが食べている現代の日本食は果たして健康食なのなった（「不足の栄養学」）。そのほぼ同時代に栄養素だろうか。「国民健康・栄養調査」を、栄養必要量をの過剰の時代になり、栄養の過剰による肥満や生活習

科学的に決めた「日本人の食事摂取基準」と比較する慣が問題視されるようになった（「過剰の栄養学」）。

と、食物繊維とカリウムが不足し、一部のビタミンを時代の要請にこたえ、栄養学は基礎から実生活へ対応

もっと取った方が良く、ナトリウムが過剰であることするようになり、肥満や生活習慣病の増加を予防しよがわかる。この問題は野菜と魚と調味料の摂取の問題

うと、エネルギーや飽和脂肪酸を多く含む食品の取りと置き換えることができると考えている。野菜の摂取過ぎに取り組んできた。米国を中心にいわゆるジャン

が十分でなく、減少傾向ですらある。野菜は若い頃のクフードを減らそうというキャンペーンが行われ、成食習慣が年を取っても変化しないことが明らかとな功を収めている一方で、脂質からのエネルギー摂取がり、温野菜でぎゅっと詰めるなど野菜を食べるスタイ

減るものの肥満が増えるなど皮肉な状況も生まれてルを変える必要がある。難しい問題であるが、減塩はきた 1。
「不足の栄養学」に効果的であった集団に対す成功していない大きな課題である。これが現代の日本

る栄養指導が、「過剰の栄養学」にうまく対応できて食の現状である。

いないことが分かり、現在ではもっと個人に対応した「最適化の栄養学（プレシジョン栄養学）」が求めら

2. 最新栄養学：時間栄養学と腸内細菌栄養学

れるようになってきている 2。生活習慣病の予防だけ

このような背景の中、最近になりかつての栄養学でじゃなく、例えば運動選手が、パフォーマンスを上げ認識されてこなかった健康に大きな影響を及ぼす栄るためにどうしたらいいか、健康で健やかな加齢をど

養学的知見が明らかになってきた。その一つが腸内細う実現していくかなど個人に対応した栄養学が求め菌の重要性である 3。これまで以上に食物繊維など大られている。

腸まで届く食品成分と腸内細菌の関係が健康に重要

日本食は、和食としてユネスコ無形文化遺産に登録

時間生物学

だということがわかってきた 4。もう一つが、食事のVol. 26, No. 1 (2020)21

タイミングの「時間栄養学」である 5。つまり、どん御機構が生物時計の基本であることが解明された 16。

なものを食べていてもタイミングが悪かったら不健

さらに翻訳後修飾によっても概日時計が制御される康になる 6,7。何を食べるか以上に食べるタイミングがことが明らかとなった 17。第 3 の制御機構として、重要だということがわかってきた。

mRNA の安定性制御による概日リズムの形成が示唆

平成 30 年国民健康・栄養調査によると、日本人のされるようになった 18。私たちも、ラット肝臓で時計5 分の 1 から 6 分の 1 は糖尿病が強く疑われている。

遺伝子の中で、少数の時計遺伝子のリズムが mRNA

特に男性では肥満が増えている。エネルギー摂取は若の安定性によって制御される可能性を見出した（未発干減っているにもかかわらずこの現象が起きている。

表）。

上で述べたような、特定栄養素の過不足によるもので一方多くの代謝的、生化学的現象にもリズムがあるはない。それでは、他にどのような因子が問題であろことが 1980 年代には盛んに調べられた。代謝の中心

うか。やはり食が重要であろうと考え、私たちは、「何である肝臓では、その分化表現型を決める肝臓特異的を食べるか」だけでなく、食べ方（食スタイル）が重転写因子が次々をクローニングされ、肝臓発生ならび視だろうと考えた。

に肝臓分化表現型の分子的背景が明らかになった 19。

これまで栄養学は、主に「何を」食べるのかに注目

肝臓特異的転写因子の中で、DBP は離乳後に急激にしすぎてきた。
私たちは、
「誰が
（Who）
「
」何を
（What）」

発現が亢進するため、肝臓発生の最後に発現しその成「いつ（When）」「どこで（Where）」「どのように熟、つまり大人の肝臓にする転写因子であると考えら（How）」食べるのか、「食の 5W1H（食スタイル）」、れた。1990 年に DBP をクローニングした Schibler

つまり食べ方を総合的に考えて初めて栄養を理解でらは、同じ年に DBP が概日リズムを示すことを報告きるはずであると考えるようになった（「なぜ（Why）」

した 20,21。第 1 著者の夜型のポスドクとその後に研究については、8 を参照）
。古い日本の書物でも朝食の重室に参画した朝型の博士課程の学生が得た異なる結要性が指摘されており 9,10、私たちは経験的に食事の果に悩んだことから、DBP が概日リズム示し時計遺タイミングの重要性を認識していた。実際、夜勤する伝子に含まれる転写因子である発見につながったこ

人に冠状動脈疾患や肥満などの病気が多いことは以とは有名な逸話である 22。私たちも創薬研究に必要な前からわかっていた 11。また、シフトワーカーとガン

初代培養肝細胞の機能を肝臓レベルに維持させるたの関連も指摘されてきた 12。現代社会では頑張って活め、液性因子や細胞外マトリクスなどを検討する中躍している人たちほど、乱れた生活を送っているのがで、1995 年に肝臓特異的転写因子の HNF-4 が肝臓現状である。これら仕事柄規則正しい生活ができない

分化表現型を決定する上で最も重要であることを見人も多い。時間生物学の進歩から、食べるタイミング

出した 23。さらに肝臓特異的転写因子としての DBPを考えた「時間栄養学」が成功を収めるようになっての肝分化に与える影響を調べていた。ラット初代培養きた。古川は（以下敬称はすべて略す）、平均寿命を肝細胞は、ラット肝臓から肝細胞を調製して、普通午左右する因子が「富」と「情報」であること示した 13。

前中から培養を始めることになる。初代培養には生存「富」の増加とともに食べたいものはほとんど何でも率の良い肝細胞を調製しなければいけないため、それ食べられるようになり、食べ物、食べ方の「情報」がに手こずると夕方から夜にかけて培養を開始するこ

平均寿命、健康寿命を向上させるカギになっている。

とがある。ところが DBP の発現に大きなばらつきがあり安定しないという問題に突き当たった。通常の培養細胞であれば、培養開始時間を 0 時間とするが、初

3. 時間栄養学の潮流
生物時計は、生物の基本現象の一つとして広く認識

代培養肝細胞では、何時に調整しようが、ラットが生され、臨床的には睡眠障害の問題として重要な課題できていたら何時かということを基準に時間を合わせあった。1971 年にショウジョウバエのリズム異常変るとデータがそろった。これをきっかけに、肝細胞のperiod というショ

時間生物学に参入することになった。2005 年に初代

ウジョウバエの時計遺伝子が発見され 15、生物時計が培養肝細胞が生きていたら刻んだはずの肝臓のリズ

遺伝子に書かれた情報であることがわかりノーベル

ムを記憶していることが分かった 24。さらに 2012 年

賞につながった。その間、1994 年には日本時間生物に肝細胞を、本来の形態と異なる薄く扁平な単層で培学会が設立された。1997 年にマウス Period とともに養するとリズムがすぐに消失してしまうが、3 次元培

Clock がクローニングされ、E-box へ結合する Clock-

養すると長期に時計が回ることがわかった 25。インス

Bmal1 による転写のネガティブ・フィードバック制

リンやいくつかのチロシンリン酸化を介するサイト

異体が発見された 14。1984 年には

時間生物学
22

Vol. 26, No. 1 (2020)

図 1 24 時間時計で表した生理機能や疾患の起きやすい時間帯の概略図
生理現象だけでなく、疾患の発症や死亡する時間帯も概日時計によって制御を受けている。ホルモンを四角で囲み、疾患を楕円で囲んだ。

カインに肝細胞の時計遺伝子を動かす作用が見つか

えば夜中に成長ホルモンの分泌が多いことが知られった 25。2000 年には摂食は、脳の視交叉上核（SCN）ている。一方、「魔の時間」といわれる突然死が多いの同調作用を示さないものの、末梢組織の時計の強い時間帯が存在する 28。顕著なのが午前中と夕方にあっ同調因子であることが示された 26。私たちも、同時期て、特に午前の時間帯は心筋梗塞、脳梗塞などが起きに肝細胞の時間的・栄養学的制御の重要性に気付くよ

やすい生理現象が集中するまさに魔の時間である。胃うになり、摂食タイミングを制御させる実験に舵を切潰瘍がひどくなる時間帯が早朝であるとか、病気の起った。そして、2005 年には、私たちが編集した栄養

きる時間帯だけでなく、死ぬ時間にも死因により日周

学のテキストで 2005 年初めて、時間栄養学という項

リズムがあることが知られている（図 1）。精神的、身目を作った 27。もちろん著者以外にも多くの研究者が体的にパフォーマンスの高くなる時間帯も知られて食事のタイミングの重要性に気づいて研究を開始し

いて 29、そのせいもあってか昔からオリンピックの決ていた。そして、2008 年に香川が日本栄養・食糧学

勝が午後に行われることが多い。想像しているより会の大会でシンポジウムを企画し、このシンポジウム

も、はるかに私たちの体は時間（内在的な概日時計）を基に 2009 年には世界で最初の『時間栄養学』と題に制御されていることがよくわかる。

する本が出版された 5。2014 年には柴田が中心になっ生物が内在的時計（概日時計）を持たなければならて時間栄養学研究会を立ち上げ、柴田の尽力によりない理由として 2 つのことが考えられる。
「未来予測

2020 年に日本時間栄養学会へ発展することになっ性」と「機能的分業」である。
「未来予測性」は主に餌た。時間栄養学は、近年急激に浸透するようになり、の獲得と捕食から逃れるためになくてならない機能

日本人の食事摂取基準でも取り上げられるようになである。哺乳類は、恐竜が休んでいる夜に活動していった。この時間栄養学が、エネルギー摂取が減っていたため、多くの哺乳類はいまでも夜行性である。恐竜

るにもかかわらず増える肥満やメタボの謎を解くカがいなくなり、一部のものだけが餌の獲得に有利な昼ギとしてクローズアップされるようになってきた。

間に活動するようになったと考えられる。「機能的分業」は、多くの複雑な細胞機能の時間的分業を可能に

4. 時計遺伝子と代謝
私たちの体の中には、多くの日周リズムがあり、例

時間生物学する作用である。細胞増殖は一般に光の少ない夜に行
われ 30、昼は活動に必要な分化機能が行われる。多く

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図 2 食事は末梢臓器の強い同調因子として働く
視交叉上核(SCN) のマスター時計は、光だけによって同調を受けるが、末梢組織の時計は食事によって同調を受ける。脳の一部も食事により同調を受ける。

の生化学的代謝経路は、多くを他の代謝系と共通にし25,26。概日時計が存在する理由がタイムリーに食物をている。時間的分業を行わないと代謝はスムーズに流得ることにあった点を考えると、これは合理的な応答れることができなくなる。例えば、糖新生と解糖系がである。太陽光をペースメーカーに使っていたのは、同時に動くということはありえず、代謝的矛盾を回避

食事をとる時間を合わせるのに必要だったからであするために、時間的機能分業は必須の機能である。

り、重要なのは食事であった。さらに、一部の研究で生物時計の研究は、はじめ脳の時計に注目して進めは、食事が SCN 以外の脳の時計も同調させることがられ、SCN にマスター時計があることが解明された。

報告されている 32。

そして自律的に強い 24 時間の振動を示している。そ遺伝子レベルで調べると、肝臓・心臓・大腸などほの結果、体の時計は、光の刺激を受けた SCN 時計が

とんどの臓器で 10 %ほどの遺伝子はリズムを刻んで体全体を制御していると理解されるようになった。しいる 33-35。同じ遺伝子でも臓器ごとにそのピーク時間

かし、末梢の細胞でも時計を持っていることが分かは異なり、臓器独自の時計が回っていることがわかり、現在ではすべての細胞が独自の 24 時間の時計をる。そして、それぞれの臓器時計が協調的なネットワ

持っていて、それが臓器の時計となり、臓器間を同調ークを作りクロストークしている状態が健康な状態させる因子を介して統合的な時計を形成しているとと考えられる。内臓に対する強い同調因子が食事であ解されている 31。したがって、重要なのは同調因子でると述べてきたが、普通の生活では、太陽光に合わせある。通常、太陽光により同調を受けた脳時計が自律て規則正しい食事をとっている限り体の時計は太陽

神経系や内分泌系を介して末梢組織を制御し、それにの光に同調している。しかし、現代社会では、そのよ

よって体全体の時計が統御される。つまり、光が最もうな生活をするのが困難な人が多くなってきている。

強い同調因子である。

先に述べた動物実験で行われたような、摂食タイミン

ところが、摂食タイミングを逆転させると消化器系のリズムが逆転してくることが分かり、消化器系の時グを逆転させたような食生活をしている人が多くなっている。

計の同調因子は光の制御より食事の方が強いことが時計遺伝子のノックアウトマウスを使った実験は、わかった 26。食事は内臓において最も強い同調因子で時計遺伝子の欠損が行動異常を起こすことを示した。

あることが理解されるようになった（図 2）。少なく

それだけでなく、時計遺伝子の欠損が代謝異常を導く

とも首から下の大部分の臓器の時計の同調因子は食こと見つかった。2005 年に発表された Clock 変異マ

事といっても差し支えないほどである。具体的には、ウスが肥満とメタボリックシンドロームを起こすと肝臓、腎臓、心臓、膵臓、脂肪組織、筋肉などである

いう報告は大きな注目を浴びた 36。さらに Bmal1 が

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肥満に重要であることが明らかになった 37,38。当初想初の研究である。これは、時計遺伝子をはじめコレス

像されていたリズム異常だけでなく、ノックアウトマ

テロールの異化代謝、つまり胆汁酸合成の律速酵素

ウスにおいてみられた代謝異常は、概日時計と末梢のCYP7A1 の遺伝子発現の概日リズムのピーク（位相）

代謝が強く結びついていることを明らかにした。

が前にずれたためであることがわかった。

ヒトでは、PER2 の遺伝子変異により遺伝的早起き

この研究において、肝臓から分泌されるアルブミン症候群が報告されているが 39、代謝異常を伴う時計遺やアポリポタンパク質 A-I（Apo A-I）が転写にリズム

伝子の変異は報告されていない。ヒトで重篤な時計遺があるものの、mRNA にリズムがないことを見出し

伝子の変異が見つかっていないことは、時計遺伝子がた。mRNA の半減期が長いため、転写レベルのリズ

生存にとって必須な要素であることを示している。すムが mRNA に反映されない。そして、その転写リズ

でに述べたように、シフトワーカーなど不規則な食生

ムはダラダラ食いによって失われてしまった。血清ア

活をする人に疾患が多い。不規則な生活、食生活はそ

ルブミンの維持は高齢者にとって重要であり、Apo A-

れ自体が様々な疾患発症を早めている。しかし、そのI は HDL（高密度リポタンパク質）の主要アポリポタ

メカニズムが明らかにされていないため、生物時計のンパク質である。なぜそのような多大な労力を払って重要性に医療関係者も十分に注意を払っていない状

まで転写リズムを維持しているのか。食事のタイミン

況であった。

グによって転写のリズムを長期に維持することが、血清濃度の維持、または健康の結びつく可能性がある。

5. 不規則な摂食タイミングと脂質代謝異常
肝臓をはじめとする消化器系の時計は食事タイミ(2) 夜食症候群

ングの影響を直接受け、消化器系の時計の異常は代謝

夜間だけ食べることで肥満になる夜食症候群とい異常に結びつく 6,7。食事タイミングは時計遺伝子の発われる現象が知られている 40。動物の食事タイミング

現を変動させることで代謝異常を引き起こし、肥満やを逆転させると、時計遺伝子は完全に逆転することはメタボにつながることを示している。同調因子のずれ

すでに述べてきた。ところが、肝臓の脂質代謝の遺伝によるリズムの位相のずれが重大な生化学的・生理学

子発現リズムは完全に逆転することはなく、血中コレ的影響を与える。これは同調因子のタイミングの重要

ステロールが増加することを見出した（未発表）。

性を示すものである。メタボリックシンドロームは、
脂質代謝異常に始まり、インスリン抵抗性を基盤とす(3) 朝食欠食る未病(前疾患)状態を指す。メタボリックシンドロー

先進国では、若い人たちのおよそ 30 %が朝食をちムの予防は、最終的に動脈硬化症の予防を目指すもの

ゃんととっていない。朝食欠食は、観察研究から肥満であり、病態においても血清リポタンパク質代謝をはになりやすいことが報告されてきた 41。そしてこれがじめ脂質代謝の改善を目指すものである。肥満などの長く続いた場合、メタボリックシンドロームや 2 型糖脂質代謝の異常は、複数のがんと関連することも明ら

尿病に結びつく可能性が知られるようになった。しかかにされている。多くの生活習慣病の裏には、脂質代し、そのメカニズムが十分に解明されておらず、これ謝の異常がある。そこで、私たちは遺伝的改変をしてまで朝食の重要性として、例えば血糖値を増加させるいない動物を用いて、様々な不規則な食事タイミング

ためとか、セカンドミール効果などがあげられていによって体内時計を乱す実験を行い、脂質代謝に及ぼる。セカンドミール効果は、朝食を食べるとそれ以降す影響を検討した。

の食後血糖値の増加が抑えられる現象である。

(1) ダラダラ食い（昼夜のメリハリのない食生活）

から、朝食欠食は体内時計のズレを介して脂質代謝に

私たちは、朝食に強い体内時計同調作用があること
夜行性のラットに制限給餌、例えば昼だけ給餌させ栄養を及ぼしているのではないと考えた。ラットの活ると、肝臓時計は昼夜逆転するが、しばらくするとそ動期の最初に食べる食事を数時間遅らせると、体内時れになれてしまう。不規則な食生活をさせるため、昼計にズレが生じ、脂質代謝の乱れを介して体重増加を夜の区別なくダラダラ食べる給餌プロトコールを考もたらすことを示した 7。朝食は、英語で breakfast

案した。ダラダラ食いでは肝臓の概日時計に異常が生であるように、長期の絶食後の最初の食事であること

じ、血中コレステロール（主に VLDL）が上昇した（ラが体内時計を同調させる作用として重要である。朝食

ットには LDL がない）6。不規則な食事タイミングだ

欠食は、肝臓などの代謝の時計や体温の時計の変動をけで脂質代謝を異常にすることを実験的に示した最引き起こし、太りやすい体質を作っている。また、ヒ

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トの実験でも、朝食を 5 時間ずらした場合に脂肪組織(2) 物理的刺激の時計が遅れることが示され 42、ヒトでも朝食欠食は一方、このように栄養素が体の中に入って効くと考

体内時計のズレを起こしていることが明らかになっえられているが、経口摂取によって食物が消化器系をた。

物理的に刺激することによる同調も知られている。副腎皮質から分泌されるグルココルチコイドホルモン(4) 時間制限摂食は、活動期の直前からその濃度が高くなる概日リズム

規則正しい食生活をさせると脂質代謝は正常化さを刻んでいる。栄養素を経口的に投与する場合と、非れるのであろうか。自由摂食させたマウス、ラットは経口的（腸管を介さず）に投与する場合を比較すると、8 割の餌を活動期に食べるが、残りの 2 割を休息期にグルココルチコイドホルモンのリズムは経口的に投食べる。これはこれで実験室レベルでは、それなりに与した場合に同調してリズムを刻むのに対して、非経規則正しい食生活と考えられるが、完全に規則正しい

口投与ではリズムが消失してしまうことがわかった。

わけではない。そこで休息期には全く食べない「超」さらに、空腸を切除してみると、肝臓時計のリズムは規則正しい食生活をさせるとどうなるのであろうか。

変わらなかったが、グルココルチコイドのリズムが消

最近、「超」規則正しい食生活をすると、それだけで失してしまった 5。つまり、少なくともグルココルチ

食事誘導性の肥満を抑制することが報告された 43。こコイドホルモンのリズムは、栄養素が吸収されて体内れはヒトでも起こることが、最近報告された 44。活動(血液)に入るかどうかではなく、腸管を介することが期だけ食べる「時間制限摂食」は、スクロースの過剰

神経系の刺激になって同調させていることがわかる。

摂取による脂肪肝や高脂血症も改善する 45。これら
は、不規則な食生活が健康に良くないだけでなく、規則正しい食生活が、積極的に健康に資することを実験的に示したものである。

(3) グルコース
エネルギー源として最も重要なグルコースがリズ
ムを同調させることが示されている 48,49。生存に重要なエネルギー源にリズムの同調作用があることは合6. 食事タイミングが脂質代謝を変動させるメカニズ

理的である。これは培養細胞でも見られる現象であムり、グルコースは培養細胞のリズムも同調させる。こ(1) インスリン

れは、培地交換による pH などの変化が大きいようで

食事タイミングが体内時計を同調させる機構としある。実際に培地交換だけで時計がリセットされる。

て、これまでにホルモンなどの液性因子、神経系、体普通培養細胞を使う研究者は培地交換の時間をあま

温、栄養素、活動が仲介していることが知られているり気にしていない。研究対象にリズムがある場合、事46,47。食後に上昇する血糖値に低下させようと膵臓ラ

前の培地交換の時間が結果に影響しかねないのであンゲルハンス島 β 細胞から速やかにインスリンが分る。しかし、視点を逆にしてみると、細胞であっても泌される。食事のタイミングはインスリンを介するだ

機能的分業をして代謝的矛盾は非効率的であるため、ろうという仮説は、以前からあったが、十分に証明さ培養細胞を使って医薬品などの物質生産をする場合、れていなかった。そこで私たちは、インスリンが位相

あえて培地成分のリズムを加えた培養法が効果的で反応極性を描く肝臓の強い同調因子であることを明あるかもしれない。

らかにした 25。肝臓だけではなく、インスリンの標的臓器である脂肪組織や筋肉の同調因子でもある。ま(4) フルクトース

た、朝食後のインスリンは肝臓時計を前進させるのにフルクトースは反応性が高く毒性の高い糖質であ対して、夜食後のインスリンは肝臓時計を後退させる

り、グルコースに比べエネルギー源としての意義も低（位相反応曲線を示すため）。つまり、夜食はそれだ

く、血中にほとんど検出されない。ヒトの歴史の中でけで脂質代謝異常を引き起こす可能性がある。同じ光はフルクトースを摂取する機会は多くはなかった。し刺激でも朝の太陽光は前進させるが、夜のスマホの光かし、近年、スクロース、異性化糖をはじめとするフは後退させてしまう現象である。一方、グルカゴン遺ルクトースの摂取が格段に増えたため、WHO は健康

伝子のノックアウトマウスを用いた実験から、絶食時への悪影響を減らすためその摂取を抑えるように勧に分泌されるグルカゴンには同調効果がほとんどな告するようになった。

い（未発表）。

これまでエネルギーの過剰摂取、特に飽和脂肪酸の取りすぎが、肥満やメタボリックシンドロームの原因

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とされてきた。最近になりスクロースや異性化糖などあることがわかってきた。マウスにグルコースとアミのフルクトースの取りすぎが、その原因として改めてノ酸を与えると、肝臓だけでなく SCN のリズムも同

クローズアップされるようになった。フルクトースの調されるという報告がある 48。ラット初代培養肝細胞取りすぎは、脂肪肝やインスリン抵抗性、高脂血症、に、単一アミノ酸を高濃度に処理したところ、多くの

高尿酸血症、肥満などを引き起こすことが知られていアミノ酸にそれぞれ異なった時計遺伝子を動かし、同る 50。ヒトの観察研究では、フルクトースの取りすぎ調因子としての可能性が考えられる（未発表）。絶食は肥満と関連することが知られているが 51、高脂肪食

時にはアミノ酸は血糖値維持のための糖新生の原料に比べ肥満を伴わずに脂肪肝を起こすことが分かっとして利用されており、起床後のタンパク質・アミノている。この脂肪肝は、肝臓での脂肪合成が亢進する

酸の補給は肝臓時計を同調させる作用があるかもしことによって起こり、これがメタボリックシンドローれない。

ムにつながると考えられている。肝臓の脂質合成系酵素は顕著な概日リズムを示すことが知られており、こ(6) 脂質の振幅がフルクトースによって増大することが脂肪

一方、脂質は同調因子としての可能性は否定的であ合成の亢進につながることが明らかになった 52。これったが、高脂肪食は 1 周期（1 日）の長さ（周波数）が、活動期だけスクロースを摂取させる「時間制限摂を変えてしまうようである 55。マウスの 1 周期は、約

食」が、脂肪肝や高脂血症を抑える原因でと考えられ23.5 時間であるが、高脂肪食を与えるとほぼ 24 時間

る 45。甘いものの誘惑も、食べるのを昼だけにすればになってしまう。逆に、脂質の異化代謝を促進するク

その影響は限定的になるかもしれない。やせ型メタボ

ロフィブレートという薬剤は、高脂肪食で長くなったの原因がすべてフルクトースの取り過ぎによるもの

時計を元に戻す作用を有している 56。PPARα を介すではないが、肝臓脂質代謝のリズムの変動が原因になる経路がリズムの周期の長さを制御しているようでっている可能性がある。

ある。

日本人では、それほど肥満でないにもかかわらず、
メタボリックシンドロームの基盤であるインスリン(7) その他の食品成分

抵抗性が引き起こされることが知られている。肥満で他の栄養素でも、食塩やビタミンＡも時計を同調さなくても異所性脂肪蓄積として脂肪肝が良く見られせる作用が知られている。非栄養素であるレスベラトている。脂肪肝というとアルコール性脂肪肝がよく知ロールも時計を動かす作用が知られるようになり 57、られているが、近年ほとんど飲酒歴がないにもかかわ

食品中には概日時計を制御する実に多くの成分があらず、脂肪肝と診断される例が多くなった。これが肝ることがわかる。毎日の食事は、同調因子で盛りだく炎を伴う場合が問題となっており、アルコールによらさんであり、同調因子を食べているようなものであない脂肪性の肝疾患全体を NAFLD と呼び、明らかる。したがって、普通の食事をしていれば、だいたいな肝障害が起きた場合は NASH と診断される 50。や

同調刺激になっていると考えられる。

せ型メタボリックシンドロームで起きる脂肪肝の発症メカニズムはほとんどわかっていない。脂肪肝が形

7. スマートな食生活（SNS）と体内時計の可視化成されると、肝臓から中性脂肪の放出が増大して高中これまでの知見から、体によいスマートな食生活

性脂肪血症を引き起こす。これが膵臓の脂肪蓄積を促（SNS: Smart Nutr Style）とはどういったものなの

しランゲルハンス島 β 細胞の機能を低下させて、2 型

か。簡単にいえば、活動期に食べて休息期に食べない、糖尿病を発症する可能性がある 53。つまり、脂肪肝自

昼夜のメリハリの規則正しい食生活である。活動期の身がやせている人のメタボリックシンドロームの原

最初の食事である朝食が同調に重要である。十分な絶因になっている場合もある。フルクトースによる脂肪食をしていないときの朝食は、同調効果は少ないだろ

肝のメカニズムは、やせ型メタボリックシンドローム

う。また、夜食は肝臓の時計をかえって悪化させる方のモデルと使用できると考えられ、この脂肪肝の対策

向に調整させてしまう。上で述べたように、食事は同として、時間栄養学的介入の可能性が期待される。

調因子の束なので、糖質とタンパク質が入っている普通の食事であれば、十分効果は得られるであろうと思われる。それでは、食事は 3 回ちゃんと食べないとい(5) アミノ酸
食事因子として、糖質とタンパク質が肝臓の強い同けないのか。歴史的に食事の回数は、近代になって 2調因子として働く 54。アミノ酸にも単独で同調作用が回から 3 回になったといわれている。食べ過ぎになっ

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図 3 体内時計を可視化するスマートフォンアプリ「時間栄養学時計」
食事をしたときやトイレに行ったときにタップし、毎日の体重を入力する。睡眠時計や活動時計、代謝時計、腸活時計、BMI と体内時計のずれの関係などが計算されるようになっている。実証実験後、今年中に公開予定である。

てはいけないが、1 日 3 回以下の場合より、4 回、5イミング，特に朝食（そして，それを台無しにする夜

回と回数が多い方が、肥満、血中脂質などの指標が正食）のタイミングを記録することによって体内の代謝

常範囲に入る割合が多くなっている。ただ、回数は増のリズムを推測するスマートフォンのアプリを作成

やしても夜食を取ってしまうと意味がないことも示

している（「時間栄養学時計」今年中に公開予定；図されている。このように活動期の最初と最後の食事の3）59。食事のタイミングや排便，排尿をタップし，体タイミングが健康に重要な影響を及ぼしていること

重を入力すると，睡眠，活動のリズムの他，体内時計がおおよそ理解される。

（代謝リズム）を計算するというものである。これをところが時間栄養学は、まだ臨床の場面で十分に活使えばおおよその体内時計を可視化でき、乱れていれ用されるような状況になっていない。その原因はヒト

ば直すことができるかもしれない。体内時計を可視化の体内時計を知ることが難しいからである。ヒトで体して、時間栄養学的栄養介入を実現することが期待さ

内時計を測ろうとすると，数時間おきに採血して白血れる。

球の時計遺伝子の発現リズムを調べることになる。また，コルチゾールなどの日周リズムを示すホルモンを8. 生物時計の健康科学・健康栄養学への将来展望測ることもできる（副腎時計）。少し侵襲性の低い方(1) プレシジョン栄養学法として，数時間おきに髪の毛を数本抜いてその毛根上で述べてきたように、個人に最適化された栄養細胞の時計遺伝子を測定する方法が報告されている

学、「プレシジョン栄養学」、もしくは個人に最適化さ58。しかし，いずれも現実的でない。

れた医学、「プレシジョン医学」をするにあたり、個そこで私たちは，上での述べてきたように食事のタ

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28

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人の特性を最新の生命科学や情報通信技術を使って明らかにする必要がある。その個人に最適な栄養を提生活が送られると思われる。近い将来、意識しなくて供して、そのフィードバックを回すことにより、意識も健康的でおいしい食事ができ、少しでも身体に異常しなくても常に健康的な食生活を目指そうとするもがあればそれを予知して、未然に食事や運動よって健のである。ゲノム情報や健康診断の値をビッグデータ

康を維持し、健やかな加齢と高い QOL のある幸福度として使用して、人工知能（AI）の助けを借りて行おことが期待される。

うとするものである 2。
概日時計は、同調を受け回り始めると、その後同調(2) リズモーム（Rhythmome）

因子が来なくてもそのリズムを刻み続ける。つまり、

概日時計が個人を特定する「体質」の一つであるこ

時差ぼけのように、地球の裏側に移動してもしばらくとを述べてきたが、生物が持つ多様なリズムも個人のは日本時間で体内時計は動き、1 週間ぐらいで現地時健康状態や「体質」を特徴づけるパラメーターとして間に慣れる。動物では食事による体内時計の時差調節利用することができると考えられる。医学や健康科学

も消化器系では 1 週間ほど、遅い臓器では数週間かかの分野では古くから生物のリズムを広く利用してきることが知られている 60。つまり、日常生活では、体た。臨床で使用される心拍数、心電図、脳波、呼吸、

内時計は食事によって制御される短中期的な「体質」

体温、血圧、生理などの他にも、体節周期、概月周期、であり、食事タイミングの介入によって改善可能なの概年周期など非常に多くのリズムが私たちの身体のである。体内時計という短中期的な体質の乱れが、長中には存在している。たとえば心電図などそれ単独でい期間続くと疾患につながる可能性がある。このようの診断技術、解析方法も確立しているが、そこにはまに食事のタイミングは、健康体質や体質改善のカギでだ隠れた情報（ビッグデータ）が多く潜んでいると思ある。同様に光の制御も睡眠との関係で体内時計を制われる。これら多くのリズムを総体として考えて、秒御して、体質改善を導くものとして研究がされていから年にいたる時間軸のリズムの総体としてのリズる。

モーム（rhythmome）としてとらえることで、これをプレシジョン医学やプレシジョン栄養学では、オミ

健康科学における個人の特性を決めることができる

ックスバイオロジーといわれるような網羅的解析（ゲ（図 4）。すでに確立した診断法は非常によい臨床検

ノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボ

査法であるが、このデータのもつ、気づいていない些

ローム、マイクロバイオームなど）で得られた結果を細なビッグデータとしてのアウトカムを推測する潜情報通信技術、AI を使って個人の特性をまず明らか

在的可能性を伸ばすものと考えられる。これは従来のにする。そして個人対応する健康的な食事をそれぞれ確立した解析法に加え、リズムを三角関数、フーリエのライフスタイルに合わせて提供するものである。従変換などで細分化された定量的な数値に置き換え、他来の栄養学は、これまでの知見をあてはめようとするのデータと関連付けることで、プレシジョン医学やプ「ルール指向型」であったが、プレシジョン栄養学はレシジョン栄養学などデータ駆動型の健康科学へ応

ビッグデータから成果（アウトカム）を目指す「アウ

用可能である。

トカム指向型」への変換である。個人の特性というのは、これまで「一般に健康的」といわれた「ルール指9. おわりに向」のものではなく、たとえばアウトカムとして食後ここまで述べてきた時間栄養学には、2 つの側面が血糖値を例にとると、この人では寿司は食後血糖値をある。一つは、このタイミングで食べると良い、など

上げるがピザは上げないなどのようなデータの集積といわれるような「良いタイミング」のことである。

として AI の助けを借りて出された個人の特性である。

もう一つは、食事のタイミングが体内時計を同調させ新しい分野というより、栄養学のパラダイムシフトのるなどの、「体内時計の正常化作用のタイミング」でようなものである。個人の特性を特定した後は、最適ある。前者では、夜食を食べるとそのエネルギーは使な食事を提案することになる。現在、個人に最適化さ用されないため、同じエネルギーでも朝昼に比べて太れた栄養素を計算できるようにする N 式パーソナル

りやすいことになる。後者からは体内時計を乱す作用

食事摂取基準という Web ツールを公開している 61。

があるということを示している。したがって、夜食はそしてその人に必要な栄養素をすべて満たす健康的

二重にメタボリックシンドロームへ進める作用があなレシピの提案や、音声入力で食べたもののフィード

ることになる。一方朝食は、前者からは絶食のため下バックするシステムもつくる予定ある。ここに、体内

がった血糖値をあげるため糖の補給や糖新生の原料

リズムという「体質」を加えることで、より健康な食であるアミノ酸補給に効果的な良いタイミングであ

時間生物学

Vol. 26, No. 1 (2020)29図 4 リズモームの概念図とその活用
生体リズムの総体としてのリズモーム（rhythmome）を健康科学のビッグデータに利用する概念図

り、後者からは体内時計を正常化させて健康になるタは、何か生産するためだけに働くのではなく、「時」

イミングの食事でもある。特に後者の体内時計同調作に価値を与えるために働くのだ」といったといわれて用は、食事のタイミングによって体質改善をすることいる。「時」に価値を与えるとは、人生に意味を与えを意味する。時間栄養学以外にも、時間薬理学では、豊かにすることである。そこで私は、「食べることは、効果を最大限に発揮する投与時間や、副作用を最小限体を作るためだけに働くのではなく、概日時計を通しにする投与時間などが研究されている。薬の投与だけてその「時」に健康という価値を与えるため働くのだ」

でなく治療やリハビリ，運動なども効果的な時間が知と言い換えられると思っている。食は、そのタイミンられるようになってきている。これらの基盤は正常なグを通して、私たちの健康を養い、生命をより豊かな体内時計である。この正常な体内時計を作るのが時間ものにする。分子生物学的分析的解析を複合的座標軸

栄養学の役割である。時間栄養学は，すべての「時間において総合的に捉え、統合システムとしての生命体○○学」の基盤を支える分野である。食事だけでなく投の理解を通した栄養学研究と実践をしていきたい。

薬、リハビリなどの効果を相乗的に上げ、総合的な予防医療の新アプローチになることも期待される。

謝辞

栄養学はこれまで主に何を食べるかに注目してき本総説を書くにあたり貴重な情報をいただいた東京

たが、食べ方（食の 5W1H）を考えて、規則正しく賢

大学の深田吉孝、吉種光の両先生に感謝申し上げまい食スタイル（SNS）を確立することがこれからの課す。

題である。フランス人画家のドラクロアは、「私たち

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mutant, arrhythmic Drosophila melanogaster.

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Vol. 26, No. 1 (2020)33

学術奨励賞受賞論文

創造性を探して ― 学術と創薬、ビジネスの交点 ―金 尚宏✉
東京大学 大学院理学系研究科 生物科学専攻
を中心に手当たり次第に自学を進めた。4 年生になって

1. はじめに
この度は令和元年度の日本時間生物学会の学術奨励

研究の世界をのぞいたときに、独自性が賞賛される世界賞を頂き、大変に光栄に感じております。時間生物学会であることを知って心が踊った。そして、実験的な手法

は、修士 1 年から参加させて頂いており、私にとってホは研究室によって大きくは変わらないのに、分野によっームの学会です。
私は深田研究室にて博士取得後に 8 年て結果の重要性が大きく違う事を感じた。手法そのもの

ほど学術研究の現場から離れ、製薬会社の探索研究所・を競うというより、手法を駆使してどのような新規概念

薬理研究所での創薬研究、そして本社にて臨床研究や製を生み出すかを重要視されていると思った。それならば、品戦略の企画・実行を行ってきました。昨年より古巣に新興分野を研究する方が科学的に重要な事にめぐりあ

戻って学術研究を再開したところで、内心は大学で再びうチャンスが大きいはず。そして、大学院から進学する

研究できるものかと不安でした。そのため、今回の受賞

研究室をいくつも訪問している過程で、東京大学の深田は喜びもひとしおであり、精神的にとても励みになりま

吉孝教授と出会った。

す。本稿の読者は学生も多く、時間生物学だけでなく卒業後の進路やキャリア設計などを日々考え、学外の情報

3. アーチファクト問題からの総長賞を収集していると思います。私のこれまでの環境での経2004 年当時、リズム研究分野では時計遺伝子レポー

験やその時に考えたことを紹介することで、何かのお役

ターによる生細胞でのリズム解析系が普及しつつあっに立てれば幸いです。

た状況であり、タンパク質の生化学解析を得意とする深田研究室でもその実験系を立ち上げようとしていた。そ2. 新興分野・概日時計の分子生物学

こで、深田先生から最初に頂いたテーマは、時計遺伝子

私が時間生物学の世界に入ったきっかけは、大学院での発現リズムをルシフェラーゼレポーターにてリアルの研究テーマを考えていた千葉大学薬学部の 4 年生時

タイム測定する細胞実験系を立ち上げることであった。

（2003 年）
、概日時計の分子生物学が非常にホットな分

深田先生、廣田 毅先生（現 名古屋大学 特任准教授）野だったからである。ワクワクすることを求めて毎日をとともに、毎週、細胞リズムデータが出てきては議論し、過ごしており、大学 1, 2 年生の頃は（学問よりも）フ

実験の条件検討法とともにリズムの基本的な性質を学

リースタイルでオリジナリティーを追求するエクスト

んだ。その検討の際に偶然、培地 pH を変化させると、リームスポーツ（BMX フラットランド）にのめり込ん

細胞時計の位相がリセットすることを見出した。自分のでいた。今のように SNS は無かったため、人づてに練独自性を探していた時期であったため、その発見を追求

習仲間を増やして情報を集めていたのだが、当時から枠させて欲しいと深田先生にお願いした。深田研究室の研組みの無い中での試行錯誤を好む性格だった。
大学 3 年

究報告セミナーでは、大学院生を中心とする発表者は科生になってから、子供の頃から研究者になることを決め学的批判を猛烈に受けて自分の哲学を磨き上げていく。

ていたので、興味のある分子生物学や薬理学、神経科学

時間生物学
34

Vol. 26, No. 1 (2020)

案の定、私も「生体ホメオスタシスの代表例とも言える
pH を in vitro で変化させて観察された事象に、何の生理的意味があるのか」という批判を受けた。確かに、アーチファクトの可能性がある現象を自身の博士研究テーマとして追うことに不安を感じた。しかし、その時計
リセット作用は非常に強かったため、きっと概日時計の重要なメカニズムの発見につながるのではないかという期待の方が大きかった。何より、そのテーマは自分自身が追求しなければ、世界で誰も明らかにすることはできない。それは素晴らしいチャンスなのではと考えた。
培地 pH による時計リセットの際に発現変動する時計
遺伝子群を網羅的に解析したところ、bHLH 型転写因子をコードする Dec1 遺伝子が急性誘導されることを見出した。Dec1 は北海道大学の本間 さと先生ら日本人
研究者が発見した時計遺伝子であるが 1、概日時計においてどのような生理的局面で働いているのか謎が多かった。そのため、Dec1 が時計リセットに機能的に関与することを示すのは重要な意義があると思えた。Dec1
誘導を指標にシグナル伝達に関わる薬剤をスクリーニ
ングしたところ、トランスフォーミング成長因子（TGF）-β の受容体キナーゼ阻害剤（ALK4/5/7 阻害剤）
SB431542 の存在下で、pH による Dec1 誘導と時計リセットが阻害されることが分かった。さらに解析を進めると、培地 pH 変化は細胞外マトリックスに存在する潜在型（不活性型）TGF-β を活性型に変化させることでDec1 を誘導するというシグナル伝達経路が見えてきた（図 1）。TGF-β の活性化様式はかなり特殊で、細胞外に分泌されても不活性型で待機している。pH などの物
理刺激に応じて活性化フォームになることは、癌細胞分野で古くから研究されていた 2。そして、TGF-β の他に発生に関与する因子であるアクチビンも、アクチビン受
容体様キナーゼ（ALK）シグナリングを介して細胞時計をリセットすることが分かった。この時点で、培地 pHというアーチファクト感のある研究は、TGF-β やアクチビンといったシグナル伝達分野の重鎮と新しい時計
遺伝子 Dec1 の機能を追求する研究にスイッチしており、開始当初悩んでいたアーチファクト問題も気にならなくなっていた。その後、広島大学の河本 健先生、加時間生物学

図 1 時計リセットを担う TGF-β-SMAD-Dec1 シグナリング

藤 幸夫先生より Dec1 ノックアウトマウスを共同研究にて入手し、TGF-β シグナリングが生体内においても末梢時計の時刻リセットシグナリングとして機能することを示した 3。結果として、当初進めるか悩んでいた研究テーマは、幸運なことに博士卒業時には東京大学総長賞の受賞論文となり、修士の時の決断が最高の形で報われた。最近、大学院生と話す中で、研究者としての能力や研究テーマに関して不安を聞くことがある。実は私の大学院生時代も（今も）不安だらけで、自信を持って研究を進めているわけではない。ただ、不安を持つことは、目の前の課題にどれだけ真摯に取り組むかの姿勢につながると思う。先行研究をどれだけ精査して自分の考え方のベースにするか、自身が立てる実験計画をどれだ
け綿密にするか、一つの実験から得られた結論を他の実験系でも検証し、どれほどしっかりした科学的結論を導くか。当たり前のことなのだが、信頼性の高いデータを得ること、それを多角的に吟味して進める科学的姿勢が少しずつ不安を取り除いてくれるのではないだろうか。

4. 機能的ランダムスクリーニング-探索研究の王道として-

Dec1 研究を進めている過程で、培養細胞のリズム測
定系は、未知因子を機能的に同定するスクリーニング系
として強力であることを感じていた。そこで、深田研にあったキナーゼ阻害剤を手当たり次第に評価したとこ

Vol. 26, No. 1 (2020)
35ろ、周期を長くする化合物や短くする化合物をいくつか

細胞さえ生存していれば、個体レベルでの致死問題を回見出した 4。そして薬剤スクリーニングの中で、唯一細避できる。いずれにせよ、機能を指標としたランダムス

胞リズムを停止させた化合物として、Ca2+/calmodulin-

クリーニングは新規分子ハンティングの王道であるこ

dependent protein kinase（CaMK）II 阻害剤であるとを身をもって学んだ経験となった。

KN93 を見出した。当時、CLOCK や BMAL1 に対して優れた抗体を作製していた先輩の吉種 光さん（現東京5. 製薬企業へ

大学 助教）に生化学的なアドバイスをもらい、CaMKII

大学院での時間生物学研究にこの上ない楽しみを感は CLOCK をリン酸化することや、CLOCK と BMAl1

じていたため、そのまま学術機関で研究を続けたい気持のヘテロ二量体化を促進することを見出した。そして北ちもあった。一方で、大学院の 5 年間の自分の努力が、海道大学の吉川 朋子先生（現 近畿大学 助教）、本間

社会に対する貢献としては論文、文字通り paper にし研一先生、本間 さと先生に体内時計中枢である視交叉かならないことに少し物足りなさを感じた。実質的な意

上核（SCN）における CaMKII の解析に関して共同研

味で社会に役立つ研究とは何かを悩む中で、思考の基盤

究をお願いした。その当時は 2009 年 3 月で、私は博士に医薬品研究の考え方を持ちたいと思うようになった。

を修了して 4 月からは製薬会社に入社するという立場

そして、スタチンという日本発の画期的な抗コレステロ

であったものの、本間研にて SCN の脳スライス作製法

ール薬を世界に先駆けて開発・商業化した実績がある第をあたたかくご指導いただいた。SCN のシングルセル

一三共という製薬会社に興味を持った。真菌の培養液かレベルでのリズムイメージングを目の当たりにして、時らのスクリーニングによって見出されたスタチンが、動計中枢の動的な美しさに大変に感動したのを覚えてい

物試験や臨床試験で困難に会いながら世に出て、循環器る。その解析の結果として、CaMKII は細胞内の振動制分野の画期的発明につながった創薬物語 9 を読んで感御だけでなく、SCN の細胞間カップリングにも関わる銘を受けた。入社後は循環領域における研究所にて、虚ことが分かった。その後、CaMKIIα キナーゼデッドノ

血再灌流障害の保護を目的とした化合物 10 や新規のミックインマウスを生理学研究所の山肩 葉子先生との共トコンドリア Ca2+チャネル（Mitochondrial Calcium

同研究により解析し、当該マウスは輪回し行動リズムのUniporter）の低分子阻害剤 11 を同定した。製薬会社の長周期化やリズム消失を示すことを見出した 5。興味深

研究環境は、設備や費用、人材の豊富さで非常にハイレいことに、CaMKIIα 変異マウスは、朝の行動と夜の行ベルである事に驚いた一方で、ほとんどの創薬研究活動

動の自由継続周期が解離するという珍しい表現型を示は結実しないことや、創薬ビジネス自体が急激な衰退期した。2 振動体モデルの分子生理基盤を追求する本間研にあることに愕然とした。医薬品ビジネスでは新薬は特究室との共同研究の中で、行動を制御する複数振動体の許（パテント）によって独占的な販売期間が法的に認めカップリングに CaMKII が関わることを見出せたのはられるのだが、特許が切れた途端に安価なジェネリック

嬉しかった。その後、2016 年に CaMKII はユスリカ（昆医薬品に市場を奪われる。これにより、特許期間の終了

虫）の概日・概月リズム機能 6、マウスの睡眠 7 や情動とともに製品売上が崖のように減少するため、パテント

8 との関連も報告され、リズム関連キナーゼとしての重クリフと呼んで新薬メーカーは恐れている。新薬メーカ

要性が独立した研究室によって確立した。概日時計に関ーが生き残るためには、医療経済的に意味のある新薬をわる遺伝子ハンティングは、重要な分子のほとんどは順上市し続けるしかないのだが、市場には既に多くの薬が遺伝学によって発見されている。CaMKII の場合、完全存在しており簡単ではない。そこで、近年多くのビジネ

欠損はショウジョウバエやマウスでは致死であると考スニュースとして報道されている様に、新薬メーカーはえられているため、順遺伝学では取りづらい遺伝子なの肥大化した組織を縮小するために度重なる人員削減をかもしれない。この点、細胞での薬理スクリーニングは、行っている。そのため、研究者がじっくりと創薬研究で

時間生物学
36

Vol. 26, No. 1 (2020)

きる状況ではなくなってきている。2016 年、私は人員製薬会社を辞めることは決断を要したが、やりたい事に削減が進む研究所から本社の新設部署の立ち上げメン

挑戦しない人生を歩むことは無意味と考えた。深田先生

バーとして呼ばれることになった。生命科学や薬理の知に相談したところ、一過的なポジションを用意して頂け

識しか持ち合わせていなかったため、あわてて夜間に早るとのあたたかい言葉を頂いた。かくして、2018 年よ稲田大学ビジネススクールに通い、経営に関わる体系的り古巣の研究室に戻ってくることができた。そして、生な知識を学んだ。本社では新薬臨床研究と製品戦略に携

命科学産業の実情を学んだ上で、自分は時間生物学の基

わり、骨治療領域における臨床薬理研究を見よう見まね

礎に戻り何を行うべきかと考えた。2017 年に体内時計で進めた 12。

分野がノーベル賞の対象となり、時間生物学の社会の認

会社では創薬から臨床研究、ビジネスまで携わったが、知度は高まったが、その成果が応用されて経済的な活性入社前に抱いていた疑問 「なぜ基礎科学がこれほどの化に大きく貢献している状況とは言い難い。体内時計がスピードで発展しているのに、新薬開発は困難になって最も直接的に私たちの生活と関わるのは、まぎれもなくきているのか？」という疑問は、いくつか理由が見えた

睡眠の制御である。しかし、睡眠障害の中でもとりわけ気がする。基礎科学分野に関わる事としては、トップジ

体内時計との因果関係が明瞭な概日リズム性睡眠障害

ャーナルに掲載される医学成果の多くは、製薬会社にて（CRSD, Circadian Rhythm Sleep Disorder）でさえ、再現性が取れないという問題がある 13。つまり、学術研

時計遺伝子の変異に起因すると思われるのは一部の患究の発見のほとんどが創薬シーズの基盤になっていな者である。ヒトのリズム同調を制御する医薬品を考えるいどころか、産業における標的バリデーションの無駄投上で、特異的かつ普遍的なメカニズムはまだ見つかって資の原因となっている。この問題は、学術活動と医薬品

いないと感じた。そこで、CRSD の中でもとりわけ際立開発とは本質的に目的が異なることに起因しているとった症状を示す非 24 時間睡眠覚醒症候群（non-24）に思う。学術活動は、新規性や話題性が高いことが重要で着目した。本疾患は睡眠・覚醒リズムが毎日 0.5 - 1 時あり、高インパクト雑誌への掲載や論文の公表数が評価間ずつ遅れていくという重篤なリズム同調不全を示す基準となっていることが多い。一方で、医薬品開発はヒ14。non-24 患者の多くは盲目であり、その原因は概日光

トでの薬効を担保する普遍的で強い標的の発掘や高い受容の障害で説明がつくのだが、視覚が正常な人におい再現性のデータを求めており、純系統マウスでしか確認ても稀に発症する。この視覚正常 non-24 に関わる分子できない知見や、異なる研究環境での再現にコツを要すを同定すれば、ヒトの概日時計の同調メカニズムの理解るようなデータは、創薬的に価値が低い。日本は医薬品につながる。睡眠薬は古くから GABA 受容体に作用すを開発できる数少ない国であり、学術と産業の連帯によ

る薬剤がよく使用されてきたが、近年発売されたメラトる医療ビジネスの活性化は非常に重要な問題なのだが、ニンアゴニストやオレキシンアンタゴニストなどリズ

前述のような価値観の違いをどうにかすり合せできな

ム機能に直接作用する薬剤は安全性が高いというメリいものかと考えている。

ットで市場参入できている。そこで、リズム同調に関わる特異的な経路を同定すれば、新規の医療技術の開発に

6. 大学に戻って何を研究するべきか？

もつながるのではと期待している。実験動物における光-社会につながる時間生物学を目指して-同調の障害例を調べ直したところ、ほとんどは網膜の概大きな組織に属する人間は誰しも悩むことだが、組織

日 光 受 容 細 胞 で あ る ipRGC （ intrinsically

から期待されることと、自分の希望との折り合いをつけ

photosensitive retinal ganglion cells）の機能障害であなければいけない。本社の仕事は自分が望んだ道ではなり、光同調とともにマスキング（夜行性動物における光かったため、非常に悩んだが、そのまま進むことはできによる行動量の抑制）など他の非視覚光受容も障害されなかった。家庭では二人目の子供が生まれたところで、

時間生物学

Vol. 26, No. 1 (2020)37図 2 カルフォルニアマウス Free
runner 変異体左）カルフォルニアマウスは、一夫
一妻や父親の育児などの特徴がある
右）Free runner 変異体のアクトグラ
ム（暗期を灰色表示））ていた。しかし、カナダのダルハウジー大学の観察されることが分かった。視覚正常 non-24 患者のBenjamin Rusak ラボから出ていた論文を見て目を疑26%は non-24 発症前に DSPS を示すことが知られてった。一夫一妻と言う特殊な繁殖様式を示すシロアシネ

おり 14、この点においても Free runner 変異とヒト視

ズミ属のカリフォルニアマウスにおいて、CM558 とい覚正常 non-24 は症状が似ている。幸運なことに、日本

う自然発生変異は、光マスキングはあまり影響を受けなは視覚正常 non-24 の臨床研究で世界をリードしている。

いが、明暗サイクルへの同調が破綻することが報告されカリフォルニアマウス Free runner と、ヒト non-24 のていた 15。深田先生と相談し、Rusak 先生にコンタク

比較解析によって、日本発のトランスレーショナル時間

トしたところ、当該論文の筆頭著者である Marleen de

生物学を発信できれば有意義と考えている。

Groot 博 士 は 、 そ の 変 異 マ ウ ス と と も に Joseph
Takahashi ラボに移り、原因遺伝子の解析を行なって

7. 振動体はどこに？ -表層のリズムと深層の振動体-いることを知った。そして de Groot 博士に聞いたとこ

基礎科学としての時間生物学の目標に立ち返ってみろ、彼女は論文公表後 15 年以上にわたって CM558 のる。そもそも概日時計の振動メカニズムはどこまで解け

変異遺伝子の探索を続けてきたが、原因を未だ同定できたのだろうか？1984 年にショウジョウバエの Per 遺伝ていないことを教えてくれた。変異は既知の時計遺伝子子が報告されて以来､真菌、哺乳類、シアノバクテリア、の中には存在しないことから、現状の時間生物学の分子植物において時計遺伝子が続々と同定され、今や転写・的理解では CM558 の表現型は説明不可能とのことだ

翻訳フィードバックループ（TTFL）が表出されるリズった。私達はその遺伝子ハンティングに関して共同研究

ム（overt rhythm）創出の基本骨格であることは疑う余を申し出たが、それに対して、当該マウスと関連する全地もない。私自身が時間生物学を始めたタイミングはイての情報・実験材料とともに研究をバトンタッチしてく

ンターロックフィードバックループモデルの全盛期とれるという最高の形で応えてくれた。日本にその変異マ

あって、動物の振動体の基本骨格は TTFL と考えるこ

ウスを輸入し、行動リズムを解析した結果、光マスキンとに疑問を持っていなかった。しかし考え直してみると、グは正常であるものの、明暗サイクルを無視した輪回し

overt rhythm に必須である因子は振動体の構成要素

行動リズムの自由継続を確認できた（図 2）。明暗下でであるとは限らず、リズム出力因子の可能性も考えられも行動リズムがフリーラン（自由継続）することから、る。時間生物学に戻ってきて一連の報告を再び勉強して

私たちはその原因となる遺伝子変異を Free runner と気になっていることは、TTFL が機能しない細胞におけ呼んでいる。カリフォルニアマウスはクローズドコロニ

る概日リズムが複数の研究室から報告されている点でー維持のため遺伝的背景が多様だが、その多様な中でもある。そのため、TTFL を唯一の振動メカニズムとしてFree runner の表現型は明確な常染色体劣性遺伝を示研究を進めるのは難しい状況と感じている。振動体とはす。また、一部のマウスでは non-24 様症状に加え、あ何かを考える時には、概日時計の定義ともいえる三大性

る条件下において睡眠相後退症候群（DSPS）様症状が質がよりどころになる。すなわち、自律振動性、同調性、

時間生物学
38

Vol. 26, No. 1 (2020)

温度補償性がどこまで説明できるかによって、現状で分ていないのではないのかと思えてくる。未知の部分があかっていないポイントが見えてくる。自律振動性に関しることこそが、基礎研究者にとってはこのうえない面白ては、その閉じたループ構造ゆえ、TTFL モデルが振動さであり、今後のネオクロノバイオロジーの発展に少し構造として受け入れやすい格好になっている。しかし、でも貢献していきたいと考えている。

TTFL が振動本体ならば、時計遺伝子の発現レベル自体
が state variable として機能するはずであるが、動物の

8. おわりに

コア時計遺伝子の発現リズムは overt rhythm 生成に必

この度の寄稿に際して、これまで自分がいかに多くの須ではないとする報告が多い 16-18。同調性に関しては、

方々から手厚いご支援を頂いてきたかを感じました。深

Period や Dec など、リズムの位相シフトにおける時計

田先生、廣田先生をはじめ、自分を研究者として育てて遺伝子の役割は示されているものの、時計遺伝子変異体

くれた時間生物学の先生方に心より感謝しております。

において、（Free runner 変異体の様に）明暗への同調

また、第一三共株式会社においても多くの方々のお世話が完全に破綻するような例は無い様に思える。食餌によになり、創薬・育薬研究や医薬品ビジネスを通じた貴重

るリズム同調に関しては、食餌予知行動を制御する概日

な経験をさせて頂きました。大学に戻ってからは、光同振動体は SCN 外に存在し、既知の時計遺伝子では説明

調メカニズムや振動原理の追求のため、名古屋市立大学

できない部分が多い 22。また、温度補償性に至っては、の粂 和彦先生、冨田 淳先生、加藤 善章さん、早稲田

TTFL を構成する転写、翻訳、mRNA/タンパク質分解、大学の岩崎 秀雄先生、河本 尚大さん、川崎 洸司さん、

タンパク質の核移行などの反応は温度感受性であるが、板木 大知さん、奈良先端大学の遠藤 求先生、上本 恭

TTFL の概日リズム周期は補償されている。多くの温度

平さん、生理学研究所の榎木 亮介先生、理化学研究所

感受性反応の速度変化を補償し、振動体レベルで周期をの黒澤 元先生、儀保 伸吾先生、香川大学の杉山 康憲

一定に保つメカニズムが必要と思われる。すなわち、

先生、中根 達人さん、九州大学の伊藤 浩史先生、関 元

TTFL を構成する時計遺伝子の多くが明らかとなった

秀先生には多くのご尽力・ご助言を頂き、心から感謝し

現状でさえ、真核生物の概日時計の三大性質は分子の言ております。また、深田研究室のスタッフ、小島 大輔

葉で完全には説明できていない。そして、動物、真菌、先生、清水 貴美子先生、吉種 光先生、木股 直規先生

植物、シアノバクテリアの間で時計遺伝子の相同性は限にはいつも有用なアドバイスを頂いております。研究を定的であるという事実は何を示唆しているのだろう

一緒に進めてきた坪田 匡史さん、原 千尋さん、王 幸

か？リズム変異体の順遺伝学の成功要因は、時計遺伝子

慈さん、梅田 美帆さん、小島 佑介さん、増田 雄一朗の多くが機能欠損で致死ではなく、個体がヘルシーな状さんはチームを盛り上げてくれて感謝しています。最後

態で overt rhythm の評価ができたことであったと思う。

に、私がやりたい事に挑戦することを、いつも応援し見これに対して、いくつかの系統の真核生物の時計機能に守ってくれている家族に感謝しています。特に、私が家共通して働く因子である CK1 や CK2、GSK3 などの分を不在にすることが多い中、自身も働きながら幼い子供

子は、完全欠損の個体はヘルシーな状態を保てない。つ

達と家庭を守っている妻に最大限の感謝の気持ちを表まり、真核生物の系統間共通の既知時計因子は、リズム

したいと思います。

に機能特化した分子ではなく、本来の機能は細胞のハウ
スキーピングである。ここから、振動体の進化的起源は

参考文献

細胞の基本機能の振動であったと考えるのが自然であ

1. Honma, S. et al. Dec1 and Dec2 are regulators ofると思う。このように通説を疑う姿勢で考え直して見る

the mammalian molecular clock. Nature 419, 841-と、現行の時計発振モデルには不思議な点も多くあり、844 (2002).

概日振動体の存在する深層に人間は未だ足を踏み入れ

時間生物学

Vol. 26, No. 1 (2020)39

2. Miyazono, K., Katsuno, Y., Koinuma, D., Ehata, S.,& Morikawa, M. Intracellular and extracellular
TGF-β signaling in cancer: some recent topics.

Front. Med. 12, 387-411 (2018).
3. Kon, N. et al. Activation of TGF-β/activin

Cell

Death

Discov.,

3,

17045

*correspondence
12. Sone, T.#, Kon, N.#*, Gaither, K.W.# et al. Effectsof 3-year denosumab on hip geometry in Japanese
postmenopausal

women

Bone

Rep.

and

men

with

7,

164

(2017).

signalling resets the circadian clock through rapid

osteoporosis.

induction of Dec1 transcripts. Nat. Cell Biol., 10,*correspondence, #equally contribution.

1463-1469 (2008).
4. Kon, N., Sugiyama, Y., Yoshitane, H., Kameshita,I., & Fukada, Y. Cell-based inhibitor screening(2017).

13. Bespalov, A., Barnett, A.G., & Begley, C.G.
Industry is more alarmed about reproducibility
than academia. Nature. 563, 626 (2018).

identifies multiple protein kinases important for

14. Hayakawa, T. et al. Clinical analyses of sighted

circadian clock oscillations. Commun. Integr. Biol.

patients with non-24-hour sleep-wake syndrome:8, e982405 (2015).

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5. Kon, N. et al. CaMKII is essential for the cellular

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clock and coupling between morning and evening

15. de Groot, M.H., & Rusak, B. Entrainment

behavioral rhythms. Genes Dev., 28, 1101–1110

impaired, masking spared: an apparent genetic(2014).

abnormality that prevents circadian rhythm

6. Kaiser, T.S. et al., The genomic basis of circadianand circalunar timing adaptations in a midge.

Nature 540, 69-73 (2016).
7. Tatsuki, F. et al. Involvement of Ca2+-dependent
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entrainment to 24-h lighting cycles in California
mice. Neurosci. Lett. 327, 203-207 (2002).
16. Lakin-Thomas, P.L. Transcriptional feedback
oscillators: maybe, maybe not. J. Biol. Rhythms.
21, 83-92 (2006).
17. McDearmon, E.L. et al. Dissecting the functions of

8. Hagihara, H., et al. Circadian gene circuitry

the mammalian clock protein BMAL1 by tissue-

predicts hyperactive behavior in a mood disorderspecific rescue in mice. Science 314, 1304-1308

mouse model. Cell Rep. 14, 2784-2796 (2016).

(2006).

9. 山内 喜美子、世界で一番売れている薬 (小学館,2006)

18. Fan, Y., Hida, A., Anderson, D.A., Izumo, M., &Johnson, C.H. Cycling of CRYPTOCHROME

10. Kon, N.*, Satoh, A., Miyoshi, N. A small-molecule

proteins is not necessary for circadian-clock

DS44170716 inhibits Ca2+-induced mitochondrial

function in mammalian fibroblasts. Curr. Biol. 17,

permeability transition. Sci. Rep., 7, 3864 (2017).

1091-1100 (2007).

*correspondence
11. Kon, N.* et al. DS16570511 is a small-molecule
inhibitor of the mitochondrial calcium uniporter.

時間生物学
40

Vol. 26, No. 1 (2020)

19. 海老原 史樹文、吉村 崇 (編) 時間生物学 (化学同人,
2012)学術奨励賞受賞論文

双極性障害と概日リズム睡眠障害の関連ならびに
時間生物学的治療介入の再発予防効果の検討
高江洲 義和✉杏林大学 医学部 精神神経科学教室
1.

はじめに

時を振り返って、駒田先生がいかに私に対して丁寧に、

この度は 2019 年度の日本時間生物学会学術奨励賞を献身的に、根気強くご指導して下さっていたかを身に染受賞させて頂き誠にありがとうございます。このようなみて感じており、駒田先生の存在がなければ研究者とし栄誉ある賞を頂いたことを心より光栄に感じておりまての今日の私はいなかったと改めて感謝しております。

す。
私が概日リズム障害の研究を本格的に始めたのは

3.

双極性障害と概日リズム研究2014 年頃で、主に双極性障害と概日リズム障害に関す研究を始めて数年が経ち、井上先生や駒田先生のご指る臨床研究を行ってきました。私は元々それほど研究に導のおかげで私はいくつか睡眠の研究を行い睡眠時無は興味がなく、臨床を中心に精神科医として働いており呼吸症候群とパニック障害の研究テーマで 2012 年に医ましたが、様々な先生方との出会いの中から、日常臨床学博士も取得しました 1。その後も井上先生から研究テを行いながらできる研究、日常臨床に還元できる研究をーマを与えて頂き、一年間に 1～2 本程度の研究成果を目標に研究活動を行ってきました。私の行ってきた一連

国際誌に投稿するようになりました。その頃には睡眠医の研究と得られた成果についてご紹介させて頂きたい

学や時間生物学に強く興味を抱き、研究も楽しいと感じと思います。

るようになりました。ただ、今その当時を振り返ると、何となく言われた研究をやって少しずつ慣れて行って2.

恩師との出会いいただけで、本当に真摯に研究とは向き合っておらず、

私は大学を卒業後、研修期間等を経て、精神科医としどこか惰性で研究を続けていました。その気持ちが上司て母校の精神科の医局に入局しました。当時は研究に対である井上先生に見抜かれて、2014 年頃に私の研究にする興味や関心はそれほど高くなく、精神保健指定医や対する態度を厳しく注意されました。自分できちんとテ専門医をとってそろそろ大学の医局を辞めようかと考ーマを見つけて研究を立案からできるようになり、自分えていました。
転機がおとずれたのは 2010 年頃でした。

の専門分野を確立するようにと指導されました。

当時精神科医局寄付講座の睡眠学講座の井上雄一教授

2014 年に初めて真剣に研究と向き合い自分の本当のと駒田陽子准教授と出会い、井上雄一先生より睡眠の研

専門分野を確立させようと考えた時に、私は臨床に基づ究のお誘いを受けました。当初は私には到底研究などでく臨床研究者であることを重視していたため、目の前のきるとは思えず、不安な気持ちで睡眠の研究を始めたこ

臨床から研究テーマを考えました。その当時私は概日リとを記憶しています。私の不安な気持ちを取り払い、何ズム睡眠・覚醒障害を中心とした睡眠外来で診療を行っとか研究を進めていけたのは、右も左もわからない臨床ており、多くの概日リズム睡眠・覚醒障害の患者さんを医の私に、研究の基本的な事から手取り足取り丁寧なご診察していました。精神科医療機関から紹介される患者指導をしてくださった駒田陽子先生の存在でした。現在さんが多く、元々統合失調症やうつ病などの診断名がつは多くの大学院生を指導する立場となった私があの当

時間生物学

Vol. 26, No. 1 (2020)41図 1. 双極性障害の概日リズム仮説
双極性障害の病態に概日リズム障害が密接に関連しているという概日リズム仮説が提唱されている（文献 2 より改訂引用）

いており、概日リズム睡眠・覚醒障害を併存するような睡眠・覚醒障害が併存しているかを調査するところから患者さんが多く存在していました。外来診療を行ってい始めました。当時の私の所属していた大学病院の精神科

る時に私はある一つの傾向に気が付きました。精神科か外来には 2000～3000 人の精神疾患の患者さんが通院ら紹介される患者さんで双極性障害と診断されているしており、その中で双極性障害の診断がついている患者

患者さんが圧倒的に多いということを感じました。井上さんを抽出するところから始めました。この作業は実際先生に相談したところ、「確かにそうかもね、大川先生にはかなり大変な作業で、当時の精神科外来には患者さに聞いてみたら？」と助言を受けました。大川匡子先生

んのデータベース等はなかったため、15 人ほどいる外に同様の相談をしたところ、「そうだと思いますよ。調

来医一人一人に患者さんの診断名を聞いて回ったり、診べてみたらいいんじゃないですか？」と言われたため、療録を全て調べたりする必要があり、かなりの時間と労

早 速 pubmed で 検 索 を し て み ま し た 。「 bipolar 」

力を要しました。結果として 300 人程度の双極性障害「circadian rhythm」という検索ワードで調べてみたらの患者さんが抽出され、研究の包含基準に該当し、同意数百件の論文が検索されました。一つ一つ調べてみたら、が得られた約 100 名の患者さんを対象に面接を実施し近年の研究を中心に双極性障害の病態に概日リズム障ました。患者さん一人当たり一時間以上時間をかけて症害が密接に関連していることを報告している研究が多状を聴取したり、睡眠表を記録してもらったり地道な作

く見つかり、私は「これだ」と思い、自分の研究テーマ

業が続きました。半年ほどで全ての調査が終わり、結果にしようと決めました 2（図 1）。

的には約三分の一程度の双極性障害の患者さんに概日
リズム睡眠・覚醒障害の併存を認めました。この結果は

4.

双極性障害と概日リズム障害の臨床研究

私が予想していた併存率より多く、特筆すべき点は、有自分の中で研究テーマが決まりましたが、実際どのよ病率の高い睡眠・覚醒相後退型ばかりではなく、まれなうな臨床疑問を設定してどのような方法でその答えを

概日リズム睡眠・覚醒障害と考えられている、不規則睡導くかを考える必要がありました。井上先生や駒田先生

眠・覚醒リズム障害や非 24 時間睡眠・覚醒リズム障害と相談して、まずは自分の大学病院の精神科外来に通院が比較的多く含まれており、双極性障害と概日リズム障している双極性障害の患者さんにどの程度概日リズム

害の関連を示唆する研究となりました 3。

時間生物学
42

Vol. 26, No. 1 (2020)

5.

双極性障害とうつ病の鑑別診断補助としての概日障害の臨床経過に与える影響についての検討でした。こ

リズム障害

れは、臨床実感としては睡眠・覚醒リズムが乱れている

一つ目の研究が終わり論文として投稿しましたが、そ双極性障害の患者さんでは症状が安定しにくく、再発・れほど高い評価は受けませんでした。臨床研究において再燃も多いと感じていたため、それを縦断研究として検は目の前の臨床に還元できない結果はあまり評価され証する目的で研究を実施しました。前研究で用いた寛解ないので当然の結果であったように思いますが、「双極期の双極性障害患者のサンプルを１年間前向きに追跡性障害の患者に概日リズム睡眠・覚醒障害の併存率が高し、一カ月毎に面接を実施し、抑うつ症状スケールと躁い」というだけでは臨床に直接生かせる情報にならず、症状スケールを評価し、症状再燃のカットオフを超える

科学的に考えても対照を置いていない研究であったたまでの期間を主要アウトカムとして生存曲線を描きま

め、論文の査読では対照となる集団が必要であると指摘した。この研究もとにかく労力がかかり、100 例以上のをされました。そのため、私が次に考えた研究は、双極双極性障害患者さんを全員、毎月１回 30 分以上面接評

性障害とうつ病における概日リズム睡眠・覚醒障害の併

価して、それを 12 か月間継続しました。今思えばよく存率を比較する研究でした。双極性障害とうつ病は共に

こんな大変な研究をやったなと思いますが、この頃には類似したうつ状態を呈する疾患であり、精神科臨床にお臨床研究に対する熱意が、研究を始めたころとは比べ物いて両者の早期での鑑別診断は容易ではありません。もにならないくらい高まっていたため、研究を実施していし、概日リズム睡眠・覚醒障害が双極性障害の病態と関る当時はさほど苦に感じず、むしろ結果が出るのが楽し連しており、より特異的に双極性障害に併存するのであみだと感じながら研究を実施しました。研究結果は仮説

れば、双極性障害とうつ病の鑑別に一助になるのではな

通りであり、寛解期（ベースライン時点）に概日リズム

いかと考え研究を開始しました。双極性障害の患者は前睡眠・覚醒障害を併存している群では、併存していない

研究と同じサンプルを使用し、うつ病患者は年齢と性別群と比較して、症状再燃までの期間が有意に短いことがをマッチさせた対照として調査を実施しました。双極性示されました（log rank: χ2 = 20.04, df = 1, p < 0.001）。

障害の患者と同様の手順でうつ病患者も面接と睡眠表

また、Cox 比例ハザードモデルによる多変量解析の結果の記載から概日リズム睡眠・覚醒障害の併存率を調べまでも概日リズム睡眠・覚醒障害の併存は短い再燃期間にした。結果としは概日リズム睡眠・覚醒障害の併存率は関連する有意な要因であることが示されました

うつ病と比較して双極性障害で有意に高いということ（Adjusted Hazard ratio = 1.89, 95 % CI = 1.03 – 3.50,が示されました（33.4 % vs 9.6 %, p < 0.001）4。また、

p = 0.039）5。この結果は双極性障害の寛解期におけるロジスティック回帰分析による多変量解析の結果、概日

概日リズム睡眠・覚醒障害の併存がその後の症状再燃のリズム睡眠・覚醒障害の併存はその他の双極性障害の診危険因子となることを意味していますが、言い換えると断予測因子と同様に、双極性障害の診断と関連している

双極性障害の寛解期おける概日リズム睡眠・覚醒障害にことも示されました。この結果は事前の仮説を裏付ける焦点を当てた治療がその後の症状再燃の予防に繋がるものとなり、概日リズム睡眠・覚醒障害に着目することという可能性が示唆されたと言えると思います。

が双極性障害とうつ病の鑑別の糸口となることが示さ
れました。

7.

双極性障害に対する時間生物学的治療の検討
上述のいくつかの観察研究から、双極性障害の病態に

6.

概日リズム睡眠・覚醒障害の併存が双極性障害の臨

概日リズム障害は密接に関連しており、再発・再燃のリ

床経過に与える影響

スクを高める要因であることが示されました。これは世横断面で行った二つの研究に続けて、次に研究として

界中の同様の研究結果と概ね一致しており、双極性障害

考えたのが、概日リズム睡眠・覚醒障害の併存が双極性の再発・再燃予防に時間生物学的治療が有用であること

時間生物学

Vol. 26, No. 1 (2020)43図 2. 双極性障害患者における内的概日リズム、外的同調因子、気分調節の関連
双極性障害患者において内的な概日リズムと外的な同調因子が気分調節に影響しており、時間生物学的治療有用性が示唆されている（文献 6 より改訂引用）が示唆されています 6（図 2）。近年、国際双極性障害学

季節変動を認める症例が多く含まれていました。私の観会のタスクフォースからも双極性障害に対する高照度察研究からも言えることだと思いますが、双極性障害の光療法や断眠療法、暗闇療法といった時間生物学的治療

一部の患者に概日リズム障害は密接に関連していますが推奨されています。

が、全ての双極性障害の患者に概日リズム障害を伴うわ

しかしながら、国際双極性障害学会の推奨が出された

けではありません。私の考えは科学的な根拠を持たないのと同時期に、我々が行った、双極性障害に対する高照

推論に過ぎませんが、「高照度光療法は睡眠・覚醒リズ

度光療法の効果を検討した系統的レビューとメタ解析

ム障害や季節変動を伴う概日リズム障害が病態の背景では相反する結果が示されました。我々は系統的レビュに関連している双極性障害患者に対しては有効な治療

ーにより抽出された、双極性障害のうつ状態に対して行法である」という仮説を考えています。私は日常臨床にわれた無作為化比較試験の結果を基にメタ解析を実施

おいて双極性障害患者さんに高照度光療法を多く実施しました。メタ解析の結果としては双極性障害の抑うつしてきましたが、仮説のような臨床実感を得ています。

症状の寛解率は、高照度光療法と sham 治療と比較し今後は研究者として高照度光療法を含めた時間生物学て有意な差を認めませんでした 7（risk ratio (RR): 1.81,

的な治療が有用な双極性障害患者の臨床的特徴を明ら

95 % CI: 0.43 to 7.64, p = 0.42; 199 participants, five

かにし、明確な治療戦略を確立していきたいと考えていstudies）。その要因はいくつか考えられますが、双極性ます。また同時に時間生物学的な観点に基づく心理社会障害に対する光療法の効果を検証した無作為化比較試療法を開発・検証し、双極性障害患者の予後改善に貢献

験で共通してみられた傾向として 95％信頼区間が非常できるような臨床研究を続けていきたいと考えていまに広いということでした。これは統計学的に結果にばらす。

つきが多く、確からしさが低いということを表していると考えられますが、その背景として予想されるのは、高

8.

おわりに

照度光療法は確かに双極性障害の一部の患者の抑うつ

とりとめのない話となりましたが、私のこれまでの研症状改善に有効であるが、全ての患者に対して有効な治究成果とこれからの研究展望についてお話させて頂き療ではないのではないかと推察しています。実際に有効ました。改めてこれまでの研究を振り返って、今まで指性を示した無作為化比較試験では多くの患者が症状の導してくださった先生方のおかげで今日の私があるこ

時間生物学
44

Vol. 26, No. 1 (2020)

とを再認識いたしました。井上雄一先生、大川匡子先生、

bipolar disorder: seeking synchrony, harmony,

三島和夫先生、井上猛先生、話の中では出てこなかった

and regulation. Am J Psychiatry 165, 820-829

先生方もいらっしゃいますが、私は本当に指導者に恵ま(2008).

れたと感じております。駒田陽子先生には研究を始めた

3.

Takaesu, Y. et al. Prevalence of Circadian

当初から丁寧なご指導を頂き、今回の学術奨励賞にもごRhythm Sleep-Wake Disorders and Associated推薦頂き深謝申し上げたいと思います。これまで何度もFactors in Euthymic Patients with Bipolar

研究に行き詰まり、研究者を辞めようと思った度に、駒Disorder. PLoS one 11, e0159578 (2016).

田先生の「高江洲先生、大丈夫ですよ。また頑張りまし4.

Takaesu, Y. et al. Circadian rhythm sleep-wakeょう」という言葉と笑顔で何とか今日まで研究活動を続disorders as predictors for bipolar disorder in

けることができました。この場を借りてご指導いただい

patients with remitted mood disorders. J Affect

た諸先生方に改めて御礼申し上げたいと存じます。また、Disord 220, 57-61 (2017).

今回の学術奨励賞の選考をしてくださった選考委員の5.

Takaesu, Y. et al. Circadian Rhythm Sleep-Wake

先生方にも改めて御礼を申し上げたいと思います。今回

Disorders Predict Shorter Time to Relapse of

受賞させていただいた感謝の気持ちを忘れずに、今後もMood Episodes in Euthymic Patients with

研鑽を積んでいき、その研究成果により時間生物学会のBipolar Disorder: A Prospective 48-Week Study. J発展に貢献していきたいと思います。

Clin Psychiatry 79, 17m11565 (2018).
6.

Takaesu, Y. Circadian rhythm in bipolar disorder:

参考文献

A review of the literature. Psychiatry Clin

1.

Neurosci. 72, 673-682 (2018).

Takaesu, Y., Inoue, Y., Komada, Y., Kagimura, T.
& Iimori, M. Effects of nasal continuous positive

2.

7.

Takeshima, M. et al. Efficacy and safety of brightairway pressure on panic disorder comorbid withlight therapy for manic and depressive symptoms

obstructive sleep apnea syndrome. Sleep Med 13,

in patients with bipolar disorder: A systematic

156-160 (2012).

reviewHarvey, A. G. Sleep and circadian rhythms in

Neurosci. (2020).

時間生物学

and

meta-analysis.

Psychiatry Clin

Vol. 26, No. 1 (2020)45

リレーエッセイ「楽園を求めて」スキマ的生き方のススメ

吉田 雄介✉
株式会社 サクラボサイエンス

約 15 年前に歩道脇のアスファルトから生えるド根な仕組みからなっています。SOD 欠損により細胞内性大根の「大ちゃん」が話題となったことを覚えてい活性酸素が上昇し、それが WC に促進的に作用したとるでしょうか。東京大学の塚谷裕一先生の著書「スキ単純に考え、時計遺伝子でもある WC に活性酸素が作

マの植物の世界」の冒頭にコンクリートの割れ目、石用するのではと推定しました。SOD 欠損株は恒暗条

垣の隙間から生える植物は孤独に悩んだり、住まいの件下において概日リズムの振幅が強くなり、さらに月狭さを嘆いたりなどはしていない、実は彼らにとって明かり程度の弱光にも光応答することが分かりましまさに「楽園」なのだと述べられています。私にとった。アカパンカビでは細胞内活性酸素、つまりレドッての「楽園」は気ままに研究を楽しむことであり、自クス変化が時計因子に作用していることが考えられ分はもしやスキマ植物では？とその境遇を重ね合わたのです。これ以降、リズム現象の不思議さに完全にせることがあります。

魅了されていきました。研究成果を分子生物学会でポ改めて京都大学・村中さんからリレーエッセイのバ

スター発表していたところ東京大学・吉種さんが来てトンを預からせていただきました株式会社サクラボ

くださり「日本時間生物学会」と「生物リズム若手研

サイエンスの吉田と申します。これまでのリレーエッ

究者の集い」へお誘いいただきました。そのお陰で交セイをお読みの方には名だたる研究者の方々に続き、友や見識を広めることができました。また村中さんと企業のひと？誰ですか？と思いになるかと思います。

は何かとご縁があり、村中さんの実験材料である「ウ

ここ数年は論文や学会発表もご無沙汰してしまい誇

キクサ」と私の「カビ」は学会の学術大会では「そのらしげに最新研究も紹介できないので、自身の遍歴を他の材料」に分類されるようで、ポスター発表時は毎紹介させていただき少しでも「スキマ的生き方」を知回隣どうし。そのお陰で村中さんや所属されていた京って頂けたら幸いです。

都大学の小山研究室の方々には、懇意にさせていただ

まず「生物リズム」との出会いは院生時代に木原生

いております。現在まで続く研究へのモチベーション

物学研究所で蓮沼仰嗣先生のもとアカパンカビにおはリズム研究自体の魅力に加え、時間生物学会で知りける光伝達機構の解明に取り組んでいた時になりま合えた多くの先生・研究者の方々から受ける刺激が大す。時間生物学に関わる方なら一度は耳にしたことがきな原動力となっています。

あるかと思いますが、アカパンカビは胞子形成に明確と、ここまでは山野や畑の「植物」のような恵まれな概日リズムを持ち、時間生物学においてのモデル生

た研究生活を送ってきました。が一転、教授の退官に物です。しかし研究室ではリズムより「光で活性化す

伴い研究室が閉鎖、職を失うことになりました。自身

る抗酸化機構」の解明に重きを置いており、抗酸化遺の科研費が残っていたこともあり研究所の一室を間伝子のコントロール株として SOD 欠損株を用いたこ

借りして研究を続けることはできましたが、当時は就とが私をリズム研究に誘うこととなりました。ある日、

職氷河期とアカデミック研究の就職難のダブルで全実験を終え放置していた SOD 欠損株が異常に赤色をく職が見つからず、生活の糧を得るため後輩の伝手で呈しているのを発見したのです。アカパンカビは光を受託試験会社にてアルバイトすることとなりました。

浴びると橙色のカロテノイドを合成します。その欠損

ここでは民間企業からの依頼で動物細胞を用いての株はその名の通り赤色を呈していました。カロテノイ評価試験を実施していました。ひたすら試験をこなす

ド合成経路は光受容体であり転写因子である WC-

日々が続きましたが、元来の実験好きということもあ

1/WC-2 がカロテノイド合成遺伝子を活性化する単純り不慣れな動物実験や細胞試験を新鮮に感じながら

時間生物学
46

Vol. 26, No. 1 (2020)

楽しむことができました。またビジネスマナーも学ぶの研究者や試薬会社、機器製造会社、同業他社の方々ことができ、キャリアの幅を一気に広げることができと仕事を共にすることができました。多くの人と出会ました。週一日は研究所で学生の指導、帰宅後や土日うことで「人と人との繋がり」に何度となく助けられは研究という生活を送ること一年、ある日会社の社長

IT 化が進む現代においても、人間力の大切さを勉強

が受託事業をたたむと言い出したのです。社長のサポしました。そうしたなか多くの企業で博士号取得者がートもあり、後輩と二人で新しい受託試験会社（株式少ないということを実感しました。ノーベル化学賞を会社エーセル）を立ち上げることにしました。時期同受賞された根岸英一先生は「博士しか相手にされない

じくして科研費が尽きたことから研究所からの完全

欧米、博士を必要としていない日本」と述べられてい撤退を強いられてしまい、いつの日か研究職に就いたます。博士号取得者は科学の本質を理解しているだけ

時アカパンカビで再び研究を続けようと思い細胞株

でなく、その理論的思考は営業や経営などさまざまなの一部を自宅に持ち帰りました。これが自宅研究の始分野にも活かされます。私の会社では積極的に博士取まりです！高度な実験はできないものの幸いなこと

得者を採用しました。企業の博士取得者の採用が増えにアカパンカビはガラス管一本あればリズム研究がることで研究者の将来への選択肢が増え、ゆくゆくはできます。培養試験に必要なオートクレーブ、インキ

懸念される「博士課程進学離れ」や「理科離れ」も幾ュベーター、顕微鏡などを購入し、アルコールランプ

らかは改善できるのではないかと考えています。また、下での無菌操作で十分に実験操作することができま

欧米と比較して理系出身者の起業が日本は少ないとした。このようにアカパンカビと共に暮らす生活が始言われています。お持ちのアイデアやシーズをもとにまったのですが、24 時間いつでも観察やサンプリン

起業をお考えの方、今のご研究の副業として事業をおグができ生物時計研究にとって最適な環境、まさに考えの方などいらしたらお声掛けください。科学業界「楽園」でありました。どうせなら大学や研究所ででの発展のためであれば尽力いたします。

きない研究を行おうと考え、人間の実生活環境が生物

起業から 10 年が経ち会社が大きくなるにつれ、共リズムへ与える影響を考察するためアカパンカビを

同経営者間で会社の方向性にも違いが生じてきまし常に携帯することにしました。つまりアカパンカビをた。また年々社内業務が増え自分の研究に時間を裂く「時計センサー」として活用し、通勤・仕事・買い物・ことが難しくなりもはや「楽園」でなくなってきまし

寝るときも枕元に置き数週間共に生活したりしました。その頃、自宅では蛍光顕微鏡などの解析機器も増た。また位相の異なる菌体を混在させたとき最終的にえ、ほぼ研究所のような様相になっていたのです。あどのような位相になるか（同調性）など思いつきや好と必要な機器さえ入手すれば仕事ができる環境であ奇心から溢れ出る研究を自由に行い、幾度か学術大会ると気づき、一区切りと考え会社を退任し新しい「楽で発表することもできました。

園」を求め再び新会社（株式会社サクラボサイエンス）

一方の会社はというと、皆様も受託会社をご利用さを設立することとしました。体内時計を応用した新事れたと思いますが DNA シークエンスなどの分析系の業を展開し、時間生物学的概念の普及に努めていきた

受託会社ではなくある程度まとまったプロジェクト

いと思っています。また一からのスタートとなります

試験を請け負う会社でした。研究の学術調査から試験がこれも「スキマ的生き方」と思っています。自分に系の立案・計画そして試験の実施・報告、プレゼン資

とって「スキマ的生き方」とは与えられた境遇を受け料や論文の作成まで一連のサービスを提供していま入れ、順応し研究を楽しむことと考えています。もちした。委託会社にとって受託会社は黒幕的存在である

ろん本当の「スキマ植物」と同じように突然抜き取らので試験内容は公表できませんが、公になっているもれたり、水不足で枯れたりするかもしれません（冒頭のとして健康食品や育毛剤、美白剤などの製品開発かの「大ちゃん」は最終的に給食で食べられてしまった

ら脳低温療法や認知症薬などの医学的研究や家庭用というオチがあるのですが）。そのときはこれまでの電気治療器の開発まで、これまで 200 件近いプロジェ「経験」や「人と人との繋がり」を栄養として、新しクトに参加することができました。創業 3 日後に東日い環境で根を伸ばしていこうと思っています。研究者

本大震災に遭い、初年度こそ散々な状態でありましたとして決して王道の生き方ではありませんが、こんなが、新規評価試験系の構築や顧客への売り込みに努め

考え方、生き方もありかなと思っていただけたら嬉したことや、優秀な社員の活躍もあり順調に成長していいです。

きました。起業以来、百数十社の企業・研究所・大学

時間生物学

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留学体験記シカゴでの半年間

牛島 健太郎✉
山陽小野田市立 山口東京理科大学 薬学部

2018 年 6 月から 12 月までの約半年間、米国イリノらが発表した ClockΔ19 マウスの過食・メタボリック

イ州シカゴのノースウェスタン大学の Bass Lab に短

シンドロームが発端である。したがって、ノースウェ

期留学した。九州大学大学院に在籍した頃から時計遺

スタン大学の戸を叩くのは必然の流れだった。

伝子を研究材料として扱い始め、2006 年夏に自治医

英語での CV や留学の熱意を書いた手紙などを準科大学臨床薬理学部門（藤村昭夫教授）の助手に着任

備し、念のために英文校正まで行った。ノースウェス

してからも、継続して時計遺伝子が調節する生理機能

タン大学の Takahashi Lab は既に解散しているが、そ研究と時間治療学に取り組んでいた。自治医大着任当の流れを汲んでいる後継者が Dr. Joseph Bass である。

初から、30 歳代のうちに一度は留学したい希望を持アプライメール送信前の緊張を抑え、気持ちを整えた

ち続けた結果、期限ぎりぎりの 39 歳の時に文部科学

後に送信ボタンをクリックした。高名な PI なので返

省科研費「国際共同研究加速基金」に採択されて、こ信をもらえるだろうか、もらえたとしても何日かかるの貴重な留学の機会を得ることができた。

だろうかと気を揉んでいたが、翌朝にあっけなく返信があった。内容はシンプルなもので、「まずはスカイ

1. Bass Lab 訪問

プミーティングをしよう！」であった。

自治医科大学在籍時は、循環器系薬の時間治療研究

極度に緊張したスカイプミーティングを経て（時差に加えて、安藤仁先生（現：金沢大学大学院教授）との関係上、こちらは早朝７時の開催。この時の会話が共に体内時計破綻による糖尿病発症機序の解明に取成立していたかは定かではないが、熱意で押し切っり組んでいた。
この研究は、2005 年に発表された Turekた）、何とかインタビューまでこぎつけた。数か月後

写真１：（上）シカゴ滞在中の住居。
（下）部屋からの眺め。

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に訪れたインタビューは、多くの留学体験記に書かれ員の多くは、アーリントンハイツと呼ばれる地域で生ているものと同様で、ラボカンファでの発表、ラボメ

活しているようだが、ここからノースウェスタン大学

ンバーとの個別ミーティングおよび夕食であり、渡航

シカゴキャンパスがあるダウンタウンまでは、車やメ翌日の時差ボケの中でハードな一日であった。

トラを利用しても約１時間かかる。何とかダウンタウ
ン近辺で住居を手配できないかと模索していたら、シ

2. 渡米準備

カゴ現地の不動産会社に勤務する日本人の方を見つ

九州大学および自治医科大学の同門生が一足先にけて、お陰様で渡米前に入居するアパートとスムース

アメリカに留学していたので、DS2019 の取得、アメに契約することができた。ただし、私が渡米する６～

リカ銀行口座開設や送金方法などの事前準備につい７月は米国でいう年度末の時期であり、かつ契約期間ては、利用できる人脈をフル活用して情報を収集した。

が半年だったので、家賃は相場よりもやや高額になっその中で最も不安が大きかったのが、海外への引っ越た。しかし、半年間契約ができる物件が 2 件のみだっしである。生まれてから大学院博士課程を修了するまたので、引っ越し慣れしていない私にとって選択で悩

で実家で生活し、自治医大に着任時は職員宿舎に入居む余地がなかったのは幸運だったかもしれない。

した私にとって、人生はじめての住居探しが始まった（栃木県で一度引っ越したが、その際は全て妻にまか

3. シカゴでの生活

せっきりであった）。Bass Lab のホームページに山口

シカゴに到着後、東向き航路ゆえの激しい jet lag に大学の田口昭彦先生が Alumni として掲載されていた

苦みながらも生活環境をセットアップする必要があので、藁にも縋る思いでコンタクトをとり、住居探しった。アメリカではオンライン手続きできるものが多のコツ、ラボ生活の様子や在シカゴの日本人の連絡先

く日本発行のクレジットカードも使用できるが、決済等を教えていただいた。得られた事前情報の中で、こになると拒否されることがほとんどであった。また、れらは最も頼りになるものであった。日本企業の駐在

ソーシャルセキュリティー番号を取得していないの

写真２：（左）Bass Lab が入る Robert H. Lurie Medical Center。
（右上）デスクからの眺め、ビルの先にミシガン湖が見える。
（右下）共同研究者の Ben と。

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写真３：
（左）Thanks giving party で七面鳥をカットする Joe。
（右上）シカゴ郊外で開催された音楽祭。
（右下）ミシガン通りの Xmas パレード。

で、オンラインでの契約手続きがほぼ不可能であった。

常だったので、ほんのひと時であるが米国に留学してそのため、家具レンタルの手続きとアパート契約に含いることを忘れてしまうほどだった。ラボでの御作法

まれない電気の契約では、いずれも電話手続きが必要

や試薬保管場所等を日本語で教えていただいたので、であった。まだ jet lag が強く、日常英会話のリスニン

スタートアップがスムースに行えた。英語の習得におグに慣れていない時点での英語通話は酷いものであいてこの環境はプラスにならないが、「短い期間で慣り、この日（到着翌日）は半年間の米国生活の中で最れない外国生活ではストレスをできるだけ減らすこも悲惨な一日であったことは間違いない。アパートへとが大事」と諭されて、日本語での会話を楽しませての入居は事前手続きのお陰でスムースであったが、レいただいた。

ンタル家具がすぐに届かないために Target（巨大ディBass Lab からの発表論文の内容から、非常に多くのスカウントストア）で購入したキャンプ用のエアーベ

種類の時計遺伝子改変マウスを所有していることがッドで 4 日間凌ぐことになった。

伺える。そしてそれは紛れもなく真であった。動物実

最近は日系スーパーでのオンライン購入が可能で、験装置については、明暗周期を個別に調整できるアイ

日本米やインスタント味噌汁だけでなく、納豆や辛子

ソレーション飼育箱が多数あるだけでなく、ケージご

明太子、柚子胡椒も手に入った。食費を抑えるためにとのアクティビティや摂食量のオンラインモニタリ

基本的に自炊生活に徹した。通勤路には、最近は日本ングを可能にしており、自室にて行動実験データを解でも人気の Trader Joe’s があったのでよく利用してい析していた。研究室での実験作業の内容は、動物の行

た（ここの食品は私の味覚に合うものが多かった）。

動や代謝分析、摘出後組織を用いた発現解析が主流であろうと、留学前にはこのように想像していた。これ

4. 研究生活らの予想を超えて最も驚いたことは、次世代シーケン

Bass Lab のメンバーメンバーは国際色豊かである。

スなどから得られるマスデータの解析を、大学のコア

米国出身者だけでなく、韓国やブルガリア出身の研究に委託せずにラボ内で完結させていたことである。ほ員、スウェーデンからの訪問研究員に加えて、ラボマ

ぼ全員が R studio を見事に使いこなし、bam ファイル

ネージャー1 名とテクニシャン 2 名は日本人である。

データを器用に解析していたことには大変驚いた（半早朝のラボに来ているのが日本人のみであるのが通年間でこの解析手技を習得できなかったので、帰国後

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写真４：（左）エバンストンキャンパスの入口。（右）CLOCKΔ19 が誕生した COOK HALL。

の宿題とする）。このようなメンバーに恵まれたお陰

短いシカゴ滞在であったが、Joe はシカゴで開催さで、RNA-シーケンスおよび ATAC-シーケンスなどはれるイベントを良く教えてくれた。また、 Thanks

実験操作だけでなくデータ解析まで共同研究者のgiving day や Xmas などの祝日、街の雰囲気は日本とBen に全てを委ねた。一方で、視床下部 AVP ニュー

正反対で街全体は驚くほどに静まり返る。家族や大切

ロン特異的 Bmal1-KO マウスの末梢組織を用いた遺な友人たちとの時間を大切にする時間であるため、ほ伝子発現解析や免疫染色、膵臓β細胞特異的

とんど人がホームパーティーを楽しんでいた。単身でBmal1-KO マウスから作製された pseudo islets を用い

留学していた私に Joe はとても気を遣ってくれて、イ

た生化学実験を担当し、SDS-PAGE、アガロースゲル

ベントごとに本場のホームパーティーへ招待してく電気泳動やリポフェクション法によるトランスフェれた。日頃の生活においてもあるが、仕事を効率よくクト等、日本でトレーニングされて自分なりに自信の進めて自分自身や家族のための時間を大切にする姿

ある手技で貢献することに徹した。

勢は見習うべきものだと実感した。

Bass Lab での研究経験を積むにつれて、私の実験手技は問題なくアメリカでも通用すると自負するよう

5. 貴重な出会いになった。しかし一方で、日々の作業やディスカッシ

西海岸や東海岸と比較してイリノイ州などの中部

ョンにおいて本質を常に意識する姿勢が伺えること

地区に留学している日本人は少ないが、ノースウェス

も多く、研究に対する姿勢で見習うものも多く見つか

タン大学やシカゴ大学に留学している研究者同士のる。そのような解釈モデルができたころ、次のようなコミュニティがある。アパート契約を仲介してもらっ出来事もあった。
泳動バッファーの 10 倍濃縮液を Dan

た不動産担当者がノースウェスタン大学に留学してが作っていたのだが、最後のメスアップの段階で過量いる家族をご存じだったので、この紹介を頂いた。ノに発泡させてフラスコから溢れさせていた。このバッースウェスタン大学日本人会に招待してくれた方が、ファーは私もよく使うので「（注意の意味を込めて）

何と高校同級生の親戚であり、また別の高校同級生とHey！」と言うと、ニヤリと笑みを浮かべて「Volcano！」

大学の同期であった。さらに、自治医大で一緒に仕事と返された。California 出身の陽気で憎めない Guy なをしていた移植外科ドクターと大学の同期の研究者のだが、この作業にある本質は未だに理解できずにいと出会えたのであった。シカゴにきてまだ 1 週間である（本質的に溶質濃度が正確ではないが・・・）。

ったが、旧来の知人を通じた出会いのお陰で、シカゴ

ラボ生活が 1 カ月目を迎える頃にはラボの仕様やでの単身赴任生活への不安が一掃した。

取り決めが見えてきたので、一人で作業する時間も増

帰国 1 ヵ月前には、シカゴ大学の生物系研究者も交えてきた。ある日、4℃コールドルーム内に“Turek”

えた親睦会も開催された。隣席の方々と己の研究内容と書かれたサンプル Box を見かけて、「あの Dr. Turek

について語っていると、左側から「日本では時計遺伝だ！」と一人で高揚したものだった。やはり CLOCK

子ってものを扱っていて…」と聞こえる。「時計遺伝Δ19 マウス生誕の地は見ておくべきと、エバンスト

子！？」シカゴの日本人会でこの言葉を耳にすることン（シカゴキャンパスから大学シャトルバスで 30 分）を予期していなかったので、ついつい話に割り込こまへ聖地巡礼（？）を行ってきた。

せていただくと、その方は東大深田研で RNA 編集の

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写真５：ノースウェスタン大学日本人会の皆様と。

研究をしていた寺嶋先生だった。日本の学会発表でそに帰国する必要があったので、感謝の気持ちを添えての研究内容に大変驚いたのだが、その研究者と留学先お断りすることになった。それでも日本でラボを持つで出会えたのは何かのご縁でしょうか、とてもエキサことをとても祝福してくれて、別れの挨拶は「Keep in

イトした日本人会であった。

touch!」であった。今後は日米間での共同研究を展開

これ以外にも、学会発表でシカゴに来ていた自治医することを心に誓い、帰国の途についた。

大の先生方を Trader Joe’s で見かけたり（翌日夕飯を最後に、研究留学（国際共同研究）の機会を与えてご一緒した）、15 年ほど会っていなかった高校時代のいただいた日本学術振興会、本稿執筆の機会を与えて親友と出会ったりできた。非常に短い期間であったが、頂きました小柳悟先生に深謝いたします。また、アメ米国で日本人研究者との繋がりを深める良い副作用

リカで研究活動できるだけの基礎知識と研究者としを得ることができた半年間の留学生活であった。

ての志を御教授頂きました九州大学大学院

帰国の１カ月前になると、Joe が「J1-Visa を延長す

弘先生、自治医科大学

大戸茂

藤村昭夫先生、そして単身留る気はないか？」と声をかけてくれた。大変光栄な誘学することを全面的に支援してくれた家族に感謝いいであったが、数か月後に現在の大学に異動するため

たします。

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留学体験記シンガポールを訪ねて

増田 周作✉
東京大学 大学院理学系研究科 生物科学専攻

修士 2 年の夏、私が所属する深田研究室のもとににか変わる。私が主に滞在したホテルはチャイナタウ

Duke-NUS Medical School の David M Virshup 教授からンの中にあり、中華料理店の間からドリアンのにおい

共同研究の打診があった。彼らが作成した変異マウスがするという珍しい経験をした。日本で日本語が通じの行動リズムを解析してほしいということらしい。私ないことがまず無いように、シンガポールでも大体のが手を挙げたところ、深田教授も私が適任だろうと判住民が英語を使えると思っていたのだが、近くの中華断し、実際に手を動かしていくことになった。共同研

料理店では英語が通じないこともあった。

究を開始するにあたり、その冬に二度、それぞれ 2 週

Virshup 研究室では主に英語が使われていたが、時間程度の期間にわたってシンガポールの Virshup 研究

折知らない言語も聞こえてきた。今回の共同研究に直室を訪れ、研究計画の打ち合わせや彼らの実験の手法

接かかわるポスドクの Rajesh Narasimamurthy 博士はについて情報交換を行うことになった。今回の渡航はインド出身であり、慣れるまではインド訛りの英語が私にとって初の国外進出ということもあり、実際に日聞き取れないこともしばしあったが、根気よく丁寧に

常的に英語を使えるのか、手続き等のトラブルに見舞

実験手法の説明や議論をしてくれたおかげで私の英

われないかといった心配は多少あったが、パスポート

会話能力もかなり上がったと思う。

を取得し、お土産を携え、意を決してチャンギ空港へと飛び立った。

実験室は研究室毎に分かれていないこともあり、昼食時に一緒に行動するグループも研究室毎で分かれ

シンガポールは赤道直下に位置する常夏の国であているわけではないようだった。連れだって近くの店る。出立前はすっかり忘れていたが、夏は暑い。離陸に食事に行く人もいたが（私も何度かご一緒させても時には夏の装いに着替えている人はちらほらしかい

らった）、Rajesh はベジタリアンだそうで、家から弁なかったと思うのだが、着陸時にはほとんどの乗客が当を持ってきて食べていた。日本に比べるとベジタリ

いつの間にか半袖になっており、着陸してから着替え

アンは多そうな気がするが、シンガポールでもベジタていたら入国審査の列に完全に出遅れてしまった。

リアンが気軽に食べに行けるレストランは多くはな

チャンギ空港から市街地までは MRT という電車でいらしい。滞在中に一度 Rajesh にベジタリアン向け向かう。日本で普通にみられる切符とは異なり、MRTのレストランに連れて行ってもらった。小麦や豆が中で用いる切符は数回使いまわすことができる。という心の食事で、想像以上に食べ応えがあった。私も案外よりも使いまわさないと余計に料金を払うことにな

ベジタリアンになれるのかもしれない。のべ４週間とる。係員はいたが買うだけでもかなり手間取ったので、いう短い期間だったがシンガポールに滞在して、異な事前に十分調べてから行くことをお勧めする。

る文化背景を持った人々が集まっている分、自分と異ご存じの方も多いかと思うが、シンガポールは古くなることに対する理解がある土地だと感じた。

から交通の要衝であったため、様々な文化が混ざりあ

ちなみに、今回の共同研究では時計タンパク質っている。Wikipedia によると民族構成としては華人

PER2 の点変異マウスを解析した。PER2 は様々なセが大半を占め、次いでマレー系、インド系が多いらし

リン残基のリン酸化によって安定性が制御されるこい。車内の乗客の構成は大体そのような印象を受けたとが知られるが、この変異マウスはそのうちの一つでが、やはり観光地としても人気らしく、大きなスーツ

ある 478 番目のセリンをアラニンに置換したものでケースを持った観光客も多かった。街中は文化圏毎にある。この残基がリン酸化されると、ユビキチンリガ

ゆるく分かれており、歩いていると雰囲気がいつの間ーゼであるβ-TrCP によって認識され、PER2 はユビ

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キチン-プロテアソーム系によって分解されることかたアッセイによってβ-TrCP サイトが PER2 の分解制

ら、このセリン残基はβ-TrCP サイトと呼ばれる。共御に重要であることは Virshup 教授らによってこれま同研究を始める前の年に、Virshup 教授らは PER2 ので示されてきたが、生体内におけるこの分解制御の重別のリン酸化部位である FASP 領域がリン酸化される

要性は示されていなかったため、このマウスの解析にとβ-TrCP サイトに対するリン酸化が抑制され、PER2

より、PER2 の安定性の制御が概日時計の周期長へ与が安定化することを発表したばかりであった（Zhou et

える影響が明らかになると期待された。

al., Mol. Cell, 2015）。さらに、FASP 領域とβ-TrCP サ

日本に帰ってきて解析を進める中で予想外のこと

イトはいずれもカゼインキナーゼ１(CK1)によってリもいくつかあったが、Virshup 教授らと定期的にスカン酸化されることも明らかにされている。つまり、イプなどを通じて議論を重ね、何とか成果を論文にまCK1 が FASP 領域とβ-TrCP サイトのどちらをリン酸

とめることができた。現在投稿中であり、この原稿が化するかという通称ホスホ-スイッチの制御によって掲載される頃には公表されていると期待している。

PER2 は安定化あるいは不安定化される。細胞を用いDavid M Virshup 教授の教授室にて。左から Rajesh Narasimamurthy 博士、吉種光助教、筆者、David M Virshup 教授。

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留学体験記サンディエゴ滞在記（夏休みをつかった PI の短期海外研究）沓名 伸介✉
横浜市立大学 理学部 理学科

昨年の夏に、私は大学内の長期出張制度を利用して暖かく日本の 11 月程度です。このおだやかな気候をカリフォルニア大学サンディエゴ校（UCSD）の Susan

求め、米国内の高額所得者やリタイア世代が移り住ん

Golden 博士のラボで 3 か月間、淡水性シアノバクテでいます。また、生活しやすい点として、所得格差がリアの研究を行いました。また、その母体となった付小さいことも挙げられます。突出した高額所得者が少置研究所スクリップス海洋研究所で海洋微生物のサない一方で、安定した収入を得ている海軍関係者の世ンプリングに加わる機会を得ることができました。今帯が多いためです。住民構成ではアジアとスペイン語

回は、サンディエゴやラボで経験したことを時間生物圏に由来する人たちが多く、聞き取りやすい英語が使学のコラムに紹介します。

われます。わたしのつたない英語も普通のこととして聞いてくれます。地域文化はメキシコあるいはスペイ

1.サンディエゴについて

ン統合時代に根差した建物、地名、料理に感じること

サンディエゴは一年を通じて寒暖の差が少なく大ができます。日本食品スーパーがいくつかあり、お惣変過ごしやすいことで知られています。夏はそれほど

菜やお弁当の味は日本で食べるのとまったく同じで暑くなく、30 度を超えることはほとんどありません。

した。入ったことはありませんが居酒屋と寿司屋が何

そのためエアコンのない家庭も多いと聞きます。冬は軒もあります。日本人が経営するレンタカー会社もあ

写真 1（左）生物学部の建物と芝生の広場。新入生がオリエンテーションのために集っている。
（右）石浦博士の奥様からの手書きの T シャツを着ている Golden 博士。

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ので便利な時代でよかったと思います。今回は夏休み期間中だったため UCSD のサマースクールに引率される子供たちや、日本人を含めたアジア系短期留学生、
情報工学と生命医学を統合するスキルを学ぶインド
人留学生といった多様なグループを観察できるのも楽しかったです。ちなみに、これらのインド留学生は、
インド財閥の TATA の寄付をもとに UCSD が提供する教育プログラムに参加しています。TATA ホールという大きな教育研究施設がキャンパスに建てられ、そこに最新の生命系装置、例えばクライオ電子顕微鏡などが設置されています。そこでは、研究交流を促進するための共同利用ラボが運営されています。
Golden 博
士もそこにデスクをもっており、電顕解析をテーマとする大学院生とともに通っています。
3. Golden ラボ
Susan Golden 博士は、1989 年に光合成の集光タンパ
写真 2 サンディエゴの自慢の一つバルボアパーク ス
ペイン統合時代の建物が博物館として保存されています。
週末には大勢の人が繰り出します。横浜市との姉妹都市を記念して造園された日本庭園もあります。

ク質 D1 の研究を行いましたが 1、その遺伝子発現を詳細に調べるために、バクテリアルシフェラーゼ遺伝
子をつかった生物発光シアノバクテリアを作出しました。AMC149 と名付けられたこの発光シアノバクテ

ります。このように日本語が使える店が多いのも魅力

リアは、バンダービルト大学の Carl Johnson 博士の知です。

るところとなりました。当時基礎生物学研究所の助手

美しいビーチ、公園、港、博物館、動物園のほかに、であった名古屋大学の近藤孝男博士と石浦正寛博士

さまざまな分野のカンファレンスが開かれるコンベとの共同研究で発光の概日リズムを示すことがわか

ンションホールもあります。北部に位置する UCSD 周

りました 2。その優れた形質転換の性質によって時計辺には、基礎研究分野で有名なソーク、スクリップス

遺伝子群 kaiABC の発見につながる分子遺伝学研究で等の研究所群のほかにも、多くのバイオ関連企業群が活躍しました 3。

研究施設を置いています。次世代シーケンスのイルミ

Golden ラボは、Susan Golden 博士と James Golden 博

ナはその代表です。日本の製薬会社の研究所もありま

士夫妻による共同の研究室です。詳細は省きますが、す。

ラボの概日時計の研究テーマとしては、概日リズムの分子機構の解明、特にレドックスシグナリングによる

2. UCSD と公共交通機関について

入力系と転写アウトプット、そして時計タンパク質の研究機関の多くが UCSD のあるラ・ホヤ地区にあ細胞内局在があります 4-6。それらに加えて、遺伝子組ります。雄大な太平洋を望む美しい海岸を身近に感じ

み換えシステムの開発があります 7。また、シアノバ

ながら研究に取り組めますが、自家用車を持たない場

クテリア遺伝子組み換え体を活用した有用物質のバ

合、通勤には路線バスを利用する必要があります。通イオプロダクションにも取り組んでいます。ラボミー

勤時には、街中で渋滞が発生するのが厄介でした。現

ティングは合同で行っているため、シアノバクテリア

在高架式のトラムが建設されていて、既存のアムトラについての知見を広げることができます。ラボには若ックや公共鉄道の線路まであと数百メートルのとこ

手の准ファカルティとして 2 名の博士研究員が所属ろまで工事が進んでいます。この線路網が完成するとし、学部や研究室での教育にあたっています。さらに通勤通学が楽になりますね。

若手のポスドク研究員や博士課程大学院生として 6

バス通学では、乗り間違えたことが幾度かありまし名が所属しています。彼らは、大学などのアカデミッ

たが、そんな時でもスマートフォンの位置情報とグー

クポジションやプライベートカンパニー、NASA の研

グルマップがあれば、町の散策として楽しむこともで究員を目指しています。研究員はラボにいる間は実験きます。バスがあとどれくらいで到着するかもわかるに集中するために常に耳にイヤホンを装着して作業

時間生物学
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Vol. 26, No. 1 (2020)写真 3 Susan と James の両 Golden 博士を囲んでの集合写真
太平洋を望むパラグライダー練習所にラボメンバーそろってランチを食べて楽しんできました。中央の二人が Golden 夫妻です。ちなみに以前 Susan Golden 博士はここでパラグラ
イダーを楽しんだそうです。

しています。お互いの時間を尊重しあっている雰囲気
が研究室に漂っています。一部の若手研究者は、研究だけでなく、実習やおそらく講義を担当しているため、忙しい毎日です。さらに私生活と仲間との時間も大事にする習慣があり、金曜日の午後は家庭での作業に時間を割くこともあるようです。土曜の夜は、私の滞在した地区でもパーティが毎週盛大に開かれました。
4. スクリップス海洋研究所（Scripps Institute ofOrceanography）
Brian Palenik と Bianca Brahamsha の両博士が大学院生らとともに海洋性光合成微生物の生態学と細胞生物学の研究を行っています。沿岸域で見られるシアノバクテリア Synechococcus について、数十年間にわたる定点観測を実施して、環境と海洋微生物の関係を調べてきました。私は 10 年ほど前に Golden 博士から両博士を紹介してもらったのですが、今回はようやく研究のお手伝いをする機会を得ることができました。シーズンによっては、大学院生は夜間も交代でサンプリングを行います。採取した海水をラボの培養室にもちかえり、数日間の生物活性を調べ、フィルターで回収した細胞の DNA を調べます。Golden ラボと緊密に連絡を取り合って海洋性シアノバクテリアの細胞生物学研究をおこなっています。
5. 終わりに3 か月ぶりに日本に戻り、日本の空、とくに湿り気

写真 4 私に与えられたデスクの部屋の隣は、アカパンカビの概日リズムの研究で著名な Stuart Brody 博士のオフィスです。Brody 博士は普段は執筆作業に没頭されているのですが、時々、私たちの部屋にきて話相手をしてくれました。後述の海洋研究所の Bianca Brahamsha 博士は Brody 博士の大学院生だったこともあるため、Golden ラボには学生とともに研究の打ち合わせの際に立ち寄ります。

をおびてぼんやりした夕焼けっていいものなのだな

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写真 5

ビーチに隣接した海洋研究所と研究用桟橋と感じました。サンディエゴでは、朝は曇り、昼は抜

子供の誘拐や行方不明については、アメリカは（じつける青空と強烈に照り付ける日差し、そして紺と緋色はドイツ、イギリス、日本も）かなりの率で発生しての夕焼けというコントラストの強い天気が続いたかいるそうです。アメリカでは保護者は子供から目を離らです。実験してからバスに揺られて民泊先に帰るとしてはいけないのです。私の生活圏においては、小学

クタクタになったのも関係するのでしょう。そういえ

生だけで遊んでいるようでしたので、小学生の低学年

ば驚くべきことに気が付きました。なんと 3 か月間一までは大人と一緒でないといけないのでしょう。

度も雨が降りませんでした。西海岸で山火事が起きる

車上荒らしには各人注意で防がなくてはなりませわけです。たいてい若者の放火によるもので、ある地んが、頻発している自動車の盗難は、清掃や管理を委区で放火があると、別の地区の若者の気持ちを刺激し託しているメキシコ人の犯行であるため、保険で対処て連鎖するとのことです。サンディエゴの北部、サンするしかないと聞きました。また、高級車が多数走っ

マルコスの知人宅の植栽が焦げているのは、数年前のているため、高額補償に対応できる保険には入らない

山火事によるものと聞き、さらに、その山火事の原因と安心できません。

が少女による放火だと知って驚きました。

サンディエゴでの体験ではないのですが、こんなこ

サンディエゴはメキシコのティファナと国境を境とがありました。私が国立公園へ向けて車を運転してに接しています。数年前のことですが、メキシコの麻いたところ、後ろから警備車両によって追尾され、車薬マフィアの報復でティファナ駐在の韓国人が数家を停止するよう指示されました。ヘルメットと防弾チ族殺害されています。現地社会への衝撃はおおきく、ョッキで防備し緊張した様子のレンジャー（保安官？）

ティファナを観光するときは現地ガイドをつけるよが近づいてきました。私は運転席でひたすらホールド

う警告されます。一方国境から離れたメキシコのリゾアップするしかなかったです。それから 3 日間胃薬がート地は警備が強化されて安全に楽しめるそうです。

必要でした。Golden 博士に話したところ、厳しい表情

写真 6 桟橋の端にある観測小屋から滑車をつかってタンクに海水を採取します。ラボに持ち帰りコンタミに注意しながら海水を
濾します。

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Vol. 26, No. 1 (2020)

Nature 26, 382-385 (1989).

で聞いてくれました。日本に戻ってアメリカ人の知人に、この話をしたところ、私の車が麻薬を運んでいる

2.

Kondo, T., Strayer, C.A., Kulkarni, R.D., Taylor, W., &と疑われたのだと言われました。森の中に受け渡し場

Ishiura, M. Circadian rhythms in prokaryotes:

所があるらしいです。帰国の機内でクリントイースト

luciferase as a reporter of circadian gene expression in

ウッド主演の運び屋の映画が上映されていました。運cyanobacteria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 90, 5672-

び屋に間違えられたメキシコ人の若者が解放された5676 (1993).

時の様子に、私は共感できました。

3.

as a Circadian Feedback Process in Cyanobacteria.

研究においては、短い期間でしたが、私は当初の目

Science 281, 1519-1523 (1998).

的であった新しい蛍光タンパク質レポーター細胞を作出するとともに蛍光顕微鏡イメージングを経験すIshiura, M. et al. Expression of a Gene Cluster kaiABC

4.

Kim, Y.I., Vinyard, D.J., Ananyev, G.M., Dismukes,

ることができました。また共同で実験を行ってくれた

G.C., & Golden, S.S. Oxidized quinones signal onset

Mingxu Fang 博士とは、私の帰国後もそれぞれが得意

of darkness directly to the cyanobacterial circadianとする実験手法で共同研究を進めています。今回新進oscillator. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109, 17765-

気鋭の研究者たちから教わることで、研究と教育に向

17769 (2012).

き合う気持ちを新たにすることができたと実感して

5.

Cyanobacterial Circadian Clock Proteins. 2014.

います。そして研究にフィードバックしたいと考えてCurrent Biology 24, 1836-1844 (2014).

います。これも所属の横浜市立大学の同僚とラボメン
バー諸氏のご理解とご配慮があればこそ実行できた

Cohen, S.E. et al. Dynamic Localization of the6.

Diamond, S. et al. Redox Crisis Underlies Conditional

ことです。また、この滞在記執筆の機会を与えてくだLight-Dark Lethality in Cyanobacterial Mutants That

さった時間生物学編集部には感謝申し上げます。

Lack the Circadian Regulator, RpaA. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA. 114, E580-E589 (2017).
7.

参考文献
1.

Taton, A.F. et al. Broad-host-range vector system for

Morden C.W., & Golden, S.S. psbA genes indicate

synthetic biology and biotechnology in cyanobacteria.

common ancestry of prochlorophytes and chloroplasts.

Nucleic Acids Res. 42, e136 (2014)

時間生物学

Vol. 26, No. 1 (2020)59

第 26 回日本時間生物学会学術大会関連

第 26 回日本時間生物学会学術大会開催報告
三枝 理博✉
金沢大学 医薬保健研究域医学系 統合神経生理学
令和元年（2019 年）10 月 12 日（土）、13 日（日）工場など）まで多岐にわたり、当学会の学際性が遺憾の２日間にわたり、金沢市文化ホール会議棟において、なく発揮されたものとなりました。10 題の一般発表

第 26 回日本時間生物学会学術大会を開催しました。

に優秀ポスター賞が授与されました。

台風 19 号の接近のため、一時開催が危ぶまれました

第一日目夜には、情報交換会が行われ、166 名の参が、一般参加および招待者を合わせて 333 名の参加を加があり、貴重な情報交換の場となりました。金沢の得て、無事に終えることができました。

食も楽しんで頂けたと思います。第二日目には学術奨本 学 術 大 会 で は 、「 時 間 生 物 学 の 新 潮 流励賞の授与式・受賞講演も行われ、今年度の基礎科学

Neo-chronobiology」と題し、数理から分子、個体、医部門には東京大学・金尚宏氏の「概日分子ハンティン

療、社会環境、産業応用まで多岐にわたる分野の最先

グと振動原理の追求」、臨床・社会部門には杏林大学・

端研究を発表・討論していただく場にすることを目指

高江洲義和氏の「双極性障害と概日リズム睡眠障害のしました。特別講演では、体内時計と腸内細菌叢との関連ならびに時間生物学的治療介入の再発予防効果」

密接な連関についての重要な報告が相次いでいるこが選ばれました。前日の 10 月 11 日（金）には金沢大とを受け、マイクロバイオーム（常在微生物叢）のご

学・瓜生耕一郎博士の企画で、「概日時計の数理: 基研究で世界的に著名な早稲田大学・服部正平教授に、礎となる考え方とその展開型」と題した時間生物学ト「ヒトマイクロバイオームのメタゲノミクス」とのタレーニングコースが開催されました。体内時計研究にイトルでご講演いただきました。また、体内時計研究

おいて数理モデル構築は、非常に強力ではありますが、の第一人者で米国時間生物学会（Society for Research

実験屋にとってはなかなかハードルの高いアプロー

on Biological Rhythms）の president でもあるワシント

チです。本トレーニングコースでは日本時間生物学会

ン大学セントルイスの Erik Herzog 教授に、「Whatを代表する理論屋 5 名が数理研究の基礎と応用を分

wakes us: Networked circadian clocks in the brain」のタ

かりやすく説明し、実験屋との距離を縮める良い機会

イトルでご講演いただきました。シンポジウムは、「生となりました。

物時計の発振と同調機構にみられる共通性と多様性」

今回の金沢大会では、大学院生や若手研究者の新規「細胞・組織・個体に表出されるリズムの自律性と非学会員も大幅に増え、本学会が益々活気溢れるものに自律性の分界」「生物の多様な集団発振現象」「体内時なりました。加賀藩の時代から学問の盛んな金沢より、

計と心の健康」「時間医学 from bench to population」

時間生物学のさらなる可能性・発展の方向性を発信す「時間生物学研究の産業応用」の 6 セッションを、オることができたと思っています。

ーガナイザーの先生方に編成して頂き、大変密度の濃最後になりましたが、本学術大会開催に際し、特別い発表と活発な討論が行われました。また、139 の一講演・シンポジウム共催の新学術領域研究「宇宙に生般演題がポスターにより発表されました。これに先立きる」「オシロロジー」、ご協賛いただいた企業および

ち、ポスター発表者全員が参加するデータブリッツも団体、またご講演いただいた先生方、ご参加・ご発表

行い、大いに盛り上がりました。研究対象の生物種は、いただいた皆様、大会の準備に携わっていただいたプ

細菌から植物、昆虫、魚類、鳥類、齧歯類、マーモセ

ログラム委員、大会準備員とその研究室メンバーの皆ット、ヒトまで広範囲にわたり、またその研究内容は様方のご協力に対し、大会長として心から感謝申し上分子メカニズムから細胞・個体の生理学、時間医学・げます。睡眠学会との合同大会となる第 27 回学術大時間薬理学、メンタルヘルス、疫学研究、産業応用（畜会が更なる盛況を迎えることを祈念して、開催報告と産、化粧品、食・栄養、交代勤務者の睡眠管理、植物させていただきます。

時間生物学
60

Vol. 26, No. 1 (2020)写真１ ポスターセッション。

写真２ Herzog 博士の特別講演。

写真３ 奨励賞授賞式。受賞者の金尚宏博士（左）、
高江洲義和博士（中）、および深田吉孝理事長（右）。

写真４ 優秀ポスター賞表彰式。

時間生物学

Vol. 26, No. 1 (2020)61

第 26 回日本時間生物学会学術大会関連

第 26 回 日本時間生物学会に参加して中村 駿志✉
京都大学 大学院理学研究科 生物科学専攻 植物学教室
2019 年 10 月 12 日・13 日の両日、金沢の金沢市文ウムが印象に残っています。概日リズム睡眠障害に活化ホール会議棟にて開催された第 26 回日本時間生物

動位相が社会環境のリズム位相に対して大きく後退

学会学術大会に参加しました。大会期間中の 12 日にする睡眠相後退症候群と活動位相が毎日 1 時間ほど日本に上陸し、東海・関東・甲信越・東北地方を襲っずれていく非 24 時間睡眠覚醒症候群があるそうです。

た台風 19 号により被災されたすべての皆様に、心よ睡眠相後退症候群と非 24 時間睡眠覚醒症候群との関りお見舞い申し上げます。

連を調べる上で、非 24 時間睡眠覚醒症候群の病態モ

今回の時間生物学会のテーマは「時間生物学の新潮デルとなりうるカリフォルニアマウスの Free runner

流：Neo-chronobiology」ということで、何が「新」な変異体に着目して研究を進められていました。マウス

んだろうと私は漠然と思っていました。京都から金沢を使用することでヒト（患者）に直接応用できるかはに向かうサンダーバードの車内でプログラムを読ん

私にはわかりませんが、金先生の臨床に繋げるというでいるとキーワードの多様さと普段の研究生活で目研究方針を強く感じ、時間生物学の新潮流には、メカにしないワードが多く記載されており、これが「新」ニズムだけでなく応用を見据える（ようとする）発想

かと納得しました。個人的な偏見でキーワードを抜粋の転換が必要なことだと思いました。

すると、「睡眠と心の健康」「集団発振現象」「植物工学会の醍醐味と言えば、論文や勉強では得ることの場」「ブタの時間栄養学」「美容」「仕事のパフォーマ

できない（できにくい）アイデアやインフォメーショ

ンス」「進化的多様性」「ネットワーク」「リズムの自ンを得られ、自分の研究に還元できることだと私は考律性・非自律性」「新しい時間医学」などがあり、本えています。ここで簡単に私の研究を紹介させていた当に一つの学術大会かと一瞬思ってしまいますが、こだきます。私は植物における時間情報の伝達機構を明の幅広さが時間生物学会の特徴の一つだと思っていらかにすることを目標に研究しています。本大会では、ます（毎回すごいなと驚いています）。特に基礎研究

伝達の影響を少なくした状態（植物から単離した細胞）から臨床や工場などの現場へという意図を強く感じ、における概日リズムの特徴や光応答性をポスター発

わくわくしながら金沢入りしました。

表で報告しました。モデル植物であるシロイヌナズナ

実際に特別講演やシンポジウムを聞いてみると、まではほぼ全ての細胞で光受容体が発現しており、各細ず講演によって問題提起の矛先が異なっている点に胞が光に応答して細胞時計を調節できると考えられ興味を惹かれました。ある現象が知られている時に、ています。私の研究でも細胞時計の光に対する独立性

ある人は現象のメカニズムの解明を目指したり、あるの高さが示されており、本当に時間情報を細胞間で伝人は現象を抑えることを目指したり、ある人は現象を達する必要性はあるのかとよく悩みます。そんな時に利用することを目指したり、ある人は調査をすること何気ないところからのインフォメーションが心の支自体に意義を見いだしていました。また、懇親会やポえになったりします。

スター会場などで議論している際に、同じ結果に対し

本大会では大阪府立大学の福田弘和先生のシンポてアプローチや進め方が異なっていることが多く、そジウムでのある一言が私の心の支えになりました。福

の人の研究指針を垣間見ることができました。きっと田先生は植物工場においての概日時計の必要性とそ

基礎研究者と応用研究者の大きな差はこの研究指針の取り組みをメインに話をされていました。本論とはなんだろうなと思いました。

直接関係ないのですが、恒明条件下で生育したレタス

基礎研究から臨床へという意味で、特に今回学術奨に 30 分の暗期にさらすと生育が悪くなるということ

励賞を受賞された東京大学の金尚宏先生のシンポジを話されており、これは私にとって重要なインフォメ

時間生物学
62

Vol. 26, No. 1 (2020)

ーションでした。細胞の応答性が異なることで、最終的に植物個体の脱同期に繋がると考えられます。レタ
スの場合だけかもしれませんが植物にとって同期を維持することの重要性を示唆するものであると私は捉え、やはり弱いながらも時間情報を伝達する必要があるのでないかと妄想しました。何気ない一言が自分の研究を進める動機になるので論文を読むだけでな
く学会に参加する意義は大いにあると思っています。
最後になりましたが、三枝理博先生をはじめ本大会の企画運営に携わった大会準備委員の皆様、そして参加記執筆の機会を下さった小山時隆先生並びに編集員の皆様に心より感謝いたします。

ポスター会場にて（著者は手前の一番左）

時間生物学Vol. 26, No. 1 (2020)63

第 26 回日本時間生物学会学術大会関連

第 26 回 日本時間生物学会に参加して
浅田 浩利✉
豊橋技術科学大学 大学院工学研究科 応用化学・生命工学専攻
2019 年 10 月 12 日から 13 日にかけて金沢で開催

内時計も鍛えていきたいと思います。ポスター発表でされた第 26 回日本時間生物学会学術大会に参加しまは、緊張や知識不足によりしっかりと質問に受け答えした。その前日には概日時計の理論研究に関する時間することができず、無力さを認識する場となりました

生物学トレーニングコースが開催され、私も参加させが、的確なアドバイスをたくさんいただき、研究を発ていただきました。今大会は、台風 19 号の影響によ展させる良い機会となりました。その後は、特に出雲り若干の混乱（特に帰りに）が見られましたが、無事先生のシンポジウムが私の研究に関わっており、その開催されることなりホッとしたことを覚えています。

中で紹介された SCN におけるペースメーキング機能

今大会は私にとって初めての学会参加であり、そのの解釈には非常に感銘を受けました。

雰囲気を全く想像することはできず、満足いくポスタ

マイクロバイオームの研究の第一人者である服部

ー発表ができるか大変不安でした。特にトレーニング

正平先生の特別講演では、マイクロバイオームの多様コースの前日には緊張のあまりよく眠ることができ性が個人間のみならず、国や地域でも観察されることず、会場に向かう道中ではうたた寝をしていましたが、紹介していただきました。ヒトはゲノムだけでなくマ

多勢の参加者で盛況の会場に無事到着し、席もとれ、

イクロバイオームからも成り立っているという概念

トレーニングコ―スが始まりました。私は実証研究をには心を打たれました。

行っているため、理論研究にあまり触れていませんで特別講演後、懇親会に向かう頃には緊張も解けておした。このコースでは蔵本モデルなど基礎からご紹介

り忘れていた空腹が戻ってきました。その空腹のおか

いただき、知識不足な私にとって理論研究を知る良いげで、お寿司やデザートといったポピュラーなものか

きっかけになりました。また、体内時計遺伝子のネガら石川で有名なカレーや地酒といった特色あるもの

ティブフィードバックループのみでは自律的な振動まで十分に堪能することができました。

は形成されず、時間遅れが必要であることを知れたこ
とも良い学びとなりました。

最終日ではポスター発表を終え、生き生きと臨むことができました。

次の日、学会初日の最初のシンポジウムから自分と学会二日目の Erik Herzog 先生の特別講演では、

は次元の違う研究成果および発表に感服いたしまし哺乳類の脳におけるニューロンとグリア細胞の概日た。発表後、自身のこれまでを改めて見つめ直していリズムの同期について紹介していただき、その研究のたところ、ランチョンセミナーで配布されるお弁当が進歩は強く印象に残りました。概日リズムのメカニズ

なくなってしまいました。豪華なものでしたので、あムが解明される未来へ着実に向かっていることを実

りつけなかったことを悔しく思いましたが、その後の感致しました。

セミナーに集中したことで空腹は忘れてしまいました。

今大会を通して、時間生物学会はシアノバクテリア、
ショウジョウバエ、魚類およびマウスといった多様な

次のポスター発表の前に行われたデータブリッツ

動物を研究対象としているにとどまらず、ヒトの健康では、「30 秒ぴったりで発表を終えると賞品ゲット」

や美容、畜産分野および鉄道輸送など多様な分野でのとゲームのような形式を取り入れることで賑やかに産業応用も進められていることから非常に多様性に行われました。残念ながら私は、発表時間を過ぎてし富んだ学会であることに感銘を受けました。

まい賞品を貰うことが出来ませんでした。概日リズム

今大会では、優秀ポスター賞を得ることはできませを研究する身であるので、自身の概ね 30 秒を計る体んでしたので、次回こそは賞をいただけるよう自己研

時間生物学
64

Vol. 26, No. 1 (2020)鑽に努める所存であります。
最後となりましたが、今大会を運営に携わられまし次回の日本睡眠学会との合同大会も、日本時間生物学会が益々発展されることを切に願っております。

た先生方、関係者の皆様には心より感謝申し上げます。

トレーニングコースの様子

懇親会にて振る舞われた金沢の地酒

服部正平先生の特別講演の様子

Erik Herzog 先生のご挨拶の様子

時間生物学

Vol. 26, No. 1 (2020)65

第 26 回日本時間生物学会学術大会関連

学びと交流
澤田 悠輝✉
九州大学 芸術工学府 芸術工学専攻

この度は生物リズム若手研究者の集いに初めて参んでいるのは自分だけではなく、研究において遥か先加させていただきました。この会の話をはじめ聞いたを行く先輩方も同じなのだと安心することができまときは参加しようか迷っていましたが、参加した後のした。

今となっては参加して大正解だったとはっきりと言えます。

他の参加者の方々とは比べ物にならないほど生物の知識に乏しいので、先生方の講演は少し難しく感じ

参加しようか迷った理由のひとつが、博士への進学る部分もありましたが、逆に新しい知識が増える量はを決めていない事がありました。また、修士１年で、多かったので講演を聞く事ができてよかったと思い

まだはっきりとした研究成果が出ていない状態でします。概日リズムの研究に創薬というアプローチからた。そんな状態でグループディスカッションに参加すのお話は初めて耳にしましたし、遺伝子間のネットワ

ることに不安を感じていたこともあり、参加をためらークについての研究は、生物という学問に慣れていなっていました。しかし、実際に参加してみると、博士い自分からすると、なんとなく理解するのがやっとでへ進学しない同期の学生や、まだ学部 4 年生の学生ました。しかし、確実に自分の知見を広げることができで参加していました。また、以前他の学会等で知り合ました。また、後藤先生の南極のお話を聞いて、このった学生も参加しており、彼らの存在によって、思っ会にまさか南極にまで足を運んでいる研究者の方がたよりも気楽に席につくことができました。

参加しているとは思ってもみなくて驚きました。黒澤自分は植物の概日リズムの研究をしているのです

先生は、自分の研究と近い分野の内容を、全く異なるが、現在所属している研究室では植物の研究をしてい切り口で研究していらっしゃったので、とても興味深る学生がおらず、なかなか植物の概日リズムに関してく聞くことができ、もっと詳しくお話を聞きたかった

議論する機会が少ない状況です。この会では幅広い分です。伊藤先生のお話は、これから研究を進めていく

野の方々が参加されており、もちろん植物の研究をさにあたってとてもためになるものでした。自分の略歴れている方も多数いらっしゃいました。その方たちとを紹介しつつ、その時の自分の状況や自分が考えていお話をすることで、多くのことを学ぶことができまし

たことを、具体例とともにわかりやすく説明されていた。周りの同期の学生の研究内容を聞くと、自分よりました。伊藤先生は自分の担当教官でもありますが、もしっかりとした態度と高い意欲で研究に取り組ん

初めて聞くお話もあり、どんな考え方や気持ちで研究でいて、緩みきってしまった自分の研究に対する姿勢に取り組んでいるのかを新鮮な気持ちで聞くことがを見つめ直さなければいけないなとヒシヒシと感じできましたし、こんなに素晴らしい研究者の元で研究ました。また、グループディスカッションにおいても、できているのだということを認識することができま

自分の成果の少ない研究を先生方も真剣に聞いていした。

ただき、研究に対するモチベーションも湧いてきて、とても価値ある時間になったと思います。

リズム研究に関する様々なことを学ぶことができ、また、自分の研究に対する姿勢を見つめ直すいい機会

宿ではグループディスカッション中に話せなかとなりました。はじめ参加を迷っていたのが嘘のようった、研究に関する深い内容や、研究とは別の趣味なに、来年こそはしっかりとした研究成果を携えて、再どの話を通じて、お酒を入れつつ親睦を深め会える素びこの会に参加したいという気持ちです。本当にこの晴らしい時間となりました。博士やポスドクの方々もような素晴らしい会を催してくださった世話人の色々な悩みを抱えて研究に望んでいる事がわかり、悩方々、ありがとうございました。

時間生物学
66

Vol. 26, No. 1 (2020)

関連学会参加記

The XVI European Biological Rhythms Society
Congress (EBRS2019)に参加して宮﨑 翔太✉
明治大学 農学部 動物生理学研究室
2019 年 8 月 25 日から 29 日までフランス・リヨン「（もう発表なんて）できっこないよ！こんなの乗れの Faculté de Médecine Laennec で開催されました

るわけないよ！」という気持ちでいっぱいでしたが、

The XVI European Biological Rhythms Society「逃げちゃダメだ」を反芻することでなんとか搭乗でCongress (EBRS2019) に参加しました。157 の口頭きました。初めての機内食、ビーフ or チキンではゲ

演題（プレナリーを含む）と 193 のポスター演題がン担ぎとして（？）チキンを選び、臆病な自分を喰らあり、分子から個体まで多様な時間生物学的アプロー

い尽くそうとしました。現地に到着した時、西向きのチを勉強する良い機会でした。私自身、海外に行くこ移動だからなのか、もともと位相後退の生活に慣れてと自体が今回初めてで、さらにオーラルプレゼンテー

いるからなのか、時差ぼけによる体の不調を感じるこションに選んでいただくという大変貴重な経験をさとは全くありませんでした。むしろ現地時間 6 時くらせてもらったので、学会“参加記”というよりは学会

いに自然に目が覚めるというプラス面がありました。

“体験記”としてここに記そうと思います。

さて、私は日本ではだいたい何時くらいに起きているオーラルでアクセプトされたは良いものの、お恥ずでしょうか？ただし、フランスでのサマータイムを考

かしい話、発表用のスライドや原稿は日本を出発して慮します。まあそんなことよりも、発表のプレッシャ

もまだ完成させることができていませんでした。出発ーのせいで右の小鼻に原因不明の大きな“できもの”当日、パリへ向かう JAL の機体を実際に目にするとと下唇の内側に 2 つ、左の舌の裏側に 1 つの大きな口

写真 1 当シンポジウムの座長と口頭発表者（左から、El Cheikh Hussein Lama さん、Rae Silver 博士、
出雲麻里子博士、筆者）

時間生物学

Vol. 26, No. 1 (2020)67

内炎ができ、日に日に頭痛が増していきました。リヨています。普段から好んでお酒を飲むほうではないの

ンは食の街と言われているそうですが、発表が終わるですが、「一仕事終えた後のビールがうまい」ってこ

3 日目までは何もおいしく感じられませんでした。

れかー！と思いました。

2 日目までいろんな方の発表を聞いていると、質疑

EBRS2019 では素敵な出会いがたくさんありまし応 答 で し ば し ば “on going” と “next issue (future

た。Leiden 大学の Meijer 研究室の Robin（Ph.D

plan)”という言葉を耳にしました。質疑応答は即応力

Student）さんは昼行性動物と薄明薄暮性動物の inが求められるので、「これは便利だぞ」と思いました。

vivo MUA の ポ ス タ ー 発 表 を し て い ま し た 。

この魔法の言葉と毎晩叩き込んだ付け焼き刃の英語

Discussion もそうですが、「SCN を狙って電極を挿すを携えると、少しだけ強くなれた気がしました。そしの難しいよね！」とか「成功率はどのくらい？」とかて発表当日を迎えました。発表では、私が得意とするいう話題でも盛り上がり、自分がやっている実験の苦in vivo real-time monitoring (in vivo MUA) を強調

労を同じ目線で共有できる人が海を越えて存在してしすぎるほど強調し、「ボスにこう言えって言われまいたことに感動しました。私の次に発表した UTした...」と言って会場を小笑いさせるくらいには少しSouthwestern medical center の出雲麻里子博士は質余裕ができていました（でも実際には発表前、ものす

疑応答で「こういうことはやりましたか？」という

ごく顔が青ざめていたらしいです）。なんとか発表自Jennifer Evans 博士の質問に対し、「もう全部やった」

体は終えることができましたが、質疑応答では私のリと力強く返していたのが印象的でとてもかっこよか

スニング力が乏しすぎて何を聞かれているかがさっったです。本場の“catfight”を垣間見た気がしました。

ぱり分からず、指導教員の中村孝博先生と座長の Rae

先述した Rae Silver 博士は私の発表を丁寧にフォロ

Silver 博士にかなり助けてもらいました。最初に質問

ーしてくださり、また彼女の過去の報告は私が発表ししてくださった方の質問は「こういうこともやってみたシンポジウム題：“Clock Networks in the Brain”

たらどうか？（＝こういうやりかたも私は知っているの分野では大きなブレイクスルーとなり、私の研究のんだぞ）」という教育的質問だったらしいのですが、きっかけの一つ（一人）となっています。滞在最終日

緊張が MAX でいかんせん理解できないので「Thankには街で Silver 夫妻が休憩しているところに出くわ

you for your good advice.」とだけ言って、結果的にし、ビールをごちそうになりました。Silver 夫妻といあおり返したみたいになり、失笑されました。会場中

ろいろな話ができたこの時のビールが自分ビール史に飛び交う英語をリアルタイムで追うのに必死で余

上二番目のビールです（暫定（笑）
）。ともあれ、そん裕が無さすぎて、魔法の言葉も「しかし MP がたりな

な偉大な方に学生という身分でこのような体験をさい！」といった状況でした。電気生理学では学べなかせていただいたことは、きっと私のアカデミア人生にった real-time monitoring でした。ともあれ発表を終おいて貴重なものとして残ると思います。

えてからは頭痛がぱったりと消え、その日の IPA ビ

リヨンは歴史や風情を感じる街並みが印象的で、毎ールが自分ビール史上一番おいしかったことを覚え

日の夜ごはんは“ブション（総称）”と呼ばれるレスト

写真 2 Robin さんのポスター前にて。

時間生物学
68

Vol. 26, No. 1 (2020)

ランでリヨンの郷土料理を楽しみました。生活面では、最後に重ねてになりますが、今回このような貴重な

リヨンは（特に私たちの宿まわり）はスーパーやコン

体験を大学院 1 年生という若さでできたことはとてビニがどこにでもあるわけではなく日曜日はちゃん

もラッキーなことだと思います。研究（実験）は必ずと休む社会だったので、Airbnb で宿を取っていた私

しも楽しいことばかりではないですが、こういう機会

たちは少し不便に感じました。しかし、それと同時にが一つのゴールに設定されていると研究のモチベー

日本が便利すぎるのだとも思いました。良いことの裏

ションにも繋がります。学会後、私の後輩たちには、には悪いことがあり逆もまた然りなのだと、work と小さなゴールを設定し一つずつクリアしていくこと

life のバランスを考えさせられました。ただ、ウォッ

で、モチベーションを保つことをアドバイスしました。

シュレットだけは全世界で普及してほしいと思いま

それでもどうしても嫌になったときは、おいしいものした。良さしかないです。（と思います。）

たくさん食べるか、よく寝ましょう！

写真 3 （左上） Silver 夫妻と中村孝博先生と筆者の自撮りショット。
（右上）トランジットで立ち寄ったパリ・凱旋門前にて。
同期の杉山と筆者。

（左下）ブションやブティックが立ち並ぶリヨン旧市街。

時間生物学

Vol. 26, No. 1 (2020)69

関連学会参加記

CARE conference 参加記
大出 晃士✉
東京大学 大学院医学系研究科 システムズ薬理2019 年 11 月 18 日に、ドイツミュンヘン等で開催

か Live 感を感じた、ということです。実は、私はされた CARE conference に参加させていただきました。

YouTube などの動画配信で講演を聴くのがあまり得

学会員の皆様はご承知の通り、ミュンヘン「等」とい意ではありません。ところが、CARE conference では、

うところが、ポイントです。CARE conference は、ド画面の中の会場「内」でのやり取りだけでなく、画面

イツ会場を Hub として、世界各地のサテライト会場の中の複数の会場「間」が、ネットワーク越しにやりを双方向的にオンラインでつなぎ、バーチャル国際会

取りしている様子を、YouTube を介してやはりネット

議を行う形式をとります。オープニングトークで Till

ワーク越しに視聴することになります。この構造故に、Roenneberg 博士が、CARE conference は initiative であ

自分もそのライブのやり取りに取り込まれるようなる、と宣言されていました。5G ネットワークと AR感覚が生じるように思いました。おそらく、YouTube

が一般化することで、物理的な距離が対面コミュニケ

で視聴しながら、Twitter で質問をされていた先生方は、ーションの障壁とは真の意味で言えなくなる日が、近さらに双方向性のやり取りに没入できたのだろうと

い将来やってくる機運もあります。このタイミングで、想像します。いずれにせよ、CARE conference フォー

ネットワーク通信を主軸とした国際会議のありよう

マットのおかげで、私はオープニングセッションを逃を考える試みに参加できたことに、Martha Merrow 博

さずに済みました。

士をはじめ、主催者の皆様に感謝いたします。

さて、その後私は、東京会場に移動し、以降は最後

CARE conference の謳う意義の第一には、脱炭素化まで物理的に CARE conference に参加いたしました。

(low carbon emission)とあります。国際会議のたびに航いくつかのトークが質量分析計を用いた、メタボロミ

空機に何百人も搭乗して大移動するのは、サステナブ

クスあるいはプロテオミクス解析手法を駆使していルでない、ということです。一応、伊丹市出身者としました。私も質量分析計を使い始めて、8 年余りになて航空機の名誉のために申し上げると、一度に数百人りますが、オミクス解析というのは一歩間違うと、記を輸送する旅客機は乗用車に比べて、一人当たりの燃

述的なものに留まり、結局よくわからない、という状費としては桁違いに悪いわけではありません。そうは態に陥ります。特に、次世代シークエンサーのように、いっても、移動コストは時間的にも少ないに超したこ

ある程度の網羅性が確保されている手法と異なり、質とはありませんし、風力などのクリーンエネルギーも

量分析の網羅解析は、基本的には検出しやすいものを

移動手段の代替としては実用的ではありません。私は検出しているに過ぎない、という限界があります。し今年になって初めて SDGs の具体的な中身を知った

かし、CARE conference でのプロテオミクス・メタボ

程度のリテラシーの人間ですが、環境に優しい選択は、

ロミクスは、巧妙な genetic perturbation との組み合わ

他の何かにとっても優しい、という側面はあるはずで、

せで、単なる分子変動の記述ではなく、それが何によ

こういった試みが悪いはずはありません。

って惹起されているのか、に迫るものであったり、プ

果たして、私は CARE conference の脱炭素化以外の

ロテオミクスレベルの振動成分の有無から、タンパク

恩恵を、さっそく享受することになります。諸事情に質集団全体のリン酸化修飾状態が変動していること

より、東京会場に間に合わなかった私は、オープニンを示すものであったり、まさに、「オミックスとはかグの Roenneberg 博士のトークを聞き逃すまいと、まくあるべし」といった研究内容でした。自らもそうあ

ずは自宅から YouTube 経由で CARE conference に“参りたい、と、刺激を受けました。

加”いたしました。そこで少し驚いたのが、思いのほ

時間生物学
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東京会場の CARE conference は、非常にアットホームな雰囲気でした。海外の学会で、日本人研究者同士

ど、双方向コミュニケーションにも、少なくとも東京の交流がむしろ活性化する、という現象が（功罪があ

会場では全く違和感がありませんでした。こういった

るとは思いますが）しばしば生じ、貴重な機会となっ設備を整えてくださった、深田先生、深田研究室の皆ています。遅れて会場入りした私は、東京会場は国際様に、改めて感謝いたします。同時に、会議に耐える

会議に“東京チーム”として臨んでいる、といった団通信設備が利用できる教室を、深田研究室の皆様が苦

結感を感じ、まさに、海外の学会で生じるローカルな

労して探されていたことを、私は少し知っております

交流の場となりそうでした。この雰囲気は、国内で小ので、どこでもこういった会議ができるような環境を、

さなシンポジウムを開いたとしても、醸成することはやはり大きな大学は率先して整備していっていただ

難しいのではないかと思います。東大理学部１号館東

きたいと思います。

棟 279 号室には確かに“国際学会的な何か”が息づいていました。

最後に、この initiative は成功であったか、という点ですが、参加した者としては、大成功であった、と思

プレナリーレクチャーで Paolo Sassone-Corsi 博士がいます。しかし、これを大きな流れとするには、サテ「この手の試みは、たいてい失敗するが、どういうわ

ライト会場側の工夫も必要だとも感じました。先に述

けか今回はワークしている」と冗談めかして言われてべたように、東京会場では、（少なくとも私には）「国いました。ひとえに準備に携わってくださった皆様の際学会的な何か」が醸成されました。これを利用して、おかげであります。まず、カメラワークや画面の切り

例えば、CARE 形式とジョイントする形で、国内イベ替え、など、オンライン配信がプロの仕事でした（おントを行う、というようなことも考えられます。海外

そらくプロフェッショナルなスタッフが多数入って学会でむしろローカルな集団の交流が深まるといういたのではないでしょうか）。各会場と Twitter をつな

功罪の、「功」を抽出するような試みができるかもし

いでいく、Merrow 博士の気配りと、ドイツ会場スタれません。あるいはサテライト会場同士の交流というッフの連携も素晴らしい。これらはやはり重要で、スのは、新しいコミュニケーションを生むようにも思いトレスなく講演を聴けるというのは、会議の基盤だとます。次回の CARE conference が、どのような形式を思います。さらに、画質・音質・時間差の少なさ、な

とるのか、非常に楽しみな試みでした。

時間生物学

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関連学会参加記

CARE Conference に参加して小島 佑介✉
東京大学 理学部 生物化学科

今年度から深田研究室に所属し、時間生物学の研究

授が、概日時計を通じたエピジェネティクスと代謝のを行っている小島佑介と申します。この度は、新しい関係についてお話しされました。英語での講演に慣れ試みである Web ベースの国際会議、CARE Conferenceていないこともあり、内容を完全に理解できたとは言に参加いたしましたので、報告させて頂きます。

えませんが、4 年生の私でさえ存じ上げている著名な2019 年 11 月 18 日、遠くドイツ・ミュンヘンの地

先生方のご講演を遠く離れた場所で聞けるだけでな

で、
EBRS 主催の第 1 回 CArbon-REduced Conference、

く、その場で質問をすることができる本会議のシステ

通称 CARE Conference が開かれました。この会議はそ

ムは非常に魅力的であると感じました。

の名が示すように、二酸化炭素の排出量削減を目的に、この会議において特徴的だったのは、本会場にもハ

これまでの国際会議の在り方を見直そうという EBRS

ブ会場にも行くことのできなかった場合も、会議へ参の取り組みの一環です。昨年 8 月に EBRS の President

加する機会が設けられていた点です。会議はハブ会場に就任した Martha Merrow 教授の強力なリーダーシッ

以外にも配信され、本会場・ハブ会場以外からの質疑

プの下、ポルト・アレグレ（ブラジル）、テルアビブ

応答は Twitter を介して行われました。実際に Twitter（イスラエル）、チューリッヒ（スイス）、ボストン（アを通じた質疑応答も活発で、SNS を通して気軽に意見

メリカ）、そして東京の 5 都市にハブ会場が設置されや質問を発することのできる、新たな会議の形を垣間ました。東京では東京大学理学部内にあるビデオ会議

見ることができました。CARE Conference の一番の目用の講義室を用いて行われました。国際会議であるに的は二酸化炭素の排出量の削減にありましたが、それもかかわらず、長時間の移動をせずに参加できるメリと同時に国際会議に参加するハードルを下げ、より議ットが大きく、東京会場には東京大学だけでなく都内論を活発にするという点でも意義があったように感

近郊の大学の先生方も駆けつけてくださいました。京じました。私のような学部 4 年生にとっては、国際会

都からは土居雅夫教授も駆けつけられ、会議を盛り上議と聞くと幾分か壁を感じてしまうものですが、今回げてくださいました。会場の設営には当研究室の深田の CARE Conference はある意味で「気軽に参加できる

先生や吉種先生が尽力されました。初めての取り組み

国際会議」であり、学生にとっても非常に有意義であということもあって機器のセットアップに色々と戸ったのではないかと感じました。今後もこのような会惑うことも多く、準備に苦労されたと伺っていますが、議があれば積極的に参加して刺激を受けつつ、日々の

Merrow 教授との綿密なコミュニケーションによって研究に生かしていきたいと思います。

当日の進行は滞りなく行われました。
“ The circadian clock and its pervasive impact on
metabolism. From behavior to mechanism.”というタイトルのもと、概日時計と代謝の関係をテーマとして講演が行われました。時差の関係で、メイン会場では基調講演以外の 6 つの講演が前後半でそれぞれ 1 回ずつ行われ、各ハブ会場ではそのどちらかが放送されました（このシステムは、いずれの会場の聴衆も講演者の生のプレゼンテーションを聞けるという大変にありがたいものでしたが、講演者にとっては多少負担かもしれません…）。基調講演では Paolo Sassone-Corsi 教

時間生物学
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関連学会参加記

International Conference on Mathematical Modelingand Applications 2019 に参加して小澤 歩✉
お茶の水女子大学大学院 理学専攻 情報科学コース
2019 年 12 月 9 日から 11 日にかけて国際会議

ドとして行った様々な実験の紹介へと続きました。実International Conference on Mathematical Modeling and験の経験が無い筆者にとっては、実験器具に施されたApplications (ICMMA)が開催され、数理モデルを活用

工夫ひとつをとりだしても新鮮でした。次々と示されした様々な研究に関する招待講演とポスター発表がる鮮やかな実験結果の中で最も興味を惹かれたのは

行 わ れ ま し た 。 今 年 の テ ー マ は “ Spatio-temporal

マウスの雌雄差に関する研究の結果です。とりわけ、

patterns on various levels of the hierarchy of life (生命の雌のマウスに与える明暗サイクルに関して周期は変諸階層に現れる時空間パターン)”で、会議 2 日目にえずに明暗比を変えた実験の結果は印象的で、明期のは生物リズムを含む時間パターンが主題の招待講演

長さのほんの数時間の変化が個体に与える影響の強が複数ありました。また、この日にはポスターセッシ

さに驚きました。

ョンも催されました。

Jae Kyoung Kim 先生は、概日リズムに関する時系

筆者は数理モデルの構築と解析を主な手段として列を説明するいくつかの数理モデルについてお話し

生命現象を研究したいと考えており、現在は東京大学

してくださいました。特に概日周期を左右する分子機の郡宏先生に指導受託していただきながら振動子集構の話題では、当初の想定から外れた結果を知らせる

団の制御に関する理論解析に取り組んでいます。会議

共同研究者からのメール、適切な数理モデルを構築すのプログラムには、まさに数理モデルを駆使して生命るまでの試行錯誤、そして共同研究者へのフィードバ現象に対する理解を更新して来られた研究者の方々ックに至るまでの過程を、各段階でご自身が何を感じのお名前が連なっていて、その方々の豊かな知見に是考えていらしたかも交えてお話されていました。数理

非触れたいと思い、初めての参加を決めました。短い的な研究、特に数理モデルで現象を説明することはど参加記ですが、その様子をお伝えできれば幸いです。

れくらい生物学の役に立てるのだろうかという不安

3 日間にわたる会議で言及された話題は幅広く、生をしばしば抱いていた筆者にとって、Kim 先生のご講物の示す空間パターンとその伝播、生物とその群れが演は、数理モデルが生物学に貢献する一つの形を提示示す知的な振る舞いや社会性、それから、あたかも生しているように感じられました。

物のような振る舞いを示す人工的なシステムを用いた実験などもありました。

ポスターセッションでは 30 件近い発表があり、絶えず活発な議論が行われていました。筆者もフィード

生物リズムを主題とした招待講演は 2 日目の午後

バックにより振動子集団を制御するための理論解析に 3 つありました。1 つ目は東京大学の郡宏先生によの結果について発表しました。憧れの研究者の方々をるもので、位相を用いたリズム現象の記述法から最近前にお話をするのには大変緊張しましたが、ありがたの研究に至るまでを幅広く紹介されていました。最新

い経験をさせていただいているのだという感動があの研究の極めつけは、生まれて間もないご子息の活動りました。発表では、関連研究や今後の方針について

リズムの観察記録。ご家族で海外に滞在された際に、アドバイスをいただくことができました。一方、時間手動で記録したそうです。データの質はさておき、生配分に失敗したために、見に来てくださった方の一部

物リズムがいかに私たちの生活と密接した話題であには十分に説明ができず、また他のポスター発表を見るかを示す例だと感じました。

に行くこともほとんどできなかったという反省点が続く明治大学の中村孝博先生のご講演は、概日リズ
ムに関する導入的な説明に始まり、数理モデルをガイ

時間生物学ありました。いずれも今後の研究生活に生かしていきたいと思います。

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2 日目の夜には懇親会があり、たくさんの研究者のされるためには必要だと思われます。また、生物リズ

方々に親しくお話していただきました。上述の Kim

ムの研究に関しては、その機構の解明にとどまらず、先生には一緒に写真を撮っていただきました（写真 1）。

治療や生活の質の向上など、社会への還元に向けた動

なお、写真で私が赤ら顔な理由の半分は興奮のせい、

きがどんどん進んでいることを感じました。余談です

もう半分はお酒のせいです。懇親会では、関連分野のが、会期を通じて女性参加者は 1 割程度でした。他の歴史的な背景に関する小話や、他の学会に参加したと参加者の方々が気さくにお話ししてくださり、居づら

きのエピソードなども飛び出しました。また、ポスタ

さは感じませんでしたが、生物学に関連した他の会議

ー発表の表彰式も行われ、思いがけず Initiative awardに比べると、やや少ないように感じました。

をいただきました（写真 2）。これを励みに、一層研究に邁進したいと思います。

最後になりましたが、ICMMA2019 でお世話になった先生方に感謝申し上げます。また、参加記の執筆機

3 日間にわたる会議を振り返ると、非常に抽象化さ会をくださった編集委員の皆様に御礼申し上げます。

れたモデルから現実的なモデルまで、様々な抽象度の本会議に参加するきっかけは東京大学 郡 宏先生がモデルが用いられていたことに気づきます。そしてそ与えてくださいました。ありがとうございました。

のいずれも、数理的な研究により得られた知見が生か

写真 1 懇親会にて。写真左が Kim 先生、右が筆者。

写真 2 ポスター賞受賞者の集合写真。中央は会議の Chair の俣野 博先生。

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第 27 回日本時間生物学会学術大会・
日本睡眠学会第 45 回定期学術集会 合同大会 開催概要
大会 URL:http://bit.ly/JSC27

テーマ：Sleepless in Somnology and Chronobiology〜 睡眠と生物時計が面白くて眠れない会 期：2020 年 9 月 25 日（金）～27 日（日）会 場：パシフィコ横浜〒220-0012

ノース（2020 年 4 月 新規開業施設）

横浜市西区みなとみらい

第 27 回 日本時間生物学会学術大会
会 長： 粂

時間生物学会は主に 26～27 日

27JSC

和彦（名古屋市立大学)

柴田 重信（早稲田大学）

日本睡眠学会第 45 回定期学術集会 JSSR45
会 長：柳沢 正史（筑波大学 国際統合睡眠医科学研究機構

WPI-IIIS）

副会長：三島 和夫（秋田大学大学院医学系研究科精神科学講座）【ご挨拶】
今年度の大会は、2007 年と 2009 年の過去 2 回以来、久しぶりに日本睡眠学会と合同で開催いたします。睡眠学会の大会長の柳沢先生はオレキシンの発見以来、睡眠の基礎科学研究を牽引してこられました。私自身も、概日周期研究を睡眠研究の方向に発展させた契機は、20 年前に柳沢先生に刺激されたからで、今回、一緒に学会を企画できることを大変嬉しく思います。時間生物学会は睡眠学会とは、会員数や予算面では大きく引き離されていますが、分野の幅広さや基礎科学研究のレベルでは、
決して引けをとらず、合同開催でも数で飲み込まれることはありません。睡眠を制御する概日周期生
物時計は時間生物学会の中心テーマの一つですし、睡眠の研究面からも概日周期はとても重要です。
時間生物学会には、睡眠学会にはない珍しい生物の研究や不思議なリズムの研究が多数ありますし、
睡眠学会には、時間生物では数が少ない臨床研究が多数発表されます。相互の研究者にとって、合同学会が良い刺激を得る機会となり、両方の会員になる方が増えることを願います。
私は学生に対して、研究は楽しいから続けられるものだと常に話しております。本大会のテーマ、「睡眠と生物時計が面白くて眠れない」に込めたように、本大会を知的刺激にあふれる楽しいものにします。多くの皆様にご参加頂けることを願います。

時間生物学

（粂

和彦）

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日本睡眠学会第45回定期学術集会 合 同
第27回日本時間生物学会学術大会 大 会
2020.9.25FRI.-27SUN.

Joint Congress:
the 45th Annual Meeting of Japanese Society of Sleep Research

パシフィコ横浜 ノース

the 27th Annual Meeting of Japanese Society for Chronobiology（2020年4月 新規開業施設）〒220-0012 横浜市西区みなとみらい

JSSR45

27JSC

会 長

会 長

柳沢 正史

筑波大学 国際統合睡眠医科学研究機構 WPI-IIIS

副会長

粂 和彦

名古屋市立大学大学院薬学研究科・
神経薬理学

三島 和夫

秋田大学大学院医学系研究科精神科学講座

Sleepless in

Somnology and Chronobiology
睡眠と生物時計が面白くて眠れない
演題登録期間2020年4月2日（木）〜2020年6月23日（火）h t t p : / / w w w. c - l i n k a g e . c o . j p / j s s r 4 5 - 2 7 j s c /日本睡眠学会第45回定期学術集会・第27回日本時間生物学会学術大会 合同大会 事務局〒102-0075 東京都千代田区三番町2番地 三番町KSビル

TEL: 03-3263-8697

FAX: 03-3263-8687

E-mail: Jssr45jsc27@c-linkage.co.jp

第 18 回（2020 年度）日本時間生物学会学術奨励賞公募のお知らせ
日本時間生物学会学術奨励賞選考委員長 三島和夫
学術奨励賞は、時間生物学の領域で顕著な業績をあげ、今後の活躍が期待される若手研究者に与えられます。原則として、基礎科学部門 1 名、臨床・社会部門 1 名の計 2 名を受賞者として選出します。自薦、他薦を問いませんので、奮ってご応募下さい。
応募にあたっては下記の要領に従って下さい。なお、受賞者は本年 9 月 25-27 日にパシフィコ横浜（神奈川県）で開催される第27 回日本時間生物学会学術大会（日本睡眠学会第 45 回定期学術集会との合同大会）で受賞講演をしていただきます。
応募資格
１．日本時間生物学会の会員であること
２．年齢および研究歴
応募者は応募締め切り時点で 41 歳以下であること。博士号取得者は取得後 11 年以内、修士号取得者および 6 年制学士号（医学部、歯学部、獣医学部、薬学部）取得者は取得後 13 年以内であること。なお、博士号、修士号、6 年制学士号を取得していない者でも、41 歳以下なら応募資格があります。
応募締切日：令和 2 年（2020 年）6 月 30 日(火)必着
応募方法：応募書類を学会事務局あてに、E-mail（PDF ファイル）で送付すると同時に、プリントアウトしたものを 1 部郵送してください。
宛先： 〒467-8603 名古屋市瑞穂区田辺通３－１
名古屋市立大学 大学院薬学研究科 神経薬理学分野内
日本時間生物学会 事務局

粂 和彦

E-mail: kume@phar.nagoya-cu.ac.jp
応募書類：書類には下記の内容を記載して下さい。
１．希望審査部門（基礎科学部門、臨床・社会部門）
２．氏 名（ふりがな）
３．生年月日４．現 職
５．最終学歴（学位取得年月）および職歴
６．日本時間生物学会の会員歴、ならびに活動歴（学会発表、学会誌への寄稿、学会、学術大会等の運営、その他）
７．時間生物学会あるいは他学会等での表彰歴
８．本件に関する連絡担当者名とメールアドレス
９．業績(1) 研究課題名(2) 研究の内容（字数制限はありません）(3) 時間生物学に対するこれまでの貢献と今後の可能性（具体的に分かり易く記載してください）(4) 論文リスト（年代の新しいものから列記してください）(5) 上記の内、主要論文の要旨（10 編以内、各 400 字以内で記載してください）(6) 推薦状（自薦の場合は必要ありません）
以上です。

時間生物学

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生物リズムに関する札幌シンポジウム 2020
Sapporo Symposium on Biological Rhythm 2020
2020 年 8 月 15 日～16 日
北海道大学学術交流会館１階講堂

プログラム
８月 15 日（土）13:00 アショフ・ホンマ生物リズム賞授与式
13:15 受賞講演
吉村 崇（名古屋大学）
14:30 記念シンポジウム：Seasonality
吉川 朋子（近畿大学）
遠藤 求（奈良先端大学）
山口 良文（北海道大学）
バーバラ・ヘルム（グローニンゲン大学）
17:00 アショフ・ホンマ記念講演
カール・ジョンソン（ヴァンダービルト大学）
19:00 祝賀懇親会（ホテル京王プラザ札幌）

8 月 16 日 (日)9:00 シンポジウム 1:Photic and Non-photic Entrainment
山仲 勇二郎（北海道大学）
羽鳥 恵（慶応義塾大学）
吉種 光（東京大学）
ラルフ・ミッスシェルベルガー（ジモン・フレイザー大学）
11:30 特別講演
マーサー・メロー（ルードヴィヒ・マキシミリアン大学）

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12:30-13:30 ランチョン・ポスター
13:30 シンポジウム 2: Circadian Misalliance八木田 和弘（京都府立医科大学）
中村 渉（長崎大学）
土居 雅夫（京都大学）
ヘンリック・オスター（リューベック大学)
16:00 シンポジウム 3: SCN Structure and Functions
重吉 康史（近畿大学)
小野 大輔（名古屋大学）
三枝 理博（金沢大学)
レイ・シルバー（コロンビア大学)

参加費：５千円
・抄録集代金・コーヒーブレーク、ランチョン弁当、祝賀懇親会参加無料
・ランチョン・ポスター発表資格有
ランチョン・ポスター申し込み
締切：2020 年 6 月 30 日
申し込み方法財団 HP（https://aschoff-honma.wixsite.com/ahmf）をご参照下さい。
事務局：アショフ・ホンマ記念財団
064-0915 札幌市中央区南 15 条西 15 丁目 1-30
担当: 斉藤直子（Tell:011-520-2345、e-mail：nasa.ahmf@gmail.com）

時間生物学

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賛助会員リスト
以下の団体（代表者、敬称略）から賛助会員として学会運営にご協力いただいております。お名前を掲載し感謝いたします。
ﾌﾞﾗｲﾄﾗｲﾄ専門店（向井嘉一）

一般財団法人 ｱｼｮﾌ･ﾎﾝﾏ記念財団（本間研一）

Crimson Interactive Pvt. Ltd.

（松本悠香）

三協ﾗﾎﾞｻｰﾋﾞｽ 株式会社

（椎橋明広）

有限会社 ﾒﾙｸｴｽﾄ（山本敏幸）

株式会社 電制（田上 寛）
日本時間生物学会事務局

時間生物学
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Vol. 26, No. 1 (2020)執 筆 要 領
2019 年 12 月改訂原稿について本誌では、投稿原稿を受け付けています。以下の執筆要領にしたがって原稿を編集局までお送り下さい。原稿の採用については、編集委員会が中心になって査読を行いますが、必要に応じて関連分野の専門家に依頼し決定します。
原稿は、ワードプロセッサーまたはコンピュータソフトを用いて作成してください。原稿のファイルを図表のファイルとともに、編集局へメールの添付書類にてお送りください（送り先：shigey@med.kindai.ac.jp）。メールで送信できない場合には、プリントアウトした原稿１部（図表を含む）とそれらのファイルを保存した
CDROM などを編集局へ送付して下さい（氏名を記載のこと）。ワープロソフトは一般に使われているものなら何でも結構ですが、使用した OS とソフトをお知らせください。図版等は、tif、jpg、pdf 形式での投稿を推奨しますが、それ以外につきましては、編集担当者までご相談ください。図や写真をカラーで投稿頂いた場合も、印刷は白黒を基本とします。カラー印刷が必要な場合は、投稿時にお問い合わせ下さい。なお、非会員で総説または技術ノートを執筆いただいた場合、会費免除で１年間本学会会員になることができます。
2011 年第１号より、発刊時に日本時間生物学会のホームページ上の学会誌コーナーに原則としてすべての記
事を pdf ファイルで閲覧することになりました。予めご了承ください。また、別刷は配布いたしません。公開に伴うメールアドレスの公開を見合わせたい方はご連絡ください。総説については医中誌 Web に抄録が掲載されます。抄録掲載を許可いただけない場合はご連絡ください。総説は原則として発表済みの内容をもとに記載してください。本誌掲載後、著作権は日本時間生物学会に帰属するものとし、本学会の承諾なしに他誌に掲載することを禁じます。
１．総説と技術ノート
１）原稿の長さは、図、表、文献を含め刷り上がりで４～５ページ程度（１頁は約 2100 字と考えて下さい：横１行 23 文字で１頁 46×２＝92 行）とする。
２）第１頁に表題、著者名、所属及びその所在地、電話番号、FAX 番号、E-mail アドレス及び脚注（必要が ある場合）を記す。
３）第２頁に 400 字程度のアブストラクトを記入する。
４）本文に節を設ける場合、１.、２.、３.、
・・・・とする。
５）参考文献の数は特に制限しないが、50 編以内が望ましい。参考文献は、引用順に通し番号を付けて文末にまとめて掲げる。本文中の引用個所には、通し番号を上付きで示す。
（例）～による 1、…である 2-4。
６）文末の参考文献の記載は、次のようにする（Nature 誌と同形式）。著者が 6 名以上の場合は、筆頭著者名のみを記載し、以下は「et al.」と省略する。
［雑誌］

通し番号. 著者名 題名. 誌名, 巻数, ページ（発行年）［書籍］

通し番号. 著者名 題名. 書名（編者）, ページ, 発行所（発行年）（例）1. Ikegami, K. et al. Tissue-specific posttranslational modification allows functional targeting of
thyrotropin. Cell Rep. 9, 801-809 (2014).
2. van den Pol, A. in Suprachiasmatic nucleus(eds Klein DC, Moore RY, & Reppert SM) Ch. 2,

17-50 (Oxford University Press, 1991).
3. Yoshikawa, T., Yamazaki, S. & Menaker, M. Effects of preparation time on phase of cultured
tissues reveal complexity of circadian organization. J. Biol. Rhythms 20, 500-512, (2005).
4. 重吉康史, 長野護 & 筋野貢. 体内時計中枢に内在する同期機構. 生体の科学 67, 527-531, (2016).

時間生物学

Vol. 26, No. 1 (2020)85７）表は原則として３～５程度とするが、必要に応じて増やすことができる。簡潔な標題と必要な説明をつけて、本文とは別の用紙に作成する。
８）図は原則として３～５程度とするが必要に応じて増やすことができる。図には簡単な標題を付ける。図の 標
題と説明は別紙にまとめる。
９）図及び表は、図１、図２、・・・、表１、表２、・・・の通し番号で表示する。
10）図及び表を文献から引用した場合、引用を明記するとともに、引用の許可が必要な場合には、著者の責任で許可をとっておく。

２．研究室便り
研究室や研究グループの紹介記事。刷り上がりで１～２頁程度。執筆者を含む顔写真、または研究現場のスナップ写真を少なくとも１枚は添付する。写真には標題と説明を付ける。
３．リレーエッセイ
リレー式に次号の著者を指名していくエッセイ。内容は自由。図表や写真も掲載可能。刷り上がりで１～２頁程度。
４．留学体験記
留学などで滞在した研究室、訪問した研究施設、あるいは海外調査や見聞の紹介記事。写真があれば添付する。
刷り上がりで２～４頁程度とする。
５．関連集会報告
国内外の関連集会の紹介記事。写真があれば添付する。刷り上がりで２～４頁程度。
【倫理】ヒトを対象とした研究においては、厚生労働省による「臨床研究に関する倫理指針」、厚生労働省・文部科学省による「疫学研究に関する倫理指針」、文部科学省・厚生労働省・経済産業省による「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針」に則り、倫理委員会の審査・許可を経た上で行ったものであることを前提 とします。また、動物を対象とする研究においては、所属機関の動物実験委員会等の規定に従い、十分な配慮 の上行った研究であることを前提とします。したがって、以上の指針・規定に沿っていない研究については掲載することが出来ませんので、ご注意ください。
【利益相反】研究データの公正かつ適切な判断のため、研究に関連する可能性のある利益相反（Conflict ofInterest：COI）が存在する場合は、本文中に必ず記述してください。所属機関等の第三者が COI を管理して いない場合も、できる限り研究に関与した研究者に COI が存在することが明らかな場合は記述してください。

時間生物学
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Vol. 26, No. 1 (2020)

編集後記■2020 年、春号をようやくお届けできます。執筆者の皆様、編集委員の皆様、そして査読者の皆様に厚く御礼申し上げます。小生、あと三年学会理事を務めさせていただけるとのことで（投票いただいた方に感謝。）、継続して編集に携わらせていただきます。この三年で編集の苦労というのもわかってきました。一番頭が痛いのは、原稿が本当に入るかどうかということ、みなさん力込めて書いていただくので締め切りに遅れるのも仕方ないのですがやきもきいたします。メール送っても返事が途絶える人がいる。ホテルに缶詰にしちまいた
い www。
■さて、本号でも質の高い原稿が集まりました。その中でも総説は質が高いと自負しております。質が高い一つの理由は査読があることではないかと思う次第。締め切りに追われてやや強引な形で投稿いただいた総説は、荒削りで読者の理解に十分届かないと思われる部分がある。それをよりエッジが明確な切れる文章にして、さらに全体の統一感を付与する過程が査読です。他の日本語の学会誌や商業誌の総説では文言を編集者がチェックすることはあっても査読を入れているところはあまり無いのではないか。（知らんけど。）査読者の気持ちの入った読みとそれに応えようとする執筆者の姿勢には毎号頭が下がります。難癖ではないかと思うような要求にも誠意をもって対応していただいています。よって質の高い作品をお届けできる。
■本号では二名の先生の総説を担当させていただきました。
本間先生、ヒトの体内時計三部作、ついに完結です。体内時計研究者必読のシリーズとなりました。偉大な研究者のレビ
ューでもあります。失礼な言ですが、今、書いていただいてよかった、よいタイミングでものしていただいたと幸福な気分になっています。編集者冥利に尽きます。
■黒澤先生。概日リズムの温度補償に対する数理側からの大胆な提案です。数理学は体内時計にどうしてアフィニティが高いか。数理的現象でもあるリミットサイクルを基盤にする必要があるので、こねくりまわした微分方程式の群れが発す
るうそくささが現れにくい。なんと黒沢先生、今回は一部を解析的にも解いてしまったようです。比較的単純な数理モデ
ルに温度補償の要件を加えたときにあらわれてきた普遍的な原理は数理と体内時計のすてきなマリアージュ（女性誌語？）といえましょう。例外的なのですがこの総論の末尾に査読者のリクエストとそれに対する回答を執筆者と査読者の許可を得て掲載しました。理解の一助になれば幸いです。
■小生も理事の任期あと三年でその後はない。よって一期一会の精神で、毎号よいものを送り出したいと気合いを入れています。
（手間のかかるところは、吉川、池上編集委員にあい
かわらず丸投げです。いつもすんません。
）（重吉）

時間生物学

■新型コロナのパンデミックの影響で新年度の学会や授業をどうしようかお悩みの皆様、また続くキャンセルのせいで予定が空き実験三昧の研究者の皆様、お疲れさまです。そんな
折でも本誌は素晴らく充実した内容になっております。
■総説はバラエティーに富んだ３編が集まりました。本間先生はこれまで大変ご好評の総説の三部作最終章です。いつもながら大変勉強になります。黒澤先生の理論の総説は久しぶりの登場で、Dry と Wet の相乗効果の可能性を感じさせられる内容と同様に最後の査読者とのやり取りも印象的です。小田先生の時間栄養学は、大戸先生の巻頭言になる時間〇〇学の先駆け的な分野であるにも関わらず時間栄養学の総説は本誌初登場です。これまでの知見だけでなく将来展望も興味深
い内容となっております。
■留学体験記は 3 名の方に執筆していただきました。ありがとうございました。それぞれ元気での生活や研究ライフが、身近に想像できる大変面白い内容となっております。
■学術大会や関連集会参加記では、多くの若い研究者の方に執筆していただきました。今年は SRBR や札幌シンポジウ
ムなど多くのリズム関連の学会があります。この夏ごろどうなるかわかりませんが、睡眠学会との合同大会の開催も心配です。開催されることになりましたら編集委員から皆さまに参加記の依頼があるかもしれません。その際はよろしくお願
いいたします。
■リレーエッセイでは研究の道から起業するなど貴重な経験をされてきている吉田さんに思いのたけを綴っていただいています。
■執筆要項を改訂いたしました。本誌に帰属する著作権について明文化いたしました。
（池上）■新型コロナウイルス感染症の流行により、世界各地で様々な影響が出ています。健康面の心配はもとより、突然の休校、学会の通常開催中止など、もはや他人事ではありません。職
場周辺で、子連れ出勤の方を時折見かけます（かく言う私もその１人）。ある日の夕方、研究室前の廊下から「お母さ～ん、
お母さ～ん」という声。小学生の子供が、迷子になっていました。動転しており、廊下のどちらから来たのかさえ、わからない様子。間もなくお母さんは見つかり、「うちに帰ったら、お説教やな」と言われながら帰っていきました。ああ、コロ
ナウイルス騒動がなければ、迷子にもならず、お説教もなかっただろうに。肺炎にかかるよりは、断然マシではありますが・・・。
■一日も早く、みなさまのもとに、平穏な日々が戻りますよ
うに。（吉川）Vol.26, No. 1 (2020)

令和元年 4 月 15 日発行

発行：日本時間生物学会（http://chronobiology.jp/）（事務局） 〒467-8603 名古屋市瑞穂区田辺通３－１
名古屋市立大学大学院薬学研究科
神経薬理学分野内（担当佐々木）TEL/FAX：052-836-3524
Email：chronobiology.jp@gmail.com（編集局）〒589-8511

大阪府大阪狭山市大野東 377－2

近畿大学医学部解剖学
重吉康史研究室内
TEL：072-368-1031
Email：shigey@med.kindai.ac.jp（印刷所）

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