目次

巻頭言「徒然に思うこと」 ························································································· 三枝 理博 ······ 1
総説「ヒトの体内時計（1）」 ··················································································· 本間 研一 ······ 2「哺乳類 Period の真の機能とは何か」 ···································································· 明石 真 ····· 10「イネが光周性花芽形成の「モデル」って本当ですか？

－「リファレンス」という概念の薦め―」······················································································································ 井澤 毅 ····· 18「魚類の産卵周期にみられる月を利用した時刻あわせ」 ·············································································································· 竹村 明洋・福永 耕大・宇田川 伸吾・武方 宏樹・竹内 悠 ····· 29
古典を訪ねて「石森國臣論文現代語訳～睡眠物質研究の原典～」 ·································· 小林 里帆・粂 和彦 ····· 36

受賞論文「時間生物学の実験と理論のはざま」 ··································································· 伊藤 浩史 ····· 42「気分障害に対する時間生物学的治療の有効性と治療反応予測因子の開発」 ··················· 鈴木 正泰 ····· 47
研究室便り「シアノバクテリアの概日時計で時を刻みつつ」 ·······················································寺内一姫 ····· 52
リレーエッセイ「若手の会」 ····································································································· 吉種 光 ····· 55
留学体験記「ミラノ滞在記」 ···························································································· 吉池 卓也 ····· 57
第 25 回日本時間生物学会学術大会関連「第 25 回 日本時間生物学会学術大会開催報告」 ······································· 中村 渉・前村 浩二 ····· 63「第 25 回 日本時間生物学会に参加して」 ···························································· 沖村 光祐 ····· 65「日本時間生物学会

第 25 回定期学術大会参加記」 ············································· 鳥井 孝太郎 ····· 67「International Symposium on Biological Rhythms: A Bridge to a New Era of Circadian Biology」··················································································································· 佐藤 章悟 ····· 68
関連学会参加記「ESRS に参加して」 ······················································································· 駒田 陽子 ····· 70「日本学術会議 緊急公開シンポジウム「生活時間と健康

健康科学からみたサマータイムの問題点」に参加して」 ······················ 王 幸慈 ····· 72

第 26 回日本時間生物学会学術大会のお知らせ ·························································· 三枝 理博 ····· 73
第 1７回（2019 年度）日本時間生物学会学術奨励賞公募のお知らせ ······························ 本間 研一 ····· 75
CoFF2019/ISNFF2019/ICPH2019 開催告知 ·············································································· 76
事務局報告 ·········································································································· 吉村 崇 ····· 77
賛助会員リスト ···················································································································· 81
執筆要領 ····························································································································· 82
編集後記日本時間生物学会
理事⻑

副理事⻑

粂 和彦

深田 吉孝

柴田 重信

吉村 崇

事務局⻑

吉村 崇

編集委員⻑

重吉 康史

国際交流委員⻑

本間 さと

国際交流副委員⻑

上田 泰己

広報委員⻑

八木田 和弘将来計画委員⻑

三島 和夫

学術委員⻑

岡村 均

奨励賞選考委員⻑

本間 研一

連携委員⻑

柴田 重信

優秀ポスター賞選考委員⻑

小山 時隆

研究倫理委員⻑

前村 浩二

評議員推薦委員⻑

粂 和彦

監査委員

山篠 貴史

理事
上田 泰己

内山 真

岡村 均

小山 時隆

粂 和彦

重吉 康史

柴田 重信

沼田 英治

深田 吉孝

本間 研一

本間 さと

前村 浩二

三島 和夫

八木田 和弘

吉村 崇

明石 真

飯郷 雅之

池上 啓介

伊藤 浩史

岩崎 秀雄

大川 妙子

太田 英伸*

小山 時隆*

粂 和彦

栗山 健一

⿊沢 元

駒田 陽子

小柳 悟

沼野 利佳

肥田 昌子

福田 弘和

増渕 悟

吉川 朋子

吉村 崇

（*副編集委員⻑)編集委員会（50 音順、2019 年 4 月現在）

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巻頭 言●●●●●●●●●●●●●●●●●

徒然に思うこと
三枝 理博✉
金沢大学 医薬保健研究域医学系 統合神経生理学

本号 73 ページでもお知らせいたしますように、2019 年学術大会の大会長を拝命しました。これも北陸新幹線金沢開業の波及効果であろうかと思います。伝統と現代が程良くブレンドされ、落ち着いた雰囲気で、美味しい食べ物とお酒が楽しめる金沢に皆様をお迎えできるのは、大変嬉しいことであります。しかしながら率直なところ、自分が時間生物学会の学術大会を開催させていただくことになるとは夢にも思っておりませんでしたので、
正に青天の霹靂であります。至らぬ点も多々あるかと思いますが、精一杯の企画運営を心がけますので、温かい目で見守っていただけますよう、お願い申し上げます。
私の研究キャリアは、時間生物学とは離れたところからスタートしました。学部生時代に「脳って面白そうだ
なぁ」と思ってから、テーマやアプローチはいろいろ変えましたが、脳・神経系に関わる研究をしてきたつもりです。かつて多くの研究者が、できるだけ大事で面白い、新しい自分の遺伝子を如何にクローニングするか、宝探しをしていたように、何かとても大事な脳機能を司る未知の神経回路を見つけられたら嬉しいな、と今も思っています。テキサス留学時代の、睡眠・覚醒制御に関わるオレキシン産生ニューロンの研究から、概日時計にも研究の対象を拡げました。もちろん、中枢概日時計は視交叉上核にあると、過去の偉大な研究により既に確定しているわけですが、その中の神経回路がかなり面白いと思います。というよりむしろ、回路構造自体が未だによく分かっていないのが実情かと思います。視交叉上核と睡眠・覚醒調節を結ぶ機能的な神経経路も未だ分かっていませんし、視交叉上核への入力神経経路の全貌が明らかになっているとも思えません。視交叉上核ニューロンの電気生理学的な性質もかなりやっかいなもののようであり、丁寧に記述していく必要があると感じています。
私自身の立場としては、視交叉上核が多様なニューロン（とグリア）の集団であることに立ち返り、神経科学・神経生理学の視点から、できれば in vivo で、このミステリアスな中枢時計を追求していきたいと考えています。
幸い、in vivo 微小顕微鏡や光遺伝学など、神経科学分野での in vivo 計測・操作の技術の発展は目覚ましいものがあります。神経科学のコミュニティーで概日リズム研究の存在感をあまり感じられない、最近のやや残念な状
況から少しでも脱すべく、微力ながら努力する所存です。
とは言うものの、研究・実験に興味を持って見学に来た医学部生に、一生懸命研究内容を説明するのですが、最後に「何かの病気の治療に直接繋がるんですか？」などと質問されることが度々あり、理学部出身の私はかな
り凹まされています。日本に限らず、世の中「役になってナンボ」の空気は益々強くなるばかりであります。もちろん「応用」、研究成果の社会還元を常に考えていくことも、税金を使って好きな研究をさせて頂いている身には、責務でもあるとは思います。既刊号の巻頭言でも多くの先生方がご指摘のように、時間生物学は基礎も応用も包含する学際性の極めて高い研究分野であります。ラボの研究リソースやマンパワーの制約もなかなか厳しいものがありますが、何とかやりくりして少しでも「社会還元の真似事」ができるように、努力していきたいと思います。
最後になりましたが、１０月の金沢での学術大会では、多くの皆様のご参加を心よりお待ちしております。上
質な研究発表・ディスカッションと金沢の街を、心ゆくまでお楽しみください。

✉mieda@med.kanazawa-u.ac.jp
時間生物学Vol. 25, No. 1 (2019)1

総説

ヒトの体内時計（1）
本間研一 1,２✉
1: 北海道大学名誉教授
2: アショフ・ホンマ記念財団
ヒト体内時計の内因性周期は測定法によって若干異なるが、いわゆる「脱同調プロトコール」で測定された極めて 24 時間に近い周期は、測定方法に内在する性質により、光位相反応や振動体相互作用のバイアスを受けている可能性がある。また、これまで長いこと支持されてきた睡眠覚醒リズムの「 2 プロセルモ
デル」
が提唱者自身の手で改定され、我々が主張してきた 2 振動体モデルとの差異はほとんどなくなった。
2 振動体モデルで想定されている睡眠覚醒リズムを駆動する振動体は、独自の動物実験から示唆された非視交叉上核振動体群の集団からなり、覚醒系と結びついて強い振動力を示し、時には視交叉上核の概日時計にフィードバックする。睡眠覚醒リズムの背後にある振動体は光同調因子には概日振動体を介して同調するが、非光同調因子には独自に同調する。睡眠覚醒リズム振動体は、ヒトでは個体発生の過程で形成されている可能性がある。
０．序

ヒトを対象としたものである。また、執筆してみると

この度、日本時間生物学会機関紙「時間生物学」の編集委員長より、ヒト体内時計に関する総説の執筆をかなりの分量になってしまったので、2 回に分けて掲載することを許して頂いた。

依頼された。この学問分野は、故 J. Aschoff の時間隔
離実験（以下、隔離実験）を用いた一連の研究によっ

１．ヒト体内時計の特徴て他の生物と同等の科学レベルにまで引き上げられ、（１） 内因性周期確立された。その後各国で類似の研究が行われたが、
ここ二十数年間は C. Czeisler を中心とする研究集団の独壇場である。私も 1980 年代に Aschoff の影響を

１） フリーラン法と脱同調プロトコール
２） 光位相反応（２） 生体リズムの内因性要素と外因性要素

受けてヒト体内時計の研究を始め、高照度光によるヒ１） フリーラン法

ト体内時計の同調 1 や位相反応曲線の作成 2 に力を入

２） コンスタント・ルーチンれてきた。この頃、ヒト体内時計の研究は睡眠研究と

３） 強制的脱同調プロトコール

結びついて、1984 年に S. Daan と A. Borbély による

２．体内時計の構造と機能「2 プロセスモデル」が発表されると 3、モデルは「セ（１） 内的脱同調

ントラルドグマ」として 30 年以上にわたり、主として睡眠研究者たちに信奉されてきた。「２プロセスモ
デル」が世に出る前には、Aschoff の共同研究者であ

１） 長周期脱同調２） 短周期脱同調（２） 脱同調下の概日リズムと睡眠覚醒リズム

る R. Wever による「2 振動体モデル」4 があった。

の相互作用

2016 年、Borbély ら自身の手で「２プロセスモデル」（３） 環境周期への同調が大幅に変更されたが 5、その要因の１つとして我々

１） 光同調のメタンフェタミンを用いた動物実験 6 とヒトの内的２） 非光同調

脱同調実験 7 が挙げられた。この機会に、あらためて
ヒト体内時計に関する研究の流れを確認し、いまだ解明されていない問題について、私見を述べてみたい。
なお、文章の中で特に動物種を示さない記述はすべて✉kenhonma@med.hokudai.ac.jp
時間生物学
2Vol. 25, No. 1 (2019)

３．体内時計の進化（１） 階層的多振動体構造（２） 視交叉上核外振動体の再結合
４．結論

１． ヒト体内時計の特徴とは異なる振動機構に支配されていると考えられる（１）内因性周期からである。ちなみに、メラトニンの頂値位相は深部

体内時計が内因性の振動体に起因する証拠として、体温の最低値位相よりも 1.5 時間ほど先行している 10。

同調因子の無い条件下で 24 時間とは異なる周期で長隔離実験室を用いた Aschoff と Wever のフリーラ

期間にわたってフリーランすることが挙げられる 8。

ン実験では、大多数の被験者が 24 時間より長い内因

フリーラン周期が生物種、個体、性により異なること

性周期を示し、24 時間より短い周期を示したのは 400

も内因性であることの重要な証拠で、24 時間とは異人を超える被験者の中でわずか数人しかおらず、しかなる外界の周期（あると仮定して）に同調したものでも再現性がなかった 4。深部体温リズムの平均フリー

はないことを示す。内因性周期が 24 時間など環境周ラン周期は 25.0 時間であるが、性差があり女性より期と一致することを同調というが、同調の生理的意義

男性で有意に長い 11。年齢や覚醒期間中の運動負荷は

は周期の一致よりも、同時に達成される環境周期性と周期に影響しないが、集団的隔離や隔離中の行動、昼の安定した位相関係の確立である 9。例えば、日の出

寝の有無、電磁波暴露、照明方法の違いで周期に有意直前に鳴き始める鳥の行動は、体内時計の環境周期へな差異が認められた。照度に関しては、視覚障害者やの同調の結果であり、個体によっては日の出直後に鳴完全暗黒下の周期（24.5 時間）はその他の照度下の周き出す鳥もいるが、それは 24 時間とは異なる内因性期よりも有意に短い。連続照明法でも照度と周期に有周期や体内時計の光感受性の差異による。内因性周期

意な相関関係はなかった 4。

が 24 時間と異なることに意義があり、なぜ地球上で一方、Czeisler らは「強制的脱同調プロトコール

24 時間以外の周期をもつ体内時計が進化したかを理（forced desynchrony protocol）」と呼ばれる独自の解する手がかりとなる。

方法で内因性周期を測定している 12。概日振動体の指標とした深部体温リズムが睡眠や覚醒の「マスキング

１）フリーラン法と脱同調プロトコール

効果」を懸念して、睡眠相や覚醒相が体温リズムに関動物では行動リズムを指標として概日リズムの周して均等に分布するように、睡眠や覚醒を強制的に期（フリーラン周期）が測定されるが、ヒトの場合は

22 時間周期、あるいは 28 時間周期で連続的に移動さ

深部体温リズムの最低値位相が指標とされ、最近では

せて周期を測定した（図 1）。
「マスキング効果」とはメラトニンリズムの頂値位相が用いられる。それは、内外の環境因子が体内時計を介さないで、時計の表現

行動リズム（睡眠覚醒リズム）がしばしば深部体温リ型である生体リズムに影響する効果をいう 13。また、ズムやメラトニンリズムから乖離（内的脱同調）して体温の最低値位相を「正確」に測定するために、J.

24 時間から大きく隔たった周期を示し、概日リズム

Mills らが開発したコンスタント・ルーチン 14 を用い

図１ 強制的脱同調プロトコール
22 時間（左）と 28 時間（右）の強制的脱同調プロトコール。黒横バーは強制的睡眠時間帯を表す。プロトコール開始の 2 日間、終了の 2 日半はコンスタント・ルーチンである。コンスタント・ルーチンの枠に示された◎は深部体温リズムのナディア（余弦曲線に当てはめた最低値位相）、▲は血中メラトニンリズムのゼニス（余弦曲線に当てはめた最高値位相）である。図はダブル・プロットされている。文献 14 より引用。

時間生物学

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ている。この方法は、深部体温にマスキング作用を与える周期的な環境因子を一切排除する方法であるが、これについは次に詳しく述べる。強制的脱同調プロト
コールとコンスタント・ルーチンを用いて測定した深部体温リズム 15 やメラトニンリズム 16 の周期は 24 時
間に極めて近い。
フリーラン法と脱同調プロトコールで得られる周期が異なる原因はどこにあるのだろうか。その差はそれほど大きくはないが、背景に体内時計の構造と機能に対する理解の相違があり、科学的に興味のある問題である。
その前に、脱同調プロトコールのアイデアの源となった体内時計の自発的内的脱同調現象とその意義について確認しておきたい。フリーラン実験ではしばしば内的脱同調（internal desynchronization）と呼ばれる、深部体温リズムと睡眠覚醒リズムの自発的な乖離がみられる 17。Wever らの実験 4 では約四分の一の被検者で出現しており、より長期間の洞窟実験ではほぼすべての被験者で報告されている。内的脱同調には
睡眠覚醒リズムの周期が 33 時間にも延長する長周期
脱同調と 18 時間に短縮する短周期脱同調がある。いずれの場合でも、深部体温リズムの周期は平均 24.9
時間であった。生体リズムの内的脱同調と部分同調から、Wever のモデルを参考にして、著者らは深部体温リズムを駆動する振動体と睡眠覚醒リズムを駆動する振動体は異なるとの仮説（2 振動体仮説）を提唱した 18。内的脱同調が生じても 2 つの振動体は完全に独立しているのではなく、相互に影響してリズム周期やその形を変えている。内的脱同調が生じると、深部体温リズムも睡眠覚醒リズムも内因性周期が「周期的」に変わる。
Czeisler らは、フリーラン法で測定した内因性周期が相対的に長くなる理由として、覚醒期間中の照明の作用をあげている。後で詳述するが、一般的に光位相反応曲線は主観的夕方（脚注1）に位相後退部分、主観的朝方（脚注 1）に位相前進部分がある。ヒトでは、睡眠中は網膜を介する光の強さが数千分の１にまで下がるので、光位相反応は生じない。フリーランでは、
体温リズムの位相が睡眠覚醒リズムの位相よりも相対的に前進し、それまで睡眠の後半にあった体温最低値が睡眠の前半に移動する。その結果、位相反応曲線における位相後退部が覚醒期に暴露され、逆に位相前

図 2 光位相反応の測定
フリーラン法（上）と脱同調法（下）による光位相反応の測定。フ
リーラン法では、白横バーがフリーランリズムの睡眠相、▼が深部
体温リズムの最低値位相を示す。図中の□枠は高照度光照射時間帯（1 回目 6 時間、2 回目 3 時間）を示す。図はダブル・プロットされている。脱同調法では、通常の睡眠時間帯（黒枠）に睡眠を 3 夜取らせた後、36 時のコンスタント・ルーチン（斜線枠）を行い、引き続き睡眠時間を 12 時～20 時に移動させ、1 時～7 時まで 1 万ルックスの光を照射する。コンスタント・ルーチンで、生体リズムの位相（△）を測定する。コンスタント・ルーチン及び光照射しない
時間帯の照度は 15 ルックス以下である。文献 1 と 22 より引用。

1. 主観的夕方（subjective evening）及び主観的朝方（subjective morning）は体内時計上の昼夜表示であり、地方の昼夜とは異なる。体内時計の昼夜は深部体温リズムやメラトニンリズムの位相を基準としており、メラトニンリズムの上昇期や深部体温リズ
ムの下降期の大部分が主観的夕方、前者の下降期や後者の上昇期の大部分が主観的朝方となる。つまり、睡眠覚醒リズムからみた
夕方や朝方とは必ずしも一致しない。

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進部が睡眠相に覆い隠される（脚注2）。つまり、覚醒

天井からの照射では網膜に入る光の量を正確に調節中に暴露される光により位相後退反応が相対的に強することが難しい。一方、Czeisler らは位相反応をフく生じるため、これが本来の周期に付加されてフリー

リーラン法ではなく、被験者の睡眠時間を強制的に 8ラン周期が長くなると説明する。体温リズムの最低値

時間以上シフトさせ、睡眠相に隠れていた光感受性の位相の移動に伴って位相反応曲線が移動することは高い位相に高照度光を当てている。これを便宜的に脱証明されていないが、起こりうることである。ちなみ

同調法と呼ぶ（図 2 下）
。最初、彼らは連続して 3 夜に、体温リズムの最低値位相の移動は睡眠覚醒リズム

被験者の睡眠相をシフトさせて光を照射し、タイプ０との内的脱同調の初期段階で現われ、そのまま脱同調の位相反応曲線を報告したが 23、この方法が批判されに進む例が知られている 4。

たため（脚注3）、後に１回の光照射法に変えた 24。そこで得られた位相反応曲線はフリーラン法で得られ２）光位相反応た反応曲線と類似しているが細部で異なっている。フAschoff によれば光位相反応の測定法には 6 つほど

リーラン法で得られた位相反応曲線は変曲点（cross-

ある 19。通常は、恒常暗の条件下でフリーランしていover point）を境に左右対称ではなく、位相前進部がる概日リズムの特定位相に、数分から数時間の光パル

後退部に比べ比較的大きく、また位相反応が生じない

スを 1 回与え、その後のフリーランリズムに現れる位

いわゆる dead zone があるのに対し 21,22、脱同調法で相変化から作成している（図 2 上、フリーラン法）20。

得られた位相反応曲線は前進部と後退部がほぼ対称

この方法はヒトでも使われたが、ヒトの場合は数千ル

的で、dead zone がない 24。2 つの光位相反応曲線をックス以上の高照度光を天井から照射し、また１回の図 3 に示す。議論のポイントは、脱同調法では位相反光パルスの長さは数時間である

21,22。ヒトの実験で、応を測定するため通常の睡眠相を数日間 8 時間ほど比較的長い高照度光パルスが用いられたのは、ヒト体移動させているが、これは人為的な脱同調状態である。

内時計の光感受性が他の動物に比べ低いと考えられ対照群として、光照射のない実験を用いているが、脱たからである 4。フリーラン法では、睡眠中の被験者

同調と位相反応の相乗効果は検討していない。理論的が目を覚ますか否かで光パルスの効果が変わり、またには、内的に脱同調している振動系の位相反応は大き

図 3 光位相反応曲線
フリーラン法（左）と脱同調法（右）で得られた位相反応曲線。フリーラン法では深部体温リズム、脱同調法では血中メラトニン
リズムを指標としている。フリーラン法の位相反応曲線の中で、異なるマークは異なる被験者からの反応で、白塗り印は 3 時間パルス、黒塗り印は 6 時間パルスを示す。文献 2 と 22 より引用。

2. 光位相反応曲線は体内時計の性質であることから、体内時計の位相を反映するメラトニンリズムや深部体温リズムの位相を基準としており、睡眠覚醒リズムの位相とは本来無関係である。したがって、内的脱同調などで深部体温リズムの位相と睡眠覚醒リズ
ムの位相が乖離するときは、光位相反応曲線は深部体温リズムやメラトニンリズムの位相に対応する。その場合、睡眠は位相反応曲線のある部分を覆い隠し、覚醒はそのある部分を露出させる。つまり、体内時計の光反応性は睡眠覚醒リズムによって修飾される。
3. 体内時計の光位相反応は瞬時に起こると考えられるので、1 度目の光パルスにより体内時計の位相はすでに変位しており、2 回目の光パルスが 1 回目と同じ地方時刻に与えられても、実際に体内時計のどの位相に当たったか判らない。3 回目もしかりである。つまり、3 連続光パルスの位相反応は体内時計の異なる位相に 1 回ずつ光を当てた時の反応の総和と考えられ、したがって作成された位相反応曲線に生物学的意味はない。

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い 25。また、光照射前後の位相判定にコンスタント・

ように、睡眠・覚醒（休息・活動）リズムの結果ではルーチンを用いているが、コンスタント・ルーチンになく、交感神経系と副交感神経の概日リズムによってより既に位相が後退しており、またこの方法が光位相いる。温熱生理学によれば、深部体温は熱産生と熱放反応に与える影響は不明である。なお、彼らの実験で散のバランスで決まっており、中性温度域における体は 150～300 ルックスの照明でも位相反応が生じるが温調節は主として四肢末梢血管の開閉によって行わ26、睡眠位相を変化させない方法では夜間メラトニンれる。室温一定、安静状態のとき、日中は末梢血管が分泌を抑制する 500 ルックスの光でも有意な位相反収縮して熱放散が抑制され、その結果深部体温が上昇

応は生じない 10。

する。一方、夜は末梢血管が拡張して熱放散が促進し、内因性周期に戻ろう。フリーラン法で周期が長くな

その結果深部体温が低下する。熱産生も日中に上昇しるのは、300 ルックス程度の低照度光でも位相後退反

夜間に低下するが、その程度は熱放散に比べ小さい。

応が起きて、フリーラン周期が延長したと解釈された

Aschoff らの計算によると 27、深部体温リズムの振幅が、覚醒中の照明による付加的効果のない視覚障害者における熱放散リズムの貢献は約 70％、熱産生リズ

や完全暗黒下での内因性周期が 24.5 時間と、脱同調

ムの貢献は約 30％である。室温を上昇させた条件でプロトコールで得られた周期よりも長いことはこのは、深部体温リズムの振幅が小さくなり、ついには平仮説では説明はつかない。また自発的な内的脱同調でたんになる。これは夜間の熱放散が十分に行われないは、長周期脱同調でも短周期脱同調でも深部体温リズ

ので、睡眠中の体温が上昇するからである。また、逆ムの周期は 24.9 時間に収束している。この自発的なに室温を低下させた条件では、特定の室温までは振幅脱同調と強制的な脱同調（脱同調プロトコール）からが増大するが、室温を下げ過ぎるとむしろ振幅が小さ得られた周期の相違は、部分同調にあると思われる。

くなる。これは寒さのため末梢血管が収縮し、熱放散

つまり、強制的脱同調プロトコールでは睡眠覚醒リズが妨げられるからである。また、運動や食事は一時的

ムを非生理的な生活スケジュール（非光同調因子）にに体温を変化させるが、その効果は時間帯によって異同調させているため、振動体間の自発的な相互作用になる 28。

影響を与えている可能性がある。

睡眠と深部体温の低下はほぼ平行して見られる現象である。しかし、同じ 4 時間の睡眠でも、一日のど（２）生体リズムの内因性要素と外因性要素の時間帯で睡眠を取るかで深部体温に与える効果が１）コンスタント・ルーチン

異なる 14。もともと末梢血管が収縮している昼の睡眠

コンスタント・ルーチンは、周期的な環境因子のマでは、深部体温はそれほど低下しない。このことから、スキング作用を除く目的で、測定期間中（24 から 36

夜間睡眠中の深部体温の低下は、睡眠のマスキング効時間）被験者を安楽椅子に座らせ、姿勢を一定に維持

果だけでないことが理解される。逆にコンスタント・させるとともに、排便排尿以外の動作を禁止しするだ

ルーチンによる睡眠期の強制覚醒は末梢血管を収縮

けでなく睡眠を取らせない。また、1 日 3 回の食事のさせてマスキング効果を与えているとも言える。食事

代わりに、24～36 時間通して 30 分ごとに同一カロリ摂取も同様で、胃腸管運動や消化吸収機能にも概日リーの食事（総量は通常の 1 日量）を取らせる。もちろズムがあり 29、同一量の糖分でも摂取する時刻によりん、室温、湿度、照明、背景雑音は一定に維持する。

血中インスリンの分泌量が異なる 30。30 分ごとに食

ここでは、睡眠や活動、消化吸収も体温リズムのマス事をとらせると、むしろこれらのリズムを崩してしま

キング因子であり、「真」の深部体温リズムの形を歪う可能性がある。24 時間径腸栄養を続けると血中のめているとの前提がある。短時間の睡眠、覚醒、運動

コルチゾールリズムが消失する 31。つまり生体反応性などはその通りで、マスキング因子として作用する。

にも概日リズムがあり、コンスタント・ルーチンはこ

しかし、24 時間以上一定の姿勢、覚醒の強要、30 分の概日リズムを考慮しておらず、概日リズムに駆動さごとの食事はそれ自体がマスキング因子として働く

れた生体リズム（内因性要素）に一定のバイアスをか可能性がある。

けている可能性が高い。

生体リズムを表出する要素には、概日振動体に起因する内因性要素と周期的な環境因子のマスキング作

２）強制的脱同調プロトコール

用による外因性要素がある 13。深部体温リズムは同調

強制的脱同調プロトコールは、深部体温や血中メラ条件下では日中（覚醒中）に高く、夜（睡眠中）に低トニンに対する睡眠や覚醒のマスキング効果、光の作い。このリズムは、後に述べる内的脱同調からも判る用を平準化する目的で考案された。覚醒期間の照度は

時間生物学
6

Vol. 25, No. 1 (2019)図 4 深部体温リズムのスキャロップ
フリーラン実験で、自発的内的脱同調（左）と強い同調因子による部分同調（partial entrainment）（右）で見られた深部体温リズ
ムのスキャロップ。深部体温リズムの最高値位相（▲）と最低値位相（▼）が突然位相前進した後、徐々に位相後退し、また突然位相前進している。同調因子が除かれ脱同調が消失すると、スキャロップも明瞭でなくなる。文献４より引用。

15 ルックス以下である。その結果、従来のフリーラ

線は回帰点に対し、必ずしも左右対称ではなく位相前ン法よりも短い周期（24.1～24.2 時間）が算出された。

進反応が大きい。もしこの位相反応曲線が正しいとす

Czeisler は、フリーラン実験で長い周期が得られるのると、内外環境が平準化された強制的脱同調プロトコ

は被験者が照明のタイミングを調整（自己調節）できールでは光がすべての反応位相に当たるので、位相前ることと、覚醒時の照度（約 300 ルックス）が位相反進反応が位相後退反応よりも大きく表れ、その差がた応を促進した結果としている 32。確かに、フリーランとえわずかでも繰り返されると周期は短縮する。脱同実験で照明の自己調節が可能な場合とそうでない場

調法で作成した彼らの位相反応曲線はほぼ左右対称合（連続照明）では、周期は自己調節で有意に長いであるが、その問題点についてはすでに述べた。ヒト（25.24 ± 0.41 h vs. 24.91 ± 0.76 h）4。ただし、その体内時計の位相反応曲線が左右対称であるか否かは、機序は不明である。Wever らの実験では、視覚障害者

内的脱同調下で示される深部体温リズムのスキャロ（24.50 ± 0.50 h）や完全暗黒下での周期（24.48 ±ップを解析することでも推測できる 19。スキャロップ

0.08 h）と連続照明下の周期（24.91 ± 0.76 h）には有とはホタテ貝の殻に見られる波形のへりのことで、体意差があるが、連続照明の 5 ルックスから 1,000 ルッ

温リズムや睡眠覚醒リズムが数日の間隔で数時間前

クス間の照度変化で、周期に有意な違いはなかった 4。

進、あるいは後退することをいう。図 4 は、フリーラ

完全暗黒下と低照度下での内因性周期が非連続的に

ン実験 4 で得られた深部体温リズムのスキャロップで変化している理由は不明である。興味深いのは、あるが、この 2 例ではいずれも大きな位相前進に続いCzeisler の共同研究者である E. Klerman らが非光てよりゆっくりとした速度の位相後退が起きている。

同調因子を示唆した論文 33 で、社会生活を送る 15 名

また睡眠覚醒リズムの相対的協調により、24 時間をの視覚障害者の深部体温リズムを測定し、9 名は 24超える覚醒期には体内時計の全光反応部分が露出さ時間と区別できなかったが、6 名は 24 時間より長い

れるが、その場合も深部体温リズムには位相前進が起周期でフリーランしたと報告している。6 名のフリーきている。原データーが入手できないで統計的解析がラン周期は 24.30 ± 0.15 時間であった。24 時間に同困難だが、この深部体温リズムの動きから、ヒトの位調した被験者は非光同調因子の作用を受けていたと

相反応曲線は位相前進部分が大きい左右非対称型で想定されるが、当然ながらフリーランしていた被験者ある可能性が高い。

にも非同調因子の作用があったと考えられ、真の内因性周期は 24.3ｈより長かった可能性が高い。

体温リズムのスキャロップと似た現象は睡眠覚醒
リズムにも認められる。典型的なのは内的脱同調下の２つの異なる方法で得られた内因性周期の相違は相対的協調と呼ばれる現象で 34、1 サイクルごとに睡照度にあるのではなく、光に対する位相反応性の形に眠や覚醒の長さが変化する。特に脱同調の程度が大きあると思われる。フリーラン法で作成した位相反応曲

くなるとき、覚醒時間が延長する（図 5）。睡眠や覚醒

時間生物学

Vol. 25, No. 1 (2019)7

図 5 睡眠覚醒リズムの相対的協調
フリーラン実験で見られた自発的内的脱同調時の睡眠覚醒リズム（黒と白の横バー）の相対的協調。脱同調が生じてから、睡眠や覚醒の長さがサイクルごとに変化
し、約３日周期で繰り返している。深部体
温リズムの最高値位相（▲）と最低値位相（▼）もそれに対応して位相を変えている。文献 4 より引用。

の長さは、体温リズムを駆動する概日振動体と睡眠覚

は、内的脱同調のところで詳しく述べる。

醒リズムを駆動する振動体の位相関係によって決ま以上の考察から、強制的脱同調プロトコールで測定

り、振動体間の相互作用と考えられる 35,36。強制的脱した体温リズムやメラトニンリズムの周期が概日振同調プロトコールでは睡眠覚醒が許される時間の長

動体の真の周期を反映しているかどうかは不明であさは一定なのでこの現象は見えにくいが、自発的な内り、光位相反応や振動体間の相互作用のバイアスが加的脱同調や部分同調ではよくみられる。これについてわっている可能性が高い。

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Vol. 25, No. 1 (2019)9

総説

哺乳類 Period の真の機能とは何か
明石 真✉
山口大学 時間学研究所 時間生物学研究室
2017 年 10 月、最初の時計遺伝子としてショウジョウバエの Period（Per）をクローニングした米国の 3 名の研究者へノーベル賞が贈られたことは記憶に新しい。この研究成果から十数年を経て、1997 年にようやく、ショウジョウバエ Per のホモログが哺乳類でクローニングされた。その後、そのコードするタンパク質である Period（PER）の機能解析が急速に進められ、1999 年には、その機能は BMAL1-CLOCK 転写因子複合体の抑制であると早くも結論づけられ、現在もこれが PER の機能だと広く受け入れられている。しかしながら、従来モデルにおいて示される PER の機能では説明できない多くの矛盾が存在している。したがって、クローニングされてから 20 年以上経過した今でも PER の真の機能は不明だと言わざるを得ないが、最近になって新たな機能的側面が分子レベルでわかってきた。すなわち、哺乳類の PER は CRY による転写抑制において緩衝因子として働く側面を持つということが明らかになってきたのである。本稿では、この機能的側面について私たちの研究成果を交えて概説するとともに、この機能の意義についても考察したい。
これに対し、例えば、MAP キナーゼ（ERK）のアミ

１．はじめに1971 年、ショウジョウバエにおいて概日リズムのノ酸配列を哺乳類とショウジョウバエで比較した場突然変異体が単離され、概日時計が遺伝子による制御

合、全長にわたるアミノ酸の同一性が 80%にも及ぶを受けていることが示唆された 1。それから 13 年後ことから考えて、PER の低い同一性は想定外ではなの 1984 年にはその原因遺伝子 Per が同定され、いよいだろうか。このように、配列の類似性が低かったた

いよ概日時計の分子生物学が花開くこととなった

2,3。

めに、従来のクローニング方法では哺乳類の Per の単

多くの場合、ショウジョウバエの遺伝子がクローニン

離は成功しなかったが、東京大学のグループが開発しグされれば、速やかに哺乳類のオルソログが発見された PCR 法によってようやく同定に至った。簡単に説ることが多い。すなわち、種間で保存された生理機能

明すると、dPER の PAS ドメインに対応するヒトゲを司る遺伝子ならば、遺伝子構造の保存性が高い場合

ノム中の塩基配列を Degenerate プライマーによっが多いため、例えば、核酸のハイブリダイゼーションて増幅することで Per に相当する DNA 断片を得るのような物理的相互作用の性質を利用して単離でき方法である。

る。概日時計は種に関わらずほとんどの生物が共通にもつ普遍的生理機能であることから、当時の研究者はほどなくして哺乳類の Per が単離されると心待ちにしたのではないだろうか。

２．従来モデルにおける PER の機能

Per1 遺伝子がクローニングされるとすぐに、これがコードする時計タンパク質である PER1 の機能解

ところが、哺乳類の最初の Per が同定されるまで、析がスタートした。既にショウジョウバエの研究におさらに 13 年後の 1997 年まで待つこととなったので

いて、dPER の過剰発現が内在性の dPer の発現を抑ある 4。意外なことに、ショウジョウバエの dPer と制することが示唆されており、遺伝子産物が自己の転哺乳類の Per1 の構造的類似性は低かった。最もアミ

写を抑制するという「ネガティブフィードバックルーノ酸配列の類似性が高かった PAS ドメインにおいてプ」こそが概日時計の分子メカニズムであると考えらも、哺乳類の PER1（本稿ではタンパク質を大文字で、れていた 5。したがって、哺乳類の PER1 についても、

核酸は小文字斜体で示すことで区別する）と dPER の同様な機能が期待されるのは当然の流れであろう。ま配列は 41%しか一致しなかったのである。核酸レベ

ず、時計転写因子である BMAL1 と CLOCK のヘテ

ルにおける両者の一致率はずっと低いと想定される。

ロダイマーが認識するエンハンサー配列である E-✉akashima@yamaguchi-u.ac.jp
時間生物学
10

Vol. 25, No. 1 (2019)

box が、Per1 の転写開始点上流において種間で保存

Per1 の機能欠損マウスでは、後にクローニングさされて存在していることが判明した 6 。さらに、れた Per2 の機能欠損マウスと同様、概日リズムの機

BMAL1 と CLOCK の過剰発現によって E-box を介能不全が確認されている 11,12。さらに Per1 と Per2した Per1 の転写活性化が確認された。あとは、PER1のダブル機能欠損マウスでは概日リズムはほとんどが、dPER と同様に、Per1 の転写を抑制することが失われる結果となったことから、PER1 や PER2 が概示されば、哺乳類の概日時計においてもネガティブフ

日時計において必須の因子であることは間違いないィードバックモデルが証明される。

はずである。しかし、上述の理由から、PER1 や PER2

しかしながら、実際にレポーターアッセイを試みた
研究者は数多くいると思うが、PER1 を過剰に発現さが BMAL1 と CLOCK の抑制因子と結論付けることは困難ではないだろうか。

せても Per1 の転写抑制が明確には検出できないのである。私たち自身の実験によると、発現ベクターの量

４．転写抑制の緩衝因子としての PER

を可能な限り増やして PER1 を細胞内に大量に発現

私たちは、PER1 や PER2 の過剰発現は Per1 に対させても、Per1 の転写抑制は 50%にも至らなかった。

してはわずかな転写抑制効果を示すが、Per2 に対しこれでは、PER1 が転写抑制因子と結論づけるのは難てはむしろ転写を促進することに注目して研究を進しいのではないか。それにも関わらず、少なくとも部めた 13。この際、細胞に導入する PER1 や PER2 の分的には転写を抑制する機能が示されていることか

発現ベクター量が少なくても転写活性化が起こり、比ら、PER（以下、PER の表記は PER1 に加え、後に較的少量のベクターでこの活性化は上限に達したこ

クローニングされる PER2 および PER3 を含む）はとから、なんらかの内在性の因子を介して間接的に転BMAL1 と CLOCK に対する抑制因子であるとみな写を活性化していると考えた。つまり、過剰な外因性されるようになり、この考え方は今も広く受け入れらの PER1 や PER2 は内因性の CRY（以下、CRY の表れている。

記は CRY1 および CRY2 の両方を含むものとする）を抑制したと考えたのである。そこで、私たちは、

３．明らかとなった矛盾
しかし、その後の多くの報告で、PER が単なる転CRY1 および CRY2 のダブル欠損マウスの胚性線維芽細胞を用いてレポーターアッセイを行い、PER2 に写抑制因子であるというモデルは徐々に疑わしいもよる Per2 の転写活性化が起こらなくなることを確認のになる。まず、PER に続いて CRY1 および CRY２した（図１）。

が BMAL1 と CLOCK の転写因子活性を抑制する因子であることが報告され、その抑制作用は PER とは比べものにならないほど強かった。例えば、先ほどのレポーターアッセイの例では、微量の CRY 発現ベク
ターを細胞に導入するだけで、BMAL1 と CLOCK に
よる Per1 の転写活性化は完全に抑制されることがわ
かった 7。これでは転写抑制因子としての PER の存
在意義が霞んでしまう。問題はこれだけではない。
PER が転写抑制因子であれば、その機能欠損によって E-box を介した転写が活性化して Per の mRNA 量は上昇するはずであるが、実際には Per2 の機能欠損
マウスにおいて Per1 や Per2 の mRNA 量が顕著に減少することが示された 8。CRY1 および CRY2 につ
いては、そのダブル機能欠損マウスにおいて Per1 お
よび Per2 の mRNA 量が恒常的に高く維持されていることが確認されており、転写抑制因子であることはin vivo においても明確である 9。さらに、一部の遺伝
子プロモーターを用いたレポーターアッセイにおいて、PER の過剰発現はむしろ転写量を上昇させることが報告された 10。

時間生物学

図１ PER2 は CRY 依存的に Per2 発現を活性化する
胚性線維芽細胞を用いたレポーターアッセイの結果を示す。野生型の細胞では PER2 の過剰発現は転写を活性化するのに対して（左側のグラフ）、Cry ノックアウトマウスの線維芽細胞、すなわち内在性の CRY の非存在下では PER2による転写活性化が全く起こらない（右側のグラフ）。

Vol. 25, No. 1 (2019)11

次に、NIH3T3 細胞（マウス胚性線維芽細胞）によって以下の実験を行った。まず、既知の通り CRY の過剰発現で Per2 の転写は強力に抑制されるが、PER2を CRY と同時に過剰発現すると CRY が安定化するにもかかわらず、CRY による転写抑制が緩和される
ことがわかった（図２）。PER2 によって CRY の細胞内局在が変化したために転写抑制が低下した可能性も考えられたが、この緩衝効果は PER2 の核内外局在に依存しないことを、核内外移行シグナル配列を利用した実験で確認している。さらに、CRY との結合領域（PER2 の C 末端の約 200 アミノ酸）を欠失す
ると PER2 は CRY を抑制できなくなり、逆に、この
PER2 の C 末端のみを発現させると全長の PER2 よりも強力に CRY を抑制できることもわかった。このことは、全長の PER2 においては C 末端が立体的にマスクされており、翻訳後修飾等によって C 末端が露出すると、CRY への抑制機能が上昇することを示唆している。ところで、内在性の CRY の核内移行は
PER1 や PER2 とのダイマー形成に完全に依存する
図２ PER2 は CRY との直接結合によって CRY を抑制している（上）CRY 結合ドメインを欠失した PER2 の模式図を示す。
（下）NIH3T3 細胞を用いたレポーターアッセイの結果を示す。CRY の過剰発現による転写抑制は PER2 の発現によって緩衝されるのに対して（薄いグレーのグラフ）、CRY 結合ド
メインを欠いた PER2 ではこれが全く起こらない（濃いグレーのグラフ）。

ことが示されていることから 14、核内における両者の分子数は同等であると想定されるが、この量比を考慮した実験条件においても PER2 は CRY を抑制できることを確認した。
５．PER が CRY を抑制するメカニズム
PER1 や PER2 が CRY を抑制するメカニズムを完全に明らかにするのは難しい。なぜならば、CRY がBMAL1 と CLOCK を抑制するメカニズムも未だ良
くわからないからである。現時点では、BMAL1 の転写活性化ドメインにコアクチベーターが結合するのを CRY が同じ部位へ排他的に結合することで阻害している、という報告が有力な証拠を示しているかもしれない 15。私たちは、HEK293 細胞（ヒト胎児腎細胞）で時計タンパク質を人工合成させ、これを精製して EMSA（タンパク質の DNA への結合を電気泳動の移動度で検討するアッセイ）を行ってみたところ、
CRY1 は BMAL1-CLOCK 複合体とともに３量体として E-box に結合することが示された
（図３）。
次に、
CRY1 と PER2 を複合体として精製して実験に利用

図３ PER と結合した CRY は BMAL1-CLOCK-E-box 複合体に結合できない
精製タンパク質を用いた EMSA アッセイの結果を示している。
（レーン２から４）CRY の同複合体への結合が、FLAG 抗体によるスーパーシフトで確認できる。
（レーン５から７）あらかじめ PER2 と結合させた CRY では、複合体への結合が低下している。
（レーン８から１０）PER3 と結合させた CRY
では、この結合低下は起こらない。

したところ、BMAL1-CLOCK 複合体に CRY１が取り込まれにくくなることがわかった。また、C 末端だ
けの PER2 を用いた場合は、全長の PER2 よりもずっと強力に CRY1 のリクルートを抑制した。やはり全長の PER2 では C 末端が立体的にマスクされているのかもしれない。これらの EMSA の実験結果から言えることは、
PER2 は CRY1 が BMAL1-CLOCK に

時間生物学
12

Vol. 25, No. 1 (2019)

アクセスするのを阻止することで、CRY1 による転写抑制を緩衝しているということである。
上記の結果を私たちは論文にまとめてあるジャー
ナルに投稿したのだが、査読者たちは私たちのデータに興味を示しながらも判断は慎重なものだった。残念ながら、一度完成したモデルに物申すには、相当なデータ量で証明しないと受け入れられないということであろう。ただ、私たちは、これらの現象が in vitro
におけるアーティファクトではなく、PER の真の機能の側面を示唆していると感じていた。その根拠を以下に記す。
６． in vivo データとの整合性
PER2 の機能欠損マウスにおいて Per1 や Per2 の転写量が減少することが示されていることから、

図４ PER3 は CRY を抑制できない
NIH3T3 細胞を用いたレポーターアッセイの結果を示す。
（レーン２から６）PER2 とは異なり、PER3 は Per2 プロモータ
ーを活性化できない。
（レーン７から１２）PER2 とは異なり、PER3 は CRY による転写抑制を緩衝できない。

PER2 が転写に対して正に働くことは in vivo において既に示唆されていたと言える。私たちはさらに invivo との相関を明らかにするために、PER3 に注目して実験を行った。PER3 は、PER1 や PER2 とは異なり、その機能欠損はマウスの概日時計振動に対して大きな影響を及ぼさないことが示されていた 16。しかしながら、従来モデルで示されてきた転写の抑制因子としての機能においては、PER1 や PER2 と同様に
PER3 も同等の弱い転写抑制活性を示すことがわかっており 7、PER3 が他の PER と異なっていることを示す機能的理由は何も見つかっていなかった。私た
ちが in vitro で見つけた現象が真実ならば、PER3 において他の PER との違いが見出されるはずである。
実際、私たちのデータは、興味深いことに、PER1 やPER2 で見られた CRY を抑制する機能は、PER3 では存在しないか微弱であることを明確に示した（図４）。したがって、PER3 の機能欠損が及ぼす概日時
計本体への影響が小さいのは、PER3 には CRY を抑制する機能がほとんど無いからである、と解釈できる。

図５ PER2Brdm1 は CRY2 を抑制できない
NIH3T3 細胞を用いたレポーターアッセイの結果を示す。野生型の PER2 が CRY2 による転写抑制を顕著に緩衝するのに対して、変異 PER2（PER2Brdm1）はほとんど緩衝できない。

さらに、上記の EMSA アッセイで検出された、CRYと BMAL1-CLOCK の物理的相互作用の抑制においのプロモーターに対する転写抑制機能を比較したとても、PER3 はほとんど作用を示さなかったのである

ころ、PER2 の野生型も変異体も同様に微弱な転写抑。
（図３）制を示した。ところが、興味深いことに、私たちは、

もうひとつ、in vivo との相関を示すデータが得ら

この PER2 変異体が CRY2 に対する阻害機能を顕著れた。これまで、PER2 の部位欠損変異体であるに失っていることを明らかにした（図５）。このこと

PER2brdm1 がなぜ loss of function であるのか、分子は、PER2 による CRY2 の抑制機能が、in vivo の現メカニズムについては何もわかっていなかった 8。

象を良く裏付けていることを示唆している。しかし、

PAS ドメインの一部を含む 87 アミノ残基が欠失してなぜこの変異体 PER2 は CRY1 に対しては依然としいることから、BMAL1 や CLOCK との相互作用におて抑制効果を示すのか、そして、なぜ PAS ドメイン

いて異常があることが理由であると予想されたが、実近傍領域の欠失でこのような表現系が現れるのか、現

験的な証明は何も為されていなかった。そこで、Per1状では説明ができない。

時間生物学

Vol. 25, No. 1 (2019)13

７．PER と CRY による CLOCK のリン酸化制御
PER1 や PER2 による CRY の機能抑制のメカニズ
ムは、CRY が BMAL1-CLOCK と物理的に結合するのを阻害していることが理由であると説明してきた。
これに加えて、私たちはその後の研究によって、
BMAL1 の存在下で起こる CLOCK のリン酸化もこのメカニズムに関与することを示唆するデータを得た 17。まず、私たちはこの CLOCK のリン酸化の役割を知るために、キナーゼ阻害剤ライブラリーを用いた
CLOCK リン酸化阻害剤のスクリーニングを実施し、チロシンキナーゼ阻害剤である Erbstatin analog を見出した。この阻害剤を用いると、BMAL1 の共発現によって起こる CLOCK のリン酸化が部分的に抑制された。この阻害剤の特異性が低いためにキナーゼを特定することは断念したが、約 80 種類の阻害剤の中

図６ PER は CLOCK のリン酸化を保護する
NIH3T3 細胞へ過剰発現させた時計タンパク質をウエスタン
ブロットにより解析した。
（レーン３）BMAL1 の共発現により CLOCK のリン酸化が起こる。
（レーン４）CRY を発現させると、このリン酸化は強力に抑制される。
（レーン５から８）
PER1 または PER2 の発現によって、CLOCK のリン酸化は
CRY から保護される。なお、PER3 ではこの保護作用は全く確認できない。

で唯一明確に CLOCK のリン酸化を抑制したことか
ら、同リン酸化の意義を知るために有力なツールである。
予想通り、この阻害剤で NIH3T3 細胞を処理すると、E-box を介した遺伝子発現が抑制された。すなわ
ち、BMAL1 との共存によって起こる CLOCK のリン
酸化は、E-box を介した転写活性化に必要であることが示唆された。一方、この CLOCK のリン酸化は CRYの過剰発現によって顕著に抑制されることから、CRYによる転写抑制のメカニズムは CLOCK のリン酸化の抑制にあることが示唆された。これを支持するように、フラビン結合に必須なアミノ酸に点変異を導入することで転写抑制活性を失った CRY では、CLOCKのリン酸化抑制は起こらなかった。興味深いことに、
この CRY による CLOCK のリン酸化レベルの低下
は、PER1 や PER2 の過剰発現によって保護できることがわかった（図６）。そして、やはり PER3 はこの

図７ 立体構造解析から明らかになった時計タンパク質複合体の状態
CRY と BMAL1 の結合面は、CRY と PER および CRY とFBXL3 の結合面とオーバーラップしており、３者の結合は排他的関係にある。TAD とは BMAL1 と転写コアクチベーターの結合ドメインを意味する。CRY は TAD をマスクすることで転写を抑制すると考えられるが、PER が CRY に結合しているとこれが起きなくなる。また、CLOCK には CRY との結合ポケットが存在する。

作用を示さなかった。このように、PER1 や PER2 による CRY の抑制には、CLOCK のリン酸化制御が関た 18。この論文の目玉は、PER2 と CRY1 の結合面に与しているかもしれない。しかしながら、いくつかのは亜鉛結合部位が存在しており、亜鉛の存在量が in

報告によると CLOCK のリン酸化サイトは多数存在

vivo における両者の結合強度に影響を与える点であすることが示唆されており、その部位によって役割がる。また、CRY1 の分解に関わるユビキチンリガーゼ全く異なる可能性がある。今後、CLOCK の活性化にである FBXL3 とは排他的に PER2 は CRY１と結合関わるリン酸化サイトを突き詰めることで、この仮説するという知見は、PER による CRY の安定化のメカの正しさを証明する必要があるだろう。

ニズムを明確に示しておりとても興味深い。さらに、これらに加えて明らかにされたことは、CRY と PER

８．PER の新機能を支持する続報の結合面は、CRY と BMAL1 の結合面とオーバーラ

私たちが PER1 や PER2 による転写抑制緩衝機能

ップしているという点である（図７）。これはすなわ

について発表した約３週間後、PER2 の CRY 結合ド

ち、PER が CRY に結合すると CRY は BMAL1 に結メインと CRY1 の photolyase homology region（PHR）

合できないことを示唆しており、私たちが示したの複合体を結晶化して構造解析した報告が発表され

PER1 や PER2 が持つ転写抑制の緩衝機能が構造面

時間生物学
14

Vol. 25, No. 1 (2019)

おいては PER1/2-CRY1/2-BMAL1-CLOCK の４量体
として丸ごと E-box から引き離されると主張されている。CRY は BMAL1 との結合面のみならず CLOCKの結合ポケットにも結合することが結晶構造解析の報告で示唆されており 22、PER1 や PER2 によって結合面がマスクされて CRY が BMAL1 と結合できなくても、CRY と CLOCK との結合によって４量体は維持されるのだと考えることができる。私たちのEMSA 実験におけるバッファー環境や電気泳動条件
では、CRY-CLOCK 間の結合が外れたのかもしれな
い。それにしても、時計タンパク質群と E-box の複合体形成状態については、全ての研究報告に対して整合性のあるモデルを考えるのが難しい。実験手法や材料
によって様々な報告がある。例えば、PER1/2、CRY1/2、
図８ PER の機能における新たな側面
内在性の CRY は単独では核内移行できない。PER が CRYと結合すると、CRY は FBXL3 による分解から保護され、さらに核内へ移行する。しかし、PER によって CRY と BMAL1の結合面がマスクされているために、ただちに転写抑制は起きないと想定される。この転写抑制の「遅れ」は、概日リズ
ムのような長周期振動を生み出すには不可欠であろう。
PER-CRY 複合体はリン酸化などの翻訳後修飾によって、
BMAL1-CLOCK を抑制できるようになると考えられる。

BMAL1 および CLOCK が複合体として E-box 上に存在することが、ChIP アッセイによって示唆されている 23。
PER2 が転写促進に働くことは、Per2 の UTR 解析の結果からも明確に示唆されている 24。この報告によると、マウス Per2 の 3’UTR 領域をノックインによって欠失させると、microRNA による標的部位が失わから証明されたと言えるのではないだろうか。そして、れることで翻訳が促進され、内在性の PER2 タンパ

これらの構造的特徴は、同じ年に報告された、PER2

ク質量が増加する結果となる。興味深いことに、と CRY2 における同様のタンパク質領域を使用した

PER2 の機能欠損マウスにおいて Per2 の転写量が減複合体の立体構造解析によっても明らかにされてい

少するという過去の報告に矛盾せず、このマウスにおる 19。実は、BMAL1 と PER が CRY との結合部位でいては PER2 の増加によって Per2 の転写が促進され競合することはずっと以前に生化学的に示唆されてた。まさに、上述の私たちの実験結果が in vivo の条

いたのだが 20、上述の構造解析の研究成果によってこ件下において再現されたのである。そして、おそらくの関係性がさらに明確にされたと言える。

は PER2 の増加が起こした CRY による転写抑制の遅PER2 が CRY による転写抑制を緩衝することは、
4-hydroxytamoxifen（4-OHT）によって PER2 が核れによって、このマウスの行動リズムの周期長は延長を示した。

移行する細胞実験系を用いた研究でも報告されている 21。この実験系においては、PER2-ER（PER2 とエ９．おわりにストロゲン受容体のリガンド結合部位との融合タン

以上のように、PER の機能において従来とは異なパク質）を発現する培養細胞に 4-OHT を添加すると、る側面がわかってきた。すなわち、転写抑制因子 CRY

PER2-ER が直ちに細胞質から核内へ移行する。E-の緩衝因子としての役割である。これにより、従来のbox を介して転写調節される遺伝子は、従来モデル通転写抑制因子としての機能では矛盾していた現象がり、4-OHT を添加するとただちに転写抑制される。

説明できるようになる。例えば、PER2 の欠失によっ

しかしながら、遺伝子の種類によっては、むしろ転写て Per1 や Per2 の転写量が減少するのは、CRY によが促進することが示されたのである。そしてこの転写る転写抑制に歯止めが利かなくなるためであろう。こ促進は CRY の存在に依存していることから、PER2の PER1 や PER2 による CRY の緩衝作用は、概日時

は CRY による転写抑制を緩衝することで転写を促進

計の振動を安定に保つために意味があると考えられしたと想定されるのである。上述の私たちの EMSAる（図８）。すなわち、BMAL1 と CLOCK によっての実験では、PER2 の存在下では BMAL1 と CLOCK

発現した強力な転写抑制因子である CRY が、即座にの複合体に CRY1 が結合できない結果となっており

BMAL1 と CLOCK による転写を抑制してしまうと、上述の立体構造の報告と整合性があるが、この報告に長周期の遺伝子発現リズムを形成することが難しく

時間生物学

Vol. 25, No. 1 (2019)15

circadiandoi:10.1038/22118 (1999).

しかし、ここで大きな疑問が二つ残る。一つには、
PER1/2-CRY1/2 転写抑制複合体は一時的に不活化し

9.

clock.

Natureなるため、PER1 や PER2 による緩衝効果が重要な意
味を持つと考えられる。

400,

169-173,

Okamura, H. et al. Photic induction of mPer1
and mPer2 in Cry-deficient mice lacking aた状態から活性化する必要があるのだが、このメカニ

biological clock. Science 286, 2531-2534 (1999).

ズムが全く不明である。おそらく、CKIε や δ による

10. Kaasik, K. & Lee, C. C. Reciprocal regulation

リン酸化など、PER1/2 や CRY1/2 の翻訳後修飾によof haem biosynthesis and the circadian clock inって転写抑制複合体として活性化すると推察するが、

mammals. Nature 430, 467-471 (2004).

現時点では私たちは明確な証拠を持っていない。もう11. Bae, K. et al. Differential functions of mPer1,

一つ、PER1 や PER2 はどのようにして遺伝子特異的mPer2, and mPer3 in the SCN circadian clock.

に役割を変えているのか、やはり現時点ではメカニズ

Neuron 30, 525-536 (2001).

ムが全く不明である。E-box の外側にある転写調節領

12. Zheng, B. et al. Nonredundant roles of the域の関与を考える必要があり、この証明は簡単ではな

mPer1 and mPer2 genes in the mammalian

いだろう。

circadian clock. Cell 105, 683-694 (2001).

このように、PER の真の機能が明らかになるにはまだまだ時間を要する。

13. Akashi, M. et al. A positive role for PERIOD in
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16

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時間生物学Vol. 25, No. 1 (2019)17

総説

イネが光周性花芽形成の「モデル」って本当ですか？
－「リファレンス」という概念の薦め―
井澤毅✉

東京大学 大学院 農学生命科学研究科 育種学研究室
日本人の主食であるコメを実らせるイネ(Oryza sativa)という作物は、短日植物であり、日長（一日の日の長さ）を精確に認識し、花が咲くタイミングを決めることができる。これまでに、30 分の日長の差を認識して花芽形成ホルモン（フロリゲン）遺伝子の葉での転写を ON/OFF する（mRNA 量で数十倍の差となる）
分子機構を持っていることが明らかとなっていて、短日植物の「モデル」として、分子遺伝学的な解析が盛んにおこなわれている。作物としてのイネは、約 1 万年前に、古代人により栽培化を受け、現存する野生イネ（Oryza rufipogon）と進化的に分かれたと考えられているが、現在の野生イネの自生域の北限が、中国南部の珠江周辺・東郷近郊（北緯 25 度付近）であり、日本には野生イネが自生した事実がないことから、イネの栽培化・育種は北進の歴史だったともいえる。近年、この栽培イネの北進に、光周性花芽形成
関連遺伝子に起こった自然変異の集積が大きな貢献をしたことが明らかとなってきている。本稿では、イ
ネの光周性花芽形成に関する最新の知見を紹介しつつ、これを契機に、分子遺伝学における「モデル」の意義を再考した上で、「リファレンス」という概念を提唱する。

産効率では・・」というような枕詞を書くのであろう

１．はじめに編集委員の先生方から、「井澤さんの好きに書いてが、本稿は、「時間生物学」である。そこで、もう少し

みてください。自由形式で。」とお墨付きをもらった

理学的に書かせてもらうことにすると、実は、大きくので、できる限り散文的に書いてみたいと考えた。

二つの理由がある。一つ目は、私自身が光周性という1960 年代の論文や総説を読んでいると、著者の執筆

現象に興味を持った理由でもあるが、植物ごとき、脳当時の研究室の状況や研究に対する思い入れみたい神経系を持たぬ存在が、我々人間にできない精確な日なものがにじみ出ている著作に出会うことがあり、総長認識能を持っていることが非常に不思議だったか

説であれ、原著論文であれ、今よりも自由な表現媒体

らである。この不思議に答えを出すには、植物の進化であったのではと想像力をたくましくしてのことでや自生域・栽培域の変化を意識しながらの生態学的なある。堅い文章を顔をしかめながら読み込んでいると解析も必要となるであろう。国立遺伝研には多くの野

気持ちがつかれることがある。誰もが気楽に読める総生イネが保存されているが、それらを使った生理学実説があってもいいのではと思ったのである。お付き合験で、多くの野生イネ系統が非常にはっきりとした日

いしていただけると幸甚である。

長の閾値（限界日長）を持っていることが明らかとなさて、私がイネを材料に光周性花芽形成（光周性花っている 1。しかしながら、我々が普段食べているコ成）の研究を始めて二十数年になるが、最初に、なぜメを作る品種は、それほど強い光周性を示さないし、イネを材料に光周性花成を研究しているのかと聞かもし、強い光周性を示すと、日本では栽培できなくな

れたらどう答えるだろうかと考えてみた。農学関連のってしまうのである。というのは、花成に短い日長条

雑誌で総説を依頼されたのであれば、もしくは、科研件を要求されれば、当然、冬期の開花になってしまい、

費の申請書を書くのであれば、「イネは世界の 3 大穀

仮に穂が形成し開花できたとしても、寒すぎて、コメ

物のひとつで、日本の主要作物である。国内におけるは結実しないのである。作物として成立しないし、自コメの生産量は、世界の生産量の約 5%に過ぎないが、生もできない。事実、野生イネが日本列島に自生した

それでも、その国内市場規模は、一兆六千億円に達す事実はない。それが今や、マツコ・デラックスさんのる。国内の稲作従事者の高齢化に伴い、このままの生

TV の CM で有名な「ゆめぴりか」2 ではないが、北✉a-izawa@mail.ecc.u-tokyo.ac.jp
時間生物学
18

Vol. 25, No. 1 (2019)

海道が美味しいおコメの産地として知られるように

分子遺伝学的になんらかの形質を支配している遺伝

なっている。この変化の裏には、イネ育種の北進の歴子が単離された報告はまだほとんどなく、漸く、ゲノ史がある 3。北海道での稲作の歴史は、17 世紀後半か

ム配列解析が始まりつつある状況であった。その上、ら始まったようであるが、安定的な生産が可能になっ開花期制御（花成制御）という形質は、量的形質と認たのは、「白髭」と「赤毛」と呼ばれる、津軽地方や南識されており、知り合いの先生から難しいテーマだか

部地方の品種が北海道に導入されたことが契機とな

ら手を出さないほうがいいと強く止められたことをっている 4。分子遺伝学的な解析が進んだ今、これら

今でも覚えている。その当時、自分の頭の中にあったの品種は、後述する Ghd7

遺伝子 5 に変異を持ち、光のは、非常に安易な発想だけであった。それは、「世周性を失い、早生になることで、北海道の短い夏に適界を見回しても、短日植物の分子遺伝学に誰もまじめ応できたのである 6。つまり、イネの栽培化や育種課に取り組んでいない。そして、イネは短日植物だ。」

程の詳細を解析すれば、最初の不思議に答えが出せるという“思い付き”である。イネという材料に強い思い

可能性があるわけである。（その後、耐寒性を増す育入れを持っていたのは、当時のボスの強い方針だった

種や食味を向上させる育種が進んだのである 3。
）ということに加えて、自分がイネの形質転換系の開発

そして、二つ目の不思議は、どんな分子メカニズム

チームにいたという自負からであろう。90 年代前半

で精確な日長認識が成り立っているのかの不思議でに、花芽形態形成の ABC モデルが提唱され、シロイある。イネは 30 分の日長の差を認識できる 7 のであ

ヌナズナの分子遺伝学研究に、優秀な若手研究者の関るが、30 分という時間は、一日の長さに対して、48心が集中している時代であった。そして、シロイヌナ

分の１の差である。この時間差を認識するには、単にズナは長日植物であった。1995 年、G. Coupland 博

体内時計が正確なだけでは説明できない。なぜなら、士のグループにより、CONSTANS (CO)遺伝子が単離

概日時計が正確に一日（24 時間）に同調されている

され 9、この仕事が、高等植物の光周性花芽形成の分前提でも、日の出時刻と日の入り時刻といった複数の子遺伝学研究の契機になった。CO は Zn Finger タイ

時刻情報を得て、その差分を計算して初めて日長が認プの転写因子であったのだが、短日植物のイネから識できるからである。光周性の分子機構には、概日時

CO のような重要遺伝子を単離できれば、きっとある計機構に加えて、光信号伝達機構と差分計算機構が必程度は評価されるに違いないと考えたのである。自分要である。（ちなみに、イネの野外における概日時計が失敗するとは思っていないのだから、若い時は怖いの計時精度は 20 分以下であることが分かっている 8。
）

もの知らずである。その後、シロイヌナズナからは、

植物は、いつ（成長ステージや時刻）、どこで（どの次々と開花期制御遺伝子が単離され、1999 年には FT細胞で）、どのようなしくみで、この複雑な処理をし遺伝子が、京大の荒木崇博士のグループとドイツの D.

ているのか、それが不思議なのである。植物の光周性

Weigel 博士のグループから独立に単離された 10, 11。

花成は、葉におけるフロリゲン遺伝子（後述）の転写

この遺伝子は、2007 年に、前述の G. Coupland 博士

が日長認識によって起こると考えられているが、前述のグループにより、花成ホルモン（フロリゲン）をコのように 7、イネの日長認識は、約 30 分の日長の違ードする遺伝子であることが明らかとなった 12。フロ

いが数十倍の転写活性（mRNA 量）の違いにつながリゲンは、1937 年の提唱 13 以来、その分子実体が不るくらい ON/OFF が明確である。つまり、イネの葉明であったので、それなりにマスコミで取り上げられの細胞で起こっている転写制御を丁寧に見ていけば、た。そのことを記憶されている読者もいらっしゃるだ

上述の不思議に答えが出せるのである。ということで、ろう。FT 遺伝子は、葉の維管束周辺の細胞で転写・

いまでもイネの研究を続けているのは、この二つの不翻訳を受け、維管束内を移動して、茎の先端の分裂組思議に答えを出すのにイネが最適な材料だからだと

織（茎頂分裂組織）に到達することで、茎頂で、花序いえる。本稿では、この二つの不思議を中心において、形成・花芽形態形成を起こすのである。

これまでの分子遺伝学解析からの知見を紹介しながら、思いのまま書き綴りたいと思う。

遅ればせながら、イネにおいても、2000 年に、我々のグループにより、突然変異体の生理学解析に基づく候補遺伝子単離法により、植物の光受容体であるフィ

２．過去を振りかえってみると時に、過去を振り返ってみるのもいいものである。

トクロムの光信号伝達系に必須な Photosensitivity 5(Se5)という遺伝子が単離され 14、同時期に、農水省

イネを材料に光周性花成を研究しようと思いついたの農業生物資源研（生物研）の矢野博士のグループにのはもう 20 年以上前のことだが、当時は、イネからより、Heading date 1(Hd1)遺伝子が単離された 15。

時間生物学

Vol. 25, No. 1 (2019)19

図１ イネの光周性花芽形成を決めている遺伝子A 北海道のイネ品種「ほしのゆめ」に アウス型イネ品種
Kasalath からイントログレッシ
ョン（交配による遺伝子移入）で、准同質置換系統を作成。イネは染色体が 12 本。
B SD（10 時間日長）と LD（14.5
時間日長）で開花日を調査。
Nemoto et al. (2016) をもとに改変。

Se5 遺伝子の単離は、それまで、数多くの生理学研究考えられており、概日時計の作用を CO の転写に伝えで盛んに光周性花成への関与を指摘されていたフィる遺伝子として、GIGANTEA（GI）という概日時計

トクロム光受容体が分子遺伝学的にも必須であるこ遺伝子が知られていた 18。gi 変異体で FT の mRNAとを示した最初の論文であった。また、Hd1 遺伝子量が大きく減少するので、GI-CO-FT という遺伝子カ

は、自然変異、つまり、QTL（Quantitative Trait

スケードが存在するのである。そして、イネにも、GI

Locus; 量的形質遺伝子座）として作物から単離されのオーソログである OsGI 遺伝子が存在し、その過剰た、非常に初期の遺伝子で、驚くべきことに、シロイ発現系統で、Hd1 の mRNA パタンが変化することか

ヌナズナの CO のオーソログ（進化的に起源を一緒にら、OsGI-Hd1-Hd3a が、高等植物で進化的に保存さする遺伝子）であった。加えて、CO が長日条件下で、れた開花期制御経路であり、短日植物と長日植物では、花成を促進するのに対し、Hd1 は、長日条件下で花成CO や Hd1 の位置にある転写因子の機能に多様性がを抑制し、かつ、短日条件下で花成を促進するという、存在するという非常にシンプルで一般の人にもわか

日長環境に応じて、機能の逆転現象を示したのである

りやすい「モデル」ができたのである 19。数年前の時（図 1）。そして、矢野博士らは、続けて、Heading

間生物学会の年会直前の国際シンポジウムの場で、シdate 3a (Hd3a)

FT 遺伝

ロイヌナズナの花成研究で成果を上げている若手研子のオーソログであることがわかったのである。

究者も、短日植物と長日植物の差に触れ、このモデル

2007 年には、上述の G.Coupland 博士らの論文と同を紹介していた。正直に書けば、その講演を聞いて、時に、Hd3a 遺伝子産物がフロリゲンとして茎頂に移少し残念に思ったのを記憶している。というのは、こ動することを示した論文が、奈良先端科学技術大学院のモデルは不十分なモデルであるからである。確かに、大学の島本功博士（故人）らにより報告された 17。
（島

一般大衆は、単純なモデルでの説明を好むし、GI-CO-

本博士は、私が Se5 を単離した当時の上司で、前述のFT 経路が進化的に保存されている「王道」であるこボスである。）とは間違いない。しかしながら、イネの研究者たちは、遺伝子を単離し 16、これが、ここまでの研究の推移を振り返ると、シロイヌナズ

10 年以上前から、イネ科植物特有の開花期制御経路

ナは、まさに、高等植物の光周性花成のモデルであり、が存在し、その経路の作用で、非常に精確な日長認識

進化的に保存された分子メカニズムを備えていて、短をしていることを明らかにしてきていたのである。進日植物や長日植物といった違いは、同じシステムのア化で保存された「王道」の経路の比較だけでは、そのレンジで説明できると想定できたのである。シロイヌ

部分がどうしても抜けてしまうのである。そして、先ナズナでは、CO の上流で、概日時計が働いているとの国際学会での講演は、まさに、その部分に全く触れ

時間生物学 Vol. 25, No. 1 (2019)20

られていない講演だったのである。「王道」だけでは形成している（井澤ら、未発表データ）。また、別の

不十分であることを示す最初の知見は、イネの OsGI

イネ科植物に特有な花芽形成抑制因子として、Grain

遺伝子の変異体の開花期の表現型と、Hd1 遺伝子のnumber and heading date 7 (Ghd7) が存在する 5。

変異体の表現型が一致しないとの結果であった 20。もこの遺伝子は CCT ドメインを持つ転写抑制遺伝子でし、上述の GI-CO-FT （OsGI-Hd1-Hd3a）の経路あるが、イネ科植物に特有のクレード（分岐群）に属が正しいのであれば、矛盾する結果である。また、フしている。トウモロコシでは、そのオーソログが栽培

ロリゲン mRNA の葉での日長応答を調べたところ、化の初期に変異を起こし、トウモロコシが中日性の作

イネは、明確な閾値（限界日長）をもって、フロリゲ物になった主要原因遺伝子のひとつと考えられていンである Hd3a の転写が ON/OFF の質的制御を受ける 23。また、ソルガムでは、F1 育種で重要な雑種強るのに対し 7、シロイヌナズナの FT は日長変化に対勢を起こす主要遺伝子のひとつと考えられており、開し緩やかな変化を示すことが明らかとなってきた 21。

花期制御とバイオマスや収量性の密接な関与を示す

このことは、短日植物の多くは厳格な限界日長を持つ例となっている 24。さらに、オーソログではないが、が、長日植物の多くは緩やかな応答をするという同じクレードに属する遺伝子に、コムギの春化処理に

1960 年代に行われた多くの生理学実験からの知見と関わる主要遺伝子 VRN2 が存在しており 25、このクもあっている。そして、この精確な日長認識を担保しレードの遺伝子がイネ科の開花期の決定に重要な役ている遺伝子がイネから単離されるにつれて、 GICO-FT 経路ではない、イネ科植物特有の遺伝子制御

割をしていることは明らかである。分子遺伝学的な解システムが関与していることが明らかとなってきたすることで、Hd3a の転写を間接的に抑制しているこのである。さて、このイネ科特有の経路であるが、そとが明らかとなっている 7。Ehd1 遺伝子同様に、Ghd7

れらの遺伝子の発現制御もまた概日時計と光信号伝も概日時計による光応答がゲート効果を受ける遺伝

達系の相互作用により成り立っている。イネ科植物に子であるが、青色光により誘導を受ける Ehd1 とは異特有な遺伝子の制御の一例として、B type-レスポン

なり、光受容体フィトクロム(Phy)を介した赤色光のスレギュレーターをコードする Early heading date1

信号を受けて転写誘導を受け、かつ、日長によりゲー(Ehd1)

トが開く時間帯が異なるという特殊な制御を受ける 7。

遺伝子 22 がHd3a 遺伝子の上流の転写促進因

析から、Ghd7 遺伝子は、Ehd1 遺伝子の転写を抑制子として存在し、概日時計によるゲート効果で、朝のそして、長日条件下での発現のピークの mRNA 量が、青色光により転写誘導を受けることが明らかとなっ短日条件のそれより数倍高いことが明らかとなってている。この Ehd1 の誘導は、日長によらず、朝の青いる。野外での葉での発現解析から、Ghd7 は、概日

色光による誘導を明確に受けるが、野外の水田で育っ時計による予期発現を示さず、顕著な光誘導型遺伝子ているイネの葉の解析では、概日時計による予期効果

としての発現動態を示す（井澤ら、未発表データ）。

を受けて、朝にピークを持つなだらかな日周リズムを

つまり、イネは、同じ太陽光の異なる波長成分の作用

図 2 日長によって逆転する
Hd1 遺伝子の効果
Hd1 mRNA は、長日条件（左）でも短日条件（右）でも、概日時計により明確な日周変動を示す（上）。縦軸は対数軸。ひと目盛りで 100 倍（もしくは 1/100）の転写量の変化。Hd1 に変異が入ると複合体を形成するパートナー
Ghd7 の転写には影響を与えないが（中）、下流の花成促進因子 Ehd1 の転写には大きな影響を与える（下）。長日条件の昼間には強力に抑制し、一方、短日条件の夜間には強力に促進する。Nemoto et al.
(2016) をもとに改変。

時間生物学 Vol. 25, No. 1 (2019)21

を、違う種類の光受容体を介して認識し、その認識がHd3a という抑制経路(Ghd7 は Ehd1 の転写を抑制)

ゲート効果を示すことで、日長の正確な認識をしていとるのである 7。これが、前述の差分計算機構に相当するようだ。しかしながら、このゲート効果による転写

Cry? ) -Ehd1 -Hd3a という促進経路があることが見えてきたのである。さらに、Ehd1 の青色光による誘制御だけでは、30 分の日長の違いを認識することは導で、概日時計因子が信号伝達系の一部となっている

難しい。事実、これらの遺伝子の mRNA の日周変動ことを示唆する結果もあり、OsGI 遺伝子のイネの開を詳細に調べても、精確な日長認識を説明できない

花期制御での役割は、この青色光の光信号伝達系（ゲ（図 2）26

ート効果）における Ehd1 の転写制御での貢献が大き。そこで、関連転写因子の遺伝子産物の挙③青色光- 青色光受容体 (クリプトクローム、動をモニターしていく必要がある。Ghd7 のコード領

く、そのせいで、Hd1 変異体との表現型の違いが生ま

域を Ghd7-LUC レポーター融合遺伝子と交換したジれていたことが明らかとなっている 20。さらに、話をーンターゲッティング系統を用いた結果からは、長日複雑にするようで申し訳ないが、最近の解析から、①条件下で、Ghd7-LUC の蓄積（翻訳か分解かは不明）の経路の Hd1 遺伝子の遺伝子産物と②の経路のが亢進することを示す予備的な結果を得ている (木Ghd7 遺伝子産物が、生体内で複合体を構成し、Ehd1
遺伝子のシス領域に結合することで、Ehd1 遺伝子の村、井澤ら、未発表データ)。つまり、イネには、①

OsGI -Hd1 -Hd3a という概日時計を主とした開花期
制御系に加えて、② 赤色光 -Phy -Ghd7 -Ehd1 -転写を長日条件で強く抑制していることが明らかとなってきた 26。進化的に古くから存在している概日時

図3
イネの開花期制御遺伝子ネットワーク
右に示した概日時計による制御系と、左に示したイネ科特有の光信号と概日時計の相互作用で形成されるネットワークが存在し、例えば、Ghd7 と Hd1 のように、タンパク質レベルの相互作用を持つ形で進化している。右は、シロイヌナズナの光
周性転写制御ネットワークをまとめた図。Nemoto et al. (2016) をもとに改変。

時間生物学 Vol. 25, No. 1 (2019)22計経路（①）とイネ科特有の経路（②と③）が統合さ系を中心にした分子遺伝学研究が進んできたわけだ

れているのである(図 3)。興味深いのは、Hd1 遺伝子

が、今や、面白い生物学的現象は、モデル系以外で探がない状態でも、Ghd7 遺伝子は Ehd1 の抑制因子とすのが効率的であり、また、往々にして、世の中のたして機能することが可能で、その逆はないことから、めになりそうな生物材料も、モデルでない材料にあり

Ghd7 経路が、あとで加わったという単純なことではがちである。そこで、一つの提案であるが、シロイヌ

なさそうである。また、前述の Hd1 による花成促進

ナズナも、イネも、「モデル」ではなく、「リファレン

は、Ghd7 遺伝子の有無にかかわらず、短日条件の夜ス」と呼ぶのはどうであろうか？ゲノム編集という技の期間に、Ehd1 を転写誘導することで起こり、Hd1

術を手にした我々は、新しい材料に果敢にチャレンジ

による抑制は、長日条件下の日中に起こっていること

していくべき時期に来ていると思えるが、一方で、イが明らかとなっている（図 3）。このような複雑な遺ネやシロイヌナズナからの知見は、「リファレンス」

伝子ネットワークの作用を受けて、イネは葉での精確として、適切に評価されていくべきなのではと思うのな日長認識をしているのである。

である。もちろん、私自身は、イネの研究から足を洗

一方、シロイヌナズナの光周性の分子メカニズムは、

うつもりもなく、光周性花成の研究をやめる気も毛頭FLAVIN-BINDING, KELCH REPEAT, F-BOX1

ないし、なぜ、こんなに精確なのかという質問に答え(FKF1)と呼ばれる青色光受容体が概日時計の作用で、が出たと思えるまで研究を続けたいと考えている。た夕方の位相で発現し、その位相での太陽光の有無で、だ、若い研究者が、例えば、植物に興味を持ってくれ

長日条件の下でのみ、CO の転写や翻訳が亢進され、たとしても、その全員が、シロイヌナズナやイネを材

FT mRNA が夕方にピークを持つ発現を示すという料とした安易な道、そして、「モデル系の理解は重要」

ことで説明をされてきた。この詳細は総説が多く存在という誤解に基づく道を選ぶ必要はないと思うのでするので、興味のある方はそれらを参考にしてほしい。

ある。事実、前述したように、私がイネを材料に光周

しかしながら、最近の報告によると、野外での FT の性花成の研究を始めた時は、誰もイネを「モデル」と発現は、朝方にピークを持つことが一般的で、それは、は呼んではいなかったし、当時、総説を書いて、イネ

Phy A 赤色光・近赤外光受容体を介した光信号伝達系

を単子葉植物の「モデル」にしようと呼びかけた時、が貢献していることが明らかとなった

27,28。これは、反応はかなり冷たいものであった 29。それは、二つに実験室でシロイヌナズナを栽培する際に相対的に近大別できて、「自分はシロイヌナズナで頑張る！」か、赤外光が弱い人工光源を使っての栽培が一般的だっ「イネはモデルではない、作物である。」であったのたことで起こった現象らしいが、自然界で起こっていだ。我々の提案に消極的な反応が多かったわけである

ることを知ることが生物学の基本にあるとすれば、室29。つまり、モデル系の理解が重要だというのは後付

内に閉じこもっての生物学に対する警鐘と受け取るけの概念なのである。話を光周性花成にだけ戻しても、こともできなくはない。なお、イネの Hd3a 遺伝子も我々が置かれた状況は基本一緒である。植物のゲノム

野外で朝型に発現するが、PhyA を要求しないことがや形態の進化分類から考えると、短日性と長日性の獲明らかになっているので、表現型が似ているから分子得は、進化の中で、色々な種に独立に起こったと考え機構も似ていると考えるのは安易すぎるようである。

られている。つまり、シロイヌナズナとイネで、すべ

さて、こういった研究の推移を改めて振りかえってみてが明らかになるわけではないのである。最近の研究

たうえで、ここで、改めて、我々、分子生物学者が置成果から、トマトが栽培化を受けた時に、FT 様遺伝

かれている現在の状況について考えてみたい。この数子が変化することで、中日性を獲得するに至ったこと

年で、どんな生物でも、ゲノム情報が比較的安価で手が分子遺伝学的に証明されているし 30、雑種強勢を示に入り、ゲノム編集技術を利用することで突然変異体

すトマトの F1 育種で、F1 品種内で、スーパードミナ

を高効率で迅速に作成できるようになった。この状況

ントな遺伝子（ヘテロな状態でのみ収量性を向上するを鑑みると、分子生物学における「モデル」を使った表現型が現れる遺伝子）として同定された遺伝子も研究が中心にある分子生物学の状況が終わりつつあSINGLE FLOWER TRUSS (SFT) と呼ばれる FT 様るのではと思えてくる。そして、むしろ、終わらせた遺伝子であった 31。このケースでは、SFT 遺伝子は、方がいいのではと思うのは私だけであろうか？小規

トマトの開花期を制御するだけでなく、花序形態にも模なスペースで、短い期間で、比較的簡単に、非常に大きな影響を与えるので、開花期遅延によるバイオマ

深いところまで解析ができ、かつ、遺伝学的な解析で

ス増大と花序の変化による収量減のバランスを取る

再現性の高い研究が推進できたということで、モデル

時間生物学Vol. 25, No. 1 (2019)23

図 4 日本のイネ品種に見られる開花期遺伝子の変異
ゆめぴりかといった北海道のイネ品種は、ghd7 変異が欠損型で、その変異に加えて、Hd1 か Hd2 か Hd5 遺伝子のどれかの変異が同時に起こっている。台湾の品種は、台湾の在来種から、hd1 と ehd1 変異をイントログレションで取り込んでいる。
東北や本州の品種は、Hd6 と Hd16 と Hd17 遺伝子の変異がいろいろな組み合わせで存在しているが、これらの遺伝子の相互作用の詳細はまだわかっていない。

仕組みで、SFT 遺伝子がスーパードミナントに働い

RFT1, Hd5/DTH8, Ghd7, Ehd1, Hd6, Hd16, Hd17,ていることが明らかになったのである。もう、モデル

そして, Hd18、これらの QTL 解析で同定された開花

系を理解することを目的にするのではなく、面白い現期遺伝子は、機能変化を起こす DNA 変異が塩基配列

象を、最新の技術を駆使して明らかにし尽くしていく、レベルで同定されて、栽培地域や作期の違いに応じて、そういった時代に、分子生物学・分子遺伝学は突入し多様な組み合わせを示す（図 4）。イネには、フロリゲたといえるのではないだろうか？

ンとして機能するかもしれない FT 様遺伝子が、ゲノムに 10 個近く存在するが、その中で、QTL として品

３．光周性花芽形成とイネの栽培地域の深い関係

種間・系統間で開花期を変える遺伝的作用が見出され日本にイネという作物が伝わったのは縄文時代にているのが、ここにあげた Hd3a と、ゲノム上、そのさかのぼるという説もあるが、水田跡の遺跡等を指標隣にある Rice Flowering Locus T 1(RFT1)である。

に考えると、弥生時代早期前半、今から、2500 年く

そして、この二つの遺伝子の機能を抑えるとイネが開らい前に、北九州に水田稲作文化が伝わったと考えら

花(出穂)しなくなることが既に報告されている 35。まれている 32。今から、7500 年くらい前には、長江下た、Hd3a は長日条件下の抑制が強く、日本における流域で大規模に水田稲作が始まっていたと考えられイネの開花期の決定により大きく寄与しているのはるので、日本に伝わるまでにかなりの時間を要したこ

RFT1 の方であることが明らかになっている 36, 37。日とになる 33。この北九州に入ってきたときのイネ品種

本を代表する品種であるコシヒカリを関東で栽培すは、現在の日本のイネ品種の主流を形成する温帯ジャ

ると、8 月の初めには開花するのだが、そのためには、

ポニカ亜種であったと考えられる。この 20 年間の間

夏至後 1 週間程度である 7 月の初旬には花芽形成がにイネの開花期（イネ科作物では、出穂を開花期の指始まっている必要がある。つまり、日本でイネが作物標にすることが多く、出穂期と呼ぶこともある）に影として成立するためには、長日条件でも発現を始める

響を与える QTL が多く同定され、その多くは、温帯

フロリゲン遺伝子が必要であり、RFT1 遺伝子がそのジャポニカ亜種のイネ品種内でも機能が変化していように挙動するのである。事実、RFT1 が壊れた系統

Hd1, Hd2/OsPRR37, Hd3a,を関東で栽培すると開花（出穂）がかなり遅くなり、る QTL 遺伝子である 34。

時間生物学
24

Vol. 25, No. 1 (2019)

作物として成立しない 36。温帯ジャポニカ品種で顕著

アリルがイントログレション（交配によるに遺伝子移に起こったイネ品種の開花特性の多様性や北進現象

入）により取り込まれたことで（図 4）、短日条件が長は、ここに示した QTL 変異が複雑に組み合さること

く続く亜熱帯の栽培地域でも、栄養生長期間を長く確で、起こった結果と考えることができる。この中で、保できる、多収性の新しいタイプの品種が育成できた

Hd2

39 は、シロイヌナズナでは概日時のである 42。このケースでは、これまで信じられてい計遺伝子として報告のある遺伝子のオーソログであた品種の来歴が間違っていた可能性が高く、ゲノム解り、Hd6 と Hd16 はカゼインカイネースをコードし、析が実は怖い解析であることを如実に示す一例とな

38 と

Hd17

限界日長の変化を起こすことが報告されている

40。

っている。

それ以外は、Hd3a や RFT1 フロリゲン遺伝子の転写

このように様々なイネ品種の栽培適地と光周性花を正に負に制御する DNA 結合ドメインを持つ転写因

芽形成の関係は非常に深いものがあり、歴史がそれを子である。これらの中で、北海道といった寒帯でのイ

証明してくれている。しかしながら、南方の古い品種

ネの商業栽培を可能にしたのが、Ghd7 遺伝子の変異に光周性が非常に強い品種が存在する生物学的意義

5 で、前述の赤毛や白髭といった東北で栽培されていはまだ明らかになっていない。一斉開花といった生態

た品種に存在していた変異である。最近の研究成果か学的な要素も視野に研究する必要があるのかもしれ

ら、光周性をほぼなくした品種を作るには、Ghd7 遺ない。

伝子の変異だけでは不十分で、Hd1, Hd2, Hd5 のう本稿の後半で、イネという種の中の開花期を決めて

ち、一つか二つの変異が組み合わさることで、開花期

いる多様性が品種の栽培域の大きな違いとして表れが日長変化の影響をほぼ受けない系統を育成できるているケースをいくつか紹介したが、この種内多様性

ことが明らかとなってきた（図 4）6, 41 。このように、を考えても、汎用性の高い、基礎・規範となる知識を

イネ品種の北進は、10 個強の QTL 遺伝子の複雑な組提供する「モデル」という概念の不十分さを感じるこ

み合わせにより、南北に長い日本列島の南から北までとができる。シロイヌナズナでは、「Col (コロンビア)」に適応できるイネ品種群が形成されたのである。コシと呼ばれるアクセション系統が、よく「モデル」としヒカリはブランド品種であり、それが理由で、広域栽て使われるし、キイロショウジョウバエでは、培されているともいえるが、コシヒカリの光周性がマ「Canton-S」 といった純系系統が使われるわけだが、イルドであることが広域栽培に適するための大切な

その系統の理解だけに拘れば、シロイヌナズナやキイ特徴である。加えて、一般的にイネで光周性を弱くす

ロショウジョウバエの種内多様性を無視してしまう

る変異は、温暖な南地域での極早生化を引き起こすのことになることを我々は覚えておく必要がある。生物で、単純に完全に光周性をなくせばいいというわけで学において、すべては、「リファレンス」なのではとはない。上述したように、イネの育種の歴史は北進の思うのは極端であろうか？もちろん、すべては、「ヒ歴史であるが、実は、かつて、明確に南下したことがトを知るために」という考えを否定はしないが、植物

一度だけ知られている。それは、台湾での食用イネ品の研究をしなくていいという人はさすがにいないで種の育種においてである。日本が台湾を統治していたあろうし、植物の中に、哺乳類に似た分子機構が存在時代、近代化による人口の増加により自国生産だけですることがニュースになったりすることはむしろ滑は賄いきれなくなったため、日本の政府は、台湾での稽と扱うべきなのではと考えてしまう。多様であるか

コメ生産を考えたが、日本の在来種を台湾で栽培する

らこそ、生物学は面白いのである。

と、植物体が小さいままで開花し品種として成立しなかったのである。そこで、約 20 年をかけて開発した

４．おわりにイネ品種が、蓬莱米と呼ばれるもので、その代表が、執筆を開始したときは、この総説の中で、野外で育台中 65 号と呼ばれる品種である。栄養成長期が長い

つ植物・作物の分子遺伝学に関しても書きたいと考えという性質を持ち、一年のほとんどが短日条件になるていた 43 が、スペースがなくなってしまった。またの

台湾での栽培でも、良食味で（当時の基準で）、収量機会を待つことにする。シロイヌナズナの PhyA 光受性のいい品種が生まれたのである。この品種の来歴を容体のケースにあるように、実験室重視の「モデル植見ると、神力と亀治という二つの在来日本イネ品種の物」解析には問題がありそうである。特に、農学研究

交配後代から選抜されたことになっているが、最近のに限っては、実験室内だけで通用する知見で終わって報告によると、実は収量性が低かった台湾のイネ在来は意味がない（植物工場は別かもしれないが）。

種が持っていた

時間生物学

Hd1 遺伝子と Ehd1 遺伝子の変異

今の大学に異動して 3 年になるが、今の組織は、こVol. 25, No. 1 (2019)25

(2013).

れまで自分が所属したすべての研究組織の中で、一番、インパクトファクター（IF）を気にしない（もしくは、

5.

Xue, W. et al.

Natural variation in Ghd7 is an

気にしないふりをする）研究組織である。農学部の研important regulator of heading date and yield

究分野は多岐にわたり、また、国内でのみ重要視され

potential in rice.
(2008).

る研究もあるわけで、考えてみれば当然なことなのであるが、あからさまに無視するのも極端であり、「モNat Genet. 40, 761-767

6.

Fujino, K., Obara, M., Ikegaya, T., & Tamura,

デル」と「リファレンス」の関係がここでも存在する

K. Genetic shift in local rice populations during

ように感じている。IF を無視すれば、当然、論文の数

rice breeding programs in the northern limit ofでの勝負になるわけであるが、それだけでは問題あり

rice cultivation in the world. Theor Appl Genet.

である。

128, 1739-1746 (2015).

先の時間生物学会で、修士課程で指導して頂いた堀

7.

Itoh, H., Nonoue, Y., Yano, M., & Izawa, T. A
pair of floral regulators sets critical day length

田凱樹先生の講演を拝聴する機会があった。数十年ぶりだったのでは思う。その中で、堀田先生が、恩師でfor Hd3a florigen expression in rice. Nat Genet.

ある江橋節郎先生（トロポニンと Ca2+の研究で著名）

42, 635-638 (2010).

との共著がないと話されていて驚いた。昔は、誰が著

8.

Matsuzaki, J., Kawahara, Y., & Izawa, T.

者になるかも、しっかりと貢献度に応じて関係者各自

Punctual transcriptional regulation by the rice

で決められていて、責任を持てない仕事には指導教員

circadian

でも名前を載せないということがしっかりと機能しconditions. Plant Cell 27, 633-648 (2015).

ていたんだと感慨深かった。これが当たり前であれば、

9.

clock

under

fluctuating

field

Putterill, J., Robson, F., Lee, K., Simon, R., &G.

TheCONSTANS gene of

ねつ造や不正は減るはずである。最近、”はじめに修Coupland,

士修了ありき”の発想なのであろうか、助教か、ポス

Arabidopsis promotes flowering and encodes a

ドクか、誰が手を動かした結果なのかを疑ってみたくprotein showing similarities to zinc finger

なる修士論文を審査することになったことがあり、日transcription factors. Cell 80, 847-857 (1995).

本の基礎研究の在り方を考え直さなければいけない

10. Kobayashi, Y., Kaya, H., Goto, K., Iwabuchi, M.,

時期に来ていることを思わずにはいられなかった。個& Araki, T. A pair of related genes with

人の貢献を正当に評価して論文発表しないのであれ

antagonistic roles in mediating flowering

ば、「第一著者」や「論文数」による個人評価は意味

signals. Science 286, 1960-1962 (1999).
11. Kardailsky, I. et al. Activation tagging of theをなくすわけである。
今回、基礎研究に関わりたいと思う若い学生に、単純に、前向きなモーティベーションを与えられるような、専門知識を前提としない、つまり、大衆受け（？）

floral inducer FT. Science 286, 1962-1965(1999).
12. Corbesier, L. et al.

FT protein movement

する科学総説が増えるといいなあと考え、本稿を執筆

contributes to long-distance signaling in floral

してみたが、さて、成功したであろうか？

induction of Arabidopsis. Science 316, 10301033 (2007).
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総説

魚類の産卵周期にみられる月を利用した時刻あわせ

竹村 明洋 1✉・福永 耕大 2・宇田川 伸吾 2・武方 宏樹 3・竹内 悠記 1
1: 琉球大学 理学部 海洋自然科学科
2: 琉球大学 理工学研究科 海洋環境学専攻

3: 琉球大学 研究推進機構 戦略的研究プロジェクトセンター
熱帯・亜熱帯域の沿岸域に広がるサンゴ礁に生息する魚類の多くは、繁殖活動や摂餌活動などの時刻あわせに月から得られる環境周期を利用する場合がある。特定の月相にあわせて産卵（月周性産卵）したり、満潮時刻付近にあわせて産卵（潮汐性産卵）したりすることで、成熟した雌雄が出会う機会を増やしたり、捕食者からの捕食圧を減らしたりすることにメリットがあると考えられている。これまでの研究によって、月周性産卵や潮汐性産卵の時刻あわせには、それぞれ月光の量的変化や水圧の変化が体内情報へと変換され、生殖内分泌軸が周期的に活性化することがわかってきた。
この総説では、魚類（アイゴ類、ハタ類、ベラ類）に見られる月周性産卵と潮汐性産卵の例を紹介しつつ、月を利用した魚類の産卵時刻あわせに関わる最近の研究の一端を紹介する。
１．はじめに月が地球に及ぼす環境周期は基本的には日周期か

日本人は古来より「月を愛でる」習慣を持つ。我々ら独立している（図１）。これは地球の太陽に対するは、「八月一五夜（旧暦 8 月 15 日）」に見える月を自転周期が 24 時間であるのに対し、月に対する自転

中秋の名月と呼び、秋の実りや収穫に感謝して月を眺

周期は月が公転する分やや長くなり、約 24.8 時間とめられる場所に置いた月見台にお供え物を飾る。明治なることに起因する。月が関連する環境変化として、時代以前の日本では、月の満ち欠けの繰り返しを基本

月の満ち欠けや潮の満ち引きがあげられる。潮の満ちとした太陰暦に太陽暦の要素を組み入れた太陰太陽

引きは主に地球と月の重心からの遠心力によって生暦を使っていたことから、月の周期性は生活の中心にみ出される。便宜上、他の要因をすべて無視すると、あった。月食や日食などの天体ショーはいまでもニュ

月側とその反対側の潮が引き上げられることで満潮ースになることから、今日でも月は魅力的な存在であとなり、地球上では約 12.4 時間周期で潮汐が起こる。

るが、人工照明の下で生活していると月が地球に及ぼ

また、遠心力は太陽と地球の重心にも発生しているた

す様々な影響や重要性は忘れ去られているようであめ、地球と太陽と月が直線上に並ぶときに潮汐の変動

る。

が大きい大潮となるが、太陽と月が直角になるときに自然の中で暮らす生物には、月が地球に及ぼす様々

その変動の小さい小潮となる。月と太陽の位置関係はな環境変化を、成長、摂餌、回遊、さらには繁殖の時

主に月の公転によって変化するため、大潮と小潮は月刻あわせに利用しているものがおり、彼らにとって月の公転周期の半分の約 14.8 日周期で繰り返される。

は個の生存と種の繁栄にとって欠かすことのできな

潮に関連する周期は、地形や気候、緯度の影響を大きいものとなっている場合がある。中でも、熱帯域に起く受け、地域によっては潮汐周期が約 24.8 時間であ源をもつ生物には月を利用した時刻あわせを行ってったり、小潮の時は潮汐が起こらなかったりする場合いるものが多い。これは、この地域の日長や温度の変がある 3。

動が、温帯域から極域のそれらに比べて大きくなく、生き物が示す、特定の月相にあわせて約 29.5 日間

結果として月から得られる規則正しい変化が相対的

隔 で 繰 り 返 さ れ る 周 期 性 を 月 周 リ ズ ム （ lunarに大きくなるために、熱帯域に生息中心をもつ生物にrhythm）、大潮や小潮などにあわせて約 14.8 日間隔

とって利用価値の高い情報源となっているためと説で繰り返される周期性を半月周リズム（semi-lunar

明されている 1,2。

rhythm）、そして満潮や干潮にあわせて約 12.4 時間✉takemura@sci.u-ryukyu.ac.jp
時間生物学Vol. 25, No. 1 (2019)29

図１ 月と潮汐の関係性。
（A）月が公転しているため、地球の月に対する自転周期は約24.8 時間周期となる。
（B）潮汐は主に月と地球の重心からの遠心力によって生み出されるため、12.4 時間周期で繰り返される。
（C）太陽と月の位置関係によって潮汐の大きさが変化し、大潮と小潮が約 14.8 日周期で繰り返される。

間 隔 で 繰 り 返 さ れ る 周 期 性 を 潮 汐 リ ズ ム （ tidal様の手法でアイゴ科魚類の卵発達の変化を調べると、

rhythm）と呼ぶ。これらの周期性が恒常条件下で繰

アミアイゴ（Siganus spinus）やシモフリアイゴ（S.

り返された場合、ぞれぞれ概月リズム（circalunar

fuscescens ）では新月付近に 6,7 、ハナアイゴ（ S.

rhythm）、概半月リズム（circasemilunar rhythm）、

argenteus）では下弦の月付近（満月から 7 日目付近）

そして概潮汐リズム（circatidal rhythm）と呼ぶに 8、そしてゴマアイゴ（S. guttatus）では上弦の月2。

これまでのところ、月に関係する生物時計を駆動する付近（新月から 7 日目付近）に 9、それぞれ産卵を繰

特定の遺伝子群は脊椎動物では同定されていない。一り返すことが判明した。近縁種で産卵月相が異なって方、造礁サンゴのハイマツミドリイシや複数の魚類にいるのは、同所的に生息する種の生殖に時間的隔離がおいて、概日時計の構成遺伝子群の月周性産卵への関起こっていると考えられている 1,2。

与が疑われている 4。月に関わる生物の周期性は時間

月周性産卵リズムを示す魚類の視床下部―脳下垂

生物学的な視点から興味がもたれるが、概日時計の分体―生殖腺軸（HPG 軸）から分泌されるホルモン類も子基盤の解明に比して非常に遅れているのが現状で月周変動している。すなわち、ゴマアイゴの卵巣片をある。

ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）存在下で生体外培

2005 年に筆者らは本誌にサンゴ礁魚類の産卵同調養し、培養液中に分泌されるステロイドホルモンを測現象にみられる月周リズムと半月周リズムについて定した結果、新月付近では estradiol-17（E2）の産紹介した。この総説では主に生理機構を中心に、サン

生が、そして上弦の月付近では 17,20-dihydroxy-4-

ゴ礁魚類の月周性産卵リズムと潮汐性産卵リズムに

pregnen-3-one（DHP）の産生がそれぞれ高まっていかかわる我々の研究成果を織り交ぜつつ、魚類におけることが判明した 10。この結果は、脳下垂体から分泌る月を利用した時刻あわせについて概説する。

される生殖腺刺激ホルモンの影響で、新月付近ではE2 が肝臓における卵黄蛋白前駆物質（ビテロジェニ

２．月周性産卵リズムン）の合成を活性化して卵母細胞での卵黄の蓄積が進

魚類の産卵に月周リズムがみられるかどうかを判行すると考えられる。また上弦の月付近では DHP が断するには生殖腺（卵巣）の組織学的観察は有効であ誘導する卵母細胞の最終成熟が進行していることがる。月相にあわせて毎週採集した魚の卵巣内の卵母細考えられる。カンモンハタを用いて間脳で発現する生胞の有無と排卵後濾胞の存在を調べると、ハタ科魚類

殖腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH1）遺伝子とのカンモンハタ（Epinephelus merra）の卵巣では、脳下垂体で発現する生殖腺刺激ホルモンのサブユニ

新月から満月に向けて卵黄形成途上の卵母細胞が確

ット（FSHと LH）遺伝子を測定した結果、いずれ認できるのに対し、下弦の月では未熟な卵母細胞と排の発現も月周リズムを示した 11。以上の結果は、月周

卵後濾胞のみ確認できる。この卵発達と産卵の周期が性産卵リズムは、HPG 軸よりも上流のカスケードが産卵期間中繰り返されるため、カンモンハタは満月付

月相の情報を処理し、ホルモン産生を周期的に刺激す

近で産卵する月周リズムを有することが分かる 5。同ることで生み出されていることを示している 11。

時間生物学
30

Vol. 25, No. 1 (2019)月周リズムを示す魚たちは月から得られるどのよ

夜間の光（月光）の受容が月周性の発動に関連する

うな環境刺激を時刻あわせに利用しているのだろう

ことから、時計遺伝子が月周リズムに関与するかを調か。ゴマアイゴを人工月光（新月や満月）条件で飼育べてみた。ゴマアイゴの脳で発現している時計遺伝子したところ、恒常新月条件と同満月条件で産卵月相のとして 2 種の Bmal、2 種の Clock、4 種の Per、およ

4 週間前から飼育した場合には産卵が起こらなかっび 4 種の Cry が確認されている 16。これらのうち、た 12。一方、これらの条件で 2 週間前から飼育した場

Per と Cry の一部の発現が、自然条件で飼育している

合、恒常新月条件でのみ産卵が確認できた。これらのゴマアイゴの間脳において月周リズムを示すことが結果は、夜間の光量の変化が月周リズムに影響を与え

明らかとなっている。とりわけ、Cry3 は明確な日周ている可能性を示す 13。また、多くの脊椎動物と同じリズムは示さないものの、その発現が新月付近で高くく、ゴマアイゴの血中メラトニン量は、昼間に低く夜満月付近で低くなる明瞭な月周リズムを示す（図２）

間に高くなる明確な日周リズムを示す 12。興味深いこ

16,17,18。このとに、暗黒状態で飼育したゴマアイゴを深夜に満月光

月光の無い恒常新月条件においても維持されるが 17、に曝露すると、血中メラトニン量は減少した 12。同様

2 カ月間、恒常新月条件で飼育すると消失する。前述に、生体外培養した松果体を満月光に曝露した場合にの飼育実験において、ゴマアイゴが 2 週間を超える恒も、培養液中に分泌されるメラトニン量が減少した 13。

常新月条件では産卵しないことも考慮すると、ゴマア

さらに、月光曝露したゴマアイゴの松果体内のメラト

イゴの月周性産卵リズムは砂時計型のタイマーによニン受容体発現量も減少した 14。メラトニンが多くのって生み出されており、Cry3 がその状態変数かアウ

魚類の生殖に関与することをふまえると 15、ゴマアイ

トプットとして組み込まれていると考えられる（図ゴの松果体が月光の情報から月相を読み取り、メラト３）。また、Cry3 の発現が、1 晩のみ人工月光を与え

ニンを介して産卵の月周リズムに変換している可能ても影響しないことから 16、この砂時計型タイマーは性が考えられる。松果体がメラトニン分泌量を調節す

一定期間の連続した月夜によって駆動するのだろう。

Cry3 の月周リズムは、新月から 2 週間、ることで、HPG 軸のホルモン合成や分泌を制御しているのかもしれない。

３．潮汐性産卵リズム
沖縄周辺の潮汐周期は約 12.4 時間なので、潮の干満は毎日 50 分ずつ遅れてくることになる。そのため、魚の採集を数日おきに同時刻におこなうと、干潮、上げ潮、満潮、そして下げ潮の時刻の魚の生殖腺の状態を把握することができる。沖縄のサンゴ礁における普通 種 で あ る ミ ツ ボ シ キ ュ ウ セ ン （ Halichoeres

trimaculatus）の雌を数日おきに午前 9 時に採集し、卵巣の発達を組織学的に観察した結果、干潮付近では卵黄形成盛期にまで発達した卵母細胞と成熟を開始
図２ ゴマアイゴの月周性産卵の時刻合わせに関する砂時計型
タイマー仮説。自然光条件では産卵期前の月光の量的変化によって砂時計型タイマーが駆動すると考えられる。Cry3 は砂時計
型タイマーの状態変数もしくはそのアウトプットとして機能していると考えられる。

した卵母細胞（核移動期）が確認できた 19。上げ潮付
近でも成熟期の卵母細胞が観察できたが、満潮付近では排卵後濾胞と卵黄形成初期の未成熟の卵母細胞のみが認められるだけであった。次いで、採集する潮を

図３ 短期月光遮断（A）を行った場合と長期月光遮断（B）における Cry3 の変動。産卵期における Cry3 の変動は、産卵期前における長期の月光操作によって影響をうける。

時間生物学

Vol. 25, No. 1 (2019)31

満潮に固定し、様々な時刻に魚を採集した結果、卵巣ムに重要な働きを持つことが考えられるが、これらの発達は午前中の満潮時刻（9：00）にピークを示すこ遺伝子が潮汐性の産卵リズムに関わっているのかにとが判明した。この結果は、ミツボシキュウセンはほ

ついては現在不明である。

ぼ毎日産卵するが、午前中の満潮時刻にあわせて産卵

ドーパミンは魚類において生殖腺刺激ホルモン放していることを示している 19。多くの熱帯性のベラ類出抑制因子として働き、脳下垂体からの生殖腺刺激ホ

は潜砂行動を伴う明確な日周活動を行うことが知ら

ルモンの分泌を抑制する場合がある。ボラ（ Mugil

れており、日の出時刻にあわせて砂から出てきて摂餌

cephalus）では、Domperidone（ドーパミンの拮抗剤）

や生殖を活発に行うが、日の入り時刻が近づくと砂にの単独投与もしくは生殖腺刺激ホルモン放出ホルモ

潜ってしまう 20,21。ハワイで多く見られるベラ科魚類

ンアナログとの併用投与することで、卵形成や産卵が（Thalassoma duperrey）でも満潮時刻にあわせた毎促進されることが報告されている 25。また、ルリスズ

日産卵が見られるが、この種の産卵時刻は満潮時刻に

メ ダ イ （ Chrysiptera cyanea ） で は 、 1-methyl-4-

あわせて毎日ほぼ 50 分ずつ遅れてくる。潜砂時刻がphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine（MPTP）で処理

迫ってくる夕方には満潮でも産卵せず、翌朝の満潮付すると、脳内ドーパミンやドーパミン代謝物（3,4-

近に砂から出てきて産卵することが報告されている

dihydroxyphenylacetic acid；DOPAC）の量、ならび

22,23。このようなことから、ベラ類の産卵にみられるにドーパミン代謝率（DA/DOPAC）が減少すると共潮汐リズムは潜砂等の活動にみられる日周リズムとに、人為的に退縮させた生殖腺が再発達した 26。ミツ密接に関連している可能性がある 2。

ボシキュウセンに水深 3ｍの水圧を 3 時間もしくは 6

ミ ツ ボ シ キ ュ ウ セ ン の 時 計 遺 伝 子 （ wPer1 と時間付加し、脳内のドーパミン量及び DOPAC 量を

wPer2 ）をクローニングし、脳と胸鰭における両時測定した結果、水圧を付加した魚のドーパミン代謝率計遺伝子の発現変動と日周活動との関連を調べた。明が減少した 26。さらに、水圧を付加した魚の卵巣片を暗条件（LD=12:12）で飼育したミツボシキュウセン

hCG の存在下で培養した結果、成熟誘起ステロイドの wPer1 は明期開始前に、そして wPer2 は明期開始

ホ ル モ ン （ DHP や 17, 20, 21-trihydroxy-4-

後にそれぞれピークを示した。恒暗（DD）条件下でpregnen-3-one）の産生量が増加した 28。水圧はドー飼育したミツボシキュウセンでは、wPer1 の発現はパミン代謝率の変動を介して HPG 軸からのホルモン

概日変動を示したのに対し、wPer2 の発現は変動し分泌を調節している可能性がある。

なくなった。ミツボシキュウセンの活動を DD 条件下

脳内ドーパミン量と DOPAC 量の日内変動を測定で観察すると、潜砂を含む日周性の活動リズムを示す

した結果、ドーパミン代謝率が明期に高く暗期に低くが、砂から出てくる時間は毎日少しずつ遅れてくる。

なった 27。さらに、メラトニンを投与することにより、それに合わせて wPer1 の発現ピークも毎日遅れた。

ドーパミン代謝率は減少した 27。以上の結果から、脳一方、wPer2 の発現は DD 条件下では抑制されたが、内ドーパミン代謝率は水圧の影響にある潮汐周期とLD 条件に戻すと、明期開始後にその発現が上昇した

メラトニンの影響にある日周期の両方に応じて変化24。このように、

wPer1 と wPer2 は本種の日周リズを繰り返すと考えられる（図４）。

図４ ミツボシキュウセンの日周活動と潮汐性産卵の関係性。日の入り前に潜砂し、砂中で定位している時に水圧変化を受けた
場合には脳内ドーパミン代謝率が変化し、生殖内分泌軸が活性化されることで卵母細胞の成熟が開始して排卵に至る。日の出時
刻にあわせて砂から出てきて、満潮付近で産卵を行う。

時間生物学
32

Vol. 25, No. 1 (2019)

図５ ミツボシキュウセンの潮汐性産卵の制御機構の仮説。産卵のタイミングを（●）で示す。
（A）潮汐刺激が無い場合：メラトニン（Mel）の増加に伴い、脳内ドーパミン代謝率（DOPAC/DA）が低下し、生殖内分泌軸が活性化する。そのため毎日決まった時間に産卵する。
（B）夜の前半に満潮が来る場合：水圧変化によって脳内ドーパミン代謝率が低下し、生殖内分泌軸が活性化する。そのため、潮汐性の産卵が行われる。
（C）夜の後半に満潮が来る場合：日周性の脳内ドーパミン代謝率が優先されるため、潮汐性の産卵を示さず、毎日決まった時間に産卵する。

ミツボシキュウセンの潮汐性産卵リズムの時刻あ以上の仮説に基づくと、熱帯性のベラ類にみられる

わせに関しては、以下の様な説明ができると思われる

潮汐性の産卵リズムは、魚が潜砂した場所の環境条件（図５）。

（水温や深さ）や潮汐条件（小潮や大潮などの水圧条① ミツボシキュウセンは日没前に潜砂する。

件）の影響を大きく受けることが予想される。

② 潜砂開始とともに血中メラトニン量は増加し始める。メラトニンの影響により日周期に対応して
脳内ドーパミン代謝率が変化する。

４．おわりに
我々は、沖縄のサンゴ礁海域に生息するゴマアイゴ、③ 潜砂中には潮汐変動にともなう水圧変化をうけ、カンモンハタ、さらにはミツボシキュウセンを実験対潮汐周期に対応して脳内ドーパミン代謝率が変象種として用い、熱帯性魚類の生殖現象にみられる月化する。

周リズムや潮汐リズムの時刻あわせの解明を試みて④ 満潮が夜の前半に来る場合、潮汐性の水圧の影響いる。これまでの研究は、月周リズムの時刻あわせにが日周性のメラトニンの影響より先に起こる。そ

夜間光の量的変動が関与した時計遺伝子の発現変化のため潮汐性の脳内ドーパミン代謝率の低下にが重要であること、また潮汐リズムの時刻あわせは概よって HPG 軸が刺激され、卵黄形成以降の卵成日時計の制御下にある行動と潜砂環境との相互関係

熟過程を開始し、半日ほどかけて卵成熟を完了すが重要であることを明らかにしている。

る。その結果、産卵が午前中の満潮付近に行われ近年、月に関連した生物リズムの生理機構研究が無脊椎動物において盛んになりつつある。歩行活動に明る。
⑤ 満潮が夜の後半に来る場合、日周性のメラトニン

瞭な概潮汐リズムを示すマングローブスズが潮汐性の水圧より先に影響する。そのため日周（ Apteronemobius asahinai ）では、時計遺伝子の性の脳内ドーパミン代謝率の低下によって HPG

RNAi や概日時計を司る脳領域である視葉の除去が軸が刺激され、卵成熟が開始し、半日ほどかけて

概潮汐リズムに影響しないことから、これらが概潮汐

卵成熟を完了する。その結果、正午頃には産卵をリズムに重要でないことが示されている 29。また、甲終えるため、産卵に潮汐性が反映されない。

殻類のスナホリムシの一種（Eurydice pulchra）においても、時計遺伝子の RNAi が概潮汐リズムに影響し

時間生物学

Vol. 25, No. 1 (2019)33

ないことが確認されている 30。生殖行動に明瞭な概月

rabbitfish Siganus spinus (Linnaeus) aroundリ ズ ム を 示 す イ ソ ツ ル ヒ ゲ ゴ カ イ （ Platynereis

the Ryukyus. Fisheries Sci. 67, 888-893 (2001).

dumerilii）では、時計遺伝子が概月リズムには関与し

8.

Rahman, M.S., Takemura, A., Park, Y.J. &ない可能性が示されている 31。イソツルヒゲゴカイでTakano, K. Lunar cycle in the reproductive

は、ゲノム編集の手法も確立されており 32、概月リズ

activity in the forktail rabbitfish. Fish Physiol.

ムを生み出す時計の実体に迫る研究成果が期待されBiochem. 28, 443-444 (2003).

る。また、羽化に概半月周リズムを示すウミユスリカ

9.

Rahman, M.S., Takemura, A. & Takano, K.

の一種（Clunio marinus）では、羽化の日周リズムに

Correlation between plasma steroid hormones

関して、量的形質遺伝子座解析から羽化時刻の地域系

and vitellogenin profiles and lunar periodicity

統間の違いの原因となる遺伝子の候補が明らかにな

in the female golden rabbitfish, Siganusっている 33。同様の手法で概半月周リズムに関与する

guttatus (Bloch). Comp. Biochem. Physiol. B

遺伝子を探索することも不可能ではないだろう。月が127, 113-122 (2000).

関係する環境周期に対し概日時計のように普遍的な10. Rahman, M.S., Takemura, A. & Takano, K.
synchronization

in

of

vitro

生理機構が存在するのか、今後、比較研究によって明Lunarらかにされることが期待される。

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tools for the marine annelid Platynereis dumerilii.

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時間生物学

circadian and circalunar timing adaptations
in a midge. Nature 540, 69-73 (2016).

Vol. 25, No. 1 (2019)35

総説

石森國臣論文現代語訳～睡眠物質研究の原典～

小林 里帆・粂 和彦✉
名古屋市立大学 薬学部・大学院薬学研究科
睡眠物質が覚醒中に増加することで睡眠が生じ、睡1.

Kubota, K. Kuniomi Ishimori and the first

眠中に減少するという睡眠物質による睡眠制御の考

discovery of sleep-inducing substances in the

え方は、現在の睡眠研究においても基盤となっている。

brain. Neurosci. Res. 6, 497–518 (1989).

これを実験的に証明しようとした研究が、100 年以上

2.

Ding, F. et al. Changes in the composition of

前に日本の愛知県立医学専門学校（現在の名古屋大学

brain interstitial ions control the sleep-wake医学部）の石森國臣らによって行われた。この研究は、

cycle. Science 352, 550–5 (2016).

日本語のみで発表されたため、その後、同様の研究を
1913 年に行ったフランスの Pieron らが世界でも最以下、現代語訳。< > 内は、現代語訳者による註。

初と考えられていたが、このことに気づいた久保田競により、石森らの研究は英訳され、さらに石森の研究者としてのプロファイルとともに英文で発表された 1。
この英語訳は素晴らしいものだが、石森の業績を身

東京医学会雑誌第 23 号第 8 号

429-457(1909 年、明治 42 年)

近にするためには、日本語で簡単に読めることが好ましい。しかし、原文は明治時代の古文で、現代の私た

不眠動物の脳質中に証明した催眠性物質 (睡眠の真因)

ちには簡単に読むことが難しい。そこで、今回、石森

愛知県立医学専門学校生理医化学教室

石森 國臣

論文を現代語に訳して紹介することとした。実験結果
そのものは、今の科学の水準から考えれば稚拙で、動睡眠の原因は、脳髄<中枢神経>とりわけ大脳の疲

物実験もサンプル数が少なく、統計的有意差があるか

労にあることは、万人の共通認識である。しかし、疲疑問をいだく部分もある。しかし、導入部では、今か労がどのように睡眠を引き起こすのか つまり「睡眠ら 100 年前という DNA の構造も解明されておらず、の直接の原因は何か」という疑問に関し、古くから現脳波計測もなかった時代に、生理学者や生化学者が、在まで、医者は、自分が日々出くわす難治性の不眠症

睡眠という現象をどうとらえていたか、また、石森が、の生理的根拠に基づいた確実な治療法を発見するた

いかに科学的発想から、この実験を行ったかがわかり、めに、また、哲学者は、精神とは何かを深く究めるた

非常に興味深く、現在でも読む価値が充分にあると考めには睡眠の成因の知識が必要と考えるため、あらゆ

えられる。また、断眠犬と正常犬の脳内物質を比較しる手段を使って研究を重ねてきたが、誰もが様々な説た実験ではその液性（pH）が異なり断眠で酸性になを唱えるも、その傾向をまとめれば全て想像説<推測ることを指摘しており、これは 100 年以上経った>であり、確固たる実験に基づいた定説は存在しない。

2016 年になって Nedergaard らのグループにより、睡眠の原因に対して、現在、我々が把握している多覚醒中には脳脊髄液の pH が下がり、さらにイオン組数の説の中で、最も推測から遠く、かつ有望なものは、成が変化することも証明された 2。

化学的根拠に基づいたもので、さらに、次の 2 つに分

なお、紙幅の都合で、本誌上では、論文の現代語訳けられる。

の本文の一部のみとして、残りを省略するが、全文と、さらに原文を、インターネット上の PDF ファイルで提供するので、是非、ご覧頂きたい。

１．脳質内の酸素欠乏に、<睡眠の>原因を求めるもの
既に Alex v. Humbolt (1) によって提唱されて、Job.
E. v. Purkinje (2) もこの説を支持し、「睡眠状態は血✉kume@phar.nagoya-cu.ac.jp
時間生物学
36

Vol. 25, No. 1 (2019)

液中の酸素が減少する現象」としている。E. Pfliiger

れたが、結果はそれぞれ異なるものであり、その真実(3) はこの説を押し広げて、次のように説明している。

を証明するものではなかった。

元来、人間の脳質を組成する物質は絶えず化学的に分同じくこの説を推奨し、しかしこの現象を他のもの解され、炭酸を生み出している。これはとても急速で、で説明しようと試みたのが、J. Hensel (7)、Lahusen

爆発的な反応を生じ、それらが諸方に波状の振動を起(8)らである。Hensel 氏は覚醒時に生成される複数のこすことで、波に触媒された物質がさらなる分解反応

不燃性の灰分が神経末に蓄積して機械的な影響を及を起こす。この現象は脳質への多くの感覚刺激によりぼし、レシチン燃焼度を減弱させ、睡眠状態を引き起増加するため、覚醒時にピーク状態となる。しかし、こす、と証明した。睡眠の本質は(1)レシチン燃焼が弱

これらが続くと、次第に脳質内の酸素量が欠乏していまり、(2)炭酸や水、その他の燃焼産物を排除し、(3)レ

くため、炭酸生成反応、つまり、反応を誘導する波状

シチン新生が再び起こるという 3 段階で引き起こさ振動が弱まると考えられる。意識を次第に弱め、睡眠れるというものである。Lahusen 氏によると、我々が状態を誘起することで、各種感覚器官の外部からの感覚醒している時、すなわち神経中枢器官の興奮時には、覚刺激を断絶し、酸素量の回復を待つことを目的とし一種の有毒素を生じ、これが神経中枢器官に麻酔的にて、睡眠に至る。睡眠中に、脳質の酸素量を増加すれ作用して同時に一種の退行変性物を産生し、これが睡ば再び、炭酸の分解反応が開始され覚醒状態へと移行

眠を引き起こす。Lahusen 氏以外の Errera (9) 、する。E. Pfliiger 氏はこの説の証明のためにカエルをDubois (10) 、Berger u. Loeweg (11) 、Bugnion (12)、用いて実験を行った。その結果、酸素を断絶した場合、D. Querton (13)氏らもまた、覚醒時の酸性物質の一カエルに傾眠症状を引き起こし、瀕死状態となったが、種が中毒性を示すという結論に至ってはいるそうだ

酸素を供給し続けると、何の変化も見られないというが、これらの原著を読んではいないので、彼らの主張ことがわかった。

を説明することはできない。
以上の説は、皆すでに卓越した論拠を所有するといえども、多少の思弁的性質を離れることのできないも

２．覚醒中に脳質・体内で作られた物質が脳に対してのばかりであるが、実験上の確証を得ようとする私は催眠作用を示す

これに対して批評を試みることを省いて、下記実験を

この説は Obersteiner (4)によって初めて提唱され、次のように説明している。

持ってして、これらの説明の是非にできる限り応えようとする。

筋肉の収縮時には乳酸クレアチンの様な疲労物質が生じ、筋質に作用することが疲労の原因となること

私は、物質の本質がわからない時は、まずその物質と同じ原理で、脳では覚醒時の様々な感覚刺激によりそのものに対しての研究を行う必要があるのと同様

疲労物質を生じ、それらが催眠作用を示す。また、筋に、器官（効果器のほうが分かりやすい？）に発生す

肉が安静にすることで蓄積した疲労物質を血行による現象の原因・本質の研究にはその器官そのものに対り排泄し、正常状態への回復を計るのと同じく、睡眠

して何か物質や現象を与えるという実験は欠かせな

時も覚醒時に蓄積した睡眠物質を血行により排泄す

いと考える。私の興味である睡眠という現象に関してることで、覚醒状態への移行を促進する。Obersteinerもまた同じであるべきである。睡眠を誘発している器氏はこれらの化学的根拠として興奮状態での神経線

官は脳質である。それならば睡眠発現の原因を、まず維が酸性の反応を表し、中枢神経系の最も主要部位と脳に求めるべきである。しかし今までの睡眠研究の中言われている灰白質も同様に酸性を示すことを挙げ

で直接脳に対して実験を行うものはなかった。これまている。Obersteiner 氏のこの仮説を実際に試みたのでは自己の想像に求めるか、そうでなければ、他の器が、Preyer (5)氏である。氏の実験報告によると、乳官に起こった現象と重ねて脳でもそうであると説明

酸ナトリウム飽和溶液を人間、動物にそれぞれ皮下注をしてきたが、真実に怪しむことである。脳質のよう射、もしくは胃内で大量摂取させたところ、常に疲労な器官は理化学的構造についても、またその機能にお性の催眠状態を起こし、ついには睡眠状態と何ら差異いても奥深く奇妙であり、特に睡眠のような未だそののない状態になった。また、直接乳酸を与えるだけで性質が詳しく明らかではない現象に対する原因を求はなく、腸内に飽和砂糖水を与え酸性物質を体内で増めることは、到底なし得ることのできないというよう加させても同様の結果が起こった。しかし、Preyer 氏

な先入観は、多くの人の考えの中心になっているが、の実験は当時多くの研究者によって再現実験が行わこれこそが実証を躊躇わせるものである。

時間生物学

Vol. 25, No. 1 (2019)37本来、生物化学上の理論によれば、体を構成する各言うことができる。しかし、我々の知りたいと思って

種器官に現れる幾つかの生理現象は、その器官の内部いる覚醒時ならびに睡眠時における脳質構造の差を、で起きた科学現象と相伴うものであり、各器官に生じ同一動物の同一中枢器官において究めようとするのる現象が変化した場合はその内部での化学現象の変は、とても困難であるため、他の順当な方法を選ぶ必化が相伴う。つまり、ある変化を生じた器官の変化前要があり、私はこの不可避な問題を補いたいと、様々

後の化学構造を比較すれば、必ず変化がある。もしそな苦慮の結果、ついに同じ親、同じ生年月日で、また、の差を証明し、またその差を生む物質の性状について

生後年数がさほど経っていない動物

知れば、これをもって現象の変化に由来する動因を追実験に用いることを決定した。このような場合の動物究できる。

においては、その親や生年月日が異なっている点を考とりわけ犬を

今話題を戻して、我々の睡眠状態について考えると、慮する必要がなく、また老熟しているものを使用した

睡眠は、覚醒に対応する生活現象であり、その両者が、時に比べれば、その個体間に存在する差は極めて少な

ともに中枢器官で発生する。

いものであると考えている。

そこで、睡眠状態と覚醒状態の脳質を比較してそのまた、さらに考える必要があることは、睡眠ならび間に一定の化学的な差を認め、睡眠発因に対して正当に覚醒状態において試験動物から、その脳質を摘出す

な一定の推測を下し、また更に、その差を引き起こするタイミングである。人間のような両状態の発現が常物質の性状を調べ、これを動物に与えて睡眠様状態をに一定であるものにおいては随意にタイミングの良誘起することが可能であれば、睡眠状態に対する原因

い時を得られるが、睡眠覚醒に定まりのない動物におの研究はもはや到達したと言える。

いては、到底このタイミングの選択は望んだものでは

私は長い間、この方針に従って実験を行うことを最も肝心なこととして捉えてきた。

ない。私は、まずこの問題を解決するために、随意に睡眠ならびに覚醒状態である犬の脳質を、睡眠状態に

しかし、その一方で、現在のような不完全な脳科学

おける、催眠性の要因を有さないものとし、また、数の知識をもってその理想を貫きとおすのは極めて困

日間不眠状態においた犬の脳質を覚醒状態における、難であり、万が一幸いなことに睡眠及び覚醒状態にお

催眠性要因を有するものとし、両種の脳質を全く同じける大脳の化学的な差を証明することが出来たとし方法の元で処置し、これらの化学的成分の差を検証すても、その差が果たしてどんな物質によるものなのかることとした。

を研究することは、1 日の仕事では到底達成しえないことであると恐れている。また、私がこの研究を施行★これ以後の実験手法は、省略する

するにあたり、精細な方向性は全く定まっておらず、この研究を遂行することを躊躇していたが、3 年前
明治 40 年の初夏、幸いなことに多数の同志を得、彼【実験成績】

らに多大に助けてもらい、ついに、次に述べる実験を

私の実験は二部構成であり、一部は、浸出成分の比行うこととなった。今ここに同志諸君の名前を紹介し、較検査、ならびに浸出物質による動物試験を行い、二長期におよぶ研究に対する感謝を表したいと思う。

部では主に、浸出物質による動物試験ならびに催眠物質の分離を試みた。

（ここに共同研究者 27 名前の記載があるが、省略する）

第一部の実験は、明治 40 年 7 月に開始し、実験動物として 5 対 10 頭の幼犬を用い、各対のうち半分、
つまり(イ)から(ホ)の 5 頭は随意に睡眠を取り、他の半分、つまり(い)から(ほ)の 5 頭は不眠状態に置き、【実験方法】
生後同じ年月を経た、同種の動物の同種の器官の化

その脳質を検査し、次に列挙する結果を得た。

学的構造においても、やはり個体面での差を避けるこ

ただしそれぞれのカタカナの幼犬はひらがなの幼とは出来ず、同種動物の同種器官が互いに異なる時

犬と対になっており同生年月日同腹から誕生した幼（睡眠・覚醒時）に証明できる構造上の差を断定する犬である。

ことが求められる。これより、この研究は、同一動物から、構造の差を示す器官を、色々な機能時に分けて採取し、比較試験を行うのが最も確証を得たる処置と

時間生物学
38

Vol. 25, No. 1 (2019)

(イ)明治 40 年 3 月上旬
2830g

生誕日
体重

明治 40 年 7 月 16 日
52.5g
極弱酸性
18.6373g(い)(イ)と同一日
2860g(実験開始時)
2810g(死亡直前)
112 時間
7 月 16 日午後 5 時〜7 月 21 日午前 9 時
明治 40 年 7 月 21 日午前 9 時
57g
弱酸性18.982g

1.2510g
0.0845g0.6294g0.1760g
0.1555g1.6210g1.2030g
0.1358g0.6588g
0.1923g
0.0628g1.8080g

78.9272g
21.0728g

78.6129g
21.3871g

0.4534g
10.1433g
0.9444g
0.8344g
8.6973g0.7154g9.8030g
1.0131g
0.3308g9.5248g

不眠時間数

死亡日
脳重
脳質反応
検査用脳質
アルコール浸出物
エーテル可溶分
エーテル不溶分
エーテル浸出物
熱アルコール浸出物
熱水浸出物
不溶物
百分改算数
水分
固形分
内
アルコール浸出物
エーテル浸出熱アルコール浸出物
熱水浸出物
不溶物

★以下、(ロ) (ハ) (二) (ホ) と (ろ) (は) (に) (ほ) の組み合わせの結果は省略する。
以上、列挙した各脳質成分の量を睡眠時ならびに不眠時に分けて類表した(百分数)
睡眠時脳質
(イ)
(ロ)
(ハ)
(二)
水分
78.9272g
79.1942g
79.9023g
81.8587g
固形分
21.0728g
20.8054g
20.0977g
18.1413g
アルコール浸出物
0.4534g
1.1749g
0.7174g0.7905g
エーテル浸出10.1433g
9.3805g9.0724g
7.1342g
熱アルコール浸出物
0.9444g0.6886g
0.8925g0.2295g
熱水浸出物
0.8344g
1.0511g0.9959g2.7439g
不溶物
8.6973g8.5103g8.4195g7.2432g
不眠時脳質
水分
固形分
アルコール浸出物
エーテル浸出熱アルコール浸出物
熱水浸出物
不溶物

(い)
78.6129g
21.3871g
0.7154g9.8030g
1.0131g
0.3308g9.5248g(ろ)78.6893g
21.3107g
0.5814g
9.7476g0.9339g0.3491g
9.6987g(は)79.6016g
20.3984g
0.6141g
9.2977g
1.1368g
1.1898g8.1600g(に)83.2170g
16.7830g
0.7748g
7.1007g
0.3329g
0.8680g7.7066g(ホ)
83.1225g
16.8775g
1.4362g6.3789g0.2981g
1.0715g
7.2928g(ほ)0.6936g7.3188g
0.3307g0.8806g(表の一部を省略)

時間生物学

Vol. 25, No. 1 (2019)39

今この表より、水分の量は、(い)(ろ)(は)は、各相対

かせようとすると歩調はよろめき、部屋の隅や机の下相手の(イ)(ロ)(ハ)に劣るも、(に)は(二)に勝り、固形分に逃げ、また放した状態ではすぐに目を閉じて頭を垂の量は同じだった。水分量と反対に、アルコール浸出

れて、しまいに床の上に崩れ睡眠状態に陥った。体勢

物の量は、(い)は(イ)に勝るも(ろ)(は)(に)(ほ)は、も、すべて人が睡眠状態と確信する状態となり、これ(ロ )(ハ )(二 )(ホ )に劣り、エーテル浸出物の量は、らの様々な特徴は、時間とともに強まり、1 時間あま(い)(に)は(イ)(二)に劣るも、(ろ)(は)(ほ)は(ロ)(ハ)(ホ)

りを経た時には、無理に（起き上がらせて）床の上にに 勝 り 、 熱 水 浸 出 物 の 量 は 、 ( い )( ろ )( に )( ほ ) は立たせようとしても、目は閉じ絶えず体を揺らして、(イ)(ロ)(二)(ホ)に劣るも、(は)は(ハ)に勝り、又不溶物

頭は起き上がれず、鼻を床の上につけ、全身のバランの量は、(い)(ろ)(に)は(イ)(ロ)(二)より多いも、(は)はスを失って、前方もしくは側方に倒れ、倒れても再び(ハ)より少なく、どちらにおいても全対を通して、同起き上がろうとする気配もなく、そのまま睡眠状態を意義上の差を認めることができるものは、熱アルコー維持した。また、片側の足や耳を引っ張りあげて異常ル浸出物である。すでに、表、この浸出物は、(い)はな体の位置をとってみても、これに反抗する様子もな(イ)よりも 0.0687 g、(ろ)は(ロ)よりも 0.2453 g、(は)く、逆にその体制のまま目を閉じて睡眠をとり、耳のは(ハ)よりも 0.2443 g、(に)は(二)よりも 0.1034 g、前で騒音を立てる、体を比較的強く打撲しても、完全(ほ)は(ホ)より 0.0326 g 増加しており、熱アルコールな覚醒状態とはならず、そのまま放置すると午後 2 時

浸出物の量は、全対を通して、もっぱら不眠状態の脳に熟睡より目を醒まし、多尿を漏らして、大量の餌を質においてわずかに増加していた。

食べ、しばらく室内を走り、その後再び部屋の隅で深睡眠覚醒の両脳質間で成分量に一定の差を表すこい睡眠状態になった。翌朝この犬を観察してみると、とは本研究で、何よりもまず証明しておかなければな

体勢は（実験中と比べて）正常に戻り、前日の試験にらない極めて必要な事項であり、上記の検査より、今よる影響のようなものは、跡形も認められなかった。

や私の暗黒な研究方路に対して、一大な導光を得たものと言っても過言ではない。上記の成績は比較的少数の実験により示したものであり、仮説動物の選択やそ

第二試験(明治 41 年 4 月 2 日)の他の事柄（方法等）において、評価する人たちがい幼犬＝第一試験に使用したもの

るとは言っても、直接的にこれを採取して必発の成績

午前 10 時、(ハ)の熱アルコール浸出物 0.15g より得とし、これが睡眠発言に対して一定の因果関係を有す

た、温水溶液を腹部に皮下注射した。

るものであるということは、未だ断言することは出来

20 分後より、涙や涎を流すも、着眼すべき他の異常ない。これらを断定するために、同種の実験を反復すを示さず、絶えず室内を歩いて食を求め、睡眠をとる

るか、あるいは上記の実験により得た浸出物を動物実こともあったが、軽い音など環境の影響によって容易

験に投与する必要がある。

に覚醒した。

私はこの事項を確定するために、簡単ではあるが最も確実に行うことのできる後者の方法を選んだ。先立★以下、第三試験から第六試験は、不眠犬と通常犬のって両種の脳質の熱アルコール浸出物より、温水溶液

抽出物を接種した同様の実験で、省略する。

を作成し、犬の皮下に注射し、その反応を検証した。
以上、私が助手たちの観察の下、行った試験は、実第一試験(明治 41 年 4 月 1 日施行)に顕著なる成績を表し、不眠状態の脳質に現れた熱ア

幼犬＝体重 2120g

ルコール浸出物を注射した時において、明確に分かり

生後約 3 か月余を経、よく吠えよく声に反応し、とて得る貪睡眠もしくは熟睡の状態を必ず表し、睡眠状態

も元気である。

の脳質に得た熱アルコール浸出物注射時には、仮定し正午、(は)の熱アルコール浸出物 0.15 g から得た、温た量が前者に対する相当量を超える場合といっても、水溶液を腹部の皮下に注射した。

特に睡眠をもってこれに反応するものはなかった。特

30 分後からしきりに涙を流し、涎を垂らして、時々に試験中に顕著な成績を与えたものは、第一試験であ全身に戦いを起こし、体が明らかに不活発となり、歩り、外界の影響（刺激）に感覚反応を示さず、どんな行を避けて一箇所に居座り、呼んでも応ずる気配がな

異常な位置（体勢）をとっても熟睡し、昏睡状態ととく、食を与えても摂食意欲がない様子で、強制的に歩らえられた。また第三試験においては、比較的年のと

時間生物学
40

Vol. 25, No. 1 (2019)

った犬を使ったのでその成績に顕著な傾向は見られる。ただし、催眠物質の性状に関しては、後に特に述なかったが、明らかに貪睡眠の状態を示した。

べるため、ここでは省略する。

また私が明確にした実験結果は、不眠動物の脳質で得た熱アルコール抽出物中には、睡眠動物の脳質には★以下、第七試験は省略する

存在せず、作用が顕著である催眠性物質を含むものであることを証明した。また同時に不眠時の脳質中には、
熱アルコールに溶解する物質を増加させ、この増加は結論

催眠作用を有する新生物質によるものであること、な

上述の多くの実験により証明した、不眠動物の脳質

らびに、我々の睡眠は、主にこの物質の影響によって中には、睡眠動物の脳質中には発見できない強力な催発現するものであることを判定できる運びとなった。

眠作用を持つ物質を含むという事実は、われわれ人間

私が熱アルコール浸出物として、睡眠不眠両種の脳における、日常の睡眠現象の原因を解明するものであ質から得た物質は、湿潤状態においては、褐色樹脂のった。覚醒と名前のついた状態は主に外界からくる諸ような軟らかい塊で、すこし辛い味であり、比較的顕種の刺激による、間断ない脳質成分の化学的作用を意

著な酸性反応を示した。これを乾燥状態にすると、味し、この作用の結果、常にその中に熱アルコールに

粉々な褐色無定型の硬い塊となった。これを水もしく

よって浸出されるある物質、おそらくは、ある種のロは温水に溶解させると酸性に反応する淡褐色溶液とイコメインを生じ、これが大脳の神経細胞に対して中なり、この中には私が証明した催眠性物質が含まれる、毒性作用を及ぼし、その機能を減弱させ、いわゆる貪と考えられる。

睡眠状態を引き起こす。この時に同時に外界刺激への—熱アルコール浸出物に含まれていると考えられる

減弱または断絶が起こり、ついに真性の睡眠に陥るに成分は、主に、加熱によって生じたルプロタゴン至る。しかし、睡眠をとれば、脳質中に蓄積した催眠(Protagon) の 分 解 産 物 、 特 に セ レ フ ロ ー デ (Cere-

性物質は、随時血行により排泄され、外界からの刺激

brocide) 、 レ チ シ ン (Lecithin) よ り 生 じ た コ リ ン

を待って、再び覚醒の状態に戻る。(完)(Cholin) グリセリン酸 (Glycerinphosphorsaure) 脂

1 月 14 日稿)(明治 42 年

肪酸、コレステリン (Cholesterin)、F. Baumstark(15)が脳質分析中熱アルコール浸出物として得た含有物質、ならびにその他の不明物質であり、不眠脳質(引用文献、引用書籍は省略：原著を参照)

中にはこのほかに、私が証明した催眠性物質も含まれ

時間生物学

Vol. 25, No. 1 (2019)41

学術奨励賞受賞論文

時間生物学の実験と理論のはざま

伊藤 浩史✉
九州大学 芸術工学研究院
受賞者論文に何を書くべきだろうか。論文と言うは急速に自信を無くした。環八そばのアパートに向かからにはわたしがこれまでやってきたシアノバクテってとぼとぼと歩きながら、生物系に鞍替えすること

リア時計研究のレビューを書くべきだろう。しかしを考えた。幸い2年生から学科所属だったので、そう

最近の時間生物学会誌にシアノの時計の本質にせまいう方向転換もまだ可能だったのである。

ったレビューがある1, 2。私の行ったささやかな研究*をこれらに追加することはあまり気が進まない。

1年生の生物学の授業は木曜1限で本川達夫先生だ

今回「温度と概日リズムに関する理論的研究」といった。本川先生は生物学を歌で教えることでも有名でうタイトルで賞をいただいた。理論と実験の双方に関ある3。ある時「生き物は円柱形」という歌をいきなり心があるわたしがいかにしてできあがったのか、につ歌われた。もちろん学生達はぽかんとしている。先生

いて書く方が昼夜サンプリングに忙しい時間生物学

は手拍子がない、これだから東工大生はノリが悪い、、者の息抜きになり、間接的に時間生物学に貢献するかと私たちを叱った。歌詞の内容は要するに、どんな生もしれない。以下時間生物学を学び始める少し前からき物の形も円柱でできているということである。叱ら今にいたるまで局所的なエピソードを思い当たるまれたことに反発する気持ちに加えて、なんてナイーブ

ま書くことにする。過去の研究の話は必要最小限に留な歌なんだ、と思った。そんなことは子供でもわかる

めて、参考文献を見て頂くことにする。学会員のみなし、大学で時間をかけて学ぶようなことではない、と。

さまの寛大なお許しを請いたい。

評判の本川先生の著書「ぞうの時間、ねずみの時間4」*も読んでみたけれど、ピンと来なかった。

生まれは静岡で、高校までのんびりと育った。ベー

木曜2限は力学だった。ビリヤードでは手玉の上側

シックマガジンのプログラムを親のおさがりのPC98

をつくと前回転(押し玉)し、下側をつくと後ろ回転(引機に書き写して遊ぶことが趣味だった。大学受験に必き玉)する。ではどの高さでつくと前回転も後ろ回転要の無い生物学の勉強が一番好きだった。

もせず床を滑るのか、という話題だった。面白いこと*に、これは玉がビー玉なのかバレーボールなのか、玉東工大の電気情報系に入学した。インターネットとや床の材質が何でできているのか、そこが地球上なのいうものが面白いらしいということにみなが気づきか月面なのか、ということと全く無関係で、玉の直径始めた頃である。これからは計算機の時代だ、と田舎の7割の高さの地点をつけば良い、と剛体の運動方程の少年は思っていたし、子供の頃から計算機に触れて式からわかる5。これは直感ではとても答えにたどりきた、という自負もあったからだ。でも入学して周り着かない、鉛筆を走らせて初めてわかる普遍的な事実を見まわしたら、自分の知識の浅さを思い知らされた。

である。力学の美しさは、生物に行こうと思っていた

そこには真のオタクたちがいた。彼らはインターネッ

私を思いのほか感動させた。一人暮らしの大学生にあトに以前から親しんでおり、ソフトウェア・ハードウ

りがちな睡眠相後退症候群の気もあった私は、木曜はェア双方の知識をもっていて、ある人はアセンブラを

2限から行くことにした。

書いてマイコンを自在にあやつり、ある人はプログラ*

ミングコンテストに出場して腕を磨いていた。今から制御工学という分野を2年生から学ぶことにした。

思えば、他人と比較している時点でだめなのだが、入これは一言で言えばロボットを動かすための数学を学直後に本物のオタクを見たショックで田舎の少年学ぶ学問である。システムのモデル化、線形安定性解✉hito@design.kyushu-u.ac.jp
時間生物学
42

Vol. 25, No. 1 (2019)析、フィードバック、なんて単語を学んだ。

上田さんはすぐインタビューをしてくださったが、制御理論は面白かったが、ちょうどそのころホンダ

数理系の研究者はその時必要とはされていないようからASIMOというロボットが発表された6。ASIMOだった。落ちこんで帰京した私を気にかけてくださっがきびきびと歩く映像をみて、大学のロボット研究はた上田さんは、私の携帯に電話をかけて名大理学部に何をやっているのか、と思った。大学で学んだ倒立振近藤孝男先生という方がいるよ、と紹介してくださっ

子とASIMOにはギャップがあるように思うし、そのた。そこにいる岩崎秀雄(現：早稲田大)さんがマイク

最先端のASIMOだって人のように走ったり跳ねたり

ロアレイの解析を始めているし、計算機が使えそうなできないではないか。驚くべきは(とても高度な数学

人は必要とされるはず、と。

を使っていると思えない)生物が自在に動いているこ*との方ではないか。理論は面白いけれど、いまいち金東京から転がりこんできた正体不明の学生をあり

属のかたまりをどう動かすかということには興味をがたく近藤先生は受け入れてくださり、博士課程学生持てない、などと友人と議論したりしていた。

として名大理学部に移った。正確には入試には間に合あるとき制御工学から進学できる研究室リストのわなかったので身分は外研生だった。近藤研ではあた

中に生物っぽいことをやっている山村雅幸先生(現：りまえだが上から下までみな概日リズムの研究をし

東工大情報理工学院)の名前を見つけた。当時山村研ていた。それにスタッフ・ポスドク・博士課程学生がはDNAコンピュータを起点として、情報と生物学をたくさんだった。尊敬できるプロの研究者に囲まれた組み合わせた研究をやっていた。ロボットから抜け出

生活は初めてでありがたく、本当の研究生活が始まっ

すチャンスだと思って、修士課程で山村研に入れて頂た！と嬉しかった。しかし、ゼミはちんぷんかんぷんいた。山村先生の教育方針は「放牧」すなわちテーマだった。
「trcで弱くkaiBCを誘導した際の発光リズム

を自分で見つけてくる必要があった。ある時神保町のとKaiC リン酸化リズムの関係を調べています」と聞

本屋で北野宏明さんのシステムバイオロジーの本7をいても、意図も意味も不明だった。あこがれの概日リ見つけた。そこには制御工学と分子生物学の話が書かズム研究者に囲まれた生活ではあるが、ただ席が近いれていて、びっくりした。あなたもこれから生物学はだけで、遠い存在に思えた。時を同じくして近藤研にじめてもいいんだよ、と背中を押されている気がした。

来た同級生の高井直樹君(現：横浜市大)は着々と実験その本を読む限りはリズムがおもしろそうだった。

を進めて、わずか数ヶ月で時計がなくなる変異体をみ山村先生に相談したら、生物のリズムと言えば、体内つけたらしかった。私はといえば、岩崎さんらラボメ

時計と細胞周期がある、あなたはどちらにしますか？

ンバーに習い続ける毎日だった。日付も変わろうかとと私に聞かれた。生物時計と書かれている教科書 8をいう時刻にクリーンベンチで当時修士課程の村山依

買って読んでみると、フィードバックなどと書いてあ子さんの指導を受けていた私は申し訳ない気持ちでる。制御工学で親しんだ言葉が載っているこっちの方いっぱいになった。正真正銘学部生以下の無力なD1がよいかな、と思った。これは人生最良の選択だった。

だった。気軽に名古屋に来たが、闇夜へのジャンプだ*

ったのだと気づいた。

修論のテーマは概日リズムの分子ネットワークの*推定にすることにした。結果をそろそろまとめようか

ある時背中合わせに座っていたポスドクの中嶋正という頃になると、物足りなさを感じるようになった。

人(現：近畿大)さんと話をした。研究内容を聞くとこの研究は誰のためにやっているのか、ということでKaiCのリン酸化反応というものを調べているらしい。

ある。まわり概日リズムの研究者の知り合いがいない

同時に中嶋さんに借りた生化学の速度反応論の教科

ので、これが本当に役に立つのかはよくわからない。

書を読んでみると微分方程式のオンパレードで、実験

そもそも私は誰かの為に研究をするよりは、何か真理とモデルの整合性が取れている進んだ分野であるこを探りたいのだ、と気づいた（こういう営みにサイエとを知った。練習問題としてKaiCのリン酸化反応のンスという名前がつけられていることは工学育ちのモデルを考えはじめてみたり、中嶋さんから実験を教

私には気づけなかった）。博士号をちゃんと取るためわったりした。

には、修論の結果をまず早めに論文としてまとめるこ

あるとき速度反応論の教科書で学んだBZ反応といとだと思うが、気力がわかなかった。修論提出が間近う振動する化学反応の話をしていた中嶋さんと私はにせまった大みそかの夕方、ラボから理研の上田泰己

KaiA, KaiB, KaiCの混合でリズムが出せないかとい先生(現：東大)にメールを送った。

う話になった。というのも、冨田淳さん(現：名市大)時間生物学Vol. 25, No. 1 (2019)43

が転写翻訳のない暗条件でもKaiCのリン酸化リズム○生物時計 Arthur T. Winfree 15が見られる9と研究室内のプログレスで発表していた

位相特異点現象を、数式なしで説明しようという挑からである。北山陽子さんが少し前に発表した結果10戦的な本。リズムの数学的な構造に興味を持っているをみるとリズムがおきそうな気配もある。しかしたか

研究者がそれほど昔からいたことに驚いた。

が3因子といえど濃度を𝑛種類振ったら組み合わせは*

𝑛3 のオーダーで爆発する。同時期にリン酸化リズムに博士号の元手になる論文 13が出版されほっとした

興味を持っていた西脇妙子さん(現：名大農学部)、今

ころ、北海道で開かれたとあるリズムの理論の研究会

井圭子さん(現：関西医大)と相談して覚悟して実験をに参加した。というのも、当時温度サイクルによる始めたらあっさりリズムが見つかってしまった。

KaiCリン酸化リズムの同調現象に興味をもっていた

かくして私のpublication listはScience11からスタためだ。位相応答を使って同調を説明するモデルを考ートする。これが宝くじを1枚買ったらそれが1等だっ

え、そのモデルが定量的にも実験によくフィットする

たような幸運だということは、インパクトファクター

ことがわかった16。しかし近藤先生は私の仕事を見るも時間生物学もよく知らない当時の私にはわからななり、位相応答を使った同調のモデルは半世紀前にかった。

Colin Pittendrighの作ったモデルであってノンパラ*

メトリックモデルと名前がついていますよ、と指摘さ岩崎さんとのマイクロアレイの仕事は脇においやれた。私は車輪の再発明をしたようだった。さらに調り、私はこのKaiCリン酸化リズムの虜になった(ちな

べてみれば、Pittendrighの学生だったWinfreeが位相みに岩崎さんとの仕事は、だいぶ後になって出版されモデルという名前で数理の分野として花開かせ、そのた12。研究そのものよりも科学のこと芸術のことを話精神を受け継いで理論物理の分野で大量かつ精密なすのに多くの時間を使った)。席が隣かつ同じ夜型の仕事をしたのが蔵本由紀先生(京大名誉教授)らしい。

小山時隆さん(現：京大)には、KaiCリン酸化リズムのその研究会はその蔵本研に近い関係者が集まって同期現象の論文13を書き上げる過程で、論文の書き方

リズムや同期の研究の話をしていた。同じリズム研究から良い生物学のあり方まで大事なことを学んだ。近なのに紙と鉛筆(コンピュータも使っていないように

くでラボを構えていらした八木田和弘先生(現：京都みえた)で研究をしている人達がいること、どうやら

府立医大)からはのろのろと研究している私をみかね

やるべきことはまだたくさんあるらしいこと、に衝撃て大学そばの焼き鳥屋で論文書かなあかんでと叱咤を受けた。それから時間生物学の実験研究者はサンプ激励いただいた。近藤先生は、私が数理の話に夢中にリングと解析で毎日よれよれでくたびれているのに、

なると、ひとしきり静かに聞かれた後に、伊藤君まぁ

彼らは何てさわやかなのだろう、と思えた(これは隣それはいいけど実験ですよ、とにこにこ私をたしなめの芝生を見たことによる誤りで、理論研究者もしばした。先生が言われていた「機械は止めるな」というおばくたびれているのはすぐ後に知る)。

叱りの言葉は私のお気に入りで、無許可で自分で書いこの研究会の中でずいぶんと概日リズムに詳しいて居室に貼ってある。おりおりに先生が発せられる時方がいらした。当時北大でポスドクをされていた郡宏

計研究の昔話を聞くのが何よりためになった。私は門さんだった。

前の小僧として時間生物学を学んでいった。

**

運良く採用された学振PDはお茶大に開設された郡

時間が今よりあったあのころ、お気に入りだった時研で受け入れて頂いた。郡研や近隣のラボのメンバー

間生物学の本。

は紙と鉛筆で仕事をしてきたプロの理論物理学者た○時間生物学ハンドブック14

ちである。私は再度B4以下の状況に戻ってしまうこ

昆虫・軟体動物・魚類・鳥類・哺乳類の時計の生理とに気づいた。普通の概日リズム研究者よりは数理の学的解析が平等のページ数を割かれて書かれている。

知識はあると思っていたが、彼らの積み上げてきた知

数理解析、ヒトへの臨床応用、導入されはじめたばか識と比較したら無視できる微小量である。ラボメンバ

りの分子生物学も盛り込まれており、時計研究の勃興

ーが何を言っているかがわからなかったので、議論を期の興奮を伝えてくれる本。時計がなにものかはっき

盗み聞いて、調べるということを続けた。例の門前のりとわからない時代にどのようにアプローチしてい小僧方式である。位相モデルは奥深く美しい理論だっったのか、まるで物語を読んでいるような気分になった。何しろ時間生物学者が日夜格闘しているリズムを𝜃̇ = 𝜔という1つの式であらわしてしまうのだから、

た。

時間生物学
44

Vol. 25, No. 1 (2019)

身も蓋もない。位相というバーチャルな量を使ってい安尾しのぶさんと企画している17。参加者の研究内容るのに強い説得力があり、まるで抽象絵画のようだともモチベーションもバラバラなのに、刺激をいつも受思った。ただし、実験は調べれば何が得られるのか比けている。

較的すぐわかるのに対して(もちろんわかっても実験*ができるようにはならない)、物理の単語は勉強を始

最近フランス・Universite Grenoble AlpesのIrina

めると芋づる式に多数のことを学ぶ羽目になるといMihalcescuさんの研究室に断続的に8ヶ月ほど滞在うことだった。数式飛び交うラボミーティングに青息した。彼女は2004年に世界で初めてシングルセルレ

吐息の時は近くの早稲田に駆け込み岩崎さんやそこ

ベルで概日リズムを見た物理学者である19。期せずしに集うアーティストとのおしゃべりを楽しんだ。

てPIになってしまった私が青春を取り戻すための遅*い留学だった。時間生物学の会議で見かけない彼女のある時間生物学会の大会で同世代の研究者である

ところに行ったのは、時計＋物理＋シアノというきわ

北大本間研の西出真也さん(現：北海道医療大学)東大

めて稀な組み合わせで研究をしていて馬が合ったこ

深田研の吉種光さんと立ち話をした。スター研究者のと、人生の中でヨーロッパに、それもごはんのおいし

輝かしい話を学会で聞くのもよいが、もっとリズムのい地域に、住んでみたいという理由だった。実際研究

話を若者同士でしたいですよね、と。この雑談が今で生活は苦手な英語で四苦八苦し、フランス語の単語もも続く生物リズム若手研究者の集いとなった17。第一

少しは覚えておかねば素敵なレストランであっても回に前述の蔵本先生をお呼びした。素晴らしい講演を食べ物が選べない。でも、この気分は思い当たる節が終えて帰られる蔵本先生の背中越しに「概日リズムのあった。近藤研・郡研にいったときと同じだった。あ実験研究者にリズムの理論は役に立つのでしょうか」

れは留学だったと考えれば、言葉で苦労したこと耳学と理論の大家に無遠慮なことを聞いた。蔵本先生はく

問を通してゆっくりその文化になじんでいったこと

るっと振り返るや「理論は実験のガイドになると思いもうなずける。フランス語を学ぶには私の能力も滞在ます。」とだけおっしゃり「では」と去られた。私の時間も足りなかったが、少しの研究成果と物理と生物

その後の経験と照らし合わせてもバランスの取れたのはざまで私同様にもがいている何人かのフランス

まことに正しい指摘に思える。時間生物の実験家の理人研究者の知己を得たこと、紅茶派のわたしが仕事前論に対する態度はしばしば過大評価もしくは過小評のコーヒーのおいしさに目覚めたことが収穫だった。

価のどちらかに偏りがちな気がする。
**
いくつかのラボに”留学”し、そのたびに落ちこぼれ、

よくある時間生物学若手の悩み：リズム研究を続け

九州に漂着した私は、学問的に無国籍になっていった

たいけれどポストが無い。リズムをやりたければ国外ようだ。その証拠に、しばしば理論研究者には実験のも含めて探すしかないのかなと思っていた頃に、縁も人ですね、実験研究者には理論の人ですね、なんて言

ゆかりもない現職の九大の芸術工学というところでわれて寂しい思いをしている。しかし私の考えでは、助教のポストを得た。ここには人生で出会ったことの時間生物学の巨人たちは、例外なく実験理論両方に関ない文系の先生方が多数おられた。また文系文化では心があった。いま自分の向かう方向はサイエンスとしスタッフが複数いる研究室はなく、助教から教授までて意味があるのか、と自問する時に、似た疑問を巨人

大学スタッフは常に一人で研究をやるものらしい。こたちの論文の一節に見いだして勇気づけられた経験の原則はサイエンス育ちの私にも適用された。つまりはいくたびもある。そういう意味で時間生物学は寄る

意図せずいきなりPIになってしまった。スペース、設辺ない私が頼りにする安息の場所である。

備、資金、人材、あらゆる面で日本最弱の時間生物学
研究室がこっそり福岡に誕生した。

今回そんな難民である私に賞を与えて下さった事は大きな励ましだった。今回の受賞に関して、選考委

ともあれリズム研究をあきらめずにすんだことは員会の先生方のご尽力に感謝申し上げる。私をここま幸運だった。幸い人材の面では一緒にラボで研究してで導いてくださった指導教員の先生方・山村雅幸先生、下さるプロの時間生物学者(村山依子さん、関元秀さ

近藤孝男先生、郡宏さんに感謝申しあげる。本文中にん)や学生さんが少しずつ増えてきて心強い。論文も名前を出せなかった方にも多数お世話になっている。

少しずつ出始めて 18ようやく理論と実験のはざまに

特にこれまでのラボメンバーに感謝申し上げる。時間

自分の時間生物学を見いだしつつある。また九州山口

生物学という大変楽しい研究分野を作ってくださっ

沖縄リズム研究会というのをここ数年九大農学部のた過去の時間生物学者たち、そして学会として今なお

時間生物学

Vol. 25, No. 1 (2019)45

支えてくださっている理事会ならびに会員の皆様に

circadian rhythm of KaiC phosphorylation.

感謝申し上げる。

Science 307, 251–254 (2005).

時計なんてもうほとんどわかっちゃったでしょ

10. Kitayama, Y., Iwasaki, H., Nishiwaki, T., &う、なんて意地の悪く分野外の人に言われることもあ

Kondo, T. KaiB functions as an attenuator ofる。いいえ生物学一不思議なことがありますよ、と間KaiC phosphorylation in the cyanobacterial

髪入れず言い返すことにしているのは、私なりの分野

circadian clock system. EMBO J. 22, 2127–

への恩返しである。それにこれまでの時間生物学会で2134 (2003).

の観察によれば、このような気分は決して私だけの特11. Nakajima, M. et al. Reconstitution of circadian

殊事情ではなさそうだ。時間生物学はヒトの情熱をか

oscillation

きたてる、と思う。

phosphorylation in vitro. Science 308, 414–415*

ofcyanobacterial

KaiC(2005).

最近大阪への出張の際に博多駅の本屋で「ゾウの時12. Ito, H. et al. Cyanobacterial daily life with Kai-

間ネズミの時間」の新装版を見つけた。新幹線の中でbased circadian and diurnal genome-wide

読み始めたら、20年前とは違い染みいるように本川先

transcriptional

生の気持ちがわかった。この本は要するに有象無象のelongatus. PNAS 106, 14168–14173 (2009).

生命現象の中にひそむ普遍的規則を見つけようとい

13. Ito, H. et al. Autonomous synchronization of

う試みなのである。それはナイーブどころか、私の現the circadian KaiC phosphorylation rhythm.

在の研究方針そのものだった。胸を熱くして窓の外を

Autonomous synchronization of the circadian

みたら、新幹線はちょうど新大阪駅を出発し京都へ向KaiC phosphorylation rhythm. Nat. Struct.

って動きはじめたところだった。

Mol. Biol. 14, 1084–1088 (2007).

controlin

Synechococcus

14. 時間生物学ハンドブック (千葉喜彦 & 高橋清久 編). 朝倉書店 (1991).

参考文献
1.

伊藤（三輪）久美子. シアノバクテリアの概日時

15. Winfree, AT. 生物時計 (SAライブラリー) (鈴計タンパク質KaiCが1日を計る仕組み. 時間生

木善次, 鈴木良次訳) 東京化学同人 (1992).

物学会誌「時間生物学」 24, 23-29 (2018)2.

3.

一 著 者 ), Kageyama, H., & Kondo, T.

時計研究のかたち. 時間生物学会誌「時間生物Nonparametric entrainment of the in vitro

学」 24, 92-99 (2018).

circadian

本川達夫.

歌う生物学 必修編 阪急コミュニケーションズ (2002).
4.

本川達夫. ゾウの時間 ネズミの時間 中央公論
社 (1992).

5.
6.

of

cyanobacterial KaiC by temperature cycle.

PNAS 106, 1648–1653 (2009).
17. 西出真也, 伊藤浩史, 小川雪乃, 小野ひろ子, 中道範人, 吉種 光. 生物リズム夏の学校世話人より お礼と報告. 時間生物学会誌「時間生物学」 16, 14-16 (2010).

Sakagami, Y., R. Watanabe, C., Aoyama, S.,

18. 伊藤浩史, 安尾しのぶ. 九州山口リズム研究会

Matsunaga, N. Higaki, and Fujimura K., Proc.

第二回開催報告 . 時間生物学会誌「時間生物学」 19, 53-56 (2013).
19. Mihalcescu, I., Hsing, W. & Leibler, S.

北野宏明 システムバイオロジー―生命をシステ

Resilient circadian oscillator revealed in

ムとして理解する 秀潤社 (2001).

individual cyanobacteria. Nature 430, 81–85

石田直理雄 生物時計のはなし―サーカディアン(2004).

リズムと時計遺伝子 羊土社 (2000).
9.

rhythm(1982).

Systems (IROS’02), 2478–2483 (2002).

8.

phosphorylation

戸田 盛和 力学 (物理入門コース1) 岩波書店

IEEE/RSJ Int. Conf. on Intelligent Robots and
7.

16. Yoshida, T*., Murayama, Y*., Ito, H*.(共同第秋山修二, 古池美彦, 向山淳. 変化し続ける概日

Tomita, J., Nakajima, M., Kondo, T., & Iwasaki,
H. No transcription-translation feedback in

時間生物学
46

Vol. 25, No. 1 (2019)

学術奨励賞受賞論文

気分障害に対する時間生物学的治療の有効性と治療反応予測因子の開発
鈴木 正泰✉
日本大学 医学部 精神医学系 精神医学分野

1. はじめに

3. 双極性障害治療の課題と新世代断眠療法との出会い

この度は、第 16 回日本時間生物学会奨励賞（臨床・双極性障害の急性期治療の中心は薬物療法です。躁

社会部門）を賜りまして誠に有難うございます。大変状態は比較的薬物療法に反応しやすいのですが、抑う

名誉ある賞を受賞でき光栄であるとともに、身の引きつ状態は薬物に反応しにくく、治療に難渋することが締まる思いです。

少なくありません。重症例については、脳を電気的にこれまで私は、うつ病や双極性障害（躁うつ病）な刺激しけいれん発作を誘発する電気けいれん療法（近どの気分障害に対する時間生物学的治療の研究に従年は筋弛緩薬を投与し脳波上のみでけいれん波を誘事してきました。本稿では、私がこの領域の臨床研究

発する修正型電気けいれん療法が主流）の有効性が確に従事するに至った経緯とともに、一連の研究で得ら立しており広く普及しています。しかし、中等症以下れた成果についてご紹介させて頂きます。

の症例については確立した治療法はなく、現在も種々の薬物を組み合わせたり、精神療法を強化するなどし

2. 研究活動の原点て手探りで治療が行われています。抑うつ状態の遷延

私は、2002 年に医師となり、直ちに精神科を専攻

によって休職期間が長期化する患者も珍しくなく、何しました。2 年間の臨床研修ではあらゆる精神疾患のか良い治療法はないかと考えていたところ、2011 年

症例を経験しましたが、その中で最も興味を惹かれたに転機が訪れました。

のは双極性障害でした。私が研修をしていた 2000 年

京都で世界睡眠学会が開催され、そこで気分障害の代初頭は、双極性障害患者の気質（temperament）に

時 間 生 物 学 的 治 療 の 第 一 人 者 で あ る Francesco

関する研究が 1 つのブームになっており、その特徴とBenedetti 先生の講演を聴く機会がありました。以前

して創造性の高さに注目する研究者がいました。学生より、夜間を眠らないで過ごすことにより抑うつ症状

時代、音楽や美術が好きで、創造性と精神病理との関を改善する断眠療法については興味をもっていまし連に興味をもったことから精神医学を志したこともたが、実施方法の詳細が分からず実践したことはありあり、私はすぐにこの疾患に心を惹かれました。

ませんでした。講演の中で Benedetti 先生は、断眠療

その後、多くの双極性障害患者の臨床に携わる中で、法の弱点であった効果の持続性の問題を克服するた疾患の周期性にも関心を持つようになりました。双極めに、高照度光療法と炭酸リチウムを併用する新しい性障害では、気分が高揚し活動的となる躁状態と理由

治療プロトコルを紹介され、断眠療法は日常臨床で使もなく塞ぎ込む抑うつ状態が繰り返し出現します。季

用可能なレベルまできたことを強調されていました。

節性を伴う患者も多く、躁状態は夏に出現しやすく、断眠と高照度光を用いた生体リズム操作による治

抑うつ状態は冬に出現しやすいことが知られていま

療は、双極性障害の病態に何かしらのリズムの異常をす。また、双極性障害の女性では、同じく周期性に症想定していた私には大変魅力的に映りました。講演後、状が出現する月経前不快気分障害の合併率が高いこ

内山真先生に Benedetti 先生を紹介して頂き、実際のとも報告されています。このようなことから、リズム治療を見せて欲しいと早速お願いしました。

に関連した何らかの問題がこの疾患の病態のコアな部分にはあるのではないかと漠然と考えるようになりました。

✉suzuki.masahiro94@nihon-u.ac.jp
時間生物学Vol. 25, No. 1 (2019)47

4. 時間生物学的治療の実践と課題

新世代の断眠療法は気分障害の新たな治療選択肢に

翌年の 2012 年、私はミラノにある San Raffaele 大なるのではないかと期待に大きく胸が膨らみました。

学に 1 ヶ月滞在し、断眠療法の実施法について学びま

しかし、実際に自分で実施してみたことで課題も見えした。患者さんの多くは英語を話さないため、診察のてきました。断眠は極めてシンプルな介入ですが、患見学の際には英語が堪能な若手医師が通訳をしてく者、治療者双方にそれなりの負担がかかります。断眠れました。同大学が開発した 1 週間の治療プロトコル

中、患者は読書や DVD 鑑賞などをして過ごしますが、では、断眠の抗うつ効果を強化するために、1 日おき

時折スタッフが様子を見に行き、眠気の訴えがある場に 3 回全断眠（夜間を全く眠らないで過ごす）を行い

合には積極的に声かけをしたり、ストレッチを促した

ます（図 1）。また、初回断眠時より抗うつ効果維持のりします。元々服用していた睡眠関連の処方薬を中止ために高照度光療法を毎朝 30 分行います（図 2）。私することで、大部分の患者は覚醒を維持することがでも患者さんと同じプロトコルで 1 週間を過ごしてみ

きますが、あらがい難い眠気を訴える患者も時折いまようと思いましたが、初回断眠夜の午前 3 時頃には耐す。そのような患者については、スタッフが付き添い、えがたい眠気に襲われギブアップしてしましまいま

院内の散歩に連れ出したりします。反応率 6 割というした。不眠が高率に生じる病態でこそ実施可能な治療のは、精神科の治療法の中ではかなり高い数字ですが、であることを実感するとともに、自分の睡眠-覚醒リ

このような手間と負担がかかる以上、好適症例を的確ズムが極めて安定していることを強く認識した瞬間に選択できることが臨床応用する上では必要と感じ

でした。

ました。

その後、日本で彼らの治療プロトコルを自分の担当している薬剤治療抵抗性の双極性および単極性のうつ病患者に実施したところ、6 割以上で反応を認め、5. 治療効果の検証
日本で断眠療法の症例をコツコツと集積し、有効性と課題が掴めてきた 2015 年、幸運にも大学の海外派
遣研究員として再び San Raffaele 大学へ行く機会を得ることができました。2012 年に訪問した際は研修生という立場でしたが、今回は 1 年間ということで、客員研究員として研究室のメンバーに加わることができます。妻と当時小学 2 年生の息子を置いての単身留学でしたが、気分障害の時間生物学的治療を牽引する世界的機関で研究活動ができることに心を躍らせました。
渡伊後、始めに行ったのが前述の断眠療法プロトコ

図１ 新世代の断眠療法プロトコル。1 日おきに計 3 回全断眠を行い、初回断眠時から高照度光療法（10,000 ルクス）
を 7 日間行う。

ルの有効性を改めて多数例で検証することでした。留学生活を開始した翌日には、2002 年〜2015 年の間に

図 2 San Raffaele 大学病院の光療法室（左）。日本大学ではより確実に十分な光量を網膜に照射できるウェアラブル型照射器を現在は使用している（右）。

時間生物学
48

Vol. 25, No. 1 (2019)同治療を受けた 200 名以上の膨大なデータを手渡さを当たると、断眠への反応は神経症性よりも内因性うれましたが、データシートの項目は全てイタリア語でつ病で高いことが記されており 2、重症度の主観-客観

記載されています。不足している情報もあり、診療録の乖離から内因性の特徴を定量化する指標を開発すを当たる必要がありましたが、当然そちらもイタリアることができれば、治療反応を予測できるのではない語で書かれています。手の空いていそうな研究室のメかと考えました。

ンバー（多くは心理学の PhD student）を見つけては、

この指標の開発にあたっては、日常診療での活用を

これはどういう意味かと尋ね、少しずつ必要なデータ

意識し、実臨床で広く用いられている客観的評価尺度を収集していきました。嫌な顔一つせずいつも丁寧に（ハミルトンうつ病評価尺度：HDRS）と主観的評価

教えてくれたメンバーには大変感謝しています。日本
語で行なった場合の倍くらいの時間を費やしましたが、ようやくデータシートが完成し解析の準備が整った時の達成感は、日本では味わえないものでした。
データの解析は数日で完了しました。前述の断眠療法プロトコルで治療された 220 名の薬剤治療抵抗性双極性うつ病のうち、67.7%が治療終了時点で反応（50%以上の改善）を示し、54.4%が寛解（ほぼ症状がない状態）に至っていました 1。通常、抗うつ薬治療では効果発現まで数週間を要しますが、この治療プロトコルでは治療開始から 1 週間で上記の反応・寛解率が得られます。新世代の断眠療法は、即効性の面でも極めて優れていることが改めて明らかになりました（図 3）。
これまで断眠の双極性障害への施行については、躁
転（うつ状態から躁状態への移行）のリスクが指摘されてきました。そのため、この治療プロトコルでは、

図 3 新世代の断眠療法プロトコルにて治療された 220 名の双極性うつ病患者の抑うつ症状の変化。治療終了時（6 日目）には抑うつ症状の得点が治療開始時の半分以下になる。

その予防および断眠の抗うつ効果の維持のために気分安定薬である炭酸リチウムを全例で投与します。こうすることにより、躁転率も 1.4 %まで下げられることが明らかとなりました 1。
6. 治療反応予測因子の開発
先にも述べた通り、患者にも治療スタッフにもそれなりの負担がかかる断眠療法を広めるためには、事前に好適症例を選択できる必要があると強く感じていました。そのため、留学中には治療反応予測因子に関する研究も行いました。
うつ状態においては客観的重症度と主観的重症度との間にしばしば乖離が生じることが知られています。自身の病状の過小評価は生物学的要因の強いうつ病（内因性うつ病）で生じやすく、過大評価は性格的要因の強いうつ病（神経症性うつ病）で生じやすいと考えられています。現在、気分障害の分類は横断面の症候に基づいて行われるため、内因性、神経症性といった病因論的分類はあまり用いられなくなりました
が、断眠療法研究が開始された当初の 70 年代はまだ
このような分類が用いられていました。この頃の文献

時間生物学

図 4 重症度に関する主観-客観の乖離スコア（HDRS-BDI
discrepancy score）を二分した際のそれぞれの群の断眠療法への反応。自身の病状を一定以上に過大評価する神経症性
うつ病の特徴を有する患者（high discrepancy 群）はそうでない患者（low discrepancy 群）に比べ、4 倍治療に反応しにくかった。

Vol. 25, No. 1 (2019)49

尺度（ベックうつ病調査票：BDI）を利用しました。

している可能性があると考えました。そこで、夜型のこれらの重み付けを同等にする補正を加え、両者の差

ク ロ ノ タ イ プ に 関 連 す る 遺 伝 子 多 型 （ CLOCK

分から重症度の主観-客観の乖離を点数化する

3111T/C）6 と HDRS-BDI discrepancy score との関HDRS-BDI discrepancy score を考案し、臨床効果と連を検討したところ、夜型指向性を示す C キャリアの関連を 149 名の双極性うつ病で検討しました。その双極性うつ病患者は、そうでない患者に比べ、絶望の結果、自身の病状を一定以上に過大評価する神経症感が生じやすく、それによって自身の病状を過剰に評

性うつ病の特徴を有する患者はそうでない患者に比価することが明らかとなりました（図 5）7。

べ、4 倍治療に反応しにくいことが明らかとなりまし

この結果は、睡眠-覚醒の概日リズム特性に関連すた（図 4）3。HDRS-BDI discrepancy score は簡便かる分子機構が、気分障害における絶望感や主観的重症

つ非侵襲的に評価できることから、実臨床の場で好適感という精神的特性にも影響することを意味し、精神症例を選択するのに有用な指標になると考えられま疾患研究における時間生物学の重要性を示すものとした。

考えられます。

7. 重症度の主観-客観の乖離とクロノタイプ との関連

8. 臨床経過の検討とそこから得られた作用機序仮説

うつ状態における重症度の主観-客観の乖離につい1 日おきの 3 回の全断眠に高照度光療法を組み合わては、これまで心理学的側面から説明が試みられてきせた断眠療法プロトコルでは、初回断眠後直ちに寛解ましたが、生物学的背景についてはほとんど検討されに至る患者がいる一方、断眠の施行ごとに段階的に回たことがありませんでした。私は、この乖離が朝方-夜復する患者もおり経過は多様です。抗うつ薬治療にお型時間特性、いわゆるクロノタイプに関連する遺伝子

いては、早期の治療反応性は良好な転帰を予測するこ多型の影響を受けている可能性があると考え、その検とが知られていますが、同様のことがこの治療プロト

討も行いました。

コルにおいても言えるかについては明らかにされて近年、クロノタイプは、精神的特性にも影響するこいませんでした。そこで、先の 220 名のデータベースとが示されています。健常者においては夜型指向性がを用いて、初回断眠への反応性と最終転帰との関連に強いほど抑うつ状態を来たしやすいことが知られてついて調査したところ、初回断眠への良好な反応は最います 4。また、うつ病患者においても夜型の患者の終的な寛解を予測し、とくに断眠翌日の回復睡眠後に方が、朝方の患者よりも物事を悲観的に捉えやすいこ症状が改善することが治療の成否の上で重要であるとが報告されています 5。重症度の主観-客観の乖離もことが明らかとなりました 1。この結果から、本治療

自身の病状をどのように捉えるかという認知の問題の主たる抗うつ効果は回復睡眠によってもたらされによって生じていると考えていたことから、夜型-朝ている可能性が示唆されました。

方時間特性に関連する遺伝子多型がこの乖離に関連うつ病では皮質機能の回復に関連した徐波睡眠が減少していることが知られており、本治療の抗うつ効
果は断眠による睡眠圧の上昇と、それに続く回復睡眠時の徐波睡眠量の増加によってもたらされている可能性が考えられます。この研究で得られた知見は、恒常性維持機構の賦活を介した皮質機能の回復という新しいうつ病治療の可能性を示すものであり、創薬研究にも寄与する可能性があると考えられました。現在、簡易型睡眠脳波計を用いて、実際に徐波睡眠量と治療反応との間に直接的な関連が見出せるか検証しています。

図 5 CLOCK 3111T/C 多型と HDRS-BDI discrepancy score との関係にどのような認知（物事の捉え方）が介在しているかを媒介
分析（bootstrap 法）にて検討した。夜型指向性を示す C キャリ
アの双極性うつ病患者は、そうでない患者に比べ、絶望感が生じやすく、それによって自身の病状を過剰に評価することが明らかになった。

時間生物学
50

Vol. 25, No. 1 (2019)

9. 今後の課題と展望
これまでの一連の研究から、複数回断眠に高照度光療法を併用した新世代の断眠療法は、薬物治療抵抗性の双極性うつ病に対して安全かつ有効な治療法であることが明らかなりました。さらに、好適症例を選択するための治療反応予測因子も開発できたことから、

subsequent remission in bipolar depression

今後新たな治療選択肢として広く活用されることがtreated

望まれます。しかし、断眠療法に限らず、気分障害に

combined with light therapy and lithium? J.

対する時間生物学的治療は臨床精神医学の領域ではAffect. Disord. 229, 371-376 (2018).

まだまだマイナーな治療法であり、80 年代に確立し

2.

with

repeatedsleep

deprivation

Vogel, G. W., Thurmond, A., Gibbons, P., Sloan,

た季節性感情障害（冬季うつ病）に対する高照度光療

K. & Walker, M. REM sleep reduction effects法でさえ、日常診療で用いている施設は世界的にも多onくありません。これまでにも、学会発表や総説論文のPsychiatry 32, 765-777 (1975).

執筆等を通して、その有用性や正しい知識の普及に国

3.

depression

Suzuki,M.

syndromes.

Arch.

Gen.

et al. Discrepancy between

内外の研究者とともに努めてきましたが 8,9、今後さら

subjective and objective severity as a predictorに広くアピールできればと考えています。

of response to chronotherapeutics in bipolar
depression. J. Affect. Disord. 204, 48-53

また、断眠療法については未だ不明な点が多く、そ(2016).

の解明も重要な課題です。特に作用機序に関しては、
これまでに様々な所見が報告されているものの、極め

4.

Hirata, F. C. et al. Depression in medicalて迅速に発現する抗うつ作用の本質には未だ迫るこschool:とができていません。新世代の断眠療法の作用機序のeveningness. Chronobiol. Int. 24, 939-946

influenceofmorningness-(2007).

解明は、気分障害の新たな病態生理の解明にもつながるものであり、今後その実態を明らかにできればと考

the

5.

Muller, M. J., Olschinski, C., Kundermann, B.
& Cabanel, N. Patterns of self-reported

えています。

depressive

symptoms

inrelationtomorningness-eveningness in inpatients with a

10. おわりに

depressive disorder. Psychiatry Res. 239, 163-

本稿で紹介した一連の研究成果は、多くの方々のご168 (2016).

支援があって得られたものです。気分障害の病態について生体リズムの視点を与えて下さり、時間生物学の6.

Benedetti, F. et al. Actimetric evidence that

基礎からご指導頂きました内山真先生、イタリア留学

CLOCK 3111 T/C SNP influences sleep and

中多大なるご指導を賜りました Francesco Benedetti

activity patterns in patients affected by bipolar

先生には厚く御礼申し上げます。また、これまで私のdepression.

研究活動を支えて下さった日本大学医学部精神医学

Neuropsychiatr. Genet. 144B, 631-635 (2007).

系の諸先生方、San Raffaele 大学のメンバーには深く

7.

Am.

J.

Med.

Genet.

B

Suzuki, M. et al. CLOCK gene variants
associated with the discrepancy between

感謝致します。
精神医学において時間生物学的治療を専門とする

subjective and objective severity in bipolar

研究者は決して多くありませんが、今後この分野の研

depression. J. Affect. Disord. 210, 14-18 (2017).

究がさらに活性化するよう、これまで以上に研究活動

8.

Dallaspezia, S., Suzuki, M. & Benedetti, F.

に邁進するとともに、今後も精神疾患研究における時

Chronobiological Therapy for Mood Disorders.

間生物学の重要性を積極的に発信していく所存であCurr. Psychiatry Rep. 17, 95 (2015).
9.

ります。

Benedetti, F. et al. Evidence for the Efficacy of
Bright Light Therapy for Bipolar Depression.

Am. J. Psychiatry 175, 905-906, (2018).

参考文献
1.

Suzuki, M. et al. Does early response predict

時間生物学

Vol. 25, No. 1 (2019)51

研究室便りシアノバクテリアの概日時計で時を刻みつつ
寺内 一姫✉
⽴命館⼤学 生命科学部
立命館大学にお世話になり、この春でちょうど 10
年になりました。そんなタイミングで「研究室便り」の執筆の依頼をいただきました。思い返せばあっという間の 10 年でした。これを機会に、自分の現状を見つめ直し、また私立大学での研究室の様子をお伝えすることで時間生物学会の会員の方々に少しでもお役にたてればうれしく思います。
私は、大学院生の頃からシアノバクテリアを材料とした研究に携わっており、近藤孝男先生、石浦正寛先生による時計遺伝子の発見というすばらしいご研究にずっと興味をもっておりました。博士課程 1 年生の時、近藤先生が東大でセミナーをされると聞き、研究室がある駒場キャンパスから本郷キャンパスに足を運び、講演を拝聴しました。講演後、「時計の研究に、
なぜ Synechococcus elongatus PCC 7942 を用いたのですか」と質問したことを今でも鮮明に覚えています。
そのような経緯があり、名古屋で仕事を探すことになった時、迷いなく名古屋大学理学部の近藤研究室の門をたたき、シアノバクテリアの概日時計の研究に携

風が吹く少し前のタイミングでもあり、厳しい状況がわることができました。2002 年のことです。そして、続き、自分はアカデミアで生き残ることができるのだ

その 2 年後、Kai タンパク質による概日時計再構成のろうかと思い悩むことも多かったです。幸いにも、縁成功という、大発見の瞬間に立ち会う機会に恵まれまあって、立命館大学の生命科学部に着任する機会を得した。その後、近藤研をあげてこの in vitro 再構成系ました。

を駆使した生物時計の生化学的研究に取り組むこと

立命館大学は、京都の大学というイメージがあるよになりましたが、この時期の近藤研に籍を置くことがうですが、私が所属する生命科学部は京都ではなく滋でき、研究者としてかけがえのない経験を積むことが賀県草津市のキャンパス（Biwako-Kusatsu Campus,

できたと感謝しています。この頃、実験をするたびにBKC）にあります。草津？温泉？と思われ、草津温泉

新しい発見が続き、ともかく「楽しかった」ですが、がある群馬県草津町と間違われる方も多いようです。

このようなタンパク質の解析の事例はこれまでにな

BKC のある滋賀県草津市は、琵琶湖の南東部に位置

く多くの苦労もありました。折しも、ポスドク問題がし、東海道と中山道の分岐・合流の地という交通の要

クローズアップされ始め、テニュアのポジションを得衝であり、東から上洛する権力者たちの歴史舞台となるのが大変難しくなってきた頃でもありました。年齢

り、現在も JR 東海道本線、新幹線、名神高速道路、や研究者としての経歴を考えると、近藤研から出てテ

国道 1 号線と関東と関西をつなぐ主要幹線が市域を

ニュアの職を得ることが必須と考え、多数の公募に応通っています。人口 14 万の草津市は、滋賀県庁のあ募しました。しかし、女性教員を増やそうという追いる大津市に隣接しており、立命館大学最寄り駅の JR✉terauchi@fc.ritsumei.ac.jp
時間生物学 Vol. 25, No. 1 (2019)52南草津駅は京都駅まで新快速で約 20 分程度という利べてを合わせると、仮に外部資金がなくても、なんと便のおかげで、本学の周辺の人口は増加傾向にあり、かやりくりして研究を継続することができます。現在、特に若い世代の人口が増えています。また、BKC 周

国立大学では運営交付金の継続的な減額で厳しい状

辺は、龍谷大学、滋賀医大、京大生態学研究センター

況が続いていることを思うと少しは恵まれているかがある文教地区となっています。

もしれません。とは言っても、HPLC や発光測定器な

私が立命館大学に准教授として赴任したのは 2009

ど研究に必要な設備を整えるための大型の研究費は

年 4 月、生命科学部が開設され 2 年目になるタイミ

なく、研究室内の設備整備には数年を要しました。

ングでした。生命科学部は、「融合型ライフサイエン

現在の寺内研究室（生体ネットワーク研究室）のメ

ス教育・研究」を理念とし、化学と生物系の 4 学科でンバーは、教授 1 名、助教 1 名、研究補助員 1 名、大構成されています。学部開設初期に着任したこともあ

学院生 5 名、卒研生 9 名です。これまでに、卒研生 74

り、まだ多くのことが過渡期にありましたが、元気な

名、修士が 24 名、博士 1 名が当研究室を巣立ち社会学生も多く、彼らと接することで私自身が元気づけらで活躍しています。本学部で博士課程に進学する学生れたことも多かったです。

は少ないのですが、卒研から在籍した大山克明さんが生命科学部では、准教授は教授と同じように PI と昨年博士学位を取得したことは寺内研として一つのして独立しており、自分の裁量で何でもできる一方で、節目となりました。また、卒研生のうち 12 名が他大すべて独力で行わなければならないという状況は、楽学の大学院に進学し、うち 3 名が博士課程に進学しす

しくもありましたが、研究室の立ち上げはなかなか思でに 1 名は学位を取得したと聞いています。少ないな

うようには進みませんでした。7 年間過ごした近藤研

がらも研究の道に進む卒業生がいることをうれしくの充実した研究環境とのギャップはことさら大きく

思っています。

感じられ、自分のしていることはまるで研究室の“おこのような研究環境で、多くの学生たちと一緒に、ままごと”だと自嘲の念にかられることもありました。

シアノバクテリアの概日時計を中心に研究に取り組

しかし、一つの研究室を独立して運営する責任の重さんでいます。関連する学問分野としては、生化学、生を自分に言い聞かせながら今日に至っています。

理学、分子生物学、生物物理学と幅広く、多くの共同

私の研究室の状況を具体的に紹介したいと思いま

研究者に助けてもらいながら研究を続けています。

す。PI は自分のオフィスとなる個室と 100 平米程度

私立大学の教員は、教員当たりの学生数が多い上にの実験室 1 室を自由に使うことができます。これらに教員数も決して多くないため、授業負担が重く、また加えて、遠心機や測定装置など共通設備が設置された運営管理など学内の様々な業務量も多く、自分が実験

共通の実験室、冷蔵室、学生がデスクスペースとしてをする時間はほとんどありません。しかし、この原稿使う部屋が別にあります。少人数の研究室であれば十が皆様の目に触れる頃、私は名古屋大学の近藤研でピ分なスペースかもしれませんが、当研究室には卒研のペットマンを握って実験しているはずです。本学では、学生が毎年 8~10 名程度配属され、大学院生が 6~7 名

学外研究制度いわゆるサバティカル制度があり、それ在籍していますので、スペースはなかなか充分とはいを利用し、近藤先生にお世話になっています。日本でえません。

はサバティカル制度がある大学は少ないようですが、私が所属する生命情報学科では、PI は助教とペア

本学では、専任教員および助教はこの学外研究制度をで研究室を運営できます。着任当時は、学科助手の先利用することができます。サバティカル中は、授業な

生にサポートしていただき、2013 年から助教としてどの学務業務がすべて免除され、久しぶりに研究のみ

浅井智広さんが共同で学生の指導に携わってくださに使える貴重な時間をもつことができ、これから新たいました。また、今年度からは新たに助教となられたに研究展開を図るために充電中です。

尾上靖宏さんが一緒に時計の研究を始めてくださっています。
研究費は、学生数に応じて学部から配分されます。

今後も、多くの学生たちと、最先端の研究を続けられるよう努力し、人材の育成を通じて社会に貢献できるよう研鑽していきたいと考えています。

また、個人研究費や学内競争的資金もあり、これらす

時間生物学 Vol. 25, No. 1 (2019)53

時間生物学 Vol. 25, No. 1 (2019)54

リレーエッセイ

若⼿の会
吉種 光✉
東京大学 大学院理学系研究科

若手研究者によるリレーエッセイということで、伊年会が終わった後にも 3 人でメールを重ね、若手主催

藤（浩）さん→伊藤（照）さん→池上さん→平野さんの研究会開催の可能性について構想を練り上げてい→遠藤さん→榎木さんとつないで、私の手元にバトンった。その過程で時間生物学会のメーリングリストでが届いた。執筆依頼のメールを見ても、過去のリレー

有志を募り、初代世話人の 6 名（上記 3 名に加えて、エッセイを読んでも、本当に自由に好きなことを書い

中道範人さん、小川雪乃さん、小野ひろ子さん）が集て良いようなので、若手の会についてこの約 10 年を結した。その後、幸運な事に日本時間生物学会の後援

振り返りつつ持論を述べたいと思う。

を頂き、2010 年の夏に千葉県の検見川にある東京大

私が生物リズム研究をスタートしたのは、2002 年

学の施設にて「生物リズム夏の学校」と名付けた合宿に卒業研究の配属生として深田研究室の門を叩いた形式の研究会を開催する運びとなった。初めての大規時である。1997 年から 1998 年にかけて哺乳類の時計模な研究会の主催ということで、本当に人が集まるの遺伝子が次々と発見され、転写翻訳を介したフィード

だろうか、予算の収支は大丈夫だろうか、など色々な

バック制御の重要性が記述された。1999 年に大学に心配もあったが、最終的には約 100 名の参加者が集ま入学した私は、研究者としてどのような研究分野に進り、手弁当で参加していただいた素晴らしい講師陣にもうかと考え、人でも直感的に感じることができるよも恵まれ、とても良い研究会になった（図１）。このうな高次機能に対して分子生物学的にアプローチし時に、世話人として個人的にこだわったのが合宿形式

たいと漠然と考えるようになっていた。その時に出会である。日本版ゴードン会議を目指して、食事やお風ったのが時計遺伝子である。ホットなタイミングに導呂、宿泊部屋においても、ずっとリズム研究の話をすかれるように、深田研究室のある生物化学科に進学し、る。これは、学会の年会参加ではなかなか得られない

卒業研究生として配属されることとなった。その後のレベルの仲間意識が芽生えるきっかけとなり得ると研究内容に関しては、昨年の学術奨励賞受賞者論文に考えている。合宿形式を維持することは世話人にとっ詳しく記載したのでそちらを参照していただければてかなりな負担となるのだが、ぜひ、継続して欲しい

幸いだが、修士課程と博士課程を深田研究室で過ごし、と思う。また、若手の会の一つの特徴となっているの

2009 年に助教としてリズム研究を継続することとながグループディスカッションである。少人数のグルーった。研究者としての独立を意識して、今後どのようプに分かれて短い時間で全員が研究発表を行い、互いなキャリアパスを展開しようか、目の前の自分の研究や、研究室の学生指導、その他雑用と戦いながら、物思いにふける日々を過ごした。そのような悩みを抱えて参加した 2009 年の日本時間生物学会の年会において、同世代の伊藤浩史さんや西出真也さんに思いをぶつけると、みんなそれぞれ、少しずつ違う環境において、似たような悩みを抱えており、今の気持ちを誰かにぶつけたいという気持ちは共通していることがわかった。そして、今後のリズム研究について議論を重ね、同じ生物リズムを研究している若手の間で議論を交わす機会が定期的に必要だ、という結論になった。

図１

第一回 若手の会＠検見川の集合写真✉stane@mail.ecc.u-tokyo.ac.jp

時間生物学 Vol. 25, No. 1 (2019)55

に質問や相談をする。形式的な質問ではなく、時にはまで終わらない、とても白熱した現場検証となった。

本当のダメ出しのようなコメントまで出る。研究室の本当はいつも気になっていた本音の質問を同世代でセミナーのようなスタイルで日本のリズム業界が一ぶつけ合うとても有意義な時間であり、ここでまた、体となる場になれば良いと思っている。

出会いの場の重要性を再認識した。未来の世話人たち

個人的には大満足であった生物リズム夏の学校だにはぜひ、この現場検証を推奨する。若手の会当日のったが、多方面からも良い評判が耳に届き、また継続

より細やかな対応が可能となることに加えて、世話人

して研究会を開いて欲しいという要望もあり、2011 年の一体感とお互いへのリスペクトが生まれるだろう。

の夏には「生物リズム若手研究者の集い 2011」を開催

私は 2 年間の世話人で引退したが、その後、小野大した。夏の学校、という単語が、リズム初心者のため

輔さん、中畑泰和さん、村山依子さん、大出晃士さん、のレクチャーのような印象になってしまうため、もう池上太郎さん、伊藤照悟さん、土谷佳樹さん、久保田

少し上のステージの研究者を対象に、将来の生物リズ

茜さん、畠山哲央さん、武方宏樹さん、楠瀬直喜さん、

ム研究について議論する場になれば良いという思い

小林久美子さん、小田昌幸さん、板木大知さん、遠藤を込めた改名であった。研究のブレイクスルーには異求さん、村中智明さん、佐藤美穂さん、吉田雄介さん、分野の融合、いや人と人との出会いが重要だと思う。

石川聖人さん、升本宏平さん、新田梢さん、平野有沙

一人の研究者が特定の領域のスペシャリストになり、さん、中根右介さん、関元秀さん、と世話人のバトン

その領域をさらに押し広げようと思った場合、時に、をつないで、2018 年の冬には第 9 回となる若手の会

研究の大きなブレイクスルーは研究室の外で生まれが日本睡眠学会冬の学校との合同という形式で開催る。異分野のスペシャリストとの雑談の中で、またはされた。次回は記念すべき第 10 回大会となる。また、少し離れた分野の論文に出会うことが大きなきっか

2010 年の夏からカウントすると 2020 年の夏で 10 周けとなる。生物リズム、たったこれだけのキーワード

年を迎える。何かアニバーサリー企画ができないかとで集まった多方面の研究者が互いの研究成果につい考えているのだが、もはや 10 年経って、同世代の悩て議論し合い、将来ビジョンを見つける場になってく

みはラボ運営や研究費獲得などステージが一つ上がれることを祈っている。この第 2 回の若手会においてり、世話人経験者も豪華な顔ぶれになってきたのでは

実は一番深く印象に残っているのが合宿所の下見でないだろうか。若手の会は 10 年前の我々と悩みを共ある。第 2 回の若手会は岡山県で開催したが、その現有する世代に託し、生物リズム「ミドル」の会を設立

場確認のために世話人 6 名（吉種、伊藤、西出の 3 名する時期が来たのかもしれない。例えば、若手の会のに加えて、池上啓介さん、藤原すみれさん、渕側太郎

世話人か講師を経験した人だけが限定で参加できる、さん）が合宿所に集結した。ほぼ初対面のメンバーも岡山の現場検証のような研究会が開催できないだろいたため、自己紹介と現場検証も兼ねて、実際の会場

うか。吉種、伊藤、西出の 3 名に遠藤さんを加えた 4で 6 名の世話人による講演会を開催した。質疑込みで名で、現在、ミドルの会の構想中である。これぞとい一人 30 分程度の予定に対して、みんなの質問ラッシ

うアイデアをお持ちの方はぜひ、お声掛けいただきた

ュが止まらず大延長。ほぼ 2 倍の時間をかけても最後

い。

時間生物学
56

Vol. 25, No. 1 (2019)留学体験記

ミラノ滞在記

吉池 卓也✉
Psychiatry and Clinical Psychobiology, Division of Neuroscience,
Scientific Institute and University Vita-Salute San Raffaele, Milan, Italy
滋賀医科大学 精神医学講座
１．イタリアの科学的インパクトと研究環境の不均衡

タリアのハイインパクトを happy paradox とし、科2017 年 4 月から 2 年間、San Raffaele Scientific

学基盤の行く末を悲観的に報じている。

Institute の精神医学部門に留学する機会に恵まれた。

イタリアの研究基盤の危うさはこのラボにも影をミラノはイタリア北部ロンバルディア州の州都であ落としているようだった。Francesco によると、彼がり、人口約 135 万人を擁する。滞在を始めしばらくしディレクターに就任した 2009 年に研究所から与えらた頃に、この部門を主宰する Francesco Benedetti 博

れたのは、文字通りスペースだけだった。他方、診療士が、イタリアは国家研究費が少ないうえ研究者が流（病院）と教育（大学）において十分な責務を負って出する国なのだと冗談交じりに嘆いたことがある。

いた。イタリアのインターンシップは、心理学修士やある国際比較によると、イタリア人研究者のうち約医学部卒業生の働きに対し無償を常としており、ラボ15%が国外に拠点を置いており、主な移民先は、米国、の生産性を支える研修生の研究環境は過酷である。国

英国、独国、仏国である 1。しかし、他の欧州諸国も内には博士課程の募集枠は限られ、私の滞在中にも何同程度に国外研究者を擁す。ちなみに、日本と米国は人かが他国でこれを獲得し、ラボを離れた。それ故に、移民研究者が最も 少な い国 に 属す る（ The global

このラボのパフォーマンスは強い印象を与える

diaspora:

https://www.nature.com/news/global-（ http://research.hsr.it/en/divisions/neuroscience/p

mobility-science-on-the-move-1.11602）。別の国際比

sychiatry-and-clinical-psychobiology/index.html）。

較では、その国の開放性と科学的インパクトの相関が国内外から共同研究者が訪れ、ラボは活気づいていた。

示されている 2。開放性は、研究者の流入、流出、出戻り、国際共著の数から算出されている。これによる

２．時間生物学的治療法の精神医学における到達点：と、他の欧州諸国と比較しイタリアの開放性は低い。

Antidepressant Chronotherapeuticsにもかかわらず、イタリアは米国、英国、独国と同水2018 年 5 月 に ミ ュ ン ヘ ン 大 学 で The Role of

準の高いインパクトをもつ（Open countries have

Circadian Biology in Preventing and Treating

impact:Pathology が開催された。Anna Wirz-Justice 先生に

https://www.nature.com/polopoly_fs/

1.22754!/menu/main/topColumns/topLeftColumn/

よる基調講演があり、各分野のリーダーが一堂に会し、

pdf/550032a1.pdf）。

それぞれ 10 分間の口演を次々と行うという濃密なプ

イタリアの国家研究開発費は、2008 年以降に財政

ログラムであったが、その意図は基礎と臨床の融合で危機に一致し低下した 3。100 億ユーロから一時は 2あった。チェアを務められた本間研一先生が精神科臨

割近くの落ち込みがあった。ところが、この状況と不床を通じ概日メカニズムを解く必要性をいち早く見釣り合いにイタリアの科学的インパクトは過去 10 年

出 さ れ た こ と を 知 り 、 チ ュ ー リ ッ ヒ 大 学 Steven

にわたり上昇傾向を保ち、遂には米国、独国に次ぐ高Brown 先生の下で研鑽を積む佐藤美穂先生にお会い

水 準 に 達 し て い る （ Efficient science: https://

することもできた。この会議で、Benedetti 医師の口www.nature.com/articles/d41586-018-02223-7 ）。

演は聴衆に強い印象を与えたようだった。しばらく拍2018 年 3 月のイタリア総選挙を控え、政権交代に伴手が鳴り止まなかった。時間生物学の臨床応用の一つ

う研究環境の悪化が不安視される中で、この記事はイが antidepressant chronotherapeutics に結実したこ✉yoshiike@belle.shiga-med.ac.jp
時間生物学Vol. 25, No. 1 (2019)57

とを物語っていた。

３．Chronotherapeutics の展開

Chronotherapeutics は、生物リズムに影響する環

イタリア滞在中に、光が網膜から視交叉上核を経ず情境刺激への曝露を制御することにより精神障害を治動に影響する経路が相次いで明らかにされ 18-19、光と療する介入技法と定義される 4。1950 年代に気分障害

情動の関連は新たな局面を迎えている。光療法の抗う患者において確認された、急性断眠がもたらす即時抗つ効果は 1980 年代に季節性うつ病において見出されうつ効果 5 は、リチウム、セロトニン系抗うつ薬、高た 20。朝の光照射による概日位相変位は、最も明確な照度光照射の併用、もしくは断眠に続く睡眠相前進操抗うつ効果指標であり 21、これは視交叉上核に依存的作により増強・維持されることが、1980 年代以降にと考えられてきた。しかし、うつ病の多くを占める非6-9 。 こ れ ら 一 連 の 発 見 が季節性うつ病における作用機序を包括的に説明する

antidepressant chronotherapeutics の臨床的実用性ことは困難であった。他方、光が睡眠構造や時計遺伝の確立につながった。Benedetti 医師はそのプロトコ子発現への影響と独立に、海馬依存的学習やうつ様行

明らかにされた

ル最適化

10-11 及び治療反応メカニズムの解明 12-15 に多大な貢献を果たした人物と位置付けられる。

動に影響することがげっ歯類で明らかにされていた 22。
2014 年 11 月、chronotherapeutics の現場を一目さらに歴史をひも解くと、18 世紀末にはすでに見たいと思い、私は初めて Benedetti ラボを訪ねた。

chronotherapeutics に通じる臨床的推奨が、精神障害

正午付近の高照度光照射がヒトの情動記憶に影響すの人道的治療を開拓したことで知られるフローレン

るという前臨床的知見 23 を日本時間生物学会学術大ス出身の医師、Vincenzo Chiarugi によりなされてい会で発表し、日本を発った。ミラノに到着した夜に、た。彼はうつ状態や躁状態にある患者のケアにおいて思いがけずポスター賞の知らせを頂戴した。この滞在

光曝露・遮断を実践していたのだ 16-17（図 1）。精神障

中に彼に受賞を伝えたところ、急遽同大学神経科学系

害患者を鎖から解放したとして広く知られるジャーナルクラブで発表の機会を頂き、臨床応用へ向Philippe Pinel が、パリで精神医療に人道的手法を導けた共同作業が始まった。この流れは留学の後押しと入したのが 1793 年である。まさに同時代に隣接するなった。この留学では、予備的な臨床試験のデザイン

二つの国で精神医療の近代化が遂行されたのだが、時を彼のスーパーバイズの下に行い、恐怖条件づけを精間生物学的治療法はイタリアにおけるこの改革の流

神病理学的特徴とする精神障害において、安全性の再れの中で生まれていた。精神障害は、これを患う個人

学習を促す手段として光療法の臨床的有用性を検討の体験とその病態が相互に強く影響することが避け

す る こ と と な っ た 。 留 学 を 終 え る 頃 、 Christian

られないという性質を持つ。障害の本態を知るうえで

Cajochen 先 生 の ご 厚 意 に よ り 、 Centre for

不要な心理的反応を制御することは極めて重要な意

Chronobiology,

味を持つ。

University of Basel を訪ね、このテーマで口演をさせ

Psychiatric

Hospitalて頂いた。

図 1．Chiarugi の先駆性を示す 3 巻にわたる著書『Della Pazzia in genere e in specie （On Insanity and
Its Classification）』は 1793～1794 年にフローレンスで出版された。彼は精神障害の病因を脳に求めた。

時間生物学
58

Vol. 25, No. 1 (2019)

of

the

図 2 美術教師及び芸術家であり双極性障害を患う Elisabetta Ferrario が主治医 Benedetti へ贈った陶芸作品。左は創造的な脳、右は創造性が低下した脳。

写真 1

ラボのクリスマスディナー。左から 3 番目が Benedetti 博士。

もう一つ知りたいことがあった。先述のantidepressant chronotherapeutics のうち、覚醒療法（反復性断眠）に光療法・リチウムを併用するプロ
トコルは、最もよく検討されており、 双極性障害抑うつエピソードの第一選択療法として San Raffaele
病院に定着している。ケタミン（NMDA 受容体拮抗薬）に次ぐ即効性がその特徴である。概日振動変化が双極性障害の病態及び治療の鍵になるのであれば、初回断眠中に重要な概日変化が生じるだろうと考えた。
概日指標として短時間知覚 24 を用い、治療に伴い生じる時間知覚の概日変動を追った。初回断眠を含む治療
初期 24 時間で内的時間が加速するほど治療転帰は良好であった。
写真 2 マッジョーレ湖畔、ベルジラーテで同僚のヨットレース観戦。湖水の透明度に驚嘆した。

時間生物学 Vol. 25, No. 1 (2019)59

４．イタリアと日本の距離：精神障害の普遍性と地域性

リアは入院ケア自体を否定しているのではなく、ここ

留学の終盤、精神医学領域で影響力のある学術誌にでは総合病院精神科（もしくは刑務所内精神科）にそ

イタリアの精神医療が取り上げられた 25。2018 年はの機能を局在化していることが特徴といえる。こうし

イタリアの精神医療にパラダイムシフトをもたらしたリハビリテーションのあり方を問うイタリアの姿た法律の制定 40 周年に当たる年だった。これを機に、勢は、受刑者と社会の接点においても表現されている

臨床家としての役割を重んじる Benedetti 医師（図 2）

ことが、映画『塀の中のジュリアス・シーザー Cesare

が、イタリアの財産としてこの歴史を大切にしている

deve morire』から読み取れる。

ことを知った。
まず、比較的近年の国際比較によると、何らかの精

５．イタリアに垣間見る日本

神障害の生涯有病率は、イタリア 26%、日本 24%と芸術文化に対する日本の影響は身近なところで感似通っており、精神障害の普遍性が窺える 26。おそらじられた。同僚の多くは私より一回り以上若かった。

くこの改革が精神障害の予防に役割を持つわけでは

イタリアではタトゥーが自己表現以外の意味を持つない。次に、この改革の主導者 Franco Basaglia が精ことは基本的にないという。ラボのある研修生は宮崎

神障害を脳の疾患と想定しなかったことは誤りであ

駿作品の熱烈なファンであり、『トトロ』のキャラクると言わなければならない。しかし、この 40 年間にターのタトゥーを入れていた。彼は自分の気質についイタリアの精神医療現場で起きた事柄は、精神障害もて、仲間から「おたく」と呼ばれていると説明してくしくはヒトの認知・行動の可変性を明確に示唆する 27れた。別の同僚の友人は、映画『リング』に心酔し、（ https://www.who.int/bulletin/volumes/96/11/18-

長い黒髪で顔を覆う、メインキャラクターの真似が得

216002/en/）。

意だった。抹茶と中国茶が趣味の同僚もいた。抹茶キ

入院ケアから在宅ケアへの移行に伴い、精神病床数が減少したのは周知の通りである（図 3）。印象的ットを持ち込んだ私に、逆にお茶を点ててくれた。ラ
ボには村上春樹の小説が何冊も置かれていた。

なのは、自殺率は国際的に低い水準を維持したまま、Francesco はホンダ車に乗り、シチズンの時計を身強制入院が半数以下に減少していることである。さらに着けていた。日本製品の正確性や安定性が有難いのに近年、新たな法律の下で在宅ケアコミュニティを受だという。ある休み明けに芥川龍之介の小説が素晴らけ皿として組織し、司法精神病院を閉鎖するという、しかったと話してくれた。彼は同大学で教鞭を執り、やはり国際的にユニークな改革が遂行された 28。イタ

精神医学や心理学の講義を広く担当している。それは

図 3 OECD による精神病床数の国際比較（2011 年または至近年）。イタリアは精神病床数が最も少ないグループに属し、日本は最も多い。イタリアには病院と形態が異なる地域住宅施設に 46 床（10 万人当たり）が用意されている。これを考慮しても日本の約 5 分の 1 にとどまる。

時間生物学 Vol. 25, No. 1 (2019)60

精神障害の最も深刻な転帰の一つである自殺に関す

７．おわりにる講義に始まる。そこではイスラム過激派の行動原理

振り返ると 2 年前、ミラノに到着するや盗難に遭いなどと共に、武士の精神性や行動指針を記した『葉隠』商売道具（PC）をあっさりと奪われた。彼らはハンテという書物が大戦中に特別攻撃隊の心理教育に誤用

ィングが上手い。狼狽えた私の被害届を、大家の息子された経緯が紹介される。「花は桜木、人は武士」とは進んで手伝うと言ってくれた。翌日、彼があまりに彼が空で言うので驚いた。この書物から七息思案とい時間通りにやって来たので驚いた。シャイでワーカホう心得を学んだと言っていた。意思決定の速やかさにリックなイタリア人にも少なからず会ったし、陽気と関する考え方だが、これはむしろ彼に元来備わる性質

はいえ同僚はそれぞれにストレスを抱えていた。滞在のようだった。

中に、留学経験のある日本の友人が観光がてらラボを

一年が経過した頃に、自宅に同僚を招いた。ビザ取

訪ねてくれた。ボスの居室が他の部屋とボーダーレス

得は彼女の働きなしには困難であったし、日々細やかであることに驚いていた。ラボでは縦横に頻繁にコミなサポートをしてくれた別の同僚にも感謝していた。

ュニケーションが図られていたことは印象的であるといっても、彼女たちが主菜（ビステッカ）とデザー（写真 1）。同僚は勿論、日本からイタリアに移住しト（ティラミス）をふるまってくれ、どちらも素晴らた友人たちもイタリアの自然の美しさを称賛しておしかった。その後、ビステッカを再現してみたが、本り、観光下手な私もわずかな経験からこれに賛同した

場フローレンス出身の彼女の焼き加減には近づけない（写真 2）。イタリアの良さを知り、日本の良さを再かった。文化交流ということで、私は前菜と主菜の一認識する時間となった。

皿目に鯛の昆布締めと鯛めしを用意した。実は初作のBenedetti 博士が私からのダイレクトメールにオー

昆布締めを歓迎してくれ、米を日常的に食す彼女たち

プンマインドで応じて下さったのが事の始まりであもお焦げが好きなことを知り、親近感を抱いたのを憶る。滋賀医科大学の山田尚登先生、栗山健一先生にはえている。

長期の留学を容認して頂いた。私は 3 人目の日本人としてこのラボに滞在した。前任の鈴木正泰先生には数々の助言を頂いた。北島剛司先生には研究内容に関

６．ビザ取得イタリアでは法改正が頻繁に行われるらしく、今後する示唆を頂いた。駒田陽子先生、吉川朋子先生にはも状況が変わる可能性がある。それでも、もし情報が貴重な執筆の機会を与えて頂いた。皆様に深く感謝を必要な方がいらしたら、何かしらお伝えできることが申し上げ、ミラノ滞在の報告とさせて頂きたい。

あると思う。必要な手続きが明文化されておらず、少なくとも近年は取得可能な場合でも長期間を要する

参考文献と聞く。留学研究者も変化し続ける移民政策の影響を

1.

の雇用契約が、現在ではビザ取得の前提となった。志

2.
3.
4.

Benedetti, F. & Colombo, C. Sleep deprivationin mood disorders. Neuropsychobiology 64, 141-

私の場合、新法律下で初の案件と説明された。秘書を持たない Francesco がこの件で奔走してくれた末、「誰もやり方を知らない。法律が新しいからだ。」とAbbott, A. Italian election leaves science out inthe cold. Nature. 554, 411-412 (2018).

を満たすが、事務職員に経験がなく、先の見えないやり取りを余儀なくされる場合もある。

Wagner, C.S. & Jonkers, K. Open countries
have strong science. Nature. 550, 32-33 (2017).

望する研究施設が当該自治体に対し研究許可（Nulla
Osta）を申請できるかは予め決まっている。申請要件

Van Noorden, R. Global mobility: Science on themove. Nature 490, 326-329 (2012).

免れない。かつては必ずしも必要なかった研究施設と151 (2011).
5.

Schulte, W. Sequelae of sleep deprivation.

驚いていた。冗談のような本当の話であった。同大学

Medizinische Klinik (Munich) 54, 969-973

を含めイタリア各地で活躍する日本人留学研究者が(1959).

形成するコミュニティと接点が得られ、実質的な助言

6.

Baxter, L.R. Jr. et al. Prolongation of theを頂き最終段階を通過することができた。感謝に堪え

antidepressant

ない。指南書が乏しい中『The ヨーロッパ医学留学』

deprivation by lithium. Psychiatry Res. 19, 17-は有用であった。

23 (1986).
7.

topartialsleep

Wu, J.C. & Bunney, W.E. The biological basis of
an

時間生物学

response

antidepressant

response

to

sleep

Vol. 25, No. 1 (2019)61

deprivation

andrelapse:

Reviewandhypothesis. Am. J. Psychiatry 147, 14-21 (1990).
8.

9.

Neumeister, A. et al. Kasper, S. Bright light

18. Fernandez, D.C. et al. Light affects mood and19. learning

throughdistinctretina-brain

pathways. Cell 175, 71-84 (2018).

therapy stabilizes the antidepressant effect of

20. Huang, L. et al. A visual circuit related topartial sleep deprivation. Biol. Psychiatry 39,

habenula underlies the antidepressive effects of

16-21 (1996).

light

Benedetti,

F.,

Colombo,C.,

Barbini,B.,

Neurontherapy.

(2019).

doi:

10.1016/j.neuron.2019.01.037.

Campori, E. & Smeraldi, E. Ongoing lithium

21. Lewy, A.J., Kern, H.A., Rosenthal N.E. & Wehr,treatment prevents relapse after total sleep

T.A. Bright artificial light treatment of a manic-

deprivation. J. Clin. Psychopharmacol. 19, 240-

depressive patient with a seasonal mood cycle.

245 (1999).

Am. J. Psychiatry 139, 1496-1498 (1982).

10. Benedetti, F. et al. Combined total sleep

22. Lewy, A.J., Sack, R.L., Miller, L.S. & Hoban,

deprivation and light therapy in the treatment

T.M. Antidepressant and circadian phase-of drug-resistant bipolar depression: Acuteshifting effects of light. Science 235, 352-354

response and long-term remission rates. J. Clin.

(1987).

Psychiatry 66, 1535-1540 (2005).

23. LeGates, T.A. et al. Aberrant light directly

11. Benedetti, F. et al. Rapid treatment response of

impairsmood

andlearning

throughsuicidal symptoms to lithium, sleep deprivation,

melanopsin-expressing neurons. Nature 491,

and light therapy (chronotherapeutics) in drug-594-595 (2013).

resistant bipolar depression. J. Clin. Psychiatry
75, 133-140 (2014).

24. Yoshiike, T., Honma M., Yamada N., Kim Y. &Kuriyama K. Effects of bright light exposure on

12. Benedetti, F. et al. Influence of a functional

human fear

conditioning, extinction, andpolymorphism within the promoter of theassociatedactivation.

serotonin transporter gene on the effects of

Behav.194, 268-276 (2018).

total sleep deprivation in bipolar depression.

prefrontal

Physiol.

25. Aschoff, J. Human perception of short and long

Am. J. Psychiatry. 156, 1450-1452 (1999).

time intervals: Its correlation with body

13. Benedetti, F. et al. Antidepressant effects oftemperature and the duration of wake time. J.

light therapy combined with sleep deprivation
are influenced by a functional polymorphism
withinthepromoteroftheserotonintransporter gene. Biol. Psychiatry 54, 687–692

Biol. Rhythms 13, 437-442 (1998).
26. Burns, T. Franco Basaglia: A revolutionaryreformer ignored in Anglophone psychiatry.

The Lancet Psychiatry. 6, 19-21 (2018).
27. Kessler, R.C. et al. Lifetime prevalence and age-

(2003).
14. Benedetti, F. et al. Neural and genetic

of-onset distributions of mental disorders in thecorrelates of antidepressant response to sleep

World Health Organization’s World Mental

deprivation. Arch. Gen. Psychiatry 64, 179-187

Health Survey Initiative. World Psychiatry 6,(2007).

168-176 (2007).

15. Benedetti,

F.

proinflammatory

et

al.

Highercytokines

baseline

mark

poor

28. Barbui, C., Papola D. & Saraceno B. The Italianmentalhealth-carereform:publichealthantidepressant response in bipolar disorder. J.

lessons. Bull. World Health Organ. 96, 731-

Clin. Psychiatry 78, e986-e993 (2015).

731A (2018).

16. Chiarugi, V. Della Pazzia in genere e in specie.
Florence (1793-1794).

psychiatric hospitals in Italy: Determinants,

17. Benedetti, F., Barbini, B., Colombo, C., &Smeraldi,

E.

Chronotherapeutics

ina

psychiatric ward. Sleep Med. Rev. 11, 509-522(2007).

時間生物学
62

Vol. 25, No. 1 (2019)29. Di Lorito, C. et al. The closing of forensic
current status and future perspectives. A
scoping review. Int. J. Law Psychiatry 55, 54-63(2017).

第 25 回日本時間生物学会学術大会関連

第 25 回 日本時間生物学会学術大会開催報告中村 渉 1、前村 浩二 2✉
長崎大学 大学院医歯薬学総合研究科 1: 加齢口腔生理学・2: 循環器内科学
去る 2018 年 10 月 20 日（土）・21 日（日）の両日、での紹介と共に、2 日間にわたり活発なポスター討論

長崎大学医学部にて第 25 回日本時間生物学会学術大が展開されました。シンポジウムセッションでは、シ会を開催いたしました。今回の大会は、「From the

ンポジウムオーガナイザーの先生方に「Society・Discovery to Innovations」をテーマに、長崎大学共Physiology・Medicine・Diversity・Discovery・Origin」

催で医学部記念講堂・良順会館・ポンペ会館の大学施のキーワードからそれぞれに魅力的な６セッション

設にて開催しました。また、本年度は日本時間生物学（25 演題）を編成していただきました。また、大会会における国際化への取り組み年（隔年）にあたって

企画として柳沢正史先生による共催セミナー、仲野徹

おりましたので、10 月 19 日（金）には、「20 Years since

先生による教育講演、永井良三先生による特別講演をDiscovery of Mammalian Clock Genes」と題した国いただき、時間生物学の今後更なる発展に向けて様々

際シンポジウムを併催しました。

な指針を与えていただいたことと存じます。更に、堀国際シンポジウムには、国内外から 176 名に御参田凱樹先生には The discovery の源流たる Seymour

加いただきました。また、41 演題のポスターが集ま

Benzer 研究室での行動遺伝学について特別講演をいり講演セッションの前後に活発な議論が繰り広げら

ただき、本間研一先生には 2018 年 2 月に御逝去されれました。講演は国内外 4 名の若手 PI（Principal

た Serge Daan 博士を偲び、メモリアルレクチャーをInvestigator）による「PI Global Session」に始まり、いただきました。先人たちが積み上げてきた研究の背Shin Yamazaki 博士による Keynote Presentation か

景やその解釈を通し、改めて新たな発想が生まれてくら、国際シンポジウム共催の長崎大学・河野茂学長にることを感じました。

よる御祝辞、Gene D. Block 博士による Plenary

国際シンポジウムから 3 日間を通して、晴天にも恵Lecture へと続きました。Block 博士は 2018 年度

まれたくさんの方々に御参加いただけたことを大変

SRBR ミーティング（5 月・フロリダ）でのノーベル

うれしく思っています。例年のことではありますが、賞 受 賞 祝 賀 会 に お い て “ Directors ’ Award for

皆様が寸暇を惜しんで大会に参加し、参加者主導で盛Mentoring”として顕彰されており、これまで時間生り上がるという学術集会が本来あるべき姿を目の当

物学分野が継続してきた国際性・学際性を表した御講たりにいたしました。また世界遺産グラバー園での懇演をいただきました。最終セッションは「Landmark

親会（参加者：171 名）にも多くの方々が御参加下さLectures: Mammalian Clock Genes Cloned in

り、会員相互の親交を温めることができたかと思いまJapan」と題し、哺乳類のコア時計遺伝子をクローニす。なお学会開催にあたり長崎国際観光コンベンショ

ングされた 3 名の先生方に御登壇いただきました。講ン協会の助成をいただきました。また、国際シンポジ

演セッションは、当初ご案内しておりました医学部記

ウム開催にあたり、長崎大学医師会から開催助成をい念講堂がプロジェクターのトラブルのため使用でき

ただき、Block 博士の招聘には内藤記念海外学者招聘ず、急遽、良順会館ボードインホールでの開催となり助成を、Kojima・Nagoshi 両博士招聘には中山人間ました。混乱を生じご迷惑をおかけいたしましたが、科学振興財団より国際交流助成をいただいておりま

参加者の皆様には緊密な会場の中、熱の入った討論です。学術大会には寄付、広告、企業展示、共催セミナ

シンポジウムを盛り上げていただき感謝を申し上げ

ー等で企業および団体の皆様に御協賛いいただきまます。

した。大会の準備に携わっていただいたプログラム委

学術大会は、国内外から 294 名に御参加いただき員、大会準備委員、循環器内科医局員、明治大学・長ました。106 演題のポスター発表は「データブリッツ」

崎大学学生の皆様に、この場をお借りして深く感謝い✉maemura@nagasaki-u.ac.jp
時間生物学Vol. 25, No. 1 (2019)63

たします。第 26 回金沢大会の盛会を祈念して、大会開催報告とさせていただきます。

奨励賞受賞式優秀ポスター賞表彰式

ポスター会場での熱い討論

懇親会にて Gene Block 先生を囲んで時間生物学 Vol. 25, No. 1 (2019)64

第 25 回日本時間生物学会学術大会関連

第 25 回 日本時間生物学会に参加して
沖村 光祐✉
名古屋大学 大学院生命農学研究科 動物統合生理学研究室
私の学会参加記は前日譚から始めます。10 月 19 日、りました。ですが、今回は大久保選手から（勝手に）私は名古屋から長崎に向かう飛行機に搭乗しました。

もらったチャレンジ精神が満ち満ちていました。かな

最後列に着席し、ポスター発表について考えながら離り緊張しましたが、シンポジウム内で初めて質問する

陸を待っていたのですが、そこへお揃いのスーツを着ことができました。ただ聞くだけでなく、自分が議論た大勢の男性が搭乗してきました。初めは、ただ眺めに参加することで理解を一層深めることができたとていたのですが、その中に知った顔があり驚きました。

満足しています。

なんと、サッカー元日本代表の大久保嘉人選手がいた

また、堀田凱樹先生や本間研一先生の講演から時間のです。スーツ姿の彼らは J リーグのジュビロ磐田の生物学の黎明を担った研究を勉強させていただきま

選手団でした。機内全体が興奮しているように感じました。時間生物学には、まだまだ私が知らないところした。サッカーに詳しくない私でさえも大久保選手のが沢山あると痛感しました。しかし、一方で、やはり登場には血圧が上昇しました。

時間生物学は面白い、という思いを強く持つことがで長崎空港へ到着し、最後列に座っていた私は焦れるきました。

気持ちを抑えながら最後に飛行機を降り、急いでロビ

ポスター演題では、自身が行っている、「哺乳類にーに向かいました。ロビーでは、先に降りていた他のおける眼の季節応答に関する研究」について発表しま

乗客達がジュビロ磐田の選手団を遠巻きに見ているした。多くの方々からご意見、ご質問をいただき、そところでした。これはチャンスだ！緊張しながらも私の後の研究の参考になりました。さらに、幸運なことは大久保選手の元へ駆け寄り、一緒に写真を撮ってもに、優秀ポスター賞に選んでいただきました。現時点

らうことに成功しました。大会前日に起きた、この成の私にとっては身にあまる賞であります。しかし、今功体験のお陰で、私の中のチャレンジ精神に燃料が満後研究を鋭意進め、必ずや本大会の優秀ポスター賞にたされていきました。

見合う成果を報告したいと強く心に決めております。

さて、翌 10 月 20 日、120%燃料が補給されたチャ

私のポスター発表に訪れていただいた方々、並びに平

レンジ精神をもち、大会当日を迎えました。長崎大学

素より私の研究にアドバイスをしていただいている

医学部坂本キャンパスで開催された本大会も魅力的

方々に御礼申し上げます。

な演題が多く、細胞、組織、個体、種そして集団・社

天候に恵まれ無事グラバー園で開催された懇親会会など様々なレベルに着目して取り組まれている先では、美味しい食事やお酒を囲み、（借景でしたが）進の時間生物学研究に触れることができました。私の

季節外れの綺麗な打ち上げ花火を見ながら同年代の身の回りの多くに時間生物学の概念が浸透し、生物時学生と交流を深めることができました。中には、博士計が重要な役割を果たしているのだと改めて実感し課程への進学を目指している学生も多くいることにました。

気がつきました。今年から博士課程に進学して、普段周期的に変化する環境に対して巧妙に適応する生

周りに博士課程の学生が少なく心細くなっていた私

理現象に興味をもち、当研究室に所属して時間生物学

にとっては励みになりました。今後は、彼らとともに研究を始めて以来、本学術大会へ毎年参加してきまし時間生物学会を盛り上げていけたら…、と妄想していた。大会に参加されている学会員の方々とは面識が次ます。

第に増えていき、お話させていただく機会もあったの

今 回 、 本 大 会 テ ー マ 「 From the Discovery to

ですが、シンポジウムや講演では緊張や恥ずかしさか

Innovations」とあるように、先人たちが築き上げてら質問できずにおり、悔しい思いをすることが多々あきた時間生物学の歴史の上に、幅広い時間生物学の展✉okimura.kousuke@c.mbox.nagoya-u.ac.jp
時間生物学Vol. 25, No. 1 (2019)65

開があるのだという、当たり前のことに気づかされま

ビロ磐田の選手団と乗り合わせることになりました。

した。温故知新を意識し、時間生物学についてさらに最後となりましたが、このような素晴らしい学術大勉強して知識を深めるとともに、「チャレンジ精神」

会を運営していただきました前村浩二大会長をはじに常に燃料を満たし、新しいことへ挑戦し研究をどんめ関係者の皆様に、厚く感謝申し上げます。誠にあり

どん進めていきます。

がとうございました。

余談ですが、名古屋へ向かう帰りの飛行機でもジュ

優秀ポスター賞授賞式の様子（右から 3 人目が筆者）

時間生物学 Vol. 25, No. 1 (2019)66

第 25 回日本時間生物学会学術大会関連

日本時間生物学会 第 25 回定期学術大会参加記
鳥井 孝太郎✉京都大学 生命科学研究科 統合生命科学専攻
2018 年 10 月 20 日から 21 日に長崎で開催された現象に対して様々なアプローチがなされている点も第 25 回日本時間生物学会学術大会に参加しました。

この学会の特徴だと思います。今回もシアノバクテリ

初めて参加した 2014 年の大会では遠藤求先生のグル

ア概日時計についての多面的な解析と発表間でつなープの学生は私 1 人でしたが、今回は遠藤研の 6 人がりのあるストーリーを楽しむことができました。ポの学生が参加し、賑やかな学会となりました。ただ、スター発表の前にあるデータブリッツでは工夫を凝

長崎到着後、会場まで向かう道中では坂道が堪え、話らした発表もあり、参考になりました。私はデータブ

すこともままならず一人無口に歩く孤独な時間もあ

リッツが得意ではなく、短さにかまけた手抜きスライりました。

ドになっていたことに終わってから気づきました。や

多様性に富んだ時間生物学会は何度参加しても、驚はり、ポスター発表の場では「君のデータブリッツはきと興味の尽きない場であり、今回も多くの発表に感

さっぱり分からなかった」と酷評をいただき、次はし

銘を受けました。アブラムシの姉世代、妹世代を継代っかりしたものを作ろうと自戒の機会となりました。

し続けることで、季節タイマーが世代数ではなく日数

そんな、ポスター発表でしたが、運よくポスター賞をによる制御を受けることを示された、沼田英治先生のいただきました。賞状をいただいた経験が今までなか

話は特に記憶に残っています。また、生まれた直後のったので、壇上では賞状を受け取る際の距離感がつかアブラムシの体内にすでに子がおり、その子の中にさめず、終始前後にぶれ続け、自分らしい授与式となりらに子がいるとお聞きした時には、生物の奥深さとそました。式後、賞金として懇親会費を参加した方のみの奥深さを学問として扱える時間生物学の懐の深さ頂けることを知りましたが、お金をケチり懇親会に参に感動しました。また、マグマ活動による redox 勾配

加しなかったことが今でも心残りです。

が原始生物における代謝ネットワークの駆動力であ

今大会も多くのことを学ばせていただきました。今る、とのお話には圧倒的な新鮮さを感じました。質疑大会を主催していただいた先生方、関係者の皆様にこ応答の際に『生物の起源はマグマなので』と言い切っの場をお借りしてお礼申し上げます。稚拙な文章ですた中村龍平先生のお姿は今でも思い返すことがありが、お読みいただきありがとうございました。

ます。
ポスター発表もまた毎回様々な議題があり、回り続
けても飽きることがありません。カニの話を聞いたか
ら次は魚行くか、とまるで居酒屋にいるような気分でその多様性を楽しみました。また、時間生物学会には多様性だけでなくテーマ間での親和性もあり、同様の会場にて（筆者は前列右から３番目）

懇親会でふるまわれたというお寿司。逃した魚は大きかったようです。

✉torii.kotaro.47s@st.kyoto-u.ac.jp
時間生物学Vol. 25, No. 1 (2019)67

関連学会参加記

International Symposium on Biological Rhythms:
A Bridge to a New Era of Circadian Biology
佐藤 章悟✉
カリフォルニア大学 アーバイン校
愛知医科大学の増渕悟先生、池上啓介先生から2018 年 10 月に行われた International Symposium

方を確立する上で、重要なアドバンテージになると肌身で感じています。

on Biological Rhythms の参加記の執筆の依頼（若手

長崎大学の学長の河野茂先生の祝辞を頂いた後に、代表として）を受けました佐藤章悟と申します（自己UCLA の学長を務められる Prof. Gene D. Block の紹介は学会誌；Vol. 24, No. 2, 2018 を参照）
。私のよ

Plenary Lecture を拝聴しました。
ご存知の通り、CBT

うな若輩者が本シンポジウムの総括をさせていただ

なくして概日リズムの概念の確立、分子時計システム

くのは、心苦しい限りではありますが、日本時間生物の解明は成しえなかったことだと思います。そんな学会学術大会に初参加した私にしか感じられないと

CBT をまとめ上げてきた Gene の講演を帰国前からころもあるだろうと思い、執筆を引き受けた次第です。

楽しみにしていました。時間生物学分野の世界的リー

私事ながら、米国滞在用ビザの切り替えのための 3 年

ダーとして一時代を築き上げた Gene の講演は、CBTぶりの日本への一時帰国のおかげで、本シンポジウムとそこに携わった多くの研究者たちの血の滲むようへの参加を果たせたことはラッキーこの上ないことな努力を感じさせるとともに、時間生物学研究の今後だと思っています。長距離移動の疲労や時差ボケなどのさらなる発展を期待させるものでした。

なんのその、刺激的・魅惑的なご発表が著者を刮目させ続けたことは言うまでもありません。

本シンポジウムの最後には、日本を代表する時間生
物学分野のパイオニアにあたる程肇先生（金沢大）、

日 本 国 内 外 で ご 活 躍 さ れ て い る 若 手 PI

池田正明先生（埼玉医科大）、藤堂剛先生（大阪大）（Principal investigator）によって、シンポジウムののご講演を拝聴しました。先生方のご尽力により時計

火蓋は切られました。現役バリバリの第一線でご活躍

遺伝子が同定されてからの 20 年の間に、時間生物学されている先生方のご発表からは、up to date な時間

分野は目覚ましい発展を遂げました。時間生物学研究

生物学研究を拝聴することができました。海外での独分野の Key Pieces とも呼べる先生方のご研究成果を

立ポジション獲得も見据えている著者としましては、拝聴し、我々若手研究者は、パズルの完成という責務

あこがれの先輩方の姿が大変励みになりました。若くを果たすべく、今後も研究に邁進していかなければな

して独立し、世界レベルで戦いを挑み続ける crazy な

らないと叱咤激励を受けた気分でした。

mentality、ラボを切り盛りし、第一線の研究を進展

このように、本シンポジウムは様々な立場、年代のさせる extraordinary な activity に感銘を受けまし

先生方のご講演によって構成され、バラエティに富むた。

ものでありました。特に、滅多に拝聴することができ

次のセッションでは、UT Southwestern の Shinない国内外の大御所の先生方のご講演を拝聴できた

Yamazaki 先生が、これまでの研究成果について、

こと、それから日本国内外でまさにご自身のラボを立CBT（The Center for Biological Timing）での体験談

ち上げて、時間生物学分野に新たな風を吹き込んでいも交えながら、熱く語られました。学術的な内容以外

る若手 PI の最新の研究内容について議論できたことにも、主に大学院生を対象に海外留学のすゝめを熱心

は、非常に意義のある経験でした。一方で、あまりおに説かれました。すでにアメリカに 5 年を超えて滞在

行儀の良い評価だけを求められているわけではない

している著者も Yamazaki 先生のご主張に賛同です。

かと思うので、今後のこういったシンポジウムの改善

言語の障壁は（生涯）立ちはだかるでしょう。それでのために、著者なりに感じた疑問点を記そうと思いま

も、海外の研究環境に身を置き、世界中から集まる研す。いったい参加者（特に大学院生や若手研究者）は究者と切磋琢磨することは、今後の研究者人生の歩み

何名くらいのスピーカーと関わりを持つことができ✉satos1@uci.edu
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たのでしょう。残念ながら著者はほんの数名です。話

けなくてはならない、日本のお家芸の一つだというこ

したい先生方はたくさんいたにも関わらず、それを許とを、本国際シンポジウムを通じて改めて強く感じましてくれる時間が限定的だったと感じました。国内にした。ご承知の通り、時間生物学的研究は、多くの場

限らず、国外からも多くの著名なスピーカーを招待し合、「Time」という 4 次元の変数を扱う必要がありまた貴重な機会だからこそ、余計に残念に感じてなります。したがって、解を導くためには、より高水準な精せんでした。学会とは、研究の情報交換をする場であ密さや几帳面さ、しぶとさが求められるかと思います。

るだけでなく、新たな研究者ネットワークを構築でき

海外で研究をしている著者から見れば、おそらく日本る場、あるいは就職活動の最高のチャンスでもあると人のアイデンティティは、これらの種目の金メダリス

思うので、願わくば、スピーカーとのディスカッショトであると確信しています。それ故に、本シンポジウ

ン・雑談のための時間がプログラムに組み込まれていムでご講演いただいた先生方に限らず、多くの日本人

ると良かったと思います。例えば、セッションの間にの先生方の研究成果が、数十年という時間生物学研究

コーヒーブレイクを挟むとか、スピーカーの先生方と分野の歴史上の World Record として残り続けているの少人数のランチョントークを設けるとか、そういっのだと著者は考えます。我々の十八番である時間生物

たアイデアが検討されることを強く期待しています。

学研究において、日本人研究者が表彰台に登り続ける

さて、再来年にはいよいよ東京オリンピックですね

ことこそが、今後の日本時間生物学会の使命であると（著者はおそらく遠方から声援を送ります・・・）。

思います。本シンポジウムは、ノーベル医学生理学賞

サマータイムの導入案を考えると、我々時間生物学者の受賞にもハイライトされるような時間生物学研究

はお気楽にしてばかりはいられませんが、それでも日史におけるこれまでの功績および特に日本人研究者

本人アスリートが多くの種目で表彰台に立つ姿を今が残してきた足跡と、今後の時間生物学研究のますまから夢見てしまいます。学問は、順位を競うものではすの発展という輝かしい未来とを結ぶ栄光の架け橋ありませんが、時間生物学研究は、これまで日本人研として重要な役割を担ったと評価できるものであり究者が表彰台に登ってきた、そしてこれからも登り続

ました。

時間生物学

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関連学会参加記

ESRS に参加して
駒田 陽子✉
明治薬科大学 リベラルアーツ
2018 年 9 月 25–28 日にスイス・バーゼルで開かれParasomnia Screening）の日本語版を作成した関係

た第 24 回ヨーロッパ睡眠学会（the European Sleep

で、現在ドイツ睡眠学会のサイトにドイツ語版、英語

Research Society: ESRS）に参加しました。時間生物版と並んで日本語版も掲載してもらっています（パラ学会の皆さまは睡眠学会に参加されることは多くな

ソムニア研究の際にはどうぞお使いください！）1-3。

いかもしれませんが、ご興味を持って頂ければ！と思

彼女もまた、ドイツのマックスプランク研究所から籍い、報告記を書かせて頂くことにしました。

を移し、今はスイスのルガーノにある睡眠センターでヨーロッパ睡眠学会は 2 年に一度開催されており、研究をしているとのことでした。バーゼルはドイツ語

近年ではイタリア・ボローニャ、エストニア・タリン、

圏ですが、ルガーノはイタリア語圏で、同じスイスでフランス・パリで行われ、次回は 2020 年 9 月にスペも文化や習慣、祝祭日が異なるそうです。

イン・セビリアで開かれます。例年、1 日目にトレー
ニングコースがあり、夜にオープニング・セッション、

さて学会でのシンポジウム、ラウンドテーブル、オネットワーキングパーティー、2 日目以降シンポジウ

ーラルセッション、ケースディスカッションは、6 会

ムや教育セッション、ポスター発表が設定されていま

場で同時進行でした。臨床研究、基礎研究、実験、疫す。夜は、フットボールの試合（North チーム vs

学がバランスよく組まれていました。臨床研究は、ナSouth チーム）やバンケットが開かれますが、開催時

ルコレプシー、不眠症、睡眠時無呼吸障害、パラソム

間が遅い上に（だいたい 20 時頃からスタート）、ヨー

ニア、リズム障害それぞれのシンポジウムやケースデロッパ時間に適応していないので、夜の部にはなかなィスカッションがありました。また、対象別の課題とか参加できません。

して、子どもや青年期、女性にフォーカスしたシンポジウムも盛んに行われていました。疫学研究では、ウ

今年のオープニング・セッションでは、これまでのェアラブルデバイスやネットへのログイン情報など

ヨーロッパでの睡眠研究の歴史が紹介され、第 1 回のビッグデータを用いて、実社会での睡眠を検討しよ

ESRS は 1974 年にバーゼルで開催されたこと、44 年

うと試みる研究が散見されました。バーゼル大学で、の歳月を経て再びこの地で集まることができたとい

光環境と睡眠に関して多くの実験が行われているこうお話と、音楽の演奏がありました。若手研究者のプとから、光と生体リズムに関するシンポジウムもいく

レゼンのあと、ホワイエに移動してネットワーキング

つかありました。私は「Sleep in real life」のセッシパーティー。おいしいキッシュと飲み物を受け取って、ョンで報告しました。自分の前後の発表は、南極観測

広い会場を見まわしていると何人か知り合いに会う

隊の睡眠、遠洋漁業の大型船での疲労感や認知機能にことができました。ヨーロッパ内で所属を移動してい関する研究で、実社会というよりは特殊な環境といっる人が多い印象でした。3 年前はストックホルムにいた方が適切なような気がしました。シンポジウムの各

たけど、今はチューリヒにいるよ、デンマークからラ

ホールは都市の名前がつけられており、サンフランシ

トビアに移動した、などなど、国を超えて活動していスコ、モントリオール、シンガポール、シドニーetc でるのだなあと感じました。学会は、職探しの絶好のチしたが、「Sleep in real life」はホール Osaka での開ャンスなのでしょうね。

催でした。バーゼルまで来たのに、大阪ホール･･･と以前、共著で論文を作成した Dr. Stephany Fulda

心の中で突っ込みました（写真 1）。発表のためのスにも会うことができました。彼女が開発したパラソム

ライドは当日 2 時間前までにスピーカーズサービス

ニ ア ・ ス ク リ ー ニ ン グ ・ ス ケ ー ル （ Munich

センターで登録だったのですが、USB で持参したパ✉komay@my-pharm.ac.jp
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ワポのファイルが設置された PC では開けませんで

通りから中庭を通ったところに美術館の入り口があした。じゃあ、ファイルをメールで送れと言われて、り、中庭をぐるりと囲んで回遊できる設計になっていその場で送るもダメ。結局、自分の PC を発表時に接る。17 世紀には美術館として公開されており、長い続するということになりました。ESRS ではほとんど歴史が落ち着いた雰囲気を醸し出している”と描写さの方が自分の PC を使わず、ファイルを事前に登録すれているとおり、すてきな美術館でした。

る形ですが、USB 読み込めない（逆に持ち込み PC が使えない）などを想定して、準備しておくと安心だと感じました。

写真 3 は、街中あちらこちらに立てられていたポスターです。「22～7 時までは nighttime なので静かに

ポスターは 750 演題あり、3 日間に分けてポスター

しなさい、騒ぐと罰金 100 フラン（約 1 万円）。by バ

セッションが行われました。ポスター会場はゆったり

ーゼルポリス」というものです。ポスターをじっと見しており、閲覧や質問がしやすかったです。

ていましたら、犬を散歩していた人が、「100 フラン

バーゼルには、1460 年創立のスイスで最も古いバは現金で支払わないといけない」と説明してくれましーゼル大学があり（写真 2）、落ち着いた美しい街並た（そこが問題？）。今もまだなお、日本は反対の方みでした。旅行者には全員、トラムとバスに乗れる無向にいこうとしている気がしますが（地下鉄の終夜運料パスが配られます。気が向くとトラムを降りて、ラ行など経済活性第一主義）、夜は、静かで暗く、眠り

イン川にかかる橋を歩いて会場に向かうなど、散策もやすい環境にしていくこと、その意識を社会で育んで楽しめました。バーゼル市立美術館にも立ち寄ることいくことが大切だと感じました。

ができました。原田マハ「楽園のカンヴァス」で、 “表写真 3 市内で見かけたポスター
写真１

バーゼル国際会議場の OSAKA ホール

参考文献
1. Fulda, S., Hornyak, M., Muller, K., et al.
Development and validation of the Munich
Parasomnia Screening (MUPS). Somnologie. 12,
56-65 (2008).
2. Komada, Y., Breugelmans, R., Fulda, S., et al. Japanese version of the Munich Parasomn
ia Screening: translation and linguistic valid
ation of a screening instrument for parasom
nias and nocturnal behaviors. Neuropsychiatr.

Dis. Treat. 11, 2953-8 (2005).
3. https://www.dgsm.de/fachinformationen_frageb
写真 2 歴史あるバーゼル大学

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oegen_mups.php (2018/12/20 アクセス)(2019)
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関連学会参加記

日本学術会議 緊急公開シンポジウム「生活時間と健康 健康科学からみたサマータイムの問題点」
に参加して
王 幸慈✉
東京大学 大学院理学系研究科 生物科学専攻
私は 2017 年の秋から深田研究室にて哺乳類の概日
リズムの研究を行っている王 幸慈 (ワン シンツー)です （修士課程 2 年） 。昨年末（12 月 13 日） 、
日本学術会議の講堂で開催された「生活と時間あり、サマータイム制度は、時代遅れの政策です。」という三島先生の言葉が印象的でした。
台湾では、同性婚や原子力発電所の建設といった重健康要な決定をする際に国民投票を行います。しかし、国科学からみたサマータイムの問題点」に参加しました

民は専門的な知識が無いまま、投票することが多いよので、そのご報告をさせて頂きます。

うに思われます。私はこういった政府の提案に対する今回のシンポジウムは、一般市民でも理解しやすく日本学術会議主催シンポジウムへの参加は初めてで解説されているものの、内容はとても高度なものであしたが、多くの人々にとって生体リズムと日常生活のり、私も大変に勉強になりました。まず、近藤孝男先

関係を勉強できるとても良い機会であると思いまし生（名古屋大学）は生物全般に関する概日リズムのごた。現代人はしばしばネットで政府に対して自分の意紹介をされました。その後、深田吉孝先生（東京大学）

見を述べますが、感情的であったり、よく考えず他人はセントラルドグマや転写フィードバックループのの意見に流されている場合も多いように思います。今仕組みに加えて、動物や植物における概日リズムや時回の学術会議では、先生方は明確な出典のエビデンス

間生物学用語を分かりやすく解説されました。そして、を基に、科学者として謹厳な態度で自分の主張を説明

本間研一先生（北海道大学）は、札幌の年間の日照時されていました。科学者は自分の研究だけに没頭する

間や気温のお話をもとに、サマータイム制度による時イメージがありますが、本講演の先生方は自分の専門

差症状や睡眠障害、代謝等への悪影響の可能性を示さ性を活かして、政策に対する自分の意見を人々のためれました。生物リズムに関するお話だけでなく、堀越に発信していました。まさに学んで実際に役立てると哲美先生（愛知産業大学）は都市部のヒートマップやいうことです。このような先生方の姿勢は、私にも大住居における一日の温度変化に関して説明されましきな励みとなりました。今後も自分の興味だけでなく、た。本シンポジウムの中で、私が特に興味を持ったおそれが社会の人々にとってどのような価値を提供で話は、三島和夫先生（秋田大学）の睡眠に関するお話

きるのか考えながら、研究を続けたいと思います。

しです。私たちは、休日には自身の生体リズムに則して生活することができますが、平日は社会のリズムに合わせるため、睡眠習慣を操作しています。現代人は平日と休日で睡眠中央値 (寝る時間と起きる時間の中央値) に平均 2 時間のズレがあります。特に学生や働いている人において、ズレが大きいようです。このズレはソーシャル・ジェットラグと呼ばれ、発癌などのリスクが増大するだけでなく、精神疾患や不登校問
題に深く関わっているようです。日本は先進国の中で最も睡眠時間が短い国の一つに挙げられ、このようなソーシャル・ジェットラグが生活に及ぼす影響は大きいと考えられます。私の周りの日本人 (主に深田研の人々) を見てみても、故郷の台湾に比べて睡眠時間が短いように思われます。また、「睡眠習慣にも個性が✉wang_hsintzu@yahoo.co.jp
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第 26 回日本時間生物学会学術大会のお知らせ
第 26 回日本時間生物学会学術大会を 2019 年 10 月 12 日（土）、13 日（日）の 2 日間、金沢市文化ホール会
議棟で開催いたします。
本大会では「時間生物学の新潮流 Neo-chronobiology」と題し、数理から分子、個体、医療、社会環境、産業応用まで多岐にわたる分野の最先端研究を発表・討論していただきます。特別講演には、ヒトマイクロバイオー
ム（常在菌）のご研究で世界的に著名な早稲田大学・服部正平教授と、体内時計研究の第一人者で SRBR のpresident でもあるワシントン大学・Erik Herzog 教授をお招きしています。また、体内時計の分子機構から個体の生理、時間医学、産業応用まで、意欲的かつ魅力的なシンポジウム６セッション、ポスター発表者全員が参加するデータブリッツを企画しています。
前日の 10 月 11 日（金）には関連集会として、「概日時計の数理: 基礎となる考え方とその展開型（仮）」と題した時間生物学トレーニングコース（企画：瓜生耕一郎）を開催します。
加賀藩の時代から学問の盛んな金沢より、時間生物学のさらなる可能性・発展の方向性を発信できたらと思っております。皆様のご参加を心よりお待ちしております。
第 26 回日本時間生物学会学術大会
大会長

三枝 理博

（金沢大学医薬保健研究域医学系）【大会概要】
会期：2019 年 10 月 12 日（土）〜13 日（日）会場：金沢市文化ホール会議棟
大会ホームページ：http://neurophysiol.w3.kanazawa-u.ac.jp/26jsc
参加登録・演題申込：5 月初旬よりホームページで登録受付開始予定【プログラム】
特別講演
服部正平（早稲田大学）
Erik Herzog（Washington University）
シンポジウム「生物時計の発振と同調機構にみられる共通性と多様性」
オーガナイザー：程肇（金沢大学）、平山順（公立小松大学）「細胞・組織・個体に表出されるリズムの自律性と非自律性の分界」
オーガナイザー：土居雅夫（京都大学）、上田泰己（東京大学）「体内時計研究の産業応用や社会実装」
オーガナイザー：柴田重信（早稲田大学）、福田弘和（大阪府立大学）「体内時計・睡眠とメンタルヘルス」
オーガナイザー：内山真（日本大学）、栗山健一（国立精神・神経医療研究センター「時間医学 from bench to population」
オーガナイザー：安藤仁（金沢大学）、藤秀人（富山大学）「生物の多様な集団発振現象」
オーガナイザー：榎木亮介（北海道大学）、郡宏（東京大学）
新学術領域「オシロロジー」共催

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ポスター発表データブリッツ
ポスター発表優秀発表授賞式
総会・奨励賞授賞式・受賞講演
懇親会（金沢ニューグランドホテル）【関連集会】
時間生物学トレーニングコース「概日時計の数理: 基礎となる考え方とその展開型 (仮)」日時：2019 年 10 月 11 日（金）午後

会

場：金沢市文化ホール会議棟 大会議室

企

画：瓜生耕一郎（金沢大学）

参加資格：時間生物学会会員または入会予定者（検討中を含む）
参 加 費：無料

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第 17 回（2019 年度）日本時間生物学会学術奨励賞公募のお知らせ
日本時間生物学会学術奨励賞選考委員長 本間研一
学術奨励賞は、時間生物学の領域で顕著な業績をあげ、今後の活躍が期待される若手研究者に与えられます。原則として、基礎科学部門 1 名、臨床・社会部門 1 名の計 2 名を受賞者として選出します。自薦、他薦を問いませんので、奮ってご応募下さい。
応募にあたっては下記の要領に従って下さい。なお、受賞者は本年 10 月 12-13 日に金沢市で行なわれる学術大会で受賞講演をしていただきます。
応募資格
１．日本時間生物学会の会員であること
２．年齢および研究歴
応募者は応募締め切り時点で 41 歳以下であること。博士号取得者は取得後 11 年以内、修士号取得者および 6 年制学士号（医学部、歯学部、獣医学部、薬学部）取得者は取得後 13 年以内であること。なお、博士号、修士号、6 年制学士号を取得していない者でも、41 歳以下なら応募資格があります。
応募締切日：平成 31 年（2019 年）7 月 31 日（水）必着
応募方法：応募書類を学会事務局あてに、E-mail（PDF ファイル）で送付すると同時に、プリントアウトしたものを郵送してくだ
さい。
宛先： 〒464-8601 名古屋市千種区不老町
名古屋大学 トランスフォーマティブ生命分子研究所内
日本時間生物学会事務局 吉村 崇
E-mail: takashiy@agr.nagoya-u.ac.jp
応募書類：書類には下記の内容を記載して下さい。
１．希望審査部門（基礎科学部門、臨床・社会部門）
２．氏 名（ふりがな）
３．生年月日４．現 職
５．最終学歴（学位取得年月）および職歴
６．日本時間生物学会の会員歴、ならびに活動歴（学会発表、学会誌への寄稿、学会、学術大会等の運営、その他）
７．時間生物学会あるいは他学会等での表彰歴
８．本件に関する連絡担当者名とメールアドレス
９．業績(1) 研究課題名(2) 研究の内容（字数に制限はありません）(3) 時間生物学に対するこれまでの貢献と今後の可能性（具体的に分かり易く記入すること）(4) 論文リスト(5) 推薦状（自薦の場合は必要ありません）
以上です。

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お詫びと訂正2018 年 24 巻 2 号 116 ページにおける先生のお名前に誤りがありました。
誤：Ben Collins 先生
正：Steven A. Brown 先生
Steven A. Brown 先生、Ben Collins 先生、本間先生、関係者の皆様ならびに読者の皆様にご迷惑をおかけしま
したことを深くお詫び申し上げます。

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CoFF2019/ISNFF2019/ICPH2019 開催告知

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賛助会員リスト
以下の団体（代表者、敬称略）から賛助会員として学会運営にご協力いただいております。
お名前を掲載し感謝いたします。

ブライトライト専門店（向井嘉一）

一般財団法人 アショフ・ホンマ記念財団（本間研一）

Crimson Interactive Pvt. Ltd.

（松本悠香）

三協ラボサービス 株式会社

（椎橋明広）

有限会社 メルクエスト（山本敏幸）

株式会社

杏林書院（佐藤直樹）

株式会社

電制

（田上

寛）

時間生物学会事務局

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執筆要領
原稿について本誌では、投稿原稿を受け付けています。以下の執筆要領にしたがって原稿を編集局までお送り下さい。
原稿の採用については、編集委員会が中心になって査読を行いますが、必要に応じて関連分野の専門家に依頼し決定します。
原稿は、ワードプロセッサーまたはコンピュータソフトを用いて作成してください。原稿のファイルを図表のファイルとともに、編集局へメールの添付書類にてお送りください（送り先：shigey@med.kindai.ac.jp）。
メールで送信できない場合には、プリントアウトした原稿１部（図表を含む）とそれらのファイルを保存
した CDROM などを編集局へ送付して下さい（氏名を記載のこと）。ワープロソフトは一般に使われている
ものなら何でも結構ですが、使用した OS とソフトをお知らせください。図版等は、tif、jpg、pdf 形式での投稿を推奨しますが、それ以外につきましては、編集担当者までご相談ください。カラー印刷も対応可能ですので、お問い合わせ下さい。なお、非会員で総説または技術ノートを執筆いただいた場合、会費免除
で１年間本学会会員になることができます。
総説、技術ノート、論文、海外レポートについては、2011 年第１号より、発刊時に日本時間生物学会のホームページ上の学会誌コーナーに pdf ファイルで閲覧することになりました。予めご了承ください。また、別刷は配布いたしません。公開に伴うメールアドレスの公開を見合わせたい方はご連絡ください。

１．総説と技術ノート
１）原稿の長さは、図、表、文献を含め刷り上がりで４～５ページ程度（１頁は約 2100 字と考えて下さい：
横 １行 23 文字で１頁 46×２＝92 行）とする。
２）第１頁に表題、著者名、所属及びその所在地、電話番号、FAX 番号、E-mail アドレス及び脚注（必要が ある場合）を記す。
３）第２頁に 400 字程度のアブストラクトを記入する。
４）本文に節を設ける場合、１.、２.、３.、
・・・・とする。
５）参考文献の数は特に制限しないが、50 編以内が望ましい。参考文献は、引用順に通し番号を付けて文末にまとめて掲げる。本文中の引用個所には、通し番号を上付きで示す。
（例）～による 1、…である 2-4。
６）文末の参考文献の記載は、次のようにする。著者が 6 名以上の場合は、筆頭著者名のみを記載し、以下は「et al.」と省略する。
［雑誌］ 通し番号. 著者名 題名. 誌名, 巻数, ページ（発行年）［書籍］ 通し番号. 著者名. 書名（編者）, ページ, 発行所（発行年）（例）1.

Ikegami, K. et al. Tissue-specific posttranslational modification allows functional targeting of thyrotropin.
Cell Rep. 9, 801-809 (2014).

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2.

van den Pol, A. in Suprachiasmatic nucleus(eds Klein DC, Moore RY, & Reppert SM) Ch. 2, 17-50(Oxford University Press, 1991).
3.

Yoshikawa, T., Yamazaki, S. & Menaker, M. Effects of preparation time on phase of cultured tissues reveal
complexity of circadian organization. J. Biol. Rhythms 20, 500-512 (2005).
重吉康史, 長野護 & 筋野貢. 体内時計中枢に内在する同期機構. 生体の科学 67, 527-531 (2016).

4.

７）表は原則として３～５程度とするが、必要に応じて増やすことができる。簡潔な標題と必要な説明をつけて、本文とは別の用紙に作成する。
８）図は原則として３～５程度とするが必要に応じて増やすことができる。図には簡単な標題を付ける。
図の 標題と説明は別紙にまとめる。
９）図及び表は、図１、図２、・・・、表１、表２、・・・の通し番号で表示する。
10）図及び表を文献から引用した場合、引用を明記するとともに、引用の許可が必要な場合には、著者の責任で許可をとっておく。
２．研究グループ紹介
研究室や研究グループの紹介記事。刷り上がりで１～２頁程度。執筆者を含む顔写真、または研究現場のスナップ写真を少なくとも１枚は添付する。写真には標題と説明を付ける。
３．海外レポート留学などで滞在した研究室、訪問した研究施設、あるいは海外調査や見聞の紹介記事。写真があれば添付する。刷り上がりで２～４頁程度とする。
４．関連集会報告
国内外の関連集会の紹介記事。写真があれば添付する。刷り上がりで２～４頁程度。

【倫理】ヒトを対象とした研究においては、厚生労働省による「臨床研究に関する倫理指針」、厚生労働省・
文 部科学省による「疫学研究に関する倫理指針」、文部科学省・厚生労働省・経済産業省による「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針」に則り、倫理委員会の審査・許可を経た上で行ったものであることを前提 とします。また、動物を対象とする研究においては、所属機関の動物実験委員会等の規定に従い、十分な配慮 の上行った研究であることを前提とします。したがって、以上の指針・規定に沿っていない研究については掲載することが出来ませんので、ご注意ください。
【利益相反】研究データの公正かつ適切な判断のため、研究に関連する可能性のある利益相反（Conflict ofInterest：COI）が存在する場合は、本文中に必ず記述してください。所属機関等の第三者が COI を管理して いない場合も、できる限り研究に関与した研究者に COI が存在することが明らかな場合は記述してください。
2017 年 5 月改定

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編集後記■北大医学部が時間生物学研究の一大拠点であり続けていることはみなさまもご存知の通りです。生理学講座から時間医学講座へと引き継がれたその歴史が 2019 年 3 月末をもって一区切りを迎えることになりました。先日、本間研一
教授・本間さと教授が「北大時間医学実験室お別れの会」を主催され、時間医学講座が 2006 年に開講されてから今日までに教員、大学院生、実験補助員として在籍した面々が一同に会する機会がありました。かく言う私も時間医学講座にお世話になった一人です。朝一番に、冷凍庫が 1 台残っただけの誰もいないガランとした実験室を見て、何とも寂しい気持ちになりました。しかし全国各地から総勢 23 名が集い、あっという間ににぎやかになった実験室で、思い出話や近況報告で盛り上がりました。北大医学部の実験室はなくなるものの本間両教授は、論文投稿に本の執筆と、まだまだサイエンスの世界に関わり続けていかれるとのこと。そして本間イズム（勝手に作った造語です）は、色々な形で私たちの間に受け継がれていくと思われます。平成の終わりと時間医学講座の一区切り、図らずも一緒にやってきました。
終わりは、次の始まり。新元号「令和」とともにやってくる
新しい時代が、みなさまにとって、時間生物学会にとって、素晴らしいものでありますように！（吉川）■総説はこの度バラエティーに富んだ 5 編が参集しました。
今号の目玉の一つ、石森先生の論文の現代訳。粂先生の持ち込み企画でした。石森先生の明治時代の論文を現代翻訳していただいた小林さん、今まだ学生とのこと…。その根気と情熱素晴らしいです。粂先生の秘蔵っ子（？）うらやましい。
また、内容の非常にサイエンティフィックなことに驚愕です。竹村先生の概月・概潮汐リズムの内容は学会誌では 10
年ぶりの登場となります。井澤先生の自由な表現、内容以上に記憶に残ってしまいそうです。明石先生の PER の様々な機能の総説はこれまでの研究内容を考えさせられる非常にSuggestive な内容となっております。
学術大会や関連集会参加記では、多くの若い研究者の方時間生物学に執筆していただきました。佐藤さん、留学先からわざわざ
学会に参加していただきありがとうございます。前号の留学体験記に引き続き、国際シンポの参加記をお願してしまいました。今年は WCC や EBRS など非常に多くのリズム関連の学会があります。編集委員から皆さまに参加記の依頼があるかと思いますがご協力お願いいたします。（池上）■チーム”やけとも”による編集の最終作業がおわり皆様にお届けできることができますことを悦んでいます。執筆者、査読者、編集委員の皆様には感謝、感謝であります。また官能的な表紙をいつもお願いしている早稲田大学岩崎先生、御世話になりました。
時間生物学会誌平成最後の号となりました。昭和 63 年大学卒業の私、平成の 30 年間仕事があり、ずっと働かせていただいた。さて元号が変わる間際になり 30 年を振り返ろうとしてみたのですが、エメンタールチーズ（トムとジェリーのあれ）のように穴だらけの記憶しかない。やるせない思いや懐かしさすらわき出てこないのでありますよ。30 年間私は何をしていたのでしょうか。
今回、本間研一先生にヒト概日リズムについての原稿をお願いいたしました。快く引き受けていただきましたことに感謝もうしあげます。依頼した経緯は以下の様なものです。昨年の時間生物学会で本間先生の同テーマの講演があり私が座長を務めました。講演を拝聴したのち、データに対する判断が自分の中で錯綜して言葉が出ず質問も受け付けずに終了してしまいました。それがずっと喉につっかえたようになっておりました。今回、原稿をいただき学会での心残りが少しはれたように思います。それにしてもヒト研究は難しい。ヒトの自由継続リズムは 25 時間に近いのか、24時間に近いのか、位相反応曲線にデッドゾーンはあるのか、
これらの問いに対していまだ決定的な解答が得られていないようです。
本間先生には次号に後編を執筆いただきます。お楽しみに。(重吉)

Vol.25, No. 1 (2019)平成 31 年 4 月 20 日発行

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