目次

巻頭言

時間生物学の4つの問い ……………………………………………………沼田英治……… 1

第9回学術奨励賞受賞者論文「素晴らしい出会いと幸運に恵まれて」………………………………………………安藤仁……… 2「精神活動における内因性制御の関与」………………………………………………栗山 健一……… 6「Research Locally, Think Globally」 ………………………………………………中畑 泰和………10
総説「哺乳類の行動リズムと時計遺伝子」…………………………………………………増渕「振動と同期の数学的思考法Ⅰ」………………………………………………………郡「時間生物学の歴史−世界編」…………………………………………………………本間悟……… 15
宏………22
研一………36

第18回日本時間生物学会学術大会関連「第18回日本時間生物学会学術大会を開催して」 …………………………………近藤

孝男………40

関連学会参加記「GCOE International Symposium Designing the Circadian Clock 体験記」………………………………………………………………………冨田「International Symposium on Photonic Bioimaging & Satellite Symposium ofWorldSleep 2011 on Human Circadian Clock ― the 50th anniversary of
temporal isolation study ―に参加して」 …………………………………………吉川

淳………41

朋子………42

事務局報告………………………………………………………………………………………………………45
第19回日本時間生物学会学術大会のお知らせ ……………………………………………………………51
第10回日本時間生物学会学術奨励賞公募のお知らせ ……………………………………………………58
日本時間生物学会会則…………………………………………………………………………………………59
賛助会員リスト…………………………………………………………………………………………………63
執筆要領…………………………………………………………………………………………………………64
編集後記

●●●●●●●●●●●●●●●●●●

巻

頭

言

●●●●●●●●●●●●●●●●●●

時間生物学の４つの問い
沼田英治✉
京都大学大学院理学研究科

巻頭言を依頼されたのは生まれて初めてのことである。これまでの巻頭言を拝見すると、とても立派な内容が書かれているので、わたしも何か気の利いたことを書かなければならないとは思うのだが、なかなかアイデ
アがわかない。自分で考えられないなら、昔の偉い先生のいわれたことを書いたらよいだろうと姑息なことを考えるに至った。
かつてJulian S. Huxleyという進化生物学者がいた。彼は、DarwinのブルドッグといわれたThomas H.
Huxleyの孫であり、弟には「すばらしい新世界」などで知られる作家のAldous L. Huxleyと、神経細胞の活
動電位の研究でノーベル生理学・医学賞を受賞したAndrew F. Huxleyがいるという、驚くべき血筋の人であった。そのJulian S. Huxleyは生物学の重要な課題として、因果関係 causation、生存価 survival value、進化 evolutionの３つを好んで挙げた。エソロジー ethologyを確立した業績で後にノーベル生理学・医学賞を受賞することになるNikolas Tinbergenは、1963年に書いたKonrad Lorenz（後にノーベル賞を同時に受賞することになる）の60歳の誕生日にささげる論文において、エソロジーを「行動の生物学 the biological study of
behaviour」であると定義し、その重要な課題として、上記の３つに個体発生 ontogenyを追加した。ここでいうontogenyの研究は、発生にともなって自発的に発現する行動だけではなく、学習の過程も対象にしている。こうして、今日ではたいていのエソロジーの教科書に掲載されている「エソロジーの４つの問い」が提示された。causationとontogenyは主としてメカニズムに関係する至近的問い、survival valueとevolutionは自然の中での意義に関係する究極的問いと位置づけられる。
Tinbergenは、単にエソロジーには４つの課題があると列挙しただけではない。この論文では４つの課題にそれぞれ対応する節に対してObservation and Descriptionという節が先立っており、４つの課題に挑戦する以前に行動をきちんと観察し記述することの重要性が示されている。今日では、ethologyはそのままカタカナでエソロジーと書かれたり、「動物行動学」と訳されたりしているが、かつて「行動生理学」と訳されていたこともある。すなわち、初期のエソロジーは行動のしくみをさぐることを目的とする生理学の一分野であった。
それに対して、Tinbergenは、至近的問いだけに答えても動物の行動をわかったことにはならないと指摘し、行動をきちんと観察して記述し、４つの問いのすべてに答えることがエソロジーの目的であることを強調した。
この「エソロジーの４つの問い」はHuxleyの「生物学の３つの問い」を補充、発展させたものであるから、エソロジー以外の生物学にも適用できるはずである。時間生物学は、「生物のもつ周期的現象の生物学」と考えられるので、「時間生物学の４つの問い」として捉えなおすことが可能である。生物のもつ周期的現象をきちんと観察して記述し、そして４つの問い、因果関係と生存価、個体発生、進化のすべてに答えることが時間生物学の目的として重要になる。
ここまで述べてきたのは純粋生物学（基礎生物学）としての時間生物学についてであるが、時間生物学にはさらに、応用時間生物学というべき分野が存在する。一般には、純粋科学と応用科学は別の学会組織になっており、前者の中でも至近的問いに答えることを目的とする学会と究極的問いに答える学会は別になっていることが多い。一方、比較的新しく学問分野として確立された時間生物学では、そのような細分化は行なわれず、
純粋科学として４つの問いのすべてに答える柱と、わたしたち人間の健康と結びついたもうひとつの柱によって支えられている。日本時間生物学会には、これからさらに幅広い学問領域に携わる研究者を包括し、学術大会や学会誌では学際的に活発な議論を交わすことのできる学会として、発展してもらいたい。

✉numata@ethol.zool.kyoto-u.ac.jp
時間生物学

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）─ 1 ─

第９回学術奨励賞受賞者論文

素晴らしい出会いと幸運に恵まれて安藤仁✉

自治医科大学医学部薬理学講座臨床薬理学部門

１．はじめに

時間生物学者の端くれとなる最初のきっかけとなっ

この度は学術奨励賞を授与いただき、大変うれした。それらの患者さんの診療を行う中で、正常な状

く、光栄に存じます。

態ではコルチゾールなどのさまざまなホルモンの血

先日、事務局長の海老原史樹文教授より受賞のご

中濃度がダイナミックな日内変動を呈すること、そ連絡をいただいた際に、「講演は研究についてのみの分泌量はフィードバックループにより厳密に調節ならず、研究歴、研究の発想に至った経緯、苦労話されていること、そして、それらの異常により体調などを面白可笑しく喋っていただきたい」とのリクのみならず性格までもが劇的に変化することに強烈エストがあった。そして、前年度の受賞論文では、なインパクトを受け、『この領域ならきっと生涯興明石真教授が独学で時間生物学研究に参入されたご味を持ち続けられるだろう』と３年目からの専門分

苦労を「出遅れ世代」として語られ、それに大変感

野として内分泌代謝学を選択した。

銘を受けたことを思い出し、正直、あのような話を面白可笑しくというのは私には難しいと感じた。し

３．研究生活との出会い

かし、思い起こしてみると、今回、臨床・社会部門

3年目に大学院に復学し基礎研究を開始したが、の学術奨励賞受賞者がでたのは実に４年ぶりのこと

その年の実験内容はほとんど見学程度であった。とであり、この一因としては、臨床系研究者が基礎系いうのも、大学院生といいながら隣県の一般病院に研究者とはかなり異なる研究人生を送っているため常勤医として出張（＊）しており、なかなか大学にに、早くには研究成果をあげにくいことがあげられは戻れなかったからである（＊世間一般の言葉ではる。そこで、本論文では、多くの方々（特に基礎系「就職」なのだが、私たちはこれを「出張」と呼ん研究者の方）には何の役にも立たないであろうが、でいる）。翌年からは大学のある金沢市内の一般病

私と同じような立場にある一部の方が希望を抱く一院に出張（転勤）となり、ようやく本格的に動物実助になればと思い、ちょっと（いや、かなり？）奇験を開始したが、その頃はいつもマウスに恐怖感を異な臨床系の一研究者の学術奨励賞受賞までの道程抱いていた。なぜなら、動物実験を行うのはいつもを紹介してみたい。

病院の勤務終了後、すなわち、飼育室の消灯後（暗期）だったために、マウスが活発に動きまわり、初２．生体リズムとの出会い

心者には扱いにくかったのである（明期のマウスが私は一浪して金沢大学医学部に入学し、どうにか

比較的おとなしく、扱いやすいことに驚いたのは、留年せずに６年間で卒業し、25歳時に医師になっ

実にその５年後のことだった）。そして、どうにかた。その後、直ちに金沢大学大学院に進学したが、こうにか30歳時に大学院を修了し、その後は大学病

臨床系（内科）の大学院であったため、１年目は大院に勤務することになったが、身分は日雇い（日給

学病院で臨床研修を受け（医師として診療を行って数千円、契約は日々更新）の医員であり、アルバイ

いたが、大学院生なので給料はなし）、２年目は隣トも行いながら細々と雑多な研究を行っていた。そ県の一般病院にて臨床研修を受けた（この１年間はのため、『一度はじっくりと研究中心の生活を送っ

大学院を休学した）。この研修医時代に、数名の印てみたい』『ライフワークとなるような研究テーマ

象深い内分泌疾患患者さんと出会ったことが、私がをみつけたい』との思いが募っていたところ、ちょ✉h-ando@jichi.ac.jp
時間生物学

─ 2 ─

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）うど自治医科大学の藤村昭夫教授よりポスドクの話すること［８］から、遺伝性肥満糖尿病マウスにおを頂き、33歳時にポスドクになった。

ける末梢時計障害は代謝異常の結果ではないことが判明した。一方、これらの研究を実施している間に４．時間薬理学・時間治療との出会いもさまざまな基礎・疫学研究により、体内時計、特喜び勇んでポスドクになった私に与えられた研究に末梢時計の障害が肥満や代謝異常の原因となるこ

テーマは「新規薬物トランスポーターの解析」でとが報告され、KK-Ayマウスやob/obマウスの末梢あった。しかし、私にとっては「薬物トランスポー

時計障害も代謝異常の一因である可能性が高まってターって何？」からのスタートであり、正直、そのきた。

テーマにはあまり興味が持てずにいた。そのような中、教室のメインテーマの一つである時間治療の基

７．臨床系研究者としての責務

礎研究を手伝う機会に恵まれ、降圧薬の脳卒中予防

肥満糖尿病モデルマウスのデータを引っ提げ、35

効 果［ １］ や 骨 粗 鬆 症 治 療 薬 の 骨 密 度 改 善 効 果

歳時に日本時間生物学会学術大会にデビューした。

［２］が投与時刻により大きく異なることを知り、しかし、われわれ臨床系研究者の本業はここからで『やっぱり生体リズムは面白い！』と再認識した。

あり、すぐさま臨床研究にも着手した。その結果、ヒトの末梢血白血球においても時計遺伝子mRNA

５．体内時計・時計遺伝子との出会い

発現リズムが認められ、２型糖尿病患者ではその発そして、34歳時に時間治療関連の研究会で初めて現量やリズムが非糖尿病者と異なること［９］、健時計遺伝子の存在を知り、体内時計への興味を掻き

常男性では末梢血時計遺伝子mRNA量とウエスト立てられた。さっそく、自分でも末梢組織の体内時

周囲径や空腹時血糖値との間に有意な負の相関を認計や薬物トランスポーターの遺伝子発現リズムを観め［10］、健常女性では時計遺伝子mRNA量におよ察してみたところ［３］、遺伝子発現量が数倍からぼす加齢の影響が大きいこと［11］を見出し、ヒト100倍以上にダイナミックに変動するにもかかわらにおいても末梢時計リズムと代謝異常が関連するこず個体間差が非常に小さいことに『衝撃的な印象』とを報告した。ここでようやく、少しではあるが、を受け、生体リズム研究にさらにのめり込むことに臨床系研究者らしいことができたことにほっとし

なった。

た。

６．研究テーマとの出会い

８．今後の夢私の専門は内分泌代謝学なので、肥満や2型糖尿近年、わが国においても２型糖尿病患者数が増加

病では、肝における糖・脂質代謝や内臓脂肪組織にしており、特に24時間社会となった90年代からの増おけるアディポサイトカイン分泌など代謝関連臓器加は顕著である。交替勤務者は肥満や代謝異常、心におけるさまざまな生理機能の日内リズムが乱れて血管系疾患を生じやすいことが知られており、そのいることを知っていた。そのため、「肥満や２型糖

背景には体内時計の乱れが推察されている。とは言

尿病では代謝関連臓器の体内時計が障害されている

え、現代社会では、多くの人にとって不規則な生活のではないか？」という疑問がすぐに浮かんできは不可避であり、中枢時計の乱れはやむを得ない状た。そこで、遺伝性肥満糖尿病KK-Ayマウスの肝況下にある。しかし、少なくともマウスでは中枢よや腹腔内脂肪組織のmRNA発現リズムを解析したりも末梢臓器の時計遺伝子欠損のほうが表現型へのy

ところ、果たして、KK-A マウスではコントロール

影響が大きいことが報告されており、中枢時計が乱マウスと比べて時計遺伝子の発現リズムが減弱し、れたままであっても末梢時計を整えることにより代

アディポサイトカインをはじめとするさまざまな遺謝異常を予防・治療できる可能性がある。私は肥満伝子のリズム性発現も減弱していた［４，５］。ま体型なので、同僚や、時には患者さんにまでも「先た、正常マウスに高脂肪食［６］や動脈硬化惹起食

生はその体型でよく患者の指導ができますね〜」と［７］を負荷し代謝異常を惹起してもそのような末言われるが、世の中には美味しいものがあふれてお梢時計障害は認められない一方、レプチン欠損肥満

り、カロリー制限を継続することは容易でない。し糖尿病ob/obマウスの末梢時計障害は、代謝異常のたがって、私自身が、多くの患者さんと同様に、出現に先行して認められ、低カロリー食により代謝『もしも、お腹いっぱい食べても、がんばって運動異常を軽減させても改善せず、レプチン投与で改善しなくとも、太りにくく、糖尿病になりにくい治療

時間生物学

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）─ 3 ─法があったならどんなにいいだろう』と痛切に感じた自治医科大学臨床薬理学の藤村昭夫教授に心よりている。そこで私は、いつの日かそのような末梢時

感謝いたします。また、大学院時代から現在に至る

計制御法を臨床開発することを夢見て、今日も研究まで常に研究をご指導くださり、研究者としての道を続けている。

筋をつけてくださった金沢大学恒常性制御学の篁俊
成准教授、金子周一教授に深謝いたします。さらに

９．思わぬ幸運は、学内外の素晴らしい共同研究者の方々、研究の正直な話、本研究テーマの臨床研究を開始した時補助をしていただいた皆さん、臨床研究にご協力いには学術奨励賞のことが一瞬頭をよぎったが、臨床ただいた被験者の皆さん、愛する家族、そして、お研究の準備や実施を短期間で完了することは難し

世話になったすべての方々に心より御礼申し上げま

く、最初の論文発表の時点ですでに39歳になっていす。

た（もう、若手とは言えず、学術奨励賞の対象である37歳以下はとうに過ぎていた）。ところが、41歳

引用文献になって迎えた今年、突然、臨床・社会部門の学術

1） Nozawa M, Sugimoto K, Ohmori M, Ando H,

奨励賞の年齢制限が「応募時点で41歳以下」に変更

Fujimura A: J Pharmacol Exp Ther 316: 176-

されたことにより、今回の受賞とあいなった。これ

181（2006）

まで学会賞には縁のなかった私には、これは思わぬ

2） Tsuruoka S, Nishiki K, Wakaumi M, Yamamoto

幸運であった。考えてみると、私はこれまでの人生

H, Ando H, Ning W, Fujimura A: Life Sci75:

を、その時、その時の『自分の思い』に正直に突き

809-822（2004）

進んできただけのように思う。しかし、いつも周り

3） Ando H, Yanagihara H, Sugimoto K, Hayashiには、それを温かくサポートしてくれる指導者や先Y, Tsuruoka S, Takamura T, Kaneko S,

輩、後輩、友人、患者さん、家族がいたことが思い

Fujimura A: Chronobiol Int 22: 655-665（2005）出される。これは本当に幸せなことであり、これま

4） Ando H, Yanagihara H, Hayashi Y, Obi Y,

での皆さんのご厚意に応えるためにも、今後もしっ

Tsuruoka S, Takamura T, Kaneko S, Fujimura

かりと研究に邁進していく所存である。

A: Endocrinology 146: 5631-5636（2005）
5） Ando H, Oshima Y, Yanagihara H, Hayashi Y,

10．おわりに
このようなのんびりした研究人生を送ってきた私が学術奨励賞を頂けたことは、少なくとも一部の研Takamura T, Kaneko S, Fujimura A:
BiochemBiophys Res Commun 346: 1297-1302（2006）

究者の方には励みになるのではないかと思う。私は

6） Yanagihara H, Ando H, Hayashi Y, Obi Y,

自分がワクワクできる研究テーマに30代半ばにして

Fujimura A: Chronobiol Int 23: 905-914（2006）

ようやく出会えたが、これは、さまざまな場面で

7） Ando H, Takamura T, Matsuzawa-Nagata N,『自分の思い』を大切にしてきた結果であった。そShima KR, Nakamura S, Kumazaki M,Kurita S,

して、何よりも、『自分の思い』を応援してくれる

Misu H, Togawa N, Fukushima T, Fujimura

多くの方々との出会いを大切にしてきた結果だと思A, Kaneko S: Biochem Biophys Res Communう。人生に影響を与える場面や出会いは多かれ少な

380: 684-688（2009）

かれ誰にでも訪れるものなので、若手の方々には、

8） Ando H, Kumazaki M, Motosugi Y, Ushijima K,

ぜひそのような出会いを大切にしていっていただき

Maekawa T, Ishikawa E, FujimuraA:たい。そうすれば、きっと道は拓けてくるし、きっEndocrinology 152: 1347-1354（2011）と幸運も訪れると思う。もちろん、私は今後も「出会い（つながり）」を大切にしていくつもりだ。

9） Ando H, Takamura T, Matsuzawa-Nagata N,
Shima KR, Eto T, Misu H, Shiramoto M,
Tsuru T, Irie S, Fujimura A, Kaneko S:

謝辞

Diabetologia 52: 329-335（2009）

この度、栄誉ある学術奨励賞を受賞できましたの

10）Ando H, Ushijima K, Kumazaki M, Eto T,

は、多くの方々のご指導、ご支援のおかげです。まTakamura T, Irie S, Kaneko S, FujimuraA:ず、助成金を獲得できるようになる以前から、私がChronobiol Int27: 194-203（2010）

研究したいことをいつも自由に研究させてくださっ
時間生物学

─ 4 ─

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）11）Ando H, Ushijima K, Kumazaki M, Takamura

T, Yokota N, Saito T, Irie S, Kaneko S,

9-13（2010）

Fujimura A: J Gerontol A Biol Sci Med Sci 65:

時間生物学

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）─ 5 ─

第９回学術奨励賞受賞者論文

精神活動における内因性制御の関与
栗山健一✉（独）国立精神・神経医療研究センター

１．Research Interest

精神保健研究所

成人精神保健研究部に、私の立場は理解され難いかもしれないが、私の私の家系は癌家系なので、月並みではあるが癌医論理はこの常識的極論と矛盾するものではない。私療の進歩に携わりたいという念から医師を志した。

はあくまで「病的精神を知るために健康な精神を基

しかし、癌医療がすでに目覚ましい進歩を遂げつつ本とし研究をする」という精神医学、心理学、認知ある一方で、脳科学がまだまだ未開の地であること

科学の境界領域の仕事をし、病的精神をあぶりだすを医学生の時に知り、最終的に精神科医を選んだ。

べく健康精神を俯瞰しようとしている。ただし、や

多くの精神疾患はいまだに原因が解明されておら

みくもにこの姿勢に固執している訳ではなく、必要ず、根治的治療法も開発されていない。精神医学はであればアプローチの方法は変えていこうとも思っ

心の医療であるが、これはすなわち大脳皮質とりわている。実際、尊敬する師より受け継いだ電気生理

け前頭皮質の科学と言っても過言ではない。皮質下学にこだわらず、神経薬理学や、機能画像、遺伝学

構造に首座を持つ神経疾患においては、新皮質の未的手法を取り入れて研究を進めており、精神疾患の発達な動物モデルが、病態解明・治療法開発のため病態解明、治療・予防法開発のための研究へのこだに有用性が高い。行動が新皮質による複雑な装飾をわりは強いが故、アプローチにこだわりはない。

受けづらいため、介入効果が行動に直接的に反映しやすいためである。一方、一部の新皮質もしくは新２．時間生物学と精神医学の接点

皮質を多分に巻き込んだ神経ネットワークに障害がこのような指向の私がなぜ、時間生物学というあるヒト疾患の場合、疾患病態モデル動物の作成

フィールドに関わらせていただいているかというが、ある意味不良設定問題となり、研究素材としてと、それは内的同調因子と精神活動との関りに関心十分機能しない可能性がある。現在利用されているがあり、その関係性が概日時計と認知機構の間に成精神疾患モデル動物の多くにおいても、近似の病的立しているからである（図１）。

行動を示すモデル動物とヒトとの行動乖離が少なか

時間生物学は、「周期的な環境変動に適応するたらず存在し、これから得られる研究成果の解釈にはめの、生物時計を中心とした生体の内的適応機構を議論が多い。

理解するための自然科学」であるという適応機構とそもそもヒトの精神活動において、どこまでが病しての理解が、現在まで続く時間生物学への興味の的で、何を持って健康とするかという基本的な問題基礎となっている。生物は古来自然環境に適応するに対するコンセンサスはほとんど得られていない。

術を身につけ、進化することで自然選択に打ち勝っ

これが臨床診断の際に混乱が生じる一因であり、診てきた。自然は絶対的存在であり、圧倒的な自然の断基準が明確に規定されていない要因でもある。こ

力の前では生物1個体はあまりにも無力である。ほれに対する私の見解は、「健康な精神活動が明確にぼあらゆる生物は周期的な環境変動に適応するため規定できれば、疾患病態はおのずと見えてくるのでの適応機構を備えており、この機構は自然淘汰上、はないか」というある意味当たり前のことである。

必須装備であるといえる。

健康な精神活動に関する研究は心理学者や認知科学

ヒトももちろん概日時計をはじめとした周期変動者の領分であり、精神医学者は病的精神活動を研究

適応機構を備えている。しかし、ヒトはいつの頃かするべきという考え方は、極めて常識的であるが故らか、自然に立ち向かうことで進化をする選択を始✉kenichik@ncnp.go.jp
時間生物学

─ 6 ─

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）めた。照明器具や冷暖房はほぼどの建築物にも完備

神活動の二重支配構造を考えてみる。時間経過は地され、概年時計（Circannual clock）の必要性を放球上における生活環境下においてはあくまでもほぼ棄しているかのごとく振る舞い、24時間社会を構築

一定の速度で進行していると考えてよい。環境的ア

し経済主義に従った行動様式にシフトしつつある。

ルゴリズムは生物時計により調節を受け、約24時間

現代人は、せっかく身体に備わった生物時計に抗周期の概日リズムを持った活動変動を示す。規則正い、可能であれば放棄し、新たな適応機構を獲得す

しい標準的な生活パターンを送っている者であれる決意を固めているように窺える。

ば、夕方から夜の時間帯に最も脳温が高まり、脳活

この選択は、恐らく前頭葉を頂点とした新皮質の動のピークが訪れる。そして、単純運動反応や、即発達によってなされたものであろう。新皮質の発達

時記憶能力、弁別能力等の認知パフォーマンスが高は、自然に合わせる適応スタイルから脱皮し、自然まることが知られている［１］。時間知覚能も生物を組み伏せ、時に自然の力を利用するといった、従時計の影響を受け変動し、脳温がピークの時間帯に来の価値観とは180度異なるストラテジーを生んは実際よりも時間の流れを速く感じやすく、逆にそだ。その結果、ヒトは文明の発展を生み、生物界のれ以降は概して実際の時間の流れより遅く感じるよ

覇者となった。多くの概日リズム睡眠障害や、内因うになる［２］。

性うつ病等はこうした新たな生活パターンの導入が一方で、精神活動における時間には不変の物差し原因であるとも考えられ、過渡期に生じる適応障害は存在せず、あくまで主観に依存する。正確に言う的側面を包含しているのかもしれない。

と主観的時間は常に記憶に翻弄される。なぜなら

新皮質の発達は高度な思考能力とともにより高度ば、基準にすべき物差しと、評価する時間の両方をな精神活動を育んだ。高度な精神活動は外界での現記憶に頼らざるを得ないからである。そして、記憶

象と精神内での現象との距離を広げ、知覚と認知のはしばしば様々な錯乱要因によって歪められる。記一体感を失わせた。生物時計システムは、規則的に憶として処理される時間単位の情報量が多ければ多変化する環境情報を手掛かりに生体プログラムを環

いほど、その後の想起時の記憶の歪みは大きくな

境適応的アルゴリズムに乗せるために働く。脳はこり、その際の時間の見積りも「長かった」と過大評うした環境適応的アルゴリズムに沿って作動すると価されやすい［３］。特に、感情情報は記憶と同時

同時に、脳自身が新たなアルゴリズム（精神活動）に処理されやすく、皮質の情報処理負荷を高める大をもち作動するという、二重支配構造をとるようにきな要因となる。「楽しかった時間」、「苦しかったなった。しかも、精神活動は環境適応的アルゴリズ

時間」こうした時間は扁桃体の関わる情報量が豊か

ムの自覚が薄い、独立した系であることが、身体知であるが故、思い出すと長かったと感じているに過覚と精神活動との両立を困難にしている。

ぎない［４］。しかし、これも想起情報量が豊富な
比較的初期の頃の主観であり、時間とともに記憶情報量が減衰するにつれ主観は変化していく。
短時間知覚は、生物時計の影響が直接的に反映されやすく、およそ10秒以下の時間を見積もる方法では、皮質の処理量を二重課題付加等で増大させても、生物時計の影響が強く反映され日内変動を示す［５］。一方で、分単位以上の長い時間の見積りにおいては、蓄積された皮質情報処理量と記憶の歪みが大きく影響し、生物時計機構の影響はほとんど反映
されなくなる［６］。それゆえ、２時間の映画を数分のように感じたと評価してしまうことや、数分の

図１ 精神活動における皮質内自律制御系と内因性制
御系会議をあたかも何時間もかかったように感じてしまうことはまれではない。
長い時間の見積りにおいては、内因性の制御は概日時計による制御よりもむしろ恒常性制御による影

３．時間認知の二重制御システム
時間認知を例にこの環境適応的アルゴリズムと精時間生物学

響が強くなる可能性が示唆されている［６］。つまり、見積もった時間の長さは、概日性の日内変動よVo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）─ 7 ─

りも、起床してからの経過時間との相関が強くな

モデル動物によって示される恐怖条件付け亢進による。これは蓄積した脳の疲労を、睡眠制御の２プロる麻痺（Freezing）反応だけでは病態の全てを説

セスモデル［７］におけるプロセスSと考えると理明づけられない［10］。恐怖条件付けが示す病態は解しやすい。つまり、短時間知覚はプロセスCと親あくまで視床・扁桃体・海馬といった皮質下情報処

和性が高く、長時間評価はプロセスSと親和性が高

理および、この系に対する自律神経系およびストレい。プロセスSは蓄積睡眠圧とほぼ同義と考える

スホルモンによる内因性制御に関連したものであと、短時間知覚も睡眠剥奪後、つまり通常より長時り、反応麻痺や過覚醒いった症状群を説明づける。

間覚醒が持続した後には、本来の内因性制御である

これに対し、侵入性想起、回避、解離症状といっプロセスCから徐々に離れ、プロセスSの影響が強た、高次皮質処理によるPTSDを特徴づける重要なくなる（図２）。

臨床症状群に関しては上記のモデルでは説明不可能

短時間知覚において、このプロセスSの影響にである。しかし、これらの症状は病態が重く遷延性は前頭前野が関与していることが分かっており、蓄になるほど重要な症状群であることが示唆されてお積した脳の疲労を代償するために、通常右前頭前野り［11］、無視できない。そして治療方策として重が主体的に時間知覚に働いているが、左前頭前野の要な恐怖記憶の消去は、前頭前野の機能的関与によ

活動性が代償的に高まり時間知覚に関与する[8]。

り促進され［12］、その結果内因性制御系の正常化

この代償は、時間知覚の正確性には必ずしも寄与せも潜在的に促進されることが示唆されている［13］。

ず、本来のプロセスCの制御系から外れる結果、か他方で、恐怖記憶の獲得にも生物時計の関与が示えって正確性が失われる結果ももたらしうる。先に唆される。女性特有に習慣的入眠時刻後の恐怖記憶も記述したが、前頭葉の働きは、内因性制御の影響

獲得能亢進が示唆されており［14］、PTSDの有病から比較的独立した系であるゆえ、このような状況率が女性で髙く、しかも女性のPTSD発症因の過半が生じうると考えられる。

数である性暴力イベントの発現時刻は夜間に有意に多いことから、女性のPTSD有病率の高さを説明づける時間生物的要因であると考えられる。
うつ病においても概日時計による内因性制御の破綻が、病態に影響を及ぼす可能性が示唆されている。うつ病患者では睡眠リズムが乱れ、睡眠が分断化し夜間睡眠が著しく減少する［15］。また、典型的なうつ病では、午前中に抑うつ症状が強まり午後には徐々に軽減する日内変動を示すが、これには時間認知の異常が関与している可能性が示唆され、う

図２

２プロセスモデル（二重の内因性制御モデル）と時間認知つ病者では時間知覚の概日変動が破綻し、概して実際の時間経過を遅く見積もる傾向がある［16］。これにより、うつ気分に悩まされる時間が午前中により強まる症状の背景を説明することもできる。

４．様々な精神現象に反映される二重制御
様々な精神疾患の症状にも、新皮質、前頭皮質、内因性制御の複合的制御が反映される。

５．終章
精神活動と内因性制御は独立した系を形成してい心身症は内因性制御と精神活動が高度に乖離するる傍らで、潜在的・部分的に両者は交錯し機能的一人格特性によって生じうると考えられている。アレ

貫性を保っていることが窺い知れる。しかし、このキシサイミア、アレキシソミアといった素因人格概

デリケートな関係性が崩れると、何らかの総体的統念は、知覚と認知の乖離をベースとし、生じる病態

合機能の矛盾が生じ精神疾患もしくは心身不調が生は自律神経系制御や内分泌系制御の不調和に基づくじる。特にヒト脳機能の研究においてはこの視点を［９］。

無視することが出来ない。

心的外傷後ストレス障害（Posttraumatic stress

同じ現象でも眺める角度を変えることで新たな発

disorder：PTSD）には、恐怖記憶の過形成、消去見があり、多面的な観察の総体が、真実に近づく唯不全が病態の中核にあることが指摘されているが、一の道であると考える。ゲシュタルト理論の基本哲

時間生物学

─ 8 ─

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）学にも通ずるが、逆説的にも、視野が狭まるとろく

4） Angrilli A, Cherubini P, Pavese A, Mantredini

なことが無い。今後も様々な角度から脳を眺め続け

S: Percept Psychophys59: 972-982（1997）ていけたらと思っている。遠回りなのかもしれない

5） Kuriyama K, Uchiyama M, Suzuki H, Tagaya

が、その中で少しでも精神疾患の病態解明、治療・

H, Ozaki A, Aritake S, Shibui K, Xin T, Lan L,

予防法開発に役立つ知見を生みだせたらよいと思

Kamei Y, Takahashi K: Neurosci Res 53: 123-

う、それが最高の幸せである。

128（2005）
6） Aschoﬀ J: J Biol Rhythms 13: 437-442（1998）

謝辞

7） Czeisler CA: Mathematical Models of the

この度は日本時間生物学会学術奨励賞という大変名誉な賞をいただきありがとうございます。私がこCircadian Sleep-Wake Cycle, ed. Moore-Ede
MC, Raven Press, NY（1994）の学会に入れていただいた時を思い返すと、想像も8） Soshi T, Kuriyama K, Aritake S, Enomoto M,

していなかった事態で喜びと同時に困惑もしており

Hida A, Tamura M, Kim Y, Mishima K: PLoSます。これも全て、これまで出会った尊敬する師、One 5: e8395（2010）

および研究に協力していただいた皆様のおかげで

9） Guilbaud O, Corcos M, Hjalmarsson L, Loas G,

す。特に、精神医学および科学の基礎を根気強く教Jeammet P: Biomed Pharmacother 57: 292-295

えていただき、現在も叱咤激励をいただいておりま（2003）

す現日本大学精神科教授内山真先生、厳しくも暖か

10）Yamamoto S, Morinobu S, Takei S, Fuchikami

い目で見守っていただいております、国立精神・神M, Matsuki A, Yamawaki S, Liberzon I:

経医療研究センター名誉総長であり精神神経科学振Depress Anxiety 26: 1110-1117（2009）

興財団理事長であらせられる高橋清久先生、このお11）Lanius RA, Vermetten E, Loewenstein RJ,

二方との出会いが無ければ今の自分はなかったと思

Brand B, Schmahl C, Bremner JD, Spiegel D:

います。皆様にこの場をお借りして御礼申し上げま

Am J Psychiatry 167: 640-647（2010）

す。そして、このエッセイを最後までお読みいただ

12）Rougemont-Bücking A, Linnman C, Zeffiro

きありがとうございました。徒然なるままに自分のTA, Zeidan MA, Lebron-Milad K, Rodriguez-

考えを記述してしまったのでたいそう分かりづら

Romaguera J, Rauch SL, Pitman RK, Milad

かったかと思います。私の研究テーマ、体系化した

MR: CNS NeurosciTher 17: 227-236（2011）

妄想にご興味を持っていただけたら幸いです。

13）Olff M, de Vries GJ, Güzelcan Y, Assies J,
Gersons BP: Psychoneuroendocrinology32:

引用文献

619-626（2007）

1） Wyatt JK, Ritz-De Cecco A, Czeisler CA, Dijk

14）Kuriyama K, Mishima K, Soshi T, Honma M,

DJ: Am J Physiol 277: R1152-1163（1999）

Kim Y: Neurosci Res 70: 104-110（2011）

2） Kuriyama K, Uchiyama M, Suzuki H, Tagaya
H, Ozaki A, Aritake S, Kamei Y, Nishikawa T,
Takahashi K: Neurosci Res 46: 23-31（2003）
3） Fortin C, Rousseau R, Bourque P, Kirouac E:15）G e r m a i nA,

KupferDJ:

Hum

Psychopharmacol23: 571-585（2008）16）Kuhs H: Comprehensive Psychiatry 32: 324329（1991）

Percept Psychophys53: 536-548（1993）

時間生物学

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）─ 9 ─

第９回学術奨励賞受賞者論文

Research Locally, Think Globally
中畑泰和✉
奈良先端科学技術大学院大学

バイオサイエンス研究科

はじめに

遺伝子発現制御

うに（少なくとも内情など知る由もなかった私から

今回は、第９回日本時間生物学会学術奨励賞・基は）見えた。さらに学生は、企業からの出戻り、博礎科学部門を受賞できましたことを、大変うれし士課程からの配属、出身大学・学部の違いなど、非く、また光栄に思っております。この場をお借りし

常にヘテロな集団であり、研究の「け」の字も知らて今までご指導、ご鞭撻いただいた多くの先生方になかった私にとってとても刺激的であったと同時

感謝申し上げます。また本稿を機に、私が出会ったに、「研究者を目指す人たちはこんなにも個性的な

すばらしい先生方とのエピソードを交え、これまでのか…」と別世界に足を踏み入れてしまったのではの研究について述べたいと思います。

ないかと思ったことを記憶している。しかし、個性的な先輩・同輩・後輩に囲まれたおかげで、研究す

科学者になる！
科学者、研究者である先生方、またそれを目指しることの面白さを知り、研究者を目指そうと思うよ
うになる。

て日々奮闘している学生のみなさんの多くは、小さな頃から「研究者になるんだ！」という夢と希望を

恐るべき偶然の重なり持っていたのではないだろうか。私はどうだったか

学位論文のテーマは蛋白研らしく、「哺乳類概日と考えてみると、研究者を目指そうと考えだしたの時計の光同調に関与する蛋白質の同定および機能解はかなり遅く、修士２年目くらいであったように記析」であった。修士１年の夏ごろ、永井先生が示し憶している。

た脳切片が私の大学院での研究テーマ、そして「研究者になる！」と言う思いを決定づけた。その免疫

少年時代、これと言った憧れの職業もなく、でも染色された脳切片は、視交叉上核特異的に昼夜でチ

会社員にはなりたくないと漠然と考えていた私は、

ロシンリン酸化の程度が変わっており、さらに、夜とりあえず教職免許が取れる理学部に入学した。こ間に光刺激を与えられた脳切片では、チロシンリン

こでまず私の人生を決定付ける先生と出会う。教育酸化状態が昼間と同程度まで上昇していた。このタ心理の教官である。他人とあまり対立することを好ンパク質Xを同定するために修士２年の夏ごろま

まない私が、ことごとく、ほぼ毎授業、彼の教育にで、来る日も来る日もひたすらラットの脳を擦り潰対する考え方と対立していた。そして見事「毎年一しては、全長１メートル以上あるゲル濾過カラムか人しか落とさない」と公言する彼の単位を落とすこら数センチのイオン交換カラムまで研究室あるカラとになる。もちろん再履修を希望する訳もなく、私

ムを片っ端から使い、各画分をSDS-PAGEに供すの教師となるという夢は途絶えた。

る、ということを繰り返していた。そんなある日、二次元電気泳動の結果を見た当時助教授であった岡教師になる夢を断たれた私は、大学院重点化のお田雅人先生（現阪大微研教授）が私を先の見えないかげもあり、大阪大学大学院理学研究科に入学する

精製地獄から救う一言をつぶやいた。
「このパター

ことができた。配属先は、蛋白質研究所の永井克也

ン、BITに似てるなあ。抗体持ってるから試してみ（現大阪大学名誉教授）研究室であった。永井研のるか？」

スタッフは皆、純粋に研究が好きで楽しんでいるよ✉yasu-nakahata@bs.naist.jp
時間生物学─ 10 ─

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）BITとは、当研究室で1980年代初頭に精製された生は、当時ラボを立ち上げたばかりという事もあっ

膜貫通型蛋白質であり、当時学生として在籍していてか、結果とそれを出すための日ごろからの研究へた岡田先生だからこそのアドバイスであった。このの取り組みに対し、ストイックさを私たちポスドク

一言により、私が追いかけ続けた蛋白質がBITであや学生に求めてきた。ポスドクなのだから当たり前

り、実際、視交叉上核に存在するBITのチロシンリと言えば当たり前であり、学生時代が温かったと言ン酸化状態が日内変動すること、さらに夜間の光刺えばそれまでであるが、興味のあることを研究し激によりBITのチロシンリン酸化が惹起されることて、その結果、成果が付いてくるというスタンスでを明らかにした［１］。次に、光刺激による同調

いた私にはカルチャーショックであり、研究の世界（位相変化）にBITのチロシンリン酸化が必須であで成功することの難しさ、厳しさを思い知らされるか、視交叉上核に存在するBITのチロシンリン酸

た。しかし、内匠先生の言うことは、私のような凡化を惹起するだけで光刺激と同様の位相変化を引き

人が世界を相手に“戦う”ための心構えであり、身に起こすことができるか、という問題に取り組もうと付けておくべき武器であった。研究者を生業としてした。前者を検証するためには、ノックアウトマウ

生きていく覚悟が揺らいだ時期もあったが、いまだスもしくはチロシン残基に変異が入ったノックインに研究者として生き残れているのは、内匠先生が私

マウスが必要であったが、当時そのようなマウスはたちに厳しく、また、アグレッシブにラボ運営され存在しなかった。後者を検証する方法なんてあるんている姿を間近で見せてくださったおかげである。

か？と，いろいろ論文を読んでいると、1D4と呼ば内匠研での３年半がなければ、おそらく研究を辞めれるモノクローナル抗体があることを知った。1D4ていたか、腐っていたに違いない。

抗体とは、ラット脳に存在するBITを特異的に認識する抗体であるのみならず、MAPKシグナル伝達

内匠研では結果が厳しく求められる一方で、各人経路を活性化することが知られていた。みなさんごのアイデアで自由に研究をやらせて頂いた。行動生

存じのように、MAPKシグナル伝達系の活性化は、

理と遺伝子発現制御を結びつけた研究［３］やケミ

視交叉上核、末梢時計に関わらず、時計をリセット

カルライブラリー・生理活性物質ライブラリーを用することが知られている非常に重要なシグナル伝達

いて行った抹消時計同調因子の同定［４］、さらに経路であり、1D4抗体はその経路を活性化するのでは分子生物学とバイオインフォマティックス、構造ある! さらにこの1D4抗体は、なんと当研究室で作生物学を駆使した研究［５］など充実した時間を過成されたものであったのである!! 液体窒素タンクかごすことができた。

ら10年ものの1D4抗体を産生するハイブリドーマを当時の指導教官であった奥村宣明先生（現阪大蛋白チャンス到来研准教授）が発掘してくれたおかげで、視交叉上核

内匠研に来て２年が過ぎた頃、思わぬチャンスがにあるBITのチロシンリン酸化を惹起するだけで光転がり込んできた。そろそろ次のラボを探そうかと刺激と同様の位相変化を引き起こすことに個体レベ考えていたところに、留学の話が舞い込んできたのルで成功した［２］。永井先生をはじめ、優れたス

で あ る。Emiliana Borrelli、Paolo Sassone-Corsiのタッフの助言といくつもの偶然の重なりにより、無奥さんであり、ドーパミン受容体研究を専門とする

事５年で学位を取得することができた。後日談であ研究者である。彼女が日本人ポスドクを探している

るが、BITノックアウトマウスを入手し、光刺激にと言うことをPaoloから聞いたが興味ある人はいる

よる位相変化を調べた結果、全く異常を検出するこか？、と言うメールを内匠先生がラボメンバーに流とができなかったそうである。BITを介した光同調したのである。ドーパミン研究に興味はなかったのメカニズムはが、Paoloの転写制御に関わるシグナル伝達というone of themであったということである。

研究テーマには興味があったので、内匠先生に相談してみたところ、興味があるなら自分でメールしてポスドクとしての心構えとは？

みろ、と快諾を得ることができた。

永井研で学位取得後、当時（財）大阪バイオサイ
エンス研究所で研究室を立ち上げたばかりの内匠

既に結婚し、２歳になる娘もいたため、留学に対透先生（現広島大医学部教授）の下で、ポスドクとして過度の不安や期待に振り回されることを避けた

して概日時計の研究を続けることになった。内匠先いという理由で留学の話は、まとまりかけてから家

時間生物学

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）─ 11 ─

族の承諾を得ようと考えていた。しかし、結果とししするんやで！」「（何と言っていいか分からず）ては一切の相談なく留学を決めてしまった。いや、…」。そう、Paolo研はすでにUniversity of California,

決まってしまった。Paoloとのﬁrst contactでいきな

Irvine（UCI）に移ることが決まっていたのでありを頂いたのであった。かくして、当時る。家族のエアチケットも既に取っていたし、半年

Paoloラボがあった核内受容体研究の世界的権威ででまた引っ越さなければならない、それもラボ閉鎖

あるPierre Chambon博士が初代所長を務め、分節のための片付けや新しいラボの立ち上げなどでまと時計研究のトップランナーであるOlivier Pourquié

もに実験ができそうにない。こんなことならUCIに博士が現所長を務めるフランス北東部に位置する世移ってから合流すればよかった、などと平山氏に愚界 遺 産 の 街、 ス ト ラ ス ブ ー ル に あ るIGBMC

痴っているところに短パンにシャツの出で立ちで日OK（Institute of Genetics and Molecular and Cellular

焼けした男性が現れた。Paolo Sassone-Corsiである

Biology）研究所に留学することが決まった。Paolo（たまに勘違いされている人を散見するがSassone-

研での私の研究内容については本学会誌に寄稿した

Corsi（サソン−コルシ）がラストネームである）。

総説［６，７］などを参照していただき、本稿で早速、ラボ異動について聞くと、「メールしたと思は、研究の裏話などについて述べたいと思う。

うが」と言いながらメールチェックするが見当たらず。謝るかと思えば、「アメリカに行くことに何か

前途多難な旅立ち

問題でもあるのか？」と聞かれ、問題ないと答える

2005年８月31日、期待と不安で迎えた渡仏当日、と、「OK!」 と 言 っ て、 次 の 話 題 に 移 っ た の で あ

思わぬ落とし穴が待っていた。旅行会社の説明でる。日本の教授では絶対にあり得ないラフな服装とは、関西空港発フランクフルト経由ストラスブール

適 当 な 対 応。 こ の 先、 大 丈 夫 か な？ と 言 う の が着と聞いていたが、空港チェックインカウンターでPaoloに対する第一印象であった。

の説明に…。なんと、フランクフルトからは同航空
会社が運営する

高速バス

でストラスブールへ向引きの良さ

かうという。さらに到着地はストラスブール空港で

Paoloは、3つほど研究テーマを提案してきた。堅はなく、ストラスブール市街地。ストラスブール空

実なテーマを軸としてチャレンジングなテーマも並港で当時Paolo研に留学していた平山順氏（現東行して行うというものであった。手元に材料があっ京医科歯科大准教授）と落ち合う約束をしていたた

たという理由で、最初に手を付けたのが、チャレン

め、道中のバスの中では英語の話せる人を捜し、どジングなテーマであったSIRT1プロジェクトであこで降りるのが一番空港に近いか聞き（バスのアナる。まず、SIRT1欠損マウス胎仔由来線維芽細胞をウ ン ス で ３ ヶ所ほど止まると言うのを聞い た た

用いた血清刺激実験を行った。この実験は内匠研にめ）、バスを降りてからも街行く英語を全く理解しいた時に最も頻繁に行っていた実験のひとつだったないフランス人に、どう行けば空港に辿り着けるかので、何の不安もなく行えた。ただ日本にいた時を身振り・手振りで説明しながら、何とか空港に着は、qPCRにより遺伝子発現を定量するのが常だっいた。そして、１時間以上予定時刻を過ぎても待ったが、PaoloはqPCRを信用していないという平山氏ていてくれた平山氏と会うことができた。私の人生からのアドバイスでRNase Protection Assay（RPA）

で間違いなく、あの日が最も積極的に人に話しかけで遺伝子発現を調べることになった。初めて行ったた日であり、案外どこでも生きていけるタフな人間

RPAであったが、SIRT1欠損マウス胎仔由来線維芽であることを悟った日でもあった。

細胞での時計遺伝子発現パターンは、野生型マウス
胎仔由来線維芽細胞のそれとは明らかに違ってい翌初出勤日、また思いもよらない事実が発覚した。再現性を確認してからPaoloにデータを見せた

た。まだPaoloが出勤してくる前の早朝、Paolo研のところ、少年のように微笑んで、このプロジェクト

ポスドクやテクニシャンに自己紹介をしていたとに集中することを命じられた。Paoloの描いていたき、 Are you going to California?

と聞かれ、???

空想ストーリーが現実であることを悟った瞬間だっとなっていると、「Paoloがカリフォルニア行くの付たのであろう。余談であるが、Paoloはよくウイン

いて行くん？」「知らんの？」と（関西弁ではないクをする。廊下ですれ違う時、帰宅前。初めてされが）矢継ぎ早に聞いてくる。状況が飲み込めず、…

た時は気持ち悪かったが、「カッコいい」のであとなっていると、「カリフォルニアにラボが引っ越る。さすがイタリア伊達男と言うところか。

時間生物学─ 12 ─

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）まさかの展開!?

た。“スイッチ”が入ったのである。NAD+の測定は

その後、SIRT1とCLOCKの結合の弱さには泣か

非常にデリケートで、安定したデータを得るまで毎されたが、順調にデータを得ることができた。アメ日のようにサンプリングを繰り返した。協力してくリカに異動して２年が過ぎようとしていた2008年３れたMassSpecのスペシャリストのおかげもあり、月。Keystoneシンポジウムから帰ったら論文投稿

非常にきれいなデータを取ることができたが、もししようと話していたPaoloからシンポジウム期間中

彼が同じ建物にいなかったら、これほど短期間にきにラボに電話がかかってきた。スイス・ジュネーブ

れいな結果を出すことはできなかったであろう。そ大学SchiblerのグループがKeystoneシンポジウムでして、２度目の幸運を逃していただろう。

SIRT1について発表しているというのである。さらCell誌に論文が掲載されれば、誰もがNAD+が日にCell誌にすでに投稿中だと言うことである。しか内変動している可能性、そしてその重要性に気付

し、 こ の よ う な 危 機 的 状 況 に 強 い の がPaoloで あき、研究を開始すると思っていたため、Paoloが“スる。これからわれわれのデータをCell誌のエディイッチ”をONにしたことに正直安心したが、またもターに話すから、一週間で投稿できるよう帰ってく…である。データがまとまり、クリスマス休暇が明るまでに図を作っておけ、と言うのである。シンポ

けたら投稿しようと話していた頃に、「他のグルージウムから帰ってきたその日に、私たちは作った図

プが同じ内容で三大誌に投稿した。」と言う噂がを囲み、データのひとつひとつを吟味し、ストー入ってきた。今回はどの雑誌に投稿したかが、最終リー作りを行った。その後も一日に何度も、もっと的にわれわれの論文が受理されるまで分からなかっきれいなウエスタンの結果はないのか？あのデータたため、私もPaoloもかなりピリピリしていた。特はないのか？というやりとりを繰り返し、一週間ほに、PaoloとScience誌エディターとの駆け引きは真どで論文を書き上げ、2008年３月20日に投稿した。

似しようとしても到底できるものではなかった。

無事、７月25日号のCell誌にSchiblerのグループと一級品のデータを出すのがポスドクの仕事、それ

連報［８，９］で掲載されたのではあるが、受理さを一流雑誌に通すのが私の仕事れるまでの約３ヶ月間受け続けたPaoloからのプいた言葉であるが、重みのある言葉である。結局、レッシャーは尋常ではなかった。普段は、データが２ヶ月弱でScience誌に受理されたのだが、前回と出なくても何も言わず、データが出た時も「キレ違い、競争相手の進捗がわからない状況での競争は

イ、キレイ。アリガト。
」と日本語で言うだけなの

前回以上にストレスフルであった。さらに、競争相だが、ひとたび論文、特に三大誌に投稿するモード手であった今井眞一郎氏（Washington Universityにスイッチが入ると、「キレイ、キレイ。
」と褒めてin St. Louis）からScience誌に連報［10，11］で掲くれたはずのデータを「バンドが薄い、汚い」など載されることを知らされた時は、愕然としたことをレビュアー目線で厳しい指摘をしてくる。ごもっと昨日のように覚えている。

Paoloが公言してもな指摘なのだが、データを見せたその時に言ってもらいたいものである。多くはサンプルの取り直し

Research Locally, Think Globally

からしなければならないのだから…。特に今回は、予想以上の研究成果のおかげで、奈良先端科学技

Schiblerのグループが出しているデータと一致しな

術大学院大学の助教ポストで帰国することができい点がいくつかあり、その点に関して多角的に何度た。 現 在 は 教 授 で あ る 別 所 康 全 先 生 が 発 見 し たも検証し、100％われわれのデータに間違いがない

Hes7と呼ばれるbHLH型転写抑制因子が作り出す２

ことに確信が持てるまでPaoloは納得しなかった。

時間周期の分節時計研究と24時間周期の概日時計研
究のふたつの違う周期の時計研究を行っている。こ

一度ならず二度も…

のふたつの時計がクロストークしている、なんてこ

台風一過のような清々しさを実感しつつ、残してとを妄想しながらオリジナリティある研究者になるいたデータ（のちにScience誌に掲載されるデータことを夢見ている。また、NAD+/SIRT1研究で経の半分程度）について私は、一息入れてから仕上げ

験した、ローカルな研究分野の研究成果が違った研ようと考えていた。事実、Paoloは私が示したデー究分野との繋がり、新たな研究領域の可能性を示す

タについてあまり魅力を感じていない様子であっような研究を行っていきたいと思っている。

た。しかし、論文が掲載されてまだ日が浅い頃、急にPaoloが、すぐに論文に仕上げるぞ、と言ってき
時間生物学

最後に記しておきたいのは、同時期にラボを共に

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）─ 13 ─

した明石真氏（内匠研；現山口大時間生物学研究所教授）、平山

順氏、土居雅夫氏（Paolo研；現京3） Yamamoto T, Nakahata Y, Tanaka M, Yoshida
M, Soma H, Shinohara K, Yasuda A, Mamine

都大学准教授）についてである。私と同年代である

T, Takumi T: J Biol Chem 280: 42036-43（2005）

彼らは、みなさんご存じのようにすでに若手リー

4） Nakahata Y, Akashi M, Trcka D, Yasuda A,

ダー格として時計生物研究を牽引する人材である。

Takumi T: BMC Mol Biol 7: 1（2006）

そんな彼らの研究に対する姿勢を見ていると、いま5） Nakahata Y, Yoshida M, Takano A, Soma H,

だに自分の甘さ、未熟さを思い知らされている。まYamamoto T, Yasuda A, Nakatsu T, Takumi

たそれと同時に、彼らにできて自分にできないはず

T: BMC Mol Biol 9: 1（2008）がない、という思いが私のモチベーションになって

6） 中畑泰和: 時間生物学 17: 69-74（2011）

いることも事実である。ここまで本稿を読んでくだ

7） 中 畑 泰 和,Paolo Sassone-Corsi: 実 験 医 学 27:

さった学生、ポスドクの方々も一流の研究者の集ま

89-93（2009）

る所に身を置くことを強く勧める。身近にすごい人

8） Nakahata Y, Kaluzova M, Grimaldi B, Sahar S,がいる環境でなければ得られない何か、そして自分

Hirayama J, Chen D: Cell 134: 329-40（2008）

をもう一段上のレベルに上げてくれるなにかが、そ

9） Asher G, Gatﬁeld D, Stratmann M, Reinke H,

こにあるはずである。

Dibner C, Kreppel F, Mostoslavsky R, Alt
FW, Schibler U: Cell 134: 317-28（2008）

参考文献

10）Nakahata Y, Sahar S, Astarita G, Kaluzova M,

1） Nakahata Y, Okumura N, Shima T, Okada M,

Sassone-Corsi P: Science 324: 654-7（2009）

Nagai K: J Neurochem 74: 2436-44（2000）

11）Ramsey KM, Yoshino J, Brace CS, Abrassart2） Nakahata Y, Okumura N, Otani H, Hamada J,

D, Kobayashi Y, Marcheva B, Hong HK,

Numakawa T, Sano S, Nagai K: Brain Res 976:

Chong JL, Buhr ED, Lee C, Takahashi JS,

194-201（2003）

Imai S, Bass J: Science. 324: 651-4.（2009）

時間生物学─ 14 ─

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）総説

哺乳類の行動リズムと時計遺伝子
増渕悟✉

北海道大学大学院医学研究科 連携研究センター
未来創薬・医療イノベーション拠点形成
１．はじめにMorning振動体とEvening振動体を想定し生物時計

歴史的に我々の知識はアプローチしやすい順序での光周期への同調モデルを提唱している。生理学は増えていく。哺乳類の生物時計研究においても比較

よく「影絵」だと言われるが、時計中枢も時計分子的容易に測定できる個体の行動リズムから始まり組も分かっていない時代に行動リズムデータという

織・細胞レベル、分子レベルのメカニズムへと理解「影絵」だけから体系化したモデルを作りあげていが進んでいった。簡単に図１にまとめたが行動リズる。この時期は解剖学レベルではマスタークロック

ム解析をメインにする生理学的アプローチが先行しと し て の 視 交 叉 上 核（suprachiasmatic nucleus；

次いで、センター時計が発見されることで解剖学的SCN） の 検 証 が や っ と 始 ま っ た 時 期 な の で あ るに中枢時計を知ることができるようになりさらに時

（図１）
［３］。

計分子が発見されることで時計発振の分子メカニズ

しかし、天才もまた時代の子であると言われる。

ムの理解に至った。この研究の展開の特徴はもとも卓越したインスピレーションで時代に先行した先人との生理学レベルの研究に解剖学レベルのそして、のアイディアは道標にもなるが同時にミスリードと分子生物学レベルのブレイクスルーが起こることでなる恐れもある。そのためこうした「古文書」の記

それ以前のレベルの研究にも新しい展開がもたらさ載を鵜呑みにすることなく自分なりに考え活用しな

れ知見が重層化しているところにある。本稿では研がら仕事を進めてきたつもりであるが、実際はテキ究の歴史を生理学、解剖学、分子生物学の順に広ストの文章が非常に難解なため自分の理解の範囲でがっていったと解釈しそれぞれのレベルで著者が関研究に取り入れていったというあたりが正直なとこわることができた研究につき解説する。

ろである。自然現象の混沌の中から法則を切り出して世界に還元するのが科学者の役割とするならば重２．生理学

要な発見・アイディアを難解に記載してしまうとい

２. １

うことは法則を切り出す側に才能が偏っているといはじめに生理学ありき

我々は眠気、食欲などが日内変動することより体うことだろう。仏教で言う「自受法楽」(最初、悟内時計を実感しながら日常生活を送っているが、近りを得た釈迦がその境地を楽しみ満足してしまい、

代科学の方法論による哺乳類概日時計の研究は1922

大衆には理解できないだろうと悟りを広めようとし

年のRichterのラットの行動リズム解析にはじまる

なかった）の境地にでもあったのだろうか。

という［１］。その後、1976年のPittendrigh & Daan
によるJ Comp Physiolに掲載された５本の論文は行動解析実験の一つの頂点をなす［２］。このテキス

２. ２ サーカディアンペースメーカーの３大特性と履歴現象。

トはリズム研究の古典と位置づけられており私が大サーカディアンペースメーカーの特性として自律

学院在学中にも本間研一教授（北海道大学）による振動と同調因子によるリセット・同調が挙げられ

この難解なテキストの講義があった。夜行性げっ歯る。自律振動するペースメーカーをもつ動物は時間

類の活動リズム周期、光タスク（光パルスによるリ的手がかりの無い恒常条件化（恒常暗or恒常明、自セッティング、恒常明環境、光周期など）による活由摂食）においても約24時間の周期で自発的に活動

動リズム位相、周期の変化の一連のデータから、し、行動リズムがフリーランする。哺乳類では時計✉satorumasubuchi@med.hokudai.ac.jp
時間生物学

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）─ 15 ─

図１：哺乳類の生物時計研究における生理学、解剖学、分子生物学レベルでの重要な発見および著者が関与した研究（黒枠）の時系列プロット。

の解剖学的な破壊（SCN破壊）もしくは分子生物

存的に時計位相をシフトさせるだけでなく、その後学的破壊(時計遺伝子のノックアウト)により行動リの時計周期を変えてしまう。時計を位相後退させる

ズムの自律振動は消失する。

光はその後の時計周期を長くし、位相前進させる光ペースメーカーは光などの同調因子を与えられるは周期を短くする。他に恒常明によってその後の恒と自らの時計位相を前進ないしは後退させる。位相常暗での時計周期が長くなること、１日より長い

変化の大きさは同調因子を与えるタイミング（位（短い）明暗サイクルに同調することでその後の恒相）と同調因子の強さで決まる。同調因子が一定の常暗での時計周期が長く（短く）なること、さらに周期で与えられるとき、同調因子による位相変化が長日（短日）周期に同調することでその後の恒常暗同調因子の周期とペースメーカーの周期の差を補うでの時計周期が短く（長く）なることが分かっていことができるならばペースメーカーは同調因子のサる。履歴現象が起こるメカニズムは不明だが、解明

イクルに同調する。同調因子を与える位相と位相シの手がかりとなる履歴現象に異常のあるマウスを発

フトの大きさをプロットしたものを位相反応曲線と見したので紹介する。

いう。マウスなど夜行性動物では主観的暗期（活動期）の前半に光を与えると時計は後退しまた後半に

２. ３

最後に残った道しるべ

与えると前進する位相反応曲線をもつ。これは活動2008年、留学先、University of California, Irvine

期を暗期に固定し明期にずれ込まないようにする合校で中畑泰和氏がその受賞論文（おめでとうござい目的なシステムと単純に解釈することができる。生ます）[4]にあるようなエレガントな実験をしている

物時計のもう一つの重要な特性に温度補償性（環境とき、私は腹が痛かった。食べられないわ、ふらふ

温度が変化しても安定したリズムを刻むこと）があらしてあるけないわ、終いにはIrvineの清んだ夜るが哺乳類は恒温動物であるためここではふれな

空、北斗七星の横に小さな星が見えてくるわでえらい。

いことになっていた・・・・。療養してやっと働け

また、光が生物時計に与える影響として光タスクるようになってみれば何もない、ラボの人たちの研終了後に時計周期が変化しそれが長期間持続する

究は着実に進んでいる、SIRT1 って何？高名なラ「履歴現象(after-eﬀect)」がある。光パルスは位相依ボで分子生物学をやろうなどという当初の目的はど

時間生物学─ 16 ─

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）こかに吹っ飛んでしまった。もはやクロマチンもア［８，９］。そうするとどの脳部位が履歴現象を司っセ チ ル 化 も 全 て が 遠 い 世 界 の 出 来 事・・・ 絶ているか（解剖学）分からない。そして解剖学が分望・・・。気を取り直し、行動のシステムのセット

からなければ履歴現象を司る分子メカニズム(分子アップがまだだったのでとりあえず手持ちの赤外線生物学)についても分からない。履歴現象に関してセンサーと買い足した部品を組み込んで立ち上げ、は生理学が突出してしまっているのである。第二次

ほったらかしにしてしまっていたマウスの解析を始

大戦時のアメリカの名将パットン将軍に「A good

めた。

plan violently executed today is far and away

解析したマウスは東京大学の清水貴美子先生がbetter than a perfect plan next week.」という言葉

1999年にSCNで振動するタンパクとして同定したがあるが、「メカニズムなんてわかるわけねえだ

SCOP（PHLPP1）［ ５］ の 欠 損 マ ウ ス だ っ た。

ろ、これでまとめる！」と実験の切り上げを宣言し

Sassone-Corsi教 授 がUniversity of California, San

たSassone-Corsi教 授、 さ す が の 見 識 で あ る。 後Diego校の（美しい）Alexandra Newton教授との日、第３回WCC（2011メキシコ・プエブラ）にて共同研究で分与されたものであった。行動リズムが発表する機会を与えられたが、会場でSchwartz教

取れて、リズムはある、周期は変わらない、光によ

授に、after-eﬀect（履歴現象）は言葉が良くないとる行動の位相後退は大きそうだ。ここまでは良かっ指摘された。正直最初は何をいっているのか分からたがノックアウトマウスが大きな行動リズムの位相なかったが、後日気になって調べるとafter-eﬀectは後退を起こす光パルスを与えたとき、SCNの時計遺一般的には病気の「後遺症」といった意味で使われ伝子Per1 ，Per2 mRNAの急性誘導は大きくならなることが分かった。恥ずかしながら意味を知らなかった。どういうことだろう？転写後修飾、タンパ

かった。やさしい英語が難しいという一例かもしれ

クレベルだったらお手上げか？困り果ててアクトグない。大体、分野の偉い先生がつけた名前なんてネ

ラフをジーッと眺めるとどうやら光でたたいて位相イティブではないのだから疑いようが無い。実際の後退させたとき野生型ではリズム周期が長くなって

現 象 と し て もafterと 言 う よ り 神 経 科 学 で い う

いるのにノックアウトマウスでは周期の延長はみら

plasticのほうが感じとして近いだろうという意見れないようである。そればかりか10日もたつと逆にだった。最初、自分たちも履歴現象は時計のもつ可短くなってくる、結局この遅れてくる周期の短縮で

塑性（plasticity）あるいは一種の記憶機能として最終的な位相変位の大きさが大きくなってい考えていたが他分野から簡単に受け入れられるかどる・・・。そう考え光を当てたあとの初めの10日とうかはまた別の問題である。

引き続く10日に活動リズムを分けて回帰直線を引き

行動リズムの活動開始点と 活動終了点の位相反定量化するとやはり、最初の10日の活動開始点を

応曲線は異なり、活動開始点は小さな位相後退成分

使った場合は位相シフトの大きさが変わらないののみをもち、活動終了点は大きな位相後退成分と位に、次の10日間を使った場合はノックアウトマウス

相前進成分の両方を持つ［10］。そのため、活動開が大きくシフトしている。そしてその大きさは(最始時点をE振動体、活動終了点をM振動体とする

初10日間の回帰直線の周期−短くなった次の10日間と、長日条件下ではM振動体のみが位相前進（ないの回帰直線の周期)×10日とほぼ同じ、すなわち後しはE振動体より少なく位相後退）し活動期を圧から来る周期の短縮だけでノックアウトマウスの大縮、短い暗期にロックしていると考えることができ

きなシフトは説明可能であった。定規と紙と鉛筆がる。履歴現象の自然環境下での役割は分かっていな

あれば数値化できる簡単な現象。つまりこのマウス

いが、このときもしそれぞれの振動体が、位相反応の表現型は急性の位相シフトではなくその後に来るに対応したリズム周期の変化−履歴現象−を起こす

リズム周期の変化、「履歴現象」の異常だった。履

ならば、M振動体の周期はE振動体の周期より短く

歴現象は1960年にPittendrighにより提唱されたがなり、活動期を圧縮したままにしておこうとするだ［６］、表現型が履歴現象であるマウスは2010年の時ろう。実際、長日周期同調後動物を恒常暗に移すと点で初めてだと思う［７］。このたった一つの生理数周期は活動期が短くなったままである。自然環境

現象を知っていたおかげで帰国できた。
「古文書」

では長日の次の日は長日なのでこの現象は合目的で恐るべしである。

ある。しかしもともとの２振動体モデルでは逆にE

急性スライスSCN培養実験では行動リズムから振動体とM振動体の間隔が履歴現象のリズム周期を

予 測 さ れ る ような履歴現象は見られないと い う

決定しているとしているのでこの考え方とは合わな

時間生物学

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）─ 17 ─い。いずれにせよ証明は難しい。

［16］。
時計遺伝子発見以前、生理学的にはSCN以外の３．解剖学

概日振動を示唆する現象がいくつか知られていた。

３. １

個体レベルではSCNを破壊した動物においても周哺乳類マスタークロックの発見

1970年代から始まる一連の実験で哺乳類のマス

期的制限給餌や覚醒剤であるメトアンフェタミンのタークロックの解剖学的な位置が同定された。視交慢性投与で行動の概日リズムがみられることである

叉上核（SCN）は視床下部にある約10000個の神経［１］。さらに臓器レベルでは培養した哺乳類網膜に細胞からなる一対の神経核である。中村渉氏の総説

メラトニンリズムが見られることが有名である［３］にあるように1972年から始まる一連の実験は［17］。しかしさらに古い資料で切り出して培養した破壊実験、培養実験、in vivoでの神経連絡カット、ハムスターの腸管の伸縮のリズムの論文を「解釈はさらに移植実験にいたるまでおよそ考えられる限り微妙だが・・・」と、本間研一教授に紹介してもの検証がなされその全てはSCNが行動リズムをドらったことがある。たった１ページのドイツ語の原

ライブする唯一のマスタークロックであることを示

著［18］には約１周期半のリズムが記載されていし て い た。 ま た、 外 界 か ら の 光 入 力 は 網 膜 か らる。 マ ス タ ー ク ロ ッ ク と し て のSCN発 見 以 前Retinohypothalamic tractを介した神経経路のみで（1958）だから逆に固定観念にとらわれることなく

SCNの時計をリセットしている。眼球を摘出した

いろいろな試みがなされたのかもしれない。

動物は外界の光環境に同調することができず行動リ
ズムはフリーランしてしまう。この非常にシンプル

３. ３

生体内でのリズム脱同調な構造へ行動リズムを発振する生物時計の二つの機生理学レベルで生体内での時計機能の脱同調が予能（自律振動と光同調）が集約されているが理由は想されるとき解剖学レベルでそれを示すには末梢組分からない。しかし、逆にもし全身の細胞時計がそ

織、細胞の時計遺伝子振動はよいマーカーとなる。

れぞれ光感受−リセットするシステムを採る[11]なSCNを破壊したラットに飲水中にメトアンフェ

らば、時計あわせには全身に一定の光量を浴びるこ

タミンを混ぜて持続的に与えると24時間より長い周とが必要となり、微弱な光で時計合わせをする夜行期の行動リズムが現れる。このことは、1987年、本性の生活には不向きであろう。そのため夜行性動物

間研一教授、本間さと教授（北海道大学）らによりであったと考えられている初期の哺乳類［12］は、発表されその後このリズムの一連の特性が検証され高感度の光学センサーである眼球に直結したマス

た［19］。その一方この薬剤はSCNを破壊していな

タークロック、SCNとして中央集権化されたシステ

い動物においても行動リズムを明暗サイクルから脱ムをこの初期の夜行性サバイバルのために採用した

同調させてしまう。そして脱同調している活動リズのかもしれない。

ムは明暗サイクルとの位相関係に依存して周期の延長と短縮を繰り返しながらフリーランしている。こ３. ２

SCN外の振動、全身の時計のパターンは恒常暗においても見られる。以上のこ解剖学レベルの検索で行動リズムをドライブするとより彼らはこの表現型の背後に明暗サイクルに同

時計機能はSCNに集約されていることが明らかに調する時計とそれによって影響を受ける（相対的協なった。一方、時計遺伝子のクローニングに続く一調）行動をドライブする時計の存在を考えていた。

連の解析で全身の細胞に時計遺伝子の発現があり振哺乳類時計遺伝子元年である1997年に大学院に入っ動していることが明らかになった［13］。また株化

た私はこの仮説を検証することになった。フリーラ

培養細胞においても時計遺伝子の振動が見られるこンする活動期が昼夜逆転するまで待って１匹１匹サとが明らかになった［14］。さらに、発光レポー

ンプリングしメラトニンをRIAで測定する地味な作

ターを導入したトランスジェニックマウスを用いた業である。当時の時計遺伝子にまつわるホットな競実験で切り出した末梢組織にも概日リズムがみられ争とは別世界、サンプル集めだけで1年くらいかることが明らかになった［15］。これらのことよりかった。結局、行動リズムがメトアンフェタミン投SCN外にも全身の組織･細胞に分子時計の振動があ与でフリーランし逆転してしまってもメラトニンリることが考えられた。そしてSCN外の時計振動のズムは明暗周期にロックされたままであることが分役割については時計遺伝子のコンディショナルノッ

かった。行動とメラトニン、二つの生理学リズム指クアウトマウスが作製され機能解析がなされている標が割れてしまっているのだから、生体内のどこか

時間生物学

─ 18 ─

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）で（おそらく脳内のどこかで）これらのパラメー

岡村均教授のもの［28］をはじめとする多くの優れターを制御する振動が乖離していることが考えられた総説がある。

た。そこでin situ hybridizationで脳内の時計遺伝
子発現リズムを検索したところ、SCNがメラトニン

４. ２

たった一つの冴えないやり方、行動解析と同様、明暗サイクルにロックされたまま、側頭葉ある遺伝子がクローニングされた場合続いて行う

皮質や線条体が行動の脱同調と平行して脱同調して実験は、実験のタイムスパンを考えると通常、生体いた。脳内でのリズム脱同調、そしておそらくそれでの発現検索、生化学・分子生物学実験、続いて遺ぞれの脳部位によってドライブされるであろう生理

伝子変異マウス作製とその解析となる。実験が早く学的アウトプットの脱同調を示すことができたわけ

できる順に世に出てくるので最後に生理学実験になである。この成果は2000年12月のEuropean Journal

るわけである。そのため、予想に反してノックアウ

of Neuroscienceに掲載され、私の学位論文になっトマウスの表現型がパッとしないことが起こりうた［20］。SCNに依存しないリズムとしてメトアンる。そしてさらに分与されるマウスを解析する場合

フェタミンリズムの他に一日の一定の時刻に食事をであればおおかた通常の行動解析は終わっている。

限定すること（周期的制限給餌）で発現するリズム

それをナントカしなければいけないのが行動解析屋があるが、明期に給餌するタスクによるSCNと肝さんの泣き所、いや腕の見せ所である。

臓の時計遺伝子の脱同調をSchibler教授が同年同月

ショウジョウバエの時計遺伝子period のホモロのGenes and Development誌に発表した［21］。似グ、Per1 ，Per2 遺伝子はSCNで強力に発現し、振たようなモデル図が載っているゾと安倍博先生（現動し、行動シフトを起こす主観的夜の光に反応して

福井大学教授）が教えてくれた。年明け（2001年）

急性誘導される。分子生物学実験ではショウジョウ

にはしたくなかったのだろう。

バエのperiod 同様ネガティブフィードバックループ

その後のメトアンフェタミンリズムはリズムが消の抑制因子のようだ。ということで，ノックアウト、Cry1,2 ダ
失したClock ミュータントマウスや［22］を世界中で作製（Per1 ノックアウトは３つの研究

ブルノックアウトマウス［23］、その他の時計遺伝室で作製）、解析がなされた。結果は、どうやら時

子変異マウス［24］に飲ませても出てくることが分計発振にはPer2 が重要らしい、Per1 ，Per2 ダブル

かった。発振メカニズムがSCNのリズムと異なる

ノックアウトマウスのほうがよりきれいにリズムが可能性があることを示唆している。最近のBMAL1

消えるがPer1 ノックアウト単独ではあまり行動リ

やCry1,2 ノックアウトのSCNスライスでリズムがみ

ズム、SCNの振動には影響は無いようだ。そんな状

ら れ る こ と［25，26］ や、 核 の 無 い 赤 血 球 で

況 下 でSassone-Corsi教 授 が 分 与 し て く れ たPer1

peroxiredoxinのリズムが見られる［27］といった

ノックアウトマウスを解析することとなった。なぜ従来の時計遺伝子による発振メカニズムと異なる

この状況であえて岡村均教授（京都大学、当時は神サーカディアンメカニズムの存在を示唆する研究結戸大学）はこのマウスをやろうとしたのか？やはり果と関連があるのかもしれない。また、脳のどの部

クローニング以来、様々な光条件でSCNのPer1 ，位がこのメトアンフェタミンリズムを発振している

Per2 を解析していたデータからインスピレーショ

か未知である。今後の研究者に期待したい。

ンを得ていたのだろう。Per1 と異なり、Per2 は通常の明暗（L:D, 12h:12h）条件下と恒常暗（DD）で４．分子生物学は 発 現 パ タ ー ン が 異 な る。LD条 件 下 で はPer2 は

４. １

Light on（ZT 0）から明期の間ずっと上昇を続け、

哺乳類時計遺伝子の発見

1997年のClock ，Per1 の同定から数年で，現在知Light oﬀ（ZT 12） で 最 大 に な る。 一 方、 恒 常 暗られている時計遺伝子の多くは発見された(図1)。

（DD）ではLight oﬀの４時間前に相当する時刻を

これらの時計遺伝子産物が形成する，転写のネガピークに下がり始めてしまう。すなわち最後の4時

ティブフィードバックループが哺乳類リズム発振の間の上昇分は昼の光の直接影響なのである。それな

コアシステムと考えられ、それを取り巻くサブルー

らば、さらにLight oﬀの時間をどんどん後ろに延ば

プ、そして中畑泰和氏の受賞論文［4］にあるようしていけばPer2 はずっと高いままなのだろうか？

な代謝、クロマチンの制御をはじめとする様々な修

さらにLDでも発現レベル、発現パターンが変わら

飾機構が時計発振のオーケストレーション（使いないPer1 が無い条件では，振動子はPer2 だけにな方、正しい？）を形成している。詳しくは京都大学ると思われるので最終的な行動の位相後退は大きく

時間生物学

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）─ 19 ─

なるのか？漠然とした仮説はいろいろと思いつく。

か も し れ な い 理 由（Why Two Clock Genes May

そ こ で、 行 動 解 析 の シ ス テ ム を セ ッ ト ア ッ プ しBe Better Than One） と 言 う 微 妙 な タ イ ト ル でPer1 ノックアウトマウスの解析を行った。15−30

This Week in The Journalで紹介された［32］。こ分程度の短い光パルスでは，位相後退の大きさに差の記事は著者が分からないため関連は不明だが、後が見られないと報告されていたが，前述のPer2発

日、全く別の論文の解説記事としてNorthwestern

現の特性から長い光の効果を考え、長い光をタスク

UniversityのAllada教授がTwo Oscillators Are Betterとした。最終日の明期を延長（４−16時間）し、恒Than One: A Circadian Pacemaker Escapes from

常暗に移したところ、活動期がPer1 ノックアウト

the Lightという論文を著した［33］。ショウジョウ

で大きく後退した。12時間の光延長時に野生型が約

バ エ はperiodが1個 し か な い か らTwo Oscillators

６時間位相後退するのに対してノックアウトでは約

Are Better Than Oneの方向に研究が進んだのだろ

12時間後退した。このときZT 12からの光延長に伴う。

いSCNのPer2 mRNAがさらに上昇しZT 12の４時
間後から下がり始めたが、野生型とノックアウトの５．おわりに間には全く差が見られなかった。岡村教授の開発し知識は優れた原著論文や総説［３，29など］があた定量的in situ hybridizationは非常にs.d.が小さい

るので、それらを参考にしていただければと思いま

感度のいい実験系であるのにもかかわらずである。

す。自分はdiscussionに書くには飛躍がある想像とそして、面白いことにPer2 mRNAに差が見られな

折々の小ネタを楽しみつつ、せっかくやるのだからかったにもかかわらずPER2蛋白質がノックアウト

面白いものを作ろうと研究をすすめてきた様子を書で大きく上昇し，野生型に比べ遅れて低下していいてみました。思考プロセスで何か共感していただ

た。これはPer1が何らかの方法でPER2蛋白質のレけるものがあれば幸いです。行動リズム解析は時間

ベルをコントロールし、最終的に長い光への位相反も手間もかかるし、動物管理関係の法律、ルールは応を決定していることを示唆している。これは長い厳しくなることはあっても楽になることはありませ光の効果（パラメトリック効果）に異常があるマウん。Vitroや細胞の実験を引き合いに出されてこうスの初めての例だと思う［29］。通常、光による時なるはずだといっても期待ハズレのこともあるで計のリセッティングを調べるためには光パルス（15しょう。表現型が出たら出たで行動ですからSCN−30分程度の短い光）が使われるが、遺伝子変異動を 中 心 と す る 脳 部 位 の 解 析 と な りin situ

物の解析には長い光も併せてテストすべきであるこhybridizationやら免疫組織化学やらこれまた大変でとを示唆している。後日、Id2 ノックアウトマウス

す。でも動物が問いかけに答えてくれると本当にうがPer1 ノックアウト同様長い光のみで大きな位相れしいです。ヒトと違って、動物は裏切りません

反応を示すことが明らかになった［30］。おかげで（一般論です（笑）
）。

病み上がりにDispatchを書かせてもらえた。ありがたいことである［31］。

この一連の仕事は、多くの人の支えによってできました。先人が発見した遺伝子、作製した動物を先人が開発したテクニックで解析し先人が発見した現

４. ３ 時計遺伝子が１つより２つがいいかもしれない理由

象、概念で解釈していくわけですから、こういう仕事はたまたま流れのあるところに居合わせることが一日だけ明期を延長する実験は時差飛行や交代性

一番大きいとおもいます。北海道大学・本間研一教

勤務のシミュレーションとして考えられるため医学

授、 本 間 さ と 教 授、 京 都 大 学・ 岡 村 均 教 授、的な意味で重要である。しかし、時差飛行や交代性

University of California, Irvine校・Paolo Sassone-

勤務は人類の歴史においてもごく最近の問題であCorsi教授をはじめとする関係者の方々に深く感謝る。自然環境下でのPer1 の役割は別にあると思わいたします。また、文中で紹介させていただきましれた。そのため長い光が時計に与えるストレスとしたが大変興味深いコメントを下さったWilliam J.

て長日周期を考え光周期への同調実験を行った。そSchwartz教授に感謝いたします。Schwartz教授はしてPer1 ノックアウトは低照度の長日周期と長日

最 近、after-eﬀectを 起 こ すT-cycleタ ス ク に よ り

周期に相当する枠光周期（skeleton photoperiod）

SCNのPer1 は変わらずにPer2 の発現パターンが変［２］に同調できないことが明らかになった［29］。

わ る と い う 研 究 を 発 表 さ れ ま し た［34］。After-

この一連の研究は時計遺伝子が１つより２つがいい

eﬀectとかPer1 とPer2 の違いとか私個人としても大時間生物学

─ 20 ─

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）変興味ある論文です。そして相変わらずお金を全然使ってなくてクールです。

19）Honma K, Honma S. Eur J Neurosci. 30: 170717.（2009）20）Masubuchi S, Honma S, Abe H, Ishizaki K,

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時間生物学

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）─ 21 ─

総説

振動と同期の数学的思考法Ⅰ
郡
お茶の水女子大学

宏✉

お茶大アカデミック・プロダクション＆ＪＳＴさきがけ研究者

１．はじめにに書いた文献［１］の内容を、生物学者向けにより生物では、様々なタイプの周期的な活動が営まれ丁寧に加筆したものである。その中で数学的内容はており、これらは生物リズムと呼ばれる。その代表

か な り 省 略 し て い る の で、 興 味 の あ る 方 は 文 献

例が概日リズムであるが、その他にも心臓の拍動、［１］も合わせてご覧頂きたい。

歩行や羽ばたきなどの運動、発生における体節形成

著者の専門は数理物理学で、振動現象や同期現象など、重要な生命機能を担っているものが多数あの数理的な研究を行っている。その応用範囲は、体る。

内時計以外の生物リズムや、あるいは化学反応など

ほとんどの生物リズムの背後には同期現象があに多岐にわたる。この解説ではそういった様々な題る。分子や細胞といった小さなレベルで作られたリ材に触れる。読者にとって何かしら参考になること

ズムの集団が同期し、組織や個体レベルの大きなリがあるのではと期待している。

ズムを作り出す。自発的にリズムを刻めるユニット

今回の記事を読まれた方は、著者にフィードバッ

は自励振動子、あるいは単に振動子と呼ばれる。振クをしていただければ幸いである。次回の解説の改動子の実体は、分子や細胞、あるいは個体など、善に役立てたいと思う。

様々な可能性がある。振動子は必ずしも最小ユニットを指し示すわけではなく、振動子集団が同期して作られたリズムを振動子と呼ぶことも多い。生命現
象は分子スケールから個体や個体集団のスケールま２．生物リズムの例：ホタルと心臓導入として、体内時計以外の生物リズムの例を２つ紹介する。

で階層的に構成されていることが多く、生物リズムもその例に漏れない。

ホタル

この解説では、ここのユニットの示す振動現象や同期現象の有名な例としてホタルの集団発光が知ユニットの集団の同期現象を数学的にどのように記られている。東南アジアでは、幾万ものホタルが集述し、また、その結果どのようなことがわかるのか

ま っ て、 一 斉 に 同 期 し て 明 滅 す る こ と が あ るを解説する。読者の中には大学で数学を学んでない［２］。ホタルは光を感じると、次に光るタイミング

方もいると思うので、高校の数学の知識があれば理が変化する。これがホタル間の相互作用となり、結解できるように丁寧な解説を試みている。また、と果的に大集団の同期現象が引き起こされる。文献

ころどころ「問」と太字で示した演習問題があるの［３］ではホタルと概日リズムの同期現象の類似性

で、実際に手を動かして解いて頂くと、理解を深めが議論されており、ホタルの光に対する位相反応曲

るのに役立つと思う。

線も示されている。

解説は２回にわたる。今回は、振動現象を具体的

著者は京都の町中にある疎水（運河）でホタルをに考えながら、ダイナミクスを数学的に取り扱うた観察したが、確信できるような同期は見られなかっ

めに不可欠な物理学と数学の基礎を学ぶことに重きた。しかし、志賀高原にあるゲンジボタルの生息地を置いている。そして次回に同期現象の数理を解説

では、ホタルの明滅が広範囲にわたって長時間同期する予定である。

しているのを確認できた。志賀高原の夜はかなり暗

この解説の一部は、数学や物理学を学ぶ学生向け✉kori.hiroshi@ocha.ac.jp
時間生物学─ 22 ─

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）く、そのため同期するのに必要な十分強い相互作用があったのだと著者は考えている。
また空間的なパターンも興味深い。テレビ番組な
どでホタルの集団同期の映像を見ると、発光のタイ

３．リズムの基本性質
生物リズムには２つの重要な性質がある。外部刺激に対する安定性と応答性である。

ミングが広い範囲で同時に点滅する場合だけでなく、波状であったり、また少し離れた場所で発光の

３. １

安定性

タイミングが反転している（つまり逆相の状態にあ

生物リズムは安定である。例えば、運動した直後る）ように見える場合も確認できる。あるホタルのの拍動は安静にしていた時の状態とは異なっている

発光が、その近くのホタルにより強く影響を受けるが、しばらく休めば再び安静時の拍動に戻るであろとすれば、空間的なパターンが出ることは自然であう。また、歩いている時に地面に多少でこぼこがろう。

あっても、無意識に運動が調節され、一定のペースで歩き続けることができる。また、多少の坂道で心臓も、歩行のスピードは変わるだろうが、やはり安定

心臓の拍動リズムは洞房結節と呼ばれる部位の電して歩き続けることができる。

気的活動がペースメーカとなって作られている。洞

このような安定性は生物分野では恒常性（ホメオ房結節は、ペースメーカ細胞と呼ばれる細胞の集団スタシス）と呼ばれる。恒常性とは生命が状態を一が密集した組織である。ペースメーカ細胞は単体で定に保とうとする性質のことである。つまり、何らも電気的な振動を作り出すことができる振動子であかの作用が外部から加わったときに、それを打ち消る。

すような作用、いわゆる負のフィードバックが作動

洞房結節の電気的活動は、心臓全体を電気的な波することを示唆している。

として伝播する。ほとんどの心筋細胞は、ある程度安定なリズムは生物リズムに限らず広く見られ大きな電気的刺激があったときにだけ一過性の強いる。機械式のメトロノームや振り子時計が好例であ

電気的活動を示す。このように閾値を超える入力にる。ここで、安定の意味を明確にするために、振り対して、入力よりも大きな反応を示すユニットは興子とメトロノームの差を考えてみよう。

奮 子（excitable unit） と 呼 ば れ る。 細 胞 の 収 縮

摩擦のない振り子があるとして、それを突いた場

は、この一過性の電気活動によって引き起こされ合を想定しよう。突けば、振動の振幅が変化する。

る。つまり、振動子の電気的活動を興奮子がリレー

どんなに軽く突いても振幅が変化し、もとの振動状

して、心臓全体で適切な収縮パターンを作り出して態には戻らない。あるいは振り子に摩擦が少しでもいる。

あれば、振動は減衰していき、やがて止まってしま

正常な収縮パターンと全く異なる複雑な時空間パ
ターンが生成される場合がある。突然死を引き起こう。この意味で振り子のリズムは安定ではない。
一方メトロノームはどうであろうか？

もし手元

す心室細動では、回転するらせん状の波、いわゆるにあれば次のような実験して欲しい（図１）。針をスパイラルパターンがいくつも現れ、秩序だった収

目一杯振った状態にして手を離す。すると針は振動縮が行えなくなる。振動子や興奮子の集団では単純しながら、やがてある一定の振幅を持った振動に落な同期現象以外にも多種多様なダイナミクスが現れち着く。一方、針を少しだけ振った状態にして手をる［４］。

離す。あまり振り幅が小さいと振動は減衰してやがなお、洞房結節が何らかの理由で働かなくなるて止まってしまうのだが、ある程度以上の振り幅かと、洞房結節よりも下部にある房室結節という部位

ら始めれば、振動の振幅は時間とともに大きくなっが代わりに心臓のペースメーカとなることが知られていき、やがてある一定の振幅を持った振動に落ちている。房室結節の振動数は洞房結節よりも低いた着く。この最終的な振幅は初期の振幅の大小によらめ、房室結節がペースメーカになると心拍数の低い、いわゆる徐脈の状態となる。洞房結節が正常に働いているときは、房室結節の振動は洞房結節のものに同期していると考えられる。正常なときに、房室結節が洞房結節の活動を邪魔しないために、房室結節の振動数が低くなっているのではないかと、著者は想像している。
時間生物学

図１：メトロノームの振動、初期状態に寄らず同じ振動状態に落ち着く。

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）─ 23 ─

３. ２

応答性

安定な振動子になんらかの刺激を加えても、やがてもとの振動状態に戻る。しかしこの時、刺激を与えなかった場合に比べると、振動の位相がずれているはずである。メトロノームの針をいじれば位相がずれることは容易に想像ができる。
一般に、位相の変化の大きさは、刺激を与えたと
図２：メトロノームの１周期におけるエネルギー収支の振幅依存性。交点 A ＊に自発的に収束し、そこでは得るエネルギーと失うエネルギーがバランスする。

きの位相に依存し、それをグラフにしたものが位相反応曲線（位相応答曲線とも呼ばれる）である。代表例が概日リズムの光の刺激に対する位相反応曲線である。前節ではホタルの位相反応曲線についてもない。さらに、振動しているメトロノームを軽く振触れたが、他にも、化学反応で作られる振動子や周るなりして乱れを加えても、少し時間がたてば、再期的な電気活動をする神経細胞など、様々な振動現

びもとの振動状態に戻る様子が観察できる。また多象について調べられている［５、６］。位相応答曲

少、接合部分が汚れるなどして摩擦が増えても、上線は、後で数理モデルで解説するとおり、同期現象

述の性質は失われない。この意味で、メトロノームの性質を理解する上で極めて重要な役割を果たす。

のリズムは安定である。
メトロノームにおけるリズムの安定化機構は次のように説明できる（図２）。メトロノームの針の運

なお、位相反応曲線は刺激の強さによっても関数形が変化することに注意しておく。つまり、刺激の大きさと反応の大きさは必ずしも比例しない。

動は、摩擦などによって減衰する。一周期の間に摩まとめると、安定性は振動の大きさに関するもの

擦によって失うエネルギーは、振動の振幅 A が大で、例えばメトロノームの場合では、針はある安定

きいと、摩擦を受ける距離が増加し、その結果、よな振れ幅を持っており、初期条件や摂動によって一りたくさんのエネルギーを失う。一方、針には、中時的には変化するものの、次第にある一定の振れ幅

央付近を通過するときに運動している方向に弾かれに落ち着く。一方、応答性は振動の位相に関するもる仕組みがある。弾くのに必要なエネルギーはゼンのである。位相はずれてしまうと、時刻のずれた時

マイに蓄えられている。このとき、ゼンマイから得計と同様、何もしなければずれっぱなしである。

るエネルギーの大きさは、振幅にはあまり関係しない。これをグラフにしたのが図２である。振幅が大４．物理学入門

き い と、 失 う エ ネ ル ギ ー Eout の 方 が 得 る エ ネ ル

さて、本稿の目的は、生物リズムの数理的な取り

ギー Ein よりも大きい。従って振幅は小さくなって扱い方法を解説することである。しかしその前に、いく。一方、振幅が小さいと、得るエネルギーの方

生物リズムに限らず、物質の運動や状態の時間変化

が失うエネルギーよりも大きいため、振幅は大きくを表現する微分方程式の基礎を知らなければならな

なっていく。その結果、エネルギー収支がバランスい。そこで、まずは微分方程式の起源とも言える＊

する交点 A = A に、メトロノームは自発的にたど

ニュートン方程式から始めよう。つまり、物理学

り着く。図２の Eout と Ein は直線で描いたが、同様（力学）の基本を少しおさらいする。

の大小関係で交点を持ってさえすればどのような曲線でも話は同じである。

物体の運動はニュートン方程式 ma = F によって記 述 で き る。 こ の 方 程 式 は 物 体 の 質 量 m と 加 速エネルギー収支による安定化機構は、機械的な振度 a をかけたものは、物質にかけられた力 F と一

動子では一般的に成り立つであろう。生物リズムに致するという、力学の基本法則を表現している。以おいても、時間的に定常な振動現象が観測されてい下では簡単のため m = １とする。

るということはエネルギーの収支が合っているいるはずである。しかし、これが生物リズムの安定性の４. １

バネ振り子の運動原理と言えるのか、著者はわかっていない。また、

具体的にバネ振り子の運動を考え、微分方程式とたとえそうであっても、そのような考え方が生物リ振動現象の基礎をおさえよう。ここで言うバネ振り

ズムの理解に役立つのかもわからない。さらなる考子とは、バネの先の重りが水平に運動する系である察が必要である。

（図３）。重りの位置 x の原点 x = ０をバネの自然長

時間生物学─ 24 ─

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）

3

(a)

(b)

2

2

1
x

1
v

0

0
-1

-1

-2

-2
-3

3

-3

0

5

10

15

t

-3 -2 -1 0
x

1

2

3

図３：バネ振動子。バネが自然長のときの重りの位置
を x = ０としている。

図４：調和振動。
（a）時系列。
（b）相平面における軌道。３つの異なる振幅と初期位相を表示。

の位置とする。バネは重りに対してバネの伸びに比

なお、今回のように空間が２次元である場合は特

例した力 F =−kx を与えるとする。力は伸びの方向,に、相平面と呼ばれることが多い。さらに、
（
（x
（t ）

と逆向きに働くためにマイナス符号がついている。

（t）））の軌跡は軌道と呼ばれる。周期解の場合はv

ある時刻 t における質点の速度 v（t）は位置 x（t）

周期軌道、あるいは、軌道が閉曲線となることからの時間微分 dx/dt であり、加速度 a（t）
は速度 v（t）

閉軌道と呼ばれる。ここで、状態空間の一点を指定

2をさらに時間微分した d x/dt であるので、バネ振

すると、振動の振幅 A と位相ωt+θが一意に決まり子の運動を表すニュートン方程式はり、その後の運動が完全に特定される事に注意しよ

2

d 2x
= −kx
dt 2

う。そのため、状態空間を使うと、系の示すダイナ（１）

ミクスを包括的に理解しやすい。理論研究者がしばしば状態空間を用いるのはこのためである。是非、という微分方程式で表される。ここでは摩擦などの

図４（b）のようなプロットの仕方に慣れて頂きた

減衰力は完全に無視している。重りの位置 x は時間い。

の関数 x（t）であることに注意する。一般に微分方程式（２）を式（１）に代入することにより、式式を満たす時間の関数 x（t）は、微分方程式の解と呼（２）が確かに式（１）を満たしていることと、ω
=√￣k であることがわかる（問）。しかし、A とθをばれる。微分方程式（１）の解は簡単で決定する条件がこの微分方程式からは得られないこ

x(t) = A sin(ωt +θ)（２）とに注意しよう。このような定数は任意定数と呼ばれる。A ははじめにばね振り子をどのくらい引っ張である（図４a）。ここでω、A、θは、それぞれ、

るかによって決定される。またθは t = ０のときの振動の振動数、振幅、初期位相と呼ばれる。またこ振動の位相でこれも我々が決められる。つまり、のようにsin（あるいはcos）関数で表される振動は

A とθは、t = ０で振動をどのような状態に設定す調和振動と呼ばれる。なお、速度 v は v = dx/dt なの

るかによって決定される。これは初期条件と呼ばれで、式（２）を時間微分することによりる。
振幅 A が任意であることをさらに注意深く考察v( t) = Aω cos(ωt+θ)（３）

しよう。バネ振り子を突くなど何かしらの操作を行うと、バネ振り子の振幅は変化する。すると、またを得る。

外から操作をしない限りは、その変化した振幅がこの解の振動周期 T は位相が２π増加するのに必ずっと保たれる。これは図４bの相平面で考える

要な時間なのでωT = 2πより、T = 2π/ωである。

と、異なる閉軌道に遷移することを意味する。バネ

ここで x
（t）
=x
（ t + T ）がどのようなtについても成振り子が安定性を持っていないことは、振幅 A がり 立 つ こ と に 注 意 す る（ 問． ヒ ン ト： 式（ ２）任意であることから自然に理解できる。

の t を t + T とし、ωT = ２πを使う）。このような解は周期解と呼ばれる。周期解の様子は、x
（t）を時

４. ２

エネルギー保存則間の関数ではなく、x と v の平面に、各時刻 t の状態

ここで別の見方をする。

点（（t））を表示するとよくわかる（図４b）
。
x ,（
v t）

まず式（１）の両辺に v を乗じる。v = dx/dt にあこのような空間は状態空間や相空間などと呼ばる。
時間生物学ることに注意する。このとき左辺はVo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）─ 25 ─

dx d 2xd=dt dt2
dt

1 2
v
2

d 2x
= −k1 x −k2 x 3
dt 2

（４）

（９）

のような系を考える。再び両辺に v を乗じて書き直と変形できる（問）。また右辺も同様に

すとdx
d− kx = −
dt
dt

1 2
kx
2

（５）

d
dt

1
1 2 1
v + k1 x 2 + k2 x 4
2
2
4

=0

（10）

と変形できる（問）。右辺を左辺に移項するとを得る（問）。つまりこの系の力学的エネルギーはddt

1 2 1 2v + kx
2
2

=0

（６）

v2+

E=

k1x2+

k2x4であり、これが保存する。

したがって、この系でも振動振幅は任意である4。
非線形バネ振り子の解は式（１）のようには求めるを得る。左辺の括弧の時間微分がゼロということことができないのだが、エネルギー保存則によっては、括弧の中身が時間的に変化しないことを意味す

振動が安定でないことが結論できる。
また、重力の作用による、いわゆる普通の振り子る。つまりでは、式（１）の−kx が−mg sin x（ g は重力定数）1
1
E = v( t) 2 + kx( t) 2
2
2

（７）

に置き換わるが、この場合もエネルギーは保存し、振動振幅が任意である。

が定数である。この E は力学的エネルギーと呼ば

４. ３

減衰振動

れ、これが時間変化しないことはエネルギー保存の次にエネルギー保存則が破れる例を見よう。簡単

法則と呼ばれる。式（７）の右辺第１項は重りの持な例としてバネ振り子に、摩擦などといった、運動

つ運動エネルギー、第２項はバネがためる位置エネを阻害する力を考える。実は、摩擦の表現は少々難ルギーで、力学的エネルギーとはこれらの和のことしいので、ここでは空気抵抗のような力を考えよである。

う。走ったり自転車に乗ったりすれば経験できる通試しに、式（７）に式（２）と式（３）を代入
し、ω=√￣k を使うとり、自分の速度が上がれば、その運動を阻害する逆向きの力がより大きく働く。そこで式（１）に、速度 v に比例した逆向きに力を加えた

1
E = kA2
2

（８）

d 2x
= −kx −2γv
dt 2

（11）

を得る（問）。式（８）より、E は時間に依存しな
い定数であることが確かめられる。振幅 A はどのを考える。ここでγは正の定数であり。後で便利なような値であれ、一度決めてしまえばそれがずっとため２をかけてある。ちなみにこのような力は物理保たれるのは、エネルギー保存則のためである。

(a)

1

(b)

1

x

0

v

0

エネルギー保存則が成立するのは式（１）で表されるバネ振り子に限らない。保存力と呼ばれる力を受け、さらに、ゼンマイ駆動や摩擦などといったエ
ネルギーを増減させる要因のない系では、エネル
ギーが保存する。例えば、非線形バネを考える。バネの生み出す力は、小さな変位では変位に比例した力を生み出すが、大きな変位では比例関係が破れるのが普通である。そこで

時間生物学─ 26 ─

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）

-1

-1
0

10

20
t

30

-1

0
x

1

図５：減衰振動。
（a）時系列。
（b）相平面における軌道。x（t）= e−0.1t sin t 。
（a）の点線は指数関数 e−0.1 t である。

学では粘性力と呼ばれ、２γは粘性抵抗係数であ動かすとか、かちかちと音を鳴らすとか、時計としる。このような系は減衰バネ振り子と呼ばれる。式̲γ< √￣k の場合には（11）の解は、０<て働くために欠かせない仕事も存在する。振り子はけなげに仕事をしながら、自らは減衰していくのである。

x( t) = Ae−γt sin(ωγt +θ)（12）

しかし、真の時計たる物、これではいけない。倒れずに仕事し続けなくてはならない。そこで、振り子時計につるされている重りやメトロノームのゼンとなる（図５）。式（12）を式（11）に代入するこ

マイのように、振り子にエネルギーが供給される仕とにより、式（12）が解になっていることが確かめ

組みが必要になる。エネルギーの供給と散逸がある

2

k−
￣￣
γ を得る（問）。式（12）られ、さらにωγ=√￣

とき、自然に安定なリズムが生まれることを３. １

は式（2）で与えられた調和振動が指数関数的に減節で考察した。ここでは安定なリズムの誕生を数学衰していくもので、減衰振動と呼ばれる。振動数ωγ

的に考えよう。リミットサイクルの登場である。

は粘性力の効果で調和振動の振動数ω=√￣
k より小さくなっている。

例としてメトロノームを模倣する数理モデルを構築する。メトロノームの針は基本的には減衰振動子

式（７）で与えられる力学的エネルギーを調べてである。しかし、針が中心付近を通過するときに、みよう。力学的エネルギーは一般には時間の関数 E（t）

その運動方向に力が加わるような仕組みがある。まであることに注意する。簡単のためθ=π/ 2とした

ず減衰振動を式（11）の減衰バネ振り子で表す。こ場合の E（０）と E（Tγ ）を比べる。ここでTγ は減れに、x = ０付近で弾く力を表す p（ x, v ）を加えた

衰振動の周期 Tγ= 2π/ωγである。こうすると、t =次の運動方程式を考える。

= ０となり、式（７）が楽０と t = Tγに対して v（t）
−2γTγ

=kA2e
に計算でき、E（0）= kA2/2, E（Tγ）

/ 2を

得る（問）
。つまり

E( Tγ)= e−2γTγ
E(0)

（13）

であり、エネルギーが時間とともに指数関数的に減d 2x= −kx −γv+ p( x, v) .
dt 2

（14）

関数 p（ x, v ）は次のようなものが適切であろう。

p( x, v) =p+ ( x) for v > 0,p−( x) for v < 0.

（15）

少することが確かめられる。なお、エネルギーが失われることを、エネルギーが散逸するということがある。
物質やエネルギーの出入りのある系は開放系、あるいは散逸系などと呼ばれる。世の中のほとんどの系は解放系であり、生命現象に関わる（生）化学反
応や遺伝子の制御ネットワークなども当然そうである。解放系ではエネルギーが保存しないので、調和振動のように任意の振幅を持つことができる振動現
象は通常現れない。
４. ４

リミットサイクル

エネルギーの減衰は、現実の振り子には必ず存在する。また、考えている系のエネルギーが減少するということは、別の系に対して何らかの働きかけ（物理学で仕事と呼ばれる）を行っているということである。先ほど考えたような抵抗力は熱などになって無為に失われるだけなので振り子にとっては嬉しくない仕事である。しかし、例えば時計の針を
時間生物学

図６：メトロノームの数理モデル。（a）関数 p（x, v）。
（b） 大 小 2つ の 異 な る 初 期 条 件 か ら の 時 系 列。（c）（d）大小２つの異なる初期条件に対する軌道。周期軌
道（リミットサイクル）に接近していく様子がわかる。パラメータ値は m = １、k = １、γ= 0.2、x1 = 0.01、
x2 = 0.11、p1 =0 .4である。

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）─ 27 ─

ここで p +（x）は、x > ０のある限られた領域で正の４. ６

線形と非線形値を持つ関数であり、p−（x）は p−（x）=−p+（x）リミットサイクルは微分方程式が非線形でないとのように p+（x）を反転させたものとする。具体的現れない。線形な微分方程式とは式（11）のようには、図６aのような関数を仮定するが、以下の結に、変数の１次関数だけで表されるものである。非果は似たような関数であれば定性的に保たれる。

線形な微分方程式はそれ以外のもの、つまり、xnとここで問題に直面する。式（14）の厳密な解は求まらない。実は、微分方程式の解が求まることはま

いった変数のべきや sin（x）といった関数が含まれる方程式である。

れである。たいていの場合は計算機を使って数値的線形な微分方程式の特徴は、重ね合わせの原理がに近似的な解を求める。このような作業は、（計算成り立つことである。例えば、水たまりで２つ波を機）シミュレーションや数値積分と呼ばれる。図６

作れば、衝突時に振幅は２つの波を足し合わせたもbでは２つの異なる初期振幅から振動を始めているのになり、その後、何も無かったかのように通過すが、どちらの場合もある振動振幅に接近していく様る。これはこの系が線形であることを意味する。非子が見られる。この様子を相平面で見たのが図６c

線形の世界ではもっと複雑なことが起こる。次節にと図６dである。軌道は、時間と共に、ある閉軌道

紹介する化学反応系の波がその例である。そこではに吸い込まれていく様子が確認できる。軌道が、時波と波は衝突すると消えてしまう。

間無限大（limit）である閉軌道（cycle）になるこ

微分方程式が非線形であることは、因果関係が単とから、このような振動はリミットサイクルと呼ば純な１次関数で表せないことを意味する。例えばれる。

我々がカルシウムをとっても、その摂取量に比例して骨が増えるとは限らない。オームの法則の言う電４. ５圧と電流の比例関係も、大きな電圧に対しては成立

その他の振動現象

安定な振動現象はリミットサイクル以外では、カしない。このような非線形な関係（非線形性と呼ばオス振動が知られている。カオス振動は、リミット

れる）は自然界では一般的なものであり、リミット

サイクルのような一本の閉軌道ではなく何重にも重サイクルを含め、自然界の複雑な現象を生み出す要なったようなふくらんだ軌道を持つ。カオスの度合因となっている。

いには強弱があり、弱い場合はリミットサイクルに少しノイズがのった程度のものである。何かしらノ

５．安定性の数学的基礎

イジーな振動が観察されたときに、そのノイズの原

化学反応系に現れるリミットサイクルを具体例

因がカオスなのかノイズなのかを区別できる場合がに、数学的必須概念である解の分類と安定性、そしあり、実際、化学反応系でそのような研究が行われて分岐現象について簡単に解説する。

ている［７］。しかし、種々のノイズが常に存在す
る生命現象において、リミットサイクルとカオス性の弱いカオス振動を区別することにどの程度の意味

５. １

化学反応系の数理モデル

化学反応系でも振動現象が現れることが知られており、その代表例はベロウソフ・ジャボチンスキーがあるか著者にはよくわからない。
またこれまでは、外から周期的な作用を受けてい（Belousov-Zhabotinsky, BZ）反応である。BZ 反応

る系を考えてこなかった。例えば、減衰バネ振り子の概略を説明しよう［８］。BZ 反応は硫酸やマロンに外から周期的に力をかけた酸といった数種類の溶液を適切な分量比で混ぜるだけで起こる。よくある溶液の組み合わせでは、室温

2d x= −kx −2γv−c sinΩ t
dt 2

（16）

では約１分周期で酸化還元反応が繰り返される。それに伴い、溶液の色が還元状態の赤色から酸化状態の青色へ、そして再び赤色へと鮮やかに変化するたでもリミットサイクルが現れる。ただし、このようめ、振動が容易に観測できる。撹拌しながら観察すに外力によって振動する場合は強制振動と呼んで、ると、反応液全体でほぼ周期的に酸化還元反応が続自発的に振動する場合と区別することが多い。なく。また、ペトリ皿に広げて撹拌せずに観察する

お、外力の振動数Ωが、減衰振動の振動数ωγ と近と、ターゲットパターンと呼ばれる同心円状の波

いと、より大きな振幅を持つ振動が得られ、これはや、スパイラルパターンが観察される。

共鳴現象と呼ばれる。
時間生物学

─ 28 ─

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）化学反応の中でも実用上極めて重要なものに、金B + X → Y + D,
X → E.

（17c）
（17d）

各分子の濃度を対応する小文字で表す。反応式からわかる通り、a と b は時間と共に減少していくのだ
が、ここでは、その量があまり変化しない程度の時間領域を考えるか、あるいは量が変化しないように外部から供給し続けている状況を考えよう（ BZ 反応の振動もそのような状況においてほぼ定常な振動が現れる）。よって a と b を定数とし、x と y の時間変化に着目する。なお、d と e は時間とともに増加
図７：ベロウソフ・ジャボチンスキー反応。ペトリ皿に反応液を広げると自然と同心円状のパターンができ、波がターゲットの外側へ進行する。それぞれのパターンの中心には、埃や皿の傷などといった触媒になる要素があり、そこでは化学反応が周りに比べて早く起こる。中心の反応で生まれた生成物が周りに拡散し、周囲の振動を誘発することによって波状のパターンが生まれる。波と波が衝突すると２つの波は対消滅
し、最終的には早い振動を持つ（つまり波長の短い ）パターンが全体を支配する。この写真は、中心付近のターゲットパターンに風をあてて波を壊し、その結果
1組のスパイラルパターンが出現した様子をとったものである。Youtube などでムービーが見れるので参照していただきたい。伊藤賢太郎氏の提供による。

するのだが、反応に寄与しないので考える必要がな
い。
化学反応の反応速度論における基礎的法則である
質量作用の法則にしたがって微分方程式を書き下す。質量作用の法則では、単位時間あたりに起こる反応の頻度が分子の濃度の積に比例するとする（例
えば文献［９］を参照）。例えば y は、式（17c）から bx に比例して増加し、式（17b）からx 2y に比例して減少する。x についても同様に考えると、結局

x㶦 = a + x 2 y −bx −x,y㶦 = bx −x 2 y

属表面上で起こる化学反応があるが、そこでもこの

（18a）
（18b）

ようなパターンが現れる。例えば燃料電池の触媒にはプラチナが使われているが、プラチナ表面上で起を得る。ここで、反応係数（つまり各項の係数）はこる化学反応は条件によっては振動をおこし、スパ

全 て １ と 仮 定 し て い る。 な お x は dx/dt と 同 じ

イラルパターンが現れることがある。表面化学反応

で x の時間微分を表す。簡潔な記法なのでよく使わの複雑な現象については、2007年にノーベル化学賞れる。うんちくであるが、dx/dt はライプニッツのを受賞した Ertl の先駆的研究が有名である。

記法、xはニュートンの記法と呼ばれ、それぞれ

BZ 反応の空間パターンは、心筋細胞集団で見ら3

3「ディエックス

ディティ」
、
「エックス

ドット」

れるパターンとも著しい類似性がある。ターゲットと発音するのが普通である。前者を「ディティパターンやスパイラルパターンは、振動子や興奮子

ンノの集団が拡散性の物質で相互作用するとき、その実（※そう言う物理学者もたまに見かけるが）。

ブ

ディエックス」と言うと、潜りだとばれる

体に依らず広く現れる。
BZ 反応は多くの素過程からなっており、その数理モデルをまじめに構築すると極めて複雑なものと

５. ２

数値シミュレーション

まずブラッセレータの数値シミュレーション結果なる。そこでここでは、プリゴジンらによって考案を見てみよう（図８）。a = 1.0 に固定する。b の値にされたブラッセレータ（Brusselator）と呼ばれる

よって、減衰振動（８a）とリミットサイクル（図仮想的な化学反応系を紹介する。ブラッセレータの８b）が得られることが確認できる。b 値依存性を化学反応は次の反応式で表される。

もう少し詳しく見るために、様々な値の b に対して、振動振幅と振動周期を調べた（図９）。図９でA → X,
2X + Y → 3X,（17a）は、各bの値に対し、初期の遷移過程を取り除くた（17b）

めに十分数値シミュレーションを走らせた後に、
x（t）の最大値 xmax と最小値 xmin 、および、振動周期を調

時間生物学

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）─ 29 ─

(a)

x, y

(b)

x
y

3
2

x, y

や、Bを増やしていくと、減衰振動からリミットサ
3

イクルに変化することを予言できる人は、相当の際2物である。ところが、さほど難しくない数学を使う

1

1

0

0

と誰でもそのような際物になれることを、これから
説明する。

0

10

20
t

30

40

0

10

20
t

30

40

５. ３

図８：ブラッセレータの時系列。
（a）減衰振動。
（b）
リミットサイクル。パラメタ値：a = 1.0、（a）b = 1.8、（b）b = 2.3。初期値：x（0）= 1.0、y（0）= 2.0。

平衡解の安定性とリミットサイクル

さきほどの数値シミュレーション結果はかなりの部分を数学的に説明することができる。まずは平衡33解の安定性を調べよう。式（18）で x = y = ０と置
くと x と y に対する連立方程式が得られ、それを解

(a)

2.5

xmax
xmin

2
x

(b)

10

くと

9

1.5

τ

1

8

x = a， y =

7

0.5
1.8

2

2.2

2.4

6

2

b

3

4

b

図９：ブラッセレータの（a）振動振幅と（b）振動周期。a = 1.0。

b
a

（19）

を得る（問）。この解は時間微分が０であるという条件から出てきているので、時間的に変化しない定常な状態を表す。このような解は平衡解と呼ばれる。同じ意味の言葉に定常解や不動点など様々なもべてプロットしている。b < bcr = 2.0 に対しては定常のがあるが、ここでは平衡解で統一する。この平衡状態だが、b > bcr では最大値と最小値が異なり、つ解は図８aにおいて t →∞で得られる状態に対応しまり、振動状態になっていることがわかる。また、ている。

振動の振幅が b = ２付近で急激に大きくなっていることが観察できる。

この平衡解は式（18）において全てのパラメタ値に対して存在しているが、この平衡解が安定な状態

これらの現象の機構を反応式（17）から考察してを表しているとは限らない。実際、図９aは b = ２

みよう。式（17b）は物質 X が増えると、ますまで平衡解の安定性が変化していることを示唆していす X を増加させるという自己触媒的な表し、X の爆る。そこで線形安定性を調べよう。ある平衡解の線発的な増加を可能としている。しかし、この反応に形安定性とは、ざっくばらんに言うと、その平衡解は Y が必要である。その Y は式（17c）で生成されの十分近くに初期状態を選んだときに時間とともにるが X の量に比例した程度しか作られない。その平衡解に接近していくか、近づきも遠ざかりもしな

た め X の 量 が 大 き く な り す ぎ る と、 式（17b）

いか、あるいは遠ざかっているかを区別する概念でで Y がどんどん消費されてしまい、Y が減少する。

ある。それぞれ、その平衡解が漸近安定、中立安

すると式（17b）の反応があまり進まなくなり、や定、不安定であると表現される。

がて X の増加よりも、式（17c）と式（17d）による X の減少が勝ってしまう。しかし少し時間がた

線形安定性は以下のように調べる。まず、平衡解
から少しずれた状態を

ち X が 十 分 減 れ ば、Y は ま た 増 加 で き る。 す ると X の爆発的増加が再び始まる。図８の時系列をx( t) = a + 侏 x( t) ,

（20a）

b
+ 侏 y( t)a（20b）

注意深く見ると、このようなシナリオで x と y が増減を繰り返していく様子がわかる。

y( t) =

しかしこのような言葉による説明に確信を持つのは難しい。本当かという疑念が常につきまとう。まと表現する。ここでΔx はΔと x のかけ算ではな

た、この説明によって X と Y が増減を繰り返すこく、セットで１つの量を表した普通の変数である。

とはなんとなく想像がつくが、その振動が減衰して小さい量（微小量）を表現するときによく使われる

いくのか、あるいは、リミットサイクルになること記法である。

が可能であるのかは、皆目見当がつかない。いわん
時間生物学─ 30 ─

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）

次 に、 式（18） を Δx、 Δy に 対 し て 線 形 化 する。線形化とは次のような作業である。式（18b）に増大するのか減少するのかを調べる。減少する場に式（20）を代入する。すると

合が漸近安定である。この微分方程式を解く直感的な方法は、線形な微分方程式において解は指数関数

d
dt

b
+侏 y
a

の重ね合わせで書き表されることを利用する解法で= b ( a + 侏 x)−( a + 侏 x) 2ある。まずはだまされたと思って、次の式

b
+侏 y
a

侏 x = αeλt,侏 y = βeλt

（26）

（21）
を式（24）と式（23）に代入する。そして得られる・y である。右辺を展開すると結局となる。左辺はΔ

２式からα/βを消去する事によって

λ2 + ( a 2 −b + 1) λ+ a 2 = 0b侏㶦 y = −b侏 x −a 2 侏 y + 侏 x 2a−2a侏 x侏 y −侏 x 2 侏 y（22）を得る（問）。ここでΔx とΔy が十分小さい量だと（27）というλの２次方程式を得る（問）。これを解くと

λ=−( a2 −b + 1) ±( a2 −b + 1) 2 −4a22（28）する。例えば、0.01くらいを想像してみよう。するとΔx2やΔxΔyといった高次の量は 0.0001といった非常に小さい量となる。そこでこれらの高次の項をが得られる（問）。ここでルートの中が負、つまり全て無視するとλが複素数である状況に限定する。このとき

侏㶦 y = −b侏 x −a 2侏 y

λ= µ ±iω

（23）

（29）

を得る。このような近似は、微小量の１次の項（つ￣１） で、 μ=と 置 け る。 た だ し i は 虚 数 単 位（ √−まり線形項）のみを残す作業なので線形化と呼ばれ

4￣
a2￣
−￣
（￣
−b￣￣
+￣
1￣
）2/ 2 は実数（b−（a2−１））/ 2 とω=√￣a2￣

る。同様の作業を式（18a）に対して行うとである。小説「博士の愛した数式」（小川洋子著）
でも活躍したオイラーの公式により、複素数の指数

侏㶦 x = ( b −1)侏 x + a 侏 y
2

（24）

関数は

eλt = eµt (cosωt + i sin ωt )（30）を得る（問）。なお、どのような大きさの微小量を無視するかを明確に示すときには、と 表 さ れ る。 し か し、 こ れ を こ の ま ま 使 う と 式

侏㶦 y = −b侏x −a 2 侏 y+ O (侏 x 2 , 侏 x侏 y, 侏 y 2 )（26）のΔx やΔy が複素数になってしまい、おかし（25）

い。実は式（26）では、そもそも右辺の実数部分をもってΔx やΔy の定義とすべきであった。しかnと表記する。ここでO（X ）はランダウの記号と呼し、実数部分としてもしなくてもλは正しく求まる

ばれるもので、本来はそこには X の n 次と n 次よりので通常は式（26）のように置いてしまう。さて、大きなのべきの項が存在することを意味する。近似実数部分だけとすると、Δx はの意味を明確にするのに便利でよく使われる。
次に、式（24）と式（23）の連立微分方程式を解くことにより微小量Δx とΔy が時間の経過ととも
時間生物学

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）─ 31 ─

ようとする。これらがバランスするところにリミッ侏 x ∝eµt cosωt（31）

トサイクルが生まれる。
５. ４という解を持つことになる。

分岐

非線形系（非線形な微分方程式によって記述されるシステム）においてパラメタ値を変化させていっ式（31）は減衰振動で現れた式（12）と同じものでたときに、ある解の安定性が変化したり、あるいある。この解は振動数ωで振動し、振動振幅はμ<

は、解が生まれたり消失したりするとしよう。この０の場合は時間とともに指数関数的に減少する。しとき、系には定性的な変化が起きる。このような変かし今回はμ> ０の場合があり得る。このとき振動化が起こることは分岐と呼ばれる。分岐と呼ばれる

振幅はどんどん大きくなるので、この平衡解は不安のは図９aにも見られるとおり、解があたかも枝分定である。そしてμ= ０のときが中立安定である。

かれしているように見えることに起因する。分岐が2

2）/ 2 なので、bc = a + 1 とすると、
μ=（b−（a + 1 ）起こるパラメタ値を分岐点と呼ぶ。ブラッセレータ
では b = bc が分岐点である。

b <b c のとき：平衡解は漸近安定

分岐には様々な種類がある。今回ブラッセレー
ターで見たように平衡解の安定性を特徴付ける固有b = bc のとき：平衡解は中立安定

値γが分岐点で純虚数となる場合は、ホップ分岐と呼ばれる。ホップ分岐はリミットサイクルが現れる

b > bc のとき：平衡解は不安定

典型的なシナリオである。しかしホップ分岐はリ
ミットサイクルが現れる十分条件にはなっていなと分類できることがわかる。図８や図９では a = １

い。ホップ分岐は超臨界ホップ分岐と亜臨界ホップなので bc = ２であり、確かに b > ２で平衡解が得ら

分岐の２種類に分類され、これは非線形性によってれなくなっている。

決まる。数学的にはどちらが起こるかは五分五分でなおλは固有値と呼ばれる。固有値は線形代数にある。超臨界ホップ分岐とは、平衡解が不安定化す

おける言葉である。解の安定性と線形代数の関係

る分岐点を「超」えたところに振幅の小さいリミッ

は、5. 5 節で簡単に触れる。

トサイクルが現れる状況で、今回紹介した例はこれ

さて、b > bc では平衡解が不安定であることがわ
かったが、するとどうなるのであろう？式（31）ににあたる。この場合は必ずリミットサイクルが現れる。

したがうと、解は振動しながらやがて無限大に発散

これに対し、亜臨界ホップ分岐とは、分岐点からしてしまう。しかし現実の系でこのような発散が起逆向きに不安定なリミットサイクル解が現れる状況

こるとは思えない。ここで、式（31）の基になってである。この場合も、分岐点を超えた領域で大きないる式（24）と式（23）が、そもそも小さなΔx と振幅のリミットサイクルが現れることがよくある。

Δy を仮定して導いたものであることを思いだそ

詳しくは文献［10］に詳しい。超臨界ホップ分岐とう。 Δx と Δy が 大 き く な っ て い く と、 や が て 式

亜臨界ホップ分岐は英語ではそれぞれsupercritical（25）のにある高次の項が１次の項と同じくらいのHopf bifurcationとsubcritical Hopf bifurcationと呼大きさになり、それらを無視することができなくなばれる。

り、式（31）の解は正しくなくなる。系の非線形性が効いてくるのである。

５. ５

線形代数を使った取り扱い方

一般に非線形性といっても様々な効果が含まれる

5. 3 節で解の安定性を調べるとき式（26）を用いが、非線形性のよくある役割の１つは量が大きくな

たが、よりプロフェッショナルな方法は線形代数をりすぎるのを防ぐことである。ブラッセレータにお用いる事である。

ける振動現象は、平衡点の不安定性と、非線形性による頭打ちの効果で説明ができる。つまり、平衡点の近傍では、線形項の効果により、振動振幅をより大きくしようとする。一方、平衡点から遠く離れると、非線形項の効果によって、逆に振動振幅を抑え
時間生物学─ 32 ─

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）次のように微小量を縦に並べたベクトルξを定義
する。

侏x

ξ=

（32）

侏y

1

f (R ) =
1+

→

（35）

n.

R
R0

ベクトルは、ξのように矢印を使うこともあるが、ここで n はヒル係数と呼ばれ、抑制因子の協同効果

ξのように太字で表記することも多い。さて、この= 0.5 ）となを現す。R0は抑制の効果が半分（ f（R0）ベクトルを使うと、式（24）と式（23）はまとる制御因子の量である。図10にいくつかのn に対してグラフを書いた。n が大きくなるほど R0を境によ㶦 Lξ, L =
ξ=

b −1

a2

−b

−a 2

（33）

りシャープに抑制がかかる様子がわかる。
さて、抑制因子 R（t）をどのように決めればいいだろう。通常は R は P によって生成が活性化されると 表 記 で き る。 こ の 線 形 化 し た と き に 現 れ る 行とか、その後複合体を作るとか、核の内外を移動す

列L はヤコビ行列と呼ばれる。

るとか、そのような様々な過程を微分方程式で書き解の線形安定性はヤコビ行列 L の固有値問題に表す。しかし、これを単純化すれば、R（t）は、あ

よって解析できる。固有値問題とは、式 Lu =λu をる時間の後に P（t）と似た増減を示すということで満たすλとゼロでないベクトル u の組を探す問題である。そこで、次のように表現してしまう。

ある。λは固有値、u は固有ベクトルと呼ばれる。
E を単位行列（対角成分が１で残りは１）の行列と（36）

R(t) = P ( t −δ) .

すると、固有値は L−λE の行列式が０であるという条件（固有方程式と呼ばれる）から得られる（線形代数のあらゆる教科書に載っているのでそちらを

ここでαは時間遅れを表す。こうすれば、この数理

参 照。 例 え ば 文 献［11］ を 奨 め る ）。 式（33）モデルの変数は実質的に P（t）のみであり、またパのL に対しては固有方程式は式（27）が得られ、結ラメタもv、k、R0、n、δの５つだけである。また

局、式（28）の固有値が求まる。

これらのパラメタは、時間 t と変数 P（t）を適当に変この例だと線形代数の威力はわかりづらいが、さ換することによって２つ減らして考えることが可能

らに高度な数学的解析を行うときには線形代数が必であり、結局３つのみを考えれば十分であるのだ

須になる。

n=1
n=2.5
n=5

1

６．概日リズムのモデル

f(R) 0.5

最後にリミットサイクル振動を示す概日リズムの数理モデルを１つ紹介する。概日リズムの数理モデ

0ルは様々なものが提案されている。ここでは、文献

0R0［12］で提案されているとてもシンプルなモデルを
紹介する。

2R0

3R0

R

図10：式（35）のグラフ。

この数理モデルでは、時計遺伝子によって作られる時計タンパクの量を P（t）とし、その時間発展を次の微分方程式で表現する。

dP= vf ( R) −kP.
dt

(a)

2
1.5

P

（34）

右辺第二項はタンパク質の分解を表し、パラメタkは分解レートである。右辺第一項はタンパク質の合成を表し、パラメタ v は発現レートである。しかしタンパク質の発現は抑制因子 R（t）によって抑制されるとし、その効果を次の関数 f（R）
で表す。

2
1.5

1

R

0.5
0

時間生物学

(b)

1
0.5

0

23

46
t

69

0

0

0.5

1

1.5

2

P

図11：概日リズムモデル（式（34））の（a）時系列と（b）相平面（P、R）での周期軌道。十分時間が経過し、周期軌道に十分接近した状態をプロットしている。 パ ラ メ タ 値：v = 1、k = 0.4、R0 = 0.04、n = 2.5、
δ= 8。

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）─ 33 ─

(a)

3

Pmax
Pmin

(a)

手っ取り早く学びたいときに便利である。本解説で30
period τ

2
P

それでいてわかりやすい。線形代数や微分方程式を40

1は計算機シミュレーション結果をいくつか出した。

20

シミュレーションの入門書は多数あり紹介が難しい

10
0
0

3

6

9

12

15

delay δ0が、とにかく初歩的なものが必要な方は文献［14］
0

3

6

9

12

15

delay δはどうだろうか。C 言語と Fortran 言語のサンプルプログラムが掲載されている（著者は C 言語でプロ

図12：概日リズムモデル（式（34））の（a）振動振幅と（b）振動周期の時間遅れδ依存性。パラメタ値：
v = 1、k = 0.4、R0 = 0.04、n = 2.5。

グラミングしている）。この本が理解できれば、が、ここではこのことには立ち入らない。

要とする方は、数値計算のバイブルとも言える文献

モデルは単純ではあるが、やはり厳密には解けな

ネット上の情報などを検索しながら、なんとか自習していけるかもしれない。またより高度な知識を必［15］などを参照していただきたい。

いので、数値シミュレーションでその挙動を確認す
ることになる。このモデルはパラメタ値と初期条件

謝辞を適切に選べばリミットサイクルを描く（図11）。

本原稿の内容に関して、重吉康史氏と岩崎秀雄氏

次に、v、k、R0、nを固定し、δのみを変化させて、に貴重な意見をいただいた。また、森史氏には原稿時間遅れの効果を調べよう。様々なδに値に対しを丁寧にチェックしていただいた。ここにお礼を申て、ある程度時間が経過した後に、変数 P（t）の最し上げます。

大値 Pmax と最小値 Pmin を計測したものを図12 a に示した。δ< 2. 1 では、P（t）は平衡解に落ち着いてい参考文献

る。一方、δ> 2. 1 ではリミットサイクルである。

［１］郡宏，森田善久．生物リズムと力学系．共立

詳しい説明はしないが、この転移も 5. 3 節で解説し出版，2011．

た Hopf 分岐である。図12 b には振動周期をプロッ［２］スティーヴン・ストロガッツ［著］，蔵本由紀

トした。振動周期が時間遅れにほぼ比例して大きく［監修］，長尾力［訳］．Sync（シンク）:なぜなっている様子がわかる。このように、時間遅れに

自然はシンクロしたがるのか．早川書房，東よって振動する系の振動周期は、時間遅れの大きさ

京，2005．

に強く依存する。

［３］J. Buck. Synchronous rhythmic .ashing in .re.

他のパラメタ値を変化させても、振動と非振動状

ies. ii. Q. Rev. Biol ., Vol. 63, p. 265, 1988.

態の転移が起きる。詳しい解析は文献［12］を参照［４］A. T. Winfree. The Geometry of Biological

していただきたい。

Time . Springer, New York, 2nd edition, 2001.
［５］Istvan Z. Kiss, Craig G. Rusin, Hiroshi Kori,
and John L. Hudson. Engineering complex

７．補足
本解説の最後に、有用な参考文献について補足しdynamical structures: Sequential patterns

たい。ダイナミクスを解析する分野は、数学分野で

and desynchronization. Science , Vol. 316, pp.

は力学系（dynamical systems）と呼ばれる。文献

1886.1889, 2007.

［13］は常微分方程式の入門書の良書として有名で［６］R. F. Galán, G. B. Ermentrout, and N. N.

あるが、その６章に力学系について簡潔な説明があUrban. E.cient estimation of phase-resetting

る。なお、この本も含め、常微分方程式の解説書でcurves in real neurons and its signi.cance forは dx/dt ではなく dy/dx の形式で書かれることが多neural-network modeling. Phys. Rev. Lett.,

いので、その場合は y を物質の量、x を時間としてVol. 94, p. 158101, 2005.

解釈するとイメージしやすくなる。また、洋書であ［７］F. Argoul, A. Arneodo, P. Richetti, JC Roux,

るが、文献［10］には力学系の基礎がよくまとめらand H.L. Swinney. Chem-ical chaos: from

れており、具体例とともにわかりやすく説明されて

hints to con.rmation. Accounts of Chemical

いる。また数学自体を勉強したいときには例えば文Research , Vol. 20, No. 12, pp. 436.442, 1987.

献［11］をおすすめしたい。この本には大学で学ぶ道具としての数学の基礎がほぼすべて入っており、
時間生物学

─ 34 ─

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）［８］三池秀敏，森義仁，山口智彦．非平衡系の科
学III．講談社サイエンティフィク，1997．

［９］James Keener and James Sneyd. 数理生理学〈上〉細胞生理学．日本評論社，2005．中垣俊之（監訳）．
［10］S. H. Strogatz. Nonlinear dynamics andchaos . Westview, 1994.
［11］千葉逸人．これならわかる工学部で学ぶ数学．
プレアデス出版，2009．
［12］M.A. Lema, D.A. Golombek, and J. Echave.
Delay model of the cir-cadian pacemaker.

時間生物学

Journal of theoretical biology , Vol. 204, No. 4,
pp. 565.573, 2000.
［13］矢島信男．常微分方程式．岩波書店，1989．
［14］河村哲也．数値計算の初歩！コンピュータ環
境 科 学 ラ イ ブ ラ リ ー． イ ン デ ッ ク ス 出 版，
2002．
［15］W. H. Press. Numerical Recipes in C日 本 語
版：C言語による数値計算のレシピ．技術評
論社，1993．

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）─ 35 ─

総説

時間生物学の歴史−世界編
本間研一
日本時間生物学会理事

本小論は、２年前に書いた「時間生物学の歴史−躍した研究者にはErwin Bünning（1906−1990）、

日本編」の続編であり、2011年５月メキシコのプエCurt Paul Richter（1894−1988）、Nathaniel Kleitman

ブラで行われた第3回時間生物学世界大会での講演（1895−1999）らがいる。この３人にはそれぞれ有が基礎となっている。

名な著書［１，２，３］があり、読まれた会員も多い

学問の定義にもよるが、時間生物学を生物の周期と思う。1930年代になるとリズム現象に関心をもつ的環境（昼夜、潮汐、季節等）への適応機能を明ら

研究者も増え、1937年に始めて時間生物学の学会がかにする学問とすると、その歴史は紀元前にさかの

ヨ ー ロ ッ パ の 医 学 研 究 者 を 中 心 に 設 立 さ れ た。

ぼるだろう。時間生物学の初期の歴史については、Internationale Gesellschaft für Biologische

Roberto Reﬁnetti著の「Circadian Physiology」（TaylorRhythmus-forschung（IGBRF）である。第1回の学& Francis, 2006）に詳しく書かれている。この本術大会が、E. Forsgernの主宰のもとスエーデンのによれば、生物が示す24時間リズムが内因性である

Ronnebyで開催され、20名ほどの参加をみた。学術

ことを初めて明らかにしたのは、よく引用されるフ大会は２年ごと開催され、会員数も徐々に増えてランスの天文学者de Marianではなく、その100年いったが、第二次世界大戦により中断した。興味深

後に24時間とは異なる周期のフリーランリズムを記

いのは、戦後再開された第４回学術集会（Basel，

載 し た ス イ ス の 植 物 学 者Augustin Pyramus de1953）には、前述のBünning、Richter、KleitmanのCandolle（1778−1841）であるという（写真１）。

他に、J. Aschoﬀ、J. N. Mills、F. Halbergらが参加

de Marianはミモザの葉の開閉運動が恒常暗でも持していることである（写真２）。

続することを示したが、彼の解釈は「感受性の強い

時間生物学にとって1950年代は記念すべき時代で植物は太陽を見ることなくその存在を感じるのだろあり、その基礎をつくった３人の偉大な研究者が輩う」というもので、リズム外因性説だった（同書、出 し た。 ド イ ツ の 医 学 生 理 学 者Jürgen Aschoﬀ

５頁）。その後、今でいう概日リズムが様々な生物（1913−1998）、イギリスで生れその後米国に移った

種で記述された。19世紀は時間生物学の揺籃期とい

生物学者Colin S. Pittendrigh（1919−1996）、ルーえるだろう。20世紀に入ると、時間生物学も記述的マニア出身で医学部を卒業後米国に渡ったFranz

研究から解析的研究に進んでいった。この時代に活写真１：Augustin Pyramus de Candolle（1778-1841）
時間生物学─ 36 ─

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）写真２：第４回IGBRF（1954年バーゼル）、Richter、Aschoﬀ、Büninng、Mills、Kleitman、Halbergらの顔がみえる

写真３：Jurgen Aschoﬀ（1913−1998）、
Colin S. Pittendrigh（1919−1996）、Franz Halberg（1919−）

写真５：1986年、ドイツ・ノートバイラでヒト光位相反応曲線の作成について相談するアンデックス学派の面 々。Pittendrigh、Lewy、Waterhouse、Jonesの 顔 も見える。

ことだが、時間生物学の場合前述の偉人達の強烈な個性が災いしてか、議論を交わすどころか同席すらしない状況が長らく続いた。一方のグループの旗頭
はPittendrighで、 も う 一 方 の 旗 手 はHalbergで あ
写真４：1960年、米国で開催されたコールドスプリン
グハーバーシンポジウム「生物時計」でのスナップ。
写真中央はAschoﬀ

る。Pittendrighを学問の師とする生物学のグルー
プ は、 医 学 応 用 を 目 的 と し、 有 用 性 を 重 視 す る
Halbergらの方向性は科学的でないと無視する。一Halberg（1919−）である（写真３）。Aschoﬀはヒ方、Halbergらのグループは生物学派の百年河清をトの体温調節の研究から時間生物学に入り、その守

待つがごとき議論を社会的に有効でないと軽視す

備範囲は広く、リズム現象の詳細な解析とアショる。お互い面と向かって議論をしないだけに、事情

フ・ルールで知られる照度とリズム周期の一般則をを 知 ら な い 第 三 者 は 当 惑 す る の み で あ っ た。

提案した。また彼は1961年、時間隔離実験室で人のAschoﬀはPittendrighの親友で、学問の方向性も似フリーラン実験を世界で初めて行ったことでも有名ていたが、医学部出身だけあって、Halbergの立場である［４］。Pittendrighは概日リズムの光同調やもある程度理解していたようだ。彼は、Halbergが光周性など、生物時計として機能の背後にある機構

主 宰 す る 学 会 に も 出 席 し、 彼 が 編 集 者 を 務 め るを数理モデルを駆使しながら明らかにした。彼とChronobiologiaにも論文を書いている。生物学派とSerge Daanの共著による５編の論文［５］は時間

目 さ れ て い る 著 名 研 究 者 にM. Menaker, J.

生物学の古典として、現在でも有効である。そしてTakahashi, J. C. Dunlapら が お り、Halberg派

Halbergは、「概日リズム（circadian rhythm）」や（Halbergian） と 信 じ ら れ て い る 研 究 者 に は、E.

「時間生物学（Chronobiology）」の命名者であり、Haus, L. E. Scheving, A. Reinbergら が い る。

リ ズ ム 解 析 法 で あ る「 コ サ イ ナ ー 法（cosiner

Aschoﬀに近い研究者はその研究所があった場所に

method）」の発明者である。基礎研究だけでなく時

ち な ん でAndechs学 派 と 呼 ば れ、S. Daan, T.

間生物学の医学応用に情熱を傾けている。彼の論文

Roenneberg、A. Wirz-Justiceが い る。 不 詳 私 もはゆうに2000編を超え、多作でも知られている。こAschoﬀに師事し、Andechsで学んだ一人である（写の他、1950年代には多くの研究者が活躍し、その成

真 ５）。 こ の 他、Bünningを 学 問 の 師 と 仰 ぐW.

果が1960年米国で開催されたコールド・スプリン

Engelmann、M. K. Chandrashekaran, C. Helfrich-

グ・ハーバー・シンポジウム「生物時計」［６］でFörsterらチュービンゲン学派の活躍も見逃せない。

結実した（写真４）。このシンポジウムでは現在も本来なら医学と生物学は相互補完的な立場にある

研究対象となっている多くの課題が示さている。

が、彼らの個性がそれを許さなかった。この冷たい

時間生物学も順調に発展するかにみえたが、その対立は学会活動にも及んだ。例のIGBRは、その後後いろいろな問題が出て来た。そのひとつが、学問

Halbergが 主 導 権 を 握 り、1970年 代 初 頭 に 名 称 をの在り方に関する意見の対立である。似たような対International Society for Chronobiology（ISC） に

立は程度の差こそあれ発展期の学問にはありがちな変更して、主要なポストをHalbergianで固めた。ま時間生物学

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）─ 37 ─

た 独 自 の 学 会 雑 誌、Chronobiologiaを 発 刊 し た。
Halbergは1978年、ゴードン・リサーチ・カンファレンスにChronobiologyのセクションを導入することに貢献したが、1983年の第３回ゴードン会議あたりから生物学派が大挙して入り込み、Halbergianを追い出して主導権を握った。また米国の生物学派を中 心 と し て、Society of Research for Biological
Rhythms（SRBR） を 設 立 し、 ゴ ー ド ン・ リ サ ー
チ・カンファレンスが開催されない年に学術集会を開くようになった。この２つの潮流にあって、日本の時間生物学会は中立的な立場をとった。そもそも
日本の時間生物学会は、Halbergの要請で設立され

写真６：2001年、トルコ・アンタリアで開催されたISCで、World Federation of Societies for
Chronobiology（WFSR）が設立される。左から私、大塚邦明、Moore, Rietfeldの面々。

た生物リズム研究会とAschoﬀ などの影響を受けた
臨床時間生物学会が合同して出来たもので、2つの潮流が協力して活動することの必要性と意義を経験している世界でも珍しい学会であった。欧州は生物リズムに関する学会の発祥の地であったが、研究者はISCかSRBRに属していて、独自の時間生物学会
はフランスにしかなかった。その後、生物リズムと関連する松果体の研究者が生物リズムの研究者と合体して、Europe Biological Rhythm Society (EBRS)を設立した。その他、ラテンアメリカの時間生物学者 が 独 自 の 研 究 グ ル ー プ（Latin American

写真７：2003年、札幌市で開催された第１回WCCの総会記念写真Chronobiology Group）を形成し、定期的に会合を重ねていた。その他、実体が不明で、会員も他の学の第２回WCCを主宰する学会を決める段になっ会と重複している名ばかりの時間生物学会が幾つかて、ISCの意向を受けたトルコ時間生物学会と米国あった。

中心のSRBRが立候補し、理事会は大いにもめた。

20世紀末、Pittendrigh、Aschoﬀが相次いで世をどう見ても、実績の少ないトルコ時間生物学会より去り、HalbergがISCから身を引いたのを機に、こも会員数や実力に勝るSRBRに分があったが、名ばの不毛な対立に終止符を打とうとする動きが一部のかりの学会で登録し、理事の数で勝るISCが譲らな

時間生物学者から出て来た。日本時間生物学会はこかった。最後は会長判断で、第２回の大会はSRBRの動きに積極的に関わり、1999年ワシントンで開催が主宰することを決めた。ISC系の理事は、私の判されたISC大会で2001年までに時間生物学会の世界

断を民主的であるべき理事会に政治を持ちこんだと連合を作ることを決め、トルコのアンタリアで開催非難したが、実体のない学会名で多数派工作をしてされたISC大会でWorld Federation of Societies for

民主主義とはあきれるものである。つくづく国際問

Chronobiology（WFSR）を設立した（写真６）。初

題の難しさを思い知らされた。

代会長には、当時日本時間生物学会の国際交流委員

ところが３年後、SRBRは大会の直前になって主長であった私が就任した。SRBRからはR. Moore、W.

宰を降りると通知してきた。このSRBRの対応にはSchwartz、R. Silverらが、ISCからはW. J. Rietfeld,

あわてたが、日本時間生物学会（大会長・大塚邦

F. Portaluppi, J. T oitouらが、EBRSからはP. Pevet,明）が主宰して第2回WCCを東京で開催することがJ. Arend, H. W. Korfらが参加した。

でき、事なきを得た。この大会の開催にあたってはWFSCの第１回大会、World Congress of Chronobiology

欧州のEBRSが大変協力的で、以後日本時間生物学（WCC）が日本時間生物学会主宰のもと札幌市で開会はEBRSの学術集会を後援するようになった。第

催された。この大会は世界から600名を越す研究者

3回WCCは2011年メキシコ・プエブラ市でLACGのが集まり、２つの潮流の融合を目指した初期の目的

主宰により開催され、日本時間生物学会はもちろは達成されたかにみえた（写真７）。しかし４年後ん、SRBR、EBRS、ISCの主要メンバーが集まった。

時間生物学

─ 38 ─

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）べく客観的に記載すべきだが、客観的であるほど内容は無味乾燥になる。面白いエピソードも沢山ある
が、どうしても書き手の主観が入るので書きづらい。機会があれば、エピソードも交えた列伝的なものを書いてみたいと思っている。
文献⑴ E. Bünning. The physiological Clock ‒Endogenous diurnal rhythms and biologicalchronometry, Springer-Verlag, BerlingGottingen-Heidelberg, 1964
写真８：2011年、メキシコ・プエブラで開催された第３回WCCにおけるWFSR理事会。前列左から、MennaBarreto、Escobar、本間（さと）、Aguilar-Roblero、本間（研一）、Roenneberg、Piggins、Claustrat、後列左か ら、Schwartz、Silver、 柴 田、 海 老 原、 近 藤、Pevet、最後列は左からWeinert、Portaluppi。

⑵

C.P. Richter. Biological Clocks in Medicine andPsychiatry, Charles C Thomas Publisher,
Sprinﬁeld/Illinois/USA, 19⑶

N. Kleitman. Sleep and Wakefulness, The
University of Chicago Press, Revised andenlarged edition, 1963.

この時の理事会でWFSC会長が私からEBRSのTill⑷

J. Aschoﬀ and R.Wever. Spontanperiodik desRoennebergに 替 わ っ た（ 写 真 ８）。 ま た 第 ４ 回

Menschen bei Ausschluss aller Zeitgeber.

WCCを2015年EBRSが主宰することになった。このNaturewissenschaften, 49: 337-342, 1962.

間、ISC系の研究者は別の国際学会（International⑸

C.S. Pittendrigh and S. Daan. A functional

Congress of Applied Chronobiology andAnalysis of Circadian Pacemakers in

Chronomedicine）を立ち上げ、ISCもそれまで通り

Nocturnal Rodents, J. Comp. Physiol. A. 106:

２年に１度独自の学会を開催している。しかし、最223-355, 1976.

近は大会の引き受け手を探すのに苦労しているようだ。

Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative
Biology ʻBiological Clocksʼ, The Biological

以上、時間生物学というよりも、それを支えた
人々や学会の歴史を大まかに記載した。歴史はなる

時間生物学

⑹

Laboratory, Long Island Biological Association,INS., 1968.

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）─ 39 ─

第18回日本時間生物学会学術大会関連

第18回日本時間生物学会学術大会報告近藤孝男
名古屋大学大学院

理学研究科

第18回日本時間生物学会学術大会は2011年11月24

生命理学専攻の今後の発展に重要かと思います。

−25日に名古屋大学で開催されました。また大会に

２．シンポジウムの構成について：シンポジウムはジ ョ イ ン ト す る 形 でGCOE国 際 シ ン ポ ジ ウ ム

準備委員会で企画し、必要に応じ外部の会員にDesigning the Circadian Clockも開催されました。参加者数、演題数などは以下の通りです。
時間生物学会学術大会
・シンポジウム・口頭発表

参加者数 265名設定した。連続して３時間行いました。比較的タ8 （演題数 35）

イトなスペースでしたが、熱心な討論が出来たか

12題、ポスター発表数、90題

国際シンポジウム
・ポスター発表数と思います。ポスター賞の選考は限られた時間で参加者数184名

・基調講演 1；ワークショップ 4 （演題数

オーガナイザーをお願いし準備しました。
３．ポスター発表について：討議時間は合計３時間行うため多くの制約もあります。理事会におかれ
12）

31

た委員会と大会準備委員会との密接な連携が必要です。

いずれも予定以上の参加があり、発表と討議も充

４．国際シンポの企画は名古屋大学GCOE「システ実していたと思います。あらためて、参加頂いた皆ム 生 命 科 学 」 と の 共 催 と し て 行 わ れ ま し た。

さん、招待講演者各位、準備委員会の方々、そしてGCOEの活動として国際シンポの開催が予定され補佐して頂いた皆さんにお礼申し上げます。

ていたので、ジョイントし学術大会の直後に開催

以下、本大会の準備と実施にあたって気づいた事項

することにしました。こうすることで国内の参加をメモしておきます。

者にとっても海外からの招聘研究者にとっても効

１．統一セッションについて：今回の大会では、理率的な交流が出来たかと思います。今後の学会の事会で議論を受け全体の統一セッションを設けま

国際化にも有効な手段と思います。

した。ここではこれまでの歴史と今後の展望を議

第18回日本時間生物学会学術大会大会長論するようにしました。この試みは時間生物学会

近藤孝男

時間生物学

─ 40 ─

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）関連学会参加記

GCOE International Symposium
Designing the Circadian Clock 体験記
冨田淳

熊本大学発生医学研究所

2011年11月25日と26日の2日間にわたって、名古人の研究者の方々が、多様な研究内容について最新

屋 大 学・ 野 依 記 念 学 術 交 流 会 館 で 開 催 さ れ た、の成果を発表しておられ、概日時計をデザインする

GCOE国際シンポジウム「概日時計をデザインすことに一歩ずつ近づいていることを実感しました。

る」に参加しました。このシンポジウムは、第18回シンポジウム1日目は、時間生物学会終了後の夜か

日本時間生物学会学術大会に引き続き、名古屋大学

ら、Joseph S. Takahashi博 士（UT Southwestern

GCOE「システム生命科学：生命機能の設計」の主

Medical Center）の基調講演と懇親会＋ポスター発催で開かれました。まず、「概日時計をデザインす表（約30題）が行われました。私のポスターは、る」という非常に挑戦的なタイトルに興味をもちま

Ca2+ ／カルモジュリン依存性のタンパク質脱リンした。名古屋大学の近藤孝男博士によれば、このタ酸化酵素カルシニューリンがショウジョウバエの睡イトルには、概日時計を自由にデザインできるかど

眠制御に関わるという内容でした。ワークショップ

うかを、概日時計のことが解ったと言える基準そしの講演者でショウジョウバエの睡眠研究でも有名なて目標にしようという意味が込められているそうで

Ravi Allada博士（Northwestern大学）に、最近のす。概日リズム研究が、時計構成因子の同定および結果も含めて説明することができました。２日目がその機能のかなりの部分の解明に成功したこと、まワークショップでした。特に興味深かった発表をいた、実験と理論の両面から研究が発展してきたこと

くつか取りあげたいと思います。近藤滋博士（大阪などから、概日時計はデザインできる可能性が最も大学）は、ゼブラフィッシュの縞模様をつくってい高い生命現象の一つであることは、間違いないと思る黒色と黄色の細胞が、ギャップジャンクションをいます。では、概日時計をデザインするためにはど介してコミニュケーションすることで、黒色細胞がうしたらよいのでしょうか。様々な答えがありそう

脱分極し、黄色細胞から逃げることを野生型と模様で難しいですが、再び近藤先生によりますと、なぜ変異体の細胞を使った実験で示し、模様形成のメカ周期の長さが約24時間で温度補償性を持つのか？振ニズムを明らかにしていました。黒色細胞が逃げる

動が自立的で安定なのはなぜか？環境サイクルへの様 子 の ム ー ビ ー が シ ン プ ル で 印 象 的 で し た。

同調のしくみは？といった、これまでも問われ続けAkhilesh B. Reddy博士（Cambridge大学）は、2011てきた問題を定量的に説明できるようになろうとい

年に赤血球において転写翻訳フィードバックに依らうことだそうです。科学において、なにができたらないペルオキシレドキシン（PRX）の酸化の概日理解したと言えるのかについて、自分なりの判断基

リズムを報告し、注目されましたが、今回は、その準をいつも頭に置いておくことは大事で、現在、私

PRXのリズムが生物種を超えて観察されたことをが行っているショウジョウバエの睡眠機構の研究に報告していました。また、最後の方は駆け足で話さ

ついても、意識してもっと深く考える必要があるなれたので、少しついて行けない部分もあったのですと思いました。

が、シアノバクテリア、ショウジョウバエ、マウス

今 回 の シ ン ポ ジ ウ ム で は、「Spatio-temporalの時計遺伝子の無周期変異体（の細胞？）でも、Dynamics Based on Coupled Oscillators」、

32 ℃ ／ 37 ℃ の 温 度 サ イ ク ル に 同 調 後 にPRXの フ「Protein Clock」、「Cellular and Multicellular

リーランリズムがみられたことを示されていて、驚O s c i l l a t o r s 」、「 C l o c k i n E n v i r o n m e n t a n d

きでした。時計遺伝子のリズムとどのように相互作

Society」というテーマがそれぞれ設定された４つ用しているのか、今後の研究の展開がとても楽しみのワークショップがあり、概日（生物）リズムの12です。秋山修志博士（名古屋大学）は、シアノバク

時間生物学

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）─ 41 ─

テリアでは時計タンパク質KaiCの分子内に存在すシステムを創り上げてきたことは容易に想像できまるATPase活性のフィードバック機構が、周期を規す。概日時計が地球環境に適応するための仕組みで定し温度補償性をもたらす概日時計の本質であるとある以上、時計が野外環境で実際にどのように動考えられ、フィードバックが強まっているKaiCでき、働いているかについても知ることは重要で、そは、C末端側のCIIドメインの構造変化が起こるこれによって、実験室の環境で得られたデータについと を 示 し て い ま し た。Martha Merrow博 士て新たな見方ができるかも知れません。その意味（Groningen大学）は、アカパンカビとヒト培養細で、ドイツでの睡眠-覚醒行動の疫学的調査から、胞を使って、様々な温度での概日リズムの周期と位

社会的な要因に大きな影響を受けているヒトの時計

相の変化を調べた結果から、周期ではなく位相に選も地球の光サイクルにきちんと同調しているとい択圧が働いたのではないかということを考察していう、 ワ ー ク シ ョ ッ プ で のTill Roenneberg博 士

ました。

（LMU München）の発表や、このシンポジウムの総合討論では、SCNとシアノバクテリアの対比

前に開かれた時間生物学会での、沼田英治博士（京で、時計の安定性について議論されていました。

都大学）や井澤毅博士（農業生物資源研究所）の発キーワードとして挙げられたのは、カップリング、

表は、とてもインパクトがありましたし、そのよう

分子数、密度、機能などでした。この議論を聴きなな研究の重要性に気づけたことも、このシンポジウ

がら感じたのは、概日時計の研究にはやはり生態学

ムに参加して得た収穫の一つです。

的な視点も欠かせないということです。例えば、時最後になりましたが、今回このような素晴らしい計の研究で主に使われているシアノバクテリアは、

シンポジウムを開催された名古屋大学GCOEおよび単細胞性で水に浮遊して生活しています。そのため

日本時間生物学会、また、この体験記を書く機会をに、SCNの時計細胞とは異なり、進化の過程で1細くださった編集委員会の方々に感謝いたします。

胞の中に細胞間相互作用によらない頑強な概日時計茄禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾荷International Symposium on Photonic Bioimaging & Satellite Symposium of WorldSleep 2011
on Human Circadian Clock―the 50th anniversary of temporal isolation study―に参加して
吉川朋子
北海道大学大学院医学研究科
先端光イメージング研究拠点

このシンポジウムは、北海道大学の先端光イメー

初日は、「Symposium 1： New horizon of Photonic

ジング研究拠点が毎年開催する国際シンポジウムとBioimaging」と題したセッションで、イメージン

して、また同時にWorldSleep 2011のサテライトシ

グ関連の講演が4題続いた。最初の演者は、先端光ンポジウムとして、2011年10月21日から23日にかけ

イメージング研究拠点の一員である永井健治教授て、札幌京王プラザホテルにおいて開催された。シ（ 北 大 電 子 研 ） の「Expanding the receptory of

ンポジウムの表題のとおり、イメージングを専門と

genetically-encoded Ca2+ indicators」と題した講演

する研究者に加えて、WorldSleep 2011の開かれただった。永井教授は、イメージングのプローブ開発

京都を経由して、国内外から数多くの睡眠研究者がにかけては、世界屈指の研究者である。今回の話題参加した。国内からの参加者が60名、海外からの参加 者 が13名 で あ り、 本 間 さ と 教 授 のopening
addressから幕を開け、講演が17題、ポスター発表が20題という盛沢山な内容であった（写真１）。以下、プログラムの中からいくつかの講演の内容を紹
介したい。
時間生物学

─ 42 ─

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）テリアでは時計タンパク質KaiCの分子内に存在すシステムを創り上げてきたことは容易に想像できまるATPase活性のフィードバック機構が、周期を規す。概日時計が地球環境に適応するための仕組みで定し温度補償性をもたらす概日時計の本質であるとある以上、時計が野外環境で実際にどのように動考えられ、フィードバックが強まっているKaiCでき、働いているかについても知ることは重要で、そは、C末端側のCIIドメインの構造変化が起こるこれによって、実験室の環境で得られたデータについと を 示 し て い ま し た。Martha Merrow博 士て新たな見方ができるかも知れません。その意味（Groningen大学）は、アカパンカビとヒト培養細で、ドイツでの睡眠-覚醒行動の疫学的調査から、胞を使って、様々な温度での概日リズムの周期と位

社会的な要因に大きな影響を受けているヒトの時計

相の変化を調べた結果から、周期ではなく位相に選も地球の光サイクルにきちんと同調しているとい択圧が働いたのではないかということを考察していう、 ワ ー ク シ ョ ッ プ で のTill Roenneberg博 士

ました。

（LMU München）の発表や、このシンポジウムの総合討論では、SCNとシアノバクテリアの対比

前に開かれた時間生物学会での、沼田英治博士（京で、時計の安定性について議論されていました。

都大学）や井澤毅博士（農業生物資源研究所）の発キーワードとして挙げられたのは、カップリング、

表は、とてもインパクトがありましたし、そのよう

分子数、密度、機能などでした。この議論を聴きなな研究の重要性に気づけたことも、このシンポジウ

がら感じたのは、概日時計の研究にはやはり生態学

ムに参加して得た収穫の一つです。

的な視点も欠かせないということです。例えば、時最後になりましたが、今回このような素晴らしい計の研究で主に使われているシアノバクテリアは、

シンポジウムを開催された名古屋大学GCOEおよび単細胞性で水に浮遊して生活しています。そのため

日本時間生物学会、また、この体験記を書く機会をに、SCNの時計細胞とは異なり、進化の過程で1細くださった編集委員会の方々に感謝いたします。

胞の中に細胞間相互作用によらない頑強な概日時計茄禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾禾荷International Symposium on Photonic Bioimaging & Satellite Symposium of WorldSleep 2011
on Human Circadian Clock―the 50th anniversary of temporal isolation study―に参加して
吉川朋子
北海道大学大学院医学研究科
先端光イメージング研究拠点

このシンポジウムは、北海道大学の先端光イメー

初日は、「Symposium 1： New horizon of Photonic

ジング研究拠点が毎年開催する国際シンポジウムとBioimaging」と題したセッションで、イメージン

して、また同時にWorldSleep 2011のサテライトシ

グ関連の講演が4題続いた。最初の演者は、先端光ンポジウムとして、2011年10月21日から23日にかけ

イメージング研究拠点の一員である永井健治教授て、札幌京王プラザホテルにおいて開催された。シ（ 北 大 電 子 研 ） の「Expanding the receptory of

ンポジウムの表題のとおり、イメージングを専門と

genetically-encoded Ca2+ indicators」と題した講演

する研究者に加えて、WorldSleep 2011の開かれただった。永井教授は、イメージングのプローブ開発

京都を経由して、国内外から数多くの睡眠研究者がにかけては、世界屈指の研究者である。今回の話題参加した。国内からの参加者が60名、海外からの参加 者 が13名 で あ り、 本 間 さ と 教 授 のopening
addressから幕を開け、講演が17題、ポスター発表が20題という盛沢山な内容であった（写真１）。以下、プログラムの中からいくつかの講演の内容を紹
介したい。
時間生物学

─ 42 ─

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）のひとつは、「Ultra-sensitive Ca2+ indicator」であ2+に、並び順や立つ位置を手際よく支持していくの

るYC-Nano15で、10−150nMと い う 範 囲 でCa イは、容易なことではない。ところが、Toomre 博士

メージングが可能であることを示された。また、が「そこのあなたとあなた、入れ替わって」「青いCa2+とATPのカラフルな同時多色イメージングの服の方、もう一歩右へ」などど、プロカメラマン顔

デ ー タ も 登 場 し た。Derek Toomre 博 士（Yale

負けの調子で的確な指示を出し、あっという間に全University）

は、「Cell rhythms: coordination of

体写真の撮影準備が完了した。自らの経験を生かし

membrane traﬃc in time and space」と題し、生てこの役を買って出で下さったようで、その手際のきた細胞を用いての細胞内膜輸送のイメージングに

良さに、一同感心した。今回のシンポジウムには、ついて講演した。その中で、自身がイメージングに

当初はDaan 博士の出席が予定されていたが、病後

用 い て い るTotal internal reﬂection ﬂuorescentということで残念ながら来日がかなわなかった。バ

microscopy（TIRFM） の 長 所 や 短 所 に つ い て、ンケット冒頭でDaan博士からのメッセージが読み「Good, bad & ugly」と分類してわかりやすく解説上げられた。また、Daan博士に宛ててメッセージ

してくれた。

を送るための色紙が出席者の間で回され、早期回復

２日目は、「Symposium 2：New Technologies forを祈る言葉や、次回の来日を楽しみにするといった

Sleep and Circadian Rhythms」と題したセッショ

言葉が綴られた。バンケットの席で目を引いたのンで、午前と午後を併せると６題の講演があった。

は、WorldSleepのファッションショーで披露されRussel Foster博士は、「Novel approaches to assess

たドレスと同じ布で作られたドレスを身にまとったsleep behaviour and melanopsin signaling」と題し3人だった（写真３）。登場するや、一同の注目を集た講演の中で２つのトピックに触れた。ひとつは、め、一緒に記念撮影をお願いする人が何人も見受けハイスループットスクリーニングに適応できる睡眠られた。

の評価系についてだった。マウスの活動からビデオ

３ 日 目 は、
「Symposium 3：Human Circadian

トラッキングにより決定した睡眠（40 〜 50秒以上

Clock―the 50th anniversary of temporal isolation

動かない）を、従来法であるEEGによって決定しstudy―」と題したセッションで、７題の講演がた睡眠と比較すると高率の正の相関が得られ、このあった。最初の演者である本間研一教授は、セッ系によるハイスループットスクリーニングの可能性

ションと同じ題名の講演で、50年の研究の歴史を振を示した。もうひとつのトピックは、２つのメラノり返る内容であった。本間研一教授だけでなく、他

プシンアイソフォームの機能の違いについてだっの演者の講演の中にも各所に古い写真やエピソード

た。in vivo およびin vitro でのRNAiを用いることにが紹介された。前日のバンケットの折のスピーチとより、Opn4L（長いアイソフォーム）は活動の光に合わせ、特にAshoﬀ博士にまつわるものが多かっ

よるマスキングに、Opn4S（短いアイソフォーム）た。赤いベンチのある「Aschoﬀ Kitchen」は、皆は、光による瞳孔の収縮に関与することを示した。

が集う場所であり、朝から晩まで熱いディスカッ

また、このときメラノプシンが共役するGタンパク

ションが繰り広げられていたようだ。Roenneberg

質に関する解析結果も示した。

博士は、Ashoﬀ博士の息子さん友人であったよう

午後のセッションが終了した後、バンケットディ

で、高校生だった頃、アクトグラフを貼りつけたりナーとなったが、その前に全員での記念撮影を行っするアルバイトに行き、Aschoﬀ Kitchenで繰り広た（写真２）。全員の顔がきちんと写真に写る様げられる著名な時間生物学者のディスカッションを目の当たりにしたそうだ。Kitchenでのディスカッシ ョ ン が 一 区 切 り つ い た か と 思 う と、「We aregoing to walk, now」と.穏やかではない声で言い残して皆で出かけて行き、散歩中も熱い議論は続いていたとか。この素晴らしい「Aschoﬀ Kitchen」に習って、Foster博士は自宅に大きなKitchenスペー
スを用意したそうだ。しかし、家そのものにお金を使ってしまい、Kitchenの中身を用意する所まで手が回らない。そんな所へHonma prizeの受賞が決まり、その賞金でKitchen中身を用意することができ

時間生物学

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）─ 43 ─

たそうだ。そこで、彼はこのスペースを「Honmaう。50年後に「100th anniversary of …」と題した

kitchen」と呼んでいるのだとか。

シンポジウムが開かれるならば、今回の写真やエピ

最後は、本間研一教授のClosing remarksで全日
程が終了した。天候には恵まれなかったが、サイエ
ンティフィックには充実した２日半であったと思

時間生物学

─ 44 ─

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）

ソードが昔のものとして紹介されるのかもしれない。

第10回 (2012年度) 日本時間生物学会
学術奨励賞公募のお知らせ【調書の書き方が変更になりました】【昨年度から臨床・社会部門の年齢制限が41歳以下になりました】
学術奨励賞制度は時間生物学領域で顕著な業績をあげ、今後の活躍が期待される若手研究者を表彰するものです。原則として基礎科学部門１名、臨床・社会部門１名の計２名を表彰します。自薦・他薦を問いませんので、どしどしご応募下さい。応募にあたっては下記の様式に従って書類一式を提出して下さい。なお、昨年度から、臨床・社会部門の応募年齢が応募時点で41歳以下となりました。基礎科学部門の年齢制限は37 歳以下です。
応募締め切り：平成24 年７月21 日（土）必着
日本時間生物学会学術奨励賞選考委員長
柴田重信（早稲田大学）

日本時間生物学会学術奨励賞候補者調書
１．希望審査部門：基礎科学部門もしくは臨床・社会部門の一方を選択
２．氏名（ふりがな）：
３．生年月日：４．現職：
５．最終学歴ならびに職歴：
６．日本時間生物学会の会員歴、ならびに学会活動（学会発表、掲載誌への寄稿、学術大会運営等）：
７．学会等での表彰歴：
８．本件に関する連絡担当者名とメールアドレス：
９．業績（１）研究課題名：（２）研究の内容：（３）時間生物学に対するこれまでの貢献と今後の可能性（具体的に分かり易く記述すること）：（４）論文リスト：
上記の内容をPDFにしたものをE-mailで、プリントアウトしたものを郵送で日本時間生物学会事務局までお送り下さい。
応募書類あて先：〒464−0814 名古屋市千種区不老町
名古屋大学大学院生命農学研究科 応用分子生命科学専攻内
日本時間生物学会事務局

海老原史樹文

メール送り先：ebihara@agr.nagoya-u.ac.jp

時間生物学─ 58 ─

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）日本時間生物学会会則
制定2001年01月01日
改正2006年11月30日
１章

名称
本会は日本時間生物学会（Japanese Society for Chronobiology）と称する。

２章

目的と事業
１．本会は、生物の周期現象に関する科学的研究を推進し、時間生物学の進歩発展を図ること、およびその成果を広め

人類の健康と福祉に寄与することを目的とする。

２．本会は前条の目的を達成するために次の事業を行なう。
１）学術大会及び総会の開催
２）会誌等の発行
３）その他本会の目的を達成するために必要とされる事業
３章

組織と運営

（会員）
１．本会の会員は正会員、名誉会員、賛助会員、臨時会員よりなる。
２．正会員は、本会の目的に賛同し、所定の手続きを経て、年度会費を納めた者とする。正会員の入会及び退会は別に定める規則による。
３．名誉会員は本会に功労のあった65歳以上の会員で、理事会が推薦し総会の承認を得た者とする。
４．賛助会員は本会の目的に賛同し、本会の事業に財政的援助を行なう者で、理事会の承認を得た者とする。
５．臨時会員は、正会員の紹介により、学術集会の参加費を納めた者とする。
（評議員）
１．評議員は推薦基準に従って正会員を評議員として推薦し、これを理事会が決定する。任期は６年で再任を妨げない。
２．評議員は学会の活動を積極的に行ない、理事を選出する。
（役員）
１．本会には次の役員を置く。
理事長1名、事務局長1名、理事若干名、監査委員１名
役員は正会員でなければならない。役員の任期は３年とし、再任を妨げない。
２．評議員の選挙で評議員の中から理事10名を選出し、総会において決定する。
３．理事は理事会を組織し、本会の事業を行う。
４．理事長は理事の互選で選ばれ、本会を代表し、会務を司り、総会および理事会を召集する。
５．理事会は互選で事務局長を選任し、会の総務、財務を担当させる。
６．理事会は本会の事業を行うために、必要に応じて専門委員会を設置することができる。専門委員会
は評議員から構成され、委員長は理事をあてる。これらの委員の任期は理事の改選までとする。
７．理事会は評議員の中から監査委員を選出する。理事がこれを兼務することはできない。
８．理事会は学術大会会長を選出し、総会でこれを決定する。学術大会会長は理事でない場合はオブザーバーとして理事会に参加するように努める。
９．理事長は理事会の承認を得て、学会の運営に対する助言を行う顧問をおくことができる。顧問は65歳以上の正会員とし、任期は理事会の任期終了までとする。
（総会）
１．本会の事業および組織・運営に関する最終の決定は、総会の議決による。
時間生物学

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）─ 59 ─

２．総会は、正会員より構成される。定期総会は原則として毎年１回開催され、理事長がこれを招集する。
３．定期総会の議長は、大会会長がこれにあたる。
４．理事長が必要と認めた場合、あるいは正会員の４分の１以上

または理事の２分の１以上の要請があった場合には、理事長は臨時総会を招集する。
５．総会の議決は、出席者の過半数の賛成を必要とする。
（学術大会）
学術大会は、原則として毎年１回開催し、その企画・運営は学術大会会長がこれにあたる。
４章

会計
１．本会の年度会費は、別に定める細則により納入するものとする。
２．本会の会計年度は、毎年１月１日に始まり、12月31日に終わる。

５章

会則の変更
本会の会則の改正は、理事会の審議を経て、総会における出席者の３分の２以上の同意を経なければならない。

付則１．本改正会則は、2001年１月１日から施行する。
２．本改正にともない、旧会則の学会会長、運営委員、専門委員はそれぞれ、理事長、理事および専門委員に就任し、任期は2001年度までとする。
３．本改正にともない、運営委員会は評議員候補者を選出し、総会へ推薦する。
会則施行内規１．入会及び退会手続き
正会員の入会は、所定の様式により、事務局長まで届け出、理事会の承認を得なければならない。
また退会しようとする者は、事務局長まで書面をもって届け出なければならない。
２．会費納入１）正会員の年会費は、5,000円とする。ただし大学院学生等は3,000円とする。
２）名誉会員は会費及び学術大会参加費を免除する。
３）助会員の年会費は、１口、20,000円とする。
４）年会費の改訂は総会の議決を必要とする。
５）会費未納２年以上経過した会員には、学会誌の発送を停止し、会費納入の督促を行う。
６）長期にわたり年会費を滞納した者は、理事会の承認を得て、除名することができる。
３．評議員の推薦基準
１）評議員の推薦基準は、原則として本会に所属し３年以上の活発な活動を行い、本会の目的とする研究分野および関連分野での十分な研究歴と業績をもつ（筆頭著者としての原著論文２報以上）ものとする。
２）会員歴が３年未満でも、以下の条件を満たす会員は、理事の推薦と理事会の承認があれば、評議員として推薦できる。
• 本会の目的とする研究分野と関連する分野で５年以上の研究歴を持っていること。
• 本会の目的とする研究分野に関連する学会に３年以上所属し活発な活動を行っていること。
• 上記の研究分野および関連分野で筆頭著者としての原著論文が２報以上あること。
• 年齢が35歳以上であること。
３）学会の活動を積極的に行うため、大会に直近の３年間に少なくとも１回は学術大会に参加することを再任の基準とする。
４．理事の選出
１）投票は無記名で５名以内の連記とする。
２）理事長は分野を勘案し、５名の理事を評議員の中から追加して任命することが出来る。
５．専門委員会
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Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）以下の専門委員会をおく。
• 編集委員会• 国際交流委員会• 評議委員推薦委員会• 広報委員会• 将来計画委員会• 選挙管理委員会• 奨励賞選考委員会• 学術委員会• その他、理事会が必要と認めたもの。
６．学会事務局（会計責任者）は事務局長の所属する機関に置く。
７．日本時間生物学会学術奨励賞の選考基準
１）時間生物学領域で顕著な業績をあげ、今後の活躍が期待される若手研究者を表彰する。
２）本賞受賞者の年齢制限は、原則として応募時点で基礎科学部門は37歳以下、臨床・社会部門は41歳以下とする。
３）上記の目的で理事の中から委員長１名、委員４名より成る選考委員会を設け、公募により募集した候補者の中から本章受賞者を原則として毎年基礎科学部門１、臨床・社会部門１の計２名選定し、賞金を贈呈する。
４）委員会は毎年設置し、委員長及び委員を理事会が理事の中から選出し、選考委員の任期は理事の期間とする。
８．賛助会員に関する取り決め
１）賛助会員の定義• 賛助会員は本会の目的に賛同し、本会の事業に財政的援助を行う者で、理事会の承認を得た
者とする。
２）会費
• 賛助会員の年会費は、一口（20,000円）以上とする。
３）賛助会員の特典• 一口につき1名の大会参加費を事務局が負担する。
• 日本時間生物学会会誌に賛助会員リストを掲載し、謝意を表す。
• 日本時間生物学会会誌に広告記事を掲載できるものとする。学会誌への広告記事の掲載は1年間（会費の有効期間）とし、掲載ページの場所と大きさは口数に応じて事務局で判断する。
• 日本時間生物学会の大会での展示などをする場合は優遇する。
４）賛助会員の会費の取り扱い• 賛助会員の会費を学術大会の運営費に充当する場合は、6割を超えてはならない。
９．学術大会の発表に関する取り決め
学術大会の「一般演題」発表の発表者（登壇者）は会員とする。
10．時間生物学会優秀ポスター賞の制定
１）賞の名称および目的：賞の名称は日本時間生物学会学術大会優秀ポスター賞とし、若手研究者の育成を目的とする。
２）対象者：受賞対象者は日本時間生物学会学術大会において優秀なポスター発表をした者とする。
３）人数：受賞者の人数はおおむね発表者の５〜 10％とし、柔軟に対応する。同一研究室から複数の受賞者を選出しない。

４）選

時間生物学

考：選考は選考委員会によって下記のように行う。

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）─ 61 ─

• 理事会において、理事１名および若手研究者３〜４名からなる選考委員会のメンバーを選出する。選考委員の任期は理事の任期に準ずる。
• 選考委員会の委員長は理事が務める。
• 審査員は学術大会に参加した評議員が務める。
• 審査員は優秀なポスター発表を選び投票する。投票の方法は別に定める。
（附則１）• 投票結果に基づき、選考委員会で受賞者を決定する。
（附則２）
５）発

表：学術大会期間中に受賞者を発表して表彰する。

６）賞品：賞状に加え、学会参加費及び懇親会参加費に相当する金額の賞金を贈呈する。これに学術大会会長の選定した賞品を追加することは妨げない。

※附則１

審査員は、優秀ポスターを３題選び記名投票する。

※附則２

原則として得票数に基づいて選考するが、受賞歴、基礎科学部門及び臨床・社会部門の発表演題数に応じた受賞者数なども考慮する。

11．この内規の改定は理事会の議決を必要とする。
2005年12月02日一部変更

６．学会事務局設置に関する取り決めを追加

2005年14月23日一部変更

５．学術委員会を追加
７．学術奨励賞選考基準を追加

2005年17月08日一部変更

８．賛助会員に関する取り決めを追加

2006年14月22日一部変更

２．５）学会誌発送停止基準を追加

2006年18月04日一部変更

９．一般演題登壇者の取り決めを追加

2009年11月20日一部変更

10．優秀ポスター賞制定を追加

2011年４月16日一部変更

７．２）学術奨励賞年齢制限を変更

2011年４月28日一部変更10．４）ポスター賞審査員を変更

2011年10月31日一部変更10．３）ポスター賞人数の内容変更
10．４）ポスター賞選考方法の変更

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Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）

附則１

内容変更

附則２

内容変更

賛助会員リスト（50音順）
以下の団体（代表者、敬称略）から賛助会員として学会運営にご協力いただいております。お名前を掲載し感謝致します。
三協ラボサービス（株）（棚橋明広）（株）薬研社（鈴木泰志）
時間生物学会事務局

時間生物学

Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）─ 63 ─

執 筆 要 領
原稿について本誌では、投稿原稿を受け付けています。以下の執筆要領にしたがって原稿を編集局までお送り下さい。原
稿の採用については、編集委員会が中心になって査読を行いますが、必要に応じて関連分野の専門家に依頼し決定します。
原稿は、ワードプロセッサーまたはコンピュータソフトを用いて作成する。原稿のファイルを図表のファイルとともに、編集局へメールの添付書類にてお送りください（送り先：hideo-iwasaki@waseda.jp）。メールで送信できない場合には、プリントアウトした原稿１部（図表を含む）とそれらのファイルを保存したCDROMなどを編集局へ送付下さい。ワープロソフトは一般に使われているものなら何でも結構ですが、使用したOS、ワープロソフト、氏名及びファイル名を記憶媒体の上に明記して下さい。図版等のカラー印刷につきましては、編集担当までお問い合わせ下さい。なお、非会員で総説または技術ノートを執筆いただいた場合、会費免除で１年間本学会会員になれます。
総説，技術ノート，論文，海外レポートについては，2011年第１号より，発刊時に日本時間生物学会のホームページ上の学会誌コーナーにpdfファイルで閲覧することになりましたので，予めご了承ください。また，別刷は配布いたしません。公開に伴うメールアドレスの公開を見合わせたい方はご連絡ください。
１．総説と技術ノート
１）原稿の長さは、図、表、文献を含め刷り上がりで４〜５ページ程度（１頁は約2100字と考えて下さい：横１行23文字で１頁46×２＝92行）とする。
２）第１頁に表題、著者名、所属及びその所在地、電話番号、FAX番号、E-mailアドレス及び脚注（必要がある場合）を記す。
３）第２頁に400字程度のアブストラクトを記入する。
４）本文に節を設ける場合、１.、２.、３.、
・・・・とする。
５）参考文献の数は特に制限しないが、50編以内が望ましい。参考文献は、引用順に通し番号を付けて文末にまとめて掲げる。本文中の引用個所には、通し番号を［］で示す。

（例）Aschoﬀによる［１］、・・・・である［２- ４］。
６）文末の参考文献の記載は、次のようにする。
［雑誌］ 通し番号）著者名：誌名、巻数、ページ（発行年）［書籍］ 通し番号）著者名：書名、ページ、発行所（発行年）（例）１）Aschoﬀ J, Gerecke U, Wever R: Jpn J Physiol 17:450-457（1967）２）Aschoﬀ J: Circadian Clocks, ed. Aschoﬀ J, pp 95-111, North-Holland, Amsterdam（1965）
７）表は原則として３〜５程度とするが、必要に応じて増やすことができる。簡潔な標題と必要な説明をつけて、本文とは別の用紙に作成する。
８）図は原則として３〜５程度とするが必要に応じて増やすことができる。図には簡単な標題を付ける。図の標題と説明は別紙にまとめる。
９）図及び表は、図１、図２、・・・、表１、表２、・・・の通し番号で表示する。
10）図及び表を文献から引用した場合、引用を明記するとともに、引用の許可が必要な場合には、著者の責任で許可をとっておく。
２．研究グループ紹介
研究室や研究グループの紹介記事。刷り上がりで１〜２頁程度。執筆者を含む顔写真、または研究現場のスナップ写真を少なくとも１枚は添付する。写真には標題と説明を付ける。
３．海外レポート留学などで滞在した研究室、訪問した研究施設、あるいは海外調査や見聞の紹介記事。写真があれば添付す
時間生物学

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Vo l . 18 , No . 1（ 2 0 1 2 ）る。刷り上がりで２〜４頁程度とする。
４．関連集会報告
国内外の関連集会の紹介記事。写真があれば添付する。刷り上がりで２〜４頁程度。
【倫理】ヒトを対象とした研究においては、厚生労働省による「臨床研究に関する倫理指針」、厚生労働省・文部科学省による「疫学研究に関する倫理指針」、文部科学省・厚生労働省・経済産業省による「ヒトゲノム・
遺伝子解析研究に関する倫理指針」に則り、倫理委員会の審査・許可を経た上で行ったものであることを前提とします。また、動物を対象とする研究においては、所属機関の動物実験委員会等の規定に従い、十分な配慮の上行った研究であることを前提とします。したがって、以上の指針・規定に沿っていない研究については掲載することが出来ませんので、ご注意ください。
【利益相反】研究データの公正かつ適切な判断のため、研究に関連する可能性のある利益相反（Conﬂict ofInterest：COI）が存在する場合は、本文中に必ず記述してください。所属機関等の第三者がCOIを管理していない場合も、できる限り研究に関与した研究者にCOIが存在することが明らかな場合は記述してください。
2012年３月改定

時間生物学

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編集後記■少しずつ、春の息吹が感じられるようになってきました。皆様には、ご活躍のことと拝察いたします。あの歴史的な大震災から１年が経ち、それからの１年に何が変わったのか、今後どう生きるべきかを改めて考えたりしています。18巻１号をお届けいたします。2012年は、９月に札幌での学術大会を予定している都合上、第１号（今号）、第２号（次号）ともに若干発刊が早くなっております。

■今号の表紙は、生命（とくに植物）をテーマに精力的に活躍している現代美術家で写真家の山本渉さんに、キルリアン（放電）写真をご提供いただきました。一見、なにかの発光・蛍光レポーターを使った生物学写真のようですが、植物の葉をフィルムに載せ、導電体で挟みながら電場をかけ、感光させるというテクニックで撮影されています。その際、どのように挟むのか、その手加減でずいぶん違ったイ
メージが得られるそうです。ですから、植物自身の営みを科学的に捉えた写真というよりも、植物に対して自分がどのように介入しているのかを、物質的に捉えた写真であるという側面を意識して作品化しておられるそうです。最近行われた個展で観た実際の作品では、高品質のプリント（すべてアナログの、手焼きのモノクロ銀塩プリント）の見事な発色や、偶発的な傷までが非常に美しく、「生命を探究する芸術」の新たな表現を見ることが出来ました。
このシリーズは、時間切片を切り取る写真ですが、山本さんの写真には、放電の劇的な瞬間が鮮烈に刻印されているにもかかわらず、「生命をどのように対象化するのか」ということも含めて詩情と物質性をゆったりと感じさせてくれるようで不思議な魅力があるように思います。ユニークな「作者のことば」も含めて、ご堪能頂ければと存じます。山本さんは、所属する美術大学の写真用暗室を、バイオアートの簡易実験室に組み替えるプロジェクトも手掛けていて、これからのご活躍がますます楽しみです。

■今年2012年はAschoﬀによるヒトの隔離実験50周
年、Moore, ZuckerらによるSCN破壊実験40周年、
程らによるmPer1 のクローニング、TakahashiらによるClock のクローニング15周年などに当たるようです。他にもこんな発見の区切りの年だ、という情報がありましたら（たくさんあると思いますが）、お寄せ下さい。次号で追加したいと思います。
■今号には、例年のように学術奨励賞受賞者の先生方による受賞論文をお寄せいただきました。2011年
度の学術奨励賞は、多士済々の３名（安藤仁先生、
栗山健一先生、中畑泰和先生）が選ばれ、大変熱くてユニークなエッセイが盛りだくさんです。是非お楽しみください。総説も盛りだくさんです。増渕悟
先生には、哺乳類の時計遺伝子の研究について、ご自身の体験談をふんだんに盛り込んだ、これまたユ
ニークで楽しい総説をお寄せいただきました。郡宏先生からは、大事だとはわかっているものの、今一
つとっつきにくかったりしがちな、リズム研究における数理的な解析の勘所を、とても丁寧に解説していただきました。数理解析に親しんでいる方にも、改めて面白く、奥深い解説になっていると思います
ので、ぜひご一読ください。郡先生の総説は次号にも続きます。そして、本間研一先生からは、時間生物学の歴史（世界編）についての貴重な総説を御寄稿頂きました。まさに世界をまたにかけた歴史の証人であり、かつ第一線の研究者としての本間先生ならではの視点からみた時間生物学の経緯を、人間ドラマのあやも含めて活写してくださっています。
時間生物学

Vol. 18, No. １（2012）

平成24年■月■日発行

発行：日本時間生物学会（http://wwwsoc.nii.ac.jp/jsc/index.html）（事務局）〒464−8601

名古屋市千種区不老町

名古屋大学大学院

生命農学研究科

応用分子生命科学専攻

海老原史樹文研究室内

Tel：052−789−4066（編集局）〒162−8480

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Tel：03−5369−7317

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