ノ

ノ

目次
巻頭言

本間研一

I時間治療の最前線 J
2

1 ワークショ ップ「時間治療の最前線 j オーバービュー
藤村昭夫

7

2. 時間診断に基づく時間治療
久保豊

3 目血管内度末梢時計からみた心臓病の治療戦略

11

前村浩二、武田憲彦 、森田啓行、今井靖、永井良三

4. 時間薬理学に墓づく時間治療‑ vitamin D 製剤を例として一

16

鶴岡秀一

5 回生体リズムと投薬タイミングに実証される時間治療の展望

20

大戸茂弘

28

6 ゲノム創薬と時間治療
赤羽浩一
・ 工ルヴィン・ビユニ ング( 1906‑1990) の物語
生物時計説はいかにして生まれたか・

34

1. 日周リズムの内律性と遺伝性
田j幸 仁
海外レポート力リフォル二ア大学・パークレー校

Prof 目Irving Zucker 研究室

43

高須奈々

第 2 回チェコ日国際毘虫学セミナ一

光周性と周期性に参加して

47

富岡憲治
第 9 回日本時間生物学会・名古屋の報告

50

太田龍閉
第 9 回日本時間生物学会シンポジウム￨「分子時計の解明とその展開 分子から個体レベルまで j 印 象 記
広田

51

毅

第 9 回日本時間生物学会シンポジウム 11[ 遺伝子発現と治療薬からみた体内時計研究 J 印 象 記

53

吉信ゅう子
第 10 回

日本時間生物学会学術大会

第 1 回時間生物学世界大会「日本時間生物学会会誌 Vo.l8 N O .2 2002J のお詫びと訂正
日本時間生物学会学術奨励賞公募のお知らせ
会誌名称に関するアンケー卜結果について事務局からのお知らせ
賛助会員リスト
執筆者のプロフイール
執筆要領

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護審議選挙磯殺傷者参幾重養護事態畿縁者警惨殺毒争犠

耳ハ北海道大学医学研究科

日本時間生物学会が設立されて今年で 10 年を迎える 。 1994 年に生物リズム研究会と臨床時 間生物学会が合併してできた、当時としてはユニークな学会であ った。学会の専門化、細分化が 進むなかで、統合に向けた珍しい試みだ、ったからである 。 このことは 、時間生物学の普遍性を示していると思われる 。分子遺伝子のレベルからヒ トの行動に至るまで、共通した概念と用語で論じることができる学問はそう多くはない。
この 10 年間、学会活動は着実に進展してきた。学会運営に関しては、理事会や評議員制度の設置、活発な委員会活動、特に学会誌の充実、国際貢献、 H P を通じた広報活動など、高い活性度を示 してきた。特記とすべき、 2002 年には会員数が 500 名を越え、また日本学術会議への参加が認められて、名実ともに 一流の学術団体はとして認知されたことである 。 これも、初代会長の千葉喜彦先生、初代理事長の高橋清久先生の リー ダー シップと、初代事務局長の中島秀明先生、その後を引き継がれた近藤孝男先生を始めとする学会員の尽力のたまものである 。
学術面に関しては、年 I 度の学術会議への演題発表数や参加者数は右肩上がりに増えており、特に 1997 年に晴乳類の時計遺伝子が発見されてからは、学術会議の様相が一変 した 。 まず、時間生物学の根元的問題である
生物時計の振動機構に関して分 子遺伝子のレベルで追究できる 手がかりを得たことで、分子生 物学的研究の発表が大幅に増えた 。それに伴い、 他分野の研究者や若い研究者が結集し始めた 。生物時計の分子生物学に関 しては、日本における研究が世界的にも高く評価され、多くの会員が国際的な学会やシンポジウムに招待されるようになった 。一方では、遺伝子、分子レベルの変化がヒ トの行動や ￨睡眠、生理的 リズムと直接関係する可能性が示され、遺伝子からヒトの行動への統合に関する研究が発表されるようになってきた 。 また、従来から行われていた生理的リズムの解析や意義に関する研究も 、サーカデイアン リズムの分子振動モデルという基準を得て、質的に高いレベルで展開されている 。その反面、ヒトの行動リズム障害や￨睡眠覚醒 リズム障 害の研究発表は 一時ほどの勢いはないが、 24 時間社会における光環境の問題、発達期における リズム障害の問題など新しいテーマも出てきている 。 また、サーカデイアンリスム以外の生体振動に関する研究発表も 一定数を維持しており、今後の発展が期待される 。
国際活動に関 しては、日本時間生物学会はこの数年 リーダーシップを発揮している 。本学会が提案してきた
世界時間生物学会連合、 2001 年柴田重信先生を委 員長 とする設立準備委員会の尽力により世界の(WFSC) が13 の関係学会の参加を得て設立さ れ、不肖私が初代の 会長 に就任した 。今年の 9 月には 、第 10 回日本時間生物学会学術大会と合同で、第 I 回世界時間生物学会が札幌市で開催される 。是非この大会を成功させ、日 本の文化学術面での国際貢献を成し遂げたい。
最後に、日本時間生物学会の今 後の課題について述べてみたい 。 l つは、学術面での動向である 。学際的な学問である時間生物学は様々な分野との共同研究が可能である 。現在の科学の潮流は分野横断 的、融合的研究
から新しい研究領域の開発であり、それ自体を目的化してはいけないが、学会と しても、学術集会の際などに他分野の研究を紹介するなど、周辺領域の動きに敏感であるべきであろう 。 もう l つは、若手会員の主体的な活動の奨励と援助である 。時間生物学は比較的若い 学問であり、 学会発足当時は時間生物学をメ インテ ーマとする教室はほんの ー握りしかなく、学会運営の中心も 40 歳代の会員で占められていた。 それから 10 年たった
現在、次の 10 年を視野に入れるとき新しい世代に対する期待は大きい。

時 1m 生物学

Vo 1. 9.No. l (2 003 )1

血管内皮末梢時計からみた心臓病の治療戦略

前 村 浩 二、 武 田 憲 彦、 森 田 啓 行、 今 井 靖 、 永 井 良 三
循環器内科学

東京大学大学院医学系研究科

血圧や心拍数などの心血管系機能や、不整脈、心筋梗塞などの循環器疾患の発症頼度には明らかな日内変動が見られるが、その分子メカニズムは十分に解明されていない 。
最近心血管系組織にも末梢体内時計が存在する可能性が示され、我々は、培養血管内皮細胞において体内時計関連遺伝子の発現が明らかな日内変動を呈することを示した 。
さらに、心筋梗塞の早朝多発の一因である P A卜1 遺伝子発現の日内変動が末梢体内時計により調節されている可能性を示した 。現在、末梢体内時計により直接調節される
標的遺伝子を探索する一方、自律神経系や内分泌系による調節と 、末梢体内時計による調節の役割の遣いについて研究中である 。循環器機能は 、少なくともその一部は末梢体内時計によ って調節されている可能性があり 、そのメカニズムを明らかにすることは、今後、循環器疾患の治療戦略を考える上で重要であると考えられる 。

1. はじめに血圧のタイプには夜間に血圧の低下する正常なタイ

さまざまな循環器疾患の好発時間には明らかな日

プの dipper の他 に、夜間血圧が低下 しない n o n dip ‑内変動が見られ、既に降圧剤や狭心症薬の作用持続

per、夜間過度に血圧の低下する extre m e d ip p er、

時間や投与時間を変えることにより、時間を考慮し逆に夜間血圧の上昇する riser などのタイプが知らた循環器病の治療が行われている 。一方、体内時計れており、心血管病のリスクとの関連が示されていの中枢は視交差上核にあることが知られていたが、る。心筋梗塞が午前中に多く発症する原因について

最近末梢組織にも体内時計の 存在が示唆された 。

は、いくつか提唱されている 。 まず、早朝に交感神

我々は、循環器系組織にも末梢体内時計が存在する、 心拍数、
経の活動性が充進するこ とにより、 血圧

ことを示し、その役割を明らかにするために循環器、
心筋収縮力が上昇し心筋の酸素需要が増加する 一方

機能の日内変動に結びつく標的遺伝子の同定を試みている 。末梢体内時計の病態形成における役割を明らかにすることは、循環器疾患の新たな治療戦略の開発につながると期待される 。
ム
2. 循環器疾患における慨日リス・
血圧や心拍数など循環機能には、明らかな日内変循環器病と サーカデ ィアンリスム
さまざまな循環器疾患 には明 らかな 好発時間帯が認められる。また、 血圧のタ イプに は通常の夜間に血圧の低下する dippe r、夜間血圧低下しない nondippe r、夜間過度に血圧の低下す る extreme dipper 、逆に夜間血圧の上昇する nser などのタイプが 知られ てお り、心血管病の リ
スクと関連している 。

表1

動が見られる 。例えば、血圧は日中に上昇し夜間に下降し、心拍数も日中に増加し夜間に減少する 。 また疾患の発症頻度にも明らかな日内変動が見られる

疾患
不整脈

虚血性，C " 疾患の反応性についても日内変動がみられ、 例 えば血栓溶解療法が朝方に効きにくい ことが知られている 九
時 IIU't 物学

Vo I. 9.No.l ( 2 0 0 3 )夜主性冠症候群朝

朝( 心筋梗塞，不安定狭心症，突然死)(表 1) 。心筋梗塞、不安定狭心症、心臓突然死などの急性冠症候群、脳梗塞あるいは冠動脈スパスムは、
刑 さらに治療へ早朝に多く発症する( 図 1) .11 日 人 l。

好発時間

心房細動
心室頻抽，心室細動

L' 盆
冠軍 縮 性 挟 I

早朝

脳卒中

脳梗塞
ヲモ膜下出血

朝
午後

高血圧

早朝高血圧
dipper ，nondipper ，extrem e dipper

nser

活性値である 。つまり、 t P A の活性が早朝に低下し、患者数( 人)PAI‑1 の活性が上昇することにより線溶系の 活性が30000

早朝に低下し、血栓ができやすい状態にあることがわか った。 さらに、 t P A の活性低下は P A I‑1 の活性20000

上昇 による 二次的なものと考えられ、 P AI‑1 活性の日内変動が、血液凝固能の日内変動を調節している
10000

一義的なものだと考えられるようにな っている
心筋梗塞の初期治療に血栓溶解療法が行われるようになると、 早朝発症の 心筋梗塞は他 の時間帯の心筋

0
時刻

0‑6

6‑1 2 12・18 18‑24(時)

梗塞 に比べて、血栓溶解療法が効きにくいことも 気づかれるようにな った 九 これも早朝に PAI‑1 の活急性心筋梗塞の発症時間帯( 文献 4 より改変して引用 )午 前 6 時から 12 時の聞に急性心筋梗塞は最も多く発症
図1

性が充進することにより説明可能である 。 しかし、
P A I‑1 の活性がこのような日内変動を 呈するメカニする 。

ズムについては明らかにされていなし、。

3. 心血管系組織における末梢体内時計の存在

冠動脈の血管抵抗が上がることにより、冠血流量が減少し、需要と供給のアンバランスがおこることが従来、体内時計は中枢に局在すると考えられていあげられる 。次に、 早朝に血液凝固能が充進するこたが、体内時計を構成する遺伝子群がク ロー ニング

とも 一因として考えられている 。 これは血小板凝集されると へ それらは、末梢組織でも 豊富 に発現し能の充進と、続 i容系の活性低下によることが示唆さており、さらにその発現パタ ー ンは日内変動を 示すれている 。 さらに早朝の凝固能充進の原因を明らかことが明らかになった 1刷出。 そこで 、末梢組織にもにするため、血液凝固因 子、線 i容系因子のタンパク

体内時計が存在する可能性が提唱された 引 17 1 !: !: I。

量 あるいは活性値の日内変動を検討した臨床研究が

我々は心血管系においても、末梢体内時計が存在す

いくつかなされてきた 。 これらの結果、多くの血液るのではないかと 考 え、マウスを 12 時間ごとの明所

凝固因子、線溶系因子の中で明らかに日内変動を 呈と暗所で飼育 し、経時的に末梢組織における体内時するのは、組織型プラスミノーゲンアクチベーター

計構成遺伝子群の発現をノ ーザンブロ ト法で検討 し(tPA) の活性とプラスミノ ーゲンアクチベ ー ターイ

た。心臓や腎臓において、 B m all 、P 巴r2 、Cry1 などのタンパク 量 あるいはそのの遺伝子発現が日内変動を 呈する ことが明らかにな

ンヒビタ ー 1(PAI‑1)

時間

。

8

16

，

24

32

40

48 (h)

Bmal1
Per2
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Bmal1

白

8

12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
時間 (hour)

培養内皮細胞 での遺伝子発現の日内変動
マウス培養内皮細胞 を 5 0 % 血清で 2 時間刺激した後、経時的 に R N A を抽出 し、ノ ーザ
ンブロ ッ トを行った 。体内時計に関連する遺伝子 B mal1 と P er2 発現の日内変動を示す 。

図2

11事/1]1生物学 Vo I. 9. N o.I (2003 )
白
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PER

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Spasm
Fibrinolysis

ノ/ヘz ; j i l i t z r g r s( P A 卜1など)

C L O C K:B M A L の標的遺伝子の探索
C L O C K と B M A L の二量体は Per や C ry の Ebox に結合し、それらの遺伝子の発現を誘導する 。細胞質において P E R はリン酸化をうけ degradation をおこす。残った P E R は次第 に細胞内に蓄積し、核内に移行して C R Y とともに C L O C K と C Ll F/B M A L 2 による転写活性を抑制しネガティブフィードハックを形成する 。この局所の体内時計が直接あるいは、 Dbp などの転写因子を介して、アウ トプット遺伝子の発現の日内変動を調節していると考えられる 。
図3。 この 遺 伝 子 は 、 体 内 l時計遺伝子であるった 110 。 また大動脈においても同様な日 内変動が見たl

刻 さらに、 心血管系
られる ことが確認されている l。

B MA L l とホモ ロジーを有 し B MA Ll 同様、体内 H寺を構成する心筋細胞や、血管内 皮細胞自体が、この計の構成因子であると考えられるような 末梢時計が存在するか検討 した 。線維芽細胞

C LIF/B M A L 2 は、視床下部視交差上核と llll 管内皮

l il ne を用いた研究では、培養細胞を 50% 血清の cel細胞で発現が確認された 。前述した PAI‑ l は卵管内にて 2 時間刺激することにより、体内 時計を構成す

皮細胞で多く発現していること より、血管内皮細胞

る遺伝子発現が日内変動を 呈する ことが知られていの末梢体内時計のアウトプ y 卜遺伝子の候補として

削

11 '

l

}
村。

之 l'。そこで、同様に心筋細胞や血 管内皮細胞をる山

PAI‑l を考えた 。 ノーザンプロット法にて PAI‑l 遺血清にて刺激すると、培養細胞 において、これらの伝子の発現が、暗相の初期にピ ー クを有する日内変遺伝子発現が日内変動を 呈することが示された (図、 PAI‑l 活性の日内変動が遺伝子発現 レベ
動を 呈 し2) 。 これらの結果より、心血管系に おいても末梢体ルで調節されていることが示 された。次に 、C L OC K

内時計が存在することが示峻され る 。

と C L I F/B M AL2 の二量体が PAI‑l 遺伝子を誘導できるかを検討した 。 ヒト l隣' 出; 静脈内皮細胞において

4.

末梢体内時計による P A卜1 遺伝子発現の日内変

アデノウイルスを用いて C L O C K と C L I F/B M A L 2動の調節を強制発現させると PAI‑l m M RA の発現が尤進しでは末梢体内時計が生理的な役 割をになっている

た。 さらに、そのメカニズムを詳細 に検討するためかは、 実際にその下流のアウ トプット遺伝子がある、 P A I‑l プロモーターを用いたレポータ ー解析をにのか、また中枢による調節と末 梢による調節をどの行った 。 その結果 、 C L O C K と C LIF/B M AL 2 の発ように使 い分けているのかを明らかにす る必要があ

現により、 PAI‑l のプロモーター活性が上昇し、 こる。我々は、血管内皮細胞で発 現している転写因子

れは、 2 カ所の C A C G T G タイプの E‑box を介する

i alP A S domain protein 1 を bait とである E ndothel

ことが明らかにな った。 また、ゲルシフト解析によ: にてヒ ト!隣帯静脈内皮細、 Yeast two‑hybrid i去して、 C L O C K と C LIF/B M AL 2 の二量体はこの PAI‑り

胞 c D N A ライブラリーをスクリーニングしている過l 遺伝子の E‑box に結合することも明らかにな っ(b H L H ) P A S

た。 さらに前述のように体内時計の 負の調節因子でドメイン転写因子 C L I F/B M A L 2 をクローニングしある P E R や C R Y は C L O C K と C L I F/B M A L 2 によix
l oop‑hel
i x‑
程で、新規の basic hel

物学
l時IIiJIIτ

. 9 ，N o. 1 ( 2 0 0 3 )
Vo I
円
︑

υ

る PAI‑1 遺伝子の誘導を抑制し、末梢組織においてとしてより、コアループを形成する転写因子としてもネ方、テイブフィードパックループを形成している

働し、ている可能性が高いようである 。

と考えられた 。
以上の結果より末梢組織にも体内時計が存在し、

6. おわりに少なくとも一部は局所において PAI‑1 遺伝子発現の末梢体内時計の役割を明らかにするためには、さ日内変動を調節していること、それが心筋梗塞発症

らに中枢の体内時計と末梢の体内時計による調節が。
の日内変動に寄与していることが示唆された 山

どのように使い分けられているのか解明するのが今後の課題であろう 。 そのためには食餌制限で末梢の5.

血管内皮細胞末梢体内時計により調節される遣

体内時計のみシフトさせたモデルで解析するのも 一
つの方法であろうが!川、我々は現在、血管 内皮細胞

伝子群
末梢体内時計により調節される遺伝子群は、

C L O C K と B M A L により直接誘導されるか、 D b p な

特異的に末梢体内時計をノックダウンしたトランス
ジェニックマウスの関与をを行っている 。

どの転写因子を介して誘導されると考えられる( 図

また、末梢体内時計が、心肥大や動脈硬化で、どの

3)。 そこで、血管内皮細胞末梢体内時計の下流遺伝

ように障害されるのか、逆に末梢体内時計の障害が子を網羅的に同定するために、 c DN A マイク ロアレ

これらの病態の形成に寄与しているのかも、今後明イによる解析を行った 。 ヒト麟帯静脈内皮細胞に。 これらの末梢体内
出ー
らかにしていく 必要がある 叩

C L O C K と C LIF/B M A L 2 を発現するアデノウイル

時計の役割、特に病態形成における役割が明らかに、 48 時間後に R N A を回収した。 コン
スを感染さ せなれば、従来の投薬のタイミングを考慮した循環器

トロールとしては、 G F P を与をま見するア デノウイルス病の治療のみでなく、末梢体内時計を正常に保つ治を感染させた細胞を用いた 。 C L O C K と療が可能になるかもしれなし、。

C LIF/B M A L 2 により発現が上昇した遺伝子群の中

組織固有の日内リスム発生のメカニズムを理解すで、さらに D N A chip の解析から心臓や肝臓でそのることは、心筋梗塞や冠動脈スパスムなどの病態の発現が日内変動を呈することが既に報告されている理解をさらに深めることにつながり、これらの疾患

遺伝子を選択すると 川、その遺伝子は末梢体内時計のタイミングを考慮した予防、さらに時間に即したの下流遺伝子である可能性があると考えた 。 それら

治療法の開発に結びつけられることが期待される 。

の中には転写因子、分泌タンパク、膜受容体を含む
遺伝子が含まれていた( 表 2) 。現在、この方法で同定された遺伝子と、血圧、血管 トー ヌス、線 i容系の参考文献

日内変動との関連を解析中である 。 さらに、その中

1)には、最近新たな時計遺伝子として報告された Declも含まれていた 九 ただし Dec1 の場合は下流遺伝子

t C. Chronobiol Int 8.
. F. ，and K luf.
Andreotti
336‑351(1991)l2) .Balsalobre ，A. ，Damiola，F.，and Schibler ，U. C el
93 ，929‑937
3)

表 2 血管内皮細胞において C L O C K と C Ll F/B M A L 2 により誘導されその発現が日内変動を呈する遺伝子
従来明らかなように P e r の著名な誘導が認められた 。
さらに最近時計遺伝子として提唱された D E C 1 も誘導された 。その他にもいくつかの転写因子、受容体、分泌タンパクが誘導された 。

倍率

Perl
PerZ
Decl/bHLHBZ
転写因子
膜受容体

分泌タンパクl時I i 日生物学

‑

14 ‑

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1/ 生物学H寺日1勺 1. 9. N o.l ( 2 0 0 3 )phd生体リズムと投薬タイミングに実証される時間治療の展望大戸茂弘
九州大学大学院薬学研究院医療薬科学専攻臨床薬学講座薬物動態学分野

生体には体内時計が存在し、その本体は視神経が交差する視交叉上核 (SCN) に位置
し、時計遺伝子により制御されている 。この機構により多くの生体機能や疾患症状に24 時間周期のサーカディアンリズムが認められる 。近年、医薬品適正使用の向上を目
指し、投薬時刻により薬の効果が大きく異なることがわかってきた( 時間薬理学:

chronopharmacology) 。また、医薬品の添付文書などに服薬時刻が明示され、時間を考慮した製剤も臨床応用されるに至っている 。 しかし、時間治療のさらなる振興を図
るには、これまで蓄積された時間薬理学的所見を体系化していく必要がある 。このような背景から、我々は細胞レベルの周期性を考慮した投薬設計、新規副作用( 生体の恒常性の破綻) を克服するための投薬設計の構築および至適投薬タイミングの設計を容易にする生体リズム操作方法の開発などを目的とした研究を行っているので紹介する。薬物療法の最終ゴールが治療の個別化であるとすれば、個々の生体リズムにマッチした投薬設計を構築することが必要不可欠といえる 。

と蓄積された時間薬理学的所見が整理、体系化 されはじめに
近年、医薬品適正使用の向上を目指し、薬物治療ておらず臨床現場に役立つ形に整備されていない点の個別化を指向した研究が活発に行われている 。 こがあげられる 。 このような状況の中で我々は、「薬物れまで薬物動態の個体差 に関する研究は、薬物濃度

活性の日周リズム: 薬力 学的側面および薬物動態学に着 目した研究が中心であった。 しかしながら、分的側面からの機序解明」の研究に力を注いできた 三子生物学的手法の急速な発展により個体聞の変動に

九 これらの中から抗腫蕩薬を中心にいくつかの研究着 目した遺伝子診断や薬物代謝酵素の多型性に関す内容について紹介する 。

る研究が活発に行われ、薬物動態の個体差に着 目した投薬設計は確立されつつある 。 また 21 世紀は薬物(1 ) 生体リズムの制御機構

治療のテーラーメードの時代に突入するものと思わ

生体には、体内時計が存在し、種々の生体リズムれる 。 したがって、医薬品適正使用のさらなる充実を制御している 。その本体は、視神経が交差する視を図るには、個体問変動のみならず個体内変動に 着

交叉上核 (suprachiasmatic nucleus、S C N) に位置目した研究の充実は必至である 。 こうした状況の中している 刊。 体内時計の発振周期は、 24 時間ではな

で、投薬時刻により薬の効き方が大きく異なること

く、ヒトの場合約 24.2‑25. l 時間である 。環境サイク

Chronopharmacolo‑

ルのない、いわゆる恒常環境下での約 1 日の変動リ

g y) 1)。 また薬の効き方を決定する薬の体内で、の動き

ズムを 「
概日リズム」という 。 このような変動を 24

方や楽に対する 生体の感じ方も生体リズムの影響を時間のサイクルに 合 わせることを「同調」といい、がわか ってきた (時間薬理学受ける 。最近では、医薬品の添付文書などに服薬時

光が最 も強力な作用を示す。 また、体内時計が発す

刻が明 示 されるようになってきた 。 しかしながら、る概日リズム振動のことを 「発振」 という 。その信抗腫療薬を含む多くの薬物に関しては治療応用され号が例えば松果体のメラ トニ ン分泌、を調節するようるに 至 っていない。その理由として薬効や薬物動態な機構を 「出力」という 。 これらの機構は SCN のH寺の日周リスムの制御機構が明らかにされていない点

計遺伝子により制御されているが、その遺伝子は中11寺H日当物 学臼つnu

V o 1. 9 .No.1 ( 2 0 0 3 )枢のみならず末梢組織でも発現し、ロ ー カル時計と時の薬物吸収過程は、薬の物理化学的性質、生体) J 莫。 このことは S C N が中心時計として機能している 川の面積と構造、胃内通過時間および消化管の p H 、運して働き、他の部位に発現している時計遺伝子はロ動および血流量 などの要因により支配されてい る 。

ーカル時言卜として働き、 S C N から{ 可らかの情報( ホ

これらの要因には日周リズムが 認められ、薬物吸収

ルモン、ネl j J 経機能) が他の臓器の機能をコントロー

リズムの機序であると考えられる 。薬物は血中蛋白別。すなわち、生体は体ルしていると考えられる l判( アルブミンやグロプリン) と結合するため、血中蛋

内時計の階層構造をうまく利用し、生体のホメオス

白濃度や薬物蛋白結合率に影響 を及ぼす血中遊離脂タシス機構を維持している 。

肪酸などの生体内物質の日周リ ズムにより遊離型の薬物濃度が変動し、その結果薬 物の組織への移行性(2 ) 時間薬理学が変化することが考えられる 。薬物の肝代謝は、 一

2 ・1. 生体リズムと疾患

般に肝酵素活性および! J 干血流量 により制御されてい起床時に副腎皮質ホルモン( コーチゾール) の急る。両者ともに日周リズムを示 し、薬物代謝の日周激な上昇により、我々は眠りからさめて行動できる

リズムの機序として考えられる 。最近、遺伝子型とように身体の体制が準備される 。引き続き交感神経

薬物代謝の表現型との関連が活発に研究されている 。

の活動が活発になり、眠りに付く頃には副交感神経

薬物代謝の表現型から評価して 、代謝が充進していの活動が活発になる 。 またホルモン分泌や神経活動る群と低下している群の 二群問で、デブリソキンのの日周リズムと関連して様々な疾患に日周リズムが代謝能が畳 間低下することが明かにされて いる認められる 1111 。例えば、高血圧症患者では、 一 日の

このように、遺伝子型毎に薬物代謝能の日周リズム

中で血圧が最高に達する夕方頃に高血圧症状を示す。

を比較検討することにより、個体間変動を減少させ、血圧の日周リズムとも関連して、クモ膜下出血や脳個体内変動をより正確に評価で きるものと考える 。

梗塞の発症頻度は、時間により大きく変化する 。 コ

t! される 。糸球体ろ過、多くの薬物が腎臓を介して羽:ril

レステロールの生合成は夜間に高まる 。目指息発作に腎血流量、尿の p H および尿細管の再吸収は、活動よる呼吸困難の増加および最大気流量の低下は深夜期に 高 まる有意な日周リズムを示す。 これが主 としに起こる 。消化性潰蕩時の胃酸分泌増加は夜間に起て腎から未変化体として排 il仕される親水性薬物の排こる 。 歯などの痛みは夜間から早朝に発現する 。以他の日周リズムの機序と考えられる 。

1

上のように端息、高血圧、高脂血症、内分泌疾患な
どでは、症状が悪化する時間帯が決まっており、投薬タイミングを設定することが 比較的容易である 。

(3 ) 薬物活性日周リズムの機序解明 と生体リズムマ

ーカーの探索 。

一方、病型が多岐にわたり 一律に疾患症状の日周リ一般に抗JI重傷薬の効果は、薬物動態、薬力学およズムを規定できない場合もある 。 また、睡眠障害なび癌細胞の感受性により規定される 。 また感受性は、

どのいわゆる生体リズム障害は、生体リズムが変容

癌細胞の増殖状態、細胞周期によ って異なることがしていることが問題となる 。

知られている 。一方、抗腫蕩薬の薬物治療において、癌細胞に対し抗腫傷効果を最大 にする点と正常細胞

2 2. 生体リズムと 薬物活性リズム

に対し毒性を最小にする点が重 要である 。抗腫蕩薬

疾患症状や生体機能に日周リズムが存在するための共通した副作用として骨髄抑 制があり、その他頻添付文書 などに至適投薬時刻が記載されている代表

度の高い副作用として消化管障害 がある 。すなわち、的医薬品として気管支哨息治療薬、降圧薬、高脂血活発に増殖を繰り返している骨髄細胞や消化管制! I 胞症治療薬、高JI 腎皮質ホルモン、手JI 尿薬、消化性潰蕩は抗腫蕩薬による副作用の標的臓器となりうる 。健治療薬、睡眠薬などがある 。一方で、疾患症状の日

常人の骨髄細胞の D N A 合成能には、活動期に高値

周リズムの存在の有無にかかわらず多くの薬物の効
果、副作用および薬物動態が、投薬時刻により異なを、休息息、期に低{ 値直を示す有意な日周リズムが認められる i7ることが知られている 。その機序としてレセプタ一れる 。一 方、癌細胞の D N A 合成能にも日周リズム機能、神経伝達物質などの生体 の感受性や吸収、分が認められる 。すなわち、 生体内では抗腫蕩薬に対布、代謝、排植などの薬物動態の日周リズムが関 与する細胞の感受性が時間と共に 変化していることがしている 。薬物動態の日周リズムは、吸収、分布、推察される 。生体の感受性の側面から細胞 動態( 細。 経口投与代謝、排植の時間的変化により生じる 山

胞周期や標的酵素の動き) の日周リズムが、正常細・時 1::]'4:物学げ刊 一. 9. N o.l ( 2 0 0 3 )
Vo I

臼
つ

【Different phase】[S am e phase 】

マウスを対象とした I 型トポイソメラ ーゼ の選択ハ
ザU的阻害剤である塩酸イリノテカン (CPT‑ll) 投薬後

U

u問

f

D o叫 I 1 m c↑

Side effecl++

EffcCI
Sidc cffcCI

+
‑

D o叫

EfTcctの体重減少は、活動期後半から休息期前半の投薬で最大となり、休息期後半の投薬で、最小となる出。 CPT‑11
投薬後の白血球減少は、休息期投薬で最大となり、活動期前半投薬で・最小となる 。この機序として CPT‑llの標的酵素である I 型トポイソメラーゼ活性の時間+、 footpad に colon26
的変化が一部関与している 。一方

図 1. 抗腫蕩薬の時間薬物治療の指針を移植したマウスにおいて、 C P T‑ll の抗腫蕩効果は、、毒性が減弱する時間帯( 1 9 : 00) の投薬で増強 し胞と癌細胞との間で同じか異なるか( リズムの位相

毒性が増強する時間帯 (07:00) の投薬で、減弱する 。

が同じか異なるか) が重要である( 図 1) 。位相が異D N A 合成能の日周 リズムには、正常骨髄細胞と移植なる場合は正常細胞の感受性が低く、癌細胞の感受した腫傷細胞との間で約 12 時間の位相の差が認めら性が高い時刻に投薬することが望ましし、 。位相が同れる( 図 2) 。これが効果と毒性のリズムの位相差にじ場合は、薬物を用い細胞動態を制御することによ

関与しているものと思われる 。また CPT‑ll 投薬後のり細胞種聞に位相の差異を見いだすことも可能であC PT‑11 および主活性代謝物である SN ‑38 の血中濃度る。一般に m R N A の発現は S 期の直前あるいは前半にも投薬時刻による差異が認められる 。血中エステラに高まり、その後 D N A 合成と共にタンパク合成能ーゼ活性には活動期に高値を示す日周リズムが認めが高まる 。期特異性薬剤の作用機序としては、 D N A 、られ、これが CPT‑ll から SN‑38 への代謝の時間的変

R N A およびタンパク合成阻害や紡錘系形成阻害 など化に関与 しているものと思われる 。その他、受容体をが知られており、細胞分裂の中で特定の期 (S 期 .M

介して作用を発揮するインターフエロン (IFN) の期) に有効である 。実際ヒ ト白血病細胞 (HL‑60)

抗ウイルス作用および抗JI重蕩作用、頼粒球コロニーを対象に、細胞培養系で、 S 期特異性薬剤であるメ

刺激因子 (G‑CSF) の白血球増加作用も投薬時刻にトトレキサート ( M T X ) の抗腫傷効果は 、S 期の細より異なる 。 その機序としてレセプターの日周リズ

胞の割合が増加する時間帯に増強し、減少する時間。 現在、標的細胞の D N A 合成
問ムが関与している 工帯に滅弱する川 H 。 その機序として薬力学的側面よ能、標的酵素、レセプタ一機能および薬物動態の日り、標的酵素であるジヒドロ葉・酸還元酵素 (DHFR)

周リズムの成因を時計遺伝子など周期的に変動するの活性およびその m R N A の時間的変化が関与してい因子の中から探索している 。

る。
(4) 新規副作用( 生体の恒常性の破綻) とそれを回避するための投与方法。
1.4

1.4

生体 リズムは、健康を保持・増進させる上でも 重要な役割を果た している 。生体 リズムの破綻が不眠や胃腸障害などを 引き起こし、持続的に続くと精神

1.2

1.2
日

一方、薬物治療中に睡眠・覚醒のサイクル、コーチ

‑8﹁
恒
三
日
︿

疾患などの慢性の疾患を生じることも少なくない 。

1.0

1.0

ゾール、体温などの生体リズムが変容することが注目され始めて いる 。

ZO

I F N は腫蕩および慢性肝炎治療などに幅広く使用
0.8

0.8

されているが、重要な副作用 としてリズム障害 と関連の深いうつ状態、不眠、自殺などが報告されてい0.6
07:0 0

13:00

19 :0001 :0 日0.6
07 :00S a m p ling itm e (clock ho urs)
図 2. colon‑26 細胞および骨髄細胞の D N A 合成の日周
リズム・ colon‑26; 0 骨髄細胞 (N = 6 ， mean::!:: 5.e.)

時 IHJ 生物学

臼
つ

円
ノ
臼

Vo I. 9.No.l (2 003)

る旧刻。 I F N 非投与時には、ヒトにおいてリンパ球数は 08:00 時頃に最低となり、 22:00 時頃に最高となるが、コーチゾール濃度は 08:00 時頃に最高となり、22:00 時頃に最低となる 。 これらのリズムは I F N を
08:00 時頃に連日投与するとリンパ球数は低値を維持

示している 。 しかしながら、 IFN の生体リズム障害

A 120の機序については明らかにされていなし、 。そこで、

宮 100
111

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F
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一
息
比

マウスを対象に、体内 時計の本体である視交 叉上核80の時計遺伝子の日周 リズムが薬物投与中に 如何に 変

60

容するかを明らかにする こと、および時計遺伝子の40

日周 リズム障害を克服するための至適投薬設計を構制。
築する ことを 目的に 以下の検討を行った 3日

20

マウスを対象として、 IFN による生体リズムの障。
。

害が末梢のみならず S C N でも認められることを明ら

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Zeitgeber time

Per2、Per3 m R N A 発現量はそれぞれ明 期( 休息、 IFN期) 前半、後半、中間に最 高値を示す。一 方

B 120
要 100
0

かに した (図 3) 。薬物非投与時に は SC N の Perl 、の連続投与によりそれらの リズムの振幅は顕著に低80下する 。 Per遺伝子の転写促進因子で、ある C lock およZ60

び B m all の m RN A も抑制される 。 また光刺激による

山
﹀
'
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一
山
庄

40

Per 遺伝子の誘導 も障害さ れる 。薬物非投与時には肝臓や副腎における Perl m RN A は S C N と比べ数20

、 IFN 投薬に よりリ時間遅れて 最高値を示す。一 方

︿

江

。
。

C 120

ズムは障害される 。行動や体温の リズムは H音期に高2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Zeitgeber timeI

従って、 IFN は中枢と末梢の両方に 作用すると考え80られる 。 S C N を電気的に破壊する ことにより末梢 の

︿

Z

60

山

40

山
江

20

江
P
F
#一

する 。 IFN は末梢でリンパ球を活 性化させたり、抗J l 重傷効果を示すとともに、中枢性の副作用を示す。

。 100
宮
山

値を示すが、 IFN 投薬に よ りその振幅は顕著に低下

リズムは障害される 。一方、環境を操作す ることに
責大

大貴

責貴

。
。

より行動リズムを変容させた場合、 S C N の リズムは
必ずしも変化しない。 そのため IFN の末梢での作用が S C N の機能障害の機序 であるとは考えがたい 。 ま
た IFN がその レセ プターを介 して 誘導する interfer‑

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Zeitgeber time

S C N の時計遺伝子 m R N A 発現に及ぼす IFN 投薬
時刻の 影響 3 2. 3 3 ) 明暗周期 (明期 (休息期 ) : 07 :00‑
19:00 、暗期 (活動期 ) : 19:00‑07:00) 条件下で飼育し目
たICR 雄性マウスを対象に IFN (2MIU/kg ，S C ) を07。
あるいは 19 :00 のいずれかに 6 日関 連続投 与 した 。
A :Per1 ， B :BmaI1 ， C:Clock ， :07 ・00 (Z T O ) 投薬，"' :19 :00 (ZT12 ) 投薬、 O :saline 投薬、日 P<0 .01 ，*: P<0.05 ， 相当す る時刻の コント ロール 群との 比較(N=6 ， mean :t s.e. )図 3.

・on stimulated gene factor (ISGF) は SC N でも強く発現 しており IFN の S C N での直接作用を指示する所見である 。 IF N による時計機能障害は 活動期前半の投薬で認められるが、 休息期前半の投薬で は認められなし、。 この結果 は上記 ヒトでの所見と 類似している。 また S C N にお ける IFN レセ プタ ーには活動期に
高値 を示す有意なリズムが 存在するため、時計機 能障害の投薬時刻による 差の機序と して 考えら れ る。
このような現象は 他の薬物でも認められ るため IF N
以外の薬物に関しても生体のホメオスタシス機構を維持 しながら治療 していくことが、副作 用、合併症

し、コーチゾール濃度は高値を維持する 。すなわちの防止という点で重要であろう 。

正常な リンパ球数と コーチ ゾール濃度の逆相関関係、 IFN を22:00 時頃には崩れリズムは消失する 。一方
隔日投与すると正常に 維持される 。 以上の結果は、IFN を夜間に投与 し、かつ隔日に投与する ことが生体リズムを崩さない理想的な投与方法であることをI

1寺lU 生物 学(5) 生体リズム( 生体内環境) を操作することによる新規時間治療法の開発。
、 生活パタ ー ン、治療状況、疾患の生体 リズム は症状など様々な要因に より 影響される 3 5 3

そのた

Vo 1. 9. NO. l (2 003)

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24

Time after H U injcctioll (hr)

記
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1

09:00

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17:00

21 :0001 :0 0OS 00

T i m e of IFN‑αinjection (clock hours)

図 4. IFN‑a (10 M I U/kg ，iv) 投薬後 0.5 時間目における直腸温の日周リス ムに及ぼす摂食条件の影響 3 7) 0 :自由摂食 ; . :時間制限摂食 (侵食時間帯 09:00‑17:00 )P < 0 .01 ， *:P<0.05 ，相当する時刻の自由摂食群との比較 (N=8‑10 ， m e a n :t s.e. )

図 5. ヒドロキシウレア (H U :3 0 0 m g/kg ，ip) あるいは
生理食塩水を 0 9 ・0 0 投薬後の 8‑180 salcoma 細胞( 左図)
および骨髄細胞( 右図 ) における D N A 合成の日周リス
ム 3 9 1 0 : saline 投薬; . : ヒドロキ シウ レア投薬
:P < 0 .01 ， *: P<0.05 ，相当する時刻のコントロール群との比較 (N = 6 ， m e a n :t s.e. )日

モルヒネ、漢方薬など多くの薬物で認められる へ

CPT‑ll の効果増強と副作用軽減を目的として細胞
周期同調作用を有するヒドロキシウレア (HU) 併用
時における CPT‑ll の至適投薬タイミングについて検討した訓。 CPT‑ll の抗腫蕩効果は H U 投薬後 2 0 時

め リズムの位相が前進 したり後退する 。 また振幅が間目併用群が最大となり単独投与と比較して有意に

小 さくなり消失することもある 。 ヒトを対象とした増強する 。体重減少作用は 0 時間目併用群( 同時併

研究で栄養液( デキストリン、アミノ酸などの混液)用群) が最小で、あったが単独投与と 差は認められなの投与方法によりコーチゾールの日周リズムは大きい。薬物未処置時には，腫蕩および骨髄の細胞動態

く異なる 則。 通常の食事リズムにあわせて栄養液 をは類似し D N A 合成能はともに休息期に高値を示し、昼 間投与した場合、コーチゾールは朝最高値、夜最活動期に低値を示す( 図 5) 0 H U 投薬により骨髄細低値を示す有意な日周リズムを示す。一方、栄養液

胞の D N A 合成は抑制され、その作用は 2 0 時間以上を夜間投与あるいは 一 日中連続投与した場合 には、持続する 。 しかし腫蕩細胞の D N A 合成は H U 投薬後コーチゾールの日周リズムは変容する 。生体リズム

一時的に抑制されるがすぐに回復する 。更に薬物未は個体内変動であるが、個体差が認められるため、処置時において低値を示した活動期後 半の D N A 合

時間治療において個体差を調整することが重要で あ成能は H U によって 高値を示すなど、そのリズムはる。

変容する 。CPT‑ll は S 期特異的な抗腫傷薬であるたマウスを対象に IFN‑α の薬物活性の日周リズムにめ、その殺細胞効果と標的細胞の細胞動態との聞に及ばす摂食時間帯の影響について検討 した 問
。 自由

関連性がみられる 。以上のことから、摂食条件の繰

摂食群 における体温には明期に低値を、暗期に 高値

り返し操作および細胞向調剤の投与 により、種々のを示す有意な日周リズムが認められ、 I F N‑α によ る

薬物の薬物活性日周リズムの位相を制御することが発熱作用は暗期投薬において軽減される( 図 4) 。 ま

可能となる 。 これにより、生体リズムをモニターした、 IFN αの抗ウイルス作用の指標である 2' '5'

至適投薬タイミングを設定する受動的な従来の時間

O A S 活' 性は発熱が軽減される 0 7・0 0 投薬時に 高 まる 。

治療に対し、生体リズムを操作することにより至適

一方、 IFN‑α に よる発熱および抗 ウイルス作用とも

投薬タイミングを設定する能動的な時間治療が可能に摂食時間帯を繰り返し操作することにより、 自由となる 。

摂食群における リズムと位相が逆転する 。摂食時間
帝を繰り返し操作することにより I F N‑α の薬物活性(6) 時間治療の今後の展開の日周リズムが変化する機序として、 IFN‑α 薬物動

この 10 数年の聞にいくつかの薬物の添付文書 に投態および I F N レセプタ一発現量 の日周リズムの変化

薬時刻が明示されるに至っている 。 また時間薬理学が一部関与している 。 同様の所 見は 、パルプロ酸、的所見を考慮した D D S の開発も進み治療応用される

テオフイリン、ゲンタマイシン、メトトレキサート、に至っ ている 。一方、最近急速に発展 した分野とし1寺日! j生物 学‑ 24‑

Vo I. 9.No. l (2003)

て体内時計の分子機構をあげているが、 今後の重要

餌、薬物などが知られている 。例えば、セロトニン

な課題は臨床応用である 。そのため時計遺伝子に関受容体 ( 5 H T 1 A/5 H T 7 ) のアゴニストであるら O H

する情報に基づき時間治療の今後の展開について紹D P A T は行動リズムの位相を時刻依存的に変化させ介する 。

る 九 しかし、その位相反応曲線は光同調刺激によ睡眠障害の機序として時計遺伝子の変容が一部関るものと 180 度位相が異なる 。 すなわち、 8 ‑ 0 H

与していると考えられるが、家族性￨ 睡眠相前進症候

D P A T は主観的明期に投与したときのみ行動リスム(familial advanced sleep phase syndrome:

群の位相前進を誘導する 。 8‑0H

D P A T 投与 2 時間後

FASPS) における hPer2 リン酸化部位の突然変異がの S C N の Perl や Per2 の発現パタ ーンはコ ントロ ー

知られている '1010 F A S P S は常染色体優性の生体リス

ル群に比べ有意に減少する 。 この結果は非光向調時

ム異常であり、睡眠、体温、メラトニンの各周期がにも Per1 発現と行動 リズムの位相変化に関連がある

正常より 4 時 間 進 ん で い る 「 早 起き 」 型を示す 。

ことを示している 。 また摂食条件を繰り返し操作すF A S P S 患者では、 hPer2 の CKIE 結合領域内でセリることにより 、末梢での時計遺伝子の日周リズムがンがグリシンに置換した突然変異が見られる 。 この摂食時間帯に応じて変化することが知られている ヘ

ため CKIE による hPer2 のリン酸化低下が生じてい逆に薬物や摂食条件を操作することにより、生体リる。 したがって、 F A S P S 患者に睡眠行動の異常が発ズムを調整したり、意図的に変化させることも可能

現するのは、生体リズムに影響を及ぼす時計遺伝子である 。今後、摂食条件の繰り返し操作や薬物によhPer2 のミスセンス突然変異によると考えられる 。

る生体内環境を操作することによる積極的な時間治

このようにある種の時計遺伝子の変異により生体リ療の展開が期待される 。

スムが障害 されることが明らかにされている 。心筋綾塞の発症は朝にピークを示す日周リズムが認めらおわりにれる 。心筋梗塞の発症に関与する線溶系の調節因子、実際の治療において、これまで蓄積された時間薬

プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター I

理学的所見を整理して体系化していくことが必要と(PAI‑1 ) 遺伝子発現が E‑box を介して時計遺伝子になる 。すなわち、何を生体リズムの指標とすべきか、より調節されている .)) 10 invitro の系において PAI‑

生体リズムの中でいつ投薬すべきか、を決定するこl は、 C L O C K とB M A L 2 のヘテロダイマーの E‑boxとが重要となる 。そのためにも薬物活性の日周リズへの結合により転写活性化されるが、この活性化はムを生理機能の日周リズムと関連づけて、時計遺伝

P E R 2 および C R Y 1 によって抑制される 。 このよう子により如何に 制御されているかを明らかにしていに疾患の日周リズムと密接に関連した遺伝子の日周く必要がある 。 これらの点を考慮して、現在我々はリズムも時計遺伝子の制御下にある 。 また S C N や!汗

時計遺伝子を基盤にした薬物代謝酵素、レセプター

臓でリズミックに発現している D b p は出力系の遺伝機能などの日周リスムの成因解明、生体の恒常性の子であり、時計遺伝子により 制御されている 山。肝破粧を克服するための投薬設計の構築、至適投薬タt

臓におけるアルブミン遺伝子や数種の P450 分子の転イミングの設討を容易にする生体リズム操作方法の写はこの転写因子の 制御下にあり、転写活性が概日

開発などを目的とした研究を行っている 。 身近なとって
、 D b p の相死日リズムカ f薬物
リスムを 示す 1 0 1.追

ころで、これまで経験的に行われている 1 日2 回ある

動態の日周リズムの成因の 一部であると考えられて

いは 3 回均等分割する投薬設計を、生体リズムを考いる 。今後種々の薬物代謝酵素、レセプタ一機能な慮して治療効果が望まれる時間帯に高用量、不必要

どの日周リズムの成因を体内時計の分子機構の側面な時間帯には投与量 を減量するといった試みだけでより解明することにより、生体リスムマーカーを抽も医薬品適正使用の向上につながるのではないだろ

出することも可能となるであろう 。

うか。多くの生体機能や疾患に日周 リズムが認めら:1 )生体リズムは、生活パターン、治療状況、疾患のれるため、個々の生体リズムにマッチした投薬タイ症状など様々な要因により影響される 。 また種々の

ミング、投与方法 、製剤の工夫が望まれる 。薬物療

薬物が、体内時計に作用し、生体リズムの位相を変法 の 最 終 ゴ ー ル が 治 療 の 個 別 化であるとすれば、化させることが明らかにされつつある 。光刺激は 主

個々の生体リスムにマッチした至適投薬設計を構築

観的暗期に特異的に体内時計ーの位相を変化させるが、することが必要不可欠といえよう 。

多くの非光刺激は明期に作用して体内 H寺計をリセットする 。 このような非光同調因 子 としては、制限給，

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時 11]1 生 物 学

Vo l. 9. NO. I ( 2 0 0 3)

27 ‑

カリフォルニア大学・パークレー校
Prof. Irving Zucker 研究室(Departments of Psychology a n d Integrative Biology ，University of California ，Berkeley)

高須 奈 々
北海道大学大学院・医 学研究科・統合生理学 講座 (本間研究室)で留学を実現すること が出来ました 。

はじめに
平成 14 年度から文部科学省 助成による大学院生( 博士課程) 対象の「最先端分野学生交流推進制度J

研究室紹介が開始され、この度、 この助成を受け 8 月から 6 ヶ月間 、University of California. Berkeley (U C B ) のZucker 教授は 言 うまでもありませんが 1972 年に視交差上核 (SCN) が生物時計であること を発見さ

lrving Zucker 研究室で勉強する機会 を得ることがれた方です 。 Pub M e d で S C N を検索すると 1972

出来ました 。 この制度の主旨は社会 的要請があり推年当時では 3 本程度であったものが 、現在で は年間進を図る必要のある最 先端分野で研究を行う 国内外

300 本近くの論文が発表さ れています。生物時計 をの大学院生を共同教育 研究を通して学術交流 させ、発見した人! という印象が強すぎて Zucker 教授は

学術レベルの向上、及 び先導的人材を育成す ること

厳格な方なのだろうと 思っていましたが、実 際はとです 。 医学系、生物系に限 らず全ての分野から 計ても気さくでユ ーモアに 富 む、全く裏表のない感 じ

100 名の大 学院生 が選出され、相互派 遣されます 。

でほっとしました 。好奇心旺蝶な面や何 事 にも精力興味のある方は文部科学省のホームページーへどうぞ。

的に取り組まれる姿は 実際の年齢よりも随分 若々し

http://w w w . m e x.tgo.jp/

い印象を与えていました。

これま で私は奈良女子大学学 士課程から修士課程

現在、 Zucker 研究室 には大学院生が 3 人、勤続

日 中の異なる光照度がニ ホンザルの腹腔にかけて 「30 年のベテランテクニシ ャンが 2 人、その他に他研

内jR 度や自発行動概日リズ ムに及ぼす影響」 と 「ガ究室の ポスドクが数人出入り しています。研究室でードルによる腹部 ・瞥部の圧迫が食物の消化吸収、の様子を伝える場合 1 週間の生活パターンと して紹

消化管通過 l侍問、排便量 に及ぼす影響」 について研介されることが多いようですが、 Z ucker 研究室では究してきました 。現所属の北海道大学 大学院博士課

そのような固定された パターンはありません 。定期

程では低照度閉鎖環境 下で時差ボケやシフ トワー ク的な実験進行状況の報 告会や論文抄読はなく 、それを模擬した ￨睡眠位相の変位固定や、宇宙ステーショ

ぞれが必要に応じて Z ucker 教授にアポイントメンンを模擬したスケジュ ール化された共同 生活がヒ ト

トをとり研究の進行状況や実験計画について 話合いの深部体温、メラ トニ ン、睡眠構造、精神機能概日をし、学生は学生同士 でお互いの研究進行状 況など

リズムに及ぼす影響に ついて研究しています 。 ヒトの情報をやりとりして います。 こうい った感じですにはハムスターやリス のように季節繁殖や体 重・毛ので 6 ヶ月こちらでお世話に なっている聞に研究室等の ような顕著な季節変動 は見られませんが、季 節

員が全員集合 したことは私の歓迎会 と送別会を聞い

変化に伴う概日リズム 位相や睡眠 ・覚醒リズム、睡てくれた H寺だけでした 。 これまで受け身の姿勢 であ

眠構造、感情の変化が 数多く報告されていま す。概った私には、積極的に 行動しなければ何も情 報が入

日リズム研究を進めていく上でも基本的な季節性リって こないこのスタイルに 最初は大変戸惑いまし た

ズムに関する知識や理 解を深める必要を感じ 、又、が、とても鍛えられま した 。

「リズム 学的視点から健康を提案する 」 という私の目

研究室初日に Zucker 教授から最初に 言 われた 言ー

標を達成するには季節 という概念も取り入れ たいと

t but if you
葉は、 iYou can do whatever you w a n .

思 っていたため、これま で醤歯類での動物実験 の経

l gladly help you.J で した 。 この
need m y help. 1 wil験はほぼ皆無だ ったのですが、 Zucker 教授のご好意

言葉 はとても印象的だ、ったので今でも忘れられませ11寺川生物学1勺 1. 9.No.l ( 2 0 0 3 )‑ 43‑

ん。言 われた時は、交換留学生 としてきた立場上こ動や性行動) に関する研究をしていましたが、動物のように 言われたのだろうと思 ったのですが、これ行動学の授業を担 当することになったことがき っか

は彼がボスになって以来の方針で、彼自身こういっけで生体リズム学と出会い、研究のメインテ ーマをた自由な環境で教育を受けてきたのだそうです。彼

概日リズムに、従来の研究テーマである行動内分泌、の狙いは 、学生が自ら思考する姿勢を養い、綿密な学 (摂食行動や性行動) をサブテーマに改めたそう

実験計画を立て遂行できる能力を身につけさせるこです。並行していくつかの実験を進める中、 1972 年と、だそうです。そして実験が成功した時の達成感に生物時計の所在を発見しました 。おおよそ部位のを味わい、自信を身につけ、研究室を巣立って行く

見当はついていたのでそれほど苦労せずに発見出来時には独立出来るよう指導することが研究と同じぐたそうですが、まさかこんなに小さな神経核が生体らい重要な位置を占めているとのことでした 。叱陀

リズムの発振を担っていたとは想像していなか った

激励して学生の負担や焦りをあおったりすることをとのことです。現在は概日リズムの研究を続ける 一

好まず、学生が自分のペースで着実に実力をつけて方、メインテ ーマは季節変動へと移行、定着していいくのを横で暖かく見守る感じの方でした 。学生にます。

参考論文や本を紹介し、必要だと思われる時は助言

季節変動を示す動物は季節の移り変わりに伴い行し、学生を誉めることを決して忘れません。何度か動、形態、生理機能を変化させ環境適応しますが、私が提案した実験アイデアのうち 1 つだけ「名案Z ucker 教授は季節性繁殖( 生殖器の大きさや機能をだ! J と誉めていただいたことがありましたが、そ変化 させて食料が豊富で子育てに最適な環境であるの時は実験に対するおもしろさを教えてくれた、そ時期に出産時期を適応させたもの) 、日内休眠や冬眠

んな瞬間でした 。学生は Z ucker 教授からエネルギ( 食料が欠乏する時期に最小エネルギーで越冬出来るーを吸収し、のびのびと実験に励みます 。 反面、よう体重や毛の質や長さを変化させて適応させたもZucker 教授は自分の方針を自らも実践しているのの) に関心を持ち、それらを指標として、季節変動

か? 突然教授室を訪問しでも不在なことが多々あり

をやj J 経内分泌脳

アポイントメントをとって話しをすることに慣れる究しています。

までは大変不便に感じました。

行動という側面から長い問、研季節変動を示す 3 T y p e の動物群のうち、 T y p e 2

Zucker 教授( 1 940 生まれ、カナダ ・モン ト
リオ(代表動物: リス) は約 l 年の周期を持つ内因性自律ール出身) は M c Gill University 卒業( 1 961 年卒) 、振動体により完全駆動され、日長の変化 は年周期をUniversity of Chicago にて 学位取得( 1 964 年卒) 、l 年に同調させる役割を担います。 一方、 Type1

その後、 Oregon Primate Center で 2 年間ポスドク(代表動物: ハムスター) の内因性自律振動体は不完を経験し( 1 964 ‑ 66 年)、 1966 年に憧れの U C B に

全で日長の変化なしにリズムを刻み続けることは出て心理学部助教授就任、 1974 年に心理学部教授就来ません。Type1 は日長の操作で望みの季節型を 表

任、 1995 年には生物学部教授にも就任され現在に 至現し固定出来るという点では、 Type2 に比べると柔ります。幼い頃から未知なこと( 特に進化を繰り返

軟性に 富み 、実験が進めやすいという利点がありましてきた野生動物について) を 考え、答えを探求す

す。 T y pe3 は完全 に外因性要因によって駆動されてるのが好きだ、った彼は大学時代にして自らグラントいます (例 : 花 粉 症 )。 これまで Z u c k e r 研ではと研究室を獲得し、摂食行動( 特に空腹に関する) 、

Type1 と Type2 に関する数多くの報告をしてきて性行動、動機付けの起因と機序を行動学的、分子生いますが、現在は Type1 、特にシベリアン・ハムス

物学的視点から分析を始めました 。大学院時代は行ターを中心に実験を進めています。季節型を引き起動( 学習や認知) における大脳辺縁系の役割についこす光周期( 通常、 夏型 は 14 時間、冬型は 10 時間て研究していたそうですが、 当時の方法では脳と行で飼育される) やその臨界値( 1 2. 5 時間) につい動の関係をうまく説明出来す、、 また 学習 行動のようては Michael Menaker らによって詳細な研究がな

な自然界に存在しない行動では野生動物の行動を説されています。 Zucker 教授は臨界値の次に来る日 長

明出来ないと感じ、 学位取得後は専門分野を行動内

は光履歴から判断しますが光履歴が確立するのにか分泌学に変え 、Oregon Regional Primate Research

かる日数や持続期間について、また例外として日 長Center (1 964 ‑ 66 年) では性行動( 特に発情) に

18 時間の長日条件下後に日長 10 時間の短日条件下

対するプロジェステロンの役割について研究していに移行させた場合長日条件の影響が持続するというます。 U C B 就任後は引き続き行動内分泌、学 (摂食行

ことを示しました 。光周期の伝達はメラトニンを介時/1日 生物学 V o I. 9. N o .l ( 2 0 0 3 )‑ 44 ‑

して行われますが、松果体を摘出、或し、は LL 環境する学生が増えているそうです。 アメリカ到着初日

下でメラ トニンフリーの状態にした 下、メラトニンに してリアルアメリカをキ 食する こととなりました。

を注入し、どのようなメラトニンパターン( 分泌持

周りの方の勧めで、アメリカ生活初日にホームステイ

続時間、枠周期等) が季節変化を引き起こすシグナを解約することになり、家探しと既に払いこんでし

ルなのか報告 しています。その他にも母子聞の光情まったホームステイ費用の払い 戻 し作業 という予定

報伝達や異なる日長条件下で飼育さ れた母から産ま外のハプニングで留 学生活が始まりました 。パー ク

れた子供の成長・発達度合 いについて、また光感受

レーは住宅事情が大変悪く、 家が見つかるまでに通性の季節変化、低温度環境の冬型促進作用について

常約 1 ヶ月かかり、その問、友人宅を転々とするのなど、研究は多岐に渡っています。昨年 より新規 プ

が一般的のようですが、幸い周りの方が一 丸とな っロジェク トとして 、性ホルモンと 生殖系の発達 と機て探して下さったおかげで異例の l 週間という早さ

能、行動に関する研究を開始しました 。私もこのプで、しかも広いキッチン、リビングルーム、 2 ベッ

ロジ ェク トに参加し、 実験に携わりました 。現在行

ドルームのとても素敵なお部屋 を学生の 相場にまでわれている生殖器の未発達、機能不全患者へのホル

安く していただけるという本 当に恵 まれた条件で見モ ン治療 は効き目が強く、生殖器の過肥大や強い副つけることが出来ました。家具やキッチン用品全て

n作用が問題点として 挙げられていますが、このプロを周りの方が皆に声をかけて集めてくださりなんと

ジェク トの最終目標はホルモン治療への応用 、及びお礼を言って良いのか分かりませんでした。払い込改善という形で社会に還元することだそうです。

んでしまったお金は約束期限にな って も届かず、いろいろな手を 打 つでもなかなか取り戻せず大変でし

憧れのカリフォルニア生活

た。斡旋会社は全く返す気がなく、彼らの魂胆は私派遣が決定されてから万全を期して留 学 にのぞんたちカ f諦めてし まうまで粘り l勝ちしようということだつもりでいま したが、渡航前にどうしても出来なだったようです。周りで裁判したら絶対勝つなどとか ったことは家探しでした 。大半の物件が家 主( 或いう声が上がってきたためどうしょうかと頭を抱え

いは不動産屋) との面接なしでは決められず、私もていたのですが、大事 に至る前に取り戻す ことがで入居前に部屋を実際に見なければ不安です。 そうできほっとしました。 その間 2 ヶ月 。留学生活の最初あれば、せっかくだしホームステイを体験してみたした 。
はこの件で大変で、

いと欲張った私は家が見つかるまでの仮住まいとしカリフォルニアはご存知の通り国際色豊か な土地てホームステイをすることにしました 。暖かい家族

で、ここに住む人達は外国人との接し方が非常に上に迎えられて始まる生活を思い浮かべながら家に向手いという印象を受けました 。私の ジャパ ニース英

かうと ・・・ 。 まず誰も家にいない! 初めての土地

語でも なんとか通用し、私が理解するまで繰り返しでしばらく外で待たされました 。そしてようやく 家、 辛抱強く聞いてくれる態 度 には本 当に感動し話しに入れ、部屋 に通されたその瞬間とても嫌な 雰囲気ました 。 いろいろな不安を抱 えての渡航でしたがこを感じました 。学生 の部屋 は地下室をシング ルベ ッのような土地柄のおかげで全ての不安が一気 に解消

ドがよう やく入 る程度の小部屋 に幾つも改造したもし生活や研究をスムー ズに開始する ことが出来ましのでした 。 窓はあるものの 、光が全く届かない ためた。 こち らで経験すること 全てが新鮮で とても感心

昼間でも真っ暗。 まるで独房の ようでした 。 ざっとしたことは皆、自己表現や人との接し 方が上手 いと見る限り学生は 15 人ほど。契約内容とは全く違い、いうことです。 日本では 自己主張を あまり良しと さ

日本人コ ミュ ニティ ーの方に見てもらったところ違れませんが、様々な文化的背景を持つ民族で構成さ法な部屋の改造も幾つ もある 。悪徳なホームステイ

れたアメリカではそれと同じ数だけの価値観が存在

斡旋業者 にひ っかか って しま ったことに 気づ きまし

し誤解 を招かないためにも 自己主張が必要なの だとた。渡航直前にホ ームステイの場所を学校からとて教えられました 。 これは人種のるつほと 言われる米も縦れた不便な場所に変更されるなど気になること国だから こそかもしれません。

はあ ったのですが、大学 か ら紹介された斡旋会社でさす が日本人が多く住むカ リフォルニア 。電話 、あったため安心 してしまい、後で変更は可能だと聞

電気、ガス 、健康保険の契約 等が日 本語で 出来、しいていたので英語が不得手な私はとりあえず現地へ

かも 毎日決められた時刻になると日本のテレビ番組

向か つてしまったのです。 こうい った学生 を狙う悪やニュースが放送されます。年末年 始は l チャンネ

、 泣く思 いを徳業者が警察の目 を盗んで多く存在 しルほほ貸し切り状態で紅白歌合戦や大河ドラマを放1'¥111]生物学 Vo I. 9. No. l (2 0 0 3 )
1.
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叫

っ くりしました 。英語が送していたのにはとてもひ、い! と季節変化の勉強をしながらあれやこれやと考さほど出来なくても生活を始めやすい土地、カリフ

えた留学生活でした 。

オルニア 。 日本語が氾濫する環境だとついついそれに頼りがちになってしまいます。英語力を鍛えたいと思っていても意識 して日本人や日本語を避けなけ

最後にこの留学を通 して大変貴重な経験をする ことができました 。留学の機会を与えて下さった本問教授、ればなかなか難しい状況です。
年中温暖なカ リフォルニアはとても暮らしく、真Z ucker 教授、並びに文部科学省にこの場を借りて心っ青な空 と強い日差しは人々の気持 ちを明るくしてよりお 礼 申 し上げます。 また私の留学を全面的に支くれる、とても魅力的な土地でした 。 しか し日本人

え、いつも応援してくれた夫の中村渉に感謝します。

の四季折々を楽しむ賛沢な気分もなんとも捨てがた

カリフォ ルニア大学 ・パークレ ー校

Z ucker 研究室メンバ ー (左から大学院生の Matthew Paul ，テクニシャンのi a na Tuthill，Irving Zucker 教授，本人，大学院生の Jin H o P ark ，テクニ
Christシャンの Pelz Kimberly)

時間生物学

46 ‑

VoL9.No.1 (2 0 0 3 )第 2 回チェコ日国際毘虫学セミナー
光周性と周期性に参加して
富岡憲治

山口 大 学 理 学 部 自然 情 報 科 学 科

2002 年 8 月 5 日から 8 日まで、「第 2 回チェコ日試みていることを想像させられた 。 しかし、 m R N A

国際見虫学セミナー : 光周性と周期性」がチェコ共のみの発現パターンでは不十分で、あり、実際にタン

和国、チェスケ ・ブデヨビッツェで開催された 。 こ

パク質レベルでどのような発現制御が行われているの会議は 1999 年に日本官JI 主催により高知で第一回がのか、また、タンパク質の細胞内での局在など、今開催されて以来、チェコ似IJで継続して開催すること後取り扱うべき問題が山積している 。 また、チェコが予定されていたものであり、チェコ科学アカデミ

科学 アカデミーの M. Hodokova はカメムシの 一種

ーと南ボヘミア大学の主催による 。 1988 年のビロー(Pyrバ'wcoris) を用いて、各種の光周条件下での活動

ド革命以前にはプラハにあったチェコ科学アカデミ

リズムのパタ ー ンと時計遺伝子 perio d の発現パター

ーが、国策により南ボへミアの当地に移され、 さらンとを比較することを試みていた 。 われわれがとっに大学も過去 10 年間の聞に拡充が進められているとているのと良く似たアプロ ーチであり、非常に興味をのことであった。チェスケ・ブデヨピッツェはプラハそそられたが、残念なことにこのカメムシの活動 リから鉄道で約 3 時間南へ下った、オーストリアとのズムがそれほど明瞭ではないこと、さらにそれ以上国境近くに位置する町で、比較的工場の多い地域でに period の発現リズムが不明瞭であることから、こある 。郊外には多くの池があり、コイなどが養殖さの虫では光周性と時計遺伝子 との関連を明らかにすれている 。 また、町全体が世界遺産に指定されていることは困難なように思えた。

る、チェスキ ー・ クルムロフやたくさんの古城もあ

筆者は、コオロギの活動パターンが各種の光周条
件下に置かれることで大きく変化すること 、 またそり、大変美しい地域である 。
さて、この集会にはチェコと日本以外にも、アメの変化の原因が視葉にある概日時計そのものの変 化

リカや中国、エジプトそしてヨーロッパ各地 12 カ国にあるらしいことを報告した 。 フタホシコオロギ成から約 50 名の研究者が参加し、光周性や概日時計な虫は夜行性であり、その活動は夜に集中して生じ、どに関する最新の研究成果が講演とポスターによりそれを制御するのは視葉にある概日時計である 。一

発表され、実名し、討論が交わされた 。全体の概要と、日の夜昼の配分は光周期に大きく依存し、暗期が長

特に印象に残ったものを紹介させていただく 。

いほど活動時間帯にあたる 主観的夜が長くなる 。 こ

光周性に関しては、いまだに光周期と休眠率などの光周期依存的な 昼夜配分の変化は、恒 H音条件下でとの関係を扱った古典的な手法を用いた現象論的なも数週間にわたって維持される 。昼夜配分の変化は、研究が堅実に行われる 一方で、以前からその関与がたった l サイクルの光周期を経験することによって推定されてきた概日時計との関連をより鮮明にしよも生ずるが、経験するサイクル数が多いほど変化のうと模索する研究が進められつつある 。一つは概日程度が大きくなり、 10 サイクルほどの経験で最大に時計遺伝子の発現を光周性と関連付けようとするも達する 。 この変化の過程はちょうど光周反応機構に

Den‑

見られる光周カウンターに対応するように思われる 。

のである 。たとえば、オハイオ州 立大学の D.

) を用いて、 period，time‑
gαlinger はハエ (Sarcophα

この光周期による 昼夜配分の変化の背後に、時計聞

less などをクローニングし、その発現パタ ー ンの mの相 互作用系が関与することも 合 わせて報告し、参R N A レベルでの解析を始めていた。 まだ周期的な発加者からかなりの反響があ った。

現があるとの予備的な結果のみの紹介であったが、一方、北大の島田は、光周性を欠失したハシリシ

おそらくは異なる光周条件下でどのような発現パタョウジョウパエ (Chymomyza costata) の突然変異ーンを示すのかを明らかにすることを既に水面下でnpd では、時計遺伝子の一つである tim eless の発現が.'物学
時 1iiJ' 1

Vυ 1. 9 .No. l ( 2 0 0 3 )A ウせi転写レベルで抑制されていることを報告した 。野生出かけた 。大学前の通りでパスに乗ったが、ほんの型ハエで、は tim の m R N A は明期に低く、暗期に高し、 o

わずか走ったところでなぜかパスは停車し、乗客はnpd では、 tim m R N A はほとんど検出できなし、。詳￨降ろされてしまった 。「 どうしたの? J I何が起こっl mutation によっ
細な解析の結果、 npd は tim の nul

たんだ? J とチェコ語のわからないわれわれは、何て生ずることが示唆された 。今後詳細な検討が必要もわからないままパスを降り、旧市街の方に歩くこであるが、この結果は光周機構に時計遺伝子 tlln がとにした 。 ほんの数ブロック歩いたところで、原因関与することを初めて示したものであり、 tim の上流がオつかった 。 なんと、ブルタパ川が氾濫し、こちら

部や下流部を解析することにより、光周機構そのも側と旧市街を結ぶ橋のたもとが水没していたのだ。

のを遺伝子レベルで解明できる可能性を示すものでズボンと 靴を脱いで、水の中を渡 っている人もいた。

ある 。

われわれはとてもそんな勇気はなく、大学へと引き

概日時計そのものに関する興味深い報告として、返 した 。引き返す途中、 工技院の石田氏 ご一家と農チェコアカデミーの1 . Sauman は、ゴキブリやコオ

業生物資源研究所の霜田氏にであ った 。彼らは次のロギなど数種の見虫を用いた免疫組織化学的研究に

目的地に向けて出発するところで、とにかく鉄道のより、 period 遺伝子を発現する時計関連細胞が脳視駅 Lこ行かねばならないと、* の中を荷物を担いで渡葉に分布する ことを報告 した。 しかし、いずれの昆虫って行かれた 。大学に戻り、主催者にどうなるのかの場合もキイ ロショウ ジョウパ エで報告されている

われわれも初めての経験で、どうなると聞いても、 「ような、 P E R I O D 蛋白が核へ移行する様子は観察さのかわからない。J とのこと 。仕方なくその日は大学れないことを強調した。 これは彼がヤママユガで最の中を散策 して過ごした。幸いな ことに夕方にな っ

初に報告した結果を支持するものである 。 P E R 蛋白て水が引き、次の日の早朝には列車も通常どおり運が核移行し、それ自身の転写 に抑制をかけるという行 した ので、わ れわれは 予定通りプラハへ移動する

自己フィ ードパックによる振動モデルは、キイロ シことができた 。

ョウジョウパエのみな らず、相同な遺伝子が発見さプラハて、 は、チ ェコアカデ ミーの 1vo I‑Iodeck 夫

れている晴乳類でも広く受け入れられており、彼の妻が旧跡を 案内してくれた 。私は、 Purkinj 巴の墓が結果はこの モデルをもう 一度慎重に再検討すべきでどうしても見たかったので、最初はそこを案内していただいた 。墓地にはかつてのチェコス ロパキアをあることを意味 している 。
その他に興味をヲ ￨し、たものとしては、休眠と湿度代表する学者、政治家、文化人などの墓が並んでいて、との関係で、ある 。 ご存知の方もあると思うが、アフ

一つ一つその 人の功績を紹介 しても らっ たが、あまリカのナイジ エ リアの不毛地帯に 生息するネ ムリユ

りに多くて憶 えることができなか った 。 ちょうど墓

スリカ (Polype正iilum vanderplancki) の幼虫は岩の窪

地の真中あたりにその Purkinje の墓はあった。真っft/ りに稜息している 。 その水がみにできた雨水の水 i

白な大理石 に墓碑が刻んであ った 。偉大な神経解剖、 次
蒸発 してしまうと中にいた幼虫は 完全に乾燥 し学者の墓 に敬意を表し、 学問に対する思いを新たにの雨が再び水 i留りを作るまで乾燥状態で休眠する 。

する思いだった。 それから、市街地を歩き、かつて

このユスリカの休 IIR について、農業生物資源研究所

はこの町の中にチェコ科学アカデミーがあり、の奥田が興味深い発表を した 。幼虫は急速に乾燥さ

Hodeck 夫妻も ここで学生生活を過ご し、その後もせると死んでしまう 。乾燥休眠にはトレハロースの

ほんの 10 年ほど前までここで研究生活を送っていた蓄積が必要であるという 。乾燥休眠中は 100 C を超ことなどを聞いた 。最後に旧 ユ ダヤ人街を 案内してえる高温やー270 C の極低温にも耐えるという 。 このもらった 。 シナゴーグの上に立つ塔に設置された時見虫にも 神経系や消化器系、脂肪体や筋肉などが通計の文字盤の向きが逆さになっている ことを、初め常の昆虫と同じ く備わっている 。 どこにそのようなて知った 。ユダヤ人の時計はわれわれの時計とは逆

過酷な条件に耐える生理的な能力が秘められているに回っているらしい 。

00のか非常に興味深し、。奥田氏は乾燥休眠しないユス

翌日 、よく晴れた朝、われ われはプラハを立ち、

リカ (Chironomus yoshil1l atsui) との比較をいろい ろ

フランクフルト経由で帰国の途に着いた 。 その後、なレベルで試みているとのことであった。

メールでお札を書いたところ、先方からはわれわれ

さて、 2002 年のヨーロ ァパの夏は異常気象が続が帰国した後、両の状況はますます悪くなっているとき、チェコでも連日雨が￨峰り続いた 。最終日の朝、返事がきた 。 ニュースでは連日、 東 ヨーロ ッパの大

中世の歴史の残る旧市街を見ょうと、朝食後数人で雨のニュースが流れ、プラハも市街地が水没したこ

時￨ 羽生物学‑ 48‑

Vo I. 9.No.l (2003)

とを伝えていた 。あの美しい街 は大丈夫だろう か。
今年 7 月にはプラハで I B R O の世界大会が開催される。参加 される方も多いと思う 。 どんな様子か、教えていただければと思う 。

写真 ，. 会議の参加者. 古城 Hulboka への小旅行にて .

写真 2 . Hulboka 城からの商 ポヘミアの眺め .

時 IIU 生物学

. 9 .No. 1 ( 2 0 0 3 )VoI‑ 49 ‑

v、

第 9 回日本時間生物学会・名古屋の報告
大 会 会 長 太田 龍 朗
名古屋大学大学院医学系研究科精神医学分野
4

必"日本時間生物学会の第 9 回学術大会が、 2002 (平題と臨床と基礎の比率はほぼ 12 であり、やはり成 14) 年 11 月 14 日( 木) 、 15 日( 金) の 2 日間、基礎研究の発表が多かったが、各会場とも活発な討

名古屋市中小企業振興会館( 吹上ホール) で開催さ論が繰り広げられていた 。 ランチョンセミナーは各れた 。 たまたま、日本臨床神経生理学会が同時期に

日 2 題ずつ行われ、旧 ・新理事長の千葉、高橋両先聞かれたことで、臨床の一部の会員が出席できなか生の御経験に基づく示唆に富むレクチャ ーと、大阪

ったが、それでも 230 余名の参加を得て盛会のうち大学蛋白 研の永井所長と久留米大学精神科の内村助に幕を閉 じることができた。

教授による光や薬物の自律系への働きかけや効果に

特別講演には Columbia 大学教授で、SRBR の会

ついて、治療への応用に役立つ講議が行われたが、長 で も あ る Rae Silver 先 生 に お い で い た だ き 、SCN 内の時間遺伝子と蛋白の発現に関する先生のグ

いずれの会場も満員の盛況ぶりであ った。

ループの研究成果を基にして、現在迄に明らかにな

部室内合奏団員による演奏を背景に、会長、理事長、った SCN の機構についてお話いただいた 。 SCN 内

招待の Silver 教授の挨拶が続き、川村の時計遺伝子の発現は前進と後退では異なることや、の音頭 で乾杯が行われ、和やかな交流が行われた 。

光によ って誘導されるが律動性を示さないものと、会の最後に次期会長から本年秋に予定されている大光によらないが律動性を示す発現様式があることな会の紹介があった 。

第 1 日夕刻に行われた懇親会は、名古屋大学医学浩名 誉会員

ど、きわめて興味深い解説が行われた。 また 2 日間

最終日の夜 に行われた市民公開講座は 「
健やかなには ミニレクチャーとして、往年 の研究者であられ

くらしと生体リズム j のテーマで、 4 人の講演が行る東大理学部の田淳仁先生から生物時計の発見者

われたが、眠りと体のリズムを中心に基礎から臨床

エルヴイン: ピュニングの業績を御紹介いただいたまで、各方面の研究や現状が話題となり、わかりやが、歴史的にも大変興味深い内容であり、今日の研

すい懇切丁寧な各演者の話に市民の評判は上々であ究にインパクトを与える有意義なお話をうかがうこった。事前に数回の新聞広 告 があったこともあり、とができた 。

満席の会場は熱心に聞き入る人々でうめられた 。

シンポジ ウムは基礎と臨床の 2 つで、前者は 今や大会全体の運営には、名古屋市から数名のボラン

時代の最先端の研究を行く 5 人の演者によって、リティアに参加していただくなど、各方面から多大なズム発振や時計機構の分子生物学的研究が披露され、御援助と御協力をいただ、
い た。 この場をお借りしてまた後者はこうした成果を踏まえた上で、その臨床厚く 御礼申し上げたい。会場の配分や 時間の割振り応用としてのリズム障害を示す疾患への薬物療法やがいろいろな企画に出やすいようになっていたと の新しい治療法の開発を指向するストラテジーが、そ評価を後でいただき、主催者としてほっとしているのような開拓研究に携わる 5 名の演者によ って発表

ところである 。事務局や担当の方々の労を多としたされた 。いずれも斬新な 着想 と目覚ましい成果が熱い。次回は 2003 年 9 月 9 日‑ 9 月 12 日まで、北海っぽく語ら れ、盛んな討論を呼び起こしていた 。 第道大学の本間研一教授を会長 に、第 l 四時間 生物学

2 日目に行われたワ ー クショップは、主として循環世界大会

器系や身体疾患での時間治療の最前線を行く気鋭のある 。

研究者 5 人による発表 と討論が、夕刻にもかかわらず熱心に行われた 。
一般演題は、口頭発表が 34 題、ポスター発表が45 題、計 7 9 題が発表された 。前者では臨床系 11
題、基礎系 23 題、後者では臨床系 15 題
、 基礎系 30
VoI
. 9. N o .l ( 2 0 0 3 )
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(WCC) と合同で札幌で開催される予定で

第 10 回

日本時間生物学会学術大会

第 1 四時間生物学世界大会の合同会議として、下記の通り 、札幌市・北海道大学 にて開催されます。一般演

題はすべてポスター形式です。多くの会員の参加と演題申し込 みをお願いいたします。

第 1 回時間生物学世界大会
15t World Congre55 of Chronobiology (WCC2003)
W orld Federation of Societies for Chronobiology. Japanese Soci巴ty for Chronobiology
9 月 12 日( 金) 12:00
2003 年 9 月 9 日( 火) 9:00

主

催

4
2

期

ム
玄
ム
玄

場: 北海道大学学術交流会館、北海道大学百年記念会館、北海道大 学クラー会館
長 : 本間研一 ( 北海道大学大学院医学研究科

教授)

使用言語 : 英語

サテライト会議( 北海道大学学術交流会館)
・第 10 回生物リズムに関する札幌シンポジウム : 2003 年 9 月 8 日( 月) 9:00 ‑ 18:00
・第 5 四時間循環血圧研究会: 2003 年 9 月 12 日 (金) 13:00 ‑ 18:00. 学会登録、演題申し込み、宿泊申し込み
すべて大会ホームページ U R L http://www.e‑convention.org/wcc2003/ より申し込んで下さし、。 日本時間生物学会 ホームペ ー ジ U R L http://w w w s o c.nii.ac.jp/jsc/からもリンクしています。 なお 、演題申し込みには事前に学会登録が必要です。
母島演題申し込み
織学会登録
総会

締め切り

2003 年 5 月 29 日

事前登録

2003 年 6 月 30 日
一般 (￥25.000)

学生 (￥10.000)

7 日 1 日以降

一般( ￥ 30.000)

学生( ￥ 12.000)

事前登録締め切り

費プログラム
Scientific Program

9 月 9 日( 火)・特別講演

M.Young ( U.S.A). ].Takahashi (U.S.A ). C. Czislser ( U.S.A). シンポジウム :M olecular Mechanism of Mammalian Circadian C lock (J S C symposium)
Organiz巴d by H. Okamura (J apan)
M elatonin :from circadian to seasonal signals (E P B R S symposium)
Organized by P . P evet (France)
H u m a n Cancer Chronotherapy (A C M symposium)
Organized by F. Levi (France)
M olecular C lock M echanism Beyond Species Barrier
Organized by N. Ishida (J apan).B. K yriacou (U K)
Functional Subdivision Within the Suprachiasmatic N ucleus
Organized by S. Inouye (J apan). W. Schwartz (USA)
Circadian R h y t h m Sleep Disorders: Physiology and M olecular Mechanismi/ 生物学H寺日‑ 56‑

Vo I. 9. N o.l (2 00 3)

O rganized by T. E bisawa (J apan).L. Ptacek (U SA). ポスターセァション

9 月 1 0 日 (水)・特別講演

B .Le mm er(G e r m any). R. M o ore (USA). H.O k a mura (J apan). シンポジウム:

T he R elationships Within and A m ong O scillators of the S C N and th 巴 P eriphery (SRBR symosium)
O rganized by M. M enaker ( US A )C ircadian Systems in P hotosynthetic O rganism s (]SC sym posium )O rganized by T .K ondo (]apan) and C. ]ohnson (USA)
Ligh t an d B ehavior (SF C sym posium)
O rganized by Y. T ouitou (F rance)
M oJecuJar M echanism s of C ircadian C Jock in V ertebrates
O rganized by S.E bihara (] apan). H .K orf(Ger many)
M uJti‑Oscillator O r ganization of Insect Circadian System s
O rganized by K. T o m ioka (]apan). T. P age (USA)T he R oJe of C ircadian R hyth m Disturbances in A ging(SL T B R sym posium)
O rganized by D .H arper (USA )・ポ スタ ーセ ッション

9 月 11 日 (木)・会長講演

K.Hon ma (] apan). シンポジウム:

ian P hotoreception Associated With Circadian T imeke巴ping (SR B R sym posium )M am maJ
O rganized by D . M c M ahon (USA)ls and T issues
M odeJing C ircadian C om plexity N e t w orks of M oJecuJar. C el
O rganized by S. H on ma (] apan).T. R oenneberg (G erm any)
C ircadian an d H om eostatic C ontrol of Daily R hyth ms (ISC sym posium )O rganized by D .W einert(G er many)・ポ スタ ーセ ッション :9 月 1 2 日 (金)・特別 講演: ]. A rendt ( U K ).

)Y T ouitou (Franc巴目. シンポジウム:

SC N‑Independent R hythm: M olecular to B ehavioral A nalysis
O rganized by S.Shibata (] apan). R. M istlberger (Canada)
M e chanism and A daptive Significance of Seasonal R hyth ms in M am m als. Z ucker (U S A )Organized by N .Ibuka (] apan).1
B iological R hyth m as an Indicator for Longevity
Organized by K . O tsuka (] apan)

S ocial Program

Get‑to gethe r party (無料)
コンサー 卜 (無料)
懇親会 (￥7 0 0 0)

B u isin ess Pro gram

時間生物学世界大会総会
日本時間生物学会総会

9 月 8 日 18 ・0 0 ‑ 2 0 ・0 0
9 月 9 日 19:00‑2 1 ・0 0
9 月 1 1 日 19 :00‑21 :3 0
9 月 9 日 17 :00‑ 18: 0 0
9 月 1 1 日 12: 0 0‑13:00

Vo I. 9 .No. l (2 00 3)i
IH J生物学I.

‑ 57 ‑

第 1 0 回生物リズムに関する札幌シンポジウム• Aschoff/H o n m a Prize Winner's L ecture
・特別講 j寅P H ardin (USA)噌

E berhard Gwinner (Ger m a ny)

・シン ポジウム 1

H u man C ircadian R h y t h ms

A. Wirz‑] ustice (Swiss). I‑LTokura (J apan). J. Zulley (Ger many)・シンポジウム 2

・ M olecular Mechanism of Biological C lock

S.Daan (Netherlands). T .R oenneberg (Ger m a ny) ，G .B lock (USA). H.U eda (J apan)「日本時間生物学会会誌 V o.18 NO.2 2002J のお詫び、と訂正
1. 本文 22 頁上から 2 行目第 10 回日 本時間生物学会学術集会のお知ら せで 2003 年 9 月 11 日ですが 2003 年 9 月 9 日の誤りです。

2. 本文 40 頁に掲載されております展望ホール (91惜) 12 : 00 ‑ 13 : 00 懇親会は時間が 18 : 00 ‑20: 00 の誤りです。
3. 本文 69 頁一般演題 A 6 の抄録が最後一部漏れ

4 . 本文 71 頁一般演題 A 1 0 の抄録が最後一部漏れ
5 . 協賛一覧に日本イーライ リリー株式会社

H寺liJ 1:物学‑ 58

Vo I.9.No.l(2003 )日本時間生物学会学術奨励賞公募のお知らせ
本年より日本時間生物学会の新企画として学術奨励賞を募集することとなりました。この制度は時間
年齢 3 7
生物学領域で顕著な業績をあげ、今後の活躍が期待される若 手研究者を表彰するためのもので 、歳までの方を対象としておリます。自薦他薦を問いませんので、記念すべき第 1 回学術奨励賞へとしとしご応募ください。応募にあたっては内規をご確認の上、所定の様式にご記入いただきますようお願いいたします。

. 締め切リ :平成 1 5 年 7 月 1 7 日( 木) 必着

・あて先 :

干4 6 4 ‑ 8 6 0 2

名古屋市不老町

名古屋大学大学院理学研究科生命理学専攻内日本時間生物学会事務局

近藤孝男

日本時間生物学会学術奨励賞選考委員長
石田直理雄( 産業技術総合研究所)

選考委員
海老 j畢尚( 埼玉医科大学)

海老原史樹文( 名古屋大学)
大川匡子( 滋賀医科大学)

深田吉孝( 東京大学)

日本時間生物学会学術奨励賞の選考に関する内規
1 . 時間生物学領域で顕著な業績をあげ、今後の活躍が期待される若手研究者を表彰する。
で 3 7 歳以下とする 。
2. 本賞受賞者の年齢制限は、原則として応募時点、

3

上記の目的で理事の中から委員長 1 名、委員 4 名より成る選考委員会を設け、公募によリ募集した候補者の中から本賞受賞者を原則として毎年 1 名を選定し、賞金を贈呈する。

4. 委員会は毎年設置し 、委員長及び委員を理事会が理事の中から選出し 、選考委
員の任期は理事の期間とする。

11寺IIJ¥ '1'.物学

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7.

業績

日本時間生物学会学術奨励賞候 補者調書

1) 研 究の名 称

2) 研究の内符

1.

氏 名

2

生年月日 :

3.

現4.

最終学歴ならびに職歴

5.

学会等での表彰歴・6

本件に関する連絡担当者名

職3) 時間生物学に対するこれまでの真献と今 後の可能性 (具 体的 分かり易く記述すること)

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l時!羽生物学V o I. 9.No. l ( 2 0 0 3 )‑ 61

12 月 17 日
・対象者
・方評議員のうちメールアドレスがわかっている方 131 名

法. 以下の会誌名から適当と思うものを 二つ選び、 Jli i : 位をつけて回答するように求めた 。
会誌名( 案)
1 . 時間生物学 (Chronobiology)

2 . 時間生物学雑誌( Journalof Chronobiology)
3. 生物リズム研究 (Biological R h y t h m Research)
4. 生物と時間 (Biology and Chronology)
・アンケー卜結果 :時間生物学雑誌を l 位としたのが最も多く 25 票 を獲得し、続いて時間生物学が 22 票であった 。 しかし、時間生物学雑誌を 2 位としたものが 17 票で時間生物学の 21 票 より少なか った。 l 位、 2 位の合計獲得数を見ると、時間生物学が 43 票、時間生物学 42 票でほぼ同数であ った。生物と H寺問、生物リズム研究の獲得数は少な
く、時間 生物学雑誌あるいは時間生物学 のいずれかに決定するべき結果を得た 。問題点として、日本名と英名をセ ッ トにして回 答を求めたため、どちらの 名称を優先して回 答するかにより異なった結果を生む可能性があった。
頂いた 意見を列 挙すると以下のようになります。
時間生物学の英名を Chronobiology ではなく、 ]ournalof C hronobiology にしたらどうか。

]ournal of Chronobiology を ]apanese ]ournal of Chronobiology にしたらどうか。
H寺間生物学雑誌よりも時間生物学会雑誌の方が良いのではないか。

]ournal of Chronobiology and Medicine はどうか。
などの 意見があった 。
・回答者数:

63 名

・回答率: 48%
順位

位

2 位

合計

時間生物学

2 2

2 1

4 3

時間生物学雑誌

2 5

17

4 2

生物と時間

6

5

11

生物リズム研究

。

17

2 6

2

2

1 位のみ

9

2

その他の名称
合計

6 3

6 3

12 6

以上のアンケート結果から、時間生物学 (Chronobiology) と時間生物学雑誌( Journal of Chronobiology)
から日本語名称として時間生物学、英語名称として ]ournal of Chronobiology を採用し理事及び編集委員に提案し賛同を得た 。 よって、新学会誌の名称を以下のように決定しました 。
日本時間生物学会会誌新名称
日本語名称

時間生物学

英語名称

Journal of Chronobiology

時
IiJ:生物学phu

臼つV o 1. 9 ，N o.I (2003 )賛助会員リスト(50 音順)

以下の団体 (代表者、敬称略)) からは 2003 年度賛助会 員 として 学会運営に御協力頂いております。 お名前を掲載し感謝いたします。
岩井化学薬品( 株)(岩井康行)(株) 化研(吉 田幸介)光華産業( 有)(越山 11ft 一)

三協ラボサービス (株)( 椎橋明広)( 有) シン ワ科学( 上原和 敬)( 株) 薬研社( 鈴木泰志)ヤンセンーファーマ (株)(手塚慎也)

理科研 (株)(森川義雄)

塩野義製薬株式会社(竹村俊彦)
時間生物学会事務局

時間生物学

68 ‑

Vo I. 9 ，No ，J (2 003)

執筆要領
原稿について本誌では、投稿原稿を受け付け ています。 以下 の執筆要領にしたがって原稿を 編集局 までお 送 り下さし、 。原
稿の採用については、編集委員 会が中心になって査読を行いま すが、必要に応じて関連分野の 専門家に依頼 し決定します。
原稿は、ワー ドプロセッサーまたはコンピュータ ソフトを用いて作成する 。 プリントアウ トした 原稿 1 部 (図表 を含む) とフ ロ ッピ ーディスクを 編集局へ送付する 。 フロ ッピ ーディスクの フ ォーマ ッ ト、使用 したマイコンの機種、ワ ープロソフトは 一般に使われているものなら何 でも結構ですが、使用したマイ コンの機種、ワ ー
プロソフト、氏名及びタイトル名 をフロッピーディスクの上に明記 して下さし、 。 なお、念のため、テキスト形式で保存したファイルも添付す るようにして下さい 。
総説と技術ノ ート の著作には、別刷り 50 部を無料でさしあげます。 50 部以上希望の場合は有料となり ますので、編集局 までその旨連絡して 下さし、。 また、非会 員で総説または技術ノ ート を執筆いただいた場合、会費免除で 1 年 間本学会会員 になれます。

1. 総説と技術ノート
1 頁 は約 2100 字と考えて下さい : 横 l
1
。
とする
行)
92
行 23 文字で 1 頁46 x 2 =、 E‑mailアドレス及び脚注 (必要があ2 ) 第 1 頁 に表題、 著者名、 所属及びその所在地、電話番号 、F A X 番号る場合) を記す。

3 ) 第 2 頁に 400 字程度のアブストラ ク トを 記入する 。
4) 本文に節を設ける場合、 1 .、 2. 、 3. 、 ・・・ ・と する 。
5 ) 書体の指定は、プリントアウト した原稿に朱で行い、斜体 ( イタ リック 体 ) は 1 本下線 (一一一一一 )、太文 字 ( ゴ シ ッ ク 体 ) 波 下 線 ( 一一一一一 ) とする 。
6 ) 参考文献の数は特に 制限し ないが、 50編以内が望ましい。 参考文献は 、 アルフ ァベァ トI)M に通し番号を付
けて文末にまとめて掲げる 。本文中の引用個所には、通し 番号を右肩に付けて示す。
・ である 。
、 ・・・(例) Aschoff による
1 ‑ ] )π7 ) 文末の参考文献の記載は、次の ようにする 。
[雑誌]通し番号) 著作名: 誌名、巻数、ペ ー ジ( 発行年)
[書籍]通し番号) 著作名: 書名 、ペ ー ジ、発行所 (発行年)(例 ) 1 ) Aschoff J.Gerecke U. wever R :Jp n J P hysio.l 17:450‑457 (1 967)
l an d.A m s t e r d a m (1 965)
2) Aschoff J :C ircadi an C locks. p p 95‑111.N orth‑Hol

8て、本文とは 別の用紙に作成する 。

9図の標題と説明は別紙にまとめる 。
10) 図及び表の表示は、図 1 、図 2 、 ・・・ 、表 1 、表 2 、 ・・・の通し番号で行う 。 これらを挿入する個所
を、プリントアウトした本文の原 稿欄外にエンピツ 書 きで指示する 。
11 ) 図及び表を文献か ら引用した 場合、引用 を明 記するとともに、引用の許可が 必要な場合には、著者の責任で許可をとっておく 。

2. 研究クループのスナップ写真を少なくとも 1 枚は添付する 。写真 には標題と説明を付ける 。

3. 海タ+ レポート
留学などで滞在した研究室、訪 問した研究施設、あるいは海外 調査や見聞の紹介記事。写真が あれば添

4. 関連集会報告

時 1:) 'lc物 学

Vo 1. 9.No. l (2 0 0 3)
ウ

i

編集後記
‑ 本学会では年 2 回会誌を発行していますが、今月• 11寺間生物学領域で顕著な業績をあげ、今後の活躍

号 で通算 9 巻
、 合計 17 冊の 会誌を発行することにが期待される若手研究者を表彰するために「学術なりました 。会誌の内容も徐々にではありますが奨励賞」を設 けました 。他薦、 自薦 を問いません

充実し、投稿論文など増えてきました 。 そこで、のでど しどし応募下さ 、し。詳しくは、本誌をご覧

さらに学術雑誌として充実するために、本号から下さし、。

従来の B5 版を A 4 版に拡大し、会誌名称について
も「時間生物学」に変更することにしました( ア• 11

ンケ ートの結果をご覧下さい) 。本誌は査読制度をの内容を論文にまとめていただだ、きま した 。時間 生

設けた学術雑誌です。投稿を希望される方は、執物学の基礎研究の成果を治療に生かす研究が進ん

筆要項 にしたが って原稿 を編集 局 までお送り下さでいます。御一読下さ 、。
しい。特に、若手研究者の総説などを期待していま• T h e physiological Clock (生理時計、 古谷雅樹

す。

古谷妙子訳、東大 出版) の著者で ある E ビュニン
‑ 第 l 四時間 生物学世界大会 (W C C 2003) が 9 月 9グは 「
生物時計の父」 と呼ばれています。 ピュニ

学 関連学会を結集して設立した時間生物学会世界績について紹 介し、いかにして生物時計の概念が連合の記念すべき第 l 回の大会です。本年度の時形成されたかを解説していただきました 。大作で間生物学会学術大 会も兼 ねていますので、 是非御すので 2 回に分けて掲載します。次回も御期待下

参加下 さい。

さし、。

ング と古く から親交のあった田淳先生に、その 業

時間生物学

(S.E)

平成 15 年 5 月発行

V o.l 9，N o 1 (2003)目

発行: 日本時間生物学会 (http://w w w s o c.nii ac.jp/jsc/index.html)
目( 事務局) 干 464 ‑ 8602

名古屋市千種区不老町

名古屋大学大学院理学研究科

T E L : 052 ‑ 789 ‑ 2498
( 編集局) 〒 464 ‑ 8601

生命理学専攻内F A X : 052 ‑ 789 ‑ 2963

名古屋市千種区不老 町

名古屋大学大学院生命農学研究科 応用分子生命科学専攻内

T E L & F A X : 052 ‑ 789 ‑ 4066
(印刷所) 名古屋大学消費生活協同組合

印刷・情報サービス部