目次

巻頭言「インポスター症候群が考える時間生物学の多様性と共鳴」 ······································ 駒田 陽子 ······ 1
お悔み「故マイク・メナカー（Michael Menaker）の思い出」 ··········································· 本間 研一 ······ 2「追悼 Mike Menaker」 ·················································································· 下村 和宏 ······ 4「恩師でありつづける Mike Menaker」 ··································································· 山崎 晋 ······ 5「Mike Menaker と Menaker Lab での思い出」······················································ 吉川 朋子 ······ 6「時間生物学の巨人マイケル・メナカーから学んだこと」 ··································· 海老原 史樹文 ······ 9
総説「視交叉上核の出力経路の探索と睡眠・覚醒調節メカニズム」 ···································· 小野 大輔 ····· 12「休眠の科学」 ················································································ 砂川 玄志郎・櫻井 武 ····· 21
ミニレビュー「COVID-19 感染拡大が睡眠・覚醒行動および不眠関連症候に及ぼす影響に関する国際調査状況」··················································································································· 栗山 健一 ····· 28
受賞論文「多重リン酸化を基盤とした時間情報制御」 ·························································· 大出 晃士 ····· 32「日常生活における光曝露環境と双極性障害の病状との関連」 ···································· 江崎 悠一 ····· 38
研究室便り「体内時計システムの神経科学を目指して」 ·························································· 三枝 理博 ····· 42「研究室紹介」 ······························································································· 浜田 俊幸 ····· 45
リレーエッセイ「ゼロから始めるリズム研究生活」······································································ 大塚 剛司 ····· 47
留学体験記「フランスにおけるコロナ禍のはじまり」 ····························································· 伊藤 浩史 ····· 49
第 27 回日本時間生物学会学術大会関連「日本時間生物学会第 27 回学術大会オンライン開催報告」 ·········································· 粂 和彦 ····· 52「第 27 回日本時間生物学会学術大会に、 実行委員として参加して」 ····························· 田原 優 ····· 53「第 27 回 時間生物学会に参加して」 ································································ 上田 優衣 ····· 55「第 27 回 日本時間生物学会学術大会(オンライン開催) に参加して」 ························· 川上 聖司 ····· 56「若手の会をオンライン開催してみた話」 ·························································· 磯田 珠奈子 ····· 58「2020 年生物リズム若手研究者の集い参加記」 ························································ 原 朱音 ····· 60
関連学会参加記「2020 SRBR meeting 参加記」 ··········································································· 廣田 毅 ····· 62
第 28 回日本時間生物学会学術大会のお知らせ（予定） ··············································· 竹村 明洋 ····· 64『2021 年度日本時間生物学会学術奨励賞』公募のお知らせ ········································· 三島 和夫 ····· 66
生物リズムに関する札幌シンポジウム 2021 ················································································ 67
事務局報告 ·········································································································· 粂 和彦 ····· 68
賛助会員リスト ···················································································································· 71
執筆要領 ····························································································································· 72
編集後記日本時間生物学会
理事長

副理事長

粂 和彦

深田 吉孝

吉村 崇

上田 泰己

事務局長

粂 和彦

編集委員長

重吉 康史

国際交流委員長

本間 さと

国際交流副委員長

上田 泰巳

評議員推薦委員長

粂 和彦

広報委員長

八木田 和弘将来計画委員長

岩崎 秀雄

選挙管理委員長

粂 和彦

奨励賞選考委員長

三島 和夫

学術委員長

沼田 英治

連携委員長

上田 泰巳

研究倫理委員長中村 渉

優秀ポスター賞選考委員長

土居 雅夫

監査委員

廣田 毅

理事
岩崎 秀雄

上田 泰己

粂 和彦

駒田 陽子

佐竹 暁子

重吉 康史

柴田 重信

土居 雅夫

中村 渉

沼田 英治

深田 吉孝

本間 さと

三島 和夫

八木田 和弘

吉村 崇

明石 真

飯郷 雅之

池上 啓介

伊藤 浩史

岩崎 秀雄

大川 妙子

太田 英伸*

小山 時隆*

粂 和彦

栗山 健一

黒沢 元

駒田 陽子

小柳 悟

重吉 康史

中村 渉

沼野 利佳

肥田 昌子

福田 弘和

増渕 悟

吉川 朋子

吉村 崇

（*副編集委員長)

編集委員会（50 音順、2021 年 4 月現在）

●●●●●●●●●●●●●●●●●

巻

頭

言

●●●●●●●●●●●●●●●●●

インポスター症候群が考える時間生物学の多様性と共鳴
駒田 陽子✉
明治薬科大学 リベラルアーツ系
インポスター症候群をご存知ですか。インポスター症候群とは、自分のことを適切に評価・肯定できず、自分をあたかも詐欺師（Imposter）のように感じてしまうことです。みなさんは、良い研究成果が出たときにどのように考えるでしょうか。
「これは素晴らしい結果であり、世界中に知らせるべきである」、「自分には能力がある」と考えるのか、それとも「それほどの成果ではない、世の中にはもっとすごい研究がたくさんある」、「成功したのは、周りの先生や同僚に助けられたからだ」と考えるのか。
フェイスブック COO シェリル・サンドバーグの TED で、非常にわかりやすく例が出されているのでぜひご覧頂きたいのですが、女性は男性に比べてインポスター症候群の症状に陥りやすく、自分の業績を褒められると詐欺行為を働いたような気分になり、たいした能力もないのに褒められてしまった、そのうち化けの皮が剥がれるにちがいないと思ってしまう傾向があるそうです。
実は、自信のなさや物事に対する消極的な態度は、私個人の問題だとずっと思っていました。ところが多くの人が（雲の上の存在であるシェリル・サンドバーグのような人まで）このような考え方をしてしまいがちなこと、
インポスター症候群という名前がつけられており女性ではその傾向が強いことを知りました。そして、より良い組織をつくり物事を発展させていくのに欠かせない「多様性」の観点から、インポスター症候群に陥っていてはいけないと考えるようになりました。何かの機会を与えられるたびに（たとえば今回の巻頭言を書くというチャンスにも）、私の中に巣食う詐欺師は「自分はこの仕事や役職にふさわしくない、仕事ができる他の人に譲るべきだ」とささやいてきます。それを自覚して反論し、男女共同参画の実現を夢見て日々の仕事に取り組んでいます。
さて、新型コロナ感染症のパンデミックを受け、時間生物学で取り組むべき課題は多く、エビデンスに基づいた提言が社会から求められています。ウィルス感染における概日時計の役割、COVID-19 感染による中枢神経系への影響、免疫応答の日内変動と感染予防のメカニズム、行動制限による睡眠・覚醒リズムへの影響など、世界の研究者と協同して取り組んでいく必要があります。今後、感染症が首尾よく制御されたとしても、おそらく働き方は恒久的に変わることでしょう。テレワークや社会時刻の変化が私たちの健康に及ぼす影響について、現在得られているデータをきちんと検証しておく必要があります。エーリング・アンデックスの地下壕実験室や札幌の時間隔離実験室で得られたデータが体内時計について多くのことを教えてくれたように、2020 年世界各国のロックダウンで認められたヒトの心理・行動・生理を分析することで、新しい可能性が開かれるかもしれません。
対面での学術会議が難しい状況下で、研究者のネットワーキング、議論の場をつくるため、ドイツ LMU のRoenneberg 博士は、VITE（Virtual Institute for Temporal Ethology）というコミュニティを立ち上げようとしています（ちなみに先日 VITE のウェブ会議に参加したのですが、参加者 13 人うち 11 人が女性でした）。研究会など様々な場で「わきまえない（by 東京五輪・パラリンピック組織委員会元会長）」で行動することは、創造と発展につながっていくでしょう。
「多様性と共鳴」は 2017 年学術大会のテーマでしたが、今もまさに多様性と共鳴が求められているように思います。若い人もそうでない人も、性別・ジェンダーに関係なく、研究対象やアプローチを超えて、共に時間生
物学を楽しみ盛り上げていきましょう。

✉komay@my-pharm.ac.jp
時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
1

お悔やみ

故マイク・メナカー（Michael Menaker）の思い出
本間 研一✉
北海道大学名誉教授、（財）アショフ・ホンマ記念財団理事長

2021 年 2 月 14 日（日曜）、私の友人であり、研究ワシントン州のフライディー・ハーバーで主宰してい上の目標でもあったマイク・メナカー先生が逝去されます。その後、オレゴン大学の神経科学研究所の所長ました。87 年と 3 ヶ月の人生で、天寿を全うしたとを 経 て 、 1987 年 バ ー ジ ニ ア 大 学 生 物 学 科 の 長

言えないこともありませんが、彼を失ったことは私個（Chairman）に就任し、2020 年に退職するまで生物

人にとっても、世界の時間生物学にとっても大きな損学教授として研究教育に従事しました。

失です。しかし、彼の功績と人となりは何時までも私たちの心に生き続けるでしょう。

マイクは、コウモリの概日リズムの研究から出発し、鳥や爬虫類の行動リズムが網膜を介さないで明暗サ

マイク・メナカーをご存じない方も読まれているとイクルに同調することを見出して、脳、松果体、眼球思うので、彼の経歴を間単にご紹介します。マイク・に概日振動体が存在することを示しました。彼が、学メナカーは 1934 年 5 月 19 日にオーストリア・ウィ生であったジョウ・タカハシと明らかにした家すずめーンで米国市民として生まれました。いつだったか、（house sparrow）の行動リズムと松果体の役割に関マイクが「自分は米国大統領にはなれないンだ。」とする一連の論文は、ピッテンドリックの影響を強く受意味ありげに話かけてきました。「大統領になるためけているとはいえ、時間生物学の生理学的研究の頂点には、米国内で生まれなければならないから。」と。

に立つものでした。1980 年代の終わりに、マイクは

その時は、なぜそんなことを云うのか不思議に思いま

リ ズ ム 周 期 を 短 縮 す る 生 物 時 計 の 変 異 動 物 （ tau

したが、理由を聞かずに過ぎてしまいました。彼は、

mutant hamster）を初めて見つけました。1986 年に1955 年スワースモア大学生物学科を卒業し、その年

ハワイのホノルルで行われた日米科学セミナーで、その 6 月にシャリ―（Shirley）と結婚しています。彼女のことを初めて発表したマイクの講演は今でも印象はその後、大学の管理運営ではマイクよりも才能を発に残っています。また彼は、視交叉上核以外にも概日揮し、数々の要職を務めましたが、マイクよりも先に時計が存在することを世界に先駆けて報告し、末梢時亡くなっています。その後マイクは時間生物学の創始

計の概念を確立しました。マイクは、我々の教室以外

者の 1 人であるプリンストン大学のコリン・ピッテン

ではなかなか追試されなかったメタンフェタミンのドリック（Colin Pittendrigh）の研究室で大学院を修

行動リズムを再現し、視交叉上核外振動体の関与を支了し、コウモリの概日リズムの研究で 1960 年に博士持してくれました。ただ、振動体の性質とそれに基づ号を得ています。彼は 1959 年から 1962 年まで、コ

く命名については我々との間に意見の相違があり、決ウモリの飛行研究で有名なハーバード大学のドナル

着がつく前に亡くなられたことは残念でした。マイクド・グリフィン（Donald Griffin）の研究室で博士研は、前述のジョウ・タカハシなど現在米国や欧州、日究員を務めました。その時期に彼は時間生物学では歴本で指導的立場にある多くの時間生物学者を、学生、史的な会議として知られるコールド・スプリング・ハ

博士研究員、共同研究者として育成し、今日の時間生ーバー・シンポジウム（1960 年）に参加しています。

物学研究の興隆に大いに貢献しました。彼は、師であ

その後、彼はテキサス大学動物学講座の助教

るピッテンドリックとは異なってカリスマ的雰囲気（Assistant Professor）となり、1979 年に教授に昇は無く、親しみやすい人柄で誰にでも打ち解けていま進しました。1969 年、マイクは、コールド・スプリ

した。

ング・ハーバー（米国）、フェルダフィング（西独）に私事になりますが、私が関係しているアショフ・ホ

続く時間生物学の分野で第 3 番目となる国際会議を

ンマ記念財団が主催する「生物リズムに関する札幌シ✉kenhonma2011@gmail.com
時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
2

ンポジウム」の第 1 回会議は 1984 年に開催されましシンポジウムで講演するマイクです。

たが、その時国外から 3 名の研究者が参加しました。

マイクと最後にお会いしたのは 2019 年、フランス

マイク・メナカーはその 1 人で、彼は 1984 年からのリヨンで開催された欧州時間生物学会の時でした。

2000 まで「アショフ・ホンマ生物リズム賞」の国際

大柄のマイクが背をかがめて、「Ya! Ken-ichi！How

選考委員会のメンバーとして、特に 1997 年からは委

are you?」と声をかけてくれたのが見納めになりまし

員会の座長として、札幌シンポジウムを盛り上げてくた。その時ふと思い出したのが、20 数年前同じリヨれました。ちなみに最初の選考委員会メンバーは、ユンで行われたヒューマン・フロンティアのシンポジウ

ルゲン・アショフ（西独）、コリン・ピッテンドリッ

ムの際に、メナカー夫妻、アショフ夫妻、車の運転しク（米国）、ブライアン・フォレー（英国）、マイク・

た次男のアンドレアス、そして私の 5 人で郊外の農場

メナカー（米国）、ツトム・ヒロシゲ（日本）の 5 名にあるアラン・シャペルのレストランで食事をした時で、錚々たるメンバーでした。第 1 回の受賞者がジョのことです。大いに食べ、大いに飲み、大いに語りまー・タカハシであったことは当然とはいえ、因縁めいした。アンドレアスと私以外はみな故人となっていまたものを感じています。マイクは 2009 年、アショフ・

すが、マイクとは良い思い出ばかりで、彼の姿と声はホンマ生物リズム名誉賞を受賞しました。写真は札幌

何時までも私の心にあります。

写真

札幌シンポジウムで講演するマイク

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
3

お悔やみ

追悼 Mike Menaker下村 和宏✉
ノースウェスタン大学 神経学部、RMD Sciences Inc. 共同創業者『私は 30 年前にお前に投資した。やはり私の投資日と判断する。その後、実際にその時間帯にたった 1は間違ってなかったようだ。お前が始めた新しい会社

秒の光刺激を毎日与えるだけで動物は長日と判定しの話を是非聞かせてくれ。4 月になればてしまうということがわかりました 2。季節繁殖性とCharlottesville も暖かくなる。家族で遊びにこいよ、

サーカディアンリズムが密接に結びついていること必ず！』これがマイクの最後の言葉でした。彼はもちを示す大変美しい教科書のような論文です。

ろん自分が長くないことを知っていたし、だから私が電話をしたのだと、いうことも当然理解していたはずマイクは尊敬する科学者でした。彼の見つけてくるです。溢れそうな涙を堪えて電話を切りました。彼が研究の素材は常に一級品でした。優れた嗅覚を持って他界する 1 ヶ月前のことでした。

いました。私が彼のラボに入った 1990 年初頭は、分子生物学がリズムの分野に入り始めた時でした。マイマイクは科学者としての私の背骨を築いてくれた

クは常々こう言っていました。『分子生物学は非常に父親のような存在でした。私は大学時代にふとしたこ

パワフルな道具だ。問題はこの道具を何に使うかだ』とから体内時計に興味を持ちました。その興味は日ご“Hello! Kazu”とに増していき、とうとうマイクに雇ってくれないかと直接手紙を出しました。生来せっかちな性格の私は面白いと思ったことに挑戦しないでいることに耐えられなかったのです。驚くことに、彼は薄給でしたがもうこの言葉は聞けない。涙が出るほど悲しい。しかし、マイクの哲学

雇ってくれました。今思えば奇跡でした。まさに彼の『自然科学は自然の美しさを解明する学問である。』“私への投資“でした。

は私の心の中で永遠に生き続けている。

マイクの研究には“自然の美しさを解明する”という哲学が存在していました。中でも私が一番気に入っ

参考文献ているのは、1972 年に発表された夜行性のゴールデ

1.

Elliott, J. A., Stetson, M. H. and Menaker, M.

ンハムスターはどうやって 1 日の長さを測っている

Regulationoftestisのか“という研究です 1。季節繁殖動物であるハムスタ

hamsters:acircadian

ーは短日になると精巣が萎縮し繁殖不可能になり、長photoperiodic time. Science 178, 771-773 (1972).

日になると元のサイズになり繁殖可能になる。しかし

2.

functionclockingoldenmeasures

Earnest, D. J., and Turek F. W. Effect of One-

自然界で夜行性のハムスターは一日 16 時間も光を浴

Second Light Pulses on Testicular Function andびることはない。この論文が導き出した答えは、1 日

Locomotor Activity in the Golden Hamster. Biol.

のうちには光に敏感な時間帯が存在していて、そこに光が当たれば動物は長日と判断し、そうでなければ短✉shimomurakazuhiro@gmail.com
時間生物学 Vo. 27, No. 1 (2021)
4

Reprod. 28, 557–565 (1983).

お悔やみ

恩師でありつづける Mike Menaker山崎 晋✉
Department of Neuroscience, Peter OʼDonnell Jr. Brain Institute, UT Southwestern Medical Center

サイエンスを通して真実を探索し、また近年ポリテ立したが、ファンシーなテクニックに少し飽き、恩師

ィクスを語るときには真実を認めることの大切さをのラボでかつて体験したようなわくわくするような説いた恩師が、この世を去って行ったという事実をい研究、なにか新しいことを見つける研究を始めたくな

まだに認めることができないでいる。それは、今このり、新しいプロジェクトを始めた。偶然なのか必然な

コンピューターの中にある 3D イメージを恩師に見せのか、始めた地点は違うのに、真実を探求して行くうることができなかったからなのかもしれない。もしそ

ちにそれは恩師の晩年の研究とつながっていった。

れが叶ったなら、何時間でもこれを見ながら語り合う2012 年の SRBR のシンポジウムでそのことを話した

ことができたであろうと思う。私が独立し彼のラボをとき、恩師は一番前の席に陣取り、私の話を何度も嬉去る数か月前に、一度だけ口論になったことがあった。

しそうに相槌を打ちながら聞いていた。一応ジョーク

その後すぐに恩師は私のオフィスにやってきて、さっで会場のウケを取った時は、自分は学会会場で話をしきまで彼が主張していたことをあっさりと変え、お前ているのだという現実を認識できたが、それ以外のにはできると信じていると言った。今になってもそれ

20 分ちょっとの時間は、まるでかつての彼のラボミが実現していないことが、恩師の死を認めることがでーティングで話しているような不思議な感じで、発表きない理由なのかもしれない。しかしもし実現し、恩者である私と一番前の席に座っている恩師の２人だ師に知らせることができたなら、そのことを恩師は一

けに光があたっているような光景であった。

緒に喜んでくれたに決まっている。
2019 年のクリスマスに、メールで恩師にプロジェ
Mike Menaker は時間生物学の巨人の一人であり、クトのアップデートを書いたが、“I can’t wait to優れたサイエンティストであるのに Professor 気取り

hear about your new results with MASCO!” とすがなく、みんなの Dear Friend であった。私には常にぐに返事がきた。2020 年のクリスマスに送ったメー

Teacher であったし、またこれからもそうあり続ける

ルで、結果が出たので 3D イメージをぜひ見せたいとであろう。英語はもちろんのこと、家を買うときの良書 い た が 、 返 事 は 来 な か っ た 。 数 週 間 後 に Joe

い家の選び方まで彼の経験から教えてくれた。彼から

Takahashi から恩師の健康のことを聞いた。バージニ

学んだ不条理なことへの折り合いのつけ方などは、かア大学の人からは、恩師は亡くなる半年ちょっと前まつて私が恩師に聞いたことと全く同じことを私の学で本や論文を読んで、新しい授業で教える準備をして生が私に聞いてくるので、そのまま私の学生へ伝えていることを嬉しそうに話していたと聞いた。恩師は最いる。恩師は、サイエンスでなにか新しい発見がある

後まで Teacher であったのだろう。最近、彼の晩年のと、それがたとえ自分のラボからの発見でなくても子学生であった人と話をする機会があった。彼のオフィ

供のように喜んだ。メラノプシンが哺乳類の網膜に発スに行って話をしてオフィスを出るときは、いつもイ現していることが示されたとき、ノックアウトマウス

ンスパイアされポジティブな気持ちで心がいっぱい

が光に同調するか賭けようということになった。2 人になったそうである。恩師は、私がいつまでたってもとも桿体と錐体細胞があるならメラノプシン受容体

成長しないから、私には Teacher であり続けたのかがなくても光に同調するだろう、ということで賭けはも し れ な い 。 し か し 一 つ だ け 確 か な の は 、 Mike

成立しなかったが、論文が出るたびに 2 人で盛り上がMenaker は今後も私の Teacher であり続けるというった。いつしか私も独立し自分なりの研究ラインを確ことである。

✉Shin.Yamazaki@UTSouthwestern.edu
時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
5

お悔やみ

Mike Menaker と Menaker Lab での思い出
吉川 朋子✉
富山大学 国際機構 交流部門

Mike の訃報を受け取って以後、彼がいた色々な場
面が思い出されています。もうあの声を聞くことがでした最後の日本人ポスドクとして、思い出を綴らせていただきたいと思います。

きない、あの笑顔が、茶目っ気たっぷりのウインクが見られないのだと思うと、表現しがたい気持ちになり

私が Mike と最初に会話らしい会話をしたのは、大ます。メンターであり、時として父親のような存在で学院生の時でした。当時、私は脊椎動物の脳深部光受あり、友人でもあり、その存在の大きさを今更のよう容体について研究していました。ある学会の懇親会のに痛感しています。メネカーラボには、海老原先生を席で、Mike にこんな質問をしました。
「網膜にも松果初代に、数多くの日本人ポスドクが在籍しました。ま体にも光受容体と概日時計があって、メラトニンを作た、Center for Biological Timing（CBT）を介して、っている。脳深部光受容体も同じだと思う？」Mike

あるいは共同研究者として、さらに多くの日本人研究

は「その可能性は十分あると思うよ」と答え、そう思者が関りを持ちました（図 1）。Menaker Lab に在籍う理由を説明してくれました。今思えば、大学院生の

図 1 The Menaker effect: Influence on Japanese Chronobiologists (Yamazaki S., 2016).
メネカーが学会で来日した機会に、メネカーラボや CBT の OB 有志が集まる会を企画した。その際に作成されたもの
で、所属は 2016 年当時。

✉tomokoyn@ctg.u-toyama.ac.jp
時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
6

突撃質問ですが、丁寧に答えてくれたことが嬉しかったアドバイスを、折に触れて与えてくれました。

たのを覚えています。
Menaker Lab に所属してから、初めての論文を書
その数年後、トントン拍子に話が進み、バージニア

いた時のことです。原稿を渡してしばらく経ったある

大の Menaker Lab でポスドクとして雇ってもらえる日、原稿がどうだったかを聞きに行きました。答えは、ことになりました。それは、私という個人ではなく、「Your logic is clear. Your English is bad.」。はっき

それまでに関わった多くの日本人研究者の方々が築り“bad”と言われているのですが、全く嫌みがない

いた日本人への信頼、出身研究室への評価によるとこ

口調で、取りあえず半分は褒められているとポジティ

ろが大きかったと理解しています。

ブに捉えることができました。マイクの言葉や口調の中には、いつもそんな風に思わせてくれる何かがあっ

Menaker Lab のラボミーティングでは、時々、研たように思います。

究上の昔話を聞かせてくれました。松果体に概日時計が存在することを証明したスズメの松果体移植実験2018 年 5 月、フロリダでの SRBR に参加した後、に初めて成功したときのこと 1、タウ変異ハムスター

バージニア大のあるシャーロッツビルを 9 年ぶりにを発見したときのこと 2、時間生物学の分野において訪ね、Mike と Menaker Lab 時代のポスドク仲間のは、節目となってきた大きな発見につながる研究が、3 人でランチに出かけました。思い出話に花を咲かせ、どのように進められたのかを聞くのは、発見のその場

お孫さんの成長ぶりを聞き、新しく教える授業のことに居合わせたようなワクワクした気分になりました。

を話してくれ、楽しいひと時でした。その後、

そして、大体、何らかの裏話があって、おかしかった

Menaker Lab のあった Gilmer Hall の前まで車で送り、教訓が込められていたりするのでした。そんな昔ってくれました。車を停めると、わざわざ車を降りて話だけでなく、雑談が好きだった Mike は、「Hello

ハグをし、「You have to come back soon.」「Yes, I will.」

people！」と言って、ポスドクや院生がいるラボに現そう約束したのに、果たせないままとなってしまい、れるのが日課でした。話題は最近目にした論文の内容残念でなりません。

から、政治、時事問題、紅茶の入れ方、ターキーの焼「That’s wonderful, Tomoko」

き方と多岐にわたっていました。もしかしたら、サイ
エンスでないことの方が多かったかもしれません。そ今でも耳に響いてきます。そう言ってもらえるようなして「See you later.」と自分のオフィスに戻っていこ研究を続けていくことで、たくさんのことを教えてくうとするのを呼び止めて、新しく出た実験結果を見せれた Mike への恩返しが、少しでもできればと思いまたりするのでした。

す。

Mike のオフィスは、在室中はいつもドアが開いてました。動物舎や実験施設のあった CBT に行くには、

参考文献

その前を通るのですが、行ったり来たりしていると、

1.

Zimmerman

NH,

MenakerM.

Neural

何度目かには室内から大きく手招きをして呼び止め

connections of sparrow pineal: role in circadian

られ、実験の様子などを聞かれることもよくありましcontrol of activity. Science 190: 477-479, (1975).

た。研究の進め方について、細かいことをとやかく言

2.

Ralph MR, Menaker M. A mutation of the

われることはありませんでした。しかし、私の興味や

circadian system in golden hamsters. Science

強みが生かせる方向に進められるように、大局から見241: 1225-1227, (1988).

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
7

Mike Menaker （左から 2 人目）、
下村氏（中央）とその家族（右）。
Menaker 宅にて（1994 年）。

Mike Menaker（左）と山崎氏（右）。
Menaker 宅にて（2001 年）。

バージニア大の Menaker Lab では、ラボを去るときに名前と在籍年が刻印されたジェファーソンカップ＊が贈られる伝統があった。
このカップの刻印は下記の通り。

Tomoko Yoshikawa
Menaker Lab
2001-2007*バージニア大の創立者である Thomas Jefferson がデザインしたとされる。

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
8

お悔やみ

時間生物学の巨人マイケル・メナカーから学んだこと
海老原 史樹文✉名古屋大学名誉教授、関西学院大学元教授
1983 年 4 月のある日、電報が届いているので取りな先陣争いでは情報収集は重要な戦略であるが、こうに来るようにとの電話が大学からあった。急いで大学した情報から推察されるメナカーの人柄についていに 駆 け つ け る と 、「 DEAR DR EBIHARA

ささか不安を持ったのも事実である。

OF

こうした中、私は 1983 年 9 月に妻と 11 ヶ月になWRITEった娘を連れて渡米した。メナカーは当時オレゴン大SOON TO DISCUSS PLANS FOR YOUR VISIT.

学の神経科学研究所にラボを構え精力的に研究を進

MICHAEL MENAKER」との電報。日本学術会議をめていた。大学のあるオレゴン州ユージン空港に降り通して NIH の Fogarty International Fellowship に立つと大柄な男性が私達を出迎えてくれた。握手を交

推薦されていた結果の知らせであった。この電報が私わし、メナカー本人と知ったが、想像していたとは違とメナカーとを結びつける最初の接点となった。32

い愛想がよく柔和で親切な人柄を感じた。実際に、宿歳、名古屋大学で助手を務めていた時である。

舎に入居する前の一時的な滞在場所（大学前のモーテ

CONGRATULATIONSFOGARTY

ON

THE

FELLOWSHIP.

AWARD

PLEASE

メナカーの存在を初めて知ったのは、1971 年に出ル）や食料の供給など、当面の生活に支障のない十分

版 さ れ た Biochronometry (National Academy ofな環境を与えていただいた。写真は、メナカーの自宅

Science)という書物に掲載された鳥の脳内光受容器に招かれた時の様子である（写真１）。メナカーの前に関する総説を読んだ時である。説得力のある美しい妻シャーリーさんはオレゴン大学の事務方の要職を実験結果に感銘を受けた。メナカーは鳥の概日リズム

務めていたが、彼女からも大学の家族宿舎の手配など研究を進め、スズメの松果体除去が活動リズムを消失

色々な面で親切に応対していただいた。

させることを発見して松果体概日時計説を提唱した。

メナカーのラボはそれほど大所帯ではなかったが、三菱化成生命科学研究所の川村浩先生（故人）の下で学生、大学院生、ポストドク、技術職員などが在籍し、鳥類の視交差上核の研究に携わり、その後名古屋大学

自主的に研究を進めながら、ことあるごとにメナカー

で鳥の概日機構について研究していた私にとって、メとディスカッションすることを楽しんでいた。メナカ

ナカーの下で学ぶことは大きな意味があると思われーと学生の間に垣根はなく、少なくとも研究に関してた。しかし、当時は日本の生物リズム研究者も少なく、は上下関係のない自由な雰囲気に溢れていた。メナカ

メールやインターネットなどの情報収集手段も充実

ーは学生の意見にも真摯に耳を傾け、自主的に研究をしていないことから、メナカーの人柄や研究室の様子進めることを奨励した。実際、メナカーのこうした教などについて全く把握できない状況にあった。そんな育姿勢により、多くの優れた研究者が育っていること中で、唯一得られたメナカーに関する情報は必ずしもは周知の事実である。私自身も教育的配慮から、カル

良いものではなかった。1979 年に鳥の松果体が概日

フォルニア大学、テキサス大学、マウス遺伝学のメッ時計であることを示す決定的な証明（培養松果体におカジャクソン研究所などへメナカーの知人を頼ってけ る メ ラ ト ニ ン 合 成 酵 素 、 Serotonin N-

訪問する機会を与えられた。また、生物リズム研究のacetyltransferase 活性が概日リズムを示す）が３つ

現状を知るために全米神経科学会をはじめいくつかのラボ（Menaker, Binkley, Deguchi）からほぼ同時の学会、研究会への参加も進められた。特に、オレゴに Science 誌に発表された。Deguchi はこの時のいき

ン州のマウント・フッドの山荘で開かれたピッテンド

さつについて、国際学会で会ったメナカーに松果体培

リックの 65 歳誕生日を記念して開かれたティンバー

養条件を教えたところその条件を使って同様な結果

ライン・シンポジウムへの参加は、多くの著名研究者

を Science 誌に発表した、とある雑誌に書いた。熾烈と知り合いになることができ極めて有益な経験であ✉ebiharashizufumi@gmail.com
時間生物学 Vo. 27, No. 1 (2021)9

った。研究に時間を費やすだけではなく、その分野でれるが、その基礎には自ら課題を掘り起こす力に加え、人間関係を築いておくことが研究を進めていく上で注意深い観察力とその変異の意義を見抜く洞察力がいかに大切かをメナカーから学んだ。

必要である。メナカーは卓越した指導力で、こうしたメナカーラボに滞在していた当時、日本の時間生物

力を育て時間生物学の中心を担う研究者を多数育成

学は黎明期にあった。時間生物学会の前身である生物してきた。この点において、おそらく世界の時間生物リズム研究会と生物リズムに関するサッポロシンポ

学分野でメナカーの右に出るものはいないように思ジウムが 1984 年にスタートし、生物リズムに関心をう。

持つ研究者が徐々に集まり始めていた頃である。従っ研究・教育の面で多くの業績を残したメナカーであて、当時の日本の時間生物学は欧米に比べてかなりのるが、私生活においても充実した人生を送ったように遅れをとっていたように思う。事実、ボストンで開か思う。メナカーとシャーリー夫人どちらも大学で働き、れた全米神経科学会に参加した時に、生物リズムに関

男女対等に家事をこなし、人生を楽しみながら教育・する発表の多さには驚いた。またメナカーラボでは、研究に打ち込んでいるように思えた。メナカーには手学生達が日常的に生物リズム学用語（例えば、PRC、料理をご馳走になったことがあるが、なかなかの腕前

Tau、T cycle など）を使ってディスカッションし、大であった。また、メナカーの自宅ではよくバーベキュ

掛かりな施設には何台も明暗調節箱とイベントレコ

ーパーティーが開かれ、家族で招待されて楽しんだ。

ーダーが設置され、多数のマウスやハムスターの活動

その時のラボメンバーとの集合写真があったので載リズムが常時測定されていることに日本との差を感せておく（写真２）。その後、シャーリー夫人は癌でじた。こうしたリズムの測定法や解析法、暗所での実亡くなられたが、メナカーは日本人女性の渡辺和子さ験操作など概日リズム研究の基本的手法について、こんと再婚し、日本にもたびたび遊びに来られていた。

こで多くを学ぶことができた。

メナカーの下で学んだ最初の日本人として当時をメナカーの指導は、いわゆる「放牧型」で、いちい振り返ると、教育・研究面だけでなく、生き方におい

ち学生に指示を与えることはせず、研究の方向性を提ても強い影響を与えてくれた指導者だったと思う。私示しつつ適時ディスカションを通して自主的に研究の後、多くの日本人がメナカーの下で学び、彼の薫陶を進めることを促した。こうした指導方法は教員になを受けて我が国の時間生物学を支える中心的研究者

りたての私にとって非常に魅力的で、教育者としてのとなって活躍している。メナカーの残した功績は我々あるべき姿を見たように思った。今思い出すと、こん

日本人にとって特別に大きいものがあるように思う。

なことがあった。ある大学院生が、自らの発想で下等その感謝の気持ちを込めて、2016 年 11 月にアメリカな海産動物（ホヤ類などの尾索類と思われる）を使っ在住の山崎晋さんが中心となって沖縄でメナカー感てメラトニンを測定したところ、データらしきものが謝会を催した（写真３）。聞くところによると、アメ得られたので、それをメナカーに見せたことがある。

リカでも同様の会が開かれ、多くの門下生が参集した

メナカーはそれをみて、「I don’t like it」と言ったが、そうだ。沖縄でお会いした 2 年後、名古屋を訪れたメ

その試みをやめろとは決して言わなかった。その後のナカー夫妻と食事をしたのが最後になってしまった。

進展については知らないが（論文が出ていないので、

時間生物学分野にとって大きな損失であり返す返す

おそらく頓挫したと思われる）、その学生は後になっ残念ではあるが、安らかな眠りにつかれるようお祈りてハムスターの Tau 突然変異を発見して有名になっします。

た M. Ralph である。突然変異の発見は偶然に左右さ時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
10

写真１ メナカー夫妻。メナカー宅にて。
写真２ ラボメンバーの集合写真。メナカー宅にて。

写真３ メナカー感謝会（2016 年 沖縄にて）。
（手前列左から）Russell Foster、渡辺和子、Mike Menaker、海老原史樹文（2－3 列目左から） Ethan Buhr、吉村崇、海老原夫人、大島五紀、吉川朋子、山崎晋、程肇、阿部倫一

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)11

総説

視交叉上核の出力経路の探索と睡眠・覚醒調節メカニズム
小野 大輔✉
名古屋大学 環境医学研究所
哺乳類の概日リズムにおける視交叉上核の重要性が報告されてから、今日で半世紀が経とうとしている。
その後多くの研究により、視交叉上核内の神経ネットワークの理解が飛躍的に進んできた。しかし、視交叉上核がどのようにして睡眠・覚醒を調節しているのか、特に両者を繋ぐ機能的神経経路、およびその動作原理の詳細についてはほとんど明らかにされていない。私たちは、視交叉上核からの出力経路の探索を行い、睡眠・覚醒を調節する新しい神経回路の一つを同定した。本稿では、その研究を中心に、視交叉上核の出力経路と睡眠・覚醒調節メカニズムについて紹介する。
1.

この睡眠・覚醒リズムは概日時計により調節されていはじめに1972 年に、脳組織の電気破壊実験により、視床下る事は言うまでもないが、概日時計だけに支配されて部に位置する視交叉上核が飲水や行動、副腎のコルチいるわけではない。1920 年代に、エコノモにより、コステロンの概日リズムに重要な神経核であること

睡眠調節関わる脳領域が示唆されたことは、睡眠研究が報告された 1, 2。その後、視交叉上核の移植により、において重要な発見となっている 18。彼は、当時ヨー

視交叉上核破壊マウスの行動リズムが回復する実験

ロッパで蔓延したウイルス性脳炎で亡くなった人の結果や 3, 4、ナトリウムチャネルブロッカーであるテ

脳の所見から、視床下部の前部に損傷がみられた患者

トロドトキシンの in vivo 投与により、行動リズムがには不眠がみられ、後部に損傷がみられた患者には逆消失する実験結果が報告され 5、視交叉上核からの液に昏睡状態が起こることを明らかにした。その後、最性・神経性の出力の重要性が示されてきた。一方、視近の光遺伝学や神経トレーシング技術により、視床下

交叉上核からの概日リズム計測実験も行われ、多電極部前部に位置する視索前野が睡眠の調節に重要であ

ディッシュを用いた視交叉上核の単一神経細胞の神ることが報告され 19, 20、後部に位置する結節乳頭体の経発火リズム計測が報告された 6。その後、発光・蛍

ヒスタミン神経や 21, 22、視床下部外側野に位置するオ光を用いたイメージング技術の発展により、視交叉上

レキシン神経が覚醒に重要であることが報告された核のスライスを用いたリアルタイム計測が簡便に行

23-25。もちろんこれら以外に、様々な脳領域の神経細7-9。これら技術の発展によ

胞が睡眠・覚醒の調節に関与する事が近年数多く報告う事が可能になってきたり、視交叉上核内の神経ネットワークのメカニズムのされてきている。

理解が飛躍的に進んできた。概日リズム計測は培養レ

概日時計と睡眠・覚醒は密接な関係があることは、

ベルにとどまらず、in vivo マルチユニット神経活動

ボルベイの提唱した 2 プロセスモデルからも理解で

計測や 10、自由行動下マウスの視交叉上核からの時計

きる 26, 27。しかし、プロセス C が概日時計が担う一遺伝子発現やカルシウムイオンの計測が可能になり、方、プロセス S（睡眠負債）の実体は未だ明らかにさ分子・細胞・組織・個体を含むシステムレベルで概日れていない。また、概日時計の中枢である視交叉上核

リズムを理解する事が可能になりつつある 11-13。最近

内のネットワークメカニズムや、睡眠・覚醒を調節す

では、光・薬理遺伝学による細胞機能操作技術や 14, 15、る脳内の神経細胞が明らかになりつつある一方、概日

Cre-loxp システムを用いた細胞種特異的な遺伝子改

時計と睡眠覚醒を繋ぐ神経経路やその分子メカニズ

変が可能になり 16, 17、視交叉上核内のネットワークにムはほとんど明らかになっていないのが現状である。

おける細胞種毎の機能の理解が進んでいる。

これは概日リズム研究と睡眠研究が密接に関与して概日時計は睡眠・覚醒のみならず、自律神経系、内いる一方で、あたかも独立した研究分野として研究が分泌などほぼすべての生理機能の時間的統合を担う。

進んできた事が問題の一つと考える。両分野のさらな✉dai-ono@riem.nagoya-u.ac.jp
時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
12図 1 視交叉上核の順行性神経トレーシングと室傍核 CRF 神経の光操作（文献 33 を改変）。
（A）アデノ随伴ウイルス（AAV）を用い Gad67-Cre マウスの視交叉上核に蛍光タンパク質を発現させた、冠状断脳の模式図と蛍光画像。
（B）視交叉上核の軸索が観察された視交叉上核以外の脳領域。
（C）CRF 神経特異的に ChR2 を発現させ、光ファイバーを挿入した脳の模式図と蛍光画像。
（D）マウスの脳波と筋電図および、脳波のスペクトルマップ。光刺激により覚醒が誘導された。
（E）室傍核 CRF 神経の光刺激前後の睡眠・覚醒の各ステージの割合。光照射により、覚醒時間の割合が増加した。

る発展のためには、両分野を融合する研究が進むこと

スに Cre 依存的に蛍光タンパク質を発現するアデノが望ましいと考える。

随伴ウイルスベクターを、視交叉上核特異的にインジェクションした。その後、脳を固定し組織学的に蛍光2.

視交叉上核からの神経出力経路

タンパク質の発現の有無を網羅的に探索した。その結1987 年に Watts らにより、視交叉上核からの出力

果、Watts らの報告のように、視床下部室傍核 (PVN)、

経路を探索した研究が報告されている 28, 29。彼らは、視床下部背内測核 (DMH)、視床室傍核 (PVT)、視索

順行性・逆行性トレーシングを用い、解剖学的に視交

前野 (POA)に視交叉上核の軸索が確認された（図 1A,

叉上核の神経の軸索がどこに伸びているのかを検証

B）。その中でも、もっとも密な視交叉上核の軸索が確した。その結果、視床下部室傍核、傍室傍核領域、視認された、視床下部室傍核に私たちは注目した。

床下部背内測核、視床室傍核、視索前野に視交叉上核の神経細胞の軸索を確認した。彼らの研究はあくまで3.

光を用いた in vivo 神経活動操作

も解剖学的知見のみであり、それが機能的な神経経路

室傍核は様々な神経細胞が密集する神経核であり、であるかまでは検討できていなかった。これは一つに摂食や内分泌、体温など様々な生理機能を調節する重当時の技術的限界があったことによる。そこで、現代

要な脳領域の一つとして知られている。例えば、の新しい技術を導入し、視交叉上核が一体どの神経経

corticotropin releasing factor（CRF）や、arginine

路を介して睡眠・覚醒のタイミングを調節しているか

vasopressin（AVP）, oxytocin などが挙げられる。こを明らかにするため、私たちは研究を行った。

れら複数の神経細胞の中でも、私たちは CRF 神経に

視交叉上核がほぼすべて抑制性神経であることを着目した。CRF 神経はストレス応答に関わる神経細利用し、gamma aminobutyric acid（GABA）合成酵

胞であり、ストレスを受けると活性化する事が知られ素の一つである glutamic acid decarboxylase（Gad）ている。このことから、「室傍核 CRF 神経の神経活動

67 陽性細胞特的に、Cre リコンビナーゼを発現するの変化により、睡眠・覚醒が調節されている」というマウス（Gad67-Cre マウス）を用意した 30。このマウ仮説を立て実験を進めた。この仮説を検証する為、

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
13図2
In vivo fiber photometry 法による室傍核 CRF 神経活動計測（文献 33 を改変）。
（A）CRF-Cre マウスの室傍核に GCaMP6 を発現させ、光ファイバーを挿入した脳の模式図と、カルシウム、脳波 (EEG)・筋電図(EMG) 計測のマウスの模式図。
（B）マウスの脳波と筋電図、脳波のスペクトルマップ、および室傍核 CRF 神経から得られた蛍光輝度強度変化。
（C）睡眠・覚醒の各ステージの移り変わり時の、室傍核 CRF 神経の活動変化。各パネルの上部のヒートマップはそれぞれの個体の平均蛍光輝度変化を示す。覚醒時に室傍核 CRF 神経の活動が上昇した。

CRF-Cre マウス 31 とアデノ随伴ウイルスの脳内イン側野に投射する CRF 神経のみを光で活性化させた。

ジェクションを用い、室傍核 CRF 神経特異的に光活

その結果、細胞体の光照射と同様に、覚醒時間の増加

性化非選択的陽イオンチャネルである、チャネルロド

が認められた。これらの結果は、室傍核 CRF 神経か

プシン 2（ChR2）を発現させた。このマウスの室傍ら視床下部外側野の経路が覚醒時間の増加に関与す

核直上に光ファイバーを挿入し、CRF 神経の活動をる事を示唆する。

光で操作した際に、睡眠・覚醒がどのように変化する

さらに、室傍核 CRF 神経から視床下部外側野の経かを検証した。ここで睡眠・覚醒は、脳波・筋電図を路の活性化による覚醒時間の増加が、オレキシン神経

計測する事で評価した。その結果、室傍核 CRF 神経を介しているかを検証する為、オレキシン神経には赤の活性化により、マウスの覚醒時間が増加する事が明

色蛍光タンパク質（tdTomato）を発現させ、室傍核らかになった（図 1C, D）。室傍核 CRF 神経の活性化

CRF 神経には ChR2 を発現させるマウスを作成した。

による覚醒時間の増加は、暗期および明期の後半でみこのマウスの脳スライスを作成し、tdTomato 陽性神られたものの、明期の前半では有意な増加はみられな

経（オレキシン神経）から細胞外電位を計測しながら、かった。

青色光を照射し、室傍核 CRF 神経の軸索を刺激し、次に、室傍核 CRF 神経がどの脳領域に軸索を伸ばオレキシン神経の神経活動が増加するかを検証した。

しているかを検証する為、CRF-Cre マウスの室傍核

その結果、室傍核 CRF 神経の軸索の光刺激により、に、Cre 依存的に蛍光タンパク質を発現するアデノ随

およそ 20%のオレキシン神経の発火頻度が上昇した。

伴ウイルスをインジェクションした。その結果、複数これらの実験から、室傍核 CRF 神経の活性化が、視の脳領域に CRF 神経の軸索が確認された。その中で床下部外側野のオレキシン神経を活性化させ、覚醒時も私たちは、視床下部外側野に着目した。この領域に間の増加につながっている事が明らかになった。

は、覚醒の維持に重要とされているオレキシン神経が存在する事が知られている 24, 25。
そこで、「室傍核 CRF

4.

光を用いた in vivo 神経活動計測

神経の活性化が、オレキシン神経の活性化を介して行室傍核 CRF 神経の活性化により、オレキシン神経われている」という仮説を立て実験を進めた。室傍核が活性化され、その結果覚醒時間が増加する事が明ら

CRF 神経に ChR2 を発現させたマウスの視床下部外かになったが、実際に生理的条件下において、室傍核側野に光ファイバーを挿入し、室傍核から視床下部外CRF 神経の活動がいつ増加しているかはよく分かっ時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
14図 3 室傍核 CRF 神経脱落マウスの自発行動リズム（文献 33 を改変）。
（A）CRF-Cre マウスの室傍核に、Cre 依存的に DTA を発現するアデノ随伴ウイルスをインジェクションした脳の模式図。
（B）ウイルスインジェクション後、蛍光免疫染色にて CRF 神経陽性細胞をラベリングした蛍光画像。DTA により CRF 神経が脱落した。
（C）室傍核 CRF 神経脱落マウスとコントロールマウスの自発行動のアクトグラム。自発行動は赤外線センサーを用いて計測。
（D）室傍核 CRF 神経脱落マウスとコントロールマウスのフリーラン周期。
（E,F）明暗サイクル（LD: E）と恒常暗（DD: F）における自発行動のプロファイル。室傍核 CRF 神経脱落マウスは、行動の開始付近の自発行動量が減少した。

ていない。そこで、アデノ随伴ウイルスを用い、蛍光あろうか。この問いを解くために、以下に示す二つのカルシウムプローブである GCaMP6 を、室傍核 CRF実験を行った。一つ目は、アデノ随伴ウイルスを用い、神経に発現させ、光ファイバーを室傍核直上に挿入しヒトムスカリン人工受容体 (hM4Di) を室傍核 CRFた。これにより、光ファイバーから得られる蛍光輝度

神経に発現させた。人工リガンド（クロザピン N オ

変化を計測する事で、間接的に神経活動を計測する事

キサイド: CNO）の投与により、hM4Di を発現するが可能になる。その結果、室傍核 CRF 神経は覚醒時

神経細胞の活動が抑制される。その結果、室傍核 CRFに最も活動が高まることが明らかになった（図 2）。

神経に hM4Di を発現させたマウスに、CNO を投与

面白いことに、覚醒の初期に活動が一過的に上昇する

すると、覚醒時間が低下し、睡眠時間が増加した。二が、その後の覚醒の間に、その活動は徐々に低下してつ目は、アデノ随伴ウイルスを用い、ジフテリアトキ

いった。このことは、室傍核 CRF 神経は覚醒の開始

シン A 断片 (DTA) を室傍核 CRF 神経に発現させ、に重要である事を示唆する。

神経細胞を脱落させた。このマウスの自発行動リズム
を、赤外線センサーを用いて計測した結果、活動量の5.

室傍核 CRF 神経の抑制と脱落低下が認められた（図 3）。特に活動開始位相の活動

ここまで、室傍核 CRF 神経が覚醒に関与する神経量が有意に低下していた。これら二つの実験から、室であることが明らかになってきたが、逆に神経活動の傍核 CRF 神経は覚醒調節に関与する事が示唆される。

抑制や脱落を行うと、覚醒時間の低下がみられるので

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
15図 4 視交叉上核により室傍核 CRF 神経活動の調節（文献 33 を改変）。
（A）視交叉上核と室傍核を含む脳スライスに、アデノ随伴ウイルスを用い、発光カルシウムプローブ(Okiluc-CaM)を神経細胞特異的に発現させ、SSFO を視交叉上核特異的に発現させた模式図。
（B）視交叉上核と室傍核を含む脳スライスの蛍光画像（左）と発光画像（右）。
（C）青色光照射前後における視交叉上核と室傍核のカルシウム変動を示す。光照射により視交叉上核が活性化する一方、室傍核の神経活動は抑制された。
（D）蛍光カルシウムプローブ(YCnano50)を室傍核 CRF 神経に発現させたマウスの脳スライスを用いたイメージングの模式図。
（E）室傍核 CRF 神経から得られたカルシウム濃度変化を示す。パネルのバーがそれぞれの物質を投与した期間を示す。
（F）それぞれの物質を投与した際に、細胞内のカルシウム濃度が低下した細胞の割合を示す。GABA 投与により細胞内のカルシウムの有意な低下がみられた。
（G）本研究から得られた、視交叉上核による覚醒の概日リズム制御の仮説を示す模式図。視交叉上核の神経活動の頻度は昼に高く夜間に低いリズムを示す。室傍核 CRF 神経は、夜間には視交叉上核からの抑制性の入力が弱まるため、神経活動が増加し、オレキシン神経の活性化を介し覚醒の時間が増加する。一方、昼間には視交叉上核から抑制性の入力を多く受ける為、神経活動が低く抑えられ覚醒の誘導は抑えられる。

視交叉上核と室傍核 CRF 神経：光操作と光計測

私たちは沖縄産ホタル発光タンパク質を用いた、スプでは、室傍核 CRF 神経は視交叉上核によりどのよ

リット型発光カルシウムプローブ (Okiluc-CaM) をうな調節を受けているのであろうか。この問いに答え開発した。発光イメージングは計測に光照射を必要とる為、光操作と光計測を組み合わせた実験を行った。

しないため、光遺伝学ツールが自由に使用できる。そここで一つの問題が生じた。ChR2 といった光遺伝学

こで、Gad67-Cre マウスの視交叉上核と室傍核を含ツールは光照射により特定神経機能を操作できるツむ脳スライスを作成し、アデノ随伴ウイルスを用いてールである。一方、GCaMP などの蛍光タンパク質を神経細胞特的に Okiluc-CaM を発現させ、視交叉上核用いたプローブも観察に光照射を必要とする。したが特的に stabilized step function opsin (SSFO)を発現

6.

って、光操作と光計測を同時に行うためには、使用すさせた。SSFO は青色光（470nm）で開き、橙色

る光の波長を使い分ける必要があり、使用できるツー(590nm)で閉じる陽イオンチャネルである。また、青ルに制限が出てきてしまう。この問題を解決する為、色光照射後 30 分程度神経活動の増加が持続する。こ時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
16

れらのツールを用い、発光イメージングで神経活動をの研究で明らかになってきた 35。
ここ 5-10 年以内で、経時的に計測し、青色光で視交叉上核を活性化させた。

様々な生理機能を調節する神経回路が明らかにされすると、視交叉上核の活性化に伴い、室傍核の神経活る事が予想される。

動が抑制される事が明らかになった（図 4A-C）。また、

ピッテンドリとダーンは、齧歯類を用い哺乳類の概視交叉上核による室傍核神経の活動抑制は GABA を

日リズムシステムにおいて、2 振動体モデルを提唱し介している事も明らかになった。これらの結果は、視た 36。その後、視交叉上核内にこのモデルをサポート

交叉上核の活性化により、室傍核の神経活動が抑制さする振動体の存在が報告されている。今回私たちは、れる事を示す。

室傍核 CRF 神経の脱落により、マウスの活動開始付

視交叉上核には抑制性神経伝達物質である GABA

近の行動量が低下したこと、室傍核 CRF 神経の活性の他に、AVP, vasoactive intestinal peptides (VIP),化により、夜間の前半に顕著な覚醒時間の増加がみら

gastrin releasing peptides (GRP)といった神経ペプれたことから、室傍核 CRF 神経を介した覚醒調節経

チドを発現する神経細胞が存在する 32。そこで、室傍路が、evening oscillator に関連する神経出力経路で

核 CRF 神経の活動が、これらの分子によりどのようある可能性を主張する。ショウジョウバエでは 2 振動に変化するかを、光イメージングを用いて検証した。

体を担う神経細胞が明らかにされているように 37、視アデノ随伴ウイルを用い、蛍光カルシウムプローブで交叉上核内の 2 振動体を担う神経細胞と、その出力経ある YCnano50 を室傍核 CRF 神経に発現させた。そ路が明らかにされる事が期待される。

の後脳スライスを作成し、テトロドトキシンを含む人

今回の研究から一つ大きな問いが立てられる。それ

工脳脊髄液を灌流しながら蛍光イメージングを行い、は、「昼行性動物における睡眠・覚醒調節メカニズム

GABA、AVP、VIP、GRP を投与し、カルシウム濃度はどうなっているのか」、という点である。視交叉上変化を計測した。その結果、AVP、VIP、GRP を投与

核の神経発火頻度のリズムは、昼行性・夜行性動物にした場合、室傍核 CRF 神経のカルシウム濃度は大き関わらず、主観的に昼に上昇し、夜に低下する 38, 39。

な変化を示さなかったが、GABA 投与によりカルシ

一方、その出力である睡眠・覚醒リズムは昼行性・夜

ウム濃度の低下がみられた（図 4D-F）。この結果から、行性動物では 180 度逆位相を示す。つまり、視交叉上室傍核 CRF 神経の活動は視交叉上核の GABA によ

核からの概日リズムの出力情報は、その下流のどこかり抑制されていることが明らかになった。

で逆転している事になる。しかし、この昼行性・夜行性を制御する神経メカニズムは、ほとんど明らかにな

7.

まとめ
私たちはこれら一連の実験から、視交叉上核はGABA を介して室傍核 CRF 神経の活動を調節し、さっていない。動物行動の時間的ニッチを決定する神経メカニズムについては、今後明らかにしていきたい課
題の一つである。

らにオレキシン神経を介し覚醒量を調節している事を明らかにした（図 4G）33。Watts らによって解剖学

8.

謝辞

的な概日リズムの出力経路が報告されていたが、今回山中章弘教授（名古屋大学）を中心とする研究室の私たちは概日時計の中枢である視交叉上核から、睡メンバー、および本間研一教授（北海道大学）、本間

眠・覚醒を調節する機能的神経回路を世界で初めて明さと教授（北海道大学）、山仲勇二郎准教授（北海道らかにした事になる。しかしながら、視交叉上核の出大学）、吉村崇教授（名古屋大学）、

力経路はこの経路以外にも複数あると考えられる。例

Butler 博士をはじめ、多くの研究者、技術員の方々にえば、睡眠に関与する視索前野や、覚醒に関与する視感謝申し上げます。また私が研究する事を陰で支えて床室傍核などにも、視交叉上核の軸索が多くみられてくれている妻に感謝いたします。

Matthew P.

いたことから（図 1B）、これらの経路を介しても睡眠・覚醒の調節がなされている事が強く示唆される。一方、

参考文献

概日リズムは睡眠・覚醒のみならず体温リズム、性周1.

Moore, R.Y. & Eichler, V.B. Loss of a circadian

期、記憶・学習などの時間調節にも関与する事が明ら

adrenal

かになっている。実際に、視交叉上核の AVP 神経かsuprachiasmatic lesions in the rat. Brain Res

ら終板脈管器官への神経経路が飲水行動を調節して

42, 201-206 (1972).

いる事や 34、VIP 神経から室傍核を介した経路が、血中コルチコステロンを調節していることなどが近年

2.

corticosterone

rhythmfollowing

Stephan, F.K. & Zucker, I. Circadian rhythms
in drinking behavior and locomotor activity of

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
17

3.

rats are eliminated by hypothalamic lesions.

Loudon, A.S.I. & Hastings, M.H. A Gq-Ca2+

Proc Natl Acad Sci U S A 69, 1583-1586 (1972).

axis controls circuit-level encoding of circadian

Sawaki, Y., Nihonmatsu, I. & Kawamura, H.

time in the suprachiasmatic nucleus. Neuron

Transplantation

78, 714-728 (2013).

of

the

neonatalsuprachiasmatic nuclei into rats with complete

15. Jones, J.R., Simon, T., Lones, L. & Herzog, E.D.

bilateral suprachiasmatic lesions. Neurosci

SCN VIP neurons are essential for normal

Res 1, 67-72 (1984).

4.

light-mediated resetting of the circadianSilver, R., LeSauter, J., Tresco, P.A. & Lehman,
M.N. A diffusible coupling signal from thetransplanted
controllingsuprachiasmatic
circadianlocomotor

neurons act as essential pacemakers in therhythms.

suprachiasmatic
neurons

Schwartz, W.J., Gross, R.A. & Morton, M.T.

circadianclock

rhythms.

Neuron 85, 1086-1102 (2015).

of the SCN are critical for interneuronal

Proc Natl Acad Sci U S A 84, 1694-1698 (1987).

coupling regulating circadian behavior rhythm.

containWelsh, D.K., Logothetis, D.E., Meister, M. &independently

phasedcircadianfiringrhythms. Neuron 14, 697-706 (1995).

Ikeda, M. et al. Circadian dynamics of cytosolicand nuclear

Ca2+

in single suprachiasmatic

nucleus neurons. Neuron 38, 253-263 (2003).

Yamaguchi, S. et al. Synchronization ofcellular clocks in the suprachiasmatic nucleus.

Science 302, 1408-1412 (2003).

9.

coupletetrodotoxin-resistant circadian pacemaker.

nucleifrom rat suprachiasmatic nucleus express

8.

dictateto17. Mieda, M. et al. Cellular clocks in AVP neurons

suprachiasmatic

Reppert, S.M. Individual neurons dissociated

7.

and

nucleus

a

The

6.

16. Lee, I.T. et al. Neuromedin S-producing

nucleusNature 382, 810-813 (1996).
5.

system. J Neurosci 38, 7986-7995 (2018).

Neuron 85, 1103-1116 (2015).
18. Economo,

C.V.

Sleep

as

a

problemoflocalization. J Nerv Ment Dis 71, 249-259(1930).
19. Chung, S. et al. Identification of preoptic sleep
neurons using retrograde labelling and geneprofiling. Nature 545, 477-481 (2017).
20. Sherin, J.E., Shiromani, P.J., McCarley, R.W.
& Saper, C.B. Activation of ventrolateralpreoptic neurons during sleep. Science 271,
216-219 (1996).

Yamazaki, S. et al. Resetting central and

21. Sakai, K., Elmansari, M., Lin, J.S., Zhang, J.G.

peripheral circadian oscillators in transgenic&

rats. Science 288, 682-685 (2000).

hypothalamus in the regulation of wakefulness

10. Inouye, S.T. & Kawamura, H. Persistence of
circadianrhythmicity

hypothalamicin"island"a

mammalian

containingthesuprachiasmatic nucleus. Proc Natl Acad Sci U

S A 76, 5962-5966 (1979).

11. Mei, L. et al. Long-term in vivo recording ofcircadian rhythms in brains of freely moving

Vannimercier,

G.

The

and paradoxical sleep. Edited by M. Mancia
and G. Marini, Raven press Ltd. Diencephalon

and Sleep, 171-198 (1990).

22. Yu, X. et al. Wakefulness is governed by GABA
and histamine cotransmission. Neuron 87,

164-178 (2015).
23. Adamantidis, A.R., Zhang, F., Aravanis, A.M.,

mice. Proc Natl Acad Sci U S A 115, 4276-4281

Deisseroth,K.

&(2018).

substrates

ofawakening

12. Ono, D., Honma, K. & Honma, S. Circadianandultradianrhythms

of

clock

gene

expression in the suprachiasmatic nucleus of

posteriordeLecea,L.

Neuralprobedwith

optogenetic control of hypocretin neurons.

Nature 450, 420-424 (2007).
24. deLecea,

L.

et

al.

freely moving mice. Sci Rep 5, 12310 (2015).

hypothalamus-specificticking. Nature 409, 684 (2001).

S A 95, 322-327 (1998).

Thehypocretins:

peptideswith

13. Yamaguchi, S. et al. View of a mouse clock geneneuroexcitatory activity. Proc Natl Acad Sci U

14. Brancaccio, M., Maywood, E.S., Chesham, J.E.,

25. Sakurai, T. et al. Orexins and orexin receptors:

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)18

a family of hypothalamic neuropeptides and G

mammalian central clock regulates daily

protein-coupledphysiological

receptors

that

regulate

Naturerhythms.

Communications 11, 1453 (2020).

feeding behavior. Cell 92, 573-585 (1998).
26. Borbely, A.A. A two process model of sleep

36. Pittendrigh, C.S. & Daan, S. Functional-

regulation. Hum Neurobiol 1, 195-204 (1982).

analysis of circadian pacemakers in nocturnal

27. Daan, S., Beersma, D.G. & Borbely, A.A.

rodents .5. Pacemaker structure - Clock for all

Timing of human sleep: recovery process gatedseasons. J Comp Physiol 106, 333-355 (1976).

by a circadian pacemaker. Am J Physiol 246,
R161-183 (1984).
28. Watts,

A.G.

Coupled&Swanson,

L.W.

Efferent

projections of the suprachiasmatic nucleus: II.
Studies

37. Stoleru, D., Peng, Y., Agosto, J. & Rosbash, M.

using

retrograde

transport

oscillators

controlmorningandevening locomotor behaviour of Drosophila.

Nature 431, 862-868 (2004).

of38. Sato, T. & Kawamura, H. Circadian rhythms

fluorescent dyes and simultaneous peptide

in multiple unit activity inside and outside theimmunohistochemistry in the rat. J Compsuprachiasmatic

29. Watts, A.G., Swanson, L.W. & Sanchez-Watts,

1, 45-52 (1984).

Neurol 258, 230-252 (1987).

G. Efferent projections of the suprachiasmatic
nucleus:I.

transport

Studiesofusing

anterograde

Phaseolus

vulgaris

nucleusinthediurnalchipmunk (Eutamias sibiricus). Neurosci Res
39. Yamazaki, S., Kerbeshian, M.C., Hocker, C.G.,
Block,

G.D.

&

Menaker,M.

Rhythmic

properties of the hamster suprachiasmatic

leucoagglutinin in the rat. J Comp Neurol 258,

nucleus in vivo. J Neurosci 18, 10709-10723

204-229 (1987).

(1998).

30. Wu, S. et al. Tangential migration andproliferation of intermediate progenitors of
GABAergic

neurons

in

the

mouse

～ ～

～ ～

～

～

～ ～

～ ～

～

～

telencephalon. Development 138, 2499-2509(2011).

以下は、査読者と執筆者とのやりとりです。

31. Itoi, K. et al. Visualization of corticotropinreleasing

factorproteins

inneurons

the

by

mouse

（重吉）

fluorescent
brain

and

～ ～

～ ～

～

～

～ ～

～ ～

～

～

characterization of labeled neurons in theparaventricular nucleus of the hypothalamus.

査読者

Endocrinology 155, 4054-4060 (2014).

Q1. 覚醒時間が増加する事が明らかになった>>覚醒

32. Abrahamson,

E.E.

&

Moore,

R.Y.

Suprachiasmatic nucleus in the mouse: retinal
innervation,

intrinsic

organization

時間の測定はどのようにして行われたかについて解説をいただきたい。

andefferent projections. Brain Res 916, 172-191

A1. 脳波・筋電図の計測を行い、覚醒、ノンレム睡眠、(2001).

レム睡眠を評価しました。

33. Ono, D. et al. The mammalian circadianpacemaker regulates wakefulness via CRF
neurons in the paraventricular nucleus of theQ2. 室傍核 CRF 神経の軸索を刺激し、オレキシン神

hypothalamus. Sci Adv 6 (2020).

経の神経活動が増加するかを検証した。その結果、お34. Gizowski, C., Zaelzer, C. & Bourque, C.W.

よそ 20%のオレキシン神経が、室傍核 CRF 神経の軸Clock-driven vasopressin neurotransmission

索の光刺激により活性化する事が明らかになった。こmediates anticipatory thirst prior to sleep.

れらの実験から、室傍核 CRF 神経の活性化が、視床Nature 537, 685-+ (2016).

下部外側野にオレキシン神経を活性化させ、覚醒時間

35. Paul, S. et al. Output from VIP cells of theの増加につながっている事が明らかになった。

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
19

>>少しわかりにくい部分です。視交叉上核からの入>>これは、CRF は視交叉上核の夕時計からの入力を力によって、CRF 含有神経細胞が興奮し、それがオ受けとっているとの解釈でよろしいでしょうか。またレキシン含有神経細胞を興奮させ、それが、活動のオ

活動期の offset については CRF 含有ニューロン以外

ンセットを明瞭化するという考え方でよろしいでしの別の領域からの入力が働いているとの考え方でし

ょうか。

ょうか。

A2. この実験では、室傍核 CRF 神経とオレキシン神

A3. 室傍核 CRF 神経の活動は、覚醒中継続的に高い経の関係のみを見ています。光遺伝学を利用し、オレ状態が続いているわけではなく、主に覚醒の開始付近

キシン神経の存在する視床下部外側野に軸索を伸ばが高い結果が得られました。つまり、覚醒の開始時にしている室傍核 CRF 神経を活性化させました。これ活性化し、その後はオレキシンを含め下流の神経細胞により、オレキシン神経の神経発火の上昇を電気生理を活性化させることで覚醒を調節していると考えて学的に確認しました。本文を一部分かりやすい表現にいます。またこの経路は視交叉上核内の Evening

修正いたしました

oscillator からの入力を受けているのではないかと考えています。今後の研究により各振動体に関連する視項目 5 で記載している神経脱落実験の結果より、活動交叉上核の細胞種およびその神経経路が明らかになのオンセットの自発行動量の低下がみられたことか

ると思います。

ら、室傍核 CRF 神経を介した覚醒度の上昇が、活動のオンセットを明瞭化する事が示唆されます。また本研究で得られた神経回路の全体像を、図 4G に記載しQ4. 青色光で視交叉上核を活性化させた。

ています。
>>活性化という表現が多く使われています。活性化の定義を知りたく思います。“神経興奮”という状態
Q3. 面白いことに、覚醒の初期に活動が一過的に上昇とは異なりますでしょうか。解説いただくとありがたするが、その後の覚醒の間に、その活動は徐々に低下いです。

していった。このことは、室傍核 CRF 神経は覚醒の開始に重要である事を示唆する。

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
20

A4. 神経発火の上昇を活性化としております。

総説

休眠の科学
砂川 玄志郎 1✉, 櫻井 武 2
1 理化学研究所, 2 筑波大学
哺乳類は体温をほぼ一定に保つ体温恒常性を有することで時空間的に幅広い生息域を確保している。体温を一定に保つことは環境によらずオプティマルな生理機能を発揮することにつながるが、多くのエネルギーを必要とする。そこで恒常性を変容させることでエネルギー消費を節約する現象が休眠である。休眠は数カ月に渡る休眠である冬眠（hibernation）と、1 日の中で数時間の休眠を呈する日内休眠（daily torpor）にわけられる。休眠時は大幅な体温の低下がみられるが、全身麻酔時に見られる受動的な低体温と異なり、制御された低体温であり、外気温に応じた適切な調節は生きている。視床下部視索前野（preoptic area: POA）
は体温調整に関わることが知られている。2020 年に休眠制御にかかわる神経群が POA において見いだされた。特に POA の一部に存在する Qrfp ペプチドを含有する神経を興奮させると、冬眠をしないマウスが数日間に渡る低代謝・低体温を呈することが発見され QIH（Q neuron-induced hypometabolism）と名付けられた。QIH によって人為的に休眠を誘導できるリソースがマウスにて整備され、休眠研究が仮説検証サ
イクルをまわすことのできる分野になったといえる。
1.

はじめに

乳類には体温恒常性を一時的に大きくシフトさせる

限りあるエネルギーを生存のためにどのような機種が存在する。この現象を休眠 (torpor) とよび、高能に振り分けるかは生物の根源的な課題である。ダイ

い体温の維持を一時的に放棄することで個体としてナミックに変化する外環境に対して、自らの物理的位の酸素消費量を大きく低下させることが特徴である 1。

置を能動的に変化させる、すなわち「動く」ことで環休眠中の哺乳類は正常時には細胞が障害を受けうる

境適応を果たしていることが動物の特徴と言える。動ほどの低い代謝を呈しながらも、細胞や組織が障害を物は「動く」以外にも様々な環境適応能力が見られ、受けない。また、多くの休眠は低体温が伴うがやはり哺乳類の体温維持機構もその一つである。哺乳類は大組織障害や機能障害を伴うことなく自発的に回復す

きなエネルギーを費やして体温を維持することで、外る。休眠の低代謝耐性・低体温耐性のメカニズムは不環境変化に対して体内温度を一定に保ち、オプティマ

明な点が多い。

イズされた生理機能を発揮することにより時・空間的

休眠は実際に代謝が低下している期間によって大に幅広い生息域を確保している。一方でエネルギー消きく 2 つに大別される。すなわち数カ月に渡って休眠費の観点からは非常に高価である体温恒常性を一時を呈する冬眠 (hibernation) と、1 日の中で数時間の的に変容させることでエネルギー消費を節約する現休眠を呈する日内休眠 (daily torpor) である。冬眠は象が休眠である。本稿では休眠の生理的・神経科学的

主に冬季に見られる休眠で、ジリスなどの小動物の冬特徴について概説し、概日時計との関わりについて述

眠では低代謝・低体温を特徴とする休眠状態と正常代べる。

謝・正常体温の中途覚醒（IBA; interbout arousal）
が交互にみられる（図 1 上）。中途覚醒は体温が最も2.

休眠現象の生理的側面

低い状態から正常時まで復温するため多くのエネル

哺乳類や鳥類は体内で発熱する機構を利用し体内ギーを消費する。食物が減ることによるエネルギーのの温度を一定に保つことができる。すなわち季節や時

節約が冬眠の目的だとすると、休眠が IBA によって間帯による環境温度の変化に対して、エネルギーを消中断されるのは、一見合理的ではないが、休眠中は機費することで体内環境を一定に保ち、時空間的な生息能しない転写・翻訳・免疫機能の活性化や睡眠の確保

範囲をひろげてきたと考えられる。ところが一部の哺などが目的だと考えられている 2。特に、IBA によっ✉genshiro.sunagawa@riken.jp
時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
21

いる 4。また、体温ではなく体温と外気温の変化に対して酸素消費量が比例することが知られており 5、熱
力学的な温度の低下による化学反応の変化だけでは説明が難しい。また、経時的にも休眠によって体温が低下する前に、酸素消費量が低下することが知られて
おり、少なくとも休眠中の低代謝（酸素消費量の低下）
は体温低下とは独立した成分が含まれることがわか．．．．．．．．．．．．．．
る。休眠中の動物は、体温が低下したから代謝が低下．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．
したのではなく、代謝が低下したから体温が低下して．．
いるのである。このような制御された低代謝を能動的低代謝とよび、全身麻酔時による強制的低体温や、体温恒常性が破綻した際に観察される病的な低体温症とは区別されている。
図１ 休眠における体温の変化（上）シリアンハムスターの冬眠前後の体温変化（北海道大学 山口良文博士 提供）。冬眠は代謝と体温が低下した「休眠」と代謝・体温がともに平常時と同程度まで回復する「中途覚醒」を数カ月に渡って繰り返す。
（下）マウスの絶食性休眠の前後の体温変化。24〜48 時間に絶食を行っている。日内休眠は１日の中で数時間の「休眠」がみられることが特徴である。

3.

休眠の中枢制御
体温は通常、外気温より高いところに維持されており、その維持には多くのエネルギーを消費する。実際に、哺乳類における体温と代謝率には強い正の相関がある 6。休眠の目的は消費エネルギーの節約であり、て一時的に全身の代謝が正常時に近くなり、多くの臓

体温を一時的に低下させることは合理的である。とく

器で血流が正常化するため血液再灌流障害が生じるに小型の哺乳類では、体重に対する体表面積が大きい

可能性があるが、冬眠動物における IBA では特に組ため熱が逃げやすく、体温を維持するための熱産生に織障害を受けないことが知られている。一方で、日内多大なエネルギーを消費している。クマなどの大型動

休眠は数時間の休眠が単相性あるいは多相性に見ら物と比較して、小型の冬眠動物が冬眠時に極端な低体れる現象であり、マウスのように絶食時に出現するも温状態になるのはこのことと関係していると考えらのや（図 1 下）、有袋類のダーナットや一部のコウモれる。哺乳類の体温調節にかかわる脳領域として、視リにみられるように概日性に 1 日に 1 回休眠を呈す

床下部や脳幹などが知られている。特に視床下部視索る動物も存在する 3。

前野 (preoptic area: POA) は体温調節に大きく関わ

冬眠と日内休眠に共通した特徴は低代謝と低体温る 7,8 （図 2A）。休眠中の体温制御機構は表現型としである。化学反応は反応温度が低下すると反応速度もて通常モードとは大幅に異なっており、体温調節機構

低下することは熱力学的な事実であり、哺乳類においから休眠状態を紐解くことは合理的であると思う。そても体温が低下すれば個体内で生じる化学反応の速こで、体温調節機構の拡張モードともいえる休眠機構

度が低下することはわかりやすい。ところが、実際はについて、中枢性の制御を中心に述べる。

低体温化だけでは代謝の低下は説明できないが、冬眠

POA に局在し PACAP (Adcyap1) および BDNF

中の動物は外気温よりも数度高い程度の体温にまで(Bdnf)を共発現する神経細胞群は、暑熱環境下で興奮低下し、個体の代謝の指標である酸素消費量は正常安し低体温誘導能をもつ 9。これらは、暑熱感知ニュー

静時の数％にまで低下し、体温の低下の程度から予想

ロン (Warm-sensitive neurons) とされており、実際されるよりも酸素消費量の低下が大きいことが知らにこれらを光遺伝学により興奮性操作すると、褐色脂れている。そもそも、哺乳類は目標設定温度に対して

肪熱産生の抑制、熱放散の促進、33℃前後への体温の体内で発熱し体温を調整する体温恒常性を有しおり、低下が生じる 9。これは暑熱環境における適応反応に体温は一定でも環境温度によって酸素消費量が大き似ており、POA の Adcyap1/Bdnf ニューロンは脳温く異なる。休眠中ではなくても、外気温を変化させる

上昇を検知し、体温を通常域に戻すためのネガティブと、主に熱産生に必要なエネルギーの違いから、酸素

フィードバック機構に関わるニューロン群であると消費量は大きく変化する。それでは、休眠中はどうだ

考えられている。温度検知の分子機構としては、POA

ろうか。冬眠動物においても小型になればなるほど体

ニューロンに発現する TRPM2 が関与している可能

温と酸素消費量の Q10 が大きくなることが知られて

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
22性が提示されている 10。DREADD を用いて TRPM2

陽性ニューロンを人為的に興奮させると、マウスの体ンの抑制は、内因性パイロジェン (PGE2) による感

温が数時間に 10℃程度低下する。TRPM2 は POA の染性発熱を誘導するとも考えられるが 7、本質的に暑広範なニューロンに発現しており、上記の PACAP ニ

熱環境下の体温制御に関わるシステムにそれらの因ューロンともオーバーラップする。また、POA にお子が影響するものととらえられる。

いて、レプチン受容体 (LepRb) 11、プロスタグランジ

従来、暑熱環境下の体温低下は、POA の GABA 作

ン受容体 EP3R (Ptger3 ) 12、Opn5 を発現するニュー

動性ニューロンが、視床下部背内側 DMH および延髄

ロン群も興奮性操作により体温低下を誘導する 13。こ淡蒼縫線核 RPa を抑制することにより誘導されるとれらは、POA のうち前腹側に多くみとめられ、多く考えられてきた 7。しかし、前述のニューロン群の多はオーバーラップしていると考えられる。LepRb は、

くは Vglut2 陽性ニューロンであり、近年では興奮性

エネルギー恒常性と体温制御をリンクする分子であ

神経伝達の重要性がクローズアップされている 8。上る可能があり、EP3R を介する POA-EP3R ニューロ

記の PACAP/BDNF、
TRPM2、
LepRb、
EP3R、Opn5、

図 2 Q 神経誘導性低代謝（A) 哺乳類の脳における体温調整機構の模式図。視床下部視索前野 (preoptic area: POA)に存在する、暑熱反応性神経から DMH
や RPa を介して、体温を下げる暑熱反応が制御されていると考えられている。
（B)マウスの視床下部前腹側脳室周囲核に存在す
る Qrfp 発現神経を特異的に興奮させると低代謝・低体温を誘導できる。
（C）上段はサーモグラフィーでマウスの体表面温度をモニターしている。図中の数値は最も温度が高い部位の温度を表しており、褐色脂肪組織の直上の皮膚は剃毛しているため、褐
色脂肪細胞の温度を反映している。Q 神経を化学遺伝学的手法を用いて興奮させると、約 30 分の間は酸素消費量の低下とともに尾の放熱（白矢印）がみられ、続けて体温が低下する。中段と下段はそれぞれ QIH における体温と酸素消費量を記録したものである。水色は AVPe/MPA に存在する Qrfp 陽性神経、すなわち Q 神経に人工的な化学受容体を発現させた群である。灰色のコントロール群は AAV 投与は行っているが化学受容体が発現していない個体、黄色は LHA に存在する Qrfp 陽性神経に化学受容体を発現させた群である。文献 23 を改変。

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
23

Vglut2 陽性ニューロンはすべてオーバーラップして

近年、われわれは、マウスの視床下部の一部の小領いる可能性が高く、マウス脳 POA の 1 細胞遺伝子発域（前腹側脳室周囲核）に存在し、Qrfp 遺伝子を発現解析によってもこれらを共発現する興奮性

現するニューロン群を特異的に興奮させると持続的(Vglut2 陽性) ニューロン群が確認できる。これらがな低体温・低代謝を惹起することを見出した 23（図 2B

暑熱環境下の体温制御に関与する Warm-sensitive ニと C）。QRFP は GPR103 の内因性リガンドとして逆ューロンであると思われる 14。

薬理学的に単離された神経ペプチドである 24。マウス

マウスは冬眠しないが、一定の絶食期間を経ると飢に QRFP を投与すると摂食量が亢進するとともに、餓誘導性の日内休眠をする 15。日内休眠と冬眠のメカ

活動性、交感神経活性が亢進することや、QRFP 欠損

ニズムの共通性についても全く未解明であるが、日内

マウスにおいてはうつ様行動亢進、暗期前半における休眠の機構解明はこれらの謎を解くヒントになる可

覚醒量の低下がみられ、QRFP はモチベーションや覚能性もある。近年、神経活動依存的な神経細胞ラベル

醒、活動性に関与する分子であることが示唆されてい技術（FOS-TRAP 法）16 と単核 RNAseq により、POA

たため、QRFP 発現ニューロンの機能を探るため、に局在する PACAP 陽性の興奮性ニューロンがマウ

Qrfp 発現ニューロンに Cre を発現するマウスを作成

スの日内休眠に関与するという報告がされた 17 。

し、QRFP ニューロンを興奮性操作したところ、予想

PACAP ニューロンを抑制すると、絶食による日内休に反し前述のような低体温・低活動の状態になった。

眠の正常な発現が阻害された。ファイバーフォトメト

しかし、QRFP ニューロンを興奮させたことによってリ―により PACAP ニューロンは日内休眠中に強く活引き起こされる低体温は QRFP 欠損マウスにおいて動することも示された。この休眠誘導ニューロンは、も同様にみられ、QRFP の作用ではないことも明らか

2016 年に報告された環境下で興奮し体温低下に働くになった。

Warm-sensitive neurons そのものであり 9、こうしたQRFP 発現ニューロンは、視床下部内の脳室周囲核

生理的な温度制御に関わるニューロンが、日内休眠誘(Pe, periventricular nucleus) 、 視 索 前 野 (POA,

導にも働くことを示したことになる。さらに、エスト

preoptic area) 、灰白隆起（TC, tuber cinereum）、

ロゲン受容体 ERα を発現する POA-ERα ニューロン

視床下部外側野（LHA, lateral hypothalamic area）

も、正常な体温調節および日内休眠誘導に関与するこに散在している。

とが報告されている 18。

低体温の程度は Qrfp 欠損マウスの方が強く、Qrfp

このように、恒温動物の体温調節を制御するニューペプチド自体は、低体温誘導に対し、拮抗的に働いてロン群が休眠・冬眠にも関与していることが示唆されいるとも思われた。POA のうち、内側部、前腹側脳つつあるが、冬眠動物をあつかう技術的な困難を背景

室 周 囲 核 （ AvPe, anterovental periventricularに、冬眠を誘導する神経機構に関してはいまだ謎が多nucleus）および内側視索前野（MPA, medial preoptic

い。どのような因子が体温制御ニューロンに働き、冬area）に存在する Qrfp 発現ニューロンが低体温・無眠モードにシフトさせるのだろうか？ホッキョクジ

動状態の誘導に関わっていた。これらのニューロン群

リスやシリアンハムスターを用いた研究によると、アを Q ニューロン（Quiescence-inducing neurons : 休

デノシン 1A 受容体 (A1AR) の選択的作動薬 (CHA;

眠誘導神経）、Q ニューロンを人工的に興奮させるこ

N6-Cyclopentyladenosine) の脳室内投与は顕著な体とにより生じる低代謝を QIH（Q neuron-induced

温低下を誘導し、逆に拮抗薬は冬眠を阻害すると報告

hypometabolism）と名付けた。同時に深部体温と呼されている 19,20。CHA は冬眠しないマウスやラット

吸ガス分析をおこなったところ、QIH には深部体温においても効果を発揮し、脳室内および腹腔内投与どの大幅な低下と酸素消費量の低下がみられることもちらでも顕著な低体温を誘導する 21。これらのことか

あきらかになった。重要なことに、QIH マウスの体温

ら、アデノシンの関与が示唆される。しかし、マウスは著しく低下してはいるものの、通常（37℃）よりもやラットにおける CHA 誘導性低体温状態は、低体温低い水準で、環境の変化に適応すべく適切に制御されの程度や長さがある程度を超えると動物が自力で復ていた（図 3）。
「体温セットポイント低下」および「寒温できない。加えて、マウスによる検討では POA の冷刺激に適応した体温制御」というこれら二つの特徴

A1AR ニューロンの DREADD による選択的興奮おの共存は、冬眠中の冬眠動物においてのみ報告されてよび抑制のどちらも体温には影響が生じないことかいることから、QIH は冬眠に似た低代謝・低体温状態

ら、CHA の低体温誘導作用は POA を介さず、体温調であることが示唆された。QIH を誘導したすべての節機構の下流で働いている可能性が高い 22。

マウスは自発的に復温し、その後は健康であった。ま時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
24

図 3 休眠における姿勢の変化
同一個体において FIT と QIH を連続的に誘導した際の姿勢を観察した。正常時のマウスは外気温とは無関係に体温を 37℃に保つ (A)。絶食を行うと FIT を呈し(B)、給餌を再開すると正常状態に回復する（C）。FIT 中のマウスは体温セットポイントが 37℃に維持されたまま体温が 20℃台に低下するため、熱を逃しにくい姿勢をとる。QIH は FIT とは異なり体温セットポイントが低下するため、外気温が 28℃のときは熱を逃がすために体を伸展させる (D)。続けて外気温を 12℃まで低下させると、FIT と同様の熱を逃しにく姿勢を取る (E)。さらに、外気温を 28℃に戻すと、再び伸展することから (F)、QIH は強制低体温と異なり、制御された低代謝であることがわかる。TA: 外気温。文献 23 を改変。

た、QIH を同一個体で繰り返し行うことも可能であ期待される。

ることからも、QIH は可逆性かつ安全な低代謝状態、すなわち冬眠に似た低代謝状態であることが示された。また、Q ニューロンは主に DMH に作用して QIHを誘導すると考えられた。

4.

休眠と概日時計
休眠中の動物は遺伝子の転写や翻訳が著しく抑制されていることが知られており 25、動物が有する概日

さらに、Q ニューロンには vGlut2 を発現する興奮

時計が休眠中も維持されるかどうか、特に概日時計の性(グルタミン酸作動性)の Qe ニューロン、vGAT を特徴である温度補償性が休眠中の低体温でも機能す

発現する抑制性 (GABA 作動性) の Qi ニューロン、るのか、長年議論されてきた 26,27。時計遺伝子には温vGlut2 と vGAT の両方を発現する Qh ニューロンが度補償性があることが知られているものの、視交叉上存在する。
このうち約 80％は Qe ニューロンである。

核のスライス培養など、in vitro の環境では 27℃以下

また、コンディショナル KO マウスを用いた実験によで時計遺伝子の振動は止まると言われている一方、冬り、QIH 誘導・維持において Q ニューロン由来のグ

眠中の動物の中は体温が 10℃以下まで低下するもの

ルタミン酸放出が不可欠であること、GABA 作動性

存在し、さらに休眠する場所が土の中や木の洞穴などの神経伝達も一部関与していることが示された。

外界の光環境や温度環境、食事環境から隔絶された状

Qrfp は、前述のどの遺伝子よりも限局した少数の態にあることから、概日時計を維持・同調することはニューロン群によって発現しており、その興奮性操作

正常時と比較して困難だと予想されるが、一方で休眠による作用は前述のいかなるマーカーを発現するニ中も体温がある程度低くなると発熱を始めるなど、麻ューロン群より強い。そのため、他のマーカー遺伝子

酔とは異なり中枢神経系が完全に抑制された状態でよりもより特異的に休眠誘導に本質的な細胞集団をもないため、個体の中枢時計・末梢時計が機能していラベルしている可能性が高い。また、QRFP は哺乳類

るかどうかは科学的に興味深い問題と言える。

に広く保存されており、Q ニューロンは哺乳類に広く

まず、中枢時計の強い影響をうける表現型として体保存された、緊急時に作動する低代謝誘導神経である

温の概日性や血中メラトニン量があげられるが、休眠可能性がある。今後、Q ニューロンの制御システムが中に体温の概日周期が残存するあるいは周期が延長明らかになることにより休眠の誘導機構への解明がするという報告と 28,29、体温やメラトニンの概日周期

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
25

が消失するといういずれの報告も存在する 30,31。また、underpinning the phenotype of hibernation in

視交叉上核を物理的に破壊した動物では冬眠は行わ

mammals. J. Exp. Biol. 222, jeb160606 (2019).

れるが、休眠導入や正常に回復する主観的時間が変化

3.

Geiser,F.

Metabolic

Rate

and

Body

することから、休眠制御に中枢時計の影響があること

Temperature Reduction During Hibernationは示唆される 32。また、Vgat-Cre+, Bmal1fl/fl マウス

and Daily Torpor. Annu. Rev. Physiol. 66, 239–

においても絶食による日内休眠は誘導できるため、中274 (2004).

枢時計は少なくとも日内休眠の誘導には必須ではな

4.

Geiser, F. Reduction of metabolism during

いことが示唆される 33。しかしながら、休眠中のホッhibernation and daily torpor in mammals andキョクジリスは PER1, PER2, BMAL1, c-FOS のタ

birds: temperature effect or physiological

ンパク質発現は概日性を示さないと報告されている

inhibition? J. Comp. Physiol. B 158, 25–37

34。これは、休眠中の視交叉上核では概日時計が検出(1988).

できない程度に停止している、または非同期化、ある5.

Heldmaier, G. & Ruf, T. Body temperature and

いは時計の抑制と非同期化が同時に生じている可能metabolic rate during natural hypothermia in性を示されている。今後、休眠動物の視交叉上核のシ

endotherms. J. Comp. Physiol. B 162, 696–706

ングルセル in vivo イメージングなどで明らかにされ(1992).

るであろう。また、QIH の発見は、マウスにおいて冬6.

Camb. Philos. Soc. 90, 891–926 (2015).

低体温状態での時計機能の解析が期待される。
7.
5.

Ruf, T. & Geiser, F. Daily torpor andhibernation in birds and mammals. Biol. Rev.

眠様状態における時計機能の解析を可能にした。今後

Morrison, S. F. & Nakamura, K. Central
Mechanisms for Thermoregulation. Annu. Rev.

今後の展開

Physiol. 81, 285-308 (2019).

これまでに多くのオミクス解析（トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボローム）が休眠動物で行

8.

switch on the body’s thermoregulatory system.

われ、休眠を含む低代謝状態と相関のある分子は発見

Nature 583, 34–35 (2020).

されているが、分子から休眠表現型への因果関係を示すことが難しかった 2。これは冬眠や日内休眠といっ

Saper, C. B. & Machado, N. L. S. Flipping the9.

Tan, C. L. et al. Warm-Sensitive Neurons that

た休眠現象は、その表現型のわかりやすさとは対象的

Control Body Temperature. Cell 167, 47-59に安定的な休眠誘導が難しく、実験的に仮説を検証す(2016).

るという近代的な実験科学的アプローチが困難であ10. Song, K. et al. The TRPM2 channel is aったからに他ならない。しかし、2020 年にマウスの

hypothalamic heat sensor that limits fever and

日内休眠の神経回路の同定 17 やマウスの冬眠様状態

can drive hypothermia. Science 353, 1393–の誘導が可能 23 になったことで、人為的に休眠を誘導

1398 (2016).

できるリソースが整備され、ようやく休眠研究が仮説

11. Yu, S. et al. Glutamatergic preoptic area

検証サイクルをまわすことのできる分野になったと

neurons that express Leptin receptors drive

いえる。今後は、休眠誘導だけではなく、休眠現象がtemperature-dependent呈する低代謝耐性や低温耐性のメカニズムを明らか

homeostasis. J. Neurosci. 36, 5034–5046にする研究が発展し、人工冬眠がフィクションではな(2016).

body

weight

12. Machado, N. L. S., Bandaru, S. S., Abbott, S. B.

くなる日も遠くないと考えている。

G.

&

Saper,

Glutamatergic

C.

B.

EP3R-Expressing

Preoptic

Neurons

Mediate

参考文献

Inflammatory Fever. J. Neurosci. 40, 2573–

1.

2588 (2020).

Mohr, S. M., Bagriantsev, S. N. & Gracheva, E.
O. Cellular, Molecular, and Physiological
Adaptations of Hibernation: The Solution tothermogenesis

Environmental Challenges. Annu. Rev. Cell

neurons. Nature 585, 420–425 (2020).

Dev. Biol. 36, 315-338 (2020).

2.

13. Zhang, K. X. et al. Violet-light suppression ofAndrews,

M.

T.

Molecular

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
26

interactions

by

opsin

5

hypothalamic

14. Moffitt, J. R. et al. Molecular, spatial, andfunctional

single-cell

profilingofthehypothalamic preoptic region. Science 362,

Mammalianeaau5324 (2018).

molecular responses to depressed metabolism

15. Sunagawa,

G.

A.

&

Takahashi,

M.

Hypometabolism during Daily Torpor in Micehibernation:

cellularandand low temperature. Physiol. Rev. 83, 1153–
1181 (2003).

is Dominated by Reduction in the Sensitivity

26. Heller, H. C. & Ruby, N. F. Sleep and circadianof the Thermoregulatory System. Sci. Rep. 6,

rhythms in mammalian torpor. Annu. Rev.

37011 (2016).

Physiol. 66, 275–289 (2004).

16. Allen, W. E. et al. Thirst-associated preoptic

27. Körtner, G. & Geiser, F. The temporal

neurons encode an aversive motivational drive.

organization of daily torpor and hibernation:

Science 357, 1149–1155 (2017).

circadian and circannual rhythms. Chronobiol.

17. Hrvatin, S. et al. Neurons that regulate mouse
torpor. Nature 583, 115-121 (2020)

Int. 17, 103–128 (2000).

28. Menaker, M. Endogenous Rhythms of Body

18. Zhang, Z. et al. Estrogen-sensitive medialpreoptic area neurons coordinate torpor inmice. Nat. Commun. 11, 6378 (2020).

Temperature in Hibernating Bats. Nature 184,
1251–1252 (1959).
29. Grahn, D. A., Miller, J. D., Houng, V. S. &19. Jinka, T. R., Tøien, Ø., Drew, K. L. & Tøien, O.

Heller,H.

C.

PersistenceofcircadianSeason Primes the Brain in an Arctic

rhythmicity in hibernating ground squirrels.

Hibernator to Facilitate Entrance into Torpor

Am. J. Physiol. 266, R1251- R1258 (1994).

Mediated by Adenosine A 1 Receptors. J.

Neurosci. 31, 10752–10758 (2011).

30. Williams, C. T., Barnes, B. M. & Buck, C. L.
Daily body temperature rhythms persist under

20. Tamura, Y., Shintani, M., Nakamura, A.,

the midnight sun but are absent during

Monden, M. & Shiomi, H. Phase-specifichibernation

central regulatory systems of hibernation insquirrels. Biol. Lett. 8, 31–34 (2012).

Syrian hamsters. Brain Res. 1045, 88–96(2005).
Centralactivation

of

the

receptor(A1AR)

induces

arcticgroundTamarkin,concentrations

L.
inPlasmamelatoninhibernating

marmots:

adenosineabsence of a plasma melatonin rhythm.

hypothermic,

American Journal of Physiology-Regulatory,

A1afree-living

31. Florant, G. L., Rivera, M. L., Lawrence, A. K.
&

21. Tupone, D., Madden, C. J. & Morrison, S. F.

intorpor-like state in the rat. Journal of

Neuroscience 33, 14512–14525 (2013).

Integrative and Comparative Physiology 247,

R1062–R1066 (1984).

22. Province, H. S. et al. Activation of neuronal

32. Ruby, N. F., Dark, J., Burns, D. E., Heller, H.

adenosine A1 receptors causes hypothermia

C. & Zucker, I. The suprachiasmatic nucleus isthrough central and peripheral mechanisms.

essential for circadian body temperature

PLoS One 15, e0243986 (2020).

rhythms in hibernating ground squirrels. J.

23. Takahashi, T. M. et al. A discrete neuronal
circuit induces a hibernation-like state inrodents. Nature 583, 109–114 (2020).

Neurosci. 22, 357–364 (2002).

33. Van Der Vinne, V., Bingaman, M. J., Weaver, D.
R. & Swoap, S. J. Clocks and meals keep mice

24. Takayasu, S. et al. A neuropeptide ligand of thefrom being cool. J. Exp. Biol. jeb.179812 (2018).

G protein-coupled receptor GPR103 regulates

34. Ikeno, T., Williams, C. T., Buck, C. L., Barnes,

feeding,blood

B. M. & Yan, L. Clock gene expression in thepressure in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.

behavioral

arousal,andsuprachiasmatic nucleus of hibernating arctic

103, 7438–7443 (2006).
25. Carey, H. V., Andrews, M. T. & Martin, S. L.

ground squirrels. J. Biol. Rhythms 32, 246–256(2017).

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
27

ミニレビュー

COVID-19 感染拡大が睡眠・覚醒行動および不眠関連症候に及ぼす影響に関する国際調査状況
栗山 健一✉
国立精神・神経医療研究センター 精神保健研究所 睡眠・覚醒障害研究部（Sleep as Android）を利用した報告がある。2011 年

1. はじめに
COVID-19（coronavirus disease 2019）パンデミ

から 2019 年の 1,628 名のデータを基準として、2019

ックおよび、これに伴う社会生活様式の変化は、世界

年 12 月 30 日から 2020 年 3 月 8 日までの 563 名の中の人々の睡眠を悪化させた 1。COVID-19 は SARS-

中国人ユーザーの睡眠パターンの変化を推定したとCoV-2 （ severe

syndrome

ころ、武漢検疫停止法が発効した 2020 年 1 月 23 日

coronavirus 2）を原因ウィルスとし生じる重症の呼以降に、平日の睡眠時間が平均約 20 分増加し、睡眠吸・循環器症候を主とする感染症であり、2021 年 2

開始時刻が平均約 30 分後退したが、週末の睡眠パタ

月時点で全世界での感染者数が 1 億人を超えるととーンには有意な変化を認めなかった 2。

acuterespiratory

もに死亡者数は 250 万人に迫り、わが国でも 40 万超

中国の次に感染が拡大した欧州において、イタリアの感染者数と 7000 人超の死亡者数が報告されている。

在住者 1,310 名（23.91±3.60 歳、女性 880 名、労働中国武漢で COVID-19 発生が確認された 2019 年 11

者 501 名、大学生 809 名）を対象とし、2020 年 3 月

月以降、パンデミックと睡眠の関連をテーマにした多24 日から 3 月 28 日の間に実施された Web 調査 3 がくの調査研究が世界中から報告されている。（Sleepある。2 月第 1 週（ロックダウン直前）と調査前週（ロAND (COVID-19 OR SARS-CoV-2)）を MeSH ター

ックダウン 2 週目）とを比較すると、ロックダウン直ム検索式とし、PubMed を用いたタイトル検索では前は就寝時間近くにデジタルメディアの使用が増え

74 本の研究がヒットし、PsychINFO を用いたタイト

たが、睡眠行動（就寝時刻、床上時間、起床時刻）に

ル検索では 41 本がヒットした（2021 年 2 月 18 日現

有意な影響が認められなかったのに対し、ロックダウ

在）。

ン中は就寝時刻と起床時刻が後退し、床上時間が延長した。睡眠に費やす時間が総じて増加したにもかかわ

2. 地域住民における COVID-19 パンデミック後の睡らず、自覚的な睡眠の質が低下するとともに、睡眠困眠パターン変化難（入眠困難、中途・早朝覚醒）の訴えも増加し、う世界 49 カ国の回答者 3,062 名が 2020 年 3 月 26 日

つ、不安、ストレス症状の強度と関連した 3。Assiremから 4 月 26 日の間に任意で参加した、Mandelkorn

ETS（イタリア睡眠医学研究教育協会）によるウェブ

ら（2021）による国際 Web 調査によると、調査を完

調査 4 では、睡眠時間の軽度減少とともに、睡眠相の遂した 2,562 名（84％、45.2±14.5 歳、女性 68％）に後退（1～2 時間程度）、中途・早朝覚醒の増加、

おいて、回答者の約 4 割が COVID-19 パンデミック

Pittsburg Sleep Quality Index（PSQI）得点の低下、前と比較し自覚的な睡眠の質が低下したと回答した。

悪夢の増加、および睡眠薬使用の増加を報告しており、睡眠薬の消費量は約 2 割増加し、不眠の有病率も増加

睡眠関連障害の増加を示唆している 4。2020 年 3 月

していることが窺えた。こうした睡眠変化の要因とし末のロックダウン前と 5 月 17 日の 2 週間のロックダて、ロックダウン（都市封鎖）に伴う社会的孤立、運ウン終了直後に、1,005 名を対象として実施されたフ動・活動量の低下、生活様式の変化、性差（女性）、年

ランスでの Web 調査 5 では、2 週間の自宅隔離後に睡齢（31～45 歳）が、多変量解析により抽出された 1。

眠困難の訴えが増加し（49％→74％）、この訴えは女COVID-19 が初めて確認された中国において、世界性の方が男性よりも多く（31％ vs. 16％）、18 から 34

最大級の睡眠クラウドソーシングデータベース

歳までの若年者は 35 歳以上の中～高年者よりもわず✉kenichik@ncnp.go.jp
時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
28

かに訴えが多かった（79％ vs. 72％）
。若年者の 60％、査研究では 8、年齢、性別、高血圧症、糖尿病、脂質中～高年者の 51％が、これらがロックダウンに伴う異常症、喘息、自己免疫疾患、喫煙の有無で調整した

自宅隔離によって増加したと報告し、睡眠薬の使用頻回帰分析の結果、不安（GAD-7）やうつ(PHQ-9)とと度も増加した（16％→41％）5。

もに、Insomnia Severity Index （ISI）で評価した不中国、欧州に次いで感染が拡大した北米において、眠リスクが高いことが示された 8。

COVID-19 パンデミック前（2019 年春）を基準とし、

中国武漢市で 2020 年 1 月から 2 月の間に、
COVID-

パンデミック中の 2 時点（2020 年春と 2020 年夏）

19 患者を治療した医療従事者 180 名を対象に行われで収集した 1,222 名の米国学生（ヒスパニック系 94％）

た 1 ヶ月間の横断的観察調査の結果、医療従事者が受データ 6 によると、パンデミック中の PSQI 得点およける社会的支援レベルが高まると、医療従事者のび不眠症有病率は有意に増加しなかった。しかし、パ

PSQI 得点は低下、自己効力感は向上することが報告

ンデミック中は就寝時刻と起床時刻が有意に後退し、された。不安とストレスの程度は相互に関連し、PSQI

睡眠時間は有意に延長した。パンデミック中の時点間

得点と自己効力感に負の影響を与えた。不安、ストレで PSQI 総得点は有意差を認めなかったが、PSQI のス、自己効力感は社会的支援と PSQI 得点に関連する下位項目個別得点をみると入眠潜時の延長、睡眠薬使

媒介変数であった 9。これは、社会的支援が医療従事用量の増加、睡眠効率の低下が認められた 6。2020 年

者の孤立を和らげ、ストレス等に影響された睡眠の悪4 月 3 日から 2020 年 6 月 24 日までの間、5,525 名化を防ぐ可能性を示唆している。

（女性 67.1％、55.6±16.3 歳）を対象としたカナダに

パンデミックの最盛期（2020 年 3 月 1 日から 4 月

おける Web 調査においても、起床時刻はパンデミッ

30 日）にスペインで実施された、COVID-19 患者の

ク 前 の 推 定 値 と 比 較 し て 有 意 に 後 退 し た 。 Quick

ケアに直接関わる医療従事者 100 名の PSQI 得点、Inventory of Depressive Symptomatology（QIDS-ISI 得点および自己申告に基づく睡眠関連症候の出現

SR16）により評価された睡眠困難（入眠困難、中途・を一般集団と比較した質問紙調査 10 においても、医療

早朝覚醒）の発生率は、パンデミック前の 36.0％から従事者群で PSQI 高得点者の比率が有意に高く、不眠

パンデミック中の 50.5％に有意に増加した。睡眠行

および悪夢、夢遊病、睡眠恐怖症等のパラソムニア出動変化プロファイルにより「睡眠時間の短縮」、「睡眠現率が高いことが示された。また、この調査では多重遅延」、「睡眠時間の延長」の 3 つのサブグループが同

ロジスティック回帰により、シフト勤務が不眠および定され、「睡眠時間の短縮」と「睡眠遅延」のサブグ

パラソムニア出現の重大なリスク因子として報告さループには、より多くの睡眠困難と心理的変化が見られている 10。

れた。睡眠困難の出現には、性差（女性）、慢性疾患

これらの感染ハイリスク群である医療従事者にお（多）、雇用（有）、家族内役割（多）、起床時刻（早）、ける結果は、感染への恐怖・不安が不眠症およびスト

ストレスレベル（高）が、アルコール使用量の増加やレス関連睡眠障害の危険因子として作用することをテレビ視聴時間の延長と独立して関連した 7。

明確に示している。2020 年 2 月に中国で実施された、これらの調査から、SARS-CoV-2 感染への不安・恐COVID-19 感染および濃厚接触が確認されたことに怖と独立して、日常環境の変化およびロックダウンのよる医療的隔離を受けた者 14,505 名の Web 調査で影響を受けた社会的孤立や生活様式の変化が、睡眠行

も、睡眠関連問題が顕著であることが報告されており

動および臨床的睡眠関連症候の発生・増加に影響して11、上記関連性を明確に支持している。他方で、シフいることが窺える。さらに、睡眠困難症候の出現危険

ト勤務を行う医療従事者が睡眠障害ハイリスク群で度は、女性、若年者に高く、ロックダウン後の睡眠相あることは、ロックダウンに伴う睡眠・覚醒パターン

後退と睡眠時間減少が、心理的ストレスの増加と独立の乱れも、上記疾患のリスク因子として作用する可能して影響している可能性が窺える。

性を支持する。

3. COVID-19 医療従事者における睡眠への影響

4. 概日リズム睡眠・覚醒パターンと COVID-19 パン

COVID-19 患者の治療・ケアに直接関わる医療従事デミック

者の精神健康（不安、抑うつ、不眠）を調査するため

ロックダウンに伴う自宅隔離期間中の、睡眠およびに、救急病棟、感染症病棟、集中治療室の医療従事者

概日リズムに影響を与えうる要因（光暴露や運動等）

206 名を含む 441 名の医療従事者を対象として、2020を調査したフランスにおける調査研究 12 では、1777

年 3 月 3 日から 17 日の間に行われたポーランドの調

名（女性 77％、25～54 歳が 72％）のうち 47％が隔時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)29離期間中の自覚的な睡眠の質低下を報告した。ロジス

る。

ティック回帰による睡眠の質低下と関連する因子は、睡眠時間の減少、就寝時刻の後退、早起き、睡眠・覚

5. COVID-19 影響下での睡眠健康維持
我々の生活は COVID-19 パンデミックにより大き醒パターンの不規則性増加、日中の光曝露の減少、夜く変容した。自分自身が SARS-CoV-2 に感染する、間のデジタルメディア使用増加であった 12。
2020 年 3 月末から 4 月にかけて中国で行われた、

もしくは他者に SARS-CoV-2 を感染させる不安・恐

COVID-19 パンデミック前後の夜間睡眠、昼寝（Nap）、

怖を、常時抱えて日々を過ごすようになった。多くの

生活習慣、感情安定性における変化に関する Web 調

経済活動が影響を受け、経済的不安に苛まれる者も増査 13 では、前述の他研究結果と共通する、睡眠・覚醒

加した。人々は強制的・自主的に外出機会を減らした

リズムの後退、睡眠時間と入眠潜時の延長が示された。

ことで、自然光に暴露される時間も減少し、日常活動

さらに、昼寝を従来通り取っている群では、昼寝が減

強度も著しく減少した。他者との面会、交流も制限をった群、昼寝が増えた群に比べて睡眠・覚醒パターン

受け、特に多人数で直接交流する社会的接触が著しくの変動が有意に小さく、夜間睡眠における覚醒時刻、減少した。こうした慢性的な不安要素、様々な生活様

就床時刻、睡眠時間、睡眠潜時いずれにおいても、パ式の変化を受け入れざるを得ない状況下において、睡ンデミック前後の変化を減少させる効果を示してい眠は早期より影響を受ける健康因子として注目され、た。その上、昼寝を従来通り取っている群では、生活

前述した多くの調査により実態が明らかとされつつ習慣や感情の安定性が他の群に比べて有意に良好である。

あった 13。本結果は、直接効果か、ストレス軽減を介

自宅で長時間過ごす状況下で、健康な睡眠を確保す

した効果か明らかではないが、習慣的昼寝が概日リズ

るためには、概日リズム睡眠・覚醒パターンを維持す

ム睡眠・覚醒パターンを安定させる上で有効である可ることが重要である。これには、高照度光曝露時間長・能性を示唆する。

タイミングをより一層意識し、午前中に自然光を浴び

COVID-19 パンデミック禍において、概日リズム睡る時間を確保するとともに、夜間の人工照明を避け、

眠・覚醒パターンを安定化させる上で、メラトニンの睡眠・覚醒相の後退を予防することが重要である。睡有用性が提唱されている。メラトニンによる概日リズ

眠・覚醒相の後退予防には、覚醒時の不安・恐怖緩和

ム睡眠・覚醒障害治療効果に関してはエビデンスが多も重要な課題であり、特に夕方以降の不安・恐怖は、く示されているが、パンデミックに伴う自宅隔離環境

就寝時の覚醒度低下を阻害し、入眠時刻の後退を促進

下において、睡眠相の後退を予防する効果に関しては、する要因となるとともに、中途覚醒の増加や総睡眠時

14、ICUにおけるせん妄予間の減少をもたらしうる。このため、夜間・就寝前の防効果や睡眠の質改善効果を考慮すると 15、期待がで

COVID-19 関連ニュース視聴・Web 検索は、照明曝きるかもしれない。メラトニンは概日リズム睡眠・覚露による概日リズム後退への影響および不安増幅の醒障害に対する治療至適容量において高度な安全性

両側面から避けるべきである。覚醒時の身体活動量をが確認されており、COVID-19 の主病巣となる呼吸器

確保することも重要な課題である。日中の適度な運動機能の抑制作用等がないメラトニンは、特に高齢者には、概日リズム振幅を増強することで、入眠および睡おいては予防的投与の有用性が推測されている 15。

眠持続を促すとともに、不安・ストレスの緩和を介し

さらに、SARS-CoV-2 によって誘発される呼吸器障

睡眠改善に貢献する。睡眠健康の悪化は、長期的に害の病態において、過剰な炎症、酸化、および過剰な様々な身体的・精神的健康を障害するため、COVID-

免疫応答が病理に寄与している可能性を考慮すると、

19 の影響が長期化する場合には、予防対策を強調す

メラトニンは高い安全性を有する抗炎症・抗酸化分子

べきポイントと思われる。

時差障害を予防する効果でもあることから、COVID-19 重症患者の上記病態を鎮静化するとともに、不安感の軽減や鎮静の誘導 16、睡眠の質向上、そして概日リズム睡眠・覚醒パターン

参考文献の安定化を介し、COVID-19 重症患者の治療に重大な1.

でに臨床治験が計画されており

18、SARS-CoV-2

cross-sectional international study. J ClinにSleep Med 17, 45-53 (2021).

曝露されるリスクの高い医療従事者におけるCOVID-19 の予防薬としての有効性も期待されてい時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
30

Mandelkorn, U. et al. Escalation of sleep
disturbances amid the COVID-19 pandemic: a

貢献をする可能性が窺える 17。本効果検証に関してす

2.

Lee,

P.

H.,

Marek,J.

&

Nalevka,P.

Crowdsourced smartphone data reveal altered
sleep/wake pattern in quarantined Chinese
during the COVID-19 outbreak. Chronobiol Int
37, 1181-1190 (2020).
3.

12. Hartley, S. et al. [The effects of quarantine for
SARS-CoV-2 on sleep: An online survey].

digital media use during COVID-19 lockdown

Encephale 46, S53-s59 (2020).
13. Dai, W., Zhou, J., Li, G., Zhang, B. & Ma, N.

Innocenti, P., Puzella, A., Mogavero, M. P.,

Maintaining normal sleep patterns, lifestyles

Bruni, O. & Ferri, R. Letter to editor: CoVID-

and emotion during the COVID-19 pandemic:

19 pandemic and sleep disorders-a web survey

The stabilizing effect of daytime napping. J

7.

Beck, F. et al. Covid-19 health crisis andlockdown associated with high level of sleep

the prevention and treatment of jet lag.

complaints

Cochrane Database Syst Rev, Cd001520 (2002).

and hypnotic

uptakeatthe

D'Agostino,

students prior to and during the COVID-19

disturbances in COVID-19: a possible role forpandemic. Stress Health, 1-12 (2020).

melatonin in hospitalized patients? Sleep Med

Robillard, R. et al. Profiles of sleep changes

A.

Delirium

and

sleep

70, 111 (2020).

during the COVID-19 pandemic: Demographic,

16. Hansen, M. V., Halladin, N. L., Rosenberg, J.,

behavioural and psychological factors. J Sleep

Gögenur, I. & Møller, A. M. Melatonin for preand postoperative anxiety in adults. CochraneWańkowicz, P., Szylińska, A. & Rotter, I.

Database

Assessment of Mental Health Factors among

CD009861 (2015).

of

Systematic

Reviews

2015,

Health Professionals Depending on Their

17. Kleszczyński, K., Slominski, A. T., Steinbrink,Contact with COVID-19 Patients. Int J

K. & Reiter, R. J. Clinical Trials for Use ofEnviron Res Public Health 17, 5849 (2020).

9.

15. Zambrelli, E., Canevini, M., Gambini, O. &Benham, G. Stress and sleep in college

Res 30, e13231 (2021).

8.

Sleep Res, e13259 (2021).

14. Herxheimer, A. & Petrie, K. J. Melatonin for

population level. J Sleep Res 30, e13119 (2021).
6.

Sleep Med 70, 112-115 (2020).

Changes in sleep pattern, sense of time andin Italy. Neurol Sci 41, 2021-2022 (2020).

5.

isolation during the SARS-CoV-2 outbreak.

Cellini, N., Canale, N., Mioni, G. & Costa, S.

in Italy. J Sleep Res 29, e13074 (2020).
4.

394 (2020).
11. Xue, Z. et al. Sleep problems and medical

Xiao, H., Zhang, Y., Kong, D., Li, S. & Yang, N.

Melatonin to Fight against COVID-19 Are
Urgently Needed. Nutrients 12, 2561 (2020).

The Effects of Social Support on Sleep Quality

18. García, I. G. et al. A randomized multicenterof Medical Staff Treating Patients withclinical trial to evaluate the efficacy ofCoronavirus Disease 2019 (COVID-19) inmelatonin in the prophylaxis of SARS-CoV-2

January and February 2020 in China. Med Sci

infection in high-risk contacts (MeCOVID

Monit 26, e923549 (2020).

10. Herrero

San

Martin,Trial): A structured summary of a study
A.

et

al.

Sleep

characteristics in health workers exposed to
the COVID-19 pandemic. Sleep Med 75, 388-

protocol for a randomised controlled trial.

Trials 21, 466 (2020).

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)31学術奨励賞受賞論文

多重リン酸化を基盤とした時間情報制御
大出 晃士✉
東京大学 大学院医学系研究科 システムズ薬理
1.

体幹

えていた。しかし 3 回生の専門実習で行った染色体複中学から大学までテニスに勤しんだ。テニスのトレー

製・修復の遺伝学では、遺伝学特有の方法論・理論立て

ニングには、腰にゴムチューブを巻き、負荷をかけながの切れ味に心惹かれた。ところが、腑に落ちないこともら様々な動作を行う方法がある。何も無いかのように普あった。例えば、DNA 損傷修復に関わる酵素群（これ通に動ければよし、もしバランスを崩すとチューブに引っ張られ身動きが取れなくなる。こうして体幹を鍛えよ

らの多くは遺伝学的解析から見いだされたものである）．．． ．
は、「損傷 DNA を認識して DNA 上に集積する」と解うというのだ。学術奨励賞は、授賞者にとってゴムチュ

説される。なるほど、イメージングのデータを見ると、ーブのようなものかもしれない。奨励賞を頂けた喜びと、確かに損傷 DNA に修復タンパク質が集積していく。あこれから授賞者として歩もうというそこはかとないプ

たかも修復タンパク質が、あそこに損傷 DNA がある

レッシャーは、私の体幹を鍛え、バランスを崩しそうなぞ！と認識して、損傷部位に寄ってたかっているようでときに、それをいち早く教えてくれると思う。

ある。

本稿ではこれまで私を鍛えてくれた様々な出会いや修復タンパク質には目も耳もないので、DNA に結合環境を述べ、典型的な時間生物学研究者とは言い難い背するまでそれが損傷 DNA かどうかは解らない。それで景をもつ私が、どのようにして受賞論文の執筆に至るのも「認識して」という表現がしっくりくるほどに、見事か、必ずしも合理的でないその時々の選択を、出来るだ

な、あるいは合目的な振る舞いをタンパク質はみせてい

け合理的に解説する。この試みを通して、時間生物学とる。これがどういった生化学的・反応速度論的なタンパ

日本時間生物学会の幅広さを描き出すことができればク質の特性に基づくのだろうか。そこで卒業研究では、嬉しい。

視覚でも、ミオシンでも、遺伝学でもない、染色体複製や損傷応答機構を生化学的に研究している滝澤温彦先

2.

志望順位
自分がこれからやりたいことに順位をつける、ということはいつも難しい。やってみなければ解らないからだ。

生・久保田弓子先生の研究室を志望した。正式な配属先
希望調査まで、私は滝澤研究室を第一志望として挙げたことがなかったので、同級生からは驚かれた。

電子や原子のような単純な要素から、なぜ私のいるこの豊かな世界が出来ているのだろう。この種のナイーブ

3.

全か無か

な疑問を胸に、世界を成り立たせている法則の一端を知近頃、色々なことに並行して取り組むことが好まれる

りたいと、大学では数学をやろうと思った。あるいは、らしい。しかし、ときには白黒をはっきりつけて、一つ世界＝私、と思うのならば、生物学もよいかもしれない。

のことに集中してみるのもよいだろう。卒業研究から博そこで大阪大学理学部の入試出願では、数学科と生物学士課程まで、一貫して染色体複製開始の制御機構を研究科を選択した。内心は数学科が第一志望だったが、願書した。

提出直前に生物学科を第一志望、数学科を第二志望とし染色体は、一回の細胞周期でちょうど二倍に複製された。生物学科のほうが倍率が高かったためである。結果る必要がある。従って、複製の開始は一回の細胞周期にとして、“第一志望の生物学科に合格した。

一度だけ生じる。これは、Mcm2-7 タンパク質複合体の2 回生までは、視覚のシグナル伝達やミオシンのエネ

染色体結合を時間的に制御することで保証されている。

ルギー変換など、化学反応速度論や生物物理学的な定式

Mcm2-7 は主に細胞周期の G1 期において、ORC-Cdc6-化が盛んに行われている分野で卒業研究をしようと考Cdt1 タンパク質複合体依存的に染色体上の複数領域に✉ kojiode@m.u-tokyo.ac.jp
時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)32結合する。S 期においては、染色体複製は Mcm2-7 結とは幸運であった。こうした環境を巧みに整備し、誘導合領域から、リン酸化酵素である CDK/DDK に依存ししてくださった滝澤先生には心から感謝している。

て開始する一方、新たな Mcm2-7 複合体の形成は阻害

博士課程では、OFF 状態がさらに OFF 状態を促進すされる。そのため染色体複製の開始は、各 Mcm2-7 結るフィードバックの存在を支持する現象として、スイッ

合領域から一回の細胞周期で一度だけ生じる。

チ的なライセンス化阻害に対応して DNA 結合 geminin

geminin は多くの真核生物で保存されている Mcm2-

が Foci 状に集積すること、ライセンス化阻害された

7 染色体結合の阻害タンパク質である。面白いことに、DNA 領域の周囲は同様にライセンス化阻害される確率

geminin はある閾値濃度で、全か無のスイッチ的な様式が高いと想定されることを、蛍光観察や DNA 一分子観で Mcm2-7 の染色体結合を阻害する。Mcm2-7 染色体

察から見出した 5。

結合は G1 期に生じ、S 期以降は阻害されるという時間
的な ON/OFF 切り替え制御である。従って、その阻害

4.

一寸先は

タンパク質活性がある閾値濃度でスイッチ的に生じる

一寸先は闇ということわざがある。しかし一寸後は闇のは、とても合目的である。ところが、geminin は Cdt1とは言わない。先のことは解らなくても、振り返ればそと直接結合するという活性しか知られておらず、全か無の時々の選択につながりを見出すことは容易である。学の非線形応答を感じさせる要素は見当たらない。一見す

位取得後、私は(A)タンパク質リン酸化に着目した(B)時

ると単純な分子の相互作用から、いつの間に合目的な振間生物学研究を、(C)神戸理化学研究所の上田泰己研究

る舞いが生じるのだろうか？

室で開始する。いずれも私の geminin 研究には登場しツメガエル卵を超遠心にかけて得られる卵抽出液は、染色体の正確な複製活性を有している。Mcm2-7 の染色ないこの三要素が、どのように関係するのかを振り返ってみたい。

体結合やその阻害の時間変化を追うために卵抽出液とA：私の geminin 研究にタンパク質のリン酸化修飾が

基質 DNA を混和し、経時サンプリングしたが、基質

主だって登場しないのは、CDK や DDK といったリン

DNA を入れて 5~10 分後には Mcm2-7 の染色体結合が酸化酵素が極めて重要な役割を果たす染色体複製制御

ほぼ完了してしまう。複数条件を調べようとすると、サを考えるとむしろ例外的なことであった。研究を始めて

ンプリングが忙しくて大変である。そこで、Mcm2-7 のしばらくは、「どの研究も皆、リン酸化ばかりで面白く

染色体結合反応を遅らせようと、基質 DNA のインキュない」などと生意気を言っていたが、何年か経つうちに、

ベーション温度を下げることにした。すると意外なこと

どうやらリン酸化はあらゆる局面で重要らしい、というに、低温下では Mcm2-7 の染色体結合は阻害された一気になってきた。なかでも印象的だったのは、CDK 基

方、ORC-Cdc6-Cdt1 の染色体結合はむしろ増加した。

質タンパク質群のたかだか数か所に疑似リン酸化変異

どうやら私は、ORC-Cdc6-Cdt1（中間）複合体の染色を導入すると、染色体複製の CDK 要求性を概ねバイパ体結合ステップと、Mcm2-7 の染色体結合ステップとをスできるという報告であった 6,7。細胞の運命は、たった切り分けることに成功したらしかった。この発見自体は、

数か所のリン酸化反応に委ねられることもあるらしい。

ほどなくして同様の結果が報告されたが 1、悔しいと同

B：力学系の数理モデルを学ぶ過程で、リミットサイ

時に、卒業研究での発見がそれほど間違いではなそうだ

クルと生命現象の関係に出会った。本学会の多くの方がと安心もした。

同意されると思うが、リミットサイクルの美しさには魔修士課程では、geminin とその結合相手である Cdt1

力がある。しかも、慣れ親しんだツメガエル卵抽出液系

が、この ORC-Cdc6-Cdt1 中間複合体のライセンス化活は、双安定性とリミットサイクルの関係を、細胞周期を性を ON/OFF 双方向に変換しているらしいことが解っ舞台に示した一連の研究に使われている 8,9。スイッチ

た。では、ON/OFF の二状態を可逆的に行き来する反的な応答を研究していた私が、次は振動系を研究したい

応系からスイッチ阻害応答を生み出すにはどうすればと思うのは時間の問題であった。

よいだろうか。一つの方法は、OFF 状態がさらに OFF

C：私の修士論文には、幾分か数理モデルを用いてフ状態を促進するフィードバックを考えることである。つィードバック経路の存在を主張する内容が含まれていまり双安定性を有する系を考えるということだが、力学た。そこで、数理モデルの使い方やその限界について評

系を全く知らない私がこの種の考え方をできるように価していただくため、当時阪大生物の客員教授でもあっなるには数年を要した。上質なレビュー2 や教科書 3,4 をた上田泰己さん（現・東大/理研）に修士論文の副査をお通して、時間をかけて新しい分野を学ぶ経験ができたこ願いした。この縁がきっかけとなり、上田研（当時神戸理研）の半年に１回のプログレスレポート大会

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
33

“PROFES”に参加させていただいた。ここで、上田研のる特定のパターンで生じる時に、振動子を構成すること梁山泊然とした雰囲気を体感して、ぼんやりとここで研を明確に示していた 12。この振動原理は KaiC モデルで究してみたいと思った。

提唱されていたものとも、非常によく似ていた 15。

これらの三条件が揃ったころ、上田さんから新設されその後、私たちは複数サイトの可逆的多重リン酸化モ

る理研の研究センター（QBiC）メンバーに応募してみデルの振る舞いを系統的に調べ、チューリングパターン

ないかと、声をかけていただいた。まだ、学位が取得での生成や 16、カオスダイナミクスの出現を示した 17。こきるかもはっきりしていない段階であったから、声をかれらの一連の仕事で、決定論的力学系が示す特徴的な力

けてくださった上田さんにも、応援してくださった滝澤

学系が示す代表的な振る舞いをカバーすることができ先生にも、感謝である。

たと考えている。振る舞いの複雑さは、生化学反応経路

上田研での船出は、まさに一寸先は闇であった。私はの複雑さを必ずしも意味しない。単純な生化学反応から動物実験の経験もなければ細胞培養の経験すらなかっでも、複雑な応答は生じうる。これらは力学系が十二分たのである。これは困ったことになった、と思うと同時に示してきたことではあるが、「ミカエリス・メンテンに、身軽にもなった。身軽さついでに、せっかく学んだ

式のみによって記述される可逆的多重リン酸化システ

力学系を使って、何かできることはないかと考えた。当ムでも、それは成り立つ」という小さな注釈を書き加え

時上田研では、CKI による温度非依存的なリン酸化反ることはできただろう。その小さな注釈は、生化学者と応の発見

10 に続いて、詳細な酵素反応の測定やモデルしての私にとっては大事な言及である。

化が進められていた。一方、リン酸化反応を主眼とする
モデルそれ自体は、自律振動を陽に記述するものではな

5.

進化の痕跡

い。振動とは可逆的なサイクルであるから、自律振動ともし研究者の個性が研究に現れるとすると、それは実リン酸化の関係を調べるには、脱リン酸化反応も併せて

験系の設計や結果の解釈に、研究者のそれまでの履歴が可逆的なリン酸化を考えることが必要である。

投影されるからだろう。あたかも、現在の生物の様式に可逆的リン酸化モデルと複雑な応答の関係を調べた

進化の痕跡が見え隠れすることがあるように。

数理モデルの仕事に、Zero-order ultrasensitivity と呼数理モデルの仕事と並行して、CRY1 に着目して、多ばれるスイッチ的な応答の存在を示した論文がある 11。

重リン酸化と哺乳類概日時計、とりわけ周期長制御とのこの論文では、リン酸化酵素と脱リン酸化酵素が、基質関係を調べることにした。ここで CRY1 を選択した理の一箇所をミカエリス・メンテン型の反応スキームに従由は、多分に過去の履歴が影響している。上田研では蓼

ってリン酸化・脱リン酸化する、最も基本的な可逆的リ

沼さんらによって、
Cry1/2 ノックアウト細胞に Cry1 をン酸化モデルが扱われている。しかし、リン酸化サイト

レスキューして表現型を測定する系が確立されていたが 1 箇所であるこのモデルでは、振動は生じない 12。そ18。元々はれでは、PER や CRY のようにリン酸化サイトを複数目的の実験系として開発されたものだ。しかし、日々卵にしたらどうだろうか。実はそのモデルも既に検証され抽出液から内在性 geminin を免疫除去し、変異精製ており、双安定性や多安定性が生じることが示されていgeminin を戻して機能解析していた私には、
これは変異

た 13,14。しかし、振動解が存在する、あるいはしないと

Cry1 遺伝子を導入して時計表現型を測定するための実いうことを明示した論文を見つけることは出来なかっ験系に思えた。さらに、染色体複製研究者の目をもってた。そこで、ある基質の複数サイトがミカエリス・メン

哺乳類概日時計タンパク質を見ると、CRY はひときわテン型の反応スキームに従ってリン酸化・脱リン酸化さ魅力的に見える。TIM はショウジョウバエにおけるれる過程のみから構成される可逆的多重リン酸化モデ

PER の結合相手であるが、脊椎動物では（概日時計でルを数値計算することにした。しつこく手作業でパラメはなく）染色体複製制御に関係する因子である。一方、ーターを変えて試していたところ、帰宅する電車の中で哺乳類では PER は TIM ではなく CRY と複合体を形成

振動解を得た。

する。さらに、哺乳類の CRY と配列上高い類似性を持

Cry1 の転写制御と概日振動の関係を調べる

ここからの展開は速かった。物理出身の研究員である

つクリプトクロムスーパーファミリーの一つには、青色

Craig Jolley が、パラメーターを広範囲にランダムに振光依存的な DNA 修復酵素である(6-4) photolyase があった大規模計算を行い、リミットサイクルを示す膨大なる。光刺激が重要な意味を持つ概日時計と DNA 修復酵

パラメータセットを集めた。得られたパラメータセット

素の間で、クリプトクロムの機能変化が生じたとすると、は、「一方向性のリン酸化・脱リン酸化サイクル」と「酵まさに進化的な履歴を CRY は背負っている。

素遮蔽を介した修飾状態の同期」という二つの要素があ

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
34さっそく質量分析のスペシャリストで阪大時代の先かった。P-loop 周辺の多重リン酸化が、安定性以外のタ輩でもある鳴海さん（現・医薬基盤研）と共に、新しくンパク質のどの性質を変化させているのか、その実体を上田研に導入された質量分析計を用いて CRY1 を解析捉えることが今後の課題である。また、この仕事では、し、多くのリン酸化サイトを発見することができた。こ植物ホルモンオーキシン依存的にタンパク質分解を誘

こでどのリン酸化サイトに着目するかが問題である。が、導する AID 法を Cry1 レスキューに組み合わせること

上田研ではそれはさしたる問題にはならず、「全部解析で、オーキシン濃度依存的に CRY1 を分解誘導すると、する」という一択になる。私には「たくさんやれば、一概日周期長が短くなることを示した。AID 法は、私と同か所くらいは面白いリン酸化サイトもあるだろう」とい時期に助教として滝澤研に所属した鐘巻さん（現・遺伝う打算もあったように思うが、ともかくも、全てのリン研）が開発した手法である 22。いつぞや、鐘巻さんに「驚酸化サイトに対して疑似リン酸化変異と疑似非リン酸

きはないかもしれないが、だれもがそう信じているが誰化変異を作製した。一つくらいは...という目論見は良いもきちんと示していないことを実験で示すことは価値意味で裏切られ、ノックアウト細胞の Cry1 レスキューがある」と言われたことがある。これまで主に相関関係

系から、概日周期長が大幅に変わるリン酸化サイト変異として示されていた CRY1 の不安定化と短周期化（あを複数得ることができた 19。これらの変異は共通して、

るいはその逆）の因果関係を、その AID 法によって、

CRY1 の Phosphate-binding loop (P-loop)と呼ばれる

完全ではないにせよ示すことができた。私のお気に入り

領域周辺のセリン・スレオニン多重リン酸化サイトに対のデータの一つである。

する、疑似リン酸化変異であった。P-loop は DNA 修復酵素である(6-4) photolyase では基質認識ポケットを構

6.

これまでとこれから成している 20。酵素としてのタンパク質機能は異なって

CRY1 で行った多数のリン酸化サイト変異体を網羅いても、DNA 修復酵素と概日時計制御の間で、共通し的に調べ挙げる手段は、結果としてリン酸化サイトを指た機能ドメインが用いられているとすれば、大変興味深標として、機能的に重要な領域（例えば P-loop）を効率い。構造的に類似したタンパク質が異なる生化学反応でよく探索することに繋がった。得られた多数の変異タン用いられる場合、どういった要素が必然的に満たされる

パク質シリーズは、分子活性を様々に変化させたときにべき性質で、どういった要素が偶然の進化の産物だった

生理機能がどのように変化するかを（例えばタンパク質のか、興味深いところだ。

安定性と概日時計周期長の関係）探索する、数理モデル

この間、理研上田研では”個体レベルのシステム生物学”を展開するために研究室の主軸がマウス遺伝学へと解析におけるパラメータサーチのような役割を果たした。

大きく転換し、また、私自身も神戸理研からマウス個体

多重リン酸化は、タンパク質の構造や相互作用様式をの睡眠研究を主軸とする東大医学部の上田研へ異動し変化させる有力な翻訳後修飾である。また、その反応様た。生化学 解析で は、生 理学的意義 （physiological

式はスイッチや振動、カオスなど多様なダイナミクスのsignificance）を示せ、と良く言われる。ツメガエル卵

源泉になりうる。これまでは、重要な生理機能あるいはを用いていた時代にも、何度もその指摘を受け、そのたタンパク質機能が解った後に、その制御に関わるリン酸

びに苦しんできた。細胞の周期長変化を示して満足して化サイトを探索する研究が主流だったと思う。しかし、いたのも束の間、生理学的意義はマウス個体表現型まで

多重リン酸化修飾がシンプルな生化学反応から複雑で確認しなければいけない環境になってしまった。鵜飼さ

合目的なタンパク質機能を生み出す一つの方法ならば、ん（現・東大）洲崎さん（現・順天堂大）によるマウス

むしろ多重リン酸化サイトや、網羅的疑似リン酸化変異

個体の Cry1 レスキュー系を使うことで、P-loop 周辺の体シリーズを指標として、未知のタンパク質機能を探索

多重リン酸化サイト変異が、ことごとくマウスの行動周することができるのではないか。今後は、多重リン酸化

期長を変化させることを示すことができた。今度こそ生を起点として、タンパク質機能を探るアプローチを模索

理学的意義を示せただろうか。

してみたい。

さて、多くの知見が CRY1 のタンパク質安定性（分数理モデルと CRY1 の経験から、一つのリン酸化で解活性）が、周期長制御に寄与することを示している 21。

は成立しない、複雑な振る舞いが複数のリン酸化では実

しかし周期長を変化させる多数の CRY1 変異体解析か現できるかもしれないと納得することができた。同時に、ら、どうやら多くの変異体では確かにタンパク質安定性

見た目の振る舞いが複雑だったとしても、それはたかだ

が変化しているが、P-loop 周辺の変異は、必ずしもか数個のリン酸化サイトで達成できるかもしれないと

CRY1 のタンパク質安定性の変化を伴わないことがわ

期待もできるようになった（図 1）。受賞講演では予定

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
35

図 1.

可逆的多重リン酸化は生物の時間情報を構成する実体の一つかもしれない。

外に、「それなりに長く研究して解ったことは、たった

Differential Equations, Dynamical Systems, and an

これだけか」という心の声が漏れてしまった。しかし私

Introduction to Chaos (Second Edition)

にとっては、滝澤先生、上田さんをはじめとする、ここMorris W. Hirsch, Stephen Smale, & Robert L.

にはお名前を挙げられなかった多くの方々と家族の支

Devaney) (Academic Press, 2003).

えで得た「されどこれだけ」である。2012 年にはじめ

5.

(eds

Ode, K. L., Fujimoto, K., Kubota, Y. & Takisawa, H.

て時間生物学会に参加したとき、なんとオープンで温かInter-origin

いコミュニティなんだろうと思った。以来、歴代学術奨

establishes an all-or-none switch for replication

励賞受賞者の方々の背中を追ってきた。私もその背中のorigin licensing. Genes Cells 16, 380-396, (2011).

一つになれるだろうか。今後の研究を通して、そうなろ

6.

cooperativityofgemininactionTanaka, S. et al. CDK-dependent phosphorylation of
Sld2 and Sld3 initiates DNA replication in buddingう。

yeast. Nature 445, 328-332, (2007).
7.

and Sld3 by cyclin-dependent kinases promotes DNA

参考文献

1.

Waga, S. & Zembutsu, A. Dynamics of DNA binding

replication in budding yeast. Nature 445, 281-285,

of replication initiation proteins during de novo

(2007).

formation of pre-replicative complexes in Xenopus
2.

Pomerening, J. R., Kim, S. Y. & Ferrell, J. E., Jr.
Systems-level dissection of the cell-cycle oscillator:

Ferrell, J. E. & Xiong, W. Bistability in cell signaling:

bypassing positive feedback produces damped

How to make continuous processes discontinuous,

oscillations. Cell 122, 565-578, (2005).
9.

Pomerening, J. R., Sontag, E. D. & Ferrell, J. E., Jr.
Building a cell cycle oscillator: hysteresis and236, (2001).
Edelstein-Keshet, L. Mathematical models in biology.

bistability in the activation of Cdc2. Nat Cell Biol 5,Classics edn,

346-351, (2003).

(Society for Industrial and Applied

Mathematics, 2005).
4.

8.

egg extracts. J Biol Chem 281, 10926-10934, (2006).

and reversible processes irreversible. Chaos 11, 2273.

Zegerman, P. & Diffley, J. F. Phosphorylation of Sld2

Hirsch, M. W., Smale, S. & Devaney, R. L. in

時間生物学 Vol.27, No. 1 (2021)
36

10. Isojima, Y.

et

al.

CKIepsilon/delta-dependent

phosphorylation is a temperature-insensitive, period-determining process in the mammalian circadian

17. Yamaguchi, H. Q., Ode, K. L. & Ueda, H. R. A design

clock. Proc Natl Acad Sci U S A 106, 15744-15749,

principle for posttranslational chaotic oscillators.

(2009).

iScience 24, 101946, (2021).

11. Goldbeter, A. & Koshland, D. E., Jr. An amplified

18. Ukai-Tadenuma, M. et al. Delay in feedback

sensitivity arising from covalent modification in

repression by cryptochrome 1 is required forbiological systems. Proc Natl Acad Sci U S A 78,

circadian clock function. Cell 144, 268-281, (2011).
19. Ode, K. L. et al. Knockout-Rescue Embryonic Stem

6840-6844, (1981).
12. Jolley, C. C., Ode, K. L. & Ueda, H. R. A designprincipleforaposttranslational

biochemical

oscillator. Cell Rep 2, 938-950, (2012).

Cell-Derived

Mouse

Reveals

Circadian-Period

Control by Quality and Quantity of CRY1. Mol Cell
65, 176-190, (2017).

13. Markevich, N. I., Hoek, J. B. & Kholodenko, B. N.

20. Hitomi, K. et al. Functional motifs in the (6-4)

Signaling switches and bistability arising fromphotolyase crystal structure make a comparative

multisite phosphorylation in protein kinase cascades.

framework for DNA repair photolyases and clock

J Cell Biol 164, 353-359, (2004).

cryptochromes. Proc Natl Acad Sci U S A 106, 6962-

14. Thomson, M. & Gunawardena, J. Unlimited
multistability in multisite phosphorylation systems.
Nature 460, 274-277, (2009).
15. Rust, M. J., Markson, J. S., Lane, W. S., Fisher, D. S.
& O'Shea, E. K. Ordered phosphorylation governs
oscillation of a three-protein circadian clock. Science
318, 809-812, (2007).
16. Sugai, S. S., Ode, K. L. & Ueda, H. R. A Design
Principle for an Autonomous Post-translational

6967, (2009).
21. Hirano, A., Fu, Y. H. & Ptacek, L. J. The intricate
dance of post-translational modifications in therhythm of life. Nat Struct Mol Biol 23, 1053-1060,(2016).
22. Nishimura, K., Fukagawa, T., Takisawa, H.,
Kakimoto, T. & Kanemaki, M. An auxin-based
degron system for the rapid depletion of proteins in
nonplant cells. Nat Methods 6, 917-922, (2009).

Pattern Formation. Cell Rep 19, 863-874, (2017).

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)37学術奨励賞受賞論文

日常生活における光曝露環境と双極性障害の病状との関連
江崎 悠一✉
桶狭間病院藤田こころケアセンター, 藤田医科大学医学部 精神神経科学講座
1.

はじめに

文を読み込むようになりました。読み始めは、わから

この度は 2020 年度の日本時間生物学会学術奨励賞ない英単語が多く、統計解析手法もほとんど理解できを受賞させて頂き誠にありがとうございます。このよず四苦八苦しながら少しずつ前に進んでいる感じでうな栄誉ある賞を頂いたことを心より光栄に感じてした。何本か論文を読んで理解できたことは、日常生おります。

活光曝露を実測した研究は世界でもほとんど行われこれまで私は、日常生活における光曝露が精神疾患ていないこと、日常生活の光は人体に様々な影響を及や睡眠疾患の病状にどのような影響を与えているのぼしている可能性があることでした。私は論文を読む

かをテーマに研究を行ってきました。2017 年からは、中で、双極性障害患者は光曝露の影響を強く受けてい日常生活光曝露と双極性障害の病状との関連におけるのではないかと考えるようになりました。双極性障るコホート研究（Association Between the Pathology

害は、うつ状態と躁状態が繰り返し出現する慢性精神of Bipolar Disorder and Light Exposure in Daily

疾患であり、概日リズム異常や睡眠障害もしばしば指Life cohort study：APPLE コホートスタディ）を継摘されています。治療法は、薬物療法と精神療法が主続的に行っています。本稿では、私がこの領域の臨床体ですが、人工的な高照度の光を浴びる高照度光療法研究に従事するに至った経緯と、APPLE コホートスがうつ症状を改善させることや、夜間完全な暗室を維タディで得られた成果についてご紹介させていただ

持する暗闇療法が躁状態を改善させるなどの報告がきます。

あります。以上の経緯から、日常生活光曝露が双極性障害の病状と密接に関連しているという仮説を立て

2.

研究活動開始までの経緯

研究計画をたてることとなりました。

私は、2007 年に藤田保健衛生大学（現在の藤田医科大学）を卒業後、2 年間の臨床研修を経て、母校の精神科に入局しました。精神科に入局した当時は、研3.

APPLE コホートスタディ開始からデータコレク
ションまでの道のり

究に対する興味や関心は乏しく、精神保健指定医や専

私が APPLE コホートスタディを立ち上げ、200

門医の資格を取ることが第一の目標であり、資格を取名を超える双極性障害患者のデータコレクションをった後は精神病院でのんびりと余生を過ごそうと漠行う道のりは、今思えば非常に険しい道のりだった然と考えていました。転機が訪れたのは 2014 年の日と思います。APPLE コホートスタディは、桶狭間

本睡眠学会で平城京スタディとの出会いでした。平城病院（精神病院）を主体として行われました。おそ京スタディとは、奈良県立医科大学の大林賢史先生

らく、多くの研究は大学病院で行われており、精神（第 12 回学術奨励賞の受賞者）と佐伯圭吾先生が行病院が主体の研究は稀だと思います。最初の壁は、った、1000 名以上の健常高齢者を対象とした光や温照度計をどのように調達するかでした。その当時、度などの住環境や生活習慣が健康に及ぼす影響を調

私は研究費がなく、大学から照度計を借りることも査した大規模前向きコホート研究です 1。私は以前よ

できなかったために、自費で購入することを検討しり光曝露による人体への影響について漠然と興味をていました。しかし、桶狭間病院の病院長である藤抱いていましたが、平城京スタディに出会ったことで

田潔先生に照度計を自分で購入して研究を行う旨をより強い関心を頂くようになりました。私は平城京ス伝えたところ、「水臭いことを言うな！病院で購入す

タディのことがもっと知りたいと思うようになり論るから頑張って研究をやりなさい！」と予想外の返✉ esakiz@fujita-hu.ac.jp
時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
38

答を頂き、照度計を 3 台購入してもらいました。私変量ロジスティック回帰分析を行いました 2。日中光は藤田先生にとても感謝をし、この研究はもう後に曝露はアクチグラフィにて客観的に測定し、起床からは引けないと覚悟を決めた瞬間でした。何とか照度

就寝までの間の平均日中光照度と 1000 ルクス以上時計を準備したのち、ようやくデータコレクションに間の三分位数を算出しました。うつ症状はモンゴメ入ることができました。データコレクションで特にリ・アスベルグうつ病評価尺度を使用して評価し、総大変だったことは、私自身が照度計の機器の回収を

得点 8 点以上を「うつ状態」と定義しました。平均日

患者さんの自宅や職場まで取りに行ったことです。

中光照度三分位が最も大きい群は、最も小さい群と比照度計の測定期間は 1 週間であり、機器を効率よく較してうつ状態のオッズ比が有意に低下しました（オ回すために患者さんには 2 週間以内の返却をお願いッズ比 0.33、 95%信頼区間 0.14-0.75）。この関連はしていました。しかし、状態が安定している患者さ

年齢、雇用状態、双極性障害の発症年齢、躁症状、就んの中には 1 か月おきの受診の人もしばしばおり、2

寝時刻、そして日中の身体活動量と独立していました。

週間以内に病院に返却できない患者さんもいまし同様に、1000 ルクス以上時間三分位の最も長い群はた。いろいろと考えた結果、返却できない患者さん

最も短い群と比較してうつ状態のオッズ比が有意にの機器は私が自分で回収するという結論に至りまし

低下しました（オッズ比 0.42、95%信頼区間 0.18-た。機器の回収で最も辛かったことは、自家用車で0.93）。以上の結果より、日常生活における日中光曝

高速道路を使用して片道 1 時間半（他県）かけて機露量の増加はうつ症状の減少と関連することが明ら

器回収を行った際に、その患者さんより機器の装着

かにしました。

が不快でほとんど装着できなかったと知らされた時です。その時に泣きそうになりながら病院に戻った

6.

夜間光曝露と躁症状との横断的関連
184 名の双極性障害患者に対する横断分析として、ことは、今となってはいい思い出です。
以上のように想像を絶する過酷な作業の連続でし

説明変数を夜間光曝露、目的変数を躁症状とした多変

たが、私の一番の心の支えは平城京スタディでした。

量ロジスティック回帰分析を行いました 3。夜間光曝

平城京スタディは大林先生と佐伯先生がほぼ 2 人で露は置き型照度計を使用して客観的に評価し、就寝か1000 以上の被験者をリクルートしており、多大な功ら起床までの平均光照度を算出し、3 ルクスをカット

績を残しています。したがって、私はどんなに苦労をオフ値とした 2 群にて比較しました。躁症状はヤング

してでも 200 人は集めるという確固たる決意があり

躁病評価尺度にて評価し、総点数 5 点以上を「躁状態」

ました。また、症例を集めることができればきっと面と定義しました。夜間光を浴びている群（平均夜間光

白い結果が得られるに違いないと、根性で乗り切りま

照度≧3lux）は光を浴びていない群（平均夜間光照度した。

＜3lux）と比較して、躁状態のオッズ比が有意に高い結果となりました（オッズ比 2.15、95%信頼区間

4.

APPLE コホートスタディの概要

1.15-5.46）。この関連は、双極性障害の亜型、うつ症

ここからは APPLE コホートスタディの研究の概状、睡眠時間、身体活動量とは独立していました。以

要及び研究成果の報告となります。研究の概要は、上の結果より、就寝中の夜間光曝露量の増加は躁症状

218 名の外来通院中の双極性障害患者を対象に、外来と関連することが明らかしました。

診察にてアンケート用紙の記入と心理評価を行いました。その後、自宅にて連続 7 日間、アクチグラフィと呼ばれる腕時計型の機器（図 1A）を就寝中も含め

7.

ブルーライトカット眼鏡装着による睡眠・概日リ
ズムへの影響て 24 時間装着してもらい、日中光照度、身体活動量、43 名の双極性障害患者に対するブルーライトカッ

及び睡眠を評価し、さらに置き型照度計（図 1B）をト眼鏡の装着による睡眠・概日リズムへの影響のプラ

寝室に設置してもらい就寝から起床までの夜間光照

セボ対照二重盲検無作為化比較試験を行いました 4。

度を評価しました。以下は、APPLE コホートスタデ

ブルーライトカット眼鏡は 530nm 以下の波長をほぼィから得られた結果となります。

100％遮断する眼鏡を使用し（図 2A）、プラセボ眼鏡
は紫外線のみをカットする眼鏡を使用しました（図5.

日中光曝露とうつ症状との横断的関連

2B）。被験者は割り付けられた眼鏡を 2 週間、夜の 8

181 名の双極性障害患者に対する横断分析として、時から就寝直前まで毎日装着するように指示されま説明変数を日中光曝露、目的変数をうつ症状とした多した。睡眠の質は Visual Analog Scale、概日リズム

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
39図 1. APPLE コホートスタディで使用したアクチグラフィ（A）と置き型照度計（B）。

図 2. ブルーライトカット眼鏡（A）とプラセボ眼鏡（B）。

は朝型夜型質問票を使用して評価し、治療前と治療後究成果として、寝る前及び就寝中の夜間光曝露が睡眠の差を評価しました。Visual Analog Scale を使用しの質の悪化と関連していること 5,6、就寝中の寝室光曝て評価した睡眠の質はブルーライトカット眼鏡の群露が肥満と関連していること 7、夜型クロノタイプがとプラセボ眼鏡の群で有意な差を認めませんでした。

自傷行為と関連することを明らかにしました 8。

一方で、朝型夜型質問票を使用した概日リズムに関して、ブルーライトカット眼鏡の群はプラセボ眼鏡の群

9.

おわりに

と比較して明らかに朝型にシフトしました。以上の結とりとめのない個人的な話が中心になってしまい

果より、就寝前にブルーライトカット眼鏡を装着する

ましたが、このような個人的な話題を歓迎してくださことは双極性障害患者の概日リズムを前進させるこる雑誌は少なく、これから研究を始めようと考えていとを明らかにしました。

る若手の研究者の方々に少しでもリアルな現状を知ってもらえたらと思い執筆しました。APPLE コホー

8.

その他の研究報告
APPLE コホートスタディから得られたその他の研時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
40

トスタディは 2021 年 5 月でデータコレクションが終了となりゴールまであと一息のところまで来ました。

まだ研究は終了していませんが、人生で一番おもしろ

APPLE cohort. Chronobiol. Int. 37, 887-896

い時間を過ごすことができたというのが私の実直な(2020).

感想です。私にとって研究成果は副産物であり、自分

4.

Esaki, Y., Takeuchi, I., Tsuboi, S., Fujita, K.,のやりたいことを 100％でき、様々な人たちと出会え

Iwata, N. & Kitajima, T. A double-blind,

たことが一番の成果だと思っています。今後、この成randomized,

果を社会に還元していくことが私の次の使命だと思

adjunctiveっています。

treatment of sleep and circadian rhythm inblue-blocking

glasses

trial

of

for

the

patients with bipolar disorder. Bipolar. Disord.

最後にはなりましたが、大学院生の頃より変わらず

22, 739-748 (2020).

ご指導してくださる北島剛司先生、研究の機器や場所を快く提供してくださった藤田潔先生、統計解析のア

placebo-controlled

5.

Esaki, Y., Kitajima, T., Obayashi, K., Saeki, K.,

ドバイスだけでなく精神的な側面も支えてくださっ

Fujita, K. & Iwata, N. Light exposure at nightた大林賢史先生と佐伯圭吾先生には厚く御礼申し上

and sleep quality in bipolar disorder: The

げます。またこれまで研究活動を支えてくださった桶APPLE cohort study. J. Affect. Disord. 257,

狭間病院のスタッフ、研究を協力してくださった患者

314-320 (2019).

さんには深く感謝致します。

6.

Esaki, Y., Obayashi, K., Saeki, K., Fujita, K.,
Iwata, N. & Kitajima, T. Effect of evening light

参考文献

exposure on sleep in bipolar disorder: A

1.

Obayashi, K., Saeki, K., Iwamoto, J., Okamoto,longitudinal analysis for repeated measures inN., Tomioka, K., Nezu, S. et al. Positive effectthe APPLE cohort. Aust. N. Z. J. Psychiatry,of daylight exposure on nocturnal urinary
melatonin excretion in the elderly: a cross-4867420968886 (2020).
7.

sectional analysis of the HEIJO-KYO study. J
2.

Iwata, N. & Kitajima, T. Bedroom light

Clin. Endocrinol. Metab. 97, 4166-4173 (2012).

exposure at night and obesity in individuals

Esaki, Y., Kitajima, T., Obayashi, K., Saeki, K.,with

Fujita, K. & Iwata, N. Daytime light exposure

analysis of the APPLE cohort. Physiol. Behav.

in daily life and depressive symptoms in

230, 113281 (2021).

bipolar disorder: A cross-sectional analysis in

3.

Esaki, Y., Obayashi, K., Saeki, K., Fujita, K.,

8.

bipolardisorder:Across-sectional

Esaki, Y., Obayashi, K., Saeki, K., Fujita, K.,

the APPLE cohort. J. Psychiatr. Res. 116, 151-

Iwata, N. & Kitajima, T. Higher prevalence of

156 (2019).

intentional self-harm in bipolar disorder with

Esaki, Y., Obayashi, K., Saeki, K., Fujita, K.,evening chronotype: A finding from the APPLE

Iwata, N. & Kitajima, T. Association between

cohort study. J. Affect. Disord. 277, 727-732

light exposure at night and manic symptoms in(2020).

bipolar disorder: cross-sectional analysis of the

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
41

研究室便り体内時計システムの神経科学を目指して
三枝 理博✉
金沢大学 医薬保健研究域医学系 統合神経生理学
この度は「研究室便り」執筆の機会を頂き、ありがす（写真 1）。医学類の学生さんは皆さん優秀で、基礎

とうございます。大変光栄です。2017 年 2 月に金沢研究室配属などをきっかけに研究室に出入りしてく大学医学系で研究室を担当させていただくようになれる学生さんもいるのですが、やはり本業の勉強がかってから、早いもので丸 4 年が経ってしまいました。

なり忙しいようです。また卒業後はほぼ全員臨床医をまだまだ立ち上げの途上で、研究の進捗は相変わらず目指すので、基礎系の教室だとなかなか大学院生が集

ゆっくりとしたものですが、研究室メンバーの協力でまらない点が辛いです。一方で金沢大学では 2021 年

少しずつ態勢も整ってきたように思います。当研究室

度から、医学類生と一緒に学び基礎医学の専門性を身は元々「生理学第二」と呼ばれていた教室で、学部教につけた研究者を養成するコース「医薬科学類」が新

育では医学類（医学科のことです）の神経生理学を担設されますので、さらに若い力が研究室に参加してく

当しています。脳・神経系の機能全般を概説する講義・れるのではと、数年後を楽しみにしています。

実習で、大学生の頃から神経科学に興味を持ってきた

私は 2001 年から 3 年間留学したのですが、遺伝子

私にとっては、自分でも勉強していて楽しい分野であ操作によって特定の神経回路に細工をし、行動や生体ります。現在の研究室メンバーは、狩野方伸先生の研機能への影響を調べるとのアプローチを採っていき究室出身で、脳スライスでの精緻な電気生理学的研究

たいとの考えの下、留学先を探しました。いくつかののエキスパートである前島隆司准教授と、森憲作先生

ラボにアプライし、幸いにもテキサス大学の柳沢正史の研究室出身で、in vivo の電気生理学的研究を得意

先生（現・筑波大 IIIS）の研究室に参加させていただとする津野助教に加え、技術補佐員 3 名、博士課程留く機会を得ました。オレキシンシグナリングの欠損に

学生 1 名、修士課程留学生 1 名で、2021 年度からはよりナルコレプシーが発症することが、遺伝子操作マ

日本人の大学院生も 1 名修士課程に参加してくれま

ウスの解析を契機に明らかになった頃の話です。以来

写真 1 集合写真（医学類生の卒業お祝い）✉ mieda@med.kanazawa-u.ac.jp
時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
42

写真 2 In vivo 計測実験室の一部（P2A 実験もできます）

私は、オレキシンニューロンによる睡眠・覚醒の調節能が異なる可能性があります。受け手側でも後シナプ機構に始まり、概日時計の神経メカニズムにも研究対ス GABAA 受容体、シナプス外 GABAA 受容体とあり、象を拡げ、今日に至っています。帰国後 4 年間、東京

またクロライド平衡電位によって細胞の応答も抑制

医科歯科大学・難治疾患研究所の田中光一先生の下で性か興奮性か変化します。さらにメタボトロピックな自由に研究をさせていただいた後に、柳沢先生と一緒

GABAB 受容体もあります。GABA に加えて様々なペにオレキシンを発見された櫻井武先生（現・筑波大

プチド性の伝達物質による修飾があり、ギャップジャIIIS）が金沢大学に赴任する際に拾っていただき、8ンクションもあります。新生仔と成獣、in vitro と in

年間お世話になりました。金沢で始めた視交叉上核神

vivo でもかなり性質・挙動が異なるようです。中枢時

経回路の研究が、現在ではメインのテーマになってい計としての視交叉上核神経ネットワークには、まだまます。今後は中枢時計と睡眠・覚醒、さらには他の脳だ多くの謎が潜んでいるようです。最近当研究室では機能との関わりについても研究を拡げていければとファイバーフォトメトリーの実験系が動き始め、自由考えています。

行動下のマウスの視交叉上核から、特定のタイプのニ

視交叉上核は本当に不思議で厄介な神経核で、しかューロンにおける細胞内カルシウムリズムや時計遺し一方でとても魅力的でもあります。スライスでパッ伝子発現リズム、細胞外 GABA リズムなどが計測でチクランプ法により全細胞記録をすると、典型的なナ

きるようになりました（写真 2）。これらの計測技術

トリウム依存性の活動電位を発生せずにカルシウムに、光遺伝学や化学遺伝学的手法による神経活動操作

スパイクのみ発生するニューロンが数多くあります。

や、視交叉上核神経回路の遺伝子操作によりサーカデ

ひょっとしたら、軸索を減衰せずに伝播するナトリウィアンリズム異常を示すマウスを組み合わせること

ムスパイクと、減衰するカルシウムスパイクとを、タで、謎解きに挑んでいきたいと思います。

ーゲットへの距離に応じて使い分けているのかもし

また、睡眠・覚醒を含め、中枢時計と様々な脳機能れません。また、他の多くのニューロンでは細胞内カとの相互作用にも研究を拡げていきたいと考えていルシウム濃度をニューロンの発火頻度の指標としてます。最近の神経伝達物質センサー蛍光タンパク質の用いることができますが、視交叉上核ニューロンでは開発は目覚ましいものがあり、グルタミン酸や GABA

発火に依存しない細胞内カルシウムのサーカディア

だけでなく、セロトニンやドーパミンなどのモノアミンリズムがあるため、両者を別物と考えなければなり

ン、アセチルコリンなどのセンサーも実用化され、ません。視交叉上核神経ネットワークで GABA が重種々のペプチドセンサーも徐々に開発されつつあり

要なことは想像に難くないですが、全てのタイプのニます。これらのセンサーを使ってファイバーフォトメ

ューロンが GABA 作動性で、タイプ毎に GABA の機

トリーによる in vivo 計測を、できれば複数の脳領域

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
43

で同時にできたら、いろいろと面白いことが見つかる

少々離れていますが、海も山も温泉も兼六園も近くにのではないかと、思いを巡らせています。スライス電あり、美味しい食べ物とお酒が楽しめる、落ち着いた気生理担当の前島さん、in vivo ファイバーフォトメ

とても良い街です。学内には程肇先生や安藤仁先生なトリー・電気生理担当の津野さん、私はウイルスベク

ど時間生物学を研究しているラボが複数あり、最近でター作成とマウスの交配（笑）の担当でしょうか、さは産婦人科教室や眼科教室も体内時計に着目した研らに学生さんを加えたチームで、少しでも面白いサイ究を精力的に進められています（写真 3）。雪も言わエンスを目指したいと考えています。

れているほど多くはありません（今年は当たり年でしこのように、当研究室は時間生物学会の中ではややたが・・・）。サーカディアンリズム異常を持つ遺伝

異端のラボですが、大学院生、学振特別研究員など大子改変マウスを各種取りそろえて、お待ちしておりま

歓迎ですので、もしご興味がありましたら、お気軽にす。

ご連絡を頂ければと思います。金沢は大都市圏からは

写真 3 医学類教育棟・研究棟（左端に見える建物は附属病院）

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
44

研究室便り研究室紹介
浜田 俊幸✉
国際医療福祉大学 薬学部 年齢軸生命機能解析学分野
国際医療福祉大学で研究室を立ち上げてから約 3いるところです。現在の研究室メンバーは学術研究員

年が経ち、体内時計を中心とした研究がようやく軌道

1 名、6 年生 6 名、5 年生 6 名です（写真 2）。前職のにのり始めました。現在の研究室の状況等につきまし北海道大学で立ち上げた行動解析・遺伝子発現解析シて紹介させていただこうと思います。

ステムをセットアップし、現在解析を進めています。

国際医療福祉大学は医療福祉の専門家を育成する

当研究室は、哺乳類の遺伝子発現から行動解析まで

総合大学です。薬学部は栃木県の大田原キャンパスと様々な生理現象を継時・統括的に解することを目指し

昨年開校した福岡の大川キャンパスがあります。当研ています。継時変化を伴った統括的な生理現象を捕ら究室は大田原キャンパスにあります。大田原は栃木県え解析することは、まだ解明されていない生命現象のの県北に位置し、那須野が原の扇状地であり多くの湧理解に役立つと思われます。ひいては、長期的生理現水地があります。水がキレイなことからキャンパス近象の継時変化が引き起こすと考えられる疾患発症機

くには大手製薬会社もあります。市の中央を流れる那

構解明や疾患発症の予防への寄与が期待できます。

珂川や八溝山系の里山など大変自然豊かで、環境省が様々な生理現象を具に捉えるためには、一個体を継行っていた全国星空継続観察では 4 度も全国 1 位に選続的に観察・解析できることが理想的と考え、これまばれたこともあり都会にはない昼夜の明暗がはっきでに一個体の活動量と遺伝子発現の両方を月単位でりした環境です。

計測できる機器を開発して来ました。体内時計遺伝子

当研究室は、基礎医学研究センターにあります。研発現は昼夜によって発現量が変化することがよく知究室立ち上げには同センターの飯島典夫教授、山口剛られていますので、生命現象の継時変化を捕らえるス

士助教に随分とご尽力いただき感謝しております（写タンダードとして最適で、我々の開発した機器はその真 1）。飯島教授、山口助教はラットをもちいて麻酔

微弱な変化量を長期的に計測することが出来ます。でと体内時計機構の研究をなさっていて当研究室と共きるだけストレスを取り除いた状況で生理現象を測同研究をしています。これから、国際医療福祉大学内

定したいと考え、実験には全て自由行動下のマウスをでげっ歯類体内時計研究をもりあげていこうとして用いています。
具体的には、時計遺伝子発光マウスを EM-CCD カ
メラでステレオ撮影し、イメージング技術を駆使した画像解析して、一個体の自由行動活動量と遺伝子発現の両方を月単位で計測しました。その結果、体内時計の内的脱同調現象を定量的に遺伝子レベルで可視化することが出来ました 1。この計測器は、前職の北海道大学在籍中に本間研一教授、本間さと教授、白圡博樹教授、石川正純教授にご教示いただきながら作製したものです。この発光イメージング計測器は、蛍光イ
メージングとは異なり超微弱な発光の増減を捕えるため測定器の遮光性が非常に重要です。測定に使用した暗ボックスは(株)中村サービス（札幌市）と共同研
究で開発し、現在は(株)中村サービスがこの遮光飼育

写真 1
医学総合研究センター
山口剛士助教（右）飯島典夫教授（左）と計測ボックスを販売しています。サーカディアンリズ

✉ newyorktoshi@gmail.com
時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)45ムのような微弱な増減発光計測にはこの遮光飼育計

えます 5。当研究室では、体内時計研究をベースとし測ボックスは最適です。現在はこの測定結果を踏まえ、た長期的計測可能なシステムを構築してきました。こさらに発展させるべく継時的遺伝子発現変化と関連

れからは、24 時間周期の積み重ねと年齢依存的な進付けたマウスの 3 次元行動解析のアルゴリズムを構

行性の変化には相関関係が存在するのか、年齢という築中です。この解析により生理現象をより統括的に捉長い時間を軸とした生命現象の解明、ひいては加齢にえることができると期待しています。

より増加する疾患機構解明に尽力したいと考え、研究

遺伝子発現から行動解析まで様々な生理現象を統

室名を年齢軸生命機能解析学分野としました。興味の括的に捉えるには、生体深部についても測定する必要ある方は研究室ホームページ（https://hamada-lab.

があると考え、体内時計の中枢組織と複数の末梢組織

amebaownd.com/）をみて頂ければ幸いです。

にセンサーを留置する実験も行なっています。センサ
ーは独自に作製したものと超高感度な光電子増倍管

参考文献

センサーの 2 種類を使用しています。これらのセンサ

1.

Hamada, T. et al. In vivo imaging of clock geneーを用いて現在、一個体の複数部位の遺伝子発現量変expression in multiple tissues of freely moving

化とその自由行動活動量を同時に長期間計測するこ

mice. Nat. Commun. 7, 11705 (2016).

とに成功しています 2,3。これまでに、体内時計遺伝子2.

Ito, R. et al. Mouse period1 gene expressionの周期的発現は、体内時計中枢部位の視交叉上核、大recording from olfactory bulb under free

脳皮質、嗅球、肝臓、皮膚で安定して継続的にリアル

moving conditions with a portable optic fibre

タイム計測できています。この測定のセットアップ時

device. Luminescence 35, 1248-1253 (2020).

には早稲田大学柴田重信教授に支援いただきまして

3.

Hamada, K. et al. Double recording system of

感謝しております。薬学部に所属していることもあり、Period1 gene expression rhythm in the

代謝疾患や精神・行動障害を誘発する薬物投与などのolfactory bulb and liver in freely moving mouse.

薬理学的アプローチも取り入れ薬物投与とその作用

Biochem. Biophys. Res. Commun. 529, 898-903がもたらす体内時計の乱れの継時変化を捉えるべく(2020).

解析も行っています。

4.

Hamada,T.,

Kurachi,S.,

Kurachi,K.

私はこれまで時間を軸にした生命現象研究に携わ

Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein A3って来ました。高等生物は、一生涯のうちで単なるis the Liver Nuclear Protein Binding to Age

24 時間の周期的な生命活動変化を繰り返しているわ

Related Increase Element RNA of the Factor
IX Gene. PLoS ONE 5, e12971 (2010).

けではなく、不可逆的かつ進行性の変化を伴っています。私は、年齢依存的に翻訳レベルで不可逆的に血液5.

Kurachi, S., Deyashiki, Y., Takeshita, J.,

恒常性維持機構が長い期間を経て変化していること

Kurachi, K.

を見出しました 4。すなわち、生命は個体の中で時間・Genetic mechanisms of age

regulation of human blood coagulation factor

年齢軸に沿って極めてダイナミックで精巧な制御の

IX. Science 285, 739-743 (1999).

もとに生起する反応ネットワークの総体であると言

写真 2

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
46

研究室メンバーリレーエッセイ

ゼロから始めるリズム研究生活
大塚 剛司✉
岐阜大学 応用生物科学部 動物生産管理学研究室

近年は新型コロナの影響で国外どころか国内の県

生活は順調に滑り出しました。

外移動もままならず、学会もオンラインばかりです。

知識ゼロを脱却（？）した私が次のステップに選ん

今回はこのリレーエッセイに好き勝手なことを書いだのは、医学部の生理学教室でした。和歌山県立医科て、鬱憤を晴らそうと思います。山陽小野田市立山口

大学の向阪 彰先生と共に、ポスドクとして時計遺伝

東京理科大学の楠瀬直喜さんからバトンリレーされ子 KO マウスを用いた研究に着手しました。ここではました、大塚です。現在は岐阜大学でテニュアトラッ

所属学生がゼロでした。多くの場合、現在の地方医学ク助教として研究を行なっております。楠瀬さんとは部は臨床医養成専門学校の様相を呈しており、研究医

おそらく 2011 年に岡山で開催された、若手研究者のになろうとする学生はほとんどいません。特に基礎医集いで初めて知り合ったのではないでしょうか（記憶学の研究室には、基礎配属時もしくは単位を乞う以外、力皆無）。分野は異なりますが、同じ九州大学大学院

学生が立ち寄ることは一切ありません。医師ではないだったということもあり、よく学会等で出会うと頭か私が言うことではないかもしれませんが、今後の基礎ら煙が立ち上るほど議論しておりました（喫煙所）。

医学研究および教育に不安を覚えるような現状です。

ちなみに今はお互い煙が出ることはありません。今回研究者を獲得するため、和歌山では世界各国から留学

はその大学院時代から、現在に至るまでを短くまとめ

生、研究生を招き入れていました。今後の基礎医学研させていただきます。

究を憂いつつ、ベトナム人とミャンマー人に研究を教

私は九州大学大学院の安尾しのぶ先生の下で研究

え（教えられ）ながら、研究指導歴ゼロだった私は、を行なっておりました。タイトルにあります通り、い和歌山でリズム研究および英語での研究教育についろいろなものがゼロでした。まず知識ゼロでした。学て研鑽を積みました。

部時代はひたすら野生動物を追いかけて、森の中を一様々なゼロからなる私のリズム研究生活は、再び農晩中彷徨っていました。そのため農学を学ぶのに必要

学分野に舞い戻ります。現在私は岐阜大学応用生物科

な基本的な知識を森の中に置いてきていました。当然学部に所属しています。ここの畜産分野はいわゆる大時間生物学など理解できるはずもなく、よく安尾先生

講座制であり、一教員一研究室で構成されています。

をフリーズさせておりました（申し訳ありません…）。

なんと経験ゼロのテニュアトラック助教でいきなり次にリズム研究で使用する器具がゼロでした。私が入PI として 1 人で研究室を運営することになりました。

学する数ヶ月前に、安尾先生もドイツから帰国し着任

新設研究室ですので学生もゼロ、機器も物品もゼロ、されたばかりであったためです。まずは皆でコフィン

さらに畜産分野はマウスを使用した基礎研究者もゼを手作りするところから始まりました。東京からはるロで、私の部屋には机と椅子（中古）だけありました。

ばる九州にまで農学を学びに行ったのに、毎日トンカ

また、岐阜県では飛騨牛という有名な和牛の生産振興

チと電動ドリルを握りしめていた時ふと、「あれ、工に力を入れており、2020 年から全農、県、大学で産学部だっけ？」と思ったこともあります。しかし、苦官学の共同プロジェクトが始まっています。そのプロ

労して作成した計 10 台近くのコフィンは大活躍してジェクトの立ち上げ・運営に関する岐阜大学側の旗振くれて（今は九大移転に伴い、全て廃棄されたとの噂り役を任されました。野生動物とラボのげっ歯類しか…）、季節性感情障害の発症メカニズムの解明、およ扱った事がない、牛の取扱知識ほぼゼロの私が、です

びその栄養学的予防・改善法の確立に貢献してくれま（牛の乳搾り経験あり）。あまりのゼロっぷりに、何した。そして、知識ゼロだった私でも（安尾先生のおもない居室で一人ダンス（絶望）していたところ、ふかげで）論文ゼロになることはなく、私のリズム研究と気付きました。「あれ、なんか経験済みのゼロばか✉t_otsuka@gifu-u.ac.jp
時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)47

写真 作成したコフィ
ン 3 台（増台計画中）（左）と畜産研究所でお世話になった方々（牛の出産補助中）（右）りだな」これまでの多くのゼロ経験が、数年を経てつ常に役立ったということと、やはり全てがゼロだと、

いに岐阜大学で生かされることになりました。まず科特に地方国立大学ではかなり厳しい現実が待ってい研費に再度通ったことと、農水省のプロジェクトに組たということです。テニュアトラック期間中、機器やみ込んでいただけたことから、奇跡的にお金はなんとマウスの飼育スペースは借りることでなんとかなっかなりました。さらに学部からの支度金も頂けましたていますので、研究環境は劣悪ではないです。しかし、ので（安いノート PC がギリ購入できる程度）、それ大学からの資金援助はほぼ無い（上記の支度金程度）

らのお金で工具一式を揃え、記憶を頼りにコフィンをにもかかわらず、それらのレンタル料はかなり割高で一人で 3 台完成させ、研究備品ゼロを脱しました（写す。マウス飼育スペースだけでも、最小限に抑えたレ真左）。その工学部のような様を不気味に思ったのか

ンタル料で年間ウン十万かかります（科研費切れたらは定かではないですが、翌年度の所属 4 年生はゼロでいろいろ終わります…）。また、研究に Duty を多くした。しかし学生ゼロにも慣れていた私は、一人で牛課していると言いつつも、実際は地域振興プロジェクの体内時計の研究を始めることにしました。唯一マウ

トや教育、大学運営業務に半分以上 Duty を取られまスを使った研究がしたいと研究室の門を叩いてくれ

す。私も着任初年度はとにかく研究環境のセットアッ

た 1 人の院生とは、作成したコフィンとマウスを用い

プと、全農や岐阜県職員の方とのプロジェクト立ち上て、去勢に伴う代謝異常と体内時計との関わりについげ・運営に関する業務（これが半分近い）、教育のスての研究を始めました。ちなみに牛の取扱知識に関しライド作成（あと大学運営に関する会議会議会議…）ては、岐阜県高山市の畜産研究所に 2 週間泊まり込に追われました（今も追われ中）。まあでも逆に考えみ、全身牛糞にまみれながらなんとか習得しました

ると、着任初年度から様々な経験が積めたことは非常（写真右）。また、マウス研究立ち上げの際には、おに良かったのかなとも思います。これまでと同じよう隣県の愛知医科大学でご研究されております増渕に、ゼロから始めた経験がある、というものは今後の悟先生および池上啓介先生にもご相談させていただ

私のリズム研究生活の糧になると信じています。

き、大変お世話になりました（インドカレー屋で）。

岐阜大学はコロナ禍の下、2020 年 4 月から名古屋

現在は 4 年生も増え、時計遺伝子のコンディショナ

大学と共に東海国立大学機構を設立し、経営統合をしル KO マウスを作成し、研究を行なっています。牛のました。日本初の試みであり、誰もが経験ゼロで不透研究に関しても、時計遺伝子の測定が可能であること

明な部分が多いため、不安でいっぱいです。ただ、まや、牛もヒトやマウスと同様に、体の様々な生理機能

たしてもゼロから始める機会に立ち会えていることに光の影響を強く受けていることがわかってきましは不安もありますが、私はワクワクもします。どうも、た。まわりの畜産分野の先生方にはかなり助けていたゼロから始める依存者です。これまで多くのゼロからだいていますが、ゼロから始まった私のリズム研究生

始まった私のリズム研究生活は今後も続きますが、ゼ

活は、新たなパートナー（黒毛和種）と共に少しずつロに終わることのない様にしたいと思います。そして時を刻み始めています（牛歩）。

1 日も早くコロナ禍が収束し、日本時間生物学会 in 沖

今回わかったことは、これまでのゼロから始める経
験は、PI として新たに研究室を作っていくことに非

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
48

縄で皆様とカチャーシーをリズミックに踊れる様になることを願っています。

留学体験記フランスにおけるコロナ禍のはじまり
伊藤 浩史✉
九州大学 芸術工学研究院

2020年3月12日夜、私はフランス南東部のグル

けない彼女のところにいたのかと問われれば、大ノーブルでテレビを見ていた。マクロン大統領が学院生のときに彼女の論文を読み感動して、その急速にフランスに広まるコロナウィルスに関して内容からきっと好みがあいそうな研究者だと予測演説をするらしい、とニュースで報道されていたしていたからだ。数年後ポスドク時代に参加したためだ。フランス語の勉強をおこたっている私に

EBRSの帰りに無理やりラボに押しかけて、そのはマクロンの表情から緊迫感しかわからなかっ予測が正しいことが確認できた。さらにグルノーた。私よりフランス語を勉強している妻があっとブルが息を飲む切り立ったアルプス山脈の間にそ声をあげて字幕を指した。Université（大学）とっと存在する素敵な街であることも重要な発見だ

fermé（閉鎖）という私でも知っている単語が書った（図2）。

かれていた。これは研究を中断しなければならな

Irinaはシアノバクテリア概日リズムを１細胞レいということ？いつまでフランスにいられる？帰

ベルで初めて観察した研究者である。その論文1

りの飛行機のキャンセル代はどれくらいになるだは、微弱な生物発光を顕微鏡で観察し、それでもろう？そもそも帰国の便が手配できるのか？こん非常にぼんやりとしたシグナルを計算によってなな年度末にあわてて帰国したら旅費の精算を大学

んとか１細胞分解能レベルのシグナルの抽出に成事務はやってくれるだろうか？などと次々と心配功した、という努力の論文である。また位相の相事は思いついたが、どうすることもできないので

関時間を調べるなど、シグナルの解析の切り口があった。

時間生物学では見かけないものばかりで、物理的

なぜこの春フランスにいたのかといえば、それな考察に満ちあふれていた。それもそのはずで、はUniversité Grenoble AlpesのIrina Mihalcescu

Irinaはもともと半導体の研究で学位を取った人でさんの研究室に断続的に滞在していたから（図実験物理学の出身なのである。そしてStanislas1）だ。そして、なぜ時間生物学会であまり見か

Leibler研という広範な分野で業績のある生物物理

図 1. Irina Mihalcescu さんと筆者（と子どもたち）。10 年前ラボを初めて訪れた時と最近。

✉hito@design.kyush-u.ac.jp
時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
49

図 2. グルノーブルの街並みと自然。グルノーブルは山に囲まれた Y 字型の地形をしている。後ろに見えるのはアルプスの山々であり、スキーリゾート地としてフランス国民には知られている。冬季オリンピックの会場になったこともある。一方
街のはずれには加速器があり、ヒッグス粒子を見つけた CERN も遠くなく、素粒子物理の世界的拠点になっている。ハイテ
ク系の会社や国立の研究所も多数街中にみかける。聞くところによれば戦後政策的にグルノーブルに物理学者が集められたらしい。さらにさかのぼればフーリエが熱伝導方程式の解はフーリエ級数を使って表せることに気づいたのは、グルノーブ
ルで県知事をしていた時なのであった。そのような科学の匂いがする街である。フランスのガイドブックにグルノーブルが載っていることは稀であるが、サイエンスと自然を愛する方にかなりオススメできる。

学のラボ（時間生物学に多少関連するところではは、Irinaが所属する研究所Liphy（Laboratoire

Repressilatorという三すくみの遺伝子ネットワー

Interdisciplinaire de Physique, 学際物理学研究

クを大腸菌内につくり、リズムが生じることを示所）のユニークさである。この研究所ではラボやした）でポスドクとして仕事をしたのだった。近

PIという概念が弱く、数名のスタッフからなるグ

藤孝男研にいた学生時代の私には、同じシアノのループが最小単位である。そのうちの1つである時計を題材にしているのに、彼女は別の山に登っ

生物物理学グループのスタッフ全員がそれぞれ別ているように見えた。そしてKaiの再構成系の登のテーマを持ちつつ緩く共同で仕事をしているよ

山で楽しんでいるが、いつかそちらの登山もしてうだった。Leiblerの弟子筋の人も多く日本では見みたいと夢見ていたのだった。

たことのない高密度で１フロアに生物物理学者がその夢は心の奥にしまったまま九大に着任し、並ぶグループとなっていた。学生はしばしば複数

授業の準備やラボの立ち上げで夢のことを思い出の教員をメンターとしており、ラボの設備もかな

すこともなくなっていった。ところで私の所属でり共通である。これは私が体験したことのない組

ある九州大学芸術工学研究院は教員の多様性がウ

織形態であった。同じフロアに相談できる仕事仲リである。ある時同世代のフランスの著作権法の間がいてご飯やコーヒーをともにする人が複数い

専門家と知り合いになった。研究のため頻繁にフる事は、日本では見かけないが良く機能している

ランスに長期滞在しているらしい。授業の開講時ように見えた。しかし共通設備をどうやって運用期を移動させる方法や渡航資金の作り方についてするのかは洋の東西を問わない難しい問題である

色々話を聞くうちに、夢のことを思い出した。真ようで、毎週のミーティングではフランス人らし剣に検討するうちに夢が現実的に可能であること

く議論をしている様子をみかけた。いつか日本にがわかってきた。ある日思いきってIrinaにメール

も時間生物学者が1フロアに集まった研究所がどを送ったら今は大腸菌の別の現象に興味を持ってこかにできないだろうか、というのは心の奥にしいるがいつでも時計に戻る心づもりはあるので歓まっている私の新たな夢である。

迎するというありがたい返事をもらった。

解析の方向性もだいぶ定まってきたところで、

以来、時間を見つけては1～3ヶ月程度Irinaの最後の解析の仕事と論文の執筆作業のため2020年

ラボを訪れるということをかれこれ6回ほどして3月上旬から4月上旬にかけてフランスに行ったのいる。研究成果以外に体験できて面白かったことだった。フランスはその時感染者はほとんど報告

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
50

されておらず、1月末に起こったダイアモンドプ

スは多数運休しているようだった。予約した便がリンセス号の船内感染が世界的に報道されていた

出るかもわからなかったがバスの事務所も閉まっため、日本からコロナウィルスと一緒に来たねとている。幸い別便に乗せてもらった。さらに幸運

からかわれたりしたのだった。しかしパリから始なことに搭乗予定の飛行機は全て運休を免れていまった流行は3月上旬の2週間でフランス全土へ飛た。パリを立つ飛行機はなんとか脱出できたとい

び火していった。

う人々の安堵感で充満していた。

というわけで冒頭の続きにもどる。マクロンの帰国後自主的に2週間自宅待機をした。この当

真剣な演説にも関わらず、個人主義のフランス人

時は帰国者による感染拡大が問題となっており、の行動を変えてはいないように見えた。街中の店

私達家族も感染源になることを恐れた。私達からはごった返しており、誰もマスクをしていなかっ

数日遅れでヨーロッパから帰国した人は強制的にた。というかマスクはフランス人には受け入れが都内のホテルに2週間隔離されたようだった。幸たいものらしく、薬局ですら売っていない。大学

い何事もなく2週間が過ぎたが、今度は日本の緊の授業は中止だが研究室はまだあいているとのこ

急事態宣言が発令されて自宅待機はさらに延長さとで、とりあえず通ってはいた。隣の北部イタリれることとなった。

アはロックダウンがはじまり、連日厳しい映像がこの経験から一つ教訓を引き出すとすれば、有テレビで放映された。グルノーブル近くの国境を事の際には外国人は受けとれる情報やサービスが封鎖するという話もでてきた。ニュースはコロナ

相対的に少なく、非常に不安な思いをするという一色である。毎日Irinaと顔をあわせてもコロナのことである。もしフランスにいる間に感染者にな話ばかりになっていった。フランスにいていいのったらどのような困難が待ち受けていたのか、想か不安になってきた。

像することすらできない。現在も留学中の方が抱

その週の日曜日Irinaの家に呼ばれてご飯を食べえる不安を思うと胸が痛む。帰国後新入生のクラた。本当はグルノーブルが誇るアルプスの美しい

ス担任という仕事を拝命した。特に留学生には、雪山に行く予定だったけれど、もろもろ考えてホ

無事私が帰国できた恩返しだと思っていっそう気ームパーティにしたのだった。その場でこの状況を配っている。

下では日本に帰ろうかと思う、とIrinaにおずおず

コロナ禍は歴史の教科書に記載される事項になと伝えたらそれがいいね、帰るならできるだけ早ると思われる。あの時どう過ごしていたのか、とく、と賛同された。その日の晩、4月に帰る予定

後々私達は若者に問われるだろう。この春のフラだった飛行機のキャンセルと2日後に帰る便の予

ンスの思い出を執筆することは、何より私自身の約をした。日本への国際線は減便がはじまってい記憶を留めることに大いに役立った。編集委員会

たが、なんとかパリー東京の直行便が取れた。そに感謝する。

れと同時にLiphyの一時閉鎖が決まったという知らせが来た。

この記事は2020年年末に執筆された。日本では第三波と呼ばれる感染者増大傾向の只中である。

次の月曜日はラボに短く滞在してデータを回収

グルノーブルも11月はフランス国内最大の感染者

して帰宅し、帰国の準備をしていた。再度マクロ数を出していたそうだ。感染に耐える暗い年越し

ン大統領の演説がテレビで放映されていた。内容になりそうである。この記事が掲載される頃にはの重大さに驚いた在仏の知り合いが電話ですぐ翻日本、フランス、そして世界の状況が好転してい訳して教えてくれた。いわく「フランスはコロナることを願う。

ウィルスとの戦争状態である。緊急事態宣言を翌日正午から発令し、全員しばらく外出禁止とする。理由なく外出した人は逮捕する。」とのこと

参考文献であった。フランス政府の非常に素早く強力な対1.

策に感心してしまった。
しかし翌日帰国予定の私達家族は感心している
場合ではない。交通機関の大幅な休止が予告されMihalcescu, I., Hsing, W. & Leibler, S.
Resilient circadian oscillator revealed inindividual cyanobacteria. Nature 430, 81–
85 (2004).

ていたので早朝にホテルを後にした。予想通りバ

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
51

第 27 回日本時間生物学会学術大会関連

日本時間生物学会第 27 回学術大会オンライン開催報告粂 和彦✉
名古屋市立大学 大学院薬学研究科・薬学部 神経薬理学分野
2020 年度の第 27 回日本時間生物学会学術大会は、ンへのリンクをつけることで、非常に見やすいものと

当初は日本睡眠学会第 45 回定期学術集会と合同でなり、費用も最小限で行いました。特別講演は、初め2020 年 9 月 25 日から 27 日にパシフィコ横浜ノースて学会員のアンケートを行い、得票数が最多の Joeで開催予定でした。しかし、新型コロナ感染症

Takahashi 博士にお願いしました。講演は事前に録（COVID-19）パンデミックで集会が制限されたため、画して送って頂いたものを配信、その後、リアルタイ

合同大会の実行委員会は 2020 年度は中止とし、3 年

ム（日本時間の日曜朝、米国の土曜夕方）で質疑応答

後の 2023 年度開催を目指すことに決めました。そこを行い、大変盛り上がりました。また、もう一つの特で、時間生物学会理事会は、単独でオンライン開催を

別講演は土曜夜に、飲み物・食事を片手に気楽な雰囲目指すことを決め、プログラム委員会の若手の有志を気で、睡眠学会の大会長の柳沢正志博士にお話をして中心に実行委員会を作り、急遽、オンライン大会の計頂く懇談会形式として、夜遅くまで参加者との会話を画を始めました。Slack を使って情報交換を進めなが楽しみました。こちらも米国からの参加者もいて、楽ら、新たに決めた「若手が開くオンラインの世界」としい会となりました。コロナによる合同大会の中止にいう文字通りの開催テーマの元で、手作りで準備を進がっかりしておりましたが、予想以上に充実した内容

めて頂いた結果、オンラインながら、ほぼ例年通りので行うことができました。事後に行ったアンケートもプログラムで開催できました。最終的には、参加登録

非常に高評価で、録画・オンデマンド配信をなくして者 390 名、ポスター演題 77 題、シンポジウム 9 個、オンタイム配信のみにした点を心配していましたが、特別講演 2 題、奨励賞講演 2 題、総会と表彰式、さらその点についての苦情もほとんどありませんでした。

に特別講演も兼ねた懇親会も開催しました。シンポジ

短期間で全く初めての方式の準備をして頂いた実行

ウムは、実行委員の Zoom アカウントを無料で使わせ委員の方々を列記しませんが、大会ホームページを、て頂くことで、全て通常の Zoom セッションとして行残してあります（https://jsc270.wixsite.com/home）。

い、ポスターは Google ドライブ上に PDF ファイル

本当にありがとうございました。また、参加して頂いで配置し、音声による説明と、個別の Zoom セッショ

た全ての方に、深く感謝をいたします。

写真 大会 2 日目での集合スクリーンショット（個人名が映っていた方は個人情報保護のため除いております。）✉ kume@phar.nagoya-cu.ac.jp
時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
52

第 27 回日本時間生物学会学術大会関連

第 27 回日本時間生物学会学術大会に、実行委員として参加して
田原 優✉
早稲田大学 理工学術院
2020 年 9 月に開催された時間生物学会は、睡眠学伴って参加できなかった方でも、自宅から気軽に参加

会との合同開催を諦め（パシフィコ横浜の予定でした

できたこと。③海外の大物研究者に気軽に特別講演をが、合同大会は数年後に延期予定）、急遽オンライン

お願いできたこと。だと思いました。

での開催でした。私はプログラム委員でしたが、実行

次に悪かった事ですが、①発表データのセキュリテ

委員としても関わらせて頂きましたので、この場で開ィに関する問題。②学会中の研究者間の交流が上手く催記なるものを書かせて頂きます。振り返ると 2020

できなかったこと。③新しい参加者にとっては新規交

年はコロナに振り回された年でした。そしてこの原稿流の機会がなく、楽しみづらかったこと。だと思いまを書いている現在（2021 年 1 月）も東京では緊急事した。

態宣言が出ている状況です。実は私自身も現在コロナ

統合して考えると、これからの学会はオンサイトと陽性判定を受けて、自宅療養中の身であります。所属

オンラインのハイブリッド開催がベストだと感じまする柴田研究室は急遽閉鎖になり、周りの方に沢山のした。家庭や研究費、大学業務など事情があって学会迷惑をかけてしまっておるところです。幸い、症状もに行けない人にはオンライン参加を、学会での交流や軽く、研究室でもクラスターにはならずに終わりそう

出張を楽しみたい人はオンサイトでの参加、といったですが、如何せん感染経路も分からず、もはや自宅待ように選べるようになるといいなと思いました。また、機のみでしか感染は防げないのかとも思います。家族

ポスターはオンデマンドとオンサイトの両方、シンポ

全員濃厚接触者であるのは明白なのに、保健所は私をジウムも自身の PC を開けばスクリーンと同じ内容

今からホテル療養して隔離させようとしてみたり、家が見られるようになれば、会場で後ろに座っても問題

族の PCR 検査の手配に 5 日間もかかったりと、、、なありません。発表データのセキュリティですが、これかなか日本政府には期待できないと改めて感じましは個人の意見ですが、国内のライバルなんて気にせず、た。ちなみに私が留学していた UCLA では、学生は学会でしっかりと発表し、周りから良いフィードバッ

週２回の PCR 検査を継続するように義務付けられてクをもらう事の方が大事だと思います。一方でなぜかいるそうです。今後どうなるか分かりませんが、夏ま国内に似た研究をしている人が多いのも事実かもし

でにはワクチン接種が進み、学会にも行けるようになれません。不思議なものです。

っていることを祈るばかりです。

今回の時間生物学会では、Joe Takahashi 先生に特別講演を、柳沢正史先生には懇親会をかねた座談会を本題に戻りますが、私は昨年 8 月に日本時間栄養学

お願いすることが出来ました。全ての交渉は大会長の会（250 名程度）
、9 月に日本時間生物学会（400 名程粂先生が行ってくれました。粂先生、どうもありがと度）、10 月に生物リズム若手研究者の集い（70 名程うございました。Joe Takahashi 先生の時は、チャッ

度）、と 3 ヶ月連続でどれも実行委員として、オンラ

トを使うことで、シャイな日本人がこれまでにない勢

イン学会／研究会に参加しました。まずはオンライン

いで質問を投げかけていて、大いに盛り上がったなとになって良かった事、悪かった事をまとめてみたいと感じました。チャットに関しては他のシンポジウムで思います。

もそうで、若い人でも気兼ねなく質問できた環境は学良かった事は 3 つ。①オンラインになる事で発表ス

会としてとても成功だったと思いました。柳沢先生のライドやポスタースライドをまるで一番前の席で座懇親会も、予定をかなり押してしまいましたが、とてっているようなクオリティーで拝見することができも評判が良かったです。柳沢先生も参加者も各々お酒たこと。②家庭や仕事の事情でこれまで学会に出張をを飲みながら、だけど熱心に柳沢先生の話を聞き続け✉ yutahara0829@gmail.com
時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
53

る、これはオンサイトでは出来なかったものでした。

応用していくかを問うシンポジウムになったと思っ

印象的だったのは、「自分が面白いと思う研究を続けています。一方で、私自身、コロナ発症前に不規則ななさい」という言葉でした。どうしても若手～中堅の生活をしていました。2 日連続で、朝 5 時起きで研究研究者にとって、面白い研究がふと出来なくなること

室に実験のために出勤し、また少し大きめな研究費のがあると思います。私自身、博士を取得して 8 年経とオンライン面談があり、緊張で寝不足になっていましうとしていますが、研究費や次の職を考えて、やりたた。その二日後に頭痛、発熱を起こしています。もし、くない研究や実験をしている時が多々あります。博士

規則正しい生活を続けられていたら、ウイルスの増殖課程の頃が一番楽しく、何も考えずに研究をしていたも抑えられ、症状ももっと軽かったかもしれません。

とよく思ってしまいます。そんな中でふと柳沢先生の一方で、次回の時間生物学会では、コロナ禍に伴う生言葉が胸に刺さりました。生物リズム若手研究者の集活習慣変化についてシンポジウムが企画されようといでは、裏出良博先生に講演をお願いしたのですが、しています。私たちの研究結果でも、外出自粛に伴い裏出先生も同じような事をおっしゃっていました。裏

平日の夜型化、社会的時差ボケの減少を報告していま

出先生は、研究を続けるには、健康でいることも大事す。特に都心の大学生はオンライン授業が続いており、だと言っておりました。その一方で、徹夜してまで働

生活は昨年 4 月頃の緊急事態宣言時と変わっていまけとも主張されており、その矛盾がとても面白く、かせん。私たちの研究室では学生の社会的時差ボケに対つ的確であったなと感じました。

する介入試験が行われていましたが、被験者の生活習慣の変化により中断せざるおえない状況になってし

今回の時間生物学会では、『予防医学としての時間

まいました。このようなアフターコロナの変化を年齢、生物学』と題してシンポジウムを開催させて頂きまし

環境別にしっかりと精査し、今後の研究に繋がるようた。杏林大の高江洲先生と私が座長を務め、中根祐介

なシンポジウムになることを期待しています。最後に、先生（名古屋大）、小柳悟先生（九大）、笹脇ゆふ先生

今年 11 月に行われる沖縄大会では、コロナが終息し、（京都府立大）にも登壇頂きました。睡眠、体内時計

参加者がワクチン接種した状態で行えることを心よを維持するための規則正しい生活は健康維持に非常り祈っております。

に重要であること、また基礎研究をいかに社会で実証、

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
54

第 27 回日本時間生物学会学術大会関連

第 27 回

時間生物学会に参加して
上田 優衣✉

花王株式会社 生物科学研究所
2020 年 9 月 26 日・27 日に開催されました第 27 回

ーマは「若手が開くオンラインの世界」ということで日本時間生物学術大会に参加致しました。日本睡眠学ありましたが、私自身初めてのオンラインでの学会参第 45 回定期学術集会との合同大会の予定でしたが、加でした。また、企業研究者として初の学会発表とい新型コロナウイルス感染症対応のため時間生物学会

うこともあり、緊張と不安の中で臨みましたが、大変単独のオンライン開催となりました。新型コロナ感染

嬉しいことに数多くの方々に有難いご質問・ご意見を症拡大が懸念される中、収束を願いつつお見舞い申し頂戴しました。限られた時間の中ではありましたが、上げます。

活発に議論をしてくださった方々に感謝申し上げま

学術大会は、テーマごとに魅力的な 9 セッションのす。

シンポジウムで編成され、2 日間にわたり活発な討論

シンポジウムでは、時間生物学における基礎から応が展開されていました。Live 配信でありましたが、映用に渡る最新の知見に触れることができました。日常像や音声が大きく乱れることもなく、質疑応答ではチ

生活における“生体リズム”や“体内時計”の重要性

ャット機能が活用され、時間や場所にとらわれないオ

は幅広く理解されつつありますが、時間医療をはじめンラインならではの特性が活かされている印象を受とする臨床への応用に向けては、各疾患の病態と時間けました。ポスター発表は、計 78 演題が事前に公開

生物学の関係性を明らかにするだけでなく、それを治され、ポスター内容を拝見しながら解説音声を拝聴で療技術にまで繋げなければならない点に一筋縄ではきました。これらの工夫により、ディスカッションにいかない難しさを改めて感じました。

より多くの時間を割くことができ、現地開催の学会と時間生物学の臨床応用を阻む要因の 1 つに、実験動比べても遜色ない充実した議論を行うことができま物と比較してヒトの概日リズムの解析方法が確立さした。オンライン開催に際し、演者・聴衆側に配慮しれていない点が挙げられます。今回紹介した技術は、

た環境整備に感銘を受けました。

この課題解決に応用できる可能性があると考えてい

本大会で私は、「皮脂を用いた非侵襲的生体リズムます。身に余る光栄ではございますが、本発表は優秀

解析技術」という演題でポスター発表致しました。

ポスター賞を受賞し、時間生物研究の深化にも貢献で我々はこれまでに、あぶらとりフィルムで非侵襲的にきるのではないか、という有難いコメントも頂戴しま

採取した皮脂中にヒト mRNA が存在することを発見した。まだまだ詳細な検討が必要なプレリミナリーなし、その RNA を網羅的に分析する技術を構築してき段階ではありますが、非常に励みとなりました。今後ました。“皮膚は体内の窓”と呼ばれることもあり、の時間生物の発展に寄与できるよう、より一層精進し体内の異常を感度よく表す組織と考えられています。

て参ります。

より精緻な皮脂 RNA 研究を進めることで、特定の疾最後になりましたが、本大会の企画運営に携わって患や、疾患に至らないものの健常からは幾分乱れた状

頂いた大会準備委員の皆様、関係者の方々に心より御態を経時的に把握できる可能性があると考えていま礼申し上げます。オンライン開催への変更に伴い、多す。ポスターでは、皮脂 RNA の日内変動を解析した

大なるご負担であったかと存じますが、無事に開催さ結果について発表致しました。探索的な検討段階ではれ、盛会のうちに終了致しましたことを嬉しく思いまありますが、皮脂中に生体リズム情報が反映されていす。そして参加記執筆の機会を賜りました駒田陽子先る可能性を報告致しました。今回の時間生物学会のテ生、並びに編集員の皆様にも、深謝申し上げます。

✉ ueda.yui@kao.com
時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
55

第 27 回日本時間生物学会学術大会関連

第 27 回 日本時間生物学会学術大会(オンライン開催)に参加して
川上 聖司✉
東京大学 大学院理学研究科 生物科学専攻
東京大学 深田研究室の修士 2 年の川上聖司と申し懇親会風で、研究への取り組み方や研究の裏話までとます。この度、第 27 回日本時間生物学会学術大会のてもフランクに語ってくださり、睡眠研究の最先端に参加記を執筆させていただくことになりました。乱

おられる先生の研究人生を垣間見ることができて感筆乱文をお許しください。

銘を受けました。Takahashi 先生の講演の内容は概日

2020 年 9 月 26-27 日に第 27 回日本時間生物学会

時計の分子メカニズムから生理機能への応用まで幅

学術大会が開催されました。今回の時間生物学会の特広く、改めて Takahashi 先生の視野の広さに圧倒さ

徴といえば、やはりコロナ禍中におけるオンライン開れました。私は概日時計と老化の関連について興味を催だったことではないでしょうか。本来でしたら睡眠持っているため、Takahashi 先生の食餌と老化関連の学会との合同大会が横浜にて開催される予定でした。

内容は非常に興味深く拝聴いたしました。両講演を通

私は横浜出身ということもあり、楽しみにしておりま

して私の研究者としての心構えや研究意欲が刺激さしたが、残念ながら延期となってしまいました。そんれ、有意義な時間でした。

な中、皆様のご尽力により「若手が開くオンラインのポスターと解説音声はクラウドにアップロードさ世界」というテーマでのオンライン開催が決定され、れていて、期間中はいつでも閲覧できて効率的でした。

ポスター発表での初の学会参加をさせていただく運

発表時間中は個別の Zoom ルーム内で待機し、興味をびとなりました。これまでにオンライン開催の学会へ持ってくださる方の入室を緊張しながら待ちました。

の参加経験など全くなかったので、いったいどのよう誰もいらっしゃらないかもと考えておりましたが、深な形式・内容になるのか不安と期待が入り混じったよ

田研究室の OB の方々をはじめ、様々な方にご入室いうな気持ちで当日を迎えたことを覚えております。

ただき、にぎやかにディスカッションすることができ初日を迎え、Zoom 会場に入室すると、まずこれまました。私が思いつかなかった視点からのアドバイス

でに経験したことのない参加人数が表示され、当然ななど丁寧にご指摘いただき、時間生物学会の温かさをのですが驚きました。参加者の方々のお名前の一覧を感じました。ただ、お一人と長く話し込んでしまった

眺めていますと、新参者の私でも存じ上げているよう

ため待っていた方が退室してしまった、ということもな先生方のお名前がずらりと並んでいました。自宅であり、オンライン発表の難しさも感じました。ポスタ

参加していたため朝まで今一つ学会に参加している

ーにコメントを残してくださった方、気づかず返信が感じがしなかったのですが、皆様のお名前を拝見して遅れてしまい申し訳ありませんでした。ありがたいこ「あ、本当に参加しているんだな」と実感がわきましとに私は優秀ポスター賞をいただけましたが、Web カた。対面の学会ですと、参加者の皆様を全員把握するメラを持っていなかったためポスター発表や授賞式のは難しいですが、Zoom ですと今どなたがいらっしの際に自分の顔をお見せすることができませんでしゃるのか分かるのはメリットの一つだと思います。

た。集合写真の撮影も Zoom 上の複数人表示画面のス

実際に発表が始まると、対面での発表よりも 1 つ 1

クリーンショットで行われたため、慌てて自宅で自撮

つの図が見やすく、オンラインも意外と悪くないと思りをして表示しました。これもオンライン開催の風物いました。みなさまの大変興味深いお話を聞きながら、詩だと感じる反面、参加記執筆に際して添付できる写参加者の方が書き込まれた質問を読んで新たな発見

真が全くないことに気づきました。結果として文字ばもありました。また IIIS の柳沢先生や、Joseph S.

かりになってしまい、とても残念です。

Takahashi 先生の特別講演もあり、対面開催に引けを最後に、いきなりのコロナ襲来の中、オンライン開取らない豪華なプログラムでした。柳沢先生の講演は催のためにご尽力してくださった粂先生をはじめと✉ satoshi-kawakami@g.ecc.u-tokyo.ac.jp
時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
56

する関係者の皆様に心から感謝申し上げたいと思います。このような素晴らしい経験ができ、とても嬉しく思います。来年の時間生物学会は沖縄での対面開催の予定だそうです。粂先生も何度か「来年はなんとしても沖縄で」と口にされていました。来年は感染を気にせずに沖縄の陽気を心から楽しめる年であってほしいと願って、結びとさせていただきます。

表彰式で表示した自撮り画像。

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)57

関連学会参加記

若手の会をオンライン開催してみた話
磯田 珠奈子✉京都大学 大学院理学研究科
昨年度・今年度と「生物リズム若手研究者の集い」のはいい思い出です。

の世話人を務めました。せっかくですので、世話人側

せっかくのオンライン開催なので、現地開催で移動からみた若手の会を、開催までの内部事情も含めて書に使っていた時間を利用して、新企画を立ててみまし

いてみようかと思います。

た。場所を問わずに気軽に参加できるというオンライ

今年度の世話人の仕事は、会場探しから始まりましンイベントの特性を活かして、海外の研究者の方に話た。当初は 8 月末の開催を予定していたため、年明けを聞く「海外の研究事情」のコーナーです。若手の会

からぼちぼちと会場を探しはじめました。世話人が関の参加者は修士・博士の学生が多く、海外留学を考え西に多かったことから「神戸しあわせの村」に会場がている人も少なくありません。この機会に現地で研究

決まり、予約も無事に取れた頃のことです。COVID-をしている方の生の声を聞けたら最高だなと思い、留19 の感染爆発。海の向こうでの出来事か、しばらく学されている方に依頼したところ、ありがたいことにすれば沈静化するかと思っていましたが、3 月、4 月

皆さん快諾してくださいました。1 日目はドイツのと事態は深刻化していきました。学会も次々に中止、Leibniz-Institut の大原隆之さんに、2 日目はアメリ

またはオンライン開催に変更となり、若手の会の現地

カの Baylor College of Medicine から野原一成さん、開催は難しいのではという雰囲気が漂いはじめましアメリカでポスドクをした後日本に帰国された京都た。

府立医科大学の小池宣也さん、筑波大学の平野有紗さ

どうしますかと世話人で話した結果、今後の感染状ん（※2）に参加していただきました。ご自身の経歴

況も読めないため、未知ではありましたがオンライン

や研究環境の話から、日常生活やリアルなお金の話ま開催にすることに決めました。他のオンライン学会ので幅広いお話をしていただき、参加者から質問が飛び様子を参考にすればどうにかなるだろうという、前向交う活気のある講演になりました。

きかつ楽観的な世話人が多かったこともあり、ごく自オンライン開催という初の試みのため、どれくらい然な流れで決めることができたように思います。私自の方に参加していただけるのだろうか当初は少し不身、学生同士の交流が気軽にできなくなった中で若手安でした。しかし嬉しいことに、蓋を開けてみると 80が交流できる機会をなくしたくないという気持ちが人近い方に参加していただけました。若手の枠を（年あったため、オンライン開催には希望を持っていまし齢・立場的にも）超えて、本当に様々な方に参加してた。それに今回のオンライン開催がうまくいけば、まいただけたのはオンライン開催ならではのことだとた現地開催が困難な状況が訪れたときのいいケース思います。全員とお話できなかったことは残念でしたになるかと思ったのです。

が、これだけ多くの方に興味を持っていただけたとい

さて、次の課題は会の内容です。これまでの若手のうことがありがたかったです。

会は 6 名前後の講演者の先生方による講演とグルー振り返ってみるといろいろと反省点はありますが、

プディスカッション、そして懇親会（※1）で構成さアンケートでは多くの方に「楽しかった」、「オンライ

れていました。例年参加者のボルテージが MAX にな

ンも悪くないね」と言っていただけてほっとしました。

っているのは懇親会なので、現地開催と同じ構成のも会場となった Zoom では意外とチャット欄が盛り上のをただそのままオンライン版にしただけでは、たぶがっていて、いつもの若手の会の気さくな雰囲気を感ん物足りない会になってしまうだろうなぁと悩みまじることができてちょっと感動したりもしました。個

した。いつもの楽しさを保ちつつもオンライン開催だ

人的には研究会を主体的に企画する中で学ぶことがからこそできることは何でしょうか。Zoom の他にも多くありましたし、先生方と講演の打ち合わせなどのオンラインツールを使ってみる？懇親会はどんな方連絡を取る中で、研究のこぼれ話やその先生の人柄に法で行うのがいい？など、世話人同士で試行錯誤した

触れるような人生の話などを聞くことができるのは✉isoda.minako.78n@st.kyoto-u.ac.jp
時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
58

役得だなぁと思いました。世話人おすすめなので、みを割いて一緒にこの会を作りあげてくれた、上本恭平

なさんもやってみませんか。

くん、儀保伸吾さん、田原優さん、藤岡春菜さん、向オンライン開催という中でも講演を快くお引き受

山厚さんにはここには書きつくせないほど感謝してけくださった、吉種光さん、高橋望さん、裏出良博さおります。一緒に世話人をすることができて、とてもん、中西周次さん、竹村明洋さん、本田直樹さんには楽しかったです。

非常に感謝しております。先生方の熱い気持ちが画面越しにも溢れ出してきて、生物リズムの面白さを改めて感じる素晴らしい時間になりました。
最後になりましたが、研究で忙しい中で貴重な時間（※1）という名の夜更けまで延々と続く飲み会。
（※2）急遽参加していただけることになったので、プログラムには載せていませんでした。

ZOOM 会議風景

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)59

関連学会参加記

2020 年生物リズム若手研究者の集い参加記
原 朱音✉
九州大学 大学院システム生命科学府
2020 年 10 月 24 日（土）、25 日（日）開催の生物研究会への参加が難しくなりそうだと思っていましリズム若手研究者の集いに初めて参加しました。皆様たが、現地・オンライン同時開催の仕組みが整えば、が温かく迎え入れてくださったおかげで、初回とは思

その心配はなさそうです。参加形態にも選択肢ができえないほど楽しむことができました。私は数理モデルて、より多くの研究者と議論ができるようになると思解析を通して理論研究を行う学生です。これまで、アいます。世話人の方々が工夫を凝らしてくださったこ

レルギーなどの免疫系の疾患を題材にして、疾患発症とにより、いち早くオンライン開催の利点が生かされ機序や新規治療法の探索に関する研究を行ってきまた集会を経験することができました。

した。最近では、概日リズムが健康に与える影響にも興味を持ち、摂食時刻とグルコース代謝の概日時計制

多様な背景の研究者との交流

御との関係について理論解析を行っているところでこれは今年に限らず、発足当初からの集いの魅力的す。様々な事象に興味を持ってきたため、いくつかのな点かと想像しますが、様々な役職・学年の参加者が学会や若手の会に参加しましたが、生物リズム若手研交流をするための工夫が散りばめられていることに究者の集いは特にユニークで素敵な会だと感じます。

感動しました。会期中に 2 回行われたグループディス

今年度の集いについて、以下に感想をご報告いたしま

カッションでは、7、8 人の少人数グループで研究発す。

表をし、気負わずに議論を行うことができました。メ
ンバーの背景を考慮してバランスよくグループ分け

オンライン開催の長所が生かされた企画

していただいていて、博士号をお持ちの方から学部生

今年度の最大の特徴として、オンライン開催だったの方まで多様なステージにいる人と交流できました。

点が挙げられます。世話人の方の創意工夫と、それか一方で、「若手」研究者としての共通の悩み、例えばら参加者の高い意識によって、オンライン開催の魅力

ポスト獲得や研究遂行の難しさについて共有しつつ、が存分に生かされた会であったと感じます。

それでもやっぱり研究は楽しいという思いに共感す

目玉企画の一つに「海外での研究事情」がありました。これは海外滞在経験者の方、そしてまさに海外滞ることもできて、分野の将来を共に作っていくことへの期待が膨らみました。

在中の研究者の方がゲストとして迎えられ、研究内容

歴史的に、時間生物学は、理論・実験の両分野の研をご紹介いただき、海外での研究事情をお聞きする企究者が、お互いの領域に興味を持って議論を重ね、研画でした。それぞれの方の実体験をもとに、海外での究の質を高めあうことで発展を遂げてきた研究分野

研究に対するポジティブな意見だけではなく、様々なだと思っています。その姿勢が若手の会の中でも受け視点からのお考えを聞かせていただきました。ポスド

継がれているという空気を感じました。私としても、ク期間での海外滞在を検討している身として、率直な

自分の数理モデル研究の発展の方向性について、実験ご意見がありがたかったです。

研究者の方が話し合ってくださったことを何にも代

特に、海外滞在中の研究者の方とオンラインで話がえがたい喜びとして感じました。

できたことで、現地の空気を感じられました。オンラ
イン会議ツールの Remo を用いた懇親会でも、様々な

実は私も、2021 年の集いの世話人として参加させ場所から参加している研究者と話ができました。オンていただく予定です。2 年交代の世話人制度にも感銘

ライン会議の利点は参加者の場所を選ばない点だとを受けています。会を主催する世話人を交代制にする思います。海外での長期滞在を検討する際に、日本のことで、定期的に分野に新しい風を吹き込むことがで✉hara.akane32a@gmail.com
時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
60

き、さらには集会運営のノウハウを共有するシステム

をありがとうございます。2020 年 12 月現時点で既にとして、若手にとって大変勉強になる機会でもありま

次回の計画について話し合っています。現地に集まっす。歴代世話人の方々のご尽力と、若手研究者どうして開催できることを願って、各種イベントの企画を行が議論できる場を大切にしていこうという熱い思いっているところです。今年のような素晴らしい集いにに感動しました。その精神を引き継いで、少しでも会できるよう、他の世話人の方々と力を合わせて準備しのさらなる発展のお役に立てたらと思います。

てまいります。

今年度と歴代の世話人のみなさま、素晴らしい会

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)61

関連学会参加記

2020 SRBR meeting 参加記
廣田 毅✉
名古屋大学 トランスフォーマティブ生命分子研究所
2020 年 6 月 1 日から 3 日にかけて 3 日間に渡ってに、国際生物学賞の受賞分野として時間生物学が選定

開 催 さ れ た Society for Research on Biological

され、その記念国際シンポジウムを併催することが決Rhythms (SRBR) meeting にプログラム委員として定し、すべてが振り出しに戻りました。大会実行委員

参加しました。COVID-19 の影響により、予定していが総出で会場探しなどをいちからやり直し、必死の思たアメリカ・フロリダでの開催が直前になってキャン

いでなんとか東京国際フォーラムでの開催にこぎ着セルとなりましたが、大会長の Katja Lamia 先生

けました。最終的には、国際生物学賞を受賞された（Scripps Research Institute）をはじめとするプロ

Serge Daan 先生（University of Groningen）をはじ

グラム委員のチームワークのもと、無事にオンライン

め数多くの著名研究者を海外からお招きすることがで開催することができました。大会準備の経緯を含めでき、ご講演などを含めて大変勉強になり貴重な経験て報告させて頂きます。

となりましたが、この時の状況と似た直前の予定変更

SRBR meeting は 2 年に一度、北米で開催され、時のため、今回も大変なことになるのでは、と予感しま

間生物学者が世界中から一堂に会します。2019 年のした。ところが、大会長の Lamia 博士がほぼ全ての

1 月に Lamia 大会長より、プログラム委員として変更作業をご自身で行ってくれたため、私たち大会実2020 年大会の運営に協力して欲しい、とのメールを行委員への影響はほとんどありませんでした。大会長頂きました。大会実行委員は、日本時間生物学会の東の苦労は相当なものであったと思います。まず、全て京大会（東京大学・深田大会長）や名古屋大会（名古のプログラム委員とシンポジウム演者に対してオン屋大学・吉村大会長）での経験がありましたので力にライン大会への参加意思の確認が行われ、辞退者が出なれるのではと思い、お引き受けしました。2019 年

たシンポジウムでは急遽、代わりの演者が探されまし1 月末には 18 人からなるプログラム委員会が発足し、た。プログラムは、18 個あるシンポジウムを 4 会場

各委員が複数のシンポジウムの案を出し合ってプロでの同時進行にすること、スライドセッションを 6 個

グラムを組んでいきました。講演者の選出においては、に減らすこと、および Data Blitz をなくすことで、

各シンポジウムで女性が半分以上、かつ複数の大陸を当初の予定であった 5 日間から 3 日間に短縮されま含むなど、多様性を持つ国際学会にすることを目指しした。なお、時差を考慮してアジア地域の演者・座長ました。その後、会員からの公募テーマを組み入れるが含まれるシンポジウムはフロリダ時間の午前中に形で変更が加えられました。私が担当したシンポジウ

移されました。さらに、演者の同意が得られた発表はム（後述）も当初は基礎研究が中心の内容でしたが、録画し、後から視聴できるようになりました。これら

応用研究も取り入れることにしました。演者への依頼、は、普段の大会では時差ボケに悩まされる私たちにと一般演題のカテゴリー作り、タイムテーブル作りなどっては有難い配慮です。プログラムの再編と並行して、を経てプログラムを確定し、登録された演題要旨の査私たち委員はスライドセッション演者の選出を行い読にとりかろうとしていた 2020 年 3 月下旬に、フロました。Zoom の設定などは会場運営を請け負っていリダでの現地開催を中止してオンラインに移行する

た会社がそのまま担当してくれたこともあり、オンラ

方針を SRBR 理事会が発表しました。大会まで残りイン大会への移行は順調に進みました。2020 年 4 月

2 か月のことでした。

末にオンライン大会としての参加登録を開始し、プロ

この時ふと、私が大会事務局長を務めた日本時間生

グラムの準備はひと段落しました。各シンポジウムの物学会の東京大会のことを思い出しました。東京大学

進行方法については、学会直前の 5 月 27 日に開かれ内で会場を抑えてスケジュールを組み終わった矢先たテストセッションにおいて、プログラム委員の間で✉ thirota@itbm.nagoya-u.ac.jp
時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
62確認しました。

Pennsylvania）
による Pittendrigh-Achoff Lecture のそして 2020 年 6 月 1 日、SRBR として初のオンラ

途中に、ペンシルベニア州を襲った嵐の影響で大規模イン大会が開幕しました。オープニングセッションでな停電が生じるというハプニングはあったものの、大は本間研一先生と本間さと先生（北海道大学）がきな混乱もなく大成功のもと無事に終了しました。例

Director’s award for mentoring を、Steve Kay 先生

年ですと、SRBR は知り合いに会って旧交を温めるな（University of Southern California）が Director’s

ど同窓会的な要素もあり、また、最終日の夜には盛大

award for research を、Satchidananda Panda 先生

なバンケットがあるのですが、それらから生じる新た（Salk Institute）が Aschoff ’s ruler を受賞されまし

な共同研究や情報交換などを楽しむことができなかた。この時、私は座長を担当する直後のシンポジウム

ったのは大変に残念でした。しかしながらオンラインの zoom セッションにログインできないトラブルで、であることの良い面も実感することができ、例えば時演者や会場担当者とメールでやり取りをしていたた

差ボケになることなく、最先端の学会に気軽に参加でめ視聴できず、録画もなかったため残念でした。何ときることはメリットだと感じました。参加のハードル

か開始直前にログインでき、シンポジウム 2「Movingが下がるため、分野全体として研究者人口を増やすとChronobiology Toward the Clinic」がスタートしましいう観点からも良いかと感じました。また、複数のシた。現代社会における概日時計の攪乱は、睡眠障害やンポジウムが同時進行で行われていても、興味のある

代謝疾患、がんなど様々な病気に関連することが知ら発表を後から見ることができるのも良かった点です。

れています。概日時計分野の重要な方向性のひとつとCOVID-19 によって思わぬ形で国際学会のオンライ

して、概日時計の分子機構に関する知見をヒトの健康ン化が急速に普及することになりました。Zoom など

増進に役立てるトランスレーショナル研究がありまの画期的な技術により、特別な設備がなくても数百人す。システムバイオロジー、ケミカルバイオロジー、

規模のミーティングを開けるようになったことが大薬理学、生理学などのアプローチで時計機構を解析し、きな要因です。これらは SDGs に基づく脱炭素社会

概日リズム関連疾患の治療法の開発を目指す、というにも貢献することになるでしょう。次回の 2022 年はテーマのもと、本シンポジウムを企画しました。演者

対面で、という話がありましたが、オンライン併用ととして、John Hogenesch 先生（Cincinnati Children’s

いうのも遠方の人々にとってはいいアイディアでは

Hospital Medical Center ）、 Erquan Zhang 先 生

ないかと思います。

（NIBS Beijing）、Seung-Hee Yoo 先生（UT Health

日本時間生物学会と SRBR の大会実行委員を経験

Science Center at Houston）、Tami Martino 先生

して感じたことは、規模の違いこそあれ、できるだけ（University of Guelph）に、マウスモデルを用いた幅広い領域をカバーしたプログラムづくりを心掛け

メカニズム研究からヒトでの臨床応用に向けた試みて い る 点 で 似 て い る こ と で す 。 SRBR で はまで、最新の研究成果をご発表いただきました。質問

underrepresented minorities の参加促進を心がけてはチャットに書き込み、最後の Q&A セッションで応いる点が、国際学会らしい側面だと思いました。また、答する形式でしたが、15 分間では取り上げきれない

今回は COVID-19 の影響で実現しませんでしたが、ほど多くの質問が寄せられ、関心の高さが伺われましプログラムの変更前までは雑誌のエディターや NIH

た。マウスを用いて得られた新たな知見をヒトに応用

グラントのプログラムオフィサーを招いて話をする

していくためには、両者の昼行性・夜行性や薬物動態機会を設定することで、領域全体を後押ししようとしなどの様々な違いを考慮する必要があり、基礎と臨床ていることも印象的でした。これらの取り組みは国際の研究者の協業が進むことで、概日時計の理解に基づ的な競争力の強化において見習える点だと思います。

く疾患治療が今後さらに発展することが期待されまオンライン化によって物理的な距離の障壁が取り除す。

かれたいま、学術集会が今後どのように変わっていく

大 会 は 、 Amita Sehgal 先 生 （ University ofのか、非常に楽しみです。

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
63

第 28 回日本時間生物学会学術大会のお知らせ（予定）

第 28 回日本時間生物学会学術大会を 2021 年 11 月 20 日（土）～21 日（日）の 2 日間、沖縄県市町村自治会館にて開催いたします。
本学術大会は、日本の南端に位置する沖縄ではじめて開催されることから、「南視点の時間生物学：New
Insight of Chronobiology from the South」と題し、熱帯・亜熱帯の視点から「時間」を概観し最先端研究を発表・討論しつつ、時間生物学に新たな潮流を生み出したいと考えております。特別講演には、新進気鋭の若手研
究者お二人にお願いしております。木村亮介准教授（琉球大学）にはゲノム解析から明らかにした人の移動と時間に関して、そして Tobias Kaiser 博士（Max Planck Institute for Evolutionary Biology）には、新たな視点
からのウミユスリカの生物時計研究に関して、ご講演いただける予定です。また、多様なシンポジウム 6 セッシ
ョンとポスター発表も企画しております。新型コロナウイルス感染状況によっては開催様式に変更が出てくる可能性がありますが、その場合は学術大会ホームページで即座にお知らせするように致します。
沖縄には「万国津梁」として栄えた琉球王朝の精神が色濃く残っております。この地に数理から分子、個体、医療、社会環境、産業応用まで多岐にわたる分野の最先端研究者が一堂に会することで、時間生物学のさらなる可能性・発展の方向性を発信したいと思っております。皆様のご参加を心よりお待ち申し上げております。
第 28 回時間生物学会学術大会
大会長 竹村 明洋（琉球大学・理学部・海洋自然科学科・生物系）

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
64

【大会概要】会期：2021 年 11 月 20 日（土）〜21 日（日）会場：沖縄県市町村自治会館
大会ホームページ：https://jsc28.okinawa/
参加登録・演題申し込み：5 月中旬よりホームページで登録受け付け開始【プログラム】
特別講演
木村亮介（琉球大学）
Tobias Kaiser（Max Planck Institute for Evolutionary Biology）
シンポジウム「COVID-19 パンデミックにおいて時間生物学が貢献できること」
オーガナイザー：高江洲義和（琉球大学）、駒田陽子（明治薬科大学）「ヘルステックによる時間生物学の層別化社会実装と普及」
オーガナイザー：三島和夫（秋田大学）、田原優（早稲田大学）「哺乳類の階層時計の理解・応用 〜表層のリズムから深層の振動体まで〜」
オーガナイザー：牛島健太郎（山陽小野田市立山口東京理科大学）、金尚宏（名古屋大学）「生物にとって夜の光とは：月光から人工照明まで」
オーガナイザー：樋口重和（九州大学）、竹村明洋（琉球大学）「生物の多彩な季節応答戦略」
オーガナイザー：吉村崇（名古屋大学）、久保田茜（奈良先端大学）「南の生物と時間」
オーガナイザー：武方宏樹（琉球大学）、潮雅之（京都大学）
ポスター発表データブリッツ
ポスター発表
総会・奨励賞授賞式・受賞講演
懇親会（屋外施設で予定、新型コロナウイルス感染状況により変更の可能性があります。大会ホームページでお知らせします）【新型コロナ感染防止対応】
第 28 回日本時間生物学会学術大会は、沖縄県主催イベント等実施ガイドラインに従い開催する予定です。
https://www.pref.okinawa.jp/site/chijiko/koho/corona/20200617.html

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
65

『2021 年度日本時間生物学会学術奨励賞』公募のお知らせ
日本時間生物学会学術奨励賞選考委員長 三島和夫
学術奨励賞は、時間生物学の領域で顕著な業績をあげ、今後の活躍が期待される若手研究者に与えられます。原則として、基礎科学部門 1 名、臨床・社会部門 1 名の計 2 名を受賞者として選出します。自薦、他薦を問いませんので、奮ってご応募下
さい。応募にあたっては下記の要領に従って下さい。なお、受賞者は本年 11 月 20 日（土）〜21 日（日）に沖縄県市町村自治会館（那覇市）で開催される第 28 回日本時間生物学会学術大会で受賞講演をしていただきます。
応募資格
１．日本時間生物学会の会員であること
２．年齢および研究歴
応募者は応募締め切り時点で 41 歳以下であること。博士号取得者は取得後 11 年以内、修士号取得者および 6 年制学士号（医学部、歯学部、獣医学部、薬学部）取得者は取得後 13 年以内であること。なお、博士号、修士号、6 年制学士号を取得していない者でも、41 歳以下なら応募資格があります。
応募締切日： 2021 年 8 月 27 日(金) 必着
応募方法：応募書類を学会事務局あてに、E-mail（PDF ファイル）で送付すると同時に、プリントアウトしたものを 1 部郵送してください。
宛先： 〒467-8603 名古屋市瑞穂区田辺通３－１
名古屋市立大学 大学院薬学研究科 神経薬理学分野内
日本時間生物学会 事務局

粂 和彦

E-mail: kume@phar.nagoya-cu.ac.jp
応募書類：書類には下記の内容を記載して下さい。
１．希望審査部門（基礎科学部門、臨床・社会部門）
２．氏 名（ふりがな）
３．生年月日４．現 職
５．最終学歴（学位取得年月）および職歴
６．日本時間生物学会の会員歴、ならびに活動歴（学会発表、学会誌への寄稿、学会、学術大会等の運営、その他）
７．時間生物学会あるいは他学会等での表彰歴
８．本件に関する連絡担当者名とメールアドレス
９．業績(1) 研究課題名(2) 研究の内容（字数制限はありません）(3) 時間生物学に対するこれまでの貢献と今後の可能性（具体的に分かり易く記載してください）(4) 論文リスト（年代の新しいものから列記してください）(5) 上記の内、主要論文の要旨（10 編以内、各 400 字以内で記載してください）(6) 推薦状（自薦の場合は必要ありません）
以上です。

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
66

生物リズムに関する札幌シンポジウム 2021
Sapporo Symposium on Biological Rhythm 2021
2020 年 8 月に開催予定でした「生物リズムに関する札幌シンポジウム 2020」は、COVID-19 流行の影響を受けて、1 年間延期となっておりました。新型コロナ禍がなかなか収まらない状況を受け、札幌シンポジウムのプ
ログラムの大部分を 2022 年に再度延期することにしました。皆様にはご迷惑をおかけすることになりましたが、ご容赦願いたいと思います。なお、吉村崇氏の受賞講演と記念シンポジウムは 8 月 14 日（土）午後、Zoom を介しして世界に発信したいと考えています。
詳細につきましては、後日ご連絡致します。

プログラム
8 月 14 日（土）アショフ・ホンマ生物リズム賞授与式

受賞講演
吉村 崇（名古屋大学）

記念シンポジウム：Seasonality
吉川 朋子（富山大学）
遠藤 求（奈良先端大学）
山口 良文（北海道大学）
バーバラ・ヘルム（グローニンゲン大学）

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
67

賛助会員リスト
以下の団体（代表者、敬称略）から賛助会員として学会運営にご協力いただいております。お名前を掲載し感謝いたします。
ﾌﾞﾗｲﾄﾗｲﾄ専門店（向井嘉一）

一般財団法人 ｱｼｮﾌ･ﾎﾝﾏ記念財団（本間研一）

Crimson Interactive Pvt. Ltd.

（松本悠香）

三協ﾗﾎﾞｻｰﾋﾞｽ 株式会社

（椎橋明広）

有限会社 ﾒﾙｸｴｽﾄ（山本敏幸）

株式会社 電制（田上 寛）
日本時間生物学会事務局

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
71

執 筆 要 領
2019 年 12 月改訂原稿について本誌では、投稿原稿を受け付けています。以下の執筆要領にしたがって原稿を編集局までお送り下さい。原稿の採用については、編集委員会が中心になって査読を行いますが、必要に応じて関連分野の専門家に依頼し決定します。
原稿は、ワードプロセッサーまたはコンピュータソフトを用いて作成してください。原稿のファイルを図表のファイルとともに、編集局へメールの添付書類にてお送りください（送り先：shigey@med.kindai.ac.jp）。メールで送信できない場合には、プリントアウトした原稿１部（図表を含む）とそれらのファイルを保存した
CDROM などを編集局へ送付して下さい（氏名を記載のこと）。ワープロソフトは一般に使われているものなら何でも結構ですが、使用した OS とソフトをお知らせください。図版等は、tif、jpg、pdf 形式での投稿を推奨しますが、それ以外につきましては、編集担当者までご相談ください。図や写真をカラーで投稿頂いた場合も、印刷は白黒を基本とします。カラー印刷が必要な場合は、投稿時にお問い合わせ下さい。なお、非会員で総説または技術ノートを執筆いただいた場合、会費免除で１年間本学会会員になることができます。
2011 年第１号より、発刊時に日本時間生物学会のホームページ上の学会誌コーナーに原則としてすべての記
事を pdf ファイルで閲覧することになりました。予めご了承ください。また、別刷は配布いたしません。公開に伴うメールアドレスの公開を見合わせたい方はご連絡ください。総説については医中誌 Web に抄録が掲載されます。抄録掲載を許可いただけない場合はご連絡ください。総説は原則として発表済みの内容をもとに記載してください。本誌掲載後、著作権は日本時間生物学会に帰属するものとし、本学会の承諾なしに他誌に掲載することを禁じます。
１．総説と技術ノート
１）原稿の長さは、図、表、文献を含め刷り上がりで４～５ページ程度（１頁は約 2100 字と考えて下さい：横１行 23 文字で１頁 46×２＝92 行）とする。
２）第１頁に表題、著者名、所属及びその所在地、電話番号、FAX 番号、E-mail アドレス及び脚注（必要が ある場合）を記す。
３）第２頁に 400 字程度のアブストラクトを記入する。
４）本文に節を設ける場合、１.、２.、３.、
・・・・とする。
５）参考文献の数は特に制限しないが、50 編以内が望ましい。参考文献は、引用順に通し番号を付けて文末にまとめて掲げる。本文中の引用個所には、通し番号を上付きで示す。
（例）～による 1、…である 2-4。
６）文末の参考文献の記載は、次のようにする（Nature 誌と同形式）。著者が 6 名以上の場合は、筆頭著者名のみを記載し、以下は「et al.」と省略する。
［雑誌］

通し番号. 著者名 題名. 誌名, 巻数, ページ（発行年）［書籍］

通し番号. 著者名 題名. 書名（編者）, ページ, 発行所（発行年）（例）1. Ikegami, K. et al. Tissue-specific posttranslational modification allows functional targeting of
thyrotropin. Cell Rep. 9, 801-809 (2014).
2. van den Pol, A. in Suprachiasmatic nucleus(eds Klein DC, Moore RY, & Reppert SM) Ch. 2,

17-50 (Oxford University Press, 1991).
3. Yoshikawa, T., Yamazaki, S. & Menaker, M. Effects of preparation time on phase of cultured
tissues reveal complexity of circadian organization. J. Biol. Rhythms 20, 500-512, (2005).
4. 重吉康史, 長野護 & 筋野貢. 体内時計中枢に内在する同期機構. 生体の科学 67, 527-531, (2016).

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)72

７）表は原則として３～５程度とするが、必要に応じて増やすことができる。簡潔な標題と必要な説明をつけて、本文とは別の用紙に作成する。
８）図は原則として３～５程度とするが必要に応じて増やすことができる。図には簡単な標題を付ける。図の 標
題と説明は別紙にまとめる。
９）図及び表は、図１、図２、・・・、表１、表２、・・・の通し番号で表示する。
10）図及び表を文献から引用した場合、引用を明記するとともに、引用の許可が必要な場合には、著者の責任で許可をとっておく。

２．研究室便り
研究室や研究グループの紹介記事。刷り上がりで１～２頁程度。執筆者を含む顔写真、または研究現場のスナップ写真を少なくとも１枚は添付する。写真には標題と説明を付ける。
３．リレーエッセイ
リレー式に次号の著者を指名していくエッセイ。内容は自由。図表や写真も掲載可能。刷り上がりで１～２頁程度。
４．留学体験記
留学などで滞在した研究室、訪問した研究施設、あるいは海外調査や見聞の紹介記事。写真があれば添付する。
刷り上がりで２～４頁程度とする。
５．関連集会報告
国内外の関連集会の紹介記事。写真があれば添付する。刷り上がりで２～４頁程度。
【倫理】ヒトを対象とした研究においては、厚生労働省による「臨床研究に関する倫理指針」、厚生労働省・文部科学省による「疫学研究に関する倫理指針」、文部科学省・厚生労働省・経済産業省による「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針」に則り、倫理委員会の審査・許可を経た上で行ったものであることを前提 とします。また、動物を対象とする研究においては、所属機関の動物実験委員会等の規定に従い、十分な配慮 の上行った研究であることを前提とします。したがって、以上の指針・規定に沿っていない研究については掲載することが出来ませんので、ご注意ください。
【利益相反】研究データの公正かつ適切な判断のため、研究に関連する可能性のある利益相反（Conflict ofInterest：COI）が存在する場合は、本文中に必ず記述してください。所属機関等の第三者が COI を管理して いない場合も、できる限り研究に関与した研究者に COI が存在することが明らかな場合は記述してください。

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
73

編集後記
■新年度が始まり、学生たちがキャンパスに戻ってきました。コロナ禍前は、休み中の方が静かでいいと思っていましたが、今は素直に活気があっていいと思えます。昨年 4 月に現所属に移動したときには、すでにいつでもみんなマスク着用の生活でした。1
年経っても、一緒に仕事をしている方々の顔全体を見たことがありません。マスクに隠された素顔を見られる日が早く来てほしものです。
■お悔みに寄稿させていただきました。書きたいことはたくさんあるはずなのに、いざ書こうと思うとなかなか進みませんでした。
計 4 名が、それぞれの思いを綴っています。違う時代の Menaker
Lab の様子を垣間見ていただけたらと思います。編集作業中に気づいた点。海老原先生が留学された時代には電報が連絡手段として使われていたようです。下村さんは手紙を出されています。私は、E メールでした。時代の流れを感じます。テクノロジーがどんなに進化しても、「生き物」を扱う研究を大切にする姿勢は受け継いでいきたいと思います。
(吉川)■コロナ禍に突入し早 1 年です。幸い私の周りで感染者が出ていませんが、皆様の中にはラボ閉鎖などになってしまったところもあると聞きます。なかなか思うように過ごせずストレスも溜まってきているかと思いますが、今号がそんな中でも息抜きになれば幸いです。
■コロナ禍で世界が目まぐるしく変わろうとしています。高度経済成長やバブル崩壊を知らない世代として、コロナ禍を経験しこういう時に世の中が急激に変化するのだと実感しました。
しかし、日本社会の旧態依然としたシステムに辟易してしまう
日々でもあります。おじいちゃんたちによる日本統治はもちろん、大学組織では依然として書類の紙媒体提出・捺印が跋扈しています。上の世代は元に戻ろうとし、若い世代は生き残りのため変わろうとする感覚の違いを感じ悶々として研究に逃避する日々です。
■この学会誌が発送される頃には、まだ一般の方へのコロナワ
クチンの接種は始まっていないかと思います。第 4 波に突入し早期収束は難しいかと思いますが、早く摂取が広がり今年度の沖縄で皆様とお会いできるのを楽しみにしております。だた、
私が勤める基礎医学の教員はワクチンの優先接種に該当しない
ようです…。
■次の秋号は東京 2020 後です。無事開催されるのでしょうか…。

ぎるひとに花のように愛でられることはありません。日常が傲慢にぐいぐいと押し寄せてきています。この号がでるころは５月病の季節でしょうか。入学式や入社式などの華やかな儀式が終わった後には平板な日常がやってきます。
■今回もすばらしい原稿をご寄稿いただきました。執筆者の方々、できるだけ個人的な話をお願いしますとの無茶な要望に応えていただきました。また、原稿とり、査読、と八面六臂で編集委員会の方にがんばっていただきました。また、あいかわらず、編集の仕上げの部分は吉川さん、池上さんにおまかせで、委員長が一番仕事してないなあと申し訳なく思います。
■Menaker 博士をよく知る研究者の方々に追悼文をいただきました。悲しみの中、寄稿いただき感謝申し上げます。偉大な学者であったと同時に、発せられた一言一言が、何回も反響して、人の進む方向まで変えていくような偉大なメンターであったことが推し量れます。私自身にとっても博士にお目に掛かること自体が華やかなことでありました。博士は柔らかな物腰の方でしたが、やはり議論をすると緊張する。舌鋒鋭かった。ごまかしが効かな
かった。かけがえの無いかたが去っていかれました。
■コロナ禍の世界では、日常生活からはみ出さないことが推奨されます。みながんばっているが、やっぱりつまらない。慢性疾患を抱えたヒトが、食事、運動、塩分制限などがんばって、三ヶ月おきぐらいに血液検査して、よくがんばったねとほめられて、しかし何にもおいしいもの食べていません、と肩を落として語るのと似ています。日常が重苦しい。私、別にお祭り好きではない。
ひとりでいるのは気が楽で人混みを避けて会食もせず日常をすごしている。毎日の繰り返しの中にずぶずぶとはまっていてそれはそんなにつらいことではない。
なんか学会も Web で楽ですね。
日常の延長。しかしここ一番で力が入らない。なにか足りない。
一昨年の金沢での総会、雨がちでしたが、金目鯛つつきながら、四方山話に時間を費やすといったことを毎日やった。また発表の合間の時間に、何人か集まって発表内容や最近の論文内容を評定しながらわいわいとやってそこからアイデアが生まれたり、共同研究になったりする。還暦になってようやく、学会や研究会、こういった一種、お祭りのような儀式性を含む場の必要性がわかりました。それは柳田民俗学でいうところのハレの場ですね。日常が戻って欲しいとこのコロナ禍の中でヒトが訴えるとき、実はそれは、仕事終わりに飲みにいって騒いだり、野球場にて大声で応援したり、カラオケで声を張り上げたり、桜の木の下にシートひいて弁当食べながら、時間を費やすことだったりします。すなわ
ち”ハレ”が不足している。このコロナ禍の中で”ハレ”は変質してしまいました。仕方のないことかもしれません。でも本年度は、できることなら直接お目にかかりたいものです。

（池上）■本日、2021 年４月６日です。一昨日、日曜日には、桜散らしの雨が降りました。一斉に花開いていたのも雨にもっていかれて、
その後、青々とした葉が夏を目指して勢いづいていますが通り過■(結構”ケ”だらけという親父ギャグを思いつきましたが、控え
ます。)
(重吉)

時間生物学 Vol.27, No. 1 (2021)

令和 3 年 5 月 1 日発行

発行：日本時間生物学会（http://chronobiology.jp/）（事務局） 〒467-8603 名古屋市瑞穂区田辺通３－１
名古屋市立大学大学院薬学研究科
神経薬理学分野内（担当 佐々木）TEL/FAX：052-836-3524
Email：chronobiology.jp@gmail.com（編集局）〒589-8511 大阪府大阪狭山市大野東 377－2
近畿大学医学部解剖学
重吉康史研究室内
TEL：072-368-1031
Email：shigey@med.kindai.ac.jp（印刷所）

名古屋大学消費生活協同組合 印刷・情報サービス部