長寿科学の最前線
Vol.4

長寿科学研究者支援事業

平成28年度

研究報告集

研究実績報告集

は

じ

め

に

わが国では、かつてどこの国も経験したことのない「超高齢社会」を迎えています。人々が健康に老い、心豊かに美しく天寿をまっとうできるような
超高齢化社会を築くことが、日本の将来にとって非常に重要であり、これを実現することが長寿科学研究の喫緊の課題でもあります。
そこで、平成20年度より当財団では長寿科学研究に携わる若手研究者の研究活動を幅広く支援するため、「長寿科学研究者支援事業」により研究費の助成をしているところでございます。
このたび、平成28年度に実施しました長寿科学研究者支援事業において、研究助成を行いました17名の研究者から、提出された研究実績報告書をとりまとめて研究報告集を作成いたしました。
この小冊子に掲載した長寿科学研究者支援事業の成果が活用され、豊かで希望に満ちた活力ある長寿社会を創造するための一助となれば幸いです。
平成29年7月
公益財団法人長寿科学振興財団

理事長

祖父江

逸郎

1

目

次

Ⅰ．はじめにⅡ．長寿科学研究者支援事業
助成実績�������������������������������� 7
採択者一覧（平成28年度〜平成20年度） ������������������ 8

Ⅲ．平成28年度①

研究実績報告書

心臓・骨格筋の加齢変化を制御するリン酸化酵素の網羅的解析��������� 19
名古屋大学医学部附属病院②

幹人

誤嚥性肺炎予防の為の口腔ケア手法およびその専用口腔ケアジェルの開発���� 21
国立長寿医療研究センター

③

竹藤

守谷

恵未

基底膜蛋白の減少による皮膚老化メカニズムの解明��������������� 25
北海道大学病院

夏賀健④ 高齢者の認知機能と食習慣、α−ディフェンシン、腸内細菌叢およびその交互作用の解明� 29
北海道大学大学院⑤鵜川重和

呼吸器の加齢性変化と疾患機序の解明�������������������� 33
国立長寿医療研究センター

⑥

杉本

昌隆

急増する都市部の高齢者のフレイル予防・介護予防につながる
社会環境・保健行動の研究������������������������� 37
東北大学大学院⑦

潤

高齢者の認知機能を改善するニューロフィードバック療法の開発�������� 41
大阪大学

⑧

相田

栁澤

琢史

高齢者の再入院率に関する研究（診療看護師によるフォローアップの関わりから）��������������� 45
国立長寿医療研究センター

平野

優

⑨

高齢者の視覚特性を考慮した色弁別を補助するモニタ用フィルタの設計����� 49
香川大学

⑩

佐藤

敬子

長寿遺伝子であるFOXO転写因子の活性化による変形性関節症治療 ������� 53
九州大学病院⑪

赤崎幸穂

健康・介護・医療データ連携による要介護リスク指標の作成と利活用モデルの構築���������������������������� 57
千葉大学

⑫

辻

大士

変形性膝関節症の早期診断とロコモ体操における軟骨マーカー変化の検討���� 61
大阪市立大学大学院⑬祐介

加齢性脂肪組織リモデリングの分子機構の解明と医学応用����������� 65
名古屋大学

⑭

橋本

田中

都

レジストリデータに基づいた経口抗凝固薬を適切に選択するための戦略����� 67
国立長寿医療研究センター

⑮

楠山

譲二

精神病として超長期入院している潜在的な前頭側頭型認知症の実態調査����� 75
京都大学大学院⑰

直樹

老齢化がもたらす骨芽細胞分化方向の攪乱と骨量・骨質との連関�������� 71
鹿児島大学

⑯

佐治

高橋

英彦

軽度認知症障害および初期認知症をもつ人への心理的アプローチによる当事者・家族介護者相互効果検証研究�������������������� 77
国立長寿医療研究センター

清家

理

Ⅱ

長寿科学研究者支援事業
助成実績
採択者一覧

研究実績報告集

長寿科学研究者支援事業
助成実績
年

度

採択研究者数

助成額（単位：人）（単位：円）

28年度

17

29,049,164

27年度

14

26,338,945

26年度

16

30,679,772

25年度

10

17,035,229

24年度

10

15,731,242

23年度

7

15,076,633

22年度

7

18,220,000

21年度

0

0

20年度

4

16,662,600

合85

168,793,585

計

継続・新規別
採択数

継続：8
新規：9
継続：8
新規：6
継続：6

新規：10
継続：5
新規：5
継続：6
新規：4
継続：4
新規：3
新規：7
継続：0
新規：0
新規：4

7

研究実績報告集

平成28年度
№
1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

研究者氏名
たけふじ

竹藤

もり や

守谷

なつ が

夏賀
う かわ

鵜川

すぎもと

しげかず

重和

まさたか

あい だ

じゅん

相田

やなぎさわ

栁澤

ひら の

潤

たくふみ

琢史

ゆう

平野

優

さ とう

けい こ

佐藤

あかさき

赤崎

つじ

敬子

ゆき お

幸穂
だい し

辻

大士

はしもと

ゆうすけ

橋本

祐介

た なか

みやこ

14

佐治

17

けん

健

昌隆

田中

16

めぐ み

恵未

杉本

13

15

みき と

幹人

さ

じ

くすやま

楠山

たかはし

高橋

せい け

清家

都

なお き

直樹

じょうじ

譲二

ひでひこ

英彦

あや

理

長寿科学研究者支援事業

所属機関・部局・職名

研究課題

助成額
継続・新規
（単位：円）

名古屋大学医学部付属病院
循環器内科 助教

心臓・骨格筋の加齢変化を制御するリン酸化酵素の網羅的解析

1,700,000

継続国立長寿医療研究センター
先端診療開発部 歯科口腔外科
歯科衛生士

誤嚥性肺炎予防の為の口腔ケア手法およびその専用口腔ケアジェルの開発

1,700,000

継続北海道大学病院
皮膚科 講師基底膜蛋白の減少による皮膚老化メカニ
ズムの解明

1,700,000

継続北海道大学大学院 医学研究院
社会医学分野公衆衛生学教室
助教

高齢者の認知機能と食習慣、α−ディフェ
ンシン、腸内細菌叢およびその交互作用の解明

1,700,000

継続国立長寿医療研究センター
老化機構研究部 免疫研究室
室長

呼吸器の加齢性変化と疾患機序の解明

1,699,478

継続

東北大学大学院
歯学研究科
准教授

急増する都市部の高齢者のフレイル予
防・介護予防につながる社会環境・保健行動の研究

3,486,717

継続

大阪大学
国際医工情報センター
寄附研究部門 講師

高齢者の認知機能を改善するニューロ
フィードバック療法の開発

1,700,000

継続国立長寿医療研究センター
長寿診療看護師

高齢者の再入院率に関する研究（診療看護師によるフォローアップの関わりから）

367,013

継続

香川大学
工学部
知能機械システム工学科
講師

高齢者の視覚特性を考慮した色弁別を補助するモニタ用フィルタの設計

1,664,300

新規

九州大学病院
整形外科 助教

長寿遺伝子である FOXO 転写因子の活性化による変形性関節症治療

1,500,000

新規

千葉大学
予防医学センター
特任助教

健康・介護・医療データ連携による要介
護リスク指標の作成と利活用モデルの構
築1,500,000

新規

大阪市立大学大学院
医学研究科
整形外科 講師

変形性膝関節症の早期診断とロコモ体操
における軟骨マーカー変化の検討

838,200

新規名古屋大学
環境医学研究所

加齢性脂肪組織リモデリングの分子機構の解明と医学応用

2,000,000

新規

国立長寿医療研究センター
もの忘れセンター
副センター長レジストリデータに基づいた経口抗凝固薬を適切に選択するための戦略

1,993,456

新規

鹿児島大学大学院
医歯学総合研究科
口腔生化学分野 助教

老齢化がもたらす骨芽細胞分化方向の攪
乱と骨量・骨質との連関

2,000,000

新規

京都大学大学院
医学研究科 准教授

精神病として超長期入院している潜在的な前頭側頭型認知症の実態調査

2,000,000

新規

国立長寿医療研究センター
もの忘れセンター
外来研究員

軽度認知症障害および初期認知症をもつ
人への心理的アプローチによる当事者・
家族介護者相互効果検証研究

1,500,000

新規

助教

合計

8

採択者名簿

29,049,164

研究実績報告集

平成27年度
No.

研究者氏名

1

三浦

2

佐々木由理

3

4

5

6

7

8

9

み うら

さ

さ

恭子

き ゆ

り

あら い

ともゆき

うえずみ

あきよし

新井

上住

やまこし

智之

聡芳

き

み

山越

貴水

たけふじ

みき と

おかもと

まさ き

へ しき

よしひろ

竹藤

岡元

平識

なつ が

幹人

昌樹

善大

けん

夏賀

健

う かわ

しげかず

すぎもと

まさたか

10

鵜川

11

杉本

12

きょうこ

あい だ

相田

やなぎさわ

13

栁澤

14

平野

ひら の

重和

昌隆

じゅん

潤

たくふみ

琢史

ゆう

優

長寿科学研究者支援事業

所属機関・部局・職名

採択者名簿

研究課題

助成額
継続・新規
（単位：円）

超長寿・がん化耐性齧歯類ハダカデバネズミを利用した新規老化／がん化予防機構の解明

1,999,423

継続

千葉大学
予防医学センター
特任助教

高齢者の属性や社会環境別にみたうつ症状に関する研究

2,000,000

継続

埼玉医科大学
保健医療学部
講師

地域在住中高年者に対するロコ
モーショントレーニングのサル
コペニア予防効果の検証

1,995,600

継続

ヒト骨格筋由来間葉系前駆細胞を用いたサルコペニア治療法の開発

2,000,000

継続国立長寿医療研究センター
老化機構研究部 代謝研究室
室長

口腔乾燥症の発症における唾液
粘性物質の役割

1,993,114

継続

名古屋大学医学部付属病院
循環器内科
病院助教

心臓・骨格筋の加齢変化を制御するリン酸化酵素の網羅的解析

2,000,000

継続

久留米大学
医学部内科学講座
呼吸器・神経・膠原病内科部門
講師

IL−１ファミリーサイトカイン
をターゲットとしたCOPDの新規治療の開発

2,000,000

継続国立長寿医療研究センター
先端診療部歯科口腔外科
医員

誤嚥性肺炎予防の為の口腔ケア手法およびその専用口腔ケア
ジェルの開発2,000,000

継続北海道大学病院
皮膚科
助教

基底膜蛋白の減少による皮膚老化メカニズムの解明

2,000,000

新規

北海道大学大学院
医学研究科
社会医学講座公衆衛生学分野
助教

高齢者の認知機能とα‐ディフェンシン、腸内細菌叢およびその交互作用の解明

2,000,000

新規

国立長寿医療研究センター
老化細胞研究プロジェクトチーム
プロジェクトリーダー

呼吸器の加齢性変化と疾患機序の解明

2,497,664

新規

東北大学大学院
歯学研究科
国際歯科保健学分野
准教授

急増する都市部の高齢者のフレイル予防・介護予防につながる
社会環境・保健行動の研究

1,549,860

新規

大阪大学大学院
医学系研究科
脳神経外科
助教

高齢者の認知機能を改善する
ニューロフィードバック療法の開発

2,000,000

新規

国立長寿医療研究センター
診療看護師

高齢者の再入院率に関する研究（診療看護師によるフォロー
アップの関わりから）

303,284

新規

北海道大学
遺伝子病制御研究講師

動物機能医科学研究室

理学療法学科藤田保健衛生大学
総合医科学研究所
講師

難病治療学研究部門

臨床疫学統計支援室

合計

26,338,945

9研究実績報告集

平成26年度
No.

1

研究者氏名

よしいけ

吉池

ゆう じ

裕二

長寿科学研究者支援事業

所属機関・部局・職名
国立長寿医療研究センター
アルツハイマー病分子病態・治療
開始プロジェクトチーム

2

3

4

吉田

裕孝

いけ だ

やすまさ

池田

い とう

6

三浦

9

10

11

12

13

けん

新村
伊東

8

康将

しんむら

5

7

ひろたか

み うら

たけふじ

健

だいすけ

大介

きょうこ

恭子
みき と

竹藤

幹人

おかもと

まさ き

岡元

昌樹

さ さ き

ゆ

り

佐々木由理
とみ た

冨田
あら い

新井
うえずみ

上住

やまこし

なお き

尚希
ともゆき

智之

あきよし

聡芳
き み

山越

貴水

たきもと

ひろのり

いわした

ゆう じ

14

滝本

15

岩下

16

平識

へ しき

裕則

雄二
よしひろ

善大

助成額
継続・新規
（単位：円）
2,000,000

継続国立長寿医療研究センター
認知症先進医療開発センター
NC・企業連携共同研究部
薬理学研究室長

タウ病理伝播性細胞外タウの同定とタウを標的とした新規タウ
オパチー免疫学的治療法の開発

1,999,999

継続

徳島大学大学院
ヘルスバイオサイエンス研究部
薬理学分野
准教授

骨格筋委縮における鉄の意義の解明

2,000,000

継続

慶応義塾大学
医学部 内科学（老年）専任講師

免疫老化制御による加齢関連疾
患治療戦略の確立

2,000,000

継続

慶応義塾大学医学部 神経内科
専任講師

疾患特異的iPS細胞と百寿者ips細胞を用いた認知症の病態解明と創薬への展開

2,000,000

継続

超長寿・がん化耐性齧歯類ハダカデバネズミを利用した新規老化／がん化予防機構の解明

2,000,000

継続

名古屋大学医学部付属病院
循環器内科
病院助教

心臓・骨格筋の加齢変化を制御するリン酸化酵素の網羅的解析

2,000,000

新規

久留米大学
医学部内科学講座
呼吸器・神経・膠原病内科部門
講師

IL−１ファミリーサイトカイン
をターゲットとしたCOPDの新規治療の開発

2,000,000

新規

千葉大学
予防医学センター
特任助教

高齢者の属性や社会環境別にみたうつ症状に関する研究

1,000,000

新規

東北大学病院
老年科
院内講師

高齢者薬物療法の系統的なスクリーニング・アセスメント・サ
ポート法の構築

1,992,000

新規

地域在住中高年者に対するロコ
モーショントレーニングのサル
コペニア予防効果の検証

1,992,000

新規

ヒト骨格筋由来間葉系前駆細胞を用いたサルコペニア治療法の開発

2,000,000

新規

国立長寿医療研究センター
老化機構研究部 代謝研究室
室長

口腔乾燥症の発症における唾液
粘性物質の役割

2,000,000

新規

岡山県立大学
情報工学部 情報通信工学科
助教

ユビキタス時代に即した高齢者のための自然な視線誘導技術と視認性評価技術の実現

1,696,048

新規

国立長寿医療研究センター
老化機構研究部
流動研究員

細胞老化を制御する long noncoding RNA を 用い た 細 胞 老化状態からの回復

1,999,725

新規

国立長寿医療研究センター
先端診療部歯科口腔外科
医員

誤嚥性肺炎予防の為の口腔ケア手法およびその専用口腔ケア
ジェルの開発2,000,000

新規

北海道大学
遺伝子病制御研究講師

埼玉医科大学
保健医療学部
講師

動物機能医科学研究室

理学療法学科藤田保健衛生大学
総合医科学研究所
助教

難病治療学研究部門

合計

10

研究課題
オートファジー制御がタウ病態に与える影響の解析

プロジェクトリーダー
よし だ

採択者名簿

30,679,772

研究実績報告集

平成25年度
No.

1

研究者氏名

よしいけ

吉池

ゆう じ

裕二

長寿科学研究者支援事業

所属機関・部局・職名
国立長寿医療研究センター
アルツハイマー病分子病態・治療
開始プロジェクトチーム

3

4

5

6

7

8

9

10

こんどう

近藤

こ ざわ

いずみ

和泉

のぶよし

小澤

総喜

なかにし

あきら

よし だ

ひろたか

中西

章

吉田

裕孝

いけ だ

やすまさ

池田

康将

つね み ゆういちろう

常深祐一郎
しんむら

新村

い とう

けん

健

だいすけ

伊東

大介

み うら

きょうこ

三浦

恭子

研究課題

助成額
継続・新規
（単位：円）

オートファジー制御がタウ病態に与える影響の解析

1,999,733

継続国立長寿医療研究センター
機能回復診療部部長

高齢者の転倒リスクに対する自覚・受容能力の評価に関する研究

1,238,391

継続国立長寿医療研究センター
歯科口腔先進医療開発センター室長

高齢者にも安全に用いることが可能
な薬剤含有可食フィルムを用いた新
たな歯科治療法・薬剤投与法・ドラッグデリバリーシステム（DDS）の開発研究

2,000,000

継続国立長寿医療研究センター
老化制御研究部遺伝子治療研究室
室長

血液脳関門の機能を制御する人工遺伝子エレメントの作成

2,000,000

継続国立長寿医療研究センター
認知症先進医療開発センター
NC・企業連携共同研究部
薬理学研究室長

タウ病理伝播性細胞外タウの同定とタウを標的とした新規タウオパチー
免疫学的治療法の開発

1,997,105

継続

徳島大学大学院
ヘルスバイオサイエンス研究部
薬理学分野
准教授

骨格筋委縮における鉄の意義の解明

1,000,000

新規

東京女子医科大学
講師

高齢者施設における皮膚真菌症治療の適正化および効率化を目指した治療プロトコールの立案

800,000

新規

慶応義塾大学
医学部 内科学（老年）専任講師

免疫老化制御による加齢関連疾患治療戦略の確立2,000,000

新規

慶応義塾大学医学部 神経内科
専任講師

疾患特異的iPS細胞と百寿者ips細胞を用いた認知症の病態解明と創薬への展開

2,000,000

新規

北海道大学
遺伝子病制御研究動物機能医科学研究室
講師

超長寿・がん化耐性齧歯類ハダカデ
バネズミを利用した新規老化／がん化予防機構の解明

2,000,000

新規

プロジェクトリーダー
2

採択者名簿

合計

17,035,229

11研究実績報告集

平成24年度
No.
1

2

3

4

5

6

7

8

9

研究者氏名

継続

国立長寿医療研究センター
長寿医療工学研究部
神経情報画像開発研究室
室長

画像解析と脳機能計測による運動強調
機能の加齢性変化の特徴抽出の研究

1,000,000

継続国立長寿医療研究センター
機能回復診療部部長

高齢者の転倒リスクに対する自覚・受容能力の評価に関する研究

931,787

継続

国立長寿医療研究センター
運動器疾患研究部
骨細胞機能研究室
室長

変形性膝関節症関連遺伝子の同定

2,000,000

継続国立長寿医療研究センター
歯科口腔先進医療開発センター
歯科口腔先端診療開発室室長

高齢者にも安全に用いることが可能な
薬剤含有可食フィルムを用いた新たな歯科治療法・薬剤投与法・ドラッグデリバリーシステム（DDS）の開発研究

2,000,000

継続東京都健康長寿医療センター研究所
老化制御研究チーム
研究部長

多剤併用による認知症治療を指向した
基礎研究

1,000,000

継続国立長寿医療研究センター
老化機構研究部 免疫研究室室長

加齢に伴う免疫低下メカニズムの解明

2,000,000

新規章

国立長寿医療研究センター
老化制御研究部遺伝子治療研究室
室長

血液脳関門の機能を制御する人工遺伝
子エレメントの作成

1,800,000

新規

ゆう じ

国立長寿医療研究センター
アルツハイマー病分子病態・治療
開始プロジェクトチーム

オートファジー制御がタウ病態に与える影響の解析

1,999,455

新規

東京都健康長寿医療センター研究所
研究部長

地域在住高齢者の医療・介護資源消費に関する研究2,000,000

新規

としはる

こ

敏晴

いずみ

近藤

和泉

わたなべ

けん

渡辺

研

お ざわ

のぶよし

えんどう

遠藤
なお え

総喜

しょうご

昌吾

よしのり

直江

吉則

なかにし

あきら

中西

よしいけ

吉池

裕二

プロジェクトリーダー
10

いしざき

石崎

たつろう

達郎

合計

12

助成額
継続・新規
（単位：円）
1,000,000

なか い

小澤

研究課題
高齢社会に対する希望の醸成：「高齢期の生活実現期待」及び「高齢者観」
の観点から

み

荒井由美子

こんどう

所属機関・部局・職名

採択者名簿

国立長寿医療研究センター
長寿政策科学研究部
部長

あら い ゆ中井

長寿科学研究者支援事業

15,731,242

研究実績報告集

平成23年度
No.

1

2

3

4

5

6

7

研究者氏名

たけした

竹下

すなお

淳

あら い ゆ

み

こ

なか い

としはる

荒井由美子

中井

えんどう

敏晴

しょうご

遠藤

昌吾

お ざわ

のぶよし

小澤

こんどう

総喜

いずみ

近藤

和泉

わたなべ

けん

渡辺

研

長寿科学研究者支援事業

所属機関・部局・職名
国立長寿医療研究センター
運動器疾患研究部
骨代謝制御研究室
室長

採択者名簿

研究課題

助成額
継続・新規
（単位：円）

研究所
骨再生を促進する因子の同定

2,500,000

継続国立長寿医療研究センター
長寿政策科学研究部
部長

高齢社会に対する希望の醸成：「高齢期の生活実現期待」及び「高齢者観」の観点から

2,500,000

継続国立長寿医療研究センター
長寿医療工学研究部
神経情報画像開発研究室
室長

画像解析と脳機能計測による運動強調
機能の加齢性変化の特徴抽出の研究

2,000,000

継続東京都健康長寿医療センター研究所
老化制御研究チーム
研究部長

多剤併用による認知症治療を指向した
基礎研究

2,500,000

継続国立長寿医療研究センター
先端診療部歯科口腔外科医員

高齢者にも安全に用いることが可能な
薬剤含有可食フィルムを用いた新たな歯科治療法・薬剤投与法・ドラッグデリバリーシステム（DDS）の開発研究

2,500,000

新規

国立長寿医療研究センター
機能回復診療部部長

高齢者の転倒リスクに対する自覚・受容能力の評価に関する研究

576,633

新規

国立長寿医療研究センター
運動器疾患研究部
骨細胞機能研究室
室長

変形性膝関節症関連遺伝子の同定

2,500,000

新規

合計

15,076,633

13研究実績報告集

平成22年度
No.

1

2

3

4

5

6

7

研究者氏名

たけした

竹下

すなお

淳

あら い ゆ

み

こ

なか い

としはる

荒井由美子

中井

敏晴

かつ み

あきら

勝見
しばさき

芝崎
さか い

酒井
えんどう

遠藤

章

まさたか

正崇

よしひと

義人

しょうご

昌吾

長寿科学研究者支援事業

所属機関・部局・職名
国立長寿医療研究センター
運動器疾患研究部
骨代謝制御研究室
室長

研究課題

助成額
継続・新規
（単位：円）

研究所
骨再生を促進する因子の同定

3,000,000

新規

国立長寿医療研究センター
長寿政策科学研究部
部長

高齢社会に対する希望の醸成：「高齢期の生活実現期待」及び「高齢者観」の観点から

3,000,000

新規

国立長寿医療研究センター
長寿医療工学研究部
神経情報画像開発研究室
室長

画像解析と脳機能計測による運動強調
機能の加齢性変化の特徴抽出の研究

2,000,000

新規

国立長寿医療研究センター
臨床検査部 輸血管理室
医長

高齢者における後天性出血、血栓傾向の実態調査

2,600,000

新規

国立長寿医療研究センター
包括診療部呼吸器内科
医師

高齢者肺炎の治療期間短縮、耐性化の阻止を目的としたアミノグリコシド系
薬剤有効利用の検討

3,000,000

新規

国立長寿医療研究センター
先端機能回復診療部骨粗鬆症科医長

高齢者腰椎変性疾患における腰背筋活
動と腰痛の関連

1,620,000

新規

東京都健康長寿医療センター研究所
老化制御研究チーム
研究部長

多剤併用による認知症治療を指向した
基礎研究

3,000,000

新規

合計

14

採択者名簿

18,220,000

研究実績報告集

平成21年度

長寿科学研究者支援事業

採択者名簿

都合により、平成21年度の支援事業は実施しなかった

15

研究実績報告集

平成20年度
No.
1

2

3

4

研究者氏名
しもかた

下方
すみ

角

ひろ し

浩史
やすのり

保徳

にい いい だ しゅんぺい

新飯田俊平

まるやま

丸山

なお き

直記

長寿科学研究者支援事業

所属機関・部局・職名

研究課題

助成額
継続・新規
（単位：円）

加齢に伴う聴力障害の危険因子に関する大規模縦断研究 −高齢者の聴力維持のために−

5,000,000

新規

国立長寿医療センター
先端医療部 口腔機能再建科
医長

光干渉断層画像診断法の高齢者口腔疾
患への応用

4,000,000

新規

国立長寿医療センター
運動器疾患研究部
骨代謝制御研究室
室長

経済的骨粗鬆症一次スクリーニング用
検査試薬の実用化のための試験研究

3,012,600

新規

加齢性筋減少の成因に基づく評価法の開発と高齢者集団への適用

4,650,000

新規

国立長寿医療センター
疫学研究部
部長

研究所

研究所

㈶東京都高齢者研究・福祉振興財団
東京都老人総合研究所
副所長
合計

16

採択者名簿

16,662,600

Ⅲ

平成 28 年度
研究実績報告書

研究実績報告集

心臓・骨格筋の加齢変化を制御する
リン酸化酵素の網羅的解析
名古屋大学医学部附属病院 循環器内科
助教

竹藤

幹人

研究期間 平成26年度〜平成28年度（3年計画3年目）
助成金（実績総額） 5,700,000円

Ⅰ . 研究活動の概要「目的」
近年、酵素、特に、リン酸化酵素を標的とした薬剤開発が進んでおり、また欧米ではリン酸化酵

Biotechnology 2008 年）を用いて、胎児・成人・高齢者の心臓および骨格筋におけるリン酸化酵素の発現量を測定した。
500 種のリン酸化酵素から心不全関連リン酸化酵素を候補遺伝子として絞り込んだ。

素を標的分子とした病態解明が注目されている。

平成 28 年度は、心筋細胞におけるリン酸化修

本研究では、ヒト心臓・骨格筋に発現するリン酸

飾を受けている分子の解析を行った。マウスの心化酵素を解析し、「加齢とともに罹患率が上昇す

臓を取り出し、冠動脈に buffer を灌流させ、心る疾患」である心不全とリン酸化酵素の関わりに筋細胞を分離した。非心筋細胞を除外するためついて明らかにすることを目的とする。

に、低遠心を繰り返し行い、上澄みに浮遊する非「研究概要」

心筋細胞を除去した後、心筋細胞を培養した。培

本助成期間中、
下記 2 つの研究について進めた。

養心筋細胞に我々が同定した新規心不全関連因子①心不全によりリン酸化修飾を受ける分子の解析を添加し、心不全関連分子のリン酸化状態を確認

マウス心不全モデルを用いて、急性期および慢した。ウエスタンブロット法による評価の結果、性期の心筋細胞におけるリン酸化修飾を受けた分

PKN,CREB などの心不全関連分子のリン酸化が子を同定し、心不全発症との関連について検討し確認された。また、浸透圧ポンプを用いて、心不た。リン酸化酵素の機能解析を進めている。

全関連因子を 4 週間投与したところ、in vivo に② Girdin のリン酸化について

おいても、同様に心不全関連分子のリン酸化を認

高齢女性に多い、心筋梗塞後の心破裂の病めた。

態 に つ い て 検 討 を 行 っ た。Protein Kinase A

次に、マウス圧負荷心不全モデルとして TAC(PKA) による Girdin のリン酸化が心破裂に関与術を施行し、in vivo においてリン酸化修飾を受していることを見出し、論文発表（Journal of

ける分子を同定した。TAC 術により心不全関連

Molecular and Cellular Cardiology 2015 年）

分子のリン酸化が増強し、心不全治療薬投与によ

をした。

り、
そのリン酸化が軽減していることを見出した。

Ⅱ . 研究の成果①心不全によりリン酸化修飾を受ける分子の解析

現在、nCounter 法にて同定したリン酸化酵素とこれらのリン酸化分子の関連を同定しており、検証中である。

平 成 26 〜 27 年 度 に nCounter 法（Nature19

研究実績報告集② Girdin のリン酸化について

し、蛍光免疫組織染色によりリン酸化 Girdin とこのプロジェクトについては下記雑誌に論文報告

α SMA 陽性細胞と共局在を確認した。リン酸化した。

Girdin は CD31 陽性細胞や CD45 陽性細胞と

題 名 : Akt-dependent Girdin phosphorylation

は共局在せず、一部のリン酸化 Girdin 陽性細胞

regulates repair processes after acuteは CD31 陽性細胞に接していた。これらのこと

myocardial infarction

より、Girdin は心臓筋繊維芽細胞に発現し、リ著 者 : Shinj i H a y a n, Mi k i t o T a k e f u j i

ン酸化されていることを見出した。

（Corresponding Author）, Kengo Maeda,

また、心臓線維芽細胞の遊走能及び増殖能にTomonori Noda, Hitoshi Ichimiya, Koichi

Girdin が与える影響について検討した。siRNA

Kobayashi, Atsushi Enomoto, Naoya Asai,

を用いて Girdin を knockdown したヒト心臓線

Masahide Takahashi, Toyoaki Murohara

維芽細胞ではコントロールに比較して遊走能及び雑誌名 : Journal of Molecular and Cellular

増殖能が抑制された。Girdin SA マウスより単

Cardiology

離した心臓線維芽細胞においても遊走能及び増殖

昨年度の研究実績報告書に本研究内容を記述し能が抑制されていた。WT マウス心筋梗塞モデたが、本年度が最終年度になるため概要を記述す

ルでは心筋梗塞後 4 日で Girdin のリン酸化レベる。

ルが上昇しており、リン酸化 Girdin はα SMA（緒言）心筋梗塞は主たる死因であり、心破裂に陽性細胞と共局在を示した。心筋梗塞の境界領域代表される合併症は予後不良因子であり、特に高と梗塞領域においてα SMA 陽性細胞におけるリ

齢女性に多く発症することが知られている。炎ン酸化 Girdin 陽性の比率は心筋梗塞後 4 日で最症反応や未熟な組織治癒過程に起因する梗塞組も高値を示した。Girdin SA マウスでは WT マ

織の脆弱性は心破裂につながる。Girdin はセリウスに比較して心臓筋繊維芽細胞の数が抑制されン 1416 においてリン酸化され、Girdin のリン

た。Ki-67 を指標としてα SMA 陽性細胞の増殖

酸化が細胞膜とアクチン細胞骨格の相互作用し、能を検討したところ、Girdin SA マウスでは増内皮細胞や血管平滑筋細胞といった種々の細胞で殖能が抑制され、心筋梗塞後 4 日の梗塞領域よ増殖や移動に重要な役割を果たしていることが報り単離した Girdin SA マウス由来心臓線維芽細

告されている。本論文では Girdin のリン酸化が胞の遊走能と増殖能が抑制されていた。Girdin

心筋梗塞後の治癒過程で果たす役割について遺伝

SA マウスでは心筋梗塞後心臓破裂の発生率が高子改変マウス及び心臓線維芽細胞を用いて検討をく、予後は WT マウスに比較して有意に不良で

行った。

あった。

（結果）
「Girdi 欠損マウス」及び「リン酸化部（まとめ）Girdin は心臓線維芽細胞に発現しリン位であるセリンをアラニンに置換した Girdin

酸化されることが確認された。Girdin のリン酸

knockin マウス (Girdin SA マウス )」を用いて化は心臓繊維芽細胞の増殖及び遊走能の制御を介心臓における Girdin の役割について検討した。

して、心筋梗塞後の組織修復に必要なコラーゲ

Girdin 欠損マウスには nLacZ がレポーター遺ン産生に重要な役割を果たしていることが示唆

伝子として組み込まれており、この欠損マウス

された。Girdin SA マウスでは心筋梗塞後の心の 心 臓 を X-gal 染 色 に よ り、Girdin の 局 在 を臓破裂が高頻度で発生し生命予後が不良であり、検討した。Girdin は心筋細胞には認められず、

Girdin リン酸化の阻害による不十分な組織修復

心筋細胞間に存在する細胞に発現していることが不良な生命予後につながると考えられた。

が確認された。アンギオテンシンⅡ負荷によりWT マウスでは Girdin のリン酸化レベルが上昇
20

研究実績報告集

誤嚥性肺炎予防の為の口腔ケア手法およびその専用口腔ケアジェルの開発
国立長寿医療研究センター
先端診療開発部歯科口腔外科・歯科衛生士

守谷

恵未
研究期間 平成26年度〜平成28年度（3年計画3年目）
助成金（実績総額） 5,700,000円（平成26年度〜平成27年度の研究代表者は平識善大）
確率で検出されており、プラークが肺炎起炎菌のⅠ . 研究活動の概要

リザーバーとなっている可能性が強く示唆されて我が国は世界に類を見ない超高齢社会を迎え、いる。つまり、誤嚥性肺炎の予防には、口腔ケア

平成 26 年度の死亡統計（図 1）で肺炎の死亡者の実施による口腔衛生状態の改善が極めて重要で数は第 3 位であり、その 97% が 65 歳以上の高あると考えられている。また、口腔ケアを行うこ齢者である。また、70 歳以上の高齢者の肺炎のとは、細菌の誤嚥や低栄養を防ぎ、誤嚥性肺炎やうち、80.1% が咳反射や嚥下機能が低下するこ他の疾病の予防や治療に貢献し、合併症なく早期とで発症する誤嚥性肺炎であると報告されてい退院の達成につながると期待されている。

る 1）ことから、誤嚥性肺炎の予防は急務となっ一方で、口腔ケア時のインシデントも複数報告ている。

されており、口腔ケア直後の死亡事故が訴訟とな

口腔細菌は、誤嚥性肺炎をはじめ全身の疾患とり、医療提供側が敗訴した事例も存在する。口腔密接に関係していると考えられている。要介護高

ケアは決して安全とは言えず、リスク管理を怠る

齢者のデンタルプラークからは肺炎起炎菌が高い

べきではない処置である。口腔ケアの方法は施設

300

悪性新生物

280
260
240

死亡率︵ 人口 万対 ︶

10

220
200
180

心疾患

160
140
120

肺炎
脳血管疾患

100
80
60

不慮の事故
自殺
肝疾患
結核

40
20
0

22 ・

30

・

40

・

昭和・
・年

50

・

60

2

7

・

17

・

26

平成・年

図1

平成 26 年度死亡統計
21

研究実績報告集や術者により様々であり、咳反射や嚥下機能が低実験 1: 乾燥残留物の比較・検討下している要介護高齢者に対する口腔ケアは常に【方法】試験対象は、それぞれ異なる物性を持っ誤嚥のリスクが存在する。特に、水を使って洗浄た試作ジェル 3 種類と既に市販されているジェ

する口腔ケア方法では誤嚥性肺炎起炎菌を含む洗ル 3 種類の計 6 種類を A 〜 F とした（図 2）。各浄水を誤嚥させるリスクがあり、誤嚥性肺炎発症

種ジェルをできるだけ均一化するために、1mLを惹起させる可能性があると考えられる。口腔用シリンジに充填しておく。重量既知のガラス板上湿潤剤を歯磨剤に準じて用い、ブラッシングで遊に各種ジェル約 0.5g を採取し、24 時間静置した。

離させたプラークを湿潤剤で保持し、湿潤剤ごと

経時的に広がりがでるがそのまま放置し、放置前口腔外で回収するという口腔ケア手法が報告され後の重量を測定し、残留量を算出した。

ている 。そこで我々もその意見に賛同しさらに【結果】乾燥残留物の評価より各種ジェルの残留発展させ、誤嚥を予防する“水を使わない口腔ケ物 の 重 量 は、A は 0.09 ± 0.001g、B は 0.09

ア”として臨床において施行している。口腔内で± 0.001g、C は 0.09 ± 0.001g、D は 0.46 ±

水を用いずに、口腔ケア用ジェルを使用して汚れ

0.004g、E は 0.26 ± 0.001g、
F は 0.11 ± 0.001g

を柔らかくして絡め取り、吸引嘴管で吸い取る。

となった（図 3、4）。

2）

これが水を使わない口腔ケアの方法である。口腔内に垂れ込みやすい水を持ち込まず、停滞性のあ

実験 2:pH の測定

る口腔ケア用ジェルを使用することで、咽頭への【方法】試験対象は、実験 1 と同様のそれぞれ異垂れ込みを防ぎ、誤嚥を予防できると考えられる。

なる物性を持った試作ジェル 3 種類と既に市販

昨年度までに水を使わない口腔ケアに適切と考えされているジェル 3 種類の計 6 種類を A 〜 F と3）られるジェルを開発し 、本研究では客観的物性した（図 2）。各種ジェルを 10mL のビーカーに評価として、開発したジェルと一般的に市販され入れ、pH を Thermo scientific 製のイオンメー

広く使用されている市販品の比較・検討を行った。

ターを使用して直接測定した（図 5）
。

0.5
0.4
0.3
平均

0.2
0.1
0

図2

A

B

図3

試験対象

B

C

図4
22

A

C

D

E

F

各種ジェルの乾燥残留物

D

各種ジェルの乾燥残留物

E

F

研究実績報告集【結果】各種ジェルの pH は、A は 6.84 ± 0.05、 【結果】評価基準を生理食塩水とし 1 とすると、
B は 6.85 ± 0.03、C は 6.93 ± 0.03、D は 6.51

各種ジェルの浸透圧比は、B は 4.8、D は 25.5、± 0.03、E は 7.01 ± 0.05、F は 6.27 ± 0.02

E は 17.5、F は 5.8、G は 17.7 となった（図 8）。

となった（図 6）。
ジェル A、B、C、E は pH7 により近く、ジェル D、E と比較して pH が高い値を示した。

【考察】実験 1 より、試作品ジェル A、B、C は
市販品 D、E、F に比較して、乾燥残留物の重量が軽量であり、口腔内に残留する量が少量である

実験 3: 各種ジェルの浸透圧比と考えられる。

【方法】試験対象は、ジェル B、D、E、F と、粘実験 2 より、すべてのジェルにおいて口腔内膜に刺激が少ないとされているジェル G とし、を酸性に傾けることなく、齲蝕の発生や粘膜への評価基準を生理食塩水とした。各種ジェルを精製

刺激の面から口腔内の使用に問題ないことが考え

水にて希釈し、0.45 μ m のフィルターでろ過し、られる。

ろ液を測定した。日本薬局方の測定浸透圧測定法

実験 3 より、ジェル B はその他のジェルに比（オスモル濃度測定法）に準じて測定し、希釈倍較して、より生理食塩水に近い浸透圧であり、粘率から製剤のみかけのオスモル濃度（浸透圧）を膜に対して他のジェルよりも刺激が少ないと考え求めた（図 7）
。

られる。
9

pH

8

7

6

図5

イオンメーター
5

A

B

C

図6

D

E

F

各種ジェルの pH
平均

30

浸透圧比

25
20
15
10
5
0

図7

浸透圧測定

saline

B

図8

D

E

F

G

各種ジェルの浸透圧比
23研究実績報告集【結論】開発したジェル B は、他のジェルに比較
して口腔内の使用に対して安全性が高い可能性が示唆された。ジェル B は、現在「お口を洗うジェル」（日本歯科薬品）として製品化されている（図9）。今後も口腔ケア中の誤嚥予防のための、「お口を洗うジェル」を使用した水を使わない口腔ケアを普及していきたいと考えている。

図9

お口を洗うジェル【参考文献】
1）寺本信嗣 : 誤嚥性肺炎・オーバービュー . 日
胸臨 68:795-808, 2009.
2）菅武雄 , 木森久人 , 小田川拓矢他 : 口腔湿潤材を用いた口腔ケア手法 . 老年歯学 .21（2）:130 −
134, 2006.
3）守谷恵未 , 松山 美和 , 犬飼順子他 : 口腔ケア時の誤嚥予防の試み 口腔ケア用ジェルの新規開発 . 老年歯学 . 53（4）:347 − 333, 2016.

24

研究実績報告集

基底膜蛋白の減少による
皮膚老化メカニズムの解明
北海道大学病院 皮膚科
講師

夏賀

健

研究期間 平成27年度〜平成28年度（3年計画2年目）
助成金（実績総額） 3,700,000円

Ⅰ . 研究活動の概要【研究の目的】

老化の表現型を呈する。さらに、表皮水疱症では若年のうちに扁平上皮癌が多発することが知られており、これも皮膚の早老化と捉えることが皮膚は、個体の最外層に位置する臓器であり、できる。申請者はこれまで、基底膜蛋白の分子

長寿社会における加齢変化が顕著に現れる。皮膚

生物学的研究を進めてきた（Natsuga K et al.,の加齢は、上皮組織である表皮の細胞層を菲薄化

J Immunol 2012; Natsuga K et al., J Investさせる。表皮は、間質である真皮との間を表皮基

Dermatol 2011; Natsuga K et al., Hum

底膜によって満たされており、この表皮基底膜蛋

Mutat 2010a; Natsuga K et al., Hum Mutat

白が、表皮幹細胞のニッチとなると明らかとなり2010b）。

つつある。加齢によって、表皮基底膜蛋白は減少

本研究では、以下のような作業仮説を想定しすると報告されており、表皮における幹細胞が加ている。すなわち、表皮幹細胞が基底膜蛋白を齢にともなってニッチを失うことで幹細胞の枯失うと、表皮幹細胞は一時的に増殖へと向かう

渇、
いわゆる“stem cell exhaustion”を起こし、が、その後は幹細胞が消耗して枯渇することで表表皮が菲薄化することが推測される。

皮が菲薄化するといったものである。本研究は、この仮説を裏付ける事象として、表皮基底膜蛋

この表皮基底膜蛋白の減少・喪失から stem cell

白が先天的に欠損する表皮水疱症という疾患の表

exhaustion に至る仮説を裏付け、さらにその分現型が挙げられる（図 1）。表皮水疱症は、基底子メカニズムを解明することを目的としている。

膜蛋白の欠損によって、皮膚の脆弱化とともに早疾患モデルとして表皮水疱症は、表皮基底膜蛋白

図 1 表皮水疱症の臨床像（左）表皮水疱症若年患者の下肢に生じた有棘細胞癌（右）25研究実績報告集の先天的な欠損から皮膚の早老化を呈するものであり、この疾患を軸に解析を進める。
本研究によって、表皮基底膜の機能が皮膚加齢の表現型に及ぼす影響が解明され、表皮基底膜の経年的な減少や紫外線による分解が、抗加齢の直接的なターゲットであることが明らかとなると期待される。長寿社会において、表皮基底膜の減少を抑制させる外用剤や化粧品の開発といった抗加齢療法へつながる意義がある。

2) 表皮水疱症患者、モデルマウス皮膚の解析
早老化という表現型を呈する表皮水疱症のヒト・マウス検体を解析することで、加齢における基底膜の役割を明らかにする。

Ⅱ . 研究の成果
1）表皮基底細胞の細胞膜上に存在する
COL17 の解析
COL17 は、表皮基底膜のヘミデスモソーム

さらに前述のとおり、表皮基底膜蛋白が喪失に 分 布 す る こ と が 知 ら れ て き た。し か し、こすると皮膚癌が多発することが知られている

れとは別に基底細胞の細胞膜上（apicolateral（図 1）。本研究の次の段階として表皮基底膜欠損

portion） に も 発 現 す る こ と が 指 摘 さ れ て い

マウスの発癌実験によって、癌というさらなる加た（Hirako Y et al., J Biol Chem 1996）。ヒ

齢の表現型に関する新たな研究が創造されうる。

ト皮膚、マウス皮膚を用いた COL17 の染色を研究初年度である平成 27 年度は、加齢に伴う観察すると、過去の報告と同様に COL17 が表表皮基底膜分子の発現低下、表皮基底膜分子 17皮基底細胞のヘミデスモソーム領域のみならず型コラーゲン（COL17）ノックアウトマウスのapicolateral portion にも見られることが明ら呈する早老化、COL17 欠損の皮膚バリア機能にかとなった（図 2）。皮膚切片を Triton X-100

与える影響について成果を挙げた。平成 28 年度で処理することで表皮基底細胞の apicolateralはさらにそれをすすめて下記の成果を挙げるに

portion にみられる COL17 は消失するが、ヘミ至った。

デスモソームに存在する COL17 は残存していた（図 2）。同様にマウス皮膚を EDTA で処理す【研究の活動】

る と apicolateral portion に み ら れ る COL171) 加齢皮膚の表現型の解析は観察されなくなった。これらの結果から、表加齢マウスの皮膚における基底膜分子の発現や、分化・増殖能などを詳細に解析する。

図2
26

皮基底細胞の apicolateral portion に存在する
COL17 は、Triton X-100 に可溶性の構造に位

ヒト・マウス表皮の COL17 の分布と Triton X-100 処理による影響

研究実績報告集
置することが明らかとなった。さらにこれを証明の siRNA で処理し、その後の増殖能を評価した。

するために超解像度顕微鏡を用いた観察を行っノックダウン効率はいずれも 80% 程度であった。

た。表皮基底細胞において COL17 とデスモソー

細胞増殖曲線を観察すると、COL17 ノックダウ

ム関連蛋白を二重染色したところ、apicolateral

ン群でやや細胞増殖が減少していた
（図 3）
。また、

portion でみられる COL17 はデスモソームと共colony formation assay ではノックダウン群と局在しないことが明らかとなった。

コントロールの間に明らかな差は見られなかった（図 3）。COL17 ノックダウン 48 時間後に、培

2）COL17 のノックダウンによる養ヒト表皮細胞の遺伝子発現を解析したところ、培養表皮細胞の動態の解析

分化マーカー・増殖マーカーいずれも大きな変化

培養ヒト表皮細胞を COL17 に対する 2 種類は見られなかった。

図 3 ヒト培養表皮細胞の COL17 ノックダウンによる細胞増殖曲線（上）と colony formation assay（下）27研究実績報告集

高齢者の認知機能と食習慣、α- ディフェンシン、
腸内細菌叢およびその交互作用の解明
北海道大学大学院 医学研究院 社会医学分野
公衆衛生学教室 助教

鵜川重和

研究期間 平成27年度〜平成28年度（3年計画2年目）
助成金（実績総額） 3,700,000円

Ⅰ . 研究活動の概要

立し、マウスを用いた実験によりα - ディフェ
ンシンは病原菌を強く殺菌するが、常在菌には

我が国では、今から 10 年後の平成 37 年まで

ほとんど殺菌活性を示さないことを明らかにしに認知症の人が 700 万人を超えると推計されてた (Masuda, Sakai, Nakamura, Yoshioka, &いる（厚生労働省 , 2015）が、未だその予防法

Ayabe, 2011)。その菌選択性は、α - ディフェは確立していない。

ンシンが腸内細菌叢を制御している可能性を示唆

ヒトの腸管内には約 1000 種類、重さにして約するものである。しかし、今のところ、ヒトにお2kg、総数 100 兆個にも及ぶ腸内細菌が共存し、けるα - ディフェンシンと腸内細菌叢との関連、叢を成している。ヒトの胎児は腸内細菌を持ってならびにα - ディフェンシンを増減させる生活習いないが、生後に食物、免疫系、環境などさまざ慣は不明である。

まな影響を受けながら腸内細菌叢を形成して行く

そこで、本研究は、65 歳以上の高齢者を対象ことが知られている (Nicholson, 2012)。近年、に食習慣を含めた生活習慣、α - ディフェンシン

腸内細菌叢の破綻（dysbiosis）が、動物実験をによる dysbiosis、腸内細菌叢およびその代謝物

中 心 に 腸 疾 患 (Zellar, 2014)、糖 尿 病 (Qin etと認知機能との関連、さらにそれらの交互作用を

al., 2012) 、肥満 (Le Chatelier et al., 2013)、

明らかにする。本研究は、農林水産省革新的技術

脳機能、特にうつ症状や統合失調症発症を増加

創造促進事業（異分野融合共同研究）「世界の健させる (Cryan & Dinan, 2012) と報告され、注康に貢献する日本食の科学的・多面的検証」（研

目が集まっている。一昨年、オーストラリアの究代表者 : 玉腰暁子）で収集した生体試料を用い研究者 Daulatzai らによって dysbiosis が認知て追加測定を実施することで、認知機能および機能低下と関連するとの仮説 (Daulatzai, 2014,

α - ディフェンシン、腸内細菌叢のゲノム解析を2015) が報告されたものの、ヒトを対象にその行うものである。

仮説が検証された例はなく、腸内細菌叢、食習慣・身体活動等の生活習慣や腸内代謝物を含めて認知

本研究は、北海道大学が北海道寿都町の協力を得機能と検討された疫学研究も無い。

て実施している。

本研究の分担研究者である中村らは、小腸陰窩

Ⅰ . 質問紙郵送調査

基底部に位置する Paneth 細胞から分泌され、強* 研究デザイン : 前向きコホート研究

力な殺微生物作用で感染防御に寄与している抗* 対象地区 : 北海道寿都町（人口 3,344 人、面積菌ペプチドα - ディフェンシンの測定方法を確

95.3km2、主要産業 : 漁業・農業）
29

研究実績報告集* 対象者 : 寿都町に居住する 65 歳の高齢者 988
名（平成 27 年 5 月 17 日現在）のうち、調査に協力した者。

後はすみやかに− 80℃フリーザー内で冷凍保存した。
* 細菌 DNA の抽出 : 冷凍保存した糞便をビーズ* 調査時期 : 平成 27 年 5-8 月

式 破 砕 装 置 FastPrep 24(MP Biomedicals,* 調査項目

Santa Ana, CA, USA) お よ び ジ ル コ ニ ア

食 習 慣 の 評 価 に は、Brief-type self-

ビーズを用いて粉砕した。次いで、糞便の懸

history

濁液 200 μ L から核酸抽出装置 Magtrationquestionnaire(BDHQ) (Kobayashi et al.,System 12GC (Precision System Science,2011) 、日本型食習慣調査票を用いた。

Japan)、 試 薬 と し て MagDEA DNA 200

健康に関することとして健康状態、既往歴、(Precision System Science) を用いて細菌の受診状況、服薬状況、健康リテラシー、教育

DNA を抽出した。

administereddiet

歴、健康行動（ワクチン接種、健康情報収* 16SrRNA 遺伝子のシークエンスは、イルミ

集方法）、生活習慣に関することとして喫煙、

ナ社製 MiSeq を用いた。解析プロトコルは、

飲酒、運動・外出、睡眠、職業、こころに関Preparing 16S Ribosomal RNA Gene

することとして、うつ、首尾一貫感覚、困っ

Amplicons for the Illumina MiSeq

たときの相談相手、家族との関係性、主観的System (https://www.illumina.com/

健康感、個人・家族要因として、性、年齢、

content/dam/illumina-support/

出身地、収入、同居者、家族構成、車の所有、

documents/documentation/chemistry_

地域に関することとして、居住年、社会参加、

documentation/16s/16s-metagenomic-

周囲の環境、移動手段についての情報を得

library-prep-guide-15044223-b.pdf) に従った。

た。
* メタゲノムデータのシークエンスは、株式Ⅱ . 集合型調査会 社 理 研 ジ ェ ネ シ ス に 委 託 し た。 ラ イ ブ* 場所 : 寿都町内の自治会館 13 ヶ所 調査時期 :ラ リ の 調 整 に は、Nextera DNA Library

平成 27 年 7 − 10 月
* 対象者 : 質問紙郵送調査協力者のうち、集合型調査にも協力した者

Preparation Kit を用いた。解析にはイルミナ
社製 HiSeq2500 を用いて、一サンプルあたり
約 4000 万リードの情報を得た。

* 調査項目 : 身長 ･ 体重 ･ 体組成 (InBody430)、筋 力（ μTas F-1）
、 重 心 動 揺（FDM-S）、

Ⅲ . 倫理的配慮

動脈硬化度（VS-3000TN）、骨密度（踵骨）

本研究は、北海道大学医の倫理委員会承認を（A-1000EXP Ⅱ）、身体活動量（HCJ-750C）

受けて実施している（承認番号 : 医 15-002、医の測定、血液（血清、血漿、バフィーコート）、

15-045）。

尿を採取した。
* 認 知 機 能 の 評 価 :Mini-Mental StateⅡ . 研究の成果

Examination (MMSE)(Folstein, Folstein,

質問紙郵送調査には 812 人（回収率 82.2%）& McHugh, 1975)、Frontal Assessmentが協力し、そのうち集合型調査には 290 人（812Battery (FAB)(Dubois, Slachevsky, Litvan,

人の 35.7%）が参加した。調査協力者 290 人の& Pillon, 2000)

うち、231 人から糞便各 4g を回収し、-80℃フ* 便の収集 : 調査協力者から糞便各 4g の提供を

リーザー内で冷凍保存した。平成 27 年度は、収受けた。採便後 4℃の保冷状態で回収し、回収集した糞便 231 検体のうち、181 検体について

30

研究実績報告集
細菌の DNA 抽出を実施した。平成 28 年度は、

S., Okubo, H., Hirota, N., Notsu, A.,  

50 検体について細菌の DNA 抽出を完了させた。

Date, C. (2011). Comparison of relative

次いで、231 全検体について、16SrRNA 遺伝子

validity of food group intakes estimatedのシークエンスを実施した。さらに、認知機能、

by comprehensive and brief-type self-

血液、尿、体組成等すべての測定結果が揃っておadministered diet history questionnaires

り、研究の発展性が非常に高い 44 検体を選択しagainst 16 d dietary records in Japanese

メタゲノム解析を実施した。

adults. Public Health Nutrition, 14(7), 1200-

来年度は、糞便中のα - ディフェンシンの測定

1211.

とシークエンスデータの解析を実施することで、* Le Chatelier, E., Nielsen, T., Qin, J., Prifti,

高齢者の認知機能と食習慣、α - ディフェンシン、E., Hildebrand, F., Falony, G., Pedersen, O.

腸内細菌叢およびその交互作用の検討を行う。

(2013). Richness of human gut microbiome
correlates with metabolic markers. Nature,

引用文献

500(7464), 541-546.

* Cryan, J. F., & Dinan, T. G. (2012). Mind-* Masuda, K., Sakai, N., Nakamura,altering microorganisms: the impact of theK., Yoshioka, S., & Ayabe, T. (2011).

gut microbiota on brain and behaviour.

Bactericidal activity of mouse alpha-Nature Reviews: Neuroscience, 13(10), 701-

defensin cryptdin-4 predominantly affects

712.

noncommensal bacteria. Journal of Innate* Daulatzai, M. A. (2014). Chronic

Immunity, 3(3), 315-326.

functional bowel syndrome enhances gut-

* Nicholson, D. J. (2012). The concept

brain axis dysfunction, neuroinflammation,of mechanism in biology. Studies incognitive impairment, and vulnerability toHistory and Philosophy of Biological anddementia. Neurochemical Research, 39(4),Biomedical Sciences, 43(1), 152-163.

624-644.

* Qin, J., Li, Y., Cai, Z., Li, S., Zhu, J., Zhang,* Daulatzai, M. A. (2015). Non-celiacF., Wang, J. (2012). A metagenome-wide

gluten sensitivity triggers gut dysbiosis,

association study of gut microbiota in typeneuroinflammation, gut-brain axis

2 diabetes. Nature, 490(7418), 55-60.

dysfunction, and vulnerability for dementia.
CNS & Neurological Disorders Drug
Targets, 14(1), 110-131.
* Dubois, B., Slachevsky, A., Litvan, I.,& Pillon, B. (2000). The FAB: a Frontal
Assessment Battery at bedside. Neurology,55(11), 1621-1626.
* Folstein, M. F., Folstein, S. E., & McHugh,P. R. (1975). "Mini-mental state". A
practical method for grading the cognitive
state of patients for the clinician. Journal of
Psychiatric Research, 12(3), 189-198.
* Kobayashi, S., Murakami, K., Sasaki,
31

研究実績報告集

呼吸器の加齢性変化と疾患機序の解明
国立長寿医療研究センター・老化機構研究部
免疫研究室長杉本昌隆

研究期間 平成27年度〜平成28年度（3年計画2年目）
助成金（実績総額） 4,197,142円

Ⅰ . 研究活動の概要

下がみられたが、老化細胞を排除した加齢マウス
では、肺弾性に著しい回復が認められた。これら

加齢は様々な疾患のリスクを増やす原因とのことから、呼吸器の加齢性変化には老化細胞のなる。特に呼吸器において慢性閉塞性肺疾患

蓄積が重要な役割を持ち、また老化細胞を除去す（COPD）は、我が国を始め多くの国々で死因のることにより可逆的に呼吸機能を回復可能である上位を占める極めて重大な疾患である。COPDことを示唆している。

罹患率は加齢とともに上昇することが疫学的調査

本研究計画は平成 27 年度に開始し、初年度とにより明らかになっているが、その理由について

次年度（昨年度）においては、老化細胞が肺組織明確に示す科学的根拠は得られていない。当該研の機能低下を起こすメカニズムについて解析を行

究では、細胞老化の視点から、肺気腫の発症・進い、国際誌で発表を行った。さらに昨年度からは、行に老化がどのように絡むのかを明確にし、さら代表的な呼吸器の加齢性疾患である肺気腫の発生に老化細胞を標的とするアプローチが呼吸器疾患や進行に細胞老化がどのように関与するのかにつ

治療・予防に有効であるか検証を行っている。

いて明らかにすることを目的とし、マウス肺気腫

半世紀以上前に、ヒトを含む哺乳動物の正常細モデルを樹立して、老化細胞の排除が病態の進行

胞は限られた分裂寿命（Hayflick limit）を持つに及ぼす影響について解析を開始した。本研究計

ことが発見された。この現象は「細胞老化」と名画を遂行することにより、加齢に伴う生体機能の付けられ、生体内において極めて重要な癌抑制機変化や疾患の発症に、細胞老化が寄与するメカニ

構として機能することが明らかになっている。近ズムについて、これまでになかった全く新たな知年では、細胞老化が加齢と共に様々な組織で蓄積見が得られることが期待される。細胞老化が呼吸し、生体機能の加齢性変化や疾患の発症に関与す

器疾患に関与する可能性は、ヒト病態解析から得る可能性が指摘されている。報告者は最近、生体られている相関関係からも、可能性は高いと考え内から任意の時期に老化した細胞のみを特異的にられる。実験的にこれらの因果関係を証明するこ

排除可能なトランスジェニックマウスを作製しとができれば、呼吸器疾患の治療戦略に新たなブた。呼吸器は加齢に伴って弾性を失う。その結果、レイクスルーが得られることが期待される。

呼気時に収縮が不完全になるために換気能が低下（1 秒量の低下）する。トランスジェニックマウ

Ⅱ . 研究の成果

スを用いて呼吸機能検査を行ったところ、若齢マ

平成 28 年度は、①老化細胞が肺組織の機能低ウスと比較して加齢マウスでは顕著な肺弾性の低下を起こすメカニズムについて前年度より引き続33

研究実績報告集
き解析、および②マウス肺気腫モデルの樹立を行報告書に記載）。したがって肺組織の老化現象のい、細胞老化が呼吸器病態に及ぼす影響の解析を

多くは、加齢に伴って蓄積する老化細胞を原因と行った。

することが強く示唆された。
組織の生理機能変化を追跡する上で、原因とな①老化細胞が肺組織の機能低下を起こする細胞を同定することは必須である。そこで肺組メカニズムに関する解析

織のどの細胞が細胞老化を起こしているのか調べ

昨年度までに申請者は、独自に樹立した老化細た。肺の柔組織は主に、肺胞表面に存在するⅠ型

胞除去マウス（ARF-DTR マウス）を樹立した。

上皮細胞、肺胞内でサーファクタントを分泌する

ARF-DTR マウスではジフテリア毒素（DT）のⅡ型上皮細胞、血管内皮細胞および線維芽細胞に投与により、生体から老化細胞を任意の時期に特よって構成される。
免疫組織染色による解析から、異的に排除可能である。このマウスを利用し、肺ARF-DTR マウス老化細胞で発現するルシフェ

組織から老化細胞を特異的に排除することによ

ラーゼは、主に肺胞付近の線維芽細胞マーカー

り、呼吸器の加齢性変化を改善させることに成功（ER-TR7）を発現する細胞で見られることが示した。呼吸器では加齢とともに、弾性線維の低下された。さらに詳細な解析を行うために、肺組織に起因する組織コンプライアンスの上昇と、それを酵素処理後、密度勾配で上皮細胞と線維芽細胞に付随する形態的変化（肺胞径の増大と肺胞壁厚を含む各分を調製し、上皮マーカー（Ep-CAM）の現象）がみられる。これらは哺乳動物においおよび間葉系マーカー（Sca-I）を発現する細胞ては少なくともヒト、マウスで共通してみられをセルソーターによって分取し、ルシフェラーゼる現象であるが、老化細胞を排除した老齢 ARF-

活性の測定を行ったところ、Sca-I 陽性細胞で主DTR マウス肺では、エラスチン線維の回復ととにルシフェラーゼ活性が認められた（図 1）。こもに、組織弾性の回復、肺胞径の減少、さらに肺れらの結果から、加齢によって細胞老化は主に線胞壁厚の回復が認められた。さらにマイクロアレ

維芽細胞で誘導されることが強く示唆された。

イにより遺伝子発現プロファイリングを行ったと

また、肺胞洗浄液（BALF）中に回収されるころ、肺組織で加齢性変化を示した遺伝子の半数免疫細胞について調べたところ、細胞老化マー以上が老化細胞依存的な発現変化を示していたこ

カーの発現は認められなかったが、老化細胞に依とが分かった（これらデータに関しては、昨年度存して好中球の割合が増加することが明らかに

図1
細胞老化は主に肺胞線維芽細胞に見られる。（左）セルソーターにより肺胞上位細胞（EpCAM 陽性）と線維芽細胞（Sca-I 陽性）を分取した。（右）分取した細胞からライゼートを調製し、ルシフェラーゼアッセイを行った。* P<0.05 を示す。
34

研究実績報告集なった（図 2）
。好中球では特異的なエラスター

肺気腫に近いモデルであると考えられている。申ゼ（ELANE）が発現し、エラスチン線維の分解

請者の研究室においても、エラスターゼ吸入モデを誘導する。ELANE の発現も加齢マウスでは増ルを樹立し、完全な再現性を持って肺気腫を誘導加し、老化細胞を排除することにより若齢と同レする系を確立した（図 3）。

ベルまで低下した。これらの結果から、線維芽細

次に ARF-DTR マウスを DT もしくは PBS で胞の細胞老化は免疫細胞にも影響を与えて肺組織前処理し、1 週間後に PPE を投与して肺気腫をの加齢性変化を起こし得ることが考えられた。

誘導し、老化細胞の排除が気腫病態に及ぼす影響について、スパイロメトリーによる解析を行っ②マウス肺気腫モデルの樹立と細胞老化がた。PPE 投与肺では肺胞壁の著しい崩壊により、気腫病態に及ぼす影響の解析

顕著なコンプライアンスの上昇が認められる。しさらに昨年度は、
マウス肺気腫モデルを樹立し、かしながら DT 投与により老化細胞を前もって老化細胞が病態に及ぼす影響について解析を行っ排除した肺では、コンプライアンスの上昇はほぼた。マウスにブタ膵臓由来のエラスターゼ（PPE）

完全に抑制されていた（図 4）。これらの結果かを吸入させることにより、高い再現性を持って肺ら、老化細胞が存在することにより、肺気腫が生気腫を誘導可能であることが多く報告されていじやすい環境が形成されていることが強く示唆さる。これにより誘導される肺気腫はヒト汎小葉性

れた。

図2
BALF 好中球は老化細胞依存的変動を示す。（左）フローサイトメトリーにより、BALF 中の好中球割合を解析した。（右）肺組織 RNA 中の ELANE の発現をリアルタイム PCR により解析を行った。

図3
6 か月齢雌性マウスに PPE を経鼻投与し、3 週間後にマウス肺を摘出し、組織切片を HE 染色した。（左）コントロール PBS 投与マウス、（右）PPE 投与マウスの肺組織像。
35

研究実績報告集
今後は上記モデルのさらなる詳細な解析を行うとともに、ヒトでより深刻な問題となっている喫煙刺激によって誘導される小葉中心性肺気腫モデ
ルも用いて、老化細胞の影響について解析を行う予定である。

図4
6 か月齢雌性 ARF-DTR もしくは野生型マウスを DT
もしくは PBS を腹腔内投与し、1 週間後にさらにPPE を経鼻投与した。PPE を投与して 3 週間後にマウスを屠殺し、スパイロメトリーにより肺組織のコンプライアンスを測定した。* P<0.05 を示す。

36

研究実績報告集

急増する都市部の高齢者のフレイル予防・介護予防につながる社会環境・保健行動の研究
東北大学大学院歯学研究科
准教授

相田

潤

研究期間 平成27年度〜平成28年度（3年計画2年目）
助成金（実績総額） 5,036,577円

Ⅰ . 研究活動の概要

までほとんど存在しない。これには、3 レベル以上の分析が必要であるが、3 レベル以上のマルチ研究タイトル : 高齢者の死亡リスクの地域差に寄レベル生存分析を用いた研究もあまり実施されて与する要因の検討こなかった。
そこで本研究では、高齢者の死亡の発生リスク

目的 :の自治体間および小学校区間の地域差の程度を把都市や郊外といった地域により、寿命や要介護

握し、地域差に多様な要因がどの程度寄与してい認定者の発生に地域差が存在することが知られてるのかを把握することを目的として実施した。

いる。このような地域差は、地域ごとの高齢者の平均年齢だけでなく、地域の医療資源やソーシャ

方法 :ル・キャピタルといった地域環境、高齢者の家族

本研究は、都市・郊外を含む多地域で実施され構成（独居やそれ以外の世帯構成）や経済状態、ている大規模コホートである日本老年学的評価研

健康状態や保健行動といった多様な個人要因など

究（Japan Gerontological Evaluation Study、が原因となって生じていると考えられる。これら

JAGES プロジェクト。PI: 近藤克則）の 2010の要因がどの程度地域差に寄与しているのかを明

年調査をベースラインとしたコホート研究であらかにすることは、高齢者の健康の地域差の解消

る (Tani, et al., 2016)。コホート研究として全のための施策の立案に重要な知見を生み出すと考国 24 自治体の 131,468 人に質問紙が配布され、えられる。

85,161 人から有効回答が得られ（回収率 65%）、

地域差の程度を把握し寄与する要因を解明する

その内 81,980 人のその後の死亡を追跡することために、これまでマルチレベル分析を用いた研究ができた（追跡率 96%）
。日常生活動作に問題がが実施されてきた (Aida, et al., 2013)。しかし無く、小学校区コードの存在する 77,156 人（男ながら、死亡や要介護状態の発生をアウトカムに性 35,956 人、女性 41,200 人）のデータを本研したコホート研究において、マルチレベル生存分究の解析に用いた。年齢、自治体の人口 10 万人

析を用いてどのような要因が、どの程度地域差に当たりの診療所数、小学校区のソーシャル・キャ

寄与しているのか、定量的に把握した研究は少な

ピタル (Saito, et al., 2017)、個人の等価所得、い (Murayama, et al., 2012)。また、自治体間

教育歴、家族構成、社会参加、社会的連帯、互酬性、の地域差だけでなく、同じ自治体内部での地域差

うつ傾向、既往歴、歯の状態、BMI、飲酒、喫煙、も存在するが、両者を同時に考慮した研究はこれ

運動（歩行時間）、健診受診の変数を用いた。解37

研究実績報告集
析は性別で層化した、自治体と小学校区を考慮し小学校区間の分散は 0.036（SE=0.013）で自治た 3 レベルマルチレベル生存分析を行った。解体間の差のほうが大きかった。女性では、自治体

析には Stata14.2(StataCorp.Texas,USA) を用間の分散は 0.029（SE=0.014）、小学校区間のいた。

分散は 0.005（SE=0.017）と男性に比べて地域差は小さく、特に小学校区間の地域差は少なかっ結果 :た。図に、各変数を追加投入していった場合に、24 自治体・452 の小学校区の 77,156 人（男

どの程度地域間の分散が説明されて小さくなって性 35,956 人、女性 41,200 人）の対象者の平均いくかを示す。地域による年齢構成の差は、自追跡日数は 968 日（最大 1345 日、中央値 1027

治体間の地域差を大きく説明した。男性で 26%、日）であった。1000 人年あたりの死亡率は男性

女性で 36% の自治体間の地域差が年齢で説明さで 24.2（死亡数 2,286 人）、女性で 11.1（死亡れた（Model2）。地域変数 ( 自治体の人口 10 万

数 1,223 人）であった。
マルチレベル生存分析によ

人当たりの診療所数、地域のソーシャル・キャピ

る追跡期間中の死亡発生の自治体間の分散（ランタル ) も、自治体間の地域差をより大きく説明しダム効果）を図 1（男性）と図 2（女性）に示す。

た（Model3）。個人の社会変数（等価所得、教男性では自治体間の分散は 0.055（SE=0.014）、

育歴、家族構成、社会参加、社会的連帯、互酬性）

Modele5：Modele4+ 健康・行動変数
Modele4：Modele3+ 個人の社会変数
Modele3：Modele2+ 地域変数
Modele2：Modele1+ 年齢
Modele1：無調整
0.000

0.010

0.020

小学校区間差

0.030

0.040

0.050

0.060

自治体間差

図1
３レベルマルチレベル生存分析による追跡期間中の死亡発生地域差のモデルによる違い（男性）Modele5：Modele4+ 健康・行動変数
Modele4：Modele3+ 個人の社会変数
Modele3：Modele2+ 地域変数
Modele2：Modele1+ 年齢
Modele1：無調整
0.000

0.010

0.020

小学校区間差

0.030

0.040

0.050

0.060

自治体間差

図2
３レベルマルチレベル生存分析による追跡期間中の死亡発生地域差のモデルによる違い（女性）38研究実績報告集
および健康・行動変数（うつ傾向、既往歴、歯のJAGES Project" J Epidemiol 27(5):221-227.

状態、BMI、飲酒、喫煙、運動（歩行時間）、健

Tani Y, Kondo N, Nagamine Y, et al. (2016)

診受診）は男性で小学校区間の差を説明した。女"Childhood socioeconomic disadvantage

性では、もともと地域差が少ないため、これらのis associated with lower mortality in older

変数により明確な一貫した傾向は認められなかっJapanese men: the JAGES cohort study" Intた。

J Epidemiol.

考察 :本研究から次のことが明らかになった。最大1345 日間の高齢者の追跡による地域による死亡リスクの地域差には、地域の年齢構成が最も大きくかかわっていたものの、自治体内の地域差（小学校区間の地域差）については年齢構成で説明できなかった。一方で地域変数は自治体間差および小学校区間差を説明した。男性においては、個人の社会変数、健康・行動変数は小学校区間差を説明した。女性では、
もともと地域差が少ないため、これらの変数により明確に説明されなかった。
自治体間の死亡率の地域差および自治体内部での地域差がみられるが、それらに寄与する要因は異なる可能性があることが示唆された。この結果
は、健康格差をどのレベルに焦点を絞るかにより、とるべき対策が異なることを示唆している。どのレベルの健康格差に対応するかにより、今回示された結果を考慮する必要があると考えられた。
文 献
Aida J, Kondo K, Kawachi I, et al. (2013)"Does social capital affect the incidence offunctional disability in older Japanese? A
prospective population-based cohort study"
J Epidemiol Community Health 67(1):42-47.
Murayama H, Fujiwara Y and Kawachi
I (2012) "Social capital and health: areview of prospective multilevel studies" J
Epidemiol 22(3):179-87.
Saito M, Kondo N, Aida J, et al. (2017)"Development of an instrument forcommunity-level health related social
capital among Japanese older people: The
39

研究実績報告集

高齢者の認知機能を改善する
ニューロフィードバック療法の開発
大阪大学国際医工情報センター
寄附研究部門講師

栁澤琢史研究期間 平成27年度〜平成28年度（3年計画2年目）
助成金（実績総額） 3,700,000円

Ⅰ . 研究活動の概要構築した。平成 27 年度の成果として、運動時の脳活動を解読して、脳信号から運動内容を推定す

本研究では脳磁図を用いたニューロフィード

ることで、被験者と同じ動きをするロボットがでバックにより高齢者の認知機能を改善させるためきることを示し 3）、同じシステムを重度の運動麻の新しい治療法の開発を目的とする。平成 27 年

痺がある患者に適用して、運動企図を脳信号から度は、視覚認知機能の MEG によるニューロイ

推定し、念じるだけで動くロボットができること

メージング方法の開発、とリアルタイム脳磁計にを示した 4）。平成 28 年度においては、これを使っよるニューロフィードバック法の開発を行った。

て脳活動を修飾できることを示した。

平成 28 年度は視覚認知機能のニューロイメー

一例として、同システムを幻肢痛患者に適用しジングについて更に検討すると共に、開発したた。幻肢痛は四肢切断後に生じる難治性疼痛であニューロフィードバック法を若年及び高齢健常者

り、感覚運動野での活動異常が痛みの原因と考えに適用し、視覚認知機能の改善効果を検証した。

られている。そこで、幻肢痛の原因として考えら

視覚認知機能の MEG によるニューロイメージ

れている大脳皮質運動野での異常な皮質再構築

ングについては、健常若年者を対象として、様々を、フィードバックにより異なる皮質表象に変化

なカテゴリーの画像に対する視覚認知課題施行時させることで、痛みが軽減できることを示した 5）。

の脳磁図を計測し解析した。計測したセンサー

これにより、リアルタイム脳磁計を使ったニュー信 号 か ら Variational Bayesian Multimodal

ロフィードバックが皮質活動を変化させ、幻肢痛

EncepharoGraphy (VBMEG) を用いて皮質のという高次知覚を修飾できることが示された。

電流源を推定し 、各電流源の持つ視覚情報を抽

本年度はさらに、これら 2 つの要素を組み合出した。さらに、これらの活動と、提示した画像

わせ、視覚認知内容の Decoding をリアルタイのカテゴリーとを Support vector machine でムにフィードバックすることで、視覚認知機能

機械学習した。すると、一次視覚野と FFA などの改善を目指した。このような方法は Decodedの皮質電位だけから、被験者が認知している画像

Neurofeedback (DecNef) と呼ばれ、これまでのカテゴリーが統計的に有意な確率で推定できるにない新たなニューロモジュレーションとして臨ことが示された 。

床的効果が期待される 6）。また、脳磁図は非常に

1）2）

次に、リアルタイム脳磁計を使って、脳活動を高価な計測機器であるが、ここで得られた結果をオンラインで解読（decode）し、その結果に応脳波や MRI などに応用することで、誰でも簡便じたフィードバックを被験者に与えるシステムをに受ける事ができる治療に繋げることができる。
41

研究実績報告集
これらの成果により、高齢者の認知機能が改善し、価した。各頂点での平均電位を９つのカテゴリー認知症の予防・改善に繋がることで、高齢者が活間で one-way ANOVA により検定し、その F

き活きと社会に参加しながら長生きできる社会が値を脳表にマップした。図２左に示すように一次実現を目指す。

視覚野と側頭葉底面の FFA などに高い F 値の分布が見られ、同領域にて、カテゴリー情報がコー

Ⅱ . 研究の成果ドされていることが示唆された。

平成 28 年度では、若年健常者を対象として、更に、皮質電位を Support vector machine

様々なカテゴリーの視覚刺激に対する脳活動を脳に入力してカテゴリーの機械学習を行った。10-磁計により計測し、その認知内容のカテゴリーを

fold cross validation にて推定精度を評価する

推定することで、視覚認知情報を抽出する方法をと、画像定時後 200ms での脳活動を用いると、開発した。被験者には図 1 に示すような様々な

約 3 割の正答率で 9 種類のカテゴリーを推定でカテゴリーの画像を各カテゴリー 4 枚ずつ提示きることが明らかになった（図 2 右）。これより、

し、その際の脳磁界を計測した。

画像提示後 200ms 周囲での脳磁界信号には画像計測された脳磁界反応が各カテゴリーについて、どの程度変化するかを ANOVA によって評のカテゴリー情報が含まれていることが示された。

図１ 様々なカテゴリーの画像

図２ ９種類の画像に対する皮質活動の差異（F 値）とカテゴリー推定精度
42研究実績報告集
参考文献
1）Fujiwara, Y., et al., A hierarchical
Bayesian method to resolve an inverse
problem of MEG contaminated with eye
movement artifacts. Neuroimage, 2009.
45(2): p. 393-409.
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5）Yanagisawa, T., et al., Induced
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in phantom limb patients. Nat Commun,
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6）Shibata, K., et al., Perceptual learning
incepted by decoded fMRI neurofeedback
without stimulus presentation. Science,
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43

研究実績報告集

高齢者の再入院率に関する研究（診療看護師によるフォローアップの関わりから）
国立長寿医療研究センター
長寿診療看護師平野優

研究期間 平成27年度〜平成28年度（3年計画2年目）
助成金（実績総額） 670,297円

Ⅰ . 研究活動の概要

Ⅱ . 研究の成果

高齢者が入院することは、それ自体が再入院や2015 年度は、2014 年 1 月〜 12 月に当セン機能低下のリスクになると言われている。特に認ターに入院した 4897 名の全診療科患者の再入院知症を有する高齢者にとって、入院によるストレ率を確認した。他の診療科と比較し、再入院率にス、負担は大きく、入院を機に ADL や認知機能有意差のあった高齢者総合診療科に入院した患者が入院前より低下することも多く経験する。
また、442 名を対象に、再入院した患者の背景や要因

入院から在宅・療養場所へ移行する期間は、高齢を明らかにすることを目的とし分析した。対象患患者にとって混乱や不安定な時期であると言わ者 442 名を再入院群（6 週間以内の再入院）、非れ、この時期に不必要な再入院を招く可能性のあ

再入院群に分けて解析した結果、有意差を認めた

る有害事象が出現する割合が高いことが示されてのが、要介護の高さ（要介護 3 以上）
、認知症の

いる。

合併であった。2016 年度にさらに解析を加えた

欧米では、この時期に介入するケアのことを、

ところ、入院時の Alb 値、介護食（経管栄養を

移行期のケア（transitional care）と呼び、そ含む）、療養場所（自宅以外）等の要因も有意差の介入効果として、再入院の減少、等が明らかにを認め、再入院に大きく影響していることが新たされており、介入の必要性を示したものが多く報に明らかになった。退院転帰別では、再入院群と告されている。

非再入院群の死亡率に有意差を認める結果であっ超高齢化社会を迎える日本においても、地域包た（表 1）。

括ケアシステムの推進のための取り組みとして、次に、再入院時の主病名を分類すると、肺炎が施設間や多職種が連携し、療養場所へ安心・安全

47 名中 21 名（44.7％）と約半数を占めた（図 1）。

かつ円滑に移行するための支援が求められ、「予

また、同主病名で再入院した患者は 47 名中 23

期せぬ再入院の増加」の予防は注目されている。

名（48.9％）、その中でも肺炎を主病名とした患診療看護師として、予期せぬ再入院の予防のた者の割合が 13 名（28％）と最も多いことから、めのケア介入の効果と、診療看護師としての役割

肺炎を繰り返し発症し、入院していることが示唆を見出す目的で研究を開始している。

された。さらに、再入院群の退院転帰は、軽快・本研究における再入院とは、「退院後 6 週間以内の緊急再入院」と定義する。

治 癒 が 30 名（63.8 ％）、 転 院 が 3 名（6.4 ％）、不 変 1 名（2.1 ％）、 死 亡 が 13 名（27.7 ％） と死亡率が比較的高く、死亡退院した再入院群患者
45

研究実績報告集
13 名中 6 名（46.1％）の主病名が肺炎の結果で（2.1％）、死亡が 13 名（27.7％）と死亡率が比あった（図 2）。

較的高かった（図 2）。さらに、死亡退院した再再入院群の退院転帰は、軽快・治癒が 30 名
（63.8 ％）、 転 院 が 3 名（6.4 ％）、 不 変 1 名
表1

入院群患者 13 名中 6 名（46.1％）の主病名が肺炎の結果であった（図 3）。

高齢者総合診療科の再入院患者の要因

患者数（ｎ =442 名）

再入院群（ｎ =47 名）

非再入院群（ｎ =395 名）

p-value

性別（男性 : 女性）

15 名：32 名

113 名：282 名

ｐ＝ 0.63

平均年齢

85.7 歳85.8 歳ｐ＝ 0.91

要介護度（3 以上）

35 名

187 名

ｐ＜ 0.01

認知症

34 名

139 名

ｐ＜ 0.01

介護食＊経管栄養含む

40 名

281 名

ｐ＝ 0.04

Alb 値（入院時）

3.19

3.36

ｐ＝ 0.02

療養場所（自宅以外）

28 名

171 名

ｐ＝ 0.03

退院転帰（死亡割合）

13 名

57 名

ｐ＝ 0.02

転院・
不変
8％

その他
29.7％

死亡

肺炎

軽快・治癒

28％

44.7％

64％

脱水
12.8％

心不全
12.8％
n=47

図1

n=47

高齢者総合診療科の再入院時の主病名

図2

再入院時の退院転帰

その他
15.1％
脱水

肺炎

15.1％

46.1％
心不全
23.1％
n=13

図3
46

死亡退院した再入院群患者の主病

研究実績報告集＜まとめ＞
昨年度に引き続き、高齢者総合診療科の再入院患者のその背景と要因をさらに解析を加えた。そ今後も介入を継続し、その効果を分析する予定である。また、患者・家族や療養先施設職員の満足度調査の実施も検討している。

の結果、再入院率が高い要因として、肺炎を主病名として入院し、認知症を有した要介護 3 以上の高齢者患者であることが明らかになった。現在は、その要因を有する高齢者患者への介入に向けた取り組みを開始している。
＜現在の取り組み、今後の研究課題＞
再入院率が高い要因を有する高齢者患者に対し、患者、家族の同意、主治医の同意を得て、日常診療も一貫として、退院後訪問を実施している。
目 的 と し て は、 欧 米 の Nurse Practitioner(NP) が実施している移行期のケアプログラムを参考にし、長寿診療看護師として介入することで、安心・安全に地域での療養に移行し、その療養を継続できること、また、予期しない再入院を予防する効果があるのかを前向きに検討することとしている。
方法は、欧米の移行期の NP が介入するケアプ
ログラムを参考とし、再入院率が高い要因を有する高齢者を対象に、入院時から退院後の療養までの定期的なフォローアップ介入 ( 訪問、電話連絡 )
を実施することを予定している。具体的なケア内容については、検討中である。
現在までに訪問した患者は 5 名で、自宅 2 名、
施設 3 名であった。5 名中 3 名は退院直後〜数日に間にせん妄、混乱を来す状態を認めた。また、高齢者総合診療科の解析の中で、再入院した患者の 3 割は退院後 1 週間以内の再入院であったことから、退院後、療養先への初回訪問の時期
は、数日の間から 1 週間以内に実施する必要があると推測される。そのように、タイミングよく介入することで、問題解決や継続看護に貢献できると考える。現在のところ、いずれの患者も 6週間以内の再入院をすることなく、療養生活を継続している。入院から退院後の療養までの定期的なフォローアップ介入は効果的である可能性がある。
47

研究実績報告集

高齢者の視覚特性を考慮した色弁別を補助する
モニタ用フィルタの設計
香川大学 工学部 知能機械システム工学科
講師

佐藤

敬子

Ⅰ . 研究活動の概要【研究概要】

研究期間 平成28年度（2年計画1年目）
助成金（実績総額） 1,664,300円
することが知られており、快適な視環境のためには、見る環境に適した照度と、低彩度にならない
ように配慮することなどが求められる。

本研究課題は、高齢者の視覚特性に配慮した情申請者らはこれまでに、色覚異常者（一般に色報端末の配色設計を最終目標とする。特に、高齢弱や色盲とよばれる）が弁別しやすいように、画者にとって「見やすく、見分けやすいディスプレ

像を補正するシステムの構築を目指して研究をイ」の設計を目指して、以下の 3 課題を主目的行ってきた。色覚異常者の異常の形態や程度にはとして研究を実施する。

個人差があるだけでなく、人間の視覚特性自体、

課題 1：高齢者の視覚特性を考慮したモニタ用

客観的に評価することが難しいため、個々にとっフィルタの理論検討及び設計て最適な補正がなされることは困難である。これ

課題 2：設計したモニタ用フィルタの評価実験、までの研究成果として、個人の色知覚特性を表

複数の照明条件下における色弁別実験

す客観的指標としてカテゴリカル色知覚に着目の実施

し、色覚異常者に対する視覚実験から、モニタ上

課題 3：高齢者向けディスプレイ設計に応用可能

においては「色の輝度」が色名応答の安定度に大な補正技術の提案とシステム応用

きく影響を与える等の知見を得た。さらに、色覚異常者の色知覚を補助するために開発された【研究背景】

x-chrome レンズをモニタ上で模擬することによ

現代社会ではスマートフォン等の普及により、り、色覚異常者の色弁別能力を向上させることが色彩情報を持つメディアが一般化している。色覚可能であるという仮説のもと、レンズの分光特性にハンデを負う白内障や緑内障患者だけでなく、を用いて、モニタ上に赤色フィルタを適用するこ高齢者にとっても加齢による水晶体濃度増加に伴とにより、強度色覚異常者の色弁別を上昇させる

い視覚機能の低下が起こることは避けられない。

ことを可能にした。

色の見えは年齢を通じて比較的安定している一方

本研究課題では、申請者らがこれまで研究を進で、色弁別能力は特に低照度条件において加齢とめてきた、「色覚異常者の色弁別を助けるためのともに減少するといわれる。そのため、高齢者にモニタ用フィルタ設計技術」を、高齢者の視覚特とって、色彩の種類が増えれば増えるほど弁別し性を考慮したフィルタ開発に応用可能かどうかをにくい色合わせの問題が起こりやすい。特に、暗検証するとともに、視環境に応じてディスプレイ

い照明や低彩度の色条件下では色弁別機能が悪化の配色調整や輝度調整を行うために必要な知見を49

研究実績報告集
視覚実験から明らかにし、ディスプレイをはじめ

ディスプレイ設計へ応用できる知見を明らかにすとした表示媒体の配色設計に応用するための技術る試みであり、現時点で高齢者の視覚特性を考慮の提案を行うため、下記 3 課題について研究をしたディスプレイ設計及び環境条件に合わせた実施する。

ディスプレイ調整技術への応用例は現段階では見【課題 1：高齢者の視覚特性を考慮したモニタ用られない。また、本技術の提案によって、見る人

フィルタの理論検討及び設計】（高齢者）、見る環境に合わせたディスプレイの設

視覚工学分野では、高齢者を対象にした心理物計が可能であり、少子高齢化先進国として、高齢

理実験（視覚実験）データから、高齢者におこり者の安全性や使う時の心地よさを実現できると考うる視覚特性の問題がさまざまな環境条件下が明える。パソコンやスマートフォンが普及しているらかにされている。特に、水晶体濃度増加による現代社会において、人にやさしい高次的な視点か

分光的な変化が大きな問題であるが、網膜に到達

らのカラーユニバーサルデザインの実現であり、する短波長帯光の量は大きく減少する一方で、長

その社会的意義は大きい。

波長光の量はほとんど影響をうけないということが明らかにされている。そこで、課題 1 では、Ⅱ . 研究の成果

準備状況でも述べたように、これまで申請者らが平成 28 年度は、研究実施期間の 1 年目であっ取り組んできた色覚異常者の視覚特性を考慮したた。課題 1 における成果として下記 2 点についモニタ上に適用可能なフィルタの設計の理論と技て述べる。

術を、高齢者の視覚特性に合わせたものに応用可能かどうかを検討したうえで、評価実験を繰り返【成果 1：照明条件が高齢者の視覚特性に及ぼすしながらモニタ用フィルタの設計行うことを目的

影響】

とする。

本課題では、照度条件が高齢者の知覚彩度に影響を及ぼすことを踏まえ、刺激色に対する鮮や【課題 2：設計したモニタ用フィルタの評価実験、

かさの知覚を 2 種類の方法により調べた。実験 1

複数の照明条件下における色弁別実験の実施】

ではエレメンタルカラースケーリング法により、

課題 1 によって設計したモニタ用フィルタを

鮮やかさを色味として評価し、実験 2 では、一用いた評価実験を行う。具体的にはモニタ上での対比較法により 2 色間の鮮やかさを相対評価し色弁別実験を行うことによって、作成したフィル

た。実験は、50lx、500lx、1000lx の計 3 条件

タによって高齢者の色弁別を補助することができの異なる照度条件下で、若年者と高齢者それぞれ

るかどうかを検討する。さらに、複数の照明条件に刺激色を呈示し、それぞれの色の彩度を実験下においても評価実験を行い、様々な視環境に対参加者の主観で評価させた。色刺激には TOYO

応できるようにフィルタの調整を行う。

COLOR FINDER 1050（東洋インキ社製）から 20 色を使用した（図 1）。

【課題 3：高齢者向けディスプレイ設計に応用可
能な補正技術の提案とシステム応用】実験 1 では、高齢者と若年者における知覚彩度をエレメンタルカラースケーリング法により観課題 2 の評価実験から、高齢者向けディスプ

察した。実験には正常な色覚を有する 66 〜 83

レイ設計への応用を見据えたディスプレイの配色

歳の高齢者 10 名と、20 〜 23 歳の若年者 10 名

調整技術の提案を行う。また、実用化を目指したの計 20 名が参加した。その結果、年齢×彩度の評価実験を行う。

交互作用に有意差が確認された。具体的には、高本研究課題は、高齢者の視覚特性に基づいた

彩度色においては高齢者と若年者の彩度平均スコ

フィルタ設計とその評価実験から情報端末機器のアに有意差が確認されたが、低彩度では有意差は50

研究実績報告集
見られなかった（図 2）。これにより、低彩度色

成果 2：モニタ用着色フィルタの有効性については、高齢者と若年者の知覚彩度の差はそ成果 2 では、これまで申請者らが取り組んでれほど大きな差ではないことが示された。また照きた色覚異常者用フィルタ（赤色フィルタ）の設度の影響は見られなかった。

計が、高齢者の視覚特性に合わせたものに応用可実験 2 では一対比較法による色の鮮やかさの能かどうかを検討するため、現在提案している赤相対評価を行った。その結果、高齢者は、低彩度

色フィルタの有効性を、視覚実験により示すこと

色間の鮮やかさを同程度に評価しており、低彩度を目的とした。具体的には、再現した赤色フィル

色の彩度弁別は若年者より困難である可能性が示

タがどのような色彩の弁別性に対し有効なのかを唆された（図 3）。また、低彩度の黄色と青色間調査するため、2 分視野を用いた色弁別閾値の測の組み合わせで、若年者は異なる鮮やかさと評価定を行うことで、フィルタの有効性と高齢者の視した一方で、高齢者は同程度の鮮やかさとして知覚特性に合わせた設計を行う上で知見を明らかに覚していることが示された。

した。

図1

図2

色刺激

図3

高齢者と若年者の知覚彩度

低彩度色における知覚彩度51

研究実績報告集
2 分視野実験とは、色味が「異なる」もしくは

図 5 にフィルタ条件ごとの強度 2 型異常 3 色「同じ」色彩を 2 色並べ、2 色の色味が同じもし覚者の弁別楕円例を示す。弁別楕円は、実験によくは異なると実験参加者が感じたところを色弁別り求められた色弁別閾値の範囲を、a*b* 色度図

閾値とする方法である。実験はフィルタ無し条件（a* は赤緑軸、b* は黄青軸を表す）で示したもとフィルタ有り条件で行い（図 4）、フィルタ条のであり、楕円範囲の大きさは色の弁別能力を表

件間で 12 色の色刺激に対する色弁別閾値を比較現できる。図を見ると、No.1 〜 5（緑、青、無することにより、赤フィルタが有効に働く色彩を彩色）の楕円はフィルタにより縮小しており、特明らかにした。実験には弱度 2 型異常 3 色覚 1 名、に、赤緑軸方向への縮小が大きいことが分かる。

強度 2 型異常 3 色覚 3 名が参加した。

実験より、赤色フィルタは強度 2 型色覚異常者の、特に緑、青、無彩色に対する色弁別能力を向上させることが明らかとなった。また、この色
弁別能力向上は、輝度コントラストの変化によるものが大きいことが示唆された。
2 年目の研究計画として、これらの知見を踏まえながら、引き続き、視環境に応じてディスプレイの配色調整や輝度調整を行うために必要な知見を、高齢者に対する視覚実験から明らかにし、表
示媒体の配色設計に応用するための技術の提案を行う。

図4

2 分視野による弁別実験

図5
52

着色フィルタによる弁別楕円の縮小（強度 2 型色覚異常者の例）

研究実績報告集

長寿遺伝子である FOXO 転写因子の活性化による変形性関節症治療
九州大学病院整形外科
助教

赤崎

幸穂

Ⅰ . 研究活動の概要

研究期間 平成28年度（2年計画1年目）
助成金（実績総額） 1,500,000円
る。そのため、本研究では、軟骨変性過程および
軟骨再生過程のそれぞれにおける、FOXO 転写

変形性関節症は、進行性の軟骨変性により関節因子の活性化による効果を解析し、さらに変形性機能を著しく障害する加齢性疾患であり、日本だ

関節症動物モデルを用いて、FOXO 転写因子のけでも約 2,000 万人、世界では約 2 億人が罹患

活性化薬物の投与による治療効果を検討する。

している。さらに、日本における介護保険の要支
援者の原因の第 1 位は、変形性関節症を代表と本研究の目的を達成するために、以下の 3 つのする関節疾患であり、その治療法の開発は、介護

アウトラインに沿って実験を遂行する。

を必要としない健康寿命を延ばすために急務であ

1．軟骨変性過程における、FOXO 転写因子のる。しかしながら、未だ疾患修飾性治療薬はなく、軟骨変性因子発現に与える影響ついて

変形性関節症のさらなる病態機序解明と、その病【研究計画】軟骨変性過程に起こる軟骨細胞の炎

期進行を抑制する試みが世界的に盛んに行われて症性サイトカインや軟骨基質分解タンパクの産生いる。

亢進に対する FOXO 転写因子の役割を解明する。

研究代表者は、長寿遺伝子として知られる【研究方法】活性型 FOXO1 および FOXO3a を

Forkhead box O（FOXO）転写因子に着目し、発現するプラスミドベクターを導入し、FOXO

変形性関節症の軟骨細胞における FOXO 転写因

過剰発現ヒト軟骨細胞を作成する。また、siRNA子の機能解析を行ってきた。
これまでの成果から、や CRISPR/Cas9 を用いて、FOXO の発現を抑加齢に伴う FOXO 転写因子の機能低下が、活性制した細胞も作成する。これらの操作で軟骨変性

酸素分解蛋白とオートファジー関連蛋白の発現・因子である IL-6 や MMPs の発現や産生への影調節異常を介して、酸化ストレスによる軟骨細胞

響を RT-PCR や ELISA 法で測定する。さらに、障害を来たし、変形性関節症進行の原因となるこ軟骨変性過程の in vitro モデルとして、IL-1 βとを解明した。

で刺激を行い、MMP-3 や MMP-13 の発現、産

本研究の目的は、これまでの研究成果をさらに生の変化を RT-PCR や ELISA 法で測定する。

発展させ、FOXO 転写因子の活性化による変形性関節症の 2 つの主病態に与える効果を解明し、2．軟骨再生過程における、FOXO 転写因子の新規治療薬物を探索することである。変形性関節

軟骨基質産生に与える影響について症の治療標的は、軟骨基質分解の抑制、および軟【研究計画】間葉系幹細胞から軟骨細胞への分化

骨再生の促進の両面に関与する因子が理想的であ過程における FOXO 転写因子の発現調節につい53

研究実績報告集て明らかにし、軟骨再生過程における軟骨特異的Ⅱ . 研究の成果

遺伝子発現に対する FOXO 転写因子の役割を解明する。

人工関節置換術時に変形性関節症患者の軟骨片【研究方法】ヒト間葉系幹細胞の軟骨細胞分化過を採取し、コラゲナーゼ処理後、ヒト軟骨細胞を程での、FOXO 転写因子の発現パターンを RT-初代培養した。軟骨細胞の表現型を保つため、継PCR で解析する。続いて、アウトライン 1 で作代なしで使用した。

成した軟骨細胞に加え、FOXO を過剰発現およ人工関節手術は 2 回 / 週行っているため、複び発現抑制したヒト間葉系幹細胞を作成する。軟数のドナー細胞を常に培養している。初代ヒト軟骨再生過程の実験系としては、細胞を 3 次元培

骨細胞は、比較的円型であることが軟骨細胞の特養し、軟骨再生過程を再現する。軟骨分化の評価徴である。

としては、RT-PCR とウエスタンブロット法で活 性 型 FOXO1 お よ び FOXO3a 発 現 プ ラ

軟骨特異的因子である SOX-9 やⅡ型コラーゲン

スミドベクターを軟骨細胞へ導入し、ウエスタの発現、産生の変化を測定する。

ンブロット法にて過剰発現を確認した。また、FOXO に対する siRNA を軟骨細 胞へ導入 し、

3．変形性関節症動物モデルに、FOXO 転写因FOXO の発現を抑制した細胞を作成した。

子の活性化薬物投与の治療効果の検討

FOXO の overexpression

で ADAM-TS4【研究計画】13-cis レチノイン酸やメトホルミン、の発現は抑制され、FOXO のノックダウンで

3- ヒドロキシ酪酸 、フェノフィブラートなどがADAM-TS4 の発現が亢進した。

FOXO の活性を亢進することが報告されている。

FOXO の活性化によって、軟骨分解酵素の発変形性関節症動物モデルを使用して、これらの薬現を抑制できることが示唆される結果である。

剤の関節内投与による変形性関節症進行抑制効果

続いて、ヒト間葉系幹細胞（MSC) の軟骨細胞を検討する。

分化 (3 次元培養下 ) における、FOXO 転写因【研究方法】日本白色家兎の膝内側半月板切離に子の発現パターンを RT-PCR で解析した。ヒト

よる変形性関節症モデルを作成し、1 週間ごとに

MSC の軟骨分化過程では、FOXO の発現は有薬物の関節内投与を行い、8 週間後の膝関節を組意に亢進した。また、マウス前駆軟骨細胞株であ

織学的に解析する。

る ATDC5 細胞においても、軟骨分化誘導によって FoxO の発現が亢進した。

図1
54

研究実績報告集

図2

図3
これまでの研究成果のまとめ

今後の計画

・ヒト OA 軟骨細胞では、FOXO の発現を亢進

軟 骨 分 化 に は 2 〜 3 週 間 か か る た め、こ れ ま

させると軟骨基質分解酵素（ADAM-TS4 など）

での初代軟骨細胞の一過性発現亢進モデルではの発現が抑制される。

評価が難しい。そのため、軟骨細胞株 ATDC5・ヒト間葉系幹細胞の軟骨分化過程では、FOXO

に対して FOXO の過剰発現とノックアウトをの発現が亢進する。

CRISPR/Cas9 によるゲノム編集で行う。

・マウス前駆軟骨細胞株である ATDC5 細胞にFOXO を活性化する既知の薬剤をマウス OA モ

おいても、軟骨分化誘導によって FoxO の発現

デルに関節内投与し、治療効果を評価する。

が亢進する。

55

研究実績報告集

健康・介護・医療データ連携による要介護リスク指標の作成と利活用モデルの構築
千葉大学予防医学センター
特任助教

辻

大士

Ⅰ . 研究活動の概要

研究期間 平成28年度（3年計画1年目）
助成金（実績総額） 1,500,000円る。しかし、それらのデータは別々の課が異なる
個人識別番号で管理し、これまでほとんど連携が2015 年度から、新しい介護予防・日常生活支

図られてこなかった。個人情報保護に配慮しつつ援総合事業（以下、新総合事業）が始まり、全国

これらのデータを連携・活用し、国民の生命や権それぞれの市町村が中心となって対応が進められ利・利益を守るための提言が各所でなされていている。新総合事業では「地域の実情に応じて、るが（国際社会経済研究所、2013; 自由民主党、住民等の多様な主体が参画し、多様なサービスを、それを実践し有効性を検討した事例は極2014）

充実することで、地域の支え合い体制づくりを推めて少ない。

進」（厚生労働省、2015）することで、効率的に

健康・介護・医療データを連携した要介護リス

介護予防を進めることが目指される。すなわち、

ク指標の作成は、どの地域でどのような課題に重地域の実情を把握し計画を立て（Plan）、サロン

点を置いた事業を実施するべきかの決定に役立等の一般介護予防事業を実施し（Do）、その効果

てられるとともに、その効果を評価し改善策をを評価し（Check）、改善に繋げる（Action）と検討する際にも活用でき、よって新総合事業のいう PDCA サイクルを回す必要があるが、いず

PDCA サイクルを効率的に回すことに貢献しう

れの段階においても具体的な実践例が乏しく、多る。そこで、本研究の目的として以下の 2 つのくの市町村が手探り状態にある。

課題を設定した。

どのような地域にどのようなリスクを抱えた高齢者が暮らしているのか、地域の実情や課題を把

課題 1. 市町村が保有する高齢者の健康、介護、握（地域診断）する際、手がかりとなるデータは医療に関わるデータを連携し、要介護状態への移役所・役場内に散在しているが、充分に活用され行と強く関連する要因を集約した要介護リスク指ていない。介護担当課が保有する日常生活圏域標を作成する。

ニーズ調査や基本チェックリストのデータは、要介護リスク評価としての活用が期待される。こ課題 2. 要介護リスク指標を用いた地域診断を実の他にも、健診担当課が保有する各種健診結果

施し、さらにサロン等の事業評価に活用することも、要介護認定データと結合すれば有益な情報でで、新総合事業を円滑に進める利活用モデルを構ある。さらに、介護が必要となった原因疾患（国築する。

民生活基礎調査、2014）への罹患状況などの医療データは、より直接的なリスク評価を可能にす
57

研究実績報告集
計画 1 年目の 2016 年度は、課題 1 について、会にて「市民サービスの向上に資すると認められ

本研究の主対象地域である K 市（人口 100 万人る」として承認を受けた（2015 年 10 月 6 日）。

超の政令指定都市、高齢化率 26.0%（2015 年 3

また、市が保有する秘匿性の高い住民データを取月末））における、介護保険、健診、国保年金をり扱うため、全てのデータ処理や分析は、市役所担当する各課が保有するデータが格納された情報内に設置した分析用コンピュータ（ネットワーク

連携基盤を用いて「要支援・要介護リスク評価尺非接続）を用いて実施した。なお本研究は、千葉度」の開発を試みた。この情報連携基盤では、K

大学大学院医学研究院の研究倫理審査委員会の承市が住民票コードをキーとして作成した各被保険認を受けて実施した（承認番号 : 1777、承認年

者番号間の対応表を介することで、各課のデータ

月日 : 2014 年 4 月 16 日）。

が個人レベルで突合可能となっている。なお、こまた課題 2 について、K 市の高齢者を対象との情報連携基盤は、
平成 27 年度総務省事業によっした一般介護予防事業（サロン活動など）が展開て整備され、国立研究開発法人日本医療研究開発

されている（あるいは展開予定の）3 地域に在住

機構平成 28 年度パーソナル・ヘルス・レコード

する全高齢者を対象とする郵送調査を実施した。

（PHR）利活用研究事業の一環として保守管理さこれにより、その地域全体の要介護リスクを評価れている。本研究では、その情報連携基盤に格し、2017 年度以降の推移を把握するためのベー納されたデータの中から、2011 年度（2011 年

スライン調査を実施した。

4 月〜 2012 年 3 月）の基本チェックリスト郵送調査データ（介護保険担当課／計 91,716 件）、

Ⅱ . 研究の成果

2011 年 1 〜 12 月の健診受診状況と受診結果デー

72,127 名を最長 1,528 日間（ 約 4 年 2 ヵ月

タ（健診担当課／延べ 176,664 件）、2011 年 4間）
、 平 均 1,172 日 間（ 約 3 年 2 ヵ 月 間 ）（計

月〜 2015 年 3 月の要支援・要介護認定データ（介

231,468 人年）追跡したコホートデータセット

護保険担当課／延べ 274,318 件）、および 1999を構築した結果、本研究のエンドポイントである

年 6 月〜 2015 年 3 月の介護保険第 1 号被保険

新規要支援・要介護認定は 11,039 名（15.3%）

者情報データ（介護保険担当課／計 472,855 件）であり、1,000 人年あたりの認定率は 47.7 人でを抽出し、個人レベルで突合することで分析用のあった。

コホートデータセットを作成した（分析対象者 :女性や高齢であることは高い認定割合と関連し。このデータセットを用い、その間
72,127 名）ていた。基本チェックリスト 25 項目のうち、第の要支援・要介護認定との関連が強い項目を抽出

7 期介護予防・日常生活圏域ニーズ調査項目にもし、関連性の強さに応じて点数を付す「要支援・採用された 19 項目への各該当（HR = 1.30 −要介護リスク評価尺度」を開発した。具体的には、、空腹時血糖、2.55）、健診非受診（HR = 1.48）

追跡期間中の新規要支援・要介護認定をエンドポ

HbA1c、HDL コレステロールの各基準への該当

イントとする Cox 比例ハザードモデルから得ら（HR = 1.24 − 1.39）は、それぞれ高い認定割合

れた非標準化偏回帰係数（B ）を基に、項目ごとと有意に関連した。

の点数を以下の方法にて決定した。
モデルごとに、4 つの Cox 比例ハザードモデルによる生存時得られた B の最小値を 1.0 へと補正し、その補間解析をステップワイズ法（変数増加法）により正率を全項目の B に乗じ、小数点以下を四捨五実施した。その結果、53 〜 59 点が満点（合計

入し整数化した値を各項目の点数とした（Reitz

点数が高いほど高リスク）となる 4 つの要支援・。
et al. 2010; 竹田ら、2016）

要介護リスク評価尺度①〜④が作成された（表 1

本研究における K 市でのデータ結合、分析、参照）。いずれの評価尺度とも、基本チェックリ

結果報告・公表に関して、市の個人情報保護審議

スト「6. 階段を手すりや壁をつたわらずに昇っ58

研究実績報告集ていますか」への該当が最も点数が高かった。ま計画 2 年目となる 2017 年度は、
開発された
「要

た、健診を含めたモデルにおいては、健診非受診支援・要介護リスク評価尺度」が、他の市町村でに点数が付された。4 つの評価尺度の曲線下面積も同様に適用可能か、交差妥当性の検証をおこなは 0.783 〜 0.787 であった。新規要支援・要介う。また、開発した「要支援・要介護リスク評価

護認定を判別するカットオフはいずれも 20 点前尺度」を 2016 年度の K 市の全高齢者のデータ後に設定され、感度は 0.705 〜 0.730、特異度を用いて校区ごとに集計し、どのリスクを抱えたは 0.710 〜 0.731 であった。最も限られた項目

高齢者がどの校区に多いのかを調査し、地域課題から構成される尺度④（基本チェックリスト項目を明らかにする。明らかになった地域課題を地域のうち、第 7 期介護予防・日常生活圏域ニーズ

包括支援員や社会福祉協議会スタッフ、地域住民調査の必須項目 10 項目から構成）の合計点数のらと共有し、解決策について検討を重ねた後に、分布と点数ごとの認定率を図 1 に示した。点数

課題が集積した地域に応じた一般介護予防事業をが高くなるにつれて、右肩あがりに認定率も高く展開する計画である。

なることが確認された。
発表論文
以上の課題 1 の成果は、日本公衆衛生雑誌に採択済みである（辻ら、印刷中）。
また課題 2 について、K 市の高齢者を対象とした一般介護予防事業（サロン活動など）が展開

辻大士，高木大資，近藤尚己，近藤克則。基本
チェックリストと健診データを用いた縦断研究に基づく要支援・要介護リスク評価尺度の開発。日
本公衆衛生雑誌 64(5): 246-257, 2017。

されている（あるいは展開予定の）3 地域に在住する全高齢者を対象として郵送調査を実施した。
2016 年 10 月〜 2017 年 2 月の期間中に約 3,400
票配布し、約 1,600 票回収した。本報告書を作成した 2017 年 4 月現在、得られたデータの集計作業の実施途中である。

図 1 点数の分布と点数ごとの認定率（尺度④）
平均認定率：15.3％（11,039 名 / 分析対象 72,127 名）
59

表1

要支援・要介護リスク評価尺度に採択された項目および点数：辻ら（日本公衆衛生雑誌，印刷中）を一部改変

研究実績報告集60

研究実績報告集

変形性膝関節症の早期診断とロコモ体操における
軟骨マーカー変化の検討
大阪市立大学大学院 医学研究科 整形外科学
講師

橋本

祐介

Ⅰ . 研究活動の概要

研究期間 平成28年度（3年計画1年目）
助成金（実績総額） 838,200円
ないような、軽微な軟骨損傷、変性に対して、より鋭敏で低侵襲な方法で検出する事を目的とし、運動器痛の一つであり、本邦 1 千万人を超えその方法論として、軽微な軟骨変性モデルとしてている変形性膝関節症（膝 OA）を評価するツーの、前十字靭帯再建術後患者における経時的な軟ルとして、非侵襲的な方法に単純 X 線があるが、骨マーカー変化と MRI 画像から得られる早期関膝痛が出現した時にはまだ単純 X 線上の変化が節症性変化のスコアリング（WORMS score)、

出現しておらず、放置されていることがほとんど

T2 マッピング変化との相関を調べることで、軟である。数十年後にレントゲン所見として現れた骨損傷予測システムを確立する。

時には人工関節置換術しか治療の選択肢がない場

当院における鏡視下靭帯再建術患者に対して、合も多く、10 年先を 1 年程度で判断できる早期同意の得られた患者を対象とし、採血は通常診療

診断技術の確立が急務である。膝痛が出現した時に必要な事項である術前、術後 1,3,6,13,28 日に点で、低コストで簡便に膝 OA が将来的に発症

加え、術後 3，6，12 か月に採血を施行する。

することがわかれば、早期介入することができ、血液学的検査：人工関節置換などの手術数が減じ、医療コストの

白血球数、白血球分画（好中球、リンパ球、単球、削減、患者 ADL の長期的持続が可能になると考好酸球、好塩基球）、赤血球数、ヘモグロビン、

えられる。早期診断として確立している方法は関ヘマトクリット値、血小板数

節鏡手術による軟骨評価であるが、侵襲度の高い

血液生化学学的検査：

処置が必要となり、コストもかかる。最近、低侵

総蛋白、アルブミン、AST、ALT、尿素窒素、襲で軟骨変性変化をとらえることができるツール

クレアチニン、CRP

として MRI と血液マーカーが開発されている。

軟骨マーカー：COMP、col2 分解産物

T2 マッピングという MRI 技術の向上によって炎症マーカー：MMP − 3

軟骨内部の変化をとらえ、一見正常に見える軟骨

血液学的検査：術後 3，6，12 か月の質的評価が可能となり、採血で得られる軟骨代

軟骨マーカー：COMP、col2 分解産物

謝マーカーの血清 COMP 値はさらに侵襲の少な

炎症マーカー：MMP − 3

い検査として有力なツールである。MMP-3 は軟

採 血 後 は 速 や か に 遠 心 を 行 い、 血 清 を 採 取、骨破壊時にカタボリックな変化をとらえることに

COMP、MMP-3 を測定する。

有用であると言われている。
本研究はレントゲンや単純な MRI では出現し

MRI は通常診療と同様に術前、術後 3、6，12か月に行う。
61

研究実績報告集
血清 COMP、MMP − 3 と T2 マッピングの関く（KT 健患差 2mm 以内）、術前・術後 1 年で係を検索する。

血清 COMP 値を計測できた 19 例を対象とした。

さらに術後 1 年における膝前後不安定性を

手術時平均年齢は 28.2 才（14 歳〜 47 歳）、男

KT1000arthrometer にて計測し、不安定群と性 8 例女性 11 例、受傷から手術までの期間は安定群における、T2 マッピング、軟骨マーカー

平均 36.8 か月（1 〜 306 か月）であった。術の差を各時期において検討し、軟骨変性時期とそ

前・術後 1 年で血清 MMP − 3、COMP 値を計

れぞれのパラメーターの至適時期を検討する。

測した。評価項目は手術時年齢、術前の運動レベ

これらの方法が、高齢者膝痛患者に対して鋭敏ル（Tegner Activity Score、以下 TAS）
、関節な方法であるかの確認と、保存療法であるロコモ

炎の評価として術前後の血清 MMP − 3 値、ACL

体操によって、疼痛軽減と、その根拠である軟骨不全の評価として術前後の KT 健患差、関節症変性の軽減をこれらの T2 マッピング変化、軟骨の評価として術前後の MRI（WORMS スコア）

マーカー変化としてとらえることが最終の目的でとし、COMP 値との相関について比較検討を行っ

ある。

た。

Ⅱ . 研究の成果【結果】

28 年度は軟骨損傷予測システムの確立を行っ

術 前 後 の COMP 値 は そ れ ぞ れ 136ng/ml、た。28 年度は前十字靭帯再建術を 27 例に施行し、137ng/ml であった。術前 TAS は 5.4（3-8）
、

そのうち 24 例に同意が得られた。前年度に得ら

術 前 後 の MMP − 3 値 は そ れ ぞ れ 38.7ng/ml、れたサンプルと、28 年度に得られたサンプルの35.1ng/ml で あ っ た。 術 後 1 年 で の KT 健

一部を COMP, MMP − 3 の計測を行った。

患 差 は 0.1mm（ − 1 〜 1mm） で、 術 前 後 の今年度の検討は、術後 1 年で ACL 不全がな
項目

術前

血液検査
COMP、MMP-3

○

MRI

○

手術
ACL再建

WORMS スコアはそれぞれ 6.9、8.4 であった。
3日

14日

1ヶ月

3ヶ月

6ヶ月

1年

○

○

○

○

○

○

×

×

×

○

○

○

図1

術後

140
120

術前

1

MMP3

スコア
年 WORMS

100
80
60
40
20
0

12
10
8
6
4
2
0

0

100

200

300

400

0

術前COMP値

50

100

150

200

250

術後1年COMP値術前COMP値と術前MMP−3値に正の相関あり

術後1年のCOMP値とWORMSスコアに正の相関あり

図2
62

14

研究実績報告集
術前 COMP 値との相関については術前の MMP− 3 値と正の相関を認めた（相関係数 0.53）。術
前 COMP 値 と そ の 他 の 項 目 に つ い て は 相 関を認めず、相関係数は年齢・TAS・術前 KT・
WORMS ス コ ア の 順 に 0.38、 − 0.03、0.20、− 0.19 であった。術後の COMP 値については術後の WORMS スコアと正の相関を認めた（相関係数 0.56）。術後 COMP 値とその他の項目については相関を認めず、相関係数は年齢・TAS・術 後 MMP − 3・ 術 後 KT の 順 に 0.34、0.14、− 0.03、0.35、− 0.10 であった。
【考察】
ACL 損傷膝は OA を惹起するとされており、外傷や不安定性が軟骨代謝に影響を与える可能性が示唆されている。本研究では、術前の COMP
値と MMP − 3 値に相関があったが、過去の報告にみられた年齢との相関は認めなかった。相関係数は術前 COMP が 0.38、術後 COMP が 0.34であることから、今後症例数を増やして検討する必要があるが、本研究からは ACL 再建術前患者においては、COMP 値は受傷後の関節炎をより反映している可能性が示唆された。また、術後 1
年での COMP 値と WORMS スコアに相関があり、COMP 値が ACL 再建術後の早期変形性関節症評価に有用である可能性が示唆された。

63

研究実績報告集

加齢性脂肪組織リモデリングの分子機構の解明と医学応用
名古屋大学 環境医学研究所 分子代謝医学分野
助教

田中

都

Ⅰ . 研究活動の概要【研究の目的】近年、種々の慢性疾患に共通の基盤病態として「慢性炎症」が注目されている。従来、動脈硬化
や自己免疫性疾患などにおいて慢性炎症の分子メ

研究期間 平成28年度（3年計画1年目）
助成金（実績総額） 2,000,000円（1）加齢による皮下脂肪組織マクロファージの機能変容の分子機構（2）加齢による皮下脂肪組織線維芽細胞の機能
変容の分子機構（3）栄養療法や運動療法による皮下脂肪組織機能の改善効果の分子機序

カニズムや病態生理的意義が精力的に研究されてこれらの研究を通し、高齢者における皮下脂肪

きたが、最近では、肥満や癌、神経変性疾患など

組織機能不全の分子機構を明らかにするとともも慢性炎症性疾患の一面を有することが明らかにに、加齢関連疾患に対する新しい治療戦略の創出なってきた。これらの疾患は加齢に伴って増加すをめざす。

ることより、「Inflammaging」の概念が提唱されている。例えば、肥満と老化は、慢性炎症やイ【研究活動内容】

ンスリン抵抗性、細胞老化、異所性脂肪蓄積など（1）加齢による皮下脂肪組織マクロファージの多くの共通性を有している。

機能変容の分子機構

マウス等の実験動物において脂肪組織のインス

1 年齢（加齢）および 10 週齢（若齢）マウス

リンシグナルが寿命を制御するなど、個体老化にの皮下脂肪組織を用い、脂肪組織全体の遺伝子発おける脂肪組織の重要性については広く認識され現変化を検討した。また、コラゲナーゼ処理をしている。脂肪組織は余剰のエネルギーを中性脂肪て得られた脂肪組織間質細胞より、FACSAriaIIIとして蓄える「代謝機能」とアディポサイトカイ

を用いてマクロファージ（CD11b 陽性 F4/80

ンと総称される生理活性物質を産生・分泌する陽性細胞）を単離し、解析に用いた（図 1）。

「内分泌機能」を有しており、これらの脂肪組織（2）加齢による皮下脂肪組織線維芽細胞の機能の機能低下が個体老化を誘導すると推測される。

変容の分子機構

高齢者では体脂肪量が減少するものの、体内分布

加齢および若齢マウスの皮下脂肪組織をコが皮下脂肪から内臓脂肪や異所性脂肪にシフトす

ラゲナーゼ処理して得られた脂肪組織間質細るため、特に皮下脂肪組織の機能不全が示唆され

胞 よ り、FACSAriaIII を 用 い て 間 葉 系 幹 細 胞る。本研究では、脂肪組織、特に皮下脂肪組織のマーカーである platelet-derived growth factor「Inflammaging」に注目して、以下の 3 点の解

receptor −α（PDGFR α）を指標に細胞を単離明を試みる。

し、解析に用いた。また、1 型コラーゲン遺伝子65

研究実績報告集れる間質細胞数が 1 桁少ないことが分かり、採取できる 1 個体当たりの CD11b 陽性 F4/80 陽性細胞数は非常に少ないため、数匹分をまとめて
n=1 として細胞を単離した。現在、加齢によるマクロファージの質的変化を検討中である。
（2）加齢による皮下脂肪組織線維芽細胞の機能
変容の分子機構
加齢マウスでは、線維芽細胞の起源となる
PDGFR α陽性細胞が皮下脂肪組織間質細胞中で増加することが分かった。また、ごく最近、脂肪組織間質細胞中の PDGFR α陽性細胞は、CD9を指標として CD9 高発現、CD9 低発現細胞に分類され、肥満の脂肪組織では CD9 高発現細胞が増加し、脂肪組織線維化を促進する報告がなさ、加れたが（Cell Metab. 25:673 − 685, 2017）
齢に伴い皮下脂肪組織で CD9 高発現細胞が増加することを予備的に見出した。加齢に伴い、皮下
図1

脂肪組織からの間質細胞採取

脂肪組織では線維化が促進され、機能異常を来す可能性が考えられる。現在、単離した PDGFR

プロモーターの制御下に GFP を発現する Col1 −α陽性を用い、加齢による質的変化を検討中であGFP レポーターマウスを用い、加齢および若齢る。また、Col1 − GFP レポーターマウスを用い、マウスの皮下脂肪組織からコラーゲン産生細胞を加齢および若齢マウスの皮下脂肪組織間質細胞か

単離し、解析に用いた。

らコラーゲン産生細胞を単離し、解析を進めてい（3）栄養療法や運動療法による皮下脂肪組織機る。

能の改善効果の分子機序
加齢および若齢マウスに交感神経刺激を行い、（3）栄養療法や運動療法による皮下脂肪組織機能の改善効果の分子機序

皮下脂肪組織の応答を検討した。即ち、アドレナ

加齢マウスの皮下脂肪組織では、交感神経刺激

リン受容体β 3 アゴニストである CL − 316,243

による熱産生能（UCP − 1 遺伝子発現上昇など）

を 1 週間連続で腹腔内投与し（1 mg/kg BW）、

が極度に低下しており、明らかな機能異常が認め

皮下脂肪組織を採取し、解析に用いた。

られた。また、アドレナリン受容体β 3 自体のⅡ . 研究の成果

発現も加齢で低下することが分かった。現在、マイクロアレイ解析で詳細を検討中である。

（1）加齢による皮下脂肪組織マクロファージの機能変容の分子機構
脂肪組織全体で遺伝子発現変化を検討したところ、加齢により皮下脂肪組織におけるマクロファージマーカー（F4/80 など）の増加が認められ、皮下脂肪組織全体で炎症性変化が生じている可能性が考えられた。皮下脂肪組織は内臓脂肪組織に比較して、単位脂肪組織重量当たりに得ら66

今後、今年度に得られた種々のサンプルを用いて解析を進め、皮下脂肪組織機能不全の分子機構を明らかにしていきたい。

研究実績報告集

レジストリデータに基づいた経口抗凝固薬を適切に選択するための戦略
国立研究開発法人国立長寿医療研究センター
もの忘れセンター 副センター長佐治直樹

Ⅰ . 研究活動の概要

研究期間 平成28年度（3年計画1年目）
助成金（実績総額） 1,993,456円
DOAC 群の 3 年後の MMSE スコアは、ワルファリン群よりも 2.0 点高いと仮定する。MCI平成 28 年度は、以下の研究事業を行った。

患者の MMSE を経時的に観察した予備的デー

1. 研究課題「レジストリデータに基づいた経口

タ（N=257）から MMSE の標準偏差を 3.0 〜

抗凝固薬を適切に選択するための戦略」を多4.0 点と推定した。本研究では、保守的に標準

施設共同観察研究として開始するための研究

偏差を 5.0 と仮定した。1，2，3 年後の脱落率計画を立案した。

をそれぞれ 5%，10%，15% とし、ワルファリ

2. 当研究課題の母体研究である「時間軸を念頭

ンと DOAC の登録比率を 4：6 とした。有意水に適切な医療・ケアを目指した、認知症の人

準両側 5%、検出力 95% において、MMRM 解等の全国的な情報登録・連携システムに関す析に必要な症例数は、ワルファリン群 158 例、る研究：ORANGE 研究」の登録を開始した。

DOAC 群 237 例となった。MoCA についても
同 様 に 仮 定 す る 場 合、MMSE、MoCA の 両 評

Ⅱ . 研究の成果

価項目に対する同時検出力は 90% である。解析
除外例を若干見込み、目標症例数はワルファリ（1）Strawberry 研究

ン 160 例、DOAC 群 240 例と算出した（合計

1. 研究のロゴ作成

400 例）。
3. 施設の検査機器、画像測定機器の調査
当研究の参加予定施設（約 20 施設）に対して、
MRI、核医学検査、生理検査に用いられる機器・機種、測定条件についてアンケート調査をした。

2. 症例数設計について

MRI は 3 テスラと 1.5 テスラが利用可能な施設

当初の計画から仮説を再度検証し、平川晃弘先

が多く、可能であれば 3 テスラでの研究利用が生（名古屋大学医学部附属病院先端医療臨床研究

望ましいと考えた。核医学検査については、検査支援センター）にコンサルティングし、当院も試薬（核種）の使用比率が IMP（123I-IMP）との忘れ外来の既存データからサンプルサイズを

ECD（99mTc-ECD）で、おおよそ 6：4 程度

400 と算出した。

であった。脳血管障害の評価には IMP、認知機能評価には ECD と使い分ける施設もあり、各施
67

研究実績報告集
設で臨床的に必要な場合に検査を実施する方針とし、研究計画書の概要が定まった。登録期間 2 年、なった。

観察期間 3 年のスケジュールになり、算出されたサンプルサイズで仮説の有意性を確かめるに

4. アウトカムなど研究項目の設定は、合計 5 年間の全体研究期間が必要となった。

研究班の中心メンバーが平成 28 年 12 月 2 日に集い、研究打ち合わせ会議を開催した。対象患者の選択や検査スケジュールについて意見交換

5. Strawberry 研究の全体会議
平成 29 年 1 月 23 日に、第 1 回の研究全体会
議を東京で開催した。合計で約 20 施設の参加を見込んでおり、基本的な研究計画を紹介して合意された。まず、研究責任施設の国立長寿医療研究センターが倫理審査を受けることになり、平成
28 年 3 月の倫理委員会で承認された。

図1

図2

心房細動と脳卒中・認知症との関係図

図3
68

Strawberry 研究の説明図

研究実績報告集
6. Strawberry 研究のシステム作成
ホームページを整備した（URL: http://www.

（2）ORANGE 研究sb-system.jp/strawberry/index.html）。

平成 28 年度で、ORANGE 研究全体では、合また、症例登録システムや画像評価システム

約 30 施設からの患者登録があった。研究全体でを整備した。当研究は、国立長寿医療研究セン

約 600 人余の登録があり、当院では 1 年間で 80

ターもの忘れセンターで稼働している高齢者総人の登録があった（下図参照）。Strawberry 研

合 機 能 評 価 シ ス テ ム（CGA: Comprehensive

究の母体として、ORANGE 研究では心房細動

geriatric assessment）を用いて運用されるため、の有無を問わず軽度認知障害を伴う患者を登録でシステムとの結合・運用にまだ若干の課題を残しきる。しかし、当センターでの登録患者のうち、ている。来年度のシステムレベルアップを計画し心房細動を伴う患者は数名であり、平成 29 年度ている。

は strawberry 研究として患者リクルートを加速する必要がある。その他の進捗を以下に記す。
◦ホームページを整備した（URL: http://www.
。
ncgg.go.jp/orange/index.html）◦ 症 例 登 録 シ ス テ ム を 整 備 し た（CITRUS:  
Clinical Investigation, Trial, Registry data
Upload System, 多施設参加型疾患レジスト
リ・臨床研究支援システム）。
◦ORANGE 研究では、国立長寿医療研究セン
ターもの忘れセンターで稼働している高齢者総合機能評価システム（CGA: Comprehensive
geriatric assessment）を他施設においても患者評価ツールとして運用されるため、これらの評価システムと患者登録システムの結合・運用にまだ若干の課題を残している。

図 4 ホームページ【オレンジ MC レジストリ】
長寿医療研究センター同意取得人数（2016 年度）
100
80
60
40
20
0
3月

4月

5月

6月

7月

8月

9月

10月

11月

12月

1月

2月

3月

69

研究実績報告集（3）平成 29 年度の展望
Strawberry 研究では、国立長寿医療研究セン
ターにおける患者登録の開始、他施設における倫理審査の通過と研究スタートを予定している。
ORANGE 研究では、患者登録を継続し、あわせて臨床情報も整理・登録する。症例登録がす
すめば、strawberry 研究（心房細動患者コホート）と ORANGE 研究（軽度認知障害コホート）の比較なども可能になる。

70

研究実績報告集

老齢化がもたらす骨芽細胞分化方向の攪乱と骨量・骨質との連関
鹿児島大学大学院 医歯学総合研究科 口腔生化学分野
助教

楠山

譲二

Ⅰ . 研究活動の概要

研究期間 平成28年度（3年計画1年目）
助成金（実績総額） 2,000,000円
芽細胞分化を遅延させたのではなく、分化の方向
性を変化させた可能性を強く示唆する。すなわ

骨芽細胞分化中期に一過性に発現するリン酸化

ち、石灰化誘導型の一般的な骨芽細胞分化 (OCN

糖タンパク質であるオステオポンチン (OPN) は、

分泌型 ) と異なり、OPN を多量に発現するタイ

活性型 T 細胞等の免疫細胞にも発現し、サイト

プの骨芽細胞分化形式 (OPN 分泌型 ) が存在し、カイン様に働くことで炎症反応の惹起に関与す分化誘導条件の違いによって、2 つの分化形式のる。近年、加齢による骨代謝異常において OPN

方向性が変化することが示唆された（図 2）。更が高発現しており、病態の進行に深く関わっていに我々は DNA マイクロアレイ解析で、この分ることが報告されている。

化方向の決定に関わる複数の転写因子群を同定し我々は骨芽細胞内の c-jun N-terminal kinase

た。近年の研究から、骨芽細胞は、①骨基質形成(JNK) 活性を抑制すると骨分化による骨基質形成能、② RANKL の発現等による破骨細胞を介しが著明に抑制されることを報告した。この時、骨分化中期に一過性発現する分泌タンパク質であ

間葉系
幹細胞

る OPN と、分化後期に発現する分泌タンパク質であるオステオカルシン (OCN) の発現レベルを解析すると、JNK 阻害によって OCN の発現は著しく抑制されたが、OPN の発現は明らかに亢骨前駆細胞進した（図 1）
。このことは JNK 阻害が、単に骨

JNK↑

JNK↓

骨芽
細胞

OCN分泌型
図1

骨芽細胞分化の多様性

図2

OPN分泌型

骨芽細胞分化形式（予想）71

研究実績報告集た骨吸収調節能、③ OPN に加え Toll 様受容体

る OPN の機能的役割を解析した。前者に関して等の病原体受容体や CD40 等の T 細胞刺激因子

は解析が順調に進んだが、OPN 発現誘導には複の発現による免疫制御能、の 3 つの機能を併せ数の転写因子及びその共役因子とのカップリング

持った多機能性細胞として認識されている。

による制御が関わっていることが分かり、現在更興味深いことに、加齢型骨粗鬆症の病巣部ではに分子相互作用を進展中である。
後者については、OPN が高発現していることに加え、我々が同定

OPN が骨芽細胞機能に影響を与える詳細な機構

した転写因子群の発現が高齢マウス由来骨芽細胞が明らかとなり、論文として成果を挙げることがで有意に変化していることを見出した。老齢モデできた。

ルマウスにおいて、骨芽細胞分化タイプを制御する転写因子群の発現が撹乱していることは、加齢Ⅱ . 研究の成果

による代謝調節の変化が、骨代謝型や免疫制御型

近年、高齢モデルマウスの骨や加齢による骨といった多様な骨芽細胞分化形式を生み出し病態

粗鬆症の病態部位において OPN が高発現しておを形成していることを強く示唆する。そのため、り、病態の進行に深く関わっていることが報告さ

本研究によって、加齢による骨芽細胞分化方向のれている。我々は加齢変化によって OPN 型骨芽攪乱を実証できれば、元来、骨芽細胞による骨形細胞の分布や数が上昇するとすれば、その影響に成と破骨細胞による骨破壊によってのみ語られてよって骨芽細胞の通常の生理的応答性が攪乱されいた、高齢化による骨量の減少メカニズムに対し、ていると仮説を立てた。そこで、OPN 型骨芽細新たな知見を提示することができる。

胞の加齢による骨代謝異常に対する関与を、メカ本研究では、① Retroprospective（実際の生

ニカルストレスや骨代謝に重要なサイトカイン群

体内で、機能的に異なる成熟骨芽細胞が存在する

による刺激に対する骨芽細胞の生理的応答性の点ことを証明する）と、② Prospective（未熟な骨から検討を行った。

芽細胞株を用いた in vitro 実験で、異なる環境

発 現 ベ ク タ ー に よ っ て OPN を 高 発 現 さ せ下で分化誘導することで生じる骨芽細胞機能の相た マ ウ ス 骨 芽 細 胞 株 MC3T3-E1 は、LIPUS

違を解明する）の実験系で、骨芽細胞の多様性分（low intensity-pulsed ultrasound： 低 出 力 超化モデルの存在を in vitro、in vivo の両面で実音波、骨折治癒促進効果があることが知られて証し、その細胞内分子機構の解明を試みる。更にいる）によるメカニカルストレスで誘導される

加齢変化によって誘導される骨芽細胞分化方向のNO synthase1 (Nos1), Nos2 の発現量が減弱

攪乱因子を同定し、老齢化による慢性骨代謝疾患していた。MC3T3-E1 及びマウス頭蓋冠由来初の新規治療法開発に向けた動物実験モデルを検討

代骨芽細胞を LIPUS 刺激する際に OPN リコン

する。

ビナントタンパク質を施した場合も同様の結果

本研究年度では、まず我々が同定した骨芽細が得られた。逆に、OPN を多く発現するように胞の多様性分化に関わる転写因子群が、実際になった分化中期の骨芽細胞に対し、OPN 特異的

OPN 型骨芽細胞分化をどのように誘導するか

siRNA 及び OPN 中和抗体を作用させた場合、を、発現ベクターおよび shRNA ベクターを駆使

LIPUS による Nos1, Nos2 の発現は有意に増強した in vitro 実験によって、その分子メカニズした。

ムの解析に着手した。また、OPN 型骨芽細胞か

我々は次にメカニカルストレスのシグナル伝達ら分泌される OPN がどのように骨芽細胞周囲環分子のうち、OPN によってそのリン酸化が変化

境に影響を与えるのかを解析するために、OPNしている分子を検索したところ、OPN が focalが骨芽細胞の様々な刺激に対する生理応答性修飾

adhesion kinase (FAK) の活性化をブロックし因子であるという仮説をもとに、骨芽細胞におけていることを見出した。OPN の LIPUS 誘導性

72

研究実績報告集
Nos1, Nos2 発現の抑制能は、FAK 阻害剤であ

発現と LMW-PTP の発現は協調的であることがる dasatinib を作用させた場合と同様の効果を分かった。OPN の骨芽細胞応答性の抑制効果は、認め、OPN が FAK 活性の調節分子として作用

LMW-PTP 特異的 siRNA によって有意に妨げしていることが分かった。また OPN は HGF（肝ることができた。また骨芽細胞に発現する OPN

細胞増殖因子）、PDGF（血小板由来増殖因子）

受容体のうち、LMW-PTP の発現は CD44 に特による刺激によって誘導される FAK リン酸化も異的に誘導されることが分かった。

同じように抑制し、機能的にも HGF で誘導されまたこれらの OPN による作用は、ヒト間葉系

る VDR（ビタミン D 受容体）発現、PDGF で幹細胞株 UE6E7-16 でも認められ、OPN はヒ誘導される細胞進展作用をブロックした。

トにおいても同様の効果を持つことが分かった。

更に我々はこの分子メカニズムとして、OPN

本研究内容は、加齢により誘導される OPNが FAK の脱リン酸化酵素である low molecular-型 骨 芽 細 胞 の 機 能 解 明 の 早 期 成 果 と し て、

w eight prot ei n t y r o si ne ph o sph a t a s e

Molecular Biology of the Cell 誌にアクセプト(LMW-PTP) の発現を上昇させていることを見された（図 3）。

出した。また通常の骨芽細胞分化による OPN の

図3

OPN による骨芽細胞の生理機能制御73

研究実績報告集

精神病として超長期間入院している潜在的な前頭側頭型認知症の実態調査
京都大学大学院 医学研究科
准教授

高橋

英彦

Ⅰ . 研究活動の概要

研究期間 平成28年度（3年計画1年目）
助成金（実績総額） 2,000,000円
似点についていくつかの報告がある。両者の関係
性を遺伝疫学的に調査した報告（Schoder,2010）

統合失調症（Sch）は、精神医学において最もや、FTD 患者の多くが FTD と診断される数年

重要な疾患の一つで、有病率は約 1％である。決前に精神病（この場合、Sch とほぼ同義）と診断して致死的な疾患ではないが、平均寿命は健常者されていたという報告（Velakoulis,2009）であに比べて 10 年以上短く、薬物療法の影響や、生る。臨床的にみても、人格変化、社会行動障害、

活習慣の影響のほか、生物学的要因が考えられて

病識の欠如、感情疎通性のなさ、被影響性の亢進、いる。日本の精神科医療、特に Sch の医療の大

食行動の異常など、似通った病態を示すことがあ半は民間単科精神科病院が担っている。戦後、精る。このことから、Sch と診断されている患者の神科病床も増加が推進され、1980 年代後半まで

中に、FTD と診断されるべき事例が一部含まれ増加し続けた。一方、欧米諸国では 1970 年初ている可能性が示唆される。特に、前述した日本

頭以降、精神科病床は急激に減少した。日本はの特殊な精神科医療の現場では、明らかな FTD

1990 年代に入り、減少傾向に転じたが、上述の症状を呈する以前に精神病症状を呈して Sch とように日本の精神医療の大半は民間が担っている

して長期入院を継続している FTD 患者が潜在的こともあり、減少の程度は緩やかで、先進国ではに多いことが予想される。Sch と診断されてい人口当たり、最も多い精神科病床数を維持している高齢患者が、一見、認知症のような病像となっる。このような背景があり、前世紀に多数入院した際① Sch の自然経過②認知症が新たに発症した Sch 患者が、超長期間にわたり入院を継続したとは別の③本来、FTD 診断されるべき患者が、ているのが日本の特徴である。このようにかつて次第に FTD 様の症状が前景化してきたに過ぎな

青・壮年期に幻覚・妄想を呈して Sch と診断され、いという第三の可能性が考えられる。

長期入院している患者の多くは高齢となり、幻覚

Sch と FTD は、治療という点では大きく異なや妄想は長年、落ち着き、一見、認知症のようなる。Sch では抗精神病薬を多く使用するのに対し病像を呈するため次第に認知症病棟で管理されるて、FTD ではそれほど多くなることはまずない。

ようになっていくことが多い。この一見、認知症

そのため、誤診すると過剰な薬物療法を受けてしのような状態には、① Sch の自然経過と考える

まうことになり、
不適切な治療であるだけでなく、か②認知症が新たに発症（合併）したかと考える

不要な副作用のリスクに曝されることになり危険か、症候学上では鑑別は必ずしも容易ではない。

である。

近年、Sch と前頭側頭型認知症（FTD）の類

本研究は、青・壮年期に幻覚・妄想を呈し精神75

研究実績報告集
科病院に入院し、その後高齢となり認知症様の病程度の味覚機能の異常を検出するには向かない。

像に至るまで超長期間にわたって入院している

また、ディスク法では被験者に嘔気反射などの不患者の病歴が入手できる日本の逆説的なアドバ

快感を伴うデメリットがあり、より実生活に即しンテージを生かし、長期間 Sch の診断で精神病た味覚を調べるという観点からも全口腔法を用い院に入院している高齢患者を対象に、認知機能、ることとし、味質液を希釈して 10 段階の濃度設

FTD 様の精神症状の評価、食行動異常、向社会定とした。

性などを評価し、長期入院している慢性の Sch

これらの検査を実施するため、関連病院である

患者において、FTD 様の症状を持つ患者の割合

京都府立洛南病院に研究計画書を提出し、倫理委を調査する試みであり、精神科病院で Sch との員会での承認を得た。

診断で長期入院している患者のうち、どの程度が本来 FTD であったのかを明らかにして、Sch や
FTD の新たな疾患概念の提唱や治療環境の整備の一助となることを目的とする。

Ⅱ . 研究の成果
まず、健常ボランティア 14 名と外来通院中のSch 患者 19 名に対し、予備調査として上述の味使用する検査バッテリーは以下の通りとした。

覚機能検査を実施した。4 種類の味質の認知閾値

一般的な認知機能を調べるための MMSE（Mini

は、健常者と統合失調症患者でいずれも差は認め

Mental State Examination）、FAB（Frontal

なかった。

Assessment Battery of bedside）、Sch の精神被験者は、京都府立洛南病院に 180 日以上入症状を評価するための PANSS（Positive and

院している Sch 患者を対象とし、その条件に合Negative Syndrome Scale）、FTD の 精 神 症

致した慢性病棟入院中の Sch 患者に対し簡易に状、常同行動、食行動異常を評価するため、半研究内容を説明し協力を求めたところ、8 名から構 造 化 面 接 を 用 い た NPI（Neuropsychiatric

のみ研究協力への賛同が得られた。検査の一部をI n v e n t o r y ）、 S R I （ S t e r e o t y p y R a t i n g

すでに実施しているが、不十分であるためさらにInventory）、食行動評価尺度、FTD の行動障害検査を進める予定である。十分な被験者数を確保を調べるための自記式質問紙 DBD（Dementia

するために、ほかの実施フィールド（他病院）のBehavior Disturbance Scale）、共感性の指標確保が必要であり、現在調整しているところであ、となる IRI（Interpersonal Reactivity Index）

る。

攻撃性や利他性の評価尺度、向社会性を調査するための行動課題として紙媒体で行う独裁者ゲーム、食行動異常と関連すると思（Dictator Game）
われる味覚機能検査、とした。
味覚機能検査は、実生活に即した味覚機能を調べるために、耳鼻科領域の臨床で使用される 4
種の味質液を口腔内に噴霧し測定する全口腔法を用いることとした。一般の臨床で行われている検査は、これらの味質液を紙のディスクに染み込ませて、口腔内の規定の箇所に置き、味の判断をするディスク法である。溶液の段階は 5 段階で、特に臨床的な味覚異常を検定するために行われる
ため、比較的濃度の濃い溶液を使う特異度の高い検査であり、今回のように味覚障害とは言えない
76

研究実績報告集

軽度認知障害および初期認知症をもつ人への心理的アプ
ローチによる当事者・家族介護者相互効果検証研究
国立長寿医療研究センターもの忘れセンター
外来研究員

清家

理

Ⅰ . 研究活動の概要 目的、活動内容【目的】

研究期間 平成28年度（3年計画1年目）
助成金（実績総額） 1,500,000円
は、初期認知症および家族介護者合同の教室「もの忘れ教室」を開催し、効果検証を実施してきた。
参加者たちの学習ニーズは、「進行予防のための本研究では、軽度認知障害および初期認知症の医学的知識」であったが、学んだ知識の活用意向

人（以下、認知症の人）が主体的に生きることを度では、認知症当事者は「医学的知識」、家族介

エンパワメントするために必要な生活教本（テキ

護者は「ケア方法」で差異が生じていた（Seikeスト）および、心理学的アプローチプログラムを

et al,2013）。一方で、認知症当事者からのコメ作成する。そして、認知症の人を対象に生活教本

ントでは、「今後の進行状況が不安」「わからなくを用いた、心理学的アプローチプログラムを実施

なることへの不安を誰に表出したらいいのか」等、する。同時に家族に対し、別室で生活教本を用い

内面吐露の表記も見られた。
ケア方法の講義では、た心理学的アプローチ（相談支援および認知症の認知症の人への理解に関するコンテンツを用意し人のプログラム時の様子のフィードバック面談）た。しかし、認知症の人がいる場面で、認知症のを実施する。

人の理解方法、考え方を教授しても、当事者にとっ以上の手法を用いた双方に対する心理学的アプて意義があったのかどうか疑問である。

ローチの効果について、認知症の人の心理的、社

つまり、唯一脱落していたことが、「当事者の会行動的変化、認知症の経過、家族介護者の対処

内的世界」を考慮した心理学的アプローチコンテ

行動（心理・介護）等の変化を継時的に追い、認ンツである。今後、進行疾患である認知症と向き知症の人・介護者の肯定的共変が認知症の進行予合いながら、「生活者」として生きていく当事者防に貢献できる可能性を探索する。

の肯定的・否定的内面を理解すること、当事者の機能低下が見られる中でも、残存する機能を活か【背景・概要・活動内容】

すことによる、内的動機を強化することが重要で

まず、本研究における「初期認知症」の定義にある。認知症の進行予防には、運動、栄養など効ついて述べておく。認知症の重症度定義で用いら果検証が進んでいるが、すべての基本は当事者のれる ICD-10 の軽度に準じるものとする。FAST「やろう」という意欲の発動である。
「させられての Stage ２，３が本研究の対象者に該当することいる」、「状況が分からず混乱」等、当事者の意思が考えられるが、本研究は、アルツハイマー型認による主体的な取り組みでない限り、いくら介入知症の人に限定しないため、ICD-10 を採用した。

エビデンスが示されたものであったとしても、当次に、本研究に至った背景である。研究者たち

事者にとっては、何の意味も成さない。
77

研究実績報告集
以上により、本研究では当事者の内的世界を考慮した心理学的アプローチに着目することとし

Ⅱ . 研究の成果 （結果）た。そして、
第１段階：認知症の人が主体性を持っ結果を述べる前に、端的に平成 28 年度の研究て生きる力をエンパワメントするためのプログラにおける分析手法を再度述べておく。平成 28 年

ムコンテンツを当事者の声から抽出、第２段階：

度は、認知症の人に対する心理学的アプローチを試行的プログラムの実施による当事者の心理的、実施するプログラムコンテンツ抽出のために、認

社会行動的変化、認知症の経過とともに、家族介知症の人の内的世界の探索を目的とした。認知症

護者の対処行動（心理・介護）、当事者への思いの人（54 例）と介護者（54 例）に対し、「認知の変化を追う、第３段階：第二段階の効果の維持症」「もの忘れ」に対するイメージや思い、生活状況を追う、以上３段階の検証研究で進めていく

状況、ライフエピソード、社会的活動で構成されことを計画した。以上のプロセスを経て、本研究る半構造化面接を実施し、逐語録を作成の上、内が最終的にめざすところは、二点ある。まず心理容分析を実施した。Self-regulatory model of

学的アプローチにより、認知症の人および家族が

illness behavior (Leventhal et al.,2003. , 児

ミラーリング効果等と称されるようなポジティブ

玉 2009 をもとに清家改変）をベースに語りのな共変が見られる点の実証である。さらには、認分析カテゴリー（8 カテゴリー）を肯定的、否定知症の人・介護者の心理的、行動的な側面が共に的に分け、合計 16 カテゴリーに設定した（図 1）。

肯定的に変化し続け、かつ認知症の人と介護者の研究メンバーでカテゴリーへの割り振りを行い肯定的な臨床変化（MMSE、DBD、J-ZBI、介（図 1 下部の例示参照）、被験者の全発語数に対護コーピング、介護評価）が続くことにより、心する、各カテゴリーの発語割合を算出し（生起率）、

理学的アプローチが非薬物療法として、認知症の認知症の人と家族間の各カテゴリーにおける生起

人の進行予防に貢献できる可能性があることの実率の差を統計解析で比較した。

証である。

平成 28 年度末の時点で、認知症の人（15 例）、

平成 28 年度は、前述の第 1 段階を達成するた
めに、認知症の人（54 例）と介護者（54 例）双方に対し、半構造化面接を実施した。

家族（15 例）の分析まで進んだ。
認知症の人 15 名の属性であるが、女性 8 名（53.1％）、年齢 78.0 ± 3.4、診断後年数 2.1 ±0.6、
診断結果種別は MCI  8 名（53.1％）であっ

図178

内容分析カテゴリー

研究実績報告集
た。MMSE は、21.7 ± 3.4、DBD は 14.3 ± 5.5

有意に高かったものは、C3 受診後の日常生活動であった。一方、家族 15 名の属性であるが、女作状況（否定的）：認知症の人 2.3 ± 2.0、家族性 9 名（60.0％）、年齢 64．0 ± 11.5、当事者

13.7 ± 7.4（P=0.000）であった（図２）。

との関係性：実の親子 8 名（53.1％）、J-ZBI は

特に、認知症の人の方で有意に高かった C6 と23.2 ± 4.2 であった。語りの生起率で当事者とC8 の具体的な語りの内容 C6 は、（表 1）の通り

家族間で有意差が確認されたものの内、認知症のである。過去の生活で大切にしてきた教えや道徳人の方が有意に高かったものは、C6 生き様・性的もしくは宗教的な価値観の表出が中心であっ格・価値観（肯定的的）：当事者 16.2 ± 6.7、家た。また、C8 は、当事者自身が家族の中で果た族 7.2 ± 3.3（P=0.045）、C8 家 族 や 親 族 関 係してきた役割が垣間見える表出が中心であった。

性（肯定的的）：認知症の人 12.2 ± 9.2、家族 5.3

一方、家族の方で有意に高かった C3 の具体的な± 4.9（P=0.046）であった。逆に、家族の方が語りの内容は（表 2）の通りである。過去に比べ、

図2
表1

結果 （認知症の人

N=15, 家族介護者

N=15）

有意差が確認された認知症の人の語りの内容（例）C6：生きざま・性格・価値観・宗教観：positive 反応（能動的・積極的・自発的・肯定的）
・小さいころから、おふくろが「感謝だけは忘れるな」と。だからいつも、「ありがとう」を欠かさないよ。
・頭が壊れてきて、ますます「あっけらかん」となって、何だかラクになったわ。
C8：家族や親族関係性：positive 反応（能動的・積極的・自発的・肯定的）
・お父さんには苦労ばかりさせて、私は何にもできていないから、何か恩返ししたいな。

表2

有意差が確認された家族の語りの内容（例）C6：生きざま・性格・価値観・宗教観：Negative 反応（受動的・消極的・否定的）・さっき教えたばかりなのに、ずっと同じことばかり確認して。でも、来客が来るとシャキッとしてまともな反応するんですよ。どっちが本当の姿なのかはっきりしてよ！と腹が立ちます。
・頭がしっかりしていないとイヤというから、いろいろやるように言うけど、でも「イヤ！」と言って抵抗ばかりするんですよ。そして、また同じことを何度も聞く。
どうしてやったらいいのか、訳が分からないですよ。昔は従順だったのに・・・

79

研究実績報告集
日常生活動作を中心にできなくなってきたことに対する変化の発見と、その事実に対する焦りや困惑感を表出する内容が中心であった。
以上により、認知症の人と家族介護者には、今の社会生活を語る際に、時間軸の差が生じていたと言える。認知症の人は、過去の生活歴に基づき、「まだまだやれる」という自己効力感や肯定感を示す言葉の出現率が高かった。一方の家族は、心身がベストな状態もしくは望ましい状態から減点
法的に現状を述べ、悲哀の感情を示す言葉の出現率が高かった。つまり、認知症の人は過去から現在の長い時間軸、家族は「今」という点ポイント
で現状を把握しており、認知症の人の内的世界の表現の差が明確になった。これらの結果は、認知症の人、家族双方の positive な共変を見るためには、双方に対する同時アプローチの必要性があることを示唆している。認知症の人に対しては、進行疾患である認知症と向き合いながら、残存する機能を活かすことによる、「生きること」に対する内的動機の強化が重要である。家族に対しては、今後、「認知症の人ができていることを新発見していく」等、認知症の人に対する現状評価の視点について、転換を図るアプローチが必要である。
以上の結果に基づき平成 29 年度は、双方に対するアプローチポイントをさらに明確化するた
め、再度、同一被験者に対して同内容の面談を実施し、双方の内的世界の経時的変化を検証する
調査（転帰調査）を追加する。転帰調査の結果から、双方で肯定的な臨床変化が見られた内容（MMSE、DBD、J-ZBI、介護コーピング、介護評価）と発語内容の相関を検証する。その結果、肯定的な相関であった「認知症の人の内的世界を示す発語」に連関するエピソード（趣味、特技、ライフヒストリー等）を基軸に、生活教本や心理学的アプローチプログラムを作成し、これらを介入ツールとして、双方の変化を継時的に追っていく。

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長寿科学の最前線
長寿科学研究者支援事業

平成28年度
発

行

発行人

研究報告集

平成29年7月
公益財団法人 長寿科学振興財団〒470－2101

愛知県知多郡東浦町大字森岡字源吾山1−1
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