目次

巻頭言

体内時計と体内恒常性

永井克也

第 3 回学術奨励貫受賞者論文
細胞間同調一時間生物学を臨床医学へ応用するための 1 つのキ‑ . ワードー

太田英伸

Blood pressure soars on M o n d a y s .心血管疾患の新しいリスクとしての3

M o n d a y surge"
村上省吉

10

総説
ショウジヨウパ工の睡眠覚醒制御機構
脂肪組織における時計遺伝子の機能とその疾病への関与
A C E 阻害薬の時間治療

粂和彦
榛葉繁紀
藤村昭夫

1 A
l

第 12 回大会関連記事
第 12 回日本時間生物学会を終えて第 12 回日本時間生物学会印象記
第 12 回日本時間生物学会ワークシ ヨツ フ 1 1時計分子機構J 印象記
ワークショップ 2 1生活習慣病と生体時計J を終えて第 12 回日本時間生物学会ワークショ ッフ3 1投薬時刻と時計 J 参加記
第 12 回日本時間生物学会ワークシヨ ツ7 4 1睡眠リズムと発達j 総括
第 12 回日本時間生物学会シンポ ジウム A 1体内時計のモデル生物 J 印象記

石田直理雄
志賀向子
梅田奈苗
勢井宏義
安藤仁
海老 j宰 尚
原田哲夫

30
31
32
33
34
36
38

斗
ハ

門
/
﹂ U
内
/ 広
﹂ 4

学術集会報告"Neurobiology of Drosophila" 参加記
日本動物学会第 7 6 回大会シンポジウム 概日時計の振動機構と機能分化
大阪大学蛋白質研究所セミナ ‑

吉井大志
に参加して
伊藤千拡

40
42

1 体内時計と体内恒常性維持機構 J に参加して第 1 回Aschoff‑Honma記念シンポジウムに参加して第 4 回日本時間生物学会学術奨励賞公募のお知らせ
第 13 回学術大会のお知らせ
第 1 4 回学術大会のお知らせ
事務局報告
執筆者のプ口フィ ル
日本時間生物学会会則
賛助会員リス卜
執筆要領
編集後記

池田真行

44

山崎昌子

46

49
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51
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63

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4

4

一体内時計と体内恒常性‑
永井克也
大阪大学蛋白質研究所「規則正しい生活をするようにしたらうつ病のような症状は消えました!

Jと言 われて、在、はすぐさま「その11寺甘いものを欲しがりませんでしたか?

研究所主催のサマ ースクールで、私の講演後に N I H のD r. W e h r から「冬季うつ病の患者が何故甘いものを欲しがるか貴方の{ り￨究結果から説明できるのではないか? J と質問されたことがあるからです。
夜、は、院生時代にラット肝臓の糖新生経路の律速酵素である P E P C K の活性に日周リズムを認めて以来、概日
リズムの形成機構に関する 州究に従事しました 。 この 1iJI究では自律神経遮￨ 折斉JIを使用した実験により、 P E P C K
活性の日周リスムの形成には自律神経が関与する結果を得ました 。 その後、 P E P C K 活性の日周リズムの位相が摂食時刻に依存するので摂食行動の概日リスムの捌究に従事し、視床下部視交叉上核 (SCN) の電気破壊により摂食行動の概日リズムが消失することを認め、 1978年に報告しました 。 この 年には 、Biorhyth ms and Its

C 巴ntralMechanis l 1 l という内藤財団のシンポジウムが、思 (:m 須田正己先生と lこ1:'川八郎先生、早石修先生を世話人と し て 東 京 で 開 催 さ れ 、 私 も 出 席 さ せ て l夏きました 。 Pittendr沼 h 、Strll l1l wasser 、Lynch 、Klein 、Zatz 、Weitz l1l an 、Krieger 、Moore 、Schwartz 、Z lI cker 、Moore‑Ede やHalberg といった海外からの演者の中に、
Menaker の代型IIとして大学院生であった ]oseph S. Takahashi が出席していたのを覚えています。米国留学 ':1こI に研究した 2‑deoxy‑D‑glllcos巴 (2 DG) の脳内投与による自律神経制御を介する高血糖反応に、日周リスムの有無があるかを帰国後検討しました 。 その結果、日周 リズムが認められたので、 S C N破壊効果を調べたところ、 2、 S C N が自律神経の IlJ
lj 御を介D G 高血糖反応自体が消失していました (BiomedicalRes.5:55. 1984)。 この事実 はして 2 D G 高 JUl 糖 反応に関与することを示します。 当時ラッ トの 自律神経活動を電気生理学 的に i
J1J1定できるの、は新潟大学の新島旭教授だけだったので、新島先生に測定をお願いしたところ、 2 D G脳内投与後にJ J + I臓、高JI腎JI本臓などの糖代謝関連臓器の自律神経活動が変化し、 SC N の電気破壊でそれらの変化が消失することが明らかになりました 。 このことから、 S C N から末梢臓器への自律神経連絡路が存在することが考えられました 。その1 経を逆行するウイルスである P R V
後、 1;七米神経科 学会 で白色脂肪組織にネ'(Pselldorabies virlls)を注入す

ると S C N に逆行するという発表に出会い、その意味を尋ねたところ 、「不思議だ、分からないリという答えが返ってきました 。そこで、同様の方法でオランダ脳研究所の B lI ij s

P R V が脊髄や脳の交感神経と副交感神経の中継核を逆行して 1 週間後に S C N まで達すること、および横隔膜下，. 431; 405 ，2001) 。 このことはでこれら両和I'<<E を切断すると S C N まで達しないことを認めました (].CO l1l p. Nellrol
勝臓への S C N からの自律相'l経経路の存在を 示 しています。
11m 乳類の概 :11 リズムの 主時計がS C N にあり、概日リスムの分子機椛が H寺計遺伝子の 11伝写 、翻訳と産物の核移行に基づく feedback機梢であることは読者もご存知だと思います。 S C N にある 主 H寺計が末梢時計を同調することにより、統一のとれたリズムが形成されるのでしょうが、 筆者ら はこの主 H寺言￨による末梢時言￨ーの向調には
自律千1'1経系が主 な働きをすると考えています。筆者らも S C N の時計関連蛋白質の探索を行い、光! 照射により

S C N でBIT/DHPD‑1/SHPS‑a 蛋白質のチロシンリン酸化が起り、 S C N での BIT のリン酸化が体内 11寺計の位相移動を引き起すこと (Brain Res. 976 :1 94 ，2003) を認めました 。 このことは、 S C N での B I T のチロシンリン酸化がに関与することを示す結果を得ていますが、 S C N での BIT のチロシンリン酸化は副腎や腎臓の交感神経活動を興奮させて胃の副交感神経の活動を抑制し 、血圧を低下させる (Tanigllchi et al. Nellrosci.Lett.in press ，2006)
考えています。最近、 T lI rek らは clock l11 11tant のマウスが肥満しメタボリツクシンドロームを 示す (Scienc 巴
1寺1
1日
生物学

V o I.l 2 .N o .l (2 0 0 6 )I

308: 1043 ，2005) と報告し、 F u らは leptin による骨形成の調節がp 町、 αγ や b m al1 なと の 111 U tan tで、異常になる
ε(Cell 122:803 ，2005) と報告するなど、代謝調節に時計機構が関連することを示す結果 が報告されています。筆
者らも 、光( ] . Autono l11. Nerv. Sys.
t 40:155 ，1992)、匂い (Brain Res. 1058: 44 ，2005) 、音楽 、乳酸菌 (Neurosci.

L et.
t 389 ・109 ，2005) などや血液中の L‑carnosine濃度 (Am. J. Physio.l 288:R447 ，2005) 等の体内外環境の変化による自律神経活動や血圧などの変動が、 S C N の電気破壊で消失することを認めています。 これらの S C N破 壊実験にみられる変化は、同 時に破壊される S C N の通過ネ111経線維の切断による可能性も否定できませんが、最近
遺伝子変異により概日リズムの消失したマウスでも、 S C N破壊と同様に匂い刺激による自律神経活動や血圧の変化が消 失する事実を認めました( 未発表) 。 この事実 は、 BIT の結果も相候って概日リズムの 主時言￨の分子機構そのものが自律神経制御を介した体内' 恒常性維持に関与することを示唆しています。
冒頭の会話の主は、高卒後米国の専門学校に留学して帰国後の O L時代にうつ状態になり、 2 年近く心療内科
を回っても治らなかったので、自ら 書物を読み勉強して体内 H寺言￨の重要性を悟ったと 言 い、その間「甘いものが欲しかった J と述べました 。体内 H寺討の異常によるうつ状態は H寺差 ほけ状態であり、自律神経が十分に働かずそのために 血糖値が上がらないので七￨ いものを欲しがったのでしょう 。 このように、 S C N に存在する 1m
1 乳類の概日時計は自律神経系やホルモンの調節を介して、リズム形 成も含み体内環境の恒常性維持に重要な働きをしてい ると考えられます。 こう 考えると 、肥満時 のメタボリツクシン ドロームにも体内 H寺
言￨の異常が関与しているのかも知れません。

l時￨羽生物学 Vo 1.l 2.No.J (2 006 )‑ 2 ‑細胞間同調一時間生物学を臨床医学ヘ応用するための 1 つのキー・ワードー
太田英伸凶東北大学病院

周産母子センター

ルシフエラーゼ・ G F P を用いたレポーター システムの開発により、中枢・末梢時計の単一細胞レベルでの細胞間同調の詳細が明らかになりました 。その結果、特定の環境下で 、繊維芽細胞あるいは視交叉上核 (suprachiasmatic nuclei : S C N ) のm R N A計測において、リズムが消失しているように見えた現象は見かけ上のもので 、「単一細胞ではリズムが維持されているにもかかわらす 、個々の細胞のリズム位相がバラバラである」ために起こ っていることが明らかになりました 。この「細胞間同調」のコンセプ卜を時差ポケ治療に延長すると、 1 ) 中枢時計レベルでは、腹部・背部S C N 細胞聞の同調、 2 ) 個体レベルでは、

S C N と末梢臓器の細胞間同調に 、研究の焦点か.浮かんできます 。

2.

1 . はじめにI血清ショ ック・モデル j による問題提起 8 I「同調」という概念は時間生物学において常に研究

Schibler クザル ーフ。
のB alsalolコr巴らは、高濃度の1 U l 清のキ ー・ ワードになってきました 1 ) 2 )。 どのように(50% ad ul t hors巴serum ) を 繊 維 芽 細 胞 (rat‑1

生物が光 ・温度といった環境サイクルの変化に同調

fibroblast) に 2 n寺間投与することにより、細胞中のするのか? この疑問は、行動リズムを指標に ￨時間生

時計進伝子 periodl (perl)/ p eriod2 (per2) 及 び 転写物研究が開始された当初から重要な学問的テーマで

因 子 rev‑erb a / albumin D eJement‑binding protein

した 。 また ￨臨床的なテ ーマとしても、海外旅行に(dbp)/ thyrotroph e mbryonic factor(tef) のm R N A

よって生じる体内 H寺計の新しい環境への同調不和

がリズムを刻み始めることを報告 しました 。その リ(11守差ボケ) を効果的に治療しようとする薬剤開発

1青ショック後 3 日間のが日本を含め各国で精力的に行われています J ) ‑ 7)。

リズムを刻むことを硲認しました 。彼らは、この 実

特に 1998年、スイスの Schi bler グル ープ( ジュネ ー

験により I血清シ ョックによる ① 「リズム誘導」、と ②ブ大学) から繊維芽細胞を使用した「血清ショッ ク・

個々の細胞聞の「 リズム同調」の 2 つの仮説を示し

モデル J (一時的な 血清ショックが繊維芽細胞にサ ーました 。「リズム誘導」とは 、それまで リズムが存在

カデイアン・ リズムを開始させること ) が提唱されしなかった細胞 に血清ショックによりリズムを励起

111 胞間」同調の 重要性が時間生物学でるに至り へ 「キ

し、繊維芽細胞の時計遺伝子 ・転写因 子 にサ ー カ

意識されるようになりました 。 このモデルに対するデイアン ・
リ ズムが観察できるようにな ったとする最終的な解答が 2004年の末、 Nagoshi 9 1 • W elsh lOl ら

仮 説 で す。一 方、「 リズ ム 同 調 」 仮 説 で は 、 血 清からそれぞれ提出されるに 至 りま した。夜、達の夕、

ショック以前においても、個々の細胞には リズムがル ー プもこの問題について視交叉上核

存在しているものの、個々の細胞がもっリズム位相(suprachiasmatic nuclei :は異 なると仮定しています。 そのため、シャ ーレ に組み、この結果が今後の ￨臨床 医学 において 示 した可含まれる培養細胞全体で、 m R N A を測定すると 、結果能性を 2004‑2005年の 一連の研究動向の中でご説明的には個々の リズムが合算 ・平均化 され、見かけ上リズムが存在しないように見えると考えています。

したいと思います。

血清ショックによって、この細胞 聞の異 なる位相が
図 hideohta@ m ai.ltains.tohoku.ac.jp

H寺￨羽生物学(〒980‑8574

仙台市青紫区星陵町 1‑1)

V o I. 12 .N o.l (2 0 0 6 )‑3 ‑同調し、リズムが出現したように見えるというのが、ウス由来 12) の繊維芽細胞を用い、ショ ック導入後 15「リズム同調」仮説です。

日間という長期間、安定した リズム計測に成功しました 。

3. 末 梢 時 計 ( 繊 維 芽 細 胞 ) における細胞間同調(Nagoshi ら 9 1 . Welsh ら101 の解答)

4. 中枢時計S C N における細胞間同調( パンダービ

2 つの仮説のうち、どちらが正しいのか? この解

ルト大学グループの解答 131)

答に対する鍵は、同 ーの単一繊維芽細胞のリズム計

細胞間同調はまた、末梢時計だけではなく、行動測を行うことでした。 この観察 によって、リズムがリスムの形成という 意味で、 1:13 枢時計のメカニズム

止ま って いるのか、あるいは個々の細胞にリズムがに も 深 く 関 わ って い ま す。 Granados ‑ Fuentes ら

存在する状況で細胞毎にリズム位相が異なっている(H erzog グ ループ、 W a shington U niversity in S .tの か 、 そ の 答 え を 出 す こ と が で き ま す。既 にLouis) は2004年 1 月に恒明条件 (LL) (3 .

Schibl巴r グル ー プは、この仮説を発表した 1998年、

6.9x10 'R photons/sec) 下で行動 リズムが消失した per

自らが投げかけた M 究テーマへの解答を得るため、

1 :l uc ラッ トから S C N を 切 り 出 し i培 養 を 行 い ま し

dbp::GFP レポ ー ター システムの閲 96 にIr! Z りヵ、かった1。
，)1 このとき、培養細胞におけるルシフエラ ーゼています III 。 レポ ー ターシステムとは、目的遺伝子の発光リズムを i!JJ1定したところ、 S C N においてもリのプロモ ー ター と蛍光 ・発光作用をもっ造伝子 (GFP

ズ ム が 消 失 し て い ま し た 。考 察 の 中で彼らは、あるいはルシフエラ ーゼ: luciferase: luc) を結合さSchibler ク、
ル ー プが繊維芽細胞( 末梢 H寺計) のリズ

せた D N A 配列を対象となる釧胞 ・個体に造伝子導入

ムに閲して提出したものと同様の{ 反説を f是出していし、その蛍光強度 ・発光量を計測することにより、ます。つまり、 L L におけるラッ トの行動リズムの消目的辿伝子の活動レベルを問按ー的に評価ilするしくみ失は、 ① L L がS C N キ
HI 胞 における リズムを止めたためです。結局、最終的な Wfo答が得られたのは 、それかに起こる、あるいは② L L がS C N の個々の釧胞聞のリら6ズム位相を脱同調したために起こる、という仮説でlレープから、ほほ同時に発表されました 。 11 月24EIす。

にSchibler ク、
ル ー フ。
のNagoshiらが C ell誌上に、そのこの 2 つの仮説に対して、私たちパンダ ー ビルト

前日の 11 月23 日に K a y グル ープ( スク リプス研究所)

大学のグ ルーフ。
はperl ::GFP マウスの S C N を対象との羽「巴Ish ら?が Curr巴nt B iology に on line publication

して、 9
1平 答 を 試 み ま し た 。perl ::GFP マ ウ ス は(実 ￨僚の C urrent B iology誌上にはそれから 1 ヶ月

mouse perl プロモーターと G F P を結合させた D N A

後の 12月末に) と非常・に近接した日程で発表が行わ

配列を組み込んだ遺伝子操作マウスです。 このマウれました 。両グル ー プとも繊維芽キJ[J!J包 を対象にレスを使い、視交叉上核 S C N における G F P の蛍光強度

ポータ一造伝子を! = I れ¥ 単一組]胞のリズム記録に成1を計 測することにより 、perl 追伝子の活動 レベ Jレを功していました 。

個々の神経細胞において割引lIiできます。

Nagoshiらは、 rev‑erb α辿; 伝子プロモ ー ター に

実験プロ トコールはマウスを L L条 {tl:‑ド (350 ルク「ヴィ ーナス 」 と呼ばれる黄色蛍光タンパクを遺伝ス) で飼育し、 ① 行動 リズムが無周期になった個体

子工学 的に接合させたコンス トラク トを繊維芽細胞と② サーカデイアン・ リズムが維持されている個体

N I H 3 T 3 に遺伝子導入し、個々の細胞の リズム観察の 2 グル ープから S C N を切り出し培養を行い、 G F Pに成功しました 。 この観察により、血清ショック前

信号パタ ー ンを 比較するという単純なものです。実

の個々の市IJ 胞 は既に リズムを持ち、その リズム位相￨僚には行動 リズムが無周期となるマウスを得るためが異なること、 一方、 血清ショック後では リズム位には、 5 ヶ月間という長期間の飼育が必要で、した。

相がほぼ同 ー になることを 示 しました 。
また、 Welsh らは、 2 つのアプロ ーチから Nagoshi

この実験で?!!f，周期とな ったマウスの個体は全体の9%(5/58) で、その個体数は少なく、サンプル数

防士らと同様の解答を得ています。第一 に、時言 1‑辿を雌保するために、培養笑験に失敗が許されない緊伝子 b m alJ プ ロモ ー ター にレポータ ー遺伝子 luc を張感がありました 。 また、驚いたことに 12 時間周期

組み込んだ D N A 配 列 を 繊 維 芽 細 胞 rat1に 一 時的にの行動リズムをもっ個体も同械に 9 % 出現しました

遺伝子導入することにより lji‑ 細胞の リズム観察を( その当 H守、ハムスタ ーではマサチュ ーセッツ 州立

行 い ま し た 。第 二 に 、 ノ ー ス ウ エ ス タ ン 大 学 の大学医学部 Schwartz 夕、ルーフ。
のde la Ig lesia ら1:;) が、Takahashiクホル ープが作成した per2:I: uc knock‑in マ

マウスでは名古屋大学海老原グループが開発した

時 I/U生物学

4

VoI. J2 .No .l (2 0 0 6 )で Abe らが、同様に 12 時間周期の行動リ
C S マウス 16) 、

これまでの研究を基礎とすると、組11胞間同調の視ズムを報告していました )。 その結果、 当初の 計四点、から、 H寺差ボケに対し 2 つの定義を与えることがとは異なり、 ① サーカデイアン・リズムをもっ伽￨ 体、できると思います。
1)

っ例 体、の 3 グループから得られた S C N を ):1=) い、G F P信号パタ ー ンの解析を行いました。

1時差 ボケは S C Nキ1 胞聞のリズム位相が阿部lしていない現象である 。」

2 ) 1時差 ボケは中枢 H寺計 (SCN) と末梢時計 (S C N
以外の組織) が同調していない現象である 。」

から、第 一 の仮説 ILL はS C N刻"胞のリズムを止め前述したように S C N神経細胞聞の向調が行動リズる」が否定的であることが分か りました 。培養開始

1
ムの形成に重要で、ある可能性が分かつてくると、 1寺

直後、共焦点レーザー顕i故鋭を覗くと、 G F P信号を

差 ボケに対する 1 つの理解として、

放っ制胞を見つけることができ ました 。 その後 24 時

うことができると思います。実 際、複数の研究者が間の間察で、個 々の刺"胞がもっ G F P信号が24 時間周・ マウスを対象に行った明日音サイクルの位相
ラッ ト

期で変動することを的認し、 ILL はS C N 細胞のリズ

後退 ・前進実験から、 S C N背側部のキ1 胞は、 J)長側部

1 ) の定義を行

ムを止めていない」 ことが分かりました。加えて

キIU 胞に比べ、ゆっくりとしたスピ ードで時計逃伝の個々の S C N刻u胞はリズムを刻むものの、その 位相が子の発現パタ ー ンが変化 することが雌かめられていバラバラで個々に異なっている ことも雌認しました 。

ます。Isl l9 )削細胞 間の脱同調、特に S C N背側部と腹 fl)

111寺問に 1 度の割合で蝿影した ￨映像をつないだ高速部のズレが、時差ボケと呼ばれ る 一連の現象の本体

ムービー から自分が感じた印象は「まる で花火みた

かもしれません。

いだ」 というものでした。今まで見た ことのない ￨映: uc ラッ トを対象に、2 ) の定義は 、perl :l
明H音環境の位相を前進 ・後退させた際、 S C N ' Jll!i'

像に驚き、生物現象の奥深さに 感動したことを党え

また、. 骨絡筋とい った高山故・ !搬す品のリズム位相: が異ています。
一方、リスムをもっ11団体の S C N培養細胞からは、なるスピードで反応した観察に 基づいています 211。

S C N の背側部から腹側部に向ってウェ ーブ1;犬に 241時

海外旅行の際、「睡 眠サイ クルは 1 週間ほどで順応

間周期で変動する G F P信号 を線認しました 。 これは、してきたけれども、便通のリズムはまだおかしし、」

以前岡村グループ (神戸大学) の 山口ら 111 がScienceという経験はよくあるのではな いでしょうか? 新しと非常に似た 信号に発表したperl ::luc マウスの結果・

い明日音サイクルに対する脳の ￨時計の適応スピ ー ドとパターンでした 。

腸管の時計の適応スピ ー v は奥な っている のかもし

また、当初予定していなかった、 ① 12 時間周期のれません。

リズムをもっ個体では、左右そ れぞれの S C N は241時

この 2 つの定義は、 11寺差 ボケの新築の効果を動物間周期で変動するウェーブ状の G F P信号をもつもの

実験を通 し評価する上で、 意外とクリア・カ ッ トなの、リズム位相は 121時間逆転 し、左右の S C N が交互見方です。 H寺差 ボケの新薬をマウス ・ラッ トに投与に光るという、これも生物の不 思議さを感じさせる、し1)￨決{ 象でした 。
以上のように L L条件下で発生する無周期行動リ

S C N のJ皇・背側領域の ￨時計逃伝子の リズム

ズムのマウスでは、生物時計が止まるのではなく、位相のギャップがどのくらい素早くなく個々の S C N細川包の リズム{ 立中日カり t ラハラになることなったのか?

が明らかになりました 。 これは末梢 l時計の細胞間同リズムの位相12) S C N と他の臓器の1寺計遺伝子

調と類似した結果で、 S C N からの H寺音￨信号が行動リ

関係は、どのくらい素早く元通 りになった

11 胞 IMJ 同調を基礎
ズムを形成するシステムに対し 、キのか?

として出力されていることを示 唆しています (しかこの 2 つの細胞問 ・組織間同調をクリアできる薬、 L L条件下での S C N から行動システムへの出力機
しが H寺差 ボ ケ の 薬 の 候 補になるのではないでしょう

術の詳細については検討が不十 分です)。

: uc/G F P といったレか? その意味では、 ￨時計遺伝子:lポーターシステムをもっ遺伝子 操作動物が薬の効果

5. 時 差 ボ ケ の 治 療 は ど こ に ?

S C N 内の細胞間同調を考える方向と末梢時計を 考える方向の 2を判 定する上で今後も重要な実験対 象となるかもし
れません。

つヘ?
H寺IWI'. 物学

V o 1.l 2.No.J (2 0 0 6 )5 ‑( 1 ) 腹側部・背側部 S C N の同調 メカニスム

ズム周期を発生」という仮説が 意識されてい ます) 。

腹 側 部 ・背 側 部SC N の同調メカ ニ ズムについて
A lbus ら (B lock & M ei
j erクループ) が行った G A B A

次に彼らは新生仔マウス S C N をバラバラに分離した
単一千111経
創u胞 をマルチ電極上に蒔き、培養を 行いまの 研 究 は 非 常 に 興 味 深 い も の で す (2005 年 3 月にした ( 分散培養) 。そして、細胞外電位のリズム を野C urrent Biology に報告 1)9 )。彼らは、明 H音サイクル

生型 (C57BII6) 、VIP K O マウス、 V I P A C 2 R K O マ

を変化 させ 6 時間の位相後退をラッ トに 負荷した後

ウスの 3 タイプで観察し、 個 々の S C N細胞の リズムに、脳から S C N を取り 出 し 初 代 培 養 の 急 性 実 験(S C N を取り出した直後に記録を開始 ) を行いましの有無、 リズム位相を調べま した 。 その結果、 VIP
K O マ ウスと V IPAC2R K O マウスでは共に、約 7 0 %た。その際、カッターによって 腹側部と背側部のの培養剤n胞のサーカデイアン・リズムが 消失し、残F

S C N を切り分け別 々に培養 を開始し、 S C N神経の綱JIり3 0 % の リズムのある 細胞の リズム周期は 24時間以JI包活動を 細胞外電位をJ=l'Jし、記録 しました 。その結果、

外 の周 期 を含む広 範囲に披 っていま した (一方、野分割された S C N の領域がそれぞれサ ーカデイ アン ・

生型で リズムを示 したも のは全体の 70% の培養細胞リズムを 刻み、か つ腹 f阿部S C N の リスムが背 側 音1

で した )。

S C N に比べ早いスピ ー ドで、新しい 6 U寺間の位相後更 に Aton らは、 V IPA C 2R ア ゴ ニ ス トのRo 25.

退のスケジュ ールに 適応していくことを線認 しまし1553 を一 日に 一度投与 し、 VIP K O マ ウスから得たた。 これと同じ現象が、 G A B A a ア ン タ ゴ ニ ス ト

S C N.KjUJ胞のサ ーカデイ アン ・リズムを回復できるこ

bicucull ine を投 与ーすることに より、J l 別!I音1I ・背側部S C N をカ ッタ ーで 切 り分 けて いない ー まとまりのS C N培 養 細 胞 においても観察されま した。 この背とを 示 し ま し た 。加 え て 、同 様 に R o 25‑1553 を

VIPAC2R K O マウスから待た S C Nキ
1胞に毎日投与
しでも、リズムが回復しないことから、 VIP レセ プ

fWI . J血fl!flS C N 聞の相互連絡を絶 ったモデル実験およ、びbicucullin 巴投与実験が同様の結果だ、 ったことから、

VIP が細胞間同 調に 貢献しリズムを回復させている

G A B A がJJ刻lifl部 S C N と背側部 S C N のリズム位相を結可能性を 示 しました 。 しかし、 Aton らの 実験では、

び付け ている可能性 が指摘されました。 また山口

新生仔マウス S C N の「分 W d 培養で行われているたター (VIPAC2R) の存在がリズム回復に必要なこと、

ら1)7 の新生{子p erl: luc マウスの S C N を用いた 初代培め、腹fl!l' 背 fHlIS C N のカ ップ リン グに V IP に関わって養の慢性実験 ( 培養開 始 2 週 間後に 記録を 開始) にいるか否か、直接の解答を得る ことはできません。

おいては、カッターによ って腹似IJ音1I ・背側部S C N を

加 えて V IP リズムが新生仔ラッ トと 大人ラッ トで具切り 分け 、別 々に培養を 開始したとこ ろ、背 側 音11なる点も考えると 制、できれば大人の V IP K O マウス、

S C N のリズムが消失しました 。 S C N細胞の発達レベ

VIPAC2R K O マ ウスを対象に SC N の 構 造 が 保 た れ

ルの違い (対象が大人と新 生仔) 及び慢性実験系でる「器官」培養 で同様の 実験を行うことができればは実験開始直後に比較し細胞数 ・キ1111抱梢築が変化す

ベス トのように思います。

ることから 22) 、急性培養・慢性培養の 2 つの実験系の

S C N全体における 個 々の細胞間同 調がより問題と単純な 比較は 難しい ですが、腹側 古1Iと背側部SC N のなるのは、恒明環境によ って S CN が光の影響を より

リズムを同調さ せ るの には、 単 純に G A B A を ター強く受けている人工環境で、時 差 ボケとは若干異な

ゲットに薬剤開発を行うだけでなく、背骨! 日目S C N のる病態生理Jlかと 考察 します。例えば、対 象となるの

リズム形成メカ ニズムを明らかにする必要があ るか

はICU ( 集中治療室) . N IC U ( 新生児集中治療室) ・もしれません。

宇宙ステ ー ションといった人工環境です。 この場合、また Aton ら (H erzogボ
ク ル ー プ) が2005年 3 月にNature N euroscience に報 告 した VIP とそ の レセ プ
タ‑ V IPA C 2R に関する 研究却 も腹側部 S C N ・背側えた治療より、恒明環境で乱れた S C N全体の細胞間同調を整える治療が必要となる ことと思います。 そ部S C N の同調メカニズムを考える上で 示唆に富んでの意味で、 S C N全体の細胞を同 H寺に向調開始させるいます。彼らは、 VIP K O マウス、 V P A C2R K O マ ウ

薬剤 開発が必要かも しれません。 また、同様な効巣スの約 6 0 % がその行動に単一 のサーカデイアン ・リ

は、規則正しい明日音周 期を導入することによってもズムを 刻まず 24時 間以外の周期も加えた 複数の リズ得られる可能性があり ます。薬剤による副作用のリムを刻むという観察結果 から、 VIPが細胞間同調にスクを減らすことも考えると、 光治療といった非薬

関わ っているという{ 反説を十余討しました( この背景

剤治療の可能性を 丁寧 に検討することが実際は現実には rSCN細胞聞の同調が乱れる→行動に複数のリ的な選択かも しれませ ん。

11寺1日生物学‑

6 ‑¥l 0 1.12 .N o .l (2 0 0 6 )ヒト S C N の刺[ j 胞間同調を非侵襲的に雌かめること

半年は、末梢 . 1:13 枢時計にお ける r*11 J 胞間同調」のは技術的に難しいのが現状です。 P E T 、Functional

メカニズムに関する研究が一斉に発表された時期で

M R I (肱 IR I ) において、分子生物学的プロ ーブを使した 。 またそれは今後「時差ボケ」という￨ 臨床的な用すれば原理的に可能かもしれませんが、現在のテーマを別の角度から考える材料を提供したように

M R I の解像度は視交叉上核の} j 夏 ・背側を見分けるほ引 現在、瓜I l RI を使用しど性能は高くないようです 2。

個人的に感じています。
今回の原稿は 、自分がパンダービル卜大学でポスて個々の細胞レベルの活動を記録した砂￨究は報告されていますが、対象は主にげっ歯類で、分子生物学

究テ ーマに関連して職場の上司・同僚と日 l説話して的プローブの安全性の確立にはまだ時間がかかりそいた内容をまとめた形になっています。 アメリカでうです 2九

仕事をして学んだことは、各研究分野には歴史的に重要とされている テーマ、またそこから新たに派生( 2 ) S C N と末梢時計の同調 メカニスム の評価したテーマが存在し、それらを意識しながら研究す

一方、ヒトにおいて S C N と末梢時音￨の位相関係をることが大事だということでした 。 こうい った研究

時計遺伝子を含めて解明することは原理的に可能かテーマにはその分野の根本的な疑問が存在することと思います。 S C N のサーカデイアン ・リズムをメラを、遅ればせながら実感しました 。今後は 、時間 生

トニン ・リズムで評価iできると仮定して 、末梢 H奇計

物学に限らず、今まで学んだ発達心理学 ・新生児医

血液サンプル 2oJ で評価するこのリズムを皮府生検 :m ・学 においてもテーマ性という感覚を大事にしていきとにより位相関係を決めるという方法です。上回グたいと思います。 このような 意識は、定期のミ ー

ループが動物モデルで提案した複数の時計遺伝子パテイングやコーヒ ー を飲むような休み時間に、自由ターンから 一点のサンプリングで生物時計の時刻をな雰囲気のデイスカッションを行うことにより培わ評価liす る方法は、検査対象となる方のス トレス を減れたように思います。 その意味で、自分の直属の上らすことができるという意味で非常に魅力的です則。

司だったマックマーン先生と研究室の同僚、またパ

このメカニズム解明のターゲ ッ トは、 2005 年 7 月のンダービルト大学の時間生物学グループのページ先

Science の特集「私達の知￨らない 125 の疑問」の 1 つ

1奇先生そ してポスドク仲間・
生 ・ジョンソン先生 ・1111

言￨ーを同調させるのに選ばれた「何が臓器の生物 H寺

大学院生・大学生の方々に深く感謝の意を表します。

か ? J 制 の答えにつながることと思います。以前よまた、この; 場をお借りしてアメリカ滞在中、私達のりS C N と末梢 H寺計をつなぐものとして、ヒトではコ捌究をサポートして頂いた日本の 多くの 研 究 者のルチゾール、げつ1! 8 類ではコルチコステロンとい っ

方々にお札を申し上げます。本当にありがとうござた副腎皮質ホルモンがその役割を果たしているのでいました 。

はないかという期待の元、過去に幾つかの研究 31)32)が発表されていますが、残念ながらはっきりとした
解答は得ら れていません。
加えて、 S CN と末梢時計の位相関係を調べる技術

一後書 きー

その後も進展が続いています

この原稿は第 12 回日本時間生物学会の発表に合せて準備しましたが、その後 rSCN細胞間同調 j におには直接結びつきませんが、ヒ卜末梢 H寺言￨のリズム

ける VIP/G R P の役割について進展があり、新たに付のBrown らにを計 i[JJI する技術は、 Schiblerグルーフ。

け力[ 1 えさせて頂きます。

よって最近報告されて います ヘ 彼らは、時計遺伝、
ル ープ( マンチェス
特に興味深いのは、 Piggins グ

子 B m al1 プロモータ ーにルシフエラーゼを接合させター大学) の Brown ら刊の報告です。彼らは、「大人 J

たコンストラクトをレンチウイルス ・ベクタ ーに組
み込み、採取したヒ卜表皮細胞 ・単核球・毛根ケラ

VIPAC2R K O マウスを対象に rl吸引電極」と呼ばれるおも しろい方法で、 S CN 培養細胞の安定した細胞

チン生成細胞に迫伝子導入することに成功していま

外電位リズムの計測に成功しています。 レポ ー ター

す。 この技術を使 った ヒト 表皮細胞からのリズム 計

動物の弱点は、行動という生理メカニズ、ムを制御す

測により、 平均 24 .5 時間のサーカデイアン ・リズム

るや11経細胞由来の電気信号を直接評価できない点でが報告されています。

す。その意味で、 Brown らの研究は生物時計の分子メカニズムと行動システムの橋渡しの研究とも 言 え

6. まとめます。彼 ら は V I P A C 2 R K O マ ウ ス に は 恒 H音条 件(D D) において行動 リズムが消失するタイプとリズ

H剖m生物学V o I.l 2.No.l (2 0 0 6 )7

ムが持続するタイプの 2 グループが存在する点に 着胞が A VP 分泌細胞が多い S CN 背 側 部 (正雌には shell

目し、それぞれの S C N培 養細胞の細胞外電位リズム領域との 表現) に存在することを 示 した点など、非を評価しました 。 その結果、行動リズムが消失する

常に 示唆に 富 んだ興味深い報告にな っています。

マウスでは、細胞外電位リズムも消えていること、一連の論文の流れを敢えて短い 言葉 でまとめると、

行動リズムが持続するマウスでは細胞外電位リズム「
個 々 の S C Nキ
IlI JJ包 問 の カ ッ プ リ ン グ に は V I P/G R Pも維持されていることを硲認しました 。 これは私たが、 S CN Ji
Jl 側・背側部のカ ップリングには G A B A がちのチ ー ム( パンダーピルト大学) の恒明条件ドの関係している J というデータが少なくとも提出され

p erl:: G F P マウスの結果を連想させるもので、恒明ていることになります。

条件においても V I P 分 泌 ・V I P A C 2 R 機 能 の 変 化 がキ
IJ包間同調に影響することを!
示唆しているかもしれ

参考文献ません。 更に B r o wn らは、細胞外電位リズムの消 失1 ) Pi tt巴ndrigh C S ，D a n n S: J C o m p P hysiol [A ]し た S C N培 養 細 胞 にGastrin Releasing Peptide(G R P) を投与し、 V I P A C 2 R K O マウスの S CN 培養
細胞にリズムを回復させることに成功しました 。 この結果から、 V I P とG R P の 2 つの神経伝達物質がリズムの維持に関わ っていることを示しました 。
ク ループ (ケンブリッジ
同様のテーマを Hastings、、
大 学) の M ayw o o d ら叩 が 、 レ ポ ー タ ー・ マ ウ ス[V P A C 2 R K O マ ウ ス X p erlょluc マ ウ ス ] (以 下V P A C 2 R KO::lucマウスと 表記しますつを用い検討

106:291‑331 (1976).
2 ) Pittendrigh CS. D a n n S: J C o m p Physiol [A ]106:333‑355 (1976)
3 ) T 巴shima K. Minoguchi M ，Tounai S ，A s himori

A

Eguchi ]. A Ilen C N ， Shibata S: B r J

Pharmacol 146:33‑40 (2005).
4) Sprouse J: Expert O pin T her Targets 8・25‑38(2004) .
5 ) Yukihiro N ，Kimura H. Nishik a w a H ，O h k a wa

しています。彼女らは、このレポーター・マウスのS ，Yoshikubo S ，M iyamoto M: Brain Res 1027

S C N培 養 細 胞 の 発 光 パ タ ー ンを C C D カメラを用い

59‑66 (2004)

画像解析しました。 その結果、 V P A C 2 R K O ・luc マ

6 ) N ickels巴n T ，S a m 巴1 A V ejvoda M. W 巴nzel J.

ウ ス で は 、 雌 か に 単 一 の S C N細 胞 で サ ー カ デ イア

S mith B ，G erzer R: Chronobiol In .
t 19:915‑936

ン・リ ズムを認めるものの、野生型 ・ヘテロ型に比(2002).

べ、リズムを刻む S CN 細胞の個数は少なく、その振7 ) Moriya T ，Yoshinobu Y ，Ikeda M ，Yokota S.

日も 1 / 10 以 下 に な っ て い る こ と を f確認しました

A kiy a m a M. Shibata S: B r J Pharmaco.l(しかし、このプロトコールでは、 「新生仔」マウス

125 :1 281‑1287 (1998)

111を使用していることに少し注意が必要だと思います。

A ton ら23) 'B ro w n ら川 の報告 によると、 D D 下の 「大人J V P A C 2 R K O マウスでは行動リズムが消失する
タイプと行動リズムが持続するタイプの 2 つが存在していました。 M a y w o o d らは、行動計測できない8 ) B alsalobre A

Damiola F ， Schibler u: C el.l

93:929‑937 (1998).
9 ) N agoshi E ，Saini C ，Bauer C ，Laroche T. Naef
F ，Schibler u: Cell119:693‑705 (2004)
10) W elsh D ，
K Y o o S H. Liu A C ，T a k ahashi JS.K ay

新生仔マウスを対象としているので、この 2 グル ーS A: C urr B iol14・2289‑2295 (2004)

プを 区別せず混合 した状態でデータを取っているこ

11) Rosbash M: C ell 93:917‑919 (1998).

と に な り ま す ) 。更 にM a y w o o d らは、 V P A C 2 R

12) Yoo S H. Yamazaki S ，L o w rey P L，Shimomura

K O・:luc マ ウ ス に B r o w n ら問様 G R P を投与し、このK ，K o C H. B uhr E D ，Siepka S M. H o n g H ，
K Oh

カf
挽iイ乍によ ってルシフエラ ーゼの 3 b'eリ スムの f辰11高

W]. Yoo 0]. Menaker M ，Takahashi JS: Proc

I国大し、かつ 一時的ながらも 4 日間ほど個々の S C N

Natl A c a d Sci U S A 101: 5339‑5346 (2004).

の細胞間同調が維持されることを確認しました 。 そ13) Ohta H. Yamazaki S ， M c M ahon D G: Natの 他 にも、 M a y w o o d らの論文は、 Block ク、、ループ

N eurosci 8・267‑269 (2005).

(ノt ー ジ、
ニア大学) の Lundkvist ら叫が以前報告 した

14) Granados‑F uentes D ，Prolo L M ， A b r a h a m U .

t{1I胞内 C a イ オ ン 濃 度 が リ ズ ム 維 持 に 重 要 な 点 を 再

H erzog ED: J N eurosci 24:615‑619 (2004).

十余討し、 V I P A C 2 R が S C Nキ
UI 胞 のJJ英電 位 の コ ン ト15) de la Iglesia H O ， M e y e r ]. Carpino A Jr ，ロールに関与する可能性を示した点、 V P A C 2 R

Schwartz W J: Science 290:799‑801 (2000).

KO::lucマウス S C N に お い て リ ズ ム が 残 っ て い る 細16) A be H. H o n m a S. H o n m a K. Suzuki T. E bihara

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. 1 2 . N o .l (2 0 0 6 )
VoI

‑

9 ‑

ショウジョウパエの睡眠覚醒制御機構
粂 和 彦ω
熊本大学発生医学研究センタ

睡眠覚醒制御は概日時計の出力系として最重要なものの一つである 。近年の研究の進展に伴い両者の関係も注目され 、時間生物学と睡眠科学は急速に接近している 。睡眠は基本
的に高等脊椎動物の脳機能だが、毘虫などの無脊椎動物にも睡眠類似行動があることが示されている 。また脊椎動物と昆虫の間で核酸レベルで保存された時計遺伝子が概日周期を制御する 。私たちは遺伝学手法に優れるショウジョウパ工の睡眠の研究中に 、睡眠が量的にも質的にも減少したショウジョウハ工の f m n 変異株を発見し、その原因がドパミントラ
ンスポーターの欠失であることを突き止めた 。晴乳類においてもコカインやアンフェタミ
ンなどの覚醒物質がこの遺伝子産物を標的にすることから 、行動レベルだけでなく遺伝
子・物質レベルでも睡眠覚醒制御機構に類似性があることが示され、今後の研究の発展が期待される 。

1 . はじめに
1 :11約 24 時間の リズムを刻む概日周 期は植物 ・動をWfo析する1 i J f 究中』こ11垂IKI カ勺) 成ったショウジョウノくエ

物・ !京核生物に まで広く 存在 し、様 々な生物を用いの変異株を見つ けた 7 ‑ 9) 。その遺伝子を同定した結て研究が進められてきた 。概日周期の発振機構は逃果、昆虫の11重11民党醒制御が分子生物学的にも 11甫乳類

伝学手法に優れるショウジョウパエでの捌究が先行との類似点があることを発見した 川。本稿ではそのし、 1m
1 乳類の時計起t伝子機能の解明にも結びつい

研究経験を含めて概日周期 制御!と￨睡眠覚醒制御を概た "0 1m
1 乳類の Perj立伝子鮮はショウジョウパエの閉する 。

ものと相同であることが示され、その他 にも多くの
時計逃伝子の機能が類似している 2 九 系統発生的

2. 概日周期と睡眠の関係に遠く隔たる昆虫と ￨防乳類が核酸レベルで相向性をまず概日周期と !睡眠の ￨刻係を簡単にまとめる 。 人持つピ リオドなどの H寺計遺伝子を使って生物時討を間は 眠￨ 気を我慢 して 11垂11民を意識的に自己調節しうる

構成することは、本能行動の起源を考える上で興味が一般的に睡 眠の量は￨眠気の強さに比例する 。 このj朱い。

￨眠気の強さを決める主要要素は睡眠の 量そのもののH寺計発振機構 の分子生物学的解明が進んだ現在でホメオスタ ー シス( 恒常性維持) 機構と概日周知! のは、生物時計を外部環境へ阿部lさせる入力系や時計二つである 。前者はそれまでの覚醒時間( つまり睡の情報を生理現象に反映させる出力系にも研究の興眠の不足、 IAI II民負債と H乎ぶ) に比例して ￨眠気が増え味が注がれている 。概日周期の出力系と して最も身近で重要なものは11垂11民覚醒サイクルの 制御で、ある 。

(人間では昼、夜行性動物では夜) に￨眠気を覚ます

まだ未解明の部分が多い ￨睡眠覚醒制御機構は高等脊覚醒信号を作るとされ、睡 眠負債の量にかかわらず

椎動物の脳機能として研究されてきたが、近年見虫

Hす刻に応じて変化する成分である 。

などの 1! ¥ f ，脊椎動物にも 11垂11民頬似行動( 以後単純に IAI

Borbely の two process m o d el 'けでは11垂IR
I 負債による11民気を S (process S) 概日周期からの覚醒シグナ
k k u m 巴@ m edic.kumamoto‑u.ac.jp (干860‑0811
時 I/U生物学‑ 14 ‑

V o I. 12 .No. l (2 0 0 6 )熊本T I i 本 112‑2‑1 )Process S
睡眠負債の眠気

覚醒

il5睡
眠:J[

覚醒

￨'i!

睡眠il

Process C
概日周期の

覚醒信号

企

•

昼

昼

図 ，. 二過程モ テ') ["Two Process M o de l
実線が睡眠負債による眠気 (process S) を点線が概 日周期からの覚醒信号 (process C ) を示す 。この差

( 灰色に塗 りつぶ した部分) がその時点での実際の眠気の強さを表す。

ルを C (process C )と呼び、この両者の 差がその H寺

11民っている状態と(単に活動を止めているだけで)点での 実際の ￨眠気であるとする (図 1 )。 日中覚醒状

1民つてはいない状態がある 。 ただ し泳ぐことにより態が続くと ￨睡眠負債が貯まり S による ￨眠気が強まる 。

呼吸をするためず、っと動きを続けるマグロなどの回I を取るとこの ￨眠気は急速に減弱する 。
夜間に ￨匝IK

遊性の魚類のような 例外もある 。 また逆に ￨睡眠 1:1:1 と方前日の ￨睡眠量 に関わらず日中には ￨眠気 を弱める C考えられるのに身イ本の動きが止まらないこともあり、が強まる 。 その結果ある時点における ￨眠気の強さは人間の場合は ￨睡眠時遊行症 (いわゆる夢遊病) やレ

S から C を差 しヲ ￨いたもので表 され、日中は緩やかに

ム睡眠行動障害 などの寝ぼけ症状がある 。 さらにイ増加し夜が近づくと 急速に増加する 。 このモデルはルカでは脳の片.1111Jだけが睡眠状態になり対 1WJ の活動

時差 ボケや徹夜明けに睡眠不足でも日が覚めてくるにより泳ぎjtt けられるという 。

現象をうまく説明できるが、 ￨眠気 には 24 時間だけでさてこの 1民っている状態 (1睡眠) と1民っていないはなく 12 時間やさらに短い周期の変動もあり限界もが動いてもいない状態( 休息) は、 以 下の 3 点で異

ある 。

なる 。

3. 行動学的な睡眠の定義
11m 乳類の場合 1量11民は電気生理学 的に脳波で定義 さを受 けるが、休息は 一般的に 昼夜を問わない。 人間
は昼行性だが昼 でも運動をして疲れれば績にな ってれ、レム ￨既1民とノンレム ￨睡眠という 2 種類の性質の休むが 1民ることは少なく、たとえ 昼寝をしたとして

l 番目は l睡眠は 昼夜の区別つまり概日周期の ilJl術l

異 なる睡眠がある 。 ノンレム睡眠11寺は脳幹の睡眠中も1ま眠は深まらず短時間で、終わる 。 それに対 して日枢が働き大脳皮 質の活動レベルは低下する 。 これに中にほとんど運動をせず肉イ
本的な疲労がなくても夜対してレム睡眠時には大脳皮質は覚醒時に近い活動

間には 1民る 。

レベルを保つ。 このレム ￨麗1民は H雨乳類以外には恒温

2 番目に睡眠の量 は身体的な活動の 量 には 直接は動物である 鳥類にも認められるが一部の拠虫類の報

比例せず覚醒の量 に比例する 。つまり夜間眠気があ

告 を除き間虫類 ・両生類・魚類などの変杭動物にはるのに我慢 して起きていた場合、たとえ棋にな って認められない ll )。 しかし脳 1皮を計測することカ f 難し

身体的な疲れがなくても 翌 日の 1垂1民量 は増える 。一sII民類似行動が認められるためい動物種においてもII!

方運動後の休息は運動の量 が多ければより長く必要に行動学 的な 1軍1民の 4寺徴も記載されている 。

となるので休息の 量 は運動の量 にある程度の 比例関

睡眠は不動つまり積極的 ・意図的な活動を休止してマクロの個体レベルの動きがない状態である 。 ほ係がある 。 このように睡眠には睡 眠の量 そのものを一定にしようとする恒常性維持機構が働く 。

ほ全ての動物には活動 (運動) 状態と非活動 (不動)

3 番目に睡眠中は意識が失われ外部からの刺激に、状態がある 。 また活動をしていない状態の 1:1" に対して反応性が低下する 。深い ￨睡眠時は外部からの11寺I羽生物学

V o I.J 2.No .1 (2 0 0 6)
Fhu

情報入力が遮 Wr された状態で軽く触れられた程度でさらに 一定時間不動だったハエは直前まで動いては目を覚まさない 。 ところが単に横にな って身体をいたハエに比べて姿勢を低くすること( 姿勢の変化)

休めているだけの時には意識があり、外部の刺激にじっと しっている ￨時には餌の近くのー定の場所を好対する反応性は活動時と同じレベルである 。

むこと (巣の存在) 11垂￨恨の量がカフェインで減り抗

2 番目に述べた ￨匝11民の特徴はある 11寺点でそのヒスタミン剤 で増える こと ( 薬理学 的な類似 ) /1市
乳

個体が￨睡眠中か否かを判断するためには利用できず、類で￨睡眠に関 与するとされる遺伝子がハエでも 睡眠，1

3 番目の特徴が重要となる 。睡眠は可逆性も必須で時に変化していることなどもショウジョウパエに1南/

非常に強い刺激に対しては反応して覚醒状態に 戻 ら

乳類に類似した ￨匝11民がある 19niE とされた 。

なければならない。 もし身イ木をゆすられでも起きなければ、 III l っているのではなく気を失っている状態

5. 不眠変異株の性質
われわれもショウジョウパエの l睡眠に興味を持ち、である 。

特に ￨時計辿伝子 との関連について解析を行った 。ハ

4 . シ ョウ ジ ョウパ工の睡眠エの活動を連続的に観察するため図 2 に示すように

このような行動学 的な特徴を持ち睡眠に鎖似する一 匹のハエを車[[1 いガラス管の中に入れ活動度モニ「不動状態 Jが 1992年にゴキブリで示され l:)l、2000年

ター装置にセッ 卜する 。 この装置ではガラス管中央にはアメリカの 二つのグループからショウジョウバ

部に赤外線のビームが通りハエが歩いてこのビームエでも報告された" 1 . "' 0 I‑l endricks らは 30分 Sha w らを繊切るとセンサーがその回数を計数する 。 コン

は10分を基準とし、それより長い時間ショウジョウ

ピューターでこのデータを 一定時間何: に記録するこ

パエが動かない場合を ￨睡眠とみなした 。するとそのとでハエが動いているのか止まっているのかを 判定

量の変化は概日周期のf I ll
J御を 受け刺激を 与えることする 。 この装置はもともと活動の概日周期を観察す

で休ませないで睡眠を剥奪すると反動でその後の睡るために開発されたのでその目的では 30 分 間 隔 で眠量が増えた 。 さらに直前まで活動していた個体よ

デー タを記録していたが睡眠を観察する目的で 1 分

りも 一定時間じっと動かない状態にいた個体の方が単位のデ ー タを取り込みそれを自動的に解析するプ

外部の刺激に対する反応性が低下していた 。 これら

ログラムを開発した 。 これを使って概日周 JJ!j変異株

は前項にあげ. た 3 つの行動学 的な 基準を 満たしてい(per，tim ，clk，cycる。

動・
1垂1民を詳細に解析したところ per と tim では ￨
睡眠

二
宇 豆コ

J

J

台のモニターで32 匹観察可

1 0 0 台までをコンビュータに接続可エサ

曲

いずれも 11¥[; 周期変異株)

l̲̲!
時間

図 2 . ショウジョウバ 工の活動記録装置

細いガ ラスチュ ーブの 中に 1 匹のショウジョウハ 工を入れ赤外線ビ ームで動きを計測する 。 1 台の モニ
ターが32匹用で複数台の モニ タ を使うことで多数のハ エ (当研究室では 40 台で 1280匹) の観察を 同時に 行
うことができる 。

時間生物学

16 ‑

Vo I. 12 .No. l (2006 )

の活

w

o

12

0

yw

w ; fmn

12

0 0

0

12

12

ZT(CT)ZT(CT)

0 0

12

0yw; fmn

120

ZT(CT)

12

0

12

0

ZT(CT)

図 3. 活動記録
野生型 (w y w ) fmn 変異株それぞれ 3 匹ずつの記録を示す 。各段は 2 日間分の記録を並べたタフ ルプ
ロッ ト法で 3 日聞が明暗条件 (明期・暗期 12 時間ず つ) でその後 4 日聞が恒常時条件である 。横軸が時刻、縦軸が 5 分間あたりの赤外線ビーム横断数を示す。
司

量が減る同じ表現型を 示 した 。 図 3 にこの 2 種頼の100系統で、 βη n の野生型と変典型の個体の活動記録を示すがβηn はそれぞれのコントロールに比べて活動

0
(ポ8
6
0
}4
ω0

ω
c
o
a
ω
E
ω
E主
ω
o
a

・
田w

w ;fmn

していた 。 さらに区14 に示すように ￨睡眠中の覚限閲値を調べてみると野生型では 2 0 % 以下しか反応しない弱い刺激に対して半分程度が反応し、野生型の半20数程度が反応するやや強い刺激に対して大多数が反応した。 このことは f m n 変 異 株 は l睡眠時聞が短く
Mild

Modcrate

Strongなっているだけではなく、! 睡眠の深さも浅くなって図 4 . 物理的刺激に対する反応性の変化

里子生型( 白) と加n 変異株( 黒) が 5 分間以上活動を停めている時に、強度の異なる 3 種類の刺激を与えた場
合、反応して動き始めた個体の割合を示す 。それぞれ 16匹ずつ、 5 回の試行の平均とその偏差を示す 。野生型力、ほとんど反応しない弱し、刺激でも fmn 変異株が反応していることがわかる 。

いることを示し、量だけではなく質的にも ￨睡眠に変化があることを示す。

6. 睡眠と寿命の関係
cyc 変異株では休ませないように 刺激を 与え続け

I をすると死んでしまう個体があることが報告さ
断IK
量 の 変 化 は な か っ た が cJk とcyc では￨ 睡眠量が減少

れ 16) ショウジョウパエでも H前乳類同様に断 1民が致死していた 71 。

的である可能性が示唆された 。 またかm 変異の発表

この研究の過程で偶然￨ 睡眠の量 が減 って いる変興と同年に他のグループからカリウムチャンネルの変株を発見し f m n (fu m j n = 不 1民) と名付けた。 βη n

異 (Shaker) をもっショウジョウパエも ￨ 睡眠が短くは研究室のス トックの中に偶然発生した変異だったなりまた寿命の短縮も認められることが報告され(w とy

たl九 しかし f m n 変 異 株 は 寿 命 に は 全 く 影 響 が なw ) に戻 し交配したところ、どちらの系統でも ￨既11民か った。 図 5 には y w の例を 示 すが、 他 の 遺 伝 背ため 2 種類の異なる遺伝的背景 を持つ系統

:1生物学
11守1

V o l.12.No.l (2 0 0 6)ウd

遺伝子の 6 番目のイントロン部分にトランスポゾン
100の￨ 折片が挿入 されたことによりスプラ イシングが阻
害 され、

75

〉

"b'

3 '1WJの欠失した t豆い c D N A が作られることにより D A T タンパク質が失われていると考えられ

伺

50

る。

a

25

・

D A T は11甫乳類では ドパ ミン作動性神経細胞の ]Iil l

索末端の前シナプス膜に発現して、放出された ドパ
2

3

4

5

6

7

8

9

ミンを再取り込みしてシナプス間関! の量 を一定以下

10

Wceks

に調節する役割を持つ 。覚醒物質の コカインやア ン" ' y w ( 字) ‑e‑ y w;f m n (♀)

フェタミンは D A T に結合して働きを抑えてしまう
図 5. 寿命こと で ドパミンシグナルを強め覚醒を誘導すること

野生型 (黒) と伽m 変異株 (白) のオス( 四角) 、メス( 丸) の寿命曲線。 X 車自が羽化後の週齢を Y 輸が生存率を示す。 f m n 変異株はオスもメスも野生型と 同 じかそれ以上の寿命を持つ。

からわかるように、人間でも D A T は覚醒 i
ltJl御に 重
要な役割を してい る。 ショウジョウパエでも D A T
はチロシン水酸化酵素を発現するドパミン作動性神経 *11 胞に発現してい ることが知られているため 削 同景 ・雌雄 ・飼育温度 (20 ，25 ，30 C ) の全ての異な様の作用を持っと考えられる 。 このことからショウる条件下で、
白川はコントロールと同程度の寿命を し

ジョウパエと人間という種として かなり離れた動物めした 。そのためショウジョウパエで断眠による致の問で覚醒制 fjj
J に同じ物 質と同じ遺伝子が使われて死性や睡眠の量 と寿命の関係の 一般性には疑問があいることが示された。

0る。

8. 今後の展望
7.

加 n の原因遺伝子￨睡眠にはまだ、わからないことが多い。特に人間のβn n 変異株 は研究室のス トックの中に自然に発生レベルではさまざまな￨ 睡眠物質が知られており、睡したものだったため、定型的な forward genetics で、眠に閲与する脳内の回路も詳細に調べられている 。

変異遺伝子の同定を試み、最終的に ドパミントラン

では 11.¥; くなっている時には何が起きているかと問わスポーター ( D A T ) 遺伝子の挿入変異であることをれると明確には答えられない。 その理由の 一つは眠解明した 。図 6 に示すように血111 変異株では D A T

気 は意識に影響を及ぼすが意識がどのように作られ

野生型
exon6

̲ ̲ ̲ intron 6 (63bp) ̲̲̲̲̲̲̲

exon 7g e n o m e 'G T A T A C A A I G T A G G T T ̲ ̲ ̲ ̲ ̲ ̲ ̲ ̲ ̲ 企Q I G G A T G C …
cDNA

同 T A T A C A A I G G A T G C ̲̲ ̲

protein

一回 巴 因 回一f m n 変異

genomeトランスポゾン断片 C 2 K b )の挿入
exon6

.̲・‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑
̲‑::子r fプ伍￨ G G A T G . . .

cDNA

1G T A T A C A A IG T A豆 G T T ̲ ̲ ̲ ̲ ̲ ̲ ̲I A A A A

protein

一回 回 目 五.
".

川

図 6 . fm n の ドパミン トランスポーター (D A T) 遺伝子の変異
野生型と f m n 変異の D A T遺伝子のゲノムと cD N A の配列。介n n では 6 番 目のイン卜 口ンに長い D N A 断片が挿入されたためスプライシングが阻害されスト ップコ ドンが生成することで翻訳が 中断してしまう 。

V o L l 2.No ̲1 (2 006 )︒
︒

ているのかがほとんと わかっていないからである 。
ξ5 ) Sh 巴a1'l11 an

LP.

S.

S 1' i1' a l11

W e a v e 1'

D R.

種々の遺伝子も関与が示されているだけのものも多. Z heng B. K U l11 e K. L ee
M a y w o o d ES. C haves 1

し、。

t G T. I‑Iastings M H. Reppe 1' t
CC. van der H o 1' s.
SM:Sci巴nce 288 :1 013‑9 (2000)とは全く異なると推察されるがドパミンという同じ

6) T o ble1' I:Behav B 1' ain R 巴s 8:351‑60 (1983)

物質を使い同じような行動を取ることから睡眠行動

7 ) H 巴ndricks JC. L u S. K U l11 e K. Y in JC . Y ang Z.

の原型は11甫乳類と同じと考えられる 。つまりこの 2
種類の動物が進化的に分離した数億年前まで睡眠覚

Sehgal A:J Biol Rhyth l11 s 18・12‑25 (2003)
8 ) M o r ales ]. Hiesinge 1' P R. Sch 1'oeder A]. K um e

醒行動の ルーツ、 そ してその生物学的意義もさかの

K. Verstrek巴n P. Jackson F R. N elson D L.

ぼれる可能性があ る。 またショウジョウパエというHassan BA:Neuron 34:961‑72 (2002)

遺伝学的ツ ールが用いやすいモデル動物を使うこと

9 ) Jackson F R. Sch 1' oeder A ]. Robe 1' ts M A.

Ilill民覚醒制御の分子機構のさらなる解明も期待さでll

K. A kten B:J Insect Physl GP. K U I11巴
M c N ei
87:833‑42 (2001)
10) K U l11 e K. K U l11 e S. Park S K. Hirsh J. Jackson
F R:J N e u 1'osci 25・7377‑7384 (2005)

終わ りに

私が最初に時間生物学会に参加したのは 1998年の11 ) Borbely A A:H u l11 N eu 1'obiol 1 :1 95‑204 (1982)

ことです。その後留学先の M G H で行った ￨楠乳類のl SS.Toble 1' I:Neurosci B iobehav R e v
12) C a ll1 pbel

クリプ トクロームの機能解析に ついて 書かせて頂いて以来、今回が 2 回目です。執筆の機会を与えて下さった富岡憲治先生に感謝いたします。

8: 269‑300 (1984)
13) T o bler II.N euner‑Jehle M :J S leep Res 1: 231‑239(1 992)

14) S h a w P]. C irelli C . G 1' eenspan R ]. Tononi
G:Science 287 :1 834‑7 (2000)[ 文献]1 ) 粂和彦: 講談社現代新書 (2003)
2 ) King DP. Z hao Y. Sangora l11 A M . Wilsbacher
LD. T a naka M. A ntoch M P . Steeves TD.
Vitaterna M H. Kornhauser JM. L o w 1' ey PL.
l 89:641‑53 (1997)
Turek F W . Takahashi JS:C el
3) Tei H. O k a l11 ura H. S higeyoshi Y. F ukuhara C.

iC
11'帽
15) H 巴ndωiIl iam s JA. Sehgal A. Pack AI:Neuron]. W 川25 :1 29‑38 (2000)
16) S h a w P J. Tononi G. Greenspan R]. Robinson
DF:Nature 417 ・287‑91 (2002)17) C irelli C. B ushey D. I‑lill S. H u ber R. K 1'巴 ber R.

O z a w a R. Hi 1' ose M. Sakaki Y :Natu 1' e 389 ・512‑6Gan 巴tzky B.

(1997)(2005)

4 ) K U l11 e K. Z ylka M]. Sri1' a l11 S. Shear l11 an LP.

I
W e a v e 1' D R. Jin X. M a y w o o d ES. I‑Iastings M I‑.

Tononi

G:Natur巴 434:1 087‑92

18) Porzgen P . P a 1' k S K. I‑li 1' sh J. Sonders M S，
A l11 ara S G : M ol Phar l11 acol 59 ・83‑95 (200 1)t SM:Cell 98:1 93‑205 (1999)
Repper.

¥E I : 物学
11寺I

V o I.l 2. No. 1 (20 0 6 )Qd第 1 2 回日本時間生物学会を終えて
石 田 直 理雄
産業技術総合研究所生物機能生物時計

第12回日本時間生物学会が2005年 11 月24 日、 25 日の両日つくば市の国際会議場( エポカル) において年で退官されるが、 この 発 見 を 元 に 新 た な ベ ン
チャ ービ ジネスを展開されるそうである 。

開催された 。両日は 天気とつくばエクスプ レス開通

招待訓演には、米国ScrippsiJil:究所の Steve K a y l専という幸運にも恵まれ、約 250名という多くの参加

τ￨三 に rConstruction and E v olution of Circadian

者に来ていただき、連日会場ばかりかロビ ーでも多Networks in P lants and A ni malsJ というタイ トルでくのデイスカッションが見受けられた 。理事会で小ご講演をお願いした 。最初にバクテリアから植物、生がこの大役を引き受けたときにまず考えたのは、

昆虫、マウス、ヒトまで普遍的に存在する体内時計

シンポジウ ムを少なくし、ワーク ショップの数を増分子機構について概説し、進化の過程で何回か独立

やし、いかに次世代の人たちに興味を持ってもらえの リズム fljl J 御機構が発生したとし、う仮説を述べられ
H寺計 i立伝子変異の 効果が中るかという点であった 。 どんな学会でも歴史をみれた。1m
1 乳類については、

ば'Iyg らかであるが、新しい潮流を作った団塊の世代

枢と末梢で異なるケースがある事をマイクロアレイが活慨した後の次世代が衰退する傾向にある 。我々

解析から結論し、我々が最近 主張 してい る点 と同様

H寺￨潤生物学会も 12年という区切りを 迎え、時計遺伝の見解を示された 。光周性と概日 H寺計機能は極めて子のク ローニングとその機能同定に奔走した第 1 世

密接な関係にある 。 lやでも、植物における光周期依代の次に何がくるのか楽しみな 1寺代とな った。その存型の花成制御機構は、最も研究が進んで いる分野

意味で、今回は、次の ￨止代を担えるこの 学会 のホーである 。昨年、花成ホルモン( フロ リゲン) の候補

プとも 言 える多くの人に参加していただけたと思う 。

として F L O v V E R I N G L OC U S T (FT ) が 同定された 。

勿論小生の独断で、決めさせていただいた点もあるが、その逃伝子発現は概日 H寺計の 制御 を受け、概日 H寺計その点を考慮して、企画段階から準備委員 会 (池田MJ 玉医大、前村
総研
、 大石

東大、霜田

l史生刷、宮 1奇 産から F T に至る経路 (GI‑C O ‑ F T経路) は植物界で高度に保存されて いることが明 らかにされ始めた 。長

産総研 、花チ1: 産総ii ; l l ' ) を作り、諸氏の定、見を l吸収した。
教育講演は阪大蛋白 lUI の永 );:1 克也先生にお願いした 。

能であるとする説は大変興味深い。今後は、さまざ先生が永年主張してこられた S C Nが自律神経系のコ

まな生物の光周性の分子メカニズムの共通点と相違

ントロ ールセンター であるという実験を豊富な実例点が明らかになると期待される 。 あのスタイ リスト

を元に歴史的スラ イド も交えて示された 。運動中にのSteve も少々腹が 出て きたのが気になったが、釣骨絡筋で合成され、分泌される s ‑alanyl‑L‑histidine

りのやり過ぎでなく家庭円前の証しとお見受 けした 。

が自律神経制御 を介し、 1([[ 圧及び血糖低下作用を及ぼすがそのセンタ ー もS C Nである ことを 示 された 。

。

今後運動が時計に与える影響を 考える上 で重要なま1[

パンダ ー ヴイル ド大学生物学部官学 中に行った仕事￨時間生物学会奨励賞の基礎 ・科学部門は、太田英

11氏(東北大学医産婦人科) が受立した 。 1 つは、

見と 言 える 。 また、 lj
U'Jのグレープフル ー ツの香りがで、恒 明条件下でマウスが示すスプ リッ トリ ズム、

交感神経系を 刺激し、就寝前のラベンダ ーの香りが又は 無周期 の分子機構を解 明し た。P er 1: G F Pマウ

副交感神経系を刺激しIRI りを誘発し、これが l奥覚経

スを 3 ‑ 5 ヶ月恒明で飼育 し、 スプ リッ ト
リ ズムを

由でS C N を介するという結果は、今後応用を考える

示した S C N培養を行い、共焦点シーザー顕微鏡下で上でも 重要 な知見といえる 。様々なサプ リメントが観察 したところ、左右のS C Nのリズムが位相逆転し￨ 止には氾ilt しているが、こ のような E vidence bas巴dている事を見 出した 。 この事実 は行動のリズム ・スなものが増えていく事を則待 したい。永井先生は今

プ リッテイングの背景に左右 のS C Nのリズム脱同調

V oI. 1 2 ，N o .J (2 0 0 6 )
q

ぺハ

uU

があることを画像レベルで示 した点に 意義がある 。

ンした行動が月 H程から仕事 のために位相シフトせざFred Tureld L'i' 士 ( ノ ー ス ウ エ ス タ ン 大 ) や Bill

る得ないという社会的要因が大きいと考えられる 。

Schwartz 博士 ( マサチュ ーセッツ医大) の先行的仕

今後基礎的にはストレスの体内時計とその遺伝子発事 を裏付けたという点でも評価 された 。 同様に無周現制御に与える影響は重要な研究分町' になると 考 え

期性行動を 示 したマウスにおいても個々の S C N は日られる 。 また、臨床的にはこのような疫学 的研究の周期を持つが、それぞれの細胞の位相が脱同調して重要性は予防医学的観点から益々その必要性を増す

いる 事 をPer 1: G F P系で示した 。 これらの 実験に 当であろう 。

たり、メンターとしての山 11，
奇 晋氏 (パンダーヴイ

2 つのシンポジウム 「伺休E 内時計のモデデf ル動物 J Iイ
体木ルド大) の指導力の 貢献を強調していたが、うなず

内時言
計↑.
￨ の光周性、Jム 4 つのワ 一 クシヨツプ「時計分子ける話である 。 もう 1 つの太田氏の業績は光環境保￨機構 J I生活習習，慣育 ・母子分離が生物 H奇青￨の発達に 与 える影響 の研究

睡l日l極E引" 眠￨ 限民リズムと発達」と 日
l51題担の口頭発表、114題のポ「日である 。特に、 昼夜逆転させた母ラ ッ トが新生仔

スタ一発表 を 2 :111日! という短い日程の中で集中的にラッ トのリズムに影響を 与 える事や、非活動期の母

行 った。分類をすると 学 問の垣線が出来て良くない

子 分離を 1 週間行うと Per1/Per2のリズムが 12 時 1M]

が、どちらかというと、逆転するという 実験はヒ トの臨床を 考 える上でも 重

クショ ップ「時計分子機構」が基礎寄 りで 3 つのワー

要 な知見である 。太田氏が小児科，の出身で早 産の新クショ ップが臨床 寄 りの演題を集め、バランスを生児環境に興味を持ってこの分野に入 ったという強とった 。「口頭発表」ゃ「ポスタ 一発表」の中にも大2 つのシンポジウムとワ ー

い動機づけを感じさせる良い仕事 で、ある 。後半の 実

変注目すべき演題も多く、あえて個々には取り上げ

験は太田氏が北大医学部本間研究室 に大学 院生 としない。又、仁川寅会場では、座長が制しきれないほどて在籍していた時の仕事 である 。

の多くの 質問が飛び出し、参加者の皆様には心 より

時間生物学会奨励賞の￨臨床 ・社会部門は、大阪 医待I1礼 '1" し上げたい。

科大学 第 3 内科の村上省吾氏が受賞された 。早期l高

最後にこの会を陰できめキ111 かくサポ ー トしていた(夜間 Jf11圧が ￨ごが らない型) は

だいた 産総研

生物時計研究グル ープのスタッフ，￨臨床的に心筋梗塞、脳梗塞等心血管疾患の誘因となポスドクや学生、筑波大植物溝口り、 ￨臨床的に 重要な問題である 。村上氏はヒ トの早ループの 学生達、農生研昆虫生産

剛氏とそのグ
霜田

政美氏と

朝高血圧 (早朝収縮期と夜間拡張期血圧の 差) が 1

非常勤職員の皆様、つくば国際会議場

週間の中で特に日曜から月 U
filの朝に上 昇するという

藤田俊男、1'1 村公二各氏にこの場を{ 昔りて心より後I1

田村‑ 正敏、

疫学的デー タを取った 。 ヒ トの場合、 土 日フリ ー ラ
1 111 111 1111110 11111 1111111111 11111111 111111""1111，
1 11111111111111111 111111 11111 1) 11111 111111 1"1111111111111，，，，111 1 111 11" 11111''' 111 111111 11'
1 "1 11111'' 111
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1，，，11 111 111111 111 111111111111111111111 1111
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11 1111111

111 111

川

け

十

川

川

↑

川

川

第 1 2 回日本時間生物学会印象記
志賀向子
大阪市立大学大学院理学研究科

つくば国際会議場にて 2005{1三日月 24 日 (木)、25 日

本比較生理生化学会、そして日本応用動物見虫学会(金) に開催された第 12 四日本時間生物学会 に参加に参加してきた 。光周性の生理機構に関する研究は、した 。 ひと月前に同じ会場で動物学 会があり、「ま近年植物や脊椎動物で 目覚しい成果が上がっている 。

た、つくばか・・・」 という感は否めなか ったが、時間最新のf:vl究成果を聞きたいのだが、在、が参加する 学

生物学会で初めての発表 ということもあり、少しの会では光周性メカニズムの研究者は少ない。光周性

緊張感と大きな期待を持 って参加した 。

に携わる 一研究者として H寺間生物学会が気にはな っ

1 経機構の研究を行っ
在、は、見虫を用いて光周性ネ'ていたものの、参加学会を増やすことにためらいがている 。 これまで主 に、社団法人日本動物学会、1:1

あり、これまでほとんど参加 したことは無かった 。

1;) 川生物学

V o I.l 2.No .l (2 0 06)﹃

υ今回の大会では「体内時計の光周性」というシンポ機梢に関与する、あるいは関与しそうな遺伝子があジウムが 二 日目にあり、また、大会の前日にる程度みつかっており、光間性における日長測定機

Ascho任‑ H o n ma賞 を 受 賞 さ れ た ハ エ の H寺計イiJl究者

構を 具体的に分子のレベルで考える材料がそろいつつあるように感じた 。見虫ではこれまでに、日長 iWJ定の理論的制造を考えるモデルが様々な 実験により参加することにした 。
今回の大会は、シンポジウム 2 つ、ワ ークショ ッ

検証されてきた 。 しかし、現在それらのモデルを 実、 一般発表では口頭発表 15 題、ポスタ一発表
プ4 つ

体として説明できる分子や細胞の材料はまだほとん

114題から梢成されていた 。規模からすると、 :11 本

ど無い 。 キイロショウジョウパエには光周性が見ら

比較生理生化学会 よりも少し大きいくらいだろうか。

れない、あるいは、あっても非常に反応が弱い。 こ1! l i いが、自分の研究と関連す るもの
演題数は多くは!

れが昆虫光)l!ij性の 分子機構が進まない原因の ーっかが基礎分野には多くあり、中身の濃い内容だ った 。

もしれない 。 しかし、適切な研究対象として非モデプログラムから数えると、キイロシ ョウジョウパエ

ル生物が選ばれた 場合、皆その生物種のために特 別のポスターが 5 題とそれ以外の昆虫が 7 題あり、私にあつらえた方法を開発、駆使してイリ￨ 究成果を 上げたちは思ったほど異端児ではないようである 。 さて、ている 。見虫の光周性研究はずいぶん 遅れをとって

今回は昆虫 以外の光周住1 :

いるが、それらを見習い何とかブレイクスルーを見だったので、かねてから気になっていた研究グルー

つけたいものである 。

プのポスタ ーを見てまわ った 。やはり概日時言￨に関最後になったが、 H elfrich‑Forster博士の Acho任する発表が多かった 。概日 H寺計の基本 的な振動現象

H o n m a賞 受 賞 を 大 変 嬉 し く 思 う 。 「寧 な実験との分子機構の理解は進んで、いるものの、未知lの部分

データ解析、 事実 を一番初めに見つけた研究者を尊l枢から離れて末が多く残されているようである 。 仁
!こ

重する姿勢
、 学生￨ 時代か ら彼女の論文を読んできて梢時計の話も目 立っ ていた 。 また、他の生物とは異感じてきたことが良く伝わ ってきた 受賞者講演だ っなり、振動現象が1]伝写 ・翻訳系とは独立 した タンパ

た。 また、本大会 をオ ーガナイズしてくださった 産

ク質因子からなるシアノバクテリアの話も興味深

総酬の石田直理 1.(11 博士に感謝し、たします。懇親会でかった 。光周性研究は概日時計に比べて少なか ったの大会長の楽しい挨拶も含め、会は大いに盛り上が1 乳類、鳥類、植物
が、シンポジウムも合わせて、 1m

り、内容の充実 した大会でした 。

の話を聞くことができた 。 これらの生物で、は光周性
1I

1 11111111
11111111'"111111111111111'"11111111111111 1¥ 111111111
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川

第 1 2 回日本時間生物学会ワークショップ 1

I時計分子機構J 印象記
梅 田奈苗
山口大学大学教育機構保健管理センタ

ワークショップ 1

11時計分子機構」は 11 月24 日

filil されているため、腸管からの脂質吸収が CJock 変(木) 、初日の午前中に行われました 。 ポスターを異マウスでは著 しく J員なわれているためである可能

貼り終え大会議室に駆けつけるとすでにほぼ満員で、性を示唆されました 。生命現象の様々なものが n寺言￨

会場は熱気に溢れた様子で した。

に制御されていることを改めて認識させられました 。

岩崎先生と程先生が座長をされる 1:11、時音￨迫伝子二に関する最新の研究成果が発表されました 。

また、この結果は 2005 年 5 月に Science誌で、報告された CJock 変異マウスでの血中脂質レベルの測定結

まず、大石先生が、 ICR系の CJock 変異マウスでは果とは逆の結果で、生物の系統により 大きく結果がJfn 中脂質レベルが野生型に比べて有意 に低く、 高脂

変わる ことがあ るということカ f わかりました 。ある肪食負荷に対して抵抗性を示すことを示されました。

現象を理解するためには多系統、多種の 生物での知

これは脂肪分解に促進的な C C K ‑ A RがC L O C K に制見が必要なのかもしれないと感じました 。

11寺IJ 生物学

山
つ
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VoI
. 12. N o.1 (2 0 0 6 )八木田先生は、 rat‑HIl I胞に発光レポ ー ターを手 IJ)目

用いたリアルタイムリスムモニター系を用いて Per2

した概日振動のリアルタイムモニター法を構築され、の概日振動に必須の領域の同定およびその制御機構

概日エンハンサーを同定する新たな手法を開発されの解析を行われた結果、 Per2 プロモーターには Eました 。そしてこの系では数種の時計遺伝子の中でもD b p が最も強くリズムを示すということから D b p

box like な配列が重要である ことを 示されました 。
リスム形成における 11寺計遺伝子の 11反写機構にはまだ462 から

まだ未知な部分が多くあることを 実感させられまし

335 の領域に振動をっくり 出す 領域があることがた。 また、新たな 実験系が椛築されることによ ってわかったということでした 。 さらなる詳細な解析の今 まで未知であったことが次々明らかにされていくのプロモ ーター解析 を行われたところ、結果、416 のN on‑canonicalE‑box 配 列 で C L O C K/

様子 を目の当たりにしたように思いました 。

B M A L l による発現誘導が強いということを報告さ

中11鳴先生は、シアノバクテリアでは 3 種の時計タれました 。 これにより 生物時計の分子フィ ードパ ッ

ンパク質 K aiA 、KaiB 、 KaiC とA T P のみで者先 日振動

クループにおける新たな 11伝写制御11の機構が明らかにが干I' J . 構築可能であること、このリズムは自律性、周されま した 。

期の iR度補償性を備えていることを紹介されました 。

小池先生は、 Per2 のプロモーターの構造およびさらに 細 胞 内 の 遺 伝子発現の リズムは KaiC リン酸

その機能についての解析結果を発表されま した 。

化に 支配されており、 K aiC のリン酸化が主時計であPerl のプロモーターには 5111
!1のE‑box が存在し、こると考えられること、 K aiA はKaiC のリン酸化を促

れがC L O C K/B M A L l と結合してその発現が誘導さ進し、リズムの周期、振I1高に関与していること、れることはすでに明らかにされていますが、比較ゲ

K aiC リン酸化における A T P 消費量は極めて低く、ノム解析による保存領域の解析の結果 Per2 には典型

低エネルギーでも効率的にリズムを維持できること

的な E‑box は存在していないことがわかったとのこなどのデータを示され、岡崎にシアノバクテリアのとでした 。そこで次に Per2‑Juc を用いたマウス N I H

光絶対独立栄養生物としての特徴についても説明さ

3T3細胞での Per2 の 発 現 に 必 要 な 配 列 に つ い て 検れ、非常に興味深く内容の濃いご発表でした 。生物討された結果、 11ま写開始点近傍約 300bp に 2 つの E‑が環境に適応して生きていくということの意味を改box類似配列が存在し、これらがC L O C K/B M A Ll、

めて考えさせられま した 。

forskolin による発現誘導、日周変動に 必須であると

いずれも活発な質疑応答が行なわれ、今後の展開が楽しみだという印象を 受 けました 。大変短く感じた 2 時間半でしたが、 11寺計研究の先端を見ることが在カ {lij'J らかにされました 。

でき、 学 んだことや考えさせられたことの多い有意

内匠先生は、ます'staggerel マウスの光に対する反応性の変化を紹介されました 。その次に P M T を

義 なワークショップでした 。素晴らしい 学会に参加させていただきありがとうございました 。

"11111"'"1111""111111'"111111"1111111111111111" ，，1111 ，111111111""11111''''11111'"111111111111111'''11111'111111111'"1111111111111111111111111111 l1li 1"1111111"'111111111111111""11111111111111"1111111111111111'"111111"1111111'"1IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII'"IIIIIIIIIIIIIII'"IIIIII"'II lIlI IIIIIIUI""1I111""11111"1111111""11111111111111"

ワークシヨツフ 2r生活習慣病と生体時計J を終えて
勢井宏義

徳島大学大学院ヘルスパイオサイエンス研究部統合生理学分野

2005 年 11 月24‑ 25 日、第 12 回日本時間生物学会が、けた自分の鉄面皮にも驚きです。

黄葉に固まれた晩秋のつくは、「エポカル」で開催さサーカデイアンリズムと生活習慣病については、れました 。前村浩二先生( 東京大学) とご 一緒に、

近年、基礎・￨ 臨床の両面から、大きな関心、を集めて「生活習慣病と生体 H寺計」と題するワ ークショ ップ

います。塾や コンビニとい った社会 ・経済活動の変を持たせていただきました 。実 は、私にとって日本
H寺間生物学会参加は始めてのことで、座長を引き 受時￨ 1m 生物学

います。 まさしく、生活習慣の変化が、肥満や高血

V o I.l 2. N o .J (2 0 0 6 )
丹 円
︑ 台

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庄、糖尿病といった「生活習慣病 J発症の 一因となっ内変動が消失するが、明暗条件ではマスキング効果ていることは、数多くの疫学 的調査によって ￨明らかによる有意な日内変動が存在すること、さらに、になってきています。 はたして、それは生活リズム

ノックアウトマウスでは血圧値の短 H引Bi 内の変動がの乱れが原因しているのでしょうか? あるいは、大きく、生体 H寺計が血圧の安定性に寄与している可Turek らがScience に報告した α
ock ミュ ー タントマ

能性を 示唆されました 。
同様に、クロックミュ ー タン トマウスにおいても、ウスにおけるメタボリツクシンドロ ームのように、時計遺伝子群の異常そのものが関与しているので

血圧 ・心拍数リズムの平坦化が観察され、それは、

しょうか?

バゾプレッシンなどによる体液調節機構の変化が関

今回のワークショップでは、時計遺伝子と生活習
慣病との関連性について、基礎、臨床、そして最後に、東京女子医科大学の大塚邦明先生がクロ

フィ ールドの幅広い観点から最新の知見を持ち合い、ノミクスの見地から、北海道やチベッ ト高原の地域

たくさんの参加者の方々と議論の場を共有しました。

住民の血圧 ・心拍変動などに関するフィールド調査

まず、はじめに、早稲田大学の工藤崇先生が、糖結果を報告 され、それら時系列データの解析結果が尿病モデル db/db マウスでは時計遺伝子発現の変化

疾病予後・生命予後の評価ilに用いることができる可が見られ、 Pai‑l 遺伝子発現が増加していること、能性を示されました 。
今回のワ ークショップでは 、時計遺伝子が、肝臓

clock ミュ ー タン トマウスの肝臓では脂肪代謝機梢
に変化があり、また、逆に、高コレステロール食ににおける脂肪代謝や血液の線溶系、 I血圧調節、体液

よって、ミュ ー タン卜マウスの時計遺伝子発現が影調節など、機々な生理II機能に関与している可能性を響を受ける、という知見を報告されました。

提示することができました 。各生理機能における時

次に、これまで、 Pal二l 遺伝子発現が血管 内皮細胞

計遺伝子の役割については、さらに詳しく研究するや心筋細胞などに存在する末梢体内時言￨ーによ って調必要があります。 また、ヒトにおいて H寺計遺伝子 の節されていることを明らかにしてきた前村先生が、多型や発現の変化が生活習慣病とどのように関わる

c D N A マイクロアレイによる解析によって、 トロンか、など、 今後謎々期待されるテ ーマだと確信 して

ボモテ、ユリンなどの遺伝子が末梢体内 ￨時計の下流にいます。他 の学会 には見られない、 若 いイリ￨究者の多さと討論の j古発さに刺激された私は、徳島に帰 ってある ことを示されました 。
続いて、神 戸大学 の江本憲昭先生が、 CRY‑l/2 ダ

すぐに、入会手続きのメ ールを出しました 。

ブルノックアウ トマウスの血圧は、恒 H音条件では日11111111111111111111111111111111111"'111111111111111"11111111 111111111 111111111 川11111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111 1] 1'''11111111'111111111111111 川
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第 1 2 回日本時間生物学会
ワークシヨツフ 3 投薬時刻と時計 j 参加記r安藤仁
自治医科大学医学部薬理学講匝臨床薬理学部門

筆者は大学卒業後より 一貰 して内科医として ￨臨床しい学会であ った。 なかでも、大会 2 "11目に行われl 年ほど前から時間生物学

たワ ー クショップ 3 は、 「身近な病態や治療薬が生の而白さに惹かれ、現在は時間生物学の分野でも 基

体リズムにおよぽす影響」から「投薬時刻による治医学 に携わってきたが、礎 ・臨床研究を行っている 。今回、初めて日本時 1M}

療効果 ・
有害反応、の 差異」、そして「生体リズムを操

生物学会大会に参加させていただいた 。時間生物学

作することにより、治療効果を増強させ有害反応を会は、研究対象となる生物も単細胞生物からヒ トま減弱させるような投薬方法の開発 j へと、時間治療で多様だが、 学会員 も理工農系から医薬系、さらにに焦点をあてた、まさしく基礎から ￨臨床へと繋がるは文系まで幅広く所属しており、内容が実に 多彩で、、ワー クショップであった 。本稿では、私見を交えつ

基礎から臨床医学 まで興味のある筆者には非常に楽つ全 4 演題についてそれぞれ概説してみたい 。

時 1m 生物学

34

V o 1.l 2.No .l (2006)

する内分泌器官であり、特に内臓脂肪組織は摂食やrA C E 阻害薬の 時間治療 J と題し、アンジオテンシ

エネルギ一代謝の調節、そして動脈硬化性疾患の発ン変換酵素 (ACE) 阻害薬の治療効果および有害反症と密J去に関連 していることが明らかになった 。脂応におよほす投与 H寺刻の影響を報告された 。 A C E

肪が蓄積した 状態である 肥満は、アデイポサ イト カ

l阻害薬 は強力な JUl圧上昇作用を有するアンジオテン、
イン分泌など脂肪組織の性質を変化 させ、高血圧

シン II の産生を 抑制することにより血圧を効果的に

ifU;/糖能異常低下させる高血圧治療薬であり、高血圧によって障

タボ リツクシンドロ ームを惹起し、最終的には心筋害さ れる臓器 (心臓や腎臓など) の保護作月3も認め

梗塞や脳梗塞といった動脈硬化性疾患の発症に 至る 。

ることから、高 Ifn圧に対する第一選択薬として広く以前より、 一部の邸 中アデイポサイ トカイン濃度に用いられている 。 また、 A C Eril 3 . 害: 薬はブラジキニン

は明械な日内 リズムが存在し、その日内 リズムは肥の分解も 抑制 し、ブラジキニンは乾咳を誘発するた

満により減弱することが知られていた 。 そこで筆者め、有害反応としてしばしば乾￨咳を認める( 患者の( 安藤) らは、 肥満糖尿病モデ ルマウスの内臓脂肪(糖尿病)、高脂血症の集積、いわゆるメ組織における時計遺伝子発現を調べ、 肥満糖尿病が薬であるエナラプリルを朝 (10 : 00) または夜 (22重度になるほどアデイポサイ トカイン造伝子の発現00) に投与し、 Jfll圧変化と ￨度駄の出現を IJU中薬物濃度・ JIfl中ブラジキニン濃度の推移とともに観察した 。

リズムが減弱 ・消失するとともに ￨時計遺伝子の振 111mも減弱することを見 出し た。榛業先生のグ ルー プは、

その結果、薬物動態( 薬剤投与後の血 中濃度推移)￨時計逃伝子の本体ともいえる B M A L l と脂肪細胞分

主JI による 差異を認めな か ったが、 1/年)3=効には投与 H守

化 との関連を in v itro において詳細￨に検討され、脂肪果持続時間は夜投与のほうが有意に長いことが明ら、
細 胞 の分 化 誘 導 ￨時には B M A L l が 地 加 す る こ とかになった 。 さらに、有害反応である乾￨広の頻度および重症度は朝投与のほうがタ投与よりも大であり、B M A L l の機 能 を欠損 した場合には脂肪創1I胞 が分化しないことを 明 ら か に さ れ た 。 また、 B M A L l がD]投与ではブラジキニン濃度の上昇も認めた 。 また、il

S R E B P‑1などの脂質代謝制御 11反写因子やそれらの標

脳卒 中を発症しやすい自然発症高血圧ラッ トを月1い的因子である脂質代謝酵素群の発現調節に関与 してて脳卒中予防効果に対する A C E/m 害薬の 投与時刻

いる可 能性を示された。 さらに 、B M A Llに よ り負の影響を検討したところ、臨床における結果と同様、に制御されるアディポサ イトカインも見出 したとの

A C E 阻害薬を安静矧初めに投与した場合に最大のA C E活性抑 l/llJ 、 /1手圧効果の持続を認め、予後も顕著ことである 。 これらの事実 は、内臓脂肪組織の日内に改善することが判明した 。 これらのことより、展に深く関与する こ とを強く示唆するものであり、

A C E 阻害薬 は￨眼 前あるいは夕食後に内服すること

糖尿病や心筋梗塞 などの疾，忠を適切に治療 ・予防すリズム異常がメタボ リツクシン ドロー ムの発症・進によって最も効果的な降圧 ・臓器保護効果が得られ、るためには日内 リズムを正常に戻す・保つ治療法がしかも有害反応も少ないと考えられる 。 これまでは望ましいと考えられる 。現在のところ 、如何 なる治￨符圧薬というと朝投与が一般的だ ったが、近年は夜療法( 食事療法、運動療法、薬物療法、それぞれの間血圧のコン トロールの重要性が明らかにされタ投内容および花I療時刻) が日内 リズムを是正 し得るの与も少しずつ考慮されるようになっている 。今後は、かは不明で、あり 、 これから臨床デー タを蓄積 してい大規模 ￨臨床試験により A C E 阻害薬の時間治療の重く必要がある 。

要性がさらに明雌となり、 i A C E/i目害薬の投与 ￨時刻
1民前」が一般的 になる ことを期待したし、。
は/続いての演題は大阪府立成人病センタ ー外科・矢1心静脈栄養投与が体内 l時計に及ぼ￨こ野雅彦先生の 『仁2 番目の j即位は日本大学薬学部 ・榛葉繁紀先生よ￨ヨ心静す影響とその意義に閲する検討 J であった 。 仁言￨辿伝子B M A L l の機能』に
11 胞における 1守
脂肪キり『脈栄養( 以前は IV H とH乎んでいたが最近は TPN と言ついてご発表いただいた 。 この 10年間、多くの捌究う) とは、

室で脂肪細胞に閲する研究が精力的に行われ、 l時計

もかかわらず経口摂取( 経腸栄養) ができない 、あ遺伝子群による生体 H奇計の解明と同様、 i係々なこと

るいは不十分な状態の患者に対し、高カロ リー の輸

卜分な栄養( カロ リー) が必要であるにが明らかになった。すなわち、これまでは単なる 1:/̲1tu脂肪を蓄えるエネルギー貯蔵臓器と考えられてきた脂肪組織が、実は レプチンやアデイポネクチンな静脈炎をおこさない ためには十分に太い 心臓近 くのとc の生理活性物 質( アデイポサイ トカイ ン) を分泌

大静脈内にカ テーテル を留置 し投与する 必要がある 。

H幸mJ生物学. 1 2 . N o .l ( 2 0 0 6 )
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T P N製剤は高濃度の栄養素と比較的大量の水分からなるため、 24 時間かけてゆっくりと投与するのがに治療を行うだけではなく、積極的に生体 リズムを一般的であり( 他にもカテーテルの閉 塞予 防や感染操作することにより治療を最適にする方法が示され

予￨坊のために持続投与を行うと新人の頃に先輩医師た。例えば、J l 重傷を移植したマウスを用い、 D N A合や看護 師に教え られた) 、筆者もそれが当たり前だ

成 1m害薬である ヒドロキシカルパミド ・塩酸イリノと思ってこれまで T P N をf史用してきた。 しかしな

テカン併用療法の l時間治療の可能性を検討したとこ

がら考えてみると、 24 時間継続してカロリ ーや水分

ろ、ヒドロキシカルパミド投与により腫蕩組織と正を取り続ける状態は、生体にとって極めて非生理的常組織の D N A 合成リズム( キ1 胞周期) を解離させたな状態である 。矢野先生のグループはその点に着目

至適時刻に現酸イリノテカンを投与する ことによ っし、ラットを用いて T P N を24時間持続投与した場合て、塩酸イ リノテカンの抗 JJfi 楊効果を増強し有害反と活動期または安静 !Yl の 12 時間のみに投与した場合

応 ( 体重減少) を減弱させる ことが可能で、あ った。生の肝時計遺伝子発現や 1U1 1こ1"グルココルチコイ ド濃度

体 リズムの操作は、 化学療法以外にも様々な病態での日内変動におよほす影響を検討した 。その結来、考慮さ れるべき「これからの新しい治療法」である

T P N を活動期のみに投 与 した場合にのみ自由摂食と考える 。すなわち、現代の不規則な生活が生体リ時と同様の肝D B P発現リズム( 位相・振￨ 隔) を認め、ズムを狂わせ、それがメタボリツクシンドロームやグルココルチコイドの日内変動も認められた。 また、癌などのいわゆる生活習慣病の発症につながってい

興味深いことに、 T P N の成分であるブドウ糖、アミたとしても、現代人に生活を規則正しく改めさせる

ノ酸、生理食品1水のいずれの投与によっても Per2 のことは現実 的でないからである 。 T P N の間欠療法

位相が変位し、視交叉上核ではブドウ糖の、肝ではにしても、十分なカロリーを 12 時間で投与するのがアミノ酸の影響が最も T P N の及ぼす影響に近かっ

困難な場合が少なくない。 したが って 、今後は生体た。 T P N 施行中には肝障 害等の合 併症を生じるこ

リズムに合わせた治療法のみならず積極的に生体リとがあるが、 T P N を241時間持続投与ではなく間欠投

ズムを操作し是正する治療法の開発も行っていく必与にする ことにより 合併症の頻度が低下するとの報要がある 。

止もあり、生体リズムの聞からはヒトにおいても日以上、ワークショ ップ「投薬時刻と時計」の各演

中のみ T P N を投与するのがよいと考えられる 。今題について簡単に述べさせていただいた 。いずれの後は ￨臨床において T P N EI中投与の利点および欠点

先生方にも豊富な内容を解かりやすく詳細uにご講演を詳細に検討し、適応を lり=JTi{IIにする必要があろう 。

いただき、生体リズムを考躍した治療の重要性を再

最後の演題は九州大学薬学研究院・大戸茂弘先生

認識することができた 。 H寺間治療学の歴史 は浅くなより 『体内時計の分子機構を 基般にした H寺問薬物送

いが、その本質である生体 リズムの分子レベルでの達方法の開発j についてご講演いただいた 。 まず、解析はまだまだ始まったばかりである 。特に、 ￨臨床

化学療法( いわゆる 抗がん剤治療) を中心に、における解析結果はほとんどないのが現状である 。

卜分な薬効を得る( あるいは有害反応を減らす) ために

一 日も早く、様々な病態や治療における体内時計のは薬物活性( 薬物の襟的分子) の日 内リズムに考臨

重要性が臨床的に明らかとなり、 H寺問治療のブレー

した時間治療が重要であることを示す研究結果が報

クスルーが訪れることを l傾う 。

。
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川

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第 1 2 回日本時間生物学会

ワークシヨツフ 4

r睡眠リズムと発達j 総括

海老 j宰 尚東京大学大学院医学系研究科睦眠障害解析学

2005 年 11 月24 ，24 EIにエポカルつくばで第 12 回日たが、その変わりように驚きを覚えた 。秋葉原 から

本 H寺間生物学会が聞かれた 。久しぶりのつくばだ、つつくば駅までつくばエクスプレスで約 50分という使

11寺日iI 生物学 V o I.l 2.No. l (2 006 )円︽にυU利さ、揺れの少ない列車の快適さも勿論だが、駅前条件下で飼育しでも、発達JYl の; 場合に比べてリズム

はJI、々としてしゃれた庖が立ち並び、さながらヨ ー

異常の 発症率 は少なか った。 これは、概日リズム 睡ロッパの学 閏都市のようであ った。

眠障害が、遺伝的負因の上に環境因が重なると疾患

このワ ークショップは学会最終日 2 日目の午後 2の発症にいたるという、経験的に信 じられてきた現象を、動物実験によって客観的に{確認 した大変興味

たこともあり、参加者の数が心配されたが、最後までJA Ji'tがほとんど埋まり、この分野への関心の強さ

国立精十 111や￨昨E セ ンタ ーの内山氏は 、長期にわたるが印象的だった 。￨睡眠覚限リズムがヒ 卜の発達・健

概日 リズム11垂11削除害の臨床研究の成果を網羅的に紹(D S P S) や非 24 時間11垂11民

康にどのような景5響を与えるかという観点で活発な党限症候群 (N‑24) では、 高照度光療法やメラ トニ

発表が続いた。
東北大学の木村芳孝氏は、ヒトの J:fi児のリズムにiI
ン投与、 ￨既￨眠薬の投与で改善する症例が多いが、要ついての研究成果を発表した 。 自律神経系の活動指、j台例も存在することを示 した。発症の原因と して棋である 心拍変動の周波数帯域 (LF領域) を用し、て光による同調不全、内￨玉￨性周期の異常 、￨ 睡眠恒常性正常ヒ トJ台児、妊娠 36 週の子宮内発育遅延、妊娠 30の維持の障害 などを挙げた 。視覚障害により、体内‑ 32週の子宮内発育遅延、低酸素 JUl症を伴う子宮内11寺計を調整する光刺激を受けられずに発症する概日

発育遅延の各胎児の概日周期を調べた。低酸素群以リズム睡 眠障害もあるが、視覚障害のない症例も多外の会群に概 日周期が見られること、正常群のほうく、視覚障害のない例 では 12 ‑ 20歳が好発年齢であが発育遅延群に 比べて概日周期の振 11同が大きいことることも示 した。 また、素医￨と環境の両方が関与 しが示さ れた 。 また 、周波数解析では低酸素群以外のていることも示 した。概日 リズム隙害では体温 リズ

J台児では 12時間周期の変動が強く見られ、これは母ムやメラ トニン分泌リ ズムと 比較 し、睡 眠覚醒 リス

体にも見られなかった 。 これにより、胎児固有のウ

ムが遅れており、このため、光により体内時計の位

ルトラデイアン リズムが存在することが示された 。

相を前進させられる H寺問;市に光を浴びることができ

lJ環境がマウス新生
j:
東北大学の太田英何 l氏は、恒 r

ず、睡眠の位相が後退するのではないかと報告した 。

仔の生体 H寺計に与える影響を発 表 した。 Perl 遺伝

海老 j翠は 、11垂11ft覚醒リズム ￨嫁害について現在まで

子プ ロモ ー ターの制御下で GFP 辿伝子を発現するに明らかになった時計遺伝子多型について総括 した。

トランスジェニックマウスを雌立 し、そのマウスを

Per2/3 ，Casein kinsael deJtヨ/epsilo刀遺伝子から、1 ) 活動リズムが消失す

11民障害の発症に関わる多型が見つかっ
概日リズム11垂

1 :11に 2 回の活動 リズムを繰り返すているが、いずれも時計蛋白の リン酸化 に関わる多I 胞の リズ￨昨日 U
似体が現れ た。視交叉上核の個々の や型であり、 概 日リズムの 維持 における リン酸化の重刻11胞
所在1 ) では各判

lon の多要性がうかがわれた 。 Casein kinase 1 epsi2 ) では、左右型は自己リン酸化部位と推 iWJ される 408 番目のセ リの視交叉上核の細胞で概日 リスムの位相が逆になっンがグリシンに変化する多型で 、その多型に よ り酵ていた 。 この体内時計の乱れは 、J主体と 比較し新生素活性が上昇することが示された 。 このため、 P E R

仔マウスでより高率に認められた 。 これは、新生児蛋白などの時計蛋白が強く リン酸化 を受け、概日 リ

室な どでは従来用いられていた恒明条件より 、l明H音

ズム睡 眠障害の発症に影響すると考えられると報告

条件の方が新生児の発達にとって適切であることをした 。

恒 rYJ 条件下で飼育すると、
る個体や、

2)

ムを G F P を使って観察すると、の概日リズムの位相がまちまちで、語 ￨床する 。
、

以上、 ヒ トの概 日リズムは J:fi児の ときか ら存在 し、

次 に 、早 稲 田 大 学 の 若 月 由 香 子 氏 が 、 CJock

発達則の明11音環境がその後の体内時計の形成に重要

ll1 utan tマウスを用いて発達 JYJ の光環境が リズムにであること、概 日リ ズム障 害の多くは環境 と素因のう え る 影 響 を 調 べ た 結 果 を 報 告 し た。 CJock

相互作用によって生じると思われることなどが客観

ll1 utan tマ ウ ス を 恒 明 条 件 下 で 飼 育 し た 場 合 に は的デー タに よって示された 。体 内時計研究の成果が8 3 % という高い確率で￨睡眠相後退症候群と同様のリ

実地に役立つ ￨時期に来ていると感じた 。今後は社会スム異常を生じることが判 明した。明 H音環境では

木内t I 寺計を考に向かつてこれらの捌 究成果を伝え、 イ

1 0 % 、恒 H音環境では 4 7 % に過ぎなかった。 また、野lJI音環境が健康維持に重要である
j=慮した生活環境 ・I

生型のマウスでは 、いずれの条件 ￨ででも リズム異常‑ことを訴えていく 必要があると痛感 した。

は示さなかった 。成 熟 CJock ll1 u tan tマウスを恒 明'1'. 物学 V o I.J 2 .No. 1 ( 2 0 0 6 )

‑

37 ‑

"111111"'111111'''1111111' 川 1111111111111 川 刊 11111. 川 111111111

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第 1 2 回日本時間生物学会

シンポジウム Ar体内時計のモデル生物 j 印象記
原田 哲夫

高知大学教育学部環境生理学研究室

神戸大学の竹田真木生氏と世話人を務めさせて 1買

パエ H寺計関連遺伝子のホモログ 6 つを徹底的に調べいた本シンポジウムは、本大会会長石田直理雄氏自紹介した 。脳内でのこれ らのホモログの分布を見てく、「オタクシンポジウム」の i1lJii師
カf あった。 ここ 5驚いたのは、 6 つ全てが発現しているや 11経細胞が存

年くら いで急速に明らかとな ってきたのは 、概日 nw

在したり、休眠ホルモン( 光周期によって 制御 され計振動体の分子メカニズム、すなわち、「どのようなる) が生産さ れる食道下神経節にも時計遺伝子は発しくみで、時計遺伝子の発現が約 24時間のサイクル現していたことである 。将来、 脳間部にある概日時

で培えたり減ったりと規則的に振動するのか? J で音￨のある 。 その概要は本大会でも何回となくカラフルな一つの振動体" との関係、そして、光周期情報がど

コア振動体" と、食道下や11経節にあるもうスライドで、かなり具体的に様々な講演者が発表のこでどのように処理されているのかなど、今後楽し

イントロのところで示していた 。個体レベルが中心

みな 研究と拝察 した 。次はの泥臭 い生理・生態学 を続けている筆者にとって非武久氏の登場で、ある 。氏はウリ ミパエの発育期間と常に興味深いのは、この H寺計逃伝子発現の概日振動

概印￨ 寺計の周期長の聞に追伝的関係があることを突

ミパエオタクの宮竹が細胞、組織、器官そして倒体レベルでの概日 リズ

き止めた。つまり、何らかの自然選択が発育期間にムや竹田氏が積極的に取り組んで、いる光周性の発現起これば、それに伴 って交尾時刻が著しく変化する

機構 、 さらには集団 レベルの現象や自然選択 ・進化のである 。交尾時刻の変化は 生殖 的隔離を意味するなどにどのように結びついてくるのか? である 。そので 、種内で複数の異質 逃伝的 集団を生み出す可能

うなれば、分子生物学 の蓄積が圧倒的に多い 、ラ ッ

性がある 。 H寺計遺伝子の概日振動機構と発育速度やト ・マウスやショウジョウパエ以外の様々な動物の脱皮のタイミングを決める機梢との間にどのような出番があるはずである 。 なぜなら、それぞれの生き分子 レベルでの 具体的関係があるのだろう?

物の環境に適応すべく、さまざまに個性的な個体レ

目はベルでの概日振動や光周性などが存在するからであことに筆者だけが今回

4人

アメンボオタク" である 筆者である 。困匪lつたる。 それらの動物がモデル生物となれば、時計遺伝
子の 24時間振動と個体レベルの現象の聞の様々なブ

光周性やその温暖化に伴う変化などを紹介した。 あラ ック ボックスが解明されるかもしれない。

るカタピ ロアメンボ科見虫の太陽コンパスの振れ 11高

そのような ことを 考えているうちに、典型的モデ
ル生物、が日長によって変化し、 太陽の軌道 11需の変化に合わ

トランス ジェニックマウスを使った研究をせて補正するという B irukov (1957) の仕事 を見て

宮 IrI*f 歴氏が紹介した 。核移行シグナルの塩基配列をいると、アメンボの仲間にも、 j先
日 H寺計と光周性の欠損した変異型 P E R 2 はC R Y を結合したまま 、キI胞

I'jの機能的関係が疑われ る。今後の分子レベルでの質にとどまって核への移行が遅れ、そのために負の概日時計研究と個体レベルでの行動リズム研究の展/，¥

フィ ードパックル ー フ。に時間がかか って約 25 時間の開が期待される 。モデル生物としてのアメンボ類は、長周 期になるという話であ った。超夜型の人間の中豊富な生態データと 2 次元の単純な 生息場所= 水面に長周 期概日時計を持つ;場合が考えられるが、そのによって、概日系の生態学的意義 を考察するのに適ような長周期時計ーを持 った人間の P E R にも核移行シしている 。最後は「ショウジョウパエ睡眠オタク J

グナル関係塩基配列が欠損 してい るのだろうか。続

谷村禎一氏が、ショウジョウパエにも行動学 的￨睡眠

いて、

カイコオタク" の竹田氏が、休 1民の光周期反があり、しかも、ヒ 卜でも日常経l検する、カフェイ

応への概日時計の関与 を解明すべく、ショウジョウ

ン投与 による睡眠抑制の現象を紹介した 。氏はこれ11寺l/iJ生物学 V o I.l 2. N o .l (2 006 )

︒
︒

句
︑

υ

にとどまらず、カフェインの作月3機構がアデノシン受けていたりするのかなどと空想してしまう 。

受容体を経由 しているという、これまたヒトと共通

今回のシンポジウムは典型的なモデル生物での時する仕組みをつきとめたのである 。 140億個の神経計分子機構の 蓄積、成果を他の 生物にも広げ、それ細胞から出来ている脳を持つヒ卜と、 10 万から 100

ぞれの生物の概日系や光周性などにおける万個程度の神経細胞からなる ! Jili" をもっショウジョと結びつける将来を予感させる大変興味深いものでウパエとでは、 "1陸11民" の質そのものが異なるに違いあった。最後にこのようなシンポジウムの開催をご

多様性"

ないが、谷村氏の話を聞いていると案外、基本的な企画頂いた、本大会会長: 石田直理雄先生、抄録集

しくみは同じで、例えは、 ショウジョウパエが IIR ってのまとめや講演 }I員の調整などいろいろとお世話にいるとき 、昼間自動的に発火している脳の部分が、なった、大石J l 券￨在先生にシンポジス ト一問、厚く感G A B A などを末端から分泌する抑制神経系の支配を謝・御礼申し上ける 。

H寺!日j生物学 Vo I. J2.No .J (2 006 )‑ 39 ‑

Neurobiology of Drosophila" 参加記
士 + ト lr
口 ナレ︑
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岡 山大

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2005 年 10 月 5 日から 9 :11 まで、アメリカ合衆国、も印象深か ったのは Hardin氏の研究室のY u さん (ポ、ニ ューヨー 夕、コ ー ルドス プ リ ングハ ーパ ーでスドク ) が発表 した内容 であ った。 これまで、ショN eurobiology oft品

ウジョウパエの C L K は周期 的に発現 している ことが所はケネディ空港から ]I[ で約 1 JWi 1M] のところにある

信 じられてきたが、彼らの発表では、 C L K はその発コールドスプリングハ ーパ ‑ i)i1究所であった 。研究

現量 に周期的変動はなく、むしろ周則的に変化する

所は小さな山を越えた場所にあり、研究所周辺の道のは C L K のリン酸化/ 脱リン酸化であるというもの

路はほとんど車も通らないような人気のない環境で、 per m RN A の発現のピ ー クとであ った。 さ らにある。研究所内は自然が多 く残 っており 、至 る所で￨
C L K のリン酸化のピ ー クがほぼ同じである ことを 明

シマリスなと の小動物 を見かけることができる、大らかにしており、 リン酸化 された C L K がp el の転写

変美 しい J易所である 。 さらに制究所の西側にはヨ ッを活性化することを提案 していた 。 これが事実であトハーパーがあり、同時に初も楽しめる 。 ご存知のるなら p 町 、 tim の ]1伝写 のタイミングを 制御 する機方も多いと思うが、この制究所の所長は 2 重らせん

構を明らかにする大きな発見であると思う 。 しかし、のジ ェームス ・ワトソンであ る。 ワトソンに会えるあることから、
これまでの説を部分的に裂す結果て、かもしれないという希望を胸に、 会っ た時の 言葉まより慎重 な検討が必要であると感じた 。

J、 彼
で考 えて、興奮気味に会議に 参加し た。 しか しショウジョウパエの歩行活動 リズムは朝方と夕方のオフィスを覗くことはできたが、残念ながら彼はに活動のピ ー クを持つ2 I i J 年性の活動パ ター ンを 示す。

2004if には 2 つの研究グルー プによ って朝と夕方の
この 会議では神経科 学 に閲するショウジョウパエ]胞によ って制御 されて活動ピ ー クは、 別 々の時計制1

研究者が集まり、それぞれの分野の相￨究報告を行 っ、 Rosbash氏の研いることが報告 されている 。今 回ている 。分野の範囲はか なり広く 、行動学、生理学、究グループのポスドク Peng さんが発表 した内 容は、

発生学 まで様々な分野の研究者が混在 していた 。発I 究をさらに発展させており、j J 削J ! lJ方部の腹側その l)1

表内容は、論文などで公表 されていないものでなけl LN v) が朝方の活動に存在する小型のキI l I J包 (smalればならない。 とはい っても、投稿中の論文やすで

ljJl経I1
ピー クを制維1Iすることと、夕方の活動ピ ー クを iに受 理されているものもあ ったようで、 学 会か らl LN v の問にはカ ップ リングがあり、する細胞と smal

帰 った後、すぐに雑誌に掲載された発表もあ った。

!日j情報をやり取りしていることが提案され互いに H寺主 な参加者はアメ リカ 合衆国内で研究 を して いる方

た。かなり ￨境￨床な行動データからの結論であったのったが、私のように外国から参加￨ した人も少 なくだ、で、さらなる検討を要する研究であると感 じたが、1守はなか った。会議は朝 9 11寺から始まり、毎日夜 101

観察 してい る現象自 体は大変興味深いものであった 。

ぐらいまで発表があるというかなり長丁場である 。

今後はこのような個々の ￨時計制胞の役割を明らかに

H寺差 ボケだ った私には体力的にかなりつらい 5 日間する研究や細胞 聞のカップ リング機梢の研究が ショ
ウジョウパエでも踏んになることを予感させるもの

であ った。
初日に行動" のセ ッションの 一部として、概日であ った。

時計に閲する発表が 3 つ組まれていた 。 それぞれのll経機能" のセ ッションでも 2 J也、概日 H守計に関"tl

発表者 は、R . A l da 、M. Rosbash 、P.H ardin の研究室する研究発表があ った。私自身、! l iil内の P E R発現干111の方々であり、 リスム 研 究を リードし ている 研究内系1 胞 を解析する機会が多くな っていたので、彼 ら経容ばかりである 。それぞれの発表 は大変興味深く、の発表 は参考になると JVJ 待していた 。 まず l 題目の自分の リスニン グ能力を l呪いたくなったのだが、 i置発表では、時計の 11¥力分子 と予想されている PD F の

V o I. 12. N o. l (2 0 0 6 )‑ 40 ‑

リセプターが同定されたという話であった 。 この砂￨とは 、ある 学生が言 ったジョークを }llljげできなか っ先は最近 N euron誌に掲載され、 3 つの研究グル ー

たことである 。 ( 彼女はなんて 言 ったのだろうか? )プが同時に P D F リセプタ ーの同定を行っている 。 そ我々の捌究は、 他 の リズム研究者にとって、興味深の 3 つの研究グル ープのっち、

1 つのグル ープは口

いものであったようだ。我々は、 ilii度同調にも per 、

頭発表を行い、 別の l つのグループはポスタ ー発表'lI m などの H奇計遺伝子によって構成されるフィード

を行っていた 。彼らの 1JiI究では、 リセプタ ーが発現

パックループが￨刻与することを 明 らかにし、さらにしている 訓 胞を同定しており、いくつかの背似I1のLP N " が温度サイクル下では P E R を
P E R発現キIJJ包・・

P E R発現主1 胞で P D F リセプターが発現していること

強 く発現する ことを見出 している 。特に{ 走者の発見を明らかにしていた 。 この研究内容自体すばらしいについて 、LP N では他 の時計タンパク質も発現してものであったが、夜、は発表者の Shafer さんが示したいるのか? と 言 った質問が多かった。 また jEL度受容免疫組織染色の 美 しさに深く感心 した 。私も日ごろ体の質問も多く 、 フィ ー ドパックループがどうい っから免疫組織染色を行っているが、彼のようにはうた入力経路で温度に同調するのか興味を持っている

まくいかない。 会議の 2 日目 、 3 日目には彼と話す

1UI 究者が多かった 。 少 しでも彼らの質問に答えてい機会があり、いろいろな情報を得ることが出来たのけるよう、今後も このテーマで初￨究を続けて行きたは収穫であった 。 もう 1 つの発表で はT . H olm es

いと感じた 。 P.E m ery氏 ら は 我 々 と 同 じ く時 言￨の氏の{り￨究グル ープが、 P D Fや11経を過剰興奮させた トl究を始めており 、会議初日に品度サイクル同調のイリ

ランスジェニックの歩行 j古動パターンを! 昨析してし、ポスター発表を行っていた。彼 ら と は こ の 会 議 でた。結論としては P D F神経の発火が活動の昼行性と様々な議論を交わすことができ交友を深めることが夜行自のバランスに関与しているというものであっできた( 写真 1 ) 0 { 皮らと共に概日時計の温度同調性

Jl経剤1I胞のた。 トランスジェニックを )1] し、て特定のネiの研 究を盛り上げて行けたらと思う 。

とから、我々の研究室でも導入するべきだと感じた 。
ポスタ 一発表は発表者のア ルフ ァベッ トJlli'lにされており 、分野ごとにまとまりが作られていない。 11H
く1J!1Jは会場をうろうろしていlじ分野を探さないとい
けないが、会場 は狭いのでさほど大変ではなか った。
発表は 3 日間に分けて行われたのだが、アルフ ァ

JH で、行われたことで、すべての日で自分の初￨II
ベッ ト
JJ i l i した発表が聞けることは有意義で、ある 。 さ
先に ￨共らに自分が発表 している Hも川に、同じ分担Tの人がた
くさん来てくれる ことも良い点であると感じた 。私の;場合(白白 Y" もしくはu

ょっ発表が常に最終日になることから、この方式の導入を積極的に推薦する
気 にはならないが、多くの分野が集まる学会などでは良い方法なのかもしれなし、。

写真 ，. 会場 内 でP . Emery氏 (右) とその 研究室 の学生A. Busza さん( 中央) と議論する筆者 (左)この 会議では、フィ ード パックル ープに関わる新規の H寺計遺伝子についての研究が 1 題行われていた 。

私はポスタ ー発表で概日 1寺計の温度サイクル同削

1
I寺計遺伝子のスク]. B lau氏の砂￨究グル ープでは新 m.

機 梢 の 1JiI究 を 発 表 した。 この 会 議 の タ イト ルがリーニングを行っており、新規に 1寺青￨に関わる遺伝

N eurobiology of Drosophila" だったことから、品子 として 、 m e f 2 という遺伝子を同定 してい た。今! 支サイクル同調に関わる H寺計出1 胞についての研究を回の発表では m e f 2 の発現部位の特定や変異系統、中心 に発表を行った 。他の発表者がレベルの高い研強制発現系統で、の活動 リズムの変化 などが示されて究発表 を行っていたので、自分の発表に興味を判 っおり、 m e f 2 が時計に関与する迫伝子であることをてくれるかどうか心 配 していたのだが、かなり多く

強く 示唆 していた。 しか し、フィ ードバックル ープのM 究者が発表を聞きに来てくれたことは良かった 。

に関わるかを明らかにするには至っ ておらず、今後

ただ、いくつかの質問がうまく 聞 き取れなかったこ、。
し!j待 したの1vf究に JJとや、こちらからうまく意思表示 をする こ とができ

会議最終日の前夜はピアノ淡奏者の コ ンサート がなか ったことは反省 している 。 最も後悔しているこ行われた 。芸術に疎い私には少 し高 尚過ぎたのだが、:Jlj:物'苧時1

V o Ll 2. N o. J (2 0 06)

41 ‑それなりに楽しめた 。 その後は晩餐会であった。 メ

似ているかどうかは別として、良い記念である 。 晩

インはロブスタ ー だったのだが、近くに座っていた

餐会では会議で初めて知り合いになった先生方や、研究者に食べ方を教えていただきながら、十分に楽晩餐会まで知らなかった人までいろいろな方と雑談しむことができた。会場には似顔絵画家も来ており 、をする機会ができて大変楽しい H寺問を過ごせた 。

私の似顔絵も描いていただいたのだが ・・・( 写真 2 )。

この会議を通じて感じたことは、ショウジョウパ
エの研究はまだまだ発展していくという硲信である 。
研究者の数、研究テーマの多様さ 、研究技術の進歩、また新規研究分野への積極的な参入、そして研究者の熱意。 それぞれをこの会議で強く感じ取ることができた 。 また私も 1 人のショウジョウパエ研究者とc、

して、今後も研究に 貢献できるように努力しなけれ旬

ばならないと感じた 。
最後に、この会議への参加を勧め ていただいた九州大学の谷村先生、松本先生にこの場を借りてお礼申し上げます。 またこの会 議 に快く送り出してくれ
た富 岡先生にお礼申し上げます。

写真 2. 筆者の似顔絵。ワイ ンを 片手に。
"lIlllp' ，'IIIIII"IIIIIIIII'III1I1'川 11111"，，111111 11111111"'111111 川 1111，'I1 'IIIIIII"IIII"IIIIIIIlltlll Jl llllllllllll"111I11Ilullllllullll
l lltllllllll 川 111111111111111111111111 1川 11111111111111 州 111111111111111111111111111111111111111111111111111"1111111111111111'"111111" ，，11111"'111111' 川 11111111111111 川 1III lI IIIIIUIIII"IIIIII !tII1II'"

日本動物学会第 76 回大会シンポジウム
概日時計の振動機構と機能分化 に参加して伊藤干紘
大阪市立大学大学院理学研究科情報性学研究室後期博士課程 1 年

本大会は 2005 年 10 月 6 日‑ 8 日につくば国際会議

考 え ら れ て い る 。 しかし 、概日 リ ズ ム の 背 景 には場‑ で開催された 。つくばに行くのは初めてだ、ったの

もっ と複雑な機構が関与しており、複数の l時計が関で多少不安があったが、つくばエクスプレス開通の与する ことがこれまでに 示￨唆されている 。本シンポおかげで予想していたよりも都心からのアクセスがジウ ムではこの複雑な時計 機梢の解明に取り組む研

よく、街並みもきれいに整備されており、すぐに不究の 一 部 を 聴 く こ と が で き た 。夜、はキイロショウ

安は解消された 。 また、つくば国 ￨僚会議場 は建物のジョウパ エの末梢概日時計の研究を行っており、最側面がガラス張りになっているため光がたくさん入

近、時計機構の複雑さや 多様性を感じていたところ

り建物内がとても明るく、開放感がある会場だった 。
会場の冷房が効きすぎてとても寒かったことと 、ポ聞いたことがなかったことからも、本シンポジウム

スターを 1 日交替で張り替えるために興味のある研を楽しみにしていた。 富 岡721 治先生( 岡山大学 大 学

究をその日のうちに見ておかなければならならず、院) と深田 吉孝先生 ( 東京大学大学院) のオ ー ガナ

じっくり見ることができなかったという点は残念で、イズのもと、キイロショウジョウノくエ、ゼブラ

あったが、会場はいつも大賑わいで活発に議論がな

フイッシュ、ラッ トやマウスといった モデル生物をされており、よい大会だ ったと思う 。

用いた研究を 5 人の淡者が紹介し、生物時計関連の本 シ ン ポ ジ ウ ム は 大 会 3 日目である 10 月 8 日の研究者や学生 だけでなく他分野からも多くの人が参

9 :OO‑ll :30 に行われた 。現在、概日時計の振動

加し て、さまざまな議論がなされた 。 簡単ではある

機構は p eriod 遺 伝子( 以下 per) をはじめとする H寺

が以下に演題と演者、シンポジウムの内容を紹介す

計遺伝子が形成するフィ ード パックル ープにより形る。

成されており 、約 24時間の周知lを作り出していると
時間生物学

‑ 42‑

Vo l.J 2. No. 1 (2 006 )① ショウジョウパエ時計関連遺伝子の綱続的探索

要な遺伝子は保存性が高 く機能も同じになるという

松本顕 (九州大学高等教育総合開発研究センタ ー)

言￨のことなのだろうか。一連の結果から F M R l は 1寺

! 時計機構の 全体像を探るため、ショウジョウパエ

出力系に関与していることが示唆された 。￨時計の出の成虫頭部において約 1 日周期で発現する遺伝子を力系についてはあまり研究が進んで‑ いないので、おG eneChip を用いて網羅的にスクリーニングした結果を報告 した 。頭部で発現する約 6000 の遺伝子のうち、振動が観察 されたのは約 100011I'i1で、さらにこれもしろく感じた 。今 回は紹介していただけなか った言￨関連遺伝子についての解析にも興味が他の新規 H寺子に焦点をあて解析が行われた 。 tim‑Ga14 をドライ

③ ショウジョウパエ概日活動 リズムの光と温度によがもたれる 。

パとして R N A 干渉を行い、歩行活動リズムにどのよ

富 岡憲治 (岡山大学大学院自然科学研究科)
キイロショウジョウパエは夜明けと日 暮 れにピーで多く発現する遺伝子 KS2 (現時点では仮名称とのI年性歩行活動リズムを 示す。時計遺伝子
クを持つ双 1Iこと) が詳しく紹介された 。 KS2 をR N A 干渉により

I 胞は脳側方部にある LNs と脳背 1WJを発現する神経産Hに あ る D N sが匁￨ られており、最近、 D .Stoleru ら

こと、 KS2 には D N A 結合ドメインがあることなどか(2004) とB. Grima ら (2004) は夜明けのピークとら、 IくS2 とp e r 遺伝子の関連が示 唆された 。予想以

日暮れのピークをそれぞれ制御する神経細胞群を同上に多くの遺伝子が恒 n音条件で振動していることは定し、報告 した 。演者らのグル ー プはこの初￨究とは驚きだ、 った。 これまでは変異を起こしてその 表現型

異 なるアプロ ーチで、光と温度にそれぞれ反応するを観察し、概日周期に異常が見られるものをスク
リーニングすることにより H寺計造イ云子 が￨司定されて位柱￨で組み合わせ、それぞれの時計細胞で H寺
言￨ータン

言1関連遺伝子がきたが、この何倍ものスピードで H占

パク質 P E R とT I M の発現を調べて LN s*1lI 胞群が光に、わか ってくるのだろう 。 自分が行 っている 実験の手

D N s細胞群が光と温度 に、前大脳側方部にある L PN

法 とスケ ー ルが違うので圧倒されたが、どれくらい純U! J 包群が温度に感受性をもつことが発表 された 。巧の遺伝子が￨時計に関与 しているのかが解明されるの

みな 実験デザインと 詳細な観察により、 imtJ立に反応が楽しみだと感じた 。

して p θr を発現するネI1I 経細胞群を探索しようという!H 包]) l伴と L N 、
試みにはとても感銘を 受 けた 。 L P Nキ

② ショウジョウハエ遺伝子強制発現による H寺計遺伝

DNキ
UI 胞群との問に十t
J I経連絡があるのか、光と温度

子 の探索の情報をどのように統合 し出力するのかに興味を霜 旧政美 ( 独立行政法人 ・農業生物 資源

持 った。光と i鼠!支に異 なる反応、を 示す H主計を持つこ研究所 )先に紹介した演者のアプローチとは逆に、 G S系統とによって行動を変化 させ周囲の環境に適応する、を利用し様々な遺伝子を脳の時計遺伝子が発現するという l時計の 生態学 的意義 についても興味が持たれ領域に特異的に強制発現させることにより、新規のた。

H寺計遺伝子の探索 にアプローチするものであ った。

約 7000 系統ものスクリ ーニンクの結果、 歩行活動リ④ ゼブラフィッシュの概日リズム形成におけるメラ
トニンの役割の l十l で特に興味深か ったのは、すでに 単離されていたF M R l につ いての詳しい解析結果だった。 ヒトで

岡野俊行( 東京大学大学 院主r 学系研

究科、科学技術振興機椛 . P R E S T O)
メラトニンは松果体や網膜で産生 されるホルモン
で概日時計の出力として知られる代表的な分子 であ

睡眠障 害 とい った症状を示す脆弱 X 症候群を引き起るが、時刻情報の伝達に関与するのかについてはま

こす。 F M R l を過剰発現すると歩行活動リズムの周だ不明なところが多いようである 。 i賞者はゼブラ

期が長くなり、さらに F M R l を欠失 させるとリズム

フィ ッシュを用いて、メラ トニンカ市先日リズムにどに休止 JVJ がなくなった 。 また、この遺伝子をレスのように関与‑ しているのカ、を、キューするとリズムが回復することが示 された 。先(T g ) 系統を作成しその役割を探る lUI究を報告 した 。

トランスジ ェニックH主計タンパク B M A L のドミナン トネガテイブ休を松き起こす。 これがショウジョウパエの休止期がなく巣体に発現させた T g系統で、は松果体でのメラトニなる表現型と共通する点は非常'に興味深かった。重ンの合成リズムが消失 した 。 しかし、末梢の臓器で

V o 1.1 2. N o.I (2 0 0 6 )‑ 43 ‑

は時計遺伝子の発現リズムは消失せず、オミ Wi で見らを与えると、行動リズムは RF に同調した 。 また、れるリズムは仁￨ コ 11互時計から独立 していることが示唆

C Sマウスの I11 0use Period (mPerl ，mPer2 ，
mPer3)された 。昆虫の場合、末梢の時計は "1" 枢の 1寺
言￨ーからの m R N A の発現を視交叉上核 (SCN) と大脳皮質で

光同調機構も 1寺計機構もある程度独立していること比較したところ、 m Per3 の発現パタ ー ンに速いは1 乳類よが知られているので、ゼブラフイツシュは1m

な か っ た 。 しかし 、 m Pθ'rl と mPer2 の発現は、

言「システムを使っている印象を受りも昆虫に近い H寺

SCN においてシングルビ ー クを持つ相究1 :1fffi動があり、けた 。遊泳リズムは消失する個体もあったがリズム

大脳皮質ではスプリッ卜した活動と 一致する双 111争性

SCN のが残る個体もあり、 1111体変異が大きかった 。 さらにの振動が観察された 。 これらの結果から、興味深かったのは雌雄で、遊泳リスムが消失する個体

per 遺伝子群は C S マウスのスプリッテイングには関の割合が異なったことである 。 口j筑後の議論では、係しておらず、T g系統の 表現型にばらつき がでてしまうことや魚SCN外振動体の存在が示された 。 ま
た、 CS マウスに RF を与えたところ大脳皮質においてmPerl のみがR F に同調することがわかった 。 この口演内容から SCN外振動体は大脳皮質にあるのだの遊泳リズムをとることが難しかったことなど口演と予想できたが、そこまで言及があったかは聞き逃でしか聞けない苦労話を聴く 事ができ、実際にどのしてしまいわからなかった 。野生型マウスでは SC Nにつながるのではないかということが提案された 。

と大脳皮質との関係はどうなっているのかに興味をように実験をしたのかが身近に感じられた 。

持った。

⑤ H南乳類行動リズムの複数振動体系による制御
博安

今回のシンポジウムでは、 ￨時計の分子機構がおよ(北海道大学大学院医学捌究科)そ解明されつつあるのに伴い、概日 1寺計の研究の流

1 乳類の概日リズムは複数の振動体によって現在、 1mれが、 ￨時計の出力系、複数振動体からなる 1寺計機梢駆動されていると考えられているが、これらの振動の全体像や振動体間の関係を解明するという方向へ体の局在や振動体問の関係はまだ明らかになっていシフトしていることを感じた 。 また、最先端で活発

倍1 乳類の複数振動体系を解明するために、恒ない 。1m11音条件で リスムがスプ リッ卜す るC S マウスの行動ことができ有意義な時間jであった 。皆個性的で、興味

リズムと脳内の時計遺伝子の発現リズムを調べた結深い研究であり非常に刺激を受け、私も頑張ろうと果が報告された 。恒11音条件でリズム ・スプリッテイ

いう気にさせられた 。

ングしている C S マウスに制限給飢サイクル(RF)"IIIIIIIIIIJIIIIII'IIIIIIIIIIIIIIII 川
1l IIlilllllllll11ull1111111l111 1!l 11!1I 1川 11111111111111111111111111111 11111111111111111111111111111111111111111111111111111111111"111111"'11111111111111111111111"'111111111111111111111111111111111 川
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大阪大学蛋白質研究所セミナー「体内時計と体内恒常性維持機構 j に参加して
池田真行
富山大学理学部生物学科

w 力機構研究を男先生の K aiC リン酸化サイクルによるシアノバク

リー ドされてきた永井克也先生が、長年 にわたり所

テリアの概日振動機構に閲するご講演や、千1 1戸大長を勤められた阪大 ・蛋白質研究所では、これまで

学 ・岡村均先生の中枢時計から抹消組織へのや 11経 連

時間生物学に関するセミナーが何回か行われてきた

絡の話題など、昨年のゴードンカンファレンスを思が、本年 3 月に先生がご退官されるにあたり、そのい起こさせる最先端の話題が多く、また研究のハッ最終回が昨年 10 月24 ‑ 25 日に開催された 。永井先生

クグラウンドを含めかなり詳細￨にわたる講演が多を含めて発表者が計 16名という少人数セミナ ーでかったように思われる 。小生 は幸 い、最終回にしてあったが、多数の時間生物学研究 リーダーが集った

今回初めて参加することができた訳であるが、こう内容の濃いセミナ ーであった 。名古屋大学 ・近藤孝

した内 容を 日本語でまとめて聞ける稀有な機 会で

視交叉上核のリズム発振機構や11寺1M] 生物学‑ 44 ‑VoI. J2. No. J ( 2 0 0 6 )s)カー は)Ji 側に位置する脳 1f!1J 方部ニュ ーロ ン (LN ，あったように思う 。

である可能性が示唆されているが、発表によると、

sの Per辿イ云子発現リズムは主に明l L N、
例 え ば smal

阪大蛋白川セミナ ー淡 題ー は( 演者敬称11陪)

K aiC 1) ンi峻イヒサイクルによるシアノバクテリア

1許サイクルに阿部 し、恒明条件下ではすくに消失すの概 LI 振動機構

近藤孝男 ・名大るのに対して、ある未同定利￨胞群では恒明条件下でシアノバクテリア￨ 時計蛋白質の立体構造解析に基il度 サ イ ク ル 依 存 的 に Per発 現 リ ズ ム を 示 す と いもH析
づく分子機材11'解う。小 生 は 昨 年 よ り 、 シ ョ ウ ジ ョ ウ パ エ の ベ ー スl

富岡恋 ifi . 岡 山大

メーカ ー ニュ ー ロンを、カルシウムイメージングでゼブラフイッシュの概日リズムの分子機構画像化すること試みており、そうした意味において昆虫の概日リズム機構

l ege London
Oavid Whitmore . University C ol
lJ'i
時計逃伝子 Period の機能f作

程肇 ・三菱生命研も大変興味をそそられる内容であった 。 海外からの

l 巴ge London の招 待 演 者 と し て は U niversity C ol

翻訳後修郎ilによる m C R Y 2 の安定性の制御機杭David W hitmoreカ人ゼブラフイッシュの相先日 リズ) 京凹総子 ・ハーバード大/ 深間 古孝 ・東大

ムの分子リズム機梢 についての発表 を行なった 。 ゼ

体内￨ 時計造伝子

ショウジヨウパエ生組リズムかC lock タンパク発現にサーカデイアン リズムがあり、

産総研 / 筑波大・石田直理雄

ら肥満まで

ブラフィッシュ由来の細川j包株も単 一 制) j 包レベルで￨l
光と l桁乳類 l時計遺伝子: 中枢 l時計と 末梢 1寺計 市

光パルスにより位相変位を起こすことがわかってい村均・神戸大るらしし、。 masterblind と い う 視 覚 系 ミ ュ ー タント

中枢￨ 時計と末梢時計の振動メカニズム: 発光レを用いたり、 R N A 干渉 j去 を 用 い た さ ま ざ ま な ス ク

本間さと / 本間研一 ・;1ヒリーニングを行なうなど、今1 :1煤んに行なわれていポーターを用いた解析

る分子時間生物学の手法を貧欲に取り入れていると

大

的l機材i
l目
11m 乳類概日 i伝写市

内匠透・大阪バイオサ

い う 印 象 を 受 け た 。 ( こうした発表を聞く度に、こイエンス lJ!f]胞の C a'+濃度はどのように変化しているのだろの制1

I1J1包質C aZ+ 濃 度 に み ら れ る
体 11;']1時計二ユーロン *1

うか? と思ってしまうのは小生の思い癖であろう

サーカデ イアン リズムか。) 日本時間生物学会を除けば、理学系というより

池田 真行 ・富 山大

民党醍リズム障害の遺伝子解析
1剥￨

海老洋尚 ・東は、どちらかといえば医学系の学会に参加 することが多い小生にとっては、網続的に多様な生物の体内

大主体￨侍計による血圧日内変動の分子機構
主江本誌であった 。

1日・神戸大末梢臓器の体内 H寺計に対する引 11経 性 ・ホルモン性に、視交叉上核からの和 11経出力が影響を及ぼしてい柴田 重信 ・早稲田大

調節

C lock ミュ ー タ ン ト マ ウ ス に お け る 循 環 調 節 の 変
化

路を IY=J らかにした研究など、先生の視交叉上核研究

勢井宏義 ・徳 島大

ヒスタミンや￨け佳系と ￨睡眠覚醒行動

ることや、ネ111 経 トレーサ ー を用いてそのや￨け任出力経

裏 出良博・大の歴史に始まり、最後にはグレープフルーツの香り

阪バイオサイエンス研

による代謝調節の話題など、新たな展開を予感させ

視交叉上核による自律神経系を介する体内恒常性

る興味深 いものであ った。先生は、阪大をご退官後、維持機構

永井克也 ・阪大

ベンチャ ー企業を立ち上げて研究を継続発展されるらしい。蛋白 研 セミナーというかたちでは今回が最小生 にとっては、思印ilである岡山大学 ・富 岡憲治

後ということではあるが、また 別 のスタイルで H寺間先生の研究成果を久々に聴くことができ大変嬉し

生物学者を集めたセミナ ー を企画していただけたらかった 。近年、ショウジョウバエの概日ベースメーと思ったのは小生だけで、あろうか。

I:IJ生物学
11年. 12.No. J (2 0 0 6 )
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第 1 回Aschoff‑Honma記念シンポジウムに参加して
山崎昌子
熊本大学発生医学研究センタ

Ascho妊 H on ma記念シンポジウムは、 これまで 10

iif、 Aschoff‑Honma賞 授 与 式 と 受 賞 者 で あ る

回にわた って開 1m されてきた「生物 リズムに関する

I‑1elfrich‑Forsted 専士の講演、 祝賀パ ーティと続きました 。

ることな ったものです。 その第 1 IT
I 目が日本時間生

H elfrich‑F orstedUk lごは、 生物における概日リズム

物 学 会 の 前 日 の 2005年11 月 23 日に、 rCircadian

C lock of D r o s o pJ1JJa ‑ A m o delsystem for M olecularとB 加 l1I ng により創立されたドイツの時間生物学のC hronobiology J というタイ トル で、つくば国際会議

正 統 的 な 継 承 者 と 目 さ れ ま す。彼 女 は R 巴gensburg

センタ ーで聞かれました ( 写真 1 )。記念すべき第 1

大 学 教 授 を 経 て 、現在 は R egensburg大 学 の 動 物 学

回Aschoff‑Hon ma賞 は 、 C harlott巴 1‑1巴lfrich‑F orster

研究所の所 長を 勤めています。彼女はこのように H寺博士が受賞しま した ( 写真 2 )。

間生物学 者 と して華麗なキャ リアを持ちますが、とシンポジウム は、ヴ ァー 、
ジニア 大学の Gene Blockても気さくな雰 囲気 を持った方で した。北海道大学

博士に よる特別講演、 4 人のシンポジス トによる講の本間研 一先生から記念品を贈呈される ￨際 は、終始

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写真 1. 第 1 回Aschoff‑Honma記念シンポジウムのパ
ンフレ ッ ト

時 lIJ生物学i‑ 46 ‑

V o l.l 2 ト10 .1 (2 006 )写真 2 . 授賞式の様子。左か ら、 記念の楯を手渡される本間研一先生 、Helfrich‑Forster博士。

にこやかな 笑顔 を見せていました 。家庭や 育児のた欠であると論じました 。坂井先生 の講演についてのめに 1)i1:究か ら離れた経験を持ちながらも、再び復帰

質疑応答のときに、 H elfrich‑F

し、 今 日までの 業綾 を築かれた彼女の歩みは、決し使用した C R E B の変 異体について、 Period分子・ の発て容易 な道のり ではなかったことでし ょう。 同性の現量 を免疫染色で硲認するように求めました 。側iか研究者 として、 今 回の 受賞 に心 からの 賛7庁を 送 りたに、 ]1伝写調節因 子 の変異株を使用する場合、用途に

いと思いました 。

よっては気 をつければならない点だと思いました 。

Helfrich‑Forster博士 によ ってその 重要 性が指摘

熊本大学の粂和 彦先生 は、 Dopamine transporter

された P D F分子 はショウジョウハエの生物 H寺計 を語の異常により終日歩き回 っている変異体 β'1111 についる時にはずせないものですが、 受賞論演では、 若 きての 話 をしました 。 1民らず動き回っているというの日の研究仲間との 集合写真 を混え つつ 、 5 0 や discoに、 [m n の寿命は野生型と比べて変わらないというなとずの optic syst巴m に異常を 有す る変異体のリズム

点が不思議です。私がショウジョウパエの 生物時 計の解析によ って、この分子 の重要性を発見 した経緯の研究に 惹 かれる理由は、小さなショウジョウパエ

下の Clゾ におが語られました 。 また、博士は L L 条例ニの脳のなかに、ヒ トやマウスと共通の因 子が存在 し、いて観 察 される rhythm splitting に興 l床を持ち、そ

生物時計の制御機構のある部分は確実 に両者に共通の現象を誘発していると考えられる Lateral N euron

な機構があると、。11刀の研究を通しておぼろげながのin ternal desy nchronization を、 美 しい免疫染色のら感じとれるようにな ったからです。

写真 とともに 示 しました ( 写真 3 )。

ともあれ、とても小 さな生き物であるショウジョ
ウ パ エ の 脳 内 に あ る 生 物 時 計 をめぐって、 coreoscil
l ator の追求、網羅的な造伝子解析、H寺計造伝子
産物と 記憶の形成、本来の locomotor activity を修飾する因 子 の発見と、多様なテ ーマでしかも深く T)i1究が進められていることに感銘を 受 けました 。
全 体 講 演 を さ れ た 米 国 パ ー ジ ニ ア 大 学 のG en 巴

D .B lock↑専士はマウスやラ ッ トなど、 lIr1i乳類の視交叉 仁核 (S CN ) の研究に取り組まれています。 ショ、の core oscillator は膜
ウジ ョウパエの clock neuron で電位の変動だという報告がありますが、マウスのS CN の発振機能を制御しているのも、
写真 3 . Helfrich‑Forster博士の受賞記念講演の様子。

また、 記念シンポジウムでは 4 名のシンポジストが最近の研究成果を発表 しました 。

n寺計分子 の発現量の変化 はではなく、 S C N の H良電位の変化 である
こということを 示 されました 。 また、 S CN には他 の臓器にはみられない、 昼夜の位相変化 に対する同調

岡 山 大 学 の 富 岡 憲 治 先 生 は cry' のcircadian

性の速やかさがあることなどを 示 しました 。 さらに、

locomotor activity が 明 暗 周 期 と 祖 度周期に強く影

まだ論文化 されていない最新の知見として、 昼夜の3 干重類ある clock neuron

位相を毎週 6 時間進めるだけで、マウスの寿命が極は、温度条件の 影響下にあるものと明 H音条件の影響

端に 短 くなるという興味深い知見も披露してくれま

下 にあるものとに分類できると述べました 。

した 。

響 されることを見いだ し、次に、九州大学の松本顕先生は、ショウジョウパ

11m 乳類の S CN とショウジョウパエの clock neuron 、エの生物時計 に関与する遺伝子 を、マイクロアレイ

伴に 生物時計の中枢とされ、以上のようにさまざまを用いて網羅的に解析し、それらの機能の解明を進な角 度からその本体が研究されながら研究が進むほめています。脳で発現している 6000 個の 遺伝子会のう

どその 答 えは遠くなるように思えます。生物時言￨のち、 1000 個が変動しているそうですが、候補を絞り、本体とはいったい何 なのでしょう 。両者を結び付け

一部については既に変異の評価II に入 っているとのこ

る研究上の共通の視点がき っ とあるはず… 。最近、とでした。

P D F受容体がクロ ーニ ングされ、 P D F受容体はパソ

アイオワ大学医学部の坂井先生 は、求愛行動の拒

プレ ッシン 受容体の orthlo gue で、ある こと がわかり絶という好ましくない経験によって 長期記憶 (数日ました 。 この間いの答えはもしかするとその辺りに単位) が形成される際に、 Period 分子 の存在が不可あるのではないかと楽 しい想像をかき 立 てられた11寺1ft] 生物学 V o I.J 2 .N o. 1 (2 0 0 6)

‑ 47 ‑

Aschoff‑Honma記念シンポジウムでした 。
最 後 に 私 事 な が ら 、 熊 本 大 学 で 1民らないショウ
ジョウパエ血lfl についての研究を始めて 2 年目、 11寺

H寺:1]生物学1‑ 48 ‑

V o I.l 2 ，No.J (20 0 6 )￨羽生物学と 言 う言一葉にもなじんできま した 。つくばは私が学生時代を過ご した地でもあり、懐かしく 参加しました 。

第 4 回日本時間生物学会学術奨励賞公募のお知らせ
このf!i1
J 度は 1寺間生物学領域で顕著な業績をあげ、今後の活躍が期待される若手研究者を表彰するためのもの

glの計 2 ;gl を表彰
で、年齢37 歳までの方を対象とし、原則として毎年基礎 ・科学部門 1 名、￨ 臨床 ・社会部門 1 ;Jr奨励賞へ奮って ご応募 くだ さい 。応募することにな っております。 自H% ・他騰を閉し、ませんので、第 4 回学争Iにあたっては下記の様式にご記入いただきますようお願いいたします。

‑ 料iめ切り . 平成 18年 8 月 31 日( 木) 必着
・あ て 先 ・ 〒202 ‑ 0021

西東京市東伏見 2 ‑ 7 ‑ 5

早稲田大学理工学部、電気 ・情報生命工学科薬理研究室 内
日本時間生物学会事務局

柴田重信

日本 H寺間生物学会学術奨励賞選考委員長
大川匡子( 滋賀医科大学)

時間生物学会学術奨励賞候補者調書
ふりがな
1 . 氏名・2 . 生年月日:

( 平成年

月

日現在)

4 . 最終学歴ならびに Jl[依歴:5 . 学会で の表彰暦 :6 . 本件に関する連絡担当者名 :7 . 業績
1 ) 研究の 名称.

2 ) 研 究 の 内容 :3)

f I 寺間生物学 に対するこれまでの 貢献と今後の可能性( 具体的に分かり易く記述すること) :4 ) 論文リスト( ピアレビューのある原著論文のみ)

l時間生物学Vo I.l 2. N o .1 (20 06 )‑ 49‑

第 1 3 回学術大会のお知らせ
第 13 回学術大会の言 IT! ! I i については、昨年 4 月 7 日に 第 l 巨lの準備委員会 を聞き、 2006 年 11 月 7 日( 火) および11 月 8 日( 水) を会期の第一候補として準備を進めて参りました 。その後、以下のような事情から、当初の日程を変更して開催することにいたしました。当初の 会期案をも とに日程調整な どをすでにお考えいただいた
会員の皆様 には、ご迷惑をおかけしまして誠に申し訳ございませんが、どうか皆様のご理解とご協力をいただ
けますよう、準備委員会 よりお願い申し上げます。
[変更 に至っ た理由 ] 今年の 年頭 に
、 第22 回 国 際生物学賞 (2006 年) の授賞分野として iChronobiogy (時間
生 物 学 ) J が 選 定 さ れ た 旨 、 日 本 学 術 振 興 会 か ら 迎 絡 を 受 け ま し た 。国 ￨祭生 物 学 賞 に つ い て は

http・//w w w.jsps.go.jp/j‑biol/main.htm をご覧いただ きたいのですが、本賞は昭和天皇のご在位 60 年と共に生物学の ご研究を記念し、さらには 生物学の奨励を図るため、昭和 60 年 (1985 年) に創設された国際的な学術賞で
す。今回
、 「
時間生物学
」 が授賞分野' に選定されたことは、日本時間 生物学会 にと って誠に 喜ばしいニュ ースと言 えます。現在、国内外からの 受賞候補者の推薦が締め 切られ、これから、 審査委員会での選考を経て、夏頃に受賞者が内定する 予定 とうかがってお ります。
授賞者決定 ののち、例年、 11 月の 最終月曜日 (宮 内庁の都合 により変更の可能性あり ) に天皇皇后 両陛下の御￨臨席のもと、日本学士院で授賞式が挙行 されます。 この授賞式の前後に近い日程で、 受賞者を含め 、国内外の第 一線で、活躍している研究者を招 刊し、数日をかけて 一般に公開する形で国際記念シンポジウムが開催されます。今 回、この国際シンポジウムを東京地区で開催するという要請から、偶然、小生が主催責任者 をお引き受けすることになりました 。 このような経過で、 第 13 四日本時間生物学会学術大会 と第22 巨l国際生物学賞記念
シンポジ ウムを同じく 11 月に 東京で 開催し 、 2 つの研究集会をともに盛会にするための方策として、両者を同￨時に開催する変則の学術大会日程案を考え、急遁、会場を予約いたしました。その後、本学会の理事会にて事情をご説明し、 本間研一理事長ならびに理事会の了承を得ております。
このような経緯から、 当初の日程案を変更 して、 下記の通りの学術大会日程 とさせていただきました。会員の皆様方にご理解し、ただきたく、また、多くの皆様が哲って参加していただけますよう、 心よ りお願い申し上げます。
第13 回日 本￨時間 生物学会学術大会 準備委員会

委員長

第 1 3 回日本時間生物学会学術大会. 会

期: 平成 18 年 11 月30 日 (木)・会場 : 東京国際フォ ーラ ム ( 干100 一0005

千代田 区丸の内 3 ‑ 5 ‑ 1)

http://www.t‑i‑forum.co.jp/general/accommondation/index.php
・大会会長 : 深 田 吉 孝

東 京 大 学 大 学 院 理 学 系 研 究 科 生 物化学 専 攻 教 授

・ 日程 ( 案) : 11 月30 日 ( 木) 第 13 回日本時間 生物学会学術大会 ・総会
12 月 1 日( 金) 第 22 回国際生物学賞記念シンポジウム

第 13 回日本時間 生物学会学術大会( ポ スタ ー発表 ・展示)
12 月 2 日 ( 土) 第 22 回国際生物学賞記念シンポジウム

第 13 回日本時 ￨羽生物学会学術大会 ( ポスタ ー発表 ・展示)

V o I.l 2 .No. J (2 006)
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d U

ハ

深田吉孝

記念シンポジウムとの同時開催となる 12 月 1 "11と12 月 2 日は、シンポジウムの休憩 1時間をポス
ター討 論時間に充てる計画です (未定) 。

. iす( 題申込・大会ホームページ U R L からのオンライン申込にする予定です。
8 月 lこ￨こ
I に締め切る予定です。

第 1 4 回学術大会のお知らせ
2007 年度の第 14 1TI1学術大会 は、日本 1主1民学 会 (大会長大井田隆、日本大学医学部社会医 学講座公衆衛生学

古1I門) との共同開催とし、 11 月の 7 日 (水)、 8 日( 木)、 9 日 (金) の 3 :1:1聞を予定しています。 日本 H寺間生

物学会は 7 日( 水) 、

8 :11 ( 木) に 、 日本￨睡眠学会は 8 日( 木) 、 9 日( 金) に開催し、 3 日間の参加費は共通とな っています。特別講演 、教育講演、シンポジウム、ワ ー クショップなどを企画 していま すが、 8 日( 木)は合 同シンポジウムを組む予定です。下記の通り会場は、東京の都心で便利もよく、時間生物学 だけでなく、睡眠科学 の現状を知るよい機会と思いますので、多数の方の参加をお待ちしております。
コー
司

自
じ

会

期 : 2007 年 11 月 7 日 (水)、 8 日 (木)、 9 日 (金)(7 日、 8 日が日本! 時間 生物学会の大 会 となります。)
会 場 . 京王 プラザホテル

T E L : 03‑3344‑0111 (大代表)F A X : 03 ‑ 3345 ‑ 8269 (フロント )〒 160 ‑ 8330

新宿区西新宿 2 ‑ 2 ‑ 1

U R L : http://www.keioplaza.co.jp/index l. h t ml?
大会会長: 高橋 敏 治
法政大学文学部心理学科教授

演題 "1" し込み: 大会ホ ーム ページを 2007 年 4 月初めに大学医療情報ネッ トワーク ( U M I N ) に作成し、 on line"l" し込みとします。原稿料? め 切りは 2007 年 6 月末の予定です。

V o I. 12.No .l ( 2 0 0 6 )Fhd日本時間生物学会会則 (2005 年 7 月改定)
1章名称
本会は日本￨時間生物学会 (]apanese Society for C hronobiolo gy) と称する 。

2章目的と事業
1 . 本 会は、生物の周期現象に関する科 学 的研究を推進し、時間生物学 の進歩発展を図ること、およびその成果を広め

人類の健康と福祉に 寄与することを目的とする 。

2 . 本会は前条の目的を達成するために次の事業を行なう 。
1 ) 学術大会及び総会の開催
2 ) 会誌等 の発行

3 ) その他本会の目的を達成するために必要とされる 事業

3 章組織と運営(会員 )1 . 本会の会員は正会 員、名 誉会員 、賛助会員 、￨臨H寺会員 よりなる 。

2 . 正会 員 は、本会の 目的に 賛同し、所定の手続きを経て、年度会費 を納めた者とする 。正会員の入会及び退会は別に定める規則 による 。
3 . 名誉会員 は本会に功労 のあった 65歳以上の会 員で、理事会が推薦し総会の承認を得た者とする 。

4 . 賛助会員は本会の目的に賛同し、本会の事業に財政的援助を行なう者で、理事会の承認を得た者とする 。

5 . 臨時会員 は、正 会員 の紹介により、 学術集会の参加費 を納めた 者 とする 。
(評議員 )
1 . 評議員 は推薦基準に従 って正会 員 を評議員として推薦 し、これを理事会が決定する 。任期は 5 年で再任を妨げない 。

2 . 評議員 は学会 の活動を積極的に行ない 、理事 を選出する 。
(役員 )1 . 本会 には次の役員 を置 く。
理事長 1 名、事務局長 1 名、理事若干名、監査委員 1 名
役 員は正会員でなければならない。役員の任期は 3 年とし、再任を妨げない 。

2 . 評議員 の選挙で評議員の中から理事 lO ;g，を選出し、総会において決定する 。
3. 理事 は理事会 を組織し、本会の事業 を行う 。
4 . 理事長 は理事 の互選で選ばれ、本会 を代表 し、 会務 を司り、総会お よび理事会 を召集する 。
5 . 理事会 は互選で事務局長 を選任し、 会の総務、財務を担 当 させる 。
6 . 理事会 は本会の事業を 行うために、必要に応じて 専 門委員会 を設置することができる 。専 門委 員会
は評議員から構成され、委員長 は理事 をあてる 。 これらの委員の任期 は理事 の改選までとする 。

7 . 理事会 は評議員の中から監査委員を 選出する 。理事がこれを兼務することはできない。

8. 理事会 は学術大 会会長 を選出し、総会 でこれを決定する 。学術大会会長は理事 でない場 合 はオブザーパー として理事会に参加するように努める 。
9 . 理事長 は理事会 の承認を得て 、学会 の運営に対する助 言 を行う顧問をおくことができる 。顧問は 65
歳以上の正会員とし、任期は理事会の任期終了までとする 。
(総会)
1 . 本会の事業 および主IUi¥& . 運営に関する最終の決定は、総会の議決による 。
2 . 総会 は、正会員 より構成される 。定期総会は原則として毎年 l 回開催され、理事長がこれを招集する。

3 . 定期総会の議長は 、大会会長がこれにあたる 。
11寺11] 生物学

V o I..l 2.No .l (2 0 0 6)にnd HU4. 理事長が必要と認めた場合、あるいは正会員の 4 分の l 以上

または理事 の 2 分の l 以上の要請があった場合には、理事長は￨ 臨時総会を招集する 。

5. 総会の議決は、出席者の過半数の賛成を必要とする 。
( 学術大会)
学術大会は、原則として毎年 1 回開催し、その企画 ・運営は学術大会会長がこれにあたる 。

4 章 会計
1 . 本会の年度会費は、別に定める細則により納入するものとする 。
2 . 本会の会計年度は、毎年 1 月 1 日に始まり、 12 月31 日に終わる 。

5 章会則の変更
本会の会則の改正は、理事会の審議を経て、総会における出席者の 3 分の 2 以上の同意を経なければな
らない。

付目JI
1 . 本改正会則は、 2001 年 1 月 1 日から施行する 。

2. 本改正にともない、旧会則の学会会長、運営委員 、専門 委員 はそれぞれ、理事長 、理事および専門委員に就任し、任期は 2001 年度までとする 。

3. 本改正にともない、運営委員会 は評議員候補者を選出し、総会へ推薦する 。
会則施行内規1 . 入会及び退会手続き
正会員の入会は、所定の様式により、事務局長まで届け出、理事会の承認を得なければならない。 また退会しようとする者は、 事務局長まで書面 をもって届け出なければならなし、。

2 . 会費納入
1 ) 正会員の年会費は、 5 ，000 円とする 。ただし大学院学生等 は3 ，000 円とする 。

2 ) 名誉会員は会費及び学術大会参加費を免除する 。
3 ) 賛助会員の年会費は、

l口、 20 ，
000 円とする 。

4 ) 年会費の改訂は総会の議決を必要とする 。
5 ) 長期にわたり年会費を滞納した者は、理事会 の承認を得て、除名することができる 。

3. 評議員の推薦基準

1 ) 評議員の推薦基準は、原則として本会に所属し 3 年以上の活発な活動を行い、本会の目的とする研究分野および関連分野での十分な研究歴と 業績 を も っ (筆頭著者 としての原著論文 2 報以上) も のとする 。
2 ) 会員歴 が 3 年未満で、も、以下の条件を満たす会員は、理事の推薦と理事会 の承認があれば、評議員として推薦できる 。

・本会の目的とする研究分野と関連する分野で 5 年以上の研究! 涯を持っていること 。
・ 本会の目的とする研究分野に関連する学会に 3 年以上所属し活発な活動を行 って いること.

0

上記の研究分野および関連分野で筆頭著者 としての原著論文が 2 報以上あること 。

・年齢が35 歳以上であること 。

3 ) 学会の活動を積極的に行うため、大会に直近の 3 年間に少なくとも 1 回は学術大会に参加することを再任の基準とする 。

4. 理事の選出

1 ) 投票は無記名で 5 名以内の連記とする 。
2 ) 理事長は分野を勘案し、 5 名の理事 を評議員の ':1サ、ら追加して任命することが出来る 。

5 . 専門委員会
以下の専 門委員会 をおく 。

・編集委員会・国際交流委員会時11日生物学‑ 60 ‑

Vo I.J 2.No .1 (2006)

‑

評議委員推薦委員会

.

広報委員会

.

選挙管理委員会.

奨励賞選考委員会

・将来計画委員会
・学術委員会・その他、理事会 が必要と認めたもの 。
6 . 学会事務局( 会計責任者) は事務局長の所属する機関に置く 。

7 . 日本 H寺間生物学会学術奨励賞の選考基準
1 ) 時間生物学領域で顕著 な業績をあげ、 今後の活躍が期待される若手研究者 を表彰する 。

2 ) 本章受賞者の年齢ilJl l恨は、原則として応募時点で 37 歳以下とする 。
3)

上記の目的で理事の ':1功、 ら委員長 1 名、委員 4 名より成る選考委員会を設け、公募により募集した候補者の中から本章受賞者を原則として毎年基礎 ・科学部 門 l 、￨ 臨床・社会部門 1 の計 2名選定し 、賞金を贈呈する 。

4)

委員会は毎年設置し、委員長及び委員 を理事会が理事 の "1" から選出し、選考委員の任期は理事の期間とする 。

8. 賛助会員 に閲する取り決め
1 ) 賛助会員の定義

・賛助会員は本会の目的に賛同 し、 本会の事業に財政的援助を行う 者 で、理事会 の承認を得た者とする 。

2 ) 会費.

賛助会員の年会費は、 一口 (20 ，000 円) 以上とする 。

3 ) 賛助会員の特典

・ 一 口につき 1 名の大会参加費を 事務局が負担する 。
・ :11本時間 生物学会会誌に賛助会員 リス トを掲載し、謝意を表す。

・ 日本時間生物学会会誌 に広告記事 を1*l j[来できるものとする 。学会誌への広告記事の掲載は
1 年間( 会費の有効期間) と し、掲載ページの場所と大きさは口数に応じて事務局で判断する 。

・ 日本 H寺間生物学会の大会での展示などをする; 場合は優遇する 。
4 ) 賛助会員の会費の取り扱い

・賛助会員の会費を学術大会の運営費に充当する場合は、 6 割を超えではならない

0

9. この内規の改定は理事会 の議決を必要とする 。

V o 1.l 2. N o .l (2006)
FO

)
賛助会員リスト (50 音11買
以下の団体 (代表者、敬称 1硲) からは賛助会員 として 学会運営 にご協力いただいております。お名前を掲載し感謝し、たします。

岩井化学薬 品 (株)(岩井康行)(株) 化研(吉 田幸介)

三協ラボサ ー ビス (株)(tlt橋明広 )ライムジ.ェイ
フ。
土株式会宇(越山l}ftー)(株) 薬研社(鈴木泰志)

ヤンセンフ ァーマ株式会社( 手塚慎也)

理科研 (株)(森川義雄)
時間生物学会事務局

H判lJ生物学
Fh 円
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V o I.l 2. N o.1 (2 0 0 6 )執筆要領
原稿について本 誌 で は 、 投 稿 原 稿 を 受 け 付 け て い ま す。 以 下 の 執筆 要 領 に し た が って原稿を編集局までお送り下さし、。 原
稿 の 採 用 に つ い て は 、 編 集 委 員会が中 心にな っ て 査 読 を 行 い ま す が、 必要 に 応 じて関連分野の 専 門家 に 依 頼 し決定します。
原稿は、ワードプロセッサーまたはコンピュータソフトを) 刊し、て作成する 。 原 稿 の フ ァ イ ル を 図 表 の フ ァ イルとともに、編集局へメールの添付 書 類にてお送りくださし、。 念のため、 書 式 付 テ キ ス ト 形 式 ( R T F形 式 ) で保 存 し た フ ァ イ ル も 添 付 す る よ う に し て く だ さ い。 メールで送信 で き な い 場 合 に は 、 プ リ ン ト ア ウ 卜 し た 原 稿

1 部 ( 図表を含む) とそれらのファイルを保存したフロッピ ー デ ィスクまたは C D‑R O M な ど を 編 集 局 へ 送 付 下
さい。 フロッピ ー デ ィ ス ク の フ ォ ー マ ッ ト 、 使 用 し た パ ソ コ ン の 機 種 、 ワ ー プ ロ ソ フ ト は 一 般 に 使 わ れ て い る
ものなら何でも布け品ですが、使用した OS 、 ワ ー プ ロ ソ フ ト 、 氏 名 及 び フ ァ イ ル 名 を フ ロ ッ ピ ー デ ィ ス ク の 上 に明記して下さい 。 なお、この場合にも念のため、テキスト形式で保存したファイルも添付するようにして下さ、し。

:IJ り50 部 を 無 料 で さ し あ げ ま す。 50 部 以 上 希 望 の 場 合 は 有 料 と な り ま す の総 説 と 技 術 ノ ー ト の 著 者 に は 、日 IJlj
で 、 編 集 局 ま で そ の 旨 連 絡 し て 下 さ い 。 また、非会 員 で 総 説 ま た は 技 術 ノ ー ト を 執 筆 い た だ い た 場 合 、 会 費 免
除で 1 年 間 本 学 会 会 員 になれます。

1 . 総説と技術ノート ( 電子ファイルで投稿の場合には、 5 ) は無くて結構です)1

1 頁 は 約 2100 字 と 考 え て 下 さ い : 検
1 行 23 文字 で l 頁 46 x 2 = 92 行) とする 。

2 ) 第 1 頁 に表題、 著者名、所属; 及びその所在地、 電 話 番号 、 F A X 番号 、 E ‑mailア ド レ ス 及 び 脚 注 ( 必 要 が ある場合) を記す。

3 ) 第 2 頁 に400 字 校度のアブス トラクトを 記入する 。

4 ) 本文に f( J ' j を設ける場合 、1.、 2. 、 3. 、・・・・とす る。
5 ) 書体 の 指 定 は 、 プ リ ン ト ア ウ ト し た 原 稿 に 朱 で 行 い 、 斜 体 ( イ タ リ ッ ク 体 ) は l 本 下 線 ( 一一一一一 、)太 文字 ( ゴシック体) 波下線 () とする 。

6 ) 参 考 文 献 の 数 は 特 に 制限しないが、 50 編以内が望ましし、 。 参 考 文 献 は 、 ア ルフ ァベッ ト順に通し 番号を 付

1 の引用個所には、通し番」母を右肩 に 付 け て 示 す。
けて文末にまとめて掲げる 。 本文仁"(例) A s choff による I ‑ 3 ) 、・ ・・・ である 5.8 的。

7 ) 文末の参考文献の記載は、次のようにする 。
[純 誌]

通し番号 ) 著作名 : 誌 名 、 巻 数、ページ (発行年)[書 籍]

通 し 番 号 ) 著 作 名 : 書 名、ペ ージ、発行所 ( 発行年)

(例 ) 1) Aschoff J. Gerecke U ，W 巴ver R :Jpn J Physiol 17:450‑457 (1967)

2) Aschoff J :Circadian C locks. pp 95‑11 1. North‑Holland. A m s t er d a m (1 965)

8て、本文とは 別 の 用 紙 に 作 成 す る。

9 ) 図は原則 と し て 3

5 程 度 と す る が 、 必 要 に 応 じ て I国やすことができる 。 図 に は 簡 単 な 標 題 を 付 け る 。 図の標題と説明は別紙にまとめる 。

10) 図及び表の表示は、図 1 、 図 2 、・・・ 、 表 1 、表 2 、・・ ・の通し番号で行う 。 これ らを挿入する個所を、
プ リントアウトした本文の原稿欄外にエンピツ 書 きで指示する 。

11 ) 図及び表を文献から引用 した場合 、ヲ￨ 用を明記 す る と と も に 、 引 用 の 許 可 が必 要 な 場合 に は、 著 者 の責任で許可をとっておく 。

11寺￨川 生物学V o I. 12.No.l (2006)

63 ‑

2

研究グループナップ写真 を少なくとも 1 枚は添付する 。写真 には標題と説明を付ける 。

3

海外レポート
留学などで滞在した研究室、訪問した研究施設、あるいは海外調査や見聞の紹介記事。写真があれば添付す

4. 関連集会報告

時 11日生 物 学‑ 64 ‑

V o I.l 2 .No .l (20 0 6)

編集後記
. 会誌 12 巻 l 号をお届けいたします。昨年か らの課. 今年は年初の大雪、低温の春と 季節の運びは少し

題は、印刷費の圧縮です。 まず、できるところか異常です。 このような環境にも適応して活 発に 生ら取り掛かろうと、学術大会関 連記事や学術集会

きる生物のように、私たちも激 動の社会情勢の 1:1:1

報告等の記事については、それぞれを独立させず、でも活きいきと研究活動を続け てゆきたいもので連続して印刷する方式に改めま した 。 これで幾分す。会員の皆様の ますますのご発展を祈る次第でかでも経費が削減できると思い ます。会誌の編集す。

や体裁等、会員の皆様からのご 意見をいただければ感謝に存じます。
. 今回の総説は学術奨励賞受賞論 文 2 編と、睡眠機構に関するもの、薬剤効果に関 するもの、それに脂肪組織での時計制御に関する もの、の 5 編です。
いずれも読み応えのある論文で あり、ご執筆いただいた先生方に厚く感謝申し上げます。

時間生物学

Vo.l 12，No. 1 (2006)

平成 18年 5月31 日発行)
発行: 日本時間生物学会 (http://wwwsoc.nii.ac.jp/jsc/index.h t ml
( 事務局) 〒202‑0021

西東京市東伏見2‑7‑5

早稲田大学理工学部、電気 ・情報生命工学科薬理研究室内Tel : 0424‑61 ‑1291 Fax: 0424 ‑50 ‑2271( 編集局) 〒700‑8530

岡山市津島中 3丁目 1‑1

岡山大学大学院自然科学研究科

生物科学専攻内T E L & F A X : 086‑251 ‑8498(印刷所) 名古屋大学消費生活協同組合

印刷 ・情報サービス部