日本うつ病学会治療ガイドライン
高齢者のうつ病治療ガイドライン
2020 年 7 月 1 日
2022 年 7 月 1 日
制作
日本うつ病学会
気分障害の治療ガイドライン検討委員会
ドラフト作成ワーキンググループメンバー(50 音順)
伊賀淳一 1)、押淵英弘 2)、河野仁彦 3)、鬼頭伸輔 4)、木村真人 5)、武島稔 6)、忽滑谷和孝 7)、馬場元 8)、
藤瀬昇 9)、水上勝義 10)、三村將 11)
協力者(50 音順)
島野嵩久 12)、前嶋仁 8)、松田勇紀 4) 、山崎龍一 4)(所属は次頁に掲載)

アドバイザー
Professor J. Craig Nelson
Professor Eric J. Lenze
Professor Benoit H. Mulsant

作成
改訂高齢者のうつ病治療ガイドライン

執筆関係者の所属(順不同)1

愛媛大学大学院精神神経科学講座

2

東京女子医科大学精神医学講座

3

都城新生病院

4
5

国立精神・神経医療研究センター病院/東京慈恵会医科大学精
神医学講座
日本医科大学千葉北総病院メンタルヘルス科

6

明心会柴田病院／東京医科大学精神医学分野

7

東京慈恵会医科大学附属柏病院精神神経科

8

順天堂大学医学部附属順天堂越谷病院メンタルクリニック

9

熊本大学保健センター

10

筑波大学人間総合科学学術院

11慶應義塾大学医学部精神･神経科学教室

12

心明会中村病院2高齢者のうつ病治療ガイドライン

利益相反開示(50音順、金額を問わない)

・伊賀淳一＜講演、原稿料など＞
吉富薬品株式会社、ヤンセンファーマ株式会社、持田製薬
株式会社、大日本住友製薬株式会社、Meiji Seika ファ
ルマ株式会社、大塚製薬株式会社、共和薬品工業株式会社、
ヴィアトリス製薬株式会社、エーザイ株式会社、武田薬品
工業株式会社、塩野義製薬株式会社
・押淵英弘
なし

・忽滑谷和孝＜講演、原稿料など＞
塩野義製薬株式会社、大日本住友製薬株式会社、持田製薬
株式会社、大塚製薬株式会社、武田薬品工業株式会社、エーザイ株式会社、MSD 株式会社、ヴィアトリス製薬株式会
社、共和薬品工業株式会社、イーライリリー株式会社、株
式会社先端医学社

・馬場 元＜講演、原稿料など＞
大日本住友製薬株式会社、エーザイ株式会社、MSD 株式会
社、共和薬品工業株式会社、ヤンセンファーマ株式会社、
ヴィアトリス製薬株式会社、大塚製薬株式会社、持田製薬
株式会社、武田薬品工業株式会社、ルンドベックジャパン
株式会社、Meiji Seika ファルマ株式会社、沢井製薬株式
会社、EA ファーマ株式会社、マイラン EPD 合同会社、株
式会社先端医学社、株式会社星和書店、株式会社医薬情報研究所、アルタ出版株式会社、株式会社共和企画、株式会
社医学書院、株式会社文光堂＜奨学寄付金など＞
エーザイ株式会社

・河野仁彦＜講演、原稿料など＞
大塚製薬株式会社、Meiji Seika ファルマ株式会社、共和薬品工業株式会社、武田薬品工業株式会社、大日本住友
製薬株式会社、福岡産業保健総合支援センター、株式会社
医学書院
・鬼頭伸輔
＜講演、原稿料など＞
インターリハ株式会社、ヴィアトリス製薬株式会社、大塚
製薬株式会社、共和薬品工業株式会社、帝人ファーマ株式会社、大日本住友製薬株式会社＜共同研究など＞
帝人ファーマ株式会社
・木村真人＜講演、原稿料など＞
持田製薬株式会社、大塚製薬株式会社、エーザイ株式会社、
大日本住友製薬株式会社、武田薬品工業株式会社、吉富薬品株式会社、ヴィアトリス製薬株式会社、第一三共株式会
社、ユーシービージャパン株式会社＜奨学寄付金など＞
塩野義製薬株式会社、持田製薬株式会社
・島野嵩久＜講演、原稿料など＞
ヤンセンファーマ株式会社

・藤瀬 昇＜講演、原稿料など＞
熊本県医師会、熊本県庁、公益財団法人肥後医育振興会、株式会社先端医学社＜共同研究など＞
公益社団法人熊本県精神保健福祉協会(三村基金)
・前嶋 仁＜講演、原稿料など＞
Meiji Seika ファルマ株式会社、大塚製薬株式会社、武田薬品工業株式会社、ルンドベックジャパン株式会社、ヤンセンファーマ株式会社、株式会社羊土社、株式会社アーク
メディア
・松田勇紀
＜講演、原稿料など＞
大塚製薬株式会社、大日本住友製薬株式会社、帝人ファーマ株式会社＜共同研究など＞
帝人ファーマ株式会社

・武島 稔＜講演、原稿料など＞
共和薬品工業株式会社、大日本住友製薬株式会社、武田薬品工業株式会社、ルンドベックジャパン株式会社、高岡厚生センター、株式会社星和書店、株式会社メディカルレビ
ュー社

3

高齢者のうつ病治療ガイドライン

・水上勝義＜講演、原稿料など＞
エーザイ株式会社、第一三共株式会社、株式会社ツムラ、大塚製薬株式会社＜奨学寄附金など＞
エーザイ株式会社・三村 將＜講演、原稿料など＞
バイオジェンジャパン株式会社、大日本住友製薬株式会
社、デマント・ジャパン株式会社、エーザイ株式会社、日本イーライリリー株式会社、株式会社 FRONTEO、富士フィルム RI ファーマ株式会社、H.U.フロンテイア株式会社、
ヤンセンファーマ株式会社、持田製薬株式会社、MSD 株式会社、マイラン EPD 合同会社、大塚製薬株式会社、ファイザー株式会社、武田薬品工業株式会社、株式会社ツムラ、
ヴィアトリス製薬株式会社＜共同研究など＞
第一三共株式会社、ファイザー株式会社、白寿性科学研究所、武田薬品工業株式会社、株式会社ツムラ、塩野義製薬
株式会社、田辺三菱製薬株式会社、帝人ファーマ株式会社＜奨学寄付金など＞
大塚製薬株式会社、エーザイ株式会社、ミネベアミツミ株
式会社、Meiji Seika ファルマ株式会社
・山﨑龍一＜講演、原稿料など＞
大日本住友製薬株式会社、株式会社アークメディア

4高齢者のうつ病治療ガイドライン

高齢者のうつ病

加することとなった。2018 年 11 月にドラフト作成ワーキ
ンググループが発足し、2019 年 1 月に第 1 回ミーティン
グ、同年 5 月に第 2 回ミーティングが開催され、第 16 回
日本うつ病学会総会(2019 年 7 月，徳島)でドラフト初版が公開された。2020 年 1 月にパブリックコメントの募集を行い、これによる改訂がなされた。2020 年 6 月にドラ
フトの最終版が気分障害の治療ガイドライン検討委員会を経て、同学会の理事会での承認を受け、同年 7 月に高齢者のうつ病治療ガイドラインとして公開された。

序
改訂にあたり2022 年 7 月 1 日
本ガイドラインの改訂版は，初版をもとに，国際的な専門家からの指摘や公開された最新のエビデンスを取り入れて作成・改訂されたものである。
具体的には初版を英文化し、日本精神神経学会の学会誌である Psychiatry and Clinical Neuroscience にFrontier Review として投稿し、この分野で著名な海外の専門家たちによる国際的な査読を受けた。査読による指摘と最新のエビデンスを取り入れて改訂された本ガイド
ラインの英語版は、2022 年 2 月に同誌に受理され、同年3 月に公開された。そしてこの英語版をもとにオリジナルの日本語版も改訂された。

ガイドライン作成に関して 本章の基本理念
本章は本体であるうつ病治療ガイドラインと同様、精神科専門医を対象として作成された。本章は高齢者のうつ病の臨床場面において、診療の支援を目的に作成されたものであり、治療を決定づけるものではないため、時と場合に応じてガイドラインにしばられずに医師の裁量で治療を工夫することも必要である。

免責事項
基本理念にあるように、本ガイドラインは治療を決定づけるものではない。このため、治療に際しては、本ガイドラインを遵守したというだけでは過失責任を免れることはできず、一方で本ガイドラインから逸脱したことを過失とみなすこともできない。つまり本ガイドラインの
内容は医療訴訟の根拠となるものではない。

初版 序2020 年 7 月 1 日

高齢者のうつ病治療ガイドライン作成の経緯
日本うつ病学会気分障害の治療ガイドライン検討委員
会では、「うつ病の治療ガイドライン」の次回改訂にむけて、日本医療研究開発機構(AMED)の支援を受け、新たに「高齢者のうつ病」パートを作成することを決定した(2018 年 7 月)。高齢者のうつ病では成人早期のうつ病と比べて、診断や治療の過程で考慮すべき点に違いがあるが，こうした高齢者のうつ病の臨床課題は現在のうつ病治療ガイドラインでは十分に網羅されておらず、これを補完する必要があると考えられたためである(「はじめに」参照)。全体の構成を治療導入に際して確認すべきこと(項目 A)や症状の評価、基礎的な介入など(項目 B)を示した「総論」と、具体的な治療(項目 C)を示した「各論」の2 部構成とし、「総論」はこれまでのうつ病治療ガイドラ
インと同様の記述的(ナラティブ)レビューをもとに作成
し、「各論」は一部医療情報サービス(Minds)のプロトコー
ルに準拠した系統的(システマティック)レビューに基づいて作成することとなった。また高齢者のうつ病が対象となることから、本パートを作成するにあたっては、日本
老年精神医学会の承認と協力を得て、ドラフト作成ワー
キンググループには同学会から推薦されたメンバーも参5

本章の構成と作成方法
本章では全体を「総論(A,B)」と「各論(C)」の 2 部の構成とした。
「総論」では治療導入に際して把握・確認すべき高齢者のうつ病の診断、臨床的特徴、薬物動態、状態の評価と基礎的介入について取り上げた。可能な限り最新のエビデンスを盛り込んだが、内容の性質上、系統的レビューを行うことが困難であるため、記述的レビューに基づいて作成した。
「各論」は医療情報サービス(Minds)による「Minds 診療ガイドライン作成の手引き 2017」に一部準拠することとしたが、現在の実臨床との極端な乖離が生じないような配慮もなされた。スコープとそれに基づく重要検討課
題を設定し、課題毎にクリニカルクエスチョン(CQ)を挙げ、各 CQ に対して系統的レビューと、それぞれのエビデンスレベルの評価を行った。その結果に基づいて推奨度を検討し、推奨文を作成した。

高齢者のうつ病治療ガイドライン

系統的レビューに際して

表 2 エビデンスの強さ

本章の系統的レビューではPubMed と医中誌を文献デー
タベースとして用いた。レビュー体制が不十分なことか
ら、定量的レビューは努力目標とし、定性的レビューを中心とした。
本章で扱う「うつ病」は基本的に DSM または ICD の診断基準に基づくものであり、多くの研究がそれによって診断されたものであるが、系統的レビューにおいては、エビデンスの質が確保されている研究であればそれに限定していない。
「高齢者」を何歳以上にするかの議論もなされた。
「高齢者」の明確な定義は国連や WHO においてもなされていないが、多くの国で 65 歳以上とされており、一部では 60
歳以上とする国もある(甲斐,2018)。わが国では行政機関を中心に 65 歳以上を高齢者としているため、65 歳を基準とする考えが一般的である。しかし高齢者のうつ病を対象とした研究では、高齢者を 50 歳以上としたものから 75
歳以上としたものまで様々である。また、高齢者を対象とした研究数が限られていることもあり、例えば 65 歳以上に限定すると系統的レビューに十分なエビデンスが集積できないと判断された。このため本ガイドラインでは高齢者のうつ病について明確な年齢の基準は設定せず、系
統的レビューでは、タイトルに「高齢」ないし「老年」に関する用語が用いられている論文を 1 次スクリーニングにかけることとし、PubMed の検索式は(elderly[TI] OR
late-life [TI] OR geriatric [TI] OR older [TI] )に
統一した。

A 強い

B 中等度

C 弱い

D とても弱い

１ 強い推奨２ 弱い推奨行うこと、または行わない
ことを強く推奨する行うこと、または行わない
ことを弱く推奨する効果の推定値が推奨を支持する適切さに
中等度の確信がある効果の推定値が推奨を支持する適切さに対する確信は限定的である効果の推定値が推奨を支持する適切さにほとんど確信できない本章で用いた用語や略語は基本的にうつ病の治療ガイ
ドラインの本体に準じている。

表 1 推奨の強さ
内容

強く確信がある用語について推奨とエビデンスの強さ

推奨の強さ

効果の推定値が推奨を支持する適切さに表現例～を推奨する～が望ましい6高齢者のうつ病治療ガイドライン

はじめに

A.

エミール・クレペリンがその教科書第 8 版『初老期精神病』の中で「初老期精神病の領域は現在おそらく精神医
学全体の中で最も不明な領域である」と述べたのは 1910年のことである。
それから 100 年余をへて、高齢者のうつ病ないし老年期うつ病を中核とする高齢者の精神医学的問題はきわめて多様であり、クレペリンの時代よりもさらに複雑さ、不明確さを増しているとも言える。
本ガイドラインは「序」で述べたように、日本うつ病学会が作成している「うつ病の治療ガイドライン」の高齢者パートとして企画された。わざわざ高齢者のうつ病を別に取り上げるのは、この領域の診療が成人早期のうつ病の診療と比べて、さらに難しい点があるからである。今日、プライマリ・ケアの臨床場面においても、老年期うつ病の患者さんが受診し、その対応を求められることはまれではない。高齢者のうつ病では、しばしば思考制止や注意・集中力の低下を示し、一見認知症のようにみえる(うつ病
性仮性認知症)。したがって、老年期うつ病と認知症との鑑別はしばしば容易ではない。近年では、老年期うつ病と認知症とは鑑別の対象であるだけではなく、むしろ老年期うつ病が認知症のリスクファクターであること、すな
わち老年期うつ病から認知症に移行することも少なくな
いことがわかってきた。また、認知症以外にもせん妄や薬剤性のうつ状態、身体疾患に伴ううつ状態などは高齢者でよく目にする病態である。
治療においても、高齢者のうつ病では成人早期のうつ病と比べて、薬物療法の効果には大きな差がないとする報告が多いが、一方で高齢者のうつ病では薬物の副作用、有害事象が生じやすく、注意を要する。また、認知行動療法をはじめとする精神療法は成人早期のうつ病ではむしろ治療の主体として高いエビデンスを示してきているが、高齢者のうつ病でも同様であるのかの検証はまだ十分なされていない。生活においてさまざまな喪失体験に直面する高齢者こそ、十分な精神療法的介入の有効性の証左が欲しいところである。
本ガイドラインはこれら高齢者のうつ病で頻繁に生じるさまざまな臨床的疑問に答えるべく作成された。基本
理念の項でも述べているように、この領域はエビデンス
が十分とは言えず、系統的レビューが困難な部分が多々存在する。したがって、本ガイドラインはむしろ、本邦で高齢者のうつ病の診療・研究の第一線にいる者たちの、いわば「エキスパートコンセンサス」となっている部分も多い。特に、クレペリンの時代から連綿と続く精神症候学と、現時点で収集しうる精神薬理学や神経科学、疫学研究な
どの知見とをつなぎ合わせることで、高齢者のうつ病診療に携わる際の道標となるものと考えている。

7

治療導入に際してⅰ．高齢者のうつ病の診断
サマリー●うつ病の診断は高齢者においても一般成人と同じである●発症年齢によって病態や臨床経過・予後に違いがある● 鑑別や併存などを配慮すべき疾患・病態として双極性障害、認知症、アパシー、せん妄、身体疾患・脳器質疾患に基づく抑うつ状態や薬剤誘発性の抑うつ状態などがあげられる

１)診断
高齢者であってもうつ病の診断は基本的には一般的なうつ病の診断と変わらない。
「うつ病」と「高齢者」の定義については序文の「系統的レビューに際して」を参照されたい。高齢者のうつ病には、より若い年齢でうつ病を発症し、高齢になって再発した若年発症のうつ病と、高齢になってはじめてうつ病を発症した高齢発症のうつ病がある。若年発症と高齢発症のうつ病ではその病因や臨床経過、予後に違いがあることが指摘されている。
(Alexopoulos et al, 1997；Ismail et al,2013)。

２)配慮すべき疾患・病態a) 双極性障害
双極性障害のうつ病相(大うつ病エピソード)に対しての、抗うつ薬の有用性は明確ではないので、(単極性の)うつ病と双極性障害の鑑別は重要である。したがって、高齢者の大うつ病エピソードを診療する際は、過去の躁・軽躁
病エピソードの有無を、本人や家族から聴取することが必須である。高齢者の双極Ⅱ型障害ないし特定不能の双極性障害では、高齢者のうつ病に比較して、初回大うつ病
エピソードの早期発症（60 歳未満）
、頻回の大うつ病エピ
ソード（4 回以上）
、抑うつ性混合状態（混合性うつ病）の頻度が有意に高い(Takeshima and Kurata, 2010)。これらの特徴は、双極性障害とうつ病の鑑別診断の手掛かりになる。

高齢者のうつ病治療ガイドラインb) 認知症・アパシー・せん妄
高齢者のうつ病の診断において、しばしば問題となるのが認知症やせん妄との鑑別や、これらの併存の見極めである。特に高齢発症の抑うつ症状は認知症の初期症状である可能性がある。そのため、臨床医はうつ病と認知症を鑑別する必要があるが、同時にうつ病と認知症の両疾患を併存している可能性も考慮する必要がある (馬場,2017)。
アルツハイマー型認知症(AD)の病初期には、記銘力がより強く障害されるため、近時記憶と再認が障害される。
反応速度はうつ病で低下することが多いが、初期の AD では低下しない(松田,2010; 馬場,2017)。
レビー小体型認知症(DLB)では認知機能障害や幻視、パーキンソニズムなどの中核的症状が明らかになる前から
抑うつ症状が出現することが多い(Fujishiro et al,2013)。レム睡眠行動障害や嗅覚障害、起立性調節障害や排尿調節障害、発汗異常などの自律神経症状、向精神薬への過敏性などが DLB の病初期に認められることが多い。
幻視やパレイドリア、カプグラ症候群やファントムボー
ダー症候群などの誤認妄想が、DLB の精神病症状として、しばしばみられる(McKeith et al,2017;石川ら，2017)
前頭側頭葉変性症のサブタイプのひとつである前頭側頭型認知症の行動障害型では、脱抑制やアパシー（後述）、
固執・常同性、食行動変化（甘いものを極端に好む、同じものを食べ続けるなど）などの性格・行動の変化が病初期より認められる。 (田渕,2018)。
1 つのメタ解析と（Nelson et al, 2011）と 1 つの大規模研究（Banerjee et al. 2011）では、認知症に伴ううつ病患者に対する抗うつ薬の有効性は示されなかった。
アパシーは抑うつ状態と区別することが困難な場合がある。アパシーのいくつかの症状は抑うつ症候群である
ことが指摘されているが、抑うつ気分や苦痛を伴わない
アパシーの場合は、臨床医は前頭葉の障害や血管性障害、他の変性疾患を疑う必要がある。アパシーの治療法は確立されていないため、不必要な治療を避けるために鑑別診断が重要である。抑うつ状態とアパシーの臨床的鑑別のポイントを表 3.に示す(城野ら,2008；馬場,2018)。
せん妄もうつ病の抑うつ状態との鑑別を要する場合がある(Lipowski,1989)。せん妄はうつ病と比較して、発症が急激で症状が変動しやすく、夜間に発症することが多い。注意・集中力は極めて散漫となり、多くの場合会話の内容が混乱している。またせん妄では見当識障害も顕著であり、幻覚がみられる場合もある (田中,2011)。

表 3 抑うつ状態とアパシーの臨床的鑑別のポイント(馬場, 2018 より一部改変)
抑うつ状態
抑うつ気分

アパシー
無感情、感情の平板化

感情・
情動

落ち込み、悲哀、不安、 あらゆる出来事に対す
焦燥、絶望る情動反応の減退・喪失

興味・喜びの喪失

無関心

肯定的・否定的な出来事
興味・ 否定的出来事・自己の変に対しての関心の喪失
関心調・不調に対する関心は自己に対しての関心もむしろ過剰(心気など)
喪失

意欲・
行動

精神運動制止自発性の低下行動するモチベーショ

行動するモチベーションは保たれるンの欠如

活動性の低下に葛藤・苦 活動性の低下に葛藤・苦痛を伴う痛を伴わない＊精神医学領域においては、本来アパシーは無感動・無感情を示す用語であり、ここで用いたアパシーはアパシー症候群と呼ぶべきであるが、煩雑をさけるために、本ガイドラインではアパシー症候群をアパシーと記載することとした。

c) 身体疾患・脳器質性疾患に基づく抑うつ状態、薬剤誘発性の抑うつ状態
身体疾患や脳器質性疾患、薬剤による抑うつ状態と、原発性のうつ病との鑑別のポイントは①抑うつ状態と身体・器質性疾患の発症、悪化、寛解、あるいは薬剤の使用との間に時間的な関連があること、②原発性のうつ病とは異なる非定型的な特徴がみられること(発症年齢、臨床
経過、家族歴など)、③その身体・器質性疾患あるいは薬剤と抑うつ状態との間に直接的な関連を示す文献的証拠があること、などである(上島，2008)。
（うつ病の治療ガ
イドラインの第 1 章「うつ病治療計画の策定」の A.把握すべき情報－ⅱ.既往症の表Ⅰ－3 を参照）

8

高齢者のうつ病治療ガイドライン

ⅱ．高齢者のうつ病の臨床的特徴

４)予後

サマリー
●自殺念慮、悲観、精神運動激越、心気症、身体症状、精神病症状の頻度が高い●高齢であることは治療反応性の予測因子である●再発率が高く、維持療法が重要である●自殺や認知症への進行に注意が必要である

１)臨床症状抑うつ気分と興味・喜びの喪失は高齢者のうつ病と成人早期のうつ病の共通の中核症状であるが、それに続く中核症状は高齢者では自殺念慮、悲観であるのに対して(Belvederi et al,2018)、成人早期では易疲労感や食欲の変化であった(Cramer et al,2016; Fried et al,2016)。
また高齢者のうつ病と成人早期のうつ病の HAM-D スコア
を直接比較した研究では、高齢者のうつ病では精神運動
激越、心気症、身体症状(一般的)、身体症状(消化器系)の重症度が高く、罪責感と生殖器症状は低かった(Hegeman
et al,2012)。一方で強い罪責感や罪業妄想を伴う場合は、自殺のリスクが高い(Gournellis et al,2019)。入院中の高齢者のうつ病の 45％が精神病性うつ病であったという報告がある(Coryell et al,1996; Maj et al,2007)(うつ病の治療ガイドライン「精神病性うつ病」の項参照)。

２)治療反応・寛解
高齢であること、治療開始時に重症であること、不安症状の合併、現在のエピソードが長い、身体疾患の合併、遂行機能障害の存在は治療反応性不良の予測因子であり、治療早期の反応は治療反応性良好の予測因子である(Koket al,2012; Henssler et al,2018；Tunvirachaisakul etal,2018)。生涯のうつ病エピソードの期間はプラセボ反応性の低下と関連しており、結果的に薬剤とプラセボの反応率の差が大きくなることが示されている(Nelson etal, 2013)。精神病症状を伴う高齢者のうつ病は、抗うつ薬と抗精神病薬の併用や ECT を用いることで、非精神病性のうつ病と同等の反応が期待できる (Gournellis etal,2014)。

未治療の場合、遷延して生命予後も悪い(Cole et al,1999)。高齢者の抑うつ症状が認知症の前駆症状であることや(Singh-Manoux et al,2017)、抑うつエピソードが認知症のリスクとなることが指摘されており(Kessing etal,2004; Diniz et al,2013)、認知症への進行に注意が必要である。例えば軽度認知障害(MCI)の患者におけるうつ病の有病率は 25～40%であり(Ismail et al, 2017)、うつ病は正常な認知機能の高齢者が MCI に進行するリスクを約 1.5 倍押し上げる(Hu et al, 2020)。しかしこれらの患者にドネペジルなどのコリン系薬剤を使用するリス
クとベネフィットについては慎重に検討されるべきである(Nelson et al, 2019)。高齢者のうつ病はその後に AD(Diniz et al, 2013; Saez-Fonseca et al,2007)や DLBを 発 症 す る リ ス ク が 高 い 可 能 性 が あ る (Chiu etal,2017;Fujishiro, 2019)。

ⅲ．高齢者における薬物動態
サマリー●加齢による薬物動態、薬力学の変化から有害事象が発現しやすい●全身状態、特に肝・腎・心機能障害に留意する●向精神薬以外の併用薬との相互作用に留意する●向精神薬の多剤・併用投与を避け、少量から開始し、漫然と使用しない

１)概要
薬物動態ならびに薬力学の加齢に伴う変化
薬物動態は加齢により影響を受けるため、向精神薬による薬物有害事象も増加する(日本老年医学会,2015;2019 American Geriatrics Society Beers Criteria
Update Expert Panel,2019)。高齢者では様々な理由から薬剤の血中濃度が上昇しやすいため、薬効と有害事象が大きくなりやすい(表 4)。高齢者に向精神薬を投与する際は、現在の全身状態(肝・腎・心機能障害の有無)や併用薬の有無を事前に評価し、慎重に処方する。また、漫然と処方せず随時有効性と有害事象を評価することが望ましい。
血液検査や心電図検査による身体状態の確認が必要である。高齢者に対して向精神薬の多剤併用療法は有害事象が出現しやすいことから推奨されない (Kok et al,2017)。

３)再発・再燃
高齢者のうつ病は再発率が高く (Mueller et al,
2004; Mitchell et al, 2005)、残遺症状の存在は再発率を上げることから、維持療法は重要である(Kiosses et al,2013)。抗うつ薬による 12 か月の維持療法はプラセボと比較して有意に再発・再燃を予防し (NNT=5)、有害作用による脱落には有意差はない(Wilkinson et al,2016)。

9高齢者のうつ病治療ガイドライン
抗うつ薬は、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）
を引き起こすことがある。特に高齢者で頻度が高い(DePicker L et al, 2014; Filippatos et al,2017; Farmand
et al,2018)。TCA や新規抗うつ薬は心臓突然死や致死性不整脈のリスクとなる(Shi et al,2017; Brown etal,2018; Jolly et al,2009; Leonard et al,2011)。特に高用量の TCA は注意が必要である(Ray et al,2004)。
TCA とエスシタロプラムは QT 延長に注意が必要である(Ojero-Senard et al,2017; Beach et al,2014)。TCA や
エスシタロプラムを投与する際は心電図検査などを行い、特に循環器系への合併症に十分注意する必要がある。な
お高齢者に限ったことではないが、SSRI のまれではあるが重大な副作用として上部消化管出血が挙げられる。特に高齢者で頻度が高い非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）
や抗血小板薬の併用時にリスクが上昇するため、これらの薬剤を併用中の高齢者では特に注意する(Anglin etal,2014; Jiang et al,2015)。

表 4. 薬物動態と薬力学の加齢性変化
吸収

消化管機能が低下し、影響を受ける
細胞内水分が減少し水溶性薬剤の血中濃度が上昇す

分布る
脂肪量は増加し脂溶性薬剤が蓄積しやすい
肝血流量の低下、肝細胞数の減少、酵素活性の低下、肝細胞に薬を運搬する薬物トランスポーターの減少により代謝が低下する

代謝
薬
物
動
態

肝代謝率の高い薬剤で血中濃度が上昇しやすい
肝チトクローム P450(CYP)の代謝効率が低下する
多くの向精神薬が CYP で代謝されるため薬物の血中濃度が高くなる(特に CYP1A2, 2C19, 3A)
1. 腎血流量の低下、腎機能低下、腎機能障害による腎排泄型薬剤の血中濃度上昇
2. 脳血液関門の P 糖タンパク質発現低下による脳か排泄ら静脈への薬剤排泄遅延b) 炭酸リチウム
一般的に忍容性が高い(Soh et al, 2019)。一方で、有効血中濃度(0.4～1.2mEq/L)が、中毒濃度(1.5mEq/L 以上)に近接しているためリチウム中毒に注意する。リチウム
は腎排泄の薬剤であり、腎機能低下時には特に血中濃度に注意する。添付文書上、重篤な心疾患、リチウムの体内貯留を起こしやすい状態、腎障害のある患者、脱水状態または発熱、発汗、下痢を伴う疾患がある患者、食塩制限患者などでは禁忌となっている。また、血中濃度を上昇させる可能性がある薬剤(NSAIDs、利尿剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤等)の併用時には血中濃度に細心の注意を払う必要がある。

3. 消化管の P 糖タンパク質発現低下による体内各組
織からの薬剤排出遅延
4. 胆汁分泌遅延による排出遅延

薬力学

薬効と有害事象ともに、大きくなりやすい

２)各向精神薬について
a) 抗うつ薬
高齢者のうつ病に対して抗うつ薬を使用する際に注意
すべき副作用に、低ナトリウム血症、転倒、骨折、骨密度低下、不整脈、錐体外路症状、セロトニン症候群、消化管出血が挙げられる。抗うつ薬の効果発現より早くに有害事象が生じるため、早期発見に努める。
選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、セロトニ
ン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)、および三環系抗うつ薬(TCA)はチトクローム P450（CYP）を介して肝臓で代謝される。そのため、患者の肝機能を検査し、また、薬剤相互作用に注意する必要がある。CYP の薬剤相互作用の度合いは、フルボキサミン、パロキセチンが強く、デュロキセチン、セルトラリンが中等度で、エスシタロプ
ラム、ミルタザピン、ベンラファキシンは弱い (Keneddy
et al,2016)。また、腎臓で代謝される薬剤についてはク
レアチニンクリアランス等の腎機能を検査する必要がある。
TCA は、SSRI、SNRI に比して忍容性が低く、使用には注意を要する。また、TCA は抗コリン作用、抗ヒスタミン作用、抗アドレナリン α1 受容体作用があり、高齢者には忍容性が低い。アドレナリン α1 受容体の遮断により起立性低血圧や頻脈を生じると、ふらつきや転倒の原因となる。

c) 抗精神病薬
注意すべき有害事象は、錐体外路症状や抗コリン性の副作用、そして QT 延長に伴う重症の心室性不整脈や心臓突然死である。抗精神病薬を処方されている高齢者、特に電解質異常や不整脈の既往がある場合は定期的な心電図検査による QTc 間隔の測定が望ましい。以上より高齢者
では第二世代抗精神病薬の使用が推奨され、初回投与量を少量とすることが推奨される。
付記）
ベンゾジアゼピン受容体作動薬(BZD)および他の不眠症
治療薬については「うつ病の治療ガイドライン」第 6 章を参照されたい。

10高齢者のうつ病治療ガイドライン
2003)。構造化 MADRS(Structured Interview Guide for
MADRS;SIGMA)も開発され、さらに高い評価者間の信頼性も得られている(Takahashi et al, 2004)。
一方、高齢者のうつ病と認知症を鑑別する上で重要な臨床症候であるアパシーの評価については、自記式評価
尺度として Apathy Evaluation Scale(Marin et al,1991)や Apathy Scale(Starkstein et al,1992)が作成されており、後者は岡田らにより「やる気スコア」として日本語訳が作成され、妥当性も検証されている(岡田ら,1998)。また日本高次脳機能障害学会によって「標準意欲評価法」が作成されている(日本高次脳機能障害学会
Brain Function Test 委員会，2006)。
また、高齢者のうつ病では、食欲低下や脱水などから身体的に衰弱し、全身状態が不良になることがしばしばある。このため高齢者のうつ病の診療の際には、全身状態を定期的に評価し(うつ病の治療ガイドラインの「必要な検査」参照)、必要に応じた対応に留意することも重要である。

B.
状態の評価と基礎的介入
ⅰ．状態の評価
サマリー●自記式評価尺度としては GDS や PHQ-9、他覚的評価尺度としては HAM-D と MADRS が代表的である●前者は主にスクリーニング、後者は重症度の評価に用いられる●アパシーの評価としては、Apathy scale や標準意欲評価法が作成されている●食欲低下や脱水等の全身状態に注意することが重要である
高齢者のうつ病をスクリーニングする目的で開発された自記式評価尺度としては、Geriatric Depression
Scale(GDS)がよく知られている。15 項目からなる短縮版
が最も汎用されており、妥当性や信頼性も検証されている(Yesavage et al,1983)。日本語版は新野らにより作成されており、妥当性や信頼性も検証されている(Niino etal, 1991; Sugishita et al, 2017)。また、米国のプライマリケアにおいてうつ病をスクリーニングする目的で開 発 さ れ た 自 記 式 評 価 尺 度 Patient Health
Questionnaire(PHQ-9)も有用で、日本語版についても妥
当性および有用性が検討されている(Kroenke et al,
2001; Muramatsu et al, 2018)。その他の自記式評価尺度については、うつ病の治療ガイドライン第 1 章「うつ病治療計画の策定」の「B.施行すべき検査、ⅳ心理検査」
や成書を参照されたい。
他覚的評価尺度としては、Hamilton Rating Scale forDepression; HAM-D (Hamilton,1960)と Montgomery Åsberg Depression Rating Scale; MADRS(Montgomery &Åsberg,1979)が代表的である。いずれもうつ病を診断するために作成されたものではなく、すでに「うつ病」と診断された患者の重症度評価に用いられるものである。質問が構造化され、アンカーポイントも決められ、評価者間の信頼性が検証されている HAM-D 改訂版として、GRIDHAMD(Tabuse et al,2007; Williams et al,2008)および
構 造 化 ハ ミ ル ト ン う つ 病 評 価 尺 度 (Structured
Interview Guide for the Hamilton Depression Rating
Scale; SIGH-D)(Williams,1988)がある。日本語版 SIGHD は中根らが作成し(中根ら,2004)、信頼性と妥当性も検証されている(Narita ら,2003)。また、17 項目版では評点による重症度も示されている(Kearns et al,1982)。
MADRS は身体症状の影響を極力除外し、精神症状を中心とした抑うつ症状と無快感症(anhedonia)に重点が置かれているのが特徴である。日本語版は上島らにより MADRSJ が作成され、信頼性と妥当性も検証されている(上島ら,

ⅱ. 基礎的な介入
サマリー●本格的治療を導入する以前に、本人・家族および介護者に対する心理教育、環境調整を行う●さまざまな喪失体験を背景とした老年期心性に対して十分な受容的・共感的態度を示すことが重要である●家族が疲弊していることも多く、家族へも共感的態度を示しつつ、老年期心性への理解を促すことが必要である●高齢者のうつ病は自殺リスクが高く、注意が必要である
うつ病の治療ガイドライン第 1 章「うつ病治療計画の策定」の「D.治療開始に際して考慮すべき点」や第 2 章「軽症うつ病」における「B.基礎的介入」のところでも述べられている通り、薬物療法や体系的な精神療法などの本格的治療を導入する以前に、本人・家族および介護者に対する心理教育、環境調整を行い、高齢者においては特に身体的状態にも注意しながら治療計画を立てることが推奨される。その上で、高齢者のうつ病においては、さまざ
まな喪失体験を背景とした老年期心性に対して十分な受
容的・共感的態度を示すことが重要である。すなわち、身体的機能の低下、社会的役割の縮小、近親者との死別などを比較的短期間に複数体験し得るということである(落合ら,2009; 馬場,2011)。
また、高齢者のうつ病は自殺リスクが高く注意が必要である。希死念慮や悲観的な言動等が認められる場合は、躊躇せずしかるべき対応をとる必要がある(うつ病の治
療ガイドライン第 1 章「うつ病治療計画の策定」の「C.
注意すべき徴候」を参照)。

11高齢者のうつ病治療ガイドライン

C.
治療の各論
CQ 1.

高齢者のうつ病に有用な精神療法はあるか？

推奨
高齢者のうつ病に対して、精神療法(認知行動療法(B)、
問題解決療法(B)、回想療法・ライフレビュー療法(B)や行動活性化療法(C))はうつ症状の軽減に有効であり、明確な有害事象の報告はなく試みるべき治療法である(1B)。ただ、各療法間で有効性の差を示す明確なエビデンスはない(D) 。

解説
高齢者のうつ病に対するうつ症状の改善効果は、精神療法全般的に通常の一般的治療と比較して優れているというメタ解析結果がある(Cuijpers et al,2006)。また、
9 つの CBT と１つの IPT を合わせたメタ解析では寛解率
において薬物療法と同等であり、脱落率においては精神療法の方が少なく優れている結果が示されている(deMaat et al,2006)。一般的に精神療法は軽症から中等症でおこなわれることが多いが、殆どのメタ解析では重症度を明記しているものはなく、病期(急性と慢性)や治療
環境(外来と入院、施設)を限定するにとどめていることが多い。唯一 de Maat らの論文では、中等症でもうつ症状の軽減効果はあるが軽症の方がその効果は大きく、重症のうつ病に対する効果のエビデンスはないとしている。
むしろ重症患者では精神療法が心理的負担にならないよ
うな配慮も必要である。
一般的に用いられる支持的精神療法は、汎用頻度は高いが技法は非特異的であるため、標準化されておらず、統計的な有効性を示す報告はない。しかし、精神療法としては基本をなすものであり、うつ病の治療ガイドラインの項を参照されたい。一方、特異的な精神療法の有効性に関して、多くのメタ解析の報告がなされている。個別にみると、認知行動療法 (Pinquart et al, 2001; Pinquart etal,2007; Payne et al,2008; Gould et al,2012; Holvast
et al,2017)(B)、問題解決療法(Jonsson et al,2016;
Frost et al,2018) 、 回 想 療 法 ／ ラ イ フ レ ビ ュ ー(Bohlmeijer et al,2003; Song et al,2014; Jonsson etal,2016)、行動活性化療法 (Orgeta,2017)が支持されている。
回想療法は高齢者に対して行われる精神療法であり、自分の人生を振り返る過程に専門家が受容的共感的態度
で意図的に働きかけ、回想を積極的に評価することで、過去の未解決な問題を処理し自尊心を向上させ、人格の統合を目指すものである。ライフレビューとほぼ同義語と12して用いられているが、ライフレビューは過去の出来事の意味や価値を与えるプロセスである評価を通して、人生の統合や受容を主な目的にしているのに対して、回想療法は Quality of Life(QOL)を高める楽しい経験の提供
や参加者間の交流の促進も含まれている(加藤敏ら,
2011) 。この回想療法やライフレビューも高齢者のうつ病治療には有効である (Jonsson et al, 2016)。一方、対人関係療法の有効性は示されているが、現時点ではメタ解析の報告はない。高齢者の場合、認知機能の低下の影
響で精神療法の効果が疑問視されている。
介入効果の持続期間は、認知行動療法において 6 か月と の 報 告 が あ る (Gould et al,2012; Holvast etal,2017)。系統的レビューではあるが、6 か月以降の効果の持続は期待できない(Krishna et al, 2013)。一方、回想療法では、その効果持続期間は 3 か月と認知行動療法と比べ短く、6 か月後ではその効果を認められない(Songet al, 2014) 。認知行動療法に限定されるが、集団療法と比較して個人療法での効果が大きいという報告(Pinquart et al, 2001)や有意差はないという報告もあり(Cuijpers et al,2006)一定していない。適切な介入期
間は 7〜12 週という報告がある一方、回数と効果には関係がないとの報告もあり一貫はしていない。ただ、集団療法や長期間の介入は脱落率が高まるので注意が必要である(Pinquart et al, 2007)。各治療間での効果や忍容性に差を認めない報告も多く(Cuijpers et al,2006 ;Wilson et al,2008; Peng et al,2009; Gould etal,2012)、評価方法、対象年齢、介入方法、介入期間など
条件を一致させることが困難である。

CQ 2.

高齢者のうつ病に対して推奨される抗うつ薬
はどれか？

推奨
高齢者のうつ病に対して、抗うつ薬治療による有効性(急性期および維持期治療)が示されているが(A)、抗うつ薬のクラス間での有効性の差を示す明確なエビデン
スはない。有害事象は新規抗うつ薬(SSRI，SNRI およびミルタザピン)や non-TCA に比べて TCA で多い傾向にある(B)。
以上より、高齢者のうつ病に対しては、新規抗うつ薬
ないし non-TCA が推奨される(1B)。なお、新規抗うつ薬間での有効性および安全性の比較に関しては、エビデンスが十分とは言えず、現時点で順位付けはできな
い(D)。

解説
高齢者のうつ病に対する抗うつ薬による急性期治療に関するメタ解析では、反応率(Nelson et al,2008;
Tedeschini et al,2011; Kok et al,2012; Nelson et al.

高齢者のうつ病治療ガイドライン
2018) お よ び 寛 解 率 (Nelson et al,2008; Kok et
al,2012)において抗うつ薬のプラセボに対する有意な有効性が示されており、また抗うつ薬による維持期療法に関するメタ解析でも有意な再発予防効果が示されている(Kok et al,2011; Tham et al,2016; Nelson et al.
2018)。ただし 65 歳以上の患者においてはプラセボに対して有意な有効性が示されなかったとする報告もあるので(Tedeschini et al,2011; Tham et al,2016)、より高齢な患者に抗うつ薬による薬物療法を行う際は、十分にそのリスクとベネフィットを鑑みることが必要である。
抗うつ薬のクラスによる有効性や安全性を比較したメタ解析では、抗うつ薬のクラス(SSRI，SNRI，TCA，non-TCA)
で有効性に差はないとした報告が多い(Mittmann etal,1997; Mottram et al,2006; Nelson et al,2008;
Mukai et al,2009; Kok et al,2011; Kok et al,2012;
Tham et al,2016; Nelson et al. 2018)。ネットワーク
メタ解析でも SSRI と SNRI のプラセボに対する有意な有効性が示された (Thorlund et al,2015)。
一方副作用の発現や副作用による脱落などの有害事象
は、抗うつ薬のクラス間で差がないとした報告もあるが(Mittmann et al,1997; Kok et al,2011)、SSRI や nonTCA に比べて TCA で有害事象が多いとした報告もある(Wilson et al,2004; Mottram et al,2006)。
ミルタザピンについては高齢者のうつ病を対象とした
プラセボ対照試験はないが、ランダム化対照薬比較試験
で SSRI(Schatzberg et al,2002) お よ び 少 量 のTCA(Høyberg et al,1996)と比較して有効性において非劣性が示されており、有害事象も SSRI と同等またはそれ以下だったことから他の新規抗うつ薬と同等の有効性・安全性があるものと評価した。

CQ 3.

認知行動療法や対人関係療法においても薬物療法と併用することで、単独よりも効果を示す報告はいくつかある(Sirey et al,2005; Hollon et al,2005; Cuijpers etal,2013)。メタ解析の報告が 1 件あり、それによると、55歳以上の RCT に限定した 14 研究の解析結果、抗うつ薬との併用と精神療法単独(CBT、回想療法)との差は認められ
なかった。
しかし、
2004 年以降の研究が含まれておらず、併用療法に関するエビデンスは乏しい(Peng et al,2009)。Hollon ら(2005)の報告では、高齢者を含めた成人を対象とした系統的レビューで、慢性うつ病ではより効
果がある可能性が示唆されている。また、併用療法することで寛解率は上がるが、統計的有意差までには至らない
報 告 も あ る (Reynolds, et al,1999; Reynolds etal,2010)。
以上よりエビデンスは限定的であるが、慢性の患者などに対する薬物療法と精神療法の併用には一定の有用性が期待できる。

CQ 4.

高齢者のうつ病に対して低用量の抗うつ薬の投与は有用か？

推奨
高齢者のうつ病に対する低用量の抗うつ薬の投与に関するエビデンスは限定的だが、新規抗うつ薬において最小有効量での有効性が示され、また有害事象が少ないことが報告されている(C)。
以上より高齢者うつ病に対して抗うつ薬を使用する
際には、まずは最小有効量での効果を確認することが推奨される(1D)。

高齢者のうつ病に対して薬物療法と精神療法の併用は単独治療より有用か？

推奨
高齢者のうつ病に対する精神療法は薬物療法と併用することが有効であるという明確なエビデンスはない(D)。しかし、慢性経過の患者に対しては有効である可能性が示唆されており、精神療法と薬物療法の併用は一定の有用性が期待できる (2D)。
解説
うつ病に対する薬物療法単独と、薬物療法に精神療法を併用した場合の効果比較に関する論文は多々あるが、高齢者に限定すると少ない(Cuijpers et al,2015)。
認知行動療法と三環系抗うつ薬の併用療法と認知行動療法単独ではその効果に有意差はないが、三環系抗うつ薬単独よりも優れ、うつ病が中等症であれば併用療法が有効としている(Thompson et al,2001)。そのほかにも、

13

解説
ここでは CQ2 の推奨に沿って、新規抗うつ薬(国内承認薬、国内承認用量)による試験を対象とした。
高齢者のうつ病を対象とした低用量の抗うつ薬（パロキセチンによる 10 週間の試験）によるランダム化比較試
験（RCT）では、パロキセチン CR 25 ㎎/日においてプラセボに対する反応率、寛解率ともに有効性が示され、50mg/日の試験より有害事象が少ないことが報告された(Rapaport et al,2009)。
高齢者のうつ病を対象とした新規抗うつ薬による有効性と安全性に関するプラセボ対照試験では、パロキセチン(Rapaport et al,2003) 、フルボキサミン(Wakelin,1986)、セルトラリン(Schneider et al,2003; Sheikh etal,2004)、デュロキセチン(Raskin et al,2007; Wise etal,2007; Raskin et al,2008a; Raskin et al,2008b;
Robinson et al,2014)で通常適用量でのプラセボに対する有効性および安全性が示されている。エスシタロプラム(Kasper et al,2005)とベンラファキシン(Schatzberg
et al,2006)ではプラセボに対する有効性が示されなか高齢者のうつ病治療ガイドライン
った。
他の抗うつ薬との比較対照試験では、低用量(50mg/日)のセルトラリン(Forlenza et al,2000; Forlenza et al,2001)、通常適用量のミルナシプラン(Tignol et al,1998)、ベンラファキシン(Allard et al,2004; Hwang etal,2004) 、 ミ ル タ ザ ピ ン (Schatzberg et al,2002;
Høyberg et al,1996)で対照薬に対する同等の有効性と安全性が示されている。
高齢者のうつ病に対する低用量の抗うつ薬の有効性と安全性についてのエビデンスは、パロキセチンのデータに限定されているが、その有効性とより高い安全性からは、他の新規抗うつ薬においても同様のベネフィットが期待できる。そのためまずは最小有効量での効果を確認することが推奨される。一方、多くの新規抗うつ薬において、通常適用量での有効性と安全性が示されていることから、最小有効量での効果が不十分な場合は、有害事象に十分注意しながら、適用最大量まで増量することが推奨される。ただし、TCA を増量する際には、有害事象の出現により注意が必要である(A-ⅲおよび CQ2 参照)。

CQ 5.

図 1 高齢者のうつ病に対する抗うつ薬維持療法のアルゴリズム (Kok et al,2017 より改変)

CQ 6.

第一選択薬による治療に成功しない高齢者のうつ病に対して、抗うつ薬の変更ないし併用を行うことは有用か？

推奨
抗うつ薬の変更は、過去の適切な抗うつ薬治療の回数と種類を十分に評価して試みるのが望ましい（2C）。ミ
ルタザピンの SSRI への追加を含む抗うつ薬の併用療法は、慎重に行うことが望ましい(2D)。

高齢者のうつ病に対する維持療法における適切な抗うつ薬の投与期間は？

推奨
高齢者のうつ病は再燃・再発リスクが高いことから、寛解後少なくとも 1 年は持続療法を行う(1C)。その後の維持療法の期間は再発リスクや患者家族の希望を考慮して決定する(2D)。
解説
高齢者のうつ病は再燃・再発しやすいことが知られているが(Mueller et al,2004; Mitchell et al,2005)、抗うつ薬による持続/維持療法により再燃・再発は予防できる可能性がある(Wilkinson et al,2016)。3 つの小規模
RCT のメタ解析から、6 か月以上寛解が続いて回復した後も抗うつ薬を継続することで、1 年間は有意に再発が減少することが示されている(Kok et al,2011)。また持続療法によって一年間寛解が続けば、初発エピソードなら漸減中止、2 回目のエピソードなら 1 年間は維持療法を継続、3 回目以上のエピソードなら 2 年以上か無期限で維持療法を継続すべきというエキスパートコンセンサスがある(Kok et al,2017)（図１）。再発の予測因子として、直近のエピソードが重症、寛解までに多くの治療を要した、
うつ病エピソードの間隔が短い、うつ病のリスク因子を有する（慢性の経過、身体疾患の併発による機能低下、ソーシャルサポートの不足など）が挙げられる(Kok et
al,2017)。

14

解説
高齢者の治療抵抗性うつ病に対する、抗うつ薬の変更
ないし併用の有用性に関する強いエビデンスはない。半数以上を高齢者が占める治療抵抗性うつ病患者群を対象にした、ブプロピオン（ノルアドレナリン・ドパミン再取り込み阻害薬、国内未承認）への変更、ブプロピオンの併用、およびアリピプラゾールによる増強療法の 3 群の有用性を比較した RCT(Mohamed et al, 2017)では、寛解率において、変更群と併用群に有意差はなかったが、アリピ
プラゾールによる増強療法群は、変更群を軽度に上回った。しかし、ブプロピオン以外の抗うつ薬にこの結果を一般化できるかどうかは不明である。
高齢者うつ病に対する抗うつ薬の変更の有効性についてのエビデンスとしては、徐放性ベンラファキシンへの切り替えの反応性を、それ以前の抗うつ薬治療への反応性ごとに検討したオープン研究(Buchalter et al, 2019)がある。その研究では、ベンラファキシンによる寛解率は、それ以前の適切な抗うつ薬治療の回数と逆相関していた。
また、以前の抗うつ薬治療に SNRI が含まれる場合、ベンラファキシンで寛解が得られる可能性は更に少なかった。
治療抵抗性高齢者うつ病に対する抗うつ薬の変更の有用性は、小規模な１つの単盲検 RCT と 3 つのオープン試験でも検討されており、20–80%の反応率と 0-12.5%の有害事
象による脱落率が報告されている(Mazeh et al, 2007;
Whyte et al, 2004; Karp et al, 2008; Kok et al,2009)。

高齢者のうつ病治療ガイドライン
治療抵抗性うつ病に対する抗うつ薬の併用の有用性を、高齢者に限定して検討した研究はない。成人患者における SSRI へのミルタザピン追加の有用性については、一定の結果は得られていない(Blier et al, 2010; Kessler
et al, 2018)が、ミルタザピンは高齢患者の睡眠や食欲の改善に有益な可能性がある。したがって、SSRI にミルタザピンを非常に少量（例：7.5mg/日）から慎重に併用することは考慮できるかもしれない。

CQ 7.

第一選択薬による治療に成功しない高齢者うつ病に対して、抗うつ薬以外の薬物の追加(いわゆる増強療法)は有用か？

推奨
治療抵抗性の高齢者のうつ病に対して、アリピプラゾールによる増強療法の有効性と忍容性が示されている(A)。しかし、長期投与の知見は乏しいので、ジスキ
ネジアなどの遅発性の有害事象に留意しつつ行うことを提案する(2A)。また炭酸リチウムによる増強療法の有効性が報告されてきたが、エビデンスレベルはア
リピプラゾールより低い（B）。この戦略はリチウム血中濃度と重篤な有害事象に留意しつつ行うのが望ましい(2B)。

療法の 5 つのケースシリーズないしオープン試験の結果が統合されており、42%の反応率が示されている。TCA な
いしベンラファキシンXRによる治療に抵抗性の高齢者うつ病に対する小規模なオープン RCT では、炭酸リチウムによる増強療法は、フェネルジン(MAOI、発売中止)による増強療法に比べて有意に高い寛解率を示した(Kok et
al,2007)。高齢者はリチウム血中濃度の上昇を起こし易い身体疾患の合併や薬剤内服の機会が多いので、B．ⅲ「高齢者における薬物動態」の項を参照し、適正な使用に留意されたい。
高齢者治療抵抗性うつ病のみを対象にした他の増強療法のエビデンスはほとんどなく、リスペリドン(うつ病には適用外) の効果を示唆するオープン研究 1 報(Alexopoulos et al,2008)のみである。

CQ 8.

高齢者のうつ病に対して電気けいれん療法(ECT)は薬物療法と比較して有用か？

推奨
高齢者のうつ病に対して、ECT 単独療法は薬物療法と比較して有効である(C)。また、ECT と薬物療法の併用
療法は薬物療法単独と比較して有効である(C)。しかし、高齢者への ECT では、記憶障害、頭痛、めまい、嘔気・嘔吐などの副作用が出現しやすい(D)。ただし、認知機能への影響が長期にわたって持続する根拠はない(C)。以上より、高齢者のうつ病に対して、ECT は薬
物療法単独と比較して有用である(2C)。

解説
ベンラファキシンXR による治療に反応しない高齢うつ病患者を対象とした 12 週の二重盲検 RCT において、アリ
ピプラゾールはプラセボに比較して有意に高い寛解率を示した (Lenze et al,2015)。有害事象では、アカシジアとパーキンソニズムがアリピプラゾール群でより多かったが、それらの重症度は軽度であった。寛解例を対象に二重盲検を継続した 12 週の追加観察では、遅発性ジスキネ
ジアの発現率は、実薬群とプラセボ群で差がなかった。しかし、6 か月を超える長期のアリピプラゾール投与による遅発性ジスキネジアの発現頻度はほとんど知られていな
いことに留意する必要がある。SSRI ないし SNRI による治療に抵抗性のうつ病患者を対象とした 3 つのプラセボ対
照二重盲検 RCT から高齢患者を抽出した事後研究(Steffens et al,2011)においても、アリピプラゾールによる増強療法は、先の研究と同様の結果を示した。この研究では高齢者群と若年者群の比較も行われており、有効性と有害事象による脱落率は両群で同等であった。アリピプラゾールによる増強療法を受けた高齢者群のアカシ
ジア発現率は、若年者群より低かった。
炭酸リチウム(うつ病には適用外)の追加は、もっとも多く報告されている高齢者治療抵抗性うつ病に対する増強療法である。しかし、この戦略に関する質の高い研究はない。高齢者治療抵抗性うつ病に対する薬物療法のメタ解析(Cooper et al,2011)では、炭酸リチウムによる増強

解説
ECT は、高齢者のうつ病に対して有効性が高い治療であり(O’Leary et al,1994)、治療効果が薬物療法より、速やかに得られる可能性がある(Spaans et al,2015)。一方、
全身麻酔を要し、健忘などの有害事象が生じることから、自殺念慮が切迫した場合、低栄養状態にある場合、抗うつ薬による治療が忍容性により困難な場合などに選択される。このような経緯から、RCT を実施することが難しく、薬物療法と比較し ECT に関するエビデンスが蓄積しにく
いと考えられる。
高齢者のうつ病を対象とした 5 つの RCT とその系統的レビューでは(Dong et al,2018)、ECT 単独療法と抗うつ薬の有効性を比較した 3 つの RCT のうち、2 つの RCT で抗うつ薬と比較して、ECT 単独療法がうつ症状の改善に有意に優れていることが示された(Zhang et al,2014; Chenet al,2013)。1 つの RCT では有意な差は認められなかった(Wang et al,2012)。抗うつ薬と ECT の併用療法と抗うつ薬単独の有効性の比較では、2 つの RCT が抗うつ薬単独と比較し抗うつ薬と ECT の併用療法がうつ症状の改善に優れていることを示した(Ma et al,2016; Jiang etal,2014)。ECT では、記憶障害、頭痛、めまい、嘔気・嘔15高齢者のうつ病治療ガイドライン
吐などの副作用が認められた(Zhang et al,2014; Chenet al,2013; Wang et al,2012; Ma et al,2016; Jiang
et al,2014)。
高齢者のうつ病を対象とした観察研究を含む 121 研究を包括した系統的レビューは、ECT の急性期治療における有効性と安全性を支持している (Wurff et al,2003)。
高齢者のうつ病では精神病症状を伴うことが少なくない。精神病症状を伴う高齢者のうつ病を対象とした薬物療法と ECT の有用性を比較した RCT はないが、うつ病を対象とした ECT の治療効果を調査したメタ解析では、精神病症状を伴うこと、高齢であることが、寛解と反応に関する良好な予測因子であった(Diermen et al,2018)。精神病症状を伴ううつ病についてはうつ病の治療ガイドラ
イン第 4 章「精神病性うつ病」も参考にされたい。
なお、ECT の刺激条件による違いについては、対象を高齢者のうつ病に限定した場合、有用性に関するエビデン
スは乏しい。しかし対象を一般のうつ病とした場合、メタ解析において、右片側短パルス ECT 群と右片側超短パル
ス ECT 群を比較し、前者で有効性が高かったが、後者では治療後の認知機能において優れていた (Tor etal,2015)。
また、高齢者うつ病への ECT の認知機能を調べた系統
的レビューでは、高齢者のうつ病への ECT は、発作間・発作後の認知機能を悪化させるが、長期(6 か月以上)に及ぶことを示唆する知見はない(Kumar et al,2016)。
高齢者のうつ病への薬物療法の副作用については、ⅲ.
高齢者における薬物動態および CQ 2、4、6、7 をあわせて参照されたい。
以上より、高齢者のうつ病に対して、ECT は薬物療法と比較して有用である。

CQ 9.

を受けた患者で、HAM-D スコアが有意に低かった(Kellner
et al,2016)。一方、すべての神経認知機能のアウトカムには有意な差は認められなかった(Lisanby et al, 2022)。
精神病症状を伴う高齢者の単極性うつ病で ECT とノル
トリプチリンの併用療法によって寛解した患者を対象とし、ノルトリプチリンと ECT の併用療法とノルトリプチ
リンによる維持療法(2 年間)の有用性を比較した 2 つのRCT では、再燃・再発までの期間は、ノルトリプチリンと
ECT の併用療法を受けた患者で有意に長く(Navarro etal,2008)、また、再燃・再発のリスクは有意に低かった(Serra et al,2006)。

CQ 10.

高齢者のうつ病に反復経頭蓋磁気刺激(rTMS)療法は有用か？

推奨
薬物療法の治療効果が得られない高齢者のうつ病(ただし、精神病症状を伴うものは除く)に対して、rTMS 療
法は偽刺激と比較し、うつ症状の軽減に有効である(B)。一方、刺激部位に痛みが生じることがある(B)。
また、rTMS 療法は認知機能障害を伴わない(B)。
したがって、高齢者のうつ病に対して、rTMS 療法は有用である(2B)。
解説
反 復 経 頭 蓋 磁 気 刺 激 (repetitive transcranial
magnetic stimulation; rTMS)は、低侵襲的に大脳皮質を直接刺激し、皮質や皮質下の活動性を修飾する技術である (Ridding and Rothwell,2007; Kito et al,2008)。
rTMS 療法は、うつ病への有効性および安全性は偽刺激を対照とした複数の RCT で実証されている(O'Reardon etal,2007; George et al, 2010; Levkovitz et al,2015)。
国内では、2017 年 9 月に初めて治療用の rTMS 装置が承認された。その適応は、抗うつ薬による薬物療法によっても、治療効果が得られない中等症以上の成人のうつ病患者であり、精神病症状を伴うものは含まれない。rTMS 療法の詳細な適応については、2018 年 4 月に日本精神神経学会が公表した適正使用指針を参照されたい(日本精神神経学会, rTMS 適正使用指針)。
高齢者のうつ病患者を対象とした RCT では、反応率および寛解率において、偽刺激と比較し、rTMS 療法が有意に優れていた(Kaster et al,2018)。この RCT では、より脳深部を刺激できる H1 コイルが使用され(Levkovitz etal,2015)、H1 コイルを使用した rTMS は国内既承認である(2019 年 1 月)。よって、2018 年 4 月に公表された rTMS
適正使用指針にはまだ反映されておらず、改訂が検討されている。刺激部位の痛みは、最も一般的な副作用である(日本精神神経学会、rTMS 適正使用指針)。上述した RCT
では、実刺激を受けた患者 4 名(16%)が刺激時の痛みを訴ECT と薬物療法の併用療法によって寛解した
高齢者のうつ病患者の維持療法に ECT は有用か？

推奨
ECT と薬物療法の併用療法によって寛解した高齢者のうつ病患者の維持療法には、薬物療法と比較し、ECT と薬物療法の併用療法がうつ症状の軽減に有効である(A)。一方、認知機能への影響に有意な差はない(A)。
以上より、維持療法には、ECT と薬物療法の併用療法が有用である(2A)。
解説
ECT とベンラファキシンの併用療法により、寛解した高齢者のうつ病を対象とし、ECT と薬物療法(ベンラファキ
シン、炭酸リチウム)の併用療法と薬物療法のみ(ベンラファキシン、炭酸リチウム)による維持療法(24 週間)の有用性を比較した質の高い RCT では、ECT と薬物療法(ベンラファキシン、炭酸リチウム)の併用療法による維持療法

16高齢者のうつ病治療ガイドライン
えた (Kaster et al,2018)。
その他、平均年齢 60 歳以上のうつ病患者を対象とした
RCT が 2 つあったが、現在の標準的な刺激条件(O'Reardon
et al,2007; George et al,2010; Levkovitz et al,2015)と比較して、刺激強度、刺激回数が十分ではなかったため、推奨に含めなかった (Manes et al,2001;
Mosimann et al,2004)。
以上より、高齢者のうつ病に対してrTMS は有用である。

CQ 11.

高齢者のうつ病に有用なその他の治療はあるのか？

推奨
比較的軽症の高齢者のうつ病に対しては、運動療法(C)の有効性および安全性が示されており、行うことが望ましい(2C)。また高照度光療法(C)、食事療法(C)も一定の効果が示されており、有用である(2C)。ただし、それぞれの治療において、種類・強度・量・介入
期間について有効性の差を示す明確なエビデンスはない(D)。

つきが大きく有効性は限定的とする報告(Appleton KM etal,2006; Appleton KM et al,2010)など、さまざまな結果が示されている。また、オメガ 3 不飽和脂肪酸の摂取量の多さと大うつ病の有病率の低さとが関連していたとする日本人におけるコホート研究も報告されている(Matsuoka et al,2017)。
以上より、運動が可能で、運動療法を希望する比較的軽症の高齢者のうつ病、抑うつ状態の患者に対しては、運動療法は有効性と安全性に対する一定のエビデンスがあり、推奨される。高照度光療法も一定のエビデンスがあるので、有用と考えられる。食事療法は効果のエビデンスにばらつきが多いが、有害事象は極めて少ないことから、一定の有用性があると考えられる。

D.
まとめ

解説
高齢者のうつ病に対するその他の治療としてさまざまなものが報告されているが、GDS などで評価された抑うつ状態を対象とした調査や、小うつ病性障害や気分変調症など、比較的軽症の患者を対象とした調査が多く、大うつ病性障害を対象とした調査は一部である。これは重症のうつ病や全身状態の悪い患者は運動療法などの対象になり得ないためであろう。こうした比較的軽症なうつ病ないし抑うつ状態の患者を対象として、運動療法について
は 3 本のメタ解析が報告されており、いずれも有効性及び安全性が示されている(Schuch et al,2016; CatalanMatamoros et al,2016; Bridle et al,2012)。運動の内容については、積極的な運動のほうが寛解率や寛解に至る時間経過が有意に短かったとする RCT の報告がある(Murri et al,2015)。よって運動を行うことが可能で、かつ積極的に運動に参加する意思がある高齢者のうつ病患者に対して、運動療法は有用である(Kok RM et al,2017)。高照度光療法についてはメタ解析が 2 本報告されており、非季節性うつ病を含めて、いずれも有効性が示されている(Zhao et al,2018; Chang et al,2018)。一方で、コントロール群に比べ抑うつ症状の軽減は有意ではなかったとする RCT も報告されている(Wu et al,2015)。さらに食事療法としては、青魚やナッツ類に多く含まれ、
eicosapentaenoic acid(EPA)や docosahexaenoic acid
(DHA)に代表されるオメガ3 不飽和脂肪酸について 4 本のメタ解析があるものの、軽症から中等症のうつ病においてのみ有効とする報告(Bae & Kim,2018)、有効性は示されなかったとする報告(Bai et al,2018)、研究間のばら

17

高齢者のうつ病の診断と治療に際しては、まずその診断において、双極性障害や認知症との鑑別、身体疾患や脳器質疾患、薬剤の影響を慎重に検討することが重要となる。しかし高齢になってから躁病相が出現する場合や、認知症が合併することや認知症へ移行する場合もあるので、そのことも念頭に置いて経過を観察することも大切である。そして高齢者のうつ病の臨床的特徴を十分に理解した上で、病因や病態に影響を与える患者それぞれの心理・
社会的背景の把握や状態の評価を行い、これらに基づく
基礎的な介入を行うことが必須である。
具体的な治療については、精神療法、薬物療法、ECT/TMSのいずれも高齢者のうつ病に対して有用であることが示されているが、特に薬物療法を行う際には高齢者における薬物動態を理解し、より若い世代の患者以上に有害事
象の出現に注意を払う必要がある。
高齢者のうつ病は不均一性が高く、またより若い世代と比べて高齢者のうつ病患者を対象とした RCT の数が少ないため、高齢者のうつ病に対する治療の推奨はより若い世代のうつ病に対するものよりも確信度が低いものである。したがって高齢者うつ病の治療に際しては、様々な状態、状況を鑑みて、患者それぞれに応じたきめ細やかな治療が必要となる。

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geriatric [TI] OR older [TI]) AND (psychotherapy[TI] OR

タ解析/AL)

cognitive behavioral therapy[TI] OR cognitive behavior
therapy [TI] OR behavioral activation therapy[TI] OR

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behavior therapy[TI] OR interpersonal psychotherapy[TI] OR

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AND review

OR "late* life"[TI] OR old*[TI] OR geriatric[TI]) AND(refractory OR resistant OR adjunctive OR "add on" OR[Cochrane] (2019/3/3)

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