令和 3 年度 循環医学分野 一般研究助成 研究成果報告書
㻌脂 質 合 成 転 写 因 子 SREBP-1 が 多 価 不 飽 和 脂 肪 酸 を 感 受 す る 機 構 の 解 明 升田㻌 紫㻌㻌
㻌

東京大学医学部附属病院㻌 予防医学センター㻌
㻌㻌

【研究の背景】
申請者は、予防医学において「健康寿命」の延長に寄与する研究の遂行を志し、研究ターゲットとして、脂質代謝を制御する転写因子である 㻿㻾㻱㻮㻼（㼟㼠㼑㼞㼛㼘㻌㼞㼑㼓㼡㼘㼍㼠㼛㼞㼥㻌㼑㼘㼑㼙㼑㼚㼠㻙㼎㼕㼚㼐㼕㼚㼓㻌㼜㼞㼛㼠㼑㼕㼚）と、多価不飽和脂肪酸（㻼㼁㻲㻭）に着目する。本邦では、食生活の欧米化等に伴い魚の摂取量が減少する一方、虚血性心疾患や脳血管障害による死亡率や寝たきり率が増加している。魚油に多く含まれる 㻼㼁㻲㻭 は、肝臓で中性脂肪合成を抑制し、日本人を対象とした 㻶㻱㻸㻵㻿 試験を始め、最近では
㻾㻱㻰㼁㻯㻱㻙㻵㼀 試験でも、冠動脈疾患予防に対し 㻼㼁㻲㻭 が有用である知見を得た。つまり抗動脈硬化作用を有する 㻼㼁㻲㻭 は、古典的ながらも「新しい」栄養療法戦略と言える。他にも、㻼㼁㻲㻭 は免疫系に作用して慢性炎症を抑制し、神経系に作用して抑鬱や認知機能低下を抑える等、生体にとって有益かつ多彩な生理作用を有するため、種々の疾患の治療薬となり得る潜在的な性質を有する。にも関わらず、㻼㼁㻲㻭 の詳細な代謝調節経路は、ほとんど解明されていない。㻌
脂肪酸代謝の中核に位置する転写因子が、㻿㻾㻱㻮㻼 である。㻿㻾㻱㻮㻼 には、㻿㻾㻱㻮㻼㻙㻝 と 㻿㻾㻱㻮㻼㻙㻞 の 㻞 種類のアイソフォームが存在し、両者はアミノ酸配列の相同性が非常に高いにも関わらず、前者は脂肪酸代謝、後者はコレステロール代謝に関与するユニークな特徴で知られる。申請者のグループは、先行研究（㻶㻮㻯㻌㻞㻜㻝㻜）で、独自のニュートリゲノミクス研究手法を用い、生きたままのマウス肝臓での 㻿㻾㻱㻮㻼 の転写活性を可視化し、㻵㼂㻵㻿㻌 （㼕㼚㻌 㼢㼕㼢㼛㻌 㼕㼙㼍㼓㼕㼚㼓㻌 㼟㼥㼟㼠㼑㼙）で評価する系を構築した。
結果、㻼㼁㻲㻭 が 㻿㻾㻱㻮㻼㻙㻞 には影響を与えない一方、㻿㻾㻱㻮㻼㻙㻝 の転写活性を特異的に抑制する事の解明に成功した。そこで、㻿㻾㻱㻮㻼 に対する 㻼㼁㻲㻭 の作用機序を更に解析し、「健康寿命」を長く保てる新規の治療薬開発に繋げ、臨床応用出来ると考え、本研究を立ち上げた。㻌
㻌【目  的】本研究では、以下 㻞 つの目的を掲げる。㻌
㻌＜目的 㻝＞㻌
肝臓の 㻿㻾㻱㻮㻼㻙㻝 特異的な 㻼㼁㻲㻭 感受ドメインの絞り込みと同定㻌㻌＜目的 㻞＞㻌㻿㻾㻱㻮㻼㻙㻝 上の 㻼㼁㻲㻭 感受ドメインで相互作用する分子の探索㻌㻌【方  法】＜目的 㻝＞肝臓の 㻿㻾㻱㻮㻼㻙㻝 特異的な 㻼㼁㻲㻭 感受ドメインの絞り込みと同定㻌
申請者は 㻿㻾㻱㻮㻼 配列を様々に改変した遺伝子を自作し、アデノウイルスを用いてマウス肝に遺伝子を過剰発現させ、㻵㼂㻵㻿 を用いて 㻼㼁㻲㻭 による 㻿㻾㻱㻮㻼 の転写活性の変動を評価した。㻌
㻌＜目的 㻞＞㻿㻾㻱㻮㻼㻙㻝 上の 㻼㼁㻲㻭 感受ドメインで相互作用する分子の探索㻌㻿㻾㻱㻮㻼㻙㻝 上の 㻯 末端側には、既知の蛋白として 㻿㻯㻭㻼（㻿㻾㻱㻮㻼㻌 㼏㼘㼑㼍㼢㼍㼓㼑㻙㼍㼏㼠㼕㼢㼍㼠㼕㼚㼓㻌 㼜㼞㼛㼠㼑㼕㼚）の存在が知られる。申請者
は、㻿㻾㻱㻮㻼㻙㻝 上の 㻯 末端側で 㻼㼁㻲㻭 と相互作用する分子探索の最初の手がかりとして、既知の 㻿㻯㻭㻼 との関連性を検討した。㻌
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先進医薬研究振興財団

2022 年度

研究成果報告集

令和 3 年度 循環医学分野 一般研究助成 研究成果報告書【結  果】＜目的 㻝＞肝臓の 㻿㻾㻱㻮㻼㻙㻝 特異的な 㻼㼁㻲㻭 感受ドメインの絞り込みと同定㻌
申請者は 㻿㻾㻱㻮㻼 配列を様々に改変した遺伝子を自作し、アデノウイルスを用いてマウス肝に自作遺伝子を過剰発現させ、㻵㼂㻵㻿 を用いて 㻼㼁㻲㻭 による 㻿㻾㻱㻮㻼 の転写活性の変動を評価した。結果、㻿㻾㻱㻮㻼㻙㻝 上の 㻼㼁㻲㻭 感受ドメインを絞り込むことが出来た（㻹㼍㼟㼡㼐㼍㻘㼑㼠㻌㼍㼘㻚㻌㻯㼕㼞㼏㼡㼘㼍㼠㼕㼛㼚㻌㻾㼑㼟㼑㼍㼞㼏㼔㻌㻝㻞㻥㻦㼑㻞㻠㻝㻘㻌㻞㻜㻞㻝㻚）。㻌
㻌＜目的 㻞＞㻿㻾㻱㻮㻼㻙㻝 上の 㻼㼁㻲㻭 感受ドメインで相互作用する分子の探索㻌
㻌 申請者が着目する 㻿㻾㻱㻮㻼 の 㻯 末端側には、既存の分子として 㻿㻯㻭㻼（㻿㻾㻱㻮㻼㻌 㼏㼘㼑㼍㼢㼍㼓㼑㻙㼍㼏㼠㼕㼢㼍㼠㼕㼚㼓㻌 㼜㼞㼛㼠㼑㼕㼚）の存在が知られる。㻿㻾㻱㻮㻼㻙㻝 特異的な 㻼㼁㻲㻭 感受ドメインの手がかりを探すため、申請者は、既知の 㻿㻯㻭㻼 との関連に着目して検討を行った。結果、探索する感受ドメインは、既存の 㻿㻯㻭㻼 とは独立に機能する事を見出した。㻌
㻌【考  察】
上述の様に、申請者は当初の研究計画に基づき、大きく 㻞 つの結果を得る事が出来た。㻝 つ目は、㻿㻾㻱㻮㻼㻙㻝 上の 㻼㼁㻲㻭感受ドメインを絞り込めた事。㻞 つ目として、探索する感受ドメインは、既存の 㻿㻯㻭㻼 とは独立に機能する事である。㻌
脂質代謝の中核を担う 㻿㻾㻱㻮㻼㻙㻝 と 㻿㻾㻱㻮㻼㻙㻞 は配列がよく似ている上、㻿㻯㻭㻼 を介する調節機構は共通であると考えられている。にも関わらず、役割分担は大きく異なり、前者は中性脂肪㻛脂肪酸代謝、後者はコレステロール代謝を上流から制御する。中性脂肪とコレステロールは、ともに血中で各種リポタンパク質上に共局在する血性脂質の「㻞 大主役」であるが、互いに独立した代謝経路を持ち、付かず離れずの不思議な関係を保っている。また、いずれも動脈硬化のリスクファクターとして危険視される事もあるが、脂質は本来、生命の誕生や維持に必須の成分である。そのため本研究は、いわば「生命の源」を焙り出す事に繋がると考える。㻌
㻌【臨床的意義・臨床への貢献度】
本邦では食生活の欧米化等に伴い、魚油の摂取量が年々減少し、動脈硬化性疾患である虚血性心疾患や脳梗塞による死亡数が増加している。つまり、㻼㼁㻲㻭 摂取減少に伴い発症する脂質代謝異常（高中性脂肪血症）が、動脈硬化性疾患の増加に起因していると考えられる。こうした状況で日本動脈硬化学会は 㻞㻜㻞㻞 年に新たにガイドラインを改定し、随時採血における血中中性脂肪の基準を新たに設定した。今までは、空腹時採血における中性脂肪の基準しか設けられていなかったが、随時採血時における中性脂肪の上限を 㻝㻣㻡㼙㼓㻛㼐㼘 と正式に定める事により、改めて高中性脂肪血症の危険に警鐘を鳴らしたと言える。医療現場では現在、高中性脂肪血症の治療薬として、本研究の主役である 㻼㼁㻲㻭 の他、フィブラート製剤が普及している。しかしフィブラート製剤は、単独投与で心血管イベントを抑制出来るエビデンスに乏しい。一方、㻼㼁㻲㻭 は単独での生理活性が比較的弱い事が欠点とされるが、「研究の背景」で上述した通り、心血管イベントの予防・抑制効果が実証されている。そのため本研究により、未知である 㻼㼁㻲㻭 の 㻿㻾㻱㻮㻼㻙㻝 への作用機序が解明されれば、㻼㼁㻲㻭 をシードとしたより強力で安全性の高い新たな分子標的薬の開発を展開出来る。㻌
㻌【参考・引用文献】
㻹㼍㼟㼡㼐㼍㻌㼅㻘㻌㼅㼍㼔㼍㼓㼕㻌㻺㻘㻌㼀㼍㼗㼑㼡㼏㼔㼕㻌㼅㻘㻌㻭㼕㼠㼍㻌㼅㻘㻌㻹㼡㼞㼍㼥㼍㼙㼍㻌㼅㻘㻌㼃㼍㼐㼍㻌㻺㻘㻌㻴㼡㼥㼍㼚㻌㼅㻘㻌㻹㼑㼔㼞㼍㼦㼍㼐㻌㻿㼍㼎㼑㼞㻌㼆㻘㻌㻿㼍㼣㼍㼐㼍㻌㼅㻘㻌㻿㼔㼕㼗㼍㼙㼍㻌㻭㻘㻌㻵㼦㼡㼙㼕㼐㼍㻌 㼅㻘㻌 㻿㼔㼕㼙㼍㼚㼛㻌 㻴㻘㻌 㼅㼍㼙㼍㼡㼏㼔㼕㻌 㼀㻚㻔㻞㻜㻞㻝㻕㻌 㻚㻵㼐㼑㼚㼠㼕㼒㼕㼏㼍㼠㼕㼛㼚㻌 㼛㼒㻌 㻼㼁㻲㻭㻙㼞㼑㼟㼜㼛㼚㼟㼕㼢㼑㻌 㼐㼛㼙㼍㼕㼚㻌 㼛㼚㻌 㻿㻾㻱㻮㻼㻙㻝㻌 㼍㼟㻌 㻿㻯㻭㻼㻙㼕㼚㼐㼑㼜㼑㼚㼐㼑㼚㼠㻌㻯㻙㼠㼑㼞㼙㼕㼚㼍㼘㻌㼞㼑㼓㼕㼛㼚㻚㻌㻯㼕㼞㼏㼡㼘㼍㼠㼕㼛㼚㻌㻾㼑㼟㼑㼍㼞㼏㼔㻧㻝㻞㻥㻦㼑㻞㻠㻝㻚㻌㻰㼍㼕㼟㼡㼗㼑㻌㻴㼕㼟㼔㼕㼗㼍㼣㼍㻘㻌 㻷㼑㼕㼟㼡㼗㼑㻌 㼅㼍㼚㼍㼓㼕㼐㼍㻘㻌㻷㼍㼠㼟㼡㼥㼡㼗㼕㻌㻺㼍㼓㼍㼠㼍㻘㻌㻭㼥㼡㼙㼕㻌 㻷㼍㼚㼍㼠㼍㼚㼕㻘㻌㼅㼛㼟㼔㼕㼗㼛㻌㻵㼕㼦㼡㼗㼍㻘㻌㻲㼡㼙㼕㼑㻌㻴㼍㼙㼍㼚㼛㻘㻌 㻹㼑㼓㼡㼙㼕㻌㼅㼍㼟㼡㼐㼍㻘㻌㼀㼍㼐㼍㼟㼔㼕㻌㻻㼗㼍㼙㼡㼞㼍㻘㻌㻴㼕㼐㼑㼛㻌㻿㼔㼕㼚㼐㼛㼡㻘㻌㼀㼍㼗㼍㼛㻌㻿㼔㼕㼙㼕㼦㼡㻚㻔㻞㻜㻞㻜㻕㻚㻌㻴㼑㼜㼍㼠㼕㼏㻌㻸㼑㼢㼑㼘㼟㻌㼛㼒㻌㻰㻴㻭㻙㻯㼛㼚㼠㼍㼕㼚㼕㼚㼓㻌㻼㼔㼛㼟㼜㼔㼛㼘㼕㼜㼕㼐㼟㻌㻵㼚㼟㼠㼞㼡㼏㼠㻌㻿㻾㻱㻮㻼㻝㻙㻹㼑㼐㼕㼍㼠㼑㼐㻌㻿㼥㼚㼠㼔㼑㼟㼕㼟㻌㼍㼚㼐㻌㻿㼥㼟㼠㼑㼙㼕㼏㻌㻰㼑㼘㼕㼢㼑㼞㼥㻌㼛㼒㻌㻼㼛㼘㼥㼡㼚㼟㼍㼠㼡㼞㼍㼠㼑㼐㻌㻲㼍㼠㼠㼥㻌㻭㼏㼕㼐㼟㻚㼕㻿㼏㼕㼑㼚㼏㼑㻚㻞㻡㻧㻌㻞㻟㻔㻥㻕㻦㻌㻝㻜㻝㻠㻥㻡㻚㻌㻷㼛㼡㼔㼑㼕㻌㼀㼍㼗㼍㼟㼔㼕㼙㼍㻘㻌㻭㼗㼕㼚㼍㻌㻿㼍㼕㼠㼛㼔㻘㻌㼀㼑㼞㼡㼗㼕㻌㻲㼡㼚㼍㼎㼍㼟㼔㼕㻘㻌㻿㼔㼛㼔㼑㼕㻌㻴㼕㼞㼛㼟㼑㻘㻌㻯㼔㼕㼗㼍㼗㼛㻌㼅㼍㼓㼕㻘㻌㻿㼔㼛㼔㼑㼕㻌㻺㼛㼦㼍㼗㼕㻘㻌㻾㼥㼡㼕㼏㼔㼕㼞㼛㻌㻿㼍㼠㼛㻘㻌㻴㼥㼑㻙231

令和 3 年度 循環医学分野 一般研究助成 研究成果報告書
㼃㼛㼚㻌㻿㼔㼕㼚㻘㻌㻷㼍㼦㼡㼔㼕㼟㼍㻌㻺㼍㼗㼍㼥㼍㼙㼍㻚㻔㻞㻜㻝㻡㻕㻚㻯㻻㻼㻵㻙㼙㼑㼐㼕㼍㼠㼑㼐㻌㼞㼑㼠㼞㼕㼑㼢㼍㼘㻌㼛㼒㻌㻿㻯㻭㻼㻌㼕㼟㻌㼏㼞㼡㼏㼕㼍㼘㻌㼒㼛㼞㻌㼞㼑㼓㼡㼘㼍㼠㼕㼚㼓㻌㼘㼕㼜㼛㼓㼑㼚㼑㼟㼕㼟㻌㼡㼚㼐㼑㼞㻌㼎㼍㼟㼍㼘㻌㼍㼚㼐㻌㼟㼠㼑㼞㼛㼘㻙㼐㼑㼒㼕㼏㼕㼑㼚㼠㻌㼏㼛㼚㼐㼕㼠㼕㼛㼚㼟㻚㻶㻌㻯㼑㼘㼘㻌㻿㼏㼕㻧㻝㻞㻤㻌㻔㻝㻡㻕㻦㻌㻞㻤㻜㻡–㻞㻤㻝㻡㻚㻌㼅㼛㼟㼔㼕㼚㼛㼞㼕㻌㼀㼍㼗㼑㼡㼏㼔㼕㻘㻌㻺㼍㼛㼥㼍㻌㼅㼍㼔㼍㼓㼕㻘㻌㼅㼛㼟㼔㼕㼔㼕㼗㼛㻌㻵㼦㼡㼙㼕㼐㼍㻘㻌㻹㼍㼗㼕㼗㼛㻌㻺㼕㼟㼔㼕㻘㻌㻹㼕㼐㼛㼞㼕㻌㻷㼡㼎㼛㼠㼍㻘㻌㼅㼡㼖㼕㻌㼀㼑㼞㼍㼛㼗㼍㻘㻌㼀㼍㼗㼍㼟㼔㼕㻌㼅㼍㼙㼍㼙㼛㼠㼛㻘㻌㼀㼍㼗㼍㼟㼔㼕㻌㻹㼍㼠㼟㼡㼦㼍㼗㼍㻘㻌㼅㼛㼟㼔㼕㼙㼕㻌㻺㼍㼗㼍㼓㼍㼣㼍㻘㻌㻹㼛㼠㼛㼔㼕㼞㼛㻌㻿㼑㼗㼕㼥㼍㻘㻌㼅㼛㼗㼛㻌㻵㼕㼦㼡㼗㼍㻘㻌㻷㼑㼚㻌㻻㼔㼍㼟㼔㼕㻘㻌㻶㼡㼚㻙㼕㼏㼔㼕㻌㻻㼟㼡㼓㼍㻘㻌㼀㼍㼗㼍㼚㼍㼞㼕㻌㻳㼛㼠㼛㼐㼍㻘㻌㻿㼔㼡㼚㻌 㻵㼟㼔㼕㼎㼍㼟㼔㼕㻘㻌 㻷㼑㼕㼖㼕㻌 㻵㼠㼍㼗㼍㻘㻌 㻷㼍㼦㼡㼚㼛㼞㼕㻌 㻷㼍㼠㼍㼛㼗㼍㻘㻌 㻾㼥㼛㼦㼛㻌 㻺㼍㼓㼍㼕㻘㻌 㻺㼛㼎㼡㼔㼕㼞㼛㻌 㼅㼍㼙㼍㼐㼍㻘㻌 㼀㼍㼗㼍㼟㼔㼕㻌 㻷㼍㼐㼛㼣㼍㼗㼕㻘㻌 㻴㼕㼠㼛㼟㼔㼕㻌㻿㼔㼕㼙㼍㼚㼛㻚㻔㻞㻜㻝㻜㻕㻚㻌 㻼㼛㼘㼥㼡㼚㼟㼍㼠㼡㼞㼍㼠㼑㼐㻌 㻲㼍㼠㼠㼥㻌 㻭㼏㼕㼐㼟㻌 㻿㼑㼘㼑㼏㼠㼕㼢㼑㼘㼥㻌 㻿㼡㼜㼜㼞㼑㼟㼟㻌 㻿㼠㼑㼞㼛㼘㻌 㻾㼑㼓㼡㼘㼍㼠㼛㼞㼥㻌 㻱㼘㼑㼙㼑㼚㼠㻙㼎㼕㼚㼐㼕㼚㼓㻌 㻼㼞㼛㼠㼑㼕㼚㻙㻝㻌㼠㼔㼞㼛㼡㼓㼔㻌㻼㼞㼛㼠㼑㼛㼘㼥㼠㼕㼏㻌㻼㼞㼛㼏㼑㼟㼟㼕㼚㼓㻌㼍㼚㼐㻌㻭㼡㼠㼛㼘㼛㼛㼜㻌㻾㼑㼓㼡㼘㼍㼠㼛㼞㼥㻌㻯㼕㼞㼏㼡㼕㼠㻚㻶㻌㻮㼕㼛㼘㻌㻯㼔㼑㼙㻧㻌㻞㻤㻡㻔㻝㻡㻕㻦㻌㻝㻝㻢㻤㻝–㻝㻝㻢㻥㻝㻚㻌㻌232

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