目次
一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一

2

ヒト概日リズムの病理
1 睡眠相後退症候群 ρ巴Jayed sleep phase syndrome; D S P S ) と 一一一一一ー

4

巻 頭言

学会長就任のご挨拶
高 橋清久

睡眠相前進症候群 (Advanc吋 sle巴p phase syndrome; A S P S )梶村尚史

2

一一一一一一一一一一一一一一一一一一一

1 2

3

睡眠および概日リズム制御の老化とその治療 一一一一一一一一一一一一一一一
三 島和夫

2 1

4

女性の月経周期に関する睡眠と 生物リ ズムの 変動
渋井佳代

一一一ー一一一一一

3 55ビタミン B12 と概日リズム 睡眠障害

一一一一一一一一一一一一一一一ー ー

4 0

非 24 時間睡眠・覚醒症候群
亀 井雄 一

内山

6

真

4 9

概日リズム障害 と遺伝子変異
海老樺尚

海外レポートl ノースウエスタン大学 Turek Lab‑Turek Lab での sabbatical リポートー

52

T 巴xas A & M 大学留学記 一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一ー

5 6

辻丸秀策

2

片山光徳

シンポ ジウム報告15 9"Symposium on Molecular Basis for 1h巴 Biological Clock"岩崎秀雄
2

U.S ./Japan Workshop on Molecular Chronobiology に参加して

吉村

ーー一一

6 7

崇

第 5 回日本時間生物学会学会報告 一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一

6 9

川 崎晃 一

第 5 回運営委員会 ・第 5 回総会 一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一ー
9 8 年度会計報告 一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一

7 1
7 3

執筆者のプロフィール 一一一一一 一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一ー
日本時間生物学会会員名簿 一一一一一一一一一一一一一一一一一ーー ー 一一一一一一一一

74
7 7

巻頭言
学会長就任のご挨拶
日本時間生物学会会長
高橋清久( 国立精神・神経センタ ー 総長〉
平成 11 年から千葉前会長の後任として時間生物学会会長をお引き受けすることになりました。
学会を立派に立ち上げられた千葉前会長と違って力不足の私ですが会員の皆様のご問J 力を頂きながら責任を果たして参りたいと思います。
思い起こしますと本学会の源は二つの研究会の流れに湖ることが出来ます 。一つは生物リズム研究会であり、もう 一つは臨床時間生物学研究会であります。前者は 1984 年に、後者は 1986 年にそれぞれスタートしました。二つの研究会に同時に所属しておられた方も多く、もともと二 つの研究会は互いに影響しあいながら、仲良く平行して流れていたように思います。その結果、非常にスム ースに両者が合流して学会という大きな本流ができたわけです。したがって、本学会が誕生してから 4 年を経過したわけですが、その源から数えるともう 15 年以上の歴史を持つ会になるわけです。ですから発足当時から新しい学会というよりはある程度成育した学会という感じで運営がされていました。特に、研究会時代から事務局の労をとって下さった中島秀明先生が引き続き学会事務局として、きめ細かい運営をして下さったことが、千葉初代会長のカとあいまって誕生とその後の運営が順調に行われた主因だったと思います。
時間生物学と 一言 に言 っても極めて広範囲におよぶ学問です。1寺計遺伝子の研究といった分子遺伝学的な研究から、視交文上核を中心としたサーカディアン機械を明らかにしようとする生理
薬理学的研究、生物 l時計が病気とどのように関係するかを極めようという臨床時間生物学、交代勤務や交通事故など社会的問題を視点とした公衆衛生学的時間生物学等々、実に様々な興味 ・関
心が時間生物学に寄せられています。まさに学際研究の最たるものであると思います。
このようにスペクトルの広い学問領域ですから、それだけに無限の発展性を秘めていますし、
その一方学会としてまとまっていくために多くの困難が伴うのもやむをえません。学会運営に責任を持つ私どもには、その困難を乗り越え、発展させてゆく責務があります 。いかにして、学会をまとめかっ発展させてゆくかについては今後会員の皆様のご意見をできるだけお聞きしながら検討して参りたいと思いますので、会員の方々には是非建設的なご意見をお聞かせ下さい。
私が現在考えているいくつかの課題を思いつくままに列記してみたいと思います。
1.
学会員数の増加
現在会員数は 456 名ですが、 1時間生物学に関心を持っている研究者はその何倍にも達するでしょう 。基礎研究分野にも臨床研究分野にも同様なことが言えると思います。 そのような方々に学会に参加して頂く工夫が必要です。
日本時間生物学会会誌‑

2

Vo.1 5，No.1 (1999)

2.

学会運営経費の安定化
現在学会運営は年会費のみによって行われております。 年会費は 3000 円で、 単純に会員数 456 をかけると 120 万程度の予算になります。 この運営費では年 2 回の会誌を出すのがやっとです。活動の l隔を広げ、 学会を発展させる ためには運営経費を増やさなけ
ればなりません。その 意味からも学会員の増加が必要です。

3.

国際および圏内交流
時間生物学に関する 学会は外国で毎年いくつか開催されています 。また、国内でも関連する学会はいくつかあります。このような期間と交流を持つことは学会の発展にとって重要であると思し、ます。

4.

研究費獲得の援助
科学技術基本法が制定されて以来、科学研究費が増額されています。それを学会員が少しでも獲得するための戦略を学会で検討することができればよいと考えます。

5.

機関紙の発行
現在の年 2 回の会誌発行の頻度を増やし情報交換に役立て研究レベルの向上を図ることや、学会の宣伝に利用することも重要ではなし、かと，思います。

6.

若手研究者の育成
若い研究者が多い学会ほど発展するといわれています。若手にとって魅力的な学会にする 工夫が必要です。一案として若手のための研究奨励賞の授与や国際学会出席のための旅費の援助を行うことなどがあると思います。

7.

研究会の後援毎年時間生物学に関連した領域の研究会が聞かれています。そのような研究会を積極的に応援することが必要でしょう 。特に本学会会 員の方が主催するときなど、時間生物学会後援 ということをうたって頂ければ当学会の P R にもなるのではなし、かと思います。

以上、会長 としての所感の一端を述べました。 どうぞご批判下さりいろいろと注文をつけて頂
きたいと思います。それでは時間生物学会の更なる発展を念じて就任の挨拶 と致します。
平成 11 年 1 月

3 ‑ヒト概日リズムの病理 3睡眠および概日リズム制御の老化とその治療
三島和夫
秋田大学医学部精神科学講座

l

はじめに

良質で深い夜間睡眠をとり、日中には高い覚醒水覚醒パター ン
準を維持する明瞭な 二相性の睡眠・そして老年期へと、発達および老化の各段階におが確立する。しかしながら老年期に入ると、夜間の中途覚醒の増加、中途覚醒後の再入 H民の障害 、

いて l睡眠特性には特徴的かっド、ラスティックな変化

覚醒ノ f ターンが再び多相化
午￨ 涯の増加なと、睡眠 ・が生じる。睡眠障害の頻度は加齢とともに増加し、するのと平行して、夕刻以降の早い時間帯から覚

高齢者の約 2 0 % 以上が曜患しているとされる.l 1989 ，柄浮昭秀，(Dement et al. ，1982 ，Ford et a，

入眠及び覚醒時刻が早ま
醒水準が低下し、入床・幼児期、小児・学童期、思春期、成人期、新生児・1983 )。高齢者は、精神身体疾患への擢患率の増るなど睡眠・覚醒のタイミングが前方にシフ卜するよう.lになる (Bliwise et al. ，1990 ，Carskadon et a，

加、退職や死別などの心理社会的ストレスの増加、.l 1987 )。
.l 1983 ，Regestein et a，
Cohen et a，1982 ，

現代社会に特有な人為的で多様化する生活スタイ

覚醒リズムの振幅低下、
このような変化は、睡眠・ルへの不適応など、睡眠障害の原因となるさまざま

位相前進、及び周期短縮等による表現型の変化とな要因を抱えている。さらに、睡眠時呼吸障害や睡して捉えることが可能である。

眠時四肢運動異常などの高齢者で認められやす

また 、睡眠は、覚醒と相補的に 24 時間周期のリい隠眠障害に加えて、睡眠・概日リズム調節機能のズムを形成するのみではなしその内部においても特徴的な加齢変化により、熟眠障害、中途覚醒、

R E M ‑ N R E M 睡眠サイクルとし、う周期的な現象を包早朝覚醒などの不眠症状が顕在化する。超高齢化

含してし唱。老年期には、これら隠眠構築にも幾つ社会を迎えつつある我が国では、睡眠障害に悩む

かの特徴的な変化が生じる。高齢者は寝床に入 っし 喝時間( 就床時間)が延長し若年成人よりも 長て

高齢者は今後も増加の 一途を辿ることは明らかで治療に際しては老年期の睡眠特性 く眠る印象があるが、 実際 には夜間の総睡眠時間あり、その 診断・.l 1966) 。
を踏まえた上で、高齢者の ￨睡眠に影響を与える諸 は加齢と伴に減少する (Roffwarg et a，要因を総合的に判断することが肝要である。

R E M/N R E M 睡眠比にも特徴的な加齢変化が認められ、新生児期の R EM 睡眠は総睡眠時間の 50

2

覚醒リズムの特徴
健常高齢者の睡眠・に急激に減少する。思春期以降は老年期に至るま
覚醒 の出現のタイミングと持続時間には、
睡眠・、 R E M 睡眠比ともに大きな変化はで R E M 眠眠 量

発達・加齢に伴って幾つかの特徴的な変化が生じ、 N R E M 睡眠は、思春期までは見られない。一 方る。新生児は夜間に頻回に覚醒し、睡眠は中断され持続性が低し、。逆に、日中には比較的長い午睡 老年期にかけて大きく減少する。これまでに、高齢
覚醒ノf 者の睡眠特性に関する睡眠ポリグラフ検査( 終夜が複数回みられ、いわゆる多相性の睡眠 ・にかけて徐々に午睡は減少し、睡眠が夜間に集脳波検査 ;PSG) を用いた研究が数多く報告されて.l 1983 ，.l 1967 ，Al len et a，いる( A g ne w et a，

中し、中途覚醒も認められなくなる。成人期には、.l 1990 ，Feinberg ，Bencaet al. ，1992 ，D ickel et a，

学童期
ターンが認められる。乳児期以降、小児期・日本時間生物学会会誌

NO.l (1999)
V o.1 5 ，‑ 21 ‑

.l 1968 ，Feinberg et al. ， 波と定義されるための基準( 7 5 μV ) に達しないこ
1974 ，Feinberg et a，カt多いために、 stage 3+4 の総睡眠時間に占め.l 1981 ， と. ，1967 ，Gillin et a，1980 ，Feinberg et al.1 1969 ，K ahn.l 1982 ，Johnson et a，
Hayashi et a，、高る割合が減少する。 W e b b ら(1982c ，1982d) は.l 1970 ， 齢者の睡眠を判定する際にこの睡眠徐波の振幅.1 1969 ，K ahn et a，.1 1969 ，K ah n et a，ta，
巴.l 1982 ，Kupfer et.1 1967 ，Kupfer et a，
K a les et a，に関する基準を吉正視すると、必ずしも徐波睡眠の.1.l 1980 ，Peskind et a，.l 1984 ，Miles et a，a，減少が認められないことを指摘しているが、判定.1.1 1982 ，Prinz et a，Prinz et a，1982 ，Prinz，1977 ，

基準を恋意的に操作することの妥当性に関しては.1 1985 ，Reynolds et al .， 論議がある。加齢に伴う R E M 潜時の短縮 (Benca1982 ，Reynolds et a，rg ，1974 ，.l 1989 ，Feinb 巴.l 1992 ，E h lers et a，.1 1985b ，Reynolds et a1.，巴ta，
1985a ，Reynolds et a，.l.l 1980 ， Gillin et a，.l 1977 ，Ul rich et a，1991 ，Smith et a，.l1981 ， Ha yashi et a，1982 ，.1 1990 ，.l 1990 ，Reynolds et a，.l 1982 ，W e b b ，1982 ，W e b b ，1982 ， Reynolds et a，W e b b et a，.l 1982)0 Benca ら(1 992) が行ーったメタ
W e b b et a，.l 1992 ，) もまた、少数の反論はある
W a u q山eret a，

分析研究から、総睡眠 H寺聞及び睡眠効率は加齢.l 1990) 、多く
s et a，.l 1996 ，Gil 巴
ものの (Gigli et a，に伴い顕著に減少する一方、入眠潜時には明らかの￨ 居眠研究での一致した知見である 。健常成人

な加齢変化は認めなし、かむしろ潜 H寺が短い印象

では入!lti;後に約 90 分周期で R E M I屡眠が出現し、すらあり、高齢者では睡眠開始に比較して、睡眠

睡眠後半に向けて徐々に一回ごとの R E M 睡眠時維持に関する機能が優位に低下することが示され聞が延長してゆくが、高齢者では睡眠後半でのているp 高齢者でしばしば認められる睡眠時呼吸

R E M 睡眠の持続性が低下するのと同時に、睡眠障害や睡眠時四肢異常運動などの睡眠障害因が初期への R E M 睡眠の侵入 ( R E M 睡眠の前方シフ

睡眠に与える影響を除外した研究におしても、 60ト) が認められ、結果的に睡眠時間帯全体へ R E M.l
睡眠が分散均衡化するようになる (Feinberg et a，.1 1990) 。このほか、中低下するとしづ (Dickel et a，.1 1982 ，.l 1967 ，臨yashi et a，
1968 ，Feinberg et a，

途覚醒回数お よび覚醒時間の増加、脳波に現れ.1 1982 ，Prinz，skind et a，.l 1969 ，P 巴
K a hn et a，る短時間の覚醒反応数の増加などが高齢者の騒.1 1992) 。
.l 1980 ，Wauquieret a，1977 ，Ul rich et a，

眠特性として報告されている。ただし、対象とした老一方、 R E M 睡眠の総眠眠時間に占める割合やそ

年者の知的機能レベノレ、身体・社会活動性の高さ、の絶対量の加齢変化の有無に関しては一定の結P S G の測定条件、睡眠段階の判定精度に施設問論は得られていない。

でばらつきがあるなどの諸要因により、各研究報告での結果が一致していない部分もある。老年期の3 痴呆高齢者の￨ 睡眠・覚醒リズムの特徴

睡眠特性の中で最も重要でかつ再現性高く認められる特徴は、 R E M 潜時の短縮及び徐被 l睡眠の減痴呆性疾患における睡眠構築の特徴に関してこ.l 1992) 。徐波睡眠の減少は少で・ある (Benca et a，れまで数多くの研究がなされているが、その結果に

4 0 歳前後からすでに始まる。これまでの多くの研は多くの相違点が存在する。これには、対象とした究で、総睡眠時間に占める徐波睡眠( 深陸眠、
.1 1992 ，Eh lers etstage 3 +4 ) の割合 ( B enca et a，

痴呆疾患の診断の不確実性や、睡眠時無呼吸や四肢異常運動などの睡眠障害要因の有無が充分.l 1980 ， にコントロールされていない研究が多いことも関連.l 1989 ，Feinberg ，1974 ，Feinberg et a，a，.1 1969 ，K ales
.1 1981 ，K ah n et a，Gillin et a，‑et

している( Bliwise ，1994 )。さらに、痴呆患者の睡眠.l 1972) および徐波振幅.1 1967 ，Stephan et a，a，

脳波の判定が極めて難しし、ことカペ研究者間での.1 1969 ，Smith et.l 1969 ，Kahn et a，(J ohnson et a，

解析結果の不一致が生じる大きな原因となってい.l 1977) のいずれもが若年対象者に比較して減a，
少するこぶ〆示されている。Rechtschaffen & K alesる。痴呆患者では脳局所の虚血障害や神経細胞の変性脱落に伴い基礎律動の徐波化が目立つよの基準に準拠すると、 高齢者の徐被振幅が睡眠徐波の周波数及び出現頻度がともに減少うになる。α2 2 ‑し、覚醒時においてもθ波やδ波の混入が高頻度に被して A D / D A T 群で減少するとの報告( A llenに比一認められるため、入眠期の判別が難しくなる。アル.l 1982 ，.l 1982 ，Prinz et a，.l 1987 ，Prinz et a，
et a，

v 、イマ ー病では、その発症のごく初期からα基 礎、.l 1985a) と.l 1988a，Reynolds eta，Reynoldset a，.l ] 989 ，.l 1989)。ま 変化を認めないとする報告 (Bliwise et a，活動の減衰が認められる (Prinz et a，た、頭頂部鋭波、￨ 睡眠紡錘波、 K ‑complex が 消 失.l 199] ，.l 1982 ，M 巴nnuni et a，Loewenst 巴in et a，する例も稀ではなく、睡眠段階の判定が困難なVitielloetal. ，]990) に分かれている。R E M 潜 時

N R E M 睡眠、いわゆる indeterminate N R E M I歴眠に関しても、 A D / D A T 群で延長している (Prinz et.l 1985)の存在のために更に解析(Reynolds et a，.l.l 1982) 、有意 差 が な い (1ρ 巴wenstein et a，a，

結果に誤差が生じ得ること念念頭に置く必要があ.l.l 1991 ，Reynolds et a，1982 ，Mennuni et a，る。

.l1985a) 、もしくは短縮傾向を認める (Feinberg et a，

痴呆患者の睡眠構築の変化についてはアルツ.l1967 ，Reynolds et al. ，1988a，Reynolds et a，ノ、イマー病(Alzheimer's disease;A D )もしくはアルツ

1988b) と結果が一致しない。このような所見の不ハ イ マ ー 型 老 年 痴 呆 ( sen il 巴 dem巴ntia of 一致は、対象とした痴呆患者の進行度の相違も影
Alzheimer's type;D A T ) について最もよく検討され響している可能性がある。伊比ば、 A D!DA l・患者でている 。限 E M 睡眠に 関しては、 A D/D A T 群ではは発症初期か ら中途覚醒回数及び覚醒時間の増

健常老年者に比較して、徐被￨睡眠の減少、 ￨陸眠の加と徐波睡眠の減少が見られ、痴呆が重症化する、
連続性の不良、睡眠効率の低下、 stage 1 の増加に連れて一 層に顕著となるが， R E M 睡 眠 の 出 現

中途覚醒時間の延長、睡眠から覚醒への移行田量の減少は中等度から重症 の患者でのみ認めら数の増加、 spindle 活動の減少、午睡の増加など.l 1982 ，.l 1982 ，Prinz et a，れるという (Prinz et a，.l 1989)0 R E M.l 1984 ，Vitiello eta，
.l 1987 ， Vitiel1 0et a，が共通して報告されている( A llen et a，.l 1967 ， 睡 眠 の 発 現 に は 、 脳 幹 部 及 び 前 脳 基 底 部 の.l 1989 ， Feinberg et a，
Bliwise et a，.l 1982 ，Prinz
Lo ewenstein et al. ，1982 ，Prinz et a，acety lcholine 作動性神経機構が複合的な役割を.l 1988a ，Reynolds et1982 ，R 巴ynolds et a，.l 1982 ，Siegel ，1990) 。
果たしている (Gi l1 in et a，

.l
巴ta，

.l
l1 oeta，.l 1985a ，Viti 巴.l 1988b ，Reynolds et a，a，

したがって、 A D / D A T で 特 徴 的 と さ れ る1990) oP S G からみた A D I D A T 患者の睡眠特徴は、

acetylcholine 系神経機構の障害は、記銘力低下

通常の睡眠構造の老化過程がより進んだものと考などの認知機能障害のみならず、 R E M 睡眠の 量

えて矛盾がない。δ波 の 振 l幅低下を伴う徐被睡眠的及び質的減衰を引き起こす可能性がある。

の減少は老年期の睡眠の明らかな特徴であり、i
A D/D A T 患者でより顕著であるが、高齢者の￨ 怪I ll4

睡眠特性の加齢変化のメカニズム

段階の判定の際に睡眠徐波の振￨ 隔に関する基準(75μ V 以上) を除外すると、正常高齢者 (W e b b ，

睡眠・覚醒とし、う最も基本的な生体現象が、交代

1982c ，W e b b et a1.， 1982d) のみならず A D/D A T

性かっ 2411寺間周期で発現するための制御メカニ群においても (Mennuni et al. ，199])、徐被睡眠量ズムとして、恒常性維持機憐および概日リズム( サーの減少が認められなくなる 。A D/D A T 患 者 においカディアンリズム) 機構による複合的な調節が有力て徐波￨ 睡眠の出現頻度や振 l隔が減少する神経生

覚醒に関連した諸現象視されている。実 際、睡眠・理学的機序としては、睡眠時脳波の同期化に関与

は、覚醒時疲労に対する回復メカニズムとし、う恒常する大織皮質の神経細胞の減少、ならびに! 酎! 民発

性維持の側面と、概日リズム支配下に 24 時間周

現中枢のーつである前脳基底部から大脳皮質へ期で時刻決定的に出現するとしづ時間生物学的側投射する aωtylch oline 系神経機構の障害が推定

面によりうまく説明される。老年者に特徴的な￨ 睡眠

されている。一方、 A D / D A T 患者での R E M 睡眠異特性は、加齢に伴いこの二つの生体維持機構に常の有無に関 しては一致した見解は得られていな

種々の機能変化が生じることで形成されると考えらい。R E M 睡眠の出現量に関しては、健常老年者

れる。

‑ 23‑

第一 の調節要因である恒常性維持機構には徐交 叉 上 核 (Moore et a，.l 1972 ，Stephan et a，.l波￨匝 UI i が深く関与する。睡眠中、 t侍に徐波睡眠期

1972) およびその信号伝達系の機能変化や、概日には、代謝率の低下を介したエネルギー消費節約リズムを 2411寺間周期の外部環境に同調させる際や蛋白同化作用などの疲労回復メカニズムが促進に必須となる同調因子の減弱もしくは同調因子に.lすると考えられている( 鳥居， 1994 ，Zepelin et a，

対する感受性の低下が関与するものと推測されて1974 )0 夜間睡眠中に認められる N R E M 眠眠量は、いる。特に、退I払 核 家 族化によ初1立、 施設入所、

主に入眠に先立つ覚醒持続11寺聞やエネルギー消運動機能の低下、感覚受容器の機能低下、認知費量に依存するとされる。したがって、日中の運動機能の低下など、同調因子の減弱しやすい環境に量が低下し、活発な精神活動の機会に乏しし、高齢置かれ た高齢者では概日リズム調節はさらに容易者 で徐波睡眠が減少しやすいことは恒常性維持に障害される。特に、夜間睡眠障害、俳個、日中のの観点からも容易に想像できる。実際、高齢者に不完全覚醒、せん妄など睡眠・覚醒( 活動・休止) リ

日中に持続的な身体運動を行わせると、徐被睡眠

巴ズム障害が出現しやすい痴呆老年者( B l iwis，が噌加し中途覚醒が減少するなど、夜間睡眠が良1994 ，長谷川， 1984 ，Jacobs et a，.l 1989 ，柄棒，

.l 1993 ， 1983 ，柄 j爆ら， 1983 ，Mishimaet a，.l 1997 ，三 島 ，
質になることが知陥れている (Ed inger et a，

M ats umoto et a，.l 1984 ，三 島 ，1997 ，Paxton et1994 ，三 島， 1996 ，三 島
， 1997 ，Teri 巴ta，.l 1988)

al. ，1983 ，Vitiello et al" 1990)。一方、高齢者のでは、! 陸t I 民・覚醒リズムのみならず概日リズム機構￨ 陸眠脳波のパワー分析研究により、加齢に伴う徐の全般的な機能異常が存在するこぶ} ' ，示唆されて

tsl活
lTJi.r̲の減衰は睡眠初期の 10 0 分で最も顕著でいる (Aharon ‑Peretz 巴
t a，.l 1991 ，Dori et al. ，1

あることが明らかにされてし活( E h lers et a，.l 1989)0

1994 ，Koyama 巴t al. ，1993 ， M u m i r印 刷 a.l ，

さらに、高齢者での R E M 潜時の短縮は、 R E M 活

1992 ，Mishima et a，.l 1997 ，Mishima et al. ，

動自体の減弱よりもむしろ、第 ‑ R E M 睡眠が出現

1994 ，M i shima et a，.l 1995 ， Mishima et a，.l

する前の睡眠初期の N R E M 睡眠量の減少と最も1997 ，Nadal et a，.l 1994 ， Mishima et a，.l 1999 ，.l 1989 ， Okawa et a，.l 1991 ，Prinz et a，.l 1984 ，Prinz et a，.l
強 く 相 関 す る と さ れ る ( E h lers et a，

Feinberg ，1974) 。これらの知見から、加齢に伴う1992 ，Satlin et a，.l 1991 ，Skene et a，.l 1990 ，

徐波睡眠の減少は睡眠前半部で優位であり、そのSwaab et a，.l 1985 ，Swaab et a，.l 1985 ，Touitou 巴t

結果 R EM 睡眠を睡眠後半に圧迫する力が弱まり、

a，.l 1986 ，Touitou et a，.l 1982 ，Witting et a，.l

高齢者での R E M 潜時の短縮や R 日 4 睡眠の前方1990)。痴呆老年者における概日 リズム障 害 発 現

シフトを促進するものと推測されている。

の背景因子として、幾つかの 要因が挙げられる。ま

第二の要因である概日リズム機構には、概日リす、視交文上核およびその信号伝達系の器質的

ズム振 l隔の低下、リズム位相の前進、恒 常条件下障害である。加齢に伴いヒト視交文上核の容積おでのフリーラン周期の短縮などの加齢変化が認め

よび総細胞数が減少することが組織病理学的研究

ら れ る (Brock ， 1991 ，Czeisler et al"

1992 ， から明らかにされており、特に A O!DA T では変性‑

W 巴itzman et a，.l 1982)。先にも述べたように、浅い脱落が著しいとされる (Swaab et a，.l 1985)。また、

l睡眠、日中の低し、覚醒水準、 l睡眠・覚醒のタイミン

動脈硬化を基盤とした深部白質の虚血障害は、視グの前方シフトなどの老年期の騒眠・覚醍ノ マ
ターン

交叉上核の入力・出力神経繊維を巻き込み概 日リ

r et a，.lの変化は、このような高齢者での概 B リ ズ ム 特 性 を ズ ム 障 害 を惹起する( 刈J aron‑ Czeisl 巴‑

直接的に反映したリズム表現型の変化、すなわち、

1980 ，
Peretzeta，.l 1991 ，M i shimaeta l. ，1997 ，)。

￨睡眠・覚醒リズム振中高の低下と位相前進として捉え

第二は、紙日リズムを 24 時間周期の外部環境にるこぶ] く可能である。概日リズムにこのような特徴

同調させる際に必須となる時間的手がかり、すなわ

的な加齢変化が生じるメカニズムは明らかではな

ち同調因子が痴呆老年者では健常老年者に比較い。概念的には、自律的な概日リズム振動機構

して一層容易 に減弱する点である。痴呆老年者で( 概日 リズム時計) が局在すると考えられている視は、夜間中途覚醒および随伴する異常行動に対す

2 4 ‑る代償的な午￨ 盛の増加や、行動障害に対処するための家屋内への行動制限によって、ヒト概臼リスム

ルチゾーノレ、 T S H、メラトニンなどの種々のホルモン
覚醍と一定の位相関係を保って明 i僚
分泌が￨ 居眠・にとって最も重要な同調因子 である光同調

な概日リスムを形成することが知られている。その中でも、 H寺計ホルモンとして作用する松果体ホルモ.l 1988 ，H o n m a(Czeisler et al. ，1989 ，H o n ma et a，

休止 リズム(Mishima et al. ，1999) 、さらなる活動・ンであるメ ラトニン分泌リズム振￨ 隔が加齢に伴い著しく低下することが知られており、高齢者での睡眠障害を引き起こす悪循環を形成する。
概日リズム特性の加齢変化は、睡眠・覚醒リズムの特性の変化に及ぼす影響が注目されている。メラトニンの生理的分泌が低下する 高齢者の中でも、

みならす、自律神経系や内分泌系活動をはじめと.l 1994 ， H a i m o v
特に不 11ft高齢者( 抽 i m ov eta，する各種の生理機能全般に認められる。これ らの覚醒調節に密接に関連
生理機能の中には、睡眠 ・.l 1995) や艇 眠 障 害 を 有 す る D A T 患 者
et a，

するものが少なくない。特に、ヒトの深部体調リズ
ムは、￨ 匝眠が始まるタイミングとその持続時間に直り、睡眠障害の発現機序の少なくとも一 部に関与る。隔離条件下での自由生活下では、自発的な就寝および入眠時刻 (N1祖M I麗眠開始時刻) の頻度

5 治療

は最低体温の出現時刻付近で最大となり、逆にそ

1)光照射療法

しる (Czeisler et al. ，1980 ，Zulley ，1980 ，Z ulley et

間帯に数十分から数 H寺間程度にわたり照射する こ

al. ，1981)。同様に、 R E M I睡眠圧( 潜時の短縮、持続H寺聞の増加) もまた最低体温出現時刻に続く体とで、概日リズム特性の加齢変化に伴う睡眠障害1980)。このような睡眠と深部体温の緊密な関係は、

巴1

同調条件下においても認められる( A k erstedt 巴1.l 1981) 。これ
al. ，1981 ，Zull ey ，1980 ，Zulley et a，.l1993 ，Mishima et al. ， 1998 ，M i s h i ma et a，
，
992
]
，
.
l
a
t
巴
Satlin
，
1995
，
.
l
a
et
ma
i
h
s
1994 ，M i

らの知見から、高齢者で認められる特徴的な￨ 睡眠

Ul rich et al. ，1980) 。夕方以降に 25 00 ルクス前後. ，1987 ，Minors
巴t al

et al. ，1991) が 減 弱 し(Mishima et al. ，1999) での分泌抑制が顕著であしている可能性がある。

概 日リズム障害を治療す
や痴呆老年者での ￨睡眠・温上昇相のあたりで最大となる (Czeisler et al. ， る試みがなされ効果が確認されている( C a m p b ell

相及び R EM 睡眠の変化は、深部体温リズムに生じる加齢変化に密接にリンクするものと推測されてし唱。すなわち、高齢者では深部体温リズム位相が前進し、入眠のタイミングが前方に引き寄せられ.l 1988 ，Campbell et al. ，1995 ，Lack et al. ，a，の光照射を行うことで、高齢者でしばしば認められる夕方の眠気、早い入 ￨ 眠、夜間の 中途覚醒、 l援眠
効率の低下、早朝覚醒などの概日リズム位相の前

るほか、若年者に比較して ￨睡眠開始後のより早い進に伴う諸症状に改善が認め られたという.l 1993) 。近年、
.l 1988 ，Lack et a，(Campbell et a，

時間帯に最低体温期を迎えるため、 R E M 睡眠圧も般眠前半で高まり、その結果、 R E M 潜¥ 1 寺の短縮や

痴呆老年者でみられる不規則な睡眠・覚醒ノマタ 一
ンや、 sWl downi ng syndrome( 日没症候、 fこそがれ

睡眠後半部での R E M I睡眠の持続性低下が生じるものと考えられる。このような老年期に生じる艦現象) に対しでも光照射療法が試みられている.l 1998 ，M i s h i m a et al. ，1994 ，( Mishima et a，Hft .覚 醒 相 と 深 部 体 温 聞 の 位 相 角 差 の 変 化.l 1992 ，V a n el.l 1995 ，Satlin el a，Mishimaet a，.l 1997 )。日没症候とは、夕方から夜間にかけて
1982) や、 a，( C a m p b ell et al. ，19 89 ，Weitzm a n el al. ，.l 1983)
深部体温リズム振￨ 隔の低下 ( Vitiello et a，のH寺間帯に見当識や認知能力の低下、俳個、焦が高齢者でより重症化かっ選延化することが、中燥、興奮、奇声などの異常行動が出現する、ない

途覚醒の増加、熟眠困難、昼間の i眠気などの睡眠・ しは、昼間よりもその程度が 一層に増悪する現象
覚醒障害の大きな発症因の 一つである推測されて を指す( Bl iwise，1994 )。その発生メカニズムは不し唱。また、成長ホルモン、プロラクチン、 A C'TH .コ 明であるが、加齢に伴い槻日リズム周期が短縮す

‑

2 5 ‑

ることで睡眠・覚醒リズム位相が前進した結果、夕き起こすことが明らかになっている (Niijimaet a，.1

刻から入眠するまでの聞に意識水準の低下により1993 ，Niijimaet a，.1 1992 ，Saito et a，.l 1996) 。高生じる不完全な覚醒状態に起因するものと推測さ

照度光による交感神経活動の冗進作用が、十分にれている。A D!DA T 患者の日没症候に対して、夕刻

大きく、かっ適度に持続的なものであるとすれば、から就寝前の時間帯で、の光照射が有効で あったと

高照度光照射が、ある種の覚醒効果 を発揮してい.l 1992) 。一方、脳血管性痴呆患
しづ( Satlin et a，る可能性が考えられる 。そして、おそらくは、このよ

者での日中の覚醒水準の低下や睡眠維持障害及うな光の覚醒作用は、脳血管性痴呆でしばしば認び随伴する夜間せん妄に対しては、午前中の光照められる意識レベルの低下が主因として生じるせ射や室内照度の増大が有効である (Mishima et

ん妄などに対して、より有効である可能性が高い。

a，.l 1998 ，Van et a，.1 1997) 。痴呆や睡眠・覚醒リズム障害のタイプ別による照射時間帯の選択が重‑2) メラトニン

要であり、適切な時間帯に高照度光照射を行う こ

松果体ホルモンであるメラトニン分泌は、視交文とにより、￨ 涯眠・覚醒リズムのみではなく、深部体温

上核からのリズム振動入力および視神経を介したやメラトニン分泌リズムをはじめとする種々の生体

光入力の両者により直接的に制御され、時間情報機能およびその概日リズムを同 1寺に矯正することを被性情報に変換する時計ホルモンとして作用すが可能である。

る。ヒ卜の血中メラトニン分泌は生後三ヶ月以降に不規則型臨眠・覚醒リズムをはじめとする痴呆老始まり、生後一年頃まで分泌量が激増した後、思春年者の種々の概日リズム障害に対する光照射療期頃まで高分泌を続け、その後は加齢に伴い分泌法の奏功機序には不明な点が多いが、現在、幾.l 1984) 。血中メラ量が減少する(Waldhauser et a，

つかの可能性が考えられている。第ーには、高照トニン分泌が始まる生後三ヶ月目 は新生児の睡眠・度光照射が、痴呆老年者で減弱していた光同調を覚醒 リズムが規則的になる￨ 時期と一致すること、分強化・促進した可能性である。光同調の強化により、泌が減少する老年期に睡眠障害が増加すること、睡眠・覚醒リズムおよび深部体温リズム聞の内的脱β‑blocker 投与による夜間メラトニン分皆、抑制後に同調の改善や、メラトニン分泌リズムの 24 時間周

中途覚醒の増加や日中の覚醒水準の低下など、￨ 盛期への同調など、概日リズムの相互位相関係の正眠 が 低 質 化 す る こ と ( Brismar et a，.l 1988 ，常化が達成されることで、より生理的で効率の良い

Dimenas et a，.l 1990 ，M cAi nsh et a，.l 1990 ，Parry

睡眠・覚醒が得られるものと期待される。老年者を巴
t a，.1 1991) 、不眠高齢者でメラトニン分泌量が低取り巻く光環境の実態や、加齢に伴う光感受性の下していること ( H a i m o y et a，.l 1994 ，H a i m o y 巴l低下、また老年者の光同調に必要な光照度の閤a，.1 1995 ，) 、などはメラトニンが生理的な値設定、有効で効率の良い光照射の施行方法な

sleep‑promoting 物質の 一つである可能性を示唆とに関する検討が今後の課題である。光療法の作している( 三島ら
， 1999) 。ヒ卜に外因性メラトニンを用機序に関する第二 の可能性として、高照度光が投与すると、催眠・鎮静、概日リズム位相反応、深光同調以外にも何らかの生体機能の修飾作用を有部体温低下などの多様な睡眠・覚醒調節作用を発している可能性があげられる。これに関連して我々.l掬することが明らかになっている( Cag n acci et a，は、光が自律神経機能に与える影響につして注目

1994 ，D o l1 ins et a，.1 1994 ，Lew y et a，.1 1992 ，している。高照度光 はその照、射直後からヒトの脳

M cArthuret a，.l 1991 ，Mishima et a，.l 1999) 。こ

波活動の活性化、体温上昇、入眠潜時の延長、皮れまでに、全盲者もしくは脳障害児における非 24膚コンタヲタンスの冗進、作業能率の上昇など¥ 一

時間睡眠・覚混症候群( A r 巴 ndt et a，.l 1988 ，磁の覚醒効果を発揮する (Campbelleta，.l 1995)0

Folkardet a，.l 1990 ，Palmet a，.l 1991 ，Sack et

この 覚醒効果 は顕著であり、また照射後短時間で

a，.l 1991 ，Tzischinsky et a，.1 1992) 、時差症候群

出現するとし、う利点がある。留歯類およびヒ卜で、高(Ar巴ndt et a，.l 1986 ，Claustrat et a，.1 1992 ，Petri 巴

照度光のパルス照射が交感神経活動の元進を引

et a，.1 1993) 、交代勤務睡眠障害 (Folkard et a1. ，

2 6 ‑1993 ) 、睡眠相遅延症候群 (Dahlitz et al. ，1991 ， らの問題に対する重要かつ効果的なアプローチ
O ldani et al. ，1994 )などの概日リズム障害に起因になり得るもの と期待される。より多くの関心がこのする￨ 睡眠障害 に対して、 0 . 5 m g から数 m g オーダー分野に向け られることを期待したし、。

の低用量の外因性メラ 卜ニ ンが有効であることカt 明
らかにされている。高齢者の! 睡眠維持障害に対し参考文献ても 、少量のメ ラトニン補充療 法が有効であるとされる ( G arfinkel et a，.l 1995 ，Haimov et a，.l 1995 ， A g n e w H .J. ，et al. : Sleep pattems in late middl e
W uI1 manet a，.l 1995 )。また、 A D!D八T 患者の睡眠・ aged m ales; an E E G study. El ectroencephalogr

覚醒( 活動・休止 )リズム障害 に対しても有効である

Clin Neurophysiol，
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(Tozawa et a，.l 1998 )。
メ ラトニンは生物学的半減期が非常に短い ため体内蓄積の 恐れがな く、筋弛A h aron‑Peretz 1. ，et al.: Sleep‑wake cycl 巴S

Ifl

緩作用や記憶障害などの従来型睡眠薬で問題と

multi‑infarcttheなる副作用がほとんど認められないとしづ利点がAl zheimer's type. Neurol ，
41 : 1616‑9 ，199 1.

ある。今後の研究の方向としては 、メラトニンが睡眠の発達・老化に内因性睡眠物質として如何なる生

地 erstedt T .，et al.: Th e circadian variation of

理的役割を果たしているかに向けられており、高齢e x p e n m 巴ntally displacedsleep . Sleep ，4: 159‑69 ，者に対するごく低用量の外国性メラトニンによる￨ 盛

1981

dementia an dd巴m 巴ntia

of

眠障害の予防効果などが期待されてし唱。
Al len S. R. ，et al. : Seventy‑two hour polygraphic

6 おわりにand behavioral reco rdings of wakefulness an dsleep in a hospital geriatric unit: comparison

概 日リズムの加齢変化の 生理的意義につ いては不明な点も多いが、 m R N A 転写に始まり、神経

between d巴m ented and nondemented patients
Sleep ，10: 143‑59 ，19 87

内分泌免疫機能、循環・代謝機能、脳 高次機能などの重要な生体機能の多くが概日リズム支配下にAl len S.R.， et al.: E E G and sleep in aged

あることより、その調節障害が生体に少なからぬ影

hospitalized patients with senile dementia: 2 4 ‑h

響を及ぼすもの と推測され る。欧米では、￨ 睡眠・覚

recordings. Experientia ，39: 249‑55 ，1983 .

醒障害により引き起こされる社会資本の損失に関するレポ ートが作成され、大きな関心が集まっていA rendt J.， et a1.: Al leviation of jet lag b yる。とりわ け高齢者における夜間睡眠の低質化は、

melatonin:

不眠症状にとどまらず、日中の覚醒水準の低下に

double blind tria l. B M J .，292: 1 1 7 0 ，1986.

よる注意力、集中力、作業能率などの高次精神活動の陣害に容易に結びつくが、その社会的意義に

A rendt 1. '，et al.: Synchronisation of a disturbed

ついては日本ではほ ιんど注意が向けられていな

sleep‑wake cycle in a blind m a n b y melato n in

L、
。また、ごく最近の研究では、概 日リズム調節のtreatment [letter] .Lancet ，
1: 772‑3 ，1988.

異常が生命予後を悪化させる可能性が示唆されて
いる(I‑Iurd et a，.l 1998) 。世界でも類を見ない超高Benca

齢化社会に突入しようとしている我が国で、高齢者

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Sleepof controlled

and psychiatricが充分に知的で生産的な社会生活を送り、 Q O L を 49 ・ 651‑68 ，1992.
高い レベルに保つための方策を確立することは 危
急の課題 である。高齢者の生理に マッチした￨ 睡眠・
紙日リズム調節法の開発および臨床応用は、これ

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34 ‑

シンポジウム報，査"Symposium on Molecular Basis for the Biological Clock"(1998 年 12 月 4 日，名古屋市 ，
1レプラ王 山)岩崎秀雄 1)
名古屋大学大学院理学研究科生命理学専攻
生 物 リズム研究グループ。

概日時計機構を11.平明する上で，分子遺伝学は極このシンポジウムは日米生物￨ 時計会議( 鈴鹿市;

めて有力な解析手段である。生物時計の分子遺伝

吉村崇氏の報告を参照) の機会を利用して，昨今と学的解析は，従来シ ョウ ジョ
ウ バエ ，アカ パンカビでみに盛んな生物時計の分子レベルの解析の最先進められてきた。しかし ，ここ数年で，藍色細菌( シア

端を，生命科学に興味のある方々に広く紹介する目

ノバクテリア) ，シロイヌナズナ，さらにマウスで、も精力的で企画された( オーガナイザー: 名古屋大学・近的に解析されるようになり，しぜや分子生物学研究

藤孝男，同 ・
海老原史樹文， Virginia 大 学 ・Geneの中でも最も華々しい領域を占めるまで になってき

Block の各氏)。シンポジストの方々は次の通りでた。昨年( 1 998 年) は，こうしたモデル生物でそれある( 講演順)。

ぞれに多くの重要な成果が公表され，概日時計の研究史の中で、も特筆すべき年となった 。そして，昨

中 島 秀 明 氏 ( 岡 山 大 学 ) ，Carla Gree口 氏

年末( 1 2 月 4 日) に名古屋で開催された日米の最(Virginia 大学) ， Michael Young 氏( Rockfeller 大前線の生物時計研究者たちによる公開シンポジウ

学) ，岡村均民正神戸大学) ，本間さと氏( 北海道大学) ，

ム i S y m p o s i u m o n Molecular Basis forCarl Johnson 氏;(Vanderbilt 大学) ，石浦正寛氏( 名the Biological C l o c k J は，その 活況を概観す

古屋大学) ， Steve K ay 氏( Scripps 研 究 所 ) ，る絶好の機会となった 。

Michael Menaker 氏 (Virginia 大学)

シンポジウム会場の様子
1)

Email: iwasaki@ bio.nagoya‑u.ac.jp

日本時間生物学会会誌

V o.1 5 ，N o，l (1999)‑

5 9 ‑参加者は全国各地から 80 人を数えた 。講演は

pcr，llm 両遺伝 子のク ローニ ングをはじめ，ショ

英語で行われ fこが，講演要旨集に全て和訳が付けウジョウパエの生物￨ 時計の分子機構の解析をリー，られたこと( 一部大きな誤訳もありましたが. . . . )やドしてきた M i c h a e l Y o u n g 氏は，新たに同定し各講演の前に座長( 深田吉孝，柴田重信，c .

た時計遺伝子の解析を中心に，ショウジョウパエの講演内容の紹Johnson の各氏) が丁寧に講演者・

生物時計の分子遺伝学的解析の現状を紹介した。

介をしてくれたことは特に好評だった。時間的な都

Young 氏 らは pcr，lim 以外の時計遺伝子を探す

合でシンポジウム終了後に懇親会を設けることが出ぐエの複数の行動リズ、ムの突然変
ウノ
ウ ジョ
べくシ ョ

活発な
，

第 三のII寺計遺伝子としての原因追異体を分離 し，質疑応答を得て盛会に終わることカt 出釆た。

(1， 2 )0 Dbt 蛋白
た伝子 doubJctimc (dbl) を同定 し各講演を感想を交えて簡単に紹介する。と 質は 1浦乳類のカゼインキナーゼ I と高い相 向性を
以下，は言え紙面( + 報告者の実力不足) の都合上，十分 持ち，その変異により，行動リズムや pcr/ tim 遺 伝に個 々の データの面白味を伝えることは出来な い。 子の発現 リズムが短周期型，長周期型あるいは無，各講演に関連する文献がある場合は，私がそこで、周期型に変化した。これらの周期変異体では Per把握している限りで参考までに記しておくことにした(ただし原則として 1998‑99 年に各 シンポジストの

蛋白質の安定性が変化した。とくに dbt 遺伝子の欠失変異体( 無周期; 蜘で‑ 致死になる) では，リン酸

グントプから出されたものに限らせていただし、た) 。

化されていない Per 蛋白質が常時過度に 蓄積 してウ ジョウバエと l時乳類の生物時 計機構:
< ショ

相互作用することが示された。これ らの結果から，Michael Y o u n g 氏，岡村均氏，本間さと氏>

Dbt が細胞質で Pcr をリン酸化し， Per の安定性( なIn vilro のアッセイ系で は Per とDbt はいた。また ，

いし蓄積量)を制御するとし、うモデルが提案された。
1997‑98 年の生物時計研究の最も重要な成果

最 後 に Y o ung 氏は， Joscph Takahashi 氏の一つは，ショウジョウパエ Drosophila と哨乳類の(Northwestern 大学) のグループとの共同研究によ

概 日時計が同じタイプの部品( 時計遺伝子群)を共る晴乳類の tl1n 相同遺伝子 ( m 刀 m )の発見とその有していることが報告されたことだろう。一昨年まで

解析 (3 )についても手短に報告した。m η'rm は視 交に，ショウジョウバエで、は分子遺伝学的解析から次〈エとウノ
文上核 (S C N)で発現 しているが，ショウ ジョのような時計の分子モデルが提案されていた。そ 異なり発現量には概日変動は認め られなかった 。
しかし 生化学 的な解析およひ ショウジョウパエのれは，時計蛋白質( 生物時計の発現の構成因子) のe

Period (Per) とTimeless (Tim) が直接もしくは間接

晴乳類において培養細胞の系を使った解析から ，的に自らをコ ードする遺伝子の発現を抑制し， Per

もm T i m 蛋白質が mPer 蛋白質のパートナーとしてとT i m の蛋白質量が約 24 時間周期で自励振動機能している可能性を指摘した 。

するとし、う時計分子振動モデル( 時計蛋白質のネガ
ノトプ・モデル) である。故ティヴ・フィードパック ・Colin Pittendrigh 氏 は こ れ を I T T O

岡村均氏 は，哨乳類の時計遺伝子候補である 3
つの pcr 相 同 遺 伝 子 ( mPcrl ，mPcr2，mpcr3) と(transcription/translation oscillator) モデノレJと呼生化 学
m T I m 遺伝子につして包括的な発現解析・んだ。ショウ ジョウパエでは，時計遺伝子の m R N A

リーは S C N でミ
6)0 mPcr ファ的解析を報告した (4 ・量のリズムとコード蛋白質量のリズム の聞 には数安定した概日発現を示すが ，それぞれのリズムの時間のタイムラグ( 位相のずれ) が見られる。これはピークの位相はお互いに異なっていた。また，脳内時計分子の概日振動の安定化に寄与するとされ，

での分布もそれそ れに異なっていた。興味深いことに mPcr1 とmPcr2 には光誘導性があり， 11寺計のPer とT i m が細胞質で複合体を形成して核移行す

る過程はその重要な律速段階であると考えられている。

‑ 6 0 ‑eつ、
光位相応答に密接に関与しているようである。しこれはショ
ぽう mPcr3 は光によって誘導されない。
ウジョウノ f エの pcr 遺伝子と同じ' 性質で、ある( 注: ショウジョウパエは光により T i m 蛋 白質がすみ やかにとが位相応答を引き起こすと提案され分解されるこノ/ I { ラメトリックな光応答に関与している可ク，ッリ
B m a l1
mPer に比べれ ば，能性を考察した。私には ，

ムの振 l隔や光誘導の程度は小さいている) 0 m T i m についても脳内の発現 ノfターンに と Clock のリス、ついての報告 があり，また Ini乳類の 培養 細胞を用
いて生化学的に mPer‑mTim 蛋白質問の相互作用ように思われ fこが，確かに生理的に 重要な意味があるかも知れない 。今回明らかにされた Bmal1 とのグループの手になる詳を検出していた。岡村氏。

Clock の発現ノ f ターンと，発振機構・光応答機構と、 ンの デー タは
イゼ一ンョ
細な脳の in situ ハイブリター

インな機能解の具体的な関わ りについてのよりフ ァ

いつもながら美しく，私には大変印象的であった 。 析が待たれる。また，他のグループか らの報告も 加
また，昼行性の動物としてサルを用いた Per の発現 味すると ，Clock ，B m al1 相同遺伝子の発現ノf ター
パタ ーンの解析や，線虫C . elegans の cim 相間違 ンは，ショウジョウパエ，マウス，ゼブラフィッシュなど、の時計遺伝子( 候補) の解析が今後ますます急速の間で互いに異なる点もあるようだ。こうした相同遺伝子がそれぞれの生物でどのように時計機f . 花に進展していくことを予想させた。

に関与しているのかとしづ点も興味深い。

伝子の発見についても報告があり，稜を超えた共通

さらに本間氏は電気生理学的な手法を導入し，〈 エで C lock と 培養した S C N の細胞での個 々の神経活動( 発火
昨年 I崎乳類およびショウジョウノ
う二 つの蛋白質が per‑;.宣伝 子の転写を、しBmall と2 神経細胞聞のシナプス結リズム) を捌定し( 1 1 ) ，合の有無と振動カップリングの有無の対応付.

αock 遺伝子はマウスの行動リズム変異体の原因 成功した 。この報告は，細胞内振動発生機構のみ遺伝子としてク ローニ ングされ ，Per にも 存在する;メインを持つ転写因子をコードしている。いっPAS ド

ならず振動体間カップ リング に関する分子レベルの解析も今後の重要な課題であることを提示している;メインを持つ転写因子
ぽう B m al1 遺伝子も P A S ド

点で大変興味深いものであっ た。こうした 電気生として池田正明氏( 埼玉 医科大学) らによって特定された 。今回のシンポジストの 一人 Stev 巴K ay 氏

理学的手法と分子生物学的手法を組み合わせる こ

巧妙な実験を行い，( 後述) はシ ョウジョウパエで、Clock‑Bmall 複合体が( おそ らく直接 )pe乙 t 1 m ののもそう速いことではなさそうである。

転写を活性化し，しかもその活性は Per‑Tim 複合< 光入力系と時計の接点: Steve K a y 氏>とで，時計研究の新たな展開が見られるようになる体によって抑制されることを見出した( 7 )。晴乳類
でも C lock‑Bmal1 複合体が m P er の発現を活性化

高等植物の生物時計の分子遺伝学研究の草分することがわかってきている。今回，本間さと氏はこけとして名 高 い S t e v e K a y 氏は，先述のように数の二つの転写因子の生理機能を明らかにするため， 年前からショウジョウバ エを用いた研究でも顕著
ッ トを用いて(生物時計が局在する) 視交文上核 な成果をあげている 。今回のシンポジウムでは，ラ
および網膜での B m al1 と Clock の m R N A レベル

Ka y 氏は主として植物での生物時計の光制御とのの経時変動と光反応性を検討した (8‑10)0 S C N で関わりについて報告し ，加えてショウ ジョウパエにおB m al1 m R N A は主 観的晴朗に上 昇する概 日リ ける光入力系因子の同定にも触れた。高等植物のは，しズムを示した。いっぽう αock 遺伝子も概 日発現 ，
主観的明期 にピー クを持っとの報告があっ た。網

分子進伝学モデル生物であるシ ロイヌナズナ
ティ ング、が出
A rabidopsis は，特定の遺伝子ターゲ、膜では Clock の発現は低振￨隔のリズムを示すが，来ないとし、った技術上の問題点がある。しかしな

B m ai1 1 m R N A はリズムを示さなかった。さらに，速し つ光情
シロイヌナズナはその( 時計に限 らな
がら ，

網膜
続暗:条件下での 3 0 分の光照射により， S CN ・しともに C l o c k m R N A レベルは位相依存的に上昇 ，

遺伝学的な蓄報伝達系に関する豊富な生理学的・積があり， 11寺計と光入力系の接点 一般を研究する

B m al1 m R N A は位相に関係なく上昇した。この こ 上で最 も有力 なモデル系となっている o K a y 氏のとから本間氏は， αock，B m al1 がそれぞれノ句メト

グノトプは，高等植物の光受容体蛋白質として知ら‑ 6 1 ‑

れるフィトクローム(PhyA， P h y B ) やクリプトクローム(Cryl ，Cry2) の突然変異株を用い，さまざまな光条

アカノマンカビ Neurospora は，ショウジョウパエと件下で光合成系の追伝子の概日発現リズムがど並んで生物 l時計の分子遺伝学的研究をリードしてのように影響されるのか詳細に調べた( 1 2)。それきた代表的なモデル生物である 。現在までにによれば， P h y B は強し、赤色光による時計の光応答

freqency (frq) 遺伝子が時計の主要因子として特定を主として仲介し， P h y A は弱し、赤色光による制御を担っているらしし、。また， C ryl は P h y A と共同して

ルが提案されている。最近では光情報伝達系遺伝

弱し、青色光による時計の制御を仲介し ，強い青色

子の w c・
1 ，wc‑2 がともに frq 遺伝子の転写を活性

光による制御は Cryl が( P h y A に関係なく) 担って化し， 時計機構に関与する ことがわかってきた。アカいるようであった 。ところで， Molecular circadian

パンカビを用いて概日時計の遺伝学的解析を展開

biology の次なる射程の一つは，概日 H寺計を基盤している中島秀明氏は，こうしたアカノ f ンカピの研とする光周性(photoperiodism) の分子機構の解明

究の現状を紹介し，さらに中島氏の研究室で追伝であろう。長日性花芽誘導を行うシ ロイヌナズナは，
この一般生物学の重要課題に取り組む上で、も，今子挿入法によって分離された興味深い 3 つの時計変異体 (rhy‑l ，rhy‑2，rhy‑3) の解析を報告した。このところ最も優れたモデル生物である( アカパンカのうち rhy ・
2 は w c‑l 遺伝子の転写活性化領域の

ビ，キイロショウジョウノ〈 エ，藍色細菌などでは光周

直後への掬入変異株で、あり，挿入部位に存在する性反応が報告されていないか，あるいは再現よく観構成的発現プロモーターからの転写により，部分

察できなしす o Kay 氏は，シロイヌナズナの花成制御的な W C・
1 蛋 白質 ( P A S ド: メインを含む) が生成すに関わる変異体で概日リズムを観察すること，あるるらしい。中 島氏は w c・
1 の null mutant あるいはいは逆に Kay 氏らが分離してし、る概日時計変異体

野生株にさまざまな w c・
1 由来の遺伝子断片を導(toc 変異群) の光周的才跨誘導を持てることで( 1 3) ， 入してリズム解析を行い，光情報伝達系と生物時計

この問題に取り組んでいることも紹介した。最後 に の双方に重要な wc‑l の位置付サを議論した O
Ka y 氏は， Jeff H all 氏( Brandeis 大学) らとの共同 rhy ・3 変異移転は， F R Q ‑ S のみが存在する条件で無研究による，ショウジョウパエのクリプトクローム変

周WJ になる変異株で・あった( 丘q 遺伝子は FR Q ‑，L

具体 (cry baby) の分離と解析( 1 4 ) を報告した。こFRQ‑S とし、う 二つの翻訳産物を合成する。
) この変の変異体( おそらく null mutant ) で怯，大部分の組異株の発見はん、まだに具体的な作用機構のはっ織での per，tim 遺 伝子の発現リズムの光応答がきりしない二 種類の FR Q 蛋白質のそれぞれの機抑制され，行動リズムは消失しなし、( 行動リズムの能を考える上で大変興味深い。rhy ・
1 と名付け ら

光同調能は著しく低下する)。クリプトクローム変異
体では，殆どの組織で per，tim 遺伝子の発現リズれた変異株は，29 C を超えると無周期になる。さらムが消失するが，驚くべきことに，行動リズム中枢

ところ，生物時計の光感受性が大きく影響されてい0に興味深いことに，この変 異株の P R C を作製した(l ateral neuron) で、の p er，cim の発現リズムだけはた。このこぶp ら，
rhy‑1 遺伝子が時計の位相合わ維持されていることがわか った。詳細な解析から，

せに関係する造伝子である可能性が示唆された。

lateral neぼ on ではクリプ ト
クロームと他の光情報

これ らの変異 株の解析は，今のところ無ー性胞子伝達系が redundan! な時計への光入力系を構成し形成リズムを指標としており，今後 frq 遺伝子の発現，ていることが明らかにされた。なお，最近晴乳類でもF R Q 蛋白質の経時変 動とし、った分子レベルの解

クリプ トクロームが二つのグノトプから概日 1寺計の析を行うことで，我々の理解をさらに深めてくれるだ

位相応答，さらに振動維持自体にも重要であると報ろう。中島氏は代謝と生物時計の相互作用に着目

告され，今後の展開が期待される。

した地道な遺伝学的および薬理学的解析も行っており， Jay Dunlap 氏(. Dartmo 凶 h 大学) らの仕事とは< アカノ f ンカビを用いた時計機構の解析:
秀明氏>‑ 62 ‑

中島

一線を画す，ユニークな生物時計の研究を進めておられる( その成果の一部は鈴鹿市での会議で報告された )(15) 。こうした作業は，現在盛んな( 成長にし，kal の概 日発現自体が本当に時計機構に必須は直接関与しない概日時計特異的な) 時計遺伝子なのかどうかまだ不明な点も多く，今後さらに解析の解析の 「
その次に来る展開 」を見越したもので，が必要であろう。また，石浦氏はK a i 蛋白質が互い大変重要な仕事になると感じられた 。

に物理的に結合することを生化学的に明らかにし，
さらにK a i 蛋白質問相互作用が k ai 遺伝子群の< 藍色細菌を用いた時計機構の解析:

石浦正寛

氏， Carl Johnson 氏 >自己制御に関与している可能性を指摘した( 1 7) 。
なお， KaiC 蛋白質のアミノ酸配列は重複構造をとっている。また ，
k a i B C 遺伝子については古細菌にも従来のアカパンカビ¥ ショウジョウパエ主導型の相同遺伝子が存在する。こうした知見は，今後生物

生物時計の分子遺伝学的解析の流れの中で，極め時計の比較系統学・進化を考察するうえでとりわけでエレガントなモデル系として数年前に登場したの重要な材料となるだろう。

が，藍色細菌 Synechococcus sp .P C C 7942 を用いた笑験系である。この系では，時計に制御される遺藍色細菌の実験系は ，振動発生の分子機織を明伝子のプ ロモーター( 発現制御流域) の下流に生らかにするためだけに威力を発揮するわけではな

物発光レポータ一( ルシフエラーゼ、) 遺伝子を連結しい。それは Carl J o h n s o n 氏 が飛び入りで報告たものが藍色細菌に組み込まれている。このことにした，概日時計の環境適応度を評価した画期的なより，遺伝子の概日発現は明瞭な発光リズムに変仕事にも明らかである( 1 8) 。概日リズムは， 言うまで換され，それを高性能で自動計測するシステムが構もなく地球上の昼夜交替に伴う環境変化への適応

築されている。石 浦 正 寛 氏 は近藤孝男氏とともに体制と考えられてきた。しかし実際には，それを明この系を立ち上げ，昨年原核生物初の時計遺伝子

確に支持する実験例は殆ど、皆fぼであった 。たとえ群 k a i A B C の同定と解析を公にした( 1 6) 。今回のば，ショウジョウバエの per，
tim ，
アカノマンカビの frq

シンポジウムで，石浦氏はこの強力なモデル系の7辺どの時計変具体では概日リズムの表現型に様々開発の過程を説明し，それによっていかに多くのメな異常が見られるが，成長や寿命が明確に影響さリットを得られるか印象深く語った 。たとえば，藍色れることはない。Johnson 氏らは，石滞・近藤クソレー

細菌では遺伝子操作が極めて容易であり，しかもプによって分離された概日時計変異株を用い，様々

発光リズムの自動測定により再現性よく高精度でな光周条件下で生育速度を詳細に測定した。それ

時計の生理解析が可能となっている。また，寒天培によれば，時計変異 株と野生株の生育速度を個別

地上の約 1 万を超すコロニーそれぞれから同時にに測定しでも殆ど差が見られなかった 。ところが，個々のリズムを自動測定することが可能で，従来の野生型と突然変異株を 1:1 の比率で混合してからモデル系に比べ，けた外れにスクリーニング効率が連続培養を開始すると，光周条件に応じてその比率

よし、。こうし7こ利点を援用して，石浦氏らは 100 クロー

が次第に変化し，一方が他方を圧倒するとし、う現象

ンにおよぶさまざまな概日時計変異体を分離し，遣が観察された。たとえば野生型と 40 時間周期の変伝子相補法によって 3 つの原因遺伝子 k a i A B C を 異株を 12 時間明期 ‑12 時間暗期 (12 L: 12D) 条 件同定した。k a i A B C は新規蛋白質をコードしており，下で培養すると，その光周条件に沿う周期をもっ野

今までに得られた時計蛋白質との相向性はまった

生型( 約 24 JI寺間周期) が生き残る。しかし 20 L: 2 0 D

くない。 kai 遺伝子群は概日発現し，遺伝子破壊や条件下で培養すると，今度は 40 時間周期の変異

過剰発現を駆使した詳細な解析から，K a iC を中心

株が野生株を圧倒した。これは，概日時計 が 環 境とする自己フィー￨ ふくック制御( K a iC による自身の遺適応に密接に関与することを明確に示す非常に興伝子発現抑制) が時計機構の中枢に位置する可能

味深い結果である。これは，多くの真核生物 に比べ性が示唆された 。つまり，バクテリアの概日振動のて世代 H寺聞の 大変短い藍色細菌だからこそ出来発生にも，形式的にはショウジョウパエやアカノ f ン た実験である 。なお，競合実験に拠らなければ野カビで提案されるモデルが適用できるらしい。しか生移転と変異移転の生存価に差が見られないことは，‑ 6 3 ‑

互作用( たとえば栄養分の奪い合いや生育阻害物のドミナントネガティヴ型の遺伝子断片の導入や過乗)1発現，アンチセンスの導入を容易に行えるため，質の分泌など) があることを意味しているだろう。具

脊椎動物の￨ 時計に関して詳細かつ巧妙な解析が体的に何が起こっているのか，これもまた大変興味可能になるとしづ 。また， Green 氏 ら は す で に， p er などの相同遺伝子
Xenopus の cにy2，A A ‑ N AT

二つの株が共存するときに両者の間で何らかの相深い問題である。
1ohnson 氏は大変な日本びいきで蛇足ながら ，の概日発現を確認し，ルシフエラ ーゼ レポ ーターをある。座長を務めたセッションでは，各講演前のシ導入してこれら遺伝子の機能解析を行っていること

ンポジストの紹介を持ち前の並外れた大声で( かも報告した。

なり大きな会場でも彼にマイクは全く不要であるど

さらに，この系は両生類のみに関わらず，昨日乳類

ころか，危険である) ，彼一流の ユーモアを交えた日で相次いで報告されつつある時計遺伝子候補の本語で完壁にやってのけ，大いに会場を湧かせてく

解析にとりわけ強力な解 析ツールになることは ほれた 。

そうした晴乳類のぼ確実ではないだろうか。今後，遺伝子を X enopus の系に導入して リズムへの影響

くアフリカツメガ エルは次世代型時計解析ツールをアッセイする，としづ流れが出てくるに違いなし、。こになるか ? :Carla Green 氏>

今後の時計の意味で，彼女の現在の取り組みが ，機構解析を左右するブレイクスノト となりうると感じ

今回の発表で、特に私が面白く聞いたのは，たのは私だけではないだろう。むろん X enop us は

Carla G r e e n 氏 による，アフリカツメガエル

発生生物学有数のモデル生物である。G ree口氏ら

Xenopus を用いた新たな時計のモデル系開発の生物時計の発生学的解析にも大による実験系は ，試みであった。 Green 氏は両生類の視細胞の研究で著名な Joe Beshaese 氏( W isco nsin 大学) の下いに貢献するに違いない。

で 1996 年 に 両 生 類 初 の 概 日 発 現 迭 伝 子< 概日機構一 Circadian Organ izat ion‑‑ の 包 括 的

n octumlfl をク ローニ ングしている 。この遺伝子は解明に向けて : Michael Menaker 氏>

醇母の転写活性化遺伝子 C C R 4 とよく似ており，ロ‑

イシンジッパーモチーフを持つ。noctu m m はツメガ

セイブツドケイノ，オヤブ
座長の Johnson 氏から「エルの光受容細胞で、主観的夜の早い時間帯でのンデス」と紹介された M i chael M e n a k e r 氏 は.

今までに様々な生物で報告された数々み発現し ，

このシンポジウムの締めくくりとして，イグアナを用いの概日発現遺伝子の中でもとりわけ有数の実に見事なリズムを刻んでいるため，概日発現マーカーとた見 事 な 生 理 学研 究 (20) を紹介してくれた 。
Menaker 氏は細胞レベルから個体レベルに 至る概して非常に好適である (19)0 Green 氏は， 最近開発

日時計の統御構造に強し、関心を持っている( 本誌

されたばかりの Xenopus の形質転換技術を用い，， vo l.
の山崎晋氏の報告を参照; 本誌， 1998 年

新たなI f 寺計の分子生物学的実験系を構築しつつどのように統合し4(1)，9‑21 )。複数の概日時計が，ある。この系では，外来 D N A は受精前の精子染色て個体レベルの概日機構を実現しているのかを研

簡単に形質転換匹を得ること
体に直接組み込まれ，が出来る。 しかも，受精後 4 日までに Xenopus の網、う。M enak er
し究する上で，イグアナは格好の材料と氏は，ポスドクの G ianluca Tosini 氏( 現 Morehouse

膜時計は完全に分化して機能するので，遺伝子操医科大学) とともに，恒常温度条件下では変温動物

作からリズムアッセイにかかる時聞が非常に短くてのイグアナにも体温変化 の概日リズムが見られる済む。しかもサンプルを同時に大量に調整すること
noctumin プロモ一。 Green 氏らは ，、うしが出来る とことを発見している 。行 動リズムと休温リズムが脱ターに G FP (green f1 uorescent protein )レポ ーター

ムは行動リズムによって二次的に生じた現象で、は同調する個体がしばしば見られるため，体温リズを連結したものを用い，光受容体特異的な cis 制御

なく，また，少なくとも二つ以上の概日振動体が存在部位を同定することに成功した。さらに特定追伝子することが示唆された 。イグアナには松果体，頭頂64 ー

u艮(parietal eye) ，そして網膜の三 つの光受容能を 期的な成果をあげてお られる方々ばかりで、ある 。
持つ器官が存在 する。そこで彼らはそれぞれがど
体 温 リズムに関与しているかを検証のように行動・

むろん，遺伝子レベルの研究はそのデジタルな性格ゆえに， ともすればア ナログ、的な 要素の 1郎、生理した 。頭頂眼除去だけでは体温リズムは消失 しな

的な複雑なふるまいを捨象して しまう危険性がな

いが，さらに松果体を除去すると体温リズムが消失

いとは 言えない 。昨今のかなり過熱気味の研究情した 。しかし頭頂眼 と松果体の除去では行動 リズ
ムは殆ど影響を受けな かった 。しかがって，松果体

勢の中で，私たち分子 レベルの仕 事に携わってい(M e naker 氏が，また 冒頭で Gen e BIock
るものは ，

は体温リズムの発現と制御の中枢であるのに対し，

氏が語ってくれたような) 長年に渡る概日 H寺計の

行動リズムに関 してはそれほど 重要ではないらし( 比較) 生理学的成果や生態学的研究，また理論的い。血中メラ卜ニンのリズムも頭頂眼除去には影響 数理的考察を含 めた概日時計研究の多面性にしされない。L 、っぽう，松果体除去によって血中メラ ト ばしば立ち戻る必要があるだろう。
ニン量は激減し，リズムも消失した。しかし，非常に私見では，いくつかの部品につ いて(相 当の憶測

興味深いことに，個別に器官場養された頭頂限，松を踏まえて) 時計の振動機構モデルが提案されてき網膜はいずれも 明瞭なメラトニン放出リズム
果体，を示 した。さらに，個別に培養された組織は相異なているとは 言え，まだまだ振動機構にも入力系機構にもはっきりしない点が多し、。たとえば，従 来ショウ

る温度補償性を示すそうである。こうした複数の振動体が，個体レベルでどのように統合され概 日機構

ウ パエでは p er，1 1 m も転写リズムが振動発生
ジョの中核と提案され ，cJ ock，bmall もそれをサ ポート

を笑現しているのだろうか。具体的な研究はまだウパするものとして登場した。その 一方で，ショウ ジョ

始まっ たばかりである。

エでは p er の転写後 制御や翻訳後修飾の 重要 性

スケー
分子 レベパぬ研究を唱ったシンポジウムが，が最近にわかにクローズ、アップつつあり，今後大 l陥

ルの大きな生理学研究の紹介で締めくくられたことなモデルの変更もあり得そうな気配である 。n ひはとても意義深い。現在細胞内振動機械の研究がモデルを最も見事に支持するデータを出 してい る

華やかに行われているが，振動体同士のネットワー

アカパンカビでも，中島氏によれば説明のつかない

ク，光受容系と 1寺計機構との機能的な相互関係な

観察事 例(たとえば様々な代謝と時計機構との相。私たちが研究
ど，より高次な生理活動の営みを理解する上で， こう 互作用 )がまだまだ沢山あるらしし 、した in vitro と個体レベル双方を併用した研究が している藍色細菌でも ，kai 遺伝子の発現制御です
今後も重要な研究材料と知見，そして今後の大きな時計
べてが片づくことはあり得ない だろう。さらに ，からであ課題をもたらしてくれることは 間違いなし 、

時計と出力機構の様々な環境条件との関わりや，る。

， 分子レベルではまだ系との 具体的な接点となると殆ど手が付‑ けられていないといっても過言ではな

こうしてシンポジウムの内 容を列挙 してみると，(主として分子機構の解明に限ってすら)生物時計

まだまだ私たちが研究すべき諜い。幸いな ことに，
題はたくさんあるわけだ。Dunlap 氏がある総説のの研究の広がりが改めて感じられる。参加者の方 々 題名に記したように，昨年報告された数々の 華々 し
まだ "An end in the Beginning" でしかな
なものであるか，よ く い成果は，かにホッ トもこの分野が現在し 、
私のような若おわかりい ただけたと思う。ところで，い。M e n aJく巴 r 氏は私達に寄せた メッセージの中で造が改めて言うまでもなく，生物時計研究は本質的

次のように 書いている。

に分野横断的なものである。実際，今回のシンポジ
は，単にベンチで遺伝子をいじっているのではなく，

概日システムをさまざまなレベルで個別に研究「成果を、驚くほど素晴らししすることで，私達は今まで、

遺伝学，生理学，解剖学・組織学，リズムの自動計測ソフト開発，光生物学，生化学，発生学とし、った機器・あげてきた。私達は今，とりわけ近年の分子レベルの研究のめざましし、展開によって，より 深い理解に様々なパッ クグランドを踏まえつつ分子レベルで画踏み込むための有力 な手段を手にす るようになっ

ウムで参加した( 分子機構を探っている) 研究者たち‑ 65 ‑

Taguchi， K ， Takekida， S. ，ている。いまや，こうした個別の研究を統合し，統一

Matsubara， c.，

的な概日機構の理解に向けて着手すべき￨ 時期に

Sakakida，Y. ，Yamaguchi ，S. ， Yagita，K ， and

来ているのではないだろうか。 J

Nishikawa， K. et al.
homoJog

まだまだ統一 的な理解には程遠いだろう。それof(1999). A

DrosophiJa

mammaJian

tim cJ ess， highJy

expressed in the S C N and retina，forms a complex

でも今回のシンポで、見られた種・手法を超えた豊かwith m PE R l. Genes Cells 4 ・ 67‑

な研究を見ていると，このし、ささか意気込んだスロー(7) DarJington ，T.K.， Wager‑Smith，K ，Ceriani ，

ガンにも，なるほど一定の説得力がある。

M.F. ，Stankis ， D. ， Gekakis ， N. ， Steeves，T.'< 参考文献>CJosing the circadian Joop: C 凶 C K induced

Weitz，C .J. ，Takahashi ，J. ，and K ay ，S. A. (1998)
transcription of its o w n inhibitors ，per and tim.
(1 ) 悶 oss，B. ，Price，1.L.， Saez，L.， BJau，J. ， Science 2 8 0 ・ 1599‑1603
Rothen f1凶， A.， WesJey ，C. S. ，and Young，M. W.

(8) H o n m a，S. ，
Ik eda，M .，A b e，H .，Tanahashi，Y. ，(1998). 百四 DrosophiJa cJ ock gene double‑timeNarmihira， M . ， H o n m a， K ， and Nomura， M .

ncodes a protein cJ oseJy reJated to human cas 巴in巴(2)Price， 1.L.， BJa，u

(1998). Circadian osciJJation of B M A L l ， apartnerofamammaJian cJ o c k g e n e Clock，in rat

kinase I. C cJ194:97‑107.
1.， Roth 巴nfluh ， A.，

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AdodeeJy ， M . ， 阻oss， B. ， and Y o u n g， M . W.

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lkeda M ，
YuW ，
H o n m a K (1999) .Phase‑d 巴pendent

Ce1l 94: 83‑95.

induction b y Jight ofrat cJ ock gene expression in(3)Sangoram，A.， Saez，L.， A n toch，M . ，G 巴kakis， the suprachiasmatic nucJeus. Brain Res M o l Brain
N. ， Stankis， D. ， W hiteJey ， A.， Fruechte， E.，

Res 6 6 :104‑10

Vitatema，M . ，Shimomura，K ，Ki n g，D. ，Young， (10) A b e H ，H o n m a S ，Namihira M ，Tanahashi Y ，
M . ， Weitz， c.，Mammalianand Takahashi， 1.

circadianηimeless orthoJog
negativeJy

autoreguJatory

and m P E R lregulate(1998).

Ikeda M ，H o n m a K (1998) Circadian rhythm and

Joop:

a

Ii ght responsiveness of B M A L l expression ， aandpa口ner of mammaJian cJ ock gene Clock，in theinteract

C I ρC K ‑ B，
Il ι
久L1‑induced

suprachiasmatic nucJ eus of rats.

transcription. Neuron 2 1 : 1101‑1113.

2 5 8 ・ 93 ・96

Neurosci Le tt(4) Takumi ，T.' Matsubara，c.， Shigeyoshi ，Y.，(11) H o n m a S，Shirakawa T ，K atsuno Y ，Namihira

Taguchi ， K ， Yagita， K ， Maebayashi ， Y.，

M ，H o n m a K (1998) Circadian periods of singJe

Sakakida，Y.， Okumura，K ，Takashima，N .，andsuprachiasmatic neぽ ons in rats.

Neurosci Le tt

Okamura，H . (1998). A n e w mammaJian period 2 5 0 : 157‑160
gene

the

(12) Somers ，D .，W e b b，A.A.， Pearson ，M . ，andsuprachiasmatic nu cJ eus. Genes Cells 3 ・ 167‑176.

K 且y ，S .A. (1998) 百四 short period mutant lo c1 ‑1(5)predominantly

expressedin

Takumi ， T.' Taguchi， K ， Miyake， S. ， aJters circadian cJock reg 叫 ation0'1

multiple

Sakakida，Y.， Takashima， N. ， Matsubara， c.，outputs throughout deveJopment in A rabidopsis

Maebayashi ，Y.， Okumura，K ，Takekida，S. ，and

thaJiana. Development 1 2 5 : 485‑494.

Y a m a m o t o ，S. et aJ. (1998). A Ii ght‑independent(13)

S o m e民 D. ，Devlin ，P. ， and K ay ， S . A

osciJJatory gene mPer3 in mouse S C N and O V L T.

(1998). Phytochromes 叩 d cryptochromes in the

EJ...侶 O J . 1 7 ・4753‑4759.

entrainment of the Arabidopsis circadian cJ ock

(6)

66 ‑

T比 umi ，T.， Nagamine， Y.， Miyake， S.， Science282:488‑490

(14)Stanewsky ，R. ，K a neko ，M. ，E m ery ，P. ， circadian clock proteins ，K ai，
A KaiB and K aiC，in

Ber巴tta，B. ，Wager‑Smith ，K ay ，S. ，Rosbash ，M .， cyanobacteria. E M B O J. 18: 1137‑1145
and 出 11 ， J. C.

identifi 巴s(1998).

cryptochrome

T h e crybasamutation(18) Ouyang ，Y . ，畑山rsson ，C.R. ，Kondo ，T.，

circadian

G olden ， S.S. ， an d Johnson ， C. H . (1998).

pholoreceptor in Drosophila. Cell 9 5 :681‑692

Resonating circadian clocks enhanc巴 fitness in(15) 中島秀明( 1 998) i時計遺伝子アカノマンカ U

cyanobacteria. Proc. NatJ. Acad. Sci. U S A 9 5 :F生物時計の分子生物学五海老原・深田範，シュプ 8660‑8664.
(19) Gr巴en ，C. B . (1998) H o w cells tell time

リンガー・フェアラーク東京) ， pp. 28‑37(16) Ishiura ，M .，Kutsuna ，S. ，Aoki ，S. ，Iwasaki ， Trends CeJJ BioJ. 8: 224‑230
H .，A n d巴rsson ，C R. ，Tanabe ，A ，Go lden ，S.S.， (20)目

Tosini ，G. and M e n a k 巴r， M. (1998)

Johnson ，C. J.，and Kondo ，t. (1998). Ex pression

M lU tioscillatoryof a clock gene cluster kaiABC as a circadianvertebrate ，19uana iguana.

feedback process in cyanobacteria. Science281:

1105‑1114

circadianorganizationinJ. Neurosci.

a

18 ・

1519‑1523.
(17) Iwasaki ，H. Taniguchi ，Y.， Ishiura，M . andKondo T. (1999)

Physical interactions among

U .S./Japan Workshop on Molecular Chronobiology に参加して吉村崇

名古屋大学大学院生命農学研究科

1998 年 12 月 5 日‑7 日にかけ、U . S. / Japanは自動車レースの最高峰、 F1 のレースが毎年開催

Workshop on M o l 巴clU ar Chronobiology が N S F

されており、外国人宿泊者の受け入れ体制がしっCenterfor Biological Timing と 文 部 省 国 際 学 術

かりしてし渇とし、うことも開催地決定の要因 b 包った。

研究の支援により鈴鹿サーキットホテルにおいてさて肝心の会議であるが、やはり現在最もホット開催された。このワークショップはD r . Gene Block

なH寺計遺伝子についての発表を中心に最新のデー( ヴァージニア大学) と海老原史樹文先生( 名古屋大

タなども飛び出し、熱いデ、
イスカッションが繰り広げ

学大学 院生命農学) をチェアーとして前年のサンフられた( 写真 1) 。最近この分野の関心は時計遺伝

ランシスコに続いて行なわれた 。今回はアメリカか

子 に集 中しているが、それ以外の発表も興味深い

ら9 名、 日本から 41 名の参加者があった 。ところものが多かった。特に D r. Menaker の 発 表 は 恒 明

で鈴鹿サーキットで、行なわれたことについて参加者の中では主催者が自動車好きなのでは、などのでは概日光受容と季節繁殖における光への反応

憶測が飛び交っていたようで、あるが、そうし、うわけ

性が異なるとL 、うもので、概日光受容器とは別に季ではない。アメリカからの参加者は日本通ばかりで節繁殖のための光受容器の存在を示唆するものあり、彼らが一度も訪れたことのない日本人の心で、あった( 写真 2) 。彼ならではの仕事に、異なる視の故郷( ? ) お伊勢さんと海の幸を楽しんでもらおうと点が重要であることを改めて考えさせられた。今回、しづ狙いがあったのである。また鈴鹿サーキットで・日本からの発表者は若い人達が多く、良い経験に

日本時間生物学会会誌

V o .l 5，
N o，
l (1999)

‑

6 7 ‑

(14)

Stanewsky ，R. ，K a neko ，M. ，E m ery ，P. ， circadian clock proteins ，K ai，
A KaiB and K aiC，in

Ber巴tta，B. ，Wager‑Smith ，K ay ，S. ，Rosbash ，M .， cyanobacteria. E M B O J. 18: 1137‑1145
and 出 11 ， J. C.

identifi 巴s(1998).

cryptochrome

T h e crybasamutation(18) Ouyang ，Y . ，畑山rsson ，C.R. ，Kondo ，T.，

circadian

G olden ， S.S. ， an d Johnson ， C. H . (1998).

pholoreceptor in Drosophila. Cell 9 5 :681‑692

Resonating circadian clocks enhanc巴 fitness in(15) 中島秀明( 1 998) i時計遺伝子アカノマンカ U

cyanobacteria. Proc. NatJ. Acad. Sci. U S A 9 5 :F生物時計の分子生物学五海老原・深田範，シュプ 8660‑8664.
(19) Gr巴en ，C. B . (1998) H o w cells tell time

リンガー・フェアラーク東京) ， pp. 28‑37(16) Ishiura ，M .，Kutsuna ，S. ，Aoki ，S. ，Iwasaki ， Trends CeJJ BioJ. 8: 224‑230
H .，A n d巴rsson ，C R. ，Tanabe ，A ，Go lden ，S.S.， (20)目

Tosini ，G. and M e n a k 巴r， M. (1998)

Johnson ，C. J.，and Kondo ，t. (1998). Ex pression

M lU tioscillatoryof a clock gene cluster kaiABC as a circadianvertebrate ，19uana iguana.

feedback process in cyanobacteria. Science281:

1105‑1114

circadianorganizationinJ. Neurosci.

a

18 ・

1519‑1523.
(17) Iwasaki ，H. Taniguchi ，Y.， Ishiura，M . andKondo T. (1999)

Physical interactions among

U .S./Japan Workshop on Molecular Chronobiology に参加して吉村崇

名古屋大学大学院生命農学研究科

1998 年 12 月 5 日‑7 日にかけ、U . S. / Japanは自動車レースの最高峰、 F1 のレースが毎年開催

Workshop on M o l 巴clU ar Chronobiology が N S F

されており、外国人宿泊者の受け入れ体制がしっCenterfor Biological Timing と 文 部 省 国 際 学 術

かりしてし渇とし、うことも開催地決定の要因 b 包った。

研究の支援により鈴鹿サーキットホテルにおいてさて肝心の会議であるが、やはり現在最もホット開催された。このワークショップはD r . Gene Block

なH寺計遺伝子についての発表を中心に最新のデー( ヴァージニア大学) と海老原史樹文先生( 名古屋大

タなども飛び出し、熱いデ、
イスカッションが繰り広げ

学大学 院生命農学) をチェアーとして前年のサンフられた( 写真 1) 。最近この分野の関心は時計遺伝

ランシスコに続いて行なわれた 。今回はアメリカか

子 に集 中しているが、それ以外の発表も興味深い

ら9 名、 日本から 41 名の参加者があった 。ところものが多かった。特に D r. Menaker の 発 表 は 恒 明

で鈴鹿サーキットで、行なわれたことについて参加者の中では主催者が自動車好きなのでは、などのでは概日光受容と季節繁殖における光への反応

憶測が飛び交っていたようで、あるが、そうし、うわけ

性が異なるとL 、うもので、概日光受容器とは別に季ではない。アメリカからの参加者は日本通ばかりで節繁殖のための光受容器の存在を示唆するものあり、彼らが一度も訪れたことのない日本人の心で、あった( 写真 2) 。彼ならではの仕事に、異なる視の故郷( ? ) お伊勢さんと海の幸を楽しんでもらおうと点が重要であることを改めて考えさせられた。今回、しづ狙いがあったのである。また鈴鹿サーキットで・日本からの発表者は若い人達が多く、良い経験に

日本時間生物学会会誌

V o .l 5，
N o，
l (1999)‑

6 7 ‑なったのではないだろうか。個人的にはせっかく

今回の会議はこじんまりとしたもので あったおかの良い機会に発表できなかったことが残念だった。

げで、特に若い参加者にとっては世界をリー ドする

夜は外国人参加者とともに露天風巴を楽しんだ。 アメリカからのメンバーとデイスカ γンョンできるしゅ、
度々日本を訪れているアメリカの参加者も温泉は機会が持てたのではなし、かと思う。このワークショッ

初めての人が多く、浴衣を着たりして、日本の文 化

プは 11 年度から近藤孝男先生( 名古屋大学大学を楽しんでし喝様子だった。また私を含めた数人は院理学) ヘヲ ￨き継がれて開催される予定であり、次D .r K a y ，Dr. Johnson ，D r
. Green ，Dr.Day とともに回の会議が待ち遠しし、。

K araoke へ繰り出し、遅くまで熱唱していた。その辺りを散歩していた人によると、その歌声は遠くまで響きわたっていたようである。Ex cursion ではお伊
勢さんの外宮と内宮を観光し、志摩でとれたての海の幸をお腹がはちきれんばかり地能した。

写真 1

写真 2

‑ 6 8 ‑

第 5 回日本時間生物学会学会報告
会長

川

奇晃

111

一

九 州大 学 教 授 ( 健 康 科 学 セ ン タ 一長 )第 5 回日本時間生物学会学術大会は，平成 1
0 年 1 1 月 1 3 日から 1 4 日の 2 日間，福岡市と討論が活発に行われま した.

健康づくりセンタ ーで開催 しましたが，関係各

司会: 山梨医科大学医学部

田村康二教授位の御協力により無事盛会のうちに終了する こ

九州大学薬学部

渡辺繁紀教授とができまし たこ とを先ず御報告申し上げます.
この学会は ，昭和 5 8 年に故高木健太郎先生

1 . 概日リズム異常と遺伝子.

( 参議院議員，元名古屋市立大学学長，名古屋

海老原史樹文( 名古屋大戦七命農明ruf矧斗)

大学名誉教授) を中心に，事務局を健康科学セ

2. リズ、ム障害への分子 l時間生物学的アプローチ

ンタ ーにおいて発足させた 「生物リズム研院会」に始まります.

1 0 年間続いたこの研究会は 1

海老沢尚( 埼玉医科大学精神科)

3. 糖尿病モデル O tsuka Long Evans Tokushima

9 9 3 年を最後に 「臨床時間生物研究会」 と併合して， 1 9 9 4 年から日本時間生物学会としFatty (OL目下) ラッ トの体内時計機能異常て生まれ変わりました( 日本時間生物学会誌，

4 高齢者の概日リズム障筈とそのアプ ロー チ

1 : 3‑7 ， 1995 を参照) •近年

I浦乳動物の l時計遺伝子の発見などで，生体のリズムに関する研究は脚光を浴びてきております. 学会直前の 1 0 月 1 5 日にも，時差
ボケなどに関係する体内時計にかかわる遺伝 子の働きが， JI尚の特定の場所によって支配されている ことを，生命工学工業技術研究所の石田 直

島添隆雄( 九州大学薬学部)
三島和夫( 秋田大学医学部精神科)

5. 高血圧 ・心疾患に対する￨時間生物学的アプローチ
大塚手間月( 東京女子医科大学附属第二病院)
6. 循環器系作用薬の H寺間薬理学

藤村昭夫( 自治医科大学￨ 臨床薬理学)

7. 生体リズムと時間治療
井尻裕，西)1佳一 (山梨医科大学第二体〕科)

理雄室長らがネズミで解明した，という記事が新聞に掲載されていました. 本学会でも基礎的教育講演は若い研究者の参加も多い ことから，な研究が数多く発表され，口演のみでなく，ポ「時計遺伝子から行動リズムまで」 というタイ

スタ ーセッションでも，幾重にも人垣が出来て，トルで，基礎から臨床まで幅広い分野で活躍し白熱した討議が行われておりま したが，本学会ておられる北海道大学医学部本間研一教授にわの運営を司った者にとって大変喜ばしい ことでかりやすく解説 していただきま した.

した. ちなみに，応募演題は，昨年 (8 3 題:

招待講演には，九州大学医学部婦人科学産科

早稲田大学) より 3 題多い 8 6 題でした. 九州学中野仁雄教授をお招き して 「胎児の時間生物での開催という ことを考えると，極めて盛況で学」というタ イ トルで講演をしていただきましあったと思います.

た. 中野教授は M edi ωl El巴 ctrosl CS を駆使した会長の私が￨ 臨床医であることに加えて，生体技法で，胎児の眼球運動のリズム性を見事にとリズムの重要性を ￨臨床医学へ是非導入したい ，らえ，これまでほ とんど知られていない神秘的という考えもあって， シンポジウムは 「時間生な世界の現象を私達に披露していただきました .

物学の医学 ・医療への応用」 というテ ーマで次胎児の成長発達に関わる概念に対する示唆に富の 7 名の方々にお願いして，基礎から臨床医学

む講演で、した.

さらには時間治療学に及ぶ幅広い テー マで発表
日本時間生物学会会誌

今回はじめての試みとして，類似の演題を集

Y o .1 5 ，N o，l (1999)‑69 ‑めてミニシ ンポジウム 2 題 ( I視交文上核」 と最後になりましたが， 一言謝辞を述べさせて「メラ卜ニン J ) を組み， 一般演題より長い発

いただきます表時間と総合討論の時間を設定してみました.

の，それぞれ専門の異なる研究教育機関である

一年前に会長を引き 受けたもの

一般演題として申し込まれていたものからピッため， 当センターの教官の応援も望めず，大会

クアップして，こちらで一方的に ミニシンポ"の運営に行きづまりを感じていました. そのよとしたため，戸惑われた演者もおられたかも知うな時期に，九大薬学部渡辺教授のご厚意で，れませんが，ベテランの座長のもとで行われた

島添助手の統率のもと研究室をあげての御協力ため，極めて有意義な討論が展開されたのでないただき，本当に助かりました. この紙面を借はし、かと，この企画には満足しております.

りて心から 厚 く御礼申し上げます.

もう一つの新しし、車協として . 2 日目の午後，また，本大会における九大健康科学センタ一

学術大会と平行して一 般市民公開講演会を開催

唯一の協力者であった上園慶子助教授が， 当 日しました. 第 3 回学術大会を開催された際，回は勿論，学会開催のための準備一切を取り仕切っ

村康二会長が大学内に本学会のポスターを掲示てくれましたことを附記して，謝意を表します.

していたところ.

I

日本時間ー生物学会" とはどんな学会ですか? J と尋ねられた，と話しておられたのが，す、っと耳に残っていました.
一般の方々にとっては，なおさら 時間生物学"
は馴染みのうすい言葉です

そこで.

I生体

リズムと健康」 というテーマで. 4 人の講師に
下記のタイトルで講演をお願いしました.
司会: 西岡和男理事長( 福岡市償譲づくりセンター)
藤島和孝教授( 九州大学健蔚ヰ学センター)
1 I生体リズムからみた高血圧・心臓病」
上国慶子( 九州大学健康科学センター)

2 I生体リズムの乱れと登校( 出社) 拒否」
三池輝久( 熊本大学医学部小児発達学)

3 Iメラトニンは睡眠障害に有効か ? J
大川匡子( 国立精神神経研究所)
4 I生体リズムと薬の効き目一薬との上手なつき合い方を考える ‑J
中野重行( 大分医科大学臨床薬理学)

1 5 0 名余の聴衆は非常に興味を持って熱心に聴いておられ，盛会のうちに終了することができました. もう少し 工夫 して宣伝を行っていたら， もっと参加者は増えたと思し去す. なお，
この講演会の内容を中心に， 一般の人にも理解してもらえる 啓蒙蓄を今秋には出版する予定です.

‑ 7 0 ‑

編集後記

思し、ますので、投稿の方よろしくお願いします。また、海外で活躍する若い時間生物研究者が増えていま. 編集長を拝命し、最初の学会誌をお届けします。

す。海外だより、国際学会情報など掲載してゆきた

気楽な気持ちで編集長をお受けしま したが、編集いと思しぜすので、情報をお持ちの方、編集局まで作業がこんなに大変だ とは思いませんで した。中お寄せ下さい。

I
島前編集長には頭が下がります。本号は、 f寺聞の関係上( 当初の発行予定日を大幅に遅れたため)

4・本号から、総説をお警部、ただし、た方に別刷り

自ら コンピューターに向かって編集作業を行し、ましを差 し上げる ことにしました。学会誌 としての学術たので、多々不行き届きの点があると思し、ますがご的評価を上げることにつながればむ思しぜす。また、

容赦下さい。

学会誌普及の機会を得るために、 ISSN (国際標準
逐次刊行物番号) に登録しました。 IS SN は、国際

4砂既にお気付きのように、本号から表紙を新しくしま

標準化機構が定める国際規格の識別番号で、逐f寺聞を イメージとした表紙を作るした 。デザイナーにI

次刊行物に 付与されるものです。

ように依頼し、幾つかの案を作ってもらいました。そのなかから、何人かの方々の意見を参考にして、こ‑ 最後に、 これからの編集局の方向性についての表紙を選ひ. ました。時計の針が指すH寺刻に何か言。高橋会長の巻頭言にもありますように、 学会発意味を持たせようかと考えまし fこが、いい考えが浮展のために学会誌の充実が不可欠です。現在年 2

かびません。従って、時計の時刻には、全く意味が回の発行ですが、いずれ、発行回数を増やして行くありません。何か良いアイデアがありましたらお寄必要がああで、しょう。昨年の運営委員会でも、学会せ下さい。

誌の編集に関して編集委員会を構成してより充実。本号の総説は、ヒ トの概日リズムの病理についの事￨ 背で編集委員会を構成す るに至っておりませ

した会誌にするように求められました。現在、諸般、 6名の方々に執筆をお願いしました。企画、取りてんが、早急に委員会を立上げねばと，思っております。

神経センタ ー精神保健研究所
まとめは、国立精神・編集委員会、編集方針などについてご意見などあの内山真先生です。大変内容のある論文で、これりましたら、お寄せ下さい。
( 海老原)

からもこのような総説をどしどし載せて行きたいと

日本時間生物学会会誌

V o1. 5，N O. 1 (1 999)

平成 11 年 5 月発行

発行:日本時間生物学会( 事務局)〒464‑8602

名古屋市千種区不老町

名古屋大学大学

生命理学専攻内院理学研究科TEL:052‑789‑2498/FAX:052‑789‑2963( 編集局)〒464‑8601

名古屋市千種区不老町

院生命農学研究科
T E L & F A X :052‑789‑4066‑ 102 ‑

名古屋大学大学

応用分子生命科 学専攻 内