保健医療科学

2023

Vol.72 No.2 p.90－97

特集：with コロナ時代の持続可能なエイズ対策―新規感染ゼロへの挑戦―＜総説＞
日本における HIV 診療の現状と課題
渡邊大
独立行政法人国立病院機構大阪医療センター臨床研究センターエイズ先端医療研究部

HIV therapy in Japan: Present status and challenges
WATANABE Dai
Department of Advanced Medicine for HIV Infection, Institute for Clinical Research,
National Hospital Organization Osaka National Hospital
抄録
HIV感染者の予後は大きく改善した．国内ではすでに抗HIV療法（antiretroviral therapy：ART）による高い治療成功率と治療継続率が得られている．この予後の改善には，日和見感染症の管理の向上，HIV診療に関する医療体制の整備や抗HIV治療ガイドラインの作成，研修会の実施や診療に関する情報発信などさまざまな要因が貢献してきた．さらに，強力で安全性の高い新規抗HIV薬の登場は，治療成功率を向上させただけではなく，新しい概念と治療のオプションをもたらした．有効なARTを継続し血中HIV-1-RNA量が検出限界未満の症例は，性交渉を通じてパートナーにHIVを感染させないことが明らかになった．これはUndetectable=Untransmittable（U=U）と呼ばれ，これまでの常識を刷新するメッセージである．また，2 剤療法や持効性注射剤といった新しい治療法も登場した．このよ
うな成功にも関わらず，HIV感染症の診断からARTの開始，ART後のプライマリケアまでのすべてス
テップが成功しているわけではない．本総説では，ARTについて最新の知見も踏まえつつ，HIV診療の現状と課題について概説する．
キーワード：抗HIV療法，Undetectable=Untransmittable，2 剤療法，持効性注射剤
Abstract
The prognosis for persons living with HIV has improved significantly. Antiretroviral therapy (ART) has
previously been used successfully in Japan, with excellent treatment success rates and retention rates.
Several factors have contributed to these improved prognoses, including improved management of opportunistic infections, establishment of health systems for HIV care, publication of the ART guidelines, provisionof training, and dissemination of HIV care information. Furthermore, the emergence of new, effective, andsafe anti-HIV drugs has not only improved treatment success rates, but has also resulted in the introduction of novel concepts and treatment options. It has been proven that patients on effective ART who haveundetectable blood levels of HIV-1-RNA do not transmit HIV to their partners through sexual intercourse.
This is known as Undetectable = Untransmittable (U=U), a concept that challenges commonly held beliefs
about HIV infection. There has also been an emergence of innovative therapies, such as two-drug therapy
and long-acting injectable regimens. However, not all steps from HIV infection diagnosis to primary care
連絡先：渡邊大
〒540-0006 大阪府大阪市中央区法円坂2-1-14
2-1-14, Hoenzaka, Chuo-ku, Osaka City, Osaka, 540-0006, Japan.
Fax: 06-6946-3652
E-mail: watanabe.dai.pg@mail.hosp.go.jp[令和 5 年 3 月20日受理]

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日本における HIV 診療の現状と課題
after ART introduction have been successful. This review summarizes the current status and challenges of
HIV therapy in Japan, taking into account the latest findings on ART.
keywords: antiretroviral therapy, Undetectable=Untransmittable, two-drug regimens, long-acting injectableregimen(accepted for publication, March 20, 2023)

I．はじめにHIV感染者の予後は大きく改善した．国内ではすでに抗HIV療法（antiretroviral therapy：ART）による高い治療成功率と治療継続率が得られている．この予後の改善には，日和見感染症の管理の向上，HIV診療に関する医療体制の整備や抗HIV治療ガイドラインの作成，研修会の実施や診療に関する情報発信などさまざまな要因が貢献してきた．さらに，強力で安全性の高い新規抗HIV薬の登場は，治療成功率を向上させただけではなく，新しい概念と治療のオプションをもたらした．Withコロナ時
代においても，以前と同様な高い治療成功率が求められる．本総説では，ARTについて最新の知見も踏まえつつ，
HIV診療の現状と課題について概説する．

II．HIV 感染症の診断と初期の治療方針
1 ．HIV感染症の診断
国内ではHIV感染者はさまざまな施設，契機によってHIV感染症と診断されている．医療機関でもHIV検査が実施されており，担当医がAIDSやHIV感染症を疑って検査を行う場合に加え，輸血等の血液製剤の使用後，妊婦
健診，手術前の検査などが医療従事者主導の検査としてあげられる．全国のエイズ診療拠点病院に対して実施した2015年から2017年の新規診断患者3529例の診断の契機に関する調査[1]では，31％が自発検査（行政検査），50％
が医療機関における診断目的の検査，13％が医療機関における診断を目的としないルーチンで実施された検査で診断されていた．医療機関で多くの陽性者が診断されているが，医療機関の検査は十分ではない．レセプト情報・特定健診等情報データベース（National Database of
Health Insurance Claims and Specific Health Checkups ofJapan：NDB）を用いた研究では，HIV感染が判明する
前に梅毒と診断された100例のうち HIV検査が実施されたのはわずか17％であった[2]．HIV感染症の早期発見のためには，行政検査を推進させるとともに，医療機関における検査も推進させていく必要がある．
2 ．診断後の対応
HIV感染者が医療機関を最初に受診した時，HIV感染症の評価としてCD4陽性Tリンパ球数（CD4数）と血中HIV1-RNA量が測定される．免疫能に相当するCD4数により，日和見感染症の検索や予防が行われる．また，性感染症の有無，精神科通院歴を含めた既往歴やメンタルヘ

ルスの状況も確認される．HIV感染者の早期予後を考慮するうえで重要なものの 1 つが日和見感染症の治療である．全国のエイズ診療拠点病院において1995年から2017
年にAIDSを発症した7215例に関する調査結果が報告された[3]．1995年ではAIDS患者の死亡率は25％以上であったが，年々死亡率は低下し2016年と2017年は5％未満であった．このように，AIDS患者の生存率は大きく改善した．
しかし，AIDSの診断の遅れが予後に直結することは当然であり，この点においても早期診断が重要である．

III．ART
1 ．ARTとガイドライン等
ARTは，HIVの増殖を複数の抗HIV薬で抑制することにより，CD4陽性Tリンパ球の破壊を抑え，免疫能の回復をもたらすことである．その第一の目標は，血中HIV1-RNA量を検出限界未満に維持続けることである．国内
では抗HIV治療ガイドライン[4]やHIV感染症「治療の手引き」[5]が毎年改訂されており，実臨床に活用されている．また，米国[6,7]や欧州[8]のARTに関するガイドラ
インについても日常診療の参考となっている．
2 ．全員治療
ARTに関して，いつ治療を開始するか，そしてどの薬剤を用いて治療するかは，長年の課題であった．いつ治療を開始するかについては，CD4数が指標となっていた．2006年頃はCD4数が200/µL未満か，AIDSを発症した時に治療開始が推奨されていた．しかし，さまざまなエ
ビデンスの蓄積とともに，治療開始基準となるCD4数は年々高くなり，現在ではCD4数に関わらず治療が推奨されるようになった．つまり，HIV感染症は全員治療の時代となった．HPTN052試験はHIV陽性者とHIV陰性者のカップル1763組を対象とした臨床試験である[9,10]．すぐにARTを開始する群と，CD4数が250/µLまで低下する
かAIDS指標疾患を発症した後にARTを開始する群に無作為に割り付けられた．そして，早期にARTを開始する
ことによりHIV陽性者における肺結核や重篤な細菌感染症といった臨床的イベントは38％低下したことが報告された．この早期ARTの有効性は，その後の大規模臨床試
験[11,12]でCD4数が500/µL以上の患者でも確認され，全員治療のエビデンスが確立された．
3 ．Same-day ARTとrapid ART
海外ではHIV感染症の診断日もしくは初診日に治療

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を開始するsame-day ARTが試みられている．Same-day
ARTは受診継続率や治療成功率につながる可能性がある．
しかし，国内でsame-day ARTを実施することは難しい．
ARTを開始するにはいくつかの条件がある．まずはHIV
陽性者自身が積極的に治療方針の決定に参加し，自らの意志で服薬を開始すること，次に日和見感染症を合併している場合や免疫再構築症候群が危惧される場合は，日和見感染症の治療を先行させること，最後に医療費助成制度の申請状況によって，ARTの開始時期を決定することである[4]．この中で，医療費助成制度がsame-day
ARTを実施するためのバリアになっている可能性がある．
全国の拠点病院を対象とした調査では，AIDSもしくはCD4数が200/µL未満の症例の36％が診断からARTの開始までの期間が 6 週以上であった[13]．国内では診断からART開始までの期間が長く，rapid ARTを実施するための対策が求められる．
4 ．TasPとU=U
上述のHPTN052試験では，早期ARTはHIV感染者の予後を改善させただけではなく，パートナーへのHIV感染を93％も低下させた[9,10]．さらに，ARTによってウイルス抑制が得られた症例からの感染は 0 であった．この結果から予防としての治療（Treatment as Prevention;
TasP） と い う 概 念 が 確 立 し，Science誌 のBreakthroughof the yearにも選出された．ただし，この臨床試験ではHIV感染予防のためにコンドームの使用が推奨されていた．そこでコンドームレスの性交渉を行った時のARTの予防効果を検証する臨床試験が実施された．PARTNER1/2試 験[14]とOpposites Attract試 験[15]の 両 試 験 で1831組の約13万回のコンドームレスの性交渉が行われた．
HIV陽性パートナーから陰性パートナーへのカップル間
感染は 0 であった．ウイルス抑制であれば，コンドー
ムレスであったとしてもHIVは感染しなかったのである．
U=U（Undetectable=Untransmittable）は，この科学的知見をわかりやすく伝えるメッセージであり，HIV感染者の生活の質の向上や差別・偏見の解消につながる可能性がある．U=Uは日本エイズ学会を含め世界のいろい
ろな団体からの支持が表明された．
5 ．推奨薬の変遷
1990年代の後半に核酸系逆転写酵素阻害剤 2 剤とキードラッグ 1 剤を組み合わせた 3 剤療法が確立されて以後，ARTの進歩は目覚ましい．治療未経験者を対象とした114の臨床試験の治療成功率を検討した研究[16]では，
1995年には推定43％であった治療成功率が，2010年には推定78％まで上昇した．この改善には，核酸系逆転写
酵素阻害剤であるテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（tenofovir disoproxil fumarate：TDF） と キ ー ド ラ ッ
グに分類されるインテグラーゼ阻害剤（integrase strand
transfer inhibitor：INSTI）が関与したと推測された．その後の進歩に貢献した薬剤がテノホビルアラフェナミ

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ド（tenofovir alafenamide：TAF）と第 2 世代INSTIである．これらの薬剤が登場することにより，現在の臨床試
験の治療成功率は90％前後まで到達した．表 1 に日本の抗HIV治療ガイドラインにおける最も高いカテゴリーに位置する推奨レジメンの変遷を示す[4]．この 8 年間に推奨レジメンは大きく変わり，最新のガイドラインでは，TAFと第 2 世代INSTIが中心となった． NDBを用いた研究では，TAFとINSTIの2019年の処方割合はそれぞれ70％と90％を超えており，これらの薬剤が実臨床の主要な薬剤であった[17]．
表 1 2014年 3 月から2022年 3 月までの抗HIV治療ガイ
ドライン[4]の初回治療における推奨薬の変遷（最も高いカテゴリー）6 ．TAF：新しいテノホビルのプロドラッグ
TAF登場以前の抗HIV治療ガイドラインでは，TDF/
エムトリシタビン（emtricitabine：FTC）がアバカビル（abacavir：ABC）/ラ ミ ブ ジ ン（lamivudine：3TC） よ
りもより強い推奨度であった．しかし，慢性腎臓病や高齢，低体重などでは腎障害の副作用のためにTDFの投与が困難であった．TDFはABCよりも腎機能の目安である推定糸球体濾過量を低下させること[18]が報告され，HIV感染者における慢性腎臓病の高い有病率[19]が危惧されていた．2016年にテノホビルの新しいプロドラッグ
であるTAFが登場し，その状況は改善した．TAFは血中でも安定であり，経口投与後に効率的に細胞内に移行する．そのため，TAFの投与量はTDFの約1/10以下で，テノホビルの血中濃度も約1/10に抑えられる．このような薬物動態の違いから，抗ウイルス効果には大きな違いはないものの，腎および骨関連の副作用は大きく軽減した[20,21]．投与量が少ないため，より小型の 1 日 1 回 1 錠（single-tablet regimen：STR）製剤が可能になり，内服
アドヒアランス向上にも寄与した．
7 ．第 2 世代INSTI
も う 1 つ の 進 歩 が 第 2 世 代INSTIの 登 場 で あ る．
第 1 世代のINSTIであるラルテグラビル（raltegravir：

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RAL）やエルビテグラビル（elvitegravir：EVG）は，他のクラスの抗HIV薬と比較して速やかに血中HIV-1-RNA
量を低下させ，高い安全性を示した．しかし，1日 2 回の内服，薬物動態学的ブースターの必要性，食後の内服など利便性については制限があった．さらには，耐性バ
リアは高くなく，治療失敗に伴う薬剤耐性獲得のリスクがあった．これらの問題点を克服したのが，第 2 世代のINSTIであるドルテグラビル（dolutegravir：DTG）と ビ ク テ グ ラ ビ ル（bictegravir：BIC） で あ る．DTG
は 1 日 1 回，食事に関係なく内服でき，直径9.1mmと抗HIV薬の中では小型な円形の錠剤である．また，薬物動態学的ブースターが不要のため，薬剤相互作用も少ない．第III相臨床試験において，DTGはエファビレンツ
（efavirenz：EFV，販売中止）やダルナビル（darunavir：
DRV）よりも優れた治療成功率を示した[22,23]．耐性バ
リアも高く，治療未経験者を対象とした大規模第III相臨
床試験で約2000例がDTG群に割り付けられたが，治療失敗に伴い薬剤耐性を獲得したのはわずか 1 例のみであった[22-25]．現在では初回治療だけではなく，初回治療失敗時のセカンドライン，多剤耐性，妊婦などさまざ
まな状況で推奨される．
もう 1 つの第 2 世代INSTIがBICである．DTGと似た構造式を持ち，臨床的特徴も類似している．BIC/TAF/
FTCの 合 剤 で の み 使 用 可 能 で あ り，TAFと 第 2 世 代
INSTIを含む唯一のSTR製剤でもある．初回治療，ウイ
ルス抑制後のスイッチ，高齢者，HIV/HBV重複感染者など複数の臨床試験が行われ，その有効性が示された．
DTGと同様に治療未経験者を対象として第III相臨床試
験で，治療失敗に伴い薬剤耐性を獲得した症例は皆無であり，高い耐性バリアを示した[24,25]．残念ながら，妊婦やサルベージ療法などのエビデンスについては不十分である．

る 3 剤療法が推奨薬として初めて確立された[27]．3剤療法が標準治療となった背景には，臨床試験における優れた有効性を示したことがあげられる．インジナビル（indinavir：IDV，販売中止）+ジドブジン（zidovudine：
ZDV）+3TCの 3 剤 療 法 の 有 効 性 を，IDV単 剤 療 法 お
よびZDV+3TCの 2 剤療法と比較した臨床試験[28]では，IDV単剤療法やZDV＋3TCでは，わずかな症例でしか現在の臨床試験の治療成功の指標である治療48週後における血中HIV-1-RNA量50コピー /ｍL未満を達成できなかった．しかし，IDV＋ZDV＋3TCの 3 剤療法は多くの症例で治療成功となった．さらに，2剤療法や 4 剤療法についても数々の臨床試験が行われたが，3剤療法を上回る有効性や安全性を示すことができなかった．これらの臨床試験の経験則から，大部分のHIV感染者の初回治療として，1 つのキードラッグと 2 つの核酸系逆転写酵素阻害剤の 3 剤療法が必要かつ十分であったと考えられた．
3 剤療法の転換期となったのが，耐性バリアの高い
キードラッグの登場である．アルゼンチンのDr. Pedro
Cahnらは，ロピナビル/リトナビルと3TC，DRV/リトナ
ビルと3TCの 2 剤療法は，治療未経験者に対して 3 剤療法と同等の治療効果を示すことを報告した[29,30]．DTGと3TCについてもシングルアームの試験[31]で良好な治療成績を収め，その結果はACTG A5353試験[32]でも確認された．DTGと3TCの 2 剤療法による大規模第III相臨床試験には，初回治療のGEMINI試験[33]，ウイルス抑制後のスイッチであるTANGO試験[34]とSALSA試験[35]が報告されている．いずれも 3 剤療法に対して非劣性が示された．今では数千人単位のシステマティックレ
ビュー [36,37]も報告され，リアルワールドデータにおいても臨床試験と同様の有効性が確認された．このような背景から，DTG＋3TCはガイドライン等において最も高いカテゴリーの推奨薬となった[4-8]．

IV．新しい治療概念

2 ．持効性注射剤
抗HIV薬は経口薬による治療が中心であった． 2022
年 5 月に国内で承認されたカボテグラビル注射剤（cabotegravir：CAB注）とリルピビリン注射剤（rilpivirine：
RPV注）は，持効性注射剤とも呼ばれ，これまでの経口薬とは異なる特質を持つ薬剤として登場した．CABは新しいINSTIであり，これまでのINSTIと異なり約40時間という長い血中半減期を持つ[6]．RPVは非核酸系逆転
写酵素阻害剤の 1 つであり，経口薬としては2012年に国内で承認されていた．これらの薬剤の懸濁液を筋肉注射製剤とすることにより，血中半減期はさらに延長し，1 ヶ月ないし 2 ヶ月間隔の注射による治療が可能になった．
この 2 つの薬剤を，通常は左右の臀部に 1 薬剤ずつに筋肉注射する． CAB注とRPV注については 4 つの第III相臨床試験が実施された[38-41]．いずれの試験も経口
抗HIV薬によってウイルス抑制になった症例に対してス
イッチとしてCAB注とRPV注が投与された．治療成績は
経口抗HIV薬に対して非劣性を示したものの，少数例で

1 ． 2 剤療法
ARTは 3 剤療法，つまり，HIVに対する抗ウイルス活性を有する薬剤を 3 つ使用する治療法が基本であった．しかし，耐性バリアの高いキードラッグの登場とともに，2 剤療法を使用する症例が増加した． 2 剤療法にはキードラッグ 1 剤と核酸系逆転写酵素阻害剤 1 剤を併用する場合と，キードラッグ 2 剤を併用する場合がある．
この項ではキードラッグ 1 剤と核酸系逆転写酵素阻害剤 1 剤による 2 剤療法について概説する．
3 剤療法は1996年に発表されたIAS-USAのガイドラインに初めて登場した[26]．このガイドラインでは，2 つの核酸系逆転写酵素阻害剤の併用療法を推奨するとともに，それらにプロテアーゼ阻害剤を追加する 3 剤療法の可能性を示した．そして，1997年のガイドラインで，キー
ドラッグ（プロテアーゼ阻害剤もしくは非核酸系逆転
写酵素阻害剤）と 2 つの核酸系逆転写酵素阻害剤によJ. Natl. Inst. Public Health, 72 (2) : 2023

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治療失敗に伴う薬剤耐性が出現した．定期的に医療機関を受診し薬剤の投与を行う必要があること，抗ウイルス
効果は決して経口治療を超えるものではなく，薬剤耐性リスクが存在することを意味している．しかし，毎日の服薬が不要という利便性に加え，薬を飲むたびに自分がHIV陽性者であることを意識することからの解放，薬を人前で内服する必要がない，薬を持ち運ぶ必要がない，
薬を自宅に保管する必要がないなどのプライバシーやスティグマの観点からこの治療法を選択するHIV陽性者も存在する．
経口による治療は 1 日 1 回 1 錠が国内に登場してから約10年が経過した．持効性注射剤の登場により，ARTは次のステージに入った．米国と欧州では，first in classであるカプシド阻害剤のlenacapavirが多剤耐性例に対して承認された[42]．経口投与に加え 26週ごとの皮下注射も可能で，治療未経験者に対する適応追加も期待される[43]．残念ながらlenacapavirと組み合わせる抗HIV薬がないため，26週間隔のARTの実現には至っていない．また，CAB注とRPV注については，自己注射を考慮した投与方法（例えば大腿部への筋肉注射）も検討されている．
このように，ここからの10年は持効性注射剤による治療の進歩が期待され，HIV陽性者の治療スタイルは大きく変化することが予測される．

V．プライマリケアと長期的な診療の課題
上述した通り，ARTの進歩によりHIV陽性者の予後は改善したため，新たな診療の課題も出現した．HIV感染症は消耗性疾患であり，本来はやせる病気である．今ではART中のHIV陽性者の体重増加が問題となり，TAFや第 2 世代INSTIによる副作用の懸念もでている．一方で，体重増加は年齢との関連が強く，薬剤の副作用か否かは慎重に解釈すべきという国内の研究報告もある[44]．
HIV陽性者のプライマリケアについても，性感染症やメ
ンタルヘルスの問題が中心であった．高齢化に伴い，肥満や生活習慣病，ポリファーマシー，悪性疾患といった問題にシフトし，アドバンス・ケア・プランニングといった新たな課題も出始めている．また，withコロナ時
代における新しい生活様式への対応にも考慮する必要がある．オンライン診療や薬の宅配だけではなく，行動制
限や心理的負担によりコロナ太りとなった症例やメンタ
ルヘルスが悪化した症例への対応も求められる．幸いにして、withコロナ時代であっても多くの症例でARTはつ
つがなく継続可能である．確かにウイルス抑制は，with
コロナ時代においても重要な治療のゴールの 1 つである．しかし，医療従事者は血中HIV-1-RNA量だけではな
く，HIV陽性者に対する全人的な医療が求められる．

利益相反
2020年 4 月～2023年 2 月にヴィーブヘルスケア株式会

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社から講演料，ギリアド・サイエンシズ株式会社から講演料と原稿料，MSD株式会社から講演料と原稿料，ヤンセンファーマ株式会社から講演料を受けた．

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