サ イ エ ン ス へ の 招 待

脂質生物学への誘い
東京理科大学 創域理工学部 生命生物科学科 准教授

なかむら中村よしかず

由和■ はじめにが結合した構造をしています．脂肪酸は生体内では，「脂質とは何ですか？」と聞かれて皆さんはどのよ質や中性脂肪に取り込まれた状態で存在しているもの

うな答えが思い浮かぶでしょうか．あまりイメージがもあります．脂肪酸は炭化水素鎖中の二重結合の有無湧かない方も多いのではないかと思います．実際に，により分類されており，二重結合を持たない脂肪酸を高校の生物の教科書でも，核酸やタンパク質と比べて飽和脂肪酸，二重結合を持つ脂肪酸を不飽和脂肪酸と脂質についての記載量は驚くほど少なく，脂質にあま呼びます．さらに不飽和脂肪酸の中で二重結合を二つりなじみがないのは仕方ないことと思われます．まず以上持つものは多価不飽和脂肪酸と呼ばれており，二最初に，私達の体を形作り，その活動を支える物質の重結合の位置によりさらなる分類がされます．炭化水中での脂質の位置付けについて考えてみたいと思いま

素鎖のメチル基末端の炭素はオメガ炭素と呼ばれ，そす．私達の体の中の物質の情報は遺伝子にコードされこから数えて 6 番目の炭素に二重結合があるものをており，そこから RNA を経てできたタンパク質がオメガ 6 脂肪酸，3 番目の炭素に二重結合があるも様々な機能を果たしています．脂質はこの情報の流れのをオメガ 3 脂肪酸と呼びます【図 1】．のさらに下流に位置していて，タンパク質が働いた結そのままの状態で存在する場合もありますし，リン脂グリセロ脂質は，グリセロールの三つの水酸基に脂果，作られたり，壊されたりする物質，つまり代謝物肪酸がエステル結合した構造を基本とした脂質であり，の一つであり，細胞の様々な活動を直接，コントロー

グリセロールと脂肪酸のみからなるグリセリドと，グルする位置にあります．では，脂質の定義とは何でし

リセリドの水酸基の一つにリン酸や，リン酸を介してょうか？

教科書には「水に溶けずに有機溶媒に溶けコリン，エタノールアミン，セリン，イノシトールなる生体分子」と定義されていますが，水によく溶け有どの極性基が結合したグリセロリン脂質に分けられま

機溶媒に溶けにくい脂質分子も存在しています．「長す【図 1】．グリセリドのうち，三つの脂肪酸が結合鎖の炭化水素鎖を持つ分子」と構造的に定義されるこしたトリグリセリドは，エネルギー源となる脂肪酸をともありますが，コレステロールをはじめとしたステ体内に貯蔵する役割をしています．二つの脂肪酸が結ロール骨格を持つ脂質はこの定義には当てはまりませ

合したジグリセリドは細胞内の情報伝達に重要な働きんし，長鎖の定義もあいまいです．このように「脂質をする酵素であるプロテインキナーゼ C と結合し，とは何か？」という基本的な問いに対してさえ，厳密

この酵素を活性化します．グリセロリン脂質は生体膜に正しい答えはないのです．の主要な構成成分であるとともに，様々な生理活性脂

本稿では，私たちの体内にはどのような脂質が存在していて，どのような働きをしているのかについて概説します．本稿をきっかけに脂質生物学に興味を抱いていただけると幸いです．
■ 脂質の種類質の原料となる脂質であり，このことについては後ほど詳しく説明します．
スフィンゴ脂質は長鎖アミノアルコールの一種であるスフィンゴイド塩基を骨格として持つ脂質群です．
スフィンゴシンのアミノ基に脂肪酸のカルボキシ基がアミド結合したものをセラミドと呼び，スフィンゴシンやセラミドの水酸基に極性基が結合したものを複合

脂質には実に多様な種類がありますが，ここでは，スフィンゴ脂質と呼びます．複合スフィンゴ脂質はス私たちの体の中に存在する主な脂質である脂肪酸，グフィンゴリン脂質とスフィンゴ糖脂質に大別でき，哺リセロ脂質，スフィンゴ脂質，ステロールについて説

乳動物細胞のスフィンゴリン脂質のほとんどは，セラ明します．

ミドにホスホコリンが結合したスフィンゴミエリンで脂肪酸は疎水性の炭化水素鎖の末端にカルボキシ基

26サイエンスへの招待

す【図 1】．スフィンゴリン脂質や，上述したグリセ【図 1】生体内に存在する主な脂質の構造
不飽和脂肪酸のうち多価不飽和脂肪酸は二重結合の位置によりオメガ６脂肪酸とオメガ３脂肪酸に分けられます．図中の番号はオメガ炭素から数えた炭素の番号です．

ロリン脂質のような分子構造中にリン酸を含む脂質はリン脂質と総称されます．

グリセロリン脂質，コレステロール，スフィンゴ脂質などのような疎水性部分と親水性部分を併せ持つ脂ステロールはステロイド骨格に側鎖と水酸基を持つ

質は，疎水性部分を内側，親水性部分を外側に向けた脂質で，動物細胞の代表的なステロールはコレステロ

脂質二重膜を形成します．脂質二重膜は通常は水溶性ールです【図 1】．ステロールは細胞膜に存在し，細分子や水を通さないため，細胞膜という外部環境に対胞膜の流動性を調節する働きや，スフィンゴリン脂質する障壁を形成でき，これにより外部環境とは独立しと相互作用することで，細胞膜上に流動性の低い微小た閉ざされた環境を作ることが可能となります．

領域を形成します．この微小領域は，それを取り囲む

また，脂質は炭化水素鎖のなかにエネルギーを蓄え流動性の高い脂質二重膜の海に浮かぶ筏に例えられラられるため，生物にとって非常に効率の良いエネルギ

フトと呼ばれており，細胞内外を繫ぐ情報伝達の場とー源となっています．例えば，グルコースと同等の分なっています．動物においてはコレステロールはいく子量を持つ脂肪酸が完全にβ酸化を受けた際には，グつかの機能性分子の原料にもなっています．例えば，ルコースに比べ約 3 倍の ATP が産生されます．

コレステロールは，食事により摂取した脂質の吸収をさらに，脂質は細胞と細胞の間や，細胞の中で情報助ける働きをする胆汁酸の原料となります．またアンを伝達する働きも持っています．細胞間の情報伝達にドロゲン，エストロゲン，プロゲステロンなどの性ホ関わる脂質としては，主に細胞の表面に存在する受容ルモンをはじめとしたステロイドホルモンの原料にも体に結合し情報伝達を行う生理活性脂質や，細胞膜をなります．

通過した後に，細胞内に存在する受容体に結合しシグ■ 脂質の三大機能ナル伝達を行う各種のステロイドホルモンや脂溶性ビタミンがあります．細胞の中では，細胞外からの刺激に応答して，細胞膜のリン脂質が代謝を受け，この代脂質は生体内において多様な機能を持っており，生謝産物が細胞の振る舞いに様々な影響を及ぼします．

物にとって利用価値の高い生体分子です．脂質の持つ以上のように，脂質は生体内において，多様な働きを主な機能を大きく分類すると，細胞膜の構成成分とししているのです．ての働き，エネルギー源としての働き，情報伝達因子としての働きの三つに分けられます．
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■ 細胞膜における脂質の非対称分布

ファチジルセリンを目印としてアポトーシス細胞と生きた細胞を識別し，アポトーシスした細胞のみを貪食

脂質二重膜には，二重膜の外層に位置し細胞の外側しているわけです【図 2】．この他にも，通常は脂質に面している脂質分子と，二重膜の内層に位置し細胞二重膜の内層に分布するホスファチジルエタノールアの内側に面している脂質分子が存在しますが，多くのミンが，細胞が分裂して二つに分かれる直前の細胞膜脂質は内層と外層の間で非対称に分布しています．こにおいて外層に露出し，このことが細胞分裂の正常なの非対称分布は脂質分子を内層から外層に輸送する働進行に関わることも知られています．このように，脂きをするフロッパーゼや，外層から内層に輸送する働質二重膜において脂質分子が非対称に分布しているこきをするフリッパーゼが ATP のエネルギーを利用しとは私たちが健康に生きていくために重要な役割を果て働くことで維持されています【図 2】．ATP というたしていると考えられています．

くてはいけない理由とは何なのでしょうか？

■ 脂質の流動性と温度受容コストを払ってまで，脂質分子を非対称に分布させなまだ不明な点も多く残されていますが，これまでにわかっていることを一つ紹介したいと思います．

細胞膜上において，脂質分子は水平方向に非常に速私たちの体の中では，組織をより良い状態に保つたく動きます．脂質分子の水平方向の動きやすさを決めめに，細胞が自ら細胞死を起こすことが知られており，る最大の要因は温度であり，高温であるほど脂質分子このような細胞死をアポトーシスといいます．アポトは動きやすくなります．また，細胞膜を構成するリンーシスした細胞は，体内のお掃除屋であるマクロファ

脂質に含まれる脂肪酸の二重結合の数も脂質分子の水ージにより速やかに貪食され，組織中から取り除かれ平方向の動きやすさを決める要素の一つとなっており，ます．では，マクロファージはどのようにしてアポト二重結合の数が少ないほど，脂質分子の水平方向の動ーシスを起こした細胞と生きている細胞を見分け，アきは遅くなります．多くの変温動物では，環境温度がポトーシスを起こした細胞のみを貪食できるのでしょ

変化すると脂質分子の化学構造を変えることが知られうか．ここには脂質分子の非対称な分布が重要な役割ており，一般に低温環境下では，動きやすい脂質分子を果たしています．グリセロリン脂質の一種であるホの割合を増やし，逆に高温環境下では，動きにくい脂スファチジルセリンは通常，脂質二重膜の内層に存在質分子を増やして，脂質の動きやすさを一定に保とうしていますが，細胞がアポトーシスをすると，外層へとします．細胞膜の流動性に大きな影響を及ぼす細胞と移行し，細胞表面にホスファチジルセリンが露出し膜脂質の変化が生物の温度受容に重要な役割を果たします．マクロファージはこの細胞表面に露出したホスていることを示唆する興味深い研究結果があり，二重【図 2】細胞膜における脂質の非対称分布
ヒトの細胞では脂質二重膜外層にはスフィンゴミエリンやホスファチジルコリンが多く存在しており，内層にはホスファチジルセリン，ホスファチジルエタノールアミン，ホスファチジルイノシトールなどが多く存在しています．マクロファージはアポトーシスをおこした細胞の細胞膜外層に露出したホスファチジルセリンを認識して，アポトーシスした細胞を貪食します．そのためアポトーシスした細胞の表面に露出したホスファチジルセリンは Eat-me シグナルとも呼ばれます．

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結合の数が多い脂肪酸をエサとして与え飼育したショあり，プロスタグランジンの産生を減らすことで解熱

ウジョウバエの幼虫は，通常のエサを与えた幼虫より鎮痛作用を示します．病院で薬を処方される際に，も低温を好むことがわかっています．これは，細胞膜NSAIDs と一緒に胃薬を処方されたことがある方もいに二重結合の数が多い脂肪酸を含むリン脂質が増加し，るのではないでしょうか．プロスタグランジンは消化脂質分子が動きやすくなった結果，脂質分子の動きや管の粘膜を保護する働きも持っているため，NSAIDsすさが適切な程度となるような低温環境をショウジョによりプロスタグランジンが作られなくなると，胃粘ウバエの幼虫が求めたものと考えられ，何らかのかた膜が傷つきやすくなってしまいます．そのため胃薬にちで細胞膜の脂質の状態を感知して，それに相応しいより胃粘膜を守る必要があるわけです．グリセロリン

環境温度を選ぶ仕組みが生物の体の中に存在している脂質より切り出されたオメガ 3 脂肪酸が酵素によることが示唆されています．

代謝を受け産生される代謝物は，プロスタグランジン■ エイコサノイド，オメガ 3 脂肪酸，リゾリン脂質

グリセロリン脂質に結合している脂肪酸は，ホスホリパーゼ A2 と呼ばれる酵素によりグリセロリン脂質とは逆に，炎症を抑える働きを持ちます．哺乳動物はオメガ 3 脂肪酸やオメガ 6 脂肪酸を体内で作ることができないため，食物から摂取する必要があり，一般にオメガ 6 脂肪酸に対するオメガ 3 脂肪酸の割合が高いほど，炎症が発症や悪化に関わる様々な疾患に対して抵抗性になるとされています．

から切り出されます．グリセロリン脂質には様々な種脂肪酸が一つ切り離され，一本足になったリン脂質類の脂肪酸が結合していますが，脂肪酸の一種のアラをリゾリン脂質と呼び，この脂質も細胞外に放出されキドン酸が切り出されると，切り出されたアラキドン

た後，周囲の細胞の表面に存在する受容体に結合する酸は酵素による代謝を受けエイコサノイドと呼ばれることで様々な作用を示します【図 3】．

生理活性脂質群に変換されます．このようにして産生される生理活性脂質のうち代表的なものはプロスタグ
ランジンという脂質です．産生されたプロスタグラン■ イノシトールリン脂質

ジンは細胞外に放出され，周囲の細胞の表面に存在す極性基としてイノシトールを持つグリセロリン脂質る受容体に結合し，情報伝達を行うことで炎症時の痛をイノシトールリン脂質と言い，哺乳動物細胞の細胞みや発熱を引き起こします【図 3】．読者の皆さんが膜においては，全リン脂質の数% の割合で存在しま

お使いの市販の解熱鎮痛薬の多くは非ステロイド性抗す．細胞膜に存在する受容体にリガンドが結合したこ炎症薬（NSAIDs）です．この薬はアラキドン酸からとは，細胞膜におけるイノシトールリン脂質の変化とプロスタグランジンを作る酵素の働きを抑える働きがいう形で細胞内に情報が伝えられます．イノシトール【図 3】エイコサノイドとリゾリン脂質
グリセロリン脂質よりホスホリパーゼ A2 で切り出されたアラキドン酸は酵素による代謝を受け，プロスタグランジンなどのエイコサノイドに変換されます．エイコサノイドや，脂肪酸が一つ切り離され生じたリゾリン脂質は，周囲の細胞の表面に存在する受容体に結合し，多様な細胞応答を引き起こします．NSAIDs はアラキドン酸からプロスタグランジンを作る酵素の働きを抑えることで，解熱鎮痛作用を示します．
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リン脂質の共通構造はホスファチジルイノシトールでは他のリン脂質と比べ分子量が大きく，負電荷に富んあり，イノシトールの水酸基のリン酸化のされ方によでいます．そのため，イノシトールリン脂質は細胞膜って，異なる 7 つのリン酸化体が存在します．ホス

上のランドマークとなり，多様なタンパク質と相互作

ファチジルイノシトール一リン酸（PIP），ホスファチ用し，細胞内の情報伝達に重要な役割を果たします

ジルイノシトール二リン酸（PIP2）はそれぞれ 3 種類

【図 4】
．

ずつ存在し，ホスファチジルイノシトール三リン酸

細胞内において，脂質により構成される膜には，細（PIP3）は 1 種類のみ存在します．これらのイノシト胞を包む細胞膜以外にも，ゴルジ体やリソソームなど

ールリン脂質は多様なリン酸化酵素や脱リン酸化酵素

様々な細胞小器官を包む膜や，細胞内の物質を輸送すによって相互変換を受けています．また，PIP2 の一る小胞の膜など，多様な種類があります．各イノシトつである PI（4，5）
P2 は細胞膜に存在する受容体にリールリン脂質は細胞内で固有の分布様式を示しており，ガンドが結合した際に，ホスホリパーゼ C という酵

例えば，PI4P はゴルジ体の膜や細胞を囲む細胞膜に素により加水分解され，細胞内の情報伝達因子へと変多く存在し，PI（3，5）P2 はリソソームの膜に多く存換されます【図 4】 ．イノシトールリン脂質の中で在しています．イノシトールリン脂質が示すこのようは PI が最も多く，PI の数十分の一程度の量で PIP とな固有の細胞内分布様式は，細胞内の多様な膜のアイPIP2 が存在します．PIP3 は PI の千分の一程度と非デンティティの決定にも重要な役割を果たすと考えら常に少量しか存在しないイノシトールリン脂質ですが，れます2)．

1）

がん細胞では通常細胞の 100 倍程度まで量が増加す

最近，筆者らは，細胞どうしが接着しあいシート状ることもあるとされており，「がん脂質」とも呼ばれの構造となり体や臓器の表面を覆う細胞である上皮細ています．実際に PIP3 はがん細胞の増殖，生存，運胞には，他の種類の細胞と比較してイノシトールリン動を促進する働きをしており，PIP3 を産生する酵素脂質の一つである PI（4，5）
P2 が多く存在することをが活性化するような遺伝子変異や，PIP3 を減らす酵発見しました．そこで，上皮細胞の PI（4，5）P2 を減素の働きが失われるような遺伝子変異が多くのがんでらす操作を行なってみたところ，驚いたことに，上皮みとめられています．イノシトールリン脂質の極性基細胞が上皮細胞らしい細胞間の接着を保てなくなり，【図 4】イノシトールリン脂質
ホスファチジルイノシトールの 3，4，5 位の水酸基は可逆的なリン酸化を受け七つのリン酸化体が生じます．PI（4，5）P2 はホスホリパーゼ C により加水分解され，細胞内の情報伝達因子であるイノシトール1，4，5―三リン酸（Ins（1，4，5）P3）とジグリセリド（DG）に変換されます．イノシトー
ルリン脂質は分子量が大きく，負電荷に富んだ極性基を持つため，細胞膜上のランドマークとなり，多様なタンパク質と相互作用し，細胞機能の調節に重要な役割を果たします．イノシトールリン脂質の一つである PI（4，5）P2 は上皮細胞に多く存在しており，上皮細胞らしさを決める役割を持つ可能性が考えられています．

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サイエンスへの招待まるで別の種類の細胞のような性質に変化してしまいました．さらに驚いたことには，上皮細胞ではない細■ おわりに胞の PI（4，5）
P2 を増やす操作を行なったところ，細遺伝学や生化学的アプローチにより，私達の体の中胞が上皮細胞のような性質を示すようになりました．

で脂質が果たす多様かつ重要な働きが明らかになってこれらの発見は，PI（4，5）
P2 は上皮細胞らしさを決きました．本稿では紹介を割愛しましたが，近年の質める役割を持つ脂質であることを示しており，イノシ量分析技術の目覚ましい発展により，私達の体の中にトールリン脂質が前述した「膜のアイデンティティ」は想像以上に多くの種類の脂質が存在することも明らに加え，「細胞のアイデンティティ」を決定する因子かになってきています．脂質の機能のうち現在までにである可能性を示すものでした【図 4】 ．私達の体明らかになっていることは，氷山の一角であり，水面の中で発生するがんの大半は上皮細胞に由来するもの

下には，私達が想像すらできないような意外で魅力的です．上皮細胞より発生したがん細胞は，次第に細胞な脂質の働きが隠されているに違いありません．生命間の接着などの上皮細胞らしい性質を失い，動きやす科学領域に残された大きな未開の地の一つと言える脂い性質を獲得し，発生部位から離れ，血流に乗り，遠質の研究から，興奮するような大きな発見が続々と出く離れた部位へと転移します．がん細胞が上皮細胞らてくることを確信して本稿を終わりたいと思います．

3）

しさを失うことに PI（4，5）
P2 の減少が関わる可能性も高く，PI（4，5）
P2 の量を維持することでがん転移を防ぐことができるかもしれません．そのため，現在，筆者らはがん細胞の転移のように，細胞が上皮細胞らしさを失う際に PI（4，5）
P2 の量が減少する仕組みを明らかにすることを目指した研究を進めています．

参考文献

1）Nakamura Y., et al.（2017）Regulation and physiological functions ofmammalian phospholipase C. J. Biochem. 161, 315―321, doi : 10.1093/jb/mvw094.
2）Posor Y., et al.（2022）Phosphoinositides as membrane organizers. Nat.
Rev. Mol. Cell Biol. 23, 797―816, doi : 10.1038/s41580―022―00490―x.
3）Kanemaru K., et al.（2022）Plasma membrane phosphatidylinositol■ 脂質やその産生過程を標的とした薬（4,5）-bisphosphate is critical for determination of epithelial characteristics. Nat. Commun. 13, 2347, doi : 10.1038/s41467―022―30061―9.

上述した NSAIDs（アスピリン，インドメタシン，イブプロフェン，ロキソプロフェンなど）以外にも脂質やその産生過程を標的とした薬があります．ここでは，それらのうち，日本人が大きな役割を果たしてきた薬について説明します．
最も有名な脂質異常症治療薬としてスタチンがあげられます．スタチンはコレステロールを産生する過程で働く酵素を阻害する働きをもっており，1970 年代に三共発酵研究所の遠藤章博士によりアオカビから発見されました．スタチンには心臓発作や脳卒中を減らし，生存期間を延ばす効果もあり，20 世紀最大の医学的発見と呼ばれるほどのものとなっています．
スフィンゴリン脂質の一種であるスフィンゴシン一リン酸の働きを抑える薬であるフィンゴリモドは京都大学薬学部の藤多哲朗教授，台糖（現三井製糖），吉富製薬（現田辺三菱製薬）らにより冬虫夏草より発見された 分 子 を 基 に 作 ら れ た 薬 で，発 見 者 の 頭 文 字 か ら
FTY―720 と名付けられました．フィンゴリモドはリンパ球が体内を循環することや中枢神経へ移行することを抑えることにより，多発性硬化症に対する治療効果を示す内服薬となっています．

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