研 究・教 育 年 報
第 26 巻（2021．1 ～ 2021．12）

東京大学大学院薬学系研究科

序

文

本「研究・教育年報」第26巻は、東京大学大学院薬学系研究科・薬学部における令和３年（2021）
１月から12月までの１年間の研究・教育活動の記録であり、また、令和４年（2022）６月末日時点
での現況とそこに至る歴史を簡潔にまとめたものである。本書は、本研究科・学部の研究・教育活動、及びその自己評価を、広く社会に向けて公開、報告するためのものである。
本「研究・教育年報」シリーズは、東京大学大学院薬学系研究科・薬学部が、その現況を社会に公開し、かつ、１年間の活動の自己点検・評価を目的として刊行してきたものである。平成４年（1992）に平成２年（1990）１月～３年（1991）12月の研究・教育活動報告を収めた第１巻を刊行して以来、
平成13年度（2001）まで（全６巻）は２年毎に刊行していた。その後、本研究科・学部の活動に対してより短期１年間毎の評価が必要になったことや社会や大学内の状況の変化が速くなっていることに鑑み、第７巻（平成14年度（2002））からは毎年刊行することとした。
本書は、本研究科の関係者は勿論、東京大学の他研究科、薬系大学、産業界、官界等の関係方面に広く頒布するように努めてきた。また、外国からの来訪者への利便性等も考え、第７巻より英語の要約版を巻末に収載してきたが、第12巻（平成19年（2007））からは、この部分の内容をより充実したものとした。
なお、第21巻（平成28年（2016））からは冊子体による印刷を止め、PDFデータによる作成のみとした。

2022年９月
大学院薬学系研究科長・薬学部長

三浦

（ｉ）

正幸

◇東京大学大学院薬学系研究科・薬学部の目標
薬学は、医薬の創製からその適正使用までを目標とし、生命に関わる物質、及び、その生体との相互作用を対象とする超領域的学問体系である。東京大学大学院薬学系研究科・薬学部は薬学の主要かつ重要な分野において、国際的に最高水準の研究活動を行い、これに裏付けられた教育活動によって薬学の多様な分野の指導者となる人材の養成を行うことを使命とする。本研究科はこれらの活動により、基礎生命科学を推進するのみならず、製薬産業における創薬活動の展開、医療機関における薬物治療の進歩、及び医療行政に寄与し、また、広く薬剤師の活動を支援して、社会に貢献するものである。
◇沿 革明治元年６月
同 ６年７月
同 ７年４月
同 ９年12月
同 10年４月
同 19年３月
同 20年
同 30年６月
大正８年４月
昭和22年10月
同 24年５月
同 28年４月
同 30年４月
同 33年４月
同 34年４月
同 38年４月
同 40年４月
同 41年４月
同 48年４月
同 51年４月
同 53年４月
平成８年４月
同 ９年４月
同 13年４月
同 14年９月
同 15年４月
同 16年４月
同 16年10月
同 18年２月
同 18年４月
同 18年４月
同 19年４月
同 20年４月

神田和泉町に医学校が開設される。
医学校に予科２年、本科３年の製薬学科が開設される。
東京医学校と改称される。
東京医学校が本郷に移転する。
東京大学創立に伴い、医学部製薬学科に改組される。
学制改革に際し、帝国大学医科大学と改称され、製薬学科は廃止される。
帝国大学医科大学薬学科として復興される。
東京帝国大学医科大学薬学科と改称。
東京帝国大学医学部薬学科と改称。
東京大学医学部薬学科と改称。
国立学校設置法が公布され、新制度による東京大学医学部薬学科となる。
新制度による大学院として、化学系研究科薬学専攻修士課程が設置される。
大学院化学系研究科に薬学専攻博士課程が設置される。
東京大学医学部薬学科が分離独立して薬学部が設置され、薬学科が置かれる。
製薬化学科設置。
大学院化学系研究科に製薬化学専攻修士・博士課程が設置される。
大学院化学系研究科が改組され、大学院薬学系研究科が設置される。
附属薬害研究施設設置。
千葉市畑町に附属薬用植物園が設置される。
附属薬害研究施設が廃止され、同施設部門の転換等により、大学院薬学系研究科に生命薬学専攻修士課程が設置される。
大学院薬学系研究科に生命薬学専攻博士課程が設置される。
薬学科及び製薬化学科を統合して薬学科１学科とする。
大学院重点化により、分子薬学専攻、機能薬学専攻、生命薬学専攻の３専攻に改組｡
医薬経済学及び創薬理論科学寄付講座が開設される。
ファーマコビジネス・イノベーション寄付講座（平成14年９月～同31年３月）が開設される。
創薬科学連携客員講座が開設される。
医薬品評価科学講座、産学連携共同研究室（塩野義）が開設される。
医薬品情報学寄付講座が開設される。
総合研究棟完成。
学校教育法、薬剤師法の改正により、薬学部が薬科学科（４年制）と薬学科（６年制）の２学科となる。
医薬政策学（東和薬品）寄付講座が開設される。
アステラス創薬理論科学寄付講座が開設される。
専攻再編により、大学院に統合薬学専攻を新設、４専攻体制となる。

（ii）

同 22年３月
同 22年４月
同 23年４月
同 24年４月

同 24年６月
同 24年10月
同 25年10月
同 26年４月
同 27年４月
同 29年４月
同 29年７月
同 30年10月
同 30年11月
同 31年４月
同 31年４月
令和２年４月
同２年10月
令和３年４月

先端創薬棟完成
大学院修士課程に既存の４専攻を統合して薬科学専攻が設置される。
医薬政策学寄付講座が名称変更し、引き続き設置される。（平成27年10月更新）
大学院博士後期課程（修業年限３年）に既存の４専攻を統合して薬科学専攻が設置される。
薬学博士課程（修業年限４年）薬学専攻が設置される。
医療薬学高度教育開発センターが設置される。
疾患細胞生物学寄付講座（平成24年10月～同29年９月）が設置される。
文部科学省「先端研究基盤共用・プラットフォーム形成事業」の支援の下、ワンス
トップ創薬共用ファシリティセンターが設置される。
医療薬学高度教育開発センターが医療薬学教育センターと改称される。
医薬品情報学寄付講座が育薬学寄付講座（平成27年４月～同32年３月）に名称変更
し、設置される。
ヒト細胞創薬学寄付講座が設置される。
脳神経疾患治療学社会連携講座が設置される。
化学物質安全性評価システム構築社会連携講座が設置される。
ITヘルスケア社会連携講座が設置される。
大学院薬学系研究科に協力講座として細胞分子化学講座、発生病態学講座、応用免疫学講座が設置される。
医療薬学教育センター、ワンストップ創薬共用ファシリティーセンターが東京大学
基本組織規則第44条に基づく大学院薬学系研究科附属施設となる。
蛍光医療化学社会連携講座が設置される。
タンパク質分解創薬社会連携講座が設置される。
大学院薬学系研究科に協力講座として核酸制御学講座が設置される

（iii）

目
序

次

文

Ⅰ．概

況

1．令和３年（2021）の主な出来事 .....................................................................................
2．研究科・学部の概要......................................................................................................

1

3．現 勢 .........................................................................................................................

15

Ⅱ．授業科目1．大学院 .........................................................................................................................

31

2．学 部...........................................................................................................................

35

4Ⅲ．各教室の研究業績概況
薬科学専攻
薬化学教室 ....................................................................................................................
天然物合成化学教室 .......................................................................................................

43

有機合成化学教室 ..........................................................................................................
天然物化学教室..............................................................................................................

73

53
85

基礎有機化学教室 .......................................................................................................... 95
附属薬用植物園.............................................................................................................. 105
生体分析化学教室 .......................................................................................................... 107
生命物理化学教室 .......................................................................................................... 114
衛生化学教室 ................................................................................................................. 120
生理化学教室 ................................................................................................................. 129
分子生物学教室.............................................................................................................. 137
遺伝学教室 .................................................................................................................... 145
細胞情報学教室.............................................................................................................. 153
蛋白質代謝学教室 .......................................................................................................... 158
協力講座（医科学研究所・幹細胞分子医学分野）・細胞分子化学 ...................................... 162
タンパク質分解創薬社会連携講座 .................................................................................... 166
薬学専攻
蛋白構造生物学教室 ....................................................................................................... 169
免疫・微生物学教室 ....................................................................................................... 175
協力講座（定量生命科学研究所・免疫・感染制御研究分野)・応用免疫学................................ 181
分子薬物動態学教室 ....................................................................................................... 188
薬品作用学教室.............................................................................................................. 201
機能病態学教室.............................................................................................................. 211
協力講座（医学部附属病院薬剤部)・臨床薬物動態学 ......................................................... 221
脳神経疾患治療学社会連携講座 ....................................................................................... 233
化学物質安全性評価システム構築社会連携講座 ................................................................ 237
医薬品評価科学教室 ....................................................................................................... 243
国際卓越大学院.............................................................................................................. 248
医療薬学教育センター .................................................................................................... 250
ワンストップ創薬共用ファシリティセンター ................................................................... 253
Ⅳ．英文概要

Ⅰ．概況

１．令和３年（2021）の主な出来事
１月 ・薬品作用学教室の岡本和樹 大学院生（研究当時）、池谷裕二 教授らが、生物研究用に開発された蛍光ガラス素材の開発に成功
・細胞情報学教室の小川基行 大学院生、名黒功 准教授、一條秀憲 教授らが、がんの元になる細胞を周囲の正常細胞が認識・排除する機構を解明
・蛋白構造生物学教室の石田英子 特任研究員、大戸梅治 准教授、清水敏之 教授らがウイルスの RNA を感知する Toll 様受容体と輸送に関与する UNC93B1 との複合体
構造を解明
・生理化学教室の知念拓実 助教、山崎香穂 大学院生、北川大樹 教授らが、中心小体と中心体マトリックスによる協調的な二極紡錘体形成機構を解明
・薬品作用学教室の周至文 特別研究員、小山隆太 准教授、池谷裕二 教授がアストロサイトによる記憶の制御メカニズムの一端を解明
・有機合成化学教室の藤原侑亮 大学院生、山次健三 助教、川島茂裕 特任講師、金井求 教授らの研究グループが、細胞内エピゲノムを操作可能な化学触媒系の開発に成功
・生理化学教室の伊藤慶 大学院生、渡辺紘己 研究員、北川大樹 教授らが、高発癌性の MVA 症候群の原因遺伝子 Cep57 とそのパラログが、中心小体の過剰複製を抑制することを解明２月 ・薬品作用学教室の鹿野悠 大学院生（研究当時）、佐々木拓哉 特任准教授、池谷裕
二 教授が時間認知を担う脳の神経活動を解明
３月 ・細胞情報学教室の渡邊謙吾 特任助教（研究当時）、森下和浩 大学院生、名黒功 准教授、一條秀憲 教授らが、細胞は目に見えないフォースを内側から感じることを発見
・一條秀憲教授に日本学士院賞の授賞が決定
・薬品作用学教室の西村侑也 大学院生（研究当時）、佐々木拓哉 特任准教授、池谷裕二 教授が記憶の情報処理を担うシナプス伝達を解明
・有機合成化学教室と機能病態学教室が共同で、アルツハイマーモデルマウスの脳内で非侵襲的にアミロイドβの凝集体を低減する化学触媒を開発
４月 ・細胞情報学教室の中村俊崇 大学院生、名黒功 准教授、一條秀憲 教授らが、低温ストレスによるフェロトーシス誘導機構を解明
・薬学系研究科所属の淡川孝義 准教授が、令和 3 年度科学技術分野の文部科学大臣
表彰若手科学者賞を受賞
・機能病態学教室の富田泰輔 教授と堀由起子 講師、有機合成化学教室の金井求 教
授と相馬洋平 グループリーダーらが、アルツハイマー病モデルマウス脳内に蓄積した Aβを光酸素化し、病態を改善することに成功
・分子薬物動態学教室の根本駿平 大学院生、森田勝久 大学院生、 水野忠快 助教、
楠原洋之 教授がトランスクリプトームデータ解析による、天然物の複雑な作用の理解を促進する方法論を開発
７月 ・基礎有機化学教室の内山 真伸 教授らと山梨大学の佐藤 玄 助教（本学卒業生）ら－1－

の共同研究グループは、理論計算を用いてテルペン系類縁天然物の複雑な化学構造がどのように生合成されているのか、長年の謎を解き明かした・天然物化学教室の森貴裕助教と阿部郁朗教授らが、一回の反応で基質に 3 つの酸素原子を導入する世界初の新奇酸素添加酵素の立体構造基盤を解明
・天然物合成化学教室の廣瀬哲博士、渡邉歩大学院生、荻野公平修士、長友優典講師、井上将行教授が、抗 HIV 活性や抗鎮痛活性を有する複雑天然物群の全合成に成功・天然物合成化学教室の伊藤寛晃助教が 2021 年度天然物化学談話会奨励賞を受賞
９月

・有機合成化学教室の Christopher Adamson 大学院生、梶野 英俊 博士研究員、川島 茂裕 特任准教授、山次 健三 助教、金井 求 教授が、反応剤を惹き寄せる触媒を開発し、生細胞中の狙ったタンパク質の高効率な化学修飾に成功

１１月 ・天然物合成化学教室の伊藤寛晃助教、井上将行教授らが、帝京大学の浜本洋准教
授、関水和久教授らの研究グループと共同で、抗生物質ライソシン E が高い治療効果を発揮するメカニズムを解明
・分子生物学教室の原田雄仁 特任助教、川口大地 助教、後藤由季子 教授らが、一生にわたり維持される神経幹細胞ができる仕組みを解明
・有機合成化学教室の丸山勝矢 大学院生、生長 幸之助 講師、金井 求 教授らが、チロシンにくっついたりはなれたりしてタンパク質機能を制御できる有機ラジカルを開発
・天然物化学教室の森貴裕助教が 2022 年度日本薬学会奨励賞を受賞
・薬品代謝化学教室の高木太尊 大学院生，上野匡 助教、浦野泰照 教授らの研究グ
ループは、細胞骨格の一種であるアクチン繊維を高選択的に可視化・操作可能なプ
ローブ分子の開発に成功
１２月 ・天然物合成化学教室の王瀛華博士、永井利也大学院生、渡辺樹修士、萩原浩一特任助教、井上将行教授が、多様な生物活性を有する複雑天然物であるジヒドロ-β-ア
ガロフラン類の全合成を達成
・天然物化学教室の淡川孝義准教授、阿部郁朗教授らが、β-NAD 由来抗腫瘍天然物
生合成に関わる新規酵素を発見
・有機合成化学教室の 陳 虹宇 大学院生、三ツ沼 治信 特任助教、金井 求 教授らが、機械学習・データサイエンスを用いて有機合成化学の難題である複雑な不斉触媒反応の迅速な最適化に成功
・薬品作用学教室の小山隆太准教授らの研究グループが、神経幹細胞に発現する温度受容体を介した、ストレス応答の新たなメカニズムを解明
・薬化学教室の大和田智彦教授が 2022 年度日本薬学会学会賞を受賞
・免疫・微生物学教室の堀昌平教授が第 24 回日本免疫学会賞を受賞
・生理化学教室の北川大樹教授が第 18 回日本学術振興会賞を受賞
・古市泰宏先生が第５回日本医療研究開発大賞文部科学大臣賞を受賞
３月 ・蛋白構造生物学教室の大戸梅治 准教授、上司ゆき恵 大学院生、石田英子 特任研究員、張志寛 助教、清水敏之 教授らが、インフラマソーム活性化因子 NLRP3 の不－2－

活性化型多量体構造を解明
・薬品作用学教室の野口朝子 大学院生、池谷裕二教授らが記憶情報を担う多様な神経活動パターンの制御機構を解明－3－２．研究科・学部の概要◇略史

東京大学薬学部は明治６年（1873）に創設された東京医学校製薬学科にその源流を発するが、明治10年（1877）の東京大学創立にともない医学部薬学科へと改組され、医学部の一学科となった。その後昭和14年（1939）に京都帝国大学に医学部薬学科が設立されるまで、日本の国立大学における唯一の薬学教育研究組織であった。昭和33年（1958）４月に薬学部として独立し、東京大学の10番目の最も若い学部となった。昭和48年（1973）４月には、附属薬用植物園が設置された。さらに、平成９年（1997）大学院重点化が行われ、大学院薬学系研究科として組織の編成替えが行われた。このような伝統ある歴史の中で、東京大学大学院薬学系研究科・薬学部は一貫して近代～現代の薬学教育・研究の発展に中心的役割を果たしてきており、本学の中で最も古く、かつ最も新しい大学院研究科・学部としての特徴を有している。その詳細は、根本曾代子著「日本の薬学（東京大学薬学部前史）」南山堂（1981）、
西川隆著「東京帝国大学医学部薬学科」薬事日報社 (2020)を参照されたい。

◇運営組織
平成９年（1997）４月の大学院重点化により、分子薬学専攻、機能薬学専攻、生命薬学専攻の３専攻を有する大学院薬学系研究科がスタートしたが、平成20年（2008）には、さらに統合薬学専攻
を加えて組織を再編し、４専攻体制となった。その後、平成18年度（2006）に開始した新しい薬学部
教育課程（４年制薬科学科と６年制薬学科）の年次進行に伴って、平成22年（2010）４月に既存の４専攻を統合して、大学院修士課程に薬科学専攻を、さらに平成24年（2012）４月には、薬科学専攻の博士後期課程（３年制）と６年制薬学科に基礎を置く薬学専攻の博士課程（４年制）を併設する二専攻の体制となった。薬科学専攻には有機薬科学講座（薬化学教室、有機反応化学教室（平成31年（2019）４
月より「天然物合成化学教室」と名称変更）、有機合成化学教室、天然物化学教室、基礎有機化学教
室、薬用植物化学教室）、物理薬科学講座（生体分析化学教室、生命物理化学教室）と生物薬科学講座（衛生化学教室、生理化学教室、分子生物学教室、遺伝学教室、細胞情報学教室、蛋白質代謝学教室）が配置され、薬学専攻には創薬学講座（薬品代謝化学教室、蛋白構造生物学教室、免疫・微生物学教室）、医療薬学講座（分子薬物動態学教室、薬品作用学教室、機能病態学教室）と社会薬学講座（医薬品評価科学講座）が置かれている。薬剤師教育の強化に向けて、平成26年度（2014）より医療薬学教育センターを設置した。両専攻の専任教員と下記に示した寄付講座・社会連携講座の特任教員が、薬学系研究科の大学院教育を担当している。また、学部は大学院所属の教員が教育を担当する学科目制の組織として整備された。附属薬用植物園、医学部附属病院薬剤部、定量生命科学研究所（２部門）、医科学研究所（１部門）も大学院薬学系研究科を主たる担当としており、本研
究科及び学部の研究・教育を担当している。さらに、大学院医学系研究科、大学院新領域創成科学研究科、定量生命科学研究所、医科学研究所、アイソトープ総合センター及び環境安全研究センターの教授が大学院薬学系研究科を副担当としており、本研究科及び学部の研究・教育に協力している。
他方、大学と社会との連携、及び、創薬研究・教育の一層の推進を図る目的で、平成13年（2001）
４月に「創薬理論科学」寄付講座（平成23年（2011）３月終了）を、平成14年（2002）９月には「ファーマコビジネス・イノベーション」寄付講座（平成31年（2019）３月終了）を、平成15年（2003）

－3－
－
4－

４月には、「創薬科学」産学連携客員講座（平成27年（2015）３月終了）を、平成16年（2004）10月には「医薬品情報学」（平成27年（2015）４月より「育薬学」と名称変更）寄付講座を、平成18年（2006）
４月にはそれまでの「医薬経済学」寄付講座をさらに発展・充実させるため「医薬政策学（東和薬品）」寄付講座（平成23（2011）年４月に「医学政策学」寄付講座に名称変更）を、平成24年（2012）10月には「疾患細胞生物学」寄付講座（平成29年（2017）９月終了）を、平成29年（2017）４月にはヒト細胞を使った各種創薬評価系を作りその適合性を確立することにより、創薬、医療に貢献す
ることを目的とした「ヒト細胞創薬学」寄付講座を設置した。また平成29年（2017）７月には、脳神経疾患における疾病発症分子機構の解明を通じ、新薬創薬標的分子の同定と画期的創薬アプロー
チの確立を目指す「脳神経疾患治療学」社会連携講座を、平成30年（2018）10月には、ヒト細胞を利用し化学物質、気体物質の有効性・安全性評価系を確立することを目的とした「化学物質安全性評価システム構築」社会連携講座を、同年11月にはICT利活用による医薬品開発と適正使用のイノベーションにおける研究を行う「ITヘルスケア」社会連携講座を、令和2年４月には臨床医学において実用的な診断薬となりうるアクティベイタブル蛍光プローブの開発および実用化を目指し、臨床医学と有機化学の橋渡し研究および周辺技術の開発を行う「蛍光医療化学」社会連携講座を、同年10月には標的とするタンパク質を選択的に分解する新しい技術を開発し、その技術を基にした創薬研究を行う「タンパク質分解創薬」社会連携講座を設置した。令和２年（2020）10月時点での寄付講
座開設数は３、社会連携講座開設数は５である。
医療薬学教育センター及びワンストップ創薬共用ファシリティセンターが平成31年（2019）４月に東京大学基本組織規則第44条に基づく大学院薬学系研究科附属施設となった。
研究科教授会・教授総会は、前記の薬科学専攻、薬学専攻及び寄付講座・社会連携講座等の教員によって組織され、大学院教育会議は、上記関係分野の他部局教員を含めて組織されている。薬学の基盤をなす学際性を反映した組織として、その有機的連携が最大限図られているといえる。
大学運営に対する寄与は、平成17年（2005）４月から桐野豊教授が、平成29（2017）年４月から
松木名誉教授が東京大学理事・副学長に就任したほか、教員が総長補佐や学内の各種委員を兼任する形で、小規模ながら一教育研究部局としての義務と役割を十分果たしている。
平成16年度（2004）から国立大学法人となったことに伴い、物件費のみならず人件費についても他の独立行政法人と同様の総額管理方式が導入された。東京大学においては、各部局に採用可能な人員の総数「採用可能数」が割り当てられ、これには、従来の国家公務員定員削減率に対応する効率化係数に加え、新規事業のための総長枠を確保するための全学協力係数を適用することが決定された。適切な人員の確保は、益々高度化、多様化する薬学研究・教育の遂行上、大きな課題であるが、今後は、外部資金により雇用される特任教員や非常勤職員の寄与が益々増大するものと考えられる。
東京大学は平成12年度（2000）に定年の延長（３年ごとに定年を１年延長し、最終的に65歳とする）を決定したが、そのときに、教授に対する任期制の導入等、適切な措置を同時にとることが望ましいとされていた。本研究科では、教授に対する任期制の導入は国際慣行に必ずしも沿ったものでないことから、慎重に検討してきたが、講座制をとる限り、これを任期制とカップルさせるのが妥当であるとの結論に到達した。そして、平成15年度（2003）より、55歳以上の教員に任期制を適用することを決定した。これは、本研究科・学部の教員が55歳に達したときに任期制（任期＝５年）に移行すること、60歳に達する１年前に、再任のための評価・審査を受けて、審査に合格すれば再任可とするものである。

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5－

平成22年度（2010）に長野哲雄教授が研究科長に就任してからは、研究科の執行体制を強化すべく、
正・副研究科長、研究科内の主要委員会委員長、及び事務長等から構成される運営委員会が設置された。
運営委員会は毎月2回程度定例開催されており、執行部のイニシアティブの強化と諸種の案件に対する迅速な対応が図られている。また、平成30年度（2018）からは副研究科長を２名体制とした。
（※1-02-2 研究科・学部の概要（2021）が続きます。

－5－
－
6－

◇学部教育東京大学は、現在教養学部を有する唯一の国立大学である。そして、教養学部において、充実した
リベラルアーツ教育により広い視野を持たせる教育を行い、その上で、進学選択制度により、専門分
野を選ばせるという学部教育システムを有している。
教養学部２年次の夏に進学選択が行われ、専門学部への進学が内定する。薬学部は、約85名の学生を受け入れているが、その内訳は、理科Ⅱ類から７割－８割、理科Ⅰ類から２割－３割である。薬学部への進学希望者は例年非常に多く、進学が最も難しい学部の一つになっている。女子学生は２割－３割である。
本学部では伝統的に実験が重視され、全員が有機化学、生物有機化学、物理化学、生化学、薬理学等の実習を一年間毎日行う。また、医学部附属病院薬剤部における実習が３年次において４日間行われている。全学部の中で最もハードといわれる本学部の教育課程であるが、その意義を教員、学生ともに理解し、努力が続けられている。学生は４年次に前記した教室（協力教員の研究室を含む。）に学生の希望によって配属され、１年間、大学院学生とともに教員の直接指導のもとに卒業研究を行い研究の神髄を学ぶ。ほとんどの学生がこの経験を土台にして、実験の基礎トレーニングを身に着け大学院に進学することになる。講義の学生評価については、平成13年度（2001）から実施しており、その結果は、講義担当教員が講義を改善するための参考資料として活用されている。薬学教育におけるFaculty
Developmentについては、日本薬学会教育部会によるプログラムにすでに多くの教員が参加している。
平成18年（2006）４月に、学校教育法・薬剤師法の改正により、東京大学薬学部は、４年制「薬学科」を廃止して、従来の制度を引き継ぐ４年制「薬科学科」（入学定員72人）及び高度な能力を有する医療系薬剤師の養成に特化した６年制「薬学科」（入学定員８人）の２学科を設置した。
６年制薬学科においては、薬剤師国家試験に対して積極的な取組みを行っており、勉強時間などについても配慮している。
平成27年（2015）４月からは、東京大学全体のカリキュラム改革による新学事歴（４ターム制）の導入に伴い、授業時間を１コマ105分とした時間割再編成を実施のうえ、２か月で１単位の授業を完結するという新たなカリキュラムをスタートさせた。

◇薬学教育の改善・充実について
近年、医療における薬剤師の果たすべき役割が質量ともに増大し、その業務内容が高度化していることに鑑み、薬学教育の内容や教育年限が議論されてきた。平成14年（2002）１月21日の薬剤師問題懇談会（文部科学省、厚生労働省、国公立大学薬学部、私立薬科大学・薬学部、日本薬剤師会、及び日本病院薬剤師会の６者による懇談会（「６者懇」と略称されている））において、今後検討すべき課題について合意が成立した。この合意に基づいて、46（当時）の全薬系大学（薬学部・薬科
大学）は、日本薬学会を議論の場として、教育内容に関して検討を重ねた結果、改革の方向性が示され、その具体的内容として薬学教育の核となるカリキュラムを平成14年（2002）９月に「薬学教育モデルコア・カリキュラム、薬学教育実務実習、卒業実習カリキュラム」にまとめた。本学薬学部では、平成14年度（2002）の国公立大学薬学部長（科長・学長）会議の議長大学として、平成14年（2002）12月28日、29日に臨時国公立大学薬学部長（科長・学長）会議を開催した。そこで、薬学教
育の改善充実の基本的方向について議論し、薬学教育年限を含めた将来の教育理念及び制度につい

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て取りまとめた。
６者の間で、薬剤師養成教育の内容及び教育年限に関して、大筋で意見の一致を見たことは大きい前進であり、この合意を受け最終的に以下の薬学教育制度が制定された。
すなわち、薬学部及び薬学系研究科に、学部４年間＋大学院５年間のコース（学部4年制コース）と学部６年間＋大学院４年間のコース（学部６年制コース）を設置し、それぞれのコース（学科）で薬学部卒業あるいは薬系大学院修了後の多様な進路に対応した教育を行うことになった。前者のコース
は薬学研究者養成を主目的としたものであり、後者のコースは薬剤師養成を目的としたものである。
この制度は平成16年度（2004）国会で学校教育法及び薬剤師法が改正されたことに伴い、平成18年度（2006）入学者から正式に適用された。薬剤師国家試験受験資格については、学部６年制コースを卒業した者には従来と同様に国家試験受験資格が与えられるが、研究者養成を主目的とする前者の学部
４年制コースの場合にも、さらに薬系大学院修士課程を修了すると共に、６年制コースと同じ教育内
容（国家試験受験に必要な科目、病院実習、薬局実習など）を履修した場合に受験資格が認定されることになった。このコース修了者に対する受験資格は12年の時限であるが、薬学研究者になる者の中で、臨床現場の医療を体験し、それに基づいて国民医療に役に立つ薬学研究を行う者にとっては非
常に意義ある制度である。
従来、本学の薬学部卒業者の多くは薬剤師国家試験を受験し、薬剤師の免許を取得しているが、その主たる就職先は大きく二つの部門に分けられる。一つは薬学研究者として大学や国研あるいは企業の研究所などで医療に関する生命科学を基礎から支える部門であり、他方は薬剤師として大学病院の薬剤部等で直接医療に関与する部門である。本学の卒業者は前者の部門に関連する職に就く場合が多いが、今回の教育制度改革では、この研究者養成教育と薬剤師養成教育を明確に分離した。更に、現在では大学院教育においては前者の部門では研究の高度化・専門化と同時に、課題探求能力の育成を目指した、より一層の充実が求められており、後者の部門では薬剤師としての職能教育として近年の高度医療に対応し、かつ臨床現場に即した薬剤師教育を行うことが必要と考えられている。
この様な背景の下、本学部では平成18年度（2006）から学部４年制コースの薬科学科と学部６年制コースの薬学科を設置し、更に平成22年度（2010）は修士課程に薬科学専攻を設置し、平成24年度（2012）には博士課程に薬科学専攻及び薬学専攻を設置した。これにより世界に通用する高いレベルの薬学研究者の養成とともに高度の医療薬剤師の養成のための教育を行う体制を整えることとなった。学部定員の割り振りは薬科学科９割（72名）、薬学科１割（８名）としている。
今後とも、本研究科・学部は、大学院重点化大学としての国立大学法人東京大学のacademic schoolとしてacademic programとprofessional program共に最高水準の教育研究を追究し、冒頭に掲げた本研
究科・学部の使命の達成を目指す。

◇大学院教育学部卒業者の大部分は、大学院薬学系研究科修士課程に進学を希望する。入学試験は、本学他学部、他大学からの受験者を含めて厳正に実施される。本学部学生に一切の特典はない。博士後期課程は修士課程の約半数が進学しており、また、例年他大学からの学生も入学してきている。現在、本研究科に在籍する大学院学生は修士課程と博士後期課程を合わせると学部学生の約２倍に達し、名実ともに大学院に重点が移っているといえる。博士、修士両課程とも最終年次に厳しい部内公開による研究業

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績発表会及び論文審査会が行われるが、ほぼ全員が学位を取得している。昼夜を問わず、また休日返上で研究に没頭する学生が多く、狭隘な環境の中、防災や健康管理の面で多くの問題を抱えていたが、平成16年（2004）３月末に竣工した新総合研究棟（第Ⅰ期工事，7,500平米）に加え、平成18年（2006）
春には第Ⅱ期工事分（4,000平米）が竣工し、施設・設備面では大幅に改善された。
大学院教育のさらなる充実のため、博士課程学生に対するResearch Assistantとしての採用や、生命科学技術国際卓越大学院プログラムなどにより支援を行っている。平成18年（2006）４月の学校教育法・薬剤師法改正により、本研究科修士課程（入学定員100人）は、平成22年（2010）４月に従来の４専攻（分子薬学、機能薬学、生命薬学、統合薬学）を廃止し、「薬科学専攻」を設置した。平成24年（2012）４月には、我が国のアカデミア・創薬産業の育成や高度医療・医薬行政の推進を図るため、本研究科博士課程（博士後期課程50人）は、従来の４専攻を廃止し「薬科学専攻」を設置するとともに、６年制薬学科を基礎とする、臨床的な研究課題を追求する高度な専門性と優れた能力を有する先導的薬剤師の養成と創薬科学研究のニーズにも応え得る４年制博士課程の「薬学専攻」（入学定員10人）を新設した。
「薬学科履修プログラム」（１学年８人以内）は、本学教養学部に平成18～29年度（2006～2017）に入学し、本学薬学部薬科学科（４年制）を卒業し、修士課程を経て、本研究科博士後期課程に進学した者に対して、薬剤師国家試験受験資格を与えるために開設され、令和3年度（2021）現在では、８人がこのプログラムを履修している。
４年制博士課程（薬学博士課程）では、本研究科独自のカリキュラムとして、研究室と研究科内外の関連施設が連携し、各現場において社会のニーズに応え得る実践的な方法論と問題意識・主体性を習得することを目的とした「医療薬学実践研究」、「社会薬学実践研究」及び「創薬学実践研究」を当該課程学生向けの授業科目として開講している。

◇研究活動
本研究科・学部の教員は極めて広範な基礎研究分野において、それぞれ活発な研究活動を展開し、多数の学術論文を発表し、国際的にも高い評価をうけている。国の内外からの研究者の訪問も多く、国際交流も活発に行っている。多くの文化勲章、学士院賞受賞者などを輩出した本学部の伝統は健在で、現在も多くの教員が国内外の数々の賞を受けている。平成30度（2018）年は宇井名誉教授が文化功労者に選定されるとともに、長野名誉教授が日本学士院賞を受賞した。
本研究科・学部は、教授・准教授・助教・大学院学生・学部卒研生・研究生からなる完全な小講座
研究体制（１教室構成員：平均20～35名）をとっている。共同研究者としてそれぞれの役割と評価が正しく行われるよう配慮され、それが研究の活性化の大きい原動力になっている。
平成14年度（2002）に公募された文部科学省の21世紀COEプログラム・生命科学分野において、本研究科の「戦略的基礎創薬科学」プロジェクトが採択された。杉山雄一教授をプロジェクトリーダ
ーとし、薬学系研究科の教員及び分子細胞生物研究所の一部の教員の参加により実施され、学問としての「創薬科学」を創成するための拠点形成を目的とした本プログラムは、中間評価において最高ランクの評価を受けた。さらに、21世紀COEプログラムを充実・発展させ、国際的に卓越した教育研究拠点の形成を図る目的で実施された後継の「グローバルCOEプログラム」には、平成20〜24年度（2008～2012）に「疾患のケミカルバイオロジー教育研究拠点―メディカルサイエンスの未来を創造する医薬融合」、「学融合に基づく医療システムイノベーション」、「次世代型生命・医療倫理の

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教育研究拠点創成－学際的・国際的ネットワークの構築－」の３プログラムに本研究科の教員が参加した。さらにこれらの３プログラムを統合した「ライフイノベーションを先導するリーダー養成プログラム」が、文部科学省の博士課程教育リーディングプログラムに平成23年度（2011）に採択され、ライフサイエンス分野の将来を担う人材育成を行っている。平成21〜24年度（2009～2012）には、日本学術振興会（JSPS）の組織的な若手研究者等海外派遣プログラム事業に採択され、若手研究者の人材育成、教職員の国際化再教育を推進した。また、平成26年度（2014）より「東京大学
スーパーグローバル大学創成支援「戦略的パートナーシップ構築プロジェクト」への参加を通じて、大学院学生の海外派遣及び海外研究者の招へいを行い、教育の国際化を推進している。

◇社会との連携
本研究科・学部の教員は、文部科学省、厚生労働省、農林水産省などの各種委員、また関連する諸学会の会長、理事、評議員、各種委員、研究助成・推進諸団体などの役員等々に就任している者が多く、わが国の行政、文化各方面での貢献には著しいものがある。これら大学と社会との深い関わりを通じ、大学の運営、研究・教育の実践のなかに貴重な体験が反映されている。
次世代を担う若者に薬学の実態を知って貰うため、高校生と父兄や高校教師を対象とした「高校生のための薬学講座」を開催していたが、平成14年度（2002）以降は、東京大学オープンキャンパスの一環として研究室見学を開催している。少人数グループに分かれて研究室を見学し、各教室の教員よ
り最先端の薬学研究の説明を受けている。また、あわせて模擬講義も開催し、参加者は皆熱心に講義・説明に聞き入っており、研究に対する鋭い質問もある。参加者から寄せられた感想によれば、毎回非
常に好評である。
前記した教員の学外での貢献に加え、本研究科・学部では多数の学外からの研究員を受け入れている。現在、企業等からの約20名の受託・共同研究員、研究生が研究を行っている。研究員は約２年の研鑚を積んで学位（博士）を取得するケースが多い。一方、非常勤講師として産・官・学から本研究科・学部の教育に参画している方々は現在80名余りにのぼり、開かれた学部、大学院としてすでに実績を上げているといえる。外国人研究者を招待し公開講演会を行うことも多い。
本研究科・学部はウェブサイト（http://www.f.u-tokyo.ac.jp/）を開設し、薬学部・大学院薬学系
研究科の活動に関するup-to-dateな情報を提供している。薬学部に興味のある高校生、本学教養学部の学生、薬学系研究科に関心のある他学部、他大学の方々、さらには薬学系研究科の各教室でどのような研究が展開されているか詳しい情報が欲しい専門家やＯＢ諸氏に利用されている。また、毎年10月頃に開催される東京大学ホームカミングデイにあわせて、薬友会総会が開催されている。

◇産業界との連携
平成16年度（2004）に国の機関から国立大学法人へと移行したことに伴い、東京大学は法人格を有することとなり、知的所有権を保持できるようになった。法人化後の東京大学は、産学連携の推進及び関連する諸問題を検討・解決するための産学連携本部を設立（平成28年（2016）からは産学協創推進本部に名称変更）し、そのための建物として産学連携プラザが竣工し専任教員の配置も行われた。
本研究科・学部においてもこれに呼応して、薬学部産学推進委員会を設置し、積極的な産学連携活動を行い、平成14年（2002）には「薬学分野における研究成果の特許化・事業化の考え方と実際」シ

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ンポジウムを開催した。本シンポジウムの内容は、「産学連携の新しい流れ－創薬から臨床試験まで－」と題する書籍（エルゼビア・サイエンス社、平成14年（2002）12月刊行）に収められている。
実際に起業に踏み切った教授もいる。また、相当数の教授が企業のコンサルタントを務めている。
産学連携を推進し、「創薬基礎科学」を創成するためには、主要な製薬企業との共同研究が必須である。このため、企業の研究者を連携客員講座（創薬科学）客員教員として招へいすることとし、そのための概算要求を行い、平成15年度（2003）に教授２名、助教授１名が認められ、博士課程学生定員２名の増員が認められた。
「新総合研究棟（Ⅱ期）」の竣工、及び、「既設老朽建物の改修」後には研究室スペースにある程度の余裕が生じることから、これら連携客員講座客員教員と本研究科・学部の教員との間で共同研究室をもつ計画を進めてきたが、新棟Ⅱ期の竣工を待たずに、塩野義製薬株式会社と本学桐野教授との共同研究を遂行する産学連携共同研究室が本館内の空きスペースを利用して開設された。産学連携共同
研究室は、平成18年度（2006）には山之内製薬（現アステラス製薬）、エーザイ、コーセーを加え、計４研究室が稼働した。また、これらの共同研究は、基礎的・探索的研究に限らず、創薬研究の下流部
分（開発関連）の研究領域においても進められた。このため、「医薬経済学寄付講座」（日本製薬工業協会の寄附による）、及び「PBI寄付講座」に加えて、「医薬品評価科学講座（Pharmaceutical Regulatory
Science）」等を設置するなど、dry laboratoriesの充実を図っている。平成16年（2004）10月に開設された「医薬品情報学寄付講座」（平成27年（2015）に「育薬学寄付講座」に名称変更）や平成18年（2006）４月に開設された「医薬政策学（東和薬品）寄付講座」もその一環である。
「医薬品評価科学講座」は、平成15年度（2003）に国に対して設置要求（平成16年度（2004）概算
要求）を行ったが、平成16年度（2004）からの法人化による制度の変更により、必ずしも明確な結果が得られなかった。しかしながら、東京大学総長の裁量により、平成16年度（2004）から「医薬品評
価科学講座」として設置された。このような速やかな決定が可能となったことは、法人化のメリットの一つと言えよう。

◇外国人留学生・国際交流
現在、薬学系研究科・薬学部の外国人留学生（学部学生、大学院学生、博士研究員）は60名を超えており、毎年増加傾向にある。アジア諸国からの留学生が多いが、中近東やアフリカ、ヨーロッパ諸国、北米や中南米からの留学生や博士研究員も増えつつある。学部学生は、平成14年（2002）に初めて国費留学生１名が進学して以来、ほぼ毎年１名－２名の国費・私費の学部留学生が在籍していたが、最近では２名から３名の学部留学生が在籍している。
大学院学生の場合、真面目に努力し、学位を取得、国費留学生の場合は帰国して母国でのアカデミ
アで職を得る者が多いが、私費留学生は日本で就職する者が増えている。学部学生は、大学院に進学する者がほとんどである。奨学金の不足、大学の留学生宿舎の不足により、生活面で種々の困難はあるが、小さい部局のメリットを生かし、国際交流室が一貫した、きめ細かな個別サポートで対応している。
所属する研究室や国際交流室と在籍する留学生・博士研究員との関係は緊密で、危機管理についても問題がない。また、留学生・博士研究員のほとんどは、日本語や日本文化に対する興味も深く、
国際交流室の運営する薬学部日本語教室や企画する日本文化体験、見学旅行などに参加するものが多

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い。
在学生の海外「留学」は、大学の国際化推進に伴って、学部学生、大学院学生ともに関心が高まっている。Core-to-Core Program 国際フォトテラノスティクス共同研究教育拠点のグローバルカリキ
ュラムの一環として海外サマーインターンシップ（派遣）プログラムに、平成29年（2017）は薬学系の大学院博士課程学生１名が参加し、約２か月間の短期留学を行った。また、ライフイノベーション・
リーディング大学院「ライフイノベーションを先導するリーダー養成プログラム（GPLLI）」の学外実習の一環として、海外サマーインターンシップ（派遣）プログラムに大学院修士課程学生８名が短期留学を行った。加えて、議論力を強化するワークショップがドイツ（修士課程学生１名・博士課程学生１名）、英国（修士課程学生３名・博士課程学生２名）、米国（修士課程学生１名・博士課程学生１名）、イスラエル（博士課程学生１名）で実施された。さらに、臨床発実用化マネジメント人材養成拠点「東京大学医療イノベーションイニシアティブ」のコースの一環として、２名の日本人修士課程学
生が海外の企業や研究機関でのインターンシップを行った。
学部学生についても、平成25年（2013）から東京大学奨学金付き夏期短期プログラムなどに応募する学生が着実に増えている。平成27（2015）年には、全学交換プログラムで、初めて、２名の学部学
生が英国・米国の大学に１年間留学した。また、理系分野における女子学生の活躍推進を目的とした米国Johnson & Johnson社からの寄付に基づき、薬学部が幹事部局として、海外短期研修プログラム“Rikejo” Initiativeを立ち上げ、東大理系６学部の女子学生14名（内２名が留学生）が、米国
Johnson & Johnson本社・研究施設、及びスタンフォード大学において平成30年（2018）２月に２回目の２週間にわたる研修を行った。
上記のように博士課程学生や学部学生に対する組織的な海外派遣を充実させてきた一方で、今までできなかった修士課程学生ならびに若手研究者の海外派遣、特に修士課程学生の国際学会発表や若手研究者の中長期的派遣による共同研究等が、JSPS の組織的な若手研究者等派遣事業（平成 22 年（2010）３月～平成 25 年（2013）２月）により実現した。また、平成 26 年度（2014）後期に採択された、文部科学省のスーパーグローバル大学創成支援に係る戦略的パートナーシップ構築プロジェクト（第一期）
では、薬学系研究科が英国ケンブリッジ大学プロジェクトの学内責任部局となり、平成 27 年
（2015）
11 月にケンブリッジ大学で開催された第１回 Strategic Partnership UTokyo-Cambridge Joint
Science Workshop に薬学系研究科の修士課程、博士課程の学生が参加した。さらに、平成 29 年（2017）１月に箱根で開催された第２回 Strategic Partnership UTokyo-Cambridge Joint Science Workshopにはケンブリッジ大学 Cambridge Institute for Medical Research(CIMR)の PI を招へいし、薬学系の若手教員と修士課程、博士課程の学生も多数参加した。第二期では、参加部局として、平成 29
年（2017）９月に、Core-to-core プログラム、GPLLI プログラムと共催で CIMR–University of Tokyo
2017 Student Symposium 及び CIMR–UTokyo Symposium 2017 を開催し、合計 10 件の PI と 15 件の学生による口頭発表及びディスカッションを行った。
また、海外サマーインターンシップ（受入れ）については、Core-to-Core Program ナノバイオ国際共同研究教育拠点による受入れに限らず、特に欧米の大学から学部学生、大学院修士・博士課程学生のインターンシップ生が急増している。また、Amgen Scholarship Programによる２か月間の学部サマーインターンシップ生の受入れも毎年継続している。士課程学生に対する組織的な海で、現在にお
いて

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国際交流の面では、遡って、平成25年（2013）４月に、韓国成均館大学薬学部との部局間学術交流協定を締結した。両国の医薬品開発環境、レギュレーションについて、双方が教育研究面で認識を共有し、国際感覚を強化することが期待される。さらに、同年10月にスウェーデン・イエテボリ大学
サールグレンスカ・アカデミーとの部局間学術交流協定（平成20年（2008）10月締結）を更新した。
協定締結以来、毎年１名のサールグレンスカ・アカデミー大学院学生の受入れが継続している。
平成26年（2014）１月には、大学院学生特に博士課程学生の交流を目的として、ボン大学リサー
チトレーニンググループ1873とも部局間学術交流協定を締結した。また、平成26年（2014）５月に担当部局として、米国・テキサス大学M.D.アンダーソン癌センターとの大学間学術交流協定（平成21年（2009）５月締結）を更新した。テキサス大学M.D.アンダーソン癌センターとの交流は博士課程大学院学生の相互派遣を行うことが中心的な活動であり、双方で高い評価が定着している。さらに、
平成26年（2014）８月に担当部局として、オランダ・ライデン大学との大学間学術交流協定（平成21年（2009）８月締結）を更新した。
平成27年（2015）４月には、担当部局としてタイ・チュラロンコン大学との大学間学術交流協定（昭和60年（1985）２月締結）を更新した。大学間協定は、大学全体としての組織が主導できる国際交流として基盤的役割を担うものであるが、本研究科とチュラロンコン大学とは長年に亘るJSPSの拠点大学方式による交流の経緯があり、チュラロンコン大学の研究者側に本研究科との交流に対する期待が大きい。
平成29年（2017）２月には、中国・瀋陽薬科大学との部局間学術交流協定（平成９年（1997）２月
締結）を更新した。協定締結以来、学生交流、特に瀋陽薬科大学の大学院学生の受入れが恒常的に継続している。また、平成30年（2018）４月には、韓国成均館大学薬学部との部局間学術交流協定を
更新した。

◇研究費
平成16年（2004）４月より、国立大学は法人化して新たなスタートをきった。これに伴い、文部科学省から国立大学運営のために配分される予算は、使途自由な運営費交付金に統一された。これは研究科・学部運営の基盤をなすものであるが、光熱水費に消費される額も大きく、研究費に十分に充当することが難しい状況である。そこで、研究者が科学研究費補助金を初めとする競争的資金を獲得することにより、多様で独創的な研究開発に継続的・発展的に取り組めている。（財務状況はP15～17参照）
このように、各教員は優れた業績を背景にこれら研究費の獲得に努力し、教員一人当たりの獲得額
は本学の中でもきわめて高いと考えられるが、研究の高度化、多様化は益々研究費獲得の必要性を増大させている。

◇施設・設備本研究科・学部は、これまで年次的に増改築を繰り返してきたので、建物は新旧継ぎ接ぎで機能性に著しく欠ける部分が多く、研究室は狭隘で、通路にまで実験装置が所狭しと並べられている状況にあった。また、既存建物の多くは、耐震基準の低かった昭和42年（1967）以前に建築されており、老朽建築物がかなりの部分を占めた。このような状況の中で、平成８年（1996）11月にオープンした薬

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学図書館（三共株式会社の寄付による）は、教員・学生にとって唯一のオアシスのような施設となった。充実した図書閲覧室に加えて、情報端末室やラウンジをも備えており、教員・学生に研究・教育活動の為の快適な空間を提供している。平成14年（2002）６月には、寄付講座のための教育研究棟（２階建て、延べ床面積263平米）が竣工したが、焼け石に水であり、狭隘化の状況が長く続いた。
幸いなことに、平成13年度（2001）第二次補正予算で、薬学系総合研究棟（延べ床面積約7,500平米、NMR研究室を含む）の新営（第Ⅰ期工事）が進められた。平成14年（2002）８月より埋蔵文化財調査が始められ、平成15年（2003）には建築のための基礎工事が開始され、平成16年（2004）３月に竣工し、８月までには９研究室及びNMR研究室の移転が完了した。それに引き続いて、民間企業からの寄附金）による第Ⅱ期工事（延べ床面積約4,000平米）が進められていたが、平成18年（2006）春に、併せて11,500平米の、地下１階、地上10階建て新館がバス通り沿いに完成した。さらにこの新営第Ⅱ期工事と同時に、平成16年度（2004）の概算要求事項で耐震補強を兼ねた大規模な改修第Ⅰ期工事（旧館東側の延べ床面積約2,000平米）も完了した。
また、平成22年（2010）３月に先端創薬棟が竣工した。（エーザイ株式会社の寄付による）こうした数年間の建物新営・改修工事の進展によって、研究室の狭隘化は少しずつ解消されており、現在の建物延べ床面積は、寄付講座教育研究棟が竣工した平成14年（2002）時点の約16,000平
米から、約27,000平米に達している。また、平成19年（2007）前半に改修第Ⅱ期工事（本館北側の延べ床面積約2,900平米）が完了したことに伴い、西館１階の旧事務室エリアに新たに西講義室が設置されたほか、研究活動の一部を研究科の外で強いられてきたファーマコビジネス・イノベーション寄付講座、医薬品情報学寄付講座、医薬品評価科学などの研究室が、全て研究科内に収容されることとなった。また平成20年（2008）には、手狭であった南館１階の第一、第二講義室を改修し、新たに南講義室を開設、学生の利便を図ると同時にＳ１セミナー室を設置した。
研究設備は教員の努力によって、主として競争的研究資金により、各種先端機器類が設置され、研究の進展に大きく貢献している。各種先端機器の集約管理を目指し、平成25年（2013）に「共同利用機器運営委員会」を設置し、共用機器の運営について議論をすすめ、産業界を含む外部研究者へ共用機器の利用機会を提案する「最先端創薬基盤のワンストップ共用による産学連携創薬推進事業」を立案し、文部科学省「先端研究基盤共用・プラットフォーム形成事業」に採択された。同年8月よりワンストップ創薬共用ファシリティセンターとして発足した。
また、本研究科の付属施設として、検見川キャンパスに薬用植物園があるが、これは薬学関係学部
設置基準要項に定められた必須の施設である。遠隔地にあるために、教育施設としての機能にはやや難点があるが、研究施設として今後一層活用していく方針である。なお、新営された薬学系総合研究棟の講堂の屋上約100㎡は、薬用植物園の一部として整備された。

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3．現
勢
3 .現勢
◇組織（令和３年12月31日現在）◇組織（ 令和３年1 2 月3 1 日現在）
薬 科 学 専 攻

有機薬科学講座

薬化学
天然物合成化学
有機合成化学
天然物化学

大学院薬学系研究科

基礎有機化学
薬用植物化学（薬用植物園）
物理薬科学講座

生体分析化学
生命物理化学

生物薬科学講座

衛生化学
生理化学
分子生物学
遺伝学
細胞情報学
蛋白質代謝学
細胞分子化学（協力講座）（医科研）
発生病態学（協力講座）（定量研）
核酸制御学（協力講座）（アイソトープ）

薬 学 専 攻創薬学講座

薬品代謝化学
蛋白構造生物学
免疫・微生物学
応用免疫学（協力講座）（定量研）

医療薬学講座分子薬物動態学
薬品作用学
機能病態学
臨床薬物動態学（協力講座）（病院）

社会薬学講座医薬品評価科学附属薬用植物園
附属医療薬学教育センター
附属ワンストップ創薬共用ファシリティセンター

薬

学

部

薬 科 学 科
薬 学 科
寄 付 講 座育薬学
医薬政策学
ヒト細胞創薬学

社会連携講座タンパク質分解創薬
蛍光医療化学
脳神経疾患治療学
ITヘルスケア
国際卓越大学院
国際交流室

事

務

部

庶務チーム
教務チーム（学部・大学院）
会計チーム（経理・研究協力）
執行チーム
図書チーム

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◇財政（平成28年度～令和２年度決算額）（単位：千円）事項人 件 費 （Ａ)

平成28年度
809,470

平成29年度
838,563

平成30年度859,287

令和元年度
854,169

令和２年度
869,608

397,58102,841,287
4,048,338

371,49703,183,385
4,393,445

431,55303,059,526
4,350,366

521,37002,949,601
4,325,140

420,0240
4,134,067
5,423,699

運営費交付金
施設整備費
外 部 資 金計（Ａ）＋（Ｂ）

物件費（B)
合〔外部資金の内訳 〕
・受託研究費（単位：千円）

事
受

託

項
研

究

平成28年度
平成29年度
平成30年度
令和元年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
費
10
40,868930,428944,4218
2,306

・受託研究員費事
受

託（単位：千円）

項

研

究

員

平成28年度
平成29年度
平成30年度
令和元年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
費
7
3,897
7
3,062
4
1,948
4
1,985

・共同研究経費
事
共

同

究

経

平成28年度
平成29年度
平成30年度
令和元年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
費
84 124,714
90 268,824 117 242,534 115 138,901

・寄附金

令和２年度
件数
金額
158 176,168（単位：千円）

事
寄

令和２年度
件数
金額
4
2,268
（単位：千円）

項

研

令和２年度
件数
金額
9
36,066項
附

平成28年度
平成29年度
平成30年度
令和元年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
金
98 261,209 105 304,428
86 284,735
87 260,487(競争的資金の内訳)
・文部科学省科学研究費補助金の獲得状況

特別推進研究新学術領域研究
基盤研究（Ｓ）
基盤研究（Ａ）
基盤研究（Ｂ）
基盤研究（Ｃ）
挑戦的萌芽研究
挑戦的研究（萌芽）若手研究（Ａ）
若手研究（Ｂ）
若手研究
研究活動スタート支援特別研究員奨励費

令和２年度
件数
金額
59 246,963（単位：千円）平成28年度
平成29年度
平成30年度
令和元年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
1
26,0002 101,400
2 120,900
1
65,26037 261,049
48 379,567
44 345,320
30 228,768
7 187,720
8 315,770
6 174,578
8 218,920
7 101,140
7
86,5808
96,2007
91,78014
59,08523
96,191
20
53,95021
76,18021
30,29918
28,102
21
33,02019
28,60021
38,675
10
16,62611,170
620,8001545,50015
39,000980,600951,4807
44,0704
23,40012
24,05013
25,8708
14,560
2
1,300
4
5,720
21
42,158
2
2,990
5
7,150
9
17,9403
4,290
8277,59070
69,54080
72,27476
71,050

令和２年度
件数
金額
1
6,500
27 246,533
6 179,790
9 126,360
29 119,874
18
21,97014
32,3702
10,40025
40,9504
5,720
66
69,531

国際共同研究加速基金（国際共同研究強化）

1

14,300

-

-

-

-

2

8,645

2

7,735

国際共同研究加速基金（国際共同研究強化(A)）

-

-

-

-

-

-

1

15,2101

15,210

国際共同研究加速基金（国際共同研究強化(B)）

-

-

-

-

-

-

1

1,820

4

15,405－12－－ 16 －

学術変革領域研究(A)
学術変革領域研究(B)
合
計

214

903,498

219

1,199,07

225

1,025,20

210

916,3824
3
215

・文部科学省科学研究費補助金以外の競争的研究資金獲得状況
担当機関

競争的資金名称(単位：千円）平成28年度

平成29年度

平成30年度

令和元年度

件

金額

件

件

件

金額

79,456
18,265996,070

金額

文部科学省

先進的医療イノベーシ
ョン人材養成事業

1

41,328 1

31,800 －日本学術振興会

二国間交流事業

3

5,848 2

3,600

1

2,450

日本学術振興会

研究拠点形成事業 －－1

15,840 －

-

- -

- －

科学技術振興機構

戦略的基礎研究推１進事業（ＣＲＥＳＴ)

55,229 1

39,520

科学技術振興機構

若手個人研究推進
事業（さきがけ）

50,570 2

戦略的創造研究推
科学技術振興機構 進事業（さきがけネ －ットワーク）－

先端計測分析新技
科学技術振興機構 術・機器開発事業 －

－

－ －

金額

令和２年度
件数

金額

－

－

－

1

2,337

1

1,900

－

1

14,8501

14,256

－

－

－

－

－

2

42,135

4

28,9252

19,50031,200380,665

3

26,426

5

31,239

1

2,600

1

10,400 －

－

－

－

1

2,600

1

10,400 －－－－8,999 2

9,100

2

8,450

2

9,460

2

6,860

－

1

8,000

1

6,800

1

6,016

－

－

１

8,000 1

10,0001

10,000 －－－－戦略的創造研究推
科学技術振興機構 進事業（ERATO）

1

283,481 1

72,2801

93,983

1

216,136

1

194,982

国際科学技術共同研究推進事業(SICORP)

－

－

650

1

9,100

1

5,850

1

5,650

－ －

－

1

48,100先端研究助成基金助成

日本学術振興会

金（最先端・次世代研究
開発支援プログラム）

科学技術振興機構

ｾﾝﾀｰ・ｵﾌ・ﾞｲﾉﾍﾞｰｼ
ｮﾝ（COI）ﾌﾟﾛｸﾞﾗﾑ

5

1

世界に誇る地域発

科学技術振興機構 研究開発・実証拠点 －（ﾘｻｰﾁｺﾝﾌﾟﾚｯｸｽ）

革新的研究開発
科学技術振興機構 推進ﾌﾟﾛｸﾞﾗﾑ（ImPACT）

科学技術振興機構

1

大学発新産業創出プ

科学技術振興機構 ログラムプロジェクト支 －

－ －

－ －

援型（START)

日本医療研究開発 医療研究開発推進
１
機構
事業費補助金524,395 2

420,3822449,9192

432,212

2 1,286,176

日本医療研究開発 戦略的創造研究推進
事業
機構

279,370 9

350,2209344,478 11

295,848

13

6

－13－
－ 17 －

525,191

日本医療研究開発 国家課題対応型研究開発推進事業機構

1

41,600 3

66,3002

61,291

7

253,0426

115,475

3

34,250 3

32,4792

22,971

3

44,572

3

41,047

2

27,173 １

20,097

1

3,908

1

8,957

1

27,486

１

9,997

1

18,1081

15,084

1

24,750次世代がん医療創生

日本医療研究開発 研究事業(次世代がん研究シーズ戦略的育機構
成プログラム)日本医療研究開発 創薬支援推進事業・創薬総合支援事業機構
日本医療研究開発
創薬支援推進事業機構
日本医療研究開発 医薬品等規制調和・評
価研究事業
機構

2

51,887 3

26,722

1

260

2

2,210

－

－

日本医療研究開発 創薬基盤推進研究事
業
機構

3

53,680 4

50,3203

29,9102

24,9103

16,195

日本医療研究開発 難治性疾患実用化研
究事業
機構

1

7,880 249,2802

67,3003

66,0404

57,405

日本医療研究開発 革新的がん医療実用
化研究事業
機構

1

2,000 15,200

321,243

4

23,045

5

58,040

日本医療研究開発 再生医療実用化研究
－
事業
機構

－ 3

6,450

2

3,950

1

1,950

－

－

－

－ 1

5,000

1

12,400 －

－

－

－

－

－ －

－ －

－ －

－

1

22,000

日本医療研究開発 医療分野研究成果展－
開事業（ACT-MS）
機構

－ 2

4,550

2

3,315 －－－－

日本医療研究開発 感染症研究革新イニシ
－
アティブ
機構

－ 1

1,300

1

1,300

1

1,040

－

－

日本医療研究開発 老化メカニズムの解
明・制御プロジェクト
機構

－

－ 2

74,1002

74,1002

78,0002

89,250

日本医療研究開発 国際科学技術共同研－
究推進事業(SICORP)
機構

－ －

－

1

3,250

1

7,280

1

7,280

－

－ －

－

2

25,3002

28,8001

30,000

日本医療研究開発 長寿・障害総合研究事
－
業
機構

－ －

－ －

－

1

36,400－－

日本医療研究開発
認知症研究開発事業 －
機構

－ －

－ －

－ －

－

再生医療の産業化に

日本医療研究開発
向けた評価基盤技術
機構
開発事業

再生医療・遺伝子治療

日本医療研究開発の産業化に向けた基機構
盤技術開発事業

次世代治療・診断実現

日本医療研究開発のための創薬基盤技
機構
術開発事業

厚生労働省

厚生科学研究費補
助金・委託費42,200 5

－ 18 －
－14－

2,600

4

1,700

1

150

41,1002

1,650

農林水産省

農林水産業・食品産業
科学技術研究推進事
業

1

5,811 1

7,180 －

－ －

－

－

－

国立研究開発法人 カーボンリサイクル実
新エネルギー・産 現を加速するバイオ由－
業技術総合開発機 来製品生産技術の開
発
構

－ －

－ －

－ －

－

1

11,0001,507,101 59

1,377,567 57

合

計

39

－ 19 －－15－

1,460,686 59 1,629,540

60 2,676,532

◇ 施 設 面 積 （令和3年12月31日現在）
区

分

本

館

教育研究棟

資料館

薬品倉庫

先端創薬棟 総合研究棟

計

建築面積

3,206

134

361

133

113

1,390

5,337

延床面積

13,630

260

1,263

133

337

11,45327,076

薬用植物園
建築面積

515

土地面積

6,123

◇ 講座数及び附属施設 （令和３年12月31日現在）
講

座等

附属施設（千葉市）

２専攻、６大講座（31教室）

１◇ 蔵書冊数及び所蔵雑誌種数 （令和３年12月31日現在）
蔵
和書

14,531

◇ 職
教

員

14

冊

洋

書

計

和

51,555

蔵

書

438

雑

誌

洋

書

種

数
計

448

886

計 事務職員 技術職員 小

計 合

数 （令和３元年12月1日現在）
師助8

特定有期雇用教職員

41

所

数

37,024

授 准教授 講19

書教 特任教授 特任准教授 特任構師 特任助教 小

28

6

7

4

（特定）短時間勤務
有期雇用教職員

90

－15－
－
20 －

11

97

21

1

22

計

119

最
近５年間 学学生数
生 数（５ 月１ 日現在）
最近５年間
（５月１日現在）(女子内数) [留学生内数]
３ 年
薬科学科（平２０～）

４年

学部
薬学科

５年
６年
計

１ 年

修士
課程

２ 年

計

１ 年

２ 年
博士
後期
課程
３ 年

計

１年

２年
薬学
博士
課程

３年

４年

計

合

計

定員
現員
定員
現員
定員
現員
定員
現員
定員
現員
定員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
現員

平成２９年度

平成３０年度

80
78 (16)72
79 (14)88 (3)810 (6)85 (2)176
180 (41)100
100
87 (18)100
100
106 (23)200
200
193 (41)
50
50
47
(8)
50
50
50
(8)
50
50
56 (15)150150
153 (31)
10
10
3 (1)
10
10
4 (3)
10
10
4 (1)
10
10
3 0
40
40
14 (5)
526
540 (118)80
82 (26)72[2]
77 (14)
8
9 (5)
8
8 (3)
8
10 (6)
176[3] 186 (54)100
100
[3] 88 (20)100
100[12] 105 (28)200
200
[15] 193 (48)50
50
[1] 41 (12)50
50
[5] 53 (12)50
50
[8] 65 (18)150
150
[14] 159 (42)
10
10
2 (1)
10
10
7 (2)
10
10
5 (2)
10
10
5 (2)
40
40
19 (7)
526[29] 557 (151)
[1]

令和元年度
[1]
[2]

[3]

[8]

[16]

[24]

[2]

[5]

[9]

[16]

[40]

80
86 (24)72
75 (18)8
10 (8)
89 (5)810 (5)
176
190 (60)
100
100
83 (18)100
100
103 (33)200
200
186 (51)
50
50
42
(9)
50
50
52 (19)50
50
72 (18)150150
166 (46)
10
10
6 (1)
10
10
4 (1)
10
10
7 (2)
10
10
5 (2)
40
40
22 (6)
526
564 (163)

[4]
[1]

[5]

[4]

[22]

[26]

[3]

[7]

[9]

[19]

[1]

[1]
[51]

令和２年度
80
86 (39)72
84 (20)88 (4)810 (8)
8
10 (6)
176
198 (77)100
100
87 (24)100
100
95 (27)200
200
182 (51)50
50
43 (11)505049 (14)50
50
72 (27)150150
164 (52)
10
10
3 (1)
10
10
8 (2)
10
10
4 (1)
10
10
7 (2)
40
40
22 (6)
526
566 (186)

[1]
[4]

[5]

[7]

[14]

[21]

[3]

[10]

[12]

[25]

[1]

[1]

[2]
[53]

令和３年度
80
85 (17)72
80 (31)8
10 (9)88 (4)8
11 (9)
176
194 (70)
100
100
82 (24)100
100
99 (30)200200181 (54)50
50
40 (10)505046 (15)5050
78 (28)150150
164 (53)
10
10
5 (2)
10
10
6 (2)
10
10
8 (2)
10
10
6 (2)
40
40
25 (8)
526
564 (184)※4年次に学科が決まっていない学生は薬科学科に集計しております。

学 部
研究生等
大学院

研究生
聴講生
研究生
外国人研究生

2
13

(9)

6
6

(2)
(6)

－ 21 －

4
5

(1)
(4)

3
11

0
(8)

1
2
4

(1)
(1)
(3)

[1]
[1]

[2]

[9]

[14]

[23]

[4]

[6]

[16]

[26]

[0]

[1]

[1]

[0]

[2]
[53]

最 近 ５年 間

最近５年間

教

室

薬

教 室 配 属 者 数 （学部新４年生）
教室配属者数 （学部新４年生）

平成２９年度 平成３０年度 令和元年度 令和２年度 令和３年度

名

化

学

1

天然物合成化学（平成30年度まで有機反応化学）

3

2

5

5

5 (1)

有

学

5 (1)

5

4 (1)

6 (3)

5 (1)

学

2

2

2

2

2 (1)

機

天

合

然

成

化

物

化

2

基

礎

有

機

化

学

5

5 (1)

5 (1)

5 (3)

5

薬

品

代

謝

化

学

4

6 (1)

3 (2)

6 (1)

6 (2)

生

体

分

析

化

学

6 (3)

2

5

6 (2)

5 (2)

生

命

物

理

化

学

2

5 (1)

3 (2)

蛋

白

物

学

2

2 (1)

2 (2)

2

2 (2)

構

造

生

衛

生

化

学

5 (1)

3

1

2

5 (2)

生

理

化

学

0

5 (2)

5 (3)

6 (2)

6 (4)

分 子 生 物 学 （ 平 成 25 年 度 ま で 生 体 異 物 学 ）

5 (2)

4

5 (2)

5 (3)

6 (4)

遺

学

5 (2)

5 (2)

6 (2)

5 (2)

2 (1)

学

5 (2)

4

4

5 (2)

5 (2)

学

4 (2)

4 (2)

4 (3)

5 (2)

4 (2)

免疫・微生物学（平成28年度まで微生物薬品化学）

5 (1)

6 (2)

4 (2)

3

5 (2)

分

学

6 (1)

5 (1)

4 (1)

5 (1)

3

学

5 (1)

3 (1)

4

5

4 (3)

2

2

5 (1)

6 (1)

6 (3)

1

2

2 (2)

2

3 (2)

伝

細
蛋

胞

情

白

子

薬

質

薬
品

報
代

物

謝

動

作

態
用

機 能 病 態 学 （ 平 成 26 年 度 ま で 臨 床 薬 学 ）
臨

床

分

子

解

析

学

医

薬

品

評

価

科

学

3

附属施設薬

用

植

物

園

1

学

2

1 (1)

学

2

2

ファーマコビジネス・ イノベーション

2

2 (1)

82 (16)76 (16)75 (24)83 (22)81 (35)

5 (1)

4

5 (2)

4 (1)

4 (3)

5 (1)

4

5 (2)

4 (1)

4 (3)

87 (17)80 (16)80 (26)87 (23)85 (38)

育薬（平成26年度まで医薬品情報学）

寄付講座 医社会連携講座 IT

薬

ヘ

政

ル

策

ス

ケ

ア

学 部 内 小 計
医学 部附 属 病 院 薬 剤 部
学 部 外 小 計
合

計

2 (1)

※（ ）は女子で内数－ 22 －

最近最近４年間
４年間 学 学部卒業者進路状況
部卒業者進路状況事項

平成２９年度

平成３０年度

令和元年度

令和２年度

薬科学科

薬学科

薬科学科

薬学科

薬科学科

薬学科

薬科学科

73

(13)

5

(2)

74

(14)

7

69

(18)

9

80

(19)

9

(4)

69

(13)

1

(1)

70

(13)

1

67

(17)

72

(19)

3

(1)

東京大学薬学系研究科修士課程 64

(10)

66

(10)

62

(15)

66

(19)

2

(1)

1

(1)

卒 業 者
進 入 学 等
東京大学薬学系研究科薬学博士課程

(4)

(4)

1
1

東京大学総合文化研究科修士課程

1

東京大学工学系研究科修士課程
東京大学医学系研究科修士課程

1

東京大学学際情報情報学府修士課程

1

岡山大学医学部学士入学
筑波大学医学部学士入学
ボストンカレッジ化学

1

1

2

2

1

東京大学薬学部薬学科学士入学1(1)

東京医科歯科大学医学部学士入学

1

(1)

1

(1)

1

(1)

1

(1)

1

(1)

(1)
1

1

慶応義塾大学大学院医学研究科

名古屋大学医学部学士入学

1

(1)

2

(1)

1
1

東京大学医学部附属病院 薬剤部研修生

就職（株）Asobica㈱エム・シー・アイ（株）カネカ

4

(1)

6

(4)

8

(4)

5

6

(4)

1

(1)

1

(1)

1

(1)

1
1

(1)
1

TANAKAホールディングス株式会社

アクセンチュア
アステラス製薬㈱エーザイ
エムスリー株式会社
協和発酵キリン（株）
広貫堂
講談社
株式会社Cygames（株）サンリオ
シンプレクス（株）
セメダイン㈱第一三共（株）大正製薬
ダイレクト出版株式会社
中外製薬㈱東京大学附属病院
トーア再保険㈱特許庁
日本新薬株式会社
日本調剤
株式会社日本取引所グループ
農林水産省
ファイザーR＆D
ボストン・コンサルティンググループ
マッキンゼー・アンド・カンパニー
三井住友信託銀行（株）
三井物産株式会社㈱メディックメディア
ヤフー株式会社
ヤンセンファーマ株式会社
株式会社Link-U
そ の 他

薬学科

1
1
1

(1)
1

(1)

1

(1)

1
1
1
1
1
1
1

(1)

(1)

1

1
1

(1)

1
1

(1)

1
1

(1)
1

1
1

(1)

1
1
1
1
1

(1)

1
1

1

(1)

(1)

1
1

1

3

※(

－ 23 －)は女子で内数最近５年間 非常勤講師勤務先一覧
最近５年間 非常勤講師勤務先一覧
現

職 （勤 務 先 等）

東京大学
工学系研究科
医学系研究科
農学生命科学研究科
医学部附属病院
理学系研究科
総合文化研究科
公共政策大学院
公共政策学連携研究部
分子細胞生物学研究所
定量生命科学研究所
医科学研究所
アイソトープ総合センター
先端科学技術研究センター
国際本部日本語教育センター
トランスレーショナル・リサーチ・イニシアティブ
創薬機構
未来ビジョン研究センター
北海道大学
東北大学
秋田大学
旭川医科大学
筑波大学
群馬大学
千葉大学
東京医科歯科大学
東京工業大学
富山大学
山梨大学
浜松医科大学
京都大学
大阪大学
神戸大学
愛媛大学
宮崎大学
長崎大学
徳島大学
鳥取大学
山口大学
名古屋大学
杏林大学
慶應義塾大学神戸薬科大学
国際医療福祉大学
昭和大学
帝京大学
帝京平成大学東京有明医療大学
東京医科大学
東京薬科大学
同志社女子大学
東邦大学
獨協医科大学
星薬科大学
武蔵野大学
明治薬科大学横浜薬科大学
横浜市立大学
大阪市立大学
城西大学
北里大学
日本薬科大学聖マリアンナ医科大学

平成２９年度 平成３０年度 令和元年度 令和２年度 令和３年度

3
22

2
1
21

2
1
23

3
2
21
1
2

1

6
1
20
1
1
2

1
2

2

1

1

1

1

1
2

1
1

1

1
1

1
1

2
1

1

2

2

3

2

1

1

1
1
2

1

1
2
1
1
1
1
1

1

1

1

1
1

3
2
1

1

1

1
1
2
1
1
1

1
1
1

1
1
1
1

1
1
1

1
1
1
1

1
1
1
2
1
3
1
1
1
1
1
1

1
2
1
2
3
1
1
1

1

1
1
1

1

2

1

1
1

1
1

1
1
1

－ 24 －

1

1
1

1

1
1

1

1

1

1

1
1
1

1

1

1
1

1

1

2

1
1

1
1

1

2
2
1

3
1

大船中央病院
国立相模原病院
銀座肌クリニック
医療法人鉄蕉会
武蔵国分寺公園クリニック
国立医薬品食品衛生研究所
国立環境研究所
国立保健医療科学院
国立研究開発法人理化学研究所

1
1

1

1

1

1

1
1

1
1

1
1
1

1
1

3
1

1
1

1

2

2

1

国立研究開発法人 国立成育医療研究センター
国立研究開発法人 量子科学技術研究開発機構
国立研究開発法人産業技術総合研究所

国立遺伝学研究所
国立研究開発法人国立がん研究センタ（旧独立行政東京都医学総合研究所
東京都健康長寿医療センター
公益財団法人医療機器センター
公益社団法人東京薬剤師会
公益財団法人がん研究会
公益財団法人川崎市産業振興財団
独立行政法人 医薬品医療機器統合機構
全国薬害被害者団体連絡協議会
日本製薬工業協会
日本慢性疾患セルフマネジメント協会
臨床研究開発センター
旭化成ファーマ㈱アステラス製薬㈱㈱インテージヘルスケア
エーザイ㈱
大塚製薬㈱
㈱コスモ・ピーアール㈱経営共創基盤
生化学工業㈱第一三共㈱武田薬品工業㈱田辺三菱製薬㈱㈱地域経済活性化支援機構
中外製薬株式会社
東レ㈱日本製粉㈱日本たばこ産業㈱㈱ライフサイエンスマネジメントアソシエイト
協和発酵キリン㈱セルラー・ダイナミクス・インターナショナル・ジャパン㈱㈱明治ホールディングス
ミラバイオロジクス㈱㈱SEEDSUPPLY㈱アインホールディングス㈱ファストトラックイニシアティブ
株式会社ＬＴＴバイオファーマ
シューレディンガー株式会社
ノボノルディスクファーマ株式会社
大塚メディカルデバイス株式会社
TFOSコンサルティング
バーミリオン・セラピューティックス株式会社
株式会社キュライオ
その他
合

計

1
1

1
1
1
1
2
1

1
1
1
2

2
1

2
2

2

2

5

5

1
1
1
2

1

2
1

2
1

1

1

1
1
1
1
1

1

1

1
1

1
1

1
1
1
1

1

1

1

1

1

1

1

1

1
1
1

2
1

2

1

1

1

1
1
1
1
1
1
2

3
74

－ 25 －

6
82

3
1

2
82

1
1
1
1
1

1
1

3
95

7
114

1
1
1

最近５年間 論文博士学位授与数一覧
最近５年間 論文博士学位授与数一覧
事

項

授
勤

与

者

平成２８年度 平成２９年度 平成３０年度 令和元年度

数

令和２年度

9

8

11

16

13

学

0

0

2

6

1

業）

8

8

8

9

12

研究所等（国公立）

1

0

1

1

0

そ

0

0

0

0

務

先

内

訳

大
研究所（企

の

他

最近５年間 大学院
大学院 入試状況・学生定員充足率
入試状況・学生定員充足率
最近５年間
課程

専

攻

薬科学

修士
課程
計

薬科学

博士
後期
課程
計

薬

学

薬学
博士
課程
計

名

区

分

平成２９年度

平成３０年度

令和元年度

令和２年度

令和３年度

入学定員
志願者数
入学者数
充足率
入学定員
志願者数
倍 率
入学者数
充足率
入学定員
志願者数
入学者数
充足率
入学定員
志願者数
倍 率
入学者数
充足率
入学定員
志願者数
入学者数
充足率
入学定員
志願者数
倍 率
入学者数
充足率

100 人
118 人
96 人
96.00 ％
100 人
118 人
118.00 ％96 人
96.00 ％
50 人
73 人
56 人
112.00 ％50 人
73 人
146.00 ％56 人
112.00 ％10 人
7人
5人
50.00 ％
10 人
7人
70.00 ％
5人
50.00 ％

100 人
119 人
93 人
93.00 ％
100 人
119 人
119.00 ％93 人
93.00 ％
50 人
61 人
53 人
106.00 ％50 人
61 人
122.00 ％53 人
106.00 ％10 人
4人
3人
30.00 ％
10 人
4人
40.00 ％
3人
30.00 ％

100 人
110 人
88 人
88.00 ％
100 人
110 人
110.00 ％88 人
88.00 ％
50 人
66 人
54 人
108.00 ％50 人
66 人
132.00 ％54 人
108.00 ％
10 人
10 人
7人
70.00 ％
10 人
10 人
100.00 ％7人
70.00 ％

100 人
114 人
90 人
90.00 ％
100 人
114 人
114.00 ％90 人
90.00 ％
50 人
58 人
53 人
106.00 ％50 人
58 人
116.00 ％53 人
106.00 ％10 人
6人
3人
30.00 ％
10 人
6人
60.00 ％
3人
30.00 ％

100 人
102 人
82 人
82.00 ％
100 人
102 人
102.00 ％82 人
82.00 ％
50 人
43 人
40 人
80.00 ％
50 人
43 人
86.00 ％
40 人
80.00 ％
10 人
6人
5人
50.00 ％
10 人
6人
60.00 ％
5人
50.00 ％

－ 26 －

令和２年度 大学院修了者進路状況（修士課程）
令和２年度 大学院修了者進路状況（修士課程）
事
修

了

項

令和２年度
薬科学

【専攻別修了者】

91(25)

者

研究・留学等【専攻別人数】東京大学大学院薬学系研究科
東京大学大学院農学生命科学研究科
大阪大学医学部
中国科学院先進研究院
就 職 等【専攻別人数】WDB（株）エウレカ社
パレクセル・インターナショナル（株）（株）コーセー信越化学工業（株）
ゴールドマン・サックス（株）トライネット（株）日立医薬情報ソリューションズ
ザイオソフト（株）（株）東京システム技研
サントリーホールディングス（株）（株）キーエンス
Panasonic（株）
太陽ホールディングス（株）
カゴメ（株）

39(13)
36(10)
1(1)
1(1)
1(1)

デロイトトーマツファイナンシャルアドバイザリー（株）ワールドインテック
ボストンコンサルティンググループ
Meiji Seikaファルマ（株）
住友商事（株）（株）Finatextホールディングス
シミックファーマサイエンス（株）
PwCコンサルティング合同会社Strategy&
アビームコンサルティング （株）
大塚製薬（株）第一三共（株）
武田薬品工業（株）（株）野村総合研究所
三菱ガス化学（株）
小野薬品工業（株）
中外製薬（株）
特許庁（独）医薬品医療機器総合機構
千葉県
未定・不明

41(6)
1
1(1)
1
1
1
1
1
1
1(1)
1
1
1
1
1
1
1(1)
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1(1)
2
2
2
4(1)

1(1)
2
2
3(1)
※（

－ 27 －）は女子で内数令和２年度大学院修了者進路状況（博士後期・薬学博士課程）
令和２年度 大学院修了者進路状況（博士後期・薬学博士課程）
事

項

薬科学

薬学

【専攻別修了者】

44(13)

5(1)【専攻別人数】東京大学大学院薬学系研究科
東京大学
千葉大学
警察庁科学警察研究所
中国科学院深圳先進技術研究院
メイヨー・クリニック・フロリダ
就 職 等【専攻別人数】
ペプチドリーム（株）
ノーベルファーマ（株）
ノバルティスファーマ（株）
アステラス製薬（株）
大日本住友製薬（株）
塩野義製薬（株）
花王（株）
住友化学（株）
東ソー（株）
協和キリン（株）
日本たばこ産業（株）
第一三共（株）中外製薬（株）（独）医薬品医療機器総合機構
厚生労働省
筑波大学病院
国立がん研究センター病院
未定・不明

10(4)
2(1)
4(2)
1
1(1)
1
1

1
1

31(9)
1
1
3(1)
4(1)
1(1)
1
1(1)
1
1
2
2(1)
5(1)
8(3)

4(1)

研究・留学等

1
1
1
1(1)

3
※（

－ 28 －）は女子で内数最最近５年間
近５年間 見見学･研修訪問学校一覧
学･ 研修訪問学校一覧
平成２９年度 平成３０年度 令和元年度 令和２年度 令和３年度◎ 中 学 校
秋田県秋田大学教育文化学部附属中学校

愛知県西尾市立幡豆中学校
大阪府四天王寺中学校
鳥取県国立鳥取大学附属中学校◎ 高 等 学 校
北海道北嶺高等学校
茨城県立土浦第一高等学校
埼玉県立所沢北高等学校
東京都鴎友学園女子高等学校
東京都立新宿高等学校
東京都立調布北高等学校
神奈川県鎌倉学園高等学校
山梨県立都留高等学校
静岡県立清水東高等学校
愛知県立岡崎高等学校
三重県立四日市高等学校
三重県高田高等学校
福井県立藤島高等学校
島根県立松江北高校
岡山県立津山高等学校
広島県広島市立基町高等学校
広島県修道高等学校
広島市立基町高等学校
徳島市立高等学校
福岡県立筑紫丘高等学校
熊本県立熊本高等学校

○
○
○
○

○
○
○

○
○

○

○
○
○

○
○

○
○
○
○
○

○
○
○

○
○
○
○
○

○

－ 29 －○

最近５年間 官公庁インターシップ参加者数一覧
官 公 庁 イ ン タ ーシッ プ 参 加 者 数 一 覧

最近５年間

左＝学部
平成２９年度
厚生労働省
経済産業省

平成３０年度

令和元年度

右＝大学院

令和２年度

2

令和３年度
1

2

1

文部科学省

2
1

防衛省

1

内閣官房

1

原子力規制庁

2

警察庁

1

JAXA

2

－ 30 －

Ⅱ．授 業 科 目

(2)薬学系研究科授業科目表
自 2021年４月
至 2022年３月

共通科目

２０２１年度大学院薬学系研究科
担

科目番号

授

業

科

目

当

教

授業科目一覧
単位数

員
学期 講

職

名

氏

名

(ﾀｰﾑ)

義

430009110 基 礎 薬 科 学 特 論 Ⅰ

430009120 基 礎 薬 科 学 特 論 Ⅱ

430009130 基 礎 薬 科 学 特 論 Ⅲ

430009140 基 礎 薬 科 学 特 論 Ⅳ

教 授
教 授
教 授
准教授
講 師
講 師
特任講師

大和田 智彦
井上 将行
金井
求
尾谷 優子
長友 優典
生長幸之助
川島 茂裕

S1

教 授
教 授
教 授
特任教授
准教授
准教授
准教授
准教授
准教授

阿部 郁朗
船津 高志
清水 敏之
内藤 幹彦
淡川 孝義
角田
誠
上田 卓見
大戸 梅治
谷内出 友美

S1

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
准教授
准教授
准教授
准教授
講 師
講 師
特任講師

北川 大樹
後藤 由季子
三浦 正幸
一條 秀憲
村田 茂穂
岩間 厚志
山本 一夫
堀
昌平
青木 淳賢
新藏 礼子
岡田 由紀
秋光 信佳
河野
望
名黒
功
八代田 英樹瀬戸口 留可
福山 征光
岸
雄介
畠 星治

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
特任教授
特任教授
客員教授
客員教授
客員教授
客員教授
准教授
特任准教授
特任准教授
特任准教授

楠原 洋之
池谷 裕二
富田 泰輔
鈴木 洋史
岩坪
威
關野 祐子
今村 恭子
澤田 康文
津谷 喜一郎
木村 廣道
鳥居 慎一
小山 隆太
佐々木 拓哉
佐藤 宏樹
竹内 春樹－ 31 －

演

２

S2

２

S2

S1

２

S2

S1
S2

２

習

実
験
・
実
習

備

考

430009200 ケミカルバイオロジー特論

430009220 生 体 分 子 解 析 学 特 論

430009240 細 胞 生 物 学 特 論

430009260 分 子 生 物 学 特 論

430009280 疾 患 生 物 学 特 論

430009300 医430009320 社

療

会

薬

薬

学

学

特

特

論

論

特任准教授
客員准教授
講 師
講 師
講 師
特任講師

清水 央子
五十嵐 中
堀 由起子
本間
雅
高田 龍平
伊藤 弦太

教 授
教 授
教 授
准教授
准教授
特任准教授

阿部
内山
浦野
淡川
宮本
平野

郁朗
真伸
泰照
孝義
和範
圭一

A1

教 授
教 授
准教授
准教授
准教授

船津
清水
角田
大戸
上田

高志
敏之
誠
梅治
卓見

A1

教 授
教 授
特任教授
准教授
特任准教授
講 師
特任講師

北川 大樹
青木 淳賢
關野 祐子
河野
望
竹内 春樹
福山 征光
畠 星治

教 授
教 授
教 授
教 授
准教授
准教授

三浦 正幸
一條 秀憲
村田 茂穂
岩間 厚志
名黒
功
八代田 英樹

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
准教授
講 師

後藤 由季子
新藏 礼子
岡田 由紀
山本 一夫
堀
昌平
瀬戸口 留可
岸
雄介

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
准教授
講 師
講 師
講 師
特任准教授
特任講師

楠原 洋之
池谷 裕二
富田 泰輔
鈴木 洋史
岩坪
威
小山 隆太
堀 由起子
本間
雅
高田 龍平
佐々木 拓哉
伊藤 弦太

特任教授
客員教授
客員教授
客員教授
特任准教授
特任准教授
客員准教授

今村 恭子
澤田 康文
津谷 喜一郎
木村 廣道
佐藤 宏樹
清水 央子
五十嵐 中

－ 32 －

２

A2

２

偶数年度開講２

奇数年度開講２

偶数年度開講２

奇数年度開講２

偶数年度開講

A2

A1
A2

A1
A2

A1
A2

A1
A2

A1
A2

奇数年度開講

２

科

学

英

語

特

集中 ２

各講師

論

集中 ２
各講師
科 学 英 語 特 論
客員教授 藤原 康弘
A1 ２430009360 医 薬 品 評 価 科 学 特 論
准教授
俊介康弘 A2 A1 ２
客員教授小野藤原
430009360 医 薬 品 評 価 科 学 特 論
准教授
小野 俊介
A2
教

430009380 クリニカルサイエンス特論

授教430009380 クリニカルサイエンス特論

楠原
授

洋之

S1

２

洋之 S2 S1
S2楠原

２

薬科学専攻（修士課程）
薬科学専攻（修士課程）
科目番号

授

科目番号

業
授

単位数

科

目

業

科

担
目

当

教

員

担

当

教

学期
員

実
講 演単位数
験
備 考
(ﾀｰﾑ)
・ 実
学期
演
講
験
備 考
義 習 実
習 ・
(ﾀｰﾑ)

義
薬 科 学 特 別 研 究 Ⅰ

薬学系研究科担当教員

薬 科 学 特 別 研 究 Ⅰ

薬学系研究科担当教員

習
20

通年

実
習

修士課程
必修科目
修士課程
20

通年

必修科目

薬科学専攻（博士後期課程）
薬科学専攻（博士後期課程）
科目番号

授

科目番号

業
授

科

単位数
目

業

科

担
目

当

教

員

担

当

教

学期
員

講

実
演単位数
験

(ﾀｰﾑ)
学期

・

義 講
習 演実
習
(ﾀｰﾑ)
義

薬 科 学 特 別 研 究 Ⅱ

薬学系研究科担当教員

薬 科 学 特 別 研 究 Ⅱ

薬学系研究科担当教員

習
20

通年

実
験
・
実
習

備

考
備

考

博士後期課程必修科目
博士後期課程
20

通年

必修科目

薬学専攻（薬学博士課程）
薬学専攻（薬学博士課程）
科目番号

授

科目番号

業
授

単位数

科
業

目
科

担
目

当

教

員

担

当

教

学期
員

実
講 演単位数
験
備 考
(ﾀｰﾑ)
・ 実
学期
演
講
実
験
備 考
義 習 習 ・
(ﾀｰﾑ)

義

習

通年

４

430007100 医 療 薬 学 実 践 研 究 三浦正幸、他
430007200 社 会 薬 学 実 践 研 究 三浦正幸、他

通年
通年

４

430007200 社 会 薬 学 実 践 研 究 三浦正幸、他
430007300 創 薬 学 実 践 研 究 三浦正幸、他

通年
通年

４

通年
通年

20

430007100 医 療 薬 学 実 践 研 究

三浦正幸、他

430007300 創 薬 学 実 践 研 究 三浦正幸、他
薬 学 特 別 研 究 薬学系研究科担当教員
薬

学

特

別

研

究

薬学系研究科担当教員

通年

実
習

４
４
４
薬学博士課程必修科目
薬学博士課程20
必修科目－ 33 －

生命科学技術国際卓越大学院
担
科目番号

授

業

科

目

当

教

単位数

員
学期 講

職

名

氏

名

演

(ﾀｰﾑ)

義

習

実
験
・
実
習

備

430030000 生命科学技術国際卓越講義

教

授

村田

茂穂

通年 ２

選択

430030010 生命科学技術俯瞰講義

教

授

村田

茂穂

S1

２

必修

２

選択

考

S2
430030020 生命科学技術社会実装論

教

授

村田

茂穂

A1
A2

430030030 生命科学技術実験実習

教

授

村田

茂穂

通年

430030040 生命科学技術実践演習

教

授

村田

茂穂

通年

２

選択

430030050 生命科学技術セミナー

教

授

村田

茂穂

通年

１

選択

各担当教員

通年

２

必修

430030060 生命科学技術特別演習

２ 選択※上記授業科目は、生命科学技術国際卓越大学院の登録者以外は履修できない。
注意事項
１．授業科目の履修について履修登録（学部及び他研究科履修含む）は指定された期間内にUTASで行ってください。
なお、「特別研究」は最終年次にまとめて成績が付きますので、履修登録をする必要はありません。
２．授業科目の日程詳細について
各授業科目の日程（各コマの担当教員、講義タイトル等）については、各タームの始めに掲示をするので、適宜確認してください。（薬学博士課程の各実践研究は別途指示します）
３．学部の科目、他研究科の科目等を履修した場合の単位について
修士課程及び薬学博士課程において、学部の科目あるいは他研究科の科目を履修した場合には、
本研究科教育会議において審議の上、４単位まで各課程の修了に必要な単位とすることができます。単位認定を希望する者は、各タームの履修登録期間中に単位認定願を教務チームへ提出してください。
ただし、生命科学技術国際卓越大学院の科目については、各課程の修了に必要な単位とすることはできません。
４．授業科目の成績評価について履修した授業科目の成績評価に関し、明らかにそれが授業担当教員の誤りだと思われるなどの疑義が生じた場合には、成績の通知を受けてから１か月以内に授業担当教員へ直接問い合わせをすることができます。
なお、上記をもってもなお不服がある場合、教務チームへ申し出てください。

－ 34 －

令和３年度
令和３年度

薬学部授業科目一覧

薬学部

授業科目一覧

④ ： 薬科学科の必修

４ ： 薬科学科の選択④：薬科学科の必修
４：薬科学科の選択⑥：薬学科の 必修 ６：薬 学科の選択⑥：薬 学 科 の 必 修 ６：薬 学 科 の 選 択＊：指定なし（履修できるが修得単位は卒業要件の単位とはならない）＊ ： 指定なし（履修できるが修得単位は卒業要件の単位とはならない）

２年生Ａ１ターム
科

目

単位

内

担当教員

容
【曜日・時限】

分 析 化 学 Ⅰ

１ 三田
④⑥

智文

分析の基礎、溶液中の化学平衡、化学物質の定性・定量分析、機器を用いる分析法について学びます。
【火・２】

有 機 化 学 Ⅱ

１ 大和田
智
④⑥
彦
尾谷 優子

酸と塩基、求核置換反応、脱離反応など、有機反応の理解のための基本的な概念について学びます。
【火・３】

分 子 生 物 学

１ 村田茂穂④⑥ 八 代 田英
樹

生命科学を理解するために必要な分子生物学の基礎を学びます。
【火・４】

細 胞 生 物 学

１ 富田④⑥ 福 山
青木
河野

泰輔
征光
淳賢
望

生命科学を理解するために必要な細胞生物学の基礎を学びます。
【水・２】

放

学

１ 秋光
④⑥

信佳

医 学・薬 学 の 諸 分 野 で 不 可 欠 な ア イ ソ ト ー プと 放 射 線 の 基 礎 と 応 用 ，生 物 影 響 等 に つ い て講義します。
【水・３】

有 機 化 学 Ⅰ

１ 井上
④⑥

将行

立体化学、構造化学、酸化と還元などの有機化学の基礎を学びます。
【水・４】

物 理 化 学 Ⅱ

１ 船津④⑥ 角 田高志誠

重 要 な 熱 力 学 的 概 念 の 理 解 と ，薬 学 で 重 要 な系の物理化学的考え方と手法について講義
します。
【木・２】

機 能 形 態 学

１ 三浦・
岸 薬物療法や病態を理解するための基礎知識④ ⑥ 池 谷 ・ 小 山 と し て 、各 臓 器 の 構 造 と 機 能（ 解 剖 学・生 理
富 田 ・ 一 條 学）を学びます。
名 黒・堀 (由 )
【木・３】
瀬
戸
口

物 理 化 学 Ⅰ

１ 上田
④⑥

射

化

卓見

量 子 化 学 と 分 光 法 を 理 解 す る こ と に よ り ，物
理化学的概念の修得を目指します。
【木・４】－ 35 －

薬

学

概

論

生 物 統 計 学

１ 教務委員会④⑥

薬 学 と い う 学 問 の ア ウ ト ラ イ ン ，歴 史 ，将 来
像を分かりやすく説明し，産業，医療など，
社 会 と の 関 わ り を 考 え ま す 。ま た ，最 新 の 薬学研究の一端を学びます。
【金・３】

１ 五十嵐
４６

医薬品の評価に使われる統計学的な方法と実験法に関する講義と演習です。
【金・４】

中

２年生Ａ２ターム
科

目

単位

内

担当教員

容
【曜日・時限】

有 機 化 学 Ⅳ

１ 金 井④⑥ 生 長求
カルボニル
幸 之 助 化合物の典型的な反応性について学びます。
【火・２】分 析 化 学 Ⅱ

１ 角 田④⑥ 船 津誠 化学物質の定性分析、機器を用いる分析法、
高 志 分 離 分 析 法 、臨 床 現 場 で 用 い る 分 析 技 術 に つ
いて学びます。
【火・３】

物 理 化 学 Ⅲ

１ 清 水
④⑥

敏 之 蛋白質構造の階層性、様々な分子間相互作
用 、酵 素 の 構 造 や 酵 素 反 応 論 に つ い て 学 び ま
す。
【火・４】

微 生 物 学 ・ １ 堀
昌 平 ウ イ ル ス 、細 菌 な ど の 微 生 物 に 関 す る 基 礎 的化 学 療 法 学 ４⑥ 新 藏
礼 子 知 識 、微 生 物 に よ る 感 染 症 、抗 菌 薬 や ワ ク チ
瀬 戸 口 留 可 ンの作用機構について学びます。
【水・２】
発 生 遺 伝 学

１ 三 浦
４６

正 幸 発生遺伝学の概説とモデル動物を用いた創薬科学への応用を講義します。
【水・３】

薬

Ⅰ

１ 池 谷
④⑥

裕 二 薬 理 学 の 基 礎 を 学 び 、自 律 神 経 系 や 循 環 系 に作用する薬物の作用を理解します。
【水・４】機 能 生 物 学

１ 後藤
④⑥ 岸

由 季 子 生命科学を理解するために必要な細胞高次
雄 介 機能の基礎を学びます。
【木・２】

病

１ 富 田
泰 輔 細胞と組織の病理変化，臨床疾患の分類や，④⑥ 堀
由 起 子 その病態，治療について解説します。
【木・３】

理

学

理

学

薬物動態制御 １ 楠 原
学④⑥

洋 之 医薬品開発ならびに医薬品の適正使用を実現するために、医薬品の体内動態特性を定量的に理解するための理論体系である薬物
速度論を説明するとともに、体内動態の個－ 36 －

人間変動を生じる要因について解説します。
【木・４】
有 機 化 学 Ⅲ

１ 内 山④⑥ 宮 本平 野

真 伸 置換反応，ラジカル反応, 酸化還元反応，
和 範 付加反応などの化学反応論と化学反応を理
圭 一 解するために重要な有機電子論について学
びます。
【金・３】

創

１ 金 井
④＊ 池 谷求 製 薬 企 業 で 成 功 し た 研 究 者 を 中 心 に ，創 薬 の裕 二 実際と将来像を語ってもらいます。
他
【金・４】

薬

科

学

３年生Ｓ１ターム科

目

単位

ｲﾝﾀﾗｸﾃｨﾌﾞ
有

機

化

学

内

担当教員

容
【曜日・時限】

金 井 ・ 井 上 演習やグループディスカッション形式を交えながら、有機化学の基礎を概観、復習します。
４ ６ 大 和 田・内 山
１

阿部・浦野

【月・２】

池谷

裕 二 中 枢 神 経 系 、内 分 泌 系 、免 疫 系 に 作 用 す る 薬 物の 薬 理 作 用 に つ い て ，身 体 機 能 お よ び 精 神 機 能の観点から整理して理解します。
【火・２】

学

１ 河野
４⑥

望 環境物質の生体に与える影響について解説し
ます。
【水・２】

臨 床 薬 理 学

１ 楠原＊⑥ 荒 川洋 之 疾 患 の 病 態 生 理 か ら 薬 物 動 態 ，臨 床 薬 理 ，臨 床
義 弘 試 験 ま で ，薬 物 治 療 の 基 本 と 臨 床 開 発 に つ い て
他 臨 床 的 側 面 か ら 学 び ま す 。ま た ，癌 の 診 断 ，治療 ，臨 床 治 験 の 実 際 を ，臨 床 病 理 ，内 科 ，外 科 ，放 射 線 科 等 の 専 門 家 か ら 学 び ，病 気 と し て の 癌の理解を目指します。
【木・２】

免

１

昌 平 免疫系の成り立ちと感染やアレルギーにお礼 子 ける免疫応答を，組織，細胞，分子のダイナ
ミックな動きを通して理解します。

薬

理

学

Ⅱ

１
④⑥

衛

生

化

疫

学

堀
４６ 新 藏

【金・２】
薬 学 実 習 Ⅰ

５

有機・薬化

④⑥ 天合・合成薬 学 実 習 Ⅱ

有 機 化 学 の 基 本 的 実 験 操 作 の 習 得 ，基 礎 的 単位反応と応用的合成反応の習得。
【月～金・午後】

生 物 有 機 化 学 基 礎 実 験（ 天 然 有 機 化 合 物 の 抽
出，単 離 ，同 定 及 び 生 合 成；吸 光 法 及 び 蛍 光 法④ ⑥ 植 物 園・代 謝の 基 礎 と 応 用 ，高 速 液 体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー
３

天然・分析

－ 37 －

の基礎と実際；薬物代謝反応実験，酵素反応
速 度 解 析 ； 薬 用 植 物 園 見 学 ）。
【月～金・午後】

３年生Ｓ２ターム
科

目

単位

内

担当教員

容
【曜日・時限】

有 機 化 学 Ⅴ

１ 阿部④⑥ 淡 川郁朗
孝義

生物活性を有する天然有機化合物の化学と，生合成の基礎を学びます。
【月・２】

有 機 化 学 Ⅵ

１ 浦 野 泰 照④⑥ 花 岡 健 二郎
井 上 英 史医 薬 品 の 代 謝 お よ び 創 薬 化 学 の 基 礎 、炭 水 化物と合成ポリマーの化学に関する講義です。
P-450を 中 心 に 酵 素 誘 導 、遺 伝 多 型 、代 謝 反 応
様 式 、酵 素 反 応 機 構 な ど を 分 子 レ ベ ル で 解 説
し 、医 薬 品 の 分 子 設 計 、化 合 物 ラ イ ブ ラ リ ー 、
リ ー ド 化 合 物 な ど 創 薬 研 究 の 基 礎 、炭 水 化 物
や合成ポリマーなどの高分子についても学
びます。
【火・２】

構造分子薬学

１ 大戸
４＊ 上 田核磁気共鳴法やＸ線結晶構造解析法による，生体高分子の構造解析の基礎と実例を説明
します。
【水・２】

梅治
卓見

がん細胞生物 １ 一條
学 ・ バ イ オ 医 薬 ４６品

秀 憲 癌の発生から進行に関する生物学及び癌の他 臨 床 と 治 療 法 ，と く に 薬 物 療 法 に 関 す る 講 義
です。
【木・２】

澤田
佐藤

康 文 医薬品情報の標準化や薬物作用の定量化に
宏 樹 関 す る 方 法 論 等 、医 療 現 場 に 対 し て 有 用 な 新規医薬品情報構築法について概説する。
【金・２】

医薬品情報学１
４⑥

薬 学 実 習 Ⅲ

３ 物化・動態④⑥ 構 造物 理 化 学 基 礎 実 験（ 薬 物 の 体 内 動 態 デ ー タ の取 得 及 び 解 析 法 、タ ン パ ク 質 の 物 理 化 学 的 解析法およびタンパク質間相互作用の構造生物 学 的 解 析 、Ｘ 線 解 析 法 に よ る 分 子 構 造 の 解析 と 立 体 構 造 の 理 解 ）。
【月～金・午後】

３年生Ａ１ターム
科

目

分子生理化学

単位

内

担当教員

１ 北川
４６ 福 山容【曜日・時限】

大 樹 ホルモンなど細胞外シグナル分子の受容と情
征 光 報伝達について，最新の知見を解説します。
【月・２】－ 38 －

医

療

薬

学

１ 鈴木
④⑥ 高 田本間洋史
龍平雅

医療における薬学の理解を目標とし，医療制度，
医薬品開発と有効性や安全性，疾患と治療薬，医療と薬剤師，調剤・製剤の基礎，服薬指導と薬歴管
理，臨床薬物動態学などについて概説する。
【火・２】

医 薬 化 学 Ⅱ

１ 大和田智彦④６ 阿 部 郁 朗

生 理 活 性 物 質・医 薬 分 子 の 有 機 化 学 ，分 子 設計の有機化学を学びます。
【水・２】

疾 患 代 謝 学

１ 村田 茂穂
４⑥ 八 代 田 英 樹
河野望

代 謝 一 般 と 、そ の 破 綻 に よ り 引 き 起 こ さ れ る
様々な疾患について解説します。
【木・２】

医 薬 化 学 Ⅰ

１ 金井
④６ 井 上求
将行

医薬合成を目標とする高いレベルの合成化
学 ，遷 移 金 属 化 学 ，複 素 環 ，天 然 物 合 成 化 学などの講義です。
【金・２】

薬学特別講義１ 教務委員会
４⑥

生 命 に 関 わ る 職 業 人 に 必 要 な 倫 理 観 、コ ミ ュ
ニケーションスキルなどについて学びます。
【集中】

薬学実務実習Ⅰ

１ 医 学 部④⑥ 附 属 病 院
薬 剤 部

薬物代謝酵素の遺伝子多型判定を通して，今後の医療を考える上での遺伝子多型の意義やその解釈の仕方，さらにはヒトゲノム・遺伝子を対象とした研究を行う上での正しいプロセス，倫理指針の遵守の重要性を学ぶ。
【集中】

薬 学 実 習 Ⅳ

５ 免疫・生理④⑥ 遺 伝 ・ 分 子
衛 生(1) 生 理 化 学 実 験
血糖値の調節（代謝生理学実験）培 養 細 胞 の 増 殖 応 答（ ア イ ソ ト ー プ 実 験 ）(2) 分 子 生 物 学 実 験
培養細胞を用いた分子生物学の基礎実験(3) 遺 伝 学 実 験
モデル動物を用いた分子遺伝学の基礎実
験(4) 微 生 物 実 験
微 生 物 基 礎 実 験 ，抗 生 物 質 ，遺 伝 子 操 作 の基礎実験【月～金・午後】

３年生Ａ２ターム科目

医 薬 化 学 Ⅲ

単位

内

担当教員

１ 内山
④＊ 浦 野真伸
泰照

容【曜日・時限】

医 薬 品 開 発 に 必 須 の 有 機 化 学 の 講 義 で ，有 機
反 応 化 学 ，生 体 関 連 反 応 及 び 生 理 活 性 物 質 の－ 39 －

化 学 の 基 礎 を 解 説 し ま す 。ま た 光 機 能 性 分 子
を 中 心 に 、ケ ミ カ ル バ イ オ ロ ジ ー 研 究 を 基 礎
から解説します。
【月・２】
天 然 物 化 学

１ 阿部
４⑥ 淡 川
野口

郁朗
孝義
博司

局方収載生薬を中心とする天然由来薬物の起源，
成 分 ，評 価 ，応 用 及 び 植 物 バ イ オ テ ク ノ
ロジーについて学びます。
【火・２】

製 剤 設 計 学

１ 楠原
洋之
４⑥
他

医薬品のドラッグデリバリーシステムの他，医薬品の剤形について，設計製造法，有用性評価法について学びます。
【水・２】

生 物 物 理 学

１ 船津
４６ 清 水上田生 体 の 階 層 性（ 分 子 か ら 個 体 ま で ）と 各 階 層について学びます。
【木・２】

高志
敏之
卓見

医薬品安全性 １ 一條
学
４⑥ 名 黒薬 学 実 習 Ⅴ

秀 憲 医 薬 品 の 安 全 性 の 科 学 的 裏 付 け を 、生 体 の ス
功 トレス応答という観点を軸に、分子生物学、他 細 胞 生 物 学 、病 態 生 理 学 な ら び に 社 会 学 的 な視点から解説します。
【金・２】３ 薬作・病態④⑥ 細 情 ・ 蛋 白全身動物，摘出器官を用いた基礎薬理学実験。病理標本の観察，組織化学，細胞内シグ
ナ ル 伝 達 機 構 の 解 析 ，出 芽 酵 母 を 用 い た 遺 伝子実験。
【月～金・午後】

４年生（薬科学科）
科

目

薬学卒業実習

単位
20
④

担当教員
各

教

室

内

容

薬学部（病院薬剤部を含む）の教室に配属となり、薬学研究の第一線に参加します。

４～６年生（薬学科）
科

目

単位

担当教員

薬 学 実 習 Ⅵ

20⑥

各

薬学実務実習
Ⅱ

４
⑥

三田

教

内

容

室

薬学部の教室に配属となり、薬学研究の第一線に参加すると同時に、病院薬剤部・薬局に行く前の自主的な研究・学習を行う。

智文
他

患者・生活者本位の視点に立ち、薬剤師として病院や薬局などの臨床現場で活躍するために、薬物療法の実践とチーム医療・地域保健医療への参画に必要な基本的事項を修得します 。薬 学 実 務 実 習 Ⅱ で は 、薬 学 実 務 実 習 Ⅲ・
Ⅳに先だって、大学内で、薬剤師業務に必要な基本的知識、技能、態度を修得します。

－ 40 －

薬学実務実習
Ⅲ

10
⑥

山本

武人
他

薬学実務実習
Ⅳ

10
⑥

澤田
佐藤

康 文 薬局の社会的役割と責任を理解し，地域医療
宏 樹 に参画できるようになるために，保険調剤，他 医薬品などの供給・管理，情報提供，健康診断，医療機関や地域との関わりについての基
本的な知識，技能，態度を修得する。

薬学卒業実習

20
⑥

各

教

室

病院薬剤師の業務と責任を理解し，チーム医療に参画できるようになるために，調剤および製剤，服薬指導などの薬剤師業務に関する基本的知識，技能，態度を修得する。

薬学部（病院薬剤部を含む）の教室に配属となり、薬学研究の第一線に参加します。

－ 41 －

Ⅲ．各教室の研究業績概況

薬科学専攻◆ 薬化学教室 ◆教 授

大和田 智彦(おおわだ・ともひこ)

昭和 57 年東京大学薬学部卒、昭和 59 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：名古屋市立大学薬学部教授、博士（薬学）准教授尾谷 優子（おたに・ゆうこ）

平成 12 年東京大学薬学部卒、平成 17 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教、博士（薬学）研究の概要
薬化学教室の研究目標は「新しい化学現象の発見（構造）と機能（生物活性）ある物質の創製（機能）」である。すなわち構造と機能の融合（インテグレーション）である。基礎的な純粋化学研究か
ら派生した分子構造論を生物活性等の分子の機能に関係づける化学（科学）の創出に興味がある。
新しい構造は新しい機能を作り出し、新しい機能は新しい構造に由来する。その一環としてアミド
及び関連官能基の非平面化という独特な有機構造化学の発見をもとに新たな分子構造論の展開とその基礎研究を機能性物質創製に展開することを中心課題としている。分子の構造（形）が、反応性・結合特性・構造特性・生物活性などの物質の機能に与える影響を調べ、その原理を追求するとともに、その原理を利用して構造を改変し機能の最適化や新しい機能を創造することにある。単なる現象の記述に留まることなく、常に「なぜ」そうなるのかという疑問を本質的な課題として持ちつつ、その「なぜ」に対してもっとも妥当な一つの解釈やさらに一般化した概念（言葉）を生み出すように努力している。さらに機能（生物活性）ある物質の創製に中心をおく研究も脂質を中心に行っている。この場合の構造は動的挙動を含めたリガンドとタンパク質の相互作用に注目している。物質として新規な物質創製も盛んに行われている。また研究には三次元構造の詳細や分子間の相互作用の解析が必要であるため、計算化学と組み合わせて実験化学の考察に利用し現象の根底にある構造
化学の概念の抽出に用いている。
１．特異な構造特性を持つ分子の合成と機能（1-1）非平面アミドオリゴマーを利用した最小単位ヘリックス構造の構築
多くのタンパク質は、α- ヘリックスやβシートなどの規則的な折りたたみ構造を基盤として高次構造を形成する。この規則性形成の主要因として、全てのペプチド結合（アミド結合）が硬い平面構造をとるために主鎖が取りうる形が制限されること、および主鎖内の水素結合により構造が安定化されることが挙げられる。また、タンパク質の折り畳みの律速段階の一つに環状アミノ酸であるプロリンのアミド結合回転の異性化があり、アミド結合の非平面化が異性化速度に与える影響は興味が持たれる。また短鎖ペプチドには高い生物活性を示す物質が多く存在するが、酵素によるアミド結合の加水分解による不安定さや動態の問題から医薬品に直結しにくいと考えられている。水
素結合に依存する短鎖ペプチドの構造は、周囲の親疎水性の変化に依存する点がペプチド医薬の問題点であると考えられる。
本研究課題は生物が本来持たない構造特性を有するアミノ酸誘導体を用いた時にどのような高次
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構造が作られるかを解析することを目的とし、最終的には周囲の親疎水性に依存しないペプチドの構造化を目標とし、その非天然型の規則構造を用いる創薬デザインの方法論を展開したい。具体的には、水中でも安定な自己組織的な規則構造（ヘリックス構造）の構築を最小単位の原子数で実現することを研究目標に掲げている。非平面化した三級アミド結合を有する二環性のプロリン誘導体（図１）に着目し、そのオリゴマーがヘリックス構造のような規則的に繰り返す構造に折りたたまれるかを解析する。これまでにホモテトラマー（４残基）以上で規則構造化が出現することを示唆した。最近、本オリゴマーに置換基を導入した誘導体をデザイン・合成し、最小単位の２残基以上で高度に構造を制御したシスアミド型ヘリックス構造を構築することに成功した（図２）。現在、
規則構造のさらなる制御を検討中である。
アミド結合の異性化

非平面アミド

非平面アミド

剛直な環構造↓新規な規則構造および安定性の開拓
プロリン

二環性アミノ酸
図１ 非平面アミドの発見

NOE

図 2 シスアミド型ホモオリゴマーの高次構造（左：溶液構造、右：計算構造）（1-2）新しい放出様式による一酸化窒素（ＮＯ）供与物質の設計と機能
７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンのＮ-ニトソロアミンも非平面化している。すなわち、Ｎ−ＮＯ結合が弱くなっている。一方で、Ｎ−ニトソロアミンはｐＨが中性条件下では自発的に結合解裂を起こすことはない。一方、チオールの共存下では、硫黄原子の求核的な攻撃によって、硫黄原子にＮＯ基が移動するＳ−トランスニトロソ化反応を引き起こす新しい機能物質であることが判明した（図３）。生成したＳ−ニトロソチオールのＳ−ＮＯ結合は自発的に解裂して一酸化窒素（ＮＯ）を放出する。これは７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの構造特性を利用した新しい放出機序をもつ一酸化窒素（ＮＯ）供与物質と見なすことができる。さらに、チオール（システイン等）を選択的にニトロソ化することでタンパク質の機能制御物質の創製を目指している。また本Ｎ-ニトソロアミンは可視光
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領域にニトロソアミノ基の吸収をもち、可視光を吸収して N-NO 結合が開裂することが判明しつつある。本トランスニトロソ化反応をアドレナリン受容体の内在化阻害活性に応用している。

図３ N-ピラミッド型 N-ニトロソアミンのチオールへのトランスニトロソ化反応
２．新しい反応の発見と合成への応用
陽イオン中間体（ジカチオン）の化学、芳香族化合物の多官能基化への応用
大部分の医薬品は多官能基化された芳香族化合物を含む。それゆえ、官能基に多様性を持たせつつ位置選択的に効率的に多官能基化された芳香族化合物を合成することは、医薬品、機能性分子、生理活性物質の設計・合成に不可欠な基盤化学である。多官能基化された芳香族化合物の合成は、鈴木—宮浦反応を始めとする金属触媒を用いる反応によって画期的に進展しているが、原料である置
換基を有する芳香環の生成はいまだ大きな制約がある点は、本質的な問題の解決に至っていないことが理解できる。

図４ 強酸中の水素結合の関与による求電子活性種の生成

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本研究は芳香族化合物と電子不足な求電子試薬の反応の高効率化や、置換基の制限の回避を目論むもので、脱離基の脱離能を強酸中水素結合によって高進させるものである。例えば以下のアミンとカルボン酸が共存する際、カルボン酸のベンゼンへのアシル化は進行しない。アミンがプロトン化を受け、電荷反発によってアシリウムカチオンが生成しないためである。一方、図 4 に示すサリチル酸のリン酸エステル（有機触媒）を用いると高収率でアシル化を実現することが出来る。
3. 特徴ある機能（生物活性等）を持つ有機分子の設計・合成の研究
膜タンパク質と相互作用するケミカルモジュレーターのデザインと合成
膜タンパク質（イオンチャネル、膜レセプター、トランスポーター）の機能解明もしくは機能調整を可能とする有機分子の合成となぜその有機分子が膜タンパク質の機能を変化させることができる
かの文字通りの原子レベルでの構造化学的な解析を最終目標として研究している。単に活性の強弱を明らかにするだけではない。

図 5 脂質メディエーターに基づく創薬研究（3-１）リン脂質を基盤とした膜タンパク質と相互作用するケミカルモジュレーターのデザインと合成
Lysophosphatidylserine（lysoPS）はマスト細胞の脱顆粒促進や細胞遊走活性を示す生理活性脂質である。この生体内物質の構造を元にデザインした化合物は lysoPS の活性を凌駕するスーパアゴ
ニストになり、最近提唱された GPR34 ではない、脱顆粒に関する未知の受容体の存在を明らかにした。一方、GPR34 の機能について近年別のグループが報告している。そのため GPR34 について
もその活性化分子の創製は興味が持たれる。また共同研究者によって発見された lysoPS 受容体へのサブタイプ選択性、活性増強化を行っている。lysoPS 受容体は免疫の活性化、抑制化に関与しており炎症の関わるすべての疾患に興味を持っている。機能（生物活性）ある物質の創製の中心を課題であり、もっとも注力している研究課題である。一方で基礎的な相互作用としてリガンドとタ
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ンパク質の動的挙動を含めた相互作用に注目している。

図 6 脂質メディエーターの合成（3-２）イオンチャネル開口調節分子やトランスポーター機能調節分子の創製
イオンチャネルは古くから創薬のターゲットであり、チャネルの開閉を制御する様々な小分子が開発されてきた。しかし内在性リガンドのないチャネルに対して一般に応用可能な分子設計戦略がなく、またその戦略を評価応用するケミカルバイオロジー手法が進展していないため、有効な小分子の探索と同定には多大な労力と時間が必要とされる。チャネルの開閉を制御に有効な有機分子の効率的な開発のためには生理的な刺激に対するチャネルの開閉機構などの知見に基づいた設計戦略が必要であるが、それら機構の多くは依然未解明である。
イオンチャネルに加えてグルタミン酸トランスポーターの調整を行う分子創製にも興味を持っていて既にいくつかの研究を発表している。
4. 理論計算を用いる構造化学・反応機構の解析・生物活性物質の設計
反応性や構造特性を解釈する際、軌道相互作用の概念は有効である。π面選択性に関する軌道位
相環境の相違を議論してきた。このような概念は計算科学を通じて数値化され有機分子の構造や反応経路の研究には実験的証拠が必要であるが、実験的には入手できない構造情報や反応経路におけるエネルギーを算出して反応経路を提案することを行っている。分子動力学計算をはじめエントロ
ピー項を考慮した計算研究も実施している。多くの計算テーマは実験テーマとの組み合わせで行わ
れる。

教育の概要
薬化学教室は、学部教育と大学院教育に多くのエネルギーを使い貢献していると自負している。
学部教育において、学部 2 年生の A1 ターム「有機化学 II」、学部 3 年生の S1 ターム「インターラク
ティブ有機化学演習」（分担）、学部 3 年生の A1 ターム「医薬化学 II」を担当している。
「有機化学
IＩ」は薬学部の有機化学の基盤教育科目であるという認識から、スミス「基礎有機化学」（化学同人）の求核置換反応を中心に教科書を他の有機系研究室と連携して分担している。実際は講義プリントを配付し、さらにアドバンスな内容も含めている。
「インターラクティブ有機化学演習」では真にインターラクティブな講義を目指し参加学生主導型で演習を進めている。
「医薬化学 II」では有機分子の設計のための論理・概念と化学の教育を講義し、通常の有機合成化学、有機反応化学の講義とは別の視点での、有機化学の構造化学概念を生命科学・創薬化学へつなげるために独自の資料に基づき講義している。ここ数年は分子シミュレーションの専門家を講師として招き分子設計においてエントロピー項の重要性を確認している。また、学部 3 年生 S1 タームの「薬学実習 I」を担当し、
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教員全体で連携して実施している。芳香族化合物の化学の実験を行う事により実験結果を考察し、サイエンスとして昇華させるプロセスを体験している。また学部薬学科選択の学生に対して CBT試験の実施を担当し薬剤師教育にも積極的に参画し貢献している。大学院教育では、夏学期に開講される「基礎薬科学特論 I」を毎年分担担当している。すべての分野の大学院生が履修する基礎科目であるとの前提で、立体選択性の根幹を担う反応面選択性を題材として分子軌道相互作用概念の基礎と応用について講義している。大学院での研究に役立つ基盤的な知識の再確認と発展概念について講義することにより大学院教育に貢献していると信じている。

自己点検・評価
当研究室では、教室メンバー全員が参加しての実験報告会と論文紹介（コロキウム）もしくは問題演習を毎週各１回ずつ行っている。これらとは別に 2−3 週間ごとの小規模な報告会も実施している。本研究室での大学院教育の目標は １）質問する・質問に答える能力の開発 ２）自分の研究
結果の報告・解説能力の取得。研究のストーリーが語れること ３）研究分野での常識的な有機化
学反応の知識の獲得や有機合成化学のセンスを磨く４）英語での説明・質疑応答能力の開発 ５）
ロジックのある研究の遂行能力、段取り能力 を身につけることである。そのため日々実験状況についてディスカッションを行い、時にテーマグループごとに会合を持って方向性を議論するとともに、セミナーで演習を取り入れ、有機化学の基礎知識の拡充に努めている。また国内で行われる有機化学、メディシナル化学関連の学会、討論会、セミナーに、大学院生を中心に参加発表させ、早い時期から刺激を受けることを推奨している。論文紹介（コロキウム）では、広く興味を持った事
柄について発表する事も推奨している。また近年の多くの留学生の教室への参加から、日本人学生に対しては多くの場合英語での議論や発表を奨励し、外国人学生には日本語での議論や発表を推薦している。双方の国際化を試みている。
大学院生の研究成果において学問的に高い完成度が要求されるようになり、また広い視野と真に独創性や問題解決能力を持った人材が社会から切望されている。卒業後のキャリアーパスの１つである製薬企業や医薬品開発企業の国際化によって、研究開発に従事するものが博士の学位を有し、語学に長けているという国際的な標準が日本においても浸透しだした。そのため大学院生自身の資質も考慮して博士後期課程への進学を推奨・支援している。また優秀な留学生を受け入れ教育することで、5 年後、10 年後の日本のサイエンス力の凋落状況を見据えた東アジアの研究者ネットワー
クを構築していきたい。有機化学・有機合成化学・有機反応機構論を中心に高度な視野を身につけた当教室出身者は、国内外の研究機関（留学も含む）、大学、製薬企業などで創薬・化学に関する研
究職・開発職に広く活躍している。
当該年度も 2020 年から引き続き新型コロナウイルス感染のため研究室の活動も大きく制限された。
オンラインのセミナーは相互のコミュニケーションが難しく、また以前の様に黒板に書いてみるこ
とも簡単にはできず、問題点の理解や解決への理解が大きく停滞したことを踏まえ、対面でのセミナーの必要性を改めて認識し 2021 年 10 月から対面セミナーを再開し今に至っている。

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＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

学 術 論 文1）Rhodium and Palladium Complexes of NHeterocyclic Olefin (NHO) Ligand Fused with the
9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracene Framework
Authors: Shin Ando, Akio Ohara, Tomohiko Ohwada, Tadao Ishizuka
Organometallics, 2021，Publication Date:October 20, 2021
DOI: 10.1021/acs.organomet.1c00503
Abstract: https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.organomet.1c00503
2）Unexpectedly Rigid Short Peptide Foldamers in which NH-p and CH-p Interactions are Reserved in
Solution
Luhan Zhai, Masayuki Nara, Yuko Otani, Tomohiko Ohwada
Chemical Communications, 2021, 57 (67), 8344-8347.
DOI: 10.1039/D1CC02998C
https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2021/CC/D1CC02998C#!divAbstract3）Switching Lysophosphatidylserine G Protein-coupled Receptor Agonists to Antagonists by Acylation of theHydrophilic Serine Amine
Misa Sayama, Akiharu Uwamizu, Masaya Ikubo, Luying Chen, Ge Yan, Yuko Otani, Asuka Inoue, Junken
Aoki, Tomohiko Ohwada.
Journal of Medicinal Chemistry, 2021, 64(14), 10059-10101.
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00347
4）Elaboration of non-naturally occurring helical tripeptides as p53-MDM2/MDMX interaction inhibitor
Aoze Su, Yuko Tabata, Kiyono Aoki, Akane Sada, Rieko Ohki, Satoru Nagatoishi, Kouhei Tsumoto, Siyuan
Wang, Yuko Otani, and Tomohiko Ohwada
Bulletins of the Pharmaceutical Society of Japan, 2021 Volume 69 Issue 7 Pages 681-692.
https://www.jstage.jst.go.jp/article/cpb/advpub/0/advpub_c21-00238/_article/-char/en＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

国内学会発表1) AIMECS 2021 13th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (Online Symposium）） November
29 - December 2, 2021, November 29 Oral Presentations OR-02
Access to Inactive States of Lysolipid Receptor GPR34 through Generation of Inverse Agonists, Switching from
Antagonists○Junjun Huang, Luying Chen, Yuko Otani, Misa Sayama, Tomohiko Ohwada (Department of Organic and Medicinal
Chemistry, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, The University of Tokyo)

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2) AIMECS 2021 13th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium(OnlineSymposium）） November 29 - December 2, 2021, November 29 Oral Presentations OR-04
Investigation of Hydrophobic Requirement for P2Y10/LPS2 Selective Agonist Development andIn-silico Construction of P2Y10-Agonist Binding Model○Luying Chen, Misa Sayama, Yuko Otani, Tomohiko Ohwada (Graduate School of Pharmaceutical
Sciences, Laboratory of Organic and Medicinal Chemistry, The University of Tokyo)
3) AIMECS 2021 13th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium(OnlineSymposium）） November 29 - December 2, 2021, November 30 Oral Presentations OR-15
Mix-and-Match Strategy to Generate Lyso Phospholipd Agonists toward Membrane Receptors○Tomohiko Ohwada, Masaya Ikubo, Sejin Jung, Sho Nakamura, Misa Sayama, Luying Chen, Yuko
Otani (Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Laboratory of Organic and Medicinal Chemistry,
The University of Tokyo)第 58 回ペプチド討論会 The 58th Japanese Peptide Symposium （オンライン開催） ２０２１年１０月２０～２２日 October 20 Poster Presentations P-006
Effect of cis-trans transformation of benzanilide derivatives on peptide conformation○Asami Ichinose, Yuko Otani, Tomohiko Ohwada (Graduate School of Pharmaceutical Sciences, The
University of Tokyo)
4) 第 50 回複素環化学討論会（オンライン開催）

２０２１年１０月７～９日

10 月 9 日 口頭発表 3O-20
アミノカルボン酸の Friedel-Crafts アシル化反応の開発○呉昊 1、澄田明成 1、兵頭直 2、山口健太郎 2、尾谷優子 1、大和田智彦 1 （1.東大院
薬・2.徳島文理大香川薬）
5) 第 47 回反応と合成の進歩シンポジウム（オンライン開催）

２０２１年１０月２・４・５

日,
10 月 4 日 口頭発表 1O-08
トリプトファン環化体によるプロリン立体配座の構築○笠原彰友、尾谷優子、大和田智彦 （東大院薬）
6) 第 65 回日本薬学会関東支部大会（オンライン開催）

２０２１年９月１１日

口頭発表 A-05
ベンズアニリド誘導体におけるアミドシス－トランス制御によるペプチドコンホメーション変化○一瀬 朝海、尾谷 優子、大和田 智彦（東大院薬）
7)

第 65 回日本薬学会関東支部大会（オンライン開催） ２０２１年９月１１日
口頭発表 B-07
Access to Inactive States of Lysolipid G Protein Coupled Receptor through Generation of Inverse
Agonists, Switching from Antagonists○Junjun Huang1、Ge Yan1、Luying Chen1、Misa Sayama1、Akiharu Uwamizu1、Yuko Otani1、Asuka Inoue2、Junken Aoki1、Tomohiko Ohwada1（1. 東大院薬、2. 東北大院薬）

8)

第 65 回日本薬学会関東支部大会（オンライン開催） ２０２１年９月１１日
口頭発表 B-12
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Identification of Inverse Agonists Starting from Agonists for Lipid Mediator Lysophatidylserine
Receptors○Ge Yan1、Misa Sayama1、Luying Chen1、Akiharu Uwamizu1、Yuko Otani1、Asuka Inoue2、Junken Aoki1、Tomohiko Ohwada1 (1. 東大院薬、2. 東北大院薬)9)

第 65 回日本薬学会関東支部大会（オンライン開催） ２０２１年９月１１日
口頭発表 C-06
酸性条件における 1-インダノンオキシム誘導体の特異的反応の解析○藤野 智大 1、尾谷 優子 1、兵頭 直 2、山口 健太郎 2、大和田 智彦 1(1. 東大院薬、2.
徳島文理大香川薬)10)

第 65 回日本薬学会関東支部大会（オンライン開催） ２０２１年９月１１日
口頭発表 C-11二環性 β-アミノ酸の水素結合性側鎖によるアミドのシス－トランス異性化制御○王 樨泓 1、尾谷 優子 1、兵頭 直 2、山口 健太郎 2、大和田 智彦 1(1. 東大院薬、2. 徳
島文理大香川薬)

11)

第 65 回日本薬学会関東支部大会（オンライン開催） ２０２１年９月１１日
口頭発表 C-12
アミノ酸を基質にする Friedel-Crafts 反応の開発と反応特性の解析○呉 昊 1、澄田 明成 1、兵頭 直 2、山口 健太郎 2、尾谷 優子 1、大和田 智彦 1 (1. 東大院薬、2. 徳島文理大香川薬)12) 日本薬学会

第１４１年会（オンライン開催） ２０２１年３月２６～２９日

3 月 27 日 口頭発表 27V03-pm13S
トリプトファン環化体による三級アミド平衡とペプチド局所構造の制御○笠原 彰友、尾谷 優子、大和田 智彦 （東大院薬）
13)

日本薬学会 第１４１年会（オンライン開催） ２０２１年３月２６～２９日
口頭発表 27V03-pm14S
ベンズアニリド誘導体における外部刺激誘起によるアミド異性体の選択的生成○一瀬 朝海、尾谷 優子、大和田 智彦（東大院薬）

14)

日本薬学会 第１４１年会（オンライン開催） ２０２１年３月２６～２９日
3 月 27 日 口頭発表 27V03-pm15S
チオアセトアニリドのシス－トランス異性化における溶媒分子の関与○宋 舒禕 1、湯 玉蘭 1、尾谷 優子 1、池田 博隆 1、兵頭 直 2、山口 健太郎 2、稲垣 都士
1、大和田 智彦 1 (1. 東大院薬、2. 徳島文理大香川薬)15)

日本薬学会 第１４１年会（オンライン開催） ２０２１年３月２６～２９日
3 月 27 日 口頭発表 27V03-pm16
7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン構造をもつ β-プロリン誘導体による単鎖 β ストランドの安定化○ザイ ルーハン、尾谷 優子、堀 由紀子、富田 泰輔、大和田 智彦 (東大院薬)16)

日本薬学会 第１４１年会（オンライン開催） ２０２１年３月２６～２９日
3 月 28 日 口頭発表 28V03-pm02S
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置換基効果によるオキシムの立体選択性の解析とベックマン転位への応用○藤野 智大、尾谷 優子、大和田 智彦 （東大院薬）
17)

日本薬学会 第１４１年会（オンライン開催） ２０２１年３月２６～２９日
3 月 28 日 口頭発表 28V03-pm14S
演題和文 アミノカルボン酸を基質とした Friedel-Crafts アシル化反応○呉 昊 1、澄田 明成 1、兵頭 直 2、山口 健太郎 2、尾谷 優子 1、大和田 智彦 1 (1. 東大院薬、2. 徳島文理大香川薬)18)

日本薬学会 第１４１年会（オンライン開催） ２０２１年３月２６～２９日
3 月 29 日 口頭発表 29V03-pm11S
新たなリガンドデザインによる LysoPS 受容体 P2Y10 の疎水性結合様式の解明○陳 露瑩 1、佐山 美紗 1、尾谷 優子 1、上水 明治 2、井上 飛鳥 2、青木 淳賢 1、大和田 智彦 1 （1. 東大院薬、2. 東北大院薬）

19)

日本薬学会 第１４１年会（オンライン開催） ２０２１年３月２６～２９日
3 月 29 日 口頭発表 29V03-pm12S
脂質メディエーターリゾリン脂質受容体の拮抗薬の設計と合成○閻 格 1、佐山 美沙 1、陳 露瑩 1、上水 明治 1、尾谷 優子 1、井上 飛鳥 2、青木 淳賢 1、
大和田 智彦 1 (1. 東大院薬、2. 東北大院薬)＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
特記事項
1)大学院修士課程の閻格さん、博士課程の笠原彰友さんが、日本薬学会第 141 年会（2021 年 3 月
26～29 日）で優秀発表賞を受賞しました。 29V03-pm12S 閻格「 脂質メディエーターリゾリン脂質受容体の拮抗薬の設計と合成」, 27V03-pm13S 笠原彰友「 トリプトファン環化体による三級アミド平衡とペプチド局所構造の制御」
2)当研究室の大和田智彦教授が「窒素原子を含む結合活性化学種の発見」で 公益社団法人日本薬学会の 2022 年度学会賞に受賞することになりました。 大和田教授は、窒素ピラミッドを起こすア
ミドやニトロソアミンの発見、窒素カチオンへの隣接基関与の解明、 窒素原子が関与する特異な炭素カチオンの反応の開拓など、新しい化学現象、特に窒素原子を含む化学結合の活性化に興味を持ち、 新たな性質をもつ化学結合を発見しました。 この発見が、思いがけず機能ある物質、特に生物活性のある分子の創製につながることを示しました。 日本薬学会学会賞は、薬学の基礎および応用に関し、学会を代表するに足る研究業績をあげ、世界の学術進歩に著しく貢献した研究者に送られる賞で、 日本薬学会のもっとも名誉ある賞です。受賞内容は 2022 年 3 月に開催予定の日
本薬学会年会で発表予定です。
日本薬学会の関連 HP： https://www.pharm.or.jp/news/news_20211201516.html

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◆天然物合成化学教室◆教 授  井上 将行 (いのうえ・まさゆき)
平成 5 年東京大学理学部卒、平成 10 年同大学大学院理学系研究科博士課程修了
前職：東北大学大学院理学研究科 助教授、博士(理学)講 師  長友 優典 (ながとも・まさのり)
平成 19 年東京理科大学理学部 I 部卒、平成 24 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 助教、博士(薬学)助 教  伊藤 寛晃 (いとう・ひろあき)
平成 20 年東京大学薬学部卒、平成 25 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：富士フイルム株式会社勤務、博士(薬学)助 教  萩原 浩一 (はぎわら・こういち)
平成 25 年東京大学薬学部卒、平成 27 年同大学大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 博士後期課程中退、博士(薬科学)助 教  藤野 遥 (ふじの・はるか)
平成 26 年東京大学薬学部卒、平成 31 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：Yale 大学化学科 博士研究員、博士(薬科学)研 究 の 概 要
天然物合成化学教室は、有用な活性をもつ複雑な天然有機化合物の全合成、そのための新しい反応・合成法・戦略の開発と天然物の構造と機能をモチーフとした新機能分子の創出を主要テーマとしている。創薬にとって重要な有機化学の総合的な基礎研究を展開している。
当教室での研究基盤分子は、タンパク質などの生体高分子に強力に作用する極性官能基が密集した天然物と、生体高分子そのものの機能をもちうる巨大ペプチド系天然物である。タンパク質などの生体高分子に比べ分子量が圧倒的に小さい生物活性天然物は、多様な環状構造や官能基をもつことで、その機能情報を高密度に集積している。一方、その構造は最適・最小化されており、部分構造の欠如は、しばしば劇的な機能低下につながる。つまり天然物を、医薬や生物機能制御物質として応用するためには、その三次元的原子配列を完全に再現(全合成)する必要がある。しかし、強力な機能を持つ極性官能基密集型天然物や巨大ペプチドの全合成には、現在でも一般的な方法論が存在しない。我々は、このような高機能天然物の全合成を高度一般化するための反応・合成法・戦略の開発に取り組んでいる。さらに、自由自在に三次元構造を操れる有機合成化学を武器に、天然物が持たない化学的性質を付与した新機能分子や小型化されたタンパク質の創出を目指す。具体的には主に以下に挙げる課題について研究を行っている。
1. 全合成のための新しい反応・合成法・戦略の開発
多数の極性官能基を含む天然物の合成を計画する場合、官能基をどのように組み込むか、分子の酸化度をどのように上げるかという、合成の成否を左右する重要な問題に直面する。往々にして合成標的分子特有の三次元構造に起因する、反応性・化学選択性・立体選択性などの制御に問題が生じる。それらを回避するために適切な保護基の利用が必須となり、一般的に工程数が著しく増大す
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る。また従来法では、同じ炭素骨格に対して異なる官能基を持つ類縁体の合成には、異なる合成ルートを考案しなくてはならないという大きな課題も残されている。
炭素ラジカル種を介した炭素–炭素(C–C)結合形成反応は、高化学選択的であり、中性条件下進行するため、天然物の全合成において強力かつ実践的な手法になりうる。そこで我々は、高度に極性官能基化された部分構造の収束的連結への展開を目指し、橋頭位ラジカルを利用した反応や α-ヘテ
ロ炭素ラジカル種を用いた C–C 結合形成反応の開発に取り組んでいる。本年は、橋頭位ラジカルを用いたタンデムラジカル環化を利用した 5 環性リモノイド骨格構築法を開発した。以下にその詳細を示す。
1-1.5 環性リモノイド骨格構築法の開発
ステロイド様四環性骨格を有する化合物は、天然か
ら多数単離されており、縮環様式や極性官能基の違い
により多様な生物活性を示す。トウセンダニン(1-1,
Figure 1-1)や 9β-アモオラスタチン(1-2)に代表されるリモノイドは、リモノイド骨格が酸化的に修飾・開裂した、多様な構造を有する天然物群である。1-1, 1-2 はともにトランス AB 環、CD 環と 6 環性ラクトール環を持ち、C4, 8, 10, 13 位に第四級炭素を有する。1-1, 1-2 は C9 位立体化学と C12 位の官能基が異なる。
現在までに数百種のリモノイドが単離されており、殺虫活性や抗菌活性などの多様な生物活性が報告されている。例えば、1-1 は、抗ボツリヌス毒素活性、多様ながん細胞に対するアポトーシス誘
導活性、昆虫に対する摂食・成長阻害活性が知られている。1-1, 1-2 の骨格を有するリモノイドの合成は、その複雑な構造ゆえ有機合成化学的に極めて困難である。我々は、橋頭位ラジカルを用いた
タンデムラジカル環化を利用した 5 環性リモノイド骨格構築法を確立した。
1-1, 1-2 と同じ縮環形式を持つ 1-3-α、1-3-β を標的化合物に設定し、分子内連続ラジカル環化を用いて、リモノイド骨格の 3 個の第四級炭素を含む BCD 環を 1 段階で構築する計画を立てた(Scheme1-1)。すなわち、2 環性化合物であるブロミド 1-4 から C–Br 結合の均等開裂により橋頭位ラジカルを発生させれば、近傍のオレフィンへのラジカル環化が連続して立体選択的に進行し、リモノイド
骨格 1-3 を構築できると予想した。ラジカル環化基質 1-4 は A 環フラグメント 1-5 とアルデヒド 1-6の縮合により合成することとした。本合成法を基盤として、1-5 および 1-6 の代わりに多様な構造のA 環フラグメントおよびアルデヒドを用いれば、様々なリモノイドの合成を展開できると考えた。

Scheme 1-1. Synthetic plan of limonoid skeleton 1-3.
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C7 位の官能基が異なる 3 種類のラジカル環化基質 1-4 を合成した(Scheme 1-2)。まず、ケトン 1-7
から 4 工程で合成したジエステル 1-8 の、一方のエステルのみを加水分解した。得られたカルボン酸 1-9 を Barton エステルへ変換した後、CCl3Br 存在下、光照射することでブロミド 1-10 に導いた。
次に、リンイリドを用いた炭素鎖導入により、ニトリル 1-11E および幾何異性体 1-11Z を合成した。
1-11E に対してエステルの還元と不飽和ニトリルの 1,4-還元を同時に行い、生じたアルコールを TBS基で保護した。生成した 1-12 のニトリル基の還元により、アルデヒド 1-13-α および C5 位に関する立体異性体 1-13-β を得た。さらに、1-13-α へホスホン酸エステルを付加し、生じたアルコールを酸化することで、A 環フラグメント 1-5 を合成した。塩基存在下、1-5 と既知のアルデヒド 1-6 を縮合し、C7 位がケトンである環化基質 1-4a を得た。また、1-4a からケトンの還元と、生じたアルコー
ルの TBS 基での保護により、C7 位にシリルエーテルを有する環化基質 1-4b および C7 位に関する立体異性体 1-4c を得た。

Scheme 1-2. Synthesis of radical precursors 1-4.
次に、環化基質 1-4a, 1-4b および 1-4c を用いて分子内連続ラジカル環化を検討した(Scheme 1-3)。
C7 位にケトンを持つ 1-4a をラジカル環化条件に付したところ、分子内連続ラジカル環化反応が進行し、C9 位に β 配向の水素原子を有する 5 環性化合物 1-14a-β が生じた。続いて 1-14a-β のビニル
シランを酸化的に切断して 5 環性ケトン 1-3a-β を 2 工程収率 23%で得た。以上により、1-2 の炭素骨格を構築できた。一方、C7 位にシリルエーテルを持つ 1-4b および 1-4c をラジカル反応に付した
ところ、5 環性化合物 1-14b-α および 1-14c-α が得られた。ビニルシランの切断により、それぞれ 2
工程収率 20%、34%で 1-3b-α および 1-3c-α が生じた。1-3b-α および 1-3c-α は、3 個の第四級炭素とC9 位第三級炭素について 1-1 と同じ立体配置を有する。本反応では、5 個の立体化学を制御しながら、3 個の第四級炭素と 3 個の炭素－炭素結合を形成した。その結果、2 環性化合物 1-4a, 1-4b および 1-4c からリモノイド骨格を有する 5 環性化合物 1-14a-β, 1-14b-α および 1-14c-α を 1 段階で構築で
きた。

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Scheme 1-3. Radical cascade reactions.
以上のとおり、1-1 および 1-2 に対応する、2 種類の縮環様式を持つ五環性骨格 1-3a-β および 1-3b-α,
1-3c-α の効率的構築に成功した。C–Br 結合の均等開裂によって発生させた橋頭位ラジカルを利用した分子内連続ラジカル反応により、BCD 環の構築と 2 つの第三級炭素と 3 つの第四級炭素の構築を同時に行い、2 環性化合物 1-4 から 1 段階でリモノイド骨格を立体選択的に構築した。また、基質の C7 位の官能基の調整により、C9 位立体化学を制御することができた。本連続ラジカル反応は、
強力かつ効率的にステロイド様四環性骨格を実現できる手法であり、高酸化度リモノイドやステロイドの合成の鍵反応としての応用が期待できる。

2. 生物活性天然物の全合成研究
我々は高度に酸化された炭素環を持つテルペノイド、ステロイドおよびポリケチドを標的とし、全合成効率化を目的とした研究を遂行している。全合成研究における課題設定は、環状構造に様々な置換基を持つ化合物群に対する統一的な短工程合成法の開発である。本年は、抗 HIV 活性や鎮痛活性を有するダフナン・チグリアン・ラムノフォランジテルペン類の統一的な全合成を達成した。
また、強力な抗 HIV 活性を有するオイオニミン(2-19)と P 糖タンパク質阻害活性を有するオイオニ
ミノールオクタアセテート(2-20)の全合成を達成した。以下にその詳細を示す。

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2-1.ダフナン・チグリアン・ラムノフォラン類の統一的全合成

Scheme 2-1. Synthetic plan of resiniferatoxin (2-1).
ダフナン・チグリアン・ラムノフォランジテルペン類は、トウダイグサ科とジンチョウゲ科の植物から単離された天然物群である。これらの化合物は、高度に酸素官能基化された 5/7/6 員環(ABC環) がトランス縮環した共通 3 環性骨格を有する。一方で C 環上の C13, C14 に位置する 3 炭素ユニ
ットおよび酸素官能基の置換様式の差異によって、これらの天然物は多様な生物活性を示す。
今年度我々は、レジニフェラトキシン(2-1)、チニヤトキシン、プロストラチン、クロトフォルボ
ロン、ランドイン A という代表的な 5 種の天然物の全合成を、3 環性化合物 2-2 を共通中間体として、超効率的に実現する新しい統一戦略を開発した。ここではレジニフェラトキシン(2-1)を例に、その合成戦略を示す。
レジニフェラトキシン(2-1)は、Euphorbia resinifera から単離・構造決定されたダフナンジテルペンであり、痛覚に関する受容体 TRPV1 に作用して強力な鎮痛活性を示す。モルヒネなどの麻薬性鎮痛薬とは異なる作用機序が注目され、現在がん性疼痛の新規鎮痛薬として米国で第Ⅱ相臨床試験が行われている。構造的には、トランスに縮環した 5/7/6 員環上に多数の酸素官能基を有し、3 つの四置換炭素を含む 7 つの連続不斉中心と特異なオルトエステル構造を持つ。これらの複雑な化学構
造ゆえ、2-1 の全合成は有機合成化学的に極めて挑戦的な課題である。これまでに報告された全合
成は、Wender らと我々による 2 例のみにとどまる。今回我々は、分子内ラジカル反応を鍵とした
2-1 のより短工程での全合成を達成した。
逆合成解析を Scheme 2-1 に示す。2-1 は 6 員環 C 環上の C13, C14 位の位置および化学選択的な官能基化により 3 環性共通中間体 2-2 から合成することとし、2-2 は 3 環性化合物 2-3 の 5 員環 A 環の化学選択的な官能基化を経て構築する。立体障害の高い C9–C10 位結合は、アルコキシセレニド 2-4から発生させた橋頭位ラジカルのエノンへの分子内ラジカル付加反応により形成可能であると予想した。ラジカル前駆体 2-4 は、πアリル Stille カップリングを用いて、A 環フラグメント 2-5 をアリ
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ルアセテート 2-6 に対して導入することで合成する。2-6 は、C 環フラグメント 2-8 に対して 3 炭素
ユニット 2-7 を付加させることで合成できる。2-8 の高度に官能基化された 6 員環は、ジエン 2-9 お
よびジエノフィル 2-10 の不斉 Diels–Alder 反応により立体選択的に構築する。

Scheme 2-2. Synthesis of tricyclic compound 2-3.
 はじめに、5/7/6 員環を有する 3 環性化合物 2-3 を合成した(Scheme 2-2)。ピロン 2-9 およびアクリ
ロイルモルホリン 2-10 に対して、キニン誘導体 2-11 を触媒とした不斉 Diels–Alder 反応を行った。
その結果、絶対立体および位置選択的に反応は進行し、ラクトン 2-12 を得た。さらに、アリルアル
コールによるラクトンの開環をワンポットで行い、アリルエステル 2-13 とした。化合物 2-13 は C8,C9
位に 2-1 と同様の不斉中心および官能基導入の足掛かりとなる C13 位ヒドロキシ基を有する。2-13
から C11 位への立体選択的なメチル基導入を含む 5 工程の変換を経て C9 位にアルコキシセレニドを有する C 環フラグメント 2-8 を合成した。アルデヒド 2-8 に対して 3 炭素ユニットであるビニル
リチウム 2-7 を付加したのち、生じた 2 つのヒドロキシ基を TIPS 基およびアセチル基で順次保護し、アリルアセテート 2-6 を合成した(dr at C7 = 2.5:1)。次いで C7 位立体異性体混合物 2-6 に対して π ア
リル Stille カップリングを用いて A 環フラグメント 2-5 の導入を行い、ラジカル前駆体 2-4 を立体および位置選択的に合成した。続いて、ラジカル開始剤として AIBN、還元剤として Ph3SnH、Lewis
酸として Eu(fod)3 存在下、2-4 のアルコキシセレニドからラジカルを発生させた。その結果、生じた
橋頭位ラジカルが立体選択的にエノン C10 位へ付加することで所望の付加成績体である 2-3 が得られた。これにより、市販化合物 2-9 から 10 工程で ABC 環および 2-1 が有する 4 つの連続不斉中心を持つ 2-3 の合成を完了した。
中間体 2-3 の A 環および C 環に対して官能基を導入することで 2-1 の全合成を達成した(Scheme
2-3)。2-3 から 2 工程の変換により C19 位メチル基、C1 位二重結合および C4 位ヒドロキシ基の導入を行うことで共通中間体ケトン 2-2 を得た。この際、C4 位ヒドロキシ基を β 面から立体選択的に導入することで天然物が有する A 環の構築を達成した。次に C 環への官能基の導入を行った。2-2 から 2 工程の変換を経て、メチルビニルエーテル 2-14 とした。2-14 に対して、m-CPBA によるビニル
エーテルの化学選択的酸化と続く加水分解およびボロン酸エステルの形成によりケトン 2-15 を合成した。この際、C9 位ヒドロキシ基を配向基とし、C14 位ヒドロキシ基を α 面より立体選択的に導入した。2-15 に対して、LaCl3·2LiCl 存在下 Grignard 試薬を作用させることで化学選択的にイソプ
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ロペニル基を導入した。さらに、KHF2 によるボロン酸エステルの脱保護をワンポットで行い、トリ
オール 2-16 とした。しかし、2-16 の C13 位立体化学は所望とは逆であったため、C13 位立体化学の反転が必要であった。種々検討の結果、トリオール 2-16 の 2 級 C14-OH を、フェニル酢酸と縮合させ、得たジオールの 3 級 C13-OH をトリフルオロアセチル化した。これを 100℃に加熱すると、
C13 立体化学の反転を伴ってオルトエステル形成が進行し 2-17 が得られた。n-Bu4NF を用いて、2-17の TMS 基および TIPS 基を除去したのち、1 級アリルアルコールに対してホモバニリン酸 2-18 を光延条件下導入することで、2-1 の全合成を総 20 工程で達成した。

Scheme 2-3. Total synthesis of resiniferatoxin (2-1).
橋頭位ラジカルを用いた効率的な 3 環性骨格の構築および洗練された A,C 環への官能基導入により合成総工程数を従来の半分以下に削減し(41 工程→20 工程)、圧倒的に効率化した。本効率的合成
戦略は、がん性疼痛の新規治療薬として期待される 2-1 の量的供給に貢献するだけでなく、創薬リードとなる類縁体の創出およびより高酸化度の天然物の合成を実現可能にする。
2-2.オイオニミンおよびオイオニミノールオクタアセテートの全合成
ジヒドロ-β-アガロフラン類は、主にニシキギ科の植物か
ら単離される天然物群である(Figure 2-1)。ジヒドロ-β-アガロフランの三環性骨格上の酸化度や酸素官能基のアシル化
様式の違いにより、これらの天然物は多種多様な生物活性を示す。例えば、オイオニミン(2-19)とオイオニミノールオ
クタアセテート(2-20)は、アガロフラン骨格上に最も多くの酸素官能基を有するオイオニミノール(2-21)を共通構造とする。2-19 と 2-20 は C3 位および C13 位のアシル化様式のみが異なるが、2-19 は抗 HIV 活性を、2-20 は P 糖タンパク
質阻害活性を示す。2-20 は、アガロフラン骨格上に 4 つの四置換炭素を含む 11 連続不斉中心と 9 つの酸素官能基が密
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集する構造を持つ。さらに、2-19 はビシナルジメチル基とピリジンを含む特異な 14 員環ビスラクトンを有している。そのため、これらは合成による構築が極めて挑戦的な化合物であり、2-20 の全合成は White らと Herzon らによる 2 例のみで、2-19 の全合成は報告されていなかった。
今年我々は、
高酸化度アガロフラン類の統一的合成を視野に入れ、2-20 および 2-19 の全合成を達成した。
2-19 および 2-20 の合成計画を Scheme 2-4 に示す。C3 位と C13 位のアシル化様式が異なる 2-19
および 2-20 を合成するため、共通中間体としてオイオニミノール保護体 2-22 を設定した。2-22 から、C3 位および C13 位ヒドロキシ基に対して、エボニン酸(2-23)の C11’位と C12’位のカルボン酸を逐次的に縮合し、2-19 を合成する計画を立てた。2-20 は、2-22 の全保護基の除去と、C4 位 3 級
ヒドロキシ基以外のすべてのヒドロキシ基のアセチル化により合成する。2-22 はアガロフラン骨格を有する 2-24 から、AB 環官能基化を経て得ることとした。2-24 のアガロフラン骨格は、2-25 から
C 環の立体選択的なエーテル環化、A 環の閉環メタセシス(RCM)による構築によって導く。2-25 は、
B 環を有する 2-26 から、分子内ラジカル環化により構築できると予想した。2-26 の B 環は、2-27と 2-28 の塩基加速型 Diels–Alder 反応により構築し、2-28 は市販の 2-29 から誘導する。

Scheme 2-4. Retrosynthetic analysis of euonymine (2-19) and euonyminol octaacetate (2-20).
はじめに、市販の(R)-グリセロールアセトニド(2-29)から、B 環を有する中間体 2-37 を合成した(Scheme 2-5)。まず、2-29 を Swern 酸化し、得られたアルデヒドに対する Morita–Baylis–Hillman 反応により、2-30 を 82% ee で得た。酸性条件で 2-30 からラクトンを構築した後、ジオールを TBS 基で保護して 2-28 に導いた。2-28 と 2-27 の塩基加速型 Diels–Alder 反応により、C10 位 4 級炭素を構築し、B 環を形成して 2-31 とした後、ワンポットで脱炭酸、エポキシ化およびエポキシドの開環を行い、エノン 2-32 とした。得られた 2-32 の再結晶により、鏡像異性体過剰率を 99%以上に向上させた。2-32 の C8 位ヒドロキシ基をアセチル保護し、OsO4 を作用させジオール 2-33 に変換した。2-33のジオールを MOM 保護した後、DBU による E1cB 脱離、MeOH 添加による脱アセチル化をワンポットで行い、2-26 を良好な収率で得た。続いて C7 位への、C13 位酸素官能基を有する炭素鎖導入のため、メトキシアレンおよび NIS を作用させ、ビニルヨージド 2-35 を誘導した。2-35 をラジカ
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ル条件に付すことで、分子内ラジカル環化が進行し、C7 位の立体選択的な炭素鎖導入と C6 位の立体化学構築を同時に実現し、2-36 を得た。2-36 への Grignard 反応により、C5 位四置換炭素を立体選択的に構築し、2-25 とした。Lewis 酸存在下、2-25 のメチルアセタールを加水分解し、生じたラクトールを還元して 2-37 を合成した。

Scheme 2-5. Synthesis of B-ring 2-37.
 アガロフラン骨格の構築と AB 環の官能基化により、2-20 を全合成した(Scheme 2-6)。トリオール
2-37 の 1 級アルコールのみを TBDPS 基で保護した後、I2 によるヨードエーテル環化で、立体選択
的に C 環を構築した。2-39 のヨウ素をラジカル条件で水素へと変換後、1 級 TBS 基のみを除去して2-41 とした。次に、ジオール 2-41 を Dess–Martin 酸化してケトアルデヒド 2-42 に変換した。2-42に対して Wittig 反応で C3 位を増炭し、ジエン 2-43 を得た。2-43 は剛直な三環性骨格上に酸素官能基が高度に密集しているため、鍵反応である RCM による A 環構築は極めて困難であった。検討の結果、2-43 に対して触媒 A を用いることで RCM が効率良く進行することを見出し、アガロフラン
骨格を有する 2-24 の合成を実現した。2-24 の C8 位ケトンを TMS エノールエーテルとした後、CF3CO3H による酸化で、C9 位に立体選択的に酸素官能基を導入し、2-44 とした。2-44 を Luche 還
元条件に付すことで立体選択的にケトンを還元し、得られた 2-45 のシスジオールを保護した後、TBS基を除去して 2-46 を得た。ラクトン 2-46 を LiAlH4 で還元的に開環し、トリオール 2-47 を TBS 基で保護して 2-48 を得た。OsO4 による立体選択的なジヒドロキシ化で、2-48 をオイオニミノール保護体 2-22 へと変換した。最後に、脱保護とアセチル化により、2-20 を総 24 工程で全合成した。

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Scheme 2-6. Total Synthesis of (−)-euonyminol octaacetate (2-20).
 2-19 の全合成において困難が予想されるマクロ環構築に向け、縮合のモデル実験を行った。2-22のモデル化合物として 2-50 を用い、エボニン酸誘導体 2-49 の C11’位カルボン酸との縮合を種々検討した(Scheme 2-7)。しかし、これらの反応条件では、望む縮合体 2-51 は得られず、原料 2-49 からのピリジニウムカチオン 2-52 の生成が ESI-MS から示唆された。2-52 は、C11’位カルボン酸が縮合剤で活性化された後、分子内のピリジンからの求核攻撃で生成する。すなわち、2-52 へ至る分子内反応が分子間縮合に優先したと考察した。そこでこの副反応を抑え、縮合後にビシナルジメチル基を導入できるよう、二置換トランス不飽和カルボン酸 2-53 を新たに設計した。2-53 と 2-50 の縮合は円滑に進行し、良好な収率で縮合体 2-54 を与えた。

Scheme 2-7. Model experiments for condensation at C11’ position.
 モデル実験で確立した条件を応用し、2-22 から 2-19 を導いた(Scheme 2-8)。まず、オイオニミノール保護体 2-22 とカルボン酸 2-53 を縮合条件に付したところ、C3 位ヒドロキシ基と C11’位カルボ
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ン酸で縮合が進行し、エステル 2-55 を良好な収率で与えた。2-55 の C7’,8’位にジメチル基を導入するため、スルホキシド 2-56 を作用させた。その結果、系内で生じる 1,3-双極子との[3+2]付加環化が進行し(2-55→2-57)、
所望の立体化学を有するテトラヒドロチオフェン 2-58 を主生成物として得た。
n-Bu4NF および AcOH により、3 つの TBS 基存在下、TBDPS 基のみを化学選択的に除去し、2-59とした。Me3SnOH を作用させ、ビスエステル 2-59 のメチルエステルのみを変換し、カルボン酸 2-60を誘導した。続いて、2-60 を PyBOP を用いた縮合条件に付すことでマクロ環化を進行させた。さらにワンポットで Raney-Ni を加えることで、還元的に脱硫させ、ジメチル基を有するビスラクトン
2-61 を得た。最後に、脱保護とアセチル化により、2-19 の世界初の全合成を総 29 工程で達成した。

Scheme 2-8. Total synthesis of (−)-euonymine (2-19).
 アガロフラン類の中で最も多くの酸素官能基を有する 2-20 および 2-19 の全合成をそれぞれ 24 お
よび 29 工程で達成した。市販原料が有する 1 ヶ所の不斉点を足掛かりに、精密に設計した分子の三次元構造を利用した立体選択的な結合形成反応を駆使することで、2-20 の全 11 ヶ所、2-19 の全 13ヶ所の立体化学の制御を実現した。[3+2]付加環化を利用した新たなマクロ環構築法を含む本合成戦
略は、アガロフラン類だけでなく、多様な高酸化度天然物の全合成への応用が可能である。
3. 天然物類縁体の網羅的全合成と機能解析
強力な生物活性を有する天然物は、医薬品等の有用な生体機能分子を創出するための非常に優れた構造基盤である。応用に向けて、天然物の複雑な機能を詳細に理解することは重要であり、効率的な類縁体合成と機能解析はそのための有効な手段の 1 つである。我々は、天然物の構造と機能をモチーフとした天然物類縁体の網羅的全合成や機能解析を課題として研究を遂行している。
本年は、

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抗がん活性ペプチド系複雑天然物ヤクアミド B ならびにイオンチャネル形成天然物グラミシジン A
を構造基盤とした研究を展開した。以下に詳細を述べる。
3-1. ヤクアミド B 幾何異性体の固相全合成と機能解析
ヤクアミド B (3-1、Figure 3-1)は、希少深海海綿 Ceratopsion sp.由来のペプチド系複雑天然物であり、4 つの β,β-ジアルキル α,β-不飽和アミノ酸構造[デヒドロイソロイシン(ΔIle)およびデヒドロバリン(ΔVal)]を含む多数の非タンパク質構成アミノ酸残基と、特異な N 末端および C 末端構造
(N-terminal acyl group = NTA, C-terminal amine = CTA)を有する。当研究室における機能解析により、3-1 はミトコンドリア FoF1-ATP 合成酵素に結合し、同酵素の ATP 合成阻害作用と、逆反応である
ATP 加水分解亢進作用を持つことが明らかになった。いずれの作用も細胞内 ATP 濃度の低下に寄与するため、これが 3-1 の顕著ながん細胞増殖抑制活性の作用機構であると想定されている。
本研究では、3-1 に特徴的な β,β-ジアルキル α,β-不飽和アミノ酸部位の幾何異性に着目し、3-1 お
よび幾何異性体 3-2–3-8 を統一的に全合成して生物活性を評価することを目的とした。

Figure 3-1. Structures of yaku'amide B (3-1) and seven E/Z-isomers.
幾何異性体群は、1 残基ごとの置換が容易な固相合成戦略により得ることが望ましいが、この実現のためには、固相での β,β-ジアルキル α,β-不飽和アミノ酸部位の E/Z 選択的な構築法を確立する必要があった。そこで、我々が開発したメトキシ基、トリフルオロメチル基を有するホスフィノフェノールエステルとアルケニルアジドを用いる無痕跡型 Staudinger ライゲーションを応用し、固相上で β,β-ジアルキル α,β-不飽和アミノ酸部位を構築することとした。すなわち、4 種類のホスフィノ
フェノールエステル 3-9–3-12、3 種類のアルケニルアジド 3-13、E-3-14、Z-3-14、4 種類の Nα-Fmoc
アミノ酸 3-15–3-18、N 末端アシル基 3-19 を固相上で順次連結し、C 末端アミン 3-20 を切り出しと同時に導入することで、それぞれの幾何異性体を得ることとした(Figure 3-2)。

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Figure 3-2. Synthetic components for 3-1–3-8.
固相合成には、多様な溶媒を許容する Wang-ChemMatrix 樹脂 3-21 を担体として採用した。無痕跡型 Staudinger ライゲーションにおいて、1,2-ジメトキシエタンと水の混合溶媒を用いることで、効率的に 3-22 を構築できる上、E/Z 選択的に β,β-ジアルキル α,β-不飽和アミノ酸部位を導入できることを見出した。本条件を用い、無痕跡型 Staudinger ライゲーションと Nα-Fmoc アミノ酸の縮合を組み合わせてペプチド鎖を伸長した。最後に、AlMe3 を用いて 3-20 を C 末端に導入すると同時に樹脂から切断することで、3-1 および幾何異性体 3-2–3-8 の固相全合成を 3-22 から 22 工程で総収率
0.23–1.15%で達成した(Scheme 3-1)。

Scheme 3-1. Solid-phase total synthesis of 3-1–3-8.
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65 －

続いて、7 種類の幾何異性体のヒト乳がん細胞株 MCF-7 に対する増殖抑制活性と、FoF1-ATP 合成酵素に対する作用を評価した(Table 3-1)。幾何異性体のうち 3-2、3-4、3-5 は、天然物 3-1 と同等の細胞増殖抑制活性を示した一方で、3-3、3-6、3-7、3-8 は天然物よりも細胞増殖抑制活性が減弱した。また、ATP 合成酵素阻害活性と加水分解抑制活性についても、3-1、3-2、3-4、3-5 が比較的強く、3-3、3-6、3-7、3-8 では比較的弱いことが分かった。これら 3 つの生物活性の相関から、幾何異性体の細胞増殖抑制活性は、天然物 3-1 と同様に FoF1-ATP 合成酵素への作用によって引き起こされることが示唆された。また、本研究は、天然物 3-1 の有する ΔIle 部位の幾何異性が、強力な生物活性を発揮するために極めて重要であることを初めて明らかにした。
Table 3-1. Biological activities of 3-1–3-8
compounds

growth inhibition activity
a,cinhibition of ATP productionb,cenhancement of ATP hydrolysis(EC50 value, nM)d

(GI50 value, nM)(EC50 value, nM)

3-1

18.2 ± 3.3

10.3 ± 2.3

121

3-2

25.4 ± 2.5

9.52 ±1.79

168

3-3

57.6 ± 12.7*

21.6 ± 5.4*

230

3-4

24.6 ± 0.6

14.5 ± 5.4

148

3-5

32.0 ± 7.0

13.9 ± 5.1

145

3-6

62.8 ± 18.6**

18.7 ± 2.1

301

3-7

57.4 ± 7.7**

16.7 ± 4.7

182

3-8
64.2 ± 13.7**
27.6 ± 5.0**396
a
50% growth inhibition concentration (GI50) values against MCF-7 cells were determined by sulforhodamine
B assay. b50% effective concentration (EC50) values were determined by evaluating the relative ATPproduction rate. cThe mean values of three independent experiments are displayed with SD. dEC50 values
were calculated against the maximum relative ATP hydrolysis rate determined by adding 1 μM of 3-1. *p <0.05, **p < 0.01 determined by Dunnett's test.

3-2. 18O/16O 標識戦略によるペプチド系天然物のマイクロスケール構造決定
天然物の立体化学は分子の三次元構造を規定し、生物活性発現に密接に関わる。したがって、天然物の立体化学を決定することは、合成や機能研究を行う上で前提となる。一方で、構造決定対象となる化合物の単離量が限られることや、既存の構造分析法の基質適用限界等の理由から、天然物の立体化学決定を行うことは困難なことも少なくない。この状況下、想定されるジアステレオマー
群の全合成に基づく構造決定は、最も強力かつ直接的な方法である。本研究では、ペプチド系天然物のジアステレオマー群の迅速かつ網羅的な合成と、マイクロスケールでの生物活性評価による立体化学決定法を新たに確立し、グラミシジン A (3-23-0, Figure 3-3)を用いた盲検試験による原理証明を行った。
3-23-0 は D,L-残基が交互に配列する特異な構造を有する。3-23-0 が示す顕著な哺乳細胞毒性(IC50 =5.8 nM, P388 細胞)は、脂質二重膜で形成される β6.3 ヘリックス二量体構造のイオンチャネル機能に由来する。このことから、3-23-0 の細胞毒性には D/L-アミノ酸が交互に配列していることが重要であり、ジアステレオマー(3-23-2–3-23-32)では細胞毒性が失われると予想した。したがって、細胞毒
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性評価によってジアステレオマー群から天然物を選出できると予想した。
そこで、3-23-0 の第 4, 6, 7, 8, 10 残基の Cα 位の立体化学をランダムに改変した 25 = 32 種類のジア
ステレオマー群(3-23-1–3-23-32)を、one-bead-one-compound (OBOC)法により構築することとした。
OBOC 法は split-and-mix 合成によって固相担体上で構造をランダムに改変し、多様なビーズ結合型化合物群を得る方法である。各ビーズには異なる種類の化合物が結合しており、類縁体の迅速かつ網羅的な創出と、ビーズを分離後に化合物ごとの個別評価が可能である。このとき、D-アミノ酸のカルボン酸の酸素原子を安定同位体の 18O で標識し、Cα 位の立体化学をタンデム質量分析で識別することとした。上記方法により一挙に合成したジアステレオマー群から顕著な細胞毒性を示すジア
ステレオマーを選出し、選出化合物の立体化学が天然物 3-23-0 と一致するかを検証した。

Figure 3-3. Structures of gramicidin A (3-23-0), 18O/16O-labeled gramicidin A (3-23-1S), 32 diastereomers
3-23-1–3-23-32 for the blind test. Three-dimensional structure of a channel-forming head-to-head dimer of
3-23-0 (PDB ID: 1MAG) is also displayed.

bintensity/a.u.

a

19 02

mass spectrum of 3-23-1S(89% 18O-enrichment)
theoretical intensity of
isotope peak of 3-23-1S(89% 18O-enrichment)

19 04

19 06

19 08

19 10 19 12
m/z

19 14

19 16

19 18

19 20

Figure 3-4. (a) Preparation of D-18O-3-24 and D-18O-3-25. (b) Mass spectrum of 3-23-1S (89%O-enrichment) and theoretical intensity of isotope peaks of 3-23-1S prepared using D-18O-3-24 (87%18
O-enrichment) and D-18O-3-25 (91% 18O-enrichment). a.u. = arbitrary unit.
18

まず、Fmoc-D-Val-OH (D-3-24), Fmoc-D-Leu-OH (D-3-25)を、酸触媒共存下 H218O と加熱し、立体化学の標識に用いる 18O 標識アミノ酸 D-18O-3-24, D-18O-3-25 を調製した(Figure 3-4a)。これらを HATU,
HOAt を用いる固相合成条件によって第 4, 6, 7, 8, 10 残基に導入し、18O/16O 標識グラミシジン A(3-23-1S)を固相合成した。ESI-MS で 3-23-1S を分析したところ、縮合時の 18O 損失は観測可能なレ
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ベルでは生じておらず、固相合成の過程で立体化学を質量情報に対応付けることが可能であることが実証された(Figure 3-4b)。これに基づき、32 種類の 18O/16O 標識ジアステレオマー3-23-1–3-23-32
を、
ビーズ結合型アミノ酸 3-26 から OBOC 法により構築した(Figure 3-5a)。
各アミノ酸の split-and-mix
法による縮合後、ホルミル基の導入、側鎖の脱保護を経て、ビーズを分離後にエステルアミド交換に付した。
このようにして得られた 12,689 個のビーズ由来化合物からランダムに 177 個を抽出して、マウス白血病細胞株 P388 に対する細胞毒性試験を行い、タンデム質量分析により構造決定した。
その結果、顕著な細胞毒性を示した 5 個の化合物は、
全て天然物 3-23-0 と同じ立体化学を持つ 18O/16O
標識ジアステレオマー3-23-1 であった。一方で、細胞毒性を示さない 172 個の化合物は非天然の立体化学を持つジアステレオマー3-23-2–3-23-32 であることがわかった(Figure 3-5b)。以上より、本戦
略によるペプチド系天然物の立体化学決定が可能であることを示した。マイクロスケールでの網羅的ジアステレオマー群合成、生物活性評価および質量分析による本戦略は、構造決定のためのジア
ステレオマー合成に要する資原を減ずることができ、迅速に実施可能であるため、多数の立体化学が未決定な天然物にも応用可能である。

ab3-23-1 (5 solutions)nonnatural diastereomers 3-23-2–3-23-32(172 solutions)Figure 3-5. (a) Split-and-mix synthesis of 3-23-1–3-23-32. (b) Cell viability data of the 177 bead-derived
peptide solutions.

教育の概要
天然物合成化学教室が学部で担当した講義は、
有機化学Iおよび医薬化学Iである。
有機化学Iでは、駒場における一般教養の有機化学から薬学部における専門教育としての有機化学への架け橋として、
立体化学・構造化学の基本的概念に関し、基礎事項ならびにその適用例について解説し、有機化学の基礎理論の習得を目指す。医薬化学Iでは、標的分子(医薬品や天然物などの有機分子)に対する合成方法・戦略を立案するための基礎(逆合成・反応の選択性制御など)を学ぶ。大学院の授業は、基
礎薬科学特論Iとして、最先端の有機合成化学研究を紹介、解説する。具体的には、複雑な有機分子における配座の制御、配座と反応の選択性、天然物の全合成に関して、歴史的な例と最先端の成果を交え講義を行っている。
学部生対象の「薬学実習I」において、「アミノ酸合成」を担当している。ここでは、それまでの実習において習得した有機化学実験を行うための基本的実験操作を組み合わせ、多段階の構造変換
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－
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反応を経て、重要な生体内物質であるアミノ酸(フェニルアラニン)の合成を行っている。通常の有機化合物とは異なる性質を示す水溶性有機化合物を、高収率・高純度にて合成するために必須となる実験技術、および危険な薬品の適切な取り扱いの習得を、教育の重点としている。
教室配属の学部学生および大学院生の研究に関する教育は、最先端の有機化学研究への参画を通じて行なっている。当研究室では、新規反応開発、生物活性物質の全合成、生物活性物質の機能解析といった創薬における不可欠な一連の研究を行っていることから、各々の研究課題における深い
専門性と共に、周辺分野の知識取得によって、有機合成化学を基盤とした幅広い意味での創薬化学を教育している。有機合成は、当教室の根幹分野であるため、学部配属時には、早急に知識・技術が習得できるように、特に密に教育をおこなっている。また、合成した有機分子の構造、生物作用を高い分解能で解析し、その分子特性を自力で理解できるように、機器分析、生物活性測定の理解にも力を入れている。教室内で、相互が研究テーマの意義・方向性を理解し、研究上の問題解決能力の開発を促進するために、一ヶ月に1回の研究発表を全員に課している。また、論文紹介により、最先端の研究成果の理解とプレゼンテーション能力の向上を、有機反応機構の問題会を通じ、知識習得を促進している。年度末には学位論文を提出しない全ての学生にも1年間の研究成果をAnnual
Reportとして提出させることで、実験データ集積の訓練や自己の研究活動の客観的な自己評価と未来へ向けた計画立案をさせている。研究成果を国内外の学会で積極的に発表、討論する事による研究発表能力やコミュニケーション能力の向上を目指している。

自己点検・評価
井上教授は、天然物合成化学教室を主宰し、研究室の多岐にわたるテーマを統合的に処理し、強力に推進している。業績面では、様々な成果が、多くの一流国際誌に掲載されて国際的に高い評価を得ている。また、国内外の教育研究施設でセミナー・講演・講義を行った。様々な一流国際誌の査読に携わると共に、The Journal of Organic ChemistryのAssociate Editor、The Chemical RecordのEditorial Board、Organic SynthesesのBoard of Editors、Organic Chemistry FrontiersのAdvisory Board、また Tetrahedron/Tetrahedron Letters の Consulting Editor を 務 め た 。 さ ら に 、 International Society ofHeterocyclic ChemistryのExecutive Committeeを務めた。教育面では、有機化学I (学部)の全体と医薬化
学I (学部)の半分、基礎薬科学特論I (大学院)の三分の一を担当した。
長友講師は、研究室に所属する学部、大学院学生の実験指導と学位論文の執筆指導を行った。研
究面においては、ラジカル反応を活用した独自性の高い炭素骨格構築法の開発および応用展開、ならびに複雑な構造を有する天然有機化合物の効率的な全合成研究を担当した。また、令和3年度東京大学卓越研究員に選出された。教育面では薬学実習Ｉ(学部3年生対象)を担当した。有機化学合成的な実験技術の習得のみならず、薬品や実験器具の取り扱い方など、安全に有機化学実験を遂行するための知識も指導し、有機化学の基礎を学生に理解してもらうことに努めた。また、教養学部1年生を対象とした初年次ゼミナール理科を担当し、創薬における有機化学の貢献について講義した。さらに、天然物化学談話会2021オンライン特別企画の実行委員長を務めた。
伊藤助教は、多様なペプチド系複雑天然物の固相全合成法の確立を基盤とした天然物類縁体群の構築および機能解析が高度に統合された研究を展開している。
その研究成果は高く評価されており、

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第20回天然物化学談話会奨励賞、令和3年度日本薬学会奨励賞を受賞した。教育面では、学部1年生
および学部3年生向けのオムニバス講義の一部のほか、薬学実習Ⅰにおいて学部3年生を対象とした有機合成化学に関する実験指導を担当し、対面における指導機会に制限がある中での補足に重点を置いたオンライン対応を推進した。また、研究室に所属する学部学生、大学院学生の実験指導を行った。
萩原助教は、複雑構造を有する天然有機化合物の全合成研究を行った。アガロフラン類の全合成の研究成果は、Jouranl of the American Chemical Society誌のMost Read Articlesに選出され、また、2020年に発表したC19ジテルペンアルカロイドであるタラチサミンの全合成の研究成果は、Angewandte
ChemieInternational Edition誌のtop 10 most downloaded papersに選出されるなど高い評価を受けた。教
育面では、学部3年生に対して実験指導を行う薬学実習Ⅰを担当した。また、研究室に所属する学部
および大学院学生に対して実験指導を行った。
藤野助教は、ラジカル反応を鍵とする高酸化度複雑天然物の全合成研究を展開した。その研究成果は、第38回井上研究奨励賞に選出されるなど、高く評価されている。教育面では、薬学実習Ⅰにおいて学部3年生に対する実験指導を担当した。また、研究室に所属する学部、大学院学生の実験指導を行った。

学 術 論 文1) Y. Wang, T. Nagai, I. Watanabe, K. Hagiwara, M. Inoue, "Total Synthesis of Euonymine and Euonyminol
Octaacetate," J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 21037-21047.
2) H. Hamamoto, S. Panthee, A. Paudel, K. Ishii, J. Yasukawa, J. Su, A. Miyashita, H. Itoh, K. Tokumoto, M.
Inoue, K. Sekimizu, "Serum apolipoprotein A-I potentiates the therapeutic efficacy of lysocin E against
Staphylococcus aureus," Nat. Commun. 2021, 12, Article number: 6364.
3) A. Hirose, A. Watanabe, K. Ogino, M. Nagatomo, M. Inoue, "Unified Total Syntheses of Rhamnofolane,
Tigliane, and Daphnane Diterpenoids," J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12387-12396.
4) A. Takeuchi, H. Itoh, M. Inoue, "18O/16O-Encoding Strategy for Microscale Stereochemical
Determination of Peptidic Natural Products," Chem. Asian J. 2021, 16, 2447-2452.
5) K. Kamiya, H. Itoh, M. Inoue, "Generation and Biological Evaluation of Degraded Derivatives of theThree E/Z-Isomers of Yaku'amide B," J. Nat. Prod. 2021, 84, 1854-1859.
6) H. Mutoh, S. Nakamura, K. Hagiwara, M. Inoue, "Construction of Pentacyclic Limonoid Skeletons via
Radical Cascade Reactions," J. Org. Chem. 2021, 86, 6869-6878.
7) K. Kamiya, K. Miura, H. Itoh, M. Inoue, "Divergent Solid-Phase Synthesis and Biological Evaluation of
Yaku’amide B and Its Seven E/Z Isomers," Chem. Eur. J. 2021, 27, 1088-1093.

総 説・著 書8) H. Itoh, M. Inoue, "Development of a High-Throughput Strategy for Functional Enhancement andAlteration of Antibacterial Natural Products," J. Synth. Org. Chem., Jpn. 2021, 79, 996-1004.

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9) H. Fujino, M. Nagatomo, M. Inoue, "Total Syntheses of Hikosamine and Hikizimycin," J. Org. Chem.
2021, 86, 16220–16230.
10) T. Shimakawa, K. Hagiwara, M. Inoue, "Total Synthesis of Talatisamine: Exploration of Convergent
Synthetic Strategies," Bull. Chem. Soc. Jpn. 2021, 94, 973-983.
11) M. Nagatomo, M. Inoue, "Convergent Assembly of Highly Oxygenated Natural Products Enabled byIntermolecular Radical Reactions," Acc. Chem. Res. 2021, 54, 595-604.

受 賞1) 長友優典, “「逆」生合成経路に基づく稀少海洋産ノルジテルペン類の網羅的全合成戦略の確立,”
有機合成化学協会 第一三共研究企画賞
2) 伊藤寛晃, “ペプチド系複雑天然物の固相全合成と類縁体群構築を基盤とした機能研究,” 第 20
回天然物化学談話会奨励賞
3) 伊藤寛晃, “ペプチド系複雑天然物の固相全合成と類縁体群構築を基盤とした機能研究,” 令和 3
年度日本薬学会奨励賞
4) 藤野遥, 第 38 回井上研究奨励賞
5) 王瀛華(博士課程 3 年), “オイオニミノールオクタアセテートの不斉全合成,” 日本薬学会 第 141
年会 学生優秀発表賞
6) 廣瀬哲(博士課程 3 年), “クロトホルボロン、ランドイン A およびプロストラチンの全合成,” 日本薬学会 第 141 年会 学生優秀発表賞
7) 島川典(博士課程 3 年), “Synthetic Study of Puberuline C,” Pacifichem 2021 Student Poster Competition
Award8) 渡邉歩(博士課程 3 年 ), “Total Synthesis of Resiniferatoxin,” Pacifichem 2021 Student Poster
Competition Award9) 渡邉歩(博士課程 3 年), “レジニフェラトキシンの短工程全合成,” 第 19 回次世代を担う有機化学
シンポジウム 優秀発表賞
10) 渡辺崇央(博士課程 2 年), “タキソールの合成研究,” 第 50 回複素環化学討論会 優秀発表賞
11) 高岡恭兵(修士課程 1 年), “タキソール CD 環部の合成研究,” 第 65 回日本薬学会関東支部大会 優
秀口頭発表賞招 待 講 演1) M. Inoue, "Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products," PACIFICHEM,
Honolulu, Hawaii, USA, Online, December 18, 2021.
2) M. Inoue, "Total Synthesis and Biological Evaluation of Peptide Natural Products," PACIFICHEM,
Honolulu, Hawaii, USA, Online, December 18, 2021.
3) M. Inoue, "Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products," Department ofChemistry, University of Oxford, Oxford, UK, November 18, 2021.
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4) 井上将行, “薬を創る化学,” 高校生のための東京大学オープンキャンパス 2021 模擬講義, 東京
大学, 東京都, 文京区, 2021 年 7 月 10 日
5) 井上将行, “ラジカル反応の活用による複雑分子構築の単純化,” 日本プロセス化学会 2021 サマーシンポジウム, オンライン, 2021 年 6 月 24 日
6) 井上将行, “薬を創る化学,” EMP プログラム, 東京大学, 東京都, 文京区, 2021 年 6 月 11 日
7) 井上将行, “ラジカル反応の活用による複雑分子構築の単純化,” 第 31 回万有福岡シンポジウム,
九州大学, 福岡県, 福岡市, オンライン, 2021 年 6 月 5 日
8) 井上将行, “ラジカル反応による複雑分子構築の単純化,” 日本薬学会第 141 年会(広島), 一般シンポジウム S08「ハイブリッド触媒」, オンライン, 2021 年 3 月 27 日
9) 井上将行, “ラジカル反応による複雑分子構築の単純化,” 新学術領域研究「ハイブリッド触媒」
第 4 回公開シンポジウム, 金沢大学 十全講堂, 石川県, 金沢市, オンライン, 2021 年 1 月 21 日
10) 伊藤寛晃, 井上将行, “OBOC ライブラリー戦略に基づくペプチド系天然物の機能制御,” 第 65 回
日本薬学会関東支部大会, オンライン, 2021 年 9 月 11 日
11) 伊藤寛晃, “ペプチド系複雑天然物の全合成を基盤とした機能解明・新機能分子創出,” 日本薬学会第 141 年会(広島), 奨励賞受賞講演, オンライン, 2021 年 3 月 29 日
12) 徳本皓太郎, 加治拓哉, 伊藤寛晃, 井上将行, “One-bead-one-compound ライブラリー戦略を基盤とした抗菌ペプチド天然物ライソシン E の新規類縁体創出,” 日本薬学会第 141 年会(広島), 一般
シンポジウム S09「独創的な創薬研究は如何にして生まれたか？ ～2020 年度医薬化学部会賞ならびに 2019 年度 MCS 優秀賞 受賞講演～」, オンライン, 2021 年 3 月 27 日

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◆ 有機合成化学教室 ◆教 授

金井 求（かない・もとむ）

平成１年東京大学薬学部卒、平成 4 年同大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学大学院薬学系研究科准教授、理学博士

准教授

川島 茂裕（かわしま・しげひろ）

平成 15 年東京大学理学部卒、平成 20 年同大学大学院理学系研究科博士課程修了
理学博士

助 教

山次 健三（やまつぐ・けんぞう）

平成 17 年東京大学薬学部卒、平成 22 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

助 教

三ツ沼 治信（みつぬま・はるのぶ）

平成 22 年東京大学薬学部卒、平成 27 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

研究の概要
近年の生物科学の進歩により多くの創薬ターゲットの分子機構が解明されてきている一方で、優れた薬理作用が期待できる分子であっても複雑な構造を持つために合成コストが高くなり、医薬品の開発候補から除外されてしまうことがある。
分子構造の多様性は本来無限であるにもかかわらず、合成技術の問題から医薬候補になる分子構造は限定されているからである。我々は、このような創薬の現状に対し、「触媒」をキーワードとして医薬品開発に貢献するべく研究に取り組んでいる。
まず第一に、複雑な構造を持つ分子を短工程かつ地球環境を汚染せずに合成できる革新的な新規触媒を開発し、合成技術の問題で排除されてきた分子をも医薬候補物質として利用可能にすることを目指している。これまでの多くの合成法では、反応性の高い官能基がある場合、意図しない反応により触媒の活性が失われることを避けるため官能基を保護する手法を取ってきた結果、合成効率が著しく低下している。これに対し、我々は銅や鉄などの汎用金属を用いた遷移金属触媒の活性が極性官能基により失われにくいことに着目し、官能基の保護が不要となる合成法の確立に取り組んでいる。第二に、我々の開発した触媒的反応を用いることで、既存の有機合成化学では実現できなかった効率の高い生物活性化合物の合成経路の開拓に取り組んでいる。第三に、生物活性物質およびバイオロジカルツールの創製を目指した研究に関しても検討を行っている。第四に、人工触媒を応用した新概念疾病治療という「触媒医療」の確立を目指した研究プロジェクトが進行している。
また、2017 年 6 月より新学術領域研究「分子合成オンデマンドを実現するハイブリッド触媒系の創製」がスタートし、実現すれば大きなインパクトを持つものの従来は不可能であった、極めて効率の高い有機合成反応を開発する研究プロジェクトが進行している。

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1. 有機合成の難題である複雑な反応の機械学習・データ駆動型触媒設計による制御
人工知能・データ科学は分析手法としての側面を持つ。これまでも分子の構造・性質をより深く知るための新たな分析手法の出現は、分子科学研究のあり方を一変させてきた。データ科学により有機合成の難題である複雑な触媒反応の制御を実現できれば、有機合成・触媒化学研究に変革をもたらす可能性がある。我々は、立体分岐型カルボン酸α位不斉アリル化反応において、全ての立体異性体を選択的に作り分ける触媒のデータ駆動による構造最適化を目指した。基質と触媒の組み合わせによるスクリーニングで集めたわずか 32 反応を用いてデータ解析を行い、反応選択性の支配因子に関する情報を抽出・可視化した。可視化した情報を基に設計した二種類の触媒は、人間の直感に基づく試行錯誤のみでは困難であった複数の選択性の完全制御を実現し、連続不斉中心を持つカルボン酸のすべての異性体を入手可能とすることに成功した。データ駆動科学により有機合成の難題である複雑な触媒反応が制御可能であることを示した本研究は、有機合成 DX 化による物質科
学変革への道筋の一例を示したと言える。

2. ボロン試薬とプロリン触媒を用いた二連続アルドール環状へミアセタールへのアルデヒドの直接的アルドール反応の開発
医薬品や生物活性物質に頻出する 1,3-ポリオール構造は、理想的にはアルデヒド間での連続的なアルドール反応により構築が可能であるが、現実的にはエステル由来のエノラートなどを用い、多段階の酸化還元反応や保護・脱保護プロセスを経由して合成が行われている。特にアルデヒドの二連続アルドール反応までは報告があるものの、三連続以降の反応では原料が不活性な環状へミアセ
タール構造をとることで報告例は限定的である。今回我々はこの不活性な環状へミアセタールを原
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－
74 －

料に開環試薬としてボロン試薬を添加し、プロリン触媒存在下、アルデヒドのアルドール反応が進行することを見出した。
OH
O

Me
OH

Me
Bn
double aldol
cyclic hemiacetal

O
+
Me

HO
O
N
H
20 mol%OH

H2O (1 equiv)
DMA, 40 oC(4 equiv)
B(OMe)3
; LiBH4

OH

Bn

OH

Me

Me

OH

OH

Me

triple aldol deriv.
58%, >50/1 dr

3. ケイ素 traceless 保護によるカルボン酸選択的触媒的不斉アルドール反応
カルボン酸は、生物活性分子に幅広く存在する官能基である。多官能基存在下におけるカルボン酸選択的変換反応は、化合物合成の短工程化や late-stage 官能基化を可能とすることから極めて有用である。我々は、ホウ素触媒によるカルボン酸選択的なエノラート生成法を開発してきたが、強い配位性官能基存在下においてはホウ素が不可逆的に結合し失活するため基質適用範囲が限定的であった。特にアルドール反応は、反応の進行に従いヒドロキシ基が生成するため触媒化が困難であった。
電子求引的なシリル化合物は、カルボン酸をシリルエステルとして活性化し得ることに着目し、多官能基性基質中のカルボン酸及び配位性官能基を in-situ にシリル保護した後、ホウ素触媒を用いることで、触媒が不活化されることなくカルボン酸シリルエステル選択的なエノラート形成が可能になるのではないかと考えた。検討の結果、適切なシリル源及びホウ素触媒を用いたときのみ反応が進行し、高いジアステレオ選択性を示した。更に、ホウ素に対してアミノ酸型配位子を導入する
ことで、高い不斉収率が得られた。本手法の高い化学選択性と官能基許容性を活かし、高度に官能基化された医薬品類の late-stage 官能基化にも成功した。

4. イミノキシルラジカルを用いるタンパク質チロシン選択的な可逆修飾法
タンパク質の翻訳後修飾（PTM）は、その機能を可逆的に制御する生物学的メカニズムであり、アミノ酸
選択的な合成的タンパク質修飾（SPM）は、PTM を模倣する働きが期待できる。しかし、タンパク質の疎水性アミノ酸残基における可逆的 SPM は限られていた。我々は嵩高い持続的イミノキシルラジカルがチロシン側鎖構造と選択的に反応するという、新たなタンパク質修飾法を見いだした。特に水溶性基（ピペリジニウム）を導入し、嵩高さを減じたイソプロピル置換型イミノキシルは、タンパク質チロシン残基において収率良く安定な化学結合を生体適合条件にて形成した。一方で、かさ高さを増した、tert-ブチル置換型イミノ
キシルとの化学結合は可逆性を示すことが分かった。tert-ブチル型イミノキシルを用いた SPM により重要な

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Tyr 残基をマスクし、その後チオール処理により脱修飾することで、タンパク質の機能をオンデマンドで制御することが可能となった。この可逆的な Tyr 修飾を応用して、モノクローナル抗体の酵素活性や抗原との結合親和性を修飾・脱修飾により変化させることに成功した。

5. 生体適合型触媒による光酸素化はアルツハイマー病モデルマウスの脳内アミロイドβレベルを減少させる
脳内でのアミロイド β ペプチド（Aβ）の凝集・蓄積がアルツハイマー病（AD）の発症原因であることから、Aβ の凝集を抑制すること、また蓄積した Aβ を効率よく除去することは AD の根本治療戦略として考えられる。今回、光照射によって活性化する光酸素化触媒を用い、in vivo で凝集 Aβ
選択的に酸素原子を付加する光酸素化法を開発した。月齢依存的に脳内に Aβ が蓄積する AD モデルマウスを用いて、脳内で光酸素化反応を実施しその作用を評価したところ、凝集 Aβ 選択的な光酸素化は、Aβ のさらなる凝集を抑制し、また凝集 Aβ を脳内から効率的に除去できることを明らかにした。加えて、光酸素化した凝集 Aβ の除去においては脳内免疫担当細胞であるミクログリアが関与し、ミクログリア細胞内のリソソーム分解酵素による分解が亢進していることも明らかとなった。さらに、アルツハイマー病患者死後脳サンプルを用いて、患者脳内に蓄積した Aβ に対しても光酸素化が可能であることを示した。以上の結果より、触媒的光酸素化法が AD に対する新規治療戦略となりうることが示唆された。

6. 触媒的光酸素化は in vivo にて脳内 Aβ を分解する
アルツハイマー病の発症には、Aβ というペプチドが凝集して神経細胞を傷つけることが関わっている。これまでに、光照射下で触媒を作用させて Aβ を酸素化することによって、凝集性や毒性を抑制できることを見いだしてきた。しかし、これまでの触媒は血液脳関門を透過することができ
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なかったため、脳内で Aβ を酸素化するためには、侵襲性の高い手術を伴う直接的な脳への触媒投
与と光デバイスからの光照射が必要であった。今回、侵襲性の低い脳内 Aβ の酸素化の実現を目指
して研究をおこなった結果、血液脳関門を通過可能なアゾベンゼンホウ素錯体（AZB）型触媒を同定した。AZB を母骨格とした化学触媒は、アミロイドに特有のクロス β シート構造に結合することによって活性化され、アミロイドを選択的に酸素化した。さらに、本触媒は、血液脳関門を通過できるため、末梢からの触媒投与と体外からの光照射という非侵襲的な処置によってマウス脳内の Aβアミロイドを酸素化することができ、これにより Aβ の脳内除去を促進することができた。本成果
は、アルツハイマー病に対する根本的治療法の創出につながることが期待される。

7. 細胞の中で狙ったタンパク質を高効率でアシル化する化学触媒の開発
細胞内タンパク質のアシル化修飾は、遺伝子の転写など細胞機能を制御する重要な化学修飾である。本研究では、細胞内で互いに親和性を有して近づき合うことで活性化を行う化学触媒とアシル
ドナー分子とを考案し、当研究室がこれまで開発してきた化学触媒よりも 100 分の 1 の濃度でも 3倍以上のアシル化活性を発揮できる触媒系を開発した。これにより、細胞内で目的タンパク質に天然から人工に至るまで幅広く有用な化学修飾を施すことが可能となった。本成果はタンパク質のア
シル化修飾が持つ機能を調べる有用なツールとなるほか、様々な構造・機能を持った化学修飾をタ
ンパク質に施すことで細胞機能を改善する医薬応用につながることが期待される。

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8. 非対称リン酸ジエステルを単工程で合成する手法の開発
リン酸ジエステルは物質科学から生命科学に至るまで広範に見られる構造であり、その簡便な合成法は重要である。本研究では、生体内リン酸ドナーのひとつであるホスホエノールピルビン酸を改変した分子を用いて、２つのアルコールから単工程で非対称リン酸ジエステルを合成する手法を開発した。本手法は、様々な官能基を持ったリン酸ジエスエテルの簡便合成を可能とすることか
ら、生命科学から医薬学に至るまで広範な分野において有用である。

9. 細胞内エピゲノムを操作可能な化学触媒系の開発
ヒストンのリジンアセチル化やユビキチン化などの化学修飾は、遺伝子発現のエピジェネティッ
クな制御において極めて重要な役割を担っている。このため、エピゲノムを改変する方法は、エピ
ジェネティックな機構の解明や治療法として期待されている。しかし、遺伝子操作なしにヒストン
修飾を生細胞に導入する化学的な方法は、全く前例がない。そこで本研究では、ヌクレオソームに結合し、H2BK120 の位置選択的なヒストンアセチル化を促進する化学触媒 PEG-LANA-DSSMe を開発した。触媒に含まれるポリエチレングリコールのサイズが、細胞内での代謝安定性、ヒストンへの結合親和性、および高活性を決定する重要な要因であった。PEG-LANA-DSSMe が遺伝子操作なしに促進したヒストンアセチル化は、転写や DNA 損傷応答などのクロマチン機能を制御するヒス
トン修飾である H2B のユビキチン化が導入されるリジン残基の保護基として働き、H2B のユビキチン化が抑制されることが確認された。今回の研究で開発した化学触媒は、生細胞におけるエピジェネティックな機構を解明するためのエピゲノム操作の有用なツールとなることが期待される。

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10. 抗体薬物複合体を用いた近赤外光療法に有用な対称シリコンフタロシアニンの開発
シリコンフタロシアニンのひとつである IR700 を抗体に結合し、抗体が結合するがん細胞を近赤外光照射依存的に殺傷する近赤外光療法が知られている。しかし、IR700 は非対称な構造を持つためにその製造が複雑でかつ低収率であった。本研究では、抗体につなぐリンカー部位を中心のケイ素原子に持たせることでフタロシアニン部分を対称化し、その製造を格段に簡便化した新規シリコ
ンフタロシアニンを開発した。これにより医薬として重要なシリコンフタロシアニン含有抗体薬物
複合体の製造を簡便化するとともに、合成の困難さからこれまで誘導体化が難しかったシリコンフ
タロシアニンの医薬的有用性を向上させた。

教育の概要
有機合成化学教室では、薬学部の講義として「有機化学 IV」、「医薬化学 I」、および、「インタラクティブ有機化学」の一部を担当している。「有機化学 IV」では三年生を対象に、カルボニル基の反応とアミンの反応を中心とする講義を行っている。「医薬化学 I」では三年生を対象に、医薬合成を目標とする高いレベルの合成化学と遷移金属の化学を教えている。「インタラクティブ有機化学」では三年生を対象に、ラジカル反応とカルボニル α 位での反応の理解を深める演習を行っている。有機化学の大学院講義においては有機金属化学の最先端の研究を解説している。
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研究の項で述べたように、有機合成化学教室ではこれまで精密有機合成のための新手法の開拓とこれらを駆使した生物活性物質の合成を手掛けてきた。これをさらに発展的に展開させるべく、触媒をキーワードにした医薬開発への貢献を目指し研究に取り組んでいる。教室に所属する大学院生
は研究活動を通して複雑な化合物の合成戦略を考える力と同時に、反応機構に基づく化学反応を解析する力、未知化合物の構造解析する力など合成化学者に必要な幅広い教養が養われる。また多数の外部との共同研究を通じて創薬につながる教育研究を行っている。教室のセミナーでは研究報告と文献紹介が定期的に行われており、研究報告会では国際化に対応した人材を輩出するため、英語での報告、議論を行っている。研究成果を国際誌に発表する際も英語で論理的に論述するための指導をすると共に国際学会を含む諸学会で発表する機会を増やすように努めている。最近の教室の出身者の多くは国の内外の研究機関、大学、企業などで創薬に関する業務や合成化学の基礎研究に従事し、活躍している。

自己点検･評価
当教室では「新規分子触媒を開発し、それを用いて生命現象を探索する分子を合成する」ことが薬学における有機合成化学の使命であると考え、研究を行ってきた。中でも、「触媒」をキーワー
ドに医薬開発に貢献するべく新たな研究に取り組んでいる。具体的な研究課題としては既に述べたとおり下記の４つを掲げている。第一に「新しい触媒反応の開発」、第二に「複雑な構造を持つ化
合物の効率的合成」、第三に「新規生物活性物質の探索およびバイオロジカルツールの創製」、第四に「触媒医療概念の確立」である。
これらの研究課題に関して継続テーマに関する成果を含め 2021 年には、11 報が国際誌に学術論文として報告され、特許出願 5 件を行うことができた。多数の共同研究の要請もあり、順調に研究が進展している。更に、国内 15 件、国外 6 件の招待講演があり、当教室の研究成果が国内外から注目されていることを示していると考えている。

学 術 論 文(1)

“Live-cell epigenome manipulation by synthetic histone acetylation catalyst system” Yusuke Fujiwara,
Yuki Yamanashi, Akiko Fujimura, Yuko Sato, Tomoya Kujirai, Hitoshi Kurumizaka, Hiroshi Kimura,Kenzo Yamatsugu, Shigehiro A. Kawashima and Motomu Kanai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2021,
e2019554118.

(2)“Catalytic photooxygenation degrades brain Aβ in vivo” Nozomu Nagashima, Shuta Ozawa, Masahiro
Furuta, Miku Oi, Yukiko Hori, Taisuke Tomita, Yohei Sohma and Motomu Kanai, Science Advances,2021, 7, eabc9750.

(3)“Targeted inhibition of EPAS1–driven IL-31 production by a small-molecule compound” Yasuhisa
Kamikaseda, Takehito Uruno, Kazufumi Kunimura, Akihito Harada, Kuniko Saiki, Kounosuke Oisaki,
Daiji Sakata, Takeshi Nakahara, Makiko Kido-Nakahara, Motomu Kanai, Seiji Nakamura, Yasuyuki
Ohkawa, Masutaka Furue and Yoshinori Fukui, J. Allergy Clin. Immunol., 2021, 148, 633-638.

(4)“Photo-oxygenation by a biocompatible catalyst reduces amyloid-β levels in Alzheimer’s diseasemice” Shuta Ozawa, Yukiko Hori, Yusuke Shimizu, Atsuhiko Taniguchi, Takanobu Suzuki, Wenbo
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Wang, Yung Wen Chiu, Reiko Koike, Satoshi Yokoshima, Tohru Fukuyama, Sho Takatori, Youhei
Sohma, Motomu Kanai and Taisuke Tomita, Brain, 2021, awab058.
(5)"Axially-substituted silicon phthalocyanine payloads for antibody-drug conjugates" Kazuki Takahashi,
Akira Sugiyama, Kei Ohkubo, Toshifumi Tatsumi, Tatsuhiko Kodama, Kenzo Yamatsugu andMotomu Kanai, Synlett, 2021, 32, 1098-1103.

(6)"A Single-Step Asymmetric Phosphodiester Synthesis from Alcohols with Phosphoenolpyruvate
Phosphodiester" Kohei Fujiyoshi, Shigehiro A Kawashima, Kenzo Yamatsugu and Motomu Kanai,
Synlett 2021, 32, 1135-1140.

(7)"Siloxy Esters as Traceless Activators of Carboxylic Acids: Boron-Catalyzed Chemoselective
Asymmetric Aldol Reaction" Taiki Fujita, Mina Yamane, W. M. C. Sameera, Harunobu Mitsunuma
and Motomu Kanai, Angew. Chem. Int. Ed.. 2021, 60, 24598-24604.

(8)"A 4-hydroxyproline/trimethyl borate system for asymmetric synthesis of triple aldols from double
aldol cyclic hemiacetals" Yuki Hirao, Yamato Kanzaki, Harunobu Mitsunuma and Motomu Kanai,
Tetrahedron 2021, 98, 132448.

(9)"Live-Cell Protein Modification by Boronate-Assisted Hydroxamic Acid Catalysis" Christopher
Adamson, Hidetoshi Kajino, Shigehiro A. Kawashima, Kenzo Yamatsugu and Motomu Kanai, J. Am.
Chem. Soc., 2021, 143, 14976-14980.

(10) "Protein Modification at Tyrosine with Iminoxyl Radicals" Katsuya Maruyama, Takashi Ishiyama,
Yohei Seki, Kentaro Sakai, Takaya Togo, Kounosuke Oisaki and Motomu Kanai, J. Am. Chem. Soc..
2021, 143, 19844-19855.
(11) "Data-driven catalyst optimization for stereodivergent asymmetric synthesis by iridium/boron hybrid
catalysis" Hongyu Chen, Shigeru Yamaguchi, Yuya Morita, Hiroyasu Nakao, Xianging Zhai, Yohei
Shimizu, Harunobu Mitsunuma and Motomu Kanai, Cell Rep. Phys. Sci., 2021, 2, 100679.

受 賞 関 連Best Paper Award in SYNTHESIS 2020

金井求、生長 幸之助、坂井健太郎
山次 健三

日本化学会第 35 回若い世代の特別講演会証

大型研究プロジェクト
金井 求

科学技術振興機構
新学術領域研究 (研究領域提案型)
分子合成オンデマンドを実現するハイブリッド触媒系の創製

生長 幸之助科学研究費補助金・学術変革領域（B）「糖鎖ケミカルノックインが拓く膜動態制
御」（領域代表）特(1)

許

金井求、相馬洋平、富田泰輔、堀由起子、澤崎鷹、鈴木崇、特願 2021-195981、「タウア
ミロイドを酸素化する光触媒」、2021 年 12 月 2 日出願(2)福井宜規、宇留野武人、本間光貴、高谷大輔、金井求、生長幸之助、藤後貴也、杉浦悠
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毅、特願 2021-173456、「SULT2B1b 阻害剤、CS 生成阻害剤、及び抗がん免疫増強作用を有する医薬組成物」、2021 年 10 月 22 日出願(3)田中十志也、児玉龍彦、金井求、山次健三、巽俊文、高橋和希、杉山暁、塚越雅信、特願
2021-142997、「抗原結合分子とストレプトアビジン変異体との融合タンパク質」、2021 年
09 月 02 日出願(4)田中十志也、山下雄史、児玉龍彦、金井求、山次健三、巽俊文、高橋和希、杉山暁、塚越
雅信、マイケル・チャンスラー、中井正矩、特願 2021-124126、「抗原結合分子とストレプ
トアビジン変異体との融合タンパク質」、2021 年 7 月 29 日出願(5)福井宜規、宇留野武人、金井求、生長幸之助、斎木邦子、特願 2021-016917 「IL-31 産生抑制剤」、2021 年 2 月 4 日出願

書 籍、総 説(1)

“Integrating abiotic chemical catalysts and enzymatic catalysis in living cells” Christopher Adamsonand Motomu Kanai, Org. Biol. Chem., 2021, 19, 37-45.

(2)“Chemical Insights into Liquid-Liquid Phase Separation in Molecular Biology” Yugo R. Kamimura
and Motomu Kanai, Bull. Chem. Soc. Jpn. 2021, 94, 1045-1058.

(3)“POSOP” Kohei Fujiyoshi, Kenzo Yamatsugu and Motomu Kanai, Electronic Encyclopedia of
Reagents for Organic Snythesis e-EROS. 2021, Wiley, DOI: 10.1002/047084289X.rn02368.

(4)“Chemical catalyst-promoted regioselective histone acylation” Yuki Yamanashi and Motomu Kanai,
Supramolecular

Catalysis:

New

Directions

andDevelopments,

2021,

Wiley,

DOI:

10.1002/9783527832033.ch36.
(5)“Chemical Catalysis Intervening to Histone Epigenetics” Nozaki Tamiko and Motomu Kanai, Acc.
Chem. Res. 2021, 54, 2313-2322.

(6)「化学触媒による合成的エピジェネティクス」, 山次健三、金井求, 化学 2021, 76, 12.

(7)「プロトン性官能基存在下での一価銅触媒による選択的結合形成反応」, 金井求, 有機合成
化学協会誌, 2021, 79, 391-405.

(8)「エピゲノム操作が可能なヒストンアシル化触媒の開発」, 川島茂裕、金井求, ファルマシ
ア, 2021, 57, 810-814.

(9)“Recent Progress of Chromium-Mediated Carbonyl Addition Reactions” Yuri Katayama, Harunobu
Mitsunuma and Motomu Kanai, Synthesis 2021, 54, 1684-1694.

(10)“Chemical catalyst-promoted photooxygenation of amyloid proteins” Yohei Sohma, Taka Sawazaki
and Motomu Kanai, Org. Biomol. Chem. 2021, 19, 10017-10029.

招待講演、依頼講演等
金井 求
2021/1/21「ハイブリッド触媒」第 4 回公開シンポジウム 「三成分ハイブリッド触媒によるアルデヒドのアリル化反応」（online）

2021/6/22

21st Tetrahedron Symposium, “Chemical catalysis targeting biomacromolecules” (online)

2021/7/5

放射線科学研究機構キックオフシンポジウム、「Bioorthogonal なビオチンースト
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レプトアビジン相互作用が拓く 211At-プレターゲッティング技術」、東京大学アイ
ソトープセンター
2021/9/30

イノベーション人材育成セミナー、「生体内の分子構造変換ダイナミズムに介入する化学触媒」、東京大学 創薬機構

2021/11/25

RSC - IISER Desktop Seminar with OBC, “Hybrid Catalysis for Hydrogen Evolution andAsymmetric C–C Bond Formation” Online

2021/12/8

触媒学会 つくば地区講演会、「生体分子構造変換ダイナミクスに介入する化学触媒」、Online

2021/12/18

PACIFICHEM, Hybrid Catalysis, “Hybrid Catalysis for Acceptorless Dehydrogenation
and Asymmetric C–C Bond-Formation” Online

2021/12/20

PACIFICHEM, New Aspects on Organocatalysis, “Boron-Catalyzed Chemoselective
Enolization of Carboxylic Acids and Its Application to C–C Bond-Formations” Online

生長 幸之助2021/3/10

日本薬学会北陸支部特別講演会

2021/8/9

第 53 回若手ペプチド夏の勉強会

2021/11/18

京都大学工学部

2021/12/8

東京大学薬学部・塩野義製薬

相馬洋平
2021/2/25
2021/3/11
2021/3/15

2021/3/27

大阪大学蛋白質研究所セミナー「アミロイドを光酸素化する人工触媒」（on line）
TAKEDA Academic Salon 2021spring「アミロイドペプチドを標的とした化学合成から疾患治療戦略の開発まで」（on line）
新潟大学コアステーション 「ユビキタスグリーンケミカルエネルギー連携教育研究センター」第 11 回研究シンポジウム「アミロイドを光酸素化する人工触媒」
（on
line）
日本薬学会第 141 年会シンポジウム「疾患原因アミロイドを光酸素化する人工触媒の創製」（on line）

山次 健三
2021/3/22

日本化学会第 101 春季年会、若い世代の特別講演会、オンライン

三ツ沼 治信2021/11/9

機能性色素部会第 104 回例会「光増感分子触媒を利用した C-H 変換反応の開発」
オンライン開催

2021/10/1

The 11th International Conference on Flexible and Printed Electronics ‘Catalytic Allylationof Aldehydes Using Feedstock Alkenes.’ Online conference

2021/9/14

2021 年光化学討論会「石油資源アルケンを用いたアルデヒドの触媒的アリル化」
オンライン開催

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2021/6/3

239th ECS meeting ‘Catalytic Allylation of Aldehydes Using Feedstock Alkenes.’ Digital
meeting

プレスリリース(1)

機械学習・データサイエンスを用いて有機合成化学の難題である複雑な不斉触媒反応の迅
速な最適化に成功（東大薬学部プレスリリース、2021/12/9）(2)

有機合成の難題である複雑な反応の機械学習・データ駆動型触媒設計による制御 －有機
合成 DX 化による物質科学の変革に道－（東大・理研・北大合同記者会見、2021/12/3）(3)

アルツハイマー病に対する光認知症療法の開発に向けて（東大プレスリリース、AMED プ
レスリリース、2021/4/14）(4)触媒と光でマウス脳内のアミロイド β を除去（東大プレスリリース、2021/3/25）(5)化学触媒によって細胞内エピゲノムを操作する（東大プレスリリース、2021/1/21）

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◆ 天然物化学教室 ◆教授阿部 郁朗（あべ・いくろう）

昭和 59 年東京大学卒、平成元年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職： 静岡県立大学薬学部准教授
博士 (薬学)准教授

淡川 孝義（あわかわ・たかよし）

平成 18 年東京大学卒、平成 23 年同大学大学院農学生命科学研究科博士課程修了
博士（農学）

助教

森 貴裕（もり・たかひろ）

平成 22 年静岡県立大学卒、平成 28 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬科学）助教

牛丸 理一郎（うしまる・りいちろう）

平成 23 年名古屋大学卒、令和元年テキサス大学オースティン校化学科博士課程修了
博士（化学）

研究の概要
有機化学を基盤とした、生命現象の解明とその人為的な制御に関する研究は、ポストゲノムの時代にあって、今後ますます飛躍的な発展が期待される。一方、今後の医薬資源の開発について考えた場合、多様性に富む化合物群をいかに効率良く生産し、創薬シードとして提供できるか、が鍵になる。本教室では、以下のテーマを中心に、今後の医薬資源研究をリードする、ケミカルバイオロ
ジー領域の研究を展開している。
⑴

天然物の生合成（ゲノムマイニング、メタゲノム、生合成工学）
資源が枯渇しつつある現代にあって、従来の方法論による天然物の探索供給が困難になりつつある。そこで新たな方法論として、遺伝子資源の活用により効率的な創薬シードの探索供給が可能になる。ポストゲノムの時代、遺伝子工学やバイオインフォマティクスの進歩と相まって、今が絶好のチャンスといえる。遺伝子の設計図をもとにした人為的な生合成の改変や非天然型新規化合物の創出、といったことも既に現実のものになりつつあり、天然物に匹敵する化合物ライブラリーの構
築や、希少有用物質の安定供給も可能になる。
⑵

酵素と生体触媒（構造機能解析、酵素工学、反応機構）
二次代謝酵素の中には、微妙な構造の違いで基質や生成物の特異性が大きく変化するものがあり、これが天然物の分子多様性をもたらす大きな要因の一つとなっている。よって、これらはタ
ンパク質の立体構造に基づく合理的な機能改変と分子多様性創出の格好のモデルといえる。また、ポリケタイドやテルペノイドなどの基本骨格を構築する酵素の中には、きわめて広範な基質
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特異性を示すものがあり、こうした潜在的な触媒能力を活用することで、創薬シードとなりうる
非天然型新規化合物の効率的な生産が可能になる。一方、酵素反応機構についても未解決の問題が多く残されており、酵素の精密機能解析に基づく反応機構の解明によって、新たな触媒概念の確立や人工酵素の設計などが期待される。
⑶

生物活性物質の探索（単離構造決定、合成、作用機序）
天然物化学の研究に、生物活性物質の探索と単離構造決定を欠かすことは出来ない。天然物の構

造や機能には時として想像を遥かに超える斬新さがあり、それが天然物研究の一つの醍醐味でもある。一つの新しい天然物の発見が、後に新たな研究領域創成への礎になった例も枚挙にいとまがな
い。こうしたいわゆるモノトリの技術は一朝一夕にしてなるものではなく、長年のノウハウの蓄積が重要である。これを絶やすことなく、さらに高めていかなければならない。天然物の生物活性作用発現機構の解明や、細胞内情報伝達系に作用する天然物の探索などにも取り組んでいく。
研究手法としては、基質やプローブの合成、単離構造決定など、低分子化合物の取り扱いから、遺伝子操作、酵素タンパクの結晶化や変異酵素の作成に至るまで、有機化学を基盤としながら、生
化学、分子生物学、構造生物学、物理分析化学、さらには、醗酵工学や代謝工学に至るまで、多領域の学問分野の手法を取り入れている。
当該年度の主な具体的な研究実績としては、以下のものが挙げられる。
１．補酵素NADとSAMを縮合する画期的な新奇酵素の発見
天然由来アルカロイドは未知の生合成反応によって合成されるものが数多く存在し、これらの中から新規な骨格形成酵素の発掘が期待されている。特異なテトラヒドロアザインダン骨格を持つアルテミシジンは抗腫瘍活性を持つ細菌由来抗生物質として知られていた。
本研究において我々は、アルテミシジン生合成経路を同定し、その生合成中の初発反応として、補酵素 βNAD と SAM を基質として受け入れ、二回の C-C 結合形成により、ジヒドロアザインダン生成物を与える新規生合成酵素 SbzP を同定した(図１)。生体内での酸化反応の補酵素として広く知られている β-NAD を、天然物の基本骨格生合成反応の基質として受け入れ、生成物を与える酵素としては、最初で唯一の報告となった。さらに、SbzP 相同遺伝子は 100 種近くのグラム陽性、グラム陰性細菌ゲノムに広く分布し、これらがそれぞれSbzP と同一の生成物を与えることを示し、同様の生合成経路が天然に幅広く存在することを明らかにした。
本研究成果は、医薬品シードとして有望なアルテミシジンの生合成経路の解明、これまでに前例のない基
質特異性、反応性を持つ酵素反応の同定など、学術的意義がきわめて高く、今後、合成生物学や生合成工学を駆使して、寿命延伸効果のある NMN の類縁骨格など数多くの生理活性化合物、抗腫瘍化合物の安定供給など創薬研究への貢献が大いに期待される。

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図１ β-NAD と SAM を基質として受け入れる新規天然物合成反応

２．一回の反応で基質に3つの酸素原子を導入する世界初の新奇酸素添加酵素の立体構造解明
エンドペルオキシド構造は天然においても珍しい構造であり、本構造を持つ化合物群は顕著な生物活性を示すことから、重要な医薬品資源として注目されている。これまでに、エンドペル
オキシド構造を形成する酵素としては２種類の酵素、ヘム鉄要求性プロスタグランジン H 合成酵
素（シクロオキシゲナーゼ、COX）と、Aspergillus fumigatus 由来の非ヘム鉄/α-ケトグルタル酸（α-KG）要求性ジオキシゲナーゼであるフミトレモルギン B 合成酵素 FtmOx1 が報告されているが、これらはいずれも基質に２つの酸素原子を導入する酸素添加酵素である。
本研究において我々は、糸状菌由来エンドペルオキシド含有天然物フミガトノイド A の生合成に関わる、一回の反応で基質に 3 つの酸素原子を一挙に導入してエンドペルオキシド構築と水酸化を同時に触媒する世界初の新奇非ヘム鉄酸素添加酵素 NvfI について、酵素反応の立体構造基盤を明らかとした(図２)。安定同位体を用いた酵素反応の精密機能解析や X 線結晶構造解析、さらには立体構造をもとにした部位特異的変異導入により、本酵素はこれまでに解析されているエンドペルオキシド形成酵素とは大きく異なる反応機構でエンドペルオキシド構築と水酸化を同時に触媒することを明らかにした。自然界には依然として多くの未開拓酵素が眠っており、有機化学の常識を打ち破るような酵素反応を発掘し、その触媒原理を解明し、さらに有用化合物生産へ応用することで、創薬研究の発展に貢献する。

図２

NvfI の触媒するエンドペルオキシド形成反応

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教育の概要天然物化学教室では、薬学部の講義として、｢有機化学 V｣と｢天然物化学」を担当している。「有機化学 V」では、薬学における有機化学の基礎として、天然物を中心とした生体物質の化学、生物
活性、生合成を講義している。この中には、生体物質の分離精製法や、スペクトル解析による構造決定法、生合成研究法、植物バイオテクノロジーの基礎など天然物化学研究の最新の研究法も含まれている。天然物化学の教育は、ともすれば個々の化合物に個別的な、また記述的なものになりがちであるが、生合成的な分類体系を先ず理解させることにより、多様な構造からなる天然物を、医薬品資源となるケミカルプールとして把握しやすくする工夫を凝らした講義となっている。「天然物化学」の講義では、局方収載の天然薬物を中心に、世界各国で伝統薬として用いられる薬用植物、
また、近年生物活性天然物のソースとして研究の進展が注目されている海洋天然物、等を取り上げ、構造と生物活性、生合成、医薬資源としての評価等、医薬品資源としての天然物の重要性の理解を図っている。
大学院の講義では、「基礎薬科学特論 II」や「ケミカルバイオロジー特論」において内外の天然物化学の最先端研究についての講義を行っている。この中では、研究テーマの設定に至った着想や、あらたな研究法の開発、得られた成果の実用化への展望などについても詳述し、天然物研究の魅力
や、重要性が十分伝わるような講義となっている。
研究の項にあるように、当教室では天然物の生合成研究を中心に展開している。最先端の天然物
研究では、従来の有機化学的な研究法はもとより、生化学、分子生物学、構造生物学等多様な研究法の導入が必須であり、「天然物化学」は「天然物科学」へと脱皮しつつある。当教室に在籍する学部学生、大学院生には、これら多様な研究法の基礎となる幅広い知識と技術の習得を要求している。現在の研究テーマで用いる題材生物も、放線菌などのバクテリアから、糸状菌、高等植物、動物と多彩であり、生物種の違いにより自ずと研究法にも大きな差が生じる。個々の学生がその全てに関わるわけではないとしても、研究室の他のメンバーのテーマや研究内容、研究手法については、
誰もが十分に理解し、また議論ができるよう期待している。定期的に開催される教室のセミナーや研究報告会に参加し、議論に加わることにより、天然物の分離精製、スペクトルによる構造解析、生合成酵素の機能解析、生合成遺伝子のクローニングなど幅広い実験技術およびその基礎理論に習熟できるよう配慮している。また、研究報告会では、実験の計画、手法、結果と解釈を過不足なく整理して報告できるよう、プリントの作成やプレゼンテーションの仕方にも重点を置いて指導している。目的を達することのできなかった実験についても、どこにその原因があるかを参加者全員で議論し、情報を全員で共有し研究室の財産として継承することを心がけている。研究の成果は、国際学術誌に報告しているほか、テーマにより薬学会、生薬学会、天然有機化合物討論会、化学会、などで発表し、また国際学会での発表も奨励している。
当研究室出身者の多くは、大学、公立の研究機関、製薬、食品、化粧品等の民間企業の研究所で医薬品や機能性食品などの研究開発業務についているほか、官公庁で活躍している人材も多い。

－84－
－
88 －

自己点検・評価2009 年５月に阿部郁朗教授が着任し 12 年が経過した。2011 年より淡川孝義助教が着任、2013
年 8 月より松田侑大助教が着任、2014 年 4 月より森貴裕助教が着任した。なお、2015 年３月に脇本敏幸准教授が異動となり、2015 年 4 月より岡田正弘准教授が着任した。また、2015 年９月に松田侑大助教、2016 年３月に森貴裕助教が退職した。2017 年３月に中村仁美助教が着任し、１２月に退職した。2017 年５月に岡田正弘准教授が異動となった。2018 年１月に森貴裕助教が着任した。2020 年 1 月より牛丸理一郎助教が着任した。
｢天然物化学｣という学問分野は、自然界に存在する天然有機化合物の単離構造決定、生物活性、
構造活性相関、全合成、生合成、化学生態学、起源生物の分類・進化等々広範な学際領域にわたる
総合科学である。薬学系における天然物化学は、歴史的には、天然薬物の有効成分の解明、医薬品開発のための新リード化合物の探索を中心として発展してきた。現在においても新規リード化合物探索において天然物が重要なケミカルプールとして期待されているのは、天然物の示す構造多様性、
またそれによってもたらされる生物活性の多様性に由来している。当教室では、天然物化学のカバ
ーする領域の中でも、天然物の構造多様性をもたらす「生合成」に焦点を絞り、生合成経路の確立、生合成酵素の機能解明・発現制御、生合成酵素の機能改変、生合成酵素遺伝子による微生物・植物の二次代謝工学を目標に、より先鋭化した研究を展開してきた。
具体的な研究テーマは、研究の概要の項に記したとおりであるが、いずれも天然物の基本炭素骨格を構築する生合成酵素の機能解析が鍵となる研究である。研究開始当初、これらの酵素遺伝子に関する研究は国際的にもほとんど例がなく、遺伝子の探索に苦労したが、最近では多種の天然物生
産生物種のゲノム配列情報が明らかにされ、新規生合成酵素遺伝子のクローニングは比較的容易になり、当該年度においても新規生合成酵素遺伝子の取得、そのコードする酵素タンパクの精密な機能解析を達成した。研究成果は、いずれも国際学術誌に掲載され、また、国際学会の招待講演としても発表され、高い評価を得ている。この間公表した研究成果は、薬学領域のみならず理学系、農学系、また産業界の天然物化学研究者からも注目され、国内外から共同研究の申し込みも多い。今後は、これらの機能ゲノム学的研究の成果を、合成困難な稀少有用天然物の大量供給系の開発や、機能変換酵素を合理的にデザイン・作製するタンパク工学、またそれら酵素遺伝子を同種異種生物
へ導入発現する代謝工学、により多様な新規天然物からなるケミカルライブラリーの構築などへと展開し、天然物を利用した創薬研究に新たな局面を開拓していきたい。

学

1)

術

論 文

β-NAD as a building block in natural product biosynthesis. Barra, L., Awakawa, T., Shirai, K., Hu,
Z., Bashiri, G., Abe, I. Nature, 600, 754-758 (2021).

2)

Molecular insights into the endoperoxide formation by Fe(II)/α-KG-dependent oxygenase NvfI.
Mori, T., Zhai, R., Ushimaru, R., Matsuda, Y., Abe, I. Nature Commun., 12, Article number: 4417
(2021).
－85－
－
89 －

3)

Heterodimeric non-heme iron enzymes in fungal meroterpenoid biosynthesis. Li, X., Awakawa, T.,
Mori, T., Ling, M., Hu, D., Wu, B., Abe, I. J. Am. Chem. Soc., 143, 21425-21432 (2021).

4)

Stereodivergent nitrocyclopropane formation during biosynthesis of belactosins and hormaomycins.
Shimo, S., Ushimaru, R., Engelbrecht, A., Harada, M., Miyamoto, K., Andreas, K., Uchiyama, M.,
Kaysser, L., Abe, I. J. Am. Chem. Soc., 143, 18413-18418 (2021).

5)

C-Glycoside metabolism in the gut and in nature: Identification, characterization, structural analyses
and distribution of C-C bond-cleaving enzymes. Mori, T., Kumano, T., He, H., Watanabe, S., Senda,
M., Moriya, T., Adachi, N., Hori, S., Terashita, Y., Kawasaki, M., Hashimoto, Y., Awakawa, T.,
Senda, T., Abe, I., Kobayashi, M. Nature Commun., 12, Article number: 6294 (2021).

6)

Aziridine formation by a Fe(II)/α-ketoglutarate dependent oxygenase and 2-aminoisobutyrate
biosynthesis in fungi. Bunno, T., Awakawa, T., Mori, T., Abe, I. Angew. Chem. Int. Ed., 60, 1582715831 (2021).

7)

One polyketide synthase, two distinct products: trans-acting enzyme-controlled product divergencein calbistrin biosynthesis. Tao, H., Mori, T., Wei, X., Matsuda, Y., Abe, I. Angew. Chem. Int. Ed.,60, 8851–8858 (2021).

8)

Structural basis for isomerization reactions in fungal tetrahydroxanthone biosynthesis anddiversification. Yang, J., Mori, T., Wei, X., Matsuda, Y., Abe, I. Angew. Chem. Int. Ed., 60, 1945819465 (2021).

9)

Insights into phosphatase-activated chemical defense in a marine sponge holobiont. Jomori, T.,
Matsuda, K., Egami, Y., Abe, I., Takai, A., Wakimoto, T. RSC Chem. Biol., 2, 1600-1607 (2021).

10) Extensive expanding the chemical diversity of fusidane-type antibiotics using a stochastic
combinational strategy. Song, X.-J., Lv, J.-M., Cao, Z.-Q., Huang, H.-Y., Chen, G.-D., Awakawa,T., Hu, D., Gao, H., Abe, I., Yao, X.-S. Acta Pharm. Sinica B, 11, 1676-1685 (2021).
11) Amide bond formation using 4-coumarate:CoA ligase from Arabidopsis thaliana. Mori, T., Wanibuchi,K., Morita, H., Abe, I. Chem. Pharm. Bull., 69, 717-720 (2021).
12) Novel cyclohexyl meroterpenes produced by combinatorial biosynthesis. Jiang, J., Li, X., Mori, T.,
Awakawa, T., Abe, I. Chem. Pharm. Bull., 69, 444-446 (2021).
13) Shanpanootols A-F, diterpenoids from the rhizomes of Kaempferia pulchra collected in Myanmar and
－86－
－
90 －

their Vpr inhibitory activity. Win, N. N., Kodama, T., Htoo, Z. P., Hnin, S. Y. Y., Ngwe, H., Abe,I., Morita, H. Fitoterapia, 151, 104870 (2021).
14) Shanpanootols G and H, diterpenoids from the rhizomes of Kaempferia pulchra collected in Myanmar
and their Vpr inhibitory activity. Win, N. N., Kodama, T., Htoo, Z. P., Hnin, S. Y. Y., Ngwe, H.,
Abe, I., Morita, H. Chem. Pharm. Bull., 69, 913-917 (2021).
15) Pyrrolactams from marine sponge Stylissa massa collected from Myanmar and their anti-Vpr activities.
Win, N. N., Kodama, T., Aye, A. A., Ngwe, H., Han, N. M., Abe, I., Morita, H. Chem. Pharm. Bull.,69, 702-705 (2021).
16) Anti-Vpr activities of sesqui- and diterpenoids from the roots and rhizomes of Kaempferia candida.
Prema, Kodama, T., Nyunt, H. H. W., Ngwe, H., Abe, I., Morita, H. J. Nat. Med., 75, 489-498(2021).
17) A new monoterpene isolated from the rhizomes of Alpinia galanga and its anti-Vpr activity. Hoan, N.
N., Kodama, T., Win N. N., Prema, Do, K. M., Abe, I., Morita, H. Chem. Biodivers., 18, e2100401(2021).
18) Efficient Lewis acid catalysis of an abiological reaction in a de novo protein scaffold. Basler, S., Studer,S., Zou, Y., Mori, T., Ota, Y., Camus, A., Bunzel, H. A., Helgeson, R. C., Houk, K. N., JiménezOsés, G., Hilvert, D. Nature Chemistry, 13, 231–235 (2021).

総説・著書・教科書・特許
総説
1)

Enzymatic formation of indolactam scaffold by C-N bond-forming cytochrome P450 oxidases inteleocidin biosynthesis. Morita, I., Mori, T., Abe, I. Chem. Eur. J., 27, 2963-2972 (2021).

2)

Chemistry of fungal meroterpenoid cyclases. Barra, L., Abe, I. Nat. Prod. Rep., 38, 566-585 (2021).

3)

Enzymology and biosynthesis of the orcellinic acid derived medicinal fungal meroterpenoids. Tao, H.,
Abe, I. Curr. Opi. Biotechnol., 69, 52-59 (2021).

4)

Biosynthesis of alkyne-containing natural products. Li, X., Lv, J.-M., Hu, D., Abe, I. RSC Chem.

Biol., 2, 166-180 (2021).
5)

Reconstituted biosynthesis of fungal natural products in Aspergillus oryzae. Awakawa, T., Abe, I.

Journal of Fungi, 7, Article number: 486 (2021).
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91 －

6)

Biosynthesis of sulfonamide and sulfamate antibiotics in Actinomycete. Awakawa, T., Barra, L., Abe,I. J. Ind. Microbiol. Biotechnol., 48, Article number: kuab001.

7)

Microbial soluble aromatic prenyltransferases for engineered biosynthesis. Chen, H., Abe, I. Synth.

Syst. Biotechnol., 6, 51-62 (2021).
8)

Engineered biosynthesis of pharmaceutically important compounds. Awakawa, T. Chem. Pharm. Bull.,69, 415-420 (2021).

9)

The enzymatic reactions in teleocidin B biosynthesis. Awakawa, T. J. Nat. Med., 75, 467-474 (2021).

著書
1)

阿部 郁朗：パートナー天然物化学、芳香族化合物、改訂第４版, 南江堂, 第３章 (2021).

2)

淡川孝義：パートナー天然物化学、アルカロイドおよびそのほかの含窒素化合物

改訂第４版, 南江堂, 第５章 (2021).

招待講演
1)

阿部

郁朗：2021.10.6「天然物生合成マシナリーの合理的再構築による次世代天然物創薬」

第 23 回天然薬物の開発と応用シンポジウム(オンライン)2)

阿部

郁朗：2021.12.18「Engineered biosynthesis of medicinal natural products」

Pacifichem2021(オンライン)
3)

淡川孝義：2021.12.22「The enzymatic reactions in sulfonamide natural productbiosynthesis」PACIFICHEM2021(オンライン)4)森

貴裕：2021.6.4「C-N 結合形成酵素の反応機構解明と C-S 結合形成への応用」第 22 回

酵素応用シンポジウム(オンライン)5)

森

貴裕：2022.3.26「酵素立体構造を基盤とした二次代謝産物生合成酵素の酵素工学」日

本薬学会第 142 年会(オンライン)6)

森

貴裕：2022.3.27「天然薬物生合成酵素の機能解析と有用物質生産への応用」日本薬学会第 142 年会(オンライン)
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国際交流、及び社会への貢献
1)

阿部

郁朗：Fellow of The Royal Society of Chemistry2)

阿部郁朗：Faculty Member: Faculty Opinions (Faculty of 1000)

3) 阿部 郁朗：Editorial Board Member: Journal of Biological Chemistry4)

阿部郁朗：Section Editor: Comprehensive Natural Products IIII

5)

阿部

郁朗：Editorial Board Member: Natural Products and Bioprospecting

6)

阿部郁朗：Editorial Board Member: Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences7)

阿部郁朗：Guest Editor: J. Ind. Microbiol. Biotechnol. "Natural Products"

8)

阿部

郁朗：Executive Committee Member: TERPNET

9)阿部

郁朗：Committee Member: SIMB, Natural Products10) 阿部

郁朗：Advisory Member: Phytochemical Society of Asia

11) 阿部

郁朗：Co-organizer: PACIFICHEM, Biosynthesis of Natural Products12) 阿部

郁朗：Member: American Society of Biochemistry and Molecular Biology

13) 阿部

郁朗：Member: American Society of Pharmacognosy14) 阿部 郁朗：Section Editor: Comprehensive Natural Products III
15) 阿部 郁朗：Editorial Board Member: Engineering Microbiology（2021-）
16) 阿部 郁朗：Editorial Board Member: mLife（2021-）
17) 阿部 郁朗：Editorial Board Member: Acta Materia Medica（2021-）
18) 阿部 郁朗：Guest Editor: Marine Drugs "Marine Fungal Metabolites"（2021）
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19) 阿部 郁朗：日本薬学会 生薬天然物部会 常任世話人
20) 阿部

郁朗：日本生薬学会 評議員、会長

21) 阿部

郁朗：天然有機化合物討論会

22) 阿部

郁朗：酵素工学研究会 役員（委員）23) 阿部

郁朗：植物化学研究会（植物化学シンポジウム）世話人、代表

24) 阿部

郁朗：公益財団法人 薬理研究会 評議員

25) 阿部

郁朗：公益財団法人 上原記念生命科学財団

26) 阿部

郁朗：公益財団法人 サントリー生命科学財団

27) 阿部

郁朗：科学技術振興機構（JST）未来社会創造事業 外部専門家

28) 阿部

郁朗：科学技術振興機構（JST）創発的研究支援事業 外部専門家

29) 阿部

郁朗：日本学術振興会 科学研究費委員会 専門委員

30) 阿部

郁朗：日本学術振興会 特別研究員等審査会、国際事業委員会 専門委員

31) 阿部

郁朗：農業・食品産業技術総合研究機構競争的資金事業 専門委員

世話人

委員
委員

32) 阿部 郁朗：厚生労働省 薬事・食品衛生審議会 臨時委員
33) 阿部 郁朗：厚生労働省 食品規格部 会員
34) 阿部 郁朗：文部科学省 大学設置・学校法人審議会
35) 阿部

専門委員

郁朗：新学術領域（研究領域提案型）平成 28～32 年度 生物合成系の再設計による複雑骨格機能分子の革新的創成科学「生合成リデザイン」代表

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－
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◆ 基礎有機化学教室 ◆
教 授

内山 真伸

(うちやま まさのぶ)

平成 5 年東北大学薬学部卒、平成 7 年東京大学大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：理化学研究所准主任研究員、博士（薬学）准 教 授

宮本 和範（みやもとかずのり）

平成 14 年徳島大学薬学部卒、平成 16 年同大大学院薬学研究科博士前期課程修了
前職：徳島大学大学院薬科学教育部 助教、博士（薬学）

特 任 准 教 授

平野 圭一（ひらのけいいち）

平成 16 年東京大学薬学部卒、平成 21 年 Münster 大学大学院博士課程修了
前職：JSPS 特別研究員、Dr. rer. nat.

助 教

王 超（おうちょう）

平成 14 年北京大学理学部化学科卒、平成 19 年北京大学大学院理学系研究科博士課程修了
前職：JSPS 特別研究員（定着促進）
、理学博士

研究の概要
"原子・電子レベルで現象を理解し、分子の自在構築によって物質を科学する"
１．物質科学・生命科学を支援する高度分子変換法の開発（反応化学・合成化学）
２．有機化学、無機化学、金属化学の枠を超えた周期表横断型化学（元素化学）
３．中間体・遷移状態の構造化学と反応機構の解明（物理化学・分光学・理論計算）
４．合成化学・分光学・計算化学を基盤とした物質創製（物質科学・生命科学）

基礎有機化学教室では、1）物質の性質・現象を分子・原子・電子といった“化学の言葉”として理解し（観る・知る）、2）原子どうしの結合を自在に操る反応を開発する（創る）、3）機能ある物
質をつくりだす（産む）ことを目指し、日々研究を行っています。
－37－
－
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分子レベルでの「ものづくり」は現代社会を支えるキーサイエンスの一つです。私たちの研究室
では、1 m の 1/10 億 (ナノメートル；nm) 以下という小さな小さな分子を緻密に構築する技術の開発に取り組んでいます。また、そのためにはこの小さな世界での出来事を正確に探る必要があります。ここで有効になるのが、計算化学・理論化学であり、物理化学・分光学です。最近の分光学・理論計算の進歩によって、物質を形成する電子の状態や、分子が反応するスナップショットを正確に予測・再現できることがわかってきました。合成化学・分光学・理論計算の３つ手法を柱として、分野横断型の元素化学/有機化学を展開し、生命現象の解明・新たな物質科学の創出に挑んでいます。

元素の特性を活かした分子変換法の開発
1.ケイ素試薬の精密設計に基づく新奇ケイ素環化合物の合成
ケイ素含有環状化合物は、機能性色素としての利用されるほか、近年では創薬においても注目を集めている。一方、既存の有機化学的手法で構築可能な骨格は限定的であり、その新たな合成法の開発が求められている。我々は独自にかさ高いジオールを配位子とする環状ヒドロシラン試薬を設計・合成し、これを用いた新規ヒドロシリル化反応を開発した。これにより、特異な光学的特性を有する多様なシロール骨格ならびにシラフェナレン骨格を自在に形成できることを見出した。

2. シクロデキストリンによる包摂を利用した [1.1.1]プロペラン供給法開発
ビシクロ[1.1.1]ペンタンは医薬化学において注目を集める骨格であり、その原料として [1.1.1]プ
ロペランが利用される。一方、従来はこの [1.1.1]プロペランを有機リチウムを用いて発生し、蒸留精製ののちに用いる必要があり、利用可能な溶媒種が限られる上に実験手技も煩雑であった。そこ
で、1,3-ジヨードビシクロ[1.1.1]ペンタンに着目し、これを α-シクロデキストリンにて包摂することで安定化し、貯蔵可能な扱いやすい [1.1.1]プロペラン前駆体の試薬化に成功した。またこの包摂
体は様々な溶媒中で脱ヨウ素化し、[1.1.1]プロペランを発生できることも見出している。

－38－
－
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3. スズアニオンの三重項励起状態を利用したスタンニル化反応
有機スズ試薬は有用な合成ビルディングブロックであり、これまでそのアニオン的、ラジカル的反応性を利用した反応が利用されていた。我々は、スタンニルアニオンを青色 LED を用いて光励起することで三重項状態のスタンニルジラジカル種が生じ、これが末端アルキンに付加することを見出した。本手法では極性反応条件下では安定性に乏しい官能基も保持することができ、多様な有機スズ試薬の合成が可能である。

教育の概要
基礎有機化学教室は、薬学部の講義として、学部総合科目「化学薬学概論」、学部２年生 W ター
ム「インタラクティブ有機化学」、A2 ターム「有機化学 III」
、学部３年生 S1 ターム「有機化学演習
II」、W ターム「医薬化学 III」、を担当し学部教育に参画している。
「化学薬学概論」、「インタラクティブ有機化学」「有機化学演習 II」では教員が連携して担当している。
「有機化学 III」ではラジカルの化学、多重結合への求電子付加反応の化学、フロンティア軌道論、芳香族化合物の化学などを中心に、薬学の根源である分子構造からその物性・機能を考える力を身につけられるよう講義をおこなっている。
「医薬化学 III」では有機分子の設計のための論理・軌道概念と化学の教育を講義し、合成化学、反応化学とは別の視点での有機化学の電子構造化学概念とその生命科学・創薬化学への応用を、学生の理解と考える努力を促すよう作成した資料を基に解説を行なっている。また、学部３年生には「薬学実習 I」の最初のセクションを担当し、基礎的な実験技術の習得だけではなく、
－39－
－
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安全に有機化学実験を行うための知識等についても丁寧に指導を行っている。大学院では「ケミカ
ルバイオロジー特論」を担当している。
「ケミカルバイオロジー特論」では、計算化学を概説し、医薬化学を指向した基礎有機化学と構造有機化学について講義している。
研究室内では、「原子・電子レベルで現象を理解し、分子の自在構築によって物質を科学する」という研究目標を達成すべく、人材育成を行なっている。創薬研究には、有機化学・物理化学・計算化学等の幅広い教養とともに自らが考える力を併せ持つ必要がある。日々の研究においては一人一人とのディスカッショ
ンを密に行ない、研究テーマから各種実験技術の習得等、綿密な教育を心がけているのと同時に、自由な発想に基づく各自のアイデアを重視している。当教室におけるセミナーでは、研究報告および文献紹介を定期的に行ない、研究の理解・プレゼンテーション及び議論する能力の習得に力を入れている。セミナーにおいては学年に関係なく活発な議論が行なわれることが当教室のセミナーの特長である。さらに研究室外においても積極的に研究室メンバーが関連学会・シンポジウムに参加することを奨励し、国内外の研究者との意見交換によって自身の研究の意義を再確認し、視野を広げることにも努めている。研究活動において英語による議論は重要であり、教室内での外国人研究員を含めた論理的な議論はもとより、メンバーを海外へ派遣する機会も設けており、国際的に活躍できる人材育成を実践している。

自己点検･評価
本年度は、博士課程の学生を筆頭に、修士課程学生、４年生が研究室スタッフとともに日夜研究活動に励み、学会等で成果発表を行っている。さらに当教室では他の研究グループとの共同研究も盛んであり、それらの成果は国際誌に学術論文として掲載されている。こうした業績は国内外からの注目を浴びており、多数の受賞など広く評価を受けている。
当教室では化学を基盤とし、物質科学・生命科学への貢献、これまでの有機化学・無機化学の枠を超えた元素化学の構築、さらに計算化学・物理化学によるより深い理解を目標として研究を行っている。同様に、そのような幅広い分野で活躍し、国際的にリーダーシップを発揮できる人材を今後輩出していくことでさらなる発展としていきたい。
＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
学 術 論 文1.

Theoretical Study on the Mechanism of Spirocyclization in Spiroviolene Biosynthesis
Hajime Sato,* Taisei Takagi, Kazunori Miyamoto, and Masanobu Uchiyama*
Chem. Pharm. Bull., 2021, 69, 1034-1038.

2.

Facile Preparation of 1-Hydroxy-1,2-benziodoxol-3(1H)-one 1-oxideE (IBX) and Dess–Martin Reagent
Using Sodium Hypochlorite Under Carbon Dioxide
Kazunori Miyamoto,* Tomohide Okada, Takashi Toyama, Shinji Imamura, and Masanobu Uchiyama*
HETEROCYCLES, 2021, 103, 694-698.

3.

CO2-mediated Oxygen Transfer from NaClO-5H2O to Iodoarene: A Highly Practical Synthesis of
Iodosylarene
Kazunori Miyamoto,* Yuichiro Watanabe, Taisei Takagi, Tomohide Okada, Takashi Toyama, Shinji
Imamura, and Masanobu Uchiyama*

－40－
－
98 －

ARKIVOC, 2021, 7, 1-11.
4.

Synthesis, Structural Characterization and Optical Properties of Dinaphtho[2,3-b:2′,3′-d]phospholes
Yoshiyuki Kobayashi, Atsuya Muranaka, Kenichi Kato, Akinori Saeki, Takayuki Tanaka, Masanobu Mio
Matsumura, Takahiro Teramoto, Masato Kawakubo, Masahiko Kawahata, Yuki Murata, Kentaro
Yamaguchi, Masanobu Uchiyama and Shuji Yasuike*
Beilstein J. Org. Chem., 2021, 17, 671–677.

5.

Synthesis of Homo- and Heterofunctionalized Bay-annulated Indigo Derivatives and Their Properties
Taniyuki Furuyama,* Daichi Tamura, Hajime Maeda, Masahito Segi and Masanobu Uchiyama
Dyes Pigm., 2021, 175, 109535.

6.

Synthetic Access to gem-Difluoropropargyl Vinyl Ethers and Their Application to Propargyl Claisen
Rearrangement
Toshitaka Okamura, Kenta Koyamada, Junichiro Kanazawa, Kazunori Miyamoto, Yoshiharu Iwabuchi,
Masanobu Uchiyama, and Naoki Kanoh*J. Org. Chem., 2021, 86, 1911–1924.

7.

A Chiral [3]Rotaxane Comprising Achiral Bis-macrocyclic and Dumbbell-Shaped Components
Takaaki Morise,# Atsuya Muranaka,*,# Hayato Ban, Mei Harada, Masaya Naito, Kazuyuki Yoshida,
Nagao Kobayashi, Masanobu Uchiyama, and Yuji Tokunaga*
Org. Lett., 2021, 23, 2120–2124. (#: equall contribution)

8.

Synthesis of A Mechanically Planar Chiral and Axially Chiral [2]rotaxane
Shinya Tajima, Atsuya Muranaka,* Masaya Naito, Noriho Taniguch, Mei Harada, Shinobu Miyagawa,
Masahiro Ueda, Hikaru Takaya, Nagao Kobayashi, Masanobu Uchiyama, and Yuji Tokunaga*
Org. Lett., 2021, 22, 8678–8682.

9.

Meta Non-flat Substituents: A Novel Molecular Design to Improving Aqueous Solubility in Small
Molecule Drug Discovery
Yuki Ichikawa, Michiaki Hiramatsu, Yusuke Mita, Makoto Makishima, Yotaro Matsumoto, Yui
Masumoto, Atsuya Muranaka, Masanobu Uchiyama, Yuichi Hashimoto, and Minoru Ishikawa*
Org. Biomol. Chem., 2021, 46, 446–456.

10. A Structural Parameter to Link Molecular Geometry to Macroscopic Orientation in Discotic Liquid
Crystals: Study of Metalloporphyrin Tapes
Yoshiyuki Kobayashi, Atsuya Muranaka, Kenichi Kato, Akinori Saeki, Takayuki Tanaka, Masanobu
Uchiyama, Atsuhiro Osuka, Takuzo Aida* and Tsuneaki Sakurai*
Chem. Commun., 2021, 1206–1209.
11. Asymmetric Synthesis, Structures, and Chiroptical Properties of Helical Cycloparaphenylenes
Juntaro Nogami, Yuki Nagashima, Kazunori Miyamoto, Atsuya Muranaka, Masanobu Uchiyama, Ken
Tanaka*Chem. Sci., 2021, 12, 7858-7865.
12. Rhodium-Catalyzed Enantioselective Synthesis, Structures, and Properties of Single and Double
Azahelicene-Like Molecules
Kyoichi Hanada, Juntaro Nogami, Norihiko Hayase, Yuki Nagashima, Yu Shibata, Yusuke Tanaka,
－41－
－
99 －

Atsuya Muranaka, Masanobu Uchiyama, and Ken Tanaka*
Chem. Eur. J. 2021, 27, 9313-9319.
13. Improvement in aqueous solubility of achiral symmetric cyclofenil by modification to a chiralasymmetric analog
Junki Morimoto, Kazunori Miyamoto, Yuki Ichikawa, Masanobu Uchiyama, Makoto Makishima, Yuichi
Hashimoto, Minoru Ishikawa*
Sci. Rep., 2021, 11, 12697.
14. Microwave-assisted Photooxidation of Sulfoxides
Yuta Matsukawa, Atsuya Muranaka, Tomotaka Murayama, Masanobu Uchiyama, Hikaru Takaya, Yoichi
M. A. Yamada*Sci. Rep., 2021, 11, 20505.
15. Boron-Vertex Modification of Carba-closo-dodecaborate for High-Performance Magnesium-Ion Battery
Electrolyt
Mamoru Watanabe, Junichiro Kanazawa,* Tomofumi Hamamura,* Takumi Shimokawa, Kazunori
Miyamoto, Mitsuhiro Hibino, Kensuke Nakura, Yuu Inatomi, Yu Kitazawa, and Masanobu Uchiyama*
Mater. Adv., 2021, 2, 937–941.
16. α-Cyclodextrin Encapsulation of Bicyclo[1.1.1]pentane Derivatives: A Storable Feedstock for
Preparation of [1.1.1]Propellane
Tadafumi Matsunaga, Junichiro Kanazawa,* Tomohiro Ichikawa, Mei Harada, Yusuke Nishiyama, Nghia
Tuan Duong, Takashi Matsumoto, Kazunori Miyamoto,* and Masanobu Uchiyama*
Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 2169–2703.
17. Nucleophilic Activation of Hydrosilanes via a Strain-imposing Strategy Leading to Functional
Sila-aromatics
Toshiya Ikeuchi, Keiichi Hirano,* and Masanobu Uchiyama*J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 4879–4885.
18. Illuminating Stannylation
Kyoka Sakamoto, Yuki Nagashima,* Chao Wang, Kazunori Miyamoto, Ken Tanaka, and Masanobu
Uchiyama*
J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 5629–5635.
19. Chemical Identification and Bond Control of π-Skeletons in a Coupling Reaction
Chi Zhang, Rafael B. Jaculbia, Yusuke Tanaka, Emiko Kazuma, Hiroshi Imada, Norihiko Hayazawa,
Atsuya Muranaka, Masanobu Uchiyama, and Yousoo Kim*
J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 9461–9467.
20. Benchtop-Stable Hypervalent Bromine(III) Compounds: Versatile Strategy and Platform for Air- andMoisture-Stable λ3-Bromanes
Kazunori Miyamoto,*# Motomichi Saito,# Shunsuke Tsuji, Taisei Takagi, Motoo Shiro, Masanobu
Uchiyama,* and Masahito Ochiai*
J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 9327–9331. (#: equall contribution)

－－42－
100 －

21. Molecular and Computational Bases for Spirofuranone Formation in Setosusin Biosynthesis
Xingxing Wei,# Taro Matsuyama,# Hajime Sato,* Dexiu Yan, Pui Man Chan, Kazunori Miyamoto,
Masanobu Uchiyama,* and Yudai Matsuda*
J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 17708-17715. (#: equall contribution)
22. Stereodivergent Nitrocyclopropane Formation During Biosynthesis of Belactosins and Hormaomycins
Shotaro Shimo,# Richiro Ushimaru,#,* Alicia Engelbrecht, Mei Harada, Kazunori Miyamoto, Andreas
Kulik, Masanobu Uchiyama, Leonard Kaysser,* and Ikuro Abe,*J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 18413–18418. (#: equall contribution)
23. DFT Study on the Biosynthesis of Verrucosane Diterpenoids and Mangicol Sesterterpenoids:
Involvement of Secondary-carbocation-free Reaction Cascades
Hajime Sato,* Bi-Xiao Li, Taisei Takagi, Chao Wang, Kazunori Miyamoto, and Masanobu Uchiyama*
JACS Au, 2021, 1, 1231–1239.
24. Single-Molecule Laser Nanospectroscopy with μeV Energy Resolution
Hiroshi Imada,* Miyabi Imai-Imada, Kuniyuki Miwa, Hidemasa Yamane, Takeshi Iwasa, Yusuke Tanaka,
Naoyuki Toriumi, Kensuke Kimura, Nobuhiko Yokoshi, Atsuya Muranaka, Masanobu Uchiyama,
Tetsuya Taketsugu, Yuichiro K. Kato, Hajime Ishihara, and Yousoo Kim*
Science, 2021, 373, 95–98.

総 説・著 書1.

Inter-element Boration Reactions of Carbon–Carbon Multiple Bonds via Lewis-Basic Activation of
Boron Reagents
Keiichi Hirano* and Masanobu Uchiyama*Adv. Synth. Catal., 2021, 2340–2353.

2.

Development of Phthalocyanine-based Functional Molecules with Tunable Optical and Chiroptical
Properties
Atsuya Muranaka* and Masanobu Uchiyama*
Bull. Chem. Soc. Jpn., 2021, 94, 872–878.

3.

Hypervalent Organo-λ3-chloranes
Kazunori Miyamoto,* and Masanobu Uchiyama*
Chem. Lett., 2021, 832–838.

4.

1,3,2-Dioxaborolane, 2-[3-(dimethylphenylsilyl)bicyclo[1.1.1]pent-1-yl]-4,4,5,5-tetramethylJunichiro Kanazawa* and Masanobu Uchiyama*
e-EROS (Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis), Wiley, 2021.

5.

これからの有機化学を考える（特集 未来をつくるこれからの科学）
内山 真伸
現代化学, 2021, 600, 30–34.

－－43－
101 －

6.

約 50 年ぶりに誕生したスズ化学種の新しい仲間 –励起状態を利用してつくりだした反応活性種–永島 佑貴・田中 健・内山 真伸
月刊『化学』, 2021, 76, 33–37.

7.

未来を拓く多彩な色素材料–エレクトロニクスから医科学にまで広がる色素の世界–
内山 真伸（座談会・編集 WG）
村中 厚哉・内山 真伸（色素材料の基礎知識：有機化学分野）
CSJ カレントレビュー (40), 日本化学会 編, 化学同人.

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
学 会 発 表招 待 講 演1.

Deut-Switch キックオフシンポジウム（学術変革領域研究 B ： 重水素学）, 2021 年 4 月 27 日,
オンライン, 元素の特性を活かした新反応、新分子、新機能、新材料, 内山 真伸.

2.

フォーラム 2021 衛生薬学・環境トキシコロジー, 2021 年 9 月 10 日, オンライン, 未踏化学空間をいかに探索するか?, 内山 真伸.

3.

第 65 回 日本薬学会関東支部大会, 2021 年 9 月 11 日, オンライン, 遷移状態の精密設計に基づく新反応開発（東京大学、信州大学）平野 圭一, 内山 真伸.

4.

近畿化学協会コンピュータ化学部会（第 111 回例会）計算化学を活用した新しい化学反応の創成, 2021 年 9 月 13 日, オンライン, 理論と実験でデザインする新反応、新分子、新機能、新材料, 内山 真伸.

5.

化学技術基礎講座：製品開発に必要な有機合成化学の基礎, 2021 年 10 月 11 日, オンライン,
理論計算で拓くものづくりの化学, 内山 真伸.

6.

金属創薬に関するシンポジウム～創薬のニューモダリティとしての金属～, 2021 年 12 月 21
日, 千葉大学亥鼻キャンパス, 未踏化学空間をいかに探索するか?~合成化学からのアプローチ~, 内山 真伸.

一 般 講 演1.

第 11 回 CSJ 化学フェスタ 2021, 2021 年 10 月 21 日, オンライン, カルボランアニオン炭素頂点の酸化的ヘテロ元素導入反応の開発（信州大学、東京大学、理化学研究所）伊藤 夕日, 木
村 睦, 内山 真伸, 北沢 裕.

2.

第 11 回 CSJ 化学フェスタ 2021, 2021 年 10 月 21 日, オンライン, 柔軟な分子設計に基づく新規多価型カルボランアニオンの合成（信州大学、東京大学、理化学研究所）大神 美乃, 木
村 睦, 内山 真伸, 北沢 裕.
－－44－
102 －

3.

第 11 回 CSJ 化学フェスタ 2021, 2021 年 10 月 20 日, オンライン, アルキンの求核的ジボリル化を鍵とするホウ素置換型芳香族炭化水素骨格の新規合成戦略（東京大学、理化学研究所、
信州大学）藤岡 昌汰, 森本 賢介, 平野 圭一, 内山 真伸.

4.

第 11 回 CSJ 化学フェスタ 2021, 2021 年 10 月 20 日, オンライン, カルボランアニオンホ
ウ素頂点への超原子価結合を利用した新規芳香族導入法の開発（信州大学、東京大学、理化学研究所）井上 俊樹, 木村 睦, 内山 真伸, 北沢 裕.

5.

第 11 回 CSJ 化学フェスタ 2021, 2021 年 10 月 20 日, オンライン, 有機スズアニオンの光励起を利用する新規スタニル化反応の開発（東京大学、理化学研究所、信州大学）坂本 京花, 永
島 佑貴, 内山 真伸.

6.

第 11 回 CSJ 化学フェスタ 2021, 2021 年 10 月 20 日, オンライン, π共役系安定ラジカル
カチオンの光学特性と電気的特性（東京大学、愛知学院大学、理化学研究所、信州大学）原田芽生, 谷岡 卓, 村中 厚哉, 神野 伸一郎, 内山 真伸.

7.

第 11 回 CSJ 化学フェスタ 2021, 2021 年 10 月 20 日, オンライン, 長鎖アルキル導入による脂溶化カルボランアニオンの開発（信州大学、東京大学、理化学研究所）星野 真尋, 木村 睦,
内山 真伸, 北沢 裕.

8.

第 11 回 CSJ 化学フェスタ 2021, 2021 年 10 月 19 日, オンライン, 新たなプラットホームとなる安定な三価の超原子価臭素化合物の合成とその利用（東京大学、理化学研究所、信州大学）高木 泰成, 齊藤 基道, 辻 俊輔, 落合 正仁, 宮本 和範, 内山 真伸.

9.

第 47 回 反応と合成の進歩シンポジウム, 2021 年 10 月 5 日, オンライン, 電荷シフト：理論・物性・合成（東京大学、信州大学）内山 真伸, 金澤 純一朗, 宮本 和範.

10.

第 47 回 反応と合成の進歩シンポジウム, 2021 年 10 月 2, 4 日, オンライン, 立体反発駆動による新奇含ヘテロ元素芳香族化合物の合成（東京大学、信州大学）平野 圭一, 内山 真伸.

11.

第 47 回 反応と合成の進歩シンポジウム, 2021 年 10 月 2, 4 日, オンライン, 光誘起脱炭酸反応による 14 族元素ラジカル種発生法の開発（東京大学、信州大学）王 超, 李 碧霄, 内山 真
伸.

12.

日本薬学会第 141 年会, 2021 年 3 月 28 日, オンライン, 3 価の超原子価ビニルクロランの合成とその反応（東京大学、理化学研究所、信州大学）渡邊 勇一郎, 高木 泰成, 宮本 和範, 内
山 真伸.

13.

日本薬学会第 141 年会, 2021 年 3 月 28 日, オンライン, 隣接基関与による安定化を利用した三価の超原子価臭素化合物の合成と反応（東京大学、徳島大学、理化学研究所、信州大学）
高木 泰成, 齊藤 基道, 辻 俊輔, 落合 正仁, 宮本 和範, 内山 真伸.

14.

日本薬学会第 141 年会, 2021 年 3 月 28 日, オンライン, 三価の超原子価ヨウ素試薬を用いた嵩高い脂肪族カルボン酸の脱炭酸臭素化反応（東京大学、理化学研究所、信州大学）渡邊 勇
一郎, 高木 泰成, 宮本 和範, 内山 真伸.

15.

日本薬学会第 141 年会, 2021 年 3 月 28 日, オンライン, 可視光脱炭酸反応による 14 族元素ラジカル種の高効率な発生法の開発（東京大学、理化学研究所、信州大学）李 碧霄,王 超,

－－45－
103 －

内山 真伸.
16.

日本薬学会第 141 年会, 2021 年 3 月 28 日, オンライン, 安定キノジメタン系ラジカルカチ
オンの光学特性と電気的特性（東京大学、愛知学院大学、理化学研究所、信州大学）原田 芽
生, 谷岡 卓, 村中 厚哉, 神野 伸一郎, 内山 真伸.

17.

日本薬学会第 141 年会, 2021 年 3 月 28 日, オンライン, 求核的ホウ素化による 1-ボラフェナレン合成の新戦略（東京大学、理化学研究所、信州大学）藤岡 昌汰, 森本 賢介, 平野 圭一,
内山 真伸.

18.

日本薬学会第 141 年会, 2021 年 3 月 27 日, オンライン, 有機スズアニオン種の励起状態を利用した新規スタニル化反応（東京大学、理化学研究所、信州大学）坂本 京花, 永島 佑貴, 内
山真伸.

19.

日本化学会第 101 春季年会, 2021 年 3 月 19 日, オンライン, ブラシラン型骨格生合成反応
機構の理論解析（千葉大学、東京大学、理化学研究所、信州大学）佐藤 玄, 内山 真伸.

20.

日本化学会第 101 春季年会, 2021 年 3 月 19 日, オンライン, 超原子価結合を利用したカル
ボランアニオンホウ素頂点への新規芳香族導入法の開発（信州大学、東京大学、理化学研究所）
井上 俊樹, 木村 睦, 内山 真伸, 北沢 裕.

21.

日本化学会第 101 春季年会, 2021 年 3 月 19 日, オンライン, 銅を利用したカルボランアニ
オン炭素頂点の酸化的修飾化反応の開発（信州大学、東京大学、理化学研究所）伊藤 夕日, 木
村 睦, 内山 真伸, 北沢 裕.

22.

日本化学会第 101 春季年会, 2021 年 3 月 19 日, オンライン, 新規多価型カルボランアニオ
ンの合成とイオン性結晶への展開（信州大学、東京大学、理化学研究所）大神 美乃, 木村 睦,
内山 真伸, 北沢 裕.

23.

日本化学会第 101 春季年会, 2021 年 3 月 19 日, オンライン, 長鎖アルキル導入による脂溶化カルボランアニオンの開発（信州大学、東京大学、理化学研究所）星野 真尋, 木村 睦, 内
山 真伸, 北沢 裕.

24.

日本化学会第 101 春季年会, 2021 年 3 月 19 日, オンライン, ロジウム触媒を用いたアルキンの環化三量化反応によるキラルシクロフェニレンベルトの不斉合成（東京工業大学、東京大学、理化学研究所、信州大学）野上 純太郎, 田中 裕介, 杉山 晴紀, 植草 秀裕, 村中 厚哉, 内山 真伸, 永島 佑貴, 田中 健.
＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
各 種 受 賞1.

2021 年 4 月, 日本薬学会第 141 年会 学生優秀発表者賞（口頭発表）, 渡邊 勇一郎

2.

2021 年 4 月, 日本薬学会第 141 年会 学生優秀発表者賞（口頭発表）, 高木 泰成

3.

2021 年 4 月, 日本薬学会第 141 年会 学生優秀発表者賞（口頭発表）, 藤岡 昌汰

4.

2021 年 12 月, 第 11 回 CSJ 化学フェスタ 2021 優秀ポスター賞, 藤岡 昌汰
＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
－－46－
104 －

◆ 附属薬用植物園 ◆教授阿部 郁朗（あべ・いくろう）

昭和 59 年東京大学卒、平成元年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職： 静岡県立大学薬学部准教授
博士 (薬学)

研究の概要
人類にとっての薬には有史以前から主として植物が用いられており、長い間の試行錯誤（人体実験）により淘汰され残ったのが現在の生薬（薬用植物）と考えることができる。そして、近代薬学
は薬用植物の成分研究（単離・構造決定・合成）で始まったと言っても過言ではない。近年、抗生物質や生物製剤の割合が増えてきてはいるが、植物由来の医薬品の重要度が減るものではなく、新
たな医薬品としてタキソールやビンブラスチンなどが発見されてきている。このように、薬用資源としての植物の研究はすでに完結したものではなく、いまだ発展途上であり、世界的に見れば資源の奪い合いと言ってもよい。英国のキュー植物園を見るまでもなく、遺伝子資源の確保に植物園が果たした役割は重要であり、薬局方に植物起源の医薬品が収載され続ける限り、薬学教育を行う薬学部は薬用植物園を維持・運営・発展させていく責務がある。
薬用植物園では植物園としての資源と環境を有効に利用し、植物組織培養を基盤技術として、主として薬用植物、裸子植物を材料とした組織培養による有用二次代謝産物の生産をめざして研究を行っている。薬用植物の組織培養に関しては、ムラサキや薬用ニンジンなどの培養細胞の工業生産例があるが、多くの植物では培養したからといって二次代謝産物が生産されるわけではなく、この点に関して画期的なブレークスルーが求められている。とくに、二次代謝産物の生合成経路およびその制御機構が明らかになれば、培養による生産にとどまらず、その応用の可能性は無限である。

教育の概要
学部学生の講義として、天然物化学、インタラクティブ有機化学の講義を分担している。薬学部のカリキュラムでは植物に関連するものがきわめて少ない。講義では生の植物に触れること、薬用植物あるいは生薬に対する興味をひきおこすことを心がけている。
また、大学院修士課程の講義として基礎薬科学特論Ⅱの講義を分担している。
例年、学生実習として６月上旬の金曜日に薬用植物園の見学を行っている。しかし、今年は新型
コロナウイルスの影響によりオンライン実習となったが、薬用植物と生薬学についての解説動画を撮影することで、薬用植物の意義や重要性が十分に伝わるよう心がけた。

自己点検・評価
－－95－
105 －

2004 年度、薬学系総合研究棟の新営と同時に講堂屋上に屋上緑化の一環として薬用植物園が建設された。面積は 100 ㎡程度と狭いが、樹木も成長し、芝も根付き、また、薬用植物のラベルを設置したことにより植物園らしくなってきた。今後とも植栽する植物の充実を図っていきたい。
日常の検見川キャンパスの薬用植物園の管理は非常勤の技能補佐員と行っているが、現状を維持するのが精いっぱいである。また、栽培標本植物のデータベース化および古くなったラベルの更新が進行中である。

社会への貢献一般の見学についても都合が許す限り対応しているが、最近、熟年者のグループ（生涯大学、植物関係サークル）が増加してきている。今後、薬用植物講習会のような形で施設の公開を積極的に進めていく必要があろう。

－－96－
106 －

◆ 生体分析化学教室 ◆
教

授

船津

高志

(ふなつ・たかし)

昭和 57 年早稲田大学理工学部卒、昭和 62 年同大大学院理工学研究科博士課程退学
前職：早稲田大学理工学部教授、理学博士

准教授

角田

誠

(つのだ・まこと)

平成 8 年東京大学薬学部卒、平成 12 年同大大学院薬学系研究科博士課程中退
薬学博士

助

教

岡部

弘基

(おかべ・こうき)

平成 14 年東京大学薬学部卒、平成 19 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京都医学研究機構臨床医学総合研究所研究員、博士（薬学）

特任助教

白崎

善隆

(しらさき・よしたか)

平成 14 年早稲田大学理工学部卒、平成 19 年同大大学院理工学研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院理工学研究科特任助教、博士（理学）

研究の概要
当研究室では、生体分子が機能している様子や相互作用している様子を１分子解析すること
により生命機能を解明しようとしている。このために、１分子イメージングが可能な超高感度
蛍光顕微鏡システムの開発を行っている。さらに、蛍光相関分光法を組み合わせることにより細胞内の微小環境における生体分子の定量を行っている。また、酵素反応、生体分子間相互作
用を近接場光で１分子検出するためのナノ構造デバイス（Zero-mode waveguides）の開発など、
バイオナノテクノロジーの新たな技術開発にも取り組んでいる。このデバイスを用いると解離定数が数µM より大きい弱い生体分子間相互作用を１分子解析することが可能である。生体分子を単にイメージングするだけでなく、µTAS（マイクロ化学集積分析システム）によって作製した微小流路を用い、破砕した細胞から特定の分子を分離・回収できるオンチップ生体分子ソーターも開発している。この技術と cDNA ディスプレイの手法を組み合わせることにより新機能を有するタンパク質を創製したり、標的分子に結合するアプタマーやアゴニストのスクリー
ニングが可能になり創薬への応用が期待される。また、超高感度蛍光顕微鏡技術およびμTAS
技術を応用し、１細胞遺伝子発現解析技術の開発にも取り組んでいる。当研究室の具体的な研究内容は、１．リボソームに代表される生体分子機械の動作原理の解明、２．１分子検出顕微鏡による細胞機能解析、３．マイクロ・ナノデバイスによる分析科学技術の開発、４．分泌応
答の１細胞解析である。2021 年の主な研究業績を以下に示す。

1 分子力学測定による SecM 翻訳アレスト解除機構の解析【序論】
近年、翻訳途上のポリペプチド鎖がリボソームトンネルと相互作用し、翻訳を停止させ（翻訳アレスト）、遺伝子発現の制御を行う例が複数報告されている。その代表例が、大腸菌の分泌タンパク質 SecM である。SecM は C 末端付近に、アレスト配列と呼ばれる翻訳アレストを誘
－110－
－
107 －

起する配列を持つ。アレスト配列が翻訳され、リボソームトンネルと相互作用することで、リボソームの P サイトのペプチジル-tRNA から A サイトのプロリル-tRNA へのペプチジル転移反応が阻害され、翻訳が停止する（図 1 A）。その結果、mRNA の構造変化が誘起され、同一オペロンの下流遺伝子 secA の発現が誘導される（図 1 B）。SecM の翻訳アレストは、翻訳途上の SecM の N 末端側が Sec 膜透過装
置により物理的に引っ張られることで解除されると考えられている。この翻訳アレス
トが解除されるまでの時間が下流遺伝子の発現量を決める鍵である。しかし、SecM の翻訳アレストがどの程度安定で、どれくらいの負荷で解除されるかについては、まだ分かっていない。そのため本研究では、翻訳
アレストの安定性を定量的に評価し、光ピ
ンセットおよび磁気ピンセットを用いて人工的に翻訳アレスト解除を試みることで、その力学的機構を 1 分子レベルで明らかにすることを目的とした。
【本論】
１．翻訳アレストの安定性はリボソーム外の新生ポリペプチド鎖によって変化する
SecM 翻訳アレストの安定性を評価するために、翻訳アレスト複合体の寿命を測定した。
HaloTag タンパク質の下流にリンカーを介してアレスト配列を付与したコンストラクト（図 2A）を in vitro で翻訳し、中性条件下で SDS-PAGE を行うことにより、翻訳アレスト複合体の検出を行った。中性条件下ではペプチジル-tRNA が保持されるため、翻訳アレストが引き起こされれば、tRNA（15 kDa 程度）が付加されたポリペプチド鎖が検出される。ポリペプチジル-tRNAに由来するバンドの残存率の時間変化から、翻訳アレスト寿命を算出した。その結果、翻訳ア
レスト時のリボソーム外領域を変えることでアレスト寿命が大きく変化することが見出された。
HaloTag とアレスト配列間に長さの異なる GS リンカー（8 aa, 17 aa, 26 aa）を入れたところ、8aa のリンカーではほとんど翻訳アレストが検出できず、リンカーが長くなるにつれて寿命が 5.7
min、 11 min と延びていった。また、GS リンカーより長い、硬い構造をとる protein D（92 aa）を入れたとき、寿命は 9.4 min だった。一方、全長の SecM を用いた場合は、アレスト寿命が 51
min となり、最も安定だった（図 2 B, C）。以上の結果から、リボソーム外の新生ポリペプチド鎖のフォールディング等による力が翻訳アレストを解除しうること、全長の SecM は、そのリボソーム外領域が翻訳アレストの安定化に寄与していることが示された。SecM は負荷を加えられない限り、安定に翻訳アレストできることが分かった。

－111－
－
108 －

２．新生鎖を引っ張りながらリボソームの翻訳を１分子で観察する実験系を構築
次に、人工的に負荷を加えて SecM 翻訳アレストを解除し、下流の翻訳を観察することを目指した。そのために、新生ポリペプチド鎖を引っ張りながら、翻訳を観察できる実験系を開発した。 HaloTag-SecM-LacZ の mRNA に Digoxigenin-DNA ハンドルを結合させ、Anti-digoxigenin
ビーズの表面に固定した。in vitro 翻訳によりこのビーズ上の mRNA を翻訳させ、HaloTag-リボ
ソーム-mRNA の翻訳アレスト複合体をビーズ上に提示した。HaloTag に Biotin リガンドを結合させ、Streptavidin ビーズに連結した。光ピンセットを用いて、２つのビーズを逆向きに引っ張ることで翻訳アレスト複合体の新生ポリペプチド鎖に負荷を加えた（図 3 A）。一定時間経過後にリボソームが翻訳を再開し、 SecM の下流に導入した LacZ を翻訳する様子が観察できた（図3 B）。 3 pN 程度の負荷を加えても、リボソームは mRNA を翻訳することが可能であった。本
研究で開発した実験系を用いて、新生鎖を引っ張りながら、リボソームの翻訳を１分子レベルで観察できることが確かめられた。

３．磁気ピンセットによる翻訳アレスト解除効率の負荷依存性の検討
翻訳アレスト解除の負荷依存性について調べるために、多数の翻訳アレスト複合体に同時に負荷を印加し、翻訳の測定ができる実験系を磁気ピンセットを用いて開発した。アレスト複合体の HaloTag を Streptavidin を介してガラス基板上に固定し、mRNA には磁気ビーズを結合さ
－112－
－
109 －

せた。磁石を用いて測定範囲内の全てのビーズに一斉に負荷を印加し（図 4 A）、磁気ビーズの回折パターンから３次元の位置を測定することで（図 4 B）、リボソームの翻訳を可視化した。
全長の SecM の翻訳アレスト複合体に負荷を印加すると、翻訳アレストが解除され、下流遺伝子の翻訳が観察できた（図 4 C）。加える負荷を強くすると、翻訳アレスト寿命が短くなった。
これにより、翻訳アレストが負荷依存的に解除されることが確かめられた。
この実験系を用いて、SecM の翻訳アレストを人工的に解除し、任意の下流遺伝子の翻訳を観察することができるようになった。また、翻訳の終結反応や抗生物質の反応、局所的な翻訳速度の変化を観察することに成功した。

【総括および展望】
本研究では、様々なコンストラクトを作製して、SecM の翻訳アレスト寿命を測定すること
で、リボソーム外領域の新生ポリペプチド鎖が翻訳アレストの安定性を変えることを見出した。
また、天然の SecM のリボソーム外領域が翻訳アレストの安定化に寄与していることを明らかにした。本研究の結果から、SecM の安定な翻訳アレストは、アレスト配列とリボソーム外領域との協調によって成り立っていることが示された。
次に、物理的な負荷による翻訳アレストの解除について調べた。光ピンセットおよび磁気ピンセットを用いた 1 分子力学測定系を構築し、新生ポリペプチド鎖を引っ張りながら、リボソームの翻訳を観察することに成功した。この実験系を用いて、人工的に SecM の翻訳アレストを解除し、再開した翻訳を直接観察することができた。
本研究の手法により、SecM を用いて翻訳の安定な停止と迅速な再開が可能となった。今後、SecM を利用した翻訳の研究へと応用されていくことが期待できる。

教育の概要
生体分析化学教室では、薬学部の講義として「物理化学Ⅱ」、「分析化学Ⅱ」、「生物物理学」
を担当し、薬学における分析化学の位置づけから始まり、物質の物性、反応性、固有の性質などを利用する分離法、検出法の概要を講義している。また、単分子検出法やナノテクノロジーを用いた最新の分析法の講義を行い、学生が将来、薬学の広い領域で研究するに当たって必須
－113－
－
110 －

の知識を与えるべく努力している。大学院講義としては、「基礎薬科学特論Ⅱ」、「生体分子解析学特論」を担当し、生物物理学ならびに分析化学的研究の最先端をトピックスとして紹介している。
教室に所属する大学院生は、研究の項で述べた課題の一部の研究に参加することによって、生物物理学者・分析化学者としての訓練を受ける。微量物質や生体試料の取り扱いに関する基本、分離分析法や蛍光・化学発光検出法の基礎、培養細胞、マウスやヒトから採取した初代培
養細胞を用いた実験、さらには単分子検出法を用いた単分子レベルでの生命現象の解明など、生物物理学および分析化学の基本から最先端までを理解し実践するよう指導している。教室のセミナーでは、研究報告と文献紹介が定期的に行われている。さらに研究グループ毎のミーテ
ィングを定期的に行い、将来、研究者として自立していけるように、一人ひとりの学生の個性に合わせたきめ細かい指導を行っている。大学院生による研究成果は、英文で海外の学術誌に報告している。また、日本生物物理学会、日本分析化学会、日本薬学会、さらには国際学会でも多数発表し、関係科学者から高く評価されている。最近の教室出身者の多くは、国内外の研究機関、大学、製薬企業などで、分析化学の研究および関連した創薬開発業務に就いている。

自己点検･評価
船津高志は、2014 年より革新的イノベーション創出プログラム（COI STREAM）（研究代表者：片岡一則、期間 2013 年～2021 年）の研究分担者として、マイクロ RNA によるガンの早期診断法を引き続き開発している。
岡部弘基は、2018 年に日本科学技術振興機構戦略的創造研究推進事業さきがけ研究（研究領
域「熱輸送のスペクトル学的理解と機能的制御」）に研究課題「生細胞内熱計測による温度シグ
ナリング機構の解明」が採択され、研究を展開している。
白崎善隆は、2020 年より AMED 先端計測分析技術・機器開発プログラム（要素技術タイプ）に研究課題「細胞分泌実時間イメージング法に基づく機能的細胞診システムの創生」に研究代表として採択され、研究を展開している。
これらの研究資金を得て、一分子生物物理学、分析科学に関する論文を複数発表することができ、それぞれの分野で注目を集めている。

学
1)
2)
3)

4)

術

論

文

Takuya Fujiwara, Takashi Funatsu, Makoto Tsunoda. Fast analysis using pillar array columns:
Quantification of branched-chain α-keto acids in human plasma samples. J. Pharm. Biomed. Anal.
198: 114019 (2021). doi:10.1016/j.jpba.2021.114019
Hiroki Yamamoto, Takuya Fujiwara, Takashi Funatsu, Makoto Tsunoda. Quantification of
intracellular thiols by HPLC-fluorescence detection. Molecules. 26: 2365 (2021). doi:
10.3390/molecules26082365
Tetsuro Ikuta, Yuka Amari, Akihiro Tame, Yoshihiro Takaki, Miwako Tsuda, Ryo Iizuka, Takashi
Funatsu, Takao Yoshida. Inside or out? Clonal thiotrophic symbiont populations occupy deep-sea
mussel bacteriocytes with pathways connecting to the external environment. ISME Commun. 1: 38(2021). doi: 10.1038/s43705-021-00043-x
Takuma Ohtawa, Ayuna Hattori, Muneki Isokawa, Masashi Harada, Takashi Funatsu, Takahiro Ito,
－114－
－
111 －

5)

6)

7)

Makoto Tsunoda. Determination of intracellular 2-hydroxyglutarate enantiomers using twodimensional liquid chromatography. J. Chromatogr. Open. 1: 100005 (2021).
doi:10.1016/j.jcoa.2021.100005
Yuge Hou, Xiaofei Jiang, Yuhang Gao, Ying Li, Wensi Huang, Hong Chen, Xiaoyu Tang, Makoto
Tsunoda, Jinyu Li, Yingxia Zhang, Xi Xie, Rong Wang, Wenting Hu, Yanting Song, Lushuang Li.
Synthesis of magnetic molecular imprinted polymers for solid-phase extraction coupled with gas
chromatography-mass spectrometry for the determination of type II pyrethroid residues in humanplasma. Microchem. J. 166: 106232 (2021). doi.org/10.1016/j.microc.2021.106232
Kei Kozawa, Miho Sekai, Kenji Ohba, Shoko Ito, Hiroaki Sako, Takeshi Maruyama, Mai Kakeno,
Takanobu Shirai, Keisuke Kuromiya, Tomoko Kamasaki, Kohki Kohashi, Shinya Tanaka, Susumu
Ishikawa, Nanami Sato, Shota Asano, Hironori Suzuki, Nobuyuki Tanimura, Yohei Mukai, Noriko
Gotoh, Mishie Tanino, Shinya Tanaka, Ken Natsuga, Tomoyoshi Soga, Tomonori Nakamura,
Yukihiro Yabuta, Mitinori Saitou, Takahiro Ito, Kenkyo Matsuura, Makoto Tsunoda, Toyone
Kikumori, Tadashi Iida, Yasuyuki Mizutani, Yuki Miyai, Kozo Kaibuchi, Atsushi Enomoto,
Yasuyuki Fujita, The CD44/COL17A1 pathway promotes the formation of multilayered,transformed epithelia. Curr. Biol. 31: 3086-3097 (2021). doi.org/10.1016/j.cub.2021.04.078
Takano Takano, Chiaki Aoyama, Yoshiro Terasaki, Kenichi Suzuki, Aki Ando, Yanting Song,
Makoto Tsunoda, Ion-pair Reversed-phase Liquid Chromatographic Separation of
Oligonucleotides. Anal. Sci. 37: 1811-1814 (2021). doi.org/10.2116/analsci.21P224

総
1)
2)
3)

説・著

書

Kohki Okabe, Seiichi Uchiyama. Intracellular thermometry uncovers spontaneous thermogenesis
and associated thermal signaling. Commun. Biol. 4: 1377 (2021). doi:10.1038/s42003-021-029082
Shin Murai, Yoshitaka Shirasaki, Hiroyasu Nakano. Time-Lapse Imaging of Necroptosis and
DAMP Release at Single-Cell Resolution. Methods Mol. Biol. 2274: 353-363 (2021).
doi:10.1007/978-1-0716-1258-3_29
Mai Yamagishi, Yoshitaka Shirasaki. Live-Cell Imaging Technique to Visualize DAMPs Release
During Regulated Cell Death. Methods Mol. Biol. 2274: 337-352 (2021). doi:10.1007/978-1-07161258-3_28

招

待

講

演

1) Makoto Tsunoda “Quantitative analysis of biological compounds using pillar array columns“ 2ndInternational Webinar on Mass Spectrometry and Separation Techniques (2021.6.25) (online)
2) Makoto Tsunoda “Analysis of biological compounds using pillar array columns” the 31st
International Symposium on Pharmaceutical and Biomedical Analysis (PBA2021) (2021.8.30)(Kyoto, Japan/online)
3) Makoto Tsunoda “Quantitative Analysis of Biological Compounds Using a Pillar Array Column”
3rd International Conference on Analytical and Bioanalytical Methods (2021.10.19)（virtual）
4) 白崎善隆「細胞分泌実時間イメージング法に基づく機能的細胞診システム～重症喘息への応用～」第 5 回 Future Forum Respiratory in KEIJI（主催アストラゼネカ株式会社）2021 年
10 月 29 日、オンライン
5) 角田 誠 「オンチップ液体クロマトグラフィーを用いた生体分子の定量分析」クロマトグ
ラフィー次世代技術セミナー2021、2021 年 10 月 28 日、沖縄県石垣市6) 岡部弘基、寳田雅治、船津高志「細胞内温度イメージングによる細胞内伝熱工学」第 73 回
日本生物工学会大会、2021 年 10 月 28 日、オンライン
7) Makoto Tsunoda “Analysis of post-translational modification of tubulin” 5th International Caparica
Christmas Conference on Sample Treatment 2021 (2021.11.15) (Costa de Caparica, Portugal/online)8) 角田 誠 「オンチップ液体クロマトグラフィーによる生体分子分析」第 32 回クロマトグ
ラフィー科学会議、2021 年 11 月 25 日、千葉県野田市9) 岡部弘基「Intracellular thermal signaling facilitates translation control」第 59 回日本生物物理
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－
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学会年会、2021 年 11 月 27 日、オンライン
10) 岡部弘基「細胞内温度シグナリングによる翻訳活性制御」第 44 回日本分子生物学会年会、2021 年 12 月 2 日、パシフィコ横浜、神奈川県横浜市

社会への貢献
船津高志：
早稲田大学ナノテクノロジー研究所
日本薬学会物理系薬学部会

招聘研究員

部会長

一般社団法人日本生物物理学会
日本バイオイメージング学会

分野別専門委員
監事

科学技術振興機構さきがけ研究「熱輸送のスペクトル学的理解と機能的制御」領域
バイザー
角田

誠：

順天堂大学大学院医学研究科
東京神学大学
日本薬学会

協力研究員

非常勤講師
物理系薬学部会若手世話人

日本分析化学会代議員

クロマトグラフィー科学会

役員

Editor, Chromatography
Editorial Advisory Board Member, Heliyon
Editorial Advisory Board, Chromatographia
Editorial Advisory Board, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis
Guest Editor and Analytical Chemistry Section Editor, Molecules
Editorial Boards, Separations
岡部弘基：

量子生命科学会

評議員

量子生命科学会

運営委員

バイオサーモロジーワークショップ幹事
独立行政法人科学技術振興機構

研究者

一般社団法人日本生物物理学会

公益社団法人

日本伝熱学会白崎

分野別専門委員

特定推進研究委員

善隆：

一般社団法人日本 Cell death 学会

評議員

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－
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領域アド

◆生命物理化学教室◆
教 授

竹内 恒

(たけうち こう) * 21 年 10 月就任

平成 11 年 3 月東京大学卒、平成 16 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：独立行政法人産業技術総合研究所研究グループ長、薬学博士

准 教 授 上田 卓見（うえだたくみ）

平成 12 年 3 月東京大学卒、平成 17 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：バイオ産業情報化コンソーシアム特別研究職員、薬学博士

助 教

幸福 裕 （こうふくゆたか）

平成 14 年 3 月東京大学卒、平成 21 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学特任研究員、薬学博士

助 教

徳永 裕二 （とくながゆうじ）

平成 19 年 3 月東京大学卒、平成 24 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：独立行政法人産業技術総合研究所研究員、薬学博士

研究の概要
タンパク質は、生命現象を駆動する重要な役割を果たしている。また、薬剤の多くは、受容体タンパク質や細胞内タンパク質などと特異的な相互作用を行うことによって、薬理作用を発揮する。
一方、ヒトを含む多様な生物種に対するゲノムプロジェクトの推進やオミクス解析技術の発展は、われわれに飛躍的に充実した遺伝子配列、遺伝子発現情報を提供し、生命現象を鳥瞰的に捉えることが可能になりつつある。その様な状況下において、分子生物学的、細胞生物学的および構造生物学的手法により、遺伝子産物でありかつ生体機能発現の実体であるタンパク質の機能解明を行い、タンパク質分子が声明を駆動する仕組みを明らかにすることは今後の生命科学研究、創薬研究において必須である。
核磁気共鳴法は（NMR）は、水溶液中でタンパク質の立体構造を原子レベルで詳細に研究することのできる唯一の物理化学的手法である。また、NMR 法は、タンパク質に限らず、核酸、糖などの生体高分子、ペプチド、天然物などの中分子の静的および動的構造情報を、原子レベルの分解能で抽出できる。また、NMR 解析を行うのと同様の条件で、機能解析を行うことが可能であることから、
NMR による徹底的な解析は、その立体構造を明らかにするだけでなく、構造機能相関解析を通じた、機能発現機構の解明を可能とする。
当研究室では NMR を中心とする構造生物学的アプローチにより、タンパク質による分子認識と機能発現機構の解明を進めている。
(1)タンパク質による分子認識
タンパク質の機能発現のきっかけとなるのは分子同士の相互作用、分子認識である。タンパク質がいかにして対象となる分子を認識し、その結果、何が誘発されるのか？そして他の生体物質とどのような生体内ネットワークを構築し、細胞機能を発現するのか？この問いに答えることが、生命
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－
114 －

現象の理解につながると考える。
我々は、NMR 法によるアプローチに加え、物理化学的、分子生物学的手法を導入し、タンパク質
による分子認識を理解することを目指している。
(2)生命現象の構造生物学的理解
NMR の進歩により、溶液中における生体分子の立体構造を基盤として生命現象を解き明かすことができる様になった。我々は、多様な NMR 構造情報を取得することで、生物学的、薬理学的に重要なタンパク質群の水溶液中における動的立体構造を決定し、その構造と機能の相関を解明している。また、NMR 測定法、安定同位体標識法、精製法の開発・改良を通し、従来、構造解析の対象として困難であった膜タンパク質や高分子量タンパク質複合体についても NMR 戦略の確立に成功している。
(3)NMR による研究法の開拓
タンパク質がいかにして他のタンパク質、核酸、糖、脂質などの生体分子と相互作用し、機能発現しているかを原子レベルの精度で解明することで生命現象を理解することができる。そこで、タンパク質だけでなく、核酸、糖、生体膜間や、それらとタンパク質との複合体から、動的構造情報を取得するための NMR 測定・解析法の開発を行っている。

教育の概要
生命物理化学教室は、学部の講義として「物理化学１」のすべてと、「構造分子薬学」、「生物物理学」の一部を担当している。
「物理薬学１」では、薬学部進学内定者に対して、主として分光学の基礎となる量子化学の講義を行っている。また、「構造分子薬学」では、薬学部進学者に対して構造生
物学の主要な手法の一つである核磁気共鳴法の原理および応用を、また、「生物物理学」では、薬学領域で繁用される種々の分光法を講義している。また、大学院の講義として「基礎薬科学特論 II」、「生体分子解析学特論」の一部を受け持ち、
構造生物学の先端的研究内容の紹介などを行っている。
研究室員は与えられた研究テーマを通して、物理化学・分子生物学・生化学的手法および核磁気共鳴法をはじめとした分光法による構造生物的手法を習得し、生命現象を分子および原子レベルで捉え、考察できるようなる。研究室セミナーでは、研究報告および文献紹介を行っている。セミナーの目的は、主として論理的思考能力および研究内容の表現能力の向上である。また、研究により得られた成果は、国内外の学会および国際誌に発表し、その評価を仰ぐとともに、各人がサイエンスの向上に貢献することを目指している。
研究室出身者は、研究機関、大学、企業、公官庁に就職し、活躍している。

自己点検・評価
本研究室では、生命現象の解明と創薬研究への応用を目指し、構造生物学的手法の一つである、

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－
115 －

核磁気共鳴法を用いて、手法の開発および応用を行っている。
本年度は、NMR 法を用いた、GPCR によるアレスチンの動的な活性化機構の解明を行ったので、下記に概要を示す (Nat. Commun. (2021) 12(1), 7158)。
G タンパク質共役型受容体 (G protein-coupled receptor, GPCR) は、血中のホルモンやシナプスの神経伝達物質の受容体として機能する。現在市販されている医薬品の 30%以上は GPCR を標的とする。GPCR は、細胞外のリガンドにより活性化すると、細胞内の G タンパク質を活性化して、cAMP
濃度変化などの細胞内シグナルを誘起する。
GPCR に医薬品が結合すると、二つの経路を介して刺激が伝わり、細胞が応答する。一つは、GPCRが細胞内の G タンパク質を活性化して誘起される細胞応答である。もう一つは、医薬品の結合に伴ってリン酸化された GPCR に、
アレスチンと呼ばれるタンパク質が結合し、活性化する経路である。
活性化したアレスチンは、G タンパク質を介した細胞応答を抑制するとともに、他の特定の細胞応答を誘起することが分かっている。
G タンパク質を介した細胞応答とアレスチンを介した細胞応答は、それぞれが医薬品の主作用に加えて副作用を引き起こすため、どちらか一方の細胞応答だけを選択的に制御できる化合物は、副作用を誘起しない優れた医薬品になり得る。このことから、アレスチンの活性化機構の理解は生物学的に重要な課題であるとともに、
GPCR を標的とした医薬品開発にも大きく貢献する。
医薬品が GPCR に結合すると、膜貫通ドメイン（TM コア）の活性化と、C末端領域（C テール）のリン酸化が起こ

図 1 完全作動薬の結合による TM コアの活性化おる（図 1）。アレスチンは TM コアと C テ

よび GRK2 による C テールのリン酸化が起こった状
ールの 2 カ所で GPCR と結合することで、 態と、逆作動薬へのリガンド置換により TM コアがシグナル伝達複合体を形成することが分不活性型となった状態の、β -アドレナリン受容体の2かっているが、これらの結合がどのよう模式図。

にアレスチンを活性化させるかは十分に理解されていなかった。
我々は、アレスチンとの結合親和性だけを強める変異を施した GPCR（β2-アドレナリン受容体の変異体, β2V2R）と、アレスチン（β-アレスチン 1）の相互作用を対象として、医薬品の結合に伴うβ2-アドレナリン受容体の TM コア活性化と C テールリン酸化が、アレスチンとの結合強度やアレスチンの構造に与える影響を解析した。
まず、β2-アドレナリン受容体とアレスチンの結合強度を、表面プラズモン共鳴（SPR）法を用いて調べた（図２）。その結果、C テールがリン酸化されていないβ2-アドレナリン受容体はアレス
チンとの結合をほとんど示さない一方で、C テールがリン酸化されたβ2-アドレナリン受容体はア
レスチンと強く結合することが示された。また、C テールがリン酸化された条件においては、TM
コアの活性化に伴いアレスチンとの結合親和性がさらに増強することが判明した。以上の結果は、
β2-アドレナリン受容体とアレスチンの複合体形成が、C テールのリン酸化により駆動されることを示している。
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－
116 －

図 2 表面プラズモン共鳴法による、β2-アドレナリン受容体とアレスチンの結合強度の解析。A-C. 完全作動薬が結合して C テールがリン酸化されていない状態 (A)、完全作動薬が結合して C テールがリン酸化された状態 (B)、逆作動薬が結合して C テールがリン酸化された状態 (C)のセンサーグラム。D. (B)および(C) の状態における解離定数の決定。

次に、β2-アドレナリン受容体との相互作用に伴い、アレスチンにどのような構造変化が生じる
かを溶液核磁気共鳴（NMR）法で調べた。アレスチンの構造は、N 末端側の N ドメインと C 末端側の C ドメインに大きく分けられる。アレスチンの不活性化状態（アレスチン単独状態）と活性化状態（β2-アドレナリン受容体の TM コア・C テールの両方と結合した状態）の NMR スペクトルを比較したところ、
主に N ドメインと C ドメインの界面に分布する八つのアミノ酸残基
（I31、
I168、
I207、
I214、I241、I314、I317、I386）の NMR シグナルに著しい化学シフト差を検出した（図 3）。これは、
アレスチンの活性化に伴い二つのドメインの相対配置が変化することを示している。

図 3 NMR による、β2-アドレナリン受容体との相互作用に伴うアレスチンの構造変化の解析。A-B. 単独状態 (A) および完全作動薬が結合して C テールがリン酸化されたβ2-ア
ドレナリン受容体と結合した状態 (B) における、アレスチンのイソロイシン残基側鎖メチ
ル基の NMR スペクトル。C-D. A と B の化学シフト差のプロット(C)、および顕著な変化を示した残基のアレスチンの立体構造上へのマッピング(D)。
－120－
－
117 －

一方で、β2-アドレナリン受容体の C テールのみと結合した状態のアレスチンの NMR スペクトルを調べると、活性型に対応する挙動を示したアミノ酸残基は三つ（I158、I241、I317）だけであり、
I31、I105、I207、I233、I386 は不活性型・活性型の両方のシグナルが検出されていた（図 4）。この結果は、C テールとだけ結合したアレスチンは、不活性型と活性型の間を行き来する状態にあり、安定な活性型構造を形成していないことを示している。

図 4. β2-アドレナリン受容体の C テールのみと結合した状態のアレスチンの NMR 解析。
A. 単独状態 (黒)、完全作動薬が結合して C テールがリン酸化されたβ2-アドレナリン受容体と結合した状態(赤)、および逆作動薬が結合して C テールがリン酸化された状態（青）における、アレスチンのイソロイシン残基側鎖メチル基の NMR スペクトル。B. I158, I241,
I317 のシグナルの拡大。C. C テールのみとの結合により活性型に対応する挙動を示した残基のアレスチンの立体構造上へのマッピング。

以上の結果から、β2 -アドレナリン受容体の C テールとの強い結合によりアレスチンが部分的に活性化され、TM コアとの弱い結合が大きな構造変化を導くことで完全に活性化されることが明らかとなった (図 5)。

図 5. 本研究で解明した、β2-アドレナリン受容体によるアレスチンの活性化機構の模式図。
（リン酸化後に逆作動薬に置換することにより観測可能となった、）β2-アドレナ
リン受容体の C テールのみとの結合に伴い、アレスチンは部分的に活性化される。
TM コアとの結合により、アレスチンに大きな構造変化が誘起され、完全に活性
化される。

－121－
－
118 －

学 術 論 文
1. Biphasic activation of β-arrestin 1 upon interaction with a GPCR revealed by methyl-TROSY NMR. Yutaro
Shiraishi, Yutaka Kofuku, Takumi Ueda, Shubhi Pandey, Hemlata Dwivedi-Agnihotri, Arun K Shukla, Ichio
Shimada. Nat. Commun. (2021) 12(1), 7158
2. Function-Related Dynamics in Multi-Spanning Helical Membrane Proteins Revealed by Solution NMR. Koh
Takeuchi, Yutaka Kofuku, Shunsuke Imai, Takumi Ueda, Yuji Tokunaga, Yuki Toyama, Yutaro Shiraishi, Ichio
Shimada. Membranes (Basel) (2021) 11(8), 604
3. CL Protease Inhibitors with an Electrophilic Arylketone Moiety as Anti-SARS-CoV-2 Agents. Sho Konno,
Kiyotaka Kobayashi, Miki Senda, Yuta Funai, Yuta Seki, Ikumi Tamai, Laura Schäkel, Kyousuke Sakata,Thanigaimalai Pillaiyar, Akihiro Taguchi, Atsuhiko Taniguchi, Michael Gütschow, Christa E Müller, Koh
Takeuchi, Mikako Hirohama, Atsushi Kawaguchi, Masaki Kojima, Toshiya Senda, Yoshiyuki Shirasaka,
Wataru Kamitani, Yoshio Hayashi. J. Med. Chem. (2021) 65(4), 2926-2939
4. Divergent Mechanisms Activating RAS and Small GTPases Through Post-translational Modification. Natsuki
Osaka, Yoshihisa Hirota, Doshun Ito, Yoshiki Ikeda, Ryo Kamata, Yuki Fujii, Venkat R Chirasani, Sharon L
Campbell, Koh Takeuchi, Toshiya Senda, Atsuo T Sasaki. Front. Mol. Biosci. (2021) 8, 707439
5. Nonthermal excitation effects mediated by sub-terahertz radiation on hydrogen exchange in ubiquitin. Yuji
Tokunaga, Masahito Tanaka, Hitoshi Iida, Moto Kinoshita, Yuya Tojima, Koh Takeuchi, Masahiko Imashimizu
Biophys. J. (2021) 120(12), 2386-2393
6. Flexibility and Cell Permeability of Cyclic Ras-Inhibitor Peptides Revealed by the Coupled Nosé-Hoover
Equation. Kei Moritsugu, Koh Takeuchi, Narutoshi Kamiya, Junichi Higo, Isao Yasumatsu, Yoshifumi
Fukunishi, Ikuo Fukuda. J. Chem. Inf. Model. (2021) 61(4), 1921-1930
7. Conformational Plasticity of Cyclic Ras-Inhibitor Peptides Defines Cell Permeabilization Activity. Koh
Takeuchi, Imai Misaki, Yuji Tokunaga, Miwa Fujisaki, Hajime Kamoshida, Takeshi Takizawa, Hiroyuki
Hanzawa, Ichio Shimada. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (2021) 60(12), 6567-6572

その他
なし

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－
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◆ 衛 生 化 学 教 室 ◆教 授

青木 淳賢（あおき・じゅんけん）

昭和 62 年東京大学薬学部卒、平成 4 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

准教授

河野 望（こうの・のぞむ）

平成 14 年東京大学薬学部卒、平成 19 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

助 教

可野 邦行（かの・くにゆき）

平成 19 年東北大学薬学部卒、平成 24 年東北大学大学院薬学研究科博士課程修了
薬学博士

特任助教 川名 裕己（かわな・ひろき）
平成 26 年東北大学薬学部卒、平成 31 年東北大学大学院薬学研究科博士課程修了
薬科学博士

研究の概要
生体膜脂質の生物学
１. 生理活性リゾリン脂質の生理・病態機能２. 生体膜脂質の生合成・リモデリング
３. 生体膜脂質による膜結合タンパク質の制御
生体膜は、リン脂質二重層とほぼ同量の蛋白質によって形成されており、細胞を外界と区別する
障壁のみならず、細胞内の様々なオルガネラを形成する非常に重要な構造物である。衛生化学教室
は、細胞の基本構造の一つである「生体膜」の新しい生理機能の解明を目指している。特に、生体膜の主要構成成分であるリン脂質を中心に、その合成・維持および修復の分子機構、生理活性脂質（脂質性メディエーター）の産生における生体膜脂質の役割、生体膜のダイナミックな活動（細胞分裂・膜輸送・ドメイン形成等）における生体膜脂質の役割、膜結合性蛋白質の生体膜脂質による制御、といった観点から研究を展開している。
脂質は水にほとんど溶けず、かつ遺伝子から直接翻訳されて産生される物質ではないため、研究対象としては扱いにくい物質であるが、非常に重要な研究対象である。我々は脂質の特性を克服する技術を長年にわたり蓄積してきており、これを武器にオリジナリティーの高い研究を目指している。
細胞の外層に存在するリン脂質は脂肪酸の切断や酸化修飾などの受けやすく、リゾリン脂質や酸化リン脂質を生じやすい。当研究室では、このようなリゾリン脂質や酸化リン脂質が G proteincoupled receptor (GPCR) を介して生理活性を発揮することに着目し、受容体の同定、産生酵素の同定、さらにそれらを介した生理病態機能の解明を目指している。
また、高等動物にユニークな PUFA の機能として、PUFA が酵素的な酸化反応などによって様々な生理活性脂質へと変換され、急性炎症反応を正や負に制御することが知られている。我々は酸化
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－
120 －

リン脂質特異的ホスホリパーゼ A2 を同定しており、そのノックアウトマウスの脂質メタボローム
解析から新規生理活性脂質代謝経路を明らかにしている。さらに、この新規生理活性脂質代謝経路の生理学的意義を明らかにする為に、培養細胞やマウス個体を用いて表現型解析を行っている。
2021 年における主な研究成果を以下に述べる。

血管形成過程における ATX-LPA6 シグナル軸の役割を解明
リゾホスファチジン酸（LPA）は、前駆体リン脂質から酵素反応によって産生され、その近傍の受容体（GPCR）に認識されて機能するオータコイド様シグナル脂質である。衛生化学教室ではこれまで LPA 産生酵素の一つであるオートタキシン（ATX）を発見し、その欠損および２種類の LPA
受容体（LPA4 および LPA6）の多重欠損マウスは血管形成不全に伴う致死となることを明らかにしてきた。このことから、LPA シグナルが血管形成に必須の因子であることが示されている。しかし、従来のマウスを用いた解析では、これらの ATX-LPA シグナルが血管形成のどの過程を制御しているのか、さらにはその分子機構の詳細を明らかにすることは困難であった。
そこで我々は、LPA 関連遺伝子が広く保存されており、かつ、血管形成をリアルタイムに観察可能であるモデル生物ゼブラフィッシュを用いることでこの問題の解決に取り組んだ。まずゼブラフ
ィッシュのゲノムから２つの ATX 遺伝子（ATXa および ATXb）を同定し、それぞれの ATX 遺伝子
欠損ゼブラフィッシュをゲノム編集技術で作製して血管形成の過程を評価した。その結果、ATXb
欠損ゼブラフィッシュでは尾部血管叢(caudal vein plexus)として知られる血管において、入り組んだ細い血管を作ることができずに、太い袋状の血管となる様子が観察された（図１）。この異常な血管形成は野生型のゼブラフィッシュに対して ATX 阻害剤を処置した場合にも同様に認められた。
そこで、責任 LPA 受容体を明らかにするため、候補となる LPA4 および LPA6、さらにはその二重欠損ゼブラフィッシュを作製して解析を行ったところ、LPA6 の単独欠損によってフェノコピーされることがわかった。さらに、LPA6 に共役することが想定されている G タンパク質である Gα13 の欠損、その下流シグナルタンパクである ROCK の薬理学的阻害によっても同様の血管形成異常が認められた。次に、LPA6- Gα13 シグナル軸がどのような分子メカニズムで尾部血管叢の形成に関わるかを調べた。野生型ゼブラフィッシュに対し、LPA6 の作動薬である OMPT を心臓内腔にインジェクションしたところ、数十秒以内に尾部血管叢が収縮し、細い血管となることがわかった（図２）。
この応答は、ROCK の阻害剤で完全に消失した。Gα13 シグナルは actin stress fiber を形成させることで細胞形態を変動させることが知られていることから、LPA6- Gα13 シグナル軸は血管円周方向に

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－
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stress fiber 依存的な収縮力を惹起していることが想定された。
以上の結果から、ATX-LPA-LPA6-Gα13 シグナル軸が血管を内側に収縮させる張力を惹起することで、特に叢構造として知られる網目部分の形成に関わるという、血液由来因子 LPA による血管形成の新たな制御機構が明らかとなった（図３）。

【文献】
Okasato R, Kano K, Kise R, Inoue A, Fukuhara S, Aoki J. An ATX-LPA6-Gα13-ROCK axis shapes andmaintains caudal vein plexus in zebrafish. iScience. 2021 Oct 12;24(11):103254.

リン脂質組成の決定と精子機能における LPLAT7/LPGAT1 の新たな役割を解明
リン脂質の多様性の一部は、リン脂質が de novo 合成されたあとの脂肪酸リモデリング反応によって形成され、この反応には少なくとも 14 種類のリモデリング酵素（LPLAT1-14）が関わることが想定されている。しかし、これらの LPLAT において個体レベルでのリン脂質組成に対する役
割や生理機能が未解明なものがまだ多く存在する。これまでに我々は、LPLAT7（以下、LPGAT1）
が sn-1 位の脂肪酸リモデリング応答に関わる酵素であることを発見し、その機能解析に取り組んできた。LPGAT1 は線虫から脊椎動物まで幅広く保存されているため、今回我々はモデル生物であるゼブラフィッシュにおいて LPGAT1 を欠損させ、その機能を個体レベルで解明することを試み
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－
122 －

た。
まず、ゼブラフィッシュのゲノムには哺乳類の LPGAT1 と相同性の高いオルソログが確認されたため、この遺伝子をゲノム編集技術によって破壊した。得られた heterozygote mutant (lpgat1+/-)を交配させることで、homozygote mutant (lpgat1-/-)の作製を試みたところ、受精７日目の段階において lpgat1-/- mutant の数がメンデル則よりも少なくなっており、受精 90 日後の時点で lpgat1-/- mutant
生存個体は存在しておらず、性成熟した個体を得ることはできなかった（図１）。従って、lpgat1
は個体の成長過程において何らかの重要な機能を有しており、その欠失によって致死になることが示唆された。さらに興味深いことに、雄の lpgat1+/- mutant を交配に使用した場合、そもそも受精卵の卵割自体が起きないことが高頻度に観察された。この卵割異常は雌の lpgat1+/- mutant を交配させた場合には全く認められなかった。すなわち lpgat1+/- mutant 由来の精子には何らかの異常があり、受精そのものが成立していない可能性が考えられた。そこで、lpgat1+/- mutant の精子を詳細に解析したところ、運動性が有意に低下していた。また、mutant の精子では頭部と尾部をつなぐミッドピースと呼ばれる構造が異常になっており、これが運動性の低下につながるものと推察された（図２）。

そこで次に、上記の表現型に関わる LPGAT1 依存的に産生される責任脂質の手がかりを得るため、lpgat1 mutant のリピドミクス解析を行なった。lpgat1-/- mutant （受精後７日目）は野生型に比較して、それぞれのリン脂質の総量には大きな違いはなかったものの、脂肪酸分子種の組成に変化が認められた。特に、ホスファチジルエタノールアミン（PE）、ホスファチジルセリン（PS）、ホ
スファチジルコリン（PC）、ホスファチジン酸（PA）において、C40:6 の脂肪酸の組み合わせの分
子種が LPGAT1 欠損によって顕著に低下することがわかった。さらに PE 40:6 は lpgat1+/- mutant の精子においても有意に低下していた。PE はミトコンドリア機能と密接に関わることが知られているリン脂質であり、LPGAT1 欠損による PE 分子種の変動がミトコンドリアの機能異常を起こすことで表現型を誘引していることが推察された。
以上の解析から、脂肪酸リモデリング酵素 LPGAT1 の個体の成長および精子形成における役割が明らかとなった。特に精子形成に関しては、従来の LPGAT1 欠損マウスの表現型解析からは報告がなく、モデル生物としてゼブラフィッシュを用いることで初めて明らかになった機能である。今後は、それぞれの表現型に対する責任脂質の詳細を明らかにするとともに、その脂質が生体膜およ
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123 －

び膜タンパク質にどのような影響を与えるのかについて解析していく予定である。
【文献】
Shibata T, Kawana H, Nishino Y, Ito Y, Sato H, Onishi H, Kano K, Inoue A, Taketomi Y, Murakami M,
Kofuji S, Nishina H, Miyazawa A, Kono N, Aoki J. Abnormal male reproduction and embryonic development
induced by downregulation of a phospholipid fatty acid-introducing enzyme Lpgat1 in zebrafish. Sci Rep.
2022 May 4;12(1):7312.

教育の概要
衛生化学教室では、薬学部の講義として A1 タームに行われる「細胞生物学」、「疾患代謝学」、および S1 タームに行われる「衛生化学」を担当している。
「細胞生物学」に関しては、生物系各研究室（機能病態学、生理化学 各教室）と連携して、生物薬学の基礎研究者に留まらず、基礎医学、さらには２１世紀のバイオサイエンスの担い手となる人材の育成を意識した講義を行っている。
「疾患代謝学」においては、蛋白質代謝学教室と連携して、生体構成成分の基本的な代謝とその破綻によっておきる代謝性疾患について講義を行った。薬学的に重要と考えられる代謝性疾患を基本的な代謝と合わせて解説することにより、代謝経路に関する知識の定着と代謝性疾患のより深い理解を与えることを目指している。また衛生化学に関しては、他大学・研究所の非常勤講師を招き、薬剤師の人材育成を意識した講義をおこなっている。学生からのフィードバックを参考に、より良い講義内容になるように努めている。
衛生化学教室では「世界に通用する高いオリジナリティーを持つ研究」を目指している。単に既存の研究の模倣ではなく、常に独創性の高い研究を行うことは容易ではない。そのために研究室での教育としては、最先端の情報に敏感であることはいうまでもなく、「各個人が自分の考えをはっきりと持つ」ことを重要視している。大学院の研究生活では生体成分の取り扱い方、生化学、分子生物学、遺伝学など様々な技術を習得することになるが、「単にテクニックを学ぶだけではなく、しっかりとした研究に対する考え方を持てる人材」の育成を目指している。

自己点検･評価
本年度の研究成果として、上述した２つの論文に加え、生体内脂質の検出・機能・創薬に関する複数の研究結果を論文報告することができた（下記論文リストを参照）。さらにこれ以外にも、次の新しいテーマに繋がるような多くの研究が進行中である。また衛生化学分野の強みである質量分析技術を元に、国外を含む非常に多くの研究グループとの共同研究も発展している。2021 年度
は火災により研究をストップせざるを得ない状況も一時的にはあったが、以上のように、研究は順調に進展していると評価できる。

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学 術 論 文
1.

Moriyama H, Endo J, Kataoka M, Shimanaka Y, Kono N, Sugiura Y, Goto S, Kitakata H, Hiraide T,
Yoshida N, Isobe S, Yamamoto T, Shirakawa K, Anzai A, Katsumata Y, Suematsu M, Kosaki K,
Fukuda K, Arai H, Sano M. Omega-3 fatty acid epoxides produced by PAF-AH2 in mast cells regulate
pulmonary vascular remodeling. Nat Commun. 2022 May 31;13(1):3013.

2.

Shimanaka, Y, Matsumoto, K, Tanaka, Y, Ishino Y, Ni S, Guan JL, Arai H, Kono N. Supercritical fluid
chromatography-mass spectrometry enables simultaneous measurement of all phosphoinositide
regioisomers. Commun Chem 2022 May 11;5, 61.

3.

Shibata T, Kawana H, Nishino Y, Ito Y, Sato H, Onishi H, Kano K, Inoue A, Taketomi Y, Murakami M,
Kofuji S, Nishina H, Miyazawa A, Kono N, Aoki J. Abnormal male reproduction and embryonicdevelopment induced by downregulation of a phospholipid fatty acid-introducing enzyme Lpgat1 inzebrafish. Sci Rep. 2022 May 4;12(1):7312.

4.

Sonoda H, Kitamura C, Kano K, Anzai H, Nagai Y, Abe S, Yokoyama Y, Ishii H, Kishikawa J, Murono
K, Emoto S, Sasaki K, Kawai K, Nozawa H, Aoki J, Ishihara S. Changes in Lysophospholipid
Components in Ulcerative Colitis and Colitis- associated Cancer. Anticancer Res. 2022 May;42(5):24612468.

5.

Thomas FB, Omnus DJ, Bader JM, Chung GH, Kono N, Stefan CJ. Tricalbin proteins regulate plasma
membrane phospholipid homeostasis. Life Sci Alliance. 2022 Apr 19;5(8):e202201430.

6.

Yaginuma S, Kawana H, Aoki J. Current Knowledge on Mammalian Phospholipase A<sub>1</sub>,Brief History, Structures, Biochemical and Pathophysiological Roles. Molecules. 2022 Apr
12;27(8):2487.

7.

Kudo K, Miki Y, Carreras J, Nakayama S, Nakamoto Y, Ito M, Nagashima E, Yamamoto K, Higuchi H,
Morita SY, Inoue A, Aoki J, Ando K, Nakamura N, Murakami M, Kotani A. Secreted phospholipase A2
modifies extracellular vesicles and accelerates B cell lymphoma. Cell Metab. 2022 Apr 5;34(4):615633.e8.

8.

Shibata T, Kawakami K, Kawana H, Aoki J, Inoue A. Phenotypic evaluation of constitutive GPCR/Gprotein signaling in zebrafish embryos and larvae. Biochem Biophys Res Commun. 2022 Apr 30;602:7076.

9.

Hoshino Y, Okuno T, Saigusa D, Kano K, Yamamoto S, Shindou H, Aoki J, Uchida K, Yokomizo T, Ito
N. Lysophosphatidic acid receptor<sub>1/3</sub> antagonist inhibits the activation of satellite glial cells
and reduces acute nociceptive responses. FASEB J. 2022 Apr;36(4):e22236.

10. Kawanabe-Matsuda H, Takeda K, Nakamura M, Makino S, Karasaki T, Kakimi K, Nishimukai M, Ohno
T, Omi J, Kano K, Uwamizu A, Yagita H, Boneca IG, Eberl G, Aoki J, Smyth MJ, Okumura K. Dietary
Lactobacillus-Derived Exopolysaccharide Enhances Immune-Checkpoint Blockade Therapy. Cancer
Discov. 2022 May2;12(5):1336-1355.
11. Kawakami K, Yanagawa M, Hiratsuka S, Yoshida M, Ono Y, Hiroshima M, Ueda M, Aoki J, Sako Y,
Inoue A. Heterotrimeric Gq proteins act as a switch for GRK5/6 selectivity underlying β-arrestintransducer bias. Nat Commun. 2022 Jan 25;13(1):487.
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－
125 －

12. Inaba A, Harada H, Ikezaki S, Kumakami-Sakano M, Arai H, Azumane M, Ohshima H, Morikawa K,
Kano K, Aoki J, Otsu K. LPA<sub>6</sub>-RhoA signals regulate junctional complexes for polarityand morphology establishment of maturation stage ameloblasts. J Oral Biosci. 2022 Mar;64(1):85-92.
13. Nagatake T, Kishino S, Urano E, Murakami H, Kitamura N, Konishi K, Ohno H, Tiwari P, Morimoto S,
Node E, Adachi J, Abe Y, Isoyama J, Sawane K, Honda T, Inoue A, Uwamizu A, Matsuzaka T,
Miyamoto Y, Hirata SI, Saika A, Shibata Y, Hosomi K, Matsunaga A, Shimano H, Arita M, Aoki J, Oka
M, Matsutani A, Tomonaga T, Kabashima K, Miyachi M, Yasutomi Y, Ogawa J, Kunisawa J. Intestinal
microbe- dependent ω3 lipid metabolite αKetoA prevents inflammatory diseases in mice andcynomolgus macaques. Mucosal Immunol. 2022 Feb;15(2):289-300.
14. Valentine WJ, Yanagida K, Kawana H, Kono N, Noda NN, Aoki J, Shindou H. Update andnomenclature proposal for mammalian lysophospholipids acyltransferases, which create membrane
phospholipid diversity. J Biol Chem. 2022 Jan;298(1):101470.
15. Yoshioka K, Hirakawa Y, Kurano M, Ube Y, Ono Y, Kojima K, Iwama T, Kano K, Hasegawa S, Inoue
T, Shimada T, Aoki J, Yatomi Y, Nangaku M, Inagi R. Lysophosphatidylcholine mediates fast decline in
kidney function in diabetic kidney disease. Kidney Int. 2022 Mar;101(3):510-526.
16. Arai H, Kono N. α-Tocopherol transfer protein (α-TTP). Free Radic Biol Med. 2021 Nov 20;176:162175.
17. Kokubo S, Ohnuma S, Murakami M, Kikuchi H, Funayama S, Suzuki H, Kajiwara T, Yamamura A,
Karasawa H, Sugisawa N, Ohsawa K, Kano K, Aoki J, Doi T, Naitoh T, Ambudkar SV, Unno M. A
Phenylfurocoumarin Derivative Reverses ABCG2-Mediated Multidrug Resistance In Vitro and In Vivo.
Int J Mol Sci. 2021 Nov 19;22(22):12502.
18. Ono Y, Kawakita T, Yoshino O, Sato E, Kano K, Ohba M, Okuno T, Ito M, Koga K, Honda M, Furue
A, Hiraoka T, Wada S, Iwasa T, Yokomizo T, Aoki J, Maeda N, Unno N, Osuga Y, Hirata S.
Sphingosine 1-Phosphate (S1P) in the Peritoneal Fluid Skews M2 Macrophage and Contributes to theDevelopment of Endometriosis. Biomedicines. 2021 Oct 22;9(11):1519.
19. Kano K, Aoki J, Hla T. Lysophospholipid Mediators in Health and Disease. Annu Rev Pathol. 2022 Jan
24;17:459-483.
20. Okasato R, Kano K, Kise R, Inoue A, Fukuhara S, Aoki J. An ATX-LPA6-Gα13-ROCK axis shapes andmaintains caudal vein plexus in zebrafish. iScience. 2021 Oct 12;24(11):103254.
21. Morita Y, Kurano M, Sakai E, Sawabe M, Aoki J, Yatomi Y. Simultaneous analyses of urinary
eicosanoids and related mediators identified tetranor-prostaglandin E metabolite as a novel biomarker ofdiabetic nephropathy. J Lipid Res. 2021;62:100120.
22. Fukasawa K, Gotoh M, Uwamizu A, Hirokawa T, Ishikawa M, Shimizu Y, Yamamoto S, Iwasa K,
Yoshikawa K, Aoki J, Murakami-Murofushi K. 2-Carba-lysophosphatidic acid is a novel βlysophosphatidic acid analogue with high potential for lysophosphatidic acid receptor activation andautotaxin inhibition. Sci Rep.2021 Aug 30;11(1):17360.
23. Hata S, Kano K, Kikuchi K, Kinoshita S, Sobu Y, Saito H, Saito T, Saido TC, Sano Y, Taru H, Aoki J,
Komano H, Tomita T, Natori S, Suzuki T. Suppression of amyloid-β secretion from neurons by cis-9,trans-11-octadecadienoic acid, an isomer of conjugated linoleic acid. J Neurochem. 2021
－129－
－
126 －

Nov;159(3):603-617.
24. Shimura T, Kurano M, Okamoto K, Jubishi D, Kano K, Igarashi K, Shimamoto S, Aoki J, Moriya K,
Yatomi Y. Increase in serum levels of phosphatidylserine-specific phospholipase A1 in COVID-19
patients. Cell Mol Immunol. 2021 Sep;18(9):2275-2277.
25. Sayama M, Uwamizu A, Ikubo M, Chen L, Yan G, Otani Y, Inoue A, Aoki J, Ohwada T. Switching
Lysophosphatidylserine G Protein-Coupled Receptor Agonists to Antagonists by Acylation of theHydrophilic Serine Amine. J Med Chem. 2021 Jul 22;64(14):10059-10101.
26. Omori W, Kano K, Hattori K, Kajitani N, Okada-Tsuchioka M, Boku S, Kunugi H, Aoki J, Takebayashi
M. Reduced Cerebrospinal Fluid Levels of Lysophosphatidic Acid Docosahexaenoic Acid in Patients
With Major Depressive Disorder and Schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol. 2021 Dec
8;24(12):948-955.
27. Omi J, Kano K, Aoki J. Current Knowledge on the Biology of Lysophosphatidylserine as an Emerging
Bioactive Lipid. Cell Biochem Biophys. 2021 Sep;79(3):497-508.
28. Maeda S, Shiimura Y, Asada H, Hirata K, Luo F, Nango E, Tanaka N, Toyomoto M, Inoue A, Aoki J,
Iwata S, Hagiwara M. Endogenous agonist-bound S1PR3 structure reveals determinants of G proteinsubtype bias. Sci Adv. 2021 Jun 9;7(24):eabf5325

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－
127 －

総 説・著 書
無し

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◆ 生 理 化 学 教 室 ◆教授

北川 大樹（きたがわ・だいじゅ）

平成 17 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：国立遺伝学研究所 教授、博士（薬学）講師

福山 征光（ふくやま・まさみつ）

平成８年京都大学大学院農学研究科修士課程修了
平成 14 年米国カリフォルニア大学サンタバーバラ校 Ph.D.プログラム修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 助教、Ph.D.

特任講師 畠星治（はた・しょうじ）
平成 23 年東京医科歯科大学生命情報科学教育部 博士後期課程修了
前職：ドイツ・ハイデルベルク大学分子生物学研究所 ユニットリーダー、博士（理学）助教

知念 拓実（ちねん・たくみ）

平成 26 年筑波大学大学院生命環境科学研究科 博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 特任助教、博士（農学）助教山本 昌平（やまもと・しょうへい）

平成 31 年東京大学大学院理学系研究科 博士課程修了
前職：フランス原子力・代替エネルギー庁グルノーブル 博士研究員、博士（理学）

研究の概要
生理化学教室では、多段階のプロセスにより達成される細胞分裂の分子機構を理解し、新規抗がん剤開発などの創薬応用に発展させることを目指しています。細胞分裂は発生過程や生体の恒常性維持を考える上で重要であり、多様な分子マシナリーの協調的な働きにより駆動されています。特に、中心体の複製や分裂期
紡錘体形成を介する染色体分配が適切に行われることは、ゲノム安定性維持に必要です。これら素過程の基本原理をタンパク質と非コード RNA の関与を中心に、細胞生物学、生化学、分子生物学、生物物理学、構造生物学、シミュレーションなど幅広い手法を融合することにより解き明かします。また、当教室では、生体におけるより広範囲な生理応答を細胞レベルで捉え、in vitro で再構築し、その分子基盤を解明することを目指しています。生命現象は生体を構成する個々の細胞の自発的な細胞機能、そして連続的かつダイナミッ
クな細胞間相互作用をもって達成されます。生体内で起こる様々な生理応答を細胞レベルで再現し、最新の細胞遺伝学的手法により素過程を分子レベルで明らかにし、ここで得られた知見を個体レベルでの理解に還元するアプローチを試みています。

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薬学を含む最近の基礎生命科学領域の進展によって、細胞分裂を進行させる各プロセスの分子基盤とその調節機構に関わる理解が進み、創薬の標的と評価系の開発という課題に対して、様々な視点でのアプローチが可能になっています。特に、抗がん活性を有する薬剤の標的分子探索の観点からも非常に注目の集まる研究分野です。当教室においても、基礎生物学研究に主軸を置きながらも、独自の視点に立脚した細胞分裂阻害剤の開発に着手しています。多様なヒトがん細胞における分裂様式の共通性と特殊性に着目しながら、普遍的な細胞分裂機構に介在する基本原理の理解と、副作用の少ない低分子化合物の創生を可能にする標的分子の同定を進めています（図 1）。
以下に、当教室で進めている最近の研究テーマを紹介します。

1．中心小体間結合の分子機構
細胞分裂に伴い、遺伝情報を運ぶ染色体(DNA)が複製されて倍加し、娘細胞に均等に分配されることはよく知られています。このときに染色体を 2 方向に引っ張っているのが、微小管とよばれる繊維状の構造体であり、この微小管形成の中心として働くのが中心体です。この中心体の数や機能に異常が生じると、染色体を適切に分配できず、ゲノム不安定化に起因する癌などの疾患に繋がることが知られています。中心体の構造はその核として機能する２つの母・娘中心小体とそれを取り囲む中心体マトリクス(PCM)から構成されています。細胞分裂前に母中心小体
から娘中心小体が複製されますが、形成されたばかりの娘中心小体は細胞分裂の間、母中心小体に近接して存在します。しかしながら、細胞分裂時における母・娘中心小体ペアの結合メカニズムについては未知な部分が多く残っていました。当教室では、これまでに母・娘中心小体間の結合とゲノム安定性維持に必須な中心体因子複合体（Cep57-PCNT 複合体)を発見しました（図２）。
また、小頭症や高発癌性の遺伝性疾患である多彩異数性モザイク症候群の原因遺伝子 Cep57 とそのパラ
ログ Cep57L1 の機能解析から、細胞内における中心小体間結合の異常が、疾患患者に見られる染色体不安
定性の原因であることを突き止めました。通常は、S 期中に複製された娘中心小体は母中心小体の近傍で結
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－
130 －

合状態にあり、分裂期終期に解離することが知られています。Cep57・Cep57L1 の発現を抑制した細胞では、形成途中の娘中心小体が母中心小体の側面から解離し、それらの中心小体の側面から、中心小体が新たに再複製することを見出しました。この結果は、これまで全く不明であった中心小体間結合の分子基盤の一旦を明らかにするものです。また、細胞周期間期における中心小体結合の維持が、再複製を抑制するのに極めて重要であることが初めて示されました。実際に、Cep57・Cep57L1 の発現を抑制した細胞では、過剰複製された中心小体が高頻度に染色体分配異常を引き起こすことを見出しています。この研究成果は、中心小体複製の回数を制御する新たな機構を提示するばかりでなく、中心小体増幅を原因とする癌や遺伝子疾患の発症機構の解明につながることが期待されます。
さらに、現在は中心小体形成初期の分子機構に焦点を当て研究を展開しています。中心小体はカートホイール構造を基底部に有する極小（直径~100nm）の複雑な構造体です。このスケールは光学顕微鏡の理論限界である 200nm 以下であり、その構築過程を解析することが非常に困難でした。当教室は、最新の超解像顕微鏡技術を解析に導入し、これまでに~30nm の分解能を達成しています。ヒト培養細胞における中心小体構築の初期過程、特にカートホイール構造の形成過程の解析に焦点をおき、超解像、且つ時系列に沿った中心小体の構築過程を観察することに成功しました（図 3）。さらに、無細胞蛋白質合成法、Lipid Monolayer 複合体形成法、構造生物学的解析などの多彩で独創的な手法を融合することで、進化的に保存された因子である HsSAS-6 が９回対称のリング様の複合体を形成し、カートホイール構造の中心部のコン
ポーネントとして重要であることを明らかにしました。これらの結果は、中心小体という複雑な細胞内構造体が段階的に構築される発端となる分子機構を示すものです。
2. 中心小体複製メカニズム
中心小体の数を正確に制御するためには、複製の起点となる場所を制限するメカニズムが必要です。通常、テンプレートとなる母中心小体の周囲に一か所だけ複製起点が形成されることで、１コピーの新しい中心小体が形成されます。ヒト細胞においてこの制御に関わる重要因子として同定されている Plk4、STIL、および
HsSAS6 に当教室では着目しています。これらの遺伝子を過剰発現させると複製起点が多数形成され、中心小体が過剰に複製されることから、これらが複製起点を一か所に制限するメカニズムに深く関わっていることが示されています。Plk4 をマスター制御因子とする分子生物学的なカスケードについては、ある程度の知見が得られつつありますが、詳細な分子メカニズムは解明すべき点が多く残されています。特に、これら因子が協調的に単一の複製起点を形成するメカニズムを理解するためには、中心小体周囲の直径数百ナノメー
トルという微小空間における分子のダイナミックな特性に関する情報が必要です。いつどこに関連因子が集まり、どのような相互作用により単一の複製起点を形成するのか？直接的に分子の挙動を可視化するイメー
ジング技術、分子の特性や相互作用を解析する生化学的アプローチ、さらに、実験データを基に分子の動態をシミュレートする数理モデリングを組み合わせ、多角的にこの課題に取り組んでいます。

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－
131 －

中心小体複製のマスター制御因子である Plk4 はリン酸化活性を持ち、自己リン酸化による制御メカニズムの存在が示唆されていました。最近、当教室によりリン酸化依存的な Plk4 の重要な特性が明らかになりました。まず、非リン酸化状態の不活性型 Plk4 は凝集しやすい性質、すなわち自己集合により塊を作りやすい性質を持ちます。次に、自己リン酸化された活性型 Plk4 では自己集合する性質が弱まり、塊から解離して動き回りやすい性質を持つようになります。この活性型 Plk4 は、動き回りながら周囲の不活性型 Plk4 を活性化することで、周辺にある Plk4 の解離を促進する可能性が示唆されました。これらの Plk4 の性質から、Plk4の自己組織化メカニズムによる中心小体複製起点の制御モデルを提唱しました（図 4）。超解像イメージン
グにより、中心小体周囲の Plk4 は約 200 nm 周期の規則的な空間パターンを持つという、自己組織化メカニ
ズムの存在を支持するデータも得られました。さらに、これらのデータを基に数理モデルを作成し、そのシミュレーション結果からも、Plk4 の自己組織化による複製起点の制御モデルが支持されました。STIL や
HsSAS6 が関与することでさらに堅固なシステムが構築されている点も、解明を進めています。それぞれの因子がどのように協調しながら正確な中心小体複製プロセスを進めるのか？各
因子の時間的・空間的情報を解析しながら、分子ダイナミクスの変化や複数のフィードバック
ループなどが複雑に絡み合うネットワークの詳細を解明していきます。
さらに、中心小体複製を制御するメカニズムを明らかにするために、中心小体が一細胞あたり数百程度増幅される多繊毛細胞を新しいモデル系として確立しました。中心小体を複数同時に形成することが可能な未解
明の構造体である Deuterosome に着目し、その細胞内動態と形成過程の解析に取り組んでいます。既にDeuterosome の主要な構成因子である Deup1 が特徴的な凝集活性を有することを見出しており、コピー数が一つに限定される通常の中心小体複製のシステムと比較検討することで、両者の理解が飛躍的に進むと期待されます。
3. 中心小体と中心体マトリクスにより協調的に促進される細胞分裂メカニズム
哺乳類の体細胞では、微小管形成の起点として働く中心体の働きにより、効率よく二極性を有した紡錘体が形成されます。中心体は中心小体とその周りを取り囲む中心体マトリクス（PCM）から構成され、分裂期において中心体上に集積してくる PCM の働きにより微小管を形成します。しかしながら、ヒト細胞の分裂期進行に対する、PCM の各因子や中心小体の寄与は正確には明らかになっていませんでした。
そこで本年度は、PCM の主要構成因子である CDK5RAP2 や Cep192、また Pericentrin の抑制と中心小体の除去を組み合わせ、それぞれの分裂期進行への寄与を解析しました。PCM 構成因子を抑制したところ、Cep192 の抑制により分裂期の遅延が起きた一方で、Pericentrin と CDK5RAP2 の同時抑制では分裂期の遅延は見られませんでした。Pericentrin は PCM の足場として機能することで Cep192 を PCM にリクルートする働きを持ちます。そこで、Pericentrin と CDK5RAP2 の同時抑制時の Cep192 の中心体局在を STED 顕微鏡で詳細に観察したところ、Cep192 のマトリクス様の集積は有意に抑制されていることが示されました。一方で、Cep192 は中心小体の壁には維持されており、これにより効率的な紡錘体形成が為されることが示唆され

－133－
－
132 －

ました。これは、分裂期に起きる中心体への PCM の集積は効率的な分裂進行において必須ではなく、中心小体に保持されている Cep192 により分裂期進行の速度が担保されることを示しています。
続いて、中心体の倍化を制御する PLK4 キナーゼの特異的な阻害剤 centrinone を処理して、中心小体を除去した後に、PCM の構成因子の機能抑制や局在解析を行い、中心小体非存在下における PCM の機能を解析しました。その結果、中心体を一つに減らした細胞においては、中心小体を持たない極に CDK5RAP2 とPericentrin が集積し、Cep192 をリクルートすることで分裂期の進行の効率を保つことが示されました。以上の結果から、中心小体とPCM の足場として機能する CDK5RAP2 とPericentrin は協調して Cep192 を紡錘体極にリクルートすることで、効率的な細胞分裂を保証することが示されました (図 5)。
4. 生殖機能の老化や個体の寿命に寄与する遺伝学的経路の解明
女性の卵子は加齢にしたがい染色体異常を示すものの割合が上昇しますが、その原因として細胞分裂における染色体分離の異常が考えられています。また、ヒトの女性やシャチのメスは、生殖能力を失っても比較的長い期間生き続けるという、動物の中では非常にユニークな生殖期間と寿命との関係を示します。線虫は、分子遺伝学的アプローチを得意とするモデル動物で、飼育環境下ではヒトやシャチのようにライフステージの半ばから生殖機能の低下が見られることが知られています。そこで本研究室では、線虫をもちいて生殖機能の老化と個体の寿命を規定する遺伝学的経路の探索をおこなっています。これまでに、突然変異誘発剤処理した線虫より、野生型線虫と比較して生殖期間が顕著に延長した変異体を単離することに成功しました。今後、これらの単離した変異体の責任遺伝子の同定と解析を進める予定です。
また、適切な食餌制限は健康寿命を延伸することが線虫やラットなど多くの動物種で古くから観察されてきました。成長期における食餌制限は、寿命の長さに影響を与えるだけでなく、個体の成長速度にも作用します。このことから、個体成長と老化進行の両者に関与する共通の栄養応答機構が存在することが明らかとなってきました。そこで当研究室では、個体成長と老化の両者を司る未知の栄養応答機構を、線虫を用いて探索してきました。突然変異体誘発剤処理した線虫より、脂肪酸やアミノ酸を欠乏した餌を与えても、成長を一時停止できない変異体をスクリーニングし、複数の変異体を単離することに成功しました (図 6)。さらにこれらの変異体の中には、野生型より寿命の短いものが存在することを見出しています。現在はこれらの変異体群の責任遺伝子の同定と解析を進めており、個体成長と老化進行を司る栄養応答機構の解明を目指し
ています。
－134－
－
133 －

教育の概要生理化学教室では、学部の講義として、2 年生の A1 タームに「細胞生物学」（必修科目）の一部と 3 年生の A1 タームに「分子生理化学」（選択科目）を担当しています。「細胞生物学」
では、個体成長と老化進行を司る栄養応答機構について解説します。「分子生理化学」では、先ず実験科学（Experimental Sciences）で対象とする実験の系について概説し、引き続きホルモンな
どの細胞外シグナル分子について、その発見の経緯、エピソードを交えながら、また各種の内分泌疾患との関わりを解説します。その後、細胞外シグナル分子が細胞膜においてどのように識別・受容され、そのシグナルを細胞の内側へと伝達するかの分子機構について解説します。後半は、受容体刺激を介して生理応答の発現へと導く細胞内での普遍的なシグナル伝達経路を中心に解説し、どのような実験から、新しい発見が導かれたかについても紹介します。
大学院講義としては、「基礎薬科学特論 III」（毎年開講）と「細胞生物学特論」（隔年開講）の一部を担当しています。生物系薬科学分野に含まれる生化学、分子生物学、細胞生物学、分子遺伝学、疾患生物学等の基礎を学ぶ「基礎薬科学特論 III」では、定量的な視点を含めて細胞のシグナル伝達系の基礎について解説します。また、衛生化学教室等と共に担当する「細胞生物学特論」では、細胞における広範なシグナルの受容と応答に関わる最先端の研究が、当該教室のスタ
ッフと外部講師によって紹介されます。実際に先端領域の研究を推進している若手の研究者から、自身の研究成果やその周辺領域のトピックス、さらに今後の研究動向が解説され、知的興奮が得られるような内容となっています。
教室配属直後の 4 年次卒業研究では、個別の研究テーマの開始に先立ち、約 1 ヶ月間は教室内の全教員によって実施される共通メニューから、原著論文の読み方や個体・細胞から分子レベルに至る様々な実験手法を幅広く習得する機会が与えられます。この過程で教室の各研究テーマの概要と様々なアプローチを学び、その後の各自の研究テーマの推進にとっても重要である多くの教室員と議論できる環境を養います。
教室のセミナーとしては、全教室員が参加する集談会において研究報告と文献紹介が週 1 回の頻度で行われています。この集談会に加えて、個別の研究グループ単位によるセミナーや教授室でのリトリートも適宜行われており、これらの機会を通じて研究の発表・計画能力が養われるよう指導しています。さらに、教室訪問者や海外留学から帰国した教室出身者による公開セミナー
を適宜開催し、他の先端領域の研究に触れて幅広い視野をもつ機会も設けています。また、大学院生による研究成果の公表においては、学術雑誌への論文掲載に加えて、国内の関連する主要学会（生化学会、分子生物学会、細胞生物学学会、薬学会など）、さらに ASCB、EMBO 会議のような国外での学術集会においても、できるだけ早い時期に発表できる機会を与えています。

自己点検・評価
生理化学教室では、堅田利明教授の定年退官の後、平成 30 年に国立遺伝学研究所より北川大樹教授が配置換で着任となりました。現在は、福山征光講師、知念拓実助教が在籍しており、また令和元年にはハイデルベルグ大学ユニットリーダーであった畠星治が特任講師として採用されました。令
－135－
－
134 －

和 4 年には、フランス原子力代替エネルギー庁博士研究員であった山本昌平が助教・東京大学卓越研究員として採用されました。この教室改変に伴い、教室員が苦楽を共有できる新しい研究体制と魅力あるテーマのもとで、研究教育のさらなる進展を期待しています。さらに、2022 年度を含めて今後数
年間はこれまでの研究成果が論文として公表されることが期待されます。

学

術

論

文

1. Shohei Yamamoto, Ryoichi Yabuki and Daiju Kitagawa. Biophysical and biochemical properties ofDeup1 self-assemblies: a potential driver for deuterosome formation during multiciliogenesis. Biology
Open. 10(3), bio056432 (2021)
2. Chiyoda, H. et al. Caenorhabditis elegans PTR/PTCHD PTR-18 promotes the clearance of
extracellular hedgehog-related protein via endocytosis. Plos Genetics, 17, e1009457 (2021)

3. Kei K Ito, Koki Watanabe, Haruki Ishida, Kyohei Matsuhashi, Takumi Chinen, Shoji Hata, Daiju
Kitagawa. Cep57 and Cep57L1 maintain centriole engagement in interphase to ensure centriole
duplication cycle. Journal of Cell Biology, 220, e202005153 (2021)
4. Takumi Chinen, Kaho Yamazaki, Kaho Hashimoto, Ken Fujii, Koki Watanabe, Yutaka Takeda, Shohei
Yamamoto, Yuka Nozaki, Yuki Tsuchiya, Daisuke Takao and Daiju Kitagawa. Centriole and PCM
cooperatively recruit CEP192 to spindle poles to promote bipolar spindle assembly. Journal of Cell
Biology, 220, e202006085 (2021)

総説・著書、その他

5. Kasuga Takumi and Daiju Kitagawa "Experimental and Natural Induction of de novo Centriole
Formation" Frontiers in Cell and Developmental Biology.10:861864 (2022)

国内での口頭・ポスター発表
総数

１５ 件

非常勤講師発令、他大学講義・講演、社会への貢献等
北川 大樹
日本細胞生物学会評議員
日本生化学会評議員

－136－
－
135 －

薬学教育評議会 生化学分野担当教員
日本薬学会 生物系薬学部会 世話人
大学院講義・講演:名古屋大学、TCCSG 東京小児がん研究グループ、EMBO カンファレン
ス、大宮高校

－137－
－
136 －

◆分子生物学教室 ◆教

授

後藤 由季子（ごとう・ゆきこ）

昭和 62 年東京大学理学部卒、平成 4 年同大大学院理学系研究科博士課程修了
前職：東京大学分子細胞生物学研究所教授、理学博士

講

師

岸

雄介（きし・ゆうすけ）

平成 17 年東京大学工学部卒、平成 22 年同大大学院工学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教、博士（工学）助教川口 大地（かわぐち・だいち）

平成 16 年東京大学工学部卒、平成 21 年同大大学院新領域創成科学研究科博士課程修了
前職：ソーク研究所博士研究員、博士（生命科学）

助教

原田 雄二（はらだ・ゆうじん）
平成 27 年東京大学薬部卒、令和 2 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了

特任助教 國屋 敬章（くにや・たかあき）
平成 26 年東京理科大理工学部卒、令和 3 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了

研究の概要
生物の発生過程において、個々の細胞は増殖と生死を厳密に制御されながら、様々な形質を持
つ細胞へと分化する。分子生物学教室では、脳が構築されるプロセスや、自然免疫応答、がん化等の生命現象を“細胞の運命決定”という観点から分子レベルで理解することを目指している。
特に、・脳発生および成体における神経幹細胞の運命制御
・神経幹細胞およびニューロンにおけるエピジェネティクな制御・ウィルス感染応答について、「細胞内シグナル伝達」がいかにして細胞外からの情報を解釈し、どのように細胞死・増殖・分化・運動という細胞の重要な運命制御につなげているのかについて理解することを目的として、以下に述べるような研究を行っている。
・脳発生および神経幹細胞の運命制御
・神経幹細胞およびニューロンにおけるエピジェネティクな制御
我々生命体が発生する際に、受精卵は分裂して直接個々の機能細胞を作りだす訳ではなく、まず各々の組織の幹細胞を産み出し、その組織幹細胞が主軸となって様々な種類の細胞を作りだし
機能的集団を作りだす。組織幹細胞は、発生の間、未分化なまま増殖しながら、かつ一方で色々な分化細胞を産み出しその組織を構築する、という非常に興味深い細胞である。では、どうやって幹細胞は適切に増殖と分化を制御し秩序だった組織を形成できるのだろうか？

－142－－ 137 －

特に神経系という組織においては、神経回路の素子である様々な種類のニューロンやグリア細胞を「正しい場所に」「正しい数」配置することが 機能的なネットワークを作る前提として必須である。したがって、神経幹細胞の運命がどのように制御されるかが、この複雑で精巧な脳という組織を正しく作り上げるための鍵を握っていると言える。我々は、哺乳類神経系をモデルに「幹細胞とは何か（分子的にどのようにその機能が規定されているのか）」に迫り、また幹細胞を通じて脳という魅力的な組織の構築原理に迫りたいと考えている。
発生期における神経幹細胞の分化ポテンシャルの制御
神経幹細胞（神経系前駆細胞）は、様々な種類のニューロンとグリア細胞（アストロサイト、
オリゴデンドロサイト）を産み、 脳を構築する元となる細胞である。脳の発生過程において、神経幹細胞がどの細胞を生み出すかは厳密に制御されている。例えば大脳新皮質の神経幹細胞は、深層のニューロンから表層のニューロンへと皮質内の配置順序に従って次々と産みだすニューロ
ンの種類を変える 。新しく生まれたニューロンはすぐに皮質表面にむかって移動し、既に生まれたニューロンの層の外側に配置されるというルールがあるために、神経幹細胞の中の時間情報が、皮質における空間情報に変換されることになる。従って、「なぜ皮質内でニューロンが整然と層構造を作って 配列しているのか」を知るための手がかりは「神経幹細胞がいかにして時間情報を
適切な運命転換につなげているのか」という問題に少なくとも一部帰着する。
また、神経幹細胞はいつでもニューロンを産んでいるわけではない。脳発生の初期においては、
神経幹細胞はニューロンもグリアも生み出さず、ひたすら対称分裂してまず神経幹細胞の数を増やす（expansion phase）（この間の神経幹細胞は神経上皮細胞 neuroepithelial cell とも呼ばれる）。
ある時期になると神経幹細胞はニューロンを生み出すようになり、前述のように次々と異なるタ
イプのニューロンを産む（neurogenic phase：ニューロン分化期）（この期間の神経幹細胞は放射状グリア radial glia とも呼ばれる）。ニューロン分化期における神経幹細胞の多くは非対称分裂し、神経幹細胞とニューロンをひとつずつ産むことが観察されている。そしてニューロン分化期が終わるとグリアの一種アストロサイトを産む（gliogenic phase：グリア分化期）。この神経幹細胞の運命転換のタイミングを制御することは、最終的な脳の大きさや機能を決定するため、厳密に決定される必要がある。
我々はこれまでに、いくつかのクロマチン制御因子（ポリコーム群タンパク質、HMGA タンパ
ク質群）がこの運命転換の制御に重要であることを見出してきた。そして神経幹細胞の分化能が時期を経て制限されていく過程で、クロマチンが核全体で凝集していく現象を発見した。クロマ
チンとは遺伝情報が書き込まれている DNA とタンパク質の複合体のことで、この凝集状態は遺伝子の転写に大きく影響することがわかっている。 また、このクロマチンの凝集に関わる因子として HMGA タンパク質群を同定し、 HMGA による核全体でのクロマチンの凝集が神経幹細胞の分化能の制限に重要であることが示唆された。グローバルなクロマチン状態が変化することは、ゲノム全体での遺伝子の転写パターンに影響を与える可能性がある。そのため我々は、グローバ
ルなクロマチン状態の変化が、細胞の性質を規定する基盤として重要な役割を果たしているのではないかと仮説を立てて実験を進めている。
成体期のマウス脳における神経幹細胞の運命制御について－143－－ 138 －

神経幹細胞は、発生期だけでなく成体の脳にも存在し、一生の間ニューロンを作り続けている
ことが明らかになってきた。この成体における新生ニューロンは、ある種の学習や記憶、また本
能的・生得的な行動において必須の役割を果たしていることが示されて来ている。そして新生ニ
ューロンの数の減少は、学習能力の低下や鬱などの精神疾患との相関が示されている。更に脳の損傷時には神経幹細胞が活性化して、損傷修復に寄与する可能性も示唆されている。そこで我々は、成体における神経幹細胞がどのように制御されて長期間維持され、必要に応じて正しい数と種類の新しいニューロンを作っているのか、を明らかにすることを目指し、正しい脳の働きの理解につなげたいと考えている。
我々はこれまでに、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子（p57）を同定した。 そして興味深い事に、p57 をノックアウトしてから長期間経つと成体神経幹細胞の数が減少してしまうことを見つけた。従って、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、素早く分裂しすぎるとその上限にすぐに達してしまい、分裂しなくなることが示唆された。つまり、成体神経幹細胞は出来るだけ分裂頻度を抑えることによって自身を長期間（一生）保っていると考えられる。
また、運動や神経活動などの刺激に応じて p57 タンパク質が減少する事が、成体神経幹細胞の活性化を引き起こすことも明らかとなった。以上のように p57 による成体神経幹細胞の細胞周期の制御が、短期的なニューロン新生の亢進と長期的なニューロン新生の維持の両方において重要な役割を果たす事が分かってきた。さらに、老マウスにおいてはじめて p57 をノックアウトすると、加齢によって減少したニューロン新生が再活性化されることも確認された。私たちは、このような発見を介して高齢化社会/ストレス社会において脳機能の低下を軽減することに貢献した
いと考えている。
大脳新皮質の領野形成メカニズムについて
哺乳類の大脳新皮質は構造的特徴の違いからヒトでは５０あまりの「領野」に区分されている。
各領野は特定の脳機能と関連しており、対応する機能によって「運動野」「体性感覚野」「視覚野」「聴覚野」などと名付けられている。各領野のニューロンはそれぞれ領野特異的な遺伝子発
現プロファイルや神経ネットワークを築くことで異なる機能を担っていると考えられている。従って、領野の形成メカニズムの解明は「脳の機能発現」の理解に密接に繋がる重要な課題である。
しかしながら、どのようなメカニズムにより領野の個性が獲得されるのかについては不明な点が多く残されている。
これまでの研究から、領野の個性決定には胎生早期の神経幹細胞において発現する遺伝子群が貢献していることが示唆されている。このことから、胎生早期の大脳新皮質神経幹細胞は均一な細胞集団ではなく、大脳新皮質内の異なる位置において異なる性質を獲得している可能性が考えられる。そこで我々は、胎生早期の大脳新皮質において領域特異的に発現する遺伝子を探索し、それらの遺伝子が領野の個性決定にどのように貢献するのかを調べている。領野形成の異常は、統合失調症や自閉症などの様々な神経疾患の原因となっているとも考えられおり、その形成メカ
ニズムの解明は疾患治療にも繋がることが期待される。
以上の脳発生および神経幹細胞に関する研究は、我々の脳の構築に関する理解につながるだけ
でなく、神経幹細胞を用いた再生医療や精神疾患治療への重要な基盤となると考えている。
－144－－ 139 －

・ウィルス感染応答
分子生物学教室では、自然免疫応答の系においても、個々の細胞が細胞外から受け取ったシグ
ナルを（細胞内の情報と合わせて）どのように解釈し細胞運命に反映させるのかについて研究を進めている。例えば、ウイルス感染における自然免疫応答では、外敵の侵入を感知した細胞かイ
ンターフェロン応答やアポトーシスなどを引き起こすが、これらの応答がどのように 決定されるのかについては十分にわかっていない。これらのプロセスを細胞内シグナル伝達経路に着目し解析している。 これらの研究は、細胞が環境に応じてさまざまな応答を起こす仕組みの理解と、新
たな製薬標的の発見に貢献することが期待される。
ウイルス感染に対する防御機構について
高等哺乳動物は、ウイルスの感染の初期においては自然免疫系を用い、後期においては獲得免疫系を用いてウイルスに対抗する。自然免疫応答の中でも特に中心的な役割を担うのが、液性因子一型インターフェロン（typeⅠ IFN）を介した応答である。ウイルス感染が起こり、一部の感染細胞から分泌された typeⅠIFN は自身や周囲の細胞にウイルス複製を制限する活性を与え、”抗ウイルス状態”へと導き、 感染細胞からウイルスを排除する。実際、typeⅠIFN を受容できないマウスは、野生型マウスに比べウイルス増殖が亢進し、早く死に至ることが報告されている。
また、抗ウイルスの生体防御には、typeⅠIFN 産生とは別に感染細胞が細胞死を誘導する機構が知られている。これは、感染細胞を取り除くことで感染拡大を抑制できるからであると考えられている。 従って、感染細胞は自身の生存を犠牲にし、他の細胞や個体の生存を優先するというプ
ログラムを有しているとも考えられる。typeⅠIFN 産生と細胞死の誘導という宿主応答は、どちらも感染個体の生存に貢献すると考えられるが、typeⅠIFN 産生では細胞が維持されるのに対し、細胞死では文字通り細胞が失われる。従って感染細胞の運命という点では、どちらの戦略を選ぶのかが非常に重要である。しかしながら、ウイルス感染における typeⅠIFN 産生と細胞死誘導の使い分け機構が存在するかは分かっていなかった。
我々は、MAPKKK の ASK1 がウイルス RNA による IFN-βと細胞死の誘導に必要であることを見いだした。また、ASK1 のファミリー分子 ASK2 が、ASK1 を介した抗ウイルス応答のうち細胞死の誘導のみに選択的に寄与する鍵分子であることも見いだした。このことから、細胞は ASK1と ASK2 を介した IFN 産生と細胞死誘導の使い分け機構を有していると考えられる。非常に興味深いことに、ASK1 の発現は組織間で比較的一定であるのに対し、ASK2 の発現は肺や皮膚等の上皮組織で特に高く、脳や心臓等の非上皮組織では低いことが知られている。細胞死の誘導は、感染細胞を除去することで感染の拡大を防ぐことができるというメリットがあるが、同時にその細胞の持つ重要な機能を失うデメリットを伴う。損傷時の修復の早い上皮組織においてはそのデメ
リットが軽減されることが考えられる。従って、修復の早い上皮組織においては IFN 産生に加えASK2 を介した細胞死の誘導が、一方の心臓や脳といった修復の遅い非上皮組織においては細胞死を用いずに主に IFN 産生によってウイルス感染に対抗しているという可能性が考えられる。
ウイルス感染時の細胞死は組織の傷害を招く危険性があり、他方のⅠ型 IFN 産生はウイルス感－145－－ 140 －

染に続く二次的な細菌感染に対する抵抗力を下げる可能性がある。従って、IFN 産生と細胞死という二つの応答は感染個体にとって常に有益であるとは限らない。我々は、細胞がウイルス感染に対するⅠ型 IFN と細胞死の誘導を使い分けていることを見出した。使い分け機構の解明は、抗ウイルス応答の使い分けを人為的に操作する可能性につながる。そして、感染細胞の抗ウイルス応答の使い分けを人為的に制御することは、抗ウイルス応答が個体に与える悪影響を回避しながら、ウイルスを排除する治療方法の確立に貢献出来ると期待している。

教育の概要
分子生物学教室では、学部の講義として「機能生物学」を担当し、生命体の成り立ちを細胞レ
ベル・分子レベルで理解し、生物系薬学を学ぶための基盤となる知識と技能の習得を目指して講義を行った。
分子生物学教室配属の学生に対しては、世界をリードする独創性の高い研究を推進する力を養
うための教育・指導を行っている。教室メンバー全員が参加する研究室セミナーでは、研究の進
め方、まとめ方、プレゼンテーションの仕方について指導するだけでなく、教室メンバー全員で活発なディスカッションを行い、自由な発想/自分の考えを持って主体的に研究することを評価する指導を行っている。大学院生については積極的に国際学会に参加する機会を与え、海外から研究者を招くなど世界で通用する研究者の育成を目指している。

自己点検･評価教授の後藤は、2013 年 10 月に分子生物学教室教授に着任し、「生命の根幹をなす細胞社会を構築する原理（特に個々の細胞運命が決定する仕組み）を分子レベルで理解する」という目標に
向かって研究を進めている。分子生物学教室には、脳発生・幹細胞・エピジェネティクス、自然
免疫応答をテーマとした 3 つのグループがある。それぞれ扱う生命現象は多様だが、研究グルー
プ間でのディスカッションが活発に行われており、相乗的な研究活動を行っている。後藤教授は、AMED 研究領域「健康・医療の向上に向けた早期ライフステージにおける生命現象の解明」において研究課題「胎児における神経幹細胞の制御はいかにして生後脳の発達と自閉症様行動に影響するか」（2019-2024 年）に採択されており、これまで明らかにしてきた神経幹細胞の分化ポテ
ンシャル制御に関する知見を基盤に、現在新たな研究に取り組んでいる。

－146－－ 141 －

学

術

論

文

1.

Harada, Y., Yamada, M., Imayoshi, I., Kageyama, R., Suzuki, Y., Kuniya, T., Furutachi, S.,
Kawaguchi, D. and Gotoh, Y.
Cell cycle arrest determines adult neural stem cell ontogeny by an embryonic Notchnonoscillatory Hey1 module.
Nat. Comm. 12, 6562, 2021.

2.

Yuizumi, N., Harada Y., Kuniya T., Sunabori T., Koike M., Wakabayashi M., Ishihama Y.,
Suzuki Y., Kawaguchi D.and Gotoh Y.
Maintenance of neural stem - progenitor cells by the lysosomal biosynthesis regulators TFEB
and TFE3 in the embryonic mouse telencephalon.
Stem Cells 39, 929-944, 2021.

3.

Omiya, H., Yamaguchi, S., Watanabe, T., Kuniya, T., Harada, Y., Kawaguchi, D., and Gotoh,
Y. BMP signaling suppresses Gemc1 expression and ependymal differentiation of mousetelencephalic progenitors.
Sci. Rep. 11, 613, 2021..

総説・著書、その他
山田 夏実, 椙下 紘貴、ポリコーム群蛋白質を介した脳形成の地図をつくるメカニズム、BRAIN andNERVE 73 巻 11 号 pp.1261-1266（2021 年 11 月）
発行日 2021 年 11 月 1 日
学 会 発 表国際発表/招待講演
1.

Yukiko Gotoh：Establishment of Embryonic Origin of Adult Neural Stem Cells at The
Subventricular Zone, The International Society for Stem Cell Research (ISSCR) and theJapanese Society for Regenerative Medicine (JSRM) Tokyo International Symposium,
2021/10/27-29(10/27), Tokyo(Virtual)2.

Tomohiko Okazaki and ○Yukiko Gotoh：Selective Regulation of Type I Interferon and
Apoptosis and Its Relevance to Brain Protection against Viral Infection, The UeharaInternational Symposium 2021, 2021/6/7-9(6/8), Zoom webinar

3.

Yukiko Gotoh：Cell cycle arrest determines adult neural stem cell ontogeny by an embryonic
Notch-nonoscillatory Hey1 module, Secrets of stem cells underlying longevity and persistent
growth in plants, 2021/4/26-28 (4/26), Zoom webinar

国内発表/招待講演
1.

後藤由季子：【基調講演】脳を創る神経幹細胞 Neural stem cell regulation and brain
development、第 39 回日本脳腫瘍学会学術集会、2021/12/5-7（12/5）、オンライン/神戸( hybrid 開催)

国内発表/口頭
1. 齋藤里歩、岡崎朋彦、後藤由季子: Identification of the novel neuro-immune interaction
during viral infection in the olfactory system, 第 44 回日本分子生物学会年会、2021/12/1-3（12/2）、パシフィコ横浜、Virtual－147－－ 142 －

2. 岸雄介、坂井 星辰、Bilgic Merve、後藤 由季子：ニューロン分化過程におけるクロマチン

構造変化の解析 Chromatin regulation during neuronal differentiation、第 94 回日本生化学会大会、2021/11/3-5（11/4）、オンライン
3. 岸 雄介、坂井 星辰、後藤 由季子：ニューロン分化過程におけるクロマチン構造変化、第 44
回日本神経科学大会 / CJK 第 1 回国際会議、2021/7/28-7/31（7/28）、オンライン/神戸( hybrid 開催)
4. 原田雄仁、山田真弓、今吉格、影山龍一郎、川口大地、後藤由季子: Roles of cell cycle
inhibition in the genesis of adult neural stem cells. 第 14 回神経発生討論会、
2021/3/19-20（3/19）オンライン開催
5. 湯泉直也、原田雄仁、國屋敬章、砂堀毅彦、小池正人、若林真樹、石濱泰、鈴木穣、川口大地、
後藤由季子: 胎生期神経系前駆細胞の運命制御におけるリソソームの新規機能の解明、第 14 回
神経発生討論会、2021/3/19-20（3/19）オンライン開催

国際発表/ポスター
1. Yujin Harada, Mayumi Yamada, Itaru Imayoshi, Ryoichiro Kageyama, Daichi Kawaguchi
and Yukiko Gotoh: Roles of cell cycle inhibition in the genesis of adult neural stem cells,
ISSCR/JSRM Tokyo International Symposium, 2021/10/27-29(10/27), Tokyo (Virtual)
2. Naoya Yuizumi , Yujin Harada , Takaaki Kuniya , Takehiko Sunabori , Masato Koike ,Masaki Wakabayashi , Yasushi Ishihama , Yutaka Suzuki , Daichi Kawaguchi , Yukiko
Gotoh: Maintenance of neural stem-progenitor cells by the lysosomal biosynthesis
regulators tfeb and tfe3, ISSCR/JSRM Tokyo International Symposium, 2021/10/2729(10/27), Tokyo (Virtual)
3. Hanae Omiya, Shima Yamaguchi, Tomoyuki Watanabe, Takaaki Kuniya, Yujin Harada,
Daichi Kawaguchi, Yukiko Gotoh: BMP signaling suppresses Gemc1 expression and
ependymal differentiation of mouse telencephalic progenitors, ISSCR/JSRM Tokyo
International Symposium, 2021/10/27-29(10/27), Tokyo (Virtual)

国内発表/ポスター
1. 石﨑亮介、岸雄介、後藤由季子：神経幹細胞の運命転換におけるクロマチン相互作用の解
析、第 39 回 染色体ワークショップ・第 19 回 核ダイナミクス研究会、2021/12/21-22（12/22）、virtual
2. 齋藤里歩、岡崎朋彦：Identification of the novel neuro-immune interaction during
viral infection in the olfactory system, 第 50 回日本免疫学会年会、2021/12/8-10(12/10)、Virtual
3. Merve Bilgic, Yukiko Gotoh, Yusuke Kishi: Aging-associated changes in epigenetic
and transcriptomic profiles of neocortical and hippocampal neurons,第 44 回日本分子生物学会年会、2021/12/1-3（12/1）、パシフィコ横浜、横浜
4. 齋藤里歩、岡崎朋彦、後藤由季子：Identification of the novel neuro-immune－148－－ 143 －

interaction during viral infection in the olfactory system, 第 44 回日本分子生物学
会年会、2021/12/1-3（12/2）、パシフィコ横浜、Virtual
5. 増田 裕樹、岡崎 朋彦、豊田 伸平、Merve Bilgic、椙下 紘貴、後藤 由季子：ウイルス感
染細胞において I 型インターフェロン産生細胞が少数選ばれる機 構と意義の解明、第 44 回
日本分子生物学会年会、2021/12/1-3（12/3）、パシフィコ横浜、現地
6. 表 伯俊、Lanjakornsiripan Darin、川口 大地、後藤 由季子：マウス大脳新皮質におけるアストロサイトの多様性についての解析、第 44 回日本神経科学大会 / CJK 第 1 回国際会
議、2021/7/28-7/31（7/30）、神戸
7. 野崎啓史, 岡崎朋彦, 後藤由季子:中枢神経炎症における抗ウイルス応答使い分け機構の役割の解析、日本薬学会 第 141 年会、2021/3/26-29、オンライン開催－149－－ 144 －

◆遺伝学教室◆
教授

三浦 正幸（みうら・まさゆき）

昭和 58 年東京都立大学理学部卒、昭和 63 年大阪大学大学院理学系研究科博士課程修了
前職：理化学研究所脳科学総合研究センターチームリーダー、博士（理学）講師中嶋 悠一朗（なかじま ・ゆういちろう）

平成 18 年東京大学薬学部卒、平成 23 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東北大学学際科学フロンティア研究所助教、博士（薬学）助教樫尾 宗志朗（かしお・そうしろう）

平成 25 年東京大学薬学部卒、平成 30 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会特別研究員、博士（薬科学）助教

篠田 夏樹（しのだ・なつき）

平成 26 年東京大学薬学部卒、平成 30 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学大学院薬学系研究科特任助教、博士（薬科学）

研究の概要
多細胞動物が受精卵から作られる発生過程では、一度作った細胞を除去するプログラム細胞死が見られ、形態形成や分化異常細胞の除去に関わる。このような機能を持つことが明らかではない場
所でもプログラム細胞死は広範に観察されるため、一度作った細胞を除去するという一見無駄に見える現象であるように考えられてきた。しかし、遺伝学的にプログラム細胞死を操作する研究から、細胞死は発生過程を経て形成された細胞社会において単なる不要細胞の除去といった消極的な現象ではなく、周りの細胞に働きかける重要な働きがあることがわかってきた。プログラム細胞死実行の中心分子はカスパーゼだが、カスパーゼを生体で抑制する研究から、このシステインプロテアーゼが非細胞
死性に細胞増殖や細胞分化、運動性の制御といった多彩な働きをすることが明らかになってきた。
遺伝学教室では細胞死そのものに加えて、非細胞死性カスパーゼの生体機能解明をとおして、巧妙に制御される生体組織構築機構を明らかにする研究を行なっている。
発生や再生でおこるダイナミックな組織構築や、成体では健常な恒常性維持のために組織同士や環境との相互作用が活発に行われる。生体の表現型は環境、栄養、腸内細菌、遺伝的な背景といった多様な因子によって制御されるが、個体を一生に渡って追跡可能なショウジョウバエを用いてその分子メカニズムを新たな切り口で解明していく。遺伝学教室では細胞社会における個々の細胞の役割や調節、組織の維持機構を遺伝子レベルで明らかにするために、遺伝学的な操作、生体イメージングに加え、生化学や代謝産物分析を取り入れて研究を進めている。遺伝学的な研究に適した生物であるショウジョウバエを主に用いて、細胞や分子の振る舞いを生体イメージングによって明らかにし、生命現象を担う分子の働きを明らかにする研究を行っている。また、これまで分子レベルでの解析があまり行われてこなかった動物の特徴的で魅力的な現象を解明すべく、
遺伝学的な研究で培ったアプローチや考え方を基礎に、分子レベルの研究から切り込んでいる。

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1. 個体老化の臨界期を制御する栄養応答
個体老化は徐々に進行すると考えられてきた。しかしながら、ショウジョウバエを用いて変性蛋白質を若年期あるいは老齢初期に一過的に発現した実験から、晩発性の細胞毒性発揮に連続的な発現は必要なく変性蛋
白質への感受性期があることが示された（Tonoki et al., Genes to Cells 16, 557-564, 2011）。この結果は、個体老化過程において、生体が異常蛋白質への応答を含む臨界期を有することを示唆している。メチ
オニン・SAM による寿命制御の機構と老化臨界期との関連を調べる目的で、メチオニン制限食を若齢期・あるいは老齢期に限定して投与した。その結果、若齢期におけるメチオニン制限においてのみ寿命延長傾向が認められた。腸は栄養吸収組織だが、腸上皮恒常性破綻が個体老化を進める要因として注目されている。そこでメチオニン制限における腸の応答を老化臨界期前後で比較したところ、老齢個体ではその応答性が大きく減弱していた。これに対して、若年の腸においては特定の転写因子によって制御される一連の遺伝子群の変動があり、従って老化臨界期前後でこのような転写因子の活性調節が崩れている可能性が考えられた。メ
チオニン制限した時に体内で起こる変化を詳細に記述するため、メチオニン制限餌を摂取させてから 4 週間までのタイムコースを取り、腸および脂肪組織を含む腹部の RNA-seq 解析を行った結果、二つの異なる組織
で、かつメチオニン制限中恒常的に誘導される遺伝子を同定した。この遺伝子の発現制御と機能に注目した研究を行なっている。
2．細胞運命の可塑性から解く組織恒常性と環境応答
ヒトを含む動物の一生において、個体は外界からのストレスや損傷、温度や栄養などの環境変化に晒されている。個体はこうした摂動に応答して恒常性を維持するだけでなく、柔軟に組織構造やサイズを変化させる
可塑性を示す。増殖性で分化系列を生み出す幹細胞の数や機能の適切な制御は、成体臓器の長期的な維持や再生、環境応答を実現する上での基礎となる。これまで、幹細胞の自己複製に加えて、幹細胞が失われた際には分化細胞が幹細胞へと脱分化する細胞可塑性が知られている。我々は、ショウジョウバエ成虫の腸管上皮をモデルとし、栄養依存的な分泌性細胞の脱分化を見出した。腸管の scRNA-seq 結果を用いた分化軌道解
析から、脱分化しやすい分泌性細胞の一群を明らかにすることができた。また、脱分化細胞を遺伝学的に除去することで、脱分化が幹細胞数の増加や腸管サイズの増大に寄与することが示唆された。現在、脱分化中に発現変動している遺伝子や脱分化に関与する栄養素に注目した研究を行なっている。さらに、温度や損傷に鋭敏な応答を示す刺胞動物エダアシクラゲを用いて、形態変化を伴う生活環の制御や器官再生の分子細胞メカニズムを研究している。これまでに、幹細胞や増殖性細胞の動態を可視化することで、再生芽形成に関わる新規の細胞集団の存在を明らかにした。また、de novo RNA-seq による遺伝子発現変化の解析や siRNAを用いたノックダウンを導入して、エダアシクラゲのモデル化を目指している。

教育の概要
遺伝学教室は、学部の講義として「発生遺伝学」の全て、「機能形態学」の講義および講義全体のとりまとめ、「教養部総合科目」、「薬学実務実習」の一部を担当している。「発生遺伝学」
では、学部２年生に対して分子遺伝学的な研究を取り入れた発生生物学全般を教えた。ショウジ
ョウバエやマウスといったモデル生物の遺伝学的な手法を用いた研究として、個体レベルでの遺伝子・分子機能解析の基礎に加え、環境と発生、進化と発生に関しても講義を行った。細胞を用

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いた遺伝子機能解析と、個体での遺伝子機能解析の、それぞれの特徴を生かした解析をすること
が、個体を対象とする疾患の研究には重要となってくる。遺伝子の機能を個体レベルで明らかにする発生遺伝学は、遺伝学、分子生物学、生化学、細胞生物学の知見が総合される。よって、バイオサイエンスの基礎とこの講義を学ぶことで、分子が個体レベルでどのように作用しているのか、さらに遺伝子編集・胚操作など社会的にも取り上げられることの多い研究領域を理解することが出来るようになると考えている。「機能形態学」では、｢泌尿器・生殖器系の発生と機能｣についての基礎的な講義を行った。大学院においては基礎薬科学特論IIIで｢モデル生物を用いた遺伝学的医学研究｣を担当した。講義以外では「遺伝学実習」を担当し、ショウジョウバエを用いた細胞死、感染症に関する基礎実験に関して、対面実習とオンラインでのデータ解析やディスカッションを通して教育した。
遺伝学教室では、研究室セミナー（週一回）で研究の進め方やまとめ方、プレゼンテーションの仕方を指導している。このセミナーは国際的な学会で研究者と交流することを想定して英語でおこなっている。個々の研究テーマに関しては教員と学生とが密にディスカッションを行い、研究の方向性や結果の解釈、研究倫理などを指導している。また、文献紹介のグループセミナーも頻繁に行っている。大学院生は国内外の学会に積極的に参加して、世界的なレベルで自分の研究の立ち位置を知り、先端研究を推進する力を養っている。

自己点検･評価
遺伝学教室の研究アプローチは、生命現象にじっくり向き合い、面白い現象を自らが見出し、その分子メカニズムの解明を個体を用いて行っていくスタイルに特徴がある。そのために、個体レベルから分子レベルまでの先端技術を取り入れた研究をすべく、遺伝学と生体イメージング、分子生物学、細胞生物学、生化学を垣根なく用いて研究を進めている。細胞社会からなる動物組織での細胞機能
調節、細胞運命決定、恒常性の維持、さらには組織間の連関による生体の調節機構を解明することを主眼に「分子の働きを個体で観察し操作する」ことによって生命現象を理解する研究を行っている。
三浦教授は、科学研究費助成事業基盤研究（A）「個体ごとの表現型を決める非細胞死カスパーゼ活性化機構の解明」における研究を行っている。ある一つの遺伝子変異がもたらす表現型が異なる事例は数多く知られる。遺伝的な量的形質因子の関与や生育環境の違いによるエピゲノム制御がその要因として挙げられる。しかし、それらで説明がつかない事例も存在し、個体ごとの表現型の強弱といった違い（表現度：expressivity）を生み出す決定的な機構の研究はいまだ断片的である。遺伝子型が同じでも異なる表現型を生む機構で重要なものとしてプロテオスタシスがあり、HSP90 シャペロンの関与が知られるが、我々は基質特異性の高いカスパーゼによる蛋白質プロセッシングが重要な仕組みとして機能する知見を得ている。
この表現度を制御するカスパーゼ活性は細胞死を誘導するものではなく、その制御機構は殆ど明らかになっていない。本研究では遺伝学的な解析に最適なショウジョウバエと哺乳類細胞を用い、非細胞死性のカスパーゼ活性による特定の基質プロセッシング(Basal Caspase Processing: BCP)によって表現度を決めるメカ
ニズムの理解から発生の頑強性、ストレス応答や健康寿命を支える新たな仕組みの解明を目指す研究を行な
っている。

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科学研究費助成事業挑戦的研究（萌芽）「遺伝情報を拡大する翻訳時のタンパク質多様性産生のメカニズ
ムと生理機能」における研究を開始した。翻訳伸長因子 eEF2 には特殊な化学修飾であるジフタミド化がおこる。ジフタミド化は全ての真核細胞 eEF2 に保存されているがその翻訳への関わりは不明な点が多い。興
味深いことに、酵母のジフタミド酵素変異体では翻訳の忠実度が下がり、-1 frameshift 翻訳の頻度が上昇する。我々は、これまでショウジョウバエ腸の恒常性維持に eEF2 ジフタミド化を触媒する酵素の一つ Dph5が関わること、eEF2 ジフタミド化は RasV12 による腸幹細胞の過増殖に必要であることを見出した（Obata,F., Tsuda-Sakurai, K. et al., Dev. Cell 44, 741-751, 2018; Tsuda-Sakurai, K. et al., Genes to
Cells 25, 76-85,2019）。最近になって加速度的に進んできた翻訳伸長の研究から翻訳伸長過程で作られる新生鎖自体が新たな機能を発揮することがわかり、タンパク質の機能発現は多段階になされることが示されてきた。翻訳の多様性を示す現象に、一つの mRNA からポリプロテインを産生する現象がある。様々なウイ
ルスはフレームシフトによって読み枠を変えることで産生するタンパク質の種類を増やすことが知られているが、コロナウイルスゲノム RNA はその塩基配列に-1 frameshift を可能にする情報が含まれている。初めは ORF1a ポリプロテインが作られるが、-1 frameshift をおこすことによって ORF1b ポリプロテインが作られる。しかし、ホストの細胞の翻訳マシナリーが-1 frameshift 翻訳を調節する仕組みは殆ど明らかにされていない。この仕組みの研究は、ウイルス増殖の解明や感染予防の観点からも重要度が高い。さらに、-1frameshift 翻訳がウイルスのみならず動物細胞の mRNA に対して翻訳レベルでゲノム情報の多様性をもたらす可能性がある。またその異常がプロテオスタシス一般に関わることも予想される。本研究は eEF2 のジフ
タミド化を含む-1 frameshift 翻訳を制御する仕組みと生理機能を明らかにするものである。
AMED 老化メカニズムの解明・制御プロジェクト、老化機構・制御研究拠点の分担研究者として「老化臨界期を決める体内機構」を 2017 年の 10 月から開始し、メチオニン・SAM による寿命制御の機構と老化臨界期との関連を調べる研究を推進した。
中嶋講師は、科学研究費助成事業・新学術領域研究「細胞社会ダイバーシティーの統合的解
明と制御」にて、「ショウジョウバエを用いた細胞ダイバーシティーの個体レベルでの解析と検証」の研究を行っている。生体内の臓器や組織という細胞社会においては、様々な細胞種が存在することでロバストな恒常性の維持や内外の摂動に対応することが可能と考えられている。しかしながら、成体における個々の細胞の振る舞いや相互作用がどのように協調し、また破綻するのか、その仕組みの詳細は現在も不明点が多い。本研究では、ショウジョウバエ中腸を生体モデルとして、幹細胞を起点とした細胞ダイバーシティーを維持する仕組みの解明とその生理的な役割の解明を目指した。1) 栄養変化や 2) 腫瘍移植、3) 老化、という異なる摂動を与えた前後の腸管における組織レベルの応答や細胞種ごとの動態を解析したところ、それぞれの摂動に特徴的な細胞応答を見出すことができた。特に、栄養環境の変動に伴う腸管サイズの変化に注目
して、細胞系譜解析や scRNA-seq 解析から新規の細胞可塑性（分泌性細胞の脱分化）の存在を証明することができた。さらに、細胞可塑性を含む細胞動態をパラメータとして導入した数理モデルを構築することで、細胞数や腸管サイズのダイナミクスを予測することが可能となった。また、老化状態においては、腸絨毛細胞に特徴的なストレス応答を見い出すことができた。現在、これらの細胞種ごとに特徴的な応答の分子メカ
ニズムや生理機能の解明に取り組んでいる。
ショウジョウバエを使った研究に加えて、細胞や組織、個体レベルの可塑性が高い刺胞動物エダアシクラゲを用いて、AMED「全ライフコースを対象とした個体の機能低下機構の解明」研究領域にて、「原始後生動物における若返り現象の仕組みの解明とその適用による個体機能の活性化」の研究を行なっている。
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樫尾助教はショウジョウバエ遺伝学と代謝分析を軸として、組織再生の研究に取り組んできた。
既存の再生研究は修復部位に焦点がおかれてきたが、傷害を受けていない組織の応答が遠隔的に組織再生を制御することを見出した。これまでに、ショウジョウバエ幼虫の脂肪体（哺乳類の肝臓と白色脂肪組織に相当する器官）の代謝が翅成虫原基の再生時に変動し、再生に寄与することを明らかにしている（Kashio et al., PNAS 113, 1835-1840, 2016; Kashio and Miura, iScience 23,101738, 2020）。体液のメタボローム解析により、再生の遠隔制御メカニズムの探索を行った。
その結果、脂肪体におけるメチオニン代謝がキヌレニン代謝に影響を与え、体液中の下流代謝産物であるキヌレン酸が増加して再生へ寄与することが明らかとなった。代謝解析に加え、体内環
境の受容システムおよび、体液中の分泌性タンパク質の観点から、遠隔的再生制御機構のさらなる解明に取り組んでいる。現在は再生以外にも、個体老化や生殖におけるキヌレニン代謝の制御機構、そして多様かつ頑強なメチオニン代謝の制御システムの解明に取り組んでいる。
篠田助教は、科学研究費助成事業の若手研究による支援を受け、「カスパーゼ反応場から読み解く,
その非細胞死性の機能」と題した研究課題に取り組んでいる。ショウジョウバエを用いた研究からこれまでに、カスパーゼが非細胞死性に器官サイズを制御することを見出した（Shinoda et al., PNAS 116,20539-20544, 2019）。カスパーゼの非細胞死性の活性化及びその機能の発揮を可能とする分子ロジックの理解を目指し、近接依存性標識手法の適用によるカスパーゼ近傍タンパク質を同定する方法論、特定細胞に限定して非細胞死性のカスパーゼ活性を可視化する方法論、及び細胞内の局所的なカスパーゼ活性を可視化する方法論を構築した。カスパーゼ近傍タンパク質の解析から、カスパーゼとその近傍タンパク質がなす、細胞内局所に限局したカスパーゼ反応場が非細胞死性のカスパーゼ活性化およびその機能の発揮を可能とするとの仮説を得た。現在、前述の仮説の検証を、ショウジョウバエ個体を用いて解析している。さらに、カスパーゼの非細胞死性の機能の一般性を検証するため、哺乳類細胞を用いたカスパーゼの非細胞死性の機能の解析も開始した。以上の解析を通して、細胞内で生化学反応を適当に制御する分子基盤の理解を目指して
いる。

学

術

論

文

1) Yamashita, K., Oi, A., Kosakamoto, H., Yamauchi, T., Kadoguchi, H., Kuraishi, T., Miura, M.,
and Obata, F.: Activation of innate immunity during development induces unresolved dysbiotic
inflammatory gut and shortens lifespan. Disease Models and Mech. 14, dmm049103, 2021.
doi:10.1242/dmm.049103
2) Yoshida, A., Kawata, D., Shinotsuka, N., Yoshida, M., Yamaguchi, Y., Miura, M.: Evidence forthe involvement of caspases in establishing proper cerebrospinal fluid hydrodynamics. Neurosci.
Res. 170, 145-153, 2021. DOI: 10.1016/j.neures.2020.12.006
3) Kamemura, K., Chen, Chun-An., Okumura, M., Miura, M., Chihara, T.: Amyotrophic lateralsclerosis-associated Vap33 is required for maintaining neuronal dendrite morphology andorganelle disctribution in Drosophila. Gene Cells. 26, 230-239, 2021. DOI: 10.1111/gtc.12835
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4) Anegawa, D., Sugiura, Y., Matsuoka, Y., Sone, M., Shichiri, M., Otsuka, R., Ishida, N., Yamada,K., Suematsu, M., Miura, M., and Yamaguchi, Y.: Hepatic resistance to cold ferroptosis in a
mammalian hibernator Syrian hamster depends on effective storage of diet-derived α-tocopherol.
Comm. Biol., 4, 796, 2021. doi.org/10.1038/s42003-021-02297-6
5) Awazu, M., Yamaguchi, Y., Nagata, M., Miura, M., Hida, M.: Caspase-3 regulates uretericbranching in mice via cell migration. BBRC 559, 28-34, 2021. doi.org/10.1016/j.bbrc.2021.04.081

総説・著書、その他
1) 篠田夏樹、三浦正幸、カスパーゼの非細胞死性の機能、細胞 53, 731-734, 2021
【国際学会講演】
1) Miura, M.: Genetic control of animal aging by amino acids metabolism. 第４４回日本基礎老化学会大会 国際シンポジウム あいち健康プラザ、東浦、愛知、オンライン開催、2021.6.13【国際学会ポスター発表】
1) Nagai, H., Nakajima, Y.: Dedifferentiation of enteroendocrine cells underlies nutrientdependent intestinal remodeling in Drosophila, EMBO|FEBS Lecture Course ‘Molecular Mechanismsof Ageing and Regeneration: from Hydra to Humans’ online, 2021.9.6-10【国内学会講演】1） 三浦正幸：カスパーゼの多彩な生理機能と制御、千里ライフサイエンスセミナー“細胞死研究の新展開”
オンライン開催、2021.2.3
2） 三浦正幸：モデル生物を用いた臓器連関の遺伝学的研究〜自然免疫を中心にして〜、第７回総合アレルギー講習会、神戸ホートピアホテル、神戸、兵庫、オンライン開催、2021.3.6
3） 樫尾宗志朗、三浦正幸：ストレスに応じた脂肪体トリプトファン-キヌレニン代謝が司る組織恒常性制御機構の解明、第29回日本Cell Death学会学術集会、オンライン開催、2021.7.26-27
4） 中野翔太郎、樫尾宗志朗、三浦正幸: ネクローシスに応答したTollシグナル経路活性化機構と生理的意
義の解析、第29回日本Cell Death学会学術集会、オンライン開催、2021.7.26-27
5） 平雄介、篠田夏樹、三浦正幸、局在型mSCAT3を用いた細胞内局所的カスパーゼ活性の解析、第29回日本
Cell Death学会学術集会、オンライン開催、2021.7.26-27
6） 小木曽和志、篠田夏樹、三浦正幸：近接依存性標識法APEX2によるショウジョウバエアポトーシス実行カ
スパーゼ近傍タンパク質の解析、第29回日本Cell Death学会学術集会、オンライン開催、2021.7.26-27
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7） 大井綾乃、三浦正幸、小幡史明: 排出器官での炎症が駆動する恒常性破綻、第 29 回日本 Cell Death 学会学術集会、オンライン開催、2021.7.26-27
8） 村本雅哉、花輪望未、篠田夏樹、三浦正幸：ショウジョウバエにおける老化依存的なカスパーゼ活性を制御するカスパーゼ近傍タンパク質の解析、第29回日本Cell Death学会学術集会、オンライン開催、
2021.7.26-27
9） 榎いずみ、樫尾宗志朗、三浦正幸：Caspase活性化阻害により表出する発生頑強性の個体差と生理的意義の探索、第29回日本Cell Death学会学術集会、オンライン開催、2021.7.26-27
10） 樫尾 宗志朗 、益田 周、吉田 豊、三浦 正幸：非傷害組織のリモートワークによる再生制御、第三回
再⽣学異分野融合研究会、オンライン開催、2021.8.24-25

11） 中嶋悠一朗: ショウジョウバエ腸管を用いた栄養応答における細胞ダイバーシティーの理解、細胞社
会ダイバーシティーの統合的解明と制御・第6回公開シンポジウム, オンライン開催、2021.9.6
12） Yoichi, K., Kuranaga, E., Nakajima, Y.: Adult neurogenesis associated with brain metastasis
in Drosophila, 第14回日本ショウジョウバエ研究集会、 オンライン開催, 2021.9.13-16
13） Nagai, H., Nakajima, Y.: Dedifferentiation of enteroendocrine cells drives nutrient-dependent
adaptive growth of the adult Drosophila midgut, 第14回日本ショウジョウバエ研究集会、オンライン開催, 2021.9.13-16
14） Yoshida, Y., Kashio S. , Miura M.: Protein glycosylation in the fat body non-autonomously
regulates disc regeneration in Drosophila via secretory proteins, 第14回日本ショウジョウバエ
研究集会、オンライン開催, 2021.9.13-16
15） Hikawa, N., Kashio, S., & Miura M.: Ovary aging affects mating-induced metabolic shifts andstress resistance of offsprings, 第14回日本ショウジョウバエ研究集会、オンライン開催,
2021.9.13-1616） 篠田 夏樹、ミトコンドリアマトリックスに存在するカスパーゼ活性の解析、第2回細胞死コロキアム、
オンライン開催、2021.11.17-1817） Nakajima, Y.: Pins suppresses abnormal cell-fate reprogramming during wing regeneration in

Drosophila. 第44回日本分子生物学会年会、パシフィコ横浜、横浜、神奈川、2021.12.1-3

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18） Nagai, H., Nagai, L.A.E., Nakato, R., Nakajima, Y.: Nutrient-dependent dedifferentiation of

Drosophila enteroendocrine cells dissected by single cell analyses, 第44回日本分子生物学会年会、パシフィコ横浜、横浜、神奈川、2021.12.1-319） 中嶋悠一朗：腸管上皮の栄養応答における細胞運命の可塑性、東京工業大学 Cell Biology Center
Colloquium、Web開催、2021.12.13
非常勤講師発令、他大学講義・講演等
三浦正幸：非常勤講師
名古屋大学理学部
中嶋悠一朗：非常勤講師
東北大学全学教育講義

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◆ 細胞情報学教室 ◆
教

授

一條 秀憲

(いちじょう・ひでのり)

昭和 60 年東京医科歯科大学歯学部卒、平成 2 年同大学大学院歯学研究科博士課程修了
前職：東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 教授、歯学博士

准 教 授

名黒 功

(なぐろ・いさお)

平成 12 年東京大学薬学部卒、平成 17 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学 大学院薬学系研究科 講師、薬学博士

助教

藤澤貴央（ふじさわ・たかお）

平成 18 年東京大学理学部卒、平成 23 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

特任助教

山内翔太（やまうち・しょうた）2021 年 5 月 16 日から助教

平成 19 年東京大学理学部卒、平成 24 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

研究の概要
細胞情報学教室では細胞内シグナル伝達機構の包括的理解を大きなテーマとし、細胞生物学ならびに分子生物学的手法に加えて薬理学的ならびに生理学的アプローチも研究手法として駆使し、｢標的分子と分子機構」を解析する中で、常に「個体と疾患と創薬」を意識しながら新しい薬学の方向性を模索している。
個体を構成する個々の細胞は、様々な細胞環境の変化に常時曝されるとともに、それらに正確かつ迅速に反応することを要求されている。細胞は様々な刺激を細胞内外のセンサーもしくはレセプ
ター（受容体）を介して認識し、瞬時にしてそれらの変化に対する対処方法（例えば細胞増殖や細胞分化）を決めなければならず、そのために細胞の中には分子間相互作用を介した高度な細胞内情
報処理システムが発達していると考えられている。そしてこれまでの研究により、細胞の生死も実は細胞自身が内包するこの分子間の情報伝達システムを介して決定されることが明らかになってきている。紫外線、熱、浸透圧、酸素、重力そして様々な医薬品などの刺激は、限度を越えると細胞の持つシグナル伝達機構を利用して細胞を殺すが、細胞がこのようなストレスにうまく対処できな
い場合、様々な疾患の原因となる。事実、癌、免疫疾患、循環器疾患、神経変性疾患など、多様な疾患の原因としてストレス応答の異常が極めて重要な働きをすることが明らかになっている。教室の主要な研究課題である「ストレスのシグナル伝達機構ならびに細胞死の分子メカニズム」を解明することは、薬学分野において薬剤の選択、安全性評価という観点からも重要である。
１．ASK ファミリーキナーゼのシグナル伝達機構
私たちが現在特に注目している研究対象は、世界に先駆けて私たちが見いだした ASK１(Apoptosis Signal-regulating Kinase 1)という細胞死ならびにストレス応答のシグナル制御に関わる分子である。ASK１は MAP キナーゼスーパーファミリーに属するシグナル伝達分子であり、細胞外からの刺激、特に様々なストレス（例えば紫外線、浸透圧、抗癌剤、増殖因子除去等）や細胞障害性サイトカイン（TNF, Fas−L 等）等によって強く活性化され、その情報をタンパク質リン酸化のカ
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－
153 －

スケードを介して下流（核やその他の細胞内器官）へと伝達する役目を担っていることが明らかになっている。そして、ASK１シグナル伝達経路が活性化された結果、多くの細胞種において細胞死（アポトーシスやネクローシス）が誘導されることから、ASK１がストレスによる細胞死の重要なメディエーターであることも判明した。さらに最近、ASK１の活性を特異的に制御する分子群を同定することにより、様々なストレスが最終的に ASK１−MAP キナーゼ系の活性化に至る経路の分子メカニズムの解明に迫ってきた。一方、ASK１活性は、細胞の種類や状態によっては、細胞死のみならず細胞分化や逆に細胞生存に必須のシグナル伝達系として働く場合もあることを突き止め、ノックアウト動物の作成・解析を含めて、ASK1、ASK2、ASK3 から構成される ASK フ
ァミリー分子群を巡る生と死と分化のシグナル伝達の研究を展開している。
２．細胞死ならびにストレスのシグナル伝達機構
ASK1-MAP キナーゼ系活性化の生物学的意義はストレス反応としてのアポトーシス誘導もしくは分化/生存の誘導であることを明らかにしてきた。特に神経細胞においては、ASK1-MAP キナー
ゼ系の活性化程度依存性に分化/生存もしくはアポトーシスが誘導されることを突き止め、さらにその分子機構としてカスパーゼの活性化ならびに転写因子制御の可能性を示した。さらに最近、
ASK1 ノックアウトマウスの解析等から ASK1 が様々な神経変性疾患の原因として注目されている
小胞体ストレスによるアポトーシスに必須の分子であることを明らかにした。また、カルシウム負荷や自然免疫機構における細胞応答反応に ASK1 が必須であることを明らかにした。また、私たちが同定した ASK3 は、浸透圧ストレスに対して両方向性にユニークな応答を示すことが明らかになり、 ASK3 活性制御機構の解明は、未だ哺乳類細胞で実体が明らかとなっていない「浸透圧センサー」の発見につながるものと期待されている。また、私たちは ASK ファミリーとその制御因子の解析を通じて、小胞体ストレスの新たな誘導・応答機構の発見に成功するとともに、遺伝性
ALS の原因遺伝子としても知られる変異型 SOD1 の解析から、野生型 SOD1 が亜鉛欠乏を小胞体ス
トレスに変換して細胞内亜鉛のホメオスタシスを制御している「亜鉛濃度センサー」として機能していることを解明している。

教育の概要
細胞情報学教室が担当した講義は、学部では医薬品安全性学（薬物依存、薬の開発と安全性、催
奇形性、非臨床試験による安全性評価、リスクアセスメント、臓器毒性各論、薬物アレルギー）、
がん細胞生物学および機能形態学の一部である。学部における教育方針は、くすりというものをトータルに理解してもらうことを主眼にしている。すなわち、くすりが生体に与える効果を理解する
ための基礎としての生理学、末梢組織における各種薬物の薬理作用の解説ばかりでなく、薬の安全使用や創薬といった医療的・社会的側面というように、関連領域をカバーするようつとめ、くすりが生まれてから広く使用されるまでを俯瞰的に捉えられるように心がけている。
大学院の授業は、最先端の生命科学のトピックを解説している。具体的には、細胞内情報伝達に関して、教室員に外部講師も含めて講義を行っている。
教室配属の学生・大学院生の教育は、世界で最先端の研究に参画させることが第一であると考えている。最近の傾向では、研究対象がどうしても分子・細胞レベルに集中しがちである。しかしな
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－
154 －

がら、くすりの最終目標が個体としてのヒトの健康に貢献するものである以上、分子レベルの研究を行っていても個体レベルまでインテグレートする能力を身につけることも薬学部における分子生物学としての使命である。そこで当教室では入室直後には分子生物学、細胞生物学の基本手技を一通り経験させながらも、可能な限りノックアウト動物等を用いた in vivo の動物実験を義務づけ、出来るだけ個体・器官レベルでの解析になじませるようにしている。
国際的に通用する優秀な研究者を育成するためには、早いうちから学生を国際的な研究発表・討論の場になじませるような教育法が必要と考えられる。従って当教室では、大学院生に少なくとも年１回の英語によるプログレスミーティング発表を課すと共に、イエテボリや欧米各国の主要大学からの留学生を積極的に受け入れると共に、オクスフォードへのサマーインターンをはじめ、なるべく海外経験を積ませるよう送り出しに配慮している。

自己点検･評価
細胞情報学教室は、教授の一條が 2002 年９月から本務として着任し、「ストレス応答シグナルの包括的理解」という大きな目標に向けて新たな研究体制作りを行ってきた。グループ毎の主要な研究テーマに関しては独自性を有する一方で、研究手法やアイディアに関するグループ間の共有や共通理解は年々深化しており、多様な集団のもつ特有の長所が研究の進展に寄与してきたことが感じられる。業績面では、一流国際誌に順調に論文が掲載され、教室全体としての方向性は多様性の中にも、ストレスシグナル研究として一貫している。一條は国内外の教育研究施設で数多くのセミナ
ー・講演・講義を行うとともに、多くの一流国際誌の査読ならびに編集に携わった。教育面では、「医薬品安全性学」（ストレス応答）、「がん細胞生物学」、「機能形態学」（骨・軟骨）の一部ならびに「基礎薬科学特論 III」、
「ケミカルバイオロジーⅡ」を担当した。
名黒准教授は、研究面において ASK3 や NFAT5、細胞代謝に焦点を当てた浸透圧ストレス応答の研究をはじめ、低温応答、酸化ストレス応答など物理化学的ストレス応答の研究を進め、国際誌に原著論文や総説を発表するとともに、国内の複数の学会において研究発表を行った。また、参画している新学術領域「オルガネラ・ゾーン」においては、引き続きゲノムワイド siRNA スクリーニ
ング、化合物スクリーニングの技術支援を行った。学会活動については、日本細胞生物学会の CSF
常任編集員を引き続き担当した。社会活動として、文部科学省科学技術・学術政策研究所科学技術
予測センターの専門調査員を担当した。教育面では、昨年に引き続き駒場の 1 年生に対する『初年次ゼミナール』の統括をした。学部生に対する『機能形態学』の講義で｢心臓の構造と機能｣の項を、『医薬品安全性学』の講義で「ストレス応答（II）」と「薬害と医療品の安全管理」を担当した。
薬学実習 V において、「大腸菌を用いたリコンビナントタンパク質の精製」を担当した。担当した講義はすべてオンラインで、実習は半分をオンライン、半分を対面で行った。
藤澤助教は、研究面においては、神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態分子機構の解析と新規ALS治療薬の基盤開発、亜鉛欠乏ストレス応答研究に取り組んだ。研究成果について
は、第94回日本生化学会大会と第44回日本分子生物学会年会にてオンライン発表を行なった。教育面においては、実務実習委員として「OSCE」の一部を担当した。また、大学院講義「基礎薬科学
特論III」の一部を担当した。
山内助教は、研究面においては、細胞老化の分子機構の解析を行った。細胞老化マーカーp16 の
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発現誘導に関わる遺伝子をゲノムワイド siRNA スクリーニングにより同定し、解析を進めている。
また、細胞老化における ASK ファミリーキナーゼの役割を解析している。教育面においては、薬学実習 V「ストレス応答の分子機構」の一部を担当すると共に、薬学実務実習委員として、「OSCE」の一部を担当した。

学 術 論 文1.

Takayanagi, S., Watanabe, K., Maruyama, T., Ogawa, M., Morishita, K., Soga, M., Hatta, T., Natsume, T.,
Hirano, T., Kagechika, H., Hattori, K., Naguro, I. and Ichijo, H. ASKA technology-based pull-down method
reveals a suppressive effect of ASK1 on the inflammatory NOD-RIPK2 pathway in brown adipocytes.
Sci. Rep., 11, 22009 (2021).

2.

Matsui, H., Iriyama, T., Sayama, S., Inaoka, N., Suzuki, K., Yoshikawa, M., Ichinose, M., Sone, K.,
Kumasawa, K., Nagamatsu, T., Fujisawa, T., Naguro, I., Ichijo, H., Fujii, T. and Osuga, Y. Elevated placental
histone H3K4 methylation via upregulated histone methyltransferases SETD1A and SMYD3 in preeclampsia
and its possible involvement in hypoxia-induced pathophysiological process.
Placenta, 115, 60-69 (2021).

3.

Sugiyama, T., Murao, N., Kadowaki, H., Takao, K., Miyakawa, T., Matsushita, Y., Katagiri, T., Futatsugi, A.,
Shinmyo, Y., Kawasaki, H., Sakai, J., Shiomi, K., Nakazato, M., Takeda, K., Mikoshiba, K., Ploegh, H.L.,
Ichijo, H. and Nishitoh, H. ERAD components Derlin-1 and Derlin-2 are essential for postnatal brain
development and motor function.
iScience, 24, 102758 (2021).

4.

Ishihara, S., Ichijo, H., Watanabe, K. A novel lens for cell volume regulation: liquid–liquid phase separation.
Cell Physiol. Biochem., (review article), 55, 135-160 (2021)..

5.

Watanabe, K., Morishita, K., Zhou, X., Shiizaki, S., Uchiyma, Y., Koike, M., Naguro, I., Ichijo, H. Cells
recognize osmotic stress through liquid-liquid phase separation lubricated with poly (ADP-ribose).
Nat. Commun., 12, 1353 (2021).

6.

Nakamura, T., Ogawa, M., Kojima, K., Takayanagi, S., Ishihara, S., Hattori, K., Naguro, I. and Ichijo,
H. The mitochondrial Ca2+ uptake regulator, MICU1 is involved in cold stress-induced ferroptosis.
EMBO Rep., 22, e51532 (2021).

7.

Fujimoto, M., Kamiyama, M., Fuse, K., Ryuno, H., Odawara, T., Furukawa, N., Yoshimatsu, Y.,
Watabe, T., Michaela, P.-M. Veronika, S., Tahara, H., Hayakawa, Y., Sato, T., Takeda, K., Naguro, I.
and Ichijo, H. ASK1 suppresses NK cell-mediated intravascular tumor cell clearance in lungmetastasis.
Cancer Sci., 112, 1633-1643 (2021).

8.

Kojima, K., Ichijo, H. and Naguro, I. Molecular functions of ASK family in diseases caused bystress-induced inflammation and apoptosis
J. Biochem., (review article), 169, 395-407 (2020).

－165－
－
156 －

9.

Ogawa, M., Kawarazaki, Y., Fujita, Y., Naguro, I. and Ichijo, H. FGF21 induced by the ASK1-p38
pathway promotes mechanical cell competition by attracting cells.
Curr. Biol., 31, 1048-1057 (2021).

他大学の非常勤講師
一條秀憲は、以下の大学の非常勤講師を務めた。
・ 北海道大学大学院歯学院
・ 鶴見大学・ 大阪大学微生物病研究所（招へい教員）
・ 岡山大学

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◆蛋白質代謝学教室◆
教授

村田 茂穂（むらたしげお）

平成 6 年東京大学医学部卒、平成 12 年同大学院医学系研究科博士課程修了
前職：東京都臨床医学総合研究所 主席研究員、博士（医学）准教授

八代田 英樹（やしろだひでき）

平成 5 年東京大学理学部卒、平成 10 年同大学院理学系研究科博士課程修了
前職：東京都臨床医学総合研究所 主任研究員、博士（理学）助教

濱崎 純（はまざきじゅん）

平成 20 年首都大学東京理学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会特別研究員、博士（理学）助教平山 尚志郎（ひらやま

しょうしろう）

平成 22 年京都大学大学院理学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会特別研究員、博士（理学）

研究の概要
細胞内でタンパク質は絶えず合成と分解を繰り返しており、その動態は時空間的に厳密に制御されている。20 世紀の生命科学は DNA から RNA、そしてタンパク質に至るセントラルドグマが中心課題であり、ヒトゲノム解読はその象徴であった。次に残された課題は生命システムの最も重要な担い手であるタンパク質の動態制御を理解することである。タンパク質の動態研究の中心の一つが、細胞内におけるタンパク質の分解システムの解明である。細胞内タンパク質分解系を構成する遺伝子はヒトゲノム総遺伝子の 10%を占めることが知られており、その重要性とともに複雑性を窺い知ることが出来る。しかし、ゲノム情報からはタンパク質の寿命がどのように制御されているのかを知ることは出来ない。
蛋白質代謝学教室では主要な細胞内タンパク質分解系であるユビキチン・プロテアソームシス
テム（UPS）による生体制御機構をテーマとし、UPS がタンパク質の寿命を制御する機構の理解と、その破綻に起因する様々なヒトの疾患の病態解明及び創薬標的の探索を目指して研究を推進している。プロテアソームは酵母からヒトに至る全ての真核生物に高度に保存された複合体型タ
ンパク質分解酵素であり、ユビキチン化されたタンパク質の分解に必須の酵素である。細胞内でタンパク質分解を実行するプロテアソームは 26S プロテアソームと呼ばれる構造体であり、プロ
テアーゼ活性を有する 20S core particle (CP)の両端に 19S 調節因子が会合したものである。20S CP
は 14 種類、計 28 個のサブユニット(α1–7, β1–7 が 2 セット)により構成され、19S 調節因子は６個の ATPase 活性を有するサブユニット(Rpt1–6)よりなる ATPase リングに 13 個の non-ATPase サブ
ユニット(Rpn1–3, 5-13, 15)が会合した複合体であり、構造上 base(基底部; Rpt1–6, Rpn1, 2, 13)とlid(蓋部; Rpn3, 5–9, 11, 12, 15)に区分される（図１）
。

－168－
－
158 －

また、脊椎動物には全ての真核生物において保存され て い る 構 成 型 20S core
particle (CP)に加えて免疫プ
ロテアソームとさらに胸腺にのみ発現が見られる胸腺
プロテアソームが存在している。構成型プロテアソー
ムと免疫プロテアソーム、
胸腺プロテアソームとの違

図 1：プロテアソームの構成と構造

いは触媒サブユニットにあり構成型プロテアソームがもつβ1、β2、β5 サブユニットが免疫プロテ
アソームではβ1i、β2i、β5i に、胸腺プロテアソームではさらにβ5i がβ5t に置き換わってβ1i、β2i、β5t となっている（図１）。
当研究室では酵母、培養細胞、マウスを実験材料とし、細胞生物学、分子生物学、生化学、発生
工学的手法を駆使して解析を行っているが、最終的には哺乳類個体レベルでの理解を目指している。2021 年の主な研究概要は以下の通りである。
•

効率的なタンパク質合成にはリボソームタンパク質 eS7 がユビキチン化と脱ユビキチン化されることが重要である
ユビキチン化はリボソームタンパク質に対する重要な翻訳後修飾のうちの１つである。リ
ボソームの機能制御におけるユビキチン化の役割は解明が進んでいる一方で、脱ユビキチン化の重要性については未だ不明な点が多く残されている。
本研究において我々は出芽酵母を用いて効率的なタンパク質合成に 40S リボソームサブユ
ニットの eS7 がユビキチン化されることと脱ユビキチン化されることの両方が重要であることを示した。効率的なタンパク質合成に必要な eS7 のユビキチン化サイトは 83 番目のリジン残基であり、このリジン残基をアルギニン残基に置換した変異体ではタンパク質合成能が低下する。また eS7 の脱ユビキチン化には Ubp3 と Otu2 の２つの脱ユビキチン化酵素が関わっていることを明らかにした。Otu2 と Ubp3 の二重欠損株ではユビキチン化された状態の eS7が蓄積し、増殖遅延と新規タンパク質合成に欠損を示す。
ただし、興味深いことにこれら二つの脱ユビキチン化酵素が対象とする eS7 の状態は異なったものになっている。Ubp3 はポリソームにある eS7 がモノユビキチン化状態を保ち、ポリ
ユビキチン化されない様に働いている。一方 Otu2 は 40S リボソームにのみ結合し、40S リボ
ソームにおいてモノユビキチン化された eS7 を完全に脱ユビキチン化する機能を持つ。Otu2の欠損株では 40S リボソームから mRNA が乖離しにくくなっており、Otu2 の脱ユビキチン化
は 40S リボソームの新規タンパク質合成へ向けてのリサイクルに関わっていることが示唆された。これらの発見はユビキチン化と脱ユビキチン化によりリボソーム状態を変化させ翻訳を効率化させているという翻訳システムの分子機構を理解する手がかりを提供したと考えて
いる。

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159 －

図２：ユビキチン化と脱ユビキチン化による翻訳サイクルの制御機構

教育の概要
蛋白質代謝学教室では、薬学部の講義として 4 学期に行われる「分子生物学」を担当した。また 2009 年より新たに開講された「疾患代謝学」（6 学期）を衛生化学教室と担当した。大学院講義
では、生命科学研究を行っている学生に対してタンパク質分解についての理解を深めるべく、基礎から最先端に及ぶ内容の講義を行った。
教室配属の学生・大学院生に対しては、既存の研究の隙間を埋める研究ではなく、新しい分野を築くような独創性の高い研究を指向するよう配慮した研究テーマを設け、既存の概念にとらわれすぎないよう自由な発想を評価する教育・指導を心掛けている。教室員全員が参加する週一回の仕事セミナー、もしくは論文セミナーを通じて、研究の進め方、研究に対する考え方、プレゼン
テーションなどの指導をスタッフ全員で行うとともに、研究テーマ別に形成された５つのグループが教授と研究の進捗状況を議論する機会をほぼ２週に 1 度設けている。

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自己点検･評価
当教室は 2007 年 12 月にスタートした研究室である。設備面では 2008 年に教室の大規模な改修工事を行い、必要な実験設備・試薬をほぼ揃えた。その後、大型機器として質量分析装置、共焦点
顕微鏡、ハイコンテントスクリーニング用の機器やフローサイトメーターなどを導入し、様々な研究テーマに対応できるよう実験設備を整備している。
研究室に属している学生は 20 名を超え、学生の人数が増えたことにあわせて研究テーマも広げている。プロテアソーム遺伝子の発現調節やストレス応答との関係、質量分析装置を用いた網羅的なタンパク質の同定などに関する研究が進行中である。タンパク質分解と細胞老化との関連に着目した研究テーマや新学術領域研究「ケモテクノロジーを利用したタンパク質分解制御」も進行中である。
教育面においては、疾患代謝学を衛生化学教室と担当し、タンパク質とアミノ酸代謝に関する授業を引き続き行っている。

学
1.

術

論

文

Kanazawa N, Hemmi H, Kinjo N, Ohnishi H, Hamazaki J, Mishima H, Kinoshita A, Mizushima T,
Hamada S, Hamada K, Kawamoto N, Kadowaki S, Honda Y, Izawa K, Nishikomori R, Tsumura M,
Yamashita Y, Tamura S, Orimo T, Ozasa T, Kato T, Sasaki I, Fukuda-Ohta Y, Wakaki-Nishiyama N,
Inaba Y, Kunimoto K, Okada S, Taketani T, Nakanishi K, Murata S, Yoshiura KI, Kaisho T.
Heterozygous missense variant of the proteasome subunit β-type 9 causes neonatal-onset
autoinflammation

andimmunodeficiency.

Nat

Commun.

2021

Nov

24;12(1):6819.

doi:

10.1038/s41467-021-27085-y.
2.

Takehara Y, Yashiroda H, Matsuo Y, Zhao X, Kamigaki A, Matsuzaki T, Kosako H, Inada T, Murata S.
The ubiquitination-deubiquitination cycle on the ribosomal protein eS7A is crucial for efficienttranslation. iScience. 2021 Feb 5;24(3):102145. doi: 10.1016/j.isci.2021.102145.

3.

Naito M, Murata S. Gluing Proteins for Targeted Degradation. Cancer Cell. 2021 Jan 11;39(1):19-21.
doi: 10.1016/j.ccell.2020.12.020.

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－
161 －

◆ 協力講座（医科研）
・細胞分子化学講座 ◆教 授

岩間 厚志 (いわま・あつし)

昭和 62 年 新潟大学医学部卒、医学博士
前職：千葉大学大学院医学研究院 教授
助 教

大島 基彦 (おおしま・もとひこ)

平成 13 年 東北大学理学部化学科卒、平成 20 年筑波大学大学院人間総合科学研究科 博士課程修了
前職：千葉大学大学院医学研究院 助教
助 教

中島 やえ子 (なかじま・やえこ)

前職：千葉大学大学院医学研究院 助教
助 教

山下 真幸 (やました・まさゆき)

平成 16 年 東京大学医学部医学科卒、平成 26 年 慶応義塾大学大学院医学研究科 博士課
程修了
前職：コロンビア大学メディカルセンター 海外特別研究員

研究の概要“幹細胞を分子レベルで理解し、応用する”
幹細胞は自己を複製する能力（自己複製能）および多様な細胞に変化する能力（分化多能性）の両方を有する細胞であり、個体の発生・維持において基幹となる細胞です。当研究室では、幹細胞の自己複製機構の分子基盤を明らかにすることを主題とし、「幹細胞生物学」の真髄となる真理の探究とともに、先端医療の確立に貢献する研究を目指しています。また、幹細胞制御機構の破綻が多くの疾患につながることが明らかになり、その理解も重要なテーマとして取り組んでいます。特に、自己複製能を有する極少数のがん幹細胞の存在が、白血病を始めとして様々な腫瘍で確認されており、がん幹細胞システムと正常幹細胞システムとの異同についても重要なテーマとして研究を進めていきます。これらの研究から得られる知見を、再生医療・がん治療につなげることが最終的な目標です。
1. 造血幹細胞のエピジェネティクス
造血幹細胞は全ての血液細胞を作り出すもととなる細胞です。造血幹細胞の機能維持には DNA のメチル化やヒストン修飾などのエピジェネティック制御機構（ゲノム塩基配列の変化を伴わない遺伝子制御機構）が重要であることが明らかになっており、私たちの研究室ではヒストン修飾に関わるポリコーム群複合体関連因子に注目し、造血制御におけるその役割を解析しています。また、ポリコーム群複合体関連因子である EZH2 や BCOR, ASXL1 はその遺伝子変異が骨髄異形成症候群や
－－1－
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急性骨髄性白血病などの造血器腫瘍で見出されており、ポリコーム群複合体関連因子の機能破綻と疾患の発症・進展と関わりに関してマウスモデルを用いて明らかにしようとしています。さらに、
これらポリコーム群複合体関連因子の変異を持つ造血器腫瘍の治療標的の探索も行なっています。
2. 造血幹細胞と炎症
造血幹細胞はすべての血球を作り出す能力を持ったまれな細胞であり、成体哺乳類では主に骨髄に存在します。普段、造血幹細胞は静止期（G0期）と呼ばれる状態にあり、滅多に細胞分裂をしま
せんが、感染や抗がん剤投与、放射線照射などによって血球が失われると、造血幹細胞はそれを素早く察知して細胞分裂を開始し、増殖と分化を繰り返して必要な血球を供給します。実は、このよ
うな造血再生の過程では炎症が重要な役割を果たしており、造血幹細胞は周囲の炎症性物質を直接検知し、自己複製や分化といった自らの振る舞いを可逆的に変化させることが最近明らかになってきました。また、加齢や造血器腫瘍の発症に伴って骨髄に慢性的な炎症が生じ、造血幹細胞の振る舞いを継続的に変化させることもわかってきています。私たちは、炎症性サイトカインや炎症の原因となるダメージ関連分子パターンに注目し、それらに応答した造血幹細胞が分裂様式を変化させる分子機構を解明し、造血異常の予防法や治療法の開発につなげることを目指しています。
3. 造血幹細胞の加齢変化
個体生涯に渡ってあらゆる血球細胞を供給し続ける造血幹細胞ですが、近年、加齢に伴い内因性・外因性の様々なストレスに暴露されてダメージを蓄積することで、質的・量的な機能低下を示すことが明らかとなってきました。マウスの場合、若齢期の造血幹細胞は多様な成熟血球細胞にバラン
ス良く分化します。一方、老齢期の造血幹細胞はリンパ球への分化能が低下し、逆に顆粒球・単核球といった骨髄球に分化能が大きく偏ります。これら造血幹細胞の加齢特性は、貧血や免疫系の減弱、白血病などの老化関連疾患の温床になると考えられています。我々はエピジェネティクス修飾とトランスクリプトームの観点から、造血幹細胞の老化特性と機能低下の分子機序を明らかにすることを目指しています。
4. 骨髄異形成症候群の解析
骨髄異形成症候群 (MDS) は、骨髄中の造血幹細胞の異常に起因する造血器疾患で、異形成や血球減少の系統数、芽球の割合や染色体異常などにより、様々なサブタイプに分類されます。MDS はリスクに応じて異なった治療法を選択する必要があるので、適切なリスク評価が非常に重要ですが、予後予測に基づく病態の層別化は未だ不十分な点が多いのが現状です。そこで私たちは、分子基盤に基づく新規の予後予測システムの開発と新規治療標的の同定を目的として、MDS 患者の骨髄検
体から CD34+CD38-造血幹細胞および CD34+CD38+ 前駆細胞分画を純化し、RNA-seq による遺伝子発現解析と、 ATAC-seq によるオープンクロマチン領域解析、targeted deep sequencing (TDS)による癌関連遺伝子変異の同定を行いました。得られた情報を元に、既存の予後予測システム
IPSS-R や薬剤治療反応性などと関連する変化について、機械学習を用いた抽出などを試みていま
す。

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教育の概要大学院で担当する講義では、幹細胞、がん、エピジェネティクスの内容を基盤とした基礎医学に関する講義を行っている。到達目標は、幹細胞、がん、エピジェネティクスの領域における最先端の研究動向を理解し、研究活動を展開しうる研究者ないし知的リーダーの育成においている。
当研究室では実験報告会と論文紹介を毎週実施している。また各自の実験の進捗状況報告会も頻繁に行い、論理的に考えること、他者にわかりやすくまとめて説明すること、将来を見据えた計画性をもって実験を遂行する訓練を行っている。

自己点検･評価
加齢に伴う造血幹細胞の特性変化のエピジェネティクス解析について、研究の進捗があり、興味深い課題が複数見出されている。これについては、今後教員を中心に本テーマに携わる研究員を増員するなどして、研究推進体制を強化するとともに、シングルセルエピジェネティッ
ク解析を実施するなど、研究の質の向上も同時に実施していく。また、炎症がどのように造血幹細胞の自己複製・分化や形質転換に関わるかについてのプロジェクトは、立ち上げてまだ間もないが、この研究は加齢に伴う造血幹細胞の特性変化の解析につながる内容であり、相互に強化し合うプロジェクトである。それぞれの研究成果を統合しながら、研究を進めていくことが肝要と考えている。産学連携研究として造血再生に関連したプロジェクトも開始し進展が見られている。造血腫瘍に関する新しいマウスモデルや治療法探索のプロジェクトも進展が見られ、これからの展開が楽しみである。

************************************************************************************

学 術 論 文
1.
2.
3.

4.

5.

Jimbo K, Nakajima-Takagi Y, Ito T, Koide S, Nannya, Y, Iwama A, Tojo A, *Konuma T. Immunoglobulin
superfamily member 8 maintains cancer stem cells through inhibition of β-catenin degradation in myeloid
leukemia. Leukemia in press.
*Nakata M, Honda H, Iwama A, Terui K, Komatsu S, Shibata R, Hishiki T. Wnt5a plays a critical role inanal opening in mice at an early stage of embryonic development. Pediatr Surg Int 2022 Feb 25. doi:
10.1007/s00383-022-05103-4.
Kato H, Maezawa Y, Nishijima D, Iwamoto E, Takeda J, Kanamori T, Yamaga M, Mishina T, Takeda Y,
Izumi S, Hino Y, Nishi H, Ishiko J, Takeuchi M, Kaneko H, Koshizaka M, Mimura N, Kuzuya M, Sakaida
E, Takemoto M, Shiraishi Y, Miyano S, Ogawa S, *Iwama A, *Sanada M, Yokote K. High prevalence of
myeloid malignancies in progeria with Werner syndrome is associated with p53 insufficiency. Exp
Hematol 2022 Feb 28:S0301-472X(22)00075-3. doi: 10.1016/j.exphem.2022.02.005.
Shinoda D, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Koide S, Aoyama K, Saraya A, Harada H, Rahmutulla B,
Kaneda A, Yamaguchi K, Furukawa Y, Koseki H, Shimoda K, Tanaka T, Sashida G, and *Iwama A.
Insufficiency of non-canonical PRC1 synergizes with JAK2V617F in the development of myelofibrosis.
Leukemia 36:452-463, 2022.
Koide S, Sigurdsson V, Radulovic V, Saito K, Lang S, Soneji S, Iwama A, *Miharada K. CD244
expression represents functional decline of murine hematopoietic stem cells after in vitro culture.
iScience 25(1):103603, 2021.
－－3－
164 －

6.

7.

8.

9.

10.

11.
12.

13.
14.

15.

Suda M, Shimizu I, Katsuumi G, Yoshida Y, Hayashi Y, Ikegami R, Matsumoto N, Yoshida Y, Mikawa
R, Katayama A, Wada J, Seki M, Suzuki Y, Iwama A, Nakagami H, Nagasawa A, Morishita R, Sugimoto
M, Okuda S, Tsuchida M, Ozaki K, Nakanishi-Matsui M, *Minamino T. Senolytic vaccination improvesnormal and pathological age-related phenotypes and increases lifespan in progeroid mice. Nature Aging
1, pages 1117–1126, 2021.
Sone M, Nakamura S, Umeda S, Ginya H, Oshima M, Kanashiro A, Kumar Paul S, Hashimoto K,
Nakamura E, Harada Y, Tsujimura K, Saraya A, Yamaguchi T, Sugimoto N, Sawaguchi A, Iwama A, Eto
K, *Takayama N. Silencing of p53 and CDKN1A establishes sustainable immortalized megakaryocyte
progenitor cells from human iPSCs. Stem Cell Rep 16(12):2861-2870, 2021.
Kato H, Maezawa Y, Ouchi Y, Takayama N, Sone M, Sone K, Takada-Watanabe A, Tsujimura K,
Koshizaka M, Nagasawa S, Saito H, Ohtaka M, Nakanishi M, Tahara H, Shimamoto A, Iwama A, Eto K,*Yokote K. Generation of disease-specific and CRISPR/Cas9-mediated gene-corrected iPS cells from apatient with adult progeria Werner syndrome. Stem Cell Res 53:102360, 2021.
Kusakabe Y, *Chiba T, Oshima M, Koide S, Rizq O, Aoyama K, Ao J, Kaneko T, Kanzaki H, Kanayama
K, Maeda T, Saito T, Nakagawa R, Kobayashi K, Kiyono S, Nakamura M, Ogasawara S, Suzuki E,
Nakamoto S, Yasui S, Mikata R, Muroyama R, Kanda T, Maruyama H, Kato J, Mimura N, Ma A, Jin J,
Zen Y, Otsuka M, Kaneda A, Iwama A, Kato N. EZH1/2 inhibition augments the anti-tumor effects ofsorafenib in hepatocellular carcinoma. Sci Rep 11(1):21396, 2021.
Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Wada K, Ueda K, Sugimito K, Minakawa K, Nakazato K, Ishida
T, Oshima M, Koide S, Shide K, Shimoda K, Iwama A, Ikeda K, *Takeishi Y. Clonal hematopoiesis with
JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils. Nat
Commun 12:6177, 2021.
Ochi K, Morita M, Wilkinson AC, Iwama A, and *Yamazaki S. Non-conditioned bone marrow chimericmouse generation using culture-based enrichment of hematopoietic stem and progenitor cells. Nat
Commun 12(1):3568, 2021.
Morinaga M, Mohri Y, Grachtchouk M, Asakawa K, Matsumura H, Oshima M, Takayama N, Kato T,
Nishimori Y, Sorimachi Y, Takubo K, Suganami T, Iwama A, Iwakura Y, Dlugosz AA, *Nishimura EK.
Obesity accelerates hair thinning by stem cell-centric converging mechanism. Nature 595(7866):266271, 2021.
Sezaki M, Biswas S, Nakata S, Oshima M, Koide S, Okamoto N, Miyamoto K, Iwama A, and *Takizawa
H. CD271+CD51+PALLADIN- human mesenchymal stromal cells possess enhanced ossicle-forming
potential. Stem Cells Dev 30(14):725-735, 2021.
Katagiri T, Uemura S, Ushiki T, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Mikami T, Kawasaki A, Ishiguro H,
Tanaka T, Sone H, Kitagawa H, Igarashi M, Iwama A, Masuko M. Distinct effects of chondroitin sulfate
on hematopoietic cells and the stromal microenvironment in bone marrow hematopoiesis. Exp Hematol
96:52-62.e5, 2021.
Kanzaki H, Chiba T, Ao J, Koroki K, Kanayama K, Maruta S, Maeda T, Kusakabe Y, Kobayashi K,
Kanogawa N, Kiyono S, Nakamura M, Kondo T, Saito T, Nakagawa R, Ogasawara S, Suzuki E, Ooka Y,
Muroyama R, Nakamoto S, Yasui S, Tawada A, Arai M, Kanda T, Maruyama H, Mimura N, Kato J, Zen
Y, Ohtsuka M, Iwama A, Kato N. The impact of FGF19/FGFR4 signaling inhibition in antitumor activityof multi-kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma. Sci Rep 5;11(1):5303, 2021.

－－4－
165 －

◆ タンパク質分解創薬社会連携講座 ◆教授

村田 茂穂（むらた・しげお）
平成 6 年東京大学医学部卒

平成 12 年同大大学院医学系研究科博士課程修了

前職：東京都臨床医学総合研究所主席研究員、博士（医学）特任教授 内藤 幹彦（ないとう・みきひこ）

昭和 57 年東京大学薬学部卒 昭和 62 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：国立医薬品食品衛生研究所部長、博士（薬学）研究の概要
疾患メカニズムを明らかにし、疾患の原因となっている分子に直接的に作用する分子標的薬を開発することは、創薬の基本的な考え方の一つである。標的タンパク質が細胞外もしくは細胞膜上に存在する場合抗体等のバイオ医薬品を開発し、一方細胞内に存在する酵素等に対しては細胞膜を透過する小分子阻害剤を開発することが近年の主な創薬手法となっている。しかし細胞内には阻害可能な酵素活性を持たないタンパク質（Scaffold タンパク質、転写因子等）も数多く存在する。これらのタンパク質に対して小分子阻害剤を開発する事は一般に難しく、細胞が発現する全タンパク質のうち約７０％はアンドラッガブルな標的と言われている。
タンパク質分解創薬社会連携講座では、細胞内の様々なタンパク質を分解する
PROTAC/SNIPER 技術等、従来アンドラッガブルとされてきた細胞内の標的タンパク質に対する創薬を可能にする新しい創薬プラットフォーム技術の開発研究を行っている。またこれらの技術を基盤とする創薬研究を製薬企業と共同で進めている。具体的な研究課題の推進にあたっては、
アカデミア研究者と企業研究者が有機的な共同研究を遂行できるよう研究チームを組織し、実践的な創薬と教育との両立を目指す。
当該講座における具体的な研究テーマは以下の通りである。
1. タンパク質分解を誘導する新しい技術の開発
Proteolysis Targeting Chimera（PROTAC）、Specific and Nongenetic IAP-dependent Protein Eraser（SNIPER）は、標的タンパク質に結合するリガンドと E3 ユビキチンリガーゼに結合するリガ
ンドを繋いだキメラ化合物であり、細胞内で標的タンパク質を強制的にユビキチン化してプロ
テアソームによる分解を引き起こす。標的リガンドを置換することによって様々なタンパク質を狙って分解する化合物を合理的に設計できるため、汎用性の高い創薬プラットフォーム技術になると考えられている。標的タンパク質の分解には、IAP、CRL4CRBN、CRL2VHL 等の E3 リガーゼがこれまで主に利用されてきたが、600 種類以上存在すると言われる E3 リガーゼの中でPROTAC/SNIPER に利用できる E3 リガーゼはごく一部にすぎない。新規 E3 リガーゼに結合するリガンドを開発し、標的タンパク質の分解に利用できる E3 リガーゼのレパートリーを拡充する。また脱ユビキチン化酵素阻害による標的タンパク質の分解についても研究を進めている。

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2. タンパク質分解技術を基盤とする創薬研究
具体的な創薬標的タンパク質を対象として、これを分解する新規 PROTAC/SNIPER 化合物を開発する。特に疾患との関連が明確ながん特異的融合タンパク質等を分解する化合物の開発を進めている。

教育の概要
タンパク質分解創薬社会連携講座では蛋白質代謝学教室と連携し、ケミカルバイオロジーを利用したタンパク質分解技術に関する基礎知識を学部学生に与えている。また大学院学生の教育では「基礎薬科学特論 II」を担当し、タンパク質分解を基盤とする創薬研究の最新知識を幅広く伝えることに努めている。当該講座では配属学生を募集していないが、蛋白質代謝学教室との有機的な連携体制の中で学生が最新設備を利用しながら研究を展開できる体制を整えている。

自己点検･評価
本講座は 2020 年 10 月に開設され、村田茂穂教授（兼任）と内藤幹彦特任教授が専任教員として着任した。
当該講座においては、「タンパク質分解を基盤とする新規創薬技術の確立」を目指している。薬学部南館地下１階のスペースに研究室をセットアップし、新規 E3 リガンド開発、新規活性化合物のデザイン、化合物の活性評価等を進めた。

総

説

・

著

書

・

論

説

1)

M. Naito, S. Murata, Gluing Proteins for Targeted Degradation. Cancer Cell. 2021; 39 (1): 19-21.

2)

Y. Tsukumo, G. Tsuji, H. Yokoo, N. Shibata, N. Ohoka, Y. Demizu, M. Naito, Protocols for Synthesisof SNIPERs and the Methods to Evaluate the Anticancer Effects. Methods in molecular biology. 2021;
2365: 331-347.

3)

A. Kaiho-Soma, Y. Akizuki, K. Igarashi, A. Endo, T. Shoda, Y. Kawase, Y. Demizu, M. Naito, Y. Saeki,
K.

Tanaka,F.

Ohtake,TRIP12

promotessmall-molecule-induced

degradation

through

K29/K48-branched ubiquitin chains. Mol Cell. 2021; 81 (7): 1411-1424 e7.
4)

H. Yokoo, N. Shibata, A. Endo, T. Ito, Y. Yanase, Y. Murakami, K. Fujii, K. Hamamura, Y. Saeki, M.
Naito, K. Aritake, Y. Demizu, Discovery of a Highly Potent and Selective Degrader Targeting
Hematopoietic Prostaglandin D Synthase via In Silico Design. J Med Chem. 2021; 64 (21):15868-15882.

5)

H. Yokoo, N. Shibata, M. Naganuma, Y. Murakami, K. Fujii, T. Ito, K. Aritake, M. Naito, Y. Demizu,
Development of a Hematopoietic Prostaglandin D Synthase-Degradation Inducer. ACS medicinal
chemistry letters. 2021; 12 (2): 236-241.

－245－
－
167 －

6)

H. Yokoo, N. Ohoka, M. Takyo, T. Ito, K. Tsuchiya, T. Kurohara, K. Fukuhara, T. Inoue, M. Naito, Y.
Demizu, Peptide Stapling Improves the Sustainability of a Peptide-Based Chimeric Molecule That
Induces Targeted Protein Degradation. Int J Mol Sci. 2021; 22 (16): 8772.

7)

H. Xu, N. Ohoka, H. Yokoo, K. Nemoto, T. Ohtsuki, H. Matsufuji, M. Naito, T. Inoue, G. Tsuji, Y.
Demizu, Development of Agonist-Based PROTACs Targeting Liver X Receptor. Front Chem. 2021; 9:674967.

8)

内藤幹彦、ハイブリッド化合物（PROTAC, SNIPER）、細胞、2021 年、53 巻、第 3 号、pp. 136− 139.

9)

内藤幹彦、小松弘嗣、分子間相互作用を基盤とするユビキチン・プロテアソーム創薬、日薬理誌（Folia Pharmacol. Jpn.）、2021 年、156 巻、pp. 9 − 12.

学
1)

会

発

表

化合物による標的タンパク質の選択的分解，内藤幹彦，2021 年 5 月 第 25 回日本がん分子標的治療学会学術集会 オンライン開催 シンポジウム.

2)

Targeted Protein Degradation 技術と創薬，内藤幹彦，2021 年 6 月 CBI 学会 第 424 回研究講演会

3)

標的タンパク質分解薬の overview，内藤幹彦，2021 年 11 月 第 40 回日本認知症学会学術集会

4)オンライン開催.
オンライン開催 シンポジウム.

Development of Highly Selective Anti-Cancer Drugs by Targeted Protein Degradation，Mikihiko Naito，
2021 年 12 月 第 44 回日本分子生物学会 横浜 シンポジウム.

－246－
－
168 －

薬 学 専 攻◆ 蛋白構造生物学教室 ◆教 授

清水 敏之（しみず・としゆき）

昭和62年東京大学薬学部卒、平成元年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職: 横浜市立大学生命ナノシステム科学研究科准教授、博士（薬学）准教授

大戸 梅治（おおと・うめはる）

平成14年東京大学薬学部卒、平成19年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

助 教

平野 良憲（ひらの・よしのり）（平成 31 年 1 月 1 日着任）

平成14年北海道大学薬学部卒、平成19年同大大学院薬学系研究科博士課程修了、前職: 横浜
市立大学木原生物学研究所特任講師、博士（薬学）

助 教

張 志寛（ちょう・しかん）（令和 2 年 1 月 1 日着任）

平成26年Fudan Univ.卒、平成29年東京大学大学院薬学系研究科博士前期課程修了、令和元年
同大大学院薬学系研究科博士課程中退、博士（薬科学）

研究の概要
タンパク質の三次元構造（立体構造）に関する知見は、医薬創製はもとより、その活性や機能を理解するうえで必須のものであり、さらに、分子および原子のレベルでの生体物質の相互作用、リガンド認識や酵素反応の機構、タンパク質の分子進化について新たな知識を与える。蛋白構造生物学教室では、タンパク質の三次元構造の詳細をＸ線回折法により解明する回折構造生物学を教育と研究の一つの柱としている。さらに近年発展著しいクライオ電子顕微鏡による単粒子解析にも注力
しておりもう一つの柱としている。
当教室では、自然免疫に関わるタンパク質、情報伝達に関わるタンパク質、翻訳後修飾に関わるタンパク質などを主な対象とし、試料の大量発現、精製、性状解析から、三次元構造の解析までの構造生物学研究を展開している。
このような研究を通じて、タンパク質の大量発現と高純度精製、タンパク質や核酸と結合するリガンドの三次元構造に基づく分子設計、遺伝子変異によって生ずる変異タンパク質と疾患との関わりの解明なども志向している。これら目標に向けて必要とされる構造研究の方法論、構造知見の利
用法、設備と機器を構築し、これらを駆使する教育研究の体制を整えている。
１．研究基盤の構築
構造生物学の研究では、微量にしか得られない生体試料を大量に調製する必要がある。このため、ヒトや真核生物に由来するタンパク質を大量に発現させて、構造解析のために高度に精製するシス
テムの構築に取り組んできた。発現系としては、大腸菌 E. coli、バキュロウィルスによる培養昆虫
細胞のシステム、ショウジョウバエ S2 細胞、HEK293 細胞を採用している。とくに、アスパラギ
ン(N)結合型糖鎖が付加されている自然免疫系の Toll-Like Receptor（TLR）とその関連タンパク質
では S2 細胞のシステムを用いる大量発現と精製に現在重点的に取り組んでいる。また、自然免疫
関連タンパク質として Nod-like Receptor (NLR)やトランスポーターの構造解析にも取り組んでいる。
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－
169 －

Ｘ線の散乱、回折や吸収を利用する物理化学的な理論と手法の基盤として、シンクロトロン放射光を用いるＸ線回折法、さらにはＸ線小角散乱法も積極的に利用してきた。研究の環境･設備面では、熱力学的測定によって結合定数を決定できる等温滴定カロリメトリー（ITC）装置、結晶化ロ
ボット、遺伝子組み換え実験を迅速かつ安全に行うための P2 レベル対応の培養実験室を有し、タンパク質大量発現のための細胞培養用の 10 L 培養スケールのジャーファーメンター装置などが整備されている。また、分子量の大きなタンパク質の構造解析では極めて強力な手段となりつつある
クライオ電子顕微鏡による単粒子解析にも注目し、構造解析に向けた試料調製、解析ソフトの整備を行いつつある。
１．ウイルスの RNA を感知する Toll 様受容体と輸送に関与する UNC93B1 との複合体構造の解明
ウイルスや細菌などの病原体を感知し排除する役割を持つ。Toll 様受容体（TLR）は、これら病
原体に特徴的な構造（分子パターン）を見分けるセンサーとして働く。TLR の認識する分子パ
ターンはさまざまあるが、TLR3、7、8、9 は病原体由来の核酸（DNA や RNA）を認識する TLRとして一群のファミリーを形成する。核酸分子は微生物からヒトに至るまで普遍的な構造である
ため、これら核酸認識 TLR は、エンドソームとよばれる細胞外の物質を取り込んだ小区画内にのみ存在し、核や細胞質に存在する自己由来の核酸からは隔離される必要がある。UNC93B1 はこれら TLR の小胞体からエンドソームへの移行に関わっていることが知られていたが、TLR とUNC93B1 の結合様式はこれまで明らかにされていない。
我々は、TLR と UNC93B1 の相互作用様式を明らかにするために、TLR と UNC93B1 を共発現させた培養細胞から、TLR3-UNC93B1 および TLR7-UNC93B1 の安定な複合体を得ることに成功した。
得られた複合体は東京大学のクライオ電子顕微鏡を用いて、それぞれ 3.4 Å および 4.2 Å の分解能で構造解析した。構造解析の結果、TLR3 と UNC93B1 は１：１の複合体を形成しており、UNC93B1 の 12 本の膜貫通ヘリックスのうち、主に 3 本目と 6 本目のヘリックスが TLR3 の膜貫通
ヘリックスと相互作用していることが分かった（図１）。一方で、TLR7 は UNC93B1 と２：２の複合体を形成していた（図２）。TLR7 も TLR3 と同様の膜貫通ヘリックスを介した相互作用により
UNC93B1 と結合していた。これに加えて TLR7-TLR7 および UNC93B1-UNC93B1 の間の相互作用も確認され、これにより２：２複合体を形成していると考えられた（図２）。今回の結果により、TLR と UNC93B1 の相互作用が明らかになり、一部の TLR が UNC93B1 により輸送される機構の一端が明らかになった。
UNC93B1 の構造はこれまで明らかにされていなかったが、興味深いことに、MFS 型輸送体（注３）とよばれるさまざまな分子の輸送に関わるトランスポーターファミリーと非常によく似た構造であり、UNC93B1 の分子中央に空洞が観察された。これまで UNC93B1 のトランスポーターとしての活性は報告されていないが、この部位が何らかの機能的役割を果たす可能性が考えられる。
TLR はリガンドの結合に伴って活性化型の二量体を形成し免疫応答を促進する。今回得られた
TLR3-UNC93B1 複合体の構造を TLR3 の細胞外ドメインの活性化型二量体の構造と重ね合わせて
みると、TLR3 に結合した UNC93B1 同士が衝突することが示された（図３）。したがって、今回得られた構造から、TLR3 が活性化する際には UNC93B1 が解離するという機構が考えられる。
TLR はヒトでは 10 種類報告されており、それぞれ異なる分子パターンを認識する。これにより自然免疫は多種多様な病原体の侵入に対して迅速な免疫応答を可能にしている。一方で、TLR の
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－
170 －

制御機構の破綻は健常な組織を傷つけ個体の生命を脅かす危険性がある。本研究によって、核酸認
識 TLR が自己の核酸から隔離され正しい認識の場へ送られるために重要な複合体の構造が明らかになった。本研究に基づき、今後自己免疫疾患の新規治療法や予防法の開発が進むことが期待できる。

図 1. TLR3 と UNC93B1 との複合体構造（左図）TLR3-UNC93B1 複合体の全体構造。
（右図）膜貫通領域での TLR3 と UNC93B1 の相互作用部位の拡大図。

図 2. TLR7 と UNC93B1 の複合体構造（中央図）TLR7- UNC93B1 複合体の全体構造。二量体を構成している 2 つの TLR7 と UNC93B1分子の一方を無印で、他方を*を付して表記する。（左図）中央図を上から見たところ。TLR7TLR7 間の相互作用。タンパク質を半透明の表面図で表す。
（右図）中央図を下から見たところ。
UNC93B1-UNC93B1 間の相互作用。

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－
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図 3. TLR3 活性化型二量体構造との重ね合わせ
TLR3-UNC93B1 複合体の構造と TLR3 の活性化型二量体構造（TLR3 細胞外ドメインと dsRNA の複合体、PDB ID：3CIY）の重ね合わせ。TLR3 に結合した UNC93B1 は活性化型では UNC93B1 同士が衝突する。

教育の概要
蛋白構造生物学教室では、薬学部の２年生の講義として「物理化学Ⅲ」を担当している。また、｢構造分子薬学」（３年生を対象）の講義の半分と、｢生物物理学」（３年生）の３分の１を分担している。
「物理化学Ⅲ」では、双性イオンであるアミノ酸の化学的な性質、タンパク質の構造の階層性、分子間相互作用、反応速度論、タンパク質などの三次元構造と酵素反応についての構造論的な基礎を中心に、清水が講義している。この構造化学の教育は、生体での分子の相互作用を原子と分子のレベルで理解する上では不可欠なものであり、三次元構造に立脚した分子論的な見方が薬学教育では一層重要になるとの認識に基づいている。「構造分子薬学」では、結晶構造解析の基本的な事項、
すなわち結晶化、回折現象、結晶構造因子、位相決定などを講義している。これは、生命物理化学教室による核磁気共鳴法に関わる講義と併せて、大戸が担当している。
「生物物理学」では、構造生物学によるタンパク質リン酸化酵素、分子スイッチとして働く
GTP 結合タンパク質（三量体 G タンパク質、低分子量 G タンパク質）、自然免疫に関わるタンパ
ク質を取り上げ、構造からどのようなことがわかったかを講義している（清水）。
薬学部の３年生の実習としては、物理化学系教室による「薬学実習Ⅲ」のコースのひとつを主に
大戸、平野、張が担当しており、そこではタンパク質の精製から結晶化、回折実験までを行う。具
体的には、陽イオン交換樹脂を利用して鶏卵から卵白リゾチームを精製する。こうして自ら精製したタンパク質を適当な結晶化条件のもとで結晶化を行う。さらに析出したリゾチーム結晶をキャピ
ラリーに封入した後、Ｘ線を照射し静止写真を撮影する。また、すでに用意した回折データを処理することにより結晶の格子定数を決定し、さらに用意された電子密度に対しアミノ酸をあてはめていくモデリング操作をコンピュータグラフィクス上で行っていく作業を行う。なお、薬学実習Ⅲでは、これまで学生を３グループに分けていたが、1 週間一研究室が担当するというスタイルになっ
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172 －

ている。
大学院講義としては、「基礎薬科学特論Ⅱ」を清水が担当している。この講義では、生体分子のＸ線結晶構造解析法、NMR による構造解析と、蛍光法、質量分析法による高感度分析に関する講義と、天然有機化合物の生合成機構、ケミカルバイオロジーによる創薬に関する講義をオムニバス形式で行われる。分担では、構造生物学の基礎と応用として、タンパク質などのＸ線回折法による三次元構造の解析を、基礎理論から実際までを簡潔かつ系統的に示し、当教室での回折構造生物学の研究例も採りあげている。
さらに、隔年で行われる「生体分子解析学特論」を分担している。この講義は、Ｘ線結晶解析、
核磁気共鳴法、１分子蛍光イメージング法や生体分子の高感度分析法などの原理を解説し、生体分子の構造と機能の解析法と応用例を紹介するものである。分担では、４回の講義で、物質によるＸ
線の散乱と回折に関する理論的な基礎、結晶構造因子による電子密度の算出、Ｘ線回折の測定法、タンパク質結晶の性質、タンパク質の構造解析法まで、実際例を挙げながら、詳説している。
教室に所属する学部生と大学院生は、先に述べた研究に参加することによって、回折構造生物学の理論と技術はもとより、遺伝子組み換えや細胞培養の操作、培養装置による大量発現と最適化、分離精製、性状の評価などに関する操作、技術、解析法など、分子生物学、構造生物学、放射光科
学および機器分析学の理論と手法を実践的に習得している。さらに、コンピュータの利用、三次元
グラフィクスなど計算科学的なソフトウェアと機器の駆使についても身に付けさせている。
教室のセミナーでは、全員が月末に行われる実験報告にて進捗状況を報告し、さらにはおおむね半年に一度研究の進捗状況を報告する個人報告会を開催している。一方、研究に関連する最新の学
術文献の紹介発表とその検討が、「演習」として精力的に毎週行われる。研究報告では、実験資料を整理させ、目標の設定と発想、理論と方法の面でのアプローチ、結果の解釈と考察・評価を、正確なプレゼンテーションと緻密な討論を通じて行うよう指導している。大学院生による研究成果は、英文の学術誌等へ報告させ、また、日本蛋白質科学会、日本生化学会、日本結晶学会をはじめ、国際会議やシンポジウムなどでも積極的に発表させ、関係研究者との情報の交換と評価を仰いでいる。
また、タンパク質Ｘ線結晶学の理論的な背景を理解するため、毎週一回「タンパク質の X 線結晶解析法（ドレント著）」の輪読会を全員で行っている。

自己点検･評価
蛋白構造生物学教室は、薬学領域に於ける機器分析学、物理化学、構造科学と構造生物学の教育研究を担うものとして、回折法による構造科学と構造生物学の研究を展開してきた。我々の目標である「タンパク質をはじめとする生体高分子ならびにその複合体の立体構造を原子レベルで決定することによって、その分子機能と関連する生命現象を理解すること」を目指し薬学・医科学として重要なターゲットに向けた構造生物学的な研究を進めている。近年発展著しいクライオ電子顕微鏡
による単粒子構造解析にも積極的に取り組み、今年度クライオ電子顕微鏡を用いた構造解析の論文を報告することができた。
今年度も昨年度に引き続き新型コロナによる影響のため研究の制限を余儀なくされ、授業や研究室セミナー、輪読会もリモートが続いている状況となっている。対面で発表する機会が減り心配なところもあるがまだこの状況は続く可能性はあるがなんとか克服していきたい。リモートは悪いこ
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－
173 －

とばかりでなく資料を簡単にシェアすることができるなど良い点もあった。今後は対面とリモートの良い点をうまく利用していくことが大切だと思われる。来年度はさらに研究を加速していき構造解析を推進していくことによって論文発表していきたいと考えている。

学 術 論 文1. Structural Diversity of Ubiquitin E3 Ligase (2021)
Toma-Fukai S, Shimizu T.
Molecules 26(21):6682
2. Tetrasubstituted imidazoles as incognito Toll-like receptor 8 a(nta)gonists. (2021)
Yang Y, Csakai A, Jiang S, Smith C, Tanji H, Huang J, Jones T, Sakaniwa K, Broadwell L, Shi C, Soti S, Ohto
U, Fang Y, Shen S, Deng F, Shimizu T, Yin H.
Nat Commun. 12(1):4351.
3. Improving particle quality in cryo-EM analysis using a PEGylation method (2021)
Zhang Z, Shigematsu H, Shimizu T, Ohto U
Structure 29, 1192-1199
4. Structural and functional understanding of the toll-like receptors. (2021)
Jinta Asami and Toshiyuki Shimizu
Protein Science 30, 761-772
5. Cryo-EM structures of Toll-like receptors in complex with UNC93B1 (2021)
Hanako Ishida, Jinta Asami, Zhikuan Zhang, Tomohiro Nishizawa, Hideki Shigematsu, Umeharu Ohto andToshiyuki Shimizu
Nature Struc Mol Biol. 28, 173-180

口頭発表・ポスター発表など
口頭発表

2 件（国際学会 0 件、国内学会 2 件）

ポスター発表2 件（国際学会 0 件、国内学会 2 件）

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◆ 免疫・微生物学教室 ◆教 授

堀 昌平（ほり・しょうへい）

平成 5 年東京大学薬学部卒、平成 10 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：理化学研究所統合生命医科学研究センターチームリーダー、博士（薬学）准教授瀬戸口 留可（せとぐち・るか）

平成 11 年慶応大学理工学部卒、平成 17 年京都大学大学院医学研究科博士課程修了
前職：理化学研究所統合生命医科学研究センター 上級研究員、博士（医学）

助 教

中島

啓（なかじま・あきら）

平成 15 年京都大学薬学部卒、平成 24 年東京大学大学院医学系研究科博士課程修了
前職：東京農工大学大学院農学研究院特任助教、博士（医学）特任助教 村上 龍一（むらかみ・りゅういち）
平成 22 年東京大学薬学部卒、平成 27 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：中外製薬株式会社鎌倉研究所研究員、博士（薬学）

研究の概要
免疫系は、「自己」「非自己」を識別し、生体の恒常性を維持するシステムとして進化してきた。免疫系が規定する「自己」とは、遺伝的拘束を受けつつも、時々刻々変化する外部・内部環境と相互作用しながら適応的に形成され変容してゆく。免疫系がどのようにして「自己」に対する寛容を確立・維持してゆくのかという問題は免疫学における中心的課題の一つであり、この免疫寛容機構の破綻は自己免疫疾患、炎症性疾
患、アレルギー性疾患、がん、慢性感染症など様々な疾患の発症に関係するため、医学的、薬学的にも重要な問題である。免疫・微生物学教室の目標は、このダイナミックな「自己」の形成、変容の原理を解明し、その変容の一形態として様々な疾患を理解して制御（予防・治療）する方法を見出すことである。
近年、「自己」に対する免疫寛容と免疫恒常性の獲得・維持において、制御性 T 細胞(regulatory T cells;Treg)と呼ばれる T 細胞サブセットが中心的な役割を担っていることが明らかになってきた。我々は、scurfy
変異マウスおよびヒト自己免疫疾患 IPEX 症候群の原因遺伝子として同定された転写因子 Foxp3 が、Treg
選択的に発現する分子マーカーであり、その発生・分化と機能を司る“マスター転写因子”として機能することを明らかにして Treg の分子基盤を解明した。そして、scurfy マウスに発症する致死的な自己免疫疾患の原因が機能的な Treg の欠損にあることを示し、Treg が自己免疫寛容と免疫恒常性の確立・維持において必須の役割を担うことを証明してきた。当教室では、「自己」の形成・変容の仕組みを Treg という切り口から解明すべく、主にマウスを用いた遺伝学的、免疫学的、分子生物学的、生化学的手法を駆使して研究している。
近年、Treg は炎症や組織環境の変化といった細胞外環境からの様々な擾乱に対して、Treg としての機能を安定的に維持する“安定性”を持ちながらも、遺伝子発現を可塑的に変化させて多様な炎症環境や組織環境に適応して適切に機能する“適応性”を示すこと、そして Treg の安定性あるいは適応性の破綻が自己免疫疾患の発症に直結することが明らかにされてきた。我々は、Treg による免疫制御メカニズムを理解し、Treg を人為的に操作して様々な疾患を治療するためには、Treg の安定性と適応性を保証するメカニ
ズムを明らかにすることが本質的な課題であると考え、研究に取り組んでいる。
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1. 制御性 T 細胞の系列安定性
我々は、Treg は Foxp3 発現と抑制機能を記憶して不可逆的に運命決定を受けた安定な細胞系列であり、Foxp3 発現と抑制機能の安定性はエピジェネティックな遺伝子発現制御メカニズム、特に Foxp3 遺伝子のTreg-specific demethylation region (TSDR)と呼ばれるエンハンサー領域の DNA 脱メチル化により保証されていることを明らかにしてきた。現在、Treg 分化において TSDR 脱メチル化という Treg 固有のエピゲノム
形成メカニズムの解明を中心に取り組んでおり、(1) T 細胞受容体(TCR)シグナル依存的エピゲノム形成機
構、(2) Foxp3 依存的 Treg 分化機構、(3) CD4+ T 細胞の分化・成熟依存的な Treg 分化機構について研究を進めている。
(1) TCR シグナル依存的エピゲノム形成機構
末梢のナイーブ T 細胞から TCR 刺激とサイトカイン TGF-β、IL-2 を加えて Foxp3 発現を誘導する invitro の培養系において、強く持続的な TCR シグナルが TSDR 脱メチル化と Foxp3 依存的な免疫抑制活性には必要であることを明らかにした。また TCR シグナルの中でも特に mTORC1 シグナルが、強く持続的な TCR 刺激依存的に活性化して、TSDR 脱メチル化に重要であることを明らかにしている。さらにその分子メカニズムとして、強く持続的な TCR 刺激依存且つ mTORC1 シグナル依存的に DNA 脱メチル化酵素
TET2 の発現がタンパクレベルで増加することを見出した。現在、mTORC1 シグナル依存的な TET タンパ
ク発現制御機構の解明を目指している。
(2) Foxp3 依存的 Treg 分化機構
我々は Foxp3 依存的な Treg 分化機構の存在を示唆する知見を得ている。すなわち、レトロウイルスベ
クターを用いて Foxp3 を強制発現させたナイーブ T 細胞をマウス個体に移入したところ、一部の Foxp3 導
入 T 細胞において Foxp3 遺伝子座から転写された内在性 Foxp3 の発現と TSDR 脱メチル化の両方が誘導されることを明らかにした（以下、内在性 Foxp3+ T 細胞と表記)。この内在性 Foxp3+ T 細胞の機能を詳細に調べた結果、内在性 Foxp3 を発現しない Foxp3 導入 T 細胞（内在性 Foxp3- T 細胞）と比べて、内在性
Foxp3+ T 細胞は Treg の抑制活性に重要な特徴分子（CTLA-4 や CD25）の発現が顕著に高く、さらに invitro での抑制活性能も高いことを見出した。現在、内在性 Foxp3+ T 細胞の誘導メカニズムと TSDR 脱メチ
ル化機構の解明、および内在性 Foxp3+ T 細胞を用いた Treg 細胞療法への可能性を検証している。
(3) CD4+ T 細胞の分化・成熟依存的な Treg 分化機構
3 種類の異なる分化・成熟段階の CD4+ T 細胞（未成熟 CD4SP 胸腺細胞、成熟 CD4SP 胸腺細胞、末梢ナイーブ CD4+ T 細胞）を TCR 刺激とサイトカイン IL-2 を与えて培養したところ、CD4+ T 細胞の分化・成熟に伴い、Foxp3 発現効率のみならず TSDR 脱メチル化効率も低下することを見出した。現在、CD4+ T
細胞の分化・成熟に伴って Treg 分化能が低下する分子機構とその意義の解明に取り組んでいる。
2．Treg の適応性
我々は Foxp3 による Treg 分化と機能の制御メカニズムを明らかにするために、IPEX 症候群患者において同定されている Foxp3 変異に着目し、変異を導入したノックインマウスモデルを作製して解析することでTreg 分化と機能に与える影響を詳細に解析してきた。その結果、Treg が活性化してエフェクター型サブセ
ットに分化し、皮膚、肺、大腸などの特定の非リンパ組織への集積する過程を選択的に障害することにより組織選択的な自己免疫疾患を惹起する Foxp3A384T 変異を見いだした。そして、Foxp3A384T 変異マウスにおけるエフェクター型 Treg の分化と組織集積障害の一因は転写因子 BATF の発現抑制にあること、この変異は Foxp3 の DNA 結合特異性を拡げる機能獲得型変異であり、そのために Batf などの一部の標的遺伝
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子の発現が選択的に障害されることを明らかにした。このことは、Treg が自己免疫疾患を制御するためには多様な組織環境、炎症環境に適応して機能する能力（適応性）が重要であり、BATF が Treg の適応性を制御する重要な役割を担っていることを示している。現在我々は、Treg の適応性制御メカニズムを明らかにし、それを様々な疾患の治療に応用するために、（1）BATF による Treg 適応性制御メカニズムの解明とその治療応用、（2）Foxp3A384T 変異マウスにおける組織選択的な Treg 適応障害メカニズムの解明を中心にして研究を進めている。
（1）BATF による Treg 適応性制御メカニズムの解明とその治療応用
これまでに、Treg 特異的 BATF 欠損 (Foxp3Cre x Batfflox) マウスと Treg 特異的 BATF トランスジェニック(Foxp3Cre x ROSA26loxP-stop-loxP-BATF) マウスを作製・解析した結果、BATF がエフェクター型 Treg の分化と組織への集積に必須の役割を担っていること、BATF 発現を増強することでエフェクター型 Treg を増やせることを明らかにした。そして、Treg において BATF は Foxp3 と協調してエフェクター型 Treg に高発現する遺伝子の発現を制御し、エフェクター型 Treg の組織集積を促進することを見出した。また、このような
BATF の機能には TCR を介した抗原刺激が必須であることを明らかにした。さらに、試験管内において強く持続的な TCR 刺激存在下で BATF と Foxp3 が協調してエフェクター型 Treg に特徴的な分子の発現を促進するとともにエフェクター型 Treg の細胞集団のサイズを増加させることが明らかとなった。現在、BATFと Foxp3 が協調して TCR 刺激依存的なエフェクター型 Treg 分化とその細胞集団サイズの増加を促進す
る分子基盤を明らかにするべく研究を進めている。
レトロウイルスベクターにより Treg に BATF を強制発現させ生体内に移入することで、移入した Treg のエフェクター分化・増殖を促進できるか検証した。結果、BATF の強制発現によりエフェクター型 Treg が増加することが示された。現在、BATF を強制発現した Treg が効率的に免疫抑制機能を発揮できるのか、
BATF の強制発現によりエフェクター型 Treg が増加する分子基盤は何かを明らかにするべく研究を進めている。
（2）Foxp3A384T 変異マウスにおける組織選択的な Treg 適応障害メカニズム
Foxp3A384T 変異マウスでは、皮膚、肺、大腸など特定の組織においてエフェクター型 Treg が減少し、それらの組織選択的な自己免疫疾患を発症する。我々は、この変異によって制御性 T 細胞（Treg）の TCR
レパトアに組織選択的欠損（“穴”）が生じるためにこれらの組織においてのみ免疫寛容が破綻して炎症が惹起されるという仮説を立てた。この仮説を検証するために、単一の TCRβ鎖を発現する Foxp3A384T 変異
マウスを交配により樹立し、炎症が起こる肺組織と炎症が生じていない肝臓組織の Treg および通常型 T細胞（Tconv）の TCR レパトアおよび遺伝子発現を単一細胞レベルで解析した。結果、Foxp3A384T 変異マウスの肺ではクローン増殖した Treg が減少する一方、肝臓ではクローン増殖した Treg が減少しないことが明らかとなり、仮説通り Foxp3A384T 変異マウスでは肺組織選択的に Treg の TCR レパトアに欠損があることが示された。次に、この組織選択性を規定する要因を探った結果、野生型マウスの肺組織の Treg は肝臓組織の Treg と比べて強い TCR 刺激を受容していること、Foxp3A384T 変異マウスの肺組織の Treg では強い TCR 刺激を受容した Treg が減少することが明らかとなった。以上の結果から、Foxp3A384T 変異マウスの肺組織選択的な Treg の TCR レパトアの欠損は、Foxp3A384T 変異が肺組織の Treg の強い TCR 刺激依存的なクローン増殖を障害することに起因する可能性が示唆された。現在、Foxp3A384T 変異マウスで肺選択的に自己免疫疾患が発症する要因が肺組織における Treg のレパトアの“穴”によるかを検証するため、肺組織で欠損している Treg クローンを補うことで Foxp3A384T 変異マウスの肺の病態が改善するか、検証を進
めている。
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Foxp3A384T 変異マウスにおいて組織選択的にエフェクター型 Treg が減少する分子機構についても研究を進めている。これまでに、Foxp3A384T 変異体は Batf プロモーターに野生型 Foxp3 よりも強く結合し、フォークヘッド (FKH) 認識配列依存的にプロモーター活性を低下させることを明らかにしている。そこで、Batf
プロモーターの FKH 配列に変異を導入したマウスを CRISPR/Cas9 システムにより作製し、Foxp3A384T マウスと交配させてエフェクター型 Treg 破綻と組織炎症における BATF 発現抑制の寄与を検討した。その結果、Batf プロモーターの FKH 配列に変異を導入した Foxp3A384T 変異マウスでは Treg における BATF 発
現が野生型マウス程度まで回復するのに対し、エフェクター型 Treg の減少や組織の炎症は回復しないことが明らかになった。このことから、Foxp3A384T 変異マウスでは BATF 発現抑制とは独立にエフェクター型
Treg の減少が起きていることが示唆された。そこで、Foxp3A384T 変異によりエフェクター型 Treg が減少する
分子基盤を探るため、野生型および Foxp3A384T 変異マウスから取得した Treg の RNA-seq データを用いてGene Set Enrichment Analysis（GSEA）を行った。結果、Foxp3A384T 変異体を発現する Treg では細胞増殖に関わる転写因子である Myc の活性が低下している可能性が示唆された。さらに、Foxp3A384T 変異体を発現する Treg では TCR 刺激に応じて発現誘導される Myc 発現が低下していること、TCR 刺激依存的な細胞増殖が障害されていること、Foxp3A384T 変異体を発現する Treg に Myc を強制発現すると細胞増殖障害が改善することが確認された。以上の結果から、Foxp3A384T 変異体を発現する Treg では TCR 刺激依存的な Myc 発現が低下することで細胞増殖が障害された結果、エフェクター型 Treg が減少する可能性が考えられた。現在、Foxp3A384T 変異体が Myc 発現を低下させる分子基盤について解明すべく研究を進めている。

教育の概要
免疫・微生物学教室は、学部の講義として「微生物学・化学療法学」（2 年生 A2 ターム）と「機能形態学」(2 年生 A1 ターム)の一部を担当した。
「微生物学・化学療法学」は堀と薬学系研究科兼担教員の新蔵礼子教授（定量研・応用免疫学）で分担し、細菌、ウイルス（特に SARS-CoV-2）などの微生物に関する基礎的な知識、微生物によって引き起こされる疾患のメカニズム、抗菌薬・ワ
クチンによる感染症の治療法・予防法について講義を行うとともに、生体の恒常性維持におけるマ
イクロバイオータの役割など最近の知見を含めて講義した。「機能形態学」では瀬戸口が消化管の構造と機能について基礎的な講義を行った。大学院講義としては、「基礎薬科学特論 III」のなかで「実験ノートの役割」について堀が、「免疫学的記憶の成立と維持機構」について瀬戸口が講義を行った。
当教室では、教室所属の大学院生並びに学部 4 年生に対して、将来の生命科学、創薬科学を世界レベルで牽引する独創的で主体的な科学者を育成することを目標にして教育を行っている。教室メンバー全員が参加する研究報告会（コロキウムと呼んでいる）と論文紹介（セミナー）を通して、研究の新規性と意義を学生が自分の言葉で説明できるようになることに重点を置くとともに、データのまとめ方、研究の進め方、プレゼンテーションの仕方などについて指導を行っている。そして、研究テーマごとの教授を交えたグループミーティングを隔週で行い、生データと実験ノート（プロトコール）をもとに議論を行っている。また、免疫学の基礎を学ぶために、学部 4 年生と教科書（Janeway’s Immunobiology, 9th edition）の輪読会を、学術論文の読み方について学ぶために、セミナーとは独立した論文の抄読会を行った。

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自己点検･評価
当教室は 2016 年 10 月より堀昌平教授が着任し、研究室体制と研究テーマが大きく変わった。2017
年 1 月より中島啓助教、同年 3 月より村上龍一特任助教が加わった。2019 年 1 月には前任の関水和久教授（現名誉教授）時代から在籍していた垣内力准教授が岡山大学薬学部教授に昇任し、異動した。2020 年 4 月より瀬戸口留可准教授が加わった。2021 年 4 月には学部 4 年生 5 名を新たに迎え、他に大学院博士課程 2 年生 3 名、大学院博士課程 1 年生 4 名、大学院修士課程 2 年生 3 名、同1 年生 4 名、学部 6 年生 1 名とともに研究を進めた。2021 年度は、スタッフ、博士課程の学生、修士課程の学生を中心に教室独自の発見が多くなされ、オンラインで行われた第 85 回日本インター
フェロン・サイトカイン学会、第 30 回 Kyoto T cell Conference、第 50 回免疫学会などで発表を行った。今後、これらの成果が論文として発表されることが期待される。

学 術 論 文1) Iriki H, Takahashi H, Wada N, Nomura H, Mukai M, Kamata A, Ito H, Yamagami J, Matsui T,
Kurebayashi Y, Mise-Omata S, Nishimasu H, Nureki O, Yoshimura A, Hori S, Amagai M. Peripheral
tolerance by Treg via constraining OX40 signal in autoreactive T cells against desmoglein 3, a target
antigen in pemphigus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021, 118, e2026763118
2) Fujimoto K, Nakajima A, Hori S, Irie N. Whole embryonic detection of maternal microchimeric cells
highlights significant differences in their numbers among individuals. PLOS ONE. 2021, 16, e0261357
3) Hori S and Murakami R. The adaptability of regulatory T cells and Foxp3. Int Immunol. 2021, 33, 803807
4) Hori S. FOXP3 as a master regulator of Treg cells. Nat Rev Immunol. 2021, 21, 618-619

5) Sefik E, Hori S, Vasanthakumar. Regulatory T cell heterogeneity: canonical and non-canonical functions.
Front Immunol. 2021, 12, 722563

招 待 講 演1) Hori, S. Molecular control of Treg cell function by Foxp3 and TCR signals. Hong Kong Immunology
Forum 2021, オンライン開催、2021 年 12 月 4 日
2) 堀昌平「Treg とアレルギー」日本アレルギー学会第 7 回総合アレルギー講習会，オンライン開催、2021 年 6 月 6 日
3) 堀昌平「組織 Treg による組織選択的 2 型炎症制御機構」第 85 回インターフェロン・サイトカ
イン学会学術集会，オンライン開催、2021 年 5 月 22 日

社会への貢献堀昌平1) Frontiers in Immunology, Associate Editor2) International Immunology, Associate Editor3) 日本免疫学会 評議員
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4) 日本免疫学会 学術委員会委員
5) 日本免疫学会 国際交流委員会委員
6) 日本免疫学会 研究構想推進委員会委員
7) 一般財団法人 学会誌刊行センター 監事
8) 岡山大学医学部 非常勤講師
9) 岩手医科大学大学院薬学研究科 非常勤講師
10) Kyoto T Cell Conference 世話人、運営委員
瀬戸口留可
1) 日本免疫学会 評議員
2) Kyoto T Cell Conference 運営委員
村上龍一
1) 日本免疫学会 免疫若手アカデミー 若手実行メンバー

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◆ 協力講座（定量研）
・応用免疫学講座 ◆
教 授

新藏 礼子

(しんくら・れいこ)

昭和 61 年京都大学医学部卒、平成 8 年同大大学院医学研究科博士課程修了
前職：奈良先端科学技術大学院大学バイオサイエンス研究科教授、医学博士

助教

森田 直樹

(もりた・なおき)

平成 26 年大阪大谷大学 薬学部 卒業、平成 31 年大阪大学大学院医学系研究科博士課程修了
大阪大学大学院リーディングプログラム 生体統御ネットワーク医学教育プログラム修了
前職：東京大学定量生命科学研究所特任研究員、博士（医学）

助教

森 智行

(もり・ともゆき)
平成 13 年佐賀大学農学部応用生物科学科 卒業、平成 21 年奈良先端科学技術大学院大学バ

イオサイエンス研究科博士後期過程修了、平成 21 年奈良先端科学技術大学院大学バイオサイ
エンス研究科博士研究員、平成 27 年奈良先端科学技術大学院大学バイオサイエンス研究科
特任助教
前職：奈良先端科学技術大学院大学先端科学技術研究科 助教、博士（バイオサイエンス）

助教

高 鵬

(こう・ほう)平成 26 年 LiaoNing Uiversity (China), Division of Biology, Biochemistry and Molecularbiology 卒業、平成 29 年奈良先端科学技術大学院大学バイオサイエンス研究科博士前期過程
修了、令和 4 年東京大学新領域創生科学研究科メディカル情報生命専攻博士後期課程修了、博士（医科学）

研究の概要
私たちは免疫システムのなかでも B リンパ球が産生する抗体に注目して研究を進めている。抗原
刺激を受けると Bリンパ球は activation-induced cytidine deaminase (AID)という酵素を発現し、抗体の抗原結合力を変化させる体細胞突然変異とともに、抗体の攻撃力を変えるクラススイッチが誘導される。両者は感染防御に重要な役割を担っておりともに AID が必要で、AID による DNA 切断が引き金となって抗体遺伝子に変異が導入される。DNA 変異はゲノム安定性に対する大きな危険要素となり、これがうまくコントロールされないと細胞のがん化を引き起こす。私たちは体細胞突然変異だけが特異的に障害される AID 変異体、また、AID 酵素の標的と現在考えられている DNA 上のシトシンに対する脱アミノ活性を欠くがクラススイッチ誘導活性を持つ AID 変異体を見つけ、これらの変異体ノックインマウスを解析することにより、体細胞突然変異とクラススイッチの分子メカ
ニズムの解明を目指す。同時に、これらの抗体遺伝子編集基礎研究の成果を、炎症性疾患、感染症、アレルギーなどの治療薬開発につなげることを目指す。
＜研究テーマ＞
1) 腸管 IgA 抗体による腸内細菌制御機構の解明
応用免疫学講座のメインテーマは「腸管 IgA 抗体による腸内細菌叢制御機構の解析とその応用」である。腸内常在細菌叢の異常(dysbiosis)が多くの疾患の発症に関連しており、各種疾患の治療と
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dysbiosis の改善は密接に関連すると考えられている。腸内細菌の刺激によって宿主の免疫系は成熟し IgA 抗体の産生が始まる。そして腸内細菌の刺激によって産生される IgA 抗体が腸内常在細菌叢を制御するというように、腸内常在細菌と宿主の免疫系は相互に作用している。腸内常在細菌叢は少なくとも 100 種以上の菌種で構成されており、食事や抗生物質などの外的要因で日々変化している。このような状況において、腸管 IgA 抗体が腸内常在細菌の何を認識して腸内細菌叢を制御するかについてはほとんど明らかにされておらず、漠然と腸内細菌に結合して何らかの制御を行っていると考えられてきた。この疑問に答えるために私たちはマウスの小腸 IgA 産生細胞からハイブリ
ドーマを作製し、各モノクローナル IgA 抗体が認識する腸内常在細菌由来分子を同定してきた。そして腸内細菌叢制御に有用な IgA 抗体とはどのような抗体かを見極めるべく研究をしている。
抗体のクラススイッチは正常に起こるが体細胞突然変異が障害されているマウス（AIDG23Sマウス）の病態解析から、細菌に強く結合するIgAを産生できないと腸内細菌の異常増殖(dysbiosis)や腸炎が発症することを明らかにした（Wei M & Shinkura R et al. Nat Immunol. 12:264-70, 2011）。
この病態の治療には野生型マウス由来の腸内細菌に強い結合力を持つIgA抗体を経口で補充することが有効ではないかと考え、野生型マウスの腸管IgA産生細胞からハイブリドーマを多数作製して、その中から多くの腸内細菌に最も高い結合力を示したW27モノクローナル抗体を選択した。質量分析によりW27が認識する大腸菌の抗原分子を特定した。W27抗体が特異的に認識したのはserinehydroxymethyltransferase（SHMT）という代謝酵素であり、その分子内エピトープ(EEHI)も同定した。W27抗体はこのエピトープ部分のアミノ酸の違いを識別して、大腸菌のSHMTとL. caseiのSHMTを識別することを明らかにした。さらにW27抗体は大腸菌の増殖を抑制したが、L. caseiの増殖は抑制せず、すなわち、「悪い菌」を識別して結合しその増殖を抑え、一方で「良い菌」には結合しないため「良い菌」の増殖を阻害せずにこのIgA抗体は腸内細菌叢を制御しているという作業仮説が成り立つことがわかった。また、SHMTのエピトープ部分がEEHI配列を持つ細菌をリストアップすると、ほとんどが大腸菌や多くの病原菌を含むProteobacteriaであることがわかり、W27抗体は「悪い菌」をまとめて制御するためにマウスの中で選択された抗体であることが示唆された。
実際、W27抗体をAIDG23Sマウスに経口投与することで、腸内細菌叢のバランスが変化し、腸管のB細胞の過剰増殖を抑制し炎症を抑制する大腸の制御性T細胞（Treg細胞）を誘導することも示した。
W27抗体をマウス腸炎モデル（DSS誘導性腸炎、およびT細胞移入腸炎）に経口投与し、腸内細菌叢
変化を介したW27抗体の腸炎抑制効果も確認した （図１）(Okai & Usui et al. Nature Microbiol
1:16103, 2016, Okai & Usui et al. Gut Microbes 6:1, 2017)。

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図１ W27 抗体による Dysbiosis の改善と臨床応用への期待
現在、W27 抗体の細菌に対する効果の詳細な分子メカニズムを解析すると同時に、病原菌に対して増殖抑制効果を持つ IgA 抗体のスクリーニングを行い、候補 IgA 抗体が腸内細菌の何を識別して制御するのかを解析中である。
2) 体細胞突然変異機構とクラススイッチの分子レベルでの解析
AID は抗体遺伝子の限られた箇所に能動的に切断を誘導することで変異や組み換えを起こすが、この機構がどのように制御されるのかは未だ完全に明らかにされていない。私たちは、体細胞突然変
異とクラススイッチが解離する AIDG23S マウスとクラススイッチと DNA 脱アミノ活性が解離する
AIDN51A マウスを作製した。今後、これらのマウスを解析することで、AID による抗体遺伝子編集の分子メカニズムを明らかにする。
3) IgA 選択的誘導によるアレルギーの根本的治療
このテーマは、IgA への選択的クラススイッチ誘導による花粉症根本治療薬の開発を目指すものである。アレルギーの根本治療はアレルゲンの体内侵入を減らし免疫系のアンバランスを是正することである。私たちは、図２に示したように、免疫反応のアウトプットを横道にそらし（IgA への選択的クラススイッチ誘導）、IgE 産生を減少させるだけでなく IgA による粘膜防御を強固にしてアレルゲンの侵入を減らし、おおもとの Th2 優位な状況をも是正しようという、今までのアレルギ
ー治療にはなかった試みである。IgA へ
選択的にクラススイッチを誘導する化合物をスクリーニングした結果、すべての化合物がプロテインキナーゼ
C(PKC)活性化剤であった。PKC 活性化剤は一般的に発ガン性を有するが、私た
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ちは、発ガン性のない PKC 活性化剤（Bryostatin1）を見出し、 ‘免疫調節剤’として、特許出願
した（PCT/JP2017/029518）。 Bryostatin1 はアルツハイマー病治療薬として臨床第２相試験が実施されており、安全性に関しても問題ない。すでにマウスのアレルギーモデルにおいて、Bryostatin1 の腹腔内投与により肺胞洗浄液と血清中の IgE 抗体値の低下、肺胞洗浄液中の好酸球数の減少、鼻掻き回数減少などアレルギー症状の改善を確認しており、今後は Bryostatin1 による
IgA 選択的誘導の分子メカニズムを明らかにして実用化につなげる。

教育の概要
当研究室では研究報告会（プログレス）と論文紹介（ジャーナルクラブ）を隔週で実施している。また学生による実験の進捗状況報告は毎週一回個々に行ない、研究の方向性を論理的に見極め、次のステップへと計画性をもって実験を遂行するように指導を行っている。
学部の講義として掘 昌平教授担当の「免疫学」（3 年生 S1 ターム）と「微生物学・化学療法学」（2 年生 A2 ターム）の一部を担当した。

自己点検･評価
当教室は 2018 年 11 月より新藏教授が定量生命科学研究所に着任し、その後に無菌マウス飼育設
備その他の研究室整備を行っており、2019 年度は研究環境がほぼ整備された。森田助教が 2019 年
7 月から、2020 年４月から森助教がスタッフとして研究室に参加し、さらに、2022 年 4 月から
は、新領域創生科学研究科で博士を取得した高助教もスタッフに加わり、中国からの留学生も含めて学生の指導体制が整った。
新藏教授は、AMED CREST「微生物叢」において研究課題「腸管 IgA 抗体による腸内細菌叢制
御機構の解明」（2017-2023 年）で、採択されており、腸内細菌制御を介した疾病の予防や治療への IgA 抗体を利用したあらたな戦略を模索している。また、新規の花粉症治療薬の実用化のためにAMED ACT―MS 研究課題「選択的 IgA クラススイッチ誘導による花粉症の根本的治療」(2020-2022)を実施した。
************************************************************************************
新藏 礼子
学 術 論 文1. Okafuji H, Iida N, Kitamura K, Seishima J, Wang Z, Yutani M, Yoshio T, Yamashita T, Sakai Y, Honda
M, Yamashita T, Fujinaga Y, Shinkura R, Hamaguchi Y, Mizukoshi E, Kaneko S. Oral Corticosteroids
Impair Mucin Production and Alter the Posttransplantation Microbiota in the Gut. Digestion Feb 18;118. doi: 10.1159/000522039. 2022.
2. Peng Gao, Takahiro Adachi, Shinsaku Okai, Naoki Morita, Daisuke Kitamura, Reiko Shinkura. Integrin
CD11b provides a new marker of pre-germinal center IgA + B cells in murine Peyer's patches. Int.
Immunol. 34(5):249-262, 2022.

－－4－
184 －

2.

Sasaki K, Mori T, Hoshi N, Sasaki D. Inoue J, Shinkura R, Kondo A. W27 IgA suppresses growth ofEscherichia in an in vitro model of the human intestinal microbiota. Sci. Rep. 11:14627, 2021

総説・著書など
1. Shinkura R. Therapeutic immunoglobulin A antibody for dysbiosis-related diseases.
Int. Immunol. 33,787-790, 2021.
2. Shinkura R. Gut IgA puts pathogens under pressure. Nat. Microbiol. 6, 826-827,
2021
3. Shinkura R, Kang S, Arase H, Toyama-Sorimachi N. The 49th annual meeting of the Japanese S
ociety for Immunology: COVID-19 and immunity. Int. Immunol. 33,
193-196, 2021.
4. 森田直樹、新新藏礼子 医学のあゆみ 278 (9), 757-760, 2021.
腸管 IgA 抗体による疾患制御5. 森田直樹、新新藏礼子 臨床免疫・アレルギー科 76(4), 466-470, 2021
招待講演（国際）
1. IgA drug development as a gut microbial regulator
12th India Probiotic Symposium 2022.3.6 (Web)2.

Intestinal IgA as a modulator of gut microbiota
Pfizer seminar 2021.6.19 (Web)

招待講演（国内）
1.

腸内細菌叢制御のための経口 IgA 抗体医薬の開発
国立医薬品食品衛生研究所特別講演会 2021.12.2 ウエブ開催

2.

宿主微生物間共生と腸管 IgA 抗体
第 22 回 日本免疫学会免疫サマースクール 2021.9.14 ウエブ開催

3.

腸管 IgA による腸内細菌制御と臨床栄養
第 43 回 日本臨床栄養学会総会・第 42 回 日本臨床栄養協会総会・第 19 回 大連合大会
メインテーマ「臨床栄養学による予防医学〜フレイル、感染症の『傾向と対策』 教育講演 92021.11.3 ウエブ開催

4.

腸管 IgA 抗体による腸内細菌制御機構
第 58 回 日本消化器免疫学会総会教育講演 I （京都）2021.7.2

5.

腸管 IgA 抗体と私たちの健康
京都消化器医会定例学術講演会 2021.6.12 ウエブ開催

受賞
該当なし
森田 直樹
－－5－
185 －

総説・著書など
1.

栄養「乳酸菌および乳酸菌由来代謝産物による腸管免疫制御の新知見」36(2), 45-50, 2021

2.

消化器学サイエンス 「粘膜 IgA の基礎を知る」 5(1),33-38, 2021

3.

生化学「腸内細菌が作る乳酸・ピルビン酸による腸管免疫の活性化」92(2),231-235, 2021

4.

医学の歩み「腸内細菌と免疫 腸管 IgA 抗体による腸内細菌制御」278(9),757-760,2021

5.

月刊臨床免疫・アレルギー科 「腸管 IgA 抗体による疾患制御」 76(4), 460-470, 2021

論文
1. Peng Gao, Takahiro Adachi, Shinsaku Okai, Naoki Morita et al. Integrin CD11b provides a new marker
of pre-germinal center IgA+ B cells in murine Peyer’s patches. International Immunology, Volume 34,
Issue 5, May 2022, Pages 249–262.
2.

Qizhi Liu, Eiji Umemoto, Naoki Morita et al. Pyruvate enhances oral tolerance via GPR31. International
Immunology, in press.

学会発表
該当なし
受賞
該当なし
森 智行
総説・著書など
該当なし
論文
1. Chek MF, Kim SY, Mori T, Kojima H, Hakoshima T. (2021) Crystal

structure of N-terminal

degron-truncated human glutamine synthetase. Acta Crystallogr F Struct Biol Commun. 1;77:427.
Wangpaiboon K, Laohawuttichai P, Kim SY, Mori T, Nakapong S, Pichyangkura R, Pongsawasdi P,

2.

Hakoshima T, Krusong K. (2021) A GH13-a-glucosidase from Wetssella cibaria uncommonly acts on
short-chain amltooligosaccharides. Acta Crystallogr D Struct Biol. 1;77:1064.
Sasaki K, Mori T, Hoshi N, Sasaki D, Inoue J, Shinkura R, Kondo A. (2021) W27 igA suppresses

3.

growth of Escherichia in an in vitro model of the human intestinal microbiota. Sci. Rep. 11 (1):14627.
学会発表
該当なし
受賞
該当なし
高 鵬
－－6－
186 －

総説・著書など
該当なし
論文
1. Peng Gao, Takahiro Adachi, Shinsaku Okai, Naoki Morita et al. Integrin CD11b provides a new marker
of pre-germinal center IgA+ B cells in murine Peyer’s patches. International Immunology, Volume 34,
Issue 5, May 2022, Pages 249–262.
学会発表
該当なし
受賞
該当なし

－－7－
187 －

◆ 分子薬物動態学教室 ◆教 授（薬学博士） 楠原 洋之（くすはら・ひろゆき）
平成 7 年東京大学卒、平成 9 年同大学大学院薬学系研究科修士課程修了

講 師（薬学博士） 前田 和哉（まえだ・かずや）（※2020 年 6 月より准教授）
平成 11 年東京大学卒、平成 14 年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退

助 教（薬学博士） 林 久允（はやし・ひさみつ）
平成 15 年東京大学卒、平成 18 年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退

助 教（薬学博士） 水野 忠快（みずの・ただはや）
平成 21 年東京大学卒、平成 26 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了

研究の概要
生命は生体内における物質の質的な変化、量的な流れの微妙な調節によって保たれている。薬物の作用もまた生体内の薬の動きによって大きく影響を受ける。試験管の中では薬理作用を持つ化合物も、生体内に投与した場合には必ずしも期待される効果が得られない事があるのは周知の事実である。これは投与された化合物の濃度や暴露時間を十分確保できないためである。従って、生体内での薬の動きを予測し、薬効が期待できるのかどうか早い段階で評価する方法論の開発は、医薬品開発のリスクを大きく軽減することができる。また、薬の排泄経路についても、単一の消失経路では薬物間相互作用や遺伝子多型など個人差の影響を受けやすいため、複数の排泄経路を持つ医薬品を開発することが、より安全な医薬品による疾病治療には必要である。その上で、標的臓器に選択的に薬を分布させるようなドラッグデリバリーシステ
ム(DDS)を開発し、薬の体内動態を制御することで、医薬品による疾病治療の効率が飛躍的に上昇することが期待される。当研究室では、これを最終目標におき、薬の体内動態における支配要因の解析、特に生体膜透過機構の解明を行っている。これまで、医学、薬学の分野では、個体レベルでの現象の本質（機構）を理解するために、臓器、細胞、蛋白、遺伝子レベルへと遡る解析的な研究が推進され、大いなる成果をあげてきた。しかしながら、こうして解明された分子レベルの個々のパーツの機能をもとにして、個体レベルでの現象を定量的に再構築する事を可能にするような方法論が開発されない限り、“効果と安全性の予測と制御”という上記の目的を果たすことはできない。医薬品が最終的に薬効を発揮するためには、(1)投与部位から循環血中への吸収過程、(2)代謝、排泄などの解毒過程、(3)薬効、副作用に関わる組織への移行過程、(4)薬効に関わる受容体への結合、それに続く薬効発現などの諸過程を経なければならない。
これらの諸過程は、臓器血流、細胞内外の pH 差、電位差などの生理解剖学的パラメータと、血中、組織中の蛋白への結合性、生体膜透過性、輸送担体（トランスポーター）および代謝酵素と薬物の相互作用、薬効および副作用に関わる受容体への結合、情報伝達過程などを表す生化学的パラメータにより表現することが可能である。従って、これらパラメータを適切な数学モデルに組み込むことにより、“薬の投与量、投与
経路”、“投与される患者の病態”という入力情報から、“薬効および副作用の発現”という出力を予測する
事を試みており、既にいくつかの成功例を得ている。実際に動いている実験手法は、細胞生物学、分子生物学の研究室と同様のものが多いが、その背景となっている“生体内でのダイナミックな薬物分子、蛋白分
子の動きを定量的に解析する”という基本理念において、他の研究室との違いがあると考えている。現在、具体的に進行している研究テーマは下記の７つに分けることができる。
－234－
－
188 －

１．生理学的薬物速度論モデルによる薬物体内動態予測法の確立
薬物の血中濃度の時間推移は、１）肝での代謝、排泄クリアランスおよび腎での排泄クリアランス、２）種々の組織への分布の程度（分布容積）により記述することができる。これらパラメータを、種々の in vitro 実験
系（単離細胞膜、遊離細胞、灌流臓器）で得た測定値（代謝、輸送、結合）をもとに、生理解剖学的パラメー
タと統合し、適切な数学モデルを用いて予測する方法論を開発している。肝クリアランスや肝取り込み、胆汁中排泄クリアランス、消化管吸収クリアランスなどについては動物種差が大きいため、ヒト凍結肝細胞、胆管側膜ベシクル、肝ミクロソーム、P450 やトランスポーターの遺伝子発現系などを用いた in vitro 輸送実験、代謝実験で得られたデータをもとに、ヒト体内動態を予測することを試みている。また近年、種々の薬物相互作用に基づく副作用の発現が問題となっており、医薬品開発においてそのリスクを定量的に予測することは重要な課題となっている。薬物相互作用により変動する体内動態の要因としては、薬物の吸収、血漿
蛋白結合、トランスポーターによる生体膜透過および代謝が挙げられる。現在、主に代謝、排泄における薬物間相互作用を、in vitro 実験に基づいてできるだけ精度よく予測するための方法論について検討している。こうした研究は、最終的には副作用の少ない医薬品の開発、使用法の確立につながるものであり、“薬学研究”に関わる者としての使命を感じながら研究を進めている。
生理学的薬物速度論モデルを用いて、cyclosporin A や rifampicin など OATP1B 基質と薬物相互作用を引き起こす薬物（perpetrator）について、OATP1B1 に対する競合阻害を想定して、OATP1B 基質となる薬物の体内動態モデルと連結することで、薬物相互作用を定量的に説明することに成功している。また、後述するように、OATP1B 基質となる生体内で生成する代謝物のcoproporphyrin I (CP-I)や胆汁酸
の

硫

酸

抱

合

体

(Glycochenodeoxycholate-3sulfate 等)を利用した薬物相互作用予測が進められている。我々は 、 OATP1B 阻 害 薬 で あ る
rifampicin 300mg, 600mg の 2 用量での経口投与によって生じる
CP-I の血漿中濃度の変動を定量的に説明することができるモデ
ルおよびモデルパラメータを決定した。今後、このモデルを利用することで、臨床薬物相互作用試験を組むことなく、臨床開発の早期の段階で、他の OATP1B 基質薬
物と併用した際の薬物相互作用

図 1 生理学的モデルと内在性バイオマーカーを利用した新規薬物による OATP1B 介在性薬物相互作用リスク評価のた
めのスキーム

リスクの定量的な予測精度を高めることが期待される。
２．薬物の血液脳関門・血液脳脊髄液関門透過機構の解明および脳内動態予測法の確立
－234－
－
189 －

In vivo での脳内動態を予測するためには、血液と中枢とのインタフェースである血液脳関門・血液脳脊髄液関門を介した薬物輸送能力を知ることが必要である。血液脳関門・血液脳脊髄液関門の関門機構はそれぞれ内皮細胞間あるいは上皮細胞間に形成されているタイトジャンクションなど解剖学的特徴に由来するものと解釈されてきた。最近の速度論的、分子生物学的研究により、”いったん脳毛細血管内皮細胞内に取り込まれた薬物が、P-glycoprotein(P-gp)などのトランスポーターにより能動的に血液中に汲み出される結果、みかけ上正味の脳移行が制限されている”ことが明らかにされている。従って、トランスポーターや代謝酵素など異物解毒機構の基質認識特性を逆に利用することで、関門の薬物透過性も制御できると考えている。
従来の血液脳関門の in vitro モデル細胞は、tight junction 形成能が低く、薬物の血液脳関門透過性を
in vitro で評価することは困難であった。近年、サル初代培養細胞脳毛細血管内皮細胞（ラット周皮細胞やアストロサイトとの共培養）や iPS 由来の血液脳関門モデル細胞(iPS-BMEC)が利用可能となった。そこで、セルカルチャーインサートに各種細胞を単層培養し、種々薬物の透過性を評価した。その結果、初代培養細胞では、P-gp 輸送活性は維持されているものの、BCRP 輸送活性は認められなかった。反対に、iPS-BMEC では、BCRP 輸送活性は維持されているものの、P-gp 輸送活性は認められない（図 2）など、in vivo での知見とは一致しない特徴を明らかにした。また、これらモデル細胞において、水溶性の高いカチオン性薬物である YM155 は、明確な頂側膜方向から基底膜方向（血液から CNS 方向に対応）の輸送を示した。SLC35F2 が iPS-BMEC の頂側

図 2 iPS-BMEC における BCRP プローブ薬(dantrolene)とと P-gp プローブ薬(quinidine)の経細胞輸送における方向性

膜に発現することから、その細胞内取り込みに関わると考えられる。サル脳毛細血管内皮細胞とラットペリサイト、アストロサイトとの共培養モデルにおいて、十分に経内皮細胞電気抵抗（TEER）値が高い細胞では、薬物透過試験を実施できることを確認した。iPSBMEC とは異なり、P-gp の輸送機能は十分に検出されたものの、ＢＣＲＰの輸送機能は検出限界以下であり、改善の余地がある。また、血液脳関門における核酸（ＡＳＯ）の透過機構の解析にも取り組み、脳毛細血管内皮細胞に発現するスカベンジャー受容体に注目し、過剰発現細胞において細胞内蓄積量の増加が認められた。ＡＳＯの脳送達に関連することが期待される。
３．薬物の肝胆系輸送および消化管吸収の定量的予測に資する新規実験ツールの開拓・予測法の開発

－234－
－
190 －

肝臓が薬物の主な解毒臓器である事を考えると、薬物の肝臓への取り込み、胆汁排泄機構を解明することの重要性は言うまでもない。当教室では既に種々のアニオン性、カチオン性化合物の肝への取り込みに、飽和性のある輸送担体を介すると考えられる輸送が関わる事を速度論的手法により明らかにしてきた。現在では、げっ歯類やヒトにおいて医薬品の肝臓での異物解毒において重要な役割を果たす一連のトランスポーターの全貌が明らかになりつつある。例えば、有機アニオン
性化合物の肝取り込みには、主に OATP フ

図３：ヒト肝臓における薬物の異物解毒に関与しうる

ァミリーの各トランスポーター、胆汁酸に関し

主な薬物トランスポーター+ては、主に Na -taurocholate cotransporting
polypeptide (NTCP)が、また有機カチオン化合物の輸送には、organic cation transporter (OCT)ファミリーが重要な寄与を果たす一方で、胆汁排泄機構としては、種々の一次性能動輸送担体(MRP2, P-gp, BCRP,
BSEP 等)の関与がノックアウト動物等を用いた検討から明らかとなっている（図３）。
当研究室では、遺伝子発現細胞を用いた各トランスポーター分子種の機能解析、基質特異性の解析、薬物の膜透過輸送における各トランスポーターの寄与率を定量的に評価する方法論の構築を進め、寄与率には物性の類似した薬物間でも多様性があることを明らかにした。近年、多くの薬物について代謝酵素とトランスポーターの両方の基質となる薬物が報告されてきている。このような場合の肝臓における異物解
毒効率の決定要因としてのトランスポーター・代謝酵素の相対的な重要性を明確にすべく in vitro 実験系の構築や in vivo 臨床試験による実証研究を多数進めてきた。現在では、このような考え方は、”extended
clearance concept“として国際的にも認知されるようになり、クリアランスの律速段階を考えることの重要性を知らしめるに至った。
また、肝胆系輸送の新たな研究ツールとして、ヒト肝細胞を免疫不全かつ肝障害マウスに移植すると、肝実質細胞だけがヒト肝細胞に置換されるヒト肝臓キメラマウスおよびそこから単離した肝細胞を用いて、ヒト
in vivo 肝胆系輸送の再現が可能であるかについて定量的検討を実施した。その結果、少なくとも肝取り込
み過程においては、PXB マウス由来の肝細胞を用いたところ、従来のヒト凍結肝細胞から得られたヒト肝クリアランスの予測結果とほぼ同等の性能を発揮することが示唆された。さらに、sandwich 培養系を用いた胆汁排泄クリアランスも in vivo のデータをある程度再現可能であることを見出した。
ヒトにおける薬物の消化管吸収については、より
ヒト消化管に生理的に近い実験系を構築すべく、
筑波大学医学部との共同研究により手術残余のヒ
ト新鮮消化管を用いた Ussing chamber 法による消化管吸収予測系の構築を行った。その結果、各種取り込み・排出トランスポーターの機能が確認され、また、代謝・トランスポーター基質や非基質を含む複数の薬物について Ussing chamber 系を用
いて包括的にヒト消化管吸収率の予測を実施した

図 4 ヒト新鮮消化管検体を用いた Ussing
chamber 法による薬物の消化管吸収性の予測

－234－
－
191 －

ところ、きわめて良好な予測性を示した。さらに、実験動物（マウス・サル・イヌ）由来の消化管検体より crypt
領域を単離し、腸管幹細胞を安定的に培養する系を確立し、in vitro 実験系として複数の代謝酵素・トラン
スポーター活性を維持した新規実験系の確立へ向けて基礎検討を開始した。また、興味深いことに cryptを採取した部位の遺伝子発現パターンが分化細胞においてもある程度維持されることを見出しており、今後、消化管吸収の部位差・種差の検討への活用へと展開する予定である。
４．薬物間相互作用の分子機構の解明および相互作用リスクの定量的な予測法の確立
通常、臨床での薬物治療を考えた場合、単剤による治療よりむしろ複数の薬物が併用投与されるケースが多く、時として予期せぬ作用減弱や副作用発現が見られるケースがある。我々は特に、薬物動態学的相互作用、すなわち薬が作用標的部位（レセプターなど）
での濃度推移を支配する各段階（代謝酵素、トランスポーター）における相互作用に着目し、In vivo での相互作用を定量的に評価しうる in vitro 実験系およびその評価法の構築を目指して研究を進めてきた。
薬物間相互作用の予測において、創薬の初期段階
では、対象としている薬物の体内動態パラメータに関

図４：メタボローム解析の活用による内する情報は極めて限られており、それ故、簡便な予測在性基質をプローブとした代謝酵素・ト法が望まれる。その上、リスクの早期把握の観点からランスポーターの in vivo phenotyping

false-negative な予測を避ける方法としては、阻害剤の理論上最大濃度を考えた static model の適用が適しているといえる。我々は、OATP1B を介した相互作用について、いち早く文献の網羅的な探索及び invitro パラメータの収集を行い、既知の事例を使って static model を用いた相互作用リスクの予測性を向上させるための方法論について構築してきた。この解析に供する阻害定数の測定法として、基質により阻害定数が異なることがあり得ることから、複数の基質薬物の中からもっとも小さい Ki 値を与える化合物を選別した。また、cyclosporin A の pre-incubation 時間依存的な阻害強度の増大が、基質によらずおこることを明らかにしてきた。また、阻害試験の簡便化・迅速化を実現するため、OATP1B1 基質として利用可能な蛍光基質を同定した。
薬物間相互作用の評価は、その機序に関連した代謝酵素やトランスポーターに対する選択性の高い薬物を用いて評価されてきた。ここ数年、内在性基質を薬物相互作用の代替プローブとして利用することを提唱している（図４）。これまでに腎薬物トランスポーターOCT2、MATE1、OAT1 および OAT3 に対する内在性バイオマーカーを報告してきた。肝有機アニオントランスポーターOATP1B 群についても、胆汁酸硫酸抱合体が、OATP1B 阻害時あるいは機能低下を引き起こすことが既知の遺伝子変異を有する被験者群において、生体内により蓄積することを示し、OATP1B を介した薬物相互作用のリスク評価のためのバイオマーカーとして利用可能であることを報告している。血清代謝物のゲノムワイド関連解析のデータに基づいて、
新たな OCT2 内在性バイオマーカーとして期待される化合物(N-methyladenosine)を新たに見出した。腎ト
ランスポーターMATE1/2-K の阻害剤(pyrimethamine)を用いた薬物相互作用試験により、ピリメタミンの用
量依存的に N-methyladenosine の腎クリアランスの低下が認められ、腎クリアランスの低下はメトホルミンと良好な相関関係を示することを確認した。これらのプローブを利用することで、外来からプローブ薬物を投
－234－
－
192 －

与する負担が軽減され、創薬研究ならびに臨床研究でトランスポーターの in vivo における機能変動要因
およびそのインパクトが定量的に明らかになるものと期待される。
５．PET を用いた in vivo リアルタイム動態解析
薬物の肝胆系輸送や腎尿細管分泌など①血液側から細胞内への取り込み、②細胞内から血中への排出、また③細胞内から胆汁中・尿中への排泄と複数の素過程で構成されるクリアランス経路の解析、ならびに脳内薬物濃度など、血漿中濃度が指標とならない場合の動態解析を目的として、非侵襲的に組織中濃度の時間推移を測定することができる PET 研究を、理化学研究所分子イメージング科学研究センター、放射線医学総合研究所分子イメージング研究センターおよび京都大学薬学研究科と共同研究により進めてきた。これまでに(15R )-TIC-Me、SC-62807、dehydropravastatin、oseltamivir、metformin、pitavastatin、
PTV-F1 などのＰＥＴプローブ化を進め、臨床研究において、トランスポーター介在性薬物相互作用が、血中動態ならびに肝臓や腎臓内動態に与える影響を評価可能であることを示している。薬物トランスポータ
ー基質となる[18F] pitavastatin （HMG-CoA 還元酵素阻害薬）について、ラットで薬物体内動態試験を実施し、阻害剤によるトランスポーター機能阻害、トランスポーター遺伝子欠損により生じる血中動態および肝臓内動態の変動を捉えることができることを、実験動物を用いて実証した。本試験は、[18F] pitavastatinを用いた臨床試験のためのフィジビリティスタディ試験と位置づけている。
６．小児肝臓難病の病態解明、診断・治療法の開発に関する研究
小児期発症の胆汁うっ滞性肝疾患群（推定発症率 1/2,500）には、自然軽快する疾患、早期の治療介入により救命できる疾患、治療法がなく救命できない疾患など多様な疾患が含まれる。しかしながら、現行の診断技術では発症早期の疾患鑑別に難渋するケースが散見される。また半数以上の症例では、原因の明確な特定に至らない。これらの課題克服のために新たな診断法、治療法の開発が切望されている。本背景より以下の研究に取り組んでいる。
・Bile salt export pump（BSEP）を標的とした医薬品開発研究（図５）

－234－
－
193 －

Bile salt export pump(BSEP)は、肝細胞の毛細胆管に面した細胞膜に発現し、肝細胞内の胆汁酸を毛細胆管中へと排泄する ABC トランスポーターである。BSEP の遺伝子変異が原因で発症する進行性家族性肝内胆汁うっ滞症２型(PFIC2)は、最も重篤な小児肝臓難病の一つとして知られる。当研究室では、本疾患の肝内胆汁うっ滞が、BSEP の細胞膜発現量の減弱に起因することを明らかにした後、本機序に基づく創薬研究を推進し、尿素サイクル異常症治療薬のブフェニール(NaPB; sodium
phenylbutyrate)が、BSEP の細胞膜発現量を増強する新規薬理作用を有することを独自に発見した。

図５：BSEP を標的とした医薬品開発研究

さらに PFIC2 患児 3 例を対象に NaPB の有効性、安全性を検証する探索的臨床試験を実施し、本薬剤の服用により、全ての PFIC2 患児において臨床所見(黄疸、原疾患に伴う難治性掻痒感・睡眠障
害など)、肝機能検査値、肝組織病理像が有意に改善することを確認した。本結果を受け、NaPB の
当該効能に関する保険収載に向け、2016 年 11 月より研究者主導の治験を開始し、2020 年 9 月に審査当局への申請に必要となるデータ取得に至った。承認申請予定企業との臨床データ提供に関する契約の締結、審査当局への申請前相談も完了しており、現在保険収載に向けた手続きが進められている。
PFIC2 以外にも BSEP の細胞膜発現量の低下が病態進展と関連する肝疾患が多数知られている。当研究室では、NaPB が当該疾患にも有効である可能性を示すエビデンスを臨
床研究により取得している。しかしながら、当該薬効の発現には高用量が必要なため、自覚症状が速やかに改善する疾患を除き服薬アドヒアランスの低下が観察された。また、疾患によっては自己肝での生存期間の延長が期待できるほどの十分な臨床効果が得られなかった。そこで、NaPB の薬効発現機序に根差した、より高活性の医薬品開発を目指した研究を進めている。
・診療情報・生体試料を基盤とした小児肝臓難病の克服研究（図６）
小児肝臓難病に関する診療情報、生体試料は国内外を問わず集積して
－234－
－
194 －

図６：CIRCLe の概要

いないため、上記NaPBの実用化研究では、研究遂行に要するリソース収集に非常に多くの時間、労力を割いた。本経験から、当該疾患の研究基盤を確立すべく、関連学会の支援を受け、これらリソースを集約・共有するプラットフォーム(CIRCLe: https://www.circle-registry.org/)を構築した。本リソースを利活用した
仮説構築・検証により、病態機序が不明の難病、診断・治療法が未確立の難病の克服に向けた研究を推進している。治療指針の異なる難病を類似疾患群から鑑別する方法の開発、小児期発症の肝内胆汁うっ滞症の新規原因遺伝子の同定、病態発症分子基盤の解明及び創薬シーズの発見、病態重篤度・進行度の評価を可能とする肝病理スコアの確立など、実臨床に直結する成果が続々と得られており、今後
CIRCLeは、本疾患領域研究の根幹へと進展するものと期待される。
７.

生命科学情報の潜在表現抽出と活用
物理学などの分野で成功を収めた要素

還元主義は近代科学の根底をなす発想であるものの、昨今の技術発展の速度を鑑みると、何を実体の構成要素とするかは測定可否などという単純な物差しでは決定できなくなっている。様々なものがデータ化されている現在、測定データにより表現可能なレイヤーを認識・定義することで、実体の理解、そして引き

図 7：実体の数値化と潜在表現抽出戦略

続く活用に資すると考えられる。当研究室では、「解析対象を数値化した後に数理学的にその本質を抽出する」ことで、上記コンセプトを実現に取り組んでいる(図 7)。低分子化合物をツールに, in silico から inhuman まで幅広い分野を対象に研究を展開している(図 8)。
オミクス解析は、その網羅性により試料が持つ生物学的情
報を恣意性なく数値情報へと変換する方法論と捉えることができる。特にオミクスデータを多変量として教師無し解析に供することで、既存の生物学的知見に捉われることなく試料の特徴を抽出することが可能である。特定の低分子化合物で

図 8：同戦略に基づく一連の研究成果処理した培養細胞のオミクスデータは、低分子化合物の特徴を反映する多変量であり、当該化合物の性質理解に資する。当研究室では因子分析を化合物の作用解析の観点で改良した Orthogonal Linear
Separation Analysis (OLSA)を独自に開発している。OLSA は化合物の処理群と対照群のオミクスデータの差分を入力とし、化合物の作用の線形分離を可能とする解析手法である。化合物の作用は複合的であり、一般に副次作用は主作用に埋もれ解析対象にならず、開発者でさえ想定しない作用を持つことがしばしば報告されている。これまでに本手法を用いて、市販化合物の潜在的な ER ストレス誘導能の検出に成功している他、分離することで通常の解析では見出せない構造類似化合物の作用弁別に成功している。
上記研究では理解の対象である複合的作用 (実体) を測定データ (測定可能な要素) で表現した後、
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－
195 －

個別の作用 (概念的要素) を認識して数値化することで、理解の易化に努めた。上記のようなシチュエー
ションにおいて本研究で用いた因子分析などの潜在変数モデルは極めて有用である。また潜在変数モデ
ルは, 深層学習 (特に表現学習) が得意とするように、画像や文章などの可変長データを扱いやすいベク
トル量へと変換する際にも活用できる。現在後者のアプローチを用いて、病理画像や化合物構造の数値化にも取り組んでいる。「解析対象を数値化した後に数理学的にその本質を抽出する」研究の継続により、ヒトの認識外の情報の制御に基づく、創薬や医療などにおける生命科学の進展が期待される。

教育の概要
分子薬物動態学教室では、薬学部の講義として A1 タームに「薬物動態制御学」、A2 タームに「製剤設計学」を担当している。「薬物動態制御学」では、定量的に薬物動態を解析するための薬物速度論の基礎と invitro 試験に基づいた体内動態予測法、薬物動態を制御するための機構（代謝、輸送、結合）の分子実体、
薬物間相互作用やこれらの遺伝子多型による個体間変動について講義を行っている。「製剤設計学」では、医薬品吸収の改善方法の１つであるプロドラッグ、抗体やペプチドなど高分子の体内動態、固体医薬品の溶解性及び安定性に影響を与える結晶形、粉体の基本特性や製剤設計、標的臓器に選択的に薬を分布させるドラッグデリバリーシステム(DDS)の考え方について講義している。いずれの講義においても、薬物
動態学、製剤設計学の基本的な考え方をベースとして、薬効の増大、副作用の低下と薬物動態の関連について理解すること、薬物動態パラメータの変動と血中・組織中動態とを関連づけることで、薬物動態の最適化について理解することに注力し、医薬品の開発・設計過程におけるこの学問領域の重要性を強調している。大学院講義では、「クリニカルサイエンス特論・臨床薬理学」、「基礎薬科学特論 IV」を他の研究室と共に担当している。講義では、基礎薬科学としての薬物動態学、医薬品の探索・開発の観点から観た薬物
動態学、臨床薬理学の重要なパーツとしての薬物動態学それぞれの観点から、医薬品応答性の個人間変動や薬物性肝障害について、先端領域の研究がどのようなアイディアのもとで生まれてくるのか、研究を発展させるにあたっての知的興奮が伝わることを念頭においている。「クリニカルサイエンス特論・臨床薬理学」
では、本学教員のほか、外部講師にも講義を依頼し、臨床薬理学が対象とする多岐に渡る分野の講義を充実させている。
研究の項で述べたように、分子薬物動態学教室では、薬物動態を支配する肝臓、腎臓、脳、小腸および癌におけるトランスポーターの研究、薬物動態特性を試験管レベルから個体レベルへと再構築する研究においては、世界をリードする研究を展開している。教室に所属する大学院生は、これら研究に参加することによって、研究手技の取得、研究を自分で展開させることができる能力の獲得に向けた訓練を受ける。実験動物の取り扱いに関する基本、灌流組織の取り扱い、in vitro での単離細胞、培養細胞、膜ベシクルの取り扱い、分子生物学、細胞生物学的手法、トランスポーターの遺伝子変異の検出法、などを学ぶことを目標とする他に、得られた in vitro データと in vivo データを連結させるために数学モデルに基づいた解析法などについても訓練をうける。教室のセミナー（大学院生として必修のセミナー）では、研究報告（コロキウム）、文献を基に考え方を訓練するセミナー（バイオセミナー）が各々、週１回のペースで行われている。コロキウムでは、１人 10 分程度の発表をすべて英語で行っている。各人は 2 ヶ月に１回ほどの頻度で発表する。さらに年に 1～2 回、自分の研究領域をまとめ、自分の研究の進行状況と今後の展開について、十分時間をかけて議論するセミナーも行っている。これらを通して研究の目的やオリジナリティー、世界的な研究の流れにおける位置づけを明確に意識させること、目的達成に必要な要素を自分で発見させるように教育
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している。大学院生による研究成果は、後述にあるように英文で海外の学術誌に報告する他、院生には自らの研究の位置づけを明確にさせるために、積極的に和文総説などの執筆の機会を与えている。国内では、日本薬物動態学会、日本薬剤学会、臨床薬理学会など関連する学会での発表機会を与えており、ベストポスター賞も毎年複数受賞している。研究室の卒業生は、主に製薬企業において薬物動態・臨床薬理分野の研究開発に従事している。

自己点検･評価
研究室では、研究の概要の項に記載されているように、医薬品の体内動態支配要因の解析および生体
膜透過機構の解明を行っている。個体レベルでの現象の本質（機構）を理解するために、臓器・細胞・蛋
白・遺伝子レベルへと遡る解析的な研究を行うと共に、遺伝子レベルから個体レベルへの定量的な再構築を行うための方法論の開発を行っている。
当研究室の研究が外部から評価されている目安として、招待講演が挙げられるが、2021 年に楠原は 5 回、
林は 2 回、国内外の学会で招待講演を行っている。トランスポーターに関する基礎科学（トランスポーターによる内因性基質の輸送やその動的制御など、生物学的意義に関わる事象の細胞生物学、分子生物学的手法による解明など）や、トランスポーター研究が医薬品開発において果たす役割（in vitro データから
in vivo 薬物動態パラメータの予測、薬物間相互作用による薬物動態変動の予測など）、薬物相互作用評
価のための内在性バイオマーカーについて、成果発表を行っている。研究成果は、薬学領域の雑誌である Pharm. Res.、J. Pharm. Sci.、薬物動態学領域の雑誌で ある Drug Metab. Dispos.、Drug Metab.
Pharmacokinet.、薬剤学領域である Mol. Pharmaceutics.、臨床薬理学領域の雑誌である Clin. Pharmacol.
Ther.や Clin. Pharmacol. Ther. Pharmacometrics Syst Pharmacol.などと多岐にわたり、当研究室の特徴である、多角的な視点から研究を遂行するという目標に近づいていると思われる。近年、プロファイル研究にも着手し、プロメディコとの共同研究により新たに Orthogonal Linear Separation Analysis (OLSA)を開発し、本手法を用いた研究成果を Sci Rep 誌に発表した。そのほか、内部・外部の複数の研究室、製薬企業と共同研究を行い、その成果を論文発表している。
その研究報告は、非常に多方面の研究者から引用されており、例えば、脳、腎臓における有機アニオン
輸送に重要な働きをする Oat3 を世界に先駆けて同定した報告 (Kusuhara H, et al J Biol Chem. 1999))は今日までに 400 回引用されている。また、2012 年 2 月に米国食品医薬品庁（FDA）より、医薬品開発における薬物間相互作用試験に関するドラフトガイダンスが発表されたが、その中にも当研究室の成果が多数
引用、もしくは考え方が活用されている。例えば、トランスポーターを介した薬物間相互作用の static modelによる予測精度の検証に関する研究（Yoshida K et al., 2012）は、FDA の薬物相互作用に関わるガイドライン中で引用されており、今日までに 102 回引用されている。また、動物実験ならびに In vitro データを生理学的モデルで統合することで、プラバスタチ ンのヒト体内動態特性を予測できることを示した論文（Watanabe T et al J Pharmacol Exp Ther. 2009）は、今日まで 268 回引用されている。
楠原は、国内外の製薬企業と薬物相互作用に利用可能なバイオマーカー研究を推進している。前田准教授は 2013 年より、PMDA、厚生労働省が中心となり改定作業を進めている日本版新薬物相互作用ガイドライン策定のための幹事会メンバー、トランスポーターワーキンググループメンバーとして主にトランスポー
ターが関わる相互作用部分のガイドライン執筆に中心的な役割を果たし、現在は、ICH-M12 におけるガイ
ドラインの国際調和の国内専門家委員会のメンバーとして、自らの研究成果の社会還元にも貢献している。
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また、PMDA の専門委員として、複数の新薬の承認申請に対し審査所見を提出した実績がある。海外および国内製薬企業とも共同研究を実施し、共著で論文を発表している。研究室の大学院生の研究成果も、ポスター賞を複数受賞している。
当研究室の研究が、この領域の世界の研究の流れを作っているという自負をもってスタッフおよび学生も研究に取り組んでおり、今後もこの流れを継続、発展させていきたいと考えている。

学 術 論 文（国際誌のみ）
1.

Nakajima Y, Osaka S, Mizuno T, Yokoi K, Nakano S, Hirai S, Hiraoka Y, Miura Y, Suzuki M,
Kusuhara H, Hayashi H. Influence of food on pharmacokinetics and pharmacodynamics of 4phenylbutyrate in patients with urea cycle disorders. Mol Genet Metab Rep. 2021 Sep 4;29:100799. doi:
10.1016/j.ymgmr.2021.100799. PMID: 34522617; PMCID: PMC8424592.

2.

Deguchi S, Tsuda M, Kosugi K, Sakamoto A, Mimura N, Negoro R, Sano E, Nobe T, Maeda K,
Kusuhara H, Mizuguchi H, Yamashita F, Torisawa YS, Takayama K. Usability of PolydimethylsiloxaneBased Microfluidic Devices in Pharmaceutical Research Using Human Hepatocytes. ACS Biomater Sci
Eng. 2021 Aug 9;7(8):3648-3657. doi: 10.1021/acsbiomaterials.1c00642. Epub 2021 Jul 20. PMID:
34283567.

3.

Tsuboya A, Kubota Y, Ishida H, Ohkuma R, Ishiguro T, Hirasawa Y, Ariizumi H, Tsunoda T, Sasaki Y,
Matsumoto N, Kondo Y, Tomoda Y, Kusuhara H, Fujita KI. Minimal contribution of the hepatic uptake
transporter OATP1B1 to the inter-individual variability in SN-38 pharmacokinetics in cancer patients
without severe renal failure. Cancer Chemother Pharmacol. 2021 Sep;88(3):543-553. doi:
10.1007/s00280-021-04314-1. Epub 2021 Jun 11. PMID: 34117512.

4.

Kurosawa T, Tega Y, Sako D, Mochizuki T, Yamaguchi T, Kawabata K, Inoue K, Ito N, Kusuhara H,
Deguchi Y. Transport Characteristics of 6-Mercaptopurine in Brain Microvascular Endothelial Cells
Derived From Human Induced Pluripotent Stem Cells. J Pharm Sci. 2021 Oct;110(10):3484-3490. doi:
10.1016/j.xphs.2021.06.007. Epub 2021 Jun 5. PMID: 34102205.

5.

Nemoto S, Morita K, Mizuno T, Kusuhara H. Decomposition Profile Data Analysis for Deep
Understanding of Multiple Effects of Natural Products. J Nat Prod. 2021 Apr 23;84(4):1283-1293. doi:
10.1021/acs.jnatprod.0c01381. Epub 2021 Apr 9. PMID: 33836128.

6.

Osaka S, Nakano S, Mizuno T, Hiraoka Y, Minowa K, Hirai S, Mizutani A, Sabu Y, Miura Y, Shimizu
T, Kusuhara H, Suzuki M, Hayashi H. A randomized trial to examine the impact of food on
pharmacokinetics of 4-phenylbutyrate and change in amino acid availability after a single oral
administration of sodium 4-phenylbutyrarte in healthy volunteers. Mol Genet Metab. 2021
Apr;132(4):220-226. doi: 10.1016/j.ymgme.2021.02.002. Epub 2021 Feb 23. PMID: 33648834.

7.

Yoshida S, Honjo T, Iino K, Ishibe R, Leo S, Shimada T, Watanabe T, Ishikawa M, Maeda K, Kusuhara
H, Shiraki N, Kume S. Generation of Human-Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Functional
－234－
－
198 －

Enterocyte-Like Cells for Pharmacokinetic Studies. Stem Cell Reports. 2021 Feb 9;16(2):295-308. doi:
10.1016/j.stemcr.2020.12.017. Epub 2021 Jan 28. PMID: 33513361; PMCID: PMC7878837.
8.

Hayashi H, Osaka S, Sakabe K, Fukami A, Kishimoto E, Aihara E, Sabu Y, Mizutani A, Kusuhara H,
Naritaka N, Zhang W, Huppert SS, Sakabe M, Nakamura T, Hu YC, Mayhew C, Setchell K, Takebe T,
Asai A. Modeling Human Bile Acid Transport and Synthesis in Stem Cell-Derived Hepatocytes with a
Patient-Specific Mutation. Stem Cell Reports. 2021 Feb 9;16(2):309-323. doi:
10.1016/j.stemcr.2020.12.008. Epub 2021 Jan 14. PMID: 33450190; PMCID: PMC7878720.

9.

Danoy M, Tauran Y, Poulain S, Jellali R, Bruce J, Leduc M, Le Gall M, Gilard F, Kido T, Arakawa H,
Araya K, Mori D, Kato Y, Kusuhara H, Plessy C, Miyajima A, Sakai Y, Leclerc E. Multi-omics analysis
of hiPSCs-derived HLCs matured on-chip revealed patterns typical of liver regeneration. Biotechnol
Bioeng. 2021 Oct;118(10):3716-3732. doi: 10.1002/bit.27667. Epub 2021 Feb 7. PMID: 33404112.

10. Saito A, Ishiguro N, Takatani M, Bister B, Kusuhara H. Impact of Direction of Transport on the
Evaluation of Inhibition Potencies of Multidrug and Toxin Extrusion Protein 1 Inhibitors. Drug Metab
Dispos. 2021 Feb;49(2):152-158. doi: 10.1124/dmd.120.000136. Epub 2020 Dec 1. PMID: 33262224.
11. Mochizuki T, Mizuno T, Kurosawa T, Yamaguchi T, Higuchi K, Tega Y, Nozaki Y, Kawabata K,
Deguchi Y, Kusuhara H. Functional Investigation of Solute Carrier Family 35, Member F2, in Three
Cellular Models of the Primate Blood-Brain Barrier. Drug Metab Dispos. 2021 Jan;49(1):3-11. doi:
10.1124/dmd.120.000115. Epub 2020 Nov 3. PMID: 33144341.
12. Yoshikado T, Lee W, Toshimoto K, Morita K, Kiriake A, Chu X, Lee N, Kimoto E, Varma MVS,
Kikuchi R, Scialis RJ, Shen H, Ishiguro N, Lotz R, Li AP, Maeda K, Kusuhara H, Sugiyama Y.
Evaluation of Hepatic Uptake of OATP1B Substrates by Short Term-Cultured Plated Human
Hepatocytes: Comparison With Isolated Suspended Hepatocytes. J Pharm Sci. 2021 Jan;110(1):376-387.
doi: 10.1016/j.xphs.2020.10.041. Epub 2020 Oct 27. PMID: 33122051.
13. Michiba K, Maeda K, Kurimori K, Enomoto T, Shimomura O, Takeuchi T, Nishiyama H, Oda T,
Kusuhara H. Characterization of the Human Intestinal Drug Transport with Ussing Chamber System
Incorporating Freshly Isolated Human Jejunum. Drug Metab Dispos. 2021 Jan;49(1):84-93. doi:
10.1124/dmd.120.000138. Epub 2020 Oct 21. PMID: 33087448.
14. Miyake T, Kimoto E, Luo L, Mathialagan S, Horlbogen LM, Ramanathan R, Wood LS, Johnson JG, Le
VH, Vourvahis M, Rodrigues AD, Muto C, Furihata K, Sugiyama Y, Kusuhara H. Identification ofAppropriate Endogenous Biomarker for Risk Assessment of Multidrug and Toxin Extrusion ProteinMediated Drug-Drug Interactions in Healthy Volunteers. Clin Pharmacol Ther. 2021 Feb;109(2):507516. doi: 10.1002/cpt.2022. Epub 2020 Oct 9. PMID: 32866300; PMCID: PMC7891601.

総説

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－
199 －

1.

Rizki-Safitri A, Tokito F, Nishikawa M, Tanaka M, Maeda K, Kusuhara H, Sakai Y. Prospect of in vitro
Bile Fluids Collection in Improving Cell-Based Assay of Liver Function. Front Toxicol. 2021 Jun
3;3:657432. doi: 10.3389/ftox.2021.657432. PMID: 35295147; PMCID: PMC8915818.

2.

Mochizuki T, Mizuno T, Maeda K, Kusuhara H. Current progress in identifying endogenous biomarker
candidates for drug transporter phenotyping and their potential application to drug development. Drug
Metab Pharmacokinet. 2021 Apr;37:100358. doi: 10.1016/j.dmpk.2020.09.003. Epub 2020 Sep 22.
PMID: 33461054.

受賞
水谷歩

第 48 回日本小児栄養消化器肝臓学会 若手優秀演題賞

国内・国際学会での招待講演
楠原 洋之

前田 和哉

林 久允
1. 第48回 日本小児栄養消化器肝臓学会学術集会
小児遺伝性肝疾患の病態解明と治療戦略の創出
2021年10月2日/ハイブリッド開催（ホテルブエナビスタ・長野/オンライン）
2. 第48回 日本小児栄養消化器肝臓学会学術集会
小児期発症の胆汁うっ滞性肝疾患を対象とした多施設前向きレジストリ研究（CIRCLe）の立案の経緯、進捗状況、今後の展望
2021年10月2日/ハイブリッド開催（ホテルブエナビスタ・長野/オンライン）

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◆ 薬品作用学教室 ◆
教授

池谷 裕二

(いけがや・ゆうじ)

平成５年東京大学薬学部卒、平成10年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

准教授

小山 隆太(こやま・りゅうた)平成13年東京大学薬学部卒、平成18年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

特任准教授

佐々木 拓哉(ささき・たくや)

平成17年東北大学薬学部卒、平成22年東京大学大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

特任准教授

竹内 春樹

(たけうち・はるき)

平成16年東京大学理学部卒、平成21年東京大学大大学院理学系研究科博士課程修了
博士（理学）助 教

中嶋 藍(なかしま・あい)

平成18年東京大学理学部卒、平成23年同大大学院理学系研究科博士課程修了
博士（理学）助 教

松本 信圭(まつもと・のぶよし)

平成23年東京大学薬学部卒、平成29年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

研究の概要
薬理学は、文字通り『薬を理解する』学問であり、「くすりはなぜ効くか？」という疑問に答え、新薬開発の方向性を示すことを目的としている。当教室では、脳を対象に研究を展開している。薬理学の強みを発揮し、薬をツールとしても使いこなしていることから、『薬を使って脳を究める』
をキャッチフレーズにしている。脳を研究する場合には、従来は、個体→脳→神経回路→神経細胞→分子と要素分解的なアプローチが多くとられてきた。しかし、脳機能については、逆は成り立たない。つまり、それぞれの素子が集合すると非線形的な統合的挙動を示すからである。還元的なアプローチを否定するものではなく、各素子の情報も重要である。従って、分子やシナプスレベルでの解析を行いつつ、神経回路の挙動や個体動物の行動を解析することが必要なので『ミクロの解像度を維持しつつマクロに脳機能を解析する視点』方針が重要となっている。教室においては、文字通り分子から個体までを研究対象に、中枢神経系薬理学および神経科学の粋を集めて研究を行っている。一つの研究室でこれほど幅広い研究アプローチを実践し、業績をあげているのは世界的にも珍しい。本年の主な研究成果は以下のようである。
１．生物学研究に適した新しいガラス素材を開発
脳を構成するニューロンには多様な性質があり、それぞれが担う役割も異なる。ここ数年の脳神経回路研究においても、それぞれのニューロンの個性を追求するシングルセル解析が盛んになって
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－
201 －

いる。ニューロンは電気的な活動にも個性があり、パッチクランプ記録法はそうした神経活動を記録する上で欠かせない手法である。近年では、特定のニューロン種を GFP で標識することが容易となり、パッチクランプ記録法と蛍光標識の組み合わせによって、より精度の高い神経回路研究が行われている。しかしながら、パッチクランプ記録法はガラス電極を小さなニューロンにアプロー
チさせるという実験技術者の繊細な手技が必要となる。ガラス電極には可視光領域に蛍光がなく、蛍光標識されたニューロンと同時に眼でとらえることができない。これにより記録の成功率が著しく低下していた。これまで、ガラス電極に蛍光色素を塗布するという試みがなされてきましたが、電極の汚染やスループット面などの問題でほとんど実用化されていない現状があった。そこで、希土類イオンの一つである酸化テルビウム（Tb3+）をガラスに添加し、緑色の蛍光波長をもたせることで、GFP 標的細胞と同時に可視化できるパッチクランプガラス電極を実現した。この Tb3+電極
は緑色の蛍光だけでなく、非線形光学効果である THG のシグナルも見られた。Tb3+電極はこれらのシグナルを手がかりに、脳研究におけるシングルセル解析に有用なツールとなることが期待される。
２．発達期脳内環境によるマイクログリア多様性の創出機構の解明
脳および脊髄からなる中枢神経系は、髄膜や脈絡叢の存在により末梢と分離されている。実質内に存在する主要な免疫細胞はマイクログリアであるため、生理学的状態において実質内で生じた不要物（死細胞や凝集タンパク質など）の貪食による除去は主にマイクログリアによって行われている。
周産期は脳発達に重要な時期であり、この時期の脳内出血は不可逆な脳損傷につながる恐れがある。
特に、赤血球は細胞毒性を有するため迅速に除去される必要がある。最近我々は、健常な新生仔マ
ウス脳内で定常的に微小出血が生じていることを発見した。出血は生後約 2 週間にわたり脳内の広範な領域で見られた。漏出した赤血球を指標として出血に対する細胞応答を調べたところ、脳内免
疫細胞であるマイクログリアが赤血球を貪食していた。そこで、マイクログリアを薬理学的に除去したところ、赤血球漏出箇所数および漏出赤血球周辺における細胞死が増加した。よって、マイク
ログリアは生理的条件下において、漏出した赤血球を迅速に貪食して除去し、正常な脳発達に寄与している可能性がある。最後に、赤血球貪食ミクログリアの遺伝子発現解析を行ったところ、通常のマイクログリアに比べ赤血球処理に重要と考えられるいくつかの遺伝子を高発現していた。発達期のマイクログリアにおけるこれらの遺伝子の発現上昇が、将来のマイクログリア機能の多様性に関与する可能性がある。
３．社会性行動と連動する大脳皮質-扁桃体回路の脳波パターンの解明
動物にとって、他者とかかわるための社会性行動（社交性）は重要である。社会性は、個々の動物
におけるこれまでの発達過程や経験、その場の情動、不安感といった精神状態など、様々な要素が総合して決定されるが、脳のメカニズムはほとんど明らかではなかった。そこで、実験動物モデルとしてマウスを用いて、前頭前皮質と扁桃体に金属電極を埋め込み、脳波を計測した。その結果、
社会性行動と連動して、前頭前皮質と扁桃体では、4-7 Hz の周波数帯の脳波が減弱し、逆に 30-60
Hz の脳波が増強することを見出した。次に、マウスに慢性的なストレスを負荷し、うつ様の症状を示すマウスを作成したところ、こうしたマウスでは、社会相互作用をほとんど示さず、同時に、我々が発見した脳波パターンもほとんど観察されなくなった。こうした脳波パターンに特化して、その
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強弱を人工的に操作するための新しい遺伝子改変技術・光操作技術を開発し、この技術を、上述のような社会性が低下したマウスに適用して、脳波パターンを正常マウスと同様レベルに回復させた
ところ、マウスの社会性行動が回復した。以上の研究結果は、前頭前皮質と扁桃体の新しい脳波パ
ターンが、社会性行動の脳メカニズムとして働いていることを示唆しており、こうした脳波の増減を一つの標的として、社会性低下を呈する疾患等の治療法の考案に貢献できると期待される。
５．一次嗅回路構築の原理の解明
高等動物の神経回路は、遺伝的プログラムに加えて、臨界期に生じる神経活動に依存した回路の精緻化を経て完成される。この活動に依存した回路の可塑的な変化は、所謂ヘブ則“Neurons that fire
together wire together”に表されるように、神経細胞間の同期的な発火活動によると多くの教科書に記載されている。我々は、神経活動に依存した回路形成の基本原理を理解するべく、嗅覚系をモデルに研究を行っている。マウス嗅覚系は、細胞の「神経個性」が発現する嗅覚受容体の種類で標識できるという点で、回路形成の研究において極めて優れたモデル系となっている。高速カルシウムイ
メージング及びオプトジェネティクスによる嗅神経細胞の活動の観察、操作を通じて、嗅覚神経細胞は細胞のサブタイプ（発現する嗅覚受容体の種類）に依存して固有な神経活動パターンを持つこと、そしてその活動パターンが神経回路の形成に関わる遺伝子群の発現量を調節し回路構築に寄与することを明らかにした。さらに、神経細胞がどのように神経活動パターンという経時的に変動する情報を遺伝子の発現へと変換するのかということを分子レベルで理解するために、神経細胞で発現している神経活動依存的に活性化される転写調節因子の網羅的なノックアウト実験を実施し、特定の神経活動パターンは特定の転写調節因子を選択的に活性化することで多様な遺伝子発現を生みだしていることを明らかにした。
６．嗅球の入力依存的な回路構築の原理の解明
一次嗅神経に検出された匂い情報は、嗅球における二次神経細胞（僧帽細胞および房飾細胞）を介して高次嗅覚野に伝達される。嗅覚系の活動に依存した一次嗅神経・二次神経細胞の回路の可塑性の研究において、
片側鼻腔閉塞が感覚入力の遮断を行うための方法として古くから利用されてきた。
これまでに、発達期における片側鼻腔閉塞により嗅球（OB）の興奮性神経細胞（僧帽細胞および房飾細胞）が解剖学的、生理学的に変化することが報告されている。しかし、匂い遮断が OB における遺伝子制御に与える影響についてはあまり知られていない。今回我々は嗅覚情報処理を行う嗅球の僧帽細胞および房飾細胞特異的に遺伝子発現解析を行う目的で、HA 標識されたリボソームたんぱく質を発現する遺伝子改変マウスを作出した。これらの遺伝子改変マウスに対して片鼻の鼻腔閉塞を行い、匂い入力の遮断を行ったうえで TRAP-seq 法により嗅球および梨状皮質の興奮性神経細胞での発現変動遺伝子の同定・解析を実施した。さらに、嗅球の興奮性神経細胞で匂い入力に依存して発現が変動した遺伝子セットのうち、回路の構築に機能すると考えられる候補遺伝子を探索するため、発現変動遺伝子群について生物情報学的な解析を行い、どのような機能やパスウェイが特に変動しているかを検証した。この結果、発現変動遺伝子にはシナプス形成やシナプス伝達に関与するものが有意に高い割合で含まれていることが明らかとなった。
７．内側前脳束の電気刺激が神経活動に与える影響の解明
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－
203 －

脳内報酬系は内側前脳束を中心とする領域であり、内側前脳束は、中脳の腹側被蓋野のドパミン作動性神経細胞の軸索の一部である。内側前脳束への電気刺激と特定の行動を条件付けによって結びつけることによって、動物は条件付けされた行動を繰り返しおこなうことが示されてきた。しかしながら、内側前脳束への電気刺激が中枢神経の活動にどのような影響を与えるかはほとんど明らかになっていなかった。そこで我々は、ラットの内側前脳束に刺激電極を慢性留置し、同時に一次運
動皮質、一次体性感覚皮質、嗅球に記録電極を慢性留置した。そして、内側前脳束を刺激することで、中枢神経の活動（脳波）がどのように変化するかを調べた。その結果、内側前脳束の電気刺激によって、一次運動皮質のガンマ波（30-90 Hz）が変化することが明らかになった。さらに、嗅球の脳波を数理解析により、内側前脳束の刺激によってスニフィング活動（高周波数の呼吸）が促進されることがわかった。内側前脳束の刺激によって一次運動皮質のガンマ波およびスニフィング活動が増強する現象は、動物が動き始める前に起きており、報酬探索行動の予兆となる生理活動と示唆
される。

教育の概要
薬品作用学教室では、薬学部の講義として第４学期に「薬理学Ⅰ」、第５学期に「薬理学Ⅱ」、一貫した薬理学教育に取り組んでいる。
「薬理学Ⅰ」では、薬理作用の基本概念、自律神経系作用薬、局所麻酔薬、末梢性筋弛緩薬などを講義している。並行して４学期に行われる「機能形態学」では、五つの講座が連携して、人体臓器の構造と生理を教えている。そのうち当教室では、興奮性膜の一
般生理、シナプス、イオンチャネル、血圧の調節、呼吸器を分担している。日程を調節して、薬理学Ⅰと合わせて理解しやすいように工夫している。
「薬理学Ⅱ」では中枢神経系作用薬を中心に講義をしている。一貫した薬理学教育により、学部学生は４学期から６学期に亘り、人体生理学、薬理学の基礎、自律神経系薬理学、体性神経系薬理学、循環系薬理学、中枢神経系薬理学、腎臓薬理学、消化器系薬理学、眼薬理学、免疫・炎症薬理学、代謝系薬理学、一般用医薬品の薬理学などを系統立てて受講することが可能になっている。学生実習では、行動薬理学、循環器薬理学、平滑筋薬理学を通して、薬の作用を直接「目で見る」ことを行い、競合的拮抗と非競合的拮抗など薬理作用の基本原理を理解することに重点を置いている。
薬品作用学教室に配属された学生に対しての教育にも力を入れている。研究の起承転結を体験す
ることを通して優れた研究能力をトレーニングすることは当然のこととして、医薬は個体に対して作用するのであり、決して細胞や臓器単位だけで作用するわけではない。従って、薬を理解するた
めには分子レベルから全身動物まで幅広い知識と視点で薬理作用を捉えなければならないことを徹底的に教えている。
さらに、研究者は英語でも、日本語でもコミュニケーションやプレゼンテーションの能力が必須であると考え、様々な工夫をして鍛えている。教室に配属されてきたまだ専門知識をもたない新人に自分の研究を短時間で如何に魅力的に説明できるかを競わせ、英語での研究報告や文献紹介さらに指名ディスカッションも定期的に行っている。また、国の内外を問わず学会発表の機会を積極的に与えている。教室の卒業生は、「10 年、20 年経っても世界に通用する薬理学研究者」になると確信している。
－239－
－
204 －

自己点検・評価
一つの教室でこれほど幅広く神経科学をカバーしているところは類を見ない。薬理学をベースにしているので、生体の機能発現解析を重視している。文字通り分子生物学から個体の行動までの研究を具現化している。脳の働きの基本には，ニューロン同士が巧みにつながり「配線」された神経回路があることが知られている。しかし，どこまで微細な構造のレベルまで機能的な配線がなされているかについては知られていない。当該年度では、記憶のメカニズムやグリア細胞の機能といった基礎手生物学的な研究のみならず、生物学研究に適した材料の開発という点でも、インパクトのある業績をあげることができた。
学生及び大学院生の教育にも力を入れており、竹内春樹を特任准教授に採用することで、さらなる教育拡充を図った。研究室内の定期セミナーでも、発表コンテンストや英語での発表を学生に課し、学生のコミュニケーション能力およびプレゼンテーション能力の涵養にも力を入れている。こ
の成果は、第 143 回日本薬理学会関東部会
第 145 回日本薬理学会関東部会
第 44 回日本神経科学大会
創薬・医療薬理シンポジウム 2021などで大学院生が優秀発表彰を受賞するなど、実績としても現れている。また、松本信圭特任助教
が日本薬学会薬理系薬学部会奨励賞を受賞するなど、スタッフの目覚ましい成果をあげていることは特筆すべき点である。また、佐々木拓哉特任准教授が東北大学教授に栄転したことも、当研究室のアクティビティの高さを裏付けるものである。
薬理学の体系的な講義も他の薬系大学を凌駕するものと自負しているが、配布するプリントをさらに分かり易くすることや、関連する最近の時事トピックを紹介することにも力を入れている。

******************************************************************************

学 術 論 文Nomura, H., Ikegaya, Y. Histamine: a key neuromodulator of memory consolidation and retrieval. Curr. Top.
Behav. Neurosci., 1-25, 2021.
Andoh, M., Koyama, R. Comparative review of microglia and monocytes in CNS phagocytosis. Cells, 10:2555,
2021.
Watanabe, Y., Okada, M., Ikegaya, Y. Towards threshold invariance in defining hippocampal ripples. J. NeuralEng., 18:066012, 2021.
Hoshi, Y., Shibasaki, K., Gailly, P., Ikegaya, Y., Koyama, R. Thermosensitive receptors in neural stem cells link
stress-induced hyperthermia to impaired neurogenesis via microglial engulfment. Sci. Adv., 7:eabj8080,
2021.
Ogaki, A., Ikegaya, Y., Koyama, R. Extracellular vesicles taken up by astrocytes. Int. J. Mol. Sci., 22:10553,
－240－
－
205 －

2021.
Andoh, M., Koyama, R. Microglia regulate synaptic development and plasticity. Dev. Neurobiol., 81:568-590,
2021.
Araki, T., Ikegaya, Y., Koyama, R. The effects of microglia- and astrocyte-derived factors on neurogenesis in
health and disease. Eur. J. Neurosci., 54:5880-5901. 2021.
Konno, D., Nishimoto, S., Suzuki, T., Ikegaya, Y., Matsumoto, N. Multiple states in ongoing neural activity inthe rat visual cortex. PLOS ONE, 16:e0256791, 2021.
Hirata, S., Betsuyaku, T., Fujita, K., Nakano, T., Ikegaya, Y. Phylogeny and ontogeny of mental time. Neurosci.
Res., 170:13-17, 2021.
Ogasawara, J., Ikenoue, S., Yamamoto, H., Sato, M., Kasuga, Y., Mitsukura, Y., Ikegaya, Y., Yasui, M., Tanaka,
M., Ochiai, D. Deep neural network-based classification of cardiotocograms outperformed conventionalalgorithms. Sci. Rep., 11:13367, 2021.
Kinoshita, S., Koyama, R. Pro- and anti-epileptic roles of microglia. Neural Regen. Res., 16:1369-1371, 2021.
Sato, Y., Mizuno, H., Matsumoto, N., Ikegaya, Y. Subthreshold membrane potential dynamics of posteriorparietal cortical neurons coupled with hippocampal ripples. Physiol. Int., 108:54–65, 2021.
Andoh, M., Koyama, R. Assessing microglial dynamics by live imaging. Front. Immunol., 12:617564, 2021.
Gao, M., Noguchi, A., Ikegaya, Y. The subiculum sensitizes retrosplenial cortex layer 2/3 pyramidal neurons.
J. Physiol., 599:3151-3167, 2021.
Okonogi, T., Sasaki, T. Theta-range oscillations in stress-induced mental disorders as an oscillotherapeutictarget. Front. Behav. Neurosci., 15:698753, 2021.
Nishimura, Y., Ikegaya, Y., Sasaki, T. Concurrent recordings of hippocampal neuronal spikes and prefrontal
synaptic inputs from an awake rat. STAR Protoc., 2:100572, 2021.
Yoshimoto, A., Yamashiro, K., Ikegaya, Y., Matsumoto, N. Acute ramelteon treatment maintains the cardiac
rhythms of rats during non-REM sleep. Biol. Pharm. Bull., 44:789-797, 2021.
Morikawa, S., Katori, K., Takeuchi, H., Ikegaya, Y. Brain-wide mapping of presynaptic inputs to basolateral
amygdala neurons. J. Comp. Neurol., 529:3062-3075, 2021.
Kono, R, Ikegaya, Y., Koyama, R. Phagocytic glial cells in brain homeostasis. Cells, 10:1348, 2021.
Liu, J., Kashima, T., Morikawa, S., Noguchi, A., Ikegaya, Y., Matsumoto, N. Molecular characterization ofsuperficial layers of the presubiculum during development. Front. Neuroanat., 15:662724, 2021.
Iwasaki, S., Sasaki., T., Ikegaya, Y. Hippocampal beta oscillations predict mouse object-location associative
memory performance. Hippocampus, 31:503-511, 2021.
Okada, M., Kono, R., Sato, Y., Kobayashi, C., Koyama, R., Ikegaya, Y. Highly active neurons emerging in vitro.
J. Neurophysiol., 125:1322-1329, 2021.
Yamashiro, K., Liu, J., Matsumoto, N., Ikegaya, Y. Deep learning-based classification of GAD67-positive
neurons without the immunosignal. Front. Neuroanat., 15:643067, 2021.
Noguchi, A., Ikegaya, Y., Matsumoto, N. In vivo whole-cell patch-clamp methods: recent technical progress
and future perspectives. Sensors, 21:1448, 2021.
Nishimura, Y., Ikegaya, Y., Sasaki, T. Prefrontal synaptic activation during hippocampal memory reactivation.
Cell Rep., 34:108885, 2021.
－241－
－
206 －

Chang, D. H. F., Troje, N. F., Ikegaya, Y., Fujita, I., Ban, H. Spatiotemporal dynamics of responses to biologicalmotion in the human brain. Cortex, 136:124-139, 2021.
Onodera, J., Nagata, H., Nakashima, A., Ikegaya, Y., Koyama, R. Neuronal brain-derived neurotrophic factor
manipulates microglial dynamics. Glia, 69:890-904, 2021.
Shikano, Y., Ikegaya, Y., Sasaki, T. Minute-encoding neurons in hippocampal-striatal circuits. Curr. Biol., 31:1–
12, 2021.
Okamoto, K., Ebina, T., Fujii, N., Konishi, K., Sato, Y., Kashima, T., Nakano, R., Hioki, H., Takeuchi, H.,
Yumoto, J., Matsuzaki, M., Ikegaya, Y. Tb3+-doped fluorescent glass for biology. Sci. Adv., 7:eabd2529,
2021.
Zhou, Z., Okamoto, K., Onodera, J., Hiragi, T., Andoh, M., Ikawa, M., Tanaka, K. F., Ikegaya, Y., Koyama R.
Astrocytic cAMP modulates memory via synaptic plasticity. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.,
118:e2016584118, 2021.
Iwasaki, S., Ikegaya, Y. Contextual fear memory retrieval is vulnerable to hippocampal noise. Cereb. Cortex,
31:785–794, 2021.
Igata, H., Ikegaya, Y., Sasaki, T. Prioritized experience replays on a hippocampal predictive map for learning.
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 118:e2011266118, 2021.
Okonogi, T., Sasaki, T. Optogenetic manipulation of the vagus nerve (book chapter). Optogenetics, 459-470,
2021.
Yoshimoto, A., Yamashiro, K., Suzuki, T., Ikegaya, Y., Matsumoto, N. Ramelteon modulates gamma
oscillations in the rat primary motor cortex during non-REM sleep. J. Pharmacol. Sci., 145:97-104, 2021.
Ogasawara, J., Matsumoto, N., Yokokawa, T., Yasui, M., Ikegaya, Y. Machine learning-based individual
identification of laboratory mice. Asian J. Anim. Sci., 15:27-34, 2021.
森川勝太, 池谷裕二, 竹内春樹、逆行性ウイルスを用いた嗅球僧帽細胞の形態可視化法、日本味と匂学会誌、28:97-100, 2021.
竹内春樹、嗅覚回路形成の分子基盤、日本味と匂学会誌、28:11-15, 2021.
安藤めぐみ、小山隆太、ミクログリアによる脳の恒常性維持とその破綻としての神経疾患、生化学、
93:248-251, 2021.
河野玲奈、池谷裕二、小山隆太、脳内貪食細胞の謎に迫る、和光純薬時報、89:8-9, 2021.
******************************************************************************

学 術 集 会 発 表
Yoshimoto, A. (D2), Matsumoto, N. Ikegaya, Y. Bradycardia induced by cardiac biofeedback to rat
somatosensory cortex, FENS Forum 2022(Paris), 9-13 July 2022, FENS-IBRO/PERC,Travel Grant
Kotaro Yamashiro (D1), Nobuyoshi Matsumoto, Yuji Ikegaya, Deep learning-based decoding of surface
textures from rat somatosensory cortical activity, From Neuroscience to Artificial Intelligence (Cold Spring
Harbor Laboratory, USA), April 7 2022
Yoshimoto, A. (D1), Shibata, Y., Kudara, M., Ikegaya, Y., Matsumoto, N. Enhancement of gamma oscillationsin the primary motor cortex and sniffing activity by medial forebrain bundle stimulation precedes
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－
207 －

locomotion, The 2022 Cold Spring Harbor meeting: Neuronal Circuits(Virtual), 16 March 2022, 164
Takeuchi,H. Cell-type specific patterned activities specify gene bexpression patterns for olfactory circuit
formation. 2nd Meeting on Spontaneous Activity in Brain Development (SPONT2022) (Alicante), June68,2022. Invited Speaker.
Ikegaya,Y. Synaptic modulation and plasticity during hippocampal synchrony. 8th Mediterranean Neuroscience
Society Conference (Dubrovnik), May 30, 2022, S1-4
Ikegaya,Y. AI-boosted cognitive performance of rats. The 25th Annual Meeting of the Korean Society for Brain
Neural Science (Incheon), May 20, 2022, S11-1
Matsumoto, N. Analysis of cultured hippocampal neuronal activity. MaxWell User Meeting 2022: 2nd In-Vitro
2D & 3D Neuronal Networks Summit. Online. April 7, 2022.
劉佳妍（D1）、山城皓太郎、池谷裕二、グルコース摂取によるヒトの実効的注意力への寄与、第45回
日本神経科学大会（沖縄）、2022年7月2日、3P-386国内Travel Award
佐藤由宇(D3)、池谷裕二、扁桃体基底外側核ニューロンの膜電位と新皮質徐波との位相同期機構の解明、第45回日本神経科学大会(沖縄)、2022年7月2日、3P-025国内Travel Award
吉本愛梨（D2）、松本 信圭、池谷 裕二、心拍数を皮質刺激として提示するバイオフィードバックにより、ラットは自らの心拍数をコントロールできるようになる、Heartrate-feedback training enables
rats to control their heartrates、第45回日本神経科学大会(沖縄)、2022年7月2日、3P-017
山城皓太郎（D1）、松本信圭、池谷裕二、深層学習を用いたラット一次体性感覚野における物質表面の表象の解析、第45回日本神経科学大会(沖縄)、2022年7月1日、2P-240
鹿島哲彦（D2）、池谷裕二、同期発火はシナプス結合形成を促進する、第45回日本神経科学大会（沖縄）、2022年7月1日、2P-156
大柿安里 (D2)、池谷裕二、小山隆太、生体外微小物質に対する脳内免疫機構、第45回日本神経科学大会（沖縄）、2022年7月1日、2P-058
百濟美紅瑠 (M1)、池谷裕二、松本信圭、ラメルテオンは記憶の獲得段階を促進する、第45回日本神経科学大会（沖縄）、2022年6月30日、1P-061
川名哲、池谷裕二、小山隆太、Clec7aは神経細胞死後のマイクログリアの増殖を制御する、第45回
日本神経科学学会（沖縄）、2022年6月30日、1P-008
河野玲奈（D3）、池谷裕二、小山隆太、発達期のマイクログリアによる赤血球除去、第45回日本神経科学大会（沖縄）、2022年6月30日、1WD07e1
鹿島哲彦（D2）、池谷裕二、同期発火は神経細胞間の結合形成を促進する、第21回東京大学生命科学
シンポジウム（オンライン）、2022年6月18日、P-097
中嶋美紀（M2)、池谷裕二、森川勝太, 扁桃体Axo-axonic cell特異的標識と情動記憶学習における役割の解明、東京大学生命科学シンポジウム (オンライン), 2022年6月18日、P-038
大柿安里 (D2)、池谷裕二、小山隆太、生体外物質に対する脳内免疫システム、第21回東京大学生命科学シンポジウム（オンライン）、2022年6月18日、P-036
川名哲(M1)、池谷裕二、小山隆太、内側側頭葉てんかんにおけるマイクログリアのClec7aの役割の解明、第146回薬理学会関東部会（オンライン）、2022年6月18日、P-04
河野玲奈（D3）、池谷裕二、小山隆太、Microglia phagocytose red blood cells in the postnatal mouse brain、
第21回東京大学生命科学シンポジウム（オンライン）、2022年6月18日、P-002
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百濟美紅瑠 (M1)、池谷裕二、松本信圭、ラメルテオンは記憶の獲得段階を促進する、第146回日本薬理学会関東部会（オンライン）、2022年6月18日、O-A-1-3
岡本和樹、上窪裕二、山内健太、岡本慎一郎、高橋慧、石田葉子、小池正人、池谷裕二、櫻井隆、
日置寛之、AAV-PHP.eBベクターによる海馬CA2野特異的遺伝子導入、第127回日本解剖学会総会・全国学術集会（大阪）、2022年3月27日、1P-02-02
香取和生（D3）、池谷裕二、竹内春樹、匂い学習による梨状皮質における匂い表象変化、日本薬学会
第142年会（名古屋）、2022年3月27日、27I-pm02S
柳下晴也（M2)、岡本和樹、郷康広、池谷裕二、佐々木拓哉、In vivo条件で発火活動を記録した神経細胞の遺伝子発現解析法の開発、日本薬学会第142年会（名古屋)、2022年3月25日-28日、26PO3am1-18S学生優秀発表賞
小此木闘也 (D3)、池谷裕二、佐々木拓哉、Vagus nerve spiking activity modulates prefrontal–amygdalar
circuit related to anxiety、第95回日本薬理学会年会（福岡）、2022年3月8日、2-P-112
山城皓太郎 (M2)、松本信圭、池谷裕二、実験動物用のリアルタイム血糖値測定系の開発、第95回日本薬理学会年会（福岡）、2022年3月8日、2-YIA-48
劉佳妍 (M2)、鹿島哲彦、森川勝太、野口朝子、松本信圭、池谷裕二、発達に応じたマウス前海馬支脚の分子的特徴づけ、第95回日本薬理学会年会（福岡）、2022年3月7日、1-YIA-05
鹿島哲彦 (D1)、池谷裕二、Developmental synchronous firing modulates synaptic connectivity、第95回日本薬理学会年会（福岡）、2022年3月7日、1-S6-06学生優秀発表賞
小野寺純也 (D3)、柴崎貢志、Philippe Gailly、池谷裕二、小山隆太、グリア瘢痕形成に対するマイク
ログリアTRPV4の関与、第95回日本薬理学会年会 (福岡)、2022年3月7日、1-P-020
八幡洋輔 (D3)、鹿野悠、井原慶子、田中謙二、池谷裕二、退屈は嫌悪刺激を報酬に変える、第95回
日本薬理学会年会（福岡）、2022年3月7日、1-P-034
百濟美紅瑠 (B4)、松本信圭、池谷裕二、ラメルテオンはマウスにおいて記憶の獲得を促進する、第95回日本薬理学会年会（福岡）、2022年3月7日、1-LBS-05
小山隆太、てんかん原性獲得におけるマイクログリア依存的なシナプス除去機構、第45回日本てんかん外科学会（大阪）、2022年1月27日
池谷裕二、神経回路における自律的な興奮性バランシング、日本麻酔科学会第 69 回学術集会（神戸）、招聘講演、2022年月6月17日、WI12
吉本愛梨、私たちのアンコンシャスバイアス、第95回日本薬理学会年会(福岡)、ダイバーシティ推進
セミナー、2022年3月8日、2L-S05
池谷裕二、その日話したいことを話します、第31回神経行動薬理若手研究者の集い（福岡）、特別講
演、2022年3月6日
小山隆太、マイクログリアの機能形態学、浜松医科大学・神経科学セミナー（浜松）、招待講演、2022
年1月18日小山隆太、Functional morphology of microglia and beyond、東北大学・Neuro Global Online Seminar(オンライン）、招待講演、2022年1月13日******************************************************************************

一般社会への貢献
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2020年9月28日、池谷裕二、福島県立磐城桜が丘高等学校 講演
2020年10月15日、池谷裕二、山形南高等学校 講演
2020年11月27日、池谷裕二、ヒューマンキャンパス高等学校 講演
2021年11月18日、池谷裕二、愛知県立安城東高等学校 講演
2021年1月15日、池谷裕二、渋谷教育学園渋谷中学高等学校講演

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◆ 機能病態学教室 ◆教授

富田 泰輔（とみた・たいすけ）
平成 7 年東京大学薬学部卒

平成９年同大大学院薬学系研究科修士課程修了

前職：東京大学大学院薬学系研究科准教授、博士（薬学）客員教授 鳥居 慎一（とりい・しんいち）（バーミリオン・セラピューティックス株式会社 社長 を併任）
昭和 59 年岐阜薬科大学薬学部卒 平成 12 年東京大学分子細胞生物学研究所博士課程修了、薬学博士

准教授

堀 由起子

（ほり・ゆきこ）（令和 3 年 10 月より）

平成 16 年東京大学薬学部卒 平成 21 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科講師（令和 3 年 9 月迄）、博士（薬学）

助

教

高鳥 翔

（たかとり・しょう）

平成 17 年東京大学薬学部卒 平成 22 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：名古屋大学医学部博士研究員、博士（薬学）特任助教 樽谷 愛理（たるたに・あいり）（令和 3 年 3 月迄）平成 21 年首都大学東京都市教養学部卒 平成 29 年首都大学東京大大学院理工学研究科博士課程修了
前職：東京都医学総合研究所常勤研究員、博士（理学）助教 邱

詠玟 （きゅう・よんうぇん）（令和 3 年 4 月より特任助教、令和 3 年 5 月より）

平成 27 年台北医科大学卒

令和 3 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了

博士（薬学）

研究の概要
機能病態学教室では、疾患基礎研究を通じて治療・予防・診断法の開発につながる発見を目指すと同時に、新しい基礎研究分野を開拓することを目標として研究を行っている。基本的な研究方針としては、各種疾患、特に神経精神疾患に関連して、発症原因を分子レベルで明らかにすること、そのプロセスの中で生じる病気のメカニズムを解明し、そして新たな創薬標的分子機構の同定につなげていくことを最大の目的としている。同時に、その過程で明らかになる基礎生物学的な発見についても興味を持って研究を深め、展開していこうとしている。
主な研究対象として、有効な治療法の見出されていないヒトの神経精神疾患であり、少子高齢化社会において大きな問題となっているアルツハイマー病（AD）と自閉症スペクトラム症候群（ASD）、パーキンソン病（PD）の分子・細胞病態メカニズム解明を研究テーマとしている。また
令和元（2019）年からは、新たに筋萎縮性側索硬化症（ALS）や前頭側頭葉変性症（FTD）、多系
統萎縮症（MSA）、レビー小体型認知症（DLB）に関連する分子病態についても解析を進めている。
同時に、有機化学、構造生物学を専門とする研究者との共同研究を積極的に行い、これらの疾患に対する治療薬開発の端緒となるような研究を目指している。またこれらの疾患研究を通じて見
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211 －

出してきた知見を基に、タンパク質代謝システムおよびそのシグナル伝達メカニズムが、中枢神経系の生理機能やシナプス可塑性において果たしている役割についても研究を展開している。またリアルワールドデータの取得と基礎研究へのフィードバックを目指し平成 29（2017）年から開始した介護施設における認知症予防コホート研究についても継続して進めている。
具体的な研究テーマは次の通りである。
1. Aβ代謝メカニズム（産生、分泌、分解）とその制御の研究
AD 患者脳における特徴的な病理変化として、神経細胞死に加えて、老人斑と神経原線維変化の蓄積と沈着が挙げられる。老人斑の主要構成成分はアミロイド β ペプチド（Aβ）であり、前駆体タンパク質である APP が β および γ セクレターゼの 2 つのプロテアーゼによって切断を受けて産生される。当教室では家族性 AD の原因遺伝子として見出されたプレセニリンが γ セクレターゼの酵素サブユニットとして機能していることを見出したことを契機に、γ セクレタ
ーゼの切断メカニズムの解明とその制御法の解析を生化学、分子生物学、細胞生物学的手法、
さらに有機合成化学研究者との共同研究によるケミカルバイオロジーを駆使して進めてきた。
当教室の独自技術である、システインの反応性を利用した生化学的構造解析手法 Substituted
cysteine accessibility method により、第一・第三膜貫通領域の連動した構造的ダイナミクスを解明し、報告した。また令和 2（2020）年に出版された” Histidine 131 in presenilin 1 is the pH-sensitive
residue that causes the increase in Aβ42 level in acidic pH.”については、2021 年度日本生化学会 JB
論文賞を受賞した。また γ セクレターゼのエンドソーム・リソソーム輸送および活性について、
慶應大学医学部との共同研究によりプレセニリン 1 と 2 の違いをヒト iPS 細胞由来神経細胞を用いて解析し、報告した。さらに認知症予防効果が期待される cis-9, trans-11-octadecadienoic acidについて、北海道大学薬学部との共同研究により解析し、神経細胞からの Aβ 産生抑制効果があることを明らかにした。
2. Aβ蓄積後に生じる細胞病態の理解と診断法開発
近年、孤発性 AD 患者では脳脊髄液における Aβ のクリアランス抑制が見られることが報告
され、脳内における Aβ 産生と分解のバランスの異常が長期に渡ることにより老人斑蓄積を惹起し、AD 発症に至ることが推測されている。そこで Aβ 分解システムの理解は孤発性 AD の治療・予防・診断法の開発に繋がる可能性があると考え、特にアストロサイトと Aβ 代謝シス
テムについて着目し、新規 Aβ 分解酵素として Kallikrein-related peptidase（KLK7）を同定し研究を進めている。これまでに確立したレポーターアッセイを用いてアストロサイトにおいて
NF-κB シグナルのほか、SOX9 がその発現量制御に関わっていることを見出した。
一方、認知症予防効果が期待される cis-9, trans-11-octadecadienoic acid について、岩手医科大学との共同研究により Aβ 蓄積マウスモデルに対して経口投与を行い病理学的解析を行ったと
ころ、Aβ 蓄積が有意に減弱し、またミクログリア由来の抗炎症性サイトカインの発現量が上昇していることを見出した。先に述べた細胞系での解析結果を合わせ踏まえると、cis-9,trans-11-octadecadienoic acid は Aβ 産生と脳内炎症に同時に作用し、抗認知症作用を発揮することが期待される脂質であると考えられた。
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212 －

脳内に Aβ が蓄積しているにもかかわらず症状を示さない「プレクリニカル AD」の簡便診断に利用可能と思われる血液バイオマーカーAPP669-711 については、島津製作所との共同研究によりヒト APP 過剰発現マウス血液中でのマウス内因性 APP669-711 の測定系を確立した。
そして血液中マウス内因性 Aβ 量と組み合わせることで脳内アミロイド蓄積と相関して変動することを見出し、モデルマウスにおいても本バイオマーカーが有用であることを明らかとした。
また Aβ 蓄積に引き続いて生じるタウ蓄積は、神経変性と深く関わることが示唆されており、その凝集・伝播・毒性発揮メカニズムについても解析を進めている。リトアニア健康科学大学との共同研究により、凝集タウの神経毒性にミクログリアが関与していることを見出した。またタウの蓄積は AD 以外にも FTD やピック病、
頭部外傷など様々な神経変性疾患において認められるが、疾患特異的に凝集するタウのアイソフォームが異なることが知られている。そこでタウ蓄積を模倣した凝集体保持細胞を利用して、東京都医学総合研究所との共同研究によりタ
ウ凝集にかかわるメカニズムを解析し、疾患特異的なタウ蓄積を誘導するためにはそれぞれ疾
患特異的なタウ凝集核（シード）と、合致するタウアイソフォームの発現が必要であることを明らかにした。
3. 患者脳に蓄積するアミロイド形成機構解明と制御
当研究科有機合成化学教室金井求教授、相馬洋平チームリーダーと開発を進めている光酸素
化触媒については、AD モデルマウスで有効性が認められていたが、触媒の脳内移行性や頭蓋骨の光透過性の問題から、脳内への直接投与や外科的措置を併用した光ファイバーによる光照射を必要としていた。そこでこれらの問題点を解決するべく、低分子化と長波長側での活性化を可能とする新たな触媒の開発に成功し、この光触媒を末梢静脈から注入し、開頭手術を行う
ことなく光照射を行っても脳内 Aβ の光酸素化が可能であることを確認した。そこでこの非侵襲的光酸素化を数カ月間 AD モデルマウスに行ったところ、脳内 Aβ 蓄積が減少することを見出した。本触媒の開発をさらに進め、ヒトに安全に応用できる光触媒の開発を進めていく。
4. アルツハイマー病におけるミクログリアの病的機能解明
ゲノムワイド関連解析から見いだされた複数の遺伝学的 AD リスク因子が脳内炎症性細胞の一つであるミクログリアに高発現していることが知られるようになり、注目を集めている。これ ま で に INPP5D や DAP12 、 TREM2 に つ い て モ デ ル マ ウ ス を 用 い た 解 析 を 行 い 、TREM2-DAP12-INPP5D シグナルが Aβ 蓄積によって生じるミクログリアの応答性や増殖性に影響することを明らかとしてきた。また TREM2 シグナルを欠失したマウスでは Aβ 斑周囲に異常リン酸化タウを含む神経変性突起が増加すること、更に INPP5D を欠失させることでこのタウリン酸化が回復することを見出した。またミクログリアにおける様々な AD 発症リスク因子について網羅的な遺伝学的スクリーニングと薬理学的解析を進め、PLCγ2 がミクログリアにおける ApoE 発現を促進する因子であることを明らかとした。
5. パーキンソン病の分子病態メカニズム解明
家族性 PD を発症する家系の研究から、様々な遺伝子変異が PD の原因となることが明らかになっている。そのなかでも LRRK2 は複数の複数の機能ドメインを有する巨大なキナーゼで
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－
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あり、内因性 LRRK2 によるリン酸化が検出できる唯一の Rab として Rab10 と相互作用する分子の網羅的解析に加え、LRRK2 活性化因子である Rab29 についても同様の解析を開始し、LRRK2 を中心とした Rab ネットワークおよびシグナル伝達経路の包括的な解析を進めている。
LRRK2 阻害剤を慢性投与された動物において認められる、肺胞細胞におけるリソソーム関連
オルガネラである層板小体の肥大化のメカニズム解析を目的とし、層板小体の網羅的プロテオ
ミクスを行い、リソソーム関連分子群が同定され、その肥大化の責任分子として BORCS6 を同定した。また LRRK2 阻害剤投与によりサーファクタントタンパク質の分泌が抑制されることを見出し、LRRK2-BORCS6 経路が層板小体のエキソサイトーシスを制御することを示唆した。
6. αシヌクレイン蓄積病態伝播機構の解明
PD や DLB、MSA 患者脳において蓄積しているαシヌクレインについては、リコンビナント
αシヌクレイン線維や、患者脳由来の異常型αシヌクレインが凝集核（シード）となり、プリオン様伝播を引き起こすことが試験管、培養細胞、動物モデルで実証されている。そこでこれ
らの疾患の発症及び進行機序の解明を目指し、現在確立されているプリオン様伝播実験モデル
を用いて凝集体形成及び伝播のメカニズムや患者脳に蓄積した異常型タンパク質凝集体のプリオン様性質に関する研究、さらにはその構造生物学的解析を進めている。これまでに生化学的解析や電子顕微鏡による観察により DLB や MSA に由来するαシヌクレイン線維は大腸菌由来のαシヌクレイン線維と構造が異なることが示唆されている。これら患者脳由来線維を invitro において再構成したところ、患者脳で認められる線維とは異なることが明らかとなった。
7. 神経細胞シナプス接着分子の代謝メカニズムと機能興奮性シナプス、抑制性シナプスの形成や維持に関わるシナプスオーガナイザーが自閉症や精神遅滞の原因遺伝子として見いだされている。そこでこれらの疾患に対する環境要因がシナプス形成に影響しているのではないかと考え、VPA 投与妊娠マウス由来産仔を用いた自閉症モデルの解析を行い、機能未知のシナプス接着分子 Lingo 2 が細胞外に放出された分泌型 Lingo 2を病態関連分子として同定していた。更に詳細に解析を行い、Lingo 2 が細胞外側領域のうち膜近傍のストーク領域で、膜結合型プロテアーゼ ADAM10 による切断を受け、分泌型 Lingo 2が産生されること、またリコンビナント分泌型 Lingo2 がヒト iPS 細胞由来神経細胞（産学連携共同研究室（塩野義）との共同研究）におけるシナプス形成異常や神経伝達物質放出に影響することを明らかとした。
8. 認知症予防運動プログラムの開発
プレクリニカル AD に対する先制医療は、症状を呈していない、いわゆる未病期に対する介入となることから、全国民が保険によってカバーされる本邦においてはその有効性に加えて治療期間や治療費そのものをどのように決定するか、が大きな問題となる。その観点から薬物以外の方法での認知症予防法の開発が強く求められている。近年、運動が認知機能の低下や認知症の予防に繋がる可能性があるという報告が相次いでいることから、介護施設運営を含めた複数の企業と共同で、認知症予防に寄与しうる運動プログラムの開発を行い、その有効性を報告していた。本コホートについては引き続き解析を進めると同時に、参加者の睡眠データの取得
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－
214 －

を開始し、睡眠と運動、認知機能の関連について検討を進めている。2020 年 3 月頃からはコロナ禍となり各施設の本プログラムの実施は見合わせているが、これまでのデータをとりまとめ、
長期間（1 年）の運動プログラムの継続が MoCA-J における認知機能上昇に関与することを見出していた。さらに追加期間における解析を行い、やはり継続的な運動プログラム（1.5～2 年）の実行により認知機能が上昇、もしくは低下を抑制する効果があることが確認された。

教育の概要
機能病態学教室では「病理学」を通じて様々な疾患・病的現象に関する基礎知識を学部学生に与えている。またこれまで担当した「機能形態学」における脳および筋肉の機能と構造に関する講義に加え、「細胞生物学」における細胞とオルガネラの構築、それらを観察する光学顕微鏡・電子顕微鏡技術に関する講義を担当している。生物系基礎教育について薬理・病理系の薬学実習 V
では顕微鏡を通して自らの目で組織・細胞のかたちを体得する「形態学」と「免疫細胞化学」を経験する機会を提供すると同時に、疾患モデル動物切片の観察を通じてヒトとモデル動物の違いについて理解を深めることができるようにしている。大学院学生の教育では「基礎薬科学特論」「医
療薬学特論」を担当し、鳥居客員教授とともに疾患研究に関わる技術や、近年急速に開発が進められている抗体医薬、核酸医薬そして遺伝子治療における最新情報に関するレクチャーを含め、昨今の製薬トレンドを教育している。さらに脳神経疾患社会連携講座と連携して学部教育、大学
院教育を進めることで、疾患基礎研究や神経科学分野の最新知識を幅広く伝えることに努めている。
ラボメンバーに対しては、一方法に偏らず、形態学、生化学、遺伝学、細胞生物学、分子生物学、イメージング技術などの様々な手法を必要に応じて利用するように努めさせている。そのためには、疾患と関係のないような基礎的な生命科学の最新知識を理解・吸収することが重要であり、幅広く様々な知識を身につけるように指導している。実際に指導をしている教室スタッフとは日常的なディスカッションを行い、実際の生データ及び実験ノートをチェックしながら、研究の方向性を含めたディスカッションを行っている。基本的な研究テーマとしては疾患メカニズムの理解と治療・予防法の解明を目指したものがほとんどであるが、その研究途上において見出される基礎生物学的知見についても見逃すことなく議論し、希望する場合には疾患研究から離れて基礎研究を展開することも許容している。一方、ラボ内での研究が多様化している現状で、メンバー間での情報共有が疎かにならないように、毎月の研究成果を手短にまとめた月報を提出させ、必ずラボ内で回覧されるようにしている。同時にグループ内でも論文輪読会を行い、お互いの知識を高め研鑽を積んでいくことを推奨し、疾患研究と基礎研究の両輪を回しながら進める研究環
境こそが個々の研究に対して win-win をもたらすという考え方を持たせるように心掛けている。
研究成果を発表することは、研究者としてもっとも重要なスキルの一つとして考えている。そこでラボセミナーを週二回開催し、実際に実験成果を報告するプログレスレポートと、最新の原著論文について紹介すると同時に私見を述べるジャーナルクラブを開催している。セミナーにおいては輪番で二名以上のディスカッサントを設定し、積極的な質問を行うよう、努めさせている。

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－
215 －

と、同時にチェアーを設け、発表時間のマネージメントを行う練習を行っている。そのため発表
者としては、一定の時間内に、他人にわかりやすく解説できるとともに充分に質疑応答に答えることができるような訓練を積めるようにしている。発表資料については英語で作成することを必須としており、常に研究内容、成果発表を英文で表現することを意識させている。博士課程においては英文での原著論文の原稿を自分で仕上げるように指導する他、国際学会での発表を必ず行うようにしている。
前任の岩坪威教授が主宰する医学系研究科神経病理学分野とは親密な研究協力体制をとっており、機器や試薬に加えて実験結果をシェアし、情報共有を進めている。加えて、一ヶ月に一回、関連教室である神経病理学分野および東京大学医学部附属病院神経内科、国立精神・神経医療研究センター神経研究所疾患研究第四部と合同セミナーを行っている。こちらでの発表は修士もし
くは博士課程の学生にとっては一年に一回程度となっているため、それぞれの研究テーマについてまとまったトーク内容として 20-30 分の英語でのプレゼンテーションを行うこと、またディス
カッションについても英語で行うこととしており、国際学会での発表を視野に入れた訓練を行うようにしている。
令和 3（2021）年も引き続きコロナ禍の状況ではあったが、ラボメンバー間でのコミュニケーシ
ョンを重視し、十分に感染対策をとりながら対面でラボセミナーを行った。合同セミナーは多くの参加者が集うことから、引き続きオンラインで行った。今後対面での学術発表が徐々に復活することが期待され、そのための指導を継続すると同時に、オンラインでの研究発表というスタイ
ルにも慣れることができるように、オンライン学会での発表形式をあわせて練習できるように努めている。

自己点検･評価
当教室は平成 26（2014）年 4 月より富田泰輔が主任教授に就任し、堀由起子准教授（令和 3（2021）
年 10 月講師より昇任）、高鳥翔助教によるフルメンバーの体制で研究および教育を進めた。また
平成 28（2016）年からは伊藤弦太特任助教（平成 29（2017）年に脳神経疾患治療学社会連携講座
特任講師、令和 3（2021）年 7 月より帝京大学薬学部講師として栄転）、平成 29（2017）年からは樽谷愛理特任助教（令和 3（2021）年 3 月海外留学のため退職）が加わり、研究体制がさらに充実した。また令和 3（2021）年 4 月には当教室で学位を取得した邱詠玟が特任助教（令和 3（2021）
年 5 月より助教）として当教室スタッフに加わり、アカデミアにおけるキャリア形成についても成果が現れつつある。これまでに引き続き、各スタッフが神経変性疾患の病態生化学を背景としつつ、それぞれ得意とする研究分野が、プロテアーゼの酵素学と分子細胞病態（富田）、個体・組織イメージング解析学（堀）、電子顕微鏡を活用した超微細形態学（高鳥）、凝集タンパク質のプリオン生物学（樽谷）、ゲノム編集を起点とした細胞生物学（邱）と異なることで、教室内での幅
広い研究分野を十分にサポートできるスタッフ構成となっている。また伊藤弦太講師（帝京大）とは共同研究を行うことで、引き続きキナーゼの酵素学、病態生化学に関する研究指導体制を維持している。加えて平成 29（2017）年からは神経変性疾患に対する創薬研究に造形の深い鳥居慎

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－
216 －

一客員教授を迎え、近年急速に開発が進められている中・高分子医薬品開発に関する最新情報を取り入れながら研究を展開することが可能となった。
当教室の研究目標は、「疾患の基礎研究を通じて新しい生物学を開拓する」ことである。すなわ
ち、疾患という生体の異常な状態を理解するためには、正常な状態がどのようなものであるかを把握している必要がある。一方で生理的な状態を理解するためには様々な機能欠失・亢進を人工的に導入し、異常な状態を観察する。このサイクルが疾患基礎研究と基礎生物学の根幹をなしており、その結果お互いの裾野を拡げ、新たな生物学が切り拓かれてきたと考えている。また新しい生物学の知見が革新的な創薬研究に繋がることはこれまでの歴史的な経緯を考えても当然である。従って当教室では、治療・予防法を目指した応用研究のみならず、基礎生物学への展開を常に見据えた研究ポリシーを中心に据えている。
実際、競争およびトレンドの移り変わりが激しい神経変性・精神疾患研究分野において、重要
かつオリジナリティの高いテーマを見出し、世界との競争を意識しながら着実に進めるように研究を進めている。これまでは AD 研究において培ってきた経験を活かし、プロテアーゼによるタ
ンパク質分解・代謝の異常と疾患発症メカニズムにおける分子病態解明、という研究テーマを主軸としてきた。しかし最近では、炎症反応、慢性化、臓器連関、バイオマーカーなどをキーワードとして、疾患の原因となる分子変容が複合的に作用し生じる細胞レベルでの病態の理解、更には生体システムの破綻としての病態を捉える研究展開を意識し方向性を拡張つつある。また PD、MSA や FTD、ALS の研究を開始し、疾患基礎研究を行う研究室としての多様性を高め、様々な視点から疾患メカニズムを深く追求する体制を整えつつある。
様々な技術や知見を持つ外部の研究者・グループとの共同研究は必須であると考えている。その経験を通じて、自らの視野を広げ神経変性・精神疾患研究分野に新しい展開をもたらすことも、常に意識して研究を進めている。研究科内共同研究として、有機合成化学教室および産学連携共同研究室（塩野義）との共同研究成果が出版もしくは投稿に至った。学外の研究グループとしても、東京都医学総合研究所、新潟大学脳研究所、慶應大学医学部、慶應大学薬学部、北海道大学
薬学部、岩手医科大学薬学部、英国 MRC LMB、リトアニア健康科学大学との共同研究成果が発表された。また幾つかのテーマについては製薬企業との共同研究も始めており、神経精神疾患に対する新たな治療・予防・診断法開発に向けて進みつつあると自負している。バイオジェン・ジ
ャパンと開設した脳神経疾患治療学社会連携講座についても、引き続き新たな創薬に向けた疾患基礎研究、そして疾患モデルの確立に向けた研究を進めている。
なお令和 3（2021）年は引き続きコロナ禍の状況であったものの、令和 2（2020）年より各種感染対策を継続し、教室員に注意喚起を行いながら実験および対面でのディスカッション、セミナーを行い、大きな問題なく安全に研究を進めることができた。引き続き社会情勢を鑑みながら、感染に注意した実験・研究・教育体制を築くようにしたいと考えている。

－250－
－
217 －

学
1)

術

論

文

Pampuscenko K*, Morkuniene R, Krasauskas L, Smirnovas V, Tomita T, Borutaite V. Extracellular tau
species lead to heterogeneous tau toxicity in primary cultures. Mol Neurobiol 58(2):658-667, 2021.
doi: 10.1007/s12035-020-02150-7. PMID: 33001416

2)

Watanabe H*, Imaizumi K, Cai T, Zhou Z, Tomita T, Okano H: Flexible and accurate substrate
processing

withdistinctpresenilin/γ-secretases

in

human

corticalneurons.

eNeuro8(2):ENEURO.0500-20.2021, 2021. doi: 10.1523/ENEURO.0500-20.2021. PMID: 33608391
3)

Nagashima N, Ozawa S, Furuta M, Oi M, Hori Y*, Tomita T*, Sohma Y*, Kanai M*: Catalytic
photooxygenation

reduces

brain

Aβ

in

vivo.

Sci

Adv

7(13):

eabc9750,

2021.

doi:

10.1126/sciadv.abc9750. PMID: 33762329
4)

Lövestam S, Schweighauser M, Murayama S, Saito Y, Tomita T, Ando T, Hasegawa K, Yoshida M,
Tarutani A, Hasegawa M, Goedert M, Scheres SHW: Seeded assembly in vitro does not replicate thestructures of α-synuclein filaments from multiple system atrophy. FEBS Open Bio 11(4):999-1013,
2021. doi: 10.1002/2211-5463.13110. Online ahead of print. PMID: 33548114

5)

Tarutani A, Miyata H, Nonaka T, Hasegawa K, Yoshida M, Saito Y, Murayama S, Robinson A, Mann
DMA, Tomita T, Hasegawa M: Tau strains extracted from human tauopathies determine the substrates
recruited for templated amplification. Brain 144(8):2333-2348, 2021. doi: 10.1093/brain/awab091.
PMID: 33693528

6)

Cai T, Tomita T*: Sequential conformational changes in transmembrane domains of presenilin 1 inAβ42 downregulation. J Biochem 170(2):215-227, 2021. doi: 10.1093/jb/mvab033. PMID: 33739423.

7)

Ozawa S, Hori Y, Shimizu Y, Taniguchi A, Suzuki T, Wang W, Chiw YW, Koike R, Yokoshima S,
Fukuyama T, Takatori S, Sohma Y*, Kanai M*, Tomita T*: Photo-oxygenation by a biocompatible
catalyst reduces Aβ levels in the brains of Alzheimer disease model mice. Brain 144(6):1884-1897,
2021. doi: 10.1093/brain/awab058. PMID: 33851209

8)

Fujita Y, Kano K, Kishino S, Nagao T, Shen X, Sato C, Hatakeyama H, Ota Y, Niibori S, Nomura A,
Kikuchi K, Yasuno W, Takatori S, Kikuchi K, Sano Y, Tomita T, Suzuki T, Aoki J, Zou K, Natori S,
Komano H*: Dietary cis-9, trans-11-conjugated linoleic acid reduces amyloid β-protein accumulationaccompanied with the upregulation of anti-inflammatory cytokines in Alzheimer’s disease model mice.
Sci Rep 11(1):9749, 2021. doi: 10.1038/s41598-021-88870-9. PMID 33980877

9)

Kikuchi K, Tatebe T, Sudo Y, Yokoyama M, Kidana K, Chiu YW, Takatori S, Arita M, Hori Y, Tomita
－251－
－
218 －

T*: GPR120 signaling controls amyloid-β degrading activity of matrix metalloproteinases. J Neurosci
41(28):6173-6185, 2021. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2595-20.2021. PMID: 34099509
10) Araki M, Ito K, Takatori S, Ito G*, Tomita T*: BORCS6 is involved in the enlargement of lunglamellar bodies in Leucine-rich repeat kinase 2 knockout mice. Hum Mol Genet 30(17):1618-1631,
2021. doi: 10.1093/hmg/ddab146. PMID: 34077533
11) Ito K, Xu L, Ito G, Tomita T*: Detection of Substrate Phosphorylation of LRRK2 in Tissues andCultured Cells. Methods Mol Biol 2322:53-61, 2021. doi: 10.1007/978-1-0716-1495-2_6. PMID:
34043192
12) Hata S, Kikuchi K, Kano K, Saito H, Sobu Y, Saito T, Saido T, Sano Y, Nakaya T, Aoki J, Komano H,
Tomita T, Natori S, Suzuki T: Suppression of amyloid β-protein secretion from neurons by cis-9,trans-11-octadecadienoic acid, an isomer of conjugated linoleic acid. J Neurochem 159(3):603-617,
2021. doi: 10.1111/jnc.15490. PMID: 34379812

総
1)

説

・

著

書

・

論

説

Xu L, Nagai Y, Kajihara Y, Ito G*, Tomita T*: The regulation of Rab GTPases by phosphorylation.
Biomolecules 1(9):1340, 2021. doi: 10.3390/biom11091340. PMID: 34572553

2)

Ikeda T, Hori Y*, Sohma Y, Kanai M, Tomita T*: Photo-oxygenation: an innovative new therapeutic
approachagainstamyloidosis.

Adv

Exp

Med

Biol.

1339:415-422,

2021.

doi:

10.1007/978-3-030-78787-5_52. PMID: 35023134.
3)

Tomita T*: Presenilin/γ-secretase in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Aging Mechanisms II.
325-324, 2022. doi: 10.1007/978-981-16-7977-3_20

4)富田泰輔：セクレターゼ阻害薬の現状 認知症の最新医療 11(1), 2021

5)

富田泰輔、
堀由起子：タウ免疫療法の現状 Geriatric Medicine（老年医学） 59(2): 185-189, 2021

6)

吉田文明、富田泰輔：母体免疫活性化と自閉症スペクトラム障害 生体の科学
2021

－252－
－
219 －

72(5)423-425,

招
1)

待

講

演

富田泰輔：認知症の撲滅に向けて＜神経変性疾患の生化学＞ 2021 年 1 月 12 日 鹿児島大学）（オンライン）2)富田泰輔：生命とは何か「疾患基礎研究から生命を考える」 2021 年 2 月 26 日 東京大学
EMP 総合討論 東京

3)富田泰輔：CRISPR/Cas9 スクリーニングによるアルツハイマー病発症機構関連分子の同定
2021 年 3 月 10 日

4)

第 94 回日本薬理学会年会 オンライン

富田泰輔：認知症に対する創薬研究の現状と問題点

2021 年 6 月 4 日 第 28 回 HAB 研究機

構学術集会 オンライン
5)富田泰輔：アルツハイマー病におけるミクログリア分子病態の解明 2021 年 6 月 24 日 第10 回日本認知症予防学会学術集会

6)横浜

富田泰輔：グリア細胞を標的とした認知症治療戦略 2021 年 6 月 26 日 第 21 回日本抗加齢医学会総会 京都

7)富田泰輔：認知症の先制医療・予防法の開発に向けて 2021 年 9 月 25 日 第一回 EMP リフ
レッシュ教育プログラム 東京

8)富田泰輔：アルツハイマー病に対する先制医療・予防法の開発に向けて 2021 年 10 月 1 日
FDD セミナー 東京

9)富田泰輔：認知症治療・予防の最前線 2021 年 10 月 24 日 日本抗加齢医学会研修講習会 大坂10) 富田泰輔：アミロイドβ蓄積に呼応したミクログリア応答の分子機構解明 2021 年 10 月 28日

第 39 回日本神経治療学会学術集会 津11) 富田泰輔：認知症の予防・治療に向けた創薬研究 2021 年 11 月 26 日 第 40 回日本認知症学
会

東京

－253－
－
220 －

◆ 医学部附属病院薬剤部 ◆教 授

鈴木 洋史（すずき・ひろし）

1984年東京大学卒、1987年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学 医学部附属病院薬剤部 助教授、薬学博士

講 師

高田 龍平（たかだ・たっぺい）

1999年東京大学卒、2004年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学 医学部附属病院薬剤部 助教、薬学博士

講 師

本間 雅（ほんま・まさし）

1997年東京大学卒、1999年同大学大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：東京大学医学部 薬理動態学寄付講座 特任准教授、薬学博士

助 教

雨宮 貴洋（あめみや・たかひろ）

2002年昭和薬科大学卒、2013年東京大学大学院医学系研究科博士課程修了、薬学博士

助 教

池淵 祐樹（いけぶち・ゆうき）

2007年東京大学卒、2012年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士

助 教

苅谷 嘉顕（かりや・よしあき）

2006年東京大学卒、2011年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士

助 教

宮田 大資（みやた・ひろし）

2012年東京大学卒、2018年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士

助 教

山梨 義英（やまなし・よしひで）

2005年東京大学卒、2010年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士

－257－
－
221 －

研究の概要薬物の適正使用には科学的根拠が求められ、薬物と相互作用する生体内因子の理解が必要不可欠である。ここでいう生体内因子には薬効標的、副作用標的に加え、薬物の吸収、代謝、分布、排泄に関わる輸送体や酵素などあらゆる相互作用因子が相当する。しかし、既に臨床で用いられている薬物ですら薬効標的、副作用標的の不明なもの、体内動態主要支配因子の定量的な議論が不十分なものが多く存在し、薬物の適正使用を行っていく上では解決されるべき問題点として残されている。
また、治療法そのものが確立されていない疾患も未だ多く存在し、それら疾患においては発症機構の解明、薬効標的の探索などの基礎研究が急務である。さらには、各生体要素の分子レベルでの機能と、生命活動全体において果たしている機能の関係は、単純な一対一対応では理解できないことが判ってきており、薬物と単一標的分子の関係のみの考慮では臨床効果を評価・予測する上では不十分である。最終的には、薬剤、標的分子を取り巻く他の多種分子がどのように組み上がって全体を構成し、どこに位置して機能し、全体としてどのように動作しているのかを明らかにする必要があり、これはすなわち生命活動を「システムとして理解」することに対応している。以上の共通理念のもと、薬剤部においては、ここ数年にわたり、種々疾患領域において薬効標的・副作用と想定される複数候補分子の中から、最も密接に関連する標的分子を同定する、あるいは創薬段階の初期において、発現しうる効果・副作用を包括的に予測するなど、現在では未だ解決困難な問題点に関して、システム薬理学の手法を用いて解決することを目指して研究を行っている。一方で、日常の臨床現場で用いられている薬物の用法・用量の最適化に関する研究、あるいは薬物相互作用に関する網羅的かつ定量的な情報提供法の確立に向けた研究も継続して行なっており、科学的根拠に基づいた薬物療法支援として既にその一部は臨床にフィードバックされて活用され始めている。上記のように、薬剤部における研究と業務の相互循環の体制が確立しつつあるといえる。
以下に、薬剤部で行われている個々の研究テーマについて具体例を示す。
１．尿酸・コレステロール・脂溶性ビタミンなどの生体内輸送を制御する分子メカニズムを解明し、それらの統合的理解に基づく生活習慣病治療法の確立を目指した研究
生体内には数多くの輸送体（トランスポーター）が存在し、各々が特異的な輸送基質の認識性や組織発現・細胞内局在を有することにより生理機能を発揮している。薬剤部研究室では、尿酸・コ
レステロール・脂溶性ビタミンなどの内因性物質の輸送を担うトランスポーターに着目し、分子生
物学的・細胞生物学的手法や各種動物モデルを用いた基礎研究と診療情報やヒト検体を用いた臨床研究の両側面から解析を進めている。個々のトランスポーターの新たな生理基質・生理機能や発現調節機構を明らかにするとともに、得られた知見を統合的に理解し生体を一つのシステムとして捉えることにより、新たな生活習慣病治療法を確立することを目指し研究を行っている。具体的な研究対象としては、脂質の恒常性維持において重要な役割を果たす胆汁脂質（胆汁酸・リン脂質・コ
レステロール）の胆汁排泄を担い、種々の遺伝性疾患の原因遺伝子であるトランスポーター群（BSEP/ABCB11、MDR3/ABCB4、ABCG5/G8（Yamanashi Y, et al., Gastroenterology, 2011 など））
や、脂質異常症治療薬エゼチミブの薬理標的であり、消化管上皮細胞刷子縁膜・肝細胞毛細胆管膜を介した脂溶性物質の吸収に働く Niemann-Pick C1-like 1（NPC1L1）（Takada T, et al., Science

Translational Medicine, 2015 など）、尿酸の生体外への排出を担い、高頻度に見られる遺伝子多型が
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－
222 －

血清尿酸値や痛風発症リスクに大きな影響を与えることが明らかとなった BCRP/ABCG2（Matsuo H,

et al., Science Translational Medicine, 2009; Ichida K, et al., Nature Communications, 2012 など）、新規
尿酸トランスポーターとして同定された GLUT12/SLC2A12 （Toyoda Y, et al., Proc Natl Acad Sci U

S A, 2020）などが挙げられる。
２．骨吸収・骨形成に関わるシグナル分子の動的制御メカニズムを解明し、それらの統合的理解に基づく骨代謝疾患治療法の確立を目指した研究
骨は成長が終わってからも、破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成を受けて絶えず代謝され、このバランスの破綻が様々な骨代謝疾患の原因となる。生体における骨吸収レベルを最終的に決定する Receptor Activator of NF-κB (RANK) ligand (RANKL) は、2011 年以降の研究から、骨芽細胞が骨基質内に埋め込まれることで分化に至る骨細胞が主要な供給源であることが明らかにされ、薬剤部研究室においても、生体内の環境を模した骨細胞と破骨前駆細胞の共培養によって効率的に成熟破骨細胞への分化が促進されることを見出している （Honma M, et al., J Bone Miner Res, 2013）。一方で、細胞内での RANKL の緻密な局在制御機構 （Kariya Y, et al., J Bone Miner Res, 2009 など） を踏まえると、骨芽細胞における生理的な役割には疑問が残されていた。薬剤部研究室では、①成熟した破骨細胞からは
RANK を搭載した細胞外膜小胞が分泌され、②骨芽細胞に発現する RANKL を介して細胞の分化・石灰化を促進するシグナルを発生させることを明らかにした （Ikebuchi Y, et al., Nature, 2018）。従来はリガンド分子としての機能が知られていた RANKL が、シグナルの受容体としても機能する双方向性のシグナル分子であることが明らかとなった初めての報告であり、骨吸収から骨形成への円滑なカップリングを担う因子の一つであることが示唆された。RANKL を介して骨芽細胞に入力されるこのシグナルは、③複数の RANKL 分子を空間的近傍に集積・架橋されることがトリガーとなって発生することに着目し、さらに、④RANKL への結合性を有する抗体分子を改変することで、骨吸収に対する抑制能と骨形成の促進活性を併せ持つバイファ
ンクショナルな生物学的製剤の開発を試みている。骨粗鬆症に対する第一選択薬であるビスフォスフォネ
ート製剤などは、長期的な骨吸収の抑制に伴い骨代謝回転が停滞し、顎骨壊死等の重篤な副作用リスクを高めることが問題として指摘されており、この克服に繋がることが期待される。
３．創薬段階で意図しなかった分子に対する作用を包括的に考慮した、分子標的抗がん剤の薬理・
毒性発現メカニズムの定量的理解と、臨床応用および新規創薬手法の確立を目指した研究
2000 年代に入り、抗 Her2 モノクローナル抗体トラスツズマブが転移性乳がんの治療薬として発売されたのを皮切りに、新しい分子標的薬が続々と上市され、がん薬物療法は長足の進歩を遂げている。特に近年、種々のチロシンキナーゼ阻害作用を有する小分子化合物（TKI）が数多く開発され、従来の治療成績を大きく凌駕する成果があげられており、現在も多数の TKI に関して臨床開発が進行中である。一方、TKI においては、抗体医薬で得られるきわめて高い標的選択性を達成することは難しく、実際には開発段階で想定された標的以外のキナーゼ分子に対しても阻害プロフ
ァイルを有する（オフ・ターゲット）ことが明らかとなってきており、これが薬効の延長線上で捉えられない副作用発現プロファイルの違いにつながる可能性が指摘されている。薬剤部研究室では
これまで、臨床用量での血漿中非結合型薬物濃度プロファイルと、ヒト・キナーゼに対する網羅的阻害プロファイルを基に、臨床使用した際の作用・副作用の発現プロファイルの予測を目指した検討を行ってきた。これらオフ・ターゲット阻害の特徴として、プライマリ・ターゲットと比較して
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－
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阻害が弱く、臨床における血中濃度範囲で阻害率が大きく変動し得るという点があり、副作用発現の個人差に繋がる可能性もあることから、将来的には個別化医療への展開も目指している。例を挙げると、EGFR を薬理標的とする TKI で非小細胞肺癌に対する治療に用いられるゲフィチニブとエ
ルロチニブに関して、エルロチニブ治療群で発症頻度の高い副作用である皮膚障害に着目して検討を進めた。その結果、エルロチニブのオフ・ターゲットとなっている STK10 の阻害によってリンパ球の活性化が生じ、皮膚障害が増悪するというメカニズムが明らかとなっている。この他の複数のTKI に関しても包括的に検討を進めており、いくつかの毒性標的キナーゼに関する基礎研究結果に関しては臨床への応用を意図した臨床研究を開始する段階にあり、臨床・創薬への実用化を目指している。
４．大規模オミクス解析を用いて、薬物の副作用発現に関わる分子メカニズムを解明し、それらの定量的な理解に基づく副作用発現の予防・治療法の確立を目指した研究
医薬品の候補化合物を見つけ、開発を開始してから上市に至るまでの成功確率は 0.13%と極めて低く、また臨床開発を開始した後の成功確率も 1 割程度に過ぎない。この効率の悪さの主要な原因
として、毒性・副作用の発現があげられる。2000 年の調査では、臨床開発中断の原因の半分以上は、薬理効果と安全性・毒性のバランスが期待と異なるためとされ、毒性予測の精度が低いことがボトルネックとなっているのが現状である。また上市後でも、トログリタゾンのように薬物自体の毒性が問題となり市場から撤退された薬物、あるいはセリバスタチンのように、薬物相互作用という
薬物動態上の問題が安全性の懸念となり市場から撤退された薬物もあり、その損失は多大である。
特に、薬物自体の有する本質的な毒性としては、発生頻度が他に比べて高く、かつ予測が難しいた
めに、医薬品開発上最も問題となる肝毒性が挙げられるため、薬剤部研究室ではこの点に焦点を当てた研究を継続的に進めている。これまでに薬物誘発性肝障害発症患者で見出された種々リスク因
子を事前にラット個体あるいは培養肝細胞に負荷しておくことで、薬剤単独、あるいは過去に提唱されているアダクト生成を指標とした評価方法に比べて、精度良く各薬剤の特異体質性肝障害誘発リスクの評価が可能となることを確認している。入院患者のカルテ調査を進めるとともに、事前リスク因子が薬物と協調して障害を惹起する分子メカニズムについての解明も並行して行なっている。
５．薬剤部の業務研究
臨床における薬剤師の重要な業務として、医薬品情報の提供が挙げられるが、特に近年では、日々膨大な量の医薬品情報が報告されており、情報過多の状況となっている。そのため、薬剤師には膨大な医薬品情報の品質を正確に評価し、本質を見極め、臨床に還元できる形で再構築して提供することが求められている。このことを念頭に、薬剤部においては、チトクロム P450（CYP）を介した薬物相互作用の情報提供に関する研究、急性期病棟における薬物の投与量設計に関する研究をはじめとして、幅広い業務研究を実施している。
CYP の阻害及び誘導は臨床上も重大な問題であるが、組み合わせが膨大であるが故に網羅的な予測は困難であり、添付文書の記載も臨床において相互作用に適切に対処するには質量ともに不十分であることから、FDA が新しいガイダンスを発表するなど、世界的にも注意喚起の改善の試みが盛んである。そのような背景から、薬剤部では少数の臨床試験の結果から 3 つの本質的なパラメー
ター、すなわち原因となる CYP 分子種の経口クリアランスに対する代謝寄与率（CR）、阻害剤の
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活性阻害率（IR）および誘導剤によるクリアランス増加（IC）を抽出し、多数の CYP3A4, 2D6, 2C9の基質と阻害剤、さらに CYP3A4 の誘導剤の組み合わせで、AUC の変化率を予測し、実際の相互作用試験による報告値と比較したところ、予測精度は非常に良好であった。さらに、この方法で予測された相互作用の AUC 変化の程度と、日本、米国、英国の医薬品添付文書の相互作用の注
意喚起の程度とを比較検討した結果、相互作用を生じる組み合わせが、添付文書に記載されていない、相互作用の程度の判別基準が不明確である、などの可能性が示された。そこで我々は、薬物相互作用による薬物動態の変化と安全域を考慮した網羅的な注意喚起がなされるべきであると考え、PISCS (Pharmacokinetic interaction severity classification system) を提案した。PISCS は東大病院における医薬品情報提供に応用しており、この取り組みは国内外で注目を集めている。
また、急性期病棟でよく施行される持続血液濾過透析導入時の抗菌薬の投与量についても、現状
では経験的な投与量が用いられ、血中濃度コントロールに難渋するケースも多い。そこで薬剤部では、臨床データの詳細な解析を行うことで、持続血液濾過透析による薬物クリアランスは透析液流量と薬物のタンパク結合率から精度よく予測できることを見出した。
さらに、この予測法に基づき、持続血液濾過透析導入時の論理的な抗菌薬投与量ノモグラムを作成し、実臨床における情報提供に応用している。これらの成果や取り組みは、学術論文をはじめ各種学会や総説で発表され、大きな注目を集めている。
一方で、薬剤師による薬剤関連業務の質的向上を目指した研究も精力的に行っている。チーム医療においては、薬剤師には薬剤の適正使用に対してより本質的かつ積極的に貢献することが求められている。そこで、薬剤部ではチーム医療において薬剤師が副作用の早期発見・発生防止に貢献している事例の収集・解析をはじめ、医療において薬剤師がその能力を発揮するために必要となる対応策の提言、および今後の薬剤業務の中心となるべき 6 年制課程の薬学生に対する長期実務実習のあり方に関する調査研究などの一連の調査研究を厚生労働省科学研究費補助金の補助を受け実施してきた。さらには、薬薬連携を目指した薬歴情報共有システムの開発や、抗悪性腫瘍薬調製時に問題となる調製者の被曝に関する定量的解析と防御法の開発など、薬剤関連業務の改良を志向した研究も積極的に展開している。

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教育の概要医学部附属病院薬剤部では、薬学部をはじめとして、医学部医学科、医学部健康総合科学科において以下のような講義および実習を実施している。
１．薬学部・薬学系研究科
１-１ 薬学部
薬学部学生を対象として「医療薬学」（薬学科、薬科学科ともに必修）の講義を担当した。ここでは、医療の中での薬学について習得することを目標に、医療制度、医薬品の有効性と安全性、薬剤師の業務（調剤、製剤、病棟活動）、 重要な疾患に対する薬物治療、臨床薬物動態学、薬物相互作用などについて講義した。また、薬学実務実習では、遺伝子多型に基づく個別化医療について理解を深めることを目的として、10 月の 4 日間に遺伝子多型判定を実施した。この実習を行うことにより、微量の生体試料からのゲノム DNA 抽出と増幅を行う技術の習得、多型判定結果の解釈に関する知識の習得、さらには臨床研究を実施する上で必要な倫理的配慮・個人情報保護に関する考え方の習得も可能である。また、病院薬剤部の担う薬剤師教育の重要性は、平成 18 年度より開始した薬学部 6 年制教育への移行によりますます高まっているため、この点についても積極的な教育業務を展開している。長期実務実習として、東京大学、東京薬科大学、昭和薬科大学、星薬科大学、武蔵野大学、慶應義塾大学、東京理科大学からの薬学部実習生に対し、2.5 ヶ月間の現場教育を行った。
１-２ 薬学系研究科
大学院では、講義「基礎薬科学特論 IV」（S1 および S2、2 単位、毎年開講）、クリニカルサイエンス
特論（S1 および S2、2 単位、毎年開講）、医療薬学特論（A1 および A2、2 単位、隔年開講）を分担で担当している。
１-３ 研究室所属学生
薬剤部配属の学生に対しては、研究セミナーや文献紹介セミナーを通じて最新の研究動向の理解や基礎学力の向上を図ると同時に、研究を進めるために必要となる論理的思考法やプレゼンテーシ
ョン能力を獲得するための教育を行っている。さらに、薬剤部職員による実務検討会やコロキウムなどを通して医療薬学の現場を学ぶことにより、薬学を臨床に適用していくための応用学力も身につけることとなる。
薬剤部研究室出身の卒業生は、薬剤師として臨床に知識を還元するだけでなく、十分な基礎研究の経験、医療現場で薬学教育を受けた経験を活かし、病院や大学のアカデミアポストで教育・研究を継続するケース、製薬企業における研究・開発部門や厚生労働省、文部科学省、特許庁などの官公庁に進むケースなども多く、幅広い分野で活躍している。

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２．医学部・医学系研究科
医学部医学科学生の教育としては、5・6 年次医学部臨床実習の一部として、3 日間の臨床薬剤学実習を実施し、適正な処方設計とリスクマネジメントなど薬物療法を実践するために必須な知識を教育している。医学系研究科大学院生に対しては、「病因・病理学」の選択講義を担当し、薬物療法に関する基礎知識、特に臨床的に重要な薬物動態学的、薬力学的な考え方を教育している。また、
医学部健康総合科学科学生に対しては、必修講義「薬理学・毒性学」の臨床薬物動態学を担当している。さらに、初期教育の一環として、教養学部１年生を対象に前期の週 1 回夕方 90 分×3 回に渡りゼミを担当し、薬剤部での研究・業務について見学・講義を行っている。

自己点検・評価
薬剤部は薬学の基礎と臨床応用の接点に位置しており、医療における薬学の応用を常に課題として考えている。臨床での薬物療法においては、効果を最大限に、副作用を最小限にすることが目標となるが、この目標の達成には薬学を基盤とした科学的根拠が必要である。このような最適な薬物療法を裏付ける研究が Evidence-Based Medicine（EBM）に必要不可欠と考え、研究を進めている。
研究内容は、従来からの pharmacokinetic / pharmacodynamic (PK/PD) 解析および薬物動態関連遺伝子多型と医薬品の薬効・副作用発現の個人差に関する研究に加え、遺伝性疾患の発症機構解析、
脂質代謝、尿酸代謝および骨代謝機構の解析と創薬・個別化医療への応用研究を進めている。倫理委員会の承認のもと、患者血液サンプル等を利用した様々な研究が進行中である。
薬剤師の日常業務と密接した医薬品情報提供に関する研究においては、ここ数年取り組んできた
薬物相互作用の網羅的予測に関する研究が学術的に国内外から高く評価され、シンポジウム等で多数の依頼講演を行なっている。さらに、東大病院における医薬品に関する情報提供にも利用され、その成果は着実に実務へと還元され始めている。

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＜原著論文＞(1)

Kawamura Y,

Nakayama A,

Shimizu S,

Toyoda Y,

Nishida Y,

Hishida A,

Katsuura-Kamano S, Shibuya K, Tamura T, Kawaguchi M, Suzuki S, Iwasawa S,
Nakashima H, Ibusuki R, Uemura H, Hara M, Takeuchi K, Takada T, Tsunoda M,
Arisawa K, Takezaki T, Tanaka K, Ichida K, Wakai K, Shinomiya N, Matsuo H. A
proposal for practical diagnosis of renal hypouricemia: Evidenced from genetic studies ofnonfunctional variants of URAT1/SLC22A12 among 30,685 Japanese individuals.

Biomedicines. 2021;9:1012.
(2)

Mitsuboshi S, Yamaguchi R, Uchida H, Kamoshida S, Hashi H. Inappropriate use ofozone generators and their sales status: Questionnaire survey of healthcare providers
and investigation of online sales. J Hosp Infect. 2021;117:1-3.

(3)

Nakatochi M, Toyoda Y, Kanai M, Nakayama A, Kawamura Y, Hishida A, Mikami H,
Matsuo K, Takezaki T, Momozawa Y, Biobank Japan P, Kamatani Y, Ichihara S,
Shinomiya N, Yokota M, Wakai K, Okada Y, Matsuo H, Japan Uric Acid Genomics C. An
Xchromosome-wide

meta-analysis

based

on

Japanesecohorts

revealed

that

non-autosomal variations are associated with serum urate. Rheumatology (Oxford).
2021;60:4430-2.
(4)

Nara K, Taguchi A, Tojima Y, Miyamoto Y, Tanikawa M, Sone K, Mori M, Tsuruga T,
Yamamoto T, Takenaka R, Takada T, Osuga Y, Suzuki H. History of whole pelvis plus
para-aortic radiation is a risk factor associated with febrile neutropenia duringchemotherapy for recurrent cervical cancer. Int J Clin Oncol. 2021;26:1759-66.

(5)

Oda K, Fujii S, Yamamoto T, Mayumi T, Takesue Y. Evaluation of once-daily dosing andtarget concentrations in therapeutic drug monitoring for arbekacin: A meta-analysis. J

Infect Chemother. 2021;27:26-31.
(6)Ogura M, Toyoda Y, Sakiyama M, Kawamura Y, Nakayama A, Yamanashi Y, Takada T,
Shimizu S, Higashino T, Nakajima M, Naito M, Hishida A, Kawai S, Okada R, Sasaki M,
Ayaori M, Suzuki H, Takata K, Ikewaki K, Harada-Shiba M, Shinomiya N, Matsuo H.
Increase of serum uric acid levels associated with APOE ε2 haplotype: A clinico-genetic
investigation and in vivo approach. Hum Cell. 2021;34:1727-33.

(7)Takaoka R, Soejima Y, Guro S, Yoshioka H, Sato H, Suzuki H, Hisaka A. Model-based
meta-analysis of changes in circulatory system physiology in patients with chronic heart
failure. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2021;10:1081-91.

(8)

Taniguchi T, Omura K, Motoki K, Sakai M, Chikamatsu N, Ashizawa N, Takada T,
Iwanaga T. Hypouricemic agents reduce indoxyl sulfate excretion by inhibiting the renaltransporters OAT1/3 and ABCG2. Sci Rep. 2021;11:7232.

(9)

Toyoda Y, Kawamura Y, Nakayama A, Nakaoka H, Higashino T, Shimizu S, Ooyama H,
Morimoto K, Uchida N, Shigesawa R, Takeuchi K, Inoue I, Ichida K, Suzuki H,
Shinomiya N, Takada T, Matsuo H. Substantial anti-gout effect conferred by common andrare

dysfunctionalvariantsof

URAT1/SLC22A12.
－264－
－
228 －

Rheumatology(Oxford).

2021;60:5224-32.
(10) Toyoda Y, Pavelcova K, Bohata J, Jesina P, Kubota Y, Suzuki H, Takada T, Stiburkova B.
Identification of two dysfunctional variants in the ABCG2 urate transporter associatedwith pediatric-onset of familial hyperuricemia and early-onset gout. Int J Mol Sci.
2021;22:1935.

－265－
－
229 －

＜総 説・解 説＞(1)

Honma M, Ikebuchi Y, Suzuki H. Mechanisms of RANKL delivery to the osteoclast
precursor cell surface. J Bone Miner Metab. 2021;39:27-33.

(2)

Honma M, Ikebuchi Y, Suzuki H. RANKL as a key figure in bridging between the bone
and immune system: Its physiological functions and potential as a pharmacological target.

Pharmacol Ther. 2021;218:107682.
(3)

Maeda K, Hisaka A, Ito K, Ohno Y, Ishiguro A, Sato R, Nagai N. Classification of drugs
for evaluating drug interaction in drug development and clinical management. Drug

Metab Pharmacokinet. 2021;41:100414.
(4)大野能之. 病気とくすり 2021 薬物動態と相互作用. 薬局. 2021;72:1660-4.

(5)

折山豊仁, 大野能之. 多職種によ～く伝わる 薬学的思考を活かした診療録記載のまとめ方( 第 10 回 ) 薬 物 相 互 作 用 の 評 価 と マ ネ ジ メ ン ト に 関 す る 記 載 ( そ の 1). 月 刊 薬 事 .
2021;63:2691-9.

(6)

山口諒. 【感染制御の基礎知識-多剤耐性菌から COVID-19 までを視野にいれて】感染制御に必要な消毒薬の知識. カレントテラピー. 2021;39:561-6.

(7)

大野能之. 【難しい数式も、TDM もわからない!「ニガテさん」のための薬物動態】(第 5 章)
相互作用が見抜ける!遺伝子多型がわかる! 薬物代謝酵素の阻害・誘導による相互作用. 調剤と情報. 2021;27.

(8)大野能之. 医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド 2019 について. 東京都病院
薬剤師会雑誌. 2021;70.

(9)

白根達彦. 【質疑応答】DOAC の飲み合わせで注意することは? 日本医事新報. 2021:48-9.

(10) 鈴木悠平, 折山豊仁, 大野能之, 佐村優. 多職種によ～く伝わる 薬学的思考を活かした診療録
記載のまとめ方 (第 11 回) 薬物相互作用の評価とマネジメントに関する記載 (その 2). 月刊
薬事. 2021;63:2834-42.
(11) 大野能之. 医療現場における薬物相互作用へのかかわり方ガイド 2019 の概要. 日本薬剤師会
雑誌. 2021;73:139-42.
(12) 山本武人. 緩徐低効率透析(SLED),血漿交換(PE)施行時の薬物投与設定のポイントは? (特集clinical question でマスターする 集中治療での薬の使い方) -- (腎障害・腎代替療法の Q&A).
月刊薬事. 2021;63:894-6.
(13) 折山豊仁, 羽田敬宏. 日本造血細胞移植学会（JSTCT） ニューズレター 私の選んだ重要論
文. JSTCT ニューズレター. 2021;82:19.
(14) 山本武人. クリアランス理論に基づく透析患者への投与設計. TDM 研究. 2021;38:37.
(15) 苅谷嘉顕, 鈴木洋史. 【臨床検査を使いこなす】生化学的検査 血中薬物濃度検査. 日本医師会雑誌. 2021;150:S207-10.
(16) 田中雄大, 山本武人, 鈴木洋史. 【感染制御の基礎知識-多剤耐性菌から COVID-19 までを視野にいれて】多剤耐性菌、新興ウイルス感染症に対する抗菌薬・治療薬の知識. カレントテラピ
ー. 2021;39:567-72.
(17) 豊田優, 高田龍平, 松尾洋孝, 市田公美, Stiburkova Blanka, 鈴木洋史. 痛風病因としての尿酸トランスポーターABCG2 の病態生理学的重要性とレアバリアント解析. 電気泳動.
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－
230 －

2021;65:1-5.
(18) 山本武人. 【難しい数式も、TDM もわからない!「ニガテさん」のための薬物動態】(第 6 章)
薬物動態の使い方 Professional Step challenge 症例問題. 調剤と情報. 2021;27:1812-22.
(19) 山本武人. 【腎疾患治療薬 update】(第 4 章) 薬剤性腎障害 薬剤性腎障害 抗菌薬. 腎と透析. 2021;91:686-90.
(20) 宮田大資, 高田龍平. 【高尿酸血症研究の最前線】尿酸トランスポーター ABCG2/BCRP に関する最近の知見と近年の尿酸トランスポーター研究の進展について. ファルマシア.
2021;57:902-6.

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－
231 －

＜社会への貢献＞(1) 研究会の主催
地域薬局の薬剤師を対象とし、調剤技術についての教育・啓蒙、および薬薬連携を目的とした「薬薬連携スキルアップセミナー」の主催（年 6 回程度）
病院内外の薬剤師を対象とした「処方と薬の情報研究会」（シンポジウム）の主催（年 2 回程度）
(2) 実務実習生の受け入れ
薬学部 6 年制教育の一環として、2.5 ヶ月間の実務実習生を受け入れている（年間 4 期）
(3) 研修生の受け入れ
卒後教育として、薬剤師免許取得者を対象とした半年間の研修生を受け入れている

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◆ 脳神経疾患治療学社会連携講座 ◆教授

富田 泰輔（とみた・たいすけ）
平成７年東京大学薬学部卒

平成９年同大大学院薬学系研究科修士課程修了

前職：東京大学大学院薬学系研究科准教授、博士（薬学）特任講師 伊藤 弦太（いとう・げんた）（令和 3 年 6 月迄）平成 15 年東京大学薬学部卒 平成 17 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科特任助教、博士（薬学）研究の概要
超高齢化社会を迎え、認知症などの脳神経疾患に対する診断・予防・治療薬の創成は強く求められている。しかし現段階では様々な疾患においてそれぞれ有効な薬剤が非常に限定されているのが現状である。そこで脳神経疾患治療学社会連携講座においては脳神経疾患における疾病発症
分子機構の解明を通じ、新規創薬標的分子の同定と画期的創薬アプローチの確立を目指し研究を遂行する。同時に、脳神経疾患創薬の次世代創薬に関わる人材の育成を実施する。
特に脳神経疾患の中でもアルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）の発症機構解明を通じ、予防・治療薬開発における鍵分子（群）を同定し、その特異的制御による予防・治療効果を
主に病態モデルを利用して検討する。と同時に、早期もしくは特異的診断に利用可能なバイオマ
ーカーの探索を行う。それぞれの研究課題の推進にあたっては様々な分野のアカデミア研究者と企業研究者、そして創薬研究に興味を持つ学生とが協調的に共同研究を遂行できるように進めることで、具体的な創薬技術の確立、かつ実践的な教育効果の達成を目指す。
当該講座における具体的な研究テーマは以下の通りである。
1. 障害を受けた神経回路システムを回復する革新的脳神経疾患創薬アプローチの開発
現在、AD 治療薬として開発が進められている抗 Aβ 抗体は脳内に老人斑として蓄積した Aβの除去を想定している。一方、AD 患者脳においては老人斑は一定の体積を占め、その中に存在する神経突起は変性し機能を喪失、もしくは低下していると推定されている。またこの Aβ蓄積後に生じる神経変性過程については神経細胞内におけるタウ凝集と引き続くタウ病態の伝播が関与すると考えられており、タウ発現を低下させる核酸医薬や伝播機構を抑制する抗タ
ウ抗体の開発が進められている。すなわち抗 Aβ 抗体、抗タウ抗体によって蓄積凝集病態を除去できたとしても神経機能の賦活化が生じるかどうかについては不明である。そこで抗 Aβ お
よびタウ医薬によって蓄積した Aβ やタウが除かれた後に、どのようにして神経回路および機能を回復するか、という観点からのアプローチが今後必要になると考えられるが、現在までにそのような試みがなされていない。そこで Aβ が蓄積し、さらにタウの異常凝集によって神経機能が低下する新規 AD モデルマウスを樹立し抗体医薬による影響を確認すると同時に、障害を受けた神経突起への機能賦活化、神経回路再構築を目指した創薬研究を行う。当該年度においては、これまでに確立した新規 AD モデルマウスにおける Aβ、タウ蓄積病理の形成および
－244－
－
233 －

脳内炎症病理について検討を進めた。
2. 中分子・高分子医薬による脳神経疾患治療薬開発に対する技術開発
近年開発が急ピッチで進められている抗体医薬、核酸医薬は中分子・高分子医薬に相当する。
これらの医薬品は脳内移行性が顕著に低いことが推測され、実際抗体医薬については投与した
うちの 0.1%程度が脳に入ることが示されており、製造コストを考える上で大きな問題と想定されている。また核酸医薬については髄注が行われているが多くの患者への適用を考えると困難である。そこでこれら中分子・高分子医薬品を高効率で脳内へ届ける新規技術の開発を行う。
がんや本態性振戦の治療に用いられている集束超音波に着目しマウスモデルを用いて検証を進めた。
3. 細胞内小胞輸送システムおよび凝集タンパク質のクリアランスと神経変性疾患発症メカニズ
ムの関連解明と創薬研究
AD、PD ともに早期発症型家族性変異や全ゲノム解析により同定された遺伝学的リスク
Variation は、細胞内小胞輸送に関連するタンパク質や、そのメカニズムを制御する酵素をコードする遺伝子上に認められている。それぞれ Aβ、タウ、αシヌクレインなどのタンパク質の異常凝集が疾患の原因と考えられていることから、これら細胞内小胞輸送システムの変容と凝集タンパク質の代謝すなわちクリアランス機構への影響を検討することで新規創薬標的分子の同定につながることが期待される。また近年、タンパク質分解の主要なオルガネラであるリ
ソソームの異常と AD や PD の発症について関連が示唆されつつある。
そこで、PD の原因遺伝子のひとつである Leucine-rich repeat kinase 2（LRRK2）がリソソームの機能や恒常性維持に果たす役割に着目し研究を進めたところ、培養細胞において LRRK2 がリソソームの細胞内局在を制御することを見出し、Rab12 および RILPL1 によって制御されていることを明らかにした。この LRRK2 によるリソソーム局在制御のメカニズム解明は、リソ
ソームの異常が PD の病態形成にどのように関与するかを理解する手がかりとなる可能性がある。一方、Lrrk2 ノックアウトマウスを用いたプロテオミクス解析により、肺胞細胞における層板小体肥大化責任分子として BORCS6 を見出した。また LRRK2 阻害剤投与によりサーファ
クタントタンパク質の分泌が抑制されることを見出し、LRRK2-BORCS6 経路が層板小体のエ
キソサイトーシスを制御することを示唆した。
Rab29 はパーキンソン病（PD）の発症リスクと関連する遺伝子であり、細胞内小胞輸送の制御に関わる Rab タンパク質の 1 つである。その細胞内局在や生理的機能は不明であり、PD 発症における役割も明らかになっていない。そこで Rab29 の膜局在やゲラニルゲラニル化に着目することで、Rab29 の生化学的な性質を明らかにすることを目的として研究を行い、Rab29 はゲラニルゲラニル化を受ける一方で、主に膜画分に存在し、GDP 解離阻害因子（GDI）による制御を受けないことが明らかになった。このことから、Rab29 は典型的な Rab タンパク質とは異なり、細胞質への引き抜きを介さずに機能する特殊な Rab タンパク質である可能性が示唆さ
れた。

－245－
－
234 －

教育の概要脳神経疾患治療学社会連携講座では機能病態学教室と連携し、「病理学」において特に神経変性疾患に関して病的現象に関する基礎知識を学部学生に与えている。また大学院学生の教育では「基礎薬科学特論」「医療薬学特論」を担当し、核酸医薬や抗体医薬など近年精神神経疾患領域において開発が進められている分野の最新知識を幅広く伝えることに努めている。一方、当該講座では配属学生を募集していないため、ラボメンバーにおける教育は行っていないが、常勤研究員とのディスカッションを毎週行っており、研究の進捗を管理すると同時に、情報交換を行っている。
また機能病態学教室との共同研究を進めており、有機的な連携体制の中で学生が最新設備を利用しながら研究を展開できる体制を整えている。

自己点検･評価
本講座は平成 29（2017）年 7 月より富田泰輔が教授（兼任）として開設され、同年 9 月からは
伊藤弦太特任講師が専任教員として着任した。加えて 3 名の常勤研究員から構成されている。令和 3（2021）年 6 月に伊藤弦太特任講師はご異動のため退職となったが、継続的にディスカッションに参画し、プロジェクトの円滑な遂行に協力いただいた。
当該講座においては、「新規創薬標的分子の同定と画期的創薬アプローチの確立」を目指している。その目的のため、薬学部西館地下１階のスペースについて、集束超音波照射装置を用いた動物実験や免疫組織化学を行うための設備設置、環境整備を更に進めた。
また、PD 原因遺伝子 LRRK2がリソソームやその関連オルガネラのホメオスタシスを制御していることを見出した。これは、リソソーム恒常性とその維持機構という基礎生物学的興味だけでなく、PD 治療薬としての LRRK2阻害剤の安全性という観点からも重要であると考えている。同時に、新規 AD モデルマウスとして、APP およびタウ遺伝子に改変を加えたマウスを作出し蓄積病態の解析を進めると同時に、今後の薬理学的実験に向けて十分な量を確保しつつある。今後、蓄積病態に対する中分子・高分子
医薬品の効果を検証するとともに、その脳内移行を高効率で行う新規治療法の開発に向けた基礎的研究を推進する。
なお令和 3（2021）年は引き続きコロナ禍の状況であったものの、令和 2（2020）年より各種感染対策を継続し、教室員に注意喚起を行いながら実験および対面でのディスカッション、セミナーを行い、大きな問題なく安全に研究を進めることができた。引き続き社会情勢を鑑みながら、感染に注意した実験・研究・教育体制を築くようにしたいと考えている。

学
1)

術

論

文

・

総

説

Araki M, Ito K, Takatori S, Ito G*, Tomita T*: BORCS6 is involved in the enlargement of lunglamellar bodies in Leucine-rich repeat kinase 2 knockout mice. Hum Mol Genet 30(17):1618-1631,
2021. doi: 10.1093/hmg/ddab146. PMID: 34077533

－246－
－
235 －

2)

Ito K, Xu L, Ito G, Tomita T*: Detection of Substrate Phosphorylation of LRRK2 in Tissues andCultured Cells. Methods Mol Biol 2322:53-61, 2021. doi: 10.1007/978-1-0716-1495-2_6. PMID:
34043192

3)

Xu L, Nagai Y, Kajihara Y, Ito G*, Tomita T*: The regulation of Rab GTPases by phosphorylation.
Biomolecules 1(9):1340, 2021. doi: 10.3390/biom11091340. PMID: 34572553

学
1)

会

発

表

長井ゆき、伊藤弦太、富田泰輔：パーキンソン病リスク遺伝子 Rab29 の生化学的解析 2021
年 11 月 26 日 第 40 回日本認知症学会 東京

2)伊藤弦太、伊藤恭平、富田泰輔：LRRK2 によるリソソーム局在化制御と生物学的意義

2021

年 11 月 26 日 第 40 回日本認知症学会 東京
3)荒木美保、伊藤恭平、高鳥翔、伊藤弦太、富田泰輔：BORCS6 は Lrrk2 ノックアウトマウスにおける層板小体肥大化に関与する。

2021 年 12 月 1 日 第 44 回日本分子生物学会年会 横浜4)

熊詩若、吉田文明、伊藤弦太、高鳥翔、富田泰輔：自閉症モデルマウスにおけるシナプス形
成異常関連分子 Lingo2 の代謝機構解析 2021 年 12 月 1 日
横浜

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－
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第 44 回日本分子生物学会年会

◆ 化学物質安全性評価システム構築社会連携講座 ◆
教授（兼）

池谷 裕二

（いけがや・ゆうじ）

平成５年東京大学薬学部卒、平成10年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

客員教授

澤田 光平

（さわだ・こうへい）

昭和53年東京大学薬学部卒、昭和58年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

特任准教授

竹内 春樹

（たけうち・はるき）

平成16年東京大学理学部卒、平成21年同大大学院理学系研究科博士課程修了
博士（理学）

研究の概要
医薬品も含め様々な化学物質は心臓をはじめとして多くの臓器に対して有害作用を及ぼすことが知られており、これら臓器毒性の少ない化学物質を開発するために一般に実験動物を用いた安全性試験が実施されている。しかし、ヒトと動物との種差の問題、また動物愛護の観点から動物を使用しない実験で代替できれば社会的に大きく役立つと考えられている。近年、ヒト細胞をもとに作られたヒト分化細胞標本が利用できるようになり、安全性試験に用いる取り組みが進められている。
社会連携講座においてもヒト iPS 細胞由来分化細胞を用いた新たな評価系の構築を目指している。
本年の主な研究成果は以下のようである。
１．ヒト由来気道上皮細胞を用いた呼吸器系への毒性評価法の検討（ダイキン共同研究）
冷媒では急性吸入曝露試験をはじめとする短期間で高濃度を曝露する in vivo 試験において呼吸器系への影響を評価しており、これら試験の代替法として、ヒト由来気道上皮細胞を用いた呼吸器系
毒性評価法の確立を検討した。
試験系の確立において、ヒト由来の気道上皮細胞として Epithelix 社の MucilAir（EP01MD 気管
支由来）、また試験化合物としては、呼吸器への影響が既知の酢酸（陽性対照）および陰性対照として既存冷媒の一つである R134a を用いた。チャンバーを用いて気体化合物を気道上皮細胞へ曝露
し、曝露後の変化を３つの指標、経上皮電気抵抗（TEER）、培養液中の IL-8 産生、および繊毛運動によって評価した。
TEER 値は Air や R134a のような低毒性の刺激では変化を示しにくいが、一定以上の刺激では毒性指標として使えることが分かった。IL-8 産生と繊毛運動は、酢酸曝露では変化しなかったものの、
R134a 曝露では変化がみられた。酢酸は急性毒性を有するが、R134a には急性毒性は無いことが分かっている。毒性モードの違い（R134a は麻酔性あり）が現れている可能性もあるが、現時点では不明である。３つの指標を組み合わせることで、化合物の呼吸器系の毒性を細かく分類できる可能性があることが示された。

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2．ヒト iPS 細胞由来心筋細胞（CarmyA®（Myoridge））シ
シートを使っての薬理学的評価（日本光電との共同研究）ヒト iPS 細胞由来心筋細胞（hiPSC-CM）を用いた収縮評価システムに関し、市販細胞の収縮力を直接測定する技術あるいはその解析方法の確立は未だ不十分である。
これまで入手可能な市販細胞、
Pluricyte®, iCell®, AscleStem®を用いて作成を検討したが、今回は成熟化が進んでいるとされている CarmyA®（Myoridge）を用いてシート作成、収縮評価を試みた。
自律拍動下での収縮力および拍動数はそれぞれ 1.0-2.5 mN、および約 10 bpm であった。収縮力―
刺激頻度関係（FFR）実験では 0.67 Hz（40 bpm）付近から 2.0 Hz まで刺激に応答したが、negative
FFR を示した。1 Hz 刺激を 2 日間与えると自律拍動が消失し、20 bpm 刺激下では 1 Hz 刺激を与える前に比べ収縮力、収縮持続時間が減少した。一方、FFR は 60 bpm まで positive FFR を示した。Isoproterenol、milrinone で収縮力増強せず、isoproterenol 100 nM では自律拍動が停止した
が、電気刺激には応答した。
（S）-（-）- BayK8644 3 nM で不整脈が誘発された。Digoxin 1 µM では収縮力の増強が認められた（自律拍動、60 bpm ペーシング）。
CarmyA®でも他の心筋細胞と同様にシート標本の作製および収縮測定は可能であるが、収縮力、拍動数、FFR 特性などは、他の市販 hiPSC-CM と異なっていた。また、β-受容体刺激および PDE3抑制によって収縮力の増強が見られないことから、成熟の程度が必ずしも高くないことが推測される。また、isoproterenol での拍動停止および BayK8644 の低濃度での不整脈誘発など、拍動数を制御する機能においても他の心筋細胞と違いがあると思われる。一方、digoxin での応答はしっかり確認できることから Na-K ポンプ、Na-Ca 交換機構は十分に機能していると考えられる。
CarmyA®においても収縮特性や薬物反応に課題が見られるが、電気刺激下で評価することによって、これらの課題は多少改善されると考えられる。

３．ゼラチン繊維不織布を用いた薬理評価系構築の取り組み（日本毛織との共同研究）
ゼラチンは動物の皮膚などの結合組織の主成分であるコラーゲンから抽出されたアミノ酸ポリマ
ーで、親水性、細胞接着性などに優れているため、細胞培養の基材として古くから用いられている。
日本毛織（株）が開発したゼラチンハイドロゲル繊維不織布（Genocel®）は繊維同士が結合したネットワーク構造を有し、長期培養にも安定で、収縮変形能と変形回復能に優れていることも示されており、心筋細胞、神経細胞など薬理評価における新たな 3D 培養足場材としての可能性が考えられている。
臨床における抗がん剤心毒性は重篤で、その毒性メカニズムは多岐にわたることから、非臨床でもヒト iPS 細胞由来心筋細胞（hiPSC-CM）を用いた多面的な抗がん剤毒性評価システム構築に期待が寄せられている。今回は、ゼラチン繊維基材上（GHFN）で培養した hiPSC-CM を用いた抗がん剤誘発心筋毒性に関して多面的な評価を検討した。
評価項目としては心収縮障害、催不整脈リスク、
ミトコンドリア毒性、細胞核とサルコメア構造の変化を用いた。
実験では iCell cardiomyocytes2 （FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc.）を GHFN 上に 3,5004,500 cells/mm2 となるように播種し、培養 7 日目以降に抗がん剤（doxorubicin, nilotinib,
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－
238 －

belinostat）を添加し、72 時間暴露した。共焦点イメージングシステム（CQ1、横河電機）を用いて、タイムラプス像を撮影し、解析することで収縮挙動を評価した。催不整脈性は Ca2+イメージン
グにより評価した。ミトコンドリア毒性は JC-10 染色像の蛍光強度から算出した。細胞核及びサル
コメア構造は、Hoechst 33342 およびα-アクチニン免疫染色像を観察した。
Doxorubicin（1 μM）の 72 時間暴露により、拍動停止、細胞死が見られた。Nilotinib（10 μM）の 72 時間暴露により、拍動数が低下し、収縮力が半減した。また Ca2+イメージングにより不整脈が生じ、DMSO と比較して高いミトコンドリア毒性を示した。さらに DMSO では規則正しく配向したサルコメア構造が見られるのに対し、Nilotinib では細胞核が小さくなり、サルコメア構造が乱れた。Belinostat（1 μM）は、72 時間暴露により、20％の収縮力低下とともに、リズム不整および不整律動を引き起こした。
GHFN 上で培養した hiPSC-CM を抗がん剤毒性評価に用いることで、複数の項目の心毒性評価が可能となった。本評価系は生体外で抗がん剤の心毒性評価を行う評価系として、活用が期待できる。

４．神経活動依存的な回路構築原理の解明
高等動物の神経回路は、遺伝的プログラムに加えて、臨界期に生じる神経活動に依存した回路の精緻化を経て完成される。この活動に依存した回路の可塑的な変化は、所謂ヘブ則“Neurons
that fire together wire together”に表されるように、神経細胞間の同期的な発火活動によると多くの教科書に記載されている。
我々は、神経活動に依存した回路形成の基本原理を理解するべく、嗅覚系をモデルに研究を行っている。マウス嗅覚系は、細胞の「神経個性」が発現する嗅覚受容体の種類で標識できるという点で、回路形成の研究において極めて優れたモデル系となっている。高速カルシウムイメージン
グ及びオプトジェネティクスによる嗅神経細胞の活動の観察、操作を通じて、嗅覚神経細胞は細胞のサブタイプ（発現する嗅覚受容体の種類）に依存して固有な神経活動パターンを持つこと、そしてその活動パターンが神経回路の形成に関わる遺伝子群の発現量を調節し回路構築に寄与することを明らかにした。さらに、神経細胞がどのように神経活動パターンという経時的に変動する情報を遺伝子の発現へと変換するのかということを分子レベルで理解するために、神経細胞で発現している神経活動依存的に活性化される転写調節因子の網羅的なノックアウト実験を実施し、特定の神経活動パターンは特定の転写調節因子を選択的に活性化することで多様な遺伝子発現を生みだしていることを明らかにした。

自己点検・評価
快適な社会の実現に向けて日々新しい化学物質が開発されているが、このような新規の物質を上市するには動物を用いた毒性試験によって安全性を評価する必要がある。しかし、動物試験は大量のサンプルと膨大なコストがかかるだけなく、結果が得られるまでには長い期間を要する。これは企業にとって大きな負担となり、新規開発を遅らせる大きな要因となっている。また、倫理上の観
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－
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点から動物実験は世界的に減少の方向に向かっている。いわゆる 3R の原則【Replacement（代替）、Reduction（削減）、Refinement（改善）】に基づき、定量的構造活性相関を用いた毒性予測や細胞を用いた毒性評価といった代替法の開発が近年急速に進められている。
このような状況を鑑みると、ヒト iPS 細胞を利用した安全性評価は、今後の中核をなす実験手法となる。現時点では、細胞間によるロット差や実験によるばらつきにより foolproof な手法になっていない。評価系の構築を目指す本講座の趣旨は今後ますます重要性が高まるものと予想される。加
えて、当講座が研究報告例の極めて少ないガス状化学物質に着目している点も注目すべき点である。
プロジェクトを開始してから、およそ 3 年間の間に種々のヒト由来の細胞（心臓、神経、肝臓、腎臓、気道上皮）を用いた毒性評価系の構築に一定の成果を上げることができた。
この間、複数の企業と共同研究を推進し構築した毒性評価システムは共同研究先企業を通じてビ
ジネスにも応用されるに至った。産学連携という言葉が大々的に謳われて久しいが、今回の本社会連携講座は、企業の研究・開発者とアカデミアの研究者とが気軽に交流できる環境を提供出来たことが成果につながったと考えられる。
******************************************************************************

学 術 論 文Morikawa, S., Katori, K., Takeuchi, H†., Ikegaya, Y†.“Brain-wide mapping ofpresynaptic inputs to basolateral amygdala neurons”
J. Comp. Neurol., doi:
10.1002/cne.25149, 2021

森川勝太、池谷裕二、竹内春樹“逆行性ウイルスを用いた嗅球僧帽細胞の形態可視化法” 日本味と匂学会誌 28 巻 2 号
PP.97-100 2021



竹内春樹
“嗅覚回路形成の分子基盤” 日本味と匂学会誌 28 巻 PP.11-15 2021******************************************************************************

学会発表


香取和生、池谷裕二、竹内春樹、匂い学習による梨状皮質における匂い表象変化、日本薬学会第 142 年会（名古屋）、2022 年 3 月 27 日



森川勝太、香取和生、中嶋藍、竹内春樹、池谷裕二、Neural circuits for switching
innate defensive behaviors、第 64 回日本神経化学会大会 （オンライン）、2021 年 9 月
30 日～10 月 1 日



香取和生、池谷裕二、竹内春樹、Learning-induced changes in the representation ofodors in the piriform cortex、第 55 回日本味と匂学会 （福岡）、2021 年 9 月 22 日



竹内春樹（オーラル） 招待講演
“神経活動パターン依存的な嗅覚回路の形成機構” 記憶研究会 2021, 2021/9/16



中嶋美紀、香取和生、中嶋藍、竹内春樹、池谷裕二、森川勝太、先天的な防御行動を切替えるための神経回路の解析、次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム
2021 （北海道）、2021 年 8 月 28 日
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240 －



中嶋美紀、香取和生、中嶋藍、竹内春樹、池谷裕二、森川勝太、先天的な防御行動を切替えるための神経回路の解析、生体機能と創薬シンポジウム 2021 （北海道）、2021 年 8 月
26 日

中野利沙子、森川勝太、鐘巻将人、池谷裕二、竹内春樹、Auxin-mediated rapid
knockdown in neurons、第 44 回日本神経科学大会（神戸）、2021 年 7 月 28 日～31 日、
C001105

竹内春樹、中嶋藍、伊原尚樹、池谷裕二（オーラル） 招待講演
“活動パターン依存的な嗅覚回路の形成機構” 熊本大学イメージングセミナー（オンライン）, 2021/7/30



竹内春樹“匂いの情報処理を支える神経回路とその作動原理” 東京大学 Beyond AI 研究推進機構
BAI セミナー, 2021/7/6



竹内春樹、中嶋藍、伊原尚樹、池谷裕二（オーラル） 招待講演
“活動パターン依存的な嗅覚回路の形成機構” 第 15 回日本分子イメージング学会総会 五感の分子イメージング（熊本→オンライン）,2021/5/26-27,

Eriko Kato, Tomohiko Taniguchi, Takashi Yoshinaga, Atsushi Baba, Kohei Sawada“Precise analysis of contraction duration is effective for clarifying the nature ofcontractile properties in cardiac cell-sheet-tissues made by commercially available
human iPS cell derived cardiomyoctes （hiPSC-CMs）” 第 12 回日本安全性薬理研究会
学術年会（オンライン）, 2021/2/26-27



早乙女俊樹, 馬場敦, 島田直樹, 遠藤利朗, 池谷裕二, 澤田光平, “Evaluation of positive
inotropic compounds in human iPS cell- derived cardiomyocytes aligning on flexible
gelatin fiber network” 第 12 回日本安全性薬理研究会学術年会（オンライン）,
2021/2/26-27



早乙女俊樹, 馬場敦, 加藤英里子, 上甲茂樹, 島田直樹, 遠藤利朗,松崎佑佳, 池谷裕二, 關野祐子, 澤田光平, “In vitro risk evaluation of proarrhythmia and contractile
impairment for repurposed COVID-19 drugs by using human iPS cell derivedcardiomyocyte with gelatin fiber scaffold” 第 12 回日本安全性薬理研究会学術年会（オンライン）, 2021/2/26-27

日向裕人,加川友己,久保寛嗣, 加藤英里子, 馬場敦, 澤田光平, 佐々木大輔, 松浦勝久,
清水達也, 小林直樹, “ヒト iPS 細胞由来心筋細胞シート組織の自律拍動時と電気ペーシ
ング時の収縮挙動の比較” 第 20 回日本再生医療学会総会（オンライン）, 2021/3/11-13

Toshiki SAOTOME, Atsushi BABA, Naoki SHIMADA, Toshiaki ENDO, Eriko KATO,
Yuji IKEGAYA, Kohei SAWADA, “Detection of Positive Inotropic Effect in Human iPS
Cell- Derived Cardiomyocytes Aligning on Flexible Gelatin Fiber Network” Safety
Pharmacological Society 2021 Annual Meeting（オンライン）, 2021/10/4-8



加藤英里子、日向裕人、加川友己、久保寛嗣、馬場敦、澤田光平“異なる収縮特性をもつヒト iPS 細胞由来心筋細胞シートにおける収縮評価方法の最適化”
第 2 回細胞シート工学イノベーションフォーラム（オンライン）, 2021/11/1



Eriko Kato, Hidenori Hiranuma, Atsushi Baba, Kohei Sawada“Mixed-culture with 2 types of iPS-derived cardiomyocytes improved the stability of
spontaneous beat rhythms” 第 13 回日本安全性薬理研究会学術年会（オンライン）,
2022/2/4-5

Toshiki SAOTOME, Eriko KATO, Atsushi BABA1, Yasuhiro NAKANO, Naoki
SHIMADA, Yuka MATSUZAKI, Yuuka WATAHIKI, Toshiaki ENDO, Kouichi
－240－
－
241 －

YAMAMOTO, Yuji IKEGAYA, Kohei SAWADA, “Cardiotoxicity evaluation of anticancer agents using Human iPSC derived cardiomyocytes cultured on gelatin fiber
network” 第 13 回日本安全性薬理研究会学術年会（オンライン）, 2022/2/4-5******************************************************************************

一般社会への貢献

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◆ 医薬品評価科学講座 ◆客員教授 藤原 康弘（ふじわら・やすひろ）（医薬品医療機器総合機構 理事長）
1984 年 広島大学医学部卒、医学博士

准教授

小野 俊介（おの・しゅんすけ）

1987 年 東京大学薬学部卒、1989 年 同大学大学院薬学系研究科修士課程修了、1996 年 ハーバード大学公衆衛生大学院修士課程修了、薬学博士

研究の概要
医薬品評価科学講座は、平成 16（2004）年 4 月に薬学系研究科に設置されて以来、大学院・薬学部学生のみならず、広く社会人をターゲットとした医薬品評価科学の教育・研究に取り組んでいる。
本講座の目的は、医薬品そして医薬品研究開発に関係する技術の社会的価値を考えるための理念（principle）と倫理（ethics）を明確に示しつつ、現実の諸問題に対して社会科学的なアプローチを行い、医薬品評価をめぐる社会の構造を明らかにすることである。この目的を達成するため、新薬の研究開発、承認審査、そして患者への使用に至るあらゆる局面に、分析目的に応じた適切な科学の考え方・手法を適用する。医薬品領域の実践的な研究により、ますます複雑さを増す医薬品をめぐる社会的課題の全貌を把握し、自らの視座とその限界を自覚しながら適切な対応を提案することができる人材の育成を目指す。
本講座の研究は、医薬品の価値、研究・開発・規制の諸相の活動をモデル化し、検討すべき仮説を設定した上で、現実のデータによって実証分析を行い、結果の解釈を行うという社会科学の基本的なスタイルをとる。すなわち医学・薬学領域において自然科学と社会科学を融合させる試
みに取り組んでいる。こうした研究の性格を反映して、本講座の研究成果は論文等の形で公表されるだけでなく、専門家が参加するシンポジウム、政策論議の場、メディア等においても事実

図 1 添付文書の改訂と市販前・市販後の情報量（模式図）

を伝える基礎資料として広く活用されている。
狭義の医学・薬学の枠を超えた幅広い研究テーマに取り組むため、学内外の研究・行政機関等の研究者、実務担当者とも共同で研究・教育を実施している。
本講座でこれまで取り組んできた研究課題の例は次のとおりである。
(1) 薬事関連行政のパフォーマンス評価に関する研究（承認審査の効率の評価等）(2) 医薬品の副作用と安全性に関する措置の発生に関する研究－－268－
243 －医薬品の添付文書改訂と市販前、市販後の情報仕組みの解析（図１）。
(3) 医薬品開発のグローバル化と日本における治験実施に関する研究
三極で着手されている治験は、欧米に比べて少ない。日本企業を含むグローバル企業は、
グローバル開発の着手時期の選択を経済的な合理性のもとで行っているという仮説を検討している。
(4) ドラッグラグに関する研究(5) 医薬品評価における地域差（人種差、評価者の差、規制の違い等）の研究(6) 薬価の設定根拠に関する研究(7) 世界の臨床試験の実施状況と関係する地政学的な要因に関する研究(8) いわゆるリスクベネフィットに関する評価方法の妥当性に関する研究(9) 日米の添付文書の構成・内容を決定する要因に関する研究

教育の概要
本講座は設立以来、多数の卒業研究生（４年制、６年制）、修士・博士課程の学生、海外からの研究生、社会人研究生を受け入れている。教室における定例セミナー、教員との定期的な対面指導、書面指導（宿題）を介して、医薬品規制・開発領域の法律・ガイドラインに関する単なる外形的な知識・ノウハウではなく、社会科学の学問体系（計量経済学、ミクロ・マクロ経済学、厚生経済学、ゲーム理論、社会学、論理学など）の包括的な理解を目指した教育指導を行っている。講義の形では、大学院講義、医薬品評価科学レギュラーコース（RC）を学内外の多数の学生、実務家、専門家、研究者に提供してきた（図 2）。本講座で教育・研修を受けた学生・受講生は、製薬企業、医薬品開発支援企業、行政機関（厚生労働省、文部科学省、総務省、経済産業省、農林水産省、医薬品医療機器総合機構）、医療機関、金融機関、コンサルティング企業等で活躍中である。
(1) 大学院講義「医薬品評価科学特論」（冬学期）
平成 17 年度に開講し、令和 3 年度で 17 期目を迎えた。全 13 回程度の講義を通じて、新薬研究

図2
医薬品評価科学講座の教育プログラム

開発・承認審査の学問的背景となる薬効評価の理論及び方法、新薬研究開発の最前線の状況、意思決定科学の応用等についての理解を深めることを目的とする。学内の大学院生のみならず、製薬企
業・公的機関等に所属する社会人も科目等履修生として受講している。
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244 －

令和 3 年度の受講者数は約 60 名である。
(2) 医薬品評価科学レギュラーコース（Regular Course, RC）
平成 17 年度に開講し、令和 3 年度は 17 期目となった。新薬研究開発に携わる実務担当者、承認審査業務担当者、アカデミア研究者を対象に、新薬開発のより実践的な知識・ノウハウを教育・訓練するコースを本講座が企画・運営している。
本コースは、製薬企業の実務担当者と規制当局たる厚生労働省・医薬品医療機器総合機構の承認審査担当者が机を並べて共にトレーニングを受けるという貴重な機会を提供しており、受講者からは例年高い評価を受けている。本講座がアカデミアの中立的な立場から医薬品規制に関する研究・教育を実践しているからこそ可能なコースである。医薬品開発に伴う困難な課題を解決するためのディスカッション（グループワーク）も教育手段として用いており、講義だけでは教育が不十分な領域の各人の理解の促進を図っている。
令和 3 年度の受講者数は約 120 名である。
(3) 教室内の教育教室に配属された学生は、医薬品研究開発、承認審査の方法論、計量経済学的なデータ分析方法
について基礎的な訓練を受けた後、さらに臨床試験、経済学、統計学（計量経済学）について学習
し、与えられた研究テーマについて教員の密接な指導の下で調査・研究を行う。社会人学生も同様な基礎学習を行いつつ、教員と相談しながら自らテーマを決めて研究を行う。研究室セミナーおよび文献紹介は、毎週木曜日夕方に開催する。
(4) その他主催セミナー等
北里大学薬学系大学院医薬開発学講座との合同セミナーを開催している。社会人学生を含む両講座の全学生が研究の進捗状況について発表を行い、深いレベルでの質疑応答がなされる。

自己点検･評価
本講座の目的は、社会における医薬品や新技術の価値を考えるための基本理念と方法を念頭において現実の諸問題に対する科学的評価を実践し、医薬品をめぐる社会構造を明らかにすること、そして、そうした学問的な取り組みに参加する能力・背景知識を持った人材を社会に供給することにある。この目的達成に向けて着々と研究教育を推進している。本講座には、2021 年 12 月現在、博士課程学生（社会人学生含む）22 名、学部学生 2 名、研究員 1 名が在籍する。主催する大学院講義、医薬品評価科学レギュラーコース、その他講演会ののべ参加者数が教室設立以来 2,000 人を超えていることからも明らかなとおり、本講座の提供する教育訓練の機会は、医薬品関連企業及び規制当局の人材育成プログラムの中に広く組み入れられている。こうした実績・経験をさらに発展させ、今後も各分野の先端的知識・技術の活用と社会的要請への対応の両視点から、創薬および医薬品評
価における高度な意思決定ができる人材の育成を目指して積極的に教育・研究活動を続けていく。

－－270－
245 －学 術 論 文
1. Ryuta Asada, Shinobu Shimizu, Harumasa Nakamura, Shunsuke Ono, Takuhiro Yamaguchi.
Comparison of successful and unsuccessful cases of new drug approvals based on the ICH E5 guidelines
in Japan.Clinical Pharmacology in Drug Development 2021; DOI: 10. 1002/cpdd.942
2. Yasuo Sugitani, Kyoko Ito, Shunsuke Ono. Patient Preferences for Attributes of Chemotherapy for Lung
Cancer: Discrete Choice Experiment Study in Japan Frontiers in Pharmacology 2021; DOI:
10.3389/fphar.2021.697711

学会発表・講演1. 小野俊介.医薬品開発・承認審査の言葉と意味論（講演）関西医薬ライセンス協会. 2021.9.3,
オンライン
2. 山本善一, 浜田奈津子, 高月香菜子, 山崎晃, 田上雅之, 高山裕典, 柏谷祐司, 小野俊介.
新医薬品の審査状況に関するアンケート 2021.第 11 回レギュラトリーサイエンス学会. 2021.9.18,
東京
3. 記伊賀南子, 下河原雄希, 小野俊介. 新薬の「ドラッグラグ」を表す種々の指標とそれらの含意の違いの分析. 第 42 回日本臨床薬理学会学術総会. 2021.12.10, 仙台
4. 高杉智博, 半田大輔, 小野俊介. 国際共同治験に見られる有害事象発現の国内外差とその要因の探索. 第 42 回日本臨床薬理学会学術総会. 2021.12.10, 仙台
5. 高澤和歌子, 小野俊介. 日本の医薬品リスク管理計画書の安全性検討事項の設定に関与する要
因. 第 42 回日本臨床薬理学会学術総会. 2021.12.10, 仙台
6. 浅田圭祐, 小野俊介. 日本における治験実施期間の解析. 第 42 回日本臨床薬理学会学術総会.
2021.12.10, 仙台

社会への貢献
医薬品研究開発のエキスパート向けに医薬品研究開発、評価、承認審査に求められる高度な概念知識に関する出張講義（全 10 回からなる講義シリーズ）を 2012（平成 24）年から実施している。
これまでに医薬品企業・開発支援企業 26 社（延べ数）において、延べ 500 人以上に対して講義を行った。複雑化・多様化する規制・ビジネス環境において必須の背景知識であるにもかかわらず、
通常の薬学・医学の教育では系統的に学ぶことが困難な倫理、経済学、不確実性・統計学、交渉・ゲーム理論、論理学・分析哲学などにおける重要な概念が医薬品・医薬品評価の現実のビジネスといかに関わっているか、それらの概念を適用することでどのような問題が解決可能となるか（あるいは解決不可能であることが分かるか）を、豊富な実例を用いて初学者にも分かりやすく解説する。
医薬品研究開発や規制に関する単なるノウハウや実務的知識の提供とは一線を画した別次元の「社会人向けリベラルアーツ教育」の実践であり、日本の医薬品産業界の多様な人材の知的底上げを図るための自主的な試みとして企業の人事・研修担当から好評を得ている。2020 年はバイエル薬品、
大日本住友製薬、杏林製薬で講義を実施した。
－271－
－
246 －

また、東京理科大学、北里大学、千葉大学、城西国際大学（薬学部）において医薬品評価科学、
医療経済学に関する講義を実施している。

－－272－247 －◆ 国際卓越大学院 ◆（兼任）准教授

滝田 良（たきた・りょう）

平成 13 年東京大学薬学部卒、平成 18 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：理化学研究所副チームリーダー、博士（薬学）

特任助教

渡邉

康平（わたなべ・こうへい）

平成 25 年千葉大学工学部卒、平成 30 年同大大学院工学系研究科博士課程修了
前職：ドイツ・ミュンスター大学博士研究員、博士（工学）

教育の概要
東京大学国際卓越大学院プログラムは、最先端研究と多様な学術の中核として、修博一貫（又は学修博一貫）の学位プログラム制度を基本とした国際的に卓越した大学院教育プログラムを構築するものであり、教育研究を通して優秀な学生を更に育成することにより、新しい価値創造の試みに果敢に挑戦するとともに、他分野や異文化との積極的な対話と協働を進め、その知見を主
体的な行動によって社会にフィードバックできる人材（高度な「知のプロフェッショナル」）を育成することを目的としている。
その枠組みの中で生命科学技術国際卓越大学院（WINGS-LST）は、「ヒトの健康に寄与する人
材」の育成を目標として、医工薬理各研究科の生命科学技術の最先端研究に係わる教員が、専門能力・俯瞰力・展開力の 3 つを鍛え、新しい学問分野を創造できる人材の育成を目指すものである。博士課程教育リーディングプログラム「ライフイノベーションを先導するリーダー養成プロ
グラム（GPLLI）」において確立された、研究科の枠を堅持しつつも分野横断的・統合的な視野と知識の獲得を目指した方針による講義・演習等の良い面を踏襲しながら、特に分野の枠にとらわ
れない俯瞰的な視点を身につけるべく、受け身でなく能動的に自分の研究の一部として行う「融合研究の実践トレーニング」などを導入した新たな事業である。具体的には、所属研究室における確固とした専門能力を確立した後、学内外との共同プロジェクト、企業インターン、海外インターンを通して自分の研究を俯瞰する能力や、他の研究者を巻き込んで展開する力を鍛えることが目標である。コース生は「知のプロフェッショナル」として研究を実践し、また経済的なサポートを受ける。
薬学系研究科の下記の教員が、プログラム教員として本プログラムに参画している。
村田 茂穂 教授（薬学系幹事）
井上 将行 教授、金井 求 教授、後藤 由季子 教授、船津 高志 教授、堀 昌平 教授、
浦野 泰照 教授、楠原 洋之 教授、清水 敏之 教授、富田 泰輔 教授
平成 30 年度の文部科学省の「卓越大学院プログラム」事業に採択され、製薬企業をはじめとする 9 社を連携先機関が加わった新たな体制 で「生命科学技術国際 卓越大学院プログラム（WINGS-LST）」がスタートした。現在、薬学系研究科からは厳格な候補者資格審査によって選抜された 41 名 (一期生 12 名、二期生 14 名、三期生 15 名) が参画している。今年度、応募者 33名の中から、書類及び面接審査によって 16 名を新たに選抜した。
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－
248 －

自己点検･評価
講義に加えて、薬学系研究科のプログラム教員 10 名の教授が主宰する各研究室において学内実習として
他研究科のコース生を受け入れ、実習を行うなど専門能力・俯瞰力・展開力を身につける演習が行われている。
実践演習は、各プログラム生が海外も含む学外における演習内容を企画立案することから始まる。そして、実際に立案した企画に沿って、アメリカ、ドイツなどの大学や企業へと赴き、遺伝
子組み換え技術やタンパク質シミュレーションプログラムなどを取り入れ、ライフサイエンスにおける重要課題の解決に取り組んできた。また、各コース生発案による研究室・研究科をまたいだ共同研究支援も行われており、異分野融合研究の端緒となり得る機会を生み出している。2020
年に引き続き 2021 年もコロナ禍の影響で留学などの機会が損なわれた代替として、オンライン学会への参加を奨励した。
さらにはプログラム全体の全員参加の催しとして、“全体会議”と“コロキウム”の二つを行った。本プログラムでは研究を土台とした交流を通じて生命科学技術の「解明」「技術」を両輪とした異分野融合研究の推進を目指している。その一環として全体会議では医工薬理から参画する全てのプログラム生が自身の研究についてのポスター発表を行った。コロナ禍前は一堂に会して実地にて開催していたが、今年も昨年同様にオンラインで開催した。プログラム生は異分野の教員からの多角的なフィードバックを得ることができ、また異分野のプログラム生間同士での情報共有の場ともなった。コロキウムもオンラインで開催し、学生、教職員、連携機関から総勢およ そ 200 名 が 参 加 し た 。 コ ロ キ ウ ム で は 、 名 古 屋 大 学 の 上 川 内 あ づ さ 教 授 と 株 式 会 社
cBioinformatics の代表取締役社長兼現役の医師である山口茂夫氏による講演会を催した。ライフサイエンス研究に関する内容のみならず、それぞれの体験談も混じえたキャリア形成についても講演いただき、アカデミア、会社経営者、及び医師の様々な観点からの情報を共有いただける機会となった。また、講演者の両名から提示いただいた討論テーマを基にグループワークを実施することで、現在のライフサイエンスにおける問題認識能力、論理的思考能力、コミュニケーショ
ン力などを培う場となった。
また、生命科学技術国際卓越講義として、Massachusetts Institute of Technology の Laura Kiessling教授による講演会をオンラインにて行った。薬学系研究科のみならず他研究科からも多くの参加者があり、ライフサイエンスにおける最先端の研究について触れる貴重な機会となった。また、講演会前に Laura Kiessling 教授と大学院生 4 名との個別ディスカッションの機会も設けた。
加えてライフサイエンスにおける最新論文のファーストオーサーを招いて学生が論文の解説及びディスカッションを行う WINGS 輪読会を月に一回定期的に開催し、最新の研究に関して医薬理工の分野の垣根を越えて理解を深める取り組みを行なっている。
これらをはじめとして生命科学技術分野における研究能力・異分野融合研究の推進能力・社会実装能力・国際化に関する育成体制を高いレベルで実現すべく、他研究科と協力しながら取り組んでいる。

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◆ 医療薬学教育センター◆
センター長・教 授（兼任）船津 高志（ふなつ・たかし）
昭和 57 年早稲田大学理工学部卒、昭和 62 年同大大学院理工学研究科博士課程退学
前職：早稲田大学理工学部 教授、理学博士

教 授（兼任）三浦 正幸（みうら・まさゆき）

昭和 58 年東京都立大学理学部卒、昭和 63 年大阪大学大学院理学系研究科博士課程修了
前職：理化学研究所脳科学総合研究センターチームリーダー、理学博士

客員教授（兼任）

澤田 康文（さわだ・やすふみ）

昭和 49 年東京大学薬学部卒、昭和 51 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 特任教授、薬学博士

教 授（兼任）鈴木 洋史（すずき・ひろし）

昭和 59 年東京大学薬学部卒、昭和 62 年同大大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学 医学部附属病院薬剤部 助教授、薬学博士

客員教授

津谷 喜一郎（つたに・きいちろう）（2021.3 まで）

昭和 54 年東京医科歯科大学医学部卒、昭和 58 年同大大学院医学研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 特任教授、医学博士

特任教授

三田 智文

(さんた・ともふみ)

昭和 56 年東京大学薬学部卒、昭和 61 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 准教授、薬学博士

准教授（兼任）花岡 健二郎（はなおか・けんじろう）（2021.3 まで）

平成 12 年東京大学薬学部卒、平成 17 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科講師、博士（薬学）准教授（兼任）大戸 梅治（おおと・うめはる）（2021.4 就任）

平成 14 年東京大学薬学部卒、平成 19 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科講師、博士（薬学）特任准教授（兼任）佐藤 宏樹（さとう・ひろき）

兼担（本務：東京大学大学院情報学環 准教授）
平成 14 年九州大学薬学部卒、平成 16 年同大大学院薬学府修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 特任助教、博士（創薬科学）

講 師（兼任）山本 武人(やまもと・たけひと)

平成 13 年東京大学薬学部卒、平成 16 年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学 医学部附属病院薬剤部 薬剤主任、博士（薬学）教育の概要
本センターは、2012 年 6 月に、新しい薬学教育課程における教育・研究体制の充実を目指して、
医療薬学高度教育開発センターとして設置された。2014 年 4 月に、教育 6 年制薬学科教育課程の
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更なる充実のため、医療薬学教育センターに改称された。現在、実務実習事前学習（薬学実務実習
Ⅱ）、薬学共用試験（CBT、OSCE）、実務実習病院実習（薬学実務実習Ⅲ）、実務実習薬局実習（薬学
実務実習Ⅳ）を担当している。

１．薬学共用試験（１）CBT（Computer-Based Testing）
2021 年 1 月 26 日、薬学科 4 年生 8 名、薬学科履修プログラムの大学院生 4 名、計 12 名を対象として CBT を実施した。CBT は薬学共用試験センターの実施要項に従って実施した。CBT では、
ゾーン１（物理系薬学（30 問）、化学系薬学（35 問）、生物系薬学（35 問）：合計 100 問）、ゾーン
２（医療薬学[薬理・薬物治療系]（60 問）、医療薬学[情報系]（15 問）、医療薬学[薬剤系]（35問）：合計 110 問）、ゾーン３（基本事項（10 問）、薬学と社会（20 問）、衛生薬学（40 問）、薬学臨床（30 問）：合計 100 問）の合計 310 問を出題した。310 問中正答率 60％以上を合格とした。
（２） OSCE（Objective Structured Clinical Examination）
2021 年 1 月 19 日、薬学科 4 年生 8 名、薬学科履修プログラムの大学院生 4 名、計 12 名を対象として OSCE を実施した。OSCE では、１）患者・来局者応対、２）薬剤の調製、３）調剤監査、
４）無菌操作の実践、５）情報の提供、の 5 領域の 3 課題について評価した。OSCE では、2 人の評
価者が評価表を用いて 1 名の受験生を評価した。評価には、本学部の教員(内部評価者)だけではな
く、外部評価者として、他薬科大学・薬学部の教員、病院・薬局の薬剤師も加わった。評価は課題ごとに行い、細目評価で評価者 2 名の平均点が 70%以上かつ概略評価で評価者 2 名の合計点が 5 以上を合格とした。

２．実務実習薬局実習
2021 年は、薬学科 5 年生 8 名、薬学科履修プログラムの大学院生 4 名を対象として、文京区内の 6 薬局および台東区内の 1 薬局において 11 週間（2 月 22 日～5 月 9 日）の薬局実習を実施した。
実習期間中に、実習施設ごとに 2 回の薬局訪問（各薬局の状況に応じて、現地訪問もしくはオンラ
インを選択）の機会を設け、指導薬剤師および大学教員、実習生との面談により、実習の進捗や達成度の確認と指導を行った。薬局実習を通じて実践的な問題発見・解決能力の向上を図ることを目的として、指導薬剤師と大学教員の連携による課題解析実習プログラムを実施した。本プログラム
は、学生自らが薬局実習の中から医薬品適正使用上の問題点や疑問点などを収集し、調査・解析を行った結果を、大学教員・指導薬剤師を交えて議論するものである。実務実習終了後の 5 月 19 日に課題解析発表会（薬局実習報告会）を開催した（なお、薬局の薬剤師、実習生の所属教室の教員
等はオンライン参加）。

３．実務実習病院実習
2021 年は、薬学科 5 年生 8 名、薬学科履修プログラムの大学院生 4 名を対象として、東京大学

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251 －

医学部附属病院において 11 週間（5 月 24 日～8 月 8 日）の病院実習を実施した。新型コロナウ
イルス感染拡大の影響は残っていたものの、大学教員が実習施設と綿密に調整することで、モデル・コアカリキュラムに準じた実習プログラムに従って円滑に実施された。また、実習期間中に 3回の病院訪問の機会を設け、指導薬剤師、大学教員および実習生が参加する面談・ディスカッショ
ンを通じて、実習の進捗状況や達成度の確認と指導を行った。
４． 実務実習事前学習
病院実習、薬局実習に先立って、大学内で調剤および製剤、服薬指導などの薬剤師職務に必要な基本的知識、技能、態度を修得することを目標として、薬学科 4 年生 10 名、薬学科履修プログラ
ムの大学院生 2 名、計 12 名を対象として事前学習（薬学実務実習Ⅱ）を実施した（2021 年 11 月2 日～）。事前学習は、ほぼ全ての研究室の教員が参加し、薬学教育モデル・コアカリキュラム（平成 25 年度改訂版）に記された学習内容に従って実施した。また、大学独自のプログラムとして、事前学習と実務実習との一貫性を強化することを目標に、「処方中の主な医薬品の特徴、処方意図、留意点、監査、調剤、服薬指導のポイントをまとめて発表する」処方解析演習をはじめ、「緩和ケア」、「災害医療」などの授業を行った。また、医学、看護等の医療系学部（学科）との合同授業を行った。なお、一部の講義・演習では、医師、病院薬剤師等、医療現場で最先端の業務に従事している方々を非常勤講師として招いた。なお、2021 年は、講義はオンラインで実施した。
「事前学習のまとめ」では、事前学習の内容を総合的に学習するとともに、知識、技能、態度の修
得状況の確認を行った。

自己点検･評価
薬学共用試験 CBT、OSCE は薬学共用試験センターの実施要綱に従って実施した。試験は公正かつ厳格に実施できた。
薬局実習では、新型コロナウイルス感染症拡大の影響により、一部の実習生では在宅業務や学校薬剤師業務などの薬局外での薬剤師業務を体験できずに講義のみとなってしまったものの、いずれの薬局においても、モデル・コアカリキュラムに準じた実習プログラムがおおむね実施された。また、薬局実習を通じて実践的な問題発見・解決能力の向上を図ることを目的として実施した、大学教員と指導薬剤師との連携による課題解析実習プログラムにより、医療現場における課題解決プロ
セスを実践的に習得することができた。
病院実習では、新型コロナウイルス感染拡大の影響は残っていたものの、モデル・コアカリキュ
ラムに準じた実習プログラムに沿った 11 週間の臨地実習が行われた。特に本学では全ての実習生
が医学部附属病院で実習することから、実務実習事前学習との一貫性を強化することが可能であり、実習生にとって有意義なものであった。
事前学習は、薬学部のほぼ全ての研究室の教員が参加して実施し、薬学教育モデル・コアカリキ
ュラム（平成 25 年度改訂版）に記された学習内容に従って適切に実施できた。また、大学独自プ
ログラムの授業、医療現場の最先端で業務に従事する医師・薬剤師の授業は、学生にとって有意義であった。成績は、筆記試験、技能試験、授業態度により適切に評価されていると思われる。

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◆ ワンストップ創薬共用ファシリティセンター ◆センター長（兼任）・教 授

村田 茂穂（むらた・しげお）

平成 6 年東京大学医学部卒、平成 12 年同大大学院医学系研究科博士課程修了
前職：東京都臨床医学総合研究所主席研究員、医学博士

共用促進リエゾン ・ 准教授

滝田 良（たきた・りょう）

平成 13 年東京大学薬学部卒、平成 18 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：理化学研究所副チームリーダー、博士（薬学）組織の概要
当研究科には薬学研究分野における先端的機器が多数配備されている。この機器群の一部を共用機器と定義して集約管理することで、以下のメリットが期待される。(1) 適切な維持・管理・課金体制の整備により、研究科内外の研究者による機器利用の要望を満たす、(2) 研究科内における最先端機器のニーズを定期的に聴取・把握し、研究科共通機器整備を目的とした事業申請の母体となる、(3) 高度な技術を持つ研究者および大学院生を育成し、産業界との連携を深める。
上記のねらいを念頭に、2013 年 3 月、堅田研究科長（当時）、および前センター長である一條教授を中心に共用可能機器に関するアンケートが実施され、研究科内における機器情報を共有化
するとともに、母体となる共用機器群を構成するに至った。研究科内に設置された「共同利用機
器運営委員会」において、この共用機器の運営について議論をすすめ、産業界を含む外部研究者
へ共用機器の利用機会を提案する「最先端創薬基盤のワンストップ共用による産学連携創薬推進事業」を立案し、文部科学省「先端研究基盤共用・プラットフォーム形成事業」に採択された。
同年 8 月 30 日よりワンストップ創薬共用ファシリティセンターとして、正式に事業が開始された。
2013 年 10 月より共用促進リエゾンとして、東・松沢准教授が正式に本組織に加わった。松沢准教授の転出後、2014 年 4 月より藤澤特任助教が着任し、同年 12 月に退職した。2016 年は東特任准教授、高木・渡辺特任研究員がセンターの実務を担当した。同年 5 月に、文部科学省「新たな共用システム導入支援プログラム」に採択され、同年 9 月に東准教授の栄転後、10 月より加藤特任准教授が着任した。2017 年は、4 月に村田教授がセンター長に着任し、新たなスタートを切った。12 月には加藤准教授が栄転された。2018 年 1 月には、高橋技術専門職員が着任した。同年
4 月より着任した滝田特任准教授は、10 月より准教授となった。設備面では、産学連携部との連携により 2019 年度に 3 台の機器の増設を行うなど、機器の拡充・維持に努めている。また、当センターは 2019 年 4 月より東京大学基本組織規則第 44 条に基づく大学院薬学系研究科附属施設となった。
現在の運営組織としては、本事業の運営に係る基本方針を決定・推進する運営委員会はセン
ター長、各機器の責任を担う教員 4 名、共用促進リエゾン 1 名、事務担当者 1 名の計 7 名で構成されている。また、実務としてはセンター長、共用促進リエゾン、特任研究員・技術専門職員を中心に恒常的な機器の管理、利便性の拡充、研究活動を行なっている。

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－
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自己点検･評価
本事業の点検ポイントとして、以下の３点について述べる。
1. 共用施設の基盤整備：
研究科内における共用機器の効率的な運用、新規導入機器の機種選定、保守点検の支援範囲等、共用機器に関する諸問題を検討する上で、実際の共用機器の利用状況（利用時間はどの程度の長さか、複数教室に利用されているか）に関するデータを継続的に取得することが重要と考えられた。この視点に立ち、2014 年 4 月より利用状況調査を開始し、2021 年も継続した。各共用機器の利用時間・利用教室数のデータが年単位で蓄積されており、今後の機器の導入・保守点検等の運営に役立てたい。
2. 研究科内部・外部利用者の共用利用の促進：
研究科内利用者に対し普段はなじみのない機器を紹介することにより、共用機器が広く活用されると考えられた。共用機器の特徴と使用法を紹介する技術セミナーを 2021 年には 3 回開催した。さらに最先端機器の長期デモンストレーションなどを行うことにより、様々な教室の研究員が体験できる場を設定することができた。
研究科外利用者向けの課題募集は、産業界・学術界の潜在的要望である問題の即時解決というニーズを踏まえ、随時募集で行った。
研究科外より応募のあった共用利用課題については、運営委員会の下に、センター長を含む各機器の責任を担う教員 3 名、共用促進リエゾン 1 名を合わせた計 4 名で構成される課題選定委員会を設置し、公平・公正に審査を行った。即時解決のニーズに応じ、メールによる迅速な審議を実施した。課題選定の基準として、①施設共用課題の先端性・発展性・新規性、②研究成果の基礎的研究や技術開発分野への貢献度、③研究成果の産業基盤技術進展に対する重要性・発展性、④研究課題の社会的意義、及び産業経済、地域経済への貢献度、を設けた。
研究科外の共用利用課題として、2021 年は学部外より 29 件（学術界 21 件、産業界 8 件）の実施があり、全部で 14 機種の利用があった。
薬学部事務会計チームの全面的支援を受け、課金制度に必要な請求システムを運用している。
3. 広報活動：センターホームページを介して情報提供を頻繁に行った。共用機器利用事業の周知と利用課題の募集を目的に、以下の行事で積極的に広報活動を行った。
・公益財団法人薬学振興会

FDD セミナー（2021 年 10 月 22 日、オンライン）

東京大学生命科学技術国際卓越大学院プログラム（WINGS-LST）と連携し、そのホームペー
ジ上にセンターの紹介動画を掲載するなど利用拡大に努めている。
さらにセンターが行った研究成果について学術雑誌への投稿、学会発表などを行った。
以上のように、基盤整備、共用利用の促進、広報活動の 3 点において、必要な取組みができたと考えている。

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－
254 －

Ⅳ．英 文 概 要

As of April 1, 2021

SCHOOL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES
THE UNIVERSITY OF TOKYO
http://www.f.u-tokyo.ac.jp/

Contents
Mission Statement -------------------------------------------------------------------------------------Short History -------------------------------------------------------------------------------------------Administrative Staffs -----------------------------------------------------------------------------------

256
256
257

DEPARTMENT OF PHARMACEUTICAL SCIENCES
Laboratory of Organic and Medicinal Chemistry ---------------------------------Laboratory of Synthetic Natural Products Chemistry --------------------------------Laboratory of Synthetic Organic Chemistry ---------------------------------------Laboratory of Natural Product Chemistry - -----------------------------------------Laboratory of Advanced Elements Chemistry -------------------------------------Experimental Station for Medical Plant Studies -----------------------------------Laboratory of Bio-Analytical Chemistry -------------------------------------------Laboratory of Physical Chemistry ---------------------------------------------------Laboratory of Health Chemistry -----------------------------------------------------Laboratory of Physiological Chemistry ---------------------------------------------Laboratory of Molecular Biology ---------------------------------------------------Laboratory of Genetics ----------------------------------------------------------------Laboratory of Cell Signaling ---------------------------------------------------------Laboratory of Protein Metabolism --------------------------------------------------Laboratory of Cellular and molecular chemistry ----------------------------------

258
261
265
272
275
278
279
281
284
285
289
293
296
297
301

DEPARTMENT OF PHARMACY
Laboratory of Protein Structural Biology ------------------------------------------Laboratory for Immunology and Microbiology -----------------------------------Laboratory of Applied Immunology -------------------------------------------------Laboratory of Molecular Pharmacokinetics ----------------------------------------Laboratory of Chemical Pharmacology ---------------------------------------------Laboratory of Neuropathology and Neuroscience ---------------------------------Laboratory of Pharmaceutical Regulatory Science ------------------------------Laboratory of Clinical Pharmacokinetics --------------------------------------------

303
307
309
311
315
321
327
328

Education Center for Clinical Pharmacy -----------------------------------------------------

330－ 255 －Mission Statement
Pharmaceutical Sciences by definition is an academic field that covers development ofpharmaceuticals and their applications. The field encompasses fundamental, life-related
substances and their interactions with life.
The mission of the School of Pharmaceutical Sciences at the University of Tokyo is toachieve the highest standard in academic research as well as in training and educating thefuture leaders of pharmaceutical sciences through the world-class research activities atboth undergraduate and graduate levels. With this mission, our undergraduate and graduate
schools aim not only to promote development of basic life sciences, but also to contributeto the development of new drugs in the pharmaceutical industries. And furthermore, we
pursue development of clinical studies at medical institutions, contribution to governmental
policies on medical and pharmaceutical affairs, and contribution to our society by supporting
extensively the pharmaceutical specialists and pharmacists.
Short History
The organization of pharmaceutical education in Japan began in 1877 with the establishmentof a Pharmaceutical Institute (later Division of Pharmacy) in the Medical Faculty of this
University. For the first 10 years, instruction was given by foreigners, and in particular a Dutchchemist Dr. J. E. Eijkman. He left a large amount of fine work in the study of components ofvarious domestic medicinal plants.
For the next 25 years, from 1887 to 1912, Japanese who had returned from studies inGermany took over the education of students, carried out valuable investigations of their own,
and also established the ground for pharmaceutical organic chemistry in Japan. Three chairs
were provided: for Organic and Medicinal Chemistry, Pharmacognosy, and Health Chemistry.
During the next 25years, from 1913 to 1938, the chairs of Pharmaceutical Technology,
and of Chemistry of Organotherapeutic Medicine (Present Physiological Chemistry) were
established, and in 1939 the chair of Analytical Chemistry was founded.
After World War II, the chairs of Pharmaceutics and of Chemical Pharmacology wereadded, making eight laboratories in all. In 1958, the Division of Pharmacy separated fromthe Faculty of Medicine and became an independent School of Pharmaceutical Sciences,including Graduate School of Pharmaceutical Sciences and Faculty of Pharmaceutical
Sciences for Undergraduate Course. In 1959, the School gained more laboratories to makethem 13 altogether: Organic and Medicinal Chemistry, Pharmacognosy and Phytochemistry,
Health Chemistry, Physiological Chemistry, Analytical Chemistry, Pharmaceutics, Chemical
Pharmacology, Synthetic Medicinal Chemistry, Biophysics, Physical Chemistry, Microbial
Chemistry, Pharmaceutical Synthetic Chemistry, and Physiochemical Analysis.
In 1966 the Research Institute for Chemical Hazards, and in 1973 the Experimental Station
for Medicinal Plant Studies were founded. In 1976, the Research Institute for Chemical
Hazards was abolished, and instead three Laboratories were established: Laboratory of－ 256 －

Toxicology and Pharmacology, Laboratory of Cancer Biology and Molecular Immunology,
and Laboratory of Bio-Organic Chemistry and Medicinal Chemistry. In 1996, the newest
Laboratory of Neuropathology and Neuroscience was founded.
In recent years, significance of the research and graduate education at the School of
Pharmaceutical Sciences became profound. To meet such demands, the School was
reorganized in 1997 along with the new system, so called “Graduate School Priority System”,
and the Graduate School of Pharmaceutical Sciences were reformed into three Divisions, that
is, Pharmaceutical Chemistry, Pharmaceutical Biology, and Pharmaceutical Technology.
In 2008, Division of Integrated Pharmaceutical Sciences was newly established..
The School not only continues to advance fundamental research in the pharmaceutical sciences, butalso responds to the increasing demands of society for the appropriate application ofpharmaceuticals with a new 6-year undergraduate pharmacy program started in 2006.
Highly-skilled pharmacist training is required for recent advancements in treatment and theseparation of medical practice and drug dispensing. Our school has now both 4-year and 6-year
courses in undergraduate education. Along with this restructuring, the School established apharmaceutical sciences master's course (first two years of the doctoral course) that the 4-year
undergraduate students can advance to in April 2010, a 3-year pharmaceutical sciences doctoral
course, and a 4-year pharmacy doctoral course that undergraduate students in the 6-year course canadvance to in 2012. The Graduate School of Pharmaceutical Sciences has created a new frameworkfor graduate education in which two doctoral specialties are managed flexibly.

ADMINISTRATIVE STAFFS
Dean: FUNATSU, Takashi. Professor
University Senators: FUNATSU, Takashi. Professor
MIURA, Masayuki. Professor
Head of Administration Office: OGAWA, Mitsuaki－ 257 －DIVISION OF PHARMACEUTICAL CHEMISTRY
Department of Medicinal Chemistry
Laboratory of Organic and Medicinal Chemistry
OHWADA, Tomohiko. Professor, Ph. D., Organic and Medicinal Chemistry
OTANI, Yuko, Associate Professor, Ph. D., Molecular Architectures and Computations
Research Topics:
1. New Approach to Functionalizing Aromatic Compounds Based on Designed
Superelectrophiles: Aromatic structures provide basic architecture for developing
functionalized materials such as Active Pharmaceutical Ingredient (API). However,methods for chemoselective, regioselective and stereoselective introduction of various
functional groups onto aromatic rings are still limited in terms of their applicability. This
project aims to provide a novel approach to functionalizing aromatic compounds by meansof development of the chemistry of newly designed superelectrophiles, i.e., highly
electrophilic organic species. The direct amidation of anthranilic acid (aminobenzoic acid) is
one of the recent findings which was promoted by organ catalysts based on phosphates ofsalicylic acids (shown below).

2. Synthesis of New Compounds Exhibiting Characteristic Structural Features andProperties: We revealed and utilize the structural features of a bicyclic amine,
7-azabicyclo[2.2.1]heptane derivatives, which induce non-planarization of amide
functionalities upon N-amide bond formation. This feature can be also applicable torelated π-functionalities. For example, N-nitrosamines of the relevant bicyclic amine
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－
258 －

+

take non-planar structures, which lead to potential NO/NO donors. Aliphatic
N-nitrosoamines of 7-azabicyclo[2.2.1]heptanes could undergo heterolytic N-NO bondcleavage. Based on the observation of reduced rotational barriers of the N-NO bonds insolution and nitrogen-pyramidal structures of the N-nitroso group in the solid state, we
postulate that N-NO bond cleavage of N-nitrosamines is enhanced by a reduction of the
double bond character of the N-NO bond. These bonding features facilitatetransnitrosation reactivities as show below. We applied this chemistry to inhibit
internarization of β2-adrenerin receptor upon activation of agonist through S-nitrosationof Cys residues of G-protein kinese 1 (GPK1).

Nitrogen pyramidalization is also found in the N-amide derivatives of
7-azabicyclo[2.2.1]heptanes. Oligomers based on N-pyramidalized amide linkage ofbicyclic β-amino acid derivatives are also studied. Helical structures are generated asshown below. On the other hand, heterooligomer induced beta-strand structure without
involvment of hydrogen-bonding.

3. Design and synthesis of intelligent molecules: We have a great interest in synthesis ofchemical modulators which control biological phenomena through interactions withmembrane proteins, that is phospholipid-like modulators which is relevant to newmembrane receptors
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－
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Medicinal cgemistry of phospholipid-like modulators Lysophosphatidylserine (lysoPS)
has been known as an exogenous inducer to potentiate histamine release from mast cells(MCs), though even at submicromolar concentrations. LysoPS is also proposed to control
immunological events. LysoPS(18:1) is one of the endogenous lysoPS. In the initial stage ofthis project, through our SAR studies on lysoPS derivatives against MC degranulation, we
identified lysoPT, a threonine-containing lysophospholipid and its 2-deoxy derivative as
novel strong agonists. LysoPT and its 2-deoxy derivative induced histamine release fromMCs both in vitro and in vivo at a concentration less than one-tenth that of lysoPS. Notably,
lysoPT did not activate a recently proposed lysoPS receptor on MCs, GPR34, demonstrating
the presence of another undefined receptor reactive to both lysoPS and lysoPT that is
involved in MC degranulation. Thus, the present strong agonists, lysoPT and its 2-deoxy
derivative, will be useful tools to understand the mechanisms of lysoPS-induced activationof degranulation of MCs. We are now interested in design and synthesis of lysoPS
derivatives which show potent and subtype-selective agonists to lysoPS receptors, GPR34,
P2Y10 and GPR174.

4. Computational Studies of Organic Reactions, Structural Basis and Drug Design.
Application of ab initio molecular orbital/DFT calculations are carried out as a part ofefforts to understand the structural features, selectivities, and reaction mechanisms.
Computer-assisted design of the molecules are also important. Combination ofcomputational works with experimental observations is highly encouraged.
Summary of Research Presentation Activity in 2021
(1) Publications: 4 papers.
(2) Presentations in symposiums: 20 presentations.
(3) Student Awards: 2 awards (in symposiums).
(4) Faculty Awards: 1 award (Japanese Society of Pharmaceutical Sciences)(5) Articles in Japanese: 0
Summary of Social Activities in 2021
(1) Vice Division President of Chemistry of Japanese Society of Pharmaceutical Sciences(2) Editorial Advisory Committee Member of Journal of Medicinal Chemistry (American
Chemical Society)

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Laboratory of Synthetic Natural Products Chemistry
INOUE, Masayuki. Professor, Organic Chemistry, Natural Product Synthesis
NAGATOMO, Masanori. Lecturer, Natural Product Synthesis
ITOH, Hiroaki. Assistant Professor, Bioorganic Chemistry
HAGIWARA, Koichi. Assistant Professor, Natural Product Synthesis
FUJINO, Haruka. Assistant Professor, Natural Product Synthesis
Research Topics:
The goal of our research program is efficient, practical, and flexible syntheses of
biologically important natural molecules. At the core of this research program is thedevelopment of new strategies for concisely assembling architecturally complex natural
products. These synthetic developments would enable the unified synthesis of new
artificial analogues by modification of natural product templates. The new synthetic
methods for the natural products and the synthetic analogues will allow us to tailor andenhance their drug-like properties to gain control over diverse signal transductions, thereby
offering new research methods for the study of life science.
1. Construction of the Carboskeleton of Highly Complex Natural Products Enabled by
Radical Cascade Reactions
In 2021, we reported the efficient synthesis of two limonoidal skeletons 1-1 and 1-2 with
6/6/6/5-membered ABCD-ring and 6-membered oxacycle with different C9-stereochemistryby employing a new radical-based strategy. An oxacycle-fused A-ring and enyne
fragments were coupled to produce bicyclic radical precursors with different C7-oxygen
functionalities. The bridgehead tertiary bromides participated in a radical cascade reaction
with the three unsaturated bonds to cyclize the C9-diastereomeric BCD-rings by installing
two tertiary and three quaternary stereogenic centers at the angular positions.

2. Total Synthesis of Highly Oxygenated Polycyclic Natural Products
Efficient assembly of densely oxygenated and highly fused natural products remains to be
one of the most challenging tasks in organic synthesis. Our current program is focused on
the establishment of synthetic routes to complex polycyclic natural products.
In 2021, we developed a new, unified strategy for expeditious total syntheses of five
representative members of rhamnofolane, tigliane, and daphnane diterpenoids:

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crotophorbolone, langduin A, prostratin, resiniferatoxin (2-1), and tinyatoxin.
Rhamnofolane, tigliane, and daphnane diterpenoids are structurally complex natural
products with multiple oxygen functionalities, making them synthetically challenging.
While these diterpenoids share a 5/7/6-trans-fused ring system (ABC-ring), the three-carbon
substitutions at the C13- and C14-positions on the C-ring and appending oxygen functionalgroups differ among them, accounting for the disparate biological activities of these natural
products. Retrosynthetically, these five natural products were simplified into theircommon ABC-ring by detaching the three-carbon units and the oxygen-appended groups.
This intermediate with six stereocenters was assembled from four achiral fragments in 12
steps by integrating three powerful transformations: (i) asymmetric Diels−Alder reaction to
induce formation of the C-ring; (ii) π-allyl Stille coupling reaction to set the trisubstituted
E-olefin of the B-ring; and (iii) Eu(fod)3-promoted 7-endo cyclization of the B-ring via thegeneration of a bridgehead radical. Then the common intermediate was diversified into
these five natural products by selective installation of the different functional groups.
Attachment of the C14-β-isopropenyl and isopropyl groups led to crotophorbolone andlangduin A, respectively, while oxidative acetoxylation and C13,14-β-dimethylcyclopropane
formation gave rise to prostratin. Finally, formation of an α-oriented caged orthoester by
C13-stereochemical inversion and esterification with two different homovanillic acids
delivered 2-1 and tinyatoxin with a C13-β-isopropenyl group. This unified synthetic routeto these five natural products required only 16−20 total steps, demonstrating the exceptional
efficiency of the present strategy.
Furthermore, we also reported the total synthesis of euonymine (2-2) and euonyminol
octaacetate (2-3), which share the core structure of euonyminol, the most hydroxylated
member of the dihydro-β-agarofuran family. Eight of the nine hydroxy groups ofeuonyminol are acetylated in 2-3, and 2-2 has six acetyl groups and a 14-memberedbislactone comprising a pyridine dicarboxylic acid with two methyl groups. The different
acylation patterns provide distinct biological activities: 2-2 and 2-3 display anti-HIV andP-glycoprotein inhibitory effects, respectively. The 11 contiguous stereocenters and 9
oxygen functionalities of the ABC-ring system of 2-2 and 2-3 represent a formidable
challenge, which is further heightened by the macrocyclic structure of 2-2. Our synthesis
started from (R)-glycerol acetonide. We constructed the B-ring by Diels−Alder reaction,
the C-ring by intramolecular iodoetherification, and the A-ring by ring-closing olefin
metathesis.
The 10 stereocenters were installed through substrate-controlledstereoselective reactions. These newly developed reaction sequences led to protected
euonyminol. Global deprotection of the protected euonyminol and subsequent acetylation
produced 2-3. Alternatively, site-selective bisesterification converted the protected
euonyminol to the bislactone, and combining [3+2]-cycloaddition and reductive
desulfurization stereoselectively introduced the two methyl groups on the macrocycle.
Finally, deprotection and acetylation gave rise to fully synthetic 2-2 for the first time.
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3. Comprehensive Total Synthesis and Functional Analysis of Natural Products
Chemical synthesis of biologically active natural products and their functional analysis arehighly important to develop more useful seeds for drug discovery. In 2021, we achieved
the solid-phase total synthesis of E/Z isomers of yaku'amide B (3-1) by constructing
α,β-unsaturated amino acid moieties through the modified traceless Staudinger ligation,
which enabled us to reveal the structure-function relationship of stereochemistries of threeβ,β-dialkylated α,β-unsaturated amino acids for the first time. In addition, we developed anovel 18O/16O-encoding strategy for microscale stereochemical determination of peptidic
natural products. To assess the reliability of the novel strategy, we performed a blind test
using gramicidin A (3-2) as a model natural product. Parent 3-2 and its 31 diastereomers
were prepared by split-and-mix synthesis using 18O/16O-encoding of D/L-configurations, andsubjected to tandem mass spectrometry-based structural determination and cytotoxicity
assay. As a result, only the parent natural product was selected, which validated the highreliability of our strategy.

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－－X－
264 －

Laboratory of Synthetic Organic Chemsitry
KANAI, Motomu. Professor
KAWASHIMA, Shigehiro, Associate Professor
YAMATSUGU, Kenzo, Assistant Professor
MITSUNUMA, Harunobu, Assistant Professor
Research Topics:(1) Development of new catalytic reactions, (2) robust, short, and concise synthesis of
biologically significant molecules, (3) design and synthesis of chemical biological tools, (4)development of catalysis medicine.
1. Data-Driven Catalyst Optimization for Stereodivergent Asymmetric Synthesis ofα-Allyl Carboxylic Acids by Iridium/Boron Hybrid Catalysis
Asymmetric catalysis enabling divergent control of multiple stereocenters remains challenging
in synthetic organic chemistry. While machine learning-based optimization of molecularcatalysis is a rapidly growing research field, the use of such approaches for catalyst design toachieve stereodivergent asymmetric synthesis producing multiple reaction outcomes, such as
constitutional selectivity, diastereoselectivity, and enantioselectivity, is unprecedented. Here, wereport the straightforward identification of asymmetric two-component iridium/boron hybrid
catalyst systems for α-C-allylation of carboxylic acids. Structural optimization of the chiralligands for iridium catalysts was driven by molecular field-based regression analysis with adataset containing overall 32 molecular structures. The catalyst systems enabled selective accessto all the possible isomers of chiral carboxylic acids bearing contiguous stereocenters. Thischemoselective and stereodivergent asymmetric catalysis is applicable to late-stage structuralmodifications of drugs and their derivatives.

－321－－ 265 －

2. A 4-hydroxyproline/trimethyl borate system for asymmetric synthesis of triple aldols
from double aldol cyclic hemiacetals
We developed a 4-hydroxyproline-catalyzed asymmetric cross-aldol reaction between
aldehydes and cyclic hemiacetals derived from copper-catalyzed asymmetric double aldol
reaction reported previously by our group. The addition of trimethyl borate, which acted as aring-opening reagent for hemiacetals, was critical for producing triple aldol compounds withexcellent diastereoselectivity.
OH
O

Me
OH

Bn
Me
double aldol
cyclic hemiacetal

O
+
Me

HO
O
N
H
20 mol%OH

H2O (1 equiv)
DMA, 40 oC(4 equiv)
B(OMe)3
; LiBH4

OH

Bn

Me

OH

Me

OH

OH

Me

triple aldol deriv.
58%, >50/1 dr

3. Siloxy Esters as Traceless Activators of Carboxylic Acids: Boron-Catalyzed
Chemoselective Asymmetric Aldol Reaction
The catalytic asymmetric aldol reaction is among the most useful reactions in organic synthesis.
Despite the existence of many prominent reports, however, the late-stage, chemoselective,
catalytic, asymmetric aldol reaction of multifunctional substrates is still difficult to achieve.
Herein, we identified that in-situ pre-conversion of carboxylic acids to siloxy esters facilitated－322－－ 266 －

the boron-catalyzed direct aldol reaction, leading to the development of carboxylic
acid-selective, catalytic, asymmetric aldol reaction applicable to multifunctional substrates.
Combining experimental and computational studies rationalized the reaction mechanism, andled to the proposal of Si/B enediolates as the active species. The silyl ester formation facilitatedboth enolization and catalyst turnover by acidifying the α-proton of substrates and attenuating
poisonous Lewis bases to the boron catalyst.

4. Protein Modification at Tyrosine with Iminoxyl Radicals
Post-translational modification (PTM) of proteins is a biological mechanism that reversibly
regulates their function. Amino acid-selective synthetic protein modifications (SPMs) are
expected to mimic PTMs. However, reversible SPM at hydrophobic amino acid residues ofproteins has been limited. We have found a novel method of protein modification in whichbulky persistent iminoxyl radicals selectively react with tyrosine side-chain. In particular,
isopropyl-substituted iminoxyl radicals with a water-solubilizing moiety (piperidinium)
formed stable chemical bonds with high yield under biocompatible conditions. On the other
hand, chemical bonding with bulkier tert-butyl-substituted iminoxyls was reversible. This
reversible Tyr modification could mask functionally important Tyr residues and recoveredby reductive conditions, regulating protein functions. Especially, the enzymatic activity andantigen binding affinity of monoclonal antibodies were successfully altered by conjugationand deconjugation.

－323－－ 267 －

5. Photo-oxygenation by a biocompatible catalyst reduces amyloid-β levels in the brains of
Alzheimer’s disease model mice
Amyloid formation and the deposition of the amyloid-β peptide are associated with thepathogenesis of Alzheimer’s disease. We previously developed an artificial photo-oxygenation
system using a small molecular-weight catalyst compound. The photocatalyst specificallyattached oxygen atoms to amyloids upon light irradiation, and successfully reduced theneurotoxicity of aggregated amyloid-β via inhibition of amyloid formation. However, thetherapeutic effect and mode of actions of the photo-oxygenation system in vivo remained
unclear. In this study, we demonstrated that photo-oxygenation of live Alzheimer’s diseasemodel mice facilitated the clearance of aggregated amyloid-β from the brain. In addition, thephoto-oxygenation enhanced the microglial degradation of amyloid-β peptide. These results
suggest artificial photo-oxygenation as a novel anti-amyloid-β strategy against Alzheimer’s
disease.

6. Catalytic photooxygenation degrades brain Aβ in vivo
We developed a photooxygenation catalyst based on the structure of azobenzene-boron
complex exhibiting AIE. The catalyst had 3 main characteristics required for in vivo
application: 1) activation by tissue-permeable long-wavelength light irradiation, 2)Aβ-selectivity of the oxygenation reaction, and 3) BBB permeability. These properties of thecatalyst made it possible to oxygenate Aβ in living mouse brains using a less-invasive methodthat involves administration of the catalyst to the periphery and light irradiation from outside thebody. Key to this success was the identification of a compact but orange color visible
light-activatable chemical catalyst whose activity can be switched on/off depending on
binding/non-binding to aggregated Aβ, which controls its molecular mobility. Long-term
treatment using this less-invasive photooxygenation method reduced the aggregated Aβ level inthe mouse brain. This is an important step forward in the development of a catalytic
photooxygenation strategy for clinical application.

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7. Live-Cell Protein Modification by Boronate-Assisted Hydroxamic Acid Catalysis
Selective methods for introducing protein post-translational modifications (PTMs) within
living cells have proven valuable for interrogating their biological function. In contrast to
enzymatic methods, abiotic catalysis should offer access to diverse and new-to-nature PTMs.
Herein, we report the boronate-assisted hydroxamic acid (BAHA) catalyst system, which
comprises a protein ligand, a hydroxamic acid Lewis base, and a diol moiety. In concert with aboronic acid-bearing acyl donor, our catalyst leverages a local molarity effect to promote acyltransfer to a target lysine residue. Our catalyst system employs mi-cromolar reagent
concentrations and affords minimal off-target protein reactivity. Critically, BAHA is resistant toglutathione, a metabolite which has hampered many efforts toward abiotic chemistry within
living cells. To showcase this methodology, we installed a variety of acyl groups in E. coli
dihydrofolate reductase expressed within human cells. Our results further es-tablish thewell-known boronic acid-diol complexation as a bona fide bio-orthogonal reaction withapplications in chemical biology and in-cell catalysis.

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8. A Single-Step Asymmetric Phosphodiester Synthesis from Alcohols with
Phosphoenolpyruvate Phosphodiester
Phosphodiesters are important structural motifs observed in a diverse field of molecularscience. It is, thus, important to develop a simple and robust way to synthesize them fromcorresponding alcohols. Here we report a single-step asymmetric phosphodiester synthesis fromalcohols with phosphoenolpyruvate phosphodiesters as phosphoryl donors. This transformation
allows for the use of various functionalized alcohols as substrates, and would be useful fordiverse fields including biology and medicine.

9. Live-cell epigenome manipulation by synthetic histone acetylation catalyst system
Chemical modifications of histones, such as lysine acetylation and ubiquitination, play pivotal
roles in epigenetic regulation of gene expression. Methods to alter the epigenome thus holdpromise as tools for elucidating epigenetic mechanisms and as therapeutics. However, anentirely chemical method to introduce histone modifi cations in living cells without genetic
manipulation is unprecedented. Here, we developed a chemical catalyst, PEG-LANA-DSSMe,
that binds with nucleosome’s acidic patch and promotes regioselective, synthetic histone
acetylation at H2BK120 in living cells. The size of polyethylene glycol in the catalyst was a
critical determinant for its in-cell metabolic stability, binding affinity to histones, and highactivity. The synthetic acetylation promoted by PEG-LANA-DSSMe without genetic
manipulation competed with and suppressed physiological H2B ubiquitination, a mark－326－
－ 270 －

regulating chromatin functions, such as transcription and DNA damage response. Thus, thechemical catalyst will be a useful tool to manipulate epigenome for unraveling epigenetic
mechanisms in living cells.

10. Axially-substituted silicon phthalocyanine payloads for antibody-drug conjugates
IR700, a silicon phthalocyanine (SiPc) photosensitizer, is an antibody-drug conjugate payload
used clinically. It is, however, the sole SiPc payload to date, possibly due to the difficulty of its
synthesis, resulting from its asymmetric phathalocyanine skeleton. Here we report a new
axially-substituted SiPc payload with easier synthesis. Trastuzumab conjugated with the SiPc
showed light- and antigen-dependent cytotoxicity in HER2-overexpressed cancer cell lines.

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Laboratory of Natural Products Chemistry
ABE, Ikuro. Professor, Natural Products Chemistry
AWAKAWA, Takayoshi. Lecturer, Biosynthesis of Natural Products
MORI, Takahiro. Assistant Professor, Biosynthesis of Natural Products
USHIMARU, Richiro. Assistant Professor, Biosynthesis of Natural Products
Research topics:
1. The biosynthesis of natural products (genome mining, engineered biosynthesis)
2. The enzyme biocatalysts (structure-based engineering, mechanistic studies)3. The search for bioactive substances (isolation, structure elucidation, synthesis)
The main focus of our research has been to understand the mechanism of formation of awide variety of naturally occurring substances. A multidisciplinary approach involving
synthesis, enzymology, molecular biology, and structural biology is employed to address
fundamental problems at the interface of chemistry and biology.
In our laboratory, we study the process of biosynthesis of natural organic compounds
produced by plants and microorganisms, using not only the foundation discipline of organic
chemistry, but also incorporating the methods of biochemistry and molecular biology in aneffort to understand the enzymes that catalyze each biosynthesis reaction and the functions
and control mechanisms of the genes that govern their expression at the molecular level. In
addition, we are expanding our research into "engineered biosynthesis", by which rational
systems for the biological production of new and useful substances can be designed andconstructed, based on the mechanisms of biosynthesis that have been brought to light. Further,manipulation of the enzymes responsible for generating the core skeletons ofpharmaceutically important secondary metabolites lead to production of biologically active"supra-natural" products with remarkable structural diversity. We are also carrying out
research on the mechanisms by which the bioactivity of natural products is expressed, whileat the same time searching for natural products that work in intracellular signaling.
Developing effective strategies to discover and exploit new small molecules is integral to thesuccess of future drug discovery efforts.

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272 －

Current topics include:
1. Discovery of novel enzyme that catalyzes condensation of NAD and SAM
Many naturally occurring alkaloids are synthesized by unknown biosynthetic reactions,and novel skeleton-forming enzymes are expected to be discovered. Altemicidin, a uniquenatural product containing tetrahydroazaindan skeleton, has been known as a bacterial
antibiotic with potent antitumor activity.
In this study, we identified the altemicidin biosynthetic pathway and discovered a novel
biosynthetic enzyme, SbzP, which accepts the coenzymes β-NAD and SAM as substrates forthe initial reaction during biosynthesis (Figure 1). The enzyme was found to generate thedihydroazaindan product through two C-C bond forming steps. This is the first and only reportof an enzyme that accepts β-NAD as a substrate for the biosynthesis of the skeleton of natural
products while β-NAD is a well-known cofactor for redox reactions. Furthermore, we foundthat SbzP homologous genes are widely distributed in nearly 100 Gram-positive and Gramnegative bacterial genomes, each of which gives the same product as SbzP. This analysis
suggest that similar biosynthetic pathways exist widely in nature.
The results of this research not only highlight the enzymatic reactions with
unprecedented substrate specificity and reactivity but also have great impacts in the field of
medicinal chemistry by providing a pharmaceutical seed with unique chemical skeleton. In
the future, this study will contribute greatly to the stable supply of large quantities of active
natural products and the drug discovery research using methodologies of synthetic biology
and biosynthesis engineering.

Figure 1. Condensation reaction of β-NAD and SAM by SbzP

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－
273 －

2. Structural analysis of the endoperoxidase NvfI that introduces three oxygen atoms in
one catalytic cycle.
The endoperoxide structures are rare in nature, and endoperoxide-containing natural
products have attracted attention as an important pharmaceutical resource because they
exhibit remarkable biological activity. So far, two enzymes that form endoperoxide structures
have been identified: heme-iron-demanding prostaglandin H synthase (cyclooxygenase,
COX), and FtmOx1, a fumitremorgin B synthase, which is a non-heme iron/α-ketoglutarate(α-KG)-requiring dioxygenase from Aspergillus fumigatus. Both enzymes are oxygenases that
introduce two oxygen atoms into their substrates.
In this study, we report the crystal structure of NvfI, the first reported non-heme iron
oxygenase that simultaneously catalyzes endoperoxide construction and hydroxylation byintroducing three oxygen atoms into the substrate in a single reaction during the biosynthesisof the endoperoxide-containing natural product fumigatonoid A from a filamentous fungus(Figure 2). The three-dimensional structure of this unique enzyme and the reaction
mechanism have been clarified. The precise functional analysis of the enzymatic reaction
using stable isotopes, X-ray crystallographic analysis, and site-directed mutagenesis based on
the three-dimensional structure revealed that this enzyme catalyzes both endoperoxide
construction and hydroxylation through a reaction mechanism that is significantly different
from that of known endoperoxide-forming enzymes. The enzyme catalyzes the construction
and hydroxylation of endoperoxides simultaneously. This study will contribute to thedevelopment of pharmaceutical sciences by providing fundamental mechanistic informationof the unusual enzyme catalysis.

Figure 2. The endoperoxide-forming reaction by NvfI

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274 －

Laboratory of Advanced Elements Chemistry
UCHIYAMA, Masanobu. Professor, Elements Chemistry and Theoretical Chemistry
MIYAMOTO, Kazunori. Associate Professor, Synthetic and Physical Organic Chemistry
HIRANO, Keiichi. Specially Appointed Associate Professor, Synthetic Organic andOrganometallic Chemistry
WANG, Chao. Assistant Professor, Organic and Organometallic Chemistry
Our laboratory focuses particularly on the development of breakthrough synthetic
processes and on the creation of new materials utilizing combined synthetic organic
chemistry, physical chemistry, and computational chemistry perspectives. Tools forchemo-, regio- and stereo-selective introduction of various functional groups into
organic molecules are still quite limited in their applicability. Therefore, one of ouraims is to provide novel approaches to functionalize organic compounds, especially bymeans of newly designed ate complexes. Success here will provide powerful tools fordesigning and creating new functional molecules. We also pursue research in a wide
range of chemistry-related topics, including organometallic chemistry, organic
chemistry, medicinal chemistry, macromolecular chemistry, spectroscopy, theoreticalchemistry, and biochemistry. We aim to explore unexplained phenomena that may
open new windows to materials science, supported by experimental, theoretical, andspectroscopic studies.
Research Topics:
Design of New Molecular Transforming Methodologies Taking Advantage of
Characteristics of Elements:
1. Synthesis of Novel Silacycles Based on Precise Design of Silicon Reagents
Silacyclic compounds have been utilized as functional dyes and recently attracting attention in thefield of medicinal chemistry. On the other hand, their accessible structures are quite limited bymeans of traditional synthetic approaches, and easy and efficient access is eagerly anticipated. We
designed and synthesized novel cyclic hydrosilane reagents bearing a sterically demanding diol
ligand, which is highly reactive and chemoselective in the hydrosilylation reaction of alkynes
leading to silacycles such as diverse siloles and silaphenalenes with promising optical properties.

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2. Facile and User-friendly Protocol for Utilization of [1.1.1]Propellane
The bicyclo[1.1.1]pentane unit is attracting large attention in medicinal chemistry, and[1.1.1]propellane is used as its building block. On the other hand, [1.1.1]propellane is traditionallyprepared using organolithium, which hampered the free choice of solvents, and required to be
distilled prior to use. We found that the encapsulation of 1,3-diiodobicyclo[1.1.1]pentane, which isa precursor of [1.1.1]propellane, provides a bench-stable and storable solid. Deiodination of thereagent for the generation of [1.1.1]propellane is durable in various solvents and this method isbelieved to expand the use of the bicyclo[1.1.1]pentane units.

3. Stannylation Reactions Utilizing T1-Stannyl Diradical
Organostannanes are versatile chemical building blocks and their anionic and radical reactivities
have been utilized in organic synthesis. We discovered novel stannylation reactions with anunprecedented chemical species, the triplet stannyl diradical, generated via irradiation of the blue
LED light onto the stannyl anion. This diradical species can be used in stannylation reactions ofvarious substrates with functionalities that are sensitive to basic reaction conditions.

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276 －

－322－－
277 －Experimental Station for Medical Plant Studies
ABE, Ikuro. Professor, Natural Products Chemistry
Plants have been used as a medicine for human beings since prehistoric times, andour present herbal medicines (medicinal plants) have been selected by the process of trial anderror (human experimentation) over a long period of time. It is not an exaggeration to saythat modern pharmaceutical sciences started as component research on medicinal plants(isolation, structural determination, and total synthesis). Recently though, the ratios of theantibiotic and the biologics have been increasing, while the importance of the medicine fromoriginal plant doses has not decreased. Furthermore, taxol and vinblastine have been
discovered as a new medicine. Thus, the research on plants as a medicinal resource has notbeen concluded, but is still ongoing. Many countries are scrambling to obtain natural
resources for global medicines. The role that the botanical garden has played in securing thegene resource is important, even without seeing the Cue Botanical Garden in Britain. In
addition, the Faculty of Pharmaceutical Sciences has an obligation to maintain, to manage,and to develop the medicinal plant garden as long as that the medicines from the originalplants are kept in the pharmacopoeia.
Research topics:
In our laboratory, we are trying to produce useful secondary metabolites from medicinal andgymnosperm plants using plant tissue culture techniques. Concerning the plant tissue
culture of the medicinal plants, there are examples of the industrial production of stoneweed
and ginseng cultured cells. In most of the plants, the secondary metabolites are not produced,
even if they are cultured; and a significant breakthrough is required for this to happen. In
particular, if the biosynthetic pathway of the secondary metabolites and their controllingmechanism are clarified, not only production by culture is possible, but also the range ofpotential applications is unlimited.
Although many secondary metabolites produced by plants are not clarified their own
role for plants themselves, it makes clear that a part of secondary metabolites work as theirdefense system against the environmental organisms. About 80% of medicines used today
are derived from natural source or derived from natural compounds. Until now, secondary
metabolites from plants are recognized as the important chemical library for the developmentof medicines. Our research projects are: biosynthesis of diterpene alkaloids, especially toclarify the biosynthetic origin of alkyl amine using stable isotope labeled precursors; thesearch for anti-microbial compounds from the cultured tissues of medicinal plants andcultured mycelia of medicinal mushrooms.

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278 －

Laboratory of Bio-Analytical Chemistry
FUNATSU, Takashi. Professor, Biophysics
TSUNODA, Makoto. Associate Professor, Bio-Analytical Chemistry
OKABE, Kohki. Assistant Professor, Biophysics
SHIRASAKI, Yoshitaka. Project Assistant Professor, Biophysics
Overview:
The purpose of our research is to elucidate intercellular functions of bio-molecules bydeveloping new techniques that provide supersensitive detection. These techniques include
a single molecule imaging using fluorescence microscopy, manufacturing nano-devices thatallow observation of weak bio-molecular interactions using evanescent field illumination. We
also developed the methods utilizing the combination of luminescence spectroscopy and highperformance liquid chromatography. These techniques let us to determine dynamic changes
in molecular functions in living cells, bringing us to contribute further understanding of
biological functions. The details are as follows:
Research summary:Releasing SecM translation arrest and observing resumed translation using opticaltweezers granules
SecM, an E. coli secretion monitor protein, contains an arrest sequence at its Cterminus, which interacts with the ribosomal tunnel to arrest its own translation. The
translation arrest has been considered to be promptly released by the mechanical pulling forceof the Sec apparatus under secretion-competent conditions. However, this release process has
not been fully verified. To investigate the effect of force on the release of the translation arrest,
we adapted a dual-trap optical tweezers assay, enabling monitor of the ribosome movement.
The mRNA encoding HaloTag-SecM was hybridized with single-stranded DNA
handle labeled with digoxigenin. The mRNA was translated using a reconstituted translation
system supplemented with HaloTag Biotin Ligand to prepare biotinylated SecM-ribosome
complexes. The SecM-ribosome complex was sandwiched with streptavidin coated bead andanti-digoxigenin coated bead using optical tweezers. A force was applied to the SecMribosome complex through monitoring the distance between the two beads. As a result, themovement of the ribosome along the mRNA was observed, indicating that the translationarrest was released by the mechanical force. Using this method, we are investigating the
lifetime of SecM translation arrest as a function of applied force.
Photocontrol of ribosome movement on mRNA using reversible photocrosslinking strategy
Recent studies have revealed that ribosome does not proceed at a constant rate on
mRNA, but rather in a pause-and-go movement manner. However, little has been reported on
the direct observation of the ribosome movement on mRNA. To facilitate this, we devised a
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method for controlling ribosome movement on mRNA using a DNA probe containing a 3cyanovinylcarbazole nucleoside (CNVK), which serves as a reversible photo-crosslinker [1].
The probe crosslinks to the target sequence on the mRNA through irradiation at around 366
nm, thereby preventing the movement of the ribosome. The paused ribosome would start tomove after the crosslink is cleaved upon irradiation at around 312 nm. We performed a proofof-concept experiment to demonstrate the feasibility of our method. Using this method, weare trying to investigate the movement of the ribosome during translation at a single-molecule
level.
Reference
1. Yoshimura and Fujimoto (2008) Org. Lett. 10, 3227–3230.
TnaC-mediated ribosomal stalling is released by +1 frameshift
Escherichia coli TnaC, a leader peptide of the tryptophanase (tna) operon, regulates
the expression of downstream genes at the transcription level, allowing for quick response tochanges in tryptophan concentration. Under low concentration of tryptophan, the translationof TnaC is terminated at the stop codon of the coding region by the action of peptide chain
release factor 2 (RF2). In contrast, when the concentration is high, binding of tryptophan to
the nascent TnaC induces the ribosome stalling at the stop codon and then peptide release by
RF2 is inhibited, leading to the expression of downstream genes. Previous studies haveprovided insight into the induction mechanism of TnaC-mediated ribosome stalling. However,
the rescue process of stalled ribosome has not been clarified. In in vitro translation assays, wefound that the ribosome stalling induces +1 frameshift, which added 13 amino acids to TnaC.
The translation is terminated at the next in-frame stop codon. Here, we propose that the +1
frameshift is the primary pathway to rescue TnaC-mediated ribosome stalling.

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280 －

Laboratory of Physical Chemistry
TAKEUCHI, Koh, Professor, (Structural biology, Molecular biology)
UEDA, Takumi, Associate Professor, (Structural biology, Molecular biology)
KOFUKU, Yutaka, Assistant Professor, (Structural biology, Molecular biology)
TOKUNAGA, Yuji, Assistant Professor, (Structural biology, Molecular biology)
Research Topics:
The research in the Laboratory of Physical Chemistry focuses on protein structure,dynamics, and their relation to the function. Utilizing NMR and other biophysical/molecularbiological techniques, we try to elucidate the mechanism by which a molecule drive life.
We are also interested in the NMR methodology to investigate for large proteins and protein
complexes. This research includes the following topics:
1. Functional mechanism of biologically and pharmacologically important proteins.
2. Functional mechanism of biomolecules that regulate signal transduction and energy
metabolism.
3. NMR techniques to analyze the structure and dynamics of large proteins.
4. Strategies analyze biomolecules in functional environment.
5. In-cell NMR and its application to intracellular drug discovery.
NMR methodologies developed by our groups
BackgroundThe structural information of proteins plays a vital role in elucidating biological
functions and their applications to drug discovery. In addition, it has become clear that
proteins do not adopt only a single conformation but also an equilibrium among multiple
functional conformations. These dynamic properties are directly related to the expression
and regulation of protein functions.
In our lab, we analyze the structure and dynamics of proteins mainly by using
NMR to understand biological phenomena through elucidating the functional mechanismsof biomolecules. We focus on membrane proteins, such as G-protein-coupled receptors(GPCRs) and transporters, as well as macro-molecules that regulate intra-cellular signaltransduction and energy metabolism, which are important in biological and pharmaceuticalsciences. By developing original NMR methods, we have obtained structure and dynamics
information of the macromolecules of interest that were previously difficult to analyze. In
addition, we are developing an in-cell NMR strategy to analyze the structure and dynamics
of proteins in the actual cellular environment and extending these strategies to establish
intracellular drug discovery.
Recent results
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This year, we used NMR to elucidate the dynamic activation mechanism of arrestin by
GPCRs, which is outlined below (Nat. Commun. (2021) 12(1), 7158).
G protein-coupled receptors (GPCRs) function as receptors for hormones and synaptic
neurotransmitters in the blood. When activated by extracellular ligands, GPCRs activate
intracellular G proteins and induce intracellular signals such as changes in cAMP levels.
When a ligand binds to a GPCR, the stimulus is transmitted to intracellular side throughtwo pathways, which often evokes distinct cell responds. One is the cellular response
induced by activating intracellular G proteins. The other is the phosphorylations of GPCR,
which followed by the binding and activation of a protein called arrestin. Activated arrestins
have been shown to suppress G protein-mediated cellular responses and induce otherspecific cellular responses.
Since the activation of unwanted pathway often causes side effects, a ligand that canselectively activate only one of the two signaling pathways would be of interest. However,less is known for the activation mechanism of arrestins, which hampers the rational designof the selective ligands. Therefore, understanding the activation mechanism of arrestins willcontribute greatly to the development of safer medication that target GPCRs.
When a drug binds to the GPCR,
activation of the transmembrane
domain
(TM
core)
and
phosphorylations of the C-terminal
region (C tail) occur (Figure 1).
Figure 1 Schematic of β2-adrenergic receptor.
Although arrestins have been shown
Middle: activation of the TM core by binding of theto form signaling complexes bybinding to GPCRs at two sites, the full agonist and phosphorylations of the C-tail by
GRK2. Right: inactivation of the TM core by the
TM core and the C tail, it is not fullybinding of inverse agonist.
understood how these binding events
activate arrestins.
We targeted the interaction of the mutant of the β2-adrenergic receptor (β2V2R), whichshows an enhanced binding affinity to arrestin (β-arrestin 1). The activation of the
β2-adrenergic receptor was induced by the binding of full agonist and the effect of the C tailphosphorylation to the binding strength of arrestin and the structure of arrestin upon thebinding were analyzed.
First, the binding strength of the β2-adrenergic receptor to arrestin was examined using
surface plasmon resonance (SPR) techniques. The β2-adrenergic receptor with
unphosphorylated C-tails showed little binding to arrestin, while those with phosphorylated
C-tails showed strong binding to arrestin. In addition, under conditions where the C-tail was
phosphorylated, the binding affinity to arrestin was found to be further enhanced uponactivation of the TM core by the full agonist. These results indicate that the complex
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282 －

formation between the β2-adrenergic receptor and arrestin is driven by the phosphorylationof the C-tail.
Next, we investigated structural changes in arrestin upon the binding to the β2-adrenergic
receptor, by using solution nuclear magnetic resonance (NMR) techniques. The structure ofarrestin can be divided into the N-domain and the C-domain. Comparison of NMR spectraof inactivated (arrestin alone) and activated (bound to both the TM core and C tail of the
β2-adrenergic receptor) states of arrestin revealed that eight amino acid residues, distributed
mainly at the interface between the N -and C-domains (I31, I168, I207, I214, I241, I314,
I317, and I386), exhibited the remarkable chemical shift changes. This indicates that therelative arrangement of the two domains changes upon arrestin activation.
On the other hand, in the NMR spectrum of arrestin that binds only to the C tail of the
β2-adrenergic receptor, only three amino acid residues (I158, I241, and I317) showedbehavior corresponding to the active form. For I31, I105, I207, I233, and I386, both inactive
and active form signals were detected. This result indicates that arrestin bound only to the
C-tail cannot form a stable active conformation and goes back and forth between theinactive and active forms.
These results indicate that arrestin is partially activated by strong binding to the C-tail ofthe β2-adrenergic receptor and fully activated by weak binding to the TM core leading to alarge conformational change (Figure 2).
Figure 2. The activation mechanism ofarrestin by the β2-adrenergic receptor.
Bottom: arrestin is partially activatedupon binding only to the C-tail of the
β2-adrenergic receptor.
Top right: Binding both the TM core andtheC-tailinducesamajor
conformational change in arrestin, whichleads to full activation.

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Laboratory of Health Chemistry
AOKI, Junken. Professor, Lipid Biology
KONO, Nozomu. Associate Professor, Lipid Biology
KANO, Kuniyuki. Assistant Professor, Lipid Biology
KAWANA, Hiroki. Assistant Professor, Lipid Biology
Research Topics:

1. Biosynthesis, remodeling and restoration of membrane phospholipids# Functional analysis of phospholipid acyltransferases# Functional analysis of phospholipases
2. Exploration of new bioactive lipids# Functional mediator lipidomics using LC-MS/MS# Metabolism and functional analyses of PUFA-derived lipid mediators in allergy
and metabolic syndrome.
3. Roles of lipids in membrane dynamics (membrane traffic and cell division)# Roles of lipids for retrograde membrane traffic# Roles of lipids for endocytic recycling and degradation
4. Regulation of membrane proteins by membrane lipids# Identification of PUFA-sensitive genes/proteins# Homeostasis of membrane lipids

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Laboratory of Physiological Chemistry
KITAGAWA, Daiju. Professor, Molecular and Cell Biology
FUKUYAMA, Masamitsu. Lecturer, Molecular Biology and Genetics
HATA, Shoji, Project Lecturer, Molecular and Cell Biology
CHINEN, Takumi, Assistant Professor, Cell and Chemical Biology
YAMAMOTO, Shohei. Assistant Professor, Cell Biology and Biochemistry
Overview:
Our laboratory mainly focuses on understanding the mechanisms of cell division, with aparticular emphasis on the molecular basis and theoretical model of centrosome duplication.
We are also interested in elucidating how divergent molecular machineries, including a protein
complex and protein-lncRNA complex, regulate somatic and meiotic cell division. Based onthese studies, we then explore a new approach to develop a novel anti-cancer therapy. To thisend, we currently use the combination of innovative and multi-disciplinary methods including
molecular biology, biochemistry, biophysics, structural biology, genetics, computer simulationand cell biology.
Furthermore, to understand molecular mechanisms and basic principles underlying a wider
range of biological phenomena in vivo, we are also trying to establish a forward genetic
approach with in vitro reconstitution of human cell-cell communication.

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Research summary:
The research projects currently underway are followings:
1. Mechanisms of centriole formation and centriole engagement
Centriole duplication occurs once per cell cycle to ensure robust formation of bipolar spindles
and proper chromosome segregation. Each newly-formed daughter centriole remains
orthogonally connected to its mother centriole until late mitosis. The mechanisms underlying
centriole formation remain poorly understood. At the onset of procentriole formation, astructure called the cartwheel is formed adjacent to the pre-existing centriole. SAS-6 proteins
are thought to constitute the hub of the cartwheel structure. However, the exact function of the
cartwheel in the process of centriole formation has not been well characterized. In this study,
we focused on the functions of human SAS-6 (HsSAS-6). Using in vitro reconstitution withrecombinant HsSAS-6, we first observed its conserved molecular property forming the central
part of the cartwheel structure. Furthermore, we uncovered critical functions of the cartwheel
using a combination of an auxin-inducible
SAS-6-degron system and super-resolution
microscopy in human cells. Our results
demonstrate that the cartwheel is required not
only for the initiation of centriole formation,
but also for the stabilization of centriole
intermediates. Moreover, after procentriole
formation, HsSAS-6 is necessary for limiting
Plk4 accumulation at the centrioles and thereby
suppressing the formation of potential sites for
extra procentrioles. Overall, these findings
illustrate the conserved and fundamental
functions of the cartwheel in centriole
duplication.
The replicated new centriole (daughter
centriole) remains in close proximity to the pre-existing centriole (mother centriole) throughout
interphase and mitosis, and this mother-daughter centriole engagement disappears after cell
division. The loss of mother-daughter centriole engagement is important as a licensing
mechanism for the centriole duplication in the next cell cycle. Premature separation of motherdaughter centrioles during mitosis induces ectopic microtubule-nucleating centrioles and leads

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－
286 －

to abnormal chromosome segregation. Thus, the maintenance and loss of centriole engagement
is essential for proper centrosome duplication and genome stability, but the mechanisms
involved remain poorly understood. Based on our analysis, we have identified Cep57L1 as a
critical factor for mother-daughter centriole engagement during interphase. However, itremained unclear how Cep57L1 specifically regulates the association between mother anddaughter centrioles. We found that Cep57 (centrosomal protein 57kDa), the gene responsible
for MVA syndrome, and its paralog Cep57L1 inhibit excessive replication of centrioles. In cells
in which Cep57 and Cep57L1 expression was suppressed, the daughter centriole was separated
from the side of the mother centriole, and a new centriole is formed from each side of theseparated centrioles. We also found that, in such situation, the over-duplicated centrioles caused
a high frequency of chromosome segregation defects. These findings indicate that Cep57 andCep57L1 cooperatively maintain the centriole engagement during interphase and thus ensure
the occurrence of centriole duplication only once per cell cycle.
2. Centrosome duplication mechanisms
To accurately control the number of centrioles, mechanisms to limit duplication sites are
required. Only one duplication site is formed around the template centriole, such that one
copy of centriole is newly formed. We have been focusing on Plk4, STIL and HsSAS6, whichhave been identified as key factors involved in this regulation in human cells. Overexpressionof these genes results in the formation of many duplication sites and excessive copy numbersof centrioles, suggesting that they are deeply involved in the mechanism that restricts the
duplication site to one place. While molecular biological cascades have been revealed,detailed molecular mechanisms remain to be elucidated. In particular, in order to understandthe mechanism by which these factors cooperate to form a single duplication site, it isnecessary to gain insight into the dynamic properties of molecules in the microspace aroundcentrioles. How do the factors gather and generate a single duplication site? We are working
on this issue by combining imaging techniques that directly visualize molecular behavior,biochemical approaches that analyze molecular properties and interactions, and mathematicalmodeling that simulates molecular dynamics based on experimental data.
3. The redundancy of PCM and centriole for mitotic progression in human cells.
The mitotic spindle, a large cytoskeletal structure, ensures faithful chromosome segregation. In
somatic animal cells, centrosomes, the major microtubule organizing centers, move apart during
the G2 phase to assemble a bipolar mitotic spindle. The microtubule-organizing activity of

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centrosomes depends on the pericentriolar material (PCM) that surrounds one or two centrioles.
However, the individual functions of the centriole and PCM in mitosis remain elusive. In thisyear, we revealed the redundancy of centriole and PCM scaffold proteins, pericentrin and
CDK5RAP2, in mitosis. By systematic depletion of PCM proteins, we revealed that CEP192,
but not pericentrin and CDK5RAP2, was crucial for bipolar spindle assembly in human culture
cells. We further showed that CEP192 remained at centriole walls in pericentrin/CDK5RAP2
double-depleted cells. There results suggest that the CEP192 at centriole wall is sufficient for
efficient mitotic progression. Next, to understand the functions of PCM independently ofcentriole, we removed centrioles by using centrinone, a PLK4 specific inhibitor. We found that
pericentrin and CDK5RAP2 recruited CEP192 at the acentriolar spindle pole and facilitatedbipolar spindle formation in mitotic cells with one centrosome. Overall, these data suggest thatthe centriole and PCM scaffold proteins cooperatively recruit CEP192 to spindle poles andfacilitate bipolar spindle formation for efficient mitotic progression.
4. Mechanisms that regulate reproductive span and longevity
Human female fertility declines at an accelerated rate around the age of 35. This occurs partly
because of the increased frequency of chromosome mis-segregation during oogenesis.
Besides, human females lose fertility long before the end of life, which is a unique feature
only observed in few animal species such as killer whales and short-finned pilot whales. In
order to understand the mechanisms that regulate reproductive span and longevity, we use C.
elegans, which has served as a pioneer model for aging research. Our ongoing genetic
screening has identified multiple mutants that show prolonged reproductive span. In addition,
we have also isolated mutants that show shortened lifespan, potentially due to excessive
nutrient-responsive signals. We expect determination of the responsible genes for thesemutants and their further characterization to gain novel insights into the mechanisms thatgovern reproductive span and longevity.

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Laboratory of Molecular Biology
GOTOH, Yukiko. Professor, Molecular and Cell Biology, Neuroscience, Signal
Transduction
KISHI, Yusuke. Lecture, Molecular and Cell Biology, Neuroscience
KAWAGUCHI, Daichi. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Neuroscience
HARADA, Yujin. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Neuroscience
KUNIYA, Yakaaki, Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Neuroscience
Research Projects
1. Regulation of neural stem/progenitor cell fate during mouse neocortical development
We are currently tackling fundamental questions in neurobiology and stem cell biology
including- what defines the ‘stemness’ or ‘differentiation potential’ of NSCs?; Whatmechanisms govern the temporal fate switch of NSCs during neocortical development? (whatis the timer?) ; which embryonic cells are the origin of adult NSCs and what are special about
these cells?; what regulates the diversity of neuronal and astrocytic subtypes, and whatcoordinates their area-specific organization? Through answering them, we would like tounveil basic mechanisms of brain development and to obtain knowledge useful forregenerative medicine.
- Epigenetic control of neural stem/progenitor cell fate
Tissue stem cells in the developing central nervous system (CNS), called neural stem cells(NSCs) or neural precursor/progenitor cells (NPCs), produce various neuronal and glial cell
types in a developmental stage-dependent manner. The temporal and spatial regulation of
NSCs’ differentiation potential is key for precise formation of the complex structure of the
CNS.
Throughout development, the differentiation potential changes as NSCs pass through phasesof expansion, neurogenesis, and astrogenesis. Interestingly, both cell intrinsic and cell
extrinsic mechanisms appear to be important for these transitions. We are interested in
examining the mechanisms underlying the timing of these transitions. The timing of thetransition between the neurogenic and astrogenic phases is critical for brain development, inparticular because the length of the neurogenic phase is an important parameter in determining
the number of neurons in each brain region. We found that the polycomb group complex(PcG) restricts neurogenic competence of NPCs and promotes the transition of NPC fate fromneurogenic to astrogenic.
Moreover, PcG represses the promoter of the proneural gene neurogenin1 and 2 in adevelopmental stage-dependent manner and serves as a developmental timer. We found thatPcG also plays an essential role in regulating NPCs’ fate transitions within the neurogenic
phase, which occur as the switch from producing one neuronal subtype to another. We are
now investigating the mechanism by which PcG acts in a local- and developmental time－139－－ 289 －

dependent manner. As this is a common and important issue for the fate control of tissue stem
cells, we hope that our work will shed light on general mechanisms of stem cell fate control.
Previous studies on chromatin regulation have mainly focused on specific genomic loci.
Surprisingly, we found that, in addition to “local” changes in the chromatin state at specificloci, the “global” chromatin state in the whole genome changes during neural development.
This work revealed that HMGA proteins mediate the open chromatin state in early-stage
NSCs, conferring on them the neurogenic potential.
- Signaling pathways that regulate neural stem/progenitor cell differentiation
We have been investigating signaling pathways that control the NSC fate and differentiation.
We found that the transcription factor Stat3 maintains the NSC pool and uncovered that there
is crosstalk between Stat3 and the Notch effectors Hes1/5, playing an essential role inmaintenance of NSCs. We also found that Wnt/beta-catenin signaling instructs neuronaldifferentiation of NSCs and promotes production of neuronal progenitors in the neocortex,
whereas PDK1-Akt signaling promotes GABAergic neuronal production in the ganglioniceminences.
In the developing neocortex, once NSCs commit to becoming neurons, they stop dividing
and start to migrate toward the pial surface. Thus, we asked what mechanisms couple neuronalfate commitment, cell cycle arrest, and neuronal migration. First, we found that the cdk
inhibitors p57 and p27 contribute to coupling cell cycle arrest and neuronal migration.
Furthermore, our works indicates that Scratch1 and Scratch2 are the missing link that couples
neuronal fate commitment and the onset of migration- proneural transcription factors, which
promote neuronal fate commitment, also induce the expression of Scratch proteins, which inturn trigger the delamination of newborn neurons from the ventricular surface by suppressing
the expression of E-cadherin and other proteins essential for cell adhesion. Since Scratch
proteins belong to the Snail superfamily that mediates the epithelial-to-mesenchymaltransition (EMT) in various contexts, onset of neuronal migration can be considered an EMTlike process.
During the neurogenic phase of mammalian brain development, only a subpopulation of
NSCs differentiates into neurons. Our results support the notion that different levels of Dll1
expression among NPCs works through cell-cell interactions, most likely through the NotchDelta lateral inhibitory signaling pathway, to mediate the selection of differentiating cells.
Dll1 is an essential feedback signal from differentiating cells that suppresses excess neuronaldifferentiation and maintains the NSC pool both in the embryonic and adult brain.

- Mechanisms that regulate the generation and maintenance of adult NSCs

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In contrast to the embryonic NSCs that quickly and sequentially produce a variety of neuralcell types in a limited time, adult NSCs have a very different mission. Namely, they have to
produce the same sets of neural cell types for a very long time (a lifetime) with little changes
in their differentiation potentials. We are very much interested in the differences between
embryonic and adult NSCs and in trying to find the molecular basis of these differences.
One prominent feature of adult NSCs is their low frequency of cell division, just like manyother adult tissue stem cells. To elucidate the role of the slow cell cycle/infrequent division in
adult NSC biology, we identified a cell cycle inhibitor responsible for their slow cell cycle.
This inhibitor, the cdk inhibitor p57, is highly expressed in adult NSCs and is reduced uponneurogenic stimuli such as running and kainic acid injection, resulting in the release from thecell cycle arrest. Importantly, while a short-term deletion of p57 increases adult neurogenesis,
a long-term deletion of p57 decreases the number of adult NSCs and neurogenesis. This
indicates that the slow cell cycle of adult NSCs is essential for preventing the exhaustion ofthese cells.
Adult NSCs are supported and controlled by a microenvironment (niche), which is essential
for their maintenance. We found that the Notch ligand, Dll1, is a critical part of this niche andis essential for NSC maintenance. Dll1 is expressed in “activated” NSCs and, surprisingly,
segregated asymmetrically to one daughter cell during mitosis. Dll1-inheriting cells thencommit to the neuronal fate and send the signal for NSC maintenance to the other daughter
cell, resulting in asymmetric cell fate between the two daughter cells of an NSC. This study
thus unveils that the sister cell is an important “niche” for NSC maintenance. The asymmetricsegregation of Dll1 is likely important in maintaining the NSC pool size through divisions.
- Molecular mechanisms responsible for neocortical arealization
The neocortex, the most complex brain structure, is unique to mammals. It is responsible forsensory perception and cognition, as well as control of our motor systems. In its tangential
dimension, the neocortex is organized into subdivisions referred to as “areas” that are
distinguished from one another by major differences in their cytoarchitecture andchemoarchitecture, connectivity, patterns of gene expression, and specialized functions.
Although of inarguable importance, the mechanisms controlling arealizaion of the neocortex
still remain elusive. Previous studies have revealed that several genes expressed in neocorticalneural stem cells during early embryonic stage contribute to specify the identities andproperties of neocortical areas. We have been trying to identify genes expressed in specificregions in early embryonic neocortex, and investigating the roles of those genes in neocorticalarealization.

2.Roles of stress-activated MAP kinase in cell death and innate immunity
Previously, we identified MAP kinase and its activator (MAPKK) in growth factorstimulated mammalian cells as well as in Xenopus oocytes. A subgroup of our lab is－141－－ 291 －

continuing the study on MAPK signaling, now focusing on a member of the stress-activated
MAPK superfamily, JNK.
JNK plays a pivotal role in cell death induced by a variety of cellular stresses. Several
proapoptotic proteins, including Bad and FOXO3a, commonly become associated with 14-33 upon phosphorylation by survival-mediating kinases such as Akt and localized in thecytoplasm. We found that phosphorylation of 14-3-3 by JNK releases Bad and FOXO3a from
14-3-3 and promotes their mitochondrial translocation, allowing them to induce apoptosis,
thereby antagonizing the effects of Akt signaling.
We found that JNK is also responsible for the enhancement of Ca2+-evoked release of
secretory vesicles by NGF treatment in PC12 cells. JNK directly associates with andphosphorylates synaptotagmin-4, causing it to become localized to mature secretory vesicles,
and enhancement of their Ca2+-evoked release. These results have revealed a previously
unrecognized molecular link between peptidyl growth factors and secretory machinery.
Currently, we are investigating the roles of stress-activated MAPK pathways in innate
immunity. At early stage of viral infection, host cells employ two strategies to prevent viral
expansion: interferon (IFN) response and apoptosis. It is, however, unknown what conditions
might discriminate between the usage of these two strategies and what molecular mechanisms
would underlie such discrimination. We are now working on identifying the mechanisms thatmediate the choice between these two host defense strategies.

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Laboratory of Genetics
MIURA, Masayuki. Professor, Molecular Genetics of Cell Death
NAKAJIMA, Yuichiro. Lecturer, Molecular Genetics of Cell Fate Plasticity
KASHIO, Soshiro. Assistant Professor, Molecular Genetics of Regeneration and Metabolism
SHINODA, Natsuki, Assistant Professor, Molecular Genetics of Development
Research Subjects:
Research interests in our Lab are cell fate decision, cell specification, cell behaviors and cellcommunications in multicellular organisms. Our research topics of this year are as below.
1. Nutritional Responses Regulating the Critical Period of Individual Aging
Individual aging has been thought to be a gradual process. However, transient expression of toxic
protein of neurodegenerative disease in Drosophila in young or early old age has shown that late-onset
cytotoxicity does not require continuous expression. This result indicated that there is a sensitive period
to the protein related to neurodegeneration (Tonoki et al., Genes to Cells 16, 557-564, 2011), andsuggests that during the individual aging process, the organism has a critical period that includes a
response to abnormal proteins. To investigate the mechanism of life span regulation by nutrition,
especially focusing on amino acid methionine, we administered a methionine-restricted dietexclusively to young and old animals. The results showed that only methionine restriction in the young
showed a trend toward life span extension. The response of the intestine to methionine restriction wascompared before and after the critical period of aging, and the response of the intestine in old
individuals was significantly weakened. In contrast, in the young intestine, a set of genes regulated by
specific transcription factors were found. This suggests that the activity of such transcription factors
may be deregulated around the critical period of aging. To describe in detail what happens in the bodywhen methionine is restricted, RNA-seq analysis of the intestine and abdomen, including adipose tissue,
over a time course of up to 4 weeks after methionine restriction, identified genes that are constantly
induced in two different tissues during methionine restriction. Our research is focused on the regulationof expression and function of this gene.
2.

Cell Fate Plasticity Underlying Tissue Homeostasis and Environmental Responses

During the life time, animals including humans are exposed to stress and potential damage from theoutside, and environmental changes such as temperature and nutrition. Organisms not only maintainhomeostasis in response to these perturbations, but also exhibit plasticity by flexibly changing tissue
structure and size. Proper regulation of the number and the function of stem cells, which processproliferative capacity and give rise to differentiated cell lineages, is fundamental to the long-term
maintenance and regeneration of adult organs as well as environmental responses. While stem cell
self-renewal is crucial for homeostatic turnover, cell fate plasticity, or dedifferentiation, provides a

－347－
－
293 －

source of stem cells lost during regeneration. Using the adult Drosophila midgut as a model, we
recently demonstrated that physiological dedifferentiation occurs during the early adult stage. From
scRNA-seq followed by RNA velocity analysis, we have identified a subpopulation of enteroendocrine
cells (EEs) that dedifferentiate into functional intestinal stem cells (ISCs) upon nutrient intake. Genetic
ablation of EE-derived ISCs impaired the increase in ISC number and intestinal size, suggesting thatEE dedifferentiation underlies adaptive organ resizing. We are currently focusing on the function ofcandidate genes associated with dedifferentiation and specific nutrients involved in this process. In
addition to studies using Drosophila, we are investigating the molecular and cellular mechanisms oflife cycle regulation, organ regeneration, and ‘rejuvenation’ using the cnidarian jellyfish Cladonema
pacificum, which shows sensitive responses to temperature changes and damages. By visualizing the
dynamics of stem cells and proliferative cells, we have revealed the existence of novel cell populations
involved in blastema formation. We have further introduced gene expression analysis by de novo
RNA-seq and siRNA-based gene knockdown to make Cladonema a novel model jellyfish.

－348－
－
294 －

Laboratory of Cell Signaling
ICHIJO, Hidenori. Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
NAGURO, Isao. Associate Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
FUJISAWA, Takao. Project Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
YAMAUCHI, Shota. Project Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
Research Subjects:
Cells respond to environmental changes by activating signal transduction pathways, which
culminate in the induction of homeostatic responses. The failure to adequately sense, generate
and transduce these signals results in tissue degeneration, auto-immunity or neoplastictransformation. One of the major research subjects of this laboratory is to understand the signalingmechanisms involving the MAP kinase pathways in the context of stress response and humandisease. This includes the initiation and transduction of the stress signals through Apoptosis
Signal-regulating Kinase (ASK) family MAP kinase signaling cascades.
Current topics:
Mammalian ASK family is composed of three closely related members, ASK1 ASK2 and ASK3.
ASK family members belong to the MAP kinase kinase kinase (MAP3K) family, which activates
both the JNK and p38 MAP kinase pathways. ASK family signaling cascades constitute pivotal
signaling pathways in various types of stress response. We have particularly been interested incloning and analyzing the molecules that control ASK family activity. By employing yeast twohybrid screening, pull-down MS analysis and genome-wide siRNA screening, we havesuccessfully identified various molecules that regulate the activity and function of ASK family
proteins. We also explore by using knock-out animals the roles of ASK family and their upstream
and downstream signaling components in various diseases including cancer, inflammation,neurodegeneration and cardio-vascular diseases.
Research Projects
1. Naguro Group
This group is studying on the cellular response to physicochemical stress through ASK family
proteins, focusing on osmotic, oxidative and temperature stress. In particular, we have been
studying on osmotic stress response in terms of kinase signaling, gene expression and cellular
metabolism with several collaborators and challenging to integrate these multi-modal cellularresponses. We have identified that ASK3 regulates the WNK1-SPAK/OSR1 pathway, which is
involved in osmotic stress response and the control of cell volume regulation. In addition, we havereported that ASK3 KO mice exhibit hypertensive phenotype through the misregulation of the
WNK1-SPAK/OSR1 pathway in the kidney. We have established a methodology of genome-widesiRNA screening system searching for the regulators of specific signaling. We have applied thesystem in the project of osmo-responsive proteins (ASK3 and NFAT5) to identify the cellular sensor

－350－
－
295 －

and transducer for the osmotic stress signaling. The screening system is also applied to study ofcellular organelle, which is promoted in a Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas“Organelle Zone”. We are also studying on molecular mechanisms of various type of cell death,
which determine the mode of cell death (apoptosis or necrosis) under oxidative stress and which
underlie ferroptosis induced by low temperature.
2. Fujisawa Group
This group focuses on the molecular mechanisms underlying the inherited forms of the motor neuron
disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Cu, Zn superoxide dismutase (SOD1) is one of thecausative genes for ALS. We found that ALS-linked pathogenic SOD1 mutations induce a common
conformational change in SOD1. ALS-linked SOD1 mutants interact with an endoplasmic reticulumresident membrane protein Derlin-1, triggering motor neuron death. Based on this model, we reported
an inhibitor of SOD1-Derlin-1 interaction, which ameliorates pathology in an ALS mouse model. We
have recently found that wild-type SOD1 adopts a mutant-like conformation under zinc-deficientconditions; however, the detailed molecular mechanism and its involvement in ALS have not beenclarified. We are now focusing on mutant-like SOD1 and performing comprehensive studies on its
subcellular localization, binding factors, post-translational modifications, and degradation systems
under zinc deficiency.

3. Yamauchi Group
This group is studying the molecular mechanism of cellular senescence. Cellular senescence refers
to stress-induced irreversible cell cycle arrest and has recently been implicated in organismal aging.
We performed a genome-wide siRNA screen for genes required for the expression of the cellularsenescence marker p16 in response to DNA damage and mitochondrial dysfunction. We haveidentified several novel regulators of cellular senescence and are examining their roles. We are also
examining the roles of ASK family kinases in cellular senescence.

－351－
－
296 －

Laboratory of Protein Metabolism
MURATA, Shigeo. Professor, Molecular and Cell Biology
YASHIRODA, Hideki. Associate Professor, Molecular Biology and Yeast Genetics
HAMAZAKI, Jun. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology
HIRAYAMA, Shoshiro. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology
Research Subjects:
Protein degradation plays an important role in the control of a diverse array of basic cellular activities byrapidly and unidirectionally catalyzing biological reactions. The degradation machinery in eukaryotic
cells consists of two main systems; one mediated by the proteasome and the other by autophagy. The
proteasome, in collaboration with a sophisticated ubiquitin system used for selection of target proteins,
selectively degrades short-lived regulatory proteins as well as abnormal proteins that must be eliminatedfrom the cells (figure 1).

Figure 1: Diverse functions of the ubiquitin-proteasome system in eukaryotes
Pioneering work from the 1980s revealed that the active 26S proteasome with a molecular massof 2.5 MDa is comprised of two subcomplexes: a catalytic core particle (CP; alias 20S proteasome) and
one or two terminal 19S regulatory particles (RPs). The CP forms a packed particle, resulting from axial
stacking of two outer α rings and two inner β rings, which are made up of seven structurally similar α
and β subunits, respectively; the rings form an α1-7β1-7β1-7α1-7 structure. The β1, β2, and β5 catalytic
subunits, as threonine proteases, are associated with caspase-like, trypsin-like, and chymotrypsin-like
activities, respectively. In 1994, work in vertebrate proteasome led to the discovery of the"immunoproteasome" whose β1, β2, and β5 units are replaced by the structurally related and IFN-γ-－ 297 －

induced β1i, β2i, and β5i, respectively, which emphasized their specialized functions in immune
responses (i.e., functioning as a professional antigen processing enzyme). Lately, we identified anotherunique "thymoproteasome", which contains a novel catalytic subunit, designated β5t, which is expressed
exclusively in the thymus. We found that β5t-deficient mice displayed defective thymic development of
CD8+ T cells, suggesting a key role for thymoproteasome in the development of the MHC class Irestricted CD8+ T cell repertoire during thymic positive selection.
Our discovery of two proteasome assembling chaperones (PAC1-PAC2 and PAC3-PAC4
heterodimeric complexes) represents another breakthrough in the field of proteasome research as it
defines the possible mechanisms of mammalian 20S proteasome assembly. We also identified fournovel chaperones (p27, p28, Rpn14 and S5b), which are involved in the assembly of the basesubcomplex in the 19S regulatory particle. In addition, we further revealed that the TRC40/GET
pathway is involved in the proteasome assembly.
It is now clear that proteasome-mediated proteolysis controls various biologically important
processes, such as cell-cycle control, immune responses, metabolic regulation and developmental
programs. On the other hand, the incidences of intractable diseases, such as cancers, infectious diseases,
and neurodegenerative diseases, have been increasing lately especially in the elderly population. In thiscontext, there is general agreement that dysfunction of the intracellular proteolysis machinery is acommon abnormality in those diseases. Under this theme, we have been developing a multipronged
approach for the analysis of intracellular proteolysis, focusing on the 20S and 26S proteasomes as the
major objective, specifically in mammal. We emphasize here that the aforementioned results represent
our own original work, which have been published in prestigious scientific peer-reviewed journals,
positioning our group as the world authority in this field. Similar to our previous fruitful work, we areconfident that the proposed project will contribute to the creation of new bioscientific field and thedevelopment of new therapies for the aforementioned diseases. Notwithstanding the above
achievements, there are still many unanswered yet important questions in this field.
We will continue to gain further insights into the molecular mechanisms involved in the
structures, functions, and regulations of proteasomes. The following section describes in a brief formatof the main hypotheses and goals of our project.
1) Studies on the thymoproteasome designed to determine the mechanisms of its thymus-specificexpression and assembly. These studies will also identify antigenic peptides generated by the β5tcontaining thymoproteasome that govern positive selection of CD8+ T cells.
2) Studies to analyze many uncharacterized PIPs (proteasome interacting proteins) identified by using
the LC-MS/MS system.
3) Studies designed to identify various novel factors involved in transcription, assembly, activity, andlocalization of the proteasome by genome-wide RNAi screening and genetic screening in yeast.
4) Studies to isolate new compounds responsible for up- or down-regulation of proteasome activities
that could be targeted for treatment of certain diseases.

－ 298 －

Research topics in 2021•

The ubiquitination-deubiquitination cycle on the ribosomal protein eS7 is crucial for efficienttranslation.
Ubiquitin modifications serve as proteolytic signals and have a variety of other functions in the cell.
The ubiquitination state of proteins is strictly regulated by ubiquitinating and deubiquitinating
enzymes. While ubiquitinating enzymes have been relatively well analyzed, many deubiquitinating
enzymes have not. The budding yeast deubiquitinating enzyme Otu2 was shown to bind to the 40S
ribosome, but its function remains to be elucidated.
Deletion of Otu2 caused growth defect and accumulation of ubiquitinated proteins when combinedwith deletion of the other deubiquitinating enzyme, Ubp3, suggesting that Otu2 functions in concert
with Ubp3. We purified ubiquitinated proteins from otu2Δubp3Δ double mutant cells and searched
for substrate proteins of Otu2 and Ubp3. 40S ribosomal subunit eS7 was identified and its
ubiquitination at lysine 83 is required for efficient translation.
Ubp3 keeps eS7 in a mono-ubiquitinated state by preventing polyubiquitination of eS7 in polysomes,
while Otu2 completely deubiquitinates eS7 in 40S ribosomes that are not bound to 60S ribosomes.
mRNAs are less likely to be released from the 40S ribosome in otu2Δ cells, suggesting thatdeubiquitination of the 40S ribosome is involved in the recycling of the 40S ribosome for the
initiation of new protein synthesis. These results indicate that the ubiquitination state of ribosomal
protein eS7 is cycled by ubiquitinating and deubiquitinating enzymes to achieve efficient protein
synthesis.

Figure 2: Mechanism of the translation system via a ubiquitination-deubiquitination cycle.

－ 299 －

Published papers
1.

Kanazawa N, Hemmi H, Kinjo N, Ohnishi H, Hamazaki J, Mishima H, Kinoshita A, Mizushima T,
Hamada S, Hamada K, Kawamoto N, Kadowaki S, Honda Y, Izawa K, Nishikomori R, Tsumura M,
Yamashita Y, Tamura S, Orimo T, Ozasa T, Kato T, Sasaki I, Fukuda-Ohta Y, Wakaki-Nishiyama
N, Inaba Y, Kunimoto K, Okada S, Taketani T, Nakanishi K, Murata S, Yoshiura KI, Kaisho T.
Heterozygous missense variant of the proteasome subunit β-type 9 causes neonatal-onset
autoinflammation and immunodeficiency. Nat Commun. 2021 Nov 24;12(1):6819. doi:
10.1038/s41467-021-27085-y.

2.

Takehara Y, Yashiroda H, Matsuo Y, Zhao X, Kamigaki A, Matsuzaki T, Kosako H, Inada T, Murata
S. The ubiquitination-deubiquitination cycle on the ribosomal protein eS7A is crucial for efficienttranslation. iScience. 2021 Feb 5;24(3):102145. doi: 10.1016/j.isci.2021.102145.

3.

Naito M, Murata S. Gluing Proteins for Targeted Degradation. Cancer Cell. 2021 Jan 11;39(1):1921. doi: 10.1016/j.ccell.2020.12.020.

－ 300 －

Adjunct Laboratory
Laboratory of Stem Cell and Molecular Medicine, Center for Stem Cell Biology andRegenerative Medicine, The Institute of Medical Science
IWAMA, Atsushi. Professor, Stem Cell and Molecular Medicine
OSHIMA, Motohiko. Assistant Professor, Stem Cell and Molecular Medicine
NAKAJIMA, Yaeko. Assistant Professor, Stem Cell and Molecular Medicine
YAMASHITA, Masayuki. Assistant Professor, Stem Cell and Molecular Medicine“Understand the nature of stem cells at a molecular level, and apply our knowledge to
medicine”
Stem cells are a distinct type of cells that are capable of both making a copy of themselves(self-renewal) and changing into a variety of other cell types (multipotency), thus being
essential for embryonic development and tissue homeostasis. Our laboratory aims at
unraveling the molecular basis for their self-renewal ability, exploring the essence behindstem cell biology, and performing cutting-edge research that contributes to establishment ofstate-of-the-art therapy. In fact, deregulation of stem cells often results in a wide range of
diseases, and we are also working to understand how stem cell deregulation leads to suchdiseases. In particular, a few self-renewing “cancer stem cells” play a significant role indevelopment and relapse of leukemia and many other types of tumors, and we are interested
in what aspect of cancer stem cells is distinct from normal stem cells and therefore
therapeutically targetable. Our final goal is to understand molecular mechanisms that regulate
stem cell behavior and apply our knowledge to regenerative medicine and cancer therapy.
Research topics:
Hematopoietic stem cells and inflammation
Hematopoietic stem cells (HSCs) are a rare cell population residing in bone marrow (BM)of adult mammals, which are capable of giving rise to all lineages of blood cells. In thesteady state, HSCs are in quiescence and rarely undergo cell division. However, upon acutehematopoietic injury such as infection, chemotherapy and irradiation, HSCs rapidly initiate
cell division, undergo multiple rounds of proliferation and differentiation, and provide
necessary amount of blood cells. Recently, it has been shown that inflammation plays apivotal role in this regeneration process. Indeed, HSCs directly sense multiple inflammatory
cues and reversibly switch their cell division mode from self-renewal to differentiation.
Moreover, chronic inflammation occurs in BM during aging and tumor development, whichcauses continuous changes in HSC behavior. Our research scope is to understand molecularmechanisms whereby HSCs change their division pattern upon inflammation, with the aim
to develop novel strategies for reversing or preventing abnormal hematopoiesis.
－－1－
301 －

Aging phenotype of hematopoietic stem cell
For a lifetime, HSCs have supplied all blood cells. Recently, HSCs also decline stemness
ability and numbers because of intrinsic and extrinsic stress damage. In the mouse model,
young HSCs differentiate into balanced myeloid and lymphoid lineages. On the other hand,
aged HSCs preferentially differentiate myeloid cells and relatively decline the lymphoid cells.
These HSCs aging phenotypes reflected that higher prevalence of anemia, compromised
adaptive immunity, and causing leukemia. This project goal is understanding the molecularmechanism of HSC aging in terms of epigenetic modification and transcriptome.
Epigenetics of hematopoietic malignancies and aging
Myelodysplastic syndrome (MDS) is a hematological disorder which arises from mutationsin hematopoietic stem cells (HSCs). Various subtypes of disease exist based on the dysplasia
and cytopenia, the number of dysplastic lineages, the percentage of blasts and karyotype.
Treatment decision depends on the type of MDS so that the risk assessment is very important,while the MDS classification based on the prognosis is still insufficient at the present. In theaim of establishing new prognostic system and identifying novel therapy targets, we purified
CD34+CD38- hematopoietic stem cells and CD34+CD38+ progenitor cells, then performed
RNA-seq for transcriptome analysis, ATAC-seq for open chromatin region analysis, targeteddeep sequencing (TDS) for identifying pathogenic gene mutations. From these results, we aretrying to identify putative targets that correlated with prognostic system IPSS-R or with the
response to treatment using machine learning.

－－2－
302 －

Laboratory of Protein Structural Biology
SHIMIZU, Toshiyuki. Professor, Structural Biology
OHTO, Umeharu. Associated Professor, Structural Biology
HIRANO, Yoshinori. Assistant Professor, Structural Biology (Jan. 1, 2019~)
Zhang Zhikuan, Assistant Professor, Structural Biology (Jan. 1, 2020~)
Research Topics:
Structural biology seeks to provide a complete and coherent picture of biologicalphenomena at the molecular and atomic level. The three-dimensional structure ofmacromolecules at an atomic level can create an actual picture of how they work. Thesedays, structural biology is also called structural cell biology and/or structural life science,and is changing into the research field toward life science. Our laboratory aims at achieving
a comprehensive understanding of structure/function relationships of key cellularcomponents and processes, and roles in living cells. In the elucidation of three-dimensional
structures, X-ray crystallography is extensively used since this method provides us withdetailed structural information on the biological functions and roles. We also take aninterdisciplinary approach, combined with methods of biophysics, biochemistry, molecularbiology, genetic and protein engineering. Moreover, we take small angle X-ray scattering(SAXS) and cryo-electron microscopy (cryo-EM). SAXS can provide a wealth of structural
information on biomolecules in solution and is compatible with a wide range ofexperimental conditions. Cryo-EM has triggered a revolution in structural biology and has
become a newly dominant discipline. Especially, single particle cryo-EM has become apowerful method for atomic structure determination. With these structural biologicalapproaches, we can obtain the information on three dimensional structures that are requiredfor drug design and discovery.
The undergoing research areas are summarized as given below:
1. Structural analyses of proteins and nucleic acids using X-ray crystallography and small
angle X-ray scattering
2. Structures of immune-system proteins and their complexes
3. Structures of proteins in signal transduction and their complexes
4. Single particle analysis by cryo-electron microscopy

－363－
－
303 －

1. Cryo-EM structures of Toll-like receptors in complex with UNC93B1
Toll-like receptors (TLRs) recognize distinct patterns of microbe-derived molecules andactivate the innate immune response culminating in the secretion of proinflammatory
cytokines and type I interferons (IFNs). TLRs are type-I transmembrane proteins comprisedof an extracellular leucine-rich repeat (LRR) domain, a transmembrane (TM) helix, and acytosolic Toll/interleukin-1 receptor (TIR) domain3. Ligand binding to TLRs is coupled to
the formation of an active dimer, which induces the association of TIR domains to initiate
signal cascades.
TLRs are classified into two groups: cell surface TLR1, 2, 4, 5, and 6 recognize
bacterial cell surface components, while endosomal TLR3, 7, 8, and 9 recognize microbial
or viral nucleic acids1. As nucleic acids from viruses, bacteria, and even humans sharecommon chemical and structural features, their recognition must be strictly regulated
spatiotemporally. Indeed, aberrant activation of nucleic acids-sensing TLRs has been
implicated in autoimmune diseases. Endosomal compartmentalization, achieved bysegregating nucleic acid sensing TLRs from self-derived materials, is thought to be asafeguard mechanism for avoiding unwanted immune responses due to self-derived nucleic
acids. UNC93B1, a membrane protein with 12 TM helices, is essential for trafficking
nucleic acid sensing TLRs from the endoplasmic reticulum (ER) to the endosome.
UNC93B1 dysfunction causes herpes simplex encephalitis due to an impaired type I IFN
response. UNC93B1 is involved not only in the transport of TLRs to endosomes, but also inorchestrating TLR functions: for example, in balancing TLR7 and TLR9 activation, indifferent regulatory mechanisms for each TLR, and in the regulation of TLR maturation.
The TM helix and the acidic residues in the luminal juxtamembrane region of TLRs are
assumed to be involved in the interaction between TLRs and UNC93B1; however, thestructural basis for this interaction remains elusive.
Here, we report the cryo-electron microscopy (EM) structures of the full-length TLR3UNC93B1 and full-length TLR7-UNC93B1 complexes. Both TLRs share the same interface
with UNC93B1; however their oligomerization states are different.
Structural studies of the TLR-Unc93B1 complex reveal that Unc93B1 harbors a major
facilitator superfamily fold and TLR TM helix interacts mainly with the Unc93B1 TM3 in
an antiparallel fashion, forming extensive hydrophobic interactions (Fig. 1). It is unknown
that Unc93B1 functions as a classic transporter but the structures provide the first example
of an MFS-like protein that associates with another protein via transmembrane protein–protein interactions.
－364－
－
304 －

Recently, it has been reported that release from UNC93B1 is necessary for TLR3 and TLR9
activation. In the TLR3-UNC93B1 complex, UNC93B1 is positioned at the side of the
TLR3 ECD dimerization interface as revealed by X-ray crystallography. When we docked
two TLR3-UNC93B1 complexes onto the dsRNA-bound dimeric TLR3 ECD structureusing the TLR3 ECD regions as a reference, the two UNC93B1 molecules severely clash
with each other. Therefore, the structure of the TLR3-UNC93B1 complex is incompatible
with the activated dimer structure of TLR3, which might explain the dissociation of
UNC93B1 from TLR3 before activation14. Similarly, the preformed unliganded TLR7UNC93B1 dimer may also inhibit structural reorganization into the activated forms, as theUNC93B1 molecules bound to TLR7 also clash with each other when TLR7 adopts theactivated dimer form, as in TLR3-UNC93B1. Consistent with previous studies14, theseobservations might suggest that TLR needs to be released from UNC93B1 prior toactivation.
Recent work suggests that TLR7 remains associated with UNC93B1 in the endosomes14,15.
We conducted cryo-EM study under neutral pH condition using Z-loop uncleaved
unliganded TLR7, therefore we cannot rule out that TLR7 remains bound to UNC93B1
upon the ligand binding because we did not consider any structural change accompanied byZ-loop cleavage, pH change, ligand binding and so on. How TLR activations are differently
regulated and achieved among UNC93B1-dependent TLRs should be clarified in the future
study.

－365－
－
305 －

Figure 1. Structures of TLR-UNC93B1
The structures of TLR3-Unc93B1 (PDB ID: 7C76) and TLR7-Unc93B1 (PDB ID: 7CYN).

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－
306 －

Laboratory for Immunology and Microbiology
HORI, Shohei, Professor, Immunology, Molecular Biology
SETOGUCHI, Ruka, Associate Professor, Immunology, Molecular Biology
NAKAJIMA, Akira, Assistant Professor, Immunology, Molecular Biology
MURAKAMI, Ryuichi, Project Assistant Professor, Immunology, Molecular Biology
Research overview
The ultimate goal of our laboratory is to understand the basic principles that govern
immunological self-tolerance and tissue homeostasis. While it is well established that“recessive” or cell-intrinsic mechanisms of tolerance, namely clonal deletion and anergy ofautoreactive lymphocytes, do operate in the immune system, accumulating evidence
indicates that natural self-tolerance is rather dominant, based on cell-extrinsic regulation of
auto-aggressive lymphocytes by a distinct functional class of T lymphocytes, called
regulatory T (Treg) cells that express the transcription factor Foxp3 and are committed toimmune-suppressive and tissue-protective functions. The notion that Foxp3-expressing Treg
cells play a central role in the establishment and maintenance of immunologicalself-tolerance and homeostasis is well illustrated by the discovery that defective generationor function of Treg cells underlies the development of a fatal autoimmune, inflammatory,
and allergic disease in Foxp3-mutant mice and humans suffering from the IPEX syndrome.
Findings that Treg cells exert tissue-protective or immune-suppressive functions under
diverse circumstances have raised the question of what mechanisms ensure the robustness ofTreg cell functions, and thus of immunological tolerance, in the face of unpredictable
perturbations from the environment such as infection or inflammation. To answer thisquestion, we have focused on the mechanisms that ensure the stability and adaptability ofTreg cells in changing environments.
We have previously shown that, although Treg cells exhibit phenotypic plasticity, theyretain epigenetic memory of, and thus remain committed to, Foxp3 expression andimmune-suppressive and tissue-protective functions. We are now addressing themechanisms underlying this epigenetic memory of Treg cell phenotype and function.
Another focus of our research is to understand how Foxp3 and Treg cells regulate
immunological self-tolerance and tissue homeostasis in changing environments. To address
this question, we have addressed how Foxp3 mutations found in human IPEX impinge on
Treg cells in vivo using knock-in mutagenesis in mice. Our analysis revealed that, while themajority are loss-of-function mutations, one particular missense mutation, namely the
Foxp3A384T mutation specifically alters Foxp3 interactions with specific target genes by
expanding the DNA-binding specificity of Foxp3. Furthermore, this mutation preferentially
impairs the ability of Treg cells to adapt to certain non-lymphoid tissue environments andthereby leads to tissue-restricted autoimmunity. Mechanistically, repressed BATF
expression contributes to the defective generation and accumulation of such tissue Treg
－365－
－
307 －

cells. Based on these findings, we are currently investigating how Treg cells adapt to diverseand fluctuating tissue environments.

－366－
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308 －

Adjunct Laboratory
Laboratory of Applied Immunology
SHINKURA Reiko. Professor, Immunology
MORITA, Naoki. Assistant Professor, Immunology
MORI Tomoyuki. Assistant Professor, Structural Biology
GAO Peng. Assistant Professor, Immunology
Research topics:
The immune response has evolved to protect us from pathogenic infectious agents and toxic
foreign substances. In acquired immune response, antigen stimulation of B cells induces two
distinct genetic alterations in the immunoglobulin (Ig) loci: somatic hypermutation (SHM)
and class switch recombination (CSR), both of which require an enzyme, activation-induced
cytidine deaminase (AID). After these processes, among diversified Ig repertoire, selected
high-affinity Igs efficiently defend host. AID plays a crucial role in host defense but it
introduces DNA cleavage into Ig loci and aberrantly into non-Ig loci causing lymphoma. Our
aim is to answer ‘how AID’s activity targets Ig loci specifically’ using AID mutant protein
and mutant knock-in mice and to understand the precise molecular mechanism of SHM and
CSR.
Recently dysbiosis (gut commensal microbial imbalance) is frequently reported to be
associated with illnesses such as inflammatory bowel disease (IBD), obesity, cancer, etc. We
found that the high-affinity intestinal IgA produced by SHM is important to control nonpathogenic gut bacteria as well as pathogens. Our main question is how intestinal IgA
recognizes and targets a huge variety of gut bacteria. We have isolated a useful monoclonal
IgA to modulate gut microbiota leading to symbiosis (balanced host-microbial relationship ingut).
We aim at applying the findings of our basic research to practical medicine.
Major Research Topics
1. Mechanism of gut microbial regulation by intestinal IgA
We generated hybridomas from IgA producing cells in small intestine of wild type mice. We
selected W27 monoclonal IgA as a best gut microbial modulator because of its strong binding
ability specifically against colitogenic bacteria. We are analyzing the bacterial target molecule
for W27 to control microbial community, and will elucidate the reason why IgA selects thattarget in the point of physiological view. We aim at the development of therapeutic W27 IgA
antibody.
2. Molecular mechanism of SHM
We have found that a N-terminal mutant AID (G23S; glycine to serine mutation at the 23rdAA) showed defective SHM but relatively intact CSR both in vitro and in vivo, suggesting
the N-terminus of AID may be the domain responsible for SHM-specific co-factor binding.
Through the search of SHM-specific co-factor, we will understand how AID distinguishes
－－1－
309 －

SHM from CSR.
3. Search for IgA CSR inducer
Upon antigen stimulation B cells can undergo CSR to IgG, IgE or IgA isotype. However,what induces B cells to each isotype specifically is not completely understood. We focus on
searching a novel IgA CSR inducer, which may drive IgA CSR instead of IgE CSR at mucosal
surface, helping prevent allergy, as well as enhance the mucosal immunity.

－－2－
310 －

Laboratory of Molecular Pharmacokinetics
KUSUHARA, Hiroyuki. Professor, Drug Transport
MAEDA, Kazuya. Associate Professor, Drug Transport
HAYASHI, Hisamitsu. Assistant Professor, Translational and reverse-translational research on
pediatric liver diseases
MIZUNO, Tadahaya. Assistant Professor, (1) Computational Systems Pharmacology, (2) Functional
Characterization of Orphan Transporters
Research Subjects:
The pharmacokinetic properties of drugs are critical factors governing theirpharmacological/adverse effects in the body, which determine their exposure to the target molecules.
A major reason for failures in drug development is attributed to unsuitable pharmacokinetic properties,
resulting in insufficient exposure to the target. Therefore, it is important to predict the disposition of
new drug candidates particularly during the early stage of drug development, and select those with
optimal pharmacokinetic properties for further development. One of the major research interests ofthis laboratory is the development of a method to predict the disposition of drugs in the body(absorption, hepatic and renal elimination,【 Intestine】】

and distribution). As one of the determinantAbsorption

factors of drug disposition, we have focusedon transporters which regulate the permeationof compounds with a low molecular weightacross the plasma membrane (Figure 1).
Inaddition,

we

are

P-gp/
M DR1

MRP2 BCRPOAT Ps PEPT1 ASBT

MRP3

Blood
【Kidney】】
P-gp/
OCTN1/2
MRP2/4OATPsOAT4PEPT1/ 2
MD R1

BIliary excretion

Figure 1. Responsible transporters for drug disposition
Blood

in drug disposition and drug response, andinvolvingP-gp/ MRP2 BCRP BSEP
MDR1

also

transporters causing interindividual variations
interactions【 Liver】】
Oatp1/2/4/
NTCP OATPOCT1 OAT2MRP3-C/B/8

OCT1/2 OAT1/3

Urinary excretion

investigating the genetic variations in thesedrug-drug

OATPs

D

drug

D

KidneyLiver D
I

D
I

I

I

transporters (Figure 2). As a new approachfor quantitative analysis of drug interactions,
we adopted a cluster Newton method (CNM)

I

D

D

Bile
D

I

Blood Portal vein

代謝酵素

I

Hepatocyte

D

I

★ D

I

I

D

D
I

I

D

★ D

★ D

D

D

I
D

I

that provides group of solutions by taking

D
D

I

★ D
I

I

D

D

Bile

Intestine

D

D

D

I

D

代謝酵素 D
D

I
I

D

I

D

I

D

D

D

D

I

I

I

large sets of initial values, and thereby,
improving the efficiency and reliability of thephysiologically-based

pharmacokinetic

Feces

D

D
I

→Portal vein

Urine

Figure 2. Target sites of drug-drug interactions

－367－
－
311 －

Bl ood(PBPK) model analysis of drug interactions. We successfully applied CNM to construct several kinds
of PBPK models for the prediction of drug-drug interaction risks. Besides the conventional druginteraction study, we propose the application of PET imaging for investigating the drug transporters
which determine the local drug concentrations, and metabolome to identify endogenous compounds
which can be used to evaluate the drug transporter activities in vivo in human (which are now referred
to as endogenous biomarkers for drug transporters).
Bile salt export pump (BSEP, encoded by ABCB11), an ABC transporter localized on thecanalicular membrane (CM) of hepatocytes, mediates biliary excretion of bile acids (BA). Its
dysfunction impairs bile formation, a liver condition called intrahepatic cholestasis (IC). Currently, theonly therapeutic approach for severe IC is liver transplantation. We have shown that the dysfunction of
BSEP in IC is associated with its decreased expression on the CM and then searched potential
compounds to restore BSEP expression. Sodium 4-phenylbutyrate (NaPB), a drug approved for urea
cycle disorder (UCD), was found as the candidate. Animal experiments and retrospective study in
UCD patients indicated that treatment with NaPB increases BSEP expression on the CM and thereby
its function (Figure 3). Clinical study in three patients with PFIC2, the most severe form of IC caused
by mutation in ABCB11, showedthat NaPB therapy markedly
improvedbiochemical

tests,

clinical symptoms, and liver
histopathology. Based on thesefacts, we have started clinical
trial to obtain approval for new
indications of NaPB for IC.

Figure 3. Increased BSEP expression on the CM by NaPB treatment

－368－
－
312 －

The

omics

data

of

cultured cells treated with specificlow-molecular-weight compounds are
multivariate data that reflect thecharacteristics of the compounds andcontributetounderstanding

theproperties of them. In our laboratory,
we have developed Orthogonal Linear
Separation Analysis (OLSA), which isan improved version of factor analysis
from the viewpoint of compound

Figure 4. Spectral decomposition strategy of drug effectwith OLSA to discover unrecognized aspects

action analysis (Figure 4). OLSA is an analytical method that enables linear separation of compound
effects. The effects of compounds are complex, and it has been reported that secondary effects are
generally buried in the main effects and not analyzed, and even the developers often have
unexpected effects. Using this method, we have succeeded in detecting the potential ER
stress-inducing ability of commercial drugs, and have also succeeded in discriminating the effects ofstructurally similar compounds that cannot be found by conventional analysis. (Figure 4). In addition
to omics data, there are many multivariate data describing low-molecular-weight compounds, suchas structural information of compounds, database (DB) of high-throughput assay results, adverse
event reports of drugs, and large-scale medical DB. We are currently constructing analysis platforms
for these multivariate databases. By describing compounds as multivariate data with consideration of
the biological significance of each layer and using unsupervised analysis, we are trying tounderstand the relationships and properties among compounds, and to understand pharmacokinetic
properties and toxicity, as well as the effects of compounds.

Current research topics of our laboratory are as follows:
1. Prediction of drug disposition from in vitro data, interindividual variations in drug dispositionand drug-drug interactions using a physiologically-based pharmacokinetic model
2. Clarification of transport systems in liver, kidney and the blood-brain and blood-cerebrospinal
fluid barriers
3. Elucidation of the drug-drug interaction mechanisms involving drug transporters
4. In vivo real-time pharmacokinetic analysis using PET imaging
5. Translational and reverse-translational research on pediatric liver diseases.

－369－
－
313 －

6. Elucidation of pharmacological effects with profile data analysis
7. Elucidation of the physiological importance of orphan transporters

－370－
－
314 －

Laboratory of Chemical Pharmacology
IKEGAYA, Yuji. Professor, Neuroscience, Pharmacology
KOYAMA, Ryuta. Associate Professor, Neuroscience, Pharmacology
SASAKI, Takuya. Assistant Associate Professor, Neuroscience, Pharmacology
TAKEUCHI, Haruki. Assistant Associate Professor, Neuroscience, Pharmacology
NAKASHIMA, Ai. Assistant Professor, Neuroscience
MATSUMOTO, Nobuyoshi. Assistant Professor, Neuroscience
Research Topics:
We have focused our research on the pharmacological analysis of the central nervous system,with a goal of understanding brain functions using pharmaceutical agents as tools. Historicallya number of effective drugs for brain diseases were found accidentally before the detailed
analysis of diseases. Analyses of these drugs have led to an understanding of the actual causeof these diseases. Therefore, it makes sense to apply various pharmacological drugs to analyze
brain functions. Furthermore, in order to understand brain function, it is necessary to combine
information of whole animal with cellular and molecular data. The following are our current
research topics.
1. Tb3+-doped fluorescent glass for biology
Optical investigation and manipulation constitute the core of biological experiments. Here,
we introduce a new borosilicate glass material that contains the rare-earth ion terbium(III)(Tb3+), which emits green fluorescence upon blue light excitation, similar to green
fluorescent protein (GFP), and thus is widely compatible with conventional biologicalresearch environments. Micropipettes made of Tb3+-doped glass allowed us to target GFPlabeled cells for single-cell electroporation, single-cell transcriptome analysis (Patch-seq),
and patch-clamp recording under real-time fluorescence microscopic control. The glass also
exhibited potent third harmonic generation upon infrared laser excitation and was usable foronline optical targeting of fluorescently labeled neurons in the in vivo neocortex. Thus, Tb3+doped glass simplifies many procedures in biological experiments.
2. Hippocampal beta oscillations predict mouse object-location associative memory
performance
Memorizing the locations of environmental cues is crucial for survival and depends on the
hippocampus. We recorded local field potentials (LFPs) from the hippocampus of freely
moving mice during an object location task. The power of beta-band (23-30 Hz) oscillations
increased immediately before approaching objects in a memory-encoding phase. The
exploration-induced beta oscillations gradually decreased during the memory-encoding
session. Mice that exhibited stronger beta oscillation power exhibited better performance inthe subsequent memory-retrieval test. These results suggest that beta oscillations in the
－369－
－
315 －

hippocampal CA1 region are involved in the memory encoding of object-location associations.
3. Erythrophagocytosis modulates microglial heterogeneity
The perinatal period is a critical time for brain development, and intracerebral hemorrhage
during this period can lead to irreversible brain damage. In particular, erythrocytes leaking
into the brain parenchyma cab be cytotoxic and need to be removed quickly. We have recently
discovered that micro-hemorrhages occur regularly in the brains of healthy newborn mice.
Further, the hemorrhages were observed in a wide area of the brain for about two weeks after
birth. We then immunohistochemically examined the responses to hemorrhage by several
types of brain cells, finding that the erythrocytes are phagocytosed mainly by the brainresident macrophage, microglia. When microglia were removed pharmacologically, thenumber of leaking erythrocytes and cell death in the hemorrhagic region increased. Thus,
under physiological conditions, microglia likely contribute to normal brain development by
rapidly phagocytosing and removing leaking erythrocytes. Next, to examine the changes in
microglial properties mediated by erythrophagocytosis, we performed a transcriptome
analysis of erythrophagocytic microglia, finding that these microglia highly expressed several
genes that are considered essential for erythrocyte processing. Elevated expression of thesegenes in microglia during development may lead to heterogeneity of microglial function in
the mature brain.
4. Prefrontal-amygdalar oscillations in social interaction behavior
The medial prefrontal cortex and amygdala are involved in the regulation of social behavior
and associated with psychiatric diseases. In this study, we recorded local field potentials fromthe dorsal medial prefrontal cortex (dmPFC) and basolateral amygdala (BLA) while mice
performed a social interaction test. In naïve mice, both of these brain regions increased the 4–
7 Hz oscillation power and decreased 30–60 Hz power in a session in which they needed toattend to another target mouse. The increases in dmPFC 4–7 Hz power were larger in mousemodels of autism spectrum disorder and depression. In contrast, dmPFC and BLA decreased
4–7 Hz power and increased 30–60 Hz power when the mice socially approached the target
mouse. Frequency-specific optogenetic manipulations replicating the social approach-related
LFP patterns ameliorated social behavior deficits in depression-like mice. The
neurophysiological signatures may be helpful for a unified mechanistic understanding of thecellular- and network-based mechanisms underlying sociality and for identifying autismrelated and stress-induced pathophysiology that may lead to the amelioration of social
behavior deficits.
5. Cell type-specific patterned neural activity instructs neural map formation in the mouseolfactory system
The development of precise neural circuits is initially directed by genetic programming and
－370－
－
316 －

subsequently refined by neural activity. The prevailing model for the activity-dependent
development of neural circuits postulates an interaction between pre- and postsynaptic
neurons. In Hebbian plasticity, the correlated activity of pre- and postsynaptic neurons
strengthens synaptic connections, whereas uncorrelated activity or lack of activity weakens
them.
However, this theory does not explain activity-dependent mechanisms in olfactory map
formation. Axons of olfactory sensory neurons can converge to form glomerular-likestructures even in mutant mice lacking synaptic partners, suggesting another activitydependent mechanism for glomerular segregation.
We performed calcium imaging experiments and optogenetic stimulation to address how
neural activity generates olfactory receptor–specific expression patterns of axon-sorting
molecules. Calcium imaging of olfactory sensory neurons revealed that the temporal patternsof spontaneous neuronal spikes were correlated with the olfactory receptor types. Moreover,
optogenetically differentiated patterns of neuronal activity induced expression ofcorresponding axon-sorting molecules and regulated glomerular segregation.
To understand how olfactory neurons decode the temporal patterns of neuronal activity into
gene expression profiles, we performed comprehensive knockout experiments of activitydependent signaling molecules expressed in OSNs and found that specific neuronal activity
patterns selectively activated specific signaling molecules and transcription of specific genes.
These results indicate that cell-type specific temporal patterns generates the combinatorial
code of axon-sorting molecules via specific signaling molecules.
6. Activity-dependent plastic changes in the olfactory bulb
In studies of olfactory plasticity, unilateral naris occlusion (UNO) has long been the methodof choice for effecting sensory deprivation. It is previously reported that early UNO results inthe anatomical and physiological changes of mitral cells and tufted cells (M/T cells) in theolfactory bulb (OB). However, less is known about the impacts of odor deprivation on gene
regulation in the OB. To identify the effects of odor deprivation on the translatome, we took
advantage of the RiboTag mouse line to express HA-labeled Rpl22 in PCDH21+ neurons to
selectively isolate and sequence mRNA transcripts associated with ribosomes in M/T cells
after UNO. We found 203 differentially expressed genes (DEGs) between occluded side andcontrol side. Gene Ontology (GO) analysis for these DEGs showed significant enrichment of
GO terms associated with synapse assembly, synaptic transmission and regulation of synaptic
signaling. These results indicate that odor deprivation induces synaptic changes in M/T cells
by affecting gene expression profiles.
7. Effects of electrical stimulation to the medial forebrain bundle on neural activity
The brain reward system is composed mainly of the medial forebrain bundle (MFB), axonsof dopaminergic neurons in the ventral tegmental area. Previous studies have reported that an
－371－
－
317 －

animal repeats specific behavior that is associated with electrical stimulation to the MFB.
However, how neural activities are modulated by the electrical stimulation to the MFB
remains almost unknown. To address this question, we implanted a stimulation electrode into
the MFB and recording electrodes for electrocorticograms into the primary motor cortex,
primary somatosensory cortex, and olfactory bulb of an unrestrained rat. We found that theelectrical stimulation to the MFB modulated extracellular gamma oscillations (30-90 Hz) in
the rat primary motor cortex. Moreover, mathematical analysis on oscillations in the olfactory
bulb confirmed that high-frequency sniffing activity was enhanced by the MFB stimulation.
The MFB stimulation-induced enhancement of the motor cortical gamma oscillations andhigh-frequency sniffing activity precedes locomotion, which highlights the physiologicalactivity that signifies reward-seeking behavior.
Publications:
1. Nomura, H., Ikegaya, Y. Histamine: a key neuromodulator of memory consolidation andretrieval. Curr. Top. Behav. Neurosci., 1-25, 2021.
2. Andoh, M., Koyama, R. Comparative review of microglia and monocytes in CNS
phagocytosis. Cells, 10:2555, 2021.
3. Watanabe, Y., Okada, M., Ikegaya, Y. Towards threshold invariance in defining
hippocampal ripples. J. Neural Eng., 18:066012, 2021.
4. Hoshi, Y., Shibasaki, K., Gailly, P., Ikegaya, Y., Koyama, R. Thermosensitive receptors
in neural stem cells link stress-induced hyperthermia to impaired neurogenesis via
microglial engulfment. Sci. Adv., 7:eabj8080, 2021.
5. Ogaki, A., Ikegaya, Y., Koyama, R. Extracellular vesicles taken up by astrocytes. Int. J.
Mol. Sci., 22:10553, 2021.
6. Andoh, M., Koyama, R. Microglia regulate synaptic development and plasticity. Dev.
Neurobiol., 81:568-590, 2021.
7. Araki, T., Ikegaya, Y., Koyama, R. The effects of microglia- and astrocyte-derived factors
on neurogenesis in health and disease. Eur. J. Neurosci., 54:5880-5901. 2021.
8. Konno, D., Nishimoto, S., Suzuki, T., Ikegaya, Y., Matsumoto, N. Multiple states inongoing neural activity in the rat visual cortex. PLOS ONE, 16:e0256791, 2021.
9. Hirata, S., Betsuyaku, T., Fujita, K., Nakano, T., Ikegaya, Y. Phylogeny and ontogeny ofmental time. Neurosci. Res., 170:13-17, 2021.
10. Ogasawara, J., Ikenoue, S., Yamamoto, H., Sato, M., Kasuga, Y., Mitsukura, Y., Ikegaya,
Y., Yasui, M., Tanaka, M., Ochiai, D. Deep neural network-based classification ofcardiotocograms outperformed conventional algorithms. Sci. Rep., 11:13367, 2021.
11. Kinoshita, S., Koyama, R. Pro- and anti-epileptic roles of microglia. Neural Regen. Res.,
16:1369-1371, 2021.
12. Sato, Y., Mizuno, H., Matsumoto, N., Ikegaya, Y. Subthreshold membrane potential
dynamics of posterior parietal cortical neurons coupled with hippocampal ripples.
－372－
－
318 －

Physiol. Int., 108:54–65, 2021.
13. Andoh, M., Koyama, R. Assessing microglial dynamics by live imaging. Front. Immunol.,
12:617564, 2021.
14. Gao, M., Noguchi, A., Ikegaya, Y. The subiculum sensitizes retrosplenial cortex layer 2/3
pyramidal neurons. J. Physiol., 599:3151-3167, 2021.
15. Okonogi, T., Sasaki, T. Theta-range oscillations in stress-induced mental disorders as an
oscillotherapeutic target. Front. Behav. Neurosci., 15:698753, 2021.
16. Nishimura, Y., Ikegaya, Y., Sasaki, T. Concurrent recordings of hippocampal neuronal
spikes and prefrontal synaptic inputs from an awake rat. STAR Protoc., 2:100572, 2021.
17. Yoshimoto, A., Yamashiro, K., Ikegaya, Y., Matsumoto, N. Acute ramelteon treatment
maintains the cardiac rhythms of rats during non-REM sleep. Biol. Pharm. Bull., 44:789797, 2021.
18. Morikawa, S., Katori, K., Takeuchi, H., Ikegaya, Y. Brain-wide mapping of presynaptic
inputs to basolateral amygdala neurons. J. Comp. Neurol., 529:3062-3075, 2021.
19. Kono, R, Ikegaya, Y., Koyama, R. Phagocytic glial cells in brain homeostasis. Cells,
10:1348, 2021.
20. Liu, J., Kashima, T., Morikawa, S., Noguchi, A., Ikegaya, Y., Matsumoto, N. Molecularcharacterization of superficial layers of the presubiculum during development. Front.
Neuroanat., 15:662724, 2021.
21. Iwasaki, S., Sasaki., T., Ikegaya, Y. Hippocampal beta oscillations predict mouse objectlocation associative memory performance. Hippocampus, 31:503-511, 2021.
22. Okada, M., Kono, R., Sato, Y., Kobayashi, C., Koyama, R., Ikegaya, Y. Highly active
neurons emerging in vitro. J. Neurophysiol., 125:1322-1329, 2021.
23. Yamashiro, K., Liu, J., Matsumoto, N., Ikegaya, Y. Deep learning-based classification of
GAD67-positive neurons without the immunosignal. Front. Neuroanat., 15:643067, 2021.
24. Noguchi, A., Ikegaya, Y., Matsumoto, N. In vivo whole-cell patch-clamp methods: recent
technical progress and future perspectives. Sensors, 21:1448, 2021.
25. Nishimura, Y., Ikegaya, Y., Sasaki, T. Prefrontal synaptic activation during hippocampal
memory reactivation. Cell Rep., 34:108885, 2021.
26. Chang, D. H. F., Troje, N. F., Ikegaya, Y., Fujita, I., Ban, H. Spatiotemporal dynamics of
responses to biological motion in the human brain. Cortex, 136:124-139, 2021.
27. Onodera, J., Nagata, H., Nakashima, A., Ikegaya, Y., Koyama, R. Neuronal brain-derived
neurotrophic factor manipulates microglial dynamics. Glia, 69:890-904, 2021.
28. Shikano, Y., Ikegaya, Y., Sasaki, T. Minute-encoding neurons in hippocampal-striatal
circuits. Curr. Biol., 31:1–12, 2021.
29. Okamoto, K., Ebina, T., Fujii, N., Konishi, K., Sato, Y., Kashima, T., Nakano, R., Hioki,
H., Takeuchi, H., Yumoto, J., Matsuzaki, M., Ikegaya, Y. Tb3+-doped fluorescent glassfor biology. Sci. Adv., 7:eabd2529, 2021.
30. Zhou, Z., Okamoto, K., Onodera, J., Hiragi, T., Andoh, M., Ikawa, M., Tanaka, K. F.,
－373－
－
319 －

Ikegaya, Y., Koyama R. Astrocytic cAMP modulates memory via synaptic plasticity. Proc.
Natl. Acad. Sci. U. S. A., 118:e2016584118, 2021.
31. Iwasaki, S., Ikegaya, Y. Contextual fear memory retrieval is vulnerable to hippocampal
noise. Cereb. Cortex, 31:785–794, 2021.
32. Igata, H., Ikegaya, Y., Sasaki, T. Prioritized experience replays on a hippocampal
predictive map for learning. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 118:e2011266118, 2021.
33. Okonogi, T., Sasaki, T. Optogenetic manipulation of the vagus nerve (book chapter).
Optogenetics, 459-470, 2021.
34. Yoshimoto, A., Yamashiro, K., Suzuki, T., Ikegaya, Y., Matsumoto, N. Ramelteon
modulates gamma oscillations in the rat primary motor cortex during non-REM sleep. J.
Pharmacol. Sci., 145:97-104, 2021.
35. Ogasawara, J., Matsumoto, N., Yokokawa, T., Yasui, M., Ikegaya, Y. Machine learningbased individual identification of laboratory mice. Asian J. Anim. Sci., 15:27-34, 2021.

－374－
－
320 －

Laboratory of Neuropathology and Neuroscience
TOMITA, Taisuke. Professor, Neuropathology and Neuroscience
TORII, Shinichi. Visiting Professor, Drug Discovery and Development
HORI, Yukiko. Associate Professor, Neuropathology and Neuroscience
TAKATORI, Sho. Assistant Professor, Neuropathology and Neuroscience
TARUTANI, Airi. Project Assistant Professor, Neuropathology and Neuroscience
CHIU, Yung-Wen. Assistant Professor, Neuropathology and Neuroscience
Research Subjects:
The aim of our laboratory is that understanding the molecular pathogenesis ofneurodegenerative and psychiatric diseases to develop novel approaches to therapeutic, prevention,and diagnosis. Also, we are pursuing novel basic science by understanding the molecular basis of
diseases. Especially, we are studying Alzheimer disease (AD), Parkinson disease (PD), and autism
spectrum disorder to identify the pathological mechanisms and therapeutic targets of these diseases atmolecular levels. To understand the disease condition, we have to realize the basic mechanisms ofcells and living organisms, and vice versa. We believe that this disorder-to-normal cycle in research isthe basis of modern disease and basic biology, and bolsters both scientific areas with novel knowledge
and technology. From this standpoint, we proceed with disease-oriented molecular and cellularresearch in a multidisciplinary manner by mutual collaborations with organic chemists, structural
biologists, physicians, and pharmaceutical companies.
Research Topics:
1. Research on Aβ metabolism (production, secretion and clearance) and its regulatory mechanisms
2. Understanding the cellular pathology after Aβ deposition towards the development of diagnostics
3. Elucidation of the mechanism of amyloid formation deposited in the brains of patients
4. Investigation of the pathological function of microglia in Alzheimer disease
5. Understanding the molecular pathomechanisms of Parkinson disease
6. Elucidation of the molecular mechanism of propagation of α-synuclein pathology
7. Biological and pathological roles of synaptic adhesion molecules in psychiatric disorders
8. Development of exercise program for dementia prevention
Recent results:
Seeded assembly in vitro does not replicate the structures of α-synuclein filaments from multiple
system atrophy.
The propagation of conformational strains by templated seeding is central to the prion
concept. Seeded assembly of α-synuclein into filaments is believed to underlie the prion-like spreading－ 321 －

of protein inclusions in several human neurodegenerative diseases, including PD, dementia with Lewy
bodies (DLB) and multiple system atrophy (MSA). We previously determined the atomic structuresof α-synuclein filaments from the putamen of five individuals with MSA. Here, we used filament
preparations from three of these brains for the in vitro seeded assembly of recombinant human αsynuclein. We find that the structures of the seeded assemblies differ from those of the seeds,
suggesting that additional, as yet unknown, factors play a role in the propagation of the seeds.
Identification of these factors will be essential for understanding the prion-like spreading of αsynuclein proteinopathies.
Human tauopathy-derived tau strains determine the substrates recruited for templated amplification.
Tauopathies are a subset of neurodegenerative diseases characterized by abnormal tau
inclusions. Specifically, three-repeat tau and four-repeat tau in AD, three-repeat tau in Pick disease(PiD) and four-repeat tau in progressive supranuclear palsy (PSP) and corticobasal degeneration(CBD) form amyloid-like fibrous structures that accumulate in neurons and/or glial cells.
Amplification and cell-to-cell transmission of abnormal tau based on the prion hypothesis is believed
to explain the onset and progression of tauopathies. Recent studies support not only the selfpropagation of abnormal tau but also the presence of conformationally distinct tau aggregates, namely
tau strains. In this study, we investigated template-dependent amplification of tau aggregates using acellular model of seeded aggregation. Tau strains extracted from human tauopathies caused straindependent accumulation of insoluble filamentous tau in SH-SY5Y cells. The seeding activity towards
full-length four-repeat tau substrate was highest in CBD-tau seeds, followed by PSP-tau and AD-tau
seeds, while AD-tau seeds showed higher seeding activity than PiD-tau seeds towards three-repeat tau
substrate. Abnormal tau amplified in cells inherited the ultrastructural and biochemical properties ofthe original seeds. These results strongly suggest that the structural differences of patient-derived tau
strains underlie the diversity of tauopathies, and that seeded aggregation and filament formation
mimicking the pathogenesis of sporadic tauopathy can be reproduced in cultured cells.
Sequential conformational changes in transmembrane domains of presenilin 1 in Aβ42 downregulation.
AD is the most common neurodegenerative disease worldwide. AD is pathologicallycharacterized by the deposition of senile plaques in the brain, which are composed of an Aβ that is
produced through the multistep cleavage of amyloid precursor protein (APP) by γ-secretase. γSecretase is a membrane protein complex, which includes its catalytic subunit presenilin 1 (PS1).
However, much about the structural dynamics of this enzyme remain unclear. We have previously
demonstrated that movements of the transmembrane domain (TMD) 1 and TMD3 of PS1 are strongly
associated with decreased production of the Aβ peptide ending at the 42nd residue (i.e. Aβ42), whichis the aggregation-prone, toxic species. However, the association between these movements as well as－ 322 －

the sequence of these TMDs remains unclear. In this study, we raised the possibility that the verticalmovement of TMD1 is a prerequisite for the expansion of the catalytic cavity around TMD3 of PS1,
resulting in reduced Aβ42 production. Our results shed light on the association between theconformational changes of TMDs and the regulation of γ-secretase activity.
Photo-oxygenation by a biocompatible catalyst reduces amyloid-β levels in AD model mice.
Amyloid formation and the deposition of the Aβ peptide are hallmarks of AD pathogenesis.
Immunotherapies using anti-Aβ antibodies have been highlighted as a promising approach for theprevention and treatment of AD by enhancing the microglial clearance of Aβ peptides. However, theefficiency of antibody delivery into the brain is limited, and therefore an alternative strategy tofacilitate the clearance of brain amyloid is needed. We previously developed an artificial photooxygenation system using a low molecular weight catalytic compound. The photocatalyst specificallyattached oxygen atoms to amyloids upon irradiation with light, and successfully reduced theneurotoxicity of aggregated Aβ via inhibition of amyloid formation. However, the therapeutic effectand mode of action of the photo-oxygenation system in vivo remained unclear. In this study, wedemonstrate that photo-oxygenation facilitates the clearance of aggregated Aβ from the brains of living
AD model mice, and enhances the microglial degradation of Aβ peptide. These results suggest thatphoto-oxygenation may represent a novel anti-Aβ strategy in AD, which is compatible withimmunotherapy.
Catalytic photooxygenation degrades brain Aβ in vivo.
Protein degradation induced by small molecules by recruiting endogenous protein
degradation systems, such as ubiquitin-proteasome systems, to disease-related proteins is an emerging
concept to inhibit the function of undruggable proteins. Protein targets without reliable ligands and/or
existing outside the cells where ubiquitin-proteasome systems do not exist, however, are beyond thescope of currently available protein degradation strategies. Here, we disclose a photooxygenation
catalyst that permeates the blood-brain barrier and selectively and directly degrades an extracellular
AD-related undruggable protein, Aβ. The Key was the identification of a compact but orange color
visible light-activatable chemical catalyst whose activity can be switched on/off according to its
molecular mobility, thereby ensuring high selectivity for aggregated Aβ. Chemical catalyst-promoted
protein degradation can be applied universally for attenuating extracellular amyloids and various
pathogenic proteins and is thus a new entry to induced protein degradation strategies.
Dietary cis-9, trans-11-conjugated linoleic acid reduces amyloid β-protein accumulation andupregulates anti-inflammatory cytokines in an AD mouse model.
Conjugated linoleic acid (CLA) is an isomer of linoleic acid (LA). The predominant dietary－ 323 －

CLA is cis-9, trans-11-CLA (c-9, t-11-CLA), which constitutes up to ~ 90% of total CLA and is thought
to be responsible for the positive health benefits associated with CLA. However, the effects of c-9, t11-CLA on AD remain to be elucidated. In this study, we investigated the effect of dietary intake of c9, t-11-CLA on the pathogenesis of an AD mouse model. We found that c-9, t-11-CLA diet-fed AD
model mice significantly exhibited (1) a decrease in Aβ levels in the hippocampus, (2) an increase in
the number of microglia, and (3) an increase in the number of astrocytes expressing the antiinflammatory cytokines, interleukin-10 and 19 (IL-10, IL-19), with no change in the total number ofastrocytes. In addition, liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) and gas
chromatographic analysis revealed that the levels of lysophosphatidylcholine (LPC) containing c-9, t11-CLA (CLA-LPC) and free c-9, t-11-CLA were significantly increased in the brain of c-9, t-11-CLA
diet-fed mice. Thus, dietary c-9, t-11-CLA entered the brain and appeared to exhibit beneficial effects
on AD, including a decrease in Aβ levels and suppression of inflammation.
BORCS6 is involved in the enlargement of lung lamellar bodies in Lrrk2 knockout mice.
Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) has been implicated in the pathogenesis of PD. It has
been shown that Lrrk2 knockout (KO) rodents have enlarged lamellar bodies (LBs) in their alveolar
epithelial type II cells, although the underlying mechanisms remain unclear. Here we performed
proteomic analyses on LBs isolated from Lrrk2 KO mice and found that the LB proteome issubstantially different in Lrrk2 KO mice compared with wild-type mice. In Lrrk2 KO LBs, several
Rab proteins were increased, and subunit proteins of BLOC-1-related complex (BORC) weredecreased. The amount of surfactant protein C was significantly decreased in the bronchoalveolar
lavage fluid obtained from Lrrk2 KO mice, suggesting that LB exocytosis is impaired in Lrrk2 KO
mice. We also found that the enlargement of LBs is recapitulated in A549 cells upon KO of LRRK2
or by treating cells with LRRK2 inhibitors. Using this model, we show that KO of BORCS6, a BORC
subunit gene, but not other BORC genes, causes LB enlargement. Our findings implicate the LRRK2BORCS6 pathway in the maintenance of LB morphology.
GPR120 signaling controls the amyloid-β degrading activity of matrix metalloproteinases.
AD is characterized by the extensive deposition of Aβ in the brain. Brain Aβ level isregulated by a balance between Aβ production and clearance. The clearance rate of Aβ is decreased in
the brains of sporadic AD patients, indicating that the dysregulation of Aβ clearance mechanisms
affects the pathological process of AD. Astrocytes are among the most abundant cells in the brain andare implicated in the clearance of brain Aβ via their regulation of the blood-brain barrier, glymphatic
system, and proteolytic degradation. The cellular morphology and activity of astrocytes are modulated
by several molecules, including ω3 polyunsaturated fatty acids, such as docosahexaenoic acid, which
is one of the most abundant lipids in the brain, via the G protein-coupled receptor GPR120/FFAR4. In－ 324 －

this study, we analyzed the role of GPR120 signaling in the Aβ-degrading activity of astrocytes.
Treatment with the selective antagonist upregulated the matrix metalloproteinase (MMP) inhibitorsensitive Aβ-degrading activity in primary astrocytes. Moreover, the inhibition of GPR120 signaling
increased the levels of Mmp2 and Mmp14 mRNAs, and decreased the expression levels of tissue
inhibitor of metalloproteinases 3 (Timp3) and Timp4, suggesting that GPR120 negatively regulates
the astrocyte-derived MMP network. Finally, the intracerebral injection of GPR120 specific antagonist
substantially decreased the levels of Tris-buffered saline-soluble Aβ in male AD model mice, and thiseffect was canceled by the coinjection of an MMP inhibitor. These data indicate that astrocytic
GPR120 signaling negatively regulates the Aβ degrading activity of MMPs.
Distinct Neurotoxic Effects of Extracellular Tau Species in Primary Neuronal-Glial Cultures.
Recent data from various experimental models support the link between extracellular tau
and neurodegeneration; however, the exact mechanisms by which extracellular tau or its modified
forms or aggregates cause neuronal death remain unclear. We have previously shown that exogenously
applied monomers and oligomers of the longest tau isoform (2N4R) at micromolar concentrations
induced microglial phagocytosis of stressed-but-viable neurons in vitro. In this study, we investigatedwhether extracellular phosphorylated tau2N4R (p-tau2N4R), isoform 1N4R (tau1N4R) and K18
peptide can induce neuronal death or loss in primary neuronal-glial cell cultures. We found that ptau2N4R at 30 nM concentration induced loss of viable neurons; however, 700 nM p-tau2N4R caused
necrosis of both neurons and microglia, and this neuronal death was partially glial cell-dependent. We
also found that extracellular tau1N4R oligomers, but not monomers, at 3 μM concentration caused
neuronal death in mixed cell cultures: self-assembly tau1N4R dimers-tetramers induced neuronal
necrosis and apoptosis, whereas Aβ-promoted tau1N4R oligomers caused glial cell-dependent loss ofneurons without signs of increased cell death. Monomeric and pre-aggregated tau peptide containing
4R repeats (K18) had no effect in mixed cultures, suggesting that tau neurotoxicity might be dependent
on the N-terminal part of the protein. Taken together, our results show that extracellular p-tau2N4R isthe most toxic form among investigated tau species inducing loss of neurons at low nanomolar
concentrations and that neurotoxicity of tau1N4R is dependent on its aggregation state.
Suppression of amyloid-β secretion from neurons by cis-9, trans-11-octadecadienoic acid, an isomerof conjugated linoleic acid.
Two common conjugated LAs, cis-9, trans-11 CLA (c9,t11 CLA) and trans-10, cis-12 CLA(t10,c12 CLA), exert various biological activities. However, the effect of CLA on the generation ofneurotoxic Aβprotein remains unclear. We found that c9,t11 CLA significantly suppressed thegeneration of Aβ in mouse neurons. CLA treatment did not affect the level of β-site APP-cleaving
enzyme 1 (BACE1), a component of active γ-secretase complex presenilin 1 amino-terminal fragment,－ 325 －

or APP in cultured neurons. BACE1 and γ-secretase activities were not directly affected by c9,t11
CLA. Localization of BACE1 and APP in early endosomes increased in neurons treated with c9,t11
CLA; concomitantly, the localization of both proteins was reduced in late endosomes, the predominantsite of APP cleavage by BACE1. The level of CLA-containing phosphatidylcholine (CLA-PC)
increased dramatically in neurons incubated with CLA. Incorporation of phospholipids containing
c9,t11 CLA, but not t10,c12 CLA, into the membrane may affect the localization of some membraneassociated proteins in intracellular membrane compartments. Thus, in neurons treated with c9,t11 CLA,
reduced colocalization of APP with BACE1 in late endosomes may decrease APP cleavage by BACE1
and subsequent Aβ generation. Our findings suggest that the accumulation of c9,t11 CLA-PC/LPC inneuronal membranes suppresses the production of neurotoxic Aβ in neurons.

－ 326 －

Laboratory of Pharmaceutical Regulation and Science
FUJIWARA, Yasuhiro. Affiliate Professor (Chief Executive, Pharmaceuticals and Medical
Devices Agency)
ONO, Shunsuke. Associate Professor, pharmaceutical regulation
Established in 2004, our missions are to conduct research on pharmaceutical regulation
and also to develop human resources in the area of pharmaceutical R&D. The scope of
research in this laboratory covers a broad range of topics, including clinical evaluation,
pharmacoepidemiology, health economics, and regulation.
Research Topics:
1. Performance of pharmaceutical regulation in Japan
2. Drug safety and regulatory measures
3. Clinical development and drug pricing in Japan
4. Clinical evaluation on adverse drug reactions and adverse events
5. Decisions on indication changes during approval process
6. Pricing mechanism for new drugs
7. Clinical development in global perspective
8. Risk-benefit evaluation methodologies
A unique feature of this laboratory is training programs which aim to develop humanresources in pharmaceutical sectors. We hold courses of lectures and self-oriented
educational opportunities aimed mainly at industry and regulators (RC; regular course, andIC; intensive course), in addition to a set of lectures for graduate and undergraduate
students.

Academia

Industry

Administration(1) Regular Course (RC)A half-year course open for reviewers and the industry. This
course provides attendees with up-to-date knowledge on
global guidelines, statistics and data management
methodology, and other topics that are of importance fordrug development and evaluation.
(2) Intensive Course (IC)The Intensive Course (IC) is a 1 or 2-day intensive educationalcourse, held 1-2 times annually(3)Graduate School Lecture (GSL)
The 15 lectures are designed to teach students and researchers
adequate evaluation of drugs, and to recognize how
pharmaceutical sciences works in developing new and efficient
drugs that should benefit healthcare.

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Laboratory of Clinical Pharmacokinetics
SUZUKI, Hiroshi. Professor, Clinical Pharmacokinetics/Dynamics
TAKADA, Tappei. Lecturer, Clinical Pharmaceutical Sciences
HONMA, Masashi. Lecturer, Clinical Pharmaceutical Sciences
AMEMIYA, Takahiro. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences
IKEBUCHI, Yuki. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences
KARIYA, Yoshiaki. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences
MIYATA, Hiroshi. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences, Drug Information
YAMANASHI, Yoshihide. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences
Research Subjects:
It is evident that molecular function of one element cannot always be assigned to only
one function at the whole body level, because one to one simple correspondence is notcommon in our body. It is also true that the understanding of the relationship between adrug and its ultimate target is not sufficient to predict the pharmacological/toxicologicaleffects. We need to understand not only detailed molecular machinery of drug target, butalso its environment surrounding the target (ex. other associated proteins, signaling
molecules, etc.), where and when it works, and finally how it behaves as functional unit inour body. This is a basic idea trying to understand “living body” as “system”. By further
promoting this idea to “system pharmacology”, we will be able to identify molecular targets
which are related to the pharmacological/toxicological output in clinical situations or evenat early drug development stage. Based on this concept, following projects are now
ongoing:
1. Elucidation of molecular mechanisms which controls in vivo disposition of lipids /vitamins / urate, and establishment of new therapy for lifestyle-related diseases based onthese integrated understanding.
2. Elucidation of dynamic regulatory mechanisms of bone resorption / bone formation, andestablishment of new therapy for bone metabolic disease based on these integrated
understanding.
3. Establishment of the way to quantitative understanding and prediction of pharmacologicaland adverse effects of drugs directed against particular molecular target. Finally, these
outputs would be feedbacked to early drug development stages.
4. Elucidation of molecular mechanisms related to adverse effects of drugs using large-scale“-omics“ analysis. Finally, the quantitative information would be applied to develop
strategies to prevent / treat the adverse effects.
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5. Establishment of simple methods for systematic prediction of drug-drug interactions(DDIs) for more than thousands combinations of drugs based on information available
from in vivo clinical studies. The method is applicable to the adjustment of dose regimens
in actual pharmacotherapy. Furthermore, we developed pharmacokinetic interaction
severity classification system (PISCS) which can be used to improve descriptions in the
drug labeling with regard to DDIs by utilizing our in vivo-based prediction method.

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Education Center for Clinical Pharmacy
FUNATSU, Takashi. Professor
MIURA, Masayuki. Professor
SAWADA, Yasufumi. Visiting Professor
SUZUKI, Hiroshi. Professor
TSUTANI, Kiichiro. Visiting Professor (- 2021.3)
SANTA, Tomofumi. Project Professor
HANAOKA, Kenjiro. Associate Professor (- 2021.3)
OHTO, Umeharu. Associate Professor
SATOH, Hiroki. Project Associate Professor
YAMAMOTO, Takehito. Lecturer
Education Center for Medical Pharmaceutics is in charge of the in-house clinicalpharmacy education for the undergraduates, and practice for clinical pharmacy incommunity and hospital settings. The center also provides pharmaceutical common
achievement tests (PhCAT) for students who have finished their in-house clinicaltraining. PhCAT is the examination to evaluate the basic abilities of students required
in on-site practice for clinical pharmacy, and is made up of Computer-Based Testing(CBT) to assess student’s knowledge and Objective Structured Clinical Examination(OSCE) to assess student’s skills and attitude.
In 2021, twelve students completed PhCAT, and practice for clinical pharmacy in a
pharmacy and in a hospital pharmacy.

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