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腫瘍生物学
ベムラフェニブはBRAFV600Eメラノーマ細胞において小胞体ストレスを介するアポトーシスを強力に誘導する

D. Beck. (F. Meier),

6, ra7 (2013)

神経科学
ショウジョウバエの長期記憶における核カルシウム
シグナル伝達の必要性

J.-M. Weislogel. (H. Bading),

6, ra33 (2013)

細胞生物学／分子生物学
DNA複製の直接阻害因子としてのHIF-1αの非転写性の役割

M. E. Hubbi. (G. L. Semenza),. 6, ra10 (2013)

免疫学
B細胞受容体の一価連結と多価連結はSykおよびSrcファミリーキナーゼへの異なる依存性を示す

S. Mukherjee. (A. Weiss),. 6, ra1 (2013)

計算生物学／システム生物学
異種間タンパク質インタラクトームマッピングからス
トレス応答経路の種特異的な配線が明らかになる

J. Das. (H. Yu),

. 6, ra38 (2013)

主席科学編集者

Michael B. Yaﬀe, M.D., Ph.D.
編集者

Nancy R. Gough, Ph.D.

sciencesignalingeditors@aaas.org

発行元

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発行日 2014 年 11 月

© 2014 American Association for the Advancement of Science (AAAS). All Rights Reserved.

9 月 30 日号

Sci. Signal., 30 September 2014, Vol. 7, Issue 345, p. eg3[DOI: 10.1126/scisignal.2005909]

Editorial Guide

特集：生理機能と疾患における TGF-βと間葉転換
Focus Issue: TGF-β and the Mesenchymal Transition in Physiology and Disease

Leslie K. Ferrarelli1,* and Nancy R. Gough2
細胞可塑性として知られる、細胞がみずからの表現型特性織硬化）を引き起こすことを報告し、Kato らは、ヒストンと形態学的特徴を変化させる能力は、正常な胚発生や成体のエピジェネティックな変化が、細胞が TGF-βシグナルをの組織修復にきわめて重要であり、臓器線維症やがんなど解釈して糖尿病に関連した腎線維症を引き起こす機構に影の疾患の進行にも関与する。トランスフォーミング増殖因

響を及ぼすことを報告した。

子‒β（TGF-β）スーパーファミリーの細胞外タンパク質リ

EMT および EndMT に関連する分子的変化と表現型の変化

ガンドによって仲介されるシグナル伝達は、これらの過程には、遺伝子、エピジェネティック、タンパク質、翻訳後に不可欠な経路の一つである。

の調節要素が関与している。Research Resource において、に掲載された内容から、生理機能と疾患における TGF‒βシグナル

Dʼ Souza らは、TGF-β誘導性の EMT を受けたケラチノサ

伝達の役割と複雑さが明らかになっている。

イトのプロテオームおよびリン酸化プロテオームの時間分解分析を報告しており、細胞増殖および運動、DNA 修復、上皮間葉転換（EMT）と、血管内皮細胞で起こる内皮間葉

小胞輸送などの数多くの細胞過程に関与するタンパク質の転換（EndMT）と呼ばれる同様の転換は、細胞可塑性の一多数の変化を同定した。これらの変化から、EMT の初期と種である。これらの転換においては、細胞間接着を弱め、後期に発生する、細胞挙動の種類の段階的な変化が明らか

細胞外マトリックスへの細胞接着を高め、細胞骨格と細胞になった。EMT と EndMT の「transition」という言葉が示

極性の構成を変化させるように遺伝子発現が変化し、それすように、これらは動的な過程で、細胞自律的シグナルとによって、細胞の形態と生理機能が、上皮細胞や内皮細胞

細胞非自律的シグナルが関与し、完全な表現型または部分などの強固なバリアを形成する細胞に典型的なものから、的な表現型をもつ細胞が混在する集団を存在させる。細胞

運動性の高い間葉系の表現型へと変化する。Gonzalez とがこの動的過程を経て進む機構と、この過程を前に進める

Medici による Review では、発生、正常な生理機能、疾患役割を担うネットワークモチーフが、いくつかの理論モデにおいて、局所微小環境からのさまざまなシグナルが、転ルによって説明されている。Research Article において、

写プログラムの切り替わりを誘導し、EMT または EndMT

Zhang らは、ヒト乳房上皮細胞株を用いて、集団レベルおを引き起こす仕組みが概説されている。

よび単一細胞レベルで、TGF-β1 によって誘導される中心誘導シグナルが多く、トランスフォーミング増殖因子β的な EMT 関連タンパク質、それらの転写物、マイクロ（TGF-β）スーパーファミリーおよび骨形成タンパク質

RNA の存在量の変化を検討し、EMT に関して競合するモ（BMP）経路、種々の受容体チロシンキナーゼ下流のシグデルを検証した。Zhang らの解析では、連続的に作用する

ナル伝達、Wnt‒β- カテニン経路、Notch 経路、

2 つのフィードバックループをもつネットワークがカス

Hedgehog 経路などの、関与する経路間のクロストークがケードスイッチとして機能し、上皮細胞から部分的な間葉あるために、EMT と EndMT の調節は複雑である。TGF-β系細胞へ、さらには完全な間葉系細胞へと、別個の段階でシグナル伝達は、EMT において機能することに加え、一部細胞に EMT を引き起こすことが示唆された。これらの細の細胞を刺激して細胞外マトリックスタンパク質を産生さ胞において、EMT カスケードには引き返し限界点があった。

せるが、このタンパク質は組織損傷の修復に重要である一

つまり、細胞は上皮と部分的 EMT の状態を切り替えるこ方、線維症においては病的瘢痕化も引き起こす。Svegliatiとができた一方、部分的 EMT から間葉系の表現型への転らと Kato ら（Dong による Perspective を参照）は、

換は、ほぼ不可逆的であった。

TGF-β経路が他の機構と協調して、病的な組織損傷に関与

EMT と TGF-βシグナル伝達は、がんの転移性疾患への進する仕組みを示している。Svegliati らは、Wnt シグナル伝

行にきわめて重要で複雑な関与をすることから、これらの達と TGF-βシグナル伝達が収束して、全身性硬化症（組事象を支配する分子的機構を理解することの重要性が強調
Science Signaling 日本語版ダイジェスト

vol. 223

9 月 30 日号

4

Editorial Guide

Sci. Signal., 30 September 2014, Vol. 7, Issue 345, p. eg3[DOI: 10.1126/scisignal.2005909]

される。Engelmann と Pützer による Review では、がんの腫瘍抑制作用があることから明らかなように、状況依存性転移を促進する TGF-βやその他のシグナル伝達経路が、が高い。細胞内 TGF-β経路は、受容体、シグナルのメディ

p53 ファミリーの転写因子のバリアントによって刺激されエーター（SMAD）、標的遺伝子の各レベルで発生する調節る仕組みが論じられている。p53、p63、p73 というこのによって、動的に制御されている。Archives 内のタンパク質トリオは、通常は腫瘍抑制因子として機能する。

Research Article において、Vizán らは、がん細胞株などのしかし、それぞれの N 末端切断型アイソフォームは、腫瘍

培養下の細胞の TGF-β刺激に対する TGF-β受容体の応答

微小環境を変化させ、血管新生促進性、炎症促進性および性を、数学的にモデル化した。彼らの結果から、受容体リEMT 関連遺伝子発現プログラムを活性化させることによっサイクリングの速度論によって、リガンドの反復曝露に対て、腫瘍の血管新生、増殖、転移を促進する可能性がある。

する SMAD の活性化が制限されたことが示唆され、これにそして、炎症などの腫瘍微小環境の変化は、このバリアン

よって、高濃度の TGF-βに曝されたがん細胞に認められる

トの出現に関与し、それによって炎症をがんの EMT 様の不応答性挙動に説明が付くと考えられる。この研究をきっ挙動に結び付ける。

かけに、Warmﬂash らからの Letter と Vizán らからの回答

EMT 誘導機構の複雑さは、がんの増殖を止めることを目的が寄せられ、TGF-βシグナル伝達の影響を、SMAD のリンとした治療によって、がんの進行が誘発されることがある

酸化に基づいて評価した場合と、標的遺伝子発現に基づい原因を理解するための基礎になると考えられる。たとえば、て評価した場合の差異が議論された。TGF-βシグナル伝達

β1 サブユニットをもつインテグリンは高悪性度乳腺腫瘍

や、おそらくはその他の類似したシグナル伝達経路を検討の増殖に関連することから、このサブユニットは魅力的なする場合には、「経路の活性」の定義に用いたエンドポイ

抗がん剤標的であり、β1 含有インテグリンに対する機能阻

ントを明確にすることが重要であるという結論であった。

害抗体が臨床研究の段階にある。しかし、Truong らはArchives 内のいくつかの Research Article において、受容（Madamanchi らによる Perspective も参照。さらに Danen

体レベルと SMAD 活性化のレベルの両方で、TGF-βシグナの Podcast を聞いていただきたい）、β1 インテグリンサブ

ル伝達を調節する機構が報告されている。Gudey らは、ユニットの阻害が有害な影響をもたらす可能性のあること

TGF-β受容体が、β- セクレターゼ複合体の一成分であるプを示した。これらの抗体は、腫瘍細胞の増殖を抑制したが、レセニリン 1 によって切断されることを示した。この切断同時に、TGF-βシグナル伝達とそれに関連する EMT へのによって TGF-β受容体の細胞内ドメインが放出され、これ転写スイッチを活性化させ、トリプルネガティブ乳がん細が、浸潤と転移に関与する遺伝子を転写的に活性化させる。

胞において転移能を高めるという望ましくない結果をもたBourgeois らは、核膜タンパク質 MAN1 が、SMAD 転写因らした。

子の脱リン酸化を刺激することによって、核膜で TGF-βシ

その一方で、EMT と EndMT の調節に関する知識から、グナル伝達を阻害する機構を検討した。したがって、

EMT を抑制する（がんの転移を予防するために）または

TGF-βに対する細胞応答は、細胞の履歴、他のシグナル伝

EndMT を抑制する（血管の異常増殖または血管の瘢痕化を達経路の活性、TGF-β受容体と SMAD の活性および機能に予防するために）経路を同定することにより、新たな治療影響を及ぼす種々の調節過程に依存する可能性がある。

選択肢を生み出すことも可能である。Chen らは（Simons

TGF-βシグナル伝達のこれまで十分に評価されていなかっの Podcast も聞いていただきたい）、マウスにおいて、内皮た役割が、引き続き明らかにされている。Barcellos-Hoﬀ

細胞で線維芽細胞増殖因子受容体 1（FGFR1）によって仲と Cucinotta による Review では、TGF-βシグナル伝達が、介されるシグナル伝達が、EndMT を阻害することを見出し

自然 DNA 損傷の認識と修復を促進し、ゲノム不安定性をた。したがって、血管移植手術または心臓移植を受けるヒ抑制する仕組みが説明されている。正常細胞においては、

ト患者において、内皮の FGFR1 を活性化させれば、これによって悪性転換が阻止される。しかし、TGF-βはがTGF-βシグナル伝達、EndMT、血管の瘢痕化が抑制されるん細胞では合成亢進を伴う場合が多く、TGF-βのこの同じ可能性がある。

機能が、がん細胞の代謝および増殖要求の増大や抗がん治

TGF-βシグナル伝達に対する細胞応答は、腫瘍促進作用と療によって誘発された DNA 損傷の修復を促進することにScience Signaling 日本語版ダイジェスト

vol. 22© 2014 American Association for the Advancement of Science (AAAS). All Rights Reserved.

9 月 30 日号

Editorial Guide

Sci. Signal., 30 September 2014, Vol. 7, Issue 345, p. eg3[DOI: 10.1126/scisignal.2005909]

よって、腫瘍を保護する働きをする。このように、今回紹介した研究や Review からは、TGF-βシグナル伝達に関する知識は完全にはほど遠く、この経路の調節、他のシグナ
ル伝達経路との統合、生理的および病理的機能を、新たな研究手段によって今後検討しなければならないことが示されている。
Citation:
L. K. Ferrarelli and N. R. Gough, Focus Issue: TGF-β and the Mesenchymal Transition in
Physiology and Disease. Sci. Signal. 7, eg3 (2014).

1. 1Associate Editor of Science Signaling, American Association for the
Advancement of Science, 1200 New York Avenue, N.W., Washington,
DC 20005, USA.
2. 2Editor of Science Signaling, American Association for the Advancementof Science, 1200 New York Avenue, N.W., Washington, DC 20005,
USA.
1.

*Corresponding author. E-mail: lferrare@aaas.org

Featured in the September Series Focus Issue:
Research Articles
P.-Y. Chen, L. Qin, G. Tellides, M. Simons, Fibroblast growth factor receptor 1 is a key
inhibitor of TGFβ signaling in the endothelium. Sci. Signal. 7, ra90 (2014).
「線維芽細胞増殖因子受容体 1 は内皮における TGFβシグナル伝達の重要な阻害因子である」

S. Svegliati, G. Marrone, A. Pezone, T. Spadoni, A. Grieco, G. Moroncini, D. Grieco, M.
Vinciguerra, S. Agnese, A. Jüngel, O. Distler, A. M. Musti, A. Gabrielli, E.-V. Avvedimento,
Oxidative DNA damage induces the ATM-mediated transcriptional suppression of the Wnt
inhibitor WIF-1 in systemic sclerosis and fibrosis. Sci. Signal. 7, ra84 (2014).
「全身性硬化症および繊維症において酸化的 DNA 損傷は ATM による Wnt 阻害因子 WIF-1 の転写抑制を誘導する」

J. Zhang, X.-J. Tian, H. Zhang, Y. Teng, R. Li, F. Bai, S. Elankumaran, J. Xing,
TGF-β–induced epithelial-to-mesenchymal transition proceeds through step-wise activationof multiple feedback loops. Sci. Signal. 7, ra91 (2014).
「TGF-βに誘導される上皮間葉転換は複数のフィードバックループの段階的活性化を通じて進行する」

Reviews

S. K. Gudey, R. Sundar, Y. Mu, A. Wallenius, G. Zang, A. Bergh, C.-H. Heldin, M.
Landström, TRAF6 stimulates the tumor-promoting effects of TGFβ type I receptor throughpolyubiquitination and activation of presenilin 1. Sci. Signal. 7, ra2 (2014).
「TRAF6 はプレセニリン 1 のポリユビキチン化および活性化を介して TGFβ I 型受容体の腫瘍促進作用を刺激する」

M. Kato, V. Dang, M. Wang, J. T. Park, S. Deshpande, S. Kadam, A. Mardiros, Y. Zhan, P.
Oettgen, S. Putta, H. Yuan, L. Lanting, R. Natarajan, TGF-β induces acetylation ofchromatin and of Ets-1 to alleviate repression of miR-192 in diabetic nephropathy. Sci. Signal.
6, ra43 (2013).
「糖尿病性腎症において TGF-βはクロマチンおよび Ets-1 のアセチル化を誘導し、miR-192 の抑制を軽減する」

H. H. Truong, J. Xiong, V. P. S. Ghotra, E. Nirmala, L. Haazen, S. E. Le Dévédec, H. E.
Balcioğlu, S. He, B. E. Snaar-Jagalska, E. Vreugdenhil, J. H. N. Meerman, B. van de Water,
E. H. J. Danen, β1 integrin inhibition elicits a prometastatic switch through the TGFβ
–miR-200–ZEB network in E-cadherin–positive triple-negative breast cancer. Sci. Signal. 7,
ra15 (2014).

M. H. Barcellos-Hoff, F. A. Cucinotta, New tricks for an old fox: Impact of TGFβ on the
DNA damage response and genomic stability. Sci. Signal. 7, re5 (2014).

「E- カドヘリン‒陽性トリプルネガティブ乳がんにおいてβ1 インテグリンの阻害は TGFβ‒miR-200‒ZEB
ネットワークを介して転移促進への切り替えを誘発する」「老いた狐の新しいトリック：DNA 損傷応答とゲノム安定性に対する TGFβの影響」

P. Vizán, D. S. J. Miller, I. Gori, D. Das, B. Schmierer, C. S. Hill, Controlling long-term
signaling: Receptor dynamics determine attenuation and refractory behavior of the TGF-β
pathway. Sci. Signal. 6, ra106 (2013).

D. Engelmann, B. M. Pützer, Emerging from the shade of p53 mutants: N-terminallytruncated variants of the p53 family in EMT signaling and cancer progression. Sci. Signal. 7,
re9 (2014).
D. M. Gonzalez, D. Medici, Signaling mechanisms of the epithelial-mesenchymal transition.
Sci. Signal. 7, re8 (2014).
「上皮間葉転換のシグナル伝達機構」「長期シグナル伝達の制御：受容体ダイナミクスが TGF-β経路の減衰および抵抗性挙動を決定する」

Research Resources
R. C. J. D’ Souza, A. M. Knittle, N. Nagaraj, M. van Dinther, C. Choudhary, P. ten Dijke,
M. Mann, K. Sharma, Time-resolved dissection of early phosphoproteome and ensuingproteome changes in response to TGF-β. Sci. Signal. 7, rs5 (2014).
「TGF-βに応答した初期リン酸化プロテオームとその後のプロテオームの変化に関する時間分解分析」

Letters
P. Vizán, D. S. J. Miller, B. Schmierer, C. S. Hill, Response to “Comment on ‘Controlling
long-term signaling: Receptor dynamics determine attenuation and refractory behavior of the
TGF-β pathway’–Smad2/3 activity does not predict the dynamics of transcription.” Sci.
Signal. 7, lc2 (2014).
Warmflash, Q. Zhang, A. H. Brivanlou, E. D. Siggia, Comment on “Controlling long-term
signaling: Receptor dynamics determine attenuation and refractory behavior of the TGF-β
pathway”–Smad2/3 activity does not predict the dynamics of transcription. Sci. Signal. 7, lc1(2014).
PodcastM. Simons, A. M. VanHook, Science Signaling Podcast: 23 September 2014. Sci. Signal. 7,
pc26 (2014).

Related Resources
Research Articles
B. Bourgeois, B. Gilquin, C. Tellier-Lebègue, C. Östlund, W. Wu, J. Pérez, P. El Hage, F.
Lallemand, H. J. Worman, S. Zinn-Justin, Inhibition of TGF-β signaling at the nuclear
envelope: Characterization of interactions between MAN1, Smad2 and Smad3, and PPM1A.
Sci. Signal. 6, ra49 (2013).

Perspectives
Z. Dong, Acetylation of Ets-1 is the key to chromatin remodeling for miR-192 expression.
Sci. Signal. 6, pe21 (2013).
「Ets-1 のアセチル化が発現のためのクロマチンリモデリングの鍵を握る」

Madamanchi, A. Zijlstra, M. M. Zutter, Flipping the switch: Integrin switching provides
metastatic competence. Sci. Signal. 7, pe9 (2014).
PodcastE. H. J. Danen, A. M. VanHook,

Podcast: 11 February 2014. Sci. Signal.

7, pc5 (2014).
コスモ・バイオ株式会社はの記事の一部を日本語に翻訳し、毎週以下のサイトにて紹介しています。
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内容については細心の注意を払っていますが、情報の正確性、専門性について発行者はいかなる責任を負うものではありません。正確な情報は必ず原文でご確認ください。

「核膜における TGF-βシグナル伝達の阻害：MAN1 と Smad2、Smad3 間の相互作用と PPM1A の特徴づけ」

Science Signaling 日本語版ダイジェスト

vol. 225

7 月 1 日号

Research Article

Sci. Signal., 1 July 2014, Vol. 7, Issue 332, p. ra63
[DOI: 10.1126/scisignal.2005231]

骨髄間葉系幹細胞由来のエキソソームには転移性乳がん細胞の休眠を促進するマイクロ RNA が含まれている
Exosomes from bone marrow mesenchymal stem cells contain a microRNA that promotes
dormancy in metastatic breast cancer cells

小野

麻紀子

落谷

孝広

国立がん研究センター研究所 分子細胞治療研究分野（現所属：Johns Hopkins University）

国立がん研究センター研究所
分子細胞治療研究分野 主任分野長
左から小野 麻紀子、落谷 孝広

Makiko Ono1, Nobuyoshi Kosaka1, Naoomi Tominaga1, Yusuke Yoshioka1, Fumitaka Takeshita1,
Ryou-u Takahashi1, Masayuki Yoshida2, Hitoshi Tsuda3, Kenji Tamura4, and Takahiro Ochiya1*
７月１日号

1 Division of Molecular and Cellular Medicine, National Cancer Center Research Institute, Tokyo 104-0045, Japan.
2 Department of Pathology and Clinical Laboratories, National Cancer Center Hospital, Tokyo 104-0045, Japan.
3 Department of Pathology, National Defense Medical College, Saitama 359-0042, Japan.
4 Breast and Medical Oncology Division, National Cancer Center Hospital, Tokyo 104-0045, Japan.
* Corresponding author. E-mail: tochiya@ncc.go.jp

乳がん患者においては、原発腫瘍の切除から何年も後に転移性病変が発生すること

4A

誌表紙

4B

が多い。播種性細胞は休眠したように見え、感知されないため、患者は無症状である。
休眠細胞では増殖が減速するため、これらの細胞は、多くのがん細胞の速い細胞周期を利用する従来の化学療法に反応しない場合が多い。われわれは、蛍光標識
MDA-MB-231 細胞をマウスの骨髄に播種させ、それらを追跡し分離することによって、骨髄転移性ヒト乳がん細胞株（BM2）を作製した。BM2 細胞を、ヒトドナーから分離した骨髄間葉系幹細胞（BM-MSC）と共培養したところ、BM-MSC が BM2 細胞の増殖を抑制し、幹細胞様表面マーカーの存在量を減少させ、マトリゲル被覆ト

4C

ランスウェルを通した浸潤を阻害し、一般的な化学療法剤であるドセタキセルへの感受性を低下させることが明らかになった。BM2 細胞におけるこのような休眠表現型の獲得は、BM-MSC 培養上清で細胞を培養することによって、または、BM-MSC
培養液から分離したエキソソームと細胞を培養して BM2 細胞にとりこませることによっても観察された。成人線維芽細胞由来のエキソソームよりも BM-MSC 由来のエ4D

キソソームにおいて増加している種々のマイクロ RNA（miRNA）のうち、miR-23b
を BM2 細胞に過剰発現させると、その標的遺伝子である細胞周期進行と運動性を促進するタンパク質をコードするが抑制されることによって、休眠表現型が誘導された。患者骨髄中の転移性乳がん細胞では、発現が増加し、発現が低下していた。これらの結果を総合すると、骨髄からの miRNA のエキソソー
ム輸送によって、転移ニッチにおける乳がん細胞の休眠が促進される可能性が示唆
される。

6A

Comments
乳がんは日本人女性のがん罹患率の一位であり、手術後の長い期間を経て再発する晩期再発も少なくありません。我々の研究成果は、こうした乳がん再発のメカニズムの解明に大きな前進をもたらしました。つまり、間葉系幹細胞由来のエクソソームに含まれる特定のマイクロ RNA が、骨髄に移動した乳がん細胞を長期間、休眠状態にすることを世界で初めて示しました。この事実は、乳がん治療の観点から二つの点で注目されます。ひとつは、乳がんの再発しやすさをモニターできるような新しい分子マーカーの開発です。今回見つかったマイクロ RNA が患者さんの血液でも見つかるかどうかが鍵です。二つめは、新たな抗がん剤の開発です。一般的に休眠状態のがん細胞は抗がん剤に抵抗性の場合が多いことから、このマイクロ RNA を標的とした薬剤開発は、抗がん剤による効果増強剤や耐性克服剤として期待されます。

6

Science Signaling 日本語版ダイジェスト

vol. 22© 2014 American Association for the Advancement of Science (AAAS). All Rights Reserved.

7 月 29 日号

Sci. Signal., 29 July 2014, Vol. 7, Issue 336, p. ra72
[DOI: 10.1126/scisignal.2005199]

Research Article

Rab13 はリンパ球が移動するためにインテグリン LFA-1 を細胞表面に届けるようにキナーゼ Mst1 の下流で作用する
Rab13 acts downstream of the kinase Mst1 to deliver the integrin LFA-1 to the cell surface
for lymphocyte traﬃcking

錦見

昭彦

片桐

晃子

北里大学理学部 生物科学科 免疫学講座

北里大学理学部 生物科学科 免疫学講座

准教授

教授

左から錦見 昭彦 、片桐 晃子

Akihiko Nishikimi1, Sayaka Ishihara1, Madoka Ozawa2, Kan Etoh3, Mitsunori Fukuda3, Tatsuo Kinashi2,4, and Koko Katagiri1,4,*
Department of Biosciences, School of Science, Kitasato University, 1-15-1 Kitasato, Minami-ku, Sagamihara, Kanagawa 252-0373, Japan.
Department of Molecular Genetics, Institute of Biomedical Science, Kansai Medical University, 2-5-1 Shinmachi, Hirakata, Osaka 573-1010, Japan.
3
Laboratory of Membrane Traﬃcking Mechanisms, Department of Developmental Biology and Neurosciences, Graduate School of Life Sciences, Tohoku University, Aobayama, Aoba-ku, Sendai,
Miyagi 980-8578, Japan.
4
CREST, Japan Science and Technology Agency, 7 Gobancho, Chiyoda-ku, Tokyo 102-0076, Japan.
*Corresponding author. E-mail: katagirk@kitasato-u.ac.jp
12

リンパ球の遊走において、細胞の先導端の細胞膜にインテグリンを適切に配置されることが重要であり、この過程にキナーゼ Mst1 が不可

4D

欠な役割を担っている。われわれは、リンパ球の接着と遊走において、低分子量 G タンパク質 Rab13 が Mst1 と機能的に相互作用していることを見出した。ケモカインによる T リンパ球の刺激に応答して、Mst1
はグアニンヌクレオチド交換因子 DENND1C（diﬀerentially expressedin normal and neoplastic cells domain 1C）をリン酸化し、これにより Rab13 の活性化が促された。活性化 Rab13 は Mst1 と結合し、イン
テグリン LFA-1（リンパ球機能関連抗原 1）のリンパ球先導端への輸送を促進した。LFA-1 の輸送は、アクチンフィラメントに沿ってミオ
シン Va が動くことによるものであり、アクチンフィラメントは、
Mst1 によってアクチン調節タンパク質 VASP の Ser157 がリン酸化され7Dることにより、細胞辺縁にむけて伸張していた。Rab13 の機能を阻害することにより、LFA-1 のリガンドである ICAM-1（細胞間接着分子1）上でのリンパ球の接着と遊走が低下したり、T 細胞と抗原提示細胞の接触部位における LFA-1 の環状配置の形成が阻害されたりすることが明らかになった。Rab13 欠損マウスでは、リンパ球の遊走能の障害により、リンパ組織の細胞数が減少していた。以上の結果から、Rab13 は Mst1 とともに作用し、LFA-1 の細胞内局在とリンパ球の運動および移動を調節することが示唆された。

Comments
リンパ球は、インテグリン LFA-1 を細胞表面に集積させることで、血管内で血流に抗して停止したり、接着点を足場に組織内を高速で遊走したりすることを可能にしています。我々は、これまでに、LFA-1 の細胞表面局所での集積に、Mst1 を介したシグナルが重要であることを明らかにしていました。今回、我々は、Mst1 の下流で Rab13 が活性化されることで小胞輸送機構が働き、LFA-1 を含む小胞が局所に輸送されるメカニズムを明らかにしました。リ
ンパ球の動態は、免疫異常に基づく炎症性疾患と密接に関連しています。今回、明らかにしたシグナル伝達系が、新たな創薬ターゲットになることが期待されます。

Science Signaling 日本語版ダイジェスト

vol. 22

7

Research Article

8 月 19 日号

Sci. Signal., 19 August 2014, Vol. 7, Issue 339, p. ra78
[DOI: 10.1126/scisignal.2005157]

ErbB4 CYT2 バリアントは EGFR をリガンド誘導性の分解から保護してがん細胞の運動を促進する
The ErbB4 CYT2 variant protects EGFR from ligand-induced degradation to enhance cancer cell motility

木内泰

京都大学大学院 医学研究科 神経・細胞薬理学

助教

木内 泰

Tai Kiuchi1,2,3,*,†, Elena Ortiz-Zapater4,*, James Monypenny1,2,3,*, Daniel R. Matthews1,2,‡, Lan K. Nguyen5, Jody Barbeau1,2, Oana Coban1,2,Katherine Lawler1,2, Brian Burford3, Daniel J. Rolfe6, Emanuele de Rinaldis3, Dimitra Dafou7, Michael A. Simpson7, Natalie Woodman8,9, Sarah Pinder8,9,Cheryl E. Gillett8,9, Viviane Devauges1,2, Simon P. Poland1,2, Gilbert Fruhwirth1,2,§, Pierfrancesco Marra3, Ykelien L. Boersma10,¶, Andreas Plückthun10,
William J. Gullick11, Yosef Yarden12, George Santis4, Martyn Winn13, Boris N. Kholodenko5, Marisa L. Martin-Fernandez6, Peter Parker2,14,
Andrew Tutt3, Simon M. Ameer-Beg1,2, //, and Tony Ng1,2,3,15, //1 Richard Dimbleby Department of Cancer Research, Randall Division of Cell and Molecular Biophysics, Kingʼ s College London, Guyʼ s Medical School Campus, London SE1 1UL, UK.
2 Division of Cancer Studies, Kingʼ s College London, London SE1 1UL, UK.
3 Breakthrough Breast Cancer Research Unit, Research Oncology, Kingʼ s College London, Guyʼ s Hospital, London SE1 9RT, UK.
4 Department of Asthma, Allergy and Respiratory Science, Kingʼ s College London, Guyʼ s Hospital, London SE1 9RT, UK.
5 Systems Biology Ireland, University College Dublin, Belﬁeld, Dublin 4, Ireland.
6 Central Laser Facility, Rutherford Appleton Laboratory, Science and Technology Facilities Council, Research Complex at Harwell, Didcot OX11 0QX, UK.
7 Genetics and Molecular Medicine, Kingʼ s College London, Guyʼ s Hospital, London SE1 9RT, UK.
8 Guyʼ s and St Thomasʼ Breast Tissue and Data Bank, Kingʼ s College London, Guyʼ s Hospital, London SE1 9RT, UK.
9 Research Oncology, Division of Cancer Studies, Kingʼ s College London, Guyʼ s Hospital, London SE1 9RT, UK.
10 Department of Biochemistry, University of Zurich, 190, 8057 Zurich, Switzerland.
11 Department of Biosciences, University of Kent, Canterbury, Kent CT2 7NJ, UK.
12 Department of Biological Regulation, The Weizmann Institute of Science, Rehovot 76100, Israel.
13 Computational Science and Engineering Department, Daresbury Laboratory, Science and Technology Facilities Council, Research Complex at Warrington, Warrington WA4 4AD, UK.
14 Protein Phosphorylation Laboratory, Cancer Research UK, London Research Institute, Lincolnʼ s Inn Fields, London WC2A 3PX, UK.
15 UCL Cancer Institute, Paul Oʼ Gorman Building, University College London, London WC1E 6BT, UK.
// Corresponding author. E-mail: simon.ameer-beg@kcl.ac.uk (S.A.-B.); tony.ng@kcl.ac.uk (T.N.)* These authors contributed equally to this work.
† Present address: Laboratory of Single-Molecule Cell Biology, Tohoku University, Graduate School of Life Sciences, Aoba-ku, Sendai, Miyagi 980-8578, Japan.
‡ Present address: The Queensland Brain Institute, The University of Queensland, QBI Building (#79), St Lucia, Queensland 4072, Australia.
§ Present address: Department of Imaging Chemistry and Biology Division of Imaging Sciences and Biomedical Engineering School of Medicine Kingʼ s College London, The Rayne Institute/St.
Thomasʼ Hospital, Lambeth Wing, 4th Floor, London SE1 7EH, UK.
¶ Present address: Department of Pharmaceutical Biology, Groningen Research Institute of Pharmacy, A. Deusinglaan 1, 9713 AV Groningen, Netherlands.

上皮成長因子受容体（EGFR）は、乳がん細胞の遊走と増殖を促進すの相対的 mRNA 量が増加していることが明らかになり、この研究のる能力をもつ ErbB ファミリーのメンバーである。EGFR を標的とす

結果は臨床的に重要である可能性が示唆された。われわれは、ErbB

る治療によって、EGFR のその他の ErbB 受容体との二量体化が促進

シグナル伝達ヘテロ二量体における c-Cbl への結合の競合によって、されるが、この二量体化は薬剤耐性の獲得に関連する。ErbB 受容体

成長因子の勾配に応じた遊走が促進される機構を提唱する。

間の相互作用によって EGFR の生物学が変化する仕組みを理解することで、がん治療を改善する手段が得られる可能性がある。われわ
れは、EGFR が、ErbB4 の CYT1 および CYT2 バリアント、さらに膜アンカー型細胞内ドメイン（mICD）と直接的に相互作用することを見出した。CYT2 バリアントは、E3 ユビキチンリガーゼ c-Cbl およびアダプター Grb2 を含有する複合体への結合を EGFR と競合することによって、EGFR をリガンド誘導性の分解から保護したが、CYT1
バリアントにはそのような作用は認められなかった。EGFR と ErbB4
CYT2 mICD の両方を過剰発現している培養乳がん細胞では、遊走の増加が認められた。分子モデリングを用いて、われわれは、EGFR
二量体の安定化に関与する残基を同定した。二量体界面のこれらの残基に変異があると、細胞内で複合体が不安定化し、成長因子の刺激による細胞遊走が抑制された。乳房腫瘍 155 例のエクソンアレイ
解析では、ER+ HER2‒ 乳がん患者において、ErbB4 CYT2 バリアント

8

Science Signaling 日本語版ダイジェスト

vol. 22© 2014 American Association for the Advancement of Science (AAAS). All Rights Reserved.

8 月 19 日号

Research Article

1A

Sci. Signal., 19 August 2014, Vol. 7, Issue 339, p. ra78
[DOI: 10.1126/scisignal.2005157]

4C

Comments
ErbB4 は他の ErbB と違い、細胞外と細胞内のドメインに切断部位を持ちます。その切断された細胞内ドメインが核内で観察されたことから、核内での働きが注目されてきました。
しかし核内に入るのはその一部で、切断された ErbB4 の大部分は細胞外のリガンド結合部
位だけが切断され、膜にアンカーされています。さらに切断によってキナーゼ活性が常時活性型になります。このリガンド結合能がないが常時活性型の受容体は、悪性乳がん細胞によく発現している ErbB2 と性質が似ています。本研究では、この ErbB4 の細胞内ドメイ
ンが EGFR のダウンレギュレーションを抑制していることを初めて明らかにしました。さらにこの働きは ErbB4 の CYT2 バリアントでのみ観察されました。がん患者での ErbB4 発現量と予後の関係については議論が分かれてきましたが、本研究によって ErbB4 のバリアント
別の発現量との関係を調べる必要性が示唆されました。今後は、この新しい ErbB4 の機能を標的とした分子標的薬の開発が期待されます。

Science Signaling 日本語版ダイジェスト

vol. 229

9 月 16 日号

Research Article

Sci. Signal., 16 September 2014, Vol. 7, Issue 343, p. ra88
[DOI: 10.1126/scisignal.2005522]

敗血症におけるヒストン介在性の内皮細胞への細胞毒性に対する
ロングペントラキシン PTX3 の防御効果
Protective eﬀect of the long pentraxin PTX3 against histone-mediated endothelial cell
cytotoxicity in sepsis

太期

健二

津本

浩平

浜窪

隆雄

東京大学 先端科学技術研究センター 計量生物医学分野

特任助教

東京大学大学院 工学系研究科 バイオエンジニアリング専攻

東京大学 先端科学技術研究センター 計量生物医学分野

教授

教授

左から太期 健二、津本 浩平、浜窪 隆雄

Kenji Daigo1,*, Makoto Nakakido2,†, Riuko Ohashi3,4, Rie Fukuda1, Koichi Matsubara3, Takashi Minami5, Naotaka Yamaguchi6, Kenji Inoue7,
Shuying Jiang3,8,9, Makoto Naito3, Kouhei Tsumoto2, and Takao Hamakubo1,‡
1 Department of Quantitative Biology and Medicine, Research Center for Advanced Science and Technology, The University of Tokyo, Tokyo 153-8904, Japan.
2 Laboratory of Medical Proteomics, Institute of Medical Science, The University of Tokyo, Tokyo 108-8639, Japan.
3 Division of Cellular and Molecular Pathology, Department of Cellular Function, Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences, Niigata 951-8510, Japan.
4 Department of Pathology, Niigata University Medical and Dental Hospital, Niigata 951-8520, Japan.
5 Laboratory for Vascular Biology, Research Center for Advanced Science and Technology, The University of Tokyo, Tokyo 153-8904, Japan.
6 Department of Emergency and Critical Care Medicine, Juntendo University Nerima Hospital, Tokyo 177-8521, Japan.
7 Department of Cardiology, Juntendo University Nerima Hospital, Tokyo 177-8521, Japan.
8 Niigata College of Medical Technology, Niigata 950-2076, Japan.
9 Perseus Proteomics Inc., Tokyo 153-0041, Japan.
‡ Corresponding author. E-mail: hamakubo@qbm.rcast.u-tokyo.ac.jp* Present address: Humanitas Clinical and Research Center, Rozzano, Milan 20089, Italy.
† Present address: Department of Medicine, University of Chicago, Chicago, IL 60637, USA.

ペントラキシンファミリー内のロングペントラキシンサブファミリーに属するペント

4E

ラキシン 3（PTX3）は、自然免疫系において機能する可溶性パターン認識分子である。
自然免疫は、感染に対する炎症反応で生命にかかわる可能性のある敗血症から、感染宿主を防御する。細胞外ヒストンは、内皮細胞への細胞毒性作用をもつことから、敗血症死の主な原因と考えられ、治療標的候補となっている。われわれは、PTX3 がヒストンと相互作用して共凝集体を形成し、この共凝集体形成が、多価相互作用とPTX3 の二次構造の障害に依存することを見出した。PTX3 は、とのいずれでも、内皮細胞へのヒストン介在性の細胞毒性に対して、防御効果を示した。さらに、敗血症マウスモデルにおいて、PTX3 の腹腔内投与により死亡率が低下した。
ヒストンとの共凝集に必要な PTX3 のアミノ末端領域が、細胞毒性に対する防御に十分であった。われわれの結果から、敗血症における PTX3 の宿主防御効果は、パターン認識を仲介する能力によるものではなく、ヒストンとの共凝集の結果であることが示唆される。このようなロングペントラキシン特異的な効果は、細胞外ヒストンの毒性作用から細胞を防御することを目的とした敗血症治療の基礎となる可能性がある。

Comments
敗血症は世界中の国や地域において主要な死因となっており、有効な治療法の確立が急が5B

6G

れています。敗血症にみられる多臓器不全の原因として、細胞外ヒストンによる血管内皮
細胞傷害が知られています。
今回我々は、自然免疫における液性パターン認識受容体であるペントラキシン 3（PTX3）
がヒストンを凝集させ、ヒストンの傷害活性から内皮細胞を保護する効果があることを見出しました。また、PTX3 の投与は、敗血症モデルマウスの生存率を向上させることがわかりました。これらの結果は、細菌や真菌による敗血症のみならず、ウイルス感染や外傷など大量の細胞壊死による臓器不全の病態にも有効な治療法を提供するものと期待されます。

10

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