平成 30 年度第２回 EXTEND2016 化学物質の内分泌かく乱作用に関する検討会
19.03.28.

資料１

化学物質の内分泌かく乱作用に関連する報告の信頼性評価の実施結果について(平成 30 年度実施分)(案)Ⅰ．平成 30 年度に実施した文献情報に基づく影響評価(信頼性評価)について
平成 30 年度に信頼性評価を実施する対象として選定した９物質のうち、表１に記載された５物質について平成 30 年度に信頼性評価を実施した（表 2 参照）。

平成 30 年度に信頼性評価を実施した５物質

表１

1
2
3
4
5

物質名

選定年度

信頼性評価
の実施年度

p-ニトロフェノール

平成 30 年度
平成 30 年度
平成 30 年度
平成 30 年度
平成 30 年度

平成 30 年度
平成 30 年度
平成 30 年度
平成 30 年度
平成 30 年度

クロチアニジン
チオファネートメチル
ジフェノコナゾール
セルトラリン

表２

平成 30 年度に信頼性評価の対象とする 9 物質

名称
今回報告
p-ニトロフェノール
クロチアニジン
チオファネートメチル*
ジフェノコナゾール*
セルトラリン
信頼性評価を実施中
安息香酸ベンジル
パロキセチン
ジクロフェナクアミオダロン

選定根拠となった
調査区分の記号†

主な用途
医薬・農薬中間体 3)
農薬(殺虫剤)3)
農薬(殺菌剤)2)
農薬(殺虫剤)2)
医薬品（抗うつ剤)1)

１
２
１
２
１

香料（化粧品，食品），医薬原料，可塑剤，溶剤
3)

医薬品（抗うつ剤)1)
医薬品（鎮痛剤・抗炎症剤)1)
医薬品（抗不整脈剤)4)

１
１
１
３

* 化管法第一種指定化学物質
1) 環境省環境保健部環境安全課、化学物質環境実態調査－化学物質と環境1

(http://www.env.go.jp/chemi/kurohon/index.html)
2) 環境省、PRTR インフォメーション広場 資料編 資料１.対象化学物質一覧(http://www.env.go.jp/chemi/prtr/result/gaiyo_H28/6_shiryo_1.pdf)3) 化学工業日報社、16918 の化学商品（2018）及びバックナンバー
4) 環境ホルモン学会 第 32 回講演会テキスト「化学物質と甲状腺機能への影響」（2018/6/22）† 選定根拠となった調査区分の記号１．化学物質環境実態調査
２．農薬残留対策総合調査
３．専門家から提案された物質
なお、平成 30 年度に信頼性評価を実施する対象として選定した臭化メチル（別名：ブロモメタン）はオゾン層保護法の特定物質（特定フロン）であり、我が国の削減ス
ケジュールでは 2005 年 1 月 1 日以降の生産量及び消費量をゼロとしていることから、現時点で使用実態が認められない物質と考えられるため、対象外とした。

2

Ⅱ．平成 30 年度に実施した文献情報に基づく影響評価(信頼性評価)の結果について

平成 30 年度に信頼性評価を実施した５物質について、その評価結果及び信頼性の認められた文献情報から示唆された作用について物質ごとに表３に示した。
２．平成 30 年度に実施した５物質群の信頼性評価のまとめ(１)内分泌かく乱作用に関する試験対象物質となり得る４物質＊p-ニトロフェノール：動物試験の報告において、エストロゲン様作用、抗アンドロゲ
ン様作用、視床下部―下垂体―生殖腺軸への作用を示すこと、試験管内試験の報告において、エストロゲン作用、抗アンドロゲン作用を示すことが示唆された。
＊クロチアニジン：動物試験の報告において、生殖細胞数への影響（抗アンドロゲン様作用、エストロゲン様作用）を示すことが示唆された。
＊ジフェノコナゾール：動物試験の報告において、エストロゲン様作用、抗エストロ
ゲン様作用、アンドロゲン様作用、抗アンドロゲン様作用、視床下部―下垂体―生殖腺軸への作用、甲状腺ホルモン、視床下部―下垂体―甲状腺軸への作用、成長ホ
ルモン系への作用を示すこと、試験管内試験の報告において、アロマターゼ活性阻
害作用を示すことが示唆された。
＊セルトラリン：動物試験の報告において、アンドロゲン様作用、視床下部―下垂体―生殖腺軸への作用、視床下部―下垂体―甲状腺軸への作用、インスリン分泌への影響、視床下部―下垂体(後葉)への作用、副腎髄質に対する作用を示すこと、試験管内試験の報告において、エストロゲン様作用、抗エストロゲン様作用、エストラジ
オール産生促進作用、プロゲステロン産生阻害作用、テストステロン産生阻害作用、インスリンによる血糖調節機序のかく乱作用、アロマターゼ活性阻害作用を示すこと、疫学的調査において、視床下部―下垂体―甲状腺軸への作用、視床下部―下垂体―副腎軸への作用を示すことが示唆された。
(２)現時点では試験対象物質としない１物質＊チオファネートメチル：内分泌かく乱作用に関する試験対象物質として選定する根拠は得られなかった。

3

表３

信頼性評価結果を基にした物質ごとの確認すべき作用（試験管内試験の実施対象候補）示唆された作用

名称
1
2
3
4

p-ニトロフェノール
クロチアニジン
ジフェノコナゾール
セルトラリン合計18 試験エ ス ト 抗 エ ス ア ン ド 抗アンド 甲状腺ホ 抗 甲 状
ロゲン
ルモン
腺ホル
ロゲン
ト ロ ゲ ロゲン
モン
ン
○
○
○
○
―
―
○
―
―
○
―
―
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
４

３

３

○：既存知見から示唆された作用―：試験管内試験を実施しない作用

4

４

２

２

脱皮ホ
ルモン
―
―
―
―
０

（別添）
Ⅰ．p-ニトロフェノール
１．内分泌かく乱作用に関連する報告

p-ニトロフェノール(別名：4-ニトロフェノール)内分泌かく乱作用に関連する報告として、生態影響、生殖影響、エストロゲン作用、抗アンドロゲン作用、精巣細胞への影響、卵巣組織への影響及び肝臓細胞への影響の有無に関する報告がある。
(１)生態影響①Francis ら(1986)によって、4-ニトロフェノール 1,250、2,500、5,000、10,000、20,000μg/L(半止水式による設定濃度)に 24 時間未満齢から 21 日間ばく露したオオミジンコ(Daphnia magna)への影響が検討されている。その結果として、1,250、10,000、20,000μg/L のばく露区で増殖率の低値、
10,000μg/L 以上のばく露区で総産仔数、体長の低値、20,000μg/L のばく露区で生存率の低値が認められた。
また、4-ニトロフェノール 1,260±280、2,100±590、4,350±780、9,120±1,560、18,280±2,690μg/L(流水式による測定濃度)に 24 時間未満齢から 21 日間ばく露したオオミジンコ(D. magna)への影響が検討されている。その結果として、9,120μg/L 以上のばく露区で増殖率、総産仔数、体長、生存率の低値が認められた。(文献番号：14562)(評価結果の略号：△〇P→×－)
想定される作用メカニズム：不明③Ahmed ら(2015a)によって、4-ニトロフェノール 0.01、0.1、１mg/kg/day を４週齢以上から 45 日
間経口投与した雄ニホンウズラ(Coturnix japonica)への影響が検討されている。その結果として、0.01mg/kg/day 以上のばく露群で血漿中コルチコステロン濃度の高値が認められた。
また、4-ニトロフェノール 0.01、0.1、１mg/kg/day を４週齢以上から 60 日間経口投与した雄ニ
ホンウズラ(C. japonica)への影響が検討されている。その結果として、0.1mg/kg/day 以上のばく露群で血漿中コルチコステロン濃度、肝臓中 CYP1B1 mRNA 相対発現量、肝臓中芳香族炭化水素受容体 AhR1 mRNA 相対発現量、肝臓中ヘムオキシゲナーゼ HO1 mRNA 相対発現量の高値、１mg/kg/day 以上のばく露群で肝臓中 CYP1A4 mRNA 相対発現量の高値が認められた。なお、肝臓
中 CYP1A5 mRNA 相対発現量には影響は認められなかった。
また、4-ニトロフェノール 0.01、0.1、１mg/kg/day を４週齢以上から 75 日間経口投与した雄ニ
ホンウズラ(C. japonica)への影響が検討されている。その結果として、0.1mg/kg/day のばく露群で血漿中コルチコステロン濃度の高値が認められた。なお、肝臓中 CYP1A4 mRNA 相対発現量、肝臓中 CYP1A5 mRNA 相対発現量、肝臓中 CYP1B1 mRNA 相対発現量、肝臓中芳香族炭化水素受容体 AhR1 mRNA 相対発現量、肝臓中ヘムオキシゲナーゼ HO1 mRNA 相対発現量には影響は認められなかった。(14552)(△？)
想定される作用メカニズム：一般毒性④Ahmed ら(2015b)によって、p-ニトロフェノール 0.01、0.1、１mg/kg/day を 28 日齢以上から 2.5ヶ月間経口投与した雄ニホンウズラ(Coturnix japonica)への影響が検討されている。その結果とし

5

て、0.01mg/kg/day 以上のばく露群で精巣変性スコアの高値、精巣中アポトーシス細胞数の高値、精巣中密着結合蛋白質クローディン１の発現異常、0.1mg/kg/day 以上のばく露群でクロアカ腺(cloaca gland)面積、血漿中テストステロン濃度、血漿中黄体形成ホルモン濃度の低値が認められた。
なお、下垂体中黄体形成ホルモン濃度、左右精巣重量には影響は認められなかった。(14553)(△〇P)想定される作用メカニズム：視床下部―下垂体―生殖腺軸への作用、精巣毒性※参考

生態影響(今回評価対象としなかった文献)②Küehn ら(1989)によって、4-ニトロフェノール 78、156、313、625、1,250、2,500、5,000、
10,000μg/g/L(設定濃度)に 24 時間齢から 21 日間ばく露したオオミジンコ(Daphnia magna)への影響が検討されている。その結果として、2,500μg/L 以上のばく露区で増殖速度の低値、親動物死亡率の高値が認められた。(7781)
評価未実施の理由：一般毒性と考えられた評価項目以外、評価を実施していない報告のため(２)生殖影響①Li ら(2009)によって、4-ニトロフェノール 0.01、0.1、１、10mg/kg/day を 28 日齢から 14 日間皮下投与した雄 Wistar-Imamichi ラットへの影響が検討されている。その結果として、0.01mg/kg/day
以 上の ばく露 群で 血漿中 黄体 ホルモ ン濃 度の低 値、 血漿中 コル チコス テロ ン濃度 の高 値 、0.1mg/kg/day 以上のばく露群で血漿中卵胞刺激ホルモン濃度の低値、血漿中免疫反応性インヒビ
ン濃度の高値、10mg/kg/day のばく露群で血漿中テストステロン濃度、血漿中プロラクチン濃度の高値が認められた。なお、体重、増加体重、肝臓絶対重量、腎臓絶対重量、精巣絶対重量、精巣上体絶対重量、前立腺腹葉絶対重量、精嚢＋凝固腺絶対重量、肛門挙筋＋球海綿体筋絶対重量、カウパー腺絶対重量、陰茎絶対重量には影響は認められなかった。(14557)(△〇P)想定される作用メカニズム：視床下部―下垂体―生殖腺軸への作用②Mi ら(2013)によって、4-ニトロフェノール２、10、50mg/kg/week を９週齢から６週間(週１回)腹腔内投与した雄 ICR マウスへの影響が検討されている。その結果として、50mg/kg/week のばく露群で精細管の組織病理学的検査において重篤な損傷が認められた。
また、4-ニトロフェノール 50mg/kg/week を９週齢から６週間(週１回)腹腔内投与した雄 ICR マ
ウスへの影響が検討されている。その結果として、精巣中スーパーオキシドディスムター比活性、精巣中グルタチオンペルオキシダーゼ比活性、アポトーシス関連蛋白質 Bcl-xl 発現精細管率の低値、精巣中カスパーゼ-3 比活性、精巣中生殖細胞アポトーシス率、アポトーシス関連蛋白質 Bax 発現
精細管率、アポトーシス関連蛋白質 XBP-1 m RNA 相対発現量、アポトーシス関連蛋白質 HO-1 m
RNA 相対発現量、精巣中過酸化脂質濃度、精巣中ヒドロキルラジカル産生濃度の高値が認められた。(14555)(△？)
想定される作用メカニズム：不明③Zhang ら(2017)によって、4-ニトロフェノール 10mg/kg を 24 時間未満齢に単回皮下投与した雌
Wistar-Imamichi ラットへの影響が検討されている。その結果として、膣開口日の遅延が認められ6た。なお、発情周期に占める発情期の日数比には影響は認められなかった。
また、4-ニトロフェノール 10mg/kg を 24 時間未満齢に単回皮下投与した雌 Wistar-Imamichi
ラットへの影響(７日後)が検討されている。その結果として、卵巣中エストロゲン受容体 ERβmRNA 相対発現量の低値が認められた。なお、体重、血清中黄体ホルモン濃度、血清中卵胞刺激
ホルモン濃度、血清中 17β-エストラジオール濃度、卵巣中黄体形成ホルモン受容体 LHR mRNA 相
対発現量、卵巣中卵胞刺激ホルモン受容体 FSHR mRNA 相対発現量、卵巣中エストロゲン受容体

ERα mRNA 相対発現量、卵巣中ステロイド産生急性調節蛋白質 StAR mRNA 相対発現量、卵巣中
P450scc mRNA 相対発現量、卵巣中 P450c17 mRNA 相対発現量、卵巣中 3β-ヒドロキシステロイ
ドデヒドロゲナーゼ 3βHSD mRNA 相対発現量、卵巣中アロマターゼ P450arom mRNA 相対発現量には影響は認められなかった。
また、4-ニトロフェノール 10mg/kg を 24 時間未満齢に単回皮下投与した雌 Wistar-Imamichi
ラットへの影響(14 日後)が検討されている。その結果として、卵巣中エストロゲン受容体 ERβmRNA 相対発現量、血清中黄体ホルモン濃度、血清中 17β-エストラジオール濃度、卵巣中黄体形
成ホルモン受容体 LHR mRNA 相対発現量、卵巣中ステロイド産生急性調節蛋白質 StAR mRNA
相対発現量、卵巣中 P450scc mRNA 相対発現量、卵巣中 P450c17 mRNA 相対発現量、卵巣中アロマターゼ P450arom mRNA 相対発現量の高値が認められた。なお、体重、卵胞発達ステージ、
血清中卵胞刺激ホルモン濃度、卵巣中卵胞刺激ホルモン受容体 FSHR mRNA 相対発現量、卵巣中
エストロゲン受容体 ERα mRNA 相対発現量、卵巣中 3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ

3βHSD mRNA 相対発現量には影響は認められなかった。
また、4-ニトロフェノール 10mg/kg を 24 時間未満齢に単回皮下投与した雌 Wistar-Imamichi
ラットへの影響(21 日後)が検討されている。その結果として、卵胞発達ステージの遅延、卵巣中 3βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 3βHSD mRNA 相対発現量、卵巣中アロマターゼ

P450arom mRNA 相対発現量の低値が認められた。なお、体重、血清中黄体ホルモン濃度、血清
中卵胞刺激ホルモン濃度、血清中 17β-エストラジオール濃度、卵巣中黄体形成ホルモン受容体 LHRmRNA 相対発現量、卵巣中卵胞刺激ホルモン受容体 FSHR mRNA 相対発現量、卵巣中エストロゲ
ン受容体 ERα mRNA 相対発現量、卵巣中エストロゲン受容体 ERβ mRNA 相対発現量、卵巣中ステロイド産生急性調節蛋白質 StAR mRNA 相対発現量、卵巣中 P450scc mRNA 相対発現量、卵巣中 P450c17 mRNA 相対発現量には影響は認められなかった。
なお、4-ニトロフェノール 10mg/kg を 24 時間未満齢に単回皮下投与した雌 Wistar-Imamichi
ラットへの影響(30 又は 45 日後)が検討されているが、体重、卵巣絶対重量、子宮絶対重量、副腎
絶対重量には影響は認められなかった。(14547)(×－)
想定される作用メカニズム：不明④Zhang ら(2013)によって、4-ニトロフェノール 0.1、１、10mg/kg/day を４週齢から 28 日間皮下投
与した雄 SD ラットへの影響が検討されている。その結果として、10mg/kg/day のばく露群で血清
中エストラジオール濃度、血清中エストラジオール/テストステロン濃度比の低値、血清中テストス
テロン濃度、精細管毎ライディッヒ細胞数の高値が認められた。なお、体重、増加体重、肝臓絶対及び相対重量、腎臓絶対及び相対重量、精巣絶対及び相対重量、精巣上体絶対及び相対重量、副腎7絶対及び相対重量、脾臓絶対及び相対重量、精巣上体中精子濃度、精巣上体中精子形態異常率には影響は認められなかった。(14554)(〇〇P)想定される作用メカニズム：抗アンドロゲン様作用、エストロゲン様作用⑤ Li ら (2017) に よ っ て 、 4- ニ ト ロ フ ェ ノ ー ル 200mg/kg を 28 日 齢 に 単 回 経 口 投 与 し た 雄
Wistar-Imamichi ラットへの影響(投与１日後と思われる)が検討されている。その結果として、肝肝臓中エストロゲン受容体 ERα mRNA 相対発現量、臓中エストロゲン受容体 α 蛋白質発現細胞率、肝臓中芳香族炭化水素受容体蛋白質発現細胞率、肝臓中芳香族炭化水素受容体 AhR mRNA 相対発
現量、肝臓中 CYP1A1 蛋白質発現細胞率、肝臓中グルタチオン S-トランスフェラーゼ GST mRNA
相対発現量の高値が認められた。なお、体重、増加体重、肝臓絶対及び相対重量、肝臓中 CYP1A1mRNA 相対発現量には影響は認められなかった。
また、4-ニトロフェノール 200mg/kg/day を 28 日齢から３日間経口投与した雄 Wistar-Imamichi
ラットへの影響(投与開始３日後と思われる)が検討されている。その結果として、体重、増加体重、肝臓絶対及び相対重量の低値、肝臓中芳香族炭化水素受容体蛋白質発現細胞率の高値が認められた。
なお、肝臓中芳香族炭化水素受容体 AhR mRNA 相対発現量、肝臓中エストロゲン受容体 α 蛋白質
発現細胞率、肝臓中エストロゲン受容体 ERα mRNA 相対発現量、肝臓中 CYP1A1 蛋白質発現細胞率、肝臓中 CYP1A1 mRNA 相対発現量、肝臓中グルタチオン S-トランスフェラーゼ GST mRNA
相対発現量には影響は認められなかった。
また、4-ニトロフェノール 200mg/kg/day を 28 日齢から３日間経口投与した雄 Wistar-Imamichi
ラットへの影響(最終投与６日後)が検討されている。その結果として、肝臓中エストロゲン受容体

α 蛋白質発現細胞率、肝臓中 CYP1A1 mRNA 相対発現量の低値、肝臓中芳香族炭化水素受容体蛋
白質発現細胞率、肝臓中 CYP1A1 蛋白質発現細胞率の高値が認められた。なお、体重、増加体重、肝臓絶対及び相対重量、肝臓中エストロゲン受容体 ERα mRNA 相対発現量、肝臓中芳香族炭化水
素受容体 AhR mRNA 相対発現量、肝臓中グルタチオン S-トランスフェラーゼ GST mRNA 相対発
現量には影響は認められなかった。(14549)(△？)
想定される作用メカニズム：毒性⑥Tang ら(2016)によって、4-ニトロフェノール 200mg/kg を単回経口投与した雄 Wistar-Imamichi
ラットへの影響(１日後)が検討されている。その結果として、十二指腸中エストロゲン受容体 α 蛋
白質発現細胞率、十二指腸中エストロゲン受容体 ERα mRNA 相対発現量の低値(空腸中では有意差なし)、十二指腸及び空腸中芳香族炭化水素受容体蛋白質発現細胞率、十二指腸及び空腸中 CYP1A1
蛋白質発現細胞率の高値、空腸中 CYP1A1 mRNA 相対発現量の高値(十二指腸中では有意差なし)が認められた。なお、体重、増加体重、肝臓相対重量、脾臓相対重量、精巣相対重量、精巣上体相
対重量、腎臓相対重量、副腎相対重量、精嚢相対重量、前立腺相対重量、十二指腸及び空腸中芳香族炭化水素受容体 AhR mRNA 相対発現量、十二指腸及び空腸中グルタチオン S-トランスフェラー
ゼ GST mRNA 相対発現量には影響は認められなかった。
また、4-ニトロフェノール 200mg/kg/day を３日間経口投与した雄 Wistar-Imamichi ラットへの影響(最終投与１日後と思われる)が検討されている。その結果として、体重、増加体重、肝臓相対重量の低値、十二指腸中エストロゲン受容体 α 蛋白質発現細胞率、十二指腸中エストロゲン受容体

8ERα mRNA 相対発現量の低値(空腸中では有意差なし)、腎臓相対重量、副腎相対重量、十二指腸及び空腸中芳香族炭化水素受容体蛋白質発現細胞率、十二指腸及び空腸中グルタチオン S-トランスフェラーゼ GST mRNA 相対発現量の高値、十二指腸中芳香族炭化水素受容体 AhR mRNA 相対発現量、十二指腸中 CYP1A1 蛋白質発現細胞率、十二指腸中 CYP1A1 mRNA 相対発現量の高値(空腸中では有意差なし)が認められた。なお、脾臓相対重量、精巣相対重量、精巣上体相対重量、精嚢相
対重量、前立腺相対重量には影響は認められなかった。
また、4-ニトロフェノール 200mg/kg/day を３日間経口投与した雄 Wistar-Imamichi ラットへの影響(最終投与３日後)が検討されている。その結果として、空腸中エストロゲン受容体 α 蛋白質発現細胞率、空腸中エストロゲン受容体 ERα mRNA 相対発現量の低値(十二指腸中では有意差なし)、
十二指腸及び空腸中芳香族炭化水素受容体蛋白質発現細胞率の高値が認められた。なお、体重、増
加体重、肝臓相対重量、脾臓相対重量、精巣相対重量、精巣上体相対重量、腎臓相対重量、副腎相
対重量、精嚢相対重量、前立腺相対重量、十二指腸及び空腸中 CYP1A1 蛋白質発現細胞率、十二指腸及び空腸中 CYP1A1 mRNA 相対発現量、十二指腸及び空腸中芳香族炭化水素受容体 AhRmRNA 相対発現量、十二指腸及び空腸中グルタチオン S-トランスフェラーゼ GST mRNA 相対発
現量には影響は認められなかった。(14548)(〇？)
想定される作用メカニズム：毒性⑦Zhang ら(2016)によって、4-ニトロフェノール 0.695mg/rat(=0.1M×50μL)を９週齢にて単回精巣内投与した雄 SD ラットへの影響（投与１日後）が検討されている。その結果として、精巣中細胞
質分画中 Nrf2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2)蛋白質相対発現量の低値、血清中テス
トステロン濃度、精巣核分画中 Nrf2 蛋白質相対発現量、精巣中カスパーゼ-3 蛋白質相対発現量、精巣中スーパーオキシドディスムターゼ蛋白質相対発現量、精巣中カタラーゼ蛋白質相対発現量、精巣中グルタチオンペルオキシダーゼ蛋白質相対発現量の高値が認められた。なお、体重、精巣絶対及び相対重量、精巣上体尾中精子濃度、形態異常精子率、精巣中過酸化脂質濃度、精巣中過酸化
水素濃度、精巣中グルタチオン濃度、精巣中 Nrf2 mRNA 相対発現量、精巣中ヘムオキシゲナーゼ

HO1 mRNA 相対発現量、精巣中 γ-グルタミルシステインシンターゼ GCLC mRNA 相対発現量、精巣中 NAD(P)キノン及びオキシドレダクターゼ 1 NQO1 mRNA 相対発現量には影響は認められなかった。
また、4-ニトロフェノール 0.695mg/rat(=0.1M×50μL/rat)を９週齢にて単回精巣内投与した雄SD ラットへの影響（投与３日後）が検討されている。その結果として、血清中テストステロン濃度、精巣中過酸化脂質濃度、精巣中過酸化水素濃度、精巣核分画中 Nrf2 蛋白質相対発現量、精巣中カスパーゼ-3 蛋白質相対発現量、精巣中スーパーオキシドディスムターゼ蛋白質相対発現量、精巣中 γ-グルタミルシステインシンターゼ GCLC mRNA 相対発現量の高値が認められた。なお、体重、精巣絶対及び相対重量、精巣上体尾中精子濃度、形態異常精子率、精巣中グルタチオン濃度、精巣中カタラーゼ蛋白質相対発現量、精巣中グルタチオンペルオキシダーゼ蛋白質相対発現量、精巣細胞質分画中 Nrf2 蛋白質相対発現量、精巣中 Nrf2 mRNA 相対発現量、精巣中ヘムオキシゲナ
ーゼ HO1 mRNA 相対発現量、精巣中 NAD(P)キノン及びオキシドレダクターゼ NQO1 mRNA 相対発現量には影響は認められなかった。

9

また、4-ニトロフェノール 0.695mg/rat(=0.1M×50μL/rat)を９週齢にて単回精巣内投与した雄SD ラットへの影響（投与７日後）が検討されている。その結果として、精巣中グルタチオン濃度、
形態異常精子率、精巣核分画中 Nrf2 蛋白質相対発現量、精巣中カスパーゼ-3 蛋白質相対発現量、精巣中 Nrf2 mRNA 相対発現量、精巣中ヘムオキシゲナーゼ HO1 mRNA 相対発現量が認められた。
なお、体重、精巣絶対及び相対重量、精巣上体尾中精子濃度、血清中テストステロン濃度、精巣中
過酸化脂質濃度、精巣中過酸化水素濃度、精巣中スーパーオキシドディスムターゼ蛋白質相対発現量、精巣中カタラーゼ蛋白質相対発現量、精巣中グルタチオンペルオキシダーゼ蛋白質相対発現量、精巣細胞質分画中 Nrf2 蛋白質相対発現量、精巣中 γ-グルタミルシステインシンターゼ GCLC
mRNA 相対発現量、精巣中 NAD(P)キノン及びオキシドレダクターゼ NQO1 mRNA 相対発現量には影響は認められなかった。(14550)(〇？)
想定される作用メカニズム：不明(３)エストロゲン作用①Li ら(2006)によって、4-ニトロフェノール１、10、100mg/kg/day を７日間皮下投与した雌
Wistar-Imamichi ラット(25 日齢で卵巣摘出処置、投与開始までの馴養日数の記載は見当たらない)への影響が検討されている。その結果として、10mg/kg/day 以上のばく露群で子宮絶対及び相対重量の高値が認められた。なお、体重、増加体重、肝臓絶対重量、腎臓絶対重量、副腎絶対重量、下垂体絶対重量、血漿中卵胞刺激ホルモン濃度、血漿中黄体形成ホルモン濃度には影響は認められなかった。(14560)(△〇P)②Taneda ら(2004)によって、4-ニトロフェノール 0.49、0.98、2.0、7.8、16、31、63、130、250、
500、1,000μM(=6.81、13.6、27.2、543、1,090、2,170、4,350、8,690、17,400、24,800、69,500、
139,000μg/L)の濃度に 72 時間ばく露した酵母(ヒトエストロゲン受容体を発現)によるレポーター
アッセイ(エストロゲン応答配列をもつレポーター遺伝子導入細胞を用いた β-ガラクトシダーゼ発現誘導)が検討されている。その結果として、500μM(=69,500μg/L)の濃度で β-ガラクトシダーゼ発
現誘導が認められた。なお、1,000μM(=139,000μg/L)の濃度では 24 時間後に細胞増殖阻害が認められた。(5896)(△〇P)(４)抗アンドロゲン作用①Li ら(2006)によって、4-ニトロフェノール 0.01、0.1、１mg/kg/day を 28 日齢から５日間皮下投与した雄 SD ラット(21 日齢で精巣摘出後７日間馴養、28 日齢でテストステロン含有 silastic tube 埋設)への影響(Hershberger 試験)が検討されている。その結果として、0.01mg/kg/day 以上のばく露群で腹側前立腺絶対重量の低値、0.01、0.1mg/kg/day のばく露群で肛門挙筋＋球海綿体筋絶対重量の低値、0.1mg/kg/day 以上のばく露群で肝臓絶対重量、陰茎絶対重量の低値、0.1mg/kg/day のば
く露群で腎臓絶対重量、精嚢＋凝固腺絶対重量の低値、血漿中卵胞刺激ホルモン濃度、血漿中黄体形成ホルモン濃度の高値が認められた。なお、体重、増加体重、副腎絶対重量、下垂体絶対重量、
カウパー腺絶対重量には認められなかった。(14560)(△〇P)②Taneda ら(2004)によって、4-ニトロフェノール 0.49、0.98、2.0、7.8、16、31、63、130、250、

10

500、1,000μM(=6.81、13.6、27.2、543、1,090、2,170、4,350、8,690、17,400、24,800、69,500、
139,000μg/L)の濃度に 72 時間ばく露(標識 5α-ジヒドロテストステロン 1.25nM 共存下)した酵母(ヒトアンドロゲン受容体を発現)によるレポーターアッセイ(アンドロゲン応答配列をもつレポーター
遺伝子導入細胞を用いた β-ガラクトシダーゼ発現誘導)が検討されている。その結果として、0.49μM(=6.81μg/L)以上の濃度で β-ガラクトシダーゼ発現誘導の阻害が認められた。(5896)(△〇P)③Wu ら(2016)によって、p-ニトロフェノール 30μM(=417μg/L)の濃度に２時間ばく露したヒト前立腺がん細胞 LNCaP (ヒトエストロゲン受容体を発現)への影響(その後更に 12 時間の 5α-ジヒドロテ
ストステロン１nM 処理後のアンドロゲン応答遺伝子発現)が検討されている。その結果として

FKBP51 mRNA 相対発現量、KLK2 mRNA 相対発現量、PSA mRNA 相対発現量、S100P mRNA
相対発現量、TMPRSS2 mRNA 相対発現量の低値が認められた。(14551)(×－)(５)精巣細胞への影響①Mi ら(2010)によって、4-ニトロフェノール 0.1、１、10μM(=13.9、139、1,390μg/L)の濃度に最長48 時 間 ば く 露 し た ニ ワ ト リ 精 巣 細 胞 へ の 影 響 が 検 討 さ れ て い る 。 そ の 結 果 と し て 、
10μM(=1,390μg/L)の濃度区で生存率(６時間)、精原細胞数(48 時間)の低値が認められた。
また、4-ニトロフェノール 10μM(=1,390μg/L)の濃度に 48 時間ばく露したニワトリ精巣細胞への影響が検討されている。その結果として、細胞内スーパーオキシドディスムターゼ活性、細胞内グ
ルタチオン過酸化酵素活性の低値、細胞内過酸化脂質産生量の高値が認められた。(14556)(△？)
想定される作用メカニズム：酸化ストレス影響(６)卵巣組織への影響①Zhang ら(2017)によって、4-ニトロフェノール 10nM(=0.0139μg/L)の濃度に 24 時間ばく露したラット卵巣組織(０日齢雌 Wistar-Imamichi ラット由来)への影響が検討されている。その結果として、エストロゲン受容体 ERβ mRNA 相対発現量の低値が認められた。なお、卵巣中黄体形成ホルモン
受容体 LHR mRNA 相対発現量、卵巣中エストロゲン受容体 ERα mRNA 相対発現量、卵巣中ステ
ロイド産生急性調節蛋白質 StAR mRNA 相対発現量、卵巣中 P450scc mRNA 相対発現量、卵巣中P450c17 mRNA 相対発現量、卵巣中 3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 3βHSD mRNA
相対発現量、卵巣中アロマターゼ P450arom mRNA 相対発現量には影響は認められなかった。
(14547)(×－)
想定される作用メカニズム：不明(７)肝臓細胞への影響①Ahmed ら(2015a)によって、4-ニトロフェノール１、10、100μM(=139、1,390、13,900μg/L)の濃度に 24 時間ばく露したニホンウズラ肝臓培養細胞への影響が検討されている。その結果として、
１、10μM(=139、1,390μg/L)の濃度区で CYP1A5 mRNA 相対発現量の高値、10μM(=1,390μg/L)
以上の濃度区でヘムオキシゲナーゼ HO1 mRNA 相対発現量の高値、100μM(=13,900μg/L)の濃度
区で CYP1A4 mRNA 相対発現量、CYP1B1 mRNA 相対発現量の高値が認められた。(14552)(△？)

11

想定される作用メカニズム：一般毒性

２．総合的判断(案)得られた報告について信頼性評価を実施した結果として、内分泌かく乱作用に関する試験対象物質として選定する根拠として認められると評価された報告が得られた。
対象物質として選定する根拠として認められると評価された報告から、動物試験の報告において、エストロゲン様作用、抗エストロゲン様作用、抗アンドロゲン様作用、視床下部―下垂体―生殖腺軸への作用を示すこと、試験管内試験の報告において、エストロゲン作用、抗アンドロゲン作用を示す
ことが示唆された。
なお、信頼性評価のまとめと今後の対応案について表１に示した。

表１

信頼性評価のまとめ

物質名：p-ニトロフェノール
区分(1)生態影響(2)生殖影響

一般毒性
視床下部―下垂体―生殖腺軸への作用、精巣毒性視床下部―下垂体―生殖腺軸への作用

抗アンドロゲン様作用、エストロゲン様作用(3)エストロゲン作用

著者①Francis ら(1986)②Küehn ら(1989)
評価未実施③Ahmed ら(2015a)④Ahmed ら(2015b)

作業班会議における信頼性評価結果
報告結果(Results) 内分泌かく 内分泌かくを証するために必 乱作用との 乱作用に関要である『材料と 関連の有無 する試験対
2)
象物質とし方法(Materialsて選定する
and Methods)』に根拠として関する記載の有無の評価 3)
及びその評価 1)
－
－
×

△

？

―

△

〇P

〇

〇

〇P

〇

△
－

？
－

―
×

〇

〇P

〇

△
〇
〇
△
△

？
？
？
〇P
〇P

―
―
―
〇
〇

①Li ら(2009)②Mi ら(2013)③Zhang ら(2017)④Zhang ら(2013)⑤Li ら(2017)⑥Tang ら(2016)⑦Zhang ら(2016)①Li ら(2006)②Taneda ら(2004)

12

区分

(4)抗アンドロゲン作用(5)精巣細胞への
酸化ストレ
影響
ス影響
(6)卵巣組織への影響(7)肝臓細胞への一般毒性
影響
今後の対応案

著者①Li ら(2006)②Taneda ら(2004)③Wu ら(2016)① Mi ら(2010)①Zhang ら(2017)①Ahmed ら(2015a)

作業班会議における信頼性評価結果
報告結果(Results) 内分泌かく 内分泌かくを証するために必 乱作用との 乱作用に関要である『材料と 関連の有無 する試験対
2)
象物質とし方法(Materialsて選定する
and Methods)』に根拠として関する記載の有無
1)の評価 3)
及びその評価
△
〇P
〇
△
〇P
〇
×
－
×
△

？

―

－

－

×

△

？

―

動物試験の報告において、エストロゲン様作用、抗アンドロゲン様作
用、視床下部―下垂体―生殖腺軸への作用を示すこと、試験管内試験の報告において、エストロゲン作用、抗アンドロゲン作用を示すことが示唆されたため内分泌かく乱作用に関する試験対象物質となり得る。

1)○：十分に記載されている、△：一部記載が不十分である、×：記載が不十分である、―：評価を行わない2)○：内分泌かく乱作用との関連性が認められる(P：作用が認められる、N：作用が認められない)、？：内分泌かく乱作用との関連性は不明、×：内分泌かく乱作用との関連性が認められない、―：評価を行わない
3)○：試験対象物質として選定する根拠として認められる、×：試験対象物質として選定する根拠として認められない、―：内分泌かく乱作用との関連性が不明であるため、評価ができない

参考文献
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p-nitrophenol exposure can disturb liver metabolic cytochrome P450 genes together with arylhydrocarbon receptor in Japanese quail. Japanese Journal of Veterinary Research, 63 (3), 115-127.

13

14553:

Ahmed E, Nagaoka K, Fayez M, Abdel-Daim MM, Samir H and Watanabe G (2015b)

Suppressive effects of long-term exposure to p-nitrophenol on gonadal development, hormonal
profile with disruption of tissue integrity, and activation of caspase-3 in male Japanese quail(Coturnix japonica). Environmental Science and Pollution Research International, 22 (14),10930-10942.
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14547:

Zhang H, Taya K, Nagaoka K, Yoshida M and Watanabe G (2017) 4-Nitrophenol (PNP)

inhibits the expression of estrogen receptor beta and disrupts steroidogenesis during the ovariandevelopment in female rats. Environmental Pollution, 229, 1-9.
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Zhang Y, Piao Y, Li Y, Song M, Tang P and Li C (2013) 4-Nitrophenol induces Leydig cells

hyperplasia, which may contribute to the differential modulation of the androgen receptor andestrogen receptor-alpha and -beta expression in male rat testes. Toxicology Letters, 223 (2),228-235.
14549:

Li R, Song M, Li Z, Li Y, Watanabe G, Nagaoka K, Taya K and Li C (2017) 4-Nitrophenol

exposure alters the AhR signaling pathway and related gene expression in the rat liver. Journal ofApplied Toxicology, 37 (2), 150-158.
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Tang J, Song M, Watanabe G, Nagaoka K, Rui X and Li C (2016) Effects of 4-nitrophenol on

expression of the ER-alpha and AhR signaling pathway-associated genes in the small intestine ofrats. Environmental Pollution, 216, 27-37.
14550:

Zhang Y, Cao Y, Wang F, Song M, Rui X, Li Y and Li C (2016) 4-Nitrophenol induces

activation of Nrf2 antioxidant pathway and apoptosis of the germ cells in rat testes.
Environmental Science and Pollution Research International, 23 (13), 13035-13046.
14560:

Li C, Taneda S, Suzuki AK, Furuta C, Watanabe G and Taya K (2006) Estrogenic andanti-androgenic activities of 4-nitrophenol in diesel exhaust particles. Toxicology and Applied

14

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Taneda S, Mori Y, Kamata K, Hayashi H, Furuta C, Li C, Seki K, Sakushima A, Yoshino S,

Yamaki K, Watanabe G, Taya K and Suzuki AK (2004) Estrogenic and anti-androgenic activity ofnitrophenols in diesel exhaust particles (DEP). Biological and Pharmaceutical Bulletin, 27 (6),835-837.
14551:

Wu D, Tao X, Chen ZP, Han JT, Jia WJ, Zhu N, Li X, Wang Z and He YX (2016) The

environmental endocrine disruptor p-nitrophenol interacts with FKBP51, a positive regulator of
androgen receptor and inhibits androgen receptor signaling in human cells. Journal of Hazardous
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effect of quercetin on the reproductive toxicity of 4-nitrophenol in diesel exhaust particles on maleembryonic chickens. Journal of Reproduction and Development, 56 (2), 195-199.

15

Ⅱ．クロチアニジン
１．内分泌かく乱作用に関連する報告
クロチアニジンの内分泌かく乱作用に関連する報告として、生態影響、生殖影響、神経発達影響及び副腎細胞腫への影響の有無に関する報告がある。
※参考(１)生態影響(今回評価対象としなかった文献)①Tokumoto ら(2013)によって、クロチアニジン(Dantotsu®(住友化学)、16%水溶液) 0.02、１、50mg/kg/day を 13 週齢から 30 日間経口投与した雄ウズラへの影響が検討されている。その結果として、0.02、50mg/kg/day のばく露群で増加体重の高値、50mg/kg/day のばく露群で死亡率、組織病理学的症状発現率、DNA フラグメント化が認められる精細管中生殖細胞数の高値が認められた。
なお、精巣相対重量、肝臓相対重量、脾臓相対重量には影響は認められなかった。
また、クロチアニジン(Dantotsu®(住友化学)、16%水溶液) 0.02、１、50mg/kg/day を 13 週齢から 26 日間経口投与した雄ウズラへの影響(生殖能試験として５日間非ばく露雌と交配させ産卵を 6日間保温後に壊卵)が検討されている。その結果として、１mg/kg/day のばく露群で胚長の低値が認められた。なお、受精率、胚正常発達率、卵重量、胚重量には影響は認められなかった。(13274)
本試験結果の解釈にあたっては、低純度の製品及び屋外で採取された生物を用いて実施された試験である点に注意を要すると判断された。
評価未実施の理由：一般毒性と考えられた評価項目以外、影響が認められなかった報告のため(２)生殖影響①Bal ら(2013)によって、クロチアニジン(Dantotsu®(住友化学))２、８、24mg/kg/day を８～９週齢以上から 90 日間経口投与した雄 Wistar ラットへの影響が検討されている。その結果として、２mg/kg/day 以上のばく露群で精巣中過酸化脂質濃度、精巣中パルミチン酸濃度、精巣中リノレン酸
濃度、精巣中アラキドン酸濃度、精巣中コレステロール濃度の高値、２mg/kg/day のばく露群で精嚢絶対及び相対重量の低値(相対重量は８mg/kg/day で群も低値)、８mg/kg/day 以上のばく露群で精巣上体絶対及び相対重量の低値(相対重量は 2mg/kg/day 群でも低値)、８mg/kg/day のばく露群
で右精巣上体尾絶対及び相対重量の低値が認められた。なお、体重、増加体重、精巣絶対及び相対重量、腹側前立腺絶対及び相対重量、精巣上体尾中精子濃度、運動精子率、奇形精子率、精巣中ア
ポトーシス細胞率、血清中テストステロン濃度、精巣中グルタチオン濃度、精巣中パルミトレイン
酸濃度、精巣中ステアリン酸濃度、精巣中オレイン酸濃度、精巣中ジホモ-γ-リノレン酸濃度、精巣中ドコサペンタエン酸濃度、精巣中総脂質濃度、精巣中 α-トコフェロール濃度には影響は認められなかった。(14581)(×―)
本試験結果の解釈にあたっては、低純度の製品を用いて実施された試験である点に注意を要すると判断された。
想定される作用メカニズム：不明②Bal ら(2012)によって、クロチアニジン(Dantotsu®(住友化学))２、８、32mg/kg/day を７日齢から16

90 日間経口投与した雄 Wistar ラットへの影響が検討されている。その結果として、２mg/kg/day
以上のばく露群で、精巣中グルタチオン濃度の低値、精巣中パルミトレイン酸濃度、精巣中総脂質濃度の高値、８mg/kg/day 以上のばく露群で奇形精子率、精巣中アラキドン酸濃度、精巣中ドコサ
ペンタエン酸濃度の高値、８mg/kg/day のばく露群で精巣中パルミチン酸濃度の高値、32mg/kg/dayのばく露群で体重、精巣上体尾中精子濃度、血清中テストステロン濃度の低値、右精巣上体尾絶対重量、精嚢絶対重量の低値(相対重量は有意差なし)、精巣中アポトーシス細胞率、精巣中コレステ
ロール濃度の高値が認められた。なお、精巣絶対及び相対重量、精巣上体絶対及び相対重量、腹側
前立腺絶対及び相対重量、運動精子率、精巣中過酸化脂質濃度、精巣中ステアリン酸濃度、精巣中オレイン酸濃度、精巣中リノレン酸濃度、精巣中ジホモ-γ-リノレン酸濃度、精巣中 α-トコフェロー
ル濃度には影響は認められなかった。(14582)(×－)
本試験結果の解釈にあたっては、低純度の製品を用いて実施された試験である点に注意を要すると判断された。
想定される作用メカニズム：不明④Yanai ら(2017)によって、クロチアニジン(Dantotsu®(住友化学)を入手し、90%まで精製) 10、50mg/kg/day を妊娠 0.5 日目から出産 14 日後まで経口投与した C57BL/6NCrSlc マウスへの影響(14 日齢雄仔動物)が検討されている。その結果として、50mg/kg/day のばく露群で精細管当たり生殖細胞数の低値が認められた。なお、体重、精巣絶対重量、精細管当たりセルトリ細胞数、精細管径、精巣中アポトーシス細胞率(カスパーゼ 3 発現細胞率)、精巣中増殖細胞率(リン酸化ヒストン
H3 発現細胞率)、精巣中 3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ発現細胞率には影響は認められなかった。(14575)(〇〇P)想定される作用メカニズム：生殖細胞数への影響（抗アンドロゲン様作用、エストロゲン様作用）※参考

生殖影響(今回評価対象としなかった文献)③Hirano ら(2015)によって、クロチアニジン(Dantotsu®(住友化学)を入手し、95%まで精製) 10、50、250mg/kg/day を９週齢から４週間経口投与した雄 C57BL/6NCrSlc マウスへの影響が検討されている。その結果として、10、250mg/kg/day のばく露群でオープンフィールド試験にける中央域滞在率の低値、250mg/kg/day のばく露群で体重の低値が認められた。なお、精巣絶対重量、オープ
ンフィールド試験にける総移動距離には影響は認められなかった。
クロチアニジン(Dantotsu®(住友化学)を入手し、95%まで精製) 10、50、250mg/kg/day を９週齢から４週間経口投与(投与と並行して予測不可能な日毎慢性ストレス条件下)した雄C57BL/6NCrSlc マウスへの影響が検討されている。その結果として、250mg/kg/day のばく露群で体重の低値が認められた。なお、精巣絶対重量、オープンフィールド試験にける総移動距離及び中央域滞在率には影響は認められなかった。(14578)
評価未実施の理由：内分泌かく乱作用と関連すると考えられた評価項目について、影響が認められなかった報告のため

17

※参考

(３)神経発達影響(今回評価対象としなかった文献)①Tanaka (2012a)によって、クロチアニジン(和光純薬、99.0%) 20、60、1,800ppm (餌中濃度)を 5
週齢 F0 から９週齢での交配、妊娠、出産、哺育を経て 11 週齢 F1 まで混餌投与した CD1 マウスへの影響が検討されている。その結果として、20ppm 以上のばく露群で 21 日齢雌雄仔動物体重の高値、20ppm のばく露群で７週齢雌正向反射スコアの高値、60ppm のばく露群で８週齢雌仔動物の探索行動試験における平均立ち上がり行動時間の低値、14 週齢雌仔動物の遊泳試験スコア、14 週
齢雌仔動物の嗅覚性志向反応スコア(迅速性)の高値が認められた。なお、３週齢雄仔動物の探索行
動試験における平均移動速度、７週齢雌雄仔動物の多重 T 字水迷路試験、９～10 週齢雌雄仔動物の自発行動試験(総移動距離、平均移動回数、移動時間、平均移動速度、平均移動時間、立ち上がり
回数、立ち上がり時間、平均立ち上がり時間)、雌雄親動物体重、摂餌量(雌雄 F0 及び F1)、生存新
生仔数、同腹産仔数、新生仔雄性比、雄及び雌仔動物生存率(０、４、７、14、21 日齢)には影響は認められなかった。(13277)
評価未実施の理由：内分泌かく乱作用と関連すると考えられた評価項目について、影響が認められなかった報告のため②Tanaka (2012b)によって、クロチアニジン(和光純薬、99.0%) 30、60、1,200ppm (餌中濃度)を５
週齢 F0 から９週齢での交配、妊娠、出産、哺育を経て 11 週齢 F1 まで混餌投与した CD1 マウスへの影響が検討されている。その結果として、30、60ppm のばく露群で７週齢雌仔動物の遊泳試験
スコアの高値、30ppm のばく露群で４週齢雌正向反射スコア、７週齢雌背地走性スコアの高値、60ppm のばく露群で８週齢雄仔動物の探索行動試験における平均立ち上がり時間、14 週齢雌仔動
物の嗅覚性志向反応スコア(直接性)の低値、14 週齢雄仔動物の嗅覚性志向反応スコア(迅速性)、７
週齢雄仔動物の遊泳行動試験スコアの高値が認められた。なお、８週齢雄仔動物の探索行動試験における立ち上がり回数、８週齢雄仔動物の探索行動試験における行動時間、９～10 週齢雌雄仔動物の自発行動試験(平均移動時間、平均移動回数、立ち上がり時間)、８週齢雌雄親動物体重、８週齢
雄親動物の探索行動試験(平均移動時間、立ち上がり時間、立ち上がり回数)、摂餌量(雌雄 F0 及びF1)、生存新生仔数、同腹産仔数、新生仔雄性比、雄及び雌仔動物生存率(０、４、７、14、21 日齢)、
21 日齢雄及び雌仔動物体重(０、14、21 日齢)には影響は認められなかった。(13276)
評価未実施の理由：評価項目について、内分泌かく乱作用との関連性は低いと考えられたため※参考(４)副腎細胞腫への影響(今回評価対象としなかった文献)①Christen ら(2017)らによって、クロチアニジン(CAS 210880-92-5、Sigma-Aldrich、99%) 200、2,000、20,000μg/L の濃度に５日間ばく露(神経成長因子 50μg/L 共存下)したラット副腎褐色細胞腫
PC12 への影響が検討されているが、神経突起長、発達神経毒性関連遺伝子群(camk2α、camk2β、

gap-43、neurofilament-h、tubulin-α、tubulin-β) mRNA 相対発現量には影響は認められなかった。
(14576)
評価未実施の理由：影響が認められなかった報告のため

18

２．総合的判断(案)得られた報告について信頼性評価を実施した結果として、内分泌かく乱作用に関する試験対象物質として選定する根拠として認められると評価された報告が得られた。
対象物質として選定する根拠として認められると評価された報告から、動物試験の報告において、生殖細胞数への影響（抗アンドロゲン様作用、エストロゲン様作用）を示すことが示唆された。
なお、信頼性評価のまとめと今後の対応案について表２に示した。

表２

信頼性評価のまとめ

物質名：クロチアニジン
区分(1)生態影響(2)生殖影響

生殖細胞数への影響（抗アンドロゲ
ン様作用、エストロゲン様作用）(3)神経発達影響(4)副腎細胞腫への影響
今後の対応案

著者

作業班会議における信頼性評価結果
報告結果(Results) 内分泌かく 内分泌かくを証するために必 乱作用との 乱作用に関要である『材料と 関連の有無 する試験対
2)
象物質とし方法(Materialsて選定する
and Methods)』に根拠として関する記載の有無
1)の評価 3)
及びその評価①Tokumoto ら(2013)
評価未実施① Bal ら(2013)② Bal ら(2012)③Hirano ら(2015)
評価未実施④Yanai ら

×
×

－
－

×
×

〇

〇P

〇

①Tanaka (2012a)
評価未実施②Tanaka (2012b)
評価未実施①Christen ら(2017)
評価未実施
動物試験の報告において、精巣細胞数への影響（抗アンドロゲン様作
用、エストロゲン様作用）を示すことが示唆されたため内分泌かく乱作
用に関する試験対象物質となり得る。

1)○：十分に記載されている、△：一部記載が不十分である、×：記載が不十分である、―：評価を行わない2)○：内分泌かく乱作用との関連性が認められる(P：作用が認められる、N：作用が認められない)、？：内分泌かく乱作用との関連性は不明、×：内分泌かく乱作用との関連性が認められない、―：評価を行わない
193)○：試験対象物質として選定する根拠として認められる、×：試験対象物質として選定する根拠として認められない、―：内分泌かく乱作用との関連性が不明であるため、評価ができない

参考文献
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21

Ⅲ．チオファネートメチル
１．内分泌かく乱作用に関連する報告
チオファネートメチルの内分泌かく乱作用に関連する報告として、生態影響及び生殖影響の有無に関する報告がある。
※参考(１)生態影響(今回評価対象としなかった文献)①Capaldo ら(2006)によって、チオファネートメチル(CAS 23564-05-8、SIPCAM、Technical Product、
96.2%) 2.40μg/L(設定濃度)に３月にて８日間ばく露した成熟雄アルプスクシイモリ(Trituruscarnifex)への影響が検討されている。その結果として、副腎中クロム親和性顆粒数、副腎中ノルエ
ピネフリン顆粒数、副腎中エピネフリン顆粒数、血清中アルドステロン濃度、血清中コルチコステ
ロン濃度の低値、副腎中中間顆粒数、血清中ノルエピネフリン濃度、血清中エピネフリン濃度の高値が認められた。
また、チオファネートメチル(CAS 23564-05-8、SIPCAM、Technical Product、96.2%) 2.40μg/L(設定濃度)に５月にて８日間ばく露した成熟雄アルプスクシイモリ(T. carnifex)への影響が検討されている。その結果として、副腎中クロム親和性顆粒数、副腎中ノルエピネフリン顆粒数、副腎中エピ
ネフリン顆粒数、血清中アルドステロン濃度、血清中コルチコステロン濃度の低値、副腎中中間顆
粒数、血清中ノルエピネフリン濃度、血清中エピネフリン濃度の高値が認められた。(14593)
評価未実施の理由：試験生物の入手先が野外であり、試験開始前ばく露の可能性が否定できない報告のため。また、評価項目について、内分泌かく乱作用との関連性は低いと考えられたため②Xi と Feng (2004)によって、チオファネートメチル(Nisson, Japan の記載は日産化学工業と思われる、Commercial grade、71%) 50、100、200、400μg/L(設定濃度)に２時間未満齢幼生から３日間ばく露したツボワムシ(Brachionus calyciflorus)への影響が検討されている。その結果として、50μg/L 以上のばく露区で抱卵(有性生殖を示す耐久卵)個体率の低値、400μg/L のばく露区で増殖率の低値が認められた。なお、有性化率には影響は認められなかった。(6549)
本試験結果の解釈にあたっては、低純度の製品を用いて実施された試験である点に注意を要すると判断された。
評価未実施の理由：試験生物の入手先が野外であり、試験開始前ばく露の可能性が否定できない報告のため。また、評価項目について、内分泌かく乱作用との関連性は低いと考えられたため③Xi と Hu (2003)によって、チオファネートメチル(Nisson, Japan の記載は日産化学工業と思われる、
Commercial grade) 600、1,200、1,800μg/L(設定濃度)に２時間未満齢幼生から 24 時間ばく露した
ツボワムシ(Brachionus calyciflorus)への影響が検討されている。その結果として、1,200μg/L 以上のばく露区で幼生期継続時間の高値(発達遅延)が認められた。
また、チオファネートメチル(Nisson, Japan の記載は日産化学工業と思われる、Commercial
grade) 600、1,200、1,800、2,400、3,000、3,600、4,200μg/L(設定濃度)に２時間未満齢幼生から96 時間ばく露したツボワムシ(B. calyciflorus)への影響が検討されている。その結果として、600μg/L 以上のばく露区で純増殖率、内的自然増加率、生存時間の低値、1,200μg/L 以上のばく露22

区で世代時間、平均余命の低値が認められた。(6550)
本試験結果の解釈にあたっては、低純度の製品を用いて実施された試験である点に注意を要すると判断された。
評価未実施の理由：試験生物の入手先が野外であり、試験開始前ばく露の可能性が否定できない報告のため。また、評価項目について、内分泌かく乱作用との関連性は低いと考えられたため④Cardone (2012)によって、チオファネートメチル(CAS 23564-05-8、Sigma-Aldrich、analyticalgrade)１mg/kg を 14 日間(隔日)腹腔内投与した成熟雄カベカナヘビ属の一種 Italian wall lizard(Podarcis sicula)への影響(投与開始から 16 日後)が検討されている。その結果として、精巣中アン
ドロゲン受容体相対発現量、精巣中エストロゲン受容体相対発現量、精細管直径、精細管中精原細胞数、精細管中二次次精母細胞数、精細管中精細胞数、精細管中精子数の低値が認められた。なお、
精細管中一次精母細胞数には影響は認められなかった。(1312)
評価未実施の理由：試験生物の入手先が野外であり、試験開始前ばく露の可能性が否定できない報
告のため⑤Sciarrillo ら(2008)によって、チオファネートメチル(CAS 23564-05-8、SIPCAM、96.2%)５、30、50mg/kg を 30 日間(隔日)腹腔内投与した成熟雄カベカナヘビ属の一種 Italian wall lizard(Podarcis sicula)への影響が検討されている。その結果として、５mg/kg 以上のばく露群で甲状腺
濾胞上皮厚、血漿中サイロキシン濃度、血漿中トリヨードサイロニン濃度の低値、30mg/kg のばく
露群で血漿中甲状腺刺激ホルモン濃度の低値、死亡率の高値が認められた。(13125)
評価未実施の理由：試験生物の入手先が野外であり、試験開始前ばく露の可能性が否定できない報
告のため(２)生殖影響①Maranghi ら(2003)によって、チオファネートメチル(CAS 23564-05-8、SIPCAM、96.2%) 310、560mg/kg/day を妊娠 10 日目から妊娠 14 日目まで経口投与した CD ラットへの影響(23 日齢仔動物)が検討されている。その結果として、310mg/kg/day 以上のばく露群で甲状腺濾胞密度、甲状腺
濾胞当たり核数の低値、甲状腺濾胞上皮細胞高、副腎での巨大核発生率の高値、560mg/kg/day のばく露群で副腎での水腫性変性発生率、甲状腺での壊死細胞又は水腫性変性発生率の高値が認められた。なお、副腎皮質/髄質面積比には影響は認められなかった。
また、チオファネートメチル(CAS 23564-05-8、SIPCAM、96.2%) 310、560mg/kg/day を妊娠
10 日目から妊娠 14 日目まで経口投与した CD ラットへの影響(23 日齢仔動物)が検討されている。
その結果として、310mg/kg/day 以上のばく露群で甲状腺での異型核又は異型有糸分裂発生率の高値、310mg/kg/day のばく露群で甲状腺濾胞密度の低値、560mg/kg/day のばく露群で甲状腺濾胞
当たり核数の低値、甲状腺濾胞上皮細胞高、甲状腺濾胞腔への細胞剥離発生率の高値が認められた。
なお、甲状腺での二倍核発生率、副腎皮質/髄質面積比には影響は認められなかった。
また、チオファネートメチルチオファネートメチル(CAS 23564-05-8、SIPCAM、96.2%) 310、560mg/kg/day を妊娠 10 日目から妊娠 14 日目まで経口投与した CD ラットへの影響が検討されている。その結果として、560mg/kg/day のばく露群で耳介展開完成日、眼瞼開裂完成日の遅延が認23

められた。(6551)(△？)
想定される作用メカニズム：甲状腺及び副腎への組織傷害作用③ Traina ら (19983) に よ っ て 、 チ オ フ ァ ネ ー ト メ チ ル (CAS 23564-05-8 、 SIPCAM 、 96.2%)
650mg/kg/day を妊娠２日目から妊娠５日目まで経口投与した CD ラットへの影響(妊娠 12 日目)が検討されている。その結果として、母動物増加体重、母動物日毎摂餌量の低値、着床前胚消失率の高値が認められた。なお、着床後胚吸収率、卵黄直径、胚頭臀長、体節数、異常胚発生率には影響は認められなかった。
また、チオファネートメチル(CAS 23564-05-8、SIPCAM、96.2%) 650mg/kg/day を妊娠６日目
から妊娠９日目まで経口投与した CD ラットへの影響(妊娠 12 日目)が検討されている。その結果として、母動物増加体重、母動物日毎摂餌量、体節数の低値、着床前胚消失率の高値が認められた。
なお、着床後胚吸収率、卵黄直径、胚頭臀長、異常胚発生率には影響は認められなかった。
なお、チオファネートメチル(CAS 23564-05-8、SIPCAM、96.2%) 700、1,000mg/kg/day を５日間経口投与した成熟雄 B6C3F1 マウスへの影響(投与終了後７日目又は 28 日目)が検討されているが、体重、左右精巣絶対重量、精巣中精子数、精巣中 LDH 蛋白質濃度、精巣中 SDH 蛋白質濃度、精巣中 MDH 蛋白質濃度には影響は認められなかった。(13127)(△？)
想定される作用メカニズム：精巣毒性、胚の着床及び胎仔成長への影響※参考

生殖影響(今回評価対象としなかった文献)② Makita ら (1973) に よ っ て 、 チ オ フ ァ ネ ー ト メ チ ル ( 日 本 曹 達 と 思 わ れ る )40 、 200 、 400 、500mg/kg/day を単回腹腔内投与した雄 ICR マウスへの影響(投与１、２、３、４、５、６、７、８
週間後に非ばく露雌との交配試験を実施し、妊娠 13 日目に開腹)が検討されている。その結果として、400mg/kg/day 以上のばく露群で死亡率(投与１日後)の高値が認められた。なお、交尾率、妊孕
率、同腹着床数、同腹吸収胚数、同腹生存胚数には影響は認められなかった。
また、チオファネートメチル(日本曹達と思われる)40、200、400、500、1,000mg/kg/day を妊娠
１日目から 15 日目まで経口投与した雌 ICR マウスへの影響(妊娠 18 日目)が検討されている。その結果として、1,000mg/kg/day のばく露群で胎仔生存率の低値が認められた。なお、妊娠率、同腹
着床数、胎仔体重、胎仔性比、胎仔奇形率、胚吸収率には影響は認められなかった。(14594)
本試験結果の解釈にあたっては、製品の入手先及び純度の記載がない点に注意を要すると判断された。
評価未実施の理由：一般毒性と考えられた評価項目以外、影響が認められなかった報告のため

２．総合的判断(案)得られた報告について信頼性評価を実施した結果として、内分泌かく乱作用に関する試験対象物質として選定する根拠として認められると評価された報告は得られなかった。
なお、信頼性評価のまとめと今後の対応案について表３に示した。

24

表３

信頼性評価のまとめ

物質名：チオファネートメチル
区分(1)生態影響(2)生殖影響甲状腺及び副腎への組織傷害作用

精巣毒性、胚の着床及び胎仔成長への影響今後の対応案

著者

作業班会議における信頼性評価結果
報告結果(Results) 内分泌かく 内分泌かくを証するために必 乱作用との 乱作用に関要である『材料と 関連の有無 する試験対
2)
象物質とし方法(Materialsて選定する
and Methods)』に根拠として関する記載の有無の評価 3)
及びその評価 1)①Capaldo ら(2006)
評価未実施②Xi と Feng (2004)
評価未実施③Xi と Hu (2003)
評価未実施④Cardone (2012)
評価未実施⑤Sciarrillo ら(2008)
評価未実施①Maranghi ら(2003)
△

？

―

△

？

―

②Makita ら(1973)
評価未実施③Traina ら(1998)

内分泌かく乱作用に関する試験対象物質として選定する根拠は得られなかった。

1)○：十分に記載されている、△：一部記載が不十分である、×：記載が不十分である、―：評価を行わない2)○：内分泌かく乱作用との関連性が認められる(P：作用が認められる、N：作用が認められない)、？：内分泌かく乱作用との関連性は不明、×：内分泌かく乱作用との関連性が認められない、―：評価を行わない
3)○：試験対象物質として選定する根拠として認められる、×：試験対象物質として選定する根拠として認められない、―：内分泌かく乱作用との関連性が不明であるため、評価ができない

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26

Ⅳ．ジフェノコナゾール
１．内分泌かく乱作用に関連する報告
ジフェノコナゾールの内分泌かく乱作用に関連する報告として、生態影響、甲状腺影響及びアロマタ
ーゼ活性阻害作用の有無に関する報告がある。
(１)生態影響①Dong ら(2018)によって、ジフェノコナゾール(Sigma Aldrich、96%) 0.001、0.01、0.1、１μg/L(設定濃度)に受精後１時間から 180 日間(ばく露終了前２週間の生殖試験も実施)ばく露した雄インド
メダカ(Oryzias melastigma)への影響が検討されている。その結果として、0.001μg/L 以上のばく
露区で精巣中精子数、生殖試験における孵化後の遊泳率、精巣中アンドロゲン受容体 ARα mRNA
相対発現量、
精巣中アンドロゲン受容体 ARβ mRNA 相対発現量、脳中黄体形成ホルモン受容体 LHβmRNA 相対発現量、脳中サケ型性腺刺激ホルモン放出ホルモン sGnRH mRNA 相対発現量の低値、精巣中精原細胞数の高値、0.01μg/L 以上のばく露区で精巣中精母細胞数、精巣中エストロゲン受容体 ERβ mRNA 相対発現量、肝臓中 cyp19α mRNA 相対発現量の高値、0.01、１μg/L のばく露区で生殖試験における受精率の低値、0.01μg/L のばく露区で脳中卵胞刺激ホルモン受容体 FSHβ mRNA
相対発現量の低値、0.1μg/L 以上のばく露区で肝臓中 cyp19β mRNA 相対発現量の高値、１μg/L のばく露区で生殖試験における孵化率、生殖腺体指数の低値、精巣中 cyp19β mRNA 相対発現量の高値が認められた。なお、精巣中エストロゲン受容体 ERα mRNA 相対発現量、精巣中 cyp19α mRNA
相対発現量には影響は認められなかった。(14563)(△〇P)想定される作用メカニズム：エストロゲン様作用、抗アンドロゲン様作用、視床下部―下垂体―生殖腺軸への作用②Dong ら(2017)によって、ジフェノコナゾール(Sigma Aldrich、96%) 0.001、0.01、0.1、１μg/L(設定濃度)に受精後１時間から 180 日間(ばく露終了前２週間の生殖試験も実施)ばく露した雌インドメダカ(Oryzias melastigma)への影響が検討されている。その結果として、0.001、0.01、0.1μg/Lのばく露区で肝臓中エストロゲン受容体 ERα mRNA 相対発現量、卵巣中エストロゲン受容体 ERαmRNA 相対発現量、卵巣中エストロゲン受容体 ERγ mRNA 相対発現量、卵巣中 cyp19A mRNA
相対発現量、卵巣中 cyp19B mRNA 相対発現量、肝臓中ビテロゲニン VTG2 mRNA 相対発現量の低値(１μg/L 区では高値)、生殖腺体指数、卵巣細胞に占める成熟卵胞の率、脳中卵胞刺激ホルモン受容体 FSHβ mRNA 相対発現量、卵巣中グルタチオン S-トランスフェラーゼ比活性の低値、0.001、
0.01μg/L のばく露区で肝臓中ビテロゲニン VTG1 mRNA 相対発現量、肝臓中 cyp19B mRNA 相対
発現量の低値(１μg/L 区では高値)、肝臓中エストロゲン受容体 ERβ mRNA 相対発現量、肝臓中エストロゲン受容体 ERγ mRNA 相対発現量の低値、0.01μg/L 以上のばく露区で脳中 cyp19B mRNA
相対発現量の低値、脳中 cyp19A mRNA 相対発現量の高値、0.01、0.1μg/L のばく露区で生殖試験における孵化率、筋肉中 17β-エストラジオール/テストステロン濃度比の低値、脳中グルタチオン

S-トランスフェラーゼ比活性、肝臓中アンドロゲン受容体 ARβ mRNA 相対発現量の高値、0.01μg/Lのばく露区で生殖試験における総産卵数の低値、0.1μg/L 以上のばく露区で生殖試験における受精27

率の低値、筋肉中テストステロン濃度の高値、0.1μg/L のばく露区で肝臓中アンドロゲン受容体 ARαmRNA 相対発現量の高値、１μg/L のばく露区で肝臓中 cyp19A mRNA 相対発現量、脳中サケ型性腺刺激ホルモン放出ホルモン sGnRH mRNA 相対発現量、脳中黄体形成ホルモン受容体 LHβmRNA 相対発現量、筋肉中 17β-エストラジオール濃度の高値が認められた。なお、卵巣細胞に占める前卵黄形成期卵胞及び卵黄形成期卵胞の率、生殖試験における孵化後の遊泳率、卵巣中及び脳中 EROD 比活性には影響は認められなかった。(14568)(△〇P)想定される作用メカニズム：エストロゲン様作用、抗エストロゲン様作用、アンドロゲン様作用、
抗アンドロゲン様作用、視床下部―下垂体―生殖腺軸への作用③Teng ら(2018a)によって、ジフェノコナゾール(China Ministry of Agriculture、96%) 0.5、５、50、500μg/L(設定濃度)に受精直後(時間の記載は見当たらない)から 168 時間ばく露したゼブラフィッ
シュ(Danio rerio)への影響が検討されている。その結果として、0.5μg/L 以上のばく露区でテスト
ステロン濃度の高値、５μg/L 以上のばく露区で 17β-エストラジオール濃度、ビテロゲニン濃度の高値、500μg/L のばく露区で体長の低値が認められた。
また、ジフェノコナゾール(China Ministry of Agriculture、96%) 0.5、５、50、500μg/L(設定濃度)に受精直後(時間の記載は見当たらない)から最長 96 時間ばく露したゼブラフィッシュ(Daniorerio)への影響が検討されている。その結果として、0.5、５、500μg/L のばく露区で自発運動頻度(24 時間)の低値、５μg/L 以上のばく露区で心拍数(48 時間)の低値、50μg/L 以上のばく露区で心拍数(72 時間)の低値、500μg/L のばく露区で体長(96 時間)の低値が認められた。(14565)(〇〇P)想定される作用メカニズム：エストロゲン様作用、アンドロゲン様作用、視床下部―下垂体―生殖腺軸への作用④Teng ら(2018b)によって、ジフェノコナゾール(China Ministry of Agriculture、96%) 0.5、５、50、500μg/L(設定濃度)に４ヶ月＋２週齢から 21 日間ばく露したゼブラフィッシュ(D. rerio)への影響が検討されている。その結果として、雄において、0.5μg/L 以上のばく露区で血漿中テストステロ
ン濃度、精巣中 cyp3c1 mRNA 相対発現量、肝臓中エストロゲン受容体 erα mRNA 相対発現量の低値、血漿中エストラジオール濃度、血漿中 11-ケトテストステロン濃度、精巣中ステロイド産生
急性調節蛋白質 star mRNA 相対発現量、精巣中コレステロール側鎖切断 cyp11a mRNA 相対発現量、精巣中 3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 3βhsd mRNA 相対発現量の高値、0.5、50、500μg/L のばく露区で精巣中黄体形成ホルモン受容体 lhr mRNA 相対発現量、精巣中 17β-ヒドロ
キシステロイドデヒドロゲナーゼ 17βhsd mRNA 相対発現量、肝臓中エストロゲン受容体 erβmRNA 相対発現量の高値、0.5、50μg/L のばく露区で脳中性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体

gnrhr3 mRNA 相対発現量の高値、0.5、500μg/L のばく露区で肝臓中油滴発生率、脳中黄体形成ホ
ルモン lhβ mRNA 相対発現量、精巣中卵胞刺激ホルモン受容体 fshr mRNA 相対発現量、精巣中ヒドロキシメチルグルタリル CoA レダクターゼ hmgr mRNA 相対発現量の高値、精巣中 11β-ヒドロ
キシステロイドデヒドロゲナーゼ 11βhsd mRNA 相対発現量の高値(５、50μg/L 区では低値)、
0.5μg/L のばく露区で脳中性腺刺激ホルモン放出ホルモン gnrh2 mRNA 相対発現量、脳中性腺刺
脳中 cyp19b mRNA 相対発現量の高値、激ホルモン放出ホルモン受容体 gnrhr2 mRNA 相対発現量、精巣中 cyp17 mRNA 相対発現量、肝臓中アンドロゲン受容体 ar mRNA 相対発現量の高値(50μg/L

28では低値)、５μg/L 以上のばく露区で肝臓体指数の低値、血漿中ビテロゲニン濃度の高値、５、500μg/L のばく露区で脳中卵胞刺激ホルモン fshβ mRNA 相対発現量の高値、50μg/L のばく露区で生殖腺体指数、精巣中成熟精細胞(精細胞、精子)率の低値、精巣中未成熟精細胞(精原細胞、精母細胞)率の高値が認められた。なお、肥満度、脳体指数、脳中性腺刺激ホルモン放出ホルモン gnrh3
mRNA 相対発現量には影響は認められなかった。また、雌において、血漿中テストステロン濃度、卵巣中 17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 17βhsd mRNA 相対発現量の低値、血漿中ビ
テロゲニン濃度、血漿中エストラジオール濃度、脳中 cyp19b mRNA 相対発現量、卵巣中黄体形成
ホルモン受容体 lhr mRNA 相対発現量、卵巣中ステロイド産生急性調節蛋白質 star mRNA 相対発
現量、卵巣中 cyp17 mRNA 相対発現量、卵巣中 11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 11βhsd
mRNA 相対発現量、肝臓中エストロゲン受容体 erα mRNA 相対発現量、肝臓中エストロゲン受容体 erβ mRNA 相対発現量の高値、0.5、５、50μg/L のばく露区で脳中性腺刺激ホルモン放出ホルモ
ン gnrh2 mRNA 相対発現量、卵巣中ヒドロキシメチルグルタリル CoA レダクターゼ hmgr mRNA
相対発現量、脳中性腺刺激ホルモン放出ホルモン gnrh3 mRNA 相対発現量の高値、0.5、500μg/Lのばく露区で肝臓中アンドロゲン受容体 ar mRNA 相対発現量の低値(50μg/L 区で高値)、0.5、５μg/L のばく露区で生殖腺体指数、脳中性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体 gnrhr2 mRNA 相対
発現量の高値、0.5μg/L、500μg/L のばく露区で脳中卵胞刺激ホルモン fshβ mRNA 相対発現量、脳中黄体形成ホルモン lhβ mRNA 相対発現量、卵巣中コレステロール側鎖切断 cyp11a mRNA 相対
発現量の高値、５μg/L 以上のばく露区で血漿中 11-ケトテストステロン濃度の低値、卵巣中未成熟
卵胞率の高値、５、500μg/L のばく露区で卵巣中 3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 3βhsdmRNA 相対発現量、卵巣中 cyp3c1 mRNA 相対発現量の低値(50μg/L 区では高値)、５、50μg/L のばく露区で脳中性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体 gnrhr3 mRNA 相対発現量の高値、５μg/Lのばく露区で卵巣中卵胞刺激ホルモン受容体 fshr mRNA 相対発現量の低値、500μg/L のばく露区
で卵巣中卵黄形成期卵胞率、肝臓中油滴発生率の高値が認められた。なお、肥満度、肝臓体指数、脳体指数には影響は認められなかった。
また更に、ジフェノコナゾール(China Ministry of Agriculture、96%) 0.5、５、50、500μg/L(設定濃度)に最長 168 時間ばく露したゼブラフィッシュ(D. rerio)受精卵(上記雌雄がばく露開始８日目に産卵)への影響が検討されている。その結果として、0.5μg/L 以上のばく露区で心拍数(受精後 72
時間)の低値、0.5、５、500μg/L のばく露区で心拍数(受精後 48 時間)の高値、５μg/L 以上のばく露区で体長(受精後 168 時間)の低値、50μg/L 以上のばく露区で自発運動頻度(受精後 24 時間)の高値、
500μg/L のばく露区で孵化率(受精後 72 時間)、体長(受精後 96 時間)の低値が認められた。
また、ジフェノコナゾール(China Ministry of Agriculture、96%) 0.5、５、50、500μg/L(設定濃度)に最長 168 時間ばく露したゼブラフィッシュ(D. rerio)受精卵(非ばく露雌雄が産卵)への影響が検討されている。その結果として、0.5μg/L 以上のばく露区で体長(受精後 168 時間)の低値、0.5、500μg/L のばく露区で自発運動頻度(受精後 24 時間)の高値、５μg/L 以上のばく露区で心拍数(受精後 48 時間)、心拍数(受精後 72 時間)の低値、500μg/L のばく露区で体長(受精後 96 時間)の低値が認められた。なお、孵化率(受精後 72 時間)には影響は認められなかった。(14566)(〇〇P)想定される作用メカニズム：エストロゲン様作用、抗エストロゲン様作用、アンドロゲン様作用、

29

抗アンドロゲン様作用、視床下部―下垂体―生殖腺軸への作用⑤Teng ら(2017)によって、ジフェノコナゾール(China Ministry of Agriculture、96%)５、50、500μg/L(設定濃度)に３ヶ月＋２週齢から７日間ばく露したゼブラフィッシュ(Danio rerio)への影響が検討されている。その結果として、雄において、５μg/L 以上のばく露区で精巣中インスリン成
長因子 igf1a mRNA 相対発現量、精巣中インスリン成長因子 igf2b mRNA 相対発現量の低値、血漿中成長ホルモン濃度、血漿中成長ホルモン/成長ホルモン結合蛋白質濃度比、血漿中インスリン成長因子 IGF-1 濃度、脳中成長ホルモン gh mRNA 相対発現量の高値、５、50μg/L のばく露区で精巣中インスリン成長因子 igf2a mRNA 相対発現量の高値、５μg/L のばく露区で脳中成長ホルモン
放出ホルモン ghrh mRNA 相対発現量の高値、50μg/L 以上のばく露区で肥満度、肝臓中インスリン成長因子 igf1a mRNA 相対発現量、肝臓中インスリン成長因子 igf2a mRNA 相対発現量の高値、50μg/L のばく露区で肝臓中インスリン成長因子 igf2b mRNA 相対発現量の高値が認められた。なお、生殖腺体指数、肝臓体指数、脳体指数、血漿中成長ホルモン結合蛋白質濃度には影響は認められなかった。また、雌において、５μg/L 以上のばく露区で生殖腺体指数、肝臓中インスリン成長因
子 igf1a mRNA 相対発現量、肝臓中インスリン成長因子 igf2a mRNA 相対発現量、肝臓中インス
リン成長因子 igf2b mRNA 相対発現量、卵巣中インスリン成長因子 igf2b mRNA 相対発現量の低値、血漿中成長ホルモン濃度、血漿中成長ホルモン/成長ホルモン結合蛋白質濃度比、血漿中インス
リン成長因子 IGF-1 濃度の高値、５、50μg/L のばく露区で脳中成長ホルモン gh mRNA 相対発現量の高値、５、500μg/L のばく露区で卵巣中インスリン成長因子 igf2a mRNA 相対発現量の高値、脳中成長ホルモン放出ホルモン ghrh mRNA 相対発現量の高値(50、500μg/L 区では低値)、５μg/Lのばく露区で卵巣中インスリン成長因子 igf1a mRNA 相対発現量の低値(500μg/L 区では高値)、
500μg/L のばく露区で肝臓体指数の低値が認められた。なお、肝臓体指数、肥満度、脳体指数、血漿中成長ホルモン結合蛋白質濃度には影響は認められなかった。(14567)(○○P)
想定される作用メカニズム：成長ホルモン系への作用⑥Liang ら(2015)によって、ジフェノコナゾール(Yangzhou Shuangyin Chemical、95%) 250、500、
1,000μg/L(設定濃度)に受精後２時間から受精後 120 時間までばく露したゼブラフィッシュ(Daniorerio)への影響(測定濃度は全身体重当)が検討されている。その結果として、250μg/L 以上のばく露区でコルチコトロピン放出ホルモン crh mRNA 相対発現量、トランスサイレチン ttr mRNA 相対発
現量、チロシンデヨージナーゼ dio2 mRNA 相対発現量の高値、500μg/L 以上のばく露区で孵化率、生存率、チロシンデヨージナーゼ dio1 mRNA 相対発現量の低値、奇形率、甲状腺刺激ホルモン tshβmRNA 相対発現量、ウリジン二りん酸グルクロノシルトランスフェラーゼ utb1ab mRNA 相対発現量の高値、1,000μg/L のばく露区でサイロキシン濃度の低値、甲状腺ホルモン受容体 trβ mRNA 相
対発現量の高値が認められた。なお、トリヨードサイロニン濃度、甲状腺ホルモン受容体 trα mRNA
相対発現量、サイログロブリン tg mRNA 相対発現量、Na/I シンポータ nis mRNA 相対発現量には影響は認められなかった。(14571)(△〇P)想定される作用メカニズム：甲状腺ホルモン、視床下部―下垂体―甲状腺軸への作用⑧ Mu ら (2016) に よ っ て 、 ジ フ ェ ノ コ ナ ゾ ー ル (China Ministry of Agriculture 、 96%) 500 、2,000μg/L(設定濃度)に受精後１時間から最長 96 時間ばく露したゼブラフィッシュ(Danio rerio)へ30

の影響が検討されている。その結果として、500μg/L 以上のばく露区で体長の低値、2,000μg/L のばく露区で孵化率、心拍数の低値、卵黄嚢浮腫発生率、心嚢浮腫発生率、脊椎奇形発生率の高値が認められた。なお、自発運動頻度(孵化後 24 時間)には影響は認められなかった。
また、ジフェノコナゾール(China Ministry of Agriculture、96%) 500、2,000μg/L(設定濃度)に
受精後２時間から最長 96 時間ばく露したゼブラフィッシュ(D. rerio)への影響が検討されている。
その結果として、500μg/L 以上のばく露区で骨形成蛋白質 BMP2 mRNA 相対発現量、骨形成蛋白
質 BPM4 mRNA 相対発現量、インスリン様成長因子 IGF-1 mRNA 相対発現量、チロシナーゼ TYRmRNA 相対発現量の低値、CYP26A1 mRNA 相対発現量、孵化酵素 HEA1 mRNA 相対発現量、HMG-CoA レダクターゼ HMGCRa mRNA 相対発現量の高値、スーパーオキシドディスムターゼ

Zn-Cu-SOD mRNA 相対発現量の高値(2,000μg/L 区では低値)、500μg/L のばく露区で CYP51mRNA 相対発現量、脂肪酸シンターゼ FAS mRNA 相対発現量、アセチル CoA カルボキシラーゼ

ACC1 mRNA 相対発現量、ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体 PPARa1 mRNA 相対発現量の高値、2,000μg/L のばく露区で成長ホルモン GH mRNA 相対発現量、カタラーゼ CAT mRNA 相対発
現量の低値、
ステロール調節配列結合蛋白 SREBF1 mRNA 相対発現量の高値が認められた。なお、
過酸化脂質濃度、総コレステロール濃度、リシルオキシダーゼ LOX mRNA 相対発現量には影響は認められなかった。(14570)(○×)
想定される作用メカニズム：脂質代謝亢進
⑨Lopez-Antia ら(2013)によって、ジフェノコナゾール(Score® 25EC、Syngenta Agro、25%水溶液)
52±6、98±6ppm (餌中濃度)を１年齢以上から 10 日間混餌投与したアカアシイワシャコ(Alectorisrufa)への影響が検討されている。その結果として、52ppm 以上のばく露群で卵長、受精率、血漿中
レチニルパルミチン酸濃度、孵化率の低値、98ppm のばく露群で産卵の卵殻厚、赤血球中スーパー
オキシドディスムターゼ比活性の高値が認められた。なお、雌雄血漿中テストステロン濃度、雌雄
血漿中エストラジオール濃度、産卵数、卵幅、雛の孵化時肥満度(８、24、32 日齢時測定値からの推定値)、雛の孵化後の平均生存日数、雛の死亡率、赤血球中過酸化脂質濃度、赤血球中総グルタチオ
ン濃度、赤血球中酸化型グルタチオン濃度、赤血球中グルタチオンパーオキシダーゼ比活性、血漿中レチノール濃度、血漿中トコフェロール濃度、血漿中ルテイン濃度、血漿中ゼアキサンチン濃度には影響は認められなかった。(13850)(×－)
本試験結果の解釈にあたっては、低純度の製品を用いて実施された試験である点に注意を要すると判断された。
想定される作用メカニズム：不明※参考

生態影響(今回評価対象としなかった文献)⑦Mu ら(2013)によって、ジフェノコナゾール(China Ministry of Agriculture、96%) 250、500、600、700、800、900μg/L(設定濃度)に約６ヶ月齢から 14 日間ばく露したゼブラフィッシュ(Danio rerio)への影響が検討されている。その結果として、250μg/L 以上のばく露区で増加体重の低値、500μg/L
以上のばく露区で体長の低値が認められた。(13272)
評価未実施の理由：一般毒性と考えられた評価項目以外、評価を実施していない報告のため

31

(２)甲状腺影響①Abd-Alrahman ら(2014)によって、ジフェノコナゾール(Syngenta、25% EC) 10mg/kg/day を 11
週齢から４週間(週５回)経口投与した雄 Wistar ラットへの影響が検討されている。その結果として、血漿中サイロキシン濃度、血漿中チオール性蛋白質濃度の低値、血漿中過酸化脂質濃度、血漿中スーパーオキシドディスムターゼ比活性、血漿中総蛋白質濃度の高値が認められた。なお、血漿中ト
リヨードサイロニン濃度、血漿中コレステロール濃度、血漿中グルコース濃度、血漿中グルタチオ
ン-S-トランスフェラーゼ比活性には影響は認められなかった。(14572)(×―)
本試験結果の解釈にあたっては、低純度の製品を用いて実施された試験である点に注意を要すると判断された。
想定される作用メカニズム：視床下部―下垂体―甲状腺軸への影響(３)アロマターゼ活性阻害作用①Sanderson ら(2002)によって、ジフェノコナゾール(Riedel-deHaen) 0.3、1、３、10、30μM(=122、406、1,220、4,060、12,200μg/L)の濃度に 24 時間ばく露したヒト副腎皮質がん細胞 H295R への影
響が検討されている。その結果として、IC50 値４μM(=1,624μg/L)の濃度でアロマターゼ活性の阻害が認められた。(12235)(△〇P)② Hinfray ら (2006) に よ っ て 、 ジ フ ェ ノ コ ナ ゾ ー ル (Acros Organics) 0.01 ～ 100μM(=4.06 ～40,600μg/L)の濃度にばく露した雌ニジマス卵巣及び脳ミクロソームへの影響が検討されている。その結果として、IC50 値 29±6μM(=11,800μg/L)及び 70±7μM(=28,400μg/L)の濃度でアロマターゼ活性の阻害が認められた。
また、ジフェノコナゾール(Acros Organics) 10μM(=4,060μg/L)の濃度にばく露した雌ニジマス
卵巣及び脳ミクロソームへの影響が検討されている。その結果として、アロマターゼ活性の低値が認められた。(13270)(△〇P)

２．総合的判断(案)得られた報告について信頼性評価を実施した結果として、内分泌かく乱作用に関する試験対象物質として選定する根拠として認められると評価された報告が得られた。
対象物質として選定する根拠として認められると評価された報告から、動物試験の報告において、エストロゲン様作用、抗エストロゲン様作用、アンドロゲン様作用、抗アンドロゲン様作用、視床下部―下垂体―生殖腺軸への作用、甲状腺ホルモン、視床下部―下垂体―甲状腺軸への作用、成長ホル
モン系への作用を示すこと、試験管内試験の報告において、アロマターゼ活性阻害作用を示すことが示唆された。
なお、信頼性評価のまとめと今後の対応案について表４に示した。

32

表４

信頼性評価のまとめ

物質名：ジフェノコナゾール
区分

(1)生態
影響

エストロゲン様作
用、抗アンドロゲン様作用、視床下部―
下垂体―生殖腺軸への作用
エストロゲン様作
用、抗エストロゲン
様作用、アンドロゲ
ン様作用、抗アンドロゲン様作用、視床下部―下垂体―生殖腺軸への作用
エストロゲン様作
用、アンドロゲン様作用、視床下部―下垂体―生殖腺軸への作用
エストロゲン様作
用、抗エストロゲン
様作用、アンドロゲ
ン様作用、抗アンドロゲン様作用、視床下部―下垂体―生殖腺軸への作用
成長ホルモン系への作用
甲状腺ホルモン、視床下部―下垂体―
甲状腺軸への作用

脂質代謝亢進(2)甲状腺影響

視床下部―下垂体―甲状腺軸への影
響(3)アロマターゼ活性阻害作用

著者

作業班会議における信頼性評価結果
報告結果(Results) 内分泌かく 内分泌かくを証するために必 乱作用との 乱作用に関要である『材料と 関連の有無 する試験対
2)
象物質とし方法(Materialsて選定する
and Methods)』に根拠として関する記載の有無
1)の評価 3)
及びその評価①Dong ら(2018)
△

〇P

〇

△

〇P

〇

○

○P

○

○

○P

○

○

○P

○

△

〇P

○

○

×

×

×

―

×

×

―

×

△

○P

○

②Dong ら(2017)③Teng ら(2018a)④Teng ら(2018b)⑤Teng ら(2017)⑥Liang ら(2015)⑦Mu ら(2013)
評価未実施⑧Mu ら(2016)⑨Lopez-Antia ら(2013)①Abd-Alrahman ら(2014)①Sanderson ら(2002)

33

区分

著者

作業班会議における信頼性評価結果
報告結果(Results) 内分泌かく 内分泌かくを証するために必 乱作用との 乱作用に関要である『材料と 関連の有無 する試験対
2)
象物質とし方法(Materialsて選定する
and Methods)』に根拠として関する記載の有無
1)の評価 3)
及びその評価②Hinfray ら(2006)△○P○
動物試験の報告において、エストロゲン様作用、抗エストロゲン様作
用、アンドロゲン様作用、抗アンドロゲン様作用、視床下部―下垂体―
生殖腺軸への作用、甲状腺ホルモン、成長ホルモン系への作用を示すこと、試験管内試験の報告において、アロマターゼ活性阻害作用を示すことが示唆されたため内分泌かく乱作用に関する試験対象物質となり得る。

今後の対応案

1)○：十分に記載されている、△：一部記載が不十分である、×：記載が不十分である、―：評価を行わない2)○：内分泌かく乱作用との関連性が認められる(P：作用が認められる、N：作用が認められない)、？：内分泌かく乱作用との関連性は不明、×：内分泌かく乱作用との関連性が認められない、―：評価を行わない
3)○：試験対象物質として選定する根拠として認められる、×：試験対象物質として選定する根拠として認められない、―：内分泌かく乱作用との関連性が不明であるため、評価ができない

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mykiss) P450 aromatase activities in brain and ovarian microsomes by various environmental
substances. Comparative Biochemistry and Physiology: Toxicology & Pharmacology, 144 (3),252-262.

35

Ⅴ．セルトラリン
１．内分泌かく乱作用に関連する報告
セルトラリンの内分泌かく乱作用に関連する報告として、生態影響、生殖影響、代謝影響、行動影響、
エストロゲン作用、抗エストロゲン作用、副腎皮質がん細胞への影響、膵臓がん細胞への影響、アロマ
ターゼ活性阻害作用、肝臓ミクロソームへの影響の有無及び疫学的調査に関する報告がある。
(１)生態影響②Conners ら(2009)によって、セルトラリン(塩酸塩、Toronto Research Chemicals) 0.1、１、10μg/L(設定濃度)に Nieuwkoop & Faber ステージ 42～43(約３日齢幼生)から 70 日間ばく露したアフリカ
ツメガエル(Xenopus laevis)への影響が検討されている。その結果として、0.1μg/L 以上のばく露区
で体重の低値、0.1、１μg/L のばく露区で尾吸収に至るまでの所要日数の短縮が認められた。なお、死亡率、奇形率には影響は認められなかった。(14455)(○○P)
想定される作用メカニズム：視床下部―下垂体―甲状腺軸への作用④Schultz ら(2011)によって、セルトラリン(塩酸塩、U.S. Pharmacopeia) 1.6±0.46、5.2±2.2μg/L(測定 濃 度 ) に ６ ヵ 月 以 上 齢 か ら 21 日 間 ば く 露 し た 成 熟 雄 フ ァ ッ ト ヘ ッ ド ミ ノ ー (Pimephales

promelas)への影響が検討されている。その結果として、1.6μg/L のばく露区で精巣における間質細胞顕在化度の低値、5.2μg/L のばく露区で生存率の低値が認められた。なお、二次性徴スコア、営巣行動試験における巣占有成功率、生殖腺体指数、肝臓体指数、肥満度、血漿中ビテロゲン濃度、精巣中精原細胞数、精巣中精子数、肝臓中脂肪細胞量、肝臓細胞の液胞化度には影響は認められなかった。(14452)(○○P)
想定される作用メカニズム：視床下部―下垂体―生殖腺軸への作用⑥Lamichhane ら(2014)によって、セルトラリン(塩酸塩、Toronto Research Chemicals) 0.005、0.05、
0.5、５、 50μg/L(設定濃度 )に 24 時間未満齢から 14 日間ばく露したニセネコゼミジンコ(Ceriodaphnia dubia) F0 への影響が検討されている。その結果として、50μg/L のばく露区で体長、総出産仔数、出産回数、新生仔体長、新生仔乾燥重量の低値が認められた。なお、初出産に至るまでの所要日数には影響は認められなかった。
また更に、セルトラリン(塩酸塩、Toronto Research Chemicals) 0.005、0.05、0.5、５、50μg/L(設定濃度)に 24 時間未満齢から 14 日間ばく露したニセネコゼミジンコ(C. dubia) F1 (上記 F0 の初出
産後に回収)への影響が検討されている。その結果として、50μg/L のばく露区で体長、総出産仔数、新生仔体長、新生仔乾燥重量の低値が認められた。なお、出産回数、初出産に至るまでの所要日数には影響は認められなかった。
また更に、セルトラリン(塩酸塩、Toronto Research Chemicals) 0.005、0.05、0.5、５、50μg/L(設定濃度)に 24 時間未満齢から 14 日間ばく露したニセネコゼミジンコ(C. dubia) F2 (上記 F1 の初出
産後に回収)への影響が検討されている。その結果として、５μg/L のばく露区で総出産仔数、新生
仔体長、新生仔乾燥重量の低値、50μg/L のばく露区で体長、出産回数の低値、初出産に至るまでの所要日数の遅延が認められた。(14438)(△？)

36

想定される作用メカニズム：不明⑧Minguez ら(2015)によって、セルトラリン(塩酸塩、Interchim) 0.3、30、100μg/L(設定濃度)に 24
時間未満齢から 21 日間ばく露したオオミジンコ(Daphnia magna) F0 への影響が検討されている。
その結果として、30μg/L 以上のばく露区で総産仔数、３回目出産における産仔数の高値、30μg/Lのばく露区で４回目出産における産仔数の高値が認められた。なお、１回目出産における産仔数、２回目出産における産仔数、５回目出産における産仔数、漸近的増殖速度(asymptotic population
growth rate)には影響は認められなかった。
また更に、セルトラリン(塩酸塩、Interchim) 0.3、30、100μg/L(設定濃度)に 24 時間未満齢から14 日間ばく露したオオミジンコ(D. magna) F1 (上記 F0 の５回目出産後に回収)への影響が検討されている。その結果として、100μg/L のばく露区で総産仔数の低値が認められた(継続ばく露をしない
試験では総産仔数の低値の回復が認められた)。なお、初出産に至るまでの所要日数、漸近的増殖速度には影響は認められなかった。
また更に、セルトラリン(塩酸塩、Interchim) 0.3、30、100μg/L(設定濃度)に 24 時間未満齢から14 日間ばく露したオオミジンコ(D. magna) F1 (上記 F0 の２回目出産後に回収)への影響が検討されているが総出産仔数、初出産に至るまでの所要日数、漸近的増殖速度には影響は認められなかった。
(14434)(△？)
想定される作用メカニズム：不明⑩Henry ら(2004)によって、セルトラリン(配合錠剤からの抽出、再結晶による精製、Sigma-Aldrich
製標品との比較により同定、99.86%) 0.9、９、45、89μg/L(設定濃度、アミン換算と思われる)に
24 時間未満齢から７～８日間ばく露したニセネコゼミジンコ(Ceriodaphnia dubia)への影響が検討されている。その結果として、45μg/L 以上のばく露区で総出産仔数の低値が認められた。なお、生存率、初出産に至るまでの所要日数、出産回数には影響は認められなかった。(14466)(△？)
想定される作用メカニズム：不明
本試験においては、447、894μg/L 区における生存率についても検討しており、全個体死亡が認められた。
⑫Minagh ら(2009)によって、セルトラリン(塩酸塩、Sigma-Aldrich) 10、32、100、320μg/L(設定濃度)に 24 時間未満齢から 21 日間ばく露したオオミジンコ(Daphnia magna)への影響が検討されている。その結果として、100μg/L 以上のばく露区で総産仔数の低値、死亡率の高値、初出産に至るまでの所要日数の遅延が認められた。(14459)(△？)
想定される作用メカニズム：不明※参考

生態影響(今回評価対象としなかった文献)①Bossus ら(2014)によって、セルトラリン(塩酸塩と思われる、Sigma-Aldrich) 0.001、0.01、0.1、１μg/L(設定濃度)に１日間ばく露したヨコエビ科の一種(Echinogammarus marinus)への影響が検討されている。その結果として、0.01μg/L 以上のばく露区で遊泳試験における遊泳速度の高値が認められた。
また、セルトラリン(塩酸塩と思われる、Sigma-Aldrich) 0.001、0.01、0.1、１μg/L(設定濃度)37

に８日間ばく露したヨコエビ科の一種(E. marinus)への影響が検討されているが、遊泳試験における遊泳速度、ニューロカン及びコア蛋白質 Neuc mRNA 相対発現量、ロドプシン Rhod1 mRNA 相
対発現量、アレスチン Arr mRNA 相対発現量、トリプトファンヒドロキシラーゼ Ph mRNA 相対発現量には影響は認められなかった。(14440)
評価未実施の理由：試験生物の入手先が野外であり、試験開始前ばく露の可能性が否定できない報告のため。評価項目について、内分泌かく乱作用との関連性は低いと考えられたため③Carty ら(2017)によって、セルトラリン 0.1、１、10μg/L(設定濃度)に受精後 48 時間以内から 28
日間ばく露したファットヘッドミノー(Pimephales promelas)への影響が検討されている。その結果として、0.1μg/L のばく露区で、全身中 20β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 20βHSDmRNA 相対発現量、全身中甲状腺受容体 TRα mRNA 相対発現量の高値が認められた。なお、全身中 11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 11βHSD mRNA 相対発現量、全身中 CYP19amRNA 相対発現量には影響は認められなかった。
また、セルトラリン３、10μg/L(設定濃度)に５ヶ月齢以上から７日間ばく露したファットヘッド
ミノー(P. promelas)への影響が検討されている。その結果として、10μg/L のばく露区で脳中 11βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 11βHSD mRNA 相対発現量、脳中 20β-ヒドロキシステロ
なお、脳中 CYP19a mRNA
イドデヒドロゲナーゼ 20βHSD mRNA 相対発現量の高値が認められた。
相対発現量、脳中甲状腺受容体 TRα mRNA 相対発現量、脳中甲状腺受容体 TRβ mRNA 相対発現量、卵巣中 11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 11βHSD mRNA 相対発現量、卵巣中 20βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 20βHSD mRNA 相対発現量、卵巣中 CYP19a mRNA 相対発現量には影響は認められなかった。(14422)
評価未実施の理由：評価項目について、内分泌かく乱作用との関連性は低いと考えられたため
本試験結果の解釈にあたっては、製品の入手先及び純度の記載がない点に注意を要すると判断された。
⑤Valenti ら(2012)によって、セルトラリン(塩酸塩、Sigma-Aldrich)３、10、30μg/L (設定濃度)に 120
日齢から 28 日間ばく露した成熟雄ファットヘッドミノー(Pimephales promelas)への影響が検討されている。その結果として、３μg/L 以上のばく露区で脳中セロトニン受容体による対標識シタロ
プラム結合阻害試験における Bmax 値、脳中セロトニン受容体による対標識シタロプラム結合阻害試験における Kd 値、逃避行動(Shelter-seeking behavior)試験における明条件でのシェルター滞在
時間の低値、行動試験における明暗条件における遊泳速度の高値が認められた。(14450)
評価未実施の理由：評価項目について、内分泌かく乱作用との関連性は低いと考えられたため⑦Chiffre ら(2016)によって、セルトラリン(塩酸塩と思われる、AlsaChim) 10、100、1,000、
10,000μg/L(設定濃度)に孵化後 72 時間ばく露したメダカ(Oryzias latipes)への影響が検討されている。その結果として、10μg/L 以上のばく露区で遊泳距離(暗条件２)の低値、1,000μg/L のばく露区
で遊泳距離(暗条件１)、遊泳距離(明条件１)、遊泳距離(明条件２)の低値、辺縁領域滞在時間(暗条件２)、辺縁領域滞在時間(明条件２)の高値が認められた。なお、辺縁領域滞在時間(暗条件１)、辺縁領域滞在時間(明条件１)には影響は認められなかった。(14436)
評価未実施の理由：評価項目について、内分泌かく乱作用との関連性は低いと考えられたため

38

⑨Fong ら(2017)によって、セルトラリン(塩酸塩と思われる、Pfizer Pharmaceuticals) 3.42、34.2、342μg/L(設定濃度)に１又は 2 時間ばく露した海生巻貝オリイレヨフバイ属の一種(旧 Ilyanassa

obsoleta、現 Tritia obsoleta)への影響が検討されている。その結果として、34.2μg/L 以上のばく露区で起き上がり行動試験における脚部固定まで所要時間の遅延が認められた。(14426)
評価未実施の理由：試験生物の入手先が野外であり、試験開始前ばく露の可能性が否定できない報告のため。評価項目について、内分泌かく乱作用との関連性は低いと考えられたため⑪Di Poi ら(2014)によって、セルトラリン(塩酸塩、KEMPROTEC) 0.1、１、10、100、150、200、250、300、400μg/L(設定濃度)に 36 時間ばく露したマガキ(Crassostrea gigas)受精卵への影響が検討されている。その結果として、100μg/L 以上のばく露区で D 型幼生への正常発達率の低値が認められた。(14443)
評価未実施の理由：試験生物の入手先が野外であり、試験開始前ばく露の可能性が否定できない報告のため。評価項目について、内分泌かく乱作用との関連性は低いと考えられたため⑬Painter ら(2009)によって、セルトラリン(塩酸塩、National Water Quality Laboratory, US
Geological Survey) 25、125、250μg/L(設定濃度)に受精後 12 時間未満齢から孵化(受精後５日目)
までばく露したファットヘッドミノー(Pimephales promelas)への影響が検討されているが、体長、逃避行動(C-start behavior)試験における反応潜時、逃避行動(C-start behavior)試験における逃避
時遊泳速度(体長補正値、行動開始直後の 40 ミリ秒間)、逃避行動(C-start behavior)試験における総反応速度(体長補正値、刺激後から行動開始後 40 ミリ秒まで)には影響は認められなかった。
また、セルトラリン(塩酸塩、National Water Quality Laboratory, US Geological Survey) 25、125、250μg/L(設定濃度)に孵化後 48 時間未満齢から 12 日間ばく露したファットヘッドミノー(P.

promelas)への影響が検討されているが、体長、逃避行動(C-start behavior)試験における反応潜時、
逃避行動(C-start behavior)試験における逃避時遊泳速度(体長補正値、行動開始直後の 40 ミリ秒間)、
逃避行動(C-start behavior)試験における総反応速度(体長補正値、刺激後から行動開始後 40 ミリ秒まで)には影響は認められなかった。(14457)
評価未実施の理由：影響が認められなかった報告のため(２)生殖影響①Mos ら(1999)によって、セルトラリン１、３、10mg/kg を単回経口投与した雄 Wistar ラット(sexually active)への影響(投与 60 分後の性行動)が検討されている。その結果として、３mg/kg 以
上のばく露群で射精から次のマウント又は挿入に至るまでの所要時間の高値が認められた。また、10mg/kg のばく露群で性行動(マウント、挿入、射精)頻度の低値、射精に至るまでの挿入回数、射精に至るまでのマウント及び挿入回数、初マウント又は挿入から射精に至るまでの所要時間の高値が認められた。なお、試験開始からマウント又は挿入に至るまでの所要時間、射精に至るまでのマ
ウント回数、交尾係数(射精を伴う挿入回数/(マウント及び挿入回数)には影響は認められなかった。
また、セルトラリン１、３、10mg/kg を単回経口投与した雄 Wistar ラット(sexually naive)への影響(投与 60 分後の性行動)が検討されているが、試験開始からマウント又は挿入に至るまでの所要時間、射精に至るまでのマウント回数、射精に至るまでの挿入回数、射精に至るまでのマウント及39

び挿入回数、初マウント又は挿入から射精に至るまでの所要時間、射精から次のマウント又は挿入に至るまでの所要時間、交尾係数(射精を伴う挿入回数/(マウント及び挿入回数)、性行動(マウント、挿入、射精)頻度には影響は認められなかった。(14474)(×―)
本試験結果の解釈にあたっては、製品の入手先及び純度の記載がない点に注意を要すると判断された。
想定される作用メカニズム：不明②Atli ら(2017)によって、セルトラリン(塩酸塩、IE Ulagay‑Menarini Group)５、10、20mg/kg/day
を、８～12 週齢以上から４週間経口投与した雄 Wistar ラットへの影響が検討されている。その結果として、５mg/kg/day 以上のばく露群で精子中 DNA 損傷率、精巣中過酸化脂質濃度の高値、10mg/kg/day 以上のばく露群で異常精子率、精細管における精子形成阻害重篤度(Johnsen’s score)の高値、20mg/kg/day のばく露群で精子濃度、精巣中グルタチオン濃度の低値、血清中テストステ
ロン濃度、血清中黄体形成ホルモン濃度の高値が認められた。なお、精巣相対重量、精巣上体相対
重量、運動精子率、血清中卵胞刺激ホルモン濃度には影響は認められなかった。(14424)(△〇P)想定される作用メカニズム：アンドロゲン様作用※参考

生殖影響(今回評価対象としなかった文献)③Montagnini ら(2013)によって、セルトラリン(塩酸塩、Valdequímica Produtos Químicos)５、15、45mg/kg/day を、18 日齢から３日間経口投与した雌 Wistar ラットへの影響が検討されているが、子宮絶対重量(内容液を含める又は含めない)には影響は認められなかった。(14442)
評価未実施の理由：影響が認められなかった報告のため(３)代謝影響②Sanders ら(2008)によって、セルトラリン(塩酸塩と思われる、Toronto Research Chemicals)
7.5mg/kg/day を６日間皮下投与した成熟雄 SD ラット(５、６日目にインスリンを輸液した
recurrent hypoglycemia 群)への影響(最終投与０、60、120 分後に試験)が検討されている。その結果として、血漿中エピネフリン濃度(60、120 分後)の高値が認められた。なお、血漿中グルコース
濃度、血漿中グルカゴン濃度、血漿中ノルエピネフリン濃度、血漿中副腎皮質刺激ホルモン濃度、血漿中コルチコステロン濃度、体重、摂餌量には影響は認められなかった。
また、セルトラリン(塩酸塩と思われる、Toronto Research Chemicals) 7.5mg/kg/day を６日間皮下投与した成熟雄 SD ラット(５日目に生理食塩水、６日目にインスリンを輸液した single
hypoglycemia 群)への影響(最終投与０、60、120 分後に試験)が検討されている。その結果として、血漿中エピネフリン濃度(120 分後)の高値が認められた。なお、血漿中グルコース濃度、血漿中グ
ルカゴン濃度、血漿中ノルエピネフリン濃度、血漿中副腎皮質刺激ホルモン濃度、血漿中コルチコ
ステロン濃度、体重、摂餌量には影響は認められなかった。
また、セルトラリン(塩酸塩と思われる、Toronto Research Chemicals) 7.5mg/kg/day を６日間皮下投与した成熟雄 SD ラット(５、６日目に生理食塩水を輸液した saline 群)への影響(最終投与０、60、120 分後に試験)が検討されているが、血漿中グルコース濃度、血漿中グルカゴン濃度、血漿中40

エピネフリン濃度、血漿中ノルエピネフリン濃度、血漿中副腎皮質刺激ホルモン濃度、血漿中コル
チコステロン濃度、体重、摂餌量には影響は認められなかった。
また、セルトラリン(塩酸塩と思われる、Toronto Research Chemicals) 7.5mg/kg/day を 20 日間皮下投与した成熟雄 SD ラット(19、20 日目にインスリンを輸液した recurrent hypoglycemia 群)への影響(最終投与０、60、120 分後に試験)が検討されている。その結果として、血漿中エピネフ
リン濃度(60 分後)、血漿中ノルエピネフリン濃度(60、120 分後)の高値が認められた。なお、血漿中グルコース濃度、血漿中グルカゴン濃度、血漿中副腎皮質刺激ホルモン濃度、血漿中コルチコス
テロン濃度、体重、摂餌量には影響は認められなかった。
また、セルトラリン(塩酸塩と思われる、Toronto Research Chemicals) 7.5mg/kg/day を 20 日間皮下投与した成熟雄 SD ラット(19 日目に生理食塩水、20 日目にインスリンを輸液した single
hypoglycemia 群)への影響(最終投与０、60、120 分後に試験)が検討されている。その結果として、血漿中グルカゴン濃度(60、120 分後)、血漿中エピネフリン濃度(60、120 分後)、血漿中ノルエピネ
フリン濃度(60 分後)の高値が認められた。なお、血漿中グルコース濃度、血漿中副腎皮質刺激ホル
モン濃度、血漿中コルチコステロン濃度、体重、摂餌量には影響は認められなかった。
また、セルトラリン(塩酸塩と思われる、Toronto Research Chemicals) 7.5mg/kg/day を 20 日間皮下投与した成熟雄 SD ラット(19、20 日目に生理食塩水を輸液した saline 群)への影響(最終投与
０、60、120 分後に試験)が検討されているが、血漿中グルコース濃度、血漿中グルカゴン濃度、血漿中エピネフリン濃度、血漿中ノルエピネフリン濃度、血漿中副腎皮質刺激ホルモン濃度、血漿中コルチコステロン濃度、体重、摂餌量には影響は認められなかった。(14460)(△○P)
想定される作用メカニズム：副腎髄質（交感神経系）に対する作用③de Long ら(2015)によって、セルトラリン(塩酸塩、Toronto Research Chemicals) 10mg/kg/day を
全妊娠期間中皮下投与した Wistar ラットへの影響(１日齢仔動物について試験)が検討されている。
その結果として、血清中インスリン濃度、膵臓中 β-細胞量(画像面積比)、膵臓中 Ngn3 (neurogenin
3) mRNA 相対発現量、膵臓中 Neurod (neurogenin differentiation factor) mRNA 相対発現量、膵
臓中 Fev (serotonergic E-twenty-six transcription factor Pet1) mRNA 相対発現量、膵島中 Pdx1
(pancreatic and duodenal homeobox 1)発現細胞率、膵島中液胞量(画像面積比)、膵島中 VEGF
(vascular endothelial growth factor) 発 現 細 胞 率 の 低 値 が 認 め ら れ た 。 な お 、 膵 臓 中 Pdx1
(pancreatic and duodenal homeobox 1) mRNA 相対発現量、膵島中 Ngn3 (neurogenin 3)発現細胞率、血清中グルコース濃度、膵臓中 β-細胞アポトーシス率、膵臓中 β-細胞増殖率、膵臓中 MafA
(musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog A) mRNA 相対発現量、膵臓中 Annexin V
mRNA 相対発現量、膵臓中 Igf1 (insulin growth factor 1) mRNA 相対発現量、膵臓中 Igf 2 (insulin
growth factor 2) mRNA 相対発現量、膵臓中 Vegfa (vascular endothelial growth factor) mRNA 相対発現量には影響は認められなかった。(14433)(△×)
想定される作用メカニズム：発達毒性⑤Gomez ら(2001)によって、セルトラリン(塩酸塩、Zoloft®、Pfizer) 30mg/kg を 18 時間絶食後に単回腹腔内投与した雄 Wistar ラットへの影響(投与 30 分後に 50%グルコース水溶液 1mL を強制経口投与、更に 30 分後に試験)が検討されている。その結果として、高インスリン血症発症率の高値が41

認められた。
また、セルトラリン(塩酸塩、Zoloft®、Pfizer) 30mg/kg を 18 時間絶食後に単回腹腔内投与した
雄 Wistar ラットへの影響(投与 30 分後に試験)が検討されているが、高インスリン血症発症率には影響は認められなかった。(14470)(△○P)
想定される作用メカニズム：インスリン分泌への影響⑥Erenmemisoglu ら(1999)によって、セルトラリン(塩酸塩、Zoloft®、Pfizer) 30mg/kg/day を 21 日
間腹腔内投与した Swiss マウス(正常血糖性群)への影響(最終投与時から 18 時間の絶食後に試験)が検討されている。その結果として、血漿中グルコース濃度の低値が認められた。なお、血漿中イ
ンスリン濃度には影響は認められなかった。
なお、セルトラリン(塩酸塩、Zoloft®、Pfizer) 30mg/kg/day を 21 日間腹腔内投与した Swiss マウス(事前にアロキサン水和物 75mg/kg を腹腔内投与処理した抗血糖性群)への影響(最終投与時から 18 時間の絶食後に試験)が検討されている。その結果として、血漿中グルコース濃度の低値が認められた。なお、血漿中インスリン濃度には影響は認められなかった。(14472)(△？)
想定される作用メカニズム：不明※参考

代謝影響(今回評価対象としなかった文献)①Kummet ら(2012)によって、セルトラリン５mg/kg/day を１日齢から 14 日齢まで腹腔内投与した
雄 C57BL/6 マウスへの影響(６～９ヶ月齢にて試験)が検討されている。その結果として、体重の低値、カロリー摂取量、睡眠時酸素消費速度、小脳中(中脳では有意差なし)トリプトファンヒドロキ
シラーゼ TPH2 mRNA 相対発現量の高値が認められた。なお、脳絶対及び相対重量、小脳及び中脳中トリプトファンヒドロキシラーゼ TPH1 mRNA 相対発現量には影響は認められなかった。
また、セルトラリン５mg/kg/day を１日齢から 14 日齢まで腹腔内投与した雄 C57BL/6 マウスへの影響(11～12 ヶ月齢にて試験)が検討されている。その結果として、体重の低値、カロリー摂取量、尿中硫酸メラトイン濃度(卵巣摘出処置及び偽手術処置後)、睡眠時酸素消費速度、脳相対重量(絶対重量は有意差なし)の高値が認められた。なお、肝臓絶対及び相対重量、白色脂肪組織絶対及び相対
重量、褐色脂肪組織絶対及び相対重量、小脳及び中脳中トリプトファンヒドロキシラーゼ TPH1mRNA 相対発現量、小脳及び中脳中トリプトファンヒドロキシラーゼ TPH2 mRNA 相対発現量には影響は認められなかった。(14449)
評価未実施の理由：評価項目について、内分泌かく乱作用との関連性は低いと考えられたため④Silverstein-Metzler ら(2016)によって、セルトラリン(塩酸塩、Zoloft®) 20mg/kg/day を 18 ヵ月間
経口投与した成熟雌カニクイザルへの影響が検討されている。その結果として、体重、体脂肪重量、
体脂肪率、腹部脂肪体積、腹部内臓脂肪体積、腹部皮下脂肪体積、腹部皮下/内臓脂肪体積比、血中
レプチン濃度の低値、除脂肪重量比の高値が認められた。なお、鬱行動頻度、ボディマス指数、除脂肪重量、血中アジポネクチン濃度、血中インスリン濃度、血中グルコース濃度、血中トリグリセ
リド濃度、インシュリン抵抗性スコア(HOMA-IR: Homeostasis model assessment of insulin
resistance scores)、移動行動(Locomotion)頻度、24 時間活動数、夜間活動数、日中活動数には影響は認められなかった。(14430)

42評価未実施の理由：評価項目について、内分泌かく乱作用との関連性は低いと考えられたため(４)行動影響②de Magalhães-Nunes ら(2007)によって、セルトラリン(塩酸塩、MEPHA) 180ppm(飲水中濃度)を 28 日間飲水投与した雄 Wistar ラットへの影響が検討されている。その結果として、日毎飲水量の低値が認められた。
また、セルトラリン(塩酸塩、MEPHA) 180ppm(飲水中濃度)を 21 日間飲水投与した雄 Wistar
ラットへの影響が検討されている。その結果として、血漿中バソプレシン濃度、血漿中オキシトシ
ン濃度の高値が認められた。(14463)(△○P)
想定される作用メカニズム：視床下部―下垂体（後葉）への作用※参考

行動影響(今回評価対象としなかった文献)①Sell ら(2008)によって、セルトラリン(塩酸塩と思われる、Pfizer) 10mg/kg を卵巣摘出処置から 28
日後に単回腹腔内投与した雌 SD ラットへの影響が検討されている。その結果として、中脳中セロトニン受容体 5-HT1A mRNA 相対発現量、中脳中セロトニン受容体 5-HT2A mRNA 相対発現量、中脳中セロトニン受容体 5-HT2C mRNA 相対発現量の高値が認められた。なお、強制遊泳試験における不動化行動量、強制遊泳試験における遊泳行動量、強制遊泳試験におけるよじ登り行動量、
自発行動試験における総 horizontal 活動量、中脳中セロトリン再取り込みトランスポーターSERT(serotonin reuptake transporter) mRNA 相対発現量、前頭葉及び海馬中セロトニン受容体 1A 蛋
白質相対発現量、前頭葉及び海馬中セロトニン受容体 2C 蛋白質相対発現量には影響は認められなかった。
また、セルトラリン(塩酸塩と思われる、Pfizer) 10mg/kg を卵巣摘出処置及び 17β-エストラジオール埋設処置から 28 日後に単回腹腔内投与した雌 SD ラットへの影響が検討されている。その結果として、強制遊泳試験における不動化行動量、強制遊泳試験における遊泳行動量の低値、中脳中セロトニン受容体 5-HT1A mRNA 相対発現量、中脳中セロトニン受容体 5-HT2A mRNA 相対発現量、中脳中セロトニン受容体 5-HT2C mRNA 相対発現量の高値が認められた。なお、強制遊泳試
験におけるよじ登り行動量、自発行動試験における総 horizontal 活動量、中脳中セロトリン再取り込みトランスポーターSERT mRNA 相対発現量、前頭葉及び海馬中セロトニン受容体 1A 蛋白質相
対発現量、前頭葉及び海馬中セロトニン受容体 2C 蛋白質相対発現量には影響は認められなかった。
また、セルトラリン(塩酸塩と思われる、Pfizer) 10mg/kg を卵巣摘出処置及び 17β-エストラジオール埋設処置から 28 日後に単回腹腔内投与した雌 SD ラット(ただし、試験開始１日前に 17β-エス
トラジオール埋設処置を中断)への影響が検討されている。その結果として、強制遊泳試験における遊泳行動量、中脳中セロトニン受容体 5-HT1A mRNA 相対発現量、中脳中セロトニン受容体

5-HT2A mRNA 相対発現量、中脳中セロトニン受容体 5-HT2C mRNA 相対発現量の高値が認められた。なお、強制遊泳試験における不動化行動量、強制遊泳試験におけるよじ登り行動量、自発行
動試験における総 horizontal 活動量、中脳中セロトリン再取り込みトランスポーターSERT mRNA
相対発現量、前頭葉及び海馬中セロトニン受容体 1A 蛋白質相対発現量、前頭葉及び海馬中セロト

43

ニン受容体 2C 蛋白質相対発現量には影響は認められなかった。(14458)
評価未実施の理由：評価項目について、内分泌かく乱作用との関連性は低いと考えられたため(５)エストロゲン作用①Pop ら(2015)によって、セルトラリン(塩酸塩と思われる、LGC Standard) 0.01、0.03、0.1、0.3、
１、３、10μM(=3.06、9.19、30.6、91.9、306、919μg/L)の濃度(17β-エストラジオール 30pM 共存下)に 24 時間ばく露したヒト乳がん細胞 T47D-KBluc (ヒトエストロゲン受容体を発現)によるレポーターアッセイ(エストロゲン応答配列をもつレポーター遺伝子導入細胞を用いたルシフェラー
ゼ発現誘導)が検討されている。その結果として、0.01μM(=3.06μg/L)の濃度区でルシフェラーゼ発
現誘導が認められた。
なお、セルトラリン(塩酸塩と思われる、LGC Standard) 0.01、0.03、0.1、0.3、１、３、10μM(=3.06、
9.19、30.6、91.9、306、919μg/L)の濃度に 24 時間ばく露したヒト乳がん細胞 T47D-KBluc (ヒトエストロゲン受容体を発現)によるレポーターアッセイ(エストロゲン応答配列をもつレポーター遺伝子導入細胞を用いたルシフェラーゼ発現誘導)が検討されているが、ルシフェラーゼ発現誘導は認められなかった。(14431)(△○P)
本試験結果の解釈にあたっては、17β-エストラジオール共存条件下でのエストロゲン作用の可能性が排除できないと判断された。
(６)抗エストロゲン作用①Pop ら(2015)によって、セルトラリン(塩酸塩と思われる、LGC Standard) 0.01、0.03、0.1、0.3、
１、３、10μM(=3.06、9.19、30.6、91.9、306、919μg/L)の濃度(17β-エストラジオール 30pM 共存下)に 24 時間ばく露したヒト乳がん細胞 T47D-KBluc (ヒトエストロゲン受容体を発現)によるレポーターアッセイ(エストロゲン応答配列をもつレポーター遺伝子導入細胞を用いたルシフェラー
ゼ発現誘導)が検討されている。その結果として、10μM(=919μg/L)の濃度区でルシフェラーゼ発現誘導の阻害が認められた。(14431)(△○P)(７)副腎皮質がん細胞への影響①Jacobsen ら(2015)によって、セルトラリン(塩酸塩、TRC) 0.47、0.93、1.9、3.7、7.5μM(=140、280、580、1,100、2,300μg/L)の濃度に 48 時間ばく露したヒト副腎皮質がん細胞 H295R への影響が検討されている。その結果として、1.9μM(=580μg/L)以上の濃度区で 17β-エストラジオール産生量の高値、7.5μM(=2,300μg/L)の濃度区でプロゲステロン産生量、テストステロン産生量の低値が認められた。(14432)(△○P)
想定される作用メカニズム：エストラジオール産生促進作用、プロゲステロン産生阻害作用、テス
トステロン産生阻害作用②Hansen ら(2017)によって、セルトラリン 0.01、0.03、0.1、0.3、1.0、3.14、7.5μM(=3.06、9.19、
30.6、91.9、306、961、2,300μg/L)の濃度に 24 時間ばく露したヒト副腎皮質がん細胞 H295R への影響が検討されている(48 時間細胞生存率の低値が認められない濃度範囲)。その結果として、

44

3.14μM(=961μg/L)以上の濃度区で CYP19 比活性、CYP21 比活性の高値が認められた。なお、
CYP17 ヒドロキシラーゼ比活性、CYP17 リアーゼ比活性には影響は認められなかった。(14423)(×―)
本試験結果の解釈にあたっては、製品の入手先及び純度の記載がない点に注意を要すると判断された。
想定される作用メカニズム：CYP17 リアーゼ活性阻害作用、CYP19 アロマターゼ活性促進作用(８)膵臓がん細胞への影響①Isaac ら(2013)によって、セルトラリン(塩酸塩と思われる、Sigma)５、10μM(=1,530、3,060μg/L)の濃度に 16 時間ばく露したマウス膵臓がん β 細胞 Min6 への影響が検討されている。その結果として、５μM(=1,530μg/L)以上の濃度で活性化転写因子 ATF4 mRNA 相対発現量、転写因子相同蛋
白質 CHOP mRNA 相対発現量、誘導型一酸化窒素合成酵素 iNOS mRNA 相対発現量の高値が認められた。
また、セルトラリン(塩酸塩と思われる、Sigma) 10μM(=3,060μg/L)の濃度に 16 時間ばく露したマウス膵臓がん β 細胞 Min6 への影響が検討されている。その結果として、細胞内還元力の低値、カスパーゼ 3/7 活性の高値が認められた。
また、セルトラリン(塩酸塩と思われる、Sigma) 30μM(=9,190μg/L)の濃度に１時間ばく露(グルコース 20mM 共存下)したマウス膵臓がん β 細胞 Min6 への影響が検討されている。その結果として、インスリン分泌量の低値が認められた。
また、セルトラリン(塩酸塩と思われる、Sigma) 30μM(=9,190μg/L)の濃度に２時間ばく露(グルコース 22.5mM 共存下)したマウス膵臓培養細胞への影響が検討されている。その結果として、イ
ンスリン分泌量の低値が認められた。
また、セルトラリン(塩酸塩と思われる、Sigma) 30μM(=9,190μg/L)の濃度に２時間ばく露(グルコース 16.7mM 共存下)したヒト膵臓培養細胞への影響が検討されている。その結果として、インスリン分泌量の低値が認められた。(14446)(△○P)
想定される作用メカニズム：インスリンによる血糖調節機序のかく乱(９)アロマターゼ活性阻害作用① Jacobsen ら (2015) に よって 、セ ルトラ リン (塩 酸塩と 思われ る、 TRC)１ ～1,000μM(=306～
306,000μg/L)の濃度でヒトアロマターゼ(CYP19)への影響が検討されている。その結果として、IC50値(蛍光法によるによる) 13.3μM(=4,070μg/L)又は IC50 値(GC-MS 法) 90.6μM(=27,700μg/L)の濃度
でアロマターゼ活性への阻害が認められた。(14432)(△○P)(10)肝臓ミクロソームへの影響① Masubuchi と Kawabuchi (2013) に よ っ て 、 セ ル ト ラ リ ン ( 塩 酸 塩 、 東 京 化 成 工 業 )50μM(=15,300μg/L)の濃度でヒト肝臓ミクロソームへの影響が検討されている。その結果として、
CYP3A4 比活性(テストステロンの 6β-水酸化)の低値が認められた。

45

また、セルトラリン(塩酸塩、東京化成工業) 200μM(=61,200μg/L)の濃度でヒト肝臓ミクロソー
ムへの影響が検討されている。その結果として CYP3A4 比活性(テストステロンの 6β 水酸化)の低値が認められた。なお、CYP2C9 比活性(ジクロフェナクの 4’-水酸化)、CYP2D6 比活性(プロプラ
ノールの 4-水酸化)、CYP2C19/1A2 比活性(プロプラノールの N-脱イソプロピル化)には影響は認められなかった。(14444)(△？)
想定される作用メカニズム：不明②Haduch ら(2005)によって、セルトラリン(塩酸塩、Pfizer) 50～200μM(=15,300～61,200μg/L)の濃度でラット肝臓ミクロソームの影響が検討されている。その結果として Ki 値 50μM(=15,000μg/L)の濃度で CYP2A 比活性(テストステロンの 7α-ヒドロキシル化)の阻害が認められた。
また、セルトラリン(塩酸塩、Pfizer) 5×2mg/kg/day を２週間(日毎２回)腹腔内投与した雄 Wistar
ラットへの影響が検討されている。その結果として、肝臓ミクロソーム中 CYP2A 比活性(テストス
テロンの 7α-ヒドロキシル化)の高値が認められた。
また、セルトラリン(塩酸塩、Pfizer) 5×2mg/kg を単日(日毎２回)腹腔内投与した雄 Wistar ラットへの影響が検討されているが肝臓ミクロソーム中 CYP2A 比活性(テストステロンの 7α-ヒドロキシル化)には影響は認められなかった。(14464)(△？)
想定される作用メカニズム：不明③Wójcikowski ら(2013)によって、セルトラリン(塩酸塩、Pfizer) 50～200μM(=15,300～61,200μg/L)の 濃 度 で ラ ッ ト 肝 臓 ミ ク ロ ソ ー ム の 影 響 が 検 討 さ れ て い る 。 そ の 結 果 と し て Ki 値
31μM(=9,500μg/L)及び 47μM(=14,000μg/L)の濃度で CYP2C11 比活性(テストステロンの 2α-ヒドロキシル化)及び CYP2C11 比活性(テストステロンの 16α-ヒドロキシル化)の阻害が認められた。
また、セルトラリン(塩酸塩、Pfizer) 5×2mg/kg/day を２週間(日毎２回)腹腔内投与した雄 Wistar
ラットへの影響が検討されているが、肝臓ミクロソーム中 CYP2C11 比活性(テストステロンの 2α
及び 16α-ヒドロキシル化)には影響は認められなかった。
また、セルトラリン(塩酸塩、Pfizer) 5×2mg/kg を単日(日毎２回)腹腔内投与した雄 Wistar ラットへの影響が検討されているが肝臓ミクロソーム中 CYP2A 比活性 CYP2C11 比活性(テストステロ
ンの 2α 及び 16α-ヒドロキシル化)には影響は認められなかった。(14439)(△？)
想定される作用メカニズム：不明(11)疫学的調査①Mørch ら(2017)によって、セルトラリンについて、デンマークにて 2000 年から 2011 年にかけて、症例群として Danish Caner Registry において卵巣がんと登録された女性(年齢 30～84 歳、4,103
名、内セルトラリン服用者 47 名)及び対照群として非発症女性(aged-matched、58,706 名、内セル
トラリン服用者 814 名)を対象に、抗うつ剤ばく露と上皮性卵巣がん発症との関連性について検討されている。その結果として、ロジスティック回帰による症例群と対照群との比較において、卵巣がん発生リスク補正オッズ比の低値が認められた(リスク増加は認められなかった)。(14478)(○？)
想定される作用メカニズム：不明④Steingart ら(2003)によって、セルトラリンについて、カナダ Ontario 州にて 1996 年 6 月から 199846

年 5 月にかけて、症例群として Ontario Cancer Registry に登録の乳がん患者(年齢 25～74 歳、3,133
名、内セルトラリン服用者 56 名)及び対照群として非発症者(５歳群毎の諸変量頻度を一致、3,062
名、内セルトラリン服用者 36 名)を対象に、選択的セロトニン再取り込み阻害薬ばく露と乳がん発症率について検討されている。その結果として、多変量ロジスティック回帰による症例群と対照群との比較において、乳がん発症リスクの年齢補正オッズ比及び多変量補正オッズ比の高値が認められた。(14468)(○？)
想定される作用メカニズム：不明⑤Šagud ら(2002)によって、クロアチアにて、セルトラリン 42.5mg/day(平均値)を４週間投与したうつ病患者(女性 15 名、平均年齢 55.9±8.5 歳)への影響(投与前との比較)が検討されている。その結果として、血漿中コルチゾール濃度の高値が認められた。なお、血漿中トリヨードサイロニン濃度、
血漿中サイロキシン濃度、血漿中甲状腺刺激ホルモン濃度、血漿中プロラクチン濃度には影響は認められなかった。
また、クロアチアにて、セルトラリン 42.5mg/day(平均値)を 24 週間投与したうつ病患者(女性15 名、平均年齢 55.9±8.5 歳)への影響(投与前との比較)が検討されている。その結果として、血漿中トリヨードサイロニン濃度の高値が認められた。なお、血漿中コルチゾール濃度、血漿中サイロ
キシン濃度、血漿中甲状腺刺激ホルモン濃度、血漿中プロラクチン濃度には影響は認められなかった。(14469)(○○P)
想定される作用メカニズム：視床下部―下垂体―甲状腺軸への作用、視床下部―下垂体―副腎軸への作用⑥Eker ら(2008)によって、トルコにて、セルトラリン 50mg/day を 11 週間投与したうつ病患者(男性
2 名、女性 9 名、平均年齢 44.1±11.3 歳)への影響(投与前との比較)が検討されている。その結果として、血清中総サイロキシン濃度の低値、血清中甲状腺刺激ホルモン濃度の高値が認められた。なお、血清中遊離サイロキシン濃度には影響は認められなかった。(14461)(○○P)
想定される作用メカニズム：視床下部―下垂体―甲状腺軸への作用※参考

疫学的調査(今回評価対象としなかった文献)②Wemakor ら(2015)によって、セルトラリンについて、EUROCAT (European Surveillance ofCongenital Anomalies)が調査対象とした欧州 12 の国、都市又は地域にて 1995 年から 2009 年にかけて、症例群として先天性心疾患(CHD: Congenital Heart Disease)が認められた出産(12,876 件、母親の第１三半期におけるセルトラリン服用 16 件と思われる)及び対照群として CHD その他の先天異常が認められない出産(17,083 件、母親の第１三半期におけるセルトラリン服用は 14 件と思われる)を対象に、母親の選択的セロトニン再取り込み阻害薬ばく露と CHD 発症との関連性について検討されている。その結果として、症例群と対照群との比較において先天性心疾患発症リスク補正
オッズ比の高値が認められた。(14481)
評価未実施の理由：評価項目について、内分泌かく乱作用との関連性は低いと考えられたため③Ban ら(2014)によって、セルトラリンについて、イギリスにて 1990 年から 2009 年にかけて、The
Health Improve Network にて医療記録された単一児出産 343,127 件中、ばく露群として母親がう47

つ病と診断されセルトラリンのみを第１三半期に服用した出産 757 件、非うつ非ばく露群としてうつ病も抗うつ剤の服用も認められなかった出産 325,294 件、うつ非ばく露群として母親がうつ病と診断されたが抗うつ剤の服用は認められなかった出産 123,833 件を対象に、母親のうつ病及び抗うつ剤服用と医学的な処置が必要な先天異常(MCA: Major Congenital Anomaly)発症との関連性について検討されている。その結果として、多変量ロジスティック回帰によるばく露群と非うつ非ばく露群との比較において呼吸器系先天異常発症リスク補正オッズ比の高値が認められた。なお、総先天異常発症リスク、呼吸器系以外の各部位においける先天異常発症リスクの補正オッズ比には有意差は認められなかった。
また、多変量ロジスティック回帰によるばく露群とうつ非ばく露群との比較において、総先天異常発症リスク、呼吸器等各部位における先天異常発症リスクの補正オッズ比には有意差は認められなかった。(14485)
評価未実施の理由：評価項目について、内分泌かく乱作用との関連性は低いと考えられたため

２．総合的判断(案)得られた報告について信頼性評価を実施した結果として、内分泌かく乱作用に関する試験対象物質として選定する根拠として認められると評価された報告が得られた。
対象物質として選定する根拠として認められると評価された報告から、動物試験の報告において、アンドロゲン様作用、視床下部―下垂体―生殖腺軸への作用、視床下部―下垂体―甲状腺軸への作用、インスリン分泌への影響、視床下部―下垂体(後葉)への作用、副腎髄質に対する作用を示すこと、試
験管内試験の報告において、エストロゲン様作用、抗エストロゲン様作用、エストラジオール産生促
進作用、プロゲステロン産生阻害作用、テストステロン産生阻害作用、インスリンによる血糖調節機序のかく乱作用、アロマターゼ活性阻害作用を示すこと、疫学的調査において、視床下部―下垂体―
甲状腺軸への作用、視床下部―下垂体―副腎軸への作用を示すことが示唆された。
なお、信頼性評価のまとめと今後の対応案について表５に示した。

表５

信頼性評価のまとめ

物質名：セルトラリン
区分

(1)生態
影響

著者

作業班会議における信頼性評価結果
報告結果(Results) 内分泌かく 内分泌かくを証するために必 乱作用との 乱作用に関要である『材料と 関連の有無 する試験対
2)
象物質とし方法(Materialsて選定する
and Methods)』に根拠として関する記載の有無の評価 3)
及びその評価 1)①Bossus ら(2014)
評価未実施

48

区分

視床下部―下垂体―甲状腺軸への作用

視床下部―下垂体―生殖腺軸への作
用

(2)生殖
影響

アンドロゲン様作
用

(3)代謝
影響
副腎髄質に対する作用
発達毒性

インスリン分泌への影響

著者

作業班会議における信頼性評価結果
報告結果(Results) 内分泌かく 内分泌かくを証するために必 乱作用との 乱作用に関要である『材料と 関連の有無 する試験対
2)
象物質とし方法(Materialsて選定する
and Methods)』に根拠として関する記載の有無
1)の評価 3)
及びその評価②Conners ら(2009)
○

○P

○

○

○P

○

△

？

―

△

？

―

△

？

―

△

？

―

×

―

×

△

〇P

○

△

○

○

△

×

×

△

○P

○

△

？

―

③Carty ら(2017)
評価未実施④Schultz ら(2011)⑤Valenti ら(2012)
評価未実施⑥Lamichhane ら(2014)⑦Chiffre ら(2016)
評価未実施⑧Minguez ら(2015)⑨Fong ら(2017)
評価未実施⑩Henry ら(2004)⑪Di Poi ら(2014)
評価未実施⑫Minagh ら(2009)⑬Painter ら(2009)
評価未実施①Mos ら(1999)②Atli ら(2017)③Montagnini ら(2013)
評価未実施①Kummet ら(2012)
評価未実施②Sanders ら(2008)③de Long ら(2015)④Silverstein-Metzler
ら(2016)
評価未実施⑤Gomez ら(2001)⑥Erenmemisoglu ら(1999)

49

区分

(4)行動
影響
視床下部―下垂体(後葉)への作用(5)エストロゲン作用(6)抗エストロゲン作用(7)副腎 エストラジオール
皮質が 産生促進作用、プロん細胞 ゲステロン産生阻への影 害作用、テストステ
ロン産生阻害作用響
CYP17 リアーゼ活性阻害作用、CYP19
アロマターゼ活性促進作用(8)膵臓 インスリンによる
がん細 血糖調節機序のか胞への く乱作用影響(9)アロマターゼ活性阻害作用
(10)肝
臓ミク
ロソー
ムへの
影響
(11)疫
学的調
査

視床下部―下垂体―甲状腺軸への作
用、視床下部―下垂体―副腎軸への作
用

著者

作業班会議における信頼性評価結果
報告結果(Results) 内分泌かく 内分泌かくを証するために必 乱作用との 乱作用に関要である『材料と 関連の有無 する試験対
2)
象物質とし方法(Materialsて選定する
and Methods)』に根拠として関する記載の有無
1)の評価 3)
及びその評価①Sell ら(2008)
評価未実施
②de
Magalhães-Nunes ら(2007)①Pop ら(2015)①Pop ら(2015)①Jacobsen ら(2015)

△

○P

○

△
△

○P
○P

○
○

△

○P

○

×

―

×

△

○P

○

△

○P

○

△

？

―

△

？

―

△

？

―

○

？

―

○

？

―

○

○P

○

②Hansen ら(2017)①Isaac ら(2013)①Jacobsen ら(2015)①Masubuchi とKawabuchi (2013)②Haduch ら(2005)③Wójcikowski ら(2013)①Mørch ら(2017)②Wemakor ら(2015)
評価未実施③Ban ら(2014)
評価未実施④Steingart ら(2003)⑤Šagud ら(2002)

50

区分

著者

視床下部―下垂体―甲状腺軸への作用
今後の対応案

作業班会議における信頼性評価結果
報告結果(Results) 内分泌かく 内分泌かくを証するために必 乱作用との 乱作用に関要である『材料と 関連の有無 する試験対
2)
象物質とし方法(Materialsて選定する
and Methods)』に根拠として関する記載の有無
1)の評価 3)
及びその評価⑥Eker ら(2008)
○

○P

○

動物試験の報告において、アンドロゲン様作用、視床下部―下垂体―
生殖腺軸への作用、視床下部―下垂体―甲状腺軸への作用、インスリン分泌への影響、視床下部―下垂体（後葉）への作用を示すこと、試験管内試験の報告において、エストロゲン様作用、抗エストロゲン様作用、
エストラジオール産生促進作用、プロゲステロン産生阻害作用、テスト
ステロン産生阻害作用、インスリンによる血糖調節機序のかく乱作用、
アロマターゼ活性阻害作用を示すこと、疫学的調査において、視床下部―下垂体―甲状腺軸への作用、視床下部―下垂体―副腎軸への作用を示
すことが示唆されたため内分泌かく乱作用に関する試験対象物質となり得る。

1)○：十分に記載されている、△：一部記載が不十分である、×：記載が不十分である、―：評価を行わない2)○：内分泌かく乱作用との関連性が認められる(P：作用が認められる、N：作用が認められない)、？：内分泌かく乱作用との関連性は不明、×：内分泌かく乱作用との関連性が認められない、―：評価を行わない
3)○：試験対象物質として選定する根拠として認められる、×：試験対象物質として選定する根拠として認められない、―：内分泌かく乱作用との関連性が不明であるため、評価ができない

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