編集後記「ケモユビキチン」のニュースレター第２号が完成しました。本号では、多くの班員の方や関係の先生方に、研究成果と学会参加報告を執筆していただきました。
また、海外派遣記や受賞のコメントなども含んだ盛りだくさんの内容となっています。
ご協力をいただきました皆様、ありがとうございました。
本号の編集を始めたころから、新型コロナウイルスは感染拡大の様相を呈し、2020年前半に開催される予定であった国内外の学術会議やシンポジウムが軒並
みキャンセルとなる未曾有の事態となってしまいました。本号にもありますように、
新型コロナウイルス感染拡大防止措置として2020年10月に予定しておりました
ケモユビキチン国際会議を1年程度延期することが組織委員会で決定されました。一刻も早く世界中で猛威を振るっている新型コロナウイルスの蔓延が収束し、研究活動が正常に復帰することを願っております。
さて、話は大きく変わりますが…
荒木飛呂彦の漫画作品「ジョジョの奇妙な冒険」
は1986年から週刊少年ジャンプに連載されはじめ、シリーズの単行本は100巻を超える大作であります。
この作

U biqu itin n ew fron tierdriven by

Chemo-technologies

Newsletter
2018-2022年度 文部科学省
科学研究費補助金 新学術領域研究

ケモテクノロジーが拓く
ユビキチンニューフロンティア

品の最大の特徴は”スタンド”という精神を具現化した能力者同士の戦いであり、強靭な敵に対してどのように仲間のスタンドを組み合わせるかが魅力と言えます。
第５部の「黄金の風」
において、主人公であるジョジョ（スタンド能力：物体に生命を与える）
がフーゴ（スタンド能力：ウイルスをばらまき、短時間で生命を奪う）と協
力し、暗殺チームの一人イルーゾ（スタンド能力：許可したものだけを鏡の中の世界に引き込む）を倒すシーンは圧巻です。戦いという瞬時な判断が求められる中で、自分と仲間の能力をいかに融合させ新しい戦略を構築するか。夜な夜な睡眠導入剤としてジョジョを読みながらも、
ケモユビキチンの目指すべき姿を見たような気がしました。
（山野）

2018-2022年度 文部科学省科学研究費補助金 新学術領域研究

ケモテクノロジーが拓く
ユビキチンニューフロンティア
ニュースレター第２号

2020年6月発行

編集人

山野 晃史（東京都医学総合研究所）

発行人

佐伯

発行所

新学術領域「ケモユビキチン」領域事務局
東京大学大学院薬学系研究科 蛋白質代謝学教室〒113-0033 東京都文京区本郷7-3-1

TEL

03-5841-4800

E-MAILubiquitin@mol.f.u-tokyo.ac.jp

印刷所

株式会社トライス

領域ホームページ

http://www.ubiquitin.jp/

泰（東京都医学総合研究所）

2

June 2020

S c hed ule

U b i q u it in new f ront ier
d r i v e n by

Chemo-technologies

今後の関連ミーティング・シンポジウム情報

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科学研究費補助金 新学術領域研究

ケモテクノロジーが拓く
ユビキチンニューフロンティア

June 20202

第25回日本病態プロテアーゼ学会学術集会

第79回日本癌学会学術総会

https://www.m.ehime-u.ac.jp/jspp25/

https://site2.convention.co.jp/jca2020/

日程：2020年8月21日(金)・22日(土)日程：2020年10月1日（木）〜 3日（土）場所：松山市立 子規記念博物館

場所：リーガロイヤルホテル広島

領域関連
本会のワークショップ「タンパク質脱修飾プロテアーゼによる生体機能調節」において、高橋先生がプログラム委員の一人として参加します。領域の計画班・公募班より４名の先生
方に、脱ユビキチン化酵素について生化学的・構造学的解析から病態への関与まで幅広い内容で御発表頂きます。

領域関連
内藤先生が菅裕明先生（東京大学）と共にシンポジウム「進化するがん創薬」をオーガナイズします。本領域からは内藤先生がケモユビキチン研究を紹介します。

第93回日本生化学会大会
02 領域代表挨拶

03 公募班の追加班員紹介
就任挨拶

西山 敦哉

04 東北大学教授に就任

石川 稔

05 京都大学教授に就任

深井 周也

07 星薬科大学准教授に就任

大竹 史明

研究成果

08 Npl4のユビキチン鎖およびUfd1との相互作用の構造基盤
佐藤 裕介、深井 周也

10 異常な翻訳停滞の強制終了を試験管内で再現〜リボソームのユビキチン化による新生ペプチド鎖の運命決定機構〜
松尾 芳隆

11 LUBAC阻害剤、HOIPINsによる自然免疫応答制御の分子機序と疾患応用
及川 大輔

13 細胞記憶継承をDNA複製と協調するメカニズムの解明〜DNAメチル化酵素をDNA複製部位に正確に配置する新たな仕組み〜
西山 敦哉

14 サリドマイド催奇形性の分子メカニズムを解明
伊藤 拓水15 ストレスとユビキチン鎖依存的なプロテアソームの液 ― 液相分離
佐伯 泰

Meeting Reports

19 日本ケミカルバイオロジー学会第14回年会「新学術領域研究ケモユビキチン共催ミニシンポジウム」
に参加して
三澤 隆史

20 新学術領域「ケモユビキチン」第2回班会議に参加して
上田 洋司

22 第19回日本蛋白質科学会年会・第71回日本細胞生物学会大会合同年次大会に参加して
安田 さや香https://www2.aeplan.co.jp/jbs2020/

24 EMBO Conferenceに参加して佐伯 泰

日程：2020年9月14日（月）〜 16日（水）藤田 宏明、尾勝 圭、濱崎 純

場所：パシフィコ横浜ノース27 日本癌学会「Cancer chemistry for drugging
undruggable targets」に参加して
築茂 由則

28 化学フェスタ2019報告
岡本 晃充

29 日本分子生物学会「化合物を用いたプロテインノックダウン技術の開発と応用」に参加して
大岡 伸通

領域関連
佐伯泰先生と沖米田司先生が本新学術領域の共催シンポジ ウ ム「New frontier for ubiquitin biology driven bychemo-technologies」をオーガナイズします。本領域からは佐伯先生、沖米田先生、大竹先生、山野先生、伊藤拓
水先生、大岡先生、及川先生、高橋先生がケモユビキチン研究を紹介します。

第93回日本生化学会大会

33 ASCB|EMBO 2019参加報告
ここが私のアナザースカイ 〜メリーランド〜

日程：2020年9月14日（月）〜 16日（水）福嶋 俊明

https://www2.aeplan.co.jp/jbs2020/
場所：パシフィコ横浜ノース山野 晃史

34 新学術領域「ケモユビキチン」第3回班会議に参加して
林 剛介、折井 みなみ

37 Max Plank Institute39 スクリプス研究所

http://web.apollon.nta.co.jp/jsv68/
日程：2020年10月26日（月）〜 28日（水）場所：神戸国際会議場
領域関連
有井先生が運営委員長として、学術集会の企画、運営に携わります。特に領域と関連の深いミニシンポジウムを企画する予定です。

第43回日本分子生物学会年会
https://www2.aeplan.co.jp/mbsj2020/
日程：2020年12月2日（水）〜 4日（金）場所：神戸ポートアイランド

31 ASCB|EMBO 2019 meetingに参加して

海外派遣記

第68回日本ウイルス学会学術集会

領域関連
松沢先生が「プロテインキナーゼシグナリング研究の新たな挑戦」をオーガナイズし、その中でユビキチン化によるシグナ
ル制御について発表する予定です。

佐藤 裕介

受賞コメント

第43回日本分子生物学会年会
https://www2.aeplan.co.jp/mbsj2020/
日程：2020年12月2日（水）〜 4日（金）場所：神戸ポートアイランド

横尾 英知

41 2019年度柿内三郎記念賞を受賞

領域関連
及川先生と高橋先生が本新学術領域の共催ワークショップ「多彩な生理機能を発揮するユビキチンコードのバイオロ
ジー」をオーガナイズします。本領域の若手研究者を中心に
ユビキチンバイオロジー研究を紹介します。

領域関連
翻訳装置の特異的修飾による制御と生理的定義（仮題）として、稲田先生がリボソームユビキチン化による制御機構と生理的意義について紹介する予定です。

村田 茂穂

42 2019年度武田医学賞と上原賞をダブル受賞

岩井 一宏

42 永田和宏先生が瑞宝中綬章を受章
42 一條秀憲先生が紫綬褒章を受章
43 活動報告

ケモユビキチン国際会議延期のお知らせ
2020年10月28日（水）〜29日（木）に開催を予定しておりました本新学術領域研究主催の国際会議 Ubiquitin

46 関連ミーティング・シンポジウム情報

New Frontier “from Neo-Biology to Targeted Protein Degradation” は新型コロナウイルスの感染拡大を受けま46 ケモユビキチン国際会議延期のお知らせ

して、1年間延期することに決定しました。

47 編集後記

新しい開催日程は決定次第、ホームページなどを通じてお知らせする予定です。本領域関係者ならびに本国際会議に参加予定のみなさまには、多大なご迷惑をおかけいたしますが、何卒ご理解をご理解賜りますようお願いいたします。
ケモユビキチン国際会議組織委員一同

46

代表挨拶

早いもので新学術領域研究ケモユビキチンも3年目に突入いたしました。昨年度は4月に公募班が加わり本領域の研究活動が本格的に始動しまして、2回の領域班会議、次世代研究者による戦略会議等を開催いたしました。
また、本ニュースレターでも紹介記事がございますように、
日本ケミカルバイオロジー学会や日本化学会、
日本細胞生物学会、
日本蛋白質科学会、
日本癌学会、
日本分子生物学会等の年会において、本領域の共催シンポジウムを開催し、ケミカルバイオ
ロジーと融合したユビキチン研究が少しずつ浸透してきたかと思われます。オーガナイザーなら
びご講演頂いた班員の皆様には深く感謝申し上げます。国際活動としては、3名の若手研究者がクライオ電子顕微鏡解析法の習得や機能性ペプチド開発等で短期海外留学を実施、その他、5名の国際学会参加を支援して参りました。研究成果としましても、
この4月までに80報を超える論文発表があり、所謂トップジャーナルにも多数掲載されております。喜ばしいことに、そのほとんどが領域内共同研究によるものであり、この新学術領域も大変良いスタートを切ったのではないかと考えております。
さて、細胞内の液−液相分離が大きく注目されておりますが、本年、私たちのグループはプロテ
アソームが高浸透圧ストレスに応答して分解のための液滴を形成することをNature誌に報告いたしました。
この液滴にはプロテアソームだけではなく、ユビキチン化タンパク質やRAD23、p97などが高度に集積しておりますが、これらの分子は液滴内で自由に動いており、液滴を出入りすることも可能であります。そして目的（この場合はユビキチン化基質の分解）を果たすと徐々に分散します。
まるで、本新学術領域で行われているグループ研究のようです。面白い研究テーマに多様なバックグラウンドをもつ研究者が集い、ダイナミックに連携しながら研究を大きくしていきます。現在、領域内では100に近い数の共同研究が実施されておりますが、是非とも周りの研究者を巻き込みながら研究を大きく育てていただき、革新的なユビキチン研究、画期的な化学ツールの創出を目指していただきたいと考えております。
最後に、目下、新型コロナウイルスの感染拡大という数か月前には想像もしなかった災厄に見舞われております。
この状況を鑑み、今秋開催予定であった領域主催の国際会議は止む無く延期
することとなりました。併せて、当面の領域班会議につきましても開催方法を現在検討中でございます。班員の先生方におかれましては、外出自粛やテレワークなどの慣れない生活によりご心労のこととお察し申し上げます。未だ終息への道筋は見えませんが、ご自身やご家族の健康にご留意いただき、
どうぞご自愛くださいますようお願い申し上げます。

東京都医学総合研究所

佐伯

泰

02

A01

11

研究代表者

公募研究

西山 敦哉

東京大学医科学研究所 癌防御シグナル分野 准教授
http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/cancer-cell-biology/hp2018/01index.html

ケモテクノロジーで探る DNA メチル化部位
特異的なユビキチンシグナル機能とその制御
DNAメチル化は様々な生命現象に重要な役割を果たすエピであるPAF15を同定し、PAF15がヒストンH3同様なマルチプ

ジェネティクス修飾であり、その脱制御はがんをはじめとする

ルモノユビキチン化を受けること、そしてマルチプルモノユビキチ

様々な疾患を引き起こすことが知られています。ゲノム上のDNA

ン化PAF15がS期前期における維持DNAメチル化に重要な役

メチル化模様はDNA複製時に正確に娘染色体に継承される必割を果たしていることを見出しています。

要があり、これは片鎖メチル化DNA特 異 的 結 合タンパク質UHRF1と片鎖メチル化DNAの両鎖メチル化DNAへの変換を司るDNAメチル化酵素DNMT1を中核とするDNAメチル化維
持機構によって制御されていますが、その分子機構はまだ完全には理解されていません。

本研究計画では維持DNAメチル化の過程で重要な２つの分子間結合、即ち(1)E3ユビキチンリガーゼUHRF1によるPHDドメインを 介 した 基 質 タンパク質N末 配 列との 相 互 作 用、
(2)DNMT1によるマルチプルモノユビキチンの認識と結合、をケ
モテクノロジーにより操作することをめざします。これまでの解析

私たちはDNAメチル化継承において、UHRF1がE3ユビキチによって得られた知見をベースとして、複合体形成を阻害する活ンリガーゼとして働くことで生成されるヒストンH3のマルチプル性を持つステープルペプチドや小分子化合物の取得に取り組み

モノユビキチン化がDNAメチル化酵素DNMT1によって認識さます。また並行して、PAF15タンパク質のユビキチン化制御を制れることが重要であることを明らかにしてきました。さらに、新た御する脱ユビキチン化酵素やデコーダータンパク質についても解なDNMT1結合タンパク質としてPCNA結合タンパク質の一つ

析を進める予定です。

関連する代表的な論文
1.

03

Ishiyama S, Nishiyama A, Saeki Y, Moritsugu K,
Morimoto D, Yamaguchi L, Arai N, Matsumura R,
Kawakami T, Mishima Y, Hojo H, Shimamura S,
Ishikawa F, Tajima S,Tanaka K, Ariyoshi M, Shirakawa
M, Ikeguchi M, Kidera A, *Suetake I, *Arita K,*Nakanishi M. (2017) Structure of the Dnmt1 Reader
Module Complexed with a Unique
Two-Mono-Ubiquitin Mark on Histone H3 Reveals theBasis for DNA Methylation Maintenance. Mol Cell. 68(2):350-360.
doi:10.1016/j.molcel.2017.09.037.

2.

3.

Yamaguchi L, *Nishiyama A, Misaki T, Johmura Y,
Ueda J, Arita K, Nagao K, Obuse C, *Nakanishi M.
(2017) Usp7-dependent histone H3 deubiquitylation
regulates maintenance of DNA methylation. Sci Rep.
7(1):55.
doi: 10.1038/s41598-017-00136-5.
Misaki T, Yamaguchi L, Sun J, Orii M, *Nishiyama A,*Nakanishi M. (2016) The replication foci targeting
sequence (RFTS) of DNMT1 functions as a potent
histone H3 binding domain regulated by
autoinhibition. Biochem Biophys Res Commun.
470(3):741-747.
doi: 10.1016/j.bbrc.2016.01.029.

4.

Nishiyama A, Yamaguchi L, *Nakanishi M. (2016)
Regulation of maintenance DNA methylation via
histone ubiquitylation. J. Biochem. 159(1):9-15.
doi: 10.1093/jb/mvv113.

5.

*Nishiyama A, Yamaguchi L, Sharif J, Johmura Y,
Kawamura T, Nakanishi K,Shimamura S, Arita K,
Kodama T, Ishikawa F, Koseki H, *Nakanishi M.
(2013) Uhrf1-dependent H3K23 ubiquitylation
couples maintenance DNA methylation andreplication. Nature. 502(7470):249-253.
doi: 10.1038/nature12488.

Gre eting

東北大学 大学院生命科学研究科
活性分子動態分野の教授に就任
石川 稔
2019 年 4 月に、東京大学 定量生命科学研究科から異動し、東北大学 大学院生命科学研究科 活性分子動態分野の教授を拝命いたしました。このような機会を得ることができましたのは、ユビキチン研究を先導して下さった
先生方のお陰であり、心よりお礼申し上げます。
前職での東京大学では、PROTACs/SNIPERs と呼ばれる分子、すなわち、標的タンパク質をユビキチン­プロ
テアソーム系に誘導する低分子の創製研究を行なっていました。私が東京大学の橋本祐一教授の研究室に着任した直後に、本研究を始めることになりましたが、それまでは製薬企業で化学を担当しており、生物実験を自身で行った経験はありませんでした。有機合成に加えて、周囲の方々にご指導頂きながら生物実験をやりきった経験は、感慨深いものになりました。また当初は、注目度が必ずしも高着任当初の実験室

くなかった PROTACs 研究でしたが、2015 年以降に爆発的に広がりを見せ、今では国内外で、多くの研究者が本新学術領域研究がスタートして以降、橋本教授のご同コンセプトの研 究を進めています。渦中にて私 達は、退官準備期間になり、また東北大学に異動後も一人でラPROTACs の低分子で初めて成功したこと、難病である

ボの立ち上げを開始した経緯もあり、本領域研究への貢神経変性疾患の原因タンパク質に対する有効性も示したこ

献が足りずに、領域研究の先生方、また特に内藤先生はとなどで本手法の発展に寄与できたものと自負しています。

じめ計画班の先生方に大変申し訳なく思っています。一方

一方、アイデアが他グループによって先に報告されてしまで、実験室立ち上げの資金面で大変お世話になり、感謝

うことも多く、研究スピードの大切さや比類ないアイデアの言葉がございません。お陰様で研究機器が揃い、学生の重要性を日々学んでおります。

も配属され、研究を開始することができました。加えて、2019 年 9 月から友重秀介助教をお迎えし、2020 年 4
月からは独立助教の佐藤伸一先生が、本研究室を兼担してくれることになりました。二人は、神経変性疾患原因タ
ンパク質の分解誘導、ユビキチンリガーゼ cIAP1 リガンドの構造活性相関を行なった橋本研究室の PROTACs 研
究のキーパーソンですので、両先生と再び一緒に研究することにより、再スタートを加速できると楽しみにしています。
これからも PROTACs 研究を継続し、特に、その問題点の克服や難病に対する医薬応用を目指していく所存です。
これからの後半戦で領域に貢献させて頂きたく、先生方におかれましては、ご指導のほどをよろしくお願い申し上げます。また最後に、共同研究を遂行して下さっている内藤先生、出水先生、一條先生、深井先生、佐伯先生、土配属学生の実験開始記念

屋先生をはじめ先生方に感謝申し上げます。

04

Gre eting

京都大学大学院理学研究科化学専攻の教授に着任
深井 周也
お世話になっております。計画研究「ケモテクノロジーの分子基盤を創出するユビキチン構造生物学」の研究代表者の深井です。2020年3月1日付で京都大学大学院理学研究科化学専攻の教授に着任しました。ニュースレター担当の山野先生より就任
あいさつの記事の依頼を受けて筆を執った次第です。
私がユビキチンの研究を始めたきっかけは、東工大で助手をしていた時に下の階の研究室にいらした駒田雅之先生との共同 研 究でした。ユビキチン化されたEGF受 容 体を認 識する
Hrs-STAM複合体（ESCRT-0）の構造解析がメインの提案でしたが、一筋縄ではいかず、オマケで提案されたのが、ユビキチン
化EGF受容体からユビキチンを除去する役割を担う二種類の脱新しい研究室のスタッフ。
左から、藤橋助教、私、竹田准教授、尾勝研究員

ユビキチン化酵素のうちの一つであるAMSHの構造解析でした。

05

駒田先生からは、「EGF受容体には、付加されたユビキチンにさンを合成し、一方で、東大に委託の形で来たD1の佐藤君（現・らにユビキチンが付加されて数珠つなぎになったユビキチン鎖も鳥取大・工・講師）がAMSHの触媒領域の同定と結晶化を行う付いているけれども、繋がり方に違いがあるらしい。プロテアソー

ことで、AMSHホモログのAMSH-LPとLys63 結合型ジユビキ

ムによるタンパク質分解のシグナルはLys48結合型のユビキチン

チンの複合体の結晶構造を決定できました。

鎖で、エンドサイトーシスのシグナルはLys63結合型のユビキチ

このように、私の研究人生で大きな転機となったAMSHによン鎖であり、AMSHはLys63結合型を選択的に切断するらしい

るK63鎖の認識機構の解明には、いくつかの偶然が関係してい（けれども本当かなあ？）」と説明を受けました。ユビキチンに関しました。翻って、今回の異動ですが、東京大学の定量生命科学て殆ど知識のない私でしたが、「複数種類のユビキチン鎖がある研究所（旧分子細胞生物学研究所）という生物学を基礎とするとすれば、そこには多様なメッセージがあり、それらを読み取る

環境から京都大学の化学専攻という純粋化学を基礎とする環境

分子が山ほど見つかってくるのでは？」という期待を持ちました。

への異動の背景には、ユビキチンの研究領域が、最近までの医一方で、「ユビキチン鎖って結晶化できるほどたくさん作れる

学生物学分野での発展の後に、化学分野との融合によって新たの？」という素朴な疑問も浮かびました。この時、偶然にも、筑な展開を見せていることが少なからず影響したと思っています。

波で開催されたタンパク3000プロジェクトのシンポジウムで、京応募に当たっても、化学分野の先生方と出会って知ったことや感大・工の白川昌宏先生がユビキチン鎖のNMR測定を含む研究じたことが大いに参考になりました。この新学術領域が採択され成果を発表され、それを聞いて早速にコンタクトをとりました。ユたことは、これまでの実績と研究内容の重要性や革新性を考える

ビキチン鎖合成に必要なE2（Ubc13-Mms2複合体）の発現系と、必然であると言っても過言ではないですが、このタイミングでは自前で用意しましたが、E1の発現系は、当時、大阪市大・医立ち上がったことは偶然であり、幸運であったと感じています。

の教授をされていた岩井先生に供与していただく必要があり、岩領域長の佐伯先生を初めとして、この領域の立ち上げに関わっ井先生にもコンタクトをとりました。それ以来、ずっとお世話にた全ての先生方に感謝いたします。

なっています。E1の発現には昆虫細胞の発現系が必要でしたが、さて、これからの研究ですが、少し抽象的な話をしたいと思い

膜タンパク質の発現のために立ち上げていた昆虫細胞の発現系ます。私自身、生体高分子の立体構造解析が好きで、その研究が偶然に役立ちました（当時は、昆虫細胞の発現系を利用してを二十年近く行ってきたわけですが、大学院生の頃から、何か心いる構造解析の研究室は非常に少数でした）。この直後に、私はに引っかかる感覚がありました。その感覚の原因を知るヒントを、東大に異動することになり、東工大に残ったM1の吉川さんがE1

本研究領域のアドバイザーである田中先生が、2006年に日本細とE2、ユビキチンを調製・反応させてLys63 結合型ジユビキチ

胞生物学会の会報「細胞生物」に寄稿された記事「細胞生物学

異聞 “見えるもの” と “見えざるもの”」に述べられています。この記事の中で、田中先生は次のように論じています。
「．
．
．
『百聞は
一見に如かず』という格言を英訳すれば『Seeing is believing』ということになるが、この格言が “観察の科学” 万能主義を標榜しているとすると、個人的には少なからず違和感を持つと言わざるを得ない。細胞生物学の神髄が『見えること』即ち『観察すること』にあることは、否定しない。しかしながら敢えて言えば、私は “見えざるもの” の解読を目指すことに生命科学の神髄があるのではないかと思っている。
（中略）ノーベル賞の歴史を繙いてみると、二十〜三十代のしなやかな若い時代の研究によって、この至上の褒賞を得ている場合が多いと言う話は、巷間に喧伝されている。歳月を重ね “見えるもの” を如何に膨大に蓄積しようとも褒賞に値する発見に繋がらないことを暗示している。誇張して言北部構内にある理学研究科6号館の4階に研究室があります。

えば、“見えざるもの” への飽くなき挑戦から新しい仮説を提唱し、後に “見えるもの” の解析によって証明されるという逆プロセのだと思っています。
「見えざるもの」を感じる力は、一部の天賦

スを経ない限り大きな感動は得られないのではないかと思われの才に恵まれた者のみが感じられることであるのか、あるいは、る。
」そして、最後に、「“見えるもの” だけが至高であるとする科

日々の鍛錬によっても養われていくものであるのかはわかりませ

学よりも “見えざるもの” に挑む精神をも培うことが、独創的な研んが、環境が大きく変わった今、自分自身が “見えざるもの” に挑究を創生することにおいて必要ではあるまいか？」と締めくくってむ精神を培う努力を続けると共に、教育者として、次の世代を担います。

う研究者の卵にも伝えていくことが必要なのではないかと思って

この「見えざるもの」を感じて，それを「見えるもの」にしてい
く体験の不足が、心に引っかかっている感覚であり、ひたすら立います。そこに、新たな偶然の出会いと飛躍があることを期待しつつ、筆を擱くことにします。

体構造を追うだけでは、この物足りなさを埋めることはできない

セットアップ中の研究室。残されていた機器や什器などを整理中です。
機器の移設に必要なスペースができ始めたところです。

06

Gre eting

星薬科大学 先端生命科学研究所
特任准教授に着任
大竹 史明
このたび星薬科大学・先端生命科学研究所の特任准教授と基盤としての重要性も高まりつつあります。ユビキチン修飾

して異動いたしました。
（公財）東京都医学総合研究所蛋白の機能的多様性は、ユビキチン鎖の構造多様性が基盤とな質代謝研究室の田中啓二理事長、佐伯泰副参事研究員、ることから「ユビキチンコード」と称されるに至り、研究が土屋光博士、遠藤彬則博士をはじめとする先生方、また京加速しています。私は国立医薬品食品衛生研究所に在職中、

都大学の岩井一宏教授をはじめとする本領域の先生方に多修飾分子であるユビキチン自身が化学修飾を受ける可能性

大な御指導をいただき、心より感謝申し上げます。

を証明するため、田中先生・佐伯先生と共同研究させて頂星薬科大学は 1911 年に設立された薬科大学です（ちないたことが転機となりました。その結果新たなユビキチンコー

みに創立者の星一先生は小説家・SF 作家として有名な星ドであるアセチル化ユビキチンや分岐型ユビキチン鎖を見出新一さんの父にあたる方です）。東京都品川区、交通の便のしました。その後田中先生の研究室に移籍し、分岐型ユビ

良い閑静な住宅街に位置し、6 年制の薬学科と創薬研究開

キチン鎖によるプロテアソーム依存性分解の制御機構の一つ

発に関る人材を育成する創薬科学科の 2 学科からなります。

を示しました。今後の目標としては、ユビキチンコードのさら

私の所属する先端生命科学研究所は 2014 年に設立され、なる複雑性・多様性を明らかにすることと、ユビキチンコー

研究的に独立した特任教員を配し、先端的領域の研究・教ドに立脚して標的分解などの創薬応用にむけた分子基盤を育を目指しています。

解明することを目指します。本領域では質量分析計とケミカ

研究テーマとしては、ユビキチンコードの解明と創薬応用への展開を進めてまいります。ユビキチン修飾系は極めて広範な生命現象に関与することが明らかとなり、創薬の分子「近代日本の名建築」にも指定されている本学の本館

07

ルツールを用いたユビキチンコードの解明に取り組み、領域に少しでも貢献できればと思っております。

Re a s er c h Re sultNpl4 のユビキチン鎖および Ufd1 との相互作用の構造基盤
佐藤 裕介（鳥取大学 講師）、深井 周也（京都大学 教授）
発表論文：

Structural insights into ubiquitin recognition and Ufd1 interaction of Npl4
Yusuke Sato, Hikaru Tsuchiya, Atsushi Yamagata, Kei Okatsu, Keiji Tanaka, Yasushi Saeki, Shuya Fukai
Nature Communications 10, 5708 (2019)

背景同時に結合することで複合体の安定化

結果

Lys48でつながったユビキチン鎖に働き、Npl4がLys48鎖を認識するこ

本 研 究では、酵 母Npl4とLys48結（Lys48鎖）は、不要なタンパク質や異とでCdc48はLys48鎖で標識されたタ合型ジユビキチンとの複合体の結晶構

常タンパク質がプロテアソームによってンパク質をアンフォールディングする造を決定し、酵母Npl4によるLys48鎖

分解・除去される目印として働くことが（下 図）。Cdc48、Ufd1、Npl4が どの

特異的な認識機構を明らかにした（次よく知られている。しかし、プロテア

ように組み合わさって複合体を形成す

頁 の 図 左）。得られた結 晶 構 造では

ソームはディスオーダー領域の少ないタ

るのかを知ることは、この複合体の形

Lys48鎖のリンク部分の電子密度はンパク質や膜タンパク質、複合体のサブ成機構と機能を理解する上で非常に重ディスオーダーしていたが、遠位のユビ

ユニットを直接分解することはできず、要であるが、Ufd1とNpl4がどのようにキチンのC末端付近（Arg72）と近位

プロテアソームによる分解の前にAAA結合するのかは不明であった。また、酵のユビキチンのLys48は近傍に存在しファミリー に 属 するATPase Cdc48

母Npl4は、ヒトNpl4においてユビキチており、たしかにNpl4とLys48鎖との（ヒトではp97と呼ばれる）がLys48鎖

ン鎖の認識を担っているC末端のNZF

複 合 体の結 晶であると考えられた。

で標識されたタンパク質をアンフォール

ドメインを欠いているにも関わらず、Npl4はLys48鎖の隣り合う2つのユビ

ディングする必 要 がある。Cdc48はLys48鎖特異的な結合能を有している

キチンを同時に認識していたが、遠位の様々な補因子を使い分けることで多様ため、ヒトNpl4とはユビキチン鎖の認

ユビキチンとの相互作用領域に点変異

な細胞機能を制御するが、Ufd1‒Npl4

識機構が異なることがわかっていたが、を導入するとLys48鎖に対する解離定

ヘテロダイマーがCdc48によるLys48

どのようにLys48鎖を特異的認識する数が最大で30倍程度増加したのに加鎖特異的なアンフォールディングにはのかも未解明であった。

えて、Lys63鎖、Met1鎖に対する結合必要である。Ufd1はCdc48とNpl4とも減弱し、遠位のユビキチンの認識はユビキチン鎖全般の結合に重要である
ことが明らかとなった。一方、近位のユビキチンとの相互作用領域に対する変位はLys63鎖やMet1鎖に対する結合には殆ど影響せず、Lys48鎖に対する結合のみを最大で3倍程度減少させる
事から、近 位のユビキチンの認 識は
Lys48鎖特異的な認識に影響を及ぼしていることが明らかになった。さらに、
Cdc48‒Ufd1‒Npl4複 合 体 とLys48
鎖 修 飾 を 受 けた 基 質 を 反 応 させ、
Cdc48のATPase活性を測定したところ、Npl4の遠位と近位のユビキチン認識の双方が、Cdc48のATPase活性を
亢進した。

08

Re a s er c h Re sult

ディングされた状態でNpl4のMPNドメイ
ンに結合し、そこからCdc48の孔に入り込んでいく様子が観察されている。本研
究の結晶構造と比べると、近位のユビキ
チンはCdc48の孔に向かって10 Åほど移動している。全てを考え合わせると、
Npl4は最初に本研究で見られた2つのユビキチン結合領域にLys48鎖が結合した
後、3つ目のユビキチンがアンフォール
ディングされて孔へと引き込まれる際には、近位のユビキチンが孔の方向へと位置が移動すると予想される。

今後の展望
プロテアソーム分解系はがんや神経変性疾患と密接に関わっており、プロテア

09

次に、Ufd1とNpl4との複合体の結晶

プルダウンアッセイ上で完全に阻害するにソーム阻害剤はすでに抗がん剤（ボルテ

構造を決定し、酵母Npl4とUfd1の相互は、相互作用に関わる三箇所の残基に変

ゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ）

作用様式を明らかにした。今回構造決定

異を導入する必要があった。この三重変として市販されている。プロテアソームのに 用 い たUfd1のNBM（Npl4 binding

異を導入してUfd1とNpl4の結合を阻害

前段階で機能するp97は、プロテアソー

motif）は20残基に満たない非常に短い

すると、Cdc48はUfd1とNpl4にそれぞム分解系の新たな創薬標的として注目さ領域で、Npl4のMPNドメイン表面の溝にれ 独 立に相 互 作 用するにも関わらず、れているが、様々な補因子を付け替えるこ

はまり込むように結合することが明らかに

Cdc48‒Ufd1‒Npl4複合体はほぼ解離とでプロテアソーム分解系以外でも重要なった（上図右）。このMPNドメインは酵することが確認された。この結果は、複合な役割を担っているため、p97に対する素活性を持たないが、脱ユビキチン化酵

体全体の安定化にUfd1とNpl4との結合直接の阻害剤の副次的な効果が、深刻な

素JAMMファミリーのMPNドメインと同が必要であることを示唆している。

副作用を引き起こす可能性を拭いきれな

一のフォールドをもち、Ufd1と結合する

本研究成果を投稿する少し前に、ハーい。一方、Ufd1とNpl4の結合を阻害す

溝はJAMMファミリーがユビキチンと結バ ー ド 大 のRapoportの グ ル ープ は、る化合物でp97の機能を抑制できれば、合する溝と相同の領域である。このため、Cdc48‒Ufd1‒Npl4複 合 体 がLys48鎖

プロテアソーム分解系に特異的な効果が構造決定前はNpl4のMPNドメインの溝をアンフォールディングしている状態の構

期 待できる。本 研 究で得られたUfd1‒

がユビキチン鎖の認識をしていると予想し造をクライオ電子顕微鏡単粒子解析で決Npl4複合体の立体構造は、抗がん剤開ていたため、この溝にUfd1が結合すると定し、その成果をScience誌に報告した発の基盤となり得るものであり、本研究いうのは予想外の発見であった。また、（Twomey, et al., 2019）。そ の 構 造 で領域でも、その開発に向けた研究に着手

Ufd1とNpl4の結合は解離定数が約90

は、本研究で見られた2つのユビキチンのしている。

nMと非常に強く、Ufd1とNpl4の結合を他に、3つ目のユビキチンがアンフォール

異常な翻訳停滞の強制終了を試験管内で再現〜リボソームのユビキチン化による新生ペプチド鎖の運命決定機構〜
松尾 芳隆（東北大学薬学研究科 助教）
発表論文：

RQT complex dissociates ribosomes collided on endogenous RQC substrate SDD1
Matsuo Y, Tesina P, Nakajima S, Mizuno M, Endo A, Buschauer R, Cheng J, Shounai O, Ikeuchi K, Saeki Y, Becker
T, Beckmann R, Inada T.
Nature Structural & Molecular Biology 27, 323-332 (2020)

これまでの結 果から、２つの連 続した
CGAレアコドンは翻訳の伸長反応を著し
く阻 害することがわかっていたため1)、“CGACAG” 配列をもつ出芽酵母の遺伝子をリスト化し、品質管理機構の対象になりうるか調べた。その結果、強い翻訳

図1. 翻訳停滞に起因する品質管理機構

停滞を引き起こし、品質管理機構の対象となるSDD1 遺伝子の同定に成功した。
次に、無細胞タンパク質合成系を用い背景

チンリガーゼHel2によるリボソームタンパて、SDD1 mRNA上での翻訳停滞の再遺伝子発現の異常は生命の根幹を揺ク質uS10のユビキチン化が必須であるこ構築を試みた。翻訳停滞の状態を安定にるがす問題であり、多くの疾患の原因にとや 、停滞したリボソームと後続のリボ維持できる場合、後続のリボソームが先なっている。そのため、細胞は遺伝子発ソームの衝突が異常な翻訳停滞の認識に頭のリボソームに追いつき、リボソームの現の過程で生じた異常産物を認識・分解重要であることを報告してきた（図１） 。

交通渋滞が形成されるはずである。実際

する様々な仕組みを備えている。

一方で、uS10のユビキチン化に依存したに、我々の再構成系では、3つのリボソー

サブユニット解離の分子機構については

ムが衝突して形成されるTrisome構造体

不明なままであった。

が観察され、さらにその詳細な構造を、翻訳停滞に起因する品質管理機構は、
翻訳伸長の停滞を異常と認識し、その産物を分解する機構である。翻訳停滞とは、

1)

2)

Cryo電 子 顕 微 鏡による単 粒 子 解 析に

翻訳の伸長速度が著しく低下した状態を結果

よって明らかにすることができた（図２）。

さし、連続したレアコドンや、合成された

本研究では、翻訳停滞からリボソーム

また、面白いことに、Hel2によるuS10

新生ペプチド鎖中の塩基性アミノ酸とリのサブユニット解離までの一連の反応をのユビキチン化は、Trisome構造体にのボソームトンネル内の強い相互作用など試験管内で再構成することで翻訳停滞にみ特異的に観察された（図３）。つまり、によって生じる。この状況下では、一定の起因する品質管理機構の詳細な分子機

Hel2は、翻訳停滞したリボソームと後続割合で翻訳の強制終了を意味するリボ構の解明を目指した。

のリボソームの衝突によって形成される

ソームのサブユニット解離が起こり、途中まず初めに、強い翻訳停滞を引きおこ

Trisome構造体を、異常な翻訳停滞と認まで合成されたペプチド鎖はE3ユビキチ

す内在性遺伝子の探索を試みた。我々の識していることがわかる。我々の先行研究

ンリガーゼであるLtn1によってユビキチン
化され、プロテアソームによって分解される（図１）。
停滞したリボソームを認識し、終止コド
ン非依存に解離させる過程は、一連の反応を誘導するか否かを決定する重要なステップである。我々は品質管理機構を誘導させる最初のステップとして、E3ユビキ

図2. Trisome構造体

10Re a s er c h Re sult

では、Hel2によるユビキチン化に依存し今後の展望

たリボソームのサブユニット解離に関与す

これまで、リボソームの機能は、mRNAる因子として、RQT複合体を同定していに示された遺伝情報をタンパク質へ変換

る1)。そこで、SDD1 mRNAを用いた無するという機械的なものとして認識されて細 胞タンパク質 合 成 系 で 形 成されるいたが、本成果は、リボソーム自身の分子Trisome構造体に、精製したRQT複合体

修飾によって翻訳が制御される一例を明を添加し、サブユニット解離の有無を調べ確に示している。今後は、高速AFMを用た。その結果、RQT複合体の添加によっいて、翻訳停滞からユビキチン化に依存して、ユビキチン化されたTrisome構造体

たサブユニット解離までの一連の反応をがサブユニットへ解離することが明らかに可視化し、その動態に迫りたい。

なった（図３）。

参考文献

図3. RQT複合体によるサブユニット解離

1)

Matsuo, Y. et al,. : Nat Commun, 159 : (2017)

2)

Ikeuchi, K. et al,. : EMBO J, 38 : (2019)

LUBAC 阻害剤、HOIPINs による自然免疫応答制御の分子機序と疾患応用
及川 大輔（大阪市立大学大学院医学研究科分子病態学 講師）
発表論文：

Molecular bases for HOIPINs-mediated inhibition of LUBAC and innate immune responses
Daisuke Oikawa, Yusuke Sato, Fumiaki Ohtake, Keidai Komakura, Kazuki Hanada, Koji Sugawara, Seigo Terawaki,
Yukari Mizukami, Hoang T. Phuong, Kiyosei Iio, Shingo Obika, Masaya Fukushi, Takashi Irie, Daisuke Tsuruta, Shinji
Sakamoto, Keiji Tanaka Yasushi Saeki, Shuya Fukai, Fuminori Tokunaga
Communications Biology 3, 163 (2020)

背景11

経路の活性化を導き、炎症・免疫制御に

oxoprop-1-en-1yl］benzonateを発 見

ユビキチンのN末端を介した特殊な連関わる遺伝子の発現を調節する。また、し た（SLAS Discov. 2018）。次 に、よ

結様式により形成される「直鎖状ユビキチ

その制御不全が皮膚炎やB細胞リンパ腫

り強力な阻害活性を示す化合物を開発すン鎖」は、NF-κBなどの炎症シグナルやなど、様々な疾患と関連することも知られるため、HOIPIN-1をシード化合物として細胞死を制御するユニークかつ希少なユている。

数十種類の誘導体を合成した。中でも、

ビキチンコードとして、近年、大きな注目

新規創薬ターゲットとしての可能性を

HOIPIN-8と命名した化合物は最も強いを集めている。これまでに、直鎖状ユビキ

背景に、我々は以前、LUBAC活性を阻

阻害活性を示し、HOIPIN-1に比べて約チン鎖を生成する唯一のユビキチンリガー

害する新規化合物の探索を進めていた。

255倍（IC50=11nM）強くin vitroでのゼとして、HOIL-1L、HOIP、SHARPINか

petit-LUBACという直鎖状ユビキチンを直鎖状ユビキチン鎖生成を阻害した。細ら な るLUBAC（linear ubiquitin chain

生 成 する 最 小 構 造 ユニットを用いた胞レベルでもLUBAC発現に伴う細胞内assembly complex）複合体が同定されHTRF法による探索系を構築し、25万個

直 鎖 状 ユビキ チン 鎖 量 を 低 下 させ、ている。LUBACは、NF-κBシグナル経の化合物ライブラリーから、阻害活性を

NF-κB活性化をIC50 = 0.42μMで抑路 の 中 心 的 酵 素 であるIκBキナ ー ゼ

持つ候補化合物としてHOIP inhibitor-1

制した。さらにTNF-αやIL-1βなど炎 症（IKK）を制御するNEMOに直鎖状ユビキ（HOIPIN-1）と 命 名 し たsodium 2-性サイトカイン刺激に伴うNF-κB活性

チン鎖を付加することで、古典的NF-κB［（1E）-3-（2-methoxyphenyl）-3-化や標的遺伝子発現を顕著に抑制する

さらに、創薬シーズとしての検討も行
い、HOIPINsが予後不良型の悪性リンパ腫でNF-κBの過剰活性化の関与が知られる活性化B細胞様びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（ABC-DLBCL）に対して強力にアポトーシスを惹起させ、増殖を抑制することを見出した。また、炎症性皮膚疾患である乾癬のマウスモデル（イミキモド添加モデル）において表皮の肥厚を有意に抑制し、病変組織における各種
炎症性サイトカイン（IL-17、22、23）の誘導を抑制することも明らかにした。

今後の展望
これらの結果から、HOIPINsが強力かつ特異性の高いLUBAC阻害剤であることを示すことが出来た。一方で、その詳細な分子機序の解明から、さらに高い阻害活性を目指した合成展開の可能性も見出しており、Rittingerらのグループが報告など、既報のLUBAC阻害剤と比較して反応）を抑制することを、結晶構造解析

し た 化 合 物 群（J Am Chem Soc.

も、最 も 強 力 なLUBAC阻 害 剤 としてなどから明確にした。HOIPINsは良好な

2019）とのハイブリッド化を含め、今後、

HOIPIN-8を 発 見 し て い た（BBRC.

膜透過性を持つ一方で、細胞毒性は非

広く検討したい。

2019）。

常に低く、既報のLUBAC阻害剤と比較し か し な が ら、こ れ らHOIPIN-1やしても最も毒性が低かった。

また、今回検討する事が出来なかった
他疾患に対する影響も精査したい。まだHOIPIN-8がどのような分子機序によりまた、HOIPINsが、炎症性サイトカイ

可能性の段階ではあるが、神経変性疾患

LUBACの活性を抑制するのか、さらに、

ンのみならず、LPSやpoly I:Cなど各 種で認められるタンパク質凝集体形成に対細胞内においてどのようなシグナル経路

病原体関連分子パターン（PAMPs）でする、直鎖状ユビキチン鎖の新たな寄与を制御し、具体的にどのような疾患に対惹起されるNF-κB活性化やインターフェ

も 報 告 されている（EMBO J. 2019）。

して病態抑制効果を示すのかは不明で

ロン産生経路の活性化を、LUBAC依存

我々のグループでも、複数の神経変性疾あった。

的に抑制することを見出した。その際、患において直鎖状ユビキチン鎖陽性の凝結果

HOIPINsはこれらの刺激による直鎖状ユ

集 体 を 見 出 して おり（Nat Commun.

ビキチン鎖の産生のみを特異的に阻害

2016; Neurosci Lett. 2019; J

本論文において我々は、HOIPIN-1及し、K63型を含む他種のユビキチン鎖のNeuropathol Exp Neurol. 2020）、今びHOIPIN-8がLUBACの活性中心であ動態には影響を与えなかった。加えて、後、その生 理 的 意 義の解 明に向けて、るHOIPサブユニットのCys885にマイケ

HOIPINsがTNF-αによって誘導される

HOIPINsを利用したアプローチも展開しル反応により選択的に結合し、ユビキチ

外因性アポトーシスを特に強く増強するていきたい。

ン転移反応（RING-HECT-ハイブリッド

ことも明らかにした。

12

Re a s er c h Re sult

細胞記憶継承を DNA 複製と協調するメカニズムの解明〜DNA メチル化酵素を DNA 複製部位に正確に配置する新たな仕組み〜
西山 敦哉（東京大学医科学研究所 癌・細胞増殖部門癌防御シグナル分野 准教授）
発表論文：

Two distinct modes of DNMT1 recruitment ensure stable maintenance DNA methylation
Atsuya Nishiyama*, Christopher B. Mulholland, Sebastian Bultmann, Satomi Kori, Akinori Endo, Yasushi Saeki, Weihua
Qin, Carina Trummer, Yoshie Chiba, Haruka Yokoyama, Soichiro Kumamoto, Toru Kawakami, Hironobu Hojo, Genta
Nagae, Hiroyuki Aburatani, Keiji Tanaka, Kyohei Arita*, Heinrich Leonhardt*, Makoto Nakanishi*(*corresponding author)
Nature Communications 11, 1222 (2020)

13

背景

結果

さらに、UHRF1によるPAF15のユビ

DNAのメチル化はヒストン修飾とともに

まず、私達はアフリカツメガエル卵抽出

キチン化の分子機構を解明するために、

古くから知られるエピジェネティック修飾

液由来の無細胞系から得たDNMT1複大 型 放 射 光 施 設Photon Factoryの強で、遺伝子発現制御をはじめ様々な生命合体について、都医学研佐伯研究室との力なX線源を用いてPAF15とUHRF1の現象に重要な役割を果たします。DNAメ

共同研究として質量分析による網羅的な複合体構造をX線結晶構造解析法で決チル化は遺伝子発現のオン、オフを決める

解析を行いました。その結果、ユビキチン

定しました。その結果、PAF15のN末端ことで、細胞の特性を決める細胞記憶としシグナル依存的にDNMT1と特異的に結配 列が、UHRF1のもつPHDドメインにて働きます。従って、細胞増殖に伴うメチ合する因子としてPAF15を新たに発見しよって特異的に認識され、この相互作用

ル化パターンの正確な継承は、その細胞ました。さらに、無細胞系を用いた詳細

がPAF15のユビキチン化に重要であるこの特性を維持するために不可欠であり、な解析の結果、PAF15がDNA複製時にとが分かりました。UHRF1のPHDドメイ

DNAが複製される際には、DNAメチル化

PCNAを介して染色体に結合すること、ンはヒストンH3のN末端配列も認識・結パターンも同時に正確に継承される必要

UHRF1によってPAF15のN末ドメイン

合することが知られており、UHRF1によがあります。この仕組みの破綻は異常な発に保存された2つのリジン残基がモノユる基質認識に共通性があることが初めて生・分化に加えて、細胞のがん化や染色

ビキチン 化 を受 けることが、PAF15と明らかになりました。

体不安定化を引き起こす原因となると考え

DNMT1の相互作用に不可欠であることられています。このような背景のもとDNAが分かりました。

今後の展望

メチル化継承の分子機構の全貌を明らか

また、通常時は染色体上のDNMT1のDNAメチル化酵素は抗がん剤の作用にすることは重要な課題となっています。

ほとんどはユビキチン化PAF15と結合し点としても注目を集めており、本研究成

DNAメチル化継承にはDNAメチル化ていましたが、ヒストンH3のユビキチン

果はDNAメチル化継承の新たなメカニズ

酵 素DNMT1とUHRF1 (Ubiquitin-like

化レベルの上昇やDNMT1とユビキチン

ムを明らかとした学術的な意義に加えて、

containing PHD and Ring finger 1)

化H3との相互作用がPAF15の機能阻

DNAメチル化酵素阻害剤の開発推進にの二つのタンパク質が重要な働きをして害に伴い観 察されました。このことは、大きく寄与する可能性を示しています。

います。UHRF1は複製時に一時的に生PAF15の ユ ビ キ チン 化 がDNMT1の

今後、PAF15を標的とする脱ユビキチン

じる片鎖メチル化DNAに特異的に結合

DNAメチル化部位への局在を制御する化酵素の探索、またDNMT1とユビキチするタンパク質で、DNMT1のDNAメチ

主要経路であり、ヒストンH3のユビキチ

ン化PAF15/ヒストンH3の結合を阻害す

ル化部位局在に不可欠な役割を果たしまン化はバックアップシステムとして働いてる小分子化合物のスクリーニングなどをす。これまでにUHRF1を介したヒストンいる可能性を示唆するものです。重要な行うことにより、さらなる研究の発展を図

H3のマルチプルモノユビキチン化 が、ことに、マウスES細胞において、PAF15

る予定です。また、PAF15は様々ながん

DNMT1によるDNAメチル化継承に重要のユビキチン化部位のアミノ酸に変異を細胞で高発現していることが報告されてで あ る こと が 分 か って い ま し た が、導入したところ、ゲノム全体のDNAメチ

おり、PAF15の高発現がDNAメチル化

DNMT1を複製装置に局在させるメカニ

ル化レベルが大きく低 下し、PAF15が制御に与える影響を明らかにすることはズムや、UHRF1がそれをどのように制御

DNAメチル化維持を保証する因子であ

今後の重要な課題と考えられます。

するのかは明らかでありませんでした。

ることが明らかとなりました。

サリドマイド催奇形性の分子メカニズムを解明
伊藤 拓水（東京医科大学 准教授）
発表論文：

p63 is a cereblon substrate involvedin thalidomide teratogenicity
Tomoko Asatsuma-Okumura, Hideki Ando, Marco De Simone, Junichi Yamamoto, Tomomi Sato, Nobuyuki Shimizu,
Kazuhide Asakawa, Yuki Yamaguchi, Takumi Ito, Luisa Guerrini, Hiroshi Handa
Nature Chemical Biology 15, 1077–1084 (2019)

背景
サリドマイドは、1950 年代に旧西ドイ
ツのグリュネンタール社により鎮静剤として開発されました。しかし、妊娠初期の女性が本薬剤を服用すると胎児の手
足や耳などに奇形が生じたことから、世界的な薬害事件に発展し、1960 年代前
半には市場から撤退しました。しかしその後、サリドマイドは血液がんの一種である多発生骨髄腫などの難治性疾患に対して優れた治療効果を示すことが分か

図1. サリドマイド催奇形性の分子機構. サリドマイドがユビキチンリガーゼ複合体として機能するCRBNに結合すると、新たにΔNp63, TAp63を認識できるようになり、それぞれ分解することで四肢の異常や耳の異常を引き起こす。

り、厳格な統制の下での投与が再び認可されるに至りました。サリドマイド催奇形

解が引き起こされ、このことが CC-885

ン化が関わっていることなどを明らかにし性のメカニズムは長い間謎に包まれていの急性白血病に対する治療効果に関わっました。次に、p63 が実際にサリドマイド

ましたが、我々の研究グループは独自技て い る ことを 見 出 しました（Natureの催奇形性に関与するかどうかについて、術を用いた薬剤標的因子の探索・同定2016 doi: 10.1038/ nature18611）。

サリドマイド感 受 性 動 物であるゼブラに長年携わり、2010 年にはサリドマイド

その後も様々なネオ基質が発見されて来フィッシュを用いた解析を実施しました。

の主要な細胞内標的因子がセレブロンていますが、サリドマイドの催奇形性に

p63 に は 大 小 2 つ の 遺 伝 子 産 物（CRBN）というタンパク質であることを関わるセレブロンのネオ基質はほとんど（TAp63 とΔNp63）が存在しますが、サ

突 き 止 め ま し た（Science 2010 doi:

わかっていませんでした。

リドマイドにより分解誘導を受けない点

10.1126/science.1177319）。CRBN は変異をもった変異体タンパク質をゼブラ

DDB1, Cul4, そしてRoc1とCullin Ring

結果

フィッシュに 強 制 発 現 させたところ、Ligase 4（CRL4）複合 体を形成し、自イタリア・ミラノ大学のLuisa Guerrini

TAp63 変異体の発現はサリドマイド処

身は基質レセプターとして機能します。

博士は長年にわたって手足や耳の発達を理による耳の奇形を抑制し、ΔNp63 変その後の研究から、サリドマイドおよび担う p63 タンパク質の研究を行ってきま異体の発現はサリドマイド処理による胸誘導体がセレブロンに結合すると、そのした。Guerrini博士は元々 p63がサリドびれ（手足に相当）の奇形を抑制すると構造に応じてCRBNの基質選択性が変

マイド催奇形性の標的と考えていました

いう結果が得られました。過去の研究結化して、通常は分解されないタンパク質が、我々がCRBNを発見したことにより、果から、TAp63 は聴覚の形成に関わるが分解されるようになることが明らかと

p63 とCRBNのサリドマイド催奇形性にことが知られていましたが、本研究によりなりました。一例としては最近、我々の研おける関係を検証するために国際共同研

サリドマイドは TAp63 の下流にある聴究グループは、米国セルジーン社（現在、究を開始しました。まずヒト培養細胞を覚形成関連因子 Atoh1 の発現を抑制

ブリストルマイヤーズスクイブ社に吸収）

用いた研究により、サリドマイド処理によすることが分かりました。一方、
ΔNp63とCC-885 という誘導体がCRBNに結り p63 の分解が誘導されることや、このは手足・胸びれの形成に必須な増殖因合すると GSPT1 というタンパク質の分分解にはCRBNによる p63 のユビキチ

子Fgf8 の発現を制御することが知られ14ていました。本研究によりサリドマイドはわるCRBNのネオ基質が p63 であるこる Proteolysis Targeting Chimeras

ΔNp63 の下流にある Fgf8 の発現も抑とを 明らかにしたものであり、いまだに謎（PROTACs）の開発も世界中で精力的制することが分かりました。以上の結果の多いサリドマイドの分子機構解明を更に進められています。しかしこれまでは副から、サリドマイド催奇形性として知られに推し進めるものです。近年、サリドマイ作用に関与するネオ基質が不明だったこる手足や耳の奇形は、サリドマイドと結合ド骨格をもつ医薬品の研究開発が精力的ともあり、催奇形性と関係あるネオ基質

したCRBNが TAp63 とΔNp63 の分解に進められており、例えば抗がん剤レブの分解を起こさない安全な薬剤のスクを誘導することにより引き起こされるとい

ラミドは年間 6000億円以上の売り上げ

リーニングは困難でした。本研究の成果

う結論が得られました（図1）。

（世界全体）となっております。またサリドを活用することで、p63 の分解を誘導しマイドとほかの疾患タンパク質に結合するないサリドマイド系新薬の開発が今後期

薬剤を共有結合させることにより、疾患待されます。

今後の展望
本研究はサリドマイドの催奇形性に関タンパク質の分解を達成する新技術であストレスとユビキチン鎖依存的なプロテアソームの液― 液相分離佐伯 泰（東京都医学総合研究所 蛋白質代謝プロジェクト プロジェクトリーダー）
発表論文：

Stress- and ubiquitylation-dependent phase separation of the proteasome
Sayaka Yasuda, Hikaru Tsuchiya, Ai Kaiho, Qiang Guo, Ken Ikeuchi, Akinori Endo, Naoko Arai, Fumiaki Ohtake,
Shigeo Murata, Toshifumi Inada, Wolfgang Baumeister, Rubén Fernández-Busnadiego, Keiji Tanaka, Yasushi Saeki.
Nature 578, 296-300 (2020)

15

背景滴内では特定の分子が弱い多価の相互近年、細胞内の液−液相分離が注目作用により流動性を保ったまま集積してを集めている。液−液相分離とは2つのおり、また分子が比較的自由に出入りで結果① プロテアソーム液滴の発見
プロテアソームは基本的に膜結合ドメ

液体が混ざり合わずに互いに排除しあう

きることから、液滴がもつ機能の一つとしインを持たないため、細胞内を自由に動ことで2相に分離する物理化学的な現象て生化学反応の促進があげられる（Shin

き回ることができる。実際、我々は蛍光相で、例えば、サラダドレッシングが水と油

Y & Brangwynne CP. Science 357,

関分光法を用いた酵母での動態解析によの2相に分かれるような現象である。最

eaaf4382, 2017）。これまで、ユビキチ

り、プロテアソームが細胞質と核質を比近の研究により、細胞内でも特定のタン

ン依存的な液−液相分離は、オートファ

較的自由に拡散していることを報告してパク質や核酸が、ある条件のもとに他のジーアダプターのp62において報告されい る（Nat Commun 2014）。そ の 後、成分と相分離して濃縮し、さまざまな液ているが、プロテアソーム経路では報告

ヒト細胞における動態解析を進めていた滴を形成することがわかってきた。
「膜のがなかった。

ところ、偶然、高浸透圧ストレスに応答しないオルガネラ」として知られる核小体や今回の論文は、高浸透圧ストレスに応てプロテアソームが核内に多数の顆粒をストレス顆粒、PML核内ボディーなどが答してプロテアソームが核内で液滴を形形成することを発見した（図１A）。この

液−液相分離により生じること、最近で成すること、プロテアソーム経路のユビキ

顆粒は刺激後わずか数秒のうちに生じ、は、ヘテロクロマチンやスーパーエンハン

チンデコーダ― RAD23Bとユビキチン鎖

数時間をかけて消失した。このプロテアサー領域などにおいても特異的な液滴がの液−液相分離がプロテアソームの液滴

ソーム顆粒は、既知の核内ボディーとは形成し機能することがわかってきた。液形成を誘導することを示したものである。

一致しないが、ユビキチンを含んでおり、

図１ 高浸透圧ストレスによるプロテアソーム液滴の形成（A）プロテアソームeGFPノックイン細胞の蛍光顕微鏡画像。高浸透圧刺激により核内に多数の液滴を形成する。
（B）プロテアソー
ム液滴のクライオ電子線トモグラフィー（クライオET）解析。
（C）プロテアソームFusionRedノックインeGFPユビキチン安定発現
細胞の蛍光顕微鏡画像。高浸透圧刺激によりプロテアソームとユビキチンが液滴を形成する。スケールバーは10μm（D）タイムラプ
スイメージング解析による液滴融合の観察。スケールバーは0.5μm（E）プロテアソーム液滴の円形度。

特にプロテアソーム分解のシグナルとなは新規の核内液滴であることがわかった

は核質で速やかにユビキチン化されプロ

るLys48結合型ユビキチン鎖とよく一致（図１C-E）。

テアソームにより分解されることがしられした。また、プロテアソーム阻害剤処理により顆粒のクリアランスが大きく遅延し、ている（Bonansack KE & Bonansack② リボソームのオーファンタンパク質がMT. EMBO J 38, e100278, 2019）。

ユビキチン活性化酵素E1阻害剤処理で分解基質である

そこで、リボソームの生合成は高浸透圧

は顆粒形成が完全に阻害されたため、ここのプロテアソーム液滴は主に核質でストレスに対して脆弱であるという仮説をのプロテアソーム顆粒は核内のユビキチ観察されるが、それはなぜなのか？分解

たてて解析を続けたところ、高浸透圧ス

ン化タンパク質の分解の場であることがされるユビキチン化基質に秘密があるとトレス刺激に応答してrRNAの転写が阻示唆された。

考え、質量分析によるユビキトーム解析

害されること、リボソームタンパク質のユ

次いで、クライオ電子線トモグラフィー（ユビキチン化基質の網羅的同定解析）

ビキチン化が強く誘導されることを見出しを用いたプロテアソームのin situ一分子を実施したところ、リボソームタンパク質た。次いでタイムラプスイメージング解析

解析を実施したところ、数十分子の26Sが多数同定された。リボソームタンパク質を行ったところ、リボソームタンパク質がプロテアソームがインタクトなまま集積しはプロテオーム解析では通常コンタミと高浸透圧刺激によりプロテアソーム液滴ている様子が観察された（図１B）。このされるため、以後の解析を進めるか悩んに局在化し、液滴内で分解されることが集積の場には、タンパク質凝集体などのだが、よくよく電子顕微鏡画像を確認すわかった。よって、高浸透圧ストレスによ足場となる構造が観察されなかったた

ると、高 浸透圧刺激により核小体内のり核質に蓄積したリボソームのオーファン

め、液−液相分離により生じる構造体でDFC（dense fibrillar component）構タンパク質がプロテアソーム液滴の主要あることが想定された。そこで、液−液相造が消失することに気がついた。DFCはな分解基質であることがわかった。

分離の視点から解析を進めたところ、プrRNAとリボソームタンパク質が会合する

ロテアソーム顆粒はほぼ完全な球状構造

場、つまりリボソームの生合成の場であをもち融合して大きくなること、流動性をる。リボ ソ ー ム は ヒト 細 胞 で は 毎 分成に必須であるもつこと、さらに液滴溶解剤である1，6

7,500もの分子が作られているが、リボでは、プロテアソーム液滴はどのように−ヘキサンジオール処理により数分で消ソーム前駆体に取り込まれなかったリボ

制御されているのであろうか？質量分析

失することがわかり、プロテアソーム顆粒

ソームタンパク質（オーファンタンパク質）

によりプロテアソーム液滴の構成因子を③ RAD23Bはプロテアソーム液滴の形

16

探索したところ、ユビキチン依存的アン

ロテアソームに運搬するシャトル分子なにより液−液相分離する可能性がある。

フォ ー ル ダ ー ゼp97や シャトル 分 子

ので、RAD23B非存在下でもユビキチン

そこで蛍光標識したRAD23Bとユビキチ

RAD23Bなどが同定された。これらの分液滴自体は形成していると予想していたン鎖を試験管内で混合してみると、予想子はプロテアソームのユビキチンデコーからである。この結果より、RAD23Bが通りRAD23Bとユビキチン鎖が共相分離ダ―であり、高浸透圧刺激依存的にプロ「ユビキチン化タンパク質を集める機能」、

して液滴を形成することが明らかとなっテアソーム液滴へ局在化することがわ

つまり、「ユビキチン鎖を相分離させる機た。この共相分離は当然UBAドメイン依かった。p97はユビキチン化された基質能」をもつ可能性が浮上した。

存的であり、４つ以上の長さのポリユビキ

タンパク質をタンパク質複合体から引き抜いたり解きほぐしたりしてプロテアソー

チン鎖が必要であった。3つ以下の長さ④ ポリユビキチン鎖とRAD23Bは共相のユビキチン鎖では高濃度にしても液滴ム分解を補助するが、p97を阻害すると分離するは形成せず、長いポリユビキチン鎖ではプロテアソーム液滴は顕著に肥大化した

RAD23BはN末端にプロテアソームと液滴サイズが大きくなった。

ことから、液滴内のユビキチン化タンパク

相 互 作 用 す る ユ ビ キ チ ン 様（UBL:

質の分解に重要であることがわかった。

Ubiquitin-like）ドメインを、分子中央と一方、RAD23BのsiRNAノックダウンあC末端側に2つのユビキチン結合 (UBA:

パク質分解のモデル

るいはノックアウト細胞では、プロテア

Ubiquitin-Associated) ドメインをもつ

プロテアソーム液滴の形成とクリアラン

ソーム液滴の形成がほぼ完全に阻害され（図2）。それぞれのUBAドメインはユビスについては以下のモデルが考えられるた。ヒトには5つのシャトル分子が存在す

キチン単量体と1:1で弱く相互作用する（図2）。まず、高浸透圧ストレスにより核るが、siRNAノックダウン解 析の結 果、が、ユビキチンが鎖を形成するとアビディ

内に大量に生じたユビキチン化基質がRAD23Bのみがプロテアソーム液滴形

ティーにより8-mer程度の長さまで指数

RAD23Bと相互作用することで液−液相成能をもつことが確認された。次いで、的に結合力が増加することが知られてい分離が誘導され、ユビキチン化タンパク

RAD23Bノックアウト細胞でユビキチンる（ R a s s i e t a l . J M B 3 4 1 ,質が濃縮された液滴が形成する。なお、液滴が形成しているか？について解析し

1367-1379, 2004）。RAD23B は 2 つ

ユビキチン 非 存 在 下 で はRAD23Bのたところ、プロテアソームだけではなくユのUBAドメインをもつため2価であり、最UBLドメインはUBAドメインと分子内相

ビキチンも液滴を形成しないことがわかっ

大2本のユビキチン鎖と相互作用できる。

互作用することで不活化状態にあるが、た。これは全く想定外の結果であった。

よってRAD23Bとポリユビキチン鎖は、ユビキチン鎖がUBAドメインと相互作用

RAD23Bはユビキチン化タンパク質をプ

いわゆる繰り返し配列の多価の相互作用することで、構造が開きUBLドメインが自⑤ プロテアソーム液滴による効率的タン

図２ プロテアソーム液滴の形成とクリアランス
高浸透圧ストレスにより生じたユビキチン化タンパク質とRAD23Bが多価の相互作用により液−液相分離し、そこにプロテアソームやp97が集積してプロテアソーム液滴が形成する。プロテアソームがユビキチン化基質を分解すると同時にユビキチン鎖もモノマーまで切断され、液滴が消失する。

17

由になる。UBLドメインはプロテアソーム

単量体まで切断されるため、RAD23Bや系、あるいはRAD23Bやプロテアソーム

をリクルートすることで、液滴にプロテア

p97、プロテアソームが解離し、プロテア

をタイムリーに阻害する化学ツールを開

ソームを集積させる。最近、RAD23Bのソーム液滴が解消される。

発し、プロテアソーム液滴形成によるタン

UBLドメインはプロテアソームを活性化させることが報告されており（Kim HT &Goldberg.

PNAS

今後の展望

パク質分解制御機構の全容を解明したいと考えている。

115,

プロテアソームの液−液相分離につい

最後に、このプロテアソーム液滴は7E11642-E11650, 2018）、プ ロ テ アては解析が緒についたばかりであり、生年前に発見したものであり、現象スター

ソームを集積させるとともに活性化するこ

物学的意義や形成機構の詳細には不明

トの研究であったため論文化に時間がかとで、効率良くユビキチン化タンパク質をな点が多く起こされている。我々は、プロかったが、筆頭著者の安田さや香博士、分解させると考えられる。また、詳細な機テアソームが高浸透圧ストレス以外の土屋光博士、海保愛さんの努力が実り、構は不 明だが、ユビキチン選 択 的アン

様々なストレスにより顆粒を形成すること

また素晴らしい共同研究者（マックスプ

フォールダーゼであるp97を集積させるを見出しており、このストレスに応答したランク研究所のRubén博士、本領域のことで、プロテアソームによるタンパク質

液滴形成は普遍的なタンパク質分解制御

稲田先生、村田先生、大竹先生）に恵ま

分解を促進させる。ユビキチン化基質が機構である可能性がある。今後、人為的れ、幸運にもNature誌に掲載されまし分解されると、ユビキチン鎖はユビキチンにプロテアソーム液滴を誘導する実験た。この場を借りて感謝申し上げます。

18

Me eting Repor t s

日本ケミカルバイオロジー学会第14回年会「新学術領域研究ケモユビキチン共催
ミニシンポジウム」に参加して
三澤 隆史（国立医薬品食品衛生研究所 有機化学部 主任研究官）
2019年6月10~12日、名古屋にて日本ケミカルバイオロ

んだSNIPERの開発研究に関する構造活性相関解析や、従来

ジー学会第14回年会が開催され、第2日目、佐伯泰先生（都の創薬技術ではundruggableな標的であった凝集タンパク医学研）と石川稔先生（東北大）のオーガナイザーにより質を分解するSNIPERの開発に成功するなど、低分子を用い「新学術領域研究ケモユビキチン共催ミニシンポジウム」がた創薬手法を拡大する非常に興味深いご講演であった。

開催された。

藤田先生(京大医研)は、これまでのユビキチン鎖はユビキ

まず佐伯先生（都医学研）より、新学術領域「ケモユビキ

チンのリジン残基を介するものが知られているが、新規のユチンが拓くニューフロンティア」の全体像に関する説明のほ

ビキチン鎖結合様式としてユビキチンのN末端メチオニン

か、最新鋭の高感度質量分析計Orbitrap Fusion Lumosにのαアミノ基を介したユビキチン鎖を形成するLUBACの同よるタンパク質の網羅的変動解析、質量分析内で切断される

定およびその機能を制御するステープルペプチドに関する

新しい架橋剤DSSOを用いたタンパク質相互作用部位決定、報告がされた。ユビキチン研究におけるステープルペプチド

インタクト質量分析解析などの最先端プロテオミクス法をの有用性を実証するご発表であり、「ケモ」の導入によりユ用いたユビキチン研究に関する発表が行われた。

ビキチンコードを理解する本研究領域を象徴するご発表で石川稔先生（東北大）は、従来の鍵と鍵穴創薬とは異なるあると感じた。

タンパク質の機能に影響を与えないリガンドを利用した

沖米田先生(関西学大)は、嚢胞性線維症の原因となる塩素

SNIPER化合物に関するご発表をされた。RAR, CRABP-I,

イオンチャネルCFTRの遺伝子変異に着目し、その病因解明

CRABP-IIのリガンドであるall trans retinoic acidを組み込と治療薬開発研究に関する発表があった。変異型CFTRは細胞内における品質管理によってユビキチン化され分解されることで機能の低下を引き起こすことが知られている。現在治療薬として変異型CFTRの細胞膜上発現量を亢進する薬剤が上市されているが、細胞膜上に発現したCFTRも不安定であることが課題として挙げられている。このような問題点を解決すべく、CFTRのユビキチン化を促進するリガーゼ
RFFLを同定しCFTR-RFFLの相互作用を阻害する化合物の探索研究とその機能解析を紹介した。本研究は遺伝性疾患に対する治療薬となりうる変異型タンパク質のスタビライ
ザーという新たな創薬手法として期待される。
伊藤先生（東京医大）は、サリドマイドの標的タンパク質として見出されたセレブロンとセレブロンが関与するユビ
キチン化に関するメカニズム解析に関する研究について発19表されました。セレブロンはDDB1、CuI4などとユビキチン

生にご講演いただき、小分子やペプチドなどの化学を利用しリガーゼ複合体CRL4を形成しており、その中で基質認識をたユビキチンの機能解析は生命現象の理解・様々な病態解担うが、結合する化合物の性質に依存して基質認識が変換さ明に繋がる。化学を専門にした参加者が多く参加するケミカ

れるなど、非常に興味深い知見が得られている。サリドマイ

ルバイオロジー学会において、膨大な生物実験データを丁寧

ド類縁体による血液がんや催奇性に関わるネオ基質など膨にわかりやすく説明していただき、ユビキチン研究に対する大な実験データを基に説明されていた。

理解が深まったと感じている。本シンポジウムから新たなケこのように、日本のユビキチン研究をリードする5人の先モテクノロジーによるユビキチン研究の発展を期待したい。

新学術領域「ケモユビキチン」
第2回班会議に参加して上田 洋司（藤田医科大学 講師）
2019年6月22日、東京大学情報学環・福武ホールにて新

ビキチンなどの新規ユビキチンコードの発見）などが可能に学術「ケモユビキチン」第2回領域班会議が開催されました。

なるとの発表がありました。その後、学術調査官である吉田

まず、領域代表の佐伯泰先生（東京都医学総合研究所）か優先生（東京医科歯科大学）からも領域の説明があり、改めら新学術領域研究「ケモテクノロジーが拓くユビキチンて領域内の共同研究を推奨されておりました。私も、これら

ニューフロンティア」の目指す方向性は、ユビキチン研究のの領域内のツールを共同研究により積極的に活用させて頂飛躍的進展であり、具体的にはユビキチン化の制御機構、ユくことで微力ではございますが領域に貢献していきたいとビキチンのハイジャック、新規デコーダー分子の解析研究な

強く感じました。

どが展開され、領域内の活発な共同研究の推進を期待される

続いて公募班員の発表が行われました。最初の演題として、とのご説明がありました。更に、佐伯先生から世界トップレ

私（上田洋司・藤田医科大学）は、我々が見出した新規翻訳

ベルの性能を保持するLC-MSであるFAIMS Proのセット

後修飾因子UBL3についての報告を行ないました。細胞外へアップが完了したとのご報告がありました。この最新型質量放出される小胞体であるエクソソームは、再び他の細胞へ取分 析 機 に よ り、①タ ン パ ク 質 の 網 羅 的 変 動 解 析

り込まれることにより、シグナルを伝播することから新たな（TMT-labeling MS3 analysisに よ り10種 類 の 条 件 を 相 対細胞間コミュニケーション因子として知られています。しか定 量 可 能）、②タ ン パ ク 質 間 相 互 作 用 部 位 決 定し、エクソソームへの特定タンパク質の輸送機構は不明であ（Cross-linking MS3 analysisによる新規ユビキチン結合ド

り、一部はユビキチン化が関与することが知られていました

メ イ ン の 探 索）、③ユ ビ キ チ ン コ ー ド の 絶 対 定 量が、詳細な分子機構は不明でありました。UBL3の機能的特（Ub-AQUA/PRMにより、従来機の10倍高感度でユビキチ徴を活用することで、ユビキチン関連分子によるエクソソー

ン コ ー ド 組 成 を 分 析）、④ユ ビ キ チ ン コ ー ド の 直 接 解 析

ム輸送への応用についての進捗状況の報告を行ないました。

（Top-down MS analysisにより、リン酸化やアセチル化ユ

次に松沢厚先生（東北大学）は、近年着目されているプログ20

Me eting Repor t sに、乾癬モデル動物において効果のある化合物を既に得られて い る と の こ と で し た。稲 田 利 文 先 生（東 北 大 学）はRibosome-associated Quality Control（RQC）に 関 し て ご
報告されました。リボソームが停滞して衝突した状態で結合するE3ユビキチンリガーゼHel2の研究は興味深く、そして、
Hel2のヒトホモログであるZnf598が自閉症に関与していることも興味深く拝聴しました。有田恭平先生（横浜市立大学）
はマルチモノユビキチン化酵素であるUHRF1に関してご報告されました。
「なぜ、UHRFがモノユビキチン化のみを担うのか？」という点に着目し、NMR解析などの様々な手法によりUHRFの反応機序を解明したご報告は興味深く拝聴しました。森戸大介先生（昭和大学）は、もやもや病の原因であるユビキチンリガーゼのミステリンに関する研究をご報告されました。鳴海哲夫先生（静岡大学）は非水解性アルケン型ペプ
チドを利用したユビキチン鎖合成に関してご報告されました。
アルケン型ペプチドの利用例として、アルツハイマー病の原因として知られているβアミロイドへの応用は興味深く、ア
ルケン型ペプチドの利用により加水分解に強いユビキチン鎖が合成できるようになるとのご報告を興味深く拝聴しました。

21

ラム細胞死であるパータナトスにおいてユビキチン化修飾が林剛介先生（名古屋大学）は、化学合成の利点と人工抗体を重要であることを示され、そのユビキチン化認識を阻害する

融合することで、K11やK29などのレアなユビキチン鎖を認

分子をスクリーニング中であるとご報告されました。次に福識するアプタマーを合成するとのご報告を行われました。こ

嶋俊明先生（東京工業大学）は、治療薬の存在しないクッシ

れらの技術の活用によりユビキチンコードの新たな機能が判

ング病に対して、その原因遺伝子であるUbiquitin-speciﬁc

明することが期待できると感じました。渡邊信元先生（理化protease 8（USP8）に着目した化合物スクリーニングにつ学研究所）は、ユビキチンリガーゼであるβ−TrCPのリン酸

いてご報告されました。沖米田司先生（関西学院大学）は、嚢

化基質への結合に拮抗する化合物のスクリーニングについて

胞性線維症の原因である塩素イオンチャネルCFTRに対するご報告されました。岡田麻衣子先生（東京工科大学）は、個々

ユビキチンリガーゼRFFLに関してご報告されました。特に、のユビキチン鎖を認識するDNAアプタマーの探索について

RFFLがE2選択的ユビキチン化を引き起こすことを示し、そご報告されました。DNAアプタマーは固有の構造を取るこれを創薬開発へ繋げる研究は興味深く拝聴させて頂きました。

とから抗体にも代わる分子として、近年着目されています。

畠山慎次先生（北海道大学）は、TRIM型ユビキチンリガーゼ

この研究成果によって、個々のユビキチン鎖を認識するに関して数多くの研究成果があり、その研究を更に発展させ

DNAアプタマーが合成できれば新たな検出ツールとしてだるために、TUBE-E3法によるE3リガーゼ基質同定を行なう

けでなく、様々な医療応用へも繋がる研究に思えました。有計画をご報告されました。一例として、すでにTRIM28の基

井潤先生（東京大学）は、ウイルス出芽におけるユビキチン質を同定済みであるとご報告されました。川原裕之先生（首化修飾の制御に関してご報告されました。伊藤幸裕先生（京都大学東京）はプレエンプティブなタンパク質の品質管理機

都府立医科大学）は、ユビキチン反応におけるE1-2-3のス

構におけるユビキチン化制御機構に関してご報告されました。

テップをミミックすることで、ユビキチンと同じように導入

及川大輔先生（大阪市立大学）は、直鎖状ユビキチン化に対されるケミカルプローブの開発に関してご報告されました。

する阻害剤だけでなく、脱ユビキチン化反応に対する阻害剤

この研究成果はユビキチン化された標的タンパク質の動態をのスクリーニングに関してご報告されており、興味深いこと解析するにあたり有用なツールとなり得るため、興味深く拝聴させて頂きました。水上進先生（東北大学）は、PROTACとPhotoスイッチの技術を融合させることにより、光を当てた箇所において分解を誘導するシステムに関してご報告されました。ユビキチン化による分解は非常に速いことから、この技術の確立によって、様々な生命現象におけるユビキチ
ネーションの時空間制御機構の解明が期待されます。北之園
拓先生（東京大学）は、水中で機能する触媒開発に関してご報告されました。ユビキチン鎖を認識する化合物として
Ubistatin Aが知られていますが、小分子であるため非常に反応性が弱いとされています。そこで、北之園先生は高分子

ユビキチン研究の飛躍的進展が予見される会議となりまし

ポリマーを合成してユビキチン特異的に結合する分子の作製た。これらの研究が共同研究として融合することで、個人単に関してご報告されました。高岡洋輔先生（東北大学）は、ユ位の研究では見いだせない新しい研究成果が生まれること

ビキチンコード解析のためのステープルペプチドに関してごが期待できました。通常の学会ではなかなかご一緒する機会報告されました。高橋宏隆先生（愛媛大学）は、コムギ無細胞のない先生方のご発表ではありましたが、有機合成の分野なタンパク質合成系によるDUB阻害剤スクリーニングに関し

どにおいて研究戦略をわかりやすく説明して頂き、非常に勉てご報告されました。

強になりました。
「ユビキチン研究の飛躍的進展」のために

以上のように、まだスタートしたばかりの研究領域であるは、新たな視点を積極的に取り入れていく必要があることをにも関わらず、ユビキチンによる様々な生命現象の解析、ユ再認識致しました。今後も領域を超えた議論や情報共有を通

ビキチン関連疾患に対する創薬スクリーニング、ユビキチン

じて、新しいユビキチンコードの理解に向けて挑戦出来ればコードを検定する様々な分子ツールの開発が進捗しており、と感じた次第です。

第19回日本蛋白質科学会年会・第71回日本細胞生物学会大会
合同年次大会に参加して
安田 さや香（東京都医学総合研究所 ポスドク研究員）
日本細胞生物学会と日本蛋白質科学会による初の合同年
次大会が開催された［第19回日本蛋白質科学会年会年会

12の共催シンポジウム、19のワークショップが開催され、盛会のうちに終了した。

長：城宜嗣（兵庫県立大学大学院生命理学研究科）、第71回

新学術領域「ケモテクノロジーが拓くユビキチンニューフ

日本細胞生物学会大会大会長：遠藤斗志也（京都産業大学総ロンティア」では、佐伯泰先生がオーガナイザーとして、共催

合生命科学部）］。神戸国際会議場、神戸国際展示場を活用しシンポジウムが開催された。シンポジウムのタイトルはNewた規模の大きな学会となり、4つの合同企画シンポジウム、

frontier of ubiquitin research - from phase separation to22

Me eting Repor t s

small-molecule degradersユ ビ

細胞生物学会：若手最優秀発表賞

キチン研究の新展開であり、ユ・篠田（中野）沙緒里さん（遠藤斗志也研究室）「オートファ

ビキチン鎖の相分離・相転移とゴソームの静電的成熟」

いったこれまで見過ごされてき・金城智章さん（松田道行研究室）「フェルスター共鳴エネル

た物理的性状、ユビキチン化基

ギー移動の原理に基づくニ光子励起用光遺伝学ツールの開質の認識機構と局在制御、低分

発」

子化合物によるタンパク質分解

蛋白質科学会：若手奨励賞優秀賞

誘導法開発など、新機軸のユビキチン研究に焦点をあてたシンポジウムとなった。

・江 原 晴 彦 さ ん（関 根 俊 一 研 究 室）「Structural basis ofchromatin transcription by RNA polymerase II andelongation factors」

ケモテクノロジーが拓くユビキチンニューフロンティア
京都大学の森本大智先生は、ユビキチンの多重合体である
ポリユビキチン鎖に着目し、凝集体形成の要因となり得るタ・妹尾暁暢さん（津本浩平研究室）「低分子リガンドによる細胞接着蛋白質 P-カドヘリンの同種親和的二量体化阻害に対する分子機構解明」

ンパク質物性について発表された。続いて筆者は、ポリユビ
キチン鎖とシャトル分子の液-液相分離によるプロテアソー

細胞内の環境と現象を見据えた蛋白質科学

ム液滴形成のメカニズムについて、また東京大学の平山尚志

最終日である大会三日目も、朝から多くの参加者で賑わい郎先生は、核内ユビキチン化タンパク質の核外輸送のメカニを見せていた。メインホールでは、シンポジウム「蛋白質科ズムに関して発表された。東京大学の佐藤裕先生は、複合体学の新常識：ナノスケールから細胞まで」が東工大の田口英結晶構造を決定することで、ユビキチン鎖特異的認識メカニ

樹先生・東北大の稲葉謙次先生をオーガナイザーとして、東ズムの詳細を明らかにし発表された。京都大学の伏屋康寛先

工大の田口英樹先生、東北大の稲田利文先生、東北大の稲葉生は、LUBAC ユビキチンリガーゼの詳細な制御機構につい謙次先生、東大の西澤知宏先生、金沢大の安藤敏夫先生、都て、また都医学研の遠藤彬則先生は、脱ユビキチン化酵素

医学研の田中啓二先生、6名の演者のもと開催された。立体構

USP8の機能阻害 による “エンドソームストレス” の誘導に造決定、フォールディング解析など従来の蛋白質科学技術に、ついて発表された。さらに、東京大学の趙慶祐先生は、条件

細胞内環境や生化学反応など動的な解釈を加えることで得ら認識能を有し光照射で分解能を回復するPROTAC プローブ

れた、ハイインパクトな研究成果を多数ご紹介いただいた。

の開発について、国立衛研の柴田識人先生は、SNIPER及びDUB 阻害剤二つのアプローチによる発がん因子BCR-ABLの分解誘導について発表された。最後に、東京医科大の伊藤

三日間の大会開催において最も注目を集めたのは、大会ス

拓水先生は、サリドマイドの標的因子セレブロンを標的とす

ケジュール最後にプログラムされた「相分離生物学」であっる薬剤の分子機構について発表された。いずれの発表においた。相 分 離 は Science 誌 の「Breakthrough of the Yearても途切れることなく活発な質疑・討論が行われ、一時は立2018」に選ばれ、Nature誌などで総説が発表されるなど注ち見も出るほどの活況を呈したシンポジウムとなった。本領
域内の多様性に富む研究者らが集い連携している様子が体現・象徴されていたように思う。

若手奨励賞
大会二日目の夜には神戸ポートピアホテルで懇親会が行われた。ホテルの会場には数百人が集い、若手奨励賞の受賞発表や受賞者によるスピーチも行われ、晴れ晴れしい会と
なった。

23

注目が集まる細胞内相分離

目を集めている。日本における相分離学の先駆者として知ら最後にれる、筑波大学の白木賢太郎先生がオーガナイザーを務め、プログラムの関係上聴講できなかったが、バイオイメージ

蛋白質科学と細胞生物学それぞれの立場から相分離学に携

ング分野の講演にも興味深いものが多くあった。新しい技術

わる先生方が一堂に会するワークショップとなった。転写やは、生きた細胞内でタンパク質がはたらく様子を１分子レベ翻訳の制御だけにとどまらず、相分離を利用した分子操作へ

ルで観察するミクロの世界から、マウスなど個体レベルで捉の展開まで、発表内容は多岐にわたり、会場は拡張に次ぐ拡えるマクロの世界まで拡がっており、注目を集める細胞内相

張でもまだ立ち見がでるほど、熱気に包まれていた。特に、分離の課題解決にも有用である。領域を横断した多様な取り

奈良医大の森英一朗先生や立命館大の吉澤拓也先生など、分組みにより、今後多くのブレークスルーが生み出されること野を牽引する海外のトップラボで研究成果を出された若手を期待している。

の先生方のご活躍が目立った。

EMBO Conferenceに参加して藤田 宏明（京都大学 医学部細胞機能制御学 助教）
尾勝 圭（京都大学大学院理学研究科 特定研究員）
濱崎 純（東京大学大学院薬学系研究科 助教）
新学術領域研究「ケモテクノロジーが拓くユビキチン

学 会 会 場 の ホ テ ル は 空 港 か ら 車 で10分 ほ ど の 港 町

ニューフロンティア」から支援をいただき、2019年9月13（Cavtat:ツァブタット）にあり、この地域では一番大きいホ〜17日 に ク ロ ア チ アCavtat-Dubrovnikで 開 催 さ れ たテルで、プールや海水浴などの施設が充実していた。また自EMBO Conference（The ubiquitin system）に 参 加 し た。

然に囲まれており、少し散歩すると綺麗な地中海を望むこと

クロアチアはあまり日本人にとって馴染みのない国であるができ、赤煉瓦で統一された綺麗な港町も近くにあるなど、が、ヨーロッパ圏では人気の観光地らしく、確かに、地中海

非日常の中でサイエンスに集中できる環境であった。

のカラッとした気候で過ごしやすく、綺麗な海、街並みに加学 会 は ク ロ ア チ ア 出 身 で あ るIvan Dikic（Goethe

え、海鮮物も美味しく、非常に素晴らしいロケーションだとUniversity）の紹介に始まり、バクテリアのユビキチン修飾感じた。

系のセッションからスタートした。もちろん、最初のスピー

24

Me eting Repor t s

ようにするものと思われる。またPROTAC自体の開発でも、
DNA-encoded化合物ライブラリー（化合物にDNAのタグが付いており、次世代シークエンサーで配列を読むことで化合物を特定できる）を用いて薬剤の開発をしていると言っていた。DNA-encoded化合物ライブラリーの特異な点はその多様性で、驚くべきことに約1013 個の化合物から構成されており、特定のタンパク質に結合する薬剤をスクリーニング
するのでPROTACと相性がいいと思った。
夕方からはポスター発表が行われた。ポスター発表の時間
学会会場の雰囲気は4時間とかなりたっぷりととられていたが、多くの人に来ていただき、拙い英語ではあったが非常に楽しい時間であっ

カーはIvan Dikicであり、ユビキチンのADP-リボシル化に25た。

よるセリン残基ユビキチン化について最新の知見の話が3 日 目 は、午 前 か ら ribosomes and protein quality

あった。特に、レジオネラ菌のE3（SidE）の同一オペロン上

controlのセッションが始まった。リボソーム翻訳産物の品に脱ユビキチン化酵素が存在していること、またその機能解質 管 理 機 構 の 解 析 の み な ら ず、2日 目 にWade Harper析に加え、脱ユビキチン化酵素を不活化させたレジオネラ菌（Harvard University）からリボソーム自身のタンパク質量

を細胞に感染させ、基質タンパク質を同定する話は面白かっの調節機構の話もあり、またDavid Sabatini（MIT）グルー

た。その後はビーチ近くのレストランでのwelcome party

プからribosomes特異的なオートファジーレセプターも近が始まった。最高のロケーションでのこれからの4日間への年報告されていたので（Harperの内容はリボゾーム特異的

期待に心躍らせる初日となった。
（しかし、ここで出された

オートファジーレセプターを否定する内容だったが）、流行

料理はそれほどでもなかったのを記憶している。）

りの分野だと感じた。また午後からは、エクスカーションが学会期間中のモーニング、ランチは非常に種類の多い

企画されており、クロアチアで最も有名な観光地である

ビュッフェ形式で、テラスから地中海を望みながら食事をと

Dubrovnik（ド ゥ ブ ロヴニ ク）へ 出 か け る こ と と な っ た。

ることができた。またコーヒーブレイクも地中海を望みながドゥブロヴニクへは海賊が乗るような雰囲気のある船で出らコーヒー、小菓子をつまむことができ、リラックスしなが向いた。ゆったりした船旅で、風が心地よく綺麗な眺めを見ら サ イ エ ン ス に 没 頭 で き た。学 会2日 目 の セ ッ シ ョ ン はながらのんびりした時間であった。到着したドゥブロヴニク

Ubiquitin conjugation and UBL pathway →Protein

は「魔女の宅急便」の街並みのモデルとなった都市として日disposal and cellular organizationと 進 ん だ。膨 大 な 内 容本では有名らしいが、海外観光客には「ゲーム・オブ・スになるので、筆者が感銘を受けたものだけ、かいつまんで記

ローンズ」のロケ地として有名ということだった。城壁に囲載したい（プログラムが必要な方は藤田までご連絡くださ

まれた都市はどこを見ても美しかった。また城壁を一周するい）。まずRaymond Deshaies（Caltech, Amgen）の発表で、こともでき、物価こそ少し高いが、海産物が非常に美味しく

大手製薬企業Amgenに移ったという話は聞いていたが、本人気の観光地というのも納得であった。

気でPROTACを進めている印象を受けた。以前、Deshaies

4 日 目 の セ ッ シ ョ ン は Aging, disease and protein

らは、複合体を形成しているCRL1複合体プロテオームダイ

quality control か ら signaling and chromatin-related

ナミクスの絶対定量により、構成因子のストイキオメトリー

processesと 進 ん だ。Michele Pagano（NYU）が 既 にCell

やその知見から基質の分解過程を数理モデル化、シミュレー

紙に報告していたNrf2活性化がFbxo22によるBach1の分

シ ョ ン を 行 な っ て い た。本 学 会 で は そ の 知 見 を、CRL4

解を抑制することで肺がんの転移を促進する話や、Michael（PROTAC）に応用させていた。数理シミュレーションまで

Rape（UC Berkeley）の細胞内のROSが少ないことを認識は出していなかったが、恐らくは、PROTAC使用した際のするシステム（ミトコンドリアの機能低下をモニターしてい

基質の分解をシミュレーションし、実際の薬効を予測できるる？）があるのでは？という提案は面白いと思った。その後、

港町の風景絶品の料理

コーヒーブレイク

ポスター発表が3時間行われ、聞きに行った全てのポスター（Tom Rapoport, Harvard University）は面白かった。また、で親切に説明して頂き、非常に為になった。ポスターの後は、

近年の解析技術の充実を反映し、ごく当然のように定量的・クラブでPARTYが開催された。日本の学会ではディスコの網羅的な質量分析解析が行われており、その後の研究の発展あるクラブでお酒を飲むことはまずないと思うので、新鮮でのためには、解析の切り口やツールをいかにユニークにできあったし、ずっと踊り狂っている人もいたりとそのパワーにるかが問われている印象を受けた。主に生化学解析とケミス

圧倒された。

トリーの融合技術が確実に浸透しており、AHAとクリック

5日目は午前のみでE3 ligases and Therapeuticsのセッケミストリーを用いた新規合成タンパク質の測定は多くのションであった。このセッションではPROTACをはじめ人発表で登場していた。一方で、ケミストリーと生物系研究者

為的にubiquitin pathwayを操作しようという研究が多かっの技術融合はそこまで急速に進んでいない印象で、本「ケモた。中でも、オランダのHuib Ovaa（Leiden University）はユビキチン領域」の有機的連携の成功により、インパクトのユビキチンのバイオロジーと有機化学を融合させた研究をある研究を世界に間違いなく発信できると確信した。

行っており、クリックケミストリーによるユビキチン鎖の合

最後にポスター賞の発表や学会の締めくくりの言葉があ成をはじめ、ユビキチンをアルキル化することによって選択り、皆が拍手で学会を終えた。学会自体は皆が立場を超えて的なDUB阻害剤の開発など非常に多岐に渡る研究を行ってサイエンスを楽しんでいる雰囲気で、時には競争相手となっおり勉強になった。

てもお互いを尊重する空気が漂っており、非常に居心地の良また今回の会議全体を通じてcryo-EMを使った構造解析

い、素晴らしい学会だと思った。若い学生さんは、是非頑の存在感が際立っていた。従来の結晶構造解析によるスナッ

張って研究し、成果をこういった場で発表するとモチベー

プショット的解析では困難であった解析対象にCryo-EMをションの一つになると思うので、海外学会に参加する機会が使うことで、分子複合体が働く過程の一部を見ることができ、増えるといいと思う。

CRLフ ァ ミ リ ー が 基 質 を ユ ビ キ チ ン 化 す る 際 の 構 造（Brenda Schulman, MPI Biochemistry）や、p97が基質をまた最後に、素晴らしい機会を与えていただいた領域代表
並びに計画班の先生方に感謝しております。

unfoldする際に、ユビキチンからunfoldしている構造の話

ドゥブロヴニクへの観光船

ドゥブロヴニクの町並みと城壁Night Partyでの熱いdiscussion

26

Me eting Repor t s

日本癌学会「Cancer chemistry for drugging
undruggable targets」に参加して築茂 由則（国立医薬品食品衛生研究所・遺伝子医薬部 主任研究官）
2019年9月26~28日、京都にて第７８回日本癌学会学術総会

Alessio Ciulli先生は、「Structure-based PROTAC designが開催され、第２日目、Alessio Ciulli先生（Univ of Dundee）

to degrade undruggable cancer targets」というタイトルでと内藤幹彦先生（国立衛研）のオーガナイザーによりシンポジウ

ご講 演された。Ciulli先 生はこれまでに、E3 ligaseの構造をム「Cancer chemistry for drugging undruggable targets」

ベースに低分子リガンドの開発を進めてこられた。先駆的な研が開催された。

究 となったVHL E3リガ ー ゼ の 構 造 を ベ ース に 開 発 した

本シンポジウムは全て英語にて講演が行われた。

PROTACの1つBET分解薬MZ1をはじめ、がんに発現する様々最初の演者である半田宏先生（東京医大）は、「Cereblon

な標的を分解する新しいPROTACの開発についてもご紹介されModulators」というタイトルでご講演され、サリドマイドやそた。１例として、ヒト癌の２０％ほどに変異が見られるBAF複合の誘導体が、Cullin Ring E3 ligase・セレブロン（CRBN）に体に着目し、その分解薬ACBI１が形成する複合体構造と分解結合することで従来の基質とは異なる新たな基質（ネオ基質）

活 性 の 相 関、ならび にそ の 抗 腫 瘍 活 性 などが 示 され た。

を分解し抗腫瘍活性を発揮する、という半田先生のここ最近

PROTACによる標的タンパクの分解にはTernary complexのにおける代表的な成果についてご紹介いただいた。いずれの成構造最適化が非常に重要であることをわかりやすくご発表いた

果もエポックメーキングと言えるものばかりで圧倒されると同だきました。

時に、半田先生の「サイエンスは個性とプライド」という信念を感じさせるご発表でした。

内 藤 幹 彦 先 生 は、「Hijacking IAP ubiquitin ligases by
SNIPERs to induce protein degradation」というタイトル
で、ハイブリッド化合物タイプの分解誘導薬SNIPERについてご講演された。SNIPERは、分解したい標的タンパク質のリガンドとE3 ligase IAPのリガンドのハイブリッド化合物である。内藤先生はIAP結合化合物メチルベスタチンを発見したことを契機に上述したハイブリッド化合物タイプの分解誘導薬を着想され、これまでに開発されてきた様々な
SNIPER（ER、TACC3、BCR-ABLなど多数）についてご発表された。さらにSNIPERの特徴として、抗アポトーシスタ
ンパクであるIAPを同時に分解できることや、持続的な標的
分解および細胞増殖阻害など、従来の低分子阻害剤と比較し大きな利点を有していることが述べられ、今後のタンパク分
解医薬品開発への期待を感じさせるご講演でした。
小 比 賀 聡 先 生（大 阪 大）は、「Basic principles ofoligonucleotide therapeutics and approaches for27

cancer treatment」というタイトルで講演され、大きく４

は，DNA二本鎖に配列特異的に結合する低分子有機化合物

つ の タ イ プ（siRNA、Antisense、Decoy、Aptamer）が 知で、DNA二重らせん構造の表面上の溝に入り込み可逆的にられる核酸医薬品の中でも特に力を注いでいるアンチセン

結合する性質を有する。永瀬先生は、変異KRASをはじめ、スオリゴについてご紹介された。アンチセンスオリゴは、標様々な変異がん遺伝子を標的とするPIPに薬剤をコンジュ

的mRNAと配列特異的にハイブリダイズしてその発現を制ゲートしたPDC（PIP-drug-conjugate）の合成に成功し、細御でき、低分子化合物に比べると阻害形式がシンプルでアプ胞モデルやマウスモデルにて抗腫瘍効果があることを示さ

ローチしやすい。その一方、安定性や標的特異性などの改善れ た。ま た、PIP に SAHA（HDAC 阻 害 剤）を 結 合 し たが課題となっていた。小比賀先生は、核酸の糖部分やリン酸

PIP ― SAHAによる人為的遺伝子発現制御、テロメア特異的部分の化学修飾により安定性が飛躍的に改善されることやPIPを用いたがん細胞の検出、変異ミトコンドリアDNA特異標的mRNAの2次構造（stemやloop構造）が抑制活性に大的に結合するPIPを用いたミトコンドリア異常症の治療薬開きく影響することなど核酸医薬の分子設計上のポイントに発など非常に多岐にわたる応用例もご紹介いただきました。

ついて詳しく解説されていた。また、最後にはアンチセンス

今回の講演ではタンパク分解医薬品開発の第一人者であオリゴを用いた癌治療への最新の成果についてもご紹介いる３人の先生に加え、核酸（DNA、RNA）を標的とした治療

ただきました。

薬開発をリードする２人の先生も参加されたことで、これま

永 瀬 浩 喜 先 生（千 葉 県 立 が ん セ ン タ ー）は、
「Drug

で以上に新たな創薬モダリティの波を感じることができた。

discovery targeting genome DNA by using

こ う し た 様 々 な モ ダ リ テ ィ が 登 場 し た こ と で、

pyrrole-imidazole polyamide-drug conjugates」と い う タ

undruggableな分子を標的とした治療薬開発は今後もます

イ ト ル で 講 演 さ れ た。Pyrrole-imidazole polyamide (PIP)

ます加速していくことが期待された。

化学フェスタ2019 報告

岡本 晃充（東京大学先端科学技術研究センター 教授）
日本化学会秋季事業第9回化学フェスタ2019が2019年

ではないことから、まず各演者がそれぞれの講演の冒頭でユ

10月15日(火) 〜 17日(木)の会期でタワーホール船堀にてビキチンについて紐解いたのちに、新機軸のユビキチン解析開催され、その中のコラボレーション企画として、10月16

ツールを開発するためにはどのような化学が今必要なのか

日（水）の13時30分-16時45分に特別企画「ユビキチンはについて、ユビキチン研究の現況と合わせて議論しました。

令和の新創薬ターゲット！」と銘打って、われわれの新学術

演者は、都医学研・佐伯領域代表、大阪市立大学・及川先領域研究「ケモユビキチン」から5名の講師を出して講演会

生、国立衛研・大岡先生、東北大学・石川先生、そして東京を行いました。

大学・岡本（筆者）が担当しました。化学フェスタ側から、ユビキチンは化学研究者の中では決してメジャーな分子

門外漢の研究者でもとっつきやすいタイトルをお願いしま28

Me eting Repor t sに分解する低分子薬の開発〜」のタイトルで、SNIPER分子の詳細なデザインを示して、海外の研究者との開発競争とそれらに対する新作のSNIPER分子の利点について大いに議論を展開されました。短い休憩をはさんだ後は、石川先生が、お子さんと一緒に考えたタイトル「ワルなタンパク質をぶっ壊す小柄な薬」のもと、凝集タンパク質のケミカルノックダ
御講演の石川先生

ウンの概念を説明された後に、変異ハンチンチンを例に研究の展開を説明されました。最後に、岡本が「タンパク質は化すと依頼されていましたので、各先生が工夫された演題を付

学合成で用意しませんか？」のタイトルで、研究室で開発さけられています。講演会は、まず、開会のあいさつとして佐れた小型タンパク質の化学合成法について解説しました。座伯領域代表から、ユビキチンのイロハについてご説明をいた長については前半を岡本、後半を佐伯領域代表が勤めました。

だきました。引き続いて、佐伯領域代表によって、「ユビキチ

化学フェスタでは、産学官の交流深耕と連携促進を目的とン に よ る タ ン パ ク 質 分 解 の し く み：We will degrade

しており、参加者の3分の1が化学メーカーの企業研究者でyou ！」のタイトルで、プロテアソーム分解について丁寧にす。次世代電池や膜分離技術など最新化学技術のセッション

解説いただいた後、プロテアソーム阻害剤の可能性についてが多い中、バイオ関連のセッションは聴衆が少ないことがし熱く語っていただきました。続いて、及川先生が「“まっすばしばなのですが、このユビキチンのセッションは、多くのぐ” なユビキチン鎖を狙った創薬アプローチ」というタイト

聴衆が集まり大いに議論することができました。このことにルで、“まっすぐ” なユビキチン鎖であるM1鎖を合成するユ

ついて、実行委員長から感謝の言葉をいただいております。

ビキチンリガーゼ複合体（LUBAC）に対する低分子阻害剤

化学の観点からのユビキチンの研究は今後ますます重要にについて、豊かなアイデアを披露されました。また、大岡先なっていく中で、産学の化学者が集まる本学会で啓蒙活動で生は、「新しい創薬パラダイム〜狙ったタンパク質を特異的きたことは大変有意義であったと感じています。

日本分子生物学会「化合物を用いたプロテインノックダウン
技術の開発と応用」に参加して
大岡 伸通（国立医薬品食品衛生研究所・遺伝子医薬部 室長）

29

2019年12月3 〜 6日、福岡にて第42回日本分子生物学

今回のシンポジウムでは、化合物により標的タンパク質を会年会が開催され、第3日目、佐伯泰先生（都医学研）と内藤分解するプロテインノックダウン技術の開発やその分子生

幹彦先生（国立衛研）のオーガナイザーによりシンポジウム

物学的な応用をテーマにして4名の演者（写真）が発表しま「化合物を用いたプロテインノックダウン技術の開発と応した。まず内藤先生より、プロテインノックダウン技術の開用」が開催されました。

発に関する歴史と4演題の概要について簡単にご説明があり、

続いて4演題の発表が行われました。
最初の演者の鐘巻将人先生（遺伝研）は、植物由来デグロ
ンタグが付加した標的因子をオーキシン依存的に分解することを可能にするオーキシンデグロン（AID）の開発について発表されました。コンディショナルデグロンシステムであるAID技術では、遺伝学的にタグを付加した標的タンパク質をオーキシンにより非常に短時間で切れ味よく分解することが可能であること、ゲノム編集などにより長時間かけて標的タンパク質を消失させたときには見られないフェノタイ
プを解析することが可能であることを複数の実例を示して大変分かりやすくご講演されました。ケモテクノロジーを利用して生命現象を解明する本新学術領域テーマとも非常にマッチした発表内容でした。鐘巻先生はまた、マウスin vivo
でも利用可能な改良型のAID技術についてもご紹介され、標の開発に成功したこと、マウスin vivoでも変異型KRASを的タンパク質分解誘導薬（PROTAC）開発への活用例につい特異的にノックダウンし薬理効果を発揮する化合物を既にてもご説明されました。

開発したことなどについてご紹介されました。

内藤幹彦先生（国立衛研）は、キメラ化合物（SNIPERや伊藤拓水先生（東京医大）は、サリドマイドによる催奇形

PROTAC）によって標的タンパク質を分解するプロテイン

性の分子機構を中心にご講演されました。まず、サリドマイ

ノ ッ ク ダ ウ ン 技 術 に つ い て ご 講 演 さ れ ま し た。ま ず、ド結合因子として同定したCRBN がE3リガーゼの基質レセ

SNIPERやPROTACに関しての概説があり、内藤先生が開プターとして機能することを世界に先駆けて発見された経発されたSNIPERの開発経緯や、マウスin vivoでも薬理効果

緯や、サリドマイドやその誘導体によるCRBN E3モジュを発揮する改良型SNIPERの開発について、分子生物学的なレーターとしての機能が薬理効果を発揮するためにも重要データを示して分かりやすくご講演されました。また、芳香であることを明らかにしたセルジーン社との共同研究結果

族 炭 化 水 素 受 容 体（AhR）を 標 的 タ ン パ ク 質 分 解 のE3リなどについて、明瞭なデータを交えてご説明されました。さガーゼとして利用した新しいキメラ化合物の開発について

らに、サリドマイドによる催奇形性の原因として、サリドマもご発表され、創薬におけるSNIPERやPROTACの特徴やイドの鏡像異性体の重要性や新しく同定したCRBNネオ基

ケミカルバイオロジーを利用したユビキチン研究への応用

質などの最新の結果についてもご講演されました。伊藤先生についてもご説明されました。

ならではの現場目線での発表スタイルは非常に分かりやす宮本悦子先生（東京理科大）は、ユビキチン化に依存しな

く、大変聴き心地のよいご講演でした。

いケミカルプロテインノックダウン技術であるCANNDYに最後に総括として佐伯泰先生がご登壇され、プロテイン

ついて、その開発経緯やPROTACとの違い、創薬技術としノックダウン技術の創薬における国際的な盛り上がりや基礎ての将来性などについてご講演されました。宮本先生は、プ研究におけるツールとしての重要性を述べられて、このシン

ロテアソーム阻害剤の結合親和性を保持して阻害活性をな

ポジウムを締めくくられました。また、2020年10月末に開くした化合物をプロテアソームタグとして活用することで、催される本新学術領域主催の国際シンポジウム「Ubiquitin

標的タンパク質を直接プロテアソーム分解へと導く化合物

New Frontier 2020」についてのご紹介もありました。

30

Me eting Repor t s

ASCB|EMBO 2019 meetingに参加して

福嶋 俊明（東京工業大学 科学技術創成研究院 助教）
2019年12月7日から11日までの期間に、米国ワシントン

は機中でも発表練習に余念がなかったが、到着間際に機内ア

DC Walter E. Washington Convention Centerで開催されナウンスで「街全体がクリスマスイルミネーションで彩られたASCB|EMBO 2019 meetingに 参 加 し た。今 回 は、同 じています。どうぞお楽しみください」と聞いた途端、興味研究室に所属する修士2年生の内藤聡美さん、同じく修士２

津々といった表情を浮かべていた。国際学会で様々な経験を年の柿原慧遵(けいじゅん)君との3人旅で、3人それぞれが積むのみならず、海外の文化に触れること自体が若い学生にポスター発表を行った。学生2人は国際学会に参加するのがとって大きな刺激・人生経験になるのだと改めて感じた瞬

初めてだったので、発表資料の作成や英語での討論の模擬練間だった（写真は、経由地ニューヨークの空港で内藤さんが習など、数ヶ月前から念入りに準備を進め、12月を迎えた。

撮影したものです）。

旅慣れない学生を引率しながら羽田発のJAL機に搭乗し、さ て、現 地 に 到 着 し、体 調 を 整 え、い ざASCB|EMBO

ニューヨークを経由してワシントンDCに入った。学生2人

meetingの会場に向かった。多種多様な細胞生物学研究の発表が組まれており、タブレット端末でプログラムをチェックしながら巨大な会場内を行き来した。学会全体としては、超解像顕微鏡、クライオ電子顕微鏡などの細胞/タンパク質イ
メージング技術の進化に目を見張るものがあった。企業ブースも顕微鏡メーカーが大半を占めていた。そのようなイメー
ジデータやオミクスデータを機械学習に基づく手法で大規模解析する試みも多数紹介されていて、今後の展開が楽しみである。参加者の中で女性研究者の割合が高いことも印象的だった。加えて、様々なバックグラウンドの研究者や学生を対象としたキャリア講習会がたくさん企画されていたことも、大変印象的だった。
ユビキチン関連分野では、不良タンパク質が細胞外へ排出される分子機構に関して、「ERに局在する脱ユビキチン化酵
素USP19がDNAJC5と協調してミスフォールドしたタンパ
ク質を認識し、これらのエンドソームへの輸送ひいては細胞外への分泌を促す(Lee et al., NIDDK/NIH)」ことが報告されており、不良タンパク質の脱ユビキチン化の意義について発表者と議論を交わした。液-液相分離も絡めた研究として、「DNA修 復 に 関 わ る ヒ ス ト ン の ユ ビ キ チ ン リ ガ ー ゼ

31と報告し、Akt活性の時空間的な制御について議論を交わすことができた。
学 会 期 間、空 き 時 間 を 工 面 し、近 郊 のBethesdaに あ る
NIHまで足を伸ばした。私たちのグループで博士号を取得し、東京都医学総合研究所・蛋白質代謝研究室を経て、約1年前からNIHの高浜洋介先生（胸腺研究）のラボのポスドクとして研究をしているXuan Xieさんに会うためだ（写真）。NIH
特有の少人数チームからなる研究室を見学させていただいた後、近くのビアバーで旧交を温めた。最初は、日本との研究環境の違い、特に、徹底した分業に驚いたというXieさん。
現在はそのような研究スタイルにも慣れたとのこと。ますまRNF168と ユ ビ キ チ ン 鎖 が、液-液 相 分 離 を 引 き 起 こ す

すの活躍を期待したい！

(Murugesan et al., Max Planck Institute)」、「酵 母 の ユ ビ

今回の学会参加を通じて、ユビキチン研究を含む細胞生物

キチン結合タンパク質Ede1（ヒトEPS15のホモログ）は分学研究の最新動向を知ることができ、また、関連分野の若い子内の非構造領域を介して分子集合体を形成し、液-液相分

海外研究者と活発な議論をすることができて、刺激的な数日

離を引き起こす（Kozak et al., University of Genova）」な間であった。同行した内藤さんと柿原君も堂々と発表を行い、どが紹介され、これらの液-液相分離で形成された「場」の細ひとまわり成長した様子だ。1-2年後、この学会でさらに面

胞生物学的意義について議論した。また、柿原慧遵君は「脱白い発表ができるよう明日からまた頑張ろうと思いながら、

ユビキチン化酵素USP8の自己阻害機構の分子基盤」を発表

帰国便に搭乗した。余談だが、学会期間中にバスケットボー

し（写真）、私は「USP8の遺伝子変異がクッシング病を引きル ワシントン・ウィザーズの試合を観戦する機会があり、起こす分子メカニズム」を発表した。他に、「ユビキチンリ

いま話題の日本人プレイヤー八村選手の奮闘ぶりを見た。時ガーゼTRIM9とTRI67はフィロポディア形成や軸索誘導の差ぼけと学会発表の疲労で少しぼんやりしながら、私のグ制 御 に 競 合 的 に 働 く（Boyer et al., University of North

ループの学生も近い将来海外ラボで奮闘するのかなと、試合Carolina）」なども興味深い研究であった。

を見ながら夢想していた次第である。

オルガネラ間のコンタクトサイトの構成分子の同定と機今回の旅費の一部は、東京工業大学基礎研究機構大隅塾に

能解析の研究は数年前から盛んになっているが、今回の学会サポートしていただきました。この場を借りて、感謝申し上

でも様々な発表を聞き、分野の発展ぶりを知ることができた。

げます。

具体的には、「エンドソーム-ミトコンドリア間のコンタクトがエンドサイトーシスの制御に重要である（Satoh et al.,
北海道大学）」、「ER-エンドソームコンタクトサイトに存在するTMEM16KはCI-MPRの逆行輸送に重要な役割を果たす（Petkovic et al., UCSF）」、「ER-リ ソ ソ ー ム 間 の コ ン タ
クトによってmTORC1の活性が制御される（Lim et al., UC
Berkeley）」などの発表があり、オルガネラコンタクトサイ
トが物質輸送やシグナル伝達のホットスポットであるという認識を強めた。私たちのグループの内藤聡美さんは、「プ
ロテインキナーゼNrkが細胞膜近傍の局所で新規機構を介してAktシグナルを抑制する」ことを紹介したが、他のグループは「Akt活性化因子mTORC2はエンドソームで活性化 し て い る（Kim et al., Korea Basic Science Institute）」

32

Me eting Repor t s

ここが私のアナザースカイ 〜メリーランド〜

山野 晃史（東京都医学総合研究所 主席研究員）
私も福嶋らと同様、2019年12月7-11日の日程でアメリ

DCのダウンタウンとメリーランド州ベセスダにあるNIHはカ・ワ シ ン ト ンDCで 開 催 さ れ た2019 ASCB/EMBO

地下鉄レッドラインを使うと30分程度で行き来できるから

meetingに参加したので、その報告をさせていただきます。

です。時差ボケに苦しみながらも、1) NIH日本人研究会での最新の研究報告というより、個人的な感想ばかりとなります

セミナー、2) ASCB meetingで最新のミトコンドリア研究が、ケモユビキチンの若手研究者の方に対して、より一層のの情報収集、3) ASCB meetingでのポスター発表、4) メン

国際交流や国際学会の参加を促す思いを強く抱いているのタ ー で あ っ たNIHのRichard Youle研 で の セ ミ ナ ー、5)で、ご了解いただければ幸いです。

Youle研のポスドクと6時間ぶっ通しの研究討議、という多ASCB meetingはアメリカ細胞生物学会によって運営さ忙なスケジュールを遂行でき、非常に有意義な1週間となりれ、年に1度米国のどこかで開催されます。最近はEMBOました。さらにNIHではPIである高濱先生（とポスドクの（欧州分子生物学）とコラボして、ヨーロッパからの参加者

Xieさ ん）と お 会 い し、ASCB meetingで は 旧 友 のAliciaを増やし、その規模を大きくしているようです。私は2011

PickrellやShireen Sarrafと5年ぶりの再開を果たすことが年から2014年までNIH（アメリカ・メリーランド州）に留できました。

学していたので、ワシントンDCでASCBが開催されるチャASCB meetingに参加して改めて感じたことも以下に記

ンスを待ち望んでいました。会議が開催されたワシントン

したいと思います。ポスター会場が広いことは想像しておりましたが、企業ブースの占める割合が高いことに驚きました。
ユビキチン研究をサポートする企業ブースもあり、実際、
LifeSensors社はPROTAC開発の相談受付を行なっていました。アカデミアのみならず、企業の参入や企業とのコラボを促進していることを実感しました。ポスター討論も活発で、ASCB meetingの中核はシンポジウムやワークショップではなく、ポスター討論にあるのではと思ってしまうほどでした。発表者は若手研究者が中心でありましたが、若手からシニアまで年齢層の垣根を超えて、時にはノートパソコンで動画を見せながら、自由な討論が行なわれていました。小さな子供もポスター会場を走り回り、企業ブースのグッズ収集を楽しんでいる、まさに「自由」。
最近は、海外留学する若手研究者の減少のみならず、国際学会に参加する機会も少なくなっているとよく耳にします。

ASCB meetingシンポジウムの開始直前の様子

33

もちろん、渡航費を含めて国際学会に参加する費用は多額となりますが、ぜひケモユビキチン領域のサポートで多くの若表を見たり聞いたりすることも重要ですが、その土地の文化

手研究者が海外の自由かつ活発な雰囲気を味わってもらえに触れるという経験も大事なことだと思います。多くは語りればと願います。最後に国際学会に参加して、最新の研究発ませんが、写真を見ていただければわかると思います。

Fuddruckers（日本未上陸）のハンバーガー

Chipotle（日本未上陸）のメキシカン

Nandoʼ s（日本未上陸）のペリペリチキン

新学術領域「ケモユビキチン」
第3回班会議に参加して
林 剛介（名古屋大学大学院工学研究科 准教授）
折井 みなみ（昭和大学医学部 ポスドク研究員）

2019年12月17日から19日まで、千葉県南房総市のホテる化合物に関する研究の進展およびステープルペプチドをル＆リゾーツ南房総で開催された新学術領域「ケモユビキチ

用いた標的蛋白阻害能の向上について発表されました。北之ン」第3回領域班会議に参加しました。本領域が生物と化学

園先生は「ユビキチンを認識する合成高分子」という難易度を融合させた複合領域ということもあり、「いかに専門性のの高いテーマに取り組まれており、様々な高分子がRAFT重異なる研究者が融合して新しい研究を生み出していくか」と合によって合成可能になりつつあることを示されました。水いうことが大きな課題の一つですが、6月に東京で行われた

上先生も「タンパク質分解の光制御」という非常に挑戦性の第2回班会議の時に比べて融合度が増していると実感しまし高いテーマを着実に推進されており、独自の光スイッチ化合た。これも化学者と生物学者がお互いに歩み寄ろうという意識が高まってきた結果だと考えられます。公募班員にとっては半年間という短い期間ではありましたが、先生方がそれぞれの専門性を活かした素晴らしい研究成果について発表がありました。ここではそのいくつかの研究をピックアップしてレポートさせていただきます。
高岡先生は、転写関連タンパク質のユビキチン化を調節す34

Me eting Repor t s

p97とコファクターについて話されました。稲田先生はリボ
ソーム品質管理におけるHel2の役割について新たな知見と、加えて新生ポリペプチド鎖修飾であるCAT tail付加について新しい展開を紹介されました。石川先生はフォールディン
グ異常に伴う神経変性疾患において異常タンパク質の分解を誘導するため、中枢移行するよう工夫された低分子について発表されました。村田先生はプロテアソーム形成阻害技術開発の進展とまたユビキチン化を介さない分解系の開発などについて話されました。山野先生はPINK1非依存的なマ
イトファジー誘導について発表され、さらにマイトファジーに必要な因子間の結合について詳しい解析を紹介されました。川原先生は小胞体のpreemptive quality controlにおけ物について報告されています。伊藤先生は、ハイレベルな有る分解システムの役割と新たな定量プローブについて発表

機合成化学を武器に「ユビキチン鎖に組み込まれ得る人工化

さ れ ま し た。畠 山 先 生 は 自 己 免 疫 疾 患 や 炎 症 を 起 こ す

合物」という挑戦性の高い研究を進められており、多段階のTRIM28ノックアウト細胞における特異的な基質トラッピ

化学反応に取り組まれています。岡田先生はユビキチン鎖をングでの結果を報告されました。有井先生は宿主のESCRT

特異的に認識するDNAアプタマーをアレイ化するための基Ⅲを利用するヘルペスウイルスの出芽において、ESCRTⅢ

盤の構築について報告されました。また鳴海先生は、オリジ

をリクルートするNuclear Egress Complexの内ESCRTⅢ

ナル技術である「ペプチド結合等価体」をユビキチンへ組みの凝集に重要な因子の同定を報告されました。金子先生は腎込むことに成功されています。筆者（林）は、ソルターゼと臓髄質の集合管に多く発現し、高浸透圧下で発現が誘導され呼ばれるペプチド連結酵素がユビキチンプロテオミクス解るユビキチンリガーゼについて、リソソームとの関わりの観析に応用できる可能性を示しました。計画班の化学を専門と点から発表されました。筆者の所属グループ（森戸）は巨大する先生方についても、岡本先生グループではライゲーショ

ユビキチンリガーゼの活性中心変異によりもやもや病が起ンを用いたユビキチンの合成ルートが確立されており、吉田

こるメカニズムについて報告しました。

先生グループからは新たなUbTAC技術を確立すべく有機合会場につくまでの道すがら、まだ多くの家々の屋根がブ

成化学を用いた新たな活性化合物の合成だけでなく、化合物

ルーシートに覆われているのを目にしました。先日の台風被アレイから重要な化合物が次々と見つかっています。内藤先

害からの復興に寄与する意味合いも込めて本会場が選ばれ生グループではオリジナルのSNIPER技術をより発展させた

たという経緯を聞いて、班会議中どこか背筋の伸びる思いが新たなケミカルプロテインノックダウン技術が誕生しつつ続いていました。会議終了後も夜まで、なかには朝までディあります。今後、本領域から生まれたユビキチン生物学を解

スカッションを楽しんだグループもあり充実した時間を過析・制御するための新たなケモテクノロジーが学会発表やごすことが出来ました。今回の開催にあたりご尽力してくだ論文という形で報告され、ユビキチン生物学の発展に貢献しさった内藤先生、出水先生をはじめ運営の方々に厚く御礼申ていくことが期待されます。

し上げます。

佐伯先生は最近のhigh impactな研究成果の紹介と、特に35

第３回ケモユビキチン班会議ポスター優秀賞：受賞コメント
土屋 光

新垣 沙希

ストレス依存的なプロテアソーム液-液相分離

14-3-3 protein regulates USP8-STAM complex

この度は貴重な賞をいただきありがとうございました。またポス

formation and the subcellular localization

ターを聞きに来てくださり、ご意見ご助言くださった多くの先生に

この度は優秀ポスター発表賞を頂き誠に感謝申し上げます。素も感謝いたします。相分離の研究は解析手法があまり確立されて晴らしい研究環境の提供と、研究生活を支え、指導して頂いていおらず、まだまだ不明な点が多く残されています。今後は本領域

る福嶋先生をはじめとする研究室のメンバーに御礼を申し上げまで開発に取り組んでいるユビキチン修飾解析のための新しいツーす。また、評価して頂いた審査員の皆様に感謝します。Cushing

ルや方法を用いて研究をさらに発展できればいいなと思います。

病は患者数の少なさから製薬会社等の機関では取り扱いが難しい

最後に本研究は、当研究室の安田さんや海保さんをはじめとした疾患です。このような疾患の有効な治療薬の開発に向け、その発蛋白質代謝研究室の皆さまや村田先生、稲田先生をはじめとする症機構の解明をしていくことが大学等の研究機関の役割の一つだ

多くの共同研究によって遂行することができました。関係各先生方と考えています。その一員として、将来的にCushing病の治療法に再度お礼を申し上げたいと思います。今後もこの貴重な経験をの開発につながるよう、土台となる発症分子機構の解明を進めた

活かしさらに精進していきたいです。ありがとうございました。

いです。今後も楽しさと誠実さを持って生命科学に向き合い、分子生物学の発展に貢献できるよう精進してまいります。

大東 宣貴
ユビキチンリガーゼHul5による静止期のプロテアソームの局

杉山 誉人

在制御機構の解明

リボソームユビキチン化によるコドン適応度依存mRNA分解制御

この度は優秀ポスター賞をいただき、大変嬉しく光栄に存じま

ポスター賞に選出していただき、ありがとうございます。私自身、す。受賞は私個人の力ではなく、村田茂穂教授を始めとする多く

ケモユビキチンの班会議に参加させていただくのは2度目で、ユビの蛋白質代謝学教室の方々のご指導の賜物であることは言うまでキチンを専門とした方々の中から選んでいただいたことを、とてももなく、皆様にはこの場を借りて心より御礼申し上げます。ポス

光 栄 に 思 い ま す。本 班 会 議 で は、ミ ュ ン ヘ ン 大 学Roland

ター発表では、多くの先生方がご興味を持って聴きに来てくださり

Beckmann研究室との共同研究で行われたCryo-EMを用いた構ました。ユビキチン研究の専門家の方々が集う場であったこともあ

造解析、当研究室で行われたRibosome proﬁling、mRNA安定

り、ディスカッションでは自分では考えつかないような視点からコ性試験の成果を併せ、普遍的なmRNA分解制御におけるリボソー

メントをいただくなど、新しい気付きもありました。今回の受賞をムのユビキチン化の重要性を発表しました。私は、主にmRNA安

励みにして、今後もより一層研究活動に邁進していきたく存じます。

定性試験を担当しましたが、この間、大量のノーザンブロットが棒
グラフに集約されてしまう切なさを抱く一方で、様々なアプローチ

柴田 識人

で行なった研究データのそれぞれのピースが、パズルのように矛

脱ユビキチン化によるがん特異的融合タンパク質の安定化

盾なく埋まっていくことに楽しさを感じていました。最後に、本会

国立医薬品食品衛生研究所遺伝子医薬部の柴田識人と申しま

議でポスターを見にきていただいた先生方、共同研究者の先生方、す。このたびは思いがけずポスター優秀賞を受賞し、大変恐縮し当研究室においてご指導いただいた稲田先生、松尾先生に深く感ております。本研究は「がん特異的融合タンパク質はがん細胞で謝します。ありがとうございました。

なぜ安定に存在できるのか」という素朴な疑問から出発した仕事です。着想から数年を要してしまいましたが、内藤幹彦部長をはじめ多くの先生の助けで、ようやくここまで形にすることができました。このように本受賞はこうした先生方との共同研究の賜物です。
この場を借りて諸先生に感謝申し上げると共に、今後も質の高い仕事をこの「One team」から発信できるよう、私自身努力してい
きたいと思います。

ポスター受賞者：左から土屋、大東、佐伯（領域代表）、柴田、新垣、杉山

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O ver se a s d i sp atc h note

海外派遣記 1

Max Plank Institute（ドイツ / ミュンヘン ）令和元年５月４日から６月１４日まで、若手研究者の海外派
遣 の支 援 を 受 け て、ドイツのミュンヘン 郊 外 にある Maxてから、電源の変換プラグを忘れた事に気づいた時には少しあせりましたが（借りました）。

Plank Institute に滞在いたしました。滞在先の研究室は、ク

今回の滞在では、クライオ電子顕微鏡を用いた単粒子解析

ライオ電子顕微鏡による単粒子解析やトモグラフィーの研究でを学ぶ事を目的としていました。日本で調製した高純度のタン

世界的に有名な Wolfgang Baumeister 教授の研究室です。

パク質サンプル（p97）を、20 kg のドライアイスとともに発泡研究所から歩いてすぐのゲストハウスに宿泊させていただき、

スチロールに詰めて事前に送っておき、Max Plank Institute

非常に快適で充実した毎日を過ごすことができました。到着しでクライオ電子顕微鏡による測定を行うという流れで行いました。実 験内容の多くは、Baumeister 研究 室でグループリー
ダーをされている坂田絵理先生と、Stefan Bohn 博士に教えていただき、単粒子解析のためのサンプルの液体エタンによる凍結方法、クライオ電子顕微鏡へのサンプルセットからデータの取得、取得したデータの解析といった一連の流れを学ばせていただきました。試料は 3mm ほどの金属の板（グリッド）の格子状に空いた孔の中に入れて測定するのですが、良好なデータ取得のためには試料は結晶化していない非晶質の氷膜中に包埋している必要があります。非晶質の氷を作るためにはできるだけ低温（-180℃程度）である事と、10000℃/ 秒以上の凍結速度が必要となります。しかし、液体窒素で試料を凍結させると、液体窒素は試料に触れた瞬間に気化してしまい物体の周りを気体の窒素が覆ってしまうため凍結速度が極めて遅くなります。一方、液体エタンは融点と沸点に大きな差があるため（それぞれ -183℃と-89℃）、液体窒素で -180℃まで冷やした液体エタンを使用すれば試料を突っ込んでも気化しないため瞬時に試料を凍結する事ができます。また、試料を突っ込む速度も大事ですが、これは Vitrobotという装置を使う事で最適な速度で試料を液体エタンへと突っ込む事ができます。見ているだ
け で 楽 し い 装 置 で す の で、興 味 の あ る 方 は YouTubeでVitrobotと検索してみてください。この試料の凍結作業は最初
なかなか上手くいきませんでしたが、何回かやるうちにある程度できるようになってきました（最後までちょくちょく上手くい
かない事もありましたが・・・）。さて、Max Plank Institute はVitrobot の他にも高価な実験装置が充実しており、特にクライ
オ電子顕微鏡は最上級機であるTitan Krios（図１）が研究所

図１：クライオ電子顕微鏡の最上級機 Titan Kurios

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だけで 5 台（日本全体でも 5 台しかありません）も設置してあ佐藤 裕介（鳥取大学 講師）

環境があるという前提があっての事だとも思うので、同じように研究室の滞在時間を短くするのは難しいですが、メリハリのある研究をするというのは大事だと思うのでできるだけ見習い
たいところです。
土日や祝日は研究室には誰もいなくなるため、自分一人で実験をするわけにもいかなかったので（という言い訳をしつつ）、
せっかくなので休日は観光を楽しむことにしました。ミュンヘンの美術館や博物館を巡ったり、ザルツブルクまで足を伸ばしてみたりと、日本では研究室とアパートの往復しかしていなかったのと比べるとだいぶ文明的な生活を送ることができた気がします。また、坂田先生 Ruben Fernandez 先生夫妻に誘われて、Stefan 博士夫妻とともにビアガーデンにも行き、ドイツのビールを堪能する事もできました（図３）。
図２：今回の滞在中に測定した p97 のクライオ電子顕微鏡構造

一ヶ月と少しという短い期間でしたが得るものは非常に多く、今後の研究の方針も決定する事ができました。今回、このような貴重な経験を得る機会を与えてくださった先生方、およ

るため、日本では使用に数ヶ月前から予約が必要であるのに対び受け入れてくださいました Baumeister 教授、坂田先生に大し、Max Plank Instituteでは滞在中だけで 3 回ほどデータの変感謝いたします。

測定をさせていただけるという非常に恵まれた環境で実験を行うことができました。残念ながら新規の構造情報を得るまでには至りませんでしたが、自分で調製したサンプルを4 Åを超える分解能で解析することができ（図２）、ひとまずクライオ電子
顕微鏡を用いた単粒子解析を一通り体験する事ができました。
研究室の生活は、毎週の進捗報告会への参加や、これまでの研究成果について発表させていただいたりした他、研究について有意義な議論ができ、大変勉強になりました。また、実験について疑問点があるとどなたからも親切にアドバイスをしてもらう事ができ、快適に実験を進める事ができました。研究室の方々は皆、活発に議論をされており研究に対する熱意を感じたのですが、研究室への滞在時間が日本の研究室と比べる短めであるという点にも驚きました。朝 9 時すぎくらいから研究室に集まり、夕方 6 時すぎくらいにはほとんどの人が帰宅しているような印象でしたが、それでも成果は出ているという、大変羨ましい状況でした。もちろんこれは、前述の恵まれた研究

図３：左から Stefan 博士夫妻、坂田先生 Ruben 先生夫妻とお子さん、著者

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O ver se a s d i sp atc h note

海外派遣記 2

スクリプス研究所（アメリカ / フロリダ州）
新学術領域研究「ケモユビキチンが拓くニューフロンティア」からの「若手研究者の海外派 遣の支援」をいただき、2019 年
10 月 17 日から11 月 10 日までアメリカのフロリダ州にあるスクリプス研究所に留学させていただきました横尾英知と申します。この度は海外派遣記を寄稿する機会を賜り、海外派遣で学んだこと、派遣先の雰囲気についてお伝えいたします。
スクリプス研究所はアメリカ西海岸と東海岸の 2 ヶ所にあり、私はフロリダ州ジュピターに位置する研究所に留学してきました。フロリダの気候は年間を通して温暖で過ごしやすく、リゾート地として有名なマイアミがあるなど、とても人気な土地です。特に、暑さが和らぐ10 月、11月は過ごしやすく、スポー
ツや食事を楽しむ人々の雰囲気も相まって快活に過ごせました。滞在先はスクリプスに勤務する友人に紹介してもらい、格安でルームシェアすることができました。ルームメイトが帰宅後に楽しみながら過ごしている姿が印象的で、トレーニングや楽器の演奏、友達と料理を持ち寄って夕食をとるなかに加わり、輪を広げることができました（写真 1）

写真 2：SDS-PAGE をしている筆者

受 入れ研究室である Chemistry 分野 Thomas Kodadek 研

る化合物を濃縮、同定することができます。Kodadek 研究室

は、迅速かつ安価なスクリーニング法の開発とその手法を用いは本技術をペプトイドと呼ばれる N 置換型ペプチドに応用した薬剤候補分子の探索研究で世界をリードする研究室の一つて、Rpn13 阻害ペプトイド KDT-11 を見出しています。筆者がです。One-Bead One-Compound ライブラリー法は、ビー

所属する国立医薬品食品衛生研究所有機化学部では、新学術

ズ上で化合物ライブラリーを簡便に合成し、目的の機能を有す

領域研究としてユビキチン・プロテアソームシステムを利用した低分子型あるいは中分子型タンパク質分解誘導剤の開発研究を行なっています。そこで私は、Kodadek 研の顕著な成果に裏付けられた豊富な知識、技術を習得して新学術領域研究の一助となるべく、Kodadek 教授に直接連絡して受入れていただきました。
研究室ではペプトイドの合理的設計、効率的合成および化合物の機能を評価しました。ペプトイドの合成、精製条件はどれも洗練されており、蓄積された知識の凄みを感じました。ペプ
トイドの機能評価の際にはプラスミドの作成やトランスフェク
ション、タンパク質の発現や精製、得られたタンパク質や細胞を用いて SDS-PAGE やウエスタンブロットを行いました。これ

写真 1：夕食の支度をしながらギターを弾くルームメイト

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まで経験のない実験に戸惑いもありましたが、研究室の人々か横尾 英知（国立医薬品食品衛生研究所 有機化学部 博士研究員）

ら親切に多くのことを丁寧に教えていただき、約一ヶ月間という限られた期間で合成から評価まで検討することができました。研究室は普段から実験を集中的かつ効率的に進め、真剣なディスカッションが飛び交う一方で、談笑も交えた陽気な雰
囲気でしっかり休息もとっており、OnとOff のバランスがうま
くとれている素晴らしい環境だと感じました。
（写真 2、写真 3）
留学先のスクリプス研究所は 2017 年に Nature が発表した特許に関わるイノべーティブな研究成果をあげた研究機関ランキングで、世界1位を獲得している世界トップクラスの研究所です。研究室には助教や学生の他にも研究員 3 人が在籍し、同じ研究棟には専門分野の異なる数々のトップ研究者が在籍しています。また、学部生は学部生の、ポスドクはポスドクのランチ会が高頻度で開催されるなど、研究に対するフォローも充

写真 4：スクリプス研究所

実しています。専門分野や国籍も異なる研究者が日頃からレベルの高いミーティングやディスカションを通して切磋琢磨し帰国後、現在は Kodadek 研で習得した技術を応用して、ペプている姿を目の当たりにして、世界有数の研究環境であること

チドやペプトイドを基にした中分子化合物の合成および機能評

を実感しました。研究以外にも愉快なお祭りやスケールの違う価により、新たなプロテインノックダウン技術の開発を行なっ

都市、初体験のお店や料理など伝えきれないことは多々ありまています。また、有り難いことに、今年から別の助成支援を受

すが、こうした研鑽を積むに良い環境で今回の海外派遣を経けて同じスクリプス研究所 Kodadek 研に１年間留学できるこ

験できたことは私にとって大きな学びとなりました。
（写真 4）とになりました。次のチャンスに恵まれたのも、本領域を主宰する佐伯先生をはじめとして、数々の先生方からの支援のおかげと、深く感謝申し上げます。

写真 3：お別れ会を開いて頂いたときのもの、右手前から２番目が筆者、左手前から２番目が Kodadek 教授40

C omment

2019年度柿内三郎記念賞を受賞
村田 茂穂（東京大学大学院 薬学系研究科 教授）
このたび2019年度（第14回）柿内三郎記念賞を受賞し、41

非常に幸運でした。

9月18日に、横浜で開催された第92回日本生化学会大会受賞講演では、本領域のアドバイザーであり私自身ので受賞講演を行いました。内容的には昨年度いただいた持恩師でもある田中啓二先生に司会をお願いし、なぜ医者田記念学術賞とおおよそ同様ですので、割愛いたします。

から基礎研究の世界に入ったのか、どのようにして今回

柿内三郎先生とは、東京帝国大学で教授を務められ、の受賞タイトルでもある「胸腺プロテアソーム」の発見

生化学会の設立とJBの創刊に尽力された先生です。退官に至ったかを中心に講演を行いました。例年はこぢんま

後に、人材養成を目的として私財を投じて設立されたのりとした部屋で行われるのですが、今回は事情もあり、が倶進会です。本賞の選考は日本生化学会の委員会が行2019年生化学会年会で唯一のメインホールの使用といますが、倶進会が承認して決定されるので、倶進会のなってしまいました。数十のシンポジウムが同時進行し賞ということになります。本賞設立当初は、応募資格にているということもあり、非常に寂しい講演会になるか50歳未満という制限がついていたのですが、5年前からと思っていたのですが、予想していたよりずっと多くの年齢制限が撤廃されて、超大御所先生方が次々と受賞す

聴衆があり、旧知の先生方も何人か駆けつけてくださり、るようになっておりました。しかし、2018年の胡桃坂先有り難かったです。それにもまして、この受賞講演会で生、2019年の私と少し若返り傾向となり、若手の先生もは、柿内三郎記念賞よりもずっと歴史のある「生化学会応募しやすくなったのではないでしょうか。

奨励賞」受賞者の講演会も引き続きあり、生化学の幅広

さて、受賞講演前日、今回は私自身がたまたま生化学

い分野で先頭に立って活躍されている若手研究者の活き会年会の主宰者側であったということもあり、生化学会の良い話をまとまって聞くことが出来る、とても素晴ら

事務局の渡邊さんにお会いすることが出来たのですが、しい機会だということが分かりました。恥ずかしながらこのときに初めて柿内三郎の読み方が「さぶろう」では生化学会の受賞講演に来るのは初めてだったのでこれまなく「さむろう」であることを指摘され、講演中に柿内で気づかなかったのですが、私の講演は別として、とて先生の名前を読み間違えるという大失態を犯さずに済み、も充実したセッションでした。皆さんにお勧めします。

2019年度武田医学賞と上原賞をダブル受賞
岩井 一宏（京都大学大学院医学研究科 教授）
この度、2019年度の武田医学賞と上原賞を受賞致しが、病態生理学的な役割が明らかにできたのは本当に幸ました。武田医学賞は「直鎖状ユビキチン鎖の発見とそ運だったし、研究室に集ってくれた皆さんの御蔭だとの病態生理学研究」、上原賞は「炎症応答を制御する新規

思っています。

ユビキチン修飾系の発見とその病態生理学研究」とタイ

私はもう還暦を迎えましたので、そろそろ研究は後身

トルは違いますが、いずれも直鎖状ユビキチン鎖の研究に…、とか思っておりました。しかし、上原賞の授賞式での受賞です。下記写真は左が武田医学賞、右が上原賞の時に財団の上原理事長が、「上原賞はこれまでの業績の授賞式のものです。武田医学賞の写真で左に座っておだけではなく、これからも活躍が期待される研究者に贈られるのは大学の先輩である影山龍一郎先生です。影山呈致します。」と言われましたので、もう少し頑張ろうと先生は中西重忠先生の研究室出身で、私が京大で助手を思っております。幸いなことに、この新学術領域研究していた頃に隣の研究室におられましたので、一緒に受「ケモテクノロジーが拓くユビキチンニューフロンティ

賞できて本当に光栄に思っています。ちなみに上原賞はア」では、「ケモテク」を使って、新たなユビキチン研究

大学の後輩である斎藤通紀先生と2人が受賞致しました。

を推進しておられる気鋭の若手研究者の方々がたくさん

新型コロナウイルス感染症の蔓延で上原賞はこじんまり集っておられ、大いに刺激を受けています。これからもとした授賞式でしたが、随所に財団の方々の心遣いがあ

皆様の御迷惑にならないように、ユビキチン研究に身をる素敵な授賞式でした。

捧げて参りたいと思っておりますので、今後ともどうか

直鎖状ユビキチン鎖は本当に偶然に発見できたのです

永田和宏先生が瑞宝中綬章を受章

よろしくお願い申し上げます。

一條秀憲先生が紫綬褒章を受章

本新学術領域の総括班評価者である永田和宏先生（京本新学術領域の総括班評価者である一條秀憲先生（東都産業大学タンパク質動態研究所 元所長・JT生命誌研

京大学大学院薬学系研究科・薬学部 教授）が長年にわた究館 館長）が生命科学者として、また歌人としての功績

る細胞のストレス応答の研究が評価され、紫綬褒章を受が評価され、瑞宝中綬章を受章されました。

章されました。

両先生のこのたびのご受章を心よりお喜び申し上げると共に、ご健勝と益々のご活躍を祈念申し上げます。

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Inf or mation

学会活動報告ケミカルバイオロジー学会 第14回年会
ミニシンポジウム「ケモテクノロジーが拓く
ユビキチンニューフロンティア」

2019 Cold Spring Harbor Asia
Conference on Chemical Biology andDrug Discovery

日時：2019年6月11日（火）日時：2019年10月28日（月）〜11月1日（金）会場：ウインクあいち

会場：コールドスプリングハーバーアジア蘇州コンファレンスセンター（中国）

オーガナイザー：石川 稔（東北大）、佐伯 泰（都医学研）

新学術ケモユビキチン第２回班会議
日時：2019年6月22日（土）会場：東京大学 情報学環・福武ホール 地下２階
ラーニングシアター福武

世話人：深井 周也（東大）

第19回日本蛋白質科学会・第71回日本細胞生物学会合同年次大会
新学術ケモユビキチン共催シンポジウム「ユビキチン研究の新展開−相分離から分解誘導剤まで」

第14回臨床ストレス応答学会大会
新学術ケモユビキチン共催シンポジウム「タンパク質分解とストレス応答」
日時：2019年11月2日（日）会場：大阪市立大学阿倍野キャンパス
オーガナイザー：佐伯 泰（都医学研）

日時：2019年6月25日（火）第42回日本分子生物学会年会ワークショップ
新学術ケモユビキチン共催企画「化合物を用いたプロテインノックダウン技術の開発と応用」

会場：神戸国際会議場

日時：2019年12月5日（木）オーガナイザー：佐伯 泰（都医学研）

会場：マリンメッセ福岡

第92回日本生化学会大会 シンポジウム「液-液相分離によるタンパク質分解制御」
日時：2019年9月20日（金）会場：パシフィコ横浜
オーガナイザー：野田 展生（微化研）、佐伯 泰（都医学研）

第78回日本癌学会学術総会シンポジウム
新学術ケモユビキチン共催企画「Cancer Chemistry for Drugging
Undruggable Targets」
日時：2019年9月26日（木）〜28日（土）会場：国立京都国際会館
オーガナイザー：内藤 幹彦（国立衛研）

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組織委員長：吉田 稔（理研・東大）

オーガナイザー：内藤 幹彦（国立衛研）、
佐伯 泰（都医学研）

新学術ケモユビキチン第3回班会議
日時：2019年12月17日（火）〜19日（木）会場：南房総富浦ロイヤルホテル
世話人：内藤 幹彦（国立衛研）、出水 庸介（国立衛研）

ア ウトリー チ 活 動
理化学研究所見学（裁判所職員総合研修所）
研究紹介「ケミカルバイオロジー研究グループおよび理研天然化合物バンクNPDepoの概要」
日時：2019年2月20日
会場：理化学研究所
世話人：近藤 恭光（理研）“第11回 元気！健康！フェア in とうほく”「細胞老化って何？〜老化を防いで健康に〜」
日時：2019年4月4日
会場：仙台国際センター会議棟
世話人：松沢 厚（東北大）

理研和光地区一般公開 研究紹介
「微生物がつくるくすりの種を探してみよう」「化合物バンク 〜化合物探索のための研究資源〜」
日時：2019年4月20日
会場：理化学研究所
世話人：近藤 恭光（理研）

すずかけサイエンスデイ（東京工業大学）
研究室紹介「細胞内” 社会” の交通と情報伝達〜
病気を治すヒントがそこに〜」

令和元年度高校生メディカル講座（地域医療を支える人づくりプロジェクト事業）（北海道教育委員会主催）「からだの構成成分とがんの関係」「医学生・医師としての勉強と進路、そして北海道の医療問題」
日時：2019年7月15日
会場：北海道立旭川東高等学校
世話人：畠山 鎮次（北大）

関西学院大学 理工学部 オープンラボ（研究室紹介）
日時：2019年7月28日
会場：関西学院大学
世話人：沖米田 司（関西学院大）国立医薬品食品衛生研究所2019年一般公開「ペプチドで何ができるだろう？〜新たな道を拓く
中分子医薬品〜」
日時：2019年8月1日
会場：国立医薬品食品衛生研究所
世話人：出水 庸介（国立衛研）

会場：東京工業大学

藤田医科大学 令和元年度オープンキャンパス（医学部コース）

世話人：福嶋 俊明（東工大）

日時：2019月8月3 日

日時：2019年5月11日〜12日

東京大学駒場リサーチキャンパス キャンパス公開
研究紹介「生命分子の急所を狙撃する小さなスナ
イパーたち 〜生命を知るための合成化学〜」

会場：藤田医科大学
世話人：上田 洋司（藤田医科大）

修道高校東京大学ツアー

日時：2019年5月31日〜 6月1日

日時：2019年8月23日

会場：東京大学駒場リサーチキャンパス

会場：東京大学大学院薬学系研究科蛋白質代謝学教室

世話人：岡本 晃充（東大）

世話人：村田 茂穂（東大薬）

医療分野の躍進を担うエクソソーム最前線2019「新規翻訳後修飾UBL3化による、エクソソームへのタンパク質の輸送」

大阪市立大学医学部見学ツアー（四天王寺高校)
日時：2019年8月24日

日時：2019年7月8日

世話人：及川 大輔（大阪市大）会場：御茶ノ水ソラシティカンファレンスセンター
世話人：上田 洋司（藤田医科大）

会場：大阪市立大学

仙台市立仙台青陵中等教育学校 一日大学講師「遺伝子と創薬」
日時：2019年11月5日
会場：仙台市立仙台青陵中等教育学校
世話人：稲田 利文（東北大）

44

Inf or mation

令和元年度 刈谷高校創立記念講演「刈谷から世界の創薬研究の最前線へ」
日時：2019年11月12日
会場：愛知県立刈谷高校
世話人：内藤 幹彦（国立衛研）

藤田医科大学（研究紹介）メディカルフロント
日時：2019年11月16日
会場：藤田医科大学
世話人：上田 洋司（藤田医科大）

理化学研究所見学（私立土佐高等学校）研究紹介「ケミカルバイオロジー研究グループおよび理研天然化合物バンクNPDepoの概要」
日時：2019年11月19日
会場：理化学研究所
世話人：近藤 恭光（理研）＜研究最前線＞サリドマイド催奇性はどのようにして解明されたのか M-hub Merck.
https://m-hub.jp/chemical/3722/220-1
https://m-hub.jp/chemical/3724/220-2
日時：2019年11月27日
世話人：伊藤 拓水（東京医科大）45

GTR卓越大学院・ニューロサイエンス研究セン
ター Joint Seminar「新規翻訳後修飾によるエクソソームへのタンパク質輸送機構とがん転移や神経変性疾患への医療応用」
日時：2020年1月15日
会場：名古屋大学
世話人：上田 洋司（藤田医科大）

東海大学付属高輪高校 出前講義
「遺伝子でわかること」
日時：2020年1月29日
会場：東海大学付属高輪高校
世話人：稲田 利文（東北大）

日経産業新聞 朝刊「不良たんぱく質、細胞から回収­首都大、癌など
発病解明へ」日本経済新聞社記事
日時：2020年2月3日
世話人：川原 裕之（東京都立大）

S c hed ule

U b i q u it in new f ront ier
d r i v e n by

Chemo-technologies

今後の関連ミーティング・シンポジウム情報

Newsletter
2018-2022年度 文部科学省
科学研究費補助金 新学術領域研究

ケモテクノロジーが拓く
ユビキチンニューフロンティア

June 20202

第25回日本病態プロテアーゼ学会学術集会

第79回日本癌学会学術総会

https://www.m.ehime-u.ac.jp/jspp25/

https://site2.convention.co.jp/jca2020/

日程：2020年8月21日(金)・22日(土)日程：2020年10月1日（木）〜 3日（土）場所：松山市立 子規記念博物館

場所：リーガロイヤルホテル広島

領域関連
本会のワークショップ「タンパク質脱修飾プロテアーゼによる生体機能調節」において、高橋先生がプログラム委員の一人として参加します。領域の計画班・公募班より４名の先生
方に、脱ユビキチン化酵素について生化学的・構造学的解析から病態への関与まで幅広い内容で御発表頂きます。

領域関連
内藤先生が菅裕明先生（東京大学）と共にシンポジウム「進化するがん創薬」をオーガナイズします。本領域からは内藤先生がケモユビキチン研究を紹介します。

第93回日本生化学会大会
02 領域代表挨拶

03 公募班の追加班員紹介
就任挨拶

西山 敦哉

04 東北大学教授に就任

石川 稔

05 京都大学教授に就任

深井 周也

07 星薬科大学准教授に就任

大竹 史明

研究成果

08 Npl4のユビキチン鎖およびUfd1との相互作用の構造基盤
佐藤 裕介、深井 周也

10 異常な翻訳停滞の強制終了を試験管内で再現〜リボソームのユビキチン化による新生ペプチド鎖の運命決定機構〜
松尾 芳隆

11 LUBAC阻害剤、HOIPINsによる自然免疫応答制御の分子機序と疾患応用
及川 大輔

13 細胞記憶継承をDNA複製と協調するメカニズムの解明〜DNAメチル化酵素をDNA複製部位に正確に配置する新たな仕組み〜
西山 敦哉

14 サリドマイド催奇形性の分子メカニズムを解明
伊藤 拓水15 ストレスとユビキチン鎖依存的なプロテアソームの液 ― 液相分離
佐伯 泰

Meeting Reports

19 日本ケミカルバイオロジー学会第14回年会「新学術領域研究ケモユビキチン共催ミニシンポジウム」
に参加して
三澤 隆史

20 新学術領域「ケモユビキチン」第2回班会議に参加して
上田 洋司

22 第19回日本蛋白質科学会年会・第71回日本細胞生物学会大会合同年次大会に参加して
安田 さや香https://www2.aeplan.co.jp/jbs2020/

24 EMBO Conferenceに参加して佐伯 泰

日程：2020年9月14日（月）〜 16日（水）藤田 宏明、尾勝 圭、濱崎 純

場所：パシフィコ横浜ノース27 日本癌学会「Cancer chemistry for drugging
undruggable targets」に参加して
築茂 由則

28 化学フェスタ2019報告
岡本 晃充

29 日本分子生物学会「化合物を用いたプロテインノックダウン技術の開発と応用」に参加して
大岡 伸通

領域関連
佐伯泰先生と沖米田司先生が本新学術領域の共催シンポジ ウ ム「New frontier for ubiquitin biology driven bychemo-technologies」をオーガナイズします。本領域からは佐伯先生、沖米田先生、大竹先生、山野先生、伊藤拓
水先生、大岡先生、及川先生、高橋先生がケモユビキチン研究を紹介します。

第93回日本生化学会大会

33 ASCB|EMBO 2019参加報告
ここが私のアナザースカイ 〜メリーランド〜

日程：2020年9月14日（月）〜 16日（水）福嶋 俊明

https://www2.aeplan.co.jp/jbs2020/
場所：パシフィコ横浜ノース山野 晃史

34 新学術領域「ケモユビキチン」第3回班会議に参加して
林 剛介、折井 みなみ

37 Max Plank Institute39 スクリプス研究所

http://web.apollon.nta.co.jp/jsv68/
日程：2020年10月26日（月）〜 28日（水）場所：神戸国際会議場
領域関連
有井先生が運営委員長として、学術集会の企画、運営に携わります。特に領域と関連の深いミニシンポジウムを企画する予定です。

第43回日本分子生物学会年会
https://www2.aeplan.co.jp/mbsj2020/
日程：2020年12月2日（水）〜 4日（金）場所：神戸ポートアイランド

31 ASCB|EMBO 2019 meetingに参加して

海外派遣記

第68回日本ウイルス学会学術集会

領域関連
松沢先生が「プロテインキナーゼシグナリング研究の新たな挑戦」をオーガナイズし、その中でユビキチン化によるシグナ
ル制御について発表する予定です。

佐藤 裕介

受賞コメント

第43回日本分子生物学会年会
https://www2.aeplan.co.jp/mbsj2020/
日程：2020年12月2日（水）〜 4日（金）場所：神戸ポートアイランド

横尾 英知

41 2019年度柿内三郎記念賞を受賞

領域関連
及川先生と高橋先生が本新学術領域の共催ワークショップ「多彩な生理機能を発揮するユビキチンコードのバイオロ
ジー」をオーガナイズします。本領域の若手研究者を中心に
ユビキチンバイオロジー研究を紹介します。

領域関連
翻訳装置の特異的修飾による制御と生理的定義（仮題）として、稲田先生がリボソームユビキチン化による制御機構と生理的意義について紹介する予定です。

村田 茂穂

42 2019年度武田医学賞と上原賞をダブル受賞

岩井 一宏

42 永田和宏先生が瑞宝中綬章を受章
42 一條秀憲先生が紫綬褒章を受章
43 活動報告

ケモユビキチン国際会議延期のお知らせ
2020年10月28日（水）〜29日（木）に開催を予定しておりました本新学術領域研究主催の国際会議 Ubiquitin

46 関連ミーティング・シンポジウム情報

New Frontier “from Neo-Biology to Targeted Protein Degradation” は新型コロナウイルスの感染拡大を受けま46 ケモユビキチン国際会議延期のお知らせ

して、1年間延期することに決定しました。

47 編集後記

新しい開催日程は決定次第、ホームページなどを通じてお知らせする予定です。本領域関係者ならびに本国際会議に参加予定のみなさまには、多大なご迷惑をおかけいたしますが、何卒ご理解をご理解賜りますようお願いいたします。
ケモユビキチン国際会議組織委員一同

46

編集後記
「ケモユビキチン」のニュースレター第２号が完成しました。本号では、多くの班員の方や関係の先生方に、研究成果と学会参加報告を執筆していただきました。
また、海外派遣記や受賞のコメントなども含んだ盛りだくさんの内容となっています。
ご協力をいただきました皆様、ありがとうございました。
本号の編集を始めたころから、新型コロナウイルスは感染拡大の様相を呈し、2020年前半に開催される予定であった国内外の学術会議やシンポジウムが軒並
みキャンセルとなる未曾有の事態となってしまいました。本号にもありますように、
新型コロナウイルス感染拡大防止措置として2020年10月に予定しておりました
ケモユビキチン国際会議を1年程度延期することが組織委員会で決定されました。一刻も早く世界中で猛威を振るっている新型コロナウイルスの蔓延が収束し、研究活動が正常に復帰することを願っております。
さて、話は大きく変わりますが…
荒木飛呂彦の漫画作品「ジョジョの奇妙な冒険」
は1986年から週刊少年ジャンプに連載されはじめ、シリーズの単行本は100巻を超える大作であります。
この作

U biqu itin n ew fron tierdriven by

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ケモテクノロジーが拓く
ユビキチンニューフロンティア

品の最大の特徴は”スタンド”という精神を具現化した能力者同士の戦いであり、強靭な敵に対してどのように仲間のスタンドを組み合わせるかが魅力と言えます。
第５部の「黄金の風」
において、主人公であるジョジョ（スタンド能力：物体に生命を与える）
がフーゴ（スタンド能力：ウイルスをばらまき、短時間で生命を奪う）と協
力し、暗殺チームの一人イルーゾ（スタンド能力：許可したものだけを鏡の中の世界に引き込む）を倒すシーンは圧巻です。戦いという瞬時な判断が求められる中で、自分と仲間の能力をいかに融合させ新しい戦略を構築するか。夜な夜な睡眠導入剤としてジョジョを読みながらも、
ケモユビキチンの目指すべき姿を見たような気がしました。
（山野）

2018-2022年度 文部科学省科学研究費補助金 新学術領域研究

ケモテクノロジーが拓く
ユビキチンニューフロンティア
ニュースレター第２号

2020年6月発行

編集人

山野 晃史（東京都医学総合研究所）

発行人

佐伯

発行所

新学術領域「ケモユビキチン」領域事務局
東京大学大学院薬学系研究科 蛋白質代謝学教室〒113-0033 東京都文京区本郷7-3-1

TEL

03-5841-4800

E-MAILubiquitin@mol.f.u-tokyo.ac.jp

印刷所

株式会社トライス

領域ホームページ

http://www.ubiquitin.jp/

泰（東京都医学総合研究所）

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