低分子医薬品の候補は何個ある？
Pre clinicalresearch

100万

1兆

1060

1060

網羅的に計算すると個程度存在し得ると推定されている。

Lipinsky, Nature (2004), 432(16), 855

ちなみに
観測可能な宇宙にある「星」（恒星）の数
1000億個の銀河＊1000億個の星= 1022

ただし実際にこれまで人間が天然・人工で108～109個程度単離した化合物は観測可能な宇宙に陽子をすきまなく埋めた場合の数

1060

T. Honma CLST/RIKEN

2

医薬品のターゲットスペース
Human genes (~25,000)
Disease genes withmarketed drugs (215)

Druggable genes(~3,000)

215
Disease genes(~3,000)
Disease genes with
Druggable domains(~500)

従来の方法でのDruggable genes（低分子で創薬可能なターゲッ
ト）は枯渇しつつある。インシリコなどの手法を使って、難易度の高い
ターゲットへのチャレンジが重要となる。
Int.J.Biochem.Cell Biol., 3 9 , 1 1 5 6 (2 0 0 7 )T. Honma CLST/RIKEN

3

医薬品の開発費（米国）Pre clinicalresearch

T. Honma CLST/RIKEN

4

本当に薬なんてできるの？

T. Honma CLST/RIKEN

5

創薬におけるインシリコの役割
Identification &Validation of targets
S0

Lead Optimization

Screening / Hit to Lead
S1

S2

S3

L1

L2

L3

Pre clinicalresearch
P0

Clinical research
P1

P2

T. Honma CLST/RIKEN

P36

インシリコスクリーニング
Pre clinicalresearch

Simulation

Infomatics

T. Honma CLST/RIKEN

7

HTSは90年代、インシリコは2000年代から重要な創薬技術に
Pre clinicalresearchin silico (virtual)screening

Proschak, Drug Discovery Today, 18, 358 (2013)

T. Honma CLST/RIKEN

8

創薬情報のビッグデータ化
13万

Pre clinicalresearch

1億4000万理研本間研 インシリコ
スクリーニング用DB

9500万
PubChem
ユニーク化合物数160万

タンパク質構造、化合物情報ともに、
2005-10年から急増し、ビッグデータとして解析できる環境が整いつつある

ChEMBL
活性値つき化合物数

機械学習、シミュレーションへの活用
T. Honma CLST/RIKEN

10

計算機の高性能化

分子動力学計算の性能のロードマップ

数10マイクロ秒スケールのシミュレーションが可能に！
T. Honma CLST/RIKEN

11

Informatics vs Simulation
Informatics (LBDD)

Simulation (SBDD)

Ligand-based drug discovery(design)

Structure-based drug discovery(design)

リガンド情報に基づいた設計

タンパク質構造に基づいた設計
タンパク質に強く結合すると予測される化合物

既知のリガンド情報

化合物DB

タンパク質構造に対するドッキング

化合物DB

類似検索・機械学習予測
医薬品設計
既知のリガンドと似ていることから、同じ活性を持つ可能性も高い化合物

より強く結合すると予測される化合物

有望な阻害剤との複合体構造
T. Honma CLST/RIKEN

12

Informatics vs Simulation in Pfizer
必要性を感じない。
まずは、
Informatics用に進めてはどう？

Pfizerの化合物*のドッ
キング用前処理済みデータを皆で準備して共有しませんか？

Sandwich, UK• Christopher A. Lipinski(Rule of Five)• Andrew Hopkins(Ligand Efficiency,
Bayesian Profiling)• Marcel De Groot(Ensemble Model)

10年前にファイザー名古屋とファイザーUKとの間で交わされた電話会議での一幕

Nagoya. Japan

ファイザーUKには、リガンド情報の*実体サンプル数百万個、登録された反応で合成容易な数億個
世界的権威がたくさん…
T. Honma CLST/RIKEN

13

Informatics vs Simulation in Pfizer
Simulationは時間がかかる割には、効果が薄い。
Informaticsを優先的に進めるべき
Chicago, US
Ex-Warner-Lambert

ケースバイケースで両方使えれ
ば良い

Sandwich, UK

我々は独自のドッ
キングソフトも開発しているし、
Simulationの成功例も多いNagoya. Japan
Groton, US
Original Pfizer

La Jolla, US
Ex-Agouron

Boston, US

T. Honma CLST/RIKEN

14

Informatics vs Simulation
利点

Simulation

Informatics• 結合サイト、結合モードが異なる多様な阻害剤を得ることができる• 物理法則に従った精密な自由エネルギー予測が可能• 計算時間が短い• ヒット率が安定している（失敗が少ない）

欠点• レベルにもよるが計算時間が非常に長い• 設定を決めるのに熟練を要す
る• 設定*を間違えた場合、完全な失敗に終わることもある*: 不適切なタンパク質構造、不適切な計算方法• 元の情報と同じ結合サイト、結合モードの化合物しかヒットしない
T. Honma CLST/RIKEN

15

Outline
1. インシリコスクリーニングの技術開発

2. インシリコスクリーニング・設計の実例
3. 結合親和性予測／FMOの創薬活用

T. Honma CLST/RIKEN

16

研究室で利用している計算機・データベース
In silico screening
Special purpose server

K computer

Japanese governmental Supercomputer,One of the fastest servers in the world
800K CPU cores, 10P FLOPSRIKEN Wako RICC
1820 CPU cores

Compound Database

Preprocessed for in silico screening

Protein Database

RIKEN supercomputer～30K CPU cores

UT library: 200K cpds

ComAvail, Literature: 146M cpds

T. Honma CLST/RIKEN

17

世界最大級（3億3500万化合物）のインシリコスクリーニング用データベース

Commercially
Available
Catalogues

PublicCompoundDatabase

VirtualSyntheticallyAccessible
Database•

Standardize and enumerate
structuresex) tautomer, stereoisomer• Remove duplicates• Add annotations• Rule of 5
• Structure alert• Heavy atoms• Delivery date

13 millions
compounds(as of 2011)

Increased
26 times!

Integrated ComAvail / PublicCompound Database
Preprocessed forin silico screening

335 millions
compounds(as of 2018)

T. Honma CLST/RIKEN

18

Compound
Database
100,000 – 11,000,000

Docking1) Bioorg. Med. Chem., 2012, 20(12), 3756
2) J Mol Biol, 2012, 417(3), 240

Compounds with
Docking Poses
1,00 – 10,000

Affinity
Prediction
J Chem Inf Model,
2010, 50(1), 170

Ligandbased
SearchJ Chem Inf Model, 2012, 52(4), 1015

Selected
Compounds
100-1,000
T. Honma CLST/RIKEN

19

LAILAPSのしくみ
Queries
1-1000 cpds

Compound Database
100,000 –10,000,000 cpds

Sato, Honma,
J Chem Inf
Model (2012)20

T. Honma CLST/RIKEN

20

AdipoRonの発見と特許化
Known AMPK
activator, Membraneprotein ligands

東大・門脇
先生との
共同研究

Compound Database
Preprocessed for in silico screening

Univ Tokyo library: 200K cpds
ComAvail, Literature: 3M cpds

Iwabu Honma, et al, Nature,
2013, 503, 493-499

Kd: 1.8 mM
Iwabu Honma, et al,
ADIPONECTIN RECEPTORACTIVATING COMPOUND,
PCT/JP2014/076185

特許のクレーム化合物の設計

欧米メガファーマとの共同研究・導出契約に結び付いた
T. Honma CLST/RIKEN

21

タンパク質の構造はフレキシブル

T. Honma CLST/RIKEN

22

“妥当な”ドッキングに必要なこと
タンパク質構造初期構造
MD計算

タンパク質構造アンサンブル

リガンド構造
配座探索
OMEGA, LIGPREP, MOEなど

ドッキング条件の選択
PALLASなど
相対配座探索＋双方の少量の配座探索
GLIDE, GOLD, FREDなど

リガンド構造アンサンブル

複合体構造（仮）MD計算
エネルギー的に安定な代表構造の選択
ΔGBTOTなど

Delta GBTOT (Zhouet al, JCIM,2012)

エネルギー的に充分安定な複合体構造群
スコアリング
MM-PBSA, FMO-PBSA, LIE, MP-CAFFEなど

妥当な複合体構造と妥当な親和性予測値
T. Honma CLST/RIKEN

23

半自動ドッキング条件検討システム PALLAS

T. Honma CLST/RIKEN

24

活性予測の相互作用エネルギーのパターン学習による活性判別

MUSES
X-ray Structures
andDocking Results

Analysis of Interactions
Training Set
Divide into
“Training” and“Test” Sets

Support vector

Machine Learningby• Support Vector Machine• Random Forest
MarginMUSES Models
Protein-Ligand Interaction Dataof POSITIVEs and NEGATIVEs

Validate Prediction
Performance

Test Set

T. Honma CLST/RIKEN

25

タンパク質－リガンド相互作用エネルギー記述子 aPLIED

タンパク質の原子単位でリガンドから受ける相互作用を計算aPLIEDatom-based P-LInteraction energy
descriptor

MM(ele)MM(vdw)
GBVI(sol)

すべての結合サイトタンパク
質原子に対して、その原子とリガンドとの間のMMGBVIエネルギーを計算する

Gly
1032
N

Gly
1032
Ca

Gly
1032
O

Ser
1036
N

Tyr
1071
O

-4.534-0.4353.040

0-0.5020.040-6.621-0.3563.118

0.034-0.1030.021

0.098-0.176
0.032

T. Honma CLST/RIKEN

26

100個の活性化合物を使った
Support Vector Machine Model の ROC curve
Cdk2

Cathepsin K

Carbonic Anhydrase 2

ThrombinHIV-1 protease

Glide score
aPLIED-SVM
aPLIF-SVM
PLIF-SVM
すべてのターゲットでMUSES
モデルがGlide scoreを上回る結果を示した。
T. Honma CLST/RIKEN

27

学習セットの活性化合物の数と学習効果

Glide score

EF1 Mean
ROC score Mean

Glide score

T. Honma CLST/RIKEN

28

Outline
1. インシリコスクリーニングの技術開発

2. インシリコスクリーニング・設計の実例
3. 結合親和性予測／FMOの創薬活用

T. Honma CLST/RIKEN

29

医薬品のターゲットスペース
Human genes (~25,000)
Disease genes withmarketed drugs (215)

Druggable genes(~3,000)

215
Disease genes(~3,000)
Disease genes with
Druggable domains(~500)

従来の方法でのDruggable genes（低分子で創薬可能なターゲッ
ト）は枯渇しつつある。インシリコなどの手法を使って、難易度の高い
ターゲットへのチャレンジが重要となる。
Int.J.Biochem.Cell Biol., 3 9 , 1 1 5 6 (2 0 0 7 )T. Honma CLST/RIKEN

30

各ターゲットの最高到達活性の分布
Honma et al, analysed based on ChEMBL >600,000 IC50
values

GPCR(429)

Cdk4, Pim1

Protein Kinase(445)
Nuclear Receptor(58)
Ion Channel (156)Protease (285)

DHOD

Oxidase /Reductase (114)
pIC50

1 mM

1 mM

1 nM

IC50
T. Honma CLST/RIKEN

31結合サイトの大きさと活性の強さ

1 mM
10 mM

This figure is based on ca. 3,000 complex data with
IC50 values in PDBbind

T. Honma CLST/RIKEN

32

Category 1
Is the following protein druggable ?

788 Å3, deep and H-bondsites at deep area

Pim1

Target:
Ser/Thr family kinase
Acute Myelogenous Leukemia

Pim1 Inhibitors
1st round

16 hits / 236 cpds=

6.8%
IC50: <10 nM

Highly selectivevs other kinases

Compound Database

Promising drugcandidates

Preprocessed for in silico screening

Univ Tokyo library: 200K cpds
ComAvail, Literature: 4M cpds

IC50: 400 nM

Nakano, Nagano, J Med
Chem, 55(11), 5151, (2012)
Ogawa, Yuki, Expert Opin
Drug Discov, 7(11), 1177,(2012)

2nd round
84 hits / 685 cpds=

12.3% Tsuganezawa, Yuki, Honma,
J Mol Bio, 417(3), 240, (2012)

Back up compounds
IC50: 140 nM
T. Honma CLST/RIKEN

34

白血病治療薬HCK阻害剤の発見

理研・石川
先生との
共同研究

構造決定
横山先生

H-bond with Asp348
RK-9024466
IC50: 7.7 nM

Other 11 hits (IC50 < ca 2000 nM)

Saito, Yuki, Honma, Ishikawa, et al,
Sci Trans Med, 5:181ra52, 2013.

現在、米国にベンチャーを設立し、医師主導臨床研究に向けて準備中

Saito, Ishikawa, et al,
AGENT FOR TREATING OR CONTROLLING
RECURRENCE OF ACUTE MYELOGENOUS
LEUKEMIA, PCT/JP2013/070436

RK-0020449 Clinical candidate
IC50: 0.43 nM
T. Honma CLST/RIKEN

35

Category 2
Is the following protein druggable ?
226 Å3, shallow and hydrophobic

免疫疾患治療薬DOCK1/2阻害剤の発見

九大・福井
先生との
共同研究

• 動物モデル薬効を示し、論文
準備中• 特許出願済み（PCT移行中）• AMED-LEAPに採択
T. Honma CLST/RIKEN

37

主なインシリコスクリーニングの結果
前臨床段階
理研・石川先生**
HCK
急性骨髄性白血病

知財取得
東大・門脇先生*, **AdipoR
糖尿病

東大・宮園先生**
ALK2
FOP
九大・福井先生*, **DOCK1/2
がん、自己免疫疾患
東大・長野先生*
Pim1
急性骨髄性白血病

現在、米国で臨床試験準備中

理研・田仲先生*
MdmX
がん
がん研・清宮先生
Tankyraseがん＊: ターゲットタンパク研究プログラム, ＊＊: 創薬等PF事業

創薬シード
ツール
RAMP2**
Tob1**Tau**
DHOD*, **GK*, **
TAO*, **
c-Cbl-pTyr*
Cathepsin K*
p70S6K*
Atg4B*
ATC*
AMPK*
ACC2*
CLK1
H-PGDS
G9a
MTH1
Ras
Ras-Raf
LSD1
Sult2BT. Honma CLST/RIKEN

38

Outline
1. インシリコスクリーニングの技術開発

2. インシリコスクリーニング・設計の実例
3. 結合親和性予測／FMOの創薬活用

T. Honma CLST/RIKEN

39

医薬品の結合・解離と状態のエネルギー
Pre clinicalresearch

医薬品
タンパク質

医薬品

+

離れた状態

状態のエネルギー（ギブスの自由エネルギー）

タンパク質※タンパク質の周りは主に水に囲まれている

結合した状態
効果の無い「化合物」

不安定
離れた状態
効果の弱い「医薬品」
状態のエネルギー差＝DG が負に大きいほど強く結合する

安定効果の強い「医薬品」
T. Honma CLST/RIKEN

40

エンタルピー項とエントロピー項

DG = DH - TDS

Pre clinicalresearch

状態のエネルギー差 DG はエンタルピー差 DH とエントロピー差 DS の兼ね合いによって決まる

エントロピー項（自由度を好む）
自由に動
ける方が
安定

自由に動
ける方が
安定

タンパク質

くすり

エンタルピー項（結合を好む）
くすり

+

離れた状態

結合すると安
定する
・・

タンパク質

結合した状態T. Honma CLST/RIKEN

41

初期のスコア 力場ベースのDOCK
最初のscoring function 1982
年にKuntzらによって発表された最初のauto docking
softwareであるDOCKのscoring function
分子力場の分子間相互作用寄与をほぼそのまま利用

Kuntz, JMB, 269 (1982)
Van der Waals force

Electrostatic interaction(Lenard-Jones approximation)(Coulomb’s equation)

DOCK score = ΣΣ（A / rij12 – B / rij6 + 332 qiqj / D rij）
rij: distance between
atom i and atom j
A,B: constants determinedby atom typeqi, qj: partial charge ofatom i and atom j
D: dielectric constant42

スコア関数の歴史
MD
Molecular
dynamics

1980s

QM

FF

Quantummechanics

Molecular mechanics
force field

1982
DOCK score

1987
FEP

Kuntz

FF + empirical terms
1993

1994
LUDI score

TI

PLP score
FlexX score

1990s

Chem score
Karplus, Levitt, and Warshel GOLD score

QM-MM

AutoDock score

Boehm

Focused onparticular
protein/familySpecial FF
based on PDB

1998
LIE

1999

EXP
BAR
2000s

Jarzynski Eq.

AFMoC

2003
FMO

GLIDE score

MP-CAFEE

2010s

2004

FMO-PBSA

PMF score
2000
Drug score

FF + solvent
continuum model
2000
MM-PBSA

eHITS

2003

COMBINE

MM-GBSA

2008MUSES

MM-GBVI

KollmanMMベースの経験的結合親和性予測の限界
Empirical Force Field-based Docking
Score (Glide, GOLD, …)
DH

DS

Force
field

Conf.
Sampling

Protein

Fair

Not
Considered

Fair

Fair / Bad

LigandFair

BadFair / Bad

Bad

Solvent

Bad / Not
Considered

Bad

Fair

Bad / Not
Considered

R2 = 0.55

PDB bind収載の800化合物のX線構造＋IC50（Kd/Ki）があるデータを使った検証

Glide Score

R2 = 0.2-0.5程度
平均でIC50値にして10倍から100倍の誤差が出る
Judgement of forming a HB
(FlexX)

Strength of HB (FlexX, distance)

eHiTS 2009 Binding Affinity technical note.:
http://www.simbiosys.ca/ehits/eHiTS_2009_binding.pdf

44仮想化合物ライブラリーの構築による設計
IC50 (mM)
R2 > 0.8
MII-4-53
IC50: 4 mM

MII-6-040
IC50: 0.15 mM

このようにドッキング
条件を検討すると、”特定のターゲット・化合物シリーズに限り”良い相関が得られることもある

Naphthalene Library

Docking Score (kcal/mol)45

MM(FF) とQMの違い
ChargeMM(molecularmechanics, called
force field (FF)とも呼ばれる) は、各原子の中心のみに電荷を割り付けている。

QM(quantum
mechanics)では、Schrodinger方程式で記述される電子密度に従って、電荷の粗密が連続的に表現される。

Strain energy
MMでは、配座の歪エネルギーは、フックの法則のバネ近似
で表現される。

QMでは、 Schrodinger方程式に基づいて、軌道の重なりによって、各配座が安定か不安定か記述される。

46

CH-p 相互作用のMMとQMの違い

3.5

RInteraction energy (kcal/mol)

3CH-p interaction

2.5
2
1.5
1

Distance （normalized by themost stable distance in QM）

0.5
0
-0.5
-1

0.9

1

1.2

1.5

古典力場（MMFF94x）
MM

1 kcal/mol

量子化学（CCSD(T)/CBS）
QM

-1.5
-2

2

20%

20% of distance error and 1
kcal/mol of interaction energy
error were observed in MM

Hobza, Accounts of Chemical Research, 663, 2012
http://www.begdb.com

T. Honma CLST/RIKEN

47

タンパク質に対するQM計算法 FMO
1999年、北浦らは、全く新しい、大きな京に対する効率的な量子力学計算法である
FMO(fragment molecular orbital)法を提案した。
FMO法は、タンパク質分子をアミノ酸単位に分割し、それらのアミノ酸単独と隣接したアミノ酸の組のエネルギーを組み合わせることにより、精度良く計算値を再現できる。

48

FMO創薬コンソーシアム（2014年設立）「京」利用課題：HPCIを活用したFMO創薬プラットフォームの構築
FMO創薬コンソーシアム 産学官連携で実用的なFMO創薬技術を開発する
K computer
大学・研究所 9機関
製薬企業 16社
代表：福澤 薫IT企業 2社
pIC50
4

核内受容体WG

開発WG

300構造

先行事例WG
タンパクータンパク200構造
相互作用WG

100構造

Total IFIE (kcal/mol)

プロテアーゼWG 200構造

8

10

12

-50

200構造

キナーゼWG6

計算例：レニン

16
-100

15

13
11
10
5 12

-150

9

22

19

21 20
6

17 7

4
-200

2 Aliskiren
18
8
1 Remikiren

R² = 0.8588-250

FMO計算を実施
した複合体構造数

平成27年度

平成28年度

平成29年度

500
複合体

1,000
複合体

2,000
複合体（予定）T. Honma CLST/RIKEN

49

Activity Cliffの例 Pim1阻害剤
Cpd 06

Cpd10

Cpd14

IC50=2nM

IC50=2nM

IC50=3nM

Cpd 12

Cpd11

Cpd13

IC50=53nM

IC50=92nM

IC50=447nM

一原子異なるだけ
で、IC50値が、2-200
倍異なる！

J. Med. Chem. 55 (2012) 5151−5164.

上記のうち、4化合物（下線）のX線構造は,
ほとんど同じ！

T. Honma CLST/RIKEN

50

MM-PBSAで予測できる？
ΔΔG by MM-PB/SA (kcal/mol)

MM+PB/SA2

QM-MMopt

2

Cpd 6
-8 10
Cpd

1

-8 11
Cpd
-6 12
Cpd

1
0
-8

-7

-6

-5

-4
-1

-6 13
Cpd
-5 14
Cpd
-8

-1
2
R =0.26

log IC50-2

MM-PBSAでは、若干の傾向はあるものの、相関は非常に悪い
ちなみに、計算に使う構造としてMMoptとQM-Mmoptを使った場
合は、R2=0.26よりもさらに悪い
T. Honma CLST/RIKEN

51

FMO+MM-PBSAによる高難度の活性予測と結晶構造のクオリティー
Cpd 1
IC50 = 2 nM

Cpd 2IC50 = 2 nM

Cpd 3IC50 = 3 nM

従来のMMだけでは R2=0.26
だったが、R2=0.85 まで
劇的に向上

Cpd 4
Cpd 6
Cpd 5
IC50 = 53 nM IC50 = 92 nM IC50 = 447 nM

原子1個の違いで活性が200倍！

結晶構造そのもの

結晶構造をMM最適化

結晶構造をQM最適化

構造をQMで最適化すれば活性予測の精度も向上

J. Chem. Inf. Model. 2017

pIC50

T. Honma CLST/RIKEN

52

FMOの自動計算プロトコール

T. Honma CLST/RIKEN

53

自動計算プロトコールと手動の比較
Estrogen receptor a (38 structures with 22 types of compound)

R2=0.81
-80
-60
-40
-20
0
Manual labor (kcal/mol)IFIE-SUM

100
50
0
-50
-100
-150
-200
-250
-300
R2=0.98-350-400-400 -300 -200 -1000Manual labor (kcal/mol)

Good agreement between FMOprotocol and manual labor data.

FMO+MM-PBSA

FMO-protocol (kcal/mol)

MM-PBSA

30
20
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70

FMO-protocol (kcal/mol)

FMO-protocol (kcal/mol)

Coefficient of determination between FMO-protocol
and manual labor data [Anzaki’s data]
0
-20
-40
-60
-80
-100
-120
R2=0.90
-140
-160
-160
-110
-60
Manual labor (kcal/mol) Negative charged ligand Neutral ligand
 Positive charged ligand
T. Honma CLST/RIKEN

54

FMO IFIE データベース
PDBの全複合体データのFMO
計算結果を収載するデータベースを計画している。現在、基本設
計が終わったところ。来年度、世界中の研究者が使えるように公
開する。

主な用途
FMO計算結果の解析（IC50との相関、
PIEDAなど）

Semi-automated
FMO calculation
protocol& Data of FMODD

FMO力場開発の基礎データ

医薬品設計への利用（新しい置換基の提案など）
CBIジャーナルなど
への投稿の際に利用（PDBのデポジットに近い感覚）

http://drugdesign.riken.jp/
T. Honma CLST/RIKEN

55

Outline
1. インシリコスクリーニングの技術開発

2. インシリコスクリーニング・設計の実例
3. 結合親和性予測／FMOの創薬活用
時間があれば…最近の話題

T. Honma CLST/RIKEN

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「医薬品開発能力」は国のライフ系科学技術総合力の物差し
国際市場における創薬シェア
主要医薬品（約100品目）の創出国

2016
2010

やや凋落しつつあり
ますが、
日本は世界GDP
シェア（名目で6%前後）以上のシェアを
現状では持っている

医薬産業政策研究所 政策研ニュースNo.29 2010年1月
医薬産業政策研究所 政策研ニュースNo.47 2016年3月

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体内動態と安全性（毒性）AMED創薬支援推進事業「創薬支援インフォマティクス構築」 ＝ 予測システムの構築
医薬品の開発失敗原因
その他

これらの原因が開発費（1医薬品あたり2000億円）の高騰の原因

薬効

水口賢司

体内動態

安全性（毒性）
心毒性（医薬基盤研）2000) I. Kola et al, Nat
Rev Drug Discov,
3(8), 711715(2004)

毒性が原因での開発失敗のうち、心毒性と肝毒性で合わせて80％を占める

本間光貴
（理研）

以下の予測システムを機械学習とシ
ミュレーションを用いて開発• 心毒性の原因タンパク質（hERG）
への親和性• hERGへのドッキングに基づく設計

肝毒性
山田弘（医薬基盤研）以下の予測システムを機械学習とシミュレーションを用いて開発• 代謝酵素（CYP）に対する安定性• 中枢移行性• 薬物動態（血中濃度の推移）

肝毒性に関係するバイオマーカーを同定し以下の予測システムを開発• 肝臓由来iPS細胞のバイオマー
カー実測値による肝毒性予測

人工知能オープンイノベーション （LINC）
ライフ系とIT系企業による産学AIコンソーシアム設立

代表：奥野教授（京大）
産学コンソーシアムによるデータ共有、モデル共有、AI共同研究開発
京大・理研・医薬基盤研・東大等（7機関）ライフ系
企業（35社）
IT系企業（27社）
その他（3）とで産学コンソーシアムを設立
参加者約300名
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T. Honma CLST/RIKEN

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理研医薬プロセス最適化Gの横浜拠点
中央研究棟5階で1スパンを整備。
11月以降利用可能
スペースが足りない場合、隣の部屋も利用できる。（白水部門長了承済み）

理研 医科学イノベーションハブ推進プログラムの東京拠点〒103-0027 東京都中央区
日本橋1-4-1 日本橋一丁目
三井ビルディング 15階
東京連絡事務所
Tel: 03-3271-7101 / Fax: 033271-7100
9月中旬から利用可能

in silico創薬の将来
生体分子シミュレーション、構造生物学、 ビッグデータの連携からアカデミア創薬へ

抗HIV薬 Selzentryのヒットから開発候補品まで
Pre clinicalresearch

T. Honma CLST/RIKEN

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従来のインシリコ創薬 4つの課題
Pre clinicalresearch

柔軟なタンパク質、巨大な複合体タンパク質、ポケットが浅い・
小さい、中分子・高分子医薬品の設計• 原因タンパク質の構造解析が遅れている• 同じ実験条件のデータを大量に収集しにくいタンパク質構造解析や大規模シ
ミュレーションによる予測では、結果が出るまでに数か月以上かかる場合もある。

単一の予測はできても複数の同時最適化という難しい課題への回答を出せない。
T. Honma CLST/RIKEN

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抗HIV薬 Selzentryのヒットから開発候補品まで
Pre clinicalresearchヒット• 5-10人の創薬化学者• 2-4年• 1000個以上の化合物

開発候補品

T. Honma CLST/RIKEN

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インシリコ創薬からシームレスなAI創薬へ

PJ11 ターゲッタビリティー

PJ15
合成経路

PJ12
ドッキング
ポーズ

PJ16
新規構造
発生

PJ13
MD解析

PJ17
記述子

PJ14
QM力場

PJ18
ADMET
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創薬に貢献できるAIの2大要素

•
•

•
•

これまで困難・不可能であった予測を可能に
従来の予測の高精度化

創薬は典型的な多項目最適化問題
複数の項目の異なる予測モデルを統合し、最適な判断を促す創薬AIが重要
T. Honma CLST/RIKEN

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カギは複数のAI・シミュレーションの統合
Pre clinicalresearchヒット• 5-10人の創薬化学者• 2-4年• 1000個以上の化合物

開発候補品

ヒットから開発候補品への最短距離を提案する「AI創薬」は可能か？
••

高精度の予測合成難易度を考慮した構造変換候補のリスト
アップ• 体内動態・毒性など多数の項目の同時最適化
これらを高いレベルで統合する必要がある
T. Honma 70
CLST/RIKEN

理研・データプラットフォーム事業（奥野G）の概要
グループ名

ユニット名

研究概要

医薬プロセス最適化プラット
フォーム推進グループ

創薬バイオメディカル
インテリジェンスユニット
奥野UL

基礎研究と臨床研究のブリッジング技術開発
大学病院等と連携し、体内動態予測による薬物治療の最適化などを行う。
また、システムケミカルバイオロジー（多階層の生体系と分子との相互作
用ネットワーク解明）も連携して実施。

メディシナルケミスト
リーインテリジェンスユ
ニット
本間UL

医薬品合成化学者の暗黙知の人工知能化
AIを活用したメディシナルケミストリー（創薬化学）の効率化を行う。特に新たな医薬候補の創出過程を合成反応予測やADMET（薬物動態、毒性）予測等を組み合わせてAI化する。

分子設計インテリジェ
ンスユニット池口UL

ＡＩとシミュレーションを活用した、生体系を制御する低・中・高分子の設計
法の開発
今まで薬剤の開発が難しかった動きがあり複雑な生体分子について、動きをシミュレーションで予測、複雑さをAIで解明し、制御する分子を設計する。

創薬インテリジェンス
連携基盤ユニット
奥野UL

DMPの創薬基盤（創薬化学基盤ユニット、創薬分子設計基盤ユニット）と連携し、創薬化学の研究者の経験知に基づいている化合物の設計プロセスのAI化に向けて、DMPで進める具体的テーマを題材に合成候補化合物の構造提案や薬効予測等の明確なミッションを定めた研究に取り組む。

奥野GL
本間副GL

謝辞に変えて：研究室のメンバー
幸 瞳
研究員
医薬分子設計全般

佐藤 朋広
研究員
機械学習

高谷 大輔
研究員

渡邉 千鶴
研究員
量子化学計算

佐藤 敦子
客員研究員

保田 真友子技師（調査・
アシスタント業務）
永瀬 俊平
テクニカルスタッフ

製薬企業(共同研究)

神坂 喜久子派遣職員

小高 明日香
派遣職員

タンパク質モデリング

小倉 圭司
委託研究員
製薬企業(共同研究)

T. Honma CLST/RIKEN

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