イベルメクチンと新型コロナウイルス
令和3年3月18 日（木）16：00 ～日本維新の会 厚生労働部会

北里大学 大村智記念研究所 感染制御研究センターセンター長・教授

イベルメクチンが投与された8州と投与が遅れたリマ州
ペルー各州での比較
IVM投与開始

リマ州

他の8州

IVM投与開始

IVM投与開始

リマ州

他の8州

SSRN preprint 21st January 2021 https://ssrn.com/abstract=3765018

リマ州

他の8州

2
HANAKI

Preprint
Ivermectin for COVID-19
in Peru: 14-fold reduction
in nationwide excess deaths,
p=.002 for effect by state,then 13-fold increase after
ivermectin use restricted
Juan J. Chamie-Quintero, aJennifer A. Hibberd,bDavid E Scheim

日数16

イベルメクチン投与によるウイルスの除去日数
入院日数の短縮
15151412109864

420
ウイルス未検出までの日数
Cont.n=133

入院期間日数IVM.n=115

Khan et al., Archivos de Bronconeumología, doi:10.1016/j.arbres.2020.08.007 (Letter)

4HANAKI

死亡率（％）

イベルメクチン投与による死亡率の低下

876.8

65
4
320.9

10Cont.n=133

IVM.n=115

Khan et al., Archivos de Bronconeumología, doi:10.1016/j.arbres.2020.08.007 (Letter)

5HANAKIイベルメクチンの新型コロナウイルスに対する効果
Most patients in both groups also received hydroxychloroquine, azithromycin, or both.

軽症から重症患者の致死率（％）
30

重症患者の致死率（％）

9080.725.2802520151510致死率（％）

致死率（％）

70
605038.840302051000

コントロールイベルメクチンコントロールイベルメクチンChest ( IF 8.308 ) Pub Date : 2020-10-13 , DOI: 10.1016/j.chest.2020.10.009

6HANAKIイベルメクチンの新型コロナウイルスに対する効果
Most patients in both groups also received hydroxychloroquine, azithromycin, or both.

抜管の成功率（％）
4036.135

抜管率（％）

3025
2015.4151050コントロール

イベルメクチンChest ( IF 8.308 ) Pub Date : 2020-10-13 , DOI: 10.1016/j.chest.2020.10.009

7HANAKIイベルメクチンの臨床効果
All 42 ivermectin COVID-19 studies
初期治療（軽症者）

83% 改善 1,141人

RR 0.17 [0.11-0.28]

後期治療（重症者）

51%改善 6,754人

RR 0.49 [0.37-0.66]

予防効果（濃厚接触者）

89%改善 7,011人

RR 0.11 [0.05-0.23]
P<0.0001

All 21 ivermectin COVID-19 Randomized Controlled Trials
初期治療（軽症者）
70% 改善611人
RR 0.30 [0.17-0.51]
後期治療（重症者）
予防効果（濃厚接触者）

54%改善 1,520人

RR 0.46 [0.29-0.74]

91%改善

RR 0.09 [0.06-0.15]

738人

All 16 ivermectin COVID-19 mortality results
初期治療（軽症者）

86% 改善404人

RR 0.14 [0.03-0.62]

後期治療（重症者）

68%改善 6,327人

RR 0.32 [0.18-0.56]

89%改善

RR 0.01 [0.00-0.10]

予防効果（濃厚接触者）

138人

8HANAKIイベルメクチンの臨床評価

Improvement

Studies

Authors

Patients

Early treatment

82% [73-88%]

15147

1,655

Late treatment

51% [34-63%]

18135

6,754

Prophylaxis

89% [77-95%]

1174

7,011

RCTs only

70% [52-81%]

23205

3,383

All studies

75% [66-81%]44356

15,420Ivermectin is effective for COVID-19: real-time meta analysis of 44 studies (ivmmeta.com)
花木秀明

3月2日 Ivermectin is effective for COVID-19: real-time meta analysis of 44 studies (ivmmeta.com)

Database of all ivermectin COVID-19 studies. 65 studies, 31 peer reviewed,
44 with results comparing treatment and control groups.
花木秀明

3月17日Ivermectin for COVID-19: real-time analysis of all 72 studies (c19ivermectin.com)

Database of all ivermectin COVID-19 studies. 72 studies, 35 peer reviewed,
46 with results comparing treatment and control groups.
Submit updates/corrections below. FLCCC provides treatment recommendations.
花木秀明

イベルメクチンの COVID-19 に対する世界の臨床試験 [2021 年 1 月 30 日現在]
米国 ClinicalTrials.gov（55 件）及び WHO ICTRP（36 件）に登録の治験

国 名
アルゼンチン
イスラエル
イタリア
イラク
イラン
インド
英国
エジプト
オーストラリアコロンビア
サウジアラビア
ザンビア
シンガポールスペイン
タイトルコ
ナイジェリア日本
パキスタン
バングラデシュ
フランス
ブラジル
ブルガリア
米国
ペルー
メキシコ
レバノン
27 か国

登録
研
究
件
数
5
12210151
12141
1141
1
11341
71
42
4
1
91

治験の相
第一
相

1

第二
相

第三
相

2

1

2
1
132

9
7
1
8
1
22

1
1
2

1

第四相

観察
試
験件
数
2
1

53

1

1

1
1
112

1
1

1
1

3
122
1

3

1

27

43

1

2

1

122

1
1
17

試験の目的
治予

療
4122
1012
1
91
3
11

防
13111134161424180

33111111

試
験完了
件
数
4002
61
12000
1
100
110
1
2000001021

八木澤守正先生

世界でCOVID-19に対してイベルメクチンを採用している国〔 2021年2月26日現在：https://ivmmeta,com から引用 〕
国 名
アルゼンチンイラン
インド
エジプト
北マケドニア
グアテマラ
ジンバブエ
スロバキア
ドミニカ
ニカラグア
日本
パナマ
バングラデシュ
ブラジル
ブルガリア
米国
ベネズエラ
ベリーズ
ペルー
20ボリビアホンジュラス
南アフリカ
メキシコ
レバノン

状 態
混合使用
限定的な採用広範に採用
全国的に採用混合使用
全国的に採用全国的に採用混合使用
全国的に採用全国的に採用限定的な採用全国的に採用全国的に採用限定的な採用全国的に採用限定的な採用全国的に採用全国的に採用全国的に採用全国的に採用全国的に採用限定的な採用限定的な採用全国的に採用

条 件 等

認可日等
2021年1月26日

イベルメクチンを自国生産
多くの州で採用

後期にのみ使用

脚注*1 及び *2 を参照

2020年11月30日
2021年1月15日
2021年1月23日
2021年1月28日
2021年1月27日
2020年9月30日
2021年1月15日
2021年2月13日

2021年1月26日
2020年10月31日
重症例にのみ使用使用の承認申請が必要

2020年12月18日
2020年5月8日
2020年4月23日
2021年1月27日
2020年12月29日
2021年1月27日

計24か国：全国的に採用14か国，広範に採用1か国，限定的な採用6か国，混合使用3か国*1：日経ニュース 2021年2月9日*2：厚生労働省：COVID-19患者の臨床管理；一線の医療従事者へのガイド（英文）第2版１刷；2020年6月16日発出
Clinical Management of Patients with COVID-19: A guide for front-line healthcare workers

チェコが加わって15か国
八木澤守正先生イベルメクチンがCOVID-19に使用されている国々〔Covid Analysis Version 37, Feb 27, 2021より引用〕〔 https://ivmmeta.com/ 〕

Ivermectin is effective for COVID-19: real-time meta analysis of 44 studies (ivmmeta.com) 花木秀明

Lymphatic Filariasis: current worldwide distribution（〜2000)Countries & territories where lymphatic filariasis is endemic*Japan eliminated following concerted national action in 1978.
花木秀明

公表されている登録治験の成績の要約（2021年2月10日現在）
治験登録番号

筆頭著者

国名

試験
内容

試験期間

判定項目

試験群
(患者数)

対照群
（患者数）

検定01NCT04343092

Gorial FI

イラク

第1相

4/18 – 6/1

入院期間(日)7.62±2.7(16)13.22±5.90(70)p=0.00005

02

NCT04381884

Krolewiecki A

アルゼンチン

RCT第2相5/18 – 9/29

ウイルス消失72% (30)

42% (15)

p=0.004

Σ=158 (12)p<0.001p=0.001

03

NCT04390022

Chaccour C

スペイン

RCT第2相7/31 – 10/9

症状改善(日)Σ=72 (12)04

NCT04392713

Bukhari KHS

パキスタン

RCT

3/15 – 6/15

ウイルス消失37/41 (90.2%)

20/45 (44.4%)05

NCT04399746

EspitiaHernandez G

メキシコ

予備試験

5/15 – 6/10

症状残存0/28 (0.0%)

7/7 (100%)06

NCT04422561

Shouman WM

エジプト

RCT第3相5/31 – 7/27

発症予防15/203 (7.4%)

59/101 (58.4%)

p<0.001

07

NCT04425850

Carvallo HE

アルゼンチン

予見観察

6/1 – 8/10

発症予防

0/131 （0.0%）

11/98 （11.2%）

p<0.0001

08

NCT04425863

Carvallo HE

アルゼンチン

予見観察

5/1 – 8/30

死亡率1/167 (0.59%)

全国平均2,1%09

NCT04434144

Chowdhury AT

バングラデシュ観察試験

5/2 – 6/5

症状改善41/60 (63.3%)

30/56 (53.57%)

10

NCT04446429

Cadegiani FA

ブラジル

RCT

6/2 – 12/11

入院措置

0/110 (0.0%)

27/137 (19.7%)

p<0.001

11

NCT04523831

Mahmud Rバングラデシュ

RCT第3相6/1 – 9/10

症状改善

111/183 (60.7%)80/180(44.4%)

p<0.0312

NCT04591600

Hashim HA

イラク

RCT第2相6/1 – 10/19

症状悪化

3/70 (4.28%)

7/70 (10.0%)

p>0.05症状改善14/30 (46.7%)

11/30 (36.7%)

p=0.43

193/200 (96.5%)
2/100 (2.0%)
4/120 (3.3%)

124/200 (62.0%)
10/100 (10.0%)11/60 (18.3%)

p<0.001p<0.05p=0.001

13

NCT04646109

Okumus N

トルコ

14

NCT04668469

Elgazzar A

エジプト

15

IRCT20200408046987N1

Niaee MS

イラン

RCT第3相6/1 – 7/15

症状改善
発症予防
死亡率

16

IRCT2011122400850N3Rezai M

イラン

RCT第3相5/21 – 8/22

症状消失(日)4.1 (51)

5.2 (52)p=0.018

17ISRCTN40302986

Babalola OE

ナイジェリア

RCT第3相4/23 – 10/6

ウイルス消失5.33日（42）

9.15日（20）p<0.01退院不可

2/40 (5.0%)

6/45 (13.3%)

p=0.27

18

CTRI/2020/06/026001

Mohan A

インド

RCT第3相RCT

RCT第3相5/11 – 9/2
6/8 – 10/30

6/25 –八木澤守正先生

JAMA | Original Investigation March 4, 2021 Double-blind, randomized trial, placebo
Effect of Ivermectin on Time to Resolution of Symptoms Among Adults With Mild
COVID-19 A Randomized Clinical Trial

Colombia

300μg/Kg, 5days

CONCLUSION AND RELEVANCE
Among adults with mild COVID-19, a 5-day course of ivermectin, compared with placebo, did
not significantly improve the time to resolution of symptoms. The findings do not support theuse of ivermectin for treatment of mild COVID-19, although larger trials may be needed tounderstand the effects of ivermectin on other clinically relevant outcomes.

398人 200人イベルメクチン（98.5％在宅） 198人プラセボ（96.4％在宅）悪化 4人（2％）イベルメクチン
6人（3％）プラセボ 有意差はつかない

467人 275人イベルメクチン（99.2％在宅） 198人プラセボ（98.9％在宅）悪化 5人（1.8％）イベルメクチン7人（3.5％）プラセボ 有意差はつかない

イベルメクチンは効果なし.
JAMA. Published online March 4, 2021. doi:10.1001/jama.2021.3071

花木秀明

JAMAの論文の違和感
錠剤ではなく水剤を用いている. 水剤の血中濃度と吸収率が不明.

中間解析：悪化しない母集団だったので目的変更 （達成不可能な人数が必要）.
悪化防御の目的から症状消失までの日数に変更 （ウイルス量の測定はしてない）.
主任薬剤師が間違えてプラセボ投与群の38人にイベルメクチンを投与した（事実発覚後1か月間放置）.
最初に投与したプラセボ群の64人はイベルメクチンと味と匂いが異なっていた.
イベルメクチンを5日以上服用していない事がリクルート条件.

信頼性が高い治験
RCT:ランダム化比較試験
DBT:二重盲検法
Placebo：偽薬JAMA

プロトコール違反
信頼性の低い治験

Ivermectin shows clinical benefits in mild to moderate COVID19: A randomised controlled
double-blind, dose-response study in Lagos.

18 February 2021
SARS-CoV-2陰性までの日数 P=0.0066
10Lagos
12mg/body, 14days

9.1

9SARS-CoV-2陰性までの日数

Lagos

8

POC 二重盲検プラセボ試験 用量応答

7RT-PCR陽性患者

66

1日1回、2週間

4.6

54
3210

Lopinavir-Ritonavir

IVM 6mg

IVM6mgn=20

IVM12mgn=20

control:Lopinavir-Ritonavir

n=20

COVID陰性
LopinavirRitonavir
IVM 6mg

P=0.0066
9.1 ±5.2

IVM 12mg

4.6 ±3.2

6 ±2.9

IVM 12mg

Published by Oxford University Press on behalf of the Association of Physicians.
臨床試験治験ISRCTN40302986臨床Protocolshttps://www.ivercovid.comFunding
花木秀明

以下のスライドデータは内密でお願いします。

ここでは削除しています。

感染動物実験では効果が確認されてます。
・動物実験でも血中濃度が低すぎてウイルスの阻害濃度に達していない.
・それにも関わらず、効果が確認されている.
・人の血中濃度とウイルスの阻害濃度と同じ関係が成立している.
・遺伝的にIFN（ウイルス不活化）遺伝子の破壊とウイルスの感染を高めるTMPRSS（プロテアーゼ）遺伝子を導入したサルの腎臓細胞を使ったウイルスの阻害濃度は、臨床を反映していないと考えられる.

TNFαとIFNγの両方が増えると相乗的な組織破壊がおこる.

花木秀明

confidential

炎症（肺炎）を惹起したマウスのTNFαとIFNγをイベルメクチンが抑制している.
CAMよりも10倍強い効果
IVMの5mg/kgとCAMの50mg/kgがほぼ同じ結果であった.

TNF-a

IFN-g

8025

Concentration (pg/mL)

Concentration (pg/mL)

7060
504030202015105100Nega.con
5%
EtOH

Posi.con
5%
EtOH

IVM
IVM
5mg/Kg

CAM
CAM
50mg/Kg

0Nega.con
5%
EtOH

Posi.con
5%
EtOH

IVM
5mg/Kg

IVM

CAM
50mg/Kg

CAM

CAM : COPD（慢性閉塞性肺疾患）
好中球性炎症性気道疾患, サイトカイン抑制効果
花木秀明

confidential

イベルメクチンの新型コロナウイルスに対する不活化効果
イベルメクチンの濃度を上げるに従ってウイルスRNA量は減少している.濃度依存的にウイルスを不活化していると考えられる.

1.E+01

Monash University,

新型コロナウイルスRNA減少率

1.E+00
1.E-01IC50=4.0μM

1.E-02
1.E-03
1.E-04
1.E-05北里大学

1.E-06051015

イベルメクチン濃度（μg/mL）
Received 18 March 2020, Revised 27 March 2020, Accepted 29 March 2020, Available online 3 April 2020

花木秀明

confidential

イベルメクチンの血中濃度が低すぎて効かない.
イベルメクチンのウイルス阻害濃度は4000 ng/mL
人の血中濃度は40 ng/mL
4000 ng : 40 ng = 100 : 1

血中濃度は今よりも100倍以上必要 ： 投与量が100倍以上必要
VeroE6/TMPRSS細胞
・ サルの腎臓細胞.
・ ウイルス防御因子を遺伝子的に破壊.
・ ウイルスが感染しやすいようにプロテアーゼ遺伝子を組み込んでいる.
・ 人の肺細胞よりも1,000倍から10,000倍増える.
25花木秀明1/10,000
1/10,000PNAS | March 31, 2020 | vol. 117 | no. 13 | 7001–7003

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.053

confidential

イベルメクチンの作用機序
イベルメクチンの阻害場所

ウイルスRNA
1本差のタンパク合成
メインプロテアーゼ
機能性蛋白形成を阻害

S-スパイク蛋白インポーチンα/β
ウイルス蛋白の核内移行

ACE2レセプター

細胞内侵入を阻害
複製（増殖）を阻害
核内花木秀明28