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Science Signaling 日本語版ダイジェスト vol. 21

細胞生物学、分子生物学、免疫学、神経科学、腫瘍生物学を中心に、細胞シグナル伝達に関連するさま
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腫瘍生物学
ベムラフェニブはBRAFV600Eメラノーマ細胞において小胞体ストレスを介するアポトーシスを強力に誘導する

D. Beck. (F. Meier),

6, ra7 (2013)

神経科学
ショウジョウバエの長期記憶における核カルシウム
シグナル伝達の必要性

J.-M. Weislogel. (H. Bading),

6, ra33 (2013)

細胞生物学／分子生物学
DNA複製の直接阻害因子としてのHIF-1αの非転写性の役割

M. E. Hubbi. (G. L. Semenza),. 6, ra10 (2013)

免疫学
B細胞受容体の一価連結と多価連結はSykおよびSrcファミリーキナーゼへの異なる依存性を示す

S. Mukherjee. (A. Weiss),. 6, ra1 (2013)

計算生物学／システム生物学
異種間タンパク質インタラクトームマッピングからス
トレス応答経路の種特異的な配線が明らかになる

J. Das. (H. Yu),

. 6, ra38 (2013)

主席科学編集者

Michael B. Yaﬀe, M.D., Ph.D.
編集者

Nancy R. Gough, Ph.D.

sciencesignalingeditors@aaas.org

発行元

American Association for the
Advancement of Science (AAAS)
1200 New York Avenue, NW
Washington, DC 20005 USA
International
Bateman House, 2nd Floor
82-88 Hills Road,
Cambridge CB2 1LQ UK

2

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東京都江東区東陽 2-2-20
東陽駅前ビル
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Science Signaling 日本語版ダイジェスト

vol. 21

翻訳・制作

株式会社アスカコーポレーション〒541-0046
大阪市中央区平野町 1-8-13
平野町八千代ビル
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FAX 06-6202-6271
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発行日 2014 年 7 月© 2014 American Association for the Advancement of Science (AAAS). All Rights Reserved.

3 月 25 日号

Editorial Guide

Sci. Signal., 25 March 2014, Vol. 7, Issue 318, p. eg2[DOI: 10.1126/scisignal.2005276]

特集：がんとの闘いの精度を上げる
Focus Issue: Refining the War on Cancer

Leslie K. Ferrarelli*
がんの治療には、原発腫瘍の増殖を食い止めることだけで予測され、両受容体の阻害の併用が、より有効な治療とななく、転移性疾患への進行を予防することも必要である。

る可能性が示唆された。Kirouac らは、培養下の乳がん細健常な細胞を形質転換させ、腫瘍細胞の増殖に有利な条件

胞株と細胞株由来のマウス異種移植片を用いた実験によっを維持する分子経路の解明が進んだことによって、標的治て、この予測を裏付ける証拠を示した。本号では、Tao ら療の開発が可能になっているが、薬剤抵抗性や転移性疾患

が（付随する Podcast を参照）、患者腫瘍組織において、こへの転換を予防することは依然として困難である。本号

れらのモデリング予測を検証する証拠を示している。Tao（2014 年 3 月 25 日号）で特集しているよらは、EGFR 機能阻害抗体を投与されたヒト患者の残存腫

うに、腫瘍微小環境内の炎症を調節する経路の詳細な分析

瘍に、活性化 ErbB3 の代償的な増加が認められることを見と、治療に反応して細胞内で発生する分子的変化に関する出した。単剤療法、または ErbB1 とホスホイノシチド 3- キ

知見によって、とくに進行性の乳がんや皮膚がんに対するナーゼ（PI3K）‒Akt 経路を標的とする併用療法と比較して、臨床戦略が進歩する可能性がある。

PI3K-Akt 経路の阻害剤を EGFR と ErbB3 両方の活性化を阻害する薬剤と併用する治療法は、マウスにおいて患者腫瘍

腫瘍細胞の形質転換と進行を推進する分子や、それらが機由来 TNBC 異種移植片の増殖を抑制する効果が顕著に高能する経路が同定されたことによって、標的治療が開発さかった。これらのデータによって、TNBC 患者に対する現れ る な ど、が ん 治 療 は 大 き く 進 歩 し て い る（在の治療戦略が改善されること、または臨床試験でのこの2013 年 3 月 20 号および 9 月 23 日号を参照）。そ併用療法の検証が支持されることが期待される。

れでも、腫瘍の内因性または獲得抵抗性や、腫瘍微小環境
内の局所的炎症の影響によって、トリプルネガティブ乳がTao らが、薬物療法によって、経路阻害を回避するようなん（TNBC）や黒色腫などの進行性がんにおいてはとくに、分子的変化が誘導され、薬剤抵抗性と腫瘍細胞増殖が生じ長期にわたる臨床的成功には手が届かないことがある。

ることを示したのと同じように、Truong らは（Archives 内）、の今回の特集号では、モデリング予測を臨床で用いられるいくつかの薬物治療によって、腫瘍増殖

患者試料に適用することによって、TNBC に対する新たなは有効に阻害されるにもかかわらず、実際に腫瘍細胞の転併用療法を支持している研究を取り上げる。さらに、炎症移性移動が誘導されうることを示した。細胞外マトリックを調節する回路や、炎症シグナル伝達が局所免疫細胞に及スとの結合により細胞生存シグナルを仲介する二量体膜貫ぼす影響の解明が進めば、腫瘍増殖を促進する腫瘍微小環

通型タンパク質であるインテグリンを阻害すると、乳がん

境内のシグナル伝達経路を標的とする、新たな治療の開発

細胞増殖と腫瘍増殖が抑制される。TNBC 細胞においては、が可能になると考えられる。

インテグリンサブユニットβ1 の遺伝子破壊または薬理学的阻害によって、トランスフォーミング増殖因子‒βを介Archives 内の Research Article では、Kirouac らが、ネットするシグナル伝達が変化し、最終的に、細胞接着タンパク

ワークモデリングを用いて、薬剤抵抗性乳がんに対する改質 E- カドヘリンをコードする

善された治療の組合せを予測した。このネットワークモデ

E- カドヘリンの喪失によって、TNBC 細胞はコラーゲンを

リングでは、上皮増殖因子受容体（EGFR）ファミリーメ

介して個別に移動することが可能となり、この挙動は、播ンバー ErbB3（別名 HER3）が、別の EGFR メンバー ErbB2（別種と転移が可能ながん細胞に関連した。マウスにおいて、

名 HER2）を阻害する抗体に対する抵抗性を与えることがβ1 含有インテグリンを阻害すると、TNBC 異種移植片の肺の発現が抑制された。

Science Signaling 日本語版ダイジェスト

vol. 213

3 月 25 日号

Editorial Guide

Sci. Signal., 25 March 2014, Vol. 7, Issue 318, p. eg2[DOI: 10.1126/scisignal.2005276]への転移が促進された。本号の Perspective において、イン薬剤標的分子が同定されるにつれて、ネットワークの再配

テグリン対の組成の変化はβ1 を標的とする治療の結果で線による抵抗性の出現または転移促進性の特徴の活性化なあり、腫瘍細胞の転移性遊走を誘導する可能性があるといどの、予期せぬ結果が生じる可能性を慎重に評価する必要

う仮説を支持する研究について、Madamanchi らが論じてがあることは明らかである。さらに、腫瘍の微小環境またいる。

は腫瘍が環境を再構築する能力を標的とする戦略は、腫瘍細胞の生存を直接標的とする戦略と同じくらいに重要であ

治療誘発性の転移というこの現象は、乳がんに限られたもると考えられる。本号で取り上げた研究によって、がん治のではない。進行性の黒色腫は、細胞生存を変異型のキナー療の臨床での取り組みに磨きがかかることが期待される。

ゼ BRAF に依存する。この変異 BRAF に選択的な阻害剤が、初期には、患者において腫瘍増殖の抑制に有効である。

Citation：L. K. Ferrarelli, Focus Issue: Refining the War on Cancer. Sci. Signal. 7, eg2 (2014).

BRAF を遮断することにより、下流カスケードのキナーゼ
MEK および ERK が阻害され、それによって細胞増殖が弱ま
Associate Editor of Science Signaling, American Association for theる。しかし、これらの薬剤に対する内因性または獲得抵抗

Advancement of Science, 1200 New York Avenue, N.W., Washington, DC性が高頻度にみられる。本号では Sanchez-Laorden らが、
変異 BRAF に対する阻害剤により、薬剤抵抗性またはおよび変異黒色腫細胞において、転移が刺激されたこ

20005, USA.
* Corresponding author: E-mail: lferrare@aaas.org

内容については細心の注意を払っていますが、情報の正確性、専門性について、発行者はいかなる責任を負うものではありません。正確な情報は必ず原文でご確認ください。

とを報告している。BRAF 阻害によって、MEK および ERKの活性が逆説的に刺激された。BRAF 阻害剤を MEK 阻害剤と併用すると、マウスにおいて黒色腫の転移が予防された。
したがって併用療法は、ネットワークの再配線と薬剤抵抗性を予防するために重要であるだけでなく、原発腫瘍を治療しながら転移促進性の表現型の実現を阻止するためにも重要である。

がんと炎症は手に手を取って進む。がんは炎症を引き起こ
し、炎 症 は が ん に 寄 与 す る。本 号 の Perspective で は、
Iliopoulos が、Xiang ら（Archives 内）の結果を、腫瘍形成における炎症というより広い観点で考察している。Xiang
らは、（）が、炎症シグナル伝達に関与するシグナル伝達性転写因子 3（STAT3）の直接の転写標的であると同定した。正常な乳腺上皮細胞においては、STAT3、サイトカイン IL-6（インターロイキン 6）、転写因子 NF-κB が関与する炎症促進回路を、miR-146b が抑制する。しかし、エストロゲン受容体陰性乳がん細胞においては、の発現が、プロモーターのメチル化によって阻害され、STAT3 を介する炎症が亢進する。炎症、免疫系、腫瘍、そして腫瘍微小環境の相互作用を解明することによって、免疫療法とがん予防の新たな戦略が生み出されるはずである。
4

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vol. 21© 2014 American Association for the Advancement of Science (AAAS). All Rights Reserved.

1 月 21 日号

Research Article

Sci. Signal., 21 January 2014, Vol. 7, Issue 309, p. ra7[DOI: 10.1126/scisignal.2004612]

分泌タンパク質 ANGPTL2 は、インテグリンα5β1、p38 MAPK、およびマトリックス
メタロプロテイナーゼを活性化して、骨肉腫細胞の転移を促進する
The Secreted Protein ANGPTL2 Promotes Metastasis of Osteosarcoma Cells ThroughIntegrin α5β1, p38 MAPK, and Matrix Metalloproteinases

小田切

陽樹

熊本大学 大学院生命科学研究部 分子遺伝学分野 特任助教

門松

毅

尾池

雄一

熊本大学 大学院生命科学研究部 分子遺伝学分野 助教

熊本大学 大学院生命科学研究部 分子遺伝学分野 教授
JST, CREST
左から小田切 陽樹、門松 毅、尾池 雄一Haruki Odagiri1,2*, Tsuyoshi Kadomatsu1*, Motoyoshi Endo1, Tetsuro Masuda1,2, Masaki Suimye Morioka3, Shigetomo Fukuhara4,
Takeshi Miyamoto5, Eisuke Kobayashi5, Keishi Miyata1, Jun Aoi1, Haruki Horiguchi1, Naotaka Nishimura1, Kazutoyo Terada1,
Toshitake Yakushiji2, Ichiro Manabe3, Naoki Mochizuki4, Hiroshi Mizuta2, and Yuichi Oike1,6†
1 Department of Molecular Genetics, Graduate School of Medical Sciences, Kumamoto University, 1-1-1 Honjo, Chuo-ku, Kumamoto 860-8556, Japan.
2 Department of Orthopedic Surgery, Graduate School of Medical Sciences, Kumamoto University, Kumamoto 860-8556, Japan.
3 Department of Cardiovascular Medicine, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, 7-3-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8655, Japan.
4 Department of Cell Biology, National Cerebral and Cardiovascular Center Research Institute, 5-7-1 Fujishirodai, Suita, Osaka 565-8565, Japan.
5 Department of Orthopedic Surgery, School of Medicine, Keio University, 35 Shinanomachi, Shinjuku-ku, Tokyo 160-8582, Japan.
6 Core Research for Evolutional Science and Technology (CREST), Japan Science and Technology Agency, Chiyoda-ku, Tokyo 102-0075, Japan.
* These authors contributed equally to this work.
†
Corresponding author E-mail: oike@gpo.kumamoto-u.ac.jp

微小環境により腫瘍細胞の悪性度が増強されることが知られている。我々は、骨肉腫（OS）細胞株をマウスに移植した場合、移植前の細胞と比較して、アンジオポエチン様タンパク質 2（）プロモーター領域の DNA メチル化レベルが減少するのに伴い、その発現が増加することを見出した。マウスに移植された腫瘍細胞、あるいは
低酸素・血清飢餓培養条件下の腫瘍細胞では、通常の培養条件で培養された細胞と比較して、DNA 脱メチル化関連酵素遺伝子の発現が増加した。以上より、低酸素や低栄養などの腫瘍微小環境によりプロモーターの脱メチル化が誘導されること が 示 唆 さ れ た。ま た、OS 細 胞 株 に お け る

発 現 上 昇 は、イ ン テ グ リ ン

α5β1、p38 MAPK、マトリックスメタロプロテアーゼ経路を活性化し、腫瘍細胞の血管内侵入を促進することで転移を亢進させた。さらに、我々は、トロイド様 1（TLL1）プロテアーゼが ANGPTL2 を切断すること、切断によって ANGPTL2 の転移促進作用が消失することを見出した。OS 患者の腫瘍細胞では、高いのに対し、発現レベルがの発現が低いため、ANGPTL2 は切断されていない可能性が示唆された。これらの結果は、腫瘍微小環境により誘導される ANGPTL2 シグナルが、腫瘍 細 胞 の 転 移 を 亢 進 す る こ と、お よ び、TLL1 に よ る 腫 瘍 細 胞 か ら 分 泌 さ れ た
ANGPTL2 の不活性化を促進することが、転移に対する新たな治療標的となる可能性が示唆された。

Comments
これまで微小環境により腫瘍細胞の悪性度が増強されることが知られていましたが、その詳細なメカニズムは解明されていませんでした。今回、そのメカニズムの一つとして、低酸素や低栄養といった微小環境による腫瘍細胞でのエピゲノム変化が ANGPTL2 の発現を誘導し、その結果、腫瘍細胞における ANGPTL2 シグナルが亢進されることで、転移が促進されることを明らかにしました。骨肉腫患者では、腫瘍細胞における TLL1 の発現が低いことから、腫瘍細胞での TLL1 発現を誘導し、腫瘍細胞から分泌された ANGPTL2 の切断による不活性化を促進することが可能となれば、転移の抑制に繋がる可能性があります。今後、
TLL1 の発現や活性を誘導する手法を開発することで、ANGPTL2 の切断を標的とした転移に対する新規治療法の開発を目指したいと考えています。

Science Signaling 日本語版ダイジェスト

vol. 215

1 月 21 日号

Research Article

Sci. Signal., 21 January 2014, Vol. 7, Issue 309, p. ra8[DOI: 10.1126/scisignal.2004822]

Roquin-2 はユビキチンに仲介される ASK1 の分解を促進してストレス応答を調節する
Roquin-2 Promotes Ubiquitin-Mediated Degradation of ASK1 to Regulate Stress Responses

丸山

剛

一條

秀憲

東京大学大学院 薬学系研究科 細胞情報学教室（現所属：Whitehead Institute for Biomedical Research）

東京大学大学院 薬学系研究科 細胞情報学教室 教授

左から丸山 剛、一條 秀憲

Takeshi Maruyama1, Toshihiro Araki1, Yosuke Kawarazaki1, Isao Naguro1, Susanne Heynen2, Pedro Aza-Blanc2, Zeʼev Ronai2, Atsushi
Matsuzawa1, and Hidenori Ichijo1*
1 Laboratory of Cell Signaling, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, The University of Tokyo, 7-3-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-0033, Japan.
2 Sanford-Burnham Medical Research Institute, 10901 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA 92037, USA.
* Corresponding author E-mail: ichijo@mol.f.u-tokyo.ac.jp

アポトーシスシグナル調節キナーゼ 1（ASK1、別名 MAP3K5）は、活性酸素種（ROS）に誘導される細胞死を仲介する。ASK1 は、ROSによって活性化されると、最終的にユビキチン化されてプロテア
ソームにより分解されるが、その過程はユビキチン特異的プロテ
アーゼ USP9X によって拮抗される。HeLa 細胞における機能性低分子干渉 RNA（small interfering RNA：siRNA）スクリーニングを用いて、われわれは、ROS に誘導される ASK1 のユビキチン化と分解に必要な E3 ユビキチンリガーゼとして Roquin-2（別名 RC3H2）を同定した。H2O2 で処理した細胞で Roquin-2 をノックダウンさせると、ASK1 とその下流のストレス応答性キナーゼである JNK（c-Junamino-terminal kinase、c-Jun N 末 端 キ ナ ー ゼ）と p38 MAPK
（mitogen-activated protein kinase、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）の持続性の活性化が促進され、細胞死が引き起こされた。
線虫（）は、細菌感染に応答する防御機構として ROS を産生する。

では、Roquin-2 のオルソログである RLE-1 をコードする遺伝子の変異が ASK1 のオルソログである
NSY-1 の 活 性 型 の 蓄 積 を 促 進 し、緑 膿 菌（）による感染に対する抵抗力を高めた。このように今回のデータは、Roquin-2 によって仲介される ASK1 の分解が、病原体
耐性や細胞死などのストレス応答の適切な調節に必要とされる進化的に保存された機構であることを示している。

Comments
活性酸素により誘導される細胞死は、虚血性臓器障害や神経変性疾患、糖尿病、癌など、さまざまな疾患に関わります。また、過剰な免疫応答は炎症などを引き起こし、免疫疾患などにつながります。しかし、このような細胞死や免疫応答がどのような分子メカニズム
で調節されているかについては不明な点が残されています。
今回我々は、このような疾患に関わるキナーゼ ASK1 の分解を亢進する新規ユビキチン化酵
素 Roquin-2 を発見しました。Roquin-2 は、ASK1 を不活性化させ、生体内の過剰な細胞死や免疫応答を抑制することを見いだしました。本研究成果から、ASK1 活性を微調整する
Roquin-2 のような分子を標的とすることで、活性酸素が関与する疾患に対する創薬や治療戦略開発につながると期待されます。

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Science Signaling 日本語版ダイジェスト

vol. 21© 2014 American Association for the Advancement of Science (AAAS). All Rights Reserved.

4 月 29 日号

Research Article

Sci. Signal., 29 April 2014, Vol. 7, Issue 323, p. ra40
[DOI: 10.1126/scisignal.2004841]

DEAH ボックス RNA ヘリカーゼ DHX15 は抗ウイルス応答時にMAVS の下流で NF-κB および MAPK シグナル伝達を活性化させる
The DEAH-Box RNA Helicase DHX15 Activates NF-κB and MAPK Signaling Downstream of
MAVS During Antiviral Responses

モサラネジャッド

健太

東京大学大学院 薬学系研究科 細胞情報学教室

一條秀憲

東京大学大学院 薬学系研究科 細胞情報学教室 教授

左からモサラネジャッド 健太、一條 秀憲

Kenta Mosallanejad1, Yusuke Sekine1, Seiko Ishikura-Kinoshita1, Kazuo Kumagai2,3, Tetsuo Nagano2, Atsushi Matsuzawa1,
Kohsuke Takeda1,4, Isao Naguro1, and Hidenori Ichijo1,2*
1 Laboratory of Cell Signaling, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, The University of Tokyo, 7-3-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-0033, Japan.
2 Open Innovation Center for Drug Discovery, The University of Tokyo, Tokyo 113-0033, Japan.
3 Genomic Science Laboratories, Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd., Osaka 554-0022, Japan.
4 Division of Cell Regulation, Graduate School of Biomedical Sciences, Nagasaki University, 1-14 Bunkyo-machi, Nagasaki 852-8521, Japan.
* Corresponding author E-mail: ichijo@mol.f.u-tokyo.ac.jp

RNA ウイルスによる感染時には、DExD/H ボックス RNA ヘリカーゼである RIG-I（レチノイン酸誘導性遺伝子 I）および MDA5（メラノーマ分化関連遺伝子 5）が、アダ
プタータンパク質 MAVS（ミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達）が関与する未知の 機 構 を 介 し て、イ ン タ ー フ ェ ロ ン 調 節 因 子 3（IRF3）、核 内 因 子κB（NF-κB）、
c-Jun アミノ末端キナーゼ（JNK）、p38 マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）の シ グ ナ ル 伝 達 経 路 を 活 性 化 さ せ る。わ れ わ れ は、シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エ（）異所性発現スクリーニングを用いて、p38 MAPK 経路の活性化因子として DEAH ボックスポリペプチド 15（DHX15）を同定した。ヒト DHX15 は、合成
二本鎖 RNA アナログポリ（I：C）（ポリイノシン・ポリシチジン酸）に応答して、
NF-κB 経路、JNK 経路、p38 MAPK 経路の活性化に関与したが、IRF3 経路の活性化には関与せず、DHX15 は、ポリ（I：C）と RNA ウイルス感染に応答した最適なサイ
トカイン産生に必要であった。DHX15 は MAVS と物理的に相互作用し、NF-κB およ
び MAPK 経路の MAVS 依存性活性化を仲介した。さらに DHX15 は、ポリ（I：C）および RNA ウイルス依存性の MAVS 介在性アポトーシスに必要であった。このようにわれわれの結果は、RIG-I 様受容体シグナル伝達において、DHX15 が MAVS の下流で
NF-κB および MAPK 経路を特異的に刺激し、MAVS を介するサイトカイン産生とアポトーシスに関与することを示している。

Comments
本研究により我々は、RNA ヘリカーゼである DHX15 がウイルス感染時に MAVS の下流において MAPK や NF-κB を活性化し、サイトカインの産生や細胞死を誘導することを発見しました。RIG-I や MAVS が保存されていないショウジョウバエにおいても DHX15 が MAPK を活性化することや、DHX15 によるシグナルの活性化がヘリカーゼ活性を必要としないことから、
DHX15 はウイルス感染応答における機能が報告されてきた多くの RNA ヘリカーゼとは異なり、感染以外にも様々なストレス応答においてシグナル伝達分子として機能する RNA ヘリ
カーゼであることが期待されます。今後の研究で DHX15 が下流のシグナルを活性化する詳細な機構を解析し、生体における巧妙なシグナル伝達の解明に貢献したいと考えています。

Science Signaling 日本語版ダイジェスト

vol. 217

2 月 25 日号

Research Article

Sci. Signal., 25 February 2014, Vol. 7, Issue 314, p. ra21
[DOI: 10.1126/scisignal.2004780]

酵母の浸透圧センサーである Hkr1 と Msb2 は異なる機構でHog1 MAPK カスケードを活性化する
Yeast Osmosensors Hkr1 and Msb2 Activate the Hog1 MAPK Cascade by Diﬀerent Mechanisms

田中

慶一郎

舘林

和夫

斎藤

春雄

東京大学医科学研究所 分子細胞情報分野（現所属：Yale Cardiovascular Research Center, Yale University）

東京大学医科学研究所 分子細胞情報分野 准教授

田中 慶一郎東京大学医科学研究所 分子細胞情報分野 教授

Keiichiro Tanaka1*, Kazuo Tatebayashi1,2†, Akiko Nishimura1,2, Katsuyoshi Yamamoto1, Hui-Yu Yang1, and Haruo Saito1,2†
1 Institute of Medical Science, The University of Tokyo, 4-6-1 Shirokanedai, Minato-ku, Tokyo 108-8639, Japan.
2 Department of Biophysics and Biochemistry, Graduate School of Science, The University of Tokyo, Tokyo 113-0033, Japan.
* Present address: Yale Cardiovascular Research Center, Section of Cardiovascular Medicine, Department of Internal Medicine, School of Medicine, Yale University, New Haven, CT 06511, USA.
†
Corresponding author E-mail: tategone@ims.u-tokyo.ac.jp (K.T.); h-saito@ims.u-tokyo.ac.jp (H.S.)

環 境 か ら 受 け る 高 浸 透 圧 に 対 処 す る た め に、出 芽 酵 母() はマイトジェン活性化プロテインキナー

ゼ (MAPK) の Hog1 を活性化し、一連の浸透圧適応反応を調節する。
HOG1 MAPK カスケードの活性化は膜貫通型ヒスチジンキナーゼである浸透圧センサー Sln1 または 4 回膜貫通型膜タンパク質 Sho1 が関与する、機能的には冗長だが互いに独立した 2 つの浸透圧感受系
によって制御される。さらに、Sho1 を介したシグナル伝達には、機能的に冗長な 2 つの浸透圧センサーである Hkr1 または Msb2 が関わっている。複数の浸透圧センサーがあるにも関わらず、いずれか
1 つの浸透圧センサー (Sln1、Hkr1、または Msb2) があれば、浸透圧 適 応 に は 十 分 で あ る。わ れ わ れ は、Hkr1 ま た は Msb2 に よ る
Hog1 カスケード活性化機構が、各浸透圧センサーに特異的なことを示した。具体的には、Msb2 による Hog1 の活性化には、足場タ
ン パ ク 質 Bem1 と ア ク チ ン 細 胞 骨 格 が 必 要 で あ っ た。Bem1 はMsb2 の細胞質ドメインに結合し、その結合によって、キナーゼである Ste20 または Cla4 を Ste11 キナーゼを活性化する細胞膜領域へと動員した。一方、Hkr1 の細胞質ドメインも Ste20 による Ste11の活性化に寄与したが、その活性化は Bem1 もアクチン細胞骨格も関与しない機構によるものだった。さらに、われわれは、Sho1 のSH3(Src ホモロジー 3) ドメインに特異的に結合する PXXP モチーフ
が Ste20 にあるのを見つけた。この Ste20 と Sho1 との相互作用は、Comments

Hkr1 による Hog1 の活性化には寄与したが、Msb2

本研究によって、SHO1 支経路の浸透圧センサーである Hkr1 および Msb2 による Hog1 活性化機構が、これまで考えられていたよりも複雑なものであることが明らかとなりました。
Hkr1/Msb2 がそれぞれ独自のシグナル伝達機構を持つ理由を現時点では説明できません。
しかし、両機構について異なる制御機構や浸透圧応答の違いといった可能性が考えられ、に よ る 活 性 化 に は 寄 与 し な か っ た。こ の よ う な
Hkr1 と Msb2 の 違 い に よ っ て、2 つ の 浸 透 圧 セ ン
サーの異なる制御や、浸透圧ストレス応答とアクチ

今後の研究が期待されます。さらに興味深いことに、Msb2 浸透圧センサーが浸透圧刺激とン細胞骨格とを Msb2 を介してつなぐ機構の可能性

アクチン細胞骨格とをつないでいることも明らかとなりました。ここで示したアクチン細が考えられる。

胞骨格と Msb2 浸透圧センサーの関連は、将来とても革新的な研究分野になると考えています。

8

Science Signaling 日本語版ダイジェスト

vol. 21© 2014 American Association for the Advancement of Science (AAAS). All Rights Reserved.

4 月 1 日号

Research Article

Sci. Signal., 1 April 2014, Vol. 7, Issue 319, p. ra32
[DOI: 10.1126/scisignal.2004963]

細菌走化性を制御する細胞内シグナル伝達構成要素の直接的イメージング
Direct Imaging of Intracellular Signaling Components That Regulate Bacterial Chemotaxis

福岡

創

石島

秋彦

東北大学 多元物質科学研究所 生物分子機能計測研究分野 助教

東北大学 多元物質科学研究所 生物分子機能計測研究分野 教授

左から福岡 創、石島 秋彦

Hajime Fukuoka1,2, Takashi Sagawa2, Yuichi Inoue1,2, Hiroto Takahashi1, and Akihiko Ishijima1,2*
1 Institute of Multidisciplinary Research for Advanced Materials, Tohoku University, Aoba-ku, Sendai 980-8577, Japan.
2 Graduate School of Life Sciences, Tohoku University, Aobak-ku, Sendai 980-8577, Japan.
* Corresponding author E-mail: ishijima@tagen.tohoku.ac.jp

大腸菌は、複数のべん毛繊維をスクリューのようにあった。また回転方向転換時において、CheY-P 分子は約 100 ms 以内にモーターと回転させて水中を遊泳する。べん毛の回転は、細胞結合あるいは解離することが計測された。このように、我々は、細胞内シグナル伝の膜に埋まったべん毛モーターと呼ばれる回転モー達タンパク質によるシグナル伝達経路の出力制御を直接測定した。

ターによって駆動され、外界の環境変化に応じてその回転方向を転換させる。外界の環境変化を認識し、べん毛モーターへ伝達するのが走化性システムである。細菌の走化性システムは、細胞内シグナル伝達
分 子 で あ る リ ン 酸 化 型 CheY（CheY-P）を 通 し て、
べん毛モーターの回転方向を制御する。CheY-P のモーターへの結合・解離が、モーターの回転方向を制御すると考えられてきたが、それは実際に証明されていなかった。我々は、生きた大腸菌の細胞内において、緑色蛍光タンパク質と CheY の融合タンパ
ク質（CheY-GFP）とモーターの回転方向転換を同時に可視化することで、モーターの時計方向の回転がCheY-P の結合により、或いは反時計方向の回転がCheY-P の解離よって直接制御されていることを実証した。CheY-P 分子は必ずしもモーター基部体のすべての結合部位（34）に結合する必要はなく、13±7個の結合で時計回りの回転を誘導するのに十分でComments
細胞応答とそれを担う細胞内の情報伝達タンパク質を同時に捉えることで、大腸菌の中で行われている情報伝達メカニズムの一端を、タンパク質の動態として理解することができるようになりました。今後、同様の手法で細胞の振る舞いと細胞内のタンパク質動態を同時に捉えていくことで、細胞の中で行われている情報伝達メカニズムの解明に近づけると期待されます。また、バクテリアの情報伝達システムは真核細胞のシステムにも共通する部分があるため、今後の研究によって生命に普遍的に存在する情報処理システムを考察する上でも重要な知見をもたらすと考えられます。

Science Signaling 日本語版ダイジェスト

vol. 219

Research Article

4 月 29 日号

Sci. Signal., 29 April 2014, Vol. 7, Issue 323, p. ra39
[DOI: 10.1126/scisignal.2005136]

線虫（）における嗅覚受容体のスクリーニングにより高濃度および低濃度の匂い物質を異なる受容体が感知していることが明らかに
Screening of Odor-Receptor Pairs inHigh and Low Odor Concentrations

広津

Reveals Diﬀerent Receptors for

崇亮

九州大学大学院 理学研究院 生物科学部門 助教

広津 崇亮

Gun Taniguchi1, Takayuki Uozumi1, Keisuke Kiriyama1, Tomoko Kamizaki2, and Takaaki Hirotsu1,2*
1 Graduate School of Systems Life Sciences, Kyushu University, Fukuoka 812-8581, Japan.
2 Department of Biology, Faculty of Sciences, Kyushu University, Fukuoka 812-8581, Japan.
* Corresponding author E-mail: hirotsu.takaaki.056@m.kyushu-u.ac.jp

嗅覚系はさまざまな匂い物質を感知して応答する。嗅覚受容体は、ほとんどの生物では G タ
ンパク質（ヘテロ三量体グアニンヌクレオチド結合タンパク質）共役受容体であり、揮発性
ま た は 可 溶 性 の 匂 い 物 質 と 直 接 結 合 す る。哺 乳 類 の ゲ ノ ム と 比 較 す る と、線 虫（）のゲノムにはより多くの推定上の嗅覚受容体遺伝子が含まれており、線虫の嗅覚受容体と匂い物質の関係が組み合わせ的に複雑になりうることを示唆している。われわれは、RNA 干渉（RNAi）スクリーニングを用いて、特異的な匂い物質への応答に必要な線虫の嗅覚受容体を同定した。このスクリーニングで、11 の匂い物質と関連する
194 の嗅覚受容体候補遺伝子が同定された。さらに、われわれは高濃度のジアセチルの感知に関与するものとして SRI-14 を同定した。レスキュー実験および神経特異的 RNAi 実験では、SRI-14 が化学感覚神経である ASH 神経特異的に機能し、回避応答を引き起こしていることが示された。カルシウムイメージングでは、ASH 神経は高濃度のジアセチルのみに応答し、別の化学感覚神経である AWA 神経は低濃度と高濃度の両方に反応することが明らかにされた。

Comments

SRI-14 の機能を欠損させると、高濃度ジアセチルに線虫はヒトの 3 倍強の 1200 個以上の嗅覚受容体遺伝子を持っています。しかし、匂いと受容体との関係について明らかになっているのは、たった 1 つでした。そこで匂いと受容体との関係を網羅的に明らかにする試みに挑戦しました。膨大な数の受容体遺伝子を 1 つ 1 つRNAi によりノックダウンして、線虫の匂いへの走性を調べるという大変な作業だったので対する ASH の応答が妨げられ、ODR-10 の機能を欠損させると、低濃度の匂い物質に対する AWA の応答が低下した。SRI-14 を異所的に発現させた化学感覚

すが、学生達の協力も得て成し遂げることができました。最終的に、実際に機能している神経は、高濃度のジアセチルに応答するようになっ受容体を同定できたのは嬉しかったです。

た。このように線虫には、嗅覚受容体レベルおよび

1200 個の嗅覚受容体数は、実は犬とほぼ同数です。犬は嗅覚の優れた生物ということで麻薬探知などに使われていますが、線虫も同様の活用ができるかもしれません。また本研究

感覚神経レベルで成立する濃度依存的に匂い物質を感知する機構がある。

の技術を用いれば、線虫が感じられる匂いの受容体を特定できるので、匂いと受容体の結合をもとにした人工センサが作れるのではないかと夢見ています。

10

Science Signaling 日本語版ダイジェスト

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