診療ガイドライン
フェニルケトン尿症および類縁疾患
概要
フェニルケトン尿症(PKU)に代表とされるフェニルアラニン(Phe)の代謝経路の障害によって引き起こされる疾患群は、先天性アミノ酸代謝異常症の一種である。Phe は必須アミノ酸のひとつで、正常な蛋白合成を営むためには体外から摂取する必要がある。この食事中の Phe は蛋白合成に用いられる以外は、主に Phe 水
酸化酵素（PAH）によりチロシン（Tyr）に変換され Tyr 代謝経路で分解される（図１）。Phe 水酸化反応が障害された場合、Phe が蓄積し血中 Phe 値が上昇し、尿中には Phe のほかその代謝産物のフェニルピルビン酸が大量に排泄されることから PKU と呼ばれている。過剰の Phe とともにこれらの代謝産物は正常の代謝を阻害し、新生児・乳児期では脳構築障害による精神発達遅滞を代表とする臨床症状を引き起こすが、成人においてもさまざまな精神症状を引き起こしたり、酸化ストレスの成因となることが示唆されている。

PAH は PAH 遺伝子によりコードされ、PAH 遺伝子の異常により酵素活性の低下を引き起こす。さらに、PAH
は補酵素としてテトラハイドロビオプテリン（BH4）を利用するため、BH4 の合成系あるいは再生系の代謝経路の異常によっても PAH 酵素活性が低下する。BH4 は PAH の補酵素として利用される以外に、脳内のチロシン水酸化酵素にも利用されるため、BH4 の低下は、ドーパの産生低下を生じ、ドパミン、ノルエピネフリン、エピネフリンの低下を引き起こす。またトリプトファン水酸化酵素の異常によるセロトニンの低下が起こるため、
高 Phe 血症による中枢神経障害だけでなく、神経伝達物質の低下による重篤な中枢神経症状が出現する。

図１ Phe および BH4 代謝経路

本邦での発生頻度，海外との比較など臨床疫学：わが国で新生児マス・スクリーニングが開始されてから2011 年度までの約３０年間に累積で約 500 人以上の高 Phe 血症（PKU、BH4 反応性高 Phe 血症、BH4 欠損症を含む）が発見された。発生頻度は約 7 万人に 1 例で全国で年間 20 人前後発見される。病型別では、古典的 PKU が約 9 万人に 1 例、軽症高 Phe 血症と軽症 PKU が約 16 万人に 1 例である。BH4 反応性高 Phe
血症は PAH 欠損症の約 25～30%と推測される。BH4 欠損症は 170 万人に 1 例の発生頻度と推定されている。海外では、本邦に比べて PKU の発生頻度は高く、米国の統計では 1 万 5 千人に 1 例と報告されている。

臨床病型
Phe の代謝経路が先天的に障害され高 Phe 血症を引き起こす疾患群は、フェニルアラニン水酸化酵素（PAH）をコードする遺伝子異常に起因する PAH 欠損症と PAH の補酵素であるテトラヒドロビオプテリン(BH4)の合成系あるいは再生系の酵素遺伝子の異常に起因する BH4 欠損症とに大別できる。

① PAH 欠損症[1]：血中 Phe 値により軽症高 Phe 血症✝（良性持続性高 Phe 血症）（2mg/dL 以上 10mg/dL未満）、軽症 PKU✝(10mg/dL 以上 20mg/dL 未満)、古典的 PKU（20mg/dL 以上）に分類されることがある[2]。さらに PAH 欠損症の亜型として BH4 に反応する BH4 反応性高 Phe 血症が存在する[3]。(✝これまで軽症という名称が使われることもあったが、長期に食事療法，薬物投与行わなければ重度の脳障害を来たすため、重症度分類での軽症とは異なる)② BH4 欠損症[4]：BH4 生合成系酵素の GTP シクロヒドラーゼⅠ（GTPCH）欠損症と 6-ピボイルテトラヒドロプ
テリンシンターゼ（PTPS）欠損症、再生系酵素のジヒドロプテリジンレダクターゼ（DHPR）欠損症とプテリン-4α-カルビノールアミンデヒドラターゼ（PCD）欠損症とが存在する。

臨床所見
新生児マス・スクリーニングで発見されず、または無治療の場合、生後数ヶ月から 2 歳頃までに脳の発達障
害をきたす。小頭症、てんかん、重度の精神発達遅滞、行動上の問題などの徴候と症状を示す。特有の尿臭（ネズミ尿臭、カビ臭）、赤毛、色白、湿疹がみられることがある。

参考となる検査所見①一般検査所見特になし②画像所見
脳萎縮、MRI にて白質病変を認めることがある。

診断の根拠となる特殊検査① アミノ酸分析（HPLC 法）*
血中フェニルアラニン値：2mg/dL(120μmol/L)以上（基準値 0.7-1.8mg/dL）② プテリジン分析**: BH4 欠損症で異常パターンが見られる。
③ DHPR 酵素解析**: DHPR 欠損症では DHPR 活性の著しい活性低下を認める。
④ BH4・1 回負荷試験**：通常、血中 Phe 値が 6 mg/dL(360μmol/L)以上の場合に行われる。
BH4 10mg/kg を経口 1 回投与。 負荷前および負荷後 4、8、24 時間の血中 Phe 値を測定。 古典型
PKU もしくは DHPR 欠損症では変化なし。BH4 欠損症（DHPR 欠損症を除く）で血中 Phe 正常化。BH4
反応性高 Phe 血症で前値より 20%以上低下。
⑤遺伝子解析*: PAH 遺伝子などの責任遺伝子において 2 アレルに病因となる変異が同定されること。

診断基準
診断の根拠となる特殊検査のうち①を認め、他の原因によるアミノ酸異常を否定できるものを生化学診断例とする。特殊検査②③をかならず施行し、さらに血中 Phe 値が 6mg/dL 以上の場合は④を施行。必要に応じて⑤も施行し、PAH 欠損症、BH4 欠損症、BH4 反応性高 Phe 血症のいずれかに病型分類できたものを確定例とする。 BH4 反応性高 Phe 血症の診断の確認のために、特殊検査④に加えて、4 歳以降（家族の希望があれば乳児期後半から）に BH4・１週間投与試験にて血中 Phe30%以上の低下を確認することが望ましい。鑑別診断：①一過性高フェニルアラニン血症、血中フェニルアラニン高値は一過性。②肝炎、門脈体循環シャントなどによるアミノ酸上昇。

新生児マススクリーニングにて疑われた場合

診断
ステップ１（BH4 欠損症と PAH 欠損症との鑑別）
高 Phe 血症（2mg/dL, 120μmol/L 以上）として精密検査のため紹介された全例に対して、血漿アミノ酸分析*とプテリジン分析**および乾燥ろ紙血でジヒドロプテリジン還元酵素（DHPR）活性**の測定を行い、BH4 欠損症と PAH 欠損症の鑑別を行う。

血中プテリジン分析**において、ネオプテリン（N）とビオプテリン（B）がともに低値であり、またその比率（N/B）が正常であれば GTPCH 欠損症。N 高値で B 低値のため N/B 比が著しく高値であれば PTPS 欠損症、N と B がともに高値であれば DHPR 欠損症かあるいは古典的 PKU、7-ビオプテリンが多量に検出されれば PCD 欠損症と診断できる。従って、DHPR 欠損症と古典的 PKU の鑑別には、乾燥ろ紙血の DHPR 活性の測定が必要となる。

ステップ２ （病型確認）
Phe 摂取制限が無い状態で血中 Phe 値が 6mg/dL (360μmol/L) 以上の場合： BH4・1 回負荷試験を行う[5]。BH4 10mg/kg を経口 1 回投与。負荷前および負荷後 4、8、24 時間の血中 Phe 測定とプテリジン分析を行う。古典的 PKU もしくは DHPR 欠損症では負荷前後で変化しない。BH4 欠損症（DHPR 欠損症を除く）では
4～8 時間後に血中 Phe は正常化する。前値より 20%以上低下する場合は BH4 反応性高 Phe 血症と診断する。1 回負荷検査に必要な BH4 製剤は日本大学医学部小児科より入手できる。

Phe 摂取制限が無い状態で血中 Phe 値が 6mg/dL (360μmol/L) 未満の場合：BH4 負荷による効果の判定が困難となるため、BH4・1 回負荷試験を施行する必要性はない。しかし乳幼児期は、成長が著しく、食事内容も変化するため、経過中、血中 Phe 値が 6mg/dL を超えてくることもあるので注意が必要。

補足 （BH4・1 週間投与試験**）[5]BH4 反応性高 Phe 血症の診断に関しては、診断の確認のため、また BH4・1 回負荷試験ではすべての反応性患児を拾い上げることは不可能であるため、4 歳以降（家族の希望があれば乳児期後半から）に BH4・１週間投与試験（BH4 20mg/kg/日）にて血中 Phe30%以上の低下することで反応性を診断する。1 週間投与検査に必要な BH4 製剤は 1 回負荷検査とは異なり日本先天代謝異常学会事務局より入手できる[6]。

初期治療

確定診断を進める一方で、高 Phe 血症によるアミノ酸インバランスが引き起こす脳構築障害をできるだけ早期に是正する必要性がある。そのため、初期治療は原則として入院して行う。新生児では早期に Phe 投与
量を適切に制限して、数日のうちに血中 Phe 値が 10mg/dL 以下になるよう治療する。そして血中 Phe 値が2～4mg/dL まで低下するように Phe の摂取量を調節する。Phe 忍容能は症例により異なるので血中 Phe 値
を数日毎に測定しながら Phe の摂取量を決定する(具体的には下記の PAH 欠損症の治療指針を参照)。
PAH 欠損症であることが確定できれば、以下 PAH 欠損症の治療指針に従って治療をすすめる。BH4 欠損症と診断された場合には、神経伝達物質の補充療法が必要となるので注意を要する。

PAH 欠損症の治療

食事療法：
Phe の摂取を食事療法により制限し体内の Phe とその代謝産物の蓄積を改善させることを原則とする[7–9]。
（I-推奨度 A）

１）Phe を除去した治療用特殊ミルク✝を用いて、血中 Phe 値を各年齢における維持範囲（表 A）に保つよう
Phe の摂取を制限する。Phe は必須アミノ酸であり、成長には不可欠である。そのため各年齢におけるPhe 摂取量の目安（表 B）を目標として、Phe の摂取量を調整する。しかし Phe 摂取量の忍容能は症例により異なるため、乳幼児期は原則月１～２回程度血中 Phe 値を測定して、Phe 摂取量の調節を行う。普通食にて、維持範囲内が維持できる場合には特に食事療法は必要としない。しかし、乳幼児期は、成長が著しく、食事内容も変化するため、食事療法をおこなっている患児に準じた血中 Phe 値の測定が必要。

2）１日の摂取エネルギー量は同年齢の健康小児と等しくする。蛋白質の配分が健康小児より多少低いため、糖質を十分に与えてエネルギー不足とならないようにする。

3）蛋白質（窒素源）の摂取量は乳児期には 2g/kg/日、幼児期は 1.5～1.8g/kg/日、学童期以後は 1.0～
1.2g/kg/日以下にならないようにする。（蛋白摂取量が 0.5g/kg/日以下になると、Phe 摂取制限をしても血清 Phe 値が上昇することがあるので注意を要する）[10]。乳児期では、蛋白質、すなわち窒素源の大部分
は Phe を除去した治療用特殊ミルク✝から摂取し、表 A の血清 Phe 値の維持範囲に保つことができる範囲で Phe を自然蛋白（母乳や普通ミルクなど）として与える。離乳期以降は、治療用特殊ミルクに野菜な
どの低蛋白食品を組みあせた食事療法を行っていく。なお、治療用特殊ミルクの投与量の目安は次の通りである。乳児期:60～100g/日、幼児期前半（1～2 歳）:100～120g/日、幼児期後半（3～5 歳）:120～
150g/日、学童期前半（6～9 歳）:150～200g/日、学童期後半およびそれ以後:200～250g/日[11]。
✝ Phe 除去ミルクは薬価収載されている。

薬物療法：
BH4 反応性高 Phe 血症に対する天然型 BH4 製剤塩酸サプロプテリン療法について[6,12–17]*（I-推奨度 A）
BH4 反応性高 Phe 血症と診断された場合、十分量の BH4 を投与すればほとんど症例は食事治療なしで血中Phe 値のコントロールが可能である。しかし、BH4 製剤の新生児、乳児への投与の安全性が十分確立されていないため、新生児スクリーニングで発見された新規患者には Phe 除去ミルクを用いた食事療法を優先させる。また BH4 反応性高フェニルアラニン血症であってもサプロプテリン塩酸塩単独で血中フェニルアラニン濃度を基準値以下に下げることが困難場合には、食事療法と併用が必要。具体的には、離乳食を開始し自然蛋白の制限が必要となる乳児期後半が BH4 療法の開始のひとつの目安で、家族の希望があれば BH4・１週間投与試験を行うことを考慮する。BH4 反応性高 Phe 血症の診断基準（血中 Phe 値の 30％以上の低下）を満たしている場合、負荷試験終了後も BH4 の投与量を変更せずに 20mg/kg で継続し目的とする血中 Phe
値の維持範囲にコントロールできる状態を保ちながらゆっくりと減量し必要最少投与量を設定する。BH4 投与
により食事療法を緩める場合、将来的な問題として、女性の場合妊娠中に食事療法が再度必要になるかもしれない可能性があること(詳細は下記母性 PKU の項参照)、BH4 は治療費が高額となり成人後の医療費補助の問題などについても考慮が必要。

フォローアップ指針

小学校入学までは原則として 4 週ごとに来院させ、血中 Phe 値を測定するとともに身体計測を行う。3 ヶ月ごとに血液一般検査、血液生化学検査を行う。定期的に知能発達検査（3 歳までは津守・稲毛式などの発達指数の検査、3 歳以後は知能指数の検査）を行う。また適宜脳波検査と脳の画像検査を行うことが望ましい。

成人期の問題食事療法の継続：
これまで述べてきた食事療法は生涯にわたって継続すべきであり（推奨度 B）。中学生以降でも可能な限り
血中 Phe 値を 10mg/dL 以下に維持することが望ましい[9,18–20]。

母性 PKU：PKU 患者が女性の場合、妊娠中の高 Phe 血症は、胎児に、小頭症や心奇形など重篤な影響を与える[21]。
これを予防するには、PKU 患者が妊娠を希望する場合、受胎前より Phe 制限食を開始し、全妊娠期間を通じて血中 Phe 値を厳格にコントロールすることが必要である（表 A)[22–27]。PKU 妊娠に伴う栄養素摂取量の目安や妊娠期のための標準献立例は、特殊ミルク共同安全開発委員会が作成した食事療法ガイドブックに記載されており、これを参考に治療を行う[28]（推奨度 B）。患者が BH4 反応性である場合には、BH4 療法が母性 PKU に対しても有効と考えられるが、安全性については確立されておらず、今後の問題である[29]。

BH4 欠損症の治療[30]

血中 Phe 濃度のコントロールに加えて、神経伝達物質の補充療法を行う必要がある。BH4 は血液脳関門を通過しにくいため、BH4 単独では中枢神経症状を予防することは難しい。そのため、BH4、L-ドーパ、5-ヒドロ
キシトリプトファン（5-HTP）の 3 剤投与が必要。（推奨度 B）

１）天然型 BH4 製剤塩酸サプロプテリンの投与*：BH4 は主に Phe 制限食の代わりに血中 Phe 濃度をコントロールする目的で BH4 10mg/kg/日を目安として使用する。一般に PTPS 欠損症と GTPCH 欠損症ではBH4 2～6mg/kg/日を 3～4 分割して投与すると普通食でも血中 Phe 濃度を正常に保つことが可能である。
しかし DHPR 欠損症ではこの投与量でも不十分なことがあり、BH4 12～20mg/kg/日の投与量を勧める報告もある。血中 Phe 濃度のコントロールに Phe 制限食を併用する場合においても BH4 の投与は神経症状の発現を予防するために継続することが望ましい。

２）L-Dopa✝**、５-HTP✝✝***の投与：BH4 はドパミンの合成系、セロトニン合成系にも関与しているが、投与された BH4 は血液脳関門を通過しにくいため、中枢神経においてドパミン欠乏（パーキソンニズム）、セロトニン欠乏が起こる。そこで前駆物質である L-Dopa および５-HTP の投与が必要となる。投与方法は、それぞれ 3mg/kg、6mg/kg、10mg/kg と 4 日から 7 日毎に増量し、10mg/kg になってから 1 週間程度様子を見てから髄液中のプテリジン分析、HVA、５HIAA の分析を行いながら適宜投与量を調節していく。髄液
中 HVA、5HIAA 値の測定のための頻回の髄液採取は患児にとってはストレスである。それに代わる指標として、中枢神経でのドパミン欠乏を反映して血中プロラクチン値が上昇することが知られており、採血にてある程度の L-Dopa の投与量調節ができる可能性がある[31]**。５-HTP の副作用として、下痢がみられることがあるが、５歳頃までは、精神運動発達を優先し、下痢があっても補充を続けることが望ましい。
年長児、成人では、必ずしも５-HTP の投与を継続できていない症例もあるが、セロトニンの欠乏により抑欝などの精神症状がある場合には、投与の再開や増量が必要となる。
✝L-Dopa は末梢での分解を阻害する脱炭酸酵素阻害薬である carbidopa との合剤が用いられる。
✝✝本邦では５-HTP の薬剤はないので、同意を得たうえで試薬を投与するか、患者自身でサプリメントとして購入し内服してもらうよう十分に説明する必要がある。

フォローアップ指針
小学校入学までは原則として 4 週ごとに来院させ、血中 Phe 値を測定するとともに身体計測を行う。3 ヶ月ごとに血液一般検査、血液生化学検査（血中プロラクチン、カテコラミンを含む）を行う。神経伝達物質の補充量の過不足は血液生化学検査では評価は困難であり、精神運動発達障害、気分障害などの臨床所見の有無を確認しながら、適宜、髄液中プテリジン分析、HVA、5HIAA 値の測定する。年齢別の髄液中 HVA、5HIAA
値の正常値（表 C）の下限以上に保つことを目標にする。定期的な知能発達検査（3 歳までは津守・稲毛式などの発達指数の検査、3 歳以後は知能指数の検査）を行う。また適宜脳波検査と脳の画像検査を行うことが望ましい。

成人期の問題PAH 欠損症に準ずる。

日本先天代謝異常学会 診断基準策定委員会
策定委員 濱崎考史、伊藤哲哉
委員長

深尾敏幸

2014 年 7 月 15 日版

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表 A 血中 Phe 値の目標維持範囲[11](mg/dL)

年齢(μmol/L)

乳児期～幼児期前半：2～4

120～240

幼児期後半～小学生前半：2～6

120～360

小学生後半

：2～8

120～480

中学生以後

：2～10

120～600

妊娠前～分娩まで：2～6

120～360（Phe 値は、ろ紙血では、血漿に比し低値となるので注意が必要）
表 B 年齢別 Phe 摂取量のおよそ目安[11]年齢

摂取 Phe 量(mg/kg/日)

0～3 ヶ月70～50

3～6 ヶ月60～40

6～12 ヶ月

50～30

1～2 歳

40～20

2～3 歳

35～20

3 歳以上

35～15

表 C 髄液中 5HIAA と HVA の正常値[32,33]
5HIAA

HVA

年齢

(nmol/L)(nmol/L)

0～6 ヶ月150～800

310～1100

6 ヶ月～1 歳

114～336295～932

2～4 歳

105～299

211～871

5～10 歳

88～178144～801

11～16 歳

74～163133～551

16 歳以上66～141115～488