医薬品リスク管理計画対象製品

総合製品情報概要

1. 警告

日本標準商品分類番号876399

市販直後調査
令和5年8月〜令和6年2月

対象：全身型重症筋無力症（小児）

1.1 本剤の投与により、髄膜炎菌感染症を発症することがあり、死亡例も認められているため、以下の点に十分注意
すること。
［5.1、
11.1.1参照］
1.1.1 本剤の投与に際しては、髄膜炎菌感染症の初期徴候（発熱、頭痛、項部硬直等）に注意して観察を十分に行い、髄膜炎菌感染症が疑われた場合には、直ちに診察し、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと。
1.1.2 緊急な治療を要する場合等を除いて、原則、本剤投与前に髄膜炎菌に対するワクチンを接種すること。
必要に応じてワクチンの追加接種を考慮すること。
1.1.3 髄膜炎菌感染症は致命的な経過をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び医師のもとで、あるいは髄膜炎菌感染症の診断及び治療が可能な医療施設との連携下で投与すること。
1.1.4 髄膜炎菌感染症のリスクについて患者に説明し、当該感染症の初期徴候を確実に理解させ、髄膜炎菌
感染症に関連する副作用が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること。
1.2 本剤は、発作性夜間ヘモグロビン尿症、非典型溶血性尿毒症症候群、全身型重症筋無力症あるいは視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）に十分な知識を持つ医師のもとで、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。
また、本剤投与開始に先立ち、本剤は疾病を完治させる
薬剤ではないことを含め、本剤の有効性及び危険性を患者又はその家族に十分説明し、同意を得てから投与すること。

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.1 髄膜炎菌感染症に罹患している患者［症状を悪化させるおそれがある。］
2.2 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

目

2

次

開発の経緯 

4

特徴 

6

ドラッグインフォメーション 
1. 警告 2. 禁忌 3. 組成・性状 
4. 効能又は効果 
5. 効能又は効果に関連する注意 
6. 用法及び用量 
7. 用法及び用量に関連する注意 
8. 重要な基本的注意 
9. 特定の背景を有する患者に関する注意 
10. 相互作用 
11. 副作用 
14. 適用上の注意 
15. その他の注意 

8
8
9
9
10
10
11
12
13
13
14
14
16
16

臨床成績に関する事項 Ⅰ. 溶血性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）患者を対象とした臨床試験 
1. 国内第Ⅱ相臨床試験［C07-001 試験（AEGIS試験）］
2. 海外第Ⅲ相臨床試験［C04-001 試験（TRIUMPH試験）］（海外データ）
3. 海外第Ⅲ相臨床試験［C04-002 試験（SHEPHERD試験）］（海外データ）
4. 海外第Ⅲ相臨床試験（長期投与試験）［E05-001 試験］（海外データ）
5. 副作用 

18
18
18
23
26
28
32

Ⅱ. 非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）患者を対象とした臨床試験 
1. 国内第Ⅱ相臨床試験［C11-005J試験］
2. 海外第Ⅱ相臨床試験［C08-002 試験］（海外データ）
3. 海外第Ⅱ相臨床試験［C08-003 試験］（海外データ）
4. レトロスペクティブ調査［C09-001 試験］（海外データ）
5. 副作用 

34
34
35
42
48
55

Ⅲ. 全身型重症筋無力症（MG）患者を対象とした臨床試験 
1. 海外第Ⅱ相臨床試験［C08-001 試験］（海外データ）
2. 第Ⅲ相国際共同臨床試験［ECU-MG-301 試験（REGAIN試験）］
3. 第Ⅲ相国際共同臨床試験‌（長期投与試験）
［ECU-MG-302 試験（REGAIN継続試験）］
4. 第Ⅲ相国際共同臨床試験［ECU-MG-303 試験］

56
56
58
66
73

5. 副作用 82

Ⅳ. 視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）患者を対象とした臨床試験 
1. 第Ⅲ相国際共同臨床試験‌［ECU-NMO-301 試験（PREVENT試験）］
2. 第Ⅲ相国際共同臨床試験‌（長期投与試験）
［ECU-NMO-302 試験（PREVENT継続試験）］
3. 副作用 8484

薬物動態 
1. 吸収 2. 分布 3. 代謝 4. 排泄 

100
100
102
102
102

薬効薬理 
1. 臨床薬理試験 
2. 非臨床薬理試験 

103
103
105

安全性薬理試験及び毒性試験 
1. 安全性薬理試験 
2. 毒性試験 

109
109
109

有効成分に関する理化学的知見 

110

製剤学的事項 111

取扱い上の注意 

112

包装 

112

関連情報 

113

主要文献 

115

製造販売業者の氏名又は名称及び住所（文献請求先及び問い合わせ先を含む）

116

93
99

3

開発の経緯®
ソリリス〔一般名：エクリズマブ（遺伝子組換え）：以下、エクリズマブ〕は、米国Alexion Pharmaceuticals,Inc.において遺伝子組換え技術によって作製されたヒト補体成分C5（C5）を標的とするヒト化モノクローナル抗体です。約30,000 種以上のマウス抗ヒトC5 モノクローナル抗体より見出されたm5G1.1 に由来します。免疫原性及びエフェクター機能を抑えるため、ヒトフレームワーク領域及びヒト定常領域にマウス相補性決定領域を移植してm5G1.1mAbをヒト化し、さらにFc受容体結合能及び補体活性化能を除去することでソリリス®が作製されました。ソリリス®は、C5 と特異的に結合し、補体活性化におけるC5 からC5a及びC5bへの開裂を阻害することで、終末補体を強力かつ選択的に阻害します。
発 作 性 夜 間 ヘ モ グ ロ ビ ン 尿 症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria： 以 下、PNH）は、造 血 幹 細 胞 のphosphatidylinositol glycan-A（PIG-A ）遺伝子の後天的な突然変異によりGlycosylphosphatidylinositoI（GPI）
アンカー型終末補体制御因子CD59 が欠損した血球がクローン性に増殖することで発症する、稀な重症の溶血性疾患です1, 2）。CD59 は、補体カスケードにおいて終末補体複合体（C5b-9）の形成を阻害し3, 4）、赤血球を補体の攻撃から保護しています。しかし、PNH患者ではCD59 が欠損しているため持続的に終末補体を介した血球破壊を受け血管内溶血を起こします。
ソリリス®の臨床評価は、1997 年に米国で関節リウマチなどPNH以外の疾患患者を対象に開始され、忍容性が確認されたことから、2002 年より英国においてPNH患者を対象としたパイロット試験（C02-001 試験）が開始されました。その後、海外第Ⅲ相臨床試験（C04-001 試験：TRIUMPH試験、C04-002 試験：SHEPHERD試験等）
においてPNHに対する有効性及び安全性が評価され、2007 年3 月、米国において世界で初めて承認されました。
国内では2007 年より実施されたPNHに対する臨床試験において海外と同様の有効性及び安全性が評価され、「発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制」を効能又は効果とする新規医薬品として2010 年4 月に製造販
売承認を取得し、6 月に発売しました。
非典型溶血性尿毒症症候群（atypical hemolytic uremic syndrome：以下、aHUS）は、補体制御異常により溶血性貧血・血小板減少・急性腎障害が主徴の血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy：TMA）を呈す
る重篤で稀な疾患です。予後は極めて不良で、診断から1 年以内に腎不全、透析または死亡に至る可能性が高い
ことが知られています5）。
ソリリス®のaHUSに対する臨床評価は2009 年より欧米で開始され、海外第Ⅱ相臨床試験2 試験（C08-002 試験、
C08-003 試験）及びレトロスペクティブ試験（C09-001 試験）の結果に基づき、2011 年9 月に米国、2011 年11月にEUにて承認されました。
国内では、2011 年4 月以降、日本人aHUS患者救命のため医師個人輸入により本剤の投与がなされ、国内における有効性・安全性データから海外臨床試験成績を外挿する妥当性が裏付けられたことから、2012 年10 月に適応追加を申請し、2013 年9 月に「非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制」の効能又は効果の追加承認を取得しました。
全身型重症筋無力症（重症筋無力症；myasthenia gravis：以下、MG）は、制御不良な終末補体の活性化により
神経筋接合部（NMJ）に主として抗アセチルコリン受容体抗体が結合することで引き起こされる稀な後天性自己
免疫性神経筋疾患で、神経筋炎症とそれに続発する臨床所見が眼筋障害の有無にかかわらず全ての随意筋に認められます。
ソリリス®の全身型MGに対する臨床評価は、従来のMG治療法を適切に受けたにもかかわらず臨床症状が持続4する難治性の全身型MG患者（成人）を対象として、2009 年より海外第Ⅱ相臨床試験（C08-001 試験）が開始されました。その後、第Ⅲ相国際共同臨床試験2 試験（ECU-MG-301 試験：REGAIN試験、ECU-MG-302 試験：
REGAIN継続試験）で本剤の有効性と安全性が評価されたことから、2017 年8 月に欧州で「抗アセチルコリン受容体抗体陽性の難治性全身型重症筋無力症」、同年10 月に米国で「抗アセチルコリン受容体抗体陽性の全身型重症筋無力症」の効能又は効果が追加承認されました。国内では、2017 年12 月に「全身型重症筋無力症（免疫グ
ロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）」（成人）の効能又は効果の追加承認を取得しました。さらに、6 歳以上18 歳未満の小児全身型MG患者を対象として、2018 年より開始された
第Ⅲ相国際共同臨床試験（ECU-MG-303 試験）で本剤の有効性及び安全性が評価され、国内において用法及び用量の追加に係る製造販売承認事項一部変更承認申請を行い、2023 年8 月に承認されました。
視神経脊髄炎スペクトラム障害（neuromyelitis optica spectrum disorder：以下、NMOSD）は、視神経炎又は横断性脊髄炎の再発を特徴とする極めて稀な重度の中枢神経系の自己免疫性炎症性疾患です。神経障害が段階的に蓄積され、疾患の経過は予測不能です。血清中の抗アクアポリン4（aquaporin-4、AQP4）抗体が中枢神経のアストロサイト表面に高発現しているAQP4 に結合し補体を活性化することで引き起こされる補体依存性細胞傷害が主たる病態です。
2009 年10 月よりNMOSDに対するソリリス®使用の概念実証（Proof of Concept）試験として、抗AQP4 抗体
陽性のNMOSD成人患者14 例を対象とした非盲検医師主導型試験が海外にて行われ、NMOSDに対する本剤の治療効果を示す予備的なエビデンスが得られたことから、2014 年4 月より第Ⅲ相国際共同臨床試験（ECUNMO-301 試 験、及 びECU-NMO-301 試 験 の 継 続 試 験 で あ るECU-NMO-302 試 験 ）を 開 始 し ま し た。ECUNMO-301 試験の結果に加え、ECU-NMO-302 試験の中間解析においてNMOSD患者におけるエクリズマブの有効性及び安全性が評価され、さらに同試験に含まれる日本人患者集団で同様のデータが得られたことから、欧州では2019 年1 月に、米国では同年2 月に「抗AQP4 抗体陽性のNMOSD成人患者に対する治療」の適応追加が申請され、米国では2019 年6 月、欧州では2019 年8 月に承認されました。国内では、2019 年11 月に「視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防」の効能又は効果の追加承認を取得しました。
なお、ソリリス®は、2022 年12 月現在、PNHに対して米国、EU、カナダ、オーストラリアなど世界50ヵ国以上
で、aHUSに対して米国、EU等世界50ヵ国以上で、成人の難治性全身型MG又は全身型MGに対して米国など世界40ヵ国以上で、NMOSDに対して世界40ヵ国以上で承認されています。
また、ソリリス®は優れた医薬品に対して授与されるPrix Galien（プリ・ガリアン賞）を、2008 年に米国、2009 年にはフランスで受賞しています。

5

特
1

徴
ソリリス®は、補体タンパクC5 に高い親和性で特異的に結合することにより、終末補体
複合体C5b-9 の生成を阻害するヒト化抗C5 モノクローナル抗体製剤です。（電子添文18.1 作用機序）
（p105 参照）

ソリリス®は、補体が関与する4 つの疾患 －発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）＊1、
非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）＊2、全身型重症筋無力症（全身型MG）＊3 及び視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）＊4 － に対して治療効果を発揮します。

2＊1 ‌効能又は効果は「発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制」です。平成20 年12 月22 日に厚生労働大臣より希少疾病用医薬品の指定を受けています（指定番号：（20 薬）第220 号）。
＊2 ‌効能又は効果は「非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制」です。
＊3 ‌効能又は効果は「全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）」です。平成26年12 月8 日に厚生労働大臣より希少疾病用医薬品の指定を受けています（指定番号：（26薬）第358 号）。
＊4 ‌効能又は効果は「視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防」です。平成26 年11 月20 日に厚生労働大臣より希少疾病用医薬品の指定を受けています（指定番号：（26 薬）第353 号）。

（p18〜99 参照）＜発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制＞

3

国内第Ⅱ相臨床試験［C07-001 試験（AEGIS試験）］において、溶血の指標である乳酸脱水素酵素（LDH）値のベースラインからの有意な低下（p＜0.0001、Wilcoxonの
符号付順位検定）が認められました。
（p18〜22 参照）
海外第Ⅲ相臨床試験［C04-001 試験（TRIUMPH試験）］において、プラセボと比較
してヘモグロビン（Hb）安定化達成患者の有意な増加（p＜0.001、Fisherの正確検定）と、濃厚赤血球輸血単位数の有意な減少（p＜0.001、Wilcoxonの順位和検定）が認められました。
（p23〜25 参照）＜非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制＞

46

海外第Ⅱ相臨床試験［C08-002 試験］において、血小板数のベースラインからの有意な増加（2 週目及び4 週目以降26 週目までの各測定日、p＝0.0001、ANOVA）と、血液学的正常化（17 例中13 例、76％）が認められました。 （p35〜41 参照）
海外第Ⅱ相臨床試験［C08-003 試験］において、20 例中18 例（90％）で血液学的正常化が認められ、16 例（80％）で血栓性微小血管症（TMA）イベントフリーを達成しました。
（p42〜47 参照）

＜全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）＞

5

第Ⅲ相国際共同臨床試験［ECU-MG-301 試験（REGAIN試験）］（成人）において、主要評価項目である26 週における重症筋無力症日常生活動作（MG-ADL）総スコアの ベ ースライン からの 変 化 量 にプ ラセ ボとの 間 で 有 意 差 が 認 めら れ ました（p＝0.0160、Worst-Rank ANCOVA）。
（p58〜65 参照）
第Ⅲ相国際共同臨床試験［ECU-MG-303 試験］（6 歳以上18 歳未満）において、主要評価項目であるQuantitative Myasthenia Gravis（QMG）
総スコアのベース
ラインからの変化量に有意な低下が認められました（主要解析時点である12 週時、
p＝0.0009、反復測定混合効果モデルに基づく制限付き最尤法）。（p73〜81 参照）＜視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防＞

6

第Ⅲ相国際共同臨床試験［ECU-NMO-301 試験］において、初回再発までの期間にプラセボとの間で有意差が認められ（p＜0.0001、層別ログランク検定）、ソリリス®
投与により再発リスクが低下しました（ハザード比0.058［95％信頼区間：0.0170.197］）。（p84〜92 参照）

重大な副作用として髄膜炎菌感染症、重篤な感染症、infusion reactionが報告されています。

7

主な副作用として、10%以上の副作用は悪心、鼻咽頭炎、頭痛、5%以上10%未満の副作用は白血球減少症、耳鳴、嘔吐、発熱、インフルエンザ、咽頭炎、湿疹、発疹が報告されています。
電子添文の副作用の項及び臨床成績の項の安全性の結果をご参照ください。

7

「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等の改訂に十分ご留意ください。

ドラッグインフォメーション
2023 年8 月改訂（第6 版、用量変更）の電子添文に基づき作成
注）電子添文に記載すべき内容がない項目については、欠番となっています。

1. 警告

1.1 ‌本剤の投与により、髄膜炎菌感染症を発症することがあり、死亡例も認められているため、以下の点に十分注意すること。［5.1、11.1.1 参照］  1.1.1 ‌本剤の投与に際しては、髄膜炎菌感染症の初期徴候（発熱、頭痛、項部硬直等）に注意して観察を十分に行い、髄膜炎菌感染症が疑われた場合には、直ちに診察し、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと。
  1.1.2 緊急な治療を要する場合等を除いて、‌
原則、本剤投与前に髄膜炎菌に対するワクチンを接種すること。
必要に応じてワクチンの追加接種を考慮すること。
  1.1.3 髄膜炎菌感染症は致命的な経過をたどることがあるので、‌
緊急時に十分に措置できる医療施設及び医師のもとで、あるいは髄膜炎菌感染症の診断及び治療が可能な医療施設との連携下で投与すること。
  1.1.4 ‌髄膜炎菌感染症のリスクについて患者に説明し、当該感染症の初期徴候を確実に理解させ、髄膜炎菌
感染症に関連する副作用が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること。
1.2 ‌本剤は、発作性夜間ヘモグロビン尿症、非典型溶血性尿毒症症候群、全身型重症筋無力症あるいは視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）に十分な知識を持つ医師のもとで、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤投与開始に先立ち、本剤は疾病を完治させる
薬剤ではないことを含め、本剤の有効性及び危険性を患者又はその家族に十分説明し、同意を得てから投与すること。
（設定理由）
1.1 ‌本剤は、補体C5 を特異的に阻害して終末補体複合体の生成を抑制します。その作用機序から、終末補体複合体による莢膜を持つ髄膜炎菌に対する免疫機能が低下し、髄膜炎菌感染症の発症リスクが上昇することが推測されます。
髄膜炎菌感染症は適切かつ迅速に診断及び治療が実施されれば対処可能な感染症ですが、急速に進行し重篤化して死に至る可能性があるため、髄膜炎菌感染症が疑われる場合あるいは否定できない場合には、直ちに診察を受け、適切な抗菌薬による治療が必要であることを患者又は患者家族（又は介護者）に説明します。国内外の製造販売後及び海外臨床試験において、本剤使用中に髄膜炎菌性髄膜炎、髄膜炎菌性敗血症等の重篤な髄膜炎菌感染症の発現が報告されており、死亡例も報告されています。したがって、緊急な治療を要する場合等
を除いて、原則、本剤投与前に髄膜炎菌に対するワクチンを接種するとともに、患者に髄膜炎菌感染症のリス
ク及び初期症状を周知徹底させ、髄膜炎菌感染症の診断及び治療が可能な医療施設と連携をとるなど、緊急時に十分に措置できる体制下で本剤を投与する必要があります。また、本剤の投与を受けている患者に対して髄膜炎菌ワクチンを必要に応じて追加接種することが国内外のガイドラインで推奨されています。以上のことより、特に注意を喚起する必要があることから設定しました。
1.2 ‌PNH疾患は致死性の重篤な疾患ですが、造血幹細胞移植のようなリスクの高い治療以外では治癒が困難であり、十分な効果の期待できる対症療法はありません。本剤投与により血管内溶血の抑制、それに伴うヘモグ
ロビン値の安定化、輸血量の軽減、疲労の軽減など、PNH症状が改善されたことが認められました。その一方で、本剤投与による重篤な感染症の発症や本剤投与中止時の重篤な急性溶血発作の誘発が懸念されます。
他方、aHUS疾患も致死性の重篤な疾患であり、治療の選択肢は非常に限られています。最善の支持療法と8いわれる腎移植もaHUSの再発により約60〜90％の患者で腎移植の失敗が生じます。その一方で、本剤投与による重篤な感染症の発症や本剤投与中止時の血栓性微小血管症が懸念されます。
また、全身型MG疾患は神経筋接合部の炎症とそれに伴う臨床所見が眼筋に限局されず、眼筋障害の有無にかかわらず広く延髄ならびに随意筋（呼吸器、頭頸部、体幹又は末梢）に障害が及び、MGに対して既存の治療法で最善の治療を受けた場合も深刻な病状が持続し、既存の治療法にて十分に反応性の得られるMG患者と比較して病状の顕著な増悪と大きな疾病負担が認められます。その一方で、本剤投与による重篤な感染症の発現が懸念されます。視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）は、主に視神経及び脊髄に関与する、日常生活に障害をもたらす極めて稀な重度の中枢神経系の自己免疫性炎症性疾患で、重症の視神経炎又は横断性脊髄炎の再発を特徴とします。本剤投与により再発リスクの低下が認められましたが、他の適応症と同様、髄膜炎菌感染症のリスクがあります。したがって、本剤は、PNH、aHUS、全身型MG疾患あるいはNMOSDに十分な知識を持つ医師のもとで、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与される必要があります。また、本剤による治療は、PNHの溶血症状、aHUSの血栓性微小血管症症状、全身型MGの症状及びNMOSDの再発に対する治療であり、PNH、aHUS、全身型MG及びNMOSDに対する根治的な治療法ではないことを含めて、本剤の有効性と安全性を患者に説明する必要があることから、海外の添付文書の記載を踏まえて設定しました。

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.1 髄膜炎菌感染症に罹患している患者［症状を悪化させるおそれがある。］
2.2 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者（設定理由）
2.1 ‌本剤投与により髄膜炎菌感染症の発症リスクが上昇することが推測されます。そのため、髄膜炎菌感染症に罹患している患者は本剤投与によりさらに症状を悪化させるおそれがあることから、本項を設定しました。
2.2 ‌本剤はタンパク質製剤であり、過敏症の発現する可能性が否定できないことから、本項を設定しました。

3. 組成・性状3.1 組成販売名
ソリリス点滴静注300mg

成分

1 バイアル（ストッパー付）
30mL中の分量

有効成分

エクリズマブ（遺伝子組換え）

300mg

添加剤

塩化ナトリウム
リン酸二水素ナトリウム一水和物
リン酸一水素ナトリウム七水和物
ポリソルベート80

263.1mg
13.8mg53.4mg6.6mg

本剤は、マウス骨髄腫由来細胞を用いて製造される。製造工程において、培地
成分としてウシの血清由来成分（アルブミン）及びウシの胎仔由来成分（血清）を使用している。

9

3.2 製剤の性状
販売名

ソリリス点滴静注300mg

性状

無色澄明な液pH

pH6.8〜7.2

浸透圧比（生理食塩液対比）

約1（日局生理食塩液により希釈後（5mg/mL））

4. 効能又は効果○発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制○非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制○全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）○視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防

5. 効能又は効果に関連する注意〈効能共通〉
5.1 ‌本剤は補体C5 の開裂を阻害し、終末補体複合体C5b-9 の生成を抑制すると考えられるため、髄膜炎菌をはじめとする莢膜形成細菌による感染症を発症しやすくなる可能性があることから、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤投与の是非を慎重に検討し、適切な対象患者に対し投与を開始すること。また、
本剤投与に際しては、緊急な治療を要する場合等を除いて、原則、本剤投与開始の少なくとも2 週間前までに髄膜炎菌に対するワクチンを接種すること。特に小児への本剤投与に際しては、肺炎球菌、インフルエンザ菌b型に対するワクチンの接種状況を確認し、未接種の場合にはそれぞれのワクチンの接種を検討すること。
［1.1、9.1.1、9.1.2、11.1.1、11.1.2、17.1 参照］〈発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制〉
5.2 ‌フローサイトメトリー法等により検査を行い、発作性夜間ヘモグロビン尿症と確定診断された患者に投与を開始すること。
5.3 ‌本剤を投与開始する際には、溶血のため赤血球輸血が必要と考えられ、今後も輸血の継続が見込まれる患者を対象とすること。
5.4 ‌本剤による血栓塞栓症の抑制効果、腎機能改善効果及び延命効果は確認されていない。
5.5 ‌本剤の急性溶血発作に対する改善効果は確認されていない。
5.6 ‌本剤投与によりPNH赤血球クローンが増加するため、本剤を中止した場合に重篤な血管内溶血が認められるおそれがあることから、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤投与の是非を慎重に検討し、適切な対象患者に対し投与を開始すること。
〈非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制〉※）の患者に使用すること。
5.7 補体制御異常による非典型溶血性尿毒症症候群‌※）
「非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド2023」（日本腎臓学会・日本小児科学会・日本血液学会・
日本補体学会・日本移植学会）を参考にすること。
5.8 ‌二次性血栓性微小血管症の患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない（使用経験がない）。

10

〈全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）〉
5.9 ‌本剤は、抗アセチルコリン受容体抗体陽性の患者に投与すること。
5.10 ‌本剤は、ステロイド剤又はステロイド剤以外の免疫抑制剤が十分に奏効しない場合に、以下に示す患者への投与を考慮すること。
・免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法を施行しても症状の管理が困難な患者
・合併症や副作用等により、免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法の施行が困難な患者〈視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防〉
5.11 ‌本剤は、抗アクアポリン4 抗体陽性の患者に投与すること。
5.12 ‌視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）※）の患者に使用すること。
※）「多発性硬化症・視神経脊髄炎診療ガイドライン2017」（日本神経学会）を参考にすること。

6. 用法及び用量〈発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制〉
通常、成人には、エクリズマブ（遺伝子組換え）として、1 回600mgから投与を開始する。初回投与後、週1 回の間隔で初回投与を含め合計4 回点滴静注し、その1 週間後（初回投与から4 週間後）から1 回900mgを2 週に1 回の間隔で点滴静注する。
〈非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制及び全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）〉
通常、エクリズマブ（遺伝子組換え）として、下記の用法・用量で点滴静注する。
年齢又は体重導入期

維持期

1 回900mgを週1 回で計4 回

初回投与4 週間後から1 回1200mgを2 週に1 回

40kg以上

1 回900mgを週1 回で計4 回

初回投与4 週間後から1 回1200mgを2 週に1 回

30kg以上40kg未満

1 回600mgを週1 回で計2 回

初回投与2 週間後から1 回900mgを2 週に1 回

20kg以上30kg未満

1 回600mgを週1 回で計2 回

初回投与2 週間後から1 回600mgを2 週に1 回

10kg以上20kg未満

1 回600mgを週1 回で計1 回

初回投与1 週間後から1 回300mgを2 週に1 回

5kg以上10kg未満

1 回300mgを週1 回で計1 回

初回投与1 週間後から1 回300mgを3 週に1 回

18 歳以上18 歳未満〈視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防〉
通常、成人には、エクリズマブ（遺伝子組換え）として、1 回900mgから投与を開始する。初回投与後、週1 回の間隔で初回投与を含め合計4 回点滴静注し、その1 週間後（初回投与から4 週間後）から1 回1200mgを2 週に1回の間隔で点滴静注する。

11

7. 用法及び用量に関連する注意〈発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制〉
7.1 ‌本剤の血中濃度の低下により急性の溶血発作の発現が懸念されるため、投与間隔を遵守すること。
7.2 ‌本剤投与開始2 週までに血清中乳酸脱水素酵素（LDH）活性の低下が認められない場合には、本剤の投与継続の要否を検討すること。
〈非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制〉
7.3 本剤の血中濃度の低下により、‌
血栓性微小血管障害の増悪が懸念されるため、投与間隔を遵守すること。
〈全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）〉
7.4 ‌本剤の血中濃度低下により症状悪化が懸念されるため、投与間隔を遵守すること。
7.5 ‌本剤の全身型重症筋無力症患者を対象とした臨床試験では、ほとんどの治療反応例で投与開始後12 週までに症状の改善が得られた。全身型重症筋無力症患者で他の免疫抑制剤を併用している患者においては、髄膜炎菌感染症のリスクが高い可能性があることから、リスクベネフィットを考慮し、投与開始後12 週までに症状の改善が認められない患者では、本剤の投与中止を検討すること。
〈視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防〉
7.6 ‌本剤の血中濃度低下により再発のおそれがあるため、投与間隔を遵守すること。
7.7 ‌本剤を一定期間投与後、再発の頻度について検討し、再発の頻度の減少が認められない患者では、本剤の投与中止を検討すること。
〈非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制、全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）及び視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防〉
7.8 ‌血液浄化療法（透析を除く）により本剤の一部が除去されること、新鮮凍結血漿内には補体C5 が含まれること、免疫グロブリン大量静注療法によりエンドソーム内の胎児性Fc受容体（FcRn）のリサイクリング機能が阻害される可能性があることから、本剤投与中に血液浄化療法、新鮮凍結血漿輸注又は免疫グロブリン大量静注療法を施行する必要がある場合は、下表を参考に本剤の補充投与を考慮すること。なお、下表はシミュレーション結果に基づき設定されたものであることから、補充投与後は患者の状態を慎重に観察すること。
［10.2 参照］
直近の本剤投与量
血液浄化療法
新鮮凍結血漿輸注
免疫グロブリン大量静注療法

12

本剤の補充用量

300mg

1 回につき300mg

600mg以上

1 回につき600mg

300mg以上

1 回につき300mg

600mg以下

1 回につき300mg

900mg以上

1 回につき600mg

補充投与の時期
施行後60 分以内
施行60 分前
施行直後

8. 重要な基本的注意〈発作性夜間ヘモグロビン尿症〉
8.1 ‌本剤投与によりPNH赤血球クローンが増加するため、本剤を中止した場合に重篤な血管内溶血が認められるおそれがある。本剤の投与を中止した患者に対しては、最低8 週間、血管内溶血及びそれに付随する臨床
症状の変化を注意深く観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと。
〈非典型溶血性尿毒症症候群〉
8.2 ‌本剤投与開始後は血小板数等を定期的にモニタリングし、改善傾向が認められない場合は、本剤の投与継続の要否を検討すること。なお、本剤を中止した場合に重度の血栓性微小血管障害が発現するおそれがあるた
め、本剤の投与中止後、最低12 週間は患者の状態を注意深く観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと。

9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 ‌合併症・既往歴等のある患者  9.1.1 ‌髄膜炎菌感染症の既往のある患者
本剤により髄膜炎菌感染症に罹患しやすくなる可能性がある。［5.1、11.1.1 参照］  9.1.2 ‌感染症の患者又は感染症が疑われる患者
特に莢膜形成細菌（髄膜炎菌、肺炎球菌、インフルエンザ菌等）による感染症に罹患しやすくなる可能性がある。［5.1、11.1.1、11.1.2 参照］
9.5 ‌妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 ‌授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
9.7 ‌小児等  〈発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制及び視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防〉  9.7.1 小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
‌  〈非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制〉  9.7.2 ‌低出生体重児、新生児又は2ヵ月未満の乳児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
  〈全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）〉  9.7.3 ‌低出生体重児、新生児、乳児又は6 歳未満の幼児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。ECU-MG-303 試験は、6 歳以上18 歳未満を対象として実施したが、12 歳未満の患者は組み入れられなかった。
9.8 ‌高齢者
患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。一般に生理機能（腎機能、肝機能、免疫機能等）が低下している。

13

10. 相互作用
10.2 併用注意（併用に注意すること）
薬剤名等

臨床症状・措置方法

機序・危険因子

人免疫グロブリン製剤（ポリエチレングリコール処理
人免疫グロブリン等）［7.8 参照］

人免疫グロブリン製剤との併用投与によって本剤の効果が減弱するおそれがあるので、併用する場合には、本剤の補充投与を考慮すること。

人免疫グロブリン製剤との継続的な併用投与により、本剤の血清中濃度が低下する
可能性がある6-8）。

エフガルチギモド アルファ
（遺伝子組換え）本剤の効果が減弱するおそれがあるので、 エフガルチギモド アルファにより、本剤を本剤による治療を開始する場合には、エフ 含む胎児性Fc受容体（FcRn）に結合する薬
ガルチギモド アルファのサイクル投与に 剤の血清中濃度が低下する可能性がある。
おける最終投与から2 週間後以降に投与することが望ましい。

11. 副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1 ‌重大な副作用  11.1.1 ‌髄膜炎菌感染症（頻度不明）
髄膜炎又は敗血症を発症し、急激に重症化することがあるので、本剤の投与に際しては、当該感染症の初期徴候（発熱、頭痛、項部硬直、羞明、精神状態の変化、痙攣、悪心・嘔吐、紫斑、点状出血等）等の観察を十分に行うこと。髄膜炎菌感染症が疑われた場合には、直ちに診察し、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと。髄膜炎菌に対するワクチンを接種しても発症した例や、死亡に至った例が認められている。［1.1、5.1、9.1.1、9.1.2 参照］  11.1.2 ‌重篤な感染症（頻度不明）
播種性淋菌感染症、肺炎球菌感染、インフルエンザ菌感染等の重篤な感染症があらわれることがある。
［5.1、9.1.2 参照］  11.1.3 ‌infusion reaction（頻度不明）
ショック、アナフィラキシ一等があらわれることがある。
11.2 ‌その他の副作用
10％以上
血液

－

白血球減少症耳及び迷路障害

－

耳鳴

眼

－

胃腸
全身障害及び投与局所

145％〜10％未満

悪心

－

5％未満

頻度不明

大球性貧血、好中球減少症、リン
パ球減少症、鉄欠乏性貧血

貧血、凝固因子異常－

回転性めまい、耳痛

結膜出血、白内障、強膜出血、眼痛、結膜炎、緑内障－

嘔吐

上腹部痛、腸炎、下痢、腹痛、腹部膨満、胃食道逆流性疾患、舌炎

便秘、消化不良、腹部不快感、歯痛、アフタ性口内炎、嚥下障害、直腸出血、胃の不快感

発熱

胸部不快感、疲労、腋窩痛、悪寒、 インフルエンザ様疾患、無力症、
注射部位硬結、倦怠感、末梢性浮 胸痛、注射部位疼痛、溢出、疼痛、
腫
冷感、腫脹

－

10％以上5％〜10％未満

5％未満

－

－

高ビリルビン血症、肝機能異常

肝胆道

頻度不明
黄疸

鼻咽頭炎

単純ヘルペス、麦粒腫、口腔ヘルペス、医療機器関連感染、肺炎、
上気道感染、気管支炎、蜂巣炎、インフルエンザ、 膀胱炎、ウイルス性胃腸炎、扁桃炎、帯状疱疹、敗血症、腎膿瘍、ア咽頭炎
デノウイルス結膜炎、股部白癬、尿道炎、口腔カンジダ症、耳下腺炎、歯周炎

尿路感染、真菌感染、ウイルス感
染、膿瘍、消化管感染、感染、副鼻腔炎、歯感染、下気道感染、膿痂
疹、気道感染、鼻炎、胃腸炎、限局
性感染、耳部感染、腹膜炎、BKウ
イルス感染、ナイセリア感染（淋
菌等）

臨床検査

－

－

ALP上昇、ビリルビン上昇、C-反
応性蛋白増加、白血球数増加、肝酵素増加、尿中白血球陽性、尿中
血陽性、好酸球百分率増加、好中
球百分率増加ヘモグロビン減少、ハプトグロ
ビン減少

代謝

－

－

食欲減退、糖尿病、高アルブミン血症、高血糖低カリウム血症、ヘモクロマトー
シス

筋骨格

－

－

筋肉痛、関節痛、四肢痛、背部痛

筋痙縮、頸部痛、関節腫脹、筋骨
格痛、側腹部痛、筋骨格系胸痛－

浮動性めまい、頭部不快感、感覚鈍麻、眼振

味覚異常、振戦、失神、嗜眠、片頭痛、知覚障害

感染症

神経系
生殖系

頭痛
－

－

陰嚢障害、希発月経腟出血
呼吸困難、鼻出血、咽喉頭疼痛、湿性咳嗽、咽喉乾燥
そう痒症、蕁麻疹、点状出血、発
汗、皮膚炎

呼吸器

－

－

上気道炎、咳嗽、鼻閉、鼻漏、口腔
咽頭不快感

皮膚

－

湿疹、発疹

皮膚乾燥、紅斑、多形紅斑、脱毛症、多毛症、接触性皮膚炎

免疫系

－

－

精神系

－

－

うつ病、不安

不眠症、憂鬱感

血管・心臓

－

－

高血圧、動悸、起立性低血圧

進行性高血圧、ほてり、血腫、静脈硬化症

腎及び尿路障害－－

出血性膀胱炎、腎結石症、尿失禁、排尿困難、血尿、腎疝痛
尿蛋白

傷害

－

－

骨折

その他

－

－

皮膚乳頭腫

－

季節性アレルギー

挫傷、擦過傷、転倒・転落、関節
捻挫、四肢損傷－

注）‌発現頻度は発作性夜間ヘモグロビン尿症を対象とした国内臨床試験 C07-001、非典型溶血性尿毒症症候群を対象とした国内レトロスペクティブ調査研究試験
C11-004J及び国内臨床試験 C11-005J、全身型重症筋無力症を対象とした国際共同試験 ECU-MG-301、ECU-MG-302及びECU-MG-303における日本人患者の結果、視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）を対象とした国際共同試験 ECU-NMO-301及びECU-NMO-302における日本人患者の結果から集計した。

15

14. 適用上の注意
14.1 ‌薬剤調製時の注意  14.1.1 滅菌シリンジでバイアルから全量を抜き取り、‌
必要量を点滴バッグ等に注入する。
  14.1.2 ‌日局生理食塩液、日局ブドウ糖注射液（5％）又は日局リンゲル液を点滴バッグ等に添加し、本剤を5mg/mLに 希 釈 す る。（ 希 釈 し た 液 の 容 量 は 本 剤300mgの 場 合60mL、600mgの 場 合120mL、900mgの場合180mL、1200mgの場合240mLである。
）  14.1.3 ‌希釈した液を含有する点滴バッグ等を静かに倒立させるなど、緩やかに溶解し、混和する。（抗体タン
パクが凝集するおそれがあるため、決して激しく振らないこと。）  14.1.4 ‌調製後、微粒子及び変色がないか、目視検査を行うこと。（変色、異物、その他異常を認めたものは使用しないこと。）  14.1.5 ‌調製後、希釈した液は速やかに使用すること。なお、やむを得ず保存する場合は、希釈した液は2〜25℃で保存し、24 時間以内に使用すること。
  14.1.6 希釈した液を投与前に室温になるまで放置すること。
‌（加熱しないこと。）
14.2 ‌薬剤投与時の注意  14.2.1 本剤は点滴静注用としてのみ用い、‌
急速静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与をしないこと。
  14.2.2 本剤は独立したラインより投与するものとし、‌
他の注射剤、輸液等と混合しないこと。
  14.2.3 ‌希釈した液を18 歳以上では25〜45 分、18 歳未満では1〜4 時間かけて点滴静注するが、患者の年齢、体重に応じて適宜調整すること。
  14.2.4 ‌本剤の投与中に副作用が発現した場合は、医師の判断で投与速度を遅くする又は投与を中止し、投与終了後、患者の症状が安定するまで慎重に観察すること。

15. その他の注意
15.1 ‌臨床使用に基づく情報
臨床試験において抗体反応が検出された患者が認められたが、抗体発現と臨床効果又は有害事象との相関は認められなかった。
15.2 ‌非臨床試験に基づく情報
マウスの胚・胎児発生試験（60mg/kgを器官形成期に静脈内投与）において、網膜形成異常が認められた9）。

16

17

臨床成績に関する事項「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等は8〜16 ページをご参照ください。

Ⅰ. PNH
1. 国
 内第Ⅱ相臨床試験［C07-001 試験（AEGIS試験）］10, 11）（多施設共同オープン試験）【目的】PNH患者に対するソリリス®の有効性及び安全性を検討する。

【対象】髄膜炎菌ワクチンの接種を受けた日本人PNH患者29 例【方法】ソ リリス®600mgを週1 回、4 回投与し、5 週時にソリリス®900mgを1 回投与。その後、900mgを
2 週に1 回、4 回投与した。投与期間は12 週間であった。
投与スケジュール
治療前投与の2 週間以上前

導入期間
週

1

2

3

維持期間
4

5

6

7

8

9

10

11

12

髄膜炎菌
ソリリス®
600 600 600 600 900ワクチンの接種 の投与量（mg）

×

900

×

900

×

900

×

【評価項目】主要評価項目：‌ベースラインを基準とした投与12 週目における乳酸脱水素酵素（LDH）値の変化量
副次評価項目：‌LDH変化量の曲線下面積（AUC）、PNH赤血球数の変化量、FACIT-Fatigueスケール［version 4］及びEORTC QLQ-C30 スコアにより評価されるQOL、血栓症及び血漿
遊離ヘモグロビン、輸血量【解析計画】投与12 週目時点での安全性及び有効性の解析を事前に規定した。計画した解析対象集団は、intentto-treat（ITT）解析対象集団（組み入れた全患者）、pre-protocol集団（ITT解析対象集団のうち試験薬投与を受け、かつ治験実施計画書からの重大な逸脱がない患者）及び試験薬投与を受けたすべての患者からなる最大解析対象集団とした。
10）社内資料：国内第Ⅱ相臨床試験（C07-001）（承認時評価資料）
11）Kanakura Y, et al. Int J Hematol 2011; 93: 36-46
［利益相反：本試験はAlexion Pharmaceuticals, inc.の支援のもと実施された］

4. 効能又は効果（抜粋）

発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制

5. 効能又は効果に関連する注意（抜粋）〈発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制〉
5.2 フローサイトメトリー法等により検査を行い、発作性夜間ヘモグロビン尿症と確定診断された患者に投与を開始すること。
5.3 ‌本剤を投与開始する際には、溶血のため赤血球輸血が必要と考えられ、今後も輸血の継続が見込まれる患者を対象とすること。
5.4 ‌本剤による血栓塞栓症の抑制効果、腎機能改善効果及び延命効果は確認されていない。
5.5 ‌本剤の急性溶血発作に対する改善効果は確認されていない。
5.6 ‌本剤投与によりPNH赤血球クローンが増加するため、本剤を中止した場合に重篤な血管内溶血が認められるおそれがあることから、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤投与の是非を慎重に検討し、適切な対象患者に対し投与を開始すること。

18

‌

有効性
（1）投与12 週目におけるLDH値のベースラインからの変化量（主要評価項目）
投与12 週目におけるLDH値はベースラインに比べて有意な低下が認められました（p＜0.0001、Wilcoxonの符号付順位検定）。
溶血の指標であるLDH値※はベースラインと比較して、投与1 週目から有意に減少しました（p＜0.0001）。
※：LDHはPNHの経過及び主要な臨床症状である血管内溶血の指標であり、血中LDH値の増加は、PNH患者における溶血の増加と直接的な相関を示す。

乳酸脱水素酵素（LDH）の平均値（U/L）

乳酸脱水素酵素（LDH）値（U/L）の推移（平均値）
1900：p＜0.0001 vs. ベースライン
Wilcoxonの符号付順位検定
平均値 SE

＊

1700
1500
1300
1100
900

＊

700

＊

500

＊

＊

＊

＊

＊

＊

4

6
8
投与期間（週）

10

12

300
100

0

2

14

SE：標準誤差
評価方法

LDH値を導入期間は毎週、維持期間は2 週間毎に測定し評価した。

19

（2）輸血量（副次評価項目）
赤血球の輸血単位数は、ベースラインと比較して投与終了時に有意に減少しました（p=0.006）。
赤血球の輸血単位数
ベースライン（投与前12 週間）

投与終了時（投与後12 週間）

p値

2.0（5.2±1.0）0.0（1.5±0.7）

p＝0.006

輸血単位数の中央値（平均値±SE）

Wilcoxonの符号付順位検定
評価方法

ソリリス®投与開始前12 週間に輸血した濃厚赤血球（PRBC）の単位数とソリリス®治療期間中に輸血したPRBC単位数を比較した。

（3）【参考情報】疲労感（副次評価項目）
疲労感（FACIT-Fatigueスコア※）はソリリス®投与1 週間目よりベースラインに比べて有意差が認められました（p＜0.05）。
※：FACIT-Fatigueスコアの増加は疲労の改善を表しており、反対にスコアの低下は疲労の悪化を表す。FACIT-Fatigueスコアの3 ポイント以上の変化は、疲労レベルの臨床的に有意な変化と相関することが証明されている。したがって、スコアが3 以上増加すると臨床的に有意な疲労の改善、3 以上の減少は臨床的に有意な疲労レベルの悪化となる。
FACIT=Functional Assessment of Chronic Illness Therapy（慢性疾患療法の機能評価）

FACIT-Fatigueスコアの推移

ベースラインからの平均変化量

8
7

＊

＊

6

＊

5
4

＊

3
2

：p＜0.05 vs. ベースライン
Wilcoxonの符号付順位検定
平均値 SE
＊

1
0
0

評価方法

20

2

4

6
8
投与期間（週）

10

12

14

 性疾患患者における疲労を評価するために、QOL評価指標であるFACIT-Fatigueスケール（version 4A）を用いた。疲労スコア
慢
はFACIT-Fatigueスケールのスコアリングガイドラインに従って算出した。ベースライン値スコア（平均値±SE）：38.5±1.9。

（4）【参考情報】慢性腎臓病への影響10, 11）• ‌国内第Ⅱ相試験［C07-001 試験（AEGIS試験）］において、ソリリス®を投与されたPNH患者29 例の約65％が、ベースライン時にステージ1 以上のCKDを有しており、GFRの中央値は130.8mL/min/1.73m2（範囲26.2〜
317.3）でした。
• ‌ソリリス®投与12週目において、29例中12例（41.4％）でCKDステージの変化が認められ、変化なしは16例（55.2％）でした。1例では投与12週目に微量のたんぱく尿が認められ、CKDステージがCKDなしからステージ1
へ悪化を認めました。
ソリリス®治療期間中の慢性腎臓病のステージの変化
変化あり※1変化なし

全患者

12（41.4%）

16（55.2%）

1（3.4%）

ステージ3〜51（3.4%）

2（6.9%）

0（0.0%）

ステージ1〜2

11（37.9%）5（17.2%）0（0.0%）

該当なし

9（31.0%）1（3.4%）

ベースラインのステージ

慢性腎臓病が認められない
【対

化※2

悪

※1：変化あり：軽度なステージへの変化※2：悪化：より高いステージへの変化

象】 髄膜炎菌ワクチンの接種を受けた日本人PNH患者29 例
ベースラインにおけるPNH患者の腎機能
慢性腎臓病（CKD）ステージN（%）

ステージ5（GFR ＜ 15 mL/min/1.73m2）0（0.0%）

ステージ4（GFR 15 – 29 mL/min/1.73m2）

1（3.4%）

ステージ3（GFR 30 – 59 mL/min/1.73m ）2（6.9%）

2

ステージ2（GFR 60 – 89 mL/min/1.73m2）

4（13.8%）

ステージ1（GFR ≧ 90 mL/min/1.73m2）

12（41.4%）

慢性腎臓病が認められない

10（34.4%） 慢性腎臓病の病期（ステージ）は、米国腎臓財団（US National Kidney
Foundation）のKidney Disease Outcomes Quality Initiative
29（100%）（K/DOQI）の慢性腎疾患の分類に基づき判定。

全患者【試験方法】 多施設共同オープン試験（12 週）【投与方法】 ソ リリス®600mgを週1 回、4 回投与し、5 週時にソリリス®900mgを1 回投与。その後、900mgを2 週に1 回、4 回投与した。
投与期間は12 週間であった。
投与スケジュール
治療前投与の2 週間以上前
髄膜炎菌ワクチンの接種

導入期間
週

維持期間

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

ソリリス®の投与量（mg） 600

600

600

600

900

×

900

×

900

×

900

×

【評価方法】 腎機能の変化は、ベースラインにおける高い重症度ステージから投与12 週目におけるより軽度なステージへの変化、腎機能の悪化は、ベースラインにおける軽度なステージからより高いステージへの変化とした。
【解析計画】 腎機能に対するソリリス®の影響は事前に規定された評価項目ではなかった。C07-001（AEGIS試験）に組み入れられ、ソリリス®
を投与された患者29 例の腎機能について事後解析を実施した。
10）社内資料：国内第Ⅱ相臨床試験（C07-001）（承認時評価資料）
11）Kanakura Y, et al. Int J Hematol 2011; 93: 36-46
［利益相反：本試験はAlexion Pharmaceuticals, inc.の支援のもと実施された］

‌

21

安全性
29 例中27 例（93.1％）に副作用が発現しました。主な副作用は頭痛（51.7％）、鼻咽頭炎（37.9％）、悪心（20.7％）等でした。ソリリス®と関連があるかもしれないとされる重篤な有害事象が29 例中1 例（3.4％）に発現し、内訳は発熱2 件、C反応性蛋白増加1 件でした。死亡例はなく、投与中止例もありませんでした。

22

2. 第
 Ⅲ相臨床試験［C04-001 試験（TRIUMPH試験）］（海外データ）12）（無作為化多施設二重盲検プラセボ対照試験）【目的】PNH患者に対するソリリス®の有効性及び安全性を検討する。

【対象】髄膜炎菌ワクチンの接種を受けた輸血が必要なPNH患者87 例（ソリリス®群43 例、プラセボ群44 例）【方法】プラセボは週1 回、5 回投与し、その後2 週に1 回、21 週間投与した。
ソリリス®は600mgを週1 回、4 回投与し、その1 週後に900mgを1 回投与。その後900mgを2 週に
1 回、21 週間投与した。投与期間は26 週間であった。
投与スケジュール
治療前投与の2 週間以上前髄膜炎菌
ワクチンの接種

導入期間

維持期間

週

1

2

3

4

5

6

7

8

9 週目、その後
2 週間ごと

プラセボ

○

○

○

○

○

×

○

×

○

ソリリス®
600
の投与量（mg）

600

600

600

900

×

900

×

900

【評価項目】主要評価項目：‌ヘモグロビン安定化及び投与期間中に輸血した濃厚赤血球の輸血単位数
副次評価項目：‌輸血回避、LDHのAUCを指標とした溶血、FACIT-Fatigueスケール【解析計画】解 析対象集団として、ITT解析対象集団（無作為割付けした全患者）、pre-protocol集団（ITT解析対
象集団のうち、試験薬投与を受け、かつ治験実施計画書からの重大な逸脱がない患者）及び試験薬投与を受けたすべての患者で構成される解析対象集団を計画した。
12）Hillmen P, et al. N Engl J Med 2006; 355: 1233-1243（承認時評価資料）［利益相反：本試験はAlexion Pharmaceuticals, inc.の支援のもと実施された］

4. 効能又は効果（抜粋）

発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制

5. 効能又は効果に関連する注意（抜粋）〈発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制〉
5.2 フローサイトメトリー法等により検査を行い、発作性夜間ヘモグロビン尿症と確定診断された患者に投与を開始すること。
5.3 ‌本剤を投与開始する際には、溶血のため赤血球輸血が必要と考えられ、今後も輸血の継続が見込まれる患者を対象とすること。
5.4 ‌本剤による血栓塞栓症の抑制効果、腎機能改善効果及び延命効果は確認されていない。
5.5 ‌本剤の急性溶血発作に対する改善効果は確認されていない。
5.6 ‌本剤投与によりPNH赤血球クローンが増加するため、本剤を中止した場合に重篤な血管内溶血が認められるおそれがあることから、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤投与の是非を慎重に検討し、適切な対象患者に対し投与を開始すること。

23

有効性
（1）ヘモグロビン安定化と輸血量（主要評価項目）
ソリリス®群において有意にヘモグロビン安定化※が達成された患者は、プラセボ群より高い割合でした（p＜0.001）。
また、濃厚赤血球輸血単位数も、ソリリス®群で有意に減少しました（p＜0.001）。
※：各患者において、観察期間中における輸血時のヘモグロビン値を輸血設定値とし、投与期間中にヘモグロビン値が輸血設定値を上回り、かつ輸血を受けなかった場合にヘモグロビン安定化が達成されたと定義。

治療中の赤血球輸血単位数とヘモグロビン安定化
治療前†主要評価項目

プラセボ群

ソリリス®群

プラセボ群

ソリリス®群

N/A

N/A

0（0/44 例）

49
（21/43 例）

中央値

8.5

9.0

10

0

平均値（±SE）

9.7±0.7

9.6±0.6

11.0±0.8

3.0±0.7

413

482

131

ヘモグロビン安定化が達成された患者（％）
輸血した
濃厚赤血球単位数†

合計：治療前12ヵ月間の輸血データを6ヵ月に換算

評価方法

24

治療期間中（26 週間）

417＊：Fisherの正確検定

p値
p＜0.001 ＊p＜0.001 ＊＊＊＊：Wilcoxonの順位和検定

 者個別の観察期間中における輸血時のヘモグロビン値を設定し、来院時にその値以上にヘモグロビン値が維持され、かつ、輸血を患受けなかった場合をヘモグロビンの安定化と判断した。また、輸血量は治療前12ヵ月の蓄積データと治療中の輸血量を比較した。

（2）【参考情報】FACIT-Fatigueスケール（副次評価項目）
ソリリス®群では26 週目の疲労スコア（FACIT-Fatigueスコア※）が6.4 ポイント増加、プラセボ群では4.0 ポイント
減少し、プラセボ群と比較して有意差が認められました（p＜0.001）。
※：FACIT-Fatigueスコアの増加は疲労の改善を表しており、反対にスコアの低下は疲労の悪化を表す。FACIT-Fatigueスコアの3 ポイント以上の変化は、疲労レベルの臨床的に有意な変化と相関することが証明されている。したがって、スコアが3 以上増加すると臨床的に有意な疲労の改善、3 以上の減少は臨床的に有意な疲労レベルの悪化となる。
FACIT=Functional Assessment of Chronic Illness Therapy（慢性疾患療法の機能評価）

FACIT-Fatigueスコアの推移

ベースラインからの平均変化量

8
6

評価方法

＊

＊

†

ソリリス® 群4†
：p＜0.001、：p＝0.01 vs. プラセボ群
Wilcoxonの符号付順位検定
平均値 SE

＊

2
0

プラセボ群

ー2
ー4
ー6

患者数
プラセボ群
ソリリス® 群

＊

0

2

4

41 39 41 41 40
43 41 43 43 43

6

8

10

12
14
16
投与期間（週）40
42

FACIT-Fatigueスコアの推移

18

20
36
36

22

24

26
39
41

疲労レベルの変化は、FACIT-Fatigueスケールで測定した。
ベ ースライン値スコア（平均値±SE）：プラセボ群34.3±1.9、ソリリス®群36.7±1.6（社内資料）

安全性
26 週間の投与期間において、ソリリス®群の43 例すべて（100.0％）及びプラセボ群の40 例（90.9％）に1 件以上の有害事象が報告され、ソリリス®群の4 例（9.3％）及びプラセボ群の9 例（20.5％）に1 件以上の重篤な有害事象が報告されました。プラセボ群よりもソリリス®群で多く報告された主な有害事象は、
頭痛（44％）、
鼻咽頭炎（23％）、
背部痛（19％）、
悪心（16％）®
等でした。重篤な有害事象は、ソリリス 群の4 例（9.3％）、プラセボ群の9 例（20.5％）に報告®
されました。ソリリス 群における重篤な有害事象の内訳はPNHの増悪、腎仙痛、腰仙部椎間板脱出、αレンサ球菌性菌血症が各1 件でした。プラセボ群における重篤な有害事象の内訳はPNHの増悪5 件、好中球減少症2 件、PNH症状の増悪、尿路感染、
中心静脈カテーテル感染、貧血、発熱、蜂巣炎、毛包炎、溶血、上気道
感染、ウイルス感染が各1 件でした。死亡例はなく、有害事象による投与中止例はソリリス®群で1例（妊娠）、プラセボ群では認められませんでした。
25

3. 第 Ⅲ相臨床試験［C04-002 試験（SHEPHERD試験）］（海外データ）13）（多施設共同オープンラベル試験）【目的】PNH患者に対するソリリス®の安全性を検討する。

【対象】髄膜炎菌ワクチンの接種を受けたPNH患者97 例【方法】ソリリス®600mgを週1 回、4 回投与し、その1 週後に900mgを1 回投与。その後900mgを2 週に1 回、47 週間投与した。投与期間は52 週間であった。
投与スケジュール
治療前

導入期間

維持期間

1

2

3

4

5

6

7

8

9 週目、その後
2 週間ごと

髄膜炎菌
ソリリス®
600
ワクチンの接種 の投与量（mg）

600

600

600

900

×

900

×

900

投与の
2 週間以上前週【評価項目】主要評価項目：‌LDHのAUCを指標とした溶血副次評価項目：‌LDHのベースラインからの変化を指標とした溶血、FACIT-Fatigueスコアの変化【解析計画】投 与26 週目及び52 週目の時点での安全性及び有効性の解析を事前に規定した。試験対象集団のデータには、ソリリス®の投与を少なくとも1 回受けたすべての患者の全データを含み、投与26 週目
及び52 週目の時点で実施した安全性及び有効性の主要解析に使用した。
13）Brodsky RA, et al. Blood 2008; 111: 1840-1847（承認時評価資料）［利益相反：本試験はAlexion Pharmaceuticals, inc.の支援のもと実施された］

4. 効能又は効果（抜粋）

発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制

5. 効能又は効果に関連する注意（抜粋）〈発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制〉
5.2 フローサイトメトリー法等により検査を行い、発作性夜間ヘモグロビン尿症と確定診断された患者に投与を開始すること。
5.3 ‌本剤を投与開始する際には、溶血のため赤血球輸血が必要と考えられ、今後も輸血の継続が見込まれる患者を対象とすること。
5.4 ‌本剤による血栓塞栓症の抑制効果、腎機能改善効果及び延命効果は確認されていない。
5.5 ‌本剤の急性溶血発作に対する改善効果は確認されていない。
5.6 ‌本剤投与によりPNH赤血球クローンが増加するため、本剤を中止した場合に重篤な血管内溶血が認められるおそれがあることから、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤投与の是非を慎重に検討し、適切な対象患者に対し投与を開始すること。

26

有効性
（1）LDHのAUCを指標とした溶血（主要評価項目）
ベースラインからのLDH値の変化量のAUCの中央値は－632263.5U/L×日であり、ソリリス®によって血管内溶血が有意に軽減しました※（p＜0.001、Wilcoxonの符号付順位和検定）。
※：‌ベースラインから52 週目までのLDHに対するAUCを計算して溶血性の定量的評価を行った。

（2）LDHのベースラインからの変化を指標とした溶血（副次評価項目）
ベースラインにおけるLDHの中央値は2,051U/Lであり、ソリリス®投与52 週時には269U/Lにまで有意に低下しました（p＜0.001、Wilcoxonの符号付順位和検定）。

（3）【参考情報】FACIT-Fatigueスコアの変化（副次評価項目）
FACIT-Fatigueスコアは、ソリリス®投与1 週目からベースラインより有意に上昇し（5.6）
、投与52 週時の変化量は12.2 でした（p＜0.001、Wilcoxonの符号付順位和検定）。

安全性
97 例中95 例（97.9％）に1 件以上の有害事象が報告されました。合計698 件（72.3％）の有害事象があり、報告の多かった有害事象は頭痛（52.6％）、鼻咽頭炎（32.0％）、上気道感染（29.9％）等でした。重篤な有害事象は19 例（19.6％）で44 件に発現し、主なものは貧血（3 例4 件）、発熱（3 例3 件）、溶血及び頭痛（各2 例2 件）でした。感染症または寄生虫症に関連した重篤な有害事象は、3 例に3 件報告されました。ソリリス®と関連する有害事象による死亡例、投与中止例はありませんでした。

27

4. 長
 期投与試験（E05-001 試験）（海外データ）14, 15）（多施設共同オープン試験）【目的】PNH患者に対するソリリス®の長期安全性を検討する。

【対象】髄 膜炎菌ワクチンの接種を受けたPNH患者195 例（パイロット試験11 例、TRIUMPH試験87 例、
SHEPHERD試験97 例）【方法】TRIUMPH試験でプラセボ群の患者（44 例）は26 週間後にソリリス®に切り替えた（ソリリス®600mg
を週1 回、4 回投与し、その1 週後に900mgを1 回投与。その後は2 週に1 回投与を継続）。その他の患者はソリリス®を維持量900mgで2 週に1 回試験期間中投与。

【評価項目】有効性の主要評価項目：設定しなかった
副次評価項目：‌LDHのベースラインからの変化など【解析計画】最初の中間解析は、試験開始6ヵ月後の2006 年4月26日に実施した。2回目の中間解析は、2006年
11月17日のデータベース固定時に実施した。2008年11月時点で、すべての患者は市販後のソリリス®
治療に移行していた。
14）Hillmen P, et al. Blood 2007; 110: 4123-4128（承認時評価資料）
15）Hillmen P, et al. Br J Haematol 2013; 162: 62-73［利益相反：本試験はAlexion Pharmaceuticals, inc.の支援のもと実施された］

4. 効能又は効果（抜粋）

発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制

5. 効能又は効果に関連する注意（抜粋）〈発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制〉
5.2 フローサイトメトリー法等により検査を行い、発作性夜間ヘモグロビン尿症と確定診断された患者に投与を開始すること。
5.3 ‌本剤を投与開始する際には、溶血のため赤血球輸血が必要と考えられ、今後も輸血の継続が見込まれる患者を対象とすること。
5.4 ‌本剤による血栓塞栓症の抑制効果、腎機能改善効果及び延命効果は確認されていない。
5.5 ‌本剤の急性溶血発作に対する改善効果は確認されていない。
5.6 ‌本剤投与によりPNH赤血球クローンが増加するため、本剤を中止した場合に重篤な血管内溶血が認められるおそれがあることから、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤投与の是非を慎重に検討し、適切な対象患者に対し投与を開始すること。

28

有効性
LDHのベースラインからの変化を指標とした溶血（副次評価項目）
ソリリス®により、LDH値は速やかに減少し、投与期間中を通じてLDHの減少が継続しました。
また、プラセボ投与からソリリス®投与に変更した患者でも、同様な減少が認められました（p＜0.001）。
乳酸脱水素酵素（LDH）値（U/L）の推移（平均値）

LDHの平均値（U/L）

2500

すべての測定時時点でp＜0.001
反復測定分散分析

2000

LDHの正常値範囲を示す（103 〜 223 U/L）

1500
1000
500
0

0

6

12

例数（n） 195

192

188

評価方法

18
投与期間（月）
189

24

30

36

181

132

87

LDH値を投与開始から4 週目までは毎週、その後は4 週間毎に測定し、中間解析時の52 週まで測定した。

29

【参考情報】血栓イベントへの影響14）
血栓イベントは、ソリリス®投与前39 件、ソリリス®投与後3 件に認められました。
ソリリス®投与前後における血栓イベント数
p＜0.0014039

血栓イベント数

30

20

10

Wilcoxonの符号付順位検定
30
ソリリス 投与前®

ソリリス® 投与後

【対象】 髄膜炎菌ワクチンの接種を受けたPNH患者195 例（パイロット試験11 例、TRIUMPH試験87 例、SHEPHERD試験97 例）。
【試験方法】 多施設共同オープン試験。試験期間102 週間の中間解析。
【投与方法】 TRIUMPH試験でプラセボ群の患者（44 例）は26 週間後にソリリス®に切り替えた（ソリリス®600mgを週1 回、4 回投与し、その1 週間後に900mgを1 回投与。その後は2 週に1 回投与を継続）。その他の患者はソリリス®を維持量900mgで2 週に1 回試験
期間中投与。
【評価方法】 ソリリス®投与前と投与後の血栓イベント数を比較した。
【解析計画】 ソリリス®投与前の血栓イベントは、各試験登録前の全患者におけるイベントすべてを含めた。ソリリス®投与後の血栓イベント
は、ソリリス®初回投与から、最終投与までの観察期間または2006 年11 月のデータベース固定までの期間のいずれか早く発現した方のイベントすべてを含めた。血栓イベント数の相違について、事前に規定した解析としてWilcoxonの符号付順位検定を用いた。

【副作用】‌有害事象は195 例中193 例（99.0％）に報告され、主なものは頭痛（51.3％）、鼻咽頭炎（42.1％）、上気道感染（30.8％）、悪心（25.1％）、下痢（22.1％）、背部痛（20.0％）等であった。
14）Hillmen P, et al. Blood 2007; 110: 4123-4128（承認時評価資料）［利益相反：本試験はAlexion Pharmaceuticals, inc.の支援のもと実施された］

5. 効能又は効果に関連する注意（抜粋）〈発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制〉
5.4 ‌本剤による血栓塞栓症の抑制効果、腎機能改善効果及び延命効果は確認されていない。

30

安全性
有害事象は195 例中194 例（99.5％）に報告され、主なものは頭痛107 例（54.9％）、鼻咽頭炎
97 例（49.7％）、上気道感染80 例（41.0％）、下痢68 例（34.9％）、悪心63 例（32.3％）、嘔吐
50 例（25.6％）、
背部痛48 例（24.6％）等でした。重篤な有害事象は75 例（38.5％）に発現し、感染症に関連した重篤な有害事象として発熱9例（4.6％）、ウイルス感染症6例（3.1％）、下気道
感染、尿路感染が各3例（1.5％）、蜂巣炎、髄膜炎菌敗血症、肺炎、呼吸器感染、敗血症、敗血症性ショック、ウイルス性胃腸炎が各2 例（1.0%）に認められました。投与中止例は19 例に報告
され、有害事象による投与中止は9 例でした。そのうち非致死性の有害事象による投与中止は5 例で、内訳は妊娠2 例、骨髄異形成症候群1 例、髄膜炎菌敗血症1 例、PNHの悪化1 例でした。
また、慢性骨髄単球性白血病、既存の胃腺癌転移、脳ヘルニア、敗血症の臨床症状による死亡例がありましたが、いずれもソリリス®との関連は認められませんでした。

31

5. 副作用（1）国内臨床試験成績（承認時）

国内臨床試験の29 例中27 例（93.1％）に副作用が認められ、主なものは頭痛（51.7％）、鼻咽頭炎（37.9％）及び悪心（20.7％）等であった。

（2）海外臨床試験成績（承認時）

海外臨床試験の195 例中193 例（99.0％）に有害事象が認められ、主なものは頭痛（51.3％）、鼻咽頭炎（42.1％）、
上気道感染（30.8％）、悪心（25.1％）、下痢（22.1％）及び背部痛（20.0％）等であった。

国内臨床試験における副作用の発現頻度
全例数
副作用発現例数（％）
副作用発現件数

29 例
27 例（93.1％）
110 件

発現率5％以上の副作用―PNH患者―
器官別大分類および副作用副作用
血液およびリンパ系障害
白血球減少症
耳および迷路障害
耳鳴
眼障害
結膜出血
胃腸障害
悪心
嘔吐
下痢
腹痛
便秘
上腹部痛
消化不良
全身障害および投与局所様態
発熱
胸部不快感
疲労
末梢性浮腫
胸痛
インフルエンザ様疾患

32＊

国内臨床試験
（N=29）n（％）
27（93.1）
3（10.3）2（ 6.9）2（ 6.9）2（ 6.9）4（13.8）2（ 6.9）10（34.5）
6（20.7）3（10.3）1（ 3.4）0（ 0.0）0（ 0.0）0（ 0.0）0（ 0.0）8（27.6）3（10.3）2（ 6.9）2（ 6.9）1（ 3.4）0（ 0.0）0（ 0.0）

海外臨床試験＊＊（N=195）n（％）
193（99.0）21（10.8）1（ 0.5）18（9.2）3（ 1.5）28（14.4）
2（ 1.0）123（63.1）
49（25.1）
32（16.4）
43（22.1）
25（12.8）23（11.8）
16（ 8.2）
10（ 5.1）
87（44.6）
33（16.9）3（ 1.5）19（ 9.7）
12（ 6.2）
12（ 6.2）
22（11.3）

＊

器官別大分類および副作用
感染症および寄生虫症
鼻咽頭炎
インフルエンザ
口腔ヘルペス
気道感染
鼻炎
副鼻腔炎
上気道感染
尿路感染
ウイルス感染
気管支炎
傷害、中毒および処置合併症
挫傷
臨床検査
ALP上昇
ビリルビン上昇筋骨格系および結合組織障害
関節痛
筋肉痛
四肢痛
背部痛
筋痙縮
筋骨格痛
頸部痛
関節腫脹
神経系障害
頭痛
浮動性めまい精神障害
不眠症
呼吸器、胸郭および縦隔障害
上気道炎
咳嗽
咽喉頭疼痛
呼吸困難
鼻閉
鼻出血
皮膚および皮下組織障害
湿疹
そう痒
発疹
血管障害
血腫

国内臨床試験
（N=29）n（％）
13（44.8）
11（37.9）1（ 3.4）1（ 3.4）0（ 0.0）0（ 0.0）0（ 0.0）0（ 0.0）0（ 0.0）0（ 0.0）0（ 0.0）0（ 0.0）0（ 0.0）5（17.2）2（ 6.9）2（ 6.9）2（ 6.9）1（ 3.4）1（ 3.4）1（ 3.4）0（ 0.0）0（ 0.0）0（ 0.0）0（ 0.0）0（ 0.0）16（55.2）
15（51.7）1（ 3.4）0（ 0.0）0（ 0.0）5（17.2）2（ 6.9）1（ 3.4）0（ 0.0）0（ 0.0）0（ 0.0）0（ 0.0）5（17.2）3（10.3）0（ 0.0）0（ 0.0）0（ 0.0）0（ 0.0）

海外臨床試験＊＊（N=195）n（％）
168（86.2）82（42.1）
14（ 7.2）
15（ 7.7）
12（ 6.2）
11（ 5.6）
12（ 6.2）
60（30.8）22（11.3）
22（11.3）
10（ 5.1）
52（26.7）22（11.3）
23（11.8）0（ 0.0）0（ 0.0）105（53.8）31（15.9）21（10.8）
28（14.4）
39（20.0）14（ 7.2）
12（ 6.2）
10（ 5.1）
10（ 5.1）
127（65.1）100（51.3）30（15.4）45（23.1）
23（11.8）80（41.0）0（ 0.0）31（15.9）28（14.4）
12（ 6.2）
10（ 5.1）
19（ 9.7）
58（29.7）0（ 0.0）15（ 7.7）
13（ 6.7）
28（14.4）
11（ 5.6）＊：MedDRA ver.11.0 を用いて翻訳＊＊：第Ⅱ相パイロット試験（C02-001 試験）およびその継続投与試験（E02-001 試験、X03-001 試験）、第Ⅲ相
二重盲検プラセボ対照試験（C04-001 試験）およびその継続投与試験（E05-001 試験）、第Ⅲ相オープン
ラベル安全性試験（C04-002 試験）およびその継続投与試験（E05-001 試験）。海外臨床試験は、有害事象
で集計。

33

Ⅱ. aHUS
aHUS各臨床試験の実施について

非典型溶血性尿毒症症候群患者を対象とした臨床試験はすべて髄膜炎菌ワクチン接種下で実施されました。
また、髄膜炎菌ワクチン接種前または接種後14 日以内に本剤が投与される場合には抗菌剤が予防的に投与されました。なお、国内臨床試験（C11-005J試験）の小児患者では肺炎球菌ワクチン及びインフルエンザ菌b型ワクチンの接種下で実施されました。

1. 国 内第Ⅱ相臨床試験（C11-005J試験）16）（プロスペクティブオープンラベル多施設共同試験）

一部承認外のデータが含まれますが、承認時評価資料ですのでご紹介します。

【目的】aHUS患者におけるソリリス®の安全性と忍容性、さらに有効性ならびに薬物動態を検討する。

【対象】ソリリス®投与中の髄膜炎菌ワクチンの接種を受けた日本人aHUS患者3 例【方法】ソリリス®1 回600mg又は1200mgを2 週に1 回投与した。

【評価項目】主要評価項目：‌有害事象の発現率（重症度及びソリリス®との因果関係に関する情報を含む）、重篤な有害事象の発現率（重症度及びソリリス®との因果関係に関する情報を含む）
副次評価項目：‌血小板数の変化（ベースラインからの血小板数の変化）、腎機能の変化（ベースライン
からのeGFR、SrCr及びCKDステージの変化）、ヘモグロビンの変化（ベースライン
からのヘモグロビンの変化）、LDHの変化（ベースラインからのLDHの変化）など【解析計画】すべての被験者が少なくとも12週間のソリリス®治療を終了した時点で、主要解析を行った。解析対象
集団は規定しなかった。有効性及び安全性の結果は、単群として統合・結合せず、各被験者について個々に要約した。
• ‌有害事象は、本試験に登録された3 例において12 件の報告があり、内訳は下痢、口内炎、気管支炎、膀胱炎、医療機器関連感染、鼻咽頭炎、ハプトグロビン減少、血中尿素増加、血中尿酸増加、血中クレアチニン増加、腎性高血圧、紅色汗疹が各1 件でした。いずれもソリリス®とは関連なしと判断され、重症度については12
件中8 件が軽度であり、重度の有害事象は認められませんでした。また、死亡例はなく、脱落及び有害事象
による投与中止例も認められませんでした。
• 3 例の血小板数は施設基準下限値以上で推移しました。
• ‌投与期間中に血漿療法及び新規の透析を実施した患者は認められず、ベースラインから透析を実施していた
1 例では透析を離脱しました。
血小板数（×104/μL）

年齢

体重

1 回投与量

施設基準値

ベースライン

投与期間中

8歳

27.3kg600mg

12.0 ～41.0

23.7

19.1 ～31.1

6歳

18.9kg600mg＊1

13.0 ～35.0

36.2

24.1 ～41.2

53.9kg＊2

13.1 ～36.2

25.9

23.6 ～27.8

31 歳

1200mg＊1：10kg以上20kg未満の患者に対する1 回あたりの承認用量は導入期600mg、維持期300mgです＊2：18 歳以上の患者に対する1 回あたりの承認用量は導入期900mg、維持期1200mgです3416）社内資料：国内第Ⅱ相臨床試験（C11-005J）（承認時評価資料）

2. 第 Ⅱ相臨床試験（C08-002 試験）（海外データ）17, 18）［非盲検非対照試験（多施設共同オープン試験）］【目的】血漿療法抵抗性aHUS患者に対するソリリス®の有効性及び安全性を評価する。

【対象】18 歳以上、または12 歳以上18 歳未満かつ体重40kg以上で血漿療法抵抗性の髄膜炎菌ワクチンの接種を受けたaHUS患者17 例【方法】ソ リ リ ス®900mgを 週1 回、4 週 間 投 与 し、5 週 時 に1200mgを 投 与 し た。 そ の 後、2 週 間 ご と に
1200mgを投与した。投与期間は26 週間であった。
投薬スケジュール
治療前

導入期

初回投与最低14 日前髄膜炎菌ワクチンの接種

週

維持期

1

2

3

4

5 週目、その後2 週間ごと

ソリリス®投与量（mg） 900

900

900

900

1200

【評価項目】主要評価項目：‌血小板数の変化
副次評価項目：‌TMAイベントフリー、TMA介入率、TMA寛解率、QOLの変化、血清LDHの変化、腎機能パラメータの変化
追加主要評価項目※：血液学的正常化※：米国FDA（Food and Drug Administration：食品医薬品局）及び欧州CHMP（Committee for Medicine Products for Human Use：
医薬品委員会）と協議後決定した事後評価項目。

【解析計画】すべての被験者が投与開始後26 週間以上となる日をデータカットオフ日として解析を行った。全有効性評価項目において、成人aHUS患者を対象とした検討及び18 歳未満のaHUS患者を対象とした検討を併合したデータに基づき、主解析を行った。有効性及び安全性解析において、ソリリス®を投与した
17 例の被験者すべてがITT解析集団に含まれた。
17）Legendre CM, et al. N Engl J Med 2013; 368: 2169-2181
18）社内資料：海外臨床試験（C08-002）（承認時評価資料）［利益相反：本試験はAlexion Pharmaceuticals, inc.の支援のもと実施された］

4. 効能又は効果（抜粋）

非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制

6. 用法及び用量（抜粋）〈非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制及び全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）〉
通常、エクリズマブ（遺伝子組換え）として、下記の用法・用量で点滴静注する。
年齢又は体重
18 歳以上18 歳未満40kg以上30kg以上40kg未満
20kg以上30kg未満
10kg以上20kg未満
5kg以上10kg未満

導入期
1 回900mgを週1 回で計4 回

維持期
初回投与4 週間後から1 回1200mgを2 週に1 回

1 回900mgを週1 回で計4 回
1 回600mgを週1 回で計2 回
1 回600mgを週1 回で計2 回
1 回600mgを週1 回で計1 回
1 回300mgを週1 回で計1 回

初回投与4 週間後から1 回1200mgを2 週に1 回
初回投与2 週間後から1 回900mgを2 週に1 回
初回投与2 週間後から1 回600mgを2 週に1 回
初回投与1 週間後から1 回300mgを2 週に1 回
初回投与1 週間後から1 回300mgを3 週に1 回

35

有効性
（1）ベースラインからの血小板数の変化（主要評価項目）
ベ ー ス ラ イ ン（10.9×109/L）か ら の 統 計 学 的 に 有 意 な 血 小 板 数 増 加 が、ソ リ リ ス®投 与 か ら 最 も 早 い
場合は7 日後（p＜0.05、ANOVA）に、また26 週目までの投与後の各測定日（3 週目を除く）でみられました（p=0.0001、ANOVA）。
血小板数の正常化※は17 例中14 例（82%）にみられました。ベースラインの血小板数が異常値であった15 例の被験者では、13 例（87%）で血小板数の正常化がみられました。
※：‌血小板数の正常化は、少なくとも4 週間にわたって、2 回以上の連続した測定で150×109/L以上の血小板数が観察されることと定義した。

血小板数の変化

血小板数の平均値の変化量（ 109/L）

120
100
80

＊＊＊ ＊＊＊

＊＊＊
＊

＊＊＊

＊＊＊

＊＊＊ ＊＊＊

＊＊＊

＊＊＊

＊＊＊

＊＊＊

60
40

：p＜0.05：p＜0.001 vs. ベースライン
ANOVA
最小二乗平均値及び95％信頼区間

＊

20

＊＊＊

0
-20

0 1 2 3 4
16
14
評価例数 1736＊＊＊ ＊＊＊

6
16

8
16

10
15

12
15

14
14

16
15

18
15

20
15

22
15

24
14

26 （週）
15

（2）血液学的正常化（追加主要評価項目）
全体で17 例中13 例（76％）が血液学的正常化を達成しました（投与期間26 週間）。
血小板数とLDH値の両方が異常値であった被験者10 例中9 例（90％）で血液学的正常化を達成しました。
血液学的正常化がみられた患者の割合（追加主要評価項目）

24％（4 ／ 17 例）

76％（13 ／ 17 例）

評価方法

 液学的正常化は、4 週間以上にわたる2 回以上の連続した測定で、血小板数が15 万/μL以上、LDH値がULN（〈施設〉基準上限値）
血以下を満たす場合とした。

37

（3）TMAイベントフリー（副次評価項目）
17 例中15 例（88％）がTMAイベントフリーを達成しました（投与期間26 週間）。
17 例中11 例（65％）がTMA完全奏効を達成しました。TMA完全奏効は、初回投与後2 週間でみられ、TMA完全奏効までの期間の中央値は84 日でした。
TMAイベントフリー /TMA完全奏効率

TMAイベントフリー

88％

65％

TMA 完全奏効
0
評価方法

38

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100（％）‌
TMAイベントフリー達成率は、
次のいずれも連続して12 週以上認められないこととした：①ベースラインから25%を超える
血小板数の低下②ソリリス®投与中のPE/PI（血漿交換/血漿輸注）の施行③新規の透析施行。
‌TMA完全奏効は、4 週間以上にわたる2 回以上連続した測定で、血小板数及びLDH値の正常化、sCr（血清クレアチニン）値のベースラインからの25%以上の低下を満たす場合とした。

（4）TMA介入率（副次評価項目）
ソリリス®によりTMA介入率（中央値）は、投与前の0.88 件/患者/日から0 件/患者/日へと有意に低下しました（p＜0.0001、符号付順位検定）。
TMA介入率TMA 介入率（件 / 患者 /日）

1.0
0.8

0.88
（0.04-1.59）

0.6
0.4
0.2
0

評価方法

p＜0.0001

0（0-0.31）

中央値（最小値 - 最大値）
符号付順位検定

ソリリス ® 投与前 ソリリス ®26 週間投与後（n=17）（n=17）

TMA介入率は患者/日あたりの血漿療法施行及び新規透析件数とした。

39

（5）腎機能パラメータの変化（副次評価項目）
ソリリス®によりベースラインと比べてeGFRの有意な上昇がみられました（p=0.0001）。
eGFRの変化量
100

平均値 SD＊＊p＜0.05、
p＜0.01 vs. ベースライン
1 標本 t 検定＊

eGFRの変化量（mL/min/1.73m2）

80

＊＊
＊＊

＊＊

60

＊＊

＊＊

＊＊

40

＊＊

＊＊

＊＊

＊＊

＊＊

＊＊

＊＊
＊

20

＊

0

-20
評価例数

0 1 2 3 417 17 16 15 16

6

8

16

15

10

15

12

15

14

15

16

15

18

15

20

15

22

15

24
13

26（週）
15

SD：標準偏差ソリリス®投与による腎機能パラメータの変化
腎機能パラメータ（N=17）

26 週評価時の患者数（％）

eGFRのベースラインから15mL/min/1.73m2 以上の上昇

9（53）

血清クレアニチン値のベースラインから25％以上の低下

11（65）CKDステージの改善※

10（59）
2※：ベースラインのeGFRは22.9±14.52mL/min/1.73m （Mean±SD）、全例のベースラインが＜60mL/min/1.73m2 だった。
※：投与開始時にCKDステージが4 または5 であった患者は12 例（71％）だった。

評価方法

 機能を、eGFRのベースラインからの変化（15mL/min/1.73m2 以上の上昇）、血清クレアチニンのベースラインから25％以上
腎の低下を示した患者の割合、慢性腎臓病（CKD）ステージが改善†した患者の割合で評価した。

†：4 週間以上にわたって2 回以上の連続した診断で1 段階以上の改善が維持

40

（6）
【参考情報】QOL（EQ-5D）への影響（副次評価項目）
QOLへの影響（EQ-5Dの臨床的意味のある変化）がみられた患者の割合（投与期間26 週間）

20％（3 ／ 15 例）

80％(12 ／ 15 例 )評価方法

 活の質（QOL）の変化は、EQ-5D※で測定し、米国の時間換算値方式（Time Trade Off：TTO）に従い採点し、対象者が有効な変化が生
あったと感じる最小の差異（MID）を評価した。本評価法でのMIDは、0.06以上のスコアの増加として設定し、設定値以上のスコアの増加は臨床的に意味のあるQOLの変化とした。

※：EQ-5D（EuroQoL 5 Dimension）は健康に関する生活の質（QOL）を表し評価する疾患非特異的な手法。質問票は①移動、②身の回りの管理、‌③普段の行動、④痛み/不快感、⑤不安/ふさぎ込み、の5 項目からなり、各項目について、「問題なし」、「いくらか問題がある」、「大きな問題がある」の3 段階評価で回答する。

安全性
17 例中10 例（59％）に副作用が発現しました。主な副作用は白血球減少症、悪心、嘔吐、進行性高血圧（各2 例、12％）でした。ソリリス®と関連があるかもしれないとされた重篤な有害事象は3 例（18％）に発現し、内訳は進行性高血圧2 例、高血圧1 例でした。また、死亡例はなく、副作用による投与中止例も認められませんでした。

41

3. 第
 Ⅱ相臨床試験（C08-003 試験）（海外データ）19）［非盲検非対照試験（多施設共同オープン試験）］【目的】TMAイベントフリーに対するソリリス®の有効性を評価する。

【対象】長期的に血漿療法を受けている18 歳以上、または12 歳以上18 歳未満かつ体重40kg以上の髄膜炎菌
ワクチンの接種を受けたaHUS患者20 例【方法】ソ リ リ ス®900mgを 週1 回、4 週 間 投 与 し、5 週 時 に1200mgを 投 与 し た。 そ の 後、2 週 間 ご と に
1200mgを投与した。投与期間は26 週間であった。
投薬スケジュール
治療前

導入期
1

2

3

4

ソリリス®投与量（mg） 900

900

900

900

1200

初回投与最低14 日前髄膜炎菌ワクチンの接種

維持期
5 週目、その後
2 週間ごと週【評価項目】主要評価項目：‌TMAイベントフリー
副次評価項目：‌血小板数の変化、TMA介入率、TMA寛解率、TMA完全奏効、QOL（EQ-5D）の変化、血清LDHの変化、腎機能パラメータの変化
追加主要評価項目※：血液学的正常化※：米国FDA（Food and Drug Administration：食品医薬品局）及び欧州CHMP（Committee for Medicine Products for Human Use：
医薬品委員会）と協議後決定した事後評価項目。

【解析計画】すべての被験者が投与開始後26 週間以上となる日をデータカットオフ日として解析を行った。全有効性評価項目において、成人aHUS患者を対象とした検討及び18 歳未満のaHUS患者を対象とした検討を併合したデータに基づき、主解析を行った。有効性及び安全性解析において、ソリリス®を投与した
20 例の被験者すべてがITT解析集団に含まれた。
19）社内資料：海外臨床試験（C08-003）（承認時評価資料）

4. 効能又は効果（抜粋）

非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制

5. 効能又は効果に関連する注意（抜粋）〈非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制〉
5.7 ‌補体制御異常による非典型溶血性尿毒症症候群※）の患者に使用すること。
※）「非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド2023」（日本腎臓学会・日本小児科学会・日本血液学会・日本補体学会・日本移植学会）を参考にすること。
5.8 ‌二次性血栓性微小血管症の患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない（使用経験がない）。

42

有効性
（1）TMAイベントフリー（主要評価項目）
・ソリリス®により20 例中16 例（80%）でTMAイベントフリーを達成しました。
・26 週間でTMAイベントフリーを達成しなかった4 例は、登録時の血小板数が正常であり、血小板数≧15.0×104/μLを維持していましたが、投与期間中においてベースラインからの血小板数の変化が25%未満という規定を外れた血小板数の変化がみられました。
TMAイベントフリーを達成した患者の割合（投与期間26 週間）

20％（4 ／ 20 例）

80％（16 ／ 20 例）

評価方法

 MAイベントフリーは、①血漿療法前の血小板数がベースライン値から25％を超える低下、②血漿療法施行、③新規透析件数、T以上のいずれも連続して12 週以上認められないこととした。

43

（2）血液学的正常化（追加主要評価項目）
ベースラインの血小板数が≦15.0×104/μLだった3 例のうち1 例を含む20 例中18 例（90％）が血液学的正常化を達成しました。
血液学的正常化がみられた患者の割合（投与期間26 週間）

10％（2 ／ 20 例）

90％（18 ／ 20 例）

評価方法

44

 液学的正常化は、4 週間以上にわたる2 回以上の連続した測定で、血小板数が15 万/μL以上、LDH値がULN以下を満たす場合血とした。

（3）TMA介入率（副次評価項目）
ソリリス®によりTMA介入率（血漿療法施行及び新規透析件数）は有意に減少しました（p＜0.0001）。
TMA介入率p＜0.0001

TMA 介入率（件 / 患者 /日）

0.4

0.2

n=20
中央値（最小値 - 最大値）
符号付順位検定

0.23（0.05-1.09）

0
0

評価方法

（0）
ソリリス ® 投与前

ソリリス ®26 週間投与後

TMA介入率は患者/日あたりの血漿療法施行及び新規透析件数とした。

45

（4）腎機能パラメータの変化（副次評価項目）
ソリリス®によりeGFRの有意な上昇がみられました。
eGFRの変化量
20

平均値 SD＊＊：p＜0.05、：p＜0.01 vs. ベースライン
1 標本 t 検定＊

eGFRの変化量（mL/min/1.73m2）

15
＊＊

＊＊
10

＊＊

＊＊

＊＊

＊＊

＊＊

＊

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26 （週）

20 20 20 20 20

19

20

20

19

20

20

19

20

20

20

20

＊＊

5

0

-5
評価例数

＊

＊

＊＊

0

1

2

3

ソリリス®投与による腎機能パラメータの変化
腎機能パラメータ（N=20）

26 週評価時の患者数（％）

eGFRのベースラインから15mL/min/1.73m2 以上の上昇

1（5）血清クレアニチン値のベースラインから25％以上の低下

3（15）CKDステージの改善

7（35）

評価方法

 機能をeGFRのベースラインからの変化（15mL/min/1.73m2 以上の上昇）、血清クレアチニンのベースラインから25％以上
腎の低下を示した患者の割合、慢性腎臓病（CKD）ステージが改善※した患者の割合で評価した。

※：4 週間以上にわたって2 回以上の連続した診断で1 段階以上の改善を維持

46

（5）
【参考情報】QOL（EQ-5D）への影響（副次評価項目）
QOLへの影響（EQ-5Dの臨床的意味のある変化）がみられた患者の割合（投与期間26 週間）

27％（3 ／ 11 例）

73％（8 ／ 11 例）

評価方法

 活の質（QOL）の変化は、EQ-5D※で測定し、米国の時間換算値方式（Time Trade Off：TTO）に従い採点し、対象者が有効な変化が生
あったと感じる最小の差異（MID）を評価した。本評価法でのMIDは、0.06以上のスコアの増加として設定し、設定値以上のスコアの増加は臨床的に意味のあるQOLの変化とした。

※：EQ-5D（EuroQoL 5 Dimension）は健康に関する生活の質（QOL）を表し評価する疾患非特異的な手法。質問票は①移動、②身の回りの管理、‌③普段の行動、④痛み/不快感、⑤不安/ふさぎ込み、の5 項目からなり、各項目について、「問題なし」、「いくらか問題がある」、「大きな問題がある」の3 段階評価で回答する。

安全性
20 例中6 例（30％）に副作用が発現しました。主な副作用は頭痛、白血球減少症、リンパ球減少症（各2 例、各10％）でした。重篤な副作用は2 件で発現し、内訳は腹膜炎、静脈障害が各1 件でした。また、死亡例はなく、副作用による投与中止例も認められませんでした。

47

4. レ
 トロスペクティブ試験（C09-001 試験）（海外データ）20）（観察的非介入試験）

一部承認外のデータが含まれますが、承認時評価資料ですのでご紹介します。

【目的】臨床試験以外でソリリス®を投与したaHUS患者におけるソリリス®の安全性及び有効性を評価する。

【対象】2007 年から2009 年12 月までにソリリス®投与を少なくとも1 回受けたaHUS患者30 例（12 歳未満：
15 例、12〜18 歳未満：4 例、18 歳以上：11 例）【方法】ソリリス®は静脈内投与し、投与期間は単回投与から長期投与まで患者によって異なり、試験担当医師の判断で決められた。

【評価項目】血 小板数の正常化達成率、TMAイベントフリー、TMA介入率の差（投与前及び投与中）、eGFRの15mL/min/1.73m2 以上の上昇など【解析計画】プ ロスペクティブ試験であるC08-002 試験及びC08-003 試験における解析計画に主に基づいた。なお、本試験の有効性の結果（血小板数の正常化、TMAイベントフリー、TMA介入率、eGFRの15mL/min/1.73m2 以上の上昇、ヘモグロビンの20g/L以上の増加）については、12 歳未満（15 例）、
12〜18 歳未満（4 例）、18 歳以上（11 例）のサブグループに分けて検討した。
20）社内資料：海外レトロスペクティブ試験（C09-001）（承認時評価資料）

4. 効能又は効果（抜粋）

非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制

6. 用法及び用量（抜粋）〈非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制及び全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）〉
通常、エクリズマブ（遺伝子組換え）として、下記の用法・用量で点滴静注する。
年齢又は体重
18 歳以上18 歳未満40kg以上30kg以上40kg未満
20kg以上30kg未満
10kg以上20kg未満
5kg以上10kg未満

48

導入期
1 回900mgを週1 回で計4 回

維持期
初回投与4 週間後から1 回1200mgを2 週に1 回

1 回900mgを週1 回で計4 回
1 回600mgを週1 回で計2 回
1 回600mgを週1 回で計2 回
1 回600mgを週1 回で計1 回
1 回300mgを週1 回で計1 回

初回投与4 週間後から1 回1200mgを2 週に1 回
初回投与2 週間後から1 回900mgを2 週に1 回
初回投与2 週間後から1 回600mgを2 週に1 回
初回投与1 週間後から1 回300mgを2 週に1 回
初回投与1 週間後から1 回300mgを3 週に1 回

有効性（1）血小板数の正常化（有効性評価項目）
ソリリス®により全例では83％の患者で血小板数が正常化しました。
血小板数正常化達成率（サブグループ解析）
100

血小板数正常化達成率（%）

90
80
70

93
83
73

60
50
40
30
20
3例

10
0

評価方法

4例

全例

12 歳未満※12 歳以上 18 歳未満※

18 歳以上※（n=30）（n=15）（n=4）（n=11）

血小板数の正常化は4 週間以上にわたって、2 回以上の連続した測定で15.0×104/μL以上の血小板数が観察されることとした。

※：年齢別についてはサブグループ解析である。

49

（2）TMAイベントフリー（有効性評価項目）
ソリリス®により全例では67％の患者でTMAイベントフリーを達成しました。
TMAイベントフリー達成率（サブグループ解析）
100
TMAイベントフリー達成率（%）

90
80
70
60

64

40
30
20
2例

10

4例

全例

12 歳未満※12 歳以上 18 歳未満※

18 歳以上※（n=30）（n=15）（n=4）（n=11）

TMAイベントフリーは次のいずれも連続して12 週以上認められないこととした。
①血漿療法前の血小板数がベースライン値から25％を超える低下 ②血漿療法施行※：年齢別についてはサブグループ解析である。

50

73

50

0

評価方法

67

③新規透析導入件数

（3）TMA介入率（有効性評価項目）
ソリリス®によりTMA介入率（血漿療法及び新規の透析件数）は有意に減少しました（p＜0.0001）。
TMA介入率（サブグループ解析）
中央値（最小値 - 最大値）
：ｐ＜0.0001
両側符号付順位検定＊＊

TMA 介入率（件 / 患者 /日）

0.5
0.4
0.3
0.2

0.34
（0.002.38）＊

0.45（0.002.38）＊

0.38（0.001.13）

0.21（0.001.00）

0.1
0

評価方法

＊

（0.00-0.41）
0投与後ソリリス ®
投与前全例（n=30）（0.00-0.08）
0投与後ソリリス ®
投与前
12 歳未満※（n=15）（0.00-0.04）
0投与後ソリリス ®
投与前
12 歳以上 18 歳未満※
（n=4）

（0.00-0.41）
0投与後ソリリス ®
投与前
18 歳以上※（n=11）TMA介入率は患者/日あたりの血漿療法施行及び新規透析件数とした。

※：年齢別についてはサブグループ解析である。

51

（4）腎機能パラメータの変化（有効性評価項目）
ソリリス®により全例では37％の患者でeGFRへの影響が認められました。
eGFRへの影響（サブグループ解析）

上昇した患者の割合（％）

15mL/min/1.73m2 以上

eGFRがベースラインから

60
50

53

40
30

37

20
18

10
0

評価方法

1例

4例

全例

12 歳未満※12 歳以上 18 歳未満※

18 歳以上※（n=30）（n=15）（n=4）（n=11）eGFRへの影響はベースラインから15mL/min/1.73m2 以上の上昇がみられることとした。

※：年齢別についてはサブグループ解析である。

安全性30 例中22 例（73％）に少なくとも1 件の有害事象が報告されました。
主な有害事象は発熱（9 例、30％）、下痢（8 例、27％）、嘔吐（7 例、23％）、咳嗽（7 例、23％）
及び上気道感染（6 例、20％）でした。
重篤な有害事象は7 例に認められ、ソリリス®と因果関係が否定できないと判断された感染が7 件（肺感染、気道感染、敗血症、尿路感染、ステノトロフォモナス感染、真菌感染、腹膜炎）に報告されました。
ソリリス®と関連する死亡例はなく、副作用による投与中止例も認められませんでした。

52

プロスペクティブ試験
活動性進行性のTMAを呈するaHUS患者

血漿療法抵抗性aHUS患者※1
試験1（C08-002 試験）（n=17）※2
成人（≧18 歳）/青少年（12 ～＜18 歳）●血小板数の減少及び微小血管障害性溶血所見●臓器障害●ADAMTS13 ※4 活性＞5%※5、STEC（志賀毒素産生大腸菌）検査陰性●遺伝子変異の特定を必要としない

aHUSの診断

ソリリス®投与期間

26 週間（n=17）※2

実地臨床におけるaHUS
患者
aHUSの臨床診断®

ソリリス 投与期間

長期血漿療法施行aHUS患者※3
試験2（C08-003 試験）（n=20）
成人（≧18 歳）/青少年（12 ～＜18 歳）

26 週間（n=20）

レトロスペクティブ試験（C09-001 試験）（n=30）
12 歳未満の小児患者15 例を含む

●血漿療法施行の有無、血小板数、ADAMTS13 活性、補体の変異またはLDH値/クレアチニン値の規定なし
●投与期間28 週間（中央値：1 ～70 週）※1：TMAの増悪に対して集中的かつ積極的な血漿療法が無効または不十分であったか、もしくは不耐性であったaHUS患者※2：‌患者17 例中15 例が26 週間の投与期間を完了。1 例については、ソリリス®の初回投与から6 週間後にソリリス®とは関連のない有害事象により中止、‌
1 例は、プロトコール逸脱により中止。
※3：血漿療法を8 週間以上施行されているaHUS患者[スクリーニング前の血漿療法施行までの期間の中央値：10.1ヵ月（2.4 ～47.0ヵ月）]※4：ADAMTS13：a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motif, member 13※5：承認申請に用いられた治験の組み入れ基準。国内のaHUS診療ガイドでは、ADAMTS13 活性基準値は10％とされている。

4. 効能又は効果（抜粋）

非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制

6. 用法及び用量（抜粋）〈非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制及び全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）〉
通常、エクリズマブ（遺伝子組換え）として、下記の用法・用量で点滴静注する。
年齢又は体重
18 歳以上18 歳未満40kg以上30kg以上40kg未満
20kg以上30kg未満
10kg以上20kg未満
5kg以上10kg未満

導入期
1 回900mgを週1 回で計4 回

維持期
初回投与4 週間後から1 回1200mgを2 週に1 回

1 回900mgを週1 回で計4 回
1 回600mgを週1 回で計2 回
1 回600mgを週1 回で計2 回
1 回600mgを週1 回で計1 回
1 回300mgを週1 回で計1 回

初回投与4 週間後から1 回1200mgを2 週に1 回
初回投与2 週間後から1 回900mgを2 週に1 回
初回投与2 週間後から1 回600mgを2 週に1 回
初回投与1 週間後から1 回300mgを2 週に1 回
初回投与1 週間後から1 回300mgを3 週に1 回

53

aHUSの臨床試験における主要評価項目及び主な副次評価項目
海外臨床試験及び海外レトロスペクティブ試験

試験118）（C08-002 試験）
血漿療法抵抗性のaHUS患者（n=17）

試験219）（C08-003 試験）
長期血漿療法施行
aHUS患者（n=20）

レトロスペクティブ
試験20）（C09-001 試験）（n=30）
12 歳未満のaHUS患者
15 例を含む

主要評価項目✓✓TMA（血栓性微小血管症）イベントフリー：
次のいずれも12 週以上認められないこと①血 漿療法前ベースライン設定値から25%を超える血小板数低下②試験薬投与中の血漿療法③新規透析件数✓

主要評価項目✓

血液学的正常化：
4 週間以上にわたる2 回以上の連続した測定で血小板数及びLDHの正常化が持続

追加主要評価項目※1

追加主要評価項目※1

追加主要評価項目※1

TMA介入率：患者/日あたりの血漿療法施行及び新規透析件数

✓

✓

✓

TMA完全奏効：
血液学的正常化及び血清クレアチニンの25%低下が4 週間以上にわたる連続した測定で持続

✓

✓

✓

EQ-5Dの変化※2：
ベースラインから26 週目までのUS TTOの変化

✓

✓

✓

CKD（慢性腎臓病）の改善：
血清クレアチニン濃度、推算糸球体ろ過率（eGFR）、
米国腎臓財団（National Kidney Foundation）のガイドラインに基づくCKDステージにより評価

✓

✓

✓

評価項目

血小板数のベースラインからの変化✓＝副次評価項目※1：‌米国FDA（Food and Drug Administration：食品医薬品局）及び欧州CHMP（Committee for Medicine Products for Human Use：医薬品委員会）と協議後決定した事後評価項目※2：生活の質（QOL）の変化は、EQ-5D※3 で測定し、米国の時間換算値方式（Time Trade Off：TTO）に従い採点し、対象者が有効な変化があったと感じる最小の差異（MID）を評価した。本評価法でのMIDは、0.06 以上のスコアの増加として設定し、設定値以上のスコアの増加は臨床的に意味のあるQOLの改善とした。
※3：EQ-5D（EuroQoL 5 Dimension) は健康に関する生活の質（QOL）を表し評価する疾患非特異的な手法。質問票は①移動、②身の回りの管理、③普段の行動、④痛み/不快感、⑤不安/ふさぎ込み、の5 項目からなり、各項目について、「問題なし」、「いくらか問題がある」、「大きな問題がある」の3 段階評価で回答する。

4. 効能又は効果（抜粋）

非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制

5. 効能又は効果に関連する注意（抜粋）〈非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制〉
5.7 ‌補体制御異常による非典型溶血性尿毒症症候群※）の患者に使用すること。
※）「非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド2023」（日本腎臓学会・日本小児科学会・日本血液学会・日本補体学会・日本移植学会）を参考にすること。
5.8 ‌二次性血栓性微小血管症の患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない（使用経験がない）。

54

5. 副作用（1）国内臨床試験成績（効能追加時）16）

国内臨床試験及びレトロスペクティブ調査の3 例中2 例に副作用が認められた。2 例のうち1 例に医療機器関連
感染及び鼻咽頭炎が複数回認められ、別の1 例には悪心、嘔吐、体温上昇、高アルブミン血症、口腔咽頭不快感、脱毛症、多毛症が認められた。

（2）海外臨床試験成績（効能追加時）18-20）

海外臨床試験の37 例中16 例（43.2％）に副作用が認められ、主なものは白血球減少症（10.8％）、頭痛（8.1％）等であった。また、海外レトロスペクティブ調査の30 例中22 例に有害事象が認められ、主なものは発熱（30％）、嘔吐（23％）、咳嗽（23％）、上気道感染（20％）等であった。
国内、海外臨床試験及びレトロスペクティブ調査（非典型溶血性尿毒症症候群）
10%以上

5%〜10%未満

血液

白血球減少症

リンパ球減少症、貧血

耳－

回転性めまい

胃腸

－

悪心、嘔吐

下痢

全身障害及び
投与部位－

発熱

無力症、溢出感染症－－

鼻咽頭炎、腹膜炎、医療機器関連感染、帯状疱疹、膿痂疹、BK
ウイルス感染、真菌感染、気道感染、尿路感染、敗血症

臨床検査

－

－

ヘモグロビン減少、ハプトグロビン減少

代謝

－

－

高アルブミン血症

神経系

－

腎

－

－

血尿

呼吸器

－

－

口腔咽頭不快感、咳嗽、鼻漏

皮膚

－

脱毛症

多毛症、皮膚炎、紅斑、そう痒症

血管－

進行性高血圧高血圧、静脈硬化症

頭痛

5%未満
凝固因子異常－振戦

55

Ⅲ. 全身型MG
C08-001 試験、REGAIN試験、REGAIN継続試験及びECU-MG-303 試験には一部承認外のデータが含まれますが、承認時評価資料ですのでご紹介します。

1. 第 Ⅱ相臨床試験（C08-001 試験）（海外データ）21）（無作為化二重盲検プラセボ対照第Ⅱ相クロスオーバー多施設共同パイロット試験）【目的】難治性の全身型MGに対するソリリス®の有効性及び安全性を探索的に評価する。

【対象】難治性の全身型MG患者14 例【方法】本試験は、スクリーニング期、投与期1、ウォッシュアウト期、投与期2の4期間で構成された。投与期1にソリリス®又はプラセボを投与、5 週間のウォッシュアウト期を経て投与期2 に移行した（クロスオーバー投与）。ソリリス®は600mgを週1 回、4 回投与し、5 回目の投与（4 週目）で900mg、その後は2 週間ごとに900mgを投与した。投与期間は投与期1、2 ともに16 週間であった。
‌
各投与期の間に5週間のウォッシュアウト期間を設けたが、投与期1 でソリリス®投与を受けた患者は、投与期2 の開始時までにQMG総スコアがベースライン値に戻っておらず、ソリリス®の持ち越し効果が示唆された。このため、ソリリス®の治療効果の評価には投与期1 の結果がより適していると考えられた。

【評価項目】主要評価項目：‌16 週間の各投与期末時点のQMG総スコアがベースラインから3 ポイント以上低下した患者の割合
副次評価項目：‌QMG総スコアのベースラインからの変化量、MG-ADL総スコアのベースラインからの変化量など【解析計画】最後の患者の完了日をデータカットオフ日とし、中間解析を実施した。
有効性の解析にはITT解析対象集団（無作為化された全患者のうち、両投与期に試験薬を1 回以上投与された患者）を用いた。なお、ITT解析対象集団とPP（ITT解析対象集団のうち、治験実施計画
書からの重大な逸脱がない患者）は同一であったため、PPを用いた追加の解析は実施しなかった。
安全性解析対象集団は、投与量にかかわらず試験薬を投与された患者とした。QMGスコアの変化
はMcNemar検定を用いて評価した。
21）社内資料：海外第Ⅱ相臨床試験（C08-001）（承認時評価資料）

4. 効能又は効果（抜粋）

全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）

5. 効能又は効果に関連する注意（抜粋）5.9 ‌本剤は、抗アセチルコリン受容体抗体陽性の患者に投与すること。

6. 用法及び用量（抜粋）〈非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制及び全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）〉
通常、エクリズマブ（遺伝子組換え）として、下記の用法・用量で点滴静注する。

56

年齢又は体重
18 歳以上18 歳未満40kg以上30kg以上40kg未満
20kg以上30kg未満
10kg以上20kg未満
5kg以上10kg未満

導入期
1 回900mgを週1 回で計4 回

維持期
初回投与4 週間後から1 回1200mgを2 週に1 回

1 回900mgを週1 回で計4 回
1 回600mgを週1 回で計2 回
1 回600mgを週1 回で計2 回
1 回600mgを週1 回で計1 回
1 回300mgを週1 回で計1 回

初回投与4 週間後から1 回1200mgを2 週に1 回
初回投与2 週間後から1 回900mgを2 週に1 回
初回投与2 週間後から1 回600mgを2 週に1 回
初回投与1 週間後から1 回300mgを2 週に1 回
初回投与1 週間後から1 回300mgを3 週に1 回

有効性（1）QMG総スコアがベースラインから3 ポイント以上低下した患者の割合（主要評価項目）
ソリリス®を投与された7 例中6 例で、QMG総スコアがベースラインから3 ポイント以上低下しました。一方、プラセボ投与患者において、QMG総スコアがベースラインから3 ポイント以上低下したのは7 例中4 例でした
（投与期1）。
評価方法

16 週間の各投与期終了時点において、QMG総スコアのベースラインからの変化量を測定した。

（2）QMG総スコアのベースラインからの変化量（副次評価項目）
・‌投与期1 の終了時点におけるQMG総スコアのベースラインからの平均変化量は、ソリリス®投与患者で－7.43、プラセボ投与患者で－2.71 でした（p=0.058、反復測定モデル解析）。
・‌最終来院日におけるQMG総スコアのベースラインからの平均変化量は、ソリリス®投与患者で－7.92、プラ
セボ投与患者で－3.67 でした（p=0.014、反復測定モデル解析）。
評価方法

‌
投与期1
（16 週間）の終了時点ならびに最終来院日（両投与期を合わせたデータを反映）においてQMG総スコアのベースライン
からの変化量を測定した。

（3）MG-ADL総スコアのベースラインからの変化量（副次評価項目）
MG-ADL総 ス コ ア の 変 化 は、ソ リ リ ス®投 与 患 者 で －4.14（SD=3.12）、プ ラ セ ボ 投 与 患 者 で －1.43（SD=3.10）でした（投与期1）。
評価方法

投与期1（16 週間）の終了時点においてMG-ADL総スコアのベースラインからの変化量を測定した。

安全性
副作用はソリリス®投与患者13 例中7 例、プラセボ投与患者13 例中6 例に発現し、主なもの
としてソリリス®投与患者では悪心及び頭痛が各3 例（23.1％）、背部痛及び筋痛が各2 例（15.4％）、プラセボ投与患者では頭痛が2 例（15.4％）に報告されました。重篤な副作用は、
ソリリス®投与患者では認められず、プラセボ投与患者で1 例に重症筋無力症クリーゼが報告されました。死亡例はなく、投与中止例も認められませんでした。
‌
有害事象はUS/EUの定義を用い、「関連なし」、「おそらく関連なし」、「関連があるかもしれない」、「おそらく関連あり」、「関連あり」の5 段階で評価し、「関連あり又はおそらく関連あり又は関連があるかもしれない」と判断された有害事象を『治験薬と関連性あり』とした。

57

2. 第
 Ⅲ相国際共同臨床試験（REGAIN試験）22, 23）（無作為化二重盲検プラセボ対照第Ⅲ相並行群間多施設共同試験）【目的】難治性の全身型MG患者に対するソリリス®の有効性と安全性を評価する。

【対象】難治性の全身型MG患者125 例【方法】ソリリス®投与開始の2 週以上前に髄膜炎菌に対するワクチンを接種した。ソリリス®900mg又は等量のプラセボを週1 回、4 回点滴静注し、その1 週間後（初回投与から4 週間後）からソリリス®1200mg
又は等量のプラセボを2 週に1 回の間隔で点滴静注した。

【主な選択基準】
・‌18 歳以上・‌抗アセチルコリン受容体抗体陽性・‌以下のいずれかに該当
2 種類以上の免疫抑制剤※が奏効しない
1 種類以上の免疫抑制剤※と血液浄化療法又はIVIg※が奏効しない・‌MG-ADL総スコア：6 ポイント以上
・‌MGFA分類：スクリーニング時にクラスⅡ〜Ⅳ【評価項目】主要評価項目：26 週におけるMG-ADL総スコアのベースラインからの変化量
副次評価項目：・‌26 週におけるQMG総スコアのベースラインからの変化量・‌レスキュー治療なしで、26 週におけるMG-ADL総スコアがベースラインから3 ポイント以上低下した患者の割合・‌レスキュー治療なしで、26週におけるQMG総スコアがベースラインから5ポイント以上低下した患者の割合
・‌26 週におけるMGC総スコアのベースラインからの変化量・‌26 週におけるMG-QOL 15 総スコアのベースラインからの変化量
臨床的悪化：‌試験期間中に臨床的悪化と判断された患者数、レスキュー治療を受けた患者数及び受けたレスキュー治療の種類【解析計画】MG-ADL、QMG、MGC、MG-QOL 15 の各項目について、Worst-Rank ANCOVAを行った。また、
MG-ADL、QMG、MGC、MG-QOL 15 の各評価項目について、感度分析の実施を事前に規定した。
感度分析では、共変量としての免疫抑制剤※使用の有無にかかわらず、各来院時のベースラインからの変化量を観察し、反復測定モデルを用いて解析した。なお、ANCOVAは、26 週の欠測値を補完する
LOCF解析を用いた。一方、反復測定解析においては、欠測値の補完は考慮しなかった。
※：本邦では一部の免疫抑制剤及びIVIgにはMGの適応はない。
22）社内資料：第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検比較臨床試験（ECU-MG-301）（承認時評価資料）
23）Howard JF Jr, et al. Lancet Neurol 2017; 16: 976-986［利益相反：本試験はAlexion Pharmaceuticals, inc.の支援のもと実施された］58

主要評価項目である「26 週におけるMG-ADL総スコアのベースラインからの変化量」のWorst-Rank
ANCOVAは、以下の表に示す3 種類の解析方法で検討された。
（当初の解析計画に対してFDAから指摘があり、統計解析計画書第2.0 版を作成したが、これにFDAがさらに見解を示したことから統計解析計画書第3.0 版が作成された。しかし、中止例の扱いにより解析結果が異なることから、統計解析計画書第2.0 版の修正版を用いた解析も行った。）

治験実施計画書

海外規制当局からの指摘を踏まえて改訂した解析方法（統計解析計画書第3.0 版の主要解析）

事後解析結果
（統計解析計画書第2.0 版修正版の主要解析）①レスキュー治療を受けた患者集団（レスキュー治療実施日までの日数が短い順）①投与26 週までに死亡した患者
集団（死亡した日までの日数が短い順）①投与26 週までに死亡した患者
集団（死亡した日までの日数が短い順）②レスキュー治療を必要としなかった患者集団［投与26 週のMGADL総スコアのベースラインからの変化量（LOCF）に基づく改善が小さい順］②MGクリーゼを発現した患者集団（MGクリーゼ発現までの日数が短い順）②MGクリーゼを発現した患者集団（MGクリーゼ発現までの日数が短い順）③レスキュー治療を受けた患者、又は試験を中止した患者集団［レスキュー治療実施日又は中止日（両方のイベントがある場合には早く発現した方）までの日数が短い順］③レスキュー治療を受けた患者、又は試験を中止した患者のうちレ
スキュー治療の実施基準に該当する患者集団［レスキュー治療実施日又は中止日（両方のイベントがある場合には早く発現した方）までの日数が短い順］の順番で患者に対して最悪順位から順位付けを行い、その順位を応答変数とした投与群及びMGFA分類（クラスⅡa又はⅢa／Ⅳa／Ⅱb
又はⅢb／Ⅳb）を因子、MG-ADL総
スコアのベースライン値を共変量とした共分散分析モデルに基づく
解析④レスキュー治療を必要とせず
26 週間の試験薬投与を完了した
患者の順番で患者に対して最悪順位
から順位付けを行い、その順位を応答変数として投与群及びMGFA
分類を因子、MG-ADL総スコアのベースライン値を共変量とした共分散分析モデル④レスキュー治療を受けなかった
患者、又は試験を中止した患者のうちレスキュー治療の実施基準に該当しなかった患者［投与26 週のMG-ADL総スコアのベースライン
からの変化量（LOCF）に基づく改善が小さい順］の順番で患者に対して最悪順位
から順位付けを行い、その順位を応答変数として投与群及びMGFA
分類を因子、MG-ADL総スコアのベースライン値を共変量とした共分散分析モデル

4. 効能又は効果（抜粋）

全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）

59

有効性
（1）26 週におけるMG-ADL総スコアのベースラインからの変化量（主要評価項目）
・主要評価項目［統計解析計画書第2.0 版修正版（事後解析計画）］である26 週におけるMG-ADL総スコアのベースラインからの変化量において、ソリリス®群とプラセボ群の間に統計学的に有意な差が認められました。
・主 要評価項目（統計解析計画書第1.0 版）である26 週におけるMG-ADL総スコアのベースラインからの変化量において、ソリリス®群とプラセボ群の間に統計学的に有意な差が認められました（p=0.0089、Worst-Rank ANCOVA※）。
26 週におけるMG-ADL総スコアのベースラインからの変化量

ソリリス®群（N=62）
p=0.0160
Worst-Rank ANCOVA※
プラセボ群（N=63）
0

20

40

60

80

100

順位の調整平均値（ SE）
評価方法

 計解析計画書第2.0 版修正版に従い、MGクリーゼを発現せず、レスキュー治療を必要としないで26 週の試験薬投与完了した
統
患者、及び中止例のうちレスキュー治療の実施基準に該当しなかった患者を対象とし、Worst-Rank ANCOVA※を用いて26 週におけるMG-ADL総スコアのベースラインからの変化量について解析した。

・主 要評価項目（統計解析計画書第3.0 版）である26 週におけるMG-ADL総スコアのベースラインからの変化量において、ソリリス®群とプラセボ群の間に統計学的に有意な差は認められませんでした（p=0.0698、Worst-Rank ANCOVA※）。
※：順位を応答変数とした投与群及びMGFA分類（クラス2a又は3a ／4a ／2b又は3b ／4b）を因子、MG-ADL総スコアのベースライン値を共変量とした。

60

（2）各総スコアの26 週におけるベースラインからの変化量の反復測定モデルによる感度分析（主要評価項目：MG-ADL）（副次評価項目：QMG、MGC、【参考情報】MG-QOL 15）
事前規定した追加解析（反復測定モデルによる感度分析）において、ソリリス®群とプラセボ群は統計学的有意差が認められました。
各総スコアの26 週におけるベースラインからの変化量
有効性評価項目

ソリリス®群（n=57 ※）最小二乗平均値（±SE）

プラセボ群（n=60）
最小二乗平均値（±SE）

最小二乗平均値の差（95％信頼区間）

p値

MG-ADL−4.2（0.49）−2.3（0.48）−1.9（−3.3, −0.6）

0.0058QMG−4.6（0.60）−1.6（0.59）−3.0（−4.6, −1.3）

0.0006MGC−8.1（0.96）−4.8（0.94）−3.4（−6.0, −0.7）

0.0134【参考情報】MG-QOL 15−12.6（1.52）−5.4（1.49）−7.2（−11.5, −3.0）0.0010®

※：QMGのソリリス 群はn＝56

評価方法

 復測定モデルによる感度分析を用い、26 週におけるMG-ADL総スコア、QMG総スコア、MGC総スコア、MG-QOL 15 総スコア
反のベースラインからの変化量について解析した。

評価方法

ソリリス® 群（N=62）0

プラセボ群（N=63）

ー1
ー2

­2.3
p=0.0125

ー3

2

8

2

4

6

8

10

12

14
週

16

8
0.0
p=

0.0
p=

p=

0

05

7
10

6
09
0.0

p=

p=

0.0

0.0

18

04

3

6

00
0.0

p=

ー6
ー7

­4.2

50

0.0

00
0.0
p=

ー5

5

ー4

p=

MG-ADL 総スコアのベースラインからの変化（最小二乗平均値及び95％信頼区間）

ベースラインから26 週までのMG-ADL総スコアの変化量の推移

18

20

22

24
26
反復測定モデル反復測定モデルによる感度分析を用い、MG-ADL総スコアのベースラインからの変化量について解析した。

61

評価方法

62

ソリリス® 群（N=62）0

プラセボ群（N=63）

ー1

­1.6

ー2

6
25

2

4

6

10

2
02

12

14
週

16

18

6
00
0.0

p=

p=

0.0

0.0

05

53
.00
p=
0

8

20

22

反復測定モデルによる感度分析を用い、QMG総スコアのベースラインからの変化量について解析した。

p=

0

6

1
02
0.0
p=

ー7

p=

ー6

­4.6

0.0

p=

0.0

ー5

47

0.0

ー4

2

p=0.0644
07
1

ー3

p=

QMG 総スコアの
ベースラインからの変化（最小二乗平均値及び95％信頼区間）

ベースラインから26 週までのQMG総スコアの変化量の推移

2426
反復測定モデル（3）レスキュー治療なしで、26 週におけるMG-ADL総スコアがベースラインから
3 ポイント以上低下した患者の割合（副次評価項目）
26 週でMG-ADL総スコアが3 ポイント以上低下した患者の割合は、ソリリス®群59.7％（37/62 例）、
プラセボ群39.7％（25/63 例）でした（p=0.0229、CMH検定）。
MG-ADL総スコアが3 ポイント以上低下した患者の割合

8 以上

ポイントの改善

7 以上

6 以上

5 以上

4 以上

3 以上※

（4/63） 6.3%

（6/63）：p＜0.05：p＜0.01‡：p＜0.001
CMH 検定＊†33.9%‡（21/62）
9.5%

38.7%†（24/62）（11/63）17.5%
45.2%＊（28/62）（16/63）25.4%
54.8%＊（34/62）（23/63）36.5%
59.7%＊（37/62）（25/63）0

評価方法

ソリリス®群（N=62）
プラセボ群（N=63）

21.0%＊（13/62）

39.7%
10

20

30
40
患者の割合（％）

50

60

70
（n/N）

26 週でレスキュー治療を必要とせず、かつMG-ADL総スコアが3 ポイント以上低下した患者を評価した。

※：副次評価項目

63

（4）レスキュー治療なしで、26 週におけるQMG総スコアがベースラインから
5 ポイント以上低下した患者の割合（副次評価項目）
26 週でQMG総スコアが5 ポイント以上低下した患者の割合は、ソリリス®群45.2％（28/62 例）、
プラセボ群19.0％（12/63 例）でした（p=0.0018、CMH検定）。
QMG総スコアが5 ポイント以上低下した患者の割合

10 以上

ポイントの改善

9 以上

8 以上

7 以上

6 以上

5 以上※

（1/63） 1.6%

‡

22.6%

†

（3/63） 4.8%
27.4%‡（17/62）（3/63） 4.8%

33.9%†（21/62）（7/63）

11.1%
38.7%†（24/62）（9/63）

14.3%
45.2%†（28/62）（12/63）

19.0%
10

20

30
40
患者の割合（％）

50

26 週でレスキュー治療を必要とせず、かつQMG総スコアが5 ポイント以上低下した患者を評価した。

※：副次評価項目

64：p＜0.01：p＜0.001
CMH 検定†（14/62）0

評価方法

ソリリス®群（N=62）
プラセボ群（N=63）

16.1%†（10/62）

60

70
（n/N）

（5）臨床的悪化及びレスキュー治療の状況（臨床的悪化）
試験期間中に臨床的悪化を示した患者は、プラセボ群では15 例（23.8％）、ソリリス ®群では6 例（9.7％）であり、ソリリス®群の1 例でMGクリーゼの発現が認められました。レスキュー治療を必要とした患者は、プラセボ群では12 例（19.0％）、ソリリス®群では6 例（9.7％）でした。
臨床的悪化が認められた患者及びレスキュー治療を26 週までに必要とした患者
項目

ソリリス®群（N=62）

プラセボ群（N=63）

臨床的悪化が認められた患者数
n（％）

6（9.7）

15（23.8）

レスキュー治療を必要とした患者数
n（％）

6（9.7）

12（19.0）

安全性
ソリリス®群の53 例（85.5%）及びプラセボ群の56 例（88.9%）に有害事象が認められました。
ソリリス®群で認められた主な有害事象は、頭痛10 例（16.1%）、上気道感染10 例（16.1%）、
鼻咽頭炎9 例（14.5%）、悪心8 例（12.9%）、下痢8 例（12.9%）、重症筋無力症6 例（9.7%）でした。プラセボ群で認められた主な有害事象は、頭痛12 例（19.0%）、上気道感染12 例（19.0%）、
重症筋無力症11 例（17.5%）、
鼻咽頭炎10 例（15.9%）、
悪心9 例（14.3%）
、
下痢8 例
®
（12.7%）でした。重篤な有害事象はソリリス 群の9 例（14.5%）及びプラセボ群の18 例（28.6%）に認められ、重症筋無力症［ソリリス®群：5 例（8.1%）、プラセボ群：8 例（12.7%）］、®
発熱［ソリリス 群：2 例（3.2%）、プラセボ群：0 例］及び上気道感染［ソリリス®群：0 例、プラセボ群：2 例（3.2%）］等でした。投与中止に至った有害事象はソリリス®群の4 例に認められ、重症筋無力症クリーゼ、腸管穿孔、前立腺癌、菌血症でした。試験期間中に死亡した例
あるいは注目すべき有害事象（AESI）として定義された髄膜炎菌感染症を発現した例はありませんでした。なお、重症筋無力症クリーゼはソリリス®群で1 例に認められました。

65

3. 第
 Ⅲ相国際共同臨床試験（REGAIN継続試験）24）（非盲検多施設共同試験）【目的】ソリリス®長期投与時の有効性と安全性を評価する。

【対象】REGAIN試験を完了した難治性の全身型MG患者117 例【方法】REGAIN試験の26 週目の来院完了後2 週間以内に本試験に移行することとした。REGAIN試験のソ
リリス®群の患者にはDay1 及び2 週目にソリリス®1200mgを、1 週目と3 週目にプラセボを投与し、
REGAIN試験のプラセボ群の患者にはDay1 及び1〜3 週目にソリリス®900mg＋プラセボを投与した。REGAIN試験の盲検性を維持するため、4 週間は投与及び評価を盲検下で実施した。4 週目から
試験終了時まで、ソリリス®1200mgを2 週間に1 回投与した。

【評価項目】主要評価項目：MG-ADL総スコアのソリリス®/ソリリス®群及びプラセボ/ソリリス®群のベースライン
からの変化量副次評価項目：・‌QMG総スコアのベースラインからの変化量・‌レスキュー治療なしで、MG-ADL総スコアがベースラインから3 ポイント以上低下した患者の割合
・‌レスキュー治療なしで、QMG総スコアがベースラインから5 ポイント以上低下した患者の割合
・‌MGC総スコアのベースラインからの変化量・‌MG-QOL 15 総スコアのベースラインからの変化量【解析計画】2016 年9 月21 日をデータカットオフ日とし、中間解析を実施した。
有効性は、継続試験のFAS（REGAIN継続試験でソリリス®を1 回以上投与された患者で、試験薬投与後に有効性評価を1 回以上受けた全患者）を用い、①REGAIN継続試験ベースライン（Day1 の評価）、②REGAIN試験ベースライン［REGAIN試験の有効性の解析で用いたベースライン（Day1 の評価）］、
以上2 つのベースラインを用いて解析した。安全性については、本試験でソリリス®を1 回以上投与された患者を用いて解析した。有効性評価項目に関しては、反復測定モデルを用いて比較検討した。
24）社内資料：第Ⅲ相ECU-MG-301 継続試験（ECU-MG-302）（承認時評価資料）

4. 効能又は効果（抜粋）

全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）

5. 効能又は効果に関連する注意（抜粋）5.9 ‌本剤は、抗アセチルコリン受容体抗体陽性の患者に投与すること。

66

有効性
（1）‌MG-ADL総スコアのベースラインからの変化量（主要評価項目）
・‌52 週間のソリリス®投与期間を通じて、REGAIN試験の26 週と同程度のMG-ADL総スコアのベースライン
からの改善が認められました。
・‌REGAIN試験でプラセボを投与され、本試験でソリリス®を投与された患者群（プラセボ/ソリリス®群）において、MG-ADL総スコアに臨床的に意味のある改善※が認められました。
・‌プラセボ/ソリリス®群では、MG-ADL総スコアのREGAIN継続試験ベースラインからの改善が1 週目の早期から認められ［平均値（95%信頼区間）－1.6（－2.28, －0.89）、p＜0.0001、反復測定モデル］、治療
効果は52 週［－2.7（－3.73, －1.63）、p＜0.0001、反復測定モデル］まで持続しました。
※：‌MG-ADL総スコアのベースラインから3 ポイント以上の低下を臨床的に意味のある改善とした。

MG-ADL総スコアのREGAIN試験ベースラインからREGAIN継続試験52 週までの変化量

MG-ADL 総スコアのベースラインからの変化（平均値及び95％信頼区間）（平均値及び95％信頼区間）（継続試験のFAS）
1
0
ー1
ー2
ー3
ー4
ー5
ー6
ー7
ー8
BL 1 2 3 4

REGAIN試験

8

12

16

二重盲検期
ソリリス ® 群（N=62）
評価方法

20

REGAIN継続試験

26 BL 1 2 34

8

盲検導入期

プラセボ群（N=63）

12
週

16

20

26

40

52

非盲検ソリリス® 投与期

ソリリス® ／ソリリス® 群（N=56）

プラセボ／ソリリス® 群（N=60）

反復測定モデルを用い、MG-ADL総スコアのREGAIN継続試験ベースラインからの変化量について解析した。

67

（2）‌レスキュー治療なしで、MG-ADL総スコアがベースラインから3 ポイント以上低下した患者の割合（副次評価項目）
・‌ソリリス®/ソリリス®群では、REGAIN継続試験の26 週におけるMG-ADL総スコアがベースラインから
3 ポイント以上低下した患者の割合は65.3％（32/49 例）であり、REGAIN試験の26 週における割合［58.9％（33/56 例）］と同程度でした。なお、REGAIN継続試験の52 週における割合は40.0％（8/20 例）でした。
・‌プラセボ/ソリリス®群では、REGAIN試験の26 週におけるMG-ADL総スコアがベースラインから3 ポイント
以上低下した患者の割合は40.7％（24/59 例）でした。REGAIN継続試験に移行し、ソリリス®投与を開始
した時点からMG-ADL総スコアがベースラインから3 ポイント以上低下した患者の割合は漸増し、69.1％（38/55例）がREGAIN継続試験の26週間の投与期間を通じてベースラインから3ポイント以上低下しました。
なお、REGAIN継続試験の52 週における割合は75.0％（15/20 例）でした。
評価方法‌各評価時点までにレスキュー治療を必要とせず、かつMG-ADL総スコアが3 ポイント以上低下した患者を評価した。

（3）‌レスキュー治療なしで、QMG総スコアがベースラインから5 ポイント以上低下した患者の割合（副次評価項目）
・‌ソリリス®/ソリリス®群では、REGAIN継続試験の26 週におけるQMG総スコアがベースラインから5 ポイ
ント以上低下した患者の割合は43.8％（21/48 例）であり、REGAIN試験の26 週における割合［50.9％（28/55 例）］と同程度でした。なお、REGAIN継続試験の52 週における割合は30.0％（6/20 例）でした。
・‌プラセボ/ソリリス®群では、REGAIN試験の26 週におけるQMG総スコアがベースラインから5 ポイント以上低下した患者の割合は20.3％（12/59 例）でした。REGAIN継続試験に移行し、ソリリス®投与を開始した時点からQMG総スコアがベースラインから5 ポイント以上低下した患者の割合は漸増し、47.3％（26/55 例）がREGAIN継続試験の26 週間の投与期間を通じて5 ポイント以上低下しました。なお、REGAIN継続試験の52 週における割合は65.0％（13/20 例）でした。
評価方法

68

‌各評価時点までにレスキュー治療を必要とせず、かつQMG総スコアが5 ポイント以上低下した患者を評価した。

（4）QMG総スコアのベースラインからの変化量（副次評価項目）
・‌52 週間のソリリス®投与期間を通じて、REGAIN試験の26 週と同程度のQMG総スコアのベースラインからの改善が認められました。
・‌プラセボ/ソリリス®群では、REGAIN試験のソリリス®群と同様に、QMG総スコアに臨床的に意味のある
改善※が認められました。
・‌プラセボ/ソリリス®群では、QMG総スコアのREGAIN継続試験ベースラインからの改善が1 週目の早期から認められ［平均値（95%信頼区間）－2.3（－3.31, －1.37）、p＜0.0001、反復測定モデル］、治療効果
は52 週［－4.6（－6.06, －3.12）、p＜0.0001、反復測定モデル］まで持続しました。
※：‌QMG総スコアのベースラインから5 ポイント以上の低下を臨床的に意味のある改善とした。

QMG総スコアのREGAIN試験ベースラインからREGAIN継続試験52 週までの変化量

QMG 総スコアの
ベースラインからの変化（平均値及び95％信頼区間）（平均値及び95％信頼区間）（継続試験のFAS）
2

REGAIN試験

0
ー2
ー4
ー6
ー8

ー10
BL 1 2 3 4

8

12

16

二重盲検期
ソリリス 群（N=62）®

評価方法

REGAIN継続試験

20

26 BL 1 2 34

8

盲検導入期

プラセボ群（N=63）

12
週

16

20

26

40

52

非盲検ソリリス® 投与期

ソリリス® ／ソリリス® 群（N=56）

プラセボ／ソリリス® 群（N=60）

反復測定モデルを用い、QMG総スコアのREGAIN継続試験ベースラインからの変化量について解析した。

69

（5）MGC総スコアのベースラインからの変化量（副次評価項目）
・‌52 週間のソリリス®投与期間を通じて、REGAIN試験の26 週と同程度のMGC総スコアのベースラインからの改善が認められました。
・‌プラセボ/ソリリス®群では、REGAIN試験のソリリス®群と同様に、MGC総スコアに臨床的に意味のある
改善※が認められました。
・‌プラセボ/ソリリス®群では、MGC総スコアのREGAIN継続試験ベースラインからの改善が1 週目の早期から認められ［平均値（95%信頼区間）－3.0（－4.25, －1.71）、p＜0.0001、反復測定モデル］、治療効果
は52 週［－5.1（－7.38, －2.85）、p＜0.0001、反復測定モデル］まで持続しました。
※：‌MGC総スコアのベースラインから3 ポイント以上の低下を臨床的に意味のある改善とした。

MGC総スコアのREGAIN試験ベースラインからREGAIN継続試験52 週までの変化量

MGC 総スコアの
ベースラインからの変化（平均値及び95％信頼区間）（平均値及び95％信頼区間）（継続試験のFAS）REGAIN試験

1
ー1
ー3
ー5
ー7
ー9
ー11
ー13
ー15

BL 1 2 3 4

8

12

16

二重盲検期
ソリリス 群（N=62）
®

評価方法

70

REGAIN継続試験

20

26 BL 1 2 34

8

盲検導入期

プラセボ群（N=63）

12
週

16

20

26

40

52

非盲検ソリリス® 投与期

ソリリス® ／ソリリス® 群（N=56）

プラセボ／ソリリス® 群（N=60）

反復測定モデルを用い、MGC総スコアのREGAIN継続試験ベースラインからの変化量について解析した。

（6）【参考情報】MG-QOL 15 総スコアのベースラインからの変化量（副次評価項目）
・‌52 週間のソリリス®投与期間を通じて、REGAIN試験の26 週と同程度のMG-QOL 15 総スコアのベースラインからの変化が認められました。
・‌プラセボ/ソリリス®群では、REGAIN試験のソリリス®群と同様に、MG-QOL 15 総スコアに臨床的に意味のある変化※が認められました。
・‌プラセボ/ソリリス®群では、MG-QOL 15 総スコアのREGAIN継続試験ベースラインからの変化が初回評価
時点の4 週目から認められ［平均値（95%信頼区間）－5.6（－8.10, －3.17）、
p＜0.0001、
反復測定モデル］、
その作用は52 週［－5.7（－8.85, －2.64）、p=0.0005、反復測定モデル］まで持続しました。
※：‌MG-QOL 15 総スコアのベースラインから7〜8 ポイント以上の低下を臨床的に意味のある変化とした。

MG-QOL 15 総スコアのREGAIN試験ベースラインからREGAIN継続試験52 週までの変化量

MG-QOL 15 総スコアのベースラインからの変化（平均値及び95％信頼区間）（平均値及び95％信頼区間）（継続試験のFAS）
0

REGAIN試験

ー4
ー8
ー12
ー16
ー20
ー24
BL 1 2 3 4

8

12

16

二重盲検期
ソリリス 群（N=62）®

評価方法

REGAIN継続試験

20

26 BL 1 2 34

8

盲検導入期

プラセボ群（N=63）

12
週

16

20

26

40

52

非盲検ソリリス® 投与期

ソリリス® ／ソリリス® 群（N=56）

プラセボ／ソリリス® 群（N=60）

反復測定モデルを用い、MG-QOL 15 総スコアのREGAIN継続試験ベースラインからの変化量について解析した。

71

安全性
REGAIN継続試験に移行した患者のうち、ソリリス®/ソリリス®群の52 例（92.9%）及びプラセボ/ソリリス®群の55 例（90.2%）に有害事象が認められました。主な有害事象は、
ソ リ リ ス®/ソ リ リ ス®群 で は 鼻 咽 頭 炎15 例（26.8%）、頭 痛11 例（19.6%）、関 節 痛10 例（17.9%）、下 痢9 例（16.1%）、重 症 筋 無 力 症9 例（16.1%）、上 気 道 感 染8 例（14.3%）、
プ ラ セ ボ/ソ リ リ ス®群 で は、頭 痛20 例（32.8%）、鼻 咽 頭 炎13 例（21.3%）、下 痢8 例
（13.1%）、重症筋無力症8 例（13.1%）、悪心8 例（13.1%）、四肢痛7 例（11.5%）でした。
重篤な有害事象はソリリス ®/ソリリス ®群の17 例（30.4%）及びプラセボ/ソリリス®群の18 例（29.5%）に認められ、5%以上に認められた重篤な有害事象はいずれの群も重症筋無力症でした。投与中止に至った有害事象はプラセボ/ソリリス®群及びソリリス®/ソリリス®
群の各1 例に認められ、いずれも重症筋無力症でした。有害事象による死亡はソリリス ®/ソリリス®群で1 例（サイトメガロウイルス関連血球貪食性リンパ組織球症）に認められました。

72

4. 第
 Ⅲ相国際共同臨床試験（ECU-MG-303 試験）25）（非盲検単群多施設共同試験）

本試験は髄膜炎菌ワクチン及び肺炎球菌ワクチンの接種下で実施されました。また、1 例を除きインフルエンザ菌ワクチンの接種を受けていました。
【目的】難治性の全身型MG小児患者に対するソリリス®の有効性、安全性、薬物動態及び薬力学を評価する。

【対象】難治性の全身型MG小児患者11 例【主な選択基準】
・‌6 歳以上18 歳未満
・‌抗アセチルコリン受容体抗体陽性・‌以下のいずれかに該当
1 年以上にわたって1 種類以上の免疫抑制療法※1 が無効
症状コントロールのため、維持的な血漿交換療法又はIVIg※1 が必要（スクリーニング前の1 年間で4 回以上を要した）
治療中にもかかわらずMGによる重大な機能上の負担があると治験担当医師が判断・‌MGFA分類：スクリーニング時にクラスⅡ〜Ⅳ
・‌QMG総スコア：12 歳以上の患者ではスクリーニング時に12 以上、6〜11 歳の患者では最低値は定めないが少なくとも1 肢の筋力低下が認められていること
・‌全てのMG治療に関して、スクリーニング前の十分な期間にわたり用法・用量に変更がない（スクリーニング時にIVIg※1 維持療法を受けている場合は、それまでの維持療法期間が12ヵ月以上で、かつスクリーニング前3ヵ月以上用量に変更がなく、スクリーニング期間中及びソリリス®初回投与後12 週間、投与頻度及び用量に変更がないと予想される患者とし、その他の患者は全てスクリーニング前3ヵ月以内にIVIg※1 維持療法を受けていない患者）※1：本邦では一部の免疫抑制剤、及びIVIgには小児におけるMGの適応はない。
25）社内資料：第Ⅲ相ECU-MG-303 試験（承認時評価資料）

4. 効能又は効果（抜粋）

全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）

73

【方

法】ソリリス®600～900mgを週1 回で計1〜4 回、その1 週間後から300～1200mgを2 週に1 回点滴静注
した。
体重※2

導入期

維持期

40kg以上

1 回900mgを週1 回で計4 回

初回投与4 週間後から1 回1200mgを2 週に1 回

30kg以上40kg未満

1 回600mgを週1 回で計2 回

初回投与2 週間後から1 回900mgを2 週に1 回

20kg以上30kg未満

1 回600mgを週1 回で計2 回

初回投与2 週間後から1 回600mgを2 週に1 回

10kg以上20kg未満

1 回600mgを週1 回で計1 回

初回投与1 週間後から1 回300mgを2 週に1 回

なお、IVIg※3 の維持療法を受けながら本試験に参加する患者には、下表に従いソリリス®の補充投与
を行った。
体重※2

導入期

維持期

補充投与量

総投与量

補充投与量

総投与量

40kg以上600mg

1500mg

600mg

1800mg30kg以上40kg未満

300mg

900mg

600mg

1500mg20kg以上30kg未満

300mg

900mg

300mg

900mg

10kg以上20kg未満

300mg

900mg

300mg

600mg

※2：各投与日の来院時に測定された体重に基づく。
※3：本邦ではIVIgには小児におけるMGの適応はない。

投与期間は、主要評価投与期が26 週間、継続投与期が最長208 週間（継続中）とした。
【評価項目】主要評価項目：QMG総スコアのベースラインからの変化量（主要解析は12 週時）
副次評価項目：・‌レスキュー治療なしで、QMG総スコアがベースラインから5 ポイント以上低下した患者の割合
・‌レスキュー治療の有無によらず、QMG総スコアがベースラインから5 ポイント以上低下した患者の割合
・‌MG-ADL総スコアのベースラインからの変化量・‌レスキュー治療なしで、MG-ADL総スコアがベースラインから3 ポイント以上低下した患者の割合
・‌レスキュー治療の有無によらず、MG-ADL総スコアがベースラインから3 ポイント以上低下した患者の割合
・‌MGC総スコアのベースラインからの変化量・‌MGFA Postintervention Statusのカテゴリ別患者の割合
・‌臨床的悪化（MGクリーゼ）が認められた患者、及びレスキュー治療を要した患者の数及び割合など

74

【解析計画】中間解析として、主要評価投与期での有効性の主要評価項目及び副次評価項目の解析を、ソリリス®
を1 回以上投与された全ての患者（FAS）のうち年長の小児患者（12 歳以上18 歳未満）のみを含む
modified FAS（mFAS）に関して実施した。
主要評価項目であるQMG総スコアのベースラインからの変化量は、ベースライン時点のQMG総スコア及び来院を共変量とした反復測定混合効果モデル（MMRM）に基づく制限付き最尤法により、最小二乗平均値が0 に等しいかどうかを検定した（主要解析は12 週時）。欠測値は補完しなかった。
ベースラインからの変化量に関連する全ての副次評価項目は、それぞれの項目のベースライン値及び来院を組み込んだMMRMにより、特定の来院時点でのベースラインからの変化量を解析した。
QMG総スコアがベースラインから5 ポイント以上低下した患者の割合、MG-ADL総スコアがベース
ラインから3 ポイント以上低下した患者の割合は、来院別に要約した。
MGFA Postintervention Statusのカテゴリ別患者の割合、臨床的悪化が認められた患者及びレス
キュー治療を要した患者の数及び割合は要約した。
2022 年6 月1 日を52 週時のデータカットオフ日として、長期の有効性及び安全性を評価した。

75

有効性
（1）‌QMG総スコアのベースラインからの変化量（主要評価項目：主要解析は12 週時）
・‌QMG総スコアのベースラインからの変化量の最小二乗平均値（95％信頼区間）は、主要解析時点である
12 週時に－5.2（－7.81, －2.57）（p＝0.0009）、26 週時に－5.8（－8.40, －3.13）でした。
・‌継続投与期に移行し、ソリリス®が投与された継続投与解析対象集団におけるQMG総スコアのベースライン
からの変化量の最小二乗平均値（95％信頼区間）は、40 週時に－6.3（－8.10, －4.46）、52 週時に－4.7（－6.52, －2.87）でした（各8 例）。
QMG総スコアのベースラインからの変化量

ベースラインからの変化量（mFAS）（mFAS）QMG 総スコアの
ベースラインからの変化量（最小二乗平均値及び95％信頼区間）

QMG総スコアの12 週時における

0
­1
­2
­3
­4
­5
­6
­7
­8
­9
­10

12 週時
­5.2
（­7.81, ­2.57）

来院日

評価例数

最小二乗平均値（SE）

95％信頼区間

1 週時

11－3.6（1.2）－6.17, －0.94

4 週時

11

－5.9（1.2）－8.54, －3.30

12 週時

11

＊

－5.2（1.2）－7.81, －2.57

26 週時

10

－5.8（1.2）－8.40, －3.13＊：p＝0.0009、ベースライン時点のQMG総スコア及び来院を共変量としたMMRMに基づく制限付き最尤法（最小二乗平均値が0 に等しいかを検定）（N＝11）
p＝0.0009
MMRMに基づく制限付き最尤法※

主要評価投与期（26 週間）におけるQMG総スコアのベースラインからの変化量

QMG 総スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値及び95％信頼区間）（最小二乗平均値及び95％信頼区間）（mFAS）
2
1
0
­1
­2
­3
­4
­5
­6
­7
­8
­9
­10

：p=0.0009
MMRMに基づく制限付き最尤法※＊＊

BL 1 2 3 4
評価例数

11 11 11 11 11

8
10

12
11

週

16

20

26

11

11

10

※：ベースライン時点のQMG総スコア及び来院を共変量とし、最小二乗平均値が0 に等しいかを検定

76

評価方法

 ースライン時点のQMG総スコア及び来院を共変量としたMMRMを用い、QMG総スコアのベースラインからの変化量についてベ解析した。

（2）‌QMG総スコアがベースラインから5 ポイント以上低下した患者の割合（副次評価項目）
・‌主要評価投与期において、レスキュー治療なしで、QMG総スコアがベースラインから5 ポイント以上低下した患者の割合は、12 週時に54.5％（6/11 例）、26 週時に70.0％（7/10 例）でした。
レスキュー治療を受けた患者は1 例で（22 週と24 週の間に血漿交換療法を実施）、20 週以降はQMGが評価されなかったことから、レスキュー治療の有無によらず、QMG総スコアがベースラインから5 ポイント
以上低下した患者の割合は、上記の結果と同じでした。
・‌継続投与期において、レスキュー治療なしで、QMG総スコアがベースラインから5 ポイント以上低下した患者は、40 週時に8 例中6 例、52 週時に8 例中5 例でした。
主要評価投与期において、レスキュー治療なしで、QMG総スコアがベースラインから5 ポイント以上低下した患者の割合（mFAS）
100

患者の割合（％）

80
60

54.5％
（6/11）
36.4％

40
27.3％
20
0

評価方法

70.0％
60.0％
（6/10）

54.5％

54.5％

54.5％

（7/10）（6/11） （6/11） （6/11）

36.4％（4/11） （4/11）（3/11）

1

2

3

4

8
週

12

16

20

26
（n/N）

‌
来院別に、
レスキュー治療なしで、又はレスキュー治療の有無によらず、QMG総スコアがベースラインから5 ポイント以上低下した患者を評価した。

77

（3）‌MG-ADL総スコアのベースラインからの変化量（副次評価項目）
・‌MG-ADL総スコアのベースラインからの変化量の最小二乗平均値（95％信頼区間）は、12 週時に－1.6（－2.92, －0.34）、26 週時に－2.3（－3.63, －1.03）でした。
・‌継続投与期に移行し、ソリリス®が投与された継続投与解析対象集団におけるMG-ADL総スコアのベースラインからの変化量の最小二乗平均値（95％信頼区間）は、40 週時に－2.6（－3.60, －1.60）、52 週時に－1.8（－2.82, －0.77）でした（それぞれ10 例、9 例）。
MG-ADL総スコアのベースラインからの変化量（mFAS）
来院日

評価例数

最小二乗平均値（SE）

95％信頼区間1 週時

11−1.6（0.6）－2.92, －0.34

4 週時

11

−2.1（0.6）－3.37, －0.80

12 週時

11

−1.6（0.6）－2.92, －0.34

26 週時

10

−2.3（0.6）－3.63, －1.03

主要評価投与期（26 週間）におけるMG-ADL総スコアのベースラインからの変化量

MG-ADL 総スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値及び95％信頼区間）（最小二乗平均値及び95％信頼区間）（mFAS）
1
0
­1
­2
­3
­4
­5

評価例数
評価方法

78

BL 1 2 3 411 11 11 11 11

8
10

12
11

週

16

20

26

11

11

10

 ースライン時点のMG-ADL総スコア及び来院を共変量としたMMRMを用い、MG-ADL総スコアのベースラインからの変化量ベについて解析した。

（4）‌MG-ADL総スコアがベースラインから3 ポイント以上低下した患者の割合（副次評価項目）・‌主要評価投与期において、レスキュー治療なしで、MG-ADL総スコアがベースラインから3 ポイント以上低下した患者の割合は、12 週時に36.4％（4/11 例）、26 週時に50.0％（5/10 例）でした。
レスキュー治療を受けた患者は1 例で（22 週と24 週の間に血漿交換療法を実施）、20 週以降はMG-ADLが評価されなかったことから、レスキュー治療の有無によらず、MG-ADL総スコアがベースラインから
3 ポイント以上低下した患者の割合は、上記の結果と同じでした。
・‌継続投与期において、レスキュー治療なしで、MG-ADL総スコアがベースラインから3 ポイント以上低下した患者は、40 週時に10 例中5 例、52 週時に9 例中5 例でした。
主要評価投与期において、レスキュー治療なしで、MG-ADL総スコアがベースラインから3 ポイント以上低下した患者の割合（mFAS）
100

患者の割合（％）

80
60
45.5％
27.3％
20
0

評価方法

（5/11）

40
18.2％

50.0％
（5/10）

27.3％

45.5％
36.4％

45.5％

（5/11） （5/11）

50.0％（5/10）（4/11）（3/11） （3/11）（2/11）
1

2

3

4

8
週

12

16

20

26
（n/N）

‌
来院別に、
レスキュー治療なしで、又はレスキュー治療の有無によらず、MG-ADL総スコアがベースラインから3 ポイント以上低下した患者を評価した。

79

（5）‌MGC総スコアのベースラインからの変化量（副次評価項目）
・‌MGC総 ス コ ア の ベ ー ス ラ イ ン か ら の 変 化 量 の 最 小 二 乗 平 均 値（95 ％ 信 頼 区 間 ）は、12 週 時 に －8.2（－12.30, －4.10）、26 週時に－8.8（－12.93, －4.69）でした。
・‌継続投与期に移行し、ソリリス®が投与された継続投与解析対象集団におけるMGC総スコアのベースライン
からの変化量の最小二乗平均値（95％信頼区間）は、40 週時に－9.2（－11.08, －7.35）、52 週時に－8.4（－10.26, －6.53）でした（各9 例）。
MGC総スコアのベースラインからの変化量（mFAS）

評価方法

来院日

評価例数

最小二乗平均値（SE）

95％信頼区間

1 週時

11−4.8（1.9）－8.94, －0.73

4 週時

11

−8.6（1.9）－12.66, －4.46

12 週時

11

−8.2（1.9）－12.30, －4.10

26 週時

9

−8.8（1.9）－12.93, －4.69

 ースライン時点のMGC総スコア及び来院を共変量としたMMRMを用い、MGC総スコアのベースラインからの変化量についてベ解析した。

（6）‌MGFA Postintervention Status（副次評価項目）
主要評価投与期を通してMGFA Postintervention Statusが悪化と判定された患者は認められず、26 週では評価した全例（10/10 例、100％）で改善と判定されました。
主要評価投与期（26 週間）におけるMGFA Postintervention Statusのカテゴリ別患者の割合（mFAS）
来院日

評価例数
※1

改善

n（％）

不変

n（％）

悪化

n（％）

4 週時

11

8（72.7）3（27.3）0（0.0）12 週時

118（72.7）3（27.3）0（0.0）

26 週時

10

10（100）0（0.0）

0（0.0）※1：ベースライン後の初回評価時点（7）‌臨床的悪化及びレスキュー治療の状況（副次評価項目）
主要評価投与期において1 例（9.1％）に臨床的悪化（MGクリーゼ）が認められ、レスキュー治療として血液浄化／血漿交換療法が実施されました。

80

安全性
52 週データカットオフ日までに、11 例全例（100％）に有害事象が発現しました。主な有害事象（20％以上の発現割合）は、発熱、頭痛及び上咽頭炎各4 例（36.4％）、腹痛及び四肢痛各3 例（27.3％）でした。重篤な有害事象は3 例（27.3％）に認められ、重症筋無力症クリーゼ
1 例、重症筋無力症及び発熱（重複）1 例、扁桃周囲膿瘍1 例でした。このうち、扁桃周囲膿瘍は、治験責任医師によりソリリス®との関連性が否定できないと判断されました。死亡及び投与中止に至った有害事象は認められませんでした。注目すべき有害事象※2 は4 例に認められましたが（扁桃周囲膿瘍1 例、そう痒性皮疹1 例、発疹1 例、湿疹・発疹・蕁麻疹1 例）、注目すべき有害事象※2 として定義された髄膜炎菌感染、アスペルギルス感染及び敗血症は認められませんでした。
※2：注目すべき有害事象：髄膜炎菌感染、アスペルギルス感染、敗血症、その他の重篤な感染及び注入に伴う反応

81

5. 副作用（1）国際共同試験及びそれに続く長期投与試験（成人）（効能追加時）成人を対象とした国際共同試験及びそれに続く長期投与試験の123 例（日本人11 例を含む）中81 例（65.9%）に副作用が認められ、主なものは頭痛（14.6%）、下痢（12.2%）、上気道感染（12.2%）、悪心（9.8%）、鼻咽頭炎（8.9%）
等であった。このうち、国内症例は11 例中5 例に副作用が認められ、鼻咽頭炎（27.3%）、
頭痛（18.2%）
等であった。
発現率5％以上の副作用―MG成人患者―
REGAIN試験

82

REGAIN継続試験

副作用

プラセボ群
（N=63）n（%）

ソリリス®群（N=62）n（%）

プラセボ/
ソリリス®群（N=61）n（%）

ソリリス®/
ソリリス®群（N=56）
n（%）

全体（N=117）n（%）

副作用発現例数33（52.4）

41（66.1）30（49.2）

35（62.5）65（55.6）

関節痛

1（ 1.6）0（ 0.0）0（ 0.0）3（ 5.4）3（ 2.6）心房細動

0（ 0.0）0（ 0.0）0（ 0.0）3（ 5.4）3（ 2.6）

咳嗽1（ 1.6）1（ 1.6）2（ 3.3）3（ 5.4）5（ 4.3）下痢

4（ 6.3）7（11.3）5（ 8.2）5（ 8.9）10（ 8.5）

浮動性めまい3（ 4.8）4（ 6.5）2（ 3.3）1（ 1.8）3（ 2.6）

胃腸炎

0（ 0.0）0（ 0.0）4（ 6.6）0（ 0.0）4（ 3.4）

ウイルス性胃腸炎0（ 0.0）0（ 0.0）0（ 0.0）3（ 5.4）3（ 2.6）

頭痛7（11.1）5（ 8.1）9（14.8）5（ 8.9）14（12.0）

インフルエンザ0（ 0.0）0（ 0.0）1（ 1.6）3（ 5.4）4（ 3.4）注入に伴う反応2（ 3.2）0（ 0.0）6（ 9.8）1（ 1.8）7（ 6.0）

筋肉痛

2（ 3.2）4（ 6.5）3（ 4.9）2（ 3.6）5（ 4.3）

重症筋無力症3（ 4.8）1（ 1.6）3（ 4.9）4（ 7.1）7（ 6.0）鼻咽頭炎

3（ 4.8）3（ 4.8）4（ 6.6）4（ 7.1）8（ 6.8）悪心

9（14.3）8（12.9）4（ 6.6）0（ 0.0）4（ 3.4）

末梢性浮腫

1（ 1.6）2（ 3.2）0（ 0.0）3（ 5.4）3（ 2.6）口腔ヘルペス0（ 0.0）5（ 8.1）0（ 0.0）1（ 1.8）1（ 0.9）四肢痛0（ 0.0）1（ 1.6）3（ 4.9）4（ 7.1）7（ 6.0）湿性咳嗽0（ 0.0）1（ 1.6）0（ 0.0）3（ 5.4）3（ 2.6）

上気道感染

6（ 9.5）8（12.9）3（ 4.9）6（10.7）9（ 7.7）

尿路感染

3（ 4.8）2（ 3.2）2（ 3.3）4（ 7.1）6（ 5.1）

嘔吐

4（ 6.3）1（ 1.6）2（ 3.3）0（ 0.0）2（ 1.7）

（2）国際共同試験（小児）（用法及び用量追加時）

小児を対象とした国際共同試験の11例（日本人3例を含む）中5例（45.5％）に副作用が認められ、発現した副作用
は、発疹（18.2％）、湿疹、頭痛、注射部位内出血、白血球減少症、リンパ球増加症、単球増加症、好中球減少症、四肢痛
及び扁桃周囲膿瘍（各9.1％）であった。

83

Ⅳ . 視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）
視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）患者を対象とした臨床試験は、すべて髄膜炎菌ワクチン接種下で実施されました。

1. 第 Ⅲ相国際共同臨床試験［ECU-NMO-301 試験（PREVENT試験）］26, 27）（多施設共同無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験）【目的】NMOSD患者に対するソリリス®の安全性と有効性を評価する。

【対象】抗AQP4 抗体陽性のNMOSD患者143 例（うち日本人14 例）：ソリリス®投与群96 例、プラセボ投与群47 例（主な選択基準）・18 歳以上
・血清抗AQP4 抗体陽性
・過去の再発（治験実施計画書の定義による）が、スクリーニング前の12ヵ月間に2 回以上、又は、スクリーニング前の24ヵ月間に3 回以上再発が認められ、かつ、そのうち少なくとも1 回はスク
リーニング前12ヵ月以内に認められた患者
・EDSSスコア7 以下【方法】対象患者をソリリス®群又はプラセボ群に2：1 の割合で無作為に割付け、ソリリス®900mg又はプラ
セボを週1 回、4 週間投与し、その1 週間後からソリリス®1200mg又はプラセボを2 週に1 回静脈内投与した。本試験はtime-to-event型試験のため、患者ごとに投与期間は異なる。全ての患者が、試験終了時又は早期中止来院時（再発した患者は、再発後6 週時点の追跡来院が試験終了時となる）
まで、投与を継続した。
なお、再発又は試験終了のため試験を完了した患者は、非盲検継続試験（ECU-NMO-302 試験）に参加できることとした（非盲検継続試験に参加しない患者は8 週間の安全性追跡調査期間に移行した）。

【評価項目】主要評価項目：
盲検下の再発に関する独立評価委員会（Relapse Adjudication Committee：RAC）により判定された初回の試験中再発＊までの期間†＊試験中再発：試験中に発現する急性再発発作［24 時間超持続する神経学的検査上の客観的変化（臨床徴候）を伴う神経学的症状の新たな発現又は悪化］と定義。徴候及び症状はNMOに起因するもので、関連する臨床的所見を伴わずMRI又はその他の画像検査所見にのみ異常が認められる場合は試験中再発とはみなさない。試験中再発の前30 日以上にわたり臨床的に安定していなければならない。
†当初の主要評価項目は「試験担当医師により判定された初回の試験中再発までの期間」であったが、施設間でばらつきが認められたことか
ら、治験実施計画書の改訂を行い、主要評価項目を「独立評価委員会により判定された初回の試験中再発までの期間」へ変更した。

主な副次評価項目：
・‌RAC判定による再発に基づく年間再発率・‌試験終了時におけるEDSS、mRS、HAI及びEQ-5D-3Lスコアのベースラインからの変化量
26）社内資料：第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検比較臨床試験（ECU-NMO-301）（承認時評価資料）
27）Pittock SJ, et al. N Engl J Med 2019; 381: 614-625［利益相反：本試験はAlexion Pharmaceuticals, inc.の支援のもと実施された］84

【解析計画】有効性及び安全性の解析対象集団は、無作為化されソリリス®又はプラセボを1回以上投与された全患者（FAS）とした。
主要評価項目であるRAC判定による初回の試験中再発までの期間については、無作為割付けの層別化
変数を含む層別ログランク検定を用いて投与群間比較を実施し、信頼区間及びp値を示すとともに（有意水準p≦0.05）、ハザード比及び層別化Cox比例ハザードモデルからのリスク低下率を要約した。感度分析として、試験担当医師判定による初回の試験中再発までの期間について、非層別ログランク検定
及び多変量Cox比例ハザードモデル（共変量：投与群、中央値で二分したベースラインのEDSSスコア、観察されたIST使用状況及び過去の年間再発率）を用いた解析を事前に規定した。
副次評価項目については、RAC判定による年間再発率は、投与群、過去の年間再発率及び無作為割付けの層別化変数を共変量としたポアソン回帰分析により解析した。試験終了時におけるEDSS、mRS、
HAI及びEQ-5D-3Lスコアのベースラインからの変化量は、ベースライン値で調整し無作為割付けの層
別化変数によって層別化したノンパラメトリック共分散分析（ANCOVA）を実施した。なお、副次評価
項目の解析において、投与群間比較は以下の順位による閉検定手順を用いて実施した：（1）RAC判定による年間再発率、（2）試験終了時におけるEDSSスコアのベースラインからの変化量、（3）試験終了時におけるmRSスコアのベースラインからの変化量、（4）試験終了時におけるHAIスコアのベースラインからの変化量、（5）試験終了時におけるEQ-5D-3Lスコアのベースラインからの変化量。仮説検定は、（1）から（5）へと進め、いずれかの項目が統計学的に有意（有意水準p≦0.05）でなかった場合、それより下位の順位の評価項目は統計学的な検討結果は意味のないものとして扱った。また、次の通り感度分析を実施した：（1）ベースライン値と無作為割付けの層別化変数により調整したANCOVAを用いた
ベースラインから試験終了時の変化量、（2）共変量としてベースライン値、実際の層別、投与群及び試験来院を組み込んだ反復測定混合モデルを用いた、全ての規定来院時でのベースラインからの変化量、（3）共変量としてベースライン値、実際の層別、投与群、試験来院、及び投与群交互作用別の試験来院を組み込んだ反復測定混合モデルを用いた、1 年を超える全ての規定来院時でのベースラインからの変化量。

4. 効能又は効果（抜粋）視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防

5. 効能又は効果に関連する注意（抜粋）〈視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防〉
5.11 本剤は、‌
抗アクアポリン4 抗体陽性の患者に投与すること。
5.12 視神経脊髄炎スペクトラム障害‌（視神経脊髄炎を含む）※）の患者に使用すること。
※）「多発性硬化症・視神経脊髄炎診療ガイドライン2017」（日本神経学会）を参考にすること。

85

視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）を対象とした臨床試験で用いた主な評価ツール
評価項目

スコアリング法

試験薬初回投与からRACにより判定された初回の試験中再発ま
初回の試験中再発
での日数、又は試験中再発が認までの期間（RACによる判定） められなかった場合当該被験者の試験期間の日数
初回の試験中再発までの期間（試験担当医師による判定）

試験薬初回投与から試験担当医師により判定された初回の試験中再発までの日数、又は試験中再発が認められなかった場合当
該被験者の試験期間の日数

年間再発率
RACにより判定された試験中再（RACによる判定） 発の件数を患者・年で割った値

NMO-301 試験

NMO-302 試験

評価者

主要評価項目

その他の有効性に関する
評価項目

医師評価及び
RAC評価

主要評価項目の感度分析

その他の有効性に関する
評価項目

医師評価

副次評価項目

主要評価項目の感度分析

医師評価及び
RAC評価

副次評価項目の感度分析

主要評価項目医師評価

年間再発率（試験担当医師による判定）

試験担当医師により判定された
試験中再発の件数を患者・年で
割った値

EDSS

0.5 刻みで0（神経学的検査正常）副次評価項目から10（死亡）までの20 段階

副次評価項目EDSS評価者（盲検下）

mRS

0（まったく症状なし）から6（死亡）の7 段階

副次評価項目

副次評価項目

医師評価

HAI0（無症候；完全に活動的）から
9（常に車椅子を使う；自分自副次評価項目身で移動することができない）の10 段階副次評価項目医師評価

EQ-5D-3L

Index：5 項目の設問に対して、
3 段階で回答し、その回答パター
ンにより、0（死亡）〜1（完全な健康）の基準化された効用値に副次評価項目
換 算 す る。VAS：0（ 想 像 で きる最も良い健康状態）から100（想像できる最も悪い健康状態）
までの連続尺度

副次評価項目患者による報告※：EDSS（Expanded Disability Status Scale；総合障害度評価尺度）は、Kurtzke neurological assessmentに基づく神経障害の指標。標準の神経学的検査の観点から評価された7 つの機能系（錐体路機能、小脳機能、脳幹機能、感覚機能、膀胱直腸機能、視覚（眼）機能及び精神機能）のスコアと歩行機能、患者の運動能及び補助器具の使用に関する情報等と組み合わせてEDSSスコアが算出される。
※：mRS（Modified Rankin Scale）は、神経障害を有する患者の日常活動の障害度又は依存度の測定に使用される一般的なスケール。
※：HAI（Hauser Ambulation Index）は、患者が25 フィート（8m）歩くのに要する時間と支援の程度に基づく神経学的機能（歩行機能）の指標。
※：EQ-5D-3L（EuroQoL 5 Dimension 3-Level）
は、健康に関する生活の質（QOL）を表し評価する疾患非特異的な手法。移動、身の回りの管理、
普段の行動、痛み/不快感及び不安/ふさぎ込みの5 項目について「問題なし」、「いくらか問題がある」、「大きな問題がある」の3 段階で回答してもらい、基準化された効用値に換算するEQ-5D-3L Indexと、視覚アナログスケールを用いて現在の健康状態の自己評価を捉えるEQ5D-3L VASで評価された。

86

有効性
（1）初回の試験中再発までの期間（RAC判定）（主要評価項目）
試験中の初回再発はソリリス®群で3 例（3.1％）、プラセボ群で20 例（42.6％）に認められ、初回再発までの期間に投与群間で統計学的に有意差が認められました（p＜0.0001）。プラセボに対するソリリス®のハザード比は0.058（95％信頼区間：0.017-0.197）であり、再発リスク（相対リスク）を94.2％低下させました。

再発を認めなかった患者の割合（％）

初回の試験中再発までの期間（RAC判定、FAS）
100
97.9

80
60

96.4

63.2

51.9

40
20

96.4

ソリリス® 群

45.4

プラセボ群

ハザード比
（95％CI）1,2）：0.058（0.017-0.197）
p＜0.00013）

0
0

12

24

36

48

60

72

84

96
108 120
試験期間（週）

132

144

156

168

180

192

204 211ソリリス® 群 96

92

83

78

68

60

58

52

46

41

32

24

22

18

14

8

2

1

プラセボ群 47

38

30

24

21

16

13

10

9

6

5

5

4

3

3

3

3

1

各時点の患者数：

1）層別Cox比例ハザードモデルに基づく
2）Wald 信頼区間
3）層別ログランク検定に基づく

評価方法

 期的な神経学的検査は少なくとも12 週間ごとに実施し、再発が疑われた際には神経学的精密検査を行った。試験中再発とは、
定試験中に発現する急性再発発作［24 時間超持続する神経学的検査上の客観的変化（臨床徴候）を伴う神経学的症状の新たな発現又は悪化］と定義し（徴候及び症状は視神経脊髄炎に起因するもので、関連する臨床的所見を伴わずMRI又はその他の画像検査
所見にのみ異常が認められる場合は試験中再発とはみなさない。試験中再発の前30 日以上にわたり臨床的に安定していなければならない）、盲検下で再発に関する独立評価委員会（RAC）が判定した。

事前に規定した感度分析である、試験担当医師判定による試験中の初回再発は、ソリリス®群で14 例（14.6％）、
プラセボ群で29 例（61.7％）に認められ、初回再発までの期間に投与群間で統計学的に有意差が認められました（p＜0.0001、層別ログランク検定）。プラセボに対するソリリス®のハザード比は0.180（95％信頼区間：0.095-0.343）で、再発リスクは82.0％低下し、感度分析の結果は、主要解析で得られた結果を支持するものでした。

87

（2）年間再発率（RAC判定）（副次評価項目）
試験中再発の総数はソリリス®群3 件及びプラセボ群21 件であり＊、調整年間再発率はそれぞれ0.016（95％信頼区間：0.005-0.050）及び0.350（95％信頼区間：0.199-0.616）でした。年間再発率のプラセボ群に対するソリリス®群の比は0.045（95％信頼区間：0.013-0.151、p＜0.0001、ポアソン回帰※）であり、プラセボ群と比較してソリリス®群で年間再発率が95.5％低下しました。
＊：再発はソリリス®群の3 例で3 件、プラセボ群の20 例で21 件認められました。

年間再発率（RAC判定、FAS）
ポアソン回帰ソリリス®群（n=96）

年間再発率（95％信頼区間）
0.016（0.005-0.050）

年間再発率（95％信頼区間）
0.350（0.199-0.616）

プラセボ群（n=47）

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

年間再発率
評価方法

 期的な神経学的検査は少なくとも12 週間ごとに実施し、再発が疑われた際には神経学的精密検査を行った。試験中再発とは、
定試験中に発現する急性再発発作［24 時間超持続する神経学的検査上の客観的変化（臨床徴候）を伴う神経学的症状の新たな発現又は悪化］と定義し（徴候及び症状は視神経脊髄炎に起因するもので、関連する臨床的所見を伴わずMRI又はその他の画像検査
所見にのみ異常が認められる場合は試験中再発とはみなさない。試験中再発の前30 日以上にわたり臨床的に安定していなければならない）、盲検下で再発に関する独立評価委員会（RAC）が判定した。

※：投与群、過去の年間再発率（スクリーニング前の24ヵ月間に生じた再発に基づく）及び無作為割付けの層別化変数を共変量とした。

88

（3）
【参考情報】EDSSスコアのベースラインからの変化量（副次評価項目）
試験終了時におけるEDSSスコアのベースラインからの変化量の中央値（最小、最大）は、ソリリス®群で0（−3.5、
1.5）、プラセボ群で0（−2.0、2.5）でした（p＝0.0597、ANCOVA＊）。EDSSスコアの変化量が0.5ポイント以上低下した患者の割合はソリリス®群29.2％、プラセボ群29.8％、変化なしの患者がそれぞれ51.0％、42.6％、0.5
ポイント以上増加した患者が19.8％、27.7％でした。感度分析の結果は、主要解析の結果と一致していました。
＊：ベースラインスコアで調整され、無作為割付けの層別化変数（ベースラインのEDSSスコア及びIST実施の有無）によって層別化された、無作為化に基づく
ノンパラメトリック共変量分析

患者の割合（％）

EDSSスコアのベースラインからの変化量の分布（FAS）
50
40
30
20
10
0

ソリリス®群（n＝96）
平均値（SD） ー0.18（0.814）
中央値
0
最小値, 最大値 ー3.5, 1.5

50
40
30
20
10
0

プラセボ群（n＝47）
平均値（SD） 0.12（0.945）
中央値
0最小値, 最大値 ー2.0, 2.5
ー3.5

ー3.0

ー2.5

ー2.0

p=0.0597（ソリリス®群vsプラセボ群）

ー1.5

ー1.0
ー0.5
0
ベースラインからの変化量

0.5

1.0

障害度低

1.5

2.0

2.5
障害度高

SD：標準偏差

EDSSスコアのベースラインからの変化量

EDSSスコアのベースラインからの変化量の推移：反復測定混合効果モデルによる感度分析（FAS）
プラセボ群 障害度
高（最小二乗平均値及び95％信頼区間）
ソリリス®群

0.3
0.2
0.1
0.0
ー0.1
ー0.2
ー0.3
ー0.4
ー0.5
ー0.6
ー0.7
BL

4

8

12

24
週

36

48

プラセボ群 47

42

41

36

28

23

20

ソリリス®群 96

91

89

87

82

76

64

障害度
低

89

（4）
【参考情報】mRSスコアのベースラインからの変化量（副次評価項目）
試験終了時におけるmRSスコアのベースラインからの変化量の中央値（最小、最大）は、
ソリリス®群で0（−4、2）、プラセボ群で0（−2、3）でした。mRSスコアの変化量が1 ポイント以上低下した患者の割合は、ソリリス®群
26.0％、プラセボ群10.6％、変化なしの患者がそれぞれ67.7％、74.5％、1 ポイント以上増加した患者がそれぞれ6.3％、14.9％でした。感度分析の結果は、主要解析の結果と一致していました。

患者の割合（％）

mRSスコアのベースラインからの変化量の分布（FAS）
80
60
40
20
0

ソリリス®群（n＝96）
平均値（SD） ー0.2（0.72）
中央値
0最小値, 最大値 ー4, 2

80
60
40
20
0

プラセボ群（n＝47）
平均値（SD） 0.1（0.75）
中央値
0最小値, 最大値 ー2, 3
ー4

ー3

ー2

ー1
0
ベースラインからの変化量

1

障害度低

2

3
障害度高

SD：標準偏差mRSスコアのベースラインからの変化量

mRSスコアのベースラインからの変化量の推移：反復測定混合効果モデルによる感度分析（FAS）
プラセボ群 障害度
高（最小二乗平均値及び95％信頼区間）

BL

4

8

12

24
週

36

48

プラセボ群 47

42

41

36

28

24

20

ソリリス 群 96

92

89

86

82

76

65

®

90

ソリリス®群

0.3
0.2
0.1
0.0
ー0.1
ー0.2
ー0.3
ー0.4
ー0.5

障害度
低

（5）
【参考情報】HAIスコアのベースラインからの変化量（副次評価項目）
試験終了時におけるHAIスコアのベースラインからの変化量の中央値（最小、最大）は、ソリリス®群で0（−5、3）、
プラセボ群で0（−2、8）でした。HAIスコアの変化量が1 ポイント以上低下した患者の割合は、ソリリス®群
38.5％、プラセボ群10.6％、変化なしの患者がそれぞれ52.1％、66.0％、1 ポイント以上増加した患者が9.4％、23.4％でした。感度分析の結果は、主要解析の結果と一致していました。

患者の割合（％）

HAIスコアのベースラインからの変化量の分布（FAS）
60 ソリリス®群（n＝96）
平均値（SD） ー0.4（1.08）40
中央値
020 最小値, 最大値 ー5, 3
0
60 プラセボ群（n＝47）
平均値（SD） 0.5（1.61）40
中央値
020 最小値, 最大値 ー2, 8
0
ー5

ー4

ー3

ー2

ー1

0
1
2
3
ベースラインからの変化量

4

5

障害度低

6

7

8
障害度高

SD：標準偏差HAIスコアのベースラインからの変化量

HAIスコアのベースラインからの変化量の推移：反復測定混合効果モデルによる感度分析（FAS）
ソリリス®群

0.6
0.5 （最小二乗平均値及び95％信頼区間）
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
ー0.1
ー0.2
ー0.3
ー0.4
ー0.5
ー0.6
ー0.7
ー0.8

プラセボ群 障害度
高

＊

BL

4

8

12

24
週

36

48

プラセボ群 47

42

41

36

28

24

20

ソリリス 群 96

92

89

87

82

76

65

®

障害度
低

91

安全性
ソリリス®群の61 例（63.5％）及びプラセボ群の34 例（72.3％）に副作用注）が認められました。
ソリリス®群で認められた主な副作用は、上気道感染11 例（11.5％）、悪心10 例（10.4％）、
頭痛8 例（8.3％）、浮動性めまい7 例（7.3％）でした。日本人症例では9 例中9 例（100.0％）に副作用が認められ、主なものは咽頭炎、膀胱炎、蜂巣炎、ウイルス性胃腸炎の各2 例（各22.2％）
でした。また、プラセボ群で認められた主な副作用は、頭痛6 例（12.8％）、悪心、尿路感染の各5 例（各10.6％）、そう痒症4 例（8.5％）、咳嗽、嘔吐、肺炎の各3 例（各6.4％）でした。
日本人症例では5 例中3 例（60.0％）に副作用が認められ、主なものは頭痛、上咽頭炎、下痢、嘔吐等の各1 例（各20.0％）でした。
重篤な有害事象はソリリス®群の30 例（31.3％）及びプラセボ群の26 例（55.3％）に認められ、視神経脊髄炎スペクトラム障害［ソリリス®群：7 例（7.3％）、プラセボ群：16 例（34.0％）］、®
肺炎［ソリリス 群：3 例（3.1％）、プラセボ群：1 例（2.1％）］等でした。投与中止に至った
有害事象は、プラセボ群で2 例（肺炎1 例、腎前性腎不全及び汎血球減少症1 例）に認められました。試験期間中にソリリス®群で1 例が副作用（感染性胸水）のために死亡しました。
死亡例も含め、ソリリス®群、プラセボ群において、注目すべき有害事象（AESI）として定義された髄膜炎菌感染症を発現した例はありませんでした。
注）治験薬との因果関係「おそらく関連なし（unlikely）
」を含む

92

2. 第
 Ⅲ相国際共同臨床試験（長期投与試験）［ECU-NMO-302 試験（PREVENT継続試験）］28）（多施設共同非盲検非対照試験：ECU-NMO-301 試験の継続試験）【目的】NMOSD患者に対するソリリス®の長期的な安全性と有効性を評価する。

【対象】再発のためECU-NMO-301 試験を終了したNMOSD患者39 例（うち日本人5 例）：（主な選択基準）・ECU-NMO-301 試験を終了した者（再発後6 週目の再発評価のための追跡調査来院又は試験終了来院のいずれかが終了している患者）【方法】ECU-NMO-301 試験の盲検性を維持するため、全患者が盲検下で投与される移行期を経た上で非盲検維持期に移行した。4 週間の盲検下の移行期においては、ECU-NMO-301 試験におけるソリリス®群にはソリリス®1200mg（1 回目、3 回目）又はプラセボ（2 回目、4 回目）を週1 回投与し、ECU-NMO-301
試験におけるプラセボ群にはソリリス®900mgを週1 回、4 週間投与した。初回投与4 週後からの維持
期には1 回1200mgを2 週に1 回投与した。投与期間は、ソリリス®がNMOSD患者に対する治療薬として（各国の規制要件に従って）承認され、市販されるまで、又は最初の患者が登録された時点から
最長5.5 年後のいずれか早い時期までである。

【評価項目】主要評価項目：試験担当医師判定による試験中再発＊に基づく年間再発率＊試験中再発：試験中に発現する急性再発発作［24 時間超持続する神経学的検査上の客観的変化（臨床徴候）を伴う神経学的症状の新たな発現又は悪化］と定義。徴候及び症状はNMOに起因するもので、関連する臨床的所見を伴わずMRI又はその他の画像検査所見にのみ異常が認められる場合は試験中再発とはみなさない。試験中再発の前30 日以上にわたり臨床的に安定していなければならない。

副次評価項目：EDSS、mRS、HAI、EQ-5D-3L及びKFSスコアのベースラインからの変化量【解析計画】2018 年5 月31 日をデータカットオフ日とし、中間解析を実施した。安全性及び有効性の解析対象
集団は、ECU-NMO-302 試験でソリリス®を1 回以上投与された全患者（継続試験FAS）である。
主要評価項目の主解析は、試験担当医師判定による試験中再発に基づく年間再発率の、過去（ECUNMO-301 試験の24ヵ月前）の年間再発率に対する変化量とし、Wilcoxon符号順位検定を用いて評価した（両側α＝0.05）。年間再発率の95％信頼区間及び平均変化量も示した。感度分析として、
RAC†判定による年間再発率の、過去の年間再発率に対する変化量も解析した。
副次評価項目については、ECU-NMO-301 試験及びECU-NMO-302 試験のベースラインのデータを用いて要約し、各試験の来院時までの変化量及びその95％信頼区間を示した。
†RAC：盲検下の再発に関する独立評価委員会（Relapse Adjudication Committee）
28）社内資料：第Ⅲ相ECU-NMO-301継続試験（ECU-NMO-302）（承認時評価資料）93有効性（1）年間再発率（試験担当医師判定）（主要評価項目）
試験担当医師判定による年間再発率の、過去（ECU-NMO-301 試験の24ヵ月前）の年間再発率に対する変化
量は、中央値で−1.923 であり、有意な低下が認められました（p＜0.0001、Wilcoxon符号順位検定）。

7.5
6.5
5.5
4.5
3.5
2.5
1.5
0.5
ー0.5
ー1.5
ー2.5
ー3.5
ー4.5
ー5.5
ー6.5
ー7.5

平均値

外れ値
最大値
75パーセンタイル
中央値
25パーセンタイル
最小値

p＜0.0001

過去の年間再発率（n＝39）ECU-NMO-302試験の年間再発率（n＝39）

年間再発率

年間再発率

年間再発率（試験担当医師判定、継続試験FAS）
7.5
6.5
5.5
4.5
3.5
2.5
1.5
0.5
ー0.5
ー1.5
ー2.5
ー3.5
ー4.5
ー5.5
ー6.5
ー7.5

平均値

外れ値
最大値
75パーセンタイル
中央値
25パーセンタイル
最小値

増加

減少
年間再発率の変化量（n＝39）（2）年間再発率（RAC判定）（主要評価項目の感度分析）
RAC判定による年間再発率の、過去（ECU-NMO-301 試験の24ヵ月前）の年間再発率に対する変化量は、中央値で−1.923 であり、有意な低下が認められました（p＜0.0001、Wilcoxon符号順位検定）。

94

（3）
【参考情報】EDSSスコアのベースラインからの変化量（副次評価項目）
ECU-NMO-302 試験のベースラインからのEDSSスコアの変化量の中央値（最小、最大）は、26 週時0（−2.5、1.0）及び52 週時0（−2.5、1.5）であった。
EDSSスコアのECU-NMO-301 試験ベースラインからの変化（継続試験FAS）

EDSSスコアのベースラインからの平均変化量

1.0

障害度
高

0.5
0
ー0.5
ー1.0
ー1.5

障害度
低

グラフは中央値を、バーの上下はそれぞれ最大値と最小値を示す。
BL
301

301 BL 4 8 12
終了 30226

40

ECU-NMO-301試験

52

66

78

92

104

118

130（週）ECU-NMO-302試験

プラセボ／ソリリス 群

25

25

25 22 22 21

20

19

17

13

11

9

6

6

6

ソリリス® ／ソリリス® 群

14

14

14 14 14 14

13

10

9

9

9

7

7

5

5

®

ソリリス ／ソリリス 群®

®

プラセボ／ソリリス 群®

※：‌プ ラセボ／ソリリス®群：ECU-NMO-301 試験でプラセボ投与群に割付けられ、ECU-NMO-301 試験の継続試験であるECU-NMO-302 試験でソリリス®
が投与された群※：‌ソリリス® ／ソリリス®群：ECU-NMO-301 試験でソリリス®投与群に割付けられ、ECU-NMO-301 試験の継続試験であるECU-NMO-302 試験でソリリス®
が投与された群95

（4）【参考情報】mRSスコアのベースラインからの変化量（副次評価項目）
ECU-NMO-302 試験ベースラインからのmRSスコアの変化量の中央値（最小、最大）は、全体集団で26 週時
0（−2、2）及び52 週時0（−2、2）でした。
mRSスコアのECU-NMO-301 試験ベースラインからの変化（継続試験FAS）mRSスコアのベースラインからの平均変化量

1.0

障害度
高

0.5
0
ー0.5
ー1.0
ー1.5
ー2.0

障害度
低

グラフは中央値を、バーの上下はそれぞれ最大値と最小値を示す。
BL
301

301 BL 4 8 12
終了 30226

40

ECU-NMO-301試験

52

66

78

92

104

118

130（週）ECU-NMO-302試験

プラセボ／ソリリス 群

25

25

25 22 22 21

20

19

18

13

11

9

6

6

6

ソリリス® ／ソリリス® 群

14

14

14 14 14 14

11

10

8

9

9

7

7

5

5

®

ソリリス ／ソリリス 群®

®

プラセボ／ソリリス 群®

※：‌プ ラセボ／ソリリス®群：ECU-NMO-301 試験でプラセボ投与群に割付けられ、ECU-NMO-301 試験の継続試験であるECU-NMO-302 試験でソリリス®
が投与された群※：‌ソリリス® ／ソリリス®群：ECU-NMO-301 試験でソリリス®投与群に割付けられ、ECU-NMO-301 試験の継続試験であるECU-NMO-302 試験でソリリス®
が投与された群96

（5）【参考情報】HAIスコアのベースラインからの変化量（副次評価項目）
ECU-NMO-302 試験ベースラインからのHAIスコアの変化量の中央値（最小、最大）は、全体集団で26 週時
0（−4、1）及び52 週時＊0（−4、3）でした。

＊ソリリス®/ソリリス®群の52 週時欠測

HAIスコアのECU-NMO-301 試験ベースラインからの変化（継続試験FAS）

HAIスコアのベースラインからの平均変化量

2.0

障害度
高

1.5
1.0
0.5
0
ー0.5
ー1.0
ー1.5
ー2.0

BL
301

301 BL 4 8 12
終了 30226

40

ECU-NMO-301試験

52

66

78

92

104

118

130（週）

6

6

ECU-NMO-302試験

プラセボ／ソリリス 群

24

24

24 21 21 21

19

18

ソリリス® ／ソリリス® 群

11

11

11 11 11 11

9

7

®

障害度
低

グラフは中央値を、バーの上下はそれぞれ最大値と最小値を示す。

ソリリス® ／ソリリス® 群

17

13

11

9

6

6

6

5

5

プラセボ／ソリリス® 群※：‌プ ラセボ／ソリリス®群：ECU-NMO-301 試験でプラセボ投与群に割付けられ、ECU-NMO-301 試験の継続試験であるECU-NMO-302 試験でソリリス®
が投与された群※：‌ソリリス® ／ソリリス®群：ECU-NMO-301 試験でソリリス®投与群に割付けられ、ECU-NMO-301 試験の継続試験であるECU-NMO-302 試験でソリリス®
が投与された群97

（6）【参考情報】EQ-5D-3Lスコアのベースラインからの変化量（副次評価項目）
ECU-NMO-302 試験ベースラインからのEQ-5D-3L VASスコアの変化量の中央値（最小、最大）は、26 週時
プラセボ／ソリリス®群では5.0（−30、35）、ソリリス® ／ソリリス®群では0（−15、10）、52 週時はそれぞれ0（−30、40）及び−3.0（−80、20）でした。
また、
ECU-NMO-302 試験のベースラインからのEQ-5D-3L Indexスコアの変化量の中央値
（最小、
最大）
は、
26 週時プラセボ／ソリリス®群では0.02（−0.4、0.3）、ソリリス® ／ソリリス®群では0（−0.02、0.2）、52 週
時はそれぞれ0（−0.4、0.3）及び0（−0.3、0.2）でした。
※：‌プ ラセボ／ソリリス®群：ECU-NMO-301 試験でプラセボ投与群に割付けられ、ECU-NMO-301 試験の継続試験であるECU-NMO-302 試験でソリリス®
が投与された群※：‌ソリリス® ／ソリリス®群：ECU-NMO-301 試験でソリリス®投与群に割付けられ、ECU-NMO-301 試験の継続試験であるECU-NMO-302 試験でソリリス®
が投与された群

安全性
ECU-NMO-302 試験に移行した39 例中27 例（69.2％）に副作用注）が認められ、主な副作用は鼻咽頭炎、尿路感染症の各12.8％（各5 例）でした。このうち日本人症例では、5 例中5 例（100％）にソリリス®との因果関係が否定できないと判断された副作用が認められ、2 例以上に発現したものは白血球減少症2 例（40％）でした。
重篤な有害事象は13 例（33.3％）に認められ、視神経脊髄炎スペクトラム障害3 例（7.7％）、
尿路感染及び視神経炎が各2 例（各5.1％）等でした。
投与中止に至った有害事象は、プラセボ／ソリリス®群で1 例（シェーグレン症候群、自己免疫性
甲状腺炎及びSLE悪化）に認められ、死亡及び注目すべき有害事象（AESI）として定義された
髄膜炎菌感染症を発現した例はありませんでした。
注）治験薬との因果関係「おそらく関連なし（unlikely）
」を含む

98

3. 副作用国際共同試験及びそれに続く長期投与試験（効能追加時）

国際共同試験及びそれに続く長期投与試験の121 例中68 例（56.2％）に副作用注）が認められ、主な副作用は悪心
8 例（6.6％）、頭痛および上気道感染各7 例（5.8％）、白血球減少症、上咽頭炎および尿路感染各6 例（5.0％）等であった。
発現率5％以上の副作用 ―NMOSD患者―
ECU-NMO-301
試験

ECU-NMO-302
試験

プラセボ群
（N＝47）

ソリリス®群（N＝96）

ソリリス®群（N＝39）

いずれかの試験でソリリス®投与を受けた症例（N＝121）27（57.4）

49（51.0）23（59.0）68（56.2）

悪心

3（6.4）

7（7.3）

1（2.6）

8（6.6）

頭痛2（4.3）

6（6.3）

1（2.6）

7（5.8）

上気道感染

1（2.1）

6（6.3）

2（5.1）

7（5.8）

白血球減少症

03（3.1）

3（7.7）

6（5.0）上咽頭炎1（2.1）

4（4.2）

2（5.1）

6（5.0）

尿路感染

5（10.6）3（3.1）

3（7.7）

6（5.0）

疲労2（4.3）

3（3.1）

2（5.1）

5（4.1）

02（2.1）

2（5.1）

4（3.3）咽頭炎1（2.1）

2（2.1）

2（5.1）

4（3.3）

肺炎3（6.4）

2（2.1）

1（2.6）

3（2.5）副作用
副作用発現率

リンパ球減少症

自己免疫性甲状腺炎002（5.1）

2（1.7）

血圧上昇

002（5.1）

2（1.7）

視神経炎

002（5.1）

2（1.7）

足底筋膜炎

0

0

2（5.1）

2（1.7）

嘔吐

3（6.4）

2（2.1）

02（1.7）

そう痒症

3（6.4）

000注）治験薬との因果関係「おそらく関連なし（unlikely）」を含まない

99

薬物動態
1. 吸収

（1）PNH患者10）

日本人PNH患者におけるソリリス®のクリアランス（CL）は0.0173L/時間、分布容積（Vd）は6.09L、消失速度定数（Kel）は0.00288 1/時間及び半減期（T1/2）は265.6 時間でした（表）。
投与12 週後の血清中トラフ濃度の平均値は116.5±10.93 μg/mLでした（図）。
薬物動態パラメータ
パラメータ
N=29

統計量
平均値
±
SD

CL
（L/h）

Vd
（L）

Kel
（1/h）

T1/2
（h）

0.0173±0.00633

6.09
±
1.417

0.00288±
0.000928

265.6
±
83.9

ソリリス® 血清中濃度（μg/mL）

血清中濃度推移

対
方

100

250
200
150
100
50
0

象
法

0

2

4

6
週

8

10

12

 膜炎菌ワクチンを接種した日本人PNH患者29 例
髄導入期間：ソリリス®600mgを週1 回、計4 回投与
維持期間：そ の1 週 間 後 に900mgを1 回、900mgを2 週 に1 回、計4 回投与した（投与期間12 週間）。標準的な1 コンパートメントモデルを用いて反復投与後のPKパラメータを推定した。

（2）aHUS患者29）
本剤投与中のaHUS患者3 例に本剤1 回600mgまたは1200mgを2 週に1 回の頻度で静脈内投与した時の投与
12 週時の血清中濃度を測定しました。
年齢

体重1 回投与量8歳

27.3kg

6歳
31 歳

投与12 週時の血清中濃度（μg/mL）
ピーク濃度

トラフ濃度

600mg

553.6

352.1

18.9kg

600mg

524.1

384.8

53.9kg1200mg

517.1

377.1

6. 用法及び用量（抜粋）〈非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制及び全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）〉
通常、エクリズマブ（遺伝子組換え）として、下記の用法・用量で点滴静注する。
年齢又は体重
18 歳以上18 歳未満40kg以上30kg以上40kg未満
20kg以上30kg未満
10kg以上20kg未満
5kg以上10kg未満

導入期
1 回900mgを週1 回で計4 回

維持期
初回投与4 週間後から1 回1200mgを2 週に1 回

1 回900mgを週1 回で計4 回
1 回600mgを週1 回で計2 回
1 回600mgを週1 回で計2 回
1 回600mgを週1 回で計1 回
1 回300mgを週1 回で計1 回

初回投与4 週間後から1 回1200mgを2 週に1 回
初回投与2 週間後から1 回900mgを2 週に1 回
初回投与2 週間後から1 回600mgを2 週に1 回
初回投与1 週間後から1 回300mgを2 週に1 回
初回投与1 週間後から1 回300mgを3 週に1 回（3）全身型MG患者（日本人及び外国人のデータ）
・第Ⅲ相国際共同臨床試験：ECU-MG-301 試験（REGAIN試験）22）
全身型MG患者［62 例（日本人患者3 例を含む）］に本剤900mgを週1 回で計4 回、その1 週間後から本剤1200mg
を2 週に1 回の頻度で静脈内投与した時の投与1 日目の血清中ピーク濃度は336±112 μg/mLであり、血清中
トラフ濃度は投与4 週時373±135 μg/mL、投与26 週時341±172 μg/mLでした（n=57〜61）。日本人患者（3 例）の血清中ピーク濃度及び血清中トラフ濃度は、外国人患者の5〜95 パーセンタイルの範囲内でした。

・第Ⅲ相国際共同臨床試験：ECU-MG-303 試験25）
12〜17 歳で体重30kg以上の全身型MG患者（11 例（日本人患者3 例を含む））に体重に基づき本剤600mg又は900mgを週1 回で計2 又は4 回、その1 週間後から本剤900mg又は1200mgを2 週に1 回の頻度で静脈内投与した時の投与1 日目の血清中ピーク濃度は523±213 μg/mLであり、血清中トラフ濃度は投与4 週時
484±111 μg/mL、投与26 週時434±172 μg/mLでした（n＝9～11）。

（4）視神経脊髄炎スペクトラム障害（日本人及び外国人のデータ）26）
視神経脊髄炎スペクトラム障害患者［95 例（日本人患者9 例を含む）］に本剤900mgを週1 回で計4 回、その1 週間
後から本剤1200mgを2週に1回の頻度で静脈内投与した時の投与1日目の血清中ピーク濃度は359±103μg/mLであり、血清中トラフ濃度は投与4 週時432±169 μg/mL、投与48 週時420±
218 μg/mLでした（n＝65〜94）。日本人患者（9 例）の血清中ピーク濃度
及び血清中トラフ濃度は、外国人患者の5〜95 パーセンタイルの範囲内にほぼ含まれていました。
101

2．分布

内因性ヒト抗体は主に血管内腔及び細胞外液に分布するため30）、ヒト化モノクローナル抗体であるソリリス®も同様の分布を示すと考えられます。
ソリリス®は血中に投与される可溶性蛋白質であり、ヒトC5に結合するため、組織分布試験は実施しませんでした。
しかし、IgG抗体は胎盤血液関門を通過して母動物から胎児へ移行することが知られており31）、ソリリス®がG2/G4 を定常領域に有することより、胎児も曝露を受けると考えられます。

3．代謝

ソリリス®は通常のアミノ酸を含む蛋白質であるため、代謝試験は実施していません。

4．排泄排泄試験は実施していませんが、ソリリス®の分子量は他の免疫グロブリンと同様に大きいので、腎臓ろ過による排泄は受けないと予想されます。また、抗体は乳汁中に移行すると考えられ、母乳への排泄が予想されます。

102

薬効薬理
1. 臨床薬理試験（1）非典型溶血性尿毒症症候群患者における遊離C5 阻害作用（海外データ）32）

非典型溶血性尿毒症症候群患者57 例（C08-002 試験17 例、C08-003 試験20 例、C09-001 試験20 例）において、血清中エクリズマブ濃度と終末補体活性阻害との関連について遊離C5 濃度を測定することで検討しました。その結果、血清中エクリズマブ濃度と残存遊離C5 濃度との間には非常に強い相関関係があり、血清中エクリズマブ
濃度が50 μg/mLを超え上昇するにつれて遊離C5 濃度は低下し、100 μg/mLを超えると遊離C5 濃度はゼロに近くなりました。エクリズマブは血清中最小濃度である50〜100 μg/mLでC5 を阻害し、遊離C5 の最大阻害率（Imax）は93.5％でした。
血清中エクリズマブ濃度と遊離C5 阻害の関係
100

遊離C5阻害（％）

80
60
40
20
0
0

100

200
300
エクリズマブ濃度（μg/mL）

400

500

103

（2）視神経脊髄炎スペクトラム障害患者における遊離C5 阻害作用33）

視神経脊髄炎スペクトラム障害患者95 例（第Ⅲ相国際共同臨床試験［ECU-NMO-301 試験］におけるソリリス®

投与群）において、ソリリス®初回投与後、95.8％の患者において血清中エクリズマブ トラフ濃度でのC5 の完全阻害（血清中遊離C5 濃度が0.5 μg/mL未満）が認められ、投与期間を通じて持続的な阻害が示されました。
エクリズマブのトラフ時における血清中遊離C5 濃度の推移

遊離C5濃度（μg/mL）

1,000
100
10
1
0.5
0.1
0.01

例数

104

Day1 48

12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204（週）

93

88

88

91

81

73

64

58

57

51

43

33

30

24

20

17

12

6

1

1

2. 非臨床薬理試験（1）作用機序

補体C5 の開裂によって炎症誘発分子及び細胞溶解分子（C5a及びC5b-9）が生じ、炎症、細胞活性化がおこります。
C5b-9 が阻害を受けずに赤血球表面に沈着すると赤血球溶解（血管内溶血）がおこります34, 35）。ソリリス®は、
ヒト補体タンパクC5 に結合し、終末補体複合体生成を特異的に阻害します。
C5 からC5bの生成を阻害しても、C3bを介したオプソニン化、免疫保護機能及び免疫制御機能は維持されます。
ソリリス®の作用機序

レクチン経路

古典経路

一般細菌に対する免疫機能
免疫複合体除去
微生物オプソニン化

C3

第二経路

近位補体
増幅

̶ 補体制御因子

終末補体

C5

C5

ソリリス ®

モノクローナル抗体

アナフィラキシー
炎症
血栓症

結果

C5a

C5b-9
終末補体複合体

強力なアナフィラトキシン
遊走性
炎症促進
内皮活性化
血栓形成促進

細胞融解
炎症促進
血小板活性化
内皮活性化
血栓形成促進髄膜炎菌などの莢膜形成菌に対する免疫機能

溶血
結果

炎症
血栓症
神経筋接合部における運動終板の破壊

105

（2）溶血阻害作用（in vitro）36）
エクリズマブ（h5G1.1 G2/G4 mAb）は、補体（C5b-9）を介した溶血を阻害しました。
エクリズマブ（h5G1.1 G2/G4 mAb）の溶血阻害活性120

溶血率（％）

10080

h5G1.1 G2/G4 mAb
h5G1.1 G4 mAb

60

m5G1.1 mAb
2A2 G2/G4

40
20
0
1

10

100

抗体（μg/mL）
方
結

106

法

20％ヒト血清を用いた溶血試験において、補体による溶血に対する阻害能を、ヒト化手順の前段階（h5G1.1 G4 mAb）
、初期段階
（h5G1.1 mAb）及び非hC5 結合抗体（2A2 G2/G4）と比較した。
果 エクリズマブ（h5G1.1 G2/G4 mAb）は強力なC5b-9 阻害活性を示した。

（3）C5aの産生阻害（in vitro）37）
・エクリズマブの前段階であるh5G1.1 G4 mAbは、C5aの産生を効果的に阻害しました。
・C5 開裂阻害能は、遺伝子組換えによる影響を受けていないため、ソリリス®も同一の効果を有すると考えられます。
h5G1.1 G4 mAbのC5a産生に対する阻害効果
120

C5a 産生（％対照）10080

h5G1.1G4 mAb
m5G1.1 mAb

60
40
20
0
0.1

1

10

100

抗体（μg/mL）
方

法

結

果

 0％ヒト血清を用いた溶血試験において、細胞上清を採取し、ELISA法によりC5aを定量し、h5G1.1 G4 mAbの機能的活性を親2抗体m5G1.1 mAbと比較した。
両抗体は同一濃度範囲でC5a産生を効果的に阻害した。

107

（4）C5 結合親和性（in vitro）38）
エクリズマブのヒトC5 に対する結合親和性は高く、平衡解離係数（KD）は、25°Cでは46 pmol/L、37°Cでは120 pmol/Lでした。
エクリズマブに対するC5 の平衡解離係数
K（
D pmol/L）C5及びエクリズマブ

150
140
130
120

K（
D pmol/L）

110
100
90
80
70
60
50
40
30

37℃

20

25℃

10
0

108

方

法

結

果

試料 1

試料 2

試料 3

試料 1

試料 2

試料 3

 アルタイム生体分子相互作用測定法を用い、様々な濃度のヒトC5 とエクリズマブとの複合体の形成（結合）及び解離を測定し、
リ
Biacore解析を用いて、結合動態を検討した。
C5 とエクリズマブの平衡解離係数は、25℃では46 pmol/L、37°Cでは120 pmol/Lであった。

安全性薬理試験及び毒性試験
1．安全性薬理試験

エクリズマブはヒトC5 に対して特異的であり、ヒト以外の哺乳動物由来のC5 には結合しないため、安全性薬理試験を実施しても、評価が困難であると考えました。また、C5 を発現しない正常ヒト組織に対して交差反応を示さないことより、安全性薬理試験は実施しませんでした。

2．毒性試験（マウス抗マウスC5 モノクローナル抗体（BB5.1mAb）により実施）（1）単回投与毒性試験

実施しませんでした。

（2）反復投与毒性試験（マウス）39）＜マウスにおける26 週間の反復投与毒性試験＞
CD-1 マウスにBB5.1mAbを週1 回または2 回（30、60mg/kg/週）、26 週間静脈内投与した結果、死亡率、
一般状態、体重、摂餌量、眼科検査、臨床検査、病理解剖に基づく毒性パラメータに影響は認められず、無影
響量は60mg/kg/週でした。

（3）生殖発生毒性試験（マウス）＜マウスにおける受胎能及び着床までの初期胚芽発生に関する試験＞40）雄60mg/kg/週投与群では前立腺の絶対重量及び相対重量の平均値がわずかに減少しましたが、精子数及び精子運動能への影響はなく、着床または胚-胎児生存率に対しても影響しませんでした。
雄の無毒性量は60mg/kg/週で、雌ならびに雌雄受胎及び胚-胎児生存における無影響量は60mg/kg/週以上でした。
＜マウスにおけるBB5.1mAbの胚‐胎児発生に関する試験＞9, 41）
胚‐胎児の生存率または成長に対する影響は認められませんでした。60mg/kg/週群において、母体毒性及び帝王切開時の所見は認められず、母体毒性及び胚‐胎児毒性の無影響量は60mg/kg/週以上でした。
60mg/kg/週群の胎児に、臍帯ヘルニア、網膜形成異常などの胎児軟組織に奇形が認められ、発生毒性の無影響量は30mg/kg/週でした。

（4）遺伝毒性試験及びがん原性試験

通常使用する動物種（マウス及びラット）由来のC5 と交差反応を示さないため、実施しませんでした。

109

有効成分に関する理化学的知見
一般名

エクリズマブ（遺伝子組換え）
Eculizumab（Genetical Recombination）
（JAN）

化学名

本質：エクリズマブは、遺伝子組換えヒト化モノクローナル抗体であり、マウス抗ヒト補体C5 α鎖抗体の相補性決定部及びヒトフレームワーク部からなる改変部、並びにヒトIgG由来定常部からなる。L鎖の定常部
はκ鎖に由来する。また、H鎖定常部のCH1 部、ヒンジ部及びCH2 部の一部はIgG2（γ2 鎖）からなり、CH2 部の残りとCH3 部はIgG4（γ4 鎖）からなる。エクリズマブは、マウス骨髄腫（NS0）細胞により産生される。エクリズマブは、448 個のアミノ酸残基からなるH鎖2 分子及び214 個のアミノ酸残基からなるL鎖2 分子で構成される糖タンパク質（分子量：約145,235）である。

分子式

H鎖の分子式＝C2205H3378N576O683S19（完全型）
L鎖の分子式＝C1016H1583N271O334S6（完全型）
エクリズマブの分子式＝C6442H9910N1694O2034S50

エクリズマブの基本構造概略図
フレームワーク部（ヒト由来）

重鎖の
可変部

1

H

C

軽鎖の
可変部

L

C

ヒトκ軽鎖の定常部

ヒンジ部

相補性決定部（マウス由来）CH2

110

ヒトIgG4重鎖の定常部2および3CH3

ヒトIgG2重鎖の定常部1、ヒンジ部および
上部定常部2

製剤学的事項 42）製剤の安定性
試

験

温

度

光

保存形態

保存期間

試験結果

遮光

30mL
ガラスバイアル正立及び倒立36ヵ月

36ヵ月まで規格内

12ヵ月

経時変化が認められ、6ヵ月間以降では一部の試験項目で規格値を逸脱した

2 ～8℃

加速試験

20 ～25℃及び
23 ～27℃

遮光

30mL
ガラスバイアル倒立

30 ～35℃
及び35 ～39℃

遮光30mL
ガラスバイアル正立

いずれも72 時間

72 時間まで規格内

ー2.5 ～0.7℃

遮光

30mL
ガラスバイアル正立

7 日間

7 日間まで規格内

2 ～25℃

遮光

30mL
ガラスバイアル倒立

20 ～25℃（2 日間）→2 ～8℃（2 ～3 日間）
を3 サイクル

保存期間中は規格内

2 ～38℃

遮光

30mL
ガラスバイアル倒立

34 ～38℃（2 日間）→2 ～8℃（2 ～3 日間）
を3 サイクル

保存期間中は規格内

ー25 ～25℃

遮光

30mL
ー10 ～ ー25℃（2 日間）
ガラスバイアル →20 ～25℃（24 時間）
倒立を3 サイクル

保存期間中は規格内

高温

長期保存試験

低温
温度サイクル

苛酷試験

光1

光2
振動

成り行き温度

総照度：
一次包装のみ150.88 万lux・h（遮光なし）（白色蛍光）
30mL
総照射エネルギー：
ガラスバイアル2
251.82W/m
倒立（近紫外）

成り行き温度

同上

二次包装（遮光あり）
30mL
ガラスバイアル
倒立

同上

遮光すれば
経時変化は
認められず、規格内

2 ～8℃

遮光

30mL
ガラスバイアル
倒立

7 日間

7 日間まで規格内

室内散光の1ヵ月間分
及び窓際太陽光
4 日間分に相当

サイズ除外クロマト
グラフィー、還元及び非還元SDS-PAGEで経時変化が認められ、光に弱い製剤はガラスバイアルに充填し、密封した製剤であるため、安定性試験は湿度条件を管理せず、成り行きの湿度条件下で実施した。
試験項目：性状（外観）、確認試験（ペプチドマップ）、浸透圧、pH、還元・非還元 SDS-PAGE（CBB 染色）、サイズ排除クロマトグラフィー、
エンドトキシン、無菌試験、不溶性微粒子・異物、C5 結合測定、タンパク質濃度111

取扱い上の注意 / 包装
取扱い上の注意

取扱い上の注意：外箱開封後は遮光して保存すること。
貯法：凍結を避け、2〜8℃で保存
有効期間：30 カ月

包装

ソリリス®点滴静注300mg 30mL［1 バイアル］

112

関連情報
承認番号：22200AMX00316000
製造販売承認年月日：2010 年4 月16 日
効能又は効果の追加承認年月日：
・非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制2013 年9 月13 日

・全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）
2017 年12 月25 日
・視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防

2019 年11 月22 日

用法及び用量の一部変更承認年月日：
・全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）
に対する小児の用法及び用量の追加

2023 年8 月23 日

国際誕生年月日：2007 年3 月16 日（米国）
薬価基準収載年月日：2010 年6 月11 日
販売開始年月日：2010 年6 月14 日
承認条件：
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
〈発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制〉
21.2 ‌本剤の投与が、発作性夜間ヘモグロビン尿症の診断、治療に精通し、本剤のリスク等についても十分に管理できる医師・医療機関のもとで、髄膜炎菌感染症の診断、治療に精通した医師との連携を取った上でのみ行われるよう、製造販売にあたって必要な措置を講じること。
〈非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制〉
21.3 ‌本剤の投与が、非典型溶血性尿毒症症候群の診断、治療に精通し、本剤のリスク等についても十分に管理できる医師・医療機関のもとで、髄膜炎菌感染症の診断、治療に精通した医師との連携を取った上でのみ行
われるよう、製造販売にあたって必要な措置を講じること。
〈全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）〉
21.4 ‌国内の臨床試験成績は限られていることから、製造販売後一定期間は本剤を投与された全症例を対象に使用成績調査を実施し、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。
21.5 ‌本剤の投与が、全身型重症筋無力症の診断、治療に精通し、本剤のリスク等についても十分に管理できる医師・医療機関のもとで、髄膜炎菌感染症の診断、治療に精通した医師との連携を取った上でのみ行われる
よう、製造販売にあたって必要な措置を講じること。
〈視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防〉
21.6 ‌国内の臨床試験成績は限られていることから、製造販売後一定期間は本剤を投与された全症例を対象に特定使用成績調査を実施し、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。

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21.7 ‌本剤の投与が、視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の診断、治療に精通し、本剤のリスク等についても十分に管理できる医師・医療機関のもとで、髄膜炎菌感染症の診断、治療に精通した医師との連携を取った上でのみ行われるよう、製造販売にあたって必要な措置を講じること。
保険給付上の注意：特になし
再審査結果公表年月：
・発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制：2022 年3 月
・非典型溶血性尿毒症症候群における血栓性微小血管障害の抑制：2022 年3 月
再審査期間満了年月：
・全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る）（成人）：2017 年12 月25 日〜2027 年12 月24 日（10 年）
（小児）：2023 年8 月23 日〜2029 年8 月23 日（6 年1 日）
・視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防：2019 年11 月22 日〜2029 年11 月21 日（10 年）114

主要文献1）Yamashina M, et al. N Engl J Med 1990; 323: 1184-1189
2）Motoyama N, et al. Eur J Immunol 1992; 22: 2669-2673
3）Hill A, et al. Blood 2006; 108: Abstract 985
4）Parker C, et al. Blood 2005; 106: 3699-3709
5）Caprioli J, et al. Blood 2006; 108: 1267-1279
6）Jin F, et al. Hum Immunol 2005; 66: 403-410
7）Wang W, et al. Clin Pharmacol Ther 2008; 84: 548-558
8）Fitzpatrick AM, et al. J Peripher Nerv Syst 2011; 16: 84-91
9）社内資料：マウスにおける胚－胎児発生に関する試験（承認時評価資料）
10）	社内資料：国内第Ⅱ相臨床試験（C07-001）（承認時評価資料）
11）Kanakura Y, et al. Int J Hematol 2011; 93: 36-46
12）Hillmen P, et al. N Engl J Med 2006; 355: 1233-1243（承認時評価資料）
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14）Hillmen P, et al. Blood 2007; 110: 4123-4128（承認時評価資料）
15）Hillmen P, et al. Br J Haematol 2013;162: 62-73
16）社内資料：国内第Ⅱ相臨床試験（C11-005J）（承認時評価資料）
17）Legendre CM, et al. N Engl J Med 2013; 368: 2169-2181
18）社内資料：海外臨床試験（C08-002）（承認時評価資料）
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20）社内資料：海外レトロスペクティブ試験（C09-001）（承認時評価資料）
21）社内資料：海外第Ⅱ相臨床試験（C08-001）（承認時評価資料）
22）社内資料：第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検比較臨床試験（ECU-MG-301）（承認時評価資料）
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24）社内資料：第Ⅲ相ECU-MG-301 継続試験（ECU-MG-302）（承認時評価資料）
25）社内資料：第Ⅲ相ECU-MG-303 試験（承認時評価資料）
26）
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27）Pittock SJ, et al. N Engl J Med 2019; 381: 614-625
28）社内資料：第Ⅲ相ECU-NMO-301 継続試験（ECU-NMO-302）（承認時評価資料）
29）社内資料：臨床薬理試験（C11-005J）30）Lobo ED, et al. J Pharm Sci 2004; 93: 2645-2668
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32）社内資料：aHUSにおける遊離C5 濃度測定に関する試験
33）社内資料：NMOSDにおける遊離C5 濃度測定に関する試験34）Holguin MH, et al. J Clin Invest 1989; 84: 7-17
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36）社内資料：溶血性試験（2010 年4 月16 日承認、CTD2.6.2.2）
37）社内資料：h5G1.1 G4 amAbのC5a産生に対する阻害効果38）社内資料：ヒト補体C5 に対する親和性試験（2010 年4 月16 日承認、CTD2.6.2.2）
39）社内資料：反復投与毒性試験（2010 年4 月16 日承認、CTD2.6.6.3）
40）社内資料：受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験（2010 年4 月16 日承認、CTD2.6.6.6）
41）社内資料：出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験（2010 年4 月16 日承認、CTD2.6.6.6）42）社内資料：製剤の安定性

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製造販売業者の氏名又は名称及び住所（文献請求先及び問い合わせ先を含む）
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