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日本バーチャルリアリティ学会誌第 9 巻 3 号 2004 年 9 月
8特集

匂いと VR

嗅細胞における匂い情報の受容機構，情報修飾と匂い識別
倉橋隆

大阪大学

1. はじめには，嗅組織から突出して少し膨らみ，この部分は嗅小胞

昨今の，嗅覚の生命科学的研究の進展には目を見張る(olfactory knob) と呼ばれる．その先には運動性の繊毛ものがある．ほんの 10 年程前には，匂いを感じる機構と(cilia) が 10 本程度派生し，この繊毛が情報変換の場というものはほとんどわかっていなかったのである．
それが，して活躍する ( 図 1)．繊毛などというと単なる「毛」が生現在では，匂いを感じる際の嗅細胞内での情報伝達の分子えているだけのように錯覚されがちだが，繊毛は，細胞が同定され，実時間での挙動がわかってきたのである．つの一部分がそのまま細い構造になったものである．つままり，嗅細胞は，わずか 200nm 直径の微細構造体であるり，細胞膜も繊毛の膜も同様の構成 ( 脂質二重膜 ) をし，繊毛において，匂い分子の識別，非線形増幅，ダイナミッ細胞内の溶液は，細胞内のものとつながる．ただし，細クレンジの補正などのきわめて精巧なシステムを形成し，胞膜上に浮かんでいる機能タンパク質は，繊毛の付け根匂いの受容を行っている．このようなシステム形成には，付近の部分を境目に，細胞側と繊毛側で著しく異なる．

生物進化の過程において，淘汰され最適化されたロジック

繊毛にあるタンパク質は，匂いを捕まえて，その信号をが用いられていると言えよう．本総説では，多様な分子をボウマン腺
BG受容する生体センサーとしての嗅細胞の分子的機構と細胞嗅粘膜
Olfactory epithelium

内分子サーキットによる様式発現機構について概説する．

軸索基底細胞（活動電位を脳へ送る）

2. 嗅組織と嗅細胞

嗅細胞

吸気とともに，鼻腔内に届いた匂い分子 ( 多くは分細胞体

子量 300 以下程度の炭素化合物 ) は，嗅覚組織と接触
繊毛（匂いを受け取る場所）する ( 図 1)．鼻腔内の天井部に位置する場所に，嗅上皮(olfactory epithelium) と呼ばれる感覚組織があり，そこ支持細胞で，私たちは匂いを感じている．嗅粘膜の中には，匂いをキャッチするために特殊に分化した嗅覚センサー ( 嗅嗅粘液細胞 ) が存在する．ヒトの場合，嗅粘膜には，およそ（匂いが最初に溶け込む）

図1
嗅粘膜は鼻腔内の天井に位置し，そこに，匂い分子をキャッチする嗅細胞が存在する．実際には，嗅細胞の先端に生える繊毛の中で匂いの情報が電気信号に変化する．基底細胞は嗅細胞の前駆細胞，支持細胞は嗅細胞を構造的に支持する．ボウマン腺
は嗅粘液を分泌する役割を持つ．

１千万個の嗅細胞が存在すると言われている．
嗅細胞は，双極性の神経細胞で，核を持つ細胞体 ( 約 10 ミクロン )から 1 本のデンドライト ( 入力突起 :dendrite) と 1 本の神経軸索 ( 出力突起 : axon) をのばす．デンドライトの先端

8

特集

JVRSJ Vol.9 No.3 September, 2004

匂いと VR

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生体の信号に変換するために必要な部品として働くもの

細胞膜内側に浮かんでおり，細胞膜内を自由に動きまわが集まっている．
つまり，実際のところ匂い分子をキャッるが，通常の状態では GTP と結合しない．したがってチするための匂い分子受容タンパク質 (odorant receptor

常に不活性化状態にある．ところが，匂い分子が受容タprotein)，その情報を伝達する酵素 (enzyme)，そして，細ンパク質に結合して活性化状態になると，その活性化し胞興奮を起こす本体としてのタンパク質であるイオンた受容タンパク質に接触したとたんに GTP と結合する

チャネル (ion channel)，匂いが来たことを生体の信号 ( 電能力を持つ．G タンパク質が GTP と結合すると，G タ気信号 ) に変換するこれらすべての分子たちは，すべてンパク質は α サブユニットを放出して，これが細胞膜上繊毛に局在的に存在しているのである．

を走りまわる．この放出された α サブユニットがアデニル酸シクラーゼを活性化する．

3. 匂い分子受容の分子機構活性化したアデニル酸シクラーゼは，細胞の中に存嗅細胞上で匂い分子を受容するタンパク質は受容 ( リ在する ATP から燐酸二つをはずし，燐酸基が付いていセプター ) タンパク質である ( 図 2)．この受容タンパク質た場所をそのまま ‘ ひも状 ’ にたらしておくのではなく，が，多様性を持つことによって，多様な匂いに対する末端をアデノシンに結合させる．つまり，燐酸はアデノ識別能を有するにいたっている．これについて，詳しくシンに対して輪を形成するように結合するので，この構は後述する．ところで，匂い分子がリセプター蛋白質に造を環状構造と呼ぶ．この代謝産物には，環状構造を介結合しただけでは，嗅細胞は興奮しない．匂い分子の結してアデノシンと結合している燐酸が一つ残っているの合後，細胞が興奮をするためにいくつかの役者 ( 細胞膜で，アデノシン環状一燐酸＝アデノシン・サイクリック・上のタンパク質や，細胞内の可溶性タンパク質，細胞内モノ・フォスフェート (Adenosine cyclic monophosphate =の可溶性低分子などを含む ) が働く．リセプターが受け

cyclic AMP または cAMP：サイクリックエイエムピィ ) に取った情報は嗅覚特異性 G 蛋白質 (Golf：ジーオルフ）へなる．次に，cAMP は細胞の内側から，膜タンパク質の伝えられる．G タンパク質は，体の中の様々な細胞で働ひとつであるサイクリックヌクレオチド感受性 (CNG) 陽いているタンパク質の一種類で，正式には，GTP 結合イオンチャネルを開く．CNG チャネルは，Na や K などタンパク質と呼ばれる．その名の通り，細胞内の GTPのアルカリメタルイオンに押しなべて透過性を持っておと結合することで活性化される．普段 G タンパク質はり，これらの陽イオンの電荷移動によって，嗅細胞は興奮する．さらに，CNG チャネルは，Ca イオンに対しても高い透過性を持っているので，細胞内に Ca が流入す

匂い情報変換の流れる．この Ca イオンはチャージキャリアとしてだけでな匂い分子

く，細胞内で，様々な生理機能を発現する．そのひとつが，－＋Na

2＋Ca

Cl

Cl チャネルの開口である．Cl チャネルは一般的に細胞に対して抑制性の働きを示すことで知られているが，嗅R細胞では例外的に，興奮性に働く．つまり，嗅細胞では，ACG匂い分子が到達し，受容タンパク質がそれをキャッチすると，細胞内の酵素 ― 分子カスケードのスイッチが ON

分子識別ATP

CAMP＋Naになり，最終的には CNG チャネルと Cl チャネルの 2 種

Ca2＋類が細胞を興奮させるということになる．

数倍の時間的信号増幅

少し脱線するが，アデニル酸シクラーゼや cAMP という物質は嗅細胞に特異的に発現するものではない．む数倍の時間的信号増幅
持続刺激に対する応答減衰

しろ一般的に体中のいろいろな細胞で働いている．例え

非線型信号増幅

ば，各種のペプチドホルモンを受容する細胞 ( 分泌細胞

（高協同性）（疲労＋順応？）や生殖腺細胞 ) では，細胞が化学刺激を受け取って細胞浸透圧変化耐性機能を発現するために細胞内で用いられることで一般的に知られる物質 ( 機構 ) である．つまり，ある細胞がペプチドホルモンを受容タンパク質で受け取ると G タン

匂い順応（Caによるフィードバック）

図2

パク質を介して，アデニル酸シクラーゼが活性化し，細胞内の ATP を cAMP に変換する．細胞内の cAMP はタ

嗅繊毛内の情報伝達と分子機能ンパク質のリン酸化を進めるリン酸化酵素 (ATP 依存性

R: 受容蛋白質，G:G 蛋白，AC: アデニル酸シクラーゼ

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特集

匂いと VRのリン酸化酵素 PKA と略される ) を活性化し，標的ないもの，(2) 一つのみに応答するもの，(3) 両方に応答すのタンパク質の機能を制御することで細胞に反応を起こるものが観察され，嗅細胞の匂い応答性がヘテロジェニす．むしろ，感覚細胞としての嗅細胞でおこる数秒のアスであることが観測される．この実験結果は，またも時間経過の匂い応答の仲介をしていることが驚きであっう一つの重要な意味を持っている．すなわち，もし一つた．嗅細胞では，cAMP はリン酸化という過程を用いるの嗅細胞が一種類のリセプターしか発現していないといことなく，細胞内から直接イオンチャネル ( サイクリッう説が正しいなら，2 種の異なる匂い分子に応答した細胞クヌクレオチド感受性チャネル ) を開く．

が存在するという観察結果は，「1 種類のリセプター蛋白が複数の匂い分子と結合しうる」ことを示すことになる．

4. 匂い分子多様性と識別能

すなわち，匂いリセプター蛋白はリガンドとの結合に関

匂い情報変換の初期過程は，匂い分子が繊毛膜上の受して比較的ルーズな結合特性を有していると言えよう．

容蛋白質 (G 蛋白共役型 7 回膜貫通型リセプター蛋白 )に結合することに始まる ( 図 2)．この蛋白質は，どのよう

5. 非線形信号増幅な匂い分子とも結合するわけではなく，40 万種といわ嗅細胞を膜電位固定して，匂い刺激に対する応答電流れる匂い分子の内の一部分を選択して結合する．また，を記録する実験において，匂いの強度を強くすると，電多様性を持つことによって，個々の嗅細胞は異なる香り流の振幅は大きくなる．この応答の濃度依存性は，匂に応答するように構成されている．嗅細胞が核の中に持い強度に対して線形に変化するのではなく，非常に強い

つ DNA( ゲノム DNA) の中には，同様の嗅覚受容タンパ非線形な過程を示す ( 図 3)．実は，これを実現している分ク質をコードする ( 蛋白質を作るために設計図を用意し子エレメントは，先にも紹介した，CNG チャネルと C1ている ) 遺伝子は数百から 1000 種類程度違ったものがチャネルのコンビネーションである．それぞれのイオン用意されている ( 表 1チャネルは，少しずつの非線形な増幅過程を示している．

動物種と嗅覚遺伝子の数 )．

CNG チャネルが 2 程度の協同性，Ca 活性化 C1 チャネ
表 1 嗅覚受容蛋白質をコードする遺伝子の多様性

ルが 2 程度の協同性を持っている．CNG チャネルを通っ――――――――――――――――――――て細胞内に入る Ca イオンの速度と繊毛膜内での Ca イ

ヒト

350

オンの上昇特性などのファクターから両チャネルを通る

ネズミ

1000

電流の総和電流としての情報変換電流の特性が決定され

魚100る．匂い強度 ― 応答関係は，ヒルの式で近似すること――――――――――――――――――――ができ，協同性 ( 非線型性 ) を示すファクターであるヒル係数はおよそ 5 という非常に高い値を示す．匂いを与さて，嗅細胞では 1000 種類の受容タンパク質の遺伝えたときの濃度 ― 応答曲線のヒル係数が 5，ケージド化子が用意され，個々の嗅細胞はその 1000 の内の 1 種類合物の光分解によって生ずる繊毛内 cAMP― 応答関係を発現していると考えられている．各々の嗅細胞がいかlimoneneなる制御系を用いてたった一つのリセプター蛋白を選択0しているのか，大変興味深い点であるが，現在のところ

200

嗅粘膜全体を考えると，およそ 1000 種類の異なった嗅細胞が匂い識別を行っていることになる．一連の電気生理学，分子生物学的知見からすると，どうやら一種のリ

1.2-100

Normalized currentCurrent(pA)

この質問に対する解答は得られていない．

300-200

500
1000

セプター蛋白質は単一の匂い分子に対応するわけではな

2000 g/cm 2-300

い．この 1000 種類の受容蛋白の組合せが香り分別の基本

0.6

K1/2 = 356
n = 4.9

0.4
0.2000的なメカニズムだと考え，単純に統計学的な組み合わせ

10.8

400

800 1200 1600 2000

Pressure ( g/cm 2 )500 1000 1500 2000 2500 3000

Time(msec)を考えると，‘2 の 1000 乗 ’ 通りのパターンを想定することができる．したがって，従来から言われてきた 10 万と図3単離した単一嗅細胞に匂い（リモネン）溶液を投与したときの細胞応答．単一の圧力添加ピペットで刺激しているが，ピペットに与える圧力を変化させることにより，匂い分子濃度をコントロールした．下向きの電流の振れが細胞の興奮を示す．挿入図：濃度―応答関係．非常に強い非線形性を示す点に注意．

も 40 万種ともいわれる匂い分子の多様性を充分カバーする情報量と言えよう．実際に，一つの嗅細胞に 2 種類の匂い物質を与えてみるとすべての組み合わせのパターンを観察することができる．すなわち (1) いずれにも応答し10

特集11137JVRSJ Vol.9 No.3 September, 2004

匂いと VRがやはり 5 の協同性を示す．また，ロウ博士とゴールド

A教授は C1 チャネルをブロックしてしまうと，匂い強度B

1― 応答関係は 2 に近くなってしまうことを示した．これらの実験事実から，この非線形増幅を担う分子因子は0.8

CNG チャネルと C1 チャネルのコンビネーションによっ非順応下0.6応答て達成されるという結論に至った．
6. 順応機構によるダイナミックレンジ調節
さて，一般的によく知られる嗅覚の特性として，「順0.4

順応下0.2応 (adaptation)」がある．嗅感覚は，他の感覚系に比べても，特に時間的にその感覚を失うという点で順応し易いこと

010で知られている．例えば，ある匂いの環境のもとに突然1001000410強度曝露されると，はじめは非常に強く匂いを感じるが，すぐに “ 慣れて ”，さほど匂いを感じなくなってしまう．ここ図 4 感覚順応の定義
強度－応答曲線を描いた場合，順応とは曲線の平行移動を伴う現象を言う . 図中 A,B で示される異なる 2 点の強度を細胞が情報化する場合 , 非順応下では 2 点分別ができない . しかし，順応状態では両点の応答は大きな違いとして反映される .

で，「順応の定義」について，正確に理解していただきた
い．よく混同されているのは，持続刺激を与えたときに，だんだん応答が減衰することを順応であると考える人がいるが，それは，ある部分不正確である．むしろ，順応の正確な定義としては，感覚細胞のダイナミックレンジを広くする機構であると理解されたい．ここで，細胞のて広いダイナミックレンジを実現するというわけである．

ダイナミックレンジとは，感覚細胞が刺激強度の変化をさて，このように，嗅覚には，非常に顕著な順応あ応答変化に反映できる刺激強度範囲として，定義される(図るいは疲労といったような時間的な感覚の減衰が見られ4)．先に示したように，匂いの強度が増大すると，応答のる．実は，非常に重要な部分は嗅細胞の段階で行われて振幅が大きくなる．横軸に刺激の強度，縦軸に応答の大いる．単離した嗅細胞にパッチクランプ法を行い，匂いきさをプロットすると両者の関係 ( 濃度 ― 応答関係 dose-

刺激を持続的に与えると，刺激の初期には多くの情報変response relation) は，S 字型になる．S 字型の裾の部分と丘換チャネルが開き，大きな電流応答が観察される．しかの部分では刺激強度の差を応答振幅の変化にコードできし，刺激が持続するにしたがって，イオンチャネルの開ないことに注目されたい．すなわち，この細胞のダイナ口確率が徐々に減少していき，電流の振幅が小さくなる．

ミックレンジは，これらの裾と丘の部分を除いた傾斜を電流の大きさは，嗅細胞の興奮の大きさを表するから，持つ範囲であるということになる．ちなみに，丘の部分は，この実験結果は，嗅細胞そのものが，持続刺激の最中にこの細胞が飽和 (saturation) 状態にあることを示している．

匂いを感じなくなっていくことを示している．
すなわち，

さて，そうすると嗅細胞はこのダイナミックレンジ

刺激期間中に情報変換システムが修飾され，チャネルのの濃度範囲だけを信号化しているかというと，それでは開口確率減少にいたることが予測される．また，持続刺困ったことになる．そこで，備わっている機構が順応で激ではなくて，短いパルス状の刺激でも，2 連発で連続ある．濃度 ― 応答曲線を用いて順応現象を説明すると，的に匂い刺激を与える実験を行うと，1 発目の刺激に対順応とは，刺激強度にあわせて感覚細胞が濃度 ― 応答する応答によって，2 発目の刺激の応答が小さくなる．

曲線を横方向にシフトするように変化することを指す．

この応答の減少は，嗅細胞の感度が減少したことによる

これによって，様々な濃度範囲で感覚細胞は刺激強度をものであることが生理学的にも証明されている．匂い順細胞応答へつなげることができる．

応が見られるためには細胞外に Ca イオンが存在するこでは，なぜ，はじめから広いダイナミックレンジを用意しとが必要である．また，細胞外に Ca が存在していてもておかないのか？この質問の答えは明確である．というの細胞内に EGTA を加え，細胞内 Ca 濃度を低い値に保つ

は，もし，初めから細胞が広いダイナミックレンジを用意と，順応は殆ど見られない．情報変換チャネルが Ca イしていると，今度は，わずかな刺激強度変化を信号化できオンに対して高い透過性を持っていることを考え合わせなくなってしまう．つまり，ダイナミックレンジを狭くすると，匂いに対する順応とは刺激期間中に細胞 ( 繊毛 )るということは，わずかな信号変化も検出できる高精度な内に流入し蓄積される Ca イオンによって情報変換シス信号変換素子を作ることになる．そして，順応機構によっテムが修飾を受けることで説明できる．

11

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特集

匂いと VRこ の 細 胞 内 Ca フ ィ ー ド バ ッ ク の タ ー ゲ ッ ト が，どのような役割を持っているのだろうか．例えば，嗅覚cAMP 感受性イオンチャネルそのものであり ( 図 2)，このには，信号の増幅という機能が備わっている．どの分子Ca の効果は Ca 結合蛋白 ( カルモデュリンとする説が有が，その役割を担っているのであろうか？これらの疑問力 ) を介するものであることがわかった．すなわち，匂に答えるには，嗅覚情報変換に関わる分子の役割的分担いによって生ずる順応過程 ( この場合細胞内酵素系を介を明らかにする必要がある．つまり，嗅細胞が匂いに対する ) と細胞内 cAMP 制御によって生ずる応答の減衰過して応答している間に，それぞれの因子がどのように働程が，定量的にぴたりと一致し，また，匂い順応のすべいているかを知ることが重要となる．しかしながら，直てが cAMP 感受性チャネルと Ca カルモジュリンとの相径 0.2 ミクロンの非常に微細な構造体内で数秒の時間経互作用のみで制御されるという仮定に基づいて作成した過で展開する情報変換因子の時間経過を実時間 ( リアル

数理モデルによって，匂い順応の度合いや，回復過程がタイム ) で測定することは，これまでの常識では不可能すべて近似する事も可能となったのである．と言ってよいものであった．これを理解すべく，最近，

図 2 で示されるように，嗅細胞では Ca フィードバッ

我々の研究室では，光活性化分子 ( ケージド化合物 ) をクは最終段に当たるイオンチャネルをターゲットとして利用して，これをより現実に近いものに近づける，きっいる．一般に，生体，機械を問わずネガティブフィードかけを見いだした．この研究によって，嗅覚の特性を分バックはシステムの上流部位に位置させるのが妥当であ子の役割で説明すべく，いくつかの分子が担っている分るとされる．というのは，初段にフィードバックをかけ子機能というものが分かってきた ( 図 2)．

るとそれ以降のシークエンスでのエネルギーロスを最小8. おわりに限に押さえることができるからである．実際，嗅細胞で考えると，順応状態になり，細胞感度が低下している場

このように，嗅細胞での匂い受容の機構がわかったこ

合にもリセプター，G 蛋白，アデニル酸シクラーゼが働とによって，従来つかみ所のなかった感覚の代表としていて GTP や ATP を消費し続けているということになっの「香り」の本体がわかってきたように思われる．確かて，これではエネルギー的にはずいぶんな無駄をしていに実体がわかってみると，視覚や聴覚とは違って，古典るという風にも考えられる．ATP は，嗅覚の情報変換に的な心理学が苦労してきた経緯というものをいまさらな使用されるのみではなくて，細胞そのもののエネルギーがらに認識させられるものである．リセプターの数とし源として利用される非常に重要な分子である．ただし，て，色覚では 3 原色であったものが，嗅覚リセプターの初段に当たる匂い受容蛋白質は 1000 種類もの多様性を多様性が数百にも上ることをいかにして心理学的に推測示すことを思い出していただきたい．この部位にフィーしえたであろうか？最近になって最新科学がもたらしたドバックを与えるとなると，その攻撃サイトを常に恒常嗅覚のミステリーの解明．この状況は，歴史的にも大き的に保持しなくてはならず，むしろ多様性を求めてきたな転機をもたらし，その状況とあいまって，昨今の香り嗅覚システムにとって不利になるのではないだろうか．

ブームが起こっているのかもしれない．情報分野では，

つまり，生物学的戦略としてチャネルレベルへのフィー

このように実体がつかめた香り感覚に対して応用デバイドバックの選択を発展させたのかもしれない．また，先ス開発を考える場合に，様々なアプローチとして戦略をに述べたように，嗅覚では cAMP 感受性チャネルと，組むことが可能であろう．近い将来に，画期的な応用開Ca 感受性 C1 チャネルの両者によって非線型な増幅過程発がもたらされることを期待したい．

を達成している．Ca のフィードバックをこの部分にかけるというのは，ある意味，増幅を司っている分子の部【略歴】

分にターゲットを絞る戦略であるのかもしれない．

倉橋 隆（KURAHASHI Takashi）
大阪大学大学院

7. 嗅細胞の各特性を担う分子生命機能研究科教授

1990 年筑波大学大学院生物科学研究科博士課程修了．

上述のように，嗅細胞の情報変換にかかわる分子群が1990 年岡崎国立共同研究機構生理学研究所 助手，1992

明確になってきた．こうなると，皆さんの中にはいくつ

年 Research Fellow, Johns Hopkins University School of Medicine，

もの単純な疑問が湧くことであろう．例えば，嗅覚の情1992 年 Research Fellow, University of Pennsylvania,Monell

報処理の分子機構では，なぜ，もっと単純な機構を使わChemical Senses Center，1996 年大阪大学大学院理学研究科生ないのか？単純に匂い受容体とチャネルが複合体を形成物学専攻，助教授，1999 年大阪大学大学院基礎工学研究しているだけではだめなのか？また，さらには，いくつ科生物工学，教授，2002 年‐現在，大阪大学大学院生命もある関連分子は，嗅覚という我々の感覚に関連して，機能研究科生体ダイナミクス講座，教授．

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