編集後記「ケモユビキチン」のニュースレター第５号が完成しました。新型コロナウイルスの終息に伴い、2年間延期されていた国際シンポジウムを開催することができましたので、本号は国際シンポジウムに関連した話題が中心となっています。また、研究成果に加えて、令和４年度文化功労者として顕彰されました吉田稔先生の受賞コメントも頂戴しております。ニュースレターの作成にご協力をいただきました皆様、ありがとうございました。最終号の表紙には、ユビキチンとそれを認識する人
工抗体の複合体結晶構造を飾りました。ケモユビキチンの領域内共同研究による成果を象徴しているのではないでしょうか。
さて、話は大きく変わりますが…
「火の鳥」は日本を代表する漫画家・手塚治虫が手がけたシリーズとして、1954年に連載が始まった作品です。70年近く経った今でも、中高年なら男女問
わず記憶に残っている方も多いと思います。複数の時代を跨いで現れる火の鳥と、各時代のキャラクターとのドラマが描かれており、各時代の登場人物は、火の鳥の血を飲むことで得られる永遠の生命に翻弄されていきます。生命の本質と人間の煩悩を、大きなスケール（古代から未来という時間軸と地球や宇宙を含めた舞Ubiqu itin n ew fron tierdriven by

Chemo-technologies

Newsletter
2018-2022年度 文部科学省
科学研究費補助金 新学術領域研究

ケモテクノロジーが拓く
ユビキチンニューフロンティア

台）で描いた長編作です。当たり前ですが、時代と共に膨大な数の新しい漫画が描かれ、その人気も時代と共に変化していきます。本号を手に取った学生のみなさんの中には「火の鳥」を読んだことのない方もおられるかもしれません。時間のあるときにぜひ読んでみてはどうでしょうか。面白いと思うかどうかは別としても、70年前に考えられたとは思えない構想と壮大な世界観に驚くはずです。
また、教科書に書かれている一文がどのような実験から証明されたのか、オリジナルの論文を読んでみるのもいいかもしれません。
（70年前ではないにしろ）当時の背景のみならず、研究者の地道な苦労・斬新なアイデア・ユニークな実験手法など、驚くことも多くあると思います。
ケモユビキチンのニュースレターは本号をもって終了となります。ケモユビキチンの最新の話題を取り上げ、今まさにユビキチン研究やケミカルバイオロジー研究を展開している先生方に、ホットな話題を提供したつもりです。数十年後、ケモユビキチンはどのような世界観で受け入れられているのでしょうか。
（山野）

2018-2022年度 文部科学省科学研究費補助金 新学術領域研究

ケモテクノロジーが拓く
ユビキチンニューフロンティア
ニュースレター第５号

2023年9月発行

編集人

山野 晃史（東京医科歯科大学）

発行人

佐伯

発行所

新学術領域「ケモユビキチン」領域事務局
東京大学大学院薬学系研究科 蛋白質代謝学教室〒113-0033 東京都文京区本郷7-3-1

TEL

03-5841-4800

E-MAILubiquitin@mol.f.u-tokyo.ac.jp

印刷所

株式会社トライス

領域ホームページ

http://www.ubiquitin.jp/

泰（東京大学）

5

September 2023

U b i q u it in new f ront ier
d r i v e n by

Chemo-technologies

Newsletter
2018-2022年度 文部科学省
科学研究費補助金 新学術領域研究

ケモテクノロジーが拓く
ユビキチンニューフロンティア

September 2023

5

02 代表挨拶佐伯 泰
研究成果

03 分解誘導薬によるタンパク質分解における分岐型ユビキチン鎖の役割
秋月 慶乃

04 合成分子でタンパク質の蛍光を制御する

化学遺伝学センサーの開発
寺井 琢也

ケモユビキチン国際シンポジウム

07 Alessio Ciulli教授のご紹介と来日中のご様子
石田 祐
08 Ivan Đikić先生を京都へお招きして
九野 宗大
10 Daniel Finley博士について
濱崎 純
11 Yen Hsueh-Chi Sherry曰くURGENTとIMPORTANT
山野 晃史
14 Komander博士を招待して
大竹 史明

仙台育英学園高等学校 医療系高大連携講座「細胞がストレスに適応する仕組みを解明して新しい薬を創る」

サイエンスカフェ（大阪大学総合学術博物館・豊中市中央公民館主催）「細胞の中のごみ処理シス
テム」一般向けセミナー

日時：2022年12月10日

日時：2023年1月28日

世話人：松沢 厚（東北大）

世話人：池田 史代（大阪大）

JST さくらサイエンス･ハイスクールプログラム(SSHP) 高校生向けセミナー「ユビキチン生物学」及び研究室見学

浜松医科大学大学院講義「ユビキチン・プロテア
ソーム研究の最前線〜相分離からタンパク質分解
誘導剤まで〜」（オンライン）

日時：2023年1月21日

日時：2023年2月17日

世話人：池田 史代（大阪大）

世話人：佐伯 泰（都医学研）

MEETING REPORTS
22 井の中の蛙、EMBO Workshopにて大海に臨む柿原 慧遵
24 第95回日本生化学会大会シンポジウム「ユビキチンワールドを制御する脱ユビキチン化
酵素の疾患、創薬における重要性」に参加して及川 大輔、沖米田 司

25 第95回生化学会大会シンポジウム「ユビキチン・プロテアソーム研究のニューフロンティア」に参加して中永 早映

26 日本分子生物学会「タンパク質寿命制御によるプロテオームリモデリングと生体制御」に参加して吉田雪子、小林妙子

29 受賞コメント

文化功労者に選出されて吉田 稔

30 活動報告33 編集後記

16 ケモユビキチン主催国際シンポジウムに参加して森戸 大介、寺井 琢也

32

代表挨拶
みなさまお元気のことと思います。平成30年度に発足した本新学術領域研究「ケモテクノロジーが拓くユビキチンニューフロンティア」は、本年３月をもって5年間の研究期間を終了しました。本新学術領域では、ユビキチン・プロテアソーム研究の国内リーダーと低分子化合物・ペプチド工学を専門とする有機化学者を結集し、ユビキチンにフォーカスしたケ
モテクノロジーを共に開発することで、次世代型ユビキチン研究を推進することを目指してきましたが、発足時当初の予想を超えて、領域班員の異分野連携が進み、これまでに140件を超える領域内共同研究が実施されるとともに400報以上の論文発表がございました。
プロテインノックダウンやユビキチン化学合成、人工抗体など、5年前は聞きなれなかったワードも今ではすっかりと定着し、これらのケモテクノロジーを用いた新しいケモユビキチン研究も多々展開されたと思います。また、昨年12月には本領域主催の国際シンポジウム“Ubiquitin New Frontier” を東京大学伊藤謝恩ホールで開催することができました。大規模なユビキチン国際会議の日本での開催は約10年ぶりで、コロナ禍による２度の延期の末の開催となりましたが、海外の著名研究者も喜んで来てくださり、領域班員だけでなく大学院生や若手研究者との国際交流が実現しました。会議の模様は本文をご覧いただきた
いと思いますが、世界的なユビキチン研究の新しい潮流を感じて頂けると思います。さて、本新学術領域の今後のオフィシャルな活動としては事後評価を残すのみとなりましたが、来年初にケモユビキチン研究会を開催予定です。こちらは、本年度に発足した学術変革領域研究（A）「タンパク質寿命が制御するシン・バイオロジー」（領域代表：村田茂穂先生）の領域班会議との合同会議となります。この「タンパク質寿命」領域は、本新学術領域の直接の後継領域ではございませんが、本領域で開拓されたケモユビキチン研究も勿論含まれておりますので、ぜひ注目していただきたいと思います。私はこの5年間、領域代表者としてオリジナリティを追求したケモユビキチン研究の実現のため日々邁進してまいりました。
この4月に東京大学医科学研究所の方に異動しましたが、新しい研究室においてもケモユ
ビキチン研究を追求したいと思います。本新学術領域に参画された皆様それぞれのご研究がさらに発展することを祈り、最後の挨拶とさせていただきます。班員の先生方、関係者の皆様方、誠にありがとうございました。

東京大学

佐伯

泰

02

Re a ser c h Re sult

分解誘導薬によるタンパク質分解における分岐型ユビキチン鎖の役割
秋月 慶乃（星薬科大学 先端生命科学研究所）
発表論文：

cIAP1-based degraders induce degradation via branched ubiquitin architectures
Akizuki Y, Morita M, Mori Y, Kaiho-Soma A, Dixit S, Endo A, Shimogawa M, Hayashi G, Naito M, Okamoto A,
Tanaka K, Saeki Y, Ohtake F.
Nature Chemical Biology 19, 311-322 (2023)

背景で、炎症シグナル伝達を仲介する。IAPれた。プロテアソーム非依存的なK63鎖

近年、化合物によって疾患原因タンパ阻害薬（IAP分解薬）はcIAP1に結合すがプロテアソーム依存的な分解を制御す

ク質のユビキチン化を誘導して、分解を引ることで、自己ユビキチン化を誘導し分解ることを疑問に思い、複数のユビキチン

き起こす標的タンパク質分解誘導法が注を引き起こす。cIAP1が分解すると炎症鎖の関与を疑った。そこで、UbiCRestと目されている。従来阻害できなかった標

シグナルが正常に伝達されず細胞死が起いう特異的脱ユビキチン化酵素 (DUB)

的に対して分解によって機能阻害が可能きる。私たちはcIAP1の分解に関わるユを用いた方法でユビキチン鎖の高次構造になるため、創薬標的を拡大するコンセ

ビキチンコードと、その形成に関わる補を解析した。その結果、LCL-161依存的プトとして期待されている。

助因子の解明を目指した。

に増加したcIAP1に付加されたユビキチ

ユビキチンは７つのリシン残基またはN

ン 鎖 はK48鎖 特 異 的DUB (OTUB1*)末端を介した連結型の違いによって多様結果な機能を発揮することが知られており、IAP分 解 薬であるLCL-161依 存 的に減 少 し、K63鎖 特 異 的DUB (AMSH*)「ユビキチンコード」と呼ばれている。主cIAP1に付加されるユビキチンコードをによってほとんどのユビキチン鎖が切断さ要なユビキチン鎖のうち、K11鎖、K48

調べるため、質量分析によるユビキチン

れ、消失した。そこで質量分析によりユビ鎖はプロテアソーム依存性の分解を誘導

鎖の定量を行った。その結果、LCL-161

キチン 鎖 の 定 量 を行った。その 結 果、し、K63鎖、M1鎖はプロテアソーム非依依存的にプロテアソーム依存的なK48鎖

K63鎖はK48鎖切断による変化はなかっ

存性な様々なシグナル伝達に関わることとK11鎖の増加だけでなく、一般的にプた。一 方、K48鎖 とK11鎖 はK63鎖 切が知られているが、標的タンパク質分解

ロテアソーム非依存的とされているK63

断によってユビキチン鎖は減少した。これ

において形成されるユビキチンコードは鎖も増加した。そこで、K63鎖が分解にらの結果から、LCL-161依存的にcIAP1

詳しくわかっていない。

関与している可能性を考え、cIAP1と相に付加されるユビキチン鎖はK63鎖から互作用しシグナル伝達を担うことが知ら

K48 鎖 とK11 鎖 が 分 岐 し て い る

そこで本研究は、分解誘導薬の標的タ処理によって高分子側のユビキチン鎖がンパク質としてcIAP1に焦点を当て、標れ て い るK63鎖 特 異 的E2、UBE2N

K63/K48/K11分岐型ユビキチン鎖であ的タンパク質分解誘導法における新たな（UBC13）に着目した。UBE２Nノックダることが示唆された。そこで、分岐の連結

分 解メカニズムの 解 明を目的とした。

ウン細胞を用いた結果、薬剤依存的な型を証明するために、化学合成ユビキチ

cIAP1はRING型E3ユビキチンリガーゼ

cIAP1の分解は遅延し、細胞死も抑制さンを用いた（計画班岡本先生との共同研究）。化学合成ユビキチンを標準品として
ミドルダウン質量分析を行った結果、分岐点の存在を示すことができ、cIAP1によって生 成される分 岐 鎖は少なくとも
K48/K63分 岐とK11/K48分 岐を含む
ことが示された。
次に、分岐鎖形成のメカニズムを明らかにするため、UBE2Nとともに働くE2酵素であるUBE2Dに着目した。UBE2Dは多くの基質をモノユビキチン化する因子03であり、形成するユビキチン鎖は非特異

DZIP3などのE3リガーゼが蓄積した。こを根本とする3種類のユビキチン鎖を含的 であることが 知られている。そこでの結果から、UBE2Nは薬剤非依存的なんだユビキチンコードが分解を制御する

UBE2DとUBE2Nをそれぞれノックダウ

内因性のタンパク質分解も制御することことを明らかにしました。今後はこのユビンした結果、UBE2Dノックダウンでは修が明らかとなった。

キチンコードがどのように分解を促進させ

飾のないcIAP1が蓄積し、UBE2Nノック以上の結果より、IAP分解薬依存的なダウンではモノおよびジユビキチン化した

cIAP1の 分 解 に お いてUBE2Nによる

cIAP1が 蓄 積 し た。こ の 結 果 か ら、

K63鎖を足 場とするK63/K48/K11分

cIAP1はUBE2Dによって一つ目のユビキ

岐型ユビキチン鎖が形成され、分解シグ感想

チンが付加されることが明らかとなった。

ナルとなることが明らかとなった。すなわ

今回自身のテーマが論文としてまとま

そこで、UBE2DとUBE2Nによる段階的

ち本研究は、分解誘導薬によるタンパク

り、大きな達成感を味わうことができまし

な反応を検証するため、in vitroで分岐質分解に必要な新たな補助因子とユビキた。これまで勉強の対象であった “論文”

型ユビキチン鎖形成の再構成を試みた。

チンコードを見出した。

に名前が第一著者として掲載される喜び

その結果、3段階の酵素反応によって細胞内と同様の分岐型ユビキチン鎖を再構
成することに成功した。

るのか、分岐鎖の役割などについてより
詳しく解析したいと考えています。

も感じることができました。このモチベー

今後の展望

ションを次の成果に結びつけられるよう、

標的タンパク質分解は新たな創薬モダより一層精進してまいります。この研究を最後に、IAPファミリータンパク質を利リティとして注目されていますが、この技

通して、ユビキチンコードの違いで細胞応用したPROTACであるSNIPERについて術の高度化に分解誘導の詳細なメカニズ

答が異なるというように、細胞内における検討を行った。エストロゲン受容体を分ム解明は必須の課題です。PROTACに

分子レベルでの精密なルールに興味を持解誘導するSNIPER(ER)-87を用いた結利用されるE3として主要であるCRL2VHL

ちました。今後はユビキチンコードの多様

果、cIAP1の自己分解と同様のユビキチ

やCRL4CRBNはK48鎖形成によってタン性がどのように細胞にとって必要なのかン鎖が形成されることが示唆された。ま

パク質分解を制御することが知られていという観点からも研究を行いたいと考え

た、UBE2Nノックダウン細胞にてプロテ

ま す。一 方 本 研 究 で は、cIAP1はています。

オーム解 析を行った結 果、RNF181や

UBE2Nの働きによって形成したK63鎖04

Re a ser c h Re sult

合成分子でタンパク質の蛍光を制御する
化学遺伝学センサーの開発
今井 渉世（東京大学大学院理学系研究科化学専攻 修士課程 1 年）
寺井 琢也（東京大学大学院理学系研究科化学専攻 准教授）
発表論文：

Chemigenetic indicators based on synthetic chelators and green fluorescent protein
Wenchao Zhu, Shiori Takeuchi, Shosei Imai, Tohru Terada, Takumi Ueda, Yusuke Nasu, Takuya
Terai*, Robert E. Campbell*
Nature Chemical Biology, 19, 38-44 (2023)

背景されているが、それらは低分子センサーをカルシウムイオン（Ca ）やナトリウムタンパク質に固定するものや蛍光低分子

イオン（Na ）などの金属イオンは細胞内をタンパク質に結合させる設計であり、蛍2++シグナル伝達において重要な役割を果た

光タンパク質を用いた化学遺伝学センしている。例えば本新学術領域の主題でサーの報告はなかった。

検出対象も広がることが期待される。

結果
提案する分子設計の実証のため、最初に緑色蛍光タンパク質の円順列置換体

あるユビキチン化においても、種々のE3リ

我々は今回、標的結合部位が合成低（cpGFP）とCa2+ 選択的な低分子キレー

ガーゼがCa2+によって活性化されること分子で蛍光部位が蛍光タンパク質から成ターであるBAPTAを、クロロアルカンをが知られている。これまで、細胞内の金属る、新たな化学遺伝学センサーの構造を持つリガンドと共有結合するHaloTagタ

イオンの時空間分布を可視化する蛍光セ

考案し、Ca とNa に対するセンサー開ンパク質を介して組 合わせたCa2+センンサー（指示薬、プローブ、ともいう）が発を通してその可能性を実証した。この

サーの開 発に取り組んだ。HaloTagに数多く開発されてきたが、さらに高性能設計ではタンパク質と合成低分子が互いよってBAPTAがcpGFPの発色団付近にな、あるいは従来にない性質を持つ蛍光の欠点を補いあうため、局在化や指向性固定され、Ca2+の結合による発色団付近

センサー群を開発することはケミカルバイ

進化法の使用が可能であり、センサーのの環境変化から蛍光強度の変化が生ま2++

オロジー分野において大きな研究課題となっている。そこで我々は本研究で、従来のセンサーとは異なる新たな分子設計の確立に取り組んだ。
既存のセンサーは主に、タンパク質に基づくものと合成低分子から成るものの2種 類に分けられる。前 者は、遺 伝 的にコードされており生物学的な適合性が高いため、細胞や組織での局在化や、指向性進化法等のタンパク質工学による改良が容易であるなどのメリットを持つ。しかしながら、標的イオンへの結合部位は天然のタンパク質に由来するため、センサーの標的が制限されるという問題点がある。
一方、後者は結合部位を自由に設計できるため検出対象の制限がないが、生体内での局在化等が困難という欠点があった。
最近ではタンパク質と合成分子を融合させた 化 学 遺 伝 学（chemigenetic, ケミ
ジェネティック）センサーもいくつか報告

05

図1. Ca2+センサーの開発(a) 開発に用いたBAPTAリガンドの構造。
(b) cpGFPのHaloTagへの挿入（オレンジ色の領域内の32か所でcpGFPとHaloTagを連結した。
グレーは低分子リガンドを表す。
）。
黒：Ca2+結合状態）。
(c) HaloGFP-Ca1の励起スペクトル（グレー：Ca2+非結合状態、

センサーの標的拡大が挙げられる。また
蛍光タンパク質部分に関しても、赤色ないし近赤外領域での蛍光を示すタンパク質に置き換えることでバリエーションを増やすことも挙げられる。長波長センサーの開発により、複数のセンサーを用いた
同時イメージングが可能になるうえ、生
体浸透性が高いなど実際の応用場面での有用性も高まるだろう。
図 2. HeLa 細胞での Ca2+ イメージング（励起波長 405 nm と 470 nm、さらにレ
シオ値をプロット）。

れることを期待した。

同時に、センサーの作用機序についても研究を続ける必要がある。本研究ではAlhpaFold2モデルに基づくＭＤシミュしている細胞に対しBAPTAリガンドを添

レーションによる考察を行ったが、正確

まず、発色団とキレーターの位置関係

加して細胞内で複合体を作らせた後、ヒな立体構造については情報が得られていを最適化すべく、HaloTagの中にcpGFP

スタミン、Ca2+、EGTAの刺激を順に加ない。メカニズムの解明は、センサー開を挿入したキメラタンパク質を32種類作

え、期待通りの蛍光変化が得られること発の基盤となるだけでなく、低分子とタン成した。挿入箇所は、HaloTagのリガンを確認した(図2)。

パク質の相互作用という観点でも新しいド結合位置に近くかつ溶媒へ露出してい続いて本デザインの利点である標的汎る範囲から選んだ。続いて、長さや位置用性を示すため、Na+センサーについて

関係の異なるHaloTagリンカーを付したも開発を行った。BAPTAの代わりにNa+

BAPTAを計10種類合成して32個のタのキレーターであるクラウンエーテルを用

ンパク質を標識し、合計320通りの組み

い、HaloGFP-Ca1開発と同様の手順で合わせを生成した（図1a,b）。これらすべ

cpGFPをHaloTagに挿入してプロトタイてに関してCa 有無での蛍光強度を測

プ を 作 成 し た（図 3a）。そ の 結 果、定し、その変化（ΔF/F0）が145%と最も

HaloGFP-Ca1と同一の挿 入 箇 所で、2

大 き か っ た 組 み 合 わ せ をHaloGFP-

つの励起波長での蛍光強度の比の変化

Ca0.1と名付けた。

(ΔR/R0)が68%の組み合わせが見つかり、

2+

続いて、本デザインの特徴である指向

これに対してランダム変異の導入を通し性進化法によるHaloGFP-Ca0.1の性能

た性能の向上を試みた。最終的に、11のの 向 上 を 試 み た。ま ず は、HaloTagと変異が導入された286%のΔR/R0を持つ

GFPの接合領域に存在している15個のHaloGFP-Na0.5の開発に成功した（図嵩高い残基をより小さな残基に置き換え3b）。この結果により、低分子キレーターることで、両ドメインの相互作用の最適と蛍光タンパク質を組合わせる設計が化を図った。この過程では5つの変異がCa2+に限らず応用可能であることが示さ

導入され、ΔF/F0も530%へと増大した。

れた。

続いて、変異誘発PCR法により遺伝子全長にランダムな変異を導入し、同様の手

今後の展望

順でのスクリーニングを6回繰り返すこと

本 研 究 で 我 々 はHaloGFP-Ca1とで、ΔF/F0 = 1,030%の変異体が見いだ

HaloGFP-Na0.5を 開 発 し、HaloTagとされ、これをHaloGFP-Ca1と名 付けた

蛍光タンパク質に低分子の標的認識部位（図1c）。

を組合わせた新たな化学遺伝学センサー

HaloGFP-Ca1の生体での有用性を確の有効性と汎用性を示した。今後の方向かめるため、HeLa細胞と初代培養神経として、2つのセンサーの改良はもちろん細胞中でCa2+イメージングを行った。

だが、このデザインの特徴を活かして他の具体的には、センサータンパク質を発現

イオン選択的なキレーターを用いた蛍光知見を与えてくれると考えられる。

図3. Na+センサーの開発(a) 開発に用いたリガンドの構造。
(b) HaloGFP-Na0.5の励起スペクトル（グ
黒：Na+結合状態）。
レー：Na+非結合状態、

06

Inter nat i onal c onf er enc e

Alessio Ciulli教授のご紹介と来日中のご様子
石田 祐（エーザイ株式会社 DHBL Cell Lineage & Differentiationドメイン 主任研究員）

07

令和４年１２月初旬にダンディー大学のAlessio Ciulli教

ジティブなデータが出たとしてもその実験系の意義やデー授が来日され新学術領域研究ケモユビキチン主催国際会

タの確からしさ、考えうる可能性の検証などに関し徹底的議で講演されたのはご記憶に新しいかと思います。学会中に議論している様子は印象的です。また非常にエネルギッのご様子に関しては他の先生からご報告があるとのことでシュで、多忙なスケジュールの中でも少しでも時間があれすので、私からは先生の人となりと弊社研究所を訪問されば、遅い時間でもラボメンバーとディスカッションをよくた際の様子などに関して簡単にご紹介できればと思います。

行っていたのを記憶しています。一方プライベートに関して

Ciulli教授はイタリア南部のご出身で、ゲイツ財団の奨学は、ビリヤードやテニス、サイクリングなどがお好きで、何生として英国ケンブリッジ大学に留学し学位取得後、数年度か先生と二人でサイクリングに出かけたのは良い思い出のポスドクの後にそのままケンブリッジ大学でPIとして独立になっています。

した経歴をお持ちです。その後ダンディー大学へ構造生物

私の赴任期間は終了しましたが弊社との共同研究は現在

学の教授として移動され、特にPROTAC領域で多くの実績も継続しておりますので、今回の来日に合わせ弊社筑波研をあげられていることは皆様もご存じのことかと思います。

究所に先生をお招きし講演をお願いしました。コロナ感染

この先生の知見を最大限活用し創薬研究へと活かすため、が再び拡大していたこともありハイブリット型の開催となり弊社は２０１９年７月よりCiulli教授のグループと共同研究ましたが、多くの研究員が参加し盛況となりホッとしたのはを開始しましたが、幸運にも私が担当研究員としてダン

正直な気持ちです（申し訳ありませんが、写真に残しておらディー大学に派遣されることとなり、3年ほど先生と一緒にず会場の様子をご紹介出来ません）。ご講演ではCiulli研に仕事をさせて頂きました。先生の講演などを聞いたことがおけるPROTACの歴史やこれまでにCiulli研で開発されたある方であればお分かりいただけるかと思いますが、非常PROTACだけではなく、論文化されていない新たな知見にに明るく気さくな方で普段はラボで学生と陽気に話す光景関する内容など多岐にわたり示唆に富んだ非常に興味深いが良く見られました。一方サイエンスに関しては厳しく、ポ講演でした。非常にホットな内容であったことから、多くのスコットランドでサイクリング中のCiulli教授と筆者（2022年3月26日撮影）

居酒屋で弊社研究員と記念撮影

質問があり予定していたスケジュールを変更しなければならないほどの盛り上がりを見せ、うれしい反面ホストとしての力量不足を実感させられました。その後には弊社の研究員とラウンドテーブルディスカッションを行い、先生からProtein degrader領域における様々な示唆や助言を頂きました。3時間ほどの短い滞在でしたが、先生の持つ知識や経験を得るだけだけでなく、Protein degrader研究に向けた熱いパッションを感じることが出来、とても良い刺激になったと研究員からフィードバックを受けています。
研究所訪問の終了後は先生のたっての希望もあり、美味

酒盗を初めて食べるCiulli教授

しい和食と日本酒で知られた居酒屋にお連れし先生を囲んた写真にある大吟醸も大変気に入られて、クリスマス用にでささやかな懇親会を行いました。最初にも述べましたが、日本酒を是非買って帰りたいとおっしゃられていました。折先生はイタリア南部のご出身ということもあり魚介類がお角の機会なので先生には日本酒のアテについていた酒盗

好きで生魚にも抵抗が無いことから和食は大好物とのこと（カツオなどの内臓の塩辛）も試してもらいましたが、さすです。またパンデミック前の２０１９年に来日された際、日がにこれはお口に合わなかったようです（笑）。

本酒がとても気に入られたようで、今回の来日ではとても先生は今回の訪問で日本の研究レベルの高さにとても感楽しみにされていました。当日は様々な和食を中心とする銘を受けておられ、特にシンポジウムではとても良い刺激

創作料理に舌鼓を打たれ、食べるたびに「こんなうまいもを受けたとおっしゃられていました。和食や日本酒の大ファのを食べたら帰りたくなくなる」としきりにつぶやきながらンですので、また近いうちに来日して頂けるのではないかと奥様にメッセージを送っていたのがとても印象的です。ま確信しています。

,YDQsLNLÉ先生を京都へお招きして
九野 宗大（京都大学 大学院医学研究科 細胞機能制御学 岩井研究室 助教）
ケモユビキチン 国 際 シンポジウム後 に、京 都 へIvanĐikić教授をお招きし、セミナーを開催、その後夕食や翌日聴講し、バクテリアオートファジーとセリンユビキチン化の話をされたと記憶している。

京都観光を楽しんでいただいた。Ivan先生はInstitute of

セミナーの冒頭でも触れられたが、Ivan先生はもともとBiochemistr y II, Gothe Universit y Frankfur t のEGFRなどの受容体型チロシンキナーゼがユビキチンによDirectorをお務めで、ユビキチン、オートファジー研究でる目印を受け、エンドサイトーシスされる機構を研究してい世界の先端を走るトップランナーの一人である。岩井一宏

たことをきっかけに、ユビキチン研究に参画された。現在は、先生とは、LUBACの研究をきっかけに知り合われ、5年前ユビキチン・オートファジーの関係する多様な過程に興味にも京都大学でセミナーをしていただくなど友好関係を築を移され、細胞死、細菌感染とそれに対する細胞応答、がかれている。私も当時医学部6年生の学生としてセミナーをんなど幅広く研究を展開されている。

08

Inter nat i onal c onf er enc e

グが誘導され、ER膜が外側に突出する駆動力になることを実験、および計算モデリングを駆使した綺麗な動画を使って示された。また、多くの質問が出て活発に議論がなされ、当該分野で解決していない内容についても説明いただいた。
セミナー後は、Ivan先生、岩井先生、深井周也先生の会
食にご一緒させていただいた。会食は大変和やかに進み、研究の話やドイツの大学の様子などのお話を伺うことができた。
翌日は 私と岩井 研・講 師の 佐々木克博先 生の2人で、Ivan先生を嵐山に案内した。前日の深夜にFIFAワールド
今 回 は、「ER remodelling via Ubiquitin-dependent

カップカタール2022の 日本対クロアチア戦が行われ、ク

ER-phagy」というテーマで、Ivan先生の研究室から2015

ロアチア出身のIvan先生は試合を観戦、その後の韓国対ブ

年にER-phagyレセプターとして報告があったFAM134B

ラジル戦まで観戦し、明朝5時ごろに就寝されたと伺ったの（Nature 522, 354-358 (2015)）について、未発表データ

でお疲れの様子かと思いきや、嵐山の猿山を軽快に登頂し、を含む最新の知見をご発表いただいた。ER-phagyは、ER

私たちを驚かせた。また嵐山の竹林や渡月橋などを満喫さ

ストレスなどで傷害を受けたERを選択的にオートファジーれた。海外のトップ研究者のお人柄を近くで拝見する機会することでERの恒常性を維持する機構である。FAM134B

はなかなか得られないので、私にとって非常に貴重な体験に変異をもつ患者さんが遺伝性のニューロパチーを発症となった。また、2023年の4月からポスドクとしてニュー（Nature Genetics 41, 1179-1181 (2009)）することから、ヨーク大で働く旨をお伝えすると、力強いメッセージをいた

FAM134Bを介したER-phagyが生体内で重要な役割を果

だき、今後研究を進めていく上で大きな励みとなった。私もたしていることが分かる。Ivan先生のグループは、ARL6IP1

科学を語り合える良き友人に海外で巡り会えると良いなとというER局在タンパク質を欠損したマウスや変異した患者

感じたIvan先生の訪問でした。ありがとうございました。

さんが、FAM134B変異患者さんと類似した表現系を示すの にも 関 わらず、ARL6IP1に はLIR motifが 存 在 せ ず、ER-phagyレセプターとして機能しないことに着目し、これら2つがどのように機能的に関係しているかに興味を持ち研究を開始された。ER-phagyの進行にはER-phagyレセプ
ターの多量体化が関与することが知られている。そこで、
FAM134Bにsplit GFPを連結させたコンストラクトを作成
し、クラスター化したFAM134BをGFP nanobodyを用いて免疫沈降により濃縮、そして質量分析により結合タンパク質 を 同 定 す る と、そ こ にARL6IP1が 含 ま れ て お り、
ARL6IP1がER-phagyに関与する可能性が示唆された。次に、FAM134BとARL6IP1にsplit GFPを連結させ、同様のストラテジーで2つのタンパク質がクラスター化したERに含まれるタンパク質の解析を進められた。一連の解析では、一時 結 構 な 困 難 が 伴 っ た と 仰 って い た が、最 終 的 に
FAM134Bをユビキチン化する酵素を同定し、従来見られる
ユビキチンのデコーダー分子を伴わず、ユビキチン同士が会合することによってER-phagyレセプターのクラスタリン

09Daniel Finley博士について
濱崎 純（東京大学大学院 薬学系研究科 蛋白質代謝学教室 講師）
今回ケモユビキチン国際会議のために来日したHarvard

小学校は退屈でよくサボっていたが母は好きにさせてくれ

medical schoolのDaniel Finley博士（以下Dan）についた。目標も野心もなく、生物学に身を投じると決めるまでて紹介したい。Danはユビキチン・プロテアソーム研究のにしばらく建築の学校に通ったこともある。

黎明期から現在に至るまで常に領域を先導し続けてきた。
酵母での研究を長く主戦場としてきたが、最近は哺乳類細胞を対象に新たな視点からタンパク質分解の生理的重要性を示している。研究面については優れた総説や原著論文に紹介を譲り、本稿ではDanの人物像や考え方に迫ることで本領域の源流の息づかいに触れるとともに、次代を担う若手に勇気を与えることができると考え、お馴染みの逸話や本領域の印象について聞いた。
Q: 出身は？
Dan: 1956年生まれ、ミネソタ州で育ち、大都市ではあったが落ち着いた街でホッケーやチェスを好んだ。
Q: 休日の楽しみは？

Q: 学生やポスドク時代はどれくらい働きましたか？
Dan: 我々はよく働いたが、記録的というほどではなかった。深夜1時くらいまで実験をした後、夕食のためボストンのチャイナタウンに向かうのが日課でした。夜の2時以降はお酒を提供するのは違法だったので、チャイナタウ
ンでは「ハウススペシャルティー」という名前でティーポットに入ったビールを出してくれたのです（笑）。
Q: どのようにユビキチン領域に入ったのですか？
Dan: 大学院でMITに進んだのですが、その理由は利根川進博士の研究室に入って当時ホットだったVDJ組み換えの研究をするためでした。しかし、彼の研究室に入ることができず困りましたが、今にして思うとラッキーなこと

Dan: ボストンから1時間ほどのケープコッドにセカンドハでした。そこでクロマチンのユビキチン化を研究していたウスがあり、毎週末に出かけている。5月下旬から9月にAlex Varshavsky博士の研究室に入ることにしたのです。

かけては海水浴に最高で、オフシーズンはカヤックやハ

私はユビキチンには興味を持ちましたが、クロマチンにイキングをしたり、家の外で池に立ち寄る様々な渡り鳥

は興味がなかったのでts85という哺乳類の温度感受性の生態を観察したりしている。

変異細胞株を研究することにしたところ、この細胞がE1

Q: 今回の来日で印象に残ったことは？
Dan: アメリカではあり得ないことだが、日本のユビキチ
ンコミュニティは仲が良さそうだと感じた。これは大きなメリットだろう。昔から日米におけるこの差を感じていたが、今もそうなのかと改めて感じた。アメリカには学術変変異株であることが判明しユビキチン経路全体を停止させることができたのです。このプロジェクトは、ユビキチン経路が生物学的に重要であり、最も選択的なタンパク
質分解を担うことを示す最初の証拠となったのです。
Q: 挫折をどうやって乗り越えてきましたか？

革のような助成金はないことから、おそらくこの助成シス

Dan: ts85細胞の研究を始めた当初、細胞抽出物を用いテムが役に立ったのだろう。日常生活としては、東京にはたin vitroユビキチン化は誰もやったことがなく、条件を

海外の主要都市に比べきちんとしたコーヒーハウスが少いくら振っても上手くいきませんでした。それに打ちのめなかったのが残念だ。

され、しばらく休暇をとりました。研究室に戻って想像し

Q: どのような学生でしたか？
Dan: 優秀な生徒だったが、もっと勤勉にできたと思う。

うる限りのあらゆる条件をテストし努力を重ねた結果、
温度感受性を示す温度帯が非常に狭いことに気づき、す10Inter nat i onal c onf er enc e

キチンのコミュニティが成熟しており、それぞれの研究者はこの複雑な分野を正確に把握し、この分野の前進のために何が必要か考え高いレベルで活動し正しい研究をしている。また、彼らの基礎科学に対する熱意が好きだ。
日本のユビキチン・プロテアソーム研究は他の多くの国よりも世代を超えて何十年もその勢いを持続してきた。
今も昔もgoodだ。アメリカの仕事は非常にレベルが高
いが、疾患に特化したものにしなければいけないという2004 FASEB meetingでの田中先生とDan
いい研究者は人を惹きつける魅力があるのだ

べての実験に同じ温度計を使うように気をつけました。
すると、全てが時計じかけのように上手くいったのです。
Q: 田中啓二先生との思い出は？

プレッシャーがどんどん強くなっている。
Q: 若手に対して一言
Dan: シンポジウムでどこを見てもエネルギーがあり素晴らしい学生に出会えた。学術研究はこれまでも現在も常に困難な道ですが、科学の知識の進歩に貢献することは大変名誉なことです。

Dan: 私とkeijiは同じ頃にこの分野に入って、当時はこの分野はあまりに小さく、論文でしか仲間を見つけられな

終わりにいような時代でした。しかし、そのような状況でも、ケン

人懐っこく底抜けに明るい笑顔がトレードマークのDan

ブリッジの私とボストンのkeijiはほんの数マイル離れたも今では67歳とのことで、20年前に初めて対面して以来、だけの場所でお互いに研究をしていたのです。Keijiとの相変わらず元気だなというのが今回の印象である。今回の印 象 的 な 思 い 出 と し て、ア メ リ カ で もshiitake

来日ではDanは赤血球分化過程での大規模なプロテオー

mushroomsとして珍重されていた椎茸は日本でも高級

ムリモデリングについて発表を行い、選択的分解の代名詞なのか尋ねたところ、keijiはしばらく考えてから「椎茸はであるユビキチン-プロテアソームにおける新たな視点を提キノコのBBRCだ」と答えたんだ（笑）。

供した。まだまだ時代を牽引する勢いを感じたが、夜の食

Q: 今回のケモユビキチン国際会議の感想は？
Dan: とてもエキサイティングだった。海外の他の講演者もみんな同じような感想を持ったと思う。日本にはユビ

事会での（威厳も何もない）爆速トークの方が衰え知らずで、昼も夜も全力で無邪気に楽しむ姿勢は本当にいい研究者の共通点ではないか改めて思った。

Yen Hsueh-Chi Sherry曰く
URGENTとIMPORTANT
山野 晃史（東京医科歯科大学 難治疾患研究所 機能分子病態学分野 准教授）

11

ケモユビキチン国際シンポジウム10日前の11月23日は、

田空港に向かっていました。日本航空JL096便で松山（台勤労感謝の日にも関わらず、午後１時半に間に合うように羽北）から来日のYen Hsueh-Chi Sherry博士（以降は親し

写真1，2：Sherryさんに講演していただいた第3回若手研究者企画難研セミナーの様子

みを込めてSherryさんと呼ぶことにします）を出迎えるた

能解析でPNAS 2000とCell 2003、GPSアッセイによるタめです。事前にzoomで挨拶は済ませてありましたが、画面

ン パ ク 質 安 定 性 の 網 羅 的 解 析 でScience 2008、

上の2Dと空港のゲートから出てくる3Dを即座に同一人物か

Cullin-RINGの分解基質の網羅的同定でCell 2011、セレノを判断できるか、正直不安でした。入国審査や検疫に多少

システインを含むタンパク質の品質管理でScience 2015なの時間がかかることは承知していたものの、Sherryさんがどなど。ここまで立て続けに論文を発表すれば、幸運だけ

ゲートから出てきたのは午後2時半だったと記憶しています。

では説明できず、一流研究者としての何かが備わっているのゲートから姿が見えた瞬間に本人であることが100%確証であろうと考えて間違いありません。ぜひ、PIとしてのラボできたので、まずは安堵が広がりました。フランクな雰囲気

運営の仕方や研究者として真髄を聞き出してみたいと思いまと聞き取りやすい綺麗な英語だったので、3年ぶりに対面でした。まず、Sherryさんになぜアメリカで博士課程と取得

海外研究者と話をしてもそのブランクを感じることはほとん

しようと思ったのかを聞いたところ、意外な答えが返ってき

どありませんでした。東京駅近くのホテルまでは電車で移動ました。どうやら彼女はニューヨークでアートを学びたかっしましたが、カバンから無造作にSUICAが出てきた時は驚たらしいのです。本人曰く、音楽やアートが非常に得意で、きました。

サイエンスもそのような芸術の表現方法の一つだと語ってく

本稿ではケモユビキチン国際シンポジウムの招待講演者れました。

であるSherryさんの紹介記事を書かせていただきます。

翌24日に東京医科歯科大学で開催したSherryさんのセ

Sherryさ ん は 現 在、台 湾 の 中 央 研 究 院（Academia

ミナー（第3回若手研究者企画難研セミナー）は、東京大

Sinica; 台湾の最高学術研究機関）でラボを構えるPIであり、学と順天堂大学からも希望者に出席いただき、盛況であっユビキチン依存的なタンパク質分解やタンパク質の品質管たと思います（写真1, 2）。コロナ感染の影響で様々な制約

理 機 構 の 分 野 でアジ ア を 代 表 する女 性 研 究 者 で す。

（例えば会議室の収容人数の50%のみ入場可能、参加者のSherryさんは1990年代に国立台湾大学で学生時代を過ご着席位置とその後の健康状態の管理など）の中で、現地開した後、渡米、2003年にニューヨーク大学で学位を取得し催を決定しました。事前にタンパク質分解に馴染みのない方ました。その後、ハーバード大学のStephen J. Elledgeラも大勢参加するかもしれないと伝えていたため、タンパク質

ボでポスドクとして経験を積み、2010年には現所属の中央の合成・分解の機構やユビキチン化反応のカスケードも詳研究院でPIになりました。彼女はC-end ruleの発見者とし細 かつ丁 寧 に 説 明していた だきました。タンパク質 をて有名（Mol Cell 2018）ですが、その発見以前からも彼女「Protein」というロゴで表記し、いろんなフォントでその種の業績は目を見張るものがあります。分裂酵母のINT6の機類を表現する方法は、いかにもアート的というかメッセージ

12

Inter nat i onal c onf er enc e

思います。同時翻訳アプリの性能が格段に進歩し、数年後には翻訳アプリで、対面の会話も可能になるかもしれません。ただ、対面でのコミュニケーションはコンマ秒でのレス
ポンスが必要であるため、翻訳アプリが微妙なニュアンスの違いを違和感なく表現し、Heart to Heartの隙間を埋めるかというとそうではないと思うので、英会話能力は今後も間違いなく必要であろうと思います。
写真3：セミナー後の懇親会で記念撮影

1週間ぶりにケモユビキチン国際シンポジウムで再会した性が強く、面白い表現だと思いました。90分というセミ

ときは、スマホで撮った写真を見せながら、関西旅行を楽し

ナー時間を軽くオーバーして活発な質疑応答が続いたこと

んだことを教えてくれました。紅葉の真只中ということもあは、セミナー主催者として非常に嬉しく思うところでした。セり、日本の四季に感動されたようでした（写真4）。国際シン

ミナー後は、我々のラボメンバーに加えて、難治研の瀬川先ポジウムでも、その後の都医学研サテライトシンポジウムで

生と宮田先生にも参加していただき、Sherryさんと懇親会

も、研究に関することもそうでないこともSherryさんとたくを行いました（写真3）。Sherryさんには食べているお肉がさん話をすることができました。

すべて牛タンだということは伏せたまま、堪能していただきました。翌日からは関西エリアを小旅行ということで、12月3日の国際シンポジウムまで暫しの別れとなりました。
ここでSherryさんと会話をした内容から印象に残ったものを抜粋して以下に記したいと思います。
１「URGENT」と「IMPORTANT」を意識すること
Sherryさんと会話する中で何度か話題に出てきた内容です。研 究 人 生は 短く、すべて達 成 するのは 無 理 だから「URGENT」かつ「IMPORTANT」な事項を優先して実行しなさいということでした。
２ 常に大きな疑問をもつこと
彼女の根幹には「生命がタンパク質を分解しなければな
らない根本的な理由」がクエスチョンとして存在することが佐伯さんからsherryさんのホスト役を務めてほしいと依頼されたときは矢庭に快諾というわけではありませんでした。
学生時代に海外招聘研究者のホストを何度もさせられた経験から、来日スケジュールの調整からセミナーの準備など面倒な作業が山積みであることは容易に想像できたためです。
しかし今となっては佐伯さんに感謝しています。世界の第一線で活躍している研究者と密な時間を共有できたこと、学生時代とは違って英語でそれなりにコミュニケーションとれるようになったので、彼女から吸収できることがたくさんありました。コロナ下で海外学会にも数年間参加できずにいたので、久しぶりに海外研究者と対面で議論できたことは、今後の研究にプラスになることは間違いないと思います。

わかりました。どうしても目の前にある問題の解決を意識しすぎて、根底にある大きな疑問を見失ってしまいがちです。
3 日本人はもっと英語の勉強を！！
Sherryさんは日本人の英語能力が低いことを危惧していました。Ivan Dikicは「日本人の英語レベルは昔に比べて上がっている」と称賛していましたが、Sherryさんはそうではないようです。もちろん、日本人が英語が苦手なことは今に始まったことではないし、それは日本語の万能の裏返し（つまり、英語をカタカナとして日本語変換できることや、ほとんどの英語で書かれた書物は日本語訳が存在すること）と

13

写真4：
紅葉の真っ只中のSherryさんKomander博士を招待して大竹 史明（星薬科大学 先端生命科学研究所 特任准教授）
Komander博士の紹介ていただいた。
（Davidと呼んでよいと言われたので以下David Komander博士といえば、ユビキチンコード分野

Davidと記す。）Davidは気さくな人柄で、とてもフレンド

で間違いなく世界のトップランナーである。パーキンソン病

リーに話していただいた。Davidと私はユビキチン鎖の長さ原因遺伝子であるParkin・PINK1の構造生物学的なメカと分岐を測定する方法について議論した。Davidは分岐鎖

ニズムの解明、鎖特異的なユビキチンリガーゼ（E3）や脱の 新 た な 測 定 法 について（そ の 後2019年 にNatureに

ユビキチン化酵素（DUB）の発見、様々なK63鎖・M1鎖

publishさ れ る の だ が）とても 楽し そ うに 話してくれ、

デコーダーの構造的基盤の発見など枚挙に暇ない。またSuper exciting!と連呼していたのが印象的だった。研究

Komander博士は新たな実験手法の開発でもユビキチンを愛していることが伝わって私もとても楽しかった。

研究に多大な貢献をしてきた。鎖特異的なDUBを用いることで基質に付 加したユビキチン鎖の連 結 型を解 析する

ケモユビキチンシンポジウムでの交流

Ubi-CRest、Ub鎖のミドルダウン質量分析法で分岐鎖を

その後の国際学会でも何度かお会いしたが、その後コロ検出するUbi-Clipping、Ub鎖特異性を有する各種E3によナ禍となり、今回のケモユビキチンシンポジウムでようやくるユビキチン鎖解析法の開発などである。このような偉大招待することができた。講演では座長を務めさせていただ

な研究者であるKomander博士を招待する機会をいただ

き、新たなユビキチンコードとして脚光を浴びているエステ

けたことに感謝したい。

ル結合ユビキチン鎖をはじめ、独自のアイディアでの発表を拝聴した。国内外の研究者から多くの質問が出るなど、

Komander博士との出会い

内容の濃い講演となった。夕方に行われたポスターセッ

Komander博士との出会いは2017年にクロアチアで開ションと懇親会では、私の研究室の秋月慶乃さんを交えて催されたEMBO meetingである。私はユビキチン分野の

とてもフレンドリーに話してくださったので（写真１）、研究

大きな国際学会としては初めてShort talkに選ばれ、緊張者を目指す若手の学生にとっても大いに刺激になったもの

して発表したのだが、その直後のポスター会場で話しかけと感謝している。

写真1：ポスター会場にて。
右 からKomander 博士、秋 月慶 乃さん、筆者。

写 真2：雷 門 前 で。(右 からKomander博士、遠 藤 彬 則さん、Finley博 士、Walters
博士、大竹、柴田佑里さん)

写真3：仲見世通りにて。

14

Inter nat i onal c onf er enc e

真もとることができ先生方もご満悦だった（写真４）。ソラ
マチ最上階での和食も堪能していただけたようだった。
David, Dan, Kylieに喜んでもらえて私としても大満足、多大なサポートをしていただいた遠藤さん、冨田さん、柴田さんにも感謝したい。
国際会議を終えて
写真4：スカイツリー展望台。

エクスカーション＠浅草

15

今回のシンポジウムでは世界的な研究者の方々と交流することができた。また大学院生・学生に世界の一流を知ってもらう機会になったことも特筆したい。私の研究室ではシンポジウムの翌日はエクスカーションを企画したとこ

Journal Clubの課題論文として招待演者の先生方の最新

ろ、Davidに 加 え、Kylie Walters博 士、Dan Finley 博 士

論文を指定し、予習はばっちりの状態であった。論文の内が 参 加 してく だ さ り、日 本 側 か ら は 柴 田 佑 里 さ ん

容を質問して話しかけてみて！と話していたのだが、実際に（Komander研）、遠藤彬則さん、冨田拓哉さん（佐伯研）

彼らはKylieと仲良くなってランチをご一 緒したり（写 真の総勢7名で浅草を観光した。

５）、PROTAC研究の第一人者であるAlessio Ciulli博士と雷門の前で集合写真をとった後（写真２）、仲見世通りを会場で仲良くなって写真を撮ったり（写真６）、私が思って食べ歩きした。Davidはイチゴ大福（写真３）、Danはイチいた以上に積極的に交流してモチベーションを高めたよう

ゴ串ともみじ饅頭、Kylieは御守りを買ってはしゃぐ姿が可だった。Kylieからは双方の学生同士でのオンラインミー

愛らしかった。

ティングも提案していただいた。このような貴重な機会を浅草から隅田川を渡ってスカイツリーを見物した。映え写作っていただけた本領域に心より感謝したい。

写真5：Walters博士とランチで盛り上がった。

写真6：Ciulli博士と会場で。後段のCiulli先生から時計回りに、本田陸斗君、森友紀さん、秋月慶乃さん、千葉崚太郎君、森田真
衣さん。

ケモユビキチン主催
国際シンポジウムに参加して森戸 大介（昭和大学 医学部生化学講座 講師）
寺井 琢也（東京大学大学院理学系研究科化学専攻 准教授）
2022年12月3日から4日の2日間の日程で、東京大学本セッション１は “The ubiquitin code” と題して、直鎖状

郷キャンパス内の伊藤国際学術研究センターにて、新学術

ユビキチン鎖を生成するLUBACについて３演題と、分岐

領 域 ケ モ ユ ビ キ チン が 主 催 す る 国 際 シン ポ ジ ウム

型ユビキチン鎖について１演題という構成でした。ユビキチ「Ubiquitin New Frontier -from Neo - Biology to

ンシグナルに関しては（言うまでもなく）K48鎖、K63鎖、Targeted Protein Degradation-」が開催されました。本

モノユビキチン化などの解析が先行していますが、近年、シンポジウムでは、国内外より招聘されたユビキチン研究の理解が進んだ／でいるのがM1鎖（直鎖）、分岐鎖など新た世界的リーダー 11名から世界最新の研究動向が紹介されるなユビキチンコードの領域で、本セッションにもそれが反映とともに、領域班員を中心に日本発のユビキチンの新しいバ

されていました。

イオロジー研究や化学ツールなどが発表されました。口頭

このセッションの座長は深井周也先生（京大・理）で、発表31題、ポスター発表55題、両日合わせて180名の参演者の最初はオーガナイザーの岩井一宏先生（京大・医）加者が集まり、休憩時間も含めてコロナ渦で途絶えていたでした。岩井先生が発見・命名されたLUBAC複合体の自face to faceの交流や熱い議論が交わされていました。以

己ユビキチン化制御やノックアウトマウスの表現型（皮膚の下に、当日の様子を報告致します。尚、本活動報告は昭和

ほか腸など）について話されました。ここは熾烈な競争の大学の森戸と東京大学の寺井が分担して執筆しています。

あった 領 域 で、ライバ ル のIvan Dikic先 生（独・ゲー テ

16Inter nat i onal c onf er enc e大）、池田史代先生（阪大・生命）、及川大輔先生（大阪公どが見出されていますが、細胞内タンパク質分解の全体を立大・医・ライバル？）などが質問されていました。二人目

規定するメカニズムについては今もほとんど分かっていまはDavid Komander先生（豪・WEHI）で、M1鎖の脱ユビ

せん。質量分析技術やスクリーニング系の向上を受けてこキチン化や、LUBAC結合因子の同定について話されましの領域への活発なチャレンジが始まっていると感じました。

た。結合因子の方は日本人ポスドクのYuri Shibata先生がこのセッションの座長はオーガナイザーの一人、村田茂

進められていて、この結合因子が糖結合性を示すというの

穂 先 生（東 大・薬）で、最 初の 演 者はDaniel Finley先 生

が一つのポイントだったと思います。三人目は大竹史明先

（米・ハーバード大）でした。赤血球分化時のプロテオーム

生（星薬科大・先端生命研）で、つい先日Nat Chem Biol

リモデリングについての話題で、リボソームや微小管の大規に発表された内容(Akizuki et al., 2022)ともう一つ、脱ユ模分解について話されました。水晶体リモデリングについて

ビキチン化による分岐鎖構成のシフト（と、基質分解の促

昨年Natureに発表された森下英晃先生（順天堂大・医）進）について話されました。いずれも2019年末に星薬科にが会場におられて、質問されていました。二人目は稲田利移られてからのお仕事のようです（立派です）。最後は池田文先生（東大・医科研）で、稲田先生が開拓して来られた

史代先生で、バキュロウイルスの系で精製したLUBAC複リボソーム品質管理（RQC）の話題でした。リボソームの合体から新たな活性を見出したというお話でした。機能はcollision（衝突。憶えました）から始まる一連のイベントのこれからということですが、鎖長の調整など幾つか面白い

うち、リボソームのユビキチン化と脱ユビキチン化の平衡で可能性を提示されていました。

このシステムの正確性が担保される現象（proofreading）
について今回、強調されていました。最後は領域代表・オー17

休 憩 を 挟 んで セッション２、“PQC and physiology

ガナイザーの佐伯泰先生（都医学研）で、ユビキチン化基(Part1)” に移りました。PQCはProtein Quality Control

質とプロテアソームの液―液相分離や、シャトルタンパク質の略です。PQCについては初日のPart1と二日目にPart2の基質選択性などについて話されました。初期には、ユビがあり、合わせて7演題の構成です。内容はほぼ重なってキチン化さえ起これば後は自動的に分解まで進むというのおらず、分野の広がりを感じます。加えて、グローバルな分が主流の理解だったと思いますが、その後の進展により、

解メカニズムへのアプローチが増えてきたという印象も持細胞内ではユビキチン化と分解の間に多数の因子・経路がちました。ユビキチン研究の初期にN末端則やUFD経路な

介在していることが明確になってきました。

ここで昼食休憩と、その間にポスターフラッシュトークがユビキチン化酵素USP8とUSP48の分子内活性制御につありました。フラッシュトークについては紙幅の都合で割愛

いて話されました。その次が筆者（森戸）で、もやもや病責せざるを得ないのですが、ただ、この日の夜のポスターセッ

任遺伝子ミステリン（ユビキチンリガーゼ）の変異に起因す

ションは非常に盛況で、外国人招待演者の先生方を始めとる細胞毒性について話しました。そして最後が沖米田司先して雑談もそこそこにポスターを回りながら、時間いっぱい

生（関 学 大・理 工）で、嚢 胞 性 繊 維 症 原 因 遺 伝 子 産 物まで議論されていました。

CFTRΔF508の分解抑制薬の開発について話されました。
作用点の異なる低分子薬候補を複数取得されていますが、さ て 昼 食 後 の セ ッ シ ョ ン ３ で は、“Disease andうち一つは形質膜での分解抑制を狙っていて、個性的です。

therapeutic strategy” と題して5つの演 題 があり、座長は川原裕之先生（都立大・理）がされました。ここは病態

セッション５では “Molecular Mechanism” をテーマと関連因子のはたらきに着目した比較的クラシックかつシン

して４名の 先 生 から講 演 が ありました。ま ずNational

プルな話題が多かった気がします。演者はまずIvan Dikic

Cancer Institute（米 国）の Kylie Walters 先 生 が、先生からで、感染性ウイルス・細菌が宿主の感染防御を回“ I n t e r a c t i o n s a n d Ta r g e t i n g o f P ro t e a s o m e

避する際のユビキチン系の関わりについて話されました。コ

Substrate Receptors hRpn10 and hRpn13” と い う タ

ロナウイルスの脱ユビキチン化酵素PLproCOV2によるゼイトルで、プロテアソームのregulatory particle (RP)のノファジーの回避や、レジオネラ菌のセリンユビキチンリ

一 部であるhRpn10および13についてお話されました。

ガーゼSidEによるミトコンドリア断片化などの話が主でしhRpn10のC末端側の天然変性領域（IDR）とE3リガーゼ

た。続いて山野晃史先生（東京医科歯科大・難治疾患研）

であるE6APとの結合や、hRpn13と結合する低分子の探で、オートファジー受容体OPTNに対する中和抗体（モノボ

索、新たな疾患治療への可能性などを精緻な構造を基に説ディ）の 細 胞 発 現 系を用いて、マイトファジーにおける

明され、プロテアソーム構成タンパク質の構造と機能の奥TBK1活性化のメカニズムを探る話などでした。モノボディ

深さを実感しました。また、最近流行しているAlphaFold2

は林剛介先生（名大・工）が作製されていて、本領域ではがタンパク質間相互作用の予測にも有用であることも述べ

よく目にするツールとなりました。３人目は福嶋俊明先生られていました。続いてGöttingen大学（ドイツ）の坂田（東工大・科学技術創生研究院）で、クッシング病責任脱

絵 理 先 生 が “Structural basis for regulation of the18

Inter nat i onal c onf er enc e

AAA+ ATPases in protein quality control” というタイが “Molecular mechanisms that respond to

トルで、タンパク質の品質管理に関わるp97タンパク質のproteasome dysfunction” というタイトルで、プロテア

構造変化をクライオ電顕で解析された成果についてご発表

ソーム阻害への生体側の抵抗機構としてタンパク質へのされました。ATP加水分解によって生じるリン酸がどのよう

O-GlcNAc修飾を同定された成果や、E3リガーゼRNF181にタンパク質から出ていくのか、またそれが全体の構造変が新生プロテアソームの構築に重要な機能をはたしている

化にどう関わるのかなど、興味深く拝聴しました。また坂事などを発表されました。O-GlcNAc修飾がどのようにプ

田先生は日本で学位を取得された後に海外でご活躍されてロテアソーム活性と結びつくのかは未だ不明との事でした

いますが、そのきっかけが学生時代に参加した国際会議

が、創薬上の観点から非常に有意義な成果であると感じまだった事を説明され、今の若い人たちにも是非積極的に海した。

外に挑戦して欲しいというメッセージも述べられていまし19

た。３ 番 目 の 講 演 者 の 深 井 周 也 先 生（京 都 大 学）は

セ ッ シ ョ ン ６ で は “Chemo-tech for ubiquitin“Structure- guided design of peptide derivatives

research” をテーマとして４名の先生から講演がありましthat inhibit the Ufd1-Npl4 cofactor complex of p97”

た。ま ず 東 京 大 学 の 岡 本 晃 充 先 生 が、“Chemicallyというタイトルで、p97タンパク質のコファクターである

functionalized Ub” というタイトルで、ユビキチンオリゴ

Ufd1とNpl4との間の相互作用を阻害するペプチドの分子マーの酵素的化学合成とその化学修飾についてお話されま

設計やその活性増強に向けた試みなどをお話されました。

した。光分解性保護基NVOCとE2の鎖選択性を巧みに活タンパク質の立体構造に基づいて合理的に設計されたペプ用する事で目的のオリゴマーを正確に作り分けられる事、チドが実際に基質タンパク質の分解を抑制するデータもあさらにジアジリン基を導入するユビキチンを合成すると結り、今後の応用が期待されます。最後は本シンポジウム全合タンパク質の光クロスリンクができる事などをご紹介さ体のオーガナイザーの１人である東京大学の村田茂穂先生

れ、正に本新学術領域に相応しいご研究だと感銘を受けました。有機化学のみによる分岐ユビキチンオリゴマー合成

グ（degron）の開発に関するお話がありました。従来の分も可能ではあるものの、本手法の方が労力が少ないため学

解タグは化合物添加によってタンパク質が安定化される現生さんがハッピーだとユーモアを交えて語られていたことも

象を利用したものですが、この場合、最終的なタンパク質印 象 的 で した。続 い て 京 都 大 学 の 川 口 祥 正 先 生 がにタグが残ってしまう点などが課題となります。宮前先生は“Attenuated cationic lytic peptides for intracellular

これに対し、分解タグと目的タンパク質との間にユビキチン

delivery” という演題でタンパク質の新たな細胞内導入法を挿入し、脱ユビキチン化酵素で両者の間を不可逆的に切についてお話されました。川口先生らは既に、溶血ペプチ

断させるという斬新なアイデアで研究を進められ、優れたド内に適切にグルタミン酸残基を導入する事で細胞質へのシステムの開発に成功されました。脱ユビキチン化酵素と外来タンパク質導入が可能になる事を報告されていますが、の反応がユビキチンC末端の一部のペプチドのみで十分起

本発表ではペプチドの多量体化と抗体認識能の付与によっこるという知見は興味深く、今後の発展が期待されると感てその性能を大きく改善した成果についてご紹介されていじました。

ました。先生ご自身も触れられていたように、ユビキチンが登場しない唯一のご発表だったかと思いますが、実は抗体

セッション７では “PQC and physiology (Part 2)” をに標識した蛍光色素が液液相分離（LLPS）を誘起する事

テ ーマとして４名の 先 生 から講 演 が ありました。ま ず

で膜透過に一役買っていた、というのは非常に興味深い知Academia Sinica（台湾）のHsueh-Chi Sherry Yen先生

見だと感じました。３番目のご講演では林剛介先生（名古が、“C-degron pathway for protein degradation” と い屋大）が “Monobodies for ubiquitin and proteasomeうタイトルで、異常タンパク質除去におけるタンパク質C末

research” というタイトルで、進化分子工学による低分子端の重要性についてお話されました。ランダムなペプチドラ

量抗体モノボディーの探索と応用についてお話されました。

イブラリーを用いた評価から、GGなど特定の配列（＝C-デ

具体的にはmRNAディスプレイ法を使ってユビキチンおよグロン）をC末端に持つタンパク質がユビキチン化分解をびRad23Bに結合するモノボディーを人工ライブラリから受けやすい事が分かった上、こうした配列は生物種を越え

高 速 に スクリー ニン グ し、そ れ ら が ユ ビ キ チン 鎖 のてプロテオーム上で避けられている事も明らかとなりましWestern blotや組織染色、更にRad23Bが関係する細胞た。興味深い事に、翻訳時のリードスルーやフレームシフト

内のプロテアソーム液滴の制御に利用できることをご紹介

でもC-デグロン配列が現れやすく、タンパク質品質管理にされました。モノボディーを始めとする単一ドメインの抗体

おいてC末端配列が果たす役割の大きさが窺い知れまし様分子は最近様々な用途で活用されており、本講演に対すた。続いてHeidelberg大学のClaudio Joazeiro先生からる活発な質疑からも生物系研究者の関心の高さが窺い知“Evolu tion of mechanisms for sensing andれました。本セッション最後のご発表は筑波大学の宮前友

responding to ribosome stalling and collision” という策 先 生 に よ る も の で、“A method for conditional

タイトルで、リボソームの停滞と衝突により生じる翻訳異常

re g u la t i o n of ce l l u la r p rote i n s t a b i l i t y us i n gを回避する細胞内の分子機構についてお話がありました。

liberation-prone degron” というタイトルで新しい分解タ

特に哺乳 類においてもバクテリアにおいても共 通して、

20

Inter nat i onal c onf er enc e

mRNAの分解とリボソームサブユニットの開裂、あるいは研究は医薬学上も重要な意味を持つと思われます。

新生鎖C末端へのアラニンの付加が起こるという知見は進化的な観点から非常に興味深く感じました。20種類のアミ

なおセッション４および８については予定執筆者の体調

ノ酸の中からなぜアラニンが選ばれたのか、という点は前不良により、原稿掲載できませんでした。執筆者一同お詫の発表のC-デグロンとも結びつくかもしれません。３番目

び申し上げます。

の発表は大阪公立大の及 川大輔先生で “The inhibitionof linear ubiquitination mitigates amyotrophic

新型コロナウイルスの感染拡大防止のため、2年に渡ってlateral sclerosis-associated TDP-43 aggregation” と延期されていた国際シンポジウムが進学術領域の最終年いう題目でした。神経変性疾患であるALSにおいては神経度にようやく開催されました。参加者の多くは久しぶりの国

細胞の細胞質にTDP-43タンパク質が凝集沈着する事が知際会議であったと思います。得たもの、感じたものは多かっられており、そこにはLUBACにより作られる直鎖状ユビキ

たのではないでしょうか。盛況であった本国際会議の様子

チンがK48やK63鎖と共に付加されています。及川先生らをなるべく読者に伝わるよう、たくさんの写真を添付いたしは今回、LUBAC阻害剤であるHOIPIN-8で細胞を処理すました。会議中の写真撮影を担当していただいた東大・村るとTDP-43の凝 集 が 抑 制されることを発 見しました。

田班の研究室のみなさま（特に濱崎さん）、ありがとうござ

LUBAC阻害剤がALS治療に役立つ可能性があり、今後のいました。

成果が待たれます。本セッションの最後では理研の吉田稔
先 生 が “Identiﬁcation of a quality control system tocope with aberrant proteins produced by
missplicing” と題してご講演されました。吉田先生らは以前、spliceostatin A (SSA)という化合 物がmRNAスプラ
イシングを阻害して異常タンパク質であるp27*などを産生する事を報告しています。今回はSSAによる異常タンパク質の産生を網羅的に解析した結果、イントロンを含むスプ
ライシング異常タンパク質は概ね負電荷に富む短いタンパ
ク質で凝集しやすく、ユビキチンを含む凝集体が細胞内で増大する事が分かりました。またこうした異常タンパク質ス
トレスがJNKのリン酸化を介してmTORC1経路を抑制し、タンパク質の翻訳を負に制御する事も明らかとなりました。
SSAのようなスプライシング調節化合物は抗がん剤としての応用も期待されることから、本研究のようなメカニズム

21

会議中にも何度か言及されていた25年前の会議のプログラムが残っていました。筆 者（森 戸）が 初めて参加した国 際 会 議です（1998年、語学を落としたままロスタイム＝学部５年目を戦っていたころ）。

Meet ing Rep or t s

井の中の蛙、EMBO Workshopにて
大海に臨む
柿原 慧遵

（東京工業大学 科学技術創成研究院 細胞制御工学研究センター 駒田研究室 学振特別研究員）

この度、本領域からご支援をいただき、2022年9月9日 か ら13日 にCroatia共 和 国Cavtatで 開 催 さ れ た
EMBO Workshop “Ubiquitin and ubiquitin-likeproteins in health and disease” に参加してきました。
この参加を通して、大変多くの刺激を受けたので、この場を借りて若手研究者、特に学生の皆様に私の体験を共有できればと思います。最新の研究内容というよりも私の個人的な感想が中心になってしまうことをご容赦くだ
さい。
EMBO Workshopは、欧州分生生物学機構によって運営される比較的規模の小さな、しかし専門性の高い学術会議です。私の記憶では2年に1度開催されるはずですDavid Komanderとの記念写真が、昨年度はコロナ禍の影響で延期され、今年度の開催となりました。会場となったCavtatは、アドリア海に面

旧市街もあり、街は観光客で賑わっていました。とにかしたクロアチアのリゾート地です。車で30分ほどの場所

く海鮮料理が有名らしく、朝食のベーコン以外で肉料理には、ユネスコ世界遺産にも登録されているDubrovnik

はほとんど見ませんでした。期間中の天気も非常に良く、綺麗な景色に囲まれて、学会期間中は会場全体が終始のんびりとした雰囲気に包まれていたように感じます。また、発表自体も皆さん時折ユーモアを交えながら和やかなムードで行われていました。学会初日、世界中の著名なユビキチン研究者が大集合する様子を目の当たりにし、
まるでユビキチン業界のオールスターゲームを見に来たような気分でした。しかし、そんな夢見心地も束の間、すぐに我に返り、「今回、自分は観客ではなくプレイヤー側だぞ。」と改めて自分を鼓舞し、以降の学会企画に参加しました。
さて、先ほどのんびりした雰囲気の学会だったと書き

Dubrovnikの旧市街ましたが、私自身は武者震いが止まらず、常にのんびりとは対照的な緊張状態にありました。と言うのも、今回

22

Meet ing Rep or t s

できました。
今回、私が感じたことは、まさに「井の中の蛙、大海を知らず」です。結局、今回のような体験は実際に現地に行かないと感じることができないと思います。さらに、学会期間中に自分の殻に籠らず、色々試して積極的に行動することが非常に重要だったと感じています。このおかげで、様々な研究者との交流を通じて開けた世界、つまり大海に臨むことができました。これからは、この大海に実際に飛び込み、様々な荒波に揉まれて一人前の研究者になるべく精進していきたいと考えています。したがって、学生の皆様には、1. 井戸の外に広く開けた世界
Huib Ovaa研究室の皆さんとのディナーが待っているということ 2. 井戸から出るか出ないかは自分次第だということを私の体験を通してお伝えできれの学会では、最新の研究成果を学ぶことに加え、多くのば幸いです。出たところで何があって一体何を感じるか

研究者に自分の売り込みをするという大きな目標があっは直感的なものがありますので、ぜひ実際に体験していたからです。結局、私のなりふり構わず突進していく性

ただければと思います。最近は渡航に関する様々な規制

格のおかげか、ポスター発表時にはディナー会場からが撤廃されていますので、ぜひ一度海外まで足を伸ばし

Yogesh Kulathu（Dundee, UK）を 引 っ 張 っ て き た り、てみてはいかがでしょうか。

David Komander（WEHI, Australia）にねちっこく話し

最後になりますが、この度、支援していただいた新学

かけたりと何とか自分の売り込みができたように思いま

術領域「ケモユビキチン」、学会期間中様々な助言を下す。また、エクスカーションの際には、Huib Ovaa研究

さ っ た 岩 井 先 生、そ し て 特 に 仲 良 く し て く れ たHuib

室（Leiden, Netherlands）の皆さんと夕食を共にするこ

Ovaa研究室の皆様に深く感謝し、参加報告とさせていとができ、拙い英語を使いながらも欧州と日本の研究生

ただきます。もうひと回り成長してからもう一度参加し活の違いなど様々な意見交換ができました。実は、学会たいと思います。ありがとうございました。

期間の最初の方は会場の隅で一人静かにしている時間も長く暗雲が立ち込めていましたが、勇気を出して色々と行動した結果、大変楽しく有意義な時間を過ごすことが名物？のタコのハンバーガー

23

名物？のコウイカのリゾット第95回日本生化学会大会シンポジウム「ユビキチンワールドを制御する脱ユビキチン化酵素の疾患、創薬における重要性」に参加して及川 大輔（大阪公立大学大学院医学研究科 医化学 准教授）
沖米田 司（関西学院大学 生命環境学部 生命医科学科 教授）

2022年11月9日（水）-11日（金）、名古屋国際会議場

フォーカスし機能解析を進められておられました。因子にて第95回日本生化学会大会が開催され、第2日目の夕

名は未公開でしたが、いずれもウイルス応答経路を強烈

刻、16：40より「ユビキチンワールドを制御する脱ユビに制御（因子によって正の制御、負の制御など様々）しキチン化酵素の疾患、創薬における重要性」と題して、ており、今後の研究の発展性が感じられました。質疑は、

徳永文稔先生（大阪公立大学）と沖米田司（関西学院大

実際にAirIDによる相互作用因子探索を進める上でのコ学）のオーガナイズの下、シンポジウムが開催されまし

ツや、MDA5上での複数のDUB同士の相互作用・機能制た。残念ながら予定演者の浅野孝基先生(広島大学)が諸御の可能性にまで及び、DUB活性に依存しないMDA5活

事情によりご参加出来ませんでしたが、4名の先生をお性制御を含め幅広い議論が展開されました。

招きして、活発な議論が繰り広げられました。

福嶋先生（東京工業大学）は「クッシング病を引き起徳 永 先 生 の 脱 ユ ビ キ チ ン 化 酵 素（DUB）と 疾 患、

こすUSP8の過剰活性化機構」と題して、USP8の異常活

DUBTACを含めた創薬的アプローチについての包括的性化により発症するクッシング病に関して、最近論文発なイントロの後、最初の演者として及川大輔（大阪公立

表された研究内容を主に紹介されました。USP8 を含め大学）が登壇し「OTUD1-KEAP1による炎症、酸化スト

様々な DUB の活性制御機構を紹介され、DUB が関わる

レス、細胞死制御と炎症性疾患抑制」として、炎症シグ疾患についても紹介されました。また、USP8 自己不活

ナル制御性の新規DUBとしてのOTUD1の同定、KEAP1性化機構を利用した USP8 阻害剤の設計戦略についてとの結合性や活性酸素種（ROS）、及びROS誘導性細胞も紹介されました。USP8 活性制御に関わる分子内相互死の制御、さらに動物個体レベルでのOTUD1の生理機作用を定量した分子内FRETは素晴らしく、我々が注目能について、複数の炎症性疾患モデルを例に紹介させて頂きました。炎症とROSシグナルに対する制御機構の違いや、複数の細胞死経路への寄与の違いなど、各分野の第一線の先生方から様々なご質問を頂き、まだまだやるべき事が満載と痛感しました。
次に、愛媛大学の高橋宏隆先生が「細胞内ウイルス受容体MDA5を制御するDUBの探索と機能解析」と題して、抗ウイルス応答の基幹因子MDA5を標的にした、近接依存性ビオチン化酵素（AirID）を用いた網羅的相互作
用因子の探索事例を紹介され、その中から新規DUBに

24

Meet ing Rep or t s

しているDUBでも同様の評価を行いたいと思いました。

DUBTACも良いかもね」と貴重なコメント頂きました。

最後に、沖米田司（関西学院大学）は「DUBを標的とし

今 後、領 域 内 共 同 研 究 で、抗 体 を 利 用 し たCFTR

た嚢胞性線維症の治療戦略」と題して、嚢胞性線維症

DUBTAC研究まで発展出来ればと思いました。

（CF）原因タンパク質 CFTR 変異体に作用する DUB に

本シンポジウムは夕刻に設定されておりましたが、遅ついて紹介させて頂きました。最近、CFTR 安定化を行

い時間にも関わらず多くの先生方、特に各分野の第一線

うDUBTAC が発表されましたが、その治療効果は非常の先生方にご参加頂き、活発な議論が繰り広げられましに 微 弱 で す。本 発 表 で は、CFTR DUBTAC に 最 適 なた。次の日に開催されたシンポジウム「ユビキチン・プ

DUBの同定を目指して、CFTR 安定化と治療剤の増強効

ロテアソーム研究のニューフロンティア」での村田茂穂

果に最適なDUB の探索結果を紹介しました。特に、特定先生(東京大学)のClosing Remarksにもありましたが、の DUB による形質膜での CFTR 脱ユビキチン化が CF

ユビキチン、そして脱ユビキチン化酵素（DUB）、まだま

治 療 戦 略 に 重 要 で あ る こ と を 紹 介 し ま し た。我 々 はだ面白い事、やるべき事が満載で、新規創薬アプローチ

DUB リガンドとして低分子化合物を探索しておりますの開発を含め多くの種が芽吹き始めた非常にホットな領が、発表後に、領域代表の佐伯先生から「抗体を使った域であることを感じるシンポジウムでした。

第95回生化学会大会シンポジウム「ユビキチン・プロテアソーム研究のニューフロンティア」に参加して中永 早映（東京都立大学大学院 理学研究科 生命科学専攻）
2022年11月11日、午前9時。第95回生化学会大会の会場である名古屋国際会議場は、数多くの研究者で賑25までの熱量を肌で感じることができたのは新鮮な経験でした。

わっていました。本学会は、修士課程２年生の私にとっ佐伯泰先生（東京都医学研）のイントロダクションにては初めての遠征でありました。連泊の疲れをも快く感

より幕を開けた本シンポジウムは、ユビキチン-プロテア

じつつ、学会最終日の興奮を胸にシンポジウム「ユビキソーム系が生物に及ぼす影響の多様さ、そして研究技術

チン・プロテアソーム研究のニューフロンティア」を聴や医学分野への応用可能性を総括するものでありました。

講いたしました。

恥ずかしながら私は、ユビキチン研究の裾野の広さを今

格調高い会場に並んだ数百人分の座席は、私が到着しまで知っているようで知らなかったと言わざるを得ませた開催前の時点でその半分が埋まっており、シンポジウん。特にシンポジウムの前半は、最新のユビキチン研究

ムが始まったときにはそのほとんどに先生方、学生のについて幅広くご講演いただきました。本シンポジウム

方々が着席されました。私がこれまで聴講したケモユビ

オーガナイザーの佐伯泰先生、村田茂穂先生（東大薬学キチン領域班会議はオンライン開催であったため、ここ部）のご発表からは、これまでなんとなく想像していた

生（星薬科大先端生命研）からは分岐ユビキチン鎖の新たな側面をご紹介いただき、タンパク質分解にとどまらないユビキチン化の魅力を強く感じました。
シンポジウム後半は、ユビキチン化の応用についてのご講演が続きました。林剛介先生（名古屋大工学研究科）のご発表ではプロテアソーム系因子を標的とした人工抗体の作製という夢のあるお話に、会場全体が沸き上がったようでした。シンポジウムの最後を飾った出水庸介先生（国 立 医 薬 品 食 品 衛 生 研）は「プ ロ テ ア ソ ー ム 系 の本シンポジウムご講演の先生方：（左より）出水先生, 稲田先生, 林
先生, 佐伯先生, 村田先生, 大竹先生, 川原先生

ハッキング」であるPROTACについて講演され、ユビキチン研究が医薬品開発にもつ社会的な意義についても思いを馳せることができました。

液滴の中で、確かに働くプロテアソーム系の登場人物た

シンポジウム全体を通して盛んな質疑応答も続き、こちを具体的に想像することができました。続いて稲田利れが対面シンポジウムの空気なのかと圧倒されました。

文先生（東大医科研）がご紹介されたE3が関わる衝突リ

また、最後まで会場に多くの研究者が集っていたことか

ボソーム乖離反応では、多彩なE3の新機能がこれからもらも、ユビキチン研究に高まっている関心を反映してい研究されていくことにワクワクしました。川原裕之先生

たように思います。このように熱い交流機会に立ち会っ（都立大理学部）が発表されたRab分子種の分解についたことで、私も先生方の熱意に感染したようです。次回ては、恐れ多くも私も研究チームに参加しており、熱く

東京で開催されるケモユビキチン主催国際シンポジウム

議論が交わされたことに興奮を覚えました。大竹史明先

でも頑張るぞと、意気込みを新たにしました。

日本分子生物学会「タンパク質寿命制御によるプロテオーム
リモデリングと生体制御」に参加して
吉田 雪子（公益財団法人 東京都医学総合研究所 蛋白質代謝研究室・室長）
小林 妙子（京都大学大学院生命科学研究科 准教授）

2022年11月30日より12月2日までの三日間、第45

ト学会（但しシンポジウムとワークショップはハイブ

回日本分子生物学会年会（日本物理学会共催）が幕張

リッド）を盛り上げようと様々な企画（SNSの活用、サ

メッセにおいて行われました。ポストコロナのオンサイ

イエンスピッチ、ヒーロー /ヒロインに会える、自撮り

26

Meet ing Rep or t s

ROSの産生を制御する役割を持つことが示唆され、この液滴は加齢に伴うミトコンドリアストレス応答に寄与する可能性を示されました。次の演者は富山大学の甲斐田研究室の大学院生の桒田桜子さんで、細胞周期の進行を遅くする低分子化合物CGK733の作用メカニズムについて発表されました。CGK733処理によりユビキチン・
プロテアソーム系によるサイクリン分解の昂進を見出し、
こ れ が20Sプ ロ テ ア ソ ー ム 活 性 の 上 昇 で は 無 く、Rad23Bとプロテアソームとの結合の促進による作用であることを示されました。彼女は初めての学会発表（さ写真1ができる出張証明看板、バンド演奏(逆襲の助教)や地酒ポートしたいという聴衆の気持ちも感じられる温かい雰

販売などなど）があり運営側の工夫がそこかしこに感じ

囲気の中で、立派に発表されました（写真2）。次に、吉田られました。一方、学会推奨のpowerpointによるキャプ

雪子先生（東京都医学総合研究所）は、糖鎖修飾を介しション（字幕）には躊躇された方も多かったかもしれま

たタンパク質分解制御について話されました。細胞質でせん。

N型 糖 鎖 を 外 す 酵 素NGLY1の 欠 損 細 胞 で は プ ロ テ ア

さて、村田先生、佐伯先生がオーガナイズされたケモソーム活性の低下が生じ、プロテアソーム転写因子であ

ユビキチン主催のワークショップ「タンパク質寿命制御

るNRF1がユビキチン化を受け細胞質に蓄積しますが、によるプロテオームリモデリングと生体制御」は、12月

このユビキチン化はSCFFBS2によるものであり、NRF1

1日の午前に開催されました。朝一番のセッションでしのN型糖鎖修飾部位近傍のSer/ThrとGlcNAc修飾部位

たが、かなりの盛況でありました（写真1）。最初に、村田の両方でユビキチン化が起こることを話されました。次茂穂先生が、ストレス、分化、老化などの様々な生命イにドイツ、ゲッチンゲン大学で独立された坂田絵里先生

ベントにおけるプロテオームのリモデリングをタンパクが話されました（写真3）。AAA ATPaseである26Sプロ質分解から議論するというワークショップの趣旨を紹介

テアソームとp97のATP加水分解における立体構造変化された後、講演されました。ヒト線維芽細胞は継代老化

を３Åの解像度のCryoEMの画像で綺麗に示されました。

によりプロテアソーム活性の低下がみられること、核内

まずは26Sプロテアソームにおける19S制御サブユニッに液滴の性質を持つ新規プロテアソームfoci (SANPs:

トのコンフォメーション変化を様々なATPアナログを

senescence-associated nuclear proteasome foci) が使って示され、３つの異なるヌクレオチド結合ポケット形成されることを報告されました。プロテアソーム自体への結合とそれに伴う構造変化を示されました。次にはSANPs内 でactiveで あ り、ミ ト コ ン ド リ ア に よ る

p97のATP結 合 ド メ イ ン で あ るD1ド メ イ ン のR359,

写真2

27

らに英語で緊張している）との事でしたが、若手をサ

写真3

写真4

写真5

写真6

F360の動きをsimulationを含めて解析され、F360がN大学）は、世界ではじめて脂質にユビキチン化が起こる

末端ドメインの機能に重要である事を示されました。複ことについてそのきっかけとなるデータから、脂質であ合体の立体構造が動いている様子を動画で見せて下さい

るホフファチジルエタノールアミンのユビキチン化を行ました。

う酵素とはずす酵素の同定、そして脂質のユビキチン化

Daniel Finley先 生（Harvard Medical School）は、本を検出するリポソームアッセイ系などを詳細に話されまセッションのテーマ「プロテオームリモデリングと生体した。脂質にはATG8やユビキチンのみならず、NEDD8制御」にぴったりの講演でした（写真4）。赤芽球から成やISG15による修飾もあるとのこと、これからの発展が分の98%がグロビンである赤血球に分化する際のプロ期待されます。最後の講演者小林妙子先生（京都大学）

テオームリモデリングに着目し、E2/E3ハイブリッドタ

は、成体神経幹細胞の９０％以上が休眠状態であり、休イプの酵素UBE2OのmRNAレベルが非常に高いことか

眠神経幹細胞においてはリソソーム活性が高く、これはら、UBE2Oがタンパク質合成の場であるリボソームを

リソソーム生合成に重要な転写因子TFEBの活性化によ

ユビキチン化し、プロテアソーム分解を誘導することをるものであることを示されました。免疫染色で使えるリ紹介されました。さらに、UBE2HというE2酵素がGID

ソソーム活性プローブを紹介され、神経幹細胞にプロー

複 合 体 のE3と 共 にP-bodyやstress granuleな ど のブを発現させたマウスで年齢と疾患依存的なリソソーム

mRNAの 制 御 を 行 うmembrane-less organelleを 取 り

活性の変化について話されました。

込み、RNAを消滅させる事を話されました。昨夜にポス

８人の演者がそれぞれ独自のツールを用いたオリジナ

ドクからもらったばかりのデータだと話されるトークもリティの高い研究を行っており、従来のタンパク質分解

軽快で、プレゼンテーションも学ぶ点が多かったです。6

研究の延長ではなく、多角的な視点から生体内の巧妙な番目の講演者でありケモユビキチン計画班員の伊藤巧水

制御機構を解析されておられました（写真6）。新しいタ先生（東京医科大）は、サリドマイドを結合したビーズ

ンパク質分解研究の潮流を会場で共感できたように思いを用いたセレブロンの発見を導入に、サリドマイド誘導

ます。オンサイトの活気を感じつつ、あっという間の二体であるレナリドミド、ポマリドミド、CC-885などの時間半でした。

化合物による標的分子違いとその治療作用についてお話されました（写真5）。7番目の講演者坂巻純一先生（東京28C omment

文化功労者に選出されて吉田 稔（理化学研究所 理事、東京大学 特別教授）

29

令和4年度の文化功労者として顕彰されましたことを謹るケミカルバイオロジー研究に必要な化合物の蛍光プ

んでご報告いたします。また、後日天皇皇后両陛下への拝ローブ、標的釣り上げ用プローブなどの活用とともに、遺謁式にも参加することができました。初めて「化学生物伝学的に標的を追い詰めるケミカルゲノミクス法の開発学」が文化功労者の対象分野となり、私がその栄誉を受けにも注力してきました。そうした努力が報われ、「化学生ることになるとは全く想像したこともなく、にわかには信物学」が1つの文化と認められたことは、本当に嬉しいこじることができませんでした。おそらく、幾つかの奇跡的とです。

な偶然が重なった結果ではないかと思います。これまで苦私自身の研究は、ユビキチンとの関連はあまり深くあ

楽をともにしてきた研究室員の皆さま、さまざまなアドバ

りませんが、私の妻が若い頃、糖鎖の新しい機能を探索す

イスや協力を惜しみなく与えて下さった共同研究者の皆る際に、私は糖鎖をビーズに固定化したプローブを用いてさまに深く感謝申し上げます。

細胞内の糖鎖結合タンパク質を探すケミカルバイオロ

私の本来の研究分野は応用微生物学で、大学院で選ん

ジー法を提案したところ、糖鎖を認識してタンパク質をユだテーマが新規の抗がん抗生物質の探索でした。放線菌か

ビキチン化する一群の酵素の発見につながりました。幸いら単離した白血病細胞分化誘導物質は、トリコスタチンAにもNatureに掲載されたこの研究をきっかけに、妻は糖（TSA）という既知物質でした。既知のものは研究対象と鎖とユビキチンの関係を探る研究に没頭しています。

しないという不文律に反して、私はその面白い生物活性にその妻と顕彰式に参加したところ（写真）、同じく文化

惹かれて作用機序研究を進め、世界初の特異的ヒストン脱功労者に選出された松任谷由実（ユーミン）さんと待合室

アセチル化酵素阻害剤であることを明らかにしました。以で同席となり、30分以上親しく3人でお話しする機会が来、生理活性物質の分子標的を特定し、その作用機序を解得られたことは、望外の喜びでした。若い頃、ユーミンの明する研究の虜になり、ひたすら標的を追い求め、タンパ

音楽を聴きながら実験をした思い出がよみがえり、現在もク質核外輸送因子、スプライシング因子等、創薬にも重要

ユーミンの曲と共に新しい気持ちで研究と研究所運営にな分子の新たな機能解明に成功しました。その際、いわゆ取り組んでいます。

Inf or mat i on

学会活動報告第16回日本ケミカルバイオロジー学会年会
日時：2022年5月30日（月）〜 6月1日（水）会場：富山国際会議場
オーガナイザー：石川 稔（東北大）
講演者：石川 稔（東北大）、大竹 史明（星薬科大）、伊藤拓水（東京医科大）、林 剛介（名古屋大）

11月11日（金）9：00 〜 11：00 第3会場（国際会議場）
オーガナイザー：佐伯 泰（都医学研）、村田 茂穂（東京大）講演者：佐伯 泰（都医学研）、村田 茂穂（東京大）、稲田
利文（東京大）、川原 裕之（東京都立大）、大竹史明（星薬科大）、林 剛介（名古屋大）、出水 庸
介（国立衛研）The 26th JFCR-ISCC Symposium

第74回日本細胞生物学会大会
日時：2022年6月28日（火）〜 30日（木）会場：タワーホール船堀
オーガナイザー：佐伯 泰（都医学研）

日時：2022年12月7日（水）〜 8日（木）会場：科学未来館
オーガナイザー：内藤 幹彦（東京大）講演者：村田 茂穂（東京大）、佐伯 泰（都医学研）、山野晃史（東京医科歯科大）、石川 稔（東北大）、及川大輔（大阪公立大）

日時：2022年11月30日（水）〜 12月2日（金）第27回病態プロテアーゼ学会

オーガナイザー：村田 茂穂（東京大）、佐伯 泰（都医学研）

日時：2022年8月19日（金）〜20日（土）会場：愛媛大学城北キャンパス
オーガナイザー：高橋 宏隆（愛媛大）講演者：深井 周也（京都大）、及川 大輔（大阪公立大）、
福嶋 俊明（東工大）

第45回日本分子生物学会年会
会場：幕張メッセ

新学術領域研究ケモユビキチン主催
国際シンポジウム“Ubiquitin New Frontier ~from Neo-Biology
to Targeted Protein Degradation”
日時：2022年12月3日（土）〜 12月4日（日）XI-ZOMES
日時：2022年8月31日（水）〜 9月3日（土）会場：Magdeburg, Germany

会場：伊藤国際学術研究センター伊藤ホール（東京大学本郷キャンパス）

第23回都医学研国際シンポジウム

講演者：佐伯 泰（都医学研）

EMBO Workshop “Ubiquitin andubiquitin-like proteins in health anddisease”
日時：2022年9月9日（金）〜 13日（火）会場：Cavtat, Croatia
講演者：岩井 一宏（京都大）“New Frontiers in Ubiquitin Proteasome
System”
日時：2022年12月6日（火）会場：東京都医学総合研究所 2階講堂
講演者：海外スピーカー 7名と川原 裕之（東京都立大）、
都医学研と都内大学の若手研究者

日本農芸化学会2023年度大会シンポジウム

第95回日本生化学会大会

日時：2023年3月15日（水）日時：2022年11月9日（水）〜 11日（金）会場：Zoomウェビナー

会場：名古屋国際会議場

オーガナイザー：宮前 友策（筑波大）、高岡 洋輔（東北大）

11月10日（木）9：00 〜 11：00

第9会場（222）

オーガナイザー：西山 敦哉（東京大）有田 恭平（横浜市立大）11月10日（木）16：40 〜 18：40

講演者：石川 稔（東北大）、大竹 史明（星薬科大）、林 剛
介（名古屋大）、高岡 洋輔（東北大）、宮前 友策（筑波大）

第4会場（234）

オーガナイザー：徳永 文稔（大阪市立大）、
沖米田 司（関西学院大）講演者：沖米田 司（関西学院大）、及川 大輔（大阪公立大）、福嶋 俊明（東工大）、高橋 宏隆（愛媛大）30

Inf or mat i on

ア ウトリー チ 活 動
すずかけサイエンスデイ2022（東京工業大学）研究室公開「私たちの細胞の中の情報伝達や物質輸送のしくみを語る」高校生、大学生向け
日時：2022年5月14日〜 15日
世話人：福嶋 俊明（東工大）

日時：2022年8月13日
世話人：上田 洋司（藤田医科大）

2022年度 文部科学省 学術変革領域研究、先端モデル動物支援プラットフォーム、若手支援技術講習会「タンパク質分解技術と創薬」

名古屋大学大学院工学研究科 生命分子工学特論
II「細胞内タンパク質分解の仕組みと疾患」

日時：2022年9月1日

日時：2022年6月17日

世話人：内藤 幹彦（東京大）世話人：佐伯 泰（都医学研）

Targeted Protein Degradation and Drug
Discovery. Merck APAC Webinar（Online）
日時：2022年6月21日
世話人：内藤 幹彦（東京大）Targeted Protein Degradation and Drug
Discovery. UTokyo Global Unit Courses(GUC) Nanoscience（Online）
日時：2022年6月28日
世話人：内藤 幹彦（東京大）味の素株式会社 バイオファイン研究所「タンパク質分解技術と創薬」
世話人：内藤 幹彦（東京大）JBIC研究会、タンパク質分解誘導薬・基礎から創薬応用「選択的なタンパク質分解技術と創薬」
日時：2022年9月28日
世話人：内藤 幹彦（東京大）遺伝学談話会 兼 高知工科大学「理工学のフロン
ティア」エピジェネティックな情報はどのように複製されるのか
日時：2022年10月14日

日時：2022年7月5日

世話人：西山 敦哉（東京大）第24回インターフェックス ジャパン「新しい創薬
モダリティーとしてのタンパク質分解技術」
日時：2022年7月13日
世話人：内藤 幹彦（東京大）ゲノム創薬・創発フォーラム 第10回シンポジウム「タンパク質分解技術と創薬」（ハイブリッド開催）
日時：2022年7月13日
世話人：内藤 幹彦（東京大）東京都医学総合研究所第40回サイエンスカフェ「細胞の中をのぞいてみよう！働くタンパク質」（オンライン）
日時：2022年8月6日
世話人：佐伯 泰（都医学研）

講演会

日時：2022年9月13日

タンパク質分解の創薬 東京薬科大学 生命科学部
公開講義
世話人：石川 稔（東北大）

31

藤田医科大学オープンキャンパス（研究室紹介）「MOEを活用したPROTACの合理的設計」MOE
フォーラム2022（オンライン）
日時：2022年10月14日
世話人：出水 庸介（国立衛研）

スーパーサイエンスハイスクール（SSH）事業・出前講義
愛媛県立松山南高等学校理数科１年を対象に「基礎から分かるウイルス感染症と、愛媛大学プロテオサイエンスセンターにおける取り組み」
日時：2022年11月24日
世話人：高橋 宏隆（愛媛大）