総International Journal of Myeloma 3(1): 35–46, 2013
©日本骨髄腫学会説

多発性骨髄腫の分子病態
花村一朗1，飯田真介2，谷脇雅史3

多発性骨髄腫（multiple myeloma; MM）は，形質細胞性の腫瘍で，複数のがん遺伝子の活性化やがん抑制遺伝子の不活化により発症・進展する。MM 分子病態としては免疫グロブリン領域（immunoglobulin: IG）転座によるがん
遺伝子の活性化が重要であるが，病態形成にはさらに多くの遺伝子・染色体異常のほか，エピジェネティック変化，
micro RNA，骨髄微小環境などが複雑に関与している。近年，次世代シークエンサー（next generation sequencing
technology; NGS）による全ゲノムシークエンス（whole genome sequencing; WGS）が可能となり，MM において想定以上に多くのゲノム変異があることが判明した。WGS により，タンパクホメオスタシスやヒストン修飾などに関連した遺伝子群に変異があることや，患者個体内におけるゲノム変異の不均一性，IG 転座発生時期などが明らかとなった。また NGS により患者個々の詳細なゲノム異常の同定が可能となり，現在盛んに行われている新規分子標的薬の開発とあいまって，MM 個別化治療の試みはますます広がるものと思われる。MM 分子病態の解明
やその理解に基づいた治療戦略の検討・考案は，治療成績向上におおいに貢献できる。本稿では主に，MM における代表的な染色体異常やそれらの生物学的臨床的意義，NGS から得られた知見などについて概説する。
Key words: 多発性骨髄腫，分子病態，ゲノム異常，ゲノム ワイド関連解析

1．はじめに一部の症例で IG 転座が pro-B 細胞段階で生じていること，
DNTB や DNMT3A などにおける SNP（single nucleotide

MM は，複数の遺伝子異常の蓄積により発症・進展すpolymorphysm）が MM 発生に関連していることなどが明。MM 発症には免疫グロブリン

らかになった 3–5）。GWAS から発見された MM における領域（immunoglobulin: IG）転座による CCND 群や大 MAF

BRAF 変異は，治験段階ではあるが治療標的としてすで

群，FGFR3，MMSET などの活性化が，進展にはさらなに臨床利用されている。

る形質細胞性腫瘍である

1,2）

るゲノム異常の蓄積に加え，DNA メチル化やヒストン修

GWAS は，個々の分子病態の解析に有用であるため，飾といったエピジェネティック変化が関与していると考え早々の臨床利用が期待されるが，今のところ臨床検体にられている。

おけるゲノム異常の検出には，FISH（fluorescence in situ

近年開発されたNGSによりゲノムワイド関連解析（genomehybridization）法が広く用いられている。FISH 法により，wide association analysis; GWAS）が可能となり，多くの

特定の IG 転座や，del13q や del17p，1q21 増多などの染がん種でゲノム異常の詳細が明らかになりつつある。MM

色体領域コピー数変化（copy number abnormality; CNA）

においても，GWAS により，新規のゲノム異常が RAS やが検出可能で，予後予測などに利用されている。MM にCCND，TP53，NF-κB 経路遺伝子など従来からのがん関

おいて，CNA は IG 転座と並ぶ代表的な染色体異常であ連遺伝子において見つかったほか，RNA プロッセッシン

るが，CNA をきたす染色体領域は広く，患者間で大きくグやタンパク翻訳，小胞体ストレス反応，ヒストン修飾な

異なっているため，同じ染色体領域の CNA であっても，どに関連した遺伝子など，それまで十分に検討されていな

その分子病態は均一でない。またゲノム異常は，micro

かった遺伝子においても高頻度に見つかった。また NGS

RNA などの non-coding RNA 発現量変化を通して MM 病

により，患者個体内におけるゲノム異常の不均一性や，態に関与していることも想定されている。

受付：2013 年 3 月 27 日，受理：2013 年 4 月 15 日
1愛知医科大学 血液内科
2
名古屋市立大学大学院医学研究科 腫瘍・免疫内科学
3
京都府立医科大学 血液腫瘍内科

れる遺伝子群や代表的な CNA など NGS 開発以前に検討

本稿では MM 分子病態として，IG 転座により活性化さ

Corresponding author：花村 一朗〒480-1195 愛知県長久手市岩作雁又 1 番地 1
愛知医科大学 血液内科
TEL: 0561-62-3311，FAX: 0561-63-3401
E-mail: hanamura@aichi-med-u.ac.jp

されてきた異常に加え，NGS による解析から得られた最近の知見についても概説する。

2．MM 細胞の腫瘍起源と MGUS
大半の MM 細胞の起源は，post-germinal center（GC）
B-cell 由来で long-lived plasma cell への分化が規定された“plasmablast”（= PB：形質芽球）であるとされる。MMInternational Journal of Myeloma

vol. 3 no. 1 (2013)35A) IGHの生理的再構成
VH1-86

DH1-30JH1-9E

Germline IGH
E

S

E

S

E

S

Pro-B cell
Somatic hypermutation (SHM)(

Germinal center B cellClass switch recombination

C

S3

C3

E

D-J

V-D-J

VDJ recombination

C

S

)）

V-D-J

Germinal center B cell

C

C

C

C

C1

S3

S3

S1

C3

C3

C1

S1

S1

S2

C1

C1

E

E

C2

E

B) MM細胞におけるIG転座によるがん遺伝子の脱制御
E

Derivative X

S

S

C

C

S3

C3

S1

C1

E

脱制御される遺伝子

Derivative14

CCND, FGFR3, MAF, MAFB etc

Up-regulationC）MMにおける代表的なIG転座と、それぞれが生じる時期
Germline IGH

VX

JX

DX

C

C

DJ recombination・t(11;14)の21%・t(14;20)の25%

Early pro-B cell
VDJ recombination

Late pro-B cell

VXDX JX
エキソン

C

C
κ/λ
re‐arrangement

Class switch recombination・t(4;14)の100%・t(6;14)の50%・t(11;14)の41%・t(14;16)の75%・t(14;20)の25%

Germinal center
B cellVXDXJX
エキソン

Receptor revision・t(11;14)の10%・t(14;20)の50%

Somatic hypermutation・t(11;14)の24%・t(6;14)の40%C

図 1 免疫グロブリン重鎖遺伝子の A）生理的再構成と B）MM 細胞における IG 転座によるがん遺伝子の脱制御，C）MM における代表的な IG 転座と，それぞれが生じる時期。A）B 細胞の分化・成熟過程において IG 領域では，VDJ 再構成，体細胞超変異（somatic
hypermutation; SHM）
，クラススイッチと極めて不安定である。↓は SHM の起こりうる箇所。B）大半の MM 細胞ではスイッチ領域または SHM 部位で IG 転座が生じる。通常は転座の結果，IGH に近接する遺伝子は，IGH3  ’ エンハンサー a（= Ea）により恒常的に活性化される。C）MM における代表的な 5 つの IG 転座，t(4;14)，t(6;14)，t(11;14)，t(14;16)，t(14;20) の発生時期とその頻度。
NGS による IG 領域および相手染色体領域の詳細な転座切断点の解析により同定した。t(11;14) や t(14;20) は 2–3 割の症例でプロ B
細胞で転座が生じていた。また t(4;14) では検討した全ての症例が，クラススイッチに関連した転座であった。C）は，文献 7 より
引用改変。

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International Journal of Myeloma

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図2㻌

形質芽球 ?

ゲノム不安定性

CCND脱制御

初期IGH 転座
Del13q

無症候性Ｍ蛋白血症(MGUS)

1q21増多1-3% / year

数年～?

Del17p

くすぶり型骨髄腫(SMM)

多発性骨髄腫(MM)

8q24転座

～90%

～90%

～50%

45%

~20%

数ヶ月
～数年

治療抵抗性の獲得
髄外病変

70%～

50%～

図 2 MM 進展過程における代表的染色体異常の検出頻度。MM 細胞ではゲノム不安定性を背景に，ほぼ全ての細胞で CCND 脱制御と，
IG 転座または高二倍体を認める。Del13q や 1q21 コピー数増多，del17p は主に PB 腫瘍化後に生じ，MM 進展や薬剤耐性と関連していると思われる。

における異常な IG 転座のほとんどは GC における体細胞

転 座 や del17p，1q21 増 多，RAS の 活 性 化 変 異 な ど は，

超突然変異（somatic hypermutation; SHM）やクラススイッ

MGUS よりも MM 初診時，さらには初診時よりも再発時

チ（class switch recombination; CSR）に伴って生じると想において，より高頻度に検出される（図 2）。病状進展に伴定されてきたが （図 1），最近の NSG を用いた解析から，

う異常頻度の上昇は，新たな染色体・遺伝子異常の付加がMM における異常な IG 転座のうち t(11;14) や t(14;20) の約

病状進展をもたらす場合，もともと存在していた染色体・

6）2 割は骨髄の pro-B cell における DJ 再構成に伴って生遺伝子異常を有するサブクローンが病状進展とともに優位（図 1）。臨床的には，腫瘍化したじることが示された 7）に増殖し顕在化してくる場合，さらにはそれらが複合したPB（= MM 細胞）は徐々に数を増し，MGUS（monoclonal（図 3）。
場合があると思われる 2,9）

gammopathy of undetermined significance）の状態となり，
さらに進展した場合に症候性 MM となる。MGUS とは，3．MM で認められる代表的な染色体・遺伝子異常

血清中に M タンパクを認めるが他に病的所見がない状態
で，通常は免疫グロブリン産生性の B リンパ球や形質細MM 細胞は，染色体（領域）の付加や増幅，欠失，転座胞の腫瘍性増殖によっておこり，高齢者においては比較的など極めて複雑で多彩な染色体異常を有し，その大半はゲ高頻度に認められる病態である。米国メイヨクリニックのノム不安定性の結果生じた比較的病的意義の乏しい異常でKyle らが行っている，ミネソタ州オルムステッド群におけあると思われる。生じた異常のうち，生存に適し増殖力のる住民調査結果によれば，MGUS 罹患率は，50 歳代で約あるものが MM 細胞で蓄積し，個体内で dominant になっ

3%，70 歳代で約 5%，85 歳以上では約 8% と年齢上昇にていくと考えられる 10）。MM における多彩な染色体異常の伴い増加する 8）。また反対に MGUS は，約 1%/ 年のリス

うち IGH の座位する染色体 14q32 の転座が最も recurrent

クで MM に進展するとされ，MM の前がん病態とされてな異常であることが，西田や谷脇らによって明らかにさいる。

れ 11,12），以後 IG 転座により脱制御されるがん遺伝子な

MGUS と MM とは，MM 細胞の多寡や，MM 細胞増多

どの単離・同定が行われた 13–20）。MM で認められるゲノに由来する臓器症状の有無により区別される。MM で認ム異常は多岐にわたるが，ほぼ全ての MM 細胞においめられる遺伝子・染色体異常のほとんどは MGUS において，IG 転座または高二倍体（= hyperdiploid; HD）が，まても認められるが，MM で認められる MM 細胞の方がよた CCND1，2 または 3 遺伝子の mutual かつ alternative

り複数の異常を蓄積している可能性はある。CCND の異な異所性過剰発現が認められることから 21,22），これらの異常

所性発現や免疫グロブリン遺伝子転座，染色体異数性など

は PB の腫瘍化に必須であろうと考えられている。MM には MGUS の時から高頻度で認められるが，染色体 8q24

おけるゲノム不安定性の原因は明らかではないが，最近，International Journal of Myeloma

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図3㻌
Progenitor normal cell・Usually germinal center B cell・Sometime pro-B cell
Transformation

Minor clones

Dominant clones

This cell might be a myeloma stem cell
Primary key events for PB transformation such as IG translocations and CCND dysregulation.

Secondary events associated with myeloma progression

図 3 MM 患者内で想定される，ゲノム異常の多様性と，クローン拡大。MM 細胞はゲノム不安定性を背景に発症進展する。MM 発症後のゲノム異常は多岐にわたり，これら異常は同一患者内において全 MM 細胞に同時に生じるのではなく，それぞれの MM 細胞
で別々のタイミングで生じる。MM 細胞は，新たに有した異常に応じて新たな形質を獲得し，適宜増殖する。

樹状細胞との接触下で誘導された AID 発現が，MM のゲ
ノム不安定性に関与していることが報告されている。

23）

3-1. IG 領域との転座による，がん遺伝子の脱制御

表1
転座核型 /
染色体異常

脱制御される遺伝子

未治療 MM における頻度t(11;14)(q13;q32)

CCND1

15–20%

ヒト B 細胞の分化過程において IG 領域は，V（D）J 再t(12;14)(p13;q32)

CCND2

< 1%

構成，可変領域の体細胞超変異，クラススイッチ再構成とt(6;14)(p21;q32)

CCND3

3–4%

常に“不安定”であり，B 細胞性腫瘍では IG 領域に関連

t(4;14)(p16;q32)

MMSET and/or FGFR3

15–20%t(14;16)(q32;q23)

MAF

4–5%

した染色体転座を認めることが多い（図 1）。MM においても IG 転座の結果，IG エンハンサー近傍に位置することになったがん遺伝子の恒常的な活性化は，MM 発生・増悪の主要な機序の一つと考えられている 6）。ヒトの IGに は，IGH（ 染 色 体 14q32）の ほ か，IGL-l（22q11）やIGL-k（2p11）があるが，MM における IG 転座は IGH 領
域での転座が 8 割以上を占め，IGL-l 領域の転座は 1–2 割，
IGL-k 領域での転座は極めて稀である。また MM における IG 領域の転座切断点はスイッチ領域に認めることが多く，転座の結果 IG 近傍に位置することになったがん原遺t(14;20)(q32;q11)

MAFB

2–3%

t(8;14)(q24.3;q32)

MAFA

< 1%

t(14;17)(q32;q21)

NIK

< 1%

t(6;14)(p25;q32)

MUM1/IRF4<5%t(1;14)(q21;q32)

IRTA2

1–2% ?

t(8;14)(q24;q32)

MYC, PVT1

10–20%≥ 1 IGH translocation

70–90%≥ 2 IGH translocations

5–10%

伝子は，強力な IG エンハンサーにより恒常的に活性化する（図 1）。MM における代表的な IG 転座核型およびそれにより脱制御される遺伝子を表 1 に示した。
以下に MM における代表的 IG 転座と，標的遺伝子およびそれらの意義について示す。

3-1-1. t(11;14)(q13;q32) CCND113）, t(12;14)(p13;q32) CCND2  20）,t(6;14)(p21;q32) CCND319）
IG 転座による CCND1 ～ 3 の恒常的高発現は，Cdk4，
6 の活性化を通して Rb 蛋白リン酸化し，細胞周期の調節
異常や腫瘍化に関連していると考えられる。t(11;14) での38

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転座切断点の多くは CCND1 のセントロメア側 1 Kb ～ることや，また MAF 過剰発現により生じた ARK5 活性300 kb であるが，一部は CCND1 のセントロメア側に位化は特に IGF-1（= insulin-like growth factor 1）存在下で置する MYEOV よりもさらにセントロメア側にある場合

MM 細胞の浸潤能を増強することを報告した 18,29）。t(14;16)

が あ る。 い ず れ の 場 合 も CCND1 の 活 性 化 が 生 じ る。

での 16 番染色体における転座切断点は MAF の 1Mb センT(11;14) 症例群では，同転座を有さない群と比較して，トロメア側にある WWOX 内に認められ，本転座により

CD20 発現，リンパ形質細胞様の細胞形態，低分泌型およMAF の活性化とともに WWOX の失活がもたらされる。

び l 鎖型を高頻度に認める。また軽鎖アミロイドーシス

また筆者らの検討では，MAFB 異所性過剰発現の頻度はの 35–50％以上，IgM MM 患者の 90% 以上は t(11;14) 陽性

未治療 MM 症例では 2–3% 程度（420 例中 12 例）であるのである。t(11;14) を有する MM は，従来治療においてもまに対して，細胞株では約 20%（36 株中 7 株）と高いため，た新規治療においても予後良好であるとされる 21）。

MAFB 発現は MM 進展および骨髄非依存増殖と関連している可能性がある。さらに t(14;20) において 20q11 の転座

3-1-2. t(4;14)(p16;q32) FGFR3 and/or IGH-MMSET  14,16）

切断点は，MAFB から 2Mb 近く離れている場合があるこt(4;14)(p16;q32) における IG 領域の切断点はスイッチ領とや 18），MAFB 領域の転座相手は検討した 5 株中 2 株に域に，4p16 領域の切断点は MMSET 内のテロメア側に認おいて IG 以外であることは，IG エンハンサーの作用範められる。4p16 の転座切断点は，短腕テロメア端から約

囲や MAFB 転座病態を考える上で興味深い。MAFB また

2 Mb のところにあるため，G-band 法によって本転座部位は MAF 高 発 現 群 は， 米 国 ア ー カ ン ソ ー で 実 施 さ れ たを同定することは困難である（criptic 転座）。FGFR3 はTotal Therapy2（TT2: auto-transplant ×2 +/– thalidomide

MMSET のセントロメア側約 60 kb ～に位置しており，

＠未治療 MM）治療において予後不良であった 22）。また最

エンハンサー a に近接し異所性発
本転座の結果，IGH 3 ’

近では，英国のグループから t(14;20) 群は予後不良である

現する。しかしながら本転座を有している MM の約 3 割

ことが報告されている 30）。MAFA 脱制御は，筆者らが米では FGFR3 の乗った der14）が消失するなどの理由によアーカンソーの TT2 検体の GEP（gene expression profiling）

り，FGFR3 発現が認められない 24）。また本転座によりデータから類推し最終的には FISH や real time RT-PCR

IGH-MMSET キメラ transcript が形成されるとともに，にて同定したが，その異常頻度は 300 例近く検討した中でMMSET は IGH エンハンサー m の作用によって過剰発現

2 例と極めて稀であった 20）。MAFA は，MYC のテロメする。当初 t(4;14)(p16;q32) においては，一種のがん遺伝子

ア側約 16Mb のところに座位しているが，G-band 像が得である FGFR3 の異所性発現と活性化変異が病態形成に重られた場合に MYC 転座と区別できるかどうかは不明であ要であろうとされたが，前述のとおり本転座を有する

14）る 20）。

MM の う ち 約 1/3 は FGFR3 発 現 が な く， ま た 実 際 のFGFR3 活性化変異の出現頻度は低い 25）。一方でヒストン

3-1-4. t(6;14)(p25;q32) IRF4 (MUM1) 15）

メチル基転移酵素である MMSET は，本転座を有する

本転座は t(4;14)(p16;q32) 同様，criptic 転座であったが，，MMSET

1997 年に飯田らにより，本転座の結果 6p25 に位置する

ノックアウトモデルで細胞接着能の変化や腫瘍増殖能のIRF4 (MUM1) の脱制御が起こることが報告された 15）。IRF4

低下が 26），MMSET 活性化モデルで DNA 修復能亢進がはテロメア端から約 400 kb に位置していた。IRF4 は，正示唆される 27）などしており，MM 病態には FGFR3 よりも，

常形質細胞や本転座を有さない MM 細胞においても高発

MMSET の方が寄与していると考えている。本転座群で現しており，本転座により IRF4 転写レベルがより高まる

は，IgA 型，l 鎖型，13 番染色体欠失をより高頻度に認ものと思われる。IRF4 は，主にリンパ球活性化や造血細める。また本転座群は従来治療においては寛解期間が短く胞の分化過程において重要な働きをする転写因子で，特に予後不良とされていたが，bortezomib などの新規薬剤にB リンパ球の形質細胞への最終分化過程において IRF4 発より治療予後が改善される可能性が示唆されている。

現は必須である。また IRF4 発現は，びまん性大細胞型 B

MM 患 者 全 て で 過 剰 発 現 し て い る こ と や

22）

細胞性リンパ腫の活性化 B 細胞タイプのマーカーとして
3-1-3. t(14;16)(q32;q23) MAF   , t(8;14)(q24;q32) MAFA   ,17）t(14;20)(q32;q11) MAFB

20）

知られている 31）。IRF4 発現の MM における病的意義は

18）

長らく不明であったが，2008 年に，NIH の Staudt らは，これらの転座により，MAF，MAFA，MAFB といった

IRF4 は MM 細胞生存に関連した非常に多くの遺伝子の発大 MAF 群 の 異 所 性 発 現 が 生 じ る。 転 写 因 子 で あ る 大

現調整に関与し，MM 細胞生存は IRF4 発現に強く依存しMAF 群は，特異的プロモーター配列である MARE（Mafていることを報告した 32）。MM 細胞では全遺伝子のうち

recognition element）配列を介して CCND2 や integrin b7，

30% 程度が発現していると考えられているが，彼らは全。大 MAF

遺伝子のうち約 10% をスクリーニングし，発現抑制によ

群の異所性発現は，これらの MAF 下流遺伝子群の活性化

り細胞増殖を低下させる遺伝子として IRF4 をピックアッを も た ら し MM 病 態 形 成 に 関 与 し て い る。 筆 者 ら は，プした。shRNA により MM 細胞の IRF4 発現を抑制する

t(14;20)(q32;q11) により脱制御される遺伝子が MAFB であとほぼ全ての MM 細胞株が死滅することや，FGFR3 や

ARK5 などを直接転写レベルで活性化する

28,29）

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vol. 3 no. 1 (2013)

39

MMSET，MAF などを発現抑制しても MM 細胞株が死滅

により過剰発現しており，NF-κB 経路活性化に関与してしないことから，IRF4 発現は MM 細胞の“Achilles’ heel”

いる 37）。また IG 転座は，そのエンハンサー 領域がトランであるとしている。また IRF4 は MM 細胞において MYCの発現を亢進し，MYC は IRF4 の発現を亢進するため両スポゾンのように転座する場合があり，転座の結果 IG エ
ンハンサー 近傍に位置することになったがん原遺伝子を活者は“positive autoregulatory feedback loop”を形成して性化する場合や 38），反対に IG 領域が遺伝子内に転座・挿

い る う え，IRF4 は IRF4 自 身 の 発 現 も 亢 進 し“positive

入することで遺伝子不活化を引き起こす場合もある 39）。

autoregulation”を形成していることも示した。また最近

MM において未同定の IG 転座の相手遺伝子は，それぞれでは，IMiDs であるレナリドマイドの抗 MM 効果はセレ

1–2% 以下と稀なものが多いと思われるが，それらによっ

ブロンを介した IRF4 発現抑制によってもたらされる可能て引き起こされる異常は，最終的には IG-NIK 転座の場合性を示唆する報告もあり，治療標的としての IRF4 の意義のように MM 細胞の生存や増殖に重要な pathway に収斂が高まりつつある。

されるものが多いのではないかと想像している。

33）

3-2. CCND の脱制御

3-1-5. t(8;14)(q24;q32) MYC, PVT1
本転座により MYC 過剰発現がおこるとされる 34）。本転米アーカンソーの Shaughnessy や，伊ミラノの Neri ら座は complex な転座型をとることが多く，新規 MM 患者

は，未治療 MM 患者の GEP から，ほぼ全ての MM 患者において 10–20% で認められるが，病状進展に伴い出現頻度

検体で，CCND1 ～ 3 のいずれか一つが，健常人由来形質21）。

細胞と比較して有意に高いレベルで発現していることを見したがって本転座は進展に関連した異常と考えられてい出した 22,40）。CCND1 は t(11;14)(q13;q32) または CCND1 領る。MYC は細胞増殖や代謝などに関わる転写因子で，代域の遺伝子増幅により，CCND2 は大 MAF 群の異所性発

表的ながん遺伝子の一つであり，本転座を有さない MM

現 に よ る 転 写 活 性 化 や t(12;14)(p13;q32) に よ り， ま た

細胞においても高発現している場合が多い。本転座の結果

CCND3 は t(6;14)(p21;q32) によって活性化される。CCND2生じると想定されている，さらなる MYC 発現亢進は，は MMSET 群においても過剰発現しているが，その機序

IRF4 との間で認められる“positive autoregulatory feed­については十分には解明されていない。TT2 治療群におback loop”を介して，悪性化や進展と関連している可能性

いて，CCND1 や CCND3 脱制御群は予後良好であること。MM における 8q24 領域の脱制御遺伝子として，や 22），CCND2 脱制御群であっても MAF，MAFB またはMYC が議論されることが多いが，筆者らは MYC のテロ

MMSET の異所性過剰発現を欠く患者群は予後良好であ

メア側約 60 kb に位置する PVT1 にも着目している。名越る 41）ことなどから，CCND 異所性発現は PB 腫瘍化には

らは，t(8;13)(q24;q14) を有する MM 細胞株 AMU-MM1 か

必須かもしれないが，予後不良因子ではないと想像してら新規キメラ遺伝子 PVT1-NBEA を，また de(16)t(16;22)いる。

は上昇し，MM 細胞株では 70–90% 程度に認められる

がある

32）

ins(16;8)(q23;q24) を有する RPMI8226 株から PVT1-WWOXを同定するとともに，MM における 8q24 転座の約 6 割が3-3. 染色体異数性（aneuploidy）

PVT1 内で生じていることを報告した 35）。PVT1 の転座相

G-band 法や FISH 法，CGH 法，DNA content 解析結果

手領域は 13q14 や 16q23 のみでなく，4p16，6q25，14q32，

から，ほとんどの MM 細胞は aneuploidy を有しているこ

19p13，20q11 など多岐にわたっており，MM における IGとが判明している。Aneuploidy は染色体数によって大きく

転 座 相 手 と 共 通 の 染 色 体 領 域 で あ る こ と も 興 味 深 い。

高二倍体（hyperdiploid: HD）と低二倍体（non-hyperdiploid:

PVT1 は全長約 200 kb にわたる non-protein coding 遺伝子n-HD）に分類される 21）。Aneuploidy は細胞分裂時の染色で，micro RNA をはじめとするいくつかの non-coding

体の分配異常や，転座の結果染色体が不安定となり染色体

RNAs により機能すると考えられているが，PVT1 の産の消失が起こることなどによって生じると思われるが，物やその機能などについてはまだ十分には解明されていな

HD 群と比べて n-HD 群では，IG 転座を有する頻度が高い。またこれらの PVT1 キメラ産物が MM 病態に与えるい（>85% vs <30%）など，ploidy が MM 病態を規定する

影響についても今のところ不明である。さらに興味深いこ

可能性があることは興味深い。またこの ploidy カテゴリーとに肺がんにおいても PVT1-CHD7 キメラ遺伝子が同定は MM の病状の進行に従って変化しないことや，ほとん

されており，各種がんにおいても 8q24 転座の何割かは，

どの MM 細胞株は n-HD であることなども ploidy が特定

MYC 異常では無く PVT1 とのキメラなどである可能性がの病態を規定しているとする仮説を支持している。IGある。今後，8q24 異常については新たな展開も予想される。

転座を有さない MM は HD であることが多いため，MM発症には IG 転座か HD が重要であろうと考えられている。

3-1-6. その他 IG 転座に関連した染色体・遺伝子異常

HD 群は n-HD 群と比べて，比較的予後良好で，高齢者，

t(1;14)(p21;q32) に よ り IRTA2 が，t(14;17)(q32;q21) に よ

男性および骨病変を有する頻度が高い傾向にある。MM に（表 1）。MM において NIK は

おいて aneuploidy を引き起こす特定の異常は不明である。

り NIK が脱制御される

36,37）

IGH 転座のみでなく，IGL-l 領域との転座や遺伝子増幅
40

International Journal of Myeloma

vol. 3 no. 1 (2013)

3-4. MM における代表的な CNA

くすぶり型 MM（smoldering MM: SMM）から症候性 MM

3-4-1. 13 番染色体長腕欠失への進展と相関した。さらに同一患者においても，全

13 番染色体長腕欠失（deletion of chromosome 13q: del13q）

MM 細胞に対する 1q21 増多 MM 細胞比率や，MM 細胞

は未治療 MM の約 50% で認められ，そのうちの約 8 割

における 1q21 コピー数は，再発時に有意に増加していた

21）。

ため，本領域コピー数の増加は病状進展や薬剤耐性と関連

Del13q は染色体 13q14 領域を probe にした間期核 FISHしていると思われた 9）。1q21 コピー数は，大半の MM 症で検討されることが多い。本異常は大 MAF 群や MMSET

例において，1q 末端領域のコピー数よりも増加しており，脱制御群では比較的早期に，CCND1 脱制御群では比較的

1q21 増多と 1 番染色体長腕増多とは同義ではない。または モノソミー，2 割は内部欠失であるとされている。Del

米国メイヨクリニックからの報告で，1q21 領域と同時に13q は，n-HD や t(4;14) 群 に お い て 高 頻 度 に 認 め ら れ，

1 番染色体セントロメアを probe に用いて FISH を行い，通常は予後不良マーカーとされる。しかしながら新規治

1q21 増 多 の 有 無 や，1q21 に 座 位 す る CKS1B の mRNA

療 薬を用いた治療において del13q は，t(4;14) や del17p，発現レベルを変数として予後検討を行った報告があるが，amp1q21 などとともに多変量で解析を行うと，有意な予1q21 増多そのものの予後解析を検討した報告ではない。

後不良因子とはならない場合が多い。染色体 13q14 は，有

最近では 1q21 増多は，IFM や MRC，HOVON など TT2

名ながん抑制遺伝子 Rb が座位しており，慢性リンパ性白以外の臨床試験においても，予後不良因子であることが示血病などでも良く検討された領域で，MM においても最されている 30,44,47）。1q21 増多の候補遺伝子として CKS1B

も古典的な染色体異常の一つである。そのため古くからや PDZK1，BCL9，MUC1 などが，1p 欠失の候補遺伝子

13q における責任遺伝子の探索が行われてきたが，同定さとして FAM46C や CDKN2C などが着目されている。

後期に生じる異常ではないかと想定されている42）

れていない。Del13q MM では haploinsufficiency による Rb
発現低下や，本領域に座位する micro RNA の発現低下が病態に関与しているとする報告もある。

43）

患者検体で，del 13q や del 17p，1q21 増多などを検討する場合，cIg FISH 法や純化 CD138 細胞を用いて MM 細胞を特異的に観察できる手法を用いることが好ましい。また

3-4-2. 17 番染色体短腕欠失

陽 性 or 陰 性 の cutpoint は，cIgFISH 法 や CD138 で 純 化

17 番染色体短腕欠失（deletion of chromosome 17p: del17p）

した骨髄細胞における，異常細胞割合 20% 以上としていは，未治療 MM の 10–15% で認められ，現時点では最もる場合が多いが，より強い予後相関を示すために cutpoint

予後に影響を与える染色体異常の一つである 44）。Del17pを異常細胞割合 60–80% 以上と高めに設定しているものもを有する群は，OS 不良，急激な病勢，高頻度に認められあり注意が必要である。従来治療において予後不良とされる髄外病変や高 Ca 血症，自家移植による超大量療法後のていた t(4;14) や del13q などは，ボルテゾミブやレナリド

寛解期間が短いこと，中枢神経浸潤の頻度が高いことなど

マイド投与により治療予後の改善が示されつつあるが，が示されている。つまり本異常を有する場合は，自然経過，

17p13 欠失群や 1q21 高コピー群（4 コピー以上）では，今。染色体 17p13 には，最も有のところ新規薬剤によっても予後不良である。また TT2

名ながん抑制遺伝子である TP53 が座位していることかにおいて 1q21 増多群ではサリドマイド投与により予後悪ら，MM においても del17p と TP53 の変異や発現レベル

化傾向にあることや 9），英国 MRC の Myeloma Ⅸ試験にとを関連付けた報告は多い。TP53 活性の低下はゲノム不おけるサブ解析では，いわゆる予後不良染色体群（MMEST

安定性をさらに増し，細胞増殖や治療抵抗性クローンの増や大 MAF 転座群，1q21 増多，del17p）において，サリド

大 や 発 生 に つ な が り，del17p 患 者 病 態 と 合 致 す る が，マイド投与群の OS は，サリドマイド非投与群の OS と比TP53 以外の異常が病態形成に関与している可能性はある。

較して有意に劣っており 48），これらの染色体異常の有無

また一部の MM において 17p に座位している miR-192，

はサリドマイド投与の際の一つの判断材料になりうる。

治療予後とも不良である

21）

miR-199，miR-215 の発現低下が MDM2 発現を増加させ，その結果 TP53 の機能をさらに抑制しているとする報告がある

4．その他の異常。

45）4-1. NF-κB 経路活性化
3-4-3. 1 番染色体長腕増多
CGH の結果からは，未治療 MM 患者の約 4 割で 1p のNF-κB は転写因子として働くタンパク複合体で，その標的遺伝子はサイトカインや接着因子など多岐にわたる。

セントロメア付近のゲノムコピー数は低下し，約 4 割で 1q

NF-κB 活性化は，自然免疫や炎症反応，抗アポトーシスのセントロメア付近のゲノムコピー数は増多している 46）。

（classical 経 路 ）， 抗 原 特 異 的 免 疫 や B 細 胞 の 分 化 成 熟

筆者らは，米国アーカンソーの TT2 登録患者において，（alternative 経路）などに関連し，正常形質細胞において1q21 領 域 3 コ ピ ー 以 上（= 1q21 増 多 ）は 未 治 療 MM のも認められる。NF-κB 活性化は，従来から重要な MM 病

45% で認められ，独立した予後不良因子であることを報態メカニズムの一つであるとされていたが 49），Staudt ら告した 。また 1q21 増多は再発例でより高頻度に認め，は 400 例以上の MM 患者検体の GEP を用いて大半の MM

9）International Journal of Myeloma

vol. 3 no. 1 (2013)41

表2
Initiation
遺伝的多型
2p DNMT3a
DTNB

Progression
Primary events

Secondary events

3p ULK4
TRAK1

・一次性 IG 転座
t(4;14)t(11;14)t(14;16)etc

CNA および候補遺伝子

7p DNAH11
CDCA7L

・高二倍体など
ploidy category の決定

Deletion
1p
6q
8p
11q
13
14q
16q
17p

Gain/amplification

CDKN2C, FAM46C etc
BIRC2/BIRC3
RB1, DIS3
TRAF3
WWOX, CYLDTP53

1q CKS1B etc
12p LTBR
17q NIK

染色体転座
・二次性 IG 転座t(8;14) etc
・非 IG 転座

遺伝子変異およびそれらが関わる生理機能・細胞周期（G1/S）
・細胞増殖・抗アポトーシス
・NF-κB 経路活性化
・形質細胞分化・DNA 修復
・RNA エディッティング
・エピジェネティック修飾

CCND1，CDKN2C, RB1, CDKN2A
N/K-RAS，BRAF, MYC
TRAF, CYLD, IkB etc
XBP1, BLIMP, IRF4
TP53, MRE11, PARP
DIS3, FAM46C, LRRK2
UTX, MLL, MMSET, HOXA9, KDM6B
エピジェネティック変化

・Global hypomethylation (MGUS to MM)・Gene specific hypermethylation (MM to PCL) CDH1, hMLH1 etc
・宿主免疫システム，MM 細胞代謝，薬剤 ADME etc の変化
CNA; copy number abnormalities, PCL; plasma cell leukemia, ADME; absorption, distribution, metabolism and exertion.
文献 2 より引用改変

で NF-κB 活性化していること，また複数種類のゲノム異常により NF-κB 活性化が生じていることを報告した。

37）

4-3. NGS を用いたゲノムシークエンス解析から判明した
異常

NF-κB 活性化患者では，経路活性的に働く NIK や CD40

米ボストンの Golub らのグループは，38 例の MM 患者

な ど の 活 性 化 変 異 や， 経 路 抑 制 的 に 働 く TRAF3，

検体を用いて，同一患者由来の MM 細胞と末梢血リンパCYLD，BIRC2/3 などの不活化変異が生じていた。しか球のゲノム DNA またはエクソン配列をペアで比較し，しながら全ての MM 患者の NF-κB 活性化機序がこのよう

MM における GWAS を行った 3）。彼らの報告によれば，なゲノム変異により生じているわけではない。NF-κB 経

MM 細胞における変異は，1Mb あたり約 3 個（1 患者あた

路は正常形質細胞でも活性化しているが，ゲノム異常など

り約 7,500 個）で，遺伝子領域でより少なく，遺伝子内でを通して恒常的に活性化されることにより MM 細胞生存は翻訳領域でより少なかった。1 サンプルあたりの non-

能がさらに強固になるものと推測されている。

synonymous 変異はおおよそ 35 個で，これは急性白血病
での検出頻度（～ 8 個）よりは高いが，肺がんなどのそれ

4-2. RAS の活性化変異や p16

INK4A

の不活化

（～ 540 個）よりは低かった。Non-synonymous 変異が比較MM で の RAS 変 異 は N-/K-RAS の codon12，13，61

的高頻度に検出された遺伝子は，既知のがん関連遺伝子で50）。

ある NRAS，KRAS や CCND1，TP53 のほか，FAM46C，

プロモータ－領域のメチル化などによる p16 の不活化は

DIS3，PNRC1，ALOX12B，HLA-A，MAGED1 であった。

領域の点変異で，新規 MM の 30–50% で認められる。MM では，エ

約 4 割 の 患 者 で，DIS3 や FAM46C，LRRK2 な ど RNA

ピジェネティック変化は，病初期よりも進行期，患者検体

プロセッシングやタンパク翻訳，小胞体ストレス反応など，

よりも細胞株で高頻度に認められる。TP53 の不活化は，タンパクのホメオスタシスに関連するとされる遺伝子に変MGUS よりも未治療 MM，未治療 MM よりも細胞株にお異を認めた。また BTRC や CARD11，CYLD など NF-κB

いて高頻度に認められる傾向にあり，進展に関わる遺伝子活性化に関わる遺伝子群や，ヒストン修飾に関わる MLL

異常と考えられている 52）。ゲノム不安定性増大に伴ってや UTX，MMSET などの遺伝子群，血液凝固に関連した

TP53 不活化変化が生じると思われるが，TP53 不活化自遺伝子群のほか，従来は変異がないと考えられていた体がさらにゲノム不安定性を増大しているとも考えられる。

IRF4 やその標的遺伝子である PRDM1 においても変異が新規 MM の 30–50% 前後で認められる

42

International Journal of Myeloma

51）

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図4㻌

A. Total cell kill. Cure??

Treatments

At diagnosis
B. Targeting aggressive clones. Long survival??

C. Early relapse??

Dormant clones
Cells killed by treatments

図 4 MM 細胞におけるゲノム異常の多様性と治療戦略。同一患者内においても，MM 細胞によって有している異常の種類が異なっており，この違いは治療反応性の違いにつながりうる。MM 治療戦略において，想定される MM 幹細胞まで含めた全 MM 細胞の死滅を目指す方法（A）と，aggressive clone のみを標的にして，いわば MGUS や SMM の状態に戻すことを目指す方法（B）があると思われる。Aggressive clone の大半が，耐性であれば早期再発などに至る（C）。

認められた。さらに BCL6 の 5  ’UTR や第 1 イントロン，

ジェクトによるゲノム DNA 塩基配列の同定・公表によりBCL7A のプロモーター領域やイントロンなど非翻訳領域

大幅に進んだが，2000 年代後半に登場した NGS によってにおいても変異が認められた。また約 4% の患者で BRAF

猛烈に進んでいる。患者個々の全ゲノム塩基配列を minor

変異が認められ，このような MM では，メラノーマですclone に 至 る ま で 解 読 で き る と い う こ と は， か つ て はでに使用されている BRAF 阻害剤が有益である可能性が“science fiction”であった。本稿では，MM 分子病態としあるとしている。また英 Morgan らは NGS を用いた解析て IG 転座や CNA に比較的項目を割いたが，今後は NGSから MM において，CCND1 の特定の SNP（c.870G > A）

から判明した異常分子の機序などが多く加わるものと思わが t(11;14)(q13;q32) と有意に相関していること報告していれる（表 2）。NGS により MM 分子病態の益々の解明ととる 53）。また彼らは，前述のとおり患者検体を用いて IG 転

もに，患者個々での詳細な分子異常の同定が可能となるた座切断点を転座相手側とともに詳細にシークエンスし，め，治療標的分子の同定や，個別化治療が進むことが予想

t(11;14) の 20%，t(14;20) の 25% は DH-JH 再構成に伴って生される。またそのためには多くの分子標的の中から，実際じていることを示し，このような IG 転座は GC よりも前のの臨床で有効かつ安全に使用できるものを選定する作業が分化段階である pro-B 細胞で生じていることを証明した 7）。

重要である。また同時に，全ての MM 細胞を殺して治癒

このことは以前から想定されてはいたが，十分には証明さを目指すことだけでなく，治療により症候性 MM かられていなかった。その他，NGS は，患者特異的 IGH など

MGUS や SMM の状態に戻し，良い状態での長期生存を，NGS の応用範

目指す治療戦略も重要である（図 4）。従来の研究成果に加の微小残存病変の検出にも優れており

54）

囲は極めて広い。

え，GWAS などから得られた新知見をあわせ，比較的患者非特異的に作用する抗 MM 薬に，患者個々で活性化し5．おわりにているシグナル経路を阻害する薬剤を上手く併用すること
で，MM 治療成績がますます改善していくことを期待し

MM ゲノム異常解析は，2000 年前後からのゲノムプロている。

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vol. 3 no. 1 (2013)

43

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Molecular pathogenesis of multiple myeloma
Ichiro HANAMURA1, Shinsuke IIDA2 and Masafumi TANIWAKI3
Division of Hematology, Department of Internal Medicine, Aichi Medical University
Department of Medical Oncology & Immunology, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences
3 Departments of Hematology and Oncology, Kyoto Prefectural University of Medicine, Graduate School of Medical Science
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Abstract
Multiple myeloma is a neoplasm of plasma cells, which evolves from monoclonal gammopathy of undeter­minedsignificance (MGUS) to aggressive disease by acquiring a series of mutations. Translocations involving theimmunoglobulin loci are important for the pathogenesis of myelomagenesis, and the sequential acquisition of
additional genetic aberrations and epigenetic changes can lead to disease progression. Recent progress ingenome-wide sequencing studies revealed new and unexpected oncogenic mechanisms in myeloma, including
the mutations of genes involved in protein translation and histone methylation as well as intratumor heterogeneity.
A better understanding of the molecular pathogenesis of this disease is fundamental to developing targeted
therapies and better prognostic models. Here we review the current understanding of myeloma pathogenesis formore effective treatment strategies.
Key words: multiple myeloma, molecular pathology, genomic abnormality, genome wide association analysis(GWAS)

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