2021 年度 研究報告書
研究代表者
所属 社会医療法人 仁寿会 仁寿診療所ながひさメディカルスタッフ スキルアップセンター
氏名 石橋 豊1. 研究テーマ
コレステロール吸収・合成マーカと動脈硬化との関連について以下の 3 つのテーマ
1） 全国大規模研究「動脈硬化性疾患高リスク病態におけるコレステロール吸収・合成マーカ（CHCHE 研究）」解析の継続
2） 健常成人におけるコレステロール吸収・合成マーカと動脈硬化危険因子との関係
3） ドック検査「動脈硬化評価」による動脈硬化の経年変化の解析

2. 研究者氏名
代表者：石橋 豊
共同研究者：
矢野彰三 島根大学医学部検査学講座 准教授
高橋伸幸 大田総合医育成センター 内科系教授
山形真吾 大田総合医育成センター 内科系教授
木島庸貴 大田総合医育成センター 内科系講師

3. 研究概要
2021 年度は、次の 3 つのテーマの研究をさせて頂きましたが、2）、3）につきましては、症例数が目標に達しておりません。従いまして、報告は研究 1）のみとさせて頂きます。
1） CACHE 研究解析2） 健常成人におけるコレステロール吸収・合成マーカと動脈硬化危険因子との関係
3） ドック検査「動脈硬化評価」による動脈硬化の経年変化
CACHE 研究解析
＜タイトル＞
コレステロール吸収お・合成マーカと動脈硬化性疾患との関わりについて＜背景＞
血中コレステロールは、肝臓で作られる合成コレステロールと、小腸から吸収される吸収コレステロールから供給されていますが、合成を抑えるスタチンが動脈硬化進展を抑制することはよく知られています。また、吸収コレステロールを抑えるエゼチミブも心血管イベントを抑えるということも報告されております。しかし吸収されたコレステロールがコレステロール代謝にどのように関わっているのか、吸収コレステロールも低ければ低いほ
どいいのかとういうのは、実は未だ定まっていない。

1

そこで、私たちはこの疑問に対して研究を行なった。研究は、多施設横断研究であり、吸収コレステロール、合成コレステロールそれぞれのバイオマーカが動脈硬化性疾患にどのように関わっているかをテーマとして行った研究で CACHE 研究と称して行なった。
＜目的＞
次の 4 つの research question(RQ)への答えを求めることを目的とした。
RQ1, コレステロール代謝マーカと動脈硬化性疾患との関係
RQ2、動脈硬化疾患高リスクの病態でのコレステロール代謝マーカの動向
RQ3、薬剤の影響
RQ4. 健常者におけるコレステロール代謝における吸収および合成成分の関わり＜方法＞
3 つのバイオマーカ、合成マーカとして Lathosterol、吸収マーカとして Sitosterol とCampesterol をガスクロマティグラフィで測定した（図 1）

全国 13 施設からのバイオマーカを含む臨床データを REDCap システムを使って収集。全体で 3597 例のデータが集められ、そのうち同一例を除いた 2989 例から性別、全レウ、身長、体重の測定値の欠損例を除いた 2944 例で解析をおこなった。含まれる対象者は、健常者から種々の動脈硬化疾患を有する例など各施設で異なる。
＜結果＞
下記 4 つの項目の結果を示す。
① CVD（CAD, Stroke, PAD）合併リスクと各バイオマーカの関係② CKD(eGFR)と各バイオマーカの関係③ DM の有無による各バイオマーカの相違④ 健常者におけるコレステロール代謝と各バイオマーカとの関係＜① CVD（CAD, Stroke, PAD）合併リスクと各バイオマーカの関係＞図 22

Cardiovascular disease(CVD)（冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢動脈疾患）合併リスクと各バイオマーカの関係を示す。解析対象者は 2895 例である。図は年齢、性別、と糖尿病の有無、高血圧症の有無、喫煙の有無、body mass index(BMI)、HDL コレステロール（HDLC）、non-HDL-C、triglyceride(TG)で調整した cubic spline curve である。
合成マーカ lathosterol は CVD 合併リスクと優位に負の相関を示した。一方、吸収マーカ campesterol および吸収と合成マーカの比率 Campe/Latho 比は、CVD 合併リスクと負の相関を示した。
＜② CKD(eGFR)と各バイオマーカの関係＞図 3

腎機能指標 eGFR と各バイオマーカとの関係を示す。解析対象者は 2200 例である。図
は、CVD 合併リスクと同様影響する因子を調整した cubic spline curve である。合成マーカは、eGFR と正の相関をしめし、収マーカおよび吸収/合成比は、eGFR と負の相関を示3した。すなわち、腎機能の低下とともに、合成マーカは低下し、吸収マーカが増加することが示された。
＜③ DM の有無による各バイオマーカの相違＞図 4

糖尿病（diabetes mellitus）(DM)の有無による各バイオマーカの比較を示す。解析対象者
は、2182 例で、非糖尿病群 1352 例、糖尿病群 830 例である。合成マーカ、吸収マーカいずれも非糖尿群に比較して糖尿群で有意に低値であった。
＜④ 健常者におけるコレステロール代謝と各バイオマーカとの関係＞図 5
健常者の抽出方法を図示す。

2944 例から、喫煙者、BMI<17 および≥30kg/m2、CVD 例、CKD 例、シトロール血症、家族性高コレステロール血症、脂質異常症・高血圧症・糖尿病・高尿酸血症の治療例を除いた 479 例を健常者として解析を行なった。
＜対象健常者の背景および 3 つのバイオマーカの値＞表 14

Characteristics of CACHE-HEALTHY All Subjects
Variable
Number of subjects
AgeSex (F/M)
BMI
SBP
DBP
FBS
HbA1c(NGSP)
HDL-C
non-HDL-C
Triglycerides
Lathosterol
Campesterol
Sitosterol
Campesterol/Lathosterol

unit
N (%)
years
N (%)
kg/m^2mmHg
mmHg
mg/dL
%
mg/dL
mg/dL
mg/dL
μg/mL
μg/mL
μg/mL

N (%) or median (IQR)
479 (100%)
49 [36, 59]
285/194 (59.4/40.6)
21.8 [20.2, 23.4]
118 [110, 127]
71 [66, 77]
96.0 [90.0, 101.5]
5.10 [4.90, 5.30]
65.1 [55.9, 77.8]
140.8 [117.7, 165.8]
79.0 [61.0, 108.0]
2.00 [1.40, 2.90]
4.30 [3.30, 5.95]
2.40 [1.70, 3.20]
2.13 [1.44, 3.50]

Missing [ N (%)]
0 (0.0%)0 (0.0%)0 (0.0%)0 (0.0%)0 (0.0%)0 (0.0%)0 (0.0%)0 (0.0%)0 (0.0%)0 (0.0%)0 (0.0%)0 (0.0%)0 (0.0%)0 (0.0%)

各指標の中間値および 4 分位範囲を括弧内に示す。
年齢中間値は 49 歳、女性が 59％であった。
合成マーカ lathosterol は 2.00[1.40, 2.90]μg/mL、吸収マーカ campesterol は 4.30[3.30,5.95] μg/mL、sitosterol は 2.40[1.70, 3.20] μg/mL、吸収合成マーカ比Campesterol/Lathosterol は 2.13「1．44、3.50」であった。
＜各バイオマーカと HDL-C との関係＞図 6

Each Biomarker and HDL-C
Sex (Female: F 285, Male: M 194)

NS

p for interaction = 0.604
p for HDL-C < 0.001
p for Sex = 0.015

HDL-C

Sitosterol

p for interaction = 0.720
p for HDL-C = 0.081
p for Sex = 0.087

Absorption

Absorption

Campesterol

Lathostreol

Synthesis

P< 0 . 0 0 1HDL-C

p for interaction = 0.978
p for HDL-C < 0.001
p for Sex = 0.253

P< 0 . 0 0 1HDL-C

Association of each biomarker and HDL-C were shown in cubic spline curve adjusted for thefollowing factors: age, BMI, SBP, DBP, FBS, HbA1c, non-HDL-C, TG and creatinine

年齢、BMI、血圧、空腹時血糖、HbA1c、non-HDL-C、TG、クレアチニンで調整した cubicspline curve を男女別に示す。
合成マーカは HDL との間に有意な関係はなかったが、吸収マーカは、campesterol、sitosterol ともに HDL と有意に正の相関を示した。
＜各バイオマーカと non-HDL-C との関係＞図 75

Each Biomarker and non-HDL-C
Sex (Female: F 285, Male: M 194)

Synthesis
p for interaction = 0.354
p for non-HDL-C < 0.001
p for Sex = 0.079

p for interaction = 0.282
p for non-HDL-C < 0.001
p for Sex = 0.009

P< 0 . 0 0 1

non-HDL-C

p for interaction = 0.083
p for non-HDL-C < 0.001
p for Sex = 0.035

Sitosterol

Campesterol

Lathostreol

Absorption

Absorption

P< 0 . 0 0 1

P< 0 . 0 0 1

non-HDL-C

non-HDL-C

Association of each biomarker and non-HDL-C were shown in cubic spline curve adjusted for thefollowing factors: age, BMI, SBP, DBP, FBS, HbA1c, HDL-C, TG and creatinine

合成マーカ、吸収マーカいずれも non-HDL と有意に正の相関を示した。
＜吸収マーカと合成マーカ比と HD-C、non-HDL-C との関係＞図 8

Campe/Latho Ratio and HDL or non-HDL-C
Sex (Female: F 285, Male: M 194)

p for interaction = 0.966
p for BMI = 0.007
p for Sex = 0.985

Absorp / Synthe ratio
Campe/Latho Ratio

Campe/Latho Ratio

Absorp / Synthe ratio

HDL-C

p for interaction = 0.864
p for non-HDL-C = 0.652
p for Sex = 0.922

NSnon-HDL-C

Association of campesterol/ lathosterol ratio and age, BMI, HDL-C or non-HDL-C were shown incubic spline curve adjusted for the following factors: SBP, DBP, FBS, HbA1c, HDL-C, TG,
creatinine and Age, BMI, HDL-C or non-HDL-C

HDL とは有意に正の相関を示したが、non-HDL とは有意な関連を認めなかった。
＜各バイオマーカと動脈硬化指数：LDL-C/HDL-C 比との関係＞図 96合成マーカは動脈硬化指数と有意な相関を認めなかったが、吸収マーカ campesterol および吸収・合成の比は硬化指数と有意に負の相関を示した。
以上の結果をまとめると、CVD 例、CKD 例、糖尿病例での各バイオマーカは、吸収マーカが高値例では CVD 合併リスクが増加し、CKD では腎機能の低下に伴って吸収は増加、合成は低下した。一方で、DM では全く逆でどちらのマーカも減少した。図 10

CVD , CK D , D M における 各バイ オマーカ

病態

合成マーカ

吸収マーカ

吸収/合成マーカ ⽐

CVDCKDDM ( + )一方、健常者では、吸収マーカの増加は HDL と non-HDL いずれも増加させたが、動脈硬化指数とは逆相関し、吸収マーカの低下は、動脈硬化指数を高める結果だった。図 117

各バイ オマーカ と コ レ ステ ロ ール代謝の関係

病態

合成
マーカ

H D L-C

NS

吸収マーカ

吸収/合成
マーカ ⽐n o n -H D L-C
動脈硬化指数NS＜考察＞
今回の我々の解析では、何らかの動脈硬化疾患を有する例、あるいは危険因子を有する例においては、吸収マーカが高値を示し、動脈硬化に対して負の影響を与える結果を示した。一方で健常者では、吸収マーカの増加は動脈硬化の進展を抑制する可能性が示された。すなわち、合成コレステロールが動脈硬化進展を助長する可能性は、対象者にかかわらず同様であるが、吸収コレステロールは、動脈硬化進展の助長または抑制と全く異なった結果を示した。
過去の報告を見ると、表 2吸収コレステロールが動脈硬化促進に働くと報告した研究は、いずれも動脈硬化性疾患を有する例を対象としているのに対して、動脈硬化進展抑制を示した研究は、いずれも健常者を対象とした研究であることが伺える。我々の結果も同様の結果を示しており、非常に興味深い結果である。

8ただし、今回の研究も含めて健常者での研究対象例数が小さく、また横断研究が多いこと、観察研究も短期間である点は研究制限の重要な一つである。今後、縦断研究も含めた大規模な研究が望まれる。
＜結語＞

Conclusions
l健常者における コ レ ステ ロ ール代謝では、 吸収成分はH D L-C、 n o n -H D L-Cいずれにも 重要な供給源である が、合成成分に対し て⾼い⽐率は動脈硬化進展抑制に働く 可能性が⽰唆さ れた。
l動脈硬化性疾患⼀次予防における ⾷事療法では、 吸収成分の重要性も 考慮し た指導がな さ れる べき 思われた。
l⼀⽅で、 吸収成分の質に関し ての研究が必要である 。

4.

学会発表および論文発表

学会発表：
1） 日本動脈硬化学会総会 2021 年 10 月 京都
2） 世界動脈硬化学会 2021 年 10 月 京都
3） 日本血管不全学会学術集会 2022 年 4 月 大阪
論文発表
投稿予定：Journal of Atherosclerosis Thrombosis

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