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生殖神経内分泌学における新しい視床下部調節因子
広島大学大学院総合科学研究科

浮穴

はじめに和義RFamideペプチドの生理作用をin vitroで解析した．その結果，新規RFamideペプチドは生殖腺刺激ホルモン

1970年代はじめにシャリーとギルマンにより生殖腺刺の放出を抑制することが明らかとなり，生殖腺刺激ホル激ホルモンの放出を促進させる脳ホルモンである生殖腺モン放出抑制ホルモン（GnIH）と名付けた［１］．これ刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）が視床下部から発まで生殖腺刺激ホルモンの放出はGnRHによって促進さ見されて以来，脊椎動物の生殖腺の発達と機能は視床下れ，生殖腺が分泌する性ステロイドホルモンやインヒビ部ニューロンのGnRHに支配されていると考えられてきンといったホルモンによるネガティブフィードバックにた．一方，生殖腺刺激ホルモンの放出を抑制する脳ホルより抑制されることが知られていた．生殖腺刺激ホルモモンの存在は長く不明であった．2000年に，広島大（現・ンの放出を抑制する視床下部の液性因子の同定はこれが早稲田大）の筒井和義教授らのグループは生殖腺刺激ホ初めてである．その後の研究により，GnIHの生殖腺刺ルモンの放出を抑制する新規の脳ホルモンを鳥類のウズ激ホルモン放出抑制作用はin vivoでの投与実験でも確

ラの視床下部から発見して，生殖腺刺激ホルモン放出抑認され，GnIHは生殖腺の発達と機能を抑制する重要な制ホルモン(GnIH)と名付けた［１］．この発見はこれま働きがあることが証明された［２］．

での常識を覆すものであり，この研究分野に新しい領域

鳥類の生殖腺の発達は，光周期の影響を受けており，が開拓されたと言っても過言ではないだろう．さらに，明期が長い長日の光条件下では生殖腺が発達して繁殖期最近，GnRHを脳の上位から刺激するニューロペプチドを迎え，暗期が長い短日の光条件下では生殖腺が退化す（メタスチン）が同じく視床下部領域に存在し，GnRHることが知られている．この光環境情報を体内の内分泌の分泌を調節していることが明らかとなってきた．本稿

環境に変換する脳ホルモンが松果体で作られるメラトニ

ではGnIHを中心として，生殖神経内分泌学領域におけンである．メラトニンが生殖を抑制することは古くからる最近の知見をまとめてみたい．

知られていたが，その作用機構は不明であった．筒井教１．生殖腺刺激ホルモン放出抑制ホルモン(GnIH)

授らのグループは，メラトニンがGnIHの発現を誘導することによって生殖腺の発達と機能を抑制しているので筒井教授らはウズラの脳からC-末端側にRFamide構はないかと考え，メラトニンを合成・分泌する目と松果造をもつ新規のニューロペプチドを同定した．この物質

体を除去して脳内のメラトニンを無くしたり，メラトニは，12アミノ酸残基からなるニューロペプチドであり，ンを投与したりすることにより，GnIHの発現量の変化

これまでに知られていない構造をもつ新規のRFamideをウズラで解析した．その結果，メラトニンはGnIHのペプチドであった．次に，単離した新規RFamideペプ発現を高めることがわかった［３］．さらに，GnIHニュチドの抗体を作製し，免疫組織化学的解析により脳内でーロンにはMel1cというメラトニン受容体が存在しておこのペプチドの局在と分布を調べた．その結果，新規り，メラトニンはこの受容体を介してGnIHの発現を誘RFamideペプチドは，視床下部の室傍核にあるニュー導していることも明らかになった．メラトニンは暗期にロンの細胞体に局在しており，このニューロンの神経線松果体から放出されるホルモンであるため，暗期が長く維は正中隆起に終末していることが明らかになった．新

なる短日条件下ではメラトニンの放出量が高まり，

規RFamideペプチドは正中隆起の終末から下垂体門脈GnIHの発現が増加する．メラトニンのGnIHを誘導するに分泌された後に，腺性下垂体に作用し，何らかの腺性作用により，短日下での生殖腺の退化が引き起こされる下垂体ホルモンの分泌調節に関わっていることが予想さと考えられる．これらの一連の研究から，脳ホルモンでれ た． そ こ で， 腺性下垂体の 培養細胞を 用 い て新 規あるGnIHとメラトニンは外界の環境情報を生体内の生日本生殖内分泌学会雑誌（2007）12：27-29

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TOPICS

理的環境に変える重要な役割を果たしていることが明ら

バックは古くより知られており，それぞれのターゲットかとなり，光環境情報により調節される脳─腺性下垂体は弓状核（ARC）のGnRHパルスジェネレーターと視索─生殖腺軸の理解が進展した．

前野前腹側室周囲核（AVPV）のGnRHサージジェネレ

GnIHの作用機構を明らかにするためには，GnIH のーターである．この2つのジェネレーターが，いずれも受容 体 を 同 定 す る 必要がある．最近，同 グルー プ はメタスチンニューロンである可能性が出てきた．エスト

GnIH受容体を同定して，これが新規のG-タンパク質共ロゲンが，なぜある部位ではポジティブに働き，別の部役型受容体であることを明らかにした［４］．GnIH受容位ではネガティブに働くのか，げっ歯類におけるLHサ体は腺性下垂体に発現しており，GnIHと特異的に生理ージ発生の時間依存性とメタスチンとの関係はどうなっ的条件下で結合することから，GnIHは腺性下垂体に直ているのか，などのいくつかの疑問点は残されているが，接作用して生殖腺刺激ホルモンの放出を抑制することが今後の研究の進展が楽しみである．

明らかになった．さらに，GnIH受容体は腺性下垂体のみならず，視床下部にも発現していることから，GnIHは視床下部のGnRHニューロンにも作用して生殖腺刺激ホルモンの放出を抑制すると考えられる．

おわりに上述の通り，GnRHの放出に関する全く新しい視床下部調節因子がみつかってきた．生殖内分泌を司るニュー鳥類で発見されたGnIHと構造の類似する同族ペプチロペプチドとしてGnIH・GnRH・メタスチンの３者のドが他の脊椎動物にも存在していることが分かってきた関係が脳内でどのようになっているかは今後の解析に委［５］．最近，哺乳類のゴールデンハムスターにおいてもねられるが，いずれにしても非常に興味深い知見となる

GnIHの同族ペプチドが存在すること，この哺乳類のであろう．鳥類のウズラや哺乳類のラットやマウスだけ

GnIH同族ペプチドも生殖腺刺激ホルモンの放出を抑制でなく，われわれヒトを含めた霊長類での研究成果の蓄することなどが明らかになった［６］．GnIHとGnIH同積と，それらの成果が生殖腺機能障害などの病気の治療

族ペプチドは鳥類や哺乳類のような高等動物では共通しに役立つことを期待したい．筒井教授らのグループは最て生殖腺刺激ホルモンの放出を抑制する作用があると考近，ヒトにおけるGnIH同族ペプチドの同定と機能解析えられる．

も進めているようである．

２．メタスチン

謝辞

メタスチンは，2001年にオーファン受容体のGPR54の内因性リガンドとして武田薬品工業のグループによって最 初 に 発 見 さ れ た ペ プ チ ド で あ り， ガ ン 転 移 抑 制（metastasis）遺伝子であるKiSS-1遺伝子産物であった［７］．そのため欧米では，キスペプチンとも呼ばれている．当初ガン治療に役立つと思われていたメタスチンであるが，2003年にGPR54遺伝子の異常が，低ゴナドトロピン・性腺機能低下症と密接に結びついていることが報告され，メタスチンが性成熟に重要なペプチドであることが示された［８］．ちなみに，ヒトのメタスチンは上記GnIHと同様にRFamideペプチドである．さらに最近の研究から，メタスチンが性成熟のみならず，性ステロイドホルモンのフィードバック作用の中心的な働きをしていることが明らかとなってきた［９］．エストロゲンによるネガティブフィードバックとポジティブフィード

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日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.12

2007

執筆の機会を与えていただいた早稲田大の筒井和義教授に深謝いたします．

文

献

１．Tsutsui K, Saigoh E, Ukena K, Teranishi H, Fujisawa Y, Kikuchi M, Ishii S, Sharp PJ (2000) A novel avian hypothalamic peptide inhibiting gonadotropin release. Biochem BiophysRes Commun 275, 661-667.
２．Ubuka T, Ukena K, Sharp PJ, Bentley GE, Tsutsui K (2006)
Gonadotropin-inhibitory hormone inhibits gonadal development and maintenance by decreasing gonadotropin synthesis and release in male quail. Endocrinology 147, 1187-1194.
３．Ubuka T, Bentley GE, Ukena K, Wingfield JC, Tsutsui K(2005) Melatonin induces the expression of gonadotropin-inhibitory hormone in the avian brain. Proc Natl Acad Sci
USA 102, 3052-3057.
４．Yin H, Ukena K, Ubuka T, Tsutsui K (2005) A novel G protein-coupled receptor for gonadotropin-inhibitory hormone in
the Japanese quail (): identification, expres-T O P IC S

sion and binding activity. J Endocrinol 184, 257-266.
５．Tsutsui K, Ukena K (2006) Hypothalamic LPXRF-amide
peptides in vertebrates: Identification, localization and hypophysiotropic activity (Review). Peptides 27, 1121-1129.
６．Kriegsfeld LJ, Mei DF, Bentley GE, Ubuka T, Mason AO, Inoue K, Ukena K, Tsutsui K, Silver R (2006) Identificationand characterization of a gonadotropin-inhibitory system inthe brains of mammals. Proc Natl Acad Sci USA 103,2410-2415.
７．Ohtaki T, Shintani Y, Honda S, Matsumoto H, Hori A, Kanehashi K, Terao Y, Kumano S, Takatsu Y, Masuda Y, Ishi-bashi Y, Watanabe T, Asada M, Yamada T, Suenaga M,
Kitada C, Usuki S, Kurokawa T, Onda H, Nishimura O, Fujino M (2001) Metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes
peptide ligand of a G-protein-coupled receptor. Nature 411,613-617.
８．Colledge WH (2004) GPR54 and puberty (Review). Trends
Endocrinol Metab 15, 448-453.
９．Smith JT, Clifton DK, Steiner RA (2006) Regulation of theneuroendocrine reproductive axis by kisspeptin-GPR54 signaling (Review). Reproduction 131, 623-630.

トピックス

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