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DIABETES
NEWS169

2019 March/AprilNo.

糖尿病センター

糖尿病と心不全
馬場園哲也
東京女子医科大学

糖尿病・代謝内科学講座

教授・講座主任

糖尿病と心不全との関連が最近注目されています。その理由として、糖尿病を合併する心不全患者が増加していることがあげられます。また糖尿病薬に対する最近の複数の大規模試験で、SGLT2 阻害薬の心不全発症低減効果が示されました。今回は、糖尿病と心不全との関連について考えてみたいと思います。

◆心不全パンデミック2004 年以降国立循環器センターと日本循
環器学会は共同で、循環器専門医研修施設および研修関連施設に対して「循環器疾患診療
実 態 調 査（The Japanese Registry of All
Cardiac and Vascular Disease; JROAD）」
を行っています。その最新調査によりますと、2016 年に心不全のために入院した患者数は約 26 万人であり、毎年１万人ずつ増加していることが明らかにされました（Yasuda S,et al. Circulation2018; 138: 965-967）。

◆心不全ガイドライン

日本循環器学会と日本心不全学会の合同による「急性・慢性心不全診療ガイドライン（2017 年改訂版，2018 年 3 月 23 日発行）」
では、糖尿病と急性あるいは慢性心不全が密接に関連していることから、心不全の発症・進展抑制を目的とした糖尿病治療が必要であるとし、糖尿病がある場合、心不全ステージ分類 A（器質的心疾患のないリスクステージ）と位置付けています。

◆ SGLT2 阻害薬の心不全発症抑制効果

最近発表された、SGLT2 阻害薬の心血管安全 性 試 験（CVOT） で あ る EMPA-REGOutcome（エンパグリフロジン）、CANVAS（カナグリフロジン）および DECLARE-TIMI
58（ダパグリフロジン）の 3 試験の結果、いずれも 2 型糖尿病患者の心不全リスクを有意に減らすことが明らかにされました。ただし、これらの試験に参加した患者の多くがすでに心血管疾患を持っていたことから、上述の心不全ガイドラインでは、心血管病既往のある2 型糖尿病患者に対する SGLT2 阻害薬（エンパレグフロジンおよびカナグリフロジン）による治療介入を、推奨レベル I、エビデンス
レ ベ ル A と し て い ま す。 ま た、 本 NEWSNo. 167 でご紹介した、ADA と EASD によるコンセンサスレポートでも、心不全がある場合に SGLT2 阻害薬を優先して使用することとされています。

◆今後の課題心不全患者に糖尿病の合併が多いとしても、日本人糖尿病患者における心不全の実態については、ほとんどデータがありません。糖尿病患者に多い急性心筋梗塞が救命できるようになった結果として心不全が増えているのか、
本 NEWS No.166 でご紹介した、左室駆出率が保たれた心不全（HFpEF）が糖尿病患者で多いのか、などについて、今後明らかにする必要があります。また元々心血管疾患の合併頻度が少ない日本人 2 型糖尿病患者における SGLT2 阻害薬の一次予防効果についても、今後の検討課題といえます。

●DIABETES NEWS 169

1

糖尿病領域における人工知能への期待
三 浦 順 之 助		

東京女子医科大学

糖尿病センター

近年テクノロジーの進歩により人工知能(artificial intelligence：AI) が様々なところで使用されるようになりました。身近な所では自動車の自動運転技術、囲碁「AlphaGo」のプロ棋士との対戦勝利、IBM の「Watson」などが知られていますが、医療分野での研究も盛んに行われています。AI の基盤となるのは、深層学習 (deep learning) という学習技術です。

◆ 深層学習とは通常の機械学習では、データから規則性や関連性を見出し判断や予測をしますが、着目する点は人間が指定する必要があります。深
層学習は、人間の脳神経回路をモデルにした多層構造であるニューラルネットワークを用い、特徴となるパラメータや組み合わせを自ら見出します。ただし、精度を高めるためには非常に多くのデータの学習が必要となり、学習データにより解析の方向性も変わるため、データの選び方には慎重を期する必要があります。

准教授

眼底写真で糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫についての病期を深層学習させ、①患者 4,997 人、画 像 9,963 枚（ 平 均 年 齢 54.4 歳 ; 女 性62.2％ ; 増殖網膜症（PDR）の有病率 7.8％）、② 患 者 874 人、 画 像 1,748 枚（ 平 均 年 齢57.6 歳 ; 女 性 42.6 ％ ; PDR 有 病 率 14.6 ％）の 2 つのデータセットで診断の正確性が検討され ま し た (JAMA 316:2402-2410, 2016)。
結果は、①感度 90.3%、特異度 98.1%、②感度 87.0%、特異度 98.5% と高い精度で診断可能であることが分かりました。翌年には多民族での眼底評価の報告がなされました

AI は特に画像識別を得意としています。例
えば、胸部 X 線写真 (Radiology 287:57482, 2017)、眼底写真、病理画像所見の分類、皮膚病変写真の所見分類 (Nature 542: 115-

(JAMA.318:2211-2223, 2017)。494,661 枚の眼底写真を深層学習させた後、糖尿病網膜症の判定は、感度 90.5％、特異度 91.6% でした
が、重症の糖尿病網膜症に限ると感度 100%、特異度 91.1% と感度が上昇しました。また緑内障（同 96.4、87.2%）、加齢黄斑変性症（同93.2、88.7%）でも同様に診断可能であると判断されました。今後、スクリーニングレベルの眼底写真の判定には、AI が眼科医の仕事の一部を担う可能性がでてきたと思われます。
昨今、持続糖濃度測定（CGM）が普及してきました。CGM 装着下に、予測開始直前 20分間のセンサグルコース値から 15、30、45分後の糖濃度を AI で予測すると、二乗平均平写 真 で の 結 核 診 断 の 感 度 97.5%、 特 異 度100% と報告されており、非常に精度が高いことが分かります。単細胞を扱う基礎実験でも、AI が全体から生きた細胞を 99% 以上のとです。位相空間に変換した非線形回帰モデルを用いた 30、60 分後の予測血糖値の平均絶対◆ 医療における AI118,2017) などについては既に有効性の報告がされています。前出の論文では、胸部 X 線精度で選り分けることが報告されています(Sci Rep 7；16831, 2017)。

◆ 糖尿病領域での AI

糖尿病診療で汎用される画像は、前出の眼底写真です。米国からの報告で、128,175 枚の2内科

方根誤差がそれぞれ 10、18、27 mg/dL であったという報告があります (Diabetes TechnolTher.12:81-88,2010)。この値は、以前報告された回帰モデルの値より良好であったとのこ

誤差は、5.2 ± 1.6、6.5 ± 1.6 mg/dL であったとの報告（Sci Rep.7,6232, 2017）もあり、予測精度は上がってきています。更に、AI を用いた将来の合併症予測の報告もあり、今後の技術の進歩が期待されます。

AI

レムナントリポ蛋白コレステロールおよび
small dense LDL と糖尿病との関連
菅 野 宙 子		

東京女子医科大学

臨床検査科 / 糖尿病センター◆ 動脈硬化惹起性の強いリポ蛋白

本 邦 で の 大 規 模 臨 床 研 究 で あ る JDCS
（Japan Diabetes Complication Study） で1.063 g/mL の LDL が sd LDL といわれています。1988 年、Austin らは電気泳動によって、LDL の平均粒子直径を測定、正常の LDL 粒子として、HbA1c より中性脂肪（TG）や LDLコレステロール（LDL-C）がより重要であると分類し、CHD 発症頻度がパターン B ではパターン A の 3 倍であったと報告しました (Austinは、日本人 2 型糖尿病の冠動脈疾患（coronaryheart disease; CHD）発症に対する危険因子

報 告 し て い ま す (Sone H: J Clin EndocrinlMetab, 2011)。最近、レムナントリポ蛋白や
小 型 高 密 度 LDL(small dense LDL: sd LDL)が動脈硬化惹起性の強い因子として注目されています。レムナントリポ蛋白や sd LDL は、血中に長時間滞留し、小粒子であるため血管壁から侵入しやすく、マクロファージに貪食され泡沫化し、これが血管内皮に蓄積・沈着することで、動脈硬化を引き起こすと考えらています。
レムナントリポ蛋白は、血中の TG リッチリポ蛋白が速やかに代謝されず、血中に長時間滞在するリポ蛋白の総称です。これは単一の形状ではなく、食事由来の外因性のカイロミクロンレムナント、内因性の VLDL レムナントなど、異なる種類を含んでいます。レム
ナントリポ蛋白と動脈硬化性疾患の関連については、レムナントリポ蛋白濃度値と頚動脈壁内膜中膜複合体肥厚との間に強い関連があるとの報告や (Karpe F: J Lipid Res, 2001)、
レムナントリポ蛋白コレステロール値が冠動脈プラークの脆弱性に関与しているとの報告(Matsuo N: J Theroscler Tromb, 2015) などが示されています。
一方、LDL は比重が幅広いリポ蛋白の集合で、粒子比重、サイズの異なる 4 つの亜分画から構成されています。このうち小型で密度の重い、直径 25.5 nm 以下、比重 1.044 ～サイズを持つものをパターン A、直径 25.5nm 以下の sd LDL をもつものをパターン B に

MA: JAMA, 1988)。米国で行われた大規模研究 で あ る MESA(the Multi-Ethnic Study ofAtherosclesosis) では、健常人において、sdLDL の 上 昇 は CHD の 危 険 因 子 で あ る こ と(Tsai MY: Arterioscler Thromb Vasc Biol,2014)、sdLDL-C 値と頚動脈壁内膜中膜複合体の厚みは正相関することが報告されました(Aoki T: Clinica Chemica Acta, 2015)。

◆ 糖尿病との関係

糖尿病患者において、インスリン抵抗性の状態が、脂質代謝におけるリポ蛋白リパーゼ（LPL）および肝性 TG リパーゼの活性低下をきたします。これに起因して、TG 代謝障害や、カイロミクロンや VLDL などの TG リッチリポ蛋白の異化障害が生じます。さらに、インスリン抵抗性が、肝臓でのレムナント受容体活性を低下させ、また sd LDL においても、肝臓の LDL 受容体への結合親和性を低下させることで、それぞれの肝臓への取り込みを抑制します。結果として血中のレムナントリポ蛋
白と sd LDL が増加します。
以上のことから、インスリン抵抗性を示す糖尿病患者では、レムナントリポ蛋白や sdLDL の増加による動脈硬化進展の可能性があり、その予防のためには、TG リッチリポ蛋白を減らすための食事療法や体重管理などが必要と考えられます。

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DIABETES NEWS 169

3糖尿病センターからのお知らせ
月曜日

初診 ★馬場園 哲也★中神 朋子
田中 伸枝
◆花井 豪
菅野 宙子
大澤 真里
再診 武藤 和子
入村 泉
井倉 和紀
志村 香奈子
中嶋 順子

午前

火曜日

◆花井 豪
★馬場園 哲也
菅野 宙子
大谷 敏嘉
石井 晶子
◆小林 浩子高木 聡
小田 友里（ 10：00 ～13：00）〈肥満症〉★中神 朋子〈フットケア〉
井倉 和紀

専門外来

水曜日

◎三浦 順之助★中神 朋子
尾形 真規子高野 靖子
金室 麗子
鈴木 奈津子石澤 香野
高山 真一郎
田中 伸枝
高木 聡（第 2,4 週）〈妊娠〉◎柳澤 慶香2019 年 3 月 1 日現在

木曜日

金曜日

◎柳澤 慶香★宇治原 典子◎三浦 順之助★佐藤 麻子◆小林 浩子
哲翁 たまき
井出 理沙
實重 真紀
手納 信一
志村 香奈子（第 1,3,5 週）

土曜日★馬場園 哲也★岩崎 直子
宮前 至博
坂口 佐知代
井出 理沙
中嶋 順子
小田 友里

★中神 朋子
武藤 和子
吉田 宣子
高木 聡
栗田 守敏
吉田 直史

（第 1 週）（第 2,4 週）（第 2 週）（第 2,4 週）

土曜外来 1
土曜外来 2（第 2 週）（ 10：00 ～13：00）

中嶋 順子
小田 友里
〈ポンプ・CGM 外来〉〈フットケア〉◎三浦 順之助
井倉 和紀（第 2,4 週）

〈腎臓〉
田中 伸枝

〈ヤング・1 型〉◎三浦 順之助◆小林 浩子〈ヤング班〉
大澤 真里※内潟 安子（第 2,4 週）（ 第 2,4 週～ 10：00）〈フットケア〉
井倉 和紀〈腎・透析〉
花井 豪（第 1 週）◆小林 浩子
佐藤 明子
吉田 直史
再診

★馬場園 哲也◎三浦 順之助
石井 晶子
入村 泉
大武 幸子
志村 香奈子大谷 敏嘉（第 3 週）（～ 15：00）

午後〈フットケア〉
専門 井倉 和紀
外来

高野 靖子
金室 麗子
佐藤 麻子
鈴木 奈津子◆花井 豪
東谷 紀和子石澤 香野
吉田 直史

哲翁 たまき
田中 瑞保
吉田 直史
井出 理沙

〈ADDM 外来〉
石澤 香野
〈神経〉
高山 真一郎〈フットケア〉
井倉 和紀〈妊娠〉◎柳澤 慶香〈CAPD〉★馬場園 哲也★馬場園 哲也※内潟 安子（第 1,3 週）（15：30 ～）〈女性科・内科〉★中神 朋子特診★：教授※：特任教授

◎：准教授

◆：講師

■ お知らせ（～ 15：00）

長谷 美智代
朝長 修
田中 祐希
入村 泉
内潟 安子
井出 理沙
宮前 至博
品田 雅博

（第 2,4 週）（～ 15：30）（～ 15：00）（～ 15：00）（第 2,4 週）

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〈第 1,4,5 週〉※内潟 安子（10：00 ～12：00）※ホームページで本誌が読めます●東京女子医科大学糖尿病センターのホームページ
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