急性血液浄化を想定した浄化形態の差違と血中尿素窒素濃度・浄化効率に関する数学的考察
厚生連医誌 第２１巻 １号 ４４〜４８ ２０１２

原著

急性血液浄化を想定した浄化形態の差違と血中尿素窒素濃度・浄化効率に関する数学的考察
糸魚川総合病院、ME 室；臨床工学技士１）、内科；内科医２）
いしだ しゅん たろう

いそのたく ろう石田俊太郎１）、磯野かさい とうのぼる斉藤登１）、加澤さわぼとし ひろ

あき やま敏弘２）、秋山

目的：急性血液浄化の施行に際して持続的血液浄化法か間欠的血液浄化法か、浄化モードの選択や必要浄化量等に議論が多々ある。急性血液浄化中の血中濃度と浄化効率等に関して尿素を指標物質にした数理モデルで考察した。
方法：下記の式を用いて浄化時と非浄化時の体液内尿素濃度の推移を解析した：
体液内溶質蓄積量：VdC（t）/dt＝生成量 G−除去量 CL×C（t）、（１−浄化中濃度変化：C（t）＝C（０）×e−CL×t／V＋e−CL×t／V）×G/CL、非浄化時濃度変化：C（next-０）＝C（t）＋G×θ/V、〔ここで、V＝体液容積、CL＝浄化時クリアラ
ンス、G＝尿素生成速度、t＝浄化時間、θ＝非浄化時間、C（０）＝浄化開始時尿素濃度、C（t）＝t 時間浄化終了時尿素濃度、C（next-０）＝次回浄化開始時尿素濃度〕
成績：浄化形態が異なっても浄化１回当たりのクリアランス（以下 CL と略）×浄化時間（以下 t と略）＝総 CL が同じである限り標準化透析量は等しく、それだけを関数に持つ終了時濃度、除去率・除去量、clear space の各浄化効率も同じで浄化形態による差違は濃度の経時変化だけである。更に連日間欠的血液浄化法と持続血液浄化法における濃度推移をシミュレーションした。翌日開始時濃度は生成速度に比例しまた１回短時間ほど上昇、除去量は初日同量だが２日目から１回短時間ほど多く持続血液浄化法が最少、時間平均濃度は１回長時間でより低下した。
結論：以上をエビデンスの１つとして持続浄化装置を用いても設定可能な最大の透析液流量、補充液流量、すなわち最大 CL で１日最長１２時間の連日間欠的血液浄化法を第１に選択している。
キーワード：急性血液浄化、浄化時間、浄化時クリアランス、血中尿素窒素濃度浄化効率、数理モデ
ル解析

緒しん拓郎１）、新保言

急性血液浄化の施行に際し持続的血液浄化法か間欠― 44 ―みゆき美幸１）、
ふみ ひろ

史大２）

的血液浄化法か、更に適応疾患と浄化モードの選択・設定・必要浄化量等に議論が多々ある。我々は急性血液浄化を想定した浄化形態の差違と血中濃度・浄化効率等を、尿素を指標物質にした数理モデルを用いて検討した。

方法

浄化形態とは浄化時間（以下 t と略）と浄化時クリアランス（以下 CL と略）を指す。
また持続的血液浄化法は２４時間以上連続、連日間欠的血液浄化法は１日 t 時間で連日施行と定義する。今数理モデルにおける指標物質は低分子で電荷が無く、総体液（以下 V と略）内で均一濃度と考え得るとされる尿素を想定し、浄化時の除去と非浄化時の輸液等による増加等は無視して V 容積は不変とした。図１における尿素に対して V を１コンパートメントとした物質収支を「V 内蓄積量 VdC/dt＝尿素生成量（以下 G と略）−除去量（CL×尿素濃度 C）」とした微分方程式を次のとおり展開して浄化時と非浄化時の V内尿素濃度の経時変化式を導いた。
① t 時間浄化中の濃度変化と標準化透析量
VdC/dt＝G−CL×C．VdC/dt＝−CL×（C−G/CL）．
dC/（C−G/CL）＝−CL×dt/V．
両辺を浄化開始時 t＝０から浄化 t 時間経過時において積分する。
∫dC/（C−G/CL）＝−CL×∫dt/V．
Ln｛（C（t）−G/CL）（C/ （０）−G/CL）｝＝−CL×t/V．
ここで C
（０）
＝浄化開始時の V 内尿素濃度、C（t）＝t
時間浄化時の V 内尿素濃度である。
（C（t）−G/CL）（C/ （０）−G/CL）＝e−CL×t/VC（t）−G/CL＝（C（０）−G/CL）
×e−CL×t/VC（t）＝（C（０）−G/CL）
×e−CL×t/V＋G/CL＝C（０）×e−CL×t/V−G/CL×e−CL×t/V＋G/CL＝C（０）×e−CL×t/V−（G/CL×e−CL×t/V−G/CL）＝C（０）×e−CL×t/V−（e−CL×t/V−１）×G/CL
故 に C（t）＝C（０）×e−CL×t/V＋（１−e−CL×t/V）×G/CLとなる。
更 に 浄 化 中 は G≪CL×C を 根 拠 に G を 無 視 す ると、C（t）＝C（０）×e−CL×t/V となり変形して標準透析量＝CL×t/V＝ln（C（０）/C（t））を得る。

厚生連医誌

第２１巻

１号 ４４〜４８ ２０１２②非浄化時間（以下 θ と略）における濃度変化①と同様に物質収支は、VdC/dθ＝G−CL×C。腎機能を無しとすると非浄化時の除去量は０となり式はVdC/dθ＝G と な る。VdC/dθ＝G。dC=G×dθ/V。両 辺を今回浄化終了時から次回浄化開始間の θ で積分す
る と、∫dC＝G×∫dθ/V。⊿ C＝G×θ/V。よ っ て 次
回浄化開始時濃度は C（t）＋⊿ C＝C（t）＋G×θ/V となる。
求めた解を応用し異なる浄化形態における標準化透析量と各浄化効率、非浄化時の濃度上昇、時間積分平均 濃 度（Time-Averaged Concentration）を 算 出 し た。
時間積分平均濃度は①及び②で求めた浄化開始時と t
時間浄化終了時、次回浄化開始時の BUN 値を直線で近似して浄化中と非浄化時の台形を得て、各々の面積を合計して横軸の時間で割って求めた。計算は関数をプ ロ グ ラ ム し た EXCEL で 行 い 値 は 臨 床 と 同 様 に
BUN 及び Urea-N で表記した。

結考

察

数理モデルは実際の挙動や濃度値等の忠実な再現ではなく、大胆ではあるが適切な仮定（今検討で V は１コンパートメントで総量不変、その中に溶解している尿素は均一濃度、浄化中 CL は一定値で除去速度はCL×C が成り立つ、G は浄化中無視して非浄化時には一定速度）の下で現象を可能な限り単純化した式を立て導いた解を用いて濃度の推移や浄化効果を予測する手段である（１−４）
。数理モデルに関する既発の多くの研究と同様に今検討における指標物質は、低分子で電荷が無く細胞膜や血管壁の透過が極めて速く体液全体で均一濃度と考え得るとされる尿素を想定した。透析によって末期腎不全患者の助命・延命ができる様になった初期からハイパフォーマンス膜が臨床使用される間、透析で除去可能な物質分子量は５００以下の低分子領域だった事実は、その領域に生命予後へ直接影響する物質が含まれている事を示唆する。低分子領域の尿毒症物質は未だに不明だが、その動態は同じ領域にある蛋白代謝産物の尿素に類似していると考えその推移を指標にした。我々は臨床における急性血液浄化施行時も BUN と電解質の推移を最も着目する。
急性血液浄化が必要な患者は循環動態が非常に不安定である事が多く、通常の慢性維持透析よりも血液充填量の少ない浄化器を用いて低血液流量・低透析液流量で施行する事で除去効率と体液量是正が緩徐な持続的血液浄化法が望ましい旨の指摘が多い。また持続的血液浄化は体液除去を持続的に行うので薬剤や十分な栄養を処方する為の輸液量の増加が可能、更に生体恒常性維持に有用とされる｛５−８｝。我々も厳重な体液量管理とその恒常維持が必要で、循環動態が不安定な重症患者では主に持続的血液浄化を施行している。
持続的血液浄化法と間欠的血液浄化法において、救命率等のアウトカムの優位性に関しては現時点で一定の見解がない（５、９−１１）。多様な基礎疾患や病態・重症度の相違、浄化開始基準、更に指標とする除去物質が明確でない事が大きな理由であり、各施設の考えや様々な状況等によって施行されているのが現状と思われる。
持続的血液浄化法は広く施行されているが問題点もある。まず抗凝固薬の継続注入下での出血の危険性で、これは作用時間が短い nafamostat mesilate の使用下でも抗凝固作用を発揮している間は何ら変わらない。また血液浄化膜には除去物質の選択性が一切無くリンやカリウム、アミノ酸等の有用物質や抗菌薬等の薬剤も持続除去されその有効濃度の維持は困難であろ
うし、生体には異物との長時間の接触は非生理的で新たな感染のリスクが増加する。加えて長時間持続浄化を担当するスタッフの心身的負担は医療事故の観点から決して軽視できないと考える。
浄化量と生命予後に関して浄化量が多いほど予後は改善するものと期待されていたが、近年の大規模ラムダム化比較試験等で有意差はなかった（１２−１４）。その一方で renal･non-renal indication 共に浄化モードを持続的血液濾過（補充液流量は renal indication＝１．
０±０．
４L/hr、non-renal indication＝０．
５L/hr）から持続的血液透析（透析液流量は renal indication＝２．
２±０．
８L/hr、non-renal indication＝１．
０L/hr）に変更し小分子領域の浄化量を増加させてところ、renal indication では

果CL と t を連日間欠的血液浄化法は２００ml/min で４時間、１００ml/min で８時間、６６．
７ml/min で１２時間、そして持続的血液浄化法は３３．
３ml/min で２４時間の異なる４つの浄化形態を想定した。図２のとおり何れも標準化透析量の分子部 CL×t＝総 CL は同じ４８L なので、V が３０L での標準化透析量は全て同じ１．
６で BUN は開始時の２０％に低下する。浄化形態が異なっても総 CLが等しい限りその差違は浄化中の濃度推移を示すグラ
フの傾きである−CL/V の違いによって生じる濃度の経時変化だけであり（図３）、各血液浄化法における総 CL は４８L/回、３３．
３ml/min と同じ浄化効率になる。
次に今終了から次回開始間の非 浄 化 時 に お け る
BUN 濃度変化を算出した結果を図４に示す。②の解からも明らかな様に、G と非浄化時間に比例して BUNは上昇した。また浄化時間が短いほど相対的に非浄化時間は長くなり次回開始時にはより上昇する。
以 上 を ま と め、図５に G＝１０mg/分、V＝３０L と して開始時 BUN と総 CL が同値で浄化形態が異なる連
日間欠的血液浄化法と持続的血液浄化法の推移を３連日シミュレートした結果を示す。どの浄化形態も浄化１回の標準化透析量は同じ１．
６、BUN は２０％に低下するが、連日間欠的血液浄化法は非浄化時の生成によって１回短時間ほど次回開始時には上昇する。図６の除去量は開始日が同じでも２日目以降は間欠的血液浄化法が持続的血液浄化法よりも多く３日間総量では図の差が生じる。これは除去量が CL と血中濃度の積なので連日間欠的血液浄化法は非浄化時の生成で上昇した血中濃度から浄化を開始するためである。
時間積分平均濃度は時間経過で変動する濃度の平均値で、濃度×分布容積＝総量なので着目物質が体内に蓄積する平均量を表し除去量と共に異なる Modalityの比較に有効な指標とされる。図７に間欠的血液浄化法の各浄化形態で算出した結果を示す。非浄化時間の濃度上昇幅が少ない１回長時間ほど低下した。持続的血液浄化法は開始以降浄化し続けているので標準化透析量は２４時間で１．
６、４８時間で倍の３．
２、７２時間で３倍の４．
８になり BUN は著しく低下するがその結果、除去量自体はどんどん少なくなる事は図７の通りである。

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急性血液浄化を想定した浄化形態の差違と血中尿素窒素濃度・浄化効率に関する数学的考察

生存率の改善、non-renal indication では著明な昇圧効果が得られた報告がある（１５）。急性血液浄化が必要な疾患は慢性腎不全症例よりも BUN / Creatinine 比が高値で異化亢進状態にある事をよく経験する。今検討においても図４のとおり G に比例して次回開始時 BUNは上昇した。急性腎不全ではより低分子領域の除去量を積極的に増加する事の重要性が示唆される。また次回開始時 BUN 濃度上昇は非浄化時間にも比例するので非浄化時間は短い方が平均濃度は低下する。
我々が使用している持続的血液浄専用装置の設定域は最大透析液流量≦最大血液流量量である。低分子物質の血液・透析液側の各 CL は各流速に依存するが血中除去量は透析液内出現量なので両 CL は常に等しく、透析液流速が Xml/min では血液流速に拘わらず血液側 CL も Xml/min が最大となる。すなわち最大透析液流量≦最大血液流量においては、透析液流量によって浄化効率が決定するので我々は持続用浄化装置を用いた HD での透析液流量は、HDF モードにして透析液と補充液回路を合流する事で当有装置の最大透析液流量を確保する工夫をしている。そして最大透析液流量で例えば CL が１００ml/min を得るならば１日１２時間の間欠浄化の施行によって総 CL は７２L になり７２L÷（２４hr×６０min）＝５０ml/min の２４時 間 持 続 施 行 と 同じとなる。図３に示すとおり浄化形態が異なっても総CL が等しい限り標準化透析量は同じであり、標準化透析量だけを決定関数に持つ t 時間浄化時血中濃度・除去率・量・浄化容積の浄化効率は何れも同じで、異なる浄化形態における差違は浄化中の濃度の経時変化だけである。
持続的血液浄化法も間欠的血液浄化法も体外導出血液量は同量で違いは体外循環血流速度と除水速度である。体外循環血流速度は維持透析のシャント血流速度と同様に、カテーテルを介して体外導出血流速度はアクセスしている自己血管本来の血流速度以上にはなり得ない。私達は大動脈内バルーンポンピング、経皮的補助循環装置、ペースメーカ等の循環器系の生命維持装置にも携わる関係で、急性血液浄化施行の際も常用の Crit Line に加え循環器系モニタの装着があれば努めて観察して除水速度・総量設定等の参考にしている。個々の基礎疾患・病態・重症度が複雑に異なる症例で前向きな比較は不可能だが、間欠浄化中の血圧・心電図・酸素飽和度をはじめ、心臓内圧力や駆出率・酸素消費等の心肺循環動態に間欠浄化が原因と推測され得る増悪を我々は経験していない。
以上の検討結果・各報告から我々は持続的血液浄化用装置の透析液流量・補充液流量を最大に設定する事で CL を最大にして１日最長１２時間の連日間欠浄化を基本としている。この持続的血液浄化法と間欠的血液浄化法の中間に位置する方法は slow dailyextended HD（HDF）、sustained low-efficiency dialysis 等と呼称されており、生存率は持続と差がないとの報告がある（１６−１８）。今方法の適応拡大と多くの報告を期待する。

結語

尿素を指標物質に急性血液浄化を想定して浄化形態の差違と血中濃度・浄化効率を数理モデルで考察した。浄化形態が異なっても総 CL が同値である限り標準化透析量・各浄化効率は等しく、違いは濃度の経時変化だけである。非浄化時の濃度上昇は、生成速度と非浄化時間に比例する。除去量は１回短時間の間欠的血液浄化法ほど多く、持続的血液浄化法が最少である。時間積分平均濃度は、１回長時間の間欠的血液浄化法がより低下する。これを evidence の１つに持続的浄化用装置を用いても設定可能な最大透析液・補充液流量で１回最長１２時間程度の連日間欠的血液浄化法を第１選択に施行している。

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厚生連医誌

第２１巻

１号 ４４〜４８ ２０１２１８．Kumar VA, Yeun JY, Depner TA et al. Extended
Daily vs continuous hemodialysis for ICU patientsacute renal failure : Atwo-year single center report. Int J
Artif Organs２００４；２７：３
７１−７９．
略語一覧
CL
浄化時クリアランス
V
体液量G
尿素生成速度C
体液内尿素濃度C（０） 浄化開始時の体液内尿素濃度C（t） t 時間浄化時の体液内尿素濃度t浄化時間
θ非浄化時間英 文 抄C）,（２）urea purification cumulative amount C（t）＝C（０）×e−CL×t/V ＋（１−e−CL×t/V ）×G/CL,（３）urea non purification cumulative amount C（next０）＝C（t）＋G×θ/V, where V＝urea distribution
volume = total body fluid（ml）, CL＝purification
urea clearance（ml/min）, G＝urea generation speed（mg/min）, t＝purification time（min）, θ = nonpurification time（min）,C（０）＝urea concentration
at the beginning of purification（mg/ml）, C（t）＝urea concentration at the end of purification（mg/ml）, C（next-０）＝urea concentration at the beginning of next purification（mg/ml）.
Results : Purification efficiencies were equal among modalities, as long as the total CL（CL ml/min×timesof blood purifications）was equivalent. The only
difference among modalities was the change inconcentration over time. Furthermore, we simulated urea concentration between the continuousand the intermittent modalities, with the total CL
and initial urea maintained at the same values. The
urea concentration on the following day was proportional to the generation speed of urea, suggested that the urea concentration was high after
short blood purification session. The removed fluid
volume was same on the starting day, but from thesecond day onward larger volume was removed
with short purification time, and continuous purification resulted in maximal removal.
Conclusion : Based on the above results, we consider it
possible to control the acute blood purification by
selecting the intermittent purification for １
２ hoursa day.

ml/minml
mg/min
mg/ml
mg/ml
mg/ml
min
min

録

Original article
Mathematical analysis of the blood urea level and the purification efficacy for comparisons among acute blood purification modalities
Itoigawa General Hospital, Department of Medical electronics : Clinical Engineer１）, Department of InternalMedicine : Physician２）
Syuntaro Ishida１）, Takuro Isono１）, Miyuki Shinbo１）, Noboru Saito１）, Toshihiro Kasawa２）, Fumihiro Akiyama２）
Objective and Study design : We mathematically examined the density and the efficiency of acute blood
purification modalities using urea as the reference
substance, employing the following formula :（１）urea accumulated in the body fluid（VdC/dt）＝amount generated（G）−amount removed（CL×Key words : acute blood purification, purification time,purification clearance, purification, efficacy of theurea concentration, urea mathematical principlemodel

図１．浄化中における尿素の物質収支
体液内蓄積量＝生成量−除去量
VdC/dt ＝ G −CL×C（略語は略語表を参照）

図２．異なる浄化形態と標準化透析量
何れも標準化透析量＝４８/３０＝１．
６。
C（t）＝C（０）×e−１．６＝C（０）×０．
２に低下。
（略語は略語表を参照）― 47 ―

急性血液浄化を想定した浄化形態の差違と血中尿素窒素濃度・浄化効率に関する数学的考察

図３．異なる浄化形態と濃度の推移（略語は略語表を参照）

図４．非浄化時の時間経過別の BUN 濃度変化
（略語は略語表を参照）

図５．BUN 濃度推移
（略語は略語表を参照）

図６．Urea-N 除去量（略語は略語表を参照）

図７．G＝１０mg/分、V＝３０!一定での時間平均 BUN 濃度（略語は略語表を参照）（２０１１／１２／０２受付）― 48 ―