［米持ら：「せん断セル法による粉体の流動性測定法〈G2‑5‑181〉」による粉体の流動性データの適格性評価と製造プロセス開発への適用性に関する研究］［医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス，PMDRS, 54（3），266〜273（2023）］▲

財団 Informationonn

報告書

令和 3 年度「日本薬局方の試験法等に関する研究」研究報告

参考情報「せん断セル法による粉体の流動性測定法〈G2‑5‑181〉」による粉体の流動性データの適格性評価と製造プロセス開発への適用性に関する研究＊3
米持 悦生＊1, #，宮崎 玉樹＊2

Study on Qualification Evaluation of Powder Flowability Data by “Shear Cell Method”
and its Application to Manufacturing Process Development ＊3
Etsuo YONEMOCHI ＊1, # and Tamaki MIYAZAKI ＊21

本法は，粉体試料を圧密しながら水平方向に横滑りはじめにさせたとき，非流動状態から流動状態に移行する際

医薬品の製造，特に近年注目されている連続生産の粉体の挙動，つまり，横滑りし始める直前の最大プロセスにおいては，粉体の搬送及び供給を伴う工せん断応力（τ）を計測する試験法である．本測定程が多く，流速等が制御された条件下で粉体がどの法によって得られる粉体の流動性を記述する各種のような流動性を示すかは，製剤の品質，例えば製剤重パラメータには，有効摩擦角（δ），せん断付着力量や含量均一性に大きな影響を与える．製剤の品質に（C）， 内 部 摩 擦 角（φi）， フ ロ ー フ ァ ン ク シ ョ ン

関連する粉体物性の重要性については，日本製薬工（FF）などが挙げられる（Fig. 1） ．

2, 3）

業協会の品質委員会が Manufacturing Classification

安息角や圧縮度及び Hausner 比測定法などの簡System（MCS）プロジェクトを立ち上げたことから易な試験法に比べ，「せん断セル法」は粉体特性を把も明らかである．当該委員会では，原薬・医薬品添握する上でより多くの利点を有するが，操作が複雑加剤の物性に基づいた効率的な製剤化プロセスの提なため，正確で再現性の良い結果を得るためには，案を目的とし，MCS 構築のための指針が検討され注意して測定を行う必要があることが知られていている．粉体物性の一つである流動性の測定法は，る．これまでの物性試験法委員会での本試験法の検実用性と再現性が高く，高感度であることが求めら討を経て，令和 4 年 12 月告示の第十八改正日局第一れるが，一種類の測定法で，幅広い流動性を適切に追補では，参考情報としての収載に至っている ．

評価することは困難である．個々の製剤の処方・製

しかし，本試験法用の測定装置は，複数のメーカー造プロセスの特性に応じて，粉体の流動性評価方法から，多様な構造の異なる測定方法に対応したものの適切な選択が必要となる．

が市販されている．測定方法も，せん断の方向が直参考情報「粉体の流動性＜ G2‑3‑171 ＞」に収載さ1）れている測定方法４が「せん断セル法」である ．
＊1＊2＊3#2664）

線的あるいは回転によるもの，せん断時の測定条件も定荷重あるいは定容積と，多様な装置が多岐にわ

星薬科大学薬学部 東京都品川区荏原 2‑4‑41（〒 142‑8501）
School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Hoshi University, 2‑4‑41 Ebara, Shinagawa‑ku,Tokyo 142‑8501, Japan
国立医薬品食品衛生研究所薬品部 神奈川県川崎市川崎区殿町 3‑25‑26（〒 210‑9501）
Division of Drugs, National Institute of Health Sciences, 3‑25‑26 Tonomachi, Kawasaki‑ku, Kawasaki, Kanagawa 210‑9501, Japan
本研究は令和 3 年度一般財団法人医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団の「日本薬局方の試験法等に関する研究」により行ったものである．
責任著者 Corresponding author

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンスVol. 54 No. 3（2023）

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Table 1

結果報告に記載すべき項目名

項目

内容

一般的事項

測定日時，測定者名，試料名，使用した装置（機種，型式・製造会社）とセルの種類，測定法（定荷重法又は定容量法）など

試料関連事 粒子径及び粒子径分布，粒子径測定法の種
項類，かさ密度，水分含量，乾燥処理条件など

Fig. 1

測定条件

測定時の温度及び相対湿度，使用したセルのサイズ，試料量，予圧密条件，せん断速度など

測定結果

本試験における測定回ごとの垂直応力とせん断応力，破壊包絡線を描いたσ‑τ図，粉体動摩擦角などの解析で得られた各種パラメーターの値

粉体の流動性にかかわる各種パラメータたる測定条件をとりうるため，以下の問題点が指摘されている．
並進せん断セルを用いた「セル直動法」及び，回転せん断セルを用いた「回転セル法」など

その他の特 予圧密応力や測定回数などを通常の設定か記事項ら変更した場合，あるいは試料を再使用した場合には，その旨の記載複数の装置が市販されている．更に，測定に使用する測定セルの形状・測定手順が異なっており，各装置で同一のパラメータ設定で測水分含量等）の影響を明らかにする．具体的定が可能であっても，得られた値を直接比較には，参考情報の表に示されている各因子することは困難である．

が，測定データに及ぼす影響の程度を明らか

本試験法で得られるデータは，試料の状態にし，それぞれの装置の適切な測定対象，測（具体的には，流動性に影響を及ぼすと考え定条件を明らかにする．

られる粒子径，粒子径分布，粒子径測定法の特記事項として重要な項目を抽出し，妥当性種類，かさ密度，水分含量等）により，同一を検証する．

試料でも測定結果が変化する恐れがある．測定結果の系統誤差，偶然誤差，過失誤差などの誤差の発生原因・頻度と測定の再現性が不明である．

2

実験方法

2.1 試料製剤の製造プロセス設計を目的とし，本試験試料には，コーンスターチ（日食コーンスターチ法で得られた測定値を実験計画法などに適用

W：日本食品化工（株）），結晶セルロース（セオラスする場合，必要となる測定データの種類，

PH‑101：旭化成（株）），D‑マンニトール（マンニッ

数，変動幅，精度等が不明である．

トP：三 菱 商 事フードテック（ 株 ）），乳 糖 水 和 物

上記項目の解決のため，第十八改正日局第一追補（Pharmatose 200M（粉砕乳糖）及び Supertab11SDに収載される参考情報〈G2‑5‑181〉に記載されてい（造粒乳糖）：DFE ファーマ（株）），無水リン酸水素4）

カルシウム（協和化学工業（株）），リン酸カルシウ

る「表 2

結果報告に記載する項目例」（Table 1）

ム水和物（協和化学工業（株））を使用した．吸湿性を参考として，以下の内容を検討した．
測定形式については，「セル直動法」で測定可があるコーンスターチと結晶セルロースは，測定前能な流動性パラメータを明確化し，測定精度に 25℃，相対湿度 11.3%，43.2%，75.3% で保存し，を明らかとする．更に，垂直応力の負荷の程吸着水分含量を一定とした．その他の試料について度等が測定データの変動に及ぼす影響を検討

は，測定前に 25℃，43.2% の環境で保存したものをする．

使用した．

測定データに及ぼす試料の状態（粒子径，粒子径分布，粒子径測定法の種類，かさ密度，Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 54 No. 3（2023）

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2.2 粒子形状評価ᆶ┤䝃䞊䝪䝰䞊䝍䞊㻌㻌

粒子形状評価にはQICPIC&RODOS（SYMPATEC䝺䞊䝄䞊㻌㻌ኚ఩㻌㻌䝉䞁䝃䞊㻌㻌社製）を使用して，空気中に分散させた粒子を連続䝻䞊䝗䝉䝹㻌㻌⵹㻌㻌

的に撮影し，二値化・解析を行う動的画像解析法を採用した．形状の特性を表すパラメータである円相䝸䞁䜾当径（equivalent particle diameter, EQPC），凹凸Ỉᖹ䝃
䝃䞊䝪㻌䝰䞊䝍䞊．また走査型電子顕度，円形度を評価した（Fig. 2）

䝧䞊䝇㻌㻌
⢊యᒙ㻌㻌

（S‑4300，株式会社日立ハイテク社製）
微鏡（SEM）

䝻䞊䝗䝉䝹㻌㻌

䝻䞊䝗䝉䝹㻌㻌

を使用して，粒子の表面状態の確認を行った．

Ỉᖹ⛣ື䝇䝔䞊䝆㻌㻌ᆶ┤⛣⛣ື䝇䝔䞊䝆㻌

Fig. ３定容積せん断力測定装置)LJ㸱 ᐃᐜ✚ࡏࢇ᩿ຊᐃ⿦⨨上蓋を押し下げて，粉体層に所定の予圧密応力（10〜70 N）を加えた．測定は，押し込み伱間を 0.2 mm，押し込み速度を 0.2 mm/s，下部セルの水平移動速度を 10μm/s として行った

5, 6）．測定は試料を入れ替えて 5 回行い，各パラメータは平均と標準偏差で評価した．

2.5 流動性の評価パラメータ
せん断セル測定で得られた粉体層破壊包絡線
Fig. 2（powder yield locus, PYL）
から，下記の流動性パラ形状を表すパラメータメータ値を求めた（Fig. 1）．
内部摩擦角（φi）：PYL と垂直応力軸がなす角度．PYL の勾配（tanφi）は，測定を行っ2.3 水分吸着量測定

た圧密条件下での，粉体粒子同士の摩擦係数規定の湿度条件下で保存した試料の乾燥減量を，熱重量測定装置 Thermo plus evo TG8120（（株）リを表す．

ガク）により測定した．加熱温度の上限は，吸着水フローファクター（ c）：Fig. 1 中の大きい方の評価では 50℃，総水分含量の評価では 115℃（結のモール円の最大主応力（σ1）と，小さい方晶水を含まない試料）あるいは 168℃（結晶水を含のモール円の最大主応力（単軸崩壊応力： c）む試料）とした．の比（σ1/ c）． c は，粉体の流動性を定性的に分類する際の指標として用いられる．
また，定容積法では，所定の空間率を有する試料

2.4 せん断セル測定
粉体層せん断力測定装置（NS‑S，（株）ナノシーを調製した後，空間率は一定のまま垂直応力を連続ズ）を用い，定容積で行う並進せん断セル法により的に変化させてせん断応力を測定する．この測定を5, 6）測定した（Fig. 3） ．

複数の空間率において行い，限界状態線（critical

圧密後の粉体層がせん断面（下部セル粉体充塡深state line，CSL）から動摩擦角（φCSL）を求めた．

さ：5 mm）よりも高くなるように，試料の最大粒子径より大きい目開きのふるい等を用いて，試料約10 g を上下分割式の円筒セル（内径 30 mm）に静かに充塡した．その後，垂直方向のサーボモーターで268

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A

予圧密
CSLPYLCYLȭCSL

BCSL予圧密)LJங⢾Ỉ࿴≀ࡢࡏࢇ᩿ࢭࣝἲ࡟ࡼࡿᆶ┤ᛂຊ࡜ෆ㒊ᦶ᧿ゅࡢ
Fig. 5 乳糖水和物のせん断セル法による垂直応力と内部摩）の関係
擦角（φin=5n=5)LJங⢾Ỉ࿴≀ࡢࡏࢇ᩿ࢭࣝἲ࡟ࡼࡿᆶ┤ᛂຊ࡜ෆ㒊ᦶ᧿ゅ)LJங⢾Ỉ࿴≀ࡢࡏࢇ᩿ࢭࣝἲ࡟ࡼࡿᆶ┤ᛂຊ࡜ෆ㒊ᦶ᧿ゅࡢ㛵ಀࡢ㛵ಀ)LJங⢾Ỉ࿴≀ࡢࡏࢇ᩿ࢭࣝἲ࡟ࡼࡿᆶ┤ᛂຊ࡜ෆ㒊ᦶ᧿ゅࡢ㛵ಀn=5n=5n=5ȭCSL

Fig. 4

乳糖水和物のロスコー状態図

A, 200M; B,11SD)LJ ங⢾Ỉ࿴≀ࡢࣟࢫࢥ̿≧ែᅗ
曲線の予備せん断点（頂点）から左が PYL, 右が CYL, 各測定の予備せん断点を結ぶ線が，CSL，CSLと垂直応力軸がなす角がφCSL．
A, 200M; B,11SD
凡例の数値（N）は予圧密条件を示す．

᭤⥺ࡢணഛࡏࢇ᩿Ⅼ(㡬Ⅼ)࠿ࡽᕥࡀPYL, ྑࡀCYL, ྛ)LJ ங⢾Ỉ࿴≀ࡢࣟࢫࢥ̿≧ែᅗ᩿ࢆ⤖ࡪ⥺ࡀ㸪CSL㸪CSL࡜ᆶ┤ᛂຊ㍈ࡀ࡞ࡍゅ㸪A, 200M; B,11SD
ซ౛ࡢᮎᑿࡢᩘ್(N)ࡣணᅽᐦ᮲௳

ᐃࡢணഛࡏࢇྑࡀCYL, ྛ ᐃࡢணഛࡏࢇ3᭤⥺ࡢணഛࡏࢇ᩿Ⅼ(㡬Ⅼ)࠿ࡽᕥࡀPYL,
結果と考察᩿ࢆ⤖ࡪ⥺ࡀ㸪CSL㸪CSL࡜ᆶ┤ᛂຊ㍈ࡀ࡞ࡍゅ㸪ซ౛ࡢᮎᑿࡢᩘ್(N)ࡣணᅽᐦ᮲௳
3.1
粉体の流動性に及ぼす粒子形状の影響

3.1.1 乳糖水和物
定 容 積 せ ん 断 セ ル 法 で 乳 糖 水 和 物 の 200M と11SD の PYL を求めた．両者のロスコー状態図を，Fig. 4 に示す．Fig から明らかなように，目標荷重が 50N 以上で PYL の傾きが上昇する傾向が認めら)LJ ங⢾Ỉ࿴≀ࡢࣟࢫࢥ̿≧ែᅗ

Fig. 6 乳糖水和物のせん断セル法による垂直応力とフローファクター（ c）の関係n=5)LJ ங⢾Ỉ࿴≀ࡢࡏࢇ᩿ࢭࣝἲ࡟ࡼࡿᆶ┤ᛂຊ࡜ࣇ࣮ࣟࣇ࢓ࢡࢱ࣮n=5 ங⢾Ỉ࿴≀ࡢࡏࢇ᩿ࢭࣝἲ࡟ࡼࡿᆶ┤ᛂຊ࡜ࣇ࣮ࣟࣇ࢓ࢡࢱ࣮)LJ ங⢾Ỉ࿴≀ࡢࡏࢇ᩿ࢭࣝἲ࡟ࡼࡿᆶ┤ᛂຊ࡜ࣇ࣮ࣟࣇ࢓ࢡࢱ࣮)LJࡢ㛵ಀ
れた．乳糖水和物
11SD は，200M に比較し，垂直)LJ ங⢾Ỉ࿴≀ࡢࡏࢇ᩿ࢭࣝἲ࡟ࡼࡿᆶ┤ᛂຊ࡜ࣇ࣮ࣟࣇ࢓ࢡࢱ࣮ࡢ㛵ಀA, 200M; B,11SDn=5n=5)LJங⢾Ỉ࿴≀ࡢࡏࢇ᩿ࢭࣝἲ࡟ࡼࡿᆶ┤ᛂຊ࡜ෆ㒊ᦶ᧿ゅ
応力が上昇すると内部摩擦角（φi）が大幅に上昇し᭤⥺ࡢணഛࡏࢇ᩿Ⅼ(㡬Ⅼ)࠿ࡽᕥࡀPYL,ྑࡀCYL, n=5ྛ ᐃࡢணഛࡏࢇࡢ㛵ಀn=5᩿ࢆ⤖ࡪ⥺ࡀ㸪CSL㸪CSL࡜ᆶ┤ᛂຊ㍈ࡀ࡞ࡍゅ㸪ていた（Fig. 5）．垂直応力とフローファクター（ c）ซ౛ࡢᮎᑿࡢᩘ್(N)ࡣணᅽᐦ᮲௳の関係（Fig.
6）から，φi が上昇するほど標準偏差が大きくなる傾向が認められた．これらの結果から粒子間同士の摩擦がc

測定のばらつきに影響を与Aえている可能性が示唆された．

B子は円形に造粒されていることが確認された．Fig.

)LJ ங⢾Ỉ࿴≀ࡢSEM⏬ീ
Fig.ங⢾Ỉ࿴≀ࡢSEM⏬ീ
7 乳糖水和物の SEM 画像)LJ
A, 200M; B,11SDA, 200M; B,11SDA, 200M; B,11SD)LJங⢾Ỉ࿴≀ࡢSEM⏬ീ

8 に，両乳糖粒子の円相当径の分布を示す．乳糖水

A, 200M; B,11SD

両試料の SEM の画像を Fig. 7 に示す．11SD の粒

和物 11SD の方が 200M よりも円相当径が大きいこ方が，凹凸が少ない粒子が多く存在することが示さとが確認された．更に，画像解析で得られた両試料れた．以上の結果から，粒子径が大きく凹凸が少なの凹凸度の分布（Fig. 9）から，乳糖水和物 11SD のい粒子ほど，摩擦を生じやすいことが示唆された．

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269)LJ ங⢾Ỉ࿴≀ࡢSEM⏬ീ)LJ ங⢾Ỉ࿴≀ࡢSEM⏬ീ)LJங⢾Ỉ࿴≀ࡢSEM⏬ീA, 200M;
B,11SD
A,200M;
B,11SD)LJங⢾Ỉ࿴≀ࡢSEM⏬ീA, 200M; B,11SD［米持ら：「せん断セル法による粉体の流動性測定法〈G2‑5‑181〉」による粉体の流動性データの適格性評価と製造プロセス開発への適用性に関する研究］
A, 200M; B,11SD)LJ ங⢾Ỉ࿴≀ࡢ෇┦ᙜᚄࡢศᕸFig. 8 乳糖水和物の円相当径の分布)LJ ங⢾Ỉ࿴≀ࡢ෇┦ᙜᚄࡢศᕸ)LJ ங⢾Ỉ࿴≀ࡢ෇┦ᙜᚄࡢศᕸ)LJ ங⢾Ỉ࿴≀ࡢ෇┦ᙜᚄࡢศᕸFig. 9)LJ ங⢾Ỉ࿴≀ࡢพฝᗘࡢศᕸ)LJ ங⢾Ỉ࿴≀ࡢพฝᗘࡢศᕸ乳糖水和物の凹凸度の分布)LJ ங⢾Ỉ࿴≀ࡢพฝᗘࡢศᕸBA)LJ ங⢾Ỉ࿴≀ࡢพฝᗘࡢศᕸ)LJ ↓Ỉࣜࣥ㓟Ỉ⣲࢝ࣝࢩ࣒࢘㸦A㸧ཬࡧࣜࣥ㓟Ỉ⣲࢝ࣝࢩ࣒࢘Ỉ࿴≀㸦B㸧ࡢ SEM⏬ീ)LJ ↓Ỉࣜࣥ㓟Ỉ⣲࢝ࣝࢩ࣒࢘㸦A㸧ཬࡧࣜࣥ㓟Ỉ⣲࢝ࣝࢩ࣒࢘Ỉ࿴≀㸦B㸧ࡢ SEM⏬ീFig. 11 無水リン酸水素カルシウム（A）及びリン酸水素カルシウム水和物（B）の SEM 画像)LJ ↓Ỉࣜࣥ㓟Ỉ⣲࢝ࣝࢩ࣒࢘㸦A㸧ཬࡧࣜࣥ㓟Ỉ⣲࢝ࣝࢩ࣒࢘Ỉ࿴≀㸦B㸧ࡢSEM⏬ീ

Fig. 10 リン酸水素カルシウムの垂直応力とフローファク

3.1.2 リン酸水素カルシウム

タ―（ c）の関係)LJ ࣜࣥ㓟Ỉ⣲࢝ࣝࢩ࣒࢘ࡢᆶ┤ᛂຊ࡜ࣇ࣮ࣟࣇ࢓ࢡࢱ̿㸦ffc㸧ࡢ㛵ಀ)LJ ࣜࣥ㓟Ỉ⣲࢝ࣝࢩ࣒࢘ࡢᆶ┤ᛂຊ࡜ࣇ࣮ࣟࣇ࢓ࢡࢱ̿㸦ffc㸧ࡢ㛵ಀ
垂直応力を変えて測定した場合の，無水リン酸水
n=5n=5n=5)LJ ࣜࣥ㓟Ỉ⣲࢝ࣝࢩ࣒࢘ࡢᆶ┤ᛂຊ࡜ࣇ࣮ࣟࣇ࢓ࢡࢱ̿㸦ffc㸧ࡢ㛵ಀ

素カルシウムとリン酸水素カルシウム二水和物のn=5cを Fig. 10 に示す．無水リン酸水素カルシウムで)LJ ࣜࣥ㓟Ỉ⣲࢝ࣝࢩ࣒࢘ࡢᆶ┤ᛂຊ࡜ࣇ࣮ࣟࣇ࢓ࢡࢱ̿㸦ffc㸧ࡢ㛵ಀ

造粒品のような成形されている試料においては，n=5
凹凸度，粒子径の違いがφi やcの測定値に影響をは，垂直応力の上昇と共にcが上昇した．一方，リン酸水素カルシウム二水和物では垂直応力の上昇及ぼしやすく，変動要因になり得る可能性が推察さと共にれた．

された．両試料の SEM 画像を Fig. 11 に示す．無水270cが低下し，無水物とは異なる傾向が確認)LJ ࣜࣥ㓟Ỉ⣲࢝ࣝࢩ࣒࢘ࡢ෇ᙧᗘࡢศᕸ)LJ ࣜࣥ㓟Ỉ⣲࢝ࣝࢩ࣒࢘ࡢ෇ᙧᗘࡢศᕸయ✚ᇶ‽య✚ᇶ‽ リン酸水素カルシウムでは，粒子が凝集された状態

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)LJ ࣜࣥ㓟Ỉ⣲࢝ࣝࢩ࣒࢘ࡢ෇ᙧᗘࡢศᕸ)LJ ↓Ỉࣜࣥ㓟Ỉ⣲࢝ࣝࢩ࣒࢘㸦A㸧ཬࡧࣜࣥ㓟Ỉ⣲࢝ࣝࢩ࣒࢘Ỉ࿴≀㸦B㸧ࡢ SEM⏬ീ［米持ら：「せん断セル法による粉体の流動性測定法〈G2‑5‑181〉」による粉体の流動性データの適格性評価と製造プロセス開発への適用性に関する研究］

Fig. 12リン酸水素カルシウムの円形度の分布体積基準)LJ ࣜࣥ㓟Ỉ⣲࢝ࣝࢩ࣒࢘ࡢ෇ᙧᗘࡢศᕸ 下であった．マンニトールの円相当径の分布を Fig.
が確認された，一方，リン酸水素カルシウム二水和య✚ᇶ‽

物は薄片状であった．両試料の画像解析による円形

15 に 示 す． 約 52μm を 中 心 と す る 分 布 と 共 に度の分布を Fig. 12 に示す．無水リン酸水素カルシ

600μm 位にもピークが認められ，本試験で用いた

ウムは，ほとんどの粒子が 0.84〜1.00 の円形度を有

マンニトール試料は凝集塊を含むことが示された．

し，均一な球形に近い形状であった．一方，リン酸

また，同試料の凹凸度の分布（Fig. 16）から，円形水素カルシウム二水和物は円形度の分布が幅広く，度の高い試料であることが確認された．20% 程度の円形度の低い粒子も多く含まれていることが確認さ

凝集塊は含まれていたが，円形度の高い試料では，れた．

cのばらつきが比較的小さく，再現性の良い結果リン酸水素カルシウム水和物で確認された，垂直応力の上昇に伴うc低下の原因として，円形度が低い粒子の存在が推察された．垂直応力の上昇と共に粒子間で接触面積が増加したため，粉体が流れにくくなり， c が低下したのではないかと考えられた．
3.1.3 マンニトール
マンニトールでは垂直応力の上昇と共に内部摩擦．また， c は垂直応角（φi）が上昇した（Fig. 13）
力の上昇に伴い若干上昇した（Fig. 14）．いずれの垂直応力における測定結果も， c の標準偏差は 1 以
Fig. 14 マンニトールの垂直応力とフローファクター（ c）の関係
n=5Fig. 13 マンニトールの垂直応力と内部摩擦角（φi）の関係
n=5Fig. 15

マンニトールの円相当径の分布

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［米持ら：「せん断セル法による粉体の流動性測定法〈G2‑5‑181〉」による粉体の流動性データの適格性評価と製造プロセス開発への適用性に関する研究］⤖ᬗࢭ࣮ࣝࣟࢫ60ࡏࢇ᩿ᛂຊ㸦kPa

予圧密CSL50PYL40CYL30201000Fig. 16

㸣φCSL

マンニトールの凹凸度の分布
Fig. 1750
ᆶ┤ᛂຊ㸦kPa100

結晶セルロースのロスコー 状態図
43.2％RH 保存が得られやすい．

3.2 粉体の流動性に及ぼす保存相対湿度の影響
3.2.1 結晶セルロース
Table 2 に，各相対湿度（RH）保存後の結晶セル

11.3

ロースの乾燥減量を示す．相対湿度 11.3% 下保存後

43.275.3は，乾燥状態であることが確認され，その他の湿度保存後ではいずれの湿度条件下で保存した試料も，日局各条（7.0％以下）及び（2.0〜6.0％）に適合することが確認された．43.2%RH に保存した試料のロ ス コ ー 状 態 図 を Fig. 17 に 示 す． 垂 直 応 力 10〜

Fig. 18 各湿度下保存後の結晶セルロースのフローファク
ター（ c）

70N の範囲では，典型的な形状の粉体層破壊包絡線が得られた．包絡線の解析から得られた

cを Fig.

3.2.2 コーンスターチ

18 に示す．11.3%RH の試料では，垂直応力 40N 以一定の相対湿度下で保存したコーンスターチの乾上で低下傾向が認められ，更に偏差も増大した．一燥減量を Table 3 に示す．50℃及び 115℃の乾燥減

方，43.2%RH，75.3%RH で 保 存 し た 試 料 で は， c量の比較より，使用した試料中には，7％程度の結の垂直応力依存性は低かった．更に標準偏差は，合水が存在し，また，11.3％RH 保存試料では，吸43.2％RH 保存試料よりも 75.3％RH 保存の方が小さ着水はほとんど存在しないことが推定された．これかった．これらの結果から，乾燥減量が規格値内のら保存試料のロスコー状態図を Fig. 19 に示す．図結晶セルロースは，水分含有量が比較的多いほど再中に示した領域において，11.3%RH で保存した試現性の良い測定が可能であった．75.3％RH 保存後料ではスティック・スリップ現象（粉体層がずれる

では，水分含有量の影響は表面エネルギー等，表面ときに，滑りと固着が交互に発生する現象）が確認状態の変化に関連するのではないかと考えられた．

された．Fig. 20 には，各相対湿度で保存した試料のcを 示 す．11.3 ％RH 及 び 43.2 ％RH で 保 存 し た

コーンスターチは， c，垂直応力ともに偏差が，今Table 2

相対湿度保存後の結晶セルロースの乾燥減量

Table 3

相対湿度保存後のコーンスターチの乾燥減量

相対湿度

乾燥減量 50℃（%） 乾燥減量 115℃（%）

相対湿度

乾燥減量 50℃（%） 乾燥減量 115℃（%）

11.3%RH

0.79

2.75

11.3%RH

0.01

7.38

43.2%RH

1.67

4.00

43.2%RH

2.57

10.8

75.3%RH

2.65

5.29

75.3%RH

4.31

11.3

＊ 25℃

272

＊ 25℃

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

Vol. 54 No. 3（2023）

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［米持ら：「せん断セル法による粉体の流動性測定法〈G2‑5‑181〉」による粉体の流動性データの適格性評価と製造プロセス開発への適用性に関する研究］ࢫࢸ࢕ࢵࢡ࣭ࢫࣜࢵࣉ⌧㇟

予圧密があることが明らかにされた．しかし，今回の結果

11.3% RH 10N

からは，測定結果に直接影響を及ぼす物性値を明確

11.3% RH 30N
11.3% RH 50Nに規定するには至っていない．これらの点を明らか

43.2% RH 10Nとするため，粒子の表面自由エネルギー，帯電特性43.2% RH 30N
43.2% RH 50Nなど，今後更に検討が必要と考えられる．

75.3% RH 10N

また，製造工程における取り扱いやすさを考慮し75.3% RH 30Nて造粒された粉体や，吸湿性を有する有機高分子が75.3% RH 50N

主体の医薬品添加物においては，測定中の水分含量
Fig. 19 各湿度下での保存後のコーンスターチのロスコー状態図の変動にも考慮する必要がある．流動性評価の標準試料を選定するにあたり，広く用いられている医薬品添加物の中から比較的利用しやすい試料を探索するため，今後の継続検討を予定している．更に，医11.3% RH
43.2% RH
75.3% RH

薬品添加物の粉体物性の管理に利用できるような，測定結果の標準的な記載例の提供も今後の課題である．
謝辞本研究の遂行にあたり，実験にご協力いただいた嶋根京子氏に感謝する．
文Fig. 20 各湿度下での保存後のコーンスターチのフロー
ファクター（ c）

献1）厚生労働省．第十八改正日本薬局方．2021，p.2524‑2527.
2）日本産業標準調査会，JIS Z8835:2016, 一面せん断試験による限界状態線（CSL）及び壁面崩壊線（WYL）の測定方法．東京，一般財団法人日本規格協会，2016．

回 検 討 し た 他 の 試 料 に 比 べ て 大 き か っ た が，75.3%RH で保存した試料では， c のばらつきが小さかった．吸湿性が比較的高いコーンスターチでは，試料の保存条件により，流動性に係る粉体物性が大きく変化し，測定データに影響を及ぼすことが

3）日本粉体工業技術協会，SAP 15‑13: 2013 粉体の一面せん
断試験方法．http://appie.or.jp/wordpress/wp‑content/
uploads/2018/10/sap15‑13̲2013.pdf.
4）厚生労働省．第十八改正日本薬局方第一追補．2022，p.118‑120.
5）Shimada, Y.; Kawata, T.; Matsusaka, S. Analysis ofconstant‑volume shear tests based on precise

確認された．

measurement of stresses in powder beds.
, 2018, 29（6）, p.1372‑1378.

4終わりに6）Shimada, Y.; Hatano, S.; Matsusaka, S. A new method forevaluating powder flowability using constant‑volume

せん断セル法で得られる内部摩擦角・フローファ

shear tester.

クターなどのパラメータは，試料の状態（粒子形状，（12）, p.3577‑3583.

, 2018, 29

水分含量等）により，同一組成でも変化する可能性

Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 54 No. 3（2023）

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