［辻ら：日本薬局方の国際化の一層の推進を目指した定量法改正に関する研究］［医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス，PMDRS, 54（3），257〜265（2023）］▲

財団 Information
onn

報告書

令和 3 年度「日本薬局方の試験法等に関する研究」研究報告

日本薬局方の国際化の一層の推進を目指した定量法改正に関する研究＊2
辻 厳一郎＊1，内山 奈穂子＊1，出水 庸介＊1

Study on the Revision of Quantitative Methods to Further Promote theInternationalization of the Japanese Pharmacopoeia ＊2
Genichiro TSUJI ＊1, Nahoko UCHIYAMA ＊1 and Yosuke DEMIZU ＊1

1

ロッパ薬局方（EP）など他局で規定されているより諸言優れた試験方法について JP での採用の可能性を検

日本薬局方（JP）は，医薬品の性状及び品質の適証し，国内外の関係者が利用できるように JP の普正な確保に必要な規格・基準及び標準的試験法等の及を図ることは，JP の国際調和に資する重要な検ための日本の医薬品の公的な規範書である．JP は討項目である．

科学技術の進展並びに国際調和に対応するため，5

令和 3 年度は，ダントロレンナトリウム水和物 12）

年ごとに改正が行われており，部分改正等を適宜（Fig. 1）について，試験法の設定を目的として類縁行っている．

物質の合成，qNMR による純度決定及び各化合物

筆者らは，JP18 作成基本方針の 5 本柱 1） の中で，「最新の学問・技術の積極的導入」として，薬局方試の HPLC における完全分離（分離度 1.5 以上）の条件
について検討した．

験法における有害試薬の可及的排除を目的とした代替試験法，定量法改定等の検討を行い，JP17 第二追補では 旋光度の項目が 2），JP18 では確認試験の他，性状の項目等で改正が行われた 3）．また，これ4）までに，複数の医薬品各条（クロニジン塩酸塩 ，
5）6）

ロラゼパム ，クロモグリク酸ナトリウム

2

実験方法

2.1 実験用試薬類，器具及び方法
qNMR 測定用もしくは合成用の試薬には，ダン及びトトロレンナトリウム水和物（東京化成工業（東京），

リヘキシフェニジル塩酸塩 ）を対象として，定量

Code No. D3996, Lot. BFW6I‑WL, 純 度 98.0+%），

法として設定されている電位差滴定法をより簡便な

5‑（4‑ ニトロフェニル）‑2‑ フルアルデヒド（東京化

8 10）

．

成 工 業 , Code No. N0820, Lot. HGOEK‑NC, 純 度

において98.0+%）を使用した．qNMR 用基準物質には，認証も，引き続き「最新の学問・技術の積極的導入によ標準物質（NMIJ CRM）である DSS‑ 6（Sodium 3‑

る質的向上」，また「医薬品のグローバル化に対応し（trimethylsilyl）‑1‑propane‑1,1,2,2,3,3‑ 6‑sulfonate,

た国際化の一層の推進」が 5 本の柱として掲げられ

Mw=224.36, Lot. KCF6177, 純度 92.4%）（富士フイルている．そのため，アメリカ薬局方（USP）やヨーム和光純薬（大阪））を使用した．qNMR 測定用重7）HPLC 法へと変更するための検討を行ってきた次の JP 改正に向けた JP19 作成基本方針

＊1
＊2

11）

国立医薬品食品衛生研究所 神奈川県川崎市川崎区殿町 3‑25‑26（〒 210‑9501）
National Institute of Health Sciences, 3‑25‑26 Tonomachi, Kawasaki‑ku, Kawasaki‑shi, Kanagawa 210‑9501, Japan
本研究は一般財団法人医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団の令和 3 年度 ｢日本薬局方の試験法等に関する研究｣ 事業により行ったものである．

Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 54 No. 3（2023）

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257［辻ら：日本薬局方の国際化の一層の推進を目指した定量法改正に関する研究］

8

7

9
8

7

1

6 5

2

4

3

1’ 2’

10

3’

4’

Dantrolenesodiumhydrate
8

7

9

1

6 5
8

2

3

10
2

7
4

10

3

8

4
5 6

7

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7

8

8

7

1’

1

6 5

9
1

7

9

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2’

9

7
6 5

10
4’

4

8

3

8

1
2
1’

7

4

3’

3

థ໿੟ସA

థ໿੟ସB

థ໿੟ସC

(1)

(2)

(3)

)LJ

Fig. 1

ダントロレンナトリウム水和物及び類縁物質 A‑C の化学構造

$ &

2’



溶媒には，重ジメチルスルホキシド（DMSO‑ 6）00256），酢酸ナトリウム（富士フイルム和光純薬，（Acros（Geel），>99.95atom%D）もしくは重ジメチ

Code No. 192‑01075）．

ルホルムアミド（DMF‑ 7）（Acros, 99.5atom%D）を用いた．

2.2 ダントロレンナトリウム類縁物質の合成

天秤は，最小表示値が 0.0001 mg のウルトラミク

反応の追跡は薄層クロマトグラフィー（TLC）（60

ロ天秤（Mettler Toledo XPR2UV（Columbus））を

F254, Merck（Darmstadt））を使用し，スポットの使 用 し た．NMR は，JNM‑ECZ600 SC プ ロ ー ブ

可視化はハンディUV ランプ（254/365 nm）（UVP（600 MHz）（日本電子（東京））を使用し，化学シフ（Thuringia））による紫外線照射より行った．高分

ト値は，qNMR 用基準物質を基準シグナル（0 ppm）

解能質量分析（HRMS）は Shimadzu IT‑TOF MSと し，σ 値 を ppm 単 位 で 表 し た．NMR 試 料 管 は（島津（京都））にて，エレクトロスプレーイオン化

Wilmad‑LabGlass（Vineland） 製 528‑pp を 使 用 し法にて測定した．

た．
HPLC のシステムとしては，PDA 検出器（MD‑

2.3 qNMR の試料溶液の調製及び測定条件4015），ポンプ（PU‑4100），カラムオーブン（CO‑各 試 薬 約 0.6‑1.5 mg，qNMR 用 基 準 物 質 約 1 mg

4060）
， オ ー ト サ ン プ ラ ー（AS‑4050） を 備 え たをそれぞれ精密に量り採り，風袋ごと同一の容器にEXTREMA（日本分光（東京））を使用し，分析用入れ NMR 測定溶媒 0.7‑1 mL に溶解した．この溶液

カラムとしては，ODS カラム Mightysil RP‑18 GP

0.6 mL を NMR 試料管に封入したものを試料溶液とII（C18, 4.6 I.D. × 150 mm, 5μm, 関東化学（東京））した．

を使用した．HPLC 分析に使用した移動相溶媒とし観測スペクトル幅は 20 ppm，デジタルフィルタては，蒸留水（関東化学 , Code No. 11307‑2B）及びを使用し，スペクトル中心は 5 ppm の位置に設定，

アセトニトリル（Sigma‑Aldrich, Code No.34888‑

パルス幅は 90 度パルスとなる時間に設定し，取り

2.5L）を使用した．

込 み 時 間 4 秒， デ ジ タ ル 分 解 能（Resolution）

ダントロレンナトリウム類縁物質の合成に使用し0.25 Hz，遅延時間 60 秒，オート FG シムによるシム

た溶媒は富士フイルム和光純薬社製のものを使用し調整，測定温度は室温（20〜30℃）とし，MPF8 にた．試薬類は以下に示すものを試薬会社から購入す

よる 13C デカップル実施，ダミースキャン 2 回とし，ることで入手した．ヒドラジン水和物（富士フイル

積算回数は S/N>200 になる回数として 8 回行った．

ム和光純薬，Code No. 088‑00906），ギ酸（富士フイ

内 部 標 準 法（AQARI:Accurate quantitative NMR

ルム和光純薬，Code No. 063‑05895），水酸化ナトwith internal reference substance）により，原則とリウム（ナカライテスク（京都），Code No. 31511‑

して各試料について 3 回秤量，調製した後，非連続

05），酢酸（富士フイルム和光純薬，Code No. 017‑に 3 回測定を行った．

)LJ

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医薬品医療機器レギュラトリーサイエンスVol. 54 No. 3（2023）

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NMR データの処理には，日本電子（株）製 Purity
Pro を使用，qNMR 用基準物質のトリメチルシリル
ピ ー ク を 0 ppm と し， マ ニ ュ ア ル 法 で 位 相 補 正，33.1 ダントロレンナトリウム類縁物質の合成
Scheme 1 に示す合成経路にてダントロレンナト

オートベースライン補正を行い，マニュアル法で各ピークの積分範囲を決定した．また，本報告では積リウム類縁物質 A（1）を合成した．
また，Scheme 2 に示す合成経路にてダントロレ

分値は，全て純度換算（%）により表示した．試薬

ンナトリウム類縁物質 B（2）を合成した．

の純度は以下の Eq.（1）を用いて算出した．
=

×

×

×

= シグナル強度（積分値），

×（1）= プロトン数，

ダントロレンナトリウム類縁物質 A の合成：5‑（4‑ ニトロフェニル）‑2‑ フルアルデヒド（1）を別途調製したヒドラジンアセテートと反応させることでダントロレンナトリウム類縁物質 A（1）を得た．

（官能基の水素の数）= 質量（秤量値），

結果及び考察= 分子量，

ダントロレンナトリウム類縁物質 B の合成：ダン= 純度（%）= qNMR 用基準物質及びサンプル

DSS‑ 6 の特定基のプロトン数（DSS‑ 6 = CH3 × 3），
分子量（MW）；DSS‑ 6：MW 224.36，

トロレンナトリウム 3.5 水和物をメタノール中，水
酸化ナトリウム水溶液によって加水分解することでダントロレンナトリウム類縁物質 B（2）を得た．
これらの化合物の構造決定は核磁気共鳴法

ダントロレンナトリウム（3.5 水和物）
： MW 399.29，
1

ダントロレンナトリウム類縁物質 A： MW 430.38，（ H‑NMR 及 び 13C‑NMR）， 質 量 分 析 に て 行 っ た．

ダントロレンナトリウム類縁物質 B： MW 332.27，

合成した各化合物の合成プロトコル，機器データ及ダントロレンナトリウム類縁物質 C： MW 217.18

びスペクトルデータ（Fig. 2‑5）を以下に記載する．
（1 ,2 ）‑1,2‑Bis
furan‑2‑yl］｛［5‑（4‑nitrophenyl）

2.4 HPLC 測定における試料の調製及び分析条

methylene｝
hydrazine（1）
氷浴上にて，ギ酸（1.89 mL, 0.1 mol）にヒドラジ

件
各試料をそれぞれ 0.1 mg/mL の濃度となるよう

ン水和物（3.04 mL, 0.1 mol）を注意深く滴下によっに , ‑ ジメチルホルムアミド（DMF）にて溶解さて加えた後，そのままの温度で 15 分間攪拌した．

せ，0.45μm のシリンジフィルターでろ過した溶液

この溶液に対して 5‑（4‑ ニトロフェニル）‑2‑ フル

を分析用の試料溶液とした．一斉分析においては，

アルデヒド（1.41 g, 6.5 mmol）を加えた後，室温に各化合物の溶液（0.1 mg/mL）を等量ずつ混合し，加て 6 時間攪拌した．反応液をエタノール（10 mL）にえた総量の 1.5 倍の DMF で希釈したものを試料溶懸濁させ，生じた沈殿を濾取してエタノールで洗液とした．測定条件は Table 1 に示すとおりであ浄，真空乾燥して赤橙色粉末（1.3 g）を得た．このる．

固体（600 mg）を再度熱エタノールに懸濁させた後，Table 1

USP（USP42‑NF37）13）と本研究で使用した HPLC 条件の比較
USP condition

USP modified condition（This study）

1）Column

ODS, 4.6 × 150 mm, 5μm

ODS, 4.6 × 150 mm, 5μm2）Column temperature

Not listed

40℃

3）Mobile phase

A; water : 50 mM ammonium acetate buffer（pH 4.5）（8 : 2, v/v）
B; acetonitrile : 50 mM ammonium acetate
buffer（pH 4.5）
（8 : 2, v/v）

A : 50 mM sodium acetate buffer（pH 4.7）
B : acetonitrile4）Gradient table（Solution B conc.）

25% to 80%（0‑15 min）
, 80%（15‑30 min）

25% to 65%（0‑10 min）, 60% to 100%（10‑
14 min）, 100%（14‑20 min）

5）Flow rate

2.0 mL/min

1.0 mL/min

6）Detection

365 nm

380 nmPharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 54 No. 3（2023）

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6FKHPH$ 

Scheme 1
6FKHPH

ダントロレンナトリウム類縁物質 A
（1）
の合成
$


Scheme 2

ダントロレンナトリウム類縁物質 B（2）の合成

6FKHPH% 

固体を濾取してエタノールで洗浄，真空乾燥するこ化ナトリウム水溶液（20 mL）を加え，室温で 12 時とで化合物 1 を淡橙色綿状固体（320 mg）として得間攪拌した．反応液を減圧下溶媒留去した後，残渣た．

をメタノールに懸濁させて沈殿物を濾別した．得ら

1れた濾液（4 mL）に対して酢酸ナトリウム緩衝液

H‑NMR（DMSO‑ 6）δ : 8.67（2H, s），8.36（4H,

6FKHPHt, = 9.0 Hz）
d, = 9.0 Hz），7.57（2H, t,，8.09（4H,%mL）を加えた溶液を逆相
（8 mM, pH4.7）（1
HPLC= 3.9 Hz）; 13C‑NMRに 導 入 し て 精 製 し た．HPLC 条 件； カ ラ ム :（DMSO‑ 6）δ : 153.9, 150.6, 150.4, 146.7, 134.9,

COSMOSIL 5C18‑AR‑II（C18, 20 I.D. × 250 mm,/ 431.09815μm）（ナカライテスク），流速：10 mL/min, 検出= 3.9 Hz），7.36（2H, d,125.1, 124.7, 120.5, 112.8; ESI‑HRMS+（Calcd for C22H15N4O6 : 431.0986［M+H］）

波長：350 nm, 移動相：A = 2 mM 酢酸ナトリウム緩（ ）furan‑‑ ‑carbamoyl‑ （‑｛［5‑（4‑nitrophenyl）

衝液（pH4.7），B = アセトニトリル , グラジエント

2‑yl］
methylene｝
amino）
glycine（2）（B%）：25‑75%（20 min）
．目的物を含む分画を減圧

ダ ン ト ロ レ ン ナ ト リ ウ ム 3.5 水 和 物（400 mg,

下溶媒留去して乾固後，生じた固体を水（1 mL）に1.0 mmol）のメタノール溶液（180 mL）に 2M 水酸

懸濁させ遠心分離して上澄みを除去した．残った固Fig. 2260

ダントロレンナトリウム類縁物質 A（1）の 1H‑NMR スペクトル（DMSO‑ 6）

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Fig. 3

ダントロレンナトリウム類縁物質 A（1）の 13C‑NMR スペクトル（DMSO‑ 6）

Fig. 4

ダントロレンナトリウム類縁物質 B（2）の 1H‑NMR スペクトル（MeOH‑ 4）

Fig. 5

ダントロレンナトリウム類縁物質 B（2）の 13C‑NMR スペクトル（MeOH‑ 4）

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体を水（0.5 mL），次いでアセトニトリル（1 mL）で+333.0830［M+H］）

洗浄し，真空乾燥することで化合物 2 を橙色粉末状
固体（45 mg, 14%）として得た．
1

3.1 ダントロレンナトリウム類縁物質の qNMR

H‑NMR（MeOH‑ 4）δ : 10.0（1H, brs），8.28（2H, d,= 9.6 Hz），7.98（2H, d,による純度決定= 9.6 Hz），7.49

HPLC 分析に使用した試薬及び合成した化合物=（Fig. 1）は 1H‑qNMR によって純度を決定した．代

3.9 Hz），4.56（2H, s）; 13C‑NMR（MeOH‑ 4）δ :表例として，類縁物質 B（2）の NMR チャートを Fig.

173.8, 159.2, 153.5（1C overlapped），148.0, 137.2,

6 に示している．各測定試料の定量シグナルについ128.4, 125.4（2C），125.3（2C），114.4, 112.4, 45.6;ては，不純物由来のシグナルなど妨害ピークが観測/ 333.0826（Calcd for C14H13N4O6 :されないシグナルを選択した（Table 2）．ダントロ（1H, s），7.17（1H, d,

ESI‑HRMS= 3.9 Hz），6.94（1H, d,Fig. 6

ダントロレンナトリウム類縁物質 B（2）の 1H‑qNMR スペクトル（DMSO‑ 6）)LJ



Table 2
Sample1

H‑qNMR により値付けしたダントロレンナトリウム及び類縁物質 A‑C の純度
Average ± S.D.（%）oftarget signals

NMR solvent

Internal standard

Target signals（ppm）

Dantrolene sodium hydrate

DMSO‑ 6

DSS‑ 6

H‑10（7.44, s）
H‑4（7.42, d）
H‑3（6.83, d）

95.31 ± 0.51 ＊類縁物質 A（1）DMF‑ 7

DSS‑ 6

H‑8（8.44, d）

96.51 ± 0.19

類縁物質 B（2）DMSO‑ 6

DSS‑ 6

H‑8（8.29, d）
H‑7（8.07, d）

82.67 ± 0.52

類縁物質 C（3）DMSO‑ 6

DSS‑ 6

H‑8（8.39, d）
H‑7（8.17, d）
H‑3（7.76, d）
H‑4（7.64, d）

95.64 ± 0.43

＊試験成績書記載値（水分 18.2%）を考慮した計算値

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医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

Vol. 54 No. 3（2023）

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レンナトリウム水和物（水分 18.2% 含む；無水物換①

USP 記載の試料溶液調製では 5% DMF，5% 酢

算純度：98%）については 7 位及び 8 位のシグナル付

酸，90% アセトンに溶解し，HPLC 移動相（ア近に不純物と考えられるシグナルが確認されたた

セトニトリル：水＝ 1 : 1）で 10 倍希釈している

め，その他のシグナルである 3 位（6.83 ppm, d），4

が，調製作業が煩雑かつ類縁物質 A の最終濃位（7.42 ppm, d）及び 10 位（7.44 ppm, s）を定量シ度（175μg/mL）が検出するにあたり低かった

グナルとして選択した結果，その絶対純度は 95.31

こ と か ら， 溶 液 調 製 の た め の 溶 媒 と し て は± 0.51% であった．同様にして類縁物質 A（1）につDMF のみを使用した．

いては，化合物の有機溶媒に対する溶解性が低かっ②

USP では各移動相中に酢酸アンモニウム緩衝たため，qNMR 測定に際して事前に数種類の有機液を含む組成で分析を実施しているが，ピーク溶媒に対する溶解性の確認を行った．その結果，検形状がより良好となったため，本研究では酢酸

討した溶媒のうち，DMF に対する溶解性が最も良ナトリウム緩衝液を移動相 A として使用した．

好であったため，重 DMF（DMF‑ 7）での測定を実③

USP では一斉分析の条件として，流速 2.0 mL/施している．類縁物質 A（1）の定量シグナルの選択

min が採用されているが，カラム耐圧やピークにおいては，イミン（10 位）のシグナルは積分値が分離の観点から本研究では流速 1.0 mL/min を小さく検出されたためこれは除外した．また，4 位採用した．

（7.66 ppm, d）や 7 位（8.21 ppm, d）においては近傍④

USP で は UV 検 出 波 長 と し て，365 nm が 採 用に不純物と考えられるシグナルが確認されたため，されているが，全ての化合物において検出感度

8 位（8.44 ppm, d）を定量シグナルとして絶対純度がより高かったことから本研究では 380 nm をを算出したところ，96.51 ± 0.19% であった．類縁採用した．

物質 B（2）においては，シグナルの分離度合いを考

また，USP（USP42‑NF37）では各類縁物質の一慮して定量シグナルを選択した．すなわち，3ʼ 位や斉分析において，ダントロレンナトリウム，類縁物

4 位はそれぞれ 2ʼ 位や 10 位のシグナルとの完全分離

質 B 及び類縁物質 C のみで実施されており，類縁物が困難であったため，定量シグナルから除外した．

質 A を含めた一斉分析は実施されていない．その7 位（8.07 ppm, d）と 8 位（8.29 ppm, d）を定量シグため，本研究では類縁物質 A も含めた一斉分析をナルとして選択した結果，その絶対純度は 82.67 ±試みることとし，上記① ‑ ③の変更を行った条件に0.52% であった．類縁物質 B（2）の 1H‑qNMR チャーて分析を実施した．Fig. 7 にダントロレンナトリウ

ト上で目立った不純物シグナルは確認されていない

ム水和物及び各類縁物質 A‑C の一斉分析の HPLC

ものの，純度が低くなったのは，サンプルに含まれチャートを示した．その結果から，各類縁物質がる水分のためであると考えられる．類縁物質 C（3）HPLC クロマトグラム上で良好に分離できており，については，2 位を除く全てのシグナルである，3

ダントロレンナトリウム，類縁物質 B 及び類縁物質位（7.76 ppm, d），4 位（7.64 ppm, d），7 位（8.17 ppm,

C については良好なピーク形状を示した（Table 3）．

d）及び 8 位（8.39 ppm, d）を定量シグナルとして選

一方，ダントロレンナトリウム類縁物質 A につい択することで絶対純度を算出した（95.64 ± 0.43%）．

ては他のピークとの分離は十分できているものの，そのピーク形状は不良であった．おそらくこれは類

3.2

ダントロレンナトリウム類縁物質の HPLC

縁物質 A の移動相に対する溶解性が低いことが要分析因であると考えられた．USP においては類縁物質各分析対象の HPLC 分析を行うにあたり，既にダ

A の HPLC 分析に，他の類縁物質とは異なる分析条

ントロレンナトリウム類縁物質の定量法として件（Table 4 左 , USP condition）が個別に規定され13）
HPLC 法が規定されている USP（USP42‑NF37）にており，その条件では移動相に緩衝液を含まず，有記載の情報を参照した．記載事項を参考にして，測機溶媒含量が高い組成で溶出させている．このこと

定条件や試料の調製法の一部については簡略化・変からも，類縁物質 A のクロマトグラム上での溶出更を行った．以下に USP 規定の条件との変更点を時の移動相組成においては凝集体のようなものを形記載する．

成した結果，ピーク形状が不良となっている可能性

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Fig.
7 ダントロレンナトリウム及び類縁物質 A‑C のHPLCによる一斉分析 )LJ

Table 3 HPLC クロマトグラム上の各ピークの保持時間
及び分離度
Specific peaks

Retention time（min）

Resolution

類縁物質 B（2）

5.1

18.3

Dantrolene sodium
hydrate7.811.5

類縁物質 C（3）

9.6

31.1

類縁物質 A（1）

15.3

N /A

N/A : Not available)LJ
が考えられた．実際に USP 記載の移動相を参考とFig. 8 ダントロレンナトリウム類縁物質 A
（1）の HPLC 分析（USP 改変法）

した条件（Table 4 右 , USP modified condition）にて類縁物質 A の HPLC 分析を行ったところ，クロよって検出するためには，今回の一斉分析条件が適マトグラム上にて良好なピーク形状で検出できるこするものと考えられる．ただし，今回検討対象としとが分かった（Fig. 8）．各化合物を一度の分析にている定量法という観点から，類縁物質 A に関し

Table 4

USP（USP42‑NF37）13）と本研究で使用した HPLC 条件の比較
USP condition

USP modified condition（This study）

1）Column

ODS, 4.6 × 250 mm, 5μm

ODS, 4.6 × 250 mm, 5μm2）Column temperature

Not listed

40℃

3）Mobile phase

A : water
B : acetonitrile
A/B = 20 : 80（v/v）

A : water
B : acetonitrile
A/B = 20 : 80（v/v）4）Flow rate

1.0 mL/min

1.0 mL/min

5）Detection

365 nm

380 nm264

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

Vol. 54 No. 3（2023）

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［辻ら：日本薬局方の国際化の一層の推進を目指した定量法改正に関する研究］ては個別の条件で分析を実施することが定量のため

2）厚生労働省．第十七改正日本薬局方第二追補．厚生労働省告示第 49 号，令和元年 6 月 28 日 .

の分析として適していると結論づけた．

3）厚生労働省．第十八改正日本薬局方．厚生労働省告示
第 220 号， 令 和 3 年 6 月 7 日 , https://www.pmda.go.jp/

4

結語

rs‑std‑jp / standards‑development / jp / 0192.html（accessed 2022‑10‑20）.

筆者らは，「有害試薬の可及的排除」と並び重要な

4）厚生労働省．クロニジン塩酸塩．第十八改正日本薬局課題である「JP の国際化」を目指し，令和 4 年度は，方．厚生労働省告示第 220 号，令和 3 年 6 月 7 日，p.788‑

定量法として JP では電位差滴定法が，一方で USPや EP では HPLC 法が設定されているダントロレン
ナ ト リ ウ ム 水 和 物 を モ デ ル と し，JP に お け る
HPLC 法設定に向けた検討を行った．合成した各類
縁物質の純度決定を 1H‑qNMR により行い，それら

789．
5）厚生労働省．ロラゼパム．第十八改正日本薬局方．厚
生労働省告示第 220 号，令和 3 年 6 月 7 日，p.1856‑1857．
6）厚生労働省．クロモグリク酸ナトリウム．第十八改正
日本薬局方．厚生労働省告示第 220 号，令和 3 年 6 月 7日，p.801‑802．

の純度は 88〜99% であった．これらの化合物につ

7）厚生労働省．トリヘキシフェニジル塩酸塩．第十八改

いて HPLC 上での各類縁物質の分離条件について検正日本薬局方．厚生労働省告示第 220 号，令和 3 年 6 月

討を行った．USP の分析条件を参考にして条件を

7 日，p.1232‑1233．

一部変更することで，各化合物の一斉分析による完
全分離を達成できた．ただし，類縁物質 A については今回検討した一斉分析の条件において，HPLC

8）Maniwa, A.; Tsuji, G.; Ito, T.; Uchiyama, N.; Hosoe, J.;
Ohtsuki, T.; Matsufuji, T.; Demizu, Y.; Goda, Y.
Changes in Test Methods for Internationalization in
the Japanese Pharmacopoeia（Part 1）: Establishment

クロマトグラム上でのピーク形状が不良であったこ

of a Quantitative Test Method for Clonidineとから，個別の条件を用いての定量が適しているとHydrochloride Using HPLC Analysis.
, 2021, 141, p.591‑598.

考えられる．
「JP の国際化」に関する本研究は、JP18 作成基本
方針から引き続き，JP19 作成基本方針の 5 本柱に掲げてある「最新の学問・技術の積極的導入による質的向上」，「医薬品のグローバル化に対応した国際化の一層の推進」に資する重要な研究である．そのため，本研究の発展により，医薬品各条の整備，並びに国際的な規格との整合化を諮ることができるため，日本薬局方の改正・質的向上，また国際調和へ

9）Maniwa, A.; Tsuji, G.; Ito, T.; Uchiyama, N.; Hosoe, J.;
Ohtsuki, T.; Matsufuji, T.; Demizu, Y.; Goda, Y.
Changes in Test Methods for Internationalization in
the Japanese Pharmacopoeia（Part 2）: Establishmentof a Quantitative Method for Lorazepam Using HPLC
Analysis.

2021, 141, p.961‑970.

10）Tsuji, G.; Ito, T.; Uchiyama, N.; Hosoe, J.; Demizu, Y.;
Goda Y.

.

11）厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課．第十九
改正日本薬局方作成基本方針について．事務連絡，令和の貢献に繋がるものと期待される。

3 年 1 0 月 2 5 日 ． h t t p s : // w w w . p m d a . g o . j p / f i l e s /000243384.pdf（accessed 2022‑10‑22）.

文献12）厚生労働省．ダントロレンナトリウム水和物．第十八1）厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課．第十八
改正日本薬局方作成基本方針について． 事務連絡，平成 28 年 10 月 19 日．https: // www.pmda.go.jp / files /000214665.pdf（accessed 2022‑10‑20）.

改正日本薬局方．厚生労働省告示第 220 号，令和 3 年 6月 7 日．p.1115．
13）United States Pharmacopeia, the National Formulary（USP42‑NF37）, p1211.

Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 54 No. 3（2023）

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