AMED生物統計家育成推進事業主催シンポジウム 2021/12/24＠オンライン「行動変容プログラム/アプリの開発と評価」～産官学における取り組みと事例に基づく議論～

行動変容アプリの臨床試験における統計的アプローチ
東京大学大学院情報学環・生物統計情報学講座

特任講師 上村鋼平

本日の内容◼ はじめに◼ 海外の開発・審査体制◼ 統計的なアプローチ

東大シンポジウム「行動変容プログラム/アプリの開発と評価 」

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はじめに
◼ 治療用アプリ◆医薬品医療機器等法(薬機法) にもとづく薬事承認を受けた医療機器に該当し、医師が処方して、患者が日常生活で用いるアプリ◆2014年の薬機法改正を機に、ソフトウェアが「プログラム医療機器」として扱うようになったことが背景◼ ヘルスケア関連のアプリ◆一般のアプリと同様、自由に利用可能

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治療用と非治療用の違いは？
◼ アプリの位置づけの違い◆単なる健康管理であれば、非治療用◆治療もしくは治療の補助であれば、治療用◼ 治療用のアプリとして薬事承認・保険適用を目指すなら◆適切な臨床試験デザインに基づく、治療用アプリとしての有効性と安全性に関するエビデンスの構築が必須※ 非治療用も臨床試験やっています。
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治療用アプリはなぜ必要か◼ 服薬による治療の限界◆生活習慣病などは明確な症状が現れず、患者の病識が乏しい✓ニコチン依存症では禁煙を継続できるのは3割以下✓糖尿病では継続治療率は5割強といわれている◆従来の治療法の限界を補う位置づけとして治療用アプリが登場◼ 例えば、治療アプリにより患者が体調などの情報を入力◆アプリがエビデンスに基づく最新情報により、適切なタイミングで個別に最適化された診療的アドバイスを患者に提供◆次回の受診までの治療空白期間を埋め、治療継続意欲を持続
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5きめ細やかなケアにより生存が延びた例◼ 進行固形がん患者766例対象◆Usual Care群：医師の問診◆STAR群：タブレット端末を使用し、患者の症状をモニタリング✓症状が悪化すると自動e-mailが看護師へ送信されるシステム◼ QOLや生存を比較するRCT

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Results◼ 主要評価項目：6カ月後のQOLの変化量◆ 症状モニタリング(STAR)群の方がQOLが改善⇒34% vs. 18% (改善割合), p<.001◼ 副次評価項目：生存期間◆ 症状モニタリング(STAR)群の方が生存期間が延長傾向◆ ⇒75.1% vs. 68.6% (1年生存率), p=.05

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Moovcare® ASCO2016で注目演題◼ 初回の化学療法、放射線療法、外科手術を終えたステージ3～4期の肺がん患者133人をアプリを介した経過観察群と、標準的な経過観察群に割り付け◼ 患者はアプリを用いて、毎週12の症状について自己評価を行う◼ アプリは12の症状を解析し担当医に報告◼ アルゴリズムに則して症状の変化を評価し、医師に注意喚起のEメールを送信◼ 医師は検査や診察の必要性を確認し、患者にフィードバック

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中間解析により有効中止：想定以上の差を意味◼ OS中央値：アプリ群19カ月 vs. Control群12カ月◆ HR[95%CI]：0.325[0.157, 0.672], p=0.0025◼ 1年生存率：アプリ群75% vs. Control群49%

アプリが治療自体を担ったわけではないが、自分が患者ならこのシステムは導入して欲しい◼ QOLも改善傾向

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海外の開発・審査体制
どんなエビデンスに基づき審査され、どんな制度が運用されているか？

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治療用アプリの世界初の承認事例@FDA
2型糖尿病患者指導アプリ：BlueStar®
◼ どのような臨床試験デザインが採用され、どんな結果だったか◼

アカデミア所属のない医師が3名以上いる、プライマリケア
施設を対象として施設単位のCluster RCT◼

通常ケアと介入3グループへ1.5:1:1:1.5で割付
26施設が9, 4, 6, 7施設へランダム化

アプリを利用した介入内容◼

Group 1：通常どおりのケア（Control）◼

Group 2：血糖測定器と同期されたアプリが患者へ自動送信する指導・動機づけメッセージ◼

Group 3：Group 2＋医師に患者の生データのみ送信◼

Group 4：Group 2＋医師に患者データの分析結果（血糖・メタボリック管理状況、服薬、自己管理状態、治療ガイドラインのエビデンスに紐づいた判断サポート）を送信◆ 通常ケア（Group 1）：56例◆ 介入群（Group 2～4）：23, 22, 62例◆ 医師には、インセンティブの支払い（250$/1患者）◆ 医師は、通常ケア群か介入群かどうかは非盲検

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患者背景に偏りはある程度ある◼ HbA1cが9%以上の重症者が4割弱～5割以上◆BMIの平均値は35kg/m2, 40以上が2～3割以上◆高血圧は5～8割、高脂血症は5～6割

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12◼ 主要評価項目の結果◼ サブグループ解析の結果

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副次評価項目の結果◼ 収縮期血圧、LDLコレステーロールは◆ベースラインと比較しても、統計的に有意な低下は認められず◆群間でも統計的に有意な差はない

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14https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf16/K162225.pdf※ 治療用アプリBlueStar®は、治療ではない◼ 約1か月で審査が終了

BlueStar®は糖尿病の自己管理を助けるもの

BlueStar ®は医師の処方、診断、治療をreplaceするためのものではない
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FDAで試験的な制度が運用開始：
Software Precertification (Pre-Cert) Program◼

https://www.fda.gov/media/119722/download
製品リスクと企業レベルで分岐

現行の医療機器の審査制度は、迅速な進歩と改良を伴う
SaMDには、そぐわない（not-well suited）◆ 数カ月～数年単位の改良を伴う医療機器製品と異なり、ソフトウェア製品は、real-world performanceとuserfeedbackに基づき、数週間～数カ月単位でupdateされる◼
◼

Pre-Certプログラムは、合理化・迅速化された審査体制を構築するためのトライアル
2つのレベルで審査とReal-Worldフィードバックを反復：
SaMD規制のTotal Product Lifecycleアプローチ

企業レベルと製品レベルで循環企業の審査◆ Organization-Level Analytics：

企業の体制・質・信頼性の評価◆ Product-Level Analytics：

製品レベルの評価（審査項目・重さの決定）◼

製品のsafety & effectivenessの合理的な保証が目的
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製品の審査
上市
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上市前の審査項目◼ Safety & Effectivenessの保証に必要な審査項目◆Cybersecurity◆Clinical Data Analysis &Interpretationなど✓製品単位のClinical
Performanceを示す臨床データの解析と解釈✓リスクレベルや企業レベルにより審査の深さは異なるとのこと
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DiGAディレクトリへの「暫定的」追加という制度を実験的に施行

ドイツの治療用アプリに対するFast Track制度◼ 登録要件を満たせば、申請から3カ月以内に処方可能、保険償還価格も決まる◼ 仮登録後、臨床効果に関するRWDを収集、本登録◆対照群との比較が必要だが、RCTは必須ではない
日本総研. 「医療のデジタル化におけるデジタルセラピューティクス(DTx)導⼊の推進に関する提⾔」より抜粋
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18https://dht.micin.jp/samd/samd09/

ドイツにおける承認・開発状況
運用開始約1年間で仮登録14品目
本登録5品目東大シンポジウム「行動変容プログラム/アプリの開発と評価 」

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本邦では、どんなエビデンスがあればよいか？
◼ ランダム化比較試験◼ アプリ群 vs. シャムアプリ群◼ 確立された臨床エンドポイントや代替エンドポイント◼ 臨床的に意味のある差
厳密な有効性評価はどこまで必要か？
何かうまいやり方はないか？
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綺麗な形のエビデンスを示してくれれば皆納得する

20統計的なアプローチ
PRECISIONSTATISTICS

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革新的な試験デザインによる効率的なデータ収集◼ アダプティブ・デザインを活用した試験◼ Real World Dataを活用したHybrid Control Design◼ 有用性の評価に適したエンドポイントの開発◼ アプリに対する反応の良い集団を特定するデザイン

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Adaptive Designの例◼ Sample Size Re-estimation (SSR)◆症例数の見積もりが甘かった場合、中間解析で見直し◆有望な結果で Conditional Power
あれば、試験をやり直す
８０％のではなく、拡大して継続２０％

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中間解析

最終解析

Promising Zone

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SSRの適用例： Trial Simulation◆中間解析時に判定した試験の成功確率◼ 失敗に終わる試験を確度高く救える◆Nmaxは300例◆Ninitialは150例◆Nmeanは180例

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８０％Conditional Power◼ Conditional Power※ 東大AROの高嶋郁海さんの修士論文発表スライドを改編
提案法
既存PZ法
固定デザイン

新SSR法で最大50%上昇

既存SSR法で最大40%上昇

中間解析時のPromising Zone24

小規模なStudyで有効性を推定、可能ならば検証◼ Sequential Study based on Double Boundaries Approach◆検定統計量を逐次モニタリングし、境界を越えたら中止

検定統計量（Score）

有効性を検証する境界一定の有効性を示す境界※ 一定の有効性が示せた場合、試験終了または拡大して、有効性を検証することも可能

無効中止
有効中止

サンプルサイズ

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小規模なStudyで有効性を推定、可能ならば検証◼ Sequential Study based on Double Boundaries Approach◆検定統計量を逐次モニタリングし、境界を越えたら中止

検定統計量（Score）

有効性を検証する境界一定の有効性を示す境界◼ 通常のデザインだと50例必要（検出力80%）◼ このアプローチだと平均34例で有効性を検証※ 一定の有効性が示せた場合、試験終了または拡大して、有効性を検証することも可能

無効中止◼ 無効な場合は平均26例で早期中止できる

有効中止

サンプルサイズ

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ランダム化への同意が難しいケースなど◼ External Controlとの比較 vs. Hybrid Controlとの比較◆ランダム化の良さを生かし、Type I error (bias)をある程度制御したい
External Controlを用いた単群試験

Test Arm (non-RCT)
compare

RWD
External Control

Test Arm (RCT)

Hybrid Controlを用いたRCT

Hybrid Control
RWD

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External Control

compareControl Arm(RCT)27

Hybrid Controlの適用事例@FDA◼ 強直性脊椎炎に対する抗IL-17抗体(secukinumab)の有効性を検証する試験◼ ASAS20%改善割合が主要EP◆治療群：14/23例(60.9%)◆プラセボ群：1/6例(16.7%)⇒ヒストリカルControlとベイズ流に併合し、24.5%◆8つのRCTのメタ解析(n=533)によるHist対照
割引いて11/43例(25.6%)を併合◆群間差の事後推定値は34.7%[11.5, 56.4%],
有効確率は99.8%

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30例
4：1でランダム化

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エンドポイントの設定に問題が生じる例◼ 生活習慣病に対するアプローチ

単独の数値だけを改善するよりも、複数のリスク要因を同時に管理！

◆BlueStarのように疾患特異的なアプリも良いが、リスク因子は単一ではない◆複数のリスク因子を持つ幅広い患者層を、一括管理できるアプリも有用◆薬のように作用点が1つではないため、✓個々のエンドポイントに対する短期的効果は必ずしも大きくなく、有用性を示すのは困難なケースもある
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血圧

BMI

行動変容

脂質

HbA1c

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リスクスコアで1次元の尺度へ◼ 仮にリスクスコアをモニタリングし、行動変容させるアプリがあると、◆結果的にリスクスコアが低下すれば、有用性を示すには十分と考えられる◆複数の要因が改善するのであれば、統計的なPowerも大きく改善する◼ リスクスコアの作成方法

脳卒中のハザード比

脳卒中の発症数はリスクスコアに比例ポイント化
各因子のポイントの合計点
リスク
スコア◆JPHC Study等の疫学研究をベース
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治療用アプリに反応の良い集団を探索することも重要：
マイクロ・ランダム化• 観察研究とランダム化を組み合わせたアプローチ• 治療用アプリによる介入のタイミングや条件の探索・最適化
Phase II/III試験もしくは上市後のReal World Performanceの評価

ランダム化治療中止実験• 治療用アプリに反応した集団に対し、治療用アプリによる介入の継続の有無をランダム化31

ご清聴ありがとうございました

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BACK UP
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有効性の評価 vs. 有用性の評価◼ 行動変容アプリの位置づけによる◆治療自体を担うのであれば、患者の臨床的ベネフィットを直接表す臨床エンドポイントまたは期待できる代替エンドポイントにより、有効性を評価すべきと考えらえる◆治療の補助や患者の管理・行動変容を担うのであれば、患者の臨床的ベネフィットだけでなく、位置づけに見合った評価方法を検討する必要がある

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治療薬と治療用アプリの違いは何か◼ リスク・ベネフィットバランスが異なる場合が多い◼ 薬価よりもアプリの診療報酬の方がはるかに安い◼ 安くてうまいのであれば、どんどん積極的に導入すればよい◆使い勝手が悪い、役に立たないのであれば、自然淘汰される◆改良を重ね、市場で生き残ったSaMDには、それなりの価値がある

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どの程度の厳密な綺麗なエビデンスが必要なのか？
◼

綺麗なエビデンスは文句がつきにくく、審査をする側にとっては大変都合がよいのは確かです◆ エビデンスは国のためではなく、国民のために構築していくべきであるのも厳然たる事実◼

個人的には、一定の保証をするに足る証拠の提示により、お墨付きを与えるという役割が大きいのではないか？
◆ 「デジタルトクホ」のようなイメージ◼

比較試験といえで、盲検化が難しい◆ 試験へ参加した集団は、コンプライアンスが現場と異なるかもしれない◆ ちゃんと使い続けられるかどうかは、アプリの使用感や効果の実感や個人の意思による◆ 役に立たない製品は、自然と淘汰される可能性があり、市場に出てからいかにアップデートしていくか◼

開発コストが医薬品と比較すると安価とはいえ、新規参入企業にとっては、回収は容易ではない。わざわざ医療用として開発し、医師に使用してもらうためには、うまい仕組みにしないと、発展しないのでは？と思う。
◆ 大きな企業にとっては、ハードルが高めの方が、競争の激化を防げるため、良い面もあるのかもしれない◆ 周回遅れになっていない今だからこそ、議論する価値があるのではないか。SaMDラグや審査のやり方や相場観が定着してしまってから、なかなか変えられないし

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◼ 諸外国の状況をみると、イギリスでは医療におけるデジタル分野の開発に関するガイダンス等の提 示と更新を進めている。ドイツ
では、治療用アプリは申請後 3 カ月以内に薬事承認・保険償還さ れ、有効性のエビデンスが十分でないアプリは仮償還として収載し、1 年後に再度保険償還に挑 戦できる制度を施行している。
そして、中国においては 2020 年 11 月に、中国初の治療用アプリが薬事承認され、国内の注目が集まっている。

◼ 中でも、ドイツは健康増進だけでなく、開発促進や薬事承認・保険償還早期化の観点からも政 策を進めており、他国でも政策の深掘りが進むと想定される。河
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