長野赤十字病院 がん治療センターだより～地域向け情報発信 （がん診療連携拠点病院指定要件準拠）～

第31号 （2023年11月30日発行）
病院長 和田 秀一

がん治療センター長 小山 茂

多発性骨髄腫の治療～不治の病から慢性疾患へ～『多発性骨髄腫』ってどんな病気？
第二血液内科部長

住昌彦

多発性骨髄腫とは、骨髄にある白血球の一種である形質細胞ががん細胞に変化し、異常に増殖して骨や腎臓などの臓器に障害を引き起こす悪性腫瘍です。形質細胞は、病原体が体内に侵入した際に、その病原体を攻撃するために抗体を産生する免疫を司る重要な細胞です。多くの皆さんは新型コロナウイルスワクチンを接種されたと思いますが、ワクチンが接種されるとこの形質細胞が活性化し、抗体を作ってくれていたわけです。そんな大事な形質細胞ががん細胞になってしまう病気が多発性骨髄腫です。
日本国内での多発性骨髄腫の年間発症率は10万人に約３人で、 現在の推定患者数は1.1万 人 で す。 患 者 さ ん の 年 齢 は50-70歳 代 が 多 く、 男 性 が 女 性 よ り や や 多 く な っ て い ま す（約60％）。 多発性骨髄腫の原因は不明ですが、 遺伝的な要因や環境的な要因が関与していると考えられています。

多発性骨髄腫の病態
多発性骨髄腫の典型的な症状は、CRAB 症状（クラブ症状）と呼ばれています。
C：Calcium（カルシウム）高値
R：Renal（腎臓）機能障害
A：Anemia（貧血）
B：Bone（骨）症状
これらの症状は、がん細胞化した形質細胞が正常な血液細胞の生成を抑制したり、骨を溶かしたり、異常な抗体（モノクローナル蛋白）を大量に産生したりすることによって起こります。
多発性骨髄腫は診断後、全例がすぐに治療が必要なわけではありません。多発性骨髄腫と診断されても CRAB 症状など典型的な症状がない場合は、「無症候性多発性骨髄腫」または「くすぶり型多発性骨髄腫」と言われ、無治療経過観察が原則となります。実際、無症候性多発性骨髄腫と診断された患者さんでも、長期にわたり悪化なく経過する場合も多く経験されます。CRAB 症状のいずれかを認める多発性骨髄腫は「症候性多発性骨髄腫」と言われ、治療適応となります。

多発性骨髄腫の治療
多発性骨髄腫の治療は、自家末梢血幹細胞移植の適応があるかどうかで大きく異なってきます。 自家末梢血幹細胞移植はメルファランという抗がん剤を大量に投与する治療法で、合併症のリスクが高く十分な予備能力が必要な治療法です。当院では適応年齢を65歳までとし、 十分な臓器予備能を有した患者さんに自家末梢血幹細胞移植を実施しています。
～多発性骨髄腫の主な治療薬～
多発性骨髄腫は、かつては有効性の高い薬剤が少なく、治療が難しい造血器腫瘍の一つでした。しかしここ15年ほどの間に、新規薬剤が次々と承認され、治療成績が大幅に改善しました。主な治療薬を表１に示します。多発性骨髄腫ではこれらの薬剤を複数併用し治療します。
表１

多発性骨髄腫の治療薬
薬剤の種類

薬剤名
ボルテゾミブ

プロテアソーム阻害薬

カルフィルゾミブ
イクサゾミブダラツムマブ

抗体薬
免疫調節薬
ステロイド殺細胞薬剤

イサツキシマブ

作用機序
骨髄腫細胞内のプロテアソームという酵素を阻害し細胞を障害する。
骨髄腫細胞の CD38に結合し細胞を障害。

投与経路
皮下注射
点滴注射
経口
皮下注射
点滴注射

エロツズマブ

骨髄腫細胞の SLAMF7に結合し増殖を抑制。 点滴注射

レナリドミドポマリドミド腫瘍免疫を活性化し、血管新生を抑制することで骨髄腫細胞生存に不利な環境を作る。

デキサメサゾン
プレドニゾロン
メルファラン
シクロフォスファミド

アポトーシス（細胞死）を誘導する。
DNA を損傷することで、骨髄腫細胞を障害する。

経口
経口
経口
経口
経口
経口

～自家末梢血幹細胞移植適応患者さんへの治療方針～
寛解導入療法：ボルテゾミブ、レナリドミド、デキサメサゾンの併用療法（VRd 療法）
を３-４コース行い、骨髄腫細胞をできる限り減らす。
自家末梢血幹細胞採取：G-CSF 大量投与による幹細胞動員を行い、 血球分離装置にて末梢血幹細胞を採取し凍結保存する。
メルファラン大量療法：メルファランを大量投与した後に、凍結保存しておいた末梢血幹細胞を溶解し輸注する。
維持療法：レナリドミドまたはイクサゾミブによる維持療法を行います。
～自家末梢血幹細胞移植非適応患者さんへの治療方針～
ダラツムマブ、 レナリドミド、 デキサメサゾンを併用した DLd 療法、 ダラツムマブ、ボルテゾミブ、デキサメサゾンを併用した DBd 療法など、ダラツムマブを中心とした治療を行います。原則、治療はその効果がなくなるまで継続し、病状の再燃が見られた場合に次の治療へ移行します。
～ダラツムマブのインパクト～
難治性造血器腫瘍の代表であった多発性骨髄腫の治療を大きく変えた薬剤が、ダラツムマブです。ダラツムマブの効果を検証した主要臨床研究である MAIA 試験を紹介いたします。

無増悪生存率

MAIA 試験は初発未治療多発性骨髄腫患者さんを、無作為にレナリドミド＋デキサメサゾン療法（Ld 療法）群と Ld 療法にダラツムマブを併用した DLd 療法に割り付け比較する試験です。この試験によれば、60ヶ月無増悪生存期間は DLd 療法群で52.5％、Ld 療法群では28.7％でした（図１）。このように初発未治療多発性骨髄腫に DLd 療法を行った場合、約半数の患者さんで、病状が再燃すること無く、治療を継続できていることがわかります。
参考文献）Facon T，et al. Lancet Oncol. 2021；22：1582．
また、ダラツムマブは皮下注射で投与されるため、DLd療法安定している患者さんには４週に１Ld療法回の皮下注射だけで、生活の質を低下させずに治療を続けられるという利点があります。
このため、長期間再燃せずに経過す【図１】Ld 療法と DLd 療法の治療成績の比較る例も増えてきてFacon T, et al. Lancet Oncol. 2021 ; 22 : 1582.
います。
再燃した患者さんであっても、イサツキシマブ、カルフィルゾミブ、ポマリドミドを駆使すれば、まだまだ長期に渡って病状が安定することも期待できる時代となってきています。つまりダラツムマブを中心とした新規薬剤は、かつては『不治の病』であった多発性骨髄腫を、薬の特性をうまく組み合わせて治療を継続すれば、長期に渡って病状の維持が可能な『慢性疾患』に変革させたといえます。

当院外来化学療法室での多発性骨髄腫治療の現状

外来化学療法件数

多発性骨髄腫治療は新規薬剤の導入により大きく改善し、長期にわたり治療を継続し、なんの支障もなく日常生活を営み、通院しておられる患者さんがたくさんいらっしゃいます。しかし、治療成績が劇的に改善した現在においても、残念ながら多発性骨髄腫を完治させることはできません。この(件/月)
ことは、多くの患者さんが日常生 活 を 元 気 に 過 ご す た め に は、治療を途絶えること無く、受け続けなければならないことを意味しています。図２は当院の外来化学療法室で治療を受けられる患者さんの月ごとの数を、グラフで示したものです。このグラフからは、４年間の経過で多発性骨髄腫患者さんの化学療法件数が約３倍に増加しているこ
2021年4月
2022年4月
2023年3月
2019年4月
2020年4月とがわかります。
【図２】多発性骨髄腫の月ごと外来化学療法件数

多発性骨髄腫治療を始めとする、より良い外来化学療法のための当科の取り組み
治療成績の目覚ましい改善は、多発性骨髄腫だけではなく、悪性リンパ腫や急性白血病など他の造血器腫瘍でも見られ、それに伴い今後も外来化学療法件数が増えていくことが予想されます。 北信地域での数少ない血液疾患診療施設である当院の外来診療の使命は『質の高い外来化学療法を実践する』 ことと考えています。 しかしながら外来診療に充てられる医療資源には限りがあることもまた事実です。 そのため周辺の病院やクリニック・医院の先生方に一部の安定した一般血液疾患の診療をお願いできるよう、シームレスな連携体制を構築し、効率の良い血液疾患外来診療ができる体制構築を目指しています。
また質の高い外来化学療法には、患者さんに各疾患の病態と治療を十分理解していただくことも重要です。そのため当科では各疾患の病態と治療法を説明する動画を作成し、患者さんに視聴いただくことで疾患の理解を深めていただけるよう工夫しています。 イン
ターネットで動画を配信することで、患者さんとそのご家族は、いつでも・どこでも・何度でも、動画を視聴できるよう体制を整備しております。

血液内科のスタッフについて

小林医師

植木医師

左から：佐藤医師、栗田医師、廣島医師、大和研修医、宮坂薬剤師、森川医師、石川医師、駒場医師、住医師

発行 ・ 連絡先
がん治療センター 事務局 がん診療連携課℡ 026（226）4131 内線2205
E-mail ganshinryo@nagano-med.jrc.or.jp