☆大腸癌レジメン—UFT 療法—
UFT-E（ユーエフティーE）経口 300〜450mg/body（テガフールとして 300mg/m2 の投与量）—TS-1 療法—
投与スケジュール
薬剤
投与量
Day 1 2 3 4 5 6 7 ……………28
体表面積
ティーエスワ
2ン
1.25m 未満 40mg/（経口）1日2 1.25-1.5m2 50mg/
4週投与
2週休薬
2
回
1.5m 以上 60mg/[特徴］S-1 は，5-FU のプロドラッグであるテガフールと，5-FU の分解酵素である
dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)を可逆的に阻害するギメラシルと 5-FU リン酸化酵素阻
害することにより消化器毒性を軽減するオテラシルカリウムを配合した経口フッ化ピリミジン系
抗癌剤である．

[治療効果］奏効率：39.5％，生存期間中央値：358 日，1 年生存率：47.7％[副作用］Grade3 以上 貧血(7.9%)，好中球減少(5.3%)，下痢(2.6%)，ビリルビンン上昇(7.9%)[文献]1) Shirao K, et al.Cancer 100:2355-2361,2004

1

—UFT/UZEL 療法—
投与スケジュール
28

薬剤
投与量
投与法 Day 1
ユーエフティー 300mg/m2/day 経口

36

7日間
休薬
ロイコボリン

75mg/day

経口・ 4 週投与 1 週休薬を 1 コースとする．
・ 食事の影響を受けるので，食事の前後 1 時間を避けて投与する．

[特徴］
・ UFT/UZEL 療法は，還元型葉酸であるロイコボリン（UZEL®）を併用することで経口 5-FU 製剤
である UFT（Tegaful-Uracil）の効果を高める(Biochemicl modulation;BCM)レジメン．
・ 「術後 UFT/LV 療法（UFT300mg/m2/day＋UZEL90mg/day）」と「術後 5-FU/LV 療法」を比較し，全生存期間および無病生存期間において非劣性が証明され，また安全性も同等であった．
・ 術後補助化学療法として 6 ヶ月間投与，その後 UFT 単剤を 1 年 6 ヶ月投与．
・ 術後補助療法は術後４〜８ヶ月以内に開始する[治療効果］
・奏効率：日本 36.4％

米国 34.1％[副作用］
全 Grade/Grade 3 以上 下痢（38.6%/9.1%，），悪心（29.5%/0%），嘔吐（18.2%/0%），口内炎・粘膜炎（34.1%/4.5%），貧血（47.7%/4.5%），白血球減少（34.1%/0%），血小板減少（6.8%/2.3%），ビ
リルビン上昇（59.1%/4.5%），AST 上昇（38.6%/2.3%），ALT 上昇（38.6%/4.5%）[文献]1) Shirao K,et al.J Clin Oncol 22:4366-3474,2004

2

—Capecitabine 療法—＜投与スケジュール＞

投与スケジュール
投与量(B法)薬 剤
投与法 Day
体表面積（m2） １回投与量1500 mg
1.33未満カペシタビン
1.33?1.57
1800 mg（ゼローダ®
経口1.57?1.81
2100 mg）
1.81以上2400 mg
・ 朝食後と夕食後 30 分以内に 1 日 2 回．
・ ２週投与 1 週休薬を 1 コースとする．

1

14

7日間
休薬

[特徴］
・ Capecitabine（ゼローダ®）は 5-FU の誘導体で，本邦で開発された経口 5-FU 剤である．
・ 3 段階の活性化過程を経ることで，腫瘍選択制を高め治療効果の増強を図る．
・ 「Capecitabine 単独療法」と「5-FU/LV 療法（Mayo Clinic 法）」を比較（X-Act trial）し，
無病生存期間で同等性が証明され，さらに「Capecitabine 単独療法」で有意な無再発生存期間の延長を認めた.
・ stage III，再発リスクの高い stage II に対する術後補助化学療法
・ stageII の高再発リスク因子：
ASCO2004 ガイドライン；郭清リンパ節個数１２個未満、T4、穿孔例、低分化型、印環細胞癌、
粘液癌
ESMO ガイドライン；T4、低分化型腺癌または未分化癌、脈管侵襲、リンパ管侵襲、傍神経浸潤、初発症状が腸閉塞または腸穿孔、郭清リンパ節個数１２個未満［治療効果］
・奏効率：26.8％ 生存期間中央値：534 日［副作用］全 Grade/Grade3 以上 下痢(46%/11%)，悪心嘔吐(36%/3%)，手足症候群(60%/17%)，好中球減少(32%/2%)，ビリルビンン上昇(50%/20%)，胃炎(22%/2%)，腹痛(10%/2%)，脱毛(6%/0%)3

[B 法の休薬・減量・再開]
B法の休薬・減量・再開について
グレード１

グレード２

グレード３

グレード４

グレード２の発
現は１回目か？
いいえ
はい
休薬・減量不要
慎重に経過観察投与継続

グレード０?１に軽快するまで休薬
回復後休薬前の用量で再開

グレード０?１に軽快するまで休薬
回復後１段階減量して再開

３段階以上の減量は不可
その場合は投与
中止

投与中止
再投与不可

治療継続が患者
にとって望ましいと判断された
場合はグレード
０?１に軽快後減量段階２で再開

減量時の１回投与量
１回用量
体表面積
初回投与量 減量段階１ 減量段階２
1.13未満900mg(3錠)
600(2錠)1.13以上1.21未満 1500mg(5錠)
1200(4錠)
1.21以上1.33未満
1.33以上1.45未満
1800mg(6錠)900mg(3錠)
1.45以上1.57未満
1500mg(5錠1.57以上1.69未満
1.69以上1.77未満 2100mg(7錠)
1200(4錠)
1.77以上1.81未満
1800mg(6錠)1.81以上2400mg(8錠)[文献]1) Hoff PM,et al.J Clin Oncol 19:2282-2292,20012) van Cutsem E,et al. J Clin Oncol 19:4097-4106,2001
3) 武宮省治，他：癌治療学会誌抄録 PO21-1 大腸(3)化学療法(1)2002.

4

－FTD/TPI 療法－
ロンサーフ:（トリフルリジン・チピラシル塩酸塩：FTD/TPI）単独療法[適応条件]
治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌（標準的な治療が困難な例に限る、3 次治療以降）[投与スケジュール]

薬剤
投与量Day1-Day5 Day7,8 Day9-13 Day14,15
Day28
ロンサーフ（経口） 70mg/㎡/day
5 日間 2 日間 5 日間
2 日間
2 週間休薬1 日 2 回朝・夕食後
内服
休薬
内服
休薬
1 コース 28 日間として繰り返す！

[特徴]
DNA に取り込まれることで抗腫瘍効果を発揮する FTD（トリフルオロチミジン）と体内で FTD の分解を阻害する TPI（チピラシル塩酸塩）を配合した新規ヌクレオチド系悪性腫瘍剤。FTD は DNAの複製時にチミジンの代わりに直接 DNA 鎖に取り込まれ、DNA 機能障害を引き起こして抗腫瘍効果を発揮する。

[投与開始の目安]
項目

投与開始の目安

Performance status (PS)
PS 0, 1
骨髄機能
好中球数
1,500/mm3 以上
血小板数
75,000/mm3 以上
ヘモグロビン
8.0 g/dl 以上
肝機能AST, ALT
100IU/L 以下（肝転移患者では 200IU/L 以下）
総ビリルビン
1.5mg/dl 以下
腎機能
クレアチニン
1.5mg/dl 以下
感染症
活動性の感染症が疑われない
末梢神経障害Grade 2 以下下痢
Grade 1 以下
その他の非血液学的毒性
Grade 1 以下
＊前レジメンから引き続き施行するときは、前レジメンの休薬期間後に開始する。

[治療効果]
第 II 相二重盲検プラセボ対象無作為化試験 1)
OS ロンサーフ：プラセボ＝9.0 か月：6.6 か月 HR0.56(95%CI 0.39-0.81)
PFS ロンサーフ：プラセボ＝2.0 か月：1.0 か月 HR0.41(95%CI 0.28-0.59）
国際共同臨床第 III 相試験 2)
OS ロンサーフ：プラセボ＝7.1 か月：5.3 か月 HR0.68(95%CI 0.58-0.81)
PFS ロンサーフ：プラセボ＝2.0 か月：1.7 か月 HR0.48(95%CI 0.41-0.57)5[副作用とその対策]
副作用
全 GradeGrade3 以上

白血球減少
好中球減少
ヘモグロビン減少
血小板減少
発熱性好中球減少
副作用

76.5%
73.1%
63.9%
41.2%
4.2%
全 Grade

30.3%
51.3%
18.5%
4.2%
4.2%
Grade3 以上

下痢
悪心
嘔吐
食欲減退
疲労

33.6%
63%
28.6%
55%
52.9%

5.0%
2.5%
2.5%
2.5%
5.9%

[休薬・投与再開の目安]
項目

最低値までの期間： 回 復 ま で の 期 間 ：中央値（範囲）中央値（範囲）22.5 日（14-30 日）
7 日（1-20 日）
27 日（15-31 日）
7 日（1-21 日）
22 日（14-38 日）
7 日（1-28 日）
19.5 日（14-28 日）
7 日（2-14 日）ーー
最高 Grade を示すまで 回 復 ま で の 期 間 ：の期間：中央値（範囲） 中央値（範囲）32 日（1-131 日）
3 日（1-28 日）
8 日（1-211 日）
7 日（1-94 日）
26 日（3-246 日）
2 日（1-17 日）
26 日（1-322 日）
12 日（1-91 日）
30 日（1-202 日）
12 日（1-198 日）

休薬の目安

投与再開の目安

Performance status (PS)
骨 髄 機 好中球数
能血小板数
ヘモグロビン
肝機能
AST, ALTPS 2 以上
1,000/mm3 未満
50,000/mm3 未満
7.0 g/dl 未満
100IU/L 超（肝転移患者では200IU/L
を超える）
総ビリルビン 2.0mg/dl を超える
腎機能
クレアチニン 1.5mg/dl を超える
感染症
活動性の感染症の発症
末梢神経障害Grade 3 以上
下痢
Grade 3 以上
その他の非血液学的毒性 Grade 3 以上

[文献]
1) Lancet Oncol 13:993-1001, 2012
2) Ann Oncol 25:li105-li117, 2014

6

PS 0, 11,500/mm3 以上
75,000/mm3 以上
8.0 g/dl 以上
100IU/L 以下（肝転移患者では200IU/L 以下）
1.5mg/dl 以下
1.5mg/dl 以下
活動性の感染症の回復
Grade 2 以下
Grade 1 以下
Grade 1 以下

－レゴラフェニブ療法－
スチバーガ錠 経口 160mg/body/日[特徴]
治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌に対する、三次治療以降が対象。

[作用機序]
腫瘍増殖にかかわる複数のシグナル伝達経路上の分子を標的とする、経口のマルチキナーゼ阻害剤で、腫瘍形成にかかわる BRAF、KIT、RET（レット）、腫瘍の微小環境に関連する PDGFRβ、FGFR、そして血管新生にかかわる VEGFR、TIE2（タイツー）を阻害し、抗腫瘍効果を発揮する。

[治療効果]
生存期間中央値はスチバーガ群6.4ヶ月、プラセボ群5.0ヶ月であり、ハザード比0.77、
p値0.0052と、スチバーガ群はプラセボ群に比べ生存期間を有意に延長。
生存期間のハザード比 0.77、死亡のリスクを 23%低下させた。

[用法・用量]レゴラフェニブとして 1 日 1 回 160mg(4 錠)を食後（高脂肪食は避ける）30 分以内に 3 週間連日経口投与し、その後 1 週間休薬する。これを 1 サイクルとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
グレード 3 以上の副作用発現時は、グレード 2 以下に軽快するまで休薬し、投与量を 40mg（1 錠）
減量し再開する、又は投与の中止を考慮する。

血液学毒性に対する休薬・減量基準
Grade
投与継続の可否
Grade 0 – 2
投与継続Grade 3

Grade 4

用量調整

変更なし
１段階減量
Grade 0-2 に軽快するまで休薬（４ 再び Grade3 の有害事象が起こ
週間以上休薬が継続する場合は中 った場合は投与中止。
止）２段階を超える減量が必要な場
合は中止
Grade 0-2 に軽快するまで休薬（４週間以上休薬が継続する場合は中 １段階減量
止２段階を超える減量が必要な場
臨床的に投与継続に意義がないと 合は中止判断された場合は投与中止

7

減量方法
用量調節段階
通常投与量
１段階減量
２段階減量

投与量
１日１回１６０ｍｇ
１日１回１２０ｍｇ
１日１回８０ｍｇ

手足症候群での休薬・減量
手足症候群
Grade1
Grade2
回数問わず
１回目
２回目
同用量で投与継続
１段階減量し投与 Grade0-1 に回復す
直ちに対処療法開 継続るまで休薬
始
直ちに対処療法開 再開の際は１段階
始
減量
７日以内に改善しない場合
Grade0-1 に回復す
るまで休薬
再開の際は１段階
減量

Grade3
回数問わず
直ちに対処療法開始
Grade0-1 に回復す
るまで最低７日間
休薬
再開の際は１段階
減量

下痢での休薬・減量
下痢
随伴症状を伴わない Grade1 の下痢

随伴症状を伴う下痢
Grade2 以上の下痢
休薬
Grade1 以下に回復後、再開（必要に応じて減量を考慮）

薬物治療(ロペミン)をしながら継続[副作用]
大腸癌：全グレードで手足症候群 46.6%、疲労 47.4%、高血圧 27.8%、下痢 33.8%、
皮疹／落屑 26.0%であり、これらはグレード 3 の事象が 5%以上発現している。
手足症候群では 16.6%でグレード 3 以上の事象が認められている。
スチバーガ群は、高い副作用発現率を示しているが、多くがグレード 1 あるいは 2 である

8

[検査スケジュール]
１コース

３コース以

２コース

検査項目
１週

２週

３週

４週

５週

６週

７週

８週

降

AST,ALT,T-Bili

○

○

○

○

○

○

○

○

２週に１回

血圧測定

○

○

○

○

○

○

血算・血液分画

○

○

○

○

生化学・電解質

○

○

○

○

尿検査

○

○

○

○

甲状腺機能(TSH,T3,T4)○○

血液凝固検査○○(PT/PT-INR,APTT)

9

—5-FU/l-LV 療法（RPMI 法）—[投与スケジュール］
・6 週投与 2 週休薬を 1 コースとして，通常 2〜3 コース（6 ヶ月）施行する．
投与法 Day 1 8 15 22 29 36 43 50 ・・・・
アイソボリン 250mg/m2/day 点滴静注↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑↑ ・・・・
薬

剤

5FU

投与量

600mg/m2/day 点滴静注↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑↑ ・・・・

・投与前に血算・生化学検査を行い，副作用から回復していることを確認する．

＜投与例＞①グラニセトロン１バッグ
30分®
2②ソルデム3A 500ml+ロイコボリン 250mg/m
2時間
2®
③生食100ml+5FU 600 mg/m
ロイコボリン 開始1時間後，全開[特徴］
・ 5-FU/l-LV療法は，還元型葉酸であるLeucovorinの併用により5-FUの効果の増強を図るレジメンである．
・ 「手術単独群」と「手術＋術後6ヶ月5-FU/LV投与群」を比較し，3年で再発率が35％減少，死亡率が22％減少し，5-FU/LV療法の有用性が示された．
・ 大腸癌切除術後の標準的な術後補助化学療法．

[治療効果］
・奏効率：東日本 28.4％
西日本 31.8％
・生存期間中央値：東日本 309 日
西日本 389 日
・奏効期間中央値：東日本 79 日
西日本 90 日[副作用］（薬剤添付文書より）（全 Grade/Grade 3 以上）
下痢（47.6%/14%），食欲低下（47.6%/13.4%），悪心・嘔吐（46.1%/8%），口内炎（20.5%/1.5%），
発熱（19%/0.9%），白血球減少（60.7%/17.6%），貧血（40.5%/8.9%），血小板減少（13.7%/2.4%）[文献]1) International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trial (IMPACT). Lancet
45:939-944,1995
2) 吉野正曠，他．癌と化学療法 22:785-792,1995
3) Wolmark N et al.J Clin Oncol 17:3553-3559,1999
4) Haller DG et al. Proc Am Soc Clin Oncol 17:256a,1998

10

—sLV5FU2 療法—［投与スケジュール］２週間に１回施行する
5-FU 400mg/m2：点滴静注
LV（l-LV:アイソボリ
ン）200 mg/m2：点滴静注

0h5-FU 2400-3000 mg/m2：持続静注

2h

24h

26h

48h

＜投与例＞①グラニセトロン１バック
30 分®
2②5％ブドウ糖 500ml+ロイコボリン 200mg/m
2時間
2®
③生食100ml+5FU 400 mg/m
ロイコボリン 開始2時間後，全開
2④生食+5FU 2400-3000 mg/m
46時間

[特徴］de Gramontレジメンから２日目のLVと5-FU急速静注を省略したレジメンで，進行再発大腸癌に対してde Gramontレジメンと同等の治療成績である[文献]
1) Tournigand C,et al.ASCO Abstract#1052,1998

11

—CPT-11 療法—
投与スケジュール
薬剤
投与量
Day 1
8
15
29
2
CPT-11↑↑↑ 2週休薬 ↑A法:100 mg/m /day
(イリノテカ2
3週休薬↑↑
B法:150 mg/m /dayン）
・ A，B 法ともに 90 分間で点滴静注．
・ A 法は毎週投与にて 3〜4 週投与し 2 週休薬，これを反復する．
・ B 法は 2 週毎投与にて 2〜3 回投与し 3 週休薬，これを反復する．

36
↑

43
↑

↑

＜投与例＞
① アロキシ 1V+生食 100ml(or グラニセトロン 1 バック)+デキサート 3.3〜9.9mg（嘔気・嘔吐が強い時はイメンド 125mg を 30 分前に内服，80mg を 2,3 日目に内服）(イメンド使用時はデカドロンを半量にする)② ソルデム 3A 500ml+イリノテカン 80 mg/m2
90 分

30 分

[特徴］
・ Irinotecan (CPT-11) はDNA およびトポイソメラーゼと結合して安定した複合体を形成して，DNA の複製・転写を阻害し DNA 合成阻害を来す植物アルカロイド．
・ 切除不能の転移・再発大腸癌に対する初回単剤投与の RR は 27%であった．
・ 5-FU 耐性となった症例に対する CTP-11 の有用性が証明されたのち，現在では FOLFIRI 療法
または IFL 療法の 1 剤として使用されている．

[治療効果］
・ 奏効率：A 法 22.6％ B 法 31.3％ 全体 27.0％
・ 生存期間中央値：282 日
・ 1 年生存率：A 法 23％ B 法 38％
全体 30％[副作用］全 Grade/Grade3 以上
好中球減少(81%/48%)，白血球減少(80%/36%)，貧血(68%/8%)，血小板減少(6%/2%)，下痢(89%/35%)，
悪心嘔吐(84%/13%)，脱毛(94%/54%)，発熱(23%/0%)，胃痛(6%/0%)，感染(6%/0%)．

[注意］
・ UGT1A1 の遺伝子多型が副作用と相関する．UTG1A1*6,UGT1A1*28 の遺伝子多型解析キットが保険適応で検査可能となっている．
・ CPT-11 は肝で代謝され腸管で排泄されるため，下痢，便秘がおこると薬剤が体内に留まり骨髄抑制が強く出現する．

12

□CPT-11に対する下痢対策
CPT-11投与前日より４日間内服＜処方＞① 酸化マグネシウム2.0g(食後)② 炭酸水素ナトリウム（重曹）1.8g（食後２時間）コップ１杯の中性からアルカリ性の水で服用③ 半夏冩心湯３包
（食前）

[文献]
1) Shimada Y,et al.J Clin Oncol 16:909-913,1993
2) Cunningham D,et al.Lancet 352:1413-1418,1998
3) Rougier P,et al. J Clin Oncol 15:251-260,1997

13

—TS-1/CPT-11 療法——IRIS 療法—
[投与スケジュール］
1コース
薬剤
投与量
Day 1
8
14 15
2
イリノテカン(静注)↑↑125 mg/m /day
ティーエスワン (経口）80-120 mg/m2/day
TS-1 は２週間内服２週間休薬，４週１コース

2週休薬[特徴］FIRIS study：切除不能進行大腸癌の二次治療 FOLFIRI と IRIS(TS-1/CPT-11)の有効性を比較した多施設大規模無作為化第 III 相試験で，無増悪生存期間，生存期間において非劣性が証明された．

[治療効果］
・無増悪期間中央値：5.8 ヶ月，生存期間中央値：19.5 ヶ月[副作用］Grade3 以上 白血球減少(18.1%)，好中球減少(36.2%)，発熱性好中球減少(8.6%)，貧血(10%)，下痢(20.5%)，倦怠感(8.6%)，粘膜炎，口内炎(2.9%)[文献]
1) Muro K,et al.Lancet Oncol 11:853-860,2010—SIR 療法—[投与スケジュール]
1コース
薬剤
投与量
Day 1
2
イリノテカン(静注)↑150 mg/m /day
ティーエスワン (経口）80-120 mg/m2/day
TS-1 は２週間内服１週間休薬，３週１コース

14
１週休薬

[特徴］TS-1 とイリノテカン併用療法の第 II 相試験として評価されている[治療効果］
・無増悪期間中央値：8.0 ヶ月，生存期間中央値：12 ヶ月，Response rate 62.5%[文献]1) Goto A, et al. Ann Oncol 17:968-973,2006

14

FOLFOX 療法
5FU/ロイコボリン/オキサリプラチンによる３剤併用療法．

—FOLFOX4 療法—[投与スケジュール］
・2 日間の治療を 2 週間に 1 回施行する．
5-FU 400mg/m2：点滴静注

5-FU 400mg/m2：点滴静注

LV
LV（l-LV:アイソボリ（l-LV:アイソボリ
2
5-FU 600 mg/m ：持続静注
5-FU 600 mg/m2：持続静注ン）100 mg/m2：点滴ン）100 mg/m2：点滴
静注
静注

L-OHP
（オキサリプラチン）
85 mg/m2：点滴静注

0h

2h

24h

26h

48h

—mFOLFOX 6 療法—[投与スケジュール］
・2 日間の治療を 2 週間に 1 回施行する．

5-FU 400mg/m2：点滴静注
LV（l-LV:アイソボリ
ン）200 mg/m2：点滴静注

5-FU 2400 mg/m2：持続静注

L-OHP（オキサリプラチン）
85 mg/m2：点滴静注

0h

2h

24h

26h

48h

[特徴］
・ FOLFOX として FOLFOX1 から 7 までの 7 レジメンが報告されているが，現在用いられているレジメンは主に FOLFOX4, 6 である．
・ 蓄積性の末梢神経障害軽減を目的に，６コースのFOLFOXの後にsLV5FU2を１２コース施行し，再び FOLFOX を施行する stop and go 法を検討する OPTIMOX1 試験が行われ，末梢神経障害は軽減され全生存期間には差を認めないことが示された．
・ 術後補助化学療法として 6 か月が標準。
・ stageIII 症例する術後補助化学療法の 3 か月投与は 6 か月投与に対して非劣勢は証明されなかった 5)。
15

[治療効果］
FOLFOX4FOLFOX6mFOLFOX6
奏効率
50.7%
54%
44%
無増悪期間
9ヶ月
8ヶ月
(-)*
生存期間中央値 16.2ヶ月
20.6ヶ月(-)**（−）*：データなし
参考： 治療効果持続期間
7 ヶ月（−）**：データなし
参考： 14 ヶ月における生存率
約 60％

[副作用］
FOLFOX4FOLFOX6mFOLFOX6

全 grade (%) grage 3以上(%) 全 grade (%) grage 3以上(%) 全 grade (%) grage 3以上(%)
好中球減少
70.3
41.7
82
44
77
34
血小板減少
76.2
2.5
83
5
58
2
貧血
86.6
3.3
56
3
53
4
感染
25.9
1.5
#
#
#
#
悪心
72.2
5.7
67
3
64
0
嘔吐
54.2
5.8
44
3
下痢
58.8
11.9
52
11
43
0
口内炎(粘膜炎）
43.6
5.8
46
1
47
0
皮膚炎
28.7
0
24
2
32
0
脱毛
17.7
0
18
0
34
0
神経毒性
68
18.2
97
34
94
15
＃：記載なし[文献]
1) de Gramont A,et al.J Clin Oncol 18:2938-2947,2000
2) Tournigand C, et al.J Clin Oncol 15:229-237,2004
3) 石橋敬一郎，他.癌の臨床 53:57-63,2007
4) 橋本浩伸，他．日病薬雑誌 44:726-730,2008
5) Grothery A, et al. N Engl J Med 378: 1177-1188, 201816

—FOLFIRI 療法—
5FU/ロイコボリン/イリノテカンによる３剤併用療法．

[投与スケジュール］
・2 日間の治療を 2 週間に 1 回施行する．
5-FU 400mg/m2：点滴静注
LV（l-LV:アイソボリ
5-FU 2400 mg/m2：持続静注ン）200 mg/m2：点滴静注

CPT-11（イリノテカン）
150 mg/m2：点滴静注

0h

2h

24h

48h

[特徴］
切除不能進行再発大腸癌の 1 次、２次治療として推奨されている．

[治療効果］奏効率：49%，無増悪期間中央値：6.7 ヶ月，生存期間中央値：17.4 ヶ月[副作用］
全 grade (%) grage 3以上 (%)
好中球減少
76
24
血小板減少
16
0
貧血
42
3
感染
7
3
悪心
72
13
嘔吐
50
10
下痢
63
14
口内炎(粘膜炎）
51
10
皮膚炎
25
2
脱毛
60
0
神経毒性
10
0

17

[注意］
・ UGT1A1 の遺伝子多型が副作用と相関する．UTG1A1*6,UGT1A1*28 の遺伝子多型解析キットが保険適応で検査可能．
・ CPT-11 は肝で代謝され腸管で排泄されるため，下痢，便秘がおこると薬剤が体内に留まり骨髄抑制が強く出現する．

[文献]1) Saltz LB, et al. N Engl J Med 343:905-914,2000
2) Douillard JY, et al. Lancet 355:1041-1047,2000
3) Cassidy J, et al. Annals Oncol 17 (suppl 9):Abst#LBA30,2006.
4) Hochster HS, et al. TREE 1 & 2 Studies Proc ASCO 23:16S Abst#3515,2005.

18

—XELOX 療法—
カペシタビン/オキサリプラチンによる２剤併用療法[投与スケジュール］2 日間の治療を 2 週間に 1 回施行する．
投与スケジュール
投与量（C法）薬 剤
投与法 Day 1142
体表面積（m ） １回投与量1200 mg
1.36未満カペシタビン
1.36?1.66
1500 mg
7日間
経口（ゼローダ® ）1.66?1.96
1800 mg
休薬
1.96以上2100 mg2
オキサリプラチン
Div↑
85-130 mg/m
カペシタビンは Day1 の夕食後から開始．朝食後と夕食後 30 分以内に 1 日 2 回．

[特徴］
・XELOX 療法は経口 5-FU 製剤である Xeloda と Oxaliplatin の併用療法である．

[治療効果］
・ 初回治療：XELOX 療法 vs. mFOLFOX6 療法（TREE-1 試験）
XELOX 療法mFOLFOX6 療法
奏効率
35%
43%
無増悪生存期間
5.9 か月
8.7 か月
生存期間中央値
17.2 か月19.2 か月・ 二次治療 No16967 試験において，二次治療における XELOX 療法は FOLFOX4 療法に対して非劣性が証明された．

[副作用］
全 Grade/Grade3 以上：下痢 60％/19％,感覚神経障害 78％/11％，好中球減少 27％/9％，悪心 66％/5％，嘔吐 43％/6％，手足症候群 29％/5％，血小板減少—/5％，腹痛 17％/2％，倦怠感 35％/—

19

[C 法の休薬・減量・再開]＜血液毒性発現時の休薬・減量・再開基準＞
各コースの投与前に副作用グレードを確認し，いずれかの事象がグレード３以上であれば休薬する．グレード１以下に軽快後，以下の基準で再開する
グレード 発現回数
ゼローダ
オキサリプラチン
アバスチン
1
減量段階１
100mg/m2
変更なし
グレード３
2
減量段階２
85mg/m2
変更なし
＊
＊
グレード４
1
中止もしくは減量段階２ 中止もしくは85mg/m2 中止もしくは変更なし＊治療継続が患者の利益に最善であると判断された時＜非血液毒性発現時の休薬・減量・再開基準＞
各コースの投与前に副作用グレードを確認し，いずれかの事象がグレード２以上であれば休薬する．グレード１以下に軽快後，以下の基準で再開する
グレード 発現回数
ゼローダ
オキサリプラチン
アバスチン
1
変更なし
変更なし
変更なし
グレード２
2
減量段階１
変更なし
変更なし
3
減量段階２
変更なし
変更なし
グレード３
1
減量段階１
100mg/m2
変更なし
2
減量段階２
85mg/m2
変更なし
＊
＊
グレード４
1中止もしくは減量段階２ 中止もしくは85mg/m2 中止もしくは変更なし＊治療継続が患者の利益に最善であると判断された時
減量時の１回投与量
１回用量
体表面積
初回投与量 減量段階１ 減量段階２
1200mg(5錠)1.36未満900mg(3錠)
600(2錠)1.36以上1.41未満
1.41以上1.51未満 1500mg(5錠)
1200(4錠)
1.51以上1.66未満
1.66以上1.81未満
1800mg(6錠)900mg(3錠)
1.81以上1.96未満
1500mg(5錠)
1.96以上2.11未満
2100mg(7錠)
2.11以上1200(4錠)[文献]
1) Hochster HS,et al. Results of the TREE-Study. J Clin Oncol 26: 3523-3529,2008
2) Schmall HJ,et al.J Clin Oncol 25:102-109,2007

20

—SOX 療法—
ティーエスワン/オキサリプラチンによる２剤併用療法[特徴]・ FOLFOX 療法の 5FU を経口抗癌剤 TS-1 に置き換えた治療法で持続点滴が不要
・ 転移性大腸癌と進行胃癌における Phase II 試験の結果が報告されている
・ Stage III 結腸癌の補助化学療法(ACTS-CC 02)として、UFT/LV に対する優越性は示されなかっ
た 2)。

薬 剤

投与スケジュール
Day 1

投与量

14

22

2

体表面積 (m )投与量2ティーエスワン＜1.25m
40mg/回X2（80mg/日）
2
2
1.25m ≦ー≦1.5m 50mg/回X2（100mg/日）
1.81以上60mg/回X2（120mg/日）

７日間休薬
1日目の夕より１５日目の朝まで内服する

2

オキサリプラチン

100 mg/m↑[投与方法]＜投与例＞① ティーエスワン内服確認② オキサリプラチン 130 mg/m2/kg＋5％ブドウ糖 250ml③ 生食 50ml フラッシュ

90 分[治療効果] 奏効率 59％[副作用]Grade3 以上 血小板減少 13％，好中球減少 22％，ヘモグロビン減少 9％，
下痢 2％，[投与可能基準]

項目

TS-1

L-OHP
3000以上WBC ( /mm3)
1500以上好中球 ( mm3)
7.5万以上PLT (/mm3)
9.0以上
Hb (g/dl)
100以下
AST (IU/L)
100以下
ALT (IU/L)
2.0以下
総ビリルビン
Grade 2以下

TS-1+L-OHPを投与

神経障害（感覚性）
Grade 3
食欲不振，悪心，嘔吐，下痢，粘膜炎／口内炎

TS-1のみ投与
Grade 1以下
60mL/min以上

クレアチニンクリアランス

21[減量・再開基準]

項目

WBC ( /mm3)

好中球 ( mm3)

PLT (/mm3)

Hb (g/dl)

AST (IU/L)

ALT (IU/L)

総ビリルビン

食欲不振，悪心，嘔吐，下痢，粘膜炎／口内炎

再開基準（投与可能基準）回復後の再投与
休薬時の状態
TS-1

L-OHP

3000/mm3＞ - ≧2000/mm3

規定量＜2000/mm3

減量≧3000/mm3
1500/mm3＞ - ≧1000/mm3

規定量

減量

＜1000/mm３減量

減量≧1500/mm375000 /mm3＞ - ≧50000/mm3

規定量＜50000/mm3

減量

9.0g/dl ＞ - ≧8.0 g/dl

規定量＜8.0 g/dl

減量

100IU/L＜ - ≦150IU/L

規定量＞150IU/L

減量

100IU/L＜ - ≦150IU/L

規定量＞150IU/L

減量

2.0mg/dL＜ - ≦2.5mg/L

規定量＞2.5mg/L

減量

Grade2

規定量

Grade3以上

減量＜60mL/min

規定量≧75000/mm3≧9.0g/dl≦100IU/L≦100IU/L≦2.0mg/dL≦Grade 1

クレアチニンクリアランス ≧60mL/min[減量方法]

ティーエスワン
オキサリプラチン 体表面積
体表面積
体表面積
1.25m2未満 1.25-1.5m2未満 1.5m3以上
初回基準量100mg/m2
80mg/日100mg/日
120mg/日
１段階減量用量
75mg/m2
60mg/日80mg/日100mg/日
２段階減量用量
50mg/m2
60mg/日80mg/日[文献]
1) Koizumi W,et al.Annals Oncol Octiber 29.2009
2) Kusumoto T, et al.ESMO Open 2018;3:e000428. doi:10.1136/esmoopen-2018-000428

22

Bevacizumab（アバスチン®）併用療法[特徴]
・ Bevacizumab は，血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor：VEGF）に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体である．
・ 腫瘍における VEGF による血管新生を抑制し，腫瘍の増殖を阻害する．
・ 単剤では効果がなく，既存の化学療法と併用する．
・ 副作用は血管に関連した事象が多く，重篤な血栓症は数％生じる．

[使用方法］
A. 一次治療として使用する場合① FOLFOX + Bevacizumab 5mg/kg② FOLFIRI+Bevacizumab 5mg/kg③ XELOX＋Bevacizumab 7.5 mg/kg④ 5FU/lLV+ Bevacizumab 7.5 mg/kg
B. 二次治療として使用する場合① FOLFOX + Bevacizumab 5mg/kg または 10mg/kg② FOLFIRI+Bevacizumab 5mg/kg③ XELOX＋Bevacizumab 7.5 mg/kg[文献]1) Hochster HS,et al. J Clin Oncol 26:3523-3529,2008
2) Saltz LB,et al.J Clin Oncol 26:2013-2019,2008— mFOLFOX6＋Bevacizumab 療法—＜投与例＞① アバスチン 5mg/kg＋生食 100ml
初回 90 分，2 回目 60 分，3 回目以降 30 分
② アロキシ 1V+生食 100ml(or グラニセトロン 1A)+デキサート 3.3〜6.6mg
30 分（嘔気・嘔吐が強い時はイメンド 125mg を 30 分前に内服，80mg を 2,3 日目に内服）(イメンド使用時はデキサートを半量にする)③ レボホリナート 200mg/m2/kg＋5％ブドウ糖 250ml
2 時間
2④ エルプラット 85mg/m /kg＋５％ブドウ糖 250ml
2 時間（④レボホリナートと同時に）
2⑤ 5-FU 400mg/m /kg＋生食 50ml
④終了後に全開で
2⑥ 5-FU 400mg/m /kg＋生食（インフューザーポンプ）
46 時間— FOLFIRI＋Bevacizumab 療法—＜投与例＞① アバスチン 5mg/kg＋生食 100ml
初回 90 分，2 回目 60 分，3 回目以降 30 分
② アロキシ 1V+生食 100ml(or グラニセトロン 1 バック)+デキサート 3.3〜6.6mg
30 分（嘔気・嘔吐が強い時はイメンド 125mg を 30 分前に内服，80mg を 2,3 日目に内服）23

(イメンド使用時はデキサートを半量にする)③ レボホリナート 200mg/m2/kg＋5％ブドウ糖 250ml④ イリノテカン 150mg/m2/kg＋５％ブドウ糖 250ml⑤ 5-FU 400mg/m2/kg＋生食 50ml
⑥ 5-FU 2400mg/m2/kg＋生食（インフューザーポンプ）

2 時間
2 時間（④レボホリナートと同時に）④⑤終了後に全開で
46 時間

IRIS＋Bevacizumab 療法—
ティーエスワン/イリノテカン/アバスチンによる３剤併用療法①北海道消化器癌化学療法研究会(HGCSG)のレジメン
1コース
薬剤

投与量

Day 1

14 15

アバスチン

5 mg/kg

↑

↑

↑

↑

2

イリノテカン(静注)100 mg/m /day

ティーエスワン (経口）80-120 mg/m2/day
2週休薬
＜投与例＞
経口：TS-1 内服確認
点滴：①アバスチン 5mg/kg＋生食 100ml
初回 90 分，2 回目 60 分，3 回目以降 30 分
② アロキシ 1V+生食 100ml(or グラニセトロン 1 バック)+デキサート 3.3〜6.6mg 30 分
（嘔気・嘔吐が強い時はイメンド 125mg を 30 分前に内服，80mg を 2,3 日目に内服）(イメンド使用時はデキサートを半量にする)③ カンプト 100mg/m2/kg＋５％ブドウ糖 250ml
90 分[治療効果] HGCSG の第 II 相試験 奏効率 57.7%，無増悪生存期間 16.7 ヶ月[副作用]Grade3 以上：白血球減少 6％，好中球減少 27％，貧血 12％，下痢 17％，
高ビリルビン血症 6％，口内炎 2％，高血圧 21％．

[文献]
1) Komatsu Y,et al.35th ESMO Congress Abstract#607,2010②SIRB 療法（day1 にアバスチンとイリノテカンを投与するレジメン）
1コース
薬剤
投与量
Day 1
14
アバスチン
7.5 mg/kg↑
2
イリノテカン(静注)↑150 mg/m /day
1週休薬
ティーエスワン (経口）80-120 mg/m2/day[治療効果]進行・再発大腸癌初回化学療法に対する第 II 相試験中間報告
奏効率 67%，無増悪生存期間 11.3 ヶ月[副作用]Grade3 以上：白血球減少 8％，好中球減少 26％，ヘモグロビン現症 4％，下痢 8％，食欲不振 12％，悪心 4％，嘔吐 2％，高血圧 8％，血栓症 4％24

－IRI + Bevacitumab 療法－ ＜2017/12/06 化学療法委員会承認＞
アバスチン/イリノテカンによる 2 剤併用療法□適応：切除不能進行再発大腸癌に対する 2 次治療[投与方法]
投与スケジュール
薬剤

投与量

投与法

day1

day15

↑

↑

↑

↑

Div.
Bevacizumab

初回投与：90 分
5 mg/kg(アバスチン)

２回目投与：60 分
3 回目以降投与：30 分

CPT-11150 mg/m2

Div.

(イリノテカン）★2 週間に 1 回投与を１コースとして継続。
★施行前に UGT1A1＊6＊28 遺伝子多型を測定する必要がある。
★イリノテカンとアバスチンは同日に投与を行うこと。

＜投与例＞①アバスチン 5 mg/kg＋生食 100 ml
初回投与：90 分、2 回目投与：60 分、3 回目以降投与：30 分②グラニセトロン 3 mg/100ml＋デキサート 3.3 mg
30 分かけて投与③イリノテカン 150 mg/m2＋5%ブドウ糖液 250 ml
120 分かけて投与[治療成績]1)
転移性結腸直腸癌に対する 2 次治療としてアバスチン＋イリノテカン療法の PhaseII 試験結果：
中央観察期間 17.0 カ月、中央試行回数 9 コース、無増悪生存期間 5.7 ヶ月、全生存期間 11.8
ヶ月、RR6.7%、DCR86.7%

フッ化ピリミジン＋イリノテカン＋アバスチンにおける試験結果と同様な結果が得られている。
OS は 1 次治療を含めると 30.1 カ月と遜色なかった。
25

[提言]
フッ化ピリミジン関連毒性（特に肝機能障害、下痢）や骨髄抑制が原因で既定のイリノテカン投与が不可能な症例に対して、アバスチン＋イリノテカンは容認できるレジメンである。
当院におけるアバスチンの量は、EAGLE 試験 3)の結果を受けて 5 mg/kg とした。

[根拠となった試験]
第 2 相試験１)
Cancer Chemother Pharmacol 79:579-585, 2017
転移性結腸直腸癌のフッ化ピリミジン+オキサリプラチン＋アバスチン治療抵抗患者に対する2 次治療としてのアバスチン＋イリノテカン治療。十分なデータが存在しなかったアバスチン＋イリノテカンの有効性と安全性が示された。
第 3 相試験２)
EPIC 試験２)；J Clin Oncol 26(14):2311-2319, 2008
転移性結腸直腸癌のフッ化ピリミジン＋オキサリプラチン治療抵抗患者に対するセツキシマブ＋イリノテカン治療[延期・中止基準]1)①イリノテカン延期基準
好中球 1000/mm3 未満、血小板 8 万/mm3 未満、T-Bil 2.0 mg/dL 以上、AST/ALT 100 U/L
以上（肝転移症例では 200 U/L 以上）の場合は投与を延期する。
②アバスチン中止基準
grade 3 以上の高血圧、grade 2 以上の蛋白尿と出血が出現した場合は、化学療法施行日のアバスチン投与を中止する。
イリノテカン延期時は、アバスチンも延期する。
[減量基準]1)①開始時減量基準
UGT1A1＊6＊28 遺伝子多型を有する場合、100 mg/m2 から開始する。
②イリノテカン減量基準
grade 3 以上の好中球減少、血小板減少、発熱性好中球減少、非血液毒性の出現時は次回投与時から１段階減量し投与する。
Level-1 125 mg/m2
Level-2 100 mg/m2
Level-3 75 mg/m2③アバスチン減量基準
grade 3 以上の高血圧、grade 3 の蛋白尿が出現した場合は、アバスチン投与量を 2.5 mg/kg
へ減量して投与する。

26

[副作用]1)

フッ化ピリミジン経口薬と比較して grade 3≦の下痢出現率が低い（経口薬；20%程度）。
[参考文献]
1) Phase II study of bevacizumab and irinotecan as second-line therapy for patients with metastatic colorectal
cancer previously treated with fluoropyrimidines, oxaliplatin, and bevacizumab. Cancer ChemotherPharmacol 79(3): 579–585, 2017.
2) EPIC: Phase III Trial of Cetuximab Plus Irinotecan After Fluoropyrimidine and Oxaliplatin Failure in
Patients With Metastatic Colorectal Cancer. Journal of Clinical Oncology 26(14): 2311-2319, 2008.
3) FOLFIRI plus bevacizumab as second-line therapy in patients with metastatic colorectal cancer after
first-line bevacizumab plus oxaliplatin-based therapy: the randomized phase III EAGLE study. Annals of
Oncology 26: 1427–1433, 2015.

27

－5-FU/l-LV+ Bevacitumab 療法－ ＜2018/02/07 化学療法委員会承認＞
強力な治療が適応とならない患者に対する局所進行切除不能・遠隔転移大腸癌に対する１次治療[投与方法]
投与スケジュール
薬剤

投与量

投与方法

1

8

15

22

Bevacizumab(アバスチン）

5mg/kg

Div.

↑

l-LV

250mg/m2

Div.

↑

↑

↑

↑

↑

5FU

600mg/m2

Div.

↑

↑

↑

↑

↑

↑

29

36

43

50

休薬

↑

↑

休薬

↑

↑

↑

休薬

↑

↑

↑

1 コース
[投与例]
①アバスチン 5 mg/kg＋生食 100 ml 初回：90 分,2 回目：60 分,3 回目以降：30 分②グラニセトロン 3 mg/100ml（1 バック）30 分かけて投与③ソリタ T3 500ml+アイソボリン®（l-LV）250 mg/m2
2 時間かけて投与④生食 100ml+5-FU 600 mg/m2
アイソボリン投与開始１時間後より全開で投与[延期・中止基準・減量基準[
Bevacizumab と 5-FU+l-LV に準ずる。
[治療成績]1, 2)
奏功率 40%（Bevacizumab 10mg/kg では 24%）
、完全奏功率 3.6%
[治療成績]2)
生存中央期間 18.3 カ月[副作用]1, 2)

血栓症
下痢

Grade 3/4(%)
15.3
25.5-28[参考文献]
1) Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol. 2003 Jan 1;21(1):60-5.
2) Hurwitz HI, et al. J Clin Oncol. 2005 May 20;23(15):3502-8.
3) Yoshino M, et al. Gan To Kagaku Ryoho. 1995 May;22(6):785-92.

28

57

・・・・

—Capecitabine + Bevacizumab 療法—
カペシタビン/アバスチンによる 2 剤併用療法[特徴]・ Capcitabine 療法に分子標的治療薬である Bevacizumab（アバスチン）を加えた方法．
・ XELOX＋Bevacizumab 療法での L-OHP による末梢神経障害出現時に継続できるレジメンと位置づけられている．

[投与方法]
投与スケジュール
投与量(B 法)体表面積（m2）
１回投与量1.33 未満1500 mg
1.33〜1.57
1800 mg
カペシタビン（ゼローダ）
1.57〜1.81
2100 mg
1.81 以上
2400 mg
アバスチン
7.5mg/kg
・Bevacizumab は Day 1 に点滴静注．
・Xeloda は朝食後と夕食後 30 分以内に 1 日 2 回．
・２週投与 1 週休薬を 1 コースとする．
・Capecitabine：B 法
薬 剤

投与法

day1

7 日間
休薬

経口

静注

Day14

↑

＜投与例＞
経口：ゼローダ内服確認
点滴：①生食 100ml＋アバスチン 7.5mg/kg 初回 90 分，2 回目 60 分，3 回目以降 30 分

[治療効果]
前治療のない 70 歳以上の切除不能進行再発大腸癌 1)
Cap
Cap+BV
9.1 か月
無再発生存期間
5.1 か月

全生存期間

16.8 か月

20.7 か月

HR0.53(95%CI 0.41-0.69,
p<0.0001)
HR0.79(95%CI
0.57-1.09,p=0.18)

前治療のない切除不能進行再発大腸癌２）
XELOX+Bev 継続
無再発生存期間
全生存期間

8.3 月
20.2 月XELOX+Bev6 コース後
Cap+Bev 維持
11.0 月23.8 月29

HR0.6(p=0.0002)
p=0.10[文献]1) Cunningham D, et al. Lancet Oncol 14:1077-1085, 2013
2) Oncology 85:328-335, 2013
—XELOX＋Bevacizumab 療法—
カペシタビン/オキサリプラチン/アバスチンによる３剤併用療法[投与方法]
投与スケジュール
薬 剤

投与量
投与法
体表面積（m2） １回投与量 経口
1.36未満1200mg1.33-1.57
1500mg1.57-1.81
1800mg1.81以上2100mg

ゼローダ

Day

14

1

７日間休薬
1日目の夕より15日目の朝まで内服する

2

オキサリプラチン

85-130 mg/m

点滴

↓

点滴

↓

7.5 mg/kg
アバスチン

＜投与例＞
経口：ゼローダ内服投与日の夕方から内服
点滴：①アバスチン 7.5mg/kg＋生食 100ml
初回 90 分，2 回目 60 分，3 回目以降 30 分
② アロキシ 1V+生食 100ml(or グラニセトロン 1 バック)+ デキサート 3.3〜6.6mg 30 分
（嘔気・嘔吐が強い時はイメンド 125mg を 30 分前に内服，80mg を 2,3 日目に内服）(イメンド使用時はデキサートを半量にする)③エルプラット 85-130mg/m2/kg＋５％ブドウ糖 250ml
90 分③ 生食 20ml
フラッシュ[治療効果（一次治療）］
FOLFOX4＋ Bevacizumab
47%

mFOLFOX6＋ Bevacizumab
52%

FOLFIRI＋ Bevacizumab
44%

無増悪期間

9.4ヶ月

9.9ヶ月

11.1ヶ月

全生存期間

21.2ヶ月

26ヶ月

データなし

奏効率

[文献]
1) Saltz LB,et al.J Clin Oncol 26: 2013-2019,2008

30

—SOX + Bevacizumab 療法—
ティーエスワン/オキサリプラチン/アバスチンによる３剤併用療法[特徴]・ 治癒切除不能な進行・再発大腸癌に対する FOLFOX+Bev 療法に対する治療・ FOLFOX 療法の 5FU を経口抗癌剤 TS-1 に置き換えた治療法で CV ポートからの持続点滴が不要
・ 非劣性試験として SOFT 試験が現在進行中[投与方法]
薬 剤

投与スケジュール
Day 1

投与量

14

22

2

体表面積 (m )投与量2ティーエスワン＜1.25m
40mg/回X2(80mg/日)
22
1.25m ≦ー≦1.5m 50mg/回X2(100mg/日)
1.81以上60mg/回X2(120mg/日)

オキサリプラチン

130 mg/m

アバスチン

7.5 mg/kg

1日目の夕より15日 7日間休薬
目の朝まで内服す
る

2

↑
↑

＜投与例＞
経口：ティーエスワン内服確認
１日目の夕方から内服開始
点滴：①生食 100ml＋アバスチン 7.5mg/kg
初回 90 分，2 回目 60 分，3 回目以降 30 分
2
②エルプラット 130mg/m /kg＋5％ブドウ糖 250ml
90 分④ 生食 50ml フラッシュ[治療効果]

無再発生存期間中央値

mFOLFOX+BV

SOX+BV11.7 か月

12.2 か月

HR=1.051,95%CI[0.876-1.262]
p=0.0115; non-inferiority

29.7 か月

29，6 か月

HR=1.018,95%CI[0.823-1.258]

生存期間中央値（観察期間37.7か月時点）

31切除不能進行・再発大腸癌の 1st-line における SOX + BV 療法は、mFOLFOX6 + BV 療法に対して、
PFS において非劣性を示した[副作用]

Grade3 以上

白血球減少
好中球減少
血小板減少
貧血
感覚障害
高血圧
下痢
食欲不振
イレウス
消化管穿孔
血栓塞栓症

mFOLFOX+BV
8.4%
33.7%
0.8%
2.4%
14.1%
5.6%
2.8%
1.2%
3.2%
0.4%
1.6%

SOX+BV
2.4%
8.8%
3.6%
5.2%
10%
6.0%
9.2%
5.2%
2.8%
2.0%
0.8%

[投与基準]＜クール開始基準＞

ベバシツマブの投与開始基準

項目
クール開始基準
WBC ( /mm3)
3000以上好中球 ( mm3)
1500以上PLT (/mm3)
7.5万以上AST (IU/L)
100以下（肝転移例では200以下）
ALT (IU/L)
100以下（肝転移例では200以下）
血清クレアチニン (mg/dl)
1.5未満
感染
感染を伴う38度以上の発熱なし
下痢，粘膜炎／口内炎
Grade 1以下
Grade 2以下 SOXとして投与可
神経障害（感覚性）
Grade 3
L-OHPをスキップ

項目
投与可能基準尿タンパク １＋もしくは24時間蓄尿で２g以下
血栓，塞栓症
Grade0出血
Grade 1（治療を要さない）以下

ティーエスワンの休薬基準・クール内再開基準
項目
ティーエスワン休薬基準
クール内再開基準
好中球（/mm3）
１０００未満
１０００以上PLT ( /mm3)
７５０００未満
７５０００以上
血清クレアチニン (mg/dl)
1.5以上
1.5未満
感染
感染を疑う38度以上の発熱感染を疑う38度以上の発熱がない
下痢
Grade 2以上
Grade 1以下
粘膜炎／口内炎
Grade 2以上
Grade 1以下

→休薬基準に該当① ティーエスワンの休薬基準に１つでも該当した場合はティーエスワンを休薬する② クール内でティーエスワンを再開する場合はクール内再開基準を満たすことを確認する．

32

再開時の投与量（減量方法）
項目

減量基準

WBC （ /mm3)

1000未満500未満
好中球 ( /mm3) 次クール開始予定日にクール基準を満たさない場合
発熱性好中球減少
Grade 3以上
5000未満50000以上 75000未満
PLT ( /mm3)
次クール開始予定日に75000以上10000未満の場
下痢
Grade 3以上

各薬剤の減量ティーエスワン オキサリプラチン
１段階減量
１段階減量
１段階減量
１段階減量
１段階減量

１段階減量

１段階減量
１段階減量

１段階減量
１段階減量
１段階減量
１段階減量

１段階減量

オキサリプラチン・ティーエスワンの用量レベル
オキサリプラチン

初回基準量
１段階減量用量
２段階減量用量

130mg/m2
100mg/m2
75mg/m2

ティーエスワン
体表面積
体表面積
体表面積
1.25m2未満 1.25-1.5m2未満 1.5m3以上
80mg/日100mg/日
120mg/日
60mg/日80mg/日100mg/日
50mg/日60mg/日80mg/日項目
投与中止基準血栓，塞栓症
Grade 3以上
消化管穿孔
Grade1以上
出血
Grade 3以上
高血圧 薬剤でコントロールできないGrade3以上[文献]
1) Baba H, et al. ESMO Open 2017;2:e000135. doi:10.1136/esmoopen-2016-000135

33

ベバシツマブの投与中止基準［副作用］□アバスチンによる副作用①高血圧症（20〜40%）・治療を要する Grade 3 以上の高血圧が 6〜15%認められた．
・高血圧の発現率は，アバスチンの用量に相関して上昇する傾向が示唆されている．
・リスクが予想される患者：高血圧症の患者．
・ 高血圧があらわれた場合の対策：血圧がコントロール可能になるまで休薬．ACE 阻害剤，
ARB のほか，Ca 拮抗剤などの経口高圧薬を使用してコントロールを行う．
②タンパク尿（10〜40%）
・高度のタンパク尿となった場合，ネフローゼ症候群があらわれることがある．
・タンパク尿の発現率は，アバスチンの用量に相関して上昇する傾向が示唆されている．
・高血圧症の患者にアバスチンを投与すると，タンパク尿の発現率が上昇することがある．
③出血（20〜50%）・鼻出血，歯肉出血，腟出血などがみられる．
・軽度の粘膜出血の発現率は 20〜50%で，大部分は Grade1 の鼻出血（出血時間５分未満）．
・臨床試験では投与開始早期の発現割合が比較的高い結果であった．
④白血球数・好中球数の減少
・骨髄毒性を有する化学療法にアバスチンを併用することにより，発現頻度が高まる．

□アバスチンによる重篤な副作用❶消化管穿孔・発現率は 1〜2%．発現時期の特徴は不明．
・主な穿孔部位は下部消化管．ただし，その他の消化管でも発生する．
・リスクが予想される患者：胃潰瘍疾患など，腹腔内の炎症を合併している患者．
・治療は原則的に緊急手術．
❷創傷治癒遅延・ 手術後の創傷治癒遅延による出血性合併症が発現することがあるため直近の大手術１ヶ月以内の投与は行なわない．創哆開，術後出血など．
・ 発現時期は不明．
❸腫瘍出血
・消化管出血（原発巣：大腸），肺出血（転移巣：肺），脳出血（転移巣：脳）．
・初期症状は，下血（原発巣），喀血（肺転移巣），突然の意識障害・神経症状・頭痛・目眩・
嘔気／嘔吐（脳転移巣）．
・リスクが予想される患者：凝固系異常のある患者，抗凝固剤を投与している患者．
・脳転移を有する患者は原則禁忌．
❹血栓塞栓症(1) 動脈血栓塞栓症（心血管障害：心筋梗塞，狭心症）・発現率は Grade 3 以上が 0.8〜9％．
・投与開始後の発現リスクが比較的高い．投与量によらずリスクがあると考えられる．
・リスクが予想される患者：AMI，ASO などの既往，動脈瘤，冠危険因子を有する患者．
34

(2) 動脈血栓塞栓症（脳血管障害：一過性脳虚血発作，脳虚血，脳梗塞）・発現率は Grade 3 以上が 0.8〜9％．
・投与開始後の発現リスクが比較的高い．投与量によらずリスクがあると考えられる．
・リスクが予想される患者：脳動脈血栓塞栓症の既往を有する患者．
・動脈血栓塞栓症の既往歴（おおむね６ヶ月）は投与を避ける(3) 静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症，肺塞栓症など）・発現率は Grade 3 以上が 0.4〜15.3％．
・投与開始 6 ヶ月前後，投与 10〜15 回程度または累積投与量 5000mg 前後で発現率が高い．
・リスクが予想される患者：静脈血栓塞栓症の既往を有する患者．
❺高血圧性脳症，高血圧性クリーゼ・高血圧性脳症の発現時は，直ちに降圧を図る必要がある．
❻可逆性後白質脳症症候群
・急激な血圧上昇により発現し，痙攣発作，頭痛，精神状態変化，視覚障害，皮質盲など．
・確定診断には MRI 等を用いる．
❼ネフローゼ症候群□投与にあたっての検査項目①毎週検査する項目
血圧，尿一般（尿タンパク），血算，Alb，BUN，Cr，AST，ALT，ALP，T-Bil，CRP②投与日に検査する項目①＋PT，APTT，フィブリノーゲン③月一回検査する項目
D-ダイマー35

Cetuximab（アービタックス®）療法[特 徴]・ Cetuximab は，上皮細胞増殖因子受容体（epidermal growth factor receptor : EGFR）に対す
るモノクローナル抗体である．
・ EGFR は正常上皮細胞に存在しているが，多種のヒト癌細胞で過剰発現（転移性結腸癌では約25-75％に発現）しており，癌の増殖，血管新生，転移・浸潤に関与している．
・ 単剤投与でも抗腫瘍効果がある．

□ KRAS 遺伝子変異と Cetuximab の有用性
がん組織の KRAS 遺伝子変異と Cetuximab の有用性に密接な相関性があることが報告されている．
RAS の活性化は，EGFR の活性化から始まる細胞内シグナル伝達の下流に位置する反応である．RASの恒常的な活性化を伴う KRAS 遺伝子変異例では，Cetuximab の有用性が期待できないことが明らかになった．そのため，Cetuximab は KRAS 遺伝子に変異のない野生型（wild-type）に対する投与が推奨される．

＜2021/02/03 化学療法委員会 Biweekly 投与追加承認＞

36

—Cetuximab 単剤療法—（１）Weekly 投与

薬 剤

投与量

投与法

アービタックス

Day1 400mg/m2 (120分)
Day8 以降 250mg/m2 (60分)

点滴静注投与スケジュール
15・
Day 1・・・8・・・ ・・22・・・29・・・36・・・・・
↑

↑

↑

↑

↑

↑

＜投与例＞
① 生理食塩水 250ml② 生理食塩水 100ml＋デキサート 6.6mg＋ポララミン 1A （30 分）③ 生理食塩水 500ml（１回目）、250ml（2 回目以降）＋アービタックス（Day1：400mg/m2(120 分)，Day8 以降：250mg/m2(60 分)）（２）Biweekly 投与
薬 剤

投与量

投与法

アービタックス

500mg/m2 (120分)
2日目以降 (60分)

点滴静注投与スケジュール
Day 1・・・・・15・・・・・29・・・
↑

↑

＜投与例＞
① 生理食塩水 250ml② 生理食塩水 100ml＋デキサート 6.6mg＋ポララミン 1A （30 分）③ 生理食塩水 250ml＋アービタックス 500mg/m2(120 分)，2 回目以降(60 分)

37

↑

36・・・
↑

— CPT-11＋Cetuximab 療法—

セツキシマブとイリノテカンによる２剤併用療法（１）セツキシマブ Weekly 投与

投与スケジュール
Day 1・・・8・・・15・・・22・・・29・・・36・・・43

薬剤

投与量

投与法

アービタックス

1コース目初回のみ400mg/m2 (120分)
以降250mg/m2 (60分)

点滴静注

↑

CPT-11

150mg/m2 (90分）

点滴静注

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

・1 コース目の初回のみ Cetuximab 400mg/m2，以降 250mg/m2 とする．
＜投与例＞
① 生理食塩水 250ml② グラニセトロン 1bag(or アロキシ 75mg+生食 100ml)＋デキサート 6.6mg＋ポララミン 5 ㎎（30 分）③ 生理食塩水（１回目）、250ml（2 回目以降）＋アービタックス(Day1：400mg/m2(120 分)，Day8 以降：250mg/m2(60 分)④ 生理食塩水 250ml ＋ CPT-11 150mg/m2（90 分）（２）セツキシマブ Biweekly 投与

薬 剤

投与量

投与法

投与スケジュール
Day 1・・・・・15・・・・・29・・・・・43・・・

500mg/m2 (120分)

アービタックス 2回目以降（60分） 点滴静注
CPT-11

150mg/m2 (90分）

点滴静注

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

＜投与例＞
① 生理食塩水 250ml② グラニセトロン 1bag(or アロキシ 75mg+生食 100ml)＋デキサート 6.6mg＋ポララミン 5 ㎎（30 分）③ 生理食塩水 250ml＋アービタックス 500mg/m2(120 分)，2 回目以降(60 分)④ 生理食塩水 250ml＋CPT-11 150mg/m2（90 分）

38

—FOLFIRI ＋ Cetuximab 療法—（１） セツキシマブ Weekly 投与
1～2日目

8日目

5-FU 400mg/m2：点滴静注
生食100ml
アービタックス(30-60分）
2
初回400mg/m (120分)
2回目以降は
2
2回目以降 250mg/m (60分)
省略可

l-LV
（レボホリナート）
200 mg/m2：点滴静注

アービタックス250mg/m2(60分)

5-FU 2400mg/m2

CPT-11（イリノテカン）
150 mg/m2：点滴静注

0h

2h

24h

48h

＜投与例＞
▶１〜２日目① 生理食塩水 250ml② グラニセトロン 1bag(or アロキシ 75mg+生食 100ml)＋デキサート 6.6mg＋ポララミン 5 ㎎（30 分）③ 生食（１回目）、250ml（2 回目以降）＋アービタックス（Day1：400mg/m2(120 分)，Day8 以降：250mg/m2(60 分)）④ レボホリナート 200mg/m2＋5％ブドウ糖 250ml（120 分）2⑤ CPT-11150mg/m ＋生食 250ml （120 分）（④レボホリナートと同時に）
2⑥ 5-FU 400mg/m ＋生食 50ml④⑤終了後に全開で
2⑦ 5-FU 2400mg/m ＋生食（インフューザーポンプ）(46 時間)▶８日目① 生理食塩水 250ml② 生理食塩水 100ml＋デキサート 6.6mg＋ポララミン 1A（30 分）
2③ 生理食塩水 500ml＋アービタックス 250mg/m(60 分)

39

（２）セツキシマブ Biweekly 投与
25-FU 400mg/m ：点滴静注

アービタックス2
500mg/m (120分)
2回目以降 (60分)

生食100ml(30-60分）
2回目以降は省略可

l-LV（レボホリナート）
200 mg/m2：点滴静注

25-FU 2400mg/m

CPT-11（イリノテカン）2
150 mg/m ：点滴静注

0h2h24h 48h＜投与例＞① 生理食塩水 250ml② グラニセトロン 1bag(or アロキシ 75mg+生食 100ml)＋デキサート 6.6mg＋ポララミン 5 ㎎（30 分）
2③ 生食 250ml＋アービタックス 500mg/m(120 分)，2 回目以降(60 分)
2④ レボホリナート 200mg/m ＋5％ブドウ糖 250ml（120 分）2⑤ CPT-11150mg/m ＋生食 250ml（120 分）（④レボホリナートと同時に）
2⑥ 5-FU 400mg/m ＋生食 50ml④⑤終了後に全開で
2⑦ 5-FU 2400mg/m ＋生食（インフューザーポンプ）(46 時間)40

—FOLFOX ＋ Cetuximab 療法—（１）セツキシマブ Weekly 投与

1～2日目

8日目

5-FU 400mg/m2：点滴静注

アービタックス
初回400mg/m2 (120分)
2回目以降 250mg/m2 (60分)

生食100ml(30-60分）
2回目以降は省略可

l-LV（レボホリナート）
200 mg/m2

アービタックス250mg/m2(60分)

5-FU 2400mg/m2

L-OHP（オキサリプラチン）
85mg/m2

0h

2h

24h

48h

＜投与例＞
▶１〜２日目① 生食 250ml② グラニセトロン 1bag(or アロキシ 75mg+生食 100ml)＋デキサート 6.6mg＋ポララミン 5 ㎎（30 分）③ 生食（１回目）、250ml（2 回目以降＋アービタックス（Day1：400mg/m2(120 分)，Day8 以降：250mg/m2(60 分)）④ レボホリナート 200mg/m2＋5％ブドウ糖 250ml（120 分）2⑤ エルプラット 85mg/m ＋5％ブドウ糖 250ml（120 分）（④と同時に）
2⑥ 5-FU 400mg/m ＋生食 50ml④⑤終了後に全開で
2⑦ 5-FU 2400mg/m ＋生食（インフューザーポンプ）
46 時間
▶８日目
① 生食 250ml② 生食 100ml＋デキサート 6.6mg＋ポララミン 1A（30 分）
2③ 生食 500ml＋アービタックス 250mg/m(60 分)

41

（２）セツキシマブ Biweekly 投与
25-FU 400mg/m ：点滴静注

アービタックス2
500mg/m (120分)
2回目以降 (60分)

生食100ml(30-60分）
2回目以降は省略可

l-LV（レボホリナート）
200 mg/m2

2

5-FU 2400mg/m

L-OHP（オキサリプラチン）
285 mg/m0h2h24h 48h＜投与例＞① 生食 250ml② グラニセトロン 1bag(or アロキシ 75mg+生食 100ml)＋デキサート 6.6mg＋ポララミン 5 ㎎（30 分）
2③ 生食 250ml＋アービタックス 500mg/m(120 分)，2 回目以降(60 分)）
2④ レボホリナート 200mg/m ＋生食 250ml（120 分）2⑤ エルプラット 85mg/m ＋5％ブドウ糖 250ml（120 分）（④と同時に）
2⑥ 5-FU 400mg/m ＋生食 50ml④⑤終了後に全開で
2⑦ 5-FU 2400mg/m ＋生食（インフューザーポンプ）(46 時間)42

[治療効果]OPUS 試験（第 II 相試験）

奏功率

全生存期間中央値

KRAS 野生型
FOLFOX4FOLFOX4+Cetuximab
34％
57％
オッズ比 2.551（95%CI 1.380-4.717）p=0.0027
18.5 か月
22.8 か月
ハザード比 0.855（95%CI 0.599-1.219）p=0.39

CRYSTAL 試験（第 III 相試験）

奏功率

無増悪生存期間中央値

全生存期間中央値

KRAS 野生型
FOLFIRIFOLFIRI+ Cetuximab
39.7％
57.3％
オッズ比 2.069（95%CI 1.515-2.826）p＜0.001
8.4 ヶ月
9.9 ヶ月ハザード比 0.696（95%CI 0.558-0.867）p=0.0012
20.0 か月23.5 ヶ月
ハザード比 0.796（95%CI 0.670-0.946）p=0.0093

EPIC 試験（第 III 相試験）

無増悪生存期間中央値

全生存期間中央値

KRAS 野生型
CPT-11
CPT-11+ Cetuximab
3.98 か月
2.79 か月
ハザード比 0.773（95%CI 0.572-1.044）p=0.00954
10.94 ヶ月
11.56 か月
ハザード比 1.285（95%CI 0.894-1.846）p=0.1755

NCIC CTG CO. 17 試験：切除不能進行大腸癌に対する三次治療．(KRAS 野生型症

奏効率 (%)

無増悪期間 (月)Cetuximab 単独

12.8

4.8

Best supportive care

-

1.9

43

[副作用]
発生頻度（％）
皮膚毒性（ざ瘡様皮疹等）

88.6（Grade 3,4 ：11.8%)

Infusion reaction

20.5（Grade 3,4 ：4.5%)

低マグネシウム血症

55.3（Grade 3,4 ：5.8%)

倦怠感

33

呼吸困難感

16.3

食欲不振

8.3

悪心・嘔吐

5.6

感染兆候（好中球減少を伴わない）

12.8

[文献]
(1)Cunningham D,et al.N Engl J Med 351:3706-3712,2004(2)Van Cutsem M,et al.The CRYSTAL trial. ASCO 25:4000,2007(3)Bokemeyer I,et al.ASCO 25: #4035,200744□特徴的な副作用と対策(1) infusion reaction
Cetuximab は infusion reaction が約 20%（Grade 3,4 は 4.5%）に出現することが知られ，抗ヒスタミン剤の前投与が必須である．またステロイドの前投薬を加えることで infusion reaction の頻度が低減したと報告されている．軽度の infusion reaction が出現した場合には投与速度を半減させることが推奨されている．重篤な infusion reaction が生じた場合は永続的中止となる．

｜発現時期｜
59.2%が投与 3 時間以内に発症｜症状｜
Grade1〜2 インフルエンザ様症状（悪寒，発熱，呼吸困難），皮疹，蕁麻疹，紅潮
Grade3〜4 気道閉塞症状（気管痙攣，喘鳴，嗄声），血圧低下，心停止，アナフィラキシー
＊Grade3〜4 は初回投与時に 90%が出現する．Grade4 は初回投与後数分で生じる．
｜Grade1〜2 の処置｜
・一時中止し，バイタル（血圧，脈拍，SpO2）の確認
・ソルコーテフ 100mg＋生食 20ml 静注・症状消失後，投与速度を半減し再開
・投与速度を半減後に発現した場合は直ちに投与中止し再投与しない！
｜Grade3〜4 の処置｜
・投与中止し，バイタル（血圧，脈拍，SpO2）の確認
・酸素投与，ソルラクト TMR などでルート確保，緊急処置，入院・治療は永久中止｜外来での帰宅の目安｜
・1 時間経過観察・血圧安定（平常時収縮期血圧 ±20mmHg > 100 mmHg
・酸素吸入なしで SpO2 > 95%
・粘膜，気道浮腫なし
・呼吸音清明・緊急時の説明・帰宅後悪化に備えてプレドニン 20mg の処方(2) 皮膚毒性
皮膚毒性は最も多く見られる有害反応で，国内臨床試験ではおよそ 90%に出現し，Grade 3 以上は5%に見られた．治療は保湿とステロイド外用剤を中心としたスキンケアである．直射日光に当たらないなどの指導も重要である．

｜発現時期｜
・ざ瘡様症状：投与開始平均 7〜10 日後（早くは 2〜3 日後）に出現，2〜3 週でピーク

・乾皮症：3 週以降に出現

・

爪囲炎：4〜8 週以降に出現

｜症状｜
45

・

ざ瘡様症状：好発部位は顔面，頸部，肩，胸背部，頭部だが，上下肢にも出現する．視覚的には紅斑や膿疱丘疹状の形態．無菌性膿疱だが悪化して二次感染（出血を伴い黄色い膿疱の湿疹面）を招く場合がある．投与中止で自然軽快するが暫く（1 ヶ月以上）残存することも多い．

・乾皮症：ケラチノサイトが変性・脱落し皮膚の乾燥化・批薄化が進み，結果皮膚のかゆみを生じる．

・爪囲炎：第１指に多く，爪の側部に出現．爪床に亀裂，肉芽ができる｜処置｜
・

ざ瘡様症状：保湿剤で予防，角質の厚い部分はザーネ軟膏・白色ワセリン混合，顔面などはヒルドイドローション

Grade1：上記処置継続
Grade2（滲出液なし）：顔面ロコイドクリーム®，顔面以外マイザー軟膏
Grade2（滲出液あり）：ダラシン T ゲル
Grade2（広範囲）：ミノマイシン 50mg2T 分 2/日を新たに処方
上記で改善ない時は皮膚科依頼
Grade3 以上：減量・中止規定に従う＜処方例＞①治療開始時Rp1) ロコイドクリーム® （5g） 1 本
顔に塗ってください1 日 2 回 朝・夕®
Rp2) マイザー 軟膏（5g）
1 本
体に塗ってください1 日 2 回 朝・夕®
Rp3) ミノマイシン カプセル（100mg） 1 C
痒みが出たら内服開始
1 日 1 回 5 日分®
②中等症の追加処方 Rp3) ミノマイシン カプセル（100mg） 1 C
1日1回
7 日分
®
Rp4) アレグラ （60mg）2 T
1日2回
7 日分
®
③重症の追加処方 Rp3) ミノマイシン カプセル（100mg）
1C
1日1回
7 日分
®
Rp4) アレグラ （60mg）
2 T 1日2回
7 日分®
Rp5) プレドニン （5mg）
2 T 1日1回
5 日分
®
④特殊処方
Rp1) クラリス （200mg） 2 T
ミノマイシンの使用不可時 1 日 2 回 朝・夕Rp2) リンデロン® V ローション（10mL） 1 本
頭に塗ってください1 日 2 回 朝・夕®
Rp3) デルモベート 軟膏（5g）
1本
マイザー軟膏で改善しない場合 1 日 2 回 朝・夕Rp4) アクアチム®クリーム（10g）1 本
1 日 2 回 朝・夕・

乾皮症：保湿目的にヒルドイドローション，かゆみに対して，レスタミン軟膏，抗ヒスタミン薬，抗アレルギー薬を使用．亀裂にはドレニゾンテープ（ステロイドテープ），感染が心配であればハイドロコロイドド
レッシング剤で保護・

爪囲炎：炎症ある場合にはリンデロン VG 軟膏

46

｜減量・中止基準｜

Grade 3以上の
ざ瘡様皮疹

対応

初回

１-２週間後に延期

２回目

１-２週間後に延期
１-２週間後に延期

３回目
４回目

結果

用量調整

Grade 2以下に改善
改善なし
Grade 2以下に改善
改善なし
Grade 2以下に改善
改善なし

250mg/m2で継続投与中止
200mg/m2で継続投与中止
150mg/m2で継続
投与中止

中止

(3) 低マグネシウム血症
尿細管の EGFR が阻害されて TRPM6 を介した Mg の再吸収を阻害する．
重篤なものは稀だが，51.3％と高頻度に見られる．
｜発現時期｜
投与回数が増加すると重症度が増加する傾向がある．
｜症状｜
食欲不振，悪心，嘔吐，嗜眠，振戦，テタニー，痙攣，不整脈，筋力低下．
｜治療｜
血清 Mg 値 1.2g/dl(0.5mmol/L)以上では通常無症状である．従って治療適応は，症状出現時，血清 Mg 値 1.2g/dl(0.5mmol/L)以下で持続性の時である．
経口での補正は困難で静注での補正が勧められている．

(4)間質性肺炎（化学療法マニュアル薬剤性間質性肺炎の項参照）
発現頻度は 0.5%低度と低いが，本邦では海外より発生が高いことが懸念されている．発症した場合には致死率が高いため，早期発見，早期治療が必要．早期症状『なんとなくだるい』，『階段を上ると息が切れる』など(5)その他
消化器障害，血栓・塞栓症，角膜炎，心毒性，創傷治癒遅延など

47

Panitumumab（ベクティビックス®）療法[特 徴]・ Panitumumab は，上皮細胞増殖因子受容体（epidermal growth factor receptor : EGFR）に対するモノクローナル抗体である．
・ Cetuximub がキメラ型の IgG1 抗体であるのに対し Panitumumab はヒト IgG2 抗体である．このため，infusion reaction 発現頻度は Cetuximub より低い．
・ 単剤投与でも抗腫瘍効果がある．
・ EGFR 発現の有無が Panitumumab の効果予測因子とはならない報告から，EGFR 発現測定が不要．
・ K-ras 遺伝子変異解析が必要で，変異のない野生型のみに使用する—Panitumumab 単剤療法—（三次治療として）
薬 剤

投与量

投与スケジュール
Day 1 ・・・ 15 ・・・ 29 ・・・ 43 ・・・ 55 ・・・ ・・・

投与法

ベクティビックス 6mg/kg (60分) 点滴静注

↑

↑

↑

↑

↑

２週間隔投与＜投与例＞① 生理食塩水 100ml ＋ ベクティビックス 6mg/kg(60 分)② 生理食塩水 20ml
（フラッシュ）*抗ヒスタミン剤，ステロイド剤などの premedication は使用しなくても良いが，初回投与時にGrade1 以上の infusion reaction を認めた時には２回目以降では premedication を行う．

—CPT-11＋Panitumumab 併用療法—

薬 剤

投与量

投与法

投与スケジュール
Day 1 ・・・ 15 ・・・ 29 ・・・ 43 ・・・ 55 ・・・ ・・・

ベクティビックス 6mg/kg (60分) 点滴静注

↑

↑

↑

↑

↑

CPT-11（カンプト注）

↑

↑

↑

↑

↑

2

150mg/m

点滴静注

２週間隔投与＜投与例＞① アロキシ 1V+生食 100ml(or グラニセトロン 1 バック)+デキサート 3.3〜9.9mg (30 分)（嘔気・嘔吐が強い時はイメンド 125mg を 30 分前に内服，80mg を 2,3 日目に内服）(イメンド使用時はデキサートを半量にする)②生理食塩水 100ml ＋ ベクティビックス 6mg/kg(60 分)
2③ 5％ブドウ糖 250ml＋カンプト注 150mg/m（90 分）④ 生食 20ml（フラッシュ）*抗ヒスタミン剤，ステロイド剤などの premedication は使用しなくても良いが，初回投与時にGrade1 以上の infusion reaction を認めた時には２回目以降では premedication を行う．
48

—FOLFIRI ＋ Panitumumab 療法—（一次治療として）２週間隔投与
5-FU 400mg/m2：点滴静注
LV
Panitumumab（l-LV:レボホリナー(ベクティビックス)
5-FU 2400 mg/m2：持続静注
2
ト）200
mg/m
：点滴静
6mg/kg
注
CPT-11（イリノテカン）
150 mg/m2：点滴静注

0h

2h

24h

48h

＜投与例＞
① アロキシ 1V+生食 100ml(or グラニセトロン 1 バック)+デキサート 3.3〜9.9mg (30 分)（嘔気・嘔吐が強い時はイメンド 125mg を 30 分前に内服，80mg を 2,3 日目に内服）(イメンド使用時はデキサートを半量にする)②生理食塩水 250ml ＋ ベクティビックス
③生理食塩水 100ml（30〜60 分）＊2 回目以降は省略可
2④レボホリナート 200mg/m /kg＋5％ブドウ糖 250ml（2 時間）
2⑤イリノテカン 150mg/m /kg＋5％ブドウ糖 250ml（2 時間（④レボホリナートと同時に））
2⑥5-FU 400mg/m /kg＋生食 50ml（④⑤終了後に全開で）2⑦5-FU 2400mg/m /kg＋生食（インフューザーポンプ） （46 時間）—FOLFOX ＋ Panitumumab 療法—（一次治療として）２週間隔投与
5-FU 400mg/m2：点滴静注
LV
Panitumumab（l-LV:レボホリナー(ベクティビックス)ト）200 mg/m2：点滴静6mg/kg
注5-FU 2400 mg/m2：持続静注

L-OHP（オキサリプラチン）
85 mg/m2：点滴静注
0h

2h

24h

26h

＜投与例＞
① アロキシ 1V+生食 100ml(or グラニセトロン 1 バック)+ デキサート 3.3〜9.9mg(30 分)（嘔気・嘔吐が強い時はイメンド 125mg を 30 分前に内服，80mg を 2,3 日目に内服）(イメンド使用時はデキサートを半量にする)②生理食塩水 250ml ＋ ベクティビックス 6mg/kg（60 分）
2③レボホリナート 200mg/m /kg＋5％ブドウ糖 250ml（2 時間）
2④エルプラット 85mg/m /kg＋５％ブドウ糖 250ml（2 時間（③レボホリナートと同時に））
2⑤5-FU 400mg/m /kg＋生食 50ml（③④終了後に全開で）2⑥5-FU 2400mg/m /kg＋生食（インフューザーポンプ）（46 時間）4948h

*抗ヒスタミン剤，ステロイド剤などの premedication は使用しなくても良いが，初回投与時にGrade1 以上の infusion reaction を認めた時には２回目以降では premedication を行う．

[治療効果]＜一次治療＞▷FOLFOX4 との併用：化学療法治療歴のない治癒切除不能な転移性結腸・直腸癌に対する FOLFOX
単独とベクティビックス併用の比較第 III 相試験
・ 無増悪生存期間 FOLFOX 単独 8.0 ヶ月：Pani 併用 9.6 ヶ月で有意に延長・ 全生存期間＜二次治療＞▷FOLFIRI との併用：フッ化ピリミジンベースの一次化学療法の治療中又は治療後に病勢が悪化した治癒切除不能な転移性結腸・直腸癌に対するFOLFIRI 単独とベクティビックス併用の比較第III
相試験
・ Kras 野性型の無増悪生存期間 FOLFIRI 単独 3.9 ヶ月：Pani 併用 5.9 ヶ月で有意に延長・ Kras 野性型の全生存期間中央値 FOLFIRI 単独 12.5 ヶ月：Pani 併用 14.5 ヶ月で有意差なし
・ 客観的奏効(CR+PR)率 FOLFIRI 単独 9.82%：Pani 併用 35.35%＜三次治療＞▷BSC vs ベクティビックス単独
・ 無増悪生存期間 BSC7.3 週：Pani12.3 週（K-ras 野性型で有意差あり）
・ 全生存期間 K-ras 野性型；BSC7.6 ヶ月：Pani8.1 ヶ月 有意差なし
全症例；BSC6.2 ヶ月：Pani6.4 ヶ月 有意差なし（BSC の PD 症例は 76%が Paniのクロスオーバー投与を受けていたため）・ 客観的奏効率 11.4%（95%CI 16.07.1〜17.0）
・ 奏効期間中央値 16.4 週 (95%CI 16.0〜23.9)
・ 無増悪生存期間中央値 9.4 週 (95%CI 8.0〜13.4)[副作用](1) infusion reaction
・ Panitumumab の infusion reaction 発現率は Cetuximub より低く 5%程度で，Grade3 以上は 1%未満である．したがって，抗ヒスタミン剤やステロイドの前投薬は必要ないが，初回投与時に出現した場合には２回目以降は前投薬を投与する．
・ Grade3 以上が出現した場合には，中止し，以降永続的に投与中止とする．
・ Grade2 以下が出現した場合は，投与速度を減じて（半分の速度）慎重に投与する．

(2) 皮膚毒性
皮膚毒性は最も多く見られる有害反応である．保湿，清潔，直射日光を避けるなどの予防が重要で，治療は保湿とステロイド外用剤を中心としたスキンケアである．

＜単独投与時＞
国内臨床試験の結果
ざ瘡 65%，皮膚乾燥 60%，発疹 55%，痒疹 42%，爪囲炎 35%．
50

＜FOLFIRI 又は FOLFOX 併用投与時＞
国際共同試験および海外臨床試験結果
発疹 53%，ざ瘡様皮膚炎 30%，皮膚乾燥 20%，痒疹 20%．
＊Grade3 以上の重度の皮膚障害
ざ瘡様皮膚炎 5%，紅斑 5%，発疹 3%，痒疹 2%，爪囲炎 1%，皮膚剥奪 1%未満，皮膚亀裂 1%未満．

＜重度皮膚障害発現時の用量調節基準＞
本剤の投与
投与延期後の状態

皮膚障害発現時の本剤の用量調節本剤の投与量6mg/kg投与延期
６週間以内に Grade2 以下に回復注意） 6mg/kg 又は 4.8mg/kg
4.8mg/kg
投与延期
６週間以内に Grade2 以下に回復注意）
3.6mg/kg
3.6mg/kg
投与中止注意）６週間以内に Grade2 以下に回復しなかった場合は，本剤投与中止！

・ 発現時期，症状，処置は Cetuximub の項を参照．

(4)間質性肺炎（化学療法マニュアル薬剤性間質性肺炎の項参照）(5)下痢
FOLFIRI 又は FOLFOX 併用投与時には 59%に認められ，重度の下痢も 1%未満だが認められた．

(6)その他FOLFIRI 又は FOLFOX 併用投与時に，好中球減少 48%，悪心 44%，疲労 31%，食欲不振 26%，低マグ
ネシウム血症 25%，口内炎 24%，嘔吐 23%など
 本剤の調整（ミキシング）
・ 1 回量が 6mg/kg となるように，次式に従い算出した必要量を抜き取り，生食に添加して全量を100ml とする．最終濃度 10mg/mL を超えないこと．
必要量(mL)=体重(kg)X 6 (mg/kg)/20 (mg/mL)・ ミキシング後は６時間以内に使用する．冷蔵(2〜8℃)保存で 24 時間以内に使用する．
 投与時の注意
本剤は半透明〜白色の微粒子を認めることがあり，インラインフィルター(0.2 又は 0.22 ミクロン)を用いて投与する．

[文献]1) Van Cutsem,et al.J Clin Oncol 25:1658-1664,2007
2) Amado RG,et al. J Clin Oncol 26:1626-1634,2008

51

—RAM+FOLFIRI 併用療法—
ラムシルマブと FOLFIRI 併用療法
治癒切除不能な進行・再発結腸・直腸癌に対する二次治療。

[投与スケジュール］【イリノテカン塩酸塩水和物の結腸・直腸癌（手術不能又は再発）に対する用法・用量】B 法を使用する。なお、投与量は、年齢、症状により適宜増減する。
B 法：イリノテカン塩酸塩水和物として、通常、成人に 1 日 1 回、150mg/m2 を 2 週間間隔で 2～3
回点滴静注し、少なくとも 3 週間休薬する。これを 1 クールとして、投与を繰り返す。
臨床試験１）でのイリノテカンの投与開始用量は 180mg/m2 だった。

＜投与例＞
① グラニセトロン1バック+ガスター10㎎+ポララミン5mg+デキサート3.3～6.6mg 30分② サイラムザ8mg/kg＋生食100ｍｌ
60分③ 生食100ml
60分®
2④ 5％ブドウ糖 500ml+アイソボリン 200mg/m
2時間
2⑤ 5%ブドウ糖250ml＋イリノテカン150mg/m
90分
2®
⑥ 生食100ml+5FU 400 mg/m
アイソボリン 開始2時間後，全開
2⑦ 生食+5FU 2400-3000 mg/m
46時間
注意！
 サイラムザ投与後60分の観察期間を設ける。最初の2コースでinfusion reactionが発生しなけ
れば3コース移行は省略可能である。

52

[特徴］
・ ラムシルマブ（商品名：サイラムザ）は、癌の増殖及び転移に関わる血管新生において重要な働きを示す血管内皮増殖因子受容体 2（VEGFR-2）に対する遺伝子組換えヒト免疫グロブリン G1（IgG1）のヒト型モノクローナル抗体である。
・ サイラムザは、ヒト VEGFR-2 に対する特異的な抗体であり、VEGF リガンド（VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D）の VEGFR-2 への結合を阻害することで、VEGFR-2 の活性化を阻害する。in vitro では、内皮細胞の増殖、遊走及び生存を阻害し、腫瘍血管新生を阻害すると考えられている。
・ 進行大腸癌に対するセカンドラインとしてサイラムザとFOLFIRI療法の併用は、FOLFIRIとプラセボの併用よりも全死損期間(OS)を有意に延長できることが、第Ⅲ相臨床試験（RAISE試験）１）示された。
[治療成績］
 全生存期間(RAISE試験、全体集団)

Median months：Ramcinumab+FOLFIRI: 13.3 (95%CI 12.4 – 14.5)
Placebo＋FOLFIRI: 11.7 (95%CI 10.8 – 12.7)
Hazard ratio 0.844 (95%CI 0.730 – 0.976)，Log – rank p=0.0219
 全生存期間(RAISE試験、日本人部分集団)

Median months：Ramcinumab+FOLFIRI: 16.4 (95%CI 13.4 – 20.9)
Placebo＋FOLFIRI: 19.4 (95%CI 14.2 – 25.3)
Hazard ratio 1.193 (95%CI 0.762 – 1.868)53

［副作用］
サイラムザの他の臨床試験で因果関係が否定できない重篤な合併症が報告されている。
［注意］・ 過敏症状の発現。
・ アルコール過敏症には注意。
・ First lineの治療としてCDDP，DOCなど使用されていた場合，前治療による末梢神経障害が増強される可能性が高いので注意。
 Infusion reaction発現時の対処方法
本剤投与中における発次回以降の本剤投与時の対応

現時の対応

次回以降の本剤投与時

投与速度 前投与（必ず前投与する）の対応
グレード1～2

投与中の投与速度を50%

初回発現時同様、投与

Infusion reaction 発現回数：1 回

減速

速度を50%減速

抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン等）
Infusion reaction 発現回数：2 回目以降
（その後もグレード1 又は2 のinfusion reactionがあらわれる場合）
抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン等）解熱鎮痛剤（アセトアミノフェン等）副腎皮質ホルモン剤（デキサメタゾン等）

グレード3～4

投与を直ちに中止

再投与しない[文献]
1) Tabernero J, et al. Lancet Oncol 16:499-508, 201554 RAISE（FOLFIRI 併用投与）試験の投与基準・用量調節基準
 サイラムザ
有害事象

用量調節基準サイラムザとの因果関係が否定できない有害事象

・1 サイクル（約 2 週間）以内にグレード 1 以下又は投与前のベースラインにまで回復した
場合：サイ ラムザの再投与可能（用量調節可）
生命を脅かさない、可逆的なグレード
・同じ事象が再度発現した場合：サイラムザの用量を 6mg/kg に減量
3 の事象（発熱等）
・2 度目の減量でサイラムザの用量を 5mg/kg へ減量することも可能※有害事象による減量後の再増量は行わない。

・1 サイクル（約 2 週間）以内にグレード 1 以下又は投与前のベースラインにまで回復した
場合：サイラムザの継続投与可能
グレード 4 の発熱又は臨床検査値異・同じ事象が再度発現した場合：サイラムザの用量を 6mg/kg に減量
常の場合
・2 度目の減量でサイラムザの用量を 5mg/kg へ減量することも可能※有害事象による減量後の再増量は行わない。

グレード 4 の事象（発熱、臨床検査値異常の特定の場

サイラムザの投与を中止する。

合以外）

蛋白尿（1 日尿蛋白量が 2g 以上）

次サイクルの投与は 2 週間中断し、1 日尿蛋白量が 2g 未満に回復した場発現が初回の場合
合、サイラムザの用量を減量（6mg/kg）して投与を再開する。

【1 日尿蛋白量 2～
次サイクルの投与は 2 週間中断し、1 日尿蛋白量が 2g 未満に回復した場
3g】

発現が 2 回目の場合
合、サイラムザの用量を再度減量（5mg/kg）して投与を再開する。

発現が 3 回目の場合

サイラムザの投与を中止する。

【2 週間以内に 1 日尿蛋白量が 2g 未満に回復しない場合】

サイラムザの投与を中止する。

【1 日尿蛋白量>3g の場合】

55

高血圧

・無症状の場合：サイラムザの投与を継続し、降圧治療を開始する。
・症状がある場合：症状が消失するまでサイラムザの投与を中断し、降圧治療を開始する。
グレード＜3・高血圧（症候性高血圧、降圧治療に反応せず著しい血圧上昇）のためにサイラムザの投与を中断する場合：投与再開時は 6mg/kg に減量する。
・さらにサイラムザの投与の延期が必要な場合：2 回目の減量（5mg/kg）を行う。

・無症状の場合：より強力な降圧治療を行いながら、サイラムザの投与を継続する。追加の降圧治療開始から 2週間を経過しても収縮期血圧≧160mmHg 又は拡張期血圧≧100mmHg の場合は、適切な降圧治療を継続し、サ
イラムザの投与を中断する。
グレード 3・症状がある場合：症状が消失するまでサイラムザの投与を中断し、降圧治療を開始する。
・高血圧（症候性高血圧、降圧治療に無反応の著しい血圧上昇）のためにサイラムザの投与を中断する場合：投与再開時は 6mg/kg に減量する。
・さらにサイラムザの投与の延期が必要な場合：2 回目の減量（5mg/kg）を行う。

グレード 4 の高血圧又は適切な経口治療（最高用量において経口剤を 3 剤以上）にもかかわらずコントロール不グレード 4 又は良な高血圧（4 週間を超えて収縮期血圧>160mmHg 又は拡張期血圧>100mmHg）を有する患者については、サイ
難治性
ラムザの投与を中止する。

Infusion reaction

・投与速度を 50% 減速する。
グレード 1

・患者の状態を観察する。
・2 度目の発現時には、デキサメタゾン 8～10mg 静脈内投与（又はそれと同等の治療）を行う。

・投与を中断する。
・ジフェンヒドラミン塩酸塩 50mg を静脈内投与（又はそれと同等の治療）、発熱に対してはアセトアミノフェン
650mg を経口投与し、酸素吸入を行う。
グレード 2・患者の状態を観察する。
・2 度目の発現時には、デキサメタゾン 8～10mg 静脈内投与（又はそれと同等の治療）を行う。
Infusion reaction が消失又はグレード 1 に軽減したら、前の速度の 50%で注入を再開する。注入時間は 2 時間を超えてはならない。

・投与を中止し、点滴チューブを取り外す。
グレード 3・ジフェンヒドラミン塩酸塩 50mg 静脈内投与（又はそれと同等の治療）、デキサメタゾン 8～10mg 静脈内投与（又はそれと同等の治療）、（気管支痙攣に対して）気管支拡張剤、及び必要に応じてその他の治療を行う。

56

・投与を中止し、点滴チューブを取り外す。
・医学的必要性に応じて、ジフェンヒドラミン塩酸塩50mg 静脈内投与（又はそれと同等の治療）、デキサメタゾン 8
グレード 4～10mg 静脈内投与（又はそれと同等の治療）及び必要に応じてその他の治療を行う。
・必要に応じてエピネフリン又は気管支拡張剤を投与する。
・観察入院が必要になる場合がある。

 FOLFIRI
各サイクルにおける FOLFIRI の投与基準

好中球絶対数

1.5×103/μL（1.5×109/L）以上

血小板数

100×103/μL（100×109/L）以上

FOLFIRI に関連する消化管毒性グレード 1 以下

FOLFIRI におけるイリノテカン及び 5-FU の減量推奨値（注）

用量段階
薬剤
初回投与量

1 段階減量2 段階減量3 段階減量180mg/m2

150mg/m2

120mg/m2

100mg/m2

400mg/m2

200mg/m2

0mg/m20mg/m25-FU 持続点

2,400mg/m2

2,000mg/m2

1,600mg/m2

1,200mg/m2

滴46～48 時間

46～48 時間

46～48 時間

46～48 時間

イリノテカン

5-FU 急速
静注注）ホリナートの減量は行わないが、5-FU の投与を延期又は中止する場合には必ずホリナートの投与も延期又は中止す
る。

57

有害事象

用量調節基準

好中球減少症又は血小板減少症

次サイクル予定日までに、・好中球絶対数 1.5×103/μL（1.5×109/L）以上、血小板数 100×103/μL（100×109/L）以上に回復した
グレード 2場合：次サイクルにおいて両薬剤の投与を前回の用量レベルで再開可
・血液学的検査の基準を満たさない場合：次サイクルにおいて両薬剤を 1 段階減量

次サイクル予定日までに、・好中球絶対数 1.5×103/μL（1.5×109/L）以上、血小板数 100×103/μL（100×109/L）以上に回復した
場合：次サイクルにおいて両薬剤の投与を 1 段階減量して再開可
グレード 3
・血液学的検査の基準を満たさない場合：▼グレード 1 以下に回復するまで最長 2 サイクル（約 28 日間＊）の間両薬剤の投与を中断▼投与を再開する場合は、両薬剤を 1 段階減量

次サイクル予定日までに、・好中球絶対数 1.5×103/μL（1.5×109/L）以上、血小板数 100×103/μL（100×109/L）以上に回復した
場合：次サイクルにおいて両薬剤の投与を 2 段階減量して再開可
グレード 4
・血液学的検査の基準を満たさない場合：▼グレード 1 以下に回復するまで最長 2 サイクル（約 28 日間＊）の間両薬剤の投与を中断▼投与を再開する場合は、両薬剤を 2 段階減量

発熱性好中球減少症

次サイクル予定日までに発熱が回復し、［好中球絶対数・好中球絶対数 1.5×103/μL（1.5×109/L）以上、血小板数 100×103/μL（100×109/L）以上に回復した（ANC）

場合：次サイクルにおいて両薬剤の投与を 2 段階減量して継続
3<1.0×10 /μL（1.09・血液学的検査の基準を満たさない場合：

×10 /L）で、かつ▼グレード 1 以下に回復するまで最長 2 サイクル（約 28 日間＊）の間両薬剤の投与を中断

1 回でも 38.3℃を▼投与を再開する場合は、両薬剤を 2 段階減量

超える、又は 1 時

グレードにかかわらず好中球減少症のために投与延期が必要となった場合には、治験担当医師の間を超えて持続判断により、次の FOLFIRI の投与を行う前に顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）／顆粒球・マクロファする 38.0℃以上

ージコロニー刺激因子（GM-CSF）の予防的使用を行ってもよい。

の発熱］＊約 28 日間とは、試験レジメンの次のサイクルの、毒性のために中断した投与予定日から始まる。

58

—AFL+FOLFIRI 併用療法— ＜2018/9/5 化学療法委員会承認＞
アフリベルセプトベータと FOLFIRI 併用療法

[適応]
1次治療におけるオキサリプラチンベースの化学療法の不応/不耐となった切除不能進行大腸癌[投与スケジュール］
5-FU 400mg/m 2 ：点滴静注(5分）

LV（l-LV:ロイコボリン）
2
200 mg/m ：点滴静注

ザルトラップ4mg/kg:点滴静注(1hr)

25-FU 2400 mg/m ：持続静注

CPT-11（イリノテカン）2
150～180mg/m ：点滴静注

0h

1h

3h

24h

48h

2

イリノテカンの投与開始用量は海外での標準容量は 180mg/m であるが、国内では 150mg/m2 が汎用されている。
＜投与例＞⑧ ザルトラップ4mg/kg＋生食100ｍｌ
60分⑨ アロキシ0.75mg+ガスター10㎎＋デキサート6.6mg＋生食100ml 30分⑩ 5％ブドウ糖 500ml+ロイコボリン200mg/m2
2時間
2⑪ 5%ブドウ糖250ml＋イリノテカン150mg/m
90分
2⑫ 生食50ml+5FU 400 mg/m
ロイコボリン開始2時間後，全開
2⑬ 生食+5FU 2400mg/m
46時間
［特徴］
 治癒切除不能な進行・再発結腸・直腸癌に対する二次治療としての VEGF 阻害剤。
 ベバシツマブはVEGF-Aを標的として作用する血管新生阻害剤であるのとは対照的に、アフリベ
ルセプトベータは、VEGF-A、VEGF-Bおよび胎盤増殖因子(Placental growth factor:PlGF)を阻害する血管新生阻害剤。
 VEGF-A阻害に関連した肝機能保護作用がベバシツマブで報告されており、アフリベルセプトベータでも同様に肝保護作用をもつ可能性がある。

59

[適応・治療開始基準]
 PS0-1
 主要早期機能が保たれている 好中球数≧1500
 血小板≧10万 ヘモグロビン≧9g/dl
 総ビリルビン≦施設基準値上限×1.5倍
 AST, ALT≦100IU/L（肝転移例は200IU/Lを目安） クレアチニン≦施設基準値上限×1.5倍
 尿蛋白/クレアチニン比(UPCR)≦1もしくは24時間地区に用での尿蛋白≦500mg/24時間[慎重投与・禁忌]
 FOLFIRI
慎重投与
骨髄機能
消化管通過障害消化管粘膜障害
下痢
腹水、胸水
心疾患
肺疾患
腎障害
肝障害
感染
その他


禁忌
骨髄抑制
腸管麻痺、腸閉塞

潰瘍、出血
下痢
多量の胸水、腹水

腹水、胸水
心疾患またはその既往

間質性肺炎、肺線維症
腎障害
肝障害

黄疸
感染症の合併糖尿病、水痘

AFL

心・血管系
血液・凝固

創傷治癒遅延その他

慎重投与
血栓塞栓症またはその既往を有する
出血傾向がある
抗凝固剤を投与中である
大きな手術の創部が治癒していない
高血圧
腹腔内の炎症
消化管出血などの出血

60

［治療成績］1)
VELOUS試験
ｱﾌﾘﾍﾞﾙｾﾌﾟﾄﾍﾞｰﾀ+FOLFIRI
ベバシツマブ投与歴

プラセボ+FOLFIRI

あり30%
13.5

12.1

OS中央値(月)HR=0.82, p=0.0032
6.9

4.7

PFS中央値(月)HR=0.76, p<0.0001
19.9

11.1

RR(%)

p=0.0001［副作用］1)
有癌事象
好中球減少
発熱性好中球減少
食欲不振

発現率(%)All Grade≧Grade 3
67.8
36.7
3.3
31.9
3.4

下痢

69.2

19.3

悪心

53.4

1.8

嘔吐

32.9

2.8

口腔粘膜炎
倦怠感

46.8
41.6

12.3
11.3

脱毛

26.8

高血圧
静脈血栓症
蛋白尿
消化管穿孔
創傷治癒遅延

41.4
9.3
62.2
2.1
0.7

19.3
7.8
7.8
1.6
0.2

61

発現時期
投与7～10日後投与7～10日後投与4～7日後コリン作動性：投与直後
遅発性：投与7～10日後投与1～7日後
急性：投与当日
遅発性：投与2～7日後投与3～10日後投与4～7日後2週目開始後、または投与2～3週後投与3～4週後投与6～8週後

[減量基準]減量レベル

CPT-11

初回投与量
-1段階
-2段階

150(180)mg/m2
120(150)mg/m2
100(120)mg/m2

5F（急速静注）
400mg/m2
300mg/m2
200mg/m2

5FU（持続静注）
2400mg/m2
2000mg/m2
1600mg/m2

AFL

4mg/kg2mg/kg蛋白尿に対する処置
今回投与後の

次回投与

次々回の投与尿中蛋白（投与直近値）（投与直近値）

今回の投与≦2g/日：投与継続≦2g/日：2mg/kgに減＜3.5g/日＞2g/日：休薬量＞2g/日：投与中止

1＜UPCR≦2で血尿投与継続≦2g/日：2mg/kg に減量を認めない場合≦2g/日：2mg/kgに減＞ 2g/ 日 か つ ≦量≧3.5g/日
3.5g/日：休薬＞2g/日：投与中止＞3.5g/日：投与中止≦2g/日：投与継続≦2g/日：2mg/kgに減・1＜UPCR≦2で血尿＞ 2g/ 日 か つ ≦を認める場合休薬

量―3.5g/日：休薬

・UPCR＞2の場合＞2g/日：投与中止＞3.5g/日：投与中止

2mg/kgに減量して投与中止も再発した場合［注意］
 創傷治癒遅延
周術期のAFLの併用により創傷治癒遅延が増加すると言われており、術前は6週以上、術後は約4週間の休薬期間を基本とする。
1) Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-506. Epub 2012 Sep 4.
[文献]

62

－FOlFOXIRI＋Bevacizumab 療法－ ＜2020/09/0 化学療法委員会承認＞[適応]・切除不能進行再発大腸癌の 1 次治療
・RAS 変異型もしくは BRAF 変異型
・RAS/BRAF 野生型で原発巣占拠部位が右側結腸[投与方法]（文献 1 改変）

Bevasitsumab(アバスチン)
5mg/kg：点滴静注

LV（l-LV:レボホリナート）
200 mg/m2：点滴静注

5-FU 2400 mg/m2：持続静注

L-OHP（オキサリプラチン）
85 mg/m2：点滴静注

CPT-11（イリノテカン）
150 mg/m2：点滴静注

0h

2h

24h

48h

＊TRIBE 試験 1,2)では、
CPT-11 は 165mg/m2、５FU は 3200mg/m2 であるが、日本での承認用量は、
CPT-112
2が 150mg/m 、５FU が 3000mg/m 。

＜投与例＞①アロキシ 0.75mg＋デキサメタゾン 9.9mg＋選択的 NK1 受容体拮抗薬の併用。
②アバスチン 5mg/kg＋生食 100ml
30～90 分2
③CPT-11150mg/m ＋5%ブドウ糖液または生食 250ml
1 時間
2
④l-LV
200mg/m ＋5%ブドウ糖液または生食 250ml
2 時間
2④L-OHP
85mg/m ＋5%ブドウ糖液 250ml
2 時間
2
⑤5-FU
2400mg/m ＋生食 160ml（インフューザーポンプ） 46 時間[減量基準]

初回投与量
1 段階減量2 段階減量3 段階減量L-OHP
85mg/m2
65/mg/m2
50mg/m2
中止

CPT-11
150mg/m2
120mg/m2
100mg/m2
中止
63

5FU
2400mg/m2
2000mg/m2
1800mg/m2
中止

l-LV
200mg/m2

[治療成績]TRIBE 試験結果 1)
切除不能進行再発大腸癌に対する 1 次治療として、FOLFIRI＋Bev と FOLFOXIRI＋Bev を比較した
第 III 相試験。
FOLFOXIRI+Bev
FOLFIRI+Bev
HR（95% CI）
p
PFS 中央値
12.1 ヵ月9.7 ヵ月0.75(0.62-0.90) 0.003
奏功率
65.1%
53.1%
0.006
OS 中央値
31.0 ヵ月
25.8 ヵ月0.79(0.63-1.00) 0.054

64TRIBE 試験の RAS 変異・BRAF 変異状態による治療効果解析結果 2)
FOLFOXIRI+Bev
FOLFIRI+Bev
HR
OS 中央値
RAS/BRAF 野生型群41.7 ヵ月33.5 ヵ月
0.77
RAS 変異型群
27.3 ヵ月23.9 ヵ月0.88
どのサブグループにおいても OS の予測能力に関して RAS/BRAF 変異状況による差はなく（Pinteracton＝0.52）、PFS の予測能力についても同様であった（Pinteraction＝0.68）。安全性のプロフィルも RAS/BRAF 変異状況による有意差はなかった。
TRIBE-2 試験 3)
FOLFOX＋Bmab 療法 → FOLFIRI＋Bmab 療法の sequential strategy（A 群）と FOLFOXIRI＋Bmab
療法を一次治療で実施したのちに、維持療法の病勢進行（PD）後にも再導入する strategy（B 群）を比較検討した試験。

65

GI Cancer-NET®より転載[副作用]
TRIBE 試験結果 1)発現頻度 海外（％）
発熱性好中球減少症
8.8
好中球減少（Grade3 以上）
50.0
下痢（Grade3 以上）
18.8
悪心（Grade3 以上）
2.8
嘔吐（Grade3 以上）
4.4
口内炎（Grade3 以上）
8.8
無力症（Grade3 以上）
12.0
神経障害（Grade3 以上）
5.2
高血圧（Grade3 以上）
5.2
静脈血栓塞栓症（Grade3 以上）
7.2
発熱性好中球減少症が高度で、すべて炎症性抗癌剤のため血管炎にも注意。
文献
1) Laupakis F, et al: N Eng J Med 371(17):1609-1618, 2014.
2) Cremolini C, et al: Lancet Oncol 16(13):1306-1315, 2015.
3) Cremolini C, et al.: BMC Cancer. 17(1): 408, 201766

ﾍﾞﾝﾌﾞﾛﾘｽﾞﾏﾌﾞ療法＜2021/04/07 化学療法委員会承認＞[適応]
化学療法歴のある高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌[投与方法] Triweekly 投与
Day
キイトルーダ（200 mg/body）
3 週間に 1 回投与

1

8

15

22

＜投与例＞
① 生食 250ml② キイトルーダ 200 ㎎＋生食 100ml

30 分[コンパニオン診断]MSI 検査キット(FALCO)が保険償還されている。

[治療成績]KENOTE-164 試験 1)：前治療歴のある進行再発 MSI-High 大腸癌
キイトルーダ群 n=61(追跡期間中央値 13.2 か月)
奏効例

17

奏効率[95%CI]

27.9％[17.1-40.8]

CR

―

PR

17（27.9％）SD

14（23.0％）

病勢コントロール(CR+PR+SD)

31（50.8％）PD28（45.9％）

評価不能2（3.3％）

キイトルーダ群 n=61
PFS 中央値[95%CI]

2.3[2.1-8.1]

3 か月無増悪生存率

49.2％

6 か月無増悪生存率

42.6％

9 か月無増悪生存率

37.7％

12 か月無増悪生存率

34.3％
キイトルーダ群 n=61

OS 中央値[95%CI]

未到達[-]

3 か月無増悪生存率91・8％

6 か月無増悪生存率

86.8％

9 か月無増悪生存率

78.4％

67

KENOTE-177 試験 2)：1 次治療として MSI-High もしくは dMMR を有する大腸癌
Pembrolizmab
5FU+Bev or 5FU+Cetu
PFS
追跡期間 32.4 か月

推定限定平均生存率
CR+PR
Grade3 以上有害事象

16.5 か月

8.2 か月13.7 か月[12.0-15.4]
43.8％
22％

10.8 か月[9.4-12.2]
33.1％
66％

主な副作用 1)

68

HR0.60[0.45-0.80]
P=0.0002

副作用に対する対応
副作用

程度

処置
Grade1 以下に回復するまで本剤を休薬する．なお，4 週間を超えて Grade1 以下に回復した場合には，Grade2

本剤の投与間隔を 3 週間として再開する．
12 週間を超える休薬後も Grade１以下まで回復しない場合には，間質性肺炎

本剤を中止する
Grade３以上または再発性の Grade２の場
本剤を中止する合
Grade1 以下に回復するまで本剤を休薬する．
Grade2 又は３

なお 12 週間を超える休薬後も Grade１以下まで回復しない場合

大腸炎・下痢
には，本剤を中止する
Grade４

本剤を中止する

ASTまたはALTが基準値上限の３～5倍ま
左記の基準以下に回復するまで休薬する．12 週間を超える休薬
肝機能障害

たは総ビリルビンが基準値上限の 1.5～3
後も左記の基準まで回復しない場合は本剤を中止する．
倍に増加した場合

AST または ALT が基準値上限の 5 倍超または総ビリルビンが基準値上限の 3 倍超に増加した場合．
肝転移がある患者では，AST 又は ALT が本剤を中止する

治療開始時に Grade２で，かつベースラ
インから 50％以上の増加が 1 週間以上持続する場合

Grade1 以下に回復するまで，休薬する．
Grade２

12 週間を超える休薬後も Grade1 以下まで回復しない場合は，投腎機能障害
与中止を検討する
Grade３以上

本剤を中止する

Grade2 以上の下垂体炎

内分泌障害

症候性の内分泌障害

Grade１以下に回復するまで投与中止する

Grade3 以上の甲状腺機能障害

12 週を超える休薬後も Grade1 以下まで回復しない場合は，本剤

Grade３以上の甲状腺機能障害

投与中止を検討する

1 型糖尿病
本剤の投与を直ちに中止する．1 時間以内に回復する場合は，投Grade２与速度を 50％減速して再開する
Infusion reaction
Grade３以上または再発性の Grade２の場
本剤を直ちに中止し，再投与しない
合69

Grade４の副作用
副作用の処置として PSL 換算で 10mg/日
相当以下まで，12 週以内に減量できない
上記以外の副作用

本剤を中止する場合
12 週間を超える休薬後も Grade1 以下まで回復しない場合[文献](1) Dung T, et al. Phase II open-label study of pembrolizumab in treatment-refractory,
microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal camcer:
KENOTE-164. JCO 14, 2019. DOI https://doi. org/10.1200/JCO.19. 02107(2) André T, et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability–High Advanced Colorectal Cancer. N Engl J
Med 383:2207-2218, 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2017699

70セツキシマブ・エンコラフェニブ・ビニメチニブ 3 剤併用療法
セツキシマブ・エンコラフェニブ 2 剤併用療法＜2021/6/2 化学療法委員会承認＞[適応]BRAF 変異型結腸直腸癌に対する（１） セツキシマブ・エンコラフェニブ・ビニメチニブの 3 剤併用療法（２） セツキシマブ・エンコラフェニブの 2 剤併用療法[効果]

BRAF 変異を有する転移性大腸癌の頻度は約 10％（5－21％）1）。
BRAF 変異の大腸癌に対する BRAF 阻害剤は、EGFR を介したフィードバックにより、BRAF 阻害剤のみでは十分なシグナル伝達を阻害できないことが分かっている。
BRAF 阻害剤（エンコラフェニブ）と MAPK キナーゼ（MEK）阻害剤（ビニメチニブ）の併用は、MAPK
経路の再活性化を抑制することで、BRAF 阻害剤に対する耐性の発現を遅らせると考えられる。また、ビラフトビ、メクトビ、セツキシマブの併用は、MAPK 経路の再活性化を抑制することで、BRAF
遺伝子変異を有する腫瘍の増殖を抑制すると考えられる。

71

[投与スケジュール]1 コース 7 日間薬剤

投与量

セツキシマブ（アービタックス）
エンコラフェニブ
（ビラフトビ）ビニメチニブ（メクトビ）

初回 400mg/m2
2 回目以降 250mg/m2
300 ㎎/日（分 1）
90mg/日（分 2）

Day1 Day2 Day3 Day4 Day5 Day6 Day7
↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

＜投与例＞
① 生食 250ml② 生食 100ml＋ポララミン 5 ㎎③ 生食 250ml＋セツキシマブ初回 400 ㎎/m2（2回目以降 250 ㎎/m2）＜内服＞
エンコラフェニブ（ビラフトビ）
ビニメチニブ（メクトビ）[治療効果]BECON‐CRC 試験 1)
セツキシマブエンコラフェニブ
ビニメチニブ(Triplet)
生存期間中央値（月） 9.0（8.0-11.4）
HR [95% CI]
0.52[0.39-0.70]

ルート確保
30 分
60 分

90mg/日 分 2
300 ㎎/日 分 1

セツキシマブエンコラフェニブ
(Doublet)
8.7（7.5-11.0）
0.60[0.45-0.79]

72

コントロール

5.4（4.8-5.6）

[副作用] BECON‐CRC 試験 1)
Triplet (N=222)

Doublet (N=216)

Control (N=193)

全 GradeGrade3 以上

全 GradeGrade3 以上

全 GradeGrade3 以上

全副作用

98％

58％

98％

50％

97％

61％

下痢

62％

10％

33％

2％

48％

10％

皮疹

49％

2％

29％

＜１％

39％

3％

嘔気

45％

5％

34％

＜１％

41％

1％

嘔吐

38％

4％

21％

1％

29％

3％

倦怠感

29％

2％

30％

4％

27％

4％

腹痛

28％

6％

23％

2％

25％

5％

食欲不振

25％

2％

27％

1％

27％

3％

無力症

25％

3％

21％

3％

25％

5％

便秘症

21％

0

15％

0

18％

1％

皮膚乾燥

20％

1％

11％

0

7％

1％

発熱

19％

2％

16％

1％

14％

1％

発疹

14％

＜１％

12％

０

14％

2％

73

口内炎

13％

＜１％

6％

0

23％

2％

手足症候群

13％

0

4％

＜１％

7％

0

掻痒症

13％

0

9％

0

5％

0

背部痛

11％

1％

10％

1％

12％

1％

霧視

11％

0

4％

0

1％

0

末梢性浮腫

11％

＜１％

8％

0

7％

1％

体重減少

11％

＜１％

10％

＜１％

6％

0

関節痛

10％

0

4％

1％

1％

0

咳嗽

10％

0

8％

＜１％

5％

0

筋肉痛

8％

0

10％

＜１％

25

0

呼吸苦

8％

1％

11％

1％

9％

3％

頭痛

7％

0

19％

0

3％

0

激しい疼痛

7％

0

10％

0

1％

0

不眠症

5％

0

11％

0

6％

0

筋骨格痛

3％

0

12％

0

2％

0

色素性母斑

＜1％

0

14％

0

0

0

ALT

23％

2％

17％

0

26％

3％

AST

23％

2％

14％

1％

20％

2％

ビリルビン

5％

2％

7％

2％

8％

3％

CPK

23％

3％

3％

0

7％

0

クレアチニン

75％

5％

50％

2％

34％

1％

ヘモグロビン

56％

11％

32％

4％

44％

4％

血液検査異常3 剤併用療法は 2 剤併用療法と比較して下痢・嘔吐・皮疹などの発生頻度が高いことに留意が必要。一方、2 剤併用療法は頭痛・関節痛・色素性母斑・続発性悪性腫瘍などが高い傾向があることから、一概に 3 剤併用療法と比較して有害事象が軽いという訳ではない。実際、BEACON CRC 試験 1)においても有害事象による治療中止割合は 2 剤併用群（7%）と 3 剤併用群（8%）とで同程度
であった。
[文献]
1. Kopetz S, et al. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E–Mutated Colorectal Cancer.
N Engl J Med 2019;381:1632-43. DOI: 10.1056/NEJMoa1908075

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