アトピー性皮膚炎のバリアー機能異常
要約
アトピー性皮膚炎患者皮膚特にその無疹部皮膚（アトピー性皮膚）にも認められるバリア機能異常は経皮吸収バリア機能の異常と抗菌バリア機能の異常がある。前者は経皮水分蒸散量（TERWL）の増加や光音響法で測定した経皮吸収速度の上昇で示され、後者は黄色ブドウ球菌のコロナイゼイションが高頻度に認められることでよく知られている。両バリア異常のメカニズムにはいずれも脂質が強く関連しており、経皮吸収バリア機能異常は主として角層細胞間にラメラ構造を形成して存在するセラミドの減少が主要因と考えられており、抗菌バリ
ア機能異常は同様に角層細胞間に存在する抗菌脂質であるスフィンゴシンや皮脂に含まれる cis-6-hexadecenoic acid の減少が主として関与し、抗菌ペプチ
ドとして知られているデフェンシンー２はむしろ角層で増加していることから
抗菌バリア機能異常には関与していない可能性が高い。

はじめにアトピー性皮膚炎は難治性および再発性の皮膚炎として知られ、近年従来の免疫異常に加えて、皮膚バリア機能の異常が注目されてきている。このバリア機
能異常は易刺激性、ダニアレルギー、皮膚表面での黄色ブドウ球菌のcolonization や本菌の感染症であるトビヒなどで見られる易感染性に代表されるアトピー性皮膚炎患者皮膚の特徴に大きく関与している。また我々の研究で、
この皮膚バリア機能異常がアトピー性皮膚炎患者で認められる皮膚免疫異常の引き金になっている可能性も明らかとなりつつある【１-２】。本稿ではアトピ
ー性皮膚炎患者皮膚に認められるバリア機能異常について、経皮吸収バリアー機能および抗菌バリア機能の２局面からその異常の状態およびその発症メカニ
ズムについて論述する。

1

バリアー機能

図－１：アトピー性皮膚炎患者の皮疹部および無疹部皮膚における水分蒸散量の健常者皮膚との比較

Transepidermal Water Loss (g/m2h)

１．アトピー性皮膚炎での経皮水分蒸散バリア機能異常
アトピー性皮膚炎患者皮膚は皮疹部および無疹部皮膚においても【図―１】の如く皮膚角層の水分保持機能やバリア機能が健常者にくらべ著しく低下し

40
30
20
10
0

健常人 無診部 皮診部
ア
ト
ピ
ー
性
皮
膚
炎
患
者

ていることが知られており【３】、この無疹部皮膚はアトピー性皮膚と呼ばれアトピー性皮膚炎の再発難治化の原因の一つとしてあげられている。すなわち
ステロイド治療などで皮膚炎が消失した状態（無疹部）でも、このバリアー機
能異常は依然として回復していないことから、この無疹部皮膚のケアーを怠ると、バリア機能が低下しているため種々の刺激物やアレルゲンさらには自身の汗の成分などの容易な侵入を招き、皮膚炎が再発しやすく、これがアトピー性皮膚炎の再発性や難治化に結びついているものと考えられている。またこのア
トピー皮膚はバリア機能が低下していると同時に水分保持機能も低下している
ため、冬季には乾燥しやすく、衣服とのまさつなどでのかゆみが誘発されやす
く、走破による皮疹の悪化を招きやすい。アトピー性皮膚炎患者の無疹部皮膚でのＴＥＷＬで評価した皮膚バリア機能は健常者と比べても有意な低下を認めると同時にその低下の程度は、アトピー性皮膚炎患者の病気重症度と極めて高い相関関係があり、軽症においてもすでに健常者と比べて有意なＴＥＷＬ値の上昇を示し、さらに中等症および重症と重症度が高くなるにつれてＴＥＷＬ値
も有意に増加する【図―２】。このＴＥＷＬ値と重症度（０，１，２，３と点数を与える）の間には非常に高い相関関係 (r=0.915267、ｐ＜0.0001、n=68）が認められ、また皮膚での落屑などの皮膚所見が認められない軽症のアトピー性皮膚炎患者の無疹部皮膚でも、健常者に比べて有意に高いＴＥＷＬ値を示す
こと【図―３】【４】からＴＥＷＬ値はアトピー性皮膚炎の診断や治療経過を観察する上でも便利な指標となっている。

2

図－２：アトピー性皮膚炎患者の病気重症度と前腕無疹部皮膚での経皮水分蒸散量（バリア機能）
の関係

**
**

50
**

45

**

TEWL (g/m2/h)

40
**

35

**

30
25

r = 0.834
p < 0.0001
n = 106

20
15
10
5
0

0
n=34

1

2

3

軽症

中等症

重症

n=28

n=22

n=22

健常者

**

**

50

アトピー重症****45

アトピー中等症
アトピー軽症
健常**

40

TEWL (g/m2/h)

図－３：アトピー性皮膚炎患者の前腕無疹部皮膚での経皮水分蒸散量（バリア機能）と落屑スコアーの関係

アトピー性皮膚炎

*

35
**

*

30
25
20
15
10

r = 0.697
p < 0.0001
n = 106

5
0

1
n=34
HC

n=17
AD

2

3

4

5

n=18
AD

n=19
AD

n=14
AD

n=6
AD

落屑スコアー

２．アトピー性皮膚炎での経皮吸収バリア機能異常
前項でも触れたが、経皮吸収バリア機能の評価に頻度高く使われるエバポリメーター
による経皮水分蒸散量は、水分の蒸散量を測定していることから、必ずしも経皮吸収
バリア機能と同じではなく、この両因子がまったく関連していないとの論文【５】3

も存在する。実際にin vivo での経皮吸収バリア機能がアトピー性皮膚炎皮膚でどの程度異常になっているのは充分には解析されていなかった。これは皮膚角層を通した物質の経皮吸収量を正確に測定するためにはアイソトープの塗布による血中や尿中への移行量の測定や、生検皮膚でのチャンバー法での実験が必要であり、いずれの方法も現状ではかなり困難であることが、アトピー性皮膚炎患者皮膚における経皮吸収バリア機能の異常を定量化することを妨げていた。我々は無浸襲で短時間で正確に物質の経皮吸収量を測定できる光音響スペクトロメーターを開発し、ア
トピー性皮膚炎患者皮膚における脂溶性と水溶性の2種類の色素の経皮吸収量を健常者と比較してみた【６】。この方法の原理は角層上層から約15umの間に存在する物質の量を測定するために、検出物質の光吸収ピークを含む光を断続的に皮膚に照射し、物質が光を吸収し励起状態になりその後基底状態に変化する際に放出した断続的な熱による周辺空気の断続的な膨張から生じる音を検出することにより、その物質量を測定するものである。【図―４】はアトピー性皮膚炎患者前腕皮膚の無疹部と健常者の前腕皮膚であらかじめ塗布した水溶性色素と脂溶性色素の角層からの表皮への移行量を経過時間とともに測定したもので、いずれの色素もアトピー性皮膚炎患者皮膚の方で健常者に比較してより早く角層から表皮へ移行し、経皮吸収がより高いことを示した。

Atopic dermatitis

Healthy control

10.8Standerized Signal intensity

Standerized Signal intensity

図－４：アトピー性皮膚炎
患者前腕無疹部皮膚での脂溶性
および水溶性色素の角層からの塗付後の消失速度の健常者皮膚との比較

lipophilic dye

0.6
lipophilic dye

0.4
0.2
0

hydrophilic dyehydrophilic dye

060Time ( min)120

1
lipophilic dye

lipophilic dye

0.8
0.6

hydrophilic dye

0.4hydrophilic dye

0.2
0

0

60

120

Time ( min)さらに短時間で経皮吸収量を評価するため、2－5分の色素のパッチテスト後の角層中への吸収量を測定したところ、【図―５】に示す如くアトピー性皮膚炎患者皮膚角層は健常者に比べて約2倍以上の経皮吸収の有意な上昇を水溶性色素および脂溶性色素のいずれでも示し、経皮吸収性の亢進が確認された。またこの無疹部皮膚での経皮吸収性の亢進は、アトピー性皮膚炎の重症度にほぼ比例4

Lipophilic Dye
2 min dye application

Hydrophilic dye
2 min dye application

×103V
2.5** P<0.001** P<0.001

2
Signal Intensity

0.6
Signal Intensity

図－５：
アトピー性皮膚炎患者
前腕無疹部皮膚での色素の2分パッチによる角層への浸透量の健常者皮膚との比較

×103V
0.8

0.4

0.2

1.5
1
0.5

0

0
Atopic dermatitis Healthy controls
uninvolved skin(n=10, ave. 35 y.o. )(n=26, ave. 26 y.o.)Atopic dermatitis Healthy controls
uninvolved skin(n=10, ave. 35 y.o. )(n=26, ave.26 y.o.)

して強くなることも判明した【図―６】。さらに興味深いことに、重症のアトピー性皮膚炎患者群では水溶性色素の角層への吸収量と患者血中のIgE量が強い相関を示し【図―７】、重症のアトピー性皮膚炎患者で、水溶性の物質、おそらくダニ抗原などに高い経皮吸収性を示す患者は、これにより感作が成立しやすく、その結果とし

図－６：アトピー性皮膚炎病気
重症度と前腕無疹部皮膚での2－5分
パッチ後の色素の角層浸透量の関係

NS

0.8

(B) 5 min dye application

×103V(A) 2 min dye application

×103V

NS

0.8

NS

NS

Signal Intensity

Signal Intensity* P<0.05* P<0.05

0.4

NS* P<0.05
0.4

00Healthymildcontrols
n=6
n=10
ave. 25 y.o.
ave. 35 y.o.

Healthymildmoderateseverecontrols
n=6
n= 5
n= 10
n=10
ave. 25 y.o. ave. 27 y.o. ave. 28 y.o.
ave. 35 y.o.

Severity of atopic dermatitis

severemoderaten= 10
n= 5
ave. 27 y.o. ave. 28 y.o.

Severity of atopic dermatitis

Severe group of atopic dermatitis
N=7 Ave.27 y.o.

60000

50000

50000

40000

40000

30000

20000

R=0.787
R=0.787
P<0.05
P<0.05

10000

30000

20000

R=0.915
P<0.001

10000

0

0
0.2

0.4

0.6

0.8

Signal Intensity

5(B) 5 min dye application

60000

serum IgE

患者の前腕無疹部皮膚での水溶性
色素角層浸透量と血中IgE量との相関

IU /ml(A) 2 min dye application

IU /mlserum IgE

図－７：重症アトピー性皮膚炎

PA signal amp./ x 103 V

1

×103V

0.2

0.4

0.6

0.8

Signal Intensity

1

1.2

×103VPA signal amp./ x 103 V

IgEの産生も高まる可能性が示唆された。また無疹部皮膚での両色素の経皮吸収性は同じ患者皮膚でのＴＥＷＬ値とは良い相関関係を示さず、両者が独立した異なる物理
化学的性質であることを示した。

３．アトピー性皮膚炎での経皮吸収バリア機能異常のメカニズム
経皮吸収バリア機能に角層中のセラミドが主体となった脂質 2 重層(ラメラ)が重要であることから、アトピー性皮膚炎患者の皮膚角層中のセラミド量を測定してみた結果、アトピー性皮膚炎患者の皮診部及び無疹部皮膚では健常

図－８：アトピー性皮膚炎患者
前腕皮疹部および無疹部皮膚角層における角層重量あたりのセラミド量の健常者皮膚との比較

Ceramide (g/mg stratum corneum)者に比べ顕著にセラミド量が減少していることが判明し【図―８】【7】、

****

1
***

p < 0.001

p < 0.005





0

HealthyContorls( n = 22 )average age: 25.2

uninvolved( n = 23 )involveinvolved( n = 22 )Atopic Dermatitis
average age: 21.4

セラミド種のなかでもバリア機能に関連の深いアシルセラミドが最も減少して
おり、アトピー性皮膚炎患者皮膚での水分保持やバリアー機能の低下の原因とされている。アトピー性皮膚炎患者前腕無疹部皮膚でのバリアー機能の指標であるＴＥＷＬ値と同じ皮膚部位角層中のセラミド量は【図―９】の如く

6

図－９：アトピー性皮膚炎患者および健常者前腕皮膚における経皮水分
蒸散量と同一皮膚部位における角層
重量あたりのセラミド量の関係

明確な相関を示し【8】、アトピー性皮膚炎患者皮膚角層でのセラミドの減少がバリアー機能の低下に直接的に関与していることが示されている。また最近
では紫外線（ＵＶＢ）暴露の際に生じるバリア機能障害の原因として示されている角層細胞膜結合セラミドの減少もアトピー性皮膚炎患者皮膚では顕著に観察されていることから【9】、この結合セラミドの減少もアトピー性皮膚炎患者皮膚でのバリアー機能異常の要因として指摘されている。アトピー性皮膚炎でのせラミドの減少のメカニズムとしては、皮膚表皮におけるセラミドの産生に関与する三つの脂質代謝酵素【図―１０】の中で、Sphingolipid M etabolisms in the Epidermis of Healthy Skin

図－１０：角層セラミド量を制御するスフィンゴ脂質の代謝図

palmitoyl-CoA + serine

Basal Layer

3-ketosphinganine

ceramidesynthesis

sphinganine
dihydroceramide

glycolipids
synthesis

sphingomyelin
synthesis

ceramide

Barrier function

OH
O
HN

O

OH
O
HN

O

O
O P O
OH O

OH
OH

glucocerebrosidesphingomyelin

O
HN

glucocerebrosidase

+

NMe3

-

OH
OH

ceramide

sphingomyelinaseglucosephosphorylcholine

ceramidase
ceramidedegradation

fatty acid
H2N

OH
OH

sphingosine
sphingosine-1-phosphateethanolamine phosphate

7

Stratum Corneum

図－７：アトピー性皮膚炎
患者前腕皮膚角層におけるスフィンゴミエリンデアシ
ラーゼ活性の健常者との比較

pmole x 10-2/mg)
Sphingomyeline Deacylase Activity ((pmole

加齢によるセラミダーゼ活性の亢進【10】とは異なり、またスフィンゴミエリ
ナーゼやベーターグルコセラブロシダーゼ活性も健常者と差がないなど、従来のセラミド代謝酵素活性レベルはなんら変化していないが、セラミドの前駆体であるスフィンゴミエリンやグルコシルセラミドをデアシレーションす
る未知の酵素であるスフィンゴミエリングルコシルセラミドデアシラーゼ酵素活性の異常発現【図―１１、１２】が推察されている【１1-１5】。

蛍光スフィンゴミエリン
p<0.0058060

放射標識スフィンゴミエリン
p<0.00560

p<0.005p<0.005

40

40

20

20
0

健常者
（n = 20)
平均年齢 ２３．６

無疹部

皮疹部

n = 14n = 130

健常者 無疹部
（n = 20) n = 14

平均年齢 ２３．６

アトピー性皮膚炎
平均年齢 １９．４

図―８：アトピー性皮膚炎
患者前腕皮膚角層におけるグルコシルセラミドデアシ
ラーゼ活性の健常者との比較

アトピー性皮膚炎
平均年齢 １９．４

Glucosylceramide deacylase activity
600
p<0.005

FFA FORMED (pmol/g)

500
400

p<0.005

300
200
100
0

Healthy(n=15)

Uninvolved(n=19)
Atopic dermatitis

8

皮疹部 接触性
n = 13 皮膚炎

Involved(n=19)

本酵素が発現すると、【図―９】で示す如くスフィンゴミエリナーゼと基質であるスフィンゴミエリンをまたはベーターグルコセレブロシダーゼとその基質であるグルコシルセラミドを競走することによりセラミドの替わりにスフィンゴ
シルフォスフォリルコリンもしくはグルコシルスフィンゴシンを生成すること
により、セラミドの減少が引き起こされると推察される。このことを裏付け

palmitoyl-CoA + serine
3-ketosphinganine

図－９：アトピー性皮膚炎患者
皮膚表皮におけるセラミド減少に結びつくデアシラーゼ酵素の発現とその酵素分解物の蓄積を示す代謝図

sphinganine
dihydroceramide

糖セラミド
生成系

スフィンゴミエリン
生成系

ceramide
cerami
de

OH

顆粒層

OH
O

HN

O
HN

O O
OH
OH

グルコシルセラミドO
HN

グルコセレブロシダーゼ
グルコシル セラ ミド
グルコース

デアシラーゼ

脂肪酸
H 2N

O
OH

グルコシル
スフィンゴシン

アトピー性
皮膚炎

O

+

O
O P O
OHO

NM e 3

スフィンゴミエリン
OH
OH

セラミド

スフィンゴ
ミエ リナ ーゼ スフィンゴミエリン
デアシラーゼファスフォリルコリン

セラミダーゼ
セラミド

脂肪酸

分解系

H 2N

OH
OH

スフィンゴシンスフィンゴシン-1-リン酸
エタノルアミンフォスフェイト

脂
脂肪酸
H2N

O
O P O
OH O

+

NMe3

スフィンゴシルフォスフォリルコリン

アトピー性
皮膚炎
角層

るが如く、アトピー性皮膚炎皮膚角層中にはスフィンゴシルホスフォリルコリ
ン【図―１０】【１3】およびグルコシルスフィンゴシン【図―１１】【１4】が無疹

9stratumcorneum)**** p <0.005* p <0.05

160(

345.6)**** p <0.005

140
120
100

Sphingosylphosphorylcholine(ng/mg

図－１０：アトピー性皮膚炎患者
皮膚角層におけるスフィンゴミエリン
デアシラーゼ酵素反応により生成するスフィンゴシルフォスフォリル
コリンの蓄積

80
60
40
20
0

A ge-m a t ch ed
Contr olcorneum)
stratum
glucosylsphingosine(ng/mg

するグルコシルスフィンゴシンの蓄積**** p <0.001

140**** p <0.001

120

100

80

60

40

20

0

mean +- SD

healthy
control

uninvolved( n = 81 )mean age: 29.4

( n = 105)

( n = 94 )mean age: 24.5

mean age: 23.0

7.74 +- 7.45

involved
Atopic Dermatitis

13.19 +- 11.51

18.21 +- 21.54

部および皮疹部皮膚で健常者皮膚に比べて有意に増加しており、他の皮膚炎である接触皮膚炎や慢性湿疹では増加していないこと、またこれらのデアシラー
ゼ活性により産生されたスフィンゴシルホスフォリルコリンおよびグルコシル
スフィンゴシンの増加の程度は同じ角層部位でのセラミドの減少の程度と有意な相関関係を示すこと【図―１２、１３】【１3-１4】より、これらの酵素の10

C hr onic
E cz em a(N=40, ave. 24.3 yo) (N=47, ave. 22.3 yo) (N=44, ave. 21.7 yo) (N=6, ave. 31.5 yo)
13.51 ± 5.16
20.00 ± 11.60
40.08 ± 56.25
10.28 ± 3.64

Ave. ± SD

図－１１：
アトピー性皮膚炎患者前腕
皮膚角層におけるグルコシルセラミド
デアシラーゼ酵素反応により生成

u n i n vol ved
i n vol ved
Atopic D ermatitis

120

Healthy control: 20,

R = - 0．44
N= 51 Lesion: 18,
p < 0.01
Non-Lesion: 13

100

stratum

corneum)

図－１２：アトピー性皮膚炎患者
前腕皮膚角層におけるスフィンゴシル
フォスフォリルコリン量とセラミド量の逆相関関係(ng/mg80

Sphingosylphosphorylcholine

60

40

20

0

0

2.0

4.0

6.0

8.0

10.0

12.0

図－１３：アトピー性皮膚炎患者
前腕皮膚角層におけるグルコシル
スフィンゴシン量とセラミド量の逆相関関係

Gluc o s yls phing o s ine (ng /m g s tratum c o rne um )ceramide ( g/mg stratum corneu)
250

Healthy control: 13,

Ｒ＝ - 0.41
N= 36 Lesion: 12,
p < 0.05
Non-Lesion: 12

200

150

100

50

0
0

10

20

30

40

50

Ceramide (g/mg stratum corneum)

アトピー性皮膚炎患者皮膚表皮での特異的異常発現によりセラミドの減少が生じ、バリア機能が低下している可能性が確認された【図―１０】。

４．アトピー性皮膚炎での抗菌バリアー機能異常
アトピー性皮膚炎患者皮膚表面には黄色ブドウ球菌のコロナイゼイションが頻度高く認められ【図―１４】、皮疹部ではほぼ100％、無疹部でも約30％の患者で認めら

11

60

れ、

図－１４：アトピー性皮膚炎患者
前腕皮膚においてコロナイズしている黄色ブドウ球菌の数

The numbers of S. aureus colonies

CFU/20cm2
5000

1000

100

10

0

健常者
n=18

無疹部
n=24

皮疹部
n=24

アトピー性皮膚炎

このコロナイゼイションは健常者で認められるのはまれである【16】。アトピー性皮膚炎患者皮膚で高頻度で認められる黄色ブドウ球菌のコロナイゼイションは、感染症であるトビヒの引き金になる可能性が高い。アトピー性皮膚炎患者皮膚で生じている
抗菌バリアー機能の障害は、経皮吸収バリアー機能異常が菌などの角層への侵入を招きやすいことや、アトピー性皮膚炎患者皮膚は発汗異常があることから皮膚表面のｐ
Ｈが健常者に比べてアルカリ側に偏りやすく、このAcid Mantleの乱れが抗菌バリア
ーの異常に結びついているとの推測がなされていた。しかし経皮吸収バリアー異常を抗菌バリアー機能に結びつける説は少々の無理があり、またｐＨのアルカリ側への傾
斜も健常者で平均ｐＨ 5.0からアトピー性皮膚炎患者で平均ｐＨ５．５程度の変化
であり、この程度の変化で抗菌バリアー機能異常に至るとの説も充分な説得力を持ち得ないものであった。
４－１．角層細胞間脂質スフィンゴシンと抗菌バリアー機能
我々は健常角層に存在する抗菌脂質として知られる【１7】であるスフィンゴシンがアトピー性皮膚炎患者皮膚角層では低下しているため、抗菌の最前線である角層の天然の抗菌活性が低下した結果、黄色ブドウ球菌のコロナイゼイションが生じやすくなる可能性を考え解析を行った(24)【１6】。スフィンゴシンが黄色ブドウ球菌に強い抗菌活性を示すことは 1986 年に Bibel DJ らが報告【１7-18】したが、その後スフィンゴシンがもつ抗菌活性に注目した研究はなされていなかった。アトピー性皮膚炎
患者皮膚角層に存在するスフィンゴシン量を放射化ラベル法で放射化セラミドに変化し、それを Radio-TLC にて分離定量した結果、角層重量当たりのスフィンゴシン量12

はアトピー性皮膚炎患者皮膚で健常者皮膚に比べて有意に無疹部および皮疹部で減少しており、その減少の程度は皮疹部で無疹部に比べより強い傾向がみとめられた【図―１５】。この** p < 0.01

図－１５：アトピー性皮膚炎患者
前腕皮膚角層における角層重量当りのスフィンゴシン量の健常者皮膚との比較

Sphingosine (ng/mg stratum corneum)

1400** p < 0.01

1200

1000

800

600

400

200

0

健常者

無疹部

( n = 17 )( n = 20 )皮疹部( n = 18 )アトピー性皮膚炎

図－１６：アトピー性皮膚炎患者前腕皮膚における黄色ブドウ球菌のコロナイゼイションの程度と同一
皮膚部位角層におけるスフィンゴシン
量の比較

Sphingosine (ng/mg stratum corneum)

スフィンゴシンの減少の程度と同じ皮膚部位における黄色ブドウ球菌のコロナイゼ
イションの程度を比較すると【図―１６】、黄色ブドウ球菌のコロナイゼイションが1400** p<0.01* p<0.05**** p<0.0001

1200
1000
800
600
400
200
0
健常者
(n=18)(Group 0)

無疹部 皮疹部

無疹部 皮疹部

無疹部 皮疹部

(n=16) (n=12)(n=2) (n=3)(n=7) (n=5)

Group 0Group < 10 2Group > 10 2

アトピー性皮膚炎

０、100 以下、および 100 以上のグループで、この順にスフィンゴシン量は健常者皮膚に比べ有意に減少していることが判明し、スフィンゴシン量の低下が黄色ブドウ球
菌のコロナイゼイションの増加に関与している可能性が示唆された。またセラミドか13

らスフィンゴシンを生成させる酵素である酸性セラミダーゼ活性も黄色ブドウ球菌のコロニー数の増加に伴って低下していた【図―１７】。このスフィンゴシン量の低(pml/h/mg)*** p = 0.00341

100

図－１７：アトピー性皮膚炎患者前腕皮膚における黄色ブドウ球菌のコロナイゼイションの程度と同一
皮膚部位角層における酸性セラミ
ダーゼ活性の比較* p = 0.0225**** p = 0.0001

Acid Ceramidase Activity

90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

Healthy
Control

NL(n=16) L(n=11)

NL(n=1) L(n=3)

NL(n=2) L(n=3)

Group 0Group < 1022Group > 10

(n=18)

AtopicDermatitis

Group0下の程度は同じ角層部位におけるセラミド量の低下の程度【図―１８】およびセラ
ミドの天然の分解酵素である酸性セラミダーゼ【１9】活性の低下【図―１９】と有意な相関を示すことから、アトピー性皮膚炎患者皮膚角層におけるスフィンゴシン量の低下は、経皮吸収バリアー機能異常の原因とされるセラミドの減少とセラミドをス
フィンゴシンに分解する酸性セラミダーゼの活性の減少の両方の要因により生じていることが示唆された。

9.00

Ceramide (g/mg stratum corneum)

図－１８：アトピー性皮膚炎患者前腕
皮膚角層におけるスフィンゴシン量とセラミド量の正の相関

8.00
7.00
6.00
5.00
4.00
3.00
2.00

Healthy control: 19,

Ｒ＝0．70N= 58 Lesion: 20,
p < 0.01
Non-Lesion: 19

1.00
0.00

0.0

200.0

400.0

600.0

800.0

1000.01200.0Sphingosine (ng/mg stratum corneum)

14

1400.0Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ(ng/mg stratum corneum)1400

図－１９：アトピー性皮膚炎患者前腕
皮膚角層におけるスフィンゴシン量と酸性セラミダーゼ活性の正の相関

Healthy control: 17,

Ｒ＝０．６５
N= 52 Lesion: 18,
p < 0.01
Non-Lesion: 17

1200
1000
800
600
400
200
0

0

100

200

300

400

500

600

700

Acid ceramidase activity (pmol/mg protein/hr)

４－２．皮脂成分ヘキサデセノイック酸と抗菌バリアー機能
同様な抗菌脂質に関連して、以前より皮脂腺由来脂質成分も抗菌活性を示すことが報告されてきていたので、アトピー性皮膚炎患者皮膚表面の皮脂組成の健常者皮膚との比較を詳細に行ったところ、脂肪酸の一種である
cis-6-hexadecenoic acid (C16:1Δ6)量がアトピー性皮膚炎患者皮膚では健常者皮膚に比べ極端に減少していることが判明した【図―２０】【２０】。本脂肪酸はTotal fatty acid composition

Ratio(%)

30

20

10

AD patients

0
12:0

13:0

14:0

14:1

15:0

15:1

16:0

16:1

17:0

17:1

18:0

18:1 others

Chain structure
40

30

Ratio(%)

全脂肪酸組成の健常者皮膚との
比較

JO04
JO20
JO21
JO22
JO23
JO24
JO15
JO16
JO17
mean

OH

図－２０：アトピー性皮膚炎患者
皮膚表面で採取した皮脂に含まれる

C O

40

20

10

15

JA02
JA03
JA05
JA06
JA09
JA10
JA11
JA12
JA13
JA14
mean

Healthy controls

0
12:0

13:0

14:0

14:1

15:0

15:1

16:0

16:1

Chain structure

17:0

17:1

18:0

18:1 others

800

図－２１：cis-6-hexadecenoic acidの
黄色ブドウ球菌の増殖阻害作用

Log number of survivors(CFU/ml)

皮脂中のトリグリセライドやワックスエステルの構成脂肪酸中でもアトピー性皮膚炎患者で顕著な減少が示され、皮脂組成中の脂肪酸種そのものがアトピー性皮膚炎では変化していることを示した【２０】。本脂肪酸は黄色ブドウ球菌に強い抗菌活性を示す【図―２１】ことや、この減少の程度は同じ皮膚部位における

Staphylococcus aureus ATCC 12600T

7

C16:1Δ6
Benzalconium chloride
Triclosan
Trichlorocarbanilide

6
5
4
3
2

0

5

10
15
Time（hｒ）

20

25

黄色ブドウ球菌のコロナイゼイションの程度と有意な相関を示す【図―２２】ことから、この皮脂中に存在するcis-6-hexadecenoic acid 減少もアトピー性皮膚炎患者皮膚における黄色ブドウ球菌のコロナイゼイショインに見られるごとき抗菌バリアー機能異常の要因として重要な役割を果たしていることが示唆

図－２２：アトピー性皮膚炎患者前腕
皮膚表面における遊離cis-6-hexadecenoic
acid量と同一皮膚部位における黄色ブドウ
球菌数との関係

16

Numbers of St.aureus (counts/cm

2

)

さ

104

103

102

101
1
0

0.2

0.4

0.6

0.8

Free C16:1Δ6（μg/cm2）

1.0

Colony counts of St.aureus(CFU/stamp)

れた。さらにこのことはcis-6-hexadecenoic acid を黄色ブドウ球菌のコロナ
イゼイショインが生じているアトピー性皮膚炎患者皮膚に数日間塗布すること
により、黄色ブドウ球菌のコロナイゼイショインが減少または消失する【図―２３】こと【２０】からも、その重要な役割が裏付けられた。

200

図－２３：アトピー性皮膚炎患者皮膚へのcis-6-hexadecenoic acidの塗付による黄色ブドウ球菌数の変動

Male,32

150
right forehand (control)

100
left forehand(C16:1Δ6)50
0Colony counts of St.aureus(CFU/stamp)

05
10Time (Days)

15

Male,19200

right elbow(control)150
100

left elbow(C16:1Δ6)

50
0
0

5
10
Time (Days)

４－３．抗菌ペプチド、ベーターデフェンシンー２と抗菌バリアー機能
一方、最近注目されている抗菌ペプチドであるデフェンシンやカセリシジン量に関しては、アトピー性皮膚炎患者皮膚中で乾癬患者皮膚に比べて減少してい1715

るとの報告【２１】もあるが、健常者皮膚に比べると明確な減少は認められないことから、その黄色ブドウ球菌のコロナイゼイションに対する役割は不明であった。我々は正確にデフェンシン量を免疫沈降を利用して測定する方法を新たに開発し、抗菌バリアーの最前線である角層中のデフェンシン量を角層ケラ
チン量当たりで定量した結果、ベーターデフェンシンー２量はアトピー性皮膚炎患者皮膚角層では無疹部では有意ではないが増加傾向および皮疹部ではむしろ健常者皮膚に比べて有意な増加をみとめた【２２】。またアトピー性皮膚炎患
者皮膚に存在する黄色ブドウ球菌のコロナイゼンションの程度と同一皮膚角層中のデフェンシン量にはむしろ正の有意な相関が認められ、アトピー性皮膚炎の重症度が強くなるにしたがってデフェンシン量はむしろ増加を示したことより、抗菌ペプチドの抗菌バリアー機能への関与は弱く、むしろ炎症に伴って産生される抗炎症ペプチドの性質を持つことが示唆された。

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