Conflict of interest
本研究は財団法人パブリックヘルスリサーチセンターの支援事業の一環として実施された乳癌術後患者を対象としたtaxane
化学療法が末梢神経障害とQOLに及ぼす影響－N-SAS
N SAS BC 02
下妻晃二郎1、大橋靖雄2、竹内文乃2、荒西利彦2、黒井克昌3、大住省三4、牧野春彦5、向井博文6、勝俣範之7、蔵並勝8、末益公人9、渡辺亨10
立命館大学総合理工学院 生命科学部1、東京大学大学院 医学系研究科2、都立駒込病院 外科・臨床試験科3、
国立病院機構四国がんセンター 乳腺外科4、新潟市民病院 乳腺腫瘍科5、国立がんセンター東病院 化学療法科6、
国立がんセンター中央病院 腫瘍内科7、北里大学医学部 外科8、埼玉県立がんセンター 乳腺外科9、浜松オンコロジーセンター10
18th JBCS Annual Meeting

June 25, 2010 @Sapporo

1

Study Schema of N-SAS BC 02

背景と目的

2

No. of patients: 1060

乳癌の標準治療薬の一つであるtaxane系抗癌剤により、約6割の患者が末梢神経障害を経験するとされ、治療の中止や減量の原因となる場合も少なくない。
しかるに、神経障害の詳細や健康関連QOL (HRQOL)に及ぼす影響はよくわかっていない。
化学療法に起因する末梢神経障害(chemotherapy-induced peripheral
neuropathy: CIPN) は、医師などによる第三者評価や機器による客観的測定は臨床的判断に役立たないという報告が多く、患者の主観的アウトカム（Patient-reported outcomes: PROs）の適切な評価とその結果の臨床応用が重要である。

Breast cancer surgery

Eligibility: Stage I-IIIA, node positive, age<70, PS: 0-1

Randomization
Stratification: No. of positive node, HER2 positivity, Types of surgery, Hospital
ACP (Control)

ACD

AC x 4

AC x 4PTXDTXPaclitaxel x 8Docetaxel x 8
Paclitaxel x 4
Docetaxel x 4+- Radiation therapy to the breast, +- Tamoxifen for 5 years
AC: Doxorubicin (or Epirubicin) 60mg/m2 (or 75 mg/m2) + Cyclophosphamide 600 mg/m2 q3wks
PTX: Paclitaxel 175 mg/m2 q3wks
DTX: Docetaxel 75 mg/m2 q3wks



上記の背景から、全国規模の乳癌術後補助療法臨床試験(N-SAS BC 02)において、CIPNとHRQOLを経時的に1年間測定し特徴を明らかにしたので報告する。

Primary endpoint:
Disease free survival (DFS)
Secondary endpoints:
Recurrent free survival (RFS), Overall survival (OS),
CIPN, HRQOL: Incidence and severity of adverse events, cost-effectiveness

3

4

患者背景

対象
 N-SAS BC 02に登録した1,060例のうち、初期の連続300例（2001年11月－2003年5月登録）をCIPNとHRQOLの研究対象とした。
 対象300例において、4治療群間の医学的・社会対象
例 お
治療群間学的 社会

人口統計学的背景に差は認められなかった。


1,060例の背景との比較においても差はなかった。

561

PNQ日本語版

使用したCIPN・HRQOL尺度
Patient-based

Physician-based

CIPN

PNQ*
(Patient NeurotoxicityQuestionnaire)

NCI-CTC (Version 2.0)
(Neuro-sensory & Neuromotor)

HRQOL

FACT/GOG-Ntx**(Functional Assessment ofCancer TherapyNeurotoxicity)

PNEF***(Physician NeurotoxicityExamination Form)FACT/GOG-Ntx = FACT-G + Ntx subscale (11 items)* Hausheer F, et al., Semin Oncol 2006, Shimozuma K, et al, Support Care Cancer 2009**Calhoun EA, et al., Int J Gynecol Cancer 2003***Developed by Hausheer F, et al
7

FACT-G 日本語版（一部）

8

下妻らが正式な日本語版を開発。版権は原版の開発者であるDr. Hausheerが所有。

FACT/GOG-Ntx subscale 日本語版

9

小林らが正式な日本語版を開発。版権は原版の開発者であるDr. Cellaらが所有。

10

下妻らが正式な日本語版を開発。版権は原版の開発者であるDr. Cellaらが所有。

治療スケジュールとCIPN・HRQOLの調査ポイント
Baseline

ACPACDPTX

DTXCycle 3

Cycle 5Cycle 7ACACACAC

PTX

PTX

PTX

PTX

ACAC

AC

AC

DTX

DTX

DTX

DTX

PTX

PTX

PTX

PTX

PTX

PTX

PTX

PTX

DTX

DTX

DTX

DTX

DTX

DTX

DTX

DTX7 Months

1 Year

結 果

11122

Primary endpointの中間報告

Compliance – 調査票
Patient-based
100 ％
95
90
85
80
75
70
65
60
55
50

98

98

Physician-based

98 96
93

94
90

90
87 85
8376

Baseline

Cycel 3

Cycle 5Cycle 77 months

1 yearWatanabe T, et al:2008 SABCS 13

14

尺度間相関

Compliance – プロトコール治療

Spearman’s correlation coefficient; Overall Cycles

 88%（263/300）がプロトコール治療を完遂
 治療群間差なし

治療コンプライアンス（%）
CIPNが原因の脱落症例数

PNQ sensory

ACP ACD PTX
878887
10DTX89

2

FACT-Ntx
subscale

NCI-CTCsensory

NCI-CTCmotor

FACT-G

0.48

0.66
0 51
0.51

0.44
0 22
0.22

0.19
0.16
016

0.29
00.39
39

0.45

0.23

0.43

0.28

0.09

PNQ-motor
PNQ
motor

total
88

2

PNQmotor

FACT-Ntx
subscale
NCI-CTCsensory

5NCI-CTCmotor
150.11• Patient-based PNQ-sensory scores strongly correlated with FACT-Ntx scores (r=0.66), andweakly correlated with clinician-based NCI-CTC-sensory scores (r=0.44)
16

Shimozuma K et al: Support Care Cancer 2009

PNQ scores

1234489

38000B(1)

432

252

400C(2)113

171

50001234A(0)4925100B(1)701

37200C(2)

231

17300

PNQ Motor Score

0A(0)PNQ Sensory Score

医師
NCI-CTC-motor

患者

医師
NCI-CTC-sensory

PNQ-motor

患者

患者と医師の評価の乖離

PNQ-sensory

Baseline

D(3)
E(4)

44
966
11103010

Kappa=0.16

72(0.9)69
ACD (0.7)
70
PTX (0.9)
69DTX (0.7)
ACP

D(3)
E(4)

629

100501000

Kappa=0.02

Cycle 3

Cycle 5

Cycle 77 Months

1 Year67(0.9)64(0.8)65(0.8)67(1.0)60(0.7)64(0.7)63(0.8)66(1.0)58(0.9)53(0.6)57(0.8)56(0.9)Baseline

No. of patients(Standard Deviation)

69(0.6)70(0.8)70(0.9)70(0.9)Cycle 3

Cycle 5

Cycle 77 Months

1 Year66(0.9)
61(0.8)61(0.9)63(1.0)56(0.8)60(0.8)59(0.8)62(0.9)56(0.8)52(0.6)52(0.6)54(0.9)No. of patients(Standard Deviation)

68(1.1)66(0.8)67(0.8)72(1.0)ACP
ACDPTXDTX

69(0.8)69(0.6)69(0.9)68(0.8)68(0.6)68(0.6)70(1.0)69(0.8)66(1.0)63(0.8)62(0.9)70(1.0)• PNQ scores distributed between A and E (full range), while NCI-CTC scores
mainly distributed between 0 and 1.
Shimozuma K, et al, Support Care Cancer 200917

183

NCI-CTC scores
NCI-CTC Motor Score

NCI-CTC Sensory Score

PNQ sensory scores-Grade D or E（生活に支障がある）の割合-

Baseline

Cycle 3

Cycle 5

Cycle 77 Months

1 YearBaseline

No. of patients(Standard Deviation)

ACP
ACD
PTX
DTX

72(0.0)74(0.1)75(0.1)72(0.0)72(0.2)72(0.2)70(0.5)73(0.5)

Cycle 3

Cycle 5

Cycle 77 Months

1 Year71(0.1)
68(0.1)69(0.4)73(0.3)67(0.6)64(0.1)67(0.3)70(0.2)63(0.4)64(0.3)63(0.4)67(0.4)57(0.2)52(0.0)58(0.3)59(0.1)

No. of patients(Standard Deviation)

71(0.2)68(0.3)69(0.5)73(0.6)67(0.6)64(0.4)67(0.6)70(0.5)63(0.5)64(0.5)63(0.6)67(0.5)57(0.5)52(0.5)58(0.5)59(0.5)

ACP
ACD
PTX
DTX

72(0.0)74(0.1)75(0.4)72(0.0)72(0.0)72(0.1)
70
(0.3)
73
(0.2)

19

20

FACT/GOG-Ntx subscale scores

FACT-G Score

Ntx Subscale Score

FACT-G scores

Baseline

Cycle 3Cycle 5Cycle 7

7 Months

1 YearNo. of patients(Standard Deviation)
72(15.1)

Baseline
No. of patients(Standard Deviation)
74(1.7)

Cycle 3

Cycle 5

Cycle 77 Months

1 Year70(2.1)69(6.2)67(6.6)60(6.5)58(4.3)ACP

70(14.2)

68(16.7)

67(16.4)60(14.5)

58(15.8)

ACD

72(2.3)72(3.6)67(4.1)65(5.5)65(5.9)56(4.4)ACD

71(13.9)71(16.1)

66(15.5)64(15.4)

65(13.8)55(13.4)

PTX

75(4.1)72(2.2)70(5.8)71(4.7)66(6.2)73(6.7)66(5.9)67(6.3)64(6.1)68(6.9)56(4.8)58(5.2) 21PTX72(15.5)
69(14.2)

71(14.3)
71(13.3)

68(15.2)
73(15.2)

66(14.6)
67(15.3)

63(14.8)
68(13.0)56(14.3)
58(14.2)22

ACP

DTX

DTX

結果のまとめ

患者と医療者の評価の乖離
CIPNに関しては医療者は患者の訴えを過小評価する傾向があり、PRO評価の重要性が明らかになった。

CIPN（PNQ）
Taxane単独2群ではACを含む2群より有意に障害が強かったが、1年後にはほぼ回復した。
PTX単独群ではDTX単独群と比べてCIPN出現のピ クが早かった。
PTX単独群ではDTX単独群と比べてCIPN出現のピークが早かった



HRQOL
General HRQOLにおいては治療期間中は差を認めなかった。

結論
 Taxane単独治療はAC⇒taxaneよりもCIPNが強かったが、HRQOLに関する認容性は高かった。
234