2020年5月18日
CSD2020使用【Hydrogen Bond Propensityの使い方】

目的： 水素結合のPairingを予測する．
自分の分子がよくある水素結合様式をしているかどうかを確認する．
手順：Target分子を元に類似のCSDデータを抽出する．
Donor, Acceptor部位を判別する．
水素結合の有無を判別する．
環境(Chemical group, Competition, Stericなどのfactor)を考慮の上，モデルを構築する．
モデルを元に水素結合Pairingを予測し，チャートに示す．

【例 1】

まずは，水素結合部位が少ない分子で練習

1. CSD-Materials→Polymorph Assessment→Hydrogen Bond Propensitiesより起動．
(ここでは，ABABELを使用)

2. 水素結合に関与するDonor, Acceptorが自動認識される．(ここでは2Dとして認識)

N1: Donor
O1: Acceptor
Cl1: Acceptor

統計処理をするにあたり十分な数ヒットする骨格．
ここではラクタム骨格

これらのfragmentを持つ
CSDのデータを抽出する．

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3. Generateを押すとCSD中に含まれる”Group”(水素結合する置換基)を持つstructureを検索し，カウントが始まる．完了すると，十分な数あったかどうか(good number)判定される．
またfitting dataに使うのに適した数に自動で抽出される (ここでは1083件)．
この後の回帰モデルに使用する構造．
(< 1500程度でないとover flow)

同じくらいの数になるのが理想的

4. Analyseを押すと抽出したCSDデータに対し，実際に水素結合していたかどうか分析し，True or Falseに水素結合のカウントが表示される．その後，Fit Modelをクリック．

↑LactamやClに水素結合が観測されたか．
Trueのカウントがなければ，Ignore．

注： Perfect prediction．件数が< 5の場合，赤字で警告される．その場合，Ignoreにする．

【理由について気になる方は】https://stats.idre.ucla.edu/other/mult-pkg/faq/general/faqwhat-iscomplete-or-quasi-complete-separation-in-logisticprobit-regressionand-how-do-we-deal-with-them/２

5. Hydrogen Bond Propensity Scoreに使用するLogit modelが構築される．
問題なければ，Accept & Calculateへ．
ここではfragmentの2D情報を元にモデルを構築．
→分子の3D構造に依存せずSignification codeに「*」なしの場合，モデルに寄与していないのでRefine
Modelのボタンから削除してもok．
Area under ROC curveは，1に近いほどよい．

正：水素結合に寄与
負：水素結合することにマイナスに働く【参考】 Logistic regressionについて観測される：1, 観測されず：0

Propensity(bond exists)=1に近いほど，よく観測される

Z = β0 + β1.Donor Group1 + β2.Donor Group2 +….

Likelihood
thatHydrogen
Bondexists+ β3.Acceptor Group 3 + β4.Acceptor Group 2 +…
+ β5.Competition + β6.Donor Steric Density+ β7.Acceptor Steric Density+ β8 Donor Aromaticity+ β9 Acceptor Aromaticity

zParameters which describe the environment of
the functional group and allow customisation of
calculation to target molecule. (ターゲット分子毎にパラメーターが異なる)★HB Propensity model: つど計算される．2Dに関わるfactorのみ．

詳細：P.T.A. Galek et al., CrystEngComm, 11, 2634-2639, (2009).
【一般的解説】 ロジスティック回帰で優良顧客を判別する． www.kazutak.com/index.php/2018/06/02/3

6. 先ほどのLogit modelにもとづき，Hydrogen Bond Propensity (x軸) が計算され，Co-ordination score (y軸)と共に表示される．

【Propensity Score】
HB Propensity Scoreは，(ざっくり言って)水素結合していたかの頻度(確率)．水素結合能力．

今回，読み込んだ分子の場合，INTER-molecular相互作用としては，N1とO1で0.65のところ，実際にもobserved．
N1とCl1は0.00で，観測されず．

【Co-ordination Score】
Co-ordination Scoreとは，水素結合するAtomに対し，実際にどのように水素結合していたかどうかのスコア．
HBネットワーク様式を予測するための値．
=0, =1, =2, =3は，１つのAtomに対しての水素結合の数．
N1とO1はHBあり．=1のScoreが一番高い．
Cl1は，HBなし．Scoreも=0が一番高い．

ハイライトされているのは，読み込んだ結晶構造でのHB様式．
緑は，最適な様式．
(レアな様式が観測された場合，赤)

HBあり
O1

Co-ordination Scoreとは，Propensity同様，HBするfragmentを自動認識し，事前に計算してあるモデルを基にScoreが計算される．
HBP Scoreと異なる点は，分子配座(3D)の寄与あり.
→配座により水素結合様式が変わる可能性も加味されている．
ここでは説明を省略するが，詳細は，下記文献を参照．

HBあり

N1
Cl1

HBなし

【詳細】 P.T.A. Galek et al., CrystEngComm, 11, 2634-2639, (2009).

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7. チャートは，HB Propensity(平均) vs. Co-ordination score (平均)をプロットしたもの．
→各点は，取りうる可能性のある水素結合の組み合わせ(水素結合ネットワーク)．
右下に位置するほど，よくある水素結合様式(network)を取っている．(Most likely networks)★HB配位能力

すべてがHBしている系があった場合，これくらいのレアさ．

HBPの平均 = (0.65+0)/2
HB Coordination平均=(0.031/2+0.026+0.743)/3
まれにしかないcoordinationをしているので，悪いスコア．

HBPの平均 = 0.65
HB Coordination平均=(0.96+0.973+0.743)/3

このバーを左にスライドすると，より可能性の低い多型結晶構造(▼)が表示される．
虫眼鏡を選択し，チャート内のエリアを左クリックしながらドラッグすると拡大できる．

★Mean Co-ordination Score (y軸)とは，水素結合能力の平均．例えば，▼の場合，N1が2回HBしているのが0.031→2で割る
Cl1が1回HBしているのは0.026
O1が1回HBしているのが0.743
これら3つの値を足し合わせ，平均をとった値をプロットしている．

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【例 2】

多型結晶が知られている系の場合

出典：Wikipedia

目的：Cimetidineは，ヒスタミンH2受容体拮抗剤 (H2ブロッカー)の一つとして知られている．H2受容体と拮抗することにより胃酸分泌を抑制することから胃酸抑制剤として使用される．このCimetidineには多型結晶があることが知られており，Hydrogen Bond Propensity toolにより，よりoptimalな構造について説明できるか，検証する．

1.

Cimetidineの多型結晶について，考察する．CSDのデータベースからCIMETD01(mono Z, P21/c), CIMETD02(mono A,P21/n)， CIMETD04(polymorph C, C2/c)について確認する．Mercuryで表示すると，3つの結晶多型中の分子構造は異なった特徴を持つ．特にCIMETD04は，非対称単位が3分子で，それぞれはほぼ同じで伸びた分子構造を持つ．
Edit→Auto Edit Structure…のManual Editの機能を使い，不要なmoleculeをRemoveし(座標が削除される)，File→Save as..で.mol2などのフォーマットで構造ファイルを保存する． CIMETD01, 02についても，mol2で保存する．

1分子の座標のみsaveする

01: mono Z
丸まってシアノが下向き

分子間HBが6つ(内，枝分かれが1組)

02: mono A
丸まってシアノが上向き

分子間HBが4つ，分子内HBが1つ

04: poly C
伸びてシアノが下向き

分子間HBが6つ(内，枝分かれが1組)

水素結合ネットワークとしては似ている．
実験事実として，CIMETD04(針状)の結晶は得られにくいことがわかっている．

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2. 【例1】同様， CIMETD01 に対し，1～6を行い，HBPチャートを計算する．

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7. 多型結晶を同じチャートに表示したいので，RecalculateのSelect multipleから，該当する３つのmol2ファイルを読み込み，Recalculateをクリックする．

▲CIMETD04●CIMETD01◆CIMETD02▲CIMETD04【考察1】 針状結晶で結晶が得られにくかったCIMETD04
はよりレアなHB様式●CIMETD01◆CIMETD02【考察2】 CIMETD01は02よりもHBPスコアが大，Co-ordination
スコアは02の方が大きいが，実際のところ，水素結合している原子(=1)のスコアが低い．総合的には01の方が安定であることが推測される．

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8. 【追加説明】Co-ordination scoreのminを下げるべく，スライダーを左に移動すると，隠れていた可能性のあるHB
ネットーワークが表示される．色分けは，HBのペア数．
→分子間のHB数が極端に少なかったり，多かったりする系は結晶としてoptimalでないと想像できる．

このバーを左にスライドすると，より可能性の低いHBネットワークが表示される．

以上

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