原著論文

診療と新薬 2020; 57: 109-117

腎機能障害合併２型糖尿病患者における日常診療下での SGLT2 阻害薬の腎機能改善効果
医療法人健清会 那珂記念クリニック

遅野井 健／斎藤三代子／道口佐多子／大渕健介／加藤 誠
SGLT2 Inhibitors Improve a Decline in Renal Function in
Type ２ Diabetic Patients with Chronic Renal Dysfunction:
A Retrospective Observational Study
Takeshi OSONOI ／ Miyoko SAITO ／ Satako DOUGUCHI ／ Kensuke OFUCHI ／ Makoto KATOH
Naka Kinen Clinic● 抄録
背景：SGLT2 阻害薬は大規模臨床試験において，腎保護効果が報告されている。しかしながら，実臨床下での腎機能障害患者に対する長期投与での成績はほとんど報告されていない。本研
究では腎機能障害合併２型糖尿病患者を対象に，推算糸球体濾過量（eGFR）の年次変化の指標である eGFR slope を用いて，日常診療下における SGLT2 阻害薬の腎機能に及ぼす効果を後方視的に検討した。
方法：2014 年４月〜 2019 年５月までに当院を受診し，SGLT2 阻害薬を１年以上継続投与され，
eGFR を測定した GFR 区分 G ３a，G ３b の患者計 69 名を対象とした。主要評価項目の eGFR
slope は投与前最大２年，投与後最大３年間の各時点における eGFR の測定値をプロットして１次近似式を算出し，その直線の傾き slope を１年あたりの変化量とし，投与前後で比較検討した。また，SGLT2 阻害薬投与前１年間と投与後１年間の種々パラメータの変化についても比較検討し，薬剤使用状況（糖尿病治療薬および降圧薬）も調査した。
結果：対象患者の SGLT2 阻害薬の投与期間（平均 ± 標準偏差）は 2.4 ± 1.2 年であった。ベー
スラインの eGFR slope（mL/min/1.73 m 2/year）は− 3.3 ± 4.4 であり，投与後では 0.4 ± 4.7 と有意な改善が認められ，G3a および G3b のどちらも有意に改善した。また投与前後１年間の平均値の比較において，BMI，収縮期および拡張期血圧および尿酸はそれぞれ有意に減少し，ヘマ
トクリットおよびヘモグロビンはどちらも有意な増加が認められた。尿中アルブミン / クレアチ
ニン比，HbA1c および心拍数はいずれも有意な変化を示さなかった。これらパラメータと
eGFR slope の変化量の相関性を検討したところ，重回帰分析により eGFR slope と尿酸の変化量のみに有意な負の相関がみられた。また，腎機能障害患者において，GLP-1 受容体作動薬との併用率またはアンジオテンシンⅡ受容体遮断薬の処方率はベースライン時で約 10％および 75％であった。
結論：腎機能障害合併２型糖尿病患者において，SGLT2 阻害薬は血糖降下作用が減弱していたが，腎機能改善作用を保持し，その効果は尿酸改善と関連している可能性が考えられた。
Key words：SGLT2 阻害薬，腎機能障害，eGFR slope，尿酸，2 型糖尿病

診療と新薬 Web46 （110）

診療と新薬・第 57 巻

緒第 2 号（2020 年 2 月）

表 1 患者背景

言項

糖尿病性腎症は新規透析導入の原因疾患の１位であり，糖尿病合併症の中でも心血管疾患と密接に関連 し て い る 深 刻 な 合 併 症 で あ る。 慢 性 腎 臓 病（CKD）においては，アルブミン尿増加と同様に推算糸球体濾過率（eGFR）の低下が腎障害進展や心血管疾患の予後規定因子とされている。糖尿病性腎症の典型的な進展は従来，アルブミン尿 / 蛋白尿を経て腎機能が低下するとされていたが，近年，正常

目

全 患 者

例数（男 / 女）69（51/18）

年齢，歳
HbA1c，％
BMI，kg/m2
収縮期血圧，mmHg
拡張期血圧，mmHg
心拍数，beats/min
eGFR，mL/min/1.73 m2
アルブミン尿，mg/gCr

63.1 ± 8.7
7.3 ± 0.9
28.0 ± 4.3
131.8 ± 16.1
81.9 ± 11.2
84.4 ± 13.4
49.2 ± 7.9
24.6 ＊（5.1-118.0）

数値は平均値 ± SD or 平均値（95％信頼区間），＊ 63 例

アルブミン尿にもかかわらず，腎機能低下を呈する
患者の割合が増加している 1）2）。このことから，腎障害患者の早期発見にはアルブミン尿だけでなく，薬の eGFR slope に対する効果，および同時に測定

eGFR の低下も観察することがより重要となってきした各パラメータに対する作用を後方視的に検討すた。eGFR の低下は腎機能の動的かつ時間依存的なるとともに，eGFR slope との関連性についても解変化を反映する年次変化の傾きである eGFR slope

析した。

3）

が有用なマーカーとして知られている 。

対 象 と 方 法

２型糖尿病患者の心腎疾患治療は，2016 年まで
はアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE 阻害薬）

1．対象および調査期間

またはアンジオテンシンⅡ受容体遮断薬（ARB）

2014 年 4 月〜 2019 年５月までに当クリニックをの投与によるレニン - アンジオテンシン系（RAS）

受診し，2 型糖尿病と診断され，SGLT2 阻害薬を阻害に限定されていた。最近，新しいクラスの糖尿

１年以上継続投与し SGLT2 阻害薬開始前１年以上病治療薬であるナトリウム‐グルコース共輸送体２

および開始後１年以上で eGFR を測定した GFR 区（SGLT2）阻害薬（カナグリフロジン
6）フロジン およびエンパグリフロジン

4）5）

分 G3a，G3b の患者を後ろ向きに解析した。対象患7））

者数は 69 例であった。

，ダパグリ
は，糖尿病

性腎疾患の進行を遅らせ，心血管の転帰を改善する

2．調査項目ことを複数の大規模臨床試験において実証した。

性別，年齢，HbA1c，body mass index（BMI）
，

7）

4）

EMPA-REG OUTCOME ，CANVAS Program ，6）

収縮期血圧，拡張期血圧，心拍数，eGFR，尿中アの３つの試験を含む

ルブミン / クレアチニン比（UACR），尿酸，ヘマ

メタ解析では，SGLT2 阻害薬は腎疾患の進行リス

トクリット，ヘモグロビン，処方薬（糖尿病治療

および DECLARE-TIMI 58

8）

クを 45％減少することが明らかとなっている 。

薬，降圧薬）。

SGLT2 阻害薬は腎臓の近位尿細管でのグルコース

3．評価項目

再吸収を阻害することで血糖降下作用を示す。一方

主要評価項目の eGFR slope は投与前最大２年，で SGLT2 阻害薬の腎保護効果の機序は，尿細管・投与後最大３年間の各時点における eGFR の測定

糸球体フィードバック機構の回復をはじめ，複数の値をプロットして 1 次近似式を算出し，その直線の9）因子が関与していると提唱されている が，どの因傾き slope を 1 年あたりの変化量として表示し，投子の寄与が重要であるかは不明である。

与 前 後 で 比 較 検 討 し た。 副 次 評 価 項 目 と し て，

SGLT2 阻害薬のエビデンスは日々蓄積されていSGLT2 阻 害 薬 投 与 前 後 １ 年 間 の 各 パ ラ メ ー タ

るが，腎機能障害患者では血糖降下作用が減弱する（HbA1c，BMI， 収 縮 期 血 圧， 拡 張 期 血 圧， 心 拍

ため，日常診療ではその使用数は減少する。実際，数，eGFR，UACR，尿酸，ヘマトクリット，ヘモ

日常診療下で腎機能障害合併２型糖尿病患者に限定

グロビン）の平均値を比較検討し，GFR 区分別のした報告はほとんどない。そこで，本研究では腎機層別解析も行った。

能障害合併２型糖尿病患者において，SGLT2 阻害

また，糖尿病性腎臓病（DKD）の有病率は CKD

診療と新薬・第 57 巻

表2

第 2 号（2020 年 2 月）

47 （111）

腎機能障害合併 2 型糖尿病患者における SGLT2 阻害薬投与前後での各パラメータの変化
全患者

G3a

G3b

（eGFR 45- ＜ 60 mL/min/1.73 m2）（eGFR 30- ＜ 45 mL/min/1.73 m2）

パラメータ
例数

投与後

1 年間

1 年間

P

例数

投与前

投与後

1 年間

1 年間

P

例数

投与前

投与後

1 年間

1 年間

P

0.17 177.0 ± 0.7
7.1 ± 0.9
0.39
0.58 527.4 ± 1.0
7.1 ± 0.8
7.2 ± 0.6
7.1 ± 0.9
27.7 ± 4.3 ＜ 0.01 17 26.7 ± 3.8
0.04
26.1 ± 3.8
27.3 ± 4.2 ＜ 0.01 52 28.3 ± 4.2
27.9 ± 4.1
69 134.4 ± 12.0 130.6 ± 12.2 ＜ 0.01 52 133.9 ± 10.7 130.9 ± 11.0 ＜ 0.01 17 136.1 ± 15.5 129.6 ± 15.6 ＜ 0.01
0.11 17 78.4 ± 11.9 76.3 ± 11.9
82.4 ± 7.8
0.07
0.02 52 83.4 ± 8.7
80.9 ± 9.3
69 82.1 ± 9.7
0.61 17 87.7 ± 14.9 86.5 ± 14.0
0.42
0.39 52 83.8 ± 12.5 83.4 ± 11.8
69 84.8 ± 13.2 84.1 ± 12.3
0.02 17 41.9 ± 5.2
53.1 ± 7.5
0.04
38.3 ± 8.8
49.5 ± 10.1 ＜ 0.01 52 54.6 ± 6.3
69 51.5 ± 8.1
27.7
25.2
21.8
23.1
55.4
32.9
0.48 160.02
0.26 47
63（5.9-130.9） （5.9-107.3）（5.0-94.8） （5.5-96.0）（10.8-284.7） （7.2-151.0）
69
69

HbA1c，％
BMI，kg/m2
収縮期血圧，mmHg
拡張期血圧，mmHg
心拍数，beats/min
eGFR，mL/min/1.73 m2
UACR，mg/gCr

投与前

ヘマトクリット，％69

ヘモグロビン，g/dL

69

40.6 ± 3.7
13.9 ± 1.4

尿酸，mg/dL69

7.6 ± 3.5

42.8 ± 3.8
14.5 ± 1.5
6.6 ± 2.2

＜ 0.01 52＜ 0.01 52
0.04 52

41.3 ± 3.5
14.1 ± 1.3
7.1 ± 2.5

43.4 ± 3.6
14.7 ± 1.4
6.6 ± 2.1

＜ 0.01 17＜ 0.01 17

38.7 ± 3.9
13.2 ± 1.4

40.9 ± 4.1
13.7 ± 1.5＜ 0.010.24 179.2 ± 5.4

6.7 ± 2.4

0.08

0.02

数値は平均値 ± SD or 平均値（95％信頼区間）

重症度分類を基に，腎機能障害患者を eGFR 30 〜
2の糖尿病治療薬の平均処方数は 1.6 ± 0.7 剤であっ＜ 45，45 〜 ＜ 60 mL/min/1.73 m ，正常アルブミ

た。糖尿病治療薬の内訳は，α-グルコシダーゼ阻

ン尿症患者を UACR ＜ 30 mg/gCr として患者数を

害薬：65.2％，ビグアナイド：58.0％，DPP-4 阻害

集計し，全患者に対する割合（有病率）を算出し薬：21.7％，GLP-1 受容体作動薬：10.1％，インス

た。また，SGLT2 阻害薬投与前後の有病率の年次

リン：4.3％，処方無：7.2％であった。降圧薬の内推移を検討した。さらに，eGFR slope の変化量と訳は，ARB：75.4％，Ca 拮抗薬：47.8％，利尿薬：

各パラメータのベースライン値または変化量との相33.3 ％，β 遮断薬：4.3％，α 遮断薬：1.4％，処関関係についても検討した。

方無：21.7％であった。また，処方された SGLT2

4．統計解析

阻害薬の投与期間（平均 ± 標準偏差）は 2.4 ± 1.2

数値は平均値 ± 標準偏差（SD）または平均値年であり，その内訳は，カナグリフロジン：26 例，

および 95％信頼区間で示し，有効性評価は投与前

ダパグリフロジン：18 例，イプラグリフロジン：値に対する paired Student

s t-test を用い，有意10 例，ルセオグリフロジン：６例，トホグリフロ

水準 0.05 未満を統計学的有意とした。また，eGFR

ジン：５例，エンパグリフロジン：４例であった。

slope の変化量と各パラメータのベースライン値ま

2．SGLT2 阻害薬投与前後１年間での各パラメー

たは変化量との２因子間の関係の強度と方向はピア

タの変化および投与後３年間の推移

ソンの相関係数 r を算出して評価した。さらに，腎機能障害合併２型糖尿病患者における SGLT2

eGFR slope の変化量を従属変数に，2 因子間の相阻害薬投与前後１年間の平均値での各パラメータの関性で有意水準 0.1 未満であったパラメータの変化

変化を表 2 に示した。SGLT2 阻害薬の投与前後で量を独立変数として重回帰分析を行った。

比較すると，全体では BMI，収縮期および拡張期

結

果血圧，eGFR，尿酸の有意な低下が，ヘマトクリッ
トおよびヘモグロビンの有意な増加が認められた。

1．患者背景一方，HbA1c，UACR および心拍数はいずれも有腎機能障害合併２型糖尿病患者 69 例の患者背景

意 な 変 化 を 示 さ な か っ た。 こ れ ら パ ラ メ ー タ のの 内 訳 を 表 1 に 示 し た。 平 均 年 齢 は 63.1 歳，

SGLT2 阻害薬投与後３年間までの推移を図 1 に示

HbA1c は 7.3％，BMI は 28％であり，当院の 2018した。ヘマトクリットの増加と尿酸の減少は投与期年の２型糖尿病患者の平均値

2）10）から比べると年齢がやや若く，肥満で，血糖コントロールが若干不十分な患者であった。
SGLT2 阻害薬投与前において，患者一人当たり間中，作用が持続していた（それぞれ図 1E および
図 1G）。
GFR 区分 G3a および G3b に層別した SGLT2 阻
害薬投与前後１年間の平均値での各パラメータの変48 （112）

診療と新薬・第 57 巻

A

B

HbA1c

HbA1c
（％）

7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
0

1

2

28
27
26
25
24
23
22

3（year）

収縮期（ ▼ ）および拡張期
（▲）
血圧

120
110
100
90
80

3（year）

2

3（year）

2

3（year）

2

3（year）

心拍数

95
90
85
80
75

70
0

2

100

130

0
0

E

1

2

3（year）

0

F

ヘマトクリット

50

Hemoglobin（g/dL）

46
44
42

1

ヘモグロビン

17

48
Hematocrit（％）

1

105Heart Rate（beats/min）

140

16
15
14
13

40

0

0
0

1

2

3（year）

0

1

H

G
尿酸

UACR

1000

Urine Albumin-to-Creatinine Ratio（mg/gCr）

7

Uric acid（mg/dL）

0

D

C

Blood Pressure（mmHg）

29

0
0

BMI

30
Body mass index（kg/m2）8.0

第 2 号（2020 年 2 月）

6

100

5

4
0
0

1

2

3（year）

10

10

図 1 SGLT2 阻害薬投与後の各パラメータの推移

1

診療と新薬・第 57 巻

A

第 2 号（2020 年 2 月）

49 （113）

eGFRの推移eGFR（mL/min/1.73 m2）

80
G3a: 45 -＜60
60

40

G3b: 30 -＜45

20

0
-2

0

1

2

C

eGFR slope: G3a（52例）

eGFR Slope（mL/min/1.73 m2/year）

eGFR Slope（mL/min/1.73 m2/year）

B

-1

5
**
0
-5
-10

3（year）

eGFR slope: G3b（17例）

5

**

0
-5
-10

Pre

Post

Pre

Post

** P ＜ 0.01 vs Pre 値

図 2 SGLT2 阻害薬投与前後での eGFR の推移および eGFR slope の変化

化を表 2 に示した。SGLT2 阻害薬の投与前後で比別に投与前後で比較した結果をそれぞれ図 2B およ較すると，G3a および G3b 患者とも BMI，収縮期

び図 2C に示した。SGLT2 阻害薬投与前の G3a お血圧，eGFR では有意な低下が，ヘマトクリットおよび G3b の eGFR slope（平均 ± 標準偏差）はそ

よびヘモグロビンでは有意な増加が認められた。尿れ ぞ れ − 2.62 ± 4.01 お よ び − 5.30 ± 5.12 mL/酸，UACR および拡張期血圧は G3b 患者のみに有min/1.73 m 2/ 年であり，SGLT2 阻害薬投与により意な低下が認められた。HbA1c および心拍数はい

どちらも有意に改善した（それぞれ 0.01 ± 4.41 おずれの患者でも有意な変化を示さなかった。

よび 1.74 ± 5.33 mL/min/1.73 m 2/ 年）。

3．SGLT2 阻害薬投与前後での eGFR の推移および eGFR slope の変化

4．SGLT2 阻害薬投与前後での GFR 区分別有病率の推移

腎機能障害合併２型糖尿病患者における SGLT2

腎機能障害合併２型糖尿病患者における SGLT2阻害薬投与前後での eGFR の推移を図 2A に示し阻害薬投与前後での GFR 区分別有病率の推移を図た。G3a および G3b のどちらも SGLT2 阻害薬投与

3A および図 3B に示した。各患者の各時点の eGFR

前の減少推移は投与後に緩やかになっていることがからそれぞれ GFR 区分別の患者数を集計し，全患観察された。各個人の eGFR をプロットして１次者に対する割合（有病率）を算出した。SGLT2 阻

近似式を算出し，その直線の傾きを１年あたりの変害薬投与前において，腎機能障害（eGFR ＜ 60 mL/

化量として eGFR slope を算出し，G3a および G3b

min/1.73 m2）の有病率は年々増加し，SGLT2 阻害

50 （114）

診療と新薬・第 57 巻

B

腎機能障害（GFR区分別）

100

100

80

80
Prevalence（％）

Prevalence（％）

A

第 2 号（2020 年 2 月）

60

40

20

正常アルブミン尿での腎機能障害（GFR区分別）

60

40

20

0

0
-2
49

-1
69

0
69

1
69

2
36

3（year）
22（n）

-1
63

■ ＜ 30, ■ 30-＜45, ■ 45-＜60, □ ＞ 60

0631（year）
63（n）■ ＜ 60, □ ＞ 60

図 3 SGLT2 阻害薬投与前後での GFR 区分別有病率の推移

表3

腎機能障害合併 2 型糖尿病患者における SGLT2 阻害薬投与前後の eGFR slope 変化量と各パラメータのベースライン値および変化量との相関性（単回帰分析）
項目

例数

尿酸
BMI
log UACR
ヘモグロビン
心拍数
ヘマトクリット
収縮期血圧
eGFR
拡張期血圧
HbA1c
年齢

69
69
63
69
69
69
69
69
69
69
69

ベースライン値

投与前後の変化量

r

P値

r

P値

0.315
− 0.186− 0.233− 0.1040.229− 0.039− 0.078− 0.213− 0.143
0.072
0.218

＜ 0.01
0.13
0.06
0.39
0.06
0.75
0.52
0.08
0.24
0.56
0.07

− 0.325− 0.239− 0.223− 0.1910.159− 0.146− 0.1200.062− 0.0440.022−＜ 0.01
0.048
0.08
0.12
0.19
0.23
0.33
0.61
0.72
0.88
−

r は相関係数

薬投与により正常腎機能（eGFR ＞ 60 mL/min/1.732m ）へ改善する患者が 11 〜 18％観察された。また
2

投与１年目では G4（eGFR ＜ 30 mL/min/1.73 m ）の患者２例が観察されたが，2 年目以降 G4 の患者は観察されなかった。

5．SGLT2 阻害薬投与前後の eGFR slope 変化量と各パラメータのベースライン値および変化量との相関性
腎機能障害合併２型糖尿病患者における SGLT2阻害薬投与前後の eGFR slope 変化量と各パラメー

腎機能障害患者の中で正常アルブミン尿を有する

タのベースライン値および変化量との相関性をピア

患者は SGLT2 阻害薬投与直前に 65.1％存在した。

ソンの相関係数 r を算出して評価し，表 3 に示しそのうち，SGLT2 阻害薬投与により 11.1％が正常た。その結果，eGFR slope 変化量はベースライン

アルブミン尿で正常腎機能へ改善した（図 3B）。

値の尿酸と有意な正の相関が認められたが，それ以診療と新薬・第 57 巻

第 2 号（2020 年 2 月）

51 （115）

表 4 SGLT2 阻害薬投与前後の eGFR slope 変化量と各パラメータの変化量との相関性（重

Δ尿酸

回帰分析）
10

coeﬃcientIntercept
Δ 尿酸
ΔBMI
ΔlogUACR

2.159− 0.442− 1.101− 2.615

P値
0.027
0.025
0.255
0.387

ΔUric acid（mg/dL）

項目

0

-10

n = 69r = 0.325
P < 0.01-20

外のパラメータのベースライン値とは有意な相関を-20示さなかった。また，eGFR slope 変化量は尿酸お

0

20

40
2

ΔeGFR slope（mL/min/1.72 m /year）

よび BMI の変化量とそれぞれ有意な負の相関が認められたが，他のパラメータの変化量とは相関しなかった。変化量の相関性で有意水準 0.1 未満であっ図 4 SGLT2 阻害薬投与前後での eGFR slope と尿酸の変化
量との相関性た尿酸，BMI および UACR（対数値）について，
重回帰分析を実施し，表 4 に示した。その結果，
eGFR slope 変化量は尿酸変化量のみと有意な負のなっている 5）。このように SGLT2 阻害薬の腎機能相関が認められた（表 4，図 4）。

保護効果のエビデンスは多数集積されており，本成考

績は日常診療下でも期待できることを示したもので察ある。

本研究において，腎機能障害合併２型糖尿病患者

今回観察された腎保護効果は，RAS 阻害薬が 75

への SGLT2 阻害薬投与は血糖低下作用を示さず％存在下でも確認された。CKD 患者への RAS 阻害に，eGFR slope を改善したこと，その効果は尿酸薬の腎保護作用は多くの臨床試験が示すところであ改善と関連していることを見出した。これらの結果

り，SGLT2 阻害薬追加はさらに腎保護効果が上乗

は SGLT2 阻害薬が日常診療下でも腎保護効果を期せされていると考えられた。このことはカナグリフ

待できると示唆された。

ロ ジ ン の RAS 阻 害 薬 存 在 下 で 実 施 し た

SGLT2 阻害薬は近位尿細管での糖再吸収を阻害

CREDENCE 試験でも実証されている 5）。一方で，する機序であり，血糖低下作用は腎機能に依存して大規模臨床試験において，腎保護効果が認められている。そのため，日常診療下では中等度以上の腎機いる糖尿病治療薬の GLP-1 受容体作動薬との併用

能障害患者には SGLT2 阻害薬が血糖低下作用を目は 10.1％と少なかったため，その影響は不明であ的に投与されることは少ないと考えられる。実際，る。

本研究と同時期の当院の SGLT2 阻害薬処方患者は従来の典型的な腎障害進行経路として，微量アル

全 632 人であり，大半が正常腎機能の患者であっブミンから顕性アルブミンを経て腎機能が低下する

た。最近，腎機能障害（G3b および G4）を伴った

糖尿病性腎症とともに，近年，アルブミン尿を伴わ２型糖尿病患者において，SGLT2 阻害薬投与によずに腎機能が低下する患者が増加し 1）2），その両者

り eGFR の年次低下が改善すると報告があった 11）。

を含めた疾患概念として DKD が「CKD 療養ガイ

この結果は本研究の eGFR slope の改善結果と一致

ド 2018」に掲載された。本研究では腎機能障害患した。また，海外を中心に大規模臨床試験を実施し者の 65.1％が正常アルブミン尿の患者であった。

4）

6）たカナグリフロジン ，ダパグリフロジン ，エン
7）

CREDENCE 試験では顕性アルブミン尿を併存した

パグリフロジン では心血管イベントの抑制ととも患者が対象であったが，本研究結果から DKD 患者に腎イベント抑制が認められた。特にカナグリフロにおいても SGLT2 阻害薬の腎機能改善効果は有効

ジンでは，顕性腎症合併２型糖尿病患者を対象としである可能性が示唆された。

た CREDENCE 試験により，腎保護効果が明らかと本研究において，SGLT2 阻害薬の BMI 減少作

52 （116）

診療と新薬・第 57 巻

第 2 号（2020 年 2 月）

用，降圧作用は確認されたが，UACR の減少効果

サルタンは腎尿細管の尿酸トランスポーター

は G3b の患者のみであった。SGLT2 阻害薬のアル

URAT1 阻害による尿酸排泄促進を介した血清尿酸

ブミン尿減少効果はベースライン時の UACR レベ

値の減少が知られ，この機序が薬剤の腎保護効果の12）

ルが高いほど大きくなると報告されており ，今回

約５分の１を占めると示唆されている 19）。このようベースライン時の UACR は全患者平均で 24.6 mg/に，SGLT2 阻 害 薬 の 血 清 尿 酸 値 の 減 少 は eGFR

gCr と正常アルブミン尿の範疇であり，G3b に層別

slope 改善に関与している可能性が示唆された。

すると平均で 43.5 mg/gCr と微量アルブミン尿のま範疇になった。このように，SGLT2 阻害薬のアルブミン尿抑制効果はベースライン時の UACR レベとめ

腎機能障害合併２型糖尿病患者において，日常診療下でも SGLT2 阻害薬の eGFR slope に対する改ルに影響されると考えられた。
SGLT2 阻害薬の腎保護機序には様々な因子の関
9）

善効果を確認できた。SGLT2 阻害薬の腎保護機序

与が考えられている 。高血圧は一般的に腎機能低については，今回取り上げた機序以外にも多くの報

下 の リ ス ク 因 子 と し て 知 ら れ て い る。 今 回，告があり，今回，尿酸減少との関連性を見い出した

SGLT2 阻害薬により有意な降圧効果が認められたがそれが本当に関与しているかは今後の課題であが，eGFR slope との関連が示されなかった。糖尿る。CKD はアンメットメディカルニーズの１つで病患者では収縮期血圧 ＞ 140 mmHg が eGFR を速あ り，RAS 阻 害 薬 に 続 く，CKD 治 療 薬 と し て の13）く低下させる因子として報告があり ，本研究の収SGLT2 阻害薬が今後期待される。

縮期血圧のベースライン値は 131.8 mmHg と血圧

利

益

相

反

管理されていたことが eGFR slope と関連を示さな本研究に関して，開示すべき利益相反関係にある企業とかった理由の１つと考えられた。
SGLT2 阻害薬のヘマトクリットおよびヘモグロ
ビンの増加効果は腎機能低下患者でも認められ，むして，アステラス製薬より講演料提供を，田辺三菱製薬，
アストラゼネカ，日本イーライリリー，第一三共，サノ
フィ，興和より研究費提供を受けた。

しろその効果は eGFR の低いほど大きい傾向がみ
謝られ，HbA1c 低下効果とは一致しないことが報告辞されている 14）。また，EMPA-REG OUTCOME 試験

本研究を進めるにあたり，データ抽出に協力いただいたの事後解析では，心血管死亡のハザード比に関し

伊藤正樹氏，稲葉信照氏，川又賢司氏に深く感謝いたしまて，ヘマトクリットとヘモグロビンの寄与が大きいと報告されている 15）。本研究では SGLT2 阻害薬によりヘマトクリットおよびヘモグロビンの有意な増加が認められたが，eGFR slope との関連性を示さ

す。
文

献

1）Kume S, Araki S, Ugi S, et al. Secular changes inclinical manifestations of kidney disease among Japanese

なかった。このことは SGLT2 阻害薬の心血管保護

adults with type 2 diabetes from 1996 to 2014. Jと腎保護の機序もしくは寄与率に違いのある可能性

Diabetes Investig. 2019; 10: 1032-1040.
2）遅野井健，斎藤三代子，川又が示唆された。
本 研 究 に お い て，SGLT2 阻 害 薬 の eGFR slope
改 善 と 尿 酸 減 少 に 有 意 な 関 連 性 が 認 め ら れ た。

幸，他．当院における2008 年から 2018 年までの糖尿病患者プロファイルおよび糖尿病性腎臓病の有病率の経年変化に関する検討．
診療と新薬．2019；56：809-820.

SGLT2 阻害薬では血清尿酸値の減少が知られ，そ3）Nojima J, Meguro S, Ohkawa N, et al. One-year eGFRの機序は尿細管でのグルコース濃度上昇による尿細decline rate is a good predictor of prognosis of renal

管上皮細胞の apical 膜に発現する尿酸トランスポー

failure in patients with type 2 diabetes. Proc Jpn Acad

ター GLUT9 isoform 2 を介した尿酸排泄促進であSer B Phys Biol Sci. 2017; 93: 746-754.
4）Neal B, Perkovic V, Mahaﬀey KW, et al. Canagliﬂozin

るとの報告 16） や最近では尿酸トランスポーター

and Cardiovascular and Renal Events in Type 2

URAT1 阻害を介した尿酸排泄促進との報告があDiabetes. N Engl J Med. 2017; 377: 644-657.

17）

る 。また，血清尿酸値の増加は CKD 進行のリス
18）

ク因子であるとの報告が増えている 。ARB のロ

5）Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliﬂozin andRenal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy.

診療と新薬・第 57 巻

N Engl J Med. 2019; 380: 2295-2306.
6）Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliﬂozin and第 2 号（2020 年 2 月）

53 （117）

Trajectories of Estimated Glomerular Filtration Rate: A
Prospective Cohort Analysis of the Atherosclerosis Risk

Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J

in Communities Study. Diabetes Care. 2018; 41: 1646-

Med. 2019; 380: 347-357.

1653.

7）Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliﬂozin,

14）遅野井健，斎藤三代子，遅野井雄介，他．当院におけCardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2

る２型糖尿病患者に対する SGLT2 阻害薬のヘモグロビ

Diabetes. N Engl J Med. 2015; 373: 2117-2128.

ン 変 動 に 関 す る 検 討． 診 療 と 新 薬．2019；56：505-

8）Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors

513.

for primary and secondary prevention of cardiovascular15）Inzucchi SE, Zinman B, Fitchett D, et al. How Doesand renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic

Empagliﬂozin Reduce Cardiovascular Mortality? Insights

review and meta-analysis of cardiovascular outcome

F r o m a M e d i a ti o n A n a l y s i s o f t h e E M PA - R E G

trials. Lancet. 2019; 393: 31-39.
9）Wanner C. EMPA-REG OUTCOME: The Nephrologist's
Point of View. Am J Med. 2017; 130: S63-S72.
10）遅野井健，斎藤三代子，道口佐多子，他．当院におけOUTCOME Trial. Diabetes Care. 2018; 41: 356-363.
16）Chino Y, Samukawa Y, Sakai S, et al. SGLT2 inhibitor
lowers serum uric acid through alteration of uric acidtransport activity in renal tubule by increased

る 2008 年から 2018 年までのインスリン療法２型糖尿glycosuria. Biopharm Drug Dispos. 2014; 35: 391-404.

病患者プロファイルの年次変化に関する検討．診療と17）Novikov A, Fu Y, Huang W, et al. SGLT2 inhibition and新薬．2019；56：881-891.
11）S u g i y a m a S , J i n n o u c h i H , Y o s h i d a A , e t a l .
Renoprotective Effects of Additional SGLT2 inhibitor

renal urate excretion: role of luminal glucose, GLUT9,and URAT1. Am J Physiol Renal Physiol. 2019; 316:
F173-F185.

Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and18）Mende C. Management of Chronic Kidney Disease: The

Chronic Kidney Disease Stages 3b-4: A Real World

Relationship Between Serum Uric Acid andReport From A Japanese Specialized Diabetes Care

Development of Nephropathy. Adv Ther. 2015; 32:Center. J Clin Med Res. 2019; 11: 267-274.

1177-1191.

12）Bae JH, Park EG, Kim S, et al. Effects of Sodium-19）Miao Y, Ottenbros SA, Laverman GD, et al. Eﬀect of a

Glucose Cotransporter 2 Inhibitors on Renal Outcomes

reduction in uric acid on renal outcomes during losartan

in Patients with Type 2 Diabetes: A Systematic Review

treatment: a post hoc analysis of the reduction ofand Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Sci

endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus

Rep. 2019; 9: 13009.

with the Angiotensin Ⅱ Antagonist Losartan Trial.

13）Warren B, Rebholz CM, Sang Y, et al. Diabetes andHypertension. 2011; 58: ２-7.