第3編

健康科学・医療・創薬への応用

3.2「さまざまな生命科学データの接続で見える新たな知見」
生命科学研究における測定技術の進展は、膨大な生命科学データの蓄積をもたらした。これらのデータを利用して、新規の関係や仮説を生み出すためには、研究者の発想を支援するツールが必要である。そこで、生命科学の新たな知見（仮説）をデータに基づいて見いだすことを実現できるプラットフォームの構築に挑戦している。簡単なキーワードを入力することで、異なるデータベースを同時検索し、それらデータの関係を見いだすことができることをめざしている。

由良敬

お茶の水女子大学／早稲田大学

2018年12月19日
17:00〜18:30「計算生命科学の基礎Ⅴ」

1

本日の講義

１．はじめに：なぜデータに注目するのか？
２．データベースと知識ベース
３．生命科学分野におけるデータベースの事始め
４．異なるデータを接続する
５．異なるデータベースを接続する
６．おわりに「計算生命科学の基礎Ⅴ」

2

はじめになぜデータに注目するのか？
科学の発展（知識獲得の欲求）
観測から得られる経験則経験則からの理論構築
理論からシミュレーションへ
Microsoft Research (2009)

デー
産出 タを大する量
よう にになる

観測、経験則、理論、シミュレーションを接続する（理解する）＝
データサイエンス：データの関係を知る「計算生命科学の基礎Ⅴ」

3

はじめに：
なぜデータに注目するのか？
科学の発展（知識獲得の欲求）
生命科学のデータサイエンス：
生命科学データの関係を知る
向上の能力

計算bioinformatics（データ）とMicrosoft Research (2009)

computational biology（シミュレーション）の誕生

俯瞰的理解を求めることができるようになる。

＝
データの蓄積と知識の蓄積が必要「計算生命科学の基礎Ⅴ」

4データベースと知識ベース
データベースとは、検索や蓄積が容易にできるよう整理された情報の集まり。
通常はコンピュータによって実現されたものを指すが、紙の住所録などをデータベースと呼ぶ場合もある。コンピュータを使用したデータベース・システム
では、データベース管理用のソフトウェアであるデータベース管理システムを使用する場合も多い。

https://ja.wikipedia.org/wiki/データベース

A database is an organized collection of data, generally stored and accessed electronicallyfrom a computer system. Where databases are more complex they are often developed
using formal design and modeling techniques.
https://en.wikipedia.org/wiki/Database

データ
データ
データ データ
データ
データ
データ

データが存在するデータを探すことができる「計算生命科学の基礎Ⅴ」

5

データベースと知識ベース
知識ベースはナレッジマネジメントのための特殊なデータベースであり、KBと略記されることもある。それは知識の検索を可能とし、知識を組織化し、知識をコンピュータ上に集合させたものである。
https://ja.wikipedia.org/wiki/知識ベース

A knowledge base (KB) is a technology used to store complex structured and unstructured
information used by a computer system. The initial use of the term was in connection withexpert systems which were the ﬁrst knowledge-based systems.
https://en.wikipedia.org/wiki/Knowledge̲base

知識
知識

知識
知識
知識

知識
知識

知識が存在する知識を探すことができる「計算生命科学の基礎Ⅴ」

6データベースと知識ベース

生命科学の問い合わせhttps://en.wikipedia.org/wiki/LCARS

データ間のルールが存在するデータが存在する
この仕組みを実現することをめざす「計算生命科学の基礎Ⅴ」

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生命科学分野におけるデータベースの事始め

時代背景
1943年：Colossus稼働
1951年：一次構造発表
1953年：DNA二重らせん構造発表
1957年：三次構造発表
1966年：64種の遺伝暗号解読完了

生命科学分野の初期のデータベース

1970年：関係データベースの提案

1971年：タンパク質立体構造データベースPDBがアメリカ合衆国で設立
1972年：PAM250発表
1972年：タンパク質アミノ酸配列データベース(NBRF/PIR) 1973年：UNIX OS誕生
がWashington DCで設立
1979年：核酸配列データベースがアメリカ合衆国Los Alamosで設立
1980年：核酸配列データベースが西ドイツ・EMBLで設立
1984年：核酸配列データベースが日本・遺伝学研究所で設立 1986年：ヒトゲノムプロジェクトの提案
1992年：World Wide Web の登場
1989年：ゲノムデータベース管理システムの登場(AceDB)
1995年：Haemophilus influenzaeのゲノム全塩基配列決定
1997年：PROSITEデータベースの設立
1996年：パスウェイデータベースKEGGの設立
2000年：遺伝子オントロジーコンソーシアムの設立

1995年：マイクロアレイ法の開発

2000年：ツーハイブリッド法による出芽酵母全遺伝子間相互作用の解析

生命科学データベースは古くから存在する「計算生命科学の基礎Ⅴ」

データベースにもとづく研究活動が生まれる
8異なるデータを接続する（１）タンパク質の動きが見える
データ

データ
データ
データ
データ
データ
データ

PDB

様々な状態の

diﬀerential map

立体構造情報(２つの距離地図の差）

4q9h - 5ko2

特殊な動きをする部位がある「計算生命科学の基礎Ⅴ」

9

異なるデータを接続する（１）タンパク質に結合ずる低分子を集める
データ

データ
データ データ
データ
データ
データ

Het-PDB Navi

GTPはどのようなアミノ酸残基で認識されているか？
「計算生命科学の基礎Ⅴ」

10異なるデータを接続する（１）
ＲＮＡを結合するタンパク質を集める
データ

データ
データ
データ
データ
データ
データ

Thermus thermophilus Val-tRNA synthetase

ProRaction

今はない(>̲<)新規の相互作用が見つかる「計算生命科学の基礎Ⅴ」

11

異なるデータを接続する（２）タンパク質立体構造を推定する
データ

データ
データ データ
データ
データ
データ

データ
データ
データ データ
データ
データ
データ

PDB

アミノ酸配列タンパク質の機能発現原理をタンパク質立体構造に基づいて理解するにあたり、立体構造情報が必要だが、その情報を計測することが非常に困難である。

初めてのホモロジーモデリング「計算生命科学の基礎Ⅴ」

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異なるデータを接続する（２）タンパク質立体構造を推定する
データ
データ
データ
データ
データ
データ
データ

データ
データ
データ
データ
データ
データ
データ

PDB

アミノ酸配列インスリン受容体
弱い

強い相互作用インスリン

IGF

配列一致度：約40%

弱い

強い相互作用

IGF受容体この部分が相互作用を邪魔しているのであろう。

「計算生命科学の基礎Ⅴ」

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異なるデータを接続する（２）MSH6に見られるガンの原因変異は？
データ

データ
データ データ
データ
データ
データ

データ
データ
データ
データ
データ
データ
データ

MSH6アミノ酸配列

ヒトゲノム

ＰＤＢ
MSH6立体構造

ヒト２番染色体＋

http://cib.cf.ocha.ac.jp/CoDP/「計算生命科学の基礎Ⅴ」

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異なるデータを接続する（２）MSH6に見られるガンの原因変異は？
データ
データ
データ
データ
データ
データ
データ

データ
データ
データ データ
データ
データ
データ

http://cib.cf.ocha.ac.jp/CoDP/

ヒトゲノム

ＰＤＢ
MSH6立体構造

ヒト２番染色体

変異部位の特徴から影響を予測する「計算生命科学の基礎Ⅴ」

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異なるデータを接続する（２）原子分解能で生命のしくみを理解する

＋＋

PPI

PDB
巨大な「知」が描けた

アミノ酸配列と機能＝「計算生命科学の基礎Ⅴ」

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異なるデータを接続する（２）原子分解能で生命のしくみを理解する
protein kinasehypothetical protein
PD-(D/E)xK superfamily
response regulator like-protein

hypothetical protein
PD-(D/E)xK superfamily

hypothetical protein
Endonuclease?
transposase
integrase-recombinase

complement(1740388..1740774)/locus_tag="sll1250"/db_xref="GeneID:954864"
complement(1740388..1740774)/locus_tag="sll1250"/codon_start=1/transl_table=11/product="hypothetical protein"/protein_id="NP_441484.1"/db_xref="GI:16330756"/db_xref="GeneID:954864"/translation="MECRGESKMLKVGNTNLTLTEFLALPEEKPPLEYRDGQVSAKPMPKGKHSTLQTALSFAINMALKKEKIAWAFTELRCSFENRSIVPDIAVFTWENIPCDQD
GEIADNFYLPPNWMIEILSPEQSQKK"
complement(<1740394..1740687)/locus_tag="sll1250"/note="Domain of unknown function (DUF820). This family
consists of hypothetical proteins that are greatly
expanded in cyanobacteria. The proteins are foundsporadically in other bacteria. They have been predicted
to belong to the PD-(D/E)xK superfamily of...; Region:
DUF820; cd06260"/db_xref="CDD:99749"

機能未知タンパク質がtransposaseやintegraseとつながっている。

「計算生命科学の基礎Ⅴ」

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異なるデータを接続する（２）原子分解能で生命のしくみを理解する

新たなタンパク質群がＤＮＡの変化に関与しているかもしれない「計算生命科学の基礎Ⅴ」

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ここまでのデータベース
生命科学の問い合わせ
データ間のルールを自ら探せ。
https://en.wikipedia.org/wiki/LCARS

データが存在する「計算生命科学の基礎Ⅴ」

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異なるデータベースを接続する「機能最適化最適化ユニット」のミッション

http://www.binds.jp/

・新しいデータベースとツールの開発
クライオ電子顕微鏡測定結果集積データベースの開発
分子動力学シミュレーション結果集積データーベースの開発
構造解析ターゲティングデータベースの開発
ゲノム変異のタンパク質アノテーションツールの開発
・分散データベースからの知識取得方法（VaProS)の開発
知識取得方法の開発
タンパク質構造データベースへの接続方法開発
ゲノムデータベースへの接続方法開発
超分子構造データベースへの接続方法開発

最適化ユニット

散在するＤＢs「計算生命科学の基礎Ⅴ」

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体系的知識の抽出と必要なデータの発見異なるデータベースを接続する
データの取得方法、データの読み方、データの解析方法などの困難から解放され、知識（データの関係）を発見するアプリケーションに育て上げる。

プロのインフォマティッシャンが、脳の中で行っている（でもできない）多元解析を実現できるアプリケーションにする。
「計算生命科学の基礎Ⅴ」

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異なるデータベースを接続する
病気原因遺伝子を探そう
タンパク質の相互作用データ（二次データ）

癌患者と健常者の遺伝子発現データ（一次データ）

遺伝子発現データ（二次データ）
タンパク質立体構造データ（一次データ）遺伝子変異のデータ（一次データ）

データの取得方法
データの読み方
データの解析方法

「計算生命科学の基礎Ⅴ」

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異なるデータベースを接続する

統合データベースの構築
vs データベースの統合

統合データベースの構築には、タンパク質が「アグッて」しまうのと同じような危険がある。ここのデータベースの強みを失うことになるかもしれない。
データベースを統合するのは、技術的な困難があるが、データ統合のもう一つの手段であろう。興味深いアプローチだが、説かなければいけない、理論的・技術的問題が山積である。

「計算生命科学の基礎Ⅴ」

VaProSが目指しているところ
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異なるデータベースを接続する
このような試みは数多くなされている「計算生命科学の基礎Ⅴ」

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異なるデータベースを接続する
このような試みは数多くなされている「計算生命科学の基礎Ⅴ」

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異なるデータベースを接続する

データクラウド：VaProS「計算生命科学の基礎Ⅴ」

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異なるデータベースを接続する「計算生命科学の基礎Ⅴ」

27

データクラウド：VaProS

mucopolysaccharidosis

ムコ多糖症を調べる「計算生命科学の基礎Ⅴ」

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ムコ多糖症を調べる「計算生命科学の基礎Ⅴ」

検索結果初期画面29

ムコ多糖症を調べる「計算生命科学の基礎Ⅴ」

mucopolysaccharodosis type IIIA は、Sanﬁlippo
type A syndromeともよばれている。
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ムコ多糖症を調べる

N-sulphoglucosamine sulphohydrolase（ mucopolysaccharodosis type IIIAの責任タンパク質）は、立体構造が明らかになっている「計算生命科学の基礎Ⅴ」

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ムコ多糖症を調べる

タンパク質間相互作用

mucopolysaccharodosis
type IIIAの責任タンパク質

実験的に相互作用が明らかになっているタンパク質群「計算生命科学の基礎Ⅴ」

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ムコ多糖症を調べる

タンパク質間相互作用

mucopolysaccharodosis
type IIIAの責任タンパク質「計算生命科学の基礎Ⅴ」

実験的に相互作用が明らかになっているタンパク質群
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ムコ多糖症を調べる

タンパク質間相互作用

mucopolysaccharodosis
type IIIAの責任タンパク質

実験的に相互作用が明らかになっているタンパク質群「計算生命科学の基礎Ⅴ」

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ムコ多糖症を調べる

タンパク質間相互作用

oncogene homolog

mucopolysaccharodosis
type IIIAの責任タンパク質

Nipped-B homolog

chioesterase(脂質分解酵素)

sulfohydrolase(ヘパラン分解酵素)
qクラスGPCR

実験的に相互作用が明らかになっているタンパク質群「計算生命科学の基礎Ⅴ」

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ムコ多糖症を調べる

タンパク質間相互作用

バーキットリンパ腫
mucopolysaccharodosis
type IIIAの責任タンパク質

コルネリア デ ランゲ症候群

ニューロンセロイド脂褐素症
3D-known
3D-known

ムコ多糖症

スタージ・ウェーバー症候群／毛細血管奇形「計算生命科学の基礎Ⅴ」

異なる疾患がタンパク質相互作用を通じてつながっていることが、生命科学ビッグデータからわかった。
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オートファジー：ULK1を調べる「計算生命科学の基礎Ⅴ」

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オートファジー
VaProSで、全相互作用データを取り出す「計算生命科学の基礎Ⅴ」

38オートファジー
相互作用データから新規オートファジータンパク質を探す

A / B = 0.67

「計算生命科学の基礎Ⅴ」

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オートファジー
相互作用データから新規オートファジータンパク質を探す「計算生命科学の基礎Ⅴ」

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おわりに知識ベースへの挑戦
生命科学の問い合わせhttps://en.wikipedia.org/wiki/LCARS

VaProS

データ間のルールが存在するデータが存在する
この仕組みを実現することをめざす「計算生命科学の基礎Ⅴ」

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