October 3, 2018

第2編 構造⽣命科学のための分⼦シミュレーション
神⼾⼤学⼤学院システム情報学研究科
⽥中 成典
Shigenori Tanaka (Kobe University)

分⼦シミュレーションから構造ベースの創薬に向けて：様々な計算・解析ツール
 リガンドドッキングシミュレーション
 分⼦動⼒学シミュレーション
 量⼦化学計算
 ハイブリッドシミュレーション（QM/MMなど）
 液体論（統計⼒学）的⼿法
 機械学習・⼈⼯知能 ビッグデータ解析「計算⽣命科学の基礎V」第2編では、⽣体分⼦シミュレーションの基礎となる様々な計算・解析アプローチが紹介されます。

講師の先⽣⽅ 池⼝満徳先⽣（横浜市⽴⼤学）「⽣命系の分⼦動⼒学シミュレーション」11⽉7⽇

 福澤薫先⽣（星薬科⼤学）「フラグメント分⼦軌道法に基づく構造⽣命科学」11⽉14⽇

 松林伸幸先⽣（⼤阪⼤学）「溶液中における⽣体関連分⼦複合系の⾃由エネルギー解析」11⽉21⽇

 広川貴次先⽣（産業技術総合研究所）「分⼦シミュレーションを活⽤したインシリコ創薬⽀援」
11⽉28⽇ 森聖治先⽣（茨城⼤学）「QM/MM法の概略と応⽤」12⽉5⽇

第2編のポイント

⽣体分⼦系の安定構造や熱⼒学、ダイナミクス等を理論的に解析するシミュレーション⼿法の最前線を紹介

リガンドドッキングやタンパク質間相互作⽤等に関する洗練された⾼度な解析⼿法



電⼦状態を記述する量⼦⼒学的⼿法の取り⼊れ

溶媒や夾雑分⼦、⽣体膜などの環境効果の適切な考慮

ディープラーニングなどの⼈⼯知能・機械学習⼿法とのハイブリッドアプローチ



得られる計算結果のデータベース化



シミュレーションの膨⼤なアウトプットをビッグデータサイエンスの⼿法でいかに効果的に処理するか？

AMED-BINDSの活動
 AMED（Japan Agency for Medical Research andDevelopment）：⽇本医療研究開発機構
 BINDS（Basis for Supporting Innovative Drug Discovery andLife Science Research）：創薬等ライフサイエンス研究⽀
援基盤事業・創薬等先端技術⽀援基盤プラットフォーム
 創薬・⽣命科学分野の基礎研究の⽀援 ５ユニット プラットフォーム機能最適化ユニット
 構造解析ユニット
 ケミカルシーズ・リード探索ユニット
 バイオロジカルシーズ探索ユニット
 インシリコユニット

In Silico Unit of AMED-BINDS
 129 supports as of September 30, 2018
 Looking forward to receiving requests forresearch supportインシリコユニット（計算科学・情報科学→創薬）• タンパク質の立体構造並びにタンパク質と生体分子若しくは低分子化合物等との相互作用様式の推定、インシリコスクリーニングのための構造インフォマ
ティクス技術、ケモインフォマティクス技術を用いた外部研究者等の支援• NMRやSAXS、XFEL、クライオ電子顕微鏡等の複数の構造解析手法から得られる情報を多面的に集め統合することによるタンパク質等の構造ダイナミクス研究を理論的側面から支援• 開発したツール等を広く外部研究者等に提供するために、プラットフォーム機
能最適化ユニットが運営するデータベースに移管し公開• 上記の支援を効率的に遂行するための技術や設備の更なる拡充、改良
タンパク質⽴体構造予測
タンパク質-タンパク質複合体予測
分⼦動⼒学シミュレーション
ターゲット同定、配列解析
天然変性領域解析
ネットワーク解析ビッグデータ解析

タンパク質-リガンドドッキング
結合エネルギー・パスウェイ解析
SBDDによるインシリコ・スクリーニング
ポケット解析・検索・分類

LBDDによるインシリコ・スクリーニング
化合物データベース
ファルマコフォア解析
構造活性相関解析、機械学習
構造⽐較インシリコユニット代表課題名（9課題）
分子動力学計算による構造生物学データを活用した構造ダイナミクス研究（横浜市立大）モデリングとシミュレーションによる生体高分子の構造機能解析（量子科学技術研究開発機構）

大規模分子シミュレーションによるインシリコスクリー
ニング支援と構造インフォマティクス技術の高度化（東京工業大学）

タンパク質の複合体構造・分子間相互作用・ダイナミクス・機能の予測と解析（東京大学）

分子モデリングおよびシミュレーションを活用したインシリコ創薬支援（産業技術総合研究所）

構造インフォマティクスとFMO計算を融合したインシリコスクリーニング支援研究（理化学研究所）

バイオマーカーおよび治療法開発を加速するデータ駆動型モデリング（大阪大学）

タンパク質の高次構造情報を利用した創薬等研究加速に向けたバイオインフォマティクス研究

生薬データベースの高度化と構造創薬への応用（奈良先端科学技術大学院大学）（産業技術総合研究所）
主にシミュレーションによるアプローチ主に複合技術によるアプローチ
主にインフォマティクスによるアプローチ

インシリコユニットの提供する支援例①
主にシミュレーションによるアプローチ

 静的構造情報から動的構造情報を獲得したい！
 SAXS, NMR, 電子顕微鏡データと構造データを融合させ、超分子モデリングやメカニズムを理解したい！
 大規模分子シミュレーションに取り組むためのJ Med Chem. 2016 Sep 8;59(17):7888-900よりプラットフォームを利用したい！
 より専門的な分子シミュレーション技術で、アミノ酸変異による構造変化や天然変性タンパク質構造解析を行いたい！

J Chem Phys. 2016 Aug 21;145(7):074116.より

 量子化学的解析を考慮した高精度分子シミュレーションおよび構造活性相関分析を行いたい。
http://eniac.scitec.kobe-u.ac.jp/fmodd/より

インシリコユニットの提供する支援例②
主にインフォマティクスによるアプローチ

 BLAST等では検出できない難易度の高いター

ゲットタンパク質を高感度な検索技術で同定、モデリングを行いたい！
 効果的な構造決定のために、ドメイン同定や、

http://forteprtl.cbrc.jp/forte/より変異による結晶化改善、天然変性タンパク質領域を予測したい！
 構造情報がないため、配列情報からタンパク質間相互作用ペアを同定したい！

http://kanaya.naist.jp/KNApSAcK_Family/より

 生薬データを活用した創薬を行いたい！
 大規模データ配列解析を活用して疾患・細胞特異的なターゲットを同定したい！
 タンパク質のポケット構造の検索、比較解析からリガンドを推定したい！

http://www.ifrec.osakau.ac.jp/en/laboratory/daron_standley/より

インシリコユニットの提供する支援例③
主に複合技術によるアプローチ

 リガンド結合に大きな構造変化を伴うようなタンパク質-リガンド、タンパク質-タンパク質ドッキングを行いたい！
 中分子や抗原、天然物などフレキシブルなリガンドをドッキングしたい！

J Comput Chem. 2014 Sep 30;35(25):1835-45.より

 分子シミュレーションから機械学習まで様々な技術を融合したより高精度なインシリコ・スクリーニングを行いたい！
 リガンド情報を活用したインシリコ・スクリーニングを行いたい！
 リガンド・タンパク質の選択性を理解するための結合親和性の予測を行いたい！

https://scienceportal.jst.go.jp/columns/technofront/20121207_01.htmlより

Key Issues
 Structural Biology
 High Performance Computing
 Big Data ScienceStructural Biology: Cryo-EM

ILLUSTRATION: NIKLAS ELMEHED © NOBEL MEDIA AB 2017

Single-particle cryo-EM structure determination
https://www.chemistryworld.com/news/live-blog-cryo-em-wins-the-2017-chemistry-nobel-prize/3008088.article

単粒⼦クライオ電顕における分解能と分⼦量に関する技術進歩2016 5⽉
2016 1⽉
2015 5⽉

2015 3⽉

A. Merk et al., Breaking Cryo-EM Resolution Barriers to Facilitate Drug Discovery,
Cell 165(7), 1698-1707 (2016). http://doi.org/10.1016/j.cell.2016.05.040

水素結合ネットワークの可視化

in silico

Thermofisher Scientific（旧FEI）の広報資料より

分⼦構造変形技術を⽤いたヌクレオソーム3量体の３Ｄモデル構築⽀援
電顕画像から３Ｄモデルを構築する計算の流れ
弾性ネットワークモデルに基づく変形構造(>1,000,000個)

初期モデル

構造変形

射影像
（１変形構造あたり約30,000枚)

最適モデル

回転＆射影選択

電顕画像(Cryo-EM)（QST河野グループ）

比較High Performance Computing Flexible Docking
 Quantum Chemical Approach GPU Based Computing

Flexible Docking
 Accurate evaluation of ΔG requires reliable docking pose.
 In addition to flexibility of small compounds, one needs toincorporate flexibility of larger (bio)molecules in order toaddress the issues concerning PPI (e.g., antigen-antibody).

Single conformation

MP-CAFEE

Multi conformations(M. Araki et al., JCIM 56 (2016) 2445.)

Cosolvent-Based MD (CMD) for Ensemble Docking
 By mixing small organic molecules into solvent, CMD canstimulate dynamic protein motions and induce partial
conformational changes of binding pocket residues
appropriate for the binding of diverse ligands.

initialfinal(S. Uehara & ST, JCIM 57 (2017) 742.)

Quantum Mechanical (QM) Approach Detailed comparisons between classical MD and QM results

concerning ligand binding energy Improvement or construction of MM force field Database of QM results (e.g., FMO database)(Honma Group, RIKEN)TSUBAME3.0
２０１７年９⽉１⽇

⼀般利⽤開始（東京⼯業⼤学提供）TSUBAME3.0諸元（東京⼯業⼤学提供）TSUBAME 2から3に伴う性能向上
MDシミュレーションでのベンチマーク

（⽇本経済新聞
2018年8⽉19⽇）

Big Data Science: Drug-Protein Interaction

Prediction of ligand binding modes
Combination of two types of Deep Learning methods:
GNN for compounds & CNN for proteins(Press release: August 29th, 2018)(M. Tsubaki, K. Tomii and J. Sese, Bioinformatics (2018), in press.)