原著論文

診療と新薬 2020; 57: 98-108

実臨床下におけるラコサミド併用療法の安全性と有効性：

診療と新薬 Web

焦点起始発作を有する成人てんかん患者に対する
ラコサミド経口剤の使用成績調査（中間解析結果）

大島行哉 1）／中島謙一郎 1）／平野京子 2）● 要旨
ラコサミド（LCM）併用療法の使用成績調査の中間解析を実施した。対象は他の抗てんかん薬では十分な効果が認められない焦点起始発作を有し，LCM 経口剤の併用を開始した 16 歳以上のてんかん患者で，LCM の用法・用量は添付文書に従った。安全性の解析対象は 1161 名で，副作用発現割合は 15.33％（178 名）であった。主な副作用は浮動性めまい（4.05％）および傾眠（3.19％）であった。有効性の解析対象は 1068 名で，全般改善度が改善と判定された患者の割合
は 65.54％（700 名）であった。本中間解析では，実臨床下で LCM 経口剤を他の抗てんかん薬と併用した時の安全性プロファイルは承認時までに得られたものと同様で，有効性にも問題は認められなかった。
キーワード：抗てんかん薬，市販後調査，焦点起始発作，併用療法，ラコサミド

は

じ

め

かん薬で，電位依存性ナトリウムチャネルの緩徐なに不活性化を促進することによりニューロンの過剰興

てんかんは慢性の脳神経疾患で，その年代別発症

奮を抑制する作用を有すると考えられている 6）。焦率は乳幼児・小児と高齢者で二峰性を示し 1），有病

点起始発作を有する患者に対する LCM の有効性は2）

割合は 0.5 〜 1％と報告されている 。てんかんの複数の試験で検証されており 7）〜 11），2019 年 1 月現

発作型は焦点起始発作，全般起始発作，起始不明発

在，欧州をはじめとする 71 カ国で承認されてい3）る。本邦では，2016 年 7 月に焦点起始発作を有す

4）

発作型である 。てんかん患者に対する治療の中心る成人てんかん患者に対する併用療法として LCM

は薬物療法で，てんかん診療ガイドラインでは，新の錠剤（ビムパットⓇ 錠 50 mg および 100 mg）が規発症の焦点てんかんの治療の第一選択薬にはカル承認された後，2017 年 8 月には同患者に対する単バマゼピン，ラモトリギン，レベチラセタム，次い

剤療法として追加承認された。

作に大別され ，焦点起始発作は最もよくみられるでゾニサミド，トピラマート，第二選択薬にはフェ上記のビムパットⓇ 錠 50 mg および 100 mg の国

ニトイン，バルプロ酸，クロバザム，クロナゼパ

内承認に伴い，2017 年 4 月から焦点起始発作を有ム，フェノバルビタール，ガバペンチン，ラコサミ

する成人てんかん患者を対象として，実臨床下での

5）ド，ペランパネルが推奨されている 。
ラコサミド（lacosamide，LCM）は新規の抗てんこれら錠剤（併用療法）の安全性および有効性，ならびに安全性および有効性に影響を与えると考えら

1）ユーシービージャパン株式会社 安全性管理部市販後調査室
2）ユーシービージャパン株式会社 ニューロロジーメディカルサイエンス部

診療と新薬・第 57 巻

第 2 号（2020 年 2 月）

35 （99）れる要因の把握を目的とした使用成績調査

週間で，本中間解析では 16 週までのデータを解析（EP0081）を開始した。2019 年 1 月にはビムパッ対象とした。ただし，何らかの理由により投与を中Ⓡ

ト ドライシロップ 10％が承認されたことから，止した場合には投与中止日までを観察期間とした。

2019 年 1 月 18 日に調査実施計画書を変更し，本剤また，投与期間中に薬物療法以外のてんかん治療も使用成績調査の対象に加えた。2019 年 2 月 28 日

（外科手術や迷走神経刺激療法等）を実施した場合に時点のカットオフ・データを用いた中間解析結果を

は，実施日前日までを観察期間とした。

本稿で報告する。

⑸ -1 患者背景
主な調査項目は，性別，年齢，身長，体重，てん対 象 ・ 方 法

かん発症年齢，発作型，てんかん病因，合併症，ア⑴ 法令の遵守

レルギー体質，LCM 経口剤投与中の妊娠・授乳の本調査は「医薬品の製造販売後の調査及び試験の有無，LCM 経口剤の投与状況（1 日投与量，投与実施に関する省令（平成 16 年 12 月 20 日付厚生労回数・投与を中止した場合は中止理由など），併用

働省令第 171 号）」を遵守して実施している。

薬（抗てんかん薬を含むすべての併用薬の薬剤名・⑵ 調査および登録期間

1 日投与量など），薬物治療以外のてんかん治療（治調査期間は 2017 年 4 月〜 2022 年 4 月，登録期療の有無・治療有の場合には治療 / 手術名・治療期間は 2017 年 4 月〜 2021 年 3 月を予定し，調査は間）とした。

現在も継続中である。今回は 2019 年 2 月 28 日時⑸ -2

点で観察期間 16 週までのデータが得られた患者を

主な調査項目は LCM 経口剤投与中または投与後対象とした中間解析を実施した。
⑶

対

安 全 性

に発現した有害事象名，発現日，重篤性，有害事象

象に対する処置，転帰，LCM 経口剤との因果関係，調査の対象は，他の抗てんかん薬では十分な効果

LCM 経口剤以外に考えられる要因，臨床検査値とが認められない焦点起始発作（焦点起始両側強直間

異常変動の有無とした。なお，有害事象とは「LCM

代発作を含む）を有し，新たに LCM を追加した 16

経口剤投与との因果関係の有無に関わらず，本剤が歳以上の成人てんかん患者とした。

投与された際に起こるあらゆる好ましくない，ある⑷ 製剤と用法・用量

いは意図しない徴候・症状・病気」と定義し，重篤Ⓡ

調査対象の製剤はビムパット 錠 50 mg，ビムⓇⓇ

な有害事象は次のいずれか一つ以上に該当する事象

パット 錠 100 mg およびビムパット ドライシロッと定義した：1）死亡，2）死亡の恐れ，3）治療のプ 10％（LCM 経口剤と総称する）である。なお，ための入院または入院期間の延長，4）障害（日常Ⓡ

ビムパット ドライシロップ 10％の発売は 2019 年

生活に支障をきたす機能不全），5）障害の恐れ，

3 月であることから今回の中間解析には含まれてい6）1 〜 5 に準じて重篤（1 〜 5 のような結果に至ない。LCM 経口剤の用法・用量は添付文書に従う

らぬよう処置を必要とするような重大な症状），7）

こととし，成人に対する維持用量を 200 mg/ 日（1

先天性の異常（妊娠前または妊娠中に医薬品に曝露日 2 回に分けて投与）としたうえで，症状によりし，出生児に異常をきたしたと疑われる場合）。有

400 mg/ 日を超えない範囲で適宜増減することを可害事象のうち，LCM 経口剤との因果関係が否定でとした。ただし，増量する際には 1 週間以上の間隔

きないものを副作用とし，本稿では副作用についてをあけて 100 mg/ 日以下ずつ増量することとした。

報告する。

⑸ 調査方法および調査項目

重要な特定されたリスクとして，心電図 PR 延長

本調査は，承認された効能・効果および用法・用関連事象，中毒性表皮壊死融解症，皮膚粘膜眼症候量に基づく製造販売後調査であり，LCM 経口剤が群，薬剤性過敏症症候群，無顆粒球症に関して事前納入・採用された医療機関と文書で契約を交わしたに 定 義 し た Medical Dictionary for Regulatory

後に実施した。調査には中央登録方式を採用し，担Activities（MedDRA） 日 本 語 版 version 21.1 の 基

当医師は契約締結日以降に LCM 経口剤の投与を開

本語（表 1）に該当する副作用の発現状況を調査し始した患者を登録した。観察期間は 16 および 52

た。また，重要な潜在的リスクとして，自殺行動お36 （100）

診療と新薬・第 57 巻

第 2 号（2020 年 2 月）

表 1 重要な特定されたリスクおよび潜在的リスクに該当する副作用の定義〈重要な特定されたリスク〉
・心電図 PR 延長関連事象（房室ブロック，徐脈，失神等）
以下の MedDRA a）基本語に該当する事象
上室性不整脈，心房頻脈，移動性ペースメーカー，心房副収縮，アダムス・ストークス症候群，房室ブロック，完全
房室ブロック，第一度房室ブロック，第二度房室ブロック，伝導障害，心房内伝導時間遅延，房室解離，遺伝性心伝
導障害，房室興奮の異常，不整脈，徐脈，期外収縮，結節性調律，副収縮，離脱性不整脈，徐脈性不整脈，心房中隔欠損症，心アミロイドーシス，心サルコイドーシス，心房拡張，心筋線維症，心房肥大，左房肥大，右房肥大，右房拡張，左房拡張，心臓脂肪症（LLT：10068130/ 心房中隔の脂肪腫性肥大），心筋症，アルコール性心筋症，虚血性心筋症，ストレス心筋症，心電図 PR 延長
・中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN），皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson 症候群）
以下の MedDRA a）基本語に該当する事象
中毒性表皮壊死融解症，皮膚粘膜眼症候群，スティーブンス・ジョンソン症候群
・薬剤性過敏症症候群
以下の MedDRA a）基本語に該当する事象
好酸球増加と全身症状を伴う薬物反応・無顆粒球症
MedDRA a）SMQ b）「無顆粒球症」（狭域）に分類される以下の基本語に該当する事象
無顆粒球症，血球減少症，好中球減少性感染，好中球減少性大腸炎，好中球減少性敗血症，骨髄機能不全，再生不良性貧血，自己免疫性再生不良性貧血，真性白血球系無形成，赤痢菌性敗血症，腸敗血症，発熱性好中球減少症，汎血球減少症，汎骨髄障害，有熱性骨髄無形成〈重要な潜在的リスク〉
・自殺行動，自殺念慮
MedDRA a）SMQ b）「自殺 / 自傷」（狭域）に分類される以下の基本語に該当する事象
介助自殺，コロンビア自殺評価スケール異常，自殺既遂，自殺行為，自殺念慮，自殺企図，自殺恐怖，自殺企図の疑い，故意の自傷行為，自傷念慮，企図的過量投与，希死念慮を有するうつ病，故意の中毒a）MedDRA version 21.1b）Standardised MedDRA Queries（標準検索式）

よび自殺念慮に関して事前に定義した MedDRA のた。

基本語（表 1）に該当する副作用の発現状況を調査
4 週間あたりの発作回数減少（％）＝

した。
⑸ -3
⑸ -3-1

有 効 性（投与開始前の発作回数 注））−（評価時期の発作回数 注））
投与開始前の発作回数 注）

全般改善度

×100

注）直前 4 週間あたりの発作回数

全般改善度は，担当医師が観察期間中の有害事象等を含む臨床症状を総合的に評価し，LCM 投与開⑹ 統計解析に関する事項

始 16 週後または中止時（漸減中止の場合には漸減⑹ -1

開始時） ± 28 日に「改善・不変・悪化」の 3 段階

調査予定患者数は成人 3000 名とした。これは 0.1

評価を行い，「改善」と判定された患者が有効性解％の発現頻度の副作用を 95％の確率で，少なくと析対象集団に占める割合を有効率として算出した。

も 1 件検出可能な患者数として設定したものであ⑸ -3-2

発作回数減少率

LCM 経口剤の投与開始前 4 週間と評価時期〔投調査予定患者数

る。
⑹ -2

解析対象集団与開始 16 週後または中止時（漸減中止の場合には安全性の解析対象集団は，登録患者のうち調査票

漸減開始時）± 28 日の直前 4 週間の発作回数〕を比が収集・固定された患者で，本調査の登録基準に合較し，下記の式を用いて発作回数減少率を算出し致し，LCM 経口剤投与開始後の安全性評価が可能

診療と新薬・第 57 巻

登録患者

第 2 号（2020 年 2 月）

37 （101）

2345 名16 週調査票が未回収の患者

16 週調査票を収集した患者

1130 名

1215 名

安全性解析対象から除外した患者

54 名

除外理由（重複集計）：
本剤の単剤投与41 名

発作型が焦点起始発作以外

7名

初回処方以降来院なし

6名

登録期限超過安全性解析対象集団

a）

1名

本剤未投与

1名

安全性未評価1名

投与期間不明1名

1161 名

有効性解析対象から除外した患者

93 名

除外理由（重複集計）：

有効性解析対象集団（有効率算出可能な患者）規定時期の有効性評価なし b）

54 名

効果判定不能 c）

39 名

服薬コンプライアンス不良

4名

発作型不明

3名

1068 名発作回数減少率 d）算出不能な患者

発作回数減少率 d）算出可能な患者

124 名

944 名

a）投与開始日より 14 日を超えて登録した患者b）規定の評価時期 注）に有効性評価がなされなかった患者
c）医師により全般改善度の評価が不能と判定された患者
d）投与開始前と評価時期 注）いずれの発作回数も評価されている患者から算出
注）投与開始 16 週後または中止時（漸減中止の場合には漸減開始時）± 28 日間

図1

患者構成

な集団とした。有効性の解析対象集団は，安全性解結析対象集団のうち，有効性評価が未実施あるいは不能などの患者を除いた集団とした。
⑹ -3

データ解析

果

⑴ 患者構成2017 年 4 月から 2019 年 2 月 28 日までに 475 施

デ ー タ は 記 述 的 に 解 析 し た。 有 害 事 象 は設から 2345 名の患者が本調査に登録され，そのう

MedDRA に従ってコード化し，器官別大分類およち 291 施設から 1215 名分の 16 週調査票が収集・び基本語別の発現割合を集計した。副次的解析とし固 定 さ れ た。 患 者 構 成 を 図 1 に 示 す。 こ の う ちて，副作用発現割合を患者背景因子で分けたサブグ

1161 名を安全性の解析，1068 名を有効性の解析に

ループ解析を実施した。

採用した。安全性解析対象集団のうち，何らかの理38 （102）

診療と新薬・第 57 巻

表2
患者背景因子性別

区 分

患者背景（安全性解析対象集団）

患者数（％）（n ＝ 1161）

男

656 （56.50）

女

505 （43.50）
うち妊産婦
うち授乳婦

65 歳未満65 歳以上1 （ 0.20）
0 （ 0.00）
889 （76.57）
272 （23.43）

年齢

体重

平均値 ± S.D.
（中央値）

47.69 ± 19.99（45.00）

平均値 ± S.D.
（中央値）

58.39 ± 15.43（56.20）

不明

てんかん発症年齢

平均値 ± S.D.
（中央値）
不明

罹病期間

発作型

a）

てんかん病因 a）

平均値 ± S.D.
（中央値）

375 （32.30）
30.75 ± 26.08（21.00）

患者背景因子16.12 ± 14.97（12.30）128 （11.02）

焦点意識保持発作

339 （29.20）

区 分

患者数（％）（n ＝ 1161）

併用抗てんかん薬数（本剤投与開始時）

1剤
2剤
3 剤以上

538 （46.34）
291 （25.06）
332 （28.60）

抗てんかん薬以外の併用薬

無有651 （56.07）
510 （43.93）

薬剤以外のてんかん治療無有不明

1153 （99.31）
7 （ 0.60）
1 （ 0.09）

合併症

無
有

386 （33.25）
775 （66.75）

心疾患

無
有

1071 （92.25）
90 （ 7.75）

腎疾患

無
有

1101 （94.83）
60 （ 5.17）

肝疾患

無
有

1092 （94.06）
69 （ 5.94）

精神発達遅滞無有

890 （76.66）
271 （23.34）

無有不明

942 （81.14）
114 （ 9.82）
105 （ 9.04）

136 （11.71）

不明

アレルギー体質

焦点意識減損発作

704 （60.64）

焦点起始両側強直間代発作

566 （48.75）

100 mg 未満

177 （15.25）

その他

22 （ 1.89）

100 mg 以上
200 mg 未満

852 （73.39）

遺伝性疾患
先天性
周産期事象
頭部外傷
脳外科手術
大脳の新生物
脳血管障害
変性疾患
脳感染症
代謝性の原因その他
不明

19 （ 1.64）
80 （ 6.89）
35 （ 3.01）
56 （ 4.82）
40 （ 3.45）
77 （ 6.63）
165 （14.21）
14 （ 1.21）

200 mg 以上
300 mg 未満

115 （ 9.91）

300 mg 以上
400 mg 未満

17 （ 1.46）

400 mg 以上

0 （ 0.00）

1 回 /4 週未満

209 （18.00）

1 回以上
4 回未満 /4 週投与開始前発作回数

第 2 号（2020 年 2 月）

467 （40.22）

343 （29.54）

28 回以上 /4 週

133 （11.46）

平均値 ± S.D.
（中央値）

平均値 ± S.D.

49 （ 4.22）
3 （ 0.26）
62 （ 5.34）
593 （51.08）

4 回以上
28 回未満 /4 週

不明

1 日平均投与量 b）

9 （ 0.78）
16.73 ± 78.76（2.00）

a）重複集計ありb）投与開始 16 週後（または中止時）までの 1 日平均投与量c）全体で 5％以上の患者が併用していた薬剤を示した。

主な併用
抗てんかん薬 a）c）
（本剤投与開始時）

142.49 ± 58.08（中央値）（134.86）

レベチラセタムカルバマゼピンバルプロ酸ナトリウム
ラモトリギン625 （53.83）
367 （31.61）
309 （26.61）
177 （15.25）
143 （12.32）
136 （11.71）
106 （ 9.13）
98 （ 8.44）
75 （ 6.46）
75 （ 6.46）
65 （ 5.60）

クロバザム
フェニトイン
ゾニサミド
ペランパネル水和物
クロナゼパムフェノバルビタール
トピラマート診療と新薬・第 57 巻

第 2 号（2020 年 2 月）

39 （103）

表 3 副作用の発現状況（安全性解析対象集団）
カテゴリー
安全性解析対象
副作用の発現
副作用による本剤投与中止
重篤な副作用
死亡

患者数（％）
1161
178 （15.33）
85 （ 7.32）
29 （ 2.50）
0 （ 0.00）

副作用の種類 a），器官別大分類 / 基本語 b），患者数（％）

副作用の種類 a），器官別大分類 / 基本語 b），患者数（％）

感染症および寄生虫症

3 （ 0.26）

肝胆道系障害5 （ 0.43）

代謝および栄養障害

9 （ 0.78）

肝機能異常

5 （ 0.43）

食欲減退
精神障害

5 （ 0.43）
13 （ 1.12）

激越
不眠症
易刺激性

2 （ 0.17）
3 （ 0.26）
2 （ 0.17）

神経系障害

皮膚および皮下組織障害
薬疹
そう痒症
発疹

9 （ 0.78）
2 （ 0.17）
2 （ 0.17）
3 （ 0.26）

筋骨格系および結合組織障害

1 （ 0.09）

104 （ 8.96）

腎および尿路障害

1 （ 0.09）

一般・全身障害および投与部位の状態

10 （ 0.86）

頭痛
傾眠

47 （ 4.05）
12 （ 1.03）
5 （ 0.43）
37 （ 3.19）

倦怠感
疼痛
発熱

4 （ 0.34）
2 （ 0.17）
2 （ 0.17）

眼障害

8 （ 0.69）

臨床検査

20 （ 1.72）

複視

6 （ 0.52）

心臓障害

5 （ 0.43）

浮動性めまいてんかん注）

洞性徐脈

2 （ 0.17）

呼吸器，胸郭および縦隔障害

1 （ 0.09）

胃腸障害

17 （ 1.46）

悪心
流涎過多
口内炎
嘔吐

5 （ 0.43）
2 （ 0.17）
2 （ 0.17）
5 （ 0.43）

血中ビリルビン増加
好酸球数増加γ- グルタミルトランスフェラーゼ増加
白血球数減少傷害，中毒および処置合併症
転倒損傷

2 （ 0.17）
2 （ 0.17）
6 （ 0.52）
2 （ 0.17）
8 （ 0.69）
7 （ 0.60）
2 （ 0.17）a）MedDRA version 21.1 に基づく分類b）基本語別の副作用は 2 名以上に発現したもののみを示したが，器官別大分類の集計には 1 名にのみ発現した副作用も含めた。このため，基本語別の発現者数の合計は，該当する器官別大分類の発現者数と一致しないことがある。
注）発作の増悪または頻度増加が報告されたてんかん。

由により観察期間 16 週間を完了せずに LCM の投上の患者の割合は 23.43％（272 名）であった。発与を中止した患者は 222 名（19.12％）であった。

作型は焦点意識減損発作が最も多く（60.64％），次安全性の解析から除外された 54 名の患者のうち 6

い で 焦 点 起 始 両 側 強 直 間 代 発 作（48.75％）が多

名では副作用（不快気分，易刺激性，傾眠，悪心，かった。LCM の投与開始時に併用していた抗てん

口内炎，肝機能異常各 1 名）が認められたが，すべ

かん薬は 1 剤のみの患者が最も多く（46.34％），抗て非重篤と判定された。

てんかん薬の種類別では，レベチラセタムを併用し⑵ 患者背景安全性解析対象集団（1161 名）の患者背景を表 2た患者が最も多かった（53.83％）。
⑶ 安全性の解析結果に示す。男性が女性よりもやや多かった。平均年齢⑶ -1（ ± 標準偏差）は 47.69（ ± 19.99）歳で，65 歳以

2 名以上に発現した副作用の一覧を表 3 に示す。

副作用の発現状況

40 （104）

診療と新薬・第 57 巻

第 2 号（2020 年 2 月）

1161 名のうち，7.32％（85 名）の患者が副作用のた発現割合が増加する傾向が認められた。MedDRA

めに LCM の服用を中止した。副作用は全体で 15.33の器官別大分類別の集計で最も発現割合が高かった％（178 名）に認められ，主な副作用（全体の 1％

副作用は「神経系障害」に分類される副作用であ以上に発現）は，浮動性めまい 4.05％（47 名），傾り，併用していた抗てんかん薬が 1 剤，2 剤，3 剤

注）1.03 ％（12 名 ）で以上の患者での神経系障害系の副作用の発現割合はあった。重篤な副作用は 2.50％（29 名）に認めらそれぞれ 6.13％，9.28％，13.25％であった。てん眠 3.19 ％（37 名 ）
，てんかん

注）

1.03

かん発症年齢が低いグループおよび罹病期間の長い％（12 名），肝機能異常および転倒が各 0.17％（2

グループでも副作用発現割合が高い傾向が認められ名）であった。

たが，これらのグループでは投与開始時に併用してれ，2 名以上に報告された事象は，てんかん

発現時期別（投与開始後 2 週間未満，2 週間以上いた抗てんかん薬の数が多い傾向にあった。1 日平〜 4 週間未満，4 週間以上〜 8 週間未満，8 週間以均投与量で分けた解析では，投与量が少ないグルー

上〜 16 週間未満，16 週間以上）の副作用発現割合

プで副作用発現割合が高い傾向にあった。なお，

は 2.34％〜 4.36％であり（発現時期不明は 1.12％），

LCM 経口剤の投与開始から 2 週間未満で副作用を

特に発現割合が高い時期は認められなかった。いず発現した患者では約 8 割（36 名）が LCM の投与をれの時期でも神経系障害に分類される副作用が多中止しており，これらの患者の 1 日平均投与量はく，該当する副作用の発現割合は，投与開始後 2 週

89.80 mg と低用量であった。

間未満では 2.24％，2 週間以上〜 4 週間未満では⑷ 有効性の解析結果

1.24％，4 週間以上〜 8 週間未満では 3.06％，8 週

全般改善度の評価結果を表 5 に示す。有効性解間以上〜 16 週間未満では 2.27％，16 週間以上では

析対象集団（1068 名）のうち改善と判定された患

0.36％であった（発現時期不明は 0.69％）。

者は 700 名で，有効率は 65.54％であった。また，⑶ -2

特定の有害事象の発現状況

重要な特定されたリスクに関する副作用発現状況を調査した結果，心電図 PR 延長関連事象に関して

発作回数減少率が算出可能な患者は 944 名で，発作回数減少率の中央値（第 1-3 四分位数）は 76.25（20-100）％であった。

徐脈が 1 名に認められた。本患者は歯状核赤核淡蒼考

球ﾙｲ体萎縮症を合併する 30 代の女性で，LCM 投与

察開始から 18 日後に本事象を発現し，本事象発現時

今回の中間解析では調査対象となった患者の副作の LCM 投与量は 300 mg であった。本事象は重篤

用発現割合は 15.33％であった。焦点起始発作を有と判定され，発現期間は 2 日間，LCM の投与を中する日本人および中国人成人てんかん患者に対する止し，転帰は回復であった。今回の解析では重要なLCM 併用療法の有効性および安全性を評価した日

潜在的リスクに該当する副作用は認められなかっ

中共同第 3 相試験（EP0008 試験）8）では，16 週間のた。

治療期間（増量期間 4 週間＋維持期間 12 週間）に患者背景因子によるサブグループ解析

おける LCM 投与群の副作用発現割合は 200 mg/ 日

副作用の発現状況に影響を及ぼす要因を探索する

群で 35.0％，400 mg/ 日群で 60.6％，全体で 47.7

目的で，いくつかの患者背景因子で分類したサブグ％であり，本解析の発現割合が EP0008 試験の値をル ー プ 解 析 の 結 果 を 表 4 に 示 す。 解 析 の 結 果，

上回ることはなかった。本解析で認められた主な副LCM 投与開始時に併用していた抗てんかん薬の作用は浮動性めまい，傾眠，てんかん 注），2 名以上

数，てんかん発症年齢，罹病期間，1 日平均投与量に報告された重篤な副作用はてんかん 注），肝機能異で分けた解析では副作用発現割合に違いが認められ

常，転倒であり，重要な特定されたリスクに関するた。

副作用としては徐脈が 1 名に認められた。いずれも⑶ -3

LCM 投与開始時に併用していた抗てんかん薬数で分けた解析では，薬剤数の多いグループで副作用承認時までに得られていた安全性プロファイルと同様であった。
参考までに，LCM 長期併用療法に伴う心血管系

注）発作の増悪または頻度増加が報告されたてんかん。

および精神症状に関連する有害事象の発現状況を調診療と新薬・第 57 巻

表4

第 2 号（2020 年 2 月）

41 （105）

患者の背景因子別の副作用の発現状況（安全性解析対象集団）

患者背景因子

区 分

症例数

発現

発現割合

発現割合の

症例数

（％）

両側 95％信頼区間

検 定

性別

男
女

656
505

93
85

14.18
16.83

11.60 〜 17.08
13.67 〜 20.39

F） P ＝ 0.218

年齢

65 歳未満65 歳以上

889
272

145
33

16.31
12.13

13.94 〜 18.91
8.50 〜 16.61

F） P ＝ 0.102

40 kg 未満
40 kg 以上 50 kg 未満
50 kg 以上 60 kg 未満
60 kg 以上 70 kg 未満
70 kg 以上

55
176
218
171
166

10
23
31
22
26

18.18
13.07
14.22
12.87
15.66

9.08 〜 30.90
8.47 〜 18.96
9.87 〜 19.57
8.24 〜 18.83
10.49 〜 22.10

C） P ＝ 0.994

不明

375

66

17.60

13.88 〜 21.84

10 歳未満10 歳以上 20 歳未満
20 歳以上 35 歳未満
35 歳以上 50 歳未満
50 歳以上 65 歳未満
65 歳以上

251
219
179
103
111
162

44
41
27
16
14
16

17.53
18.72
15.08
15.53
12.61
9.88

13.04 〜 22.81
13.78 〜 24.53
10.18 〜 21.18
9.15 〜 24.00
7.07 〜 20.26
5.75 〜 15.54

不明

136

20

14.71

9.22 〜 21.79

1 年未満
1 年以上 5 年未満
5 年以上 10 年未満
10 年以上 20 年未満
20 年以上

155
190
126
204
358

10
26
19
29
74

6.45
13.68
15.08
14.22
20.67

3.14 〜 11.54
9.14 〜 19.40
9.33 〜 22.54
9.73 〜 19.77
16.59 〜 25.24

不明

128

20

15.63

9.81 〜 23.09

無
有

976
32

139
7

14.24
21.88

12.11 〜 16.59
9.28 〜 39.97

不明

153

32

20.92

14.77 〜 28.22

1 回 /4 週未満
1 回以上 4 回未満 /4 週
4 回以上 28 回未満 /4 週
28 回以上 /4 週

209
467
343
133

30
67
50
29

14.35
14.35
14.58
21.80

9.90 〜 19.85
11.29 〜 17.86
11.02 〜 18.76
15.12 〜 29.79

9

2

22.22

2.81 〜 60.01

無
有

12
1149

2
176

16.67
15.32

2.09 〜 48.41
13.28 〜 17.53

F） P ＝ 1.000

1剤
2剤

538
291

66
46

12.27
15.81

9.62 〜 15.34
11.81 〜 20.52

C） P ＝ 0.002 ＊

3 剤以上

332

66

19.88

15.72 〜 24.58

無
有

651
510

94
84

14.44
16.47

11.83 〜 17.38
13.36 〜 19.98

F） P ＝ 0.366

無
有

1153
7

178
0

15.44
0.00

13.40 〜 17.65
0.00 〜 40.96

F） P ＝ 0.603

1

0

0.00

0.00 〜 97.50

体重てんかん発症年齢

罹病期間

てんかん家族歴

投与開始前発作回数不明
抗てんかん薬による前治療

併用抗てんかん薬数（本剤投与開始時）

抗てんかん薬以外の併用薬

薬剤以外のてんかん治療

不明F）Fisher 直接確率計算法，C）Cochran-Armitage 検定a）投与開始 16 週後（または中止時）までの 1 日平均投与量＊P ＜ 0.05

C） P ＝ 0.013 ＊C） P ＜ 0.001 ＊F） P ＝ 0.208

C） P ＝ 0.126

42 （106）

診療と新薬・第 57 巻

表4

第 2 号（2020 年 2 月）

患者の背景因子別の副作用の発現状況（安全性解析対象集団）（つづき）

患者背景因子

区 分

症例数

発現

発現割合

発現割合の

症例数

（％）

両側 95％信頼区間

検 定

無
有

386
775

49
129

12.69
16.65

9.54 〜 16.43
14.09 〜 19.46

F） P ＝ 0.083

心疾患

無
有

1071
90

169
9

15.78
10.00

13.65 〜 18.10
4.68 〜 18.14

F） P ＝ 0.170

腎疾患

無
有

1101
60

166
12

15.08
20.00

13.01 〜 17.33
10.78 〜 32.33

F） P ＝ 0.355

肝疾患

無
有

1092
69

166
12

15.20
17.39

13.12 〜 17.47
9.32 〜 28.41

F） P ＝ 0.606

精神発達遅滞

無
有

890
271

131
47

14.72
17.34

12.46 〜 17.22
13.03 〜 22.39

F） P ＝ 0.290

無
有

942
114

133
23

14.12
20.18

11.96 〜 16.51
13.24 〜 28.72

F） P ＝ 0.093

不明

105

22

20.95

13.62 〜 29.99

100 mg 未満
100 mg 以上 200 mg 未満
200 mg 以上 300 mg 未満
300 mg 以上 400 mg 未満
400 mg 以上

177
852
115
17
0

40
119
18
1
0

22.60
13.97
15.65
5.88
−

16.66 〜 29.48
11.71 〜 16.48
9.55 〜 23.60
0.15 〜 28.69
− 〜 −

合併症

アレルギー体質

1 日平均投与量 a）

C） P ＝ 0.021 ＊F）Fisher 直接確率計算法，C）Cochran-Armitage 検定a）投与開始 16 週後（または中止時）までの 1 日平均投与量＊P ＜ 0.05

表 5 全般改善度の評価結果（有効性解析対象集団）
全般改善度

全 体
（n ＝ 1068）

改 善
（n）

不 変
（n）

悪 化
（n）

700

336

32

査するために海外で実施された市販後調査
12）

有効患者数
（n）

有効率
（％）

有効率の
両側 95％信頼区間

700

65.54

62.61 〜 68.39

いた抗てんかん薬の数が多いグループ，てんかん発（SP0942 試験） では，事前に定義した心血管系の症年齢の低いグループ，罹病期間の長いグループ，

有害事象の発現割合は 0.8％（4 名）で，2 名に洞

1 日平均投与量が低いグループで副作用発現割合が性徐脈，1 名に徐脈，1 名に第 1 度房室ブロックが高い傾向が認められた。発症年齢の低いグループ，認められた。SP0942 試験と今回の市販後調査では罹病期間の長いグループは共に，LCM 投与開始時

試験デザインや観察期間が異なり，集計対象としたに併用していた抗てんかん薬の数も多い傾向にあっ事象も完全に一致していないものの，本中間解析とたことから，服用する抗てんかん薬数の多さが発現の間に大きな違いは認められなかった。したがっ割合に影響を与えた可能性が示唆された。抗てんかて，心臓関連の副作用の発現リスクは高くないと考ん薬数が多いほど増加する傾向が顕著にみられた副

えられるが，心伝導障害のある患者等に LCM を投作用は「神経系障害」に分類される事象であった。

与する場合には注意深い観察が必要である。

一般に多剤併用時には薬物相互作用や副作用の増強

次に，安全性に影響を及ぼす要因を探索したサブ等の問題が生じる可能性があり 13）〜 15），併用する抗グループ解析からは，LCM 投与開始時に併用しててんかん薬数が多い場合には，副作用，特に神経系

診療と新薬・第 57 巻

第 2 号（2020 年 2 月）

43 （107）の副作用の発現に注意すべきである。1 日平均投与

classification of seizure types by the International量が低いグループで副作用発現割合が高い傾向が認League Against Epilepsy: Position Paper of the ILAE

められた理由としては，投与初期の低用量で副作用が発現し，LCM の投与を中止した患者が多かった
ことが考えられた。

Commission for Classification and Terminology.
Epilepsia 2017; 58: 522-530.
4）辻貞俊．1．てんかん治療―最近の進歩．日本内科学会
雑誌 2009；98：2269-2276.

有効性の解析では 65.54％の患者の全般改善度が「改善」と判定され，評価時期最終 4 週間の発作回数減少率の中央値は 76.25％と，実臨床下での有効

5）てんかん診療ガイドライン作成委員会編．てんかん診療ガイドライン 2018．東京：医学書院；2018.
6）丸栄一，浦裕之．新規抗てんかん薬 lacosamide の薬理作用と作用機序．臨床精神薬理 2016；19：1171-1180.

性が示唆された。今回の中間解析は計画する患者数

7）Chung S, Ben-Menachem E, Sperling MR, et al.

の約 3 分の 1 を対象としたものであるが，1000 名

Examining the clinical utility of lacosamide: pooled以上の患者を対象とした解析結果は実臨床で LCM

analyses of three phase II/III clinical trials. CNS Drugsの投与を計画する際の参考になりうると考える。
結語

2010; 24: 1041-1054.
8）Hong Z, Inoue Y, Liao W. et al. Efficacy and safety of
adjunctive lacosamide for the treatment of partial-onset
seizures in Chinese and Japanese adults: a randomized,

焦点起始発作を有する成人てんかん患者に実臨床下で LCM 経口剤と他の抗てんかん薬を併用したときの安全性および有効性を評価する目的で実施中のdouble-blind, placebo-controlled study. Epilepsy Res
2016; 127: 267-275.
9）Wechsler RT, Li G, French J, et al. for the ALEX-MT
Study Group. Conversion to lacosamide monotherapy in

使用成績調査を中間解析した結果，安全性プロファ

the treatment of focal epilepsy: results from a historical-

イルは承認時までに得られたものと同様で，有効性

controlled, multicenter, double-blind study. Epilepsiaに問題は認められなかった。

2014; 55: 1088-1098.
10）Baulac M, Rosenow F, Toledo M, et al. Eﬃcacy, safety,

利

益

相

反

and tolerability of lacosamide monotherapy versus

本調査はユーシービージャパン株式会社および第一三共

controlled-release carbamazepine in patients with newly

株式会社により実施された。著者らはユーシービージャパ

diagnosed epilepsy: a phase 3, randomised, double-blind,ン株式会社の社員である。

non-inferiority trial. Lancet Neurol 2017; 16: 43-54.
11）Farkas V, Steinborn B, Flamini JR, et al., on behalf of謝辞

the SP0969 Study Group. Efficacy and tolerability of
adjunctive lacosamide in pediatric patients with focal

本調査にご参加いただいた全国医療機関の先生方・関係

seizures. Neurology 2019; 93: e1212-e1226.

各位に深謝いたします。また，論文の草稿作成作業にご協

12）Steinhoff BJ, Eckhardt K, Doty P, et al. A long-term

力いただいた第一三共株式会社 安全管理調査部 調査企画第noninterventional safety study of adjunctive lacosamide

一グループおよびアラメディック株式会社に感謝いたしま

therapy in patients with epilepsy and uncontrolled

す。

partial-onset seizures. Epilepsy Behav 2016; 58: 35-43.
13）上川雄一郎．薬物代謝と薬物相互作用．日本耳鼻咽喉
引

用

文

献

科学会会報 2009；112：1-11.

1）Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. Incidence of14）Cramer JA, Mintzer S, Wheless J, et al. Adverse eﬀects

epilepsy and unprovoked seizures in Rochester,of antiepileptic drugs: a brief overview of important

Minnesota: 1935-1984. Epilepsia 1993; 34: 453-468.

issues. Expert Rev Neurother 2010; 10: 885-891.

2）臼井桂子，寺田清人，井上有史．てんかん発作を診て

15）Cramer JA. Tolerability of antiepileptic drugs: can we

勉強しよう．臨床神経 2012；52：857-860.
3）Fisher RS, Cross JH, French JA, et al. Operational

determine differences? Epilepsy Behav 2012; 23: 187192.

44 （108）

診療と新薬・第 57 巻

第 2 号（2020 年 2 月）

Safety and Eﬃcacy of Oral Lacosamide as Adjunctive Therapy
in Clinical Practice:
Interim Analysis of the Post-marketing Surveillance in Adults with Focal-onset Seizures

Yukiya OSHIMA1）／Kenichiro NAKASHIMA1）／Kyoko HIRANO2）
1）Post-marketing Surveillance Group, UCB Pharma, Tokyo, Japan2）Neurology Medical Science Department, UCB Pharma, Tokyo, Japan

Abstract
A post-marketing surveillance study aimed to evaluate the safety and eﬃcacy of oral lacosamide（LCM）as adjunctive therapy to other antiepileptic drugs（AEDs）in clinical practice. Results of
the interim analysis are reported. It was planned to enroll 3000 patients for the prospective
surveillance study from clinical sites across Japan. Patients were eligible if they were 16 yearsof age with uncontrolled focal-onset seizures（with or without focal to bilateral tonic-clonicseizures）, despite receiving treatment with AED（s）, and if they had also started to receive oral
LCM（Vimpat® 50 mg and 100 mg film-coated tablets or Vimpat® dry syrup 10%）
. LCM wasadministered according to the dosage speciﬁed in the package insert. The interim analysis was
conducted on data collated until the cutoff date of February 28, 2019. 2345 patients wereenrolled into the study between April 2017 and February 2019. Of these, 1161 patients were
included in the safety analysis. LCM-related adverse drug reactions（ADRs）were reported in
178 patients（15.33%）. The most common ADRs were dizziness（4.05%）and somnolence（3.19%）. Serious ADRs were reported in 29 patients（2.50%）. 85 patients（7.32%）discontinued
LCM treatment because of ADRs. One patient reported bradycardia as an ADR related to PR
interval prolongation by electrocardiography. 1068 patients were included in the efficacy
analyses, 700 patients（65.54%）of whom had symptoms that were shown to have improved on
the physician-rated global improvement scale. In conclusion, the safety proﬁle of oral LCM whencombined with other AEDs in clinical practice was similar to that filed in the new drug
application. The eﬃcacy analysis also demonstrated acceptable results without any concerns.
Key words: antiepileptic drug, post-marketing surveillance, focal-onset seizures, adjunctive
therapy, lacosamide