原著論文

診療と新薬 2020; 57: 119-122

SGLT2 阻害薬ダパグリフロジン追加投与で血糖コントロールの著明改善がみられた

診療と新薬 Web2 型糖尿病の 1 例上芝 元 1）2）
● 要旨
SU 薬グリメピリドと DPP-4 阻害薬ビルダグリプチンの併用治療でも血糖コントロール不良である肥満を伴う 2 型糖尿病症例に，新しい作用機序の SGLT2 阻害薬ダパグリフロジン追加投与を行った。その結果，4 カ月で HbA1c 10.0％から 6.8％へ改善がみられた（4 カ月で HbA1c 3.2％の低下）。体重に関して，変動はみられなかった。ダパグリフロジン追加投与後の経過中に食事療法や運動療法の強化は行っておらず，ダパグリフロジンによる効果と判断した。ダパグリフ
ロジン追加投与は，他剤で効果がでない症例にも有効である可能性が示唆された。

はじめ

グリフロジンが心血管死を約 40％減少させるといにう結果が大きな話題となり，さらに 2017 年に発表

2014 年 に わ が 国 で 最 初 の Sodium/glucose

された CANVAS 試験 3）や CVD-REAL 試験 4）でも，cotransporter（SGLT2）阻害薬が発売されて以来，カナグリフロジンやダパグリフロジンが有意に心血6 種類の薬剤が臨床的に使用可能となっている。ま管アウトカムを改善するということが示され，注目た DPP-4 阻害薬との配合薬も発売されてきている。

を 浴 び て い る。 ダ パ グ リ フ ロ ジ ン に つ い て は，

SGLT2 阻害薬の特徴は腎近位尿細管グルコース再2018 年に発表された DECLARE-TIMI 58 試験 5） で吸収機構を阻害し，尿糖排泄を増加させ，インスリ心血管死または心不全による入院を減少させたといンに依存しない血糖降下作用を発揮するというユう結果が得られている。したがって，心臓保護作用ニークな点にある。さらに継続投与すると，糖毒性は SGLT2 阻害薬の class eﬀect と予測される。

改善や内臓脂肪減少効果から膵インスリン分泌能や今回，SU 薬と DPP-4 阻害薬の併用の先行投与でインスリン抵抗性改善という 2 型糖尿病の基盤病態

血糖コントロール不良例に SGLT2 阻害薬ダパグリそのものを改善する。臨床的には血糖低下，体重減

フロジン追加投与を行い，血糖コントロールの著明少，血圧低下，脂質改善（中性脂肪および small改善がみられた症例を経験したので，ここに報告す

dense LDL の減少，HDL-コレステロールの増加），る。

尿酸低下が臨床開発試験の段階から明らかにされていた。既存薬と比較して動脈硬化の進展を多面的に抑制する作用が期待される薬剤である 1）。2015 年に発表された EMPA-REG OUTCOME

2）

で，エンパ

1）東邦大学医療センター大橋病院糖尿病・代謝内科
2）東邦大学医療センター大森病院糖尿病・代謝・内分泌センター

症例：30 歳 男性
主 訴：糖尿病加療目的
現病歴：2009 年 2 月の健診で初めて血糖高値を指56 （120）

診療と新薬・第 57 巻

第 2 号（2020 年 2 月）

表 1 ダパグリフロジン投与前検査成績摘されるも，自覚症状ないため放置した。
同年 9 月右下腿蜂窩織炎を契機に血糖 324 mg/dL，HbA1c 10.3％を指摘され，紹介受診となった。
1 人暮らしで仕事が多忙のせいもあるが食事は不規則であった。昼は丼ぶりもの，夜はコンビニ弁当が多く，バランスのとれた食事はできていなかった。
自覚症状としての口渇，多飲，多尿，四肢のしびれ感はなかった。最大体重 110 kg（16 歳時）で，高校から大学で食事に注意し 20 kg 減量。20 歳時体重 90 kg であった。
入院加療を勧められたが，仕事の関係でできず，外来で加療となった。
経口糖尿病薬の SU 薬グリメピリドで加療し，

〔生化学〕
TPALB
BUN
CrUA
AST（GOT）
ALT（GPT）
LDH
ALP
γ-GTP

7.5 g/dL
4.1 g/dL
11 mg/dL
0.75 mg/dL
5.2 mg/dL
24 U/L36 U/L197 U/L
344 U/L↑

HDL-C
BS

30 IU/L
199 mg/dL
125 mg/dL
51 mg/dL
240 mg/dL↑

HbA1c10.0％↑

T-CHO
TG

〔血 算〕
WBCRBC
HbHt
PLT

543 万 /μL
17.0 g/dL↑
47.0 ％
23.1 万 /μL

〔尿一般〕
pH糖蛋白
潜血アセトン

6.0
（3 ＋）
（2 ＋）
（＋）
（−）

5200 /μL

2012 年には HbA1c 6.9％まで改善した。しかし，
その後再び血糖コントロールが悪化しだし，DPP-4阻害薬ビルダグリプチン追加となった。その後，一時改善みられるも再び悪化し，2017 年 12 月に随時

mg/dL，HbA1c 6.8％とさらなる改善がみられた。

血糖 240 mg/dL，HbA1c 10.0％となった。

体重に関しては大きな変動は認められなかった。ダ

既往歴：特記すべきことなし。

パグリフロジン追加投与後の経過中に食事療法や運

家族歴：糖尿病（−）

動療法の強化は行っておらず，ダパグリフロジンにアレルギー：薬剤（−），食物（−）

よる効果と判断した。

嗜好品：タバコ（−），アルコール機会飲酒考

職 業：コンピュータのエンジニア察

身体所見：身長 180 cm，体重 90 kg，BMI 27.8，

本症例は SU 薬グリメピリドと DPP-4 阻害薬ビ

標 準 体 重 71.3 kg， 血 圧 130/72 mmHg， 脈 拍 72/

ルダグリプチンで加療していたが，血糖コントロー分，眼瞼結膜貧血なし，眼球結膜黄疸なし，頚部異ル不良で，SGLT2 阻害薬ダパグリフロジンを追加常なし，胸・腹部に異常なし，下肢浮腫なし，深部投与したところ，4 カ月で HbA1c 3.2％と著明な改腱反射：異常なく，左右差なし。

善がみられた。

ダパグリフロジン投与前検査所見（表 1）：糖尿病

ダパグリフロジンは，最初に 2012 年欧州で使用以外に胆道系酵素 ALP のみ上昇，Hb 上昇，蛋白認可が出て，2014 年に米国と日本で使用できるよ尿，尿潜血が認められた。ALP の上昇は脂肪肝のうになった SGLT2 阻害薬である。日本人のみの使存在が疑われた。Hb 上昇，蛋白尿，尿潜血は，検用 成 績 も 報 告 さ れ て お り， ダ パ グ リ フ ロ ジ ン は査前に上気道炎様症状があり，その影響で軽度の脱HbA1c の季節変動を抑制できる可能性が示唆され水を伴っているものと考えられた。ている 6）。日本人 2 型糖尿病患者では HbA1c や体経過：2017 年の時点で 2 型糖尿病の推定罹病期

重が冬場に上昇することが報告されており 7），日本

間約 8 年であるが，SU 薬や DPP-4 阻害薬を使用し人 2 型糖尿病 37 例において，この季節変動を抑制て改善はみられるが，経過とともに悪化がみられてすると推定している。別の報告では日本人肥満 2 型いる。2017 年 12 月 HbA1c 10.0％となり，グリメ

糖尿病 15 例において HbA1c が投与前より 24 週でピリド 2 mg とビルダグリプチン 100 mg 使用にダ− 0.91％と有意に低下し，また収縮期血圧，肝機パグリフロジン 5 mg の追加投与を行った。その際能（ALT，γ-GTP）の改善がみられたとされてい脱水に注意して，水分摂取を充分に行うことを指導る 8）。すなわち血糖コントロール以外にも血圧，肝し た。2 カ 月 後 に は 随 時 血 糖 111 mg/dL，HbA1c機能に対して多面的効果も期待されている。循環器

8.1％と改善がみられて，4 カ月後には随時血糖 143系に対しても，良好な報告があり，高血圧合併 2 型

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第 2 号（2020 年 2 月）

糖尿病 24 症例においてダパグリフロジン 24 週間

57 （121）

結投 与 で 脳 性（B 型 ） ナ ト リ ウ ム 利 尿 ペ プ チ ド語（BNP）の生理活性増強と心負荷軽減作用を介し2 型糖尿病症例において，SU 薬と DPP-4 阻害薬て，心機能や代謝に好影響を及ぼしていると発表さの併用療法でも血糖コントロール不良であったが，9）れた 。

SGLT2 阻害薬ダパグリフロジンを追加投与したとダパグリフロジンは，DPP-4 阻害薬の代表的なころ，HbA1c の著明な改善がみられた（4 カ月で薬剤であるシタグリプチンとの国内臨床比較試験

HbA1c 3.2％の低下）。これまでにない作用機序ので，12 週の HbA1c 平均値の変化量をみたが，シタ薬剤のため，複数の薬剤の先行投与で血糖コントグリプチンと同等の改善が認められた。また糖尿病

ロール不良例でも，本薬剤を追加投与することによ合併症予防のための管理目標である HbA1c 7％未り，著明な効果を発揮する可能性があると考えられ満を達成していた（HbA1c 7.61％から 6.86％へ）。

た。

さ ら に 体 重， 収 縮 期 血 圧，AST，ALT，small

文献dense LDL-C の改善については，シタグリプチンと比較して，有意に低下していた。また HDL-C とアディポネクチンについては，シタグリプチンと比1）加来浩平：SGLT2 阻害薬の大規模臨床研究─どのように実臨床に生かすか？医学のあゆみ 2018；267：143146.

較して，有意に上昇していた 10）。すなわち SGLT22）Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al: EMPA-REG

阻害薬ダパグリフロジンは，DPP-4 阻害薬と同等OUTCOME Investigators. Empagliﬂozin, cardiovascularもしくは，それ以上の臨床的効果があると考えられ

outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl Jる。さらに DPP-4 阻害薬とは異なるインスリン作

Med 2015; 373: 2117-2128.
3）Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al: CANVAS

用を介さない薬剤であることから，併用療法による

Program Collaborative Group. Canagliflozin and有効性も期待できる。また他の既存の経口血糖降下

Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N

薬とも異なる作用機序のため，これらとの併用療法

Engl J Med 2017; 377: 644-657.

でも効果が期待できると考えられる。
SGLT2 阻害薬が日本に導入された当初は，高齢4）Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, et al: Lower Riskof Heart Failure and Death in Patients Initiated on
Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus

者での使用は脱水，頻尿，膀胱炎などいくつかの有Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study

害事象に対する懸念が議論されていた。そのため（Comparative Eﬀectiveness of Cardiovascular Outcomes

65 歳以上の 2 型糖尿病症例に投与する場合，全例

in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2の特定使用成績調査が行われた。ダパグリフロジンの高齢者を対象とした特定使用成績調査では，副作用の発現頻度は 12.5％（213 例 /1708 例）で，臨床試験時の 17.0％（172 例 /1012 例）より少なかった 11）。すなわち当初懸念されていた程の出現頻度ではなく，65 歳以上の症例でも充分に注意すれば，Inhibitors）. Circulation 2017; 136: 249-259.
5）Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al: Dapagliﬂozin andcardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl JMed 2019; 380: 347-357.
6）石川雅：日本人 2 型糖尿病患者に対する SGLT2 阻害薬ダパグリフロジン長期投与の有用性─季節変動抑制
効 果 を 含 め て ─．Therapeutic Research 2015；36：
1199-1203.

使用できると考えられた。DECLARE-TIMI 58 の報

7）Iwao T, Sakai K, Ando E: Seasonal fluctuations of告 5）でも，安全性の評価項目の発現頻度は，ダパグ

glycated hemoglobin levels in Japanese diabetic patients:

リフロジン群とプラセボ群の間に差異は認められな

eﬀect of diet and physical activity. Diabetol Int 2013; 4:

かった。手足の一部切断，骨折，膀胱がん，壊疽性筋膜炎（フルニエ壊疽），糖尿病性ケトアシドーシ
スおよび性器感染において，発現頻度はいずれも少173-178.
8）麻生好正：日本人肥満 2 型糖尿病患者におけるダパグリフロジンの効果．Prog Med 2016；36：1111-1120.
9）中前恵一郎，桝田

出，東信之，他：SGLT2 阻害薬

なく，これまでに確立されたダパグリフロジンの安ダパグリフロジンの心機能・代謝への多面的作用に対全性プロフィールと一貫した結果が確認されていする脳性ナトリウム利尿ペプチドの意義．心臓 2016；

る。

48：1357-1363.
10）Hayashi T, Fukui T, Nakanishi N, et al: Dapagliflozin

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診療と新薬・第 57 巻

decreases small dense low-density lipoproteincholesterol and increases high-density lipoprotein

第 2 号（2020 年 2 月）11）吉田茂，金孝成，多久美裕子：高齢者 2 型糖尿病に対するダパグリフロジンの安全性および有効性の検

2-cholesterol in patients with type 2 diabetes:

討─ダパグリフロジン使用成績調査結果の最終報告

comparison with sitagliptin. Cardiovasc Diabetol 2017;（DIANTHUS 試 験 ） ─． 薬 理 と 治 療 2017；45：357-

16: 8.

384.