環境感染誌

Vol. 35 no. 4, 2020

〈報 告〉

小児患者の推定薬物動態パラメータを用いたバンコマイシン塩酸塩の初期投与量に関する検討岡本剛 1）・古谷絵茉里 1）・廣瀬
濱田

翔子 2）

洋通 2）・小林恵美子 1）

Study on Initial Dose of Vancomycin Hydrochloride Using Estimated Pharmacokinetic
Parameters in Pediatric Patients
Go OKAMOTO1）, Emari FURUYA1）, Shoko HIROSE2）,Hiromichi HAMADA2）and Emiko KOBAYASHI1）
1）
Department of pharmacy, Tokyo Women’s Medical University, Yachiyo Medical Center,2）
Department of pediatrics, Tokyo Women’s Medical University, Yachiyo Medical Center（2019 年 12 月 4 日受付・2020 年 4 月 13 日受理）
要旨2016 年に抗菌薬 TDM ガイドライン改訂版（guideline：GL）が発表され，バンコマイシン塩酸塩（vancomycin hydrochloride：VCM）の小児用量（GL 小児用量）が設定されたが，実臨床で用いるには検証が十分ではない．そこで，VCM を投与した小児患者の推定薬物動態パラメータを基に，GL 小児用量の妥当性を評価した．実際の VCM 投与量（実投与量）の中央値は 41.7 mg/kg/
日であり，血中 VCM 濃度の投与直前値（トラフ値）は実投与量の場合と比較し，GL 小児用量に従って投与することで 10 μg/mL 以上，15 μg/mL 未満への到達率が 10.5% から 38.6% へ上昇すると推定され，GL 小児用量は有用と示唆された．ただし，GL 小児用量では実投与量と比較し，ト
ラフ値 15 μg/mL 以上の割合が 3.5% から 28% へ上昇すると推定され，生後 1 か月−12 か月および 7 歳−12 歳で腎機能障害のリスクが高い症例では 1 日量は同量で分割回数を 1 回削減した投与
方法も選択肢の 1 つと考えられた．
Key words：バンコマイシン塩酸塩，小児，治療薬物モニタリング，トラフ値

序基本とした用量が設定された（GL 成人用量）．腎機能

文
日本における乳児・小児に対する注射用バンコマイシ

ン塩酸塩（vancomycinhydrochloride：VCM）の添付

正常時における GL 成人用量の下限用量は 15 mg/kg/回，
12 時間毎であるが，添付文書の成人用量（1000 mg/回，

文書用量は 40 mg/kg/日であり，長年この用量が使用

12 時間毎）に対して下限用量が 1.5 倍以上となるのは体されてきた．2016 年に抗菌薬 TDM ガイドライン改訂

重 100 kg 以上の場合であり，GL 成人用量が添付文書

１）

版（guideline：GL）が発表され ，VCM の小児用量（GL

用量を大幅に超過する頻度は低いと考えられる．一方，

小児用量）については生後 1 か月−12 か月および 7 歳−

GL 小児用量では生後 1 か月−12 か月およ び 7 歳−1212 歳 で は 15 mg/kg/回 を 6 時 間 毎，1 歳−6 歳 で は 20

歳で添付文書用量の 1.5 倍，1 歳−6 歳で添付文書用量mg/kg/回 を 6 時 間 毎，13 歳−17 歳 で は 15 mg/kg/回の 2 倍となる用量が推奨された．小児の目標血中 VCM

を 8 時間毎と年齢別の用量が設定された．また，成人腎濃度は投与直前値（トラフ値）として 10−15 μg/mL と機能正常例では 15−20 mg/kg/回，12 時間毎の投与をされているが１），これまで 40 mg/kg/日で開始した場合にトラフ値が 10 μg/mL に到達しない症例を多く経験し

1）東京女子医科大学附属八千代医療センター薬剤部，2）
東京女子医科大学附属八千代医療センター小児科

た．また，有効性の指標である血中濃度―時間曲線下面積（area under the plasma concentration time curve：― 151 ―

環境感染誌

Vol. 35 no. 4, 2020

AUC）/最小発育阻止濃度（minimum inhibitory concen-

AUC/MIC≧400 とされており６，７），日本での MRSA に対

tration：MIC）≧400 またはトラフ値 10−20 μg/mL をす る VCM の MIC は 90% 以 上 が MIC≦1 μg/mL で あ得るには少なくとも 60 mg/kg/日は必要とする報告２）もることから８），推定 AUC≧400 mg・hr/L を目標値の一あり，初期投与量の高用量化は妥当と考えられる．しかつとし，その割合を比較した．

し，GL 小児用量は今後の臨床的検討が必要と GL に記

4-2

述されており，また GL 小児用量の実臨床における有効

実投与量のトラフ値と GL 小児用量による推定
トラフ値の比較性，安全性を示した報告はないため，安全面および倫理

個々の PK パラメータから GL 小児用量で投与した場面の問題から実用前の検証が必要と考えられた．今回，合の推定トラフ値を算出し，実投与量でのトラフ値と比当院で VCM の治療薬物モニタリング（therapeutic drug

較した．また，GL 小児用量で投与した場合のトラフ値

monitoring：TDM）を 実 施 し た 患 児 の 推 定 薬 物 動 態

10 μg/mL 以上，15 μg/mL 未満（トラフ値目標域）に（pharmacokinetics：PK）パラメータを用いて，GL 小推定される割合を求め，実投与量でのトラフ値目標域の児用量での推定血中 VCM 濃度をシミュレーションし，割合と比較した．また，生後 1 か月−12 歳では GL 小

小児患者における VCM 初期投与量を検討した．

児用量の投与回数が 1 日 4 回と頻回であり，実臨床での便宜を図る目的で 1 日投与量は同量もしくは近似した投方

法

与量とし投与回数を 1 日 3 回とした投与方法（GL 小児

1．対象患者

用量変法）について個々の PK パラメータから推定トラ2008 年 1 月から 2018 年 1 月までに東京女子医科大学

フ値を算出した．ただし，25 mg/kg/回の場合は点滴時

附属八千代医療センターの小児科，小児外科に入院し間を 1.5 時間とした．その後，各年齢区分別に実投与量，VCM の投与を受け TDM を実施した，年齢が生後 1 かGL 小児用量，GL 小児用量変法でのトラフ値目標域の月から 17 歳までの 57 例を対象とした．

割合を比較した．

2．調査項目

5．統計解析

年齢，体重，性別，投与開始から血中濃度測定までの連続変数の 2 群間の比較には Wilcoxon の順位和検定

VCM 投与量（実投与量），GL 小児用量に対する実投与を使用し，名義変数の 2 群間の比較には McNemar 検定

量の割合（実投与量/GL 小児用量×100），投与間隔，トを使用した．いずれも P＜0.05 の場合に統計学的有意差

ラフ値，血清クレアチニン値（serumありとした．解析には統計ソフト EZR version 1.37 を

creatinine：Cr），

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（aspartate

使用した．

aminotransferase：AST），アラニンアミノトランスフェ

6．倫理的配慮

ラーゼ（alanine aminotransferase：ALT），有害反応に

本研究は人を対象とする医学系研究に関する倫理指針

ついて調査した．VCM のトラフ値は投与 4 回目以降にに従い，東京女子医科大学倫理委員会の承認を得て実施採血した定常状態の値とした．Cr，AST，ALT の上昇した（承認番号：5079）．

は，日本化学療法学会の小児科領域抗菌薬臨床試験における判定基準３）を参考に，①初回投与時が正常値：トラ

結果

フ値測定後 2 日以内の値が基準値上限の 120% 以上，②

1．患者背景と実投与量

初回投与時が異常値：トラフ値測定後 2 日以内の値が投患者背景を表 1 に示す．年齢の中央値は 2.2（範囲：0.1-

与前の 200% 以上，と定義した．なお，Cr は小児慢性

16.0）歳で，実投与量の中央値は 41.7（範囲：24.1-70.4）

腎臓病（CKD）診断時の腎機能評価の手引きにある基

mg/kg/日であった．実投与量と GL 小児用量が近似し４）

準値 を，AST，ALT は施設基準を基準値とした．

ている症例を確認するため，GL 小児用量に対する実投

3．PK パラメータの算出

与量の割合が 90% 以上となる症例を抽出したところ，全得られたトラフ値より VCM-TDM ver2.04（塩野義製

体で 7 例であり，生後 1 か月−12 か月で 2 例，13 歳−17

薬株式会社）を用いて，ベイジアン法により個々の PK

歳で 5 例であった．有害事象は皮膚発赤 2 例，皮疹 1 例，

パラメータを算出した．母集団パラメータは Yasuhara

AST 及び ALT 上昇が 3 例であり，Cr 上昇は認められ

５）らが報告した小児患者の母集団パラメータ を選択した．

なかった．
2．推定 AUC の比較

4．評価項目実投与量および GL 小児用量による推定 AUC を図 1

4-1 推定 AUC の比較
個々の PK パラメータから実投与量および GL 小児用に示す．実投与量での推定 AUC の中央値は 366.0（範量で投与した場合の推定 AUC を算出し比較した．推定

囲：184.0−862.8）mg・hr/L で，推定 AUC≧400 mg・

AUC は推定 AUC（mg・hr/L）= 1 日投与量/推定クリ

hr/L の割合は 46.8% であった．一方，GL 小児用量に従っアランスから算出した．また，VCM の有効性の指標はて投与した場合の推定 AUC の中央値は 568.8（範囲：― 152 ―

環境感染誌表1

A)

患者背景（n＝57）

a）
年齢（歳）
1 か月 -12 か月
1 歳 -6 歳
7 歳 -12 歳
13 歳 -17 歳
性別（男児/女児）
体重（kg）a）
a）
Cr（mg/dL）
実投与量（mg/kg/日）a）
投与からトラフ値測定までの有害事象
皮膚発赤
皮疹
AST 及び ALT 上昇

Vol. 35 no. 4, 2020㸨㸨

2.2 （0.1-16.0）
19
25
7
6
（32/25）9.5 （3.4-61）
0.24 （0.09-0.72）
41.7 （24.1-70.4）
62
13a）：中央値（最小値 - 最大値）
B)㸨㸨

344.0−1799.5）mg・hr/L で，推定 AUC≧400 mg・hr/
L の割合は 96.5% であり，いずれも実投与量と比較し有意に高値であった（P＜0.01）．
3．実投与量のトラフ値と GL 小児用量による推定ト
ラフ値の比較
実投与量のトラフ値と GL 小児用量による推定トラフ
値を図 1 に示す．実投与量でのトラフ値の中央値は 5.6（範囲：2.0−28.8）μg/mL で，GL 小児用量に従って投与した場合の推定トラフ値の中央値は 11.7（範囲：1.8−
60.3）μg/mL であり，実投与量と比較し有意に高値であった（P＜0.01）．さらに，実投与量および GL 小児用量による濃度域別トラフ値の分布を図 2 に示す．実投
与量でのトラフ値目標域への到達率は 10.5% で，GL 小
児用量に従って投与した場合の推定到達率は 38.6% であり，実投与量と比較し有意に上昇した（P＜0.01）．

図1

実投与量の推定 AUC，トラフ値と GL 小児用量の推定値
AUC，推定トラフ値の比較
A）推定 AUC，B）トラフ値（GL 小児用量は推定トラフ値）＊＊：P＜0.01（Wilcoxon の順位和検定）

4．年齢区分別にみた各投与方法でのトラフ値目標域の比較（生後 1 か月−12 歳）
年齢区分別にみた実投与量の濃度域別トラフ値の分布

AUC≧400 mg・hr/L，トラフ値目標域の到達率が上昇と，GL 小児用量および GL 小児用量変法における濃度することが推定され，GL 小児用量の有用性が示唆され域別推定トラフ値の分布を図 3 へ示す．いずれの年齢

た．一方で GL 小児用量ではトラフ値 15 μg/mL 以上と区分においても，トラフ値目標域の割合は実投与量で低なる割合が 28% と推定され，生後 1 か月−12 か月およ値の傾向にあり，7 歳−12 歳では 0% であった．次に GL

び 7 歳−12 歳においては患者背景から腎機能障害のリ

小児用量と GL 小児用量変法を比較した場合，生後 1 か

スクが高い症例や長期投与が考慮される症例では GL 小

月−12 か月および 7 歳−12 歳ではトラフ値目標域に推児用量変法も選択肢の 1 つと考えられた．

定される割合はほぼ同等であったが，1 歳−6 歳では GL

当院ではこれまで添付文書用量の 40 mg/kg/日を基

小児用量変法でトラフ値目標域に推定される割合が低値

本に，個々の症例の腎機能や重症度に応じて VCM の初の傾向にあった．また，GL 小児用量と GL 小児用量変期投与量を決定してきた．実投与量の中央値は 41.7 mg/法を比較した場合，トラフ値 15 μg/mL 以上に推定されkg/日であったが，トラフ値の中央値は 5.6 μg/mL，ト

る割合はいずれの年齢区分においても GL 小児用量変法

ラフ値 10 μg/mL 未満の症例は 86.0%，推定 AUC の中で低値の傾向にあり，7 歳−12 歳では 0% であった．

央 値 は 366.0 mg・hr/L，推 定 AUC≧400 mg・hr/L の
割合は 46.8% であったことから，初期投与量の増量は必考察須と考えられた．本研究では VCM の TDM を実施した

本研究において GL 小児用量へ標準化することで推定

患児の PK パラメータを用いて GL 小児用量を評価した．

― 153 ―

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㸨㸨
100%
10.5%

ࢺࣛࣇ್ࡢศᕸ

80%

20 ȝg/mLӌ

60%
38.6%

15 ȝg/mLӌ, 㸺20 ȝg/mL1
10 ȝg/mLӌ, 㸺15 ȝg/mL
1

40%

5 ȝg/mLӌ, 㸺10 ȝg/mL㸺5 ȝg/mL

20%

0%GLᑠඣ⏝㔞

ᐇᢞ୚㔞
図2

実投与量および GL 小児用量による濃度域別トラフ値の分布（GL 小児用量は推定値）＊＊：P＜0.01（McNemar 検定）

GL 小児用量に従って投与した場合，トラフ値目標域のえられた．1 歳−6 歳についてはトラフ値目標域への到到達率は 38.6%，AUC≧400 mg・hr/L の割合は 96.5%

達率が低下するため GL 小児用量のほうがより適切と考であり，有効治療域への到達率が上昇すると推定され，えられた．

有用な投与方法であることが示唆された．しかし，小児

本研究の限界として，腎機能による用量調節が明確にではトラフ値≧15 μg/mL，AUC≧800 mg・hr/L が 腎

なっていない点が挙げられる．日本人小児の糸球体ろ過

機能障害のリスクファクターと報告されている９）．実投速度（glomerular filtration rate：以下，GFR）推定式

与量ではトラフ値≧15 μg/mL，推定 AUC≧800 mg・において Cr による推定式４，１１）では 2 歳−18 歳が対象で

hr/L となる割合がそれぞれ 3.5%，1.8% であり，実際にあり，生後 1 か月−1 歳までは Cr による GFR の推定がCr の上昇は認めなかったが，GL 小児用量ではそれぞれできない問題がある．また，血清シスタチン C に基づ

28.0%，12.3% へ上昇すると推定されるため，GL 小児用

く日本人小児の GFR 推定式４，１２）は生後 1 か月−18 歳が量を適応する際は患者背景，腎機能，予定投与期間を評対象であるが，保険上の算定が 3 か月に 1 回であるため，価する必要があると考えられた．

実臨床での使用は困難である．GL 小児用量においても実臨床での問題点に投与回数がある．投与回数の増加

GFR 別の用量調節は確立されておらず，今後の課題とは患者，医療従事者の負担に繋がる．また，当院では医考えられた．一方，本研究で VCM を 24.1 mg/kg/日の療安全および感染対策の観点から施用毎に注射薬を調製用量で開始し，トラフ値 12 μg/mL を維持した 5 歳の患しており，投与回数の増加は薬剤費の増加に繋がる．GL

児が存在した．本症例の Cr は 0.45 mg/dL と正常値上小児用量における生後 1 か月−12 歳の投与回数は 1 日 4限４）であり，通常量で投与される可能性があった．しか回であり，GL 成人用量での 1 日 2 回と比較して頻回でし，主治医との協議により他の所見から腎機能低下が懸ある．1 日投与量が同量であれば投与回数に関わらず念されるため減量投与し，トラフ値上昇を回避できた．

AUC は不変のため，GL 小児用量変法について評価しこのように単一の基準では誤った評価をする可能性があた．ただし，投与回数を削減した場合も，低感受性株のり，総合的な評価をする上で小児専門医との連携は必須

選択を回避する点からトラフ値 10 μg/mL 以上 ，腎機と考えられた．

１０）能障害抑制の点からトラフ値 15 μg/mL 未満９）を目標域

本研究により，GL 小児用量は添付文書用量を基準にと考え た．そ の 結 果，生 後 1 か 月−12 か 月，7 歳−12した実投与量と比較し，AUC およびトラフ値目標域へ

歳では 1 日 3 回の投与でもトラフ値目標域への到達率にの到達率を上昇させる有用な投与方法であることが示唆

大きな変化を認めず，トラフ値 15 μg/mL 以上の割合がされ，実際に GL 小児用量で標準化した際の有用性につ低下することから，特に腎機能障害のリスクが高い患者

いて今後評価していく必要があると考えられた．

や長期投与が予測される患者などでは選択肢の 1 つと考― 154 ―

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A)
100%
10.5%
ࢺࣛࣇ್ࡢศᕸ

80%

36.8%
ȝg/mLӌ


60%

42.1%

ȝg/mLӌ, 㸺20 ȝg/mL40%ȝg/mLӌ, 㸺15 ȝg/mLȝg/mLӌ, 㸺10 ȝg/mL20%㸺ȝg/mL0%GLᑠඣ⏝㔞
(15 mg/kg 6᫬㛫ẖ)ᐇᢞ୚㔞GLᑠඣ⏝㔞ኚἲ(20 mg/kg 8᫬㛫ẖ)

B)
100%
8.0%
ࢺࣛࣇ್ࡢศᕸ

80%
16.0%
60%

ȝg/mLӌȝg/mLӌ, 㸺20 ȝg/mL

28.0%
40%

ȝg/mLӌ, 㸺15 ȝg/mLȝg/mLӌ, 㸺10 ȝg/mL20%㸺ȝg/mL0%ᐇᢞ୚㔞GLᑠඣ⏝㔞
(20 mg/kg 6᫬㛫ẖ)GLᑠඣ⏝㔞ኚἲ(25 mg/kg 8᫬㛫ẖ)

C)
100%

ࢺࣛࣇ್ࡢศᕸ

80%

42.9%
ȝg/mLӌ60%ȝg/mLӌ, 㸺20 ȝg/mL

42.9%
40%

ȝg/mLӌ, 㸺15 ȝg/mLȝg/mLӌ, 㸺10 ȝg/mL20%㸺ȝg/mL0%ᐇᢞ୚㔞GLᑠඣ⏝㔞
(15 mg/kg 6᫬㛫ẖ)GLᑠඣ⏝㔞ኚἲ(20 mg/kg 8᫬㛫ẖ)

図3

年齢区分別にみた実投与量，GL 小児用量および GL 小児用量変法における濃度域別トラフ値の分布A）1 か月−12 か月（n＝19），B）1 歳−6 歳（n＝25），C）7 歳−12 歳（n＝7）

利益相反自己申告：申告すべきものなし．

文献1）公益社団法人日本化学療法学会，一般社団法人日本 TDM
学会：抗菌薬 TDM ガイドライン改訂版，杏林舎，東京，2016. p. 39-62.
2）da Silva Alves GC, da Silva SD, Frade VP, Rodrigues D,
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3）日本化学療法学会小児科領域抗菌薬感受性・臨床評価検討委員会：日本化学療法学会小児科領域抗菌薬臨床試験における判定基準．日本化学療法学会雑誌 2003; 51: 144-51.
4）先天性腎尿路異常を中心とした小児慢性腎臓病の自然史の― 155 ―

解明と早期診断・腎不全進行抑制の治療法の確立班（日本
小児 CKD 研究グループ）：小児慢性腎臓病（CKD）診断時の腎機能評価の手引き―血清クレアチニンを測定したときに知っておきたいこと―，診断と治療社，東京，2014. p. 615.
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8）公益社団法人日本化学療法学会，一般社団法人日本感染症学会：MRSA 感染症の治療ガイドライン―改訂版―2017，
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11）Uemura O, Nagai T, Ishikura K, Ito S, Hataya H, Gotoh Y,
et al.: Creatinine-based equation to estimate the glomerular
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12）Uemura O, Nagai T, Ishikura K, Ito S, Hataya H, Gotoh Y,
et al.: Cystatin C-based equation for estimating glomerular
filtration rate in Japanese children and adolescents. Clin
Exp Nephrol 2014; 18: 718-25.
〔連絡先：〒276-8524 千葉県八千代市大和田新田 477-96
東京女子医科大学附属八千代医療センター薬剤部
剛E-mail: okamoto.go@twmu.ac.jp〕

Study on Initial Dose of Vancomycin Hydrochloride Using Estimated Pharmacokinetic
Parameters in Pediatric Patients
Go OKAMOTO1）, Emari FURUYA1）, Shoko HIROSE2）,Hiromichi HAMADA2）and Emiko KOBAYASHI1）
1）Department of pharmacy, Tokyo Women’s Medical University, Yachiyo Medical Center,2）Department of pediatrics, Tokyo Women’s Medical University, Yachiyo Medical Center

Abstract
In 2016, the antimicrobial TDM Guidelines revised edition was published, and a pediatric doseof vancomycin (VCM) was set. However, in actual use, further verification is needed. Therefore,
we evaluated the validity of the guidelines for pediatric doses, using the estimated pharmacokinetic parameters of pediatric patients treated with VCM. The median dose of VCM administered
was 41.7 mg/kg/day, and the ratio of serum VCM trough concentration that reached 10-15 μg/
mL was 10.5% and that above 15 μg/mL was 3.5%. If administered based on the pediatric dose of
the guidelines, the ratio of serum VCM trough concentration that reached 10-15 μg/mL was predicted to be 38.6%, suggesting that the pediatric dose of the guidelines was useful, whereas thatabove 15 μg/mL was estimated to 28%. Therefore, in patients at high risk for renal dysfunction
in cases with age 1-12 months or 7-12 years, a regimen with reduced number of doses, but without a change in the daily dose from the pediatric dose of the guidelines, may be useful.
Key words: vancomycin, pediatric patients, therapeutic drug monitoring, trough level― 156 ―

岡本