Advances in Cancer Treatment

がん治療のあゆみ
2011/第31回一般研究助成

31

財団法人 がん集学的治療研究財団

今こそ、トランスレーショナルリサーチを工夫して臨床応用する時代
理事長

佐

治

重

豊

最初に，昨年３月１１日に発生した東北地方の大震災（巨大地震と大津波）と福島原発事故で被災されました皆様に対し，心からお見舞いを申し上げ，１日も早い復旧と復興を祈念申し上げます。同時に，この未曽有の災害に対し，医療支援等でご尽力されました先生方や医療従事者の皆様に，心から敬意を表します。一方，この大震災を契機に日本人の素晴らしさ（忍耐力と勤勉さ，礼儀正しさと武士道精神など）が世界に紹介され，「絆精神」と「助け合い精神」が芽生えました。しかし，その後の復興は遅々として進まず，逆に日本人の弱さ（自立精神と自己責任能力の欠如？）が見え隠れし，不都合は全て他人や国のせいにする他力本願的風潮が高まり，復興への爆発的なエネルギーを生み出すには至っていないと危惧しています。
同様の傾向は，医療の現場，特に「がん治療」でも垣間見られ，患者の個性を重視した先端的治療（稀に危険を伴うが）より，標準的治療（必ずしも安全ではない）が漫然と選択される風潮が日常化しています。本来ヒトは雑種で，純系動物を用いた実験腫瘍での結果は馴染まず，標準的治療でも統計学的有意差での適応で，同じ治療内容でもその反応は千差万別です。多くは宿主・腫瘍間の環境の差と遺伝子多型の差によるが，全ての癌患者を「標準的治療」の名のもとに一律に治療することは，論理的には正しくありません。しかし，医師の裁量権で，先端的医療を患者の同意のもとに行っても，不幸な転帰を取ると，主治医や国を相手取り訴訟を起
こす遺族が増加しています。そんな訳で，実臨床では超多忙の医師が自己防衛的に「標準的治療」しか行わない現状は，目下のところ非難できない日本の不幸な実情と言えるかも知れません。
幸い，遺伝子多型やバイオマーカーの検索が進み，薬剤有害事象や薬剤耐性，治療効果の予測等が可能な時代を迎え，標準的治療から個別化治療への展開が期待されています。これらは，
まさに「トランスレショナールリサーチ（TR）」の成果で，既に分子標的治療剤での EGFR，K-ras, Her-2遺伝子変異の有無と治療効果，UGT1A1と CPT-11，XRCC2，3と CDDP，TXR1と Taxane 系薬剤での有害事象の予測などが可能です。この観点から，当財団でも各臨床試験に付随研究として各種 TR を取り入れてきました。そして平成２
２年１１月から開始した JFMC４
１試験，
Join Trial では京都大学ゲノム医学センターの協力のもと網羅的遺伝子解析を GWAS 法を用いて開始し，既に４０
０例を超す症例の集積が進んでいます。
さらに，「臨床試験のグローバル化」を目指し，本年８月より新たに The IDEA 試験（Stage!結腸癌治癒切除例に対する術後補助化学療法としての mFOLFOX6療法または XELOX 療法における5-FU 系抗がん剤およびオキサリプラチンの至適投与期間に関するランダム化第!相比較試験）を JFMC47試験（ACHIEVE）として開始します。参加国は米国，イギリス，フランス，イタリア，ギリシアで，これに日本からは JFMC が参加する予定です。この試験では，

同時にオキサリプラチンの有害事象（末梢神経障害など）の検索のため網羅的遺伝子解析を引き続き行う予定であります。これらの研究の結果，大腸癌で１５００例を対象とした網羅的遺伝子解析が可能になるので，日本発のオリジナリティーの高い論文が完成するものと期待しています。
現在，財団理事長として，① To make a difference with translational research and / or expert
doctors technique，② To rethink about cancer therapy from palliative to curative，③ To keephigh motivation both of doctors and patients，④ To choice the current best practices at goodtiming，⑤ To develop less invasive and less expensive therapy，⑥ To bolster cancer prevention
and early diagnosis などを今後の癌治療への方策として想定し，更なる発展に向かって努力する所存であります。
ところで，本日お届けさせて頂きました冊子は，平成２２年度一般研究助成者の研究成果９課
題をまとめたものでありますが，日常臨床で超多忙の中で執筆頂いた受賞者各位に対し心からお礼を申し上げます。臓器別分野では，胃癌，膵癌，尿路癌が各２題，肺癌，食道癌，大腸癌が各１課題と多彩で，治療内容において既に実臨床で使用されている治療法も多く，そのまま臨床試験の提案に繋がる課題も散見されました。即ち，from bench to bed，TR が実現できる可能性で，是非，熟読頂きご批判など賜れば幸いです。なお，昨年度から採用件数を８題から１０題に増しましたが，残念ながら選考基準の関連で１課題が失格になりましたことを申し添えます。
最後に，平成２
３年１２月２日の一般研究受賞者贈呈式には，厚生労働省医政局，大臣官房参事官の木村博承先生ならびにがん研究所所長の野田哲生先生には，大変ご多忙の中ご臨席頂き，ご祝詞を賜りました。併せて心からお礼を申し上げます。また，当財団としては，この一般研
究助成事業が学際的な面から悩めるがん患者さんの福音のため貢献できますことを祈念し，今後とも粉骨努力する所存でございますので，皆様のご支援，ご指導，ご鞭撻の程を，宜しくお願い申し上げます。
平成２４年６月吉日選考経過報告
一般研究助成選考委員会

委員長

富

永

祐

民

財団法人がん集学的治療研究財団は，がんの集学的治療の発展に貢献する臨床の優れた研究を促進するために，毎年，臨床試験として実施可能な臨床的研究，とくに「患者に優しい癌薬物療法」についての治療法の開発に対する研究を一般研究助成として公募し，助成を行ってきた。
今回ここに収録された論文は，平成２２年度に採択された９課題の研究の成果であって，いず
れもがん集学的治療に向かって重要な貢献を期待し得るもので，今後この助成が契機となってこれらの研究の一層の進展を心から祈るものである。
平成２２年度におけるこの研究助成は，患者に優しい癌薬物療法についての治療法の開発研究に範囲を絞り，応募は４０課題であった。
平成２
２年１
０月１
４日に一般研究助成選考委員会を開催，慎重かつ厳正な審査の結果，９課題が採択された。
本財団は集学的な研究を目的としているので，今後これらの研究から臨床試験に結びつく研究に発展することを期待したい。
終りに臨み，ご多忙の中，選考のため多大の労を賜った選考委員の皆様に厚くお礼申し上げ
るとともに，ここに立派な成果をあげられた９名の研究者の皆様に対して，心からの感謝を捧げ，今後ますますのご研究の進展を希望する。

が ん 治 療 の あ ゆ み 目次
今こそ，
トランスレーショナルリサーチを工夫して ……………………理事長

佐

治

重

豊

富

永

祐

民

●局所放射線治療と化学療法を併用した ………………………………… 江

口

英

利 ……１

臨床応用する時代
選考経過報告 ………………………一般研究助成選考委員会・委員長

膵癌集学的術前治療法の確立

大阪大学大学院医学系研究科（多施設共同臨床試験）●筋層非浸潤性膀胱癌に対する …………………………………………… 菊Angiotensin Ⅱ Receptor Blocker
（ARB）
を用いた

地

栄

次 ……７

慶應義塾大学医学部

新規膀胱癌治療戦略の確立●下部直腸癌における温熱化学放射線療法における ……………………… 堤
経口抗がん剤の有用性

一 ……１５群馬大学大学院医学系研究科●病期ⅢＡ／ⅢＢ胃癌に対する術後補助化学療法としての ……………… 藤
ドセタキセル＋TS１療法の６ヶ月間継続投与の feasibility の検討

荘

谷

和

正 ……２１

国立病院機構大阪医療センター●進行食道癌に対する免疫増強経腸栄養剤を併用した術前化学療法…… 本

告正明 ……２９大阪府立成人病センター●進行性尿路癌患者における ……………………………………………… 宮田康

好 ……３７

義浩 ……４５

低用量 gemcitabin+paclitaxicel 療法を用いた新たな集学的治療の構築 長崎大学病院
─QOL の低下を最小限に抑えた外来治療を目指して─●進行非小細胞肺がんに対する術前導入療法としての …………………… 宮
ベバシズマブ併用化学療法の検討

広島大学
原爆放射線医科学研究所●膵癌に対する Gemcitabine+S１（３コース）
による術前化学療法 ……… 元
第Ⅱ相試験と有効性予測のための付随研究

研究経過報告書執筆要項
一般研究助成者一覧（発刊年度）

井冬

彦 ……５１

継史 ……５９東北大学病院●進行胃癌根治性上昇を目指した術前クレスチン投与と ………………… 山
血漿 TGF-beta 濃度の低下（探索的 RCT−無作為化臨床試験）

田下

北里大学医学部

が ん 治 療 の あ ゆ み

1

局所放射線治療と化学療法を併用した
膵癌集学的術前治療法の確立（多施設共同臨床試験）
─臨床第Ⅰ／Ⅱ相試験、進捗報告─
江口

要旨

英利＊

膵癌は極めて予後の不良な疾患であり，切除術のみならず術前や術後の補助療法を併用する場合も少なくない。術前治療では有効性の高い治療を短期間に施行する必要があるが，術前治療に最適なプロトコールに関しては一定の見解がない。切除不能膵癌症例に対する無増悪期間において優れている Gemcitabine と S-1を併用した化学療法に加えて局所放射線治療をも併用する術前化学放射線療法は，その有効性が期待されるため，我々は同療法の第Ⅰ／Ⅱ相臨床試験を開始した。第Ⅰ相では推奨容量を決定すべく症例集積を行っており，現在
までに１５例の症例集積が終了した。これまでのところ５０％以上の症例に用量制限毒性が発現するレベルは認めていない。有害事象は白血球減少及び好中球減少の頻度が最も高く，次いで便秘，悪心であった。今後は安全性を確認した上で有効性の検証が望まれる。

は じ め に通常型膵癌は消化器癌の中で最も予後が悪く，切除術のみでは治癒が期待できないため，手術に加えて手術前や手術後の補助療法（放射線治療，抗癌剤治療）が積極的に試みられている。
術後補助療法については，Gemcitabine を用いることによって有意に無再発生存期間や全生存期間が延長することが証明されているが１），術前療法については臨床試験が試みられている段階である。これまでに Gemcitabine と放射線治療を併用した術前療法の有効性を示唆する報告が散見されているが２），３），術前療法では有効性の高い治療を術前の短期間に施行する必要があり，より有効性の高い治療薬の選択が望まれる。一方，近年行われた大規模なランダム化第Ⅲ
相試験では Gemcitabine と S-1を併用することによって切除不能膵癌の無増悪生存期間が有意に延長するとの報告がなされた４）。さらに S-1には放射線感受性を上昇させる効果が報告されているため５），Gemcitabine と S-1と放射線治療を併用した術前併用療法は有効性が期待される。そこで我々は，これらの組み合わせを用いた術前療法の安全性と有効性を検証することを目的として臨床第Ⅰ／Ⅱ相試験を開始した。

＊大阪大学大学院医学系研究科消化器外科学

2

局所放射線治療と化学療法を併用した膵癌集学的術前治療法の確立（多施設共同臨床試験）

対象

本臨床試験参加施設を受診し本臨床試験に参加の同意が得られた症例のうちで，表１の適格
基準を満たし除外基準に合致しない症例を対象として第Ｉ相試験を開始した（表１，図１）
。

表１

1.
2.

20

適格基準および除外基準

80

3.PS 0-1 ECOG grade
4.

5.

6
3,500/mm36.
9.0 g/dL

2.0 mg/dL

12,000/mm3

2,000/mm3

AST(GOT), ALT(GPT) 150 U/L

100,000/mm3
1.2 mg/dL

60mL/min
7.

4

8.

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

3

9.
10.
11.
12.
13.

PS 0-1 20

80

Gemcitabine+S-1
Gemcitabine day1 8 22 29
2/day1-5 8-12 22-26 29-33
S-1 5
50.4Gy / 285図１

臨床試験計画が ん 治 療 の あ ゆ み

方

3

法

１．主要評価項目と副次的評価項目
第Ⅰ相部分の主要評価項目は安全性（最大耐用量の決定および推奨用量の推定）とした。第Ⅱ相部分の主要評価項目は組織学的効果とし，副次的評価項目は，抗腫瘍効果，手術終了後の根治切除率，手術終了までの治療完遂率，局所再発率，無再発生存期間（RFS），全生存期間（OS）とした。
２．投与方法と投与スケジュール
GEM は day１，８，２２，２９に静脈内投与する。S-1は体表面積に合わせ規定された投与量を
朝食後および夕食後の１日２回に分けて，５日（day１−５）投与２日休薬／週にて，第１−
５，８−１
２，２
２−２
６，２
９−３
３日目に経口投与する。放射線は１日１回１．
８Gy，週末を除く連続
２
８日間に合計５０．
４Gy を照射する（図２）。

図２

抗癌剤および放射線治療の投与スケジュール

表２ Gemcitabie および S-1の増量計画

３．増量計画および症例数
レベル１を開始用量として，最大耐用量（５０％以上の症例に用量制限毒性が発現するレベル）が推定されるまで増量を行う（表２）。増量の上限はレベル４とする。推奨用量は最大耐用量の１レベル下の用量とする。なお最大耐用量は化学放射線療法終了後，７日後までの有害事象

4

局所放射線治療と化学療法を併用した膵癌集学的術前治療法の確立（多施設共同臨床試験）

により判断する。
４．放射線療法
照射範囲は下記の計画標的体積とする。
ａ）肉眼的腫瘍体積（gross tumor volume : GTV）
：原発巣については CT 上で描出される腫瘍の範囲とする（GTV primary）。転移リンパ節については CT にて短径１cm 以上に描出されるものとする（GTV node）。
ｂ）臨床標的体積（clinical target volume : CTV）
：原発巣については subclinicalextensionを考慮し，上記 GTV primary にマージン０．
５cm 加えたものとする（CTV primary）。転移リンパ節については上記 GTV node と同一とする（CTV node）。
ｃ）予防照射体積（prophylactic radiation field）：予防照射として膵臓後面組織，傍大動脈リンパ節，腹腔動脈幹，総肝動脈，上腸間膜動脈にも照射する。膵臓後面組織の背側境
界は椎体前面の１cm 背側とする。傍大動脈リンパ節は大動脈を中心に周囲１cm の範囲とし，頭側は腹腔動脈根部の０．
５cm 頭側まで，尾側は左腎静脈下縁までとする。腹
腔動脈幹，総肝動脈，上腸間膜動脈はこれを中心に周囲０．
５cm の範囲とする。なお上腸間膜動脈の長軸方向はその根部から中結腸動脈分岐部までとする。
ｄ）計画標的体積（ｐlanning target volume : PTV）
：上記 CTV と予防照射体積にそれぞれ
呼吸性移動，患者固定再現性の誤差などを見込んで適切なマージン（側方１cm 程度，
腹背側１cm 程度，頭尾側１−２cm 程度）を加えたものを PTV とする。典型的な症例において照射野辺縁の線量低下を考慮に入れると，側方向に関して原発巣辺縁から照射
野辺縁までは２．
０cm となる。
４．手術および後治療
術前化学放射線療法終了後に手術適格性を再評価し，本療法終了日から原則として４〜７週
間以内に根治手術を施行する。手術後の補助化学療法は規定しない。
５．予定症例数
第Ⅰ相部分は各レベル３〜６例，第Ⅱ相部分は５５例とする。
成績

１．症例数と投与レベル
これまでに第Ｉ相部分の１５例が症例登録され，治療が施行された。現時点の１５例の検討では
５０％以上の症例に用量制限毒性の出現した投与量を認めておらず，従って推奨用量の決定はな
されていない。１５例の平均年齢は６８．
９±７．
０歳，男女比は９：６で，腫瘍部位は膵頭部が１１例，体部が２例，尾部が２例，進行度は stage Ⅲが２例，stage Ⅳａが１３例であった。投与レベル別の症例数は，レベル１およびレベル２でそれぞれ１例に Grade 4 の白血球減少および好中球減

が ん 治 療 の あ ゆ み

5少を認めたため，レベル１＝６例，レベル２＝６例，レベル３＝３例となった。Gemcitabineの投与回数は３．
７±０．
５回，S-1の内服日数は１７．
２±２．
６回であった。表３に１５例の症例一覧を示
す。
表３

症例一覧

２．有害事象１
５例で認められた有害事象は，白血球減少の頻度が最も高く，次いで好中球減少，悪心，便秘であった（表３）。１例において穿通性の胃潰瘍（Grade 2）を認めた（症例５）。第Ｉ相臨
床試験観察期間終了後の発生事象であったが，全参加施設に報告し討議の上，膵癌が消化管浸潤を来している症例は不適格とするようプロトコールを修正した。
考

按

術前治療の利点として，微小転移を早期に治療できること，奏効例では非切除症例が切除可能になる可能性があること（down-staging），手術操作による播種の危険性を減らせる可能性があること，全治療期間が短縮することなどが推察されている。また，術前治療中に遠隔転移を診断し得た場合や，同治療に全く奏効しない場合には，開腹術を回避できる可能性もあるとされている。Evans ら２）は Gemcitabine と放射線治療の併用による術前治療により５年生存率が２７％と改善したと報告している。また Ohigashi ら３）は進行膵癌症例に対して Gemcitabine と放射線治療の併用による術前治療を行い，８２％の症例が切除可能で，切除例の５年生存率は５３％であったと報告している。一方 Gemcitabine と S-1による併用療法は，切除不能膵癌に対

6

局所放射線治療と化学療法を併用した膵癌集学的術前治療法の確立（多施設共同臨床試験）

して使用することによって，Gemcitabine 単独治療または S-1単独治療と比較して無増悪期間が有意に長かったとの報告がなされた４）。以上より，Gemcitabine を用いた術前化学放射線療法や，Gemcitabine＋S-1併用療法についてはその有効性が期待されるが，これらを全て組み合
わせた Gemcitabine＋S-1による術前化学放射線療法に関しては報告がない。
大阪府立成人病センターでは，切除不能局所進行膵癌症例を対象として，１回１．
８Gy×５日
／週×２
８回，計５
０．
４Gy の放射線療法に併用して S-1及び Gemcitabine を併用する臨床試験を施５（６０％）と良好であったと報告している６）。ただし同様の治行し，奏効率（PR 以上）は９／１
療法を術前症例に施行する場合の安全性や手術に対する影響は全く報告がなく，我々の本臨床試験で明らかにする必要がある。これまでの１５例では手術に対する影響も見られておらず，引き続き臨床試験を継続中である。
お わ り に根治切除可能症例であっても高率に術後再発する膵癌に対して，本臨床試験にて検討されている術前化学放射線治療が本当に有益かどうかを出来るだけ早期に明らかにすることが望まれる。
文

献１）Oettle H, Post S, Neuhaus P, et al : Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer : a randomized
controlled trial. JAMA 297：２
６
７−２
７
７，２
０
０
７．
２）Evans DB, Varadhachary GR, Crane CH, et al : Preoperative gemcitabine−based chemoradiation for patients with resectable adenocarcinoma of the pancreatic head. J Clin Oncol
26：３
４
９
６−３
５
０
２，２
０
０
８．
３）Ohigashi H, Ishikawa O, Eguchi H, et al : Feasibility and efficacy of combination therapy
with preoperative full-dose gemcitabine, concurrent three-dimensional conformal radiation,
surgery, and postoperative liver perfusion chemotherapy for T3-pancreatic cancer. Ann
Surg 250：８
８−９
５，２
０
０
９．
４）Ioka T, Ikeda M, Ohkawa S, et al : Randomized phase III study of gemcitabine plus S-1（GS）versus S-1 versus gemcitabine（GEM）in unresectable advanced pancreatic cancer（PC）in Japan and Taiwan : GEST study. J Clin Oncol 29（suppl ; abstr４
０
０
７）
，２
０
１
１．
５）Ren Q, Kao V, Grem JL : Cytotoxicity and DNA fragmentation associated with sequential
gemcitabine and 5-fluoro-2’-deoxyuridine in HT-29 colon cancer cells. Clin Cancer Res
８
１
１−２
８
１
８，１
９
９
８．
4：２
６）井岡達也：切除不能の局所進行膵癌に対する Gemcitabine・S-1併用の化学放射線療法の試み．消化器科，48（２）
：２
３
４−２
３
８，２
０
０
９．

が ん 治 療 の あ ゆ み

7筋層非浸潤性膀胱癌に対するAngiotensin Ⅱ Receptor Blocker（ARB）を用いた
新規膀胱癌治療戦略の確立
菊地

要旨

栄次＊

近年，renin-angiotensin-system 系と癌進展との関係が注目されている。基礎的研究成果より Angiotensin

Ⅱ１型受容体（AT1R）阻害剤である Angiotensin Ⅱ Receptor Blocker（ARB）による膀胱癌細胞の血管新生阻害，抗腫瘍効果ならびに膀胱癌再発と AT1R 発現との強い関連が確認されている。本臨床研究は ARB（candesartan）を筋層非浸潤性膀胱癌の標準補助療法である BCG 注入治療と併用することで，さらなる再発予防の可能性を検証する前向き試験として立案された。高血圧合併筋層非浸潤性膀胱癌患者を対象とし，ARB 治療群（candesartan 4mg より開始）と対照群（原則，癌の増殖に寄与しないと考えられているカルシウム拮抗剤使用）の２群に分け，血圧の変動を経時的に確認すると同時に，経過中の膀胱腔内再発の有無，腫瘍進展の有無，遠隔転移の有無，副作用の発現を判定することを目的としている。ARB と BCG 注入併用治療による新規筋層非浸潤性膀胱癌再発予防治療の確立を目指した臨床研究として位置付けている。

は じ め に
膀胱癌の治療指針の基本は，筋層非浸潤性膀胱癌に対しては経尿道的腫瘍切除術（Transurethral Resection of the Bladder Tumor, TUR-BT），浸潤性膀胱癌では膀胱全摘術，さらに切除不能または転移を有する進行癌に対しては抗癌剤による全身化学療法である。新たに診断される
膀胱癌の７
０−８
０％は筋層非浸潤性膀胱癌であり，TUR-BT にて肉眼的に完全に切除した症例でも３年以内に約７０％のケースが再発し，なかには進行癌に病期進展するものも少なくない１）。
筋層非浸潤性膀胱癌に対する再発予防として，抗癌剤や Bacillus Calmette-Guerine（BCG）の
膀胱内注入療法が行われている。抗癌剤の膀胱内注入は従来 adriamycin（ADM），epirubicin（EPI），mitomycin（MMC）が用いられていたが，これらの治療法は再発中リスク群にはある程度の再発予防効果を認めるものの，再発高リスク群における効果は立証されていない。BCG
膀胱内注入療法は抗癌剤膀胱内注入療法よりも優れた再発予防効果を持ち，高リスク群の筋層
非浸潤性膀胱癌に対する標準的な術後補助治療として現在広く施行されている２）。しかしなが＊慶應義塾大学医学部泌尿器科

筋層非浸潤性膀胱癌に対する Angiotensin Ⅱ Receptor Blocker（ARB）を用いた
新規膀胱癌治療戦略の確立

8

A.

CD34

B.

AT1R

BCG⣾⢲ౝᵈ౉≮ᴺ䉕ᣉⴕ䈚䈢
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図１ 膀胱癌における AT1R 発現ら現状の BCG 膀胱内注入療法の問題点として，① BCG 療法施行例においても３年以内に約４０−５０％のケースが再発する，②効果が膀胱局所的であるため晩期の再発，進展や転移が認められることがある，③誘導される免疫反応により，高頻度に排尿困難，血尿，発熱等の強い副作用を認めるなどの点が挙げられ，更に高い有効性を持ち，安全性にも配慮した新規治療レジメンの確立が求められている。
近年，Renin-Angiotensin-System（RAS）系と癌進展との関係が注目されている。Rivera ら
は ACE 阻害薬による Neuroblastoma 細胞の増殖抑制効果を確認し３），また Lever らは高血圧に対し ACE 阻害薬を服用した患者において癌発生のリスクが減少していることを報告した４）。RAS の促進は癌進展をひきおこし，ゆえにその阻害治療は癌進展抑制に寄与する可能性が示唆される。
Santos らは筋層非浸潤性膀胱癌６
６例の TUR-BT 切片を用いて，腫瘍内での血管新生亢進が膀胱内再発の予後因子であることを報告している５）。当教室においても，BCG が施行された筋層非浸潤性膀胱癌の TUR-BT 切片を用いて腫瘍内血管密度（Microvessel Density, MVD）と Angiotensin Ⅱ（Ang Ⅱ）の１型受容体（AT1R）発現の関連を免疫組織学的染色にて検討した６）。
筋層浸潤癌は筋層非浸潤癌に比べて，より強い CD34，AT1R の発現を認めた（図１Ａ）。またBCG 膀胱内注入療法を施行した２６例を対象とすると AT1R 高発現群は，AT1R 低発現群に比べて有意に膀胱内非再発率が低く（図１Ｂ），MVD 及び AT1R の発現は独立したその後の膀胱内再発の予測因子であった。以上より筋層非浸潤性膀胱癌の再発には血管新生が強く関与していることが示唆され，また AT1R の阻害剤である Angiotensin Ⅱ Receptor Blocker（ARB）の投与が膀胱内再発抑制につながることが予想された。
今回我々は，TUR-BT 後の筋層非浸潤性膀胱癌の再発予防において新たなエビデンスの確立

が ん 治 療 の あ ゆ み

9を目的として，ARB の筋層非浸潤性膀胱癌における再発予防効果検証の無作為化比較試験を
立案した。
対象と方法
TUR-BT により肉眼的に完全切除された筋層非浸潤性膀胱癌（Ta，T1）で，表１に挙げた適格基準および除外基準に基づき，適格であると判断された症例を対象とした。研究デザインを図２に示す。対象症例を無作為的にブロプレス!（Candesartan）投与群および対照群の２群に割り付けした。ブロプレス!投与群については TUR−BT 施行後４週間以内にブロプレス!経
口投与を開始とした。投与量は１日量としてブロプレス!４mg 朝食後１日１回経口投与から開始し，１ヶ月間の忍容性を確認した後８mg 又は１２mg へ増量とした。以上でも血圧コント
ロール不十分な場合には，ARB および Ca 拮抗薬を除いた降圧薬追加（基本的にはラシックス!
を第１選択）を行った。対照群については TUR-BT 施行後４週間以内にノルバスク!またはア
５mg 朝食後ムロジン!（Amlodipine besilate）経口投与を開始した。投与量は１日量として２．
１日１回経口投与から開始し最大５mg まで増量した。以上でも血圧コントロール不十分な場
合には，ARB および Ca 拮抗薬を除いた降圧薬追加（基本的にはラシックス!を第１選択）を検討した。
研究当初の目標症例数として２００例（各群１００例）を設定した。なお登録期間は平成２
３年１月
より平成２
５年１
２月であるが，観察期間は平成２３年１月より平成２８年１２月とした。
成績は primary endpoint として３年間無再発生存期間を評価し，secondary endpoint として生存期間の評価とした。安全性評価は有害事象または副作用の発生頻度を，CTCAE v3.0 に従って重症度の判定を行った。

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図２

研究デザイン

10

筋層非浸潤性膀胱癌に対する Angiotensin Ⅱ Receptor Blocker（ARB）を用いた
新規膀胱癌治療戦略の確立

表１

本臨床試験の対象適格基準と除外基準

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結

果

平成２
３年１月より第一例目の登録が行われ，平成２３年９月の時点で２１例の登録が行われている。その２１例の内訳は，平均年齢６
２歳（４
５歳から８
０歳）
，男女比は１
８：３，初発腫瘍が２０例，再発腫瘍が１例であった。pTa 腫瘍が１
３例，pT1 腫瘍が８例で，CIS 随伴症例は２例存在した。
腫瘍グレードは G1：G2：G3＝４例：９例：８例であった。１
１例が ARB 内服群，１０例が対照群に割り付けられた。本研究は始まったばかりであり，平均観察期間は４．
８か月である。今後
登録症例数の集積を続け中間解析を行う方針である。

が ん 治 療 の あ ゆ み

図３．

当教室におけるＲＡＳ基礎研究

考11−ＲＡＳと血管新生抑制の関連−

察

これまで当教室では泌尿器科癌，特に前立腺癌，腎細胞癌，尿路上皮癌において，Angiotensin
Ⅱ受容体，なかでも１型受容体である AT1R に着目し（図３），その阻害剤である ARB による血管新生阻害作用を介した，抗腫瘍効果の検証を行ってきた７−９）。膀胱癌に関しては G−CSF
産生性 KU-19-19 膀胱癌細胞株を用いて，ARB の血管新生抑制効果を in vivo で検討した８）。
ARB である candesartan ２mg／kg は有意にマウス KU-19-19 皮下腫瘍モデルにおいて抗腫瘍効果を示した。candesartan 投与群の腫瘍において MVD の減少，vascular endothelial growth factor（VEGF）の発現の低下を認めた。また cisplatin（CDDP）と臨床応用可能な ARB の投与量での併用療法で著明な抗腫瘍効果の増強が確認された１０）。この相互作用のメカニズムとしてCDDP 暴露に伴う AT1R の発現上昇および細胞内の reactive oxygen species（ROS），VEGF の強い関与が示唆された１１）。CDDP より誘導される ROS は AT1R の発現の増強を促す。AT1R の発現の上昇に伴い，VEGF が誘導される。ARB はこの CDDP に誘導される VEGF を抑制する
ため，CDDP に ARB を併用した場合，抗腫瘍効果の増強が認められたと考えられた。臨床検体を用いた免疫組織学的検討において，筋層非浸潤性膀胱癌腔内再発と AT1R の強い関連が認められ，BCG 治療群に限ると AT1R が高発現に認められる群では有意にその後の膀胱再発が高いことが確認された６）。以上の基礎的研究，免疫組織学的検討成果から AT1R をターゲットとした ARB 治療薬を BCG 膀胱内注入療法と併用することによる膀胱内再発抑制効果増強の可12筋層非浸潤性膀胱癌に対する Angiotensin Ⅱ Receptor Blocker（ARB）を用いた
新規膀胱癌治療戦略の確立

能性が強く示唆された。一方，ARB は降圧剤として広く臨床において使用されている薬剤でもある。膀胱癌治療に対しての ARB 使用は安全面の観点からも比較的受け入れやすいと言えよう。実際副作用の面では ARB 群，対照群ともに重篤な副作用発現を認めていない。
本研究は，多施設を含めた前向き研究であるが，まだ登録が始まったばかりである。今後，
ARB の真の再発抑制効果が立証されれば，本治療法は新たな膀胱癌再発予防治療戦略として注目されると考える。
お わ り に筋層非浸潤性膀胱癌に関しては BCG 膀胱内注入療法以外の有効な再発予防レジメンが乏し
く，抗癌剤を用いた膀胱内注入療法の治療成績も不十分である。よって今回の研究で ARB の膀胱内再発抑制効果が立証されれば，既に ARB は降圧薬としての安全性が確立されていることから，比較的円滑に実臨床において施行可能な新規治療となりうるのではと期待される。
最後に，この臨床研究にご理解頂き，ご支援頂きましたがん集学的治療研究財団の皆様に感謝申し上げます。
文

献１）Tanaka N, Kikuchi E, Matsumoto K, et al : Frequency of tumor recurrence : a strong predictor of stage progression in initially diagnosed nonmuscle invasive bladder cancer. J Urol
185：４
５
０−４
５
５，２
０
１
１．
２）Gontero P, Bohle A, Malmstrom PU, et al : The role of bacillus Calmette−Guerin in thetreatment of non−muscle−invasive bladder cancer. Eur Urol 57：４
１
０−４
２
９，２
０
１
０．
３）Rivera E, Arrieta O, Guevara P, et al : AT1 receptor is present in glioma cells ; its blockage
reduces the growth of rat glioma. Br J Cancer 85：１
３
９
６−１
３
９
９，２
０
０
１．
４）Lever AF, Hole DJ, Gillis CR, et al : Do inhibitors of angiotensin−I−converting enzyme pro８．
tect against risk of cancer? Lancet 352：１
７
９−１
８
４，１
９
９
５）Santos L, Costa C, Pereira S, et al : Neovascularisation is a prognostic factor of early recurrence in T1/G2 urothelial bladder tumours. Ann Oncol 14：１
４
１
９−１
４
２
４，２
０
０
３．
６）Shirotake S, Miyajima A, Kosaka T, et al : Angiotensin II type 1 receptor expression and microvessel density in human bladder cancer. Urology 77：１
０
０
９ ｅ１
９−２
５，２
０
１
１．
７）Kosaka T, Miyajima A, Takayama E, et al : Angiotensin II type 1 receptor antagonist as anangiogenic inhibitor in prostate cancer. Prostate 67：４
１−６
７
４
９，２
０
０
７．
８）Kosugi M, Miyajima A, Kikuchi E, et al : Angiotensin II type 1 receptor antagonist candesartan as an angiogenic inhibitor in a xenograft model of bladder cancer. Clin Cancer Res
12：２
８
８
８−２
８
９
３，２
０
０
６．

が ん 治 療 の あ ゆ み

13９）Miyajima A, Kosaka T, Asano T, et al : Angiotensin II type I antagonist prevents pulmonary
metastasis of murine renal cancer by inhibiting tumor angiogenesis. Cancer Res 62：４
１
７
６
−４
１
７
９，２
０
０
２．
１
０）Kosugi M, Miyajima A, Kikuchi E, et al : Angiotensin II type 1 receptor antagonist enhances cis−dichlorodiammineplatinum−induced cytotoxicity in mouse xenograft model of
bladder cancer. Urology 73：６
５
５−６
６
０，２
０
０
９．
１
１）Tanaka N, Miyajima A, Kosaka T, et al : Cis−dichlorodiammineplatinum upregulates angiotensin II type 1 receptors through reactive oxygen species generation and enhances
VEGF production in bladder cancer. Mol Cancer Ther 9：２
９
８
２−２
８
９
２，２
０
１
０．

が ん 治 療 の あ ゆ み

15

下部直腸癌に対する温熱化学放射線療法における経口抗がん剤の有用性

堤

要旨

荘一＊

我々は，局所制御率の向上，括約筋温存率の向上を目的に，直腸癌に対する術前化学放射線療法を行ってきた。今回，放射線治療の増感作用薬として Capecitabin を投与することを計画した。対象は進行下部直腸癌。評価項目は奏効率，安全性とした。化学療法は，Capecitabine は８５０mg／m２を朝・夕の１日２回，５日投与
２日休薬で投与，放射線は１日１回２．
０Gy を２５回，総線量５０Gy とした。温熱療法はラジオ波による誘導型加温装置を用いて，加温部位は放射線照射野の中心とし，平均１３００Ｗで６０分加温を週１回，計５回実施した。その後に手術を実施した。現在まで６症例に対して治療を行っているが，手術まで終了したのは１症例である。問題となる有害事象は経験していない。手術症例の組織学的治療効果は grade 1b であった。本プロトコールは外来通院でも可能であり，新しい集学的治療の位置づけになると思われる。

は じ め に直腸癌に対して術前化学放射線療法を行うことが欧米では標準治療となっている１）２）。The
National Comprehensive CancerNetwork（NCCN）の Practice Guideline でも，5-FU を含む術
前化学放射線療法が，標準的な治療として推奨されている３）。しかし，本邦においては未だ標準治療としては確立していない。我々は，局所制御率の向上，生存率の向上，切除率の向上，括約筋温存率の向上を目的に，直腸癌に対する術前化学放射線療法を行ってきた３）。通常，放射線治療の増感作用を得る目的で化学療法として 5-fluorouracil を点滴静注しているが，毎日の点滴静注のため患者への負担は大きい。そこで我々は，放射線治療の増感作用薬として経口
内服抗がん剤である Capecitabin を投与することを考案した。Capecitabine は，5-FU の経口プ
ロドラッグであり，単剤における切除不能進行再発大腸がんに対する国内の第!相試験４）の奏功率は３５％，また 5-FU との比較においても，海外第"相臨床試験において奏功率２４．
８％と優れた成績を残している５）。また放射線との併用において Capecitabine を 5-FU に変換する酵素の一つである Pyrimidine nucleoside phosphorylase が up-regulate されることが確認されてお＊群馬大学大学院

病態総合外科学16

下部直腸癌に対する温熱化学放射線療法における経口抗がん剤の有用性

り，ヌードマウスを用いた実験において 5-FU より強い腫瘍増殖抑制効果が報告されている６）。
さらに直腸癌術前の Capecitabine と放射線療法の併用成績については，既に欧米より報告され，実施の安全性も検証されている７）。また，欧米から報告された局所進行直腸癌に対する，
放射線療法群と温熱放射線療法群の RCT の４試験のメタアナライシスにおいて，２年の生存期間において温熱放射線療法群で有意な改善が確認されている（HR ２．
０
６；９
５％

CI １．
３
３−

８）

３．
１
７；ｐ＝０．
００１） 。安全性においては，放射線療法に温熱療法を併用することで温熱療法に起因する有害事象は，やけどや発疹が報告されているが，放射線に起因するＧ３以上の有害事
象は両群間に差はないとの報告がある９）。
これらの背景をもとに，局所進行直腸癌に対し術前温熱化学放射線療法を計画し，Capecitabine と温熱療法及び放射線療法との併用効果の有効性，安全性を検証する目的で本試験を計画した。本試験は，直腸癌治療における術前温熱化学放射線療法（hyper-chemo-radiation therapy ; HCRT）および切除不能直腸癌，大腸癌術後骨盤内再発症例に対する根治的温熱化学放射線療法として，新しい患者に優しい集学的治療の位置づけになると期待される。
対象，
および，
方法
組織学的に直腸癌であることが確認されており，画像診断でＴ因子がＴ２〜Ｔ４，かつ腫瘍下縁部が Rb にかかる症例を対象とした。
主要評価項目は組織学的完全奏効率，副次的評価項目は Down-staging 率，プロトコール治療完遂率，全生存期間，無再発生存期間，肛門温存術施行割合，安全性（化学療法有害事象・周術期）とした。
プロトコール治療
術前温熱化学放射線療法は（Capecitabine＋温熱療法＋放射線療法）
×５サイクルを基準ス
ケジュールは以下の通りとする（図１）
。
１
!

化学療法
２，１
５
Capecitabine は８５０mg／m２を朝・夕の１日２回，５日投与２日休薬で第１−５，８−１
−１
９，２
２−２
６，２
９−３
３日目に経口投与する。

２
!

放射線療法
１日１回２．
０Gy を２
５回，総 線 量５０Gy と す る。（１日１回２．
０Gy を 第１−５，８−１
２，１
５
−１
９，２
２−２
６，２
９−３
３日目に実施。
）／左右側方２cm のマージンを取腫瘍ならびに直腸周囲腔から少なくとも頭尾３cm，背部／った範囲が照射野となり前後後方３門照射を行う。

が ん 治 療 の あ ゆ み

図１

３
!

17

治療プロトコール温熱療法
ラジオ波による誘導型加温装置（サーモトロン）を用いて加温する。加温部位は放射線照
射野の中心とし，平均１３００Ｗで６０分加温する。週１回，第３，１
０，１
７，２
４，３
１日目の５回
実施する。

４
!

手術療法
原則として，術前化学放射線療法の終了日から５６日以上７０日以内に手術を実施する。
成績

現在までに６症例に対して治療を行った。平均年齢６５．
５才，男性４人，女性２人であった。
壁深達度は全症例Ａ以深の進行癌であった。組織型では高分化腺癌３症例，中分化腺癌２症例，
低分化腺癌１症例であった。症例は表１に示した。HCRT 終了後に手術を行った症例が１例，
HCRT が終了し手術を控えている症例が３例，現在 HCRT 中の症例が２例である。５症例は入院治療で，１症例は外来通院で治療を行った。

表１

∝଀㩷
㪈㩷
㪉㩷
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㪋㩷
㪌㩷
㪍㩷

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㪩㪹㩷
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㪩㪸㪹㩷
㪩㪹㩷

患者背景

⚵❱ဳ㩷 ᷓ㆐ᐲ㩷 䊥䊮䊌▵ォ⒖㩷
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㪠㪠㪠㪸㩷

18

下部直腸癌に対する温熱化学放射線療法における経口抗がん剤の有用性

図２

内視鏡像

Ａ：治療前，Ｂ：治療後

図３ MRI 画像 Ａ：治療前，Ｂ治療後

図４ FDG-PET 画像
Ａ：治療前，Ｂ治療後が ん 治 療 の あ ゆ み

19

有害事象
特に問題となる血液毒性は生じなかった。また，非血液毒性としてはグレード１の下痢を認めた以外に問題はなかった。
症

例

７０才，男性，下血の精査目的に内視鏡検査を行ったところ，下部直腸に全周性の腫瘍を認め（図２Ａ）生検で高分化腺癌と診断された。MRI 検査で Rb に位置する全周性の壁肥厚を認めた（図３Ａ）。また，FDG-PET 検査で同部位に異常集積を認め，MAX SUV は１
７．
４
９であった
（図４Ａ）
。直腸癌イレウスを回避する目的で横行結腸人工肛門造設後し，その後に HCRT を開始した。治療中には特別問題となる有害事象は出現せず完遂した。HCRT 終了後８週前後で再度病変を評価した。内視鏡検査では，腫瘍の周堤は平坦化したが狭窄は解除されず（図２Ｂ），生検で癌の遺残が確認された。MRI 検査で Rab に位置する全周性の壁肥厚は改善され，腫瘍縮小効果を認めた（図３Ｂ）。FDG-PET 検査でも異常集積は改善し，MAX SUV は３．
１
３まで低下した（図４Ｂ）。以上より，down-stage は得られたが腫瘍の残存が確認されたため低位前方切除術が行われた。術後の病理診断では UICC pTNM 分類で pT3N0M0，Stage Ⅱであった。
また，直腸の線維化，瘢痕化，肉芽形成と癌細胞の変性所見が確認されたが，残存腫瘍の多くは viable（図５）で治療効果判定は grade 1b（軽度の効果）であった。

図５

切除標本の病理組織像考

按

今回症例提示を行ったが組織学的治療効果判定は grade 1b（軽度の効果）であった。現在
まで臨床試験登録数は６症例である。この段階での本治療法の安全性や治療効果について語る
ことは時期尚早と思われる。今後も本臨床試験をすすめ，症例数を重ねてゼローダ併用による

20

下部直腸癌に対する温熱化学放射線療法における経口抗がん剤の有用性

HCRT の安全性と治療効果の検証を行いたいと考えている。また現在，温熱療法により Capecitabine を5-FU に変換する酵素の一つである Pyrimidine nucleoside phosphorylase 活性が変化するかを in vitro 系の実験で検証中である。
お わ り に本試験のプロトコールでは抗がん剤の点滴静注が無くなり，放射線治療の増感作用薬として
経口内服抗がん剤を用いることにより患者に優しい治療と考えられる。また，温熱療法を加えることにより高い治療効果が期待される集学的治療になると思われる。
引 用 文 献１）Bosset J-F, Collette L, Calais G, et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med 355：１
１
１
４−１
１
２
３ ２
０
０
６．
２）Clinical Practice Guidelines in Oncology v.2.2010 : Rectal Cancer version 2.2010 The National Comprehensive Cancer Network （NCCN）.2010［cited.Available from : http : //www.
nccn.org/index.asp３）Asao T, Sakurai H, Kuwano H., et al. The synchronization of chemotherapy to circadianrhythms and irradiation in pre-operative chemoradiation therapy with hyperthermia for local advanced rectal cancer. Int J Hyperthermia. 22：３
９
９−４
０
６ ２
０
０
６．
４）Ichinosuke Hyodo, et al : A Phase!Study of the Global Dose and Schedule of Capecitabinein Japanese Patients with Metastatic Colorectal Cancer. Jpn J Clin Oncol 36：４
２
０−
４
１
７ ２
０
０
６．
５）By Paulo M, et al : Comparison of Oral Capecitabine Versus Intravenous Fluorouracil Plus
Leucovorin as First-Line Treatment in 605 Patients With Metastatic Colorectal Cancer :Results of a Randomized Phase III Study. J Clin Oncol 19：２
２
８
２−２
２
９
２ ２
０
０
１．
６）N Sawada, T Ishikawa, H Ishitsuka, et al : X-Ray irradiation induces Thymidine Phosphorylase and enhances the efficacy of Capecitabine（Xeloda）in human cancer xenografts. Clin
Cancer Res 5：２
９
４
８−２
９
５
３ １
９
９
９．
７）By Jürgen Dunst, et al : Phase I Trial Evaluating the Concurrent Combination of Radiotherapy and Capecitabine in Rectal Cancer. J Clin Oncol 20：３
９
８
３−３
９
９
１ ２
０
０
２．
８）Danielle FM De Haas-Kock, Jeroen Buijsen, Madelon Pijls-Johannesma, et al : Concomitant
hyperthermia and radiation therapy for treating locally advanced rectal cancer. Cochrane
Database Syst Rev 8：１−２
３ ２
０
０
９．
９）Jacoba van der Zee, Dionisio Gonzalez, Gerard C van Rhoon, et al : Comparison of radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermiain locally advanced pelvic tumours : aprospective, randomized, multicentre trial. Lancet 355：１
１
１
９−２
５ ２
０
０
０．

が ん 治 療 の あ ゆ み

21

病期 IIIA／IIIB 胃癌に対する術後補助化学療法としてのドセタキセル＋TS1 療法の６ヶ月間継続投与の feasibility の検討
藤谷

要旨

和正＊

Stage IIIA，IIIB 胃癌治癒切除後の補助化学療法としてドセタキセルと TS1 との併用療法を６ヶ月間行

い，その後に６ヶ月間標準治療としての TS1 単剤投与を行う多施設共同前向き臨床試験を２０１
０年１１月から開始した。主要評価項目は治療継続率，副次評価項目は有害事象発生割合と程度，無病生存期間，全生存期間，術後１年後の TS1による後治療の治療継続率とした。２０
１１年１
１月１日の時点での登録症例数は２１例であり，これまでのところ急送報告の対象となるような有害事象は報告されておらず安全に試験治療が行われていることから，目標症例数の６０例が集積されるまで今後も登録を継続していく予定である。ドセタキセル＋TS1 療法は，腹膜播種病変に効果が期待でき，消化器毒性が軽微であることから，術後補助化学療法に適した治療法であり，Stage IIIA，IIIB 胃癌に対する標準的補助化学療法 TS1 の限界を打破する可能性が期待される。

は じ め に治癒切除がなされた stage II，IIIA，IIIB（胃癌取扱い規約第１３版）胃癌においては，術後にTS1投与を１年間行うことで手術単独に比べて予後の改善が得られることが ACTS-GC 試験で報告され，stage II，IIIA，IIIB 胃癌に対する術後 TS1投与は日本における標準治療となった１）。
しかしながら，ACTS-GC 試験の subset 解析では，stage II，IIIA 症例では TS1 投与による予後の改善が得られるが，stage IIIB 症例では TS1 投与による予後の改善は，単に症例数が少ない
ことによるものかもしれないが，検証されておらず，術後補助化学療法のさらなる改良が期待されている。
一方，臨床腫瘍学の Norton-Simon 理論２）によると，腫瘍細胞数が少ないほど殺細胞性抗癌剤の効果は高いとされており，治癒切除がなされた後のような残存腫瘍細胞数が少ない時期により殺細胞効果の高い治療をより長く行うことは，術後の再発を抑え予後を改善することに寄与すると考えられる。

＊国立病院機構

大阪医療センター

外科

病期 IIIA／IIIB 胃癌に対する術後補助化学療法としてのドセタキセル＋TS1 療法の６ヶ月間継続投与の feasibility の検討

22

前述のごとく日本における胃癌に対する術後補助化学療法の標準は TS1 投与であり，それを元にさらに殺細胞効果の高い治療が行えれば，TS1 投与による予後の改善が検証されていない
stage IIIB 症例においても手術単独に比べて予後の改善が得られることが期待される。
近年，胃癌に対する新規抗癌剤として，ドセタキセル，パクリタキセル，イリノテカン，TS1が開発された。これらの薬剤は，単独あるいは併用で，進行・再発胃癌に対して優れた成績が報告されている。特にドセタキセルと TS1との併用は，基礎研究において併用効果が報告され，さらには進行・再発胃癌症例に対しても TS1単剤を上回る優れた腫瘍縮小効果（４６％−５６％）とより長い生存期間（１４ヶ月）が報告されている３）４）。
以上のことから，術後の補助化学療法としてドセタキセルと TS1 との併用療法を行うことは理にかなっていると考えられる。
既にわれわれは OGSG0604試験にて，治癒切除がなされた stage IIIA，IIIB 胃癌においてドセタキセルと TS1との併用療法が３ヶ月間安全に行え，３ヶ月間の完遂率は TS1 単剤と遜色
５）。さらには，併用療法完遂後の９ヶ月間は標準治療としのないことを示した（７７％ vs８７％）ての TS1 単剤投与が安全に行えることを示した。しかしながら，前述のごとく，より殺細胞効果の高い治療をより長く行うことが術後の再発を抑え予後を改善することに寄与すると考えられることから，本試験では stage IIIA，IIIB 胃癌治癒切除後の化学療法としてドセタキセルと TS1 との併用療法を６ヶ月間行い，その後に６ヶ月間標準治療としての TS1 単剤投与を行うこととし，治療継続率および安全性の検討を目的とした。
対象と方法
１．対象
根治度Ｂの治癒切除術がなされた Stage IIIA（T2-N2，T3-N1，T4-N0），IIIB（T3-N2，T4-N1）
胃癌症例（胃癌取扱い規約第１３版）の内，外科治療以外の前治療のない，年齢２
０歳以上８
０歳以
下，PS（ECOG）０−１の症例。
２．化学療法レジメン

࠼࠮࠲ࠠ࠮࡞
TS1
day

1

14
図１

21

化学療法レジメン

インフォームドコンセントを取得の後，手術後４５日以内に上記の治療を開始する。ドセタキ
０mg／m２を１日目から朝食後および夕食後のセルは第１日目に４０mg／m２を点滴静注し，TS1 は８
１日２回に分けて１
４日間連日経口投与し７日間休薬する。２
１日間を１コースとし６ヶ月間施行。

が ん 治 療 の あ ゆ み

23

６か月経過以降の後続治療としては，TS1 ８
０mg／m２／day の４週間連日投与，２週間休薬を
手術後から１年目まで継続する。
３．評価項目
ドセタキセル＋TS1 による術後補助化学療法開始６ヶ月経過時点で主たる評価を行う。主要評価項目は治療継続率，副次評価項目は有害事象発生割合と程度，無病生存期間，全生存期間，
術後１年後の TS1 による後治療の治療継続率。
４．目標症例数および試験期間
１）目標症例数６０例の設定根拠
治癒切除がなされた Stage IIIA，IIIB 胃癌症例を対象に術後に TS1 単剤投与を行った
ACTS-GC 試験において，TS1 の６ヶ月間投与の継続率は７８％であった１）。本試験で行う
ドセタキセル＋TS1 療法は TS1 単剤投与に比べドセタキセルが上乗せされており毒性が増すことが予想されるため，６ヶ月間継続投与の閾値継続率を５０％，期待継続率を６８％とした。この場合，αエラー５％（両側），βエラー２０％と定めると目標症例数は二項分布によって５８例となる。脱落例も含め予定登録症例数を６０例とした。
２）試験期間
２
０
１
０年１
１月〜２
０
１
２年１
０月（症例の登録状況により期間の延長または短縮を行う）。大阪
消化管がん化学療法研究会（OGSG）における多施設共同前向き試験として実施。
結

果

２
０
１
１年１
１月１日の時点での登録症例数は２
１例（表１）であり，
表１

Patient number

登録症例の内訳

21

GenderMale

12

Female9Age, years
Median (range)

60 (33 – 78)

Stage
IIIA

11

IIIB

10

Lauren type
Intestinal

6

Diffuse15

病期 IIIA／IIIB 胃癌に対する術後補助化学療法としてのドセタキセル＋TS1 療法の６ヶ月間継続投与の feasibility の検討

24

登録のスピードは図２に示すように予定より若干遅れている。これまでのところ急送報告の対象となるような有害事象は報告されておらず，安全に試験治療が行われているものと考えられる。中間解析は予定されておらず，今後も登録を継続していく予定である。

図２

症例集積状況

考察

症例集積中であるため，主要評価項目および副次評価項目についての考察は出来ない。この試験の胃癌治療における位置づけについて以下に述べる。
１．標準的術後補助化学療法の限界
ACTS-GC 試験の結果を受け，stage II，IIIA，IIIB 胃癌に対する術後 TS1 投与は日本における標準治療となった１）。しかしながら，subset 解析ではあるが stage IIIB 症例では TS1 投与による予後の改善は検証されておらず（図３），術後補助化学療法には改良の余地が残されている。

Stage (Japanese classification)
II
IIIA
IIIB
test for interaction p=0.2945

Hazard ratio and
95% CI
0.509 (0.338-0.765)
0.708 (0.510-0.983)
0.791 (0.520-1.205)

465
397
172

0.3

0.5
S-1 better

1

2

3

Surgery only better

図３ ACTS-GC 試験：Subset Analysis：OS

残存腫瘍細胞数が少なく抗癌剤の殺細胞効果がより一層期待できる治癒切除後に，殺細胞効
果の高い治療を行うことは臨床腫瘍学の理論に適っており，術後の再発を抑えさらなる予後のが ん 治 療 の あ ゆ み

25

改善に結びつくと考えられる。標準治療である TS1 とドセタキセルとの併用は，進行・再発胃癌に対して TS1単剤を上回る優れた腫瘍縮小効果（＝殺細胞効果）（４６％−５６％）が報告されており３）４），新たな術後補助化学療法として開発を行うことは理にかなっていると考えられる。
２．治癒切除後の胃癌の再発形式
ACTS-GC 試験１）の結果からは，表２に示すように，術後補助化学療法の有無に関わらず術後再発症例の約半数は腹膜播種再発によるものであることが知られている。
表２ ACTS-GC 試験：Site of relapse

Site

S-1
(n=529)Surgery only
(n=530)No. of relapses

162(100%)221 (100%)

Local
Lymph nodes
Peritoneum
Hematogenous

11(6.8%)30(18.5%)77(47.5%)
61(37.7%)17(7.7%)54(24.4%)
100(45.2%)
71(32.1%)

一方，進行・再発胃癌において TS1 単剤とドセタキセル＋TS1 療法を比較した第Ⅲ相試験（START 試験）の結果が近年発表され６），腹膜播種の様な評価可能病変のない症例におけるドセタキセル＋TS1 療法の優れた予後改善効果が報告された（図４）。

Estimated probability (%)

100
Doce+TS1

80

81

68

MST (days)

524

350

Log-lank

60

TS1

No. of pts

p=0.0389

40
Doc+TS1
TS1

20

0

0

6

12

18

24

30

36

42

Months

図４ START 試験：Non-measurable lesion（Ｎ＝１４９）における生存曲線以上のことから，腹膜播種再発が再発症例の半数を占める胃癌治癒切除後の補助化学療法として，ドセタキセル＋TS1 療法の効果が期待される。

26

病期 IIIA／IIIB 胃癌に対する術後補助化学療法としてのドセタキセル＋TS1 療法の６ヶ月間継続投与の feasibility の検討

３．術後補助化学療法の毒性
進行胃癌に対する術前術後化学療法としての ECF（epirubicin-cisplatin-5FU）療法を評価した MAGIC 試験７）や進行食道癌に対する術前 vs．
術後の FP（5FU-cisplatin）療法を比較した JCOG
9907試験８），さらには胃癌術後の補助化学療法としての TS1＋シスプラチン療法の feasibilityを検証した臨床試験９）において，同じ化学療法レジメンであっても上部消化管癌の手術後には術前に比較して悪心・嘔吐・食思不振などの消化器毒性がより顕著に表れることが示され，消化器毒性は術後補助化学療法のコンプライアンスを保つ上での大きな障害となっている。一方，われわれは OGSG0604試験において，胃癌治癒切除後のドセタキセル＋TS1 療法は消化器毒性が極めて少なく（表３），術後３ヶ月間の完遂率は TS1 単剤と遜色のないこと（７７％ vs．
８７％）を報告している５）。これらのことは，術後の補助化学療法としての優れた毒性プロファイルをドセタキセル＋TS1 療法が有していることを示している。
表３

OGSG0604試験：非血液毒性（Ｎ＝５
３）

G1

G2

G3

G4

҈G3 (%)

ALT/AST

7

0

0

0

0

T-Bil

4

3

0

0

0

Nausea

9

3

3

0

5.7

Vomiting

2

2

0

0

0

Anorexia

16

7

5

0

9.4

Fatigue

12

8

3

0

5.7

Stomatitis

5

1

1

0

1.9

Diarrhea

6

3

0

0

0

Alopecia

5

3

-

-

0

(NCI-CTC version 3.0)

４．術後補助化学療法の施行期間術後補助化学療法の施行期間については ACTS−GC 試験１から１年間が標準とされているが，最適の施行期間は現在も不明である。一方，乳癌や大腸癌などの他癌種においては，術後の補助化学療法の施行期間は６ヶ月間が標準とされており，胃癌においても術後補助化学療法としての TS1 の６ヶ月間投与と１２ヶ月間投与の比較試験の登録が既に終了しており１０），その結果が待たれるところである。また，最近韓国から胃癌における術後補助化学療法として６ヶ月間のカペシタビン＋シスプラチン療法の報告１１）がなされた。ACTS-GC 試験１）の subset 解析では，術後補助化学療法の有効性が検証されなかった stage IIIB 症例を含めて stage II，IIIA，IIIB
症例いずれにおいてもカペシタビン＋シスプラチン療法により３年の無再発生存率が有意に改善されることが示された。これらのことは，胃癌の術後補助化学療法施行期間としては最短でが ん 治 療 の あ ゆ み

27

も６ヶ月間必要であると考えられていること，より殺細胞効果の高いレジメンを使用すれば６ヶ月間でも有意な予後の改善が得られる可能性を示しており，術後６ヶ月間に渡り安全に継続投与でき，TS1 単剤に比しより殺細胞効果の高い治療法を開発することは胃癌患者の予後改善を図る上で極めて重要であると考えられる。
お わ り に病期 IIIA ／ IIIB 胃癌に対する術後補助化学療法としてのドセタキセル＋TS1 療法は，治癒切除後の胃癌の再発形式や術後補助化学療法に特有の毒性プロファイルの面から理にかなった治療法であり，現在の標準治療の限界を打破する可能性が期待される。
最後に，本研究にご支援頂きました財団法人がん集学的治療研究財団の皆様に深謝申し上げ
ます。
文

献

１）Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T, et al : Adjuvant chemotherapy for gastric cancer
with S-1, an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med 357：１
８
１
０−１
８
２
０，２
０
０
７．
２）Simon R, Norton L : The Norton-Simon hypothesis : designing more effective and lesstoxic chemotherapeutic regimens. Nat Clin Pract Oncol 3：４
０
６−４
０
７，２
０
０
６．
３）Yoshida K, Ninomiya M, Takakura N, et al : Phase II study of docetaxel and S-1 combination therapy for advanced or recurrent gastric cancer. Clin Cancer Res 12：３
４
０
２−
３
４
０
７，２
０
０
６．
４）Yamaguchi K, Shimamura T, Hyodo I, et al : Phase I/II study of docetaxel and S-1 in patients with advanced gastric cancer. Br J Cancer 94：１
８
０
３−１
８
０
８，２
０
０
６．
５）Tamura S, Fujitani K, Kimura Y, et al : Phase II feasibility study of adjuvant S-1 plus docetaxel for stage III gastric cancer patients after curative D2 gastrectomy. Oncology 80：
２
９
６−３
０
０，２
０
１
１．
６）Fujii M, Kim YH, Satoh T, et al : Randomized phase III study of S-1 alone versus S-1 plus
docetaxel（DOC）in the treatment for advanced gastric cancer（AGC）: The START trial
update. J Clin Oncol 29：abstr４
０
１
６，２
０
１
１．
７）Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al : Perioperative chemotherapy versus surgery
alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 355：１
１−２
０，２
０
０
６．
８）Ando N, Kato H, Igaki H, et al : A Randomized Trial Comparing Postoperative Adjuvant
Chemotherapy with Cisplatin and 5−Fluorouracil Versus Preoperative Chemotherapy for
Localized Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Thoracic Esophagus（JCOG9907）.
Ann Surg Oncol 31：２
０
１
１［
．Epub ahead of print］
９）Takahari D, Hamaguchi T, Yoshimura K, et al : Feasibility study of adjuvant chemotherapy

病期 IIIA／IIIB 胃癌に対する術後補助化学療法としてのドセタキセル＋TS1 療法の６ヶ月間継続投与の feasibility の検討

28

with S-1 plus cisplatin for gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol 67：１
４
２
３−
８，２
０
１
１．
１
０）Tsuburaya A, Yoshida K, Kobayashi M, et al : SAMIT : Preliminary safety data from a 2x2
factorial randomized phase III trial to investigate weekly paclitaxel（PTX）followed by oral
fluoropyrimidines（FPs）versus FPs alone as adjuvant chemotherapy in patients（pts）withgastric cancer. J Clin Oncol 29：abstr ４
０
１
７，２
０
１
１．
１
１）Bang Y, Kim YW, Yang H, et al : Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer :Results of the phase III CLASSIC trial. J Clin Oncol 29：abstr LBA４
０
０
２，２
０
１
１．

が ん 治 療 の あ ゆ み

29

進行食道癌に対する
免疫増強経腸栄養剤を併用した術前化学療法

本告

要旨

正明＊

進行食道癌に対する術前化学療法後の手術は有望な治療であるが，有害事象による化学療法の中止や減量は治療効果低下の一因となる。化学療法中の有害事象軽減や免疫能維持における経腸栄養剤投与の有用性について検討した。９
１人の術前化学療法を行う進行食道癌患者を経腸栄養剤投与群（EN 群）と非投与群（PN 群）
００kcal／day を投与した。
に無作為に割り付けし，EN 群では経腸栄養剤６００kcal／day を，PN 群では中心静脈栄養６
両群間で化学療法の有害事象，効果，免疫学的指標について比較した。有害事象については，白血球減少，好中球減少は EN 群で有意に軽減されていた。化学療法の臨床効果は両群間で差を認めなかった。免疫学的指標
では化学療法開始１４日目の予後栄養指数，単球 HLA-DR 発現が EN 群で有意に高かった。食道癌術前化学療法
中の経腸栄養剤投与は，抗腫瘍効果を損なうことなく，骨髄毒性や免疫学的指標の低下を有意に軽減することが示された。

は じ め に進行食道癌は手術時点ですでに微小転移が切除範囲を越えて存在していることが多く，手術
単 独 に よ る 治 療 成 績 は 不 良 で あ る。我 々 は，予 後 改 善 の た め に 進 行 食 道 癌 に 対 し て5Fluorouracil（5FU），Cisplatin（CDDP），Adriamycin（ADM）の３剤併用による術前化学療法（FAP 療法）を施行してきた１）。しかし，FAP 療法施行時には，白血球減少や好中球減少などの骨髄抑制や悪心，嘔吐，粘膜障害，下痢などの消化器毒性等の有害事象が高率に発生し，これらの有害事象は FAP 療法の中止や減量などによる予定投与量の減少につながり，治療効果が低下する一因となりうる２）。また，化学療法による栄養状態低下や免疫能低下は周術期合併症の増加につながる可能性がある。有害事象の低減や栄養状態維持，免疫能維持は，より安全な術前化学療法の施行と完遂率の上昇，ひいては治療成績の向上につながるものであり，重要な課題である。
近年，ω３系脂肪酸投与の有効性が待機手術患者や ICU 入室患者を対象に報告されてい＊大阪府立成人病センター

消化器外科

30

進行食道癌に対する免疫増強経腸栄養剤を併用した術前化学療法る３）４）。ω３系脂肪酸はω６系脂肪酸代謝を競合阻害し，抗炎症作用や免疫賦活作用があるとされている。これまでに，化学療法施行患者を対象にω３系脂肪酸投与の有効性を検討した報告はない。
本研究では進行食道癌症例を対象に術前化学療法中のω３系脂肪酸を多く含む経腸栄養剤の投与が，化学療法中の有害事象軽減や栄養状態維持，免疫能維持に寄与するかどうかを検討した。
対象と方法
対象は術前 FAP 療法施行予定の初発胸部食道癌とした。適格基準は，（１）組織診によって食道癌である，（２）臨床病期がⅡ期，Ⅲ期，または他臓器転移を除くⅣ期である，
（３）年齢
が２
０歳以上８
０歳以下である，（４）ECOG の Performance Status が０−２である，（５）主要臓
器の機能が維持されている，等とした。除外基準は，（１）腫瘍による食道狭窄が高度である。
（２）コントロール不良の糖尿病がある，等とした。
表１

患者背景
EN group

PN group(n=47)(n=44)

62.4

63.2

0.643

Male

34

35

0.470

Female

13

9

21.3

20.9

0.550

47

42

0.139

Age
GenderBody mass index
Histology

SCC
Others02Tumor depth

cT1

1

4

cT2

13

8

cT3

26

21

Lymph node involvement

Distant metastasis

Stage

cT4

7

11

cN0

4

4

cN1

43

40

cM0

32

24

cM1

15

20

Stage II

13

9

Stage III

19

15

Stage IV

15

20

P value

0.650

0.922

0.185

0.199

対象患者を無作為にω３系脂肪酸を多く含む経腸栄養剤（以下，経腸栄養剤）を投与する群（EN 群）と投与しない群（PN 群）の２群に分け，化学療法開始３日前より化学療法終了後７日目まで，EN 群には経腸栄養剤１日６００kcal を経口，もしくは，経鼻チューブより投与し，PN

が ん 治 療 の あ ゆ み

31

群には高カロリー輸液を１日６００kcal投与した。両群とも経口摂取が不十分な場合は高カロリー
輸液で補い，総投与カロリーが同等になるように調節した。
（図１）FAP療法の投与スケジュー
ル は，5FU：７００mg／m２day１−７，CDDP：７
０mg／m２day１，ADM：３
５mg／m２day１を１コ ー スとし，原則として２コース施行し，休薬期間は３週間とした。治癒切除可能と判断すれば，２コース目の投与終了から３〜５週間後に食道切除術を施行した。

䊤
䊮
䉻
䊛
ൻ

600
kcal

㪧㪥㩷
㪾㫉㫆㫌㫇

ਛᔃ㕒⣂ᩕ㙃

㘩੐ਛᔃ㕒⣂ᩕ㙃

ਛᔃ㕒⣂ᩕ㙃㘩੐㘩੐㪛㪸㫐㩷㪎 㪛㪸㫐㩷㪈㪋㪄㪛㪸㫐㩷㪊 㪛㪸㫐㩷㪈
ൻቇ≮ᴺ
1䉮䊷䉴

図１

ਛᔃ㕒⣂ᩕ㙃

㪄㪛㪸㫐㩷㪊 㪛㪸㫐㩷㪈✚䷧丌个䷭丶㊂

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∝
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㪜㪥㩷
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⚻⣺ᩕ㙃

⚻⣺ᩕ㙃
㘩੐

✚䷧丌个䷭丶㊂600
kcal

㪛㪸㫐㩷㪎 㪛㪸㫐㩷㪈㪋
ൻቇ≮ᴺ
2䉮䊷䉴

試験シェーマ

化学療法の効果は治療前後の CT にて原発巣の縮小率で評価した。化学療法の有害事象（骨髄毒性，肝機能障害，腎機能障害，消化器毒性）は National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE version 3.0）で評価した。栄養学的指標として，体重，血清アルブミン，脂質構成脂肪酸分画を，免疫学的指標として，リンパ球数，予後栄養指数（PNI），リンパ球幼若化反応（PHA），単球 HLA−DR 発現，Natural Killer（NK）細胞活性，Th1／Th2 比を，登録時，化学療法１コース投与終了７日目（Day１４）に測定した。主評価項目
は化学療法の有害事象の程度とし，副次評価項目は化学療法の効果，栄養学的指標，免疫学的指標とし，化学療法施行時の経腸栄養剤投与の有用性について検討した。
成

績

合計で９
１例の登録を行い，EN 群に４７例が PN 群に４４例が無作為に割り付けられた。患者背景を表１に示す。両群間で性，年齢，深達度，リンパ節転移，ステージ等の背景因子に差を認めなかった。治療内容のまとめを表２に示す。EN 群の５例と PN 群の５例において，化学療法が１コースで中止となった。有害事象による化学療法中止は EN 群１例，PN 群１例で，いずれも腎機能障害によるものであった。残りの８例は化学療法による腫瘍縮小が得られず１コースで中止となった。また，有害事象による２コース目の抗癌剤投与量の減量は，EN 群５例，PN
群４例に行われた。両群間で抗癌剤投与中止，減量を要した症例数に差を認めなかった。EN
群のうち６例において嘔気や嘔吐等の苦痛による患者希望にて経腸栄養剤の投与を途中で中止
したが，経腸栄養剤投与に伴う重篤な有害事象は認めなかった。食道切除は EN 群４
７例中４
４例

32

進行食道癌に対する免疫増強経腸栄養剤を併用した術前化学療法に，PN 群４４例中４０例に施行された。化学療法開始３日前より，Day１
４までの摂取カロリーを表２に示す。EN 群の経腸栄養剤摂取カロリーは平均５３０kcal／day であった。経口摂取カロリ
ーは両群間で差を認めず，経静脈的摂取カロリーは PN 群で有意に多かった。（ｐ＜０．
０
０
０
１）総
摂取カロリーは両群間で差を認めなかった。血清中のω３系脂肪酸・ω６系脂肪酸比を図２に示す。Day１４のω３系脂肪酸・ω６系脂肪酸比は EN 群で有意に高かった。（ｐ＝０．
０
０
０
３）
表２

化学療法３日前から化学療法終了後７日目までの摂取カロリー

EN group

PN group(n=47)(n=44)

Enteral nutrition (kcal)

530㫧1470<0.0001

Parenteral nutrition (kcal)

434㫧328925㫧311<0.0001

Dietary intake calories (kcal)

942㫧436843㫧439

0.286

Total intake calories (kcal)

1906㫧322

1768㫧303

0.211

図２

P value

血清中のω３系脂肪酸／ω６系脂肪酸比

化学療法の有害事象を表３に示す。白血球減少，好中球減少，クレアチニン上昇は EN 群で有意に軽減されていた。（ｐ＝０．
０
０
４，０．
０
０
７，０．
０
４
２）血小板減少，下痢は EN 群で軽減されている傾向を認めた。
（ｐ＝０．
０
６
１，０．
０
９
５）
化学療法の臨床効果は，EN 群では，CR／PR／SD／PD：
２／２
２／１例で奏効率５１．
１％，PN 群では CR／PR／SD／PD：２／２
３／１
７／２例で奏効率５
６．
８％で
２／２
あり，両群間に差を認めなかった。
栄養学的指標では，Day１
４の体重減少率，血清アルブミン値は両群間で差を認めなかった。
免疫学的指標の推移を図３に示す。両群間で登録時は全ての免疫学的指標に差を認めなかっが ん 治 療 の あ ゆ み

33た。Day１
４に お い て は，PNI，単 球 HLA-DR 発 現 は EN 群 で 有 意 に 高 か っ た。（ｐ＝０．
０
４
１
６，
０．
０
１
２
６）
表３

Leukopenia

Neutropenia

Thrombocytopenia㪘㪪㪫㩷㫀㫅㪺㫉㪼㪸㫊㪼㪻

ALT increased

Creatinine increased

NauseaVomiting

Diarrhea

Stomatitis

化学療法の有害事象
Gr 0

Gr 1

Gr 2

Gr 3

Gr 4

P value

EN

17

12

10

8

0

0.004

PN

8

8

10

13

5

EN

19

5

6

10

7

PN

8

3

4

17

12

EN

35

12

0

0

0

PN

26

12

4

2

0

EN

37

10

0

0

0

PN

28

14

2

0

0

EN

31

11

3

0

0

0.215

PN

25

16

2

1

EN

38

8

1

0

0

0.042

PN

27

15

2

0

0

EN

3

13

14

17

0

PN

4

11

8

21

0

EN

25

11

10

1

0

PN

24

13

5

2

0

EN

22

17

5

3

0

PN

14

17

8

5

0

EN

12

16

12

7

0

PN

9

14

15

6

0

0.007

0.061

0.094

0.565

0.733

0.095

0.560

PN
EN

PNI

䊥䊮䊌⃿ᢙ

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
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N.S.
2TGVTGCVOGPV

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2TGVTGCVOGPV&C[

HLA-DRNK⚦⢩ᵴᕈ
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p=0.0126 &C[

図３

N.S.



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2TGVTGCVOGPV&C[



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2TGVTGCVOGPV

Th1/Th2



N.S.

N.S.






&C[

PHA





2TGVTGCVOGPV&C[

免疫学的指標の推移

2TGVTGCVOGPV&C[

34

進行食道癌に対する免疫増強経腸栄養剤を併用した術前化学療法考察

本研究では，EN 群と PN 群で化学療法の臨床効果に差はなく，化学療法による白血球減少，
好中球減少はＥＮ群で有意に軽減されていた。すなわち，食道癌術前化学療法時の経腸栄養剤
投与は抗腫瘍効果を損なうことなく，骨髄毒性を軽減することが示された。Day１４のω３系脂肪酸・ω６系脂肪酸比は EN 群で有意に高かった。マウスではω３系脂肪酸の投与が抗癌剤による骨髄毒性の軽減に寄与したという報告があるが５），検索し得た限りではヒトではそのような報告はなかった。骨髄毒性の軽減にω３系脂肪酸が寄与している可能性が考えられるが，そのメカニズムについては本研究では明らかではなく，今後の検討課題である。また，有意差には到らなかったものの，EN 群で下痢が軽減されていた。抗癌剤投与が行われたマウスにおいて同様の報告がされており，Mitsugi らは，ω３系脂肪酸投与が腸粘膜の萎縮を防ぎ，抗癌剤による下痢を有意に軽減させたことに寄与していると述べている６）。免疫学的指標については，
EN 群で Day１
４の PNI，単球 HLA-DR 発現が有意に高く，ω３系脂肪酸投与は化学療法中の免疫学的指標の維持にも有用であると考えられた。
予後に関しては，まだ経過観察期間が短く，現時点では EN 群と PN 群で差は認めていないが，有害事象を軽減し，免疫能の維持が期待できる化学療法中の経腸栄養剤投与は予後延長にも寄与する可能性があると考えられる。
お わ り に
食道癌術前化学療法中の免疫増強経腸栄養剤投与は，抗腫瘍効果を損なうことなく，骨髄毒性と免疫学的指標の低下を有意に軽減した。今後ますます集学的治療が中心となっていく進行食道癌治療において，本研究の意義は大きいと考えられる。
文

献１）Yano M, Takachi K, Doki Y, et al. Preoperative chemotherapy for clinically node-positive
patients with squamous cell carcinoma of the esophagus. Dis Esophagus 19：１
５
８−
６
３，２
０
０
６．
２）Motoori M, Yano M, Yasuda T, et al. Chemotherapy-induced toxicities and treatment efficacy in advanced esophageal cancer treated with neoadjuvant chemotherapy followed bysurgery. Esophagus 8：８
１−８
７，２
０
１
１
３）Okamoto Y, Okano K, Izuishi K, et al. Attenuation of the systemic inflammatory response
and infectious complications after gastrectomy with preoperative oral arginine and omega3 fatty acids supplemented immunonutrition. World J Surg. 33：１
８
１
５−２
１，２
０
０
９
４）Pontes-Arruda A, Aragão AM, Albuquerque JD. Effects of enteral feeding with eicosapen-

が ん 治 療 の あ ゆ み

35taenoic acid, gamma-linolenic acid, and antioxidants in mechanically ventilated patientswith severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. 34：２
３
２
５−３
３，２
０
０
６
５）Hardman WE, Moyer MP, Cameron IL. Consumption of an omega-3 fatty acids product,
INCELL AAFA, reduced side-effects of CPT-11（irinotecan）in mice. Br J Cancer. 86：９
８
３−
８，２
０
０
２．
６）Mitsugi K, Nakamura T, Kashiwabara N, et al. Protection against methotrexate toxicity by asoybean protein-and omega-3 fatty acid-containing diet : comparative study with a caseincontaining diet. Oncol Rep. 12：４
１−５，２
０
０
４．

が ん 治 療 の あ ゆ み

37

進行性尿路癌患者における低用量 gemcitabine+paclitaxel 療法を用いた新たな集学的治療の構築
─ QOL の低下を最小限に抑えた外来治療を目指して─
宮田

要旨

康好，大庭

康司郎，松尾

朋博，相良

祐二，酒井

英樹＊

尿路上皮癌の治療には，手術や cisplatin をベースとした化学療法などが行われるが，それらの治療に抵抗性となった進行性癌患者に確立された治療法はなく，その予後は厳しいのが現実である。そこで，我々は，quality of life（QOL）の低下を最小限に抑えた外来化学療法を目指し，gemcitabine＝６００〜７００mg／m２＋paclitaxel＝
６
０〜７０mg／m２の低用量 GP 療法を行った。２剤とも day１，８に投与し，その後２週間の休薬期間をとるレジメンで行った。今回検討した１０名で治療を必要とする重大な副作用は認めなかった。痛みを評価した visual analogue scale は，治療前に比し治療後で有意に（ｐ＜０．
０１）低下し，がん薬物療法における QOL 調査票（栗原班調査票）による評価でも，活動性，身体状況，社会性のすべてで有意な低下は認めず，むしろ，精神・心理状
態は有意に（ｐ＜０．
０１）改善し，全般的 QOL も向上していた。今回の検討から，各種の治療に抵抗性となった
尿路癌患者における外来化学療法として低用量 GP 療法は，安全で有用な治療法である可能性が考えられた。

は じ め に尿路上皮癌（尿路癌）の治療方針や予後はその悪性度や進展度で大きく異なる。非筋層浸潤癌は内視鏡手術で完治や長期生存も期待される一方で，転移や再発をきたした患者の予後は決して良好とは言えない。このような進行尿路癌に対する化学療法として，従来は MVAC 療法（methotrexate, vinblastine, doxorubicin, cisplatin）が中心であったが，その副作用の頻度や重篤さから予定されたレジメンを完遂できない患者も多く，quality of life（QOL）の低下は避けられなかった。近年，gemcitabine（GEM）と cisplatin（CDDP）を併用した GC 療法が，MVAC
療法に比べて副作用が軽減され，かつ同等の抗腫瘍効果を認めることから１），化学療法の中心となった。しかし，その抗腫瘍効果には限界があり，このような療法抵抗性となった進行癌患者に対する「次の治療」として有効性が確立されたものはない。
我々は，このような治療抵抗性再発・転移尿路癌患者に対して，GEM と paclitaxel（PTX）
を併用した GP 療法を行ってきた２）。その抗腫瘍効果については，我々も他の報告３―９）同様に＊長崎大学病院

泌尿器科

進行性尿路癌患者における低用量 gemcitabine＋paclitaxel 療法を用いた新たな集学的治療の構築
─QOL の低下を最小限に抑えた外来治療を目指して─

38

有効であるという印象を得ているが，生命予後の劇的な延長を得るのは困難だと考えている２―９）。一方，一般的に行われるレジメンでは，治療を要する重篤な副作用の頻度が高いため入院での治療が必要なことや，外来治療を試みたものの副作用のために入院が必要となる場合も少なくなかった。そこで，我々は，副作用の発現を抑え，QOL の低下を最小限とした外来
化学療法を確立することを目標に，低用量かつ長期の休薬期間を設けた GP 療法を考案したので，その副作用や抗腫瘍効果，有用性について検討し報告する。
対象と方法
１．対象
病理学的に尿路癌と診断され，各種の治療後に進行を認めた再発性・転移性患者１０名を対象とした。その患者背景や治療歴，GP 療法施行時の腫瘍部位などを表１に示すが，診断時に画像上転移を認めなかった患者は，全例初期治療として根治的手術を受けていた。なお，放射線療法については除痛目的に行われたものも含まれている。
表１

No.

Age

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10

68
67
74
80
58
45
65
74
68
74

Sex
Male
Male
Male
Female
Male
Male
Male
Male
Male
Male

患者背景と過去の治療歴

PS

Primary tumor

Previous treatment

Site(s) of tumor

1
0
2
1
1
0
2
1
1
1

Pelvis, T3N0M0
Pelvis, T2N0M0
Pelvis, T3N1M1
Pelvis, T4N1M1
Bladder, T3N0M0
Bladder, T3N0M0
Bladder, T1N0M0
Bladder, T3N0M0
Bladder, T3N0M0
Bladder, T2N0M0

Ope, MVEC
Ope, MVEC, GC
GC
Radiation, GC
Ope, Radiation, MVEC
Ope, MVEC, GC
Ope, MVEC, Radiation
Ope, GC
Ope, Radiation, GC
Ope, Radiation, GC

Local, LN, Lung
LN, Lung, Bone
Primary, LN
Primary, LN, Lung
LN, Lung, liver
Local, LN
Local, LN, Bone
LN, Lung
LN, Lung, liver
Local, LN

２．GP 療法
患者の performance status（PS）や前の治療時の血液データーなどを参考に GEM＝６０−７
０／mm２，PTX＝６００−７００／mm２とし，day１，８で投与し２
８日で１サイクルとした。最初の１サイ
クルのみ副作用の確認と血液データーの変化を把握するため入院で行った。また，全例で点滴の３０分以上前にベナ錠の服用を行い，GEM は生理食塩水１００ml に溶解して３０分で点滴した。
なお，本治療は長崎大学病院の臨床試験審査委員会で審査および承認を得ており，今回の対象患者の全てにおいて，同じく承認を得た説明文書を用いて必ず患者本人および家族に説明を行い，文章で同意書および病院長の承認を得た上で実施した。
３．抗腫瘍効果判定と QOL および疼痛の評価
腫瘍縮小効果は RECIST ガイドラインに則り判定し，腫瘍径は CT あるいは MRI において測定した。また，胸部レントゲン写真や腎エコーも全例で施行した。評価時期は原則として３サ
イクル終了後に行ったが，他科疾患の精査のために３サイクル終了の前後１月以内に同部位でが ん 治 療 の あ ゆ み

39の CT や MRI を予定されていた場合は，その他科で予定されていた検査スケジュールを優先した。QOL の評価は，Quality of Life questionnaire for cancer patients treated with anticancer
１０）drugs（QOL-ACD，がん薬物療法における QOL 調査票，栗原班調査票）
を，痛みの評価には

視覚的アナログスケール（visual analogue scale, VAS）を用いた。なお，鎮痛剤の調整は独立
した緩和ケアチームが判断し，今回の研究内容を知らない状況で行った。QOL や疼痛の評価
時期は GP 療法開始前および開始後２から３ヵ月後としたが，その腫瘍の変化による心理的影
響を最小限にするため治療効果判定の画像検査の前に調査した。
成績

１．抗腫瘍効果
施行サイクル数の中央値は４サイクル（最少は１サイクル，最高は１１サイクル）であった。
対象１
０名うち４名は現在も継続投与中であり，１名は患者および家族の希望により中止，５名
はすでに癌死されていた。次に，１サイクルで中止した１名と，効果判定がまだ終わっていな
い１名を除いた８名において，その腫瘍縮小効果を検討したところ，Complete response（CR）が得られた患者はなく，２名（２５％）に partial response（PR）が得られた。残り６名は stabledisease（SD）であり，progressive disease（PD）となった患者はいなかった。
２．疼痛および QOL の評価
VAS の治療前における中央値（範囲）は５（２−８）であったが，治療後は２（０−５）に有意に低下していた（ｐ＜０．
００１）
。また，治療開始後６名（６０％）で鎮痛剤の減量が可能であった。次に，QOL 調査票の結果を表２に示すが，３名で１００点以上の高点数が得られ，最も低い患者で６８点であった。その全体での傾向を図１に示したが，特に心理状態が高い得点を示していた。さらに，治療開始前と開始後での QOL の変化を項目ごとに検討すると，図２に示したように，活動性，身体状況，社会性で明らかな低下は認めなかった。一方で，精神・心理状
態においては，本治療を開始した後にむしろ有意に（ｐ＜０．
０１）増加していた。

90
80
70

図１ QOL スコアー

ว⸘

ో⥸

␠ળ
ᕈ

⁁ᴫ
ᔃℂ

り૕

⁁ᴫ

50

⊛3
1.

60

ᵴേ
ᕈ

Percentage for full score

(%)
100

進行性尿路癌患者における低用量 gemcitabine＋paclitaxel 療法を用いた新たな集学的治療の構築
─QOL の低下を最小限に抑えた外来治療を目指して─40

表２ QOL スコアーがん（薬物療法における QOL 調査票，栗原班調査票）

ḩὐ

P1

P2

P3

P4

P5

P6

P7

P8

P9 P10

ᵴേᕈ

30

26

30

24

29

27

19

17

27

19

30

り૕⁁ᴫ

25

21

23

21

21

17

17

14

24

19

22

♖␹䊶ᔃℂ⁁ᘒ

25

22

24

23

23

19

17

18

24

19

24

␠ળᕈ

25

20

24

19

21

17

14

16

23

16

22

✚วQOL

5

5

5

5

4

4

3

3

5

4

5

ว⸘

110

94 106 92

99

84

70

68 103 77 103

25

30

25

25
20

20

20
15

ᴦ≮
⋥೨

ᴦ≮ᓟ
2–3M

15

ᴦ≮ᓟ
2–3M

ᴦ≮
⋥೨

ᵴേᕈ

15

り૕⁁ᴫ

♖␹䊶ᔃℂ⁁ᘒ

25

5

110

4

100

20

3

90

2

80

1

70

15
10

ᴦ≮
⋥೨

ᴦ≮ᓟ
2–3M

ᴦ≮ᓟ
2–3M

ᴦ≮
⋥೨

60

0

ᴦ≮
⋥೨

␠ળᕈ

ᴦ≮ᓟ
2–3M

ో⥸⊛QOL

ᴦ≮
⋥೨

ᴦ≮ᓟ
2–3M

ว⸘

図２ GP 療法によるスコアーの変化

考

按

今回，過去の報告（表３）のなかで最も低用量かつ長期休薬期間とした低用量 GP 療法を行
００〜１
５０mg／ｍ２とし，dayった。我々の以前の検討では，GEM を１
０
０
０〜１
２
０
０mg／m２，PTX を１
１，８，１５に GEM を，day１に PTX を投与し，良好な抗腫瘍効果が得られる患者がいる一方で，その副作用から完遂率は低く GCSF 製剤の投与を必要とする患者も少なくなかった２）。近年，社会情勢の変化もあり，在宅で終末期ケアを受けながら，できる限り QOL を維持しながら治療継続を希望する患者も少なからず存在する。そこで，今回の研究計画では，外来化学療法を安定して行うために副作用の軽減を図り，その結果 QOL の低下を最小限に抑えることに最も重点をおいた。

が ん 治 療 の あ ゆ み

41

表３ 過去に報告された尿路癌に対する gemcitabine + paclitaxel 療法
No.
Pts

GEM (mg/m2)

PTX (mg/m2)

Schedule

Results

References
Year

55

3000; day 1

150; day 1

2 weekly; 4 cycles at least

ORR=40.0% with CR=9.1%
Severe myelosuppression=56%

Kaufman et al.
2004.3)A=15
B=151000; day 1, 8
1250; day 1, 8

157; day 1
120; day 2

3 weekly; 6 cycles
2 weekly; maintenance

A: ORR=50.0% with CR=50.0%
B: ORR=38.5% with CR=7.7%

Fechner et al.
2005.4)361000; day 1, 8, 15

110; day 1,8,15

4 weekly; 6 cycles

ORR=69.4% with CR=41.7%.
Drugs were decreased in 33.3%

Li et al.
2006.5)101000; day 1,8,15

200; day 1

3 weekly; median=4

ORR=70.0% with CR=20%
Median PFS=4.1 months

Matsumoto et al.
2008.6)20

2500; day 1

150; day 1

2 or 3 weekly; median=7.7

ORR=30.0% with CR=5.0%
Median survival=11.5 months

Kanai et al.
2008.7)30

1000; day 1,8,15

180; day 1

4 weekly; median= 3

ORR=33.3% with CR=3%
Median survival= 11.3 months

Suyama et al.
2009.8)A=48
B=481000; day 1, 8
1000; day 1, 8

157; day 1
157; day 1

3 weekly; 6 cycles
2 weekly; maintenance

A: ORR=41.5% with CR=14.6%
B: ORR=37.5% with CR=12.5%

Alberts et al.
2011.9)

No.Pts= number of patients; GEM=gemcitabine; PTX=paclitaxel; ORR=overall response rate; CR=complete response

今回検討した１
０名で，GP 療法と直接の関与が疑われる重篤な副作用は認めず，血液中の白血球や血小板の低下傾向は全例で認めたものの，臨床的に問題となった患者はいなかった。また，致死的副作用である間質性肺炎もなく，副作用を理由に治療を中止した患者はいなかった。
以上から，本法では臨床的に問題となる副作用を併発する頻度は少ないと予想されるが，今回の対象症例数は少なく結論を出すには不十分であり，今後もさらなる検討が必要である。
今回の検討課題の１つはその抗腫瘍効果である。治療に伴う負担や副作用を軽減しても，何らかの抗腫瘍効果やリスクを上回る利益がなければ化学療法を行う意味はない。我々は，過去の使用経験から低用量 GP 療法で CR を得ることは難しいと予想しており，その増大速度の鈍化を期待していた。また，以前より GP 療法後に鎮痛剤の減量が可能となった患者や，多発転移を認めたにも関わらず死に至る直前までオピオイドを使用しなかった患者を経験しており，同様の除痛効果を低用量 GP 療法でも期待していた。今回の検討の結果，腫瘍の縮小効果については，CR が得られた患者はおらず PR も２５％に留まった。しかし，一方で PD となった患者もおらず，すでに各種の治療に抵抗性となった進行尿路癌の経過から考えると，腫瘍増大抑制効果はあるように思われた。今回，最も注目すべき点の１つは，VAS が治療開始後に有意に低下し，６０％の患者で鎮痛剤が減量できたことである。通常量 GP 療法でも除痛効果を感じていたが，私達の印象としては低用量の本法で，より強い除痛効果が得られる印象を持った。
その理由として，本治療に伴う副作用は軽微であり，より除痛を実感しやすいのではないか？
と推測した。つまり，嘔吐や白血球低下による倦怠感，間質性肺炎による呼吸苦などがあれば，除痛で得られた恩恵を実感しにくいのではないか，と推測された。
次に，QOL 調査では，身体状況や活動性などの低下は認めず，全体的にも QOL は維持されていると考えられた。むしろ，精神・心理状態については有意に治療前より改善しており我々の予想以上であった。一般的に，化学療法では QOL の低下は避けられずそれを維持することが目標となる。今回の検討は対象症例数も少なく，精神・心理状態の改善を認めた直接的な原因を結論づけることはできない。しかし，本治療の除痛効果やオピオイドなど鎮痛剤の減量に

42

進行性尿路癌患者における低用量 gemcitabine＋paclitaxel 療法を用いた新たな集学的治療の構築
─QOL の低下を最小限に抑えた外来治療を目指して─よる副作用の軽減が，直接的，間接的に QOL の改善に寄与することが考えられた。
お わ り に
低用量 GP 療法は，重大な副作用は認めず外来治療として比較的安全に施行できると考えられた。その腫瘍縮小効果には限界はあるものの増大速度を抑制する可能性はあると思われた。
また，除痛効果が認められ，それに伴うと思われる QOL の向上も認めた。今回の検討から，各種の治療に抵抗性となった尿路癌患者における外来化学療法として低用量 GP 療法が有用である可能性があり，さらなる検討を進める予定である。
また，本研究の paclitaxel の薬剤費の一部は「財団法人

がん集学的治療研究財団」の助成金にて行われており，財団関係者の方々に深謝申しあげます。また，起案から結果を得るまで支えてくださった方々に感謝いたします。
文献１） von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al : Gemcitabine and cisplatin versus
methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladdercancer : results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J ClinOncol 18：３
０
６
８−３
０
７
７，２
０
０
０．
２）宮田康好，野俣浩一郎，江口二朗・他：集学的治療後に進行した尿路癌患者に対するゲム
シタビンおよびパクリタキセルを含む化学療法の延命効果について。西日本泌尿 70：２
５
７−
２
６
２，２
０
０
８．
３）Kaufman DS, Carducci MA, Kuzel TM, et al : A multi-institutional phase II trial of gemcitabine plus paclitaxel in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer. UrolOncol 22：３
９
２−３
９
７，２
０
０
４．
４）Fechner G, Siener R, Reimann M, et al : Randomised phase II trial of gemcitabine andpaclitaxel second-line chemotherapy in patients with transitional cell carcinoma（AUO Trial. Int J ClinPract 60：２
７−３
１，２
０
０
６．
AB 20／99）
５）Li J, Juliar B, Yiannoutsos C, et al : Weekly paclitaxel and gemcitabine in advanced
transitional-cell carcinoma of the urothelium : a phase II Hoosier Oncology Group study. J
ClinOncol 23：１
１
８
５−１
１
９
１，２
０
０
５．
６）Matsumoto K, Irie A, Satoh T, et al : Gemcitabine and paclitaxel chemotherapy as asecond-line treatment for advanced or metastatic urothelial carcinoma. Int J Urol 14：
１
０
０
０−１
０
０
４，２
０
０
７．
７）Kanai K, Kikuscho E, Ohigashi T, et al : Gemcitabine and paclitaxel chemotherapy for advanced urothelial carcinoma in patients who have received prior cisplatin-based chemotherapy. Int J ClinOncol 13：５
１
０−５
１
４，２
０
０
８．

が ん 治 療 の あ ゆ み

43８）Suyama T, Ueda T, Fukusawa S, et al : Combination of gemcitabine and paclitaxel as
second-line chemotherapy for advanced urothelial carcinoma. Jpn J ClinOncol 39：２
４
４−
２
５
０，２
０
０
９．
９）Albers P, Park S-I, Niegisch G, et al : Randomized phase III trial of 2nd line gemcitabineand paclitaxel chemotherapy in patients with advanced bladder cancer : short-term versus
prolonged treatment［German Association of Urological Oncology（AUO）trial AB 20／99］.
Ann Oncol 22：２
８
８−２
９
４，２
０
１
１．
１
０）Kurihara M, Shimizu H, Tsuboi K, et al. Development of quality of life questionnaire in Japan : Quality of life assessment of cancer patients receiving chemotherapy. Psycho-Oncol
ogy 8：３
５
５−３
６
３，１
９
９
９．

が ん 治 療 の あ ゆ み

45

進行非小細胞肺がんに対する術前導入療法としてのベバシズマブ併用化学療法の検討

宮田

要旨

義浩，津谷

康大，三隅

啓三，松本

耕太郎，岡田守人＊

局所進行非小細胞肺がんの切除成績は未だ不良であり，化学療法や放射線療法を併用した集学的治療が試みられている。しかし術前化学療法の有用性は示されておらず，また術前化学放射線同時併用療法は無再発生率を向上させるものの，手術関連死が多く全生存率は向上させていない。すなわち術前放射線併用はその有効性は高いものの，手術の安全性を担保することが困難である。新規血管新生阻害分子標的薬であるベバシズ
マブ併用療法は，扁平上皮がんを除く進行非小細胞肺がんにおいて高い奏効率が示された。そこで我々は局所進行非小細胞肺がんに対する放射線に代わる術前導入療法として，ベバシズマブ併用療法に着目し，その安全性，有効性を検討する feasibility study を平成２
２年６月１日より開始した。本試験の有用性が示されれば，より「患者に優しいがん薬物療法」が達成され，その臨床的意義は極めて大きい。

は じ め に
局所進行非小細胞肺がん，特に縦隔リンパ節転移を伴う症例の切除成績は不良である。そのため術前もしくは術後に化学療法や放射線療法を併用した集学的治療が試みられている。術前
化学療法群と術後化学療法群および手術単独群の３群を比較する多施設ランダム化第Ⅲ相試験（NATCH Trial）によると，術前導入化学療法群が無病生存期間において，有意差はないものの３群の中で最も有用な傾向を示した１）。その要因としては，化学療法投与のコンプライアン
スが，術後補助化学療法群では６６％に対し，術前導入化学療法群では９１％と有意に高いことがあげられる。また，術前に化学療法を投与しても安全に手術可能で，手術関連死にも影響を与えなかった。一方術前化学療法に放射線を同時併用した後に手術を加えた第Ⅲ相試験（INT0139）では，手術群が無再発生率で有意に良好であったが，特に肺全摘例では手術関連死が多く，全生存率は向上させなかった２）。すなわち術前放射線併用はその有効性は高いものの，
手術の安全性を担保することが困難である。新規血管新生阻害分子標的剤であるベバシズマブの併用療法は，扁平上皮がんを除く進行非小細胞肺がんに対する第Ⅲ相試験（E4599）におい＊広島大学

原爆放射線医科学研究所

腫瘍外科

46

進行非小細胞肺がんに対する術前導入療法としてのベバシズマブ併用化学療法の検討て，標準化学療法と比較し約２０％の奏効率の向上が認められた３）。そこで我々は放射線に代わる有効かつ安全な導入化学療法として，ベバシズマブ併用療法に着目した。ベバシズマブを含む術前化学療法としては，シスプラチン＋ドセタキセルに併用した海外第Ⅱ相臨床試験（BEACON）があり，少数ではあるがその奏功率の高さが報告されている４）。本試験では更に有効性・安全性に優れている新規抗がん剤を含むシスプラチン＋ペメトレキセドをベバシズマブに併用することにより，従来の放射線を併用する術前導入療法に比較して，同等もしくはそれ以上の治療成績が期待される。
対象と方法
１）目的
切除可能な臨床病期Ⅱ／ⅢＡ非扁平上皮非小細胞肺癌症例を対象とし，導入療法として Cisplatin（CDDP）＋Pemetrexed（PEM）＋Bevacizumab（BEV）併用療法を施行しその後に手術を行う集学的治療の安全性（feasibility）を評価することを目的とする。主要エンドポイントは治療完遂率（術前導入治療後の手術による完全切除施行率）とし，副次的エンドホイントは無再発生存率（治療開始後２年），全生存率（治療開始後２年），術前導入治療の効果（導入療法の奏効率と切除検体による組織学的効果），有害事象発生率とした。
２）対象
切除可能な臨床病期Ⅱ／ⅢＡ非扁平上皮非小細胞肺癌症例で，登録時に表１に示す如くの選択規準を満たし，除外規準のいずれにも該当しない症例を本試験の対象とする。
３）治療＋PEM（５００mg／m２）＋BEV（１５mg／kg）併用療法
術前導入化学療法として CDDP（７５mg／m２）を，２
１日を１コースとして３コース投与する。その時点で再評価を行い切除可能と判断されれば，最終 BEV 投与から６〜９週間で外科的切除術を実施する（図１）。

CDDP 75mg/m2 + PEM 500mg/m2
q21d 㬍 3 cycles

CDDP + PEM + BEVResectable Stage II,
IIIA non-Sq NSCLC

N=30

Bevacizumab
15mg/kg
Surgery
CT
PETCT

CT ⢖⪲ಾ㒰એ਄䋫ᚲዻ䊥䊮䊌▵ㇳᷡ
PET

No adjuvant
therapy

図１

試験計画概要が ん 治 療 の あ ゆ み

47４）予定症例数
術前化学療法群と術後化学療法群および手術単独群を比較する多施設ランダム化第Ⅲ相試験（NATCH Trial）においては３コースの CBDCA＋PAC の化学療法完遂率が，術後補助化学療法
群では６６％に対し，術前導入化学療法群では９１％であった１）。術前化学療法として３コースのCDDP＋PEM＋BEV 併用療法が今後の標準治療として普及するには，治療完遂率が NATCH trialの術後化学療法の化学療法完遂率である６５％程度は確実に越える必要があると判断して，３コースの CDDP＋PEM＋BEV 併用療法に引き続く完全切除の閾値を６５％と設定した。一方，これまで報告された術前導入化学療法の臨床試験で CDDP および BEV を含むものは，BEACON 試
験のみである。この試験では，CDDP＋DOC＋BEV 併用療法による術前導入化学療法群の完遂
率は８
６％（３
７例中３
２例）
，完全切除率は９
３．
５％（３
１例中２
９例）であった。本試験レジメンでもこれと同程度以上の完全切除率は期待できること，さらに有意な生存率の向上に寄与するためには２０％程度の上乗せを必要と考えることから，本試験の術前導入化学療法による治療完遂率（３コースの CDDP＋PEM＋BEV 併用療法に引き続いた完全切除）の期待値を８５％と設定した。
閾値治療完遂率を６５％，期待治療完遂率を８
５％，片側αエラー＝０．
１，検出力０．
８０以上と仮定して，SWOG 流の attained two-stage design を用いて必要な登録症例数を求めると，1st ステー
ジ１
５例，2nd ステージ１
５例が必要となる。以上から計３０例を予定登録数とする。
５）試験期間
登録期間を１年，追跡期間を５年とし，総研究期間６年を予定している。
結

果

平成２
２年６月１日より登録が開始され，現在症例集積中である。未だ登録症例数は十分でな
いため，中間解析は行っていない。
考

按４年の日本肺癌学会集計によれば，日本における肺がん手術症例動向の特徴には，合併症２００を有する高齢者，女性，肺腺癌，臨床病期Ⅰ，Ⅱ期，腫瘍径が２cm 以下の小型肺がんの増加
９．
６％で，１
０年前の１
９
９
４年集計での５１．
９％と比較して著があげられる５）。全体の５年生存率は６明に延長している。早期肺がんの割合が増加したことが全体の切除成績向上に寄与していると考えられるが，やはり臨床病期Ⅱ，Ⅲ期の局所進行肺がんについては，その５年生存率は４０−
５０％と，決して満足できる数字ではない。さらに合併症を有する高齢患者は年々増加しており，
局所進行肺がんについても高齢者にも適応可能な，より低侵襲で体に優しい肺がん治療の必要性はさらに高まってきている。
局所進行肺がんに対しては，その切除成績の向上をめざし術前もしくは術後に化学療法や放射線療法を併用した集学的治療が試みられている。シスプラチンを含む術後補助化学療法については，メタアナリシスにより有意な生存延長効果が示された６）。一方，術導入療法には，微48

進行非小細胞肺がんに対する術前導入療法としてのベバシズマブ併用化学療法の検討

小転移巣の制御，完全切除率の向上，術前に投与することによる治療コンプライアンスの確保，局所への薬剤到達が傷害されない，標的病変が存在するため薬剤感受性がわかる，などの効果が期待される。術前と術後化学療法を比較した多施設ランダム化第Ⅲ相試験（NATCH trial）において，術前導入化学療法群は術後補助化学療法群と同等な無病生存期間を示し，手術の安全性もそん色なかった１）。術前化学療法に放射線を同時併用した後に手術を加えた第Ⅲ相試験（INT0139）では，手術群が無再発生率で有意に良好であったが，特に肺全摘例では手術関連死が多く，全生存率は向上させなかった２）。術前導入療法については，現在までの研究結果から以下のごとくの結果が概観できる１）。IB-ⅢA（Ｎ2以外）肺癌に対する術前導入療法は，手術単独と比較して生存延長に寄与する可能性はあるが，明確な根拠はない２）。N2症例に対する術前化学療法は，第３世代以降の新規抗癌剤では第Ⅲ相試験が実施されていない３）。N2症例に対す
る術前化学放射線療法は局所制御率を上げるものの，生存の延長には寄与しない。しかし術後合併症を予防できれば予後改善効果が期待できる可能性がある。以上より N2を含む IB-Ⅲ Aの中でさらに対象症例を選択し，また有望な新規薬剤を併用することにより術前導入療法の予後改善が期待される。
新規血管新生阻害分子標的剤であるベバシズマブの併用療法は，扁平上皮がんを除く進行非小細胞肺がんに対する第Ⅲ相試験（E4599）において，標準化学療法と比較し約２０％の奏効率の向上が認められ，全生存期間も延長した。ペメトレキセドも JMDB 試験において，非扁平上皮がんについて良好な予後が得られている７）。そこで我々は放射線に代わる有効かつ安全な＋PEM（５００mg／
導入化学療法として，非扁平上皮がんに対象を限局して，CDDP（７５mg／m２）m２）＋BEV（１５mg／mkg２）併用療法に着目した。ベバシズマブの奏功率の高さに着目し，これを術前導入化学療法として用いる試みは本邦では行われておらず，本試験は高い独創性を有する。本試験によりベバシズマブの安全性が確認されれば，将来は放射線化学療法との比較試験などが計画されるであろう。本試験が従来の放射線を併用する術前導入療法に比較して，同等
もしくはそれ以上の治療成績が得られれば，放射線併用に伴う術後合併症が軽減され，より「患者に優しいがん薬物療法」が達成され，その臨床的意義は極めて大きい。
表１

適格基準および除外基準

登録時に下記選択規準を満たし、除外規準のいずれにも該当しない患者を本試験の対象とする。
【選択規準】
以下の規準をすべて満たす症例を対象とする。なお、性別は問わない。
（１）組織学的（喀痰細胞診は除く）又は病理学的に扁平上皮癌以外の非小細胞肺癌と診断されている症例。
（混在型の場合は主たる組織型に分類する。ただし、小細胞肺癌を含む場合は登録不可とする）（２）切除可能な臨床病期Ⅱ／ⅢＡであること。但し、右肺全摘となることが予想される症例は避けること。リンパ節転移の病理学的評価は必須としない。
（３）対象となる肺癌に対する治療の既往が無い症例。
（４）年齢２０歳以上、７５歳未満の症例（同意取得日）（５）ECOG performance status（PS）が０−１の症例。

が ん 治 療 の あ ゆ み

49（６）切除後の予測残存一秒量が１．
０L 以上ある症例。
（７）主要臓器機能が保持されていること。すなわち臨床検査結果が以下の規準を満たす症例。
（登録前１４日以内のデータ。２週間前の同一曜日は可とする。
）①

好中球数：２，０００／mm３以上②

ヘモグロビン：９．
０g／dL 以上③

血小板数：１０万／mm３ 以上④

総ビリルビン：１．
５mg／dL 以下⑤

AST、ALT：１
０
０IU／L 以下⑥

血清アルブミン：３．
０g／dL 以上⑦

血清クレアチニン：１．
２mg／dL 以下⑧

尿蛋白：１＋以下⑨

心電図：正常（異常所見が認められた場合は、試験責任医師又は試験分担医師が被験者の安全性に問題ないと判断した場合は登録可とする。
）（８）本試験の参加について、文書で本人の同意が得られている症例。
【除外規準】
以下の規準のいずれかに抵触する症例は、本試験から除外する。
（１）重度又はコントロールが困難な全身疾患（高血圧や糖尿病等）の合併を有する症例。
（２）喀血（目安；１回あたり２．
５cc 程度以上の呼吸器からの出血）又は以下の血痰の既往・合併を有する。
①

継続的に（１週間以上）発現する血痰、あるいはその既往。

②

内服止血剤の継続的な投与歴がある、あるいは継続的な投与を要する血痰。

③

注射止血剤の投与歴がある、あるいは投与を要する血痰出血傾向（凝固障害等）が認められる。

（３）出血傾向（凝固障害等）が認められる。
（４）画像上、肺病巣の明らかな空洞化およぼ大血管への浸潤が認められる。
（５）症状を有する脳血管障害の合併、あるいは登録１年以内の既往を有する。
（６）未治療の骨折（骨粗鬆症に伴う圧迫骨折等は除く）又は高度の創傷を有する。
（７）抗生物質、抗真菌剤又は抗ウイルス剤の静脈内投与を要する感染症を合併している。
（８）登録前１０日以内に抗血栓剤（３２４mg／日以下のアスピリンを除く）の投与を行っている、又は試験期間中に投与が必要な症例。
（９）コントロール不能な消化性潰瘍を有する。消化管からの新鮮出血、腸管麻痺、腸閉塞、消化性潰瘍のある症例。
（１０）消化管穿孔又は憩室炎の合併あるいは登録前１年以内の既往を有する。
（１１）症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、治療を有する不整脈を有する。登録前1年以内に心筋梗塞の既往を有する。
（１２）下痢を持続的に有する症例。
（登録時点で１日３回以上の水様便がある）（１３）プラチナ製剤あるいは他の抗体製剤に対して重篤な過敏症の既往歴のある症例。あるいは、他の薬剤に対して重篤な薬物アレルギーを有する症例。
（１４）胸部単純 X 線写真で明らかな間質性肺炎または肺線維症を有する症例。
（１５）本試験の対象となる肺癌以外の悪性腫瘍を有する症例。
（但し、以下は登録可とする）①

治療終了から１
０年以上経過し治癒と判断される乳癌②

治療終了から５年以上経過し治癒と判断される乳癌以外の悪性腫瘍③

局所治療により治癒と判断される Carcinoma in situ（上皮内癌）（１６）妊婦、授乳中又は妊娠している可能性のある女性、もしくは避妊する意思のない症例。
（１７）その他医師が本試験を安全に実施するのに不適当と判断した場合。

50

進行非小細胞肺がんに対する術前導入療法としてのベバシズマブ併用化学療法の検討

文

献１）Felip E, Rosell R, Maestre JA, Rodríguez-Paniagua JM, Morán T, Astudillo J, Alonso G,
Borro JM, González-Larriba JL, Torres A, Camps C, Guijarro R, Isla D, Aguiló R, Alberola V,
Padilla J, Sánchez-Palencia A, Sánchez JJ, Hermosilla E, Massuti B ; Spanish Lung Cancer
Group. Preoperative chemotherapy plus surgeryversus surgery plus adjuvant chemotherapy versus surgery alone in early-stagenon-small-cell lung cancer. J ClinOncol. 2010 Jul 1;
28（19）
：３
１
３
８−４
５．
２）Thomas M, Rübe C, Hoffknecht P, Macha HN, Freitag L, Linder A, Willich N, HammM, Sybrecht GW, Ukena D, Deppermann KM, Dröge C, Riesenbeck D, Heinecke A,Sauerland C,
Junker K, Berdel WE, Semik M ; German Lung Cancer Cooperative Group. Effect of preoperative chemoradiation in addition to preoperative chemotherapy : arandomised trial instage IIInon-small-cell lung cancer. Lancet Oncol. 2008 Jul ; 9（7）
：６
３
６−４
８．
３）Sandler A, Gray R, Perry MC, Brahmer J, Schiller JH, Dowlati A, Lilenbaum R, Johnson
DH. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-celllung cancer. N Engl
J Med. 2006 Dec 14 ; 355（24）: 2542-50. Erratum in : N Engl J Med. 2007 Jan 18 ; 356
（3）
：３
１
８．
４）Price K, et al. Phase II study of induction and adjuvant bevacizumab in patients with stage
IB-IIIA non-small cell lung cancer（NSCLC）receiving induction docetaxel and cisplatin.
ASCO Annual meeting，２００９．
５）Sawabata N, Miyaoka E, Asamura H, Nakanishi Y, Eguchi K, Mori M, Nomori H,Fujii Y, Okumura M, Yokoi K ; Japanese Joint Committee for Lung CancerRegistration. Japanese lungcancer registry study of 11, 663 surgical cases in 2004: demographic and prognosis changes
over decade. J ThoracOncol. 2011 Jul ; 6（7）
：１
２
２
９−３
５．
６）Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, Douillard JY, Shepherd FA, Stephens RJ, Dunant A,
Torri V, Rosell R, Seymour L, Spiro SG, Rolland E, Fossati R, Aubert D,Ding K, Waller D,
Le Chevalier T ; LACE Collaborative Group. Lung adjuvantcisplatin evaluation : a pooled
analysis by the LACE Collaborative Group. J ClinOncol. 2008 Jul 20 ; 26（21）
：３
５
５
２−９．
７）Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, Biesma B, Vansteenkiste J, Manegold C, Serwatowski
P, Gatzemeier U, Digumarti R, Zukin M, Lee JS, Mellemgaard A, Park K,Patil S, Rolski J,
Goksel T, de Marinis F, Simms L, Sugarman KP, Gandara D. PhaseIII study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed inchemotherapy-naive patients withadvanced-stage non-small-cell lung cancer. J ClinOncol. 2008 Jul 20 ; 26（21）
：３
５
４
３−５
１．

が ん 治 療 の あ ゆ み

51

膵癌に対する
Gemcitabine+Ｓ１（３コース）による術前化学療法
第Ⅱ相試験と有効性予測のための付随研究
元井冬彦＊

要旨

膵癌の予後は依然不良であり、切除可能例に対し標準治療を行ってもその成績は満足いくものではない。

術前治療は、他癌腫で有用性が示されているが、膵癌での検討は少ないのが現状である。我々は、切除可能膵
癌に対し Gemcitabine+S1（GS）療法による術前治療の安全性／有効性を検証すべく、多施設共同前向き臨床試
験を行っている。GS 療法２コース（NAC-GS2）３
５例の検証では、有害事象・病状進行による手術機会喪失はな
く、有意な腫瘍縮小と血清 CA19-9の低下を認めた。手術は安全に施行可能で、切除率（８６％）
、R０切除率（７４％）
とも良好な成績であった。R０切除は汎用される評価指標であるが、充分な代理エンドポイントとは言えない
ため、我々は腫瘍マーカーの正常化を加味した真の R0切除率を GS 療法３コース（NAC-GS3）試験の主要評価項目とした。NAC-GS3は現在症例を集積中であり、NAC-GS2との比較が、最適な術前治療レジメンを決定する上で重要なデータをもたらすと予想される。

は じ め に切除可能な膵癌に対する標準治療は、切除＋術後補助化学療法である。しかし、条件が整った状態で標準治療が行われた場合でも、平均生存期間２
２．
１〜２
３．
６ヶ月、２年生存率は４
７．
５〜
４
８．
６％で、決して満足いくものではない１）〜３）。治療成績が不良であることから、術前に化学放
射線療法または化学療法を施行し、その後に切除する方法が提唱されている。術前治療により、癌の進行度を下げる（down-staging）ことができれば、切除率を上げ、癌細胞が術中に遺残・撒布する機会を減少させ得る。また、術前治療中に遠隔転移を診断し得た場合、術前治療に全く奏効しない場合には、開腹手術を回避できる可能性もある４）。
術前治療は、他癌腫では既に確立された治療戦略として定着しつつある。乳がんでは、術前化学療法の利点は乳房温存率が向上する、化学療法の感受性を知ることによって予後予測ができることである。術後化学療法と同じ生存率の改善が認められることから、術後化学療法の適応がある場合は術前化学療法が考慮される５）。また食道癌では、術前化学療法＋切除と切除＋＊東北大学病院

肝胆膵外科

52

膵癌に対する Gemcitabine+Ｓ１（３コース）による術前化学療法
第Ⅱ相試験と有効性予測のための付随研究

術後補助化学療法の無作為比較試験（JCOG9907）が行われており、術前化学療法（5FU＋CDDP）が有意に生存期間を延長することが示されている６）。
膵癌領域では、Palmer らは切除可能と診断した膵癌に対して、術前化学療法を gemcitabine（GEM）群と GEM＋CDDP 群で行うランダム化第Ⅱ相比較試験を行い、切除率／生存率とも後者が勝っていることを報告している７）。欧州を中心に前向き研究が報告され、有望な可能性があるものの、術前化学療法に関する知見が十分に蓄積しているとは言い難い。生存期間延長効
果も現時点では確立しておらず、前向き研究で検証する必要がある。
GEM+S1（GS 療法）は、切除不能膵癌に対する一次治療として、他施設共同無作為比較試験（GEST 試験）が行われ、GEM 単剤に比較して全生存期間の有意な延長は認めなかったものの、奏功率、無増悪生存期間が有意に良好であり８）、術前治療レジメンとして有力な候補と考えられる。我々は、切除可能膵癌に対する術前化学療法として、GS 療法の有効性と安全性を検証すべく、宮城肝胆膵癌化学療法センターを研究母体とし、多施設共同第 II 相臨床試験
９）を開始した。
（UMIN000001504，3402）

対象と方法
対象患者：切除可能膵癌。NAC-GS２（UMIN000001504），NAC-GS3（UMIN000003402）各々
目標３
５例である。適格基準を図１に示す。

図１ NAC-GS2及び NAC-GS3の対象疾患と適格基準

投与方法とスケジュール：切除可能膵癌と診断、適格基準を満たした症例が登録され、GEM
０〜１
２０mg／body／day）を、２週 投 薬１週 休 薬 を１コ ー ス と（１，
０００mg／m2／week）及 び S-1（８し、２コース（NAC-GS2）もしくは３コース（NAC-GS3）投薬し、画像再評価を行った後、S-1
最終内服から１〜６週で根治切除を行う（図２）。

が ん 治 療 の あ ゆ み53ĂͿEͲ'^Ϯ;'^≮ᴺ㬍Ϯ䉮䊷䉴Ϳ䋼ᮡḰ⊛ᛩਈ䊌䉺䊷䊮䋾ĂǇϭϴϭϱϮϮ Ϯϵϯϲ ϰϯ ϱϬ ϱϳ ϲϯGEMᚻⴚ
S-1ᦨ⚳ౝ᦯ᣣ߆ࠄ1-6ㅳ㑆એౝ

S-1
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22ᄕ

36ᦺ

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S-1ᦨ⚳ౝ᦯ᣣ߆ࠄ1-6ㅳ㑆એౝ

S-1
Day1ᄕ

15ᦺ

22ᄕ

36ᦺ

43ᄕ

58ᦺ

図２ 治療プロトコール ａ）NAC-GS2 ｂ）NAC-GS3

評価項目：NAC-GS2の主要評価項目は２年生存率である。副次評価項目は、薬物有害反応（副作用）、切除率・R0切除率、組織学的効果、腫瘍マーカーの減少率、切除後の正常化率、無再発生存期間、再発形式である。NAC-GS3の主要評価項目は、真の R0切除率（R0切除かつ切除後腫瘍マーカーの正常化を得た割合）である。
結果

患者背景：NAC-GS2は３５例が登録され、平均６４．
１歳で男性２０例、女性１５例であった。腫瘍の主座、臨床病期、腫瘍径、血清 CA19-9値を表１に示す。
表１ 患者背景（NAC-GS2）∝଀ᢙ

35

ᐕ㦂(ᱦ), ᐔဋ㫧ᮡḰ஍Ꮕ (▸࿐)

64.1㫧7.0 (47-77)

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26 (11-52)

ⴊᷡ CA19-9 ਄᣹, ∝଀ᢙ(%)

29 (82.9)

CA19-9୯ (U/ml), ਛᄩ୯ (▸࿐)

157.5 (<2.0-5,000)

膵癌に対する Gemcitabine+Ｓ１（３コース）による術前化学療法
第Ⅱ相試験と有効性予測のための付随研究

54

治療薬用量：予定投薬量を１００％とした時の各薬剤の平均相対投与量は、GEM92±１
９％、S191±２３％であり、毒性中止例を含めても平均９０％以上の用量強度が得られた。
有害事象：術前治療中の有害事象を、表に示す（表２）。血液毒性としては、好中球減少が最も頻度が高く（全 Grade で６３％）、Grade3以上の発生率が４０％であった。２例で Grade4の好中球減少を認めたため、治療薬の減量を要した。頻度の高い（１０％以上）有害事象は、便秘・皮疹・全身倦怠・嘔気／嘔吐であった。Grade3の皮疹及び胆管炎を各々２例（５．
７％）に認め、３例（８．
６％）で術前治療を中止し、手術を行った。有害事象による手術機会の喪失は、１例も認めなかった。
表２ 有害事象（NAC-GS2）㪞㫉㪸㪻㪼㩷㪈

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術前治療の効果：３
５例中、有害事象による早期中止の２例を除く３３例（９４％）で RECIST 基準
による治療効果の判定が行われた。完全奏功（CR）はなく、部分奏効（PR）は７例で、奏効割合は２０％であった。他の２６例は全て安定（SD）であり、画像上の病状進行（PD）はなかった。平均腫瘍径は、術前治療前２６．
１mm が術前治療後２２．
５mm となり、有意な縮小を認めた（p９U/ml が術前治療後８２．
８U／ml と有意に
＝０．
０
０
０
１）
。血清 CA１
９−９中央値は、術前治療前２
５
８．
低下した。
手術治療の評価：３
５例全例で開腹手術が行われ、３０例（切除率８６％）で切除が行われた。切除術式は、膵頭切除１９例、膵体尾部切除７例、膵全摘４例であり、門脈系静脈合併切除（１４例）、腹腔動脈幹合併切除（３例）が併施された。非切除は５例であり、局所過進展３例、術中に診断された遠隔転移２例であった。手術関連死亡は認めなかった。登録症例のフローを図に示す（図３）。

が ん 治 療 の あ ゆ み

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図３ 対象患者（NAC-GS2）のフローダイアグラム

組織学的評価：R0切除は２６例であり、解析対象全体に占める R0切除率は７４％、切除例の８７％が R0であった（図３）。切除３０例の病期、組織学的効果を表に示す。大星・下里分類で評価し、評価不能であった４例を除く２６例で判定した。腫瘍破壊を認めた Grade IIA 以上の症例は１５例であり、生存癌細胞が１／３未満となる著効例（Grade IIB）を２例に認めた。腫瘍の完全消失例はなかった（表３）。
表３

切除症例の組織学的評価（NAC-GS2）

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4 (13)

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Grade 2A

13 (43)

Grade 2B

2 (7)

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4 (13)

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生存期間の評価：主要評価項目は２年生存率であり、最終登録例のプロトコール治療開始から
２年後の２
０
１
２年１月３
１日で予後解析が可能となる。２０１
１年１０月現在経過観察中である。
NAC-GS3（3コース）の登録状況：２
０
１
０年４月より症例登録を開始した。東日本大震災の影
響で、登録を一時中断したが、現在は登録を再開、２
０
１
１年１
０月現在２
０例が登録されている。２０１
２膵癌に対する Gemcitabine+Ｓ１（３コース）による術前化学療法
第Ⅱ相試験と有効性予測のための付随研究

56

年３月３
１日までに、３５例の集積を目標としている。
考察

切除可能膵癌に対する標準治療の成績１）〜３）は、決して満足いくものではない。拡大廓清が生存期間延長に寄与しないことから、切除は R0を目指しつつ、化学療法、放射線治療などと組み合わせた、「集学的治療」が重要であることは論をまたない１０）１１）。他癌種で示されている術前治療の優越性５）６）は膵癌治療においても有効な可能性があり、前向きな検証が必要である。
今回の検討から、（切除可能）膵癌に対する GS 療法による術前化学療法は安全に許容できる範囲であり、術前治療期間中の病状進行や有害事象による手術機会の喪失も観察されなかっ８）の結果から予想た。画像評価上の奏効割合は、非切除例に対する大規模試験（GEST 試験）

された程度であったが、多くの症例で血清腫瘍マーカー値の低下及び組織学的な腫瘍破壊が観察されており、一定の治療効果が確認できたと考えられる。非切除例も含めた Intention-to-treat
解析による R0切除率は７４％で、本試験の治療対象（本邦における切除可能膵癌＝Borderline
resectable 症例を含む）においては、良好な結果であると判断される。最終的な生存期間の解析結果を待たなくてはならないものの、今回の前向き試験の結果から、膵癌に対する術前治療が有望である可能性が検証された。
一方で奏功率は２０％に過ぎず、治療強度の観点からは他癌種の結果と比べると見劣りするといわざるを得ない。より奏功率の高い、最適な術前治療のレジメンを模索する必要がある。現
在進行中の NAC-GS3（３コース治療）との比較で、膵癌術前治療としての GS 療法至適投与期間に対して、一つの解答が得られるものと考えられる。また、局所制御の観点から、放射線
化学療法の意義も検証されて行く必要がある。少数例での前向き検討の報告はあるものの１２）、
放射線化学療法のプロトコールも決定的なものがなく、今後の検証が待たれる。
術前治療の最適なレジメンを決定する上では、適切な代理エンドポイントを用いた比較が必要である。これまで、膵癌に対する術前治療の有効性評価には、R0切除率が主として用いられてきたが、R0切除は局所の評価であり、R0切除がなされても多くの症例で再発を認める１３）１４）。
従って、進行膵癌の予後をより鋭敏に反映する指標が必要と考えられる。過去の報告から、切除後の腫瘍マーカー推移（切除後の正常化）は有意な予後因子であり、根治切除後も高値を示す例は不顕性転移（再発）を伴う可能性が指摘されている１４）。そこで今回の臨床研究で、R0切除（局所制御の指標）とともに、切除後の腫瘍マーカー正常化を加味した「真の R0切除率」を指標として評価することとした。NAC-GS2, 3においての真の R0切除率（R0切除かつ切除後に腫瘍マーカーが正常化した症例の割合）を比較することで、より有望なレジメンを選択できると考えられる。
お わ り に
最終的に最も有望なレジメンによる標準治療（切除＋術後補助化学療法）との無作為比較試が ん 治 療 の あ ゆ み

57

験で、術前治療の有効性・優越性を検証して行かなければならない。
謝

辞

本研究の臨床試験は、宮城肝胆膵癌化学療法研究会（MiyagiHBPCOG）を主体として行われた。研究会構成施設として症例を登録頂いた先生に深く感謝申し上げます。
仙台オープン病院：及川昌也先生、柿田徹也先生、石巻市立病院：内山哲之先生、村田幸生先生、大石英和先生、宮城社会保険病院：井伊貴幸先生、白河厚生総合病院：竹村真一先生、東北厚生年金病院：岩指元先生、仙台医療センター：島村弘宗先生、宮城県南中核病院：武藤満
完先生、仙北組合総合病院：小野文徳先生、塩竈市立病院：横山忠明先生、仙台徳洲会病院：
阿部忠義先生、東北大学病院：江川新一先生、岡田恭穂先生、乙供茂先生、石田晶玄先生
参 考 文 献
１）Oettle H, Post S, Neuhaus P, et al : Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer : a randomized
controlled trial. JAMA. 297（3）
：２
６
７−７
７．２
０
０
７．
２）Ueno H, Kosuge T, Matsuyama Y, et al : A randomised phase III trial comparing gemcitabine with surgery-only in patients with resected pancreatic cancer : Japanese Study Groupof Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. Br J Cancer. 101（6）
：９
０
８−１
５．２
０
０
９．
３）Neoptolemos JP, Stocken DD, Bassi C, et al : Adjuvant chemotherapy with fluorouracil
plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection : a randomized controlled trial. JAMA. 304（１
０）
：１
０
７
３−８
１．２
０
１
０．
４）科学的根拠に基づく膵癌診療ガイドライン２００
９年版（日本膵臓学会

膵癌診療ガイドライ

ン改訂委員会（http://www.suizou.org/PCMG２００
９/index.html）．
５）科学的根拠に基づく

乳癌診療ガイドライン１．薬物療法２０
１
０年版．編集）日本乳癌学

会．２
０
１
０／０
６／２
４ （第３版）．
６）Ando N, Kato H, Igaki H, et al : A Randomized Trial Comparing Postoperative Adjuvant
Chemotherapy with Cisplatin and 5-Fluorouracil Versus Preoperative Chemotherapy for Localized Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Thoracic Esophagus（JCOG9907）. Ann
Surg Oncol.［Epub ahead of print］2011．
７）Palmer DH, Stocken DD, Hewitt H, et al : A randomized phase２trial of neoadjuvant chemotherapy in resectable pancreatic cancer : gemcitabine alone versus gemcitabine combinedwith cisplatin. Ann Surg Oncol .14（7）
：２
０
８
８−９
６．２
０
０
７．
８）Ioka T, Ikeda M, Ohkawa S, et al : Randomized phase III study of gemcitabine plus S−１（GS）versus S-1versus gemcitabine（GEM）in unresectable advanced pancreatic cancer（PC）
in Japan and Taiwan : GEST study. J Clin Oncol 29：２
０
１
１（suppl ; abstr４
０
０
７）
．

膵癌に対する Gemcitabine+Ｓ１（３コース）による術前化学療法
第Ⅱ相試験と有効性予測のための付随研究

58９）UMIN 臨床試験登録システム．（http : //www.umin.ac.jp/ctr/index−j.htm）
１０）元井冬彦，力山敏樹，片寄友，他：【膵癌治療法の進歩】Stage IV 局所進行膵癌の治療戦
略

術前治療（NAC）と R０切除を目的とした後腹膜一括切除（en-bloc dissection : EBD）．

消化器内科．50：２
８
８−２
９
６：２
０
１
０．
１
１）元井冬彦，力山敏樹，片寄友，他：【進行癌の治療戦略】膵癌の治療戦略 術前治療とR０切除をめざした後腹膜一括郭清．外科．72：７
３
４−７
４
２：２
０
１
０
１
２）Satoi S, Yanagimoto H, Toyokawa H, et al : Surgical results after preoperative chemoradiation therapy for patients with pancreatic cancer. Pancreas. 2009 Apr；38（3）
：２
８
２−８．
１
３）Motoi F, Rikiyama T, Katayose Y, et al : Retrospective evaluation of the influence of postoperative tumor marker status on survival and patterns of recurrence after surgery for pancreatic cancer based on RECIST guidelines. Ann Surg Oncol. 18（2）
：３
７
１−９．２
０
１
１．
１
４）元井冬彦，力山敏樹，片寄友，他：【新規抗癌剤の導入で膵癌治療はどう変わるか？】
RECIST 基準に準じた膵癌切除治療の効果判定
９
７：２
０
０
９．
評価．癌の臨床．５
５：１
９
１−１

切除完全奏効率からみた術前治療の有効性

が ん 治 療 の あ ゆ み

59

進行胃癌根治性上昇を目指した術前クレスチン投与と血漿 TGF-beta 濃度の低下

山下継史＊

要旨 【背景】マウスモデルにおいて全身的な TGF-β シグナルの抑制は CTL（細胞障害性リンパ球）活性回復を介して劇的な腫瘍抑制に関わることが明らかになった。また，PSK（polysaccharide-Kureha クレスチン）の担癌マウスへの投与は TGF-β 低下を伴う腫瘍抑制に関わることも証明されている。しかし，臨床癌において実際にクレスチンが TGF-β を抑制し癌を抑制できるかどうかは明らかになっていない。
【目的】本研究にてわれわれは進行胃癌におけるクレスチンの血漿 TGF-β 濃度に関する影響を明らかにし，予後に与える影響についても検討することを目的とする。
【患者および方法】根治可能な進行胃癌患者にクレスチン１日３グラムを術前２週間補助療法として投与し，血漿 TGF-β 濃度が低下するか評価する。３
１例の進行胃癌（cStage IB〜Ⅲ）を無作為に内服群（１７例）と非内服群（１４例）に分類し検討を行った。割り付け因子としては cStage および性別とした。
５０）であり，７．
０ng／ml 以上を【結果】（１）進行胃癌における血漿 TGF-β の濃度は１．
８
５から４
３．
５ng／ml（平均９．
高値と定義すると１２例（３８．
７％）が陽性となった。高値例のほとんどが病理学的 Stage Ⅲ／IV の未分化腺癌であった。（２）内服群（Ｂ群）においては６例が TGF-β 術前高値例であり，クレスチン投与により統計学的に有意な血漿 TGF-β 濃度の低下がみられたが（平均２１．
６から４．
５ng／.ml），非上昇例では濃度変化は認めなかった。
非内服群（Ａ群）においても６例が TGF-β 術前高値例であり，予想に反してクレスチン投与により血漿 TGF-β濃度の低下がみられたが（平均１４．
１から７．
０ng／.ml）統計学的に有意ではなかった。非内服群における血漿 TGF-β 濃度低下は術前の精神的要因に起因している可能性がある。一方では非上昇例では濃度低下は認めなかった。
（４）ANOVA 解析において TGF-β 濃度低下の程度は A 群と B 群において統計学的に有意な差を認めた（ｐ＝
０．
０１
９）。
【結語】TGF-β 高値の進行胃癌においてクレスチン投与により血漿 TGF-β を低下させる働きがあることが示された。術前 TGF-β 高値例は未分化癌にほぼ限られているため特定の組織型にのみその臨床的有用性が限られる
ことが予想された。クレスチン術前投与により周術期の TGF-β の持続抑制が達成され癌免疫能低下を拮抗することにより根治性を向上させる可能性がある。

＊北里大学医学部外科

進行胃癌根治性上昇を目指した術前クレスチン投与と血漿 TGF-beta 濃度の低下

60は じ め にTransforming growth factor-β（TGF-β）は TGF-β スーパーファミリーに属するタンパク質であり様々な細胞現象（細胞分化，細胞老化，免疫反応，創傷治癒，細胞死）を調節している。
TGF-β シグナルは胎生初期の成長および発達を促進することも知られている。しかしながら，一方で成熟した細胞においては，多くの細胞で細胞成長抑制あるいは細胞死を誘導することも事実である。そういった腫瘍抑制としての働きとは別に，TGF-β は癌進展の晩期において転移促進することが知られている。癌細胞では TGF-β シグナルに関わる分子が遺伝子変異や
epigenetic な変化により高頻度に不活化されていており，細胞抑制機能はほとんど働いていな
い。
TGF-β の血漿濃度が様々な進行癌で上昇していることが知られている。食道癌１），胃癌２），
大腸癌，肝細胞癌，肺癌，そして乳癌についてすでに報告がある。これらの所見から予想されることは血漿の TGF-β 上昇が癌進展に有利に関わっているということである。最近，TGF-β
シグナルを癌局所ではなく，全身性に抑制することで劇的に腫瘍が退縮することが報告され，その機序として TGF-β による cytotoxic T lymphocytes（CTLs）活性抑制がマウスを用いた動物モデルで証明された３）。このモデルでは，TGF-β が CTLs に作用し免疫に関わる遺伝子（perforin, granzyme A, granzyme B, Fas ligand, and interferon gamma）の発現を抑制し癌の成長に関わることが明らかになった。これらの報告から，血漿 TGF-β が上昇しているヒト癌においても全身的な TGF-β シグナルの抑制は治療的な意義を有することを示唆し，腫瘍免疫の制御を介した新たな癌治療の潜在性を示唆するものである。
PSK（クレスチン ; Kureha Chemical Industry Co., Tokyo, Japan）は癌抑制効果を有する特有なムコ多糖である。日本において伝説的に癌特効薬として信じられているサルノコシカケというキノコ CM-101株から抽出された菌体成分であり，ここ３０年間臨床に使用されてきた。ク
レスチンをマウスに投与すると腫瘍が縮小し TGF-β の低下と CTL の誘導が観察されている４）。日本においては実際の臨床現場においてクレスチンは副作用の少ない経口剤として外来投与に適するため術後補助療法治療として抗癌剤とともに用いることが特に勧められている。
実際に，特定の条件下（主として根治手術後の術後補助額療法として抗癌剤と併用した場合）
では，胃癌５）および大腸癌６）においてその予後向上効果が確認されている。
われわれはここに初めてクレスチンの治療潜在性を検証するための無作為臨床試験を報告する。第一の目的は進行胃癌におけるクレスチンの血漿 TGF-β の効果について明らかにすることであり，第二の目的は予後効果とした。

が ん 治 療 の あ ゆ み

61

患者と方法
研究のプロトコール
目的
第一の目的は進行胃癌において術前クレスチン投与により血漿 TGF-β が低下するかどうかを評価することで，第二の目的は予後的影響を検討することとするがこれは近い将来に発表する。本研究は北里大学医学部倫理委員会によって承認された臨床研究である。
研究費
本研究は集学的癌治療財団（JFMTC）と Kureha 化学薬品工業によって研究費を支援されている。術前クレスチン投与については国民健康保険においては，クレスチンが他の抗癌剤とともに投与されなければならないため，術前２週間単独投与の費用を Kureha 化学薬品工業より援助を受けた。一方，周術期の血漿 TGF-β の濃度測定に関しては SLR 検査室で測定されたが，その費用は国民健康保険でカバーされないため JFMTC よりの助成金を使用した。
研究参加の適格基準
研究に参加する患者は切除可能であり術前に根治可能であると判断された者とし以下の参加基準を満たし，除外基準を有さないこととする。
参加基準
１．組織学的に胃腺癌であることが証明されている cStage IB-Ⅲ（第１３版日本胃癌学会病期分類）の患者
２．年齢が２０歳以上８０歳以下の患者
３．術前の癌治療（化学療法，免疫療法，放射線療法）を受けていない患者
４．同時性および異時性の癌を有さない患者
５．臓器機能が十分に保たれている患者
６．術前の ECOG Performance status が０−２の範囲にある患者
７．十分に説明され同意を得られている患者
除外基準
１．消化管出血を有するあるいは輸血を行った患者
２．腹水あるいは胸水を有する患者
３．重篤な感染症を有する患者
４．消化管麻痺あるいは消化管閉塞を有する患者
５．妊娠している女性あるいは期間内に挙児希望のある患者
６．治療を必要とする精神疾患を有する患者
登録
適格例は手術の少なくとも１４日前に中央登録され北里大学医学部臨床研究センター部門にある登録センターにより治療群の無作為割り当てが行われた。無作為化は最小化法でなされた。
，および性別であった。患者登録は２００９年
割り付け因子としては臨床病期（cStage IB／Ⅱ／Ⅲ）
年９月に開始し，最終例は２０
１
１年８月であった。

進行胃癌根治性上昇を目指した術前クレスチン投与と血漿 TGF-beta 濃度の低下

62

治療法
登録患者は登録センターで無作為に手術単独群（Ａ群）あるいは術前２週間クレスチン投
与群（Ｂ群）に割り付けられた。内服は手術前１４日に開始された。クレスチンは１日３グラム，１日３回で術前２週間投与された。血漿 TGF-β が術前（１４日前，７日前，１日前）および術後（１日後，３日後，７日後）に測定された。
経過観察
プロトコール治療の間，患者は TGF-β 測定と同時に身体診察および血液検査を受けた（１４
日前，７日前，１日前，１日後，３日後，７日後）。プロトコール治療の間あるいはその後患者は再発に関しての身体診察および腫瘍マーカー測定を行う。腫瘍マーカー（CEA, CA１
９−９,CA125）測定は３か月毎に５年間行う。胸腹部 CT は３年間は半年ごとに行う。次の５３項目について検査データを得た。６点評価（１
４日前，７日前，１日前，１日後，３日後，７日後）を行った因子は WBC, RBC, HGB, HCT, MCV, MCH, MCHC, PLT, neutrophil,eosinophil, lymphocyte, monocyte, basophil, large unstained cell, total protein, albumin, total
bilirubin, direct bilirubin, AST, ALT, ALP, ChE, γ-GTP,
LDH, CPK, amylase, glucose, total cholesterol, triglyceride, BUN, creatinine, uric acid, Na, K, Cl,
Ca, P, CRP であった。術前１点評価を行った因子は，PT-Time, PT-%, PT-INR, APTT-T, APTT%, control T, CEA, CA19-9, CA125,
CA72-4, HP Ig-Ab, HCV Ab, quantitative HBs antigen, TP Ab, HIV antigen-antibody であった。
プロトコールの UMIN 登録
研究プロトコールは Academic Activities of University hospital Medical Information Network（identifier UMIN０
０
０
０
０
６
０
２
５）に登録された。詳細は以下のアドレスで閲覧可能である。https://
upload. umin. ac. jp / cgi-open-bin / ctr / ctr. cgi ? function = brows & action = brows & type = summary &recptno=R０
０
０
０
０
７
１
２
９＆language=J．
結果

進行胃癌に対するクレスチン術前２週間投与で，TGF-β 濃度上昇患者において有意な抑制効果が観察された。
３ng／ml と報告されている４）。
健常者において血漿 TGF-β 濃度は平均４．
６ng／ml で標準偏差２．
われわれは，そこで血漿 TGF-β 濃度の高値を７．
０ng／ml 以上と定義した。cStage と性別で割り付けられた３
１例の進行胃癌患者は A 群（非クレスチン内服群，１
４例）とＢ群（クレスチン内
服群，１７例）に割り付けた。患者分布は表１のようになった。結果として，進行胃癌の術前に
TGF-β 高値を示した患者は１２例あり進行胃癌の３８．
７％に相当した。Ａ群，Ｂ群ともに６例ず
つ高値症例を含んでいた。

が ん 治 療 の あ ゆ み

63

表１ 進行癌患者の分布（cStage と性別）㪺㪪㫋㪸㪾㪼
㩷㩷㪺㪪㫋㪸㪾㪼㩷㪠㪙㩷㩷㪺㪪㫋㪸㪾㪼㩷㪠㪠㩷㩷㪺㪪㫋㪸㪾㪼㩷㪠㪠㪠
ᕈ೎
㩷㩷↵ᕈ
㩷㩷ᅚᕈ

㪘㩷⟲
㫅㪔㪈㪋

㪙㩷⟲
㫅㪔㪈㪎

㪊
㪎
㪋

㪋
㪏
㪌

㪐
㪌

㪈㪈
㪍

面白いことに進行胃癌において血漿 TGF-β 上昇患者においてはクレスチン術前２週間の投与で劇的な TGF-β 値抑制効果が確認され，それは１週目および２週目ともに統計学的に有意を示した。（Wilcoxons’ 解析，ｐ=０．
０
２
８ 術前１週間前およびｐ=０．
０２
８ 術前１日前，ともに
術前２週前のベースラインと比較された。
）（図１Ａ）一方で，TGF-β 非上昇例においては２週間クレスチン投与したＢ群においても変化を認めなかった（図１Ｃ）。一方，クレスチン投
与を行わなかったＡ群においては予想に反し，術前 TGF-β 高値例において弱い抑制が観察された（統計学的には有意差なしで正常化は認めない）（図１Ｂ）。Ａ群においても術前正常値例
では TGF-β の濃度変化は認めなかった（図１Ｄ）。非投与群における TGF-β の弱い抑制は術前の精神的状態が影響した可能性がある。
(A) TGF-E > or = 7.0 ng/ml (B ⩌) (n=6)(B) TGF-E > or = 7.0 ng/ml (A ⩌) (n=6)
40(ng/ml) 40
35(ng/ml)

30

25

25

20

20
15

15
10

䠆

䠆

1W before

1D before

10

5

5

0

0
2W before(C) TGF-E < 7.0 ng/ml (B ⩌ ) (n=11)(ng/ml)

35

30

40

2W before

1D before(D) TGF-E < 7.0 ng/ml (A ⩌) (n=8)(ng/ml)

40

35

35

30

30

25

25

20

20

15

1W before

15

10

10

5

5

0
2W before

1W before

1D before

0
2W before

1W before

1D before進行胃癌根治性上昇を目指した術前クレスチン投与と血漿 TGF-beta 濃度の低下

64(E) B ⩌ (PSK ᢞ୚⩌)䛾௦⾲౛
⑕౛ 13
50.0
45.0
40.0
35.0
30.0
25.0
20.0
15.0
10.0
5.0
0.0

⑕౛ 4
50.0
45.0
40.0
35.0
30.0
25.0
20.0
15.0
10.0
5.0
0.0

ᡭ⾡

2W before 1W before

1D before

1POD

3POD

7POD

ᡭ⾡

2W before 1W before

1D before

1POD

3POD

7POD

(F) A ⩌ (PSK 㠀ᢞ୚⩌)䛾௦⾲౛
⑕౛ 3
20.00
18.00
16.00
14.00
12.00
10.00
8.00
6.00
4.00
2.00
0.00

⑕౛ 2

ᡭ⾡

2W before 1W before 1D before

図１

1POD

3POD

7POD

20.0
18.0
16.0
14.0
12.0
10.0
8.0
6.0
4.0
2.0
0.0

ᡭ⾡

2W before

1W before

1D before

1POD

3POD

術前クレスチン投与による血漿 TGF-!の推移

クレスチン投与群（Ｂ群）およびクレスチン非投与群（Ａ群）における血漿 TGF-!濃度の推移（Ａ）術
前高値例６例のクレスチン投与（Ｂ群）による血漿 TGF-!濃度低下は，ベースライン（2W before）に比較して投与１週目（1W before）と投与２週目（1D before）において統計学的に有意差を認めた（＊は共にｐ＜０．
０５の有意差を示す）。
（Ｂ）術前高値例６例のクレスチン非投与（Ａ群）による血漿 TGF-!
濃度は，予想に反してベースライン（2W before）に比較して投与１週目（1W before）と投与２週目（1D before）で低下していたが，統計学的有意差には至らずまた正常化も認めなかった。（Ｃ）術前正常値
例１１例のクレスチン投与（Ｂ群）による血漿 TGF-!濃度低下は認めなかった。
（Ｄ）術前正常値例８例のクレスチン投与（Ａ群）による血漿 TGF-!濃度低下は認めなかった。
（Ｅ）術前高値例２例のクレスチン投与（Ｂ群）による劇的な血漿 TGF-!濃度低下は，ベースライン（2W before）に比較して投与１
週目（1W before）と投与２週目（1D before）において明らかである。（Ｆ）術前高値例２例のクレスチ
ン非投与（Ａ群）にいては血漿 TGF-!濃度は明らかに低下することは少なく，根治切除後低下した（症例２）。症例３は根治切除ができなかったためか周術期にわたって血漿 TGF-!濃度は高値であった。

代表的な症例を図１Ｅおよび F に示す。図１Ｅでは術前高値を示す患者が術前のクレスチン投与で劇的な TGF-β 低下を示しており，その効果は投与１週間目ですでに確認され，術後１週間維持されている。一方で，図１F に示すようにクレスチン非投与群においても TGF-β
高値例は弱い低下を示すことがあるが正常化にまでは至っていない（図１Ｆ）。症例３では原
発癌が高度横隔膜浸潤および腹膜播種で切除不能であり術後 TGF-β が低下していないが，根治切除を受けた症例２では術前に比較して術後 TGF-β の低下を認めている。
血漿 TGF-!濃度上昇は未分化型進行胃癌の特徴である。
われわれはここで血漿 TGF-β 上昇を示す患者の組織型との関連に注目した。クレスチン投
与研究に参加した３
１例中１２例の TGF-β 高値例のうち１０例が未分化胃癌であり，２例は乳頭腺癌であった。特に TGF-β 上昇例の大部分が未分化胃癌のしかも進行例であったため，この傾向を臨床的に確認するため，さらに１９例の胃癌患者（早期癌も含む）の血漿も解析に追加した。
その結果，血漿 TGF-β の高値例はやはり未分化胃癌（２
７例中１
１例，４
０．
７％）と乳頭腺癌（３例中３例）に認められることが確認された。２０例の乳頭腺癌を除く腸型胃癌ではかなりの進行

が ん 治 療 の あ ゆ み

65

胃癌を含んでいたが高値例は１例もなく，未分化胃型胃癌との顕著な陽性率の差を認めた（ｐ
＜０．
０
０
０
１）
。未分化癌の TGF-β 高値例の頻度は病期が進行するにつれ上昇するため，その由来
は腫瘍であることが想定される（図２Ｂ）
。

(A)
50.00

45.00

40.00

35.00

30.00

25.00

20.00

15.00

10.00

5.00

0.00
IA

IA

IB

IIA

IIB

IIB

IIIA IIIB IIIC

IV

IB

IIA

IIB

IIB

IIB

Intestinal type w/o pap(B)

IIIA IIIA IIIA IIIA IIIB IIIC IIIC

Diffuse type

IV

IV

IIIA

Intesinal
with pap(%) 100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Stage I

Stage II

Stage III

Stage IV

(C)
⫶⢓⭷⤌⧊

⫶⒴⤌⧊

HE

HE

⫶⢓⭷⤌⧊

⫶⒴⤌⧊

TGF-EᰁⰍ

TGF-EᰁⰍ

図２

未分化進行胃癌における血漿 TGF-!上昇

血漿 TGF-!濃度は未分化進行胃癌の特徴であり，病期により上昇頻度が上がる。
（Ａ）血漿 TGF-!濃度
は２０例の分化型胃癌（乳頭腺癌を除く）では１例も高値例がなく，一方で未分化型胃癌においては約４０％に高値例を認めた。
（Ｂ）未分化胃癌における血漿 TGF-!濃度はステージが上がるにつれて高値例の頻度が上昇した。
（Ｃ）免疫染色では正常胃粘膜（特に主細胞）や高分化型腺癌においても強い染色を認め，
血漿 TGF-!濃度の上昇を説明する結果とは言えなかった。

進行胃癌根治性上昇を目指した術前クレスチン投与と血漿 TGF-beta 濃度の低下

66

進行胃癌原発巣の TGF-!の免疫染色と血漿レベルの関係
われわれは，今回血漿レベルを測定した進行胃癌において TGF-β の免疫染色を施行した。
TGF-β は癌細胞だけでなく正常上皮細胞（胃壁細胞，主細胞，粘液分泌細胞）や筋肉細胞でも強く発現しており（図２Ｃ），癌細胞に限ってみると分化型には特に関連のない発現をしていた。結果として，原発巣の免疫染色による癌細胞の染色と血漿 TGF-β の間には明らかな相関関係は認めなかった。
術前クレスチン投与による周術期の血漿 TGF-!の持続的抑制効果
術前クレスチン投与は周術期の間における TGF-β の持続的な抑制に関与する可能性がある。
われわれは，ベースラインからの低下を比較する ANOVA 解析を行い，A 群と B 群の間に有意差を認めた（図３）。つまりクレスチン投与群（Ｂ群）はＡ群に比較してベースラインからの差が有意に低かった（ｐ＝０．
０１９）
。これらの所見はクレスチンが周術期の血漿 TGF-β 低下を達成することに寄与する臨床的ツールであることを示唆している。なお，これまでに日常臨床で経験していることではあるが，特記すべき副作用や検査異常は認めなかった。
Mean 㼼 SD(ng/m䡈)10
PSK no administration group

5

PSK administration group
0

-5

-10

-15

2-way ANOVA for groups(1W before ʹ 7POD)-20

2W before

図３

1W before 1D before

1POD

3POD

7POD

P=0.019

術前クレスチン投与による血漿 TGF-!のベースラインからの低下についての ANOVA 解析

クレスチン投与による血漿 TGF-!濃度低下に関する ANOVA 解析（統計学的に有意，p＝０．
０１
９）
。この
解析によってクレスチンを術前に加えることにより周術期の TGF-!がより低値に抑えられることが明らかになり，minimal residual disease の制御に有望であることが示唆された。

考察

血漿 TGF-β 値は様々な癌の進行例で上昇することが報告されている１，２）。このことが示唆することは，TGF-β 分子の全身性上昇が癌の進展に有利に関わっているということである。最近，全身性の TGF-β シグナル抑制は，癌細胞局所でそれを抑制するのとは異なり，劇的な腫瘍退縮にいたり，この時 CTL 活性がその中心的枠割を果たすことがマウスモデルで明らかにされている３）。この実験結果は，全身性の TGF-β シグナルの制御が臨床上重要な治療潜在性を有することを示唆するものである。クレスチンはカワラタケという日本で伝説的に癌の特効薬と信じられているもキノコ類 CM-101株由来の経口粉末薬である。その担癌マウスへの投与

が ん 治 療 の あ ゆ み

67

は劇的な腫瘍の退縮をもたらし，TGF-β の低下と CTL 活性の誘導がすでに報告されている４）。
われわれは本研究ではじめてヒト進行癌においてクレスチン投与により全身をめぐる TGF-β濃度が低下することを示した。
この所見は TGF-β の直接の作用を反映しているのかもしれない。なぜなら，TGF-β は直接
TGF-β と結合することが証明され，それ自体 TGF-β 抑制機序であることが考えられ，さらにそれが免疫複合体を形成し体内からの排泄促進につながる可能性があるからである。このたび観察した進行癌におけるクレスチン投与による TGF-β の減少は臨床的に有用だと考えられる。
なぜなら，本研究における減少は完全な消失ではなく正常範囲への回復であるからである。成熟組織において TGF-β は細胞抑制作用を有することが知られており，完全にそれを抑制すると逆に癌が増悪する可能性がこれまでの多くの動物実験で示唆されている。実際には，多くの癌細胞では TGF-β シグナルは高頻度に不活化され伝達しなくなっているため，TGF-β 抑制の逆の側面を心配することはあまりないと考える。今回の臨床研究では TGF-β 上昇例の正常化がその中心所見であるため，患者選択に基づいた治療方針決定という側面を有し tailor made
医療の一種と考えることができよう。
ヒト癌患者の血漿 TGF-β が上昇するメカニズムは明らかになっていないが，それはかならずしも原発巣の癌細胞由来のものではないと予想されている。これは，癌組織での発現と血漿TGF-β 濃度が必ずしも関連しないとの報告がすでにあり２），われわれの免疫染色の結果もその結論を支持するものであるためである。TGF-β は癌細胞に強く染色されるが，我々の検討では，Maehara ら同様に分化型によらない染色性であった。また，癌細胞だけではなく，対照粘膜組織の胃正常細胞（壁細胞，主細胞，粘膜細胞あるいは筋肉細胞ですら）強い免疫染色性を来し正常細胞での局所での重要性も示唆されるからである（図２Ｃ）。さらに血漿 TGF-β 濃度
はステージが上がるごとに陽性頻度が上がり，その上昇は腫瘍宿主反応由来であることが強く
示 唆 さ れ る。最 近 提 唱 さ れ て い る 研 究 で は 癌 に お け る TGF-β シ グ ナ ル の 破 棄 は MDSC
（myeloid derived suppressor cell）という免疫回避を介して転移を促進する細胞の局所あるいは全身活性を強く誘導することが報告されている７）。面白いことに，TGF-β シグナルを破棄した癌細胞を有する担癌個体では癌組織のみならず脾臓からも著しい TGF-β の産生上昇が報告されており，今回見られた担癌個体の TGF-β 上昇にも同メカニズムが少なからず関連していると考えられる。
クレスチンは副作用の少ない経口剤であり，外来治療に向いている。日本において術後化学療法に抗癌剤とともに使用されることが多く，その特性を利用した用い方であると考えられる。さらに，実際の治療効果としても Nakazato ら５）は根治進行胃癌においてクレスチンの補助療法効果を実際に示しており，さらに大腸癌においても UFT と組み合わせることにより有効であることが証明されている６）。これらの結果は多くのクレスチン研究の代表的結果の一つ
であり，最近 Maehara らはクレスチンのこれまでの臨床試験の治療 Review を発表しその重要性と今後の可能性について論じているこれらの報告はクレスチンが癌患者の治療に有効である
可能性を支持するものであるが，臨床的により特異的な状況でさらなる効果を期待できる展望も有する。特異的な状況として，われわれは周術期は最も有望な状況と考えている。なぜなら

進行胃癌根治性上昇を目指した術前クレスチン投与と血漿 TGF-beta 濃度の低下

68

ば，手術により癌細胞の数が最も減少する状態が得られ，免疫治療や副作用の少ない抗癌剤は
このような状況に特に有効に作用すると考えるからである。今回のわれわれの検討でも，
ANOVA 解析で術前クレスチン投与が術後を含む周術期全般にわたって TGF-β 濃度低下に寄与することが示唆されたが，このようなより特異的な状況でのクレスチン投与の臨床的可能性を追求していくことが重要であると考える。
クレスチンは米国では市場で入手できず，科学的にもほとんど知られていない薬であった。
しかしながら，Bastyr 大学はクレスチンの前立腺癌と乳癌での有用性に注目し，NIH 研究費のもとにクレスチン研究を始めている。この NIH 研究費は National Center for Complementaryand Alternative Medicine（NCCAM）に登録されている。彼らの基礎研究によってクレスチンの興味深い新たな局面が明らかになっている。それは，クレスチンが選択的な Toll-like receptor2（TLR2）刺激剤でありそれによって DC やＴ細胞を活性化するというものである。ともに腫瘍免疫に極めて重要な宿主因子であり，このことはクレスチンによる腫瘍免疫は TRL 2を介するものであることを示唆している８）。さらに，neu 遺伝子導入マウスにおいてクレスチンは乳癌の成長を顕著に抑制した。この研究では特異的細胞集団を選択的に欠失させて研究が行われ，クレスチンの抗腫瘍効果は CD 8陽性Ｔ細胞と NK 細胞に依存するが CD４陽性Ｔ細胞には依存しないことが示唆された。クレスチンは TLR-2（-/-）のマウスでは腫瘍を抑制しないことから，抗腫瘍効果は TLR 2を介しているという結論に至った９）。クレスチンはヒト NK 細胞を活性化し IFN-gamma を産生させ標的細胞を殺傷する。さらに，クレスチンは trastuzumab の介する ADCC 活性を増強し SKBR3と MDA-MB-231癌細胞株殺傷能力を増強する。直接および
IL-12依存性の非直接的効果はクレスチンの NK 細胞への影響に関わっていると考えられているようである。実際に，マウスに経口的にクレスチンを投与することで，Her 2抗体治療に上４１）乗せ効果が確認され，近年確立した Her 2抗体を用いた胃癌の標準治療の確立（ToGA trial）のさらなる治療効果に寄与する可能性が注目される。クレスチンは胃癌患者の S1投与群において循環するＴ細胞の apoptosis を抑制することが証明されており，臨床応用を更に支持する報告が相次ぐ１０）。
結論として，われわれは本研究で，クレスチンは進行胃癌の血漿 TGF-β が特に高値例である場合にのみ低下作用を示すことが明らかになった。よってクレスチンの臨床的有用性は TGF-β 高値例の多い未分化進行胃癌に限られる可能性はあるが，進行未分化胃癌は予後不良で知られる癌である。周術期に TGF-β を正常化することで癌免疫回避を拮抗し，進行胃未分化癌の予後を改善する潜在性を有すると考えられる。
謝
本研究は財団法人

辞集学的癌治療財団により支援され完成されました。研究助成に深謝いたします。また，本研究に研究の実務において多大なる貢献をしていただいた北里大学医学部外科研究補助員の藤生俊弘氏，井上明美氏には深く御礼申し上げます。

が ん 治 療 の あ ゆ み

69

参 考 文 献１）Fukuchi M, Miyazaki T, Fukai Y, Nakajima M, Sohda M, Masuda N, Manda R, Tsukada K,
Kato H, Kuwano H. Plasma level of transforming growth factor beta1measured from the azygos vein predicts prognosis in patients with esophageal cancer., Clin Cancer Res. 10：２
７
３
８
−４
１，２
０
０
４．
２）Maehara Y, Kakeji Y, Kabashima A, Emi Y, Watanabe A, Akazawa K, Baba H, Kohnoe S,
Sugimachi K. Role of transforming growth factor-beta1in invasion and metastasis in gastriccarcinoma., J Clin Oncol . 17：６
０
７−１
４，１
９
９
９．
３）Thomas DA, Massagu J. TGF-beta directly targets cytotoxic T cell functions during tumor
evasion of immune surveillance, Cancer Cell . 8：３
６
９−８
０，２
０
０
５．
４）Harada M, Matsunaga K, Oguchi Y, Iijima H, Tamada K, Abe K, Takenoyama M, Ito O,
Kimura G, Nomoto K. Oral administration of PSK can improve the impaired anti-tumor CD4+
T-cell response in gut-associated lymphoid tissue（GALT）of specific-pathogen-free mice., Int
J Cancer. 70：３
６
２−７
２，１
９
９
７．
５）Nakazato H, Koike A, Saji S, Ogawa N, Sakamoto J. Efficacy of immunochemotherapy as
adjuvant treatment after curative resection of gastric cancer. Study Group of Immunochemotherapy with PSK for Gastric Cancer., Lancet. 343：１
１
２
２−６，１
９
９
４．
６）Sakamoto J, Morita S, Oba K, Matsui T, Kobayashi M, Nakazato H, Ohashi Y ; and MetaAnalysis Group of the Japanese Society for Cancer of the Colon Rectum. Efficacy of adjuvant
immunochemotherapy with polysaccharide K for patients with curatively resected colorectal
cancer : a meta-analysis of centrally randomized controlled clinical trials., Cancer Immunol
Immunother. 55：４
０
４−１
１，２
０
０
６．
７）Yang L, Huang J, Ren X, Gorska AE, Chytil A, Aakre M, Carbone DP, MatrisianLM, Richmond A, Lin PC, Moses HL. Abrogation of TGF beta signaling in mammary carcinomas recruits Gr-1+CD11b+myeloid cells that promote metastasis., Cancer Cell . 13：２
３−３
５，２
０
０
８．
８）Lu H, Yang Y, Gad E, Inatsuka C, Wenner CA, Disis ML, Standish LJ. TLR2agonist PSK activates human NK cells and enhances the antitumor effect of HER2-targeted monoclonal antibody therapy., Clin Cancer Res. 17：６
７
４
２−５
３，２
０
１
１．
９）Lu H, Yang Y, Gad E, Wenner CA, Chang A, Larson ER, Dang Y, Martzen M, Standish LJ,
Disis ML. Polysaccharide krestin is a novel TLR2 agonist that mediates inhibition of tumor
growth via stimulation of CD8T cells and NK cells. Clin Cancer Res 17：６
７−７
６，２
０
１
１．
１
０）Kono K, Kawaguchi Y, Mizukami Y, Mimura K, Sugai H, Akaike H, Fujii H. Protein-boundpolysaccharide K partially prevents apoptosis of circulating T cells induced by anti-cancer
drug S-1in patients with gastric cancer., Oncology. 74：１
４
３−９，２
０
０
８．

研究経過報告書執筆要項!

"

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%

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'

文献は本文中に引用されたもののみをあげて下さい。本文中の引用個所には肩番号を付し
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(

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引用文献，著者名は３人まで記し，それ以上は「他」「et al」として下さい。
外国文献の記載形式は Index Medicus 所載に準じて下さい。
雑誌の場合→引用番号）著者名：論文題名，雑誌名，巻数，頁数（西暦年号）
単行本の場合→引用番号）著者名：論文題名，書名（編者名），版，頁，発行所名，発行
地，（西暦年号）
例尚，塚越茂，他：胃癌の化学療法．癌と化学療法 7（１
２）
：１
０
９

２）幕内雅敏，長谷川博，山崎晋：肝細胞癌の早期診断法．ウィルス肝炎から肝細１）田口鐵男，古江
−１
１
４，１
９
８
０．
胞癌へ（服部

信編），第２版，３０９‐３２８，癌と化学療法社，東京，１
９８２．

３）Umezawa H, Aoyagi T, Suda H, et al : Bestatin, an inhibitor of aminopepitidase B,
produced by Actinomycetes. J. Antibiotics 29 :９
７−９
９，１
９
７
６．
)

文頭は，はじめにではじまり，おわりにで結ぶ。

*

論文は要旨−はじめに−（対象−方法−成績）−考按−おわりに−文献−表−図の説明−
図の順に原稿を構成して下さい。図および表には文中に出る順番に番号を付して下さい。

+

項目は次のような記号を用います。
-．

,

……１．

……１）

……a

原稿には表紙を付し，表題，著者名，所属，機関名，原稿枚数，図表点数を明記して下さい。

一般研究助成者一覧（発刊年度）
１９８１

浅野長一郎（九州大学理学部）

東市郎（北海道大学免疫科学研究所）（１巻）天木一太（日本大学医学部）

太田和雄（愛知県がんセンター）

加藤哲郎（秋田大学医学部）

須賀昭二（国立名古屋病院）

関口

守正（東京大学医科学研究所）

高見沢裕吉（千葉大学医学部）

寺尾榮夫（東京都立駒込病院）

西満正（鹿児島大学医学部）

野本亀久雄（九州大学医学部）

棟久

龍夫（長崎大学医学部）

母里知之（東海大学医学部）

森

武貞（大阪大学医学部）

吉田修（京都大学医学部）

涌井

浅野長一郎（九州大学理学部）

井村裕夫（京都大学医学部）（２巻）海老名卓三郎（東北大学医学部）

古賀成昌（鳥取大学医学部）

志田圭三（群馬大学医学部）

中西

昌美（北海道大学医学部）
恒男（九州大学生体防御医学研究所）

１
９
８
２

小山
友田

博記（大阪府立成人病センター）
豊（名古屋大学医学部）

昭（東北大学抗酸菌病研究所）

新島

端夫（東京大学医学部）

馬場

藤本

孟男（愛知医科大学）

細川真澄男（北海道大学医学部）

松澤

大樹（東北大学抗酸菌病研究所）

松田忠義（東京都立駒込病院）

三好

勇夫（高知医科大学）

池田恵一（九州大学医学部）

石引久弥（慶應義塾大学医学部）（３巻）木村郁郎（岡山大学医学部）

桑野信彦（大分医科大学）

菅原克彦（山梨医科大学）

高久史麿（東京大学医学部）

橘

武彦（東北大学抗酸菌病研究所）

螺良英郎（徳島大学医学部）

西平

哲郎（東北大学医学部）

野村雍夫（国立病院九州がんセンター）藤原

大美（大阪大学医学部）

前田浩（熊本大学医学部）

三橋

重信（久留米大学医学部）

谷内昭（札幌医科大学）

１
９８
３

山本三毅夫（九州大学生体防御医学研究所）
１
９
８
４

大西

克尚（九州大学医学部）

小野寺時夫（東京都立駒込病院）（４巻）折田薫三（岡山大学医学部）

藏本

小磯謙吉（筑波大学臨床医学系）

杉町圭蔵（九州大学医学部）

関根暉彬（国立がんセンター研究所）

高月清（熊本大学医学部）

!田
原

１
９
８
５

裕（北海道大学医学部）
泰寛（国立病院九州がんセンター）

前山

巌（鳥取大学医学部）

山田

一正（名古屋大学医学部）

犬山征夫（慶應義塾大学医学部）

淳（広島大学原爆放射能医学研究所）

鶴尾隆（癌研・癌化学療法センター）

福西亮（愛媛大学医学部）

水落

次男（東京大学医科学研究所）

北村

幸彦（大阪大学医学部附属癌研究施設）

１
９
８
５

小玉

正智（滋賀医科大学）（５巻）佐々木!磨（国立がんセンター）
田中正夫（国立名古屋病院血液病センター）

小林利次（産業医科大学）

仙道富士郎（山形大学医学部）
鳥巣

要道（九州大学医学部）

中村徹（福井医科大学）

新本

原耕平（長崎大学医学部）

原田

実根（金沢大学医学部）

藤田昌英（大阪大学微生物病研究所）

穂積

本男（埼玉県立がんセンター研究所）

松谷雅生（東京都立駒込病院）

御厨

修一（国立病院医療センター）

吉田孝人（浜松医科大学）

内野治人（京都大学医学部）

大野

竜三（名古屋大学医学部）（６巻）岡部

哲郎（東京大学医学部）

片野建之（癌研・癌化学療法センター）

１
９
８
６

狩野

１
９
８
７

木村

元喜（九州大学生体防御医学研究所）

久保田哲朗（慶應義塾大学医学部）

熊本

悦明（札幌医科大学）

坂井保信（東京都立駒込病院）

珠玖

曽根三郎（徳島大学医学部）

田中信男（東京大学応用微生物研究所）

田中

敬正（関西医科大学）

西田輝夫（近畿大学医学部）

橋本

省三（慶應義塾大学医学部）

羽生富士夫（東京女子医科大学消化器病センター）

浜岡

利之（大阪大学医学部附属癌研究施設）

前田

迪郎（鳥取大学医学部）

市橋

秀仁（藤田学園保健衛生大学医学部）

大森弘之（岡山大学医学部）

小黒昌夫（千葉県がんセンター）

加藤四郎（大阪大学微生物病研究所）（７巻）奥村１
９８８

恭一（東京大学医科学研究所）

稔（広島大学原爆放射能医学研究所）

康（順天堂大学医学部）

洋（長崎大学医学部）

勝沼

信彦（徳島大学酵素科学研究センター）

金沢

浩二（新潟大学医学部）

坂本

純一（愛知県がんセンター）佐藤周子（愛知県がんセンター）

鈴木磨郎（東北大学抗酸菌病研究所）

高本滋（東京都立駒込病院）

峠

哲哉（広島大学原爆放射能医学研究所）

中村

仁信（大阪大学微生物病研究所）

正岡

徹（大阪府立成人病センター）

松本

圭史（大阪大学医学部）

宮!

保（北海道大学医学部）

山口豊（千葉大学医学部肺癌研究施設）

吉田奎介（新潟大学医学部）

秋山

伸一（鹿児島大学医学部附属腫瘍研究施設）

浅野茂隆（東京大学医科学研究所）

達生（京都府立医科大学）

今岡

真義（大阪府立成人病センター）上田政和（慶應義塾大学医学部）

江藤澄哉（産業医科大学）

小川恭弘（高知医科大学）

鎌田

七男（広島大学原爆放射能医学研究所）（８巻）阿部

神奈木玲児（京都大学医学部）

小山

研二（秋田大学医学部）

今斎藤

正男（東京大学医学部）
允彦（福井医科大学）

充（弘前大学医学部）

笹月

健彦（九州大学生体防御医学研究所）

谷川

徳永

徹（国立予防衛生研究所）冨永

馬場

正三（浜松医科大学）

平野健（東京都立駒込病院）
正美（藤田学園保健衛生大学医学部）

１
９
８
９

阿曽

佳郎（東京大学医学部）

石川哮（熊本大学医学部）

浩三（札幌医科大学）

岩永

剛（大阪府立成人病センター）

上田龍三（愛知県がんセンター研究所）

太田康幸（愛媛大学医学部）

岡田秀親（名古屋市立大学医学部分子医学研究所）

小川道雄（大阪大学医学部）

掛川暉夫（久留米大学医学部）

加藤

知行（愛知県がんセンター）

金子明博（国立がんセンター病院）斉藤澤木修二（横浜市立大学医学部）

高上

洋一（徳島大学医学部）

中村治（東京都立駒込病院）

藤本

重義（高知医科大学）

町田喜久雄（埼玉医科大学総合医療センター）

松野正紀（東北大学医学部）

荒井宮本幸男（群馬大学医学部）（９巻）今井

１
９
９
０

（１
０巻）入野
小倉

１
９
９
１

保明（愛知県がんセンター）
昭三（香川医科大学）
剛（徳島大学医学部）

博（埼玉医科大学総合医療センター）

遠藤

光夫（東京医科歯科大学医学部附属病院）

菅典道（京都大学医学部附属病院）

木谷照夫（大阪大学微生物病研究所）

池田昌弘（順天堂大学医学部）

島津

久明（鹿児島大学医学部）

田中隆一（新潟大学脳研究所）

土橋一慶（帝京大学医学部）

中島泉（名古屋大学医学部）

新津洋司郎（札幌医科大学）

西村

泰治（九州大学生体防御医学研究所）

垣生

園子（東海大学医学部）

原信之（国立病院九州がんセンター）藤本孟男（愛知医科大学）

前原喜彦（九州大学医学部）

水谷

修紀（国立小児医療研究センター）

秋吉

毅（九州大学生体防御医学研究所）

安藤俊夫（愛知県がんセンター研究所）

秋實（信州大学医学部）

小熊信夫（広島大学原爆放射能医学研究所）

章平（高知医科大学）

加藤

木村幸三郎（東京医科大学）

河野佐治

重豊（岐阜大学医学部）

鈴木敞（山口大学医学部）

田中良明（東京都立駒込病院）

平井久丸（東京大学医学部）

真崎規江（大阪府立成人病センター）

（１
１巻）小川
小越

藤永

"（札幌医科大学附属がん研究所）

洋（癌研・癌研究所）
公俊（大分医科大学）

麦島秀雄（日本大学医学部）

山内

晶司（名古屋大学医学部）

山口

俊晴（京都府立医科大学）

由良二郎（名古屋市立大学医学部）

赤沢修吾（埼玉県立がんセンター）

秋根

康之（国立がんセンター中央病院）

（１
２巻）貝原

信明（鳥取大学医学部）

兼松

隆之（長崎大学医学部）

河村

栄二（北里研究所病院）

菊池

潔（!慶應がんセンター）

木本安彦（大阪大学微生物病研究所附属病院）

葛巻暹（北海道大学医学部附属癌研究施設）

琴浦良彦（京都大学医学部）

斎藤

貴生（大分医科大学）

澤武

紀雄（金沢大学がん研究所）

設楽信行（東京都立駒込病院）

柴田昭（新潟大学医学部）

土井

１
９
９
２

修（大阪府立成人病センター）

１
９
９
２

信雄（東京医科歯科大学医学部）

西村

孝司（東海大学医学部）

（１
２巻）山下

奈良

純宏（金沢大学医学部）

吉開

泰信（名古屋大学医学部病態制御研究施設）

１
９
９
３

力哉（福島県立医科大学）

大熨

泰亮（岡山大学医学部）

（１
３巻）片山

憲恃（聖マリアンナ医科大学）

北島

政樹（慶應義塾大学医学部）

栗原稔（昭和大学附属豊洲病院）

小池克郎（癌研・癌研究所）阿部薗田

精昭（京都府立医科大学）

高見博（帝京大学医学部）

武市

紀年（北海道大学医学部附属癌研究施設）

谷村

弘（和歌山県立医科大学）

土田嘉昭（東京大学医学部）

戸井雅和（東京都立駒込病院）

冨田

幹夫（埼玉県立がんセンター研究所）

中村恭一（東京医科歯科大学医学部）

濱田

洋文（癌研・癌化学療法センター）平岡諦（大阪府立成人病センター）平岡

真寛（京都大学医学部）

堀勝義（東北大学加齢医学研究所）

吉田松年（名古屋大学医学部病態制御研究施設）

相羽恵介（癌研・癌化学療法センター）池田恢（国立がんセンター中央病院）

（１
４巻）今村

正之（京都大学医学部）

岡田全司（九州大学生体防御医学研究所）

折笠

精一（東北大学医学部）

菊地浩吉（札幌医科大学医学部）

小柳知彦（北海道大学医学部）

杉本徹（宮崎医科大学）

清木

元治（金沢大学がん研究所）

田中憲一（新潟大学医学部）

直江

知樹（名古屋大学医学部附属病院）

新田泰三（順天堂大学医学部）

浜口

道成（名古屋大学医学部）

松崎

靖司（筑波大学臨床医学系）

藤本

修一（千葉県がんセンター）

柳澤昭夫（癌研・癌研究所）

山崎俊樹（島根医科大学）

１
９
９
４

１
９
９
５

岡本

尚（名古屋市立大学医学部分子医学研究所）（１５巻）佐藤忠比古（国立郡山病院）

１
９
９
６

吉田
後藤

操（東京都立駒込病院）
重則（帝京大学生物工学研究センター）佐藤宏（帝京大学医学部）

嶋田紘（横浜市立大学医学部）

田崎寛（慶應義塾大学医学部）

田中

公夫（広島大学原爆放射能医学研究所）

中村剛（長崎大学医療技術短期大学部）

花井彩（大阪府立成人病センター）

藤田潤（京都大学大学院医学研究科）

磨伊正義（金沢大学がん研究所）

間野森茂郎（東京大学医科学研究所）

柳川堯（九州大学大学院数理学研究科）

和氣

徳夫（九州大学生体防御医学研究所）

有井滋樹（京都大学医学研究科）

石川治（大阪府立成人病センター）

（１
６巻）伊東

博行（自治医科大学医学部）

恭悟（久留米大学医学部）

大川治夫（筑波大学臨床医学系）

小澤敬也（自治医科大学血液医学研究部門）

酒井

正彦（関西電力病院）

佐藤

靖史（東北大学加齢医学研究所）

執印

太郎（高知医科大学）

杉本

芳一（癌研・癌化学療法センター）

谷

多羅尾和郎（神奈川県立がんセンター）

松村

憲三朗（東京大学医科学研究所）
保広（国立がんセンター中央病院）

１
９
９
６

順一（大分医科大学医学部）

宮崎澄雄（佐賀医科大学医学部）

（１
６巻）山脇

成人（広島大学医学部）

吉村

昭彦（久留米大学生命科学研究所）

１
９
９
７

西條

長宏（国立がんセンター研究所）

神保孝一（札幌医科大学）

（１
７巻）瀬戸

加大（愛知県がんセンター研究所）

田中

雅夫（九州大学医学部）

丹後俊郎（国立公衆衛生院疫学部）

手島昭樹（大阪大学医学部）

中川原章（千葉県がんセンター）

野田哲生（癌研・癌研究所）

堀井明（東北大学大学院医学系研究科）

松山裕（東京大学大学院医学系研究科）

小山博史（国立がんセンター中央病院）

烏野

隆博（大阪府立成人病センター）佐藤昇志（札幌医科大学医学部）

中島秀彰（国立病院九州がんセンター）

１
９
９
８

三角

（１
８巻）高後

１
９
９
９

裕（旭川医科大学）

巽

典之（大阪市立大学医学部）

名川弘一（東京大学医学部）

登萩原

正敏（東京医科歯科大学難治疾患研究所）

畠清彦（自治医科大学）

不破信和（愛知県がんセンター）

前谷俊三（天理よろず相談所医学研究所）

村井勝（慶應義塾大学医学部）

安元

公正（産業医科大学医学部）

矢守隆夫（癌研・癌化学療法センター）

井上俊彦（大阪大学大学院）

大上研二（東海大学医学部）

勉（三重大学医学部）

（１
９巻）大瀧

慈（広島大学原爆放射能医学研究所）

加賀谷有行（広島大学医学部）

河上裕（慶應義塾大学医学部先端医科学研究所）

真貝

洋一（京都大学ウイルス研究所）

高山哲治（札幌医科大学）

田中

淳司（北海道大学医学部）

土田正則（新潟大学医学部）

野田政樹（東京医科歯科大学難治疾患研究所）

万代

昌紀（京都大学医学部）

向田直史（金沢大学がん研究所）

森脇久隆（岐阜大学医学部）

吉貴

達寛（滋賀医科大学）

正樹（金沢大学医学部）

奥野清隆（近畿大学医学部）

文夫（国立熊本病院）

神奈木真理（東京医科歯科大学医歯学総合研究科）

久保敦司（慶應義塾大学医学部）

小西

文雄（自治医科大学大宮医療センター）

佐藤博（金沢大学がん研究所）

田中紘一（京都大学大学院）

樋野興夫（癌研・癌研究所）

渡邊
２
０
０
０

井上

（２
０巻）河野

中野

２
０
０
１

武（九州大学生体防御医学研究所）

修治（九州大学大学院）

福本

学（東北大学加齢医学研究所）

松村明（筑波大学臨床医学系）

山口佳之（広島大学原爆放射能医学研究所）

吉川

秀樹（大阪大学大学院）

吉田知之（東京医科大学）

秋山太（癌研・癌研究所）

東俊文（慶應義塾大学医学部）

（２
１巻）片野

光男（九州大学大学院）

小林国彦（埼玉県立がんセンター）

澤津橋基広（佐賀医科大学）

高橋

宗春（東京大学医学部附属病院）

田原玉木

長良（北海道大学大学院）

秀晃（東京大学医科学研究所）

２
０
０
１

辻

晃仁（高知県立中央病院）

中島格（久留米大学医学部）

（２
１巻）野島

博（大阪大学微生物病研究所）

松崎彰信（九州大学医療技術短期大学部）

村垣善浩（東京女子医科大学脳神経センター）山本

博幸（札幌医科大学）

若杉

尋（国立がんセンター研究所）
善裕（滋賀医科大学）

２
０
０
２

秋田

弘俊（北海道大学大学院）

遠藤

（２
２巻）鎌野

俊紀（順天堂大学医学部）

小泉和三郎（北里大学東病院）

政龍（香川医科大学）

高橋慶一（東京都立駒込病院）

戸田

正博（慶應義塾大学医学部）

黄高橋豊（金沢大学がん研究所）

平塚正弘（大阪府立成人病センター）

上本伸二（三重大学医学部）

（２
３巻）神田

善伸（東京大学医学部）

弦間河野

浩二（山梨大学医学部）

杉山

楢原啓之（大阪府立成人病センター）平井康夫（癌研・癌研究所）

堀口裕（慶應義塾大学医学部）
公治（鹿児島大学病院）

河野嘉文（鹿児島大学大学院医歯学総合研究科）

啓之（癌研・癌化学療法センター）高山浩一（九州大学病院）

田中

文啓（京都大学医学部）

中島

古谷和久（愛知県がんセンター）

星森

正樹（九州大学生体防御医学研究所）

山本熊谷昌明（国立成育医療センター）

甲能

２
０
０
３

２
０
０
４

魚住

（２
４巻）清宮

２
０
０
５

小野寺雅史（筑波大学臨床医学系）
昭彦（日本医科大学）
徹（岩手医科大学医学部）

淳（慶應義塾大学医学部）
宣次（山形県立中央病院）
昇（国立がんセンター中央病院）
直幸（杏林大学医学部）

（２
５巻）國土

典宏（東京大学医学部附属病院）

土屋弘行（金沢大学大学院）

並木幹夫（金沢大学医学部附属病院）

萩原弘一（埼玉医科大学）

長谷川好規（名古屋大学医学部附属病院）

羽生大記（大阪市立大学大学院）

林慎一（東北大学医学部）

日野雅之（大阪市立大学大学院）

泉本

修一（大阪大学大学院）

井上啓史（高知大学医学部）

三徳（近畿中央胸部疾患センター）

大東弘明（大阪府立成人病センター）佐治

重衡（東京都立駒込病院）

２
０
０
６

（２
６巻）太田
小林

２
０
０
７

浩（奈良県立医科大学）

澤田

明久（大阪府立母子保健総合医療センター）竹内聡（神戸医療センター）

福岡

和也（兵庫医科大学）

藤井正人（東京医療センター）上野

清伸（大阪府立成人病センター）

磯本一（長崎大学医学部・歯学部附属病院）（２７巻）馬屋原健司（癌研・有明病院）

２
０
０
８

椎名秀一朗（東京大学医学部附属病院）

篠浦

伸禎（東京都立駒込病院）

新地

洋之（鹿児島大学医学部・歯学部附属病院）

高見昭良（金沢大学医学部附属病院）

細野亜古（国立がんセンター中央病院）

掛地

吉弘（九州大学大学院）

粕谷英樹（名古屋大学医学部）

洋之（鹿児島大学大学院）

竹島

信宏（癌研・有明病院）

松村

保広（国立がんセンター東病院）

元雄

良治（金沢医科大学）

吉崎

智一（金沢大学大学院）

渡邊昌彦（北里大学医学部）

（２
８巻）新地

２
０
０
９

出水みいる（九州大学病院）

（２
９巻）!田

２
０
１
０

敬義（岐阜大学大学院）

高野晋吾（筑波大学大学院）

中森

正二（大阪医療センター）長谷川潔（東京大学大学院）

服部本田五郎（東京都立駒込病院）

宮田

東治人（大阪医科大学）

石川雅之（奈良県立医科大学）

楯真一（千葉大学大学院）

谷眞至（和歌山県立医科大学）

津田浩史（慶應義塾大学医学部）

藤原義之（大阪大学大学院）

山口

和也（岐阜大学医学部）

（３
０巻）庄

豊（慶應義塾大学薬学部）
博志（大阪大学大学院）
剛（京都府立医科大学）

がん治療のあゆみ

第３
１巻

平成２
４年３月２
５日 印刷
平成２
４年３月３
１日 発行

非

売

品

発行人 財団法人

がん集学的治療研究財団
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