みんなで考える希少疾患

希少疾患はどうして起こるか

遺伝子について横浜市立大学大学院医学研究科 遺伝学 教授 松本 直通先生

本記事は、2023年11月12日に患者さんとそのご家族、一般の方を対象として開催されたオンライン市民公開講座「みんなで考える希少疾患」において、横浜市立大学大学院医学研究科 遺伝学 教授の松本直通先生にお話しいただいた
講演「希少疾患はどうして起こるか」についてまとめました。

希少疾患、難病、指定難病について
患 者さんの数が極 めて少ない病 気を満たしている疾患を指します。また、（疾患）
は、「希少疾患」と呼ばれており、難病のうち、患者さんがおかれている

日本では患者さんが5万人未満の疾患状況からみて、良質かつ適切な医療とされています。希少疾患に関連したの確保を図る必要性が高い疾患で、概念として「難病」がありますが、難病①国内の患者さんの数が一定の人数は希少疾患と違って患者さんの数に（人口の約0.1％）より少なく、②客観よって決められるものではなく、①疾患的な診断基準が確立されているものはのメカニズムがわかっていない、②治療「指定難病」と呼ばれ、医療費助成の方法が確立していない、③希少な疾患、対象となっています1）。

④長期の療養が必要、と4つの条件

遺伝子は、体を作る設計図の一部です
希少疾患、難病、指定難病の中には、ついて「塩基対」をつくります。この塩基遺伝子が関係している疾患があります。

対の並び 順の中に生き物の特 徴や遺伝子とは、私たちの体のどこにあり、性質を決める「遺伝情報」が書き込まれどのような役割をしているのでしょうか？ています３）。DNAには、遺伝情報を私たちの体は、何十兆というたくさん持っている部分と持っていない部分がの細胞でできています。
１つ１つの細胞あり、遺伝情報を持っている部分をは「核」を持っており、核の中には23「遺伝子」と呼びます４）。遺伝情報が対 4 6 本 の「 染 色 体 」があります２）。

書き込まれたDNAは、体を作る大きな

染 色 体 には、「 D N A（ デオキシリボ

設 計 図のような役 割を担っており、核酸）」という二重らせん構造をした何世代にもわたって安定的に受け継がひも状の物質が折りたたまれて格納れる構造になっています。

されています。DNAを構成する主なしかし、時に遺伝子に変化が起こる

物質は「塩基」と呼ばれ、A（アデニン）、ことがあり、ひいては体の設計図がG（グアニン）、C（シトシン）、T（チミン）変わり、良くも悪くも私たちの体に影響の4種類があり、AはT、CはGと結びが出ることがあります。

1

遺伝子の変異にはいくつかの種類があり、なんらかの希少疾患につながることもあります
なんらかの 原 因 によって遺 伝 子 にで終わってしまう「ナンセンス変異」、変化が起こることを「遺伝子変異」と④DNAの特定の部分のみが異常に呼びます。遺伝子変異にはいくつかの繰り返されてしまう「リピート増幅」など

種 類があり、①１つの塩基対が変化があります（図１）5）。これらの遺伝子することでつくられるタンパク質が変異が起こると、本来つくられるはず変わってしまう「ミスセンス変 異 」、のタンパク質がつくられなくなったり、②１つの塩 基 対が欠けることでつく違うタンパク質になったりして、なんられたタンパク質が適切に機能しなくらかの 希 少 疾 患 につながることがなる「塩基欠失」、③１つの塩基対があります。

変化してタンパク質の合成がその部分
図1：遺伝子変異の種類

遺伝子変異にはいくつかの種類があります
翻訳部位の1個の塩基変異によるアミノ酸変化
CCC ACT CCC CGA ACC TCA CAG GGT CCT GTG

野生型アレル

Pro Thr Pro Arg Thr Ser Gln Gly Pro Val

野生型タンパク質C
CCC ACT CCC CGA ACC TTA CAG GGT CCT GTG

塩基置換によるミスセンス変異

遺伝子変異の種類について
1段目 野生型
変異がない遺伝子の並び。
2段目 ミスセンス変異
CがTに置き換わり、合成されるアミノ酸※がSerからLeuに変わる。

Pro Thr Pro Arg Thr Leu Gln Gly Pro Val
Ｔ
CCC ACT CCC CGA ACC CA CAG GGT CCT GTG

塩基欠失によるフレームシフト

Pro Thr Pro Arg Thr His Arg Val Leu
C
CCC ACT CCC CGA ACC TAA CAG GGT CCT GTG
Pro Thr Pro Arg Thr Stop

塩基置換によるナンセンス変異

3段目 塩基欠失
Tが１つ抜けて合成されるアミノ酸がSerからH isに変わる。これにともない、後ろのアミノ酸も変わる。
4段目 ナンセンス変異
CがAに置き換わり、アミノ酸の合成が終了する。

終止コドンの新生

反復配列数の変化による変異
CGG CGG CGG CGG CGG

5段目 リピート増幅
特定の部分のみが繰り返される。

正常アレル1CGG CGG CGG CGG CGG CGG

正常アレル2CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG

CGG

異常増幅アレル「Ⅱ 遺伝子とDNA, RNA」、「太田 亨，吉浦孝一郎，三宅紀子：遺伝医学への招待（新川詔夫監修），改訂第6版，p.32，2020，南江堂」
より許諾を得て転載

2※アミノ酸：３つの塩基の並びで１つのアミノ酸が決まります。つながったアミノ酸が折りたたまれると１つのタンパク質になります（アミノ酸の名前：Ser セリン、Leu ロイシン、His ヒスチジン）。

近年の遺伝子解析技術は飛躍的なバリアント※」、特定の遺伝子のコピー進歩を遂げており、多くの希少疾患数が増えたり減ったりする「コピー数の研 究において遺 伝 子 解 析が行わバリアント」（ 図2）6 ）が起こる頻度をれています。希少疾患のヒト遺伝子調べた研 究では、1 世 代あたり平 均研究について、松本先生は「ヒト1人74個の1塩基バリアントを生まれながらのDNAに含まれる約60億塩基対のに持っていること、約 40 人に1 人の中から疾 患 に 関 わる１つの 遺 伝 子

割合でコピー数バリアントが起こる変異を見つけるということは、例えることが報告されています7）,8）。この研究

なら、世界中の人の中から世の中に結果から、松本先生は「遺伝子が関係大きな影響を与える1人を見つけ出すしている希少疾患は、確率論的に誰にようなことなのです」と述べられました。

でも起こる可能性がある」と述べられまた、1つの塩基対が変化する「1塩基ました。

図2：1塩基バリアントとコピー数バリアント

バリアント：遺伝子の多様性（違い）について● 1塩基バリアント（SNV）

1塩基の違いGACT● コピー数バリアント（CNV）

コピー数の違い

3コピー
（重複）
2コピー
（正常）
1コピー
（欠失）
講演演者提供資料：横浜市立大学 遺伝学 松本 直通 先生※バリアント：遺伝子の多様性（違い）を指します。遺伝子の違いが必ずしも病気と関係するわけではありませんが、遺伝子の違いが病気の発症に関係している場合は「病的バリアント」と呼ばれます。

3遺伝子の変異には、先天的な変異と後天的な変異があります
前の段落では、DNAの塩基が変わってのどちらかが遺伝子変異を持つためにしまうことで起こる遺伝子変異について受精卵もその遺伝子変異を受け継ぎ、説明しましたが、ここでは、「 変異をこの受精卵が分裂を繰り返してつくら持っている細胞の由来」から遺伝子れた細胞のすべてに遺伝子変異が受け6）。
変異の種類を分けて説明します（図3）

継がれます。一 方 、体 細 胞モザイク

遺 伝 子 変 異には、先 天 的な遺 伝 子

変 異は、受 精 卵の時 点では遺 伝 子変異と後天的な遺伝子変異があること変異を持っておらず、受精卵が繰り返しをご存じですか？

分裂する過程で遺伝子変異が起こりこれらの変異は、それぞれ「生殖細胞ます。遺伝子変異が生じたタイミング系列変異」と「体細胞モザイク変異」

によって、遺伝子変異がみられる臓器と呼ばれています（図3）6）。生殖細胞や範囲が決まるのが特徴です。

系列変異では、受精した精子と卵子
図3：変異を持っている細胞由来別の遺伝子変異の種類

生殖細胞系列変異と体細胞モザイク変異
生殖細胞系列変異体細胞モザイク変異
臓器A全体に変異

卵

精子

卵

精子

受精卵

臓器A

卵

受精卵

臓器A

精子
受精卵

臓器A

先天性疾患
突然変異

臓器A局所にモザイク変異

後天性疾患
変異を持つ細胞変異を持たない細胞（野生型）
講演演者提供資料：横浜市立大学 遺伝学 松本 直通 先生

4

PNHとaHUSは、免疫の働きを持つ「補体」に関わる遺伝子の変異により発症します
私たちの体には、体内に侵入した細なくなり、補体が赤血球を攻撃して菌やウイルスなどの外敵から体を守るしまう疾患です。一方、同じく補体が免疫システムがあります。このシステム関連する疾患の非典型溶血性尿毒症の中に、外敵を攻撃する役割を持つ症候群（aHUS）
は、補体のコントロール「補体」というタンパク質があります。に関わる遺 伝 子が先 天 的な変 異を補体は、自分の細胞と外敵を区別する持っていることが主な発症原因で、感染ことができないため、補体がまちがってや分娩などをきっかけに補体が血管自分の細胞を攻撃しないように補体の壁（血管の内側）を攻撃してしまうを制御（コントロール）するシステムが疾 患 で す 。最 後 に 、松 本 先 生 はあります。

「PNH、aHUSのいずれも指定難病の補 体が関 連する疾 患の一 つである

指定を受けた希少疾患であり、今も発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）疾患のメカニズムの解明と新規治療は、血液細胞のもとになる細胞（造血の開 発が進められています」と述べ幹細胞）の遺伝子に後天的に変異がられ、講演を締めくくりました。

起こることで補体をコントロールでき

出典1 )難病情報センターホームページ 国の難病対策「2015年から始まった新たな難病対策」
https://www.nanbyou.or.jp/entry/3756（2024年5月閲覧）
2)「Ⅲ 遺伝子の担体としての染色体」、「太田 亨，吉浦孝一郎，三宅紀子：遺伝医学への招待（新川詔夫監修），改訂第6版，p.36-37，2020，南江堂」
より引用
3)「Ⅱ 遺伝子とDNA, RNA」、「太田 亨，吉浦孝一郎，三宅紀子：遺伝医学への招待（新川詔夫監修），改訂第6版，p.16-17，2020，南江堂」
より引用
4)「Ⅲ 遺伝子の担体としての染色体」、「 太田 亨，吉浦孝一郎，三宅紀子：遺伝医学への招待（新川詔夫監修），改訂第6版，p.20-21，2020，南江堂」
より引用
5)「Ⅱ 遺伝子とDNA, RNA」、「太田 亨，吉浦孝一郎，三宅紀子：遺伝医学への招待（新川詔夫監修），改訂第6版，p.32，2020，南江堂」
より許諾を得て転載
6)講演演者提供資料：横浜市立大学 遺伝学 松本 直通 先生
7)Conrad DF, et al. Nat Genet. 2011;43(7):712-714.
8)Itsara A, et al. Genome Res. 2010;20(11):1469-1481.

HUSMA17（ 1）-2405
2024年５月作成

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