オンコセラピー・サイエンス株式会社
研究開発説明会

平成２９年６月２０日
1

研究開発説明会

１．低分子医薬研究開発状況
１）低分子創薬の流れ
２）MELK阻害剤
３）TOPK阻害剤

２．抗体医薬開発状況
１）OTSA101

３．T細胞受容体・B細胞受容体解析
４．免疫療法2

がん特異的タンパク質を標的とする低分子化合物の取得
既存の抗がん剤（細胞毒）

がん特異的な新規標的に選択的に作用する化合物

3

OTSにおける低分子創薬標的の条件

 様々ながん種で発現が亢進している
 正常組織ではほとんど発現が認められない その発現あるいは活性を阻害することにより、がん細胞の増殖が抑制される
 新規標的である→ その阻害により、新しい作用機序での抗腫瘍効果をもたらす

4低分子創薬の一般的な流れ
ヒット化合物

大規模低分子化合物
ライブラリ

標的
タンパク質

リード探索（hit-to-lead）
標的
タンパク質

ハイスループット
スクリーニング

ヒット化合物の構造をもとに多数の新規化合物を合成。
高い酵素阻害活性・細胞増殖阻害活性を有する化合物（リード化合物）を獲得する。

ヒット探索
既存化合物群をスクリーニング。
標的タンパク質に対して阻害活性を示すもの（ヒット化合物）を同定する。

構造活性相関研究
ヒット化合物の構造を修飾することにより、高い阻害活性を有する新規化合物を獲得。

 In vivo薬効評価
 ADME特性の評価

臨床開発
上市

非臨床開発・研究
開発化合物

リード化合物

リード最適化
リード化合物の構造をもとに多数の新規化合物を合成。
生体内での抗腫瘍効果を高めるよう最適化された化合物（開発候補化合物）を獲得する。

開発候補化合物

注） ADME: absorption, distribution, metabolism, and excretion （薬物の吸収、分布、代謝、排泄）5MELKは様々ながん種で特異的に過剰発現
 MELK は様々ながん種で高率に特異的に過剰発現している
 精巣をのぞき正常臓器での発現はゼロまたは低い

BladderCancer
膀胱がん1001009391

前立腺がん
ProstateCancer
大腸がん
ColorectalCancer86骨肉種Osteosarcoma
慢性骨髄性白血病
CML78

陽性率 : % がん細胞で2倍以上の発現

出典：collaborator （U Tokyo）

(Kb)

気管
副腎
骨髄93

胃
甲状腺脊髄リンパ節100

脾臓
胸腺
前立腺
精巣
卵巣
小腸
大腸
末梢血白血球２３の正常臓器

腎臓膵臓リンパ腫Lymphoma
乳がん
BreastCancer

２３の正常臓器

心臓
脳
膵臓
肺
肝臓
骨格筋

Cholangiocellular
胆管細胞がん
Carcinoma
子宮頸がん
CervicalCancer

脳100

腎臓

Non Small Cell Lung
非小細肺がん
CancerSmall小細胞肺がん
Cell Lung Cancer

正常乳腺
肺
心臓
肝臓

腫瘍のタイプ
Tumortype

Positive rate
陽性率（％）(%)

正常臓器

乳がん細胞株MELK の発現 (cDNA マイクロアレイ)

8077

ノザンブロット解析
出典 ：Lin, et al., BCR (2007),9（１）R17

精巣でのみ発現66

MELKは新規の抗がん剤標的キナーゼ
がん幹細胞の維持に高発現したMELKが寄与している
OTS167

自己複製

がん幹細胞

既存の抗がん剤耐性が高い
分化

多くのがん細胞
既存の抗がん剤感受性が高い
MELKの特徴
 新規抗がん剤標的キナーゼである。
 抗がん剤治療後の再発の原因の一つが、がん幹細胞といわれOTS167はがん幹細胞に効果が期待される。

77

OTS167 - MELK阻害活性 OTS167 阻害曲線

● MELKに対して高い阻害活性・ IC50* = 1.1 nM

100

既に承認されているキナーゼ阻害薬のIC50
エルロチニブ； タルセバ(中外)2 nM (EGFR)
ソラフェニブ； ネクサバール（バイエル） 6 nM (c-Raf)
スニチニブ； スーテント（ファイザー） 9 nM (VEGFR-2)
イマチニブ； グリベック(ノバルティス) 25 nM (Bcr-Abl)% Inhibition阻害80604020010-5 10-4 10-3 10-2 10-1 100 101 102 103 104 105 106
Concentration
濃度（nM)(nM)*ＩＣ50；半数阻害濃度。低い値を示す程阻害剤としての効果が高いとされる。

MELK発現がん細胞に対して選択的に有意な細胞増殖阻害活性1.2A549
T47D
DU4475
22Rv1
HT1197

IC50 =
8.9 nM
IC50 =
5.3 nM
IC50 =
3.3 nM
IC50 =
5.2 nM
IC50 = 120.0 nM（肺がん細胞）（乳がん細胞）（トリプルネガティブ乳がん細胞）（前立腺がん細胞）（膀胱がん細胞；MELK非発現）

相対的細胞数
Relativecell number●1.0DU4475

0.80.60.40.20.00.0001 0.001
0.010.1
Compound (M)
濃度（uM)

出典： Oncotarget, Chung et al, 2012188

OTS167 - がん幹細胞への影響  OTS167はがん幹細胞に対してより強い増殖抑制効果を示す
 OTS167はがん幹細胞マーカーの発現を抑え、細胞間接着分子の発現量を増加させる
肺がん細胞株
がん幹細胞
通常のがん細胞

出典： Oncotarget, Chung et al, 2012/ Oncotarget, Chung et al, 2016

相対的細胞増殖率（％）

相対的細胞増殖率（％）

乳がん細胞株（MCF7）

通常のがん細胞
がん幹細胞

出典: Oncotarget, Inoue et al, 201699

OTS167の抗腫瘍効果（経口投与）
OTS167は経口投与でも、既存の抗がん剤と同等以上の抗腫瘍効果を示す。体重が減少していないことから、副作用の懸念は少ない。
ヒト肺がん（A549）移植マウスでの効果（OTS167経口投与：１日１回または２回）

腫瘍の大きさTumor volume (n = 6)

体重Body weight
1.2400TGI=95%300

TGI=98%200

TGI=124%

100024681012141.1
10.90.802468101214

Days after initial treatment
治療開始日からの日数

Days after initial treatment
治療開始日からの日数

TGI:腫瘍増殖抑制：％が高いほど抑制効果あり

TGI=126%(p<0.01)

Relative体重比
body weight3
腫瘍の大きさ(mmTumor volume(mm)3)500

コントロール
OTS167 2.5 mg/kg 経口2回/1日
OTS167 5 mg/kg 経口2回/1日
OTS167 5 mg/kg 経口1回/1日
OTS167 10 mg/kg 経口1回/1日
Paclitaxel 24 mg/kg 静脈 Day 0, 3, 7, 10Paclitaxel 24 mg/kg 静脈 Day 0, 1, 2, 3, 4

出典: Chung, et al., Oncotarget (2012) , OTS社内資料

1010

OTS167の抗腫瘍効果（MELK特異的）OTS167は生体内でもMELK特異的な抗腫瘍効果
A549 ヒト肺がん細胞移植マウス(MELK 発現)PC14 ヒト肺がん細胞移植マウス(MELKNo treatment非発現)

コントロール（対照群）

500

OTSSP167 10 mg/kg p.o. Q.D.
コントロール（対照群）

1000

OTS167 10 mg/kg 経口1回/1日400

有意な腫瘍増殖抑制効果を認める＊

300

200

腫瘍の大きさ (mm3)

腫瘍の大きさ (mm3)

OTS167 10 mg/kg 経口1回/1日

800

600

腫瘍増殖抑制効果
認められない

400

200

100
02468101214

治療開始日からの日数

02468101214

治療開始日からの日数
A549 PC14＊腫瘍増殖抑制効果Tumor growth inhibition (TGI): 124 %出典： Oncotarget, Chung et al, 2012

MELK
β-actin1111TOPKは高頻度で様々ながん種に発現 TOPK は高頻度で、肺がんや乳がんを含む様々ながん種に発現している
 TOPK は生存に不可欠な正常臓器では発現していない
TOPKの発現率 (cDNA マイクロアレイ)

Bladder
Cancer膀胱がん
Cholangiocellular
胆管細胞がん
Carcinoma

100%

Lung肺がん
Cancer
子宮頸がん
CervicalCancer100%

リンパ腫
Lymphoma
乳がん
BreastCancer93%

前立腺がん
Prostate
Cancer大腸がん
Colorectal
Cancer
骨肉種
Osteosarcoma
慢性骨髄性白血病
CML
陽性率 : % がん細胞で2倍以上の発現

出典：collaborator （U Tokyo）

100%

乳がん細胞株

正常臓器

*
正常乳腺
肺
心臓
肝臓
腎臓
骨髄Tumortype
腫瘍のタイプPositive rate
陽性率（％）(%)

93%
91%
86%80%
78%
77%*MDA‐MB‐435Sはのちに悪性黒色腫であることが判明

ノザンブロット解析
出典：Park, et al., Can Res (2006),66(18)Sep15,2006

1212TOPKは急性骨髄性白血病でも発現している

AML cell lines (AML細胞株)

出典: Oncotarget, Alachkar, et al. 2015

AML patients(AML臨床検体)

健常人

1313OTS964 - TOPK阻害活性 ● TOPKに対して高い阻害活性▪ OTS964 IC50 = 28 nM*ＩＣ50；半数阻害濃度。低い値を示す程阻害剤としての効果が高いとされる。

●TOPK発現がん細胞に対して選択的に有意な細胞増殖阻害活性LU-99IC50 =MDA-MB-231 IC50 =HT29IC50 =OTS964
7.6 nM （肺がん細胞）
73 nM （トリプルネガティブ乳がん細胞）
290 nM （大腸がん細胞；TOPK非発現）

がん細胞株

出典： Sci. Transl. Med, Matsuo et al, 20141414

OTS964（経口投与）の抗腫瘍効果
OTS964は経口投与でマウス６匹すべてのがんを消失（有意な抗腫瘍効果）

LU99（ヒト肺がん細胞）を移植したマウス(6匹)
毎日1回、計14回、OTS964 100mg/kg 経口投与

腫瘍の大きさ体重コントロール（対照群）
タキソール 24 mg/kg 静注 0, 3, 7, 10日

OTS964 100 mg/kg 経口 1回/1日

1.3

タキソール 24 mg/kg 静注 0, 3, 7, 10日

1500

1.2

体重比

腫瘍の大きさ (mm3)

コントロール（対照群）

OTS964 100 mg/kg 経口 1回/1日

2000

1000

1.1500100.907142128

治療開始からの経過日数

６匹中６匹で腫瘍消失
出典： Sci Transl Med, Matsuo et al, 2014 , OTS社内資料

07142128治療開始からの経過日数

副作用（体重減少）兆候なし
1515研究開発説明会

１．低分子医薬研究開発状況
１）低分子創薬の流れ
２）MELK阻害剤
３）TOPK阻害剤

２．抗体医薬開発状況
１）OTSA101

３．T細胞受容体・B細胞受容体解析
４．免疫療法16

OTSA101は滑膜肉腫に対する抗体医薬選定基準：
滑膜肉腫に高頻度に高発現している
正常組織には発現していない (胎盤だけ）
滑膜肉腫の細胞増殖に関与している
標的と構造：
Frizzled Homologue 10 (FZD10)7回膜貫通型レセプター

90Y90Y
Human IgG1

線90Y 標識 OTSA101

17

抗FZD10 抗体 の腫瘍集積性
FZD10をターゲットとした抗体（抗FZD10抗体）が、マウス実験においてFZD10 陽性滑膜肉腫へ特異的に集積

FZD10がん細胞

SYO-1 (FZD10 ++)Anti-FZD10 mAb（抗FZD10抗体）

直前

1日後2日後LoVo (FZD10 -)FZD10: 7回膜貫通型レセプター

出典: Fukukawa et al., Can Sci (2008),Vol99,No,2.432-440

1818

OTSA101は滑膜肉腫に対する抗体医薬
 抗体医薬品の特徴
非常に高い特異性を持ち、標的分子のみを認識するがん細胞に特異的に発現している膜タンパク質を標的にすることで、治療効果が高く、副作用の少ない治療薬の開発が期待できる 放射免疫療法としてのOTSA101-90Y
90Y90Y
Human IgG1

線OTSA101はFZD10発現依存的に腫瘍内に集積する
FZD10を発現するがん細胞に結合し、放射線（イットリウム90）でがん細胞を死滅させる

90Y 標識 OTSA101

1919

OTSA101-90Yの抗腫瘍効果
１回の投与で多くのマウスで腫瘍が消失（有意な効果）
ヒト滑膜肉腫細胞(SYO-1)を移植したマウス
90Y（イットリウム） ： 50 uCi、静脈内投与

治療開始平均腫瘍体積260mm3

腫瘍体積比率25コントロール(5匹)2090Y標識ヒトIgG抗体(5匹)

非標識抗FZD10抗体(5匹)151090Y標識抗FZD10抗体(OTSA101-90Y )(30匹)
50010単回投与

出典：AACR/JCA Joint Conference, 2010， OTS社内資料

2030405060 日
2020

研究開発説明会

１．低分子医薬研究開発状況
１）低分子創薬の流れ
２）MELK阻害剤
３）TOPK阻害剤

２．抗体医薬開発状況
１）OTSA101

３．T細胞受容体・B細胞受容体解析
４．免疫療法21

がん個別化医療への取組み ～TCR解析～• 細胞傷害性Ｔ細胞（リンパ球）の表面のＴ細胞受容体(TCR)によって目印 （抗原）を認識し、がん細胞を殺傷
がん抗原ペプチド
HLA分子• 1つのＴ細胞は1種類の抗原を認識するTCRを持つ

TCR• TCR遺伝子を解析することで、生体内のＴ細胞の情報を知るができる22

がん個別化医療への取組み ～TCR解析～レスポンダーの事前予測
免疫モニタリング

腫瘍 / 末梢⾎中のT細胞⽣体内の免疫状態を迅速かつ定量的に評価
2323

次世代シーケンサーによるTCR/BCR解析
組織や末梢⾎中のリンパ球

T/B細胞クローンの種類と頻度

TCR/BCR遺伝⼦配列の取得
特定のリンパ球が増加している

次世代シーケンサー

リンパ球が増加していない

TCR遺伝⼦導⼊
T細胞療法
移⼊

 免疫モニタリング・患者選択
 疾患に関与するリンパ球の特定
TCR遺伝⼦情報からT細胞を⼈⼯的に作製・増殖2424

次世代シーケンサーを用いたTCR/BCR解析技術
OTSの解析技術
gDNAベース

TCR遺伝⼦増幅⽅法

cDNAベース

マルチプレックス法

マルチプレックス法

５ʻプライミング法

V／J領域
特異的プライマー

V／JまたはC領域
特異的プライマー

Adaptor／C領域
特異的プライマー

PCRバイアス

あり

あり

なし

腫瘍浸潤リンパ球の検出

ノイズ⾼い

ノイズ⾼い

ノイズ低い

新規エクソン

検出できない検出できない検出できる

クローン頻度

反映する

反映しない

反映しない

T細胞の機能反映しない反映する

反映する

腫瘍組織に存在する活性化したリンパ球の情報をより正確に取得することができる
2525

次世代シーケンサーを用いたTCR/BCR解析技術

薬疹
薬剤誘導性
肝障害

自己免疫疾患がん(免疫)
治療

免疫ゲノム
Vaccines
学・免疫薬
理ゲノム学

食物やその他のアレルギー

臓器移植後の拒絶反応

ワクチンによって起こる免疫変化2626

本資料は、投資者に対する情報提供を目的として記載したものであり、投資勧誘を目的としたものではありません。本資料発表
日現在の将来に関する前提、見通し、計画に基づく予測が含まれております。これらは現時点で入手可能な情報から得られた当社の判断に基づくものであり、今後の経済情勢、市場の変動等に関わるリスクや不確定要因により、実際の業績は予測と大きく異なる可能性があります。
当社の事業計画に対する評価及び投資に関する決定は投資者ご自身の判断において行われるようお願いいたします。

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