株式会社Cancer Precision Medicineの目的と現時点での進捗
株式会社Cancer Precision Medicine
取締役 Jae-Hyun Park
平成30年6月22日
1

ヒトゲノムからがんプレシジョン医療へ
ヒトゲノム計画 （１９９０〜２００３年）
DNAシーケンシング法とバイオインフォマティクス（生命情報科学）によって、ヒトの30億DNA塩基を解析

がんプレシジョン医療
オバマ元大統領 (２０１５年１月)
輸血する時には血液型を調べるように、遺伝子情報を利用して、患者さんに最適の治療を提供する
体温を測るように、簡単に最適薬剤量を見つける

2

がんは遺伝子の異常によって起こる
膠芽腫 (35)
頭頸部がん (66)
非ホジキンリンパ腫 (74)
乳がん (33)
肝臓がん (39)膵臓がん (45)

がんの種類別アミノ酸を変える
遺伝子変異の数（中央値）

非小細胞肺がん (147)
小細胞肺がん (163)
食道腺がん (57)
食道扁平上皮がん (79)
胃がん (53)
大腸がん (66)

卵巣がん (42)

子宮内膜がん (49)
前立腺がん (41)

慢性リンパ性白血病 (12)
急性骨髄性白血病 (8)黒色腫 (135)

adapted from Vogelstein et al. Science. 20133

遺伝子解析技術の進捗•

全塩基配列の解析シーケンス費用
2003年 30億ドル
2007年 2百万ドル
2010年 1万ドル
近年

次世代シーケンサー
広範囲のDNA断片に対して大量並列し、結果を組み合わせてゲノム情報を短時間かつ低コストで取得できる

1,000 ドル（非臨床用途）• 遺伝子パネル検査
がん発症原因となった、もしくはがんで高頻度に検出される複数の遺伝子変異を一度に網羅的に調べる• リキッドバイオプシー
血液中や尿中に混入しているがん細胞由来DNAを用いて遺伝子異常を検査する
4がんプレシジョン医療とは適切な人に適切なタイミングで適切な治療をがん患者さんの遺伝子解析

分子標的療法の選択および開発• 生存率の向上• 高精度にがんを狙う• 副作用の緩和

5遺伝子解析による分子標的薬の選択
遺伝子解析
分子標的薬の対象となる遺伝子変異あり：10 – 30 %6

ALK遺伝子変異陽性非小細胞肺がん患者の例

腫瘍縮小効果 (%)

腫瘍の大きさが変化しない状態
腫瘍の大きさの和が30％以上減少した状態
腫瘍が完全に消失した状態

ALK (Anaplastic LymphomaKinase) 阻害剤
クリゾチニブ（ザーコリ®）

患者 ID

治療前

治療後

Kwak et al. N Engl J Med. 20107

遺伝子解析による分子標的薬の選択
遺伝子解析
分子標的薬の対象となる遺伝子変異あり：10 – 30 %

なし：70 – 90 %個別化がん免疫療法
 ネオアンチゲン/オンコアン
チゲンワクチン療法
 TCR遺伝⼦導⼊T細胞療法

8ネオアンチゲンとはがん細胞

T 細胞

KHLEVRCPR
ネオアンチゲン
がん特異的な抗原となるネオアンチゲンは、アミノ酸を変える遺伝子変異を持つDNAから作られるタンパク質が分解してできるもので、分解してできたペプチドはMHC分子とくっつくことで、がん細胞の表面に運ばれ、免疫細胞の攻撃目標となる。
adapted from Anagnostou et al., Cancer Discov. 20179

ネオアンチゲンの抗原性と免疫寛容

免疫寛容性の欠如（免疫の攻撃力）

病原体

ネオアンチゲン

オンコアンチゲン

自己抗原

がん特異的抗原性（がんの目印としての強さ）

adapted from Hacohen et al., Cancer Immunol Res. 201310

ネオアンチゲンによる治療例
Harvard University
Neon Therapeutics

Johannes Gutenberg University
BioNTech Corp.

ネオアンチゲンペプチドワクチン

ネオアンチゲンmRNAワクチン

6人の悪性黒色腫患者
15〜20 種のネオアンチゲンペプチドを投与
4/6人の患者は2.5年間 無再発
2/6人の患者は抗PD-1治療後に再発腫瘍が消失

13人の悪性黒色腫患者
10 種のネオアンチゲンをコードするRNAを投与
9/13人の患者が12〜23カ月間 無再発

Ott et al., Nature. 2017

Sahin et al., Nature. 2017

ネオアンチゲンワクチン接種は強力ながん細胞特異的免疫反応を誘発する
ネオアンチゲン関連臨床試験登録：73 件（NIH臨床試験データベースより、2018年6月現在）
11リキッドバイオプシーとはセルフリーDNA (cell free DNA; cfDNA)

12

リキッドバイオプシー検査の感度と特異度
Johns Hopkins University

手術切除可能ながん患者1005人
16遺伝子、61箇所の遺伝子変異検査
感度 = 69-98%(卵巣、肝臓、胃、膵臓、食道がん)
特異度 = 99%
(未検出：805／812 健常人)

検出率（％）

検出率（％）

Cohen et al., Science. 2018

卵巣

肝臓胃

膵臓

食道

大腸

肺乳線

ステージ

12313

株式会社 Cancer Precision Medicineの設立
オンコセラピー・サイエンス

テラジェン・イテックス

がんペプチドワクチンをはじめとした免疫療法の研究開発

ヒトゲノム等の次世代シーケンス
解析サービス

免疫細胞（T/B 細胞）受容体の解析

バイオインフォマティクス技術

免疫反応解析

２０１７年 ７月

(株) Cancer Precision Medicine
CPMクリニカルラボ
神奈川県川崎市殿町国際戦略拠点
キング スカイフロント
2018年2月、衛生検査所登録

次世代シーケンサー 5台
14

CPM社のアプローチ(1) 適切な治療薬の選択(2) がんスクリーニング率の向上と早期診断

シーケンス解析リキッド
バイオプシー(3) 再発の早期発見と早期治療(4) 新規がん治療法の開発
個別化免疫療法 ネオアンチゲンワクチン療法
 TCR遺伝子導入T細胞療法
15

CPM社の受託事業および研究開発
適切な人に適切なタイミングで適切な治療を適切な治療薬・治療法の選択

免疫療法の研究開発
早期発見・再発モニタリング

16全エクソームとRNAシーケンス解析
正常細胞

全エクソーム解析

がん細胞のみで起きている遺伝子変異を特定する

がん細胞

RNAシーケンス解析

各遺伝子のがん細胞での発現量を調べる

がんで発現している変異遺伝子を選択する

17

ネオアンチゲン解析
シーケンス解析

がんで発現しているアミノ酸を変える変異遺伝子

ネオアンチゲン予測

ネオアンチゲンペプチド

HLA分子に結合する
遺伝子変異を含む
ペプチド予測A*02:01
YLWEGNLEGTVMVALSCLLFLYTHQRMALLAPPGALPLSMIGVLTQNA… …
…

A*24:02
AYFVTYVFFIPYARLGWAMTLKFLAAAHNF
SYMGGMNRRPISWGLPCTELF
… …
…
18

リキッドバイオプシーの応用
がん治療効果のモニタリングおよび再発の早期発見
治療（手術）

再発時間

採血

………

セルフリーDNA
遺伝子変異

がんスクリーニングと早期診断
健常人
セルフリーDNA
遺伝子変異
がんの確認（画像診断）

がんの遺伝子変異情報に基づいた薬の選択
19

リキッドバイオプシー事業の進展

20

検査受託サービス 全エクソーム
RNAシーケンス
ネオアンチゲン解析
 リキッドバイオプシー
 TCR/BCRレパトア解析
 免疫反応解析

研究開発
 ネオアンチゲンワクチン療法
 TCR遺伝子導入T細胞療法

適切な治療と希望を全てのがん患者さんへ
21

オンコセラピー・サイエンス株式会社
研究開発報告会

平成30年6月22日

22目次１）研究開発の進捗状況
 低分子研究開発状況
 OTSA１０１（抗体医薬）開発状況
 がんワクチン開発状況

２）株式会社 Cancer Precision Medicine
 免疫療法の研究開発

23がん特異的な分子を標的とする抗がん剤の必要性 (1)
旧来の抗がん剤の問題点
がん細胞

正常細胞細胞の増殖に一般的に必要とされる分子

旧来の抗がん剤を投与
正常細胞

がん細胞

がん細胞だけでなく正常細胞にも作用する（毒性）24がん特異的な分子を標的とする抗がん剤の必要性 (2)がん特異的な分子を標的とする抗がん剤の特徴
ゲノム研究の進展
により、がん細胞特異的に発現して、その増殖に必要とされる標的分子を同定することが可能になってきた。

細胞の増殖に一般的に必要とされる分子

正常細胞

正常細胞

がん細胞

新しい分子標的薬を投与

がん細胞

がん細胞特異的に発現され、増殖に必要とされる標的分子

正常細胞がん細胞に選択的に作用する 25

OTSの基盤技術： 独自の新規抗がん剤標的の同定 (1)がん細胞特異的に発現する遺伝子を同定するために、がん組織からがん細胞だけを高純度に単離する。
がん組織LMM
がん細胞

正常細胞

Laser
Microbeam
Microdissection

26

OTSの基盤技術： 独自の新規抗がん剤標的の同定 (2)
独自のcDNAマイクロアレイ* を用い、網羅的な全遺伝子発現情報解析を行う。

遺伝子の発現

がん細胞* 感度と特異性が高く、ヒトのほぼ全遺伝子の発現を一度に解析できる、独自のcDNAマイクロアレイシステム。
遺伝子A

正常細胞

遺伝子B

がん細胞

遺伝子C

正常細胞

遺伝子B

遺伝子D
遺伝子E
遺伝子F

がん細胞と正常細胞の発現解析

ヒト正常臓器の発現解析

遺伝子G

遺伝子F

遺伝子H
遺伝子I

独自のcDNAマイクロアレイ

がん細胞特異的に発現する遺伝子の同定

遺伝子J

遺伝子I

がん細胞特異的に発現する
遺伝子 B, F, I

27

OTSの基盤技術： 独自の新規抗がん剤標的の同定 (3)がん細胞特異的に発現する遺伝子の中から、新規標的分子を選択する。
がん細胞特異的に発現する
遺伝子 B, F, I

がん細胞特異的に発現する遺伝子
がん細胞の増殖に必須の遺伝子の同定（RNA干渉）
Druggable* なタンパク質

RNA干渉
遺伝子B

遺伝子の働きを抑える

遺伝子F

遺伝子I

細胞増殖 細胞増殖 細胞増殖
抑制
遺伝子B
標的候補

* Druggable: ある標的タンパク質
が、低分子化合物による機能調節に適した構造を持つこと。

新規*の抗がん剤標的タンパク質* 新規標的なので、新しい作用機序での抗腫瘍効果が期待できる。

28

低分子創薬 探索研究の一般的な流れ 標的分子（タンパク質）の選定
 ヒット探索 リード探索（hit-to-lead研究） リード最適化
 開発候補化合物の獲得

29

ヒット探索標的タンパク質に対して活性を持つ化合物種を知るため、既存の化合物ライブラリをスクリーニングする。
低分子化合物ライブラリには、既存の多種多様な化合物が多数含まれている。
標的タンパク質化合物が結合する部位
低分子化合物ライブラリ
標的タンパク質

標的タンパク質スクリーニング
ライブラリ中の各化合物の活性を調べる。

ヒット検出
一定程度以上の活性を持つ化合物を検出する。
標的タンパク質

ヒット化合物30

リード探索（hit-to-lead研究）
ヒット化合物の活性は一般に、十分には高くない。ヒット化合物をもとに多数の新規化合物を合成し、十分な活性を示すリード化合物を獲得する。

標的タンパク質

ヒット化合物

ヒット化合物群には、一般に複数の異なる型がある。

各型につき、多数の類似化合物を合成

標的タンパク質
新規化合物の活性を測定
どのように構造を変えれば、どのように活性が変わるかを見る。

標的タンパク質
リード化合物

構造活性相関研究
標的タンパク質

標的タンパク質や培養細胞に対し十分な活性を示す化合物化合物の構造と活性の関係を調べる。得られた知見に基づき、新規構造を持つ化合物をさらに合成し、活性との関係を調べる。
この過程を繰り返して、化合物の活性を高めていく。

標的タンパク質31

リード最適化
リード化合物をもとに、生体内の複雑な環境下で高い抗腫瘍効果を発揮できるよう、化合物の構造を最適化する。

構造を最適化In vivo試験の結果に基づき、薬効を高めるための構造修飾を化合物に施す。
リード化合物

開発候補化合物

In vivoで十分な薬効を示す化合物

薬効に加えて、毒性と薬物動態*も評価し、改善する。
薬物動態*： 薬物を生体に投与した時、時間の経過とともに、どのように吸収され、体内に分配され、代謝され、排泄されるかという、薬物の持つ特性。
32

候補化合物 ～探索段階から開発段階へ～
探索研究により獲得された開発候補化合物は、非臨床開発・臨床開発の段階を経て、上市へと至る。
ヒット化合物

リード化合物

開発候補化合物

標的タンパク質

非臨床開発
標的タンパク質

臨床開発

開発候補化合物の薬効・安全性・薬物動態を詳しく調べ、臨床開発に適した化合物であるか判断する。
開発化合物

上市
33

低分子研究開発状況

低分子化合物

標的/疾患

OTS167

MELK（白血病）
MELK（乳がん）

OTS964等

TOPK-

5種類の標的を同定済み

基礎研究

開発化合物

非臨床試験

第Ⅰ相
臨床試験

第Ⅱ相
臨床試験

第Ⅲ相
臨床試験

34

MELK阻害剤
 MELK（Maternal Embryonic Leucine Zipper Kinase）は、多くのがんで発現が上昇している 精巣以外の正常組織では低発現している
 がん細胞及びがん幹細胞の増殖・生存に重要である
 MELKに対する活性阻害化合物としてOTS167を開発
MELKの発現

乳がん細胞株

正常臓器

脳腎臓

正常乳腺
肺
心臓
肝臓

ノザンブロット解析
出典 ：Lin, et al., BCR (2007),9（１）R17２３の正常臓器

OTS167 阻害曲線

10080％阻害

MELKに対して高い阻害活性
OTS167 IC50* = 1.1 nM
既に承認されているキナーゼ阻害薬のIC50
エルロチニブ； タルセバ(中外)ソラフェニブ； ネクサバール（バイエル）
スニチニブ； スーテント（ファイザー）イマチニブ； グリベック(ノバルティス)

2 nM (EGFR)
6 nM (c-Raf)
9 nM (VEGFR-2)
25 nM (Bcr-Abl)

60
40
20010-5 10-4 10-3 10-2 10-1 100 101 102 103 104 105 106濃度（nM)*ＩＣ50；半数阻害濃度。低い値を示す程阻害剤としての効果が高いとされる。

35

MELK阻害剤
 MELK阻害剤OTS167は、ヒトがん細胞に対してMELK選択的に増殖抑制効果を示す
 ヒトがん細胞移植モデル（マウス）で強い抗腫瘍効果を認めているがん細胞に対する増殖阻害活性A549
IC50 =8.9 nM
T47D
IC50 =
5.3 nM
DU4475
IC50 =
3.3 nM
22Rv1
IC50 =
5.2 nM
HT1197
IC50 = 120.0 nM（肺がん細胞）（乳がん細胞）（トリプルネガティブ乳がん細胞）（前立腺がん細胞）（膀胱がん細胞；MELK非発現）

肺がんモデルマウスでのMELK選択的抗腫瘍効果
A549肺がん細胞移植マウス

PC14肺がん細胞移植マウス
1000

腫瘍の大きさ (mm3)

腫瘍の大きさ (mm3)500400300200

コントロール（対照群）
OTS167 10 mg/kg 経口1回/1日800600A549

PC14MELK
β-actin

4002001000246810

治療開始日からの日数12140246810

治療開始日からの日数121436

OTS167臨床開発：今後の開発方針

基礎・探索研究

非臨床試験

臨床試験

承認・販売

 実施中の治験についてはより早く結果が得られるように進めていく
 血液がん、固形がんの両方を対象に開発を継続する
 注射剤（静脈内）とカプセル剤（経口）の両投与経路での開発を継続する

37

TOPK阻害剤
 TOPK（T‐LAK cell Protein Kinase）は、急性骨髄性白血病（AML）を含んだ多くのがんで発現が上昇している 精巣以外の正常組織では低発現している
 がん細胞の分裂に関与し、増殖を促進させる
TOPKの発現及び機能

kb

正常臓器
正常乳腺
肺
心臓
肝臓
腎臓
骨髄乳がん細胞株*

ノザンブロット解析*MDA‐MB‐435Sはのちに悪性黒色腫であることが判明

出典：Park, et al., Can Res (2006),66(18)Sep15,2006
pTOPK

細胞分裂開始ヒストン H3ppp

TOPK

有糸分裂pp97

p47

細胞質分裂

TOPK

細胞分裂終了38

TOPK阻害剤開発：今後の開発方針

基礎・探索研究

非臨床試験

臨床試験

承認・販売

 OTS964は非臨床試験を実施中
 OTS964以外のTOPK化合物については、がん細胞における増殖阻害効果及びヒトがん細胞移植マウスモデルを用いた抗腫瘍効果を確認する

39

目次

１）研究開発の進捗状況
 低分子研究開発状況
 OTSA１０１（抗体医薬）開発状況
 がんワクチン開発状況

２）株式会社 Cancer Precision Medicine
 免疫療法の研究開発

40

抗体医薬研究開発状況

標的/疾患

OTSA101

滑膜肉腫（協和発酵キリンへ）導出済み

アルツハイマー型認知症

抗体化合物

基礎研究

開発化合物

非臨床試験

注：実線は当社開発中（開発支援含む）、点線は導出済み（導出先の製薬会社が開発中）

第Ⅰ相
臨床試験第Ⅱ相臨床試験

第Ⅲ相臨床試験

41

抗FZD10抗体
 FZD10 は滑膜肉腫に特異的かつ高頻度に高発現している
 胎盤以外の正常臓器では発現していない
 FZD10は細胞膜に発現している
 FZD10をターゲットとした抗体（抗FZD10抗体）は、生体内でFZD10 陽性滑膜肉腫へ特異的に集積する
 放射性核種である90Yを結合させたOTSA101（抗FZD10抗体）は、滑膜肉腫細胞移植マウスに対して強い抗腫瘍効果を示す

FZD10

がん細胞

2520

腫瘍体積比率Anti-FZD10 mAb（抗FZD10抗体）

LoVo (FZD10 -) SYO-1 (FZD10 ++)ヒト滑膜肉腫細胞(SYO-1)を移植したマウス

非標識抗FZD10抗体
(5匹)

15

90Y標識ヒトIgG抗体(5匹)90Y標識抗FZD10抗体

10(OTSA101-90Y ) (30匹)

50010単回投与出典: Fukukawa et al., Can Sci (2008),Vol99,No,2.432-440、 OTS社内資料

コントロール(5匹)203040治療開始日からの日数50604242

OTSA101-90Y 臨床開発状況と今後の方針

基礎・探索研究

非臨床試験

臨床試験

承認・販売

 フランスにおいて滑膜肉腫患者を対象とした医師主導第Ⅰ相臨床試験を終了（安全性、腫瘍集積を確認）
 OTSA101‐90Yはオーファンドラッグとして開発：欧州医薬品庁（EMA）、米食品医薬品局（ＦＤＡ）によるオーファンドラッグ指定推奨勧告
 日米欧の規制当局と次の臨床試験を検討する（オーファンドラッグ活用）
 滑膜肉腫における承認申請（日米欧）を目指す 他のがん種の追加適応を検討する
4343目次１）研究開発の進捗状況
 低分子研究開発状況
 OTSA１０１（抗体医薬）開発状況
 がんワクチン開発状況

２）株式会社 Cancer Precision Medicine
 免疫療法の研究開発

44がんワクチン開発状況

標的/疾患S-588410（塩野義製薬へ）導出済み、開発支援

食道がん（塩野義製薬へ）導出済み

膀胱がん頭頸部がんペプチド
ワクチン化合物

基礎研究

開発化合物

非臨床試験

第Ⅰ相
臨床試験

第Ⅱ相
臨床試験

第Ⅲ相臨床試験 S‐588410食道がん第III相臨床試験は、2018年3月に患者登録を完了

注：実線は当社開発中（開発支援含む）、点線は導出済み（導出先の製薬会社が開発中）

45

目次１）研究開発の進捗状況
 低分子研究開発状況
 OTSA１０１（抗体医薬）開発状況
 がんワクチン開発状況

２）株式会社 Cancer Precision Medicine
 免疫療法の研究開発

46

ペプチドワクチン・DCワクチン療法のメカニズム
がんの目印となるがん抗原ペプチドを投与する (ペプチドワクチン)

DC

がん抗原ペプチドを提示させた樹状細胞を投与する (DCワクチン)活性化したCTL(リンパ球の一種)が、がん細胞表面のペプチド(がんの目印)を見つけてがんを殺傷する

樹状細胞=DC
がん抗原ペプチド
T細胞受容体＝TCR細胞傷害性T細胞（リンパ球の一種）

オンコアンチゲン：がん特異的抗原
ネオアンチゲン：がん特異的変異抗原

47

DCワクチンコンソーシアムとの提携
 DCワクチンコンソーシアム：大阪、福岡、東京を拠点とする３医療法人
 OTSがライセンスを保有するオンコアンチゲンペプチドについてDCワクチン療法への非独占的実施権を供与
 CPMでの大規模遺伝子解析によるネオアンチゲン予測についての研究開発を共同で推進
 CPMで開発するリキッドバイオプシー法による治療効果の評価方法の確立に向けて共同研究を実施

48

ネオアンチゲンDCワクチンの流れ
CPM
腫瘍組織および正常細胞

全エクソーム /RNAシーケンス

データ解析
・遺伝子変異の特定
・遺伝子発現量の確認
・HLAタイプの特定

ネオアンチゲン予測

DCワクチン投与

免疫反応解析

ワクチン投与前後
末梢血単核球49

免疫反応解析
血液から分離した末梢血単核球を用いて，ペプチドに反応するCTLを検出する方法
ペプチド添加ペプチド刺激による前培養
day0

ELISPOT解析

R/S
ratio
1.00
0.50
0.250.13

ペプチド添加
IL2

IL2

day1day3～6ワクチン投与
1コース後

ワクチン
投与前＋－＋－

CD4陽性細胞の除去

IL2

IL2

day8

day9～13

2コース後

3コース後

4コース後＋＋＋

day7－－

day14～16－テトラマー解析

ペプチド‐MHCテ
トラマー

ぺプチド特異的IFN‐γ産生細胞の検出
0.12%

2.62%

38.67%

73.73%

ペプチドに結合するCTLの検出と分取74.67%

CD8

TCR解析

50

TCR解析
組織や末梢血中のリンパ球T細胞クローンの種類と頻度
TCR遺伝子配列の取得
特定のリンパ球が増加している

次世代シーケンサー

リンパ球が増加していない

TCR遺伝子導入
T細胞療法
 免疫モニタリング・患者選択
 疾患に関与するリンパ球の特定投与

TCR遺伝子を導入した
T細胞を作製51

ネオアンチゲン個別化免疫療法の取り組み
末梢血がん組織

ネオアンチゲンペプチド

がん細胞

シーケンス解析ネオアンチゲン予測

刺激T細胞

培養

腫瘍に浸潤した
T細胞ペプチド-MHC
テトラマー

TCR解析免疫反応解析

ネオアンチゲン特異的T細胞

ネオアンチゲンペプチド

がんワクチン
ネオアンチゲンペプチド

TCR遺伝子導入T細胞療法
TCR MHC52

検査受託サービス 全エクソーム
RNAシーケンス
ネオアンチゲン解析
 リキッドバイオプシー
 TCR/BCRレパトア解析
 免疫反応解析

研究開発
 ネオアンチゲンワクチン療法
 TCR遺伝子導入T細胞療法

適切な治療と希望を全てのがん患者さんへ
53本資料は、投資者に対する情報提供を目的として記載したものであり、投資勧誘を目的としたものではありません。本資料発表
日現在の将来に関する前提、見通し、計画に基づく予測が含まれております。これらは現時点で入手可能な情報から得られた当社の判断に基づくものであり、今後の経済情勢、市場の変動等に関わるリスクや不確定要因により、実際の業績は予測と大きく異なる可能性があります。
当社の事業計画に対する評価及び投資に関する決定は投資者ご自身の判断において行われるようお願いいたします。

54