京都大学 iPS 細胞研究所 10 年の歩みと特許
京都大学 iPS 細胞研究所 医療応用推進室 知財グループ長
京都大学 iPS 細胞研究所 国際広報室

中川 美和
志田 あやか

抄録
京都大学 iPS 細胞研究所（CiRA）は、2020 年度で設立から10 周年を迎える。この間、iPS 細胞を用いた医療応用に向けた研究が進み、いくつかの疾患においては治験や臨床研究が始まっている。
2020 年度からは、iPS 細胞の医療応用をさらに推し進めるため、京都大学 iPS 細胞研究財団が新たに始動した。
研究成果を最終的に医療に役立てるためには、それが事業として成立することが重要である。事業化においては知財の確保が重要である一方、CiRAとしては技術が1社に独占されることを防ぎ、適正価格で医療が患者さんへ提供されることを目指したいという意図がある。そこでCiRAでは、独自の知財部門が基盤技術の特許取得をサポートし、技術を安価に利用してもらえるような取り組みを行ってきた。
本稿では、CiRA の10 年間の沿革と研究成果を振り返るとともに、それに伴う特許出願の推移と知財管理の方針について解説する。

1. 京都大学 iPS 細胞研究所の 10 年の歩み

cell（人工多能性幹細胞）”。人工的な操作によって作製され、体を構成するさまざまな細胞に分化する能力（1）iPS 細胞の発見と研究所開設（多能性）をもった、未分化で増殖能力を保っている

京都市を流れる鴨川のほとりに、京都大学吉田細胞（幹細胞）という意味である。なお、iが小文字な

キャンパスが広がっている。このあたりは、熊野神のは、当時人気だった iPodにあやかって、覚えやす社や吉田神社など、歴史ある神社仏閣が点在する閑い名前にしたいという山中教授の願いからである 2）。

静な地域として知られる。京都大学 iPS 細胞研究所

iPS 細胞の科学的意義のひとつは、「細胞の時間を（CiRA：サイラ）は、吉田キャンパスの南の端、医巻き戻す」ことが可能だと示したことにある。ヒト

学部附属病院や薬学部の近くに設置された、京都大の体は、約 200 種類もの細胞が、およそ 37 兆個も学の附置研究所である。

集まってできあがっているが 3）、これらの細胞の起研 究 所 の 略 称 “CiRA” は、“Center for iPS Cell

源は、たったひとつの受精卵である。受精卵には、

Research and Application” の略である。これは、分裂を繰り返して細胞の数を増やし、さまざまな種

iPS 細胞に関わる広範な研究分野に関して、基礎研

類の細胞に分化していく能力がある。一度分化した究（Research）から臨床研究（Application）までを細胞は、受精卵の状態に戻ることはできないし、他

シームレスに推進するという研究所の理念に基づくの種類の細胞に分化することもない。しかし山中教名称である。

授らは、4 つの遺伝子を皮膚細胞に導入することで、研究所の名に冠された iPS 細胞は、2006 年、山中あたかも細胞の時間を分化前まで巻き戻すように、

伸弥教授（京都大学）らのグループによって初めて発細胞を受精卵に近い状態（iPS 細胞）へ変化させられ表された 1）。英語で書くと “induced Pluripotent Stem

ることを発見した。

1）Takahashi, K; Yamanaka,S（2006）Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined
factors, CELL 126（4）:663-676
2）山中伸弥・緑慎也（2012）山中先生に、人生と iPS 細胞について聞いてみた（講談社）
3）Bianconi, E et al.（2013）An estimation of the number of cells in the human body, Annals of Human Biology 40（6）:463-471

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iPS 細胞には、ほぼ無限に分裂して数を増やす能③前臨床試験を行い、臨床試験を目指します。

力と、体を構成するほぼ全ての細胞に分化できる能④患者さん由来の iPS 細胞による治療薬の開発に貢力が備わっており、これらの能力を生かした医療へ献します。

の貢献が期待されている。iPS 細胞を使った医療応

結果として、これらの目標は 2015 年に更新され用には、大きく分けて 2 つの方針がある。ひとつは、ることとなる。目標が予定を上回るペースで達成さ病気やケガによって損なわれた組織に、iPS 細胞かれていったためである。例えば①の基盤技術の確立

ら分化させた細胞を移植して機能の改善を図る再生においては、当初、iPS 細胞の培養には動物由来成医療である。もうひとつは、患者由来の iPS 細胞を分を含む培地が必要だったところ、2014 年には動目的の細胞に分化させることで、疾患によって細胞物由来成分を使わない条件で培養が可能になった 4）。

内で起こる症状を再現し、その細胞を用いた疾患メ

これにより、医薬品の製造管理および品質管理の基

カニズムの解析や化合物のスクリーニングによって準である GMP：good manufacturing practice に準薬を開発する創薬である。

拠したヒト iPS 細胞の製造に大きく近づいた。

2006 年にマウス iPS 細胞が発表された翌年、ヒ

また、CiRA では知的財産の確保を非常に重要視し

ト iPS 細胞の作製成功が報告されたことで、上記のており、設立当初から知財管理専門の部署を設け、医療応用の可能性が大きく広がった。これを受けて迅速な特許申請が可能な体制を整えていた。特許権

2008 年、日本の iPS 細胞研究を推進する中核組織の取得状況については後節に譲るが、上述した基盤と し て、 京 都 大 学 物 質 - 細 胞 統 合 シ ス テ ム 拠 点

技術を中心に、着実に権利保護を進めていった。

（iCeMS：アイセムス）内に iPS 細胞研究センターが目標の②に掲げたストックは、「再生医療用 iPS 細設立された。2010 年には同センターが改組され、

胞ストックプロジェクト」として歩みを続けてき

iPS 細胞研究所が創設された。所長は、当時から現た。これは、品質の面で医療応用に堪える iPS 細胞

在に至るまで山中伸弥教授が務めている。

をあらかじめ製造しておき、必要なときに迅速に利研究分野の拡充と職員の増加に伴い、2015 年に用するためのプロジェクトである。研究所の設立初は第二研究棟、2017 年には第三研究棟がそれぞれ期から構想されており、2015 年に細胞の提供が始竣工した。 また、 当初 150 名程度のメンバーで発まった。

足した CiRA は、2020 年時点で、学生を含め約 600

このプロジェクトでは、他人に移植しても拒絶反名弱の規模まで成長した。

応を起こしにくい「型」をもつ iPS 細胞を備蓄し、1以下に、CiRA が掲げてきた目標を軸に、CiRA の種類の細胞で多くの患者さんへ移植が可能なシステ

10 年間の活動を振り返ってみたい。

ムを確立しようとしている。輸血の際、血液型の合致が重要であるのと同じように、細胞表面にも移植（2）CiRA の Vision ＆ Work hardの適合性における「型」があり、これを HLA 型とよ山 中 教 授 が よく使 うス ロ ー ガ ン に、“Vision ＆ぶ。一般的には、HLA 型が一致しないと、細胞をWork hard” がある。アメリカ留学中、留学先の研移植した場合に拒絶反応が起こってしまうが、HLA究所長から授かった言葉で、「明確な長期的目標をも型は数万通りもあるといわれ、一致する確率は非常

ち努力すれば、必ず成功する」の意だという。CiRAに低い。しかし、O 型の血液は他の血液型の人にもでも、研究所としての目標をいくつか設定している。

輸血できるという話を聞いたことはないだろうか。

2010 年の創設当時、 最初の 10 年で達成する目

HLA 型においても、血液型でいうところの O 型と同標として掲げたのは、以下の 4 つである。

様に、他の型の人にも移植できるものがごくまれに① i PS 細胞の基盤技術を確立し、知的財産を確保し存在する。
そこで CiRA では、日本赤十字社の協力のもと、ます。

このような HLA 型をもつ方を探している。求めて②再生医療用 iPS 細胞ストックを構築します。

4）Nakagawa, M et al.（2014）A novel efficient feeder-free culture system for the derivation of human induced pluripotent stem cells,
Scientific Reports 4:3594

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4

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（3）CiRA の新たな挑戦

いる HLA 型をお持ちの方が見つかった場合は、本人の同意が得られれば、血液細胞を提供いただき、

前述の成果を踏まえ、2015 年には、「CiRA 2030

その細胞から iPS 細胞を作製している。計算上、日年までの目標」を新たに策定した。項目は以下の 4

本で最も高頻度な HLA 型を用いれば、 人口の約つである。

17％をカバーできると考えられている 。このプロ① iPS 細胞ストックを柱とした再生医療の普及

ジェクトは現在に至るまで継続中である。

② iPS 細胞による個別化医薬の実現と難病の創薬

5）③、④の目標についても、臨床研究につながる成③ iPS 細胞を利用した新たな生命科学と医療の開拓

果が順調に出てきていた。例えば再生医療分野で④日本最高レベルの研究支援体制と研究環境の整備

は、中脳のドパミン産生神経細胞の変性によって起開設当初の目標を踏襲した①、②に加え、新たな要素として③、④が付け加えられた。

こるパーキンソン病や、血液疾患、軟骨疾患において、iPS 細胞を目的の細胞に分化させる手法や、移③に「新たな生命科学と医療の開拓」と掲げたの植後の効果を動物実験で評価できる系を構築しつつは、再生医療と創薬以外の iPS 細胞の可能性を広げあった。また、病態再現や創薬の分野においてるためである。例えば、体細胞から iPS 細胞ができは、血液疾患、免疫疾患、神経疾患等の患者さんやるまでの初期化の過程において、細胞内で何が起

そのご家族から細胞の提供を受け、疾患特異的 iPS

こっているのか、その現象については未解明の部分

細胞を作製し、病態再現モデルや薬剤スクリーニンが多い。また、iPS 細胞をツールとして用いて、がグ系を確立しつつあったんの発生機構を明らかにする研究 14）や、細胞の死

6, 7, 8）。

9, 10, 11）

さ ら に、CiRA で 扱 う 研 究 分 野 の 拡 充 も 進 ん で滅・分化などの運命をコントロールする研究 15）にもいった。例えば 2013 年には、公益財団法人上廣倫

注目が集まっている。そこで、これらの研究に積極

理財団の寄付により、上廣倫理研究部門が開設され的に取り組み、基礎研究の萌芽をしっかりと育んでた。これは、iPS 細胞研究に関する倫理的課題─例

いこうという意志がこの目標に現れており、実際にえば、iPS 細胞由来の生殖細胞の作製の是非や、iPS

これらの分野の研究も進展してきている。

細胞を使ってブタなど他種の生物の体内でヒト臓器目標の④では、研究者を支えるしくみの整備に目を作る研究がどこまで許されるのか─に取り組むたを向けた。CiRA では、知財や契約、広報などの分めの部門である。この部門では、アンケート調査や野の専門家が研究を支援しているが、研究所財源のメディア分析を通じて、iPS 細胞技術を含む生命科

大部分が期限付きの資金であるため、職員も 9 割以学に対して市民がどのように考えているのかを明ら上が任期付きである。優秀な人材を長期雇用するたかにしていった

めには、研究所の自主財源が重要であるという考え。

12,13）

  5）Okita, K et al.（2011）A more efficient method to generate integration-free human iPS cells, Nature Methods 8:409-412
  6）Doi, D et al.（2014）Isolation of Human Induced Pluripotent Stem Cell-derived Dopaminergic Progenitors by Cell Sorting for
Successful Transplantation, Stem Cell Reports 2（3）:337-350
  7）Nakamura, S et al.（2014）Expandable megakaryocyte cell lines enable clinically-applicable generation of platelets from human induced
pluripotent stem cells, Cell Stem Cell 14（4）:535-548
  8）Y amashita, A et al.（2015）Generation of scaffoldless hyaline cartilaginous tissue from human iPS cells, Stem Cell Reports 4（3）:404-418
  9）Hirata, S et al.（2013）Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia iPS cells exhibit defective MPL-mediated signaling, The Journalof Clinical Investigation 123（9）:3802-3814
10）Masakatsu, D et al.（2013）Robust and Highly-Efficient Differentiation of Functional Monocytic Cells from Human Pluripotent StemCells under Serum- and Feeder Cell-Free Conditions, PLOS ONE 8（4）:e59243
11）Yoshida, M et al.（2015）Modeling the Early Phenotype at the Neuromuscular Junction of Spinal Muscular Atrophy Using PatientDerived iPSCs, Stem Cell Reports 4:1-8
12）Fujita, M et al.（2013）Throwing the baby out with the bathwater: a critique of Sparrow's inclusive definition of the term‘in vitro
eugenics’, Journal of Medical Ethics 40（11）:735-736
13）八代嘉美（2014）2 つの世界の融け合う果て−「キメラ」たちの「辺獄」，早稲田文学 10（7）:82-90
14）Ohnishi, K et al.（2014）Premature termination of reprogramming in vivo leads to cancer development through altered epigenetic
regulation, Cell 156（4）:663-677
15）Kashida, S et al.（2012）Three-dimensionally designed protein-responsive RNA devices for cell signaling regulation, Nucleic Acids
Research 40（18）:9369-9378

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のもと、CiRA は前身である iPS 細胞研究センター時のストックを提供しており、これで人口の約 40％

代に、iPS 細胞研究基金を創設した。2013 年にはをカバーできる計算になる。この iPS 細胞ストック

寄付募集の専門家が着任し、ポイントやクレジットは、理化学研究所で行われた加齢黄斑変性という眼カードでの寄付が可能な体制を整えるなど、積極的の病気に対する臨床研究や、大阪大学での重症心不な活動に取り組んでいった。その結果、2009 年度

全や角膜上皮幹細胞疲弊症、慶應義塾大学での脊髄に年間 3000 万円ほどだった寄付額は、2018 年度

損傷などの臨床研究にも提供されている。

には年間 48 億円にまで伸びた。これを受けて 2018

一方で、iPS 細胞にゲノム編集を施すことで、拒年 4 月には、有期雇用職員の一部を無期雇用に転換

絶反応のリスクが少ない iPS 細胞を作製する技術もすることができた。

開発された 16）。現在は、従来のように特別な HLACiRA 開設当時から精力的に取り組んできた再生型を探し出して iPS 細胞を作るのと並行して、探し医療の面では、研究を着実に推し進めていった結

出せていない HLA 型の患者さん向けに、ゲノム編

果、いくつかの疾患に対して臨床研究や治験が始

集技術を用いて汎用的な iPS 細胞ストックを作製まった。2018 年には、京都大学医学部附属病院で、し、各機関に配布できるよう取り組んでいる。まパーキンソン病の治験が開始された。iPS 細胞由来

た、iPS 細胞をより迅速に・より安価に作製する技の神経前駆細胞を 7 名の患者さんに移植し、2 年間

術の開発も進めており、将来的には、必要なときの経過を見る予定である。

に患者さん自身から iPS 細胞を作りだして使うのがまた、同じ年、患者さん自身の細胞から作製した

一般的になることも目標にしている。疾患の種類

iPS 細胞を血小板に分化させ、それを再び患者さん

や患者さんの状況に応じて、HLA マッチのストッへ移植（輸血）する臨床研究が同病院で始まった。

クなのか、ゲノム編集したものか、それともオー

この臨床研究は、血小板輸血不応症を合併した再生

ダーメイドのものか、適切な手段を選べるのが理

不良性貧血の患者さんを対象としている。血小板輸

想的だと考えている。

血不応症とは、血小板を輸血しても患者さんの血小再生医療研究の進展と同様、創薬研究も着実に歩板数が上昇しない症状を指す。この原因のひとつみを進めてきた。2017 年、京都大学医学部附属病

が、輸血血小板が異物として認識され、患者さん自院において、進行性骨化性線維異形成症（FOP）と身の免疫細胞によって破壊されることである。一

いう病気の治療薬候補の安全性と効果を検証するた方、患者さん自身の細胞から作製した血小板であれめの治験が始まった。FOP は、本来骨が存在しない

ば、自身の免疫細胞による攻撃を免れることが期待

筋肉や腱などの柔組織に骨組織が出現（異所性骨化）される。iPS 細胞は、 これを実現するのに最適のし、運動機能が大きく障害される疾患である。患者

ツールと考えられる。

さんが 200 万人に一人という極めてまれな疾患で、2020 年には、膝関節軟骨損傷の患者さんに対し有効な治療法がない状況が続いている。この疾患にて、iPS 細胞由来の軟骨を移植する臨床研究が京都

対して、患者さん由来の iPS 細胞を使った病態再現

大学医学部附属病院で始まった。ケガなどで膝関節により、病気の進行を止める効果が期待できる候補の軟骨が傷んでしまったところに、iPS 細胞由来の物質が見出された 17）。候補物質であるラパマイシン

軟骨を移植する研究である。

（一般名：シロリムス）は、免疫抑制剤としてすで

上記の再生医療の臨床研究・治験のうち、パーキに用いられている薬である。既存薬には、患者さん

ンソン病と関節軟骨損傷においては、iPS 細胞スに投与する場合の適切な用量や副作用がよく調べら

トックが用いられている。2019 年の時点で、日本れており、そのデータを研究の参考にできるというにおいて 1 番目〜 4 番目に高頻度とみられる HLA 型

メリットがあるため、既存薬を他の疾患に転用する

16）Xu, H et al.（2019）Targeted Disruption of HLA genes via CRISPR-Cas9 generates iPSCs with Enhanced Immune Compatibility, Cell
Stem Cell 24（4）:566-578
17）Hino, K et al.（2017）Activin-A enhances mTOR signaling to promote aberrant chondrogenesis in fibrodysplasia ossificans progressiva,
The Journal of Clinical Investigation 127（9）:3339-3352

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方法を探究する研究が盛んに行われている。これを着実に研究の歩みを進めていきたいと考えている。

ドラッグリポジショニングという。

2. 知財からみる CiRA の iPS 細胞研究の歩み

筋萎縮性側索硬化症（ALS）についても、同様の方法で治療薬の候補が見出された。ALS は、 運動（1）特許出願件数の推移

ニューロンが変性して筋萎縮と筋力低下を来す進行性の疾患で、根本的治療は難しい。この疾患につい前項で示した通り、CiRA では開設当初から、知て、患者さん由来の iPS 細胞を運動ニューロンに分的財産の確保を重視してきた。本項では、知財の面化させ、その細胞に既存薬を含むさまざまな物質をから CiRA の 10 年間を振り返ってみたい。

添 加 し た と こ ろ、 ボ ス チ ニ ブ と い う 物 質に 運 動

CiRA が管理する特許のうち、各パテントファミ

ニューロンの細胞死を防ぐ効果があることが明らか

リーの基礎となる最先の出願の推移を図 1 に示す。

になった 。この研究で見出されたボスチニブは、最初の特許出願は、2006 年のマウス iPS 細胞の発

慢性骨髄性白血病の治療薬として用いられている。

表 に 先 ん じ て 出 願 さ れ た。
「核 初 期 化 因 子」
（特 願2019 年には、ALS 患者さんに対するボスチニブの2005-359537 号、2015 年 12 月 15 日）、 すなわち安全性を評価するための治験が、全国 4 か所の病院

体細胞の初期化に関与する 4 因子（Oct3/4、Klf4、（京都大学医学部附属病院、徳島大学病院、北里大

及び c-myc、Sox2、「いわゆる山中 4 因子」）の出願

学病院、鳥取大学医学部附属病院）で始まった。

である。その後 2009 年度まで基礎出願件数を伸ば18）

なお、慶應義塾大学でも、ALS や、難聴を来す疾している。CiRA 設立の 2010 年度から山中教授が患であるペンドレッド症候群に関して、iPS 細胞を

ノーベル賞を受賞した年である 2012 年度までは出使った病態再現により治療薬候補を見出し、臨床研願件数が漸減しているものの、その後は堅調に出願

究や治験を行っている。

件数が増加している。

このように CiRA では、iPS 細胞の医療応用に向け単独出願（アカデミア等非営利機関との共同出願て、あるいは新たな生命科学の地平を切り開くたを含む）と企業との共同出願の内訳に着目すると、め、研究に邁進してきた。また、研究者のサポート

ノーベル賞受賞前の 2012 年度までは単独出願が大体制づくりにも精力的に取り組んできた。これらの半を占めていた。ノーベル賞受賞後の 2013 年度以

活動は、研究成果という形で結実してきてはいる

降は企業との共同出願が顕著に増加し、近年では全が、iPS 細胞の医療応用にはまだまだ長い道のりが出願数の約 30％台が企業との共同出願で構成されある。それを実現するため、CiRA ではこれからもている。ノーベル賞受賞を契機とした企業との共同

CiRA管理：基礎出願件数推移
2005年度〜2017年度

全件
企業共願のみ京大単独・非営利共願

50

山中教授
ノーベル賞受賞

40
30

CiRA設立20
1002005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017年度 年度 年度 年度 年度 年度 年度 年度 年度 年度 年度 年度 年度

出願年度

図1

18）I mamura, K et al.（2017）The Src/c-Abl pathway is a potential therapeutic target in amyotrophic lateral sclerosis, Science
Translational Medicine 9（391）:eaaf3962

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7

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CiRA管理：出願・各国移行件数推移
2005年度〜2017 年度
200

出願数

CiRA設立山中教授
ノーベル賞受賞

150
100

100

50

50
0

全件

200

登録 願 数150

CiRA管理：登録件数推移
2005年度〜2017年度

全件

02005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017年度 年度 年度 年度 年度 年度 年度 年度 年度 年度 年度 年度 年度

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017年度 年度 年度 年度 年度 年度 年度 年度 年度 年度 年度 年度 年度

出願・移行年度

登録年度※基礎出願・PCT出願・米国仮出願を含む※登録後放棄件数を含む

図2

図3

研究の増加、いわゆる「ノーベル賞効果」が基礎出

業との共同出願は、アカデミア単独出願より出願願の構成にも反映されている。

国・移行国が多い傾向だからである。権利化も各国において堅調に進めており、現在数百件の権利成立

次に国内・外国を含む全出願件数推移を図 2 に示特許を保有している（図 3）。

す。 基礎出願から派生した各国の出願（パテントファミリー）を含む件数である。CiRA では多くの場グラフには示していないが、分割出願も必要性に合、基礎出願の優先権に基づく PCT 出願を経た各応じて活用している。 例えば、iPS 細胞基本特許

国移行の出願ルートを採用している。基礎出願から（PCT/JP2006/324881）の場合、日本では 8 件の分

各国移行期限までの 30 カ月の期間におけるそれぞ

割出願（原出願を含む権利成立は 8 件）
、米国では 3れの特許の研究の進展、活用状況を踏まえ、特許の件の継続出願（CA）、5 件の一部継続出願（CIP）（原

価値判断を行い、移行国を決定するためである。限出願を含む権利成立は 4 件）
、欧州では 4 件の分割出られたリソース（出願経費、オフィスアクションの願（原出願を含む権利成立は 3 件）がなされている。

応答負担等）の中で最大限の知財活用を行うべく、

広く iPS 細胞研究を普及するため、基盤技術に関する特許については、非営利の研究・教育には保有

内部基準を設け移行国を決定している。
全出願数は 2015 年から現在まで増加傾向にあ

知財の無償利用を認めている。世界各国の研究機関る。これは 2013 年度以降に企業との共同出願件数に安心して iPS 研究を行ってもらうため、分割出願が増加した事によるものと推測される。一般的に企を活用して広範な権利取得を目指し、積極的な外国特許出願を行っているのである。結果として iPS 基

国または地域盤技術の関連特許は 32 カ国と 1 地域で成立してい

成立件数

日本

38

イギリス※4

2

米国

29

韓国

10

中国

14

メキシコ

3

欧州※4

19

ニュージーランド2

シンガポール7

南アフリカ共和国

2

オーストラリア

6

イスラエル

4

カナダ

10

マレーシア

1

香港※2

4

インド

3

2

合計

156

ユーラシア

※3

る（2019 年 3 月末時点）。
（図 4、5）※1 欧州特許条約の締約国から別途国を選択しております。
※2 中国またはイギリスで成立した特許に基づいて権利を主張しております。
※3 ユーラシア特許条約の締約国から別途国を選択しております。
※4 英国特許庁に直接出願した特許。

図4

iPS 細胞基本・周辺特許の成立した国や地域とその件数（2019 年 3 月 31 日現在）

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成立国
未成立国

図5

8

iPS 細胞基本特許の成立した国や地域（2019 年 3 月 31 日現在）

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（2）特許出願内容の展開

軟骨細胞への分化誘導を行う工程である。

次に発明内容の展開を示す。なお、以下の発明内

具体的な発明としては、パーキンソン病治療用途

容の推移はあくまでも傾向であって、iPS 細胞の発の iPS 細胞由来のドパミン産生神経前駆細胞への分見から現在までの出願内容の展開を俯瞰的に示した

化誘導方法、膝関節軟骨損傷治療用途の軟骨細胞へものである。たとえば分化誘導法に関する特許がの分化誘導方法等となる。

2009 年度以前に全く出願されなかったという事で

この他具体的な発明としては、各組織細胞へのはなく、iPS 細胞技術の基盤技術についても、2010

分化誘導方法、目的細胞が分化誘導されたかどう

年以降も暫時出願されている。

かを確認するための目印（細胞マーカー）、特定細（ⅰ）第 1 期：iPS 研究黎明期（2005 年度〜 2009

胞に分化誘導させるための培地・因子の発明などが

年度）

ある。

最初の 5 年間は iPS 細胞の基盤技術確立期であ創薬用途は少し複雑である。従来の創薬研究、疾る。体細胞が初期化して iPS 細胞へ変化する 4 因子

患メカニズムの解明や、治療薬候補のスクリーニンを発見したことは画期的な発見であったが、樹立効

グには、患者さん由来の細胞株やモデルマウスなど率を向上させる事、安全性の確保など医療応用に向を用いてきた。しかし、患者さん由来の細胞株には、けての課題を克服する必要があった。これらの課題

疾患の特性を維持したまま長期間培養しづらい、使解決に向けた iPS 細胞研究の基盤技術となる発明用できる疾患が限られている等の問題がある。モデが、この時期に多く出願されており、iPS 細胞発見

ルマウスは疾患部位以外の個体レベルでの病態・治当初より山中教授をはじめとする CiRA 研究者が医療効果を確認できる利点はあるものの、種の違いに療応用を強く意識していたことが見て取れる。

よる問題、あるいは再現できる疾患が限られている（ⅱ）第 2 期：iPS 研 究 の 多 様 化 期（2010 年 度 〜などの問題がある。

2014 年度）

一方、患者さん由来の iPS 細胞を用いて疾患部位の組織に分化誘導した細胞を用いれば、培養皿の上

次の 5 年間に種々の組織への分化誘導法、創薬用

で疾患モデルを再現する事ができる。iPS 細胞を用途など出願内容が多様化した。
最初に述べたように、iPS 細胞を使った医療応用

いれば、品質がほぼ一定な細胞を大量に製造する事は、再生医療用途と創薬用途の大きく二つに分類さが可能となるので、より精度の高い創薬スクリーニれる。再生医療へ応用するためには、疾患部位の組ング系が可能となり、また疾患のメカニズム解明の織に iPS 細胞を分化誘導させる必要がある。例えば材料としても有用である。この手法は特に難病・稀心臓疾患には心筋細胞への分化誘導、軟骨疾患には少疾患など、これまでモデル系の作成が困難であっ新たな技術の創出
ゲノム編集
RNA スイッチ
シングルセルシークエンシング
数理アルゴリズムによる細胞理論解析

分化誘導方法基盤技術
初期化因子
高効率な iPS 細胞の樹立・増殖方法、コロニー計測技術、検出マーカー
分化抵抗性の改善等
フィーダーフリー法

骨格筋細胞、生殖細胞、心筋細胞、免疫細胞（T 細胞、樹状細胞）、
腎前駆細胞、肝臓、膵臓、軟骨、血小板、各種神経細胞

再生医療

創薬

分化誘導方法のさらなる展開

ALS、アルツハイマー、FTLD
多嚢性嚢胞腎、筋ジストロフィー
稀少疾患（進行性骨化性線維異形成症（FOP）など）

始原生殖細胞／始原生殖細胞様細胞
ナイーブ型 iPS 細胞からの原始内胚葉
オルガノイド、高次組織化

2010 年度 〜 2014 年度

2005 年度 〜 2009 年度

細胞搬送容器・凍結方法、細胞製剤の量産方法・培養器
免疫細胞療法（TCR、CAR-T）

2015 年度以降

CiRA 設立

図6

多様化する iPS 細胞関連出願

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た疾患の創薬ツールとして特に有効なものである。

目印にした心筋細胞の純化が可能となる。

また、健常人由来 iPS 細胞を用いた化合物の安全性

このようにゲノム編集、RNA スイッチの技術は、試験も検討されている。たとえば、iPS 細胞由来神

任意の標的遺伝子の機能を制御できるので、分化誘経細胞を用いれば、化合物の神経毒性試験等に適用

導効率の向上のみならず、iPS 細胞技術との組み合可能である。

わせによる、より難易度の高い再生医療の実現が期創薬用途では、上記 iPS 細胞を用いて発見された待できる技術である。

治療薬自身の発明も特許出願の対象となっている。

また、分化誘導法においては、従来の iPS 細胞（プ具体的には、進行性骨化性線維異形症（FOP）治療

ライム型 iPS 細胞）より未分化な状態であるナイーブ

薬候補であるラパマイシン、ALS 治療薬候補である型 iPS 細胞、精子や卵子などの生殖細胞となる元とボスチニブなどがあげられる。

なる始原生殖細胞等も出願されている。これらの発京都大学では、このような再生医療および創薬分

明は初期発生メカニズム解明に寄与する事、またよ野の研究に基づき、医師主導治験・臨床研究が進めり高い分化能を利用した細胞製造技術の提供が期待られている。これらの臨床研究は主にこの時期の特される。さらに単一な細胞の分化誘導技術にとどま許がサポートしているのである。

らず複数種類の細胞から構成されるオルガノイド化、（ⅲ）第 3 期：新たな技術の創出期（2015 年度以降）

高次構造を持つ組織の再現技術など、次世代に向け直近の第 3 期では、再生医療への応用がより現実ての分化誘導技術の核となる研究が進展している。

的になる一方で、新たな研究手法や次世代に向けた一方で、再生医療技術では分化誘導細胞の量産化

分化誘導研究の出現が特許出願にも反映されてい技術、細胞ダメージの少ない移植用細胞の搬送・凍る。特に CRISPR/Cas9 システム等によるゲノム編

結方法など、実用化段階に向けた開発が進められて集や、遺伝子の発現制御を行う人工 mRNA 化合物

いる。

（RNA スイッチ）の出願が増加している。

第 3 期の現在においては、 次世代技術のみなら

ゲノム編集を用いれば、目的部位のゲノムの削ず、実用化に向けた周辺技術の発明が出現してき除・置換・挿入が可能である。例えば遺伝性疾患にた。iPS 細胞が発見されてから約 15 年がたち、多様

おいて、変異部位の遺伝子を削除・置換する事で正に進展した研究にあわせ、我々CiRA 知財グループ

常型に近いタンパク質を発現する、すなわち遺伝子

でも多様な出願の在り方が求められている。

の修復作業を施した細胞を iPS 細胞に初期化し、そ（3）CiRA の知財管理についての後疾患部位の細胞に分化誘導させて移植するような治療法も実現可能となる。具体的には、ゲノム編

CiRA 医療応用推進室知財グループは、CiRA の集技術を用いた疾患原因である遺伝子変異の修復

ミッションである iPS 細胞研究の普及と実用化を、や、HLA 型のノックアウトによる拒絶反応低減細特許を中心とする知的財産で支援する専任部門であ胞の製造方法である。

る。国内の主要大学では産官学連携機能の一環としRNA スイッチは、マイクロ RNA（細胞内に固有にて知的財産部門が設置される事が一般的となってき存在する低分子 RNA）等を利用して、目的遺伝子のたが、大学内の一研究所に専任の特許部門がある事

発現のオン / オフのスイッチングを行う事ができる。

は非常に珍しいケースといえよう。

通常、分化誘導法においてすべての細胞を目的細胞

知財グループでは学生を含めた研究者約 600 名に分化誘導する事は困難であり、目的外細胞を除去

弱の旺盛な研究活動から生じる発明の特許出願、権する必要がある。この時に、目的細胞に存在し、目利化等の知財管理に取り組んでいる。前段までに述的外細胞に存在しないマイクロ RNA に反応する RNA

べたように、iPS 細胞研究が多様化し医療への実用スイッチを用いれば、両者の細胞を選別する事が可化が進む中で、医師主導治験をはじめとする臨床研能になり、分化誘導効率を高める事ができる。例え究の実施、研究成果に基づく大学発スタートアップ

ば心筋細胞の分化誘導において、心筋細胞中に存在（ベンチャー）企業の設立、ライセンシングによるするマイクロ RNA に応じて発光タンパク質を発現す技術導出がこの数年間でますます活発になってき

る RNA スイッチを用いれば、各細胞の発光の有無をた。それに伴い従来のアカデミア知財部門にはな

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い、新たな知財管理が求められている。

びスタートアップ企業設立支援を担当する同本部出

特に重視しているのが「知財の有効活用」を意識

資事業支援機関）、学外関連機関（iPS 細胞関連特許した知財管理である。ライセンシングや、臨床研究のライセンシングを担当する株式会社 iPS アカデミ等の実用化に向けたイベントと齟齬を生じない知財

アジャパン、大学発スタートアップ企業支援を担当

管理を行うため、関連の各部門・機関と連携し定期する京都大学イノベーションキャピタル株式会社

的な情報収集、関連知財の特定を行っている。

等）と連携し、iPS 研究の実用化を推進する適時・適また、発明発掘・届出、新規出願、PCT 出願、各

切な知財戦略を目指している。
（図 7）

国移行、オフィスアクション、分割出願等、特許出

一般的に、 製品をサポートする特許群（ポート

願から権利化までの各プロセスにおいて知財取扱いフォリオ）は事業分野により大きく異なる。低分子の判断が必要となった場合には、以下の判断材料を

医薬品では、事業において単一の化合物特許の重み踏まえて最適な取り扱いを判断している。

が非常に高い。それとは異なり電機分野では 1 つの【知財管理の主な判断材料】

製品を数多くの特許群がカバーしている。再生医療• 特許について分野の特許ポートフォリオはどちらかといえば電機・事案に関連する特許の有無

分野に近く、1 つの事業・製品を複数の多面的な特・その時点でのクレーム・発明の内容、特許性

許群で保護する必要性がある。

• ライセンシングについて

CiRA の各プロジェクトの実用化に向けて緻密で・事案に応じたライセンシングの必要性

漏れのない特許ポートフォリオの構築のため、また・ライセンシングのスケジュール

次世代に向けた新たな再生医療シーズを充実すべ

・実 施許諾の種別（独占・非独占いずれのライセ

く、知財グループでは、定期的に保有知財の分析とンスか）

知財戦略策定、次世代基盤技術の積極的な知財化を・実施許諾の範囲進めている。

さらに、大学発スタートアップ企業の支援を行う（4）iPS 細胞関連特許の知財活用機関にとっても、知財は支援対象事業の価値を判断する大きな要素である。

言うまでもなく特許は独占排他権である。しかしこのような活動のため、学内部門（京都大学の知その一方で、先端技術分野では基盤技術関連特許の財管理を統括する産官学連携本部知的財産部門およパテントプール、ライセンスにより同業他社への活

京都大学

CiRA

産官学連携本部

協力体制

知的財産部門
出資事業支援部門

知財管理（出願・権利化
知財ポートフォリオ管理）
技術導出

連携

京都大学イノベー
ションキャピタル

iPSアカデミアジャパン
株式会社
知財の活用
（企業とのライセンス契約）

スタートアップ企業支援

スタート
アップ
企業

スタート
アップ
企業

スタート
アップ
企業

図7

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用を促し市場を拡大するとともに、製品の差別化に題を克服し、その成果を論文などで発表するととも必要な技術は独占する、いわゆるオープン＆クローに特許出願による知財化を進めてきた。

ズ戦略を取るケースが見られる。

iPS 細 胞 は 当 初、4 因 子（Oct3/4、Sox2、Klf4、

CiRA では、世界中のアカデミアへの基礎研究の

c-Myc）をレトロウイルスを用いて体細胞に導入し普及と、研究成果をできるだけ早く患者さんにお届

初期化していた。レトロウイルスは体細胞ゲノム

けるすための実用化の促進という 2 つの観点より、

DNA に外来遺伝子を組み込むため、その影響が懸アカデミアとして企業のオープン＆クローズ戦略と念されていた。この課題に対処するため、レトロウ

は異なる枠組みでの知財戦略、知財活用に取り組ん

イルスに代わって、体細胞ゲノムへの外来遺伝子組できた。研究成果の知財化を進める一方、基盤技術

み込みを防ぐ安全性の高いベクターを用いた初期化は積極的な各国出願・分割出願等による広範な権利が開発された。

取得を目指す。また知財活用面では、アカデミア等

また、4 因子の中で用いられる c-MYC はがん遺伝の非営利機関の研究・教育目的使用については知財子として知られ、過剰発現によるリスクが懸念されを無償開放し、世界各国の研究機関に安心して基礎ており、これに代わる安全性の高い初期化因子が求研究を行っていただく。基盤技術に関する特許は非められていた。その後の因子の組合せの改良により独占ライセンスで多くの企業に使用していただく。

現在では c-MYC を用いない iPS 細胞樹立方法が確立

またライセンス条件に関しても、発明実施のステーされている。

ジ（研究開発段階か、製品販売段階か）、実施許諾

そして、当初は培養時に動物由来の材料を用いての内容（創薬ツール用途か、再生医療用途か）等にいたが、現在では培養液や足場材料の改良等、動物応じた適切な条件でライセンシングを行っている由来成分を用いない方法が確立されている。さらに（ライセンシングは主に iPS アカデミアジャパンがはドナーさんから採取容易な血液からでも安定した

担当する）
。

樹立効率で iPS 細胞作製可能な初期化因子の制御方法も確立している。

3. 再生医療が実現する未来に向けて——財団法

これらの研究開発の積み上げにより、医療用 iPS

人の設立

細胞の提供体制が進みつつある。これらの改良研究（1）「ストック」の長期的な運営に向けては iPS 細胞製造の基盤技術として特許出願され、財「再生医療用 iPS 細胞ストックプロジェクト」は、団のストック事業をサポートしていくこととなる。

iPS 細胞を用いた再生医療の軸になるプロジェクト

以上述べてきた iPS 細胞製造は、本論の冒頭に述として進められてきた。これまでは国からの競争的べた移植しても拒絶反応を起こしにくい HLA 型を

資金によって運営されてきたが、長期的な推進のた持つ方から提供いただいた細胞から iPS 細胞を樹立

めには、プロジェクトを自律的に運営できる体制をするための改良方法である。さらに今後は、ゲノム整える必要がある。そこで、2020 年度より、公益編集による拒絶反応リスクが少ない iPS 細胞製造技財団法人 京都大学 iPS 細胞研究財団へストックプロ術の開発も進めていく予定であり、関連特許は出願

ジェクトを移管することとした。

済みである（図 8）。

当財団では、医療用の iPS 細胞の作製・提供のほ財団によるストック事業はスタートしたばかりでか、iPS 細胞や分化細胞の品質の検査や、企業とのある。山中教授をはじめ多くの研究者の取り組みに研究協力などを通じて、アカデミアでの研究成果がより医療用 iPS 細胞提供の基盤技術は確立しつつあ

企業で事業化されるためのサポートを行っていく。

る。しかしながら iPS 細胞の普及にはコストダウン、
安全性・品質のさらなる向上など新たな課題に直面（2）ストック事業を支える知財している。研究者・iPS 製造担当者の新たな挑戦を

医療用 iPS 細胞を提供するためには、重要な課題

着実に知財化するために、我々知財担当者は今後もである安全性、安定な品質、分化誘導効率の向上、

CiRA・財団、学内・学外関連機関との連携を強化しこれらの課題を克服する必要がある。CiRA ではて知財管理に取り組む所存である。
最後に、財団設立、ストック事業開始に伴い、複様々なアプローチから研究開発を行い、これらの課

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図8

財団ロゴ

出願済み商標図9数の商標登録出願を行った（図 9）。

profile今後は財団ブランドとしてストック事業と共にこれらの商標が使用されることとなる。多くの研究者

中川 美和（なかがわ みわ）の成果であるストック事業が品質の信頼性を培っ

弁理士
平成 3 年 4 月	大日本印刷株式会社（ライフサイエンス分野等の研究開発・特許出願を担当）
平成 25年8月	京都大学産官学連携本部 知財・ライセンス化
部門
平成 28 年 6 月 同 iPS 細胞研究所、平成 30 年 7 月より現職。

て、再生医療の実用化と普及に貢献することを願ってやまない。

profile志田 あやか（しだ あやか）
平成 25 年 4 月 数 研出版株式会社 第五編集部（高校生物教科書・参考書を担当）
平成 29 年 1 月より現職

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