水症

野68

例

レニンアンジオテンシン系阻害薬胎児病の一例
富山県立中央病院

水野将治，伊奈志帆美，二谷同

内山

新生児科

武，嶋尾綾子，東山弘幸

病理診断科

明央，石澤同

伸

小児科

畑崎喜芳

要旨

症例は在胎 3 6 週 3 日，2 10 4 ｇで出生の女児．出生後より努力呼吸，酸素化不良が持続し，気管挿管され当院へ搬送された．両側気胸，遷延性肺高血圧症，頭蓋冠形成不全，両側腎腫大を認め，人工呼吸管理，胸腔ドレナージ，一酸化窒素吸入，昇圧剤投与などの集中治療を行うも，低酸素血症，乏尿，低血圧が持続し生後 5 6 時間で死亡した．母が妊娠前よりアンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬の内服を継続していたことが判明し，レニン・アンジオテンシン系阻害薬胎児病と診断した．腎臓の病理組織所見では尿細管の拡張および近位尿細管の低形成が認められた．レニン・アンジオテンシン系阻害薬の妊娠中の投与は，胎児の低血圧，腎不全，肺低形成を惹起し，胎児死亡や新生児死亡に至らしめる可能性があることから妊婦への投与は禁忌とされている．しかし，現在でもレニン・アンジオテンシン系阻害薬胎児病の発生が散見される．今後も継続した啓蒙が必要である．
key words：レニン・アンジオテンシン系，アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬，レニン・アンジオテンシン系阻害薬胎児病
富山県立中央病院医学雑誌 2 0 2 3；4 6（ 3・4 ）6 8 － 7 2

はじめに尿性腎症などに広く使用されている背景から，妊孕性のあレニン・アンジオテンシン系（ RAS ）は血圧上昇，細る女性に対しても投与されることがある．RAS 阻害薬は胞外液量の維持に働く循環調節機構である．RAS は腎・妊娠が判明した時点で直ちに中止されなくてはいけない尿路系の発生においても重要な役割を演じており，RASが，誤って妊娠中に投与され RAS 阻害薬胎児病を発症し各構成分子の遺伝子変異により，尿細管の形成異常が生じた例が現在でも散見される．我々は，高血圧合併妊娠にお1）．妊婦へのアンジオテンシン変換酵素阻害剤

いて妊娠前より全妊娠経過を通して ARB が投与され，（ ACE-I ）やアンジオテンシン II 受容体拮抗薬（ ARB ）RAS 阻害薬胎児病による肺低形成，低血圧，乏尿を呈しといった RAS 阻害薬の投与は，胎児腎障害による尿産生死亡した新生児の 1 例を経験した．病理所見，文献的考低下を招き，結果として羊水過少，肺低形成，四肢拘縮と察を交えて報告する．

る

いったポッターシークエンス様の症状や，低血圧，胎児発育不全，頭蓋冠形成不全などの症状を呈し，しばしば胎児症死亡あるいは新生児死亡に至る．RAS 阻害薬によるこれ

日齢 0，女児．

ら一連の症状は RAS 阻害薬胎児病，ACE-I/ARB 胎児病，主訴：呼吸障害

2）

例．RAS 阻害薬

妊娠分娩経過：母は 3 妊 2 産．第 1 子妊娠時に妊娠高血は降圧剤の第 1 選択薬としてのみならず，慢性腎炎や糖圧症候群を発症し，出産後も血圧が正常化しなかったため

胎児 RAS 阻害症候群などと呼ばれている

69

ARB 胎児病の 1 例

カルシウム拮抗薬が投与されていた．今回の妊娠前よりを認めた．上肢の拘縮はなかった． 顔貌異常は認められARB であるテルミサルタンに変更された．今回の妊娠はなかった．

自然妊娠にて成立し，前医にて定期的な妊婦健診が行われ：静脈血液ガス所見は pH 7 .2 2 5，入院時検査（ 表 1 ）ていたがテルミサルタン 4 0 mg/ 日の内服は継続されていPCO2 5 4 .0 mmHg, BE -6 .5 mmol/L と混合性アシドーシ

た．経過を通して羊水過少の指摘はされていなかった．妊スを認めた．単純胸部 X 線はベル型胸郭を呈し，両側気胸，娠 3 6 週 3 日に陣痛発来のため前医受診．既往帝王切開の．心臓超音波検査は気胸，縦隔縦隔気腫を認めた（ 図 1 ）ため緊急帝王切開が施行された．

気腫のため詳細な計測は困難であったが構造異常は認めら

現病歴：アプガースコアは 1 分 6 点，5 分 7 点．出生直後れなかった．腹部超音波検査では右腎長径 4 4 .5 mm、前より努力呼吸，多呼吸，酸素化不良が持続し，酸素投与お後径 2 5 .3 mm、左腎長径 3 9 .1 mm、前後径 2 4 .2 mm でよび CPAP による呼吸補助が行われたが症状の改善なく，．
あり，皮質輝度の上昇が認められた（ 図 2 ）

当院に搬送依頼された．当院医師到着時，5 0 ％酸素投与

入院後経過：入院後，人工呼吸器管理を開始し，気胸に対でも右上肢 SpO2 が 8 0 ％台と低値で努力呼吸が著明でして両側胸腔ドレナージを行うも酸素化の改善が得られあったため気管挿管し人工換気を行いながら当院新生児集ず，SpO2 の上下肢差が認められたため，新生児遷延性肺中治療室に搬送入院となった．臍帯血ガスは pH 7 .3 2，高血圧症（ PPHN ）と診断し一酸化窒素吸入を開始した．

HCO3 2 3 .6 mmol/L と異常を認めなかった．

カテコラミン，ハイドロコーチゾン，新鮮凍結血漿の投与， 体 重 2104g
入 院 時 現 症： 身 長 4 6 .0 cm（ -1 .3 SD ）を行うも収縮期血圧は 28 ～ 43 mmHg と低血圧が遷延し，，頭囲 2 9 .5 cm（ -1 .9 SD ），体温 3 7 .4 ℃，心（ -0 .3 SD ）出生時より無尿が続いた．生後 1 6 時間の時点で母が妊娠

拍数 1 6 0 回 / 分，血圧 4 0 /1 9 mmHg，上肢 SpO2 9 0 ％，経過を通じて ARB を内服していたことが判明し，RAS 阻．陥下肢 SpO2 8 5 ％（ FiO2：0 .8 0 での人工呼吸管理下 ）害薬胎児病と診断した．生後 4 0 時間頃より 1 mL/kg/hr

没呼吸および 1 0 0 回 / 分の多呼吸を認めた．触診にて頭程度の排尿が認められるようになったが，酸素化の改善が部矢状縫合が大きく離開しており，両側足関節の屈曲拘縮得られず，徐々に FiO2 1 .0 でも SpO2 は 9 0 ％台を維持で

表1

入院時検査所見

表1．血液検査所見

【血算】
WBC
Neut

22,500 /μL
71.5 ％

T-Bil

1.9 mg/dL

CRP

0.01 mg/dL

IgG

814 mg/dL

IgM

10 mg/dL

Lympho20.5 ％

RBC

427万 /μL

Hb

15.2 g/dL

【凝固】

PLT

24万 /μL

PT

16.1 sPT-INR

1.38【生化学】
AST55 U/LAPTT53.2 s

ALT6 U/L

Fib

176 mg/dL

ALP

344 U/L

BUN

8 U/L

pH

CRE

0.87 mg/dL

pCO254 mmHg

Na144 mEq/L

pO2

36.4 mmHg

K

4.1 mEq/L

BE-6.5 mmol/L

Cl

110 mEq/L

HCO3-

21.5 mEq/L

Ca

9.8 mg/dL

Glu

82 mg/dLIP

6.6 mg/dL

Lac

3.3 mmol/L

Mg

1.8 mg/dL【静脈血ガス】FiO2：0.85
7.225

水野

70

きなくなった．生後 3 1 時間を過ぎた頃より血圧が低下傾

特徴も欠く明調な立方上皮で被われた拡張した尿細管が散向となったためバソプレシンの投与を行うも改善なく，生在性に認められ，近位尿細管の特徴をもつ尿細管は不明瞭

後 52 時間より徐脈となり，生後 56 時間で死亡した．両親．それらの尿細管は免疫染色ではであった（ 図 5 A，B ）の承諾を得て，死亡時画像診断および病理解剖を実施した．

遠位尿細管や集合管のマーカーである EMA 陽性細胞が認

死亡時画像診断：全身 CT 検査では両肺は小さく，両側気，近位尿細管のマーカーである CD1 0 陽められ（ 図 5 C ）胸，両側の腎腫大が認められた．3 D 構築画像にて頭蓋冠，これら性の尿細管は小範囲にとどまっており（ 図 5 D ）．
形成不全が認められた（ 図 3 ）の組織学的所見は secondary renal tubular dysgenesis に

病理解剖所見：合致しており RAS 阻害薬胎児病に矛盾しないもので肉眼的所見：剖検時体重 2 3 4 0 g．両側肺はやや虚脱し，あった．

肺重量は右 1 5 .3 g, 左 1 4 .3 g，肺体重比は 0 .0 12 6 と小さ

肺は組織学的には 3 6 週相当の発達であり形成異常はな．
かった．両腎は腫大し髄質主体のうっ血を認めた（ 図 4 ）かった．動脈管は開存していた．腎臓，肺以外の腹腔内臓

組織学的所見：腎は糸球体の増加を認め，ボウマン嚢の拡器に異常は認められなかった．脳はご両親の承諾が得られ．近位・遠位尿細管のいずれの張を伴っていた（ 図 5 A ）ず解剖学的所見は得られなかった．

図1

胸部 X 線．両側に気胸，縦隔気腫を認めた．

図：胸部;線．両側に気胸，縦隔気腫を認めた．

図 3 Ai 画像．頭部の 3D 再構築画像．頭蓋冠形成不全を認めた．

図：$L画像．頭部の'再構築画像．頭蓋冠形成不図：病理解剖肉眼所見．腎臓は腫大し髄質主体のうっ血が認められた．

図2

図：腎エコー画像．右腎．エコー輝度が高かった．
腎エコー画像．右腎．エコー輝度が高かった．

図 4 病理解剖肉眼所見．腎臓は腫大し髄質主体のうっ血が認められた．

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ARB 胎児病の 1 例$$%%&&''

図：腎病理組織図：腎病理組織×）
図 $5 +(染色腎病理組織×）+(染色+(染色（×）
A %$ HE染色（×40）
B &% HE染色（×200）
抗(0$抗体免疫染色（×）+(染色（×）C ' 抗抗&'抗体免疫染色
EMA 抗体免疫染色（××） 200）
& 抗(0$抗体免疫染色（×）D 抗 CD10 抗体免疫染色（× 200）
' 抗&'抗体免疫染色 ×）考察

腎不全に伴う羊水過少があったものと推測された．

RAS は胎児の腎・尿路系の発生において重要な役割を

RAS 阻害薬胎児病は，ACE-I の発売後早期から報告が演じており，胎児においてアンジオテンシンⅡの機能が続いており，添付文書での記載も変遷がある 8 ）．1 9 8 2 年

RAS 阻害薬によって阻害されると，胎児低血圧による腎の国内初の ACE-I であるカプトプリル発売された際には，灌流の低下，糸球体輸出細動脈抵抗の低下による糸球体濾妊娠中の投与に対する安全性は確立していない，という記過低下による尿量減少，腎虚血に伴う尿細管形成不全を引載にとどまっていたが，1 9 9 2 年には妊婦または妊娠して

2 -3 ）．妊婦への RAS 阻害薬によって引いる可能性のある婦人には投与しないこととなった．
また，

き起こされる胎児腎不全による羊水過少，肺低形成や四肢同年アメリカでは FDA より警告が発表された．1 9 9 8 年

拘縮，頭蓋骨低形成，子宮内発育不全などの一連の異常は，に国内初の ARB であるロサルタンには，妊婦または妊娠RAS 阻害薬胎児病，ACE-I/ARB 胎児病，胎児 RAS 阻害している可能性のある婦人には禁忌と記載された．
しかし，症候群などと呼ばれ，多くは胎児死亡または新生児死亡に以降も RAS 阻害薬胎児病の報告が続き，2 0 1 1 年度～き起こすとされる至る3 -4 ）．

2 0 1 3 年度に医薬品医療機器総合機構に報告されたもののRAS 阻害薬胎児病にみられる腎臓はしばしば腫大し，うち，ARB 及び配合剤（ ARB を含むもの）の妊婦への投病理組織においては傍糸球体細胞の過形成，ボウマン嚢お与による妊婦又は胎児への影響が疑われる副作用が 2 8

よび近位尿細管の拡張，皮質および髄質の線維化を認め

例，ACE-I では 3 例が報告された．これを受け 2 0 1 4 年

る 5 ）．ACE-I による尿細管形成不全では，遺伝性疾患なに医薬品医療機器総合機構より注意喚起が出された．
また，どによる先天性の尿細管形成不全と比較して尿細管の拡張

腎疾患患者の妊娠診療ガイドライン 2 0 1 7 においては，6）．本症例においても腎腫「 妊娠判明後，直ちに中止なければならない」と明記され大を認め，組織像では尿細管の拡張と近位尿細管のマーた 9 ）．しかし，この後も症例の発生が報告されている．

カーである CD1 0 陽性尿細管の減少を認めたことから，妊婦への RAS 阻害薬投与がなくならない原因として，RAS 阻害剤胎児病に矛盾しない所見であった．

RAS 阻害薬は降圧剤の第 1 選択薬の一つとして広く使用が目立つことが知られている

本症例では肺 / 体重比は 0 .0 12 6 であったことから，肺7）されるようになり，妊婦に対する危険の認識が十分でない．妊娠経過を通して肺低形成の原因まま使用されている可能性や，妊娠前より使用し，中止すとなる羊水過少の指摘はされていなかったが，生後無尿がべきことを患者が認識せずに妊娠に至っている可能性も考持続したことや，足関節の拘縮など羊水過少に認められるえられる．英国ロンドン東部の 1 4 1 の診療所で調査され症状が存在したことから，おそらく本症例においても胎児た横断研究 1 0 ）によると，2 0 1 8 年 1 0 月 1 日～ 2 0 1 9 年

低形成と診断した水野

72

1 月 1 日 ま で の 3 ヶ 月 間 に，1 5 ～ 4 5 歳 の 女 性 3 0 万2 ）Alwan S，Polifka JE，Friedman JM：Angiotensin II

2 9 3 9 人のうち 2 6 5 1 人（ 0 .9 ％）に ACE-I または ARB

Receptor Antagonist Treatment during Pregnancy．の処方箋が発行されており，このうち 2 15 9 人（ 8 1 .4 ％）Birth Defects Research (Part A) 2 0 0 5：7 3：1 2 3 -の診療録には処方や避妊についての説明の記録はなかった

1 30，
一方で，妊娠前の注意の記載があったのは 3 5 人（ 1 .3 ％）3 ）Bullo M，Tschumi S，Bucher BS，et al：Pregnancy

避妊の説明の記載があったのは 2 30 人（ 8 .7 ％）に留まっ

Outcome Following Exposure to Angiotensin-Convert-ていた．また，若年であるほど RAS 阻害薬の胎児への影

ing Enzyme Inhibitors or Angiotensin Receptor An-響などを説明されていない比率が高く，全体でも 2 割程tagonists A Systematic Review．Hypertension

度しか説明を受けていないことが判明した．これは英国の

2 01 2；6 0：4 44 -4 50

調査結果であるが，本邦においても RAS 阻害薬胎児病の報告が絶えないことから，国内でも同様の状況であること

4 ）五十嵐隆：ACE-I/ARB fetopathy．腎と透析 2 0 1 0；
6 8（ 8 ）：1 04 3 -1 04 5が推察される．添付文書内での注意喚起や医師，薬剤師の5 ）Quan A. Fetopathy associated with exposure to angio-

知識に頼っている現状では今後も RAS 阻害薬胎児病の発tensin converting enzyme inhibitors and angiotensin

生を完全には防ぐことができない．ACE 阻害剤や ARB はreceptor antagonists. Early Hum Dev 2 0 0 6；8 2：

胎児を死亡に至らしめる可能性のある数少ない薬剤であ2 3 -2 8り，処方を交付した時点で妊婦への投与は絶対禁忌である

s pathology of the Fetus,
6 ）Enid Gilbert-Barness:Potter ’

ことを明確に提示する方策を今後構築することが必要であInfant and child.2 nd ed,Mosby, 2 00 7 p1 30 2 -1 30 3ると考えられる．

7 ）Kato K, Okuda M, Ishikawa H, et al: Oligohydramnios
and pulmonary hypoplasia: A case in which involve-

おわりにRAS 阻害薬の妊婦への投与は絶対禁忌であるものの，依然として RAS 阻害薬胎児病の発生がある．今後も継続して医師，患者への啓蒙が必要である．

ment of an angiotensin II receptor antagonist was suspected 2 00 8；3 4：2 42 -2 468 ）岩瀬利康，越川千秋：DI 室 Q&A．治療学 2 0 0 9；4 3（5）9 ）腎疾患患者の妊娠診療ガイドライン 2 01 7 , p1 6 , 診断

本稿は本児の両親から同意を得て執筆した．
本稿において開示すべき利益相反関係はない．と治療社，2 01 710 ）Lovegrove E，Robson J，McGettigan P：Pregnancy
protection and pregnancies in women prescribed ACE文献1 ）Park E: Inhibition of the renin-angiotensin system
during fetal kidney development. Clin Exp Pediatr
2 02 1；6 4：1 21 -1 22

inhibitors or ARBs: a cross-sectional study in primarycare．British Journal or General Practice 2 0 2 0；7 0（ 7 00 ）：e7 78 -e7 8