オンコセラピー・サイエンス株式会社
会社説明会代表取締役社長 山本和男
平成29年5月30日

1

オンコセラピー・サイエンス（OTS）が目指すもの

2目次

１）OTSの特長と経営方針
２）当期の決算状況
３）研究開発パイプライン４）研究開発の進捗状況
 低分子研究開発状況
 OTSA１０１（抗体医薬）開発状況
 がんワクチンとTCR事業への取り組み
3

OTSの革新的基盤技術 → 創薬モデル

1. 新鮮で多数の臨床検体（サンプル）- 約１０００例以上の臨床検体（患者数 20～80 名/ がん種)

2. がん特異的遺伝子の特定- Laser Microbeam Microdissection (LMM) system
がん細胞および正常細胞の遺伝子発現ﾃﾞｰﾀﾍﾞｰｽ構築- 独自の cDNA マイクロアレイ解析

3. がん細胞の生存または増殖に必須であるかの確認- RNA干渉法による阻害他の確認

4. 31のヒト正常臓器細胞における発現の確認- 生命維持に重要なヒト正常臓器細胞で発現していない

4

革新的基盤技術に基づく創薬モデルと研究開発

低分子医薬遺伝子関連情報

創薬新規標的特定がん細胞に発現し正常細胞に発現しない網羅的遺伝子解析
データベース
遺伝子関連情報

遺伝子関連 遺伝子関連情報情報
遺伝子関連情報OTS167

OTS964等

米国で第Ⅰ相臨床試験実施中

臨床試験前の非臨床試験
実施中

がんワクチン
S-588410等
複数のペプチドワクチンを他社へ導出済（他社にて第Ⅰ～Ⅲ相臨床試験実施中）

抗体医薬
OTSA101
フランスの第Ⅰ相臨床試験終了、次相に向けて計画中
5

OTSの研究開発戦略•ゲノム創薬 ＯＴＳ革新的基盤技術に基づく創薬モデルから新薬候補を継続的に創製
 ゲノム解析技術に基づく、研究開発及び有効なモニタリング方法の実現•低分子医薬 シカゴ大学を初めとする米国の優れた大学・ 研究機関の専門医との協力を重視し、グローバルな視点で臨床試験を迅速に遂行•がんワクチン領域
 TCR配列解析、がん特異的ペプチドワクチン事業を推進し、がん免疫療法に貢献•抗体医薬
 OTSA101の第Ⅰ相臨床試験（フランス）を終了。日米欧での希少疾患薬の承認をめざして、次の臨床試験を計画中
6

目次

１）OTSの特長と経営方針
２）当期の決算状況
３）研究開発パイプライン４）研究開発の進捗状況
 低分子研究開発状況
 OTSA１０１（抗体医薬）開発状況
 がんワクチンとTCR事業への取り組み
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2017.3期の決算状況(連結Ｐ／Ｌ）

単位：百万円2016.3期

2017.3期2Q

2017.3期

事業収益

266

34286

経常損失

2,963

1,502

3,008

当期純損失

2,788

1,497

3,002

（研究開発費）（2,883）（1,368）（2,938）8目次

１）OTSの特長と経営方針
２）当期の決算状況
３）研究開発パイプライン４）研究開発の進捗状況
 低分子研究開発状況
 OTSA１０１（抗体医薬）開発状況
 がんワクチンとTCR事業への取り組み
9研究開発パイプライン（2017.3現在）
食道がんの第Ⅲ相試験（塩野義導出済）を筆頭に、3分野（低分子、がんワクチン、抗体）のすべてで、治験段階の開発が進んでいる
標的/疾患

OTS167

MELK（白血病）
MELK（乳がん）

OTS964等

TOPK-

5種類の標的を同定済み

S-588410（塩野義製薬へ）導出済み、開発支援

食道がん（塩野義製薬へ）
導出済み

膀胱がん
頭頸部がん

（小野薬品工業へ）
導出済み

肝細胞がん
肝細胞がん

OTSA101

滑膜肉腫（協和発酵キリンへ）導出済み

アルツハイマー型
認知症

低分子化合物

基礎研究

開発化合物

非臨床試験

ペプチドワクチン抗体

注：実線は当社開発中（開発支援含む）、点線は導出済み（導出先の製薬会社が開発中）

第Ⅰ相
臨床試験

第Ⅱ相
臨床試験

第Ⅲ相
臨床試験

10

目次

１）OTSの特長と経営方針
２）当期の決算状況
３）研究開発パイプライン４）研究開発の進捗状況
 低分子研究開発状況
 OTSA１０１（抗体医薬）開発状況
 がんワクチンとTCR事業への取り組み

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MELKは様々ながん種で特異的に過剰発現
 MELK は様々ながん種で高率に特異的に過剰発現している 精巣をのぞき正常臓器での発現はゼロまたは低い
乳がん細胞株MELK の発現 (cDNA microarray)
腫瘍のタイプ
Tumortype

Positive rate
陽性率（％）(%)

Non Small Cell Lung
非小細肺がん
CancerSmall小細胞肺がん
Cell Lung Cancer

100

Bladder
Cancer膀胱がん100

Cholangiocellular
胆管細胞がん
Carcinoma
子宮頸がん
CervicalCancerリンパ腫
Lymphoma
乳がん
BreastCancer

100
２３の正常臓器23 normal
human organs
100939391

前立腺がん
Prostate
Cancer大腸がん
ColorectalCancer

86

骨肉種
Osteosarcoma
慢性骨髄性白血病
CML

78

Positive rate : % of cases where Tumor/Normal > 2

出典：collaborator （U Tokyo）

正常臓器8077

ノザンブロット解析
出典 ：Lin, et al., BCR (2007),9（１）R17

精巣でのみ発現12

MELKは新規の抗がん剤標的キナーゼ
がん幹細胞の維持に高発現したMELKが寄与している
OTS167

自己複製
がん幹細胞

既存の抗がん剤耐性が高い
分化

多くのがん細胞
既存の抗がん剤感受性が高い
MELKの特徴
 新規抗がん剤標的キナーゼである。
 抗がん剤治療後の再発の原因の一つが、がん幹細胞といわれ、OTS167はがん幹細胞に効果が期待される。

13

OTS167 - MELK阻害活性 OTS167 阻害曲線

● MELKに対して高い阻害活性・ IC50* = 1.1 nM

100

既に承認されているキナーゼ阻害薬のIC50
エルロチニブ； タルセバ(中外)2 nM (EGFR)
ソラフェニブ； ネクサバール（バイエル） 6 nM (c-Raf)
スニチニブ； スーテント（ファイザー） 9 nM (VEGFR-2)
イマチニブ； グリベック(ノバルティス) 25 nM (Bcr-Abl)% Inhibition

80604020010-5 10-4 10-3 10-2 10-1 100 101 102 103 104 105 106
Concentration (nM)

*ＩＣ50；半数阻害濃度。低い値を示す程阻害剤としての効果が高いとされる。

MELK発現がん細胞に対して選択的に有意な細胞増殖阻害活性1.2A549
T47D
DU4475
22Rv1
HT1197

IC50 =
8.9 nM
IC50 =
5.3 nM
IC50 =
3.3 nM
IC50 =5.2 nM
IC50 = 120.0 nM（肺がん細胞；MELK発現）（乳がん細胞；MELK発現）（トリプルネガティブ乳がん細胞；MELK発現）（前立腺がん細胞：MELK発現）（膀胱がん細胞；MELK非発現）

Relative cell number●1.0

DU44750.80.60.40.20.00.0001 0.001
0.010.1
Compound (M)

出典： Oncotarget, Chung et al, 2012114

OTS167 - がん細胞増殖阻害活性  急性骨髄性白血病細胞や多発性骨髄腫細胞に対しても強い増殖抑制効果を示す
 IC90 （90％の細胞が死滅する濃度）は約100nM
多発性骨髄腫% 細胞増殖率% 細胞増殖率

急性骨髄性白血病細胞

抗がん剤治療抵抗性
多発性骨髄腫細胞

出典: Oncotarget, Alachkar, et al, 2014

出典: Blood Cancer Journal, Stefka, et al, 201615

OTS167 - がん幹細胞への影響  OTS167はがん幹細胞に対してより強い増殖抑制効果を示す
 OTS167はがん幹細胞マーカーの発現を抑え、細胞間接着分子の発現量を増加させる
肺がん細胞株

乳がん細胞株（MCF7）

通常のがん細胞

通常のがん細胞

がん幹細胞
相対的細胞増殖率（％）

相対的細胞増殖率

がん幹細胞

Slug：幹細胞マーカー
E-Cadherin：細胞間接着分子

出典： Oncotarget, Chung et al, 2012/ Oncotarget, Chung et al, 2016

出典: Oncotarget, Inoue et al, 201616

OTS167の抗腫瘍効果（MELK特異的）OTS167は生体内でもMELK特異的な抗腫瘍効果
A549 ヒト肺がん細胞移植マウス(MELK 発現)PC14 ヒト肺がん細胞移植マウス(MELK
No treatment非発現)

コントロール（対照群）

500

OTSSP167 10 mg/kg p.o. Q.D.
コントロール（対照群）

1000

OTS167 10 mg/kg 経口1回/1日400

有意な腫瘍増殖抑制効果を認める＊

300

200

100024681012

治療開始日からの日数

14

腫瘍の大きさ (mm3)

腫瘍の大きさ (mm3)

OTS167 10 mg/kg 経口1回/1日

A549 PC14MELK

800

600

腫瘍増殖抑制効果
認められない

400

20002468101214

治療開始日からの日数

β-actin＊腫瘍増殖抑制効果Tumor growth inhibition (TGI): 124 %出典： Oncotarget, Chung et al, 201217OTS167の抗腫瘍効果（経口投与）
OTS167は経口投与でも、既存の抗がん剤と同等以上の抗腫瘍効果を示す。体重が減少していないことから、副作用の懸念は少ない
ヒト肺がん（A549）移植マウスでの効果（OTS167経口投与：１日１回または２回）

腫瘍の大きさTumor volume (n = 6)

体重Body weight
1.2

400

TGI=95%300

TGI=98%200

TGI=124%

10002468101214TGI=126%(p<0.01)

Relative体重比
body weight3
腫瘍の大きさ(mmTumor volume(mm)3)

500

1.1
10.90.802468101214Days after initial treatment
治療開始日からの日数

Days after initial treatment
治療開始日からの日数

Vehicle q.d.
OTS167 2.5 mg/kg 経口2回/1日
OTS167 5 mg/kg 経口2回/1日
OTS167 5 mg/kg 経口1回/1日
OTS167 10 mg/kg 経口1回/1日
Paclitaxel 24 mg/kg 静脈 Day 0, 3, 7, 10
Paclitaxel 24 mg/kg 静脈 Day 0, 1, 2, 3, 4
出典: Chung, et al., Oncotarget (2012) , OTS社内資料

18

OTS167(MELK阻害剤）開発状況
 治験進捗状況
 固形がんの第Ⅰ相臨床試験（シカゴ大学）の試験終了（2017.4）
 適応症と経路：標準療法不応の進行性固形がん、静脈内投与
 静脈内投与により、安全性と薬物動態の確認は達成されたと判断 健常成人対象の第Ⅰ相臨床試験（豪）を実施（2016.1～3）
 対象と経路：健常成人、経口投与
 ヒトでの良好な経口吸収性（バイオアベイラビリティ）を確認

 血液がんの第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験（シカゴ大学）を開始（2016.1）
 適応症と経路：血液がん、静脈内投与
 静脈内反復投与における安全性および推奨投与量を確認
 AMLを含む予後不良の各種白血病についてのPOC*を獲得することが目的

 乳がんを対象とした第Ⅰ相臨床試験を開始（2016.9）
 対象と経路：トリプルネガティブ乳がんを含む標準治療不応性・進行性乳がん、経口投与
 経口反復投与における安全性及び推奨投与量を確認
 トリプルネガティブ乳がんに対する臨床的有効性を確認
 アメリカ・コーネル大学にて試験開始（2017.5）

 今後の開発方針
 血液がん、固形がん（難治性）の両方を対象に、静脈内投与と経口投与の両経路で開発を進めていく グローバルで最適な場所を選んで治験を実施し、開発を加速* Proof of Concept : 有効性や安全性を含めて作用機序などが臨床において妥当であることの証明

19

TOPKは高頻度で様々ながん種に発現 TOPK は高頻度で、肺がんや乳がんを含む様々ながん種に発現している
 TOPK は生存に不可欠な正常臓器では発現していない

TOPKの発現率 (cDNA microarray)
Tumortype
腫瘍のタイプPositive rate
陽性率（％）(%)

Bladder
Cancer膀胱がん
Cholangiocellular
胆管細胞がん
Carcinoma

100%

Lung肺がん
Cancer
子宮頸がん
CervicalCancer100%

リンパ腫
Lymphoma
乳がん
BreastCancer93%

前立腺がん
Prostate
Cancer大腸がん
Colorectal
Cancer
骨肉種
Osteosarcoma
慢性骨髄性白血病
CML

乳がん細胞株

正常臓器

*

100%

93%
91%
86%
80%
78%
77%

Positive rate : % of cases where Tumor/Normal > 2
出典： collaborator (U Tokyo)*MDA‐MB‐435Sはのちに悪性黒色腫であることが判明ノザンブロット解析
出典：Park, et al., Can Res (2006),66(18)Sep15,2006

20

TOPKは急性骨髄性白血病でも発現している

AML cell lines (AML細胞株)

出典: Oncotarget, Alachkar, et al. 2015

AML patients(AML臨床検体)

健常人

21

TOPKは新規の抗がん剤標的キナーゼ
がん細胞の分裂期に高発現したTOPKにより分裂が盛んとなっている
細胞分裂開始TOPKOTS964等p

ヒストン H3

ppTOPKp

有糸分裂

pp97

p47

細胞質分裂

TOPK

細胞分裂終了TOPKの特徴
 新規抗がん剤標的キナーゼである。
 細胞分裂阻害を標的とする抗がん剤は既に市場に存在しているが、それらは正常な細胞の分裂に働いているキナーゼを標的としている。一方、TOPKはがん細胞特異的に高発現してがん細胞を分裂させているので、ＴＯＰＫ阻害は副作用が少ないと考えられる。
22

OTS964（経口投与）の抗腫瘍効果
OTS964は経口投与でマウス６匹すべてのがんを消失（有意な抗腫瘍効果）

LU99（ヒト肺がん細胞）を移植したマウス(6匹)
毎日1回、計14回、OTS964 100mg/kg 経口投与

腫瘍の大きさ体重コントロール（対照群）
タキソール 24 mg/kg 静注 0, 3, 7, 10日

OTS964 100 mg/kg 経口 1回/1日

1.3

タキソール 24 mg/kg 静注 0, 3, 7, 10日

1500

1.2

体重比

腫瘍の大きさ (mm3)

コントロール（対照群）

OTS964 100 mg/kg 経口 1回/1日

2000

1000

1.1

500

100.9
07142128

治療開始からの経過日数

６匹中６匹で腫瘍消失
出典： Sci Transl Med, Matsuo et al, 2014 , OTS社内資料

07142128

治療開始からの経過日数

副作用（体重減少）兆候なし
23目次

１）OTSの特長と経営方針
２）当期の決算状況
３）研究開発パイプライン４）研究開発の進捗状況
 低分子研究開発状況
 OTSA１０１（抗体医薬）開発状況
 がんワクチンとTCR事業への取り組み
24

抗FZD10 抗体 の腫瘍集積性

FZD10がん細胞

Anti-FZD10 mAb（抗FZD10抗体）

LoVo (FZD10 -)FZD10: 7回膜貫通型レセプター

SYO-1 (FZD10 ++)FZD10をターゲットとした抗体（抗FZD10抗体）が、マウス実験においてFZD10 陽性滑膜肉腫へ特異的に集積

出典: Fukukawa et al., Can Sci (2008),Vol99,No,2.432-440

25

OTSA101は滑膜肉腫に対する抗体医薬
 抗体医薬品の特徴
非常に高い特異性を持ち、標的分子のみを認識するがん細胞に特異的に発現している膜タンパク質を標的にすることで、治療効果が高く、副作用の少ない治療薬の開発が期待できる

90Y

90Y
Human IgG1線 放射免疫療法としてのOTSA101-90Y
OTSA101はFZD10発現依存的に腫瘍内に集積する
FZD10を発現するがん細胞に結合し、放射線（イットリウム９０）でがん細胞を死滅させる

90Y 標識 OTSA10126

OTSA101-90Yの抗腫瘍効果
１回の投与で多くのマウスで腫瘍が消失（有意な効果）
ヒト滑膜肉腫細胞(SYO-1)を移植したマウス
90Y（イットリウム） ： 50 uCi、静脈内投与

治療開始平均腫瘍体積260mm3

腫瘍体積比率

25コントロール(5匹)

20

非標識抗FZD10抗体(5匹)90Y標識ヒトIgG抗体(5匹)151090Y標識抗FZD10抗体(OTSA101-90Y )

(30匹)

50010
単回投与

出典：AACR/JCA Joint Conference, 2010， OTS社内資料

2030405060 日
27

OTSA101-90Y 臨床開発状況と今後の方針
フランスにおいて滑膜肉腫患者を対象とした第Ⅰ相臨床試験を終了（安全性、腫瘍集積を確認）
 ジャン＝イヴ・ブレCLB教授・センター長 （元欧州がん研究・治療機構会長）主導 Cancéropôle Lyon Auvergne Rhône-Alpes=CLARAによる研究費助成

OTSA101-90Yはオーファンドラッグとして開発
 欧州医薬品庁（EMA）、米食品医薬品局（ＦＤＡ）によるオーファンドラッグ指定推奨勧告を受けた

滑膜肉腫における承認申請（日米欧）を目指す
 日米欧の規制当局と次の臨床試験を検討する（オーファンドラッグ活用）

他のがん種の追加適応を検討する
28

目次

１）OTSの特長と経営方針
２）当期の決算状況
３）研究開発パイプライン４）研究開発の進捗状況
 低分子研究開発状況
 OTSA１０１（抗体医薬）開発状況
 がんワクチンとTCR事業への取り組み
29がん免疫療法とTCR/BCR解析
TCR/BCR解析

がん免疫療法
免疫機能の亢進がんワクチン（がん特異抗原、変異抗原）- 免疫療法の治療効果を確認（治療継続・中⽌の判断）- ペプチドワクチン- 樹状細胞ワクチン- DNAワクチン

患者選択

細胞療法
- 腫瘍浸潤リンパ球（TIL）- キメラ抗原受容体発現T細胞（CAR-T）- TCR遺伝⼦導⼊T細胞

免疫抑制の解除

免疫チェックポイント阻害剤- 抗CTLA4抗体- 抗PD-1/PD-L1抗体

免疫モニタリングなど- 治療効果を得られる患者を事前に選択（奏効率の向上）

病態や治療薬の副作⽤の解析と予防- 病態や副作⽤に関与するリンパ球の解析

新規治療法の探索- TCR遺伝⼦導⼊T細胞療法への応⽤
委受託試験・共同研究実施中
30

ペプチドワクチン療法のメカニズム

31

CTLによる抗原認識のメカニズム
細胞傷害性リンパ球

CTL

細胞傷害
TCR

CD8

がん抗原
タンパク質断⽚化

ペプチド

がん細胞

がん抗原ペプチドの提⽰
ゴルジ体

TAP
⼩胞体

HLA
32

TCR解析によるがん免疫療法の課題解決
レスポンダーの事前予測
免疫モニタリング

腫瘍 / 末梢⾎中のT細胞

⽣体内の免疫状態を迅速かつ定量的に評価
33

次世代シーケンサーによるTCR/BCR解析
T/B細胞クローンの種類と頻度

組織や末梢⾎中のリンパ球
TCR/BCR遺伝⼦配列の取得特定のリンパ球が増加している

次世代シーケンサー

リンパ球が増加していない

TCR遺伝⼦導⼊
T細胞療法
移⼊

 免疫モニタリング・患者選択
 疾患に関与するリンパ球の特定
TCR遺伝⼦情報からT細胞を⼈⼯的に作製・増殖

34

次世代シーケンサーを用いたTCR/BCR解析技術
OTSの解析技術
gDNAベース

TCR遺伝⼦増幅⽅法

cDNAベース

マルチプレックス法

マルチプレックス法

５ʻプライミング法

V／J領域
特異的プライマー

V／JまたはC領域
特異的プライマー

Adaptor／C領域
特異的プライマー

PCRバイアス

ありありなし

腫瘍浸潤リンパ球の検出

ノイズ⾼い

ノイズ⾼い

ノイズ低い

新規エクソン

検出できない検出できない検出できる

クローン頻度

反映する

反映しない

反映しない

T細胞の機能反映しない

反映する

反映する

腫瘍組織に存在する活性化したリンパ球の情報をより正確に取得することができる
35

リンパ腫組織のTCR解析
患者A

患者B

免疫染⾊

TCR解析

cDNAベースTCR解析による活性化Ｔ細胞の評価

出典：Liu et al., OncoImmunology (2015)36

PD-1抗体投与患者のTCR解析
治療前

治療後

治療前

治療後

T細胞クローンの増加

治療効果あり治療効果なし各⾊はT細胞クローンを頻度の⾼い順に⽰す
は、0.5%未満のT細胞クローンの総和

治療効果のある患者の特徴→免疫モニタリング・患者選択への応⽤
出典：Inoue et al., Oncoimunology (2016)37

本資料は、投資者に対する情報提供を目的として記載したものであり、投資勧誘を目的としたものではありません。本資料発表
日現在の将来に関する前提、見通し、計画に基づく予測が含まれております。これらは現時点で入手可能な情報から得られた当社の判断に基づくものであり、今後の経済情勢、市場の変動等に関わるリスクや不確定要因により、実際の業績は予測と大きく異なる可能性があります。
当社の事業計画に対する評価及び投資に関する決定は投資者ご自身の判断において行われるようお願いいたします。

38