第９章

ハイリスク薬剤のためのプロトコル：抗凝固剤に関連する薬剤有害事象の減少

ポイント
ある種の薬剤投与は患者安全に対する重大な脅威となるが、ヘパリン、ワーファリンなど抗凝血剤使用患者の管理は詳細に研究されている。ヘパリン投薬プロトコル「ノモグラム」、入院患者抗凝血療法管理サービス、抗凝血療法専門クリニック、そして家庭での患者による自己モニタリングなどが行われており、いずれも実践の有効性が確認されている。

背景
ある種の薬剤は患者安全に対する重大な脅威となる[1-3]。ハイリスク薬物とは、塩化カリウム、インスリン、化学療法剤、静脈麻酔鎮痛薬と、ヘパリンやワーファリンのような抗凝血剤などである。これらの薬剤に関連する有害事象の研究は、それらの管理について重要な勧告を導き出している。例えば化学療法剤を処方する際の提携処方様式の使用や一般病棟の在庫から電解質液製剤を除くこと、麻酔剤をポンプで持続静注する際にポンプの設定を確認するプロトコルなどがある[2,4,5]。上記の勧告は、概して対象となる安全問題の頻度と重大性が研究されていないが、抗凝固剤使用患者の管理は、非常に詳細に評価されており、この章の焦点とする。
ヘパリンとワーファリンの投与量が少ないと心房細動や深部静脈血栓症(DVT)患者に血栓塞栓を引き起こし、反対に使用過多は出血を引き起こす。ヘパリンとワーファリンは、処方とモニタリングの複雑さや患者のコンプライアンス、数多くの薬剤や食品との相互作用など、種々の理由で薬剤有害事象(Adverse Drug Event:ADE)に関係する。これら薬剤の処方とモニタリングを改善する方策は、出血や血栓症発生のリスクを減らす可能性がある。

実践内容
この章では、下記のようにヘパリンとワーファリンの投薬とモニタリングのエラーを減らすことを目的にレビューを行った。
・ヘパリン投薬プロトコル（ノモグラム）は、典型的には初回投与量と注入速度、投与前の PTT 値に応じた投薬調整に指示を与えてくれる。場合によっては、初回投与量と注入速度は患者の体重に基づく。
・入院患者抗凝血剤管理サービスは、ヘパリンやワーファリンの投薬とモニタリングについて薬剤師が担当する[6]。
・在宅抗凝血療法専門クリニックは、抗凝血剤モニタリングや継続管理（ワーファリン

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服用量調整）、そして患者指導が含まれる。クリニックでは、医師の管理のもとで薬剤師または看護婦によってサービスが提供される。
・患者の在宅自己モニタリングは、家庭用の自己採血測定装置を導入してノモグラムを使ったワーファリン投薬量の自己管理を行う。測定器の精度や患者と専門家との間の測定結果の比較は広範に評価されている[7-11]。

対象となる安全問題の頻度と重大性
ヘパリンの静注やワーファリンの経口投与は、心臓病と血栓塞栓症の薬物療法として広く行われる。これらは非常に有益（31 章参照）だが、適切にモニターしなければ、これらの治療薬は重大な副作用を招く。例えば、ヘパリンの不適切な使用は血栓の形成や出血時間の延長と入院期間の延長を招くが、ヘパリン治療の効果が迅速に得られれば再発性血栓塞栓症のリスクを減少させる[12]。Landefeld ら[13]は、ヘパリン療法中における出血の頻度
は、ヘパリン療法を行わない時の 2 倍であることを示した。ワーファリン療法における出血では、ワーファリンによる治療が行われない時の 5 倍である。ある大規模な入院患者を対象とした研究では、抗凝固剤治療は防止可能な ADEs の 4%を占め、潜在的な ADEｓの10％を占めた[1]。慎重な薬物モニタリングによって薬剤有害事象を減らすことができるということは、結局のところいくらかの事象はモニタリングと使用量が不適切であることを示唆している[14]。

予想される影響
体重に基づくヘパリンノモグラムを使用している病院の数や抗凝血療法専門クリニック・サービスの数はわからない。ワーファリンを用いた長期抗凝血療法に対する自己管理は欧州では一般的だが、合衆国では現在のところメディケアも含めて多くの医療保険が在宅モニタリングを保険でカバーしていないので一般的ではない[15]。

研究デザインと結果
ヘパリンノモグラムの効果は、ひとつのランダム化比較試験（レベル１）[16]、ひとつの前向きコホート研究（レベル 2）[17]、４つの比較観察研究（レベル３）[18-21]で評価されている。これらのうち 2 つは体重に基づくノモグラム[16,21]に関するもので、別の研究[22]は在宅抗凝血療法専門クリニックでのサービスや体重に基づくノモグラムに関する研究であった。我々は根拠が不明確という理由から、重症心疾患治療患者に対するヘパリンの体重に基づくプロトコルに関するひとつの後ろ向き前後比較研究[23]を除外した。
在宅抗凝血療法専門クリニックサービスに関する研究はすべて後ろ向き前後比較研究

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[22,24-28]（レベル 3）で、ひとつはケースコントロール研究[29]と考えられた。様々な形態の在宅抗凝固療法支援サービスに関する一つの包括的な総説論文[30]で引用されていた 6 つの研究文献[31-36]結果を表 9.2 に示す。
在宅ワーファリン療法自己モニタリングは 3 つのランダム化比較試験（レベル 1）[38-40]でその効果が検証された。研究レベルの高い論文が多くあるため、後ろ向きコホート研究（レベル 3）[42-45]は、本章では含めなかった。
ほとんどの研究は出血による合併症を評価しておらず、またこの出血を適切に評価するためには患者数が足りなかった。抗凝固療法専門クリニックにおける有害事象に関する研究（レベル１）[25]は、アウトカムとして抗凝固療法に焦点をあてており、そのレビュー論
文は専門クリニックにおける 6 つの観察研究の結果を集約して示している[30]。表 9.1-3 に示すようにその他の研究はレベル 2 で、抗凝固療法における様々な検査値や抗凝固療法の適切さに関する指標を評価している。

実践の有効性のエビデンス
・ヘパリンノモグラム：表 9.1 に示すように、全ての研究は、治療域 PTT への到達時間の有意な短縮と治療域内で治療される患者の割合の増加を示していた。
・入院患者抗凝血療法管理サービス：表 9.2 で示すように、このサービスの効果を評価している 2 つのレベル 3 の研究は、抗凝血剤の関連する検査値に有意な改善を示した[22,37]。
・ワーファリンの外来患者抗凝血療法管理サービス（投薬量ノモグラム使用に関わらず）：
1 つの例外があったが、このサービスに関する複数のレベル 3 の研究は、抗凝血剤に関連する検査値に改善がみられた[28]。レベル 1 の研究[25]では抗凝血剤の不適切使用に関する有害事象が有意に減少したことを示した。
・患者自己管理：患者の日常の自己管理は、他の通常のケアと比較すると優れた抗凝血療法の手段であることをレベル 1 の研究は示した[22,37]。抗凝血療法専門クリニックと比較して自己管理が優れていることを報告した 2 つのレベル 1 の研究〔38,46〕とひとつのレベル２研究[41]がある。

潜在的な害ヘパリンノモグラムは可及的速やかに PPT 値を治療域に到達させることを目的としている。抗凝血療法が過剰なため、出血が増加したことを示す研究はひとつもなかった。しかしヘパリン・ノモグラムに関する 6 つの研究のうち 4 つにおいては治療域を越えた PTT 値を示す患者の割合が有意に増加したことを示しており、これは重要な知見である[16,19-21]。
抗凝血療法専門クリニックは治療の断片化によって新たな有害事象を招くと思われるが、draft version 2003-May-9 (http://med-econ.umin.ac.jp)

有意な有害事象を示した研究はひとつも示されなかった。患者による自己管理は、研究結果からは有害事象の増加は観察されなかったが、この種の研究対象患者は、無作為化されていたとしても、コンプライアンスの良い動機づけされた患者から選ばれている。

コストと実践
抗凝血療法専門クリニックでは、ある研究で、100 人の患者につき年間 162,058 ドルの費用減少が認められた[25]。抗凝固療法に関連する有害事象による入院が減少したために潜在的に費用が減少したとある研究もあれば、収支は等しかったとする研究もある[19,24,29]。
しかし、潜在的な費用節約が相殺されないことを考えると、抗凝固療法専門クリニックは専門スタッフの人件費や検査費用が保険でカバーされないことから、制度上の補助金を必要とする場合がしばしばある。ヘパリンノモグラムは頻繁なモニタリングのために検査コストを増やすかもしれない。しかし、1 つの研究は検査コストがヘパリン投与量の減少で相殺されていることを示した[22]。
ワーファリンの患者自己管理は、外来受診回数が減るならば経済的だろうと推定された[39]。米国では在宅血中濃度測定装置が約 1,000 ドルで売られており、五年間修理が不要であると仮定すると、年間の維持費は約 600 ドルと推定される[40]。
ヘパリンノモグラムの導入は、実現可能で医師と看護婦にかなり受け入れられた[18]。成功のためには医師と看護婦の教育が重要である[23,24]。ある研究は、抗凝血療法専門クリニックでは、医師と患者共に満足度が高いことを示した。ワーファリン自己管理では患者の満足度がより高く、不安はより少ないことを示した研究も複数ある[9,10,38,39]。

コメント
ヘパリンノモグラムの目的は治療域の抗凝固に迅速に到達することであり、通常の診療と比較しその有用性は確立されている。抗凝血療法専門クリニックについては１つの例外[28]を除いて優れた抗凝固検査値と臨床上の結果をもたらした[25]。患者自己管理に関する研究では、普通のケアと少なくともその効果は同等であり、抗凝血療法専門クリニックよりは優れており、患者満足度はより高いレベルになっている。自己管理については、ランダム化比較試験が必要である。在宅血中濃度モニタリングは、外来サービス利用減少により、測定機器が効果であるにも拘わらず、費用対効果が優れているであろう[48,49]。今後は大規模な費用効果分析の実施が待たれる。特に在宅療法において患者に高い満足度が得られる方法と他の在宅抗凝血療法とが比較される必要があろう。

表

9.1.

主にヘパリンまたはワ-ファリンのノモグラムに焦点を絞った研究＊

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研究

研究デザイン、アウトカム 結果†

Raschke, 1993[16]ランダム化比較試験

静 脈 血 栓 塞 栓 症 ま （レベル１）

24 時間以内に PTT が治療域に達した患者の割合:97％ 対 77%（p<0.002）

た は 不 安 定 狭 心 症 適切な抗凝血療法の様々 PTT が治療域に達するまでの平均所要
患 者 の た め の 体 重 な指標（レベル 2）

時間：8.2 時間 対 20.2 時間（p<0.001）に基づくヘパリン

治療域を越えた PTT の患者割合：

ノモグラム

24 時間、27% 対 7%（p<0.001）
48 時間、18% 対 8%（p<0.001）

Elliott, 1994[17]非ランダム化臨床試験（レ PTT が治療域に達するまでの所要時間：

急 性 深 部 静 脈 血 栓 ベル 2）

ノモグラムの使用で短縮（数値は示され症 患 者 の た め の ヘ 治療域 PTT への所要時間 ていない、p=0.025）
パ リ ン ノ モ グ ラ ム （レベル２）の使用
Brown, 1997[21]

後 ろ 向 き 前 後 比 較 分 析 PPT が治療息に達するまでの平均所要

ヘ パ リ ン を 使 っ た （レベル 3）

時間：

迅 速 抗 凝 血 療 法 を 治療域 PTT への時間（レベ 16 時間 対 39 時間（p<0.05）
必要とする ICU 患 ル 2）

治療域以上の PTT の患者は、ノモグラ者のための体重にムの実施後により多く見られたが出血基づくヘパリンノの増加は観察されなかった

モグラム
Cruickshank,

後 ろ 向 き 前 後 比 較 研 究 24 時間での治療範囲内 PTT の患者割合、

1991[18]（レベル 3）

66% 対 37%（p<0.001）

急 性 静 脈 血 栓 塞 栓 最初に治療域 PTT に達す 48 時間での治療域内 PTT の患者割合、症 患 者 の た め の ヘ る所要時間、その後 PTT 是 81% 対 58%（p<0.001）
パリンノモグラム正に要した時間、治療範囲外の時間（レベル 2）

Hollingsworth,

後ろ向き前後比較研究（レ PTT が治療息に達するまで所要時間：

1995[19]ベル 3）

17.9 時間対 48.8 時間（p<0.001）

急 性 静 脈 血 栓 塞 栓 研究の第 1 アウトカムは入 PTT が、治療域以下であった患者は少な症 入 院 患 者 の た め 院日数（レベル 3）だが治 かった：の ヘ パ リ ン ノ モ グ 療域への所要時間は第２ 28% 対 56%（p<0.001）
ラム

アウトカム（レベル 2）

治療域以上の PTT 値を示した患者割合

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は、介入群で有意に増加した。上記の所見に関連する出血合併症の増加はなかった。しかし、そのような相違を見つけるために検出力は不足していた。
Phillips, 1997[20]

後ろ向き前後比較分析（レ ヘパリンノモグラム

入 院 患 者 ヘ パ リ ン ベル 3）*凝血時間が治療域以下となるのに要しと ワ ル フ ァ リ ン の 凝血時間が治療域以下と た時間：18.5% 対 32.7%（p<0.0001）
ノ モ グ ラ ム と モ ニ 以上への所要時間の測定 *治療域を越えるまでに要した時間：
タリング記録（レベル 2）

35.6% 対 24.4%（p<0.01）
ワーファリンノモグラム凝血時間が治療域を超えるのに要した時間：
5.4% 対 2.7%（p<0.001、しかし、臨床上の意義は疑わしい）* PTT は、部分トロンボプラスチン時間を示す。
†結果は、介入群と対照群とを比較した比率（レベル 1 と 2 つの研究デザイン）または介入前と後（レベル 3 の研究デザイン）で比較した比率で報告した。

表 9.2

入院患者抗凝血サービスと抗凝血専門クリニック

研究

研究デザイン、結果

Ansell, 1996[30]抗凝血療法専門クリニッ 患者１人１年当たりの重篤な出血症例

結果

抗凝血療法専門クリ クと通常の医療ケアを比 の 発 生 : 抗 凝 血 療 法 専 門 ク リ ニ ッ クニックと通常の診療 較した 6 つの レベル 3 研 0.028 (95% CI: 0-0.069)との比較

対 通常診療究 の メ タ 分 析 ( レ ベ ル 0.109 (95% CI: 0.043-0.268)
3A)
主な出血と凝固事象 (レ 患者１人１年当たりの血栓塞栓症の発ベル 1)

生: 抗凝血療法専門クリニック 0.024(95% CI: 0-0.08)

対 通 常 診 療 0.162(95% CI: 0.062-0.486)
Hamby, 2000[29]

症例比較研究(レベル 3)

退役軍人病院でフォ抗凝血療法に関連し予防可能な有害事
象患者 12 人のうち、8 人は抗凝血療法ローされた外来ワー 凝血や出血に関連した有 専門クリニックの登録患者ではなかっ
ファリン療法 395 名

害事象 (レベル 1)

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と抗凝血療法専門ク

通常の診療を受けている患者は抗凝血リニックに登録され療法専門クリニックの患者に比べて相た 306 名と通常の診対危険度が 20 倍高かった(95% CI: 6-62)

療を受ける 89 名の患者との比較
後ろ向きコホート比較研 対照群に比較して抗凝血療法専門クリLee, 1996[26]

薬剤師が運営する抗 究 (レベル 3)

ニックの患者は凝血や出血に関連した凝血療法専門クリニ

有害事象による入院は減っていなかっックと通常の医療を 凝血や出血による入院(レ た‡受けた患者との比較

ベル 1) †Ellis, 1992[37]

後 ろ 向 き 前 後 比 較 研 究 治療を受けている患者は退院時の PT 値

薬局が管理している (レベル 3)が安定して いる者が多 かった: 61.5%

入院患者の抗凝血療

対 42.3% (p=0.02)

法サービス：ワーフ 退院時の抗凝血能の「安定ァリン使用患者のモ 性」の評価、退院後初回受 退院後最初の来院の際に治療域 PT であニタリング (モニタ 診時に治療域 PT 値である るオッズ: OR 5.4 (95% CI: 1.87-15.86)
ー記録シートは用い オッズ比 (レベル 2)
たが、ノモグラムは使用せず)
Gaughan, 2000[24]

後ろ向き前後比較研究(レ 国際標準比(INR)が望ましい範囲内にあ心房細動患者に対す ベル 3)

る患者の割合はわずかに増加: 53.7% 対る外来ワーファリン

49.1% (p<0.05, しかし臨床的意義は疑療法 (ナースプラク 望ましい範囲内にある凝 問)
ショナーがワーファ 血能患者の割合を二次的リンノモグラムを使 なアウトカムとして評価
用)した (レベル 2)

Radley, 1995[27]

後 ろ 向 き 前 後 比 較 研 究 ベースライン時点では INR が安定して薬剤師が運営する病 (レベル 3)いた患者では有意な差はなかった、しか院の抗凝血療法専門し、INR が治療域「外」の患者では、通外来におけるパフォ INR が治療域内か治療域 常の医師による管理と比較して抗凝血ーマンスを歴史的コ 外である割合

剤診療所で管理されていた患者の方がントロール（研修医治療域「内」に戻りやすかった

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師による管理）と比較
前後比較研究(レベル 3)

Rivey, 1993[22]
薬局が運営する入院

ノモグラムプロトコルを使用した場合
では治療 PTT への到達時間が短縮した:患者への抗凝血療法 治療域 PTT への到達時間 40 時間 対 20 時間 (p<0.05)
サービス（体重に基 (レベル 2)づいたヘパリンプロプロトコルを使用した場合では治療域トコルを使用）を薬を超えた PTT 延長が減少: 1.7 対 5.5

剤師が関わらない旧(p<0.05)

来のプロトコルと比較

出血発生率: 差はないが症例数は少ない*CI ：信頼区間; INR：国際標準比; OR：オッズ比; PT： プロトロンビン時間; PTT：部分トロンボプラスチン時間†この結果をレベル１としたが、全ての臨床関連事象を捉えてはおらず、入院した事象のみを捉えていることに注意を要する.
‡ この研究の結果を使用し, 我々は以下の 95%信頼区間を計算した。血栓塞栓症に関係した入院 (介入群, 0.2-18.5%; 通常の診療群, 12.7-42.5%) と出血症例(介入群, 1.1-22.8%; 通常の診療群, 7-33.4%).

表 9.3.

家庭用測定器具とノモグラムの使用による外来患者自己管理*

研究

研究デザイン、結 結果
果

Cromheecke, 2000[38]交差比較ランダム 自己管理の治療目標が INR 値 0.5 以内であっ在宅モニタリングと投 化試験 (レベル 1) た患者の割合は差がなかった（49% 対 55%、与量調整による経口抗p=0.06）

凝血療法の自己管理を 抗凝血療法の適切 しかし、目標範囲の 50%以上の凝血時間であ抗凝血療法専門クリニ 性(レベル 2)ックと比較 (オランダ)
Sawicki, 1999[39]

った患者は診療所管理の 25 人（52%）に対し、自己管理では 29 名（60%）であった。
（p<0.05）

盲検化多施設ラン 介入群は国際標準比（INR）が目標範囲内で在宅モニタリングと投 ダ ム 化 比 較 試 験 あった患者が有意に多かった(p＜0.01)、 目標与量調整による経口抗 (レベル 1)範囲から逸脱していた患者が有意に少なかっ

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凝血療法の自己管理を通常の治療と比較 (独)た。
抗凝血療法の適切性(レベル 2)

White, 1989[40]ランダム化前向き 自己管理群の患者は目標とする INR の範囲内

在宅モニタリングと投 比 較 研 究 ( レ ベ ル にある割合が有意に多かった (93% 対 75%,与量調整による経口抗 1)

p＜0.01)

凝血療法の自己管理を抗凝血療法専門クリニ 抗凝血療法の適切ックと比較性(レベル 2)(米)
Watzke, 2000[41]前向きコホート比 INR 値が治療範囲内にある患者は抗凝血剤診自己管理を抗凝血療法 較研究 (レベル 2) 療所患者群と自己管理群との間に有意差はな専門クリニックと比較(オーストリア)

かった。標準の治療範囲（INR 2.0-3.0）にあ抗凝血療法の適切 る患者割合（82.2% 対 68.9%）、目標より強性に関する様々な 力な抗凝固療法 INR（2.5-4.5）となっている
検査値 (レベル 2) 患者割合（86.2% 対 80.1%）*INR：国際標準比

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