新潟がんセンター病院医誌

20

特集：分子標的治療の進歩と現状 Part 2

大腸癌における分子標的治療
0ROHFXODU7DUJHWHG7KHUDS\IRU&RORUHFWDO&DQFHU
船

越

和

博

.D]XKLUR)81$.26+,
要旨

切除不能進行・再発大腸癌の化学療法は分子標的治療薬の導入で，2010年より欧米と日本
でほぼ同様の治療ガイドラインとなり，一次から三次治療まで複数の治療ラインが並び，個々の患者に即した治療選択が可能となった。大腸癌での分子標的治療薬は2種類あり，
抗9(*)（血管内皮増殖因子）抗体薬のベバシズマブと抗(*)5（上皮細胞増殖因子受容体）抗体薬である
セツキシマブ，パニツムマブである。抗(*)5抗体薬は.5$6 遺伝子野生型の症例での有効性が示され，.5$6 遺伝子変異の有無はバイオマーカーとして有用である。化学療法の進歩で切除不能進行・再発大腸癌の生存期間中央値は約2年まで延長してきた。治療アリゴリズムに複雑に組み込まれた分子標的治療薬の有用性，特有な有害事象など安全性の情報を熟知し，切除不能進行・再発例や術前化学療法として転移巣を有する大腸癌症例に対して，有効な治療戦略を立てる必要がある。

はじめに切除不能の進行・再発大腸癌の予後は治療がEHVWVXSSRUWLYHFDUH（%6&） の み で68か 月 の 時 代 か ら，5ÀXRURXUDFLO（5)8），LULQRWHFDQ（ イ リ ノ テ カ ン：
&3711），R[DOLSODWLQ（オキサリプラチン：/2+3）といった抗癌剤の併用で延長されてきた。さらに分子標的治療薬の導入で欧米との治療格差がなくなり，
日本でも2010年度版大腸癌治療ガイドライン1）では
1DWLRQDO&RPSUHKHQVLYH&DQFHU1HWZRUN（1&&1） のガイドライン2）とほぼ同様に一次治療から複数の治療ラインが並び，個々の患者に即した治療選択が可能となった（図1）。この治療アリゴリズムに複雑に組み込まれた分子標的治療薬の有効性，安全性の情報を熟知し，切除不能の進行・再発大腸癌に対して治療戦略を立てる必要がある。

Ⅰ

切除不能進行・再発大腸癌化学療法の変遷

1957年の5)8の開発・発表以来，大腸癌に対する有効な化学療法は，1990年代までは5)8に代表されるフッ化ピリミジン系薬剤がその中心的役割を担ってきた（図2）。その後ELRFKHPLFDOPRGXODWLRQの概念の導入によりOHXFRYRULQ（ロイコボリン/9）との併用が標準治療となり34），5)8の急速静注と持続静注を比較する試験がいくつか行われた。1997年，
GH*UDPRQWは持続静注法と急速静注法の比較試験を行い，5)8持続静注の方が安全性を含め効果の面でも優れていると判断され，持続静注を用いたレジメンが広く行われるようになった5）。
1990年代に入り，日本で創薬された&3711が単剤での有効性が認められ，1994年に世界に先駆け日本で承認された。2000年には米国から5)8/9急
速静注法と&3711を組み合わせた,)/療法と，欧州からは5)8/9の持続静注法と&3711を組み合わせた)2/),5,（LQIXVLRQDO5)8/9&3711）をそれぞれ5)8/9療法と比較する大規模なランダム化比較試験が報告され67），いずれも5)8/9療法に比べ2倍近い奏効率と23か月の生存期間中央値の延長が示された。その後の検討で,)/療法は有害事象が出やすく，治療関連死も少なくないことから，現在&3711は主に単剤か)2/),5,療法として使用される。
/2+3 は1976年に日本で最初に合成された第三世代の白金製剤である。米国において2004年に一次治療例を対象とした ,)/，)2/)2;4（LQIXVLRQDO
5)8/9/2+3）および /2+3&3711（,52;）

新潟県立がんセンター新潟病院 内科.H\ZRUGV：大腸癌（FRORUHFWDOFDQFHU），分子標的治療（PROHFXODUWDUJHWHGWKHUDS\），ベバシズマブ（EHYDFL]XPDE），
セツキシマブ（FHWX[LPDE），パニツムマブ（SDQLWXPXPDE）

第 51 巻第 1 号（2012 年 3 月）

図1



21

日本での切除不能進行・再発大腸癌に対する化学療法の基本的治療戦略（文献1）より引用・改変）

 EHYDFL]XPDEの投与が推奨されるが，投与の適応でないと判断した場合はその限りで
はない。
 一
 次治療においてEHYDFL]XPDEを投与していない場合，および一次治療の効果が持続しているが&3711や/2+3の毒性のために投与を中止した場合は，二次治療で
EHYDFL]XPDEの投与が推奨される。
 二
 次治療までに抗(*)5抗体薬を未使用の場合。

図2

切除不能進行・再発大腸癌治療薬の臨床導入

新潟がんセンター病院医誌

22の3群の比較試験が報告され，)2/)2;4が奏効率，無増悪生存期間，全生存期間のいずれにおいても他の治療法より優れており，かつ毒性が少ないことが示された8）。現在，日本においては)2/)2;4，
PRGL¿HG（P）)2/)2;6が保険適用となり，投与方法がより簡便なP)2/)2;6療法が繁用されている。
)2/),5,と)2/)2;のどちらを先に行っても全生存期間に変わりはなく，両治療を行うことで約20か月の生存期間が得られるという試験結果が報告され9），切除不能進行・再発大腸癌患者の生存期間の延長や
42/（4XDOLW\RI/LIH）の改善に画期的な治療法となっ
た（図3）
。

Ⅱ

大腸癌における分子標的治療薬

大腸癌に対する細胞障害性薬剤の効果はほぼ頭打
ちとなり，現在では新薬の応用は分子標的治療薬が中心である。大腸癌領域において臨床応用されている分子標的治療薬は大きく2種類に分けられる。

すなわち抗9(*)（YDVFXODUHQGRWKHOLDOJURZWKIDFWRU
血 管 内 皮 増 殖 因 子 ） 抗 体 薬 と 抗(*)5（HSLGHUPDOJURZWKIDFWRUUHFHSWRU上皮細胞増殖因子受容体）抗体薬で，前者はEHYDFL]XPDEで，後者はFHWX[LPDEとSDQLWXPXPDEである（表1）。

Ⅲ

ベバシズマブ（Bevacizumab）

3-1）作用機序9(*)は多くの癌腫で発現し，腫瘍の浸潤や転移，再発および予後に関連する。ベバシズマブはヒ

図3

ト9(*)に対するキメラ型ヒト化モノクローナル抗体で，9(*)に結合することで9(*)の9(*)受容体への結合を阻害する。これにより腫瘍血管新生を妨げ，さらに腫瘍血管透過性の改善や腫瘍血管の正常化作用によって，抗癌剤の腫瘍内への移行を容易にし，抗腫瘍効果を増強させることが作用機序とされている1011）。
3-2）一次治療としての有用性（表2）ベバシズマブの切除不能進行・再発大腸癌に対する臨床効果を示す最初の第Ⅲ相試験（$9)2107J
試 験 ） は,)/療 法ベ バ シ ズ マ ブ 群 と,)/療 法プ
ラセボ群のランダム化比較試験である12）。全生存期間においてベバシズマブ群の生存期間中央値が203か月，プラセボ群が156か月と有意に優れていた。)2/)2;療法と5)8の経口プロドラッグであるカペシタビン（&DSHFLWDELQH）を使用した&DSH2;
療 法（&DSHFLWDELQH/2+3） に ベ バ シ ズ マ ブ を 上乗せした1216966試験ではベバシズマブ併用により無増悪生存期間が有意に延長することが示された13）。)2/),5,療 法 に 関 し て は，)2/),5,療 法,)/
療法&DSH,5,療法（&DSHFLWDELQH&3711）を比較した%,&&&試験1415） のSHULRG2で，)2/),5,療法と,)/療法にベバシズマブを上乗せしても，,)/療法より)2/),5,療法で無増悪生存期間ならびに全生存期間が延長したことが示された。5)8/9療法に関してはベバシズマブの併用効果を検討した第Ⅱ相試験である$9)0780試験で16） で奏効率が改善されたこと，$9)2107試験17）で5)8/9ベバシズマブ療法

切除不能進行・再発大腸癌化学療法の生存期間の推移

第 51 巻第 1 号（2012 年 3 月）
表1

23
大腸癌で承認されている分子標的治療薬の比較

Bevacizumab
抗体のタイプCetuximab

Panitumumab

抗VEGF抗体薬

抗EGFR抗体薬

ヒト化モノクローナル抗体

IgG1 キメラ型モノクローナル抗体

IgG2 完全ヒト型モノクローナル抗体

2007年4月

2008年7月

2010年4月

日本での認可治癒切除不能な進行・再発の結腸， EGFR陽性の治癒切除不能な進行・ KRAS 遺伝子野生型の治癒切除不直腸癌
再発の結腸，直腸癌
能な進行・再発の結腸，直腸癌

大腸癌での適応KRAS

変異型でも効果あり

野生型で有用野生型で有用

投与間隔

2週

1週

2週

必要

前投与

原則不要

一次治療での併用化学療法FOLFOX，CapeOX，FOLFIRI，
5-FU+LVFOLFOX，FOLFIRIFOLFOX，FOLFIRI

二次治療以降FOLFIRI，FOLFOX，CapeOX

FOLFIRI，CPT-11

FOLFIRI

infusion reaction 20％（重度 5%未満）

infusion reaction 4％（重度 1%未満）

主な副作用

消化管穿孔
創傷治癒遷延動脈血栓症
静脈血栓塞栓症

皮膚毒性 90%（Grade3以上 17％）

皮膚毒性 90%（Grade3以上 16％）

出

0.9%
1.2%
0.3%
1.3%

血

14.4%（重篤 1.4%）

高血圧

13.0%（重篤 0.4%）5mg/kg ：299,754円/月
10mg/kg ：580,342円/月

1か月薬価

原則不要

（H1受容体拮抗薬，ステロイド）

低Mg血症

33.3％

低Mg血症

1か月目
：789,668円/月
2か月目以降：717,880円/月

28%

575,546円/月※身長170㎝ 体重60㎏（体表面積1.7㎡の場合）

表2 一次治療での分子標的治療薬を用いた主な臨床試験結果
臨床試験

文献

phase

化学療法

症例数

AVF2107g 12）

Ⅲ

IFL+bevacizumab
IFL

402
411

NO16966

13）

Ⅲ

FOLFOX4/CapeOX+bevacizumab
FOLFOX4/CapeOX

699
701

38
38
p=0.99

BICC-C

14,15）Ⅲ

FOLFIRI+bevacizumab
mIFL+bevacizumab

57
60

57.9
55.3

OPUS

23）

Ⅱ

FOLFOX+cetuximab
FOLFOX（KRAS 野生型）

61
73

61
37
p=0.011

FOLFOX+cetuximab
FOLFOX（KRAS 変異型）

52
47

33
49
p=0.106

FOLFIRI+cetuximab
FOLFIRI（KRAS 野生型）

172
176

59.3
43.2
p=0.0025

FOLFIRI+cetuximab
FOLFIRI（KRAS 変異型）

105
87

36.2
40.2
p=0.2661

FOLFOX4+panitumumab
FOLFOX4（KRAS 野生型）

325
331

55
48
p=0.07

FOLFOX4+panitumumab
FOLFOX4（KRAS 変異型）

221
219

40
40

CRYSTAL

PRIME

24）

30）

Ⅲ

Ⅲ

奏効率
（%）
44.8
34.8
p=0.004

無増悪生存期間
（月）
10.6
6.2
p<0.0001
HR=0.549.4
8
p=0.0023
HR=0.8311.2
8.3
p=0.28
HR=0.287.7
7.2
p=0.0163
HR=0.57
8.6
5.5
P=0.0192
HR=1.8309.9
8.7
p=0.017
HR=0.687.6
8.1
p=0.85
HR=1.1719.6
8p=0.02
HR=0.807.3
8.8
p=0.02
HR=1.29
HR:Hazard Ratio

全生存期間
（月）
20.3
15.6
p<0.001
HR=0.6621.3
19.9
p=0.0769
HR=0.8928
19.2
p=0.037
HR=1.7924.9
21p=0.22
HR=0.8417.5
17.7
p=0.85
HR=1.0323.9
19.7
p=0.072
HR=0.8315.5
19.3
p=0.068
HR=1.24

新潟がんセンター病院医誌

24が,)/療法に匹敵する効果が認められたことにより併用が推奨された。ベバシズマブは日本では2007年4月に保険適用となり，一次治療として)2/)2;療法，&DSH2;療 法，)2/),5,療 法，5)8/9療 法 との併用が推奨されている1）。
3-3）二次治療としての役割（表3）
二次治療として/2+3を含むレジメンに抵抗性になった場合には)2/),5,療法に，)2/),5,療法に抵抗性になった場合は)2/)2;&DSH2;療法との併用が推奨されている18）。)2/),5,療法と&DSH2;療法に関して二次治療としてのベバシズマブ上乗せ効果を検討した臨床試験はないが，)2/),5,療法に関してはNH\GUXJの使い切りが重要である19）という観点から，&DSH2;療法に関しては)2/)2;療法に対して同等の効果が期待できる20） という点から推奨となっている。大規模観察研究である%5L7(試験21）では，ベバシズマブ投与後に腫瘍増悪を認めた症例について無治療，ベバシズマブを除いた治療（非%%3），ベバシズマブ継続投与（%HYDFL]XPDEEH\RQG
¿UVWSURJUHVVLRQ%%3）の3群に分類し生存期間が検討された。その結果，%%3が無治療群，非%%3群に比し生存期間の延長が示されたが，あくまでこの試
験は前向きの比較試験ではない。
3-4）有害事象
国内特定使用調査成績によるとベバシズマブの有 害 事 象 と し て，*UDGH3，4の 重 篤 な も の は 全 体の142であった。高血圧が最も頻度が高く130（*UDGH3以上04）であった。出血は144（*UDGH
3以上14）で鼻出血などの粘膜出血が多くを占めたが，腫瘍関連出血に関しては注意が必要で，脳転移症例は原則使用禁忌である。蛋白尿は41
（*UDGH
3以上004）で，他に消化管穿孔09，創傷治癒
遷延12，動脈血栓症04，静脈血栓塞栓症13，
ショック・アナフィラキシー 10など生命にかかわる重篤な有害事象もあり，その発現・対応には充分な注意が必要である。

表3 二次治療での分子標的治療薬を用いた主な臨床試験結果
臨床試験

文献

phase

化学療法

症例数

奏効率
（%）
22.7
8.6
p<0.0001

E3200

18）

Ⅲ

FOLFOX+bevacizumab
FOLFOX

286
291

EPIC

25）

Ⅲ

bevacizumab
CPT-11+cetuximab
CPT-11（KRAS 野生型・変異型含む）

243
648
650

3.3
16.4
4.2
p<0.0001

20050181 32）

Ⅲ

FOLFIRI+panitumumab
FOLFIRI（KRAS 野生型）

303
294

35.4
9.8
p<0.0001

無増悪生存期間（月）
7.3
4.7
p=0.61
HR=0.612.7
42.6
p<0.0001
HR=0.6925.9
3.9
p=0.004
HR=0.73
HR:Hazard Ratio

全生存期間
（月）
12.9
10.8
P-0.0011
HR=0.75
10.2
10.7
10
p=0.71
HR=0.97514.5
12.5
p=0.12
HR=0.85

表4 三次治療での分子標的治療薬を用いた主な臨床試験結果
臨床試験

文献

phase

化学療法

症例数

BOND-1

26）

Ⅲ

CPT-11+cetuximab
cetuximab

218
111

CO.17

27）

Ⅲ

BSC+cetuximab
BSC

287
285

奏効率
（%）
22.9
10.8
p=0.00780
p<0.001

20020408 33）

Ⅲ

BSC+panitumumab
BSC

231
232

10
0
p<0.001

TRC-0301 35）

Ⅱ

5-FU/LV+bevacizumab

100

1

無増悪生存期間（月）
4.1
1.5
p<0.001p<0.001
HR=0.682
1.8
p<0.001
HR=0.54
3.5
HR:Hazrad Ratio

全生存期間
（月）
8.6
6.9
p=0.486.1
4.6
p=0.005
HR=0.77

HR=1.00
9

第 51 巻Ⅳ

第 1 号（2012 年 3 月）

セツキシマブ（Cetuximab）

4-1）作用機序
セツキシマブは ｢ヒト上皮細胞増殖因子受容体（HSLGHUPDOJURZWKIDFWRUUHFHSWRU(*)5）を標的とする免疫グロブリン*1サブクラスのヒトマウスキメ
ラ型モノクローナル抗体｣ で，日本では2008年7月，｢(*)5陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌｣ に対する治療薬として承認された。細胞膜上にある(*)5にリガンドが結合すると細胞を分化・増殖させるが，癌細胞では自身の遺伝子増幅や遺伝子変異，構造変化をきたすことで発癌および癌の増殖，浸潤，転移などに関与する22）。セツキシマ
ブは(*)5に特異的に結合することで，(*)，71)
αなどの内因性(*)5リガンドの(*)5への結合を阻害し，細胞増殖や腫瘍血管新生および細胞浸潤など腫瘍増殖・転移に関する多くの細胞機能を抑制する。また(*)5を介した細胞シグナル伝達の下流に.5$6 があり，.5$6 遺伝子に点突然変異が起こると(*)5を分子標的としても下流のシグナル伝達がブロックされず，治療効果が乏しいことが示され2324），
セツキシマブの使用に際しては.5$6 遺伝子変異検査が推奨され，保険承認されている。
4-2）大腸癌化学療法におけるセツキシマブの役割（表2，3，4）
一 次 治 療 と し て)2/)2;療 法 と の 併 用 で ある2386試 験23） で 奏 効 率 の 改 善 効 果 が 示 さ れ，
)2/),5,療法との併用においては&5<67$/試験24）
で無増悪生存期間の延長が示された。二次治療としては，/2+3を含むレジメンに抵抗性になった
場合に)2/),5,ないし&3711単独との併用療法が推奨され，&3711への上乗せ効果を検討した(3,&試験25）で無増悪生存期間と奏功率の改善が示された。
5)8，/2+3，&3711を含むレジメンに抵抗性になった場合の三次治療として，%21'1試験26）では&3711との併用療法でセツキシマブ単独より無増
悪生存期間と奏功率で有意に優れており，単独で%6&との比較をした&217試験27）では全生存期間と無増悪生存期間の改善が示され，単独療法としても推奨されている。
4-3）効果予測因子：バイオマーカー
セツキシマブは当初，(*)5陽性症例が適応とされたが，現在では免疫組織染色による(*)5の発現
強度とセツキシマブに対する腫瘍の反応性とは相関しないといわれている24）。一方，.5$6 遺伝子変異の有無はセツキシマブの有効性を予測する重要なバイオマーカーであり28），2010年日本のガイド
ラインでも.5$6 野生型での使用が推奨されている。
.5$6 の変異は(;212のFRGRQ12，FRGRQ13に90以上が集中しており，大腸癌の3040で検出される25といわれている。しかしセツキシマブの治療効果
は.5$6 遺伝子変異の部位によって異なり，.5$6 *13'変異ではFRGRQ12変異とは違い，.5$6 野生型と同様の上乗せ効果が示されている29）。
4-4）有害事象
セツキシマブはヒトマウスキメラ型モノクロー
ナル抗体製剤であり，投与時にはLQIXVLRQUHDFWLRQに注意する必要がある。重度のLQIXVLRQUHDFWLRQの発現
頻度は5未満とされているが，投与時には抗ヒスタミン薬による予防は必須で，副腎皮質ステロイド
ホルモンも前投薬として併用される。多くは初回投
与中から投与終了後1時間以内に認められる。また
国内臨床試験時では痤瘡様皮疹（872），皮膚乾燥（513）など高率の皮膚症状が認められ，*UDGH
3以上の皮膚症状がある場合は投与延期が勧められている。また皮膚毒性はその重症度と奏効率や生存期間が正に相関すると報告され2427），バイオマー
カーの一つとされている。また低0J血症（333％）など電解質異常，間質性肺炎にも注意を要する。

Ⅴ

パニツムマブ（Panitumumab）

5-1）作用機序
パニツムマブは(*)5を標的とする完全ヒト型,J*2モノクローナル抗体で，セツキシマブと作用機序はほぼ同様であるが，,J*1抗体であるセツキシマ
ブと異なり，,J*2抗体であるパニツムマブは$'&&（DQWLERG\GHSHQGHQWFHOOXODUF\WRWR[LFLW\）活性は期待できないとされる。2010年4月，国内において「.5$6
遺伝子野生型の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」の治療薬として承認された。
5-2）大腸癌化学療法におけるパニツムマブの役割とKRAS 遺伝子変異（表2，3，4）
一次治療におけるパニツムマブの有効性を検証した35,0(試験30） では，パニツムマブ)2/)2;4
併 用 群 と)2/)2;4単 独 群 の 比 較 を 行 っ た。 無 増
悪 生 存 期 間 は.5$6 野 生 型 で は， パ ニ ツ ム マ ブ)2/)2;4併用群が中央値96か月，)2/)2;4単独群が80か月で，有意な改善がみられたが，全生存期間に有意差は認められなかった。一方，.5$6 変
異型では，併用群のほうが無増悪生存期間，全生存期間とも成績は不良であった。二次治療について
は67(33試験31），20050181試験32）があり，いずれも&3711または)2/),5,との併用による上乗せ効果を評価された。三次治療としての20020408試験33） ではパニツムマブ%6&併用群と%6&単独群での効果が比較され，.5$6 遺伝子野生型の症例では，併用群において無増悪生存期間が有意に優れていた。パ
ニツムマブは一次から三次治療すべての治療ラインで有効性が確認され，.5$6 遺伝子変異の有無はパ
ニツムマブの有効性を予測する重要なバイオマー

新潟がんセンター病院医誌

26
カーとなっている34）。
5-3）有害事象
パニツムマブに最もよく認められる有害事象は皮膚障害で，国内臨床試験では痤瘡（65），皮膚乾燥（60），爪囲炎（35）を認め，低0J血症（28）や間質性肺炎にも注意が必要である。またパニツム
マブは完全ヒト型抗体であるためLQIXVLRQUHDFWLRQの発現は少なく（重度は1未満），前投薬の必要はないとされている。

Ⅵ

切除不能進行・再発大腸癌化学療法における治療戦略（アリゴリズム）

大腸癌治療ガイドライン2010年度版では切除不能進行再発大腸癌の一次治療は)2/)2;，&DSH2;，)2/),5,療法にベバシズマブの併用が推奨されるが，ベバシズマブはコントロール不良な高血圧症例，蛋
白尿，血栓塞栓症や術直後の症例では併用を避ける。一次治療で)2/)2;療法（または&DSH2;療法），)2/),5,療法を選択するかは，いずれのレジメンを先に使用しても全生存期間に差がないことから有害事象のプロファイルで判断する9）。)2/)2;療法は蓄積性の神経毒性により長期投与が困難になることがあり，/2+3の休薬・再導入を行いながら，治療を行う。&DSH2;療法は)2/)2;療法に非劣性が示され20），経口剤でポート造設の必要がないことから広く施行されているが，カペシタビンによる手足症候群の管理が必要である。.5$6 野生型の場合に限り，抗(*)5抗体薬も一次治療にも適応拡大され，効率的な治療選択が可能になった。セツキシマブは
原則週1回，パニツムマブは2週に1回の投与の相違はあるが，ともに皮膚症状で42/を低下させる可能性があることに留意しなければいけない。二次治療では一次治療で使用していないレジメンを選択する。)2/)2;療法&DSH2;療法と)2/),5,療法の切り替えである。また.$56 野生型の場合，ベバシズ
マブから抗(*)5抗体薬，抗(*)5抗体薬からベバ
シズマブへの切り替えも可能である。三次治療に関しては全身状態を考慮しての分子標的薬の使用は可能である。抗(*)5抗体薬は&3711との併用での有効性はセツキシマブのみで示されている。&3711が不耐でなければ&3711セツキシマブ療法を行う
が，&3711不耐ならば抗(*)5抗体薬単独投与を行う2627）。ベバシズマブは75&0301試験35） で三次治療での有効性は認めておらず，単独療法は無効である。また術後補助化学療法での分子標的薬の有用性は示されておらず，現時点で使用することはない。

Ⅶ

分子標的治療薬を用いた長期生存例

症例は60歳台，男性。2006年，他院で直腸癌にて低位前方切除を受け，6WDJH ⅢEであった。2007

年7月，肺・肝に多発転移を認め，当科紹介となった。2007年9月より)2/)2;4P)2/)2;6ベバシ
ズマブを33コース施行し，末梢神経障害（*UDGH3）
にて，2009年6月より二次治療として)2/),5,ベ
バシズマブに変更，21コースを施行したが転移巣は再増大した（図4$）。(*)5陽性，.5$6 野生型であり，2011年2月より三次治療として&3711セツキ
シマブ2コース施行し，肺・肝転移巣は縮小した（図4%）。4年6か月の長期にわたり，現在もセツキシマ
ブ併用化学療法にて治療継続中である。

Ⅷ

分子標的治療薬を用いた集学的治療

薬物療法が奏功し当初切除不能であった大腸癌が切除可能となり，治療方針を手術に移行することを&RQYHUVLRQ7KHUDS\と呼ぶ。大腸癌同時性遠隔転移の頻度は，肝107，肺16，腹膜50，その他の部位09とされるが1），腹膜播種については外科切除の有効性は限定的であり，&RQYHUVLRQ7KHUDS\の主な対象は肝・肺転移を有する転移性大腸癌である。
最近，手術困難な多発肝転移症例に対してベバシズ
マブ（%2;(5試験36））やセツキシマブ（&(/,0試
験37））を併用した化学療法により肝転移巣を縮小・減少させ，切除に持ち込み，良好な成績が報告されてきている。日本でも肝転移を有する大腸癌に対しての分子標的治療薬を用いた術前化学療法はすでに有効な成績が示されており38），今後治療効果予測因子を用いた適切な臨床試験を通じて，最適な対象，
レジメン，治療期間の検証が必要となろう。

おわりに切除不能進行・再発大腸癌に対する化学療法はこの15年で大きな変貌を遂げ，一次から三次治療までのレジメンは多彩化し，個々の症例に応じた適切な治療戦略が必要となってきた。最近の化学療法にて生存期間中央値は約2年まで延長してきたが，現状では治癒を望むことは難しい1）。しかし以前は切除不能と考えられていた遠隔転移を有した進行癌であっても，分子標的治療薬を併用した術前化学療法など集学的治療の進歩で，治癒切除が期待できる症
例も増えてきた。一方で抗癌剤のなかでも分子標的治療薬は高額であり，個々の患者の経済状況はもと
より，社会全体の医療財源に対する影響も配慮しなければならず，その医療経済性が新たな課題となっ
ている。

文

献

1）大腸癌研究会編大腸癌治療ガイドライン医師用 2010年度版．金原出版，東京2010
2）1DWLRQDO&RPSUHKHQVLYH&DQFHU1HWZRUN1&&1&OLQLFDO
3UDFWLFH*XLGHOLQHLQ2QFRORJ\70［引用20111215］&RORQ &DQFHU 922012 >KWWSZZZQFFQRUJSURIHVVLRQDOV第 51 巻第 1 号（2012 年 3 月）

図427

分子標的治療薬併用化学療法長期施行例の胸腹部&7像$  )2/)2;4P)2/)2;6ベバシブマブ33コース，ベバシズマブ
)2/),5,21コース施行，肺・肝転移は再増大した。
%  &3711セツキシマブ2コースにて肺・肝転移は縮小した。

SK\VLFLDQBJOVSGIFRORQSGI@
5HFWDO &DQFHU922012 >KWWSZZZQFFQRUJSURIHVVLRQDOVSK\VLFLDQBJOVSGIUHFWDOSGI@3）3HWUHOOL 1 'RXJODVV +2 -U +HUUHUD / HW DO 7KHPRGXODWLRQ RI IOXRURXUDFLO ZLWK OHXFRYRULQ LQ PHWDVWDWLF
FRORUHFWDOFDUFLQRPDDSURVSHFWLYHUDQGRPL]HGSKDVH ⅢWULDO*DVWURLQWHVWLQDO7XPRU6WXG\*URXS-&OLQ2QFRO714191426
19894）.RKQH &+ :LOV - /RUHQ] 0 HW DO 5DQGRPL]HG SKDVH
Ⅲ VWXG\ RI KLJKGRVH IOXRURXUDFLO JLYHQ DV D ZHHNO\ 24
KRXU LQIXVLRQ ZLWK RU ZLWKRXW OHXFRYRULQ YHUVXV EROXVIOXRURXUDFLO SOXV OHXFRYRULQ LQ DGYDQFHG FRORUHFWDO FDQFHU(XURSHDQ RUJDQL]DWLRQ RI 5HVHDUFK DQG7UHDWPHQW RI &DQFHU*DVWURLQWHVWLQDO *URXS 6WXG\ 40952 - &OLQ 2QFRO 213721
372820035）GH*UDPRQW$%DVVHW-)0LODQ&HWDO5DQGRPL]HGWULDOFRPSDULQJPRQWKO\ORZGRVHOHXFRYRULQDQGÀXRURXUDFLOEROXVZLWKELPRQWKO\KLJKGRVHOHXFRYRULQDQGÀXRURXUDFLOEROXVSOXVFRQWLQXRXVLQIXVLRQIRUDGYDQFHGFRORUHFWDOFDQFHU$)UHQFK,QWHUJURXS6WXG\-&OLQ2QFRO1580881519976）6DO]/%&R[-9%ODQNH&HWDO,ULQRWHFDQSOXVÀXRURXUDFLODQGOHXFRYRULQIRUPHWDVWDWLFFRORUHFWDOFDQFHU1(QJO-0HG
3439059142000
7）'RXLOODUG -< &XQQLQJKDP ' 5RWK$' HW DO ,ULQRWHFDQFRPELQHGZLWKÀXRURXUDFLOFRPSDUHGZLWKÀXRURXUDFLODORQHDV
¿UVWOLQHWUHDWPHQWIRUPHWDVWDWLFFRORUHFWDOFDQFHUDPXOWLFHQWUHUDQGRPL]HGWULDO/DQFHW355104110472000
8）*ROGEHUJ 5 6DUJHQW ' 0RUWRQ 5 HW DO$ UDQGRPL]HG

FRQWUROOHGWULDORIÀXRURXUDFLOSOXVOHXFRYRULQLULQRWHFDQDQG
R[DOLSODWLQFRPELQDWLRQVLQSDWLHQWVZLWKSUHYLRXVO\XQWUHDWHG
PHWDVWDWLFFRORUHFWDOFDQFHU-&OLQ2QFRO2223302004
9）7RXUQLJDQG&$QGUp7$FKLOOH(HWDO)2/),5,IROORZHG
E\)2/)2;6RUWKHUHYHUVHVHTXHQFHLQDGYDQFHGFRORUHFWDOFDQFHUDUDQGRPL]HG*(5&25VWXG\-&OLQ2QFRO22229
2372004
10）.HUEHO567XPRUDQJLRJHQHVLV1(QJO-0HG3582039
2049200811）-XEE$0+DUULV$%LRPDUNHUVWRSUHGLFWWKHFOLQLFDOHI¿FDF\
RIEHYDFL]XPDELQFDQFHU/DQFHW2QFRO1111721183201012）+XUZLW]+)HKUHQEDFKHU/1RYRWQ\:HWDO%HYDFL]XPDESOXV LULQRWHFDQ IOXRURXUDFLO DQG OHXFRYRULQ LQ PHWDVWDWLF
FRORUHFWDOFDQFHU1(QJO-0HG35023352342200413）6DOW] /% &ODUNH 6 'tD]5XELR ( HW DO %HYDFL]XPDE LQ
FRPELQDWLRQZLWKR[DOLSODWLQEDVHGFKHPRWKHUDS\DVILUVWOLQHWKHUDS\LQPHWDVWDWLFFRORUHFWDOFDQFHU$UDQGRPL]HGSKDVH Ⅲ
VWXG\-&OLQ2QFRO2620132019200814）)XFKV &6 0DUVKDOO - 0LWFKHOO ( HW DO 5DQGRPL]HGFRQWUROOHG WULDO RI LULQRWHFDQ SOXV LQIXVLRQDO EROXV RU RUDO
ÀXRURS\ULPLGLQHVLQ¿UVWOLQHWUHDWPHQWRIPHWDVWDWLFFRORUHFWDOFDQFHUUHVXOWVIURPWKH%,&&&VWXG\-&OLQ2QFRO254779
4786200715）)XFKV &6 0DUVKDOO - %DUUXHFR - HW DO 5DQGRPL]HGFRQWUROOHG WULDO RI LULQRWHFDQ SOXV LQIXVLRQDO EROXV RU RUDO
ÀXRURS\ULPLGLQHVLQ¿UVWOLQHWUHDWPHQWRIPHWDVWDWLFFRORUHFWDOFDQFHUXSGDWHGUHVXOWVIURPWKH%,&&&VWXG\-&OLQ2QFRO
266896902008

28
16）.DEELQDYDU)+XUZLW]+,)HKUHQEDFKHU/HWDO3KDVH Ⅱ 
UDQGRPL]HG WULDO FRPSDULQJ %HYDFL]XPDE SOXV IOXRURXUDFLO
（)8）OHXFRYRULQ（/9）ZLWK )8/9 DORQH LQ SDWLHQWV ZLWKPHWDVWDWLFFRORUHFWDOFDQFHU-&OLQ2QFRO2160652003
17）+XUZLW] + )HKUHQEDFKHU / +DLQVZRUWK -' HW DO%HYDFL]XPDELQFRPELQDWLRQZLWKÀXRURXUDFLODQGOHXFRYRULQ
DQDFWLYHUHJLPHQIRUILUVWOLQHPHWDVWDWLFFRORUHFWDOFDQFHU-
&OLQ2QFRO2335023508200518）*LDQWRQLR%-&DWDODQR3-0HURSRO1-HWDO%HYDFL]XPDE
LQ FRPELQDWLRQ ZLWKR[DOLSODWLQIOXRURXUDFLODQGOHXFRYRULQ
（)2/)2;4）IRU SUHYLRXVO\ WUHDWHG PHWDVWDWLF FRORUHFWDOFDQFHUUHVXOWVIURPWKH(DVWHUQ&RRSHUDWLYH2QFRORJ\*URXS
6WXG\(3200-&OLQ2QFRO2515391544200719）*URWKH\$ 6DUJHQW '- *ROGEHUJ 50 HW DO 6XUYLYDO
RI SDWLHQWV ZLWK DGYDQFHG FRORUHFWDO FDQFHU LPSURYHV ZLWKWKH DYDLODELOLW\ RI IOXRURXUDFLOOHXFRYRULQ LULQRWHFDQ DQGR[DOLSODWLQLQWKHFRXUVHRIWUHDWPHQW-&OLQ2QFRO221209
1214200420）&DVVLG\ - &ODUNH 6 'tD]5XELR ( HW DO 5DQGRPL]HGSKDVH ⅢVWXG\RIFDSHFLWDELQHSOXVR[DOLSODWLQFRPSDUHGZLWKÀXRURXUDFLOIROLQLFDFLGSOXVR[DOLSODWLQDV¿UVWOLQHWKHUDS\IRU
PHWDVWDWLFFRORUHFWDOFDQFHU-&OLQ2QFRO2620062012200821）*URWKH\$ 6XJUXH 00 3XUGLH '0 HW DO %HYDFL]XPDEEH\RQGILUVWSURJUHVVLRQLVDVVRFLDWHGZLWKSURORQJHGRYHUDOOVXUYLYDO LQ PHWDVWDWLF FRORUHFWDO FDQFHU UHVXOWV IURP D ODUJH
REVHUYDWLRQDOFRKRUWVWXG\（%5L7(）-&OLQ2QFRO265326
53342008
22）+\QHV 1( /DQH +$ (5%% UHFHSWRUV DQG FDQFHU WKHFRPSOH[LW\RIWDUJHWHGLQKLELWRUV1DW5HY&DQFHU5341354
200523）%RNHPH\HU&%RQGDUHQNR,0DNKVRQ$HWDO)OXRURXUDFLOOHXFRYRULQ DQG R[DOLSODWLQ ZLWK DQG ZLWKRXW FHWX[LPDE LQ
WKHILUVWOLQHWUHDWPHQWRIPHWDVWDWLFFRORUHFWDOFDQFHU-&OLQ
2QFRO276636712009
24）9DQ &XWVHP ( .|KQH &+ +LWUH ( HW DO &HWX[LPDE DQGFKHPRWKHUDS\ DV LQLWLDO WUHDWPHQW IRU PHWDVWDWLF FRORUHFWDOFDQFHU1(QJO-0HG36014081417200925）6REUHUR$)0DXUHO-)HKUHQEDFKHU/DWDO(3,&SKDVHⅢWULLDORIFHWX[LPDESOXVLULQRWHFDQDIWHUIOXRURS\ULPLGLQHDQG
R[DOLSODWLQIDLOXUHLQSDWLHQWVZLWKPHWDVWDWLFFRORUHFWDOFDQFHU-
&OLQ2QFRO2623112319200826）&XQQLQJKDP ' +XPEOHW< 6LHQD 6 HW DO &HWX[LPDEPRQRWKHUDS\ DQG FHWX[LPDE SOXV LULQRWHFDQ LQ LULQRWHFDQUHIUDFWRU\PHWDVWDWLFFRORUHFWDOFDQFHU1(QJO-0HG351337
345200427）-RQNHU'-2 &DOODJKDQ&-.DUDSHWLV&6HWDO&HWX[LPDEIRUWKHWUHDWPHQWRIFRORUHFWDOFDQFHU1(QJO-0HG3572040
20482007
28）.DUDSHWLV &6 .KDPEDWD)RUG 6 -RQNHU '- HW DO .UDV

新潟がんセンター病院医誌
PXWDWLRQVDQGEHQHILWIURPFHWX[LPDELQDGYDQFHGFRORUHFWDOFDQFHU1(QJO-0HG35720402048200729）'H5RRFN:-RQNHU'-1LFRODQWRQLR)'HWDO$VVRFLDWLRQ
RI .5$6 S*13' PXWDWLRQ ZLWK RXWFRPH LQ SDWLHQWV ZLWKFKHPRWKHUDS\UHIUDFWRU\ PHWDVWDWLF FRORUHFWDO FDQFHU WUHDWHG
ZLWK&HWX[LPDE-$0$30418121820201030）'RXLOODUG-<6LHQD6&DVVLG\-HWDO5DQGRPL]HGSKDVH Ⅲ
WULDORISDQLWXPXPDEZLWKLQIXVLRQDOIOXRURXUDFLOOHXFRYRULQ
DQGR[DOLSODWLQ（)2/)2;4）YHUVXV)2/)2;4DORQHDV¿UVW
OLQHWUHDWPHQWLQSDWLHQWVZLWKSUHYLRXVO\XQWUHDWHGPHWDVWDWLF
FRORUHFWDO FDQFHU7KH 35,0( VWXG\ - &OLQ 2QFRO284697
4705201031）/DFRXWXUH0(0LWFKHOO(33LSHUGL%HWDO6NLQWR[LFLW\HYDOXDWLRQSURWRFROZLWKSDQLWXPXPDE（67(33）DSKDVH Ⅱ 
RSHQODEHO UDQGRPL]HG WULDO HYDOXDWLQJ WKH LPSDFW RI D SUH(PSWLYH6NLQWUHDWPHQWUHJLPHQRQVNLQWR[LFLWLHVDQGTXDOLW\RI OLIH LQ SDWLHQWV ZLWK PHWDVWDWLF FRORUHFWDO FDQFHU - &OLQ
2QFRO28135113572010
32）3HHWHUV 03ULFH7&HUYDQWHV$HWDO5DQGRPL]HGSKDVH
Ⅲ VWXG\ RI SDQLWXPXPDE ZLWK IOXRURXUDFLO OHXFRYRULQ DQGLULQRWHFDQ（)2/),5,）FRPSDUHG ZLWK )2/),5, DORQH DV
VHFRQGOLQH WUHDWPHQW LQ SDWLHQWV ZLWK PHWDVWDWLF FRORUHFWDOFDQFHU-&OLQ2QFO2847064713201033）9DQ&XWVHP(3HHWHUV06LHQD6HWDO2SHQODEHOSKDVH
Ⅲ WULDO RI SDQLWXPXPDE SOXV EHVW VXSSRUWLYH FDUH FRPSDUHGZLWKEHVWVXSSRUWLYHFDUHDORQHLQSDWLHQWVZLWKFKHPRWKHUDS\UHIUDFWRU\PHWDVWDWLFFRORUHFWDOFDQFHU-&OLQ2QFRO251658
1664200734）$PDGR5*:ROI03HHWHUV0HWDO:LOGW\SH.5$6LV
UHTXLUHGIRUSDQLWXPXPDEHIILFDF\LQSDWLHQWVZLWKPHWDVWDWLF
FRORUHFWDOFDQFHU-&OLQ2QFRO2616261634200835）&KHQ+;0RRQH\0%RURQ0HWDO3KDVHⅡPXOWLFHQWHUWULDORIEHYDFL]XPDESOXVÀXRURXUDFLODQGOHXFRYRULQLQSDWLHQWVZLWKDGYDQFHGUHIUDFWRU\FRORUHFWDOFDQFHUDQ1&,7UHDWPHQW
5HIHUUDO&HQWHU7ULDO75&0301-&OLQ2QFRO2433543360
200636）:RQJ5&XQQLQJKDP'%DUEDFKDQR<HWDO$PXOWLFHQWUHVWXG\ RI FDSHFLWDELQH R[DOLSODWLQ SOXV EHYDFL]XPDE DV
SHULRSHUDWLYH WUHDWPHQW RI SDWLHQWV ZLWK SRRUULVN FRORUHFWDOOLYHURQO\ PHWDVWDVHV QRW VHOHFWHG IRU XSIURQW UHVHFWLRQ$QQ
2QFRO2220422048201137）)ROSUHFKW * *UXHQEHUJHU 7 %HFKVWHLQ :2 HW DO
7XPRXU UHVSRQVH DQG VHFRQGDU\ UHVHFWDELOLW\ RI FRORUHFWDOOLYHU PHWDVWDVHV IROORZLQJ QHRDGMXYDQW FKHPRWKHUDS\ ZLWKFHWX[LPDEWKH&(/,0UDQGRPL]HGSKDVH2WULDO/DQFHW2QFRO
113847201038）瀧井康公，丸山 聡：大腸癌肝転移に対する新規抗癌剤治療の効果新潟がんセンター病院医誌4943482010