エーザイ サイエンティフィックミーティング 20192019年4月23日

エーザイ ニューロロジー アップデート

2

Neurology 本日説明するパイプライン一覧
Elenbecestat*1

早期アルツハイマー病

フェーズⅢ試験進行中

早期アルツハイマー病

フェーズⅢ試験進行中

レビー小体型認知症

フェーズⅡ/Ⅲ試験進行中

早期アルツハイマー病
認知症

フェーズⅠ準備中

アルツハイマー病
認知症

前臨床試験進行中

シナプス修飾剤

アルツハイマー病
認知症

前臨床試験進行中

Immuno-Dementia
プロジェクト*4

アルツハイマー病
認知症

前臨床試験進行中

脳防御機構研究*5

アルツハイマー病
認知症

前臨床試験進行中

Lemborexant

不眠障害（高齢者を含む）

申請中（日本、米国）

デュアルオレキシン受容体拮抗剤

アルツハイマー病・認知症に伴う不規則睡眠覚醒リズム障害

フェーズⅡ試験進行中

E2082

てんかん等の神経領域疾患（認知症を含む）

フェーズⅡ試験進行中

てんかん等の神経領域疾患（認知症を含む）

フェーズⅡ試験進行中

関節リウマチ、神経領域疾患

フェーズⅡ試験進行中（関節リウマチ）BACE阻害剤

BAN2401*1, 2
抗Aβプロトフィブリル抗体

E2027
PDE9阻害剤

E2814
抗タウ抗体

E2511
シナプス再生剤

EphA4プロジェクト*3

次世代AMPA受容体拮抗剤

E2730
新規のシナプス機能モジュレーター

E6011
抗フラクタルカイン抗体
3*1 バイオジェンとの共同開発品 *2 バイオアークティックとエーザイの共同研究から得られた、アルツハイマー病に対する抗体*3 カン研究所での研究*4 Eisai Center for Genetics Guided Dementia Discovery （G2D2）での研究*5 エーザイ・慶應義塾大学 認知症イノベーションラボ（EKID）での研究

エーザイ ニューロロジー アップデート

1) Neurology Research
Overview

4DementiaにおけるWider Scope
高

機能賦活

先制

予防

再生

TSPO*6 PET
アミロイドPET

バイオマーカーBACE阻害剤 Elenbecestat*1

CSF*7 タウ

抗Aβプロトフィブリル抗体 BAN2401*1,2

代謝低下

抗タウ抗体 E2814

脳萎縮（MRI）
認知機能障害PDE9阻害剤 E2027
シナプス再生剤 E2511
シナプス修飾剤 EphA4プロジェクト*3オレキシン受容体拮抗剤 レンボレキサント
新規のシナプス機能モジュレーター E2730

次世代AMPA受容体拮抗剤 E2082
認知症神経免疫療法*4
生体内クリアランスの増強*5
神経幹細胞賦活*5

低

高リスク

5

プレクリニカルAD

MCI

軽度AD

中等度AD

高度AD

出典 Brain 2017 Mar 1;140(3):792-803 一部改編
*1 バイオジェンとの共同開発品 *2 バイオアークティックとエーザイの共同研究から得られた、アルツハイマー病に対する抗体 *3 カン研究所での研究*4 Eisai Center for Genetics Guided Dementia Discovery （G2D2）での研究*5 エーザイ・慶應義塾大学 認知症イノベーションラボ（EKID）での研究*6 トランスロケータータンパク質 *7 脳脊髄液

アルツハイマー病発症カスケード
アルツハイマー病の進行に従い、機能性ニューロンは減少し、ダメージを受けたニューロンは増加し、神経細胞死に至る
初期ステージ中期ステージ

後期ステージ

機能性ニューロン

Ab

タウ
活性化ミクログリア

神経細胞死

ダメージを受けたニューロン
機能性ニューロン

神経細胞死
ダメージを受けたニューロン

プレクリニカルAD

6

軽度AD

中等度AD

高度AD

アルツハイマー病の進行を遅らせ
正常機能に戻すことを目指す
アルツハイマー病のどの病態ステージの患者様にも神経損傷から救い、シナプス再形成を可能とする精緻な薬剤を提供
A: アミロイドベータ

T: タウ

N: 神経変性

機能性ニューロン

E2511
Aβ

BAN2401
Elenbecestat

タウ

E2814

ダメージを受けたニューロン

ID プロジェクト*

EphA4プロジェクト

無処置
機能性神経

神経細胞死

抗アミロイド療法
ダメージを受けた神経抗タウ療法
シナプス再生7* ID（Immuno-Dementia）: 認知症免疫療法

E2814（抗タウ抗体）8

E2814はタウ凝集の伝播を阻止する抗タウ抗体
神経原線維変化の広がりを示す

タウ伝播仮説• タウオパチーの病勢進展に応じて、タウ病変が伝播する

病勢進展
貫通繊維

内嗅皮質に限定されたタウ発現• タウは、シナプスを形成している神経回路を介して伝播する

内嗅皮質（6カ月）
ヒト

Alz17マウス脳に投与

アルツハイマー病の• タウ病変は、タウタンパク質からヒト脳ホモジネート形成される 「シード」により誘導され伝播する• 治療用抗体の投与により、タウシードの伝播・凝集が抑制され、疾患修飾効果が得られると考えられる

9

海馬（18カ月）
マウス
ヒトとよく似た病理像を再現

シード
モノマー

タウ伝播を阻止する抗体=タウ

抗タウ抗体はそれぞれ、異なるエピトープを有する
構造特異的

LY3303560は構造特異的な抗体^^^^^^^^^^^^^^^
MTBR*
E2814

IgG4（低いエフェクター機能）

出典: J Alzheimers Dis. 2018;64(s1):S555-S565,
Alzheimer’s Association International Conference
July 2017.13(7):S1271

IgG1（高いエフェクター機能）報告されている機能毒性は報告されていない。アルツハイ
マー病脳のシナプトソームに存在する。
タウのフィラメント形成を誘導する。認知機能を悪化させる。アルツハイマー病脳内でタウ凝集塊形成と関連する。
細胞内発現時は毒性がない。マウスの45-230フラグメント発現は、神経変性を引き起こす。
アルツハイマー病のタウ凝集塊のコアの部分に存在する。過剰発現ラットではタウ凝集塊形成を誘導する。
AGD, PSP, CBDに存在するが、対照群の脳には存在しない。発現はタウ病理と認知低下を引き起こす。AKA Tau35
ニューロンに対して毒性を持ち、
in vitroではフィブリルを形成する。

（社内データ）

標準存在量（％）

フラグメント MTBR*

コントロール

MTBRを多く含む断片は神経毒性を誘発する

アルツハイマー病

MTBRフラグメントはアルツハイマー病の脳内に より多く観察される

Tau-441の
トリプシン
ペプチド

MTBR

E2814の認識するMTBRを含んだ断片がアルツハイマー病におけるタウ伝播シードに関与
10* MTBR （microtubule binding region）: 微小管結合領域

E2814の特徴
ヘパリン誘導リコンビナントタウ繊維

同側海馬

対側海馬

シード無し

IgGコントロール

マウス型抗体（clone 2h）（任意の単位）

3カ月齢のP301Sマウス

サルコシル不溶性タウ

超音波処理（任意の単位）

シード

サルコシル不溶性タウ

P <0.05（社内データ）

シード無し

IgGコントロール

マウス型抗体（clone 2h） 構造生物学、遺伝学、生化学的研究から、多くのタウオパチーの発症機序にMTBR*が重要であることが示唆されている
 E2814は、結合部位であるMTBRを有するヒト全長タウに高い親和性を示す
 E2814は、in vitroでタウ凝集を阻害し、細胞系で細胞内タウ凝集を抑制する
3週間

対側海馬

同側海馬

サルコシル不溶性タウ

 E2814のマウス型抗体（clone 2h）は、in vivoトランスジェニックマウスモデルでタウ伝播を減少させる
 E2814により、アルツハイマー病脳由来の組織切片の病的タウ染色されることから、アルツハイマー病脳の繊維状タウ断片と結合することを確認 ターゲットエンゲージメントバイオマーカーを開発し、前臨床試験で確認した（例：ヒト以外の霊長類）

in vivo実験でE2814によるタウ伝播阻止を実証
フェーズI試験準備中
11* MTBR （Microtubule binding region）: 微小管結合領域

E2511（シナプス再生剤）

12

アルツハイマー病におけるコリン作動性ニューロン
アルツハイマー病における TrkAの発現レベルとMMSEスコアレベルの相関性

アルツハイマー病における機能性のコリン作動性*
プレシナプス数の減少 （TrkA 陽性のプレシナプス数）

上側頭部

TrkA*発現

コリン作動性プレシナプスの数（側頭葉切片）MMSE

悪化（社内データ）アルツハイマー病におけるコリン作動性ニューロンは非常に脆弱で、その機能不全は認知機能と相関する* TrkA: トロポミオシン受容体キナーゼA
13

E2511の in vivo 有効性

1日1回経口投与

4カ月齢 （開始時）

7カ月齢

マウスに1日1回3カ月間、E2511もしくは非薬剤を経口投与（4カ月齢～7カ月齢）。3カ月の連投後、解析を実施。
開始時 : 投与開始タイミング

機能性コリン作動性
ニューロン（ChAT*1陽性細胞）

病態モデル動物の脳内で、コリン作動性ニューロンを回復させる効果
 トランスジェニック動物（P301S）前脳基底部のダメージを受けたコリン作動性ニューロンを
開始時
非薬剤
E2511
機能性コリン作動性ニューロンに回復させる（社内データ） 傷害モデル動物海馬のコリン作動性プレシナプスの再形成を促す可能性
1日1回経口投与

21日後

傷害7日後からラットに1日1回14日間、E2511もしくは非薬剤を経口投与（7日～21日）。14日間の連投後、解析を実施。

非薬剤 21日後

E2511 21日後

コリン作動性
プレシナプス*2（VAChT 陽性）

傷害 （０日） 7日後

0日

E2511は、ダメージを受けたコリン作動性ニューロンを機能性ニューロンに再生し、その結果としてニューロンのシナプス再形成を促進する可能性を有する
2019年度 臨床導入予定
14*1 ChAT （Choline acetyltransferase）： コリンアセチルトランスフェラーゼ *2 VAChT （Vesicular acetylcholine transporter）： 小胞アセチルコリントランスポーター（社内データ）E2082（次世代AMPA受容体拮抗剤）

E2730（新規のシナプス機能モジュレーター）
15

アルツハイマー病の危険因子としてのてんかん
てんかんの危険因子としてのアルツハイマー病• AD患者様におけるてんかん発症率は非AD患者様の約7倍*1• 加齢に伴う老人班の発現率はてんかん患者様で有意に高い*2• 小児期発症の成人てんかん患者様、特にAPOEε4遺伝子を有する患者様では、壮年期にAβの蓄積が増加する*3• 42%のAD患者様でサブクリニカルなてんかん様活動が認められる*4• サブクリニカルなてんかん様活動を認めるAD患者様ではMMSEの悪化が早い*4

サブクリニカルなてんかん様活動を有する被験者の割合
長期モニタリングによりAD及び対照群（同年代）を評価
LTM-EEG: ビデオ脳波を用いた長期モニタリング
M/EEG: 脳波と脳磁図を同時に測定したサブクリニカルなてんかん様活動とAD患者様の認知機能の長期推移

これまで、てんかん発作は主にAD後期ステージで生じると考えられてきたが、AD早期ステージにおいても、てんかん様活動が関与していることが示唆される
16*1 Alzheim Dis Assoc Disord 2016;30:186-192. *2 Acta Neuropathol. 1994;87(5):504-10. *3 JAMA Neurol 2017; 74:583-590 *4 Ann Neurol 2016; 80: 85870.

アルツハイマー病における脳の興奮性亢進には膜表面のカルシウム透過性AMPA受容体の増加が示唆されている• 早期ステージのAD患者様ではAMPA受容体GluR1
サブユニットの発現が亢進している。

# P=0.048, * P=0.002
Neurobiology of Aging 2012 33 422e1-10• ラット海馬スライスにAβを添加するとカルシウム
透過型AMPA受容体（GluR1等）の発現が亢進して興奮性シナプス後電流が増加する。
細胞表面のGluR1発現量と興奮性シナプス高電流

17** P<0.05, * P<0.05

Scientific Reports 2015; 5:10934

E2082, E2730はてんかんの予防・先制的治療を目指して開発中

•

•

E2082

E2730

次世代AMPA受容体拮抗剤

新規シナプス機能モジュレーター

E2082はてんかん発作の発生・伝播に重要な役割を果たすAMPA型グルタミン酸受容体に対して、
高選択的、非競合的に阻害作用を示す
ペランパネルに比べて活性化したシナプスへの親和性がより高い
生理条件下では閉状態のレセプターがより多く発現

ペラン
パネル

E2082

閉状態のAMPA受容体

発作時は開状態のレセプターがより多く発現

ペラン
パネル

• 4000化合物によるin vivoスクリーニングから同定• 6Hz角膜刺激誘導による薬剤抵抗性精神運動発作の動物モデル（マウス）により用量依存的な抗けいれん作用を確認（下図）• リチウム-ピロカルピンてんかん重積モデル（ラット）では、
ペランパネルとの相乗的なけいれん抑制作用を確認

E2082

開状態のAMPA受容体

いずれもフェーズI試験（First-in-Human）を完了
Proof of Concept（POC）の早期達成を目指す
18

SeizureFree（社内データ）エーザイ ニューロロジー アップデート

2) クリニカルリサーチ

19

BAN2401*（抗Ａβプロトフィブリル抗体）* バイオアークティックとエーザイの共同研究から得られた、アルツハイマー病に対する抗体。バイオジェンとの共同開発品。
20

プロトフィブリルを標的とする
BAN2401のプロファイル
Aβ凝集体
BACE

APP Aβ細胞外

BAN2401の親和性
Aβ

モノマー

ダイマー

オリゴマー

プロトフィブリル

フィブリル

アミロイドプラーク

γセクレターゼ

細胞内

BAN2401マウス型抗体のAβ選択性 （mAb158データ*1）

ニューログラニン

ニューロフィラメント軽鎖
リン酸化タウ

モノマー
プロトフィブリル
フィブリル

ペプチド濃度• BAN2401は、Aβモノマーに親和性が低く、Aβ凝集体に強い親和性を持つ（1000倍以上）• BAN2401は、Aβフィブリルと比較し、Aβプロトフィブリルに対してより選択的な活性を示す（10倍以上）• BAN2401は、Aβプロトフィブリルに結合し、FcRを介し、ミクログリアに取り込まれる

1) Aβの産生と除去における不均衡が、Aβモノマー、オリゴマー、不溶性フィブリル、プラークを増加させる
2) BAN2401は、Arctic mutationと呼ばれるアミロイド凝集体プロトフィブリルを高産生する変異アミロイド
タンパクを用いてデザインされた抗アミロイドβ（Aβ）抗体
3) BAN2401は、最も毒性の強いAβプロトフィブリルに強い親和性と選択性を持つ*2
21*1 mAb158（BAN2401のマウス型抗体）のデータで、エーザイとバイオアークティックの共同研究において取得*2 van Dyck. Biol Psychiatry. 2018;83:311

201試験
（早期アルツハイマー病に対する大規模フェーズII試験）
プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較、無作為化グローバルフェーズII試験
対象

評価項目

• 早期アルツハイマー病の患者様 856名
‒ 軽度認知症障害（MCI due to AD）
および軽度アルツハイマー病

主要評価項目• 12カ月のADCOMS*1のベースラインからの変化（ベイジアン解析）• 投与群：‒ BAN2401 2.5㎎/kgバイウィークリー,
5㎎/kgマンスリー, 5㎎/kgバイウィークリー,
10㎎/kgマンスリー,
10㎎/kgバイウィークリー, およびプラセボ‒ ベイジアンデザインにより、中間解析結果で割り付け比率を変更

副次評価項目• 18カ月の最終解析によるベースラインからの変化：‒ アミロイドPETによるAβプラークの確認（定量/定性）‒ ADCOMS‒ CDR-SB*2‒ ADAS-cog*3‒ 脳脊髄液（CSF）中バイオマーカー（Aβ1-42、ニューログラニン、
ニューロフィラメント軽鎖、総タウ、リン酸化タウ）

22*1 ADCOMS：Alzheimer’s Disease COMposite Score *2 CDR-SB：Clinical Dementia Rating sum of boxes*3 ADAS-cog： Alzheimer’s Disease Assessment Scale–cognitive subscaleアミロイドPETによるAβプラークの減少（定量/定性）PET SUVr
プラセボ群

ベースラインからの変化量 (±SE)＊

低下

0.00
*

-0.05

****

-0.10

2.5 mg/kg バイウィークリー群
5 mg/kg マンスリー群
5 mg/kg バイウィークリー群
10 mg/kg マンスリー群
10 mg/kg バイウィークリー群
プラゼボ群

**
****

****

-0.15
-0.20

****

****

-0.25
*P<0.05**P<0.01***P<0.001****P<0.0001

-0.30
-0.35
0

****
****
****

12

投与期間（月）ベースライン
SUVr：
1.44

18

18カ月
SUVr：
1.46

BAN2401 10 mg/kg
バイウィークリー群

0.05

ベースライン
SUVr：
1.52
18カ月
SUVr：
0.97

組み入れ患者様数
0 カ月

12カ月

18カ月

プラゼボ 2.5mg/kg 5 mg/kg 5 mg/kg 10mg/kg 10mg/kg プラゼボ 2.5mg/kg 5mg/kg 5mg/kg 10mg/kg 10mg/kg プラゼボ 2.5mg/kg 5 mg/kg 5 mg/kg 10mg/kg 10mg/kg
群
バイウィー マンスリー バイウィー マンスリー バイウィー
群バイウィー マンスリー バイウィー マンスリー バイウィー
群バイウィー マンスリー バイウィー マンスリー バイウィー
クリー群
群
クリー群
群
クリー群
クリー群
群
クリー群
群
クリー群
クリー群
群
クリー群
群
クリー群

全体

98

28

27

27

88

44

96

27

27

25

88

43

88

23

23

24

82

• 用量依存的に有意なアミロイドPET値の低下が確認された• 10mg/kg バイウィークリー群の81%がアミロイド陰性に転換（画像判断による）
23* MMRM（mixed model repeated measures）手法を用いたベースラインからの変化量。MMRMは、組み入れ患者群、治療期間、臨床サブグループ （MCI due to AD、 軽度AD)、
ベースラインでの治療歴、APOE4の状態（陽性、陰性）、地域、組み入れ患者様の訪問回ごとのインタラクションを要因として、ベースライン値を共変として用いる

37

6、12、18カ月*1における病態進行の抑制
プラセボ群

ADCOMS

ベースラインからの変化量 (±SE)

0.00

臨床症状の悪化-2

0.0

ADAS-cog

-1

0

0.05

10 mg/kg
マンスリー群
10 mg/kg
バイウィークリー群

0.5

1
0.10

2
1.0

3

0.15

4

10mg/kg biweekly
30% 進行抑制
P=0.0340.20

10mg/kg biweekly
47% 進行抑制
P=0.017

5
6

0

6

12

18

2.0

0

線形回帰モデルから推定された
ベースラインからの変化量（ADCOMS）

臨床症状の悪化

投与期間（月）ADCOMS
線形回帰
モデルデータ*1

10mg/kg biweekly
26% 進行抑制
P=0.125

1.5

7

24

CDR-SB612

投与期間（月）0.00

傾き = 0.0060
P<0.001

-0.05

18

0

6

12

18

投与期間（月）
データがある組み入れ患者様数
プラセボ群
10 mg/kgマンスリー群
10 mg/kgバイウィークリー群

0カ月
238
246
152

6カ月
216
208
130

12カ月 18カ月
187
160
165
146
93
79

*2

• BAN2401の最高用量投与群 におけるベースライン
からの病態進行の傾きは、プラセボ投与群と比較し、有意な変化を示した （p<0.001）-0.10

傾き = 0.0083
-0.15

プラセボ
最高用量投与群 （n=161）

-0.20
0

6

12

18

• BAN2401は全治療期間にわたり持続する改善効果を示し、その効果は継続的に拡大する可能性を示唆している

解析は事前に規定したmixed model repeated measures （MMRM） 手法を用いて行われた
ADAS-cog： Alzheimer’s Disease Assessment Scale–cognitive subscale、ADCOMS：Alzheimer’s Disease COMposite Score、 CDR-SB：Clinical Dementia Rating sum of boxes.
Swanson CJ et al. 2018年10月25日にバルセロナで開催されたthe Clinical Trials on Alzheimer’s Disease Conference 2018にて発表、上記のp値は名目p値*1 線形回帰モデルから推定されたベースラインからの平均変化量を測定。ADCOMS月次の変化を傾きで示す*2 10mg/kg バイウィークリー群

ADAS-cog

CDR-SBrp = 0.838

rp = 0.694

rp = 0.808

0.00

5 mg/kg
マンスリー
10 mg/kg
マンスリー

-0.05

2.5 mg/kg
バイウィークリー-0.10

10 mg/kg
バイウィークリー

-0.30

-0.25

5 mg/kg
バイウィークリー

-0.20

-0.15

-0.10

2

5 mg/kg
マンスリー

0

10 mg/kg
マンスリー
-2

-4

5 mg/kg
バイウィークリー
2.5 mg/kg
バイウィークリー

10 mg/kg
バイウィークリー

-0.30

-0.25

-0.20

-0.15

-0.10

プラセボ群からの平均変化量 (CDR-SB)

ADCOMS
プラセボ群からの平均変化量 (ADAS-Cog)

プラセボ群からの平均変化量 (ADCOMS)

臨床症状の悪化抑制

Aβプラークの低下と臨床評価項目の相関

0.55 mg/kg
マンスリー

0.0

10 mg/kg
マンスリー

-0.5

-1.0

5 mg/kg
バイウィークリー
2.5 mg/kg
バイウィークリー

10 mg/kg
バイウィークリー

-0.30

-0.25

-0.20

-0.15

-0.10

調整後プラセボ群との平均差 （PET SUVr）

調整後プラセボ群との平均差 （PET SUVr）

調整後プラセボ群との平均差 （PET SUVr）

Aβプラーク低下

Aβプラーク低下

Aβプラーク低下

18カ月のPET診断サンプル数

2.5 mg/kg バイウィークリー
23

5 mg/kg マンスリー
23

5 mg/kg バイウィークリー
24

10 mg/kg マンスリー
82

10 mg/kg バイウィークリー
37

Aβプラーク低下と臨床症状の変化に相関がみられた
rp： Pearsonの相関係数。平均変化量は、プロトコルに定められたMMRMモデルによる調整済み数値（MMRM: Mixed Models for Repeated Measures、検証的な臨床試験で経時的測定
データを解析する際に用いられる標準的な統計モデル）。MMRMモデルは共変量としてのベースライン及び固定効果としての治療群、評価時期、地域、ランダム化層化変数（臨床ステージ、AD治療薬の併用の有無、APOE4ステータス）、治療群と評価時期の交互作用を含む。示されたデータは12カ月と18カ月時点の臨床及びPET SUVrのデータがあるPETのサブ研究に
組み入れられた288名の患者様についてのものである。
Swanson CJ et al. 2018年10月25日に開催されたClinical Trials on Alzheimer’s Disease Conference 2018にて発表

25

CSF バイオマーカー*1

18カ月後のベースラインからの平均変化量（pg/ml）

+13.5

-58
プラセボ群 10㎎/㎏プール群*2

18カ月後のベースラインからの平均変化量（pg/ml）

18カ月時患者様数
四分位範囲(Q1, Q3)

16(-91, 32)

23(-97, 8)-12
プラセボ群 10㎎/㎏プール群*2
16(-2, 12)

23(-20, 1)

+156

48％
+75

プラセボに
対して認め
られる差

プラセボ群 10㎎/㎏プール群*2

18カ月時患者様数
四分位範囲(Q1, Q3)• ニューログラニンはシナプス関連タンパク質で神経変性（Neurodegeneration）によるシナプス損傷のCSFマーカーである• 早期アルツハイマー病患者様のCSF中では高レベルのニューログラニンが検出される*3• BAN2401は18カ月時点でCSF中ニューログラニンのレベルを11%減少させた（ベースラインから58pg/ml減少（中央値））

リン酸化タウの減少+0.01

18カ月時患者様数
四分位範囲(Q1, Q3)

18カ月後のベースラインからの平均変化量（pg/ml）

ニューログラニンの減少

16(-92, 195)

23
(16, 188)• リン酸化タウ181はタウ病理に関連し、タウ パスウェイの下流における神経損傷のCSFマーカーである• アルツハイマー病患者様のCSF中では高レベルのリン酸化タウが検出される*4• BAN2401は18カ月時点でCSF中リン酸化タウのレベルを有意に13%減少させた（ベースラインから12pg/ml減少（中央値））

ニューロフィラメント軽鎖の増加の抑制• ニューロフィラメント軽鎖は神経細胞の骨格として機能するタンパク質であり、神経変性（Neurodegeneration）による軸索変性*5のCSFマーカーである• アルツハイマー病患者様のCSF中では高レベルのニューロフィラメント軽鎖が検出される• BAN2401はプラセボと比較して18カ月時点でCSF中ニューロフィラメント軽鎖の増加を48%抑えた（中央値比較）

CSF バイオマーカーデータによる疾患修飾効果の示唆*126*1 Cerebrospinal fluid 脳脊髄液
*2 10mg/kgバイウィークリー群と10mg/kgマンスリー群のプール群*3 出典： Kvartsberg H et al. Alzheimer’s Dementia 2015; 11(10):1180-90 *4 出典： Zetterberg H et al. J Alzheimers Dis. 2007 Nov;12(3):255-60*5 出典： Khalil M et al. Nat Rev Neurol. 2018; 14(10):577-589

BAN2401の安全性
 有害事象（AE）、重篤な有害事象（SAE）、治験薬投与後に発現した有害事象（TEAE）の発生率は、対象患者様集団において、一貫してプラセボ群とBAN2401投与群で違いはなかった

 治験薬投与後に発現した有害事象で最も多かったのは、注射に伴う反応とアミロイド
関連画像異常（ARIA）であった• 最高用量投与群（10 mg/kgバイウィークリー）におけるARIA-E（浮腫）の発現率は9.9％であり、すべての投与量群において10％以下であった
 臨床検査、心電図、バイタルサインの変動は確認されなかった*

 用量依存的に発生したARIA-E は4週間から12週間以内に解消• ARIA-E *発生の患者様（48人）- 約10%で頭痛、視覚障害、錯乱などの症状が見られた- 約60%は投与から3カ月以内に発生- 約89%は軽度から中等度であった（画像診断）• MRIの確認により、4-12週間で解消

良好な忍容性を示した
27* ARIA-E（amyloid-related imaging abnormality‒edema） アミロイド関連画像異常のうち、浮腫性変化

大規模フェーズII試験においてPOC*1達成
Amyloid➡Tau➡Neurodegeneration
Amyloid• オーバーオールでPETで明らかなAβプラーク低下を確認

Tau

Neurodegeneration• 病態生理の改善を• 神経変性の減少を示唆するCSF*4バイオ 示唆するCSFバイオ• 最高用量投与群*2に マーカーであるリン酸 マーカーであるニューロ
おいてアミロイドPET
化タウの減少により、 グラニンの減少およびで80％超の患者様
タウパスウェイの下流 ニューロフィラメント
が陰性に転換における神経損傷の 軽鎖の増加抑制に抑制が示唆
より、シナプス変性の• サブグループ間*3に抑制、軸索変性のわたって、一貫して、抑制が示唆
PETで明らかなAβプラーク低下を観察

臨床成績•最高用量投与群において、ADCOMSで評価した症状の悪化を30%抑制•症状の悪化抑制をサブグループ間にわたって観察•全治療期間において改善効果の拡大を示す

臨床効果と全てのATNバイオマーカーに渡り一貫した結果が得られ、疾患修飾作用が示された
28*1 POC（Proof of concept） 創薬概念の検証 *2 10mg/kg バイウィークリー群*3 APOE4ステータス、臨床ステージ（アルツハイマー病による軽度認知障害、軽度アルツハイマー病）、他のアルツハイマー病治療剤併用の有無*4 CSF（Cerebrospinal fluid） 脳脊髄液

一本の確認試験としてのフェーズＩＩＩ試験開始
Clarity AD
プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較、無作為化グローバルフェーズⅢ試験• 大規模なフェーズＩＩ試験で得られた結果に基づき、承認要件を満たす一本のフェーズＩＩＩ試験を開始• Clarity ADは2019年3月に開始• Clarity ADにコミットする経験豊富な施設を選定

対象

評価項目

• 早期アルツハイマー病の患者様 1,566名‒ 軽度認知症障害（MCI due to AD）および軽度アルツハイマー病‒ 脳内アミロイド蓄積が確認された患者様‒ 早期ステージ（MCI due to AD）の組み入れを強化

主要評価項目• 18カ月のベースラインからの変化をCDR-SBで評価
重要な副次評価項目• 18カ月のベースラインからの変化：‒ アミロイドPETによるAβプラークの確認‒ ADCOMS‒ ADAS-cog14
バイオマーカー評価項目• 脳脊髄液（CSF）中バイオマーカー （Aβ1-42,
ニューログラニン, ニューロフィラメント軽鎖,
総タウ, リン酸化タウ）, 他• 投与群：BAN2401 10㎎/kgバイウィークリー （タイトレーションなし）、およびプラセボ （割合１：１）

2022年のPrimary endpointのFinal readoutを目標とする
29

BAN2401の特徴• BAN2401は、他の抗Aβ抗体とは異なる分子特性を有し、最も毒性の強い
Ａβプロトフィブリルを標的とする。他の抗Ａβ抗体と違い、モノマーやフィブリルに対しての親和性は低い。
それにより、本抗体の特徴として、ARIA-E*1の発生頻度は低く、速いペースで
脳内アミロイドを除去し、臨床アウトカムを改善するポテンシャルを有する。
• BAN2401は大規模なフェーズＩＩ試験において強固な概念実証（Proof ofconcept： POC）を示した。フェーズＩＩ試験では、2つの高用量群において臨床症状の改善、脳内アミロイド除去、神経変性に関与する脳脊髄液（CSF）中バイオマーカーに関して一貫した結果を示した。
• BAN2401は最適化された試験デザインでフェーズＩＩＩ試験が行われる。
フェーズⅢ試験では、脳内アミロイド蓄積が確認された早期アルツハイマー病の患者様を組み入れ、早期の効果発現を企図したタイトレーションのない
最高用量群（10mg/kgバイウィークリー）とプラゼボ群のみで実施する。
30*1 van Dyck. Biol Psychiatry. 2018;83:311

Elenbecestat*（BACE阻害剤）* バイオジェンとの共同開発品
31

BACE阻害剤の作用機序
Elenbecestat

BACE1

細胞内

APP
Aβ
APP Aβ

細胞外

Aβ

モノマー

ダイマー

オリゴマー

プロトフィブリル

フィブリル

アミロイドプラーク

γセクレターゼ

1)Aβの産生と除去における不均衡が、Aβモノマー、オリゴマー、
不溶性フィブリル、プラークの動的平衡を生む
2)Elenbecestatは、新規の低分子化合物のBACE1阻害剤であり、
Aβ（1-40）とAβ（1-42）を含む全てのAβ種の産生を阻害する
32

Elenbecestatのプロファイル
1. BACE1、BACE2の選択性化合物
Elenbecestat
Ki (nM)*1
Verubecestat
Ki (nM)*2
Lanabecestat
Ki (nM)*3

BACE1

BACE2

BACE2/
BACE1

19

67

3.53

2.2

0.38

0.17

0.4

0.8

2.00

2. 脳内Aβを減少
Elenbecestat （非臨床） 脳脊髄液（CSF）中及び脳内Aβの減少•

非臨床試験で、BACE1に選択性の低い化合物でみられた色素脱落は、
elenbecestatでは確認されなかった•

Elenbecestatの臨床試験では、色素脱落は確認されなかった

Elenbecestatは、
BACE１に高い選択性を示し、脳内Aβを用量依存的に減少させる

CSF
Elenbecestat：フェーズＩ試験 2週間のCSF中Aβの減少
Aβ（1-40）Aβ（x-40）Aβ（1-42）

脳内

Aβ（x-42）

プラセボ

33

25㎎

*1 社内データ *2 J. Med. Chem., 2016, 59 (23):10435 *3 J. Alz. Dis, 2016, 50 :1109

50㎎

100㎎

200㎎

400㎎

202試験（フェーズII試験）
プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較、無作為化フェーズII試験• 米国21施設で実施• 二重盲検期の結果において、アミロイドPETによるＡβプラークの有意な減少と臨床症状の進行抑制が示唆された• 現在、安全性評価を主要目的とした50mg投与による24カ月のオープンラベル継続試験を実施中

対象

評価項目

• アルツハイマー病による軽度認知障害（MCI due to AD） および 軽度～中等度
アルツハイマー病患者様 70名‒ 50-85歳‒ 脳内アミロイド蓄積が確認された患者様

主要評価項目• 安全性、忍容性、治験薬投与後に発現した有害事象（TEAE）、重篤な有害事象（SAE）、
臨床検査値、心電図• 投与群：‒ 二重盲検期：Elenbecestat 5㎎, 15mg,
50mg, およびプラセボ‒ 試験途中で、残りの投与期間が3カ月以上のElenbecestat 5㎎または15mg群の患者様は、50mg投与に移行34

副次評価項目• 4週後と18カ月後の脳脊髄液中（CSF）中Aβ（1-x）およびＡβ（1-42）減少率• CSF中、血漿中のelenbecestatの母集団
薬物動態パラメータ

202試験の結果
アミロイドPETによる18カ月後のベースラインからのAβプラークの変化量
投与群

ベースラインからの変化量（センチロイド法）*1

elenbecestat 50mg
（N=24）-12.4

プラセボ（N=11）

12.4

P値

-24.8

<0.001

臨床症状の悪化抑制傾向

Elenbecestat 50mg合計*4

13

27

40

53

66

ADCOMS*3

79

投与期間（週）ベースラインからの変化
（±SE）

悪化抑制

臨床症状の悪化

31%

0• Elenbecestat 50mg投与群は、18カ月時点で、プラセボ群と比較してセンチロイド法*1で24.8ユニットのAβプラークの減少を示した

*2

プラセボ

ベースラインからの変化（±SE）

臨床症状の悪化

CDR-SB

プラセボ群に対する減少量

プラセボ

33%
悪化抑制
Elenbecestat 50mg合計*4

0

13

27

40

53

66

79

投与期間（週）• Aβプラークの減少と臨床症状の悪化抑制を示唆した• Elenbecestatは全般的に良好な忍容性を示した*5• 治験薬投与後に発現した有害事象（TEAE）および重篤な有害事象（SAE）に用量依存性は確認されなかった• 肝障害を含む安全性の評価において懸念は見られなかった
35*1 異なるPETトレーサーで測定されたPET SUVｒ値を統合解析するために開発された標準化スケール、健康成人レベルが０、AD病患者レベルが100 （本試験でのPETトレーサーはフロ
ルベタベンとフロルベタピア） *2 Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes *3 Alzheimer’s Disease Composite Score *4解析には投与期間中に50㎎投与群に移行した
Elenbecestat 5㎎および15㎎投与群の半数以上の患者様を含む *5 頻度が高かった有害事象（上位6つ）は、上気道感染、悪夢、接触性皮膚炎、頭痛、下痢、転倒

MISSION AD （フェーズⅢ試験）
MISSION AD 1, 2
プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較、無作為化グローバルフェーズⅢ試験

対象• 早期アルツハイマー病の患者様 1,330名/試験‒ 軽度認知障害（MCI due to AD） および
軽度アルツハイマー病‒ 脳内アミロイド蓄積が確認された患者様‒ 早期ステージ（MCI due to AD）の組み入れ
75％以上• 投与群：
Elenbecestat 50mg, およびプラセボ

評価項目
主要評価項目• 24カ月のベースラインからの変化を
CDR-SBで評価
重要な副次評価項目• 24カ月のベースラインからの変化‒ ADCOMS‒ ADAS-cog‒ アミロイドPETによるAβプラーク量

2021年のPrimary endpointのFinal readoutを目標とする
36

MISSION ADの適切な用量設定
これまでの臨床試験で確認されたelenbecestatの特性• 経口服用後に速やかに吸収される• 一日一回の経口投与に適した半減期と酵素阻害作用を有する• 良好な脳への移行と用量依存的な脳脊髄液（CSF）中のＡβ濃度の低減が確認された• Elenbecestat投与の繰り返しによる活性代謝物と薬物の蓄積は確認されなかった• 治療用量において良好な安全性プロファイルを示した

用量設定• Icelandic Genetic Researchを参照して用量を設定
Aβ前駆体タンパク質（APP） A673T （アイスランド型変異）では、
Aβ産生が約40％減少しており、AD発症リスクが約75％減少*1,2• ヒューマンバイオロジーに基づくエビデンス*1,2とフェーズＩ試験・フェーズＩＩ試験の
PK/PDデータにより導き出された単一の至適用量50mgを設定

37*1 Jonsson, T. et al. Nature (2012). 488; 96-99.; *2 Maloney, J. A. et al. (2014) J Biol Chem 289; 30990-31000.

MISSION AD プロトコール強化
MISSION AD1（301試験）とMISSION AD2（302試験）を
約2100名の患者様を対象とした１つのデータベースに統合• 主要評価項目は24カ月のCDR-SBで変更はない• 24カ月のADCOMS、PET SUVr 1.2-1.6を含む重要な副次評価項目
理由• より早期の申請可能性の追求と試験の検出力の向上• 統合により検出力を高めた大規模なデータにより、1つの結果での承認の可能性（当初の計画は各試験1,330名）• 部分集団における十分な検討が可能（PETサブスタディ、ＡpoE4+、 PET SUVr 1.2-1.6など）

本年3月第8回独立安全性データモニタリング委員会 （DSMB）において、認知機能の悪化を含めた安全性データがレビューされ、本試験の継続が推奨された38

E2027（PDE9阻害剤）

39

PDE9阻害剤 E2027のプロファイル
グルタミン酸作動性神経ネットワーク

拡大グルタミン酸作動性神経

海馬

拡大

シナプス領域
グルタミン酸作動性神経

GTP

GC
cGMP：サイクリック環状グアノシン一リン酸
GC：グアニリルシクラーゼ
NO：一酸化窒素
PKG：プロテインキナーゼG

cGMP

5’-GMP

PDE9

PKG

シナプス前細胞40

NMDA R
Glu
Glu

5’-GMP

Ca2+

NO

PDE9

cGMP
Na+

Glu AMPA R

NOS

GC
GTP

PKG

シナプス後細胞1) PDE9は、神経細胞内シグナル伝達にかかわるセカンドメッセンジャー
サイクリックGMP（cGMP）の代謝を担う主要酵素である
2) E2027は、PDE9を阻害することにより認知障害や精神神経系症状における治療ベネフィットをもたらすことが期待されている

脳脊髄液（CSF）のcGMPの増加
神経生理と行動に対する効果
新奇物体認識試験*においてCSF中のサイクリックGMP（cGMP）の閾値上の増加による認知機能に対する効果を確認

E2027 10 mg/kg

70

E2027 3 mg/kg
60
50Vehicleターゲット範囲

新奇物体認識試験比率（％）

新奇物体認識試験比率（％）

80

80

新奇物体認識試験比率（％）

L-NAME起因性
認知機能障害もの忘れE2027 1 mg/kg

70

60

E2027 0.3 mg/kg

50

ターゲット範囲

Vehicle

-50

0

50

100

150

200

250

% CSF cGMP elevation

300

80
70

E2027 10 mg/kg

60
50Vehicleターゲット範囲

40

40

40

スコポラミン起因性
認知機能障害

-50

0

50

100

150

200

250

% CSF cGMP elevation

300

-50

0

50

100

150

200

250

% CSF cGMP elevation

CSF中のcGMPをベースラインから少なくとも150 – 200 % 増加させることを
薬力学的効果に対するターゲットとする* げっ歯類が新奇の物体と見覚えのある物体を見せられた時に、新奇の物質の方をより探索するという動物の生来の性向を利用した行動試験法

41

300

DLB におけるPDE9の関与*1

ヒト前頭葉PDE9レベル
P<0.05

DLB患者様は
cGMPが13%減少*3

非認知症
*4
患者様

PDE9 mRNAレベル

CSF中サイクリックGMP（ng/mL）

ヒト脳脊髄液（CSF）中のcGMP*2測定結果

DLB患者様は前頭葉中のPDE9レベルが健常人の1.6倍*3

DLB患者様健常人

DLB患者様CSF中サイクリックGMP変化率（%）

E2027投与後におけるCSF中のcGMPの変化（フェーズⅠ試験データ）*5
E2027投与により、CSF中のcGMPレベルが上昇することを確認

投与前

時間

ヒューマンバイオロジーに基づきDLBを選択
上記データに基き、DLBをターゲットとしたフェーズⅡ/Ⅲ試験を実施
42*1 レビー小体型認知症 *2 サイクリックGMP *3 社内データ *4 うつ病、正常圧水頭症、血管疾患、精神病の患者様を含む*5 Alzheimer’s Association International Conference 2017 “Phase 1 Investigation into the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics (PK) and Pharmacodynamics (PD)of E2027, a Selective Phosphodiesterase-9 (PDE9) Inhibitor”

201試験（フェーズII/III試験）
レビー小体型認知症患者様を対象とした
有効性、安全性、忍容性を評価する試験• 201試験は、レビー小体型認知症患者様を対象とした、プラセボ対照の12週投与試験であり、認知機能の評価項目eMoCA*1と全般臨床症状評価項目eCIBIC-Plus*2を評価• フェーズI試験のサイクリックＧＭＰ（cGMP）レベルに基づき用量を設定• 日米欧で実施中、2019年度に患者様組み入れ完了を予定• 患者様組み入れは当初予定よりも早く進行• 現在まで重篤な有害事象（SAE）は発生していない

対象• レビー小体型認知症患者様 182名
• 投与群：
E2027 50㎎, およびプラセボ

評価項目
主要評価項目• 12週のeMoCAによるベースラインからの変化• 12週のeCIBIC-Plusによる測定
副次評価項目• NPI*3、NPI*3サブスコア、NPI*3 caregiver score、
MMSE*4、CFI*5、CGIC-DLB*6*1 eMoCA: electronic Montreal Cognitive Assessment *2 eCIBIC-Plus: electronic Clinician‘s Interview Based Impression of Change Plus Caregiver Input*3 NPI： Neuropsychiatric Inventory *4: Mini-Mental State Examination *5 CFI: Cognitive Function Inventory*6 CGIC-DLB: Clinician’s Global Impression of Change- In Dementia with Lewy Bodies

43Lemborexant（デュアルオレキシン受容体拮抗剤）

44

デュアルオレキシン受容体拮抗剤
Lemborexantのプロファイル
オレキシンニューロンは覚醒に関与する神経核の上流に位置している

オレキシンペプチドとオレキシン受容体の役割

オレキシン

Lemborexant
覚醒中枢

睡眠中枢

オレキシン

睡眠
出典： Willie et al., Neuron (2003) 38:715

Lemborexant

主な薬理作用
標的特異性、オレキシン2受容体選択性•結合親和性: ヒトオレキシン1受容体 IC50 6.1 nM
ヒトオレキシン2受容体 IC50 2.6 nM

良好な結合速度定数• ヒトオレキシン2受容体に対する速やかな結合／解離速度

フェーズI試験において良好な薬物動態• 最高血中濃度到達時間 1.75時間
45

覚醒

Lemborexantは、過剰な覚醒状態を緩和することで、睡眠中の睡眠・覚醒中枢のバランスを修復する304/303試験（フェーズIII試験）
304試験（SUNRISE 1）は、55歳以上の不眠障害患者様を対象にしたゾルピデム徐放性製剤との比較対照試験対象• 睡眠維持困難を有する不眠障害患者様1,006名が登録• 55歳以上• 投与群：
Lemborexant 5mg、10mg、ゾルピデム徐放製剤 6.25mg、およびプラセボ

評価項目
主要評価項目• 1カ月時点の睡眠ポリグラフ検査法（PSG）による
睡眠潜時
重要な副次評価項目• 1カ月時点のPSGによる睡眠効率、中途覚醒時間
および睡眠後半部分における中途覚醒時間

303試験（SUNRISE 2）は、不眠障害患者様を対象にしたプラセボ対照、二重盲検、並行群間比較、無作為化グローバルフェーズⅢ試験

対象• 入眠困難と睡眠維持困難を有する不眠障害
患者様 949名が登録 （解析対象集団）• 12カ月投与（プラセボ対照の6カ月投与の後、プラセボ群をLemborexant 5mgまたは10mgに再割り付けして6カ月投与)• 投与群：
Lemborexant 5mg、10㎎ およびプラセボ
46

評価項目
主要評価項目• 6カ月時点の主観的睡眠潜時
重要な副次評価項目• 6カ月時点の主観的睡眠効率および主観的
中途覚醒時間フェーズIII試験での不眠障害に対する有効性の評価
主要評価項目および重要な副次評価項目
不眠障害の症状発現タイミング

フェーズIII試験有効性評価

起床/
点灯

夜の後半部分の睡眠維持• 睡眠後半部分における中途覚醒時間（WASO2H）

早朝覚醒

入眠時：
• 睡眠ポリグラフ検査による睡眠潜時（就床から入眠までの時間）• 主観的睡眠潜時

睡眠の維持が
困難

入眠困難

就寝/消灯

24時間
睡眠/覚醒
動作

就寝/消灯

睡眠の機会
起床中の動作、活動
47

起床/
点灯

睡眠維持
• 睡眠効率• 中途覚醒時間（WASO）• 主観的睡眠効率• 主観的中途覚醒時間

304試験の結果
睡眠効率 （SE）♦

ベースライン
ベースライン

1/2日

29/30日中途覚醒時間（ＷＡＳＯ、分）の(95% CI) change from Baseline
LSM
ベースラインからの最小二乗平均変化(WASO; min)Wake After Sleep（95％Onset
ＣＩ，％）

中途覚醒時間（WASO）
重要な副次評価項目♦♦

ベースライン

1/2日

29/30日S (% )◊P B O( N = 2 0 8 )2 0

重要な副次評価項目
Z O

L

L E M

( N = 2 6 3 )

1 5

‡

¥

‡

§

5

L E M

( N = 2 6 6 )‡1 0( N = 2 6 9 )

¥

♦
‡ ¥
♦

‡

1 0

‡

5

0

ベースラインB a s e lin e

1/2日
1 /2

29/30日
2 9 /3 0

D a y

睡眠後半部分における中途覚醒時間（WASO2H）
D(95% CI) change from Baseline
LSM
睡眠後半部分における中途覚醒時間
WASO in 2nd Half of the Night（ＷＡＳＯ２Ｈ、分）のベースラインからの最小二乗平均変化（95％(WASO2H; min) ＣＩ，％）

就寝から入眠までのベースライン
からの時間の平均変化（ＳＤ、分）

主要評価項目睡眠効率のベースラインからのB a s e lin ee f r o mBaseline
C I ) C h a n gfrom( 9 5 % change
L S M CI)
LSML (95%
S M (9 5 % C I) C h a n g e fr o m B a s e lin e
時間の最小二乗平均変化（95％ＣＩ，％）
S E ( % ) (%)
Sleep Efficiency

睡眠潜時（就床から入眠までの時間、LPS）

B a s e lin ea y1

重要な副次評価項目

4†ǂ

ベースライン

1/2日

29/30日Lemborexant 5㎎群と10mg群は、投与最後の2日間における睡眠ポリグラフ検査による有効性評価
項目（睡眠潜時、睡眠効率、中途覚醒時間、睡眠後半部分における中途覚醒時間）のベースラインからの変化について、プラセボ群およびゾルピデム群と比較して統計学的に有意な改善を示した
LEM5：Lemborexant 5 mg、LEM10：Lemborexant 10 mg、ZOL：ゾルピデム徐放性製剤6.25 mg、PBO：プラセボ、SD=標準偏差、CI=信頼区間

48◊ PBOとの比較における統計学的有意差 (p<0.001); ♦ PBOとの比較における統計学的有意差 (p<0.0001); † ZOLとの比較における統計学的有意差 (p<0.01);
ǂ ZOLとの比較における統計学的有意差 (p<0.001)

303試験の結果(SD) Change from Baseline
Mean
主観的睡眠潜時（ｓＳＯＬ、分）のベースラインからの時間の平均変化（ＳＤ）
Sleep Onset Latency (min)Subjective

主観的睡眠潜時 （sSOL）
Lemborexant 5㎎群、10mg群は、6カ月投与後における睡眠日誌による有効性評価項目（主観的睡眠
潜時、主観的睡眠効率、主観的
中途覚醒時間）のベースラインからの変化について、プラセボ群と比較して統計学的に有意な改善を示した

♦
♦

投与から
７日間

１カ月

２カ月

３カ月

４カ月

５カ月

６カ月

主観的睡眠効率（ｓＳＥ、％）のベースラインからのLSM (95% CI) Change from Baseline
最小二乗平均変化（95％ＣＩ，％）(sSE; %)
Sleep Efficiency
Subjective

主観的睡眠効率 （sSE）◊◊

ベースライン

投与から
７日間

１カ月

２カ月

３カ月

４ヵ月

５ヵ月

投与期間

６カ月

LSM (95% CI) Change from Baseline
主観的中途覚醒時間（ｓＷＡＳＯ、分）のベースラインからのWake After Sleep Onset
Subjective
最小二乗平均変化（95％ＣＩ，％）(min)投与期間

主観的中途覚醒時間 （sWASO）*◊

ベースライン

投与から
７日間

１カ月

２カ月

３カ月

４カ月

５カ月

６カ月

投与期間

LEM5：Lemborexant 5 mg、LEM10：Lemborexant 10 mg、CI=信頼区間

49♦プラセボ群との比較における統計学的有意差 (p<0.0001) ◊プラセボ群との比較における統計学的有意差 (p<0.001) *プラセボ群との比較における統計学的有意差 (p<0.05)

運転能力試験（106試験）
姿勢安定性試験（108試験）
106試験

108試験

• Lemborexsant 2.5mg, 5mg, 10mg群（投与2日目朝および9日目朝）は、プラセボとの比較において主要評価項目であるSDLP（Standard Deviation of
Lateral Position：側線に沿って運転したときの車体の側線からのずれの標準偏差値）の95%信頼区間の上限は2.4cm未満であった• 主要評価項目である投与約4時間後の夜間覚醒時における姿勢安定性について、Lemborexant 5mg,
10mg いずれの群も、 ゾルピデム群に対して統計学的な有意性が確認された（p＜0.0001）
プラセボ (n=56)

体のふらつきのベースラインからの最小二乗平均変化（95％ ＣＩ、unitsa）

ゾルピデム 6.25mg （n=56）♦

Lemborexant 5mg （n=56）
Lemborexant 10mg （n=56）

*†

‡†

夜中
体のふらつきを重心動揺計を用いて1/3度の弧形の動きを計測し定量的に評価したもの

プラセボとの比較においてSDLP値が2.4cmを超える＝臨床的に問題となる（血中アルコール濃度0.05%時に相当）

Lemborexantは翌朝の自動車運転能力について
50

SDLPでプラセボと比較して大きな差は見られなかった* 統計学的有意差 vs. プラセボ (p<0.05)‡ 統計学的有意差 vs. プラセボ (p<0.01)♦ 統計学的有意差 vs. プラセボ (p<0.0001)† 統計学的有意差 vs. ゾルピデム (p<0.0001)

Lemborexantはゾルピデムと比較して夜間覚醒時の有意な姿勢安定性を示した

アルツハイマー病に伴う不規則睡眠覚醒リズム障害（ISWRD）を対象とした202試験*1• ISWRD: 概日リズム睡眠‐覚醒障害の一種


病理学知見








概日リズムの乱れ
Day 1
視交叉上核および松果体におけるニューロンの喪失
Day 2
最近のエビデンスからオレキシン神経系の機能不全との関連*2
メラトニンや体温など他の概日リズムのパラメーターの振幅の減少 Day 3

24時間睡眠‐覚醒サイクル全体に影響

睡眠‐覚醒の不規則なパターン

夜間の睡眠異常と日中の過度な睡眠の両方の症状が現れる
まとまった睡眠がとれず、断片化する

正常

不眠

Day 1
Day 2
Day 3

薬理学的または非薬理学的に有効な治療法がない
 介護者やご家族の負担の増大に影響しており、認知症患者様を Day 1
Day 2
施設に入れる要因となっている
• ISWRD ≠ 不眠障害
アルツハイマー病に伴うISWRDを対象とした202試験
プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較、無作為化グローバル
フェーズII試験
 64歳から89歳の軽度、中等度のアルツハイマー病に伴う
ISWRDの患者様 62名が登録
 投与群： Lemborexant 2.5mg, 5mg, 10mg, 15mg, およびプラセボ
 投与4週時における概日リズム、夜間睡眠および日中の覚醒について、アクチグラムを用いてベースラインからの変化量を評価

不規則睡眠覚醒リズム

Day 3

0800

2400
時刻

0800 1200

= 睡眠



51

Adapted from Campbell et al. Sleep Medicine
Reviews 3(3): 179-200, 1999.

*1 第11回アルツハイマー病臨床試験会議 （Clinical Trials on Alzheimer’s Disease (CTAD) 2018年10月24-27日）にて発表 *2 JAMA Neurology Dec. 2014, vol71, (12), 1498-1505

アルツハイマー病に伴うISWRDを対象とした202試験の結果
概日リズム関連の評価項目
非活動的５時間

相対振幅
改善

悪化

治療における最小二乗平均差（95％ ＣＩ）

悪化

改善

治療における最小二乗平均差（95％ ＣＩ、活動数の合計）

 休息―活動リズムの相対的な振幅値はLemborexant 5mg, 15mgにおいてプラセボと比較して統計学的有意に増加
 24時間の睡眠覚醒リズムにおいて最も活動性の低い5時間における活動性の平均値はLemborexant
2.5㎎, 5㎎, 15㎎においてプラセボと比較し統計学的有意に減少

夜間睡眠関連の評価項目
睡眠断片化指数
改善

悪化

総睡眠時間
悪化

改善

 睡眠断片化指数は、Lemborexant
5mgにおいてプラセボと比較して減少傾向が確認された
 夜間の総睡眠時間は、Lemborexant
5mg, 15mgにおいて4週にわたる漸増が確認された治療における最小二乗平均差（95％ ＣＩ、睡眠覚醒の移行）治療における最小二乗平均差（95％ ＣＩ、分）*ISWRDに対するPOC を確認• 概日リズム睡眠-覚醒障害であるISWRDの24時間概日リズムパターンを改善• 夜間睡眠の断片化を改善

アルツハイマー病およびISWRDの患者様に対する良好な忍容性を確認
52• 試験中止症例は認められなかった• 本試験で確認された治験薬投与後の有害事象(TEAE)は低頻度であり、不眠障害対象の試験と一貫性が見られた* POC(Proof of Concept): 概念実証

米国、日本で申請達成
不眠障害•

米国（2018年12月）、日本（2019年3月）で申請を達成
PDUFA*アクションデート（米国FDA）は2019年度中を予定、他の地域における申請も並行して推進する•

Lemborexantの臨床開発プログラムでは、有効性/安全性検証試験に加え、フェーズＩ試験、フェーズＩＩ試験、フェーズＩＩＩ試験を通して特定の患者様層に対する安全性試験を実施した。また、オレキシンに作用する化合物として初めてゾルピデムとの直接比較試験を実施した•臨床試験では、不眠障害を有する成人および高齢者の患者様を対象に有効性と安全性に関して入眠効果、睡眠維持効果、安全性/忍容性を検証し、対照薬のゾルピデムと比較して有意に改善する結果が確認された•
53

ISWRDを有するアルツハイマー病患者様に対して忍容性を示した* Prescription Drug Used Fee Act

DementiaにおけるWider Scopeを目指した
頑強なパイプライン
探索フェーズ I

デュアルオレキシン受容体拮抗剤

Lemborexant

デュアルオレキシン受容体拮抗剤

Lemborexant

フェーズ II

フェーズ III申請

不眠障害（高齢者を含む）
アルツハイマー病・認知症に伴う不規則睡眠覚醒リズム障害

BACE阻害剤

Elenbecestat*1

早期アルツハイマー病

抗Aβプロトフィブリル抗体

BAN2401*1, 2

早期アルツハイマー病
レビー小体型認知症

PDE9阻害剤

E2027（フェーズ II/III 進行中）

新規のシナプス機能モジュレーター

E2730

てんかん等の神経領域疾患（認知症を含む）

次世代AMPA受容体拮抗剤

E2082

てんかん等の神経領域疾患（認知症を含む）

抗タウ抗体

早期アルツハイマー病

E2814（フェーズ I 準備中）

シナプス再生剤

E2511
シナプス修飾剤

アルツハイマー病

EphA4プロジェクト*3

アルツハイマー病

Immuno-Dementia アルツハイマー病*4プロジェクト54

症状変容
Proteinopathy
Brain homeostasis

Immuno-Dementia*1 バイオジェンとの共同開発品*2 バイオアークティックとエーザイの共同研究から得られた、アルツハイマー病に対する抗体 *3 カン研究所での研究*4 Immuno-Dementia: 認知症免疫療法。Eisai Center for Genetics Guided Dementia Discovery （G2D2）での研究

エーザイ ニューロロジー アップデート

3) カン研究所 EphA4 Project
シナプスの繋がりを保つことで記憶情報の損失を防ぐ

55

株式会社カン研究所
統合細胞生物学に立脚したバイオロジクス創薬“統合細胞生物学”による自社発／新たな創薬コンセプト
独自性の高い“抗体／核酸創薬技術”の開発
知的クラスターである神戸医療産業都市に位置し、小組織ならではのフットワークを生かした積極的な“社外連携”
カン研究所＠神戸

社外連携（AMED*1-CiCLE*2） 代表
新規の核酸合成とデリバリー
特定の免疫細胞の技術を用いた核酸創薬研究
組織移行に必須
AMEDの支援を受け、中和抗体E6011の開発
大阪大学薬学部、
フェーズⅡ試験（RA）、非臨床試験（神経）国立がんセンター、独自
東京女子医科大学、
EphA4コンセプト 独自
完全ヒト抗体ライブラリー等
新潟大学医学部などと- 抗体／核酸創薬技術
EphA4の機能調節が共同開発- 改変動物作出技術
脳内シナプスの賦活化に重要
日本発核酸医薬の臨床導入に向け進行中

56

Fractalkineコンセプト 独自

Tanaka Y et.al.
Mod Rheumatol
2018 他

非臨床試験（神経）Inoue E et.al.
JCB 2009他*1 国立研究開発法人日本医療研究開発機構 *2 医療研究開発革新基盤創成事業

近い将来にフェーズI試験を開始予定

シナプス結合の安定性と記憶の関係

アルツハイマー病
シナプス小胞

シナプス安定化

神経伝達物質
受容体

不安定化
シナプス

安定化
シナプス

シナプス結合の低下（不安定化）が認知機能障害の程度と強く相関する*
57* S.W. Scheff. et al. Neurology 68, May 1. 2007

アルツハイマー病におけるEphA4の変化
 海馬に豊富に存在する受容体型
チロシンキナーゼ EphA4は、神経発生期に機能するシナプス
消失誘導タンパク質である
 アルツハイマー病脳において、活性化されたリン酸化EphA4が増加する
アルツハイマー病
EphA4活性化
シナプス小胞

不安定化
シナプス
58

Huang et al., JEM, 2017

EphA4 プロジェクト
シナプスの安定化による記憶回路の維持
 シナプスの安定化に関わる新しい
EphA4の制御メカニズムを発見– EphA4は神経活動依存的に切断される
神経活動

切断
EphA4

シナプス安定化
EphA4の切断

Inoue et al., J. Cell. Biol., 2009

EphA4モジュレーター
（プロセッシング増強剤）は、
アルツハイマー病患者様の残存シナプス機能を賦活化させ、維持する新しい治療パラダイムを生み出すポテンシャルを有する
2020年度 臨床導入予定
59

シナプス小胞コントロール

切断されたEphA4

エーザイ ニューロロジー アップデート

4) EKID*

リバース トランスレーショナルに基づく脳防御機構研究* Eisai-Keio Innovation Lab for Dementia: エーザイ・慶應義塾大学 認知症イノベーションラボ
60エーザイ・慶應義塾大学 認知症イノベーションラボ
EKIDとは、AMED*による医療研究開発革新基盤創成事業（CiCLE）に基づき、慶應義塾大学
信濃町キャンパス内に設立した産医連携拠点であり、基礎から臨床までの横断的共同研究と緊密な技術・人材交流から生まれるメリットを最大限に活かし、認知症治療の創薬標的創出を目標としている
EKIDの研究の着眼点と研究の進め方
脳内の恒常性維持機構に着目し、臨床試料を起点としたリバーストランスレーショナル研究から
トランスレーショナル研究という双方向トランス
レーション研究を推進する
詳細な臨床情報が付加した臨床試料を取得、分析し、AIを駆使して各種オミクスデータや臨床データを多次元相関解析することで新たな創薬仮説を構築する• 最新質量分析系による• サンプル採取、保存プロト
試料の測定• マルチオミクス（タンパク質、コルの標準化による脂質、代謝物、mRNA、ゲノム）
高質なサンプル取得• 慶應バイオバンクとの連携 • グローバル/フォーカス/ファンクショナルオミクス技術

サンプル収集

オミクス分析

仮説創出
/標的検証

データ解析

• 標的・仮説候補の検証の仮説から抽出された創薬標的の資質を認知症
モデル細胞・動物にて検証し、見出された知見を ための病態モデル動物の確立
さらに臨床試料で確認することで創薬仮説・• 病態モデルでの介入実験
標的の信頼性を高め、成功確度の高い創薬による標的・仮説候補の研究へと繋げる検証
61* 国立研究開発法人日本医療研究開発機構• マルチオミクスデータ、臨床
データ（画像、神経心理など）を統合したマルチモーダル解析• 深層学習やテキストマイニングを用いたAIによる解析

リバーストランスレーションによる仮説生成と認知症創薬ターゲットの創出
慶應義塾大学病院
メモリーセンター
慶應義塾大学医学部
百寿総合研究センター

防御因子を
保有する
百寿・超高齢者

認知症
患者様
健常人

最新
オミクス技術

病態モデル
動物
脳オルガノイド

公開
ビッグデータ認知症スコアプロテオミクス

脳画像（MRI、PET）

メタボロミクス

各種バイオマーカー

リピドミクスA.I.の利活用
深層学習

機械学習

テキスト
マイニング

ネットワーク解析

エンリッチメント解析

xQTL解析

生体内クリアランスの増強に焦点を当てた研究を進めて
in vitro、in vivo の病態モデルを駆使して、脳リンパドレナージ系への影響を検証していく
神経細胞

アストロサイト血液脳関門血液周囲腔

エーザイの認知症研究のナレッジ
エーザイのバイオマーカー
研究力
臨床サンプルから個々人の高質かつ多様なビッグデータを生み出す
62

ミクログリア

脳内クリアランス系
変性
物質交換

物質交換
神経原線維変化老人斑

次元の異なるデータを統合的に解析してバイオマーカーシグニチャーを同定し、認知症発症プロセスの解明と創薬ターゲット候補を創出する

介入実験によりターゲット候補の資質・ ポテンシャルを検証し、創薬ターゲットを創出する

EKIDのめざす薬剤像とタイムライン
脳内クリアランス系促進による防御機構の強化＜ 認知症／老化 ＞＜ 目指す薬剤像 ＞

脳内クリアランス系の障害

神経変性を起こさない脳環境の維持

神経変性

脳内クリアランス系

神経細胞
血管

血管

アストロサイト

2018

2019

2020

＜短期＞
既存データ解析と臨床エビデンスの融合による創薬ターゲット候補の選定①

防御機構強化による脳内クリアランス
促進薬

2021

2022

2023

2024

2025

＜長期＞
得られたナレッジと新技術を組み合わせた創薬ターゲットの発見＜中期＞
高質なデータ統合とAI活用によるバイオマーカーシグニチャーと創薬ターゲットの発見②

アストロサイトをターゲットとした
脳内恒常性改善薬

2026③
神経ネットワーク賦活剤

短期・中期・長期に成果目標を設定し、3つ以上の創薬ターゲットの選定をめざす
63エーザイ ニューロロジー アップデート

5) G2D2(Eisai Center for Genetics Guided Dementia Discovery)

Genetic Guided Immuno-Dementia Discovery

64

G2D2

Eisai Center for Genetics Guided Dementia Discovery
サイエンスとイノベーションに重点を置くバイオベンチャー気風• バイオテクノロジーのハブである米国マサチューセッツ州
ケンブリッジに創設された50,000フィートの敷地を有する
最先端の研究所• 学際領域での企業家精神に富む共同研究モデルを通して創薬研究を加速ヒューマンジェネティクスとデータサイエンスによる成功確率の向上• データを駆使し、創薬ターゲットの同定やバリデーションのみ
ならず、そのターゲットに対して新たなアプローチの導入と適切な患者様への適合を目指す
テイラーメイドの最先端の医薬品をお届けする• ヒューマンジェネティクスに裏打ちされたターゲットに対し、
プレシジョンケミストリーを戦略的に推進し、テイラーメイドの低分子化合物やアンチセンスオリゴヌクレオチドによる分子標的治療薬を創出する

ヒューマンジェネティクス、データサイエンス、プレシジョンケミストリーの力でヒューマンヘルスケアを実現する革新的な医薬品をお届けする
65Genetics Guided Target Selection
遺伝学的エビデンス
は成功確率を２倍に

アルツハイマー病の大規模遺伝学研究からミクログリア関連遺伝子を同定

ミクログリアの免疫機能調整に関わるパスウェイをターゲットに
CD33

フェーズ II プロジェクト

プロジェクト比 (%)

TREM2

PLCG2
創薬ターゲットと対象疾患における遺伝学的関連性の有無
終結66

実施中もしくは成功

Jansen, et al. Nat. Genet. 2019アルツハイマー病遺伝学から、ミクログリアの免疫機能変調（CD33, TREM2, PLCG2など）がアルツハイマー病の高いリスクファクターであることが強く示唆される

Immuno-Dementia*1 プロジェクト
分野 1

分野 2

Aβ特異的薬剤

タウ特異的薬剤分野 3

Immuno-Dementia分野のリーダーをめざす

2021年度 臨床導入予定
Immuno-Dementia薬剤

Aβオリゴマー貪食↑

抗炎症性因子↑炎症誘発性因子↓ミクログリア防御機能↑
ミクログリア

ニューロン

貪食↑

タウ
大規模なAD GWAS*2 および後続の研究により、リスク遺伝子TREM2、CD33、PLCg2が、ミクログリア機能調整に関わる同一パスウェイ上に存在することが見出された。これらの遺伝子を標的としてパスウェイを変調することにより、Ａβ及びタウ抗体をターゲットとする薬剤の効果を高め、またＡβ及びタウ抗体とは関連しないメカニズムの効果の可能性という２つの相互的なベネフットが期待されている。

遺伝子学から示されたミクログリア防御機能の変調がアルツハイマー病の広い病勢に治療機会をもたらす可能性を追求
67*1 Immuno-Dementia: 認知症免疫療法 *2: Genome-wide association studies in Alzheimer's diseaseエーザイ オンコロジー アップデート

68Oncology 本日説明するパイプライン一覧®

キイトルーダ との併用療法
腎細胞がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、非小細胞肺がん、メラノーマ、膀胱がん、頭頸部がん、バスケット型試験（トリプルネガティブ乳がん、胃がん、卵巣がん、大腸がん、膠芽腫、胆道がん）

フェーズⅡ/Ⅲ試験進行中

FGFR2融合遺伝子を有する胆道がん
FGFR2遺伝子増幅を有する胃がんなど

フェーズⅠ試験進行中

Wntパスウェイががん化や治療抵抗性に関与している固形がん（大腸がん、肝細胞がんなど）

フェーズⅠ試験進行中

固形がん

フェーズⅠ試験進行中

固形がん

フェーズⅠ試験進行中

ファルレツズマブ－エリブリン
抗体薬物複合体（ADC）

葉酸受容体α（FRA）陽性の固形がん（卵巣がん、トリプルネガティブ乳がん、子宮内膜がん、非小細胞肺がんなど）

フェーズⅠ試験進行中

H3B-6545

ER陽性乳がんフェーズⅠ／Ⅱ試験進行中

FGF19高発現の肝細胞がんなど

フェーズⅠ試験進行中

血液がん

フェーズⅠ試験進行中

固形がん

フェーズⅠ試験準備中

レンビマ
免疫モジュレーション活性を有するマルチキナーゼ阻害剤

E7090
FGFR1,2,3阻害剤

E7386*1
CBP/β-カテニン阻害剤

E7389-LF
エリブリンリポソーム製剤

E7130*2
次世代がん微小環境改善薬

MORAb-202

ERα阻害剤

H3B-6527
FGFR4阻害剤

H3B-8800
SF3B1モジュレーター

E7766
STING作動薬
69

キイトルーダ®は Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., USAの子会社であるMerck Sharp & Dohme Corpの登録商標。キイトルーダ®との併用療法：Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の子会社であるMSD ONCOLOGY HOLDINGS LTDとの提携による臨床試験に基づき適応取得をめざす。*1 PRISM BioLabとの共同開発品 *2 ハーバード大学との共同創出品

エーザイ オンコロジー アップデート

1) Oncology Research Overview

70Immuno Oncology の進化
Immuno Modulation
Next Generation Immuno Treatment

71

オンコロジー領域の創薬戦略の進化- Immuno modulation活性を持つがん微小環境改善にフォーカス レンビマ、ハラヴェンのトランスレーショナル研究から、がん細胞と微小環境、並びにその変化の理解を深めている
その知をもとに最適な創薬ターゲットとモダリティを選択し、がんの治癒をもたらす革新的な治療法を創出する

がん微小環境①間葉系間質細胞
がん関連線維芽細胞 ハラヴェン
周皮細胞E7389-LF
MORAb-202
E7130
E7090
E7386

がん微小環境③血管内皮細胞

がん微小環境②骨髄系細胞/リンパ系細胞
腫瘍関連マクロファージ

レンビマ
抗原提示細胞（樹状細胞）

レンビマ+
キイトルーダ®

E7766

がんゲノミクス
がん細胞
ドライバー遺伝子異常
スプライシング異常

腫瘍血管新生

細胞傷害性T細胞

レンビマ

E7090
E7386
H3B-6527
H3B-6545
H3B-8800
スプライシングモジュレーター

既存の分子標的治療薬やIO*療法とは異なる標的や作用機序を有する新薬候補群の充足と進展
キイトルーダ®は Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., USAの子会社であるMerck Sharp & Dohme Corpの登録商標、キイトルーダ®との併用療法：Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J.,

72 U.S.A.の子会社であるMSD ONCOLOGY HOLDINGS LTDとの提携による臨床試験に基づき適応取得をめざす * Immuno-Oncology

免疫モジュレーション- FGF-FGFR阻害のがん治療における重要性TAMの割合を減少させることで細胞障害性T細胞を活性化

レンビマ

免疫抑制性の腫瘍関連マクロファージ*1（TAM ）

抗PD-1抗体
細胞傷害性T細胞

ケモカイン

IFNγ

IFNγ

細胞傷害性T細胞

TCR

GzmB

がん細胞において
FGFRパスウェイはIFNγパスウェイに対して抑制的に作用
FGFR

レンビマ
JAK

FGFRがIFNγ シグナルを阻害

SOCS

がん細胞

FGFR

JAK1/2STAT1

FGFR阻害によりIFNγパスウェイを活性化して
PD-L1発現を誘導

IRF-1

がん細胞

自社創製の2つのFGFR阻害剤の開発戦略に反映
1） FGFR1,2,3阻害剤 E7090 2） FGFR4阻害剤 H3B-6527

免疫モジュレーターとしての活性にはFGFR阻害が重要*273*1 Tumor Associated Macrophage *2 American Association for Cancer Research (AACR) annual meeting 2019 抄録番号2242

PD-L1

B2M

MHC

Immuno Oncologyを進化させる
次世代IO 療法の確立*1

免疫不活性化に重要な役割を果たす
シグナルパスウェイの阻害
FGF*2

Wnt*3

E7090: FGFR1,2,3阻害剤
H3B-6527: FGFR4阻害剤

網羅的な画期的創薬を推進する
低分子化合物ライブラリー
E3 ユビキチン
リガーゼ複合体

SF3b結合型モジュレーター
*6
プラジエノライド類縁体など

E7386:
CBP/β-カテニン阻害剤

TGF-β*4

E7130:
次世代がん微小環境改善薬

STING*5

E7766:STING作動薬

SF3b複合体

選択的標的タンパク質分解薬*7
スルホンアミド系化合物

新規IO療法開発に向けて様々な角度からアプローチ
74*1 Immuno-Oncology *2 American Association for Cancer Research (AACR) annual meeting 2019 抄録番号2242 *3 AACR annual meeting 2017 抄録番号5172*4 Goto W. et al. Anticancer Res. 2018: 2929-2938 *5 STING作動薬*6 Kotake Y. et al. Nat. Chem. Biol. 2007: 570-575 *7 Uehara T. et al. Nat. Chem. Biol. 2017: 675-680

レンビマ（免疫モジュレーション活性を有するマルチキナーゼ阻害剤）

75

®

キイトルーダ との併用療法の開発を加速進行中の新規適応試験（IND*申請を達成し、近日中に開始予定の試験を含む）
腎細胞がん 1Ｌ

子宮内膜がん 2Ｌ

子宮内膜がん １Ｌ

2016年10月試験開始（フェーズⅢ 307試験）

2018年6月試験開始（フェーズⅢ 309試験）

2019年4月試験開始（フェーズⅢ LEAP-001試験）

肝細胞がん １Ｌ

メラノーマ １Ｌ

メラノーマ 2Ｌ

2018年12月試験開始（フェーズⅢ LEAP-002試験）

2019年3月試験開始（フェーズⅢ LEAP-003試験）

2019年1月試験開始（フェーズⅡ LEAP-004試験）

非小細胞肺がん 1Ｌ
非扁平上皮がん
化学療法との併用
2019年3月試験開始（フェーズⅢ LEAP-006試験）

非小細胞肺がん 1Ｌ
PD-L1陽性2019年3月試験開始（フェーズⅢ LEAP-007試験）

非小細胞肺がん 2Ｌ
2018年12月IND申請達成（フェーズⅢ LEAP-008試験）

複数のがん種を対象としたバスケット型試験（トリプルネガティブ乳がん、胃がん、卵巣がん、大腸がん、膠芽腫、胆道がん）
2019年2月試験開始（フェーズⅡ LEAP-005試験）

膀胱がん 1Ｌ
2019年5月試験開始予定（フェーズⅢ LEAP-011試験）

2019年度上期中に開始予定の試験
米国FDAよりブレークスルーセラピー指定受領

頭頸部がん 1Ｌ

頭頸部がん 2Ｌ

2019年度上期中に全ての新規適応試験を開始予定
キイトルーダ®は Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., USAの子会社であるMerck Sharp & Dohme Corpの登録商標

76

キイトルーダ®との併用療法：Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の子会社であるMSD ONCOLOGY HOLDINGS LTDとの提携による臨床試験に基づき適応取得をめざす
１L：ファーストライン、2L：セカンドライン * Investigational New Drug

レンビマによるIO*1療法の増強を期待した
キイトルーダ®との併用療法の実施状況
試験名

対象がん種

検証薬

307/MK-581

腎細胞がん1L

レンビマ+キイトルーダ/レンビマ+エベロリムス

309/MK-775

子宮内膜がん 2L

LEAP-001

比較薬（現標準療法）

主要評価項目

スニチニブ

予定患者数

試験開始時期

PFS
*4
OS

1050

2016年10月

TPC

PFS
OS

780

2018年6月

子宮内膜がん 1L

パクリタキセル+
カルボプラチン

PFS
OS

720

2019年4月

LEAP-002

肝細胞がん 1L

レンビマ

PFS
OS

750

2018年12月

LEAP-003

メラノーマ 1L

PFS
OS

660

2019年3月

LEAP-004

メラノーマ 2L
抗PD-1/L1抗体治療歴あり

なし

ORR

100

2019年1月

LEAP-005

トリプルネガティブ乳がん、胃がん、卵巣がん、膠芽腫、大腸がん、胆道がん
全身化学療法歴あり

なし

ORR
*6
AE

180

2019年2月

LEAP-006

非小細胞肺がん 1L
非扁平上皮がん

ペメトレキセド+
白金製剤+®
キイトルーダPart 1：DLT /AEPart 2：PFS
OS

726

2019年3月

LEAP-007

非小細胞肺がん 1L
PD-L1≧1%

PFS
OS

620

2019年3月

LEAP-011

膀胱がん 1L
白金製剤不適格

PFS
OS

694

2019年5月
（予定）

®

*3

*2

レンビマ+
®
キイトルーダレンビマ+ペメトレキセド+®
白金製剤+キイトルーダ

レンビマ+®
キイトルーダ

キイトルーダ®

*5

キイトルーダ®

キイトルーダ®

*7

一部計画前倒しで順次試験を開始
キイトルーダ®は Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., USAの子会社であるMerck Sharp & Dohme Corpの登録商標

77

キイトルーダ®との併用療法：Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の子会社であるMSD ONCOLOGY HOLDINGS LTDとの提携による臨床試験に基づき適応取得をめざす
１L：ファーストライン、2L：セカンドライン、https://clinicaltrials.gov/から情報を抜粋 *1 Immuno-Oncology がん免疫療法 *2 Treatment of Physician’s Choice *3 Progressionfree survival 無増悪生存期間 *4 Overall survival 全生存期間 *5 Objective response rate 奏効率 *6 Adverse event 有害事象 *7 Dose limiting toxicity 用量制限毒性

キイトルーダ®との併用療法の開発の加速（1）子宮内膜がんでのIO*1療法の増強
子宮内膜がん患者様53名を対象としたフェーズⅠb/Ⅱ試験中間解析（111試験）をLancet Oncology誌に発表*2

腫瘍径変化率（％）

 PD-L1発現の有無、MSI*3の状態に関わらず腫瘍縮小効果を確認
 完全奏功*43例

MSIの状態■高頻度MSI■マイクロサテライト安定■不明

PD-L1の状態
＋陽性
－陰性
○不明

*5

*6

PFS*7

irRECIST基準

ORR

主治医判定

39.6%

7.4カ月

独立画像判定

47.2%

-

参考
*8
RECIST v1.1

ORR

レンビマ単剤療法*9
133名 主治医判定

21.8%

5.4カ月

13.0%

1.8カ月

（中央値）

PFS
（中央値）

®

キイトルーダ 単剤療法
24名 主治医判定*10

レンビマ＋キイトルーダ投与後の臨床血清バイオマーカー

臨床サンプルにおいても前臨床試験と同様に免疫モジュレーションに関係するバイオマーカーの変化を確認*11

初期53症例の中間解析ではirRECISTの判定基準でORRとPFSともに各単剤療法の場合を上回る値を確認

FDAに認められたブレイクスルーセラピー指定にもとづき2019年度中の申請をめざす

初期値からの変化（%、中央値）
キイトルーダ®は Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., USAの子会社であるMerck Sharp & Dohme Corpの登録商標、キイトルーダ®との併用療法：Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の子会社であるMSD ONCOLOGY HOLDINGS LTDとの提携による臨床試験に基づき適応取得をめざす *1 Immuno-Oncology がん免疫療法 *2 Makker V. et al. Lancet Oncol 2019: online *3 Microsatellite instability: マイクロサテライト不安定性 *4 独立画像判定による *5 immuneResponse Evaluation Criteria In Solid Tumors: がん免疫療法による固形がんの治療効果判定ガイドライン *6 Objective Response Rate: 奏効率 *7 Progression-Free Survival: 無増悪生存期間 *8 固形がんの治療効果判定ガイ
78 related
ドライン *9 ASCO 2013 抄録番号 5520 *10 Ott P. el al. J. Clin Oncol 2017: 2535-2541 *11 ASCO 2018 Annual Meeting 抄録番号5597

キイトルーダ®との併用療法の開発の加速（2）腎細胞がんでのIO*1療法の増強
腎細胞がん患者様30名を対象としたフェーズⅠb/Ⅱ試験中間解析（111試験）*2
腫瘍径変化率（％）

前治療歴なし40%
前治療歴あり60%

PD-L1(+)：40.0%
PD-L1(-)：46.7%
不明：13.3%

PD-L1発現の有無、前治療歴に関わらず腫瘍縮小効果を確認
各薬剤投与後24時間で血液中のFGF23（FGFR阻害を示唆する
バイオマーカー）の濃度を測定

VEGFR阻害剤
アキシチニブは
FGFRを阻害しない*10

*3

*4

PFS*5

irRECIST基準

ORR

主治医判定

70.0%

独立画像判定66.7% 18.0カ月

*6

（中央値）

-

PFS

（参考） RECIST v1.1 基準による独立画像判定

ORR

ニボルマブ/イピリムマブ*7

42.0%

11.6カ月キイトルーダ®/アキシチニブ*8

59.3%

15.1カ月アベルマブ/アキシチニブ*9

51.4%

13.8カ月（中央値）

初期30症例の中間解析では約70%という高いORRの値（irRECIST基準）を示した
FDAからブレイクスルーセラピー指定を受領

キイトルーダ®は Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., USAの子会社であるMerck Sharp & Dohme Corpの登録商標、キイトルーダ®との併用療法：Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の子会社であるMSD
ONCOLOGY HOLDINGS LTDとの提携による臨床試験に基づき適応取得をめざす *1 Immuno-Oncology がん免疫療法 *2 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting 2018 抄録番号4560 *3 immune-related Response Evaluation Criteria In Solid Tumors: がん免疫療法による固形がんの治療効果判定ガイドライン *4 Objective Response Rate: 奏効率 *5 Progression-Free Survival:*6 固形がんの治療効果判定ガイドライン *7 Motzer R.J. et al. N Engl. J. Med. 2018: 1277-1290 *8 Rini B.I. et al. N Engl. J. Med. 2019 : 1116-1127 *9 Motzer R.J. et al. N Engl.
79 無増悪生存期間
J. Med. 2019: 1103-1115 *10 American Association for Cancer Research (AACR) annual meeting 2019 抄録番号2242

キイトルーダ®との併用療法の開発の加速（3）肝細胞がんでのIO*1療法の増強
切除不能な肝細胞がん患者様30名を対象としたフェーズⅠb試験中間解析（116試験）をAACR2019で発表*2

腫瘍径変化率（％）

ソラフェニブ治療歴あり13.3%

PD-L1(+)：36.7%
PD-L1(-)：30.0%
不明 ：33.3%

 PD-L1発現の有無、発がんの原因に関わらず腫瘍縮小効果を確認
 完全奏功3例■B型肝炎ウイルス ■C型肝炎ウイルス■アルコール性 ■不明 ■その他
a: 未確定PR

mRECIST基準*3

ORR*4
36.7%（確定）43.3%（未確定PRを含む）
50.0%（確定）60.0%（未確定PRを含む）

主治医判定
独立画像判定（参考） mRECIST 独立画像判定
*6

（中央値）

9.7カ月
9.7カ月

PFS
（中央値）

40.6%

7.4カ月

*7

15.4%

3.2カ月

*6

12.4%

3.6カ月

レンビマ単剤療法 1stライン®

キイトルーダ 単剤療法 2ndライン
ソラフェニブ単剤療法 1stライン
80

ORR

PFS*5

初期30症例の中間解析では
mRECIST基準の独立画像判定でORRとPFSともに
各単剤療法の場合を上回る値を確認
100例まで症例数を増やし
ブレイクスルーセラピー指定の取得をめざす

キイトルーダ®は Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., USAの子会社であるMerck Sharp & Dohme Corpの登録商標、キイトルーダ®との併用療法：Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の子会社である
MSD ONCOLOGY HOLDINGS LTDとの提携による臨床試験に基づき適応取得をめざす *1 Immuno-Oncology *2 American Association for Cancer Research (AACR) annual meeting 2019 抄録番号18*3 腫瘍壊死による血流低下を判定基準に加えた肝細胞がんの治療効果判定ガイドライン *4 Objective Response Rate: 奏効率 *5 Progression-Free Survival: 無増悪生存期間 *6 Kudo M. et al.
Lancet 2018: 1163-1173 *7 Zhu A. et al. Lancet Oncol 2018: 940-952

がんゲノミクスと次世代ＩＯ療法を中心とするパイプラインの進展
免疫モジュレーション活性を有する
マルチキナーゼ阻害剤

レンビマ

フェーズ II
フェーズ I
キイトルーダ®との併用療法
腎細胞がん、フェーズ III

子宮内膜がん、肝細胞がん、非小細胞肺がん、メラノーマ、膀胱がん、頭頸部がん*3

バスケット型試験（トリプルネガティブ乳がん、胃がん、卵巣がん、大腸がん、膠芽腫、胆道がん）

FGFR1,2,3阻害剤

E7090

CBP/βカテニン阻害剤

E7386*1

エリブリンリポソーム製剤

E7389-LF

次世代がん微小環境改善薬

FGFR2融合遺伝子を有する胆道がん
FGFR2遺伝子増幅を有する胃がんなど

固形がん
固形がん

ファルレツズマブ-エリブリン
抗体複合体（ADC）

葉酸受容体α（FRA）陽性の固形がん（卵巣がん、トリプルネガティブ乳がん、子宮内膜がん、非小細胞肺がんなど）

ERα阻害剤

H3B-6545
FGFR４阻害剤

H3B-6527
SF3B1モジュレーター

H3B-8800

厚生労働省より先駆け審査指定制度対象品目の指定受領

WNTパスウェイががん化や治療抵抗性に関与している固形がん（大腸がん、肝細胞がんなど）

E7130*2

MORAb-202

米国FDAよりブレークスルーセラピー指定受領

ER陽性乳がんFGF19高発現の肝細胞がんなど

免疫モジュレーター
がんドライバー遺伝子
エリブリンプラットフォーム

血液がん

スプライシングプラットフォーム

固形がん

免疫エンハンサー

STING作動薬

E7766
81

キイトルーダ®は Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., USAの子会社であるMerck Sharp & Dohme Corpの登録商標
キイトルーダ®との併用療法：Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の子会社であるMSD ONCOLOGY HOLDINGS LTDとの提携による臨床試験に基づき適応取得をめざす*1 PRISM BioLabとの共同開発品 *2 ハーバード大学との共同創出品 *3 2019年度上期中に開始予定

エーザイ オンコロジー アップデート

2) 次世代がん微小環境改善薬（進化する低分子科学）82E7090（FGFR1,2,3阻害剤）

83

E7090 FGFR*11,2,3阻害剤
厚生労働省の「先駆け審査指定制度*2」において対象品目に指定
FGFR2融合遺伝子を有する切除不能な胆道がんに対する治療を対象
様々ながん種におけるFGFRのドライバー遺伝子異常
がん種
肺がん

遺伝子異常
FGFR1遺伝子増幅

胆道がん
子宮内膜がん食道がん

FGFR2遺伝子増幅
FGFR2遺伝子融合
FGFR2遺伝子変異
FGFR1遺伝子増幅

胃がん

FGFR2遺伝子増幅

膀胱がん
膠芽腫
乳がん

FGFR3遺伝子融合
FGFR3遺伝子変異
FGFR1あるいはFGFR3遺伝子融合
FGFR1遺伝子増幅
FGFR2遺伝子増幅
FGFR3遺伝子融合

頻度21 - 22%扁平上皮がんの34%
扁平上皮がんの23%
肝内胆管がんの14%
10 - 16%10%4%
びまん型の16%5%非浸潤型の50-60%
3%
HER2陰性の9%ER陽性の12%
トリプルネガティブの4%21%

多発性骨髄腫FGFR3遺伝子融合および遺伝子変異

染色体転座型の5%肉腫

FGFR4遺伝子変異

横紋筋肉腫の8%・胆道がんは、胆管がん（肝内および肝外）、胆嚢がん、乳頭部がんに分類される・胆道がんの15～30%が肝内胆管がんで、その内の14%にFGFR2
遺伝子融合が認められる・胆道がんの5年相対生存率は20%*3と報告されており、膵がんに次いで予後が悪い
・胆道がんに対して確立されている標準治療はゲムシタビン＋
シスプラチン併用療法のみで、その治療効果は限定的である（奏効率20～26%、全生存期間の中央値は1年未満）

胆道がんは現在のところ、既承認の分子標的薬は存在せず、アンメットメディカルニーズが極めて高いがん種である
84*1 繊維芽細胞増殖因子受容体 *2 原則として既承認薬と異なる作用機序により、極めて高い有効性が期待される医薬品が指定される。薬事承認に係る相談・審査で優先的な取り扱いを受けることができる *3 最新がん統計, 国立がん研究センター がん登録・統計

E7090 FGFR*11,2,3阻害剤
レンビマ創薬の経験知を活かした独創的な自社創製品•*2
レンビマの創薬経験知 （FGFR阻害の重要性、 E7090の速度論的解析
素早い結合
強力な結合
ならびに標的チロシンキナーゼに対するIC
Kd
Kon (s × M )(nmol/L)(nmol/L)
タイプ V 結合様式） に基づき、斬新な
E7090
34.3×105.00±0.15
2.50±0.08
化合物を同定コハク酸塩±4.78×10
50

-1

遅い乖離
Koff (s-1)

Residencetime (min)8.57×10-4±1.45×10-4

19±3

-1

4

4

AZD4547
Type I
inhibitor

6.02±0.22

3.01±0.11

75.1×104±1.19×105

22.6×10-4±4.43×10-4

7±1

Ponatinib
Type II
inhibitor

22.4±1.30

11.2±0.65

2.62×104±1.11×103

2.93×10-4±2.93×10-557±6

素早い結合と遅い乖離による強力な結合
E7090のキナーゼ阻害活性（カイノームツリー）•

他のFGFR阻害剤と異なり、ジメトキシフェニル基を持たない基本構造を有し、速度論的解析
実験からFGFRに素早く、強力に結合し、かつ高い選択性を示すユニークな結合様式（タイプV）に基づくキナーゼ阻害作用により抗腫瘍効果を発揮することが推察されている*2

85 *1 繊維芽細胞増殖因子受容体 *2 Watanabe M.S. et al. Mol Cancer Ther. 2016: 2630-2639

RTK

FGFR1

FGFR2

FGFR3

IC50 (nM)

0.7

0.4

1.2

FGFR4
120

RTK

RET

DDR

PDGFR aVEGFR2

IC50 (nM)

3.9

4.7

14.9

16.2

FGFRに対する高い選択性（赤い大きな丸）E7090 FGFR*11,2,3阻害剤
前臨床試験におけるFGFR2融合遺伝子依存性評価モデルでの明確な阻害効果*2
FGFR2融合遺伝子陽性の患者様由来胆管がん
皮下移植モデルにおける抗腫瘍効果（in vivo）（FGFR2-BICC1融合遺伝子）*:p<0.05 (Dunnett test vs vehicle)

1000.0100.0

腫瘍体積（mm3）

E7090の細胞増殖抑制作用( IC50 nM)

人工的に合成したFGFR2融合遺伝子を導入したマウス線維芽細胞株NIH3T3の足場非依存的細胞増殖に対する阻害作用（in vitro）

10.0

1.0

0.1

日数
FGFR2融合遺伝子

活性化RAS遺伝子

患者様由来のFGFR2融合遺伝子陽性腫瘍に対して明確な抗腫瘍効果を発揮

遺伝子改変NIH3T3株胆管がんで実際に認められるFGFR2融合遺伝子よる
細胞増殖に対する選択的かつ強い細胞増殖の抑制
86 *1 繊維芽細胞増殖因子受容体 *2 American Association for Cancer Research (AACR) annual meeting 2017 抄録番号2095

E7090 FGFR*11,2,3阻害剤
戦略的フェーズＩ試験デザインによって確固たるClinical PoC*2を達成*3
日本で実施のFirst in human フェーズＩ試験
DLT1/3（Gr3. AST/ALT上昇）

用量漸増パート（固形がん）
100-180 mg における
PD biomarker の変化

DLT*4なし

腫瘍縮小効果を確認*5
•
•
•
•
•

拡張パート
（FGFR遺伝子変異の固形がん）E7090 180 mg 1日1回投与
びまん性低分化型胃がん
傍大動脈ならびに骨への転移
前治療として化学療法三レジメン
FGFR2遺伝子増幅（コピー数51）

FGFR阻害のPDバイオマーカーによる推奨用量の設定

140 mg QD*6
Prelude試験や
SCRUM-JPの枠組みを活用胃がん
FGFR2遺伝子増幅(n=10)

PDバイオマーカーの変化率（%）

胆管がん
FGFR2融合遺伝子(n=5-10)140 mgでPDバイオマーカーの変化を確認

 パート1 180mgコホートにおいて1例のDLT（Gr. 3 AST/ALT上昇）が認められた PK/PD及び安全性データを加味し、140mg QDを拡張パートの推奨用量に定めた
87*1 繊維芽細胞増殖因子受容体 *2 POC（Proof of concept） 創薬概念の検証 *3 EORTC-NCI-AACR (ENA) annual meeting 2017 抄録番号39*4 Dose limiting toxicity 用量制限毒性 *5 本スライドにおける画像については医療機関より許諾を得ています *6: 1日1回

E7386*（CBP/β-カテニン阻害剤）

88* PRISM BioLabとの共同開発品

E7386*1 CBP/β-カテニン阻害剤
抗PD-1抗体との併用によりがんの治癒を目指す
抗PD-1抗体抵抗性腫瘍モデル： Wnt1マウス腫瘍モデル（Wnt1高発現乳がん）
E7386投与による腫瘍浸潤リンパ球の誘導+

e n u m b e r o f C D 8 c e lls
T h腫瘍浸潤リンパ球数2

in t u m o r c r o s s s e c t io n ( 0 .3 4 m m )腫瘍体積（mm3）

Wnt1マウス腫瘍モデルにおける抗PD-1抗体との併用抗腫瘍効果*2*25

赤い点：CD8陽性T細胞*: p<0.05(Student's t-Tests vs Vehicle)

20

Control#: P < 0.05 vs. each single administration
E7386
抗PD-1抗体
E7386+抗PD-1抗体

15

日数

抗PD-1抗体抵抗性腫瘍モデルにおいて

10

5

0
e
cl
Control
hi

Ve

6
E7386
38

 E7386は腫瘍浸潤リンパ球を誘導する

 E7386は抗PD-1抗体と高い併用抗腫瘍効果を発揮する

E7

抗PD-1抗体に応答性の低い患者様に対して新たな治療選択肢を提供する可能性
89*1 PRISM BioLabとの共同開発品 *2 American Association for Cancer Research (AACR) annual meeting 2017 抄録番号5172

E7386*1 CBP/β-カテニン阻害剤
レンビマとの併用によりがんの治癒を目指す
レンビマ投与後の腫瘍血管におけるWnt/β-カテニンシグナル経路の活性化（ヒトがん細胞株移植モデル）

FGFおよびWNTシグナル経路依存性マウス腫瘍モデル：
4T1マウス腫瘍モデル（マウスFGF1/WNT7a高発現乳がん）レンビマとE7386の併用効果*2
血管密度Control
レンビマ 10mg/kg
E7386 25mg/kg
併用療法***; p < 0.001, ***; p < 0.0001 vs Control#; p<0.05, ####; p<0.0001 vs combination(Dunnet’s multiple comparison)

血管数/mm2■ Control ■ レンビマ 10mg/kg

相対腫瘍体積活性化β-カテニン陽性腫瘍血管率(%)

抗腫瘍効果*; p < 0.05 vs E7386 or lenvatinib alone(Repeated measures ANOVA followed by Dunnet’s multiple comparison)

がん細胞株

投与開始後日数フェーズⅠ試験が進行中

 レンビマとの併用で高い抗腫瘍効果を発揮する

 レンビマの血管新生阻害作用を増強する 2017年7月フェーズⅠ開始（グローバル）: 進行性腫瘍
 2019年3月フェーズⅠ開始（日本）: 大腸がんを含む固形がん*3

レンビマ抵抗性の腫瘍血管が生じた患者様に対して新たな治療選択肢を提供する可能性
90*1 PRISM BioLabとの共同開発品 *2 AACR Annual Meeting 2017 抄録番号5176 *3 AMED GAPFREEのリソースをトランスレーショナル研究に活用エリブリンプラットフォーム

91

ハラヴェンのヒューマンバイオロジーを活かした
次世代がん微小環境改善剤の創出
腫瘍への直接作用• 微小管に結合し伸長を阻害• 細胞分裂を止め腫瘍細胞死を誘導

エリブリン
がん微小環境改善作用
Halichondria okadai
クロイソカイメン

ハラヴェン（エリブリンメシル酸塩）

効能・効果
手術不能又は再発乳がん
悪性軟部腫瘍

E7389-LF
エリブリンリポソーム製剤

血流の正常化による
腫瘍内低酸素領域の減少
エリブリン
投与
低酸素

低酸素
腫瘍組織の断面図
血管

腫瘍内の大きな血管
腫瘍内の小さな血管

海外フェーズⅠ試験終了（乳がんなど）
国内フェーズⅠ試験進行中
複数の患者様で腫瘍縮小効果を確認*
92

がん微小環境下における間葉系から上皮系への転換

血管リモデリング

エリブリン
投与

間葉系細胞
（Mesenchymal）

上皮系細胞（Epithelial）

転移能の亢進ストレス抵抗性の獲得
薬剤耐性・免疫抑制の誘導

細胞・細胞間接着細胞・基質間接着

E7130*2
次世代がん微小環境改善薬*1 Evans T. R. J. et al. Br J Cancer 2019:379-386. *2 ハーバード大学との共同創出品

MORAb-202
ファルレツズマブ－エリブリン
抗体薬物複合体（ADC）

E7130*（次世代がん微小環境改善薬）

93* ハーバード大学との共同創出品

E7130 次世代がん微小環境改善薬

エーザイの有機合成力によるハラヴェンを超える
新規ハリコンドリン全合成由来の化合物
四半世紀を越える天然物創薬の結晶• ハリコンドリン全合成由来の化合物
ハリコンドリンB• 分子量1000を超える中分子薬• ハーバード大学との共同研究による精密有機合成の粋を尽くした大量合成経路を確立

E7130: 次世代ハラヴェンの合成経路• 31の不斉炭素を厳密に制御• 純度99.7%以上の原薬を安定供給

E7130: 次世代ハラヴェン

94E7130 次世代がん微小環境改善薬
単なる化学療法薬にはないがん微小環境改善作用
E7130のユニークながん微小環境改善作用

微小血管密度
上昇により低酸素状態を解除

活性化がん間質線維芽細胞比

がん間質線維芽細胞の抑制

95

がん細胞の悪性化と関連する
がん間質細胞の活性化を抑制*TGF-β の発現抑制: 免疫活性化効果の可能性
3500

FaDuマウスモデルにおけるTGF-βの低下

3000

血漿中TGF-β(pg/mL)

血管リモデリング効果*免疫不活性化に重要な役割を果たすシグナルを活性化する因子

2500

2000

*

1500

*

*

1000

500

0
Control

22.5
μg/kg

45 μg/kg 90 μg/kg

180
μg/kg

低酸素状態の解除、がん間質細胞に対する抑制作用および
TGF-βの発現抑制による免疫活性化効果の可能性
ユニークながん微小環境改善作用による画期的な抗がん剤として開発を推進エーザイ オンコロジー アップデート

3) Epochal Precision
Anti-Cancer Therapeutics（EPAT）

96

EPAT 次世代IO 治療薬の創製*1

米国ペンシルバニア州エクストンにあるEisai Inc.バイオロジクス研究の拠点- ヒト化モノクローナル抗体作製技術- エリブリン・リンカーのADC*2コンジュゲーション技術- 部位特異的ADCコンジュゲーション抗体特許化技術- バイスペシフィック抗体技術- IO関連プロジェクト（免疫賦活化抗体、DC*3標的ペプチドワクチン）

EPATが指向するバイオロジクス創薬戦略- MORAb-202で見出したエリブリン・リンカーを活用し、複数のADC薬剤を創出する- エリブリン・リンカーを搭載したADCの最大の特長である、がん微小環境へのバイスタンダー効果を維持しつつ、正常組織でのバイスタンダー効果*4発現を軽減するADCデザイン（部位特異的コンジュゲーションやIgGサブクラス変換等による副作用軽減）- 抗体技術プラットフォームを駆使した次世代IO療法の創製

97*1 Immuno-oncology: がん免疫療法*2 Antibody-Drug Conjugate 抗体薬物複合体*3 Dendritic cell 樹状細胞
*4 標的となる抗原陽性のがん細胞内で、ADC の抗体から放出された抗腫瘍薬剤が、周辺の抗原陰性のがん細胞やがん微小環境の間質系細胞に対しても有効性を示す効果

MORAb-202（ファルレツズマブ－エリブリン
抗体薬物複合体：ADC）

98

MORAb-202 抗体薬物複合体（ADC）
エーザイのケミストリー力とEPAT*1の抗体技術の融合
臨床開発進行中の自社創製抗体ファルレツズマブと現代有機合成化学の傑作である
エリブリンの組合わせによる抗体・リンカー・ドラッグすべて自社創製のADC

４つのエリブリンが結合

MORAb-202

リンカー

ファルレツズマブ

PEG2-val-cit-PABリンカー

エリブリン・臨床開発が進行中

・酵素で速やかに切断・エリブリンを即座に生成• がん微小環境を標的とする
ユニークな作用機序• 高い水溶性で凝集形成せず

・がん細胞内に内在化

バイスタンダー*2効果を発揮するADCデザイン
 葉酸受容体α（FRA）高発現のがん細胞に効率的に内在化されるファルレツズマブ
 がん細胞に内在化後にカテプシンbによる酵素切断で即座にエリブリンが遊離するリンカー
 バイスタンダー効果を極大化するエリブリンのプロファイル- 酵素切断後にがん細胞内に高濃度に集積する- 死滅したがん細胞から効率的に放出させる- がん微小環境へのユニークな効果（血管リモデリング&上皮系-間葉系細胞転換（MET*3）誘導）AACR2019において、MORAb-202に搭載されたエリブリンは“本源的な治療域を備えた確立された抗がん剤としての次世代のペイロード”というポジティブな評価を受けた
99*1 Epochal Precision Anti-Cancer Therapeutics *2 標的となる抗原陽性のがん細胞内で、ADC の抗体から放出された抗腫瘍薬剤が、周辺の抗原陰性のがん細胞やがん微小環境の間質系細胞に対しても有効性を示す効果*3 Mesenchymal-epithelial transition

MORAb-202 抗体薬物複合体（ADC）
バイスタンダー効果*1により、FRA*2陽性率が低いがんモデルにも顕著に奏功
バイスタンダー効果評価（in vitro）(B)anti-FRA-sulfo-SPDB-DM4(A)MORAb-202（ペイロードがエリブリンでないADC）

FRA+ 共培養
FRA- 単一培養
FRA- 共培養

成長阻害割合成長阻害割合成長阻害割合FRA+ 単一培養

MORAb-202濃度（nM）

MORAb-003-SPDB-DM4濃度（nM）

バイスタンダー効果評価（in vivo）*3

FRAが腫瘍全体の3.6%にしか発現していないトリプルネガティブ乳がんPDX モデルに対する効果（A） 抗腫瘍効果

3.6% FRA positive（B） a-SMA陽性のがん間質細胞へのバイスタンダー効果b) MORAb-202投与

腫瘍体積a) 対照群（vehicle投与）

日

腫瘍組織の採集

a-SMA陽性のがん間質細胞が、MORAb-202の5mg/kgの単回投与によって広範囲にわたり消失*1 標的となる抗原陽性のがん細胞内で、ADCの抗体から放出された抗腫瘍薬剤が、周辺の抗原陰性のがん細胞やがん微小環境の間質系細胞に対しても有効性を示す効果

100 *2 葉酸受容体α *3 患者様由来異種移植モデル

MORAb-202 抗体薬物複合体（ADC）
フェーズⅠ試験において腫瘍縮小効果を確認
 日本で進行中のフェーズⅠ試験の用量漸増パートにおいて複数の患者様において腫瘍縮小を伴う抗腫瘍活性を確認
 最新の臨床試験の結果を2019年度のASCO*学会で発表予定
 現在実施中の用量漸増パート後にアンメットメディカルニーズの高いがん種でExpansion partを実施する予定
トリプル
ネガティブ
乳がん

卵巣がん

子宮内膜
がん

非小細胞
肺がん

MORAb-202のバイスタンダー効果によって、がん間質が豊富で、かつ、標的のFRA発現陽性の割合がそれ程高くないがんに対しても臨床効果を発揮する可能性が示唆されている
101* American Society of Clinical Oncology

エーザイオンコロジーアップデート

4) H3 Biomedicine Inc.

102

がんゲノムの鍵を開放し、プレシジョン・メディスンを創製し患者様の希望を健康へとトランスフォームする
H3: バイオテックと製薬企業のベストな融合 個別化がん医療の進展• 分子レベルの知見に基づいた処置• 分子レベルの知見に基づいた臨床試験

設立年: 2011年
設立趣旨: プレシジョン・オンコロジー
所在地: マサチューセッツ州 ケンブリッジ

 展望: 現在目にしている機会の持つ可能性を最大限に実現していく• がんに対する包括的な理解（がんゲノム）

我々はがんに苦しむ世界中の患者様に大きな希望を持っていただける新たなアプローチを追求するためにH3 Biomedicine を設立する
内藤晴夫, President and CEO, エーザイ株式会社

探索研究への長期的視点
103

研究戦略: ビッグ・データ、ヒューマン・バイオロジー、
精密化学の融合104

がんドライバー
と耐性

RNA
スプライシング

免疫回避機構がんドライバー依存性とがんの耐性をターゲットとした治療薬の開発がんドライバーとなる
スプライシング・イベントを修飾するRNA
スプライシングへのアプローチ

次世代のがん免疫治療法の開発に向けたゲノミクスの活用

H3B-6545（ERα阻害剤）

105

H3B-6545: 乳がんにおけるファースト・イン・クラス経口型
選択的エストロゲン受容体α共有結合型アンタゴニスト
 明確なアンメットニーズとゲノム情報に基づいた
がん生物学• エストロゲン受容体αをコードする遺伝子ESR1に
ホットスポット変異を持つ患者様は内分泌療法が奏功せず、よい臨床結果が得られていない• 内分泌療法に耐性を示すがん患者様の多くはエストロゲン受容体αのシグナルに依存している メカニズムに基づいた創薬• 新規の作用機序： 共有結合型アンタゴニストはエストロゲン受容体分解剤とは異なる• エストロゲン受容体αの野生型、変異型双方に対して単剤、併用いずれにおいても効果を示す
 臨床開発戦略• 再発転移性乳がんにおけるCDK4/6 阻害剤＋
アロマターゼ阻害剤後の単剤もしくは併用による二次、三次治療• CDK4/6 阻害剤＋アロマターゼ阻害剤の薬効改善を企図した転移性乳がんにおける一次治療でのCDK4/6 阻害剤との併用可能性• mTOR 阻害剤との併用など、他の併用療法の可能性
 現在フェーズⅠ/Ⅱ試験を実施中
2019年中にはフェーズⅡパートを開始する
106

Oesterreich & Davidson, Nat Gen 45:1415 (2013)

H3B-6545: 乳がん細胞株、PDXモデルにおいてエストロゲン受容体α 野生型、変異型ともに阻害する
Viability- CTG-Glo, GI50 (nM)CompoundMCF7 ERaWT

MCF7
ERaY537S

MCF7
ERaY537N

MCF7
ERaY537C

MCF7
ERaD538G

PDX
ERaY537S/WTMDA-MB-231
ERa negative

H3B-6545

0.6 ± 0.2

5.3 ± 3.1

2.3 ± 1.4

1.6 ± 0.9

6.6 ± 4.0

4.7 ± 1.5

> 10004-OHT

1.7 ± 0.4

33.8 ± 20.0

8.8 ± 3.6

6.1 ± 2.2

20.9 ± 16.1

13.5 ± 3.2>1000

Fulvestrant

0.9 ± 0.2

5.2 ± 3.1

3.3 ± 1.0

3.7 ± 2.2

5.7 ± 2.1

10.4 ± 2.4>1000

GDC-0810

10.7 ± 1.6

335.8 ± 246.2

64.7 ± 11.4

35.8 ± 4.9

73.4 ± 26.3

273.8 ± 29.5

>1000

PDX ER

W T

PDX ERT u m o r X e n o g r a ft

Y537S

T u m o r X e n o g r a ft

M o d e l w ith E 2 S u p p le m e n ta tio n

M o d e l w ith E 2 S u p p le m e n ta tio n
2500
2000

H 3 B - 6 5 4 5 v e h ic le
3

T u m o r v o lu m e (m m )H 3 B - 6 5 4 5 1 m g /k g , P O , Q D

1500
H 3 B - 6 5 4 5 3 m g /k g , P O , Q D
H 3 B - 6 5 4 5 1 0 m g /k g , P O , Q D

1000
H 3 B - 6 5 4 5 3 0 m g /k g , P O , Q D

500

2000

M ean  SEM

T u m o r v o lu m e( m m 3 M e a n + /- S E M )H 3 B - 6 5 4 5 V e h ic le

H 3 B -6 5 4 5 , 3 m g /k g , P O , Q D
H 3 B -6 5 4 5 , 1 0 m g /k g , P O , Q D

1500
H 3 B -6 5 4 5 , 3 0 m g /k g , P O , Q D

1000

F u lv e s t r a n t , 5 m g / m o u s e , S C , Q W

500

0

0
0

40

80

120

160

200

T r e a tm e n t t im e ( d a y s )

0

50

100

150

T r e a tm e n t tim e ( d a y s )H3B-6545は非臨床モデルにおいて標準療法よりも優れた増殖抑制効果を示す
107

PDX: 患者様由来異種移植モデル、QD: 一日一回投与、PO: 経口投与

出典: SABCS 2017

H3B-6545: パルボシクリブやエベロリムスとの併用効果ー更なる薬効改善を目指して
mTOR阻害剤 エベロリムスとの併用

CDK4/6阻害剤 パルボシクリブとの併用
2500

1000

500

0

2000

1500

1000

3

T u m o r v o lu m em ean  SEM

1500(m m , (m e a n  S E M )3

T u m o r v o lu m e ( m m )

2000

500

0
0

100

200

T r e a tm e n t tim e ( d a y s )

300

0

50

100

150

T r e a tm e n t tim e ( d a y s )V e h ic le , Q D , P O

V e h ic le , Q D , P O

H 3 B -6 5 4 5 , 3 m g /k g , Q D , P O

H 3 B -6 5 4 5 , 3 m g /k g , Q D , P O

p a lb o c ic lib , 7 5 m g / k g , Q D , P O

E v e r o lim u s , 2 .5 m g /k g , Q D , P O

H 3 B - 6 5 4 5 3 m g /k g +H 3 B - 6 5 4 5 , 3 m g /k g , Q D , P O +p a lb o c ic lib 7 5 m g / k g , Q D , P Oe v e r o lim u s , 2 .5 m g / k g , Q D , P O

H3B-6545は非臨床モデルにおいて既存薬との併用により持続的な薬効改善を示す
108*1: エストラジオール無補充条件下、ESR1Y537S/WT PDX モデル ST941を用いた。全ての群で n=8､ *2: QD: 一日一回投与､ *3: PO: 経口投与

H3B-6527（FGFR4阻害剤）

109

H3B-6527: 肝細胞がん適応での開発

 臨床開発戦略• 標準治療後のFGF19 過剰発現患者様群での単剤療法• CDK4/6 阻害剤との併用等、新規併用療法の機会
 既治療の進行性肝細胞がん、管内胆管がんを対象としたフェーズ I 試験が進行中
110

全身循環

FGF19
FGF19

FGF19

FGF19

KLB

FGF19

P

FRS2

HCC

P

ERK

Cyclin-CDK

Cholesterol
CYP7A1

Bile Acid
FGF19

FGF19

がんの増殖と生存FGF19

自己分泌／傍分泌 メカニズムに基づいた創薬
H3B-6527• 経口投与可能な、高選択的共有結合型低分子 FGFR4阻害剤• 競合品と差別化された薬物動態プロファイルにより、幅広い薬剤との併用が可能

FGFR4パスウェイ

FGFR4

 明確なアンメットニーズとゲノム情報に基づいたがん生物学• 肝細胞がん治療薬の承認が相次いでいるが、新たな分子標的薬、新たなアプローチへの
FGF19
ニーズは依然として存在• FGFR4-FGF19 シグナル経路は発がんと強く関連しており、約30％の肝細胞がんでFGF19 の過剰発現が確認されている

H3B-6527: 経口投与可能な、
高選択的共有結合型低分子FGFR4阻害剤
F G F 1 9 e x p r e s s in g

C563

H 3 -6 5 2 7 V e h ic le P O B ID
H 3 -6 5 2 7 1 0 0 m g / k g P O B ID

V561

(M e a n + S E M )3

T u m o r v o lu m e (m m )H CC PD x M odel
2000

H 3 -6 5 2 7 3 0 0 m g /k g P O B ID
1500

H 3 -6 5 2 7 , 5 0 0 m g / k g P O B ID
S o r a fe n ib 4 0 m g / k g P O Q D

1000

500

0

K514

0

D641

5

10

15

20

D ay o f T reatm en t

高選択的共有結合型低分子FGFR4阻害剤

H3B-6527 はFGF19 発現PDx モデルにおいて腫瘍縮小効果を示す

JH H 7 X e n o g ra ft M o d e l

FGF19(+)(M e a n + S E M )2000

p a lb o c ic lib 1 0 0 m g / k g P O Q D
1500

H 3 B -6 5 2 7 5 0 0 m g /k g P O Q D• FGF19 陽性はアッセイの検出限界で定義されているH 3 B -6 5 2 7 5 0 0 m g /k g P O Q D +1000

p a lb o c ic lib 1 0 0 m g / k g P O Q D

500

0
0

5

10

15

D a y o f T re a tm e n t

20*1: BID: 一日二回投与;*2: QD: 一日一回投与*3: PO: 経口投与;*4: PDX: 患者様由来異種移植モデル

H3B-6527 は非臨床モデルにおけるパルボシクリブとの併用療法において腫瘍縮小効果を示す
111• FGF19 レベルは臨床試験で実施されている
mRNA のqRT-PCR
アッセイ結果V e h ic le

3

T u m o r v o lu m e ( m m )2500

FGF19(-)
H3B-6527
非奏功例

H3B-6527
奏功例

肝細胞がんのPDx モデルにおいて、H3B-6527の効果発現にはFGF19 発現が必要である

Splicing Platform112

H3 Biomedicine におけるスプライシング・プラットフォーム
H3B-8800

H3 Biomedicine の有する豊富なスプライシング・モジュレーター化合物ライブラリ

生物評価系により化合物の結合やスプライシング・モジュレーション能を評価
メッセンジャー RNAのスプライシングパターンを解析するバイオインフォマティクス・パイプライン
スプライソソーム複合体と化合物の結合様式を解析する構造生物学

 mRNA スプライシングの変調はがんの際立った特徴である
 H3B-8800 は変異型、野生型のSF3B 複合体に対する低分子修飾剤であり、現在血液がん患者様を対象にフェーズ I 試験を実施している
 Bristol-Myers Squibbとの共同研究は、新たながん免疫療法の開発に向けてH3
Biomedicineの有するRNAスプライシング・プラットフォームを最大限に活用し、かつBristol-Myers Squibbの有する免疫腫瘍学における知識やノウハウを取り入れることを企図する
113

New Immuno Oncology

114

がん免疫を活性化する“免疫エンハンサー”
二つの方法で細胞障害性T細胞によるがん細胞死滅を増強する

STING アゴニストによる抗原提示樹状細胞の活性化
およびがん細胞におけるクラスI MHC分子の活性化

スプライシング・モジュレータによるネオアンチゲンの誘導

樹状細胞

T細胞プライミング
T細胞の活性化・増殖I

活性型細胞
傷害性T細胞腫瘍細胞の破壊ネオアンチゲン誘導やSTING作動薬などがん免疫を活性化する「免疫エンハンサー」は、
チェックポイント阻害剤などがん免疫を正常化する「免疫ノーマライザー」との併用シナジーが期待できる
115

E7766（STING作動薬）

116

腫瘍免疫微小環境をターゲット

がん微小環境117

STING*: インターフェロン遺伝子刺激因子
発がんリスクに関連するSTING遺伝子近傍の遺伝子変異体（TMEM173）

STING機能の亢進にともなうタイプ1 インターフェロンの産生亢進

同様の変異体が低下したインターフェロンα反応に関連

STING
118

* Stimulator of Interferon Genes

タイプ1 インターフェロン

がん新規クラスのSTING*アゴニストの創製
STINGアゴニストに関する既知の競合開発化合物
2’,3’-series

2’,2’-series

3’,3’-series

 環状ジヌクレオチド
 構造的な類似
 差別化困難

E7766: 架橋構造を持つ新規環状化合物
 前例のない構造クラス
 ユニークな化学構造
 明確な差別化

119* Stimulator of Interferon Genes

E7766のユニークな全STING*遺伝子型に対する効果
ヒトはそれぞれ異なるSTING遺伝子型を有する : その分布は民族によって異なる
ラテン系

南アジア系

アフリカ系

競合化合物の環状ジヌクレオチドはSTING
遺伝子型の違いにより活性が大きく異なる

EC50 (uM)

白色人種系

東アジア系

E7766はすべてのSTING遺伝子型に対して活性を示す

EC50 (uM)

競合化合物の環状ジヌクレオチドは遺伝子型によって活性が異なり、REF/REF遺伝子型を有する個体では効果を示さない。これに対して、E7766はあらゆる個体に対して活性を示す
120* Stimulator of Interferon Genes

E7766の一貫性のある効果を示す化合物の構造的特徴

架橋構造を持つ新規環状化合物
環状構造による構造の固定121膀胱がん治療における新規膀胱内投与試験
E7766の膀胱内単回投与により膀胱がんへの治癒効果の可能性を確認

E7766の作用メカニズムを示す
インターフェロンの産生増加を確認

M e d ia n

P v a lu e v s .

S u r v iv a l

V e h ic le

V e h ic le35--

E 7 7 6 6 1 0  g /m o u s e (Q 7 D x 4 )>98

0 .0 4 3 3

E 7 7 6 6 3 0  g /m o u s e (Q 7 D x 4 ) 71

0 .1 8 5 2

E 7 7 6 6 1 0 0  g /m o u s e (Q 7 D x 4 )>98

0 .0 0 0 5

E 7 7 6 6 3 0 0  g /m o u s e (Q 7 D x 4 )>98

0 .0 0 1 7

P e r c e n t s u r v iv a l

100
80
60
40
20
0
0

10

40

60

80

100

D a y p o s t-e n g r a ftm e n t

E7766は、STING*アゴニストとして膀胱がん治療薬として開発中
122* Stimulator of Interferon Genes

事業ドメインの変革
データサイエンスとイノベーション

123

H3 Biomedicine:
エーザイにおける“５Ｄ*”のパイオニア
H3 データサイエンス: 患者様価値にフォーカスした組織を目指して
Lead

データ・ドリブン文化の旗手に

Democratize

データを誰にでもアクセス可能に

Transform

データを知識、有用な情報、意思決定へとトランスフォーム

ビッグデータ, ディープ
マイニング- がんゲノムに基づく標的探索

インシリコ予測– 良い治療をより速く -がんゲノミクス

大規模ドッキング
シミュレーション

リアルワールドデータを活かした臨床試験

リアルワールドデータを含む臨床ゲノミクス

インシリコ 薬剤
デザイン

リキッド・バイオプシー–最小限の侵襲による診断

非臨床モデルプロファイリング

インシリコ 化合物
プロファイリング

技術革新による
精密バイオマーカー

ゲノム
スクリーニング
化合物
スクリーニング124* Data Driven Drug Discovery & Development

がんと健康のデジタル化– 臨床試験のトランスフォーメーション -デジタルイノベーション– 患者様モニタリング

Public Private
Partnership （PPP）

Data Driven Drug
Discovery & Development (5D)
デジタル技術がもたらす創薬のパラダイムシフトと新しい価値創造125

全てはデータから始まる：エーザイデータレイクの構築
2025年に向けたロードマップ
クラウドコンピューティングによるデータ一元管理と高速解析基盤を実現 2025

2016

2017

2018

2010

リアルワールド
研究データ データ（RWD）• 化合物• 薬理試験
• 薬物代謝・毒性• スクリーニング• 電子ノート• AD,がんのRWD
 購入可能データ（レセプト,電子カルテ）• 国が管理するデータ
 副作用情報 ナショナルデータベース,
ADNIデータ• エーザイユニークデータ
 hhcナレッジデータベース
 市販後調査データ

2019

プラット
フォームデータ

個人の• パートナーとの協働から
臨床／健康管理 健康データ得られる特定の目的に• ウェアラブルデバイスや沿ったデータの集積データ
モニタリングデバイスからの• エーザイ臨床試験データ
 アリセプト治験データ
 エーザイ臨床試験データとのコネクション
 疾患ゲノムデータ
 医用画像データ（MRI, PET, CT等）

• 健康管理データ
 自治体による
健康増進データ• 疾患レジストリデータ• 社内グローバル研究所群間のデータ共有

臨床データの例：アリセプト臨床試験データを格納 1991-2002の11年間に行われた13臨床試験（8694例）
126

2020

生物学的データ• 患者様SNSデータ• デジタル機器を活用した
臨床データ

「データ駆動型創薬」 エーザイの解釈

Factual basis and Precisenessfor Innovation
データに基づく超客観的仮説生成とAIを用いた最適化による創薬プロセスの刷新

127

データの役割：仮説検証から仮説生成へ
従来

これから

データによる仮説検証

データからの仮説生成 論文情報から研究者が創薬仮説を立て、

 臨床サンプルのゲノム解析とマルチオミクス

それを確認するためにデータを取る

解析からターゲット仮説を生成させ、 得意とする反応系や過去の成功体験を

システマティックに検証実験を行う

元に化合物を合成し薬理データを取る コンピューター上で化学構造をバーチャルに

 自らが取ったデータを最も信頼性の高い発生させ、その中から改善が予測されるデータと位置づけ意思決定を行う

 自ら立てた仮説に合わないデータが出た リアルワールドデータを解析し、今まで時には実験が間違っていると考える

知られていなかったエビデンスを得て

 データが取れない場合は検証できなかった
と判断する
128

化合物のみを合成し活性測定

リサーチクエスチョンとし新たな試験を計画

G2D2におけるデータ駆動型創薬戦略
認知症に関連するヒトゲノム情報を創薬の全てのステージで活用
遺伝的変異

臨床疾患

タンパク質構造と
機能

細胞機能

組織機能

取り込み、増殖、遊走、サイトカイン

表現型変異の下流マーカー疾患関連の
表現型疾患関連の変異に関与するターゲットを選択

タンパク変異構造と機能解析に基づく
精密有機化学

ヒト遺伝学に基づいたバイオマーカー戦略• 国際遺伝学コンソーシアム
からのGWAS*1• 遺伝子間のネットワーク解析• アッセイの優先順位づけを可能とする機能変異の詳細な特定• 計算化学• バイオマーカーが豊富な
コホートのPheWAS*2（患者様基準と人口基準）• 希少疾患の患者様の特徴づけ

論文情報から研究者が創薬仮説を立て、それを確認するためにデータを取るような従来の手法を抜本的に変革させ、ヒト遺伝学とデータサイエンス、精密合成化学の力を駆使し認知症悪化の原因遺伝子に直接作用する画期的薬剤を創製する
129*1 Genome-wide Association Study *2 Phenome-wide Association Studies

社内ビッグデータからの仮説生成：AIドラッグデザイン

10年以上に渡り蓄積された化合物データから仮説を生成する手法を実用化

インプット

膨大な構造活性相関
データ（>200万件）

AI

リード化合物
薬効・物性・
代謝安定性に課題
仮説生成と検証のサイクルによる継続学習

良い活性が期待される
新しい化合物をコンピュータ内で自動発生

10年以上に渡る
物性・薬物動態・
毒性データ

AI

アウトプット
活性値: 改善
溶解度: 改善

AIでデザインした化合物を実際に合成し、評価（20化合物未満）

コンピュータ内でAIにより化合物の薬らしさを評価

化学構造展開に苦しんでいたマラリア創薬プロジェクトに対し、独自に構築したAIを使って構造展開仮説を生成させることで、活性と物性を同時に改善することに成功
130

社外ビッグデータからの仮説生成：認知機能進行予測
ADNI*データを用いた予測モデル構築の実践

ADNIは世界的なAD臨床コホート研究であり脳イメージングを始め有用データが蓄積されている：
米国（US-ADNI）、日本（J-ADNI）

ADNIデータを解析する中でMCI患者様の中に認知機能が悪化する場合と悪化しない場合の２グループがあることに気づいた（日本でも米国でも同様）

BL

BL

ベースラインのMRI画像を用いて2年後にMCIが悪化するかどうかを予測するAIの開発に着手
131* ADNI: The Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative

ディープラーニングによるMCI進行予測AIの開発
正確な対象患者様のエンロールメントを通じた治験効率化への活用
認知機能が悪化した人の2年前のMRI画像

学習データ

認知機能が悪化しなかった人の2年前のMRI画像

社内臨床データや社外ビッグデータ（東北メディカル・メガバンク機構、UKBB*1、AIBL*2等）による検証とさらなる機能向上を計画中

テストデータProgressive MCI
学習

検証

ディープラーニング（AI）

認知機能が悪化する

予測

90%以上の精度で判定

Stable MCI
認知機能が悪化しない

両者の違いをベースラインの時点で見分けることで、正しい患者様のエンロールメントによる治験成功確率の向上が可能となる*1 UK Biobank
132*2 The Australian Imaging, Biomarkers and Lifestyle Flagship Study of AgeingAI薬理試験：脳波を読むAIによる睡眠ステージの自動判定
研究者の暗黙知を再現するAIシステムを自社開発、実用化に成功

レンボレキサント創薬研究の過程で構築されたマウス睡眠研究プラットフォームと、そこから生み出され蓄積された膨大な睡眠脳波データ• 10秒の脳波・筋電データから、
マウス覚醒・レム・ノンレムを判断

赤色の線： AI
黒色の線： 熟練者

熟練した研究者のみが判断できる
感覚的な睡眠ステージの解読• 個人への負担・疲労によるミス• ノウハウ継承の難しさ

ディープラーニングにより匠の感覚をAIが模写
AIと熟練者の一致度

96.73%
睡眠時間

熟練した研究者が持つ暗黙知のデジタル化による超効率的創薬プロセス

薬理実験データ解析において最も時間のかかる精密な睡眠ステージ判定を熟練者の1/100の解析時間で完了するAIシステムを実用化し、研究期間の短縮に貢献
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ビッグデータの可視化：肝細胞がんの治療推移の把握
リアルワールドにおける肝細胞がん患者様の治療実態を理解する
日本における肝細胞がん患者様8,999名のレセプトデータを分析しSankey diagram*により可視化（対象期間:2008-2017）
ステージ
I/II

ステージ
III/IV

HCC: 肝細胞がん
TACE: 肝動脈化学塞栓療法
Hepatectomy: 肝切除
TAE: 肝動脈塞栓療法
RFA:ラジオ波焼灼PEI: 経皮的エタノール注入療法
HAIC: 肝動脈輸液化学療法

リアルワールドデータ解析からの客観的事実• ステージ I/IIでの第一治療は主に３つ（TACE、肝切除及びラジオ波焼灼）ステージ III/IVでは２つ（TACEと肝切除）• ラジオ波焼灼療法はステージⅠ/Ⅱで20%程度施術をされているが、ステージ III/IVでは4％程度に留まる• ソラフェニブはステージ Ⅲ/Ⅳの症例に4%程度用いられているが、I/IIでは1%未満である

第一治療から次治療へ移行する毎に治療を受けられない患者様が増えている｡
またステージIII/IVでは明らかに治療選択肢が減っている。これらのアンメットメディカルニーズに対し、レンバチニブの高い抗腫瘍効果によってがんを縮小させ、根治的な治療方法にコンバージョンし、患者様に新たな希望を与える新しい治療アルゴリズムの提案に繋げていく
134* ビッグデータを可視化する手法の一つで個別の推移を表すのに適している。一本の線が一人の患者様の治療推移を表す。

グローバルヘルス創薬研究の推進
グローバルhhc実現のためのマラリア・結核・顧みられない熱帯病撲滅への貢献

ブロード研究所（米国）との共同研究：マラリア・結核に対する前臨床試験を実施中

リバプール熱帯医学研究所（英国）との共同研究：
リンパ系フィラリア症に対する前臨床研究を実施中

ケンタッキー大学（米国）との共同研究：
マラリアに対するフェーズⅠ試験を
オーストラリアにて実施中
DNDi（スイス）との共同研究：
自社化合物E1224の臨床試験を
南米・アフリカにて実施中• シャーガス病（ボリビア）• マイセトーマ（スーダン）

MMV（スイス）との共同研究：
自社で発見した創薬ターゲット
GWT1阻害剤プロジェクトの探索研究を筑波で実施中“Public Private Partnership （PPP） ”modelを活用したプロジェクト推進
GHITファンド等の外部資金を獲得し、世界中の研究機関と協力しながら創薬を進める135

Data Driven Drug Discovery &Development （5D） : 今後の展望
エーザイは第4次産業革命を「データによって生み出される価値を用いて今迄見たこともないものや状況を造り出すこと」と捉えている。データは新しい石油と言われている。これからはデータから生まれる新しい仮説が競争力の源泉となる。データレ
イクをさらに充実させ、進化を続けるＡＩを搭載した
知識創造エンジンを原動力として、新たなデータ
獲得と新仮説生成を強力に推進する。

データレイク＆ AI“エンジン”

これにより、新しいターゲット発見、精密な臨床予測と正しい対象患者様のエンロールメントや、デジタルデバイスを活用した自動測定による客観的エ
ンドポイントの設定、さらにリアルワールドデータ活用によるプラセボのない革新的な臨床開発が可能となり、これまでになかったイノベーティブな新薬を低コストで成功確率高く創出することができる。
さらに医療ビッグデータが整備され個人ヘルスケ
アデータの利活用が進めば、創薬のみならず疾患リスクの予測・予防・治療後のケア、さらにはアクセスの改善など、人々のライフコースに新しい価値を提供することができるようになる。

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