International Journal of Myeloma 10(1): 13–19, 2020
©日本骨髄腫学会

REVIEW

多発性骨髄腫における新規治療標的としての特異的低酸素誘導性遺伝子同定への挑戦
池田

翔，田川

博之

多発性骨髄腫は難治性の形質細胞腫瘍であり，その治療法について多くの研究者が精力的に検討を進めてきた。新たな治療標的として，骨髄微小環境の様々な要素が考慮される。この中で低酸素応答は細胞の恒常性を保つための重要なプロセスであり，多発性骨髄腫を含むがん一般的に治療標的として検討されている。骨髄の酸素分圧は 50 ～55 mmHg であるのに対し，低酸素ニッチは 10 mmHg 未満と想定されている。低酸素ニッチに適応する骨髄腫細
胞は，低酸素誘導因子 HIF を介した遺伝子発現変化を起こし治療抵抗性を獲得している。ただし HIF の阻害は正常細胞や組織への悪影響が懸念され臨床応用はいまだ困難であるため，その標的分子の機能解析が必要である。特に，低酸素応答が誘導する代謝経路の変化，播種，骨髄環境の悪性化などは有望な治療標的になりうる。今後，低酸素環境や低酸素誘導性遺伝子を標的とした治療薬の実用化が期待される。
Key words: 多発性骨髄腫，低酸素応答，低酸素，HIF

はじめにてエリスロポエチンが産生されるメカニズムの研究の中で転写因子として発見された［4］。さらに，正常酸素下では形質細胞由来である多発性骨髄腫は，治療手段の増加に

HIFα タンパクがユビキチン化され，プロテアソームでより初発患者だけでなく再発・難治性患者の予後も改善し絶えず分解されているが，低酸素環境では HIFα は分解ている［1］。しかしながら，いまだすべての患者が良好なされず蓄積し，HRE（hypoxia-response element）をもつ予後を得られることはなく，新しいメカニズムを持つ新薬

遺伝子の転写因子として活性を発揮することが明らかと開発への努力は継続して必要である。新たな治療標的としなった［5,6］。これらの発見は細胞が酸素分圧を感知し，て，微小環境の要素が注目されている。微小環境の要素に遺伝子の発現を調節して生存するメカニズムとして広く受は，ストロマ細胞や免疫細胞との接着や液性因子の授受をけ入れられた。今日では，HIF が制御する低酸素応答は介したシグナル伝達だけでなく，低酸素，低栄養や低 pH

腫瘍細胞の生存や治療抵抗性にも大いに関与すると考えらといった代謝ストレスが含まれる［2］。代謝ストレスにれている［7,8］。多発性骨髄腫においても低酸素応答とそ

対する反応のひとつである低酸素応答は，転写因子 HIFの分子病態の関連について多くの報告がなされ，治療応用（hypoxia-inducible factor）の活性化を介してさまざまな細への道が探られてきた［9,10］。本稿では，低酸素応答の背胞で恒常性の維持に寄与している［3］。2019 年には低酸素

景と実験手法をまとめ，さらに骨髄腫細胞内の低酸素応答

応答を制御する中心的転写因子 HIF を発見した功績によにより発現が上昇する遺伝子の機能に焦点を当てること

り，Gregg Leonard Semenza，William G. Kaelin Jr.，そで，将来の多発性骨髄腫に対する新しい治療法の糸口につして Sir Peter John Ratcliffe の 3 名の博士にノーベル生理

いて検討したい。

学・医学賞が贈られた。低酸素応答の生物の恒常性維持における重要性とともに，今後の臨床応用にその理解が不可

骨髄微小環境の酸素分圧欠であることを意味している。HIF は，低酸素に応答し低酸素とは酸素の要求量に対し酸素の供給量が少ない状態を指し，固形癌においては細胞が激しく増殖していると
受付：2020 年 3 月 11 日，受理：2020 年 3 月 26 日

きや，新生血管が少ないときに起きるが，骨髄腫ではこれ

秋田大学大学院医学系研究科血液・腎臓・膠原病内科

らの状況に加えて，骨髄内のニッチに細胞が存在している

Corresponding author：池田であると想定されているが，実際の酸素濃度や分圧を評価〒010-8543

翔

秋田市本道一丁目 1 の 1

秋田大学大学院医学系研究科血液・腎臓・膠原病内科
E-mail: sikeda@med.akita-u.ac.jp

ときに起こりえる。骨髄内のニッチは乏血流により低酸素するのは困難である。大気中の酸素濃度は約 21% であり，その分圧を計算すると 760 mmHg × 21% ＝約 160 mmHgである。一方，人間の動脈血と静脈血の酸素飽和度はそれInternational Journal of Myeloma

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13

池田

翔，田川博之条件下で HIF-1α や HIF-2α を安定化することで，低酸素ストレス環境を模倣する［15］。塩化コバルトを代替手段とした研究も多く発表されているが，真の低酸素環境と塩化コバルトによって模倣された低酸素環境では活性化するシグナルは完全には重ならないことが示唆されている［16］。この違いは HIF の安定化に依存しない酸素分圧センサー機能の存在を示唆する。また，実際の実験においては，低酸素刺激を加える対象の細胞や培養時間の違いにも注意が必要である。我々の検討では，低酸素ストレスに耐性の細胞株（KMS-11，U266 など）や，脆弱な細胞株（JJN3，
RPMI-8226 など）を認めている。一方，骨髄検体の骨髄腫
細胞は少なくとも 48 時間程度の低酸素暴露には耐性であることが多い。このように骨髄腫細胞による差異は大き
図 1 大気中，肺胞気または体内の各血液・骨髄液における酸素分圧。骨髄血の酸素分圧は，ガス分析によるとおおよそ50 ～ 55 mmHg と報告されている。しかし，骨髄内の低酸素
ニッチ（骨内膜ニッチ）は 10 mmHg 未満と想定されている。
マルチガスインキュベータを 1.0% O2 に設定した場合，計算上 7.6 mmHg となる。
（文献 9，18 より作成）

く，その意義については重要な知見が含まれていると考えている。また，低酸素暴露時間については，24 時間まで
が急性低酸素，それ以降は慢性低酸素と考える場合が多く，
そ れ は 長 時 間 の 低 酸 素 ス ト レ ス に よ り，HIF-1α か ら
HIF-2α に主要な HIFα のユニットが交代するためと考えられている［17］。それぞれのサブユニットで転写標的が異なることも示唆されており，研究を解釈するときに注意

ぞれ約 95 mmHg，40 mmHg 程度である。しかし末梢血とを要する。

異なり，骨髄血は経皮的に酸素飽和度を測定できず，またまた，生体内の低酸素領域は，新生血管や腫瘍細胞の増貴重な骨髄検体のガス分析を行う機会もないため，骨髄血減などによって酸素分圧が絶えず変化していると考えられの酸素分圧についてはあまり知られていない。Harrisonている。インキュベータのプログラムによって酸素分圧をらは健常者について骨髄血を即座にガス分析し，骨髄血の定期的に変動させる方法もあるが，重要なのは，適切な動酸素分圧は平均 54.9 mmHg であると報告した［11］。Colla

物モデルの使用によって生体内の環境をできるだけ再現さらは，健常者，MGUS，無症候性骨髄腫，症候性骨髄腫患せることにあると考えられる。5TMM マウスや Vk*MYC

者の 4 群について骨髄血のガス分析を行ったが，すべてのマウスは骨髄腫を発症するマウスであり，骨髄内の低酸素群で平均 50 ～ 55 mmHg であり有意な差はなかった［12］。

ニッチの存在が証明されており研究に有用である［18］。

しかし，ガス分析では骨内膜に存在する低酸素ニッチの酸

また，免疫不全マウスに対する骨髄腫細胞株の皮下移植は

素分圧は評価できず，ほかの手法が必要である。2-ニトロ

簡便であるが，骨髄内の環境を再現できないため，U266

イミダゾール系化合物であるピモニダゾールは，10 mmHg

を用いた骨髄移植モデルも有用である［19］。骨髄環境を

以下の酸素分圧で還元され生細胞に取り込まれる性質があより再現した動物モデルでの研究は重要であり，今後は体り，低酸素領域の検出に有用である［13］。Asosingh らは内の低酸素微小環境を模倣する実験モデルのさらなる発達骨髄腫モデルマウスに対してピモニダゾールを投与し，骨が必要である。

髄内の低酸素ニッチに適応する骨髄腫細胞が存在することを報告し，これが tumor-initiating cells と想定されるとしたエネルギー代謝［14］。骨髄内における酸素分圧の差は，骨髄腫細胞の遺伝
子発現や薬剤抵抗性の差を生み出すと考えられる（図 1）。

解糖系遺伝子の多くは HIF に制御され，がんの治療標

特に，骨髄内低酸素ニッチに存在する骨髄腫細胞は，低酸的としても今後有望と考えられている［20］。がん細胞で素応答により HIF を介した様々な遺伝子の発現変化を起は酸素が存在する状態でも，TCA サイクルではなく解糖こし治療抵抗性を獲得していると考えられ，再発・再燃を系に ATP 産生を依存している（ワールブルグ効果）が，阻止するための治療標的として研究が行われている。

低酸素環境に置かれると HIF の活性化によりさらに解糖系のはたらきが亢進することが知られている（パスツール

低酸素ストレスの実験手法

効果）［21］。Maiso らは，低酸素に暴露した骨髄腫細胞株
MM.1S において蓄積する解糖系の代謝産物や，LDHA や

低酸素で発現が上昇する遺伝子を特定するためには，骨HK2 といった解糖系遺伝子に着目し，その機能解析を行っ髄腫細胞を低酸素ストレスに暴露する必要がある。マルチ

た［22］。特に LDHA はプロテアソーム阻害薬耐性に寄与

ガスインキュベータは窒素ガスを充満させることで低酸素し，有望な治療標的であることが報告された。一方 HK2状態を作り出す。一方，塩化コバルト（CoCl2）は正常酸素

はグルコース代謝の第 1 ステップを触媒する重要な酵素で14International Journal of Myeloma

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Hypoxia-inducible genes in MM

骨髄環境あり，多発性骨髄腫の検査に重要な FDG-PET とのかかわりについて報告されている。FDG-PET で取り込まれる核種である 18F-FDG は放射能で標識されたグルコースであり，新生血管，骨代謝といった骨髄の環境要因は骨髄腫の分

total lesion glycolysis（TLG）や metabolic tumor volume

子病態に大きな影響を及ぼしている。また，骨髄環境は液（MTV）といった指標の重要性が報告されているように，性因子の関与を介して骨髄腫細胞が別の骨髄へと播種する

解糖系の活性化と腫瘍の活動性は密接に関連しているのに重要な働きをしていると考えられる［32］。骨髄腫細［23］。Rasche らは，HK2 の発現が比較的低い症例では胞の播種にはケモタキシスの機序が想定されている。ケモ

FDG-PET-false negative（MRI 陽性だが FDG-PET で陰性

タキシスとは，液性因子であるケモカインの濃度勾配にとなる症例）になり，高発現する症例では FDG-PET は陽従って細胞が遊走するメカニズムであり，固形癌の転移だ性となることを報告した［24］。さらに我々は，HK2 低発

けでなく血液腫瘍の播種においても最も重要なプロセスの現に関連する FDG-PET-false negative 症例は有意に予後良ひとつである［33,34］。Azab らは，低酸素ストレスによ好であることを示した［25］。これらの報告は，HIF に制る骨髄腫細胞のケモカインレセプター CXCR4 の発現上昇

御される解糖系遺伝子 HK2 は骨髄腫においてがん促進的と，骨髄ストロマ細胞のケモカイン SDF-1 の発現低下にに働いている可能性を示唆している。一方，解糖系を統括よる播種のメカニズムについて報告した［35］。腫瘍の増する HIF は治療標的として興味深いが，HIF 阻害薬はい

殖により酸素要求量が増大した低酸素骨髄に存在する骨髄

まだ実用化されていない。HIF は正常細胞にとっても重腫細胞は HIF-1α の蓄積により CXCR4 の発現上昇を起こ

要な多くの遺伝子を制御しているため，がん細胞のみを標す。一方，ストロマ細胞からの SDF-1 の放出は減少する。

的にする治療薬の開発のためには HIF 下流の解糖系遺伝

これらの変化によって CXCR4-SDF-1 の関連が阻害され，子を個別に機能解析することが必要と考えられる。

骨髄腫細胞はストロマ細胞から離れる。今度は SDF-1 を放出しているストロマ細胞をターゲットとして別の骨髄に幹細胞性

ホ ー ミ ン グ し， 骨 髄 腫 細 胞 は 全 身 の 骨 髄 に 播 種 す る。
Vandyke らは播種に関してケモカインレセプター CCR1

多発性骨髄腫の幹細胞性を決定づける表現型はいまだ定と HIF-2α の関連を加えたもうひとつのモデルを示していまっていないが，骨髄腫幹細胞には増殖段階の分画と静止る［36］。慢性低酸素で活性化した HIF-2α は骨髄腫細胞の状態の分画があると想定されている［26］。前者は side

CCR1 の発現を上昇させる。CCR1 はケモカイン CCL3 を

population の表現型に似ていると考えられる［27,28］。一

受容し，その活性化によって骨髄内から骨髄腫細胞が放出方，後者は低酸素微小環境に眠る分化の幼若な治療抵抗性し，別な骨髄にホーミングする。これら 2 つの播種モデル

分画である可能性がある。Kawano らは，低酸素ストレスは，骨髄内の低酸素ストレスが骨髄腫細胞のケモタキシス

は IRF4，BLIMP1，XBP1 といった形質細胞マーカーやを調節することで播種に強く関与していることを示唆して

CD138 や SLAMF7 といった表面抗原の発現を低下させる

いる。

代わりに，BCL6，PAX5 といった B 細胞性マーカーを誘骨髄腫細胞から低酸素応答により放出される液性因子

導することや，Oct-4，NANOG，SOX2 といった幹細胞マーが，骨髄内の環境を悪性化させることが報告されている。

カーを誘導することを明らかにした［29］。Muz らも，低骨髄内の血管新生は骨髄腫の分子病態において重要である

酸素ストレスによる細胞周期停止と表面マーカーの幼若化［37］。骨髄腫における血管新生は HIF-1α に誘導されるを報告している［30］。これらの報告は，低酸素応答が幼VEGFA，bFGF や HGF の 作 用 に よ る も の と 想 定 さ れ，

若な骨髄腫幹細胞の静止期に寄与している可能性を示唆す

特に HIF-1α や HIF-2α に制御される VEGF の働きによるる。さらに，Kikuchi らは骨髄腫幹細胞様分画が再び増殖

骨 髄 腫 の 悪 性 化 は 以 前 か ら よ く 研 究 さ れ て き た［38］。

期に入るメカニズムのひとつを報告した［31］。低酸素

Kocemba らは，血管新生に関与するアドレノメデュリン

刺 激やストロマ細胞の作用で骨髄腫細胞に高発現する（AM）の機能について報告した［39］。低酸素により誘導

CD180 は，toll-like receptor-4（TLR4）のリポポリサッカラ

され骨髄腫細胞から放出された AM は CALR や RAMP2

イド（Lipopolysaccharide：LPS）受容を助け，細胞の再増といったその受容体が発現する血管内皮細胞を刺激し，血殖を促す。CD180 は HIF ではなく主に Ikaros が転写して管新生を誘導する。また，Zahoor らは，低酸素により誘いるため，この報告は，細菌感染が静止期の骨髄腫細胞が導される炎症性サイトカイン IL-32 が破骨細胞を活性化さ増殖する契機になりうることを示すとともに，lenalidmide

せることを明らかにした［40］。HIF-1α によって制御されなど iMiDs による Ikaros 抑制が再増殖の防止に有用である IL-32 は，細胞外小胞によって骨髄腫細胞から放出され，ることを示唆している。これらの報告は低酸素誘導性遺伝

破骨細胞に取り込まれその分化を促す。これらの報告は，子が幹細胞性の獲得に寄与している可能性を示唆し，その低酸素ストレスにさらされた骨髄腫細胞から放出される液機能解析においては幹細胞様分画の静止期と増殖期の違い

性因子が，周囲の破骨細胞や血管内皮細胞を刺激し，自らについて留意する必要があるかもしれない。

に都合の良い骨髄環境を作り出していることを示唆している。

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翔，田川博之ノンコーディング RNA

メイン含有の H3K9 脱メチル化酵素であり，低酸素環境では HIF-1α に制御され，低酸素誘導性遺伝子の発現に影響

これまで低酸素で誘導されるコーディング遺伝子の働きを及ぼすと想定される。低酸素下で KDM3A に制御されについて概説したが，同様にノンコーディング RNA の報る MALAT1 は HIF-1α の発現を保護し，解糖系遺伝子の告もなされてきた［41］。ノンコーディング RNA の一種で発現を調節していると考えられる。また最近は Tong らがある小分子機能的 RNA，microRNA は生物の細胞やがん

低酸素で発現が上昇する lncRNA，DARS-AS1 の機能につの分子病態にさまざまな影響を及ぼしている［42］。我々

いて詳細に検討した［47］。HIF-1α によって転写されるは低酸素誘導性 microRNA-210 がリボソーム RNA メチル

DARS-AS1 は，RNA 結合モチーフタンパク質 39（RBM39）化酵素の発現を制御し，IRF4 の発現を抑制することを報のユビキチン化を阻害する。安定化した RBM39 は mTOR

告した［43］。また Umezu らは低酸素ストレスによりエクシグナルを活性化することで骨髄腫の造腫瘍性に寄与す

ソソームに含有された miR-135b が骨髄腫細胞内から血管る。さらに lncRNA，H19 は低酸素および HIF-1α 誘導性

内 皮 細 胞 に 運 搬 さ れ，HIF-1α の 転 写 活 性 を 阻 害 す るであり，CXCR4 や snail の発現を制御して播種に寄与す

FIH-1 を抑制することで血管新生に寄与することを報告しる［48］。これらの報告は，低酸素誘導性の lncRNA が骨た［44］。これらの報告は，低酸素誘導性 microRNA が，髄腫のさまざまな病態に寄与するだけでなく，新規治療標

がん遺伝子の発現を調節したり，血管新生をコントロール

的としても検討する必要があることを示している。

したりすることで微小環境を調整していることを示唆して

薬剤耐性

いる。
一方，長鎖ノンコーディング RNA（long noncoding RNA:
lncRNA）は蛋白をコードしない mRNA 様の長い RNA で

低酸素ストレスに暴露された骨髄腫細胞におけるプロテあり，多様な機能によってがん細胞の生存に寄与している

アソーム阻害薬の効果について多くの検討が行われていという報告がなされている［45］。低酸素で発現が上昇しる。前述の通り HIF-1α の分解はプロテアソームで行われたり，低酸素環境で重要な役割をはたしたりする lncRNAるため，一見プロテアソーム阻害薬は HIF-1α の蓄積を促について我々のグループを含めいくつかのグループが報告し，その転写標的の発現を上昇させるため，治療効果は減している。我々は骨髄腫の造腫瘍性に関与する lncRNA，

弱するように思われる。一方で，プロテアソーム阻害薬ボ

MALAT1 が，低酸素誘導性ヒストン修飾因子 KDM3A にルテゾミブは HIF-1α の転写活性を低下させることが報告

制御されることを報告した［46］。KDM3A は Jumonji ドされている［49］。つまり，プロテアソーム阻害薬によっ

表1
標的

カテゴリー

上流

低酸素誘導性遺伝子と実験手法
細胞

酸素条件

培養時間

実験手法

文献

LDHA

代謝

HIF-1α細胞株（MM.1S）

1%

24 時間

cDNA マイクロアレイ

22

Oct-4
NANOG
SOX2

幹細胞性

N/A

細胞株
（KMS-12-BM，RPMI-8226）

1%

30 日間

RT-PCR，WB

29

CD180

幹細胞性

Ikaros細胞株（KMS-12-BM，RPMI-8226，
KMS-21）

5%

48 時間

qRT-PCR，FCM

31

CXCR4

播種

HIF-1α細胞株（MM.1S，H929，5T33MMvt，LP1，
RPMI-8226）

1%

24 時間

FCM，qRT-PCR

35

CCR1

播種

HIF-2α細胞株（LP-1，RPMI-8226）

24～72 時間qRT-PCR，FCM

36

AM

血管新生

HIF-1α

細胞株（L363，LME-1，UM-1，­R PMI-8226，
1%
OPM-1，H929）
または CoCl 2

16～48 時間

ELISA，RT-PCR

39

IL-32

骨病変

HIF-1α患者検体（CD138+），細胞株（JJN3，H929，
CAG）

2%

24～48 時間

WB，q-RT-PCR

40

miR-210

幹細胞性

HIF-1α患者検体（CD38+），細胞株（MM.1S，
RPMI-8226，KMS-12-BM，KMS-11 など）

1%

48 時間

cDNA マイクロアレイ，
ノーザンブロット，q-RT-PCR43

miR-135b

血管新生

HIF-1α細胞株（RPMI-8226）

1%～72 時間q-RT-PCR

44

KDM3A

抗アポトーシスHIF-1α患者検体（CD38+），細胞株（MM.1S，
RPMI-8226，KMS-12-BM，KMS-11 など）

1%～48 時間cDNA マイクロアレイ，
qRT-PCR，WB

46

DARS-AS1

抗アポトーシスHIF-1α患者検体（CD38+），細胞株（LP-1，H929，
U266，RPMI-8226）

1%

24 時間

RNA-seq，q-RT-PCR

47

H19

播種

HIF-1α細胞株（RPMI-8226，H929，MM.1S）

1%

24 時間

qRT-PCR

48

1% 未満

ABCB1

薬剤耐性

HIF-1α細胞株（OPM2，H929，MM.1S，U266）

1%

24 時間

FCM

51

TrxR1

薬剤耐性

HIF-1α細胞株（RPMI-8226，U266）

1%～24 時間WB

52

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Hypoxia-inducible genes in MM

図 2 多発性骨髄腫で報告されている低酸素誘導性遺伝子の機能。骨髄腫細胞（患者検体や細胞株）を低酸素に暴露し，発現が上昇する
遺伝子とその機能解析が行われているものを図に示した。低酸素誘導性遺伝子は，さまざまな機序を介して治療抵抗性に寄与していると考えられる。

て HIF-1α は蓄積するが転写活性は抑制されるということめられている［54］。このように低酸素環境を標的としたになるが，実際は in vitro において低酸素環境ではプロテ

有望な治療薬が開発されつつあり，多発性骨髄腫におけるアソーム阻害薬の効果が減弱することが多くの研究で実験

低酸素研究は，骨髄腫幹細胞を標的とする画期的な治療を的に示されている。ボルテゾミブは HIF-2α の転写活性は生み出すことが期待される。

抑 制 し な い こ と が 示 唆 さ れ て い る た め， 部 分 的 に はHIF-2α の標的因子が低酸素でのプロテアソーム阻害薬耐性に関与しているかもしれない［50］。また，低酸素応答による薬剤排泄トランスポーターである P 糖タンパク（ABCB1）の過剰発現がプロテアソーム阻害薬耐性に寄与しているという報告もある［51］。さらに，低酸素ストレスによって発現が上昇する TrxR1（TXNRD1/thioredoxin
reductase 1）は，NFκB シグナルの活性化を介してプロテアソーム阻害薬耐性に寄与すると報告されている［52］。
これらの報告は，低酸素応答により活性化する因子が複合的にプロテアソーム阻害薬抵抗性を惹起していることを示唆している。

おわりに
本稿では，主に低酸素ストレスにより発現が上昇する遺伝子の機能をまとめた（表 1）。低酸素応答では主に HIFの活性化を介して，解糖系，播種，血管新生，幹細胞性に関与する遺伝子の発現が亢進する（図 2）。これら低酸素誘導性遺伝子は，潜在的に難治性骨髄腫の治療標的となりうる。ただし実際の研究においては，in vitro と in vivo，細胞株や患者の遺伝子プロファイル，急性低酸素と慢性低酸素の違いなどについて注意を払うことが必要である。治療薬としての応用はすでに検討されており，実際に多発性骨髄腫において低酸素標的薬 evofosfamide（TH-302）の臨床試験が行われている［53］。低酸素環境で細胞障害性を発揮するプロドラッグ（hypoxia-activated prodrugs: HAPs）のひとつである evofosfamide は，造血器腫瘍だけでなく
膵癌や軟部肉腫などの低酸素腫瘍についても臨床試験が進

COI 開示本論文に関し，開示すべき COI はありません。

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Challenge for identifying specific hypoxia-inducible genes asnovel therapeutic targets in multiple myeloma
Sho IKEDA and Hiroyuki TAGAWA
Department of Hematology, Nephrology, and Rheumatology, Akita University Graduate School of Medicine, Akita, Japan

Abstract
Multiple myeloma (MM) is a refractory hematological malignant neoplasm derived from plasma cells. It has been
extensively studied in the quest to develop treatment strategies. Furthermore, several factors of the bone marrow
microenvironment could be candidates for novel therapeutic targets. Among these, the hypoxic response is themost important factor maintaining cell homeostasis, and is generally considered as a therapeutic target for various
cancers including MM. Although oxygen partial pressure of bone marrow is 50–55 mmHg, that of hypoxic niche isless than 10 mmHg. Myeloma cells adapting to the hypoxic niche exhibit changes in gene expression via activationof hypoxia-inducible factor (HIF), and subsequently acquiring treatment resistance. However, because of its
negative effects on normal cells and tissues, HIF inhibitor is not used in medical practice. Hence, downstream
targets of HIF should be investigated. In particular, changes induced by the hypoxic response, such as metabolic
pathways, cell dissemination, and malignant bone marrow environment, may be promising therapeutic targets.
Therefore, future studies should focus on identifying therapeutic drugs targeting hypoxic environments andhypoxia-inducible genes.
Key words: multiple myeloma, hypoxic response, hypoxia, HIF

International Journal of Myeloma

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