抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022
公益社団法人日本化学療法学会/一般社団法人日本 TDM 学会
日本化学療法学会/日本 TDM 学会
抗菌薬 TDM ガイドライン作成委員会/TDM ガイドライン策定委員会抗菌薬小委員会編

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022
抗菌薬 TDM ガイドライン再改訂委員会
日本化学療法学会抗菌薬 TDM ガイドライン作成委員会
委 員 長：竹末芳生（常滑市民病院感染症科，兵庫医科大学感染制御学）
副委員長：木村利美（東京女子医科大学病院薬剤部）
松元一明（慶應義塾大学薬学部薬効解析学講座）
委

員：茂見茜里（鹿児島大学病院薬剤部）
添田博（東京医科大学病院薬剤部・感染制御部）

高橋佳子（兵庫医科大学病院薬剤部）
辻泰弘（日本大学薬学部薬剤師教育センター）

中馬真幸（旭川医科大学病院薬剤部）
丹羽隆（岐阜大学医学部附属病院薬剤部）

花井雄貴（東邦大学医療センター大森病院薬剤部）
藤居賢（札幌医科大学附属病院薬剤部）

真弓俊彦（産業医科大学医学部救急医学講座）
庄司健介（国立成育医療研究センター感染症科）
川村英樹（鹿児島大学病院感染制御部）
尾田一貴（熊本大学病院薬剤部）（バンコマイシン TDM ソフトウェア開発ワーキング委員長として）日本化学療法学会バンコマイシン TDM ソフトウェア開発ワーキング
委員長：尾田一貴（熊本大学病院薬剤部）
委

員：竹末芳生（常滑市民病院感染症科，兵庫医科大学感染制御学）
木村利美（東京女子医科大学病院薬剤部）
松元一明（慶應義塾大学薬学部薬効解析学講座）
庄司健介（国立成育医療研究センター感染症科）
高橋佳子（兵庫医科大学病院薬剤部）
川村英樹（鹿児島大学病院感染制御部）

日本 TDM 学会 TDM ガイドライン策定委員会抗菌薬小委員会
TDM ガイドライン策定委員長：増田智先（姫路獨協大学薬学部）
抗菌薬小委員長：池田賢二（国際医療福祉大学成田病院薬剤部）
委

員：山田智之（大阪医科薬科大学病院薬剤部）
加藤隆児（大阪医科薬科大学薬学部循環病態治療学研究室）
山本武人（東京大学大学院薬学系研究科医療薬学教育センター）
猪川和朗（広島大学大学院医歯薬保健学研究院臨床薬物治療学）
小林昌宏（北里大学薬学部薬物動態学）
浜田幸宏（東京女子医科大学病院薬剤部）
寺田智祐（京都大学医学部附属病院薬剤部）
尾田一貴（熊本大学病院薬剤部）

項目担当責任者：
I.

緒

言：

竹末芳生，池田賢二
II. ガイドライン作成方法：
真弓俊彦
2(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

III. 各抗菌薬における推奨（システマティック・レビュー＆メタ解析，臨床研究）
1．バンコマイシン：松元一明，尾田一貴，庄司健介
2．テイコプラニン：高橋佳子，丹羽隆，花井雄貴3．アミノグリコシド系薬：
a. アミカシン，ゲンタマイシン/トブラマイシン：藤居b. アルベカシン：藤居賢，山田智之，茂見茜里

賢，尾田一貴，山本武人

4．ボリコナゾール：浜田幸宏，花井雄貴※総論は別に発売される冊子（A4 版）に掲載。
IV. 総 論1．薬物動態
1．薬物動態基本概論：木村利美，寺田智祐，添田博

2．母集団薬物動態（population pharmacokinetics）パラメータとベイズ推定：池田賢二，猪川和朗
3．重篤（critically ill）患者における薬物動態：木村利美，添田博

4．臨床成績と相関する薬物動態/薬力学（PK/PD）パラメータ：木村利美，寺田智祐
2．TDM の適応と投与設計の基本的な考え方
1．TDM の適応：木村利美，寺田智祐
2．投与設計：木村利美，寺田智祐
3．高齢者，小児
1．高齢者：茂見茜里
2．小児（新生児を含む）：辻泰弘

4．特殊病態
1．基本的な考え方：中馬真幸
2．腎機能の評価：中馬真幸
3．肝機能の評価：加藤隆児
4．間歇的血液透析，持続的血液濾過透析，持続携行式腹膜透析：山本武人，尾田一貴
5．肥満，るいそう：小林昌宏
6．熱傷：添田博

7．妊産婦：池田賢二
5．薬物間相互作用：丹羽

隆

6．血中濃度測定：
花井雄貴，山田智之
7．今後 TDM の適応に関する検討が必要な抗菌薬
1．リネゾリド：辻泰弘，竹末芳生

2．テジゾリド：辻泰弘，竹末芳生

3．ダプトマイシン：辻泰弘，竹末芳生

8．TDM におけるソフトウェアの活用
1．血中濃度解析ソフトウェアの使用方法：猪川和朗
2．バンコマイシンにおける AUC 評価に関する TDM ソフトウェア：尾田一貴

3(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

Conflict of interest（COI）
竹末芳生は，MSD（株），アステラス製薬（株），ファイザー（株），大日本住友製薬（株），Meiji Seika ファルマ（株）より講演料を受けている。
竹末芳生は，塩野義製薬（株），大日本住友製薬（株）から奨学寄附金を受けている。
木村利美は，Meiji Seika ファルマ（株）より講演料を受けている。
松元一明は，Meiji Seika ファルマ（株）から研究費を受けている。
真弓俊彦は，旭化成ファーマ（株），キューベックス・メディカル（株）より奨学寄附金を受けている。
真弓俊彦は，ロシュ・ダイアグノスティックス（株）より研究費を受けている。
浜田幸宏は，ファイザー（株）より講演料を受けている。
寺田智祐は，第一三共（株）より講演料を受けている。
茂見茜里，添田博，高橋佳子，辻泰弘，中馬真幸，丹羽隆，花井雄貴，藤居賢，増田智先，池田賢二，山田智之，加藤隆児，山本武人，猪川和朗，小林昌宏，尾田一貴，庄司健介，川村英樹は申告すべきものなし。

4(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

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目

次

I． 緒言…………………………………………………………………………………………………………………………… 6
II． ガイドラインの作成方法…………………………………………………………………………………………………… 8III． 各抗菌薬における推奨（システマティック・レビュー＆メタ解析，臨床研究）
1．バンコマイシン ……………………………………………………………………………………………………………10
2．テイコプラニン ……………………………………………………………………………………………………………33
3．アミノグリコシド系薬
アミカシン，ゲンタマイシン/トブラマイシン，アルベカシン………………………………………………………41
4．ボリコナゾール ……………………………………………………………………………………………………………57＊総論ならびに各抗菌薬における推奨の Literature review は別に発売される冊子（A4 版）に掲載。

5(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022
I．緒言

Therapeutic drug monitoring（TDM）とは薬物の血中濃度を測定し，投与設計を見直すことにより，安全で有効な治療を行うことと定義されます。狭い治療域の薬物で適応となり，抗菌薬ではグリコペプチド系薬，アミノグリコシド系薬，抗真菌薬ではボリコナゾールで TDM が行われます。適切な抗菌薬の選択，治療期間と並び，これらの抗菌薬における TDM 実施は antimicrobial stewardship を行ううえでの 3 本柱といえます。
抗菌薬 TDM ガイドラインは 2012 年に日本化学療法学会，日本 TDM 学会の consensus statement として発表され，2016 年に改訂，そしてこのたび再改訂を行うことになりました。初版は，TDM の改訂版は初版で「さらなる検証が必要」としていた課題を解決し，よりとしました。そしてこの再改訂版は委員会自ら

エビデンスの創出

実用的標準化を目的に作成し，なガイドラインにすることを目的を行い，それを基に推奨を行う基本方針といたしました。具体的には，clinical question に対して，systematic review & meta-analysis を行うことは勿論のこと，必要であれば臨床研究を行い論文化し（表 1：掲載 15 編），それを引用する形で勧告を行いました。
一方，海外に目を向ければ，バンコマイシンにおける TDM ガイドラインが，2009 年に米国病院薬剤師会，米国感染症学会，米国感染症薬剤師学会により初めて作成され，2020 年にこれら 3 学会に米国小児感染症学会も加わり改訂版が発表されました。大きな変更点は，長年，慣れ親しんできたトラフ濃度による投与設計（trough-based dosing）
から，area under the concentration time curve（AUC）-based dosing への移行でした。2019 年にこのドラフト版が発表された時に，おりしも日本でのガイドライン再改訂の準備が始まったところであり，方向性の大幅な変更が余儀なくされました。
まず，手がけたことは AUC とトラフ目標値設定のための systematic review & meta-analysis（文献 1）でした。これによりトラフ値では 15 μ g/mL 以上で高い臨床効果が得られることが示されましたが，同時に 15〜20 μ g/mL は腎障害のリスクとなることも証明されました。このことから有効性と安全性を双方担保する目標トラフ濃度の設定はできないとの結論にいたりました。一方，AUC においては，臨床効果では AUC/最小発育阻止濃度（MIC）400 以上，腎障害リスクを下げるためには AUC 600 未満が必要であることが示され，目標 AUC は 400〜600 μ g・h/mL（MIC＝1 μ g/mL）に設定されました。
次に，日本のガイドラインで AUC-based dosing を推奨するからには，日本人の母集団解析を用いたソフトウエア
を同時に発表する必要があると考え，ワーキンググループを立ち上げ開発と検証を行いました（文献 3，4）
。バンコ
マイシンにおける TDM において，まさに epoch といえるこのタイミングに，間に合わせることができました。
他の抗菌薬においては，テイコプラニンでは従来からガイドラインでわれわれが推奨してきたトラフ値 15〜30 μ g/
mL の有効性と安全性を初めてメタ解析で証明し（文献 8），また心内膜炎，骨髄炎における目標トラフ値 20 μ g/mL
表 1.

抗菌薬 TDM ガイドライン委員会メンバーが発表した原著論文

抗菌薬

内容

ジャーナル

バンコマイシン

1．メタ解析（成人）2．メタ解析（小児）3．臨床研究（AUC，ソフトウエアの検証）
4．委員施設での臨床研究（AUC guided TDM）
5．臨床研究（負荷投与の必要性）
6．臨床研究（AUC の臨床効果，安全性の cut off 値）
7．多施設研究（腎障害リスク因子）

BMC Infectious Diseases 2021; 21: 153
J Infect Chemother 2021; 27: 781-5
Pharm Res 2021; 38: 637-46
Int J Antimicrob Agents 2020; 56: 106109
J Clin Pharm Ther 2020; 45: 682-90
Antibiotics 2022; 11: 96
J Glob Antimicrob Resist 2021; 27: 12-9

テイコプラニン8．メタ解析（トラフ値 15 〜 30 μg/mL の有効性と安全性）
9．臨床研究（トラフ値 20 μg/mL を達成する強化負荷投与）
10．臨床研究（持続的血液濾過透析における投与設計）

J Clin Pharm Ther 2021; 46: 622-32
BMC Pharmacol Toxicol 2020; 21: 50
J Infect Chemother 2022; 28: 232-7

ボリコナゾール

11．多施設共同研究（Antifungal stewardship）
12．メタ解析（成人）13．メタ解析（小児）

Mycoses 2020; 63: 779-86
J Fungi (Basel) 2021; 7: 306
J Infect Chemother 2021; 27: 151-60

アミノグリコシド系薬

14．メタ解析（ゲンタマイシン，アミカシン）
15．メタ解析（アルベカシン）

J Infect Chemother 2021; 27: 256-61
J Infect Chemother 2021; 27: 26-31

6(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022を達成する強化負荷投与の検討も臨床研究で行いました（文献 9）。ボリコナゾールでは，特に日本人を含むアジア人
で poor metabolizer が高率に存在するため，日本での多施設共同研究にて副作用予防，コントロールに TDM を用いた antifungal stewardship の重要性を証明しました（文献 11）。またトラフ目標値に関しメタ解析（文献 12，13）を行い，前回ガイドラインと異なり明確な濃度設定が可能となりました。アミノグリコシド系薬では，メタ解析にてゲ
ンタマイシン，アミカシンの目標濃度の検討を行い（文献 14），また日本でのみ MRSA 感染に対する適応が取れているアルベカシンにおいても，メタ解析で 1 日 1 回投与でのピーク，トラフ目標値の検討を行いました（文献 15）。
準備期間を含めると委員長として 3 つの抗菌薬 TDM ガイドラインを 10 年余り手がけ，その集大成として「ガイドライン 2022」を発表することができました。長年一緒にやってきた木村利美先生他，多くの仲間たちの頑張りにより，自分の理想としていた手法で本ガイドラインを作成できたことを本当に幸せに思います。
最後に，ガイドラインは多くの先生方に活用されて初めてその目的が達成されます。これがきっかけとなり，新たな抗菌薬 TDM を用いた antimicrobial stewardship が「さざなみ」から，日本全体を巻き込む大きな「うねり」となっていくことを期待しています。

7(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

II．ガイドラインの作成方法
1．目的
本ガイドラインは，日本化学療法学会と日本 TDM 学会の consensus statement である。2012 年 8 月に抗菌薬 TDM
ガイドラインが発表され，2016 年の改訂の後に，このたび再改訂を行った。本ガイドラインの目的は，臨床医や antimicrobial stewardship に従事する医師，薬剤師などの多職種スタッフが効果的かつ適切に TDM に基づいた抗菌薬投与設計を行うことにより，以下の事項を達成し，患者により質の高い医療を提供することである。①高い臨床的，細菌学的有効率，②抗菌薬による副作用防止，③感染症患者の予後の改善，④コスト削減，⑤医療スタッフへの教育。
2．ガイドライン対象抗菌薬
TDM に保険適用のある抗菌薬（バンコマイシン，テイコプラニン，アミノグリコシド系薬［ゲンタマイシン/トブ
ラマイシン，アミカシン，アルベカシン］，ボリコナゾール）を使用する患者を対象とする。また，それらの抗菌薬に加え，薬物動態/薬力学（PK/PD）解析から，TDM 実施が望ましいとされている抗菌薬に関しても，解説を行った。
3．基本方針抗菌薬 TDM に関する臨床研究では，有効性や安全性との関係を示す血中濃度は抗菌薬投与の結果であり，prospective に行われるランダム化比較試験（RCT）実施はきわめて困難である。そのため，臨床成績と関係する PK/PD の指標に関する症例集積研究などの systematic review（SR）& meta-analysis（MA）を実施した。ガイドライン発表に先立ち，できるだけ，MA は査読のある英文誌に発表し，その内容を引用した。また，ガイドライン委員会自らガイドラインで使用するエビデンス創出を目的として，単施設または多施設共同での症例集積研究も行った。血中濃度
モニタリングだけでなく，目標とする PK/PD 指標を達成するための抗菌薬投与設計も併せて勧告を行った。
4．留意事項
ガイドラインはあくまでも標準的な指針であり，実際の診療行為を強制するものではない。また，エビデンスがあれば，保険適応外の推奨も行ったため，個々の患者病態を考慮し，各施設で最終的な方針を決定していただきたい。
そのため，ガイドラインに基づいた治療での効果や予後に対する責任は，実際に治療を行った医師に帰属する。
5．検索方法SR を行うにあたって，各項目で clinical question（CQ）を設定し，その臨床課題に基づき，PICO（P：patients；
I：interventions；C：controls；O：outcomes）を構成要素として，key word を用いてシステマティックに PubMed
および医中誌 WEB で 2019 年までの文献検索を行った。実践ガイドラインとして実臨床に広く活用していただくた
め，SR & MA が行えなかった臨床課題に対する勧告も，文献的評価と専門家の意見を参考に行った。
6．推奨の定義（区分/等級）
推奨の強さは，①エビデンスの確かさ，②患者の意向・希望，③益と害，④コスト評価，の 4 項目を評価項目として推奨度を決定した1）。真菌領域の特殊性から，科学的根拠のない臨床課題をすべて，「推奨しない」とすることを避け，表 1 に示す III-A〜C に分類し勧告を行った。
表 1.

推奨の強さ

区分/等級

定義

I
II
III-A
III-B
III-C
IV

「科学的根拠があり，行うように強く勧められる」「科学的根拠があり，行うように勧められる」「科学的根拠がないが，行うように勧められる」「科学的根拠がなく，明確な推奨ができない」「科学的根拠がなく，行わないように勧められる」「無効性や害を示す科学的根拠があり，行わないように勧められる」

8(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

7．利益相反（COI）
本ガイドライン委員会委員は COI の自己申告をガイドライン発表に先立ち行った。
8．改訂
本ガイドラインは約 5 年後に改訂予定であるが，臨床行為を大きく変化させる新たな知見が明らかになった場合には，この委員会によってそれ以前に増補などの改訂を行う。
参考文献
1）福井次矢，山口直人 監：Minds 診療ガイドライン作成の手引き 2014，医学書院，東京，2014

9(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

III．各抗菌薬における推奨（Clinical question に対するシステマティック・レビュー＆メタ解析，臨床研究）
1．バンコマイシン
1．CQ1．バンコマイシン（VCM）使用症例において TDM の適応は？
Executive summarya．予防投与以外で VCM 治療を行う場合に TDM を実施する1〜12）（II）。
b．重症感染症13〜15），腎障害（透析含む）16，17），造血器腫瘍18），発熱性好中球減少症18），心不全19，20），浮腫19，21），脱水状
態22，23），熱傷24，25），肥満16，26〜28），痩せ28）の症例，血行動態や腎機能が不安定な症例16，17，22，23，29，30）では血中濃度の予測が困
17，31，32）
難であり，さらに急性腎障害（AKI）発現リスク因子を有する症例（表 1）
では TDM は必須である（I）。

c．効果不良や副作用発現時は TDM を実施し，用量調節ならびに他剤への変更を検討する（III-A）。

表 1.

急性腎障害（AKI）のリスク因子

リスク因子

AKI 症例数

AKI 発現率

AKI 予測発現率＊

全症例
利尿薬
タゾバクタム/ピペラシリン
eGFR＜30 mL/min/1.73 m2

113/1,826
63/53542/381
34/368

6.2%
11.8%
11.0%
9.2%

9.8%
14.4%
14.5%
15.8%

＊

ロジスティック回帰分析を用いて AKI 発現閾値（トラフ値）における AKI 予測
発現率を算出
Adapted from J Glob Antimicrob Resist., 27, Hashimoto N, et al., 12-19, Copyright (2021),
published by Elsevier Ltd on behalf of International Society for Antimicrobial Chemotherapy, with permission from Elsevier.（ガイドライン委員会が実施）17）

2．CQ2．TDM において測定が推奨されるパラメータは何か？
Executive summarya．トラフ値は AUC の代替指標とはいえない12）（IV）。
b．CQ4 で示すようにトラフ値では臨床効果，安全性の両者を達成する目標値の設定はできない33）（IV）。
33〜43）
c．安全性の面で AUC を指標とする投与設計を行う（図 1a）（II）。
d．AUC ガイドと比較し，トラフ値 15〜20 μ g/mL をガイドとした投与設計は腎障害のリスクがあり勧められない9，33）（III-C）。
e．臨床効果の面でも AUC を指標とする投与設計は，トラフ値を指標とする投与設計より優れている可能性がある
33）が，その臨床的検討は限られる（図 1b）（III-B）。

f．本委員会は実臨床においてトラフ値でなく AUC 評価を行うことを推奨する9，33，44〜48）（II）。本委員会が開発，検証した VCM における practical AUC-guided TDM（PAT）などの日本人での母集団解析を用いたソフトウエア使用が（III-A）。
勧められる4）g．肥満，小児でも AUC 評価が望ましい。しかし日本で使用されているほとんどのソフトウエアに用いられている
Yasuhara ら49）の母集団 PK パラメータにおける対象症例は体重 25.5〜75.0 kg であり，肥満者はほとんど含まれていない。また小児では AUC 評価において検証されたソフトウエアは今のところ開発されていない（III-B）。
h．ベイズ推定では，1 ポイント採血でも AUC を求めることは可能であるが，①重症/複雑性 MRSA 感染症，②腎機能低下例，③利尿薬の使用や TAZ/PIPC 併用などの腎機能低下リスクがある症例では 2 ポイントの採血（トラフ
値とピーク値）により AUC 評価を行うことを推奨する4，12，15〜17，28，30，40〜43，50〜54）（II）。特に VCM 24 時間ごと投与では 1
4）
ポイント採血での精度はかなり低下する（表 2）。

i．腎機能正常患者の非重症/非複雑性感染症で，トラフガイドを否定する報告は少ない34）39）（III-B）。しかし，初回 TDMの結果により用量を調節する場合は，このトラフ値（1 ポイント採血）を利用した AUC 評価を積極的に行うこと
10(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022を勧める4）（III-A）。
33）
Systematic review & メタ解析（ガイドライン委員会が実施）

P（患者）：VCM 治療における TDM 実施患者
I（介入）：AUC ガイドによる投与設計
C（対照）：トラフ値ガイドによる投与設計
O（アウトカム）：腎障害，臨床効果

a．腎障害
Study or Subgroup
Finch 2017
Neely 2018
Meng 2019
Oda 2020

AUC-guided Trough-guided
Odds Ratio
Events Total Events
Total Weight M-H, Random, 95% CI
54
734
54
546
45.3%
0.72 [0.49, 1.07]
2
177
6
75
12.0%
0.13 [0.03, 0.67]
11
117
20
179
30.2%
0.82 [0.38, 1.79]
2
22
15
52
12.6%
0.25 [0.05, 1.19]

Total (95% CI)
1,050
852 100.0%
Total events
69
95
2
2
Heterogeneity: Tau ＝0.19; Chi ＝5.84, df＝3 (p＝0.12); I2＝49%
Test for overall effect: Z＝1.92 (p＝0.05)

Odds Ratio
M-H, Random, 95% CI

0.54 [0.28, 1.01]
0.01

0.1
1
10
100
Favours [AUC-guided] Favours [Trough-guided]b．臨床効果Study or Subgroup
Neely 2018
Oda 2020

AUC-guided Trough-guided
Odds Ratio
Events Total Events
Total Weight M-H, Random, 95% CI
0
177
0
75
Not estimable
1
22
4
52 100.0%
0.57 [0.06, 5.42]

Total (95% CI)
199
Total events
1
Heterogeneity: Not applicable
Test for overall effect: Z＝0.49 (p＝0.63)

図 1.

127

100.0%

Odds Ratio
M-H, Random, 95% CI

0.57 [0.06, 5.42]

4
0.01

0.1
1
10
100
Favours [AUC-guided] Favours [Trough-guided]

腎障害と臨床効果に関係する AUC ガイドとトラフ値ガイドによる VCM 投与設計のフォレストプロット
Tsutsuura M et al. BMC Infect Dis 2021（ガイドライン委員会が実施）33）

表 2.

AUC（1，2 ポイント採血）の評価：8 ポイント採血による台形法を用いた reference AUC との比較

投与間隔

12 h

24 h

サンプリングベイズ推定で求めた AUC とreference AUC 比 0.8 〜 1.2 達成率

2 ポイントトラフ，ピーク（1 h）

82.3%

1 ポイントトラフ

69.8%

2 ポイントトラフ，ピーク（1 h）

68.2%

1 ポイント
トラフ

49.4%

4）
Oda K et al. Pharm Res 2021（ガイドライン委員会が実施）
VCM 1 日 2 回投与の症例において，2 ポイント採血が行われた場合，最も高い精度であり，ピーク値，トラフ値測定が複雑性感染症で推奨。しかし 1 ポイントでも 7 割程度の一致率が得られ，非複雑性感染症ではトラフ値のみでも許容される。腎機能障害があり 1 日 1 回投与の症例において，1 ポイントでは精度は 50% 程度に低下するため，2 ポイント採血が必要である。

AKI を予防するために，トラフ値でなく AUC ガイドが推奨される患者対象17）（ガイドライン委員会が実施した多施設
共同研究）
1．トラフ値に基づいた投与設計を行った症例における検討で，治療開始前から腎機能低下（eGFR＜30 mL/
11(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

min/1.73 m2），TAZ/PIPC 併用，利尿薬使用，ICU 入院，トラフ値＞20 μ g/mL は AKI の独立したリスク因子であった。
2．このような症例では予測 AKI 発生率を全 VCM 使用症例レベル（9.8％）にとどめるためには，トラフカットオフ
値を全体の 19.3 μ g/mL から，腎機能低下では 12.4 μ g/mL，TAZ/PIPC 併用では 13.5 μ g/mL，利尿薬使用では11.7 μ g/mL まで下げる必要がある17）（ICU 入院例では症例数の関係から有意なカットオフ値を設定できなかった）。
33）
3．CQ4 で述べるように治療成功のためにはトラフ値≧15 μ g/mL が目標となる ことから，腎機能低下，TAZ/PIPC
併用，利尿薬使用の VCM 治療例において，トラフガイドでは安全性が保障されず，AKI 予防の面から AUC ガイ
ドによる投与設計が必須となる。ICU 入院例も AKI リスクであり AUC ガイドを考慮する。
3．CQ3．推奨される初回 TDM の時期は？
Executive summarya．軽中等症/非複雑性感染やソフトウエアを使用しない場合，腎機能正常者で定常状態に達していると考えられる
4〜5 回投与直前（3 日目）に初回 TDM を行う34，55，56）（II）。
b．一方，重症/複雑性感染例でソフトウエアを使用する場合，治療開始早期の PK 評価を行うために，定常状態前の3 回投与前後（トラフ値，ピーク値）に初回 TDM の実施を考慮する5〜11，13〜23，26〜28，30，44，53，54）（III-A）。1 日 2 回投与では翌日，1 日 1 回投与では 3 日目となる。
c．トラフ値は投与前 30 分以内に採血を実施し，ソフトウエア（PAT）使用時には前回投与後の正確な時間を入力す
る（II）。
d．ピーク値は組織分布が完了した時点における血中濃度として点滴終了 1〜2 時間で採血を行う4）（II）。
e．前回投与終了時と採血時の正確な時間が入力されるのであれば，トラフ，ピークにとらわれず，ランダムな時間での採血も可能である（III-A）。
f．初回 TDM 後少なくとも 1 週間に 1 回，PK 評価を行う。ただし，初回 TDM において投与計画を変更した症例ではそれより短い間隔で測定を行う14，15，22，23，30〜32，54，57〜61）（III-A）。
4．CQ4．TDM の際に推奨される目標濃度は？
Executive summary
a．AUC
1．MRSA 感染症治療の有効性を高めるために，AUC/MIC の目標値は≧400 とする6，7，33，39，44〜48，62〜67）（I）（図 2）。微量
液体希釈法で求められた MIC 値を用い，Etest による MIC 値を用いた場合の目標値は≧200 に変更する68〜70）。
2．Enterococcus faecium ，coagulase negative staphylococcus（CNS），Streptococcus pneumoniae による感染症治療では TDM における目標値に関する臨床的検討がほとんど実施されていない。本ガイドラインで示す目標
AUC/MIC が有効性の指標として，S. aureus 以外にも適応できるかは不明である69，71〜76）（III-B）。VCM 治療において，副作用予防域上限の AUC 600 μ g・h/mL は守るべきであるが，有効性に関しては AUC/MIC＜400 であったとしても，MRSA 以外の感染症における投与設計変更の必要性に関しては，臨床効果を優先して判断することが勧められる。
3．エンピリック治療や MIC 判定前は，多くの MRSA 株が示す MIC＝1 μ g/mL と想定して AUC≧400 μ g・h/mLを目標とする77〜79）（III-A）。
4．MIC が得られた場合でも，1 管違うだけで 2 倍（MIC＝2 μ g/mL），または 1/2（MIC＝0.5 μ g/mL）の AUC を目標とすることになる。MIC＝2 μ g/mL の場合本ガイドラインで示す投与設計では達成困難である。自動 MIC
分析装置の正確性を考慮すると，一律に AUC≧400 μ g・h/mL を目標とするのが実際的で（III-A），MIC＜1 μ g/
mL の場合でも推奨投与量を減量することなく治療を継続する。
5．腎障害発現リスクを低下させるために AUC は≦600 μ g・h/mL とする8，9，11，33，38，80〜84）
（I）
（図 3）
。
6．実臨床では，目標 AUC は 400〜600 μ g・h/mL を推奨する33，35）
（I）
。
33）
Systematic review & メタ解析（ガイドライン委員会が実施）①臨床効果
P：VCM 治療における TDM 実施患者
12(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

I：AUC カットオフ値（400±15％）以上
C：AUC カットオフ値（400±15％）未満
O：治療失敗②腎障害
P：VCM 治療における TDM 実施患者
I：AUC カットオフ値（600±15％）以下
C：AUC カットオフ値（600±15％）より大きい
O：腎障害

High AUC/MIC Low AUC/MIC
Odds Ratio
Study or Subgroup
Events Total Events
Total Weight M-H, Random, 95% CI
Zelenitsky 2013
6
20
12
15
8.1%
0.11 [0.02, 0.52]
Jung 2014
11
54
9
22
17.6%
0.37 [0.13, 1.09]
Ghosh 2014
18
77
27
50
34.7%
0.26 [0.12, 0.56]
Song 2015
17
69
21
48
32.7%
0.42 [0.19, 0.93]
Makmor-bakry 2019
4
14
11
14
6.9%
0.11 [0.02, 0.61]
Total (95% CI)
234
149 100.0%
Total events
56
80
2
2
Heterogeneity: Tau ＝0.00; Chi ＝3.86, df＝4 (p＝0.43); I2＝0%
Test for overall effect: Z＝5.46 (p＜0.00001)

Odds Ratio
M-H, Random, 95% CI

0.28 [0.18, 0.45]
0.01

0.1
1
10
100
Favours [High AUC/MIC] Favours [Low AUC/MIC]

図 2. 治療失敗と AUC/MIC カットオフ値 400±15% のフォレストプロット
33）
Tsutsuura M et al. BMC Infect Dis 2021（ガイドライン委員会が実施）

Study or Subgroup
Chavada 2017
Zasowski 2018
Meng 2019
Brunetti 2020
Lodise 2020

High AUC
Low AUC
Odds Ratio
Events Total Events
Total Weight M-H, Random, 95% CI
8
20
12
107
17.4%
5.28 [1.80, 15.50]
12
104
8
219
20.2%
3.44 [1.36, 8.70]
4
118
7
117
14.6%
0.55 [0.16, 1.94]
8
90
14
318
20.7%
2.12 [0.86, 5.22]
33
108
22
104
27.0%
1.64 [0.88, 3.06]

Total (95% CI)
440
865 100.0%
Total events
65
63
Heterogeneity: Tau2＝0.26; Chi2＝8.90, df＝4 (p＝0.06); I2＝55%
Test for overall effect: Z＝2.36 (p＝0.02)

Odds Ratio
M-H, Random, 95% CI

2.10 [1.13, 3.89]
0.01

0.1
1
10
Favours [High AUC] Favours [Low AUC]

100

図 3. 腎障害と AUC カットオフ値 600±15％ のフォレストプロット
33）
Tsutsuura M et al. BMC Infect Dis 2021（ガイドライン委員会が実施）

b．トラフ値
1．重症/複雑性 MRSA 感染症における臨床効果が得られる目標トラフ値は 15〜20 μ g/mL であるが（図 4a）（I），
17，33，
34，39，
85）
同時に腎障害のリスクとなってしまう（図 5b）（I）。

2．本ガイドラインで推奨する投与設計では初回 TDM でのトラフ値 15〜20 μ g/mL 達成はきわめて低率である86）（III-A）。
3．低感受性株を選択するリスクを避けるためには少なくとも 10 μ g/mL を維持することが望ましいが87〜89）（III-A），
12，33，
66，90）
10 μ g/mL をカットオフとしたメタ解析で臨床効果に有意な差を認めなかった（図 4b）。また 10〜15 μ g/
33）mL でさえ，＜10 μ g/mL と比較した場合腎障害のリスクとなった（図 5a）（III-C）。

4．以上より，臨床効果，安全性の両者を担保するトラフ目標値の設定はできないとガイドライン委員会では判断した（IV）。
33）
Systematic review & メタ解析（ガイドライン委員会が実施）①臨床効果
P：VCM 治療における TDM 実施患者
I：トラフカットオフ値（10，15 μ g/mL）以上
C：トラフカットオフ値（10，15 μ g/mL）未満
13(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

O：臨床効果②腎障害
P：VCM 治療における TDM 実施患者
I：トラフ値 a ＜10，b 10〜15，c 15〜20 μ g/mL
C：トラフ値 a 10〜15，b 15〜20，c ≧20 μ g/mL
O：腎障害

a．トラフカットオフ値 15 μg/mL
Study or Subgroup
Hermsen 2010
Clemens 2011
Kullar 2011
Casapao 2013
Ghosh 2014
Song 2015
Fu 2018
Mogle 2018＞
＜15 μg/mL＿15 μg/mL
Odds Ratio
Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI
1
2
3
6
0.9%
1.00 [0.04, 24.55]
18
68
6
26
7.8%
1.20 [0.42, 3.46]
65 14898
160
42.5%
0.50 [0.31, 0.78]
19
34
45
75
13.1%
0.84 [0.37, 1.92]
24
80
21
47
15.7%
0.53 [0.25, 1.12]
14
42
24
75
13.6%
1.06 [0.48, 2.37]
15
26
12
16
4.7%
0.45 [0.12, 1.79]
1
12
7
32
1.8%
0.32 [0.04, 2.97]

Total (95% CI)
412
437 100.0%
Total events
157
216
Heterogeneity: Tau2＝0.00; Chi2＝5.45, df＝7 (p＝0.61); I2＝0%
Test for overall effect: Z＝3.01 (p＝0.003)

Odds Ratio
M-H, Random, 95% CI

0.63 [0.47, 0.85]
0.01

0.1
1
10
＿15 μg/mL] Favours [＜15 μg/mL]
Favours [＞100

b．トラフカットオフ値 10 μg/mL
Study or Subgroup
Kullar 2011
Song 2015＞＿10 μg/mL ＜10 μg/mL
Odds Ratio
Events Total Events
Total Weight M-H, Random, 95% CI
117
238
46
70
58.1%
0.50 [0.29, 0.88]
14
42
12
43
41.9%
1.29 [0.51, 3.26]

Total (95% CI)
280
113 100.0%
Total events
131
58
Heterogeneity: Tau2＝0.29; Chi2＝2.92, df＝1 (p＝0.09); I2＝66%
Test for overall effect: Z＝0.62 (p＝0.53)

Odds Ratio
M-H, Random, 95% CI

0.75 [0.30, 1.86]
0.01

0.1
1
10
Favours [＞＿10 μg/mL] Favours [＜10 μg/mL]

図 4. 臨床効果とトラフカットオフ値のフォレストプロット
33）
Tsutsuura M et al. BMC Infect Dis 2021（ガイドライン委員会が実施）

14(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

100

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

a．＜10 μg/mL vs. 10-15 μg/mL
Study or Subgroup
Lodise 2009
Kullar 2011
Cano 2012
Horey 2012
Prabaker 2012
Fujii 2013
Ley 2013
Barriere 2014
Hammoud 2016
Hirano 2016
Chuma 2018
Huang 2018
Shime 2018
de Almeida 2019

Odds Ratio
10-15 μg/mL＜10 μg/mL
Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI
9
44
5
95
9.4%
4.63 [1.45, 14.78]
13
76
10
65
15.6%
1.13 [0.46, 2.79]
3
42
4
57
5.2%
1.02 [0.22, 4.82]
3
97
2
41
3.8%
0.62 [0.10, 3.87]
15 1459149
17.1%
1.79 [0.76, 4.24]
5
32
1
26
2.6%
4.63 [0.51, 42.41]
15
62
12
54
16.9%
1.12 [0.47, 2.65]
0
15
0
17
Not estimable
22 2126120
14.5%
2.20 [0.87, 5.59]
5
38
0
19
1.5%
6.40 [0.34, 122.14]
2
16
4
63
3.9%
2.11 [0.35, 12.68]
6
30
0
5
1.4%
2.92 [0.14, 59.89]
2
31
0
11
1.3%
1.95 [0.09, 43.78]
6
33
4
42
6.9%
2.11 [0.54, 8.21]

Total (95% CI)
873
764 100.0%
Total events
106
57
Heterogeneity: Tau2＝0.00; Chi2＝8.28, df＝12 (p＝0.76); I2＝0%
Test for overall effect: Z＝3.03 (p＝0.002)

Odds Ratio
M-H, Random, 95% CI

1.73 [1.22, 2.47]
0.01

0.1
1
10
Favours [10-15 μg/mL] Favours [＜10 μg/mL]100

b．10-15 μg/mL vs. 15-20 μg/mL
Study or Subgroup
Lodise 2009
Kullar 2011
Cano 2012
Horey 2012
Fujii 2013
Ley 2013
Hammoud 2016
Hirano 2016
Chuma 2018
Huang 2018
Shime 2018
de Almeida 201915-20 μg/mL
10-15 μg/mL
Odds Ratio
Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI
3
15
9
44
5.2%
0.97 [0.23, 4.19]
10
77
13
76
13.9%
0.72 [0.30, 1.77]
6
42
3
42
5.2%
2.17 [0.50, 9.31]
7
66
3
97
5.7%
3.72 [0.92, 14.94]
8
31
5
32
7.1%
1.88 [0.54, 6.54]
19
56
15
62
17.2%
1.61 [0.72, 3.59]
23 12122
212
27.7%
2.03 [1.08, 3.82]
3
16
5
38
4.5%
1.52 [0.32, 7.31]
2
14
2
16
2.5%
1.17 [0.14, 9.59]
3
12
6
30
4.4%
1.33 [0.27, 6.50]
10
40
2
31
4.3%
4.83 [0.97, 23.98]
1
8
6
33
2.1%
0.64 [0.07, 6.25]

Total (95% CI)
498
713 100.0%
Total events
95
91
2
2
Heterogeneity: Tau ＝0.00; Chi ＝8.24, df＝11 (p＝0.69); I2＝0%
Test for overall effect: Z＝2.86 (p＝0.004)

Odds Ratio
M-H, Random, 95% CI

1.63 [1.16, 2.27]
0.01

0.1
1
10
Favours [15-20 μg/mL] Favours [10-15 μg/mL]

100

c．15-20 μg/mL vs. ＞20 μg/mL
Study or Subgroup
Lodise 2009
Kullar 2011
Cano 2012
Horey 2012
Fujii 2013
Ley 2013
Hammoud 2016
Hirano 2016
Obara 2016
Chuma 2018
Huang 2018
Park 2018
Shime 2018
de Almeida 2019

Odds Ratio＞20 μg/mL
15-20 μg/mL
Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI
4
12
3
15
2.8%
2.00 [0.35, 11.44]
17
62
10
77
11.3%
2.53 [1.06, 6.03]
16
47
6
42
7.7%
3.10 [1.08, 8.89]
22
66
7
66
9.7%
4.21 [1.65, 10.74]
21
50
8
31
8.8%
2.08 [0.78, 5.55]
51
91
19
56
17.7%
2.48 [1.24, 4.95]
11
43
23
121
12.6%
1.46 [0.64, 3.33]
5
6
3
16
1.4%
21.67 [1.80, 260.57]
18
30
5
18
5.4%
3.90 [1.10, 13.80]
5
16
2
14
2.6%
2.73 [0.44, 17.05]
3
3
3
12
0.8%
19.00 [0.77, 469.21]
7
19
22
91
7.8%
1.83 [0.64, 5.22]
15
60
10
40
10.0%
1.00 [0.40, 2.52]
8
15
1
8
1.6%
8.00 [0.78, 82.05]

Total (95% CI)
520
607 100.0%
Total events
203
122
Heterogeneity: Tau2＝0.00; Chi2＝13.11, df＝13 (p＝0.44); I2＝1%
Test for overall effect: Z＝5.81 (p＜0.00001)

Odds Ratio
M-H, Random, 95% CI

2.39 [1.78, 3.20]
0.01

0.1
1
10
Favours [＞20 μg/mL] Favours [15-20 μg/mL]

図 5. 腎障害と各トラフ値のフォレストプロット
33）
Tsutsuura M et al. BMC Infect Dis 2021（ガイドライン委員会が実施）

15(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

100

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

5．CQ5. VCM 治療で持続投与は有用か？
Executive summarya．目標 AUC に基づいた間歇投与と持続投与の有効性および安全性の比較試験はなく，現段階で持続投与の推奨はできない91〜95）（III-B）。
6．CQ6. VCM 治療で負荷投与は必要か？
Executive summary
a．初日から目標濃度達成確率，治療成功率を高めるために，腎機能にかかわらず初回のみ負荷投与を行う（I）。負荷
投与により腎障害が高率とならないことも示されている86，96〜98）。
b．定常状態における目標濃度の達成は初回の負荷投与だけでは困難である86，97）（III-C）。
c．負荷投与で初日または 2 日目に AUC≧400 μ g・h/mL を達成する可能性は高まるが，エビデンスは限定的である5〜7，99）（III-A）。
7．CQ7．適切な初期投与設計は？
Executive summary
a．初回のみ 25〜30 mg/kg（実測体重）の負荷投与を行う86，96〜100）（I）。ただし，3 g より多い負荷投与量における安全性の検討は不十分である100）。
b．維持量は，腎機能正常例（eGFR≧90 mL/min/1.73 m2）では 1 回 20 mg/kg（実測体重）を 12 時間ごとに投与す
る101）
（II）。
c．eGFR≧130 mL/min/1.73 m2 では１回 15〜20 mg/kg（実測体重）の８時間ごと投与も考慮する（III-A）。
d．ヒスタミン放出による投与時関連反応を回避するために，1 g では点滴時間は 1 時間を超える必要があり，それ以上の使用時には 500 mg 当たり 30 分以上を目安に投与時間を延長する102〜104）（II）。
e．ソフトウエアを用いる場合，推奨投与量（負荷投与，維持投与）を入力後，母集団平均 AUC 400〜600 μ g・h/mLを目標に最終的な投与量の調節を行う49，105）（II）。ただし維持量として 1 日 4 g を超える投与は慎重に行う90，106）（IIIB）。
f．TDM 実測値が含まれない初期投与設計のみの母集団平均 PK による AUC 評価は誤差が大きいことを考慮して，初期投与設計における目標 AUC は安全性から 500 μ g・h/mL を超えないことが望ましい11，12）（III-A）。
g．通常，定常状態での steady state AUC（AUCss）を指標として初期投与設計が行われる。しかしより早期の PK と臨床結果との関連性が重要との意見がある。PAT では AUCss 以外に，初日ならびに 2 日目の AUC（AUC0-24 h，
AUC24-48 h）も表示される。
h．特に 2 日目の AUC（AUC24-48 h）≧515 μ g・h/mL と腎障害の相関が報告されており11），AUC24-48 h＝400〜500 μ g・h/mL 達成も，前述の AUCss＝400〜600 μ g・h/mL に併せて考慮する（III-A）。誤差も含め初期投与設計での目標
AUC24-48 h は 450 前後が勧められる。
8．CQ8．TDM に基づいた投与設計の調節は？
Executive summarya．初回 TDM で得られた実測濃度からベイズ推定で，定常状態での AUC 400〜600 μ g・h/mL を達成する投与設計に調節する12，33）（II）。
b．ベイズ推定を用いたとしても，台形法で求める AUC との±20％の誤差は受け入れる必要がある。
c．初期投与設計時と異なり TDM 実施時には感受性結果が得られていることも多い。MIC＝2 μ g/mL 株が原因の感染症に対する AUC/MIC に基づいた維持量の投与設計では腎障害のリスクを伴い，継続投与するか他剤へ変更す
るのか臨床的判断を行う107〜114）（II）。MIC＝4 μ g/mL の場合，hetero VISA であり，他の抗 MRSA 薬を選択する115，116）（II）。ただし TEIC では交差耐性の可能性があり，DAP においても MIC は高値となる117〜119）。VCM 治療を継続する場合は，実臨床では MIC＝1 μ g/mL として用量調節を行う（CQ4 参照）。

16(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

9．追加項目
1）小児（新生児，乳幼児，学童，青年）
小児において，日本人を対象とした母集団 PK モデルを使用したソフトウエアは，PAT を含め開発されていない。
そのため本ガイドラインでは TDM において測定するパラメータとして，代替指標であるトラフ値での勧告を行った。
a．TDM のタイミング
Executive summary
a．初回トラフ値は 4 回目投与直前（6 時間ごとであれば 2 日目）に測定する55，56，120〜127）（III-A）。
b．新生児および腎機能低下小児では，2 日目に定常状態に達していないことがあるため，トラフ値過小評価の可能性（III-B）。
を考慮する128）
b．TDM の目標値
Executive summarya．現在，小児に使用できる AUC 評価のソフトウエアは開発されておらず，代替指標としてトラフ値≧10 μ g/mL を
101，129〜138）
推奨する（図 6）（I）。
132，139〜141）
b．トラフ値≧15 μ g/mL は腎障害リスクとなり推奨しない（図 7）（IV）。

c．以上より，小児におけるトラフ目標値は 10〜15 μ g/mL に設定する（I）。
d．今後，小児用のソフトウエアが使用可能になれば AUC 400〜600 μ g・h/mL を目標とした検証を行う101，133〜138）（IIIB）。
132）
Systematic review & メタ解析（ガイドライン委員会が実施）①臨床効果
P：VCM 治療における TDM 実施小児患者
I：トラフカットオフ値 10 μ g/mL 以上
C：トラフカットオフ値 10 μ g/mL 未満
O：治療失敗②腎障害
P：VCM 治療における TDM 実施患者
I：トラフカットオフ値 15 μ g/mL 未満
C：トラフカットオフ値 15 μ g/mL 以上
O：腎障害

Study or Subgroup
Hamdy 2017
Yoo 2017
Hsu 2018＞＜10 μg/mL＿10 μg/mL
Odds Ratio
Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI
13
45
47
127
60.1%
0.69 [0.33, 1.45]
2
5
18
31
8.8%
0.48 [0.07, 3.30]
5
38
32
105
31.0%
0.35 [0.12, 0.97]

Total (95% CI)
88
263 100.0%
Total events
20
97
Heterogeneity: Tau2＝0.00; Chi2＝1.17, df＝2 (p＝0.56); I2＝0%
Test for overall effect: Z＝2.11 (p＝0.04)

Odds Ratio
M-H, Random, 95% CI

0.54 [0.30, 0.96]
0.01

0.1
1
10
＿10 μg/mL] Favours [＜10 μg/mL]
Favours [＞100

図 6. 小児における治療失敗とトラフカットオフ値 10 μg/mL のフォレストプロット
Reprinted from J Infect Chemother., 27(5), Moriyama H, et al., 781-785, Copyright (2021), with permission from Japanese Society of132）
Chemotherapy and The Japanese Association for Infectious Diseases.（ガイドライン委員会が実施）

17(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

Study or Subgroup
McKamy 2011
Cies 2013
Knoderer 2014
Sinclair 2014
Knoderer 2015
Le 2015
Bonazza 2016
McNeil 2016
Wei 2016
Bhargava 2017
Holsen 2017
McNeil 2017
Yoo 2017
Woldu 2018＞
＜15 μg/mL
Odds Ratio＿15 μg/mL
Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI
16
57
8
110
9.2%
4.98 [1.98, 12.52]
5
57
3
56
4.8%
1.70 [0.39, 7.47]
21
63
146
796
14.4%
2.23 [1.28, 3.87]
10
37
14
132
9.3%
3.12 [1.25, 7.78]
2
12
16
128
4.3%
1.40 [0.28, 6.98]
20 11725
563
13.3%
4.44 [2.37, 8.30]
8
38
54
227
10.2%
0.85 [0.37, 1.97]
24
39
20
88
10.5%
5.44 [2.41, 12.29]
1
12
3
153
2.2%
4.55 [0.44, 47.40]
2
11
1
99
2.0%
21.78 [1.80, 264.15]
7
20
11
70
7.2%
2.89 [0.94, 8.87]
7
15
2
29
3.7%
11.81 [2.04, 68.55]
0
4
1
42
1.2%
3.07 [0.11, 87.20]
5
43
14
248
7.6%
2.20 [0.75, 6.46]

Total (95% CI)
525
2,741 100.0%
Total events
128
318
Heterogeneity: Tau2＝0.17; Chi2＝21.12, df＝13 (p＝0.07); I2＝38%
Test for overall effect: Z＝5.84 (p＜0.00001)

Odds Ratio
M-H, Random, 95% CI

3.02 [2.08, 4.38]
0.01

0.1
1
10
＿15 μg/mL] Favours [＜15 μg/mL]
Favours [＞100

図 7. 小児における腎障害とトラフカットオフ値 15 μg/mL のフォレストプロット
Reprinted from J Infect Chemother., 27(5), Moriyama H, et al., 781-785, Copyright (2021), with permission from Japanese Society of132）
Chemotherapy and The Japanese Association for Infectious Diseases.（ガイドライン委員会が実施）

c．小児における投与設計
Executive summary
a．1 回 15 mg/kg，6 時間ごと投与（1 日 60 mg/kg/日）を基本とし，週齢・年齢による投与設計をさらに詳細に分類し表 3 に示した126，133，142〜159）（II）。
b．100 mg/kg/日以上の投与は腎障害の発現リスクが高くなる可能性があるため避ける133）（III-A）。
c．初回負荷投与は推奨する根拠がない160，161）
（IV）
。

表 3.

週齢・年齢による VCM の 1 日投与量（本委員会が作成，今後の臨床的検証が必要）
年齢

投与量

a

新生児 PMA ＜35 週
新生児 PMA≧35 週
1 カ月 b 〜 3 カ月
3 カ月〜 1 歳未満
1〜6歳
7 〜 12 歳
13 〜 17 歳

1 回 15 mg/kg，1 日 2 回（30 mg/kg/日）
1 回 15 mg/kg，1 日 3 回（45 mg/kg/日）
1 回 15 mg/kg，1 日 3 〜 4 回（45 〜 60 mg/kg/日）
1 回 15 mg/kg，1 日 4 回（60 mg/kg/日）
1 回 20 mg/kg，1 日 4 回（80 mg/kg/日）
1 回 15 mg/kg，1 日 4 回（60 mg/kg/日）
1 回 15 〜 20 mg/kg，1 日 3 回（45 〜 60 mg/kg/日）

a：月経後週数（postmenstrual age：PMA，在胎週数＋出生後週数を表す）：正期産（37 週 0 日〜 41 週 6 日まで）で出生した場合の生後週数を示し，
PMA では 44 週以降とする。

b2）肥満，痩せ：TDM のタイミングと目標値，投与設計
Executive summarya．肥満症例では，体重換算で投与量を決める場合，実測体重で行うことが推奨されている50）。しかし，実測体重では過量となる可能性も報告されている162）。このこともあり，肥満症例は VCM 使用時の腎障害リスクとなっている163，164）。
b．肥満患者において，トラフガイドでは AUC ガイドより過量投与となることが報告されている165）。
18(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022c．ソフトウエア PAT はクレアチニンクリアランス（性別，年齢，体重，血清クレアチニン値で Cockcroft-Gault 式
にて計算）に基づいて投与量が示され，体重換算で投与量を求めることはない。そのため過体重，肥満患者における投与設計では補正体重などを用いたクレアチニンクリアランスの正しい評価が不可欠となってくる（補正体重＝
理想体重＋0.4×［実測体重−理想体重］）。
d．肥満症例におけるソフトウエアの実際の使用法は，まず下記の原則に基づいて投与量を入力し，母集団平均から
AUC を求め，CQ7 に示した目標値を参考に初期投与設計の調節を行う。
e．負荷投与は 3 g100）を上限に，20〜25 mg/kg（実測体重）とする165〜168）（III-A）。維持量は 1 回投与量 2 g を上限とし，10〜15 mg/kg（実測体重）の 12 時間ごと投与を考慮する28，166〜169）（III-A）。
f．日本で報告されているソフトウエアでの母集団 PK モデルでは，肥満患者に特化した投与設計はできないため，上（III-B）。
述の工夫を行うとともに今後の臨床的検討が必要である28，166）
g．痩せ症例における投与設計に関するエビデンスはほとんどない。
h．母集団平均に基づいた初期投与設計の信頼性は，正常体重患者と比較し劣る可能性があり，定常状態前の早期のTDM を行いベイズ推定での用量調節を行う16，27，28，57，85，162〜164，166，169）（III-A）。
i．肥満および痩せ症例で AUC に基づいてベイズ推定する際は，ピーク値とトラフ値の 2 ポイント測定が勧められ（III-A）。
る166，170）3）腎障害患者（TDM のタイミング/TDM の目標値/投与設計）
Executive summarya．腎障害患者では腎機能悪化のリスクが高いため，AUC に基づいた投与設計が推奨される4，17，22，33，54，171〜174）（II）。
b．eGFR＜30 mL/min/1.73 m2 の患者は腎障害発現率が高率になるので代替薬を考慮する17）（IV）。
c．腎機能低下時は定常状態に達する時間は遅延する49，55，56，175，176）。目標濃度を速やかに達成するために負荷投与を実施する。初回のみ 25〜30 mg/kg（実測体重）の負荷投与を行う101，177）（II）。
d．維持量は PAT などの日本人での母集団解析を用いたソフトウエアを用いて調整する4）（III-A）。
e．ソフトウエアを用いた初期投与設計の検証は十分ではないため，必ず TDM 結果に基づき調節を行う4）（III-B）。
f．腎障害で 1 日 1 回投与が行われる場合は，トラフ値，ピーク値の 2 ポイントでの AUC 評価を推奨する4，17，22，33）（IIIA）。
g．PAT が使用できない環境を考慮して，AUC24-48 h 500 μ g・h/mL（AUCss≦600 μ g・h/mL）を目安として，PAT による母集団 PK 平均パラメータからノモグラムを作成した（表 4）。
1）標準体表面積補正のないクレアチニンクリアランスによる腎機能評価のため，維持投与量は体重が異なっても，同じ腎機能レベルでは固定用量とした。
2）ただし，負荷投与量は，25〜30 mg/kg を目安として体重別に示した。
3）低体重で維持投与 1 回量が 20 mg/kg を大きく超える場合は勧告を控えた。
4）ノモグラムの臨床的検証が得られるまでは，安全性の面からここで示した AUC24-48 h を参考に，450 μ g・h/mL前後を目標として維持投与量の調節を行うことが勧められる。
h．2〜3 日目の TDM 結果からベイズ推定にて AUCss 500 μ g・h/mL を目標に用量調節を行う（ベイズ推定では 20％の誤差［500±100 μ g・h/mL］は受け入れる必要があり，安全性を重視すれば 500 μ g・h/mL を超えない投与設
5〜7，11）計が望ましい）。

19(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

表 4.

腎機能別 VCM 投与設計ノモグラム（本委員会が作成，今後の臨床的検証が必要）
80 kg

CLcr
（mL/min）

1 日維持量

初回
負荷量

100
90
80
70
60
50
40
30

1.25 g×2
1.0 g×2
1.0 g×2
0.75 g×2
0.75 g×2
0.5 g×2
0.5 g×2
0.75 g×12g
2g
1.75 g1.75 g1.75 g1.75 g1.75 g1.75 g

70 kg

AUC24-48 h

初回
負荷量

512
465
496
449
511
446
528
512

2g
2g
1.75 g1.75 g1.75 g1.75 g
1.5 g
1.5 g

60 kg

50 kg

AUC24-48 h

初回
負荷量

AUC24-48 h

512
465
496
449
511
446
497
472

1.75 g1.75 g1.75 g1.75 g1.75 g1.75 g
1.5 g
1.5 g

504
456
496
449
511
446
497
472

初回
負荷量

40 kg

AUC24-48 h

初回
負荷量

―
1.5 g
1.5 g
1.5 g
1.5 g
1.5 g
1.5 g
1.5 g

446
494
435
492
423
497
472

AUC24-48 h―――

1.25 g1.25 g1.25 g1.25 g1.25 g

420
474
400
467
432

AUC24-48 h：投与開始 24 〜 48 時間の AUC
腎機能はソフトウエアにあわせ体表面積補正を行わない CLcr を用いたため，体重が異なっても 1 日維持量は固定用量とした。

4）間歇的血液透析（HD）：TDM のタイミングと目標値，投与設計
Executive summary
a．HD 施行患者に対して，検証され利用可能な VCM ソフトウエアは現状ではない。また AUC ガイドによる投与設計の臨床的検討は安全性の面からの報告が主であり，慢性 HD 施行患者におけるその活用はさらなる検討が必要である。
b．TDM の目標は HD 実施前の濃度として，15〜25 μ g/mL とする178〜180）（III-A）。ただし，腎機能が完全に荒廃した慢性腎不全による HD 施行患者において，腎機能以外の有害事象発生を予防する目標血中濃度は示されていない。
c．HD 後はリバウンド現象があり正確には体内薬物濃度を反映しないため，HD 終了直後の血中濃度は指標としな
い181〜184）（III-A）。
d．透析患者において定常状態に達する時期は遅延する185）。TDM 実施時期に関する明確な根拠はないが，通常投与開始後 2 回目の HD 日に TDM を実施する（III-A）。
e．投与量の変更がない場合，HD 症例における 2 回目以降の TDM は推奨する根拠がない（III-A）。
f．初回は 25〜30 mg/kg（ドライウェイト）を 1 回投与する180，181，185〜194）（III-A）。
g．HD で除去されるため，初回以降は HD 日のみに HD 後に 7.5〜10 mg/kg（ドライウェイト）を投与する180，186〜190，192〜194）（III-A）。
h．投与ルートの関係で HD 中（透析終了前 1 時間）に投与する際は，投与量を 1.25〜1.5 倍とすることを考慮する195〜202）（III-A）。
5）持続的血液濾過透析（CHDF）：TDM のタイミングと目標値，投与設計
Executive summarya．重症，複雑性 MRSA 感染症における目標トラフ値は 15〜20 μ g/mL とする203）。ただし，初回トラフ値は 10〜15 μ g/
mL を目標として，TDM に基づいた投与量の調整の段階で，必要と判断すれば 15〜20 μ g/mL を目標とした投与設計を行う（III-A）。
b．投与開始後 3 日目に TDM を実施する（III-A）。定常状態に達していない可能性，負荷投与による影響も考慮し，
2 回目以降は初回 TDM 後 72 時間目に実施し，その後も短期間の間隔での TDM 実施を推奨する（III-A）。
c．初回は 20〜30 mg/kg（実測体重）を投与し，以降の維持量は 1 回 7.5〜10 mg/kg（実測体重）を 24 時間ごとに投与し，適宜 TDM で調節する204〜213）（III-A）。
d．尿量が十分に保たれているような腎機能がある程度保たれた症例で，炎症性サイトカインなどのメディエーター
除去目的に実施される場合は，VCM クリアランスは腎機能と CHDF によるクリアランスの双方に影響されるため，TDM により適宜増量が必要となる214）（III-A）。
e．AUC 400〜600 μ g・h/mL を目標として，2 ポイントの採血（トラフ値と投与 1〜2 時間後のピーク値）により AUC
評価を行うことを考慮する（III-A）。ただし，AUC に基づいた有効性・安全性は未だ評価されておらず，今後の課題である212，213）。
20(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

6）腹膜透析（PD）
Executive summarya．無尿の持続携行式腹膜透析（continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD）患者には，持続投与の場合，負荷量として 30 mg/kg を腹腔内に投与し，その後維持量として 1.5 mg/kg/bag を腹腔内に投与する215，216）（III-A）。
間歇投与の場合，15〜30 mg/kg を 5〜7 日ごとに腹腔内投与（6 時間以上の腹腔内貯留），無尿ではない患者には25％増量して投与する215〜223）（III-A）。
b．自動腹膜透析（automated peritoneal dialysis，APD）患者には，静脈内投与が検討されているが，投与量に関するエビデンスは不十分であり，今後の検討課題である。
7）小児における PD・CHDF 時の投与設計
Executive summary
a．PD 患者には，初回 30 mg/kg，以後，3〜5 日ごとに 15 mg/kg を PD 液へ注入する215，218，224〜227）（III-A）。PD 液の交換ごとに透析液へ注入する持続投与も行われる（III-A）。
b．CHDF 施行時は，1 回 15 mg/kg で 1 日 2〜3 回投与を推奨する228〜231）（III-A）。半減期が延長していることから，2日目の TDM では定常状態に達していないことがあるため，トラフ値過小評価の可能性を考慮する。
10．薬物間相互作用
Executive summary
特記すべきことはない。
11．血中濃度測定法
Executive summary
PETINIA 法，EMIT 法，HEIA 法，CLIA 法において，測定に影響を与える因子の報告はない。
参考文献
1）Sinha Ray A, Haikal A, Hammoud K A, Yu A S: Vancomycin and the Risk of AKI: A Systematic Review and MetaAnalysis. Clin J Am Soc Nephrol 2016; 11: 2132-40
2）Ye Z K, Tang H L, Zhai S D: Benefits of therapeutic drug monitoring of vancomycin: a systematic review and metaanalysis. PLoS One 2013; 8: e77169
3）Pritchard L, Baker C, Leggett J, Sehdev P, Brown A, Bayley K B: Increasing vancomycin serum trough concentrations
and incidence of nephrotoxicity. Am J Med 2010; 123: 1143-9
4）Oda K, Hashiguchi Y, Kimura T, Tsuji Y, Shoji K, Takahashi Y, et al: Performance of area under the concentration-time
curve estimations of vancomycin with limited sampling by a newly developed web application. Pharm Res 2021; 38: 63746
5）Shime N, Kosaka T, Fujita N: The importance of a judicious and early empiric choice of antimicrobial for methicillinresistant Staphylococcus aureus bacteraemia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010; 29: 1475-96）Lodise T P, Drusano G L, Zasowski E, Dihmess A, Lazariu V, Cosler L, et al: Vancomycin exposure in patients withmethicillin-resistant Staphylococcus aureus bloodstream infections: how much is enough? Clin Infect Dis 2014; 59: 666-75
7）Casapao A M, Lodise T P, Davis S L, Claeys K C, Kullar R, Levine D P, et al: Association between vancomycin day 1
exposure profile and outcomes among patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus infective endocarditis.
Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 2978-858）Zasowski E J, Murray K P, Trinh T D, Finch N A, Pogue J M, Mynatt R P, et al: Identification of Vancomycin ExposureToxicity Thresholds in Hospitalized Patients Receiving Intravenous Vancomycin. Antimicrob Agents Chemother 2017;62: e01684-17
9）Finch N A, Zasowski E J, Murray K P, Mynatt R P, Zhao J J, Yost R, et al: A Quasi-Experiment To Study the Impact of21(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

Vancomycin Area under the Concentration-Time Curve-Guided Dosing on Vancomycin-Associated Nephrotoxicity. Antimicrob Agents Chemother 2017; 61: e01293-17
10）Martirosov D M, Bidell M R, Pai M P, Scheetz M H, Rosenkranz S L, Lodise T P: Relationship between vancomycin exposure and outcomes among patients with MRSA bloodstream infections with vancomycin Etest Ⓡ MIC values of 1.5mg/L:
A pilot study. Diagn Microbiol Infect Dis 2017; 88: 259-63
11）Lodise T P, Rosenkranz S L, Finnemeyer M, Evans S, Sims M, Zervos M J, et al: The Emperorʼs New Clothes: PRospective Observational Evaluation of the Association Between Initial VancomycIn Exposure and Failure Rates Among
ADult HospitalizEd Patients With Methicillin-resistant Staphylococcus aureus Bloodstream Infections (PROVIDE). Clin
Infect Dis 2020; 70: 1536-45
12）Ueda T, Takesue Y, Nakajima K, Ichiki K, Ishikawa K, Yamada K, et al: Validation of vancomycin area under the concentration time curve estimation by the Bayesian approach using one-point sample for predicting nephrotoxicity and clinical efficacy in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections. Antibiotics 2022; 11: 96. https://doi.
org/10.3390/antibiotics11010096
13）Udy A A, Putt M T, Boots R J, Lipman J: ARC--augmented renal clearance. Curr Pharm Biotechnol 2011; 12: 2020-914）Shimamoto Y, Fukuda T, Tanaka K, Komori K, Sadamitsu D: Systemic inflammatory response syndrome criteria andvancomycin dose requirement in patients with sepsis. Intensive Care Med 2013; 39: 1247-52
15）Baptista J P, Sousa E, Martins P J, Pimentel J M: Augmented renal clearance in septic patients and implications for vancomycin optimisation. Int J Antimicrob Agents 2012; 39: 420-3
16）Nunn M O, Corallo C E, Aubron C, Poole S, Dooley M J, Cheng A C: Vancomycin dosing: assessment of time to therapeutic concentration and predictive accuracy of pharmacokinetic modeling software. Ann Pharmacother 2011; 45: 757-63
17）Hashimoto N, Kimura T, Hamada Y, Niwa T, Hanai Y, Chuma M, et al: Candidates for area under the time-concentration
curve (AUC) -guided dosing and risk reduction based on analyses of risk factors associated with nephrotoxicity in vancomycin-treated patients. J Glob Antimicrob Resist 2021; 27: 12-918）He N, Dong F, Liu W, Zhai S: A Systematic Review of Vancomycin Dosing in Patients with Hematologic Malignancies or
Neutropenia. Infect Drug Resist 2020; 13: 1807-21
19）Teramachi H, Hatakeyama H, Matsushita R, Imai Y, Miyamoto K, Tsuji A: Evaluation of predictability for vancomycin
dosage regimens by the Bayesian method with Japanese population pharmacokinetic parameters. Biol Pharm Bull 2002;
25: 1333-820）Shimamoto Y, Fukuda T, Tominari S, Fukumoto K, Ueno K, Dong M, et al: Decreased vancomycin clearance in patientswith congestive heart failure. Eur J Clin Pharmacol 2013; 69: 449-57
21）Imaura M, Yokoyama H, Kohyama T, Nagafuchi H, Kohata Y, Takahashi H, et al: Prediction of distribution volume ofvancomycin in critically ill patients using extravascular lung water and pulmonary vascular permeability indices. Int J
Clin Pharmacol Ther 2012; 50: 814-20
22）Hazlewood K A, Brouse S D, Pitcher W D, Hall R G: Vancomycin-associated nephrotoxicity: grave concern or death bycharacter assassination? Am J Med 2010; 123: 182. e1-723）Jeffres M N, Isakow W, Doherty J A, Micek S T, Kollef M H: A retrospective analysis of possible renal toxicity associatedwith vancomycin in patients with health care-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia. Clin
Ther 2007; 29: 1107-15
24）Carter B L, Damer K M, Walroth T A, Buening N R, Foster D R, Sood R: A Systematic Review of Vancomycin Dosing
and Monitoring in Burn Patients. J Burn Care Res 2015; 36: 641-50
25）Monteiro J F, Hahn S R, Gonçalves J, Fresco P: Vancomycin therapeutic drug monitoring and population pharmacokinetic
models in special patient subpopulations. Pharmacol Res Perspect 2018; 6: e00420
26）Pai M P, Hong J, Krop L: Peak measurement for vancomycin AUC estimation in obese adults improves precision andlowers bias. Antimicrob Agents Chemother 2017; 61: e02490-1627）Dunn R D, Crass R L, Hong J, Pai M P, Krop L C: Vancomycin volume of distribution estimation in adults with class III
obesity. Am J Health Syst Pharm 2019; 76: 2013-8
28）Hashimoto M, Iketani O, Ichinose N, Enoki Y, Taguchi K, Uno S, et al: Evaluation for optimal dosing of vancomycin inpatients with different physical types. J Infect Chemother 2019; 25: 735-7
29）Vandecasteele S J, De Vriese A S: Recent changes in vancomycin use in renal failure. Kidney Int 2010; 77: 760-4
22(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 202230）Lodise T P, Patel N, Lomaestro B M, Rodvold K A, Drusano G L: Relationship between initial vancomycin concentrationtime profile and nephrotoxicity among hospitalized patients. Clin Infect Dis 2009; 49: 507-14
31）Filippone E J, Kraft W K, Farber J L: The Nephrotoxicity of Vancomycin. Clin Pharmacol Ther 2017; 102: 459-69
32）Bamgbola O: Review of vancomycin-induced renal toxicity: an update. Ther Adv Endocrinol Metab 2016; 7: 136-47
33）Tsutsuura M, Moriyama H, Kojima N, Mizukami Y, Tashiro S, Osa S, et al: The monitoring of vancomycia: a systematic
review and meta-analyses of area under the concentration-time curve-guided dosing and trough-guided dosing. BMC
Infect Dis 2021; 21: 15334）Matsumoto K, Takesue Y, Ohmagari N, Mochizuki T, Mikamo H, Seki M, et al: Practice guidelines for therapeutic drug
monitoring of vancomycin: a consensus review of the Japanese Society of Chemotherapy and the Japanese Society of
Therapeutic Drug Monitoring. J Infect Chemother 2013; 19: 365-80
35）Rybak M J, Le J, Lodise T P, Levine D P, Bradley J S, Liu C, et al: Therapeutic Monitoring of Vancomycin for Serious
Methicillin-resistant Staphylococcus aureus Infections: A Revised Consensus Guideline and Review by the American
Society of Health-system Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases
Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Clin Infect Dis 2020; 71: 1361-4. doi: 10.1093/cid/ciaa303
36）Pais G M, Avedissian S N, OʼDonnell J N, Rhodes N J, Lodise T P, Prozialeck W C, et al: Comparative performance ofurinary biomarkers for vancomycin-induced kidney injury according to timeline of injury. Antimicrob Agents Chemother 2019; 63: e00079-19
37）Avedissian S N, Pais G M, OʼDonnell J N, Lodise T P, Liu J, Prozialeck W C, et al: Twenty-four hour pharmacokinetic
relationships for intravenous vancomycin and novel urinary biomarkers of acute kidney injury in a rat model. J Antimicrob Chemother 2019; 74: 2326-34
38）Aljefri D M, Avedissian S N, Rhodes N J, Postelnick M J, Nguyen K, Scheetz M H: Vancomycin Area under the Curveand Acute Kidney Injury: A Meta-analysis. Clin Infect Dis 2019; 69: 1881-7
39）Ye Z K, Chen Y L, Chen K, Zhang X L, Du G H, He B, et al: Therapeutic drug monitoring of vancomycin: a guideline of
the Division of Therapeutic Drug Monitoring, Chinese Pharmacological Society. J Antimicrob Chemother 2016; 71:
3020-540）Clark L, Skrupky L P, Servais R, Brummitt C F, Dilworth T J: Examining the Relationship between Vancomycin Area
Under the Concentration Time Curve and Serum Trough Levels in Adults with Presumed or Documented Staphylococcal Infections. Ther Drug Monit 2019; 41: 483-841）Bel Kamel A, Bourguignon L, Marcos M, Ducher M, Goutelle S: Is trough concentration of vancomycin predictive of thearea under the curve? A clinical study in elderly patients. Ther Drug Monit 2017; 39: 83-7
42）Pai M P, Neely M, Rodvold K A, Lodise T P: Innovative approaches to optimizing the delivery of vancomycin in individual patients. Adv Drug Deliv Rev 2014; 77: 50-743）Neely M N, Youn G, Jones B, Jelliffe R W, Drusano G L, Rodvold K A, et al: Are vancomycin trough concentrations
adequate for optimal dosing? Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 309-16
44）Rybak M J: The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of vancomycin. Clin Infect Dis 2006; 42 (Suppl 1):
S35-945）Men P, Li H B, Zhai S D, Zhao R S: Association between the AUC0-24/MIC Ratio of Vancomycin and Its Clinical Effectiveness: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One 2016; 11: e0146224
46）Tsuji B T, Rybak M J, Lau K L, Sakoulas G: Evaluation of accessory gene regulator (agr ) group and function in the proclivity towards vancomycin intermediate resistance in Staphylococcus aureus . Antimicrob Agents Chemother 2007; 51:
1089-9147）Vidaillac C, Gardete S, Tewhey R, Sakoulas G, Kaatz G W, Rose W E, et al: Alternative mutational pathways to intermediate resistance to vancomycin in methicillin-resistant Staphylococcus aureus . J Infect Dis 2013; 208: 67-74
48）Singh N B, Yim J, Jahanbakhsh S, Sakoulas G, Rybak M J: Impact of cefazolin co-administration with vancomycin to
reduce development of vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus . Diagn Microbiol Infect Dis 2018; 91: 363-70
49）Yasuhara M, Iga T, Zenda H, Okumura K, Oguma T, Yano Y, et al: Population pharmacokinetics of vancomycin in Japanese adult patients. Ther Drug Monit 1998; 20: 139-48
50）Blouin R A, Bauer L A, Miller D D, Record K E, Griffen W O Jr: Vancomycin pharmacokinetics in normal and morbidly
obese subjects. Antimicrob Agents Chemother 1982; 21: 575-80
23(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

51）Winter M E: Vancomycin. In Winter M E (ed.), Basic clinical pharmacokinetics. 5th ed. Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2010; 459-87
52）Katip W, Jaruratanasirikul S, Pattharachayakul S, Wongpoowarak W, Jitsurong A, Lucksiri A: The pharmacokinetics ofvancomycin during the initial loading dose in patients with septic shock. Infect Drug Resist 2016; 9: 253-60
53）Cook A M, Hatton-Kolpek J: Augmented Renal Clearance. Pharmacotherapy 2019; 39: 346-54
54）Vandecasteele S J, De Vriese A S: Recent changes in vancomycin use in renal failure. Kidney Int 2010; 77: 760-4
55）Winter M E: Basic principles. In Winter M E (ed.), Basic clinical pharmacokinetics, Fifth edition. Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2010; 2-132
56）Rowland M, Tozer T N: Therapeutic regimens. In Rowland M, Tozer T N (ed.), Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Concepts and applications, Fourth edition. Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2011;245-32957）Wong-Beringer A, Joo J, Tse E, Beringer P: Vancomycin-associated nephrotoxicity: a critical appraisal of risk with highdose therapy. Int J Antimicrob Agents 2011; 37: 95-101
58）Ingram P R, Lye D C, Tambyah P A, Goh W P, Tam V H, Fisher D A: Risk factors for nephrotoxicity associated with
continuous vancomycin infusion in outpatient parenteral antibiotic therapy. J Antimicrob Chemother 2008; 62: 168-71
59）Rybak M J, Abate B J, Kang S L, Ruffing M J, Lerner S A, Drusano G L: Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1999;
43: 1549-55
60）Navalkele B, Pogue J M, Karino S, Nishan B, Salim M, Solanki S, et al: Risk of Acute Kidney Injury in Patients on Concomitant Vancomycin and Piperacillin-Tazobactam Compared to Those on Vancomycin and Cefepime. Clin Infect Dis
2017; 64: 116-23
61）Hidayat L K, Hsu D I, Quist R, Shriner K A, Wong-Beringer A: High-dose vancomycin therapy for methicillin-resistant
Staphylococcus aureus infections: efficacy and toxicity. Arch Intern Med 2006; 166: 2138-44
62）Prybylski J P: Vancomycin Trough Concentration as a Predictor of Clinical Outcomes in Patients with Staphylococcus

aureus Bacteremia: A Meta-analysis of Observational Studies. Pharmacotherapy 2015; 35: 889-98
63）Zelenitsky S, Rubinstein E, Ariano R, Iacovides H, Dodek P, Mirzanejad Y, et al: Vancomycin pharmacodynamics andsurvival in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus -associated septic shock. Int J Antimicrob Agents2013; 41: 255-60
64）Ghosh N, Chavada R, Maley M, van Hal S J: Impact of source of infection and vancomycin AUC0-24/MICBMD targets ontreatment failure in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteraemia. Clin Microbiol Infect 2014;
20: O1098-105
65）Jung Y, Song K H, Cho Je, Kim H S, Kim N H, Kim T S, et al: Area under the concentration-time curve to minimum
inhibitory concentration ratio as a predictor of vancomycin treatment outcome in methicillin-resistant Staphylococcus

aureus bacteraemia. Int J Antimicrob Agents 2014; 43: 179-83
66）Song K H, Kim H B, Kim H S, Lee M J, Jung Y, Kim G, et al: Impact of area under the concentration-time curve tominimum inhibitory concentration ratio on vancomycin treatment outcomes in methicillin-resistant Staphylococcus

aureus bacteraemia. Int J Antimicrob Agents 2015; 46: 689-95
67）Makmor-Bakry M, Ahmat A, Shamsuddin A, Lau C L, Ramli R: Association between single trough-based area under the
curve estimation of vancomycin and treatment outcome among methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia
patients. Anaesthesiol Intensive Ther 2019; 51: 218-23
68）Brown J, Brown K, Forrest A: Vancomycin AUC24/MIC ratio in patients with complicated bacteremia and infective endocarditis due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus and its association with attributable mortality during hospitalization. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56: 634-8
69）Holmes N E, Turnidge J D, Munckhof W J, Robinson J O, Korman T M, OʼSullivan M V, et al: Vancomycin AUC/MIC
ratio and 30-day mortality in patients with Staphylococcus aureus bacteremia. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57:
1654-6370）Gawronski K M, Goff D A, Brown J, Khadem T M, Bauer K A: A stewardship programʼs retrospective evaluation of
vancomycin AUC24/MIC and time to microbiological clearance in patients with methicillin-resistant Staphylococcus

aureus bacteremia and osteomyelitis. Clin Ther 2013; 35: 772-9
24(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

71）Lee D G, Murakami Y, Andes D R, Craig W A: Inoculum effects of ceftobiprole, daptomycin, linezolid, and vancomycin
with Staphylococcus aureus and Streptococcus pneumoniae at inocula of 105 and 107 CFU injected into opposite thighs ofneutropenic mice. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: 1434-41
72）Jumah M T B, Vasoo S, Menon S R, De P P, Neely M, Teng C B: Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Determinants ofVancomycin Efficacy in Enterococcal Bacteremia. Antimicrob Agents Chemother 2018; 62: e01602-1773）Safdar N, Andes D, Craig W A: In vivo pharmacodynamic activity of daptomycin. Antimicrob Agents Chemother 2004;
48: 63-874）Andes D, van Ogtrop M L, Peng J, Craig W A: In vivo pharmacodynamics of a new oxazolidinone (linezolid). Antimicrob
Agents Chemother 2002; 46: 3484-975）Matsumoto K, Watanabe E, Kanazawa N, Fukamizu T, Shigemi A, Yokoyama Y, et al: Pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of teicoplanin in patients with MRSA infections. Clin Pharmacol 2016; 8: 15-8
76）Yamada K, Ueda T, Nakajima K, Ichiki K, Tsuchida T, Otani N, et al: Clinical efficacy of teicoplanin in the treatment ofbloodstream infection caused by methicillin-resistant coagulase-negative staphylococci. J Infect Chemother 2020; 26: 45964
77）Yanagihara K, Watanabe A, Aoki N, Matsumoto T, Yoshida M, Sato J, et al: Nationwide surveillance of bacterial respiratory pathogens conducted by the surveillance committee of Japanese Society of Chemotherapy, the Japanese Association for Infectious Diseases, and the Japanese Society for Clinical Microbiology in 2012: General view of the pathogensʼ
antibacterial susceptibility. J Infect Chemother 2017; 23: 587-97
78）Takesue Y, Kusachi S, Mikamo H, Sato J, Watanabe A, Kiyota H, et al: Antimicrobial susceptibility of pathogens isolated
from surgical site infections in Japan: Comparison of data from nationwide surveillance studies conducted in 2010 and2014-2015. J Infect Chemother 2017; 23: 339-48
79）Hanaki H, Cui L, Ikeda-Dantsuji Y, Nakae T, Honda J, Yanagihara K, et al: Antibiotic susceptibility survey of blood-borne
MRSA isolates in Japan from 2008 through 2011. J Infect Chemother 2014; 20: 527-34
80）Chavada R, Ghosh N, Sandaradura I, Maley M, Van Hal S J: Establishment of an AUC0-24 Threshold for Nephrotoxicity Is
a Step towards Individualized Vancomycin Dosing for Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia. Antimicrob Agents Chemother 2017; 61: e02535-1681）Meng L, Wong T, Huang S, Mui E, Nguyen V, Espinosa G, et al: Conversion from Vancomycin Trough ConcentrationGuided Dosing to Area Under the Curve-Guided Dosing Using Two Sample Measurements in Adults: Implementation atan Academic Medical Center. Pharmacotherapy 2019; 39: 433-42
82）Brunetti L, Song J H, Suh D, Kim H J, Seong Y H, Lee D S, et al: The risk of vancomycin toxicity in patients with liver
impairment. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2020; 19: 13
83）Suzuki Y, Kawasaki K, Sato Y, Tokimatsu I, Itoh H, Hiramatsu K, et al: Is peak concentration needed in therapeutic drug
monitoring of vancomycin? A pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis in patients with methicillin-resistant Staphy-

lococcus aureus pneumonia. Chemotherapy 2012; 58: 308-12
84）Suzuki A, Hamada Y, Ikeda H, Tanaka H, Yanagihara M, Namiki M, et al: Comparison of trough concentration and area
under the curve of vancomycin associated with the incidence of nephrotoxicity and predictors of a high trough level. J
Infect Chemother 2021; 27: 455-60
85）Lodise T P, Lomaestro B, Graves J, Drusano G L: Larger vancomycin doses (at least four grams per day) are associatedwith an increased incidence of nephrotoxicity. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52: 1330-686）Ueda T, Takesue Y, Nakajima K, Ichiki K, Ishikawa K, Takai Y, et al: Vancomycin loading dose is associated withincreased early clinical response without attainment of initial target trough concentration at a steady state in patientswith methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections. J Clin Pharm Ther 2020; 45: 682-90
87）Howden B P, Ward P B, Charles P G, Korman T M, Fuller A, du Cros P, et al: Treatment outcomes for serious infections
caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus with reduced vancomycin susceptibility. Clin Infect Dis 2004; 38:521-888）Sakoulas G, Gold H S, Cohen R A, Venkataraman L, Moellering R C, Eliopoulos G M: Effects of prolonged vancomycin
administration on methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in a patient with recurrent bacteraemia. J Antimicrob Chemother 2006; 57: 699-704
89）Charles P G, Ward P B, Johnson P D, Howden B P, Grayson M L: Clinical features associated with bacteremia due to25(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

heterogeneous vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus . Clin Infect Dis 2004; 38: 448-51
90）Kullar R, Davis S L, Levine D P, Rybak M J: Impact of vancomycin exposure on outcomes in patients with methicillinresistant Staphylococcus aureus bacteremia: support for consensus guidelines suggested targets. Clin Infect Dis 2011;
52: 975-81
91）Chu Y, Luo Y, Quan X, Jiang M, Zhou B: Intermittent vs. continuous vancomycin infusion for gram-positive infections: A
systematic review and meta-analysis. J Infect Public Health 2020; 13: 591-7
92）Flannery A H, Bissell B D, Bastin M T, Morris P E, Neyra J A: Continuous Versus Intermittent Infusion of Vancomycin
and the Risk of Acute Kidney Injury in Critically Ill Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Crit Care Med
2020; 48: 912-8
93）Wysocki M, Delatour F, Faurisson F, Rauss A, Pean Y, Misset B, et al: Continuous versus intermittent infusion of vancomycin in severe Staphylococcal infections: prospective multicenter randomized study. Antimicrob Agents Chemother
2001; 45: 2460-7
94）Hutschala D, Kinstner C, Skhirdladze K, Thalhammer F, Müller M, Tschernko E: Influence of vancomycin on renal function in critically ill patients after cardiac surgery: continuous versus intermittent infusion. Anesthesiology 2009; 111: 35665
95）van Maarseveen E M, Gipmans S G H, van Zanten A R H: Exposure Variability and Target Attainment of Vancomycin:
A Systematic Review Comparing Intermittent and Continuous Infusion. Ther Drug Monit 2020; 42: 381-91
96）Mei H, Wang J, Che H, Wang R, Cai Y: The clinical efficacy and safety of vancomycin loading dose: A systematic review
and meta-analysis. Medicine 2019; 98: e17639
97）Rosini J M, Laughner J, Levine B J, Papas M A, Reinhardt J F, Jasani N B: A randomized trial of loading vancomycin in
the emergency department. Ann Pharmacother 2015; 49: 6-13
98）Ortwine J K, Zasowski E J, Pogue J M, Hanni C, Giuliano C, Casapao A M, et al: Relationship Status between Vancomycin
Loading Dose and Treatment Failure in Patients with MRSA Bacteremia: Itʼs Complicated. Infect Dis Ther 2019; 8: 62740
99）Šíma M, Hartinger J, Cikánková T, Slana㶣 O: Importance of vancomycin loading doses in intermittent infusion regimens.
J Infect Chemother 2018; 24: 247-50
100）Crass R L, Dunn R, Hong J, Krop L C, Pai M P: Dosing vancomycin in the super obese: less is more. J Antimicrob Chemother 2018; 73: 3081-6
101）Oda K, Katanoda T, Hashiguchi Y, Kondo S, Narita Y, Iwamura K, et al: Development and evaluation of a vancomycin
dosing nomogram to achieve the target area under the concentration-time curve. A retrospective study. J Infect Chemother 2020; 26: 444-50
102）Rybak M J, Bailey E M, Warbasse L H: Absence of red man syndrome in patients being treated with vancomycin or
high-dose teicoplanin. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 1204-7
103）Healy D P, Sahai J V, Fuller S H, Polk R E: Vancomycin-induced histamine release and red man syndrome : comparisonof 1-and 2-hour infusions. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34: 550-4
104）Healy D P, Polk R E, Garson M L, Rock D T, Comstock T J: Comparison of steady-state pharmacokinetics of two dosage
regimens of vancomycin in normal volunteers. Antimicrob Agents Chemother 1987; 31: 393-7
105）Cockcroft D W, Gault M H: Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16: 31-41
106）Patel N, Pai M P, Rodvold K A, Lomaestro B, Drusano G L, Lodise T P: Vancomycin: we canʼt get there from here. Clin
Infect Dis 2011; 52: 969-74
107）Soriano A, Marco F, Martínez J A, Pisos E, Almela M, Dimova V P, et al: Influence of vancomycin minimum inhibitory
concentration on the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis 2008; 46: 193200
108）Takesue Y, Nakajima K, Takahashi Y, Ichiki K, Ishihara M, Wada Y, et al: Clinical characteristics of vancomycin minimum inhibitory concentration of 2 μ g/ml methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains isolated from patients withbacteremia. J Infect Chemother 2011; 17: 52-7
109）van Hal S J, Lodise T P, Paterson D L: The Clinical Significance of Vancomycin Minimum Inhibitory Concentration in

Staphylococcus aureus Infections: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Infect Dis 2012; 54: 755-71
110）Lodise T P, Graves J, Evans A, Graffunder E, Helmecke M, Lomaestro B M, et al: Relationship between vancomycin MIC
26(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

and failure among patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia treated with vancomycin. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52: 3315-20
111）Moise P A, Sakoulas G, Forrest A, Schentag J J: Vancomycin in vitro bactericidal activity and its relationship to efficacy
in clearance of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51: 2582-6
112）Wang J L, Wang J T, Sheng W H, Chen Y C, Chang S C: Nosocomial methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
bacteremia in Taiwan: mortality analyses and the impact of vancomycin, MIC = 2 mg/L, by the broth microdilution
method. BMC Infect Dis 2010; 10: 159
113）Moore C L, Osaki-Kiyan P, Haque N Z, Perri M B, Donabedian S, Zervos M J: Daptomycin versus vancomycin for bloodstream infections due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus with a high vancomycin minimum inhibitory concentration: a case-control study. Clin Infect Dis 2012; 54: 51-8
114）Murray K P, Zhao J J, Davis S L, Kullar R, Kaye K S, Lephart P, et al: Early use of daptomycin versus vancomycin formethicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia with vancomycin minimum inhibitory concentration >1 mg/L: amatched cohort study. Clin Infect Dis 2013; 56: 1562-9
115）Fridkin S K, Hageman J, McDougal L K, Mohammed J, Jarvis W R, Perl T M, et al: Epidemiological and microbiologicalcharacterization of infections caused by Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin, UnitedStates, 1997-2001. Clin Infect Dis 2003; 36: 429-39
116）Tenover F C, Moellering R C Jr: The rationale for revising the Clinical and Laboratory Standards Institute vancomycin
minimal inhibitory concentration interpretive criteria for Staphylococcus aureus . Clin Infect Dis 2007; 44: 1208-15
117）Shoji H, Maeda M, Shirakura T, Takuma T, Ugajin K, Fukuchi K, et al: More accurate measurement of vancomycin
minimum inhibitory concentration indicates poor outcomes in meticillin-resistant Staphylococcus aureus bacteraemia.
Int J Antimicrob Agents 2015; 46: 532-7
118）Cui L, Tominaga E, Neoh H M, Hiramatsu K: Correlation between reduced daptomycin susceptibility and vancomycin
resistance in vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus . Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1079-82
119）Kelley P G, Gao W, Ward P B, Howden B P: Daptomycin non-susceptibility in vancomycin-intermediate Staphylococcus

aureus (VISA) and heterogeneous-VISA (hVISA): implications for therapy after vancomycin treatment failure. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 1057-60
120）Broome L, So T Y: An evaluation of initial vancomycin dosing in infants, children, and adolescents. Int J Pediatr 2011;2011: 470364
121）Pokorná P, Šíma M, 㶏erná O, Slana㶣 O: Nomogram based on actual body weight for estimation of vancomycin maintenance dose in infants. Infect Dis 2019; 51: 334-9
122）Balch A H, Constance J E, Thorell E A, Stockmann C, Korgenski E K, Campbell S C, et al: Pediatric Vancomycin Dosing:
Trends Over Time and the Impact of Therapeutic Drug Monitoring. J Clin Pharmacol 2015; 55: 212-20
123）Stockmann C, Olson J, Rashid J, Lubsch L, Young D C, Hersh A L, et al: An Evaluation of Vancomycin Area Under theCurve Estimation Methods for Children Treated for Acute Pulmonary Exacerbations of Cystic Fibrosis Due to Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus . J Clin Pharmacol 2019; 59: 198-205
124）Yoo R N, Kim S H, Lee J: Impact of Initial Vancomycin Trough Concentration on Clinical and Microbiological Outcomesof Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia in Children. J Korean Med Sci 2017; 32: 22-8
125）Arfa P, Karimi A, Rafiei Tabatabaei S, Fahimzad A, Armin S, Sistanizad M: A Prospective Study to Assess Vancomycin
Serum Concentrations in Pediatric Patients with Current Dosing Guidelines. Iran J Pharm Res 2016; 15: 341-6
126）McDade E J, Hewlett J L, Moonnumakal S P, Baker C J: Evaluation of Vancomycin Dosing in Pediatric Cystic Fibrosis
Patients. J Pediatr Pharmacol Ther 2016; 21: 155-61
127）Benefield E C, Hagemann T M, Allen H C, Farmer K, Burton M E, Chavez-Bueno S, et al: Vancomycin Dosing and Pharmacokinetics in Postoperative Pediatric Cardiothoracic Surgery Patients. J Pediatr Pharmacol Ther 2016; 21: 66-74
128）Zhang H, Wang Y, Gao P, Hu J, Chen Y, Zhang L, et al: Pharmacokinetic characteristics and clinical outcomes of vancomycin in young children with various degrees of renal function. J Clin Pharmacol 2016; 56: 740-8
129）Hahn A, Frenck R W Jr, Allen-Staat M, Zou Y, Vinks A A: Evaluation of target attainment of vancomycin area under the
curve in children with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Ther Drug Monit 2015; 37: 619-25
130）Kloprogge F, Hill L F, Booth J, Klein N, Irwin A D, Dixon G, et al: Revising Pediatric Vancomycin Dosing Accounting for
Nephrotoxicity in a Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Model. Antimicrob Agents Chemother 2019; 63: e00067-19
27(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

131）Yasuhara M, Iga T, Zenda H, Okumura K, Oguma T, Yano Y, et al: Population pharmacokinetics of vancomycin in Japanese pediatric patients. Ther Drug Monit 1998; 20: 612-8
132）Moriyama H, Tsutsuura M, Kojima N, Mizukami Y, Tashiro S, Osa S, et al: The optimal trough-guided monitoring ofvancomycin in children: systematic review and meta-analyses. J Infect Chemother 2021; 27: 781-5
133）Le J, Bradley J S, Murray W, Romanowski G L, Tran T T, Nguyen N, et al: Improved vancomycin dosing in children usingarea under the curve exposure. Pediatr Infect Dis J 2013; 32: e155-63
134）Frymoyer A, Guglielmo B J, Hersh A L: Desired vancomycin trough serum concentration for treating invasive methicillin-resistant Staphylococcal infections. Pediatr Infect Dis J 2013; 32: 1077-9
135）Tkachuk S, Collins K, Ensom M H H: The Relationship Between Vancomycin Trough Concentrations and AUC/MIC
Ratios in Pediatric Patients: A Qualitative Systematic Review. Paediatr Drugs 2018; 20: 153-64
136）Alsultan A, Abouelkheir M, Albassam A, Alharbi E, Assiri A, Alqahtani S: AUC- vs. Trough-Guided Monitoring of Vancomycin in Infants. Indian J Pediatr 2020; 87: 359-64
137）Zhang T, Cheng H, Pan Z, Mi J, Dong Y, Zhang Y, et al: Desired vancomycin trough concentration to achieve an AUC0-24/
MIC 侒400 in Chinese children with complicated infectious diseases. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2019138）Issaranggoon Na Ayuthaya S, Katip W, Oberdorfer P, Lucksiri A: Correlation of the vancomycin 24-h area under theconcentration-time curve (AUC24) and trough serum concentration in children with severe infection: A clinical pharmacokinetic study. Int J Infect Dis 2020; 92: 151-9
139）Le J, Ny P, Capparelli E, Lane J, Ngu B, Muus R, et al: Pharmacodynamic Characteristics of Nephrotoxicity AssociatedWith Vancomycin Use in Children. J Pediatric Infect Dis Soc 2015; 4: e109-16
140）McKamy S, Hernandez E, Jahng M, Moriwaki T, Deveikis A, Le J: Incidence and risk factors influencing the developmentof vancomycin nephrotoxicity in children. J Pediatr 2011; 158: 422-6
141）Fiorito T M, Luther M K, Dennehy P H, LaPlante K L, Matson K L: Nephrotoxicity With Vancomycin in the PediatricPopulation: A Systematic Review and Meta-Analysis. Pediatr Infect Dis J 2018; 37: 654-61
142）Frymoyer A, Hersh A L, Benet L Z, Guglielmo B J: Current recommended dosing of vancomycin for children with invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections is inadequate. Pediatr Infect Dis J 2009; 28: 398-402
143）Rainkie D, Ensom M H, Carr R: Pediatric Assessment of Vancomycin Empiric Dosing (PAVED): a Retrospective Review.
Paediatr Drugs 2015; 17: 245-53
144）Madigan T, Sieve R M, Graner K K, Banerjee R: The effect of age and weight on vancomycin serum trough concentrations in pediatric patients. Pharmacotherapy 2013; 33: 1264-72
145）Abdel Hadi O, Al Omar S, Nazer L H, Mubarak S, Le J: Vancomycin pharmacokinetics and predicted dosage requirements in pediatric cancer patients. J Oncol Pharm Pract 2016; 22: 448-53
146）Knoderer C A, Gritzman A L, Nichols K R, Wilson A C: Late-Occurring Vancomycin-Associated Acute Kidney Injury inChildren Receiving Prolonged Therapy. Ann Pharmacother 2015; 49: 1113-9
147）Eiland L S, English T M, Eiland E H 3rd: Assessment of vancomycin dosing and subsequent serum concentrations inpediatric patients. Ann Pharmacother 2011; 45: 582-9
148）Camaione L, Elliott K, Mitchell-Van Steele A, Lomaestro B, Pai M P: Vancomycin dosing in children and young adults:back to the drawing board. Pharmacotherapy 2013; 33: 1278-87
149）Schwartz G J, Brion L P, Spitzer A: The use of plasma creatinine concentration for estimating glomerular filtration rate
in infants, children, and adolescents. Pediatr Clin North Am 1987; 34: 571-90
150）Rhodin M M, Anderson B J, Peters A M, Coulthard M G, Wilkins B, Cole M, et al: Human renal function maturation: aquantitative description using weight and postmenstrual age. Pediatr Nephrol 2009; 24: 67-76
151）Mehrotra N, Tang L, Phelps S J, Meibohm B: Evaluation of vancomycin dosing regimens in preterm and term neonates
using Monte Carlo simulations. Pharmacotherapy 2012; 32: 408-19
152）Irikura M, Fujiyama A, Saita F, Fukushima S, Kitaoka H, Fukuda T, et al: Evaluation of the vancomycin dosage regimen
based on serum creatinine used in the neonatal intensive care unit. Pediatr Int 2011; 53: 1038-44
153）Capparelli E V, Lane J R, Romanowski G L, McFeely E J, Murray W, Sousa P, et al: The influences of renal function andmaturation on vancomycin elimination in newborns and infants. J Clin Pharmacol 2001; 41: 927-34
154）Marqués-Miñana M R, Saadeddin A, Peris J E: Population pharmacokinetic analysis of vancomycin in neonates. A new
proposal of initial dosage guideline. Br J Clin Pharmacol 2010; 70: 713-20
28(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

155）Jacqz-Aigrain E, Leroux S, Thomson A H, Allegaert K, Capparelli E V, Biran V, et al: Population pharmacokinetic metaanalysis of individual data to design the first randomized efficacy trial of vancomycin in neonates and young infants. J
Antimicrob Chemother 2019; 74: 2128-38
156）Kimura T, Sunakawa K, Matsuura N, Kubo H, Shimada S, Yago K: Population pharmacokinetics of arbekacin, vancomycin,
and panipenem in neonates. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 1159-67
157）Kato H, Hagihara M, Nishiyama N, Koizumi Y, Mikamo H, Matsuura K, et al: Assessment of optimal initial dosing regimen
with vancomycin pharmacokinetics model in very low birth weight neonates. J Infect Chemother 2017; 23: 154-60
158）Frymoyer A, Schwenk H T, Zorn Y, Bio L, Moss J D, Chasmawala B, et al: Model-Informed Precision Dosing of Vancomycin in Hospitalized Children: Implementation and Adoption at an Academic Childrenʼs Hospital. Front Pharmacol
2020; 11: 551
159）Frymoyer A, Hersh A L, El-Komy M H, Gaskari S, Su F, Drover D R, et al: Association between vancomycin troughconcentration and area under the concentration-time curve in neonates. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 645461
160）Demirjian A, Finkelstein Y, Nava-Ocampo A, Arnold A, Jones S, Monuteaux M, et al: A randomized controlled trial of avancomycin loading dose in children. Pediatr Infect Dis J 2013; 32: 1217-23
161）Kim S H, Kang C I, Lee S H, Choi J S, Huh K, Cho S Y, et al: Weight-based vancomycin loading strategy may not improve
achievement of optimal vancomycin concentration in patients with preserved renal function. J Chemother 2021; 33:
56-61
162）Ducharme M P, Slaughter R L, Edwards D J: Vancomycin pharmacokinetics in a patient population: effect of age, gender,
and body weight. Ther Drug Monit 1994; 16: 513-8
163）Hall R G 2nd, Hazlewood K A, Brouse S D, Giuliano C A, Haase K K, Frei C R, et al: Empiric guideline-recommended
weight-based vancomycin dosing and nephrotoxicity rates in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus
bacteremia: a retrospective cohort study. BMC Pharmacol Toxicol 2013; 14: 12164）Alvarez C A, Giuliano C A, Haase K K, Thompson K A, Frei C R, Forcade N A, et al: Empiric weight-based vancomycin
in intensive care unit patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Am J Med Sci 2014; 348:
371-6165）Langton M M, Ahern J W, MacDougall J: An AUC Target Simulation for Vancomycin in Patients With Class III Obesity.
J Pharm Pract 2021; 34: 577-80
166）Wesner A R, Brackbill M L, Coyle L L, Kidd R S: Prospective trial of a novel nomogram to achieve updated vancomycin
trough concentrations. Interdiscip Perspect Infect Dis 2013; 2013: 839456
167）Reynolds D C, Waite L H, Alexander D P, DeRyke C A: Performance of a vancomycin dosage regimen developed forobese patients. Am J Health Syst Pharm 2012; 69: 944-50
168）Kosmisky D E, Griffiths C L, Templin M A, Norton J, Martin K E: Evaluation of a New Vancomycin Dosing Protocol in
Morbidly Obese Patients. Hosp Pharm 2015; 50: 789-97
169）Adane E D, Herald M, Koura F: Pharmacokinetics of vancomycin in extremely obese patients with suspected or confirmed Staphylococcus aureus infections. Pharmacotherapy 2015; 35: 127-39
170）Carreno J J, Lomaestro B, Tietjan J, Lodise T P: Pilot Study of a Bayesian Approach To Estimate Vancomycin Exposurein Obese Patients with Limited Pharmacokinetic Sampling. Antimicrob Agents Chemother 2017; 61: e02478-16
171）Thomson A H, Staatz C E, Tobin C M, Gall M, Lovering A M: Development and evaluation of vancomycin dosage guidelines designed to achieve new target concentrations. J Antimicrob Chemother 2009; 63: 1050-7
172）Moellering R C Jr, Krogstad D J, Greenblatt D J: Vancomycin therapy in patients with impaired renal function: a nomogram for dosage. Ann Intern Med 1981; 94: 343-6
173）Matzke G R, McGory R W, Halstenson C E, Keane W F: Pharmacokinetics of vancomycin in patients with various degrees
of renal function. Antimicrob Agents Chemother 1984; 25: 433-7
174）Kullar R, Leonard S N, Davis S L, Delgado G Jr, Pogue J M, Wahby K A, et al: Validation of the effectiveness of a vancomycin nomogram in achieving target trough concentrations of 15-20 mg/L suggested by the vancomycin consensus
guidelines. Pharmacotherapy 2011; 31: 441-8
175）Rodvold K A, Blum R A, Fischer J H, Zokufa H Z, Rotschafer J C, Crossley K B, et al: Vancomycin pharmacokinetics inpatients with various degrees of renal function. Antimicrob Agents Chemother 1988; 32: 848-52
29(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

176）Takahashi Y, Takesue Y, Takubo S, Ishihara M, Nakajima K, Tsuchida T, et al: Preferable timing of therapeutic drug
monitoring in patients with impaired renal function treated with once-daily administration of vancomycin. J Infect Chemother 2013; 19: 709-16
177）新沼悠介，今井俊吾，山田武宏，鏡圭介，山神彰，宮井貴之，他：腎機能低下患者へのバンコマイシン初回負荷投与の安全性調査。TDM 研究 2019；36：117-24
178）Fu C F, Huang J D, Wang J T, Lin S W, Wu C C: The ratio of pre-dialysis vancomycin trough serum concentration tominimum inhibitory concentration is associated with treatment outcomes in methicillin-resistant Staphylococcus aureus
bacteremia. PLoS One 2018; 13: e0193585
179）El Nekidy W S, El-Masri M M, Ghazi I M, Soong D: Factors predicting vancomycin therapy outcomes in hemodialysis
outpatients and the role of the nephrology stewardship pharmacist. Hemodial Int 2019; 23: 449-57
180）植田貴史，竹末芳生，中嶋一彦，一木薫，石川かおり，和田恭直，他：間歇的血液透析施行例に対するバンコマイシン

投与設計の検討。第 31 回日本外科感染症学会総会学術集会 2018181）Pollard T A, Lampasona V, Akkerman S, Tom K, Hooks M A, Mullins R E, et al: Vancomycin redistribution: dosing recommendations following high-flux hemodialysis. Kidney Int 1994; 45: 232-7
182）Clark W R, Leypoldt J K, Henderson L W, Mueller B A, Scott M K, Vonesh E F: Quantifying the effect of changes in the
hemodialysis prescription on effective solute removal with a mathematical model. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 601-9
183）DeSoi C A, Sahm D F, Umans J G: Vancomycin elimination during high-flux hemodialysis: kinetic model and comparisonof four membranes. Am J Kidney Dis 1992; 20: 354-60
184）Böhler J, Reetze-Bonorden P, Keller E, Kramer A, Schollmeyer P J: Rebound of plasma vancomycin levels after haemodialysis with highly permeable membranes. Eur J Clin Pharmacol 1992; 42: 635-9
185）Vandecasteele S J, De Bacquer D, De Vriese A S: Implementation of a dose calculator for vancomycin to achieve target
trough levels of 15-20 microg/mL in persons undergoing hemodialysis. Clin Infect Dis 2011; 53: 124-9
186）Roberts J A, Kruger P, Paterson D L, Lipman J: Antibiotic resistance--whatʼs dosing got to do with it? Crit Care Med
2008; 36: 2433-40
187）Gatward J J, Gibbon G J, Wrathall G, Padkin A: Renal replacement therapy for acute renal failure: a survey of practice inadult intensive care units in the United Kingdom. Anaesthesia 2008; 63: 959-66
188）RENAL Study Investigators: Renal replacement therapy for acute kidney injury in Australian and New Zealand intensive
care units: a practice survey. Crit Care Resusc 2008; 10: 225-30
189）Crawford B S, Largen R F, Walton T, Doran J J: Once-weekly vancomycin for patients receiving high-flux hemodialysis.
Am J Health Syst Pharm 2008; 65: 1248-53
190）Barth R H, DeVincenzo N: Use of vancomycin in high-flux hemodialysis: experience with 130 courses of therapy. Kidney
Int 1996; 50: 929-36
191）Hui K, Upjohn L, Nalder M, Buising K, Pedagogos E, Nelson C, et al: Vancomycin dosing in chronic high-flux haemodialysis: a systematic review. Int J Antimicrob Agents 2018; 51: 678-86
192）Hui K, Patel K, Nalder M, Nelson C, Buising K, Pedagogos E, et al: Optimizing vancomycin dosage regimens in relation
to high-flux haemodialysis. J Antimicrob Chemother 2019; 74: 130-4
193）Rungprai D, Jaruratanasirikul S, Wongpoowarak W, Pattharachayakul S, Wanakamanee U, Dandecha P, et al: Vancomycin
Dosing Regimen by Monte Carlo Simulation in Patients on Intermittent High-Efficiency Hemodialysis (HEHD). J Med
Assoc Thai 2015; 98: 606-15
194）Maxson R, Pate J, Starr J: Evaluation of weight-based vancomycin dosing for hospitalized hemodialysis patients. Ren Fail
2016; 38: 1677-82
195）Sun L X L, Liu K D, Lynch S, Mistry M, Wise H, Iliescu E: Validation of a Weight Threshold-Based Vancomycin Dosing
Protocol for Patients Undergoing Intermittent Hemodialysis. Can J Hosp Pharm 2019; 72: 369-76
196）Gunning H, Taylor G, Smyth A, Mellotte G, Fennell J, Murphy P, et al: An Approach to Optimise Therapeutic Vancomycin Dosage in a Haemodialysis Population. Ir Med J 2016; 109: 465
197）Westra N, Proost J H, Franssen C F M, Wilms E B, van Buren M, Touw D J: Vancomycin pharmacokinetic model development in patients on intermittent online hemodiafiltration. PLoS One 2019; 14: e0216801
198）Nyman H A, Agarwal A, Senekjian H O, Leypoldt J K, Cheung A K: Removal of vancomycin administered during dialysis
by a high-flux dialyzer. Hemodial Int 2018; 22: 383-7
30(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

199）Ghouti-Terki L, Chasseuil E, Rabot N, Paintaud G, François M, Birmelé B, et al: Vancomycin during the Last Hour of the
Hemodialysis Session: A Pharmacokinetic Analysis. Nephron 2017; 135: 261-7200）Sansot C, Kalbacher E, Lemoine S, Bourguignon L, Fauvel J P, Ducher M: A Bayesian Model to Describe Factors Influencing Trough Levels of Vancomycin in Hemodialysis Patients. Nephron 2015; 131: 131-7
201）Pai A B, Pai M P: Vancomycin dosing in high flux hemodialysis: a lmited-sampling algorithm. Am J Health Syst Pharm
2004; 61: 1812-6
202）Mahmoud L B, Chaabouni Y, Ghozzi H, Feriani H, Hakim A, Kharrat M, et al: Optimization of therapeutic drug monitoring of vancomycin in patients with chronic hemodialysis. Clin Nephrol 2017; 88: 198-204
203）Roberts J A, Joynt G, Lee A, Choi G, Bellomo R, Kanji S, et al: The effect of renal replacement therapy and antibiotic doseon antibiotic concentrations in critically ill patients: Data from the multinational Sampling Antibiotics in Renal Replacement Therapy Study. Clin Infect Dis 2021; 72: 1369-78
204）Cho H, Lee S, Sheen S, Choi Y H: Differences in Vancomycin Clearance between Trauma and Medical Intensive Care Unit
Patients. Infect Chemother 2020; 52: 48-58
205）Charoensareerat T, Chaijamorn W, Boonpeng A, Srisawat N, Pummangura C, Pattharachayakul S: Optimal vancomycin
dosing regimens for critically ill patients with acute kidney injury during continuous renal replacement therapy: A
Monte Carlo simulation study. J Crit Care 2019; 54: 77-82
206）Yang C J, Wu C W, Wu C C: Effect of Extracorporeal Membrane Oxygenation on the New Vancomycin Dosing Regimen
in Critically Ill Patients Receiving Continuous Venovenous Hemofiltration. Ther Drug Monit 2018; 40: 310-4
207）Trotman R L, Williamson J C, Shoemaker D M, Salzer W L: Antibiotic dosing in critically ill adult patients recieving
continuous renal replacement therapy. Clin Infect Dis 2005; 41: 1159-66
208）Chaijamorn W, Jitsurong A, Wiwattanawongsa K, Wanakamanee U, Dandecha P: Vancomycin clearance during continuous venovenous haemofiltration in critically ill patients. Int J Antimicrob Agents 2011; 38: 152-6
209）DelDot M E, Lipman J, Tett S E: Vancomycin pharmacokinetics in critically ill patients receiving continuous venovenous
haemodiafiltration. Br J Clin Pharmacol 2004; 58: 259-68
210）植田貴史，竹末芳生，中嶋一彦，一木薫，石川かおり，高井喜子，他：持続的血液濾過透析施行例に対するバンコマイ

シン負荷投与による血中濃度と臨床効果の検討。第 32 回日本外科感染症学会総会学術集会 2019211）Morimoto T, Nagashima H, Ozato Y, Morimoto Y, Tokuyama S: The pharmacokinetics of vancomycin calculated using
the Sawchuk-Zaske method in patients undergoing continuous hemodiafiltration. Jpn J Pharm Health Care Sci 2016; 42:328-35212）Yamamoto T, Yasuno N, Katada S, Hisaka A, Hanafusa N, Noiri E, et al: Proposal of a pharmacokinetically optimized
dosage regimen of antibiotics in patients receiving continuous hemodiafiltration. Antimicrob Agents Chemother 2011;
55: 5804-12
213）Yamazaki S, Tatebe M, Fujiyoshi M, Hattori N, Suzuki T, Takatsuka H, et al: Population Pharmacokinetics of Vancomycin
Under Continuous Renal Replacement Therapy Using a Polymethylmethacrylate Hemofilter. Ther Drug Monit 2020; 42:452-9214）Oda K, Jono H, Kamohara H, Nishi K, Tanoue N, Saito H: Development of Vancomycin Dose Individualization Strategy
by Bayesian Prediction in Patients Receiving Continuous Renal Replacement Therapy. Pharm Res 2020; 37: 108215）Li P K, Szeto C C, Piraino B, de Arteaga J, Fan S, Figueiredo A E, et al: ISPD Peritonitis Recommendations: 2016 Updateon Prevention and Treatment. Perit Dial Int 2016; 36: 481-508
216）Bunke C M, Aronoff G R, Brier M E, Sloan R S, Luft F C: Vancomycin kinetics during continuous ambulatory peritoneal
dialysis. Clin Pharmacol Ther 1983; 34: 631-7
217）Blunden M, Zeitlin D, Ashman N, Fan S L: Single UK centre experience on the treatment of PD peritonitis--antibiotic
levels and outcomes. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 1714-9218）Boyce N W, Wood C, Thomson N M, Kerr P, Atkins R C: Intraperitoneal (IP) vancomycin therapy for CAPD peritonitis-a prospective, randomized comparison of intermittent v continuous therapy. Am J Kidney Dis 1988; 12: 304-6
219）Wiggins K J, Craig J C, Johnson D W, Strippoli G F M: Treatment for peritoneal dialysis-associated peritonitis. Cochrane
Database Syst Rev 2008; 1: CD005284
220）Montañés Pauls B, Almiñana M A, Casabó Alós V G: Vancomycin pharmacokinetics during continuous ambulatory peritoneal dialysis in patients with peritonitis. Eur J Pharm Sci 2011; 43: 212-6
31(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

221）Sritippayawan S, Nilwarangkur S, Aiyasanon N, Jattanawanich P, Vasuvattakul S: Practical guidelines for automatedperitoneal dialysis. J Med Assoc Thai 2011; 94 (Suppl 4): S167-74
222）Manley H J, Bailie G R, Frye R F, McGoldrick M D: Intravenous vancomycin pharmacokinetics in automated peritoneal
dialysis patients. Perit Dial Int 2001; 21: 378-85
223）Cardone K E, Chen W Z, Grabe D W, Batzold A, Manley H J, Lodise T P: Evaluation of the pharmacodynamic profile ofcommonly used intravenous vancomycin dosing schemes in patients on automated peritoneal dialysis. J Antimicrob
Chemother 2014; 69: 1873-6
224）服部新三郎，本田雅敬，五十嵐隆，服部元史，吉岡加寿夫，伊藤拓：末期腎不全調査報告書（1998-2005 年）。日本小児腎臓病学会 学術委員会 統計調査委員会
225）Warady B A, Bakkaloglu S, Newland J, Cantwell M, Verrina E, Neu A, et al: Consensus Guidelines for the Prevention andTreatment of Catheter-related Infections and Peritonitis in Pediatric Patients Receiving Peritoneal Dialysis: 2012
Update. Perit Dial Int 2012; 32 (Suppl 2): S32-86
226）Blowey D L, Warady B A, Abdel-Rahman S, Frye R F, Manley H J: Vancomycin disposition following intraperitoneal
administration in children receiving peritoneal dialysis. Perit Dial Int 2007; 27: 79-85
227）Domis M J, Moritz M L: Red man syndrome following intraperitoneal vancomycin in a child with peritonitis. Front Pediatr 2014; 2: 55
228）Moffett B S, Morris J, Munoz F, Arikan A A: Population pharmacokinetic analysis of vancomycin in pediatric continuous
renal replacement therapy. Eur J Clin Pharmacol 2019; 75: 1089-97
229）Lee B, Kim S J, Park J D, Park J, Jung A H, Jung S H, et al: Factors affecting serum concentration of vancomycin in
critically ill oliguric pediatric patients receiving continuous venovenous hemodiafiltration. PLoS One 2018; 13: e0199158
230）日本未熟児新生児学会 医療の標準化検討委員会，新生児血液浄化療法ガイドライン作成小委員会：体外循環による新生児
急性血液浄化療法ガイドライン。日未熟新生児会誌 2013；25：89-97
231）北山浩嗣，和田尚弘：小児 AKI と集中治療。日腎会誌 2015；57：321-38

32(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

2．テイコプラニン
CQ1．テイコプラニン（TEIC）使用症例において TDM の適応は？
Executive summary
2）
a．TEIC は，効果発現を主目的として TDM を考慮する1，（II）。ただし，高用量負荷投与，特に強化負荷投与（enhanced

loading dose）を行う場合，効果発現に加え，安全性の面からも TDM を実施する。
b．重症感染症，腎機能障害（透析も含む），肥満または低体重，小児3〜5），分布容積が変化する特殊病態（熱傷など），
低アルブミン血症6〜8）では，血中濃度の予測が困難であり，当初より TDM を計画する（I）。
c．効果不良や副作用発現時は TDM を実施し，用量調節の必要性を検討する（III-A）。
CQ2．TDM において測定が推奨されるパラメータは何か？
Executive summarya．臨床効果と相関する PK/pharmacodynamics（PD）パラメータは AUC/最小発育阻止濃度（minimum inhibitory
concentration，MIC）とされている9，10）。しかし，日常的に AUC を評価することは困難であり，代替指標としてトラフ値を測定する11〜16）（II）。
CQ3．推奨される初回 TDM の時期は？
Executive summary
a．通常，血中濃度は定常状態で評価すべきであるが，TEIC は半減期が非常に長く，定常状態到達に長時間を要す
る17，18）。そのため，実臨床では定常状態を待つことなく，4 日目のトラフ値をもって目標血中濃度を設定する（II）。
b．何らかの理由で 3 日目に TDM を実施した場合は，ガイドラインで示す目標トラフ値はあくまでも 4 日目の値であることを考慮する。また，1 日 2 回投与を 2 日間行った場合での 3 日目の TDM は，前回投与から 18 時間以上経過してから行う17）。
c．初回 TDM は初期投与設計の評価であり，2 回目以降の TDM は維持投与設計の評価のために行う。特に腎機能低下例，投与設計を変更した症例，重症感染症で高い目標トラフ値の維持が必要な症例などでは，follow-up の TDM
を初回 TDM から 1 週間以内に行う15）（III-A）。
CQ4．非複雑性の MRSA 感染症において推奨される目標トラフ値は？
Executive summary
非複雑性の MRSA 感染症に対してはトラフ値 15〜30 μ g/mL を推奨する（I）。
19）
Systematic review & メタ解析（ガイドライン委員会が実施）

P（患者）：TDM 実施患者（有効性に関しては MRSA 感染に限って検討）
I（介入）：トラフ濃度 15〜30 μ g/mL
C（対照）：トラフ濃度 15 μ g/mL 以下
O（アウトカム）：有効率（臨床効果），副作用発現率（肝機能障害，腎機能障害）
トラフ値 15〜30 μ g/mL と＜15 μ g/mL で治療成功率について比較した論文の systematic review として 4 つの論文が選択された20〜23）。MRSA 感染症を対象としたメタ解析の結果（図 1）では，トラフ値 15〜30 μ g/mL はオッズ比（Odds ratio，OR）：2.68，95％ CI：1.14〜6.32 で，トラフ値 15〜30 μ g/mL は治療成功に寄与する有意な因子であった19）。また，副作用については 3 つの論文21〜23）で記載があり，腎機能障害はトラフ値 15〜30 μ g/mL で 10.3％，＜15 μ g/
mL で 8.6％であり，OR：0.91，95％ CI：0.49〜1.69 で両群間で有意な差を認めなかった（図 2）。肝機能障害についても発現率はおのおの 3.3％，5.5％であり，OR：0.67，95％ CI：0.18〜2.44 で差を認めなかった19）。以上の結果より，ト
ラフ値 15〜30 μ g/mL は，副作用リスクの上昇を伴うことなく有効性を高めることが示され，TDM 目標値として推奨した。
33(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

Study or Subgroup
Arakawa 2006
Ueda 2014 dataset
Ueda 2016
Ueda 2020 dataset

Ctrough 15 〜 30 μg/mL
Events
Total
4
5
26
31
43
53
62
76

Ctrough ＜15 μg/mL
Odds Ratio
EventsTotal Weight M-H, Random, 95% CI
3
8
9.2%
6.67 [0.49, 91.33]
24
39
29.3%
3.25 [1.02, 10.31]
23
46
37.1%
4.30 [1.75, 10.56]
18
21
24.5%
0.74 [0.19, 2.86]

Total (95% CI)
165
114 100.0%
Total events
135
68
2
2
2
Heterogeneity: Tau ＝0.31; Chi ＝5.10, df＝3 (p＝0.16); I ＝41%
Test for overall effect: Z＝2.25 (p＝0.02)

Odds Ratio
M-H, Random, 95% CI

2.68 [1.14, 6.32]
0.01

0.1
1
10
100
Favour Ctrough ＜15 μg/mL Favour Ctrough 15 〜 30 μg/mL

Hanai Y, et al., J Clin Pharm Ther. 2021; 46 (3): 622-632, John Wiley and Sons.
(c) 2021 John Wiley & Sons Ltd

図 1.

MRSA 感染症に対してトラフ値 15 〜 30 μg/mL 達成患者と＜15 μg/mL に留まった患者における治療成功に関するメ
タ解析。
MRSA 感染症を対象としたメタ解析の結果では，トラフ値 15 〜 30 μg/mL は OR 2.68（95% CI 1.14 〜 6.32）で，治療成功に寄与する有意な因子であった。

Study or Subgroup
Ueda 2014 dataset
Ueda 2016
Ueda 2020 dataset

Ctrough 15 〜 30 μg/mL
Events
Total
2
62
25
191
7
76

Ctrough ＜15 μg/mL
Odds Ratio
EventsTotal Weight M-H, Random, 95% CI
1
86
6.6%
2.83 [0.25, 31.96]
13
91
74.8%
0.90 [0.44, 1.86]
3
21
18.6%
0.61 [0.14, 2.59]

Total (95% CI)
329
198 100.0%
Total events
34
17
Heterogeneity: Tau2＝0.00; Chi2＝1.14, df＝2 (p＝0.56); I2＝0%
Test for overall effect: Z＝0.31 (p＝0.76)

Odds Ratio
M-H, Random, 95% CI

0.91 [0.49, 1.69]
0.01
0.1
1
10
100
Favour Ctrough 15 〜 30 μg/mL Favour Ctrough ＜15 μg/mL

Hanai Y, et al., J Clin Pharm Ther. 2021; 46 (3): 622-632, John Wiley and Sons.
(c) 2021 John Wiley & Sons Ltd

図 2. トラフ値 15 〜 30 μg/mL 達成患者と＜15 μg/mL に留まった患者における腎障害発現に関するメタ解析。
腎機能障害はトラフ値 15 〜 30 μg/mL の OR 0.91（95% CI：0.49 〜 1.69）で有意のリスク因子ではなかった。

CQ5．骨髄炎，感染性心内膜炎などの複雑性感染症において推奨される目標トラフ値は？
Executive summarya．複雑性感染症（心内膜炎，骨関節感染症など）や重症感染例では，目標トラフ値 20〜40 μ g/mL を考慮する11，16，18，24〜34）（III-A）。
Systematic review & メタ解析（ガイドライン委員会が実施）
P：TDM 実施患者
I：トラフ濃度≧20 μ g/mL
C：トラフ濃度＜20 μ g/mL
O：治療成功，安全性（腎機能障害，肝機能障害）
メタ解析の結果，≧20 μ g/mL は治療成功の可能性を高める因子ではなかった（OR＝1.23，95％ CI＝0.56〜2.70，p＝0.61，I 2 ＝20％）．ただし，選択した 5 つの論文23，35〜38）のうち 3 つは非複雑性感染症を含んでおり，また 2 つの研究のみが MRSA 感染症を対象としていた。そのため，複雑性 MRSA 感染症治療での目標トラフ値に関しては，さらなる検討が必要である。安全性では腎障害（OR＝1.24，95％ CI＝0.72〜2.15，p＝0.44，I 2 ＝31％），肝障害（OR＝0.83，
95％ CI＝0.40〜1.75，p＝0.63，I 2 ＝0％）とも差を認めず，目標トラフ値≧20 μ g/mL の安全性が確認された23，36，39，40）。
CQ6．目標トラフ値を達成するために推奨される投与設計は？
Executive summary
a．本ガイドラインでは投与開始 3 日間の初期投与設計と，その後の維持投与設計に分けて勧告を行った（表 1）。
b．トラフ値 15〜30 μ g/mL を達成するためには 3 日間で 1 回 10 mg/kg（実体重）を 5 回投与する高用量負荷投与
34(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022（high dose loading dose）を行う（II）。
c．20〜40 μ g/mL を達成するためには 3 日間で 1 回 12 mg/kg を 5 回投与する強化負荷投与（enhanced loading dose）
を行う（II）。
d．15〜30 μ g/mL を目標とした維持投与量は 6.7 mg/kg を推奨する（II）。20 μ g/mL を保つ維持投与設計に関する報告は限られ，6.7 mg/kg 以上の高用量を考慮する（III-A）。用量調節の有無にかかわらず，早期の follow-up TDM
にて，トラフ値≧20 μ g/mL を確認する。
e．心臓手術で術後感染予防として TEIC を使用する場合，12 mg/kg の術前単回投与とする41，42）（III-A）。

表 1.
目標トラフ値

腎機能正常患者（eGFR ≧60 mL/min/1.73 m2）における目標トラフ値を達成するための投与設計
初期投与設計
推奨度区分―等級21）

維持投与設計

初日

2 日目

3 日目

推奨度区分―等級

4 日目〜

15 〜 30 μg/mL

Regimen 1． （II）
（II）
Regimen 2．43）

10 mg/kg×2 回
12 mg/kg×2 回

10 mg/kg×2 回
12 mg/kg×1 回

10 mg/kg×1 回
12 mg/kg×1 回

II

6.7 mg/kg×1 回

20 〜 40 μg/mL

Regimen 3．23）（II）

12 mg/kg×2 回

12 mg/kg×2 回

12 mg/kg×1 回

III-A

6.7 mg/kg×1 回＊＊：トラフ値＞＿ 20 μg/mL を維持する維持投与量に関しての報告は限られる。そのため，ここで示した維持投与量より高用量を考慮し＿ 20 μg/mLてもよいかもしれない。用量調節の有無にかかわらず，早期の follow-up TDM（e.g. 4 〜 5 回維持投与前）にて，トラフ値＞を確認する

CQ7．腎機能低下患者における目標 TDM を達成するための投与設計は？
Executive summarya．腎機能低下時：eGFR（mL/min/1.73 m2）に応じて，実体重換算（mg/kg/日）により投与量を調節するノモグラ
ムを表 2 に示す。
b．腎機能低下患者においても投与開始 3 日間はローディングドーズを含む初期投与設計を行う12，22，43〜49）
（II）
。ただし，
腎機能により初期投与設計の調節は必要である50）。
c．その後の維持投与において，腎機能の影響は大きい。1 回投与量の減量，投与間隔の延長，またはその両者を行（III-A）。腎機能低下時の維持投与設計にはさらなる検討を要する。
い，TDM で調整する51，52）

表 2.
目標トラフ値TEIC における腎機能低下時の目標トラフ値を達成するための投与設計

eGFR（mL/min/1.73 m2）

初期投与設計維持投与設計

初日

2 日目

3 日目

推奨度区分―等級

4 日目〜

10 mg/kg
×2 回

10 mg/kg
×1 回

10 mg/kg
×1 回

III-A

3.3 mg/kg
×1回/日

＜30

10 mg/kg
×2 回

6.7 mg/kg
×1 回

6.7 mg/kg
×1 回

III-A

5 mg/kg
×1 回，隔日

30 〜 60

12 mg/kg
×2 回

10 mg/kg
×1 回

6.7 mg/kg
×1 回

III-A

3.3 mg/kg
×1回/日

12 mg/kg
×2 回

5 mg/kg
×1 回

5 mg/kg
×1 回

III-A

5 mg/kg
×1 回，隔日

12 mg/kg
×2 回

12 mg/kg
×1 回

12 mg/kg
×1 回

III-A

5 mg/kg
×1回/日

12 mg/kg
×2 回

12 mg/kg
×1 回

6.7 mg/kg
×1 回

III-A

3.3 mg/kg
×1回/日

推奨度区分―等級30 〜 60
22）

Regimen 1． （II）
15 〜 30 μg/mL
Regimen 2．（II）＜30
30 〜 60
23）

Regimen 3． （II）

20 〜 40 μg/mL＜3035(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

CQ8．小児における，TDM のタイミング，目標トラフ値，投与設計は？
Executive summarya．TDM のタイミング
成人と同様に 4 日目のトラフ値を測定する3）（II）。
b．TDM における目標トラフ値
目標トラフ値については，小児において 15 μ g/mL 以上を目標とした検討は少なく，従来どおり 10 μ g/mL 以上とする（III-A）。
c．投与設計小児においては，ローディングドーズとして 1 回 10 mg/kg を 12 時間ごとに 3 回投与し，その後は 1 回 10 mg/kg
を 24 時間ごととし，TDM にて調整する4，53〜59）（C1-III）。ただし，AUC 750 μ g・h/mL を得るためには，幼児では 1
回 18 mg/kg，小児では 1 回 14 mg/kg，青年では 1 回 12 mg/kg は必要とされている60）。新生児においては，初回
1 回 16 mg/kg を投与し，その後は 1 回 8 mg/kg を 24 時間ごととし，TDM にて調整する61，62）。
CQ9．低アルブミン血症患者における TDM の評価は？
Executive summary
a．TEIC は蛋白結合率が高く，低アルブミン血症では遊離型分画が高率となる。その結果，分布容積が大きくなり，
かつ排泄も促進され，全血中濃度が低下する23，63）（II）。
b．しかし，蛋白結合型が減少しても効果や副作用と関係する遊離型濃度は変わらない。そのため低アルブミン血症
でも初期投与設計の増量は行わない64）（III-C）。
c．理論的には，正常血清アルブミン値患者におけるトラフ全血中濃度 20 μ g/mL に相当する遊離型濃度は，中等度の低アルブミン血症患者では全血中濃度 15 μ g/mL，高度の低アルブミン血症患者では 10 μ g/mL で得られる（表3）。そのため，低アルブミン血症患者ではその程度により，目標トラフ濃度の設定を下げることを考慮する50）（III-A）（今後の臨床的検討が必要）。

表 3.

血清アルブミン値と全血中濃度からみた予測遊離型 TEIC 濃度
全血中濃度（μg/mL）

血清アルブミン値（g/dL）

10

15

20

30

40

3.4 〜 3.6
2.4 〜 2.6
1.4 〜 1.6

0.6
0.8 〜 0.9
1.2 〜 1.4

0.8 〜 0.9
1.2 〜 1.3
1.9 〜 2.1

1.2 〜 1.3
1.6 〜 1.7
2.5 〜 2.8

1.8 〜 1.9
2.5 〜 2.6
3.8 〜 4.3

2.4 〜 2.6
3.3 〜 3.6
5.2 〜 5.9

（文献 50 より引用改変）

CQ10．持続的血液濾過透析（CHDF）での TDM のタイミング，目標トラフ値，投与設計は？
Executive summarya．TDM のタイミング
初回 TDM は 4 日目に行う。維持投与開始後 4 日目に 2 回目の TDM を実施し，維持投与量の評価を行う（III-A）。
b．TDM における目標トラフ値
腎機能正常例と同様に目標トラフ値は 15〜30 μ g/mL を推奨する。複雑性感染症や重症例では 20〜40 μ g/mL とする（III-A）。
c．投与設計初期投与設計は，15〜30 μ g/mL を目標にする場合は 1 回 10 mg/kg を初日 2 回，2，3 日目に 1 回投与する。20〜
40 μ g/mL を目標にする場合は 1 回 12 mg/kg を初日 2 回，2，3 日目に 1 回投与する65〜68）（III-A）。血液浄化が高流量の場合は 1 回 12 mg/kg を 3 日間に 5 回投与が勧められる（III-A）。その後 1 回 3.3 mg/kg，1 日 1 回の維持投与を考慮するが，十分なエビデンスはない（III-B）。血液浄化が高流量の場合は維持投与量の増量が必要である（III-A）。
36(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

薬物間相互作用
Executive summary
肝代謝酵素に関連する薬物間相互作用の報告はない。ただし，TEIC は蛋白結合率が高い薬剤であるため，蛋白結合率の高い他の薬剤との相互作用（蛋白結合率の変動）に注意が必要である69）。蛋白結合率の高いワルファリン（WF）との併用によりプロトロンビン時間国際標準比（prothrombin time-international normalized ratio，PT-INR）の延長が報告されている69）。WF は高いアルブミン結合率をもつ薬剤であるが，その親和性は弱く，アルブミン結合率の高い薬剤と併用した場合，WF の血漿中遊離型濃度は増加し，抗凝固作用が増強されることがある。

血中濃度測定法
Executive summary
免疫学的測定法による体外診断用医薬品として，ラテックス凝集比濁法を原理とした測定試薬が供給されている70）。
71〜73）
近年，液体クロマトグラフィー質量分析法（liquid chromatography-tandem mass spectrometry，LC-MS/MS），

超高速液体クロマトグラフィー質量分析法（ultra-high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry，UHPLC-MS/MS）74），超高速液体クロマトグラフィー高分解能質量分析法（ultra-high performance liquid75）
chromatography-high resolution mass spectrometry，UHPLC-HRMS）
による測定手法も報告されている。

参考文献
1）Davey P G, Williams A H: Teicoplanin monotherapy of serious infections caused by gram-positive bacteria: a re-evaluationof patients with endocarditis or Staphylococcus aureus bacteraemia from a European open trial. J Antimicrob Chemother 1991; 27 (Suppl B): 43-50
2）Barbot A, Venisse N, Rayeh F, Bouquet S, Debaene B, Mimoz O: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of sequential
intravenous and subcutaneous teicoplanin in critically ill patients without vasopressors. Intensive Care Med 2003; 29:1528-34
3）Ramos-Martín V, Paulus S, Siner S, Scott E, Padmore K, Newland P, et al: Population pharmacokinetics of teicoplanin inchildren. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 6920-7
4）Dufort G, Ventura C, Olivé T, Ortega J J: Teicoplanin pharmacokinetics in pediatric patients. Pediatr Infect Dis J 1996;
15: 494-8
5）Sánchez A, López-Herce J, Cueto E, Carrillo A, Moral R: Teicoplanin pharmacokinetics in critically ill paediatric patients.
J Antimicrob Chemother 1999; 44: 407-96）Roberts J A, Stove V, De Waele J J, Sipinkoski B, McWhinney B, Ungerer J P, et al: Variability in protein binding of teicoplanin and achievement of therapeutic drug monitoring targets in critically ill patients: lessons from the DALI Study.
Int J Antimicrob Agents 2014; 43: 423-30
7）Brink A J, Richards G A, Lautenbach E E, Rapeport N, Schillack V, van Niekerk L, et al: Albumin concentration significantly impacts on free teicoplanin plasma concentrations in non-critically ill patients with chronic bone sepsis. Int J
Antimicrob Agents 2015; 45: 647-51
8）Ulldemolins M, Roberts J A, Rello J, Paterson D L, Lipman J: The effects of hypoalbuminaemia on optimizing antibacterial
dosing in critically ill patients. Clin Pharmacokinet 2011; 50: 99-110
9）Craig W A: Basic pharmacodynamics of antibacterials with clinical applications to the use of beta-lactams, glycopeptides,
and linezolid. Infect Dis Clin North Am 2003; 17: 479-501
10）Watanabe E, Matsumoto K, Ikawa K, Yokoyama Y, Shigemi A, Enoki Y, et al: Pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of teicoplanin against Staphylococcus aureus in a murine thigh infection model. J Glob Antimicrob Resist 2021; 24:
83-711）Gemmell C G, Edwards D I, Fraise A P, Gould F K, Ridgway G L, Warren R E: Guidelines for the prophylaxis and treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections in the UK. J Antimicrob Chemother 2006; 57:
589-60812）Pea F, Brollo L, Viale P, Pavan F, Furlanut M: Teicoplanin therapeutic drug monitoring in critically ill patients: a retro37(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

spective study emphasizing the importance of a loading dose. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 971-5
13）Tobin C M, Lovering A M, Sweeney E, MacGowan A P: Analyses of teicoplanin concentrations from 1994 to 2006 froma UK assay service. J Antimicrob Chemother 2010; 65: 2155-7
14）丹羽俊朗，田端健司，木村二郎，鎌田守，野田康男，高木明：グリコペプチド系抗生物質テイコプラニンの新規 TDM

解析支援ソフトウェア（Ver. 2.0）の開発。Jpn J Antibiot 2006；59：165-76
15）小林昌宏，竹末芳生，谷川原祐介，三鴨廣繁，木村利美，平田純生，他：抗 MRSA 薬の TDM に関する全国アンケート
調査。日化療会誌 2010；58：119-24
16）Harding I, MacGowan A P, White L O, Darley E S, Reed V: Teicoplanin therapy for Staphylococcus aureus septicaemia:
relationship between pre-dose serum concentrations and outcome. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 835-41
17）Traina G L, Bonati M: Pharmacokinetics of teicoplanin in man after intravenous administration. J Pharmacokinet Biopharm 1984; 12: 119-28
18）Wilson A P: Clinical pharmacokinetics of teicoplanin. Clin Pharmacokinet 2000; 39: 167-83
19）Hanai Y, Takahashi Y, Niwa T, Mayumi T, Hamada Y, Kimura T, et al: Optimal trough concentration of teicoplanin for
the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection: A systematic review and meta-analysis. J Clin
Pharm Ther 2021; 46: 622-32
20）Arakawa S, Yamashita K, Li M, Nakano Y, Yokoyama N, Seo Y, et al: Effective use of teicoplanin for MRSA infections insurgical patients. Jpn Soc Environ Infect 2006; 21: 17-23
21）Ueda T, Takesue Y, Nakajima K, Ichki K, Wada Y, Komatsu M, et al: High-dose regimen to achieve novel target troughconcentration in teicoplanin. J Infect Chemother 2014; 20: 43-7
22）Ueda T, Takesue Y, Nakajima K, Ichiki K, Doita A, Wada Y, et al: Enhanced Loading Regimen of Teicoplanin Is Necessary to Achieve Therapeutic Pharmacokinetics Levels for the Improvement of Clinical Outcomes in Patients With
Renal Dysfunction. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2016; 35: 1501-923）Ueda T, Takesue Y, Nakajima K, Ichiki K, Ichikawa K, Takai Y, et al: Clinical efficacy and safety in patients treated withteicoplanin with a target trough concentration of 20 μ g/mL using a regimen of 12 mg/kg for five doses within the initial 3 days. BMC Pharmacol Toxicol 2020; 21: 50
24）Pea F, Viale P, Candoni A, Pavan F, Pagani L, Damiani D, et al: Teicoplanin in patients with acute leukaemia and febrileneutropenia: a special population benefiting from higher dosages. Clin Pharmacokinet 2004; 43: 405-15
25）髙倉俊二，竹末芳生，大曲貴夫，笠原 敬，関 雅文，高橋佳子，他：日本化学療法学会抗菌薬 TDM ガイドライン作成
委員会報告：テイコプラニンにおける血中トラフ濃度 20 μ g/mL 以上の臨床的効果，安全性。日化療会誌 2012；60：501-5
26）Schaison G, Graninger W, Bouza E: Teicoplanin in the treatment of serious infection. J Chemother 2000; 12 (Suppl 5): 26-33
27）Gordts B, Firre E, Jordens P, Legrand J C, Maertens J, Struelens M: National guidelines for the judicious use of glycopeptides in Belgium. Clin Microbiol Infect 2000; 6: 585-92
28）Schmit J L: Efficacy of teicoplanin for enterococcal infections: 63 cases and review. Clin Infect Dis 1992; 15: 302-629）Wilson A P, Grüneberg R N, Neu H: A critical review of the dosage of teicoplanin in Europe and the USA. Int J Antimicrob Agents 1994; 4 (Suppl 1): 1-3030）Gould F K, Denning D W, Elliott T S, Foweraker J, Perry J D, Prendergast B D, et al: Guidelines for the diagnosis andantibiotic treatment of endocarditis in adults: a report of the Working Party of the British Society for Antimicrobial
Chemotherapy. J Antimicrob Chemother 2012; 67: 269-89
31）Greenberg R N: Treatment of bone, joint, and vascular-access-associated gram-positive bacterial infections with teicoplanin. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34: 2392-7
32）Boumis E, Gesu G, Menichetti F, Ranieri M, Rinaldi M, Suter F, et al: Consensus document on controversial issues in the
diagnosis and treatment of bloodstream infections and endocarditis. Int J Infect Dis 2010; 14 (Suppl 4): S23-38
33）LeFrock J L, Ristuccia A M, Ristuccia P A, Quenzer R W, Haggerty P G, Allen J E, et al: Teicoplanin in the treatment ofbone and joint infections. Teicoplanin Bone and Joint Cooperative Study Group, USA. Eur J Surg Suppl 1992; 567: 9-1334）Matthews P C, Taylor A, Byren I, Atkins B L: Teicoplanin levels in bone and joint infections: are standard doses subtherapeutic? J Infect 2007; 55: 408-13
35）Martino P, Venditti M, Micozzi A, Brandimarte C, Gentile G, Santini C, et al: Teicoplanin in the treatment of gram-positive-bacterial endocarditis. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 1329-34
36）Leport C, Perronne C, Massip P, Canton P, Leclercq P, Bernard E, et al: Evaluation of teicoplanin for treatment of endo38(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

carditis caused by gram-positive cocci in 20 patients. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 871-6
37）Dong Y L, Dong H Y, Hu S S, Wang X, Wei Y X, Wang M Y, et al: An assessment of teicoplanin use and monitoring serum
levels in a Chinese teaching hospital. Int J Clin Pharmacol Ther 2011; 49: 14-22
38）柳井真知，藤谷茂樹，渡邉周子，中沢恒太，林宏行，若竹春明，他：早期の高トラフ濃度達成を目標としたテイコプラ

ニン初期投与法と安全性の検討。日集中医誌 2012; 19: 39-44
39）早川太朗，岸本仁文，瀧野敦子，中山英夫，芝田信人，高田寛治，他：MRSA 感染症治療におけるテイコプラニン投与設計の留意点。TDM 研究 2001; 18: 328-3640）炭昌樹，小西廣己，星野伸夫，磯野哲一郎，蓑内徳蔵，山路昭：グリコペプチド系抗菌薬による副作用と血中濃度の関係。TDM 研究 2010; 27: 10-541）Frank U K, Schmidt-Eisenlohr E, Mlangeni D, Schindler M, Hoh A, Beyersdorf F, et al: Penetration of teicoplanin into
heart valves and subcutaneous and muscle tissues of patients undergoing open-heart surgery. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 2559-61
42）Martin C, Bourget P, Alaya M, Sertin A, Atlani C, Ennabli K, et al: Teicoplanin in cardiac surgery: intraoperative pharmacokinetics and concentrations in cardiac and mediastinal tissues. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 1150-543）Nakamura A, Takasu O, Sakai Y, Sakamoto T, Yamashita N, Mori S, et al: Development of a teicoplanin loading regimenthat rapidly achieves target serum concentrations in critically ill patients with severe infections. J Infect Chemother2015; 21: 449-55
44）Brink A J, Richards G A, Cummins R R, Lambson J, Gauteng Understanding Teicoplanin Serum levels (GUTS) study
group: Recommendations to achieve rapid therapeutic teicoplanin plasma concentrations in adult hospitalised patientstreated for sepsis. Int J Antimicrob Agents 2008; 32: 455-8
45）Yamada T, Nonaka T, Yano T, Kubota T, Egashira N, Kawashiri T, et al: Simplified dosing regimens of teicoplanin forpatient groups stratified by renal function and weight using Monte Carlo simulation. Int J Antimicrob Agents 2012; 40:344-846）Sato M, Chida K, Suda T, Muramatsu H, Suzuki Y, Hashimoto H, et al: Recommended initial loading dose of teicoplanin,established by therapeutic drug monitoring, and outcome in terms of optimal trough level. J Infect Chemother 2006; 12:
185-947）Wada D R, Drover D R, Lemmens H J: Determination of the distribution volume that can be used to calculate the intravenous loading dose. Clin Pharmacokinet 1998; 35: 1-748）Mercatello A, Jaber K, Hillaire-Buys D, Coronel B, Berland J, Despaux E: Concentration of teicoplanin in the serum ofadults with end stage chronic renal failure undergoing treatment for infection. J Antimicrob Chemother 1996; 37: 101721
49）Bonati M, Traina G L, Villa G, Salvadeo A, Gentile M G, Fellin G, et al: Teicoplanin pharmacokinetics in patients withchronic renal failure. Clin Pharmacokinet 1987; 12: 292-301
50）Byrne C J, Parton T, McWhinney B, Fennell J P, OʼByrne P, Deasy E, et al: Population pharmacokinetics of total andunbound teicoplanin concentrations and dosing simulations in patients with haematological malignancy. J Antimicrob
Chemother 2018; 73: 995-1003
51）Falcoz C, Ferry N, Pozet N, Cuisinaud G, Zech P Y, Sassard J: Pharmacokinetics of teicoplanin in renal failure. Antimicrob
Agents Chemother 1987; 31: 1255-62
52）Niwa T, Imanishi Y, Ohmori T, Matsuura K, Murakami N, Itoh Y: Significance of individual adjustment of initial loading
dosage of teicoplanin based on population pharmacokinetics. Int J Antimicrob Agents 2010; 35: 507-1053）Matthews P C, Chue A L, Wyllie D, Barnett A, Isinkaye T, Jefferies L, et al: Increased teicoplanin doses are associatedwith improved serum levels but not drug toxicity. J Infect 2014; 68: 43-9
54）Yamada T, Kubota T, Yonezawa M, Nishio H, Kanno S, Yano T, et al: Evaluation of teicoplanin trough values after therecommended loading dose in children with associated safety analysis. Pediatr Infect Dis J 2017; 36: 398-40055）Ito H, Shime N, Kisaka T: Pharmacokinetics of glycopeptide antibiotics in children. J Infect Chemother 2013; 19: 352-556）砂川慶介，野々山勝人，岩井直一，豊永義清，佐野友昭，内藤敦，他：小児・新生児における MRSA 敗血症に対するTeicoplanin の薬物動態及び臨床的検討。Jpn J Antibiot 2002；55：656-77
57）Reed M D, Yamashita T S, Myers C M, Blumer J L: The pharmacokinetics of teicoplanin in infants and children. J Antimicrob Chemother 1997; 39: 789-96
39(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

58）小林昌宏，有馬三佐代，木村利美，石井正浩，矢後和夫，砂川慶介：小児における teicoplanin の母集団薬物動態解析。日化療会誌 2007；55：17-2259）Strenger V, Hofer N, Rödl S, Hönigl M, Raggam R, Seidel M G, et al: Age-and gender-related differences in teicoplaninlevels in paediatric patients. J Antimicrob Chemother 2013; 68: 2318-2360）Zhao W, Zhang D, Storme T, Baruchel A, Declèves X, Jacqz-Aigrain E: Population pharmacokinetics and dosing optimization of teicoplanin in children with malignant haematological disease. Br J Clin Pharmacol 2015; 80: 1197-207
61）Yamada T, Kubota T, Nakamura M, Ochiai M, Yonezawa M, Yano T, et al: Evaluation of teicoplanin concentrations andsafety analysis in neonates. Int J Antimicrob Agents 2014; 44: 458-62
62）Ramos-Martín V, Neely M N, McGowan P, Siner S, Padmore K, Peak M, et al: Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of teicoplanin in neonates: making better use of C-reactive protein to deliver individualized therapy. J Antimicrob Chemother 2016; 71: 3168-78
63）Yoshida T, Yoshida S, Okada H, Suzuki A, Niwa T, Suzuki K, et al: Risk factors for decreased teicoplanin trough concentrations during initial dosing in critically ill patients. Pharmazie 2019; 74: 120-464）田久保慎吾，竹末芳生，植田貴史，柴田純代，中嶋一彦，一木薫，他：テイコプラニンにおける低アルブミン血症時の血中濃度低下と臨床効果。第 68 回日本化学療法学会総会 202065）Ueda T, Takesue Y, Nakajima K, Ichiki K, Ishikawa K, Yamada K, et al: Enhanced loading dose of teicoplanin for threedays is required to achieve a target trough concentration of 20 μ g/mL in patients receiving continuous venovenous haemodiafiltration with a low flow rate. J Infect Chemother 2022; 28: 232-7. doi:10.1016/j.jiac.2021.10.023
66）Wolter K, Claus M, Wagner K, Fritschka E: Teicoplanin pharmacokinetics and dosage recommendations in chronic hemodialysis patients and in patients undergoing continuous veno-venous hemodialysis. Clin Nephrol 1994; 42: 389-97
67）Bellmann R, Falkensammer G, Seger C, Weiler S, Kountchev J, Joannidis M: Teicoplanin pharmacokinetics in critically illpatients on continuous veno-venous hemofiltration. Int J Clin Pharmacol Ther 2010; 48: 243-9
68）Yamamoto T, Yasuno N, Katada S, Hisaka A, Hanafusa N, Noiri E, et al: Proposal of a pharmacokinetically optimized
dosage regimen of antibiotics in patients receiving continuous hemodiafiltration. Antimicrob Agents Chemother 2011;
55: 5804-1269）中野貴文，中村智美，仲村佳彦，入江圭一，佐藤啓介，松尾宏一，他：テイコプラニン併用がワルファリン服用感染症患者の PT-INR に及ぼす影響。Yakugaku Zasshi 2017；137：909-16
70）杉野 永，井川加奈子，山地瑞穂，中上美絵，河野早苗，石川千広，他：自動分析装置を用いた「ナノピア TDM テイコ
プラニン」の基礎的検討及び血液由来成分の影響．医学検査 2014；63；471-871）Jung J, Lee K, Oh J, Choi R, Woo H I, Park H D, et al: Therapeutic drug monitoring of teicoplanin using an LC-MS/MS
method: Analysis of 421 measurements in a naturalistic clinical setting. J Pharm Biomed Anal 2019; 167: 161-5
72）Ferrari D, Ripa M, Premaschi S, Banfi G, Castagna A, Locatelli M: LC-MS/MS method for simultaneous determination oflinezolid, meropenem, piperacillin and teicoplanin in human plasma samples. J Pharm Biomed Anal 2019; 169: 11-873）Barco S, Mesini A, Barbagallo L, Maffia A, Tripodi G, Pea F, et al: A liquid chromatography-tandem mass spectrometry
platform for the routine therapeutic drug monitoring of 14 antibiotics: application to critically ill pediatric patients. J
Pharm Biomed Anal 2020; 186: 113273
74）Chae H, Lee J J, Cha K, Her S H, Kim H Y, Han E, et al: Measurement of Teicoplanin Concentration With Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry Method Demonstrates the Usefulness of Therapeutic Drug Monitoring in
Hematologic Patient Populations. Ther Drug Monit 2018; 40: 330-675）Deltombe O, Mertens T, Eloot S, Verstraete A G: Development and validation of an ultra-high performance liquid chromatography-high resolution mass spectrometry method for the quantification of total and free teicoplanin in humanplasma. Clin Biochem 2019; 65: 29-37

40(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

3．アミノグリコシド系薬
アミカシン，ゲンタマイシン/トブラマイシン，アルベカシン
CQ1．アミノグリコシド系薬使用症例での TDM の適応は？
Executive summary
a．アミカシン（AMK），ゲンタマイシン（GM）/トブラマイシン（TOB）
1）グラム陰性菌感染症治療において，推奨量（尿路感染を除く）を 1 日単回投与で使用する場合，治療効果ならびに有害反応予防を目的として TDM を実施する1〜25，26）（I）。
2）グラム陰性菌感染症治療において，低用量使用（相乗効果を期待して β ラクタム系薬と併用や尿路感染）する
場合は，下記に限り TDM を実施する（III-A）。
腎機能低下例，腎毒性のある薬剤との併用，造影剤を使用している患者，高齢者，長期投与例1，27）
3）感染性心内膜炎治療においてアミノグリコシド系薬を併用する場合，TDM を実地する1，28〜32）（II）。
b．アルベカシン（ABK）
1）MRSA 感染症治療を行う場合，治療効果（III-A）ならびに有害反応予防（II）を目的として TDM を実施する33〜38）。
CQ2．TDM において測定が推奨されるパラメータは何か？
Executive summary
AMK，GM/TOB，ABK
a．臨 床 効 果 お よ び 細 菌 学 的 効 果 は，Cpeak/MIC と 相 関 し3，33〜36，39〜41）（I），Cpeak/MIC≧8〜10 が 必 要 と さ れ て い
る2，3，9〜11，14，20，21，23〜25，38，40〜46）。Area under the plasma concentration time curve（AUC）/MIC も治療効果との関連が示されているが2，10，11，14），実臨床では投与開始 1 時間後（30 分点滴終了 30 分後）の Cpeak を測定する（I）。
b．腎毒性はトラフ値と相関する1，26，27，34，35，37）（I）。
c．耳毒性は血中濃度より総投与量と関係するため投与期間が長期になる場合はその有害反応に留意する47〜49）。また遺伝的要因も報告されている50）（III-A）。
CQ3．推奨される初回 TDM の時期は？
Executive summary
AMK，GM/TOB，ABK
a．Cpeak は組織分布が完了した時点における血中濃度とし，点滴開始 1 時間後（30 分で投与した場合，終了 30 分後）に採血を行う3，51）。トラフ値の測定は投与前 30 分以内に採血を実施する。トラフ値の定義は投与直前の血中濃度であるが，実臨床を考慮しトラフ値の採血は投与前 30 分以内に行う52〜54）（III-A）。
b．初回 TDM は 2 回目投与時に実施する（III-A）。1 回目投与から少なくとも 16 時間経過していることが必要である
55）。ただし，ABK は 1 回目投与から少なくとも 18 時間経過していることとした（CLcr≧50 mL/（CLcr≧60 mL/min）min）。
c．初回 TDM 実施後は少なくとも 1 週間に 1 回の TDM を推奨する。ただし，TDM により投与計画変更，腎機能低下または不安定，腎機能障害ハイリスク，血行動態不安定な症例においては，より頻回の測定が必要になる40，56，57）（III-A）。

41(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

CQ4．推奨される TDM の目標濃度は？
Executive summary
1．GM/TOB
a．臨床効果が期待される濃度は，MIC＝2 μ g/mL では Cpeak≧15〜20 μ g/mL（II），MIC≦1 μ g/mL では Cpeak≧8〜
10 μ g/mL を目標とする（III-A）。
b．Clinical and Laboratory Standards Institute（CLSI）による臨床的ブレイクポイントは GM/TOB 4 μ g/mL であるが，PK/PD の面からはその MIC の菌株に有効な Cpeak を得ることは困難である58）（III-C）。
μc．グラム陽性菌に対する併用治療（感染性心内膜炎）に GM を使用する場合，Cpeak は 3〜5 g/mL を目標とする31，32，59〜62）（III-A）。
d．グラム陰性菌に対して 1 日複数回分割投与で使用する場合は Cpeak の目標設定は行わない（III-B）。
e．腎障害リスク低減のためには 1 日複数回投与の場合は＜2 μ g/mL がトラフ目標値となる（II）。
f．ただし本ガイドラインで推奨する 1 日単回投与では，安全性（腎障害予防）の面から，明確なエビデンスはないもののトラフ値＜1 μ g/mL を目標とする26，63）（III-A）。
2．AMK
a．臨床効果が期待される濃度は，MIC＝8 μ g/mL では Cpeak≧50〜60 μ g/mL（II），MIC≦4 μ g/mL では Cpeak≧41〜
49 μ g/mL を目標とする（III-A）。
b．CLSI による臨床的ブレイクポイントは AMK 16 μ g/mL であるが，PK/PD の面からはその MIC の菌株に有効な
Cpeak を得ることは困難である58，64）（III-C）。
c．グラム陰性菌に対して 1 日複数回分割投与で使用する場合は Cpeak の目標設定は行わない（III-B）。
d．AMK 1 日複数回分割投与では，安全性（腎障害予防）の面からトラフ値は＜10 μ g/mL を目標とする（II）。
e．本ガイドラインで推奨する AMK 1 日単回投与では，明確なエビデンスはないものの＜4 μ g/mL を目標とする26，65）（III-A）。
3．ABK
a．臨床効果が得られる目標 Cpeak は≧15 μ g/mL が推奨される33，35〜37，40，66〜68）（III-A）。
33〜37，66〜70）
b．腎障害予防からトラフ値は＜1〜2 μ g/mL とする（III-A）。
Systematic review ＆メタ解析（ガイドライン委員会が実施）
1．GM/TOB26）
P（患者）：GM または TOB の 1 日単回投与患者
I（介入）：トラフ濃度 1 μ g/mL 未満
C（対照）：トラフ濃度 1 μ g/mL 以上
O（アウトカム）：腎機能障害発生率
Systematic review では，1 日単回投与でトラフ濃度 1 μ g/mL をカットオフ値とした腎機能障害を比較した報告は，
Raveh らの観察研究63）のみであり，メタ解析は行わなかった。血中濃度解析対象となった 187 例のうち，トラフ濃度＜1 μ g/mL では 106 名中 3 名，≧1 μ g/mL では 81 名中 24 名が腎機能障害を発症し，トラフ濃度＜1 μ g/mL は有意に腎機能障害発生率が低くなることを報告している。この結果を本委員会にて解析したところ，OR 0.07，95％ CI
0.02〜0.24 であった。
2 μ g/mL を指標とした 5 報の観察研究1，71〜74）が選択された。メタ解析の結果26）（図 1），トラフ濃度低値群（＜2 μ g/mL）はトラフ濃度高値群（≧2 μ g/mL）に比べて低い腎機能障害発生率を示した（OR 0.22，95％ CI 0.12〜0.40）。したがってトラフ濃度を＜2 μ g/mL にすることは腎機能障害の発生を抑えることが示唆された。しかしながら，メタ解析に用いた 5 報のデータには 1 日複数回投与も含まれており，ほとんどのデータが GM であった。よって，結論を得
る質の高い報告はないことから本メタ解析結果は採用せず，委員の expert opinion として前ガイドラインと同様に，
1 日単回投与を行う場合の腎障害予防のカットオフ値は＜1 μ g/mL とした。

42(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022
trough ＜2 μg/mL trough ＞＿ 2 μg/mL
Odds Ratio
EventsTotal Events
Total Weight M-H, Random, 95% Cl
0
65
8
21
4.0%
0.01 [0.00, 0.22]
4
84
4
13
12.5%
0.11 [0.02, 0.53]
1
11
4
17
6.1%
0.33 [0.03, 3.38]
27
151
24
58
38.2%
0.31 [0.16, 0.60]
32
136
33
59
39.2%
0.24 [0.13, 0.46]

Study or Subgroup
Dahlgren 1975
Lau 1977
Smith 1978
Selby 2009
Paquette 2015

Total (95% Cl)
447
168 100.0%
Total events
64
73
2
2
Heterogeneity: Tau ＝0.13; Chi ＝5.66, df＝4 (p＝0.23); I2＝29%
Test for overall effect: Z＝4.96 (p＜0.00001)

Odds Ratio
M-H, Random, 95% Cl

0.22 [0.12, 0.40]
0.001
0.1
1
10
1,000
＿ 2 μg/mL]
Favours [trough ＜2 μg/mL] Favourｓ[trough ＞

Adapted from J Infect Chemother., 27(2), Yamada T, et al., 256-261, Copyright (2020), with permission from Japanese Society of Chemotherapy and The
Japanese Association for Infectious Diseases.

図 1. GM におけるトラフ濃度 2 μg/mL をカットオフ値とした腎機能障害に関するメタ解析（1 日複数回投与の症例も含む）（トラフ濃度 1 μg/mL をカットオフ値とした単回投与の報告は 1 つのみでメタ解析は行わなかった）

2．AMK
P：AMK の 1 日単回投与患者
I：トラフ濃度 4 μ g/mL 未満
C：トラフ濃度 4 μ g/mL 以上
O：腎機能障害発生率
茂見らの観察研究65）では，1 日単回投与かつトラフ濃度 4 μ g/mL を指標に腎機能障害発症率を比較している。54 例のうち，トラフ濃度＜4 μ g/mL では 42 例中 2 例，≧4 μ g/mL では 12 例中 4 例が腎機能障害を発現し，トラフ濃度＜4 μ g/mL はトラフ濃度≧4 μ g/mL に比べ，有意に低い腎機能障害発生率を示した（OR 0.10，95％ CI 0.02〜0.64）
。
71，
72）
μ
今回の対象ではないが，複数回投与では 10 g/mL をカットオフ値とした 2 報の観察研究が選択され，トラフ濃度＜10 μ g/mL は低い腎機能障害発生率を示した（OR 0.05，95％ CI 0.01〜0.21，図 2）。
質の高い臨床研究は得られなかったことから，委員の expert opinion として，前ガイドラインと同様に AMK での腎障害予防のカットオフ値は＜4 μ g/mL とした。
Study or Subgroup
Lau1977
Smith 1978

＿ 10 μg/mL
Odds Ratio
trough ＜10 μg/mL trough ＞
EventsTotal Events
Total Weight M-H, Random, 95% Cl
294
1031 78.2%
0.05 [0.01, 0.22]
018
416 21.8%
0.08 [0.00, 1.52]

Total (95% Cl)
112
47 100.0%
Total events
2
14
Heterogeneity: Tau2＝0.00; Chi2＝0.08, df＝1 (p＝0.77); I2＝0%
Test for overall effect: Z＝ 4.15 (p＜0.0001)

Odds Ratio
M-H, Random, 95% Cl

0.05 [0.01, 0.21]
0.01
0.1
1
10
100
＿ 10 μg/mL]
Favours [trough＜10 μg/mL] Favours [trough ＞

Adapted from J Infect Chemother., 27(2), Yamada T, et al., 256-261, Copyright (2020), with permission from Japanese Society of Chemotherapy and The
Japanese Association for Infectious Diseases.

図 2. AMK におけるトラフ濃度 10 μg/mL をカットオフ値とした腎機能障害に関するメタ解析（トラフ濃度 4 μg/mL をカットオフ値とした単回投与の報告は 1 つのみでメタ解析は行わなかった）

3．ABK37）
a．臨床効果P：ABK の 1 日単回投与患者
I：Cpeak 15〜16 μ g/mL 以上
C：Cpeak 15〜16 μ g/mL 未満
O：治療失敗Systematic review では，GM/TOB とは異なり，1 日単回投与を評価した 3 報の観察研究68，70，75）が選択された。15〜
16 μ g/mL をカットオフ値とした治療失敗に関するメタ解析の結果37）（図 3），Cpeak 高値群は統計的に有意な低い治療失敗率を示さなかった［リスク比（RR）0.61，95％ CI 0.30〜1.24］。これらの報告は観察研究もしくは後ろ向き研究であり，いずれも原因菌の MIC が示されておらず Cpeak/MIC での検討はできなかった。また症例数も限られ，委員の43(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

expert opinion として，1 日単回投与における目標 Cpeak は≧15 μ g/mL を目標とすることとした。
Treatment failure＿ 15-16 μg/mL
Cpeak ＞
Exposure
Events
Total

Cpeak ＜15-16 μg/mL
Comparator
Events
Total
WeightYear
KimuraMiura
Matsumoto

2012
2016
2013

8
1
1

15
19
14

5
10
2

7
35
15

RR [95% CI]

78.9%
12.0%
9.1%

0.75 [0.38, 1.45]
0.18 [0.03, 1.33]
0.54 [0.05, 5.28]
0.61 [0.30, 1.24]

Overall (Random-effects model)
Heterogeneity: Q＝1.75 with df＝2
p＝0.42, I-squared＝6.61%

0.1

1

p＝0.17

6

Reprinted from J Infect Chemother., 27(1), Oda K, et al., 26-31, Copyright (2021), with permission from Japanese Society of Chemotherapy and The
Japanese Association for Infectious Diseases.

図 3.

ABK における Cpeak 15 〜 16 μg/mL をカットオフ値とした場合の治療失敗に関するメタ解析

b．安全性
P：ABK の 1 日単回投与患者
I：トラフ濃度 2 μ g/mL 未満
C：トラフ濃度 2 μ g/mL 以上
O：腎機能障害発生率
Systematic review では 2 μ g/mL を指標とした 6 報の観察研究33，36，40，66〜68）が選択された。メタ解析の結果37）（図 4），ト
ラフ濃度低値群（＜2 μ g/mL）はトラフ濃度高値群（≧2 μ g/mL）に比べて低い腎機能障害発生率を示した（RR 0.30，
95％ CI 0.15〜0.61）。しかしながら，6 報のうち 3 報は 1 日 2 回投与が含まれており，1 日 1 回投与であれば 1 μ g/mLを指標とすべきとの報告70）もある。GM/TOB では＜1 μ g/mL を推奨したことも考慮し，カットオフ値を 2 μ g/mL とするより幅をもたせ，ABK の目標トラフ値は前ガイドラインから変更せず＜1〜2 μ g/mL を目標とすることとした。
Trough ＜＝2 μg/mL Trough ＞2 μg/mL

Nephrotoxicity
Year
Matsumoto
KimuraTanikaze
KawanoAikawaYamamoto

Exposure
Events
Total

2013
2011
2004
2010
2008
2012

0
5
7
8
0
2

Comparator
Events
Total

25
33
37
139
13
12

2
1
2
0
1
1

4
5
3
17
4
1

WeightRR [95% CI]

5.8％
12.9％
44.4％
6.1％
5.2％
25.6％

0.04 [0.00, 0.69]
0.76 [0.11, 5.22]
0.28 [0.10, 0.80]
2.19 [0.13, 36.29]
0.12 [0.01, 2.47]
0.26 [0.07, 1.01]
0.30 [0.15, 0.61]

Overall (Random-effects model)
Heterogeneity: Q＝5.17 with df＝5
p＝0.4, I-squared＝0%

0.1

1

6

p＜0.01

Reprinted from J Infect Chemother., 27(1), Oda K, et al., 26-31, Copyright (2021), with permission from Japanese Society of Chemotherapy and The
Japanese Association for Infectious Diseases.

図 4.

ABK におけるトラフ濃度 2 μg/mL をカットオフ値とした場合の腎機能障害に関するメタ解析

44(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

CQ5．推奨される初期投与設計は？
Executive summary
1．GM/TOB，AMK（表 1）
a．臨床的なエビデンスはないものの，グラム陰性菌感染症治療においては 1 日単回投与を推奨する（III-A）。
b．負荷投与の有用性は示されていない（III-C）。
c．理想体重（IBW）から≧20％を超える症例では補正体重（adjusted body weight）を用いる（II）。
補正体重（kg）
＝IBW＋
［0.4×
（実測体重−IBW）］
d．初期投与量1）グラム陰性菌感染に対し単剤使用する場合は，感染症重症度や原因菌 MIC から，GM/TOB は通常量 5 mg/kg
×1 回/日（III-A）または高用量 7 mg/kg×1 回/日（II）を使用する76〜80）。AMK では通常量 15 mg/kg×1 回/日（III-A）または高用量 20 mg/kg×1 回/日77〜82）（II）を使用する。PK/PD 理論から良好な臨床効果を得る目
的で高い Cpeak を目標とする場合は，高用量投与が必要であるが，安全性の報告は限られる。
2）GM/TOB で 7 mg/kg×1 回/日，AMK で 20 mg/kg×1 回/日の高用量を使用する場合は 5 日以内の使用にと（III-A）。
どめることが望ましい14，83）3）分布容積が増大しクリアランスも亢進している病態（熱傷，妊婦など）では分割投与を考慮する8，84，85）（III-A）。
4）グラム陰性菌による尿路感染症治療において，アミノグリコシド系薬は腎臓からほぼ未変化体として排泄さ
れ86，87），尿中の濃度は血中濃度をはるかに上回る43，88〜92）。そのため一般的な推奨投与量より減量した場合でも高い治療効果が期待される。AMK では低用量 10 mg/kg×1 回/日，GM/TOB は低用量 3 mg/kg×1 回/日を使用する（III-A）。
2．ABK（表 1）
a．有効性（I）と安全性（III-A）の観点から 1 日単回投与を推奨する34，36，37，40，93）。
b．負荷投与の有用性は示されていない（III-B）。
c．目標血中濃度を達成するためには初期投与量 5〜6 mg/kg が必要である。しかしその安全性に関する成績は限られている66〜68）（III-A）。
d．IBW から≧20％を超える症例では補正体重（adjusted body weight）を用いる（III-A）
。

表 1.
アミノ
グリコシド
系薬

GM/
TOB

各アミノグリコシド系薬における初期投与設計と目標 Cpeak，血中トラフ濃度
グラム陰性菌に対する標準治療

投与量/
TDM 目標値
1 日投与量（初期治療）
TDM 目標値 ピーク（μ g/mL） トラフ
1 日投与量（初期治療）

1. GM/TOB，MIC＝2 μ g/mL 1. GM/TOB，MIC≦1 μ g/mL
AMK，MIC＝8 μ g/mL
AMK，MIC≦4 μ g/mL
2. 重症
2. 軽，中等症
7 mg/kg×1 回

5 mg/kg×1 回≧15 〜 20

≧8 〜 10

尿路感染

3 mg/kg×3 mg/kg
1回（1 〜 3 分割）―

20 mg/kg×1 回

15 mg/kg×1 回

10 mg/kg×
1回

50 〜 60

41 〜 49

―

3〜5

―

―

400 mg×1 回（体重による調節が必要）＜4

5 〜 6 mg/kg×1 回（安全性に関する成績は限られている）

TDM 目標値 ピーク（μ g/mL） トラフ

15＜1 〜 245―＜4MRSA に対する標準治療
1 日投与量（初期治療）
ABK

3 mg/kg×1 回＜1

AMK
TDM 目標値 ピーク（μ g/mL） トラフ

グラム陽性菌 グラム陰性菌に対に対する併用 して併用による相治療（GM の 乗効果目的で低用
み適応）量使用する場合(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022
37）
Systematic review ＆メタ解析（ガイドライン委員会が実施）

ABK における 1 日単回投与（または投与間隔の延長）の有用性
P：ABK による治療患者
I：1 日単回投与
C：1 日 2 回投与
O：治療失敗率，腎機能障害発生率
本メタ解析37）では ABK の 1 日単回投与に関して，治療失敗率，腎機能障害発生率の観点から，それぞれ 2 報の観察研究もしくは後ろ向き研究34，36）が選択された。メタ解析の結果，1 日単回投与法群は統計学的に有意に低い治療失敗率を示した（RR 0.61，95％ CI 0.39〜0.97）（図 5）。腎機能障害発生率では有意の差を認めなかった（RR 0.54，95％ CI
0.16〜1.75）（図 6）が，他のアミノグリコシド系薬において，1 日単回投与の安全性は複数の研究で示されていることから4，5，11〜25，27），委員の expert opinion として ABK は 1 日単回投与を推奨することとした。
Treatment failure
Year
KawanoKobayashi

Once daily
Exposure
Events
Total

2010
2006

17
14

Twice daily
Comparator
Events
Total

97
46

3
31

9
65

WeightRR [95% CI]

19.7％
80.3%

0.53 [0.19, 1.46]
0.64 [0.38, 1.06]

Overall (Random-effects model)
Heterogeneity: Q＝0.11 with df＝1
p＝0.74, I-squared＝0%0.61 [0.39, 0.97]
p＝0.030.1

1

6

Reprinted from J Infect Chemother., 27(1), Oda K, et al., 26-31, Copyright (2021), with permission from Japanese Society of Chemotherapy and The
Japanese Association for Infectious Diseases.

図 5.
Nephrotoxicity
Year
KawanoKobayashi

ABK 1 日単回投与と 1 日 2 回投与における治療失敗に関するメタ解析

Once daily
Exposure
Events
Total

2010
2006

1
5

Twice daily
Comparator
Events
Total

133
46

1
10

19
65

WeightRR [95% CI]

17.2％
82.8％

0.14 [0.01, 2.19]
0.71 [0.26, 1.93]
0.54 [0.16, 1.75]

Overall（Random-effects model）
Heterogeneity: Q＝1.16 with df＝1
p＝0.28, I-squared＝13.8%

p＝0.300.1

1

6

Reprinted from J Infect Chemother., 27(1), Oda K, et al., 26-31, Copyright (2021), with permission from Japanese Society of Chemotherapy and The
Japanese Association for Infectious Diseases.

図 6.

ABK 1 日単回投与と 1 日 2 回投与における腎機能障害に関するメタ解析

CQ6．感染性心内膜炎や低用量使用（相乗効果を期待して β ラクタム系薬と併用，尿路感染）において推奨される目
標血中濃度と投与設計は？
Executive summary
a．グラム陽性菌に対する併用治療（感染性心内膜炎）に GM を使用する場合，Cpeak は 3〜5 μ g/mL，トラフ値は
31，32，59〜62）＜1 μ g/mL を目標とする（表 1）（III-A）。
b．尿路感染症におけるグラム陰性菌治療に対しては Cpeak の目標設定は行わない（III-C）。トラフ値は AMK では＜4 μ g/mL，GM/TOB では＜1 μ g/mL を目標とする。投与量は AMK 10 mg/kg×1 回/日，GM/TOB 3 mg/kg
×1 回/日を使用する（表 1）
（II）
。

46

(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

CQ7．小児において推奨される目標血中濃度と投与設計は？
Executive summarya．小児における 1 日単回投与を分割投与と比較し高い臨床効果や低率な有害反応を証明した報告は限られている。特に新生児に関しては十分な証拠は得られていない。しかし 1 日単回投与において目標 Cpeak，トラフ値はより高率に達成されるため，PK/PD の面からは 1 日単回投与が推奨される6，20，21，23，25，42，94，95）（II）。
b．目標血中濃度
1）Cpeak：Cpeak/MIC≧8〜10 達成を目安とする2，3，9〜11，14，20，21，23〜25，39，41〜45，96）（III-A）。
μμ
GM/TOB，ABK：15〜20 g/mL，AMK：50〜60 g/mL（III-A）。
2）トラフ値：GM/TOB＜1 μ g/mL，ABK＜1〜2 μ g/mL，AMK＜4 μ g/mL（III-A）。
c．投与設計
1）小児期における半減期は一定でないことを考慮して投与設計を行う97〜103）（II）。
2）新生児：新生児期においてクリアランスや分布容積は在胎週数や体重による変化が大きい。そのため新生児期をとおした一律な投与設計を提示することは適切でないとの判断で，本ガイドラインでは新生児の勧告は行わないこととした2，20，51，77，87，99，104）。
3）乳児，幼児，学童：投与量については表 2 に示す（III-A）。若年小児では年長児と比較し分布容積が大きく，
目標 Cpeak 達成のためには，さらなる高用量使用が必要との意見もある6，20，21，23，25，42）。

表 2.

腎機能が正常な乳幼児，学童期における初期投与設計

抗菌薬

乳幼児，学童期
体重別

GM/TOB

年齢別

1 日投与量4.5 〜 7.5 mg/kg×1 回

3 カ月〜 2 歳未満

9.5 mg/kg×1 回

2 〜 8 歳未満

8.5 mg/kg×1 回

8 歳以上

7 mg/kg×1 回

AMK

体重別

20 mg/kg×1 回

ABK

体重別

4 〜 6 mg/kg×1 回

CQ8．肥満，るいそう（低体重）における投与設計は？
Executive summary
IBW から≧20％を超える症例では補正体重※（adjusted body weight）を用い，るいそう（低体重）の患者には実測
体重に基づいて投与設計を行う（II）。
※補正体重（kg）
＝IBW＋
［0.4×
（実測体重−IBW）］
CQ9．妊婦における投与設計は？
Executive summary
a．アミノグリコシド系薬の妊娠時使用に関して胎内曝露率を比較した症例対照研究では，
奇形発生との関連はないと報告されている105）。しかし，胎児の聴覚神経への影響や腎臓の異常との関連については否定できないことから，代替治療を検討する。
b．妊婦におけるアミノグリコシド系薬投与と TDM の報告はなく，胎児における安全性が確立した投与法はない。
c．アミノグリコシド系薬の投与が治療上，必要不可欠な妊婦は血中濃度管理が必要である（III-B）。
CQ10．腎障害患者における投与設計は？
Executive summarya．腎機能に応じて 1 回投与量の減量および投与間隔の延長を行う。ただし，投与間隔の延長は 48 時間を上限とす
47(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

る7，96，106〜108）（III-A）。
b．腎機能低下患者で 1 回投与量を減量した場合に正常腎機能患者で推奨する目標 Cpeak 値は達成できないが，十分な
AUC/MIC を達成することにより有効性を確保できる。腎機能低下患者で 1 回投与量を減量した場合の目標 Cpeakは設定されておらず，ルーチンの測定は推奨しない109）（III-C）。腎機能低下患者における TDM はトラフ値に基づいて調整する（表 3，III-A）。
c．腎機能低下患者において eGFR（mL/min/1.73 m2）に応じて，体重換算（mg/kg/日）の 1 回量と投与間隔を調節するノモグラムを表 3 に示す（III-A）。
d．腎機能低下患者において GM/TOB を 1 回投与量 5 mg/kg で投与した場合の目標 Cpeak 達成を優先した投与設計（Hartford Nomogram）を図 7 に示す（III-A）。GM/TOB 投与 6〜14 時間後に血中濃度を測定しノモグラムから 1回投与量 5 mg/kg での投与間隔（24 時間，36 時間，48 時間）を決定する。ただし 48 時間間隔に判定された場合は 48 時間後に血中濃度（トラフ値）を測定し＜1 μ g/mL であれば投与するが，≧1 μ g/mL の場合は本ノモグラム
以外の投与設計（表 3）または代替治療を検討する。

表 3.

腎機能に応じた GM/TOB，AMK の投与レジメン
GM/TOBeGFR＊
mL/min/1.73 m2① MIC＝2 μ g/mL，
重症
1 回量＊＊（mg/kg）

間隔＊＊
（時間）

AMK
② MIC≦1 μ g/mL，
軽〜中等症

1 回量
（mg/kg）≧80

770 〜 795

60 〜 69

5

50 〜 59

4

3.5

40 〜 49

4

30 〜 39

5

20 〜 29

4

10 〜 19

3

血液透析

2.5
（維持 1.7）

24

48

1 回量＊＊（mg/kg）

5

20

4

15

4

15

24

間隔＊＊
（時間）

② MIC≦4 μ g/mL，
軽〜中等症
1 回量＊＊（mg/kg）
12

24

7.5
7.5

2.5

12

4

2.5

15

4

12

2
（維持 1.7）

48
透析後

＊

24

4
48

10
5 〜 7.5

間隔＊＊
（時間）

15

12

3
透析後

間隔
（時間）

① MIC＝8 μ g/mL，
重症

7.5
4

透析後

5 〜 7.548
透析後：アミノグリコシド系薬のように体重換算（mg/kg/日）で抗菌薬を使用する場合，Cockcroft-Gault 式による推定 CLcr
や標準体表面積から患者体表面積に変換した eGFR（mL/分）は適さず，eGFR（mL/分/1.73 m2）を用いる。
＊＊：①の投与設計での治療期間は 5 日以内とすることが望ましい。

48(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

10
CLcr40 mL/ 分 :CLcr60 mL/ 分 :血中濃度 (μg/mL)

8
48 h 目に血中濃度を測定し＜1 μg/mLであれば，5 mg/kg 48 h 間隔
636 h 間隔
42

24 h 間隔

0
6

8

10

12

14

16

抗菌薬投与スタートから採血までの時間（hours）
Adapted with permission of American Society for Microbiology, from Antimicrob Agents Chemother., Nicolau DP, et al., 39(3):650-655, 1995; permission
conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.

図 7. GM/TOB 5 mg/kg 用の Hartford Nomogram
抗菌薬投与後 6 〜 16 時間の間で血中濃度を測定し，ノモグラム
で投与間隔を決定。
赤破線：5 mg/kg 投与で CLcr 40 mL/min の場合における血中濃度のシミュレーション。
青破線：60 mL/min の場合における血中濃度のシミュレーション。
あくまでも目安であるが，CLcr＞60 mL/min なら 24 時間間隔での投与可能の予測，40 〜 60 mL/min であれば 36 時間間隔，＜40 mL/
min であれば 48 時間目でのトラフ値測定の必要性を予測。
Jaffe 法により測定された Cre により算出された CLcr での評価であることを留意して使用。

CQ11．間歇的血液透析（HD）での TDM のタイミング，目標値，投与設計は？
Executive summarya．TDM のタイミング（III-A）
初回 TDM は 2 回目の維持量投与が予定された透析前に行う110）。
b．TDM の目標値（III-A）
HD 前血中濃度目標値は GM/TOB＜3〜5 μ g/mL，AMK＜10 μ g/mL とし，これを透析後における 2 回目の維持
量投与の指標とする（III-A）。HD 時の目標 Cpeak 値は設定されておらず，ルーチンの Cpeak 値測定は推奨しない。
c．投与設計透析後投与の場合，GM/TOB は初回ローディングドーズ 2 mg/kg，維持量 1.7 mg/kg，AMK では初回，維持投
与とも 5〜7.5 mg/kg を投与する111）（III-A）。
d．透析前投与112）
高用量を HD 前に投与し高いピーク値が得られれば殺菌効果を最大にすることが可能である。さらにその後に行われる HD により急速にアミノグリコシド系薬は除去され，腎機能正常患者における PK と類似した血中濃度の推移が期待される。トラフ値，AUC も低用量透析後投与と同等とされている。ただし，有効性や有害反応など臨床的検討が限られることから，推奨するにはさらなる検討が必要である（unresolved issue）。

49(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

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CQ12．持続的血液濾過透析（CHDF）での TDM のタイミング，目標トラフ値，投与設計は？
Executive summarya．TDM のタイミング
維持投与を行った 24 時間後にトラフ値を測定し投与間隔を決定する（III-A）。
b．TDM の目標トラフ値（III-A）
1）GM/TOB：24 時間でのトラフ値＜2 μ g/mL（腎機能回復を期待する症例では＜1 μ g/mL）。
2）AMK：24 時間でのトラフ値＜8 μ g/mL（腎機能回復を期待する症例では＜4 μ g/mL）。
c．投与設計
1）CHDF による薬物クリアランスは，下記で表される。
血液浄化量×ふるい係数（物質が膜をとおして移動する能力）
そのため，初回負荷投与後の維持投与量は浄化量（透析液と濾過液流量の合計）により変更する（III-A）。欧
米での透析条件 2,000 mL/h における維持量を指標とし，実際の透析条件から調節する113）（III-C）（表 4）。
2）GM/TOB：24 時間でのトラフ値＜2 μ g/mL（腎機能回復を期待する症例では＜1 μ g/mL）の場合，24 時間間隔で投与。≧2 μ g/mL の場合は 48 時間（グラム陽性菌に対する併用療法では 36 時間）間隔とするが，再度ト
ラフ値の評価を行う。
3）AMK：24 時間でのトラフ値＜8 μ g/mL（腎機能回復を期待する症例では＜4 μ g/mL）の場合は 24 時間間隔で投与。≧8 μ g/mL の場合は 48 時間（グラム陽性菌に対する併用療法では 36 時間）間隔とするが，再度トラフ
値の評価を行う。
d．腎機能がある程度保たれた症例で，メディエーター除去目的などで実施される場合（blood purification therapy）の維持投与量は症例により異なり，本ガイドラインでは勧告は行わない（III-B）。

表 4.

CHDF 時の投与設計

グラム陰性菌感染
アミノグリ
コシド系薬

維持投与量
初回負荷
投与

透析液＋濾過液流量
2,000 mL/h
（米国）

800 mL/h（日本，保険適応）

グラム陽性菌感染に対する併用療法（24 〜 36 h ごと）

GM/TOB

3.0 mg/kg

2.0 mg/kg
24 〜 48 h ごと

0.8 mg/kg 〜
24 h ごと＊

0.4 mg/kg（GM のみで適応）AMK10.0 mg/kg

7.5 mg/kg
24 〜 48 h ごと

3.0 mg/kg 〜
24 h ごと＊

適応なし＊：目安とする（今後の検証が必要）。投与量は浄化量で比例計算はできない。

薬物間相互作用
Executive summary
肝代謝酵素に関連する薬物間相互作用の報告はない。ただし，アミノグリコシド系薬を含め潜在的に腎毒性のある薬剤を併用すると腎毒性のリスクが高くなることが知られている。代表する薬剤としてフロセミド，非ステロイド系
抗炎症薬（NSAID），アンジオテンシン変換酵素阻害薬，シスプラチン，シクロスポリン，クリンダマイシン，およびバンコマイシンが挙げられる114〜117）。また，敗血症の治療に β ラクタム系薬とアミノグリコシド系薬を併用することは推奨されない。これは，すべての原因による死亡率は変わらず，これらの併用が腎機能障害発現のリスクとなり得るからである118）。
血中濃度測定法
Executive summarya．免疫学的測定法（HEIA 法，KIMS 法など）による体外診断用医薬品が供給されている。臨床上大きな問題となる
50(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

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ことは少ないと考えられるが，以下の点では注意を要する。
1）抗原抗体反応や酵素反応を利用した測定法では，検体中に他のアミノグリコシド系薬が共存していると，交差反応を認め定量値が偽高値となることがある119）。
2）検体中に高濃度の β ラクタム系薬が共存しているとアミノグリコシド系薬が分解されるため，採血後ただちに測定するか冷凍保存する120〜123）。
b．液体クロマトグラフィー質量分析法（liquid chromatography-tandem mass spectrometry，LC-MS/MS）124），超高速液体クロマトグラフィー質量分析法（ultra-high performance liquid chromatography-tandem mass spectrome125〜129）
try，UHPLC-MS/MS）
による測定手法も報告されている。

参考文献
1）Dahlgren J G, Anderson E T, Hewitt W L: Gentamicin blood levels: a guide to nephrotoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1975; 8: 58-62
2）Moore R D, Smith C R, Lietman P S: The association of aminoglycoside plasma levels with mortality in patients withgram-negative bacteremia. J Infect Dis 1984; 149: 443-83）Moore R D, Lietman P S, Smith C R: Clinical response to aminoglycoside therapy: importance of the ratio of peak concentration to minimal inhibitory concentration. J Infect Dis 1987; 155: 93-94）Ferriols-Lisart R, Alós-Almiñana M: Effectiveness and safety of once-daily aminoglycosides: a meta-analysis. Am J Health
Syst Pharm 1996; 53: 1141-50
5）Freeman C D, Strayer A H: Mega-analysis of meta-analysis: an examination of meta-analysis with an emphasis on oncedaily aminoglycoside comparative trials. Pharmacotherapy 1996; 16: 1093-102
6）Ali M Z, Goetz M B: A meta-analysis of the relative efficacy and toxicity of single daily dosing versus multiple daily dosing of aminoglycosides. Clin Infect Dis 1997; 24: 796-809
7）Bailey T C, Little J R, Littenberg B, Reichley R M, Dunagan W C: A meta-analysis of extended-interval dosing versus
multiple daily dosing of aminoglycosides. Clin Infect Dis 1997; 24: 786-95
8）Freeman C D, Nicolau D P, Belliveau P P, Nightingale C H: Once-daily dosing of aminoglycosides: review and recommendations for clinical practice. J Antimicrob Chemother 1997; 39: 677-86
9）Carapetis J R, Jaquiery A L, Buttery J P, Starr M, Cranswick N E, Kohn S, et al: Randomized, controlled trial comparing
once daily and three times daily gentamicin in children with urinary tract infections. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 240-610）Smith P F, Ballow C H, Booker B M, Forrest A, Schentag J J: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of aztreonam
and tobramycin in hospitalized patients. Clin Ther 2001; 23: 1231-44
11）Mouton J W, Jacobs N, Tiddens H, Horrevorts A M: Pharmacodynamics of tobramycin in patients with cystic fibrosis.
Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 52: 123-7
12）Smyth A, Tan K H, Hyman-Taylor P, Mulheran M, Lewis S, Stableforth D, et al: Once versus three-times daily regimensof tobramycin treatment for pulmonary exacerbations of cystic fibrosis--the TOPIC study: a randomised controlled trial.
Lancet 2005; 365: 573-8
13）Burton M E: Applied pharmacokinetics ＆ pharmacodynamics: principles of therapeutic drug monitoring, 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 200614）Drusano G L, Ambrose P G, Bhavnani S M, Bertino J S, Nafziger A N, Louie A: Back to the future: using aminoglycosides
again and how to dose them optimally. Clin Infect Dis 2007; 45: 753-60
15）Craig W A: Optimizing aminoglycoside use. Crit Care Clin 2011; 27: 107-21
16）Mavros M N, Polyzos K A, Rafailidis P I, Falagas M E: Once versus multiple daily dosing of aminoglycosides for patientswith febrile neutropenia: a systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 251-917）Bhatt J, Jahnke N, Smyth A R: Once-daily versus multiple-daily dosing with intravenous aminoglycosides for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2019; 9: CD002009
18）Munckhof W J, Grayson M L, Turnidge J D: A meta-analysis of studies on the safety and efficacy of aminoglycosides given
either once daily or as divided doses. J Antimicrob Chemother 1996; 37: 645-63
19）Barza M, Ioannidis J P, Cappelleri J C, Lau J: Single or multiple daily doses of aminoglycosides: a meta-analysis. BMJ 1996;
312: 338-45
51(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

20）Contopoulos-Ioannidis D G, Giotis N D, Baliatsa D V, Ioannidis J P: Extended-interval aminoglycoside administration forchildren: a meta-analysis. Pediatrics 2004; 114: e111-821）Dupuis L L, Sung L, Taylor T, Abdolell M, Allen U, Doyle J, et al: Tobramycin pharmacokinetics in children with febrileneutropenia undergoing stem cell transplantation: once-daily versus thrice-daily administration. Pharmacotherapy 2004;
24: 564-73
22）Kale-Pradhan P B, Habowski S R, Chase H C, Castronova F C: Once-Daily Aminoglycosides: A Meta-Analysis of Nonneutropenic and Neutropenic Adults. Journal of Pharmacy Technology 1998; 14: 22-923）Kraus D M, Pai M P, Rodvold K A: Efficacy and tolerability of extended-interval aminoglycoside administration in pediatric patients. Paediatr Drugs 2002; 4: 469-84
24）Miron D: Once daily dosing of gentamicin in infants and children. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 1169-73
25）Rao S C, Srinivasjois R, Moon K: One dose per day compared to multiple doses per day of gentamicin for treatment ofsuspected or proven sepsis in neonates. Cochrane Database Syst Rev 2016; 12: CD005091
26）Yamada T, Fujii S, Shigemi A, Takesue Y: A meta-analysis of the target trough concentration of gentamicin and amikacin for reducing the risk of nephrotoxicity. J Infect Chemother 2021; 27: 256-61
27）Murry K R, McKinnon P S, Mitrzyk B, Rybak M J: Pharmacodynamic characterization of nephrotoxicity associated withonce-daily aminoglycoside. Pharmacotherapy 1999; 19: 1252-6028）Korzeniowski O, Sande M A: Combination antimicrobial therapy for Staphylococcus aureus endocarditis in patients
addicted to parenteral drugs and in nonaddicts: A prospective study. Ann Intern Med 1982; 97: 496-503
29）Buchholtz K, Larsen C T, Schaadt B, Hassager C, Bruun N E: Once versus twice daily gentamicin dosing for infective
endocarditis: a randomized clinical trial. Cardiology 2011; 119: 65-71
30）Baddour L M, Wilson W R, Bayer A S, Fowler V G Jr, Tleyjeh I M, Rybak M J, et al: Infective endocarditis in adults:
diagnosis, antimicrobial therapy, and management of complications: a scientific statement for healthcare professionals
from the American Heart Association. Circulation 2015; 132: 1435-86
31）Gould F K, Denning D W, Elliott T S, Foweraker J, Perry J D, Prendergast B D, et al: Guidelines for the diagnosis andantibiotic treatment of endocarditis in adults: a report of the Working Party of the British Society for Antimicrobial
Chemotherapy. J Antimicrob Chemother 2012; 67: 269-89
32）Habib G, Hoen B, Tornos P, Thuny F, Prendergast B, Vilacosta I, et al: Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009): the Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by the European Society of ClinicalMicrobiology and Infectious Diseases (ESCMID) and the International Society of Chemotherapy (ISC) for Infection andCancer. Eur Heart J 2009; 30: 2369-413
33）谷風尚子，小松方，島川宏一，山本育由：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌肺炎に対する硫酸アルベカシン治療におけるPK/PD 解析の臨床的有用性。日化療会誌 2004; 52: 469-73
34）小林昌宏，斉京明子，相馬一亥，矢後和夫，砂川慶介：PK/PD 解析に基づく arbekacin の至適投与法。日化療会誌 2006;
54: 18-24
35）Sato R, Tanigawara Y, Kaku M, Aikawa N, Shimizu K: Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of arbekacin fortreatment of patients infected with methicillin-resistant Staphylococcus aureus . Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:
3763-936）河野仁，谷川原祐介：硫酸アルベカシンの薬物血中濃度モニタリング施行患者に対する特定使用成績調査。TDM 研究

2010; 27: 55-71
37）Oda K, Fujii S, Yamamoto T, Mayumi T, Takesue Y: Evaluation of once-daily dosing and target concentrations in therapeutic drug monitoring for arbekacin: A meta-analysis. J Infect Chemother 2021; 27: 26-31
38）Streetman D S, Nafziger A N, Destache C J, Bertino A S Jr: Individualized pharmacokinetic monitoring results in lessaminoglycoside-associated nephrotoxicity and fewer associated costs. Pharmacotherapy 2001; 21: 443-51
39）Kashuba A D, Nafziger A N, Drusano G L, Bertino J S Jr: Optimizing aminoglycoside therapy for nosocomial pneumonia
caused by gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 623-940）相川直樹，河野茂，賀来満夫，渡辺彰，山口惠三，谷川原祐介：MRSA 感染症患者に対する arbekacin 200 mg 1 日

1 回投与の治療効果―臨床薬理試験―。日化療会誌 2008; 56: 299-312
41）Zelenitsky S A, Harding G K, Sun S, Ubhi K, Ariano R E: Treatment and outcome of Pseudomonas aeruginosa bacterae52(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

mia: an antibiotic pharmacodynamic analysis. J Antimicrob Chemother 2003; 52: 668-74
42）Sung L, Dupuis L L, Bliss B, Taddio A, Abdolell M, Allen U, et al: Randomized controlled trial of once- versus thrice-daily
tobramycin in febrile neutropenic children undergoing stem cell transplantation. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1869-77
43）Trujillo H, Robledo J, Robledo C, Espinal D, Garces G, Mejia J, et al: Single daily dose amikacin in paediatric patients withsevere gram-negative infections. J Antimicrob Chemother 1991; 27 (Suppl C): 141-744）Vic P, Ategbo S, Turck D, Husson M O, Launay V, Loeuille G A, et al: Efficacy, tolerance, and pharmacokinetics of once
daily tobramycin for pseudomonas exacerbations in cystic fibrosis. Arch Dis Child 1998; 78: 536-945）Yamamoto T, Yasuno N, Katada S, Hisaka A, Hanafusa N, Noiri E, et al: Proposal of a pharmacokinetically optimized
dosage regimen of antibiotics in patients receiving continuous hemodiafiltration. Antimicrob Agents Chemother 2011;
55: 5804-12
46）Ruiz J, Ramirez P, Company M J, Gordon M, Villarreal E, Concha P, et al: Impact of amikacin pharmacokinetic/pharmacodynamic index on treatment response in critically ill patients. J Glob Antimicrob Resist 2018; 12: 90-5
47）Ahmed R M, Hannigan I P, MacDougall H G, Chan R C, Halmagyi G M: Gentamicin ototoxicity: a 23-year selected caseseries of 103 patients. Med J Aust 2012; 196: 701-4
48）Ariano R E, Zelenitsky S A, Kassum D A: Aminoglycoside-induced vestibular injury: maintaining a sense of balance. Ann
Pharmacother 2008; 42: 1282-949）Black F O, Pesznecker S, Stallings V: Permanent gentamicin vestibulotoxicity. Otol Neurotol 2004; 25: 559-69
50）Vandebona H, Mitchell P, Manwaring N, Griffiths K, Gopinath B, Wang J J, et al: Prevalence of mitochondrial 1555A-＞G mutation in adults of European descent. N Engl J Med 2009; 360: 642-4
51）Stratford B C, Dixson S, Cobcroft A J: Serum levels of gentamicin and tobramycin after slow intravenous bolus injection.
Lancet 1974; 1: 378-952）Begg E J, Barclay M L, Kirkpatrick C M: The therapeutic monitoring of antimicrobial agents. Br J Clin Pharmacol 2001;
52 (Suppl 1): 35s-43s53）Hanberger H, Edlund C, Furebring M, G Giske C, Melhus A, Nilsson L E, et al: Rational use of aminoglycosides--review
and recommendations by the Swedish Reference Group for Antibiotics (SRGA). Scand J Infect Dis 2013; 45: 161-75
54）du Toit M, Burger J R, Rakumakoe D M, Rheeders M: Standards of aminoglycoside therapeutic drug monitoring in aSouth African private hospital: perspectives and implications. Ghana Med J 2019; 53: 8-1255）Zaske D E, Cipolle R J, Rotschafer J C, Solem L D, Mosier N R, Strate R G: Gentamicin pharmacokinetics in 1,640 patients:
method for control of serum concentrations. Antimicrob Agents Chemother 1982; 21: 407-11
56）Tanigawara Y, Sato R, Morita K, Kaku M, Aikawa N, Shimizu K: Population pharmacokinetics of Arbekacin in patients
infected with methicillin-resistant Staphylococcus aureus . Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 3754-62
57）池田桂子，池田智絵，加藤克洋，冨山直樹，松野純男，松山賢治，他：アルベカシン硫酸塩のピーク値に影響を与える因子。医療薬学 2009; 35: 701-5
58）Weinstein M P, Clinical and Laboratory Standards Institute: Performance standards for antimicrobial susceptibility testing: 30th informational supplement, CLSI, Wayne, Pa. 2020
59）Marangos M N, Nicolau D P, Quintiliani R, Nightingale C H: Influence of gentamicin dosing interval on the efficacy of
penicillin-containing regimens in experimental Enterococcus faecalis endocarditis. J Antimicrob Chemother 1997; 39:519-2260）Moellering R C Jr, Wennersten C, Weinberg A N: Synergy of penicillin and gentamicin against Enterococci. J Infect Dis
1971; 124 (Suppl): S207-9
61）Harwick H J, Kalmanson G M, Guze L B: In vitro activity of ampicillin or vancomycin combined with gentamicin or streptomycin against enterococci. Antimicrob Agents Chemother 1973; 4: 383-7
62）Matsumoto J Y, Wilson W R, Wright A J, Geraci J E, Washington J A 2nd: Synergy of penicillin and decreasing concentration of aminoglycosides against enterococci from patients with infective endocarditis. Antimicrob Agents Chemother
1980; 18: 944-7
63）Raveh D, Kopyt M, Hite Y, Rudensky B, Sonnenblick M, Yinnon A M: Risk Factors for Nephrotoxicity in Elderly Patients
Receiving Once-Daily Aminoglycosides. QJM 2002; 95: 291-7
64）Kato H, Hagihara M, Hirai J, Sakanashi D, Suematsu H, Nishiyama N, et al: Evaluation of Amikacin Pharmacokinetics andPharmacodynamics for Optimal Initial Dosing Regimen. Drugs R D 2017; 17: 177-87
53(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

65）茂見茜里，天達菜緒，中嶋洋生，川村英樹，児玉祐一，西順一郎，他：アミカシンの TDM の実施状況とトラフ濃度と腎毒性発現との関連性に関する検討。日化療会誌 2018; 66: 23966）木村利美，砂川慶介，戸塚恭一，松本哲哉，花木秀明，相馬一亥，他：硫酸アルベカシンの至適血中ピーク濃度を達成するための用量設定試験。日化療会誌 2011; 59: 597-604
67）Yamamoto Y, Izumikawa K, Hashiguchi K, Fukuda Y, Kobayashi T, Kondo A, et al: The efficacy and safety of high-dosearbekacin sulfate therapy (once-daily treatment) in patients with MRSA infection. J Infect Chemother 2012; 18: 241-6
68）Matsumoto T, Hanaki H, Kimura T, Nemoto M, Higashihara M, Yokota H, et al: Clinical efficacy and safety of arbekacinsulfate in patients with MRSA sepsis or pneumonia: a multi-institutional study. J Infect Chemother 2013; 19: 128-37
69）Duszynska W, Taccone F S, Hurkacz M, Kowalska-Krochmal B, Wiela-Hoje㶠ska A, Kübler A: Therapeutic drug monitoring of amikacin in septic patients. Crit Care 2013; 17: R16570）Miura K, Nakagawa M, Takahashi H, Uchino Y, Kodaira H, Iriyama N, et al. Clinical efficacy and safety of arbekacin for
high-risk infections in patients with hematological malignancies. Int J Hematol 2016; 103: 334-40
71）Lau W K, Young L S, Black R E, Winston D J, Linne S R, Weinstein R J, et al: Comparative Efficacy and Toxicity of Amikacin/Carbenicillin Versus Gentamicin/Carbenicillin in Leukopenic Patients: A Randomized Prospective Trial. Am J
Med 1977; 62: 959-66
72）Smith C R, Maxwell R R, Edwards C Q, Rogers J F, Lietman P S: Nephrotoxicity induced by gentamicin and amikacin.
Johns Hopkins Med J 1978; 142: 85-9073）Selby N M, Shaw S, Woodier N, Fluck R J, Kolhe N V: Gentamicin-associated acute kidney injury. QJM 2009; 102: 873-80
74）Paquette F, Bernier-Jean A, Brunette V, Ammann H, Lavergne V, Pichette V, et al: Acute Kidney Injury and Renal
Recovery with the Use of Aminoglycosides: A Large Retrospective Study. Nephron 2015; 131: 153-6075）Kimura M, Yamagishi Y, Kawasumi N, Mikamo H: Clinical investigation of arbekacin sulfate based on Cmax/MIC. Jpn J
Antibiot 2012; 65: 263-976）Demczar D J, Nafziger A N, Bertino J S Jr: Pharmacokinetics of gentamicin at traditional versus high doses: implications
for once-daily aminoglycoside dosing. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 1115-9
77）Picard W, Bazin F, Clouzeau B, Bui H N, Soulat M, Guilhon E, et al: Propensity-based study of aminoglycoside nephrotoxicity in patients with severe sepsis or septic shock. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 7468-74
78）Nezic L, Derungs A, Bruggisser M, Tschudin-Sutter S, Krähenbühl S, Haschke M: Therapeutic drug monitoring of once
daily aminoglycoside dosing: comparison of two methods and investigation of the optimal blood sampling strategy. Eur J
Clin Pharmacol 2014; 70: 829-37
79）Xuan D, Lu J F, Nicolau D P, Nightingale C H: Population pharmacokinetics of tobramycin in hospitalized patients receiving once-daily dosing regimen. Int J Antimicrob Agents 2000; 15: 185-91
80）Xuan D, Nicolau D P, Nightingale C H: Population pharmacokinetics of gentamicin in hospitalized patients receiving oncedaily dosing. Int J Antimicrob Agents 2004; 23: 291-5
81）Maller R, Ahrne H, Holmen C, Lausen I, Nilsson L E, Smedjegård J: Once- versus twice-daily amikacin regimen: efficacy
and safety in systemic gram-negative infections. Scandinavian Amikacin Once Daily Study Group. J Antimicrob Chemother 1993; 31: 939-48
82）Ehrmann S, Mercier E, Vecellio L, Ternant D, Paintaud G, Dequin P F: Pharmacokinetics of high-dose nebulized amikacinin mechanically ventilated healthy subjects. Intensive Care Med 2008; 34: 755-62
83）Hansen M, Christrup L L, Jarløv J O, Kampmann J P, Bonde J: Gentamicin dosing in critically ill patients. Acta Anaesthesiol Scand 2001; 45: 734-40
84）Bracco D, Landry C, Dubois M J, Eggimann P: Pharmacokinetic variability of extended interval tobramycin in burnpatients. Burns 2008; 34: 791-6
85）Conil J M, Georges B, Breden A, Segonds C, Lavit M, Seguin T, et al: Increased amikacin dosage requirements in burnpatients receiving a once-daily regimen. Int J Antimicrob Agents 2006; 28: 226-30
86）Gyselynck A M, Forrey A, Cutler R: Pharmacokinetics of gentamicin: distribution and plasma and renal clearance. J Infect
Dis 1971; 124 (Suppl): S70-6
87）Plantier J, Forrey A W, OʼNeill M A, Blair A D, Christopher T G, Cutler R E: Pharmacokinetics of amikacin in patientswith normal or impaired renal function: radioenzymatic acetylation assay. J Infect Dis 1976; 134 (Suppl): S323-30
88）Labovitz E, Levison M E, Kaye D: Single-dose daily gentamicin therapy in urinary tract infection. Antimicrob Agents
54(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

Chemother 1974; 6: 465-70
89）Okada K, Kawamura N, Ohkoshi M, Oda T, Ikeda N, Nemoto S: Studies on tobramycin by the intravenous drip infusion
method. Jpn J Antibiot 1984; 37: 605-14
90）Schentag J J, Jusko W J: Gentamicin persistence in the body. Lancet 1977; 1: 486
91）Jao R L, Jackson G G: Gentamicin Sulfate, New Antibiotic against Gram-Negative Bacilli. Laboratory, Pharmacological, andClinical Evaluation. JAMA 1964; 189: 817-22
92）Bodey G P, Valdivieso M, Feld R, Rodriguez V: Pharmacology of amikacin in humans. Antimicrob Agents Chemother
1974; 5: 508-12
93）佐藤信雄，三浦有紀，三富奈由，林宏行，鈴木尚，芝崎茂樹，他：母集団薬物動態解析による硫酸アルベカシンの成人患者における 1 日 1 回投与法の有用性検討。TDM 研究 2010; 27: 98-110
94）Nestaas E, Bangstad H J, Sandvik L, Wathne K O: Aminoglycoside extended interval dosing in neonates is safe and effective: a meta-analysis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005; 90: F294-30095）Dersch-Mills D, Akierman A, Alshaikh B, Yusuf K: Validation of a dosage individualization table for extended-interval
gentamicin in neonates. Ann Pharmacother 2012; 46: 935-42
96）Nicolau D P, Freeman C D, Belliveau P P, Nightingale C H, Ross J W, Quintiliani R: Experience with a once-daily aminoglycoside program administered to 2,184 adult patients. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 650-597）de Hoog M, Mouton J W, Schoemaker R C, Verduin C M, van den Anker J N: Extended-interval dosing of tobramycin inneonates: implications for therapeutic drug monitoring. Clin Pharmacol Ther 2002; 71: 349-58
98）Heilbron D C, Holliday M A, al-Dahwi A, Kogan B A: Expressing glomerular filtration rate in children. Pediatr Nephrol
1991; 5: 5-1199）Iwai N, Sasaki A, Taneda Y, Mizoguchi F, Nakamura H, Kawamura M, et al: Pharmacokinetics in neonates and infants
following administration of amikacin. Jpn J Antibiot 1987; 40: 1157-75
100）Lulic-Botica M, Sheer T, Edwards D, Thomas R L, Natarajan G: Impact of small-for-gestational age (SGA) status on gentamicin pharmacokinetics in neonates. J Clin Pharmacol 2014; 54: 39-45
101）Quaggin S E, Kreidberg J: Embriology of the kidneys. In Taal M A, Chertow G M, Marsden P A, Skorecki K, Yu A S L,
Brenner B M (ed.). Brenner and Rectorʼs The Kidney, 9th ed. Saunders, Philadelphia, PA. 2011
102）Tayman C, Rayyan M, Allegaert K: Neonatal pharmacology: extensive interindividual variability despite limited size. J
Pediatr Pharmacol Ther 2011; 16: 170-84
103）Vu㶜i㶛evi㶛 K, Rakonjac Z, Miljkovi㶛 B, Jankovi㶛 B, Prostran M: Pharmacokinetic variability of amikacin after once-daily
and twice-daily dosing regimen in full-term neonates. J Pharmacol Sci 2014; 124: 138-43
104）Kiatchoosakun P, Kosalaraksa P, Jirapradittha J, Taksaphan S, Tassniyom S: Once-daily gentamicin dosing of 4 Mg/Kg/
dose in neonates. J Med Assoc Thai 2005; 88: 934-8
105）Czeizel A E, Rockenbauer M, Olsen J, Sørensen H T: A teratological study of aminoglycoside antibiotic treatment during
pregnancy. Scand J Infect Dis 2000; 32: 309-13
106）Anaizi N: Once-daily dosing of aminoglycosides. A consensus document. Int J Clin Pharmacol Ther 1997; 35: 223-6
107）Gilbert B, Robbins P, Livornese L L Jr: Use of antibacterial agents in renal failure. Med Clin North Am 2011; 95: 677-702
108）Gilbert D N, Moellering R C, Eliopoulis G M, Chambers H F, Michael S S: The Sanford guide to antimicrobial therapy
2011, 41st ed. Antimicrobial Therapy, Sperryville, VA. 2011109）Wallace A W, Jones M, Bertino J S Jr: Evaluation of four once-daily aminoglycoside dosing nomograms. Pharmacotherapy
2002; 22: 1077-83
110）Sowinski K M, Magner S J, Lucksiri A, Scott M K, Hamburger R J, Mueller B A: Influence of hemodialysis on gentamicin
pharmacokinetics, removal during hemodialysis, and recommended dosing. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 355-61
111）Heintz B H, Matzke G R, Dager W E: Antimicrobial dosing concepts and recommendations for critically ill adult patients
receiving continuous renal replacement therapy or intermittent hemodialysis. Pharmacotherapy 2009; 29: 562-77
112）Veinstein A, Venisse N, Badin J, Pinsard M, Robert R, Dupuis A: Gentamicin in hemodialyzed critical care patients: early
dialysis after administration of a high dose should be considered. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: 977-82
113）Palevsky P M: Intensity of continuous renal replacement therapy in acute kidney injury. Semin Dial 2009; 22: 151-4
114）Humes H D: Aminoglycoside nephrotoxicity. Kidney Int 1988; 33: 900-11115）Moore R D, Smith C R, Lipsky J J, Mellits E D, Lietman P S: Risk factors for nephrotoxicity in patients treated with
55

(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

aminoglycosides. Ann Intern Med 1984; 100: 352-7
116）Paterson D L, Robson J M, Wagener M M: Risk factors for toxicity in elderly patients given aminoglycosides once daily.
J Gen Intern Med 1998; 13: 735-9
117）Bertino J S Jr, Booker L A, Franck P A, Jenkins P L, Franck K R, Nafziger A N: Incidence of and significant risk factors
for aminoglycoside-associated nephrotoxicity in patients dosed by using individualized pharmacokinetic monitoring. J
Infect Dis 1993; 167: 173-9118）Paul M, Lador A, Grozinsky-Glasberg S, Leibovici L: Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis. Cochrane Database Syst Rev 2014; 2014: CD003344
119）Farchione L A: Inactivation of aminoglycosides by penicillins. J Antimicrob Chemother 1981; 8 (Suppl A): 27-36
120）Place J D, Thompson S G, Clements H M, Ott R A, Jensen F C: Gentamicin substrate-labeled fluorescent immunoassay
containing monoclonal antibody. Antimicrob Agents Chemother 1983; 24: 246-51
121）Fuchs P C, Stickel S, Anderson P H, Barry A L, Shilling S: In vitro inactivation of aminoglycosides by sulbactam, otherbeta-lactams, and sulbactam-beta-lactam combinations. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 182-4
122）Pickering L K, Gearhart P: Effect of time and concentration upon interaction between gentamicin, tobramycin, Netilmicin,
or amikacin and carbenicillin or ticarcillin. Antimicrob Agents Chemother 1979; 15: 592-6
123）積水メディカル：体外診断用医薬品ナノピアⓇTDM アルベカシン添付文書。2017 年 1 月改訂（第 3 版）
124）Keevil B G, Lockhart S J, Cooper D P: Determination of tobramycin in serum using liquid chromatography-tandem mass
spectrometry and comparison with a fluorescence polarisation assay. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci
2003; 794: 329-35
125）Breaud A R, Henemyre-Harris C L, Schools S, Emezienna N, Clarke W: Rapid quantification of the aminoglycoside arbekacin in serum using high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Clin Chim Acta 2013; 418:
102-6126）Bijleveld Y, de Haan T, Toersche J, Jorjani S, van der Lee J, Groenendaal F, et al: A simple quantitative method analysing
amikacin, gentamicin, and vancomycin levels in human newborn plasma using ion-pair liquid chromatography/tandem
mass spectrometry and its applicability to a clinical study. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2014; 951952: 110-8
127）Cazorla-Reyes R, Romero-González R, Frenich A G, Rodríguez Maresca M A, Martínez Vidal J L: Simultaneous analysisof antibiotics in biological samples by ultra high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J
Pharm Biomed Anal 2014; 89: 203-12
128）da Silva A C C, de Lima Feltraco Lizot L, Bastiani M F, Antunes M V, Brucker N, Linden R: Ready for TDM: Simultaneous quantification of amikacin, vancomycin and creatinine in human plasma employing ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Clin Biochem 2019; 70: 39-45
129）da Silva A C C, de Lima Feltraco Lizot L, Bastiani M F, Venzon Antunes V, Brucker N, Linden R: Dried plasma spots fortherapeutic monitoring of amikacin: Validation of an UHPLC-MS/MS assay and pharmacokinetic application. J Pharm
Biomed Anal 2020; 184: 113201

56(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

4.

ボリコナゾール

CQ1．ボリコナゾール（VRCZ）使用症例において TDM の適応は？
Executive summary
a．CYP2C19 の遺伝子多型による poor metabolizer（PM）の高率な日本人においては副作用予防のためにルーチンのTDM を考慮する1〜11）（III-A）。
b．治療前より慢性肝機能障害を有する症例（Child-Pugh クラス A，B）では減量投与が行われるため，TDM での濃度確認が必要である12〜14）（II）。
c．重症の侵襲性カンジダ症や侵襲性肺アスペルギルス症など重症真菌感染症治療を行う場合，治療失敗のリスクを減らす目的で TDM を行う15〜17）（II）。
d．肝機能障害発生時（I）や臨床反応が認められない場合（II）は TDM を実施し用量調節を行う6，15，18〜27）。
e．視覚障害は血中濃度上昇と関連性が報告されている6，24〜26，28，29）。視覚障害発生時には TDM を考慮する。ただし自然に改善することも多く，TDM による用量調節の意義は明確ではない（III-B）。
f．初回 TDM に基づき，投与量を変更した場合，VRCZ は非線形の薬物動態（PK）（投与量と血中濃度は比例関係にない）を示すため，TDM による血中濃度の確認が必要となる30，31）（II）。
g．外来治療においても長期使用例では TDM を考慮する（III-A）。
h．深在性真菌症の予防として VRCZ 投与を受けた移植レシピエントでは TDM を実施する19，32，33）（II）。
i．小児では一般に年齢によるクリアランスの差が大きく，TDM による評価が必要である34〜40）（II）。
CQ2．TDM において測定が推奨されるパラメータは何か？
Executive summarya．治療効果を示す PK/薬力学（PD）パラメータは AUC/最小発育阻止濃度（MIC）と考えられている41〜43）（III-A）。
b．複数ポイントの濃度測定が必要な AUC 評価23）は実地臨床で困難なため，治療効果ならびに副作用の代替指標としてトラフ値を測定する23〜26，39〜41，44，45）（II）。
c．タンパク結合率は 50〜60％であり，最近では遊離型濃度での報告も多いが，実地臨床では全血中濃度で評価する46）（III-A）。
CQ3．推奨される初回 TDM の時期は？
Executive summarya．通常投与では 5〜7 日目に定常状態に達するため，採血はその時点で行う30，47）（II）。
最近ではより早期に定常状態に達するとの報告も多い47~51）。
CQ4．成人で推奨される TDM の目標濃度は？
Executive summary
a．VRCZ トラフ濃度は，有効性の面から 1 μ g/mL 以上，安全性の面から 4 μ g/mL 未満をカットオフ値とすることを推奨する（I）。ただし，慎重投与となっている Child-Pugh C の重度肝機能低下患者では 3 μ g/mL 未満を目標濃度としてもよい（III-A）（CQ8．c 参照）。
Limitation
1．治療成功の検討では，原因となる真菌感染が侵襲性カンジタ症だけでなく糸状菌感染も含まれている。
2．血液疾患での報告が多い。
VRCZ 使用患者で，安全性や有効性の面から目標とするトラフ濃度はどの範囲に設定するのか？

57(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

Systematic review ＆メタ解析（ガイドライン委員会が実施）【安全性】
P（患者）：TDM 実施の成人患者
I（介入）：トラフ濃度 カットオフ値（3，4，5，6 μ g/mL）未満
C（対照）：トラフ濃度 カットオフ値（3，4，5，6 μ g/mL）以上
O（アウトカム）：肝機能障害発現率，神経障害（視覚障害，幻覚）Study or Subgroup
Hagiwara 2009
Hamada 2020
Hirata 2019
Matsumoto 2009
Okuda 2008
Suzuki 2013
Ueda 2009
Wang 2014＿ 4.0 μg/mL Ctrough ＜＿ 4.0 μg/mL
Odds Ratio
Ctrough ＞
Events
Total
EventsTotal Weight M-H, Random, 95% CI
3
4
0
14
3.5%
67.67 [2.24, 2,041.43]1492
10309 24.4%
5.37 [2.30, 12.54]915
327 12.3%
12.00 [2.46, 58.47]
9
12
1
17
6.4%
48.00 [4.33, 532.30]
8
11
1
17
6.4%
42.67 [3.81, 478.42]
714
4
25 13.2%
5.25 [1.18, 23.46]915
819 14.8%
2.06 [0.52, 8.17]
720
11
124 19.1%
5.53 [1.83, 16.75]

Total（95% CI）
183
552 100.0%
Total events
66
38
Heterogeneity: Tau2＝0.28; Chi2＝10.45, df＝7（p＝0.16）; I2＝33%
Test for overall effect: Z＝5.91（p＜0.00001）

図 1.

Study or Subgroup
Hagiwara 2009
Hamada 2020
Imhof 2006
Okuda 2008
Wang 20187.39 [3.81, 14.36]
0.01
0.1
Favours Ctrough ＜4.0 μg/mL

1

10
100
Favours Ctrough ＞＿ 4.0 μg/mL

トラフ濃度 4 μ g/mL をカットオフ値とした場合の肝機能障害発現に関するメタ解析52）＿ 4.0 μg/mL
Ctrough ＞
Events
Total
3
4
23
100
4
7
1
11
4
24

Ctrough ＜4.0 μg/mL
Odds Ratio
EventsTotal Weight M-H, Random, 95% CI
11.00 [0.82, 147.86]
3
14
5.5%
5.70 [2.84, 11.44]
15
301
75.9%
11.33 [1.40, 92.06]
2
19
8.4%
5.00 [0.19, 134.32]
0
17
3.4%
1.80 [0.18, 18.47]
1
10
6.8%

Total (95% CI)
146361
Total events
35
21
2
2
2
Heterogeneity: Tau ＝0.00; Chi ＝1.61, df＝4 (p＝0.81); I ＝0%
Test for overall effect: Z＝5.65 (p＜0.00001)

図 2.

Odds Ratio
M-H, Random, 95% CI

100.0%

Odds Ratio
M-H, Random, 95% CI

5.76 [3.14, 10.57]
0.01
0.1
1
10
100
Favours Ctrough ＞＿ 4.0 μg/mL
Favours Ctrough ＜4.0 μg/mL

トラフ濃度 4 μ g/mL をカットオフ値とした場合の神経障害発現に関するメタ解析52）

主要な有害反応となる肝機能障害および神経障害について，その発現リスクと血中濃度に関する研究が多くなされてきた。しかし，目標とするトラフ濃度においては報告間で大きく異なっていたことから，これまで明確なカットオ
フ値を評価することが困難であった。
しかし，Hanai らは既存報告を網羅的に含むメタ解析52）を実施し，新たに安全性に関する目標トラフ濃度を検証した。その結果，肝機能障害発現6，11，18，21，27，53〜59）に関しては，VRCZ のトラフ濃度 3〜6 μ g/mL の範囲内でカットオフ値を設定した場合，いずれの濃度においても有意な発現率上昇を認めた。また，特にトラフ濃度が 4 μ g/mL 以上となるとオッズ比（OR）は著明に上昇し（OR＝7.39［95％信頼区間（CI）3.81〜14.36］），3〜6 μ g/mL の濃度範囲の中で最高値を示した（図 1）。その他のカットオフ値に関しては，それぞれ 3 μ g/mL 以上で OR＝5.66［95％ CI 3.21〜9.99］，
5 μ g/mL 以上で OR＝5.54［95％ CI 3.07〜9.99］，6 μ g/mL 以上で OR＝3.71［95％ CI 2.10〜6.55］であった。
また，神経障害発現6，12，21，29，54，56，60）に関する検討も行った結果，VRCZ のトラフ濃度 3〜6 μ g/mL の範囲内におけるいずれのカットオフ値においても有意な発現率上昇を認めた。さらに，肝機能障害発現と同様に，その OR はトラフ濃度が 4 μ g/mL 以上の場合に著明に上昇し最高値を示した（OR＝5.76［95％ CI 3.14〜10.57］）（図 2）。その他のカット
オフ値に関しては，3 μ g/mL 以上で OR＝2.64［95％ CI 1.43〜4.86］，5 μ g/mL 以上で OR＝5.02［95％ CI 1.30〜19.34］，
6 μ g/mL 以上で OR＝3.67［95％ CI 1.87〜7.18］であった。
したがって，新たなメタ解析で得られた知見より，安全性の面から VRCZ のトラフ濃度は 3 μ g/mL または 4 μ g/
mL 未満を目標値とすることが考慮される。ただし，肝機能障害および神経障害ともにトラフ濃度 4 μ g/mL をカット
オフ値とした場合に最も高い OR を示したこと，定期的な血中濃度測定によるトラフ濃度管理ができる現状をふまえ，安全性の目標値を 4 μ g/mL 未満とすることが臨床的に妥当であると思われた。

58(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

【有効性】
P：TDM 実施の成人患者
I：トラフ濃度 カットオフ値（0.5，1，2 μ g/mL）以上
C：トラフ濃度 カットオフ値（0.5，1，2 μ g/mL）未満
O：治療成功率（臨床効果 or 死亡率）

Study or Subgroup
Gómez-López 2012
Hashemizadeh 2017
Sebaaly 2016
Smith 2006

＿ 1.0 μg/mL
Ctrough ＞
Events
Total
0
5
6
70
17
63
5
20

Ctrough ＜1.0 μg/mL
Odds Ratio
EventsTotal Weight M-H, Random, 95% CI
0.15 [0.00, 5.18]
13
5.6%
0.17 [0.06, 0.51]
12
34
42.5%
0.83 [0.23, 3.06]
4
13
32.8%
0.44 [0.07, 2.71]
3
7
19.1%

Total (95% CI)
158
57
Total events
28
20
2
2
2
Heterogeneity: Tau ＝0.13; Chi ＝3.59, df＝3 (p＝0.31); I ＝16%
Test for overall effect: Z＝2.47 (p＜0.01)

0.34 [0.15, 0.80]
0.01
0.1
1
10
100
＿1.0 μg/mL
Favours Ctrough ＜1.0 μg/mL
Favours Ctrough ＞

トラフ濃度 1 μ g/mL をカットオフ値とした場合の死亡率に関するメタ解析52）

図 3.

Study or Subgroup
Cabral-Galeano 2015
Chu 2013
Gómez-López 2012
Hagiwara 2009
Hashemizadeh 2017
Lee 2013
Okuda 2008
Pascual 2008
Racil 2012
Ruiz 2018
Smith 2006
Troke 2011
Ueda 2009
Wang 2014

100.0%

Ctrough ＞＿ 1.0 μg/mL
Events
Total
24
25
13
33
5
5
11
12
60
70
25
46
6
20
34
39
22
36
14
20
12
20
466
663
22
31
94
102

Ctrough ＜1.0 μg/mL
Odds Ratio
EventsTotal Weight M-H, Random, 95% CI
46
5.1%
12.00 [0.87, 165.40]
9
13
8.7%
0.29 [0.07, 1.14]
2
3
3.5%
6.60 [0.19, 225.79]
2
5
4.9%
16.50 [1.09, 250.18]
10
34
10.0%
14.40 [5.32, 38.99]
2
6
7.3%
2.38 [0.40, 14.31]
08
4.4%
7.62 [0.38, 152.83]
7
13
8.5%
5.83 [1.38, 24.57]
15
17
7.9%
0.21 [0.04, 1.06]
14
5.5%
7.00 [0.60, 81.68]
2
7
7.1%
3.75 [0.58, 24.28]
103
162
11.5%
1.35 [0.94, 1.94]
13
5.4%
4.89 [0.39, 60.92]
24
42
10.1%
8.81 [3.42, 22.69]

Total (95% Cl)
1,122
323 100.0%
Total events
808
182
2
2
2
Heterogeneity: Tau ＝1.37; Chi ＝53.40, df＝13 (p＜0.00001); I ＝76%
Test for overall effect: Z = 3.00 (p＝0.003)

図 4.

Odds Ratio
M-H, Random, 95% CI

Odds Ratio
M-H, Random, 95% CI

3.35 [1.52, 7.38]
0.01

0.1

Favours Ctrough ＜1.0 μg/mL

1

10

100

Favours Ctrough ＞＿1.0 μg/mL

トラフ濃度 1 μ g/mL をカットオフ値とした場合の治療成功率に関するメタ解析52）

既存のシステマティックレビュー24〜26）における治療成功率を指標とした場合の目標トラフ濃度を表 1 に示す。現時
点でその目標値は報告間でばらつきがみられており（1 μ g/mL または 0.5 μ g/mL），加えて，重要なエンドポイントとなる死亡率を評価した場合にはいずれの目標値においても有意差は認めず，トラフ濃度を適切に管理した場合の予後改善効果に関しては不明瞭であった。
しかし，Hanai らが近年実施したメタ解析52）では，VRCZ のトラフ濃度管理における死亡率改善効果が検証された。
その結果，トラフ濃度のカットオフ値を 1 μ g/mL 以上とした場合に，それ以上の濃度では死亡率15，57，61，62）が有意に減少することを認めた（OR＝0.34［95％ CI 0.15〜0.80］）（図 3）。しかし，この効果は 0.5 μ g/mL 以上または 2 μ g/mL 以
上をカットオフ値とした場合には認められなかった（OR＝0.35［95％ CI 0.04〜3.09］；OR＝0.21［95％ CI 0.03〜1.44］）。
10，
15，16，
18，21，
45，
53，
55〜57，
61，
63〜66）
一方，治療成功率
に関する検討では，トラフ濃度 0.5 μ g/mL 以上で有意な上昇を認め（OR＝3.48［95％ CI 1.45〜8.34］），1 μ g/mL 以上においてもその効果は同様に示された（OR＝3.35［95％ CI 1.52〜7.38］）（図 4）。
ただし，トラフ濃度を 2 μ g/mL 以上とした場合には OR＝2.07［95％ CI 0.96〜4.46］となり有意差は認めなかった。

表 1.

VRCZ トラフ血中濃度の有効性に関する既存のシステマティックレビュー・メタ解析のまとめ
報告者

解析研究数

評価項目

目標トラフ濃度効果

95% CI

12
21
24

治療成功率
治療成功率
治療成功率

＞
＿ 1.0 μ g/mL＞
＿ 0.5 μ g/mL＞
＿ 1.0 μ g/mL

OR＝7.23
RR＝0.46
OR＝2.30

2.84，18.37
0.29，0.74
1.39，3.81

24）

Hamada ら （2012）
Jin ら25）（2016）
Luong ら26）（2016）

OR，odds ratio；RR，risk ratio；CI，confidence interval
59(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

以上より，新たなメタ解析にてトラフ濃度管理における死亡率低下効果を認めたことから，有効性の面ではトラフ
濃度を 1 μ g/mL 以上とすることが推奨される。
CQ5．成人で推奨される投与設計は？
Executive summary
44，
67）a．静注用では，初日は 1 回 6 mg/kg を 1 日 2 回，2 日目以降は 1 回 3〜4 mg/kg を 1 日 2 回点滴投与する（表 2）（I）。
b．肥満患者では補正体重を用いた用量設定を考慮する68〜71）（II）。
c．経口薬は 40 kg を境に 2 通りの固定用量であるが，体格68，69，72，73）や病態から体重あたりの投与量が必要と判断すれば，50 mg 錠，200 mg 錠を併せた rounding dose の使用を考慮する73）（III-A）。
d．痩せの患者では血中濃度が高くなる可能性がある74）（III-A）。
e．TDM ソフトウェアによる投与設計は今後の課題である75，76）（III-B）。

表 2.
VRCZ の用法・用量

成人（体重 40 kg 以上）

成人（体重 40 kg 未満）

ボリコナゾール
200 mg 静注用
通常，VRCZ として初日は 1 回 6 mg/kg
を 1 日 2 回，2 日目
以降は 1 回 3 mg/kg
又は 4 mg/kg を 1 日
2 回点滴静注する。

VRCZ の投与設計

ボリコナゾール
50 mg・200 mg 錠

ボリコナゾール 2,800 mg
ドライシロップ

通常，VRCZ として初日は 1 回 300 mg を 1 日 2 回，2 日目以降は 1 日 1 回
150 mg 又は 1 回 200 mg を 1 日 2 回食間に投与する。なお，症状に応じて又は効果不十分の場合には増量できるが，初日投与量の上限は 400 mg 1
日 2 回，2 日目以降の投与量の上限は 1 回 300 mg 1 日 2 回までとする。
通常，VRCZ として初日は 1 回 150 mg を 1 日 2 回，2 日目以降は 1 日 1 回
100 mg を 1 日 2 回食間に投与する。なお，症状に応じて又は効果不十分の場合には 2 日目以降の投与量を 1 回 150 mg 1 日 2 回まで増量できる。

CQ6．VRCZ 治療患者に対する TDM を用いた antifungal stewardship は有用か？
Executive summarya．初回 TDM による投与量の調節を行うことで，目標濃度範囲への達成確率は向上する6，69）（II）。
b．TDM を用いた antifungal stewardship による肝機能障害予防効果が認められている6，17，77〜79）（II）。
c．肝機能障害発現時において TDM を用いた用量調節により VRCZ 継続投与が可能となる6）（III-A）。
d．色覚異常や幻視などの視覚症状は治療開始早期に発症するため，5 日以降に行われる TDM を用いた介入による予（III-C）。
防効果は得られにくい6）
e．視覚症状発現患者の多くは用量調節の有無にかかわらず自然寛解するため，TDM による用量調節の必要性は不明
である6）（III-B）。
f．経口投与の bioavailability は高いが44，67），必ずしも注射薬と同等な PK ではない6，80，81）（II）。経口 step down において注射薬と同量投与する場合は血中濃度が低下するため，TDM にて用量調節を行う6）（III-A）。
g．経口投与時は，患者の服薬遵守状況や服用時期などを確認したうえで，TDM の評価を行う82，83）（II）。
CQ7．小児における TDM のタイミング，目標濃度，投与設計は？
1．小児における TDM のタイミング
Executive summarya．小児では成人に比べ早期に定常状態に達するため，2 日目の TDM 実施を考慮する84〜86）（III-A）。

60(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

2．小児における目標濃度
Executive summarya．小児では，有効性の面から目標トラフ濃度を 1 μ g/mL 以上とする34，63，87〜92）（II）。
b．安全性の面から，小児では明確なカットオフ値は示されないが84，88，93）（III-B），アジア人では 3〜4 μ g/mL 未満を推奨する（III-A）。
Systematic review ＆メタ解析（ガイドライン委員会が実施）
PICO
【有効性】
P：TDM 実施の小児患者
I：トラフ濃度 1 μ g/mL 以上
C：トラフ濃度 1 μ g/mL 未満
O：治療成功率（臨床効果 or 死亡率）
【安全性】
P：TDM 実施の小児患者
I：トラフ濃度 カットオフ値（3，4，5 μ g/mL）未満
C：トラフ濃度 カットオフ値（3，4，5 μ g/mL）以上
O：肝機能障害発現率，神経障害（視覚障害），全有害事象発現率

Study or Subgroup

Bruggemann
Choi
Gómez-López
Ito
Kang
PieperSoler-Palacín
TuckerCtrough ＞＿ 1.0 μg/mL Ctrough ＜1.0 μg/mL
Events
Total
Events
Total
9
13
2
3
9
14
2
6
2
2
1
2
4
5
1
1
10
11
2
7
24
39
7
13
6
8
3
7
7
10
0
1

Total (95% CI)
102
Total events
71
18
Heterogeneity: Tau2＝0.00; Chi2＝5.10, df＝7 (p＝0.65）; I2＝0%
Test for overall effect: Z＝2.41 (p＝0.02）

40

Odds Ratio
Weight M-H, Random, 95% CI
8.8%
1.13 [0.08, 16.31]
15.4%
3.60 [0.48, 27.11]
4.4%
5.00 [0.11, 220.62]
4.6%
1.00 [0.02, 40.28]
9.1%
25.00 [1.80, 346.69]
39.2%
1.37 [0.39, 4.87]
13.1%
4.00 [0.45, 35.79]
5.3%
6.43 [0.21, 201.07]
100.0%

Odds Ratio
M-H, Random, 95% CI

2.65 [1.20, 5.87]
0.01
0.1
Ctrough ＜1.0 μg/mL

1

10
100
Ctrough ＞＿1.0 μg/mL

Reprinted from J Infect Chemother., 27(2), Hanai Y, et al., 151-160, Copyright (2020), with permission from Japanese Society of Chemotherapy and The
Japanese Association for Infectious Diseases.

図 5.

トラフ濃度 1 μ g/mL をカットオフ値とした場合の治療成功率に関するメタ解析94）
表 3.

有害事象の発生に関するメタ解析・システマティックレビューの要約94）

Odds Ratio(M-H, Random, 95% CI)

No. ofstudiesNo. ofpatients

Event rate of experimentalgroup (%)

Event rate of control
group (%)

I2(%)

Hepatotoxicity＿ 3.0＜3.0 versus ＞＿ 4.0＜4.0 versus ＞＿ 5.0＜5.0 versus ＞

3.09 [0.27, 34.66]
2.72 [0.21, 35.48]
1.84 [0.05, 63.32]

3
3
2

45
45
39

35.0
35.7
33.3

16.0
19.4
23.3

55
54
68

Neurotoxicity＿ 3.0＜3.0 versus ＞＿ 4.0＜4.0 versus ＞＿ 5.0＜5.0 versus ＞

1.10 [0.23, 5.32]
1.00 [0.19, 5.17]
0.38 [0.03, 4.37]

2
2
1

27
27
21

40.0
37.5
25.0

35.3
36.8
47.1

0
0
-

All-cause adverse events＿ 3.0＜3.0 versus ＞＿ 4.0＜4.0 versus ＞＿ 5.0＜5.0 versus ＞

1.42 [0.20, 10.20]
1.70 [0.25, 11.63]
1.16 [0.14, 9.41]

3
3
2

45
45
39

45.0
50.0
44.4

40.0
38.7
43.3

52
41
31

Cut-off value (mg/L)

61(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

表 4.

肝機能障害の発生に関するメタ解析・システマティックレビューの要約：アジア人とアジア人以外での検討94）

Subgroup

Cut-off value(mg/L)

Odds Ratio(M-H, Random, 95% CI)

No. ofstudiesNo. ofpatients

Event rate of experimental group (%)

Event rate ofcontrol group (%)

I2
(%)

Asian
location＿ 3.0＜3.0 versus ＞＿ 4.0＜4.0 versus ＞＿ 5.0＜5.0 versus ＞

8.40 [1.36, 51.92]
6.79 [1.13, 40.68]
9.75 [0.78, 121.84]

2
2
1

27
27
21

60.0
62.5
75.0

11.8
15.8
23.5

0
0
-

non-Asianlocation＿ 3.0＜3.0 versus ＞＿ 4.0＜4.0 versus ＞＿ 5.0＜5.0 versus ＞

0.33 [0.02, 4.55]
0.21 [0.01, 4.76]
0.27 [0.01, 6.29]

1
1
1

18
18
18

10.0
0.0
0.0

25.0
25.0
23.1

-

Reprinted from J Infect Chemother., 27(2), Hanai Y, et al., 151-160, Copyright (2020), with permission from Japanese Society of Chemotherapy and The Japanese Association for Infectious Diseases.

Hanai らは，小児領域における VRCZ トラフ濃度と有効性または安全性との関連性を評価した研究を系統的に集積し，最終的に 9 報の論文でメタ解析を実施した94）。有効性に関する検討34，63，87〜92）では，目標トラフ濃度として 1 μ g/mL
以上のほうが 1 μ g/mL 未満と比較して有意に治療成功率が上昇した（OR＝2.65［95％ CI 1.20〜5.87］）（図 5）。また，全死亡率については 1 μ g/mL 以上のほうが低下傾向を示したが，有意差は認められなかった（OR＝0.35［95％ CI
0.07〜1.73］）。カットオフ値を 2 μ g/mL とした場合，治療効果で有意差は認めなかった（OR＝2.25［95％ CI 0.33〜
15.33］）。
安全性に関する検討87，88，93）において，神経障害発現率および全有害事象発現率においては，いずれのカットオフ値でも有意差は認めなかった（表 3）。肝機能障害発現率では，目標トラフ濃度として 3 μ g/mL 以上のほうが 3 μ g/mL 未
満と比較して肝機能障害発現率が高い傾向を示したが，有意差は認めなかった（OR＝3.09［95％ CI 0.27〜34.66］）。
同様に 4 μ g/mL，5 μ g/mL をカットオフ値とした場合，有意差を認めなかった。しかし，アジア地域での報告に限定したサブグループ解析では，3 μ g/mL および 4 μ g/mL（OR＝8.40［95％ CI 1.36〜51.92］；OR＝6.79［95％ CI 1.13〜
40.68］）のカットオフ値で肝機能障害発現率が有意に上昇した（表 4）。安全性を重視した場合，カットオフ値はオッズ比が大きい 3 μ g/mL が望ましいが，投与量と血中濃度は非線形の関係であり，特に小児では年齢によるクリアランスの差が大きいため予測が困難であることから，実臨床では 4 μ g/mL 未満も許容できると考えた。
3．小児における投与設計は？
Executive summarya．成人用量だと血中濃度が低下する可能性がある36，37，39，95〜98）。表 5 に示す投与設計で成人と同様の AUC が得られることが確認されている93）（II）。
b．Bioavailability は成人より低率となるため，小児では経口薬よりも注射薬からの投与が望ましい38，88，90，99〜101）（III-A）。

表 5.

小児における投与設計

VRCZ の用法・用量

ボリコナゾール
200 mg 静注用小 児（2 歳 以 上 12 歳
未満および 12 歳以上
で体重 50 kg 未満）

通常，VRCZ として初日は 1 回 9 mg/kg
を 1 日 2 回，2 日目以降は 1 回 8 mg/kg
を 1 日 2 回点滴静注する。なお，効果
不 十 分 の 場 合 に は 1 mg/kg ず つ 増 量
し，忍容性が不十分の場合には 1 mg/
kg ずつ減量する。

VRCZ 注射剤による治療後，通常，VRCZ として 1 回
9 mg/kg を 1 日 2 回食間に経口投与する。なお，効果不十分の場合には 1 mg/kg ずつ増量し，忍容性が不十分の場合には 1 mg/kg ずつ減量する（最大投与量として 350 mg を用いた場合は 50 mg ずつ減量する）。ただし，1 回 350 mg 1 日 2 回を上限とする。

小児（12 歳以上で体重 50 kg 以上）

通常，VRCZ として初日は 1 回 6 mg/kg
を 1 日 2 回，2 日目以降は 1 回 3 mg/kg
又は 4 mg/kg を 1 日 2 回点滴静注する。

VRCZ 注射剤による治療後，通常，VRCZ として 1 回
200 mg を 1 日 2 回食間に経口投与する。なお，効果不十分の場合には 1 回 300 mg 1 日 2 回まで増量できる。

62

ボリコナゾール
50 mg・200 mg 錠

(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

ボリコナゾール 2,800 mg
ドライシロップ

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

CQ8．特殊病態（腎機能低下時，肝機能低下時，妊産婦・授乳婦）における VRCZ の適切な使用量と TDM は？
Executive summarya．腎機能低下時：経口薬は腎臓を介する排泄量はきわめて少ないことから用量調整の必要はない。しかし，注射薬は可溶化剤として添加されているスルホブチルエーテル β シクロデキストリンナトリウム（SBECD）が蓄積することから，糸球体濾過速度 30 mL/min 未満の患者では，VRCZ の静脈内投与は慎重投与とされた67）（I）。
b．透析：VRCZ の用量調整は行わなくてもよい。注射薬では SBECD の蓄積の報告もあり，意識レベル，血行動態の安定性，皮膚反応および肝機能検査値など全身状態を観察する必要がある102〜106）。腎障害時には経口投与を推奨す
るものの，近年，SBECD による腎機能障害のリスクはないとされている107）（II）。
c．肝機能低下時
1）軽〜中等度の肝機能低下患者（Child-Pugh クラス A および B）では，投与初日は通常の初日投与量（負荷投与量）とし，2 日目以降は通常の維持投与量の半量とする108）（II）。
2）重度肝機能低下のある患者（Child-Pugh クラス C）では安全性が確認されておらず，維持投与半量では高濃度となる可能性もある。VRCZ 以外の選択肢がない場合は，早期の TDM 実施やトラフ目標濃度 3 μ g/mL 未満も考慮し（III-A），頻回の肝機能検査を行う12〜14，109，110）。
d．妊婦への投与は避けるべきである111）（III-C）。授乳婦への投与は有益性が危険性を上回る場合にのみ投与する。
CQ9．VRCZ における薬物間相互作用は？
Executive summary
a．CYP2C19，2C9，および 3A4 の阻害作用を有していることから，これらの代謝酵素で代謝される薬剤との併用には十分注意が必要である112〜143）（I）。主な相互作用を表 6 に示す。
b．カルシニューリン阻害薬との併用時には，カルシニューリン阻害薬の血中濃度が 2〜3 倍上昇することを考慮す（II）。
る118〜122）

63(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

表 6-1.

VRCZ との併用により血中濃度が上昇する（またはその可能性がある）薬物（文献 113 〜 116, 118 〜 122, 127 〜 140 および各添付文書より引用，一部改変）問題となる併用薬剤名

併用
禁忌

抗結核薬
リファブチン
抗 HIV 薬エファビレンツ128）
抗精神病薬
ピモジド
抗不整脈薬
キニジン硫酸塩水和物
片頭痛・慢性頭痛治療薬，麦角アルカロイド
エルゴタミン・エルゴメトリン
睡眠薬（ベンゾジアゼピン系）
トリアゾラム＊
統合失調症・うつ病治療薬
ルラシドン，ブロナンセリン
抗悪性腫瘍薬ベネトクラクス
抗血小板薬
チカグレロル
抗凝固薬
リバーロキサバン
抗ウイルス薬アスナプレビル
脂質異常症治療薬
ロミタピド
心不全治療薬イバブラジン
高血圧症治療薬
アゼルニジピン肺高血圧症治療薬
リオシグアト
抗てんかん薬（ヒダントイン系）
フェニトイン117）
抗 HIV 薬サキナビルメシル酸塩，アンプレナビル，ネルフィナビルメシル酸塩，デラビルジンメシル酸塩，エルビテグラビ
ル，コビシスタット，ダルナビル，エトラビリン
免疫抑制薬
シクロスポリンおよびタクロリムス118 〜122，129），エベロリムス（AUC 上昇比：14.5 倍）＞タクロリムス（3.2 倍）＞シク
ロスポリン（1.7 倍）

影響を受ける CYP
2C9
2C19
3A4
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○

○

○
○

抗凝固薬
○
○
ワルファリンカリウム，アピキサバン
113 〜116）
プロトンポンプ阻害薬○○
オメプラゾール，エソメプラゾール
抗てんかん薬・麻酔薬（ベンゾジアゼピン系）○
ミダゾラム130）
脂質異常症治療薬○
AUC 上昇比：シンバスタチン（＞20 倍）＞アトルバスタチン（3.0 倍）＞フルバスタチン（2.2 倍）＞プラバス
タチン（1.5 倍）＞ロスバスタチン（1.1 倍）
抗不安薬（ベンゾジアゼピン系）○○
ジアゼパム131）併用
睡眠薬（非ベンゾジアゼピン系）○○
注意
ゾルピデム132）
統合失調症治療薬○
クロザピン
ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬○
トファシチニブ
糖尿病治療薬，スルホニル尿素系血糖降下薬○
トルブタミド
抗悪性腫瘍薬ビンクリスチン，ビンブラスチン，ポナチニブ，ロミデプシン，パルボシクリブ，イブルチニブ，キザ○ルチニブ，カバジタキセル，ニロチニブ，テムシロリムス，パノビノスタット，ベネトクラクス，チラ
ブルチニブ，ボスチニブ，オラパリブ，トレチノイン，シロリムス133）
オピオイド○
オキシコドン134），フェンタニル135），メサドン塩酸塩
鎮痛薬○
イブプロフェン136），ジクロフェナク137）
副腎皮質ホルモン製剤○○○
デキサメタゾン，メチルプレドニゾロン等138）
月経困難症，経口避妊薬○
ノルエチステロン，エチニルエストラジオール＊：睡眠薬の AUC 上昇比：トリアゾラム（11.3 倍）＞ブロチゾラム（6.0 倍）＞ゾピクロン（1.8 倍）＞ゾルピデム（1.5 倍）＞リルマザホン（1.4 倍）＞ロルメタゼパム（1.0 倍）
VRCZ は，肝代謝酵素 CYP2C19，2C9，3A4 で代謝されると同時にその阻害作用も有する。特に CYP3A4 に対する阻害作用が強い。上記薬剤はVRCZ との併用で CYP による代謝が阻害され血中濃度が増加する（またはその可能性がある）。特に CYP3A4 による代謝への依存度の高い薬剤では，その影響が大きくなることが予想される。アゾール系抗真菌薬を経口投与した際の CYP3A4 阻害率の程度は異なる139）。中でもイトラコ
140）
ナゾール，VRCZ の阻害率は高く，フルコナゾールの阻害率は比較的低い 。

64(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

表 6-2.

併用により VRCZ の血中濃度が低下する（またはその可能性がある）薬物（文献 112, 117, 123,
127, 128, 141 〜 143 および各添付文書より引用，一部改変）問題となる併用薬剤名

影響を受ける CYP
2C9

2C19

3A4

抗結核薬
リファンピシン，リファブチン
抗 HIV 薬エファビレンツ128），リトナビル112，141）
併用禁忌

併用注意

○
○

○

抗てんかん薬カルバマゼピン○睡眠薬（バルビツール酸系）
バルビタール○

抗てんかん薬（バルビツール酸系）
フェノバルビタール○

抗てんかん薬（ヒダントイン系）
フェニトイン117）○

抗 HIV 薬デラビルジンメシル酸塩○

抗ウイルス薬レテルモビル123）

○

○

○

○

高カリウム血症治療薬
ジルコニウムシクロケイ酸ナトリウム水和物＊
健康食品・サプリメント
142，
143）
セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）○＊：一時的な胃内 pH の上昇により VRCZ の溶解性または吸収が低下し，作用を減弱させる恐れがある。
上記の薬剤は，VRCZ の代謝酵素である CYP を誘導するため，VRCZ の血中濃度が低下する（またはその可能性がある）。特に，CYP3A4 の誘導能を表すパラメータが報告されており，併用する薬剤によっては，VRCZ の血中濃度がかなり低下する117）。

表 6-3.

併用により VRCZ の血中濃度が上昇する（またはその可能性がある）薬物（文献 127 および各添付文書より引用，一部改変）問題となる併用薬剤名

併用注意

抗 HIV 薬サキナビルメシル酸塩，アンプレナビル，ネルフィナビルメシル酸塩，
デラビルジンメシル酸塩，コビシスタット，ダルナビル，エトラビリン
月経困難症，経口避妊薬
ノルエチステロン，エチニルエストラジオール

影響を受ける CYP
2C9

2C19

3A4

○

○

○

○

上記の薬剤は，
VRCZ の代謝酵素である CYP を阻害するため，
VRCZ の血中濃度が上昇する（またはその可能性がある）。

CQ10．VRCZ における血中濃度測定法は？
Executive summary
測定には高速液体クロマトグラフィー（HPLC）法が推奨され，測定に影響を与える因子の報告はない64，144〜156）
（II）。
参考文献
1）Kubota T, Chiba K, Ishizaki T: Genotyping of S-mephenytoin 4ʼ-hydroxylation in an extended Japanese population. Clin
Pharmacol Ther 1996; 60: 661-6
2）Hyland R, Jones B C, Smith D A: Identification of the cytochrome P450 enzymes involved in the N-oxidation of voriconazole. Drug Metab Dispos 2003; 31: 540-7
3）Desta Z, Zhao X, Shin J G, Flockhart D A: Clinical significance of the cytochrome P450 2C19 genetic polymorphism. Clin
65

(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

Pharmacokinet 2002; 41: 913-58
4）木村匡男，山岸由佳，川澄紀代，萩原真生，長谷川高明，三鴨廣繁：CYP2C19 遺伝子解析結果からみたボリコナゾール
血中濃度モニタリングの臨床的意義。Jpn J Antibiot 2010; 63: 255-64
5）Li X, Yu C, Wang T, Chen K, Zhai S, Tang H: Effect of Cytochrome P450 2C19 Polymorphisms on the Clinical Outcomesof Voriconazole: A Systematic Review and Meta-Analysis. Eur J Clin Pharmacol 2016; 72: 1185-93
6）Hamada Y, Ueda T, Miyazaki Y, Nakajima K, Fukunaga K, Miyazaki T, et al: Effects of antifungal stewardship using
therapeutic drug monitoring in voriconazole therapy on the prevention and control of hepatotoxicity and visual symptoms: A multicentre study conducted in Japan. Mycoses 2020; 63: 779-86
7）Saito T, Fujiuchi S, Tao Y, Sasaki Y, Ogawa K, Suzuki K, et al: Efficacy and safety of voriconazole in the treatment ofchronic pulmonary aspergillosis: experience in Japan. Infection 2012; 40: 661-7
8）Luong M L, Hosseini-Moghaddam S M, Singer L G, Chaparro C, Azad S, Lazar N, et al: Risk factors for voriconazole
hepatotoxicity at 12 weeks in lung transplant recipients. Am J Transplant 2012; 12: 1929-35
9）Xing Y, Chen L, Feng Y, Zhou Y, Zhai Y, Lu J: Meta-analysis of the safety of voriconazole in definitive, empirical, andprophylactic therapies for invasive fungal infections. BMC Infect Dis 2017; 17: 798
10）Racil Z, Winterova J, Kouba M, Zak P, Malaskova L, Buresova L, et al: Monitoring trough voriconazole plasma concentrations in haematological patients: real life multicentre experience. Mycoses 2012; 55: 483-92
11）Matsumoto K, Ikawa K, Abematsu K, Fukunaga N, Nishida K, Fukamizu T, et al: Correlation between voriconazole
trough plasma concentration and hepatotoxicity in patients with different CYP2C19 genotypes. Int J Antimicrob Agents2009; 34: 91-4
12）Wang T, Yan M, Tang D, Xue L, Zhang T, Dong Y, et al: A Retrospective, Multicenter Study of Voriconazole TroughConcentrations and Safety in Patients With Child-Pugh Class C Cirrhosis. J Clin Pharm Ther 2018; 43: 849-54
13）Yamada T, Imai S, Koshizuka Y, Tazawa Y, Kagami K, Tomiyama N, et al: Necessity for a Significant Maintenance Dosage Reduction of Voriconazole in Patients With Severe Liver Cirrhosis (Child-Pugh Class C). Biol Pharm Bull 2018; 41:1112-814）Wang T, Yan M, Tang D, Xue L, Zhang T, Dong Y, et al: Therapeutic Drug Monitoring and Safety of Voriconazole
Therapy in Patients With Child-Pugh Class B and C Cirrhosis: A Multicenter Study. Int J Infect Dis 2018; 72: 49-54
15）Smith J, Safdar N, Knasinski V, Simmons W, Bhavnani S M, Ambrose P G, et al: Voriconazole therapeutic drug monitoring. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1570-2
16）Ruiz J, Gordon M, Villarreal E, Peruccioni M, Marqués M R, Poveda-Andrés J L, et al: Impact of Voriconazole Plasma
Concentrations on Treatment Response in Critically Ill Patients. J Clin Pharm Ther 2019; 44: 572-8
17）van Wanrooy M J, Rodgers M G, Span L F, Zijlstra J G, Uges D R, Kosterink J G, et al: Voriconazole Therapeutic Drug
Monitoring Practices in Intensive Care. Ther Drug Monit 2016; 38: 313-8
18）Ueda K, Nannya Y, Kumano K, Hangaishi A, Takahashi T, Imai Y, et al: Monitoring trough concentration of voriconazole
is important to ensure successful antifungal therapy and to avoid hepatic damage in patients with hematological disorders. Int J Hematol 2009; 89: 592-9
19）Trifilio S, Singhal S, Williams S, Frankfurt O, Gordon L, Evens A, et al: Breakthrough fungal infections after allogeneic
hematopoietic stem cell transplantation in patients on prophylactic voriconazole. Bone Marrow Transplant 2007; 40:451-620）Pascual A, Calandra T, Bolay S, Buclin T, Bille J, Marchetti O: Voriconazole therapeutic drug monitoring in patients withinvasive mycoses improves efficacy and safety outcomes. Clin Infect Dis 2008; 46: 201-11
21）Okuda T, Okuda A, Watanabe N, Takao M, Takayanagi K: Retrospective serological tests for determining the optimal
blood concentration of voriconazole for treating fungal infection. Yakugaku Zasshi 2008; 128: 1811-8
22）Miyakis S, van Hal S J, Ray J, Marriott D: Voriconazole concentrations and outcome of invasive fungal infections. Clin
Microbiol Infect 2010; 16: 927-33
23）Kuo I F, Ensom M H H: Role of therapeutic drug monitoring of voriconazole in the treatment of invasive fungal infections.
Can J Hosp Pharm 2009; 62: 469-82
24）Hamada Y, Seto Y, Yago K, Kuroyama M: Investigation and threshold of optimum blood concentration of voriconazole: adescriptive statistical meta-analysis. J Infect Chemother 2012; 18: 501-725）Jin H, Wang T, Falcione B A, Olsen K M, Chen K, Tang H, et al: Trough concentration of voriconazole and its relationship
66(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022with efficacy and safety: a systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2016; 71: 1772-85
26）Luong M L, Al-Dabbagh M, Groll A H, Racil Z, Nannya Y, Mitsani D, et al: Utility of voriconazole therapeutic drug
monitoring: a meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2016; 71: 1786-99
27）Matsumoto K, Abematsu K, Shigemi A, Kanazawa N, Watanabe E, Yokoyama Y, et al: Therapeutic Drug Monitoring of
Voriconazole in Japanese Patients: Analysis Based on Clinical Practice Data. J Chemother 2016; 28: 198-202
28）Tan K, Brayshaw N, Tomaszewski K, Troke P, Wood N: Investigation of the potential relationships between plasma
voriconazole concentrations and visual adverse events or liver function test abnormalities. J Clin Pharmacol 2006; 46:
235-4329）Imhof A, Schaer D J, Schanz U, Schwarz U: Neurological adverse events to voriconazole: evidence for therapeutic drug
monitoring. Swiss Med Wkly 2006; 136: 739-42
30）Purkins L, Wood N, Greenhalgh K, Allen M J, Oliver S D: Voriconazole, a novel wide-spectrum triazole: oral pharmacokinetics and safety. Br J Clin Pharmacol 2003; 56 (Suppl 1): 10-631）Purkins L, Wood N, Ghahramani P, Greenhalgh K, Allen M J, Kleinermans D: Pharmacokinetics and safety of voriconazole
following intravenous- to oral-dose escalation regimens. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 2546-53
32）Trifilio S M, Yarnold P R, Scheetz M H, Pi J, Pennick G, Mehta J: Serial plasma voriconazole concentrations after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 1793-6
33）Trifilio S, Pennick G, Pi J, Zook J, Golf M, Kaniecki K, et al: Monitoring plasma voriconazole levels may be necessary to
avoid subtherapeutic levels in hematopoietic stem cell transplant recipients. Cancer 2007; 109: 1532-5
34）Pieper S, Kolve H, Gumbinger H G, Goletz G, Würthwein G, Groll A H: Monitoring of voriconazole plasma concentrationsin immunocompromised paediatric patients. J Antimicrob Chemother 2012; 67: 2717-24
35）Yanni S B, Annaert P P, Augustijns P, Ibrahim J G, Benjamin D K Jr, Thakker D R: In vitro hepatic metabolism explains
higher clearance of voriconazole in children versus adults: role of CYP2C19 and flavin-containing monooxygenase 3.
Drug Metab Dispos 2010; 38: 25-31
36）Neely M, Rushing T, Kovacs A, Jelliffe R, Hoffman J: Voriconazole pharmacokinetics and pharmacodynamics in children.
Clin Infect Dis 2010; 50: 27-36
37）Michael C, Bierbach U, Frenzel K, Lange T, Basara N, Niederwieser D, et al: Voriconazole pharmacokinetics and safety
in immunocompromised children compared to adult patients. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 3225-32
38）Karlsson M O, Lutsar I, Milligan P A: Population pharmacokinetic analysis of voriconazole plasma concentration datafrom pediatric studies. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 935-44
39）Driscoll T A, Yu L C, Frangoul H, Krance R A, Nemecek E, Blumer J, et al: Comparison of pharmacokinetics and safetyof voriconazole intravenous-to-oral switch in immunocompromised children and healthy adults. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55: 5770-940）Driscoll T A, Frangoul H, Nemecek E R, Murphey D K, Yu L C, Blumer J, et al: Comparison of pharmacokinetics andsafety of voriconazole intravenous-to-oral switch in immunocompromised adolescents and healthy adults. Antimicrob
Agents Chemother 2011; 55: 5780-941）Andes D, Marchillo K, Stamstad T, Conklin R: In vivo pharmacokinetics and pharmacodynamics of a new triazole, voriconazole, in a murine candidiasis model. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 3165-942）Andes D: Pharmacokinetics and pharmacodynamics in the development of antifungal compounds. Curr Opin Investig
Drugs 2003; 4: 991-8
43）Siopi M, Mavridou E, Mouton J W, Verweij P E, Zerva L, Meletiadis J: Susceptibility breakpoints and target values fortherapeutic drug monitoring of voriconazole and Aspergillus fumigatus in an in vitro pharmacokinetic/pharmacodynamic model--authorsʼ response. J Antimicrob Chemother 2015; 70: 634-5
44）Troke P F, Hockey H P, Hope W W: Observational study of the clinical efficacy of voriconazole and its relationship toplasma concentrations in patients. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55: 4782-845）Beredaki M I, Georgiou P C, Siopi M, Kanioura L, Andes D, Arendrup M C, et al: Toward Harmonization of Voriconazole
CLSI and EUCAST Breakpoints for Candida albicans Using a Validated In Vitro Pharmacokinetic/Pharmacodynamic
Model. Antimicrob Agents Chemother 2020; 64: e00170-20
46）Roffey S J, Cole S, Comby P, Gibson D, Jezequel S G, Nedderman A N, et al: The disposition of voriconazole in mouse, rat,
rabbit, guinea pig, dog, and human. Drug Metab Dispos 2003; 31: 731-41
67(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

47）Lazarus H M, Blumer J L, Yanovich S, Schlamm H, Romero A: Safety and pharmacokinetics of oral voriconazole inpatients at risk of fungal infection: a dose escalation study. J Clin Pharmacol 2002; 42: 395-402
48）Karthaus M, Lehrnbecher T, Lipp H P, Kluge S, Buchheidt D: Therapeutic drug monitoring in the treatment of invasive
aspergillosis with voriconazole in cancer patients̶an evidence-based approach. Ann Hematol 2015; 94: 547-56
49）Chau M M, Kong D C, van Hal S J, Urbancic K, Trubiano J A, Cassumbhoy M, et al: Consensus guidelines for optimising
antifungal drug delivery and monitoring to avoid toxicity and improve outcomes in patients with haematological malignancy, 2014. Intern Med J 2014; 44: 1364-8850）Mellinghoff S C, Panse J, Alakel N, Behre G, Buchheidt D, Christopeit M, et al: Primary prophylaxis of invasive fungal
infections in patients with haematological malignancies: 2017 update of the recommendations of the Infectious Diseases
Working Party (AGIHO) of the German Society for Haematology and Medical Oncology (DGHO). Ann Hematol 2018; 97:
197-20751）花井雄貴，木村伊都紀，横尾卓也，西村功史，植草秀介，松尾和廣，他：抗真菌薬ボリコナゾールを安全に使用するための薬物動態パラメータの検討。医療薬学 2013; 39: 571-80
52）Hanai Y, Hamada Y, Kimura T, Matsumoto K, Takahashi Y, Fujii S, et al: Favorable Effects of Voriconazole TroughConcentrations Exceeding 1 μ g/mL on Treatment Success and All-Cause Mortality: A Systematic Review and MetaAnalysis. J Fungi 2021; 7: 306
53）Denning D W, Ribaud P, Milpied N, Caillot D, Herbrecht R, Thiel E, et al: Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2002; 34: 563-71
54）Kim S H, Yim D S, Choi S M, Kwon J C, Han S, Lee D G, et al: Voriconazole-related severe adverse events: clinical application of therapeutic drug monitoring in Korean patients. Int J Infect Dis 2011; 15: e753-855）Wang T, Zhu H, Sun J, Cheng X, Xie J, Dong H, et al: Efficacy and safety of voriconazole and CYP2C19 polymorphism for
optimised dosage regimens in patients with invasive fungal infections. Int J Antimicrob Agents 2014; 44: 436-42
56）萩原恵里，椎原淳，松嶋敦，榎本崇宏，田川暁大，関根朗雅，他：慢性壊死性肺アスペルギルス症におけるボリコナ

ゾール血中濃度測定の有用性の検討。日呼吸会誌 2009; 47: 93-7
57）Hashemizadeh Z, Badiee P, Malekhoseini S A, Raeisi Shahraki H, Geramizadeh B, Montaseri H: Observational Study of
Associations between Voriconazole Therapeutic Drug Monitoring, Toxicity, and Outcome in Liver Transplant Patients.
Antimicrob Agents Chemother 2017; 61: e01211-1758）Suzuki Y, Tokimatsu I, Sato Y, Kawasaki K, Sato Y, Goto T, et al: Association of sustained high plasma trough concentration of voriconazole with the incidence of hepatotoxicity. Clin Chim Acta 2013; 424: 119-22
59）Hirata A, Noto K, Ota R, Yokoyama S, Hosomi K, Takada M, et al: Voriconazole trough concentration and hepatotoxicity
in patients with low serum albumin. Int J Clin Pharmacol Ther 2019; 57: 135-43
60）Dolton M J, Ray J E, Chen S C, Ng K, Pont L G, McLachlan A J: Multicenter study of voriconazole pharmacokinetics andtherapeutic drug monitoring. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56: 4793-961）Gómez-López A, Cendejas-Bueno E, Cuesta I, García Rodríguez J, Rodríguez-Tudela J L, Gutiérrez-Altés A, et al: Voriconazole serum levels measured by high-performance liquid chromatography: a monocentric study in treated patients. Med
Mycol 2012; 50: 439-45
62）Sebaaly J C, MacVane S H, Hassig T B: Voriconazole concentration monitoring at an academic medical center. Am J
Health Syst Pharm 2016; 73: S14-21
63）Cabral-Galeano E, Ruiz-Camps I, Len-Abad O, Pou-Clavé L, Sordé-Masip R, Meije-Castillo Y, et al: Clinical usefulness oftherapeutic drug monitoring of voriconazole in a university hospital. Enferm Infecc Microbiol Clin 2015; 33: 298-302
64）Pascual A, Nieth V, Calandra T, Bille J, Bolay S, Decosterd L A, et al: Variability of voriconazole plasma levels measured
by new high-performance liquid chromatography and bioassay methods. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51: 137-43
65）Chu H Y, Jain R, Xie H, Pottinger P, Fredricks D N: Voriconazole therapeutic drug monitoring: retrospective cohort studyof the relationship to clinical outcomes and adverse events. BMC Infect Dis 2013; 13: 105
66）Lee Y J, Lee S O, Choi S H, Kim Y S, Woo J H, Chun S, et al: Initial voriconazole trough blood levels and clinical outcomesof invasive aspergillosis in patients with hematologic malignancies. Med Mycol 2013; 51: 324-30
67）Johnson L B, Kauffman C A: Voriconazole: a new triazole antifungal agent. Clin Infect Dis 2003; 36: 630-768）Koselke E, Kraft S, Smith J, Nagel J: Evaluation of the effect of obesity on voriconazole serum concentrations. J Antimicrob Chemother 2012; 67: 2957-62
68(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

69）Davies-Vorbrodt S, Ito J I, Tegtmeier B R, Dadwal S S, Kriengkauykiat J: Voriconazole serum concentrations in obese
and overweight immunocompromised patients: a retrospective review. Pharmacotherapy 2013; 33: 22-3070）Eljaaly K, Nix D E: Voriconazole Dosing in Obese Patients. Clin Infect Dis 2016; 63: 286-7
71）Richards P G, Dang K M, Kauffman C A, Stalker K L, Sudekum D, Kerr L, et al: Therapeutic drug monitoring and use ofan adjusted body weight strategy for high-dose voriconazole therapy. J Antimicrob Chemother 2017; 72: 1178-83
72）Hoenigl M, Duettmann W, Raggam R B, Seeber K, Troppan K, Fruhwald S, et al: Potential factors for inadequate voriconazole plasma concentrations in intensive care unit patients and patients with hematological malignancies. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: 3262-773）浜田幸宏，川澄紀代，平井潤，山岸由佳，三鴨廣繁：経口剤ボリコナゾールに関する用量設定の検討。Jpn J Antibiot

2014; 67: 279-84
74）Berge M, Guillemain R, Trégouet D A, Amrein C, Boussaud V, Chevalier P, et al: Effect of cytochrome P450 2C19 genotype on voriconazole exposure in cystic fibrosis lung transplant patients. Eur J Clin Pharmacol 2011; 67: 253-60
75）Chaudhri K, Stocker S L, Williams K M, McLeay R C, Marriott D J E, Di Tanna G L, et al: Voriconazole: an audit of
hospital-based dosing and monitoring and evaluation of the predictive performance of a dose-prediction software package. J Antimicrob Chemother 2020; 75: 1981-4
76）Hope W, Johnstone G, Cicconi S, Felton T, Goodwin J, Whalley S, et al: Software for Dosage Individualization of Voriconazole: a Prospective Clinical Study. Antimicrob Agents Chemother 2019; 63: e02353-18
77）Li H, Li M, Yan J, Gao L, Zhou L, Wang Y, et al: Voriconazole therapeutic drug monitoring in critically ill patients
improves efficacy and safety of antifungal therapy. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2020; 127: 495-504. doi: 10.1111/
bcpt.13465
78）Park W B, Kim N H, Kim K H, Lee S H, Nam W S, Yoon S H, et al: The Effect of Therapeutic Drug Monitoring on Safety
and Efficacy of Voriconazole in Invasive Fungal Infections: A Randomized Controlled Trial. Clin Infect Dis 2012; 55:
1080-779）Boast A, Curtis N, Cranswick N, Gwee A: Voriconazole dosing and therapeutic drug monitoring in children: experiencefrom a paediatric tertiary care centre. J Antimicrob Chemother 2016; 71: 2031-6
80）Hope W W: Population pharmacokinetics of voriconazole in adults. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56: 526-31
81）Wang T, Chen S, Sun J, Cai J, Cheng X, Dong H, et al: Identification of factors influencing the pharmacokinetics of voriconazole and the optimization of dosage regimens based on Monte Carlo simulation in patients with invasive fungal
infections. J Antimicrob Chemother 2014; 69: 463-70
82）Hassan A, Burhenne J, Riedel K D, Weiss J, Mikus G, Haefeli W E, et al: Modulators of very low voriconazole concentrations in routine therapeutic drug monitoring. Ther Drug Monit 2011; 33: 86-93
83）Brüggemann R J, Donnelly J P, Aarnoutse R E, Warris A, Blijlevens N M, Mouton J W, et al: Therapeutic drug monitoring of voriconazole. Ther Drug Monit 2008; 30: 403-11
84）European Medicines Agency.2018.Vfend: EPAR product information. European Medicines Agency, London, United Kingdom
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000387/human̲med̲001135.
jsp&mid=WC0b01ac058001d124
85）Zembles T N, Thompson N E, Havens P L, Kaufman B A, Huppler A R: Optimized Voriconazole Dosing Strategy to
Achieve Therapeutic Serum Concentrations in Children Younger than 2 Years Old. Pharmacotherapy 2016; 36: 1102-8
86）Muto C, Shoji S, Tomono Y, Liu P: Population Pharmacokinetic Analysis of Voriconazole from a Pharmacokinetic Studywith Immunocompromised Japanese Pediatric Subjects. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 3216-23
87）伊藤さつき，石﨑純子，小柴美紀恵，五十嵐康郎，長田直人，菅幸生，他：小児と成人におけるボリコナゾールの血中濃度解析の比較。医療薬学 2010; 36: 213-9
88）Brüggemann R J, van der Linden J W, Verweij P E, Burger D M, Warris A: Impact of therapeutic drug monitoring ofvoriconazole in a pediatric population. Pediatr Infect Dis J 2011; 30: 533-4
89）Kang H M, Lee H J, Cho E Y, Yu K S, Lee H, Lee J W, et al: The Clinical Significance of Voriconazole Therapeutic Drug
Monitoring in Children With Invasive Fungal Infections. Pediatr Hematol Oncol 2015; 32: 557-67
90）Tucker L, Higgins T, Egelund E F, Zou B, Vijayan V, Peloquin C A: Voriconazole monitoring in children with invasive
fungal infections. J Pediatr Pharmacol Ther 2015; 20: 17-23
69(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

91）Soler-Palacín P, Frick M A, Martín-Nalda A, Lanaspa M, Pou L, Roselló E, et al: Voriconazole drug monitoring in the
management of invasive fungal infection in immunocompromised children: a prospective study. J Antimicrob Chemother 2012; 67: 700-692）Choi S H, Lee S Y, Hwang J Y, Lee S H, Yoo K H, Sung K W, et al: Importance of voriconazole therapeutic drug monitoring in pediatric cancer patients with invasive aspergillosis. Pediatr Blood Cancer 2013; 60: 82-7
93）Mori M, Kobayashi R, Kato K, Maeda N, Fukushima K, Goto H, et al: Pharmacokinetics and safety of voriconazole intravenous-to-oral switch regimens in immunocompromised Japanese pediatric patients. Antimicrob Agents Chemother2015; 59: 1004-13
94）Hanai Y, Hamada Y, Kimura T, Matsumoto K, Takahashi Y, Fujii S, et al: Optimal trough concentration of voriconazole
with therapeutic drug monitoring in children: A systematic review and meta-analysis. J Infect Chemother 2021; 27: 15160
95）Hu L, Dai T T, Zou L, Li T M, Ding X S, Yin T: Therapeutic Drug Monitoring of Voriconazole in Children from a Tertiary
Care Center in China. Antimicrob Agents Chemother 2018; 62: e00955-18
96）Liu L, Zhou X, Wu T, Jiang H, Yang S, Zhang Y: Dose optimisation of voriconazole with therapeutic drug monitoring inchildren: a single-centre experience in China. Int J Antimicrob Agents 2017; 49: 483-7
97）Goutelle S, Larcher R, Padoin C, Mialou V, Bleyzac N: Oral voriconazole dose in children: one size does not fit all. Clin
Infect Dis 2010; 51: 870; author reply 871
98）Friberg L E, Ravva P, Karlsson M O, Liu P: Integrated population pharmacokinetic analysis of voriconazole in children,
adolescents and adults. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56: 3032-42
99）Neely M, Margol A, Fu X, van Guilder M, Bayard D, Schumitzky A, et al: Achieving target voriconazole concentrations
more accurately in children and adolescents. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 3090-7100）Mori M, Fukushima K, Miharu M, Goto H, Yoshida M, Shoji S: A retrospective analysis of voriconazole pharmacokinetics
in Japanese pediatric and adolescent patients. J Infect Chemother 2013; 19: 174-9101）Kato K, Nagao M, Yamamoto M, Matsumura Y, Takakura S, Fukuda K, et al: Oral administration and younger age
decrease plasma concentrations of voriconazole in pediatric patients. J Infect Chemother 2016; 22: 27-31
102）Peng L W, Lien Y H: Pharmacokinetics of single, oral-dose voriconazole in peritoneal dialysis patients. Am J Kidney Dis
2005; 45: 162-6
103）Kiser T H, Fish D N, Aquilante C L, Rower J E, Wempe M F, MacLaren R, et al: Evaluation of sulfobutylether-β -cyclodextrin (SBECD) accumulation and voriconazole pharmacokinetics incritically ill patients undergoing continuous renal replacement therapy. Crit Care 2015; 19: 32
104）Hafner V, Czock D, Burhenne J, Riedel K D, Bommer J, Mikus G, et al: Pharmacokinetics of sulfobutylether-beta-cyclodextrin and voriconazole in patients with end-stage renal failure during treatment with two hemodialysis systems andhemodiafiltration. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 2596-602
105）Yasu T, Konuma T, Kuroda S, Takahashi S, Tojo A: Effect of Cumulative Intravenous Voriconazole Dose on Renal Function in Hematological Patients. Antimicrob Agents Chemother 2018; 62: e00507-18
106）Abel S, Allan R, Gandelman K, Tomaszewski K, Webb D J, Wood N D: Pharmacokinetics, safety and tolerance of voriconazole in renally impaired subjects: two prospective, multicentre, open-label, parallel-group volunteer studies. Clin Drug
Investig 2008; 28: 409-20
107）Turner R B, Martello J L, Malhotra A: Worsening renal function in patients with baseline renal impairment treated withintravenous voriconazole: A systematic review. Int J Antimicrob Agents 2015; 46: 362-6
108）Cota J M, Burgess D S: Antifungal dose adjustment in renal and hepatic dysfunction: Pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations. Current Fungal Infection Reports 2010; 4: 120-8
109）Wang T, Yan M, Tang D, Dong Y, Zhu L, Du Q, et al: Using Child-Pugh Class to Optimize Voriconazole Dosage Regimens
and Improve Safety in Patients with Liver Cirrhosis: Insights from a Population Pharmacokinetic Model-based Analysis.
Pharmacotherapy 2021; 41: 172-83
110）Solís-Muñoz P, López J C, Bernal W, Willars C, Verma A, Heneghan M A, et al: Voriconazole hepatotoxicity in severe
liver dysfunction. J Infect 2013; 66: 80-6111）長谷川由希，浜田幸宏：授乳婦。村木優一，高橋佳子 編，スペシャルポピュレーションの抗菌薬投与設計，じほう，東京，2020; 53-65
70(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

112）Mikus G, Schöwel V, Drzewinska M, Rengelshausen J, Ding R, Riedel K D, et al: Potent cytochrome P450 2C19 genotyperelated interaction between voriconazole and the cytochrome P450 3A4 inhibitor ritonavir. Clin Pharmacol Ther 2006;
80: 126-35
113）Qi F, Zhu L, Li N, Ge T, Xu G, Liao S: Influence of different proton pump inhibitors on the pharmacokinetics of voriconazole. Int J Antimicrob Agents 2017; 49: 403-9
114）Blanco Dorado S, Maroñas Amigo O, Latorre-Pellicer A, Rodríguez Jato M T, López-Vizcaíno A, Gómez Márquez A, et
al: A multicentre prospective study evaluating the impact of proton-pump inhibitors omeprazole and pantoprazole onvoriconazole plasma concentrations. Br J Clin Pharmacol 2020; 86: 1661-6. doi: 10.1111/bcp.14267
115）Huang Q, Liu Q, Yin T, Hu L, Ding H, Liu S, et al: Effect of proton pump inhibitors on voriconazole concentrations in
Chinese patients with malignant hematological diseases. Eur J Clin Pharmacol 2020; 76: 833-42
116）Wood N, Tan K, Purkins L, Layton G, Hamlin J, Kleinermans D, et al: Effect of omeprazole on the steady-state pharmacokinetics of voriconazole. Br J Clin Pharmacol 2003; 56 (Suppl 1): 56-61
117）Purkins L, Wood N, Ghahramani P, Love E R, Eve M D, Fielding A: Coadministration of voriconazole and phenytoin:
pharmacokinetic interaction, safety, and toleration. Br J Clin Pharmacol 2003; 56 (Suppl 1): 37-44
118）高嶋美季，谷口理沙，矢野育子，甲野貴久，橋田亨，増田智先，他：造血幹細胞移植患者におけるカルシニューリン阻

害剤とアゾール系抗真菌剤の薬物動態学的相互作用の評価。医療薬学 2009; 35: 233-9
119）Trifilio S M, Scheetz M H, Pi J, Mehta J: Tacrolimus use in adult allogeneic stem cell transplant recipients receiving
voriconazole: preemptive dose modification and therapeutic drug monitoring. Bone Marrow Transplant 2010; 45: 1352-6
120）Mori T, Aisa Y, Kato J, Nakamura Y, Ikeda Y, Okamoto S: Drug interaction between voriconazole and calcineurin inhibitors in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant 2009; 44: 371-4
121）Kawazoe H, Takiguchi Y, Tanaka H, Fukuoka N, Ohnishi H, Ishida T, et al: Change of the blood concentration of tacrolimus after the switch from fluconazole to voriconazole in patients receiving allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Pharm Bull 2006; 29: 2528-31
122）Imamura C K, Furihata K, Okamoto S, Tanigawara Y: Impact of cytochrome P450 2C19 polymorphisms on the pharmacokinetics of tacrolimus when coadministered with voriconazole. J Clin Pharmacol 2016; 56: 408-13
123）Marshall W L, McCrea J B, Macha S, Menzel K, Liu F, van Schanke A, et al: Pharmacokinetics and Tolerability of Letermovir Coadministered With Azole Antifungals（Posaconazole or Voriconazole）in Healthy Subjects. J Clin Pharmacol
2018; 58: 897-904
124）Luo X, Li T, Hu L, Liu S, Zhao H, Zhang J, et al: Differential effects of C-reactive protein levels on voriconazole metabolism
at three age groups in allogeneic hematopoietic cell transplant recipients. J Chemother 2021; 33: 95-105
125）Veringa A, Ter Avest M, Span L F, van den Heuvel E R, Touw D J, Zijlstra J G, et al: Voriconazole metabolism is influenced by severe inflammation: a prospective study. J Antimicrob Chemother 2017; 72: 261-7
126）Allegra S, De Francia S, De Nicolò A, Cusato J, Avataneo V, Manca A, et al: Effect of Gender and Age on Voriconazole
Trough Concentrations in Italian Adult Patients. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 2020; 45: 405-12
127）高橋佳子，竹末芳生 編：ボリコナゾール，兵庫医科大学マニュアル

真菌症における診断と治療の実際，医薬ジャーナル

社，大阪，2015; 152-61
128）Liu P, Foster G, LaBadie R R, Gutierrez M J, Sharma A: Pharmacokinetic interaction between voriconazole and efavirenz
at steady state in healthy male subjects. J Clin Pharmacol 2008; 48: 73-84
129）Romero A J, Le Pogamp P, Nilsson L G, Wood N: Effect of voriconazole on the pharmacokinetics of cyclosporine in renaltransplant patients. Clin Pharmacol Ther 2002; 71: 226-34
130）Saari T I, Laine K, Leino K, Valtonen M, Neuvonen P J, Olkkola K T: Effect of voriconazole on the pharmacokinetics andpharmacodynamics of intravenous and oral midazolam. Clin Pharmacol Ther 2006; 79: 362-70
131）Saari T I, Laine K, Bertilsson L, Neuvonen P J, Olkkola K T: Voriconazole and fluconazole increase the exposure to oral
diazepam. Eur J Clin Pharmacol 2007; 63: 941-9132）Saari T I, Laine K, Leino K, Valtonen M, Neuvonen P J, Olkkola K T: Effect of voriconazole on the pharmacokinetics andpharmacodynamics of zolpidem in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 63: 116-20
133）Sádaba B, Campanero M A, Quetglas E G, Azanza J R: Clinical relevance of sirolimus drug interactions in transplantpatients. Transplant Proc 2004; 36: 3226-8
134）Hagelberg N M, Nieminen T H, Saari T I, Neuvonen M, Neuvonen P J, Laine K, et al: Voriconazole drastically increases
71(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022

抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022

exposure to oral oxycodone. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65: 263-71
135）Saari T I, Laine K, Neuvonen M, Neuvonen P J, Olkkola K T: Effect of voriconazole and fluconazole on the pharmacokinetics of intravenous fentanyl. Eur J Clin Pharmacol 2008; 64: 25-30
136）Hynninen V V, Olkkola K T, Leino K, Lundgren S, Neuvonen P J, Rane A, et al: Effects of the antifungals voriconazole
and fluconazole on the pharmacokinetics of s- (+) - and R- (-) -Ibuprofen. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1967-72
137）Hynninen V V, Olkkola K T, Leino K, Lundgren S, Neuvonen P J, Rane A, et al: Effect of voriconazole on the pharmacokinetics of diclofenac. Fundam Clin Pharmacol 2007; 21: 651-6
138）Li M, Zhu L, Chen L, Li N, Qi F: Assessment of drug-drug interactions between voriconazole and glucocorticoids. J Chemother 2018; 30: 296-303
139）Niwa T, Imagawa Y, Yamazaki H: Drug interactions between nine antifungal agents and drugs metabolized by human
cytochromes P450. Curr Drug Metab 2014; 15: 651-79
140）Ohno Y, Hisaka A, Suzuki H: General framework for the quantitative prediction of CYP3A4-mediated oral drug interactions based on the AUC increase by coadministration of standard drugs. Clin Pharmacokinet 2007; 46: 681-96
141）Liu P, Foster G, Gandelman K, LaBadie R R, Allison M J, Gutierrez M J, et al: Steady-state pharmacokinetic and safety
profiles of voriconazole and ritonavir in healthy male subjects. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51: 3617-26
142）Rengelshausen J, Banfield M, Riedel K D, Burhenne J, Weiss J, Thomsen T, et al: Opposite effects of short-term and longterm St Johnʼs wort intake on voriconazole pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther 2005; 78: 25-33
143）Wang L S, Zhu B, Abd El-Aty A M, Zhou G, Li Z, Wu J, et al: The influence of St Johnʼs Wort on CYP2C19 activity withrespect to genotype. J Clin Pharmacol 2004; 44: 577-81
144）Gage R, Stopher D A: A rapid HPLC assay for voriconazole in human plasma. J Pharm Biomed Anal 1998; 17: 1449-53
145）Pennick G J, Clark M, Sutton D A, Rinaldi M G: Development and validation of a high-performance liquid chromatography
assay for voriconazole. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 2348-50
146）Langman L J, Boakye-Agyeman F: Measurement of voriconazole in serum and plasma. Clin Biochem 2007; 40: 1378-85
147）Wenk M, Droll A, Krähenbühl S: Fast and reliable determination of the antifungal drug voriconazole in plasma using
monolithic silica rod liquid chromatography. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2006; 832: 313-6
148）Theurillat R, Zimmerli S, Thormann W: Determination of voriconazole in human serum and plasma by micellar electrokinetic chromatography. J Pharm Biomed Anal 2010; 53: 1313-8
149）Spriet I, Annaert P, Meersseman P, Hermans G, Meersseman W, Verbesselt R, et al: Pharmacokinetics of caspofungin andvoriconazole in critically ill patients during extracorporeal membrane oxygenation. J Antimicrob Chemother 2009; 63:
767-70150）Perea S, Pennick G J, Modak A, Fothergill A W, Sutton D A, Sheehan D J, et al: Comparison of high-performance liquid
chromatographic and microbiological methods for determination of voriconazole levels in plasma. Antimicrob Agents
Chemother 2000; 44: 1209-13
151）Péhourcq F, Jarry C, Bannwarth B: Direct injection HPLC micro method for the determination of voriconazole in plasmausing an internal surface reversed-phase column. Biomed Chromatogr 2004; 18: 719-22
152）Nakagawa S, Suzuki R, Yamazaki R, Kusuhara Y, Mitsumoto S, Kobayashi H, et al: Determination of the antifungal agent
voriconazole in human plasma using a simple column-switching high-performance liquid chromatography and its application to a pharmacokinetic study. Chem Pharm Bull 2008; 56: 328-31
153）Michael C, Bierbach U, Frenzel K, Lange T, Basara N, Niederwieser D, et al: Determination of saliva trough levels formonitoring voriconazole therapy in immunocompromised children and adults. Ther Drug Monit 2010; 32: 194-9154）Lin S C, Lin S W, Chen J M, Kuo C H: Using sweeping-micellar electrokinetic chromatography to determine voriconazolein patient plasma. Talanta 2010; 82: 653-9155）Gordien J B, Pigneux A, Vigouroux S, Tabrizi R, Accoceberry I, Bernadou J M, et al: Simultaneous determination of fivesystemic azoles in plasma by high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection. J Pharm Biomed Anal
2009; 50: 932-8
156）Chhun S, Rey E, Tran A, Lortholary O, Pons G, Jullien V: Simultaneous quantification of voriconazole and posaconazole
in human plasma by high-performance liquid chromatography with ultra-violet detection. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2007; 852: 223-8

72(一社)日本TDM学会 Executive Summary 2022