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特 集

変化する肺癌治療

Topics 5
肺癌薬物療法工藤健一郎a / 木浦勝行b

要旨：肺小細胞癌は化学療法に対して高感受性で，化学療法の基礎理論が臨床試験で検討されてきたが，近年の基礎研究や新規治療法の開発は停滞していると言わざるをえない．一方，肺非小細胞癌は化学療法への感受性が低く，治療目標は治癒ではなく延命と症状緩和であった．近年，ゲフィチニブ，エルロチニブやクリゾチニブのような分子標的薬の導入や EGFR 遺伝子変異や EML4-ALK 融合遺伝子といったドライバー遺伝子変異の発見などによって病因に焦点をあてた臨床研究が可能となり，治癒を目指した研究に挑戦してもよいかもしれない．
キーワード：化学療法，細胞障害性抗癌薬，oncogenic driver
mutation，分子標的薬
Chemotherapy, Cytotoxic anticancer agent,
Oncogenic driver mutation, Molecular target agent

連絡先：工藤 健一郎〒700‑8558 岡山市北区鹿田町 2‑5‑1ａ

岡山大学大学院医歯薬学総合研究科血液・腫瘍・呼吸器内科学ｂ

岡山大学病院呼吸器・アレルギー内科（E-mail: kudoken19800411@yahoo.co.jp）

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Topics 5

日呼吸誌

3（1），2014

図 1 我が国における肺癌の死亡数/罹患数の年次推移．SCLC：肺小細胞癌，NSCLC：肺非小細胞癌，
CAV：CAV 療法（シクロホスファミド，ドキソルビシン，ビンクリスチン療法），PE：PE 療法（シスプラチン，エトポシド療法），AHF：加速多分割照射法．
［地域がん登録全国推計値．厚生労働省大臣官房統計情報部編．人口動態統計．国立がんセンターがん対策
情報センターhttp://ganjoho.ncc.go.jp/professional/statistics/index.html より引用（accessed on 10 Jul 2012）］

肺癌化学療法の進歩：はじめに迫 る 研 究 を 意 味 し，Harold Varmus の い う 精 密 医 学（precision medicine）の幕開けを告げた．肺癌診療におけるトピックスを図 1，NSCLC における抗癌薬と支持肺癌の化学療法は，肺小細胞癌（small cell lung can-療法の進歩を図 2 に示した．

cer：SCLC）と肺非小細胞癌（non-small cell lung cancer：NSCLC） に 大 別 さ れ る．SCLC は 進 行 が 速 く，60％以上の症例で初診時より遠隔転移を有するが，化学肺小細胞癌療法に高感受性で，化学療法が SCLC に対する第一選択の治療法であり，多くの化学療法の基礎理論（治療強1．限局型肺小細胞癌（limited disease：LD-SCLC）度，大量化学療法，交代療法など）が臨床試験で検討さの治療の進歩れた ．しかし，近年 SCLC に対する新規の基礎研究・現在の LD 症例に対する標準治療は，シスプラチン・1）治療法の開発は停滞している．

エトポシド（cisplatin/etoposide：PE）療法に加速多分

一方で，SCLC と比較し NSCLC に対する化学療法の割照射（accelerated-hyperfractionation：AHF）を早期感受性は低く，進行 NSCLC に対する実地診療における同時併用し，完全奏効例に予防的全脳照射を行うもので治療目標は，治癒ではなく延命や症状緩和にとどまってあるが，この治療法の原型は 1988 年に Turrisi らによいた．しかし，分子標的薬［ゲフィチニブ（geﬁtinib），り報告されている2）．この 25 年間に決定的な治療法の変

エルロチニブ（erlotinib）］の開発と臨床導入，それに伴う化はないといえる．

oncogenic driver mutation の発見［epidermal growth factor receptor（EGFR）遺伝子変異］は NSCLC の病態に

特集

図2

変化する肺癌治療

37

肺非小細胞癌における抗癌薬と支持療法の進歩．

2．進展型肺小細胞癌（extensive disease：ED-SCLC）

platin/irinotecan：PI）療法を比較する RCT（JCOG9511）の治療が行われたが3），PI 療法が奏効率，生存期間中央値とも1969 年に ED 症例に対するシクロホスファミド（cy-に優れており有意な生存期間の延長も認めた．しかし，clophosfamide：CPA）単剤とbest supportive care（BSC）

その後海外で行われた PI 療法のクロスオーバーを認めとの無作為化比較試験（randomized controlled trial：た追試では，有意な生存期間の延長を再現できなかった．

RCT）が行われ，化学療法は生存期間中央値を約 2 倍にその理由として，イリノテカンの薬物動態における人種延長することが示された ．1970 年代には CPA＋ADM差，PI 療法のクロスオーバーの可否などがあげられた．

（Adriamycin：アドリアマイシン）＋VCR（vincristine：

しかし，プラチナ製剤＋エトポシドとプラチナ製剤＋イビンクリスチン）による CAV 療法が標準化学療法としリノテカンとの RCT のメタ解析では，イリノテカン併て用いられていた．1970 年代末に PE 療法が登場し，用群の奏効率が有意に高く，生存期間も延長していた．

ED 症例に対して CAV 療法，PE 療法，CAV/PE 交代

血液毒性は軽度であったが，嘔吐，下痢の頻度が高いこ

療法の 3 群比較試験が 2 つ行われた．Roth らの報告でとが示されている2）．これらの結果から，少なくとも我は 3 群間で奏効率，生存期間とも有意差を認めず ，Fu-が国では，JCOG9511 の対象となった performance sta-kuoka らの報告では奏効率は PE 療法，CAV/PE 交代療

tus（PS）0〜2 の 70 歳以下の患者には，PI 療法が推奨法が有意に優れ，CAV/PE 交代療法で生存期間の有意されている．

2）2）な優越性が認められた2）．PE 療法は他の治療に比べて小細胞癌でも高速シークエンサーを利用した全ゲノム血液毒性が軽い傾向にあり，コンセンサスとして標準化

解析［J Clin Oncol 2013; 31（Suppl）: abstract 7512）］

学療法と考えられるようになった．

や RAD50（MRE11 complex）の missense mutation を我が国で PE 療法とシスプラチン・イリノテカン（cis-有する SCLC 患者に topoisomerase I と CHK 阻害薬が

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日呼吸誌

Topics 53（1），2014

Rosell et al (2002)
Schiller et al (2002)
Zatloukal et al (2003)
Fossella et al (2003)
Mazzanti et al (2003)

Combined
0.75

1.25
1.0
1.5
ハザード比
カルボプラチン併用優位
シスプラチン併用優位

図 3 第 3 世代抗癌薬とシスプラチン併用群で有意に生存期間の延長が示された．
（Hotta ら4）より改変）

inspirational “exceptional response” を示すことが，2013（vindesine），スに第3世代と第2世代の抗癌薬［ビンデシン年の米国癌学会で紹介されている．

ビンブラスチン（vinblastine），エトポシド］を比較する RCT が数多く行われた．メタ解析では奏効率，1 年

肺非小細胞癌生存率のいずれにおいてもシスプラチンベースの第 3 世代抗癌薬が有意に優れていた［Proc Am Soc Clin Oncol
2002; 21: 328a（Abstr 1309）］．その後，プラチナベース

1．シスプラチンの登場
シスプラチンは，再現性をもって腫瘍を縮小させた初めての抗癌薬であるが，当初は強い消化器毒性・腎毒性の化学療法と最適な第 3 世代抗癌薬を探索する RCT が行われた．我が国でも FACS 試験が行われたが，非劣性を証明できず，明確な結論は得られていない．によリ使用を敬遠する医師も多く，1990 年代前半までプラチナ製剤の選択は困難な問題であるが，論文ベー

進行 NSCLC に対する化学療法が予後を改善するというスのメタ解析結果で奏効率はシスプラチン群が有意に高明確な根拠もなかった．しかし，メタ解析で支持療法のく（オッズ比：1.36，p＜0.01），また図 3 に示すようにみと比較して，シスプラチンを含む化学療法は予後を改

第 3 世代の抗癌薬との併用ではシスプラチン併用群の生善することが示された（BMJ 1995; 311: 899-909.）．

存期間が有意に延長していた（ハザード比：1.106，p＝2．1990 年代での進歩0.039）4）．シスプラチンは消化器毒性が強いが，近年パ1990 年代に，イリノテカン，ドセタキセル（docetaxel：ロノセトロン（palonosetron）やアプレピタント（apre-DTX），パクリタキセル（paclitaxel：PTX），ビノレルpitant）の登場により劇的に改善されてきている．またビン（vinorelbine：VNR），ゲムシタビン（gemcitabine：腎障害予防のために大量補液を必要とするが，消化器毒GEM）の第 3 世代抗癌薬が登場し，プラチナ製剤をベー性の改善によって short hydration が考慮されるように

特集

表1

変化する肺癌治療

39

上皮成長因子受容体チロシンリン酸化酵素阻害薬とプラチナ併用化学療法との無作為化比較第 III 相試験
薬剤

無増悪生存期間（ヶ月）

ハザード比（95％信頼区間）

全生存期間
（ヶ月）

ハザード比
（95％信頼区間）

Gefitinib
CDDP/DTX
Gefitinib
CBDCA/PTX
Erlotinib
CBDCA/GEM
Erlotinib
プラチナ併用療法

9.2
6.3
10.8
5.4
13.7
4.6
9.7
5.2

0.52（0.38‑0.72）
0.32（0.24‑0.44）
0.16（0.10‑0.26）
0.16（0.10‑0.26）

35.5
38.8
27.7
26.6
22.7
28.9
22.9
20.8

1.64（0.75‑3.58）
0.89（0.63‑1.24）
1.04（0.69‑1.58）
0.93（0.64‑1.36）

Afatinib
CDDP/PEM

11.1
6.9

0.58
（0.43‑0.78）

NANA

試験名
第 1 世代 TKI
WJTOG3405
NEJ002OPTIMALEURTAC
第 2 世代 TKI
LUX-lung3

CDDP：cisplatin，CBDCA：carboplatin，DTX：docetaxel，PTX：paclitaxel，GEM：gemcitabine，PEM：pemetrexed，TKI：tyrosine kinase inhibitor，NA：not available．

なり，通院での治療が可能となってきている。
．

相 JO19907 試験においても，CP 療法に比べ CP＋BEV

3．組織型による治療法の選択

療 法 は 無 増 悪 生 存 期 間（progression free survival：

日本を含む欧米の NSCLC の治療アルゴリズムでは組PFS）を有意に延長（p＝0.009）したが，OS に差は認織分類が行われている．ベバシズマブ（bevacizumab：

め ら れ な か っ た． ま た， こ れ ら を 含 む 第 II/III 相 のBEV）とペメトレキセド（pemetrexed：PEM）などのRCT のメタ解析では，化学療法単独に比べ化学療法＋新規抗癌薬はそれぞれ安全性と有効性の問題から非扁平BEV の OS（ハザード比：0.90，p＝0.03），PFS（ハザー上皮癌で使用されている．

ド比：0.72，p＜0.001）が，いずれも有意に優れていた

4．血管新生阻害薬［ESMO Congress 2010; abstract 437P］．

ベバシズマブは血管内皮増殖因子（vascular endothe-

一方，PEM 維持療法を証明した PARAMOUNT 試験

lial growth factor A：VEGF-A）に対する IgG1 型ヒトの後に，シスプラチン＋PEM＋BEV による導入化学療化モノクローナル抗体（組成の7％はマウス由来）である．

法後の維持療法として，BEV＋PEM と BEV 単独を比VEGF-A の VEGFR-2 への結合を阻害し，①新生血管の較した AVAPERL 試験5）が実施された．導入療法開始か増殖抑制（腫瘍退縮），②血管の正常化（腫瘍の間質圧

ら の PFS を み る と，BEV＋PEM が 10.2ヶ 月，BEV 単が低下し抗癌薬が腫瘍に到達しやすくなる），③血管の独が 6.6ヶ月（ハザード比：0.58，p＜0.0001）であった．

足場の再増殖を抑制などの機序が推定されている．

BEACON 試験で NSCLC に対しても BEV 単独でも抗E4599 試 験 で は， 進 行 NSCLC の 標 準 治 療 で あ る腫瘍効果が明らかにされた．扁平上皮癌や空洞を有する＋PTX（CP）
CBDCA（carboplatin：カルボプラチン）

症例，大血管への浸潤や隣接を認めるもの，そのほか喀

療法と比較し CP＋BEV 療法は全生存期間（overall sur-

血・コントロール不能な高血圧，重篤な大血管病変や消vival：OS）を有意に延長した（p＝0.003）．また国内第 II化管における活動性出血の既往があるものなどが高リス

40

日呼吸誌

Topics 53（1），2014

ク群であるが，BEV の投与に際してはリスクとベネ通常の化学療法を使い切ることが重要と考えている．

フィットを考慮し投与症例を十分に検討する必要があ

EGFR-TKI と通常化学療法との投与順序の検討あるいる．

は同時併用，EGFR-TKI の耐性機序の打破（T790M をバンデタニブ（vandetanib），モテサニブ（motesanib），標的とした薬剤の開発，WZ4002，CO1686，AZD9291）

ソラフェニブ（sorafenib）など VEGFR-2 を標的としたあるいは免疫療法（後述）の組み込みが必要である．

小分子化合物はいずれも OS の延長に成功していない．

3．anaplastic lymphoma kinase（ALK） 阻 害 薬 の肺癌領域ではラムシルマブ（ramucirumab，VEGFR-2

登場に対する抗体）の RCT が進行中である．

2007 年に echinoderm microtubule-associated proteinlike-4（EML4）-ALK 融合遺伝子が oncogenic driver となっていることが報告された8）．ALK 阻害薬クリゾチニ

分子標的薬の登場ブ（crizotinib）は c-MET の阻害薬として開発中の薬剤

1．ゲフィチニブの劇的な臨床効果相試験にて奏効率 61％，PFS 10ヶ月と良好な結果を示であったが ALK 遺伝子転座陽性例を対象とした第 I/II患者選別をしない状態で，腺癌，女性，非喫煙者におした8）．またクリゾチニブ治療を受けた ALK 陽性患者

いてゲフィチニブが劇的な臨床効果を示していたが，上と受けていない ALK 陽性患者を比較した後ろ向き研究

皮成長因子受容体（epidermal growth factor receptor：

において，クリゾチニブが ALK 陽性患者の OS を有意EGFR）遺伝子変異がその効果に関連していることが明に延長させることが示された9）．既存の抗癌薬である

らかにされた．EGFR チロシンリン酸化酵素阻害薬（ty-PEM や DTX とクリゾチニブとを比較した第 III 相試験8）

rosine kinase inhibitor：TKI）による劇的な臨床効果はでは，化学療法群の PFS 3.0ヶ月に対して，クリゾチニ理にかなったもので，EGFR の ATP 結合部位に変異がブ群は 7.7ヶ月だった（ハザード比：0.49，95％信頼区

入り癌細胞は，①癌遺伝子依存（oncogene addiction），間 0.37〜0.64，p＜0.001）．中間解析において OS に両群② ATP 結合部位ヘの薬剤の高結合能，③ ATP 結合能で差はみられなかった（ハザード比：1.02，95％信頼区低下がもたらされている．癌細胞の変異 EGFR と皮膚間 0.68〜1.54，p＝0.54）．現在，未治療 ALK 陽性患者や消化管に存在する野生型 EGFR の間で TKI の阻害効に対するシスプラチン/PEM とクリゾチニブ単剤を比較果に数十倍〜数百倍の差が生まれる．これによって正常した第 III 相試験が進行しており，結果が待たれる．い細胞に傷害を与えず，癌細胞のみを比較的特異的に抑制ずれにしても ALK 陽性肺癌患者に対するクリゾチニブすることが可能となる．の有効性は確立されており，投与時期を逸しないことが2．EGFR-TKI重要である．アレクチニブ（CH5424802，AF802，中外表 1 に EGFR 遺伝子変異陽性進行 NSCLC を対象に製薬），LDK378（ノバルティス），AP26113（アリアド），

した EGFR-TKI とプラチナ併用化学療法との RCT の結ASP3026（アステラス）が現在開発中の ALK 阻害薬で果を示す．WJTOG3405 試験・NEJ002 試験においてゲある．

フィチニブ単剤はプラチナ併用療法に対して PFS の有4．ROS，RET など

意な延長，短期的な生活の質の改善効果を示したが，NSCLC において遺伝子融合により活性化をきたす

OS では差を認めていない．またエルロチニブ単剤につALK 以外の癌遺伝子として，c-ros oncogene 1, recep-

いても OPTIMAL 試験・EURTAC 試験で同様の結果がtor tyrosine kinase（ROS1）が知られている．その融合報告されている．Rosell らの大規模研究 でも 1 次〜3

相手としては 2007 年の ROS1 融合遺伝子の発見時に次治療のエルロチニブ単剤は PFS に有意差を認めていSLC34A2 と CD74 が同定されている10）．また ROS1 融ない．研究者によって意見は分かれるが，全身状態が良合遺伝子を有する肺腺癌患者においてもクリゾチニブの好で臓器機能が保たれた EGFR 遺伝子変異陽性例に対有効性が示されてきている［J Clin Oncol 2013; 31（Sup-する，EGFR-TKI 単剤の最適投与時期あるいは投与期pl）: abstract 8032］．

6）間について結論は出ていないと筆者らは考えている．

肺癌遺伝子変異コンソーシアム（Lung Cancer Muta-EGFR-TKI の奏効期間は 1 年前後である．EGFR 遺伝tion Consortium）として，米国 National Cancer Insti-子変異陽性患者の 4 年生存率 50％という報告7）もあり，tute が主導し，大規模組織的な肺癌の分子プロファイ

特集

リングが全米 16 施設で行われている．各施設では，10
種 類 の 遺 伝 子 変 異（EGFR，KRAS，BRAF，HER2，AKT1，NRAS，PIK3CA，MEK1，EML4-ALK，MET

変化する肺癌治療

41篠原出版新社．2007; 157‑64.
2）工藤健一郎，他．小細胞肺がんに対する集学的治療．
日医師会誌 2013; 142: 59‑63.

増幅）を調査して，遺伝子変異のプロファイルを明らか

3）Noda K, et al. Irinotecan plus cisplatin comparedにするとともに，遺伝子変異に応じた最適な治療手段のwith etoposide plus cisplatin for extensive small-cell

提供，あるいは臨床試験への登録を目的としている（そlung cancer. N Engl J Med 2002; 346: 85‑91.の成果の一部は http://www.mycancergenome.org/con-4）Hotta K, et al. Meta-analysis of randomized clinicaltent/disease/lung-cancer に公開されている）．我が国で

trials comparing Cisplatin to Carboplatin in pa-

も，130 施設が参加する肺がん遺伝子診断ネットワーク

tients with advanced non-small-cell lung cancer. JLC-SCRUM-Japan では，高速シークエンサーを駆使し，Clin Oncol 2004; 22: 3852‑9.

包括的に driver mutation を同定し，その阻害薬（TKI）を投与する LURET 試験が開始されている．

5）Barlesi F, et al. Randomized phase III trial of maintenance bevacizumab with or without pemetrexed
after ﬁrst-line induction with bevacizumab, cisplatin, and pemetrexed in advanced nonsquamous non-

今後の展望

small-cell lung cancer: AVAPERL（MO22089）. J
Clin Oncol 2013; 31: 3004‑11.

薬物療法においては，NSCLC の治療アルゴリズムが6）Rosell R, et al. Screening for epidermal growth fac-

この 10 年の間で大きく変貌した．EGFR 遺伝子変異がtor receptor mutations in lung cancer. N Engl J

EGFR-TKI の 効 果 予 測 因 子 と な る こ と が 検 証 さ れ，Med 2009; 361: 958‑67.

EGFR 遺伝子変異の有無による治療選択がガイドライン

7）Ichihara E, et al. Impact of physical size on geﬁtinibに明記された．このように分子標的薬の進歩・発展は目

eﬃcacy in patients with non-small cell lung cancer

覚ましく，治療に直接結びつくような薬剤が多く世にで

harboring EGFR mutations. Lung Cancer 2013; 81:てきている．今後は，殺細胞性抗癌薬と分子標的薬をい435‑9.

かに組み合わせるかを追究し，また薬剤耐性を克服し生8）Hallberg B, et al. Mechanistic insight into ALK re-存期間を延長させ，可能であれば「治癒」を目指す臨床

ceptor tyrosine kinase in human cancer biology.

試験が重要になってきている．

Nat Rev Cancer 2013; 13: 685‑700.
9）Shaw AT, et al. Eﬀect of crizotinib on overall sur-

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：木浦勝行：講演

vival in patients with advanced non-small-cell lung料（中外製薬，ファイザー製薬，日本イーライリリー，大鵬

cancer harbouring ALK gene rearrangement: a ret-薬品工業），奨学寄附金（中外製薬，サノフィ）．

引用文献
1）木浦勝行，他．小細胞癌に対する Dose Intensive
Chemotherapy．藤原大編．肺癌の臨床．東京：

rospective analysis. Lancet Oncol 2011; 12: 1004‑12.
10）Rikova K, et al. Global survey of phosphotyrosine
signaling identiﬁes oncogenic kinases in lung cancer. Cell 2007; 131: 1190‑203.

42Topics 5

日呼吸誌

3（1），2014

Abstract
Chemotherapy of advanced lung cancer
Kenichiro Kudo a and Katsuyuki Kiura b
Department of Hematology, Oncology and Respiratory Medicine, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry
and Pharmaceutical Sciencesb
Department of Allergy and Respiratory Medicine, Okayama University HospitalaLung cancer chemotherapy is classified into small-cell lung cancer（SCLC）and non-small-cell lung cancer（NSCLC）.
The basic theories of chemotherapy（dose intensity, high-dose chemotherapy, dose-dense chemotherapy, and alternativechemotherapy, among others）have been examined in clinical trials because SCLC progresses rapidly and is sensitive tochemotherapy. Sixty percent or more of SCLC patients have distant metastases at the time of initial diagnosis. Thus
chemotherapy is the first choice for SCLC. However, new basic research and treatment of SCLC have stagnated in recentyears. On the other hand, compared to SCLC, NSCLC shows low sensitivity to chemotherapy. Therefore the goals intreating advanced NSCLC were to prolong life and alleviate the symptoms, but not to pursue “the cure.” Of late, however,many molecular targeted drugs, such as gefitinib, erlotinib, and crizotinib, have been developed. The introduction ofmolecular target agents to the clinic and their development accompanying the discovery of oncogenic driver mutation（EGFR gene mutation, EML4-ALK fusion gene, and others）enabled clinical research focusing on pathogenesis of NSCLC.
It indicates the precision medicine proposed by Harold Varmus. We might challenge pursuit of the goal of “the cure.”