44日呼吸誌●症

7（1），2018例

クッシング症候群に合併し肺クリプトコッカス症と臨床診断された 1 例
寺田友子

貫井義久

瀬間学

日下祐

岡本師

稲瀬直彦

要旨：症例は 23 歳女性．クッシング症候群が疑われた際に撮影された胸部単純 CT にて右肺 S6 に 7 mm 大の結節影を認めた．喀痰培養および細胞診，真菌抗原値は陰性だった．3 週間後の単純 CT 再検にて結節は21 mm 大へ増大し，血清クリプトコッカス抗原が陽性となっていたため肺クリプトコッカス症と診断した．
フルコナゾールを 6 ヶ月投与し結節は消失した．クッシング症候群を背景とした肺クリプトコッカス症の報
告は少なく，小結節の場合は血清クリプトコッカス抗原が陰性となることがあり留意が必要である．
キーワード：肺クリプトコッカス症，クッシング症候群，肺結節影，血清クリプトコッカス抗原
Pulmonary cryptococcosis, Cushing’s syndrome, Lung nodule, Serum cryptococcal antigen

緒言のために喀痰培養や真菌抗原検査を行ったが，これらは陰性だった．気管支鏡検査を試みたが，前投薬のペチジ

肺クリプトコッカス症は免疫不全者と健常者双方に発ン（pethidine）で嘔気と血圧低下を呈し中止した．3 週症を認めるが，クッシング症候群を背景に発症した報告

間後の胸部単純 CT で結節影は増大傾向であり，肺放線例は少ない．今回，肺野に単発の不整形結節影を認め，菌症を否定できなかったため，再度，喀痰培養と真菌抗血清抗原値の推移から肺クリプトコッカス症と診断した

原検査を提出後にスルファメトキサゾール・トリメトプ症例を経験したため，文献的考察を加えて報告する．

リム（sulfamethoxazole-trimethoprim：ST）4 錠/日とイ症

例

ミペネム/シラスタチン（imipenem/cilastatin：IPM/CS）
2 g/日が開始された．その後，再検していた血清クリプ

患者：23 歳，女性．

トコッカス抗原が 16 倍と陽性になっていたため，肺クリ主訴：なし．

プトコッカス症が疑われ当科へ転科となった．

既往歴：心室中隔欠損（出生時に指摘され，経過観察のみ）．

初診時現症：身長 161.8 cm，体重 52.8 kg，BMI 20.2，
血圧 124/97 mmHg，脈拍 88/分・整，経皮的動脈血酸素

喫煙歴：なし．

．聴診上呼吸音に異常を飽和度（SpO2）98％（室内気）

職業歴：粉塵吸入歴なし．

認めなかった．

現病歴：20XX年 4 月にクッシング症候群が疑われたた

初診時検査所見（表 1）：血算，血清，生化学検査に異め内分泌科に入院中であったが，5 月に施行された胸部常を認めなかった．内分泌科入院時の血液検査では血清

単純 CT で右肺 S6 に粒状影を伴う結節影を認めたため当adrenocorticotropic hormone（ACTH）1 pg/mL以下，血科初診となった．画像所見より肺結核が疑われたためイ清コルチゾール 29.0 μg/dL だった．

ンターフェロン γ 遊離試験（interferon-gamma release

画像所見：当科初診時の胸部単純 X 線写真では右中肺assays：IGRA）， 胃液の結核菌ポリメラーゼ連鎖反応

野に小結節影を認め（図 1），胸部単純 CT では右肺 S6 に（polymerase chain reaction：PCR）検査を行ったが陰性

微小粒状影を伴う 7 mm 大の不整形結節を認めた（図だった．寄生虫，抗酸菌，細菌および真菌感染症の鑑別2A）．3 週間後の胸部単純 CTで不整形結節影は 21 mm大に増大していた（図 2B）．縦隔・肺門リンパ節の異常は

連絡先：寺田 友子〒 113‒8510 東京都文京区湯島 1‒5‒45
東京医科歯科大学呼吸器内科（E-mail: tsakai.pulm@tmd.ac.jp）（Received 8 Sep 2017/Accepted 10 Nov 2017）

認めなかった．
臨床経過：転科後に再度気管支鏡検査を試み，初回の経験を踏まえてミダゾラム（midazolam）使用下で施行した．気管支内腔に明らかな異常は認めなかったが，粘膜は易出血性だった．右 B6a より生検を試みたが，生検クッシング症候群に合併した肺クリプトコッカス症

表１血算WBC
NeutLymMon
BasRBC
HbPlt

初診時検査所見4,100 /μL
71.3 ％
23.9 ％
3.6 ％0.5 ％404×104 /μL
12.8 g/dL
24.1×104 /μL

血清β -D-glucan
Ag
Ag
Ag

45

＜6.0 pg/mL
（−）
（−）
（−）

生化学
TP
Alb
T-bil
AST
ALT
LDH
CK
BUN
CreNaKClGluCRP

6.3 g/dL
4.3 g/dL
0.6 mg/dL
17 U/L25 U/L357 U/L
39 U/L12 mg/dL
0.56 mg/dL
141 mmol/L
4.1 mmol/L
106 mmol/L
90 mg/dL
0.03 mg/dL

内分泌（内分泌科入院時）
ACTH＜1 pg/mL
コルチゾール
29.0 μg/dL

を 2 週間点滴静注後にフルコナゾール（ﬂuconazole：FLCZ）200 mg/日の内服に変更した．結節は縮小傾向となり FLCZ 投与開始後 3 ヶ月で血清クリプトコッカス抗原値は陰性化した．陰影消失を確認し，投与開始 6 ヶ月後に FLCZ を終了した．なお，クッシング症候群に対する治療として 20XX 年 10 月に内視鏡下で右側副腎を摘出した．

考察は土壌や鳩の糞などに生息している真菌で，ヒトには経気道的に感染する．肺クリプ
図 1 当科初診時胸部単純 X 線写真．右中肺野に小結節影を認めた（矢印）．

トコッカス症は一般的には良好な経過をたどるが，ステロイドホルモンをはじめとする免疫抑制剤投与中や免疫不全状態などの基礎疾患が併存する場合には，肺へ初期感染を形成した後に全身性血行散布をきたしやすく，病変の進展は宿主の免疫状態に大きく左右される．

鉗子の挿入が困難だったため右 B6b よりキュレットで擦内因性のステロイドホルモンが過剰分泌状態である過後に気管支洗浄を行った．気管支洗浄液から少量の酵

クッシング症候群は一般的には “immunocompromised

母様真菌を認めたが組織球の貪食は認めず，墨汁法ではhost”とは考えられていないため，日和見感染症の危険性真菌を検出しなかった．細菌学的な証明はできなかったはあまり指摘されていない．

が抗原価が陽性となり，画像上も孤立性の結節影を呈し

1976 年から 2003 年までに米 Mayo Clinic で診断された

肺クリプトコッカス症として矛盾しなかったため，肺ク肺クリプトコッカス症 143 例のうち基礎疾患にクッシンリプトコッカス症と臨床診断した．髄液検査では細胞数グ症候群があったのは 1 例だけであり1），1980 年までの3 個 /μL（単核球 66.7％），蛋白 56 mg/dL，糖 59 mg/dL

クッシング症候群を背景とした日和見感染症の検討ではと髄膜炎を示唆する所見を認めず，墨汁法および培養で肺クリプトコッカス症の報告例は 3 例だった 2）．我々が検真菌は検出しなかった．STと IPM/CSを中止のうえ，ホ索し得た 1980 年以降の文献報告例は 9 例のみであり3）〜 10），スフルコナゾール（fosﬂuconazole：F-FLCZ）400 mg/日

その要約を表 2 に示した．の点滴静注を開始し，翌日より200 mg/日とした．F-FLCZ

胸部単純 CT 上は本症例のように単発あるいは多発結日呼吸誌

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図 2 胸部単純 CT．（A）当科初診時（クリプトコッカス抗原価陰性），右 S6 に 7 mm大の不整形結節影を認めた．
（B）当科初診 3 週間後（クリプトコッカス抗原価 16 倍），結節は 21 mm 大に増大し，周囲にすりガラス陰影を認めた．

表2

クッシング症候群に合併した肺クリプトコッカス症の報告（1980 年以降の日本語および英語の文献）

著者（報告年）
Kramer, et al.
（1983）
Kramer, et al.
（1983）
長谷川，他（1986）
Drew, et al.
（1998）
Takahashi, et al.
（2001）
Thangakunam, et al.
（2008）
Tani, et al.
（2010）
Yamagami, et al.
（2012）
Kakeya, et al.
（2014）

年齢

性別

呼吸器症状

62

女性

（−）

32

女性

（−）

40

女性

（−）

61

女性

息切れ

53

女性

（−）

52

男性

呼吸困難

75

女性

（−）

47

男性

（−）

50

男性

（−）

診断
（検査）

胸部 CT 所見

血清抗原値

培養（気管支洗浄）
組織診断
多発結節影
（外科的肺生検）
組織診断
多房性嚢胞状陰影（経気管支生検）
細胞診
浸潤影
（胸水）
培養
空洞状結節影（気管支洗浄）
培養
空洞状結節影（気管支洗浄）
組織診断
結節影（ビデオ胸腔鏡下手術）
組織診断
結節影（ビデオ胸腔鏡下手術）
組織診断
結節影（CT ガイド下肺生検）
浸潤影

1：4
（−）
未治療
AMPH-B，
5-FC
AMPH-B，
5-FC
AMPH-B，
5-FC

転帰
回復
回復
回復

1：16

AMPH-B

回復

1：128

F-FLCZ

回復

未AMPH-B

死亡

未肺結節切除回復

未未FLCZ，
ST 合剤
FLCZ，
5-FC

回復
回復

未：未検査，AMPH-B：アムホテリシン B，5-FC：フルシトシン，F-FLCZ：ホスフルコナゾール，ST：スルファメトキサゾール・
トリメトプリム，FLCZ：フルコナゾール．

節影を呈する例が 9 例中 4 例あった．肺クリプトコッカス症の画像所見として，一般的には免疫正常者で単発あ性であったが，21 mm大へ増大した際には陽性であった．
本症例ではクリプトコッカスは組織学的，細菌学的にるいは多発結節影，免疫不全者では浸潤影や胸水貯留をは証明できず抗原価で臨床診断したが，呈するとされている．近年では，肺クリプトコッカス症

は属属 と 共 通 の 莢 膜 抗 原 を 有 し て お り，に特異的な胸部 CT 所見はなく，肺癌や肺結核との鑑別属類でも陽性となるため 13）トリコスポロンが困難という見解が多い ．また，血清クリプトコッカ症の鑑別は重要である．本症例ではトリコスポロン症にス抗原は検査が実施されていた 4 例中 3 例が陽性だった．

みられる発熱や肺野のびまん性陰影は認めず，β -D- グル血清抗原の測定は侵襲の少ない検査であり，肺クリプトカンも陰性であり，トリコスポロン症は臨床的に除外した．

コッカス症において感度は高く有用な検査とされている

クッシング症候群の患者群で早朝血清コルチゾール値11）が，画像上単発あるいは多発小結節で，直径が 15 mm 以と日和見感染の関連をみた報告では，70 μg/dL 未満はク下の場合は抗原が陰性になりやすいことが指摘されていリプトコッカス症と，120 μg/dL 以上はニューモシスチ

る ．本症例も結節影が初診時 7 mm大のときは抗原が陰ス感染症とそれぞれ相関していた 2）．同文献でクリプト12）

クッシング症候群に合併した肺クリプトコッカス症

47

コッカス症例における血清コルチゾール値の範囲は 20 〜2）Graham B, et al. Opportunistic infections in endoge-

80 μg/dL であり，本症例の早朝血清コルチゾール値もnous Cushingʼs syndrome. Ann Intern Med 1984;
101: 334‒8.

29 μg/dL と，報告されている範囲内であった ．
2）

クッシング症候群に合併した肺クリプトコッカス症治療には，抗真菌薬投与とともにコルチゾールの過剰分泌を薬物療法あるいはコルチゾール産生腫瘍の摘出で制御することが必要である．クリプトコッカス感染が肺組織にのみ留まる場合は抗真菌薬治療で予後は良好と考えられるが，血行性に散布し脳髄膜炎を発症する場合は予後不良とされる6）．我々の文献検索でもクリプトコッカス
脳髄膜炎が否定できなかった症例 7）のみが死亡例であった．本症例のように脳髄膜炎を有さない場合でも，重症度および宿主の免疫状態によって治療法は異なる．重症の肺クリプトコッカス症およびクリプトコッコーマを有する場合は脳髄膜炎と同様に，2 週間のアムホテリシン B（amphotericin B：AMPH-B）とフルシトシン（ﬂucytosine：5-FC）の併用に引き続き（F-）FLCZ による維持療法が推奨される．一方，脳髄膜炎のない軽症から中等症の肺クリプトコッカス症では，基礎疾患のない患者には（F-）FLCZを 3 ヶ月間，何らかの基礎疾患がある患者には 6 ヶ月間の投与が推奨される14）．
今回我々は，クッシング病に合併した肺クリプトコッカス症を経験した．クッシング症候群で肺結節影を認める場合には肺クリプトコッカス症の鑑別が必要である．
また，小結節影の場合は抗原価が陰性になることもあり，

3）Kramer M, et al. Pulmonary cryptococcosis andCushingʼs syndrome. Arch Intern Med 1983; 143:
2179‒80.
4）長谷川好規，他．クッシング病に合併した肺クリプトコックス症の 1 例．日胸疾患会誌 1986；24：292‒6．
5）Drew P, et al. Pulmonary cryptococcosis and pituitary Cushingʼs disease. Diagn Cytopathol 1998; 18:365‒7.
6）Takahashi S, et al. Functioning adrenal black adenoma with pulmonary and cutaneous cryptococcosis: A case report and review of English literature. JEndocrinol Invest 2001; 24: 816‒9.

7）Thangakunam B, et al. Endogenous excess cortisol
production and diabetes mellitus as predisposing
factors for pulmonary cryptococcosis: A case reportand literature review. Lung India 2008; 25: 155‒7.

8）Tani Y, et al. Ectopic ACTH syndrome caused bybronchial carcinoid tumor indistinguishable fromCushingʼs disease. Endocr J 2010; 57: 679‒86.
9）Yamagami K, et al. Pituitary cyclic Cushingʼs syndrome concomitant with solitary cryptococcal
pneumonia confused with ectopic ACTH-producing
tumor. Intern Med 2012; 51: 1055‒60.
10）Kakeya H, et al. Concurrent subcutaneous candidal

結節の増大に伴い，抗原価を再検することの有用性が示

abscesses and pulmonary cryptococcosis in a pa-唆された．

tient with diabetes mellitus and a history of corticosteroid therapy. Intern Med 2014; 53: 1385‒90.

本稿の要旨は，第 146 回日本呼吸器内視鏡学会関東支部会（2013 年 9 月，東京）で発表した．
著者の COI 開示（conﬂicts of interest）：本論文発表内容に関して特に申告なし．

11）北井里実，他．肺クリプトコッカス症の CT 所見の検討．臨放 2003；48：173‒9．
12）道津安正，他．肺クリプトコッカス症 16 例の臨床的検討―血清クリプトコッカス抗原価の推移に着目して．感染症誌 2005；79：656‒63．

引用文献13）時松一成，他．新興深在性真菌症―トリコスポロン症の臨床．感染症誌 2006；80：196‒202．

1）Nadrous H, et al. Pulmonary cryptococcosis in non-14）深在性真菌症のガイドライン作成委員会編．深在性immunocompromised patients. Chest 2003; 124:2143‒7.

真菌症の診断・治療ガイドライン 2014．2014．

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日呼吸誌

7（1），2018

Abstract

A case of clinically diagnosed pulmonary cryptococcosis with Cushing’s syndrome
Tomoko Terada, Yoshihisa Nukui, Manabu Sema,Yu Kusaka, Tsukasa Okamoto and Naohiko Inase

Department of Respiratory Medicine, Tokyo Medical and Dental University
There are limited reports of pulmonary cryptococcosis in patients with Cushingʼs syndrome. We report thecase of a 23-year-old woman with suspected Cushingʼs syndrome. She underwent diagnostic imaging, with chest
non-contrast computed tomography (CT) revealing a 7 mm irregular nodule. Sputum culture, sputum cytology,
serum antigen levels of mycoses, and interferon-gamma release assays (IGRA) were negative. A chest non-contrast CT scan three weeks later revealed that the nodule had grown to 21 mm, and the cryptococcal antigen titerwas now positive. The patient was diagnosed with pulmonary cryptococcosis and treated with ﬂuconazole,which resulted in the disappearance of the nodule. Pulmonary cryptococcosis with Cushingʼs syndrome is rare,
and caution must be taken since serum cryptococcal antigen titers may be negative when the nodules on CT aresmall.