MRSAフォーラム 2019 シンポジウム

抗MRSA薬の位置づけと使い分け-Pro-Conシンポ対 ダプトマイシン派

2019年7月6日（(土)） 京王プラザホテル新宿
複写・無断使用を禁じます.花木秀明

MRSAフォーラム2019シンポジウム

発表者のＣＯ Ｉ 開示
花木秀明
本発表に関連し、発表者に開示すべきCO I 関係にある企業などはありません。
「共同研究費：大日本住友製薬株式会社（AMED CiCLE）」「受託研究費：沖縄県成長分野リーディングプロジェクト創出事業」「共同研究費：興和株式会社」「受託研究費：三学会合同抗菌薬感受性サーベイランス」

複写・無断使用を禁じます.花木秀明

ダプトマイシン ： Daptomycin (DAP) キュビシン® ： Cubicin ®

■ 厚生労働省 2011年7月に承認■ 適応菌種 MRSA
■ 適応症 深在性皮膚感染症、慢性膿皮症、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、びらん・潰瘍の二次感染
敗血症、感染性心内膜炎■ 分類 環状リポペプチド系■ 作用機序 細胞膜阻害細胞膜を貫通してK+等を放出 特徴的な殺菌作用を有す■ 投与量 6mg/kg x 1/day, or 4mg/kg x 1/day 静注■ 安全性 CPK, （肺サーファクタントで失活）
SVX18SS012-0619

複写・無断使用を禁じます.花木秀明

Daptomycin is a cyclic lipopeptide antibacterial agent
脂質二重膜に結合
Lipophilic tail

MW : 1620

Hawkey P M

Anionic lipid (-)
Phospholipids
Phosphatidylglycerol

J. Antimicrob. Chemother. 2008:62:7-14
複写・無断使用を禁じます.花木秀明

HANAKI

ダプトマイシン（DAP）● 最も強い抗MRSA活性● 強い短時間殺菌作用● バイオフィルムにも有効● 良好な組織移行性
複写・無断使用を禁じます.花木秀明

抗MRSA薬の抗菌力

血液分離685株

100%DAPTEIC

VAN

Cummlative curve (%)

80%
ABK

LZD

60%

40%20%0%
≦0.06

0.125

0.250.5124816>16

Concentration (μg／mL)
複写・無断使用を禁じます.花木秀明

VCM MICが2μg/mLのMRSA（46株）に対するDAPの抗菌力
100

DAP80

LZD

VCM

MIC90＝0.5μg/mL

60

DAPの活性は維持されている.
40200≦0.03

0.125

0.5

2.08.032.0

複写・無断使用を禁じます.花木秀明

複雑性皮膚・軟部組織感染症臨床分離株に対するダプトマイシンの殺菌活性（MRSA Strain 1410）（in vitro）

殺菌力（CFU/mL）

1010
109

ダプトマイシン

菌 量108

バンコマイシン

107

コントロール106105
104103
04812162024時 間【方 法】 複雑性皮膚・軟部組織感染症患者から分離した1株のMRSA（Strain 1410）に対する抗菌薬の効果をin vitroで測定した。菌株には、それぞれ4MICの抗菌薬を接触させた。
ダプトマイシンでは30分程で菌量が1/1,000に減少していた。
CFU＝colony forming unit（コロニー形成単位）

複写・無断使用を禁じます.花木秀明
Eisenstein BI. Expert Opin Investig Drugs. 2004;13(9):1159-1169.

HANAKI

Mode of Action of Daptomycin (Cubicin)
ユニークな作用機序

Daptomycin: Ca++(+)
Daptomycin
Micelle formation

複写・無断使用を禁じます.花木秀明

HANAKIK+
菌体外
Bacteria(－)
membrane
Lipid Layer

菌体内K+複写・無断使用を禁じます.花木秀明

HANAKI

Bactericidal activities of daptomycin, ciprofloxacin, and nafcillin (each at 2 {micro}g/ml) against
S. aureus that has been growth arrested by ice bath submersion

冬眠状態での殺菌効果
In ice bathIn 37℃

Bactericidal activities of daptomycin, ciprofloxacin, and nafcillin (each at 2 μg/ml) against S. aureus that has been growth arrested by ice bath
submersion. After 24 h, bacteria were warmed to 37°C. DAP, daptomycin; CIP, ciprofloxacin; NAF, nafcillin.

Mascio, C. T. M. et al. 2007. Antimicrob. Agents Chemother. 51(12):4255-4260
複写・無断使用を禁じます.花木秀明

バイオフィルム中のMRSAに対する殺菌効果HANAKI

Mean CFU/ml of MRSA in Biofilm

6000
5000
4000
3000
2000
10000DAP

LZD

VCM

Tige

MINO

RFPCont.

Antibiotics
FIG. 1.
Activities of antibiotics against MRSA bacteria embedded in biofilm after 24 h of exposure. Dapto, daptomycin;Lzd, linezolid; Vanco, vancomycin; Tige, tigecycline; Mino, minocycline; Rifam, rifampin (2 mg/mL). The
standard deviations for linezolid, vancomycin, and the control are 0 because our upper limit of detection was5,000 CFU/ml, and any value greater than that was considered 5,000 in analysis.
Antimicrob Agents Chemother. 2007 May;51(5):1656-60.

複写・無断使用を禁じます.花木秀明

MRSAに対するDAPの短時間殺菌力
8μg/mL

1E+09

100000000

10000000

1000000

VCM

CFU log

100000

10000

DAP
1000

10010
˃100

1-101234

Incubation time (h)567

複写・無断使用を禁じます.花木秀明

カテーテル血流感染に対する細菌学的効果
100

P <0.46
P <0.001
細菌学的効果 患者（％）

92％
DAP

80

60

84％
VCM

78％
DAP

40

2034％
VCM

0

48時間後

7日後

Efficacy and safety of daptomycin in the treatment of Gram-positive catheter-related bloodstream infections in cancer patientsInternational Journal of Antimicrobial Agents V36, 2010, P182-186
複写・無断使用を禁じます.花木秀明

複写・無断使用を禁じます.花木秀明
海外第ⅢⅢ相臨床試験成績
複雑性皮膚・軟部組織感染症におけるダプトマイシンによる治療期間の比較■治療期間の比較（海外データ）（％）

1週間以内で治療終了

100

１週間以内で抗菌薬治療を終了できた患者（Ⅳ）

p ＜0.0001
Fisherの直接確率検定

8063％
60

33％

40

20

188/299

104/314

ダプトマイシン群

対照薬群（バンコマイシン又はSSP）

0【対 象】 グラム陽性菌による複雑性皮膚・軟部組織感染症患者【方 法】 2件の治験責任医師盲検無作為化実薬対照試験の併合解析。ダプトマイシン4mg/kgを1日1回又は対照薬（バンコマイシン1gを1日2回又は半合成ペニシリン4～12g/日）を投与した際、試験薬の静注療法のみで4～7日で治療を終了できた患者の割合を比較。
【安全性】
安全性】 2件の臨床試験を合わせた副作用は、ダプトマイシン4mg/kg群で18.0％（99例／550例）、対照薬群で21.3％（119例／558例）に認められた。
ダプトマイシン4mg/kg群における主な副作用は、嘔気13例（2.4％）、CK（CPK）増加12例（2.2％）、嘔吐10例（1.8％）、下痢9例（1.6％）、便秘7例（1.3％）であった。対照薬群における主な副作用は、嘔気20例（3.6％）、下痢10例（1.8％）、注射部位血栓9例（1.6％）、CK（CPK）増加8例（1.4％）であった。
Ⅳ＝静脈内注射 SSP：半合成ペニシリン
Arbeit RD, et al. Clin Infect Dis. 2004;38:1673-1681.
Cubist社 社内資料（海外第Ⅲ相臨床試験）

短時間殺菌力を有す抗菌薬は血液中の病原菌を短時間で殺菌できる.

複写・無断使用を禁じます.花木秀明

HANAKI

DAP

組織移行性

複写・無断使用を禁じます.花木秀明

血漿および術後関節内のDAP濃度の関係(人工股関節置換術後7日目 DAP最終投与から12時間後に血液と関節穿刺液を採取)
357.9mg/Kg

30μg/mL25

207.2mg/Kg

投与12時間後
Ave. 13.6μg/mL

7.4mg/Kg

7.4mg/Kg

20.3μg/mL
18.1μg/mL
15.8μg/mL

158.3mg/Kg

109.0μg/mL

54.6μg/mL0Serum
北里大学病院整形外科 内山勝文 先生

Joint space
複写・無断使用を禁じます.花木秀明

Summary of Serum and Joint Level Data (Average ± S.D.) from Patients
who Received IV Vancomycin as a Prophylactic Agent Prior to Surgery.

2時間後
Vancomycin
Dosage(mg)No.
PatientsSerum Level(μg/mL)

Joint Level(μg/mL)

Joint/Serumratio

500

1824.8 ± 14

7.0 ± 20.380

1000

1225.7 ± 20

7.4 ± 30.387

Revision1000823.9 ± 5.6

5.6 ± 10.247

All patients

N/A38

24.9 ± 14

6.8 ± 30.354

Arthroplasty
TypePrimary

DAP 12時間後の術後関節内平均13.6μg/mL
The Journal of Arthroplasty. Volume 29, Issue 3, March 2014, Pages 564-568
複写・無断使用を禁じます.花木秀明

HANAKI

VCM
Loading Dose
負荷投与量と腎障害

複写・無断使用を禁じます.花木秀明

25-30 mg/kg 15-20 mg/kg
Loading Dose

10-20 µg/mL
腎機能正常：定常状態
腎障害患者：未定常

4-5 回投与直前（3日目以降）に TDM を行う

Critical Care 201418:R110 https://doi.org/10.1186/cc13899

複写・無断使用を禁じます.花木秀明

Loading Dose実施群と非実施群：目標トラフ値 (10-15μg/mL)

昭和大学藤が丘病

環境感染誌Vol. 32 no. 5, 2017 バンコマイシン塩酸塩の初期投与設計に対する血中濃度の評価
複写・無断使用を禁じます.花木秀明

Figure 4Association between vancomycin trough concentrations and estimated glomerular filtration rate (GFR) with CKD-EPI creatinine-cystatin C . A
significant inverse relationship exists between GFR and vancomycin troughs (P <0.0001). Patients with a GFR of more than 120 mL/min rarely
reached the minimum acceptable trough of 10 mg/L. CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaborative.

Critical Care201418
18:R110
https://doi.org/10.1186/cc13899
18

複写・無断使用を禁じます.花木秀明

Vancomycin-Associated Cast Nephropathy.
B

Human kidney biopsy

Microdissection : VCM(A)Graph showing the evolution of the patient’s renal function with vancomycin plasma concentrations over time.
(B) Human kidney biopsy (17 days after vancomycin injection) analysis revealed nonspecific granular tubular andproteinaceous cast formation (arrows) and ATN lesions (hematoxylin and eosin staining). Scale bar, 50 mm.

J Am Soc Nephrol 28: 1723–1728, 2017

複写・無断使用を禁じます.花木秀明

Vancomycin-Associated Cast Nephropathy.

we ascertained that obstructive tubular casts
composed of noncrystal nanospheric vancomycin
aggregates entangled with uromodulin explained
the vancomycin-associated acute renal failure(ARF).

Kim-1, NGAL

J Am Soc Nephrol 28: 1723–1728, 2017
複写・無断使用を禁じます.花木秀明

HANAKI

VCM
VCMとMICの関係
VCM vs 他剤の臨床効果

複写・無断使用を禁じます.花木秀明

複写・無断使用を禁じます.花木秀明

Vancomycin MIC and risk of mortality
Treatment group

Risk of mortality (Odds ratio [95% CI])

P-value

Vancomycin MIC=1.0

1

Vancomycin MIC=1.5

2.86 (0.87, 9.35)

0.08

Vancomycin MIC=2.06.39 (1.68, 24.3)<0.0010.512510 Odds ratio

A figure is based on:Gould, I.M. /Int’l. J. Antimicrob. Agents (2008) 31, 1-9

MIC 1μg/mL 1g/12h
MIC 1.5μg/mL 1.25g/8h
MIC 2μg/mL 1g/6h

AUC/MIC 598 ≧400
AUC/MIC 621 ≧400
AUC/MIC 333 <400

Antimicrob Agents Chemother. 2017 May 24;61(6).
J Infect Chemother (2013) 19:365–380

トラフ値 20 μg/mL 以上は腎毒性の発現が高率となり推奨しない。

Survival of vancomycin versus non-vancomycin treatment groups at 30 daysin the overall sample.
複写・無断使用を禁じます.花木秀明
Infect Drug Resist. 2018; 11: 1073–1081.

245 patients

5/71 patients(7.0%)

linezolid in 3/38(7.9%)
teicoplanin in 1/22(4.5%)
daptomycin in 1/11(9.1%)

Vancomycin tended to be associated with the lowest survival(HR=2.47; 95% CI=0.93–6.51; P=0.067)
The incidence of renal dysfunction tended to be higher inpatients with trough serum concentrations of vancomycin >15
mg/dL.

27/174 patients(14.4%)

Figure 1. Kaplan-Meier estimates of the probability of 60-d mortality, shown here as theprobability of survival at 60 d between vancomycin-treated subjects (vanco) anddaptomycin-treated subjects (dapto) with methicillin-resistant Staphylococcus aureus
bloodstream infection with a higher vancomycin minimum inhibitory concentration. >1 μg/mL

DAPVCM

敗血症：生存時間解析

複写・無断使用を禁じます.花木秀明

Clinical Infectious Diseases, Volume 54, Issue 1, 1 January 2012, Pages 51–58, https://doi.org/10.1093/cid/cir764

とりあえず、なんでもかんでもバンコマイシン・テイコプラニンという治療方法は患者にとって本当に有益なのでしょうか？

複写・無断使用を禁じます.花木秀明