56日呼吸誌●症1（1），2012

例

インフルエンザウイルス A/H1N1 2009 肺炎の 1 剖検症例
川島彬子ａ

平間崇ａ

西原冬実ａ

萩原弘一ａ

清水禎彦ｂ

金澤實ａ

嶺崎祥平ａ

要旨：新型インフルエンザ肺炎による剖検症例を経験し，ウイルス感染の局在を検討したので報告する．症
例は 58 歳，男性，施設入所者．受診 3 日前より発熱を認め，受診時にはすでに新型インフルエンザ肺炎を発症していた．抗インフルエンザ薬と抗菌薬を速やかに開始したが第 3 病日に死亡，病理解剖を実施した．
肺擦過検体からインフルエンザウイルス A/H1N1 2009 が検出され，病理検査で気管支上皮，気管支腺と肺胞上皮にインフルエンザウイルス A 型の感染を確認した．2010/2011 シーズンでは，新型インフルエンザは季節性インフルエンザと同じような流行パターンを呈し，厚生労働省は新型と季節性を一括して扱うよう公示した．しかし，両者間には本症例のような感染の局在など相違点も存在する．両者を一括して取り扱ってよいかどうか，さらなる見極めが必要と思われる．
キーワード：インフルエンザウイルス A/H1N1 2009，rRT-PCR
Influenza virus A/H1N1 2009，Real-time reverse transcription polymerase chain reaction（rRT-PCR）

緒言

季節性が類似するとの報告もあれば3）4），新型はより重症化するとの指摘もある5）6）．本稿では，2009/2010 シーズ

インフルエンザはこれまで主に冬季に流行していた．

ンに経験したインフルエンザウイルス A/H1N1 2009 肺

しかし，2009 年 4 月にメキシコで新型インフルエンザ炎剖検症例を報告し，インフルエンザウイルスの感染局ウイルス A/H1N1 2009 が確認され，翌月には本邦でも在を提示して，新型と季節性インフルエンザの異同につ蔓延した．世界保健機関（World Health Organization：いて述べたい．

WHO）は，わずか 2ヶ月あまりでフェーズ 3 からフェー症

ズ 6（世界的流行（pandemic））へ警戒レベルを引き上げ，世界中の医療機関が新型インフルエンザの対応に悩まさ患者：58 歳，男性．

れた．埼玉医科大学病院（以下，当院）でも，厚生労働

主訴：発熱．

例

省の対策に準じて，発熱外来の設置，インフルエンザワ

現病歴：ダウン症候群のため，知的障害児施設に入所クチンの計画的接種，抗ウイルス薬や抗菌薬の備蓄を中であった．日常生活動作は自立していた．2009 年 12行った．当院では polymerase chain reaction（PCR）を

月 12 日から 38℃台の発熱を認めた．12 月 13 日，嘱託独自に設計し，自施設内での新型インフルエンザ迅速診

医により迅速診断法でインフルエンザ A 型と診断され，断を実施，さらにインフルエンザ合併肺炎球菌肺炎対策オセルタミビル（oseltamivir）内服開始．12 月 15 日にとして，各自治体に肺炎球菌ワクチン接種助成を勧める

呼吸困難を自覚し，施設職員に連れられ当院受診となっことにより，周辺医療圏での接種率向上を促進した1）．

た．来院時は起座呼吸であり，呼吸数は 40 回/分と頻呼2010/2011 シーズンでは，新型インフルエンザは季節

吸．室内気 SpO2 79％と呼吸不全を認め，胸部 X 線では性インフルエンザと同じような流行パターンを呈し，厚両側肺に浸潤影を認めた．インフルエンザウイルス肺炎

生労働省は両者を一括して扱うよう公示した2）．新型とを考え，同日入院となった．

連絡先：平間 崇〒350‑0495 埼玉県入間郡毛呂山町毛呂本郷 38

既往歴：ダウン症候群．
生活歴：知的障害児施設に入所中．鳥接触歴なし．

ａ

嗜好歴：喫煙歴なし，温泉歴なし．

ｂ

常用薬：酸化マグネシウム 1.0 g/日．

埼玉医科大学呼吸器内科

埼玉県立循環器・呼吸器病センター病理診断科（E-mail: MycobacteriumTuberculosis@hotmail.com）（Received 8 Jun 2011/Accepted 9 Sep 2011）

家族歴：特記事項なし．
入院時現症：意識は傾眠様．起座呼吸．血圧 135/105

インフルエンザウイルス A/H1N1 2009 肺炎の 1 剖検症例

Table 1
Hematology
WBC
NeutLympMono
EosiBaso
HbPLT
BNP7,770/μl
82.0％
14.8％
3.0％
0.1％
0.1％
12.2 g/dl
113×104/μl
789 pg/ml

Serology
SP-D
MPO-ANCA

237.0 ng/ml＜10 EUBiochemistry
TPALB
AST
ALT
LDH
γ GTP
T-Bil
BUN
Cr
NaK
Cl
CK
CK-MB
CRP

57

Laboratory findings on admission

6.0 g/dl
2.4 g/dl
74 IU/L
27 IU/L
361 IU/L
19 IU/L
0.5 mg/dl
39 mg/dl
1.42 mg/dl
129 mEq/L
5.3 mEq/L
97 mEq/L
1,980 IU/L
15 IU/L
18.92 mg/dl

Blood gas analysis（room air）
pH
PCO2
PO2
HCO3−
AaDO2
BE7.3839.0 Torr
49.9 Torr
22.5 mmol/L
54.1 Torr−2.3 mmol/L

Urinary analysis
Gravity
Sugar
ProteinKetone

1.025
（−）
（2＋）
（−）

rRT-PCR（target gene）
Influenza A（MP）
Influenza B（NP）
A/H1N1 seasonal（HA）
A/H3N2 seasonal（HA）
A/H1N1 2009（HA）
A/H1N1 2009（NA）
A/H5N1 avian（HA）

（＋）
（−）
（−）
（−）
（＋）
（＋）
（−）

rRT-PCR for autopsied specimens
A/H1N1 2009（HA）
Brain tissue
Cerebrospinal fluid
Lung brush tissue
Pericardial fluid
Blood

（−）
（−）
（＋）
（−）
（−）

Microbial examination
Sputum smear and culture
Acid-fast bacillus smear and culture
Blood culture
Urinary Ag for Streptococcus pneumoniae
Urinary Ag for Legionella pneumophila
Influenza rapid diagnostic test

normal flora
（−）
（−）
（−）
（−）
A（＋）B（−）

mmHg，脈拍 40 回/分，体温 39.3℃，呼吸数 40 回/分，

ルエンザウイルス A/H1N1 2009 陽性であった．喀痰培

室内気SpO2 79％．眼瞼結膜貧血なし．頸部静脈怒脹なし．

養検査（一般細菌，真菌，抗酸菌）では，有意な菌の発呼吸音は両背側で coarse crackles を聴取し，また前胸育を認めなかった．心電図は心拍 40/min，洞調律，房部で呼気終末に wheezes を聴取した．心音では収縮期室ブロックを認める（以前より指摘されている）．心臓雑音を聴取．腹部に異常所見なし．両側下腿の浮腫や爪超音波では駆出率 85％，左室壁運動は正常，中等度三の変形なし．意識障害以外の神経学的異常所見なし．

尖弁閉鎖不全症（tricuspid regurgitation：TR）を認め，検査所見（Table 1）：動脈血液ガスでは，室内気で推定右室圧 59 mmHg であった．心嚢水を認めなかった．

PaO2 49.0 Torr と呼吸不全を認めた．白血球増加や左方画像所見（Fig. 1）：胸部 X 線（臥位，AP 撮影）では，移動はないが，CRP は高値であった．AST，LDH の軽両側上肺野優位の diffuse airspace consolidation と心拡度上昇，腎機能障害，BNP の上昇を認めた．感染症迅大を認めた．胸部 CT では，末梢がスペアされた両側肺速診断検査では肺炎球菌尿中抗原とレジオネラ尿中抗原

門部中心のスリガラス陰影と両側胸水貯留より，肺水腫はともに陰性，鼻粘膜拭い液を用いたインフルエンザ抗を考えた．一方で右肺上葉においては末梢に及ぶスリガ

原 は A 型 陽 性， 院 内 real-time reverse transcription

ラス影，気道壁肥厚所見があり，ウイルス性肺炎に合致

polymerase chain reaction（rRT-PCR）検査 でインフすると考えた．右下葉において一部 consolidation を認

1）

58

日呼吸誌

1（1），2012

め細菌性肺炎の合併を考慮した．
入院後経過：急速に悪化する呼吸器症状と胸部画像所見から，医療ケア関連肺炎と診断．rRT-PCR の結果か
ら起炎病原体はインフルエンザウイルス A/H1N1 2009と考えた．第 1 病日よりタミフル 150 mg の内服を開始，細菌性肺炎の合併を考慮しメロペネム（meropenem：MEPM）1.0 g/日，またステロイド低用量補完療法としてハイドロコルチゾン 300 mg/日を開始した．しかし呼吸不全が進行，人工呼吸器管理となったが第 3 病日にショック状態となり，死亡した．インフルエンザウイル
ス A/H1N1 2009 による肺炎と考えられ，病理解剖を施行した．
rRT-PCR検査：脳脊髄液・脳組織・肺擦過・心嚢液・血液に対してそれぞれ rRT-PCR 検査を施行した．肺擦過検体でインフルエンザウイルス A/H1N1 2009 を確認したが，他の組織ではウイルスは検出されなかった．他のインフルエンザウイルス（B 型，A/H1N1 ソ連型，
A/H3N2 香港型，A/H5N1 鳥由来）はすべて陰性であった（Table 1）．
病理検査：hematoxylin-eosin（HE）染色による病理検査では，肺うっ血とともに，細菌性肺炎の関与を強く示唆する所見と考えられる気管支壁周囲や肺胞腔内の好中球集簇を認めた．また，肺胞領域では肺胞上皮の剥離が認められた．主たる病態はびまん性肺胞傷害（diffusealveolar damage：DAD）であった（Fig. 2）．インフル
エンザウイルス A 型に対する特異免疫抗体法（Anti-influenza A goat polyclonal antibody（OBT1551），AbD
Serotec，Oxford，UK を使用）により，気管支上皮細胞および気管支腺における感染が証明された．肺胞上皮が直接染色されたことより，上皮へのインフルエンザウ．なお，ダウン症の既往
イルス感染を確認した（Fig. 3）があり，入院時より徐脈であったものの，心臓の病理検査では，心臓奇形を認めず，心筋梗塞や心筋炎を疑う所見を認めなかった．同じく脳も，炎症細胞の浸潤や脳浮腫を認めなかった．
本症例は，ダウン症候群を有する福祉施設入所中の成人医療ケア関連肺炎の 1 例である．呼吸器症状出現後，短期間で呼吸不全に至り死亡した．画像所見では肺水腫とウイルス性肺炎を認め，剖検では肺擦過の rRT-PCR
検査でインフルエンザウイルス A/H1N1 2009 を確認し，病理所見で気管支上皮や肺胞上皮にインフルエンザウイルス A 型の感染を認めた．以上から，急激な経過をたどったインフルエンザウイルスA/H1N1 2009肺炎と診断した．

考察本症例は，58 歳と非高齢者にもかかわらず，急激な経過をたどり死亡に至ったインフルエンザウイルス A/Fig. 1 Chest imaging examination. （A） A chest
radiograph（supine film in an anteroposterior view）
on admission. Diffuse airspace consolidation wasobserved in the bilateral upper and middle lungfields. Bilateral perihilar ground-glass opacities（GGO） and a cardiomegaly were consistent withpulmonary edema.（B）A high-resolution computed
tomography（HRCT）showing GGO with bronchiolitis
characterized by bronchial wall thickening in theright upper lobe may indicate viral infection. （C）Bronchial wall thickening or consolidation raisingsuspicions of bacterial pneumonia are observed inthe bilateral lower lobe.

インフルエンザウイルス A/H1N1 2009 肺炎の 1 剖検症例

59

Fig. 3 Immunohistochemical staining by using anantibody to the influenza viral antigen. Influenza
antigen-positive cells are observed in the airway
epithelium and submucosal glands （A）, andpneumocytes（B）in segment two of the right upper
lobe of the lung.

A/H1N1 2009 を直接 rRT-PCR で確認できたこと，特異免疫抗体法でインフルエンザウイルス感染部位が同定できたことで，インフルエンザウイルス A/H1N1 2009 によるインフルエンザウイルス性肺炎が確定診断できた剖
検症例である．
Fig. 2 Histopathology of HE-stained tissue sections ofthe lung. （A） Edema of intra-alveolar wall, （B）
massive infiltration of neutrophils in the alveolar
airspace associated with bacterial bronchopneumonia,and （C） diffuse alveolar damage with hyaline
membranes formation were observed.

インフルエンザウイルス A/H1N1 2009 は，既感染免疫保有者が存在しなかったため，2009/2010 シーズンでは通年性に蔓延し，単一ウイルスが世界中で流行し続けた7）． 特 に 若 年 齢 層 の 感 染 が 顕 著 で あ っ た8）． 本 邦 の2009/2010 シーズンでは重症患者 1,642 人で，内訳は 0〜14 歳が 69％を占め，次いで 15〜64 歳が 22％，65 歳以上が 9％であり，非高齢者，特に乳幼児の占める割合が高かった．また，死亡者は全年齢で認められ，死亡者

H1N1 2009 肺炎の 1 剖検症例である．発症から剖検まで数・死亡率とも 50〜59 歳が最も高かった9）．一方，本邦短期間であり，比較的肺炎の病勢を維持できる状況で病の 2010/2011 シーズンは，季節外れの大規模な流行を認

理検査が実施され，肺擦過からインフルエンザウイルスめず，A/H3N2 香港型や B 型など複数のウイルスが混

60

日呼吸誌

1（1），2012

在して流行した．重症患者は 417 人であり，内訳は 0〜

epidemiology of pandemic and seasonal influenza A

14 歳が 33％，15〜64 歳が 42％，65 歳以上が 24％と，

in households. N Engl J Med 2010; 362: 2175‑84.

高い年齢にシフトしている．死亡者は全年齢で認められるものの，65 歳以上に死亡者のピークを認め，これも高い年齢にシフトしている10）．過去のパンデミック経過と流行パターンのみで，新型インフルエンザは季節性インフルエンザに移行されたものの，非高齢者での死亡者数の多さは季節性には認めない特徴である11）．
新型インフルエンザは，季節性インフルエンザより重症化しやすいとの報告がある．その原因として，ウイルスの感染部位が異なる点が指摘されている．Shieh らは，新型インフルエンザ肺炎で死亡した剖検 100 症例全例にDAD を，そして肺胞上皮細胞やマクロファージへのウイルス感染を報告している12）．本症例では，DAD を主体とする組織像を呈し，気管支上皮細胞，気管支腺，肺胞上皮細胞へのウイルス感染が認められた．インフルエンザ
ウイルスでは，ウイルスのヘマグルチニン（hemagglutinin：HA）と，細胞表面のシアル酸（SA）とガラクトース（Gal）がα 2,6 結合した SA α 2,6 Gal とが結合することで，感染過程が開始される．ヒトの気道では，SA α 2,6Gal は鼻粘膜，咽頭，気管，気管支上皮細胞に認められるが，高病原性鳥インフルエンザウイルスの結合する SA
α 2,3 Gal は肺胞細胞にのみ認められる．そのため，高病原性鳥インフルエンザは肺胞領域で感染・増殖し，DADを呈すると考えられている13）．インフルエンザウイルス
A/H1N1 2009 の感染部位は肺胞領域を含む点で高病原性鳥インフルエンザウイルスに類似している12）14）〜16）．重症化の原因も類似のメカニズムであるという指摘もある6）．
新型インフルエンザウイルスでは，本症例のように，非高齢者での死亡例が多いこと，さらに季節性と異なる感染・増殖の局在など，未解明の点も多い．両者を一括して取り扱ってよいかどうか，さらなる見極めが必要と思われる．
謝辞：インフルエンザウイルスの rRT-PCR 検査を施行してくださいました埼玉医科大学中央検査部
同呼吸器内科江頭

松岡

優先生，博先生に深謝いたします．

崇，松岡優，江頭

5）Munster VJ, de Wit E, van den Brand JM, et al.
Pathogenesis and transmission of swine-origin 2009A（H1N1）influenza virus in ferrets. Science 2009;
325: 481‑3.
6）Bautista E, Chotpitayasunondh T, Gao Z, et al. Clinical aspects of pandemic 2009 influenza A（H1N1）virus infection. N Engl J Med 2010; 362: 1708‑19.
7）Serum cross-reactive antibody response to a novel
influenza A（H1N1）virus after vaccination withseasonal influenza vaccine. MMWR Morb Mortal
Wkly Rep 2009; 58: 521‑4.
8）厚生労働省新型インフルエンザ対策推進本部．今般の新型インフルエンザ（A/H1N1）対策について〜
対 策 の 総 括 の た め に 〜．http://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/kekkaku-kansenshou04/dl/infu
100608-03.pdf
9）厚生労働省新型インフルエンザ対策推進本部．日本におけるインフルエンザ A（H1N1）の死亡者の年齢別内
訳/死亡例のまとめ．http://www.mhlw.go.jp/bunya/
kenkou/kekkaku-kansenshou04/rireki/100325-03.
html10）厚生労働省新型インフルエンザ対策推進本部．今冬のインフルエンザの発生動向〜医療従事者向け疫学情報 〜Ver.2．http://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/
kekkaku-kansenshou04/pdf/110210-03.pdf
11）WHO Statement 2010. H1N1 in post-pandemic period. 2010 Aug 10.
12）Shieh WJ, Blau DM, Denison AM, et al. 2009 pandemic influenza A（H1N1）: pathology and pathogenesis of 100 fatal cases in the United States. Am JPathol 2010; 177: 166‑75.
13）Abdel-Ghafar AN, Chotpitayasunondh T, Gao Z, etal. Update on avian influenza A（H5N1）virus infection in humans. N Engl J Med 2008; 358: 261‑73.
14）Nakajima N, Hata S, Sato Y, et al. The first autopsy
case of pandemic influenza（A/H1N1pdm）virus infection in Japan: detection of a high copy number of

引用文献1）平間4）Lessons from a pandemic. Nature 2010; 463: 135‑6.

the virus in type II alveolar epithelial cells by patho博，他．埼玉県西部地区における 2009/2010 シーズンのインフルエンザ対策．日本医事新報 2011; 4526: 60‑6.

logical and virological examination. Jpn J Infect Dis2010; 63: 67‑71.
15）Gill JR, Sheng ZM, Ely SF, et al. Pulmonary patho-2）厚生労働省新型インフルエンザ対策推進本部．新型logic findings of fatal 2009 pandemic influenza A/

インフルエンザ（A/H1N1）に係る季節性インフル

H1N1 viral infections. Arch Pathol Lab Med 2010;

エンザ対策への移行について．http://www.mhlw.
go.jp/bunya/kenkou/kekkaku-kansenshou01/dl/20110401-01.pdf
3）Cowling BJ, Chan KH, Fang VJ, et al. Comparative

134: 235‑43.
16）Mauad T, Hajjar LA, Callegari GD, et al. Lung pathology in fatal novel human influenza A（H1N1）infection. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 72‑9.

インフルエンザウイルス A/H1N1 2009 肺炎の 1 剖検症例

61Abstract

An autopsy case of influenza virus A/H1N1 2009 pneumonia
Akiko Kawashima a, Takashi Hirama a, Fuyumi Nishihara a, Shohei Minezaki a, Koichi Hagiwara a,
Yoshihiko Shimizu b and Minoru Kanazawa a
Department of Respiratory Medicine, Saitama Medical University
Department of Pathology, Saitama Cardiovascular and Respiratory Centerab

We present an autopsy case of the influenza virus A/H1N1 2009 pneumonia. A 58-year-old man, who is aresident of a nursing home, developed a fever above 38.0℃ 3 days before admission, followed by an acuterespiratory deficiency. He was transferred to our hospital, where the presence of pneumonia was confirmed by achest radiograph. A rapid influenza diagnostic test was positive for influenza A, and he was immediatelyadministered an anti-influenza drug and antibiotics. Nevertheless, the patient succumbed to pneumonia 3 days
after hospitalization. His lung brush tissue was positive for influenza virus A/H1N1 2009 by real-time reverse
transcription polymerase chain reaction（rRT-PCR）performed at autopsy. Histopathology of the lung tissue
sections demonstrated diffuse alveolar damage with hyaline membrane formations. Immunohistochemical
staining revealed influenza antigen-positive cells in the submucosal glands and pneumocytes. At the end of the
2010/2011 season, the Ministry of Health, Labor and Welfare recommended that the virus should be managed by
the same measures the seasonal viruses were. However, several differences exist between the clinicalcharacteristics that include the type of target cells and the ages of the at-risk patients. The validity of theMinistryʼs recommendation should be continued to be tested by careful clinical observations.