日呼吸誌●症10（3），2021

277

例

ダサチニブによる薬剤性肺障害の 1 例
木村宮沢泰浩ａ直幹ａ

鄭金子慶鎬ａ猛ｂ

佐渡怜子ａ

要旨：49 歳男性．慢性骨髄性白血病に対しダサチニブ（dasatinib）内服開始 2 ヶ月後，労作時呼吸困難，乾性咳嗽が出現した．胸部 CT で右側下葉に浸潤影，両側下葉にすりガラス影，気管支肺胞洗浄液でリンパ球の著明な上昇を認め，他に明らかな原因なく，同剤による薬剤性肺障害と診断．プレドニゾロン（prednisolone）30 mg/day で治療開始し症状，肺野の陰影は改善した．ダサチニブによる薬剤性肺障害の報告は稀であり，同じ BCR-ABL1 チロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブ（imatinib）がその後安全に投与できた経過と併せて報告する．
キーワード：薬剤性肺障害，ダサチニブ，間質性肺炎，イマチニブ
Drug-induced lung disease, Dasatinib, Interstitial pneumonia, Imatinib

緒言

3 以上は 1/335 例（0.3％）であった7）．今回我々はダサチニブによって薬剤性肺障害をきたし，治療としてステロ

ダサチニブ（dasatinib）は，慢性骨髄性白血病（chron-イドの投与で改善し，その後ダサチニブと同じく BCR-ic myelogenous leukemia：CML）に対する第 2 世代のチABL1 を標的としたチロシンキナーゼ阻害薬であるイマロシンキナーゼ阻害薬（TKI）であり，治療の第 1 選択

チニブが投与されたが，肺障害の再燃はなく治療を継続として用いられる1）．ダサチニブは，CMLに対する break-できた症例を経験したので，文献的考察を含め報告する．

point cluster region-Abelson 1（BCR-ABL1）を標的とし症た第 2 世代のチロシンキナーゼ阻害薬であるイマチニブ

例（imatinib）より数倍〜数百倍の ABL1 キナーゼ阻害活性患者：49 歳，男性．

を有すると同時に，SRC も強力に抑制する dual kinase

主訴：労作時呼吸困難，乾性咳嗽．

inhibitor として知られている2）3）．

既往歴：高血圧，高尿酸血症，脂質異常症．

ダサチニブの薬剤性肺障害は稀であり，検索手段の一内 服 歴： ダ サ チ ニ ブ， ベ ザ フ ィ ブ ラ ー ト（bezaﬁ-

つ で あ る Pneumotox（https://www.pneumotox.com/brate），テルミサルタン（telmisartan），アムロジピンdrug/view/403/dasatinib）4）によると，臨床像として，亜．健康食品（amlodipine），アロプリノール（allopurinol）

急性の間質性肺炎，肺血管障害，胸水貯留胸膜炎，全身や漢方薬の内服はなし．

性過敏性症候群などを起こすことが報告されている．ま

生活歴：喫煙歴；20 本/日×29 年（20〜49 歳，current

た病理組織では肺胞蛋白症や器質化肺炎を示すことが過smoker），飲酒；ビール 700 mL/日（20〜49 歳），職業性去に報告されている5）6）．ダサチニブに対しての国際共同

粉塵吸入歴なし，アレルギー歴なし．

臨床第Ⅲ相試験（Study CA180-056；258 例），国内の臨現病歴：20XX 年 1 月 26 日に，高血圧で通院中の近医床試験（Study CA180-138；77 例），合計 335 例の解析ででの血液検査で白血球増多を指摘され，当院に紹介されは間質性肺疾患は，3/335 例（0.9％）に認められ，Grade精査の後 CML と診断された．2 月 23 日から CML の治療のため当院血液内科で 1 次治療としてダサチニブ 50 mg/

連絡先：木村 泰浩〒 234‒0054 神奈川県横浜市港南区港南台 3‒2‒10ａｂ

済生会横浜市南部病院呼吸器内科

横浜市立大学大学院医学研究科呼吸器病学（E-mail: yasuhiro23k@gmail.com）（Received 3 May 2020/Accepted 17 Feb 2021）

day内服を開始された．4 月下旬より労作時呼吸困難，乾性咳嗽が出現したため，5 月 9 日の定期外来の際に胸部単純 X 線，CT を施行したところ，右側下葉に浸潤影，両側下葉優位にすりガラス影を認め，精査・加療のため当科入院となった．
入院時身体所見：165 cm， 体重 53.3 kg， 血圧 155/83

日呼吸誌

278

Table 1
Hematology
WBC
5,800 /μL
Neu
76.0 %
Ly
19.0 %
Mo
3.0 %
Eos
2.0 %
Baso
0.0 %
RBC
420×104 /μL
Hb
13.3 g/dL
Ht
39.0 %
Plt
35.9×104 /μL

10（3），2021

Laboratory ﬁndings

Biochemistry
TPAlbT-bilASTALT
γ -GTPLDH
CKBUN
CreNaKClCa

7.4 g/dL
4.6 g/dL
0.8 mg/dL
30 U/L
13 U/L36 U/L266 U/L
226 U/L
11 mg/dL
0.94 mg/dL
143 mmol/L
4.5 mmol/L
107 mmol/L
9.2 mg/dL

Immunology
CMV antigen（−）

Pneumococcal urinary
antigen test（−）

urinary
antigen test（−）

Serology
CRP
β-D-glucan
Antinuclear antibody
Anti-Sm antibody
Anti-SS-A antibody
Anti-SS-B antibody
Anti-Scl-70 antibody
Anti-ds DNA antibody
KL-6SP-D
BALF（right B5b）
Recovery
Total cell
NeuLyEosMacrophage
CD4/CD8
Bacterial culture
Mycobacterium culture

0.11 mg/dL＜6.0 pg/mL（−）＜2.0＜2.0＜2.0＜2.0＜10
1,139 U/mL
367 ng/mL

73/150 mL
1.43×105 /mL
1.5 %96.6 %
0.7 %1.2 %1.13 %（−）（−）

BALF: bronchoalveolar lavage ﬂuid, CMV: cytomegalovirus.

Fig. 1 Chest X-ray showed inﬁltrative shadows in the right lower lung ﬁeld andground glass opacity in both lower lung ﬁelds. Chest CT scan revealed consolidationin the right middle and lower lobes and ground glass opacities in both lower lobes.

mmHg，心拍数 81/min・整，体温 36.4℃，経皮的動脈血

画像所見：胸部単純 X 線写真では右肺下肺野を中心に酸素飽和度 98％（室内気），呼吸回数 16 回/min，perfor-浸潤影，両側にすりガラス影を認めた．胸部 CT では右mance status 1，眼球結膜黄染なし，眼瞼結膜貧血なし，側中下葉に浸潤影，両側下葉優位にすりガラス影を認め

頸部・鎖骨上窩リンパ節腫大なし，心雑音なし，呼吸た（Fig. 1）．

音； 両側下肺野背側から ﬁne crackles を聴取， 腹部平気管支鏡検査所見：右 B5b で気管支肺胞洗浄（bron-坦・軟，腸蠕動音減弱亢進なし・圧痛反跳痛なし，両側choalveolar lavage：BAL）を行い，気管支肺胞洗浄液下腿浮腫なし．

（bronchoalveolar lavage ﬂuid：BALF）ではリンパ球分検査所見（Table 1）：LDH の上昇（ダサチニブ開始前
215 U/L），KL-6，SP-D の高値を認めた．

画が 96.6％と増加を認めた（Table 1）．
組織所見：右 B8 で行った経気管支肺生検（transbron-ダサチニブによる薬剤性肺障害の 1 例

279

Fig. 2 Histological ﬁndings of ﬁbrotic tissue obtained by transbronchiallung biopsy. There were aggregates of histiocytes in the alveoli.

Fig. 3

Chest X-ray and chest CT scan showed improvement of lung shadows.

chial lung biopsy：TBLB）では，肺胞組織の隔壁ないし（Fig. 3）．しかし白血球数の著明な増加があり，Major

肺胞内に線維増生があり，肺胞内に組織球の集簇もあっ

BCR-ABL ISの数値が 5 月 9 日は 0.0025％であったものがた．感染症の所見や白血病細胞の浸潤は認められなかっ

7 月 4 日には 3.79％まで上昇し，原疾患の再燃とされ，7た（Fig. 2）．

月 4 日より PSL併用下にイマチニブ 200 mg/dayが開始さ

入院後経過：ダサチニブ以外の内服薬は 20XX−3 年かれ た．8 月 15 日 に は KL-6 277 U/mL と 低 下 を 確 認 し，ら使用開始され，副作用の出現もなく使用継続されていPSL の投与は 8 月 16 日に終了とした．その後も肺障害のたため，ダサチニブによる薬剤性肺障害を疑い，5 月 10

再発はなく，CMLのコントロールも良好となった（Fig. 4）．

日よりダサチニブを中止した．5 月 14 日施行の気管支洗浄液培養では細菌培養陰性，抗酸菌培養陰性で自己抗体

考察も陰性であり，肺障害の原因として感染症や膠原病は否

本症例は臨床像としては亜急性の間質性肺炎に相当定的であった．気管支鏡検査の結果も薬剤性器質化肺炎し，画像および病理所見でも器質化肺炎であった．薬剤で矛盾しないものだった．ダサチニブ中止後も自覚症性肺障害は PSL 投与で軽快傾向だったが，白血球数の著状・画像所見ともに改善が乏しかったため，5 月 24 日よ明な増加があり，7 月 4 日より PSL併用下にイマチニブがりプレドニゾロン（prednisolone：PSL）30 mg/dayで治開始された．PSL の投与は漸減を継続し 8 月 16 日に終了療開始とした．治療開始後，数日で労作時呼吸困難，乾とした．その後も肺障害の再発はなく，CML のコント性咳嗽も改善し，2 週間ごとに PSLは 5 mgずつ漸減した．

ロールも良好であった．

胸部単純 X 線写真，CT 上も網状影は著明に改善した

イマチニブ，ダサチニブを含めた ABL-TKIs が間質性日呼吸誌

280Fig. 4

Clinical course. PSL: prednisolone.

Table 2No123456789101112This
case10（3），2021

Time tointerstitial
Age/Sexpneumonitis
onset（days）

Literature review of interstitial pneumonitis associated with dasatinib

CT ﬁndingConcurrent
BALF
lymphocytes
pleural（%）
eﬀusionIntervention

Outcome Reintroduction Recurrence

49/F
60/M
57/F
53/F
48/M
59/M
59/F
66/F
68/M
42/F
54/M
52/M

427
256
29463
87
216
500
33
1,825
60
630

Consolidation + GGO
Consolidation + GGO
GGO
GGOSTConsolidation + ST
Mosaic pattern
ST + GGO
GGO
ST + GGO
GGOConsolidation + ST

18NANA
673026
NA92994
NA41＋＋＋−−＋−＋＋−＋＋

Corticosteroid
Corticosteroid
Interruption
Interruption
Interruption
Interruption
Corticosteroid
Interruption
Interruption
Interruption
Interruption
Corticosteroid

Alive
Alive
Alive
Alive
Alive
Alive
Alive
Alive
Alive
Alive
Alive
Alive

−−＋−＋−−−＋−＋＋

NA
NA−
NA＋NA
NA
NA−
NA−−

49/M

60

Consolidation + GGO

96−Corticosteroid

Alive−−

CT: computed tomography, BALF: bronchoalveolar lavage ﬂuid, F: female, M: male, GGO: ground glass opacity, ST: septal thickening,
NA: not assessed.

肺障害をきたす機序は不明である．本症例ではダサチニ

3,023 例中 39 例（1.3％）に間質性肺障害を認め，うち 27

ブ後に使用したイマチニブでは肺障害はきたさなかった．

例の報告がされている9）．これらは hypersensitive reac-

ダサチニブでは，肺合併症として胸水の出現があり，胸tion（HR）pattern，interstitial pneumonia（IP）pattern，

水はダサチニブ治療を受けた患者の約 10〜20％で治療開

peribronchovascular bundle（PBVB）pattern，crypto-

始後 5〜28 週間の間隔で発生し，SRC ファミリーキナー

genic-organizing pneumonia（COP）pattern，nodular

ゼ阻害に関連している可能性があるといわれている8）．間pattern，diﬀuse alveolar damage（DAD）pattern の画

質性肺障害に関しては，関与は不明であるが，イマチニ像所見であり，この 27 例では，PBVB 4 例，HR 8 例，IPブにはダサチニブが有する SRCファミリーキナーゼ阻害

7 例，nodular 3 例，COP 4 例，DAD 0 例，分類不能が 1能がないなどの違いがあり，このような違いが肺障害の例と報告され，DADパターンが少なくステロイドへの反発生リスクにも影響する可能性を考えて，イマチニブに応性がよい傾向が示されている．同報告では，その後イ変更した．

マチニブを再投与された 11 例では 4 例に間質性肺障害のイマチニブによる肺障害については市販後調査で，再燃があったが，7 例は問題なく投与され再投与の可能ダサチニブによる薬剤性肺障害の 1 例性も示唆される．

引用文献

ダサチニブの薬剤性肺障害の報告は検索し得た範囲では本症例を含め 13 例がある（Table 2）．本症例は投与後60 日での発症であったが，200 日以上経過した後に発症した症例も半数近くあり，長期間の投与後も薬剤性肺障害は起こる可能性がある．画像所見は全例で両側性であ281

1）川口辰哉．慢性骨髄性白血病（CML）に対するチロシンキナーゼ阻害薬の多様性と治療選択．医のあゆ
み 2019；268：61‒6．

り，すりガラス影が多く浸潤影を伴うものもある．9 例2）Lindauer M, et al. Dasatinib. Recent Results Cancer
Res 2018; 212: 29‒68.

では呼吸困難をきたしていた．BAL では 8 例でリンパ球

3）Talpaz M, et al. Dasatinib in imatinib-resistant Phil-の割合の上昇がみられ，本症例を含めた 3 例では 90％以上の上昇を示している．また 8 例では同時に胸水を伴っていた．本症例ではダサチニブ中止後も労作時呼吸困難，乾性咳嗽が継続したためステロイドを使用したが，ステロイドの使用は 13 例中 5 例の使用であり，薬剤中止後に経過観察で改善する症例が多い．また死亡例は報告されていない．ダサチニブの再導入も 5 例（4 例はステロイドの使用なしの症例）で行われているが，再燃は 1 例のみであった．本症例では，再投与による再燃を考慮し，

adelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J
Med 2006; 354: 2531‒41.
4）Pneumotox: the drug-induced respiratory diseasewebsite.
https://www.pneumotox.com/drug/view/403/
dasatinib (accessed on February 25, 2021)
5）佐藤美由紀，他．ダサチニブによる器質化肺炎の 1
例．癌と化療 2018；45：851‒4．
6）Yoshimura M, et al. ABL tyrosine kinase inhibitor-別の薬剤への変更を希望されたためイマチニブに変更しinduced pulmonary alveolar proteinosis in chronic
myeloid leukemia. Int J Hematol 2014; 100: 611‒4.

たが，イマチニブと比較し，再燃率が高いとは言えず，

7）Kantarjian HM, et al. Dasatinib or imatinib in newly

本症例でもダサチニブ再投与の可能性も示唆され

diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia:る．

5）8）10）〜12）

ダサチニブによる薬剤性肺障害は，死亡例の報告はな
く，薬剤中止で改善する症例も多い．ステロイドの使用は必須ではないが，合併症のない長期間の投与後に発症し，早期の薬剤性肺障害がない症例でも起こる可能性があり，長期間の投与後も原因薬剤の一つとして考慮する必要があることに注意すべきである．本症例では，イマチニブの投与により原疾患の良好なコントロールを得たが，コントロール不良例や今後コントロール不良になった場合，ダサチニブ再投与することも考慮されうると考える．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

2-year follow-up from a randomized phase 3 trial(DASISION). Blood 2012; 119: 1123‒9.
8）Jasielec JK, et al. Dasatinib-related pulmonary toxicity mimicking an atypical infection. J Clin Oncol
2016; 34: e46‒8.
9）Ohnishi K, et al. Twenty-seven cases of druginduced interstitial lung disease associated withimatinib mesylate. Leukemia 2006; 20: 1162‒4.
10）Radaelli F, et al. Dasatinib-related alveolar pneumonia responsive to corticosteroids. Leuk Lymphoma
2006; 47: 1180‒1.
11）Bergeron A, et al. Lung abnormalities after dasatinib treatment for chronic myeloid leukemia: a caseseries. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 814‒8.
12）Ito Y, et al. Interstitial pneumonitis associated withdasatinib: two case reports and literature review.
Respir Investig 2019; 57: 506‒9.

282

日呼吸誌

10（3），2021

Abstract

A case of drug-induced pneumonia caused by dasatinibab

Yasuhiro Kimura a, Yoshitaka Tei a, Reiko Sado a,Naoki Miyazawa a and Takeshi Kaneko b

Department of Respiratory Medicine, Saiseikai Yokohamashi Nanbu Hospital
Department of Pulmonology, Yokohama City University Graduate School of Medicine

A 49-year-old male with chronic myelogenous leukemia (CML) complained of dyspnea on eﬀort and dry
cough after 2 months of administration of dasatinib. Chest computed tomography (CT) showed consolidation in
the right middle and lower lobes and bilateral ground glass opacity in the lower lobes. Since neither infectious
disease nor collagen disease was indicated on bronchoscopy, we diagnosed drug-induced pneumonia due to dasatinib. Treatment with prednisolone starting at 30 mg/day improved the symptoms and the shadow on thechest CT. Imatinib was administered against the relapse of CML, but no relapse of pneumonia was observed. Dasatinib and imatinib are both classiﬁed as tyrosine kinase inhibitors that target BCR-ABL1, but this case suggests that imatinib may be safely administered to patients who have had previous lung injury as a result of dasatinib.