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日呼吸誌●症1（4），2012例

好酸球増多症と末梢神経障害を伴ったびまん性肺動静脈奇形の 1 例
吉田秀一ａ,ｂ

佐山宏一ａ

杉浦弘明ｃ

小崎健次郎ｄ

滝原崇久ａ

林雄一郎ｅ統ｃ橋本浅野浩一郎ａ

要旨：40 歳男性．脳膿瘍を発症し，その際に低酸素血症を認めたため呼吸器内科を受診した．胸腹部 CTで両肺野に多発性の肺動静脈奇形を認め，肝臓にも肝動脈門脈シャントの存在が疑われた．また皮膚には多発する類上皮血管腫を認めた．endoglin（ENG）遺伝子および activin A receptor type II-like kinase 1（ACVRL1 別名 ALK1）遺伝子には変異を認めず，遺伝性出血性毛細血管拡張症の診断には至らなかった．
右心カテーテル下で右肺 6ヶ所，左肺 5ヶ所にコイル塞栓術を行ったが，シャント率の改善は認めなかった．
また同時期より両下肢のしびれと，末梢血好酸球や血清 IgE 値の増加，血清 MPO-ANCA 値異常高値が出現したが，ステロイドの投与により改善した．本例のように全身の血管奇形に好酸球増多症と末梢神経障害を伴った症例はこれまで報告されておらず，きわめてまれな症例であり報告した．
キーワード：動静脈奇形，好酸球増多，類上皮血管腫，MPO-ANCA
Arteriovenous malformation，Eosinophilia，Epithelioid hemangioma，MPO-ANCA緒

言

肺の動静脈奇形（arteriovenous malformation：AVM）
は肺内の動脈と静脈との間の異常シャントをきたす血管奇形で，低酸素血症，脳膿瘍，喀血などの症状を伴うことがある疾患である．遺伝性出血性毛細血管拡張症（hereditary hemorrhagic telangiectasia：HHT）は肺 AVMをきたす代表的な疾患であり，全身の臓器に血管奇形をたことがあり，友人の吸入薬で軽快した．鼻出血のエピ
ソード，アレルギー性鼻炎の既往なし．その他特記事項なし．
家族歴：父

喘息．
母糖尿病・高血圧．
叔父

胃癌・静脈瘤．
生活歴：喫煙歴 30 本/日，25 年．飲酒歴ビール大瓶 2本/日．
職歴：営業職．

伴うことが知られている．今回我々は低酸素血症および現病歴：20代までは自覚症状を特に認めず健康であっ脳膿瘍を契機に発見されたびまん性肺 AVM 患者を経験た．25 歳頃より左下腿腫瘤を自覚．32 歳時に同病変にした．HHT の診断には至らなかったが，肝内シャント，対し他院にて外科的切除術を施行され，病理所見上，類類上皮血管腫，好酸球増多症，末梢神経障害などを伴い上皮血管腫と診断された．このとき同時に SpO2 90％程きわめてまれな症例であり報告する．

度の低酸素血症を指摘されたが，自覚症状も軽微（MRC症例

Grade 1）であったことから特に精査されなかった．その後も頭部や左下腿・足底に同様の腫瘤が多発した．今患者：40 歳，男性．

回，頭痛に引き続き構語障害が出現し，頭部 MRI 上脳

主訴：頭痛，構語障害．

膿瘍を認めたため当院脳神経外科を紹介受診した．緊急

既往歴：30 歳頃に喘息様の呼吸困難を 1 回だけ認めドレナージ術施行（培養にて Fusobacterium 属陽性）され，抗菌薬の投与で症状は改善を認めたが，この際にも低酸

連絡先：吉田 秀一〒152‑8902 東京都目黒区東が丘 2‑5‑1ａ慶應義塾大学医学部呼吸器内科ｂ

独立行政法人国立病院機構東京医療センター呼吸器科ｃ慶應義塾大学医学部放射線診断科

ｄ

同ｅ

小児科

同 病理学教室（E-mail: s-yoshi@mx7.ttcn.ne.jp）（Received 31 Mar 2011/Accepted 16 Dec 2011）

素血症を認めたことから呼吸器内科に紹介された．造影
CT 上，肺野に AVM と思われる陰影が多発しており，低酸素血症および脳膿瘍の原因と考えられたため，血管造影および塞栓術実施目的に当科入院となった．また，入院の前後より四肢（特に左下肢）末端のしびれ・痛み・感覚鈍麻，および味覚障害が出現した．
主な入院時現症：身長 159.5 cm，体重 53.7 kg，体温36.5℃， 血 圧 112/48 mmHg， 脈 拍 88/min・ 整，SpO2

好酸球増多症と末梢神経障害を伴った肺動静脈奇形

Table 1
Hematology
WBC
Neutro.
Lympho.
Mono.
Eosino.
Baso.
RBC
Hb
Ht
Plt

9,800/μl
33.6％
22.8％
5.2％
37.7％
0.7％
494×104/μl
16.9 g/dl
48.9％
33.3×104/μl

Biochemistry
TP
T-Bil
BUNCr
Na
K
AST
ALT
LDH
ALP
γ -GTP

6.8 g/dl
0.6 mg/dl
12.1 mg/dl
0.9 mg/dl
139.9 mEq/L
4.3 mEq/L25 IU/L
39 IU/L
186 IU/L
255 IU/L
104 IU/L

323

Laboratory findings on admission

Serology
CRP
IgG
IgA
IgM
IgE
C3C4NH3KL-6SP-D
β -D glucan
PR3-ANCA
MPO-ANCA
IgG-RF
Anti-CCP Ab
ANA
Anti-SSA Ab
Anti-SSB Ab
Anti-Scl70 Ab
Anti-Jo-1 Ab

0.09 mg/dl
1,098 mg/dl
256 mg/dl
105 mg/dl
4,744 IU/ml
60 mg/dl
16 mg/dl
17 μmol/L
266 U/ml
54 ng/ml＜4.6 pg/ml＜10 EU
56 EU
0.8 IU/ml
1.2 U/ml＜40×0.2 U/ml
2.8 U/ml
1.8 U/ml（−）

Blood gas analysis（room air）
pH
PaO2
PaCO2
HCO3−
（100％ oxygen）
pH
PaO2
PaCO2
HCO3−

7.404
65.8 Torr
40.5 Torr
24.9 mmol/L

Urinalysis
Protein
GlucoseOccult blood

（−）
（−）
（−）

7.464
59.2 Torr
34.1 Torr
24.2 mmol/L

Pulmonary function test
VC
3.50 L％VC
88％
FEV1.02.91 L
FEV1.0％83％％FEV1.083％
NO
48.6 ppb

90％（室内気吸入下），意識清明，眼瞼結膜貧血なし，慢性胃炎と幽門部から十二指腸球部にかけての変形と潰

眼球結膜黄疸なし，表在リンパ節触知せず，甲状腺腫触瘍あり，同部の病理所見では軽度の炎症細胞浸潤，好酸知せず，心音純，心雑音なし，肺野清，腹部平坦かつ軟，球を散見した．

圧痛なし，肝脾触知せず，ばち指あり，下腿浮腫なし，左下肢を中心に長径 1〜2 cm の隆起性結節が多発．両下肢（両足関節より末端）に圧痛覚障害を認める以外に神経学的な異常所見を認めず．

神経伝導検査：両腓腹神経の感覚神経活動電位の振幅低下あり．上肢および運動神経は正常．
遺伝子検査：全血よりゲノム DNA を抽出後，endoglin（ENG）遺伝子の全 14 エクソンと activin A receptor

入 院 時 検 査 所 見（Table 1）：末梢血好酸球比率がtype II-like kinase 1（ACVRL1 別名 ALK1）遺伝子の全 1037.7％と著増していた．また，血清 IgE 値も 4,744 IU/エクソン，翻訳領域を PCR 法で増幅し，ダイレクトシーml と高値であり，血清 MPO-ANCA 56 EU と陽性であっケンス法により分析した．ENG 遺伝子や ACVRL1 遺伝

た．その他免疫学的所見を含め，異常所見は認めなかっ子に比較して頻度の低い原因遺伝子 SMAD4 についてはた．また，動脈血液ガス所見は，室内気下で PaO2 59.2

解析していない．既知の多型のほか，HHT を引き起こ

Torr と 低 酸 素 血 症 を 認 め た．100％ 酸 素 吸 入 下 で もしうる変異を認めなかった．遺伝子検査にあたっては，

PaO2 65.8 Torr とほとんど上昇せず，動静脈酸素含量較慶應義塾大学医学部倫理委員会の承認した研究計画に基差を 5.0vol％として算出したシャント率は 26.4％であっ

づき文書を用いて説明を行い，患者本人から書面での同た．

意を得た．

心臓超音波検査：正常範囲内，心臓内にシャントは認めず．

入院後経過：脳膿瘍の再発予防を目的として血管造影上処置が可能な右肺 6ヶ所，左肺 5ヶ所の AVM に対し

胸部X線（Fig. 1a）：両肺野末梢に小結節影を散見する．

コイル塞栓術を行った（Fig. 1b，Fig. 3）．しかし，術後胸部 CT（Fig. 2）：両肺野に拡張・蛇行した血管を伴に再度行った100％酸素吸入によるシャント率測定では，う結節を散見する．

明らかな改善を認めることはできなかった．CT 上肝内

腹部 dynamic CT：動脈相で門脈の造影効果を認め，にもシャントのあることが疑われたが，肝機能異常やア肝動脈門脈シャントが疑われる．
明らかな腫瘤は認めず．

ンモニアの上昇は認めず，経過観察とした．また，末梢（腹部超音波検査上ではシャント血流は確認できず）

血好酸球増多・末梢神経障害・MPO-ANCA 陽性から上部消化管内視鏡検査：毛細血管拡張所見は認めず．

Churg-Strauss 症候群を念頭に置いた検査も進めた．肺324

日呼吸誌

1（4），2012

Fig. 2 （a）A chest CT scan shows multiple nodules
in bilateral lung fields（arrows）.（b, c）Maximum-intensity projection images of CT scans（b, axial image; c, coronal image）show multiple AVMs（arrows）
with feeding arteries and draining veins.

Fig. 1 （a） A chest radiograph on admission shows
diffuse multiple nodules in bilateral lung fields.（b）A chest radiograph after the embolization of AVMs
shows several coils in both lung fields.

機能検査では呼気 NO が 48.6 ppb とやや上昇を認めた
ものの，病歴や聴診所見から喘息の診断は得られなかった．低酸素血症のため肺の組織学所見を確認することは困難であったが，皮膚や胃粘膜の生検からは好酸球の浸潤は認めたものの血管炎の所見は認めなかった．ChurgStrauss 症候群の診断には至らなかったが，末梢血好酸球増多および神経障害に対しプレドニゾロン（prednisolone：PSL）30 mg を内服開始した．しびれや味覚障害は 1 週間前後で改善を認めるようになり，退院となった．
その後好酸球数は改善を認め，MPO-ANCA は陰性化し，PSL を現在 8 mg まで減量しているがしびれや味覚障害の再発は認められない．

Fig. 3 Selective angiography of the right upper lobe
pulmonary artery shows a small nodule with feedingartery and draining vein.

好酸球増多症と末梢神経障害を伴った肺動静脈奇形

325

繰り返す鼻出血，②皮膚および粘膜の毛細血管拡張，③肺や肝臓，消化管などの AVM，④家族歴，の 4 項目のうち 3 項目以上を満たせば確定診断とされているが，本症例は明らかな家族歴や鼻出血の既往はなく HHT の診断基準は満たさなかった．また HHT は常染色体優性遺伝する疾患で，主な原因遺伝子として HHT 1 については ENG 遺伝子が，HHT 2 については ACVRL1 遺伝子が同定されている3）．一般に HHT 1 では肺 AVM を合併しやすく，HHT 2 では発症年齢が遅く肝 AVM の頻度が高いなど臨床像の違いも報告されている．本症例では両遺伝子に関して検索をして HHT を起こしうる変異を認めなかったが，臨床的に典型的な HHT と考えられる症例で変異が検出されたのは65％程度との報告4）もあり，さらなる検討を要する．
本症例は 20 代の頃より全身に類上皮血管腫と診断された皮疹を認めていた（Fig. 4）．類上皮血管腫は別名
angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia と称され，頭頸部の皮下に好発し，組織学的には分葉状に増殖した毛細血管の内皮細胞の腫大と，周囲にリンパ球・好酸球浸潤を伴う原因不明の比較的まれな疾患である5）．肺内に類上皮血管腫が発生した報告は我が国からはなく，本症例の肺 AVM との関連は不明である．しかしながら，類上皮血管腫は皮疹部位における AVM との合併がしばしば指摘されており6），AVM は類上皮血管腫の病因のFig. 4 The histology of skin specimen. （a） A low
power view revealed lobular pattern proliferations ofsmall vessels in the deep dermis.（b）A high powerview revealed plump epitheliod endothelial cells associated with perivascular lymphocytic and eosinophylic infiltrates（hematoxylin-eosin stain）.

一つとも考えられている7）．したがって，類上皮血管腫
は肺 AVM あるいは HHT との合併の報告例もないが，本症例において何らかの関連がある可能性が推察される．
本症例のもう一つの臨床的特徴は，好酸球増多・末梢神経障害・MPO-ANCA 高値を伴っていたことである．
多発する肺 AVM に好酸球増多症が合併した報告はこれ考察

脳膿瘍を契機に見つかった肺 AVM の 1 例である．肺までないが，顕微鏡的多発血管炎（MPO-ANCA 陽性）と HHT を合併した例が 1 例，我が国より報告されている8）．HHT の発症機序は不明ではあるが，その原因遺伝

AVM は肺内の動脈と静脈との間の異常シャントをきた子の産物である endoglin・ALK1 といった蛋白は trans-す血管奇形で，外傷や感染などに続発することもあるがforming growth factor β（TGF- β）シグナル伝達に関わっ多くは先天性である．無症状で健康診断にて胸部異常影ていることがわかっており9），TGF- βは細胞増殖や分化，として発見される例もあれば，静脈血が肺の毛細血管をホメオスタシスなど多面的に働くサイトカインで，好酸経ずに体循環へ流れ込むため，低酸素血症，奇異性塞栓球に対しても抑制的に働くことが知られている10）．これ症に起因する脳梗塞や脳膿瘍，喀血などの症状を伴うこまでに本症例に類似する報告はなされておらず，現時点ともある1）2）．肺 AVM の多く（40〜70％）は HHT に合ではびまん性肺 AVM，類上皮血管腫，MPO-ANCA 陽併したものと考えられており，特に多発例ではその頻度性を伴う好酸球増多症と末梢神経障害が同一個体に偶発は高く，その場合全身他臓器の AVM の検索が必要であ的に出現した，まれな例と判断されるが，今後さらなるる．本症例では，肺 AVM は両肺野にはっきりとした結症例の蓄積が望まれる．

節状に認められないものを含めびまん性に多数散在しており，また肝内に肝動脈門脈シャントも示唆され HHTが強く疑われた．HHT の臨床的診断基準としては，①

本報告の要旨は第 187 回日本呼吸器学会関東地方会で報告した．

326

日呼吸誌

1（4），2012に合併した angiolymphoid hyperplasia with eosino-

引用文献

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患：②木村病．病理と臨 2007; 25: 147‑50.
6）木村育子，宍倉めぐみ，樹神元博，他．動静脈奇形

Abstract

A case of diffuse pulmonary arteriovenous malformations associated with eosinophilia andperipheral neuropathy
Shuichi Yoshida a,b, Koichi Sayama a, Takahisa Takihara a, Subaru Hashimoto c, Hiroaki Sugiura c,Kenjiro Kosaki d, Yuichiro Hayashi e and Koichirou Asano aaDivision of Pulmonary Medicine, Department of Medicine, Keio University School of Medicine
Department of Pulmonary Medicine, National Hospital Organization Tokyo Medical Center
cDepartment of Radiology, Keio University School of Medicine
dDepartment of Pediatrics, Keio University School of Medicine
eDepartment of Pathology, Keio University School of Medicineb

A 40-year-old man admitted to our hospital of brain abscess exhibited moderate arterial hypoxemia. Chest CT
scan showed diffuse multiple arteriovenous malformations（AVMs）in the bilateral lungs and arterioportal shunts
in the liver. He had also been treated for multiple epithelioid hemangiomas in the skin. There was no mutation detected in endoglin（ENG）or activin A receptor type II-like kinase 1（ACVRL1）gene, and the diagnosis of hereditaryhemorrhagic telangiectasia could not be confirmed. A coil embolization of major AVMs（6 AVMs in the right lungand 5 AVMs in the left）was performed without significant decrease in the shunt fraction. He felt numbness on his
lower legs, and peripheral blood eosinophilia, elevated serum IgE levels, and positive MPO-ANCA were observed.
Systemic treatment with corticosteroid improved the numbness, eosinophilia, and MPO-ANCA. This is the firstreport of a case with multiple vascular anomaly including pulmonary AVMs, accompanied by peripheral blood eosinophilia and ANCA-positive peripheral neuropathy.