日呼吸誌●症12（4），2023

191

例

エルトロンボパグによる薬剤性肺障害の 1 例
稲田水谷祐也ａ

伊東亮ａ

篠木友好ａ
聖徳ａ

岩﨑ｂ
剛平ａ，

田村佳菜子ａ

要旨：症例は 70 歳，女性．14 ヶ月前に好酸球増多症候群，特発性血小板減少性紫斑病の診断でプレドニゾロン（prednisolone：PSL），エルトロンボパグ（eltrombopag）が開始された．6 ヶ月前に PSL のみ中止され，2 ヶ月前より咳嗽，呼吸困難が出現した．CT で両野に浸潤影を認め，経気管支肺生検の病理所見は器質化肺炎であった．被疑薬の中止のみで症状，浸潤影は改善し，エルトロンボパグによる薬剤性肺障害と診断した．エルトロンボパグ投与の際には薬剤性肺障害の発症に留意する必要がある．
キーワード：エルトロンボパグ，トロンボポエチン受容体作動薬，薬剤性肺障害
Eltrombopag, Thrombopoietin receptor agonist (TPO-RA), Drug-induced lung injury緒

主訴：咳嗽，呼吸困難．

言

既往歴：急性大動脈解離手術，術後敗血症・慢性腎不エルトロンボパグ（eltrombopag，商品名：レボレー
ド ®）はトロンボポエチン受容体作動薬（thrombopoietinreceptor agonist：TPO-RA）であり，巨核球および造血全，好酸球増多症候群（hypereosinophilic syndrome：HES），ITP．
喫煙歴：なし．

幹細胞に発現する TPO受容体に結合することで巨核球分

内服歴：エルトロンボパグ，ワルファリン（warfarin），化・成熟を促進し，血小板産生を亢進させる薬剤である．

ラメルテオン（ramelteon），エソメプラゾール（esome-

特発性血小板減少性紫斑病（idiopathic thrombocytope-prazole），テルミサルタン（telmisartan），沈降炭酸カル

nic purpura：ITP）に対する血小板造血刺激剤薬としてシウム（precipitated calcium carbonate），シルニジピン2010 年 12 月に発売され，治療抵抗性 ITPのセカンドライ（cilnidipine），球形吸着炭．

ン治療として使用されている．医薬品医療機器総合機構

現病歴：20XX−2 年 10 月に他院で急性大動脈解離にの医薬品副作用データベース1）によると，2011 年から対して手術が行われ，術後に ITPと HESを発症したため2022 年までの間でエルトロンボパグによる間質性肺疾患当院血液内科へ紹介転院となった．20XX−2 年 12 月よが報告されているのは 13 例である．しかし，薬剤性肺障りプレドニゾロン（prednisolone：PSL）60 mg/日，エ害に関しての情報検索手段の一つである Pneumotox 2）にルトロンボパグ 12.5 mg/日が開始された．以後 PSL は漸は報告がなく，わが国では過去に 1 例の報告 のみで稀減，20XX−1 年 8 月に PSL は中止され，エルトロンボパ少である．今回我々は，被疑薬の中止のみで軽快したエグは継続となった．20XX−1 年 12 月頃より咳嗽，呼吸困

ルトロンボパグによる薬剤性肺障害と診断した稀な 1 例

難が出現．徐々に悪化し，胸部 CT で両肺野にびまん性を経験したため，文献的考察を加えて報告する．

浸潤影を認めたため，20XX年 2 月に精査・加療目的で当3）症

例

患者：70 歳，女性．

科に入院となった．
入院時現症：身長 154 cm，体重 41.5 kg，体温 36.7℃，
血圧 134/82 mmHg，脈拍数 94 回/分，SpO2 94％（室内気），呼吸数 16 回/分，意識清明，心音整，呼吸音清，表連絡先：稲田 祐也〒 553‒0003 大阪府大阪市福島区福島 2‒1‒7ａｂ

関西電力病院呼吸器内科

いわさきクリニック内科呼吸器科（E-mail: yuya̲inada33@yahoo.co.jp）（Received 20 Jan 2023/Accepted 20 Apr 2023）

在リンパ節触知なし，神経学的所見なし，皮疹なし，ばち状指なし．
入院時検査所見（Table 1）： 炎症反応の軽度上昇とKL-6 11,600 U/mL（基準値：500 未満 U/mL），SP-D 297
ng/mL（基準値：110 未満 ng/mL） と間質性肺炎マーカーの上昇を認めた．肺機能検査では拘束性換気障害と

日呼吸誌

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Table 1
Hematology
WBC
8,200 /μL
Neut
62.3 ％
Lym
26.3 ％
Mono
7.7 ％
Eos
3.1 ％
RBC
390×104 /μL
Hb
12.1 g/dL
Ht
35.9 ％
Plt
27.6×104 /μL
Biochemistry
TPAlb
T-bil
AST
ALT
LDH
CKBUN
Cre
NaKClCaP

7.5 g/dL
4 g/dL0.95 g/dL
44 U/L
31 U/L232 U/L
33 U/L
45.3 mg/dL
3 mg/dL
137 mmol/L
4.2 mmol/L
104 mmol/L
9.2 mg/dL
3.6 mg/dL

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Laboratory ﬁndings on admission

Serology
CRP
Procalcitonin
KL-6
SP-D
BNP
β-D-glucan
antigenantibody
antigenAnti-MAC antibody
ANA
Anti-CCP antibody
Anti-SS-A antibody
Anti-SS-B antibody
Anti-Scl-70 antibody
Anti-ARS antibody
Anti-MDA5 antibody
PR3-ANCA
MPO-ANCAsIL-2RCEA
CYFRA
ProGRP

1.5 mg/dL
0.13 ng/mL
11,600 U/mL
297 ng/mL
36.8 pg/mL2.7 pg/dL
0.2
negative
negative＜0.5＜×40（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
＜1 U/mL＜1 U/mL
1,970 U/mL
1.6 ng/mL＜1 ng/mL
57.9 pg/mL

Bacteriological examination
SputumMycobacterium culture
Tb-PCR
MAC-PCR

normal ﬂora
（−）
（−）
（−）

Arterial blood gas（room air）
pH
PaO2
PaCO2
HCO3−

7.384
82.7 Torr
31.9 Torr
18.6 mmol/L

Pulmonary function tests
VC％VC
FVC％FVC
FEV1％FEV1FEV1/FVC
DLCO％DLCO

1.34 L
55.1 ％
1.38 L60.5 ％
1.38 L
76.7 ％100 ％1.81 mL/min/mmHg
14.2 ％

Bronchoalveolar lavage ﬂuid
Recovery
Total cell count
Macrophages
LymNeutEos
CD4/CD8
Bacterial culture
Mycobacterium culture
Tb-PCR
MAC-PCR
Cytology

44/150 mL
1.9×105 /mL
85 ％
13 ％
1％
1％
0.28
（−）
（−）
（−）
（−）
Class I

拡散障害を呈した．細菌や真菌，ウイルス感染症を疑う性細胞はみられなかった．右 B2b，右 B3aから行った TBLB所見はなく，膠原病・血管炎関連の各種自己抗体は陰性の病理組織検体は，hematoxylin-eosin染色（Fig. 3a）でであった．心電図は正常洞調律で，心臓超音波検査では小葉中心部に肺胞腔内のポリープ型腔内線維化を認めた

左室駆出率 64％であった．

が，硝子膜形成は認められなかった．TTF-1 染色（Fig.

胸部単純 X 線写真（Fig. 1a）：両肺野にびまん性浸潤影，すりガラス陰影を認めた．

3b）では肺胞上皮は脱落していたが，Elastica-Masson染色（Fig. 3c）では既存の肺胞構造は保たれており，肺胞

胸部 CT（Fig. 2a，b）：両肺野びまん性に胸膜直下をス腔内に泡沫状マクロファージの集簇を認めた．呼吸不全

ペアする気管支血管束周囲優位の浸潤影を認め，一部にはなく，ステロイドによるせん妄の既往があったため，牽引性気管支拡張を伴っていた．

エルトロンボパグの中止のみで経過観察としたところ，入院後臨床経過：臨床経過，検査所見より器質化肺炎

KL-6，SP-Dおよび胸部単純 X線写真での両肺野びまん性（organizing pneumonia：OP） や非特異性間質性肺炎

浸潤影は改善傾向を示した（Fig. 1b，c，d）．被疑薬の中（non-speciﬁc interstitial pneumonia：NSIP）類似型のエ止から約 12 ヶ月後の胸部 CT では両肺野びまん性浸潤影

ルトロンボパグによる薬剤性肺障害を疑った．入院第 3は改善を維持した（Fig. 2c，d）．また，被疑薬の中止から病日に気管支肺胞洗浄（bronchoalveolar lavage：BAL）

約 14 ヶ月後の肺機能検査でも改善を確認できた（VCを行い，ヘパリン置換を行い，第 10 病日に経気管支肺生

1.86 L，％VC 77.5 ％，FEV 1 1.76 L，％FEV1 99.4 ％，検（transbronchial lung biopsy：TBLB）を行った．右．以降も悪化なく経過観察中である．
％DLCO 59.5％）

B4b からの気管支肺胞洗浄液（bronchoalveolar lavageﬂuid：BALF）所見（Table 1）は，色調は淡赤色，回収量 44/150 mL，分画は好中球 1％，好酸球 1％，リンパ球13％，CD4/CD8 比 0.28 で，一般細菌や抗酸菌，真菌，悪考察

エルトロンボパグによる薬剤性肺障害の過去の報告は
1 例のみで，本例は 2 例目となり稀少である．

エルトロンボパグによる薬剤性肺障害

abc193dFig. 1 Clinical course. Serum KL-6 and SP-D levels improved only after the discontinuation of eltrombopag. (a) Chest Xray performed upon admission revealed diﬀuse inﬁltrative opacities and ground-glass opacities in both lungs. (b‒d)
Chest X-ray ﬁlms. Diﬀuse inﬁltrative opacities and ground-glass opacities in both lungs improved only after the discontinuation of eltrombopag. BAL: bronchoalveolar lavage, TBLB: transbronchial lung biopsy.

一般的に薬剤性肺障害は原因薬剤の同定に加え，臨床質化肺炎（acute ﬁbrinous and organizing pneumonia：所見，画像所見，気管支鏡検査所見などにより診断する ．

AFOP）の可能性を考えた6）〜8）．本例の TBLB での組織Camus ら は，①原因となる薬剤の摂取歴がある，②過所見は肺胞上皮障害を呈した OP所見であった．しかし，去に薬剤に起因する臨床病型の報告がある，③他の原因TBLB による限られた組織検体での組織診断には限界が疾患が否定される，④薬剤の中止により病態が改善する，ある5）．

4）5）⑤原因となる薬剤の再投与により肺炎が増悪する，の 5

KL-6，SP-D はⅡ型肺胞上皮障害や疾患活動性と関連項目を薬剤性肺障害の診断基準としている．本例では被し，薬剤性肺障害のパターンごとの差異が知られている．

疑薬の再投与はリスクを考慮し行っていないが，上記 5DAD型や慢性間質性肺炎では KL-6，SP-Dは上昇し，OP，項目中①，③，④の 3 項目の基準を満たし，エルトロンボ好酸球性肺炎（eosinophilic pneumonia：EP），過敏性肺パグによる薬剤性肺障害と診断した．

炎（hypersensitivity pneumonia：HP）類似型では SP-D

本例の胸部 CT 所見は，胸膜直下をスペアする気管支は上昇するが，KL-6 は正常であることが多い9）．本例で血管束周囲優位のびまん性浸潤影と一部に牽引性気管支は，胸部 CT で一部に牽引性気管支拡張，組織所見で肺拡張を認めたことから，薬剤性肺障害の OP，NSIP 類似胞上皮障害を認めたため，KL-6 が著明に上昇していたと型のパターンや，Baredsley らが OP variant としての進推察する．

行性の線維化を呈する OP 病変として提唱した ﬁbrosing

一般的に，アレルギー反応による EP，OP，HP 類似型

OP や，Beasley らがびまん性肺胞傷害（diﬀuse alveolarなどの薬剤性肺障害はステロイド治療の効果が期待できdamage：DAD）variantとして提唱した急性線維素性器る．一方，細胞障害性の DAD 型肺障害は，ステロイド

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acbdFig. 2 Chest computed tomography. (a, b) On admission, diﬀuse peribronchovascular bundledominant inﬁltrative opacities with subpleural sparing in both lungs, along with traction
bronchiectasis, were observed. (c, d) Up to approximately 12 months after the discontinuationof eltrombopag, a steady improvement in the diﬀuse inﬁltrative opacities of both lungs wasobserved.

ab200 μmcFig. 3 Histopathological ﬁndings of transbronchial lung biopsy. (a) Fibrosis (intra-alveolar polyp type) was observed in thecentrilobular area, but neither the alveolar epithelium nor formation of glassy membrane were observed (hematoxylineosin staining, ×10). (b) Shedding of the alveolar epithelium was observed (TTF-1 staining, ×20) (red arrow). (c) The
pre-existing alveolar structure was preserved and aggregated; moreover, foamy macrophages were observed in the intra-alveolar space (Elastica-Masson staining, ×10).

エルトロンボパグによる薬剤性肺障害治療の効果に乏しく，予後不良とされる．本例は，細胞引用文献性肺障害を配慮しステロイド治療検討の余地はあったと考える．しかし，呼吸不全を認めず，せん妄の既往があったことから被疑薬の中止のみで経過観察とした．幸い，呼吸器症状， 検査所見の改善を確認できたが，KL-6，SP-D は正常化せず，胸部 CT で肺線維化所見が残存しているため，再燃がないか慎重に経過観察中である．

1951）医薬品医療機器総合機構（PMDA）：医薬品副作用データベース（副作用が疑われる症例報告に関する情報）．
https://www.pmda.go.jp/index.html（accessed onApril 24, 2023）

薬剤性肺障害の発症時期については，齊藤ら3）の報告
はエルトロンボパグ開始 1 ヶ月後であったが，本例は約14 ヶ月後に発症した．本例では，当初からエルトロンボパグにステロイドが長期間併用されていたことにより，薬剤性肺障害の発症が呼吸不全を呈さずに制御されていたが，ステロイドの中止により病勢が早まり発症したと考えられ，長期投与後の発症要因にステロイドの存在が推察される．本例のようにステロイド併用下でのエルトロンボパグの投与中はステロイド漸減や中止による薬剤性肺障害の発症に留意する必要があると考える．今回
我々は，TBLB で肺胞上皮障害を伴う OP 所見が得られ，2）Pneumotox.
https://www.pneumotox.com/ (accessed on April
24, 2023)
3）齊藤尚美，他．気管支肺胞洗浄が診断に有用であったエルトロンボパグによる薬剤性肺障害が疑われた
1 例．気管支学 2018；40：459‒63．
4）日本呼吸器学会 薬剤性肺障害の診断・治療の手引
き第 2 版作成委員会．薬剤性肺障害の診断・治療の手引き 第 2 版 2018．2018；12‒46．
5）Camus P, et al. Interstitial lung disease induced bydrugs and radiation. Respiration 2004; 71: 301‒26.
6）Beasley MB, et al. Acute ﬁbrinous and organizing

被疑薬の中止のみで改善したエルトロンボパグによる薬

pneumonia: a histological pattern of lung injury and剤性肺障害を経験した．今後症例の蓄積によるさらなる

possible variant of diﬀuse alveolar damage. ArchPathol Lab Med 2002; 126: 1064‒70.

検証が望まれる．
本論文の要旨は第 98 回日本呼吸器学会近畿地方会（2021 年12 月 11 日，Web 開催）にて発表した．
謝辞：本例についてご指導いただきました関西電力病院血液内科

井尾克宏先生，病理組織学的所見についてご指導いただきました病理診断科

桜井孝規先生に深謝申し上げます．

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

7）Beardsley B, et al. Fibrosing organising pneumonia.
J Clin Pathol 2013; 66: 875‒81.
8）Gupta A, et al. Acute ﬁbrinous and organising pneumonia: a rare histopathological variant of chemotherapy-induced lung injury. BMJ Case Rep 2016;
2016: bcr2016214721.
9）高橋弘毅，他．びまん性肺疾患と血清マーカー．日
内会誌 2006；95：986‒92．

Abstract

A case of drug-induced lung injury caused by eltrombopaga

Yuya Inada a, Tomoyoshi Itoh a, Kohei Iwasaki a, b,
Ryo Mizutani a, Masato Shinoki a and Kanako Tamura a

Department of Respiratory Medicine, Kansai Electric Power Hospitalb
Iwasaki Clinic Internal and Pulmonary Medicine

A 70-year-old woman was administered prednisolone and eltrombopag after being diagnosed with eosinophilia and idiopathic thrombocytopenic purpura 14 months ago. Prednisolone was discontinued 6 months ago,
and the patient started to develop cough and dyspnea 2 months ago. Computed tomography scans revealed inﬁltrative opacities in both lungs, and transbronchial lung biopsy ﬁndings revealed organizing pneumonia. The
symptoms and inﬁltrative opacities improved only after the discontinuation of eltrombopag. Accordingly, the patient was diagnosed with drug-induced lung injury caused by eltrombopag. It is therefore necessary to consider
the risk of the development of drug-induced lung injury when administering eltrombopag.