エンハーツ点滴静注用 100mg（トラスツズマブ デルクステカン（遺伝子組換え））に関する費用対効果評価 （胃癌） [第 1.1 版]【第一三共株式会社】【2021 年 6 月 25 日】[2021 年 6 月 14 日 （第 1.0 版提出） ]

1

【目次】
略語一覧 .................................................................................................4
0. 要旨 ...................................................................................................6
1. 対象となる医薬品･医療機器の性質 ............................................................. 12
1.1 名称 ............................................................................................ 12
1.2 保険償還にかかる算定価格 ................................................................. 12
1.3 治療効果のメカニズム ........................................................................ 12
1.4 対象疾患 ....................................................................................... 12
1.4.1 分析対象とする疾患 ..................................................................... 12
1.4.2 分析対象とする疾患の疫学的性質 .................................................... 13
1.4.3 本剤が使用されると見込まれる患者数 （使用見込み者数*1） ...................... 13
1.4.4 本剤が使用される患者の主な年齢及び性別 .......................................... 14
1.5 使用方法等 .................................................................................... 14
1.6 対象疾患の治療における当該医薬品･医療機器の位置づけ ............................. 15
1.7 主な有害事象 .................................................................................. 17
1.7.1 ILD ........................................................................................ 19
1.7.2 骨髄抑制 ................................................................................. 20
1.7.3 Infusion reaction...................................................................... 21
1.8 他国の医療技術評価機関における評価結果 ............................................... 21
2. 費用効果分析における分析条件の設定......................................................... 22
2.1 分析対象とする集団 .......................................................................... 22
2.2 比較対照 ....................................................................................... 22
2.3 分析の立場と費用の範囲 .................................................................... 22
2.4 効果指標 ....................................................................................... 23
2.5 分析期間 ....................................................................................... 23
2.6 割引率.......................................................................................... 23
2.7 分析条件の設定の要約 ...................................................................... 23
3. 追加的有用性 ...................................................................................... 25
3.1 クリニカルクエスチョン ........................................................................ 25
3.2 システマティックレビュー （SR） .............................................................. 26
3.4 SR （異なる比較対照あるいは単群試験） [該当する場合のみ] ......................... 47
3.5 既存データの再解析 .......................................................................... 47
3.6 メタアナリシスの詳細 [該当する場合のみ] ................................................ 56
3.7 間接比較やネットワークメタアナリシスの結果 [該当する場合のみ] ..................... 56
3.8 追加的有用性の有無に関する評価 ......................................................... 81
2

4. 分析方法の詳細 ................................................................................... 83
4.1 分析方法 ....................................................................................... 83
4.1.1 費用対効果の算出方法 ................................................................. 83
4.1.2 分析モデルで使用した仮定 ........................................................... 108
4.2 分析で使用したパラメータ .................................................................. 108
4.2.1 有効性･安全性等のパラメータの詳細 ............................................... 114
4.2.2 QOL 値の詳細 ......................................................................... 116
4.2.3 費用のパラメータの詳細 .............................................................. 117
5. 分析結果 ......................................................................................... 129
5.1 基本分析 （費用対効果評価専門組織で決定された分析枠組みによる分析） の結果 129
5.1.1 基本分析の増分費用、増分効果、増分費用効果比 ................................ 129
5.1.2 感度分析 ............................................................................... 131
5.1.3 分析方法および結果の妥当性に関する考察 ........................................ 148
5.1.4 分析結果の解釈 ....................................................................... 148
5.1.5 価格調整率の重み [該当する場合のみ] ........................................... 149
5.1.6 価格の引き上げ [該当する場合のみ] .............................................. 150
5.2 公的介護費用や生産性損失を含めた分析 [該当する場合のみ] ...................... 150
5.3 その他の分析 [該当する場合のみ] ...................................................... 150
6. 再分析用のデータ ............................................................................... 151
7. 実施体制 ......................................................................................... 152
8. 参考文献 ......................................................................................... 153
9. Appendix ........................................................................................ 158
9.1 システマティックレビューにおける検索式 .................................................. 158
9.2 MAIC の頑健性の評価 ..................................................................... 165
9.3 分析対象技術のカプランマイヤー法による経時的生存率 ............................... 174
9.4 基本分析に用いた外挿モデルのパラメータ推定値....................................... 184
9.5 確率的感度分析の設定 .................................................................... 185

3

略語一覧
略語

正式名 （英語）

5-FU

5-Fluorouracil

ADC

Antibody-drug conjugate

AE

Adverse event

AIC

Akaike information criterion

ALT

Alanine aminotransferase

AST

Aspartate aminotransferase

BIC

Bayesian information criterion

BSA

Body surface area

CENTRAL

Cochrane Central Register of Controlled Trials

CI

Confidence interval

CMH

Cochran-Mantel-Haenszel

CONSORT

Consolidated Standards Of Reporting Trials

CQ

Clinical questionCT

Computed tomography

CTCAE

Common Terminology Criteria for Adverse EventsDB

Database

DCR

Disease control rate

DOR

Duration of response

DPC

Diagnosis procedure combination

ECOG

Eastern Cooperative Oncology GroupEMBASE

Excerpta Medica Database

EQ-5D

EuroQol 5 dimension

EQ-5D-5L

EuroQol 5 dimension 5 level

EQ-VAS

EuroQol visual analogue scale

ESS

Effective sample size

FACT-Ga

Functional assessment of cancer therapy-for patients withgastric cancer

G-CSF

Granulocyte colony stimulating factor

HER2

Human epidermal growth factor receptor 2

HR

Hazard ratio

ICER

Incremental cost-effectiveness ratio

ICH

International Council for Harmonisation of TechnicalRequirements for Pharmaceuticals for Human Use

IHC

Immunohistochemistry

ILD

Interstitial lung disease

IPD

Individual patient data

ISH

In situ hybridization

ITT

Intention-to-treat4略語

正式名 （英語）

MAIC

Matching Adjusted Indirect Comparison

MEDLINE

MEDical Literature Analysis and Retrieval System Online

MSI-High

Microsatellite instability-highNA

Not applicable

NICE

National Institute for Health and Care Excellence

ORR

Objective response rate

OS

Overall survival

PD

Progressive disease

PD-L1

Programmed death-ligand 1

PFS

Progression free survival

PK

Pharmacokinetics

PRISMA

Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and MetaAnalyses

PS

Performance status

PT

Preferred term

QALY

Quality-adjusted life year

QOL

Quality of life

RCT

Randomized controlled trial

S-1

Tegafur/Gimeracil/Oteracil

SA

Survival analysis

SCCRE

The Supporting Center for Clinical Research and Education

SE

Standard error

SR

Systematic review

STROBE

Strengthen the Reporting of Observational Studies in
Epidemiology

TEAE

Treatment-emergent adverse event

Tmab-

Without prior trastuzumab use

Tmab+

With prior trastuzumab use

TTDTime to treatment discontinuation

TTF

Time to treatment failure50. 要旨

分析対象技術名 [1.1 節]

エンハーツ点滴静注用 100mg （トラスツズマブ デルクステカン（遺伝子組換え））他国の医療技術評価機関におけ

2021 年 6 月 10 日現在、他国における本剤の胃癌におけるる評価結果 [1.8 節]

費用対効果評価は実施されていない。
三次治療の化学療法を実施する、以下に示す （a） 及び （b） の集団対象とする疾患･集団 [2.1 節]（a） HER2 陽性 （IHC 3+） の治癒切除不能な進行または再発の胃癌患者（b） HER2 陽性 （IHC 2+かつ ISH +） の治癒切除不能な進
行または再発の胃癌患者

比較対照技術名 [2.2 節]

ニボルマブ

分析の立場と費用の範囲 [2.3

分析の立場： 公的医療の立場

節]

費用の範囲： 公的医療費のみ使用する効果指標 [2.4 節]

QALY

設定した分析期間 [2.5 節]

生涯割引率 [2.6 節]

費用・効果ともに年率 2%
P: 三次治療の化学療法を実施する、（a） HER2 陽性 （IHC
3+） の治癒切除不能な進行または再発の胃癌患者、（b） HER2
陽性 （IHC 2+かつ ISH +） の治癒切除不能な進行または再発の胃癌患者

システマティックレビューのクリニカ
ルクエスチョン [3.1/3.3 節]

I: トラスツズマブ デルクステカン
C: ニボルマブO:

OS （期間、率、HR）



PFS （期間、率、HR）



TTD もしくは TTF

AE 発現割合

3.1 節で定めた CQ 項目に該当する文献を収集した。
システマティックレビュー結果の概（1） 組み入れ基準及び除外基準

要 [3.2/3.4 節]

疾患対象： 三次治療の化学療法を実施する HER2 陽性の治
癒切除不能な進行または再発の胃癌患者

6特に、（a） HER2 陽性 （IHC 3+）、（b） HER2 陽性 （IHC
2+かつ ISH +） のサブグループに着目して収集を実施した。


研究デザイン・論文タイプ： RCT、RCT の SR 及びメタアナリ
シス、非 RCT、単群試験、コホート研究 （前向きあるいは後ろ向き）、リアルワールドデータ研究

対象技術： トラスツズマブ デルクステカン、ニボルマブ

アウトカム： OS （期間、率、HR）、PFS （期間、率、HR）、
TTD もしくは TTF、AE 発現割合

（2） 使用した DB


MEDLINEEMBASECENTRAL

医中誌 Web（3） 検索式疾患、治療及び研究デザインに関するキーワードを用いて検索式を構成した。

（4） システマティックレビューのフローチャート
検索結果： 計 225 件 （重複を除く）


MEDLINE 132 件



EMBASE 78 件



CENTRAL 59 件



医中誌 Web 11 件

定性的な評価 （質的統合） に組み入れた全文文献 3 件 （試験数 3 試験）（5） バイアスリスクの評価
RCT は NICE checklist、RCT 以外は Downs and Blackchecklist に則ってバイアスリスクを評価した。質的統合に組み入れた 3 試験 （RCT 2 試験、非 RCT 1 試験） を評価対象とした。

7

分析手法： MAIC により共変量の分布を調整した上で Cox 比
例ハザードモデルにより HR を推定

分析条件： 対象集団及び臨床エビデンスにより以下の分析を実施した
分析対象技術臨床エビデンス

J202 試験ス
SCCRE 研究

IHC 3+IHC 2+かつ

SCCRE 研究

ISH +HER2 陽性全SCCRE 研究体

対象集団
HER2 陽性全体
HER2 陽性全体
HER2 陽性全体

ATTRACTION

HER2 陽性-2 試験

全体

IHC 2+かつ

ATTRACTION

HER2 陽性

ISH +

-2 試験

全体

J202 試験

J202 試験

臨床エビデン

対象集団

J202 試験

J202 試験

比較対照技術IHC 3+

間接比較の結果 [3.7 節]

アウトカム： OS、PFS、TTF



分析結果： 分析対象技術の比較対照技術に対する HR 及び
その 95% CI を以下に示す。
- SCCRE 研究 （IHC 3+）


OS：



PFS：



TTF：

- SCCRE 研究 （IHC 2+かつ ISH +）


OS：



PFS：



TTF：

- SCCRE 研究 （HER2 陽性全体）


OS：



PFS：



TTF：

- ATTRACTION-2 試験 （IHC 3+）

8



OS：



PFS：



TTF：

- ATTRACTION-2 試験 （IHC 2+かつ ISH +）


統合 HR
（a）

（b）

IHC 3+
-

OS：

-

PFS：

-

TTF：

IHC 2+かつ ISH +-

結果のまとめ：（a） IHC 3+
分析対象技術の比較対照技術に対する OS、PFS 及び TTF のHR はいずれのエビデンスにおいても統計的に有意に予後が良好である結果であった。
（b） IHC 2+かつ ISH +分析対象技術の比較対照技術に対する OS、PFS 及び TTF のHR は点推定値では予後を良好にする結果であったが統計的な有意差はみられなかった。
追加的有用性の有無[3.8 節]☑ 追加的有用性あり □ 「追加的有用性なし」あるいは「あるとは判断できない」
Progression-free on treatment、Progression-free offtreatment、Progressed、Death の 4 つの健康状態からなる
Partitioned SA モデルにより分析した。

費用対効果の分析方法の概要[4.1.1 項、4.2 節等]

各健康状態の移行は OS、PFS、TTF より設定した。分析対象技術については J202 試験データにパラメトリックな確率分布を用いた統計モデルをあてはめて、その統計モデルで長期生存曲線をそれぞれ推定した。比較対照技術については、MAIC により推定した分析対象技術の比較対照技術に対する HR 及び J202 試験の長期生存曲線をもとに設定した。

結果の概要 [5.1 節]

・

基本分析

9

（a） IHC 3+
分析対象技術の比較対照技術に対する増分効果は0.542 QALY、増分費用は 5,053,944 円であり、ICER は9,332,921 円/QALY となった。
（b） IHC 2+かつ ISH +分析対象技術の比較対照技術に対する増分効果は0.135 QALY、増分費用は 1,711,459 円であり、ICER は
12,634,662 円/QALY となった。



シナリオ分析 1: HER2 陽性全体を対象集団とした分析

分析対象技術の比較対照技術に対する増分効果は0.462 QALY、増分費用は 4,349,788 円であり、ICER は9,420,760 円/QALY となった。



シナリオ分析 2： 比較対照技術の臨床エビデンスを
ATTRACTION-2 試験とした分析（a） IHC 3+
分析対象技術の比較対照技術に対する増分効果は0.489 QALY、増分費用は 5,206,834 円であり、ICER は10,644,404 円/QALY となった。
（b） IHC 2+かつ ISH +MAIC による調整後の HR の推定ができなかったため、分析不能と判断した。



シナリオ分析 3：分析期間を 60 ヵ月とした分析（a） IHC 3+
分析対象技術の比較対照技術に対する増分効果は0.502 QALY、増分費用は 4,903,873 円であり、ICER は9,764,769 円/QALY となった。
（b） IHC 2+かつ ISH +分析対象技術の比較対照技術に対する増分効果は0.127 QALY、増分費用は 1,659,821 円であり、ICER は13,106,542 円/QALY となった。

10

（a） IHC 3+□ 費用削減あるいはドミナント□ 500 万円以下 （750 万円以下）☑

500 万円超 （750 万円超） かつ 750 万円以下 （1125

万円以下）□ 750 万円超 （1125 万円超） かつ 1000 万円以下 （1500
万円以下）□ 1000 万円超 （1500 万円超）
ICER の所属する確率が最も高い□ 効果が同等 （あるいは劣り）、かつ費用が高いと考える区間（b） IHC 2+かつ ISH +□ 費用削減あるいはドミナント□ 500 万円以下 （750 万円以下）□ 500 万円超 （750 万円超） かつ 750 万円以下 （1125 万
円以下）☑

750 万円超 （1125 万円超） かつ 1000 万円以下

（1500 万円以下）□ 1000 万円超 （1500 万円超）
□ 効果が同等 （あるいは劣り）、かつ費用が高い

11

1. 対象となる医薬品･医療機器の性質
1.1 名称
本費用対効果評価の評価対象となる医薬品の名称は以下のとおりである。
【販売名】 エンハーツ®点滴静注用 100mg【一般名】 トラスツズマブ デルクステカン （遺伝子組換え）
1.2 保険償還にかかる算定価格
トラスツズマブ デルクステカン （遺伝子組換え） （以下、本剤） の保険償還にかかる算定薬
価、算定方式及び補正加算の情報を表 1-1 に示す。
表 1-1. 本剤の保険償還にかかる算定薬価、算定方式及び補正加算の情報 （2021
年 6 月 10 日時点）
算定方式

類似薬効比較方式 （Ⅰ）

比較薬

成分名： トラスツズマブ エムタンシン （遺伝子組換
え）
会社名： 中外製薬 （株）

補正加算

有用性加算 （Ⅱ） （A=5%）

外国平均価格調整なし

保険償還にかかる算定薬価

100mg 1 瓶 165,074 円

1.3 治療効果のメカニズム
本剤は、第一三共株式会社が創製したヒト上皮細胞増殖因子受容体 2 （HER2） を標的とする抗体にトポイソメラーゼ I 阻害作用を有する薬物が結合する抗体薬物複合体 （ADC） である。
本剤は、HER2 を発現する腫瘍細胞に特異的に結合して細胞内に取り込まれた後、薬物が遊離し、トポイソメラーゼ I 阻害作用により抗腫瘍効果を発揮する。また、抗 HER2 抗体による抗体依
存性細胞傷害活性を有する [1]。

1.4 対象疾患
1.4.1 分析対象とする疾患
本剤は以下の効能・効果について保険適用されている。
•

化学療法歴のある HER2 陽性の手術不能又は再発乳癌 （標準的な治療が困難な場合に限る）•

がん化学療法後に増悪した HER2 陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌

12本分析では上記の効能・効果から「がん化学療法後に増悪した HER2 陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌」を分析対象の疾患とした。

1.4.2 分析対象とする疾患の疫学的性質
胃癌は世界で年間約 95 万人が新たに診断され、死亡者数は年間約 72 万人に達し、癌による死亡者数では 3 番目に多い癌種であると報告されている [2]。特に東アジア地域の胃癌患者が世界の胃癌患者の過半数を占めており [2]、「がんの統計’19」によれば、日本国内での罹患数は第 2 位、かつ死亡数は第 3 位で約 5 万人に達する最も治療ニーズの高い癌種の 1 つである [3]。
胃癌は早期では無症状であるため、手術不能な進行期に診断されることが多く、進行胃癌で認められる疾患関連症状としては、疲労、悪心、嘔吐、食欲減退、腹痛、体重減少や貧血などがある。また、原発腫瘍の進行により経口摂取できない患者もおり Quality of life （QOL） の低下が認められる。
HER2 は、胃癌患者全体の約 10%～16%に過剰発現や遺伝子増幅が認められることが報
告されており、腫瘍増殖の一因であるため、重要な治療標的の 1 つとされている [4, 5, 6, 7]。
しかし、胃癌における HER2 発現には、転移臓器間及び腫瘍内での不均一性が認められており[8, 9, 10]、HER2 陽性胃癌患者で抗 HER2 治療後に HER2 発現の低下が起こる割合は約30%～60%であると報告されている [11, 12]。HER2 陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌に対して、一次治療の標準治療として抗 HER2 抗体であるトラスツズマブの有効性が示されているにもかかわらず、トラスツズマブを含む一次治療が無効となった後に、二次治療以降のHER2 特異的な治療選択肢が存在しない。HER2 陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌における HER2 を標的とした治療にはアンメットニーズが存在する。

1.4.3 本剤が使用されると見込まれる患者数 （使用見込み者数*1）
分析対象とする疾患である、がん化学療法後に増悪した HER2 陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌に対する本国における本剤の使用見込み者数は、年度に人*2 である[13]。
*1） ある月における本剤が使用されると見込まれる患者数を次のように算出した。「当該月に新規に本剤を使用する見込みの患者数」、及び「その前月における本剤を使用する見込みの患者数」を用い、J202 試験から得られた無増悪生存期間 （PFS） 及び治療中止までの時間 （TTF）のカプランマイヤー法による推定曲線を適用することにより予測値として算出した。次に、各月ごとに得られる上記予測値について、ある年度区間 （4 月から翌年 3 月まで） の平均値を求め、こ13

れを当該年度における「使用見込み者数」とした。
*2） 2020 年度から年度までにおける使用見込み者数を予測した結果、使用見込み者数

は経時的に漸増した。この期間内で使用見込み者数が最大となる

年度における胃癌に対する使用見込み者数をここに示す。

1.4.4 本剤が使用される患者の主な年齢及び性別
トラスツズマブを含む 2 レジメン以上の治療で増悪が認められた HER2 陽性の進行性胃腺癌
または胃食道接合部腺癌を有する患者を対象とした国際共同第Ⅱ相試験 （DS8201-A-J202
試験、以降 J202 試験） の主要コホート （トラスツズマブ、白金系抗悪性腫瘍剤、及びフッ化ピリ
ミジン系抗悪性腫瘍剤を含む 2 レジメン以上の治療で増悪が認められた HER2 陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃腺癌または胃食道接合部腺癌を有する患者集団） のうち日本人集団
149 名において、年齢の中央値 （範囲） は 64.5 （28～82） 歳であり、日本人集団のうち 112
名 （75.2%） が男性であった [データカットオフ日： 2019 年 11 月 08 日]。

1.5 使用方法等
本剤の使用方法を表 1-2 に示す。1 クールを 3 週間とし、1 回 6.4 mg/kg （体重） を点滴静注する。J202 試験の主要コホートの DS-8201a 群における投与期間及び用量強度の結果を記載した [データカットオフ日： 2019 年 11 月 08 日] [1]。分析対象とする疾患における用量は 6.4 mg/kg （体重） であるが、本剤投与により副作用が発現した場合には、休薬・減量・中止することが添付文書上求められている。
表 1-2. 本剤の使用方法
投与経路

静脈内

投与方法

90 分かけて 3 週間間隔で点滴静注する。なお、初回投与の忍容性が良好であれば 2 回目以降の投与時間は 30 分間まで短縮できる。

投与量

6.4 mg/kg （体重）投与間隔

3 週間間隔投与期間*1, 中央値 （最小値～最大値）

4.6 （0.7～22.3） ヵ月

用量強度*2, 中央値 （最小値～最大値）

5.9 （3.7～6.8） mg/kg/3 週*1） 投与期間 [月]=（（初回投与日から最終投与日までの日数 - 1） + 21） [日] × 12 [月/年]/365.25[日/年]*2） 用量強度 [mg/kg/3 週]=累積投与量 [mg/kg]/（投与期間 [日]/21 [日/3 週]）

14

本剤を用いた国内外の臨床試験において、重篤な間質性肺疾患 （ILD） の発現が認められており、死亡に至った症例も報告されている。そのため、本剤の添付文書において、投与中は初期症状 （呼吸困難、咳嗽、発熱等） の確認、動脈血酸素飽和度検査、胸部 X 線検査及び胸部コン
ピュータ断層診断装置 （CT） 検査の定期的な実施等、観察を十分に行うことが警告されている。

1.6 対象疾患の治療における当該医薬品･医療機器の位置づけ
HER2 陽性 （免疫組織染色［immunohistochemistry: IHC］法 3+または IHC 法 2+かつin situ ハイブリダイゼーション （ISH） 法陽性） の治癒切除不能な進行・再発の胃癌の治療における本剤の位置づけは図 1-1 に示すとおりである [14, 15, 16]。以下、IHC 法 3+を「IHC3+」、及び、IHC 法 2+かつ ISH 法陽性を「IHC 2+かつ ISH +」と表記する。
図 1-1. HER2 陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌の治療における本剤の位置づ＜標準的な治療＞
カペシタビン＋シスプラチン＋トラスツズマブ又は一次治療

テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（S-1）＋シスプラチン＋トラスツズマブ

パクリタキセル＋ラムシルマブ 等*1

二次治療*1） 高頻度マイクロサテライト不安定性 （MSI-High） を有する胃癌患者に対しては、二次治療以降の治療選択肢としてペムブロリズマブが推奨される

三次治療

エンハーツ

ニボルマブ、イリノテカン、
トリフルリジン・チピラシル 等

四次治療

エンハーツ

け

15

日本の胃癌治療ガイドライン （第 5 版） [14] では、HER2 陽性胃癌に対する一次治療として、
カペシタビン + シスプラチン + トラスツズマブ （エビデンスレベル*A） もしくは S-1 + シスプ
ラチン + トラスツズマブ （エビデンスレベル*B） の三剤併用療法が推奨されており、二次治療として、パクリタキセル + ラムシルマブの二剤併用療法が推奨されている （エビデンスレベル*A）。三次治療として、ATTRACTION-2 試験の結果からニボルマブが推奨され （エビデンスレ
ベル*A）、エビデンスレベル*B でイリノテカンが推奨されている。また、TAGS 試験の結果から、三次治療以降の選択肢の 1 つとしてトリフルリジン・チピラシルを推奨するとのガイドライン委員会
コメントが発出されている （エビデンスレベル*A） [15]。なお、切除不能進行・再発の MSIHigh 胃癌患者に対しては、二次治療以降におけるペムブロリズマブ単剤療法が推奨されている（エビデンスレベル*B） [16]。
HER2 を標的とした治療薬の開発としては、ToGA 試験で一次治療でのトラスツズマブの有用性が検証され [17]、IHC 3+または IHC 2+かつ ISH +で規定された HER2 陽性患者の一次治療として他の抗悪性腫瘍剤との併用治療として承認されているのみである。HER2 陽性の治癒
切除不能な進行・再発胃癌に対して一次治療の標準治療として抗 HER2 抗体であるトラスツズマ
ブの有効性が示されているにもかかわらず、一次治療のトラスツズマブが無効となった後に、二次治療以降の HER2 特異的な治療選択肢は存在しない。このため、HER2 陽性の治癒切除不能
な進行・再発の胃癌における HER2 を標的とした治療にはアンメットニーズが存在する。
本剤の HER2 陽性の進行再発胃癌に対する有効性及び安全性を評価した J202 試験の結果から、HER2 陽性例に対する三次治療としてトラスツズマブ デルクステカンを推奨するとのガイド
ライン委員会コメントが発出された （エビデンスレベル*A） [18]。主に以下の観点から、トラスツ
ズマブ デルクステカンは、ニボルマブやトリフルリジン・チピラシルとの直接比較はないものの、
HER2 陽性胃癌に対する三次治療において優先的に推奨されるレジメンであると考えられる[18]。
J202 試験において、医師選択治療群 （イリノテカンまたはパクリタキセル） と比較してトラ

スツズマブ デルクステカンの統計学的に有意に高い奏効割合と延命効果が示されたこと。
J202 試験は、対象の約 80%が日本人であり、日本人患者に対するトラスツズマブ デルクステカンの有効性及び安全性が確認されていること。
* エビデンスレベル A: 効果の推定値に強く確信がある, B: 効果の推定値に中程度の確信がある
J202 試験の主要コホートでの奏効率 （ORR） （95% 信頼区間 （CI）） は、DS-8201a 群
で 51.3 （41.9～60.5） %、医師選択治療群で 14.3 （6.4～26.2） %であり、DS-8201a 群
で医師選択治療群 （イリノテカンまたはパクリタキセル） と比較して有意に高い ORR が認められた （コクラン=マンテル=ヘンツェル （CMH） 検定: P = 0.0001）。さらに、カプランマイヤー法
16で推定した生存期間 （OS） 中央値 （95% CI） は、DS-8201a 群で 12.5 （9.6～14.3） ヵ
月、医師選択治療群で 8.4 （6.9～10.7） ヵ月であり、DS-8201a 群で医師選択治療群と比較して有意な OS の延長が認められた （調整ハザード比 （HR） : 0.59、95% CI: 0.39～0.88、
層別 log-rank 検定: P = 0.0097、O'Brien Fleming boundary = 0.0202）。PFS 及び奏効期間 （DOR） も、DS-8201a 群で医師選択治療群より長かった （PFS［中央値］: 5.6 ヵ月
vs. 3.5 ヵ月、DOR［中央値］: 8.4 ヵ月 vs. 3.9 ヵ月）。このように、DS-8201a 投与により、既存治療と比較して極めて高い抗腫瘍効果が認められ、その効果が持続的であることが示された。さらに、OS の延長も認められた。以上より、三次治療以降の HER2 陽性の治癒切除不能な進行・再発胃癌患者に対する、本薬による治療の高い臨床的有用性が示されたと考える [1]。

1.7 主な有害事象
当該医薬品･医療機器に関連する主な有害事象 （AE） （特に当該品目に特有なもの） と、その AE が発現した際の治療方法について示す。
J202 試験の主要コホートのうち、本剤 6.4 mg/kg が投与された HER2 陽性の胃癌患者において、125/125 例 （100%） に AE が発現した [データカットオフ日： 2019 年 11 月 08 日][19]。発現割合が 10%以上の AE を表 1-3 に示す。なお、本報告書における AE の発現割合
は、発現被験者数の解析対象被験者数に対する割合とした。

17

表 1-3. J202 試験の主要コホート* 1 のうち、本剤を 6.4 mg/kg で投与された治癒切除不能な進行・再発の胃癌患者における発現割合が 10%以上の AE の発現被験者数と発
現割合
事象名*2

N=125
AE （全Grade*3）

Grade 3*3以上のAE

好中球数減少*4

79 （63.2）

64 （51.2）

悪心

79 （63.2）

6 （4.8）

食欲減退

75 （60.0）

21 （16.8）

貧血*4

72 （57.6）

47 （37.6）

血小板数減少*4

49 （39.2）

14 （11.2）

白血球数減少*4

47 （37.6）

26 （20.8）

倦怠感

43 （34.4）

1 （0.8）下痢

40 （32.0）

3 （2.4）

嘔吐

33 （26.4）

0 （0.0）便秘30 （24.0）

0 （0.0）発熱

30 （24.0）

0 （0.0）

疲労28 （22.4）

10 （8.0）28 （22.4）

0 （0.0）4

リンパ球数減少*

27 （21.6）

14 （11.2）

低アルブミン血症

18 （14.4）

4 （3.2）

腹痛*4

17 （13.6）

1 （0.8）

体重減少

17 （13.6）

1 （0.8）口内炎*4

14 （11.2）

2 （1.6）末梢性浮腫

13 （10.4）

0 （0.0）脱毛症

n （%）*1） トラスツズマブ、白金系抗悪性腫瘍剤、及びフッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤を含む 2 レジメン以上の治療で増悪が認められた HER2 陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃腺癌または胃食道接合部腺癌患者。
*2） 医薬品規制調和国際会議 （ICH） 国際医薬用語集日本語版 （MedDRA/J Ver.20.1） に基づきグルー
プ名及び基本語 （PT） を記載した。
*3） 有害事象共通用語規準 （CTCAE） Grade ver.4.03 に基づく。
*4） グループ化した AE として集計した。グループ名は、それぞれ関連する事象名を、ICH 国際医薬用語集日本
語版 （MedDRA/J Ver.20.1） に基づく PT を用いて以下の通り定義した。
好中球数減少： 好中球数減少、好中球減少症
貧血： ヘモグロビン減少、赤血球数減少、貧血、ヘマトクリット減少

18

血小板数減少： 血小板数減少、血小板減少症
白血球数減少： 白血球数減少、白血球減少症
リンパ球数減少： リンパ球数減少、リンパ球減少症
腹痛: 腹部不快感、腹痛、下腹部痛、上腹部痛
口内炎: 口内炎、アフタ性潰瘍、口腔内潰瘍形成、口腔粘膜びらん、口腔粘膜、水疱形成
データカットオフ日： 2019 年 11 月 08 日

本剤の添付文書において、十分な観察及び適切な処置を促すために、ILD、骨髄抑制、及び
infusion reaction が、重大な副作用に設定されている。

1.7.1 ILD
J202 試験を含む本剤の臨床試験では、ILD が疑われる AE を網羅的に評価するために、報告された AE のうち、MedDRA 標準検索式の「間質性肺疾患 （狭域用語及び一部の広域用語） 」、MedDRA PT の呼吸不全、及び急性呼吸不全のいずれかに該当する AE を「ILD が疑われる事象」として取り扱った。「ILD が疑われる事象」は、ILD 独立判定委員会にて判定された。
ILD 独立判定委員会は、日本及び米国の胸部腫瘍専門医、呼吸器専門医及び放射線専門医によって構成され、「ILD が疑われる事象」について、ILD か否かを診断し、ILD と診断される場合には、その発現日、重症度、本剤との因果関係、死亡に至る AE が発現した場合には本剤と死亡との因果関係について治験責任医師とは独立して判定した [20]。
J202 試験の主要コホートのうち、本剤 6.4 mg/kg が投与された 125 例の患者において、
ILD の発現状況を表 1-4 に示す [19]。
表 1-4. J202 試験の主要コホート* 1 のうち、本剤 6.4 mg/kg が投与された治癒切除不能な進行・再発の胃癌患者における ILD の発現被験者数及び発現割合
CTCAE Grade*2
全体集団
N=125
日本人集団
N=99

1

2

3

4

5

3 （2.4）6 （4.8）2 （1.6）

1 （0.8）0

12 （9.6）

3 （3.0）5 （5.1）2 （2.0）1 （1.0）011 （11.1）

計n （%）*1） トラスツズマブ、白金系抗悪性腫瘍剤、及びフッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤を含む 2 レジメン以上の治療で増悪が認められた HER2 陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃腺癌または胃食道接合部腺癌患者。
*2） CTCAE Grade ver.5.0 に基づく。

19

データカットオフ日： 2019 年 11 月 08 日

ILD が疑われるような異常が認められた場合は、本剤の投与を中止し、呼吸器疾患に精通した医師と連携の上、必要に応じて胸部 CT 検査、血清マーカー等の検査を実施するとともに、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うことが添付文書上求められている。

1.7.2 骨髄抑制
J202 試験の主要コホートのうち、本剤 6.4 mg/kg が投与された 125 例の患者において、骨髄抑制の発現状況を表 1-5 に示す [19]。

表 1-5. J202 試験の主要コホート* 1 のうち、本剤を 6.4 mg/kg で投与された治癒切除不能な進行・再発の胃癌患者における骨髄抑制発現被験者数及び発現割合
N=125
事象グループ名*2AE

Grade 3*3以上の死亡に至った（全Grade*3）

AEAE

105 （84.0）

91 （72.8）

0 （0.0）6 （4.8）6 （4.8）0 （0.0）

貧血

72 （57.6）

47 （37.6）

0 （0.0）

好中球数減少79 （63.2）

64 （51.2）

0 （0.0）

血小板数減少49 （39.2）

14 （11.2）

0 （0.0）

白血球数減少47 （37.6）

26 （20.8）

0 （0.0）

リンパ球数減少

27 （21.6）

14 （11.2）

0 （0.0）

汎血球減少症0 （0.0）0 （0.0）0 （0.0）

骨髄抑制
発熱性好中球減少症

n （%）*1） トラスツズマブ、白金系抗悪性腫瘍剤、及びフッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤を含む 2 レジメン以上の治療で増悪が認められた HER2 陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃腺癌または胃食道接合部腺癌患者。
*2） 事象グループ名については、ICH 国際医薬用語集日本語版 （MedDRA/J Ver.20.1） に基づく PT を用いて、強く関連する事象名を分類グループ化し、以下の通り定義した。
発熱性好中球減少症： 汎血球減少症 （単一の PT）
貧血： ヘモグロビン減少、赤血球数減少、貧血、ヘマトクリット減少
好中球数減少： 好中球数減少、好中球減少症
血小板数減少： 血小板数減少、血小板減少症
白血球数減少： 白血球数減少、白血球減少症

20

リンパ球数減少： リンパ球数減少、リンパ球減少症
汎血球減少症： 汎血球減少症 （単一の PT）*3） CTCAE Grade ver.4.03 に基づく。
データカットオフ日： 2019 年 11 月 08 日

骨髄抑制の発現時には、本剤の休薬、減量、または中止が添付文書上求められている。また、必要に応じて、顆粒球コロニー形成刺激因子 （G-CSF） 製剤や抗生物質の使用、輸血等の適切な処置を行うよう適正使用ガイドで勧告している [19]。

1.7.3 Infusion reaction
J202 試験を含む本剤の臨床試験では、infusion reaction として、本薬投与日に発現した、
MedDRA PT の注入に伴う反応、潮紅、アナフィラキシー反応、呼吸困難、低血圧、喘鳴、過敏症、気管支痙攣、そう痒症、血管浮腫、蕁麻疹、皮膚剥脱、浮腫、及び発疹に該当する事象を集計した [20]。
J202 試験の主要コホートのうち、本剤 6.4 mg/kg が投与された 125 例の患者において、
infusion reaction と考えられる事象が 2 例に発現した。これらの事象の内訳は、注入に伴う反応が 2 例 （1.6%、重症度 Grade 1*、及び Grade 2*が 1 例ずつ） であった [データカットオ
フ日： 2019 年 11 月 08 日] [19]。
重度の infusion reaction があらわれた場合には本剤の投与を直ちに中止し、適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察することが添付文書上求められている。
* CTCAE Grade ver.4.03 に基づく。

1.8 他国の医療技術評価機関における評価結果
2021 年 6 月 10 日現在、他国における本剤の胃癌における費用対効果評価は実施されて
いない。

21

2. 費用効果分析における分析条件の設定
2.1 分析対象とする集団三次治療の化学療法を実施する、以下に示す （a） 及び （b） の集団それぞれについて分析を実施する。
（a） HER2 陽性 （IHC 3+） の治癒切除不能な進行または再発の胃癌患者（b） HER2 陽性 （IHC 2+かつ ISH +） の治癒切除不能な進行または再発の胃癌患者
また、三次治療の化学療法を実施する HER2 陽性 （[IHC 3+]または[IHC 2+かつ ISH+]） の治療切除可能な進行または再発の胃癌患者を対象としたシナリオ分析を実施する。
2.2 比較対照
2020 年 12 月 25 日に開催された費用対効果評価専門組織の決定事項に基づき、各分析対
象集団について、ニボルマブを比較対照技術とする。
選定理由：
本邦における胃癌治療ガイドライン [14] に基づくと、三次治療としてトラスツズマブ
デルクステカン、ニボルマブ、トリフルリジン・チピラシル、及びイリノテカンの 4 つの薬剤の使用が推奨されており、推奨エビデンスレベル （A あるいは B） *は、トラスツズマブ
デルクステカン、ニボルマブ及びトリフルリジン・チピラシルで A、イリノテカンで B とされている。
を用いた三次治療における薬剤の使用割合調査ではニボルマブの使用割合が%を占めていた。

また、パクリタキセル+ラムシルマブ治療直後の治療を三次治療と定義した、のても、三次治療におけるニボルマブの使用割合がを用いた薬剤の使用割合調査におい%を占めていた。

以上のことから、三次治療として推奨される薬剤の中で、推奨エビデンスレベルが高
く、かつ使用割合が最も高いニボルマブを比較対照技術とした。
* 推奨エビデンスレベル： A, 効果の推定値に強く確信がある; B, 効果の推定値に中程度の確信がある
2.3 分析の立場と費用の範囲
分析の立場： 公的医療の立場
費用の範囲： 公的医療費のみ

22

2.4 効果指標
Quality-adjusted life year （QALY）
分析ガイドライン 8.1 章 [21] に従い、QALY を用いた。

2.5 分析期間
生涯

2.6 割引率
費用と効果をそれぞれ年率 2%で割り引いた。

2.7 分析条件の設定の要約
項目

要約

分析対象とする集団

三次治療の化学療法を実施する、以下に示す （a） 及び （b） の集団それぞれについて分析を実施する。
（a） HER2 陽性 （IHC 3+） の治癒切除不能な進行または再発の胃癌患者（b） HER2 陽性 （IHC 2+かつ ISH +） の治癒切除不能な進行または再発の胃癌患者
また、三次治療の化学療法を実施する HER2 陽性 （[IHC 3+]または[IHC 2+かつ ISH +]） の治療切除可能な進行または再発の胃癌患者を対象としたシナリオ分析を実施する。

比較対照

各分析対象集団について、ニボルマブを比較対照技術として分析を実施する。

比較対照を選定した
理由

本邦における胃癌治療ガイドライン [14] に基づくと、三次治療としてトラスツズマブ デルクステカン、ニボルマブ、トリフルリジン・チピ
ラシル、及びイリノテカンの 4 つの薬剤の使用が推奨されており、推奨エビデンスレベル （A あるいは B） *は、トラスツズマブ デルクス
テカン、ニボルマブ及びトリフルリジン・チピラシルで A、イリノテカン
で B とされている。
を用いた三次治療における薬剤の使用割合調査ではニボ
ルマブの使用割合が%を占めていた。また、パクリタキセル+ラ23

ムシルマブ治療直後の治療を三次治療と定義した、を用いた薬剤の使用割合調査においても、三次治療におけるニボルマブの使用割合が%を占めていた。

以上のことから、三次治療として推奨される薬剤の中で、推奨エビ
デンスレベルが高く、かつ使用割合が最も高いニボルマブを比較対照技術とした。
* 推奨エビデンスレベル： A, 効果の推定値に強く確信がある; B,
効果の推定値に中程度の確信がある
分析の立場と費用の分析の立場： 公的医療の立場

範囲

費用の範囲： 公的医療費のみ

効果指標

QALY

分析期間

生涯

割引率

費用・効果ともに年率 2%24

3. 追加的有用性
トラスツズマブ デルクステカンの追加的有用性評価のためのシステマティックレビュー （SR）
は、本分析対象集団である、三次治療の化学療法を実施する、（a） HER2 陽性 （IHC 3+） の治癒切除不能な進行または再発の胃癌患者、（b） HER2 陽性 （IHC 2+かつ ISH +） の治癒
切除不能な進行または再発の胃癌患者を対象に実施した。
3.1 クリニカルクエスチョン
三次治療の化学療法を実施する、HER2 陽性の治癒切除不能な進行または再発の胃癌患者におけるトラスツズマブ デルクステカンの追加的有用性に関するクリニカルクエスチョン （CQ）
を表 3-1 に示す。比較対照技術はニボルマブである。評価対象アウトカムは、OS、PFS、治療中止までの時間 （TTD） もしくは TTF、及び AE 発現割合とした。エビデンスの収集対象とする AEの種類は、下記の 2 つの観点から食欲不振、呼吸困難、発熱性好中球減少症、左室駆出率低下、ILD、貧血、悪心、倦怠感、肺炎、及び肝機能障害とした。


J202 試験の 2019 年 11 月 8 日カットオフのデータにおいて Grade 3*以上で、かつ5%以上の患者に発現した AE



分析対象技術または比較対照技術において臨床的に関心のある AE* CTCAE ver.4.03 に準じる

表 3-1. 追加的有用性に関する CQ
項目
対象集団

内容
三次治療の化学療法を実施する、以下の胃癌患者（a） HER2 陽性 （IHC 3+） の治癒切除不能な進行または再発の胃癌
患者（b） HER2 陽性 （IHC 2+かつ ISH +） の治癒切除不能な進行または再発の胃癌患者

介入

トラスツズマブ デルクステカン

比較対照技術

ニボルマブ

アウトカム

•

OS （期間、率、HR）•

PFS （期間、率、HR）•

TTD もしくは TTF•

AE 発現割合*•

無作為化比較試験 （RCT）•

RCT の SR 及びメタアナリシス

•

非 RCT

研究デザイン

25

•

単群試験

•

コホート研究 （前向きあるいは後ろ向き）•

リアルワールドデータ研究

所蔵開始～2021 年 1 月

文献検索期間* エビデンスを収集する AE の種類は、食欲不振、呼吸困難、発熱性好中球減少症、左室駆出率低下、ILD、貧血、悪心、倦怠感、肺炎、及び肝機能障害とした

3.2 システマティックレビュー （SR）
3.2.1 文献検索における文献の組み入れ基準及び除外基準
表 3-2 の文献検索における文献の組み入れ基準のすべてに合致し、かつ、除外基準のいずれにも合致しない文献を収集し、当該文献をスクリーニング対象とした。対象言語は英語もしくは日本語とした。対象患者は三次治療の化学療法を実施する HER2 陽性の治癒切除不能な進行または再発の胃癌患者とした。特に、（a） HER2 陽性 （IHC 3+）、（b） HER2 陽性 （IHC 2+
かつ ISH +） のサブグループに着目して文献検索を実施した。研究デザインは、RCT、RCT の
SR 及びメタアナリシス、非 RCT、単群試験、コホート研究 （前向きあるいは後ろ向き）、リアルワールドデータ研究を対象とした。対象技術は、CQ で示したとおり、トラスツズマブ デルクステカン
及びニボルマブである。
表 3-2. 文献検索における文献の組み入れ基準及び除外基準
項目

組み入れ基準除外基準-

言語

英語及び日本語

疾患対象患者

三次治療の化学療法を実施する、HER2 陽•

18 歳未満性の治癒切除不能な進行または再発の胃癌•

HER2 陰性患者

患者•

M0 の胃癌患者

特に、下記のサブグループに着目して収集を•一次、二次治療歴のない患

実施する

者

（a） HER2 陽性 （IHC 3+）（b） HER2 陽性 （IHC 2+かつ ISH +）研究デザイン・•RCT•

In vitro 研究

論文タイプ

•

RCT の SR 及びメタアナリシス

•

前臨床試験

•

非 RCT

•

症例報告、ケースシリーズ研

•

単群試験

•

コホート研究 （前向きあるいは後ろ向き）

•

抄録

•

リアルワールドデータ研究•

エディトリアル

•

レビュー

究

26

治療

アウトカム

•

トラスツズマブ デルクステカン

•

ニボルマブ

•

OS （期間、率、HR）•

PFS （期間、率、HR）•

TTD もしくは TTF•

AE 発現割合*--* エビデンスを収集する AE の種類は、食欲不振、呼吸困難、発熱性好中球減少症、左室駆出率低下、ILD、貧血、悪心、倦怠感、肺炎、肝機能障害とした3.2.2 使用した医学文献のデータベース
以下の医学文献のデータベース （DB） に登録された文献のうち、登録日が所蔵開始から
2021 年 1 月までの期間内である文献を対象に、文献検索を実施した。
•

MEDical Literature Analysis and Retrieval System Online （MEDLINE） ®

•Excerpta Medica dataBASE （EMBASE） ®

•The Cochrane Central Register of Controlled Trials （CENTRAL）•

医中誌 Web
3.2.3 使用した検索式
疾患、治療及び研究デザインに関するキーワードを用いて検索式を構成した。
それぞれの DB で使用した検索式を Appendix「9.1 システマティックレビューにおける検索式」に示す。
3.2.4 SR の実施
SR の手順は図 3-1 に示すとおりである。スクリーニング、全文文献からのデータ抽出、及び、
バイアスリスクの評価の手順の詳細を以下に示す。

27

図 3-1. SR の手順 （CQ の決定から 2nd スクリーニングまで）

28

図 3-1. SR の手順 （2nd スクリーニングからバイアスリスクの評価まで）

29

（1） スクリーニング
2 名の独立したレビュアーにより、アブストラクトレビューを実施した。各レビュアーは、以下の 5
つの不適条件に基づき文献の採否を判定した （1st スクリーニング）。アブストラクトの内容がいずれかの不適条件に合致した場合、その文献を不採用と判定した。アブストラクトから採否判定ができなかった文献については、1st スクリーニングの採否決定を保留とした。同一の文献について、アブストラクトから採否判定ができ、かつ、2 名のレビュアーの間で採否判定結果及び採否判定理由が一致した場合、その判定結果に従い採否を決定した。これら 2 名のレビュアーの採否判定結果もしくは採否判定理由に乖離が認められた場合は、これら 2 名及びこれら 2 名と異なる
他の 1 名のレビュアーを含めた 3 名による協議により、採否を決定した。3 名による協議の結果、アブストラクトのみでは上記不適条件に基づく採否が決定できなかった文献については、1st ス
クリーニングの採否決定を保留とした。不適条件を以下に示す。
不適条件：① 言語不適② 疾患対象不適③ 研究デザイン不適④ 論文タイプ不適⑤ アウトカム不適
1st スクリーニングにて採用と決定、もしくは 1st スクリーニングの採否決定を保留とされた文献を、適格性の評価対象 （2nd スクリーニングの対象） とした。2nd スクリーニングにおいては、
該当文献の全文をもとに、2 名の独立したレビュアー*1 が 1st スクリーニングの採否判定及び採否決定と同様の手順に則り文献の適格性を評価した。2nd スクリーニングにて採用と採否決定された文献を、質的統合への組み入れ対象とした。
*1） 1st スクリーニングを実施したレビュアーと同一人物とは限らない（2） 全文文献からのデータ抽出「 （1） スクリーニング」にて質的統合への組み入れ対象として採用された文献について、文献の全文をもとに、あらかじめ定めたデータ抽出項目についてデータ抽出を行った。データ抽出項目
は、対象技術、試験デザイン、対象集団、及びアウトカムとした。データ抽出項目の詳細を表 3-3に示す。
表 3-3. データ抽出項目
対象技術
試験デザイン

トラスツズマブ デルクステカン、ニボルマブ
試験名、試験デザイン、研究実施国、参加者の募集期間、除外基準、盲検化法、主要評価項目、副次評価項目、統計解析手法、サンプルサイズ、フォローアップ期

30

間、介入方法または比較対照の詳細、試験の限界
対象集団

平均年齢、性別、ECOG PS 別の患者割合、対象患者の治療ライン数、HER2 ス
テータス （HER2 陽性の IHC 3+、IHC 2+かつ ISH +の患者割合）

アウトカム

OS （期間、率、HR）、PFS （期間、率、HR）、TTD、TTF、AE 発現割合*

ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; PS, パフォーマンスステータス.
* エビデンスを収集する AE の種類は、食欲不振、呼吸困難、発熱性好中球減少症、左室駆出率低下、ILD、貧血、悪心、倦怠感、肺炎、肝機能障害とした（3） バイアスリスクの評価
質的統合への組み入れ対象とされた個々の文献について、量的統合に組み入れた場合の推定結果へのバイアス混入のリスクの有無やその程度を事前に評価するため、RCT は National
Institute for Health and Care Excellence （NICE） checklist [22]、及び RCT 以外はDowns and Black checklist [23] にそれぞれ則ってバイアスリスクを評価した。バイアスリス
クの評価項目を以下の表 3-4 に示す。
表 3-4. バイアスリスクの評価項目
A) RCT の評価項目 （NICE checklist [22] を和訳）
質問ランダム化の手法が適切であるか
ランダム割り付けの隠ぺいが十分であるか
予後因子の観点から、研究開始時点で治療群は同一であるか
医療者、参加者及びアウトカム評価者は、治療の割り付けについて盲検化されているか
治療中断について、治療群間での予期しない不均衡はあるか
著者が、論文で報告されたアウトカム以外のアウトカムを測定したと考えられる根拠はあるか
ITT 解析が実施されているか、もし実施されているなら、ITT 解析が適切に実施され、欠落デー
タの処理が適切な手法でなされているか
Note: 質問に対する回答は、はい/いいえ/不明/非該当
ITT, Intention-to-treat.

31B) 非 RCT の評価項目 （Downs and Black checklist [23] を和訳）
質問 No.

質問

1

研究の仮説/目的は明確に記載されているか

2

背景又は方法のセクションで、測定される主要アウトカムが明確に記載されているか3研究の患者背景は明確に記載されているか

4

研究対象の治療内容は明確に記載されているか

5

主要な交絡因子の各治療群における分布が比較できるように明確に記載されているか

6

研究の主要な結果が明確に記載されているか

7

主要アウトカムに対するデータの偶然変動 （random variability） の推定値が示されているか

8

治療の結果として生じる重要な AE がすべて報告されているか

9

治療を中断した患者の患者背景が記載されているか

10

主要アウトカムについて実際の p 値 （P<0.05 ではなく 0.035 など） が報告されているか （0.001 未満の場合を除く）

11

研究への参加を依頼された被験者は募集された集団全体を代表しているか

12

研究への参加準備ができていた被験者は募集された集団全体を代表しているか

13患者が治療を受けたスタッフ、場所及び施設は大部分の患者が受ける治療を代表しているか14

研究参加者に対して治療の盲検化の試みがなされているか

15

主要なアウトカムの測定者に対して治療の盲検化の試みがなされているか

16

研究結果が「データの浚渫 （data dredging）」に基づいている場合、それが明確になっているか

17

介入試験又は観察研究において、患者のフォローアップ期間の差異を調整するための分析が行われているか、また症例対照研究において、介入からアウトカムまでの期間は症例群と対照群で同一であるか

18

主要なアウトカムを評価するための統計的検定は適切か

19

治療の遵守は信頼できるか

20

主要なアウトカムの測定は正確か （妥当かつ信頼できるか）

21

異なった治療群 （介入試験又は観察研究の場合）、又は症例群と対照群 （症例対照研究の場合） の患者は、同一集団から募集されているか

22

異なった治療群 （介入試験又は観察研究の場合）、又は症例群と対照群 （症例対照研究の場合） の患者は、同一期間において募集されているか32

質問 No.

質問

23

研究参加者は各治療群にランダムに割り付けられているか

24

患者の募集が完了し取消不可となるまで、患者及び医療スタッフに対する治療のランダム割り付けの盲検化がなされているか

25

主要な結果を導く分析において、交絡因子の十分な調整はなされているか

26

追跡不能患者が考慮されているか

Note: 質問に対する回答は、はい/いいえ/不明/非該当/判定不能（4） スクリーニング結果
Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses （PRISMA）
声明の推奨 [24] に準じて、スクリーニング結果のフローチャートを図 3-2 に示す。
図 3-2. スクリーニング結果のフローチャート

特定

MEDLINEEMBASECENTRAL

医中誌 Web

該当文献

該当文献

該当文献

該当文献

132

78

59

11

重複 （55 件）を除く 1st スクリーニング対象文献の件数
225

スクリーニング

不採用文献数と除外理由： 169
・言語不適: 1
・疾患対象不適： 53
・研究デザイン不適： 52
・論文タイプ不適: 63
・アウトカム不適： 0

2nd スクリーニング対象となった全文文献 （Full-text articles）の件数
56
適格性
組み入れられたもの

不採用文献数と除外理由： 53
・言語不適: 0・疾患対象不適： 42
・研究デザイン不適： 0・論文タイプ不適: 0・アウトカム不適： 1
・重複: 10

質的統合に組み入れた全文文献の件数及び臨床試験等の試験数
文献数 3 件, 試験数 3 試験

33

文献検索の結果、MEDLINE 132 件、EMBASE 78 件、CENTRAL 59 件、医中誌 Web 11
件の文献が収集された。重複する文献を除いた結果、1st スクリーニング対象文献は 225 件であった。このうち、適格性の評価対象文献 （2nd スクリーニング対象文献） は、56 件であった。
このうち、文献 3 件 （RCT 2 試験、非 RCT 1 試験を含む 3 試験） が定性的な評価 （質的統合）に組み入れられ、全文文献からのデータ抽出を行った。
（5） バイアスリスクの評価結果
質的統合に組み入れた 3 試験 （RCT 2 試験、非 RCT 1 試験） についてのバイアスリスクの評価結果を表 3-5 に示す。バイアスリスクの評価結果をふまえ、当該 3 試験について、量的統合に組み入れた場合の推定結果へのバイアス混入のリスクは低く、量的統合に組み入れることに問題がないと判断した。

34

表 3-5. バイアスリスクの評価結果
A) RCT の評価結果 （NICE checklist [22] に基づく）

NCT02267343
質問

ランダム化の手法が適切であるか
ランダム割り付けの隠ぺいが十分であるか（ATTRACTION-2 試験）

NCT03329690
DESTINY-Gastric 01 試験（J202 試験）

Satoh2020 [25]Shitara2020 [26]

はい

はい

不明

不明

はい

はい

はい

いいえ

いいえ

いいえ

いいえ

いいえ

はい

はい

予後因子の観点から、研究開始時点で治療群は同一であるか
医療者、参加者及びアウトカム評価者は、治療の割り付けについて盲検化されているか治療中断について、治療群間での予期しない不均衡はあるか
著者が、論文で報告された
アウトカム以外のアウトカムを測定したと考えられる根拠はあるか
ITT 解析が実施されているか、もし実施されているな
ら、ITT 解析が適切に実施され、欠落データの処理が適切な手法でなされているか

35

B） 非 RCT の評価結果 （Downs and Black checklist [23]に基づく）
NCT02564900
質問

質問

No.

JapicCTI-152978（J101 試験） Part 1, 2b
Shitara2019 [27]1

研究の仮説/目的は明確に記載されているか

2

背景又は方法のセクションで、測定される主要アウトカムが明確に記載されているか

はい
はい

3

研究の患者背景は明確に記載されているか

はい4

研究対象の治療内容は明確に記載されているか

はい

5

主要な交絡因子の各治療群における分布が比較できるように明確に記載されているか

6

研究の主要な結果が明確に記載されているか

7

主要アウトカムに対するデータの偶然変動（random variability） の推定値が示されている

非該当
はい

はい

か
8

治療の結果として生じる重要な有害事象が全て報告されているか

9

治療を中断した患者の患者背景が記載されている
か

10

はい

はい

主要アウトカムについて実際の p 値 （P<0.05 ではなく 0.035 など） が報告されているか （0.001

はい未満の場合を除く）
11

研究への参加を依頼された被験者は募集された集団全体を代表しているか

12

研究への参加準備ができていた被験者は募集された集団全体を代表しているか

13患者が治療を受けたスタッフ、場所及び施設は大部分の患者が受ける治療を代表しているか

14

研究参加者に対して治療の盲検化の試みがなさ
れているか

15

主要なアウトカムの測定者に対して治療の盲検化の試みがなされているか

判定不能

判定不能

判定不能

いいえ

いいえ

36

16

研究結果が「データの浚渫 （data dredging）」に基づいている場合、それが明確になっているか

17

判定不能

介入試験又は観察研究において、患者のフォロー
アップ期間の差異を調整するための分析が行われているか、また症例対照研究において、介入からはい

アウトカムまでの期間は症例群と対照群で同一であるか
18

主要なアウトカムを評価するための統計的検定は適切か

19

治療の遵守は信頼できるか

20

主要なアウトカムの測定は正確か （妥当かつ信頼できるか）

21

はい
はい
はい

異なった治療群 （介入試験又は観察研究の場
合）、又は症例群と対照群 （症例対照研究の場

非該当合） の患者は、同一集団から募集されているか
22

異なった治療群 （介入試験又は観察研究の場
合）、又は症例群と対照群 （症例対照研究の場
合） の患者は、同一期間において募集されている

非該当

か
23

研究参加者は各治療群にランダムに割り付けられ
ているか

24

非該当

患者の募集が完了し取消不可となるまで、患者及び医療スタッフに対する治療のランダム割り付け

非該当の盲検化がなされているか
25

主要な結果を導く分析において、交絡因子の十分な調整はなされているか

26

追跡不能患者が考慮されているか

いいえ
はい

37

（6） 質的統合に組み入れた臨床試験等の詳細
質的統合に組み入れた 3 試験について、一覧及び詳細をそれぞれ、表 3-6, 及び 3-7 に示す。
さらに、質的統合に組み入れた臨床試験等 3 試験のうち、RCT については、Consolidated
Standards Of Reporting Trials （CONSORT） 声明の推奨するフローチャート [29]、及び
非 RCT に つ い て は Strengthen the Reporting of Observational Studies in
Epidemiology （STROBE） 声明の推奨するフローチャート [30] にそれぞれ則り、各試験の対象患者の組み入れから解析までの人数 （n） をそれぞれフローチャートに示す。さらに、主な情報として、対象患者のベースライン時の背景情報、OS、PFS、TTD もしくは TTF、対象の AE 発
現割合 （%） についても、それぞれ図 3-3 に示す。表記及び値の桁数は各文献に則り、記載がないものに関しては、「-」と記した。数値は特記がない限り平均値で示した。ただし、対象患者数
及び発現患者数 （n/N） より算出した割合の値 （%） については小数第一位までの表記とした。

38

表 3-6. 質的統合に組み入れた臨床試験等の一覧
著者発表年

臨床試験名

研究
デザイン

Satoh2020*

NCT02267343（ATTRACTION-2 試験）Phase III,
多施設,
RCT

①ニボルマブ 3 mg/kg②プラセボ

Shitara2020

NCT03329690,
DESTINYGastric 01 試験（J202 試験）

Phase II,
多施設,
RCT

Shitara2019

NCT02564900,
JapicCTI-152978（J101 試験） Part 1,
2b

Phase I,
多施設,
非 RCT

サンプルサイズ

アウトカム

Ref

①Tmab+: n=59,
Tmab-: n=271②Tmab+: n=22,
Tmab-: n=141

OS, PFS, ORR, DCR, DOR, AE 発現割合等[25]①トラスツズマブ デルクステカン 6.4 mg/kg②医師選択治療 （イリノテカン、パクリタキセル）①n=125②n=62

ORR, OS, DOR, PFS,DCR, AE 発現割合等[26]①トラスツズマブ デルクステカン 5.4 mg/kg②トラスツズマブ デルクステカン 6.4 mg/kg

①n=19
②n=25

TEAE 発現割合, 中断を伴う TEAE 発現割合,
ORR, DCR, OS, PFS 等[27]

介入または比較対照

Tmab+, トラスツズマブ治療歴あり; Tmab-, トラスツズマブ治療歴なし; DCR, 病勢コントロール率; TEAE, 治療中に発現した AE.
* Satoh2020 は ATTRACTION-2 試験のサブグループ解析であり、Tmab+の患者を対象としているため採用とした。ATTRACTION-2 試験の主論文 [28] は Tmab-も含む集団全体の結果しか報告がなかったた
め、②疾患対象不適として、不採用とした。

39

表 3-7. 質的統合に組み入れた臨床試験等の詳細
NCT02267343（ATTRACTION-2 試験）

臨床試験名

NCT03329690
DESTINY-Gastric 01 試験 （J202 試験）

NCT02564900
JapicCTI-152978 （J101 試験） Part 1, 2b

試験を実施した場所

日本, 韓国, 台湾

日本, 韓国US, 日本

参加者の募集期間

実施期間：2014.10～2016.8

実施期間：2017.11～2019.5

実施期間：2015.8～2018.8

Tmab+ （主要コホート）/三次治療以降の HER2 陽性局所進行性/転移性の胃/

トラスツズマブ治療歴のある HER2 陽性進行性/切除不能/転移性の胃

胃食道接合部癌患者/胃食道接合部癌患者

対象集団

主な除外基準三次治療以降の切除不能/転移性の胃/胃食道接合部癌患者
進行中の自己免疫疾患/ILD、自己免疫疾患/ILD の既往歴あ症候性うっ血性心不全、治療を要する重篤な不整脈、登録前 6 ヵ月以内の心筋梗 症候性うっ血性心不全、治療を要する重篤な不整脈、登録前 6 ヵ月以内

り、活動性憩室炎または胃腸潰瘍性疾患、脳転移、等塞の既往歴、等
・トラスツズマブ デルクステカン 6.4 mg/kg （3 週間に 1 回）の心筋梗塞または不安定狭心症、等
・トラスツズマブ デルクステカン 5.4 mg/kg （3 週間に 1 回）

介入方法または比較・ニボルマブ 3 mg/kg （2 週間に 1 回）

対照の詳細

・プラセボ

試験デザインPhase III, 多施設, RCT

Phase II, 多施設, RCT

Phase I, 多施設, 非 RCT

盲検化法

二重盲検

オープンラベルオープンラベル

主要評価項目OS

ORR

TEAE, 中断を伴う TEAE, ORR 等

主な副次評価項目

PFS, ORR, DCR, DOR 等

OS, DOR, PFS, DCR 等

PK

統計解析手法カプランマイヤー法, Cox 比例ハザードモデル, 記述統計

CMH 検定, カプランマイヤー法, Brookmeyer-Crowley 法等

カプランマイヤー法, Brookmeyer-Crowley 法, 記述統計等②プラセボ （Tmab+） 群: n=22

①トラスツズマブ デルクステカン群: n=125①5.4 mg/kg 群: n=19

③ニボルマブ （Tmab-） 群:n=271②医師選択治療群: n=62②6.4 mg/kg 群: n=25

治療期間中央値: ①4.6 ヵ月, ②2.8 ヵ月 （カットオフ: 2019.11）①中央値 4.4 ヵ月, ②中央値 6.3 ヵ月 （カットオフ: 2018.8）

・医師選択治療 （イリノテカン 150 mg/m2 （2 週間に 1 回）、パクリタキセル
80 mg/m2 （1, 8, 15 日/4 週間））・トラスツズマブ デルクステカン 6.4 mg/kg （3 週間に 1 回）

①ニボルマブ （Tmab+） 群: n=59
サンプルサイズ④プラセボ （Tmab-） 群: n=141
フォローアップ期間

記載なし

年齢中央値: ①65 歳, ②66 歳
対象者の主な背景要

年齢中央値: ①62 歳, ②62.5 歳, ③62 歳, ④61 歳

性別 （男性） ： ①76%, ②76%

因性別 （男性） : ①79.7%, ②90.9%, ③67.2%, ④70.2%

HER2 IHC 3+: ①77%, ②76%
HER2 IHC 2+または ISH +: ①23%, ②24%

主要評価項目の結果

OS 中央値: ①8.3 ヵ月, ②3.1 ヵ月, ③4.8 ヵ月, ④4.2 ヵ月

ORR: ①51% [95% CI 42, 61], ②14% [95% CI 6, 26]

年齢中央値: 全体 68.0 歳
性別 （男性） : 全体 73%
HER2 IHC 3+: 82%, IHC 2+かつ ISH +: 18%
TEAE 全体: ①100%, ②100%
Grade 3 以上の TEAE: ①47%, ②76%

OS 中央値: ①12.5 ヵ月, ②8.4 ヵ月
主な副次評価項目の結果

PFS 中央値: ①1.6 ヵ月, ②1.5 ヵ月, ③1.6 ヵ月, ④1.5 ヵ月

トラスツズマブ デルクステカンの医師選択治療に対する OS の HR: IHC 3+:

PFS 中央値: ①4.3 ヵ月, ②6.4 ヵ月

0.47, IHC 2+または ISH +: 1.14

OS 中央値: 全体 12.8 ヵ月

PFS 中央値: ①5.6 ヵ月, ②3.5 ヵ月
・HER2 陽性の患者数が少ないこと
試験の限界

・PD-L1 を評価した患者の数が限られており、トラスツズマブ治療による PD-L1 発現への影響が明らかでないこと、等PK, 薬物動態; PD-L1, Programmed death-ligand 1.

・民族の多様性が限られていること
・サンプルサイズが小さいこと・不均一な患者集団を対象としたサンプルサイズの小さい非 RCT であること・登録時の HER2 の評価が各施設で実施されていること、等40

図 3-3. CONSORT または STROBE フローチャートとその主要情報
1. Satoh2020 （ATTRACTION-2 試験） [25]
① CONSORT フローチャート
スクリーニング （n=601）

除外 （n=108）
試験中断 （n=21）
組み入れ基準を満たさず （n=37）
除外基準 （n=42）
追跡不能 （n=2）
その他 （n=6）

無作為化 （n=493）

ニボルマブ群 （n=330）

プラセボ群 （n=163）

Tmab+群
介入への割り付け（n=59）

Tmab-群
介入への割り付け（n=271）

Tmab+群
介入への割り付け（n=22）

Tmab-群
介入への割り付け（n=141）
治療薬投与なし（n=2）

治療中断 （n=不明）
AE （n=3）

治療中断 （n=不明）
AE （n=6）

治療中断 （n=不明）

治療中断 （n=不明）

ITT （n=59）
安全性解析対象（n=59）ITT （n=271）
安全性解析対象（n=271）

ITT （n=22）
安全性解析対象（n=22）ITT （n=141）
安全性解析対象（n=139）41

② 主要情報
治療群
Tmab+
ニボルマブ
N

Tmab+
プラセボ

Tmabニボルマブ

Tmabプラセボ

59

22

271

141

中央値 62

中央値 62.5

中央値 62

中央値 61

79.7

90.9

67.2

70.2

0

19 （32.2）

9 （40.9）69 （25.5）

38 （27.0）

140 （67.8）

13 （59.1）

202 （74.5）

103 （73.0）2

14 （23.7）

2 （9.1）55 （20.3）

27 （19.1）

3

15 （25.4）

7 （31.8）

122 （45.0）

55 （39.0）≧430 （50.8）

13 （59.1）

94 （34.7）

59 （41.8）

IHC 3+----IHC 2+かつ ISH +

-

-

-

-

OS （月）

中央値 8.3

中央値 3.1

中央値 4.8

中央値 4.2

PFS （月）

中央値 1.6

中央値 1.5

中央値 1.6

中央値 1.5

-

-

-

-

食欲不振

0

0

5.9

5.0

発熱性好中球減少症

-

-

-

-

貧血

-

-

-

-

悪心

5.1

0

4.4

2.9

倦怠感

1.7

9.1

6.3

5.0

年齢 （歳）性別 （男性%）ECOG PS, n （%）

前治療ライン数, n （%）

HER2 発現, n （%）

アウトカム

TTD もしくは TTF （月）AE 発現割合 （%） （安全性解析対象）

呼吸困難

-

-

-

-

肺炎

0

0

0.4

0

ILD

3.4

0

1.5

0

左室駆出率低下

-

-

-

-

肝機能障害

-

-

-

-

42

2. Shitara2020 （DESTINY-Gastric01 試験 （J202 試験）） [26]
① CONSORT フローチャート

スクリーニング （N=561）

除外 （n=328）
スクリーニング除外 （n=327）
同意撤回 （n=1）

探索的コホート （n=45）
IHC 2+/ISH- （n=21）
IHC 1+ （n=24）

無作為化 （n=188）

トラスツズマブ デルクステカン群
介入への割り付け （n=126）
治療薬投与あり （n=125）

医師選択治療介入への割り付け （n=62）
治療薬投与あり （n=62）
イリノテカン （n=55）
パクリタキセル （n=7）

治療中断 （n=97）
PD （n=73）
AE （n=19）
同意撤回 （n=2）
死亡 （n=2）
医師の判断 （n=1）
追跡不能 （n=0）
その他 （n=0）

治療中断 （n=59）
PD （n=52）
AE （n=4）
同意撤回 （n=3）
死亡 （n=0）
医師の判断 （n=0）
追跡不能 （n=0）
その他 （n=0）

有効性解析対象 （n=125）
安全性解析対象 （n=125）

有効性解析対象 （n=62）
安全性解析対象 （n=62）

PD, 病勢進行.

43

② 主要情報治療群
トラスツズマブ デルクステカン
6.4 mg/kg
N

医師選択治療（イリノテカン、パクリタキセル）
12562

中央値 65

中央値 6676

76

0

62 （50）30 （48）1

63 （50）32 （52）

2

66 （53）38 （61）

3

34 （27）18 （29）≧4

25 （20）6 （10）IHC 3+

96 （77）47 （76）

IHC 2+または ISH +29 （23）15 （24）OS （月）

中央値 12.5

中央値 8.4

PFS （月）

中央値 5.6

中央値 3.5--

全体, 60; Grade 3, 17; Grade 4, 0

全体, 45; Grade 3, 13; Grade4, 0

-

-

貧血

全体, 58; Grade 3, 38; Grade 4, 0

全体, 31; Grade 3, 21; Grade 4, 2

悪心

全体, 63; Grade 3, 5; Grade4, 0

全体, 47; Grade 3, 2; Grade 4, 0

倦怠感

全体, 22; Grade 3, 7; Grade 4, 0

全体, 24; Grade 3, 3; Grade 4, 0

呼吸困難

-

-

肺炎

-

-

ILD

-

-

左室駆出率低下

-

-

肝機能障害

-

-

年齢 （歳）性別 （男性%）ECOG PS, n （%）

前治療ライン数, n （%）

HER2 発現, n （%）

アウトカム

TTD もしくは TTF （月）AE 発現割合 （%）
食欲不振
発熱性好中球減少症

44

3. Shitara2019 （J101 試験） Part1, 2b [27]
① STROBE フローチャート

参加人数 （n=44）
Part 1 （n=3）
Part 2b （n=41）

治療人数 （n=44）
トラスツズマブ デルクステカン 5.4 mg/kg （n=19）
トラスツズマブ デルクステカン 6.4 mg/kg （n=25）

治療中断 （n=41）
PD （n=32）
臨床的進行 （n=1）
AE （n=6）
死亡 （n=1）
その他 （n=1）

解析対象 （n=44）
トラスツズマブ デルクステカン 5.4 mg/kg （n=19）
トラスツズマブ デルクステカン 6.4 mg/kg （n=25）

45

② 主要情報治療群
トラスツズマブ デルクステカン
5.4 mg/kg
N

19

トラスツズマブ デルクステカン
6.4 mg/kg
25
中央値 68.0

年齢 （歳）

73

性別 （男性%）ECOG PS, n （%）
0

32 （73）1

12 （27）3.0 （2.0-5.0）

前治療ライン数, 中央値±四分位範囲
前治療ライン数≧5, n （%）

12 （27）

HER2 発現, n （%）
IHC 3+

36 （82）

IHC 2+かつ ISH +8 （18）

アウトカム
OS （月）PFS （月）TTD もしくは TTF （月）

中央値 12.8
中央値 4.3

中央値 6.4-

AE 発現割合 （%）
食欲不振
発熱性好中球減少症

Grade 1 及び 2, 61; Grade 3, 7; Grade 4,0; Grade 5, 0-

貧血

Grade 1 及び 2, 11; Grade 3, 30; Grade 4, 0; Grade 5, 0

悪心Grade 1 及び 2, 68; Grade 3, 2; Grade 4, 0; Grade 5, 0倦怠感Grade 1 及び 2, 16; Grade 3, 0; Grade 4, 0; Grade 5, 0

呼吸困難

-

肺炎

Grade 1 及び 2, 7; Grade 3, 2; Grade 4, 0; Grade 5, 0

ILD

Grade 1 及び 2, 0; Grade 3, 0; Grade 4, 0; Grade 5, 0

左室駆出率低下

Grade 1 及び 2, 2; Grade 3, 0; Grade 4, 0; Grade 5, 0

肝機能障害

-

46

3.3 クリニカルクエスチョン （異なる比較対照あるいは単群試験） [該当する場合のみ]該当なし

3.4 SR （異なる比較対照あるいは単群試験） [該当する場合のみ]該当なし

3.5 既存データの再解析
3.2 節の SR の結果から、分析対象技術 （トラスツズマブ デルクステカン） の臨床エビデンスには DESTINY-Gastric01 試験 （J202 試験） の成績を採用することとした。質的統合に組み入れられた 3 試験のうち、トラスツズマブ デルクステカンを評価した試験は 2 試験 [26, 27] である。J101 試験 [27] は Phase I の非 RCT であるため、Phase II の RCT であり被験者数も多い J202 試験 [26] の成績を臨床エビデンスとして採用することが妥当であると判断した。
J202 試験は三次治療以降の HER2 陽性局所進行性/転移性の胃/胃食道接合部癌患者を対象とした Phase II の RCT である。対象患者はトラスツズマブ デルクステカン群または医師選択治療群 （イリノテカンまたはパクリタキセル単剤治療） にランダムに割り付けられた。
Shitara2020 は J202 試験における HER2 発現レベルが「IHC 3+」または「IHC 2+かつ ISH+」である主要コホートの結果を報告している。J202 試験の主要評価項目は ORR であり、副次評価項目として OS、PFS 等が報告されている。
3.2 節の SR の結果、分析対象技術と比較対照技術 （ニボルマブ） を直接比較した試験は見つからなかった。しかし質的統合に組み入れられた 3 試験のうち、1 試験はニボルマブとプラセボ
比較の RCT （ATTRACTION-2 試験） であった。Satoh2020 [25] は ATTRACTION-2 試
験におけるトラスツズマブ治療歴ありのサブグループ群の結果を報告している。トラスツズマブ治療歴ありのサブグループの被験者を HER2 陽性患者とみなし、Satoh2020 [25] のニボルマブ
群の成績を比較対照技術のエビデンス候補と考えた。
SR により収集された上記の 2 つの試験成績によるエビデンスのほか、第一三共株式会社が資金提供した国内レジストリ研究である、特定非営利活動法人 臨床研究・教育支援センターによる「トラスツズマブ治療歴のある HER2 陽性切除不能進行・再発胃癌患者に対する三次治療以降の単剤治療成績に関する後向き観察研究」 （以降 SCCRE 研究） [31] の成績を比較対照技
術のエビデンスとして追加した。
J202 試験は医師選択治療群 （イリノテカンまたはパクリタキセル単剤） との比較試験であり、SCCRE 研 究 及 び ATTRACTION-2 試 験 と 共 通 の 比 較 対 照 を も た な い た め 、 Matching
adjusted indirect comparison （MAIC） の手法を用いて J202 試験の成績と比較対照技術
47

の間接比較を実施し、分析対象技術の比較対照技術に対する追加的有用性を評価した。
ATTRACTION-2 試験は Phase III の二重盲検 RCT でありエビデンスレベルが高いと考える。
しかし Satoh2020 [25] にて報告されたトラスツズマブ治療歴ありのサブグループの被験者はATTRACTION-2 試験の被験者全体のうち約 16% （81/493） と少なく、また、HER2 発現レベルの報告もなかった。そのため本費用効果分析では、国内レジストリ研究であり対象患者集団が J202 試験と類似している SCCRE 研究の成績 （詳細は （3） MAIC に用いたデータ 参照）
を用いた比較を基本分析として取り扱い、ATTRACTION-2 試験の成績を用いた分析をシナリオ分析として取り扱った。

（1） 研究概要
A） SCCRE 研究
SCCRE 研究はトラスツズマブ治療歴のある HER2 陽性胃癌患者に対する三次以降の単剤治療 （ニボルマブ、イリノテカン、トリフルリジン・チピラシル） の治療実態を明らかにすることを目的とし、国内 25 施設で実施された後方視的観察研究である。切除不能進行・再発胃癌の診断があり、HER2 陽性でトラスツズマブ治療歴のある患者のうち、2017 年 9 月 22 日
（本邦でのニボルマブの胃癌における効能または効果の追加年月日） から 2020 年 3 月 31日までの間にニボルマブ、イリノテカン、及びトリフルリジン・チピラシルのいずれかを三次以降の治療として単剤で投与開始した患者を対象としている。主な評価項目は OS、PFS、TTF、及び ORR 等である。
HER2 陽性胃癌と診断され、トラスツズマブ治療歴のある患者
満たした例が登録され、

例のうち、選択基準を例が解析対象となった [31]。

B） ATTRACTION-2 試験
SR により収集された Satoh2020 [25] は ATTRACTION-2 試験のサブグループ解析の報告である。ATTRACTION-2 試験は切除不能進行・再発胃癌または胃食道接合部癌の患者の三次治療以降においてニボルマブの有効性及び安全性評価を目的とした Phase III
二重盲検 RCT である。比較対照はプラセボであり、主要評価項目は OS、副次評価項目は
PFS、ORR、及び DCR 等であった。
2014 年 11 月から 2016 年 2 月の期間に日本、韓国、台湾の 49 施設において 601 例の患者がスクリーニングされ、適格となった 493 例の被験者がニボルマブまたはプラセボがランダムに割り付けられ （ニボルマブ群, 330 例; プラセボ群, 163 例）、ITT 解析対象集団
48

とされた [28]。Satoh2020 ではこの ITT 解析対象集団をトラスツズマブ治療歴の有無によるサブグループに分けて解析した結果を報告している。
上記 SCCRE 研究の解析対象集団、ATTRACTION-2 試験の ITT 解析対象集団 [28]、及び J202 試験主要コホートの被験者の背景を表 3-8 に示す。

49

表 3-8. J202 試験、SCCRE 研究及び ATTRACTION-2 試験の解析対象症例の背景
J202 試験主要コホート
解析対象集団
トラスツズマブ
デルクステカン
群

医師選択
治療群

125

性別 （女性）年齢 （歳, 平均値（標準偏差））SCCRE 研究
解析対象集団ATTRACTION-2 試験
ITT 解析対象集団
ニボルマブ
群

プラセボ群

62

330

163

30 （24）15 （24）101 （31）44 （27）

65
（中央値）

66
（中央値）

62
（中央値）

61
（中央値）

0

62 （50）30 （48）95 （29）48 （29）1

63 （50）32 （52）235 （71）

115 （71）

≧2

0 （0）

0 （0）

0 （0）

0 （0）

不明

0 （0）

0 （0）

0 （0）

0 （0）

IHC 3+

96 （77）47 （76）--

IHC 2+かつ ISH+

29 （23）15 （24）

-

-

0 （0）

0 （0）

-

-

2

66 （53）38 （61）69 （21）29 （18）3

34 （27）18 （29）137 （42）62 （38）≧4

25 （20）6 （10）

124 （38）

72 （44）125 （100）

62
（100）

59 （17.9）

22 （13.5）

N

ニボルマブ群

イリノテカン群

トリフルリジン・チピラシル群

ECOG PSHER2 発現不明
前治療数

治療歴 （あり）トラスツズマブを含むレジメン50

タキサン系抗がん剤を含むレジメン

105 （84）

55 （89）284 （86）140 （86）

ラムシルマブを含むレジメン

94 （75）41 （66）35 （11）22 （13）

イリノテカン、トポ
イソメラーゼ I 阻害
剤

8 （6）

5 （8）

247 （75）

123 （75）

免疫チェックポイ
ント阻害剤

44 （35）17 （27）--ピリミジン系代謝
拮抗薬

-

-

329
（100）

163
（100）

プラチナ製剤--

311 （94）

157 （96）<2

24 （19）10 （16）84 （25）44 （27）≧2

101 （81）52 （84）246 （75）

119 （73）

22 （18）9 （15）

197 （60）

105 （64）

転移臓器数

胃切除術治療歴（あり）※ 特に断りのない限り n （%） で表記、 5-FU, 5-フルオロウラシル.

51

（2） 統計解析手法
いずれの比較対照技術の研究または試験においても個票データ （IPD） は入手不可能である
ため、MAIC の手法により J202 試験と間接比較を実施した [32]。MAIC とは、比較したい治療のうち一部の治療でのみ IPD が利用可能であり、他の治療については集団の平均値 （文献からの引用値など） の情報しかない状況において、対象集団の共変量の分布を考慮した間接比較を実施する手法である。NICE の Technical Support Document においても集団の共変量の分布を調整した間接比較の手法の一つとして紹介されている [32]。
MAIC の手法の詳細を手順に沿って以下に示す。
① 共変量の選択
マッチングには治療の予後因子または効果の修飾因子を共変量として用いる。本解析においては J202 試験のベースラインで収集しており、比較対照技術のエビデンスからもデータが収集可能である因子を共変量の候補 （前治療ライン数、胃切除手術治療歴、ラムシルマブ治療歴、イ
リノテカン治療歴、タキサン治療歴、転移数、肝臓転移の有無、性別、年齢、ECOG PS） とした。
これらのうち、臨床的知見を参考に OS、PFS、TTF の予後因子または効果の修飾因子と考えられる因子を共変量としてマッチングに用いた。MAIC で考慮した共変量を以下に示す。
・前治療ライン数 （2/≧3）・胃切除手術の治療歴 （なし/あり）
・転移数 （<2/≧2）・ECOG PS （0/1）
さらに、HER2 陽性全体を対象集団とした解析では HER2 発現レベル （IHC 3+、IHC 2+かつ ISH +） も共変量として考慮した。

② Weight の推定
本解析ではバイアスを最小限とした比較を実施するため、①で選択した共変量について、MAIC の手法を用いて IPD のある J202 試験の被験者において統計的 weight を推定し、そのweight を用いた共変量の重みづけ平均値が比較対照技術の共変量の要約統計量とバランスがとれるようにすることで、共変量を調整した。
MAIC で用いる統計的 weight は分析対象技術に割り付けられる確率をロジスティックモデル
により推定し、算出した。ただし比較対照技術の IPD がないため、モーメント法によるパラメータ推定を行い、推定されたパラメータより統計的 weight を計算した。

52

J202 試験の被験者のデータより推定した統計的 weight を用いて共変量の重みづけ平均値を算出し、比較対照技術の共変量の要約統計量とバランスがとれていることを確認した。また以下の式により Rescaled weight 及び Effective sample size （ESS） を算出し、頑健性を評価した。Rescaled weight は MAIC で考慮した共変量等に基づくサブグループの一部に重みの大きい被験者が偏って分布していないことの確認に用いる指標である。Rescaled weight が 1より大きい被験者は、元の解析に比べて統計的 weight が大きくなっていることを意味する。ESS
は値が小さい場合、J202 試験及び比較対照技術の試験の 2 集団の重なりが少なく統計的
weight の推定が不安定であることを示す。
𝑅𝑅𝑅𝑅𝑅𝑅𝑅𝑅𝑅𝑅𝑅𝑅𝑅𝑅𝑅𝑅 𝑤𝑤𝑤𝑤𝑤𝑤𝑤𝑤ℎ𝑡𝑡𝑖𝑖 =𝑤𝑤𝑤𝑤𝑤𝑤𝑤𝑤ℎ𝑡𝑡𝑖𝑖
× 𝑁𝑁∑𝑛𝑛𝑖𝑖=1 𝑤𝑤𝑤𝑤𝑤𝑤𝑤𝑤ℎ𝑡𝑡𝑖𝑖

𝐸𝐸𝐸𝐸𝐸𝐸𝐸𝐸𝐸𝐸𝐸𝐸𝐸𝐸𝐸𝐸𝐸𝐸 𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠 𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠𝑠 （𝐸𝐸𝐸𝐸𝐸𝐸） =2（ ∑𝑛𝑛𝑖𝑖=1 𝑤𝑤𝑤𝑤𝑤𝑤𝑤𝑤ℎ𝑡𝑡𝑖𝑖 ）∑𝑛𝑛𝑖𝑖=1 𝑤𝑤𝑤𝑤𝑤𝑤𝑤𝑤ℎ𝑡𝑡𝑖𝑖2③ HR の推定
比較対照技術の IPD は入手不可能であるため、報告されている文献中のカプランマイヤー法による生存曲線を GetData Graph Digitizer により読み取ることで数値化し、疑似データセットを作成した [33]。J202 試験及び比較対照技術の疑似データセット、②で推定した統計的
weight を用いて Cox 比例ハザードモデルにより OS、PFS、及び TTF における治療間の HR 及
び Wald 法に基づく 95% CI をそれぞれ推定した。
④ 不確実性の考慮③で推定した HR の不確実性を考慮するため、ブートストラップ法により HR の 95% CI を推定した。以下の手順でブートストラップ法を実施した。
1) J202 試験の患者をランダムサンプリング （復元抽出）
2) 1） でサンプリングされた集団において②で示した方法による統計的 weight の推定を実施 （ただし weight の推定が収束しない場合は 1） に戻る）
3) 1） の集団及び 2） で推定した統計的 weight を用いて Cox 比例ハザードモデルにより、比較対照技術に対する分析対象技術の HR を推定
4) 1） ～3） を繰り返し実施得られた HR の 2.5%点及び 97.5%点の区間を HR の 95% CI と考え、統計的 weight 推
定値の不確実性を考慮した。
53

⑤ HR の統合
比較対照技術のエビデンス収集対象として採用された研究及び試験についてそれぞれ推定された HR を漸近分散法によって統合した。統合 HR を以下の式により算出した [34, 35]。
� = exp �
𝐻𝐻𝐻𝐻
𝑤𝑤𝑖𝑖 =（3） MAIC に用いたデータ∑𝑘𝑘𝑖𝑖=1 𝑤𝑤𝑖𝑖 𝑙𝑙𝑙𝑙𝑙𝑙𝐻𝐻𝐻𝐻𝑖𝑖
�∑𝑘𝑘𝑖𝑖=1 𝑤𝑤𝑖𝑖
1

𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉（𝑙𝑙𝑙𝑙𝑙𝑙𝐻𝐻𝐻𝐻𝑖𝑖 ）J202 試験に組み入れられた被験者のうち、トラスツズマブ デルクステカンの投与量が6.4 mg/kg の群に割り当てられ、かつ IHC 2+以上の被験者 125 例を MAIC の解析対象とし、IPD を分析に用いた。費用効果分析の対象集団に基づき、（a） IHC 3+、（b） IHC 2+かつ
ISH +のサブグループ、及び （a） と （b） をあわせた HER2 陽性全体の 3 集団についてそれ
ぞれ MAIC を実施した。
比較対照技術の SCCRE 研究については、J202 試験の選択基準を考慮し、ニボルマブ群の解析対象症例

例のうち測定可能病変があり ECOG PS 0 または 1 の例を MAIC の解析対象とした。SCCRE 研究の報告では HER2 発現レベルによるサブグループの報告もあるが、IHC 2+かつ ISH +の集団は

例と少なかった。また、ニボルマブ治療症例

HER2 status 別の治療効果に差は認められなかった （OS: P=、PFS: P=

例に対する
、いず

れもログランク検定） ため、サブグループ （a）, （b）, いずれの対象集団においても MAIC の解析対象とした

例全例の成績を比較対照技術のエビデンスとした。

ATTRACTION-2 試験については ITT 解析対象集団 439 例のうち、トラスツズマブ治療歴があるニボルマブ群 59 例を MAIC の解析対象とした [25]。ATTRACTION-2 試験の報告において HER2 発現レベルによるサブグループの報告はなかったため、MAIC の解析対象とした 59 例
全例の成績をサブグループ （a）, （b）, いずれの対象集団においても比較対照技術のエビデンスとした。
分析対象技術の対象集団及び比較対照技術のエビデンスについて分析条件を表 3-9 に整理した。また、J202 試験、SCCRE 研究及び ATTRACTION-2 試験の MAIC 解析対象症例の背景を表 3-10 に示す。

54

表 3-9. MAIC の分析条件一覧
分析対象技術

比較対照技術臨床エビデンス

対象集団

臨床エビデンス

対象集団

J202 試験

IHC 3+SCCRE 研究

HER2 陽性全体

J202 試験

IHC 2+かつ ISH +SCCRE 研究

HER2 陽性全体

J202 試験

HER2 陽性全体

SCCRE 研究

HER2 陽性全体

J202 試験

IHC 3+ATTRACTION-2 試験

HER2 陽性全体

J202 試験

IHC 2+かつ ISH +ATTRACTION-2 試験

HER2 陽性全体

表 3-10. J202 試験、SCCRE 研究及び ATTRACTION-2 試験の MAIC 解析対象症
例の背景J202 試験

IHC
3+*1

IHC 2+かつ
ISH+*1

ATTRAC
TION-2
試験

SCCRE 研究

全体*1

IHC 3+IHC 2+
かつ
ISH +

全体*1

全体*1

N

125

59

前治療数≧3
の割合*2

0.472

0.763

胃切除手術
ありの割合*2

0.176

0.610

転移数≧2
の割合*2

0.808

0.729

ECOG PS 1
の割合*2

0.504

0.678

*1） MAIC に用いた集団*2） 各集団の N に対する該当患者数 n の占める割合を示す（4） アウトカム
追 加 的 有用 性 の 評価は OS 、PFS 及び TTF につ い てサ ブグ ルー プご とに 実 施 した 。
ATTRACTION-2 試験の TTF の結果が文献より得られなかったため、OS、及び PFS について
55

のみ比較を実施した。
3.6 メタアナリシスの詳細 [該当する場合のみ]
該当なし

3.7 間接比較やネットワークメタアナリシスの結果 [該当する場合のみ]
3.5 節で示したデータ及び解析手法により J202 試験と比較対照技術の 2 試験との間接比較を実施した。
（1） MAIC の結果
A） SCCRE 研究a） IHC 3+のサブグループ
分析対象技術は J202 試験のトラスツズマブ デルクステカン群 （T-DXd 群） のうち
IHC 3+のサブグループ 96 例、比較対照技術は SCCRE 研究の解析対象
測定可能病変があり ECOG PS 0 または 1 のニボルマブ治療集団例のうち例のデータを用いて MAIC による間接比較を実施した。共変量として前治療数、胃切除手術治療歴、転移数、ECOG PS を用いた。J202 試験 （統計的 weight による調整前及び調整後） 及びSCCRE 研究の MAIC 解析対象症例の背景を表 3-11 に示す。J202 試験の解析対象集団における統計的 weight による調整後の ESS=であり、調整前の J202 試験対象

集団数 （n=96） に対してやや小さい値となった。調整前の J202 試験の被験者の前治療数≧3 の割合は SCCRE 研究のそれと等しく、胃切除手術あり、及び ECOG PS1 の割合は低く、転移数≧2 の割合は高かった。調整後の J202 試験解析対象集団ではこれらの変数の要約統計量は SCCRE 研究のそれらと類似していることを確認した。Rescaled
weight の分布を Appendix 図 9-1 に示す。
表 3-11. J202 試験 T-DXd 群の IHC 3+のサブグループと SCCRE 研究ニボルマブ
群の MAIC 解析対象症例の背景
J202 試験 （IHC 3+）
調整前
N or ESS

N=96

調整後
ESS=

SCCRE 研究
N=

前治療数≧3 の割合*
胃切除手術ありの割合*
転移数≧2 の割合*
ECOG PS 1 の割合*
* 各集団の N or ESS に対する該当患者数 n の占める割合を示す
56

J202 試験 （調整前 （T-DXd Unadjusted） 及び調整後 （T-DXd Adjusted）） 及びSCCRE 研究の解析対象集団の OS 生存曲線を図 3-4 に示す。分析対象技術の OS の
中央値は調整前が、及び調整後はであり、調整後のほうがやや長かった （表 3-12）。

SCCRE 研究の OS の中央値はであった （表 3-12）。
Cox 比例ハザードモデルでの解析結果を表 3-13 に示す。分析対象技術 （調整前
（T-DXd Unadjusted） 及び調整後 （T-DXd Adjusted）） の比較対照技術 （SCCRE研究） に対する OS の HR は調整前の比較では及び調整後の比較では、であり、分析対象技術の予後が比較対照技術の予後に対して統計的に有意に良好である結果であった。ブートストラ
ップ法による調整後の HR の推定値はであった。ブートストラップ法により推定された調整後 HR の分布を Appendix 図 9-2 に示す。
図 3-4. OS 生存曲線 （J202 試験 T-DXd 群の IHC 3+のサブグループ vs SCCRE
研究ニボルマブ群）

T-DXd Unadjusted, 分析対象技術 （調整前） ; T-DXd Adjusted, 分析対象技術 （調整後）.

57

表 3-12. OS の要約統計量 （J202 試験 T-DXd 群の IHC 3+のサブグループ vs
SCCRE 研究ニボルマブ群）
N or ESS

試験名
J202 （MAIC による調整前）

イベント数

OS （月, 中央値［95% CI］）

N=96

J202 （MAIC による調整後）
SCCRE
表 3-13. OS の HR （J202 試験 T-DXd 群の IHC 3+のサブグループ vs SCCRE 研
究ニボルマブ群）
J202 試験の SCCRE研究に対する OS の
HR

推定条件

HR の 95% CI
下限

上限

MAIC による調整前
MAIC による調整後
MAIC による調整後 （ブートストラップ法）J202 試験 （調整前 （T-DXd Unadjusted） 及び調整後 （T-DXd Adjusted）） 及びSCCRE 研究の解析対象集団の PFS 生存曲線を図 3-5 に示す。J202 試験の PFS の中
央値は調整前が、及び調整後はであり、調整後のほうがやや長かった （表 3-14）。SCCRE 研

究の PFS の中央値はであった （表 3-14）。

Cox 比例ハザードモデルでの解析結果を表 3-15 に示す。分析対象技術 （調整前
（T-DXd Unadjusted） 及び調整後 （T-DXd Adjusted）） の比較対照技術 （SCCRE研究） に対する PFS の HR は MAIC による調整前の比較では、及び MAIC による調整後の比較ではであり、分析対象技術の予後が比較対照技術の予後に対して統計的に有意に良好である
結果であった。ブートストラップ法による調整後の HR の推定値はであった。ブートストラップ法により推定された調整後 HR の分布をAppendix 図 9-2 に示す。

58

図 3-5. PFS 生存曲線 （J202 試験 T-DXd 群の IHC 3+のサブグループ vs SCCRE
研究ニボルマブ群）

T-DXd Unadjusted, 分析対象技術 （調整前）; T-DXd Adjusted, 分析対象技術 （調整後）

表 3-14. PFS の要約統計量 （J202 試験 T-DXd 群の IHC 3+のサブグループ vs
SCCRE 研究ニボルマブ群）
試験名
J202 （MAIC による調整前）
J202 （MAIC による調整後）
SCCRE

N or ESS

イベント数

PFS （月, 中央値［95% CI］）

N=96
ESS=
N=

表 3-15. PFS の HR （J202 試験 T-DXd 群の IHC 3+のサブグループ vs SCCRE
研究ニボルマブ群）
推定条件

J202 試験の SCCRE研究に対する PFS のHR

HR の 95% CI
下限

上限

MAIC による調整前
MAIC による調整後
59

MAIC による調整後 （ブートストラップ法）J202 試験 （調整前 （T-DXd Unadjusted） 及び調整後 （T-DXd Adjusted）） 及びSCCRE 研究の解析対象集団の TTF 生存曲線を図 3-6 に示す。分析対象技術の TTF 中
央値は調整前が、及び調整後がであり、調整前と大きく変わらなかった （表 3-16）。SCCRE 研究の

TTF の中央値はであった （表 3-16）。

Cox 比例ハザードモデルでの分析結果を表 3-17 に示す。分析対象技術 （調整前
（T-DXd Unadjusted） 及び調整後 （T-DXd Adjusted）） の比較対照技術 （SCCRE研究） に対する TTF の HR は調整前の比較では及び MAIC による調整後の比較では、であり、分析

対象技術の予後が比較対照技術の予後に対して統計的に有意に良好である結果であった。
ブートストラップ法による調整後の HR の推定値はであった。ブートストラップ法により推定された調整後 HR の分布を Appendix 図 9-2 に示す。

60

図 3-6. TTF 生存曲線 （J202 試験 T-DXd 群の IHC 3+のサブグループ vs SCCRE
研究ニボルマブ群）

T-DXd Unadjusted, 分析対象技術 （調整前） ; T-DXd Adjusted, 分析対象技術 （調整後）.

表 3-16. TTF の要約統計量 （J202 試験 T-DXd 群の IHC 3+のサブグループ vs
SCCRE 研究ニボルマブ群）
試験名
J202 （MAIC による調整前）
J202 （MAIC による調整後）
SCCRE

N or ESS

イベント数

TTF （月, 中央値［95% CI］）

N=96
ESS=
N=

表 3-17. TTF の HR （J202 試験 T-DXd 群の IHC 3+のサブグループ vs SCCRE
研究ニボルマブ群）
推定条件

J202 試験の SCCRE研究に対する TTF の
HR

HR の 95% CI
下限

上限

MAIC による調整前
MAIC による調整後
MAIC による調整後 （ブートストラップ法）61b） IHC 2+かつ ISH +分析対象技術は J202 試験のトラスツズマブ デルクステカン群のうち IHC 2+かつ ISH+のサブグループ 29 例、比較対照技術は SCCRE 研究の解析対象
能病変があり ECOG PS 0 または 1 のニボルマブ治療集団例のうち測定可例のデータを用いて MAICによる間接比較を実施した。共変量として前治療数、胃切除手術治療歴、転移数、ECOG
PS を用いた。J202 試験 （統計的 weight による調整前及び調整後） 及び SCCRE 研究の MAIC 解析対象症例の背景を表 3-18 に示す。J202 試験の解析対象集団における統計的 weight による調整後の ESS=であり、元の J202 試験対象集団数 （n=29）に対してやや小さい値となった。調整前の J202 試験の被験者の前治療数≧3 及び転移数≧2 の割合は SCCRE 研究のそれより高く、胃切除手術あり、ECOG PS1 の割合は低かった。調整後の J202 試験解析対象集団ではこれらの変数の要約統計量は SCCRE 研
究のそれらと類似していることを確認した。Rescaled weight の分布を Appendix 図 91 に示す。
表 3-18. J202 試験 T-DXd 群の IHC 2+かつ ISH +のサブグループと SCCRE 研究
ニボルマブ群の MAIC 解析対象症例の背景
J202 試験 （IHC 2+かつ ISH +）調整前
N or ESS

N=29

調整後

SCCRE 研究

ESS=

N=

前治療数≧3 の割合*
胃切除手術ありの割合*
転移数≧2 の割合*
ECOG PS 1 の割合*
* 各集団の N or ESS に対する該当患者数 n の占める割合を示す
J202 試験 （調整前 （T-DXd Unadjusted） 及び調整後 （T-DXd Adjusted）） 及びSCCRE 研究の解析対象集団の OS 生存曲線を図 3-7 に示す。J202 試験の OS の中
央値は調整前が、調整後はであり、調整後のほうがやや長かった （表 3-19）。SCCRE 研究の

OS の中央値はであった （表 3-19）。

Cox 比例ハザードモデルでの解析結果を表 3-20 に示す。分析対象技術 （調整前
（T-DXd Unadjusted） 及び調整後 （T-DXd Adjusted）） の比較対照技術 （SCCRE研究） に対する OS の HR は調整前の比較では、

62

及び調整後の比較ではであり、点推定値は分析対

象技術の予後が比較対照技術の予後に対して良好である結果であったが、統計的な有意差はみられなかった。ブートストラップ法による HR はであった。ブートストラップ法により推定された調整後 HR の分布を Appendix 図 9-2 に示す。
図 3-7. OS 生存曲線 （J202 試験 T-DXd 群の IHC 2+かつ ISH +のサブグループ
vs SCCRE 研究ニボルマブ群）

T-DXd Unadjusted, 分析対象技術 （調整前） ; T-DXd Adjusted, 分析対象技術 （調整後）.

表 3-19. OS の要約統計量 （J202 試験 T-DXd 群の IHC 2+かつ ISH +のサブグ
ループ vs SCCRE 研究ニボルマブ群）
試験名
J202 （MAIC による調整前）
J202 （MAIC による調整後）
SCCRE 研究

N or ESS

イベント数

OS （月, 中央値［95% CI］）

N=29
ESS=
N=

63

表 3-20. OS の HR （J202 試験 T-DXd 群の IHC 2+かつ ISH +のサブグループ
vs SCCRE 研究ニボルマブ群）
J202 試験の SCCRE研究に対する OS の
HR

推定条件

HR の 95% CI
下限

上限

MAIC による調整前
MAIC による調整後
MAIC による調整後 （ブートストラップ法）J202 試験 （調整前 （T-DXd Unadjusted） 及び調整後 （T-DXd Adjusted）） とSCCRE 研究の解析対象集団の PFS 生存曲線を図 3-8 に示す。J202 試験の PFS の中
央値は調整前が、及び調整後はであり、調整前と大きく変わらなかった （表 3-21）。SCCRE 研究のPFS の中央値はであった （表 3-21）。

Cox 比例ハザードモデルでの解析結果を表 3-22 に示す。分析対象技術 （調整前
（T-DXd Unadjusted） 及び調整後 （T-DXd Adjusted）） の比較対照技術 （SCCRE研究） に対する PFS の HR は MAIC による調整前の比較では、及び MAIC による調整後の比較ではであり、点推定値は分析対象技術の予後が比較対照技術の予後に対して良好である結果であったが、統計的な有意差はみられなかった。ブートストラップ法による調整後の HR の推定値はであった。ブートストラップ法により推定された調整後 HR の分布を Appendix 図 9-2 に示す。

64

図 3-8. PFS 生存曲線 （J202 試験 T-DXd 群の IHC 2+かつ ISH +のサブグループ
vs SCCRE 研究ニボルマブ群）

T-DXd Unadjusted, 分析対象技術 （調整前） ; T-DXd Adjusted, 分析対象技術 （調整後）.

表 3-21. PFS の要約統計量 J202 試験 T-DXd 群の IHC 2+かつ ISH +のサブグル
ープ vs SCCRE 研究ニボルマブ群）
試験名
J202 （MAIC による調整前）
J202 （MAIC による調整後）
SCCRE

N or ESS

イベント数

PFS （月, 中央値［95% CI］）

N=29
ESS=
N=

表 3-22. PFS の HR （J202 試験 T-DXd 群の IHC 2+かつ ISH +のサブグループ
vs SCCRE 研究ニボルマブ群）
推定条件

J202 試験の SCCRE研究に対する PFS のHR

HR の 95% CI
下限

上限

MAIC による調整前
MAIC による調整後
MAIC による調整後 （ブートストラップ法）65

J202 試験 （調整前 （T-DXd Unadjusted） 及び調整後 （T-DXd Adjusted）） 及びSCCRE 研究の解析対象集団の TTF 生存曲線を図 3-9 に示す。分析対象技術の TTF の
中央値は調整前が、及び調整後がであり、調整前と大きく変わらなかった （表 3-23）。SCCRE研究の TTF の中央値はであった （表 3-23）。

Cox 比例ハザードモデルでの分析結果を表 3-24 に示す。分析対象技術 （調整前
（T-DXd Unadjusted） 及び調整後 （T-DXd Adjusted）） の比較対照技術 （SCCRE研究） に対する TTF の HR は調整前の比較ではMAIC による調整後の比較では、であり、点推定値

は分析対象技術の予後が比較対照技術の予後に対して良好である結果であったが、統計的な有意差はみられなかった。ブートストラップ法による調整後の HR の推定値はであった。ブートストラップ法により推定された調整後 HR の
分布を Appendix 図 9-2 に示す。
図 3-9. TTF 生存曲線 （J202 試験 T-DXd 群の IHC 2+かつ ISH +のサブグループ
vs SCCRE 研究ニボルマブ群）

T-DXd Unadjusted, 分析対象技術 （調整前） ; T-DXd Adjusted, 分析対象技術 （調整後）.

66

表 3-23. TTF の要約統計量 （J202 試験 T-DXd 群の IHC 2+かつ ISH +のサブグ
ループ vs SCCRE 研究ニボルマブ群）
N or ESS

試験名
J202 （MAIC による調整前）

イベント数

TTF （月, 中央値［95% CI］）

N=29

J202 （MAIC による調整後）

ESS=

SCCRE

N=

表 3-24. TTF の HR （J202 試験 T-DXd 群の IHC 2+かつ ISH +のサブグループ
vs SCCRE 研究ニボルマブ群）
推定条件

J202 試験の SCCRE研究に対する TTF の
HR

HR の 95% CI
下限

上限

MAIC による調整前
MAIC による調整後
MAIC による調整後 （ブートストラップ法）c） HER2 陽性全体
分析対象技術は J202 試験のトラスツズマブ デルクステカン群 125 例、比較対照技術
は SCCRE 研究の解析対象
ニボルマブ治療集団例のうち測定可能病変があり ECOG PS 0 または 1 の例のデータを用いて MAIC による間接比較を実施した。共変量として前治療数、胃切除手術治療歴、転移数、ECOG PS、HER2 発現レベルを用いた。
J202 試験 （統計的 weight による調整前及び調整後） 及び SCCRE 研究の MAIC 解析対象症例の背景を表 3-25 に示す。J202 試験の解析対象集団における統計的
weight による調整後の ESS=であり、調整前の J202 試験対象集団数 （n=125）に対してやや小さい値となった。調整前の J202 試験の被験者の前治療数≧3 及び IHC
3+の割合は SCCRE 研究のそれとほぼ等しく、胃切除手術あり及び ECOG PS1 の割合は低く、転移数≧2 の割合は高かった。調整後の J202 試験解析対象集団ではこれらの変数の要約統計量は SCCRE 研究のそれらと類似していることを確認した。Rescaled
weight の分布を Appendix 図 9-1 に示す。

67

表 3-25. J202 試験 T-DXd 群の HER2 陽性全体集団と SCCRE 研究ニボルマブ群のMAIC 解析対象症例の背景
J202 試験 （HER2 陽性全体）
調整前
N or ESS

N=125

前治療数≧3 の割合*

0.472

胃切除手術ありの割合*0.176

転移数≧2 の割合*

0.808

ECOG PS 1 の割合*

0.504

IHC 3+の割合*

0.768

調整後

SCCRE 研究

ESS=

N=

* 各集団の N or ESS に対する該当患者数 n の占める割合を示す
J202 試験 （調整前 （T-DXd Unadjusted） 及び調整後 （T-DXd Adjusted）） 及びSCCRE 研究の解析対象集団の OS 生存曲線を図 3-10 に示す。J202 試験の OS の中
央値は調整前が 12.48 ヵ月 （95% CI: 9.56～14.29）、及び調整後はであり、調整後のほうがやや長かった （表 3-26）。SCCRE のOS の中央値はであった （表 3-26）。

Cox 比例ハザードモデルでの解析結果を表 3-27 に示す。分析対象技術 （調整前
（T-DXd Unadjusted） 及び調整後 （T-DXd Adjusted）） の比較対照技術 （SCCRE研究） に対する OS の HR は調整前の比較では及び調整後の比較では、であり、分析対象技術の予後が比較対照技術の予後に対して統計的に有意に良好である結果であった。ブートストラ
ップ法による調整後の HR の推定値はであった。ブートストラップ法により推定された調整後 HR の分布を Appendix 図 9-2 に示す。

68

図 3-10. OS 生存曲線 （J202 試験 T-DXd 群の HER2 陽性全体集団 vs SCCRE
研究ニボルマブ群）

T-DXd Unadjusted, 分析対象技術 （調整前） ; T-DXd Adjusted, 分析対象技術 （調整後）.

表 3-26. OS の要約統計量 （J202 試験 T-DXd 群の HER2 陽性全体集団 vs
SCCRE 研究ニボルマブ群）
試験名
J202 （MAIC による調整前）
J202 （MAIC による調整後）
SCCRE

N or ESS

イベント数

OS （月, 中央値［95% CI］）

62

12.48 [9.56, 14.29]

N=125
ESS=
N=

表 3-27. OS の HR （J202 試験 T-DXd 群の HER2 陽性全体集団 vs SCCRE 研究
ニボルマブ群）
推定条件

J202 試験の SCCRE研究に対する OS のHR

HR の 95% CI
下限

上限

MAIC による調整前
MAIC による調整後
MAIC による調整後 （ブート69

ストラップ法）
J202 試験 （調整前 （T-DXd Unadjusted） 及び調整後 （T-DXd Adjusted）） 及びSCCRE 研究の解析対象集団の PFS 生存曲線を図 3-11 に示す。J202 試験の PFS の
中央値は調整前が 5.55 ヵ月 （95% CI: 4.30～6.93）、及び調整後はであり、調整後のほうがやや長かった （表 3-28）。SCCRE 研
究の PFS の中央値はであった （表 3-28）。

Cox 比例ハザードモデルでの解析結果を表 3-29 に示す。分析対象技術 （調整前
（T-DXd Unadjusted） 及び調整後 （T-DXd Adjusted）） の比較対照技術 （SCCRE研究） に対する PFS の HR は調整前の比較では及び MAIC による調整後の比較では、であり、分析

対象技術の予後が比較対照技術の予後に対して統計的に有意に良好である結果であった。
ブートストラップ法による調整後の HR の推定値はであった。ブートストラップ法により推定された調整後 HR の分布を Appendix 図 9-2 に示す。

70

図 3-11. PFS 生存曲線 （J202 試験 T-DXd 群の HER2 陽性全体集団 vs SCCRE
研究ニボルマブ群）

T-DXd Unadjusted, 分析対象技術 （調整前） ; T-DXd Adjusted, 分析対象技術 （調整後）.

表 3-28. PFS の要約統計量 （J202 試験 T-DXd 群の HER2 陽性全体集団 vs
SCCRE 研究ニボルマブ群）
試験名
J202 （MAIC による調整前）
J202 （MAIC による調整後）
SCCRE

N or ESS
N=125

イベント数

PFS （月, 中央値［95% CI］）

73

5.55 [4.3, 6.93]

ESS=
N=

71

表 3-29. PFS の HR （J202 試験 T-DXd 群の HER2 陽性全体集団 vs SCCRE 研
究ニボルマブ群）
J202 試験の SCCRE研究に対する PFS の
HR

推定条件

HR の 95% CI
下限

上限

MAIC による調整前
MAIC による調整後
MAIC による調整後 （ブートストラップ法）J202 試験 （調整前 （T-DXd Unadjusted） 及び調整後 （T-DXd Adjusted）） 及びSCCRE 研究の解析対象集団の TTF 生存曲線を図 3-12 に示す。J202 試験の TTF の
中央値は調整前が、及び調整後がであり、調整前と大きく変わらなかった （表 3-30）。SCCRE研究の TTF 中央値はであった （表 3-30）。

Cox 比例ハザードモデルでの分析結果を表 3-31 に示す。分析対象技術 （調整前
（T-DXd Unadjusted） 及び調整後 （T-DXd Adjusted）） の比較対照技術 （SCCRE研究） に対する TTF の HR は MAIC による調整前の比較では、MAIC による調整後の比較ではであり、分析対象技術の予後が比較対照技術の予後に対して統計的に有意に良好であった。ブートストラップ法による調整後の HR の推定値はであった。ブートストラップ法により推定された調整後 HR の分布を Appendix 図 9-2 に示す。

72

図 3-12. TTF 生存曲線 （J202 試験 T-DXd 群の HER2 陽性全体集団 vs SCCRE
研究ニボルマブ群）

T-DXd Unadjusted, 分析対象技術 （調整前） ; T-DXd Adjusted, 分析対象技術 （調整後）.

表 3-30. TTF の要約統計量 （J202 試験 T-DXd 群の HER2 陽性全体集団 vs
SCCRE 研究ニボルマブ群）
試験名
J202 （MAIC による調整前）
J202 （MAIC による調整後）
SCCRE

N or ESS

イベント数

TTF （月, 中央値［95% CI］）

N=125
ESS=
N=

73

表 3-31. TTF の HR （J202 試験 T-DXd 群の HER2 陽性全体集団 vs SCCRE 研
究ニボルマブ群）
推定条件

J202 試験の SCCRE研究に対する TTF の
HR

HR の 95% CI
下限

上限

MAIC による調整前
MAIC による調整後
MAIC による調整後 （ブートストラップ法）B） ATTRACTION-2 試験a） IHC 3+のサブグループ
分析対象技術は J202 試験のトラスツズマブ デルクステカン群のうち IHC 3+のサブグループ 96 例、比較対照技術は ATTRACTION-2 試験の ITT 解析対象集団のうちトラ
スツズマブ治療歴のあるニボルマブ群 59 例のデータを用いて MAIC による調整後の間接比較を実施した。共変量として前治療数、胃切除手術治療歴、転移数、ECOG PS を用いた。J202 試験の解析対象集団における統計的 weight による調整後のであり、調整前 J202 対象集団被験者数 （n=96） に対してやや小さい値となった。J202 試験（統計的 weight による調整前及び調整後） 及び ATTRACTION-2 試験の MAIC 解析
対象症例の背景を表 3-32 に示す。調整前の J202 試験の IHC 3+のサブグループの解
析対象集団は ATTRACTION-2 試験のそれより前治療数≧3、胃切除手術あり、ECOG
PS 1 の割合が低く、転移数≧2 の割合は高かった。調整後の J202 試験ではこれらの変数の要約統計量は ATTRACTION-2 試験のそれらと類似していることを確認した。また
Rescaled weight の分布を Appendix 図 9-3 に示す。
表 3-32. J202 試験の IHC 3+のサブグループと ATTRACTION-2 試験ニボルマブ群の MAIC 解析対象症例の背景
J202 試験 （IHC 3+）
調整前
N or ESS

N=96

調整後

ATTRACTION-2
試験

ESS=

N=59

前治療数≧3 の割合*

0.763

胃切除手術ありの割合*

0.610

転移数≧2 の割合*

0.729

ECOG PS 1 の割合*

0.678

* 各集団の N or ESS に対する該当患者数 n の占める割合を示す

74

J202 試験 （調整前 （T-DXd Unadjusted） 及び調整後 （T-DXd Adjusted）） 及びATTRACTION-2 試験の解析対象集団の OS 生存曲線を図 3-13 に示す。J202 試験のOS の中央値は調整前が、及び調整後はであった （表 3-33）。ATTRACTION-2 試験の OS 中央

値は 8.28 ヵ月 （95% CI: 5.28～12.8） であった （表 3-33）。
Cox 比例ハザードモデルでの分析結果を表 3-34 に示す。分析対象技術 （調整前
（ T-DXd Unadjusted ） 及 び 調 整 後 （ T-DXd Adjusted ） ） の 比 較 対 照 技 術（ATTRACTION-2 試験） に対する OS の HR は MAIC による調整前の比較では、及び MAIC による調整後の比較ではであり分析対象技術の予後が比較対照技術の予後に対して統計的に有意に良好である結果であった。ブートストラップ法による調整後の HR の推定値はであった。ブートストラップ法により推定された調整後 HR の
分布を Appendix 図 9-4 に示す。
図 3-13. OS 生存曲線 （J202 試験 T-DXd 群の IHC 3+のサブグループ vs
ATTRACTION-2 試験ニボルマブ群）

T-DXd unadjusted, 分析対象技術 （調整前） ; T-DXd Adjusted, 分析対象技術 （調整後）.

75

表 3-33. OS の要約統計量 （J202 試験 T-DXd 群の IHC 3+のサブグループ vs
ATTRACTION-2 試験ニボルマブ群）
N or ESS

試験名
J202 （MAIC による調整前）
J202 （MAIC による調整後）

イベント数

OS （月, 中央値［95% CI］）

42

8.28 [5.28, 12.8]

N=96
ESS=

ATTRACTION-2

N=59

表 3-34. OS の HR （J202 試験 T-DXd 群の IHC 3+のサブグループ vs
ATTRACTION-2 試験ニボルマブ群）
推定条件

分析対象技術のATTRACTION-2 試験に対する OS の HR

HR の 95% CI
下限

上限

MAIC による調整前
MAIC による調整後
MAIC による調整後 （ブートス
トラップ法）

J202 試験 （調整前 （T-DXd Unadjusted） 及び調整後 （T-DXd Adjusted）） とATTRACTION-2 試験の解析対象集団の PFS 生存曲線を図 3-14 に示す。J202 試験の PFS の中央値は調整前が、及び調整後はであった （表 3-35）。ATTRACTION-2 試験の PFS 中央

値は 1.67 ヵ月 （95% CI: 1.55～4.06） であった （表 3-35）。
Cox 比例ハザードモデルでの分析結果を表 3-36 に示す。分析対象技術 （調整前
（ T-DXd Unadjusted ） 及 び 調 整 後 （ T-DXd Adjusted ） ） の 比 較 対 照 技 術（ATTRACTION-2 試験） に対する PFS の HR は MAIC による調整前の比較では、及び MAIC により調整した比較ではであり分析対象技術の予後が比較対照技術の予後に対して統計的に有意に良好である結果であった。ブートストラップ法による調整後の HR の推定値はであった。ブートストラップ法により推定された調整後 HR の
分布を Appendix 図 9-4 に示す。

76

図 3-14. PFS 生存曲線 （J202 試験 T-DXd 群の IHC 3+のサブグループ vs
ATTRACTION-2 試験ニボルマブ群）

T-DXd unadjusted, 分析対象技術 （調整前） ; T-DXd Adjusted, 分析対象技術 （調整後）.

表 3-35. PFS の要約統計量 （J202 試験 T-DXd 群の IHC 3+のサブグループ vs
ATTRACTION-2 試験ニボルマブ群）
試験名
J202 （MAIC による調整前）
J202 （MAIC による調整後）
ATTRACTION-2

N or ESS

イベント数

PFS （月, 中央値［95%
CI］）

N=96
ESS=
N=59

50

1.67 [1.55, 4.06]

77

表 3-36. PFS の HR （J202 試験 T-DXd 群の IHC 3+のサブグループ vs
ATTRACTION-2 試験ニボルマブ群）
推定条件

分析対象技術のATTRACTION-2 試験に対する PFS の HR

HR の 95% CI
下限

上限

MAIC による調整前
MAIC による調整後
MAIC による調整後 （ブートス
トラップ法）ATTRACTION-2 試験の文献中には TTF の結果が報告されていないため、TTF について MAIC は実施しなかった。
b） IHC 2+かつ ISH +のサブグループ
分析対象技術は J202 試験のトラスツズマブ デルクステカン群のうち IHC 2+かつ
ISH +のサブグループ 29 例、比較対照技術は ATTRACTION-2 試験の ITT 解析対象
集団のうちトラスツズマブ治療歴のあるニボルマブ群 59 例のデータを用いて MAIC による間接比較を実施した。共変量として前治療数、胃切除手術治療歴、転移数、ECOG PSを用いたが、MAIC の統計的 weight の推定値が一定の値をとらなかったため、OS 及びPFS における HR の推定を実施しなかった。

（2）

HR の統合結果
a) IHC 3+のサブグループ
SCCRE 研究及び ATTRACTION-2 試験のデータを用いて MAIC により推定した OSの調整後 HR はそれぞれ及びであった。これらの HR を統合した結果、分析対象技術の比較対照技術に対する OS の統合 HR はであった。

SCCRE 研究及び ATTRACTION-2 試験のデータを用いて MAIC により推定した PFSの調整後 HR はそれぞれ及びであった。これらの HR を統合した結果、分析対象技術の比較対照技術に対する PFS の統合 HR はであった。

ATTRACTION-2 試験では TTF の報告がなかったため HR の統合を実施しなかった。
b) IHC 2+かつ ISH +のサブグループ
78

ATTRACTION-2 試験では MAIC の統計的 weight の推定が収束しなかったため、調整後 HR の推定結果が得られたのは SCCRE 研究のみであり、統合を実施しなかった。
各サブグループで MAIC により推定した調整後 HR の結果及び統合 HR の結果を表 3-37 に示す。
表 3-37. MAIC による HR 推定結果
a） IHC 3+
OS

比較対
照エビ
デンス

HR

PFS

HR の 95% CI
下限

上限

HR

TTF

HR の 95% CI
下限

上限

HR

HR の 95% CI
下限

上限

SCCRE
ATTRA
CTION

-*1

-*1

-*1

-*2

-*2

-*2

-2
統合

*1） ATTRACTION-2 試験では TTF の報告がないため分析を実施していない*2） SCCRE 研究の結果のみであるため統合は実施していないb） IHC 2+かつ ISH +
OS

比較対
照エビ
デンス

HR

PFS

HR の 95% CI
下限

上限

NA*1

NA*1

NA*1

-*3

-*3

-*3

HR

TTF

HR の 95% CI

HR

HR の 95% CI

下限

上限

下限

上限

NA*1

NA*1

NA*1

-*2

-*2

-*2

-*3

-*3

-*3

-*3

-*3

-*3

SCCRE
ATTRA
CTION
-2
統合

*1） MAIC に用いる統計的 weight の推定が収束しなかったため HR の推定を実施していない*2） ATTRACTION-2 試験では TTF の報告がないため分析を実施していない*3） SCCRE 研究の結果のみであるため統合は実施していない

79c） HER2 陽性全体
OS

比較対
照エビ

HR の 95% CI

HR

デンス

PFS

下限

上限

TTF

HR の 95% CI

HR

下限

上限

HR の 95% CI

HR

下限

上限

SCCRE
ATTRA
CTION

-*

-*

-*

-*

-*

-*

-*

-*

-*

-*

-*

-*

-*

-*

-*

-*

-*

-*

-2
統合

* HER2 陽性全体を対象とした ATTRACTION-2 試験の分析及び統合は実施していない

（3）

考察

分析対象技術の J202 試験の成績と比較対照技術の SCCRE 研究の成績との間の比較において、IHC 3+のサブグループでは MAIC による調整後の OS、PFS 及び TTF のいずれについても分析対象技術の予後が比較対照技術の予後に対して統計的に有意に良好である結果であった。分析対象技術の J202 試験の成績と比較対照技術の ATTRACTION-2 試験の成績との間の比較においても同様に、分析対象技術の予後が比較対照技術の予後に対して統計的に有意に良好である結果であった。
分析対象技術の J202 試験の成績と比較対照技術の SCCRE 研究の成績との間の比較において、IHC 2+かつ ISH +のサブグループでは MAIC による調整後の OS、PFS 及び TTF のいずれについても分析対象技術の予後が比較対照技術の予後に対して統計的に有意に良好である傾向はみられたが、統計的有意差は確認されなかった。分析対象技術の J202 試験の成績と比較対照技術の ATTRACTION-2 試験との比較においては、統計的 weight の推定が収束しなかったため MAIC による調整後の HR の推定は実施できなかった。
分析対象技術の J202 試験の成績と比較対照技術の SCCRE 研究の成績との間の比較において、HER2 陽性全体集団では、MAIC による調整後の OS、PFS 及び TTF のいずれについても分析対象技術の予後が比較対照技術の予後に対して統計的に有意に良好である結果であった。
IHC 3+のサブグループにおいては、MAIC による調整後 HR とブートストラップ法による調整
後 HR の推定値との間に大きな乖離はみられなかったため、MAIC による調整後 HR の推定結果の頑健性が確認された。IHC 2+かつ ISH +のサブグループにおいては、共変量の数に対して解析対象被験者数が少ないため、ブートストラップ法の適用が妥当なサンプルサイズに達して80いない可能性がある。そのため信頼区間は慎重に解釈すべきである。
MAIC による調整では、治療の予後因子と効果修飾因子から個々の被験者の試験結果を予測できるという前提をおいている。本解析では比較対照技術の報告から得られた共変量しか調整できていないという限界があるため、結果の解釈には注意が必要である。また J202 試験の IHC
2+かつ ISH +のサブグループの解析対象被験者数は 29 例と少なく、結果の精確性は低い。
ESS=であるように、重みづけによって解析対象となるサンプルサイズが小さくなってしまうこ

とも結果の解釈に対する限界である。
比較対照技術のエビデンスの一つである ATTRACTION-2 試験の成績中には TTF の結果が報告されていなかったため、TTF に関する解析を実施できなかった。
以上より、IHC 3+の集団において分析対象技術は比較対照技術と比べて被験者の予後が良好であるため、追加的有用性ありと判断した。
IHC 2+かつ ISH +のサブグループの解析対象被験者数が限られるため、比較結果の解釈は限定的であるものの、分析対象技術が比較対照技術と比べて被験者の予後が良好であることが示唆されたため、追加的有用性ありと判断した。

3.8 追加的有用性の有無に関する評価
三次治療の化学療法を実施する、以下に示す （a） 及び （b） の集団（a） HER2 陽性 （IHC 3+） の治癒切除不能な進行または再発の胃癌患
対象集団者（b） HER2 陽性 （IHC 2+かつ ISH +） の治癒切除不能な進行または再発の胃癌患者

介入

トラスツズマブ デルクステカン

比較対照

ニボルマブ

アウトカム

OS、PFS、TTF

追加的有用性の有無

判断の根拠となった
データ☑ 追加的有用性あり □ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」□ RCT のメタアナリシス □ 単一の RCT□ 前向きの比較観察研究 ☑ RCT の間接比較□ 単群試験の比較 □ 臨床データなし

81

J202 試験と SCCRE 研究及び ATTRACTION-2 試験を MAIC により比較した結果、分析対象技術の比較対照技術に対する OS、PFS 及び TTF の追加的有用性の有無を判断した理由

HR は （a） IHC 3+の集団ではいずれのエビデンスにおいても統計的に有意に予後が良好であったため、追加的有用性ありと判断した。 （b） IHC 2+
かつ ISH +の集団では対象被験者数が少ないため統計的有意差は確認されなかったが、分析対象技術は比較対照技術より予後が良好である傾向は
みられた。

82

4. 分析方法の詳細
4.1 分析方法
4.1.1 費用対効果の算出方法（1） 分析モデルの構造
分析対象技術 （トラスツズマブ デルクステカン） の費用対効果を Partitioned survival
analysis （Partitioned SA） 分析モデル （以下、本分析モデル） によって算出した。NICE
Technical Support Document でも紹介されているように、本分析モデルでは各健康状態に存在する患者割合の経時的な変化を生存曲線の曲線化面積により計算する [36]。本分析モデル
ではがん領域の費用効果分析で考慮されることの多い健康状態として、「無増悪 （治療継続）（以下、Progression-free on treatment）」、「無増悪 （治療中断） （以下、Progressionfree off treatment）」、「増悪 （以下、Progressed）」、及び「死亡 （以下、Death）」の 4 つの健康状態を含め、OS、PFS、及び TTF の生存曲線の曲線化面積より各健康状態に存在する患者割合を計算した。
患者は、Progression-free on treatment の健康状態にエントリーし、分析対象技術または比較対照技 術の治療を受け る。Progression-free off treatment 、Progressed またはDeath の健康状態に移行した場合は治療を中断する。Progression-free off treatment の患者は Progressed または Death にのみ移行、Progressed の患者は Death にのみ移行し、これらの移行過程はいずれも不可逆的とした。
本分析モデルの構造を図 4-1、図 4-2 に示す。
図 4-1. 分析モデルの構造83

図 4-2. 各健康状態の患者割合

Progression-free on treatment の健康状態では、治療による AE の発現を考慮し、発現割合に基づき治療費用を計算した。J202 試験において重篤度が Grade 3 以上で、かつ 5%以上の患者に発現した AE 及び分析対象技術または比較対照技術において臨床的に関心のある
AE を治療費用計算の対象とした。貧血、食欲不振、悪心、倦怠感、呼吸困難、発熱性好中球減少症、肝機能障害、ILD/肺臓炎、左室駆出率低下、及び肺炎を本分析モデルにおける AE として選定した （詳細を 4.2.1 項に記載する）。
Progressed の健康状態では、患者は四次治療または緩和ケアを受けるとし、その実施割合
は胃癌治療を専門とする医師
緩和ケアへ移行,名を対象に行った調査から得た （四次治療へ移行,;） （詳細を 4.2.3 項に記載する）。四次治療は分析対象技術、比較対照技術のいずれにおいてもトリフルリジン・チピラシルを設定した。本邦の胃癌治療ガイドラインに
基づくと三次治療として分析対象技術、比較対照技術の他、トリフルリジン・チピラシル、イリノテカ
ンが推奨されているが、推奨エビデンスレベルはトリフルリジン・チピラシルが A、イリノテカンが Bであること、また及びを用いた三次治療における薬剤の使用割合調査

ではいずれもトリフルリジン・チピラシルとイリノテカンの使用割合はほぼ同等であることから、トリ
フルリジン・チピラシルを四次治療レジメンとして設定した。
患者が Death の健康状態に移行する場合には、Death の健康状態前 3 ヵ月間の治療費用
を終末期費用として考慮した。
84

分析開始年齢は J202 試験の主要コホートのトラスツズマブ デルクステカン群 （n=125） の
平均年齢 （64.2 歳） とし、1 週間のサイクルで生涯における費用対効果評価を行った。本分析
では半サイクル補正を実施した。
（2） 主な分析条件と臨床エビデンス
2.1 節で示した分析対象とする集団の定義に基づき、（a） HER2 陽性 （IHC 3+） の治癒切除不能な進行または再発の胃癌患者（b） HER2 陽性 （IHC 2+ かつ ISH +） の治癒切除不能な進行または再発の胃癌患者のそれぞれの集団において費用効果分析を実施した。またシナリオ分析として HER2 陽性の治癒切除不能な進行または再発胃癌患者全体 （（a）+（b）） を対象とした分析を実施した。
3.5 節で述べたように、分析対象技術のエビデンスは J202 試験を用いた。比較対照技術のエ
ビデンスを SCCRE 研究及び ATTRACTION-2 試験の成績とした。これらうち国内研究であり、J202 試験と対象集団の患者背景が類似している SCCRE 研究の成績を基本分析のエビデンスとして取り扱った。ATTRACTION-2 試験の成績についてはシナリオ分析のエビデンスとして取り扱った。
また、基本分析は分析期間が長期にわたり不確実性の大きい状況であると判断したため、シナリオ分析 3 として、分析期間を 60 ヵ月間とした分析を実施した。
主な分析条件を表 4-1 に要約して示す。
表 4-1. 主な分析条件
分析

分析対象集団

分析対象技術の比較対照技術の臨床

臨床エビデンス

エビデンス*

分析期間

基本分析 （a）

IHC 3+

J202 試験

SCCRE 研究

生涯

基本分析 （b）

IHC 2+かつ

J202 試験

SCCRE 研究生涯

ISH +シナリオ分析 1

HER2 陽性全体

J202 試験

SCCRE 研究

生涯

シナリオ分析 2

IHC 3+

J202 試験ATTRACTION-2 試

生涯

（a）

験

シナリオ分析 2

IHC 2+かつ

（b）

ISH +

シナリオ分析 3

IHC 3+

J202 試験ATTRACTION-2 試

生涯験
J202 試験

SCCRE 研究60 ヵ月間（a）85

シナリオ分析 3

IHC 2+かつ

（b）

ISH +

J202 試験

SCCRE 研究60 ヵ月間* 比較対照技術には HER2 陽性の患者全体を分析対象集団とした臨床エビデンスを用いた（3） 生存曲線の推定A） 分析対象技術
分析対象技術における生存曲線は、3.5 節で述べたように J202 試験の成績をエビデンスとし、OS、PFS、及び TTF について試験データにパラメトリックな確率分布を用いた統計モデ
ルをあてはめて、その統計モデルで外挿して長期生存曲線をそれぞれ推定した [37]。
J202 試験の OS、PFS、及び TTF の生存曲線を図 4-3-1-1 から図 4-3-3-3 に示す。またカプランマイヤー法によって推定した経時的な生存率及び at risk 数を Appendix 表 9-1に示す。基本分析に用いたすべての統計モデルの結果を Appendix 表 9-2 に示す。
図 4-3-1-1. J202 試験 T-DXd 群の IHC 3+のサブグループ*における OS データによる生存曲線* 図中の青線が T-DXd 群を示す

86

図 4-3-1-2. J202 試験 T-DXd 群の IHC 2+かつ ISH +のサブグループ*におけるOS データによる生存曲線* 図中の青線が T-DXd 群を示す
図 4-3-1-3. J202 試験 T-DXd 群の HER2 陽性全体*における OS データによる生存曲線* 図中の青線が T-DXd 群を示す

87

図 4-3-2-1. J202 試験 T-DXd 群の IHC 3+のサブグループ*における PFS データによる生存曲線* 図中の青線が T-DXd 群を示す
図 4-3-2-2. J202 試験 T-DXd 群の IHC 2+かつ ISH +のサブグループ*におけるPFS データによる生存曲線* 図中の青線が T-DXd 群を示す

88

図 4-3-2-3. J202 試験 T-DXd 群の HER2 陽性全体*における PFS データによる生存曲線* 図中の青線が T-DXd 群を示す
図 4-3-3-1. J202 試験 T-DXd 群の IHC 3+のサブグループ*における TTF データによる生存曲線* 図中の青線が T-DXd 群を示す
89

図 4-3-3-2. J202 試験 T-DXd 群の IHC 2+かつ ISH +のサブグループ*における
TTF データによる生存曲線* 図中の青線が T-DXd 群を示す
図 4-3-3-3. J202 試験 T-DXd 群の HER2 陽性全体*における TTF データによる生存曲線* 図中の青線が T-DXd 群を示す

90a) 分析対象技術の OS の推定
分析対象技術の OS 中央値は、IHC 3+、IHC 2+かつ ISH +、及び HER2 陽性全体の集団においてそれぞれ、、及び 12.48 ヵ月であった。パラメトリ

ックな確率分布を用いた統計モデルにおいて選択する確率分布として指数分布、ワイブル
分布、対数正規分布、対数ロジスティック分布、ゴンペルツ分布、及び一般化ガンマ分布を選択し、J202 試験の各分析対象集団における OS データに当該統計モデルをあてはめた
場合の赤池情報量規準 （AIC）、及びベイズ情報量規準 （BIC） の値を表 4-2 に示す。
IHC 2+かつ ISH +の分析対象集団における一般化ガンマ分布を選択した場合の当該統計モデルのあてはめにおいては、パラメータの推定が収束しなかったため、外挿モデルの候補から除外した。
表 4-2. 分析対象技術の各分析対象集団における OS データに対する統計モデルのあてはまり
分析対象集団

統計モデルで選択する

AIC

BIC

確率分布
IHC 3+IHC 2+かつ ISH +指数分布

336.85339.41

ワイブル分布323.77328.89対数正規分布320.12325.25対数ロジスティック分布321.80326.93ゴンペルツ分布330.17335.30

一般化ガンマ分布321.98329.67

指数分布

145.32

146.69

ワイブル分布

140.45143.18

対数正規分布144.50147.23対数ロジスティック分布144.70147.43ゴンペルツ分布137.99140.72

NA*

NA*

指数分布

485.91488.74

ワイブル分布

467.29472.94

対数正規分布

468.08473.74対数ロジスティック分布467.78473.43ゴンペルツ分布473.24478.90

一般化ガンマ分布468.56477.04

一般化ガンマ分布
HER2 陽性全体* Not Applicable91

各確率分布を選択して J202 試験データに統計モデルをあてはめた場合の AIC 及びBIC の値と描出した OS の長期生存曲線の臨床的妥当性について、第一三共株式会社は医学専門家から意見を聴取した。
医学専門家からの意見聴取の結果、臨床的には IHC 3+の集団の三次治療開始から30 ヵ月時点での生存率はの点推定値が%程度と考えられた。したがって、30 ヵ月時点の OS%程度の範囲に存在し、AIC 及び BIC が最も小さい値である対数

正規分布が臨床的にも妥当であると判断され、この分布を基本分析の統計モデルにおける確率分布に採用した。
医学専門家からの意見聴取の結果、臨床的には IHC 2+かつ ISH +の集団の三次治療開始から 20 ヵ月時点での生存率は%程度と考えられた。AIC 及び BIC が最も小さい値であるゴンペルツ分布では 20 ヵ月時点での生存率が 0%に近い。したがって、
20 ヵ月時点の OS の点推定値が%程度の範囲に存在し、AIC 及び BIC の値が小さい対数正規分布が臨床的にも妥当であると判断され、この分布を基本分析の統計モ
デルにおける確率分布に採用した。
医学専門家からの意見聴取の結果、臨床的には HER2 陽性全体の集団の三次治療開始から 30 ヵ月時点での生存率は推定値が%程度と考えられた。30 ヵ月時点の OS の点%程度の範囲に存在し、AIC 及び BIC の値が小さい対数正規分布が臨床的にも妥当と判断され、この分布をシナリオ分析 1 の統計モデルにおける確率分布に採用した （図 4-4-1 ～ 図 4-4-3）。

92

図 4-4-1. 分析対象技術の IHC 3+のサブグループにおける OS データによる生存曲
線、及び統計モデルで選択する各確率分布を当該 OS データにあてはめて外挿し、描出した OS の長期生存曲線

図 4-4-2. 分析対象技術の IHC 2+ かつ ISH +のサブグループにおける OS データ
による生存曲線、及び統計モデルで選択する各確率分布を当該 OS データにあてはめて外挿し、描出した OS の長期生存曲線93

図 4-4-3. 分析対象技術の HER2 陽性全体における OS データによる生存曲線、及び統計モデルで選択する各確率分布を当該 OS データにあてはめて外挿し、描出した OSの長期生存曲線b) 分析対象技術の PFS の推定
分析対象技術の PFS 中央値は IHC 3+、IHC 2+かつ ISH +、及び HER2 陽性全体の集団においてそれぞれ、、及び 5.55 ヵ月であった。パラメトリック

な確率分布を用いた統計モデルにおいて選択する確率分布として指数分布、ワイブル分布、
対数正規分布、対数ロジスティック分布、ゴンペルツ分布、及び一般化ガンマ分布を選択し、J202 試験の各分析対象集団における PFS データに当該統計モデルをあてはめた場合のAIC、及び BIC の値を表 4-3 に示す。

表 4-3. 分析対象技術の各分析対象集団における PFS データに対する統計モデルのあてはまり
分析対象集団

統計モデルで選択する

AIC

BIC

確率分布
IHC 3+

指数分布

349.74352.31

ワイブル分布

349.97355.10

対数正規分布

337.62342.75対数ロジスティック分布340.78345.90ゴンペルツ分布351.23356.3694

分析対象集団

統計モデルで選択する

AIC

BIC

確率分布

IHC 2+かつ ISH +HER2 陽性全体

一般化ガンマ分布333.15340.84

指数分布

119.27120.63

ワイブル分布113.98116.72

対数正規分布113.14115.88対数ロジスティック分布114.28117.01

ゴンペルツ分布116.30119.03

一般化ガンマ分布115.11

119.21

指数分布474.61477.44

ワイブル分布472.97478.63

対数正規分布455.71461.37対数ロジスティック分布459.03464.69ゴンペルツ分布476.33481.99一般化ガンマ分布450.58459.06

各確率分布を選択して J202 試験データに統計モデルをあてはめた場合の AIC 及び BIC の値と描出した PFS の長期生存曲線の臨床的妥当性について、第一三共株式会社は医学専門家
から意見を聴取した。
医学専門家からの意見聴取の結果、臨床的には IHC 3+の集団の 30 ヵ月時点での未進行例%程度と考えられる。AIC 及び BIC が最も小さい値である一般化ガンマ分布は 30 ヵ月時

は点の PFS 点推定値は先述の OS の統計モデルで推定した 30 ヵ月時点の OS の点推定値を上回るため、適切でないと考えた。30 ヵ月時点の PFS の点推定値が%程度であり、AIC 及びBIC の値が小さい対数正規分布が臨床的にも妥当であると判断され、この分布を基本分析の統計モデルにおける確率分布に採用した。
医学専門家からの意見聴取の結果、臨床的には IHC 2+かつ ISH +の集団の 15 ヵ月時点
での未進行例は %程度と考えられる。したがって、15 ヵ月時点の PFS の点推定値が %程度であり、AIC 及び BIC が最も小さい値である対数正規分布が臨床的にも妥当と判断され、この分
布を基本分析の統計モデルにおける確率分布に採用した。
医学専門家からの意見聴取の結果、臨床的には HER2 陽性全体の集団については 30 ヵ月
時点での未進行例は%程度と考えられる。したがって、30 ヵ月時点の PFS の点推定値が%程度であり、AIC 及び BIC の値が小さい対数正規分布が臨床的にも妥当と判断され、この95

分布をシナリオ分析 1 の統計モデルにおける確率分布に採用した （図 4-5-1 ～ 図 4-5-3）。
図 4-5-1. 分析対象技術の IHC 3+のサブグループにおける PFS データによる生存曲
線、及び統計モデルで選択する各確率分布を当該 PFS データにあてはめて外挿し、描出した PFS の長期生存曲線96

図 4-5-2. 分析対象技術の IHC 2+かつ ISH +のサブグループにおける PFS データによる生存曲線、及び統計モデルで選択する各確率分布を当該 PFS データにあてはめて外挿し、描出した PFS の長期生存曲線

図 4-5-3. 分析対象技術の HER2 陽性全体における PFS データによる生存曲線、及び統計モデルで選択する各確率分布を当該 PFS データにあてはめて外挿し、描出した PFSの長期生存曲線97c) 分析対象技術の TTF の推定
分析対象技術の TTF 中央値は IHC 3+、IHC 2+かつ ISH +、及び HER2 陽性全体の集団においてそれぞれ、及びであった。パラメトリックな確率分布を用いた統計モデルにおいて選択する確率分布として指数分布、ワイブル分布、
対数正規分布、対数ロジスティック分布、ゴンペルツ分布、及び一般化ガンマ分布を選択し、J202 試験の各分析対象集団における TTF データに当該統計モデルをあてはめた場合のAIC、及び BIC の値を表 4-4 に示す。

表 4-4. 分析対象技術の各分析対象集団における TTF データに対する統計モデルのあてはまり
分析対象集団

統計モデルで選択する

AIC

BIC

確率分布
IHC 3+IHC 2+ かつ ISH +HER2 陽性全体

指数分布

440.72443.28

ワイブル分布

437.83442.96

対数正規分布421.20426.33対数ロジスティック分布

422.67427.80ゴンペルツ分布442.72447.84

一般化ガンマ分布

419.12426.81

指数分布135.83137.20

ワイブル分布127.24129.98

対数正規分布127.25129.99対数ロジスティック分布

129.67132.41

ゴンペルツ分布129.38132.11

一般化ガンマ分布

128.85132.96

指数分布

581.47584.30

ワイブル分布

574.87580.53

対数正規分布

552.84558.50対数ロジスティック分布554.62560.28ゴンペルツ分布583.39589.04

一般化ガンマ分布550.63559.12

各確率分布を選択して J202 試験データに統計モデルをあてはめた場合の AIC 及びBIC の値と描出した TTF の長期生存曲線の臨床的妥当性について、第一三共株式会社98

は医学専門家から意見を聴取した。
医学専門家からの意見聴取の結果、臨床的には IHC 3+の集団の 30 ヵ月時点での治療継続例は %未満程度と考えられる。AIC 及び BIC が最も小さい値である一般化ガン
マ分布は 30 ヵ月時点の TTF の点推定値は先述の OS の統計モデルで推定された OS の点推定値を上回るため、適切でないと考えた。30 ヵ月時点の TTF の点推定値が %未満程度であり、AIC 及び BIC の値が小さい対数正規分布が臨床的にも妥当であると判断され、この分布を基本分析の統計モデルにおける確率分布に採用した。
医学専門家からの意見聴取の結果、臨床的には IHC 2+かつ ISH +の集団について
は 10 ヵ月時点の治療継続例は %程度と考えられる。したがって、10 ヵ月時点の TTF の点推定値が %程度であり、AIC 及び BIC が最も小さい値であるワイブル分布が臨床的にも妥当であると判断され、この分布を基本分析の統計モデルにおける確率分布に採用した。
医学専門家からの意見聴取の結果、臨床的には HER2 陽性全体の集団については 20
ヵ月時点の治療継続例は %未満程度と考えられる。したがって、20 ヵ月時点の TTF の点推定値が %未満程度であり、AIC 及び BIC の値が小さい対数正規分布が臨床的にも妥当と判断され、この分布をシナリオ分析 1 の統計モデルにおける確率分布に採用した（図 4-6-1 ～ 図 4-6-3）。

99

図 4-6-1. 分析対象技術の IHC 3+のサブグループにおける TTF データによる生存曲
線、及び統計モデルで選択する各確率分布を当該 TTF データにあてはめて外挿し、描出した TTF の長期生存曲線

図 4-6-2. 分析対象技術の IHC 2+かつ ISH +のサブグループにおける TTF データによる生存曲線、及び統計モデルで選択する各確率分布を当該 TTF データにあてはめて外挿し、描出した TTF の長期生存曲線100

図 4-6-3. 分析対象技術の HER2 陽性全体における TTF データによる生存曲線、及び統計モデルで選択する各確率分布を当該 TTF データにあてはめて外挿し、描出した TTFの長期生存曲線B） 比較対照技術
比較対照技術の OS、PFS、及び TTF の長期生存曲線は、分析対象技術の OS、PFS、及び TTF の長期生存曲線を推定するためにそれぞれ用いた統計モデルをもとに 3.7 節で示す
MAIC による調整後に推定した HR を用いて変換した統計モデルでそれぞれ推定した。
a) 比較対照技術の OS の長期生存曲線の推定
比較対照技術の OS の長期生存曲線は、分析対象技術の各分析対象集団における OSの長期生存曲線を推定する統計モデルをもとに、3.7 節で示した MAIC による調整後のHR の推定値を用いて変換した統計モデルを用いて推定した。表 4-5 に MAIC による調整後に推定した分析対象技術の比較対照技術に対する OS の HR を示す。

101

表 4-5. MAIC による調整後に推定した OS の HR （J202 試験の各分析対象集団 vs
比較対照技術の各試験）
比較対照技術の試 分析対象技術の分析
験名

対象集団

分析対象技術の比較対照

HR の 95% CI

技術に対する OS の HR

下限

上限

IHC 3+SCCRE

IHC 2+かつ ISH +HER2 陽性全体

ATTRACTION-2

IHC 3+IHC 2+かつ ISH +図 4-7 にトラスツズマブ デルクステカン群の統計モデルに比較対照技術との HR を用いて変換した統計モデルで推定した比較対照技術の OS の長期生存曲線を示す。このとき、分析対象技術の OS の長期生存曲線を推定するための統計モデルにおける確率分布
を基本分析で用いる対数正規分布 （IHC 3+、IHC 2+かつ ISH +） とし、これに表 45 の MAIC で推定した HR を用いて変換した統計モデルを用いて推定した。
b) 比較対照技術の PFS の長期生存曲線の推定
比較対照技術の PFS の長期生存曲線は、分析対象技術の各分析対象集団におけるPFS の長期生存曲線を推定する統計モデルをもとに、3.7 節で示した MAIC による調整後の HR の推定値を用いて変換した統計モデルを用いて推定した。表 4-6 に MAIC による調整後に推定した分析対象技術の比較対照技術に対する PFS の HR を示す。

102

表 4-6. MAIC による調整後に推定した PFS の HR （J202 試験の各分析対象集団vs 比較対照技術の各試験）
比較対照技術の試 分析対象技術の分析
験名

対象集団

分析対象技術の比較対照

HR の 95% CI

技術に対する PFS の HR

下限

上限

IHC 3+SCCRE

IHC 2+かつ ISH +HER2 陽性全体

ATTRACTION-2

IHC 3+IHC 2+かつ ISH +図 4-7 にトラスツズマブ デルクステカン群の統計モデルに比較対照技術との HR を用いて変換した統計モデルで推定した比較対照技術の PFS の長期生存曲線を示す。このとき、分析対象技術の PFS の長期生存曲線を推定するための統計モデルにおける確率分
布を、基本分析で用いる対数正規分布 （IHC 3+、IHC 2+かつ ISH +） とし、これに表4-6 の MAIC で推定した HR を用いて変換した統計モデルを用いて推定した。
c) 比較対照技術の TTF の長期生存曲線の推定
比較対照技術の TTF の長期生存曲線は、分析対象技術の各分析対象集団におけるTTF の長期生存曲線を推定する統計モデルをもとに、3.7 節で示した MAIC による調整後の HR の推定値を用いて変換した統計モデルを用いて推定した。ただし ATTRACTION-2
試験では TTF の報告がなかったため TTF の HR は PFS のそれと同等であると仮定した。
表 4-7 に各試験について MAIC による調整後に推定した分析対象技術の比較対照技術に対する HR を示す。

103

表 4-7. MAIC による調整後に推定した TTF の HR （J202 試験の各分析対象集団vs 比較対照技術の各試験）
比較対照技術の試 分析対象技術の分析
験名

対象集団

分析対象技術の比較対照

HR の 95% CI

技術に対する TTF の HR

下限

上限

IHC 3+SCCRE

IHC 2+かつ ISH +HER2 陽性全体

ATTRACTION-2*

IHC 3+IHC 2+かつ ISH +* ATTRACTION-2 試験の文献では TTF の報告がなく、MAIC は実施していないため、TTF の
HR は PFS のそれと同じであると仮定した。

図 4-7-1-1 から図 4-7-2 にトラスツズマブ デルクステカン群の比較対照技術の外挿した統計モデルに比較対照技術との HR を用いて変換した統計モデルで推定した比較対照技術の TTF の長期生存曲線を示す。このとき、分析対象技術の TTF の長期生存曲線を推定するための統計モデルにおける確率分布は、基本分析で用いる対数正規分布 （IHC
3+）、ワイブル分布 （IHC 2+かつ ISH +） とし、これに表 4-7 の MAIC で推定した HRを用いて変換した統計モデルを用いて推定した。

104

図 4-7-1-1. SCCRE 研究の試験成績をもとに推定した比較対照技術の IHC 3+のサブグループにおける OS、PFS、及び TTF の長期生存曲線

図 4-7-1-2. SCCRE 研究の試験成績をもとに推定した比較対照技術の IHC 2+かつ
ISH +のサブグループにおける OS、PFS、及び TTF の長期生存曲線105

図 4-7-1-3. SCCRE 研究の試験成績をもとに推定した比較対照技術の HER2 陽性全体における OS、PFS、及び TTF の長期生存曲線106

図 4-7-2. ATTRACTION-2 試験の試験成績をもとに推定した比較対照技術の IHC
3+のサブグループにおける OS、PFS、及び TTF の長期生存曲線

107

4.1.2 分析モデルで使用した仮定


比較対照技術のエビデンスを ATTRACTION-2 試験の成績としたシナリオ分析では、文献に TTF の報告がなかったため、分析対象技術の比較対照技術に対する TTF の HR は PFSのそれと同等であるとした。

「Progressed」の健康状態では患者は四次治療か緩和ケアに移行するとし、四次治療のレ
ジメンは三次治療で分析対象技術、比較対照技術のいずれの治療を受けた場合でも共通のレジメン （トリフルリジン・チピラシル） とした （詳細は 4.1.1 項参照）。

AE による QOL 値の減少はないものとした。また比較対照技術について AE 発現割合のデータが収集できなかった場合は保守的にこの値を 0%とした。



比較対照技術の Progression-free on treatment の健康状態 QOL 値は分析対象技術と同等と仮定した。

4.2 分析で使用したパラメータ基本分析及びシナリオ分析で使用したパラメータ及びその設定値をそれぞれ、表 4-8、及び4-9 に示す。感度分析で使用したパラメータについては、「5.1.2 感度分析」の項に記載する。

108

表 4-8. 基本分析で使用したパラメータと設定値
分類

パラメータ名

設定値

設定根拠

年齢

64.2 歳 J202 試験の主要コ

女性割合

24.0% ホート トラスツズマ

患者背景

体重

ブ デルクステカン群
58.1 kg （n=125） の平均値を設定 [38]

OS の HR_分析対象技術 vs
SCCRE_IHC 3+
PFS の HR_分析対象技術 vs
SCCRE_IHC 3+

有効性・安全性TTF の HR_分析対象技術 vsMAIC の手法を用い

SCCRE_IHC 3+て Cox 比例ハザード

OS の HR_分析対象技術 vsモデルより推定SCCRE_IHC 2+かつ ISH +（3.7 節参照）

PFS の HR_分析対象技術 vs
SCCRE_IHC 2+かつ ISH +TTF の HR_分析対象技術 vs
SCCRE_IHC 2+かつ ISH +AE 発現例数_分析対象技術_
貧血
AE 発現例数_分析対象技術_
食欲不振
AE 発現例数_分析対象技術_
分析対象技術における AE 発現患者数（%）

悪心
AE 発現例数_分析対象技術_
倦怠感
AE 発現例数_分析対象技術_
呼吸困難

J202 試験における重症度 Grade 3 以
上の AE 発現割合を設定 （4.2.1 項参照）

AE 発現例数_分析対象技術_
発熱性好中球減少症
AE 発現例数_分析対象技術_
肝機能障害

109

AE 発現例数_分析対象技術_ILD/肺臓炎
AE 発現例数_分析対象技術_
左室駆出率低下
AE 発現例数_分析対象技術_
肺炎
AE 発現例数_比較対照技術_
貧血
AE 発現例数_比較対照技術_
食欲不振
AE 発現例数_比較対照技術_
悪心
AE 発現例数_比較対照技術_
倦怠感
比較対照技術における AE 発現患者数（%）

AE 発現例数_比較対照技術_
呼吸困難
AE 発現例数_比較対照技術_
発熱性好中球減少症
AE 発現例数_比較対照技術_
肝機能障害
AE 発現例数_比較対照技術_ILD/肺臓炎
AE 発現例数_比較対照技術_
左室駆出率低下
AE 発現例数_比較対照技術_
肺炎
レジメン費用_分析対象技術（/3 週）
レジメン費用_比較対照技術

レジメン費用 （円）（/2 週）
レジメン費用_注射手技料 （/回）
レジメン費用_四次治療 （/週）

38 （11.5）
9 （2.7）1 （0.3）3 （0.9） ATTRACTION-2
試験のニボルマブ群
2 （0.6） における Grade 3
以上の AE 発現割合
0 （0.0） を設定。報告がない
AE は 0%と仮定
14 （4.2） [28]0 （0.0）0 （0.0）0 （0.0）696,350
413,990

薬価及び平均処方量より計算 [39]5,840 診療報酬点数 [40]46,350

薬価及び平均処方量より計算 [39]110

健康状態における治療費用_Progression-free on
treatment_分析対象技術 （/週）
健康状態における治療費用_Progression-free on
treatment_比較対照技術 （/週）
健康状態における治療費用_Progression-free offtreatment （/週）
健康状態における治療費用_Progressed_四次治療へ移行 （/週）
健康状態費用

健康状態における治療費用（円）_Progressed_緩和ケアへ移行（/週）

医師を対象とした治療実態調査より集計（4.2.3 項参照）

四次治療移行割合
緩和ケア移行割合
終末期費用（3 ヵ月、1 回のみ算定）
放射線治療費用_Progression-free （1 回のみ算定）
放射線治療費用_Progressed_四次治療へ移行） （1 回のみ算定）
放射線治療費用_Progressed_緩和ケアへ移行） （1 回のみ算定）
AE 治療費用 （重症度 Grade 3 以上） （円/回）

AE 治療費用_貧血
AE 治療費用_食欲不振
AE 治療費用_悪心AE 治療費用_倦怠感

医師を対象とした治療実態調査より集計（4.2.3 項参照）

111

AE 治療費用_呼吸困難
AE 治療費用_発熱性好中球減少症
AE 治療費用_肝機能障害
AE 治療費用_ILD/肺臓炎
AE 治療費用_左室駆出率低下
AE 治療費用_肺炎
J202 試験で測定さQOL 値_Progression-free_

れた EQ-5D の値よ

分析対象技術り設定 （4.2.2 項参照）

QOL 値_Progression-free_

分析対象技術と同等

比較対照技術と仮定
J202 試験で測定された EQ-5D の値よ

QOL 値_Progressed

り設定 （4.2.2 項参照）

QOL 値_一般集団_女性 2029 歳
QOL 値

QOL 値_一般集団_女性 3039 歳
QOL 値_一般集団_女性 4049 歳
QOL 値_一般集団_女性 5059 歳
QOL 値_一般集団_女性 6069 歳
QOL 値_一般集団_女性 70 歳
以上
QOL 値_一般集団_男性 2029 歳
QOL 値_一般集団_男性 3039 歳

0.950
0.937
0.914
0.928
0.899

Shiroiwa2016 より
引用 [41]

0.828
0.945
0.950

112

QOL 値_一般集団_男性 4049 歳
QOL 値_一般集団_男性 5059 歳
QOL 値_一般集団_男性 6069 歳
QOL 値_一般集団_男性 70 歳
以上

0.941
0.936
0.911
0.866

EQ-5D, EuroQol 5 Dimension.

表 4-9. シナリオ分析で使用したパラメータと設定値
分析名

パラメータ名設定値

設定根拠

OS の HR （分析対象技

シナリオ分析 1

術 vs SCCRE）

MAIC の手法を用いてPFS の HR （分析対象技

Cox 比例ハザードモデ

術 vs SCCRE）

ルより推定 （3.7 節参TTF の HR （分析対象技照）

術 vs SCCRE）
OS の HR （分析対象技
術vs ATTRACTION-

2）_IHC 3+
シナリオ分析 2（a）

PFS の HR （分析対象技
術 vs ATTRACTION-2）

MAIC の手法を用いてCox 比例ハザードモデ
ルより推定 （3.7 節参照）_IHC 3+
TTF の HR （分析対象技
術 vs ATTRACTION-2）_IHC 3+

PFS の HR と同等と仮定

OS の HR （分析対象技
術

シナリオ分析 2（b）

vs ATTRACTION-

2）_IHC 2+かつ ISH +PFS の HR （分析対象技

MAIC による調整後
HR の推定が収束しなかったため

術 vs ATTRACTION-2）

113

_IHC 2+かつ ISH +TTF の HR （分析対象技
術 vs ATTRACTION-2）_IHC 2+かつ ISH +* Not Applicable
4.2.1 有効性･安全性等のパラメータの詳細（1） OS、PFS、TTF の HR
「3.8 追加的有用性の有無に関する評価」に記載のとおり、分析対象技術には比較対照技術
に対して追加的有用性があると判断したため、OS、PFS、及び TTF は分析対象技術と比較対照
技術との間で異なるものと設定した。3.7 節で示すように、基本分析における分析対象技術の比較対照技術に対する OS、PFS、及び TTF の HR を、（a） IHC 3+のサブグループにおいてそれぞれ、、（b） IHC 2+かつ ISH +のサブグループにおいてそれぞれ、と設定した。HR の設定値についての詳細を 3.7 節及び 4.1.1

項に記載する。

（2） AE 発現割合
分析対象技術における AE 発現割合として、J202 試験における重症度 Grade 3 （CTCAE
ver 4.03） 以上の TEAE の発現割合を用いた （表 4-10）。J202 試験において、J202 試験において治験薬投与開始日から最終投与日以降のフォローアップ来院までの治療期間中に発現した AE のうち、治験薬投与開始前に存在しなかった、治療期間中に再発した、ベースライン時に発現していたが治療開始前に発現しなくなった、または前治療に関連する治療を開始した後に重症度が悪化した AE を TEAE と定義した。肝機能障害としては、ビリルビン増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ （AST） 増加、及びアラニンアミノトランスフェラーゼ （ALT） 増加が報告されており、このうち最も発現被験者数の多い AST 増加の発現割合を用いた。
表 4-10. 分析対象技術の臨床試験のトラスツズマブ デルクステカン群における重症度
Grade 3 以上の TEAE 及びその発現割合
J202 試験
トラスツズマブ デルクステカン群
TEAE（N=125） における発現被験者

割合 （%）

数
n
貧血

114

食欲不振
悪心
倦怠感
呼吸困難
発熱性好中球減少症
肝機能障害
ILD/肺臓炎
左室駆出率低下肺炎

SCCRE 研究の報告では AE の発現患者数に関する報告がないこと、また ATTRACTION-2試験の報告ではトラスツズマブ治療歴を有する被験者における重症度 Grade 3 以上の AE の発
現被験者数の報告がなかったことから、トラスツズマブ治療歴の有無による AE 発現割合の差は無いと仮定し、ATTRACTION-2 試験のニボルマブ群全体 （n=330） における重症度 Grade
3 （CTCAE ver 4.03） 以上の AE 及びその被験者数を用いた （表 4-11） [28]。肝機能における障害としては、ビリルビン増加、AST 増加、及び ALT 増加が報告されており、このうち最も発現被験者数の多いビリルビン増加の発現割合を用いた。報告のない AE については、保守的にその発現割合を 0%とした。
表 4-11. 比較対照技術の臨床試験のニボルマブ群における重症度 Grade 3 以上のAE 及びその発現割合
ATTRACTION-2 試験
TEAE

ニボルマブ群 （N=330） における発現被験者数

割合 （%）

n
貧血

38

11.52

食欲不振

9

2.73

悪心

1

0.30

倦怠感

3

0.91

呼吸困難

2

0.61

発熱性好中球減少症

0

0.00

肝機能障害

14

4.24

ILD/肺臓炎

00.00

左室駆出率低下

0

0.00
115

0

肺炎

0.00

4.2.2 QOL 値の詳細分析モデルでは「Progression-free on treatment （分析対象技術）」「Progression-free
off treatment （分析対象技術）」、「Progression-free on treatment （比較対照技術）」、「Progression-free off treatment （比較対照技術）」、及び「Progressed」の健康状態のQOL 値をそれぞれ考慮した。
分析対象技術における QOL 値の算出には J202 試験で収集した EuroQol 5 Dimension 5
Level （EQ-5D-5L） の集計結果を用いた。J202 試験では患者報告アウトカムの評価として、
EQ-5D-5L、EuroQol Visual analogue scale （EQ-VAS） 及び Functional assessmentof cancer therapy-for patients with gastric cancer （FACT-Ga） による調査を、治験開始日、Day15、治験開始から 6 週ごとの応当日、及び治療終了日に実施した。本費用効果分
析では主要コホートのトラスツズマブ デルクステカン治療群 （n=125） の EQ-5D-5L による調査の集計結果を用いた。「Progression-free on treatment （分析対象技術）」の健康状態の QOL 値として、疾患の進行に至る前までの観測時点において最も低い QOL 値を集計した。
ただし、重症度 Grade 2-4 の AE が発現した症例については、AE 発現日より前の観測時点において最も低い QOL 値を集計した。EQ-5D-5L による調査は治療終了時点までしか実施されなかったため、「Progression-free off treatment （分析対象技術）」の健康状態の QOL 値は得られなかった。そのため「Progression-free off treatment （分析対象技術）」の健康状態の QOL 値は、「Progression-free on treatment （分析対象技術）」の健康状態の QOL値と同等であると仮定した。「Progressed」の健康状態の QOL 値は疾患の進行が原因で治療を中止した患者の治療終了時点の QOL 値を集計した。これらの集計結果を表 4-12 に示す。
表 4-12. J202 試験の主要コホートのトラスツズマブ デルクステカン群における QOL 値
の集計結果
健康状態

n

平均値

標準偏差

Progression-free on treatment（分析対象技術）
Progeressed

胃癌患者における比較対照技術における QOL 値について文献検索を実施したが、文献を収集できなかった。それゆえ、比較対照技術における「Progression-free on treatment （比較対照技術）」、「Progression-free off treatment （比較対照技術）」、及び「Progressed」の
健康状態の QOL 値はそれぞれ、分析対象技術における「Progression-free on treatment
116

（ 分 析 対 象 技 術 ） 」 、 「 Progression-free off treatment（分析対象技術）」、及び「Progressed」の健康状態のそれらと同等であると仮定した。
分析モデルでは、加齢による QOL 値の減少を考慮した。分析対象とする期間の開始時ではある健康状態における QOL 値に対して 100%の QOL 値が獲得するが、獲得する QOL 値が経時的に割り引かれる設定とした。獲得する QOL 値の割合 （割引率） については、分析対象集団における分析対象期間の開始時の年齢 （64.2 歳） から、この年齢の一般集団の QOL 値と同集団の経時後のある年齢の QOL 値との比に基づいて設定した。これらの年齢の間の任意の年齢の QOL 値は、この比を用いて線形補完することで算出した。例えば、年齢 64.2 歳の一般集団の QOL 値は 0.911 であり、同集団の 70 歳の QOL 値は 0.882 であるため、70 歳の時点では各健康状態の 64.2 歳の QOL 値の 96.88% （0.882/0.911 x 100%） の QOL 値を獲得する。なお、本設定で用いる一般集団の QOL 値については、Shiroiwa らの報告の男女集団別の値から[41]、分析対象集団の男女割合によりこれら男女別の QOL 値を加重平均して用いた
なお、本分析では AE による QOL 値の減少が分析結果に与える影響は小さいとし、AE による
QOL 値の減少を考慮しなかった。
分析で用いた QOL 値のパラメータ及びその評価尺度を表 4-13 にまとめて示す。
表 4-13. 分析で用いた QOL 値のパラメータ名及びその評価尺度
QOL 値のパラメータ名

測定国

使用した
尺度

測定者数

Ref

n=

[42]

三次治療以降の HER2 陽Progression-free
日本・Progressed

測定した集団の詳細

性局所進行性/転移性の胃韓国/胃食道接合部癌患者
トラスツズマブ

EQ-5D5L

デルクステカン治療群

4.2.3 費用のパラメータの詳細（1） 分析対象技術及び比較対照技術の薬剤費
分析対象技術及び比較対照技術の薬剤費はこれらの技術の薬剤の添付文書 [43, 44]の用法に従った処方量と薬価を乗算することによりそれぞれ設定した。注射薬については、残薬廃棄を考慮し、分析対象集団の体重から計算された処方量をもとに使用されるバイアル数を設定した。
分析対象集団の体重の分布は、J202 試験のトラスツズマブ デルクステカン群の体重の平均値±標準偏差 （58.1±12.3 kg） の正規分布に従うと設定した （表 4-14）。

117

表 4-14. J202 試験対象集団の平均身長、体重及び体表面積 （BSA）
項目

平均値 （標準偏差）身長 （cm）

164.0 （9.2）

体重 （kg）

58.1 （12.3）

BSA* （m2）

1.63* Mosteller の式 より算 出 ；BSA [m 2 ]=（身 長 [cm] × 体 重 [kg]/3600） 1/2
基本分析ではすべての薬剤について先発品の薬価を設定した。分析対象技術及び比較対照
技術のいずれの薬剤についてもそれらの後発品はないため、後発品の薬価を用いた分析を実施しなかった。各薬剤の規格単位ごとの薬価一覧を表 4-15 に示す。
表 4-15. 薬剤の薬価一覧 [39]薬剤
トラスツズマブ
デルクステカン

先発品

規格単位
100mg 1 瓶 （バイアル）

ニボルマブ

品名
エンハーツ点滴静注用 100mg

240mg 24mL 1 瓶

オプジーボ点滴静注（バイアル）

240mg

先発品

後発品

薬価 （円） 薬価 （円）165,074NA*

413,990

NA** Not Applicable
分析対象技術のレジメンについては、臨床エビデンスである J202 試験の用法に基づき、6.4 mg/kg の用量を 3 週に 1 回投与とした。分析対象技術の薬剤の規格単位は 100mg1 瓶のみであり、100 [mg]/6.4 [mg/kg]=15.63 kg までの体重の患者は 1 日 1 バイアルを使用することになり、分析対象集団の平均体重の正規分布のもとでは患者の体重が 15.63 kg 以下である確率は 0.03%であるので、1 日に 1 バイアルが使用される確率を 0.03%と計算した。
同様に体重が 15.63-31.25 kg の患者では 1 日に 2 バイアルが使用されることになり、その確率は 1.42%と計算された。同様に、他の体重範囲の確率から 1 日に 3 バイアル以上が使用される場合についても確率を算出し、使用バイアル数とのその使用確率の加重平均値である「1 日に 4.22 バイアル」を 1 日処方数として設定した。
比較対照技術のレジメンについては、ニボルマブの添付文書に基づき、1 回 240mg を 2 週間に 1 回点滴静注投与とした。比較対照技術の規格単位は 20mg、100mg、120mg、及び240mg の 4 種類である。そのうち最も安価な処方の組み合わせとして「1 日に 240mg を 1 バ
イアル」を 1 日処方数として設定した。
上述の各薬剤の 1 日処方数に使用されるバイアルあたりの薬価を乗じ、五捨五超入の計算方
118

法に従い 1 日薬価を算出した。各レジメン、投与経路、1 日処方数、及び 1 日薬価を表 4-16 に示す。
表 4-16. 各レジメン、投与経路、1 日処方数、及び 1 日薬価
1 回用量

薬剤
トラスツズマブ
デルクステカン
ニボルマブ

投与
経路

用法

1 日処方数

1日
薬価 （円）*

6.4mg/kg

静注

3 週に 1 回

4.22 バイアル

696,350240mg

静注

2 週に 1 回

240mg 1 バイアル

413,990* 注射薬に関しては用法・用量に従った投与 1 回あたりに発生する費用
注射に伴う手技料及び加算の診療報酬を表 4-17 のように設定した。点滴注射及び外来化学療法加算は、1 日につき算定されるため、表 4-16 のレジメンに従い、分析対象技術では 3 週に1 回、比較対照技術では 2 週に 1 回として算定した。
表 4-17. 注射に伴う手技料及び加算診療報酬 [40]
診療行為名

診療報酬区分コード

診療点数 （点）点滴注射

G004 349

外来化学療法加算 A 15 歳以上

G

535*

* 外来化学療法加算 1 及び 2 の平均値を設定（2） 四次治療の抗がん剤薬剤費「Progressed」の健康状態においては四次治療への移行と緩和ケアへの移行を考慮した。基
本分析において、分析対象技術、及び比較対照技術による治療後の四次治療の薬剤はいずれもトリフルリジン・チピラシルと設定した （詳細は 4.1.1 項に記載）。規格単位ごとの薬価 （規格薬価） 一覧を表 4-18 に示す。
表 4-18. 四次治療の薬剤の規格薬価一覧 [39]
先発品

後発品

薬価 （円）

薬価 （円）

薬剤

規格単位

先発品名

トリフルリジン・チピ

15mg 1 錠

ロンサーフ配合錠Ｔ152516.9NA*

ラシル塩酸塩20mg 1 錠

ロンサーフ配合錠Ｔ20

3377

NA*

*
1 回処方量については、添付文書に基づき、分析対象集団の BSA に応じて設定した。J202 試
験における分析対象集団の平均身長及び平均体重より、Mosteller の式を用いて BSA を算出
119

した （表 4-14）。BSA 1.53 -1.69 m2 ではトリフルリジン・チピラシル塩酸塩の 1 回処方量は55 mg であるため、最も安価な処方の組み合わせとなる 15mg 1 錠及び 20mg 2 錠を 1 回処方数とした。用法が 1 日 2 回投与であり、1 日処方数に表 4-18 に示す各規格薬価を乗じ、五捨五超入の計算方法に従い 1 日薬価を算出した （表 4-19）。
表 4-19 四次治療の薬剤のレジメン、1 日処方数、及び 1 日薬価 [45]
1 回用量

薬剤

トリフルリジン・チ
ピラシル塩酸塩

投与

用法

経路

1 日 2 回、5 日間連続投与
55mg

経口

後、2 日間休薬を 2 回繰り返したのち、14 日間休薬する

1 日処方数15mg 2 錠
20mg 4 錠

1日
薬価 （円）

18,540

表 4-19 に示す薬剤のレジメンに従い、1 コース （4 週） あたりのレジメン費用は18,540 （円）×10 （日）=185,400 （円/4 週）と計算され、46,350 （円/週） として 1 週薬価を算定した。なお、トリフルリジン・チピラシル塩
酸塩は経口投与の薬剤であるため、表 4-17 に示すような注射に伴う手技料を考慮しない。

（3） 分析対象技術及び比較対照技術の抗がん剤薬剤費以外の治療内容にかかる費用「Progression-free」及び「Progressed」の健康状態における抗がん剤以外の費用、及び「重症度 Grade 3 以上の AE」の治療費用については、レセプトにおいて健康状態の定義が困難であるため、胃癌治療を専門とする名の医師を対象とした治療実態調査の結果をもとにそれぞれの健康状態におけるこれらの治療費用を算出し、設定した。被調査医師については、本治療領域に造詣が深いこと、及び豊富な経験を有していることを条件に、本調査への参加の承諾を得た医師を選定した。
本治療実態調査では、「HER2 陽性の再発・転移性胃癌で 2 レジメンの前治療がある患者」に対する以下の項目について調査を行った。
① 三次治療中の治療内容


受診・入院頻度



抗がん剤以外の薬剤の使用



検査、画像診断及び腫瘍マーカーの実施頻度



がんの症状に対する処置

疼痛管理のための放射線治療
120

② 三次治療進行後の治療方針


三次治療進行後に四次治療へ移行する患者と緩和的治療へ移行する患者の割合③ 三次治療進行後の四次治療の治療内容


受診・入院頻度



抗がん剤以外の薬剤の使用



検査、画像診断及び腫瘍マーカーの実施頻度



がんの症状に対する処置

疼痛管理のための放射線治療④ 三次治療進行後の緩和的治療の治療内容


受診・入院頻度

疼痛管理のための薬剤の使用



検査、画像診断及び腫瘍マーカーの実施頻度



がんの症状に対する処置

疼痛管理のための放射線治療⑤ 終末期 （死亡前 3 ヵ月） の治療内容


受診・入院頻度

疼痛管理のための薬剤の使用



輸血頻度

⑥ 三次治療中の重症度 Grade 3 以上の下記 AE 発現に対する治療内容

食欲不振、貧血、悪心・嘔吐、倦怠感、呼吸困難、発熱性好中球減少症、ILD、左室駆出率低下、肺炎、肝機能障害発現時の治療内容

分析対象集団と合致した集団の治療方針を調査するため、三次治療においてニボルマブによる治療を行う患者を想定し、被調査医師より回答を得た。四次治療については、想定される治療が多岐にわたり、個別の抗がん剤の薬剤レジメンについて回答を得るのは困難であるため、実臨床において前述の想定患者が「Progressed」の健康状態になった場合に、四次治療として一般的に用いられる抗がん剤の薬剤レジメンを想定した上での回答を得た。
調査票は診療ガイドライン等 [14] から想定され得る治療内容を抽出し作成した。調査は2021 年 1 月及び 2 月に実施し、回答を寄せた医師に対して各治療内容の実施割合及び頻度を尋ねた。なお、本調査で用いた調査票については、別添の「治療実態調査_調査票」、「治療実態調査_別紙_CTCAE」、及び「治療実態調査_別紙_検査項目リスト」に示す。
抗がん剤以外の治療内容にかかる費用の算出には、治療実態調査で得られた治療内容の各項目の実施割合及び頻度に当該項目に対して算定される診療報酬を積算し、各項目の治療費用を算出した。被調査医師ごとに抗がん剤以外の治療内容にかかる費用を算出した後、全被調査
121

医師

名の治療内容にかかる費用の算出値の平均値を設定した。

上記費用の算出には、2020 年度診療報酬及び 2020 年 12 月 11 日適用薬価基準 [40,46] を用い、以下の方針に基づき実施した。
① 薬剤費
薬剤費の算出にはすべて先発品の薬剤を利用することを想定した。剤型ごとに下記方法
で薬剤ごとの単位期間 （三次、及び四次治療では 3 週間、緩和的治療、及び終末期では 1
ヵ月 （30 日）） あたりの薬剤費を算出した後、診療報酬の算定ルールに則り、これらの薬剤費を診療報酬点数に変換して得られる診療報酬点数を 10 倍した値を薬剤費とした。
A) 錠剤
1 日薬価に単位期間あたりの投与日数を乗算し、単位期間あたりの薬剤費とした。1
日薬価の算出にあたっては薬剤ごとに 1 mg あたり薬価を算出後、1 日投与量[mg]を乗算し、1 日薬価を算出した。なお、複数規格のある錠剤については各規格の 1 mg あ
たり薬価を算出後、単純平均した値を 1 mg あたり薬価とした。
B) 注射薬
1 バイアルあたり薬価、1 回処方数及び単位期間あたりの処方回数を乗算することにより、単位期間あたりの薬剤費を計算した。1 回処方数の算出については 1 回投与量を上回るバイアル数を選択し、残薬廃棄されることを前提とした。
C) 貼付剤 （フェンタニル）
1 日薬価に単位期間あたりの投与日数を乗算し、単位期間あたりの薬剤費とした。1
日薬価の算出にあたっては 1 mg あたり薬価に 1 日投与量[mg]を乗算した。なお、
1 mg あたり薬価については、各規格の 1 mg あたり薬価を算出後、単純平均した値を用いた。

② 入院費用入院費用については、調査で得られた入院日数に診断群分類に基づく点数または「診療報酬点数 第 1 章基本診療料 第 2 部入院料等」で規定された点数を乗算することにより算出した。集計に用いた診断群分類及び診療報酬点数は集計項目ごとに以下のように定義した。
(ア) 三次治療、四次治療中の入院費用
三次治療、四次治療中の入院は胃癌治療の管理目的のための入院であるとし、診断
群分類「胃の悪性腫瘍 手術：なし 手術処置等 2：なし」 （診断群分類番号：060020xx99x0xx） を用いた。
(イ) 三次治療後の緩和的治療及び死亡 3 ヵ月前の緩和的治療の入院費用
122

緩和ケア病棟による入院を想定し、「A310 緩和ケア病棟入院料」を用いた。
(ウ) 重症度 Grade 3 以上の AE 発現時の入院費用
AE のうち肺炎、ILD、呼吸困難、左室駆出率低下、及び肝機能障害については、調査実施時に医学専門家から他科への紹介となると回答を得たため、各 AE に最も近いと考えられる包括医療費支払い制度 （DPC） 診断群分類の点数として、それぞれ「肺炎等（市中肺炎以外かつ 15 歳以上 65 歳未満） 手術：なし 手術処置等 2：なし 定義副傷病：なし」 （診断群分類番号：0400800299x00x）、「間質性肺炎 手術処置等 2：なし」（診断群分類番号：040110xxxxx0xx）、「心不全 手術：なし 手術処置等 1：なし 手術
処置等 2：なし 定義副傷病：なし」 （診断群分類番号：050130xx99000x） （呼吸困難、
左室駆出率低下で同じものを想定）、「劇症肝炎、急性肝不全、急性肝炎 手術：なし 手
術処置等 2：なし」 （診断群分類番号：060270xx99x0xx） を用いた。肺臓炎の入院費
用は ILD と同じと仮定した。
その他の AE については、胃癌治療に付随するものと考え、診断群分類「胃の悪性腫瘍 手術：なし 手術処置等 2：なし」 （診断群分類番号：060020xx99x0xx） を用いた。
③ データの補完回答が得られなかった治療内容に関する調査項目の値については、他の回答者の当該調査項目に対する回答から算出した平均値によりこれを補完した。

被調査医師別の調査回答の集計結果を表 4-20 に示す。ある回答者の集計結果が、他の回答者の集計結果と比較して乖離が大きい場合には、その医師の調査回答を確認し、誤回答 （数
字の書き間違い、桁違い） と思われるような回答がないかを確認した。他の回答者の集計結果との乖離が大きかった回答すべてについて、誤回答と思われる回答はないと判断し、全回答者の回答を集計に含めることとした。なお、悪心と嘔吐の AE の事象は同時に発生し、かつその治療内
容は「悪心・嘔吐」で共通であると考え、分析モデルでは悪心の発生事象のみを考慮し、治療実態調査においては「悪心・嘔吐」が起きた場合の治療内容について回答を収集した。また、肺臓炎が起きた場合の治療内容は ILD が起きた場合のそれと同等であると考え、分析モデルでは ILD ま
たは肺臓炎の発生事象を考慮し、治療実態調査においては ILD が起きた場合の治療内容について回答を収集した。

123

表 4-20. 回答医師別の費用集計結果
Progression医師 No.

free の健康状

Progression-

三次治療後の治療方針の割合

free の健康状

（%）
増悪後の四

態における放射態における治次治療 （円）
線治療費用

療費用 （円）

四次治療

緩和ケア

四次治療

緩和ケアで

放射線治療

の放射線治

（円）

療費用 （円）増悪後の緩和ケ

終末期の治

ア （円）

療費用 （円）（円）124

表 4-20. 回答医師別の費用集計結果 （続き）
AE （円/イベント）No.

発熱性好中球
食欲不振

貧血
減少症

悪心・嘔吐

倦怠感

呼吸困難

ILD

左室駆出率
肺炎

肝機能障害

低下

* 平均値との比較、及び、箱ひげ図を目視にて確認した結果、他の回答者と集計結果が乖離していたが、誤回答 （数字の書き間違い、桁違い） ではないと思われる内容であったため、外れ値の処理は行っていない

125

治療実態調査をもとに算出した費用を表 4-21 に示す。
分析モデルでは比較対照技術における「Progression-free on treatment （比較対照技
術）」及び「Progression-free off treatment （比較対照技術）」の健康状態における抗がん剤以外の治療費用は同等と考え、両健康状態間で同じ「Progression-free」の健康状態の治療
費用を用いた。
分析対象技術においては臨床試験において重篤な ILD が発現していることから、実臨床下において ILD に対する慎重な対応が必要と考えられるため、胸部 X 線検査及び胸部 CT 検査による定期的なモニタリングを別途考慮した。胃癌医師
経験なし

名、経験あり名 （トラスツズマブ デルクステカン処方名） を対象とした Web 調査では、トラスツズマブ デルクステカン

処方経験ありの胃癌医師において、「胸部 CT 検査」、及び「胸部 X 線検査」の検査について、胸部 CT 検査で、胸部 X 線検査での医師が投与期間中に「定期的に実施する」と回答し、その実施頻度は胸部 CT 検査でに 1 回、胸部 X 線検査でに 1 回と答えた割合が最も高かった* [47]。したがって、本分析ではトラスツズマブ デルクステカンによる治療
1

期間中は全例で胸部 CT 検査をおきに、胸部 X 線検査を間隔でそれぞれ 1 回実施するものとした。ただし、CT 検査については、治療実態調査において回答
した医師全
名で

名で実施割合*2 が、三次治療開始後 6 ヵ月間における実施頻度が全に 1 回以上であったことから、トラスツズマブ デルクステカン治療期間中の胸部 CT 費

用は、治療実態調査で得られた「Progression-free」の健康状態の CT 検査費用に包含されると想定して、別途の費用加算を実施しなかった。X 線検査については、治療実態調査において回
答した医師

名中

名で実施割合*2 がであった一方、 名で実施割合*2 が %であり、回答に差がみられ、さらに三次治療開始後 6 ヵ月間における実施頻度もに 1 回を下回る

回答がみられた （実施割合*2に 1 回未満）。こ

と回答した

名中

のため、治療実態調査で得られた X 線検査費用に加え、名で実施頻度がに 1 回の胸部 X 線撮影費用を別途加算した。

*2） 被調査医師が主治医として診療する患者を 100%とした場合の検査実施割合を示す「Progressed」の健康状態における治療費用については、四次治療へ移行する場合と緩和ケ
アへ移行する場合を想定した。放射線治療は、対象患者に対して永続的に継続されるとは考えにくいため、「Progression-free」、及び「Progressed」の各健康状態において 1 回のみとしてその費用を算定した。
126

また、終末期費用として、治療実態調査で得た死亡前 3 ヵ月間の治療費用を分析モデルにおいて患者が「Death」の健康状態に移行する際に 1 回その費用を算定した。

表 4-21. 分析対象技術及び比較対照技術における抗がん剤の薬剤費以外の治療にか
かる費用
集計結果
単位
Progression-free 分析対象技術

N

平均値

標準偏差

中央値

円/週

on treatment の
健康状態における

比較対照技術円/週

治療費用
Progression-free off treatment の健康状

円/週態における治療費用
Progression-free での放射線治療費用円/回（1 回のみ適用）
三次治療後の四次治療を実施%

治療方針

緩和的治療に移行%

Progressed の健康状態における治療費用
四次治療の費用円/週

緩和的治療の費用

円/週Progressed の放射線治療費用 （1 回のみ適用）
四次治療での放射線治療費用円/回

緩和的治療での放射線治療費用円/回終末期の治療費用

AE 費用円 （3 ヵ月）
食欲不振

円/イベント貧血

円/イベント悪心

円/イベント倦怠感

円/イベント（重症度 Grade 3 呼吸困難

円/イベント以上）

発熱性好中球減少症

円/イベントILD/肺臓炎円/イベント

左室駆出率低下円/イベント肺炎円/イベント127

肝機能障害円/イベント* 発現頻度が低いことを理由に治療内容について回答が得られなかった回答者がいたため名とならない128

5. 分析結果
5.1 基本分析 （費用対効果評価専門組織で決定された分析枠組みによる分析） の結果実施した分析
☑ 費用効果分析 （増分費用効果比 （ICER） を算出する）□ 費用最小化分析 （効果は同等として費用を比較する）

5.1.1 基本分析の増分費用、増分効果、増分費用効果比
4.1.1 項に示す基本分析条件での分析結果を示す。
（a） IHC 3+の分析対象集団
分析対象技術の比較対照技術に対する増分効果は 0.542 QALY、増分費用は 5,053,944円であり、ICER は 9,332,921 円/QALY であった。分析結果の要約及び費用の内訳を表 5-1、5-2 に示す。
表 5-1. 基本分析結果の要約
技術

効果

増分効果

（QALY）（QALY）

分析対象技術1.077

比較対照技術

0.536

増分費用

ICER

（円）

（円/QALY）

5,053,944

9,332,921

費用 （円）

0.542

11,632,567
6,578,623

表 5-2. 費用の内訳
A) 健康状態別
健康状態

分析対象技術 （円）比較対照技術 （円）Progression-free on treatment

8,286,345

3,538,329

Progression-free off treatment

212,7510Progressed

1,632,993

1,517,620

Death

1,500,478*

1,522,674** 「Death」の健康状態前 3 ヵ月間の治療費用を終末期費用として考慮した

129B) 費用項目別
項目

分析対象技術 （円）比較対照技術 （円）8,399,100

3,882,140

64,981

46,237

1,583,294

1,101,235

AE 治療費用

84,71526,337

終末期費用

1,500,478

1,522,674

薬剤費 （分析対象技術、比較対照技術、四次治療）
手技料*1
健康状態費用*2*1） 「Progression-free on treatment」の健康状態において注射に伴う手技料及び加算*2） 抗がん剤以外の薬剤、検査、画像診断、処置、手術及び放射線治療費用（b） IHC 2+かつ ISH +の分析対象集団
分析対象技術の比較対照技術に対する増分効果は 0.135 QALY、増分費用は 1,711,459円であり、ICER は 12,634,662 円/QALY であった。分析結果の要約及び費用の内訳を表 53、5-4 に示す。
表 5-3. 基本分析結果の要約
技術

効果

増分効果

（QALY）（QALY）

分析対象技術0.686

比較対照技術

0.550

0.135

費用 （円）
7,983,898

増分費用

ICER

（円）

（円/QALY）

1,711,459

12,634,662

6,272,439

表 5-4. 費用の内訳
A) 健康状態別
健康状態

分析対象技術 （円）比較対照技術 （円）Progression-free on treatment

4,664,605

3,010,952

Progression-free off treatment

52,794

1,592

Progressed

1,750,104

1,737,965

Death1,516,396*

1,521,931** 「Death」の健康状態前 3 ヵ月間の治療費用を終末期費用として考慮した

130B） 費用項目別
項目

分析対象技術 （円）比較対照技術 （円）5,022,791

3,477,177

36,27039,273

1,323,727

1,207,721

AE 治療費用

84,71526,337

終末期費用

1,516,396

1,521,931

薬剤費 （分析対象技術、比較対照技術、四次治療）
手技料*1
健康状態費用*2*1） 「Progression-free on treatment」の健康状態において注射に伴う手技料及び加算*2） 抗がん剤以外の薬剤、検査、画像診断、処置、手術及び放射線治療費用
5.1.2 感度分析
主要な分析パラメータ （割引率、患者背景、OS, PFS, TTF の HR、健康状態における費用、AE 発現患者数、AE 治療費用、QOL 値 等） に関する一次元感度分析、確率的感度分析のほか、4.1.1 項に示すシナリオ、1、2 （2（a）、2（b））、及び 3 （3（a）、3（b）） に関する分析 （シナリオ分析） を実施した。
1） 一次元感度分析
A） 設定範囲
主要なパラメータについて基本分析設定値 （基準値） の 95% CI を用いて一次元感度
分析の範囲を設定した。95% CI が報告されていないまたは推定できない変数については基準値±20%の範囲を設定した。費用及び効果の割引率については 0%～4%の範囲を
設定した。
B） 結果
（a） IHC 3+の分析対象集団
設定した範囲において一次元感度分析をした結果、ICER への影響が最も大きかったパラメータは「OS の HR_分析対象技術 vs 比較対照技術_IHC 3+」であった。次いで「PFSの HR_分析対象技術 vs 比較対照技術_IHC 3+」、及び「QOL 値_Progression-free_
分析対象技術」の順で影響が大きかった。パラメータの範囲と分析結果の一覧を表 5-5に、ICER への影響が大きかった上位 10 パラメータに対する ICER のトルネード図を図5-1 に示す。

131

表 5-5. パラメータの範囲と分析結果 （IHC 3+）
パラメータ名パラメータの範囲

設定の

下限

根拠

基準値
上限

ICER の範囲 （円）
下限*1

上限*1

9,611,580

9,075,020

8,926,100

9,735,606

費用対効
割引率 （費用）

2%

0%

4% 果評価ガ
イドライン
費用対効

割引率 （効果）2%

0%4% 果評価ガ
イドライン

年齢64.2 歳

62.38 歳

66.02 歳 95% CI

9,319,753

9,346,205

体重58.1 kg

55.94 kg

60.26 kg 95% CI

8,864,848

9,800,994

24%

16.5%

31.5% 95% CI

9,330,463

9,335,351

95% CI

8,303,969

13,987,908

95% CI

10,582,540*3

9,470,608*3

95% CI

10,195,597

9,332,921

四次治療移行割合

95% CI

9,335,747

9,330,095

四次治療費用±20%

9,315,772

9,350,070

95% CI

9,320,394

9,345,447

95% CI

9,202,409

9,463,433

女性割合
OS の HR_分析対象技
術 vs 比較対照技術_IHC 3+
PFS の HR_分析対象
技術 vs 比較対照技術_IHC 3+
TTF の HR_分析対象
技術 vs 比較対照技術_IHC 3+

健康状態における治療
費用*2_Progressionfree_比較対照技術、
Progression-free offtreatment_分析対象
技術
健康状態における治療
費用*2_Progressionfree on treatment_
分析対象技術132

健康状態における治療
費用*2_Progressed_

95% CI

9,324,785

9,341,056

95% CI

9,292,446

9,373,396

95% CI9,332,921*4

9,332,921*4

95% CI

9,345,072

9,320,769±20%

9,322,847

9,342,994±20%

9,322,424

9,343,417±20%

9,332,118

9,333,724±20%

9,332,028

9,333,813±20%

9,330,473

9,335,369±20%

9,330,486

9,335,356±20%

9,330,562

9,335,279±20%

9,331,140

9,334,701

四次治療へ移行健康状態における治療
費用*2_Progressed_
緩和ケアへ移行放射線治療費用_Progressed_緩和ケ
アへ移行
終末期費用
AE 発現例数_分析対
象技術_貧血AE 発現例数_分析対
象技術_食欲減退
AE 発現例数_分析対
象技術_悪心AE 発現例数_分析対
象技術_倦怠感
AE 発現例数_分析対
象技術_発熱性好中球減少
AE 発現例数_分析対
象技術_肝機能障害
AE 発現例数_分析対
象技術_ILD/肺臓炎
AE 発現例数_分析対
象技術_肺炎AE 発現例数_比較対
照技術_貧血AE 発現例数_比較対
照技術_食欲減退
AE 発現例数_比較対
照技術_悪心

38

30.4

45.6

±20%

9,336,006

9,329,836

9

7.2

10.8

±20%

9,334,625

9,331,217

1

0.8

1.2

±20%

9,332,971

9,332,870

133

AE 発現例数_比較対

3

2.4

3.6

±20%

9,333,033

9,332,808

2

1.6

2.4

±20%

9,333,391

9,332,450

14

11.2

16.8

±20%

9,337,225

9,328,617

95% CI

9,312,432

9,353,409

95% CI

9,313,028

9,352,813

AE 治療費用_悪心

95% CI

9,330,897

9,334,945

AE 治療費用_倦怠感

95% CI

9,330,092

9,335,749

95% CI9,333,794

9,332,048

95% CI9,328,682

9,337,160

95% CI

9,337,167

9,328,675

95% CI9,329,791

9,336,050

95% CI

9,331,011

9,334,830

95% CI

9,829,007

8,884,505

95% CI

9,196,882

9,473,045

95% CI9,362,282

9,303,743

照技術_倦怠感
AE 発現例数_比較対
照技術_呼吸困難
AE 発現例数_比較対
照技術_肝機能障害
AE 治療費用_貧血
AE 治療費用_食欲減退AE 治療費用_呼吸困難
AE 治療費用_発熱性
好中球減少
AE 治療費用_肝機能障害
AE 治療費用_ILD/肺臓炎
AE 治療費用_肺炎
QOL 値_Progression-free_
分析対象技術QOL 値_Progression-free_
比較対照技術QOL 値_Progressed
QOL 値_一般集団_女
性 50-59 歳
QOL 値_一般集団_女
性 60-69 歳

0.928

0.910

0.946 95% CI

9,329,229

9,336,612

0.899

0.879

0.919 95% CI

9,332,540

9,333,298

134

QOL 値_一般集団_女性 70 歳以上
QOL 値_一般集団_男
性 50-59 歳
QOL 値_一般集団_男
性 60-69 歳
QOL 値_一般集団_男性 70 歳以上

0.828

0.789

0.867 95% CI

9,343,636

9,322,230

0.936

0.915

0.957 95% CI

9,319,102

9,346,732

0.911

0.880

0.942 95% CI

9,328,767

9,336,890

0.866

0.836

0.896 95% CI

9,357,587

9,308,384*1） ICER の下限及び上限の値については、それぞれ、パラメータの下限及び上限の値に対応する ICER を示す*2） 検査、診断費用等を含み、抗がん剤費用は含まない*3） ICER が最小となる HR に対し、HR を大きくした場合、小さくした場合いずれにおいても ICER は高くなるため、パラメータの下限、上限に対応した ICER の下限、上限値はいずれも基本分析結果より高くなっている*4） ICER の変動は 1 円未満である

135

図 5-1 . ICER への影響が大きかった上位 10 パラメータに対する ICER のトルネード図 （IHC 3+） *†: 95% CI の範囲を設定、†なし： 基準値±20%の範囲を設定、割引率は 0%～4%の範囲を設定* ICER の下限及び上限の値については、それぞれ、パラメータの下限及び上限の値に対応する ICER を示す** ICER が最小となる HR に対し、HR を低くした（下側）及び高くした（上側）場合、いずれの場合においても ICER は高くなるため、識別し易いように HR の上側、下側に対応したそれぞれの ICER の高帯域を分けて表示する

136

（b） IHC 2+かつ ISH +の分析対象集団
設定した範囲において一次元感度分析をした結果、ICER への影響が最も大きかったパラメータは「OS の HR_分析対象技術 vs 比較対照技術_IHC 2+かつ ISH +」であった。
次いで「TTF の HR_分析対象技術 vs 比較対照技術_IHC 2+かつ ISH +」、及び「QOL
値_Progression-free_分析対象技術」の順で影響が大きかった。パラメータの範囲と分
析結果の一覧を表 5-6 に、ICER への影響が大きかった上位 10 変数に対する ICER のトルネード図を図 5-2 に示す。
表 5-6. パラメータの範囲と分析結果 （IHC 2+かつ ISH +）変数名

パラメータの範囲

設定の

下限

根拠

基準値
上限

ICER の範囲 （円）
下限*1

上限*1

12,890,310

12,401,164

12,133,301

13,127,452

費用対効
割引率 （費用）

2%

0%

4%

果評価ガ
イドライ
ン
費用対効

割引率 （効果）

2%

0%

4%

果評価ガ
イドライ
ン

年齢

64.2 歳

62.38 歳

66.02 歳 95% CI

12,620,286

12,649,754

体重58.1 kg

55.94 kg

60.26 kg 95% CI

11,590,221

13,679,103

24%

16.5%

31.5% 95% CI

12,631,621

12,637,666

95% CI

7,355,229*3

3,153,317*3

女性割合
OS の HR_分析対
象技術 vs 比較対照
技術_IHC 2+かつ
ISH +PFS の HR_分析対
象技術 vs 比較対照
技術_IHC 2+かつ95% CI

17,763,375* 16,158,479*
4

4

15,350,091

12,449,503

ISH +TTF の HR_分析対
象技術 vs 比較対照
技術_IHC 2+かつ95% CI

ISH +137

四次治療移行割合

95% CI

12,635,851

12,633,473

四次治療費用±20%

12,627,449

12,641,875

95% CI

12,777,042

12,492,281

95% CI12,346,965

12,922,359

95% CI

12,631,240

12,638,084

95% CI

12,617,637

12,651,687

95% CI

12,646,777

12,622,547±20%

12,594,391

12,674,933±20%

12,592,699

12,676,625±20%

12,631,452

12,637,872±20%

12,631,093

12,638,231

健康状態における治療費用*2_Progression-free_比較対照技
術、Progressionfree offtreatment_分析対
象技術
健康状態における治療費用*2_Progression-

free ontreatment_分析対
象技術
健康状態における治療費用*2_Progressed_四次治療へ移行
健康状態における治療費用*2_Progressed_緩和ケアへ移行
終末期費用
AE 発現例数_分析
対象技術_貧血
AE 発現例数_分析
対象技術_食欲減退
AE 発現例数_分析
対象技術_悪心AE 発現例数_分析
対象技術_倦怠感138

AE 発現例数_分析
対象技術_発熱性好±20%

12,624,875

12,644,449±20%

12,624,928

12,644,396±20%

12,625,234

12,644,090±20%

12,627,544

12,641,780

中球減少
AE 発現例数_分析
対象技術_肝機能障
害
AE 発現例数_分析
対象技術_ILD/肺臓炎
AE 発現例数_分析
対象技術_肺炎
AE 発現例数_比較
対照技術_貧血
AE 発現例数_比較
対照技術_食欲減退
AE 発現例数_比較
対照技術_悪心AE 発現例数_比較
対照技術_倦怠感
AE 発現例数_比較
対照技術_呼吸困難

38

30.4

45.6

±20%

12,646,995

12,622,329

9

7.2

10.8

±20%

12,641,474

12,627,850

1

0.8

1.2

±20%

12,634,865

12,634,459

3

2.4

3.6

±20%

12,635,113

12,634,211

2

1.6

2.4

±20%

12,636,543

12,632,781

14

11.2

16.8

±20%

12,651,869

12,617,455

95% CI12,552,755

12,716,569

95% CI12,555,138

12,714,186

95% CI

12,626,571

12,642,752

95% CI

12,623,354

12,645,970

95% CI

12,638,152

12,631,172

95% CI

12,617,715

12,651,609

AE 発現例数_比較
対照技術_肝機能障害
AE 治療費用_貧血
AE 治療費用_食欲減退
AE 治療費用_悪心AE 治療費用_倦怠
感
AE 治療費用_呼吸困難
AE 治療費用_発熱
性好中球減少139

AE 治療費用_肝機能障害
AE 治療費用_ILD/
肺臓炎
AE 治療費用_肺炎

95% CI12,651,636

12,617,688

95% CI

12,622,152

12,647,172

95% CI

12,627,028

12,642,295

95% CI

13,838,792

11,623,304

95% CI12,030,807

13,302,338

95% CI

12,646,228

12,623,117

QOL 値_Progressionfree_分析対象技術
QOL 値_Progressionfree_比較対照技術
QOL 値_Progressed
QOL 値_一般集団_
女性 50-59 歳
QOL 値_一般集団_
女性 60-69 歳
QOL 値_一般集団_
女性 70 歳以上
QOL 値_一般集団_
男性 50-59 歳
QOL 値_一般集団_
男性 60-69 歳
QOL 値_一般集団_
男性 70 歳以上

0.928

0.910

0.946 95% CI

12,630,173

12,639,150

0.899

0.879

0.919 95% CI

12,634,327

12,634,994

0.828

0.789

0.867 95% CI

12,647,421

12,621,928

0.936

0.915

0.957 95% CI

12,617,856

12,651,453

0.911

0.880

0.942 95% CI

12,630,269

12,638,859

0.866

0.836

0.896 95% CI

12,663,994

12,605,466*1） ICER の下限及び上限の値については、それぞれ、パラメータの下限及び上限の値に対応する ICER を示す*2） 検査、診断費用等を含み、抗がん剤費用は含まない*3） ICER が最大となる HR に対し、HR を大きくした場合、小さくした場合いずれにおいても ICER は低くなるため、パラメータの下限、上限に対応した ICER の下限、上限値はいずれも基本分析結果のそれらの値より低値を示す*4） ICER が最小となる HR に対し、HR を大きくした場合、小さくした場合いずれにおいても ICER は高くなるため、パラメータの下限、上限に対応した ICER の下限、上限値はいずれも基本分析結果のそれらの値より高値
を示す

140

図 5-2 . ICER への影響が大きかった上位 10 パラメータに対する ICER のトルネード図 （IHC 2+かつ ISH +） *†: 95% CI の範囲を設定、†なし： 基準値±20%の範囲を設定、割引率は 0%～4%の範囲を設定* ICER の下限及び上限の値については、それぞれ、パラメータの下限及び上限の値に対応する ICER を示す** ICER が最大となる HR に対し、HR を低くした（下側）及び高くした（上側）場合、いずれの場合においても ICER は低くなるため、識別し易いように HR の下側、上側に対応したそれぞれの ICER の低帯域を分けて表示する*** ICER が最小となる HR に対し、HR を低くした（下側）及び高くした（上側）場合、いずれの場合においても ICER は高くなるため、識別し易いように HR の上側、下側に対応したそれぞれの ICER の高帯域を分けて表示する

141

2） 確率的感度分析


設定範囲
確率 （割合） 及び QOL 値についてはベータ分布、費用及びイベント数についてはガンマ分布、及び HR については対数正規分布、患者背景 （年齢、体重） については正規分布をそれぞれ仮定した。これらのパラメータの分布の範囲については、いずれも基準値の標準誤差 （SE） をもとに設定したが、SE が報告されていない、または推定できないパラメータの分布の範囲については、
一律に基準値の±10%と設定した。各パラメータの分布の設定の詳細を Appendix 表 9-3 に
示す。


結果
（a） IHC 3+の分析対象集団
確率的感度分析の結果、分析対象技術の比較対照技術に対する ICER の閾値を 750 万
円/QALY、1125 万円/QALY、及び 1500 万円/QALY とした場合の分析対象技術の費用対効果が良好となる確率はそれぞれ、13.48%、69.30%、及び 93.10%であった。増分費用と増分効果の散布図を図 5-3 に、及び費用対効果受容曲線を図 5-4 に示す。

142

図 5-3.増分費用と増分効果の散布図 （IHC 3+）―：閾値 15,000,000 円/QALY、―: 閾値 11,250,000 円/QALY―：閾値 7,500,000 円/QALY143

図 5-4. 費用対効果受容曲線 （IHC 3+）

144

（b） IHC 2+かつ ISH +の分析対象集団
確率的感度分析の結果、分析対象技術の比較対照技術に対する ICER の閾値を 750 万
円/QALY、1125 万円/QALY、及び 1500 万円/QALY とした場合の分析対象技術の費用対効果が良好となる確率はそれぞれ、15.20%、45.52%、及び 59.48%であった。増分費用と増分効果の散布図を図 5-5 に、及び費用対効果受容曲線を図 5-6 に示す。
図 5-5.増分費用と増分効果の散布図 （IHC 2+かつ ISH +）―：閾値 15,000,000 円/QALY、―: 閾値 11,250,000 円/QALY―：閾値 7,500,000 円/QALY145

図 5-6. 費用対効果受容曲線 （IHC 2+かつ ISH +）3） シナリオ分析 1： HER2 陽性全体を分析対象集団とした分析
分 析 対 象 技 術 の 比 較 対 照 技 術 に 対 す る 増 分 効 果 は 0.462 QALY 、 及 び 増 分 費 用 は4,349,788 円であり、ICER は 9,420,760 円/QALY であった。分析結果の要約を表 5-7 に示す。
表 5-7. シナリオ分析 1 の結果の要約
技術

効果

増分効果

（QALY）（QALY）

分析対象技術0.995

比較対照技術

0.533

0.462

費用 （円）
10,787,444

増分費用

ICER

（円）

（円/QALY）

4,349,788

9,420,760

6,437,655

4） シナリオ分析 2： 比較対照技術の臨床エビデンスを ATTRACTION-2 試験の成績とした分析（a） IHC 3+の分析対象集団
分析対象技術の比較対照技術に対する増分効果は 0.489 QALY、及び増分費用は
146

5,206,834 円であり、ICER は 10,644,404 円/QALY であった。分析結果の要約を表 5-8に示す。
表 5-8. シナリオ分析 2（a） の結果の要約
技術

効果

増分効果

（QALY）（QALY）

分析対象技術1.077

比較対照技術

0.588

0.489

費用 （円）
11,632,567

増分費用

ICER

（円）

（円/QALY）

5,206,834

10,644,404

6,425,733（b） IHC 2+かつ ISH +の分析対象集団
IHC 2+かつ ISH +の分析対象集団における比較対照技術の臨床エビデンスとして
ATTRACTION-2 試験の成績を用いた分析では、MAIC による調整後の HR の推定ができなかったため分析不能と判断した。

5） シナリオ分析 3：分析期間を 60 ヵ月間とした分析（a） IHC 3+の分析対象集団
分析対象技術の比較対照技術に対する増分効果は 0.502 QALY、及び増分費用は4,903,873 円であり、ICER は 9,764,769 円/QALY であった。分析結果の要約を表 5-9に示す。
表 5-9. シナリオ分析 3（a） の結果の要約
技術

効果

増分効果

（QALY）（QALY）

分析対象技術1.038

比較対照技術

0.536

0.502

費用 （円）
11,481,779

増分費用

ICER

（円）

（円/QALY）

4,903,873

9,764,769

6,577,906（b） IHC 2+かつ ISH +の分析対象集団
分析対象技術の比較対照技術に対する増分効果は 0.127 QALY、及び増分費用は
1,659,821 円であり、ICER は 13,106,542 円/QALY であった。分析結果の要約を表 510 に示す。

147

表 5-10. シナリオ分析 3（b） の結果の要約
効果

増分効果

（QALY）（QALY）

分析対象技術

0.674

0.127

比較対照技術0.547

技術

費用 （円）
7,913,780

増分費用

ICER

（円）

（円/QALY）

1,659,821

13,106,542

6,253,959

5.1.3 分析方法および結果の妥当性に関する考察
本分析では Partitioned SA により分析対象技術の比較対照技術に対する費用対効果を生涯において分析した。
分析対象技術の薬剤費は対象患者の体重に依存する。しかし J202 試験日本人集団の体重の平均値の分布を正規分布と仮定したもとで分析対象技術の処方量を算出することで不確実性を考慮し、日本人に適した処方量を設定したものと考える。各健康状態における治療の費用、及び AE の治療の費用については、治療実態調査の結果をもとに算出しているため、日本の実臨床の実態を反映しているものと考える。
分析対象集団のエビデンスとして、J202 試験の主要コホートのうち IHC 3+、及び IHC 2+かつ ISH +それぞれのサブグループの試験成績を用いた。分析対象集団として IHC 2+かつ ISH+のサブグループの被験者数が少ないため、結果の不確実性が高いと考えられた。そこで感度分析のほかにシナリオ分析として HER2 陽性全体を分析対象集団とした分析を実施した。その結果は IHC 3+の基本分析の ICER の値と大差なかった。
分析対象技術の OS、PFS、及び TTF の長期生存曲線については、いずれもこれらの値のJ202 試験のカプランマイヤー法によって推定した生存曲線をもとに、パラメトリックな統計モデルと確率分布を選択して用いて外挿したが、これらの値の長期予後について臨床専門家の意見を聴取し、実臨床を反映した統計モデルと確率分布を選択した。さらに、統計モデルを用いた長期予後推移に関する不確実性を考慮し、短期 （分析期間を 60 ヵ月とした） の分析をシナリオ分析
として実施した。その結果は基本分析のそれらと大差なかった。
5.1.4 分析結果の解釈
三次治療の化学療法を実施する、以下に示す （a） 及び （b） の集団（a） HER2 陽性 （IHC 3+） の治癒切除不能な進行または再発の胃癌患
対象集団者（b） HER2 陽性 （IHC 2+かつ ISH +） の治癒切除不能な進行または再発の胃癌患者

148

比較対照

ニボルマブ

ICER の基準値□ 通常の品目 ☑ 配慮が必要な品目（a） IHC 3+の集団□ 費用削減あるいはドミナント □ 500 万円以下 （750 万円以下）☑ 500 万円超 （750 万円超） かつ 750 万円以下 （1125 万円以下）□ 750 万円超 （1125 万円超） かつ 1000 万円以下 （1500 万円以下）□ 1000 万円超 （1500 万円超）

ICER の所属する確□ 効果が同等 （あるいは劣り）、かつ費用が高い

率が最も高いと考え（b） IHC 2+かつ ISH +の集団る区間

□ 費用削減あるいはドミナント □ 500 万円以下 （750 万円以下）□ 500 万円超 （750 万円超） かつ 750 万円以下 （1125 万円以下）☑ 750 万円超 （1125 万円超） かつ 1000 万円以下 （1500 万円以下）□ 1000 万円超 （1500 万円超）
□ 効果が同等 （あるいは劣り）、かつ費用が高い
基本分析の結果、分析対象技術の比較対照技術に対する ICER は （a） IHC
そのように判断した

3+の集団において約 933 万円、 （b） IHC 2+かつ ISH +の集団において理由

約 1263 万円であった。また、分析不能と判断したシナリオ分析以外において
ICER の所属する区間に変わりはなかったため、上記のように判断した。

5.1.5 価格調整率の重み [該当する場合のみ]に、100 床以上の病床を有する病院に勤務する胃癌診名を対象に、本剤の受容性を把握することを目的として Web 定量調査を行った。調査

療医の結果、本剤発売から 1 年後における HER2 陽性の治癒切除不能な進行または再発の胃癌患者に対する処方治療ライン別のトラスツズマブ デルクステカンの処方割合は、三次治療及び四次治療でそれぞれ、であると予想された [48]。1 年後に達するまではトラスツズ

マブ デルクステカンの処方割合は線形に上昇すると仮定し、本剤発売後 1 年間の処方割合は、三次治療及び四次治療でそれぞれ、1 年後の予想割合の半分のであると仮定した。また、2020 年度にステージ IV の一次治療の薬物治療を受ける推定胃癌患者数は人であった* [49]。Web 定量調査から得られた治療ライン移行率* [50] を一次治療の推定患者数に乗じることにより、治療ライン別の患者数を三次治療

人、及び四次治療人と推定した （表 5-11）。これらの推定患者数に治療ライン別のトラスツズマブ デルクス
テカンの処方割合を乗じることにより、トラスツズマブ デルクステカン発売後 1 年間の患者数を三次治療

人、四次治療人、及び全体人と推定した。
149

表 5-11. トラスツズマブ デルクステカン発売後 1 年間の治療ライン別予測患者数
治療ライン

前治療からの移行

推定患者数①率

レジメンごとのトラス

発売後 1 年間の予ツズマブ デルクス

測患者数①×②

テカンの処方割合②
一次治療

*

二次治療

**

-**

**

-**

三次治療
四次治療

* 前治療からの移行率であるため、 「-」 と表記した** 本分析対象集団は三次治療以降の集団であるため、 「-」 と表記した
J202 試験の主要コホート 125 人のうち、HER2 status ごとの患者割合は （a） IHC 3+が76.8% （96/125）、 （b） IHC 2+かつ ISH +が 23.2% （29/125） であった。トラスツズマ
ブ デルクステカン発売後 1 年間の治療ライン別予測患者数全体の人に対して、J202 試験

HER2 status ごとの患者割合を乗じることにより、本分析における分析対象集団の使用患者数
は以下のとおりと判断した。

5.1.6 価格の引き上げ [該当する場合のみ]該当なし

5.2 公的介護費用や生産性損失を含めた分析 [該当する場合のみ]
該当なし

5.3 その他の分析 [該当する場合のみ]
該当なし
150

6. 再分析用のデータ使用したソフトウェア

バージョン

ファイル名

提出メディア151

7. 実施体制152

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月 11 日適用）

Available from:https://www.mhlw.go.jp/topics/2020/04/tp20200401-01.html.
47. 第一三共株式会社. 社内資料.
48. 第一三共株式会社. 社内資料.
49.

156

50.

157

9.Appendix
9.1 システマティックレビューにおける検索式（1） MEDLINE
最終検索日：2021 年 1 月 15 日
S.No.

Query

Results

1

stomach cancer

119,1412"Stomach Neoplasms"[Mesh]

97,8693"stomach cancer" or "gastric cancer"

71,055

4"stomach neoplasms" or "gastric neoplasms"

98,765

5"stomach carcinoma" or "gastric carcinoma"

13,295

6#1 or #2 or #3 or #4 or #5

136,9687（（（（"stage 3" OR "stage 3c" OR "stage iiic" OR "stage
3b" OR "stage iiib" OR "stage 4" OR "stage iv" OR
metasta* OR advanc* OR unresect* OR （（（late* ORlast） AND stag*）） OR nonresect* OR （（non NEXT/1
resect*）） OR inoperable OR "un resect*" OR "un-1,937,550

resect*" OR "non resect*" OR "non-resect*" OR（（"not" AND （amenabl* OR suit*） AND （surg* OR
opera*）））））））
8（（（"third line chemotherapy" OR "fourth line
chemotherapy" OR "third-line" OR "third line" OR"fourth-line" OR "fourth line" OR "3rd line" OR "3rdline" OR "4th line" OR "4th-line" OR "third or later"
OR "fourth or later" OR "3 l" OR "previously treated"
OR "previously-treated" OR "pre-treated" OR
pretreated OR failed OR "prior treatment" OR "priortreatment" OR "prior treated" OR "prior-treated" OR

8,240,533"prior therap*" OR "prior-therap*" OR "third-" OR"fourth-" OR prior OR failure OR relaps* OR refrac*
OR resist* OR recur* OR progress* OR reocur* OR"re occur" OR "re ocur" OR （（post* AND （chemo*
OR line OR therap* OR treat*））） OR （（（pre* OR
prio* OR prev* OR post* OR heav*） AND （treat* OR
therap* OR regim* OR progress* OR fail* OR158

relaps* OR resis* OR refract* OR line* OR
chemo*））））））
9（"trastuzumab deruxtecan" or nivolumab）

10#6 and #7 and #8 and #9

6,035
132

（2） EMBASE
最終検索日：2021 年 1 月 15 日
S.No.

Query

1

'stomach cancer'/exp

2（stomach NEAR/2 （cancer* OR neoplas* OR tum?r*
OR carcinoma* OR sarcoma* OR adenocarcinoma*

Results
125,583
12,362

OR malignan*））:ab,ti3（gastric NEAR/2 （cancer* OR neoplas* OR tum?r*
OR carcinoma* OR sarcoma* OR adenocarcinoma*

117,067

OR malignan*））:ab,ti
4#1 OR #2 OR #3

5'stage 3':ab,ti OR 'stage 3c':ab,ti OR 'stage iiic':ab,ti

162,620

OR 'stage 3b':ab,ti OR 'stage iiib':ab,ti OR 'stage
4':ab,ti OR 'stage iv':ab,ti OR metasta*:ab,ti OR
advanc*:ab,ti OR unresect*:ab,ti OR （（（late* ORlast） NEAR/2 stag*）:ab,ti） OR nonresect*:ab,ti OR（（non NEXT/1 resect*）:ab,ti） OR inoperable:ab,ti OR

1,959,318'un resect*':ab,ti OR 'un-resect*':ab,ti OR 'nonresect*':ab,ti OR 'non-resect*':ab,ti OR （（'not'
NEAR/2 （amenabl* OR suit*） NEAR/2 （surg* OR
opera*））:ab,ti）
6'third line chemotherapy':ab,ti,kw OR 'fourth line
chemotherapy':ab,ti,kw OR 'third-line':ab,ti,kw OR'third line':ab,ti,kw OR 'fourth-line':ab,ti,kw OR'fourth line':ab,ti,kw OR '3rd line':ab,ti,kw OR '3rdline':ab,ti,kw OR '4th line':ab,ti,kw OR '4th-

6,563,355

line':ab,ti,kw OR 'third or later':ab,ti,kw OR 'fourthor later':ab,ti,kw OR 'previously treated':ab,ti,kw OR'previously-treated':ab,ti,kw OR 'pre-159

treated':ab,ti,kw OR 'pretreated':ab,ti,kw OR'failed':ab,ti,kw OR 'prior treatment':ab,ti,kw OR'prior-treatment':ab,ti,kw OR 'prior treated':ab,ti,kw
OR 'prior-treated':ab,ti,kw OR 'third-':ab,ti,kw OR'fourth-':ab,ti,kw OR 'prior':ab,ti,kw OR'failure':ab,ti,kw OR relaps*:ab,ti,kw OR
refrac*:ab,ti,kw OR resist*:ab,ti,kw OR
recur*:ab,ti,kw OR progress*:ab,ti,kw OR
reocur*:ab,ti,kw OR 're occur':ab,ti,kw OR 'post
chemo*':ab,ti,kw OR 'post-chemo*':ab,ti,kw OR 're
ocur':ab,ti,kw OR '3l':ab,ti,kw OR '4l':ab,ti,kw OR'cancer recurrence'/exp OR 'relapse'/exp OR 'cancer
resistance'/exp
7'randomization'/exp OR 'controlled clinical trial'/exp
OR 'controlled clinical trial （topic）'/exp OR 'placebo
effect'/exp OR 'placebo'/exp OR 'clinical trial'/exp OR'clinical trial （topic）'/exp OR 'control group'/exp OR'randomized controlled trial'/exp OR 'controlled
clinical trial':ab,ti OR 'controlled clinical trials':ab,tiOR 'randomised controlled trial':ab,ti OR 'randomized
controlled trial':ab,ti OR 'randomised controlled
trials':ab,ti OR 'randomized controlled trials':ab,ti OR

2,330,618'randomi?ed controlled trial*' OR rct:ab,ti OR（（random NEAR/2 （alloca* OR assign*））:ab,ti） OR（（（single OR double OR triple OR treble） NEAR/2（blind* OR mask*））:ab,ti） OR placebo*:ab,ti OR'single blind procedure'/exp OR 'crossoverprocedure'/exp OR 'double blind procedure'/exp OR'triple blind procedure'/exp
8'clinical study'/de OR 'clinical article'/mj OR 'clinical
trial'/exp OR 'case control study'/exp OR'longitudinal study'/exp OR 'retrospective study'/exp

8,703,719

OR 'prospective study'/exp OR 'cohort analysis'/exp
OR （（cohort NEAR/1 （study OR studies OR

160

trial*））:ab,ti） OR （（'case control' NEAR/1 （study OR
studies OR trial*））:ab,ti） OR （（'follow up' NEAR/1（study OR studies OR trial*））:ab,ti） OR（（observational NEAR/1 （study OR studies OR
trial*））:ab,ti） OR （（'cross sectional' NEAR/1 （study
OR studies OR trial*））:ab,ti） OR 'comparative
study'/exp OR 'follow up'/exp OR retrospectiv*:ab,tiOR 'medical record review'/exp OR 'intervention
study'/exp OR 'major clinical study'/de OR 'open
study'/exp OR registry:ab,ti OR （（（hospital OR
medical OR electronic） NEAR/2 （record OR
chart））:ab,ti） OR 'cross-sectional study'/exp OR'non-random*':ab,ti OR 'non random*':ab,ti OR'single arm*':ab,ti OR 'observational study'/exp OR'cancer registry'/exp OR 'real world*':ab,ti OR 'realworld*':ab,ti OR 'real life*':ab,ti OR 'real-life*':ab,tiOR 'community trial'/exp OR 'family study'/exp
9#7 OR #8

10

'trastuzumab deruxtecan'/exp OR 'nivolumab'/exp

20,64011'trastuzumab deruxtecan'/syn OR 'nivolumab'/syn

21,595

12'trastuzumab deruxtecan':ab,ti OR nivolumab:ab,ti

12,10813

opdivo:ab,ti

14#10 OR #11 OR #12 OR #13

15#4 AND #5 AND #6 AND #9 AND #14

16'case study':it OR 'case report':it OR 'abstract
report':it OR editorial:it OR letter:it OR comment:it
OR note:it OR 'case report'/exp OR 'case study'/exp

9,214,124

126
21,595297

5,099,314

OR 'editorial'/exp
17'animal'/exp NOT （'animal'/exp AND 'human'/exp）

18（review:it OR 'literature review':it） NOT （'meta-

5,553,108

analysis':it OR 'meta-analysis as topic'/mj OR'systematic review':ti OR 'systematic literature

2,593,917

review':ti OR 'meta-analysis':ab,ti OR 'meta
analysis':ab,ti）

161

19

#16 OR #17 OR #18

12,951,410

20#15 NOT #19

195

21

#15 NOT #19 AND [conference abstract]/lim

115

22

#20 NOT #21

80

23#22 AND [embase]/lim

78（3） CENTRAL
最終検索日：2021 年 1 月 15 日
S.No.

Query

Results

1

MeSH descriptor: [Stomach Neoplasms] explode all
trees

2

2,599

（stomach NEAR/2 （cancer* OR neoplas* OR tumor*
OR tumour* OR carcinoma* OR sarcoma* OR

5,576

adenocarcinoma* OR malignan*））:ab,ti,kw
3（gastric NEAR/2 （cancer* OR neoplas* OR tumor*
OR tumour* OR carcinoma* OR sarcoma* OR

6,755

adenocarcinoma* OR malignan*））:ab,ti,kw
4#1 or #2 or #3

8,180

5

stage 3:ab,ti,kw OR "stage 3c":ab,ti,kw OR "stageiiic":ab,ti,kw OR "stage 3b":ab,ti,kw OR "stageiiib":ab,ti,kw OR "stage 4":ab,ti,kw OR "stageiv":ab,ti,kw OR metasta*:ab,ti,kw OR
advanc*:ab,ti,kw OR unresect*:ab,ti,kw OR （（（late*
OR last） NEAR/2 stag*）:ab,ti,kw） OR
nonresect*:ab,ti,kw OR （（non NEXT/1

135,754

resect*）:ab,ti,kw） OR inoperable:ab,ti,kw OR "unresect*":ab,ti,kw OR "un-resect*":ab,ti,kw OR "nonresect*":ab,ti,kw OR "non-resect*":ab,ti,kw OR（（"not" NEAR/2 （amenabl* OR suit*） NEAR/2（surg* OR opera*））:ab,ti,kw）
6（ 'third line chemotherapy' OR 'fourth line
chemotherapy'

OR 'third line' OR'3rd line' OR '4th line' OR'fourth line' OR'third or later' OR 'fourth

481,986

or later' OR 'previously treated' OR 'pretreated' OR162

'failed' OR 'prior treatment' OR'prior treated'OR'third' OR 'fourth' OR 'prior' OR 'failure' OR relaps*
OR refrac* OR resist* OR recur* OR progress* OR
reocur* OR 're occur' OR 'post chemo*' OR 'postchemo*' OR 're ocur' OR '3l' OR '4l'）:ab,ti,kw
7

MeSH descriptor: [Nivolumab] explode all trees

8

trastuzumab deruxtecan:ab,ti,kw OR

446
1,835

nivolumab:ab,ti,kw
9

Opdivo:ab,ti,kw

97

10#7 OR #8 OR #9

11#4 and #5 and #6 and #1060

12#11 in Trials

59

1,836

（4） 医中誌 Web
最終検索日：2021 年 1 月 15 日
S.No.

Query

1

（胃腫瘍/TH or 胃がん/AL）

217,5702

胃癌/AL

154,137

3

胃ガン/AL

154,137

4#1 or #2 or #3

217,570

5

III 期/AL or IIIC 期/AL or IIIB 期/AL or IV 期/AL

5,103

6

Ⅲ期/AL or ⅢC 期/AL or ⅢB 期/AL or Ⅳ期/AL

5,103

7

3 期/AL or 3C 期/AL or 3B 期/AL or 4 期/AL

5,673

8

ステージ III/AL or ステージ IIIC/AL or ステージ IIIB/ALor ステージ IV/AL

9

ステージⅢ/AL or ステージⅢC/AL or ステージⅢB/AL or
ステージⅣ/AL

10

ステージ 3/AL or ステージ 3C/AL or ステージ 3B/AL or ス
テージ 4/AL

Results

1,601
1,601
832

11

末期/AL

43,60712（腫瘍転移/TH or 転移/AL）

281,253

13

進行性/AL or 切除不能/AL or 手術不能/AL

58,58614#5 or #6 or #7 or #8 or #9 or #10 or #11 or #12
or #13385,855163

15

三次治療/AL or 四次治療/AL

291

16

3 次治療/AL or 4 次治療/AL

228

17

三次/AL or 四次/AL

85,33618

3 次/AL or 4 次/AL

14,95119

三次化学療法/AL or 四次化学療法/AL43

20

3 次化学療法/AL or 4 次化学療法/AL

39

21

三次以降/AL or 四次以降/AL

22

22

3 次以降/AL or 4 次以降/AL

14

23

前治療/AL or 既治療/AL

24

再発/TH or 再発/AL

241,749

25

腫瘍再発/TH or 腫瘍再発/AL

73,43526

化学療法後/AL

8,450

27

#15 or #16 or #17 or #18 or #19 or #20 or #21 or#22 or #23 or #24 or #25 or #26

28

5,079

342,963"トラスツズマブ デルクステカン"/AL or （"Trastuzumab
Deruxtecan"/TH or "trastuzumab deruxtecan"/AL） or

6,096（Nivolumab/TH or ニボルマブ/AL） or Nivolumab/AL
29#4 and #14 and #27 and #2830（#29） and （（PT=症例報告・事例除く） and （PT=原著論
文,総説））

141
11

164

9.2 MAIC の頑健性の評価
A） SCCRE
図 9-1. Rescaled weight の分布(a) IHC 3+(b) IHC 2+ かつ ISH +165

(c) All

図 9-2. ブートストラップ法により推定された HR の分布(a) IHC 3+
i)

OS

166

ii)

PFS

iii)

TTF

167

(b) IHC 2+ かつ ISH +
i)

OS

ii)

PFS

168

iii)

TTF

(c) All
i)

OS

169

ii)

PFS

iii)

TTF

170

B） ATTRACTION-2 試験
図 9-3. Rescaled weight の分布(a) IHC 3+(b) IHC 2+かつ ISH +171

図 9-4. ブートストラップ法により推定された HR の分布i)

IHC 3+

(a)

OS

(a)

PFS

172

ii)

IHC 2+ かつ ISH +173

9.3 分析対象技術のカプランマイヤー法による経時的生存率
表 9-1. 分析対象技術のカプランマイヤー法による経時的生存率（a） IHC 3+
OS
時点

At risk

（月）

数

PFS
生存率

時点

At risk

（月）

数

TTF
生存率

時点

At risk

（月）

数

生存率

174

175

176

177

（b） IHC 2+かつ ISH +OS
時点

At risk

（月）

数

PFS
生存率

時点

At risk

（月）

数

TTF
生存率

時点

At risk

（月）

数

生存率

178

179

（c） HER2 陽性全体OS時点

At risk

（月）

数

PFS
生存率

時点

At risk

（月）

数

TTF
生存率

時点

At risk

（月）

数

生存率

180

181

182

183

9.4 基本分析に用いた外挿モデルのパラメータ推定値
分析対象技術 （J202 試験） の各分布のパラメータは R により推計した。
表 9-2. 基本分析に用いた外挿モデルのパラメータ推定値（a） IHC 3+
アウトカム

パラメータ

推定値

SE

95% CI

推定値

SE

95% CI

推定値

SE

95% CI

OS （対数正 meanlog
規分布）

sdlog

PFS （ 対 数 meanlog
正規分布）

sdlog

TTF （ 対 数

meanlog

正規分布）

sdlog

（b） IHC 2+かつ ISH +
アウトカム

パラメータ

OS （対数正 meanlog
規分布）

sdlog

PFS （ 対 数 meanlog
正規分布）

sdlog

TTF （ワイブ

shape

ル分布）

scale

（c） HER2 陽性全体
アウトカム

パラメータ

OS （対数正 meanlog
規分布）

sdlog

PFS （ 対 数 meanlog
正規分布）

sdlog

TTF （ 対 数

meanlog

正規分布）

sdlog

184

9.5 確率的感度分析の設定
表 9-3. 確率的感度分析の設定
変数名

基準値

分布

年齢

64.2 歳

Normal（64.2, 0.9）

体重58.1 kg

Normal（58.1, 1.1）

女性割合

24%

Beta（29.8, 94.2）

OS の HR_分析対象技術 vs 比較対照技術_IHC 3+OS の HR_分析対象技術 vs 比較対照技術_IHC 2+かつ ISH +PFS の HR_分析対象技術 vs 比較対照技術_IHC 3+
PFS の HR_分析対象技術 vs 比較対照技術_IHC 2+かつ ISH +TTF の HR_分析対象技術 vs 比較対照技術_IHC 3+
TTF の HR_分析対象技術 vs 比較対照技術_IHC 2+かつ ISH +四次治療移行割合
四次治療費用
健康状態における治療費用_Progressionfree_比較対照技術、Progression-free offtreatment_分析対象技術
健康状態における治療費用_Progressionfree on treatment_分析対象技術
健康状態における治療費用_Progressed_四次治療へ移行
健康状態における治療費用_Progressed_緩和ケアへ移行
放射線治療費用_Progressed_緩和ケアへ移行
終末期費用
AE 発現例数_分析対象技術_貧血AE 発現例数_分析対象技術_食欲減退185

AE 発現例数_分析対象技術_悪心
AE 発現例数_分析対象技術_倦怠感
AE 発現例数_分析対象技術_発熱性好中球減少AE 発現例数_分析対象技術_肝機能障害
AE 発現例数_分析対象技術_ILD/肺臓炎

2Gamma（100.0, 0.0）

AE 発現例数_分析対象技術_肺炎

2Gamma（100.0, 0.0）

AE 発現例数_比較対照技術_貧血38

Gamma（100.0, 0.4）

AE 発現例数_比較対照技術_食欲減退

9Gamma（100.0, 0.1）

AE 発現例数_比較対照技術_悪心

1

Gamma（100.0, 0.0）

AE 発現例数_比較対照技術_倦怠感

3

Gamma（100.0, 0.0）

AE 発現例数_比較対照技術_呼吸困難

2Gamma（100.0, 0.0）

AE 発現例数_比較対照技術_肝機能障害

14

Gamma（100.0, 0.1）

QOL 値_一般集団_女性 50-59 歳

0.928

Beta（746.3, 57.9）

QOL 値_一般集団_女性 60-69 歳

0.899

Beta（746.9, 83.9）

QOL 値_一般集団_女性 70 歳以上

0.828

Beta（293.9, 61.1）

QOL 値_一般集団_男性 50-59 歳

0.936

Beta（482.8, 33.0）

QOL 値_一般集団_男性 60-69 歳

0.911

Beta（297.9, 29.1）

QOL 値_一般集団_男性 70 歳以上

0.866

Beta（434.2, 67.2）

AE 治療費用_貧血
AE 治療費用_食欲減退
AE 治療費用_悪心AE 治療費用_倦怠感
AE 治療費用_呼吸困難
AE 治療費用_発熱性好中球減少
AE 治療費用_肝機能障害
AE 治療費用_ILD/肺臓炎
AE 治療費用_肺炎
QOL 値_Progression-free_分析対象技術
QOL 値_Progression-free_比較対照技術
QOL 値_Progressed

186