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爪上皮出血点を認め，シェーグレン症候群を合併した抗 SRP 抗体陽性 IMNM の 1 例症

例

爪上皮出血点を認め，シェーグレン症候群を合併した
抗 SRP 抗体陽性免疫介在性壊死性ミオパチーの 1 例

金森

富山県立中央病院

脳神経内科

万里奈 ,康剛，島多田

要

啓介

旨

症例は 2 7 歳女性．半年前からの筋痛，四肢筋力低下を主訴に受診した．体幹筋，四肢近位筋の筋力低下を認め，血中クレアチニンキナーゼ（ CK ）値が 1 1 ,6 2 7 U/L と高値であった．
抗 SRP 抗体陽性であり，筋生検では炎症細胞浸潤に乏しく，壊死再生線維を認め，抗 SRP 抗体陽性免疫介在性壊死性ミオパチー（ immune-mediated necrotizing myopathy：IMNM ）と診断した．ステロイドパルス療法と免疫グロブリン大量静注療法にて CK 値や筋力は緩徐に改善した．若年発症で比較的経過の長い筋症では抗 SRP 抗体陽性 IMNM を鑑別にあげる必要がある．また抗 SRP 抗体陽性 IMNM は皮疹や膠原病の合併は少ないとされているが，本例では爪上皮出血点の所見とシェーグレン症候群を合併しており，貴重な例と考え報告する．
key words：抗 SRP 抗体陽性免疫介在性壊死性ミオパチー，爪上皮出血点，シェーグレン症候群
富山県立中央病院医学雑誌 2 0 2 3；4 6（ 3・4 ）7 3 － 7 8

はじめに現病歴：生来健康で，医療機関通院歴はなかった．X 年 7

免 疫 介 在 性 壊 死 性 ミ オ パ チ ー（ immune-mediated

月頃から両側腓腹部に筋痛を自覚した．同時期から，階段

necrotizing myopathy：IMNM ）は，壊死・再生線維の多昇降時に両腓腹筋の疼痛があり，階段の上りにくさを自覚

発を主体とし，炎症細胞浸潤の乏しい筋病理像を特徴とすしていた．1 0 月頃に背骨や肩甲骨周囲にずきずきするよ1）．

うな疼痛が出現し，子供を抱える時などに増悪した．近医

亜急性進行性の経過で対称性に四肢近位筋優位の筋力低下を受診し，湿布剤を処方されたが，改善はしなかった．四と著明な血清クレアチンキナーゼ（ CK ）値の上昇を呈し，肢や肩甲骨周囲の筋力低下の症状は徐々に増悪し，疼痛の抗 SRP（ signal recognition particle ） 抗 体 あ る い は 抗程度も増悪した．1 1 月頃から両上肢の挙上や臥位からのHMGCR（ 3 -hydroxy-3 -methylglutaryl-coenzyme A起き上がりがしにくくなった．動作時の全身の疲労を自覚reductase ）抗体が検出される．抗 SRP 抗体陽性 IMNMするようになり，頚部後屈保持が困難となった．X+1 年

は皮膚症状などの筋外症状は少なく，膠原病の合併は少な

1 月中旬に近医整形外科を初診し，四肢近位筋の筋力低下

る，多発筋炎や皮膚筋炎から独立した疾患群である2）．今回，爪上皮出血点やシェーグレン症候を指摘されたため，同日精査加療目的に当科を紹介受診し群の合併を認めた抗 SRP 抗体陽性 IMNM を経験し、貴重た．診察では四肢近位優位の筋力低下が認められ，血液学な症例と考え報告する．

的検査では筋原性酵素の上昇があり，筋 MRI 画像検査でいとされる複数の筋内に高信号域が認められた．筋疾患が疑われ精査症

例

加療目的に 1 月下旬に当科入院した．

症例：2 7 歳，女性
主訴：四肢脱力

入院時現症：身長 1 5 9 cm，体重 5 1 kg，BMI 2 0 .3 kg/㎡，既往歴：2 2 歳で第 1 子妊娠時に切迫早産，妊娠糖尿病．

意識清明，体温：3 7 .4 ℃，血圧：1 0 9 /7 1 mmHg，脈拍：

常用薬：なし1 0 3 回 / 分・整，SpO2：9 8 ％（ 室内気 ），心音整で，心嗜好歴：喫煙：なし，飲酒：機会飲酒

雑音は聴取しない．肺音清で，ラ音は聴取しない．神経学

金的には意識清明で，脳神経では異常は認めなかった．顔面，森

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治療前  第 2 病日

治療後  第 120 病日

体幹部に皮疹は認めず，両手指に爪上皮出血点を認めた．レイノー症状は認めなかった．徒手筋力テスト（図1）
では頚部筋，両側上下肢近位筋に MMT3 レベルの筋力低下を認めた．両側腓腹部の把握痛を認めた．協調運動は正常 で あ っ た． 腱 反 射 は 正 常 で あ り，Babinski 反 射，Chaddock 反射は陰性であった．感覚は正常であった．明らかな膀胱直腸障害は認めなかった．
検査所見：尿は異常所見なし．血算では異常は認めなかった．生化学検査では，筋原性酵素の著明な上昇を認めた．
胆道系酵素や電解質，腎機能には異常を認めなかった．炎症性筋疾患の検索目的に行われた各種自己抗体検査では，
抗 核 抗 体 は 4 0 倍 未 満 で あ り， 抗 SS-B 抗 体，MPOANCA，PR3 -ANCA，リウマチ因子，抗 Scl-7 0 抗体，抗図2

図 1 右手第 4 指写真．治療前では爪上皮出血点を認め，治療後には消退がみられる．

検査所見．筋原性酵素の著明な上昇を認め，抗 SRP 抗体が陽性であった．

図 3 四肢筋 MRI｛STIR（short T1 inversion recovery）画像｝．肩甲下筋，大胸筋，上腕三頭筋，大殿筋，大腿二頭筋，腓腹筋で高信号域を認める（矢印）．

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爪上皮出血点を認め，シェーグレン症候群を合併した抗 SRP 抗体陽性 IMNM の 1 例

RNP 抗体，抗 ARS 抗体，抗 MDA5 抗体，抗 TIF1 - γ抗体，

．心電図は心拍数 9 4 回 /腺機能は正常であった（ 図 2 ）抗 JO-1 抗体は陰性であった．抗 SRP 抗体は陽性（ 1 .4分で洞調律，整で軸偏位は認めなかった．胸部レントゲン

IU/mL，基準値 <1 .0 IU/mL ）で，抗 HMGCR 抗体は陰は心拡大や 肺野に陰影は認めなかった．筋 MRI では肩甲性であった．抗 SS-A 抗体は 3 3 .5 U/mL と陽性であり，下筋を中心に四肢体幹筋に STIR 画像で高信号を認めた

明らかな乾燥症状の自覚はなく，ガム試験は 2 7 mm/1 0．腫瘍性病変の検索目的に行った体幹部 CT では（図3）

分と基準を満たさなかったものの，口腔内に治療後の齲歯前縦隔の濃度上昇，上部に腫瘤状構造を認めた．CEA，を数本認めていた．口唇生検で focus score 1 .8 であった．

CA1 9 -9，CA1 2 5 は正常範囲内であった．当院呼吸器外（ 4 ㎟あたりの導管周囲に 5 0 個以上のリンパ球浸潤があ科を受診し精査の結果，胸腺過形成が考えられた．左三角）唾液腺シることを 1 focus といい，生検所見陽性である．

筋で施行した筋生検では，筋線維の中等度の大小不同を認ンチグラフィは耳下腺・顎下腺の 4 腺で唾液腺機能低下

め，単核球の浸潤は認めず，少数の壊死線維と多数の再生を疑う所見であった．シルマー試験は 1 1 mm/7 mm と左．p6 2 の顆粒状の染色パター線維が認められた（ 図 4 A ）眼で低下しているものの正常範囲内であった．アンジオテ．筋病理的にはンを伴う筋線維を多数認めた（ 図 4 B ）ンシンⅠ変換酵素（ ACE ）の上昇は認めなかった．甲状IMNM の所見であった．嚥下機能評価では嚥下機能低下

図 4 左三角筋生検組織像．（A）HE（hematoxylin-eosin）染色．中等度の筋線維の大小不同を認める．少数の壊死線
維（矢印）と多数の再生線維を認める（矢頭）．単核球浸潤は認めない．（B）抗 p62 抗体．顆粒状の染色パターンを伴う筋線維を認める．

図 5 臨床経過．ステロイドパルス 3 回，免疫グロブリン大量静注療法を行い症状は緩徐に改善した．
CK（creatine kinase）．

金森76を認めなかった．

齢層で発症し，女性に多いとされる 4 ）．経過は 3 か月以入院後経過：四肢近位筋中心の筋力低下，腓腹筋の筋力低内の亜急性進行が多いが，年単位で慢性に進行する例もあ下，血液検査で CK 著明高値と筋原性酵素上昇，筋 MRIる．慢性型では発症年齢が若く，筋力低下がより重篤で筋では STIR 画像で筋内に高信号を認め，多発性筋炎 , 皮膚萎縮も高頻度に認める傾向がある 4 ）．筋力低下は肩甲帯筋炎，INMN を含む炎症性筋疾患が考えられた．ヘリオトを中心とした体幹に著明であり 5 ），若年発症で比較的経ロープ疹やゴットロン丘疹・徴候は認めないことから，皮過の長い筋症では本疾患を疑う必要がある．本例の経過や膚筋炎は否定的であった．
経過が比較的緩徐進行性であり，筋力低下の分布は典型的であった．SRP は RNA 結合蛋白

CK 著明高値，抗 SRP 抗体陽性，筋病理で IMNM の所見であり，リボソームとの結合で膜蛋白や分泌蛋白の N 末であることから，抗 SRP 抗体陽性 IMNM と診断した．ま端シグナル配列を認識し，蛋白の小胞体での移動を調整した本例は抗 SS-A 抗体陽性，口唇生検陽性，ガム試験陰性，ている 2 ）．抗 SRP 抗体の病態機序は不明な点が多いが 2 ），シルマー試験陰性であり，シェーグレン症候群の診断基準

自己抗体によって筋線維膜上で古典的経路による補体活性の 4 項目中 2 項目を満たしており，シェーグレン症候群化が起こり，最終産物である MAC が筋線維膜上で形成さの合併が認められた．第 8 病日より IMNM に対してステれることで筋線維の壊死が起こることが示されている 6 ）．

ロイドパルス療法（ メチルプレドニゾロン 1 ,0 0 0 mg/ 日

抗 SRP 抗体陽性 IMNM は筋外症状である皮疹の合併は× 3 日）を開始した．1 回目のステロイドパルス療法後に7 ％，膠原病の合併は 1 2 ％，悪性腫瘍は 5 ％と少ないと爪下点状出血は消失した . ステロイドパルス療法を合計 3いう特徴があるが 2 ），本例では爪上皮出血点といった皮回行い，免疫グロブリン大量静注療法（ IVIG ）（ 0 .4 g/

膚症状やシェーグレン症候群を合併していた点が特徴的と

kg/ 日，5 日 間 ） を 追 加 し た． 経 口 プ レ ド ニ ゾ ロ ン考えられた．本例は胸腺過形成が指摘されており，抗（ prednisolone：PSL ）3 0 mg/ 日に加えてタクロリムス 3

SRP 抗体陽性 IMNM との関連は不明である．

mg/ 日の内服を行った．CK は 1 ,5 2 2 U/L まで低下し，筋これまで抗 SRP 抗体陽性 IMNM で爪上皮出血点をきた力の緩徐な改善を認めた．以降は外来で内服調整する方針した報告は無い．爪上皮出血点は全身性強皮症，皮膚筋炎，とし，第 2 6 病日に自宅退院した．その後，筋症状は改善

混合性結合組織病などの膠原病にみられることがあり 7 ），傾向であり，最も筋力低下の目立った三角筋や上二頭筋，毛細血管の血流障害および内皮障害を反映しているとされ腸腰筋の筋力は MMT 5 まで回復した．頸部屈筋や腹筋のる 8 ）．本症例では爪上皮出血点が治療中に消失しており，筋力低下は軽度残存するものの，2 ヶ月後の CK 値は 6 4 4

抗 SRP 抗体陽性 IMNM の病勢を反映している可能性が考U/L と減少し，PSL 内服を 2 0 mg/ 日まで減量し，増悪なえられた．抗 SRP 抗体陽性 IMNM で皮膚症状やシェー．
く経過した（ 図 5 ）グレン症候群を合併した報告は，本例を含め 3 例のみ（表1），年齢は 2 7 -5 8 歳（ 平均 4 5 歳 ），性別で 9 -1 0 ）考察は男性 1 例，女性 2 例であった．皮膚症状については環

本例は爪上皮出血点を認め，シェーグレン症候群を合併状紅斑や指虚血をきたしていた．膠原病はシェーグレン症

した抗 SRP 抗体陽性免疫介在性ミオパチーの若年女性で候群以外には関節リウマチの合併がみられた．悪性腫瘍はある．抗 SRP 抗体陽性 IMNM は，小児を含むあらゆる年

3 例中 1 例で肺腺癌の合併を認めた．治療は経口ステロイ

表1

皮膚症状とシェーグレン症候群を合併した抗 SRP 抗体陽性 IMNM の報告例

SRP(signal recognition particle)，RF(rheumatoid factor)，MMP(matrix metalloproteinase-3)，CCP(cycliccitrullinated peptide)，SjS(Sjögren’s syndrome)，RA(rheumatoid arthritis)，PSL(prednisolone)，IVIG(Intravenousimmunoglobulin)，mPSL(methylprednisolone)，Tac(tacrolimus).

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爪上皮出血点を認め，シェーグレン症候群を合併した抗 SRP 抗体陽性 IMNM の 1 例

ドが全例で使用されており，3 例中 2 例で IVIG が行われことが必要である．また，重症化して指虚血を来す可能性ていた．全例で皮膚症状ないし筋症状の改善がみられていがあることから，爪上皮出血点や自己免疫疾患の合併の有たが，指虚血をきたした例では指切断を行っていた．抗無について身体所見を注意深く確認することが肝要である．

SRP 抗体陽性 IMNM で皮膚症状やシェーグレン症候群を合併する例は，ステロイドを含めた免疫治療の反応性は良謝

辞好であるが，一部は指虚血をきたす可能性がある．指虚血筋病理検体を作成頂いた当院病理診断科 内山明央先は爪上皮毛細血管異常が示唆される所見である．強皮症に生，皮膚所見をご教示頂き，筋生検をご施行頂いた当院皮

おいては疾患活動性と爪上皮毛細血管異常との関連につい膚科 石井貴之先生，筋病理診断を頂いた国立精神・神経11 ）．爪上皮出医療研究センター 西野一三先生に深謝いたします．筋病

血点の所見は，疾患が重症化すると指虚血に移行する可能

理診断は国立精神・神経医療研究センターにおいて，国立性があると考えられ，抗 SRP 抗体陽性 IMNM において，精神・神経医療研究センター精神・神経疾患研究開発費

爪上皮出血点などの皮膚所見の注意深い観察は重要と考え（ 2 -5 , 5 -6 ）の支援の下，実施されました．て，指尖部潰瘍との関連が指摘されているられた．また，SRP を構成する蛋白の一部である SRP1 9は , 特定の遺伝子の組織発現を推定する BioGPS では平滑著者の利益相反（ COI ）開示：本論文の内容に関して特筋に多く発現がみられる．平滑筋は血管の動脈では細動脈に申告なし．

まではみられるが，それより細い毛細血管からはみられな
くなる 1 2 ）．細動脈の収縮と拡張によって，毛細血管への文

血流は調整されている 1 2 ）．筋組織での抗 SRP1 9 抗体の1 ）Suzuki S, Uruha A, Suzuki N, et al: Integrated Diagno-発現を確認した報告では壊死線維以外に小血管にも発現がsis Project of Inflammatory Myopathies: an association

みられており13 ），抗 SRP 抗体が筋組織のみならず，細動脈にも障害を起こすことにより，結果として毛細血管の血流障害が起こり，爪上皮出血点をきたした可能性を推測した．これまでに抗 SRP 抗体陽性 IMNM において爪上皮出献

between autoantibodies and muscle pathology. Autoimmune Rev 2 01 7；1 6：6 93 -7 002 ）鈴木重明：免疫性神経疾患病態と治療のすべて．第 2
版 2 01 9 年，3 95 -4 01

血点をきたした報告が無いことについては，明確な理由は3 ）藤林孝司，菅井 進，宮坂信之ら．シェーグレン症候

不明だが，本例はシェーグレン症候群といった膠原病を合群改定診断基準，厚生省特定疾患免疫疾患調査研究班併していた．強皮症を始めとする膠原病では病初期より血平成 1 0 年度研究報告書．1 99 9；1 35 -1 38

管内皮障害などの毛細血管異常がみられることが指摘されている14 ）．シェーグレン症候群の 1 6 .7 ％に爪上皮出血点を認めたという報告があり

15 ），本例は，先述の病態に加えて，毛細血管障害をきたしやすい背景があった可能性がある．膠原病を合併した抗 SRP 抗体陽性 IMNM では爪上皮出血点をきたしうることが考えられるが，症例数が少4 ）Suzuki S, Hayashi YK, Kuwana M, et al: Myopathy associated with antibodies to signal recognition particle:
disease progression and neurological outcome. ArchNeurol 2 01 2；6 9：7 28 -7 325 ）冨滿弘之 . 壊死性筋症の歴史と疾患概念 . BRAIN andNERVE 2 02 1；7 3：1 27 -1 36

ないために今まで報告が無かった可能性がある．また，爪6 ）Bergua C, Chiavelli H, Allenbach T, et al: In vivo

上皮出血点は大きいものでも 1 mm 前後であり，意識してpathogenicity of IgG from patients with anti-SRP or16 ）．見逃されanti-HMGCR autoantibodies in immune-mediated nec-やすい微細な所見であることも，報告がこれまで無かった

rotizing myopathy. Ann Rheum Dis 2 01 9；7 8：1 31 -一因と考えられた．抗 SRP 抗体陽性 IMNM の皮膚症状や1 39

観察しないと見落とすことも多いとされる膠原病を合併した報告数は少なく，今後の症例の蓄積が望まれる．

7 ）Sato S, Takehara K, Soma Y, et al: Diagnostic significance of nailfold bleeding in scleroderma spectrum
disorders. J Am Acad Dermatol 1 9 9 3；2 8：1 9 8 -

おわりに爪上皮出血点を認め，シェーグレン症候群を合併した抗SRP 抗体陽性壊死性ミオパチーの若年女性例を報告した．

2 038 ）井畑 淳 . 爪上皮毛細血管異常 . 分子リウマチ治療
2 01 4；7：1 07 -1 12

若年女性に亜急性ないし慢性進行性の四肢筋力低下，CK9 ）Kabuto M, Fujimoto N, Hamaguchi Y, et al: Anti-signal

高値を認めた場合には，抗 SRP 抗体陽性壊死性ミオパチー

recognition particle antibody-positive polymyositis inを鑑別にあげ，自己抗体の測定や早期に免疫治療を試みる

a patient with Sjögren ’s syndrome showing various

金森

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types of annular erythema: Positive correlation be-13 ）Wang Q, Duan F, Liu P, et al: Expression of an-tween the activities of annular erythema and myositis.

ti-SRP1 9 antibody in muscle tissues from patientsJ Dermatol 2 01 6；4 3：9 58 -9 61

with autoimmune necrotizing myopathy. Genet Mol10 ）Nawata T, Kubo M, Mitsui H, et al：Dermatomyositis

Res 2 01 6；1 5Complicated by Digital Ischemia and Lung Adenocar-14 ）Cutolo M, pizzorni C, Tuccio M, et al: Nailfold video-

cinoma in a Patient with Positive Anti-signal Recogni-

capillaroscopic patterns and serum autoantibodies intion Particle Antibodies．Intern Med 2 0 1 8；5 7：

systemic sclerosis. Rheumatology 2 0 0 4；4 3：7 1 9 -

8 83 -8 86

7 2611 ）Smith V, Keyser FD, Pizzorni C, et al: Nailfold capil-15 ）竹森千尋，西井径子，小猿恒志ら．ダーモスコピーに

laroscopy for day-to-day clinical use: construction of a

よる膠原病の後爪郭毛細血管所見の検討．臨床神経皮

simple scoring modality as a clinical prognostic index

膚科 2 02 0；7 4：4 83 -4 89

for digital trophic lesions. Ann Rheum Dis 2 0 1 1；
7 0：1 80 -1 8312 ）伊藤 隆：組織学．1 9 版，南山堂，2 00 516 ）濱口儒人．膠原病における特徴的な皮疹の見方．分子
リウマチ治療 2 01 0；3：1 52 -1 56