8日呼吸誌●症6（1），2017例

先端巨大症に EGFR 遺伝子変異陽性肺癌を合併した 1 例
有村 - 大森雅子ａ

河口知允ａ

伊地知佳世ｂ

中島豊ｃ

継仁ｄ

出水みいるａ,ｅ

要旨：症例は 78 歳，男性．2000 年頃より先端巨大症様の顔貌変化があった．2011 年に腰痛および右下肢のしびれを自覚し前医を受診した．腰椎造影 MRI 検査で転移性骨腫瘍を指摘され，胸部単純 CT 検査で肺癌が疑われ当科を紹介受診した．精査の結果，epidermal growth factor receptor（EGFR）遺伝子変異陽性肺癌
stage IV，先端巨大症と診断した．Gefitinib およびオクトレオチド酢酸塩徐放性製剤による治療を開始し，肺癌に対し 11ヶ月間の無増悪生存期間を得た．
キーワード：先端巨大症，EGFR 遺伝子変異陽性肺癌
Acromegaly, EGFR mutation-positive lung cancer

緒

腸癌．

言家族歴：父

先端巨大症に好発する合併症として，糖尿病，高血圧

脳梗塞，母脊椎カリエス．

喫煙歴：30 本/日（20〜40 歳）．

症，心疾患，悪性腫瘍等が知られているが1）2），悪性腫瘍

現病歴：2000 年頃より先端巨大症に特異的な顔貌変の発生機序として growth hormone（GH）に制御される化があったが，その他の自覚症状なく精査はされていな

insulin-like growth factor-1（IGF-1）の関与が示唆されてかった．2002 年に大腸癌を発症し，右半結腸切除術を施いる3）〜5）．肺癌の合併は 1.0％とまれで6），さらに epider-行．その後再発なく経過したが，2011 年 4 月頃より，腰mal growth factor receptor（EGFR）遺伝子変異陽性例

痛・右下肢しびれを自覚し始め前医を受診した．脊椎造はいまだ報告がない．近年，IGF-1/IGF-1 receptor（IGF-影 MRI 検査で転移性骨腫瘍が疑われたため当院整形外1R）は EGFR-tyrosine kinase inhibitor（TKI）の耐性化科を受診した．胸腹部単純 CT 検査で左下葉の腫瘤影をへの関与も指摘されており，IGF-1 高値が EGFR-TKI 耐指摘され，原発性肺癌が疑われたため，精査・加療目的性の予測因子となりうるという報告がある7）．今回，先に同年 6 月に当科入院となった．

端巨大症に EGFR 遺伝子変異陽性の肺腺癌を合併した症

入院時現症：身長 171 cm，体重 68.7 kg，体温 36.8℃，

例に対し，EGFR-TKI とオクトレオチド酢酸塩徐放性製

血圧 140/60 mmHg，脈拍数 66 回/min，経皮的動脈血酸剤を併用して効果が得られた症例を報告する．

素飽和度 97％（室内気下），左胸部で呼吸音減弱，視診症

上は鼻弓（眉弓）部の膨隆，鼻翼や口唇の肥大，巨大舌，例

下顎突出，手足の容積増大など先端巨大症様外貌を認め

患者：78 歳，男性．

た．腹部手術痕あり．右下肢 L2-S1 領域に 3/10 の感覚低

主訴：腰痛，右下肢しびれ．
既往歴：37 歳

虫垂炎，52 歳下があり，manual muscle test（MMT）は疼痛のため評帯状疱疹，68 歳

大価困難であった．
入院時検査所見（表 1，2）：血算，生化学検査では特連絡先：有村 - 大森 雅子〒815‑8555 福岡県福岡市南区大楠 3‑1‑1ａ

福岡赤十字病院呼吸器内科ｂ

九州大学大学院医学研究院附属胸部疾患研究施設ｃ

福岡赤十字病院病理診断科

ｄ

同ｅ

脳神経外科

国立病院機構大牟田病院呼吸器内科（E-mail: masako-o@med.kyushu-u.ac.jp）（Received 15 Jan 2016/Accepted 16 Aug 2016）

記所見は認めなかった．Carcinogenic embryonic antigen（CEA）56.9 ng/ml と腫瘍マーカーが上昇していた．内，分泌学的検査所見は GH 82.1 ng/ml（基準値 0.13〜9.88）
IGF-1 451 ng/ml（基準値 75〜218），thyroglobulin（Tg）
57.6 ng/ml（基準値＜35），adrenocorticotropic hormone（ACTH）105 pg/ml（基準値 7.2〜63.3）と高値であった．
75 g 経口ブドウ糖負荷試験（75 g OGTT）では GH の底値は 45.2 ng/ml で抑制されなかった（表 2）．

先端巨大症に肺癌を合併した 1 例

9

表 1 入院時血液検査所見
Hematology
WBC
NeutLymMon
EosBasRBC
HbHtPlt

5,000/μl
73.3％
20.5％
4.8％
1.0％
0.4％
432×104/μl
13.6 g/dl
41.5％
15.5×104/μl

Biochemistry
TPLDH
AST
ALTT-Bil
ALP
BUN
Cr
Na

表2

6.8 g/dl
154 IU/L
7 IU/L
9 IU/L
0.94 mg/dl
190 IU/L
13.7 mg/dl
0.53 mg/dl
141 mEq/L

K

4.3 mEq/L

Cl
CRP
HbA1c（JDS）

102 mEq/L
0.02 mg/dl
5.7％

Endocrinology
GH
IGF-1
TSH
Free T3
Free T4Tg
ACTHCortisol
PRL
Aldosterone

82.1 ng/ml
451 ng/ml
1.4 IU/L
2.19 pg/ml
1.06 ng/ml
57.6 ng/ml
105 pg/ml
18.3 μg/ml
20.8 ng/ml
100 pg/ml

Tumor markers
CEA
CYFRA
ProGRP
CA19-956.9 ng/ml
1.9 ng/ml
16.8 pg/ml
34.2 U/ml

75 g 経口ブドウ糖負荷試験
時間（min）

Glucose（mg/dl）
GH（ng/ml）

03060

9012010282.1

17768.1

23958.7

21247.2

20145.2

図 1 入院時胸部造影 CT．左下葉 S9-10 に 67 mm 大の末梢無気肺を伴い，内部に低吸収域を伴う造影不均一な腫瘤を認めた．2 cm 大の同側縦隔リンパ節腫脹を認めた．

図 2 入院時頭部造影 MRI．下垂体 dynamic MRI T1W1（造影後）像．トルコ鞍から鞍上部にかけて視交叉を上方に圧迫する 44×36×22 mm 大の腫瘍を認め，内部は不均一な中等度の増強効果をみる病変であった．2007
年の MRI と比較しサイズ変化なく，下垂体腺腫が疑われた．

入院時頭部造影 MRI（図 2）：下垂体 dynamic MRIT1W1（造影後）像．トルコ鞍から鞍上部にかけて視交叉を上方に圧迫する 44×36×22 mm 大の腫瘍を認め，内入院時胸部 X 線写真：左下肺野に 6 cm 大の腫瘤陰影を認めた．
入院時胸部造影 CT（図 1）：左下葉 S9-10 に 67 mm 大部は不均一な中等度の増強効果をみる病変であった．
2007 年の MRI と比較しサイズ変化なく，下垂体腺腫が疑われた．の末梢無気肺を伴い，内部に低吸収域を伴う造影不均一

入院後経過（図 3）：入院後に気管支鏡検査を行い左下な腫瘤を認めた．2 cm 大の同側縦隔リンパ節腫脹を認め

葉の組織生検を行い（図 4），肺腺癌［cT2bN2M1b（骨た．

転移）stage IV］EGFR 遺伝子変異陽性（exon 21 L858R）

10

図3

日呼吸誌

6（1），2017

本症例の臨床経過．

月 24 日よりエルロチニブ（erlotinib）150 mg/日を開始
した．Grade 1 の皮膚障害を認めたが，外用薬にて改善した．9 月 13 日の効果判定単純 CT では腫瘍は 32％縮小した．全身状態は PS 1 へと改善し，肺癌は縮小した状態を保っていたが，2012 年 5 月 23 日の効果判定造影 CTで左鎖骨下リンパ節および大動脈弓リンパ節の増大を認めたことから progressive disease（PD）と判定し erlotinib を中止した．無増悪生存期間は 11ヶ月であった．
図 4 経気管支肺生検標本の hematoxylin-eosin 染色所見
（lt B9）．小胞巣状構造を呈する異型細胞を少数認め，また Alcian Blue 染色陽性，TTF-1 弱陽性，p63 陽性，
EGFR 遺伝子変異 exon 21 L858R が陽性であった．免
疫染色では IGF-1R の発現は陰性であった．

同年 6 月より嗄声，左前胸部痛が出現し，右内・外側広筋に 3.5 cm 大の腫瘤を認めた．PS は良好なことからカルボプラチン［carboplatin（CBDCA）：AUC 5］＋ペメトレキセド［pemetrexed（PEM）：500 mg/m2］を施行
し，Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST）基準にて stable disease（SD）であったが 2 コー
ス後の食欲不振が継続したため PEM 単剤へ変更した．と診断した．また特異的な外貌，血清 GH，IGF-1 高値，12 月の効果判定造影 CT では原発巣の増大や肺内多発転糖負荷試験で正常域への GH 抑制を認めないこと，下垂移，右大腿部の腫瘤の増大を認め PD となったため本人

体腺腫の存在より先端巨大症合併と診断した．高齢でと相談し best supportive care の方針とした．

performance status（PS）3 であったが，肺癌に対して先端巨大症については下垂体腺腫による視交叉圧迫とは EGFR 遺伝子変異陽性で EGFR-TKI の治療効果が望それに伴う視野障害を認めたことから手術が第一選択でめたことより 2011 年 6 月 28 日よりゲフィチニブ（gefi-あったが，肺癌の予後および本人の意向を考慮し，erlo-tinib）250 mg/日で治療を開始した．さらに L2 腰椎転移

tinib 内服と併用してオクトレオチド酢酸塩（octreotideに伴う脊髄神経圧迫により右下肢しびれの症状と疼痛がacetate）徐放性製剤による治療を行う方針とした．肺癌著しかったため，腰椎に対し緩和照射 30 Gy/10 Fr をの病勢コントロールがついた 2011 年 9 月よりオクトレオ行った ．その後 geﬁtinib の治療開始後 17 日目に grade

チド酢酸塩徐放性製剤筋肉注射（20 mg/month）を開始

3 の肝機能障害が出現し隔日投与に変更したが，改善がした．2012 年 4 月には GH 6.31 ng/ml，IGF-1 210 ng/ml

なく 7 月 20 日に中止した．その後，肝機能が改善し，8まで低下し，同年 5 月の頭部造影 MRI でも下垂体腺腫は8）

先端巨大症に肺癌を合併した 1 例

1144 mm から 35 mm へと縮小していた．2012 年 12 月までとも考えられた．しかし本症例では EGFR-TKI 導入と治療を継続し，同月の頭部造影 MRI 検査でも下垂体腺腫

同時に先端巨大症の治療としてオクトレオチド酢酸塩徐は 35 mm 大と増悪なく経過した．

放性製剤を併用したところ，EGFR-TKI の無増悪生存期

考間は 11ヶ月と過去の報告14）と比較しても遜色なかった．

察

オクトレオチド酢酸塩徐放性製剤の作用により下垂体腺先端巨大症に合併する悪性腫瘍として大腸癌，甲状腺腫細胞からの GH 産生が抑制され，結果的に血清 IGF-1癌，乳癌，前立腺癌の頻度が多いと報告されている ．

が改善し無増悪生存期間の延長に寄与した可能性が考えLoeper らは先端巨大症患者の 9.1％に癌患者を認め，肺られた．

1）
2）

癌は 1.0％と報告しているが ，本症例のような EGFR 陽

今回，先端巨大症に EGFR 遺伝子変異陽性肺癌を合併性肺癌の合併に関しては 2015 年 1 月の時点で医学中央雑した貴重な 1 例を経験した．このような症例には EGFR-誌，PubMed を検索したかぎりでは報告されていない．

TKI とオクトレオチド酢酸塩徐放性製剤の併用が有効

先端巨大症における腫瘍発生の機序として，GH の過剰である可能性があるが，さらなる研究が必要である．

6）分泌により増産された IGF-1 の関与が示唆されている．

3）
4）

IGF-1 は GH による刺激を受け，主に肝臓で生産される本論文の主旨は第 69 回日本呼吸器学会九州地方会（2012 年11 月，福岡）にて発表した．

ポリペプチドであり，細胞における DNA 合成などに関わっている．この IGF-1 が膜貫通型チロシンキナーゼ受容体である IGF-1R に結合すると，チロシン残基の自己著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

リン酸化が起き IGF-1R が活性化される．IGF-1R 下流の引用文献

RAS‑RAF‑mitogen-activated protein kinase（MAPK）
や phophoiositol-3-kinase（PI3K）‑AKT の経路への増殖シグナルが開始され，癌細胞の増殖，血管新生，アポトー
シス抑制が誘導され，これらが発癌のリスクに関与して

1）Jenkins PJ, et al. Clinical perspective acromegalyand cancer: a problem. J Clin Endocrinol Metab
2001; 86: 2935‑41.

いると考えられている5）．Burroghs らも血清 IGF-1 高値

2）Orme SM, et al. Mortality and cancer incidence inが肺癌や消化器癌などの癌発生における危険因子と報告

acromegaly: a retrospective cohort study. J Clin En-している ．本症例では，病歴や過去のスナップ写真に9）より先端巨大症の発症は 10 年以上前と推定され，長期にわたる GH および IGF-1 の過剰分泌が重複癌発症の危険因子となっていた可能性がある．しかし EGFR 遺伝子変異陽性肺癌の発症と GH，IGF-1 の関連性は現段階で明確ではなく今後の研究が待たれるところである．
EGFR-TKI の耐性化機序には T790M 変異，MET 遺伝
子増幅の頻度が高いが10）11），これら遺伝子の点突然変異に加えて IGF-1R の活性化が関与することが近年報告された12）．Morgillo らはヒト非小細胞肺癌細胞株に EGFR-docrinol Metab 1998; 83: 2730‑4.
3）Melmed S, et al. Acromegaly and cancer: not aproblem? J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 2929‑34.
4）Jenkins PJ, et al. Insulin-like growth factor I andthe development of colorectal neoplasia in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3218‑21.
5）Samani AA, et al. The role of the IGF system incancer growth and metastasis: overview and recent
insights. Endocr Rev 2007; 28: 20‑47.
6）Loeper S, et al. Acromegaly: re-thinking the cancer
risk. Rev Endocr Metab Disord 2008; 9: 41‑58.

TKI を 用 い る と，EGFR 系 経 路 が 阻 害 さ れ る 一 方 で7）Masago K, et al. Clinical signiﬁcance of epidermal

EGFR と同様の増殖因子受容体である IGF-1R の高発現

growth factor receptor mutations and insulin-likeやリン酸化が起き，IGF-1R 下流の増殖シグナルが生じ，growth factor 1 and its binding protein 3 in ad-

これらが EGFR-TKI 耐性化の獲得機序の一つであると報告した ．また IGF-1R 阻害剤による EGFR-TKI 耐性
12）化の抑制や13），治療前の IGF-1 高値や腫瘍組織の IGF-1Rの高発現が EGFR-TKI 耐性の予測因子となることも報
告されており7），EGFR-TKI の耐性化獲得と IGF-1/IGF1R は関連があることが示唆される．
本症例では TBLB で採取した肺腫瘍組織におけるIGF-1R の発現を免疫組織染色で確認したところ陰性であったが，EGFR-TKI 導入前の血清 IGF-1 が高値であったことを考慮すると，早期に EGFR-TKI が耐性化するこvanced non-squamous non-small cell lung cancer.
Oncol Rep 2011; 26: 795‑803.
8）日本肺癌学会．肺癌診療ガイドライン．2011; 4‑11.
9）Burroghs KD, et al. Insulin-like growth factor-1: akey regulator of human cancer risk? J Natl Cancer
Inst 1999; 91: 579‑81.
10）Sequist LV, et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR
inhibitors. Sci Transl Med 2011; 3: 75ra26.
11）Kobayashi S, et al. EGFR mutation and resistance12日呼吸誌

6（1），2017of non-small-cell lung cancer to geﬁtinib. N Engl J

tor inhibition overcomes geﬁtinib resistance in mu-Med 2005; 352: 786‑92.

cinous lung adenocarcinoma. J Pathol 2011; 225: 83‑12）Morgillo F, et al. Implication of the insulin-like95.

growth factor-1R pathway in the resistance of non-14）Morita S, et al. Combined survival analysis of pro-small cell lung cancer cells to treatment with geﬁ-spective clinical trials of geﬁtinib for non-small cell

tinib. Clin Cancer Res 2007; 13: 2795‑803.

lung cancer with EGFR mutations. Clin Cancer Res13）Hurbin A, et al. Insulin-like growth factor-1 recep-

2009; 15: 4493‑8.

Abstract

A case of EGFR mutation-positive gene lung cancer with acromegaly
Masako Omori-Arimura a, Tomonobu Kawaguchi a, Kayo Ijichi b,
Yutaka Nakashima c, Hitoshi Tsugu d and Miiru Izumi a, ea

Department of Respiratory Medicine, Fukuoka Red Cross Hospitalb
Department of Respiratory Medicine, Kyushu Universityc
Department of Pathology, Fukuoka Red Cross HospitaldDepartment of Neurosurgery, Fukuoka Red Cross HospitaleDepartment of Respiratory Medicine, Omuta Hospital

A 78-year-old man had an acromegalic face since 2000. He visited his primary care doctor in 2011 with complaints of back pain and numbness in his lower right extremity. Lung cancer was suggested by lumbar MRI revealing a metastatic bone tumor and a chest computed tomography scan revealing a tumor mass in his left lowerlobe. A diagnosis of epithelial growth factor receptor（EGFR）mutation-positive lung adenocarcinoma（cT2bN2M1b, stage IV）and acromegaly was made at our hospital. Octreotide acetate was prescribed along with EGFR-TKIs after 2 months of initial treatment. The lung tumor size decreased up to 32％ after initiating therapy,
and progression-free survival lasted for 11 months after starting initial treatment.