エーザイの主要開発品
現況と今後の見通し
２００６年９月７日
エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
社長 吉松賢太郎
1将来見通しに関する注意事項•

本発表において提供される資料ならびに情報は、いわゆる「見通し情報」（forwardlooking statements）を含みます。これらの文言は、現在における見込み、予測、リスクを伴う想定、実質的にこれらの文言とは異なる現実的な結論、結果を招き得る不確実性に基づくものです。

• それらリスクや不確実性には、一般的な業界ならびに市場の状況、金利、通貨為替変動といった一般的な国内および国際的な経済状況が含まれます。リスクや不確実性は、特に製品に関連した見通し情報に存在します。製品のリスク、不確実性には、技術的進歩、特許の競合他社による獲得、臨床試験の完了、製品の安全性ならびに効果に関するクレームや懸念、規制機関による承認取得、国内外の保健関連改革、マネジドケア、健康管理コスト抑制への傾向、国内外の事業に影響を与える政府の法規制など、新製品開発に付随する課題などが含まれますが、これらに限定されるものではありません。
• また、承認済み製品に関しては、製造およびマーケティングのリスクがあり、需要を満たす製造能力を構築する能力を欠く状況、原材料の入手困難、市場の受容が得られない場合などが含まれますが、これに限定されるものではありません。
• 新しい情報、将来の出来事もしくはその他の事項より、見通し情報に更新もしくは改正が望ましい場合であっても、それを行う意図を有するものではなく、義務を負うものではありません。
2

エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社について
研究開発に関する考え方
主な開発品
ＡＭＰＡ受容体阻害剤 E2007
エンドトキシン拮抗剤 E5564
γ-セクレターゼモジュレーター E2012
微小管伸張阻害剤 E7389
がん領域のフランチャイズ化に向けて3エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社について4エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社• 重要な知的資産であるInternational Project Team （テーマごとに編成）の円滑なる進行を目指す個別管理• 各研究開発ネットワークのマネジメントの独立性を維持しつつ、Eisai Ｒ＆Ｄとしての目標、方向性、タイムライン等の統一された意思決定とタイムリーな行動
Board of Directors• 各機能におけるグローバルな一体化・強化ならびにリーダーシップの確立

ChairmanPresident
VP: Global Clinical• 研究開発力向上に向け、統一された意思の下での2,000億円レベルの VP: Strategy/Planning
VP: Global Regulatory
研究開発資源の配分と-omics、再生医療、バイオインフォマティクス (VP: Vice President)などの新規技術への積極投資の実行
International Project Teams (VP: Project Management

VP: Global Clinical
VP: Global Clinical- Japan
VP: Japan Research
VP: US Research
VP: Europe Research
VP: Global Safety Officer
VP: Marketing
IPTs )

5

研究開発戦略
変革するサイエンス＆テクノロジーの進展を先取し、グローバルに統合された探索研究、開発研究、臨床研究、申請を実行し、フランチャイズ領域を中心にファースト イン クラス、ベスト イン クラスを計画どおりに創出する
6

フランチャイズ領域
アンメットメディカルニーズの拡大する
次の２領域とし、７５％のＲ＆Ｄ資源を投入する

Integrative Neuroscience領域
脳科学、神経内科学、精神医学

Integrative Oncology領域
腫瘍治療学、腫瘍治療支援分野
7

研究開発全体のグローバル編成
筑波研究所
（日本）
ボストン研究所
ＲＴＰ（米国）
カン研究所 ロンドン研究所
（英国）
（日本）

Eisai Global Clinical Development（米国、欧州、日本、アジア）

薬制

エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
プロジェクトマネジメントと資源配分

Translational
Area
Basic Science &Technology

全てのレベルへの –omics技術の適用とバイオインフォマティクスによる情報の共有化
8Translational Researchの重要性
基礎研究成果の創薬研究へのtranslational research

BasicResearchPrototype
Design orDiscovery

臨床からのフィードバック

FDA filing
Preclinical
Clinical Development
Approval/Development
LaunchPh.1 Ph.2
Ph.3

創薬研究からのフィードバック

非臨床研究の臨床研究へのtranslational research9効率的で確度の高い研究開発Translational Research
臨床

非臨床
Ｅｎｄｐｏｉｎｔ 病態モデル

Ｅｎｄｐｏｉｎｔ Ｐｈ II & III

Biomarker
PK-PD

Biomarker Ｐｈ I
PK-PD

有効性

ＰＫ

ＰＫ, TK

体内動態
Biomarker

Biomarker

毒性変化

副作用

安全性10Ｅ２００７
AMPA受容体拮抗剤
ＡＭＰＡ受容体：α-amino-3-hydroxy-5-methyl4-isoxazolepropionic acid受容体
興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸刺激により神経毒性が誘導される。

11

Ｅ２００７:AMPA受容体拮抗剤の発見の経緯
AMPA受容体拮抗剤が実験的アレルギー性脳炎に有効

Nature Medicine 6, 62, 2000

E2007の実験的アレルギー性脳炎に対する効果
VehicleINF-ßE2007 10mg/kg
E2007 + INF-ß

Disease Score

3

Treatment regime
Day 02
Rats immunised
MBP/CFA

17 dpi 10 dpi

DiseaseTreatment

E2007 (1xdaily p.o.)

16 dpi 18 dpiExpt.
ends

IFN-ß (1xdaily s.c.)002468101214

Day Post Immunization

161812

E2007の特徴
パーキンソン病モデルラットにおけるE2007の Wearing Off 現象改善効果
Day 1

進行期パーキンソン病

Plasma L-DOPA concentration

50Dyskinesia

E2007 (mg/kg, p.o.)
L-DOPA (25mg/kg, i.p.)

Therapeutic Window

Wearing Off
on-timeParkinsonism

00Time40

L-DOPA (25mg/kg, i.p.)

13

今後の計画• パーキンソン病– ２００７年度申請予定– 欧州フェーズⅢ試験実施中
ＦＤＡとのEnd-of-Phase IIミーティング終了
米国でもフェーズⅢを開始予定• 片頭痛予防– フェーズⅡｂ進行中– ２００６年度中のＰＯＣ確認予定• てんかん– フェーズⅡｂ進行中– ２００６年度中のＰＯＣ確認予定• 多発性硬化症– フェーズⅡｂ試験計画中• 国内開発– フェーズⅠ進行中

14

Ｅ５５６４
エンドトキシン拮抗剤

15

ＴＬＲ４シグナルパスウェイにおける
Ｅ５５６４の作用機序
エンドトキシン
H 3 COE5564

ＬｉｐｉｄＡ

O(NaO)2 OPO

OO
HONH
OO

OPO(ONa)2NHOOO

H 3 CO

補助因子

TLR4

細胞膜
重症敗血症

細胞内シグナル伝達
転写因子

NFkＢ
転写核DNA

炎症性サイトカイン
TNF, IL-1 など
16

今後の計画• Ｅ５５６４：エンドトキシン拮抗剤（２００９年度申請予定）– 重症敗血症を対象とした米国フェーズⅢ試験の投与開始– 米州、欧州、日本、アジア、オセアニア等、約２５０施設で順次開始予定– 日本人を対象とするフェーズⅠ試験を開始予定– ２００９年度に、日米欧３極にて同時申請をめざす

17Ｅ２０１２
新規γ-セクレターゼモジュレーター

18

アルツハイマー病の病態改善薬創出を目指した多面的な取り組み
アミロイド 前駆体タンパク質

β siteγ siteβ-セクレターゼ
Aβ産生抑制γ-セクレターゼ

神経細胞死阻害Αβエンドペプチダーゼ

Aβ分解促進プロトフィブリル

神経細胞死

老人斑

分解産物

Aβ免疫療法19

E2012
新規γ-セクレターゼモジュレーター
アルツハイマー病の原因とされているAβ40とAβ42の産生に携わるγ-セクレターゼの機能を修飾する
アミロイド前駆体蛋白E2012

アミロイドβペプチド（Aβ40, 42）

機能修飾
β-セクレターゼ
内腔

γ-セクレターゼ
Aβ凝集

細胞質

神経細胞障害・細胞死- エーザイのオリジナルリード化合物より創出された- in vivoモデルでAβ40と Aβ42の産生を抑制した
20

“モジュレーター”と“インヒビター”の相違点“モジュレーター”は“インヒビター”が課題としている
Notchプロセッシングを抑制せず、正常な細胞の分化に影響を与えない

Notch

Notch
内腔

細胞間相互作用Notch
細胞外ドメイン

細胞質

Notch

γ-セクレターゼ阻害する

インヒビターγ-セクレターゼ

細胞内ドメイン

Notchシグナルには影響無し

モジュレーター
正常な細胞分化シグナル21

アルツハイマー型認知症へのアプローチ
認知機能改善疾患関連遺伝子
再生医療技術

疾患修飾

コリン仮説
主要仮説

治療のアプローチ

コリン作動性
神経機能不全 Æ
認知機能不全アミロイドカスケード仮説
ベータアミロイド沈着 Æ 神経細胞死化合物

免疫療法

E2012

BioArctic社

AChE阻害剤

ガンマセクレターゼ
ﾓｼﾞｭﾚｰﾀｰ

ムスカリンアゴニスト

ベータセクレターゼ阻害剤

抗アークティック変異
アミロイドモノクローナル抗体に関わる提携

アリセプト®

ニコチン酸アゴニスト

ガンマセクレターゼ阻害剤
エンドペプチダーゼ活性化剤
アミロイド重合阻害剤
神経保護剤

疾患関連
遺伝子探索・ES細胞関連技術

TorreyPines社
AD関連遺伝子探索に関わる提携

ベータアミロイドへの体液性免疫

DNAVEC社
アミロイド産生遺伝子
ワクチンに関わる提携

22

Ｅ７３８９微小管伸長阻害剤

23

Ｅ７３８９ 微小管伸長阻害剤
MeH
H

OO

O
H

O

H

MeOMeOHHHHOOOHOHOH

HOO

O

MeMeHOO

Halichondrin Bzzzzzzz

O

O

H
O

H2NH
H

1313534• HOMs

OO

O

O 27O
Me

23

E7389

O

H

O
O

H
7O

10O
O

1413

H

19

米国ＮＣＩ は海洋天然物のハリコンドリンＢが優れた抗腫瘍効果を有することを報告
ボストン研究所がファーマコフォア（活性構造）を同定
Ｅ７３８９は完全合成品
他の抗チューブリン薬剤（タキサン、 ビンカアルカロイドなど）とは異なるユニークなチューブリンへの作用を有する
種々のヒトがん移植モデルで優れた腫瘍縮小効果 （Ｈ５２２ 肺がん、ＭＤＡ-ＭＢ-４３５ 乳がん、ＯＶＣＡＲ-３ 卵巣がん、ＬＯＸ メラノーマ）タキサン感受性株に対してタキサンより優れた効果
タキサン耐性株にも有効24タキソールとＥ７３８９の相反する作用機序
紡錘体微小管動態
タキソールは紡錘体の微小管重合を高める

E7389は紡錘体の微小管短縮を誘発する

微小管：緑色部分
染色体：青色部分25

有糸分裂時の微小管動態に及ぼすE７３８９の作用*E7389が作用
1

1. E7389が微小管の成長を抑制する
2. E7389がチューブリンを重合させる
3. E7389は微小管の短縮には作用しない

チューブリンの重合

微小管伸張

E7389が作用
2

紡錘体の極

微小管短縮

3

チューブリンの脱重合

微小管形成に関与しない
チューブリンの重合

E7389はここには作用しない* Jordan MA et al., (2005) Mol. Cancer Ther. 4:1086-1095

26

今後の計画• Ｅ７３８９：微小管伸張阻害剤（２００６年度サブパートＨ申請予定）– 乳がん３ｒｄライン、サブパートＨ用試験進行中– 乳がん２ｎｄライン、フェーズⅢ試験開始– 前立腺がんフェーズⅡＰＯＣ試験進行中– 国内フェーズⅠ試験開始

27

がん領域のフランチャイズ化に向けて28

抗がん剤領域参入にあたって・ プロジェクトでの検討（１９８６年）
・ 研究グループ発足後に方針の再検討（１９８７年）⇒以下の３点を目標として化合物の創出を行う。
- 新規作用機序- 新規骨格- in vivoでの優れた抗腫瘍効果

29エーザイでの抗がん剤創薬研究方針
１．先行他社のノウハウが蓄積している既存のクラスのアナログ研究は行わない
2. 自社研究の優位性を確保できるものを狙う
3. 生存率・生存期間の向上が最終目標であることを研究着手時から念頭においたテーマ設定
４．テーマの特徴・狙い目に対応した動物モデルでのエンドポイントおよび効果基準の設定
30

抗がん剤パイプライン
１．E7010－スルホンアミド系チューブリン重合阻害剤(1987)
２．トポイソメラーゼII阻害剤(1991)
３．がん遺伝子産物rasのfarnesyl化阻害剤(1991)
４．E7070－G1期を標的とするスルホンアミド系抗がん剤(1992)
５．E7820－血管新生阻害剤(1992)
６．E7389－ハリコンドリンタイプ微小管伸長阻害剤(1992)
７．E6020－ワクチンアジュバント（1997）
８．E7974－ヘミアステリンタイプ微小管重合阻害剤（1998）
８．E7080－Multi-kinase阻害血管新生阻害剤(1999)
９．E7107－発酵産物プラジエノライド誘導体(2000）
10．Exxxx－分子標的治療剤（2002）
11．Exxxx－分子標的治療剤（2003）31

Ｅ７０７０Ｇ１期標的剤-細胞周期のＧＩ期に作用するという新規メカニズムにより、既存の抗がん剤と異なる抗腫瘍スペクトルを示す。
-イリノテカンとの併用により相乗的な抗腫瘍効果を示す。
併用機序として、イリノテカン投与で代償的に上昇するﾄﾎﾟｲｿﾒﾗｰｾﾞIIの発現上昇をE7070が抑制することによる。
<イリノテカンとの併用試験>
小細胞肺がん、膵がん : 投与法の変更を検討中 (フェーズⅠ, 米国)<単剤試験>
胃がん (フェーズⅡ, 日本) : 実施中
32

Ｅ7820経口血管新生阻害剤
血管内皮細胞の管腔形成および増殖を阻害する。
z管腔抑制作用はインテグリンα２の発現抑制に基づく。
zＶＥＧＦおよびＦＧＦで誘導される血管新生をともに阻害する。
z ヒト膵がん、乳がん、大腸がん、腎がん移植モデルで増殖抑制効果z

ヒト乳がん移植モデルで転移抑制効果
z抗ＶＥＧＦ抗体、ＥＧＦＲ Ｋｉｎａｓｅ阻害剤との併用効果z

現状: 米国でフェーズⅠ実施中
長期のStable Disease症例
今後の計画: フェーズⅠb 併用試験を計画中
33

Ｅ７０８０経口血管新生阻害剤
・VEGFR2：KDRのみならず全てのVEGFレセプターファミリー（VEGFR1：Flt-1、VEGFR3：Flt-４）に対しても阻害作用を有する
・VEGFRファミリーに加えて、血管新生に関与する他の分子（FGFR１、PDGFRｂ）に対しても阻害作用を有する
・c-Kitに対しても阻害作用を有し、SCF依存性の小細胞肺がんの増殖を抑制する。
・ヒト大腸がん、膵がん、非小細胞肺がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、小細胞肺がんなどの移植モデルで増殖抑制効果を示し、一部のモデルでは腫瘍縮小効
果も見られた。
• 現状: フェーズⅠ
日米欧で 実施中
血管新生に関わるBiomarkersの検討• 今後の計画:
フェーズⅡ単剤試験 、フェーズⅠｂ 併用試験を開始予定
34

Ｅ７９７４
ヘミアステリンタイプチューブリン重合阻害剤
・ヘミアステリン（海洋生物由来）の合成誘導体
・既存のチューブリン重合阻害剤と異なり、チューブリンのα/βの両サブユニットに結合する・多剤耐性がんにも有効なチューブリン結合性薬剤
・現状
米国でフェーズⅠを実施中
・今後の計画フェーズⅡ単剤試験、 フェーズ Ⅰb 併用試験を計画

35

Ｅ７１０７
プラジエノライド誘導体
マルチ遺伝子発現モジュレーター
• 既存抗がん剤と異なる抗腫瘍スペクトル• ヌードマウス移植ヒト癌モデルで最強の腫瘍縮小効
果ならびに治癒効果• 複数の遺伝子発現を抑制するとともに、特定のタンパクのm-RNAのスプライシング異常を引き起こす。

36

細胞周期関連タンパクと感受性
cell lines

pRB

p16

BSY-1MDA-MB468
LC-6-JCKOVCAR3
NCI-H146
NCI-H69
NCI-H526
PC-3
FaDu
WiDr
HBC4
Lu99
NCI-H510
NCI-H596
KPL-4
SK-OV-3
DU145
MDA-MB435
HT-29
SW620
NCI-H460
KM12
NCI-H522
DLD-1
Calu-1

－－－
（＋）
（±）
（++）
（＋）
++
＋＋－*
+++
（＋）
－＋+++
－+++
＋+++
+++
++
＋++
＋+++
++
+++
+++
+++
+++
+++
－－－－－
+++
+++
－－－++
－－－－－－－

cyclin E cyclin D1
+++
+++
+++
+++
+++
±＋++
±+++
＋＋±＋+++＋+++++++＋＋＋＋+++＋++

+++
++
+++
±±±
+++
+++
+++
++
±±＋
+++
+++
++
+++
±++
±++
+++
+++
++

T/C%
00001112345810182327282828283334424755

最も感受性の高い５つの腫瘍株を
ｐRB loss & Cyclin E highという指標を用いて他の20株と見分けられる(P=0.0001)

pRB function are thought to be lost－*pRB are thought to be functional from the data of in vitro analysis

p16 cyclin E cyclin D1 are highly expressed37がん領域フランチャイズ化に向けての取り組み
・自社品の臨床開発の着実な推進
・上市品の製品買収
・抗体医薬のインライセンス
・抗体医薬研究のインフラ整備・オンコロジービジネスユニットの設立

38