日腎会誌 2015；57（4）：766 773．

特集：遺伝性腎疾患

尿酸代謝異常Disturbance of uric acid metabolism
大内基司

大谷直由

安西尚彦

Motoshi OUCHI, Naoyuki OTANI, and Naohiko ANZAI

要

旨または分泌亢進による尿酸の排泄亢進に起因する尿酸輸送体病であり，血清尿酸値低下と尿中尿酸排泄率増加を特徴

近年の遺伝子研究には目覚ましい進展がみられ，ゲノムとする。このように遺伝性腎疾患における尿酸代謝に関し科学により研究全体の後押しが認められる。ある特定の疾ても，既知のそれぞれの先天異常やプリン代謝異常に加え患だけでなく生活習慣病をはじめとする多くの疾患において，トランスポーター遺伝子異常に起因する病態が見出さて，病態に対し全ゲノム関連解析の導入がなされている。

れつつある現状である。

家族性若年性高尿酸血症性腎症は，尿酸排泄低下型高尿酸血症，尿濃縮能障害，間質性腎症，さらには末期腎不全へ

はじめにの進展を特徴とする常染色体優性遺伝性疾患である。この疾患の原因遺伝子として uromodulin 遺伝子が同定されて高尿酸血症は，古くは痛風関節炎，痛風腎など尿酸塩沈いる。また，チャネルやトランスポーターの遺伝子異常が着として知られる。現在，高尿酸血症が高血圧のリスクに種々の疾患の原因となることが明らかにされてきている。

なることや，尿酸低下療法が心血管イベントを抑制したこ

トランスポーターはチャネルとは異なり輸送基質として，とが報告されており，尿酸が心血管イベントの独立したリ

内因性物質だけでなく薬物や環境化学物質を含む多くの外スクになる可能性は高いと考えられている1）。尿酸代謝に因性物質も認識する。

おいて，尿酸の基となるものにプリン体があり，その代謝

生活習慣病にも関与する尿酸は，心血管イベントの独立に関しては種差によって異なる。ヒトではプリン体からのしたリスクになる可能性が高いと考えられている。尿酸代

最終代謝産物が尿酸になる。主に腎臓から尿中排泄される謝に関しては種差によって異なり，ヒトではプリン体からことは周知の事実であり，尿酸排泄の 2/3 を腎臓が占め，の最終代謝産物が尿酸になる。主に尿酸排泄の 2/3 を腎臓

残り 1/3 は腸管から排出される。いまだ腎での尿酸輸送にが占め，残り 1/3 は腸管から排出される。排泄だけでなく，関しては不明な部分も多く，分子機序解明は進行中である

尿酸輸送として尿酸トランスポーターは働いており，血清が，さらに近年は残りの消化管での輸送にも注目されてい尿酸値と相関を示す遺伝子や尿酸トランスポーターも特定る。

されてきている。腎近位尿細管で尿酸再吸収に働くトラン

一歩離れて考えてみると，近年の遺伝子研究の進展は目

スポーターに，urate transporter（URAT）
1，glucose trans-

覚ましく，「ゲノム科学」により研究全体の後押しがみられ

porter（GLUT）9/URATv1 がある。通常，腎性低尿酸血症ている。その研究には新しい技術の進歩があり，疾患の病は URAT1 遺伝子異常によるものを 1 型，
GLUT9/URATv1

因について遺伝子レベルで解明されつつあり，原因遺伝子

遺伝子異常によるものを 2 型と分類する。この疾病患者が解析がなされている。生活習慣病をはじめとする多くの疾

運動後に急性腎不全を起こしやすいことは腎分野でよく知患において，病態に対し全ゲノム関連解析（genome-wide

られ，腎性低尿酸血症は腎臓における尿酸再吸収の低下，

association study：GWAS）が導入され行われている。尿酸
トランスポーターに関しても Enomoto，Endou らにより

獨協医科大学医学部薬理学

有 機 イ オ ン ト ラ ン ス ポ ー タ ー フ ァ ミ リ ー で あ る urate

大内基司

他2名

767

リボース-5-リン酸⊖⊖

PRPP合成酵素
PRPP
⊖

ATP

ADP

APRT

⊖

ATase

AMP

IMP

アデノシン

イノシン

アデニン

ヒポキサンチン

PRPP

GMP

HPRT

グアノシン

グアニン

PRPP PRPP

XDH

GDP

GTP

プリン
ヌクレオチドプリン
ヌクレオシド
プリン
塩基

キサンチン
XDH
尿酸

de novo経路
サルベージ経路
分解・異化経路

図 1 プリンヌクレオチドの代謝
PRPP：ホスホリボシルピロリン酸，ATase：アミドホスホリポシルトランスフェラーゼ，IMP：イノシン
酸，HPRT：ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ，APRT：アデニンホスホリボシルトラン
スフェラーゼ，XDH：キサンチン脱水素酵素，⊖：フィードバック阻害 （文献 4 より引用，一部改変）

transporter（URAT）
1（solute carrier［SLC］
22A12）が腎尿
2）またはデオキシリボース，およびリン酸にて構成される。

細管における尿酸再吸収のトランスポーター との最初の核酸の主要成分であるプリン，ピリミジンは多彩な生理機

同定後も，GWAS によって血清尿酸値と相関を示す遺伝子能に関与している4）。プリン塩基はプリン体とも呼ばれ，や尿酸トランスポーターが特定されている。

プリン環を基本骨格とする生体物質である。尿酸の基とな

細胞内外の物質の輸送に関与するものにチャネルとトラるプリン体の供給源は 7 〜 8 割を占める内因性プリンと残ンスポーターがあり，トランスポーターはチャネルとは異りの食餌性プリンであり，1 日総量 700mg が産生されていなり，輸送基質として内因性物質だけでなく薬物や環境化る。内因性プリンはヒポキサンチン→キサンチン→尿酸へ

学物質を含む多くの外因性物質も認識する。この多選択性と代謝されることで供給される（図 1）。

3）もトランスポーターの特徴と言える 。近年，チャネルやヒトおよび霊長類で食餌から摂取されるプリン体は, 体

トランスポーターの遺伝子異常が種々の疾患の原因となる内で最終的に尿酸へ代謝され尿酸プールを増大させるとさことが明らかにされてきている。遺伝性腎疾患における尿れ，ヒトの尿酸体内プールは 1,200mg とされる。このよ酸代謝に関しても，既知のそれぞれの先天異常やプリン代

うな背景基盤により，またプリン体が痛風発作の痛みを延謝異常に加えて，トランスポーター遺伝子異常に起因する長させると考えられるため 5），食餌に関して「高尿酸血症・病態が見出されつつある。本稿では遺伝子異常にかかわる痛風の治療ガイドライン」6）にプリン体の摂取制限が記さ

トランスポーターを中心に概説したい。

れていると思われる。痛風，高尿酸血症の発症は，過食，過飲（特に酒類でプリン体負荷はビールにおいて顕著にみ核酸関連物質，尿酸について

られ）7）など食生活と密接な関係があり，これは他書を参考とされたい。多くの哺乳類が，尿酸を尿酸オキシダーゼで核酸は多数のヌクレオチドが重合して形成され，そのヌあるウリカーゼにより水溶性アラントインへ分解し，体外クレオチドはプリン塩基またはピリミジン塩基，リボースへ排出する。多くの動物種では「アラントインが最終代謝

尿酸代謝異常768

表1

先天性プリン代謝異常症

1．高尿酸血症
a．PRPP 合成酵素活性亢進症
b.HGPRT 欠損症
c.APRT 欠損症
その他
2．低尿酸血症
a．キサンチン尿症
b．PNP 欠損症
その他
PRPP：ホスホリボシルピロリン酸，HGPRT：キサンチン-グ
アニンホスホリボシルトランスフェラーゼ，APRT：アデニン
ホスホリボシルトランスフェラーゼ，PNP：プリンヌクレオシ
ドホスホリラーゼ（文献 8 より引用，改変）

2. ピリミジン代謝
ピリミジン塩基は核酸の構成要素のうちピリミジン核を基本骨格とする塩基性物質であり，シトシン，チミン，ウラシルに代表される4）。ピリミジンには de novo 生合成系と分解系が存在する。先天性ピリミジン代謝異常症は，この生合成系と分解系に関与する酵素異常の遺伝子疾患である。カルバミルリン酸（CPS）とアスパラギン酸トランスカ
ルバミラーゼ（ATC）はプリン塩基，ピリミジン塩基のいずれによっても阻害されるという特徴を持つ。先天性ピリミジン代謝異常症は，de novo 生合成系と分解系に関与する
酵素異常の遺伝子疾患である。ピリミジン代謝異常症は，
プリン代謝異常症と比較すると特異的症状に乏しく，スクリーニングのためのマーカー物質が存在せず，詳細な検討が困難であった。近年，メタボロームの解析が行われるよ産物」となる。魚類などではアラントインをさらに分解し，うになり，全代謝産物をターゲットに行われている。メタ

水に溶けやすい尿素やアンモニアにして排泄している。しボローム解析は網羅的に探索するのに優れ，この分野でもかし，ヒトおよび霊長類は同酵素が遺伝的に欠落してい期待されており詳細な検討が待たれる。

る，すなわちある意味で欠損動物であるために，アラント
インへの変換が起こらず，水に難溶性の「尿酸が最終代謝産物」となっている。この欠損は，進化の過程で置き去った
代謝経路の一部との考え方もできるであろう。

キサンチン尿症
ヒポキサンチン，キサンチンの両者はプリン体の中間代謝

1．プリン体代謝産物である。ヒトにおいて尿酸の 1/100 以下の濃度であり，プリン体代謝の経路には de novo 経路とサルベージ経路

血清ヒポキサンチン濃度は 0.6 〜 13.9μM，血清キサンチン

がある
（図１）
。phosphoribosyl pyrophosphate（PRPP），

濃度は 0.4 〜 3.1μM 程度とされ，また尿細管管腔内で代謝

グルタンミン，グリシン，アスパラギン酸など比較的低分されているとは考えにくいとされる9）。図 1 の中央に示した子の物質から段階的にプリン環を形成していく過程を de

ように，ヒポキサンチンからキサンチンへ，そしてさらにキ

novo 経路と呼ぶ。これに対し，アデニル酸やグアニル酸な

サンチンから尿酸への反応に関与する酵素にキサンチン脱水

どのヌクレオチドが分解される過程でプリン塩基としてサ素酵素（xanthine dehydrogenase：XDH）がある。キサンチン

ルベージされ，PRPP との反応によって再びヌクレオチド尿症は先天性代謝異常症であり，XDH（タイプⅠ）
またはモリに戻るというサルベージ経路がある。これらの経路に関与

ブデン補酵素硫化酵素（タイプⅡ）の異常により起こる。キサする酵素異常の遺伝子疾患によって，主に尿酸産生過剰にンチン尿症は 1954 年に初めて報告 10）されているが，以前はよる高尿酸血症が起きる。

タイプⅠ・Ⅱの区別はされておらず，認識されていなかった。

プリン代謝にかかわる酵素の異常症で高尿酸血症をきたタイプⅠの XDH が欠損している報告のほうが多く，遺伝性

すのは PRPP 合成酵素活性亢進症と hypoxanthine-gua-

疾患で常染色体劣性遺伝形式をとっている11）。キサンチン尿nine phosphoribosyltransferase（HGPRT）
欠損症である。

症は，ヒポキサンチンからキサンチンへ代謝されないため，

糖原病は糖代謝にかかわる酵素の異常症であるが，エネル

前述のように顕著な低尿酸血症をとる疾患の一つである。キ

ギー供給不全が起こり，ATP の異化が進むことで尿酸産生

サンチン結石による尿路結石が起こるとされているが，わがが過剰になり，そのなかでも特に糖原病Ⅰ，Ⅲ，Ⅴ，Ⅶで国においては尿路結石例の報告は多くはなく11），地中海沿海

起こる8）。プリン代謝にかかわる酵素の異常症で低尿酸血部などでは逆に多く報告12）されており，地域差についての詳症をきたすのは，キサンチン尿症，purine nucleoside

細は不明である。わが国では予後良好な疾患で多くは無症状

phosphorylase（PNP）欠損症，および PRPP 合成酵素活性とされるが，比較的馴染みのある疾患名で尿症と名の付く疾低下症が報告されている。表 1 に代表的なものを記載する。

患でもあり，ここに記載した。

大内基司

表2
報告者
KudoE,etal
KudoE,etal
KudoE,etal
KudoE,etal
NakayamaM,etal
KudoE,etal
藤森 新ほか藤森 新ほか

他2名

769

日本人における FJHN の報告

アミノ酸置換p.Csy52Trp
p.Cys135Ser
p.Csy195Phe
p.Trp202Ser
p.Trp230Arg
p.Pro236Leu
p.Cys287Tyr
p.Cys297Ser

蛋白質ドメインexon（NM_00361.2）
EGFⅠ
3
EGFⅢ
3
－
3
D8C
3
D8C
3
D8C
3
D8C
3
－
4
（文献 19 より引用，一部改変）

能は，水，電解質バランスに何らかの役割があるものと考

家族性若年性高尿酸血症性腎症

えられており，そのほかに尿路感染症，尿路結石防止作用

家族性若年性高尿酸血症性腎症（familial juvenile

が い わ れ て い る も の の 24），いまだ不明な部分が多い。

hyperuricemic nephropathy：FJHN）とは，尿酸排泄低下

FJHN1 型，そのほかにレニン遺伝子による FJHN2，FJHN3型高尿酸血症，尿濃縮能障害，間質性腎症，さらには末期として 2p22.1-p21 に原因遺伝子が推定されている19）。

腎不全への進展を特徴とする常染色体優性遺伝性疾患 13）であり，わが国の研究者がその疾患の解明に大いに貢献している。1960 年に Duncan，Dixon より FJHN に関する家系の報告がなされている 14）。わが国からは 1986 年に辻
15）

らにより

，また 1991 年には Yokota らにより大家系の16）

腎性低尿酸血症
通常，低尿酸血症自体による症状は認めず，腎性低尿酸血症（renal hypouricemia：RHUC）の疾患の認知度はあま。Yokota らの報告にある家系は 6 世代

り高くない現状である。そのなかで，RHUC の患者が運動117 人から成る大家系で，20％（23 人）に痛風性関節炎な後に急性腎不全（acute renal failure with severe loin

いし無症候性高尿酸血症が認められ，腎不全を有する症

pain and patchy renal ischemia after anaerobic exer-

例には必ず痛風あるいは高尿酸血症が認められている。こcise：ALPE）を起こしやすいことは腎分野でよく知られての家系の 10 人がプリン代謝に主要酵素活性が測定され，いる。ALPE は無酸素運動を契機に発症し，従来のミオグ

それは健常人と同レベルであり，FJHN はプリン代謝酵素

ロビン尿性腎不全とは別の疾患とされ，若い男性に多く，異常によるものではないと推測された。Kamatani らは

Ishikawa らによって提唱されている概念である 25, 26）。まFJHN を対象に，343 のマイクロサテライトマーカーによるた，運動後数時間してから発症する急激な腰背部痛，嘔報告がなされたX 染色体以外の全ゲノム連鎖解析を世界で初めて行い

17），

気・嘔吐が特徴である。腎機能悪化は一過性のことが多く

原因遺伝子が 16p11-13 に存在することを推定した。その改善をみることが多いが，透析が必要となる例もある。

後 2002 年 Hart らによって，FJHN の原因遺伝子として

RHUC 患者では，そうでない人に比べ ALPE を 50 倍発症

18）uromodulin（UMOD）が同定された。わが国の FJHN においても，Kudo ら，Nakayama ら，藤森らによって，
19）

UMOD の変異が確認されている （表 2）。
UMOD 蛋白は 1985 年に妊婦の尿中から分離された免疫20）

しやすいとされる27）。
RHUC は，腎臓における尿酸再吸収の低下，または分泌亢進による尿酸の排泄亢進に起因する尿酸輸送体病であり，血清尿酸値低下と尿中尿酸排泄率増加を特徴とすると。本蛋白質は 1895 年にされる。尿酸を運搬するこの尿酸輸送体は「トランスポーMorner から報告された蛋白質 21），1950 年に Tamm とター」の一つであり，膜輸送の蛋白質である。細胞膜は脂質

Horsfall により Tamm-Horsfall protein
（THP）
と命名され

二重層となっており，脂溶性物質は単純拡散によって膜通尿中に最も多く排泄される糖蛋白質として知られる

過できるのに対し，水溶性物質は透過できず，特別な通路抑制活性を持つ糖蛋白質である

THP

22）

と，UMOD 蛋白が同じ遺伝子の産物であると証明が必要となる。これが膜輸送蛋白質の一つのトランスポー。UMOD 蛋白は腎臓特異的に発現する蛋白ターである28）。トランスポーターとは，1 種類の基質単独

質で，ヘンレ係蹄上行脚の上皮細胞内に発現する。その機輸送，あるいは複数の基質を同時輸送，さらには同時輸送

されている

23）

尿酸代謝異常770

糸球体濾過
近位尿細管細胞

Na＋
MCs
MCs

Na＋

SMCT1
SMCT2
URAT1

PDZK1

MCs

尿酸
NPT4
尿酸

管腔側

～

MCT2

GLUT9/URATv1

Na＋
K＋
MCs

尿酸

基底側

図 2 腎近位尿細管の尿酸トランスポートソーム
MCs：モノカルボン酸，SMCT：Na＋依存性乳酸輸送体，NPT：Na＋依存性リン酸輸送体，OAT：有機アニオン輸送体，MCT：モノカルボン酸輸送体，PDZK：細胞内 PDZ 蛋白質（文献 29 より引用，一部改変）の場合には同一方向か逆方向かという輸送形式と，ATP のが確認された。同症患者症例のゲノム解析の結果見出され加水分解による化学エネルギーと共役するかどうかという

た URAT1 の遺伝子変異が，尿酸輸送という機能の喪失

点から分類されている。URAT1 および glucose trans-（loss of function）を伴うものであることが in vitro の実験

porter（GLUT）9（SLC2A9）は，腎臓近位尿細管において尿から明らかになり，URAT1 が血清尿酸値の制御に生理的酸再吸収に働くトランスポーターであり （図 2），以下にに寄与する重要な分子であることの証明がなされた。一示す。RHUC は，現在 URAT1 遺伝子異常によるものを方，Ichida，Hosoyamada らは，血縁関係のない RHUC

RHUC 1 型，GLUT9 遺伝子異常によるものを 2 型と分類

患者を用いて URAT1 に関する遺伝子解析を行い，32 例中されている。

30 例に遺伝子変異を認めている。そのうち 24 例がホモ接29）

1. RHUC 1 型合体または複合ヘテロ接合体，6 例がヘテロ接合体であり，2002 年に Enomoto，Endou らは，有機酸トランスポー

その遺伝子変異としては W258 変異，G774A が圧倒的にター（organic anion transporter：OAT）
4（SLC22A11）の遺伝子配列を基にしたヒトゲノムベース解析を行い2）多かったと報告している30）。
2. RHUC 2 型

URAT1 が同定された 。URAT1 は，乳酸やニコチン酸と2007 年に Li らは，サルディニアの遺伝的に孤立した住いった細胞内陰イオン物質との交換輸送により尿中の尿酸民集団に対する GWAS から，血清尿酸値と相関を示す遺伝を再吸収する輸送体であることが，アフリカツメガエル卵子として GLUT9（SLC2A9）を同定している31）。2008 年に

母 細 胞 発 現 系 を 用 い た 実 験 に よ り 明 ら か と な っ た。

われわれは，OAT4 の遺伝子配列を基にしたヒトゲノム

URAT1 は血中尿酸を変動させるさまざまな薬物（プロベネ

データベースより GLUT9 に着目し解析を進めた結果，

シド，ベンズブロマロン，スルフィリンピラゾン，サリチ

GLUT9 はグルコーストランスポーターとされていたが，ル酸）と相互作用することから，これらの薬物が尿細管管腎臓において近位尿細管の血管側膜に発現し，基質として腔側から URAT1 による尿細管再吸収を抑制し，排泄を促

グルコースよりも尿酸を主に輸送している電位依存性尿酸

進している可能性が示唆された。また URAT1 遺伝子変異

トランスポーター voltage-driven urate efflux transpoterにより低尿酸血症をきたしている患者において，ベンズブ（URATv1）として報告した 32）。尿酸は陰電荷を持つ物質でロマロン試験により尿酸排泄増加作用が認められないことあり，経上皮性輸送が達成されるために，基底側および管

大内基司

他2名

771

近位尿細管細胞

～

尿酸－

URAT1

GLUT9/URATv1

尿酸－

交換輸送

Na＋
K＋

尿酸－
電位
（差）
駆動性

±5ｍV

－70ｍV

0ｍV

管腔側
図 3

基底側

腎近位尿細管の尿酸再吸収電位差（文献 33 より引用，一部改変）

腔側の両細胞膜においてその膜透過にはトランスポーター

トランスポーターが存在することによって行われているとを必要とする。基底側細胞外を基準の 0mV とすると近位考えられており38），そのなかで RHUC の 1 型にも 2 型に尿細管細胞は約−70mV となり，陰電荷の尿酸は促進拡散も属さないものも存在しており，新たな病因遺伝子の同定

33）

および分子機構の解明が必要とされている。また RHUC1（図 3）。しかし一度細胞内に入れば，電位差を利用した駆型，2 型ともに，正確な疫学的な頻度はわかっていない。

動性の促進拡散型輸送体として細胞外へ排出されると思わ

低尿酸血症としての分類 8）は他書を参考にされたい。

では細胞内に入らず，交換輸送体により取り込まれるれる。Na＋-K＋-ATPase の利用を一度だけで行われているのは利に適っているのかもしれない。

おわりにまた Matsuo らは，URAT1（SLC22A12）遺伝子変異のない低尿酸血症を対象に GWAS を用い，同トランスポーター

上記を皮切りに，尿細管においていくつかの再吸収に関を原因遺伝子として同定している 34）。2010 年，Kamatani

与するトランスポーターと分泌に関与するトランスポー

らによる日本人を対象とした GWAS によって，血清尿酸値

ターが発見されている。尿酸に関する更なる GWAS の検と特に関連性の強い遺伝子として URAT1（SLC22A12）だけ

討，URAT1，GLUT9/URATv1 発見後に新たに発見されたでなく GLUT9/URATv1（SLC2A9）も血清尿酸値と関連を

新規分子の生理的役割の実証，既知の分子との関係の検討

持 つ 遺 伝 子 と さ れ，URAT1，GLUT9/URATv1，ATP-などが必要であり，情報はますます膨大かつ複雑になって

binding cassette transporter G（ABCG）
2 の順に影響があくることが予測される。実験結果の蓄積と，疾患から得ら35）。ABCG2 は，生理的に消化管や胎盤におけれた概念解釈を基盤として，更なる基礎と臨床の密な連携る薬物を含む異物の排除をするという生体防御に欠かせなが重要であろうと思われる。尿酸研究は，わが国が世界をるとされた

い重要な分子であり36），これまで多くの breast cancer

牽引している分野の一つであり，更なる発展が望まれる。

resistance protein 研究では，消化管中心に薬物動態に重要であることが示されてきたが，尿酸も輸送することが知利益相反自己申告：申告すべきものなし

られ，生体内にて体外への排泄に関与していることが報告された37）。現在のところ，この URAT1，GLUT9/URATv1の 2 つが RHUC の原因トランスポーターとされており，
ABCG2 の腎での検討が待たれる。尿酸の尿中排泄機構は尿細管管腔側膜，基底側膜にそれぞれ再吸収および分泌の文

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772

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