日呼吸誌●症4（3），2015

231

例

神経線維腫症 I 型に合併した肺 MALT リンパ腫の 1 手術例
本村文宏ａ

田中明彦ｂ

山口圭介ｃ

伊丹弘恵ｄ

秋江研志ａ

深澤雄一郎ｄ

要旨：症例は 59 歳，男性．4 年前に右肺の巨大気腫性ブラに伴う気胸を発症したがドレナージで保存的に改善した．気腫性肺嚢胞の再評価のために撮影した胸部 CT で右肺中葉に結節影を認め，特徴的な皮疹，家族歴から神経線維腫症 I 型と診断された．肺結節影は術前肺癌を疑っていたが，術後病理で肺 MALT リンパ腫と診断された．神経線維腫症 I 型と MALT リンパ腫の合併は検索しえた限り報告がなく，まれな症例と考えられた．
キーワード：神経線維腫症 I 型，肺 MALT リンパ腫
Neurofibromatosis type 1, Pulmonary MALT lymphoma緒

言神 経 線 維 腫 症 I 型（neurofibromatosis type 1, vonRecklinghausen：NF1）は，皮疹や神経線維腫を主徴とする常染色体優性の遺伝性疾患で，悪性腫瘍が合併する．MALT（mucosa-asso-頻度が高いと報告されている

1）〜3）

ciated lymphoid tissue）リンパ腫は，消化管，呼吸器な機能が予想されたため，全身麻酔下の手術となる可能性も考慮し胸部 X 線写真を再検したところブラの拡大が認められ，さらに胸部 CT で右中葉に結節影を認めたた
め，精査目的で入院とした．
喫煙歴：15 本/日×38 年（Brinkman index＝570 本・年）．
職業：ホテルのパティシエ．
家族歴：父，兄，長男が NF1 と診断された．母が肺癌．

どの臓器の慢性炎症を基盤とし，後天的に形成された粘入院時現症：皮膚には café-au-lait 斑が散在し，左前腕，膜関連リンパ組織（MALT）を母地として発生した低悪右上腕に皮膚の神経線維腫と考えられる小隆起を認め

性度 B 細胞リンパ腫である4）．

た．呼吸音は右胸部で減弱していた．

NF1 と肺 MALT 合併例は検索しえた限りではみられず，まれな症例と考え報告する．

症例，
血液検査では CEA が 6.4 ng/ml と軽度上昇し（表 1）
胸部 X 線写真では右肺のほとんどが巨大なブラで占拠されていた（図 1A）．胸部 CT では右巨大気腫性ブラおよび肺気腫のほか，右中葉に，2008 年気胸を発症しドレ患者：59 歳，男性．

ナージしたときには認められなかった 29×18 mm の結主訴：体動時息切れ．

節影を認め（図 1B），FDG-PET で同結節は SUVmax 5.3

現病歴：肺気腫，巨大気腫性ブラで経過観察中，2008と集積を認めた．術前診断として肺癌を疑い，巨大気腫年（55 歳時）に右気胸を発症し胸腔ドレナージが行われ，性ブラの切除とあわせ右中葉切除術を行った．術後病理保存的に改善した．その後経過観察していたが，検診ででは，結節は単調な小型〜中型のリンパ球が massive に上部消化管造影検査の異常を指摘された際，患者の低肺浸潤しており，リンパ上皮性病変（lymphoepithelial lesion）がみられた．免疫組織学的に，CD3（−），CD20

連絡先：本村 文宏〒060‑8604 北海道札幌市中央区北 11 条西 13‑1‑1ａ

市立札幌病院呼吸器内科

ｂ

呼吸器外科

ｃ

血液内科

同同ｄ

同 病理診断科（E-mail: fumihiro.hommura@doc.city.sapporo.jp）（Received 25 Jul 2014/Accepted 12 Feb 2015）（＋），bcl-2（＋），CD10（−），CyclinD1（−）で B 細胞性であり，肺 MALT リンパ腫と診断した（図 2）．摘出された肺門リンパ節に転移やリンパ腫の浸潤はなく，骨髄組織にも異常はないため，臨床病期 IE と判断した．
上部消化管内視鏡検査では胃に過形成性ポリープを認めた．

232

日呼吸誌

4（3），2015

表 1 検査所見
CBCWBC
RBC
Hgb
Hct
Plt
生化学
T-Bil
γ -GTP
ALP
AST
ALT
LDH
ChE
Alb
TPNa
K
Cl
BUN
Cr
血糖

血清学
CRP
RF
アスペルギルス抗原
クリプトコッカス抗原
T-SPOT
抗核抗体
SSA 抗体0.7 mg/dl
抗サイログロブリン抗体
22 U/L抗 TPO 抗体
190 U/L
内分泌
21 U/LTSH
22 U/LFT4171 U/L
腫瘍マーカー
221 U/L
CEA
3.9 g/dl
CA19-96.8 g/dl
SCC
142 mEq/L
シフラ
4.9 mEq/L
ProGRP
109 mEq/L
NSE
17 mg/dl
0.6 mg/dl
98 mg/dl

6,800/μl
4.74×106/μl
14.8 g/dl
43％
264×103/μl＜0.1 mg/dl＜20 IU/ml
陰性陰性陰性陰性
陰性
陰性
陰性

呼吸機能
VC
％VC
FEV1％FEV1
FEV1/FVC％DLCO％DLCO /VA

2.04 L
61.4％
1.35 L
54.3％
70.8％
61.2％
68.5％

1.13 ml/ml
1.07 ng/dl
6.4 ng/ml
6 U/ml1.5 ng/ml
1.1 ng/ml
30.5 pg/ml
9.1 ng/ml％DLCO ，％DLCO /VA は 1 回呼吸法での値．

図 1 （A）胸部 X 線写真．右肺に巨大気腫性ブラを認める．（B）胸部 CT．右．
肺中葉に 29×18 mm の結節影を認める（矢印）図 2 （A）手術で摘出した右肺中葉．肥厚した肺胞壁に単調な小型〜中型のリンパ球が増殖している［hematoxylin-eosin（HE）染色，×4］．（B）単調な小型〜中型のリンパ球が気管支上皮内に浸潤し，lymphoepithelial lesion を形成している（HE 染色，×40）．（C）リンパ球は CD20 に陽性で B 細胞性である（免疫染色，×20）．

神経線維腫症 I 型に合併した肺 MALT リンパ腫

考233

年齢の median は 9.4 歳，すべて非ホジキンリンパ腫で，察8 例が B 細胞性と報告しているが，MALT リンパ腫につ本症例は，café-au-lait 斑，複数の神経線維腫，家族歴いての報告はない11）．MALT リンパ腫は我が国では悪性から National Institutes of Health の診断基準を満たし，リンパ腫の 7〜8％を占め，発生臓器は胃が最多であるが，NF1 と診断した ．また本症例では巨大気腫性ブラを合肺に発生した肺原発 MALT リンパ腫は 9.5％を占めると併しており，胸部 X 線写真ではブラ以外の肺内の評価がの報告がある12）．NF1 に MALT リンパ腫が報告されて困難であった．右肺中葉の結節については喫煙歴，CEAいないのは，悪性リンパ腫全体に占める肺原発 MALT

高値，画像所見，日本人 NF1 患者と肺癌の合併例を re-リンパ腫の頻度が 1％未満であることから頻度の問題とview した文献 から術前は肺癌を疑っていた．Sjogren 症推測した．

1）

5）

候群や橋本病と MALT リンパ腫発症との関連が報告さ

NF1 と肺 MALT リンパ腫の合併の機序に関して，れている6）が，本症例では自己抗体を含めそれらを疑うの産生する neuroﬁbromin が制御する Ras 蛋白の機所見はなく，また骨髄液では MALT リンパ腫で報告さ能異常と MALT リンパ腫の発症に因果関係があるとすれている t(11;18) の染色体異常 を調べたが陰性であった．

る報告は検索しえた限りではなく，二つが独立して偶然NF1 に気腫性肺嚢胞を合併した報告は複数あり，NF1 患に発症した可能性も考えられる3）．両者の因果関係を示者の多くに認められる nerve growth factor の serine

唆する知見として，protease 作用により elastin 分解が促進され肺胞壁が脆

び NF1 患者の脳腫瘍での mTOR 経路の活性化の報告が弱化し嚢胞化する機序や，末梢気道領域に多く存在しあり13），NF1 に伴う腫瘍発生には，Ras 蛋白の下流にあNF1 における神経線維腫増殖に関与している mast cell

る phosphatidylinositol-3-kinase（PI3K）-AKT-mTOR 経から放出されたヘパリンや protease により，肺胞壁破壊路が活性化して細胞増殖が亢進する機序が考えられていが促進されるとの報告がある ．ブラとリンパ腫との関る2）8）．Lasmar らは，腎移植後に発症した胃 MALT リン連に関して，永廣らは肺 MALT リンパ腫と肺嚢胞の合パ腫に，併例を報告し，リンパ腫が気道に浸潤しチェックバルブオプリン（azathioprine）から mTOR 阻害薬であるシロ機構によって末梢に肺嚢胞が生じたと考察している7）．

リムス（sirolimus）に変更したところ，菌の感染は持続

本症例では，4 年前の気胸発症時の胸部 CT と術前の CTしていたが，腫瘍は消退していたとの 1 例を報告していを比較したが，MALT リンパ腫のある右中葉で気腫の進る14）．また，ミスマッチ修復遺伝子である

行は明らかでなく，手術摘出肺の病理でも，気腫は上葉（遺伝性非ポリポーシス性大腸癌の原因の一つ）が変異しや中葉のリンパ腫がないところでも同様で，リンパ腫のた患者から血族結婚で生まれたホモの変異をもつ子 2 人

周囲に破壊・拡張した気管支の所見はなく，ブラとリンに，NF1 に加えてそれぞれリンパ腫と白血病がみられた

パ腫の因果関係は否定的と考えた．との報告があり，

6）

5）

NF1 の原因遺伝子は 17 番染色体長腕（17q11.2）に位を変異させたマウス脳腫瘍およの除菌療法に加えてアザチ遺伝子遺伝子が mutator（突然変異の誘発因子）となって，その下流にあると造血に関す置し，その生成産物は neurofibromin と呼ばれ，Ras 蛋

る別の遺伝子の異常を引き起こしたと考察している15）．

白の機能を制御し癌抑制作用を有すると考えられていさらに，悪性末梢神経鞘腫瘍や視神経膠腫では，る2）8）．NF1 患者に合併する腫瘍とその頻度は，皮膚神経外に，線維腫 40〜60％，悪性末梢神経鞘腫瘍 8〜13％，視神経されている3）8）．

や以遺伝子異常がみられたと報告

膠腫 15〜20％，悪性神経膠腫 0.8％，白血病＜1％（若年以上から，MALT リンパ腫の場合にも Ras 蛋白を介し性骨髄単球性白血病は 200〜500 倍のリスク），褐色細胞て活性化されうる mTOR やミスマッチ修復遺伝子の関腫 0.1〜13％，横紋筋肉腫 1〜6％，gastrointestinal stro-

与11），

mal tumor 5〜30％，50 歳未満の乳癌 8.4％と報告されてを考えた．NF1 に合併する悪性腫瘍について，さらなるいる2）．Seminog らは，6,739 名の NF1 患者の population-

機序や分子標的の解明が期待される2）3）8）．に別の遺伝子異常が加わって発生した可能性

based study を行い，神経系の悪性腫瘍を除いても，NF1
患者が悪性腫瘍を生じるリスクは 2.7 倍で，肺癌が 3.0 倍，非ホジキンリンパ腫が 3.3 倍などリスクの上昇がみられたことを初めて報告したと述べている ．
9）

NF1 と悪性リンパ腫の合併については，小児の NF1 患
者では population-based の疫学研究で，非ホジキンリンパ腫の相対危険度が 10 倍と報告されている10）．Lueangarun らは自験例を含め両者の合併例計 27 例を review し，著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

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日呼吸誌

4（3），2015

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Abstract

A surgically treated case of neurofibromatosis type 1 associatedwith pulmonary mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma
Fumihiro Hommura a, Akihiko Tanaka b, Keisuke Yamaguchi c, Hiroe Itami d, Kenji Akie aand Yuichiro Fukasawa d
Department of Respiratory Medicine, Sapporo City General Hospital
Department of Respiratory Surgery, Sapporo City General Hospital
cDepartment of Hematology, Sapporo City General HospitaldDepartment of Diagnostic Pathology, Sapporo City General Hospitalab

A 59-year-old man had pneumothorax associated with giant emphysematous bullae in his right lung 4 years
ago, and his pneumothorax improved after conservative treatment with a chest tube. A nodule was found in hisright middle lung lobe by chest CT scanning during re-evaluation of the bullae. Neurofibromatosis type1（NF1）
was also diagnosed based on a characteristic skin rash and his family history. Although we suspected the noduleof being lung cancer prior to surgery, surgical pathology specimens revealed mucosa-associated lymphoid tissue（MALT）lymphoma. Pulmonary MALT lymphoma associated with NF1 has never been reported, and we considered this to be a rare case.