日呼吸誌●症10（6），2021

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例

喫煙関連間質性肺炎様変化を示した関節リウマチの 2 例
庄内志織ａ
恒ａ

橋本長澤
奥寺

＊遼ａ，康司ｂ

原金子悠ａ

猛ａ

要旨：喫煙関連間質性肺炎［剥離性間質性肺炎（desquamative interstitial pneumonia：DIP），呼吸細気管支炎を伴う間質性肺疾患（respiratory bronchiolitis-associated with interstitial lung disease：RB-ILD）］，関節リウマチ（rheumatoid arthritis：RA）の発症，増悪要因として喫煙は重要である．症例 1．64 歳，男性．
7 年前に禁煙．CT で結節影を認め，右中葉切除術を施行．リンパ球浸潤と DIP パターンを認め，2 ヶ月後にRAと診断した．症例 2．68 歳，男性．10 年前に RAと診断され，2 年後に間質性肺炎を発症，禁煙していた．
CT で結節影を認め，右上葉切除術を施行．リンパ球浸潤，RB パターンを認めた．RA と同時に DIP や RB パターンを認めた症例は希少であり，パターンごとに疾患活動性にも差異が認められた．
キーワード：呼吸細気管支炎を伴う間質性肺疾患，関節リウマチ，剥離性間質性肺炎，結合織疾患間質性肺疾患，喫煙Respiratory bronchiolitis-associated with interstitial lung disease (RB-ILD),
Rheumatoid arthritis (RA), Desquamative interstitial pneumonia (DIP),

Connective tissue disease-associated interstitial lung disease, Smoking緒arthritis-associated interstitial lung disease：RA-ILD）

言の病態の関連性には議論の余地がある．

剥離性間質性肺炎（desquamative interstitial pneumo-

今回我々は，RAの肺病変に DIPパターンと RBパター

nia：DIP）および呼吸細気管支炎を伴う間質性肺疾患

ンを認めた 2 例を報告するとともに，その臨床経過と病（respiratory bronchiolitis-associated with interstitial

理所見についても考察する．

lung disease：RB-ILD）は，喫煙関連間質性肺炎と位置症

づけられている1）． 一方， 関節リウマチ（rheumatoidarthritis：RA）においても間質性肺炎（interstitial pneu-例【症例 1】

monia：IP）を有する頻度は比較的高く ，その組織所見

患者：64 歳，男性．

は，通常型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia：主訴：なし．

UIP） や非特異性間質性肺炎（non-speciﬁc interstitial

現病歴：4 ヶ月前の健診胸部 CTにて両側肺底部のすり

2）pneumonia：NSIP）が一般的とされている ．
3）

喫煙は，DIP や RB-ILD に加えて，RA 発症におけるリガラス陰影と右中葉結節影を指摘され，2 ヶ月前に紹介受診し，20XX 年 9 月，手術目的にて入院となった．

スク因子として指摘されているだけでなく ，RA の肺病

既往歴：虫垂炎（10 歳時に手術）．

変として DIP を認めた症例報告も存在し5），喫煙関連間

生活歴：喫煙歴 30 本/日×37 年（7 年前に禁煙）．飲酒4）

質性肺炎と関節リウマチ関連間質性肺疾患（rheumatoid歴なし．
アレルギー：なし．

連絡先：長澤 遼〒 236‒0004 神奈川県横浜市金沢区福浦 3‒9ａｂ＊横浜市立大学大学院医学研究科呼吸器病学
横浜市立大学附属病院病態病理学

現所属：神奈川県立循環器呼吸器病センター呼吸器内科（E-mail: 0529orange@gmail.com）（Received 24 Aug 2020/Accepted 9 Sep 2021）

家族歴：特記事項なし．
入院時身体所見：身長 153.5 cm，体重 59.5 kg，心音純，呼吸音清，ラ音なし．ばち指なし，膠原病関連症状なし．
検査所見：CRPは 1.51 mg/dL，LDHは 236 U/L，KL-6
は 1,056 U/mL，SP-D は 116 ng/mL と上昇していた．
画像所見： 入院時の胸部 CT では右中葉胸膜下に径11 mm の小結節があり，両側肺底部胸膜下優位にすりガ

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日呼吸誌

A10（6），2021

BCFig. 1 Chest CT of case 1. (A) The chest CT on ﬁrst admission revealed that the ﬁne groundglass opacity was distributed mainly in the subpleural area. (B) The chest CT on ﬁrst admission also detected an 11 mm solid nodule on the right middle lobe. (C) Follow-up chest CT after
surgery demonstrated ground glass opacity superimposed on reticular shadowing in the lower
lung area. Traction bronchiectasis and emphysematous cystic changes were also seen. It could
be interpretated as a DIP pattern.

Fig. 2 Clinical course of case 1. RA: rheumatoid arthritis, PSL: prednisolone, SASP: salazosulfapyridine, Tac: tacrolimus,
LAMA: long-acting muscarinic antagonist.

ラス陰影を認めた（Fig. 1A，B）．

見は認められなかった．

呼吸機能検査：VC 2.63 L（83.2％），FEV1/FVC 80.38％，臨床経過（Fig. 2）：右中葉切除術を施行した．組織所％DLCO 87.9％と，有意な換気障害および拡散能障害の所

見では，右中葉結節は肺内リンパ節であり，広義間質に喫煙関連肺病変を有する関節リウマチ

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BB’B’
B

250 μm
CD5 mm

C250 μm

2.5 mm

D250 μmFig. 3 Pathological ﬁndings of case 1 (specimen from right middle lobectomy). (A) Overall image of the lung biopsy. There
are no remarkable changes such as structural destruction (hematoxylin-eosin stain, scale bar = 5 mm). (B) It contains alobular structure adjacent to a terminal bronchiole around the squared parts marked on Fig. 3C and 3D (hematoxylineosin stain, scale bar = 2.5 mm). Lymphoid follicles, suggesting RA-ILD, have formed in the interstitium (squared andmagniﬁed in Fig. 3Bʼ, scale bar = 250 μm). (C) It shows that pigmented macrophages have accumulated (indicated by arrowheads) in the respiratory bronchioles. The alveolar walls are inﬁltrated with lymphocytes and are thickened (circled),suggesting RA-ILD (hematoxylin-eosin stain, scale bar = 250 μm). (D) It shows that pigmented macrophages have accumulated in the alveolar space (indicated by arrowheads), suggesting a DIP pattern. Some alveolar walls are inﬁltrated
with lymphocytes and are thickened (circled) (hematoxylin-eosin stain, scale bar = 250 μm).

濾胞形成傾向を示す高度のリンパ球浸潤が認められ，呼現病歴：10 年前に RA と診断された．その 2 年後に IP吸細気管支領域，肺胞領域に pigmented macrophage が集簇し（Fig. 3A），DIP様変化が散見された（Fig. 3B‒D）．

を合併し，PSL 10 mg/日とイグラチモド（iguratimod）

両側肺底部のすりガラス様陰影は増悪傾向にあり，退院

より CT上右肺上葉に結節影を認め，6 月，肺癌疑いにて後プレドニゾロン（prednisolone：PSL）30 mg/日の内手術目的入院となった．

50 mg/日の併用療法にて観察中であった．200YY 年 3 月

服を開始した．一方で，術後 2 ヶ月後より左手関節に疼

既往歴：狭心症，高血圧，慢性腎臓病．

痛が出現し，抗 CCP 抗体は 500 U/mL 以上，リウマチ因

生活歴：喫煙歴 60 本/日×40 年（8 年前に禁煙），飲酒

子 は 211.8 IU/mL，MMP-3 は 478.7 ng/mL と 上 昇 し た．

歴なし．

精査の結果 RA の診断となり，サラゾスルファピリジンアレルギー：なし．

（salazosulfapyridine）1 g/日の内服も開始した．PSL を

家族歴：母親 心臓疾患．

術後 4 ヶ月後に漸減終了後にタクロリムス（tacrolimus）

入院時身体所見：身長 173 cm，体重 79 kg，心音純，呼に変更し内服を継続したが，血清 KL-6 は 5 年の経過で吸音清，ラ音なし．ばち指なし，膠原病関連症状なし．

2,000 U/mLまで緩徐に上昇し，肺野病変は緩徐に進行を検査所見：CRP 0.50 mg/dL，LDH 259 U/L，KL-6 603

認めた（Fig. 1C）．

U/mL と軽度の上昇を認めた．抗 CCP 抗体 500 U/mL 以
上，リウマチ因子 96.7 IU/mL，MMP-3 410 ng/mLと上昇【症例 2】
患者：68 歳，男性．
主訴：なし．

していた．
画像所見：入院時の胸部 CT では両側下葉肺底部に軽微な網状影を認めたほか，両側上葉優位に気腫性変化，

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A

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BCFig. 4 Chest CT of case 2. (A) The chest CT on ﬁrst admission revealed that the slight reticularshadow was distributed mainly on the bilateral lower lobe of the lung. (B) The chest CT onﬁrst admission also detected a 22 mm solid nodule with an internal cavity on the right upperlobe. A low attenuation area was also visible mainly in the bilateral centrilobular area. (C) Followup chest CT after surgery showed no apparent deterioration in the ground glass opacity andreticular shadow in the bilateral lower lung.

Fig. 5

Clinical course of case 2. ILD: interstitial lung disease, IGR: iguratimod, LABA: long-acting β2 agonist.

右上葉背側胸膜下に径 22 mm の結節影を認めた（Fig.

ろ，肺結節は浸潤性肺腺癌であった．背景肺には胸膜下4A，B）．

組織などの広義間質への濾胞形成傾向を示す（Fig. 6A）

呼吸機能検査：VC 3.59 L（93.2％），FEV1/FVC 64.92％，高度のリンパ球浸潤が認められ（Fig. 6D），細気管支領％DLCO 89.5％と，軽度の閉塞性換気障害が認められた．

域を主体とする pigmented macrophageの集簇，RBに相臨床経過（Fig. 5）：開胸下右上葉切除術を行ったとこ

当する病変が認められた（Fig. 6B）．肺胞領域への pig-喫煙関連肺病変を有する関節リウマチ

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B

B’

100 μm

DB’

B

C1 mm

10 mm

DC

250 μm

250 μmFig. 6 Pathological ﬁndings of case 2 (specimen from upper right lobectomy). (A) Overall image of the lung biopsy. Thereis no remarkable structural destruction (hematoxylin-eosin stain, scale bar = 10 mm). (B) It contains a lobular structureadjacent to a terminal bronchiole (hematoxylin-eosin stain, scale bar = 1 mm). The accumulation of pigmented macrophages in the respiratory bronchioles suggestive of an RB pattern (arrowhead), is magniﬁed in Fig. 3Bʼ (scale bar =100 μm). (C) Pigmented macrophages (indicated by arrowheads) are observed in the alveolar space but it is not noticeable compared to case 1 (hematoxylin-eosin stain, scale bar = 250 μm). (D) It shows the remarkable accumulation of lymphocytes in the subpleural tissue (arrowhead), suggesting RA-ILD (hematoxylin-eosin stain, scale bar = 250 μm).

mented macrophage の集簇は 1 例目と比較し軽微であっする要因として喫煙が影響していた可能性がある．

た（Fig. 6C）．PSL およびイグラチモドは術後も継続と

症例 1，
2 および既報の DIP 症例 5）について臨床情報をしたところ，両側下葉背側の軽微な網状陰影に増悪はなそれぞれ対比した（Table 1）．病理所見において症例 1 でかった（Fig. 4C）．

は pigmented macrophage の分布は肺胞領域まで認めら考れており，症例 2 で呼吸細気管支へ比較的限局していた

察のに対して広範囲の分布であった．ILD としての確定診

RA-ILDにおいて慢性経過を示す病型として UIP，NSIP，断は困難であったが，pigmented macrophage の分布様急性または亜急性の経過を示す病型として器質化肺炎，

式として症例 1 は DIP パターン，症例 2 は RB パターンをびまん性肺胞傷害があるが，DIP，RB パターンは一般的示唆する症例と考えられた．胸部 CT所見は症例 1，既報

ではない ．RA-ILD として DIP パターンを呈した症例

症例は症例 2 と比較し，経年的な陰影の増悪・拡大傾向

6）

や ，RB パターンを呈した症例 は報告されているが限に加え，KL-6 の上昇も伴っていた．膠原病関連間質性肺定的である．

炎において KL-6 は IPの重症度を反映する可能性があり12），

5）

7）

RA-ILD は DIP，RB-ILD などの喫煙関連間質性肺炎とともに喫煙に関連する肺疾患と考えられている ．喫煙は8）

症例 1，既報症例は症例 2 と比較し IP としての病勢は強いと思われた．

RAおよび RA-ILDの一部において発症のリスク因子であRB-ILDと DIPの疾患活動性を比較すると，Ryuらの報，肺病変の経過と RAによる関節炎の臨床経過は独

告では評価された症例は少ないものの，RB-ILDと比較す立していると考えられている11）．本症例において RA-ILD，ると DIP の方がステロイド治療に対する反応性が不良，および pigmented macrophage の集簇のそれぞれに共通かつ死亡率も高い傾向が観察されており13），一般的に IPり9）10）

日呼吸誌

492

Table 1

10（6），2021

Case comparison

Case 1（male, 64 years old）

Case 2（male, 68 years old）

Previously reported case 5）（male, 58 years old）

Clinical course

A DIP pattern was observed and RA
developed two months later

RA was diagnosed. Two years later,
ILD was diagnosed, and 10 years
later an RB pattern was observed

Diagnosed with DIP and developedRA（AE condition）nine years later

Smoking history

55.5 packs per year（former smoker） 120 packs per year（former smoker） 60 packs per year（former smoker）

Blood test
KL-6（U/mL）
RF（IU/mL）

Before surgery
1,056
211.8

Main CT ﬁndings

Diﬀuse GGO in bilateral lower lobes

Localized GGO with bronchial wall
thickening

Diﬀuse GGO in bilateral lower lobes

Pathology

DIP pattern and inﬁltration oflymphocytes into bronchiolar walls

RB pattern and inﬁltration oflymphocytes with a tendency toform follicles in bronchiolar walls

DIP reaction with mild interstitialﬁbrosis

Follow-up
1,873
N/A

Before surgery
603
96.7

Follow-up
442
N/A

At DIP diagnosis
834
124.6

Follow-up
1,210
282

DIP: desquamative interstitial pneumonia, RA: rheumatoid arthritis, ILD: interstitial lung disease, RB: respiratory bronchiolitis, AE:acute exacerbation, RF: rheumatoid factor, CT: computed tomography, GGO: ground glass opacity. N/A: not available.

としての疾患活動性は RB-ILD よりも DIP の方が高いもの と 考 え ら れ る．RA-ILD の 組 織 所 見 中 に pigmentedmacrophage が認められた場合，症例 1，症例 2，既報症
例の臨床経過を対比すると，pigmented macrophage がDIPパターンの分布を示す症例は RB-ILDパターンの分布を示す症例よりも疾患活動性が高く予後が悪い可能性があると考えられた．
また，DIP 症例において高頻度に IgG の上昇が認められる報告もあり14），DIP は病態として膠原病などの自己免疫性疾患との関連性が比較的強いと考えられている．
症例 1，既報症例は画像や病理所見において DIP を疑う所見がみられた後に RA の発症，診断に至った．喫煙者において DIP を疑う所見がみられた場合，その後の RA発症の可能性についても考慮すべきである．

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tor for developing rheumatoid arthritis: a meta-RA-ILD の組織所見中に pigmented macrophage が認められた場合，DIP パターンの分布を示す症例は RB パターンの分布を示す症例よりも疾患活動性が高く予後が悪い可能性がある．また，RA の発症に先行して肺組織に DIP 様変化を示すことがある．
謝辞：各種病理標本の作製および病理学的評価をご担当い三井秀昭技官に深謝いたします．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

1）American Thoracic Society; European Respiratory4）Sugiyama D, et al. Impact of smoking as a risk fac-語

ただきました横浜市立大学附属病院病態病理学

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Abstract

A case report of two rheumatoid arthritis patients withsmoking-related interstitial pneumonia-like changes

aShiori Shonai a, Ryo Nagasawa a, ＊, Yu Hara a, Hisashi Hashimoto a,
Koji Okudera b and Takeshi Kaneko a

Department of Pulmonology, Yokohama City University Graduate School of Medicineb
Department of Pathology, Yokohama City University Hospital＊Present address: Department of Respiratory Medicine, Kanagawa Cardiovascular and Respiratory Center
Smoking is important as a disease development and exacerbation factor in rheumatoid arthritis (RA) as wellas in smoking-related interstitial pneumonia (SR-IP), including desquamative interstitial pneumonia (DIP), and respiratory bronchiolitis-associated with interstitial lung disease (RB-ILD). Case 1: A 64-year-old man who had
stopped smoking 7 years previously. A medical check-up CT showed a right middle lobe nodular opacity and interstitial pneumonia. The right middle lobe resection specimen revealed respiratory bronchiolitis with lymphoidfollicles and a DIP pattern. The patient developed RA 2 months after the operation. Case 2: A 68-year-old man
had been diagnosed with RA 10 years earlier. IP developed 2 years later and he stopped smoking. The follow-up
CT showed a nodule in the upper right lobe. The upper right lobe specimen revealed alveolitis with lymphoid follicles and an RB pattern. Cases with RA and SR-IP reactions are rare, and an RB pattern may have a more favorable prognosis than a DIP pattern.