辻症

64例

同種造血幹細胞移植後のステロイド抵抗性慢性
GVHD である閉塞性細気管支炎症候群に対してBTK 阻害薬が奏功した一例
富山県立中央病院

辻紀章，東漆原

血液内科

大貴，吉野涼太，近藤要裕貴，峯村恭夫

友樹

旨

3 8 歳男性．予後不良の染色体異常を有し，寛解導入療法に不応の難治性急性骨髄性白血病に対して，臍帯血移植が施行されて寛解となった．一方，移植後 4 ヶ月時点で，重症の慢性移植片対宿主病（ GVHD ）として閉塞性細気管支炎症候群（ BOS ）と特発性器質化肺炎を発症した．
ステロイドによる治療が行われたが，PSL 20 mg/ 日以下に減量することが困難であった．
また，ステロイド投与により，サイトメガロウイルス再活性化や緑膿菌感染などを頻回に繰り返した．移植後約 1 年時点より，ブルトン型チロシンキナーゼ（ BTK ）阻害薬であるイブルチニブが開始されたところ，閉塞性換気障害および肺炎像とも改善傾向となり，ステロイドを減量することが可能であった．肺の慢性 GVHD，特に BOS は一般的に予後不良であるが，BTK 阻害薬は有効な治療選択肢と考えられた．
key words：閉塞性細気管支炎症候群，慢性 GVHD，BTK 阻害薬
富山県立中央病院医学雑誌 2 0 2 3；4 6（ 3・4 ）6 4 － 6 7

はじめに胞の成熟や生存を制御する細胞内シグナル伝達に必須の分

急性骨髄性白血病（ AML ）では，化学療法単独では完子である BTK を阻害することで，抗 B 細胞効果による慢治の可能性が低い場合に，同種造血幹細胞移植が実施され性 GVHD の改善が期待される．しかし，イブルチニブのる．移植後の主要な合併症としては，ドナー由来のリンパ国内第 III 相試験の結果からは，皮膚や口腔，関節・筋膜球がレシピエントの正常細胞を攻撃することによる移植片の慢性 GVHD に対しては有効性が高いものの，肺 GVHD対宿主病（ GVHD ）が知られている．慢性 GVHD は様々に対しては有効性が低い可能性が指摘されていた 3 ）．今な臓器が標的となる．肺の慢性 GVHD としては，病理学

回，我々は，難治性の急性骨髄性白血病に対して同種造血的に証明される閉塞性細気管支炎（ BO ），あるいは呼吸幹移植後，重症のステロイド抵抗性慢性 GVHD として機能検査や画像検査に基づいて診断される閉塞性細気管支

BOS および COP を発症し，BTK 阻害薬であるイブルチ炎症候群（ BOS ）が特徴的であり，他には特発性器質化ニブが奏功した一例を経験したので報告する．

肺炎（ COP ）が挙げられる

1）．慢性 GVHD に対してはステロイドが標準的治療法とされるが，BO および BOS症はステロイド不応であることが多く，一般的に不可逆的で患者：3 8 歳男性予後不良とされている

2）．ステロイド不応の慢性 GVHD例

主訴：呼吸困難に対する二次治療については，標準的な治療法は確立され既往歴：特記事項なし．アレルギー歴なし．ておらず，本邦で保険診療として実施できる治療も限られ

生活歴：喫煙歴なし．機会飲酒．ている．近年本邦で使用可能となった，ブルトン型チロシ

家族歴：特記事項なし

ンキナーゼ（ BTK ）阻害薬であるイブルチニブは，B 細現病歴：X-2 年 9 月に AML と診断され，寛解導入療法と65

難治性肺慢性 GVHD に対する BTK 阻害薬

してイダルビシン＋シタラビン併用療法，続けてベネトク

入院時現症：身長 177 .5 cm，体重 61 .5 kg．体温 39 .2 ℃．

ラクス＋アザシチジン併用療法を 2 コース施行されるも脈拍 1 7 5 / 分，整．血圧 1 6 7 /1 0 4 mmHg．吸数 3 4 / 分．

非寛解であった．染色体・遺伝子異常として，t（ 6；9 ）．両肺野でSpO2 9 9 ％（ リザーバーマスク 1 0 L/ 分 ）：DEK-NUP214 を保有していた．同年（ q2 3；q3 4 .1 ）coarsecrackles と wheezes を聴取した .

1 2 月より大量シタラビン療法を施行され，続けて移植前：ステロイド投与中にも関わらず，検査所見（ 表 1 ）処置としてフルダラビン 3 0 mg/㎡× 6 日間，ブスルファ

CRP 34 mg/dL と炎症反応の著明な上昇を認めた．プロカ

ン 3 .2 mg/kg × 4 日間，メルファラン 4 0 mg/㎡× 2 日間

ルシトニンが高値であり，細菌感染症が疑われた．
真菌マーを開始され，キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ KIR ）カーやサイトメガロウイルス抗原血症は陰性であった．血リガンドミスマッチの臍帯血ユニットによる臍帯血移植を液培養は陰性であった．痰培養ではカルバペネム系耐性の施行された．GVHD 予防は，タクロリムス持続点滴＋短緑膿菌が検出された．

期メトトレキサート療法が施行された．移植後の骨髄検査

画像所見：両肺に分岐状影～小葉中心性粒状影，斑状のすでは完全寛解が確認された．

りガラス影～濃厚陰影が多発していた．一部は，以前からX-1 年 4 月に肺炎で入院となった．各種の検査結果お認めている既知の濃厚陰影が増悪していた．
：
臨床経過（ 図 1 ）よび抗菌薬や抗真菌薬に不応である経過からは感染症は否定的であった．呼吸機能検査で気道可逆性がない閉塞性換

緑膿菌肺炎としてセフェピムによる抗菌薬加療を行なっ気障害がみられること，CT で末梢気道の肥厚が顕著であた．肺炎像に比して呼吸状態の増悪が顕著であり，BOSることから，BOS と診断された．また，経過で末梢胸膜増悪も併発していると判断し，気管支拡張薬の吸入も行側優位の陰影が濃厚化しており，COP の合併も疑われた．

なった．解熱して CRP は低下したものの，労作時呼吸困以上より重症の慢性 GVHD と診断し，プレドニゾロン難および一部の肺濃厚陰影は改善に乏しかったことから，（ PSL ）5 0 mg/ 日の投与を開始され，肺陰影および自覚BOS および COP の影響が考えられた．

症状の改善を認めた．しかし，PSL 2 0 mg/ 日まで漸減す

以前より，重症の肺の慢性 GVHD に対して BTK 阻害ると，労作時呼吸困難や肺陰影の再燃を繰り返し，それ以薬のイブルチニブ導入を勧めるも希望されなかったが，今上の減量が困難であった．
また，ステロイド長期投与に伴っ回同意が得られたことから，2 月 1 6 日よりイブルチニブて，サイトメガロウイルス抗原血症，緑膿菌による敗血症，内服を開始した．CYP3 A 阻害作用を有するポサコナゾー肺炎も繰り返した．

ルを内服していたため，イブルチニブは 1 4 0 mg/ 日に減X 年 1 月 2 4 日に，発熱，呼吸困難で救急外来を受診し量した．イブルチニブ開始約 1 ヶ月後に撮影した CT ではた．CT で両肺に小葉中心性粒状影および末梢優位の濃厚

肺濃厚陰影は著明に改善しており，呼吸機能検査でも治療陰影の多発がみられたほか，酸素 1 0 L/ 分の吸入を要する

前の％ FEV1 3 6 .6 ％から％ FEV1 5 0 .4 ％まで閉塞性Ⅰ型呼吸不全を認めたことから，緊急入院となった．

換気障害の改善がみられたことから，3 月 1 0 日より

表1

入院時検査所見

血算:%&
1HX/\P
0RQ(RV0HWD+E+W
0&9
3OW

凝固生化学




μL％％％％％
JG/％I/[μL

表入院時検査所見

73$OE
7%LO$67$/7$/3
γ*73/'%81&U
1D.
&53


JG/JG/PJG/,8/,8/,8/,8/,8/
PJG/PJG/
PPRO/
PPRO/
PJG/37,15$377)'3




6HF
μgP/

感染症
3&7β'JOXFDQ$VSHUJLOOXVDQWLJHQ&U\SWRFRFFXV
DQWLJHQ&09 &+53


QJP/
SJP/

辻

66

%7.阻害薬36/PJ→PJ

36/PJ→PJ;年月;年月

36/PJ;年月（入院時）

36/PJ;年月（%7.阻害薬開始ヶ月後）％)(9 ％&53 PJG/;年月;年月

図慢性*9+'診断後の経過図

図１;年月;年月;年月

慢性 GVHD 診断後の経過図

PSL 3 0 mg/ 日 → 2 5 mg/ 日 に 減 量 し，3 月 2 2 日 よ り

ントの KIR と KIR リガンドがミスマッチすることで，PSL 2 0 mg/ 日に減量した．イブルチニブ開始約 2 ヶ月のNK 細胞の傷害活性が高まることから，KIR リガンドミス

4 月 1 2 日の呼吸機能検査では％ FEV1 5 4 .5 ％とさらにマッチの臍帯血ユニットを移植することで再発率が低下す

閉塞性換気障害は改善しており，PSL 1 5 mg/ 日に減量しることが報告されている 6 ）．一方，GVL 効果が増強する

た．経過中，イブルチニブによる皮疹，出血，粘膜傷害，ことで，表裏一体の関係である GVHD も増強することが不整脈などの有害事象はみられなかった．また，AML の懸念される．本症例は，KIR リガンドミスマッチの臍帯病勢を反映する WT1 mRNA は血液検査で上昇がみられ血ユニットによる臍帯血移植を行うことで，移植後 1 年ず，原病は寛解を維持しているものと判断した．

以上にわたって寛解を維持することができている一方，重症の慢性 GVHD が認められた．

考GVHD は，大きく急性 GVHD と慢性 GVHD に分類さ察AML は，染色体・遺伝子の異常が予後と大きく相関すれる．慢性 GVHD は，皮膚，爪，口腔，眼，肝臓，肺，る．2 0 2 2 ELN リスク分類では，TP53 変異や複雑核型を筋骨格系，消化器，生殖器など，標的臓器は多岐にわたっ（ p2 3 .3；
は じ め， 本 症 例 で 認 め ら れ た t（ 6；9 ）ており，NIHconsensusdevelopmentproject が提唱した診：DEK-NUP214 を保有する例も予後不良とされ
q3 1 .1 ）断基準を用いて診断される 7 ）．慢性 GVHD の肺病変としる 4 ）．予後不良の染色体・遺伝子異常を有する例では，て診断的価値が高いのは，BO あるいは BOS が挙げられ化学療法単独による完治の可能性が低いことから同種造血る．BOS は，① 1 秒量（ FEV1 ）/ 肺活量比が 0 .7 未満

幹細胞移植が推奨されているが，寛解期に移植しても 2であること，② FEV1 が予測 1 秒量の 7 5 ％未満で 2 年

年全生存率は約 4 0 ％程度と満足できる成績ではなく，非未満に 1 0 ％以上の減少があること，③気道感染症が否5）．したがって，定されること，④高解像度 CT 像にて airtrapping または本症例は同種造血幹細胞移植を施行しても長期生存の可能

smallairway の肥厚が認められる，または機能的残気量性は低いことが予想された．

（ RV ）が 1 20 ％以上であること，を満たせば診断される．

寛解期の移植では更に成績は不良である

臍帯血移植は，他の移植ソースと比較してドナーコーディネートの期間が短いことから，本症例のように病勢が本症例でも，呼吸機能検査の結果および CT で末梢気道の肥厚が顕著であったことから，BOS と診断した．

強くすみやかに移植が必要な例において有用である．
一方，

慢性 GVHD に対しては，ステロイドが標準的治療法と臍帯血移植は，ドナー由来のリンパ球が残存した腫瘍細胞されており，通常は PSL 1 mg/kg から開始され，漸減がを攻撃する移植片対白血病効果（ GVL 効果）が弱く，再行われる．COP は多くの症例がステロイドで効果が認めら発率が高い可能性が指摘されている．GVL 効果に関与すれる一方，BO および BOS はステロイド不応であること

るナチュラルキラー（ NK ）細胞は , 細胞表面に KIR と呼が多い．ステロイド不応の慢性 GVHD に対する二次治療ばれる受容体を発現しており，HLA-C を中心とする KIRは標準的な治療法が確立されておらず，欧米で使用されるリガンドに結合することで，NK 細胞の傷害活性が抑制さJAK 阻害薬，ROCK2 阻害薬などは本邦では使用できない．

れる．KIR には多型が存在しており，ドナーとレシピエ

BTK 阻害薬は肺 GVHD に対しては有効性が低いとされて

67

難治性肺慢性 GVHD に対する BTK 阻害薬

いたが，今回 BTK 阻害薬が BOS を始めとした肺 GVHD

3 ） Doki N, Toyosaki M, Shiratori S, et al. An Open-Label,に有効であったことから，ステロイド不応性の肺 GVHD

Single-Arm, Multicenter Study of Ibrutinib in Japaneseに対しても BTK 阻害薬の使用を積極的に考えたい．

Patients With Steroid-dependent/Refractory Chronic
Graft-Versus-Host Disease. Transplant Cell Ther

おわりに

2 02 1；2 7（ 1 0 ）：8 67 .e1 -.e9 .

ステロイド抵抗性の重症の肺慢性 GVHD である BOS4 ） Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis

および COP に対して，BTK 阻害薬が奏効した一例を経験

and management of AML in adults: 2 02 2 recommen-

した． 肺 GVHD の二次治療として確立された治療法はな

dations from an international expert panel on behalf ofいが，BTK 阻害薬は有用な選択肢と考えられる．

：1 34 5 -7 7 .
the ELN. Blood 2 02 2；1 40（ 1 2 ）5 ） Jentzsch M, Bischof L, Ussmann J, et al. Prognostic

著者の利益相反（ COI ）開示：本論文の内容に関連して

impact of the AML ELN2 02 2 risk classification in pa-特に申告なし

tients undergoing allogeneic stem cell transplantation.
：1 70 .
Blood Cancer J 2 02 2；1 2（ 1 2 ）

文献6 ） Sekine T, Marin D, Cao K, et al. Specific combinations

1 ）Panoskaltsis-Mortari A, Griese M, Madtes DK, et al.

of donor and recipient KIR-HLA genotypes predict for

An official American Thoracic Society research state-large differences in outcome after cord blood trans-ment: noninfectious lung injury after hematopoietic：2 97 -3 12 .
plantation. Blood 2 01 6；1 28（ 2 ）stem cell transplantation: idiopathic pneumonia syn-7 ） Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, et al. National In-：drome. Am J Respir Crit Care Med 2 01 1；1 83（ 9 ）stitutes of Health Consensus Development Project on

1 26 2 -7 9 .

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olitis obliterans syndrome (BOS), bronchiolitis obliter-

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