沖縄医報 Vol.53 No.7

月間（週間）行事お知らせ

2017「日本肝炎デー（7 月 28 日）」に寄せて
Ｃ型慢性肝炎は克服されるかなかそね和 内科

1．はじめに仲宗根和則った。Ｃ型慢性肝炎の収束が視野に入ったが治

Ｃ型肝炎ウィルス（HCV）はフラビウィル
ス科に属する RNA ウィルスで血液を介して感療不成功例では薬剤耐性などの新たな問題も出現している。

染し高率（70%）に慢性肝炎になり 30 ～ 40 年後に肝癌を発症する。HCV の遺伝子型は世界2．インターフェロン（IFN）治療

では 1 ～ 6 型に別れるが、日本では 70% が難1989 年に HCV の遺伝子が米国カイロン社に治性の 1 型、30% が抗ウィルス療法がよく奏よって発見され、1990 年には早くも全ゲノム功する 2 型である（表 1）。HCV は日本の肝癌が解明されている。いままで非Ａ非Ｂ型肝炎との原因の 70％を占め、本邦は世界でも HCV の便宜的に命名されていた肝炎の原因が HCV と1）関与が高い地域の一つである 。肝硬変まで進判明し、非Ａ非Ｂ型肝炎に先駆的に使用され有むと以後の 10 年間で 70 ～ 80% が肝発癌する効であった IFN が早速治療に使われた。1992

のでＣ型慢性肝炎は一種の前癌病変と位置付

年の IFN 単独療法を嚆矢として次々と IFN 中けられインターフェロン（IFN）による抗ウィ心のレジメンが開発され保険承認された。先ずルス療法がいち早く取り入れられた。最近では2001 年に経口剤リバビリンとの併用、2003 年

世界規模の競争的創薬で直接作用型抗ウィルにペグインターフェロン（peg-IFN）の承認、ス 薬（Direct Acting Antivirals；DAA） の 開

2004 年の peg-IFN とリバビリンの併用までが発が相次いでガイドラインも毎年のように更第 1 段階である。peg-IFN は分子量を増大させ新されている。DAA は驚異的なウィルス除去て（ペグ化）有効血中濃度を 1 週間持続させた効果と副作用が劇的に軽減したことで高齢者結果、週 1 回の注射で済みコンプライアンスや合併症例にも適応が拡大し、IFN に代わっ向上に貢献して以後の IFN 治療の柱となった。てＣ型肝炎治療の主役の座を占めるようにな

リバビリンは HCV-RNA に核酸模倣体として表１ Ｃ型肝炎のウィルスタイプ取り込まれて HCV の複製を阻害するといわれているが詳細は不明である。本邦で多数を占めるゲノタイプ 1b の難治例で著効率が単独療法の 5％から peg-IFN とリバビリン併用では 50%にまで治療成績が上がった（図 1）。著効とは
長 期 的 な ウ ィ ル ス の 除 去（SVR：Sustained
Viral Response）を意味する。抗ウィルス治療終了後 24 週後に陰性（リアル PCR 法で検出感度以下をいう）ならほぼ永続的に陰性が持続して臨床的に治癒と判断する。
（DNA ウィル－－<#1>（<#2>）
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3．IFN based regimen：DAA（Direct ActingAntivirals）との併用（DAA の幕開け）
第 2 段階は peg-IFN とリバビリンに新たにプロテアーゼ阻害薬（テラビック 2011 年承認、ソブリアード 2013 年承認）が加わった 3 剤併用療法である。HCV は増殖に先立ってウィルス自身の非構造蛋白を細分割する必要があり、それに関与するセリンプロテアーゼを阻害するのが NS3/4 プロテアーゼ阻害薬である。第一
図１ Genotype1b 高ウィルス量のＣ型慢性肝炎に対する抗ウィルス療法の進歩スである B 型肝炎ウィルスは血中から消失してもウィルス遺伝子の一部が CCC-DNA としてホスト肝細胞核に組み込まれて潜在的な複製能力を有するために核酸アナログによる抗ウィルス療法が中止できないのとは好対照をなす）。
IFN は元来ウィルス感染に際して真っ先に発動される自然免疫のサイトカインで多くの抗ウィルス蛋白の産生を誘導する。遺伝子組み換えで作られた IFN は HCV に対して一定のウィルス除去効果はあったが発熱、血小板減少、うつの発症などの副作用で治療完遂が困難であった。
またウィルス側、ホスト側の各々に治療を妨げる因子が複数存在し、抗ウィルス効果を限定し世代のテラビックで重度の皮膚障害（皮膚科専門医との連携が義務付けられた）、貧血、血小板減少等が問題となったが第二世代のソブリアード以降のプロテアーゼ阻害薬は皮疹、貧血が軽減された。DAA が加わり、薬剤耐性を作りにくい IFN の長所と高いウィルス除去率を有する DAA との併用で著効率も 75 ～ 90％に底3）上げされた（図 1） 。NS3/4 領域の D168 の自然変異は 1％以下で IFN 存在下では治療後に野生型に戻るため IFN の治療効果に影響を与えず効果の主役は peg-IFN である。最新の日本肝臓学会ガイドライン第 5-3 版（2017 年 3 月）
でも IFN 使用可能なら後述する IFN-free 治療
で DAA による治療不成功例（ただし再燃例に限る）のレスキュー治療にもなっている（表 3）。
表３ HCV Genotype1 の治療戦略

たが一方では IFN はウィルスの変異を作りにくい利点があり、一旦 SVR が得られると明らかな肝発癌抑制効果がすでに広く証明されてい
2）9）る（表 2）。

表２ Peg-IFN ＋リバビリン併用療法の治療効果別累積発癌率

4．インターフェロンフリー治療（IFN-free 治療）
DAA の光と残された問題点
第 3 段 階 は 2014 年 に 幕 開 け し た IFN-free
治 療 で あ る。IFN を 除 い た 経 口 の DAA の み－－<#1>（<#2>）
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2017の治療で、ターゲットになる HCV 蛋白によルインザとスンベプラ併用は日本で 5 万例以り NS3/4 領域のプロテアーゼ阻害薬、NS5A上が使われたと推定されている。現在、日本阻害薬、NS5B 阻害薬の 3 クラスに分けられの DAA 不成功例の大部分がダクルインザとスる。（図 2）。先ず NS3/4 プロテアーゼ阻害薬

ンベプラ併用の耐性変異例である。治療で誘発のスンベプラと、NS5A 阻害薬のダクルインザされた NS5A 耐性変異は多重変異となりやすの併用（24 週）が先陣を切った。NS5A 阻害

く耐性強度が極めて強いために有効なレジメン薬は IFN フリー治療の全てのレジメンに含まはまだない 。ヴィキラックス合剤は Ca 拮抗れるキー薬剤であるが、一方で NS5A 領域は剤との併用では浮腫関連の有害事象が高頻度

薬剤耐性変異を作りやすく L31、Y93 の耐性に発生する為に降圧剤の変更が望ましい（表変異があれば著効率が 95.4% → 38.3% と半減3）。NS5B 阻害薬は HCV-RNA 合成の基質とし（国内第 3 相試験）治療抵抗性である（表して NS5B のポリメラーゼにアナログとして4）。日本人では治療前でも Y93 の自然変異が取り込まれ HCV-RNA の伸長を停止させる薬

15 ～ 20% 存在する。特に Y93 の変異は増殖力剤である。NS5B 領域は臨床上問題となる変異を保持したまま治療後も長く残りダクルインザ耐性は作りにくいとされている。2015 年 8 月とスンベプラ併用の治療不成功例では L31 のには NS5B 核酸型阻害剤と NS5A の合剤ハー耐性も加わり高頻度で多重耐性となった。ダクボニーが登場し、投与期間も 12 週間に短縮さ4）れ、NS5A の変異の有無にかかわらず著効率はほぼ 100% になった（表 4）。治癒判定も治療後 12 週に短縮された（SVR24 週→ 12 週）。
Ｃ型慢性肝炎は治る病気となったがハーボニーは透析例は禁忌である。2016 年 11 月に収載された第 3 世代 NS3/4 プロテアーゼ阻害剤のグラジナと NS5A 阻害薬エレルサの併用では幅広い耐性変異に有効で透析例でも適応が取れている。ジメンシーは 2017 年 2 月に上市されたばかりの NS5B 阻害薬（非核酸型）で NS3/4
図２ C 型肝炎ウィルスタンパク質と DAA の作用機序阻害剤と NS5A 阻害剤との 3 剤の合剤である。
薬剤耐性もクリアーして国内第 3 相試験では

表４ HCV Genotype1 IFN free の経口抗ウィルス剤併用療法の概要

SVR（12 週）は 95 ～ 98% と高い著効率を示した。現在ハーボニー治療不成功例で治験が進行中である。しかしジメンシーは正常値の 5 倍を超す ALT 異常が 13.8% に出現し毎週の肝機5）能検査が義務付けられた（表 3） 。DAA の登場で、短い治療期間（12 週）で副作用もより軽くなり IFN 治療の対象外の高齢者や合併症のある患者、代償性肝硬変の治療が可能になり、SVR 率も限りなく 100% に近づいてきた。しかし DAA は IFN で実証された SVR 後の肝発癌抑制効果は現時点では不明である。前治療が－－<#1>（<#2>）
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DAA 治療の場合、IFN-base 治療の 2 倍の頻度
で SVR 後の肝発癌が見られたという気になる7）

日本の多施設データもある（7.29%vs.3.09%） 。
日本のＣ型慢性肝炎の患者は世界でも高齢化のトップランナーであり、65 歳以上で血小板15 万未満の高度肝線維化例は SVR 後でも肝発癌のリスクグループとして経過観察を要する。
DAA 不成功例（特にハーボニー不成功例とダクルインザ・スンベプラ不成功の多重耐性例）と非代償性肝硬変は新薬が待たれる。また沖縄

図３ Ｃ型慢性肝炎の治療別 SVR（著効例）の特殊性として HCV-RNA ゲノタイプ 1a の頻度が無視できない程多く（他県では 1a 型は 1％未満でほとんど 1b 型だが沖縄県は 1a は 16%と多い）琉球大学前城ら（表 1）。Q80K 変異をworldwide. J Hepatol 45 : 529-538,2006
2） Watanabe S, Enomoto N, Koike K, et al : Cancer
preventive effect of pegylated int-erferon α-2b有する 1a 患者では著効率が低下するといわれplus ribavirin in a real-life clinical setting in Japan

第一、第二世代の NS3/4 プロテアーゼ阻害薬:PERFECT inter-im analysis Hepatol Res 41: 955-は推奨されない。第三世代のグラジナは海外治964

験で 1a 型の Q80K に対しても十分な効果があ6）る 。Q80K 変異やゲノタイプ 1a はまだ保険外の検査となっている。図 3 になかそね和内科の治療別 SVR64 例（DAA による他剤不成功のレスキュー 3 例とゲノタイプ 1a の 3 例を含む）を示す。2014 年以降で IFN-free 治療でのSVR 急増が顕著である。最後に、依然として懸念される問題点は潜在患者と未治療患者の問題である。ウィルス検診ではウィルス検査陽性と判定された人の 3 割は精密検査未受診という

3） 抗ウィルス療法の進歩と肝がん．肝がん白書 平成 27年度 p27. 日本肝臓学会
4） 黒崎 雅之、板倉 潤、泉 並木：DAA 耐性変異をもつＣ型肝炎の治療戦略 臨床消化器内科 Vol.31, No.11,
p1482, 2016
5） Ｃ型肝炎治療ガイドライン（第 5.3 版・簡易版）2017
年 3 月 肝炎診療ガイドライン作成委員会 編6） David R et al :Grazoprevir plus elbasvir in treatmentnaïve and treatment-expe-enced patients with
hepatitis C virus genotype 1 infection and stage 4―
5 chronic kidney disease（the C-SURFER study）: a
combination phase 3 study Lancet 2015;386:1537-45

報告がある。その原因として「ウィルス検査陽

7） H. Toyoda, T. Tada, T. Kumada et al : Differences in性判明」時の説明の有無が治療・未治療を分け

background characteristics of Patients with chronic

る大きな分岐点と分析されている（アンケート

hepatitis C who achieved sustained virologic response8）

調査による） 。検診や人間ドックの説明医は銘記すべきであると考える。以上Ｃ型慢性肝炎の克服に向けて DAA 治療の課題を含めて概観した。

with Interferon-free versus interferon-based therapy
and the risk of developing hepato-Cellular cartinoma
after eradication of hepatitis C virus in Japan. J ViralHepat 2017 : 1-58） 佐賀県肝炎治療に関するアンケート調査資料 Ｃ型肝炎治療促進のための医師向け患者説明資材ガイド
9） Arase Y , Ikeda K , Suzuki F , et al : Prolonged-

参考文献
1） Perz JF, Armstrng GL, Farrington LA, et al : Theinterferon therapy reduces hepato-Carcinogenesis incontributions of hepatitis B virus And hepatitis C

aged-patients with chronic hepatitis C . J Med Virolvirus infections to cirrhosis and primary liver cancer

79 : 1095-1102 . 2007－－<#1>（<#2>）
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