ボ ルチ オ キ セ チ ン（トリンテリックスR）ボルチオキセチン(トリンテリックス錠)に関する
公的分析の結果【第 1.0 版 2021 年 3 月 25 日】【第 1.1 版 2021 年 4 月 16 日】

1

【目次】

【略語表】 .................................................................................................3
0. 分析枠組み...........................................................................................41.

諸外国の医療技術評価機関における評価 ....................................................7
1.1 評価結果の概要 ................................................................................7
1.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー ....... 13

1.3 公的分析における参考事項 ................................................................. 142.

追加的有用性の評価.......................................................................... 17
2.1 公的分析におけるシステマティックレビュー ................................................ 17
2.1.1 システマティックレビューのリサーチクエスチョン ...................................... 17
2.1.2 実施の流れ ............................................................................... 18
2.1.3 組み入れ基準と除外基準 ............................................................... 19
2.1.4 データベース ............................................................................. 20
2.1.5 検索式 .................................................................................... 20
2.1.6 検索結果 ................................................................................. 23
2.1.7 臨床試験の概要 ......................................................................... 28

2.2 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果の概要 ..... 39
2.3 公的分析の追加的有用性の評価 .......................................................... 41
3. 費用対効果の評価 ................................................................................ 43
3.1 製造販売業者による費用対効果評価と公的分析におけるレビュー結果の概要........ 43
3.2 実施が必要な再分析の概要 ................................................................ 49
3.3 再分析の方法 ................................................................................ 50
4. 分析結果 ........................................................................................... 52
4.1 再分析における基本分析の結果 ........................................................... 52
4.2 再分析におけるシナリオ分析の結果 ....................................................... 52
4.3 分析結果の解釈 .............................................................................. 54
4.4 価格調整率の重み ........................................................................... 55
5. 参考文献 ........................................................................................... 56
6. 補足資料 ........................................................................................... 602

【略語表】
略語

正式名(英語)AE

Adverse event

ASMR

Amélioration du Service Médical Rendu

CADTH

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

CENTRAL

Cochrane Central Register of Controlled Trials

CEA

Cost-Effectiveness analysis

CGI-I

Clinical Global Impressions-Improvement

CGI-S

Clinical Global Impressions-Severity

CI

Confidence interval

CINAHL

Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature

CMA

Cost-Minimization Analysis

C-SSRS

Columbia-Suicide Severity Rating Scale

DESS

Discontinuation-Emergent Signs and Symptoms scale

DSM

Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders

EMBASE

Excerpta Medica Database

HAMD

Hamilton Depression Rating Scale

HAS

Haute Autorité de Santé

ICER

Incremental cost-effectiveness ratio

IQWiG

Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im
Gesundheitswesen

MADRS

Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale

MDD

Major depressive disorder

MEDLINE

Medical Literature Analysis and Retrieval System Online

NaSSA

Noradrenergic and specific serotonergic antidepressants

NICE

National Institute for Health and Care Excellence

NMA

Network meta-analysis

OR

Odds ratio

PBAC

Pharmaceutical Benefits Advisory Committee

PRISMA

Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and MetaAnalyses

QALY

Quality-adjusted life year

QIDS-SR

Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self Report

RCT

Randomized controlled trial

SAE

Serious adverse event

SMC

Scottish Medicines Consortium

SMR

Service Médical Rendu

SNRI

Serotonin noradrenaline reuptake inhibitor

SSRI

Selective serotonin reuptake inhibitor30. 分析枠組み本公的分析における対象品目名は、「トリンテリックス錠 10mg, 20mg、一般名：ボルチオキ
セチン臭化水素酸塩[以降、ボルチオキセチンと表記]」で、製造販売業者名は、武田薬品工業株
式会社である。ボルチオキセチンはうつ病・うつ状態の患者を対象とした治療薬であり、2019 年
11 月 13 日の中央社会保険医療協議会総会において、費用対効果評価の対象品目に選定された。ボルチオキセチンのピーク時市場規模は 227 億円で、費用対効果評価の区分は H1(市場
規模が 100 億円以上)に該当した。ボルチオキセチンに係る分析枠組みについては、2020 年 3
月 19 日の費用対効果評価専門組織を経て、表 0-1 の通り設定された。

4

表 0-1 評価対象品目に関する分析枠組みの概要
分析対象集団(複数可)以下の分析対象集団(a)(b)それぞれについて分析を実施する(a)軽度のうつ病・うつ状態 1 の患者(b)中等度以上のうつ病・うつ状態の患者
分析対象集団(a)：経過観察 2

比較対照技術名

分析対象集団(b)：新規抗うつ薬(SSRI、SNRI、NaSSA)3 のうち最も安価なもの 4
分析対象集団(a)：我が国におけるうつ病治療ガイドライン 5 に基づけば、軽度のうつ病・うつ状態患者に対する治療法として、抗うつ薬は主に推奨される治療として位置づけられていない。したがって、軽度のうつ病・うつ状態の患者においては、抗うつ薬によらない経過観察と比較して追加的有用性を検討する必要があると考えられる。

比較対照技術を選定した理由

分析対象集団(b)：我が国におけるうつ病治療ガイドラインに基づけば、中等度以上のうつ病・うつ状態に対する治療法として、抗うつ薬は推奨される治療として位置づけられている。抗うつ薬の中でも、SSRI、
SNRI または NaSSA を含む新規抗うつ薬については、忍容性の観点から第一選択薬として使用されており、それらの薬剤間に優劣は示されていない。よって、これらの薬剤の中から最も安価なものを比較対照
技術として設定することが適切であると考えられる。

「公的医療の立場」以有 (その詳細:

外の分析の希望)無効果指標として
QALY 以外を使用する場合、その指標と該当せず

理由
以下の感度分析の実施を検討する 6
分析対象集団(a)：比較対照技術として支持的精神療法又は心理教
その他育を考慮したシナリオ分析
分析対象集団(b)：各新規抗うつ薬を比較対照技術としたシナリオ分
析「うつ病・うつ状態」の患者は、原則として Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders(DSM)に基づく大うつ病患者を指す(以下同様)
2 「経過観察」は、医療機関を受診しているが積極的な治療・介入を行っていない状況を指す(以下同様)
3 以下を指す(以下同様)
1

5

SSRI(選択的セロトニン再取り込み阻害薬)：フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、エス
シタロプラムSNRI(セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬)：ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラ
ファキシン
NaSSA(ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬)：ミルタザピン
4「最も安価なもの」に該当する薬剤及び用法・用量については科学院とともに今後検討する(以下同様)
5 日本うつ病学会監修;うつ病治療ガイドライン(2016)(以下同様)
6 感度分析の詳細については、科学院とともに今後検討する

6

1. 諸外国の医療技術評価機関における評価
1.1 評価結果の概要

製造販売業者は、イギリス、フランス、ドイツ、カナダ、オーストラリアに加えて、アイルランド、フィンランド、スウェーデン、韓国、台湾の医療技術評価機関におけるボルチオキセチンの評価結果を報告した。公的分析では、主要な医療技術評価機関(イギリス、フランス、ドイツ、カナダ、オース
トラリア)における当該医療技術の評価結果についての調査を行い、製造販売業者の報告内容との比較を行った。諸外国の評価の概要と費用対効果評価の結果の有無について、表 1-1、1-2に示す。
次に、公的分析は、諸外国の医療技術評価機関における当該医療技術の費用対効果評価の詳細を要約し、製造販売業者の報告内容との比較を行った。
表 1-1 主要国における評価の一覧表
国名

機関名

評価結果
製造販売業者

NICE

公的分析

推奨(ボルチオキセチンは、MDD

推奨の当該エピソードにおいて、抗う

MDD に対する 3 次治療としてつ薬 2 剤による治療でも十分な反[2015 年 11 月] (1)応が得られない状態の成人におけるひとつの選択肢である)

イギリス

SMC

推奨(SMC restriction：過去 2

条件付き推奨つ以上の抗うつ薬に対して十分な(SMC restriction)

反応が得られなかった患者(有効MDD に対する 3 次治療として性の欠如及び／又は安全性の懸[2016 年 6 月] (2)念／不耐性のため))
SMR：中等度
フランス

ドイツ

HAS

IQWiG

ASMR ： V(No

SMR：中等度
additional

ASMR ： V(Noadditional

benefit)benefit)

効率性評価：未実施[2015 年 6 月] (3)軽 度 MDD ： No additional

軽 度 MDD ： No additional

benefitbenefit

中 等 度 MDD ： No additional

中 等 度 MDD ： No additional

benefitbenefit

7

カナダ

CADTH

高 度 MDD ： No additional

高 度 MDD ： No additional

benefitbenefit [2015 年 4 月] (4)推奨(ただし、他の抗うつ薬と同様

条件付き推奨に償還、既存の償還済み抗うつ•

他の抗うつ薬と同様に償還

薬の価格を超えない)•

既存の償還済み抗うつ薬の最も安価なものを超えない[2020 年 4 月] (5)
オースト
ラリア

PBAC

非推奨

非推奨(rejected)[2014 年 7 月] (6)8表 1-2 各国における費用対効果評価実施の有無
国名

機関名

製造販売業者

公的分析

イギリス

NICE

あり

CEA ありSMCあり

CEA あり

フランス

HAS

あり

なし

ドイツ

IQWiG

あり

なし

カナダ

CADTH

あり

CEA ありオーストラリアPBACあり

CMA あり表 1-3 イギリス(NICE)における費用対効果評価結果の詳細
国名

イギリス

機関名

NICE

報告

製造販売業者

公的分析

評 価 結 果 のhttps://www.nice.org.uk/guid

https://www.nice.org.uk/guid

URL などance/ta367

ance/ta367

評価対象技術ボルチオキセチン

ボルチオキセチン(ブリンテリックス)

評価結果

推奨(ボルチオキセチンは、MDD のMDD に対する 3 次治療として推奨

当該エピソードにおいて、抗うつ薬 2剤による治療でも十分な反応が得られない状態の成人におけるひとつの選択肢である)
条件付き推奨の

該当せず

該当せず

成人における MDD エピソードの治

成人の MDD場合は、その条
件の詳細評価対象疾患療(Licensed indication)
使用方法

65 歳未満の成人患者において、ブ推奨される開始用量は、65 歳未満

リンテリックスの開始及び推奨用量の成人では 1 日 1 回 10mg、65 歳

はボルチオキセチンとして、10mg

以上の成人では 1 日 1 回 5mg で

1 日 1 回である。

ある。

患者の反応性に応じて最大 20mg

症状の反応に応じて、1 日 1 回最大

1 日 1 回まで増量、また、5mg 1 日

20mg まで増量するか、1 日 1 回最

1 回に減量可能である。

小 5mg まで減量することができる。

うつ症状が消失した後、少なくとも 6症状の消失後、少なくとも 6 ヵ月間
9ヵ月間治療を維持することが推奨さの治療が推奨される。

れる。
比較対照

SSRI 3 剤、SNRI 2 剤、アゴメラチ

直接比較：アゴメラチン、エスシタプ

ン

ロム
間接比較：アゴメラチン、シタロプロ
ム、セルトラリン、ベンラファキシン、
ブプロピオン、デュロキセチン

主要な増分費用

Reviewer による結果：

効果比の値£9,000/QALY

を製造販売業者の報告値：2 次治療と下回る

(Appraisal Committee)

して、ベンラファキシンに対してのICER は£378/QALY であった。
Reviewer による報告値：ICER:£9,000/QALY 以下(対抗うつ薬)

表 1-4 イギリス(SMC)における費用対効果評価結果の詳細
国名

イギリス

機関名

SMC

報告

製造販売業者

公的分析

評 価 結 果 のhttps://www.scottishmedicine

https://www.scottishmedicine

URL などs.org.uk/media/2492/vortioxes.org.uk/media/2492/vortioxe

tine_brintellix_final_june_201

tine_brintellix_final_june_201

6_for_website.pdf

6_for_website.pdf

評価対象技術ボルチオキセチン

ボルチオキセチン

評価結果

推奨(SMC restriction：過去 2 つ

条件付き推奨(SMC restriction)

以上の抗うつ薬に対して十分な反応が得られなかった患者(有効性の欠如及び／又は安全性の懸念／不耐性のため))
該当せず

MDD に対する 3 次治療評価対象疾患成人における大うつエピソードの治療

成人の MDD

使用方法

65 歳未満の成人患者において、ブ

65 歳未満の成人では、10mg を 1

リンテリックスの開始及び推奨用量

日 1 回の投与。

条件付き推奨の場合は、その条
件の詳細

10

はボルチオキセチンとして、10mg

用量は 1 日 1 回最大 20mg までの

1 日 1 回である。

増量、また、最小 5mg まで減量可

患者の反応性に応じて最大 20mg

能。

1 日 1 回まで増量、また、5mg 1 日

65 歳以上の成人では、1 日 1 回の1 回に減量可能である。

5mg の投与。

うつ症状が消失した後、少なくとも 6症状の消失後、少なくとも 6 ヵ月間

ヵ月間治療を維持することが推奨さの治療が推奨される。

れる。
ベンラファキシン、ミルタザピン、デュベンラファキシン IR、 ベンラファキ

ロキセチン

シン XR、セルトラリン、アゴメラチン

主要な増分費用

Reviewer による結果：

製造販売業者の報告値：ベンラファ

効果比の値

比較対照による不確実性はあるもキシン IR、XR に対しての ICER はのの経済性は示されている。

£1,997/QALY 、 £1,351/QALY 、比較対照

セルトラリンに対しての ICER は£2,868/QALY、アゴメラチンに対しては dominated(劣位)であった。
Reviewer による結果：分析の設定条件によって費用対効果の結論が変化することが示された。
表 1-5 カナダにおける費用対効果評価結果の詳細
国名

カナダ

機関名

CADTH

報告

製造販売業者

公的分析

評 価 結 果 のhttps://www.cadth.ca/vortiox

https://www.cadth.ca/vortiox

URL などetine-hydrobromide

etine-hydrobromide

評価対象技術ボルチオキセチン

ボルチオキセチン

評価結果

推奨(ただし、他の抗うつ薬と同様に条件付き推奨償還、既存の償還済み抗うつ薬の価格を超えない)
条件付き推奨の該当せず

MDD の治療のために他の抗うつ薬

場合は、その条と同様の方法で償還する。

件の詳細

価格は、償還済の抗うつ薬の最も安11

価なものを超えないこととする。
評価対象疾患成人の MDD 患者

成人の MDD 患者

使用方法

開始及び推奨用量は、65 歳未満の開始及び推奨用量は、65 歳未満の成人の場合、ボルチオキセチンとし成人の場合、ボルチオキセチンとして 10mg 1 日 1 回て 10mg 1 日 1 回の投与。

個々の反応及び忍容性に応じて、個々の反応及び忍容性に応じて、用量を最大 20mg 1 日 1 回まで増用量を最大 20mg 1 日 1 回まで増量可

量可とする。

高用量での忍容性に問題がある場

高用量での忍容性に問題がある場

合、最低 5mg 1 日 1 回まで減量可

合、最低 5mg 1 日 1 回まで減量可
65 歳以上には、5mg 1 日 1 回の投与が推奨。

比較対照

SNRI、SSRI、ブプロピオン、ミルタ

デュロキセチン、ベンラファキシン、ザピン

シタロプロム、エスシタプロム、フル
オキセチン、フルボキサミン、パロキ
セチン、セルトラリン、ブプロピオン、
ミルタザピン

主要な増分費用

Reviewer による結果：

製造販売業者の報告値：デュロキセ

効果比の値

本剤と他の比較対照の間におけるチ ン に 対 し て

QALY の差はわずかである。すなわ

CAD89,785/QALY であった。

ICER

は

ち、MDD 患者における全体的な治療ベネフィットは同程度であると考え

Reviewer による結果：ボルチオ

られる。

キセチンは、エスシタプロム、デュロ
キセチンに対して dominated(劣位)であった。シナリオ分析での、ブプロピオンに対しての ICER は、
CAD92,364/QALY であった。ただし、他の比較対照の間における
QALY の差はわずか(minimal)であるため MDD 患者における全体的な治療ベネフィットは同程度であると考えられる。

12

1.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー

諸外国の医療技術評価機関における評価のレビューの結果として、製造販売業者の報告内容
はおおむね妥当なものであり、下記の点を除き、公的分析の見解と整合することを確認した。
1.

SMC 及び CADTH の評価結果の解釈において、”推奨”か”条件付き推奨”かの判断に乖離
を認めた。

2.

各国における費用対効果評価実施の有無について、製造販売業者は、すべての評価機関
で「費用対効果評価実施あり」と報告した。一方、公的分析によるレビューの結果、イギリス、カナダについては、費用対効果評価の実施が確認できたが、その他の国については、確認できなかった。

3.

NICE の「主要な増分費用効果比の値」について、製造販売業者は、「£9,000/QALY を下回る(Appraisal Committee)」と報告した。一方、公的分析によるレビューの結果、当初、製造販売業者はベンラファキシンと比較した 2 次治療としてのボルチオキセチンの ICER を£378/QALY と報告しており、これに対する再分析の結果として、SSRI を除いた抗うつ薬と比較した 3 次治療としてのボルチオキセチンの ICER が£9,000/QALY 以下と判断された。

4.

SMC の「主要な増分費用効果比の値」について、製造販売業者は、reviewer による結果として、「比較対照による不確実性はあるものの経済性は示されている。」と報告した。一方、公的分析によるレビューの結果、製造販売業者は、ベンラファキシン IR、ベンラファキシン
XR 、 セ ル ト ラ リ ン 、 ア ゴ メ ラ チ ン と 比 較 し た ボ ル チ オ キ セ チ ン の ICER を 、 そ れ ぞ れ£1,997/QALY、£1,351/QALY、£2,868/QALY、dominated(劣位)と報告していた。また、これに対する再分析の結果、ボルチオキセチンの費用対効果の結論は、分析の設定条件によって変化するとの指摘があった。

5.

CADTH の評価結果について、製造販売業者は「推奨(ただし、他の抗うつ薬と同様に償還、既存の償還済み抗うつ薬の価格を超えない)」と報告している。一方、公的分析が確認したところ、本技術の評価結果は“条件付き推奨”であり、以下の条件が付与されていた。

6.



MDD の治療のために他の抗うつ薬と同様の方法で償還する。



価格は、償還済の抗うつ薬の最も安価なものを超えないこと。

CADTH の「主要な増分費用効果比の値」について、製造販売業者は、「本剤と他の比較対照の間における QALY の差はわずかである。すなわち、MDD 患者における全体的な治療ベ
ネフィットは同程度であると考えられる。」と報告している。一方、公的分析によるレビューの結果、製造販売業者は、デュロキセチンと比較したボルチオキセチンの ICER を CAD
89,785/QALY と報告していた。また、CADTH の基本分析によると、ボルチオキセチンは、
エスシタプロムとデュロキセチンと比較して dominated(劣位)であり、シナリオ分析では、ブ
プロピオンと比較したボルチオキセチンの ICER は CAD92,364/QALY であった。ただし、他の比較対照技術と比較した QALY の差はわずか(minimal)であるため、MDD 患者にお13

ける全体的な治療ベネフィットは同程度と考えられるとの指摘があった。
1.3 公的分析における参考事項
公的分析は、諸外国の医療技術評価機関における指摘事項等を検討し、本公的分析の参考となりうるものを以下に整理した。
<NICE>(1)

当初、ボルチオキセチンの分析枠組みは中等度・重度の MDD に対する 2 次治療とされたが、2 次治療に限定した公表された研究が存在しなかったため 3 次治療対象に変更された。



製造販売業者は、ボルチオキセチンの追加的有用性の根拠として、アゴメラチン及びエスシ
タプロムを比較対照とした直接比較の結果に加えて、アゴメラチン、シタロプロム、セルトラリ
ン、ベンラファキシン、ブプロピオンを比較対照とした間接比較の結果を提出した。



これに対して、ERG は以下の懸念から、他の抗うつ薬と比較したボルチオキセチンの追加的有用性は示されていないと判断した。
①

直接比較における比較対照の設定について妥当性に課題があること②

臨床試験の患者集団がイギリスの患者集団の特性を必ずしも反映しないこと③

間接比較において、患者背景やアウトカムの評価時期のばらつきに依存した異質性が認められるため、結果の信頼性に課題があること<SMC> (2)


製造販売業者の申出により 3 次治療としてのボルチオキセチンの評価が実施された。



製造販売業者は、ボルチオキセチンの追加的有用性の根拠として、アゴメラチンとベンラファ
キシンを比較対照とした直接比較の結果に加えて、アゴメラチン、セルトラリン、ベンラファキ
シン、ブプロピオンを比較対照とした間接比較の結果を提出した。



これに対して、以下の課題が指摘された。
①

直接比較において、アゴメラチンは SMC が推奨していない点、ベンラファキシンを比較対照とした試験では 2 つ以上の抗うつ薬が無効である患者を除外している点で 3 次治療を目的とした比較対照として適切でないこと②

間接比較において組み込まれた研究の多くにアウトカムデータの欠損が認められること、異質性の存在、治療ラインの不一致の課題から、結果の信頼性に課題があること



費用効果分析では、SMC の臨床専門家は比較対照としてベンラファキシン、ミルタザピン、
デュロキセチンを提案したが、製造販売業者は当初、ミルタザピン、デュロキセチンを比較対照としたエビデンスを提出しなかった。後に感度分析として提出されたが、ボルチオキセチンの QALY 獲得を間接比較の安全性データから推計している点などの課題が指摘された。

14

<IQWiG>(4)

ボルチオキセチンの評価にあたり、以下の分析枠組みが、急性期治療と維持期治療(寛解後の再発予防)とに分けて設定された。

①

軽度の MDD を対象とした非薬剤治療との比較②

中等度の MDD を対象とした薬物治療(SSRI)との比較③

重度の MDD を対象とした SSRI + 心理療法(患者が希望する場合)との比較

製造販売業者は、急性期治療の①についてのエビデンスは提出せず、急性期の②と③については、シタロプラムを比較対照とした間接比較に加え、アゴメラチンとエスシタロプラムを比較対照とした直接比較の結果を提出した。なお、維持期治療の①、②、③についてのエビデンスの提出はなかった。



これに対して、IQWiG は以下の懸念から、ボルチオキセチンの追加的有用性は示されていないと判断した。
①

間接比較における患者の適格基準や統合した臨床研究の選定が適切ではないこと②

直接比較において、分析枠組みに合致しないアゴメラチンとエスシタロプラムを対象とした研究結果を用いることは適切ではないこと<CADTH> (5)2015 年に成人 MDD に対する治療としてボルチオキセチンの評価が設定されたが、製造販売業者によって自主的に撤回され、2020 年 4 月に最終的な評価が公表された。



製造販売業者は、比較対照をデュロキセチン、ベンラファキシン、シタロプロム、エスシタプロ
ム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、プロピオン、ミルタザピン
を比較対照とした間接比較及び費用効果分析を実施し、追加的有用性と費用対効果におけるボルチオキセチンの優越性を主張した。



製造販売業者による費用効果分析では、ブプロピオンと比較したデュロキセチンの ICER を
CAD50,025/QALY 、 デ ュ ロ キ セ チ ン と 比 較 し た ボ ル チ オ キ セ チ ン の ICER を
CAD89,785/QALY と報告した。なお、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルタザピン、パロキセチン、セルトラリン、及びベンラファキシンは、ブプロピオンと比較して dominated(劣位)と報告された。



これに対して、以下の課題が指摘された。
①

NMA の結果に不確実性があること②

CEA のモデル内で、主要アウトカムである反応割合が除外されていること③

再発した患者の効用値が寛解を達成していない患者と同等と仮定し、ボルチオキセチン
にとって有利な設定となっていること④

CEA のモデルに入力された短期及び長期の AE の発生確率に使用されているデータ
は、患者の自主回答形式によって AE が測定されている場合や、臨床専門家が AE と判
15

定している場合など、統一された方法で測定されていないデータソースが含まれているため、推定の正確度に懸念があること⑤


医療費の設定が必ずしもカナダの実臨床の状況を反映していないこと

上記をふまえた再分析の結果、ボルチオキセチンは、エスシタプロム、デュロキセチンと比較して dominated(劣位)となった。また、シナリオ分析の結果、ブプロピオンと比較したボルチ
オキセチンの ICER は、CAD92,364/QALY であった。



再分析後の各治療の QALY は最低値が 0.646(フルオキセチン)、最高値が 0.658(デュロ
キセチン) と、治療間の QALY の差は極めて小さいため、MDD 患者における治療効果は同程度と判断され、価格は償還済の既存抗うつ薬の最も安価なものを超えない条件での推奨に 至 っ た 。 [ カ ナ ダ の ボ ル チ オ キ セ チ ン の 薬 価 (10mg CAD2.95 ： 212 円 、 20mg
CAD3.20: 256 円)、日本のボルチオキセチンの薬価(10mg 168.9 円、20mg 253.4
円)]<PBAC> (6)

製造販売業者は、SNRI と比較した 2 次治療としてのボルチオキセチンの評価において有効性・安全性についての非劣性を主張したうえで、CMA を実施した。



これに対して、PBAC は以下の懸念から、製造販売業者の主張は認められないと判断した。
①

ベンラファキシン、デュロキセチンだけでなく、他の SNRI、及び、SSRI を比較対照としていないこと、また、CMA ではデスベンラファキシン(SNRI)のみを対象としていること②

安全性についての非劣性は認められるものの、有効性について、ボルチオキセチンのベンラファキシンに対する非劣性は示されたが、デュロキセチンに対する非劣性は示されておらず、SNRI 全体と比較して非劣性とは言えないこと③

評価対象となった臨床試験の適格基準が前治療に反応しなかった患者に限定されておらず、2 次治療としての評価に必ずしも合致しないこと

16

2. 追加的有用性の評価
2.1 公的分析におけるシステマティックレビュー
2.1.1 システマティックレビューのリサーチクエスチョン
ボルチオキセチンの追加的有用性を検討するために、表 2-1 に示すリサーチクエスチョンに基づくシステマティックレビューを実施した。分析の対象集団は、(a)軽度、及び、(b)中等度以上のうつ病・うつ状態の患者とし、介入をボルチオキセチン、比較対照を(a)軽度のうつ病・うつ状態の患者に対しては経過観察、(b)中等度以上のうつ病・うつ状態の患者に対しては新規抗うつ薬とした。アウトカムは、主要評価項目としてのうつ状態の改善と安全性とした。
研究デザインについては、まず、第 1 段階として、ボルチオキセチンを評価した臨床試験を含む
既報システマティックレビューの特定を目的としたシステマティックレビューを実施し、第 2 段階として、既報システマティックレビュー内の臨床試験以降に公表されたボルチオキセチンのランダム化比較試験の特定を目的としたシステマティックレビューを実施した。検索期間については、既報シ
ステマティックレビューの特定を目的としたシステマティックレビューについては、ボルチオキセチ
ン国内臨床試験開始以前(20年)から、検索実施日の 2020 年 5 月時点とし、既報システマティックレビュー内の臨床試験以降の最新の臨床試験の特定を目的とした追加のシス
テマティックレビューについては、既報システマティックレビューの設定対象期間以降から、検索実
施日の 2020 年 5 月時点とした。
表 2-1 公的分析によるシステマティックレビューのリサーチクエスチョン
項目

内容

対象集団

(a)軽度のうつ病・うつ状態の患者(b)中等度以上のうつ病・うつ状態の患者

介入

ボルチオキセチン

比較対照(a)軽度のうつ病・うつ状態の患者に対しては経過観察(b)中等度以上のうつ病・うつ状態の患者に対しては新規抗うつ薬

アウトカム

主要評価項目としてのうつ状態の改善
安全性

研究デザイン

2 段階のシステマティックレビューを実施(1)システマティックレビュー・メタアナリシス・ネットワークメタアナリシス(2)ランダム化比較試験

17文献検索期間(1)20

年～2020 年 5 月時点(2)既報システマティックレビューの設定対象期間以降～2020 年 5 月時点
2.1.2 実施の流れ
2.1.2.1 軽度のうつ病・うつ状態の患者を対象とした実施の流れ

日本うつ病学会治療ガイドライン(7)によると、「軽度のうつ病」の定義には、DSM-5 が使用されており、『大うつ病の診断に必要とされる 9 項目の症状のうち「抑うつ気分」もしくは「興味、喜びの著しい減退」の少なくとも 1 つを含む、5 つ以上(かつ余分はほとんどない)の症状を同じ 2 週間
以上の間にほとんど一日中、ほぼ毎日有し、加えて就労や就学状況、家事などにおける機能障
害等が軽度の患者である。』 (p.29) とされている。また、同ガイドラインでは、『諸外国には、うつ病の重症度評価尺度で軽症を規定しているガイドラインもあるが、英国の NICE ガイドラインでは、ハミルトンうつ病評価尺度において 8～13 点を診断閾値下抑うつ状態、14～18 点を軽症うつ病として、両者への治療をほぼ同等に論じているのに対し、 米国の APA ガイドラインでは軽症を 8～13 点、中等度を 14～18 点とし、診断閾値下抑うつ状態には触れていないなど、見解は統一されていない。』(p.29) としている。ガイドラインによって定義が異なる中で、文献検索上の戦略として、「軽度のうつ病・うつ状態の患者」を正確に拾うことに限界があることが事前に想定できたため、公的分析では、「軽度のうつ病・うつ状態の患者」に対するエビデンスを検索するにあたり、対象集団を「うつ病・うつ症状の患者」と設定し、スクリーニングの過程において、軽度に該当する患者の有無を確認した。軽度患者の組み入れの有無に使用した軽度の定義は、MADRS
19 点以下とした(8) (9)。
2.1.2.2 中等度以上のうつ病・うつ状態の患者を対象とした実施の流れ

中等度以上のうつ病・うつ状態の患者を対象とした、ボルチオキセチンの追加的有用性の評価にあたり、Minds 診療ガイドライン作成マニュアル(10)を参考に、2 段階から構成されるシステマ
ティックレビューを実施した。第 1 段階では、ボルチオキセチンを評価した臨床試験を含む既報シ
ステマティックレビューの特定を目的としたシステマティックレビューを実施した。第 2 段階では、第1 段階で特定された既報システマティックレビュー内の最新のランダム化比較試験以降に公表されたボルチオキセチンのランダム化比較試験の特定を目的としたシステマティックレビューを実施した(図 2-1)。

18

(1)既報システマティックレビューの特定を目的とした(2)既報システマティックレビュー内の最新のラン

システマティックレビュー

ダム化比較試験以降に公表されたランダム化比較
試験の特定を目的としたシステマティックレビュー(追加的システマティックレビュー)

既報システマティックレビューに含まれるラン

既報システマティックレビュー後のランダム化

ダム化比較試験の特定比較試験の特定

追加的有用性評価のためのランダム化比較試験の特定

図 2-1 システマティックレビューの流れ

システマティックレビューの文献検索作業においては、医学情報サービス・文献検索の専門家
が、疾患名や薬剤名、研究デザイン、検索対象期間の条件を組み合わせることにより、検索式を構築した。文献のアブストラクトに基づくスクリーニングとそれに続く追加的有用性評価のためのシステマティックレビュー論文、及び、ランダム化比較試験を特定する作業は、2 名の独立したレビューアーにより盲検下にて実施された。文献の採否は事前に設定した組み入れ基準、除外基準に従い判定され、これらの作業過程において生じたレビューアー間の不一致等は、両者の協議により解消された。最終的に特定されたシステマティックレビュー論文、及び、ランダム化比較試
験の概要を要約し整理し、最後にそれぞれの過程で特定された文献の批判的吟味をおこなった。
2.1.3 組み入れ基準と除外基準

システマティックレビューの主な組み入れ基準と除外基準を以下に示す。

<組み入れ基準>

対象疾患がうつ病・うつ状態の患者である。



介入がボルチオキセチンである。



所定の研究デザインである(第 1 段階はシステマティックレビュー、第 2 段階はランダム化比較試験)。



所定の期間内に公表された研究である。



英語又は日本語で記述されている。
19

<除外基準>抄録や会議録である。
2.1.4 データベース
対象研究の収集には、PubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled
Trials(CENTRAL)、Cochrane Database of Systematic Reviews、及び医中誌 web を用いた。
2.1.5 検索式
既報システマティックレビューの特定を目的としたシステマティックレビューの検索式を以下に示す。
PubMed 検索式
検索実施日：2020 年 5 月 7 日"Depressive Disorder"[MH] OR "Depression"[MH] OR "depressive"[TW] OR"depression"[TW])AND("Vortioxetine"[MH]OR

vortioxetine[TIAB]

OR

brintellix[TIAB] OR "Lu AA21004"[TIAB]) AND (systematic[SB] OR "Network
Meta-Analysis"[MH] OR "Meta-Analysis as Topic"[MH] OR "Randomized
Controlled Trials as Topic"[MH] OR "Meta-Analysis"[PT] OR "meta analysis"[TI]
OR "network meta analysis"[TI]) AND 2015:2020[PDAT]
計 51 件Embase 検索式
検索実施日：2020 年 5 月 7 日(EMB.EXACT.EXPLODE("depression") AND EMB.EXACT("vortioxetine")) AND(EMB.EXACT.EXPLODE("systematic review") OR EMB.EXACT.EXPLODE("metaanalysis") OR EMB.EXACT("network meta-analysis")) AND PD(2015-2020)
計 93 件20

Cochrane 検索式
検索実施日：2020 年 5 月 7 日#1(depressive):ti,ab,kw OR (depression):ti,ab,kw (Word variations havebeen searched)#2

MeSH descriptor: [Depressive Disorder] explode all trees#3

MeSH descriptor: [Depression] explode all trees#4(vortioxetine):ti,ab,kw OR (brintellix):ti,ab,kw OR (Lu AA21004):ti,ab,kw(Word variations have been searched)#5

MeSH descriptor: [Vortioxetine] explode all trees#6(#1 OR #2 OR #3) AND (#4 OR #5) in Cochrane Reviews

計 1件

医中誌検索式
検索実施日：2020 年 5 月 7 日
うつ病/TH or 抑うつ/TH or 鬱/TA) and (Vortioxetine/TH or ボルチオキセチン/TA or
トリンテリックス/TA or Vortioxetine/TH or brintellix/TA) and PT=原著論文 andDT=2015:2020
計 2件

既報システマティックレビュー内の最新のランダム化比較試験以降に公表されたランダム化比較試験の特定を目的としたシステマティックレビューの検索式を以下に示す。
PubMed 検索式
検索実施日：2020 年 5 月 7 日"Depressive Disorder"[MH] OR "Depression"[MH] OR "depressive"[TW] OR"depression"[TW])AND("Vortioxetine"[MH]OR

vortioxetine[TIAB]

OR

brintellix[TIAB] OR "Lu AA21004"[TIAB]) AND ("Randomized Controlled
Trial"[PT] OR ("randomized"[TI] AND (trial[TI] OR trials[TI])) OR "double
blind"[TIAB]) AND 2016:2020[PDAT]
計 54 件Embase 検索式
検索実施日：2020 年 5 月 7 日
EMB.EXACT.EXPLODE("depression")AND

EMB.EXACT("vortioxetine")

AND(EMB.EXACT.EXPLODE("randomized controlled trial")) AND PD(2016-2020)21

計 55 件
Cochrane 検索式
検索実施日：2020 年 5 月 7 日#1 (depressive):ti,ab,kw OR (depression):ti,ab,kw (Word variations havebeen searched)#2 MeSH descriptor: [Depressive Disorder] explode all trees#3 MeSH descriptor: [Depression] explode all trees#4 (vortioxetine):ti,ab,kw OR (brintellix):ti,ab,kw OR (Lu AA21004):ti,ab,kw(Word variations have been searched)#5 MeSH descriptor: [Vortioxetine] explode all trees#6 (#1 OR #2 OR #3) AND (#4 OR #5) with Publication Year from 2016 to
2020, in Trials
計 85 件

医中誌検索式
検索実施日：2020 年 5 月 7 日
うつ病/TH or 抑うつ/TH or 鬱/TA) and (Vortioxetine/TH or ボルチオキセチン/TA or
トリンテリックス/TA or Vortioxetine/TA or brintellix/TA) and PT=原著論文 andDT=2016:2020
計 2件

22

2.1.6 検索結果
システマティックレビューの結果は、PRISMA 声明の推奨するフローチャートを参考に図 2-2 の通り要約する。
既報システマティックレビューの特定を目的としたシステマティックレビュー
Identific
ation

データベース検索で特定した件数(n=147)

既報システマティックレビュー内の最新の臨床試験以降に公表されたランダム化比較試験の特定を目的としたシステ
マティックレビュー
データベース検索で特定した件数(n=196)

Screening

重複除外後の件数(n=78)

重複除外後の件数(n=113)

スクリーニング件数(n=78)

除外件数(n=64)

スクリーニング件数(n=113)

除外件数(n=107)

Eligibility

適格性評価の対象件数(n=14)

除外件数(n=12)

適格性評価の対象件数(n=6)

除外件数(n=2)

Included

システマティックレビュ
ー論文件数(n=2)

除外件数
(n=1)

ランダム化比較試験件数(n=4)

除外件数
(n=1)

ランダム化比較試験件数(n=15)

除外件数
(n=4)

ランダム化比較試験件数(n=3)

ランダム化比較試験件数(n=11)
図 2-2 システマティックレビューの結果の要約
既報システマティックレビューの特定を目的としたシステマティックレビューの結果、下記 2 件のシステマティックレビューが特定された。
1.

Cipriani, Andrea, et al. "Comparative efficacy and acceptability of 21
antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive
disorder: a systematic review and network meta-analysis." Lancet 16.4
(2018): 420-429.

2.

Wagner, Gernot, et al. "Efficacy and safety of levomilnacipran, vilazodone andvortioxetine compared with other second-generation antidepressants for23

major depressive disorder in adults: A systematic review and network metaanalysis." Journal of Affective Disorders 228 (2018): 1-12.
表 2-2 既報システマティックレビューとして特定された文献の概要
文献

Cipriani et al.(2018) (11)

Wagner et al.(2018) (12)組み込み試験数522 試験

24 試験

組み込み被験者数

116,477

4,023

被験者の登録期間

データベースの所蔵開始～2010 年 1 月～2017 年 9 月

2016 年 1 月 8 日
対象集団

18 歳以上の急性期の MDD

成人の MDD

主な除外基準登録患者の 20%以上が、双極

65 歳以上の患者だけを組み入性障害、精神病性うつ病、治療れた研究

抵抗性うつ病だった研究、重篤な併存疾患を有する患者を登録した研究
研究デザイン

二重盲検 RCT

有効性については二重盲検
RCT、安全性については、サン
プルサイズが 100 以上の非ラン
ダム化試験

対象薬

第 2 世代の抗うつ薬

第 2 世代の抗うつ薬

アゴメラチン、ブプロピオン、シタ

ブプロピオン、シタロプラム、デスロプラム、デスベンラファキシン、

ベンラファキシン、 デュロキセチ

デュロキセチン、エスシタロプラ

ン、エスシタロプラム、フルオキ

ム、フルオキセチン、フルボキサ

セチン、フルボキサミン、レボミル

ミン、レボミルナシプラン、ミルナ

ナシプラン、ミルタザピン、ネファ

シプラン、ミルタザピン、パロキセ

ゾドン、パロキセチン、セルトラリ

チン、レボキセチン、セルトラリ

ン、ベンラファキシン、ビラゾド

ン 、 ベ ンラ フ ァ キ シ ン、 ビラ ゾ ドン、ボルチオキセチン、トラゾドン

ン、ボルチオキセチン)、三環系抗うつ薬(アミトリプチリン、クロミ
プラミン)、トラゾドン、ネファゾド
ン(計 21 剤)

24

バイアス評価

the Cochrane Handbook

Grades the strength offor Systematic Reviews ofevidence with Evidence-

Interventions, the Grading

based Practice Centerof Recommendations

Program of the Agency for

Assessment, Development

Healthcare Research andand Evaluation (GRADE)

Qualityframework
主要評価項目

有効性は反応割合(標準化され反応割合(HAM-D スコアがベーたうつ病スコアがベースラインにスラインに比べ 50%以上低下)

比べ 50%以上低下した患者の割合)
安全性はあらゆる理由により治療中止に至った患者の割合
軽度の患者の組み込

無

無

みの有無
特定された 2 件の既報システマティックレビューのうち、Wagner ら(2018)の研究は、成人のMDD を対象とし、比較対照を 16 種類の新規抗うつ薬(国内未発売のものも含む)とし、過去に行われた 24 の臨床試験(プラセボ対照試験及び実薬対照試験)の結果を統合している。レボミルナ
シプラン、ビラゾドン、ボルチオキセチンの 3 剤に焦点をあて、他の新規抗うつ薬と比較した有効性と安全性の評価を目的としているが、レボミルナシプラン、ビラゾドンは、国内では承認されていないため、本システマティックレビューの目的と完全に合致するものではないと判断し除外した。
Cipriani ら(2018)の研究は、成人の MDD を対象とし、比較対照を 21 種類の抗うつ薬(国内未発売のものも含む)とし、過去に行われた 522 の臨床試験(プラセボ対照試験及び実薬対照試験)の結果を統合している点で、ボルチオキセチンを含む、新規抗うつ薬の有効性及び安全性について、最も網羅的に比較した研究であり、本公的分析の枠組みを狭めるものではないと判断した。
Cipriani ら(2018)の研究に組み込まれたボルチオキセチンを対象とした試験として、15 件のプラセボ対照試験及び実薬対照試験が特定された。15 件の試験のうち、McIntyre ら(2014)(13)と、Mahableshwarkar ら(2015) (14)の 2 件の試験は、いずれも認知機能の改善を主
要アウトカムとしていたため、本分析から除外した。また、Cipriani ら(2018)の研究論文の公表時点で未発表であった 2 試験(CCT002：日本人対象、CCT003：一部日本人対象)は、後述する追加のシステマティックレビューで既報 RCT 論文として特定されたため、本項での詳細の提示は割愛する。既報システマティックレビュー内のランダム化比較試験として、以下の 11 件の試験が特定された。
25

なお、軽度の患者の組み入れについては、いずれの研究においても認められなかった。

＜既報システマティックレビュー内のランダム化比較試験のリスト＞
1.

Alvarez E, Perez V, Dragheim M, Loft H, Artigas F. A double-blind,randomized, placebo-controlled, active reference study of Lu AA21004 inpatients with major depressive disorder. International Journal of
Neuropsychopharmacology. 2012;15(5):589-600.

2.

Baldwin DS, Loft H, Dragheim M. A randomised, double-blind, placebo
controlled, duloxetine-referenced, fixed-dose study of three dosages of Lu
AA21004 in acute treatment of major depressive disorder (MDD). European
Neuropsychopharmacology. 2012;22(7):482-91.

3.

Boulenger J-P, Loft H, Olsen CK. Efficacy and safety of vortioxetine (LuAA21004), 15 and 20 mg/day: a randomized, double-blind, placebocontrolled, duloxetine-referenced study in the acute treatment of adultpatients with major depressive disorder. International clinicalpsychopharmacology. 2014;29(3):138.

4.

Henigsberg N, Mahableshwarkar AR, Jacobsen P, Chen Y, Thase ME. A
randomized, double-blind, placebo-controlled 8-week trial of the efficacy
and tolerability of multiple doses of Lu AA21004 in adults with major
depressive disorder. The Journal of clinical psychiatry. 2012;73(7):953-9.

5.

Jacobsen PL, Mahableshwarkar AR, Serenko M, Chan S, Trivedi MH. A
randomized, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy andsafety of vortioxetine 10 mg and 20 mg in adults with major depressive
disorder. The Journal of clinical psychiatry. 2015;76(5):575-82.

6.

Jain R, Mahableshwarkar AR, Jacobsen PL, Chen Y, Thase ME. A
randomized, double-blind, placebo-controlled 6-wk trial of the efficacy andtolerability of 5 mg vortioxetine in adults with major depressive disorder.
International Journal of Neuropsychopharmacology. 2013;16(2):313-21.

7.

Katona C, Hansen T, Olsen CK. A randomized, double-blind, placebocontrolled, duloxetine-referenced, fixed-dose study comparing the efficacy
and safety of Lu AA21004 in elderly patients with major depressive
disorder. International clinical psychopharmacology. 2012;27(4):215-23.

8.

Mahableshwarkar AR, Jacobsen PL, Chen Y. A randomized, double-blind trialof 2.5 mg and 5 mg vortioxetine (Lu AA21004) versus placebo for 8 weeks
in adults with major depressive disorder. Current medical research and26

opinion. 2013;29(3):217-26.
9.

Mahableshwarkar AR, Jacobsen PL, Chen Y, Serenko M, Trivedi MH. A
randomized, double-blind, duloxetine-referenced study comparing efficacy
and tolerability of 2 fixed doses of vortioxetine in the acute treatment of
adults with MDD. Psychopharmacology. 2015;232(12):2061-70.

10. Mahableshwarkar AR, Jacobsen PL, Serenko M, Chen Y, Trivedi MH. A
randomized, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy andsafety of 2 doses of vortioxetine in adults with major depressive disorder.
The Journal of clinical psychiatry. 2015;76(5):583-91.
11. Wang G, Gislum M, Filippov G, Montgomery S. Comparison of vortioxetine
versus venlafaxine XR in adults in Asia with major depressive disorder: arandomized, double-blind study. Current medical research and opinion.
2015;31(4):785-94.
既報システマティックレビュー内の最新のランダム化比較試験以降に公表されたボルチオキセ
チンのランダム化比較試験の特定を目的としたシステマティックレビューでは、Cipriani ら(2018)の研究論文の公表時点で未発表であった 2 試験(CCT002：日本人対象、CCT003：一部日本人対象)を含む 4 件の試験が特定された。そのうちの Wang ら(2019) (15)の論文は、発表後に取り下げとなっているため本分析から除外した。既報システマティックレビュー内の最新の臨床試験以降に公表されたランダム化比較試験として、以下の 3 件が特定された。
1.

Nishimura A, Aritomi Y, Sasai K, Kitagawa T, Mahableshwarkar AR.
Randomized, double‐blind, placebo‐controlled 8‐week trial of the efficacy,
safety, and tolerability of 5, 10, and 20 mg/day vortioxetine in adults withmajor

depressive

disorder.

Psychiatry

andClinical

Neurosciences.

2018;72(2):64-72.
2.

Inoue T, Nishimura A, Sasai K, Kitagawa T. Randomized, 8‐week, double‐
blind, placebo‐controlled trial of vortioxetine in Japanese adults with major
depressive disorder, followed by a 52‐week open‐label extension trial.
Psychiatry and clinical neurosciences. 2018;72(2):103-15.

3.

Inoue T, Sasai K, Kitagawa T, Nishimura A, Inada I. Randomized, double‐
blind, placebo‐controlled study to assess the efficacy and safety ofvortioxetine in Japanese patients with major depressive disorder. Psychiatry
and clinical neurosciences. 2020;74(2):140-8.

27

2.1.7 臨床試験の概要
表 2-3 既報システマティックレビューに組み込まれた臨床試験概要
ID 文 献 試 験 名 / 実 サ ン プ 薬剤名
処方量
#
施年
ル サ イ
(mg)
ズ
1
(16)
11492A,
426
プラセボ
NCT0083
ボルチオキセチン
59423 /2
10
007 年
ベンラファキシン
225
2

(17)

11984A,
NCT00635219/2009 年

766

3

(18)

13267A,
NCT01140906/201
1年

607

304,
NCT00672620/
2008 年

611

4

(19)

プラセボ
ボルチオキセチン

デュロキセチン
プラセボ
ボルチオキセチン
デュロキセチン
ボルチオキセチン
デュロキセチン
プラセボ
ボルチオキセチン
デュロキセチン

2.5
5
10
60
15
20
60
5
60
2.5
5
60

主な適格基準

主な除外基準主要アウトカム

MDD(DSM-IV-TR
criteria), Current
MDE≥3 mths and <12mths, Age ≥18 and≤65 years, MADRS
total score ≥30
MDD(DSM-IV-TR
criteria), Current
MDE≥ 3 mths,
MADRS≥26, Age≥18
and ≤75 yrs old,
Recurrent MDD(DSMIV-TR criteria),
Current MDE≥3 mths,
MADRS≥26, CGI-S
score ≥ 4, Age≥18
and ≤75 yrs old
MDD(DSM-IV-TR
criteria), Current
MDE≥3 mths,
MADRS≥22, Age≥18
and ≤75 yrs old

Current psychiatricdisorder other than
MDD, History of manicor hypomanic episode,schizophrenia, any otherpsychotic, mental orneurological disorder(other than MDD),
Current substanceabuse, Significant risk ofsuicide, attemptedsuicide in past 6months, or score ≥5 on
MADRS item 10 (suicidal
thoughts), Treatmentresistant depression(defined as nonresponse to 2
antidepressanttreatments of at least 6week duration), Historyof lack of response to

Changefrombaseline
to week 6
in MADRS
Changefrombaseline
to week 8
in MADRS

Changefrombaseline toweek 8 in
HAM-D24

28

5

(14)

315,
NCT01153009/2012 年

614

プラセボ
ボルチオキセチン
ボルチオキセチン
デュロキセチン

15
20
60

6

(20)

437

ボルチオキセチン
ベンラファキシン

10
150

7

(21)

NCT01571453,
KCT0000
432,
13926A/2
013 年
12541A,
NCT00811252/2010 年

453

プラセボ
ボルチオキセチン
デュロキセチン

5
60

8

(22)

305,
NCT00735709/
2009 年

560

プラセボ
ボルチオキセチン

1
5
10

Recurrent MDD(DSMIV-TR criteria),
Current MDE≥3 mths,
MADRS≥26, CGI-S
score ≥ 4, Age≥18
and ≤75 yrs old
Recurrent MDD(DSMIV-TR criteria),
Current MDE≥3 mths,
MADRS≥26, CGI-S
score ≥ 4, Age≥18
and ≤65 yrs old
MDD(DSM-IV-TR
criteria), MADRS≥26,
elderly ≥ 65yrs old,
MDE ≥4 weeks induration, At least 1
MDE before age of 60
years

MDD(DSM-IV-TR
criteria), Current
MDE≥3 mths,
MADRS≥26, Age≥18
and ≤75 yrs old

duloxetine (11984A,
13267A, 12541A, 304,315) or venlafaxine(11492A, 13926A),
Currently receiving
cognitive or behavioral
therapy or systematic
psychiatry

Changefrombaseline
to week 8
in MADRS

Current psychiatricdisorder other than
MDD, History of manicor hypomanic episode,schizophrenia, any otherpsychotic, mental orneurological disorder(other than MDD),
Current substanceabuse, Significant risk ofsuicide, attemptedsuicide in past 6months, or score ≥5 on
MADRS item 10 (suicidal
thoughts), Mini-Mental
State Exam < 24
Current psychiatricdisorder other than
MDD, History of manicor hypomanic episode.
schizophrenia, Any

Changefrombaseline toweek 8 in
HAM-D24

Changefrombaseline toweek 8 in
HAM-D24

29

9

(23)

316,
NCT01163266/ 2012 年

462

プラセボ
ボルチオキセチン
ボルチオキセチン

10
20

10

(24)

303,
NCT00672958/2008 年

600

プラセボ
ボルチオキセチン

5

11

(25)

317,
NCT01179516/201
2年

469

プラセボ
ボルチオキセチン
ボルチオキセチン

10
15

Recurrent MDD(DSMIV-TR criteria), CGI-S
score ≥ 4,
MADRS≥26, Age≥18
and ≤75 yrs old
MDD (DSM-IV-TR
criteria), Current
MDE≥3 mths,
MADRS≥30, Age≥18
and ≤75 yrs old

Recurrent MDD(DSM-IV-TR criteria),
CGI-S score ≥ 4,
Current MDE≥3 mths,
MADRS≥26, Age≥18
and ≤75 yrs oldother psychotic, mental
or neurological disorder(other than MDD),
Significant risk ofsuicide, attemptedsuicide in past 6months, or score 5 on
MADRS item 10 (suicidal
thoughts), Treatmentresistant depression(defined as nonresponse to 2
antidepressanttreatments of at least 6week duration)

Changefrombaseline
to week 8
in MADRS
Changefrombaseline toweek 6 in
HAM-D24
andateach weekoftreatment
Changefrombaseline
to week 8
in MADRS30

表 2-4 有効性に関するアウトカム ①MADRS 変化量 ②HAM-D24 の変化量(主要アウトカムはで網掛)ID 試験名/実施年
薬剤名
処方量①MADRS 変化量②HAM-D24 の変化量(mg)
プラセボ／比較対象薬と比べた時の平均の差
Mean(SE)
95% CI
p-valueMean(SE)
95% CI
p-value
111492A,
プラセボ
NCT008394
ボルチオキセチ 5-5.90-8.64 – <0.001-5.28-7.69 – <0.001
23 /2007 年 ン(1.39)
3.17(1.22)
2.88
10
-5.70
-8.49 – <0.001-5.33-7.79 – <0.001(1.42)
2.91(1.25)
2.88
ベンラファキシン
225-6.42-9.13 – <0.001-5.09-7.48 – <0.001(1.38)
3.72(1.21)
2.70
211984A,
プラセボ
0.22
-1.11
-3.31 –
0.32
NCT006352
ボルチオキセチン 2.5-1.38-3.59 –
(1.12)
1.10
19 /2009 年(1.12)
0.82
5-1.70-3.92 –
0.13
-1.79
-4.01 –
0.11
(1.13)
0.51(1.13)
0.42
10
-1.50
-3.73 –
0.18
-1.63
-3.85 –
0.15
(1.13)
0.72(1.13)
0.59
デュロキセチン60-2.04-4.27 –
0.07
-2.47
-4.70 –
0.03
(1.14)
0.20(1.13)
0.24
313267A,
プラセボ
NCT011409
ボルチオキセチン 15-5.53-7.66 – <0.001
06/2011 年(1.09)
3.44
20
-7.09
-9.21 – <0.001(1.08)
4.97
デュロキセチン60-9.45-11.55 – <0.001(1.07)
7.35

31

4

5

304,
NCT006726
20/ 2008 年

315,
NCT011530
09 /2012 年

ボルチオキセチン

5

デュロキセチン60

プラセボ
ボルチオキセチン

15

プラセボ

20

6

7

8

NCT015714
53,
KCT000043
2,13926A/201
3年
12541A,
NCT008112
52 /2010 年
305,
NCT007357
09/ 2009 年

デュロキセチン60

ボルチオキセチン

10

ベンラファキシン

150

プラセボ
ボルチオキセチン

5

デュロキセチン60

プラセボ
ボルチオキセチン

5
10

9

316,
NCT011632
66/ 2012 年

プラセボ
ボルチオキセチ
ン

10
20

-0.08
(1.12)-2.87(1.13)
1.5(1.21)
2.8(1.21)
4.1(1.21)-1.20(0.93)--2.28 –
2.12
-5.10 – 0.65
-3.86 –
0.91
-5.12 – 0.38
-6.46 – 1.69
-3.03 –
0.63
-

-4.29
(1.03)-6.83(1.05)-4.18(1.00)-4.75(1.01)-2.19(1.15)-3.64(1.16)-6.32 – 2.26
-8.89 – 4.78
-6.14 – 2.22
-6.74 – 2.76
-4.45 –
0.08
-5.92 – 1.35

0.94
0.01
0.22

-0.58
(1.04)-2.96(1.05)-2.61 –
1.46
-5.02 – 0.91

0.58

-3.32
(1.01)-5.48(1.03)-5.31 – 1.34
-7.50 – 3.46

<0.001-4.12(1.04)-4.93(1.05)-6.17 – 2.08
-6.99 – 2.86

-

0.005

0.02
<0.0010.19-<0.001<0.001<0.001<0.001
0.058<0.001<0.001

0.002

32

10

11

303,
NCT006729
58/2008 年
317,
NCT011795
16/2012 年

プラセボ
ボルチオキセチン

5-0.32(0.95)-2.19 –
1.55

0.74

プラセボ
ボルチオキセチ
ン

10

-0.79
(1.49)-0.49(1.50)-3.71 –
2.14
-3.44 –
2.46

0.60

15

-0.74
(0.89)-2.48 –
1.01

0.41

0.75

33

表 2-5 安全性に関するアウトカム ①重篤な有害事象の発現頻度(Any serious TEAE : treatment-emergent adverse event) ②中止に至った有害事象の発現頻度(Any TEAE: treatment-emergent adverse event, leading to discontinuation)
ID

試験名/実施年

薬剤名

処方量
(mg)

サンプル
サイズ

①重篤な有害事象の発現頻度(Any serious
TEAE : treatmentemergent adverse
event) n(%)

1

11492A,
NCT00839423 /2007 年

プラセボ
ボルチオキセチン

211984A,/2009 年

ベンラファキシン
プラセボ
ボルチオキセチン

5
10
225
2.5
5
10
60
15
20
60
5
60
15
20
60
10
150

105
108
100
113
148
155
157
151
155
158
151
151
147
151
153
150
159
147
154
150
211
226

0
0
2(2)
1(1)
3(2)
1(0.7)
3(2)
2(1)
2(1)
0
0
2(1)
3(2)
2(1)
3(2)
2(1)
0
2(1)
0
0
2(1)
8(4)

NCT00635219

313267A,
NCT01140906/2011 年

4304,2008 年

NCT00672620/5315,/2012 年

NCT01153009

6

NCT01571453,
KCT0000432,
13926A/2013 年

デュロキセチン
プラセボ
ボルチオキセチン
デュロキセチン
プラセボ
ボルチオキセチン
デュロキセチン
プラセボ
ボルチオキセチン
デュロキセチン
ボルチオキセチン
ベンラファキシン②中止に至った有害事象の発現頻度(Any TEAE:
treatment-emergent
adverse event, leading
to discontinuation) n
(%)
4(4)
3(3)
7(7)
16(14)12(8)10(6)
18(11)
15(10)
19(13)7(4)10(7)
17(11)
7(5)
8(5)
13(9)
16(11)
5(3)
14(10)
14(9)
11(7)
14(7)
32(14)

34

712541A,/2010 年

NCT00811252

8305,2009 年

NCT00735709/

9316, NCT01163266/ 2012 年

プラセボ
ボルチオキセチン

10

303, NCT00672958/2008 年
317,
NCT01179516/2012 年

プラセボ
ボルチオキセチン
プラセボ
ボルチオキセチン

11

プラセボ
ボルチオキセチン
デュロキセチン
プラセボ
ボルチオキセチン

5
60
5
10
10
20

145
156
151
140
140
139
157
155
150

4(3)
1(1)
1(1)
2(1)
1(1)
2(1)
0
2(1)
0

6(4)
10(6)
15(10)
2(1)
1(1)
5(4)
2(1)
9(6)
7(5)

5
10
15

298
299
160
154
151

4(1)
7(2)
1(1)
1(1)
0

9(3)
9(3)
6(4)
8(5)
12(8)

35

表 2-6 既報システマティックレビューに組み込まれた最新の臨床試験以降に公表された臨床試験の概要
試験名、
書籍情
報

CCT002(26)Nishimura et al (2018)
ClinicalTrials.gov
NCT01255787

Identifier:

CCT 003(27)Inoue et al (2018)
ClinicalTrials.gov
NCT01395147

Identifier:

CCT 004(28)Inoue et al (2020)
ClinicalTrials.gov
NCT02389816

Identifier:

トリンテリックス錠 10mg、同錠 20mg 審査報告書(29) 医薬品 インタビューフォーム(30)
実施期
間
研究デ
ザイン
サ ン プ
ル サ イ
ズ
適格基
準

除外基
準

2010 年 11 月-2012 年 4 月

2011 年 5 月-2012 年 12 月

2015 年 4 月-2018 年 3 月

ランダム化比較試験

ランダム化比較試験

ランダム化比較試験

593 例(プラセボ群：151 例、ボルチオキセチ
ン 5mg 群：144 例、ボルチオキセチン 10mg
群：148 例、ボルチオキセチン 20mg 群：
150 例)

DSM-IV-TR に基づく主診断が大うつ病性障害

年齢が 20 歳以上 64 歳以下

現在の大うつ病エピソードがスクリーニ
ング時に 3 ヵ月以上継続
MADRS 合計スコアが 26 以上でかつ臨
床全般印象－重症度(CGI-S)スコアが4 以上

大うつ病性障害以外の精神疾患を合併(ただし、DSM-IV-TR により定義される不安障害の診断基準を満たしていない
限り、不安症状を併発する者でも適格)

DSM-IV-TR により定義される躁病又は
軽躁病エピソード、統合失調症及び他の精神病性障害(精神病性の特徴を伴う
大うつ病、精神遅滞、器質性精神障害、366 例(プラセボ群：124 例、ボルチオキセチ
ン 5mg 群：119 例、ボルチオキセチン 10mg
群：123 例)

493 例(プラセボ群 164 例、ボルチオキセチ
ン 10mg 群 165 例 、 ボ ル チ オ キ セ チ ン
20mg 群 164 例)









DSM-IV-TR に基づく主診断が大うつ病性障害
年齢が 20 歳以上 75 歳以下
現在の大うつ病エピソードが前観察期間開始時に 3 ヵ月以上継続
MADRS 合計スコアが 26 以上、かつ臨
床全般印象－重症度(CGI-S)スコアが4 以上
DSM-IV-TR により定義される大うつ病性障害以外の精神疾患を合併している
DSM-IV-TR により定義される躁病又は
軽躁病エピソード、統合失調症及び他の精神病性障害(精神病性の特徴を伴う
大うつ病、精神遅滞、器質性精神障害、又は一般身体疾患を示すことによる精神障害を含む)の合併又は既往を有す









DSM-IV-TR に基づく主診断が反復性の大うつ病性障害
20 歳以上 75 歳以下
現在の大うつ病エピソードの持続期間が3 ヵ月以上、12 ヵ月以下
MADRS 合計スコアが 26 以上、HAMD17 合計スコアが 18 以上、かつ CGIS スコアが 4 以上
DSM-IV-TR により定義される大うつ病性障害以外の精神疾患を合併している
DSM-IV-TR により定義される躁病、混合性又は軽躁病エピソード、精神病性の特徴を伴う大うつ病、統合失調症、もしくは他の精神病性障害(物質関連性精神障害又は一般身体疾患による精神障害を含む)の合併又は既往を有する
36



又は一般身体疾患を示すことによる精神障害を含む)の合併又は既往を有す
る
本試験における評価に影響を及ぼす可能性のある DSM-IV-TR のⅡ軸に該当する障害を有する

る
本試験における評価に影響を及ぼす可能性のある DSM-IV-TR の II 軸に該当する障害を有する投与方法

ボルチオキセチン 5、10、20mg、プラセボのいずれかを 1 日 1 回 1 錠、8 週間投与

ボルチオキセチン 5、10mg 又はプラセボのいずれかを 1 日 1 回 1 錠 8 週間投与
観察期①：プラセボを 1 日 1 回 1 錠 2 週間投与
観察期②：2 週間のフォローアップ

有効性
に 関 す
るアウト
カム

主要評価項目：投与 8 週時点における
MADRS 合計スコアのベースラインからの変化量
副次評価項目：投与 8 週時点における
MADRS 反応率及び寛解率

安全性



主要評価項目：投与 8 週時点における
MADRS 合計スコアのベースラインからの変化量
副次評価項目：投与 8 週時点における
MADRS 反応率及び MADRS 寛解率·ハミルトンうつ病評価スケール 17 項目版(HAMD17)合計スコアのベースラインからの変化
量
有害事象、臨床検査(血液学的検査、血液生化学検査及び尿検査)、バイタルサ
イン、12 誘導心電図、体重及び診察

有害事象、臨床検査(血液学的検査、血液生化学検査及び尿検査)、バイタルサ
イン、12 誘導心電図、体重及び診察

現在又は過去の大うつ病エピソードに対し、2 種類以上の抗うつ薬を十分量かつそれぞれ 6 週間以上投与しても治療効果が得られなかった
現在の大うつ病エピソードに対し、薬物治療の増強療法(リチウム、トリヨードサ
イロニン/サイロキシン、ラモトリギン、バ
ルプロ酸、カルバマゼピン又は非定型抗精神病薬の追加、もしくは抗うつ薬の併用等)を実施した
前観察期間開始前 6 ヵ月以内に電気けいれん療法、迷走神経刺激療法又は経頭蓋反復磁気刺激を受けた
同意取得時に認知行動療法又は心理療法を受けている、もしくは試験期間中に治療を開始する予定がある
プラセボリードイン期：プラセボを 1 週間 1 日
1 回 1 錠投与
治療期：ボルチオキセチン 10mg、20mg、プ
ラセボのいずれかを 1 日 1 回 1 錠、8 週間投与
・プラセボリードイン期において MADRS 合計
スコアが 25%以上改善又は悪化した患者を治療期の無作為化対象から除外
主要評価項目：投与 8 週時点における
MADRS 合計スコアのベースラインからの変化量
副次評価項目：投与 8 週時点における
MADRS 反応率及び寛解率·HAM-D17 合計
スコアのベースラインからの変化量

有害事象、臨床検査(血液学的検査、血液生化学検査及び尿検査)、バイタルサ
イン、12 誘導心電図及び体重

37


結果(有
効性)







結果(安
全性)







自殺念慮又は自殺行動［コロンビア自殺
評価スケール(C-SSRS)を用いた評価］
投与 8 週時点の MADRS 合計スコアのベースラインからの変化量は、プラセボ
群では-13.99、ボルチオキセチン 5mg
群では-14.61、10mg 群では-15.68
及び 20mg 群では-15.82
ボルチオキセチン 5、10 及び 20mg 群とプラセボ群の群間差(ボルチオキセチ
ンの各投与群－プラセボ群)の点推定値
は、それぞれ-0.61、-1.69 及び-1.82
いずれの群でも統計学的な有意差なし

副作用の発現頻度は、プラセボ群では40.4％(61/151 例)、ボルチオキセチ
ン 5mg 群では 47.2%(68/144 例)、
10mg 群では 48.6%(72/148 例)及び 20mg 群では 56.7%(85/150 例)
ボルチオキセチン 5、10 又は 20mg 群
で 5%以上の頻度で発現した副作用
は、悪心、口内乾燥、頭痛及び浮動性めまいであった。重篤な副作用は、ボルチ
オキセチン 20mg 群でみられた自殺企図及び自殺念慮の 1 例並びに稽留流産の 1 例の計 2 例
中止に至った副作用の発現頻度は、プラセボ群では 2.0%(3/151 例)、ボルチ オ キ セ チ ン 5mg 群 で は1.4%(2/144 例 ) 、 10mg 群 で は5.4%(8/148 例)及び 20mg 群では4.0%(6/150 例)














自殺念慮又は自殺行動［コロンビア自殺
評価スケール(C-SSRS)を用いた評価］
投与 8 週時点における MADRS 合計ス
コアのベースラインからの変化量について、ANCOVA を用いて解析した結果、プラセボ群では-13.81、ボルチオキセチ
ン 5mg 群では-15.84 及び 10mg 群
では-14.85
ボルチオキセチン 5 及び 10mg 群とプラセボ群の投与群間差の点推定値は、それぞれ-2.03 及び-1.04
いずれの群でも統計学的な有意差なし

副作用の発現頻度は、プラセボ群では33.1%(41/124 例)、ボルチオキセチ
ン 5mg 群では 41.2%(49/119 例)及び 10mg 群では 57.4%(70/122 例)であった。5 又は 10mg 群で 5%以上の頻度で発現した副作用は、悪心、下痢、傾眠及び頭痛
高度の有害事象の発現頻度は、プラセ
ボ群では 0.8%(1/124 例)、ボルチオ
キセチン 5mg 群では 0.8%(1/119 例)
及び 10mg 群では 0%
重篤な副作用は、ボルチオキセチン
10mg 群の 1 例で発現した自殺行為
中止に至った副作用の発現頻度は、プラセボ群では 2.4%(3/124 例)、ボルチ オ キ セ チ ン 5mg 群 で は0.8%(1/119 例)及び 10mg 群では2.5%(3/122 例)













自殺念慮又は自殺行動(C-SSRS を用いた評価)
投与 8 週時点における MADRS 合計
スコアのベースラインからの変化量は、
プラセボ群-12.37、ボルチオキセチン
10mg 群 -15.03(p=0.0080) 、20mg 群-15.45(p=0.0023)
解析には MADRS 合計スコアのベースラインからの変化量を従属変数、評価時
点、投与群、投与群と評価時点の交互作用、ベースラインの MADRS 合計スコ
アと評価時点の交互作用を固定効果とした経時測定データに対する混合効果
モデルを使用主な副作用(発現頻度が 5%以上の副作用)は、プラセボ群、ボルチオキセチン
10mg 群、20mg 群でそれぞれ悪心が
1 例(0.6%)、20 例(12.1%)、25 例(15.3%) 、嘔 吐 が 0 例(0%)、 9 例(5.5%)、4 例(2.5%)、傾眠が 6 例(3.7%)、7 例(4.2%)、11 例(6.7%)
投与中止に至った副作用は、プラセボ群
で頭痛、アカシジア、睡眠発作が各 1
例、ボルチオキセチン 10mg 群で嘔吐が 3 例、頭痛、不眠症が各 1 例、ボルチ
オキセチン 20mg 群で嘔吐が 3 例、腹部不快感、悪心が各 1 例
死亡例を含む重篤な副作用は、ボルチ
オキセチン 20mg 群の脳出血 1 例(死亡)
有害事象の発現頻度は、1～7 日ではプ
ラセボ群、ボルチオキセチン 10mg 及び20mg 群でそれぞれ 13.0%、24.8%、
26.4%

38

2.1.7.1 臨床試験の結果のまとめ
表 2-3~2-6 で示された通り、Cipriani ら(2018)の研究に含まれるボルチオキセチンを評価した臨床試験の患者背景の分布(年齢、治療歴、ベースラインでの重症度、反復性大うつ病性障害を対象としているか否か等)は試験によって異なる。11 試験のうち 7 試験は実薬対照試験であり、残りはプラセボ対照であった。4 試験では主要アウトカムである、うつ状態の改善において統計的な有意差が認められた。一方で 5 試験においては有意差が認められず、残りの 2 試験においては、最大投与量群のみ有意差が認められた。
日本国内の第Ⅲ相臨床試験はこれまで 3 度実施されており、このうち、MDD の患者を対象とした CCT002、CCT003 の試験では、うつ状態の改善においてプラセボ群と比較した統計的な有意差が認められなかった。CCT004 試験では、うつ病エピソードを何度も繰り返す「反復性大うつ
病性障害」を対象集団とし、リードイン期において MADRS 合計スコアが 25%以上改善又は悪化した患者を治療期の無作為化の対象から除外した形でボルチオキセチンの評価が実施された。
うつ状態を評価する MADRS 合計スコアのベースラインからの変化量は、プラセボ投与群では12.73 であったのに対して、ボルチオキセチン 10mg 投与群では-15.03、同 20mg 投与群では-15.45 となり、統計的な有意差が認められた。
海外・国内臨床試験のいずれにおいても、軽度のうつ病、治療抵抗性の患者、精神疾患を併存する患者、薬物乱用、又は自殺のリスクがある患者については除外されている。また、アウトカム
については、短期の急性期の使用のみの検証となっている。
2.2 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果の概要

軽度のうつ病・うつ状態の患者におけるボルチオキセチンの追加的有用性の評価にあたり、製造販売業者はシステマティックレビューを実施したが、該当する臨床試験は特定されなかった。このため、製造販売業者は、軽度のうつ病・うつ状態の患者に対するボルチオキセチンの追加的有用性は「なし」あるいは「ありとは判断できない」と報告した。公的分析におけるシステマティックレ
ビューでも類似した結果が確認されていることから、製造販売業者の報告は妥当である。
加えて公的分析では、軽度のうつ病・うつ状態の患者において、ボルチオキセチン以外の新規抗うつ薬のデータを用いた追加的有用性の評価の実施についても検討した。この点に関する公的分析からの照会に対して、製造販売業者は補足資料に示すシステマティックレビューを追加で実施し、その結果をもって軽度のうつ病・うつ状態の患者を対象としたボルチオキセチンを含む新規抗うつ薬全体に関する適格な臨床試験が認められなかった旨を回答した(2020 年 11 月 10
日付)。以上より、ボルチオキセチン以外の新規抗うつ薬のデータを用いた追加的有用性の評価も実施困難であると考えられた。

39

中等度以上のうつ病・うつ状態の患者におけるボルチオキセチンの追加的有用性に関して製造販売業者は、Cipriani ら(2018)の研究結果を日本で承認されている新規抗うつ薬(SSRI、
SNRI、NaSSA)の 8 剤に限定し、さらに、Cipriani らの検索対象期間以降の文献について、追加的システマティックレビューを実施し、該当試験のデータを再統合する形で NMA を実施した。
NMA の結果より、ボルチオキセチンと他の新規抗うつ薬の間で効果に明らかな違いは認められなかった。追加的有用性の評価に際して実施したシステマティックレビューの結果、Cipriani ら(2018)の研究が該当論文として特定された点において、製造販売業者と公的分析の結果は一致し、追加的有用性を検討するために必要な文献がおおむね含まれていることが確認された。一方、システマティックレビューの下記の 2 点において、製造販売業者と公的分析との乖離を認めた。
<アウトカムについて>製造販売業者は、うつ状態改善(寛解割合、反応割合)、安全性(投与中止割合)のアウトカム
指標のうち、いずれかの報告がある場合は組み込み対象としている。この場合、主要評価項目が認知機能の改善や性機能の改善であった試験も含まれる。本薬剤の適応となる疾患は、うつ病・うつ状態の患者であるため、公的分析では主要評価項目がうつ状態の改善を測定しているものを
アウトカムとして採用した。
<Cipriani ら(2018)の NMA のアップデートによる間接比較について>製造販売業者が実施した Cipriani ら(2018)の NMA のアップデートによる追加的有用性の評価は、以下の理由により、一定の妥当性を有する。
Cipriani ら(2018)の研究は、成人の急性期大うつ病患者に処方されている 21 種類の抗うつ薬の有効性と安全性の比較を目的として実施されている点で、本分析のリサーチクエ
スチョンを狭めるものではない。



NMA に最終的に組み込まれた試験数は 522 件にのぼり、比較対照を新規抗うつ薬群とした場合、最も網羅的な研究であり、本公的分析のリサーチクエスチョンに対する一定のエ
ビデンスを提供する。

シ ス テ マ テ ィ ッ ク レ ビ ュ ー で は 、 コ ク ラ ン セ ン ト ラ ル 、 CINAHL 、 Embase 、 LILACS 、MEDLINE、MEDLINE In-Process、PsycINFO、各国の規制当局のウェブサイト、国際的な臨床試験登録など、より広いデータベースを対象に 2016 年 1 月 8 日までに登録されていた研究を対象としている。主要評価項目は、有効性と安全性として、ランダム効果モデ
ルを用いたペアワイズ比較とネットワークメタアナリシスを行っており、統合されたデータも公開されていることから、対象薬剤のデータを抽出し再解析の実施も可能であり研究に使用されたデータの透明性は一定程度、担保されている。
一方で、以下の理由において、NMA の間接比較のデータを、ボルチオキセチンの追加的有用性の評価に使用することについての懸念が存在する。


網羅的な研究である特性上、各臨床試験の患者の組み入れ基準等が異なり、臨床試験の40

異質性が統合された結果にバイアスを与えている可能性を否定できない。
522 件の試験のうち、46 件(9%)はバイアスリスクが高く、380 件(73%)は中等度で、96件(18%)は低いと判断されたことから、エビデンス全体の確実性は、中等度から非常に低いと結論付けられている。



臨床試験の期間内における短期的な有効性・安全性のデータでの検証となっているため、長期的な有効性・安全性のエビデンスは十分に示されていない。



アウトカムの評価期間については、ボルチオキセチンの臨床試験の評価期間が 6-8 週であることから、複数の評価時点での報告がある場合は 8 週に最も近い時点の結果を採用している。一方で、寛解率と離脱率は時間に依存する可能性が高いため、試験間の結果評価の時間がばらついている点について、結果に影響を与える可能性がある。

2.3 公的分析の追加的有用性の評価
本公的分析では、分析の対象集団は、表 0-1 に示す通り(a)軽度のうつ病・うつ状態の患者、及び、(b)中等度以上のうつ病・うつ状態の患者の二つである。比較対照技術は、(a)軽度のうつ病・うつ状態の患者については、経過観察、また、(b)中等度以上のうつ病・うつ状態の患者については、新規抗うつ薬と設定された。
公的分析は、製造販売業者の報告書、公的分析のシステマティックレビュー、必要に応じて実施
した追加的な文献レビュー等に基づいて、(a)(b)の集団におけるボルチオキセチンの追加的有用性の評価を行った。その結果を、表 2-7、表 2-8 に要約する。
表 2-7 追加的有用性の評価(分析対象集団 a)
対象集団

軽度のうつ病・うつ状態の患者

介入

ボルチオキセチン

比較対照

経過観察

アウトカム

うつ状態の改善□ 追加的有用性あり

追加的有用性の有無□ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」■ 臨床試験などのデータが存在しないため評価できず、分析不能判断の根拠となった
データ□ RCT のメタアナリシス □ 単一の RCT□ 前向きの比較観察研究 □ RCT の間接比較□ 単群試験の比較 ■ 臨床データなし

41

追加的有用性の有無を判断した理由

システマティックレビューの結果、組み入れ対象となったボルチオキセチン
に関する臨床試験等は 0 件であり、その他の新規抗うつ薬も同様であったため。

表 2-8 追加的有用性の評価(分析対象集団 b)
対象集団

中等度以上のうつ病・うつ状態の患者

介入

ボルチオキセチン
SSRI：フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム

比較対照

SNRI：ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン
NaSSA：ミルタザピン

アウトカム

うつ状態の改善□ 追加的有用性あり

追加的有用性の有無■ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」□ 臨床試験などのデータが存在しないため評価できず、分析不能判断の根拠となった
データ■ RCT のメタアナリシス(複数の RCT の統合解析) □ 単一の RCT□ 前向きの比較観察研究 □ RCT の間接比較□ 単群試験の比較□ 臨床データなし

追加的有用性の有無

直接・間接比較試験の結果を考慮すると、ボルチオキセチンと他の新規を判断した理由

抗うつ薬の間で治療効果に差があるとは言えない。

42

3. 費用対効果の評価
3.1 製造販売業者による費用対効果評価と公的分析におけるレビュー結果の概要

製造販売業者は、追加的有用性の評価結果をふまえ、分析対象集団(a)：軽度のうつ病・うつ状態の患者を対象とした分析を実施していない。公的分析もシステマティックレビュー及び追加的有用性の評価結果から、当該集団は分析不能と判断した。したがって本章では、分析対象集団(b)：中等度以上のうつ病・うつ状態の患者を対象とした分析に対する評価結果を示す。
3.1.1 費用最小化分析の概要

製造販売業者は、ボルチオキセチンがその他の新規抗うつ薬に対して、追加的有用性をもたないことを前提に費用最小化分析を実施した。費用最小化分析では、うつ病・うつ状態の急性期、維持期、回復期の病態を表現する決定樹モデルとマルコフモデルから構成されるモデルが用いられた(図 3-1,図 3-2)。分析対象集団は、中等度以上のうつ病・うつ状態の患者で、一次治療を受けるもの(%)と二次治療を受けるもの(%)の 2 つが想定された。分析期間は 1 年とし、一次治療集団と二次治療集団における分析対象技術及び比較対照技術の薬剤費、治療切り替え後の薬剤費、受診費用が推計され、それぞれの分析結果が加重平均された。
分析に用いたモデルにおける主な仮定は以下の通りであった。


基本分析において、比較対照技術の薬剤費はミルナシプランの 1 日薬価を用いる。



感度分析において、ミルナシプランを除くその他の新規抗うつ薬(ベンラファキシン、エスシ
タロプラム、デュロキセチン)の 1 日薬価を用いる。



投与量の漸増は考慮しない。



薬剤費の設定においては平均処方量を考慮する。



抗うつ薬治療において寛解達成する期間は 8 週間とする。



寛解維持を 6 ヵ月達成した場合、回復の状態になり、以降(分析期間中最大 4 ヵ月)は再燃しないものとする。



一次治療集団と二次治療集団の違いは、マルコフモデルにおける治療切り替え後の寛解
割合と寛解後再燃割合のみであり、その他の設定は同一とする。



分析対象技術群と比較対照技術群の違いは、当該薬剤の費用のみであり、その他の設定は同一とする。

43

図 3-1 次治療への切り替えまでの推移に関するモデル(決定樹モデル)[(31)]

図 3-2 次 治療への切 り替え後の推移に関するモデル (マ ルコフモデ ル： 2 ヵ月サイクル)[(31)]
製造販売業者による基本分析の結果は、表 3-1、表 3-2 の通り要約され、ボルチオキセチン
は比較対照技術に対して 16,053 円の費用増加であった。

44

表 3-1 基本分析の結果(ミルナシプランとの比較)
総費用(円)

増分費用(円)分析対象技術274,454

16,053

比較対照技術258,401－

表 3-2 費用の内訳の詳細
分析対象技術

比較対照技術ボルチオキセチンの薬剤費(円)
ミルナシプランの薬剤費(円)
治療切り替え後の薬剤費(円)
受診(状態)費用(円)

ミルナシプランを除くその他の新規抗うつ薬の薬価を考慮した感度分析は、表 3-3~3-8 に示される。
表 3-3 製造販売業者による感度分析の結果(ベンラファキシンとの比較)
総費用(円)

増分費用(円)分析対象技術267,128-14,521

比較対照技術281,648－

表 3-4 費用の内訳の詳細
分析対象技術

比較対照技術ボルチオキセチンの薬剤費(円)
ベンラファキシンの薬剤費(円)
治療切り替え後の薬剤費(円)
受診(状態)費用(円)

表 3-5 製造販売業者による感度分析の結果(エスシタロプラムとの比較)
総費用(円)

増分費用(円)分析対象技術261,177-1,030

比較対照技術262,207－45

表 3-6 費用の内訳の詳細
分析対象技術

比較対照技術ボルチオキセチンの薬剤費(円)
エスシタロプラムの薬剤費(円)
治療切り替え後の薬剤費(円)
受診(状態)費用(円)

表 3-7 製造販売業者による感度分析の結果(デュロキセチンとの比較)
総費用(円)

増分費用(円)分析対象技術271,391-2,771

比較対照技術274,162－

表 3-8 費用の内訳の詳細
分析対象技術

比較対照技術ボルチオキセチンの薬剤費(円)
デュロキセチンの薬剤費(円)
治療切り替え後の薬剤費(円)
受診(状態)費用(円)3.1.2 費用最小化分析に対する見解

ボルチオキセチンに関する検討の結果、いずれのアウトカム指標においても、追加的有用性が示されているとは言えない。したがって、ボルチオキセチンとその他の新規抗うつ薬の治療効果に差がないことを前提とした費用最小化分析を行うことが妥当である。
製造販売業者は、ボルチオキセチンの費用最小化分析において、うつ病・うつ状態の病態を表現する決定樹モデル及びマルコフモデルを用い、1 年間の医療費を推計し、対照技術との比較を行った。諸外国の医療技術評価機関におけるボルチオキセチンの評価において、同様のモデル構造を用いた費用効果分析の事例が確認されているが、本モデルを費用最小化分析に利用した事例は確認されていない(1)(2)(5)。今回、製造販売業者から提出された費用最小化分析の方法について、以下の点に留意する必要がある。


本分析では、ボルチオキセチンと比較対照技術との間で、当該薬剤以外の医療資源消費は同じであるため、当該薬剤費の推計が主要な論点となる。



モデル内で当該薬剤費は、1 日薬剤費に治療期間を乗じる形で推計されたが、治療期間(によって得られる薬剤費の差分)は決定樹モデルの構造や確率パラメータ、各シナリオにおけ46

る治療期間の設定に依存する(図 3-3)。


一方で、治療期間はボルチオキセチンとその他の新規抗うつ薬との間で同じであることから、
費用最小化分析は 1 日薬剤費の比較で十分である。

図 3-3 決定樹モデルの構造と各シナリオの治療期間※シナリオ名と治療期間は公的分析実施機関が追記した<確率パラメータの設定に対する見解>
製造販売業者は基本分析においてミルナシプランを比較対照技術とし、決定樹モデルの確率パラメータ(寛解割合と AE による投与中止割合)を NMA に組み入れたボルチオキセチンとミル
ナシプランの研究における報告値を統合して推定した。これに対して、以下の点に留意する必要がある。
異なる比較対照技術を用いるとボルチオキセチンの寛解割合と AE による投与中止割合が変化するため、基本分析と感度分析の結果の解釈が困難である。



ボルチオキセチンの評価において、その他の新規抗うつ薬に対するボルチオキセチンの追加的有用性が示されていない。このことから、寛解割合と AE による投与中止割合は NMAに組み入れたすべての臨床研究における報告値を統合して推定することが妥当である。



一方、各臨床研究における寛解割合と AE による投与中止割合の評価時点は 6~8 週であり、必ずしも統一されていないことから、モデルを用いた投与期間の推計には不確実性がある。

47

<治療期間の設定に対する見解>
製造販売業者は、急性期(2 か月間)に寛解した患者において、寛解維持を 6 ヵ月達成した場
合、回復の状態になり、以降(分析期間中最大 4 ヵ月)は再燃しないものと仮定した(図 3-3)。また、その他のシナリオにおいても分析対象技術と比較対照技術による治療期間に一定の仮定を置いた分析を行った(図 3-3)。これに対して、以下の点に留意する必要がある。


製造販売業者の報告によると『治療期間の目安として、初発例では少なくとも寛解後 4～9 ヵ
月、再発例では 2 年以上の期間、急性期と同量で維持すべきとされている。(p16)』(31) とあり、治療期間が過少に設定されている可能性がある。



製造販売業者のモデルに基づく治療期間の平均値は 89.2 日であるが、実臨床におけるボ
ルチオキセチンの治療期間のデータはこれまでに確認されておらず、治療期間の設定に不

100%
80%
60%
40%
20%

352

336

320

304

288

272

256

240

224

208

192

176

160

144

128

112

96

80

64

48

32

16

0%
0

受ける患者の割合

分析対象技術・⽐較対照技術による治療を確実性がある(図 3-4)。

治療期間(⽇)図 3-4 製造販売業者のモデルにおける治療期間の分布(平均治療期間＝89.2 日)48

3.2 実施が必要な再分析の概要
製造販売業者による費用対効果評価のレビュー及び公的分析による追加的有用性評価の結果を受けて、下記の通り費用対効果評価の再分析を実施する必要がある。
<基本分析>


その他の新規抗うつ薬と比較したボルチオキセチンの追加的有用性が示されているとは言えないことから、治療法間で効果が同等と仮定した費用最小化分析を実施する。



比較対照技術であるその他の新規抗うつ薬は、薬剤間で治療効果に優劣が示されていないことから、最安価であるミルナシプランの薬価を用いた費用推計を行う。



ボルチオキセチンと比較対照技術との間で、治療期間や当該薬剤以外の医療資源消費に差があることが示されていないため、1 日薬価の比較を行う。

<感度分析>


ミルナシプランを除くその他の新規抗うつ薬の薬価を考慮した感度分析を行う。

49

3.3 再分析の方法
3.3.1 再分析で用いた手法の詳細<具体的な再分析の内容>
ボルチオキセチンとその他の新規抗うつ薬の汎用規格の 1mg あたりの薬価と平均処方量(mg)から 1 日薬価を推計する。


ボルチオキセチンとその他の新規抗うつ薬の平均処方量(mg)は、匿名レセプト情報・匿名特定健診等情報データベースのレセプトデータの集計値を用いる。その集計方法及び結果は以下に示す通りである。

[匿名レセプト情報・匿名特定健診等情報データベースを用いた平均処方量の集計方法及び結
果]



対象集団
分析対象期間(診療年月 2019/04/01～2020/03/31)の医科レセプト、DPC 入院レセプトにおいてうつ病・うつ状態に該当する ICD-10 コード(F32：うつ病エピソード. F33：反復性うつ病性障害)が付与されている患者を抽出した。除外基準として上記傷病名に疑いフラグが記録されているもの、及び分析対象期間に記録された最初の診断年月において年齢区分が 20 歳未満であるものとした。上記患者に記録されている医科入院外及び調剤のレセプトに含まれる処方箋中に
別表 S-3 に示す抗うつ薬が含まれる場合を集計対象とした。なお、1 処方箋中に抗うつ薬の異なる一般名のカテゴリーが 2 種類以上含まれる場合は除外した。


一日平均処方量の算出
分析対象期間において一般名別に処方箋 1 枚に含まれる薬剤の数をカウントした。処方箋１枚とは、同一患者の同一レセプトでかつ同一実施年月日である場合とした。一日平均処方量は、同一処方箋内における同一一般名別に、薬剤使用量へ１錠あたりの成分量をかけた値を合計し、一般名あたりの平均値を求めることで算出した。



結果
対象集団は 2,432,892 名であり男性が 38.8%、平均年齢が 55.8 歳であった。一日平均処方量の結果については表 3-9 に示した。

50

表 3-9 対象医薬品の一日平均処方量
添付文書
医薬品

上の最大
カテゴリ

一般名

一日処方

処方箋数
用量

%

量

量

平均値

標準偏差

(mg)

(mg)

(mg)

18,873,484-

1,514,316

8.0%

75.2

59.8

3,268,647

17.3%

19.1

14.8

50

150

10～20(錠)40(錠)12.5(CR 錠)

50(CR 錠)セルトラリン

25

100

3,076,447

16.3%

49.8

32.8

エスシタロプラム

1020

3,158,921

16.7%

11.9

6.6

ミルナシプラン25

100

447,274

2.4%

50.1

38.0

デュロキセチン20

60

3,752,168

19.9%

35.1

18.7

ベンラファキシン

37.5

225

862,909

4.6%

115.3

67.9

フルボキサミン

SNRI

の開始用量
(mg)

ー

SSRI

一日処方

添付文書上

パロキセチン

NaSSA

ミルタザピン15

45

2,738,212

14.5%

20.3

22.0

その他

ボルチオキセチン

10

20

54,590

0.3%

13.5

7.3

51

4. 分析結果
4.1 再分析における基本分析の結果
再分析における基本分析の結果を、表 4-1 に示す。1 日薬価を比較した結果、ボルチオキセチ
ンはミルナシプランと比較して費用が 186.23 円だけ高かった。
表 4-1 ミルナシプランと比較した費用最小化分析

ボルチオキセチン

規格単位 薬価(円)*

平均処方量(mg)

1 日薬価(円)増分費用(円)

10mg 168.90

13.5

228.02

-

50.1

41.78

186.2320mg 253.40
12.5mg 14.30

ミルナシプラン15mg 17.30
25mg 24.70
50mg 41.70* 下線は汎用規格※複数の先発品があるものについては汎用規格が最低薬価の医薬品を採用
4.2 再分析におけるシナリオ分析の結果
ミルナシプランを除くその他の新規抗うつ薬の薬価を考慮した感度分析の結果を、表 4-2 に示す。
表 4-2 費用最小化分析のシナリオ分析の結果

ボルチオキセチン

規格単位 薬価(円)*

平均処方量(mg)

1 日薬価(円)増分費用(円)

10mg 168.90

13.5

228.02

-

75.2

72.94

155.0719.1

115.21112.8020mg 253.40
SSRI
フルボキサミン

25mg 28.70
50mg 48.50
75mg 65.40

パロキセチン5mg(錠) 42.60
10mg(錠) 75.80
20mg(錠) 131.70

52

6.25mg(CR 錠)
43.70
12.5mg(CR 錠)
75.40
25mg(CR 錠)
130.60
セルトラリン25mg(錠/OD 錠)

49.8

157.37

70.65

11.9

230.27

-2.25

35.1

254.83-26.81

115.3

364.50-136.4920.3

160.10

67.92

79.00
50mg(錠/OD 錠)
135.70100mg(錠/OD 錠)
233.80
エスシタロプラム

10mg 193.50
20mg 293.90

SNRI
デュロキセチン20mg 145.20
30mg 196.60

ベンラファキシン

37.5mg 141.40
75mg 237.10

NaSSA
ミルタザピン

15mg 118.30
30mg 196.20* 下線は汎用規格※複数の先発品があるものについては汎用規格が最低薬価の医薬品を採用

53

4.3 分析結果の解釈
ボルチオキセチンの費用対効果評価に関するレビュー及び再分析の結果の解釈を、表 4-3,
4-4 の通り要約する。
表 4-3 分析対象集団(a)の分析結果の解釈
分析対象集団

軽度のうつ病・うつ状態の患者

比較対照技術経過観察

ICER の基準
値■ 通常の品目 □ 配慮が必要な品目□ 費用削減あるいはドミナント ☐ 500 万円以下(750 万円以下)

ICER の所属□ 500 万円超(750 万円超)かつ 750 万円以下(1125 万円以下)する確率が最□ 750 万円超(1125 万円超)かつ 1000 万円以下(1500 万円以下)も高いと考える□ 1000 万円超(1500 万円超)

区間

□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い■ 臨床試験などのデータが存在しないため評価できず、分析不能

そのように判断
した理由

ボルチオキセチン以外の新規抗うつ薬を含め臨床データが存在しないと考えられたため、分析不能と判断した。

表 4-4 分析対象集団(b)の分析結果の解釈
分析対象集団
比較対照技術ICER の基準値

中等度以上のうつ病・うつ状態の患者
新規抗うつ薬(SSRI、SNRI、NaSSA)のうち最も安価なもの(ミルナシプラン)■ 通常の品目 □ 配慮が必要な品目□ 費用削減あるいはドミナント ☐ 500 万円以下(750 万円以下)

ICER の所属□ 500 万円超(750 万円超)かつ 750 万円以下(1125 万円以下)する確率が最□ 750 万円超(1125 万円超)かつ 1000 万円以下(1500 万円以下)も高いと考える□ 1000 万円超(1500 万円超)

区間

■ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い□ 臨床試験などのデータが存在しないため評価できず、分析不能

54そのように判断
した理由

費用最小化分析による再分析の結果、ボルチオキセチンはミルナシプランと比較して 1 日あたりで費用が 186.23 円だけ増加することが示されている。

4.4 価格調整率の重み

製造販売業者は、各分析対象集団の割合を、MDD の機能的アウトカムに関する前向き観察
研究(PERFORM-J)に基づき報告している。PERFORM-J では、518 名の患者の重症度を
MADRS に基づき評価しており、軽度が 109 名、中等度が 312 名、重度が 95 名、該当なしが2 名であったことから、該当なしの 2 名を除いた 516 名に占める割合として、軽度の集団を21.1%(109/516)、中等度以上の集団を 78.9%([312+95]/516)としている。公的分析では、以上の製造販売業者の見解に妥当性があると判断し、各分析対象集団の患者割合として、軽度に 21.1%、中等度以上に 78.9%を用いることは適切であると考えた。

55

5. 参考文献
1.

NICE. Vortioxetine for treating major depressive episodes 2015. Available from:https://www.nice.org.uk/guidance/ta367.

2.

SMC. vortioxetine 5mg, 10mg, 20mg film-coated tablet (Brintellix®) 2016
Available from:https://www.scottishmedicines.org.uk/media/2492/vortioxetine_brintellix_final_june_2016_for_website.pdf.

3.

HAS. BRINTELLIX (vortioxetine), antidepressant. 2015.

4.

IQWiG. [A15-16] Vortioxetine - Benefit assessment according to § 35a Social
Code Book V (dossier assessment) 2015. Available from:https://www.iqwig.de/en/projects-results/projects/drug-assessment/a15-16vortioxetine-benefit-assessment-according-to-35a-social-code-book-v-dossierassessment.6723.html.

5.

CADTH. vortioxetine hydrobromide 2020. Available from:https://www.cadth.ca/vortioxetine-hydrobromide.

6.

PBAC. VORTIOXETINE, tablets, 5 mg, 10 mg, 15 mg and 20 mg, Brintellix®,
Lundbeck Australia Pty Ltd 2014. Available from:https://www.pbs.gov.au/info/industry/listing/elements/pbacmeetings/psd/2014-07/voritioxetine-psd-07-2014.

7.

日本うつ病学会. 日本うつ病学会治療ガイドライン II. うつ病(DSM－5)／大うつ病性障害
2016. 2016.

8.

Montgomery S, Åsberg M. A new depression scale designed to be sensitive tochange: Acad. Department of Psychiatry, Guy's Hospital; 1977.

9.

McDowell I. Measuring health: a guide to rating scales and questionnaires:
Oxford University Press, USA; 2006.

10. 小島 原典子 中健 森敏, 山口 直人, 吉田 雅博. Minds 診療ガイドライン作成マニュアル2017. 2017.
11. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, et al.
Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acutetreatment of adults with major depressive disorder: a systematic review andnetwork meta-analysis. Focus. 2018;16(4):420-9.
12. Wagner G, Schultes M-T, Titscher V, Teufer B, Klerings I, Gartlehner G. Efficacy
and safety of levomilnacipran, vilazodone and vortioxetine compared with othersecond-generation antidepressants for major depressive disorder in adults: A

56

systematic review and network meta-analysis. Journal of Affective Disorders.
2018;228:1-12.
13. McIntyre RS, Lophaven S, Olsen CK. A randomized, double-blind, placebocontrolled study of vortioxetine on cognitive function in depressed adults.
International Journal of Neuropsychopharmacology. 2014;17(10):1557-67.
14. Mahableshwarkar AR, Zajecka J, Jacobson W, Chen Y, Keefe RS. A randomized,
placebo-controlled, active-reference, double-blind, flexible-dose study of theefficacy of vortioxetine on cognitive function in major depressive disorder.
Neuropsychopharmacology. 2015;40(8):2025-37.
15. Wang J, Liu X-F, Feng C, Bao Q, Fu H-R. Efficacy and safety of vortioxetine forthe treatment of major depressive disorder: a randomised double-blind
placebo-controlled study. International journal of psychiatry in clinical practice.
2019;23(4):245-50.
16. Alvarez E, Perez V, Dragheim M, Loft H, Artigas F. A double-blind, randomized,
placebo-controlled, active reference study of Lu AA21004 in patients with major
depressive disorder. International Journal of Neuropsychopharmacology.
2012;15(5):589-600.
17. Baldwin DS, Loft H, Dragheim M. A randomised, double-blind, placebo
controlled, duloxetine-referenced, fixed-dose study of three dosages of Lu
AA21004 in acute treatment of major depressive disorder (MDD). European
Neuropsychopharmacology. 2012;22(7):482-91.
18. Boulenger J-P, Loft H, Olsen CK. Efficacy and safety of vortioxetine (LuAA21004), 15 and 20 mg/day: a randomized, double-blind, placebo-controlled,
duloxetine-referenced study in the acute treatment of adult patients with major
depressive disorder. International clinical psychopharmacology.
2014;29(3):138.
19. Mahableshwarkar AR, Jacobsen PL, Chen Y. A randomized, double-blind trial of
2.5 mg and 5 mg vortioxetine (Lu AA21004) versus placebo for 8 weeks inadults with major depressive disorder. Current medical research and opinion.
2013;29(3):217-26.
20. Wang G, Gislum M, Filippov G, Montgomery S. Comparison of vortioxetine
versus venlafaxine XR in adults in Asia with major depressive disorder: arandomized, double-blind study. Current medical research and opinion.
2015;31(4):785-94.
21. Katona C, Hansen T, Olsen CK. A randomized, double-blind, placebo-controlled,57

duloxetine-referenced, fixed-dose study comparing the efficacy and safety of Lu
AA21004 in elderly patients with major depressive disorder. International
clinical psychopharmacology. 2012;27(4):215-23.
22. Henigsberg N, Mahableshwarkar AR, Jacobsen P, Chen Y, Thase ME. A
randomized, double-blind, placebo-controlled 8-week trial of the efficacy andtolerability of multiple doses of Lu AA21004 in adults with major depressive
disorder. The Journal of clinical psychiatry. 2012;73(7):953-9.
23. Jacobsen PL, Mahableshwarkar AR, Serenko M, Chan S, Trivedi MH. A
randomized, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety ofvortioxetine 10 mg and 20 mg in adults with major depressive disorder. The
Journal of clinical psychiatry. 2015;76(5):575-82.
24. Jain R, Mahableshwarkar AR, Jacobsen PL, Chen Y, Thase ME. A randomized,
double-blind, placebo-controlled 6-wk trial of the efficacy and tolerability of 5
mg vortioxetine in adults with major depressive disorder. International Journalof Neuropsychopharmacology. 2013;16(2):313-21.
25. Mahableshwarkar AR, Jacobsen PL, Serenko M, Chen Y, Trivedi MH. A
randomized, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of
2 doses of vortioxetine in adults with major depressive disorder. The Journal ofclinical psychiatry. 2015;76(5):583-91.
26. Nishimura A, Aritomi Y, Sasai K, Kitagawa T, Mahableshwarkar AR. Randomized,
double‐blind, placebo‐controlled 8‐week trial of the efficacy, safety, andtolerability of 5, 10, and 20 mg/day vortioxetine in adults with major
depressive disorder. Psychiatry and Clinical Neurosciences. 2018;72(2):64-72.
27. Inoue T, Nishimura A, Sasai K, Kitagawa T. Randomized, 8‐week, double‐
blind, placebo‐controlled trial of vortioxetine in Japanese adults with major
depressive disorder, followed by a 52‐week open‐label extension trial.
Psychiatry and clinical neurosciences. 2018;72(2):103-15.
28. Inoue T, Sasai K, Kitagawa T, Nishimura A, Inada I. Randomized, double‐blind,placebo‐controlled study to assess the efficacy and safety of vortioxetine inJapanese patients with major depressive disorder. Psychiatry and clinicalneurosciences. 2020;74(2):140-8.
29. PMDA. トリンテリックス錠 10mg、同錠 20mg 審査報告書 2019. Available from:https://www.pmda.go.jp/drugs/2019/P20191010004/400256000_30100AMX00
246_A100_1.pdf.
30. トリンテリックス錠 10mg, 20mg インタビューフォーム(第 2 版). 2019.

58

31. 武田薬品工業株式会社. ボルチオキセチン(トリンテリックス®)に関する費用対効果評価.
2020 年 8 月 11 日.

59

6. 補足資料<製造販売業者が追加で実施したシステマティックレビュー>

製造販売業者は、軽度のうつ病・うつ状態の患者において、経過観察に対するボルチオキセチン及びその他の新規抗うつ薬の追加的有用性を検討するために、システマティックレビューのPICO のうち、I を新規抗うつ薬全体とした検討を行った。


リサーチクエスチョン
本検討のリサーチクエスチョンは表 S-1 に示す通りである。

表 S-1 製造販売業者が軽度集団に対し追加で実施したシステマティックレビューのリサーチクエ
スチョン
項目

内容

対象集団

軽度のうつ病・うつ状態の患者 1

介入ボルチオキセチン
SSRI：フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム
SNRI：ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン
NaSSA：ミルタザピン

比較対照

経過観察 2

アウトカム- うつ状態改善(寛解割合、反応割合)- 忍容性(投与中止割合)

研究デザイン

二重盲検 RCT

文献検索期間

対象データベースの所蔵開始~20

年

月

1「うつ病・うつ状態」の患者は、原則として DSM に基づく MDD 患者を示す。
2「経過観察」は、医療機関を受診しているが積極的な治療・介入を行っていない状況を指す。



検討方法

本検討は以下の手順で実施された。
①

表 S-2 に示す組み入れ基準及び除外基準に基づき採用となった臨床試験等のうち、プラセ
ボを含む臨床試験等を抽出する。なお、ここでは、中等度以上のうつ病・うつ状態の患者を対象としたシステマティックレビューと同様、2016 年 1 月 8 日以前の文献を対象としたシステ

60

マティックレビュー(Cipriani ら[2018]の報告を活用したシステマティックレビュー)及び20

年月以降の文献を対象としたシステマティックレビュー(追加的システマティックレビュー)における結果を活用する。
表 S-2 製造販売業者が軽度集団に対し追加で実施したシステマティックレビューの組み入れ基
準及び除外基準項目

組み入れ基準言語

英語及び日本語

疾患対象患者

成人(18 歳以上)の MDD 患者

研究デザイン・論文タイプ

二重盲検 RCT

除外基準- 非公表文献- 抄録- 双極性障害、精神病性うつ病、治療抵抗性うつ病が20%以上を占める試験

治療- ボルチオキセチン- フルボキサミン- パロキセチン- セルトラリン- エスシタロプラム- ミルナシプラン- デュロキセチン- ベンラファキシン- ミルタザピン- プラセボアウトカム- うつ状態改善(寛解割合、反応割合)- 忍容性(投与中止割合)②①の各該当試験における組み入れ基準及びベースライン値について、重症度スケール
MADRS、HAMD17、CGI-S 及び QIDS-SR に基づく重症度を確認する。

③②の重症度に基づき、「軽度のみを対象とした臨床試験等」に該当する適格な臨床試験等を
抽出する。



検討結果
システマティックレビューで採用となった 179 件(167 報)のうちプラセボを含む臨床試験等に61

ついて、重症度スケール MADRS、HAMD17、CGI-S 及び QIDS-SR に基づく重症度を確認し、「軽度のみを対象とした臨床試験等」が 0 件であることを確認した。

62

表 S-3 集計対象の抗うつ薬一覧
医薬品

レセプト電算処理

カテゴリー

システムコード

SSRI

610432006

デプロメール錠２５ ２５ｍｇ

フルボキサミンSSRI

610432007

デプロメール錠５０ ５０ｍｇ

フルボキサミン

SSRI

620006991

デプロメール錠７５ ７５ｍｇ

フルボキサミンSSRI

610432019

ルボックス錠２５ ２５ｍｇ

フルボキサミンSSRI

610432020

ルボックス錠５０ ５０ｍｇ

フルボキサミン

SSRI

620007147

ルボックス錠７５ ７５ｍｇ

フルボキサミン

SSRI

621998401

フルボキサミンマレイン酸塩錠２５ｍｇ「ＥＭＥＣ」

フルボキサミン

SSRI

621998501

フルボキサミンマレイン酸塩錠５０ｍｇ「ＥＭＥＣ」

フルボキサミン

SSRI

621998601

フルボキサミンマレイン酸塩錠７５ｍｇ「ＥＭＥＣ」

フルボキサミンSSRI

622000101

フルボキサミンマレイン酸塩錠２５ｍｇ「ＹＤ」

フルボキサミンSSRI

622000201

フルボキサミンマレイン酸塩錠５０ｍｇ「ＹＤ」

フルボキサミンSSRI

622000301

フルボキサミンマレイン酸塩錠７５ｍｇ「ＹＤ」

フルボキサミンSSRI

622000901

フルボキサミンマレイン酸塩錠２５ｍｇ「アメル」

フルボキサミンSSRI

622001001

フルボキサミンマレイン酸塩錠５０ｍｇ「アメル」

フルボキサミンSSRI

622001101

フルボキサミンマレイン酸塩錠７５ｍｇ「アメル」

フルボキサミンSSRI

622001901

フルボキサミンマレイン酸塩錠２５ｍｇ「ＴＣＫ」

フルボキサミンSSRI

622002001

フルボキサミンマレイン酸塩錠５０ｍｇ「ＴＣＫ」

フルボキサミンSSRI

622002101

フルボキサミンマレイン酸塩錠７５ｍｇ「ＴＣＫ」

フルボキサミンSSRI

622004401

フルボキサミンマレイン酸塩錠２５ｍｇ「タカタ」

フルボキサミンSSRI

622004501

フルボキサミンマレイン酸塩錠５０ｍｇ「タカタ」

フルボキサミンSSRI

622004601

フルボキサミンマレイン酸塩錠７５ｍｇ「タカタ」

フルボキサミンSSRI

622007702

フルボキサミンマレイン酸塩錠２５ｍｇ「ファイザー」

フルボキサミンSSRI

622007802

フルボキサミンマレイン酸塩錠５０ｍｇ「ファイザー」

フルボキサミンSSRI

622007902

フルボキサミンマレイン酸塩錠７５ｍｇ「ファイザー」

フルボキサミンSSRI

622010601

フルボキサミンマレイン酸塩錠２５ｍｇ「サワイ」

フルボキサミンSSRI

622010701

フルボキサミンマレイン酸塩錠５０ｍｇ「サワイ」

フルボキサミンSSRI

622010801

フルボキサミンマレイン酸塩錠７５ｍｇ「サワイ」

フルボキサミンSSRI

622018101

フルボキサミンマレイン酸塩錠２５ｍｇ「ＣＨ」

フルボキサミンSSRI

622018201

フルボキサミンマレイン酸塩錠５０ｍｇ「ＣＨ」

フルボキサミンSSRI

622018301

フルボキサミンマレイン酸塩錠７５ｍｇ「ＣＨ」

フルボキサミンSSRI

622020302

フルボキサミンマレイン酸塩錠２５ｍｇ「ＴＹＫ」

フルボキサミン

医薬品名称

一般名

63

SSRI

622020402

フルボキサミンマレイン酸塩錠５０ｍｇ「ＴＹＫ」

フルボキサミンSSRI

622020502

フルボキサミンマレイン酸塩錠７５ｍｇ「ＴＹＫ」

フルボキサミンSSRI

622021101

フルボキサミンマレイン酸塩錠２５ｍｇ「ＦＦＰ」

フルボキサミンSSRI

622021201

フルボキサミンマレイン酸塩錠５０ｍｇ「ＦＦＰ」

フルボキサミンSSRI

622021301

フルボキサミンマレイン酸塩錠７５ｍｇ「ＦＦＰ」

フルボキサミンSSRI

622022701

フルボキサミンマレイン酸塩錠２５ｍｇ「ＪＧ」

フルボキサミンSSRI

622022801

フルボキサミンマレイン酸塩錠５０ｍｇ「ＪＧ」

フルボキサミンSSRI

622022902

フルボキサミンマレイン酸塩錠７５ｍｇ「ＪＧ」

フルボキサミンSSRI

622031101

フルボキサミンマレイン酸塩錠２５ｍｇ「杏林」

フルボキサミンSSRI

622031201

フルボキサミンマレイン酸塩錠５０ｍｇ「杏林」

フルボキサミンSSRI

622031301

フルボキサミンマレイン酸塩錠７５ｍｇ「杏林」

フルボキサミンSSRI

622032501

フルボキサミンマレイン酸塩錠２５ｍｇ「ＮＰ」

フルボキサミンSSRI

622032601

フルボキサミンマレイン酸塩錠５０ｍｇ「ＮＰ」

フルボキサミンSSRI

622032701

フルボキサミンマレイン酸塩錠７５ｍｇ「ＮＰ」

フルボキサミンSSRI

622035001

フルボキサミンマレイン酸塩錠２５ｍｇ「日医工」

フルボキサミンSSRI

622035101

フルボキサミンマレイン酸塩錠５０ｍｇ「日医工」

フルボキサミンSSRI

622035201

フルボキサミンマレイン酸塩錠７５ｍｇ「日医工」

フルボキサミンSSRI

622055001

フルボキサミンマレイン酸塩錠２５ｍｇ「トーワ」

フルボキサミンSSRI

622055101

フルボキサミンマレイン酸塩錠５０ｍｇ「トーワ」

フルボキサミンSSRI

622055201

フルボキサミンマレイン酸塩錠７５ｍｇ「トーワ」

フルボキサミンSSRI

610443045

パキシル錠１０ｍｇ

パロキセチン

SSRI

610443046

パキシル錠２０ｍｇ

パロキセチン

SSRI

622003001

パキシル錠５ｍｇ

パロキセチン

SSRI

622135901

パキシルＣＲ錠１２．５ｍｇ

パロキセチン

SSRI

622136001

パキシルＣＲ錠２５ｍｇ

パロキセチン

SSRI

622659901

パキシルＣＲ錠６．２５ｍｇ

パロキセチン

SSRI

622133801

パロキセチン錠５ｍｇ「明治」

パロキセチン

SSRI

622133901

パロキセチン錠１０ｍｇ「明治」

パロキセチン

SSRI

622134001

パロキセチン錠２０ｍｇ「明治」

パロキセチン

SSRI

622137401

パロキセチン錠１０ｍｇ「ＥＥ」

パロキセチン

SSRI

622137501

パロキセチン錠２０ｍｇ「ＥＥ」

パロキセチン

SSRI

622138501

パロキセチン錠１０ｍｇ「オーハラ」

パロキセチン

SSRI

622138601

パロキセチン錠２０ｍｇ「オーハラ」

パロキセチン

SSRI

622140801

パロキセチン錠１０ｍｇ「ＫＮ」

パロキセチン64

SSRI

622140901

パロキセチン錠２０ｍｇ「ＫＮ」

パロキセチン

SSRI

622141401

パロキセチン錠５ｍｇ「トーワ」

パロキセチン

SSRI

622141501

パロキセチン錠１０ｍｇ「トーワ」

パロキセチン

SSRI

622141601

パロキセチン錠２０ｍｇ「トーワ」

パロキセチン

SSRI

622141701

パロキセチンＯＤ錠１０ｍｇ「トーワ」

パロキセチン

SSRI

622141801

パロキセチンＯＤ錠２０ｍｇ「トーワ」

パロキセチン

SSRI

622144301

パロキセチン錠５ｍｇ「アメル」

パロキセチン

SSRI

622144401

パロキセチン錠１０ｍｇ「アメル」

パロキセチン

SSRI

622144501

パロキセチン錠２０ｍｇ「アメル」

パロキセチン

SSRI

622145601

パロキセチン錠５ｍｇ「タカタ」

パロキセチン

SSRI

622145701

パロキセチン錠１０ｍｇ「タカタ」

パロキセチン

SSRI

622145801

パロキセチン錠２０ｍｇ「タカタ」

パロキセチン

SSRI

622147801

パロキセチン錠５ｍｇ「ファイザー」

パロキセチン

SSRI

622147901

パロキセチン錠１０ｍｇ「ファイザー」

パロキセチン

SSRI

622148001

パロキセチン錠２０ｍｇ「ファイザー」

パロキセチン

SSRI

622150601

パロキセチン錠５ｍｇ「ＹＤ」

パロキセチン

SSRI

622150701

パロキセチン錠１０ｍｇ「ＹＤ」

パロキセチン

SSRI

622150801

パロキセチン錠２０ｍｇ「ＹＤ」

パロキセチン

SSRI

622152701

パロキセチン錠５ｍｇ「日新」

パロキセチン

SSRI

622152801

パロキセチン錠１０ｍｇ「日新」

パロキセチン

SSRI

622152901

パロキセチン錠２０ｍｇ「日新」

パロキセチン

SSRI

622154001

パロキセチン錠５ｍｇ「ＦＦＰ」

パロキセチン

SSRI

622154101

パロキセチン錠１０ｍｇ「ＦＦＰ」

パロキセチン

SSRI

622154201

パロキセチン錠２０ｍｇ「ＦＦＰ」

パロキセチン

SSRI

622154701

パロキセチン錠５ｍｇ「ＫＯＧ」

パロキセチン

SSRI

622154702

パロキセチン錠５ｍｇ「ＮＰＩ」

パロキセチン

SSRI

622154801

パロキセチン錠１０ｍｇ「ＫＯＧ」

パロキセチン

SSRI

622154802

パロキセチン錠１０ｍｇ「ＮＰＩ」

パロキセチン

SSRI

622154901

パロキセチン錠２０ｍｇ「ＫＯＧ」

パロキセチン

SSRI

622154902

パロキセチン錠２０ｍｇ「ＮＰＩ」

パロキセチン

SSRI

622156301

パロキセチン錠５ｍｇ「ＴＣＫ」

パロキセチン

SSRI

622156401

パロキセチン錠１０ｍｇ「ＴＣＫ」

パロキセチン

SSRI

622156501

パロキセチン錠２０ｍｇ「ＴＣＫ」

パロキセチン

SSRI

622160001

パロキセチン錠５ｍｇ「ＡＡ」

パロキセチン65

SSRI

622160101

パロキセチン錠１０ｍｇ「ＡＡ」

パロキセチン

SSRI

622160201

パロキセチン錠２０ｍｇ「ＡＡ」

パロキセチン

SSRI

622160801

パロキセチン錠５ｍｇ「タナベ」

パロキセチン

SSRI

622160901

パロキセチン錠１０ｍｇ「タナベ」

パロキセチン

SSRI

622161001

パロキセチン錠２０ｍｇ「タナベ」

パロキセチン

SSRI

622162701

パロキセチン錠５ｍｇ「ケミファ」

パロキセチン

SSRI

622162801

パロキセチン錠１０ｍｇ「ケミファ」

パロキセチン

SSRI

622162901

パロキセチン錠２０ｍｇ「ケミファ」

パロキセチン

SSRI

622164001

パロキセチン錠５ｍｇ「ＴＳＵ」

パロキセチン

SSRI

622164101

パロキセチン錠１０ｍｇ「ＴＳＵ」

パロキセチン

SSRI

622164201

パロキセチン錠２０ｍｇ「ＴＳＵ」

パロキセチン

SSRI

622164801

パロキセチン錠５ｍｇ「ＮＰ」

パロキセチン

SSRI

622164901

パロキセチン錠１０ｍｇ「ＮＰ」

パロキセチン

SSRI

622165001

パロキセチン錠２０ｍｇ「ＮＰ」

パロキセチン

SSRI

622166301

パロキセチン錠１０ｍｇ「ＪＧ」

パロキセチン

SSRI

622166401

パロキセチン錠２０ｍｇ「ＪＧ」

パロキセチン

SSRI

622168201

パロキセチン錠５ｍｇ「サワイ」

パロキセチン

SSRI

622168301

パロキセチン錠１０ｍｇ「サワイ」

パロキセチン

SSRI

622168401

パロキセチン錠２０ｍｇ「サワイ」

パロキセチン

SSRI

622170701

パロキセチン錠５ｍｇ「ＤＳＥＰ」

パロキセチン

SSRI

622170801

パロキセチン錠１０ｍｇ「ＤＳＥＰ」

パロキセチン

SSRI

622170901

パロキセチン錠２０ｍｇ「ＤＳＥＰ」

パロキセチン

SSRI

622172801

パロキセチン錠５ｍｇ「日医工」

パロキセチン

SSRI

622172901

パロキセチン錠１０ｍｇ「日医工」

パロキセチン

SSRI

622173001

パロキセチン錠２０ｍｇ「日医工」

パロキセチン

SSRI

622175101

パロキセチン錠５ｍｇ「ＤＫ」

パロキセチン

SSRI

622175201

パロキセチン錠１０ｍｇ「ＤＫ」

パロキセチン

SSRI

622175301

パロキセチン錠２０ｍｇ「ＤＫ」

パロキセチン

SSRI

622176601

パロキセチン錠５ｍｇ「サンド」パロキセチン

SSRI

622176701

パロキセチン錠１０ｍｇ「サンド」パロキセチン

SSRI

622176801

パロキセチン錠２０ｍｇ「サンド」パロキセチン

SSRI

622181001

パロキセチン錠１０ｍｇ「科研」

パロキセチン

SSRI

622181101

パロキセチン錠２０ｍｇ「科研」

パロキセチン

SSRI

622182201

パロキセチン錠１０ｍｇ「ＫＯ」

パロキセチン66

SSRI

622182301

パロキセチン錠２０ｍｇ「ＫＯ」

パロキセチン

SSRI

622205201

パロキセチン錠５ｍｇ「ＪＧ」

パロキセチン

SSRI

622221201

パロキセチン錠５ｍｇ「科研」

パロキセチン

SSRI

622234601

パロキセチン錠５ｍｇ「オーハラ」

パロキセチン

SSRI

622236101

パロキセチンＯＤ錠５ｍｇ「トーワ」

パロキセチン

SSRI

622249401

パロキセチン錠５ｍｇ「ＫＮ」

パロキセチン

SSRI

622253001

パロキセチン錠５ｍｇ「ＥＥ」

パロキセチン

SSRI

622262701

パロキセチン錠５ｍｇ「ＫＯ」

パロキセチン

SSRI

622283401

パロキセチン錠５ｍｇ「テバ」

パロキセチン

SSRI

622283501

パロキセチン錠１０ｍｇ「テバ」

パロキセチン

SSRI

622283601

パロキセチン錠２０ｍｇ「テバ」

パロキセチン

SSRI

622473600

パロキセチン塩酸塩２０ｍｇ錠

パロキセチン

SSRI

622473700

パロキセチン塩酸塩５ｍｇ錠

パロキセチン

SSRI

622488601

パロキセチン錠５ｍｇ「アスペン」

パロキセチン

SSRI

622488701

パロキセチン錠１０ｍｇ「アスペン」

パロキセチン

SSRI

622488801

パロキセチン錠２０ｍｇ「アスペン」

パロキセチン

SSRI

622615500

パロキセチン塩酸塩１０ｍｇ錠

パロキセチン

SSRI

622659201

パロキセチン錠５ｍｇ「フェルゼン」

パロキセチン

SSRI

622659301

パロキセチン錠１０ｍｇ「フェルゼン」

パロキセチン

SSRI

622659401

パロキセチン錠２０ｍｇ「フェルゼン」

パロキセチン

SSRI

620003481

ジェイゾロフト錠２５ｍｇ

セルトラリン

SSRI

620003482

ジェイゾロフト錠５０ｍｇ

セルトラリン

SSRI

622356601

ジェイゾロフト錠１００ｍｇ

セルトラリン

SSRI

622366901

ジェイゾロフトＯＤ錠２５ｍｇ

セルトラリン

SSRI

622367001

ジェイゾロフトＯＤ錠５０ｍｇ

セルトラリン

SSRI

622367101

ジェイゾロフトＯＤ錠１００ｍｇ

セルトラリン

SSRI

622442801

セルトラリン錠２５ｍｇ「杏林」

セルトラリン

SSRI

622442901

セルトラリン錠５０ｍｇ「杏林」

セルトラリン

SSRI

622443601

セルトラリン錠２５ｍｇ「ＹＤ」

セルトラリン

SSRI

622443701

セルトラリン錠５０ｍｇ「ＹＤ」

セルトラリン

SSRI

622445101

セルトラリン錠２５ｍｇ「ケミファ」

セルトラリン

SSRI

622445201

セルトラリン錠５０ｍｇ「ケミファ」

セルトラリン

SSRI

622446701

セルトラリン錠２５ｍｇ「タナベ」

セルトラリン

SSRI

622446801

セルトラリン錠５０ｍｇ「タナベ」

セルトラリン67

SSRI

622448101

セルトラリン錠２５ｍｇ「トーワ」

セルトラリン

SSRI

622448201

セルトラリン錠５０ｍｇ「トーワ」

セルトラリン

SSRI

622449701

セルトラリン錠２５ｍｇ「タカタ」

セルトラリン

SSRI

622449801

セルトラリン錠５０ｍｇ「タカタ」

セルトラリン

SSRI

622449901

セルトラリン錠１００ｍｇ「タカタ」

セルトラリン

SSRI

622451601

セルトラリン錠２５ｍｇ「ＴＣＫ」

セルトラリン

SSRI

622451701

セルトラリン錠５０ｍｇ「ＴＣＫ」

セルトラリン

SSRI

622453501

セルトラリン錠２５ｍｇ「ＤＳＥＰ」

セルトラリン

SSRI

622453601

セルトラリン錠５０ｍｇ「ＤＳＥＰ」

セルトラリン

SSRI

622454601

セルトラリン錠２５ｍｇ「ＪＧ」

セルトラリン

SSRI

622454701

セルトラリン錠５０ｍｇ「ＪＧ」

セルトラリン

SSRI

622457501

セルトラリン錠２５ｍｇ「サワイ」

セルトラリン

SSRI

622457601

セルトラリン錠５０ｍｇ「サワイ」

セルトラリン

SSRI

622459601

セルトラリン錠２５ｍｇ「明治」

セルトラリン

SSRI

622459701

セルトラリン錠５０ｍｇ「明治」

セルトラリン

SSRI

622459801

セルトラリン錠１００ｍｇ「明治」

セルトラリン

SSRI

622459901

セルトラリン錠２５ｍｇ「サンド」セルトラリン

SSRI

622460001

セルトラリン錠５０ｍｇ「サンド」セルトラリン

SSRI

622463301

セルトラリン錠２５ｍｇ「アメル」

セルトラリン

SSRI

622463401

セルトラリン錠５０ｍｇ「アメル」

セルトラリン

SSRI

622463501

セルトラリン錠１００ｍｇ「アメル」

セルトラリン

SSRI

622463601

セルトラリンＯＤ錠２５ｍｇ「アメル」

セルトラリン

SSRI

622463701

セルトラリンＯＤ錠５０ｍｇ「アメル」

セルトラリン

SSRI

622463901

セルトラリン錠２５ｍｇ「三和」

セルトラリン

SSRI

622464001

セルトラリン錠５０ｍｇ「三和」

セルトラリン

SSRI

622464101

セルトラリン錠１００ｍｇ「三和」

セルトラリン

SSRI

622466201

セルトラリン錠２５ｍｇ「日医工」

セルトラリン

SSRI

622466301

セルトラリン錠５０ｍｇ「日医工」

セルトラリン

SSRI

622467501

セルトラリン錠２５ｍｇ「ツルハラ」

セルトラリン

SSRI

622467601

セルトラリン錠５０ｍｇ「ツルハラ」

セルトラリン

SSRI

622467701

セルトラリン錠１００ｍｇ「ツルハラ」

セルトラリン

SSRI

622469001

セルトラリン錠２５ｍｇ「科研」

セルトラリン

SSRI

622469101

セルトラリン錠２５ｍｇ「ニプロ」

セルトラリン

SSRI

622469201

セルトラリン錠５０ｍｇ「科研」

セルトラリン68

SSRI

622469301

セルトラリン錠５０ｍｇ「ニプロ」

セルトラリン

SSRI

622479401

セルトラリンＯＤ錠２５ｍｇ「トーワ」

セルトラリン

SSRI

622479501

セルトラリンＯＤ錠５０ｍｇ「トーワ」

セルトラリン

SSRI

622480601

セルトラリン錠１００ｍｇ「ＤＳＥＰ」

セルトラリン

SSRI

622481601

セルトラリン錠１００ｍｇ「ＴＣＫ」

セルトラリン

SSRI

622481901

セルトラリン錠１００ｍｇ「ケミファ」

セルトラリン

SSRI

622484201

セルトラリン錠１００ｍｇ「杏林」

セルトラリン

SSRI

622491301

セルトラリン錠１００ｍｇ「ＪＧ」

セルトラリン

SSRI

622496401

セルトラリン錠１００ｍｇ「サンド」セルトラリン

SSRI

622497701

セルトラリン錠１００ｍｇ「サワイ」

セルトラリン

SSRI

622504401

セルトラリン錠１００ｍｇ「タナベ」

セルトラリン

SSRI

622505701

セルトラリン錠１００ｍｇ「科研」

セルトラリン

SSRI

622507001

セルトラリン錠１００ｍｇ「ニプロ」

セルトラリン

SSRI

622510601

セルトラリン錠１００ｍｇ「ＹＤ」

セルトラリン

SSRI

622513301

セルトラリンＯＤ錠１００ｍｇ「トーワ」

セルトラリン

SSRI

622513401

セルトラリン錠１００ｍｇ「トーワ」

セルトラリン

SSRI

622528801

セルトラリン錠１００ｍｇ「日医工」

セルトラリン

SSRI

622610900

セルトラリン塩酸塩２５ｍｇ錠(１)セルトラリン

SSRI

622611000

セルトラリン塩酸塩５０ｍｇ錠(１)セルトラリン

SSRI

622611100

セルトラリン塩酸塩１００ｍｇ錠

セルトラリン

SSRI

622689800

セルトラリン塩酸塩２５ｍｇ錠(２)セルトラリン

SSRI

622689900

セルトラリン塩酸塩５０ｍｇ錠(２)セルトラリン

SSRI

622069502

レクサプロ錠１０ｍｇ

エスシタロプラム

SSRI

622675901

レクサプロ錠２０ｍｇ

エスシタロプラム

SNRI

620008497

トレドミン錠１２．５ｍｇ

ミルナシプラン

SNRI

620008498

トレドミン錠５０ｍｇ

ミルナシプラン

SNRI

620009123

トレドミン錠１５ｍｇ

ミルナシプラン

SNRI

620009124

トレドミン錠２５ｍｇ

ミルナシプラン

SNRI

620008086

ミルナシプラン塩酸塩錠１５ｍｇ「アメル」

ミルナシプラン

SNRI

620008087

ミルナシプラン塩酸塩錠１５ｍｇ「ＡＦＰ」

ミルナシプラン

SNRI

620008089

ミルナシプラン塩酸塩錠１５ｍｇ「ＮＰ」

ミルナシプラン

SNRI

620008090

ミルナシプラン塩酸塩錠１５ｍｇ「サワイ」

ミルナシプラン

SNRI

620008091

ミルナシプラン塩酸塩錠１５ｍｇ「ＪＧ」

ミルナシプラン

SNRI

620008092

ミルナシプラン塩酸塩錠１５ｍｇ「タイヨー」

ミルナシプラン69

SNRI

620008093

ミルナシプラン塩酸塩錠１５ｍｇ「ＴＹＫ」

ミルナシプラン

SNRI

620008094

ミルナシプラン塩酸塩錠１５ｍｇ「トーワ」

ミルナシプラン

SNRI

620008095

ミルナシプラン塩酸塩錠１５ｍｇ「日医工」

ミルナシプラン

SNRI

620008096

ミルナシプラン塩酸塩錠２５ｍｇ「アメル」

ミルナシプラン

SNRI

620008097

ミルナシプラン塩酸塩錠２５ｍｇ「ＡＦＰ」

ミルナシプラン

SNRI

620008099

ミルナシプラン塩酸塩錠２５ｍｇ「ＮＰ」

ミルナシプラン

SNRI

620008100

ミルナシプラン塩酸塩錠２５ｍｇ「サワイ」

ミルナシプラン

SNRI

620008101

ミルナシプラン塩酸塩錠２５ｍｇ「ＪＧ」

ミルナシプラン

SNRI

620008102

ミルナシプラン塩酸塩錠２５ｍｇ「タイヨー」

ミルナシプラン

SNRI

620008103

ミルナシプラン塩酸塩錠２５ｍｇ「ＴＹＫ」

ミルナシプラン

SNRI

620008104

ミルナシプラン塩酸塩錠２５ｍｇ「トーワ」

ミルナシプラン

SNRI

620008105

ミルナシプラン塩酸塩錠２５ｍｇ「日医工」

ミルナシプラン

SNRI

621965101

ミルナシプラン塩酸塩錠５０ｍｇ「サワイ」

ミルナシプラン

SNRI

621980301

ミルナシプラン塩酸塩錠１２．５ｍｇ「アメル」

ミルナシプラン

SNRI

621980401

ミルナシプラン塩酸塩錠５０ｍｇ「アメル」

ミルナシプラン

SNRI

621982501

ミルナシプラン塩酸塩錠５０ｍｇ「ＡＦＰ」

ミルナシプラン

SNRI

621986801

ミルナシプラン塩酸塩錠１２．５ｍｇ「日医工」

ミルナシプラン

SNRI

621986901

ミルナシプラン塩酸塩錠５０ｍｇ「日医工」

ミルナシプラン

SNRI

621993401

ミルナシプラン塩酸塩錠１２．５ｍｇ「サワイ」

ミルナシプラン

SNRI

621993501

ミルナシプラン塩酸塩錠５０ｍｇ「ＴＹＫ」

ミルナシプラン

SNRI

622021601

ミルナシプラン塩酸塩錠１２．５ｍｇ「ＡＦＰ」

ミルナシプラン

SNRI

622022601

ミルナシプラン塩酸塩錠１２．５ｍｇ「ＪＧ」

ミルナシプラン

SNRI

622029201

ミルナシプラン塩酸塩錠１２．５ｍｇ「ＴＹＫ」

ミルナシプラン

SNRI

622055301

ミルナシプラン塩酸塩錠１２．５ｍｇ「トーワ」

ミルナシプラン

SNRI

622055401

ミルナシプラン塩酸塩錠５０ｍｇ「トーワ」

ミルナシプラン

SNRI

622058301

ミルナシプラン塩酸塩錠１２．５ｍｇ「タイヨー」

ミルナシプラン

SNRI

622058401

ミルナシプラン塩酸塩錠５０ｍｇ「タイヨー」

ミルナシプラン

SNRI

622070701

ミルナシプラン塩酸塩錠５０ｍｇ「ＪＧ」

ミルナシプラン

SNRI

622078701

ミルナシプラン塩酸塩錠１２．５ｍｇ「ＮＰ」

ミルナシプラン

SNRI

622078801

ミルナシプラン塩酸塩錠５０ｍｇ「ＮＰ」

ミルナシプラン

SNRI

621978201

サインバルタカプセル２０ｍｇ

デュロキセチン

SNRI

621978301

サインバルタカプセル３０ｍｇ

デュロキセチンSNRI

622449501

イフェクサーＳＲカプセル３７．５ｍｇ

ベンラファキシン

SNRI

622449601

イフェクサーＳＲカプセル７５ｍｇ

ベンラファキシン

70

NaSSA

621932101

リフレックス錠１５ｍｇ

ミルタザピン

NaSSA

622497001

リフレックス錠３０ｍｇ

ミルタザピン

NaSSA

621929501

レメロン錠１５ｍｇ

ミルタザピン

NaSSA

622482601

レメロン錠３０ｍｇ

ミルタザピン

NaSSA

622647601

ミルタザピン錠１５ｍｇ「ケミファ」

ミルタザピン

NaSSA

622647701

ミルタザピン錠３０ｍｇ「ケミファ」

ミルタザピン

NaSSA

622648101

ミルタザピン錠１５ｍｇ「ＹＤ」

ミルタザピン

NaSSA

622648201

ミルタザピン錠３０ｍｇ「ＹＤ」

ミルタザピン

NaSSA

622648801

ミルタザピン錠１５ｍｇ「ファイザー」

ミルタザピン

NaSSA

622648901

ミルタザピン錠３０ｍｇ「ファイザー」

ミルタザピン

NaSSA

622650201

ミルタザピンＯＤ錠１５ｍｇ「ＤＳＥＰ」

ミルタザピン

NaSSA

622650301

ミルタザピンＯＤ錠３０ｍｇ「ＤＳＥＰ」

ミルタザピン

NaSSA

622650701

ミルタザピン錠１５ｍｇ「ＴＣＫ」

ミルタザピン

NaSSA

622650801

ミルタザピン錠３０ｍｇ「ＴＣＫ」

ミルタザピン

NaSSA

622652401

ミルタザピン錠１５ｍｇ「ＥＥ」

ミルタザピン

NaSSA

622652501

ミルタザピン錠１５ｍｇ「日医工」

ミルタザピン

NaSSA

622652601

ミルタザピン錠３０ｍｇ「ＥＥ」

ミルタザピン

NaSSA

622652701

ミルタザピン錠３０ｍｇ「日医工」

ミルタザピン

NaSSA

622654201

ミルタザピンＯＤ錠１５ｍｇ「アメル」

ミルタザピン

NaSSA

622654301

ミルタザピンＯＤ錠３０ｍｇ「アメル」

ミルタザピン

NaSSA

622655801

ミルタザピンＯＤ錠１５ｍｇ「サワイ」

ミルタザピン

NaSSA

622655901

ミルタザピンＯＤ錠３０ｍｇ「サワイ」

ミルタザピン

NaSSA

622656001

ミルタザピン錠１５ｍｇ「サワイ」

ミルタザピン

NaSSA

622656101

ミルタザピン錠３０ｍｇ「サワイ」

ミルタザピン

NaSSA

622657501

ミルタザピン錠１５ｍｇ「トーワ」

ミルタザピン

NaSSA

622657601

ミルタザピン錠３０ｍｇ「トーワ」

ミルタザピン

NaSSA

622657701

ミルタザピンＯＤ錠１５ｍｇ「トーワ」

ミルタザピン

NaSSA

622657801

ミルタザピンＯＤ錠３０ｍｇ「トーワ」

ミルタザピン

NaSSA

622658701

ミルタザピン錠１５ｍｇ「日新」

ミルタザピン

NaSSA

622658801

ミルタザピン錠３０ｍｇ「日新」

ミルタザピン

NaSSA

622659501

ミルタザピン錠１５ｍｇ「フェルゼン」

ミルタザピン

NaSSA

622659601

ミルタザピン錠３０ｍｇ「フェルゼン」

ミルタザピン

NaSSA

622660301

ミルタザピン錠１５ｍｇ「共創未来」

ミルタザピン

NaSSA

622660401

ミルタザピン錠３０ｍｇ「共創未来」

ミルタザピン

71

NaSSA

622661801

ミルタザピン錠１５ｍｇ「杏林」

ミルタザピン

NaSSA

622661901

ミルタザピン錠３０ｍｇ「杏林」

ミルタザピン

NaSSA

622662901

ミルタザピン錠１５ｍｇ「武田テバ」

ミルタザピン

NaSSA

622663001

ミルタザピン錠３０ｍｇ「武田テバ」

ミルタザピン

NaSSA

622663201

ミルタザピン錠１５ｍｇ「アメル」

ミルタザピン

NaSSA

622663301

ミルタザピン錠３０ｍｇ「アメル」

ミルタザピン

NaSSA

622664401

ミルタザピン錠１５ｍｇ「ＪＧ」

ミルタザピン

NaSSA

622664501

ミルタザピン錠３０ｍｇ「ＪＧ」

ミルタザピン

NaSSA

622666401

ミルタザピンＯＤ錠１５ｍｇ「ニプロ」

ミルタザピン

NaSSA

622666501

ミルタザピンＯＤ錠３０ｍｇ「ニプロ」

ミルタザピン

NaSSA

622666601

ミルタザピン錠１５ｍｇ「ニプロ」

ミルタザピン

NaSSA

622666701

ミルタザピン錠３０ｍｇ「ニプロ」

ミルタザピン

NaSSA

622667801

ミルタザピン錠１５ｍｇ「明治」

ミルタザピン

NaSSA

622667901

ミルタザピン錠３０ｍｇ「明治」

ミルタザピン

その他

622699301

トリンテリックス錠１０ｍｇ

ボルチオキセチン

その他

622699401

トリンテリックス錠２０ｍｇ

ボルチオキセチン

72