日呼吸誌●症9（1），2020

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例

オシメルチニブ投与後に CEA 低下を示すも増悪した
尾下妹尾豪人ａ
美里ａ

川﨑
船石広平ｂ
邦彦ａ

伊藤
奥崎

T790M 変異陽性肺腺癌
徳明ａ健ａ

要旨：症例は 68 歳の男性．肺腺癌をゲフィチニブ（gefitinib）によって治療されたが，腫瘍は再増大した．
EGFRの T790M変異陽性のため，オシメルチニブ（osimertinib）を開始した．CEAは著明に低下したが，腫瘍は増大し，深部静脈血栓症を合併した．抗凝固療法とオシメルチニブ継続投与を行うも，肺癌は急速に進行し，死亡した．本症例の経過には，腫瘍の heterogeneityや組織学的転化の関与が疑われた．癌の病勢は腫瘍マーカーのみに基づいて評価されるべきではない．
キーワード：癌胎児性抗原，組織学的転化，深部静脈血栓症
Carcinoembryonic antigen (CEA), Histologic transformation, Deep vein thrombosis (DVT)緒検出された．8 月からオシメルチニブ（osimertinib）に

言変更したところ，CEAは低下した．10 月の定期診察時に肺癌の腫瘍マーカーには CEA，SLX，CYFRA，SCC，両下腿痛の訴えがあり，超音波検査で両下肢に深部静脈Pro-GRP などがあり，治療効果のモニタリングや再発診血栓症（deep vein thrombosis：DVT）を認めたため，断の補助に利用されている ．我々は当初病勢と一致し抗凝固療法目的で入院とした．FDG-PET 所見と CEA のていた CEAが，経過中に病勢との著しい乖離を示した肺推移を図 1 に提示した．

1）

腺癌の 1 例を経験した．病勢評価における腫瘍マーカー

入院時身体所見：身長 177 cm，体重 85 kg．意識清明，の役割や注意点を考えるうえで示唆に富む症例と考え，

体温 37.3℃，血圧 130/82 mmHg，脈拍数 78 回/分，経皮文献的考察を加えて報告する．

的動脈血酸素飽和度 94％（室内気），呼吸数 18 回/分．呼症

吸音は清で心雑音なし．腹部は平坦・軟で圧痛なし．両例

下腿に鈍痛と熱感あり．

患者：68 歳，男性．

入院時検査所見（表 1）：FDP，D-dimer の高値を認め

主訴：両下腿痛．

た．CEAは低下傾向だった．NSEと CYFRAの軽度高値

現病歴：20XX年 1 月に右下葉肺腺癌 cT3N2M1b（T3；を認めた．

右下葉に 55 mmの腫瘤影，N2；縦隔リンパ節腫大，M1b；

入院時画像所見：下肢静脈超音波検査では，両側のヒ脳・肝・副腎・骨），epidermal growth factor receptor

ラメ筋静脈，右腓骨静脈に血栓を認めた．胸部 CT 検査（）遺伝子変異陽性（exon19 欠失）と診断された．

ではオシメルチニブ開始時（図 2a）と比べて右下葉腫瘤

脳転移，骨転移に対する放射線療法を施行するとともに，影が軽度増大していた（図 2b）．胸部造影 CTでは肺動脈ゲフィチニブ（geﬁtinib）で治療したところ，原発病変に血流欠損域を認めなかった．

および転移病変は著明に縮小した．しかし，同年 7 月の入院後経過：肺癌に合併した DVT に対してヘパリン

FDG-PET/CT で腫瘍増大と CEA 上昇を認めたため，右（heparin）持続点滴による抗凝固療法を行った．CTで右下葉原発病変の再生検を施行し，下葉腫瘍は長径 31 mm から 41 mm に増大を認めたが，の T790M変異がCEAが持続的に低下していたこともあり，オシメルチニ
連絡先：尾下 豪人〒 723‒0051 広島県三原市宮浦 1‒15‒1ａｂ

三原市医師会病院内科

公立みつぎ総合病院内科（E-mail: oshita1978@gmail.com）（Received 11 Jul 2019/Accepted 13 Sep 2019）

ブ投与を継続した． 第 10 病日に左腹痛を訴えたため，CT を施行したところ，左水腎症と左尿管周囲の腫瘤影を認めた．尿細胞診で腺癌細胞が検出されたため，肺癌からの腹腔内転移による尿管閉塞と診断し，第 17 病日に左尿管ステント留置術を施行した．第 26 病日の頭部 MRI
では多発性脳梗塞を認め，病状悪化のためオシメルチニ

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図 1 FDG-PET所見と CEAの推移．CEAは当初病勢と一致して変動したが，オシメルチニブに変更後は病勢進行にもかかわらず低下した．DVT：deep vein thrombosis．

ab考察

本症例では，診断時に CEAが高値であり，途中まで病勢と一致して推移した．T790M変異陽性が判明したため
オシメルチニブを開始したところ，CEAは持続的に低下したにもかかわらず， 病勢は急速に進行した． まず，
T790M変異陽性にもかかわらず，オシメルチニブが奏効しなかった原因として，腫瘍の heterogeneityが考えられる．悪性腫瘍では遺伝子変異のパターンに空間的多様性があり2）3），それによって蛋白発現や抗腫瘍薬への感受性などの形質が不均一化すると考えられている．Sudaらは
図 2 胸 部 CT 検 査 所 見．（a） オ シ メ ル チ ニ ブ 開 始 時（20XX 年 8 月），（b）入院時（20XX 年 10 月）．右下葉腫瘤影の増大を認めた．

肺癌患者 11 人の剖検標本の検討において，6 人で EGFRチロシンキナーゼ阻害薬の耐性機序が病変ごとに不均一であったことを報告している4）．本症例でも heterogeneityによって，複数の耐性機序が併存した可能性がある．
経過途中から病勢と CEAの推移が矛盾した原因としてブ投与を終了した．第 30 病日のFDG-PETでは肺，腹腔内，は，組織学的転化が考えられる．腺癌は小細胞癌や扁平骨など，全身の腫瘍性病変が著明に増大していた（図 1）．

上皮癌へ組織学的転化を起こすことがあり5）6），EGFR チ

全身状態が悪化し，第 54 病日に死亡退院した．

ロシンキナーゼ阻害薬の耐性機序としても注目されている7）．病勢進行にもかかわらず CEA が上昇しなかったこと，オシメルチニブが奏効しなかったことから，組織学CEA 低下を示すも増悪した肺腺癌

表1

入院時検査所見

血液一般
白血球6,700 /μL
好中球72.8 ％
リンパ球
14.0 ％
単球
8.5 ％
好酸球
4.3 ％
赤血球
422×104 /μL
ヘモグロビン
13.5 g/dL
ヘマトクリット
38.4 ％
血小板
13.2×104 /μL
凝固線溶系
PT
PT-INR
APTT
フィブリノゲンFDP
D-dimer63

13.3 秒
1.1427 秒
283 mg/dL
221 μg/mL
41.5 μg/mLa100 µm

血清生化学
総蛋白アルブミン
AST
ALT
LDH
CPK
BUN
クレアチニン
NaKCl
CRP
CEA
KL-6
CYFRA
SCC
Pro-GRPNSE

6.8 g/dL
4.0 g/dL
23 U/L
13 U/L306 U/L
145 U/L
17.2 mg/dL
0.92 mg/dL
141 mmol/L
4.1 mmol/L
106 mmol/L
3.7 mg/dL
6.3 ng/mL
290 U/mL
15 ng/mL
2.4 ng/mL
72.9 pg/mL
24.5 ng/mLb

100 µm

図 3 経気管支肺生検の病理所見．（a）肺腺癌診断時（20XX年 1 月），（b）再生検時（20XX年 7 月）．
Hematoxylin-eosin染色，×40．ともに腺管様あるいは索状の配列を示す異型上皮細胞を認め，腺癌と診断された．

的転化を起こした可能性があり，急速な遠隔転移を生じ盾した場合，組織学的転化の可能性も考えて別の組織型た経過からは小細胞癌への転化が疑われた．診断時（図のマーカーも評価すべきであろう．

3a）と再生検時（図 3b）に採取された検体の組織形態お

本症例は肺癌がきわめて急速に進行し，全身状態も悪よび免疫染色では，腺癌以外の組織型を認めなかったが，化したため，他に有効な治療を行えたとは考えにくい．

生検で評価できるのは病変のごく一部である．剖検にしかし，CT で原発病変の増大を認めたにもかかわらず

よって病変ごとの組織形態，免疫染色，遺伝子変異パ

オシメルチニブを継続した判断には，T790M変異陽性かターンを比較することで，病態を解明しえたと考えられらオシメルチニブに対する期待が大きかったことに加え，るが，承諾を得られなかった．

CEA低下を認めたことが強く影響した．肺癌診療ガイド

また，本症例の増悪時には，それまで未測定だった NSE

ラインにおいて，腫瘍マーカーは肺癌の検出には不向きだと CYFRA の軽度高値を認めており，組織学的転化を示が，肺癌の質的診断の補助，治療効果のモニタリング，再唆していた可能性がある．組織学的転化が確認された過発診断の補助に有用とされている1）．しかし，Holdenrieder

去の症例報告 8）9）において，新たに生じた組織型のマーらによる非小細胞肺癌患者を対象としたメタアナリシス

カーが必ずしも上昇しているわけではないが，それまででは，完全奏効および部分奏効の検出における CEA低下

モニタリングに利用していたマーカーの推移が病勢と矛の感度は 74.7％，特異度は 69.8％と報告されており10），病64

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勢評価における腫瘍マーカーの精度は十分とは言えな
い．癌の病勢評価はあくまで画像検査が基本であり，それに腫瘍マーカーを含む検査所見や臨床症状などを加味して，慎重に行う必要がある．

factor receptor kinase inhibitor treatment in lungcancer. Lung Cancer 2016; 91: 36‒40.
5）Niederst MJ, et al. RB loss in resistantmu-tant lung adenocarcinomas that transform to smallcell lung cancer. Nat Commun 2015; 6: 6377.

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

6）Kuiper JL, et al. Transformation to a squamous cell
carcinoma phenotype of an-mutated NSCLC

patient after treatment with an EGFR-tyrosine kinase inhibitor. J Clin Pathol 2015; 68: 320‒1.

引用文献

7）Sequist LV, et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR

1）肺癌診療ガイドライン 2018 年版作成委員会．肺癌診inhibitors. Sci Transl Med 2011; 3: 75ra26.

療ガイドライン 2018 年版．2018．
https://www.haigan.gr.jp/modules/guideline/index.

8）荒木勇一朗，他．EGFR 遺伝子変異陽性肺腺癌からphp?content̲id＝3（accessed on August 28, 2019）

小細胞肺癌への形質転換をきたした 1 例．日呼吸会
誌 2017；6：99‒103．

2）de Bruin EC, et al. Spatial and temporal diversity in9）金子彩美，他．EGFR-TKI 治療後扁平上皮癌に転化

genomic instability processes deﬁnes lung cancer
evolution. Science 2014; 346: 251‒6.
3）Saber A, et al. Mutation patterns in small cell andした EGFR 遺伝子変異陽性肺腺癌の 1 例．日呼吸会
誌 2018；7：25‒9．

non-small cell lung cancer patients suggest a diﬀer-10）Holdenrieder S, et al. Carcinoembryonic antigen

ent level of heterogeneity between primary andmetastatic tumors. Carcinogenesis 2017; 38: 144‒51.

and cytokeratin-19 fragments for assessment of4）Suda K, et al. Heterogeneity in resistance mecha-

systematic review and meta-analysis. Br J Cancer
2017; 116: 1037‒45.

therapy response in non-small cell lung cancer: anisms causes shorter duration of epidermal growth

Abstract

EGFR T790M mutation-positive lung adenocarcinoma showing progression
despite serum CEA reduction after osimertinib administration: a case report
Hideto Oshita a, Kohei Kawasaki b, Noriaki Ito a, Misato Senoo a,Kunihiko Funaishi a and Ken Okusaki aa

Department of Internal Medicine, Mihara Medical Association Hospitalb
Department of Internal Medicine, Mitsugi General HospitalA 68-year-old man with adenocarcinoma was successfully treated with geﬁtinib. Subsequently, the tumor re) T790M mutation positive. The patient was treatedcurred and was epidermal growth factor receptor (with osimertinib, and his serum carcinoembryonic antigen (CEA) level signiﬁcantly decreased. However, complicated deep vein thrombosis (DVT) developed, and the tumor increased in size. Despite the continuous administration of osimertinib and anticoagulation therapy, lung cancer rapidly progressed, and the patient died. The unexpected clinical course of this case could be attributed to tumor heterogeneity and histologic transformation.
The disease status of cancer should not be evaluated solely on the basis of tumor markers.