ピヴラッツ点滴静注液 150mg に関する費用対効果評価[第 1.1 版]
イドルシアファーマシューティカルズジャパン株式会社
2023 年 4 月 18 日
(第 1 版の提出日 【2023 年 1 月 6 日】)

【目次】

略語一覧 ....................................................................................................................................... 40. 要旨 ......................................................................................................................................... 6
1.

対象となる医薬品･医療機器の性質 ................................................................................ 9
1.1 名称 ................................................................................................................................... 9
1.2 保険償還価格 .................................................................................................................... 9
1.3 治療効果のメカニズム ....................................................................................................... 9
1.4 対象疾患............................................................................................................................ 9
1.5 使用方法等 ...................................................................................................................... 10
1.6 対象疾患の治療における当該医薬品･医療機器の位置づけ.......................................... 10
1.6.1 動脈瘤性くも膜下出血に対する現行の治療 ............................................................ 10
1.6.2 既存治療と比較したクラゾセンタンの効果と期待..................................................... 12
1.7 主な有害事象 .................................................................................................................. 12
1.8 他国の医療技術評価機関における評価結果.................................................................. 12

2. 費用効果分析における分析条件の設定 .............................................................................. 13
2.1 分析対象とする集団 ........................................................................................................ 13
2.2 比較対照.......................................................................................................................... 13
2.3 分析の立場と費用の範囲 ................................................................................................ 13
2.4 効果指標.......................................................................................................................... 13
2.5 分析期間.......................................................................................................................... 13
2.6 割引率 ............................................................................................................................. 13
2.7 分析条件の設定の要約 ................................................................................................... 13
3. 追加的有用性 ........................................................................................................................ 15
3.1 クリニカルクエスチョン ..................................................................................................... 15
3.2 システマティックレビュー .................................................................................................. 16
3.2.1 組み入れ基準、除外基準......................................................................................... 16
3.2.2 レビュー方法 ............................................................................................................ 17
3.2.3 使用したデータベースについて ................................................................................ 17
3.2.4 使用した検索式 ........................................................................................................ 18
3.2.5 文献の質評価 .......................................................................................................... 18
3.2.6 システマティックレビューの組み入れ結果 ................................................................ 21
3.2.7 組み入れられた論文における統合解析の詳細 ....................................................... 27
3.3 クリニカルクエスチョン (異なる比較対照あるいは単群試験) [該当する場合のみ] ...... 312

3.4 システマティックレビュー (異なる比較対照あるいは単群試験) [該当する場合のみ] ... 31
3.5 既存データの再解析 ........................................................................................................ 32
3.6 メタアナリシスの詳細 [該当する場合のみ] .................................................................... 34
3.7 間接比較やネットワークメタアナリシスの結果 [該当する場合のみ] .............................. 35
3.8 追加的有用性の有無に関する評価................................................................................. 35
4. 分析方法の詳細 .................................................................................................................... 37
4.1 分析方法.......................................................................................................................... 37
4.1.1 費用対効果の算出方法 ........................................................................................... 37
4.1.2 モデルで使用した仮定 ............................................................................................. 39
4.2 分析で使用したパラメータ ............................................................................................... 41
4.2.1 有効性･安全性等のパラメータの詳細 ..................................................................... 45
4.2.2 QOL 値の詳細 ........................................................................................................ 49
4.2.3 費用のパラメータの詳細 .......................................................................................... 54
5. 分析結果 ................................................................................................................................ 67
5.1 基本分析(費用対効果評価専門組織で決定された分析枠組みによる分析)の結果 ....... 67
5.1.1 基本分析の増分費用、増分効果、増分費用効果比 ................................................ 67
5.1.2 感度分析 .................................................................................................................. 68
5.1.3 分析の妥当性の検討 ............................................................................................... 72
5.1.4 分析結果の解釈....................................................................................................... 72
5.1.5 価格調整率の重み [該当する場合のみ]................................................................ 73
5.1.6 価格の引き上げ [該当する場合のみ] .................................................................... 73
5.2 公的介護費用や生産性損失を含めた分析 [該当する場合のみ] .................................. 73
5.3 その他の分析 [該当する場合のみ] ............................................................................... 73
6. 再分析用のデータ................................................................................................................. 83
7. 実施体制 ................................................................................................................................ 84
8. 参考文献 ................................................................................................................................ 86
別添 ............................................................................................................................................. 92
別添表 1

Search strategies ......................................................................................... 92

別添表 2

基本分析における感度分析のパラメータ...................................................... 95

別添表 3

その他の分析における感度分析のパラメータ ............................................ 104

3

略語一覧
正式名 (英語、日本語)

略語
ADL

Activities of Daily Living 日常生活動作

aSAH

Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage 脳動脈瘤くも膜下出血

ATC

Anatomical Therapeutic Chemical 解剖治療化学

CI

Cerebral Infarction 脳梗塞

CQ

Clinical Question クリニカルクエスチョン

DIND

Delayed Ischemic Neurologic Deficits
遅発性神経脱落症状

DPC

Diagnosis Procedure Combination 診断群分類

EQ-5D

EuroQol 5-dimension

EQ-5D-5L

EuroQol 5-dimension 5-level

GOS

Glasgow Outcome Scale グラスゴー転帰尺度

ICD

International Statistical Classification of Diseases and Related
Health Problems 国際疾病分類

ICER

Incremental cost-effectiveness ratio 増分費用効果比

ICU

Intensive Care Unit 集中治療室

ITT

Intention-To-Treat

MDV

Medical Data Vision メディカル・データ・ビジョン

M/M

Morbidity/Mortality

mRS

modified Rankin Scale

N/A

Not Applicable

NICE
PICO
PRISMA

National Institute for Health and Care Excellence 英国立医療技術
評価研究所
Patient, Intervention, Comparator, Outcome
Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and MetaAnalyses

QOL

Quality of Life 生活の質

QALY

Quality-adjusted life years 質調整生存年

RCT

Randomized Controlled Trial ランダム化比較試験

RR

Relative Risk 相対リスク

RRR

Relative Risk Reduction 相対リスク減少

SAH

Subarachnoid Hemorrhage くも膜下出血

S-GOS

Swedish version of Glasgow Outcome Scale スウェーデン版グラス4

ゴー転帰尺度
SR

Systematic Review システマティックレビュー

STA

Single Technology Appraisal 単一技術評価

VSP

Vasospasm 脳血管攣縮WFNSWorld Federation of Neurosurgical Societies 世界脳神経外科学会
連盟

5

0. 要旨

分析対象技術名 [1.1 節]

販売名: ピヴラッツ点滴静注液 150mg
一般名: クラゾセンタンナトリウム (以下、クラゾセンタン)

他国の医療技術評価機関におけ 企業分析報告書提出時点 (2023 年 1 月 6 日現在) で諸外る評価結果 [1.8 節]

国における評価は実施されていない。

対象とする疾患･集団 [2.1 節]脳動脈瘤によるくも膜下出血術後の患者

比較対照技術名 [2.2 節]術後集中治療・管理 (評価対象技術:クラゾセンタン + 術後集中治療・管理)分析の立場と費用の範囲 [2.3

分析の立場: 公的医療の立場

節]

費用の範囲: 公的医療費のみ使用する効果指標 [2.4 節]質調整生存年 (QALY)

設定した分析期間 [2.5 節]

生涯割引率 [2.6 節]

費用・効果ともに年率 2%
分析枠組みに基づき、追加的有用性・安全性を検討するためのクリニカルクエスチョン (CQ) を以下に示す。
対象集団
介入技術
比較対照技術システマティックレビューのクリニ
カルクエスチョン [3.1/3.3 節]
アウトカム

研究デザイン

脳動脈瘤によるくも膜下出血術後の患者
クラゾセンタン
術後集中治療・管理
有効性• 死亡率• 臨床イベント• 運動機能 (modified Rankin Scale:mRS)
安全性• 有害事象
ランダム化比較試験 (RCT)

3.1 節で定めた CQ に対して組み入れ・除外基準を設け、系統的に文献を収集したところ、本分析の CQ に該当した研究として下記の 7 試験が組み入れられた。
システマティックレビュー結果の概要 [3.2/3.4 節]

脳動脈
比較
瘤の治
対照
療
ク
リ ッ
CONSCIOUSMacdonald et 二 重 盲 プ ラ セ
ピング
1/
al. (2008) [1] 検 RCT ボ群
NCT00111085
/コイル
試験名

文献名

試験デ
ザイン

6

CONSCIOUSMacdonald et 二 重 盲 プ ラ セ ク リ ッ
2/al. (2011) [2] 検 RCT ボ群 ピング
NCT00558311
CONSCIOUSMacdonald et 二 重 盲 プ ラ セ
コイル
3/al. (2012) [3] 検 RCT ボ群
NCT00940095
Vajkoczyet 二 重 盲 プ ラ セ ク リ ッ
報告なし
al. (2005) [4] 検 RCT ボ群 ピング
JapicCTIFujimuraet 二 重 盲 プ ラ セ ク リ ッ
152889al. (2017) [5] 検 RCT ボ群 ピング
二 重 盲 プラセ ク リ ッ
JapicCTI163368
Endo et al. 検 RCT ボ群 ピング(2022) [6]
二 重 盲 プラセ
JapicCTIコイル
検 RCT ボ群
163369
英国立医療技術評価研究所 (NICE) methodology
checklist for RCTs [7] で規定された基準に従って 7 試験の質を評価した結果、 CONSCIOUS-3 (Macdonald etal., 2012 [3]) 及び Endo et al. (2022) [6] はいずれもバイアスリスクが少なく、信頼性の高い研究であると判断された。
そのうち、Endo et al. (2022) [6]は日本人集団を対象とした 2 試験 (JapicCTI-163368, JapicCTI-163369) からな
る国内第 III 相試験であり、クリッピング術もしくはコイル塞栓術を施行した各患者集団の臨床アウトカム及びそれらの臨床ア
ウトカム統合解析が報告されていた。この国内第 III 相試験の結果は、日本での承認申請において、クラゾセンタンの有効性及び安全性を評価する上で最も重要な検証的試験であった。
間接比較の結果 [3.7 節]

該当なし

追加的有用性の有無 [3.8 節]☑ 追加的有用性あり □ 「追加的有用性なし」あるいは「あるとは判断できない」
本分析では脳動脈瘤によるくも膜下出血患者の急性期 (最初

費用対効果の分析方法の概要[4.1.1 項、4.2 節等]の 6 カ月間) の費用と効果を把握するための判断樹モデルと、慢性期 (7 カ月目以降) の長期的な費用と効果を把握するため、mRS の重症度によって分類された健康状態を持つマル
コフモデルを組み合わせて評価を行った。

7

本分析の費用対効果モデルでは、クラゾセンタンの治療による、死亡率及び DIND (遅発性神経脱落症状) や新規 CI (脳梗塞)の率の低下に加え、DIND や新規 CI の率の低下に関連する健康状態 (mRS) の改善をモデルの重要な要素として評価した。
クラゾセンタン群及び術後集中治療・管理群の QALY はそれぞれ 11.89 と 10.34 と推計され、術後集中治療・管理に対する増分効果は 1.55 QALY であった。また、クラゾセンタン群及び結果の概要 [5.1 節]術後集中治療・管理群の総費用はそれぞれ 10,056,331 円
及び 8,118,812 円であり、費用の差は 1,937,519 円であった。したがって、術後集中治療・管理と比較したクラゾセンタンの増分費用効果比 (ICER) は 1,250,546 円/QALY と推計された。
□ 費用削減あるいはドミナント☑ 500 万円以下 (750 万円以下)□ 500 万円超 (750 万円超)かつ 750 万円以下 (1,125

ICER の所属する確率が最も高いと考える区間万円以下)□ 750 万円超 (1,125 万円超)かつ 1,000 万円以下
(1,500 万円以下)□ 1,000 万円超 (1,500 万円超)
□ 効果が同等 (あるいは劣り)、かつ費用が高い

8

1. 対象となる医薬品･医療機器の性質
1.1 名称【販売名】 ピヴラッツ点滴静注液 150mg【一般名】 クラゾセンタンナトリウム1.2 保険償還価格【薬価】 80,596 円/バイアル【算定方式】 原価計算方式【加算】 有効性加算（II）（ただし、開示度 50％未満のため加算係数 0）1.3 治療効果のメカニズム
くも膜下腔に出血した赤血球が酸化ヘモグロビンとなり、酸化ヘモグロビン誘発性のエンドセリン
産生、及び赤血球からのエンドセリン放出の双方により、強力かつ持続的な血管収縮物質である
エンドセリン濃度が脳脊髄液中で上昇し、脳血管攣縮 (VSP) を発症すると考えられる [8, 9]。
エンドセリン受容体拮抗薬である本薬はエンドセリンを介したくも膜下出血発症後の VSP を抑制することが期待され、くも膜下出血発症後の VSP 及びこれに伴う症状の発現を抑制する新たな治療薬である。
1.4 対象疾患
ピヴラッツ点滴静注液 150 mg の承認された効能・効果は、「脳動脈瘤によるくも膜下出血術後の脳血管攣縮、及びこれに伴う脳梗塞 (CI) 及び脳虚血症状の発症抑制」である [10]。
くも膜下出血の疾患背景
くも膜下出血は、頭蓋内のくも膜下腔 (くも膜と脳表との間の脳脊髄液腔) への出血を表す総称
であり、その原因により外傷性と非外傷性に大別される。非外傷性のくも膜下出血の原因としては動脈瘤性くも膜下出血が最も多く、くも膜下出血の 85%を占めると報告されている [11]。
くも膜下出血の年齢を標準化した発生頻度には、明確な国別地域格差が存在し、北米では人口10 万人あたり 8.5 人/年、中南米では 4.8 人/年、欧州では 8.3 人/年、日本では 22.5 人/年であると報告されており [12]、日本人において多く発症する疾患である。
動脈瘤性くも膜下出血は、20 代～30 代の若年層においても発症するが、日本人における発症のピークは 50 歳代であり [13]、年間約 1 万 2 千人がくも膜下出血により死亡すると報告されている [14]。また、女性の方が多い疾患であり、日本では男女比が 1：2 であることが報告され9ている [15]。
VSP は、主に動脈瘤性くも膜下出血発症 4～14 日後に、40～70%の頻度で発現すると報告されている [16]。VSP を発現すると、17～40%で DIND を呈し、そのうち約半数の患者が CI に至ると報告されている [17]。VSP と CI の発現及び予後不良との間には関連が認められており[18]、VSP の発症予防及び治療は重要な課題となっている。

1.5 使用方法等
ピヴラッツ点滴静注液 150 mg の承認された用法・用量は、「通常成人には、クラゾセンタンとして 300 mg (12 mL) を生理食塩液 500 mL に加え、容量型の持続注入ポンプを用いて、17mL/時の速度で静脈内に持続投与する (クラゾセンタンとして 10 mg/時)。くも膜下出血術後早期に本剤の投与を開始し、くも膜下出血発症 15 日目まで投与する。なお、肝機能、併用薬に応じて適宜減量する。」であり [10]、要約は以下の通りである (表 1)。

表 1

ピヴラッツ点滴静注液 150 mg 使用方法

投与経路

静脈内

投与方法

17 mL/時の速度で静脈内に持続投与

投与量10 mg/時

投与頻度

持続投与
くも膜下出血術後早期に本剤の投与を開始し、くも膜下出血発症 15 日目ま投与期間で投与する。

1.6 対象疾患の治療における当該医薬品･医療機器の位置づけ
1.6.1 動脈瘤性くも膜下出血に対する現行の治療
国内における動脈瘤性くも膜下出血に対する現行の治療については、日本脳卒中学会 脳卒中
ガイドライン委員会編集の脳卒中治療ガイドライン 2021 [11] において、各治療法並びにそれらの推奨度及びエビデンスレベルが記載されている。推奨度及びエビデンスレベルの分類は以下の通りである (表 2 及び表 3)。

表 2

推奨度に関する分類 (2021)
推奨度
A

定義
強い推奨

内容
行うよう勧められる行うべきである
10

表 3

B

中等度の推奨行うことは妥当である

C

弱い推奨

考慮しても良い有効性が確立していない

D

利益がない

勧められない有効ではないE

有害

行わないよう勧められる
行うべきでない

推奨文のエビデンスレベルに関する分類 (2021)

エビデンスレベル

定義

高

良質な複数 RCT による一貫したエビデンス、もしくは観察研究等
による圧倒的なエビデンスがある。今後の研究により評価が変わることはまずない。

中

重要な limitation のある（結果に一貫性がない、方法論に欠陥、非直接的である、不精確である）複数 RCT によるエビデンス、もしくは観察研究等による非常に強いエビデンスがある。もしさらなる研究が実施された場合、評価が変わる可能性が高い。

低観察研究、体系化されていない臨床経験、もしくは重大な欠陥をもつ複数 RCT によるエビデンス。あらゆる効果の推定値は不確実である。

RCT: ランダム化比較試験.

1.6.1.1 再出血の予防 (外科的治療及び血管内治療)
動脈瘤性くも膜下出血発症後、破裂動脈瘤を保存的に治療すると、最初の 1 カ月で 20～30%
が再出血して転帰を悪化させるため、再出血の予防が極めて重要となる。再出血の予防に対する治療法としては、主に開頭を伴うクリッピング術及び血管内治療であるコイリング術が挙げられ
る (推奨度 A)。クリッピング術及びコイリング術のどちらを選択するかについては、開頭術者と血管内治療術者のそれぞれの立場から、患者の臨床所見 (重症度、年齢、合併症) と脳動脈瘤の所見 (部位、大きさ、形状) を総合的に判断して、治療方針を立てる。
1.6.1.2 VSP の治療
1.6.1.1 項の再出血の予防に成功したとしても、強力な VSP (収縮) が発生 (動脈瘤性くも膜下出血発症後 4～14 日が好発時期) し、VSP による遅発性脳虚血により、CI や DIND が発現する。
脳卒中治療ガイドライン 2021 に記載されている遅発性脳血管攣縮に対する治療は以下の通り
であるが、推奨度及びエビデンスレベルのいずれについても概ね高くはない。
11•

脳槽ドレナージ (推奨度 B・エビデンスレベル中)•

腰椎ドレナージ又は脳室ドレナージ (推奨度 C・エビデンスレベル低)•

ファスジル又はオザグレル (推奨度 B・エビデンスレベル低)•

Triple H 療法 (推奨度 C・エビデンスレベル低)•

Hyperdynamic 療法 (推奨度 C・エビデンスレベル低)•血管拡張薬の選択的動注療法・経皮的血管形成術 (推奨度 C・エビデンスレベル中)

1.6.2 既存治療と比較したクラゾセンタンの効果と期待
既存治療と比較した際のクラゾセンタンの特徴は以下の通りである。
•

エンドセリン受容体拮抗作用という新規かつ強力なメカニズムに基づいた治療薬であり、既存の薬剤とはメカニズムが異なる。

•

生命予後を指標とした複合エンドポイント (morbidity/mortality イベント発現頻度)により有効性を証明した初めての薬剤である。一方、既存の薬剤は予後に関する有効性が必ずしも明らかでなく、 このことは 臨床専門家の見解によっても支持されている。

•

クリッピング術後患者に加えてコイリング術後患者での有効性を証明した初めての薬剤である。

•「発症抑制」を効能・効果として持つ唯一の治療薬である。

これらの特徴を有することから、本剤の承認審査の過程において、本薬をくも膜下出血に対する
術後の脳血管攣縮並びに脳血管攣縮に関連した CI の発症抑制を目的とした新たな治療選択肢として臨床現場に提供する意義はあるものと判断されている [19]。
1.7 主な有害事象
国内臨床試験において認められた特に注意が必要な重大な副作用は、体液貯留 「胸水(13.3%)、肺水腫 (11.0%)、脳浮腫 (0.5%)」、頭蓋内出血 (0.5%) 及び硬膜外血腫 (頻度不明) である [10]。
これらの副作用については、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止する等
適切な処置を行うこととされている [10]。

1.8 他国の医療技術評価機関における評価結果
企業分析報告書提出時点 (2023 年 1 月 6 日現在) で諸外国における評価は実施されていな
いため該当なし。

12

2. 費用効果分析における分析条件の設定
2.1 分析対象とする集団
脳動脈瘤によるくも膜下出血術後の患者2.2 比較対照
術後集中治療・管理 (評価対象技術:クラゾセンタン + 術後集中治療・管理)選定理由:
脳動脈瘤によるくも膜下出血術後のVSPに対する既存の治療法は、予後に関する有効性が必ずしも明らかでなく、このことは臨床専門家の見解によっても支持されている。よって、費用対効果の程度及び臨床試験の比較対照を考慮し、既存の治療法が行われない場合でも実施される術後集中治療・管理を比較対照とすることが適当であると考える。

2.3 分析の立場と費用の範囲
分析の立場は公的医療の立場、費用の範囲は公的医療費とした。

2.4 効果指標
費用対効果評価分析ガイドライン [20] に従い、効果指標は質調整生存年 (QALY) とした。

2.5 分析期間
費用対効果評価分析ガイドラインに従い、クラゾセンタン及び比較対照技術の費用及び効果指標の及ぼす影響を評価する十分な期間として、分析期間は生涯とした。

2.6 割引率
費用対効果評価分析ガイドライン [20] に従い、費用と効果をそれぞれ年率 2%で割り引いた。

2.7 分析条件の設定の要約
分析条件の設定を以下に要約する (表 4)。
13

表 4

分析条件の設定

項目

設定

分析対象とする集団

脳動脈瘤によるくも膜下出血術後の患者

比較対照

術後集中治療・管理 (評価対象技術:クラゾセンタン + 術後集中治療・管理)

比較対照を選定した理由

脳動脈瘤によるくも膜下出血術後のVSPに対する既存の治療法は、予後に関する有効性が必ずしも明らかでなく、このこと
は臨床専門家の見解によっても支持されている。よって、費用対効果の程度及び臨床試験の比較対照を考慮し、既存の治療法が行われない場合でも実施される術後集中治療・管理を比較対照とすることが適当であると考える。

分析の立場と費用の範囲

分析の立場： 公的医療の立場
費用の範囲： 公的医療費のみ

効果指標

QALY

分析期間

生涯

割引率

費用、効果ともに年率 2%

QALY: 質調整生存年, VSP: 脳血管攣縮.

14

3. 追加的有用性
クラゾセンタンの比較対照技術に対する追加的有用性を評価することを目的として、システマティ
ックレビュー (SR) を実施した。
3.1 クリニカルクエスチョン
費用対効果評価専門組織からの指示に基づいて設定された分析の枠組みについて、追加的有用性･安全性を検討するためのクリニカルクエスチョン (CQ) を Patient, Intervention,
Comparator, Outcome (PICO) の形で構造化した (表 5)。
クラゾセンタンの追加的有用性を評価するために組み入れられる研究の対象集団は、脳動脈瘤によるくも膜下出血術後の患者とし、介入技術はクラゾセンタン、比較対照技術は術後集中治療・管理に係る全ての治療とした。
クラゾセンタンの効能又は効果は、脳動脈瘤によるくも膜下出血術後の VSP、及びこれに伴う CI及び脳虚血症状の発症抑制である。CI 及び脳虚血症状は患者の死亡又は運動機能に大きく影響する疾患症状である。以上より、アウトカム指標に死亡率、VSP 等の臨床イベント及び運動機能を設定した。また、安全性の指標として有害事象もアウトカム指標に含めた。研究デザインはランダム化比較試験 (RCT) とした。

表 5

SR の CQ

項目

内容

対象集団

脳動脈瘤によるくも膜下出血術後の患者

介入技術

クラゾセンタン

比較対照技術

術後集中治療・管理
有効性
• 死亡率

アウトカム

• 臨床イベント• 運動機能 (mRS)
安全性• 有害事象研究デザイン

RCT• MEDLINE ALL: 1946 年から 2022 年 5 月 3 日まで

文献検索期間• Embase: 1974 年から 2022 年 5 月 3 日まで• Cochrane Central Register of Controlled Trials: 所蔵開始
から 2022 年 3 月 31 日まで
15• 医学中央雑誌: 所蔵開始から 2022 年 4 月 22 日まで
RCT: ランダム化比較試験.

3.2 システマティックレビュー
3.2.1 組み入れ基準、除外基準
表 5 の CQ の PICO 及び研究デザインに基づき、SR の組み入れ基準、除外基準を表 6 のように設定した。また検索対象の文献は、英語又は日本語で記載された文献とした。なお、抄録のみ等全文が入手できない文献は除外した。
費用対効果評価専門組織において指定された枠組みでは、評価対象技術を「クラゾセンタン +術後集中治療・管理」、比較対照技術を「術後集中治療・管理」としている。両群に術後集中治療・管理が設定されていることから、比較対照技術は実質「プラセボ」と解釈できる。そのため、SR の比較対照の組み入れ基準にはプラセボを含めた。

表 6

SR の組み入れ基準、除外基準

項目

組み入れ基準除外基準• 健康なボランティア

クリッピング術もしくはコイル塞栓
対象集団

術後の脳動脈瘤によるくも膜下出
血後の患者• 脳動脈瘤によるくも膜下出血以外の患者• クリッピング術もしくはコイル塞栓術
以外の患者

介入

クラゾセンタン

組み入れ基準に該当しない治療

比較対照

術後集中治療・管理、プラセボ

組み入れ基準に該当しない治療・管理

有効性
• 死亡率
アウトカム

• 臨床イベント• 運動機能 (mRS)

組み入れ基準に該当しないアウトカム

安全性• 有害事象• 解説• 専門家のレビュー
研究デザイン

ランダム化比較試験• 症例報告• ケースシリーズ研究• 動物研究
16

• 社説
言語

英語、日本語組み入れ基準に該当しない言語• MEDLINE ALL: 1946 年から2022 年 5 月 3 日まで• Embase: 1974 年から 2022
年 5 月 3 日まで
検索期間• Cochrane Central Register

組み入れ基準に該当しない期間

of Controlled Trials: 所蔵開始から 2022 年 3 月 31 日まで• 医学中央雑誌: 所蔵開始から
2022 年 4 月 22 日まで
その他

全文が入手できる文献全文が入手できない文献 (抄録のみ等)

mRS: modified Rankin Scale.

3.2.2 レビュー方法
SR は Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions [21] に示されている方法に従い実施した。
2 名のレビュアーがそれぞれ独立に、文献検索で特定した文献のタイトル及び抄録を点検し、表6 の組み入れ基準に基づき採否を検討した (一次スクリーニング)。組み入れ基準を満たした論
文は本文を入手し、レビュアーはそれぞれ独立に採否を評価した (二次スクリーニング)。2 名のレビュアーの間で見解が一致しなかった場合には第三のレビュアーが当該論文を独立に採否を検討し、組み入れ基準への適合性について判断した。
複数の文献で研究が重複していることが疑われる場合には、著者名、実施場所及び状況、具体的な介入の詳細、参加者数、患者背景、試験の実施日及び実施期間について評価した。同一の臨床試験について複数の論文が特定された場合、出版バイアスを防ぐため、適格性を満たした一つのデータソースに関する研究のみを最終リストに含めた。
上記レビューによって特定された文献のアウトカム等のデータ抽出は Excel を使用して行われた。
データは手動で Excel ファイルに入力・管理され、2 名のレビュアーによってデータ抽出及び抽出
内容の検証が行われた。
3.2.3 使用したデータベースについて
文献検索には OvidSP プラットフォームが使用された。OvidSP は、幅広い文献データベースへの標準化されたアクセスを提供し、医学研究で一般的に使用される検索エンジンである。英語と日本語で発表された情報を収集するため、MEDLINE ALL、Embase 及び Cochrane Central
17Register of Controlled Trials の電子データベースを対象に検索を行った。また日本語文献の検索を目的として、医学中央雑誌の電子データベースを対象に検索を行った。
•

MEDLINE ALL: 1946 年から 2022 年 5 月 3 日まで•

Embase: 1974 年から 2022 年 5 月 3 日まで•

Cochrane Central Register of Controlled Trials: 所蔵開始から 2022 年 3 月 31 日
まで•

医学中央雑誌: 所蔵開始から 2022 年 4 月 22 日まで

データベース検索に加えて、灰色文献検索として、過去 3 年間に公表された関連記録を特定するために、以下の学会ウェブサイトからの抄録を検索した。
•

American Stroke Association: https://www.stroke.org/•

American Heart Association: https://www.heart.org/•

European Stroke Organisation: https://eso-stroke.org/•

European Association of Neurological Societies: https://www.eans.org/
3.2.4 使用した検索式

データベースにおいて文献を検索するために使用した SR の検索式は、別添表 1 に記載した。
3.2.5 文献の質評価
3.2.2 項に示した方法により特定された文献は、NICE の単一技術評価 (STA) テンプレートの評価尺度 (表 7) を用いてバイアスリスクを評価した [22]。

18

表 7

RCT の質評価テンプレート (NICE [22])Trial number (acronym)

Trial 1

Trial 2

Trial X

Was randomization carried out appropriately?

(yes / no / not clear(yes / no / not(yes / no / not(ランダム化は適切に行われたか)/ N/A)

clear / N/A)

clear/ N/A)

Was the concealment of treatment allocation adequate?

(yes / no / not clear(yes / no / not(yes / no / not(治療割付けの秘匿性は適切であったか)/ N/A)

clear / N/A)

clear / N/A)

(yes / no / not clear(yes / no / not(yes / no / not/ N/A)

clear / N/A)

clear / N/A)

blind to treatment allocation?

(yes / no / not clear(yes / no / not(yes / no / not(治療割付けが医療従事者、被験者及びアウトカムの評価者に知られてい/ N/A)

clear / N/A)

clear / N/A)

(yes / no / not clear(yes / no / not(yes / no / not/ N/A)

clear / N/A)

clear / N/A)

more outcomes than they reported?

(yes / no / not clear(yes / no / not(yes / no / not(著者らが報告したもの以上のアウトカムについて計測していたことを示唆/ N/A)

clear / N/A)

clear / N/A)

Were the groups similar at the outset of the study in terms ofprognostic factors?
(予後因子について、試験開始時の各治療群は類似していたか)
Were the care providers, participants and outcome assessors

なかったか)
Were there any unexpected imbalances in drop-outs between
groups?
(群間で脱落症例数に予期せぬ不均衡が生じていなかったか)Is there any evidence to suggest that the authors measured

するエビデンスがあるか)Did the analysis include an intention-to-treat analysis? If so,
was this appropriate and were appropriate methods used toaccount for missing data?

(yes / no / not clear(yes / no / not(yes / no / not(解析に intention-to-treat [ITT] 解析が実施されていたか。もし実施さ/ N/A)

clear / N/A)

clear / N/A)

れているなら、ITT 解析が適切に実施され、欠測データの処理は適切な手法でなされているか)
ITT: Intention-To-Treat, N/A: Not Applicable.

203.2.6 システマティックレビューの組み入れ結果
データベース検索により合計 4,226 件の論文を特定した。重複を除外したのち、3,238 件の論文が一次スクリーニングの対象となった。一次スクリーニングの結果、62 件の論文が全文レビュ
ーの対象となった。二次スクリーンニングの全文レビューの対象となった 62 件は全文入手可能であった。そのうち、17 件の論文から得られた 7 試験が本 SR の組み入れ基準を満たした。灰色文
献検索において特定された試験は存在しなかった。
SR の各段階で採用又は除外された試験の数は PRISMA (Preferred Reporting Items for
Systematic Reviews and Meta-Analyses) 声明が推奨するフローチャートを用いて図 1 に示した [23]。

図 1

SR の PRISMA フローチャート*Consider, if feasible to do so, reporting the number of records identified from each databaseor register searched (rather than the total number across all databases/registers).
**If automation tools were used, indicate how many records were excluded by a human andhow many were excluded by automation tools.

SR で特定された 7 試験を表 8 に示す。Endo et al. (2022) [6] は日本人集団を対象とした
国内第 III 相試験であり、クリッピング術及びコイル塞栓術それぞれの試験結果に加えて、クリッ
ピング術及びコイル塞栓術の統合解析結果が報告された。
組み入れられた研究の質評価結果を表 9 に示す。
22

表 8

SR の組み入れ結果

文献名

試験名

Macdonald et al.
2008

試験

治験

介入

デザイン

フェーズ

(症例数)

CONSCIOUS-1/

二重盲検

NCT001 RCT
11085

比較対照 脳動脈瘤(症例数)

アウトカム・統計量の治療

クラゾセンタン• M/M イベント: n (%)

1 mg/h (107

• 死亡: n (%)

例)• VSP に関連する CI: n (%)

クラゾセンタン
第 IIb 相 5 mg/h (110例)

プラセボ群 クリッピン(96 例)

グ/コイル

Reference[1]• VSP に関連する DIND: n (%)• VSP に関連するレスキュー治療: n (%)• VSP: n (%), 相対リスク減少 (RRR),

クラゾセンタン

95%信頼区間15 mg/h (96• 有害事象: n (%)

例)• M/M イベント: n (%),相対リスク (RR),
RRR, 95%信頼区間• 死亡: n (%), RR, RRR, 95%信頼区間
CONSCI
Macdonald OUS-2/

二重盲検

et al. 2011 NCT005 RCT
58311

クラゾセンタン
第 III 相 5 mg/h (764例)

• VSP に関連する CI: n (%), RRR, 95%信
プラセボ群 クリッピン(383 例) グ

頼区間• VSP に関連する DIND: n (%), RRR,
95%信頼区間• VSP に関連するレスキュー治療: n (%),
RRR, 95%信頼区間• 有害事象: n (%)[2]• M/M イベント: n (%), OR, RRR, 95%信

[3]

頼区間
• 死亡: n (%), RRR, 95%信頼区間

クラゾセンタンCONSCI
Macdonald OUS-3/• VSP に関連する CI: n (%), RRR, 95%信

5 mg/h (194
二重盲検et al. 2012 NCT009 RCT

第 III 相

40095

例)

プラセボ群

クラゾセンタン (189 例)

頼区間
コイル

• VSP に関連する DIND: n (%), RRR,
95%信頼区間15 mg/h• VSP に関連するレスキュー治療: n (%),

(188 例)

RRR, 95%信頼区間• CI 及び VSP: n (%)• 有害事象: n (%)

Vajkoczy
et al. 2005

記載なし

二重盲検
RCT

クラゾセンタン
第 IIa 相 0.2 mg/kg/h(16 例)

プラセボ群 クリッピン(18 例)グ• CI: n (%), RRR, 95%信頼区間• VSP: n (%), RRR• 有害事象: n (%)• M/M イベント: n (%)

Fujimura

JapicCTI 二 重 盲 検

et al. 2017 -152889 RCT

第 II 相クラゾセンタン• 死亡: n (%)

5 mg/h (61• VSP に関連する CI: n (%)

例)

[4]

[5]

プラセボ群 クリッピン • VSP に関連する DIND: n (%)

クラゾセンタン (59 例)

グ• VSP に関連するレスキュー治療: n (%)

10 mg/h (59• CI: n (%)

例)• VSP: n (%)• mRS: n (%)
24• 有害事象: n (%)• M/M イベント: n (%), RRR, 95%信頼区
JapicCTI 二 重 盲 検-163368 RCT

クラゾセンタン
第 III 相 10 mg/h
(109 例)[6]

間
プラセボ群 クリッピン • 死亡(%)(111 例) グ• VSP に関連する CI: n (%), RRR, 95%信頼区間
• VSP に関連する DIND: n (%), RRR,

Endo et al.

95%信頼区間

2022• VSP: RRR, 95%信頼区間

クラゾセンタン
JapicCTI 二 重 盲 検-163369 RCT

第 III 相10 mg/h

プラセボ群(109 例)(111 例)• mRS: n (%)
コイル• 有害事象: n (%)
有効性アウトカムについては、クリッピング術及びコイル塞栓術単独、及び統合解析結果、安全性のアウトカムについては統合解析結果を提示

CI: 脳梗塞, DIND: 遅発性神経脱落症状, M/M: Morbidity/Mortality, mRS: modified Rankin Scale, OR: オッズ比, RCT: ランダム化比較試験, RR: 相対リスク,
RRR: 相対リスク減少, VSP: 脳血管攣縮.

25

NICE methodology checklist for RCTs [7] で規定された基準に従って 7 試験の質を評価した結果、Macdonald et al. (2012) [3] CONSCIOUS-3 及び Endo et al. (2022) [6]はいずれもバイアスリスクが少なく、信頼性の高い研究であると判断された。
そのうち、Endo et al. (2022) [6] は日本人集団を対象とした 2 試験 (JapicCTI-163368,
JapicCTI-163369) からなる国内第 III 相試験について、クリッピング術又はコイル塞栓術を施行した患者集団を対象に有効性及び安全性のアウトカムを統合解析として報告している。この国内第 III 相試験の結果は、日本での承認申請に際して、クラゾセンタンの有効性及び安全性の評
価資料として使用された最も重要な検証的試験であった。
クラゾセンタンにおける費用対効果評価専門組織 I では、クラゾセンタンの治療効果がクリッピン
グ術及びコイル塞栓術の手技に依存しないことが製造販売業者より報告されている。費用対効果
評価専門組織からの指示に基づいて設定した分析の枠組みでは、クリッピング術もしくはコイル
塞栓術の手技別に対象集団を設定することは示されていない。
したがって、日本人集団を対象とした Endo et al. (2022) [6] で報告されたクリッピング術もしくはコイル塞栓術を統合解析したデータをクラゾセンタンの比較対照技術に対する追加的有用性を評価するのに適していると判断した。
3.2.7 組み入れられた論文における統合解析の詳細
JapicCTI-163368, JapicCTI-163369 統合解析の主な選択基準及び除外基準、介入方法、評価及び統計解析等の試験デザインを以下に示した (表 10)。また、統合解析のための患者の選択フローチャートを図 2 に示す。本解析は脳動脈瘤によるくも膜下出血後にクリッピング術又はコイル塞栓術が実施された 20～75 歳の患者 440 例 (クラゾセンタン群: 218 例、プラセボ
群: 222 例) を対象に、クラゾセンタンとプラセボを比較することを目的とし、主要評価項目として、動脈瘤性くも膜下出血後 6 週間以内の VSP に関連する Morbidity/Mortality (M/M) イベン
トの発現割合が評価された。Morbidity については VSP に関連する DIND もしくは新規 CI によって評価され、Mortality については、原因を問わない死亡によって評価された。M/M イベントは
上記のいずれかのイベントが起きた場合を評価している。

表 10

Endo et al. [6] (JapicCTI-163368, JapicCTI-163369 統合解析) 詳細試験を実施した場所

57 施設 (日本)

実施期間2016 年 12 月から 2020 年 6 月

対象集団脳動脈瘤によるくも膜下出血後にクリッピング術又はコイル塞栓術が実施された 20～75 歳の患者
• クリッピング術又はコイル塞栓術が実施された患者
主な選択基準• 世界脳神経外科学会連盟 (WFNS) 分類 I ～IV• Fisher group 3

主な除外基準

クリッピング術もしくはコイル塞栓術実施前の血管造影検査で VSP を認めた患者

試験デザイン

多施設共同、ランダム化

盲検化法

二重盲検
脳動脈瘤によるくも膜下出血後 48 時間以内にクラゾセンタン 10 mg/h
又はプラセボに 1:1 の割合で割り振られ、15 日間投与された。

介入方法の詳細・ 治験実施計画で認められていない併用薬が使用された場合、又は重症な比較対照の詳細

有害事象の発現等、安全性に問題があった場合、治療は中止された。
VSP 発現時には、トリプル H 療法 (血液量増加、血液希釈、高圧) や血管拡張薬 (ファスジル) 等のレスキュー治療が認められた。
通常、成人にはクラゾセンタンとして 300 mg (12 mL) を生理食塩液
500 mL に加え、容量型の持続注入ポンプを用いて、17 mL/時 (クラゾ投与方法

センタンとして 10 mg/時) の速度で静脈内に持続投与した。くも膜下出
血術後早期に本剤の投与を開始し、くも膜下出血発症発症 15 日目まで投与した。
• 第一項目: 脳動脈瘤によるくも膜下出血後 6 週間以内の VSP に関連

主要評価項目する DIND や新規 CI の発現及び原因を問わない死亡の発現割合• 第二項目: 脳動脈瘤によるくも膜下出血後 6 週間以内の原因を問わな
い M/M イベントの発現割合• 脳動脈瘤によるくも膜下出血後 6 週間以内の VSP に関連する M/M イ

主な副次評価項目

ベントの構成要素ごとの発現割合• 脳動脈瘤によるくも膜下出血後 12 週時点の mRS 評価 (good:mRS <3, poor: mRS ≥3)• 有害事象
外科的介入前の WFNS 分類に基づき、層別化された Mantel-Haenszel
検定を実施した。WFNS 分類、血栓の大きさ、性別、年齢、外科的処置に主たるよるサブグループにて主要評価項目の治療効果を評価し、その結果をフ

統計解析手法ォレストプロットで表示した。主要評価項目は階層型閉検定手順を用いた。主要評価項目の第一項目を仮説検定し、第一項目が棄却された場
合、第二項目を検定した。副次評価項目は、主要評価項目と同じ検定を28

用いて分析された。二値変数 (mRS) の比較にはフィッシャーの正確確率検定を用いた。検定の両側有意水準は 5%とした。安全性の分析は、ク
ラゾセンタンもしくはプラセボの治療を開始した患者について行われた。有害事象の発現割合は治療群間で記述的に計算された。
データロックに先立ち、別途事前に作成した統合解析計画書に基づいて両方の個別研究からのデータの統合を行った。統合解析では、各試験で実施された有効性及び安全性の解析を実施した。有効性の解析では、
Cochran-Mantel-Haenszel 検定を用い、外科的介入前の WFNS 分類と個別試験 (クリッピング又はコイル) を層別因子として用いた。
統合解析 440 例 (クラゾセンタン群: 218 例、プラセボ群: 222 例) (※)
サンプルサイズ• クラゾセンタン群 (クリッピング: 109 例、コイル: 109 例)• プラセボ群 (クリッピング: 111 例、コイル: 111 例)※442 例のうち 2 例については治療薬開始前に除外された。

追跡期間
対象者の
主な背景要因

12 週間
統合解析対象集団• [クラゾセンタン群] 年齢の平均値： 57.0 歳、性別： 女性 67.4%• [プラセボ群] 年齢の平均値： 58.6 歳、性別： 女性 66.7%
第一項目: 脳動脈瘤によるくも膜下出血後 6 週間以内の VSP に関連する DIND や新規 CI の発現及び原因を問わない死亡の発現割合 (統合解析)• [クラゾセンタン群] 14.9%• [プラセボ群] 34.1%

主 要 評 価 項 目 • RRR 56% (95%信頼区間 36–70%、p<0.0001)の結果
第二項目: 脳動脈瘤によるくも膜下出血後 6 週間以内の原因を問わない
M/M イベントの発現割合 (統合解析)• [クラゾセンタン群] 39.4%• [プラセボ群] 49.3%• RRR 20% (95%信頼区間 1–36%、p=0.032)
脳動脈瘤によるくも膜下出血後 6 週間以内の VSP に関連する DIND や
主な副次評価項目の結果

新規 CI の発現及び原因を問わない死亡の発現割合 (統合解析)• 新規 CI­ [クラゾセンタン群] 12.3%­ [プラセボ群] 27.4%
29­ RRR 55% (95%信頼区間 32–70%、p<0.0001)• DIND­ [クラゾセンタン群] 7.9%
­ [プラセボ群] 19.6%­ RRR 60% (95%信頼区間 31–76%、p=0.0004)• 死亡­ [クラゾセンタン群] 1.4%
­ [プラセボ群] 2.3%
­ p=0.49• 脳動脈瘤によるくも膜下出血後 12 週時点の mRS 評価 (good:mRS <3, poor: mRS ≥3)­ [クラゾセンタン群] 15.6%­ [プラセボ群] 23.4%­ p=0.048• 有害事象­ [クラゾセンタン群] 94.5%­ [プラセボ群] 94.6%• 15 日間の投与が予定されていたが、途中で治療を中止した患者が存試験の限界在するため、平均治療期間は 12 日間であった。
• mRS 等の評価項目が一部の患者から取得できなかった。

CI: 脳梗塞, DIND: 遅発性神経脱落症, M/M: Morbidity/Mortality, mRS: modified Rankin Scale,
RRR: 相対リスク減少, WFNS; 世界脳神経外科学会連盟.

30

図 2

統合解析のための患者選択フローチャート (Endo et al. [6] より抜粋)

注釈: Patient disposition in the two studies involving aneurysmal repair by endovascular coiling(first number)/surgical clipping (second number). *Most patients who had prematurely
discontinued study drug could still be included in the week 6 and week 12 assessments.
†Patients with no CT or digital subtraction angiography performed within 6 weeks postaneurysmal subarachnoid hemorrhage were not included in the primary endpoint analysis.

3.3 クリニカルクエスチョン (異なる比較対照あるいは単群試験) [該当する場合のみ]
該当なし

3.4 システマティックレビュー (異なる比較対照あるいは単群試験) [該当する場合のみ]
該当なし

31

3.5 既存データの再解析
3.2 節で紹介した既存の RCT である JapicCTI-163368, JapicCTI-163369 の統合解析デー
タを用いて、脳動脈瘤によるくも膜下出血後 6 週間以内の VSP に関連する DIND や新規 CI の発現割合を算出した。
その結果、脳動脈瘤によるくも膜下出血後 6 週間以内の VSP に関連する DIND や新規 CI の発現割合は、クラゾセンタン群で 15.7%、プラセボ群で 33.9%であった。RRR 54% (95%信
頼区間: 33–68%) であり、p-value < 0.0001 と 5%の有意水準に対して統計的に有意な差を認めた (表 11)。

表 11脳動脈瘤によるくも膜下出血後 6 週間以内の VSP に関連する DIND や新規 CI の発現割合
クラゾセンタンプラセボ

N = 218

N = 222

DIND and/or New CI due to cerebral vasospasm
Subject with assessment (n)Subject with morbidity (n, %)Treatment effect: Difference in rates

210

218

33 (15.7%)

74 (33.9%)--18.2%

95%信頼区間 (Exact)--27.5% -8.8%

Cochran-Mantel-Haenszel test-

p<0.0001

-

0.54

-

0.33, 0.68

RRR
95%信頼区間 (normal approx.)

CI: 脳梗塞, DIND: 遅発性神経脱落症状, RRR: Relative Risk Reduction.

また、DIND や新規 CI の発現について評価した症例のうち、mRS の情報が取得できる患者 405
例 (クラゾセンタン群 199 例、プラセボ群 206 例) を対象に、脳動脈瘤性くも膜下出血後 3 カ月
時点の mRS で層別化 (mRS 6 [死亡]、mRS 3 – 5 [中等度 – 重度] 及び mRS 0 – 2 [症候なし – 軽度] ) し、クラゾセンタン群とプラセボ群とを Mann-Whitney の U 検定により比較した。結果として、クラゾセンタン群では mRS 0–2 の割合が多かった。一方、プラセボ群では重症と死亡の割合が多く、統計的に有意な差があることが示された (表 12)。

表 12脳動脈瘤によるくも膜下出血後 3 カ月時点の mRS の分布
クラゾセンタンプラセボ

N = 199

N = 206

mRS category
32

mRS 0 -2 (mild) (n, %)171 (85.9)

158 (76.7)

mRS 3 - 5 (severe) (n, %)26 (13.1)

44 (21.4)

mRS 6 (death) (n, %)2 (1.0)4 (1.9)Mann-Whitney の U 検定-

p = 0.0172

mRS: modified Rankin Scale.

クラゾセンタン群とプラセボ群の有害事象とレスキュー治療の使用割合をそれぞれ表 13 及び
表 14 に示す。なお、P 値の計算にはフィッシャーの正確確率検定を使用した。有害事象については、クラゾセンタン群又はプラセボ群のいずれかの群で重症度に関わらず 5.0%以上に発現した薬剤投与に関連する有害事象の中等度から重度の有害事象の発現割合を示す。レスキ
ュー治療については、DIND や新規 CI が発現した際に実施される。JapicCTI-163368,
JapicCTI-163369 で確認されたレスキュー治療の使用割合を示した。
中等度から重度の有害事象の発現割合及びレスキュー治療の使用割合ともに、一部の有害事
象や使用薬剤については差が見られるものの、全体として両群に大きな割合の違いは見られ
なかった。

表 13

中等度から重度の有害事象の発現割合
P値

クラゾセンタン

プラセボ

全体集団

N = 218

N = 222

N = 440貧血

36 (16.51)

21 (9.46)

57 (12.95)

0.0329便秘79 (36.24)

89 (40.09)

168 (38.18)

0.4331

嘔吐

16 (7.34)

8 (3.60)

24 (5.45)

0.0957発熱

42 (19.27)

51 (22.97)

93 (21.14)

0.3526肝機能異常

17 (7.80)

14 (6.31)

31 (7.05)

0.5802

低アルブミン血症

38 (17.43)

28 (12.61)

66 (15.00)

0.1821

低ナトリウム血症

57 (26.15)

50 (22.52)

107 (24.32)

0.4367

低カリウム血症

32 (14.68)

31 (13.96)

63 (14.32)

0.8920脳浮腫

13 (5.96)

6 (2.70)

19 (4.32)

0.1048頭痛28 (12.84)

37 (16.67)

65 (14.77)

0.2839

不眠症

26 (11.93)

29 (13.06)

55 (12.50)

0.7739胸水

36 (16.51)

8 (3.60)

44 (10.00)<.0001

肺水腫

26 (11.93)

10 (4.50)

36 (8.18)

0.0051

有害事象

クラゾセンタンvs プラセボ33

表 14

レスキュー治療の使用割合
P値

薬剤 / 診療行為

クラゾセンタン

プラセボ

全体集団

クラゾセンタンN = 218

N = 222

N = 440vs.
プラセボ

ファスジル塩酸塩

18 (8.26)

47 (21.17)

65 (14.77)

0.0001

オザグレルナトリウム5 (2.29)

14 (6.31)

19 (4.32)

0.0582

バルーン血管形成術

5 (2.29)

13 (5.86)

18 (4.09)

0.08975 (2.29)

13 (5.86)

18 (4.09)

0.0897ドブタミン

4 (1.83)

10 (4.50)

14 (3.18)

0.1728

ニカルジピン

9 (4.13)15 (6.76)

24 (5.45)

0.2943ドパミン

1 (0.46)

3 (1.35)

4 (0.91)

0.6233ラクテック

1 (0.46)

0 (0.00)

1 (0.23)

0.4955

サヴィオゾール

1 (0.46)

0 (0.00)

1 (0.23)

0.4955アルブミン

1 (0.46)

3 (1.35)

4 (0.91)

0.6233照射赤血球

1 (0.46)

2 (0.90)

3 (0.68)

1.0000

新鮮凍結血漿

0 (0.00)

1 (0.45)

1 (0.23)

1.0000

ヘスパンダー

0 (0.00)

1 (0.45)

1 (0.23)

1.0000

ヘタスターチ0 (0.00)

2 (0.90)2 (0.45)0.4989ヒト血清アルブミン

0 (0.00)

1 (0.45)

1 (0.23)

1.0000生理食塩水

0 (0.00)

1 (0.45)

1 (0.23)

1.00000 (0.00)

1 (0.45)

1 (0.23)

1.00000 (0.00)

3 (1.35)

3 (0.68)

0.2484

ソルアセト F

0 (0.00)

1 (0.45)

1 (0.23)

1.0000パパベリン

0 (0.00)

2 (0.90)2 (0.45)0.4989バルーン血管形成術
関連費用

低分子デキストラン糖
低分子デキストラン
L

3.6 メタアナリシスの詳細 [該当する場合のみ]
該当なし

34

3.7 間接比較やネットワークメタアナリシスの結果 [該当する場合のみ]
該当なし

3.8 追加的有用性の有無に関する評価
3.2 節の SR の結果及び 3.5 節の再解析の結果から、本分析の対象集団におけるクラゾセンタ
ンのプラセボに対する追加的有用性が確認された。
費用対効果評価専門組織において指定された枠組みでは、評価対象技術を「クラゾセンタン +術後集中治療・管理」、比較対照技術を「術後集中治療・管理」としている。両群に術後集中治療・管理が設定されていることから、比較対照技術は実質「プラセボ」と解釈できる。
そのため、クラゾセンタンは、費用対効果評価専門組織において指定された比較対照技術に対し、追加的有用性があると判断された。以下にクラゾセンタンの追加的有用性に対する評価を要約した (表 15)。

表 15

クラゾセンタンの追加的有用性の評価

対象集団

脳動脈瘤によるくも膜下出血術後の患者

介入

クラゾセンタン (+ 術後集中治療・管理)

比較対照

術後集中治療・管理• 第一項目: 脳動脈瘤によるくも膜下出血後 6 週間以内の VSP に関連する DIND や新規 CI の発現及び原因を問わない死亡の発現割
合

アウトカム

• 第二項目: 脳動脈瘤によるくも膜下出血後 6 週間以内の原因を問わない M/M イベントの発現割合• mRS 0 – 2 (軽症), mRS 3 – 5 (重症), mRS 6 (死亡) の割合
上記いずれも統合解析のデータを対象とする

追加的有用性の有無☑ 追加的有用性あり □ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断

判断の根拠となった□ RCT のメタアナリシス ☑ 単一の RCT

データ

追加的有用性の有無を判断した理由できない」□ 前向きの比較観察研究 □ RCT の間接比較□ 単群試験の比較 □ 臨床データなし
費用対効果評価専門組織からの指示に基づいて設定した分析の枠組みに沿って、日本人集団を対象とした JapicCTI-163368,
JapicCTI-163369 の結果を統合解析した結果 [6]、 クラゾセンタン
35

の比較対照技術に対する追加的有用性を評価するのに適していると判断した。
• 既存の統合解析の結果、主要評価項目: 脳動脈瘤性くも膜下出血
後 6 週間以内の VSP に関連する DIND や新規 CI の発現及び原因を問わない死亡の発現割合について階層型閉検定手順で検定した結果、第一項目及び第二項目共に、クラゾセンタン群で有意に少なかった。
• 再解析を行った結果、脳動脈瘤性くも膜下出血後 6 週間以内のVSP に関連する DIND や新規 CI の発現割合がクラゾセンタン群で有意に少なかった。
• 再解析を行った結果、脳動脈瘤性くも膜下出血後 3 カ月時点の
mRS においてクラゾセンタン群で軽症の割合が多かった。一方、プラセボ群では重症と死亡の割合が多く、両群の割合には統計的に有意な差異が認められた。
以上の結果より、クラゾセンタンは比較対照技術に対し、追加的有用性ありと判断した。
CI: 脳梗塞, DIND: 遅発性神経脱落症状, M/M: Morbidity/Mortality, mRS: modified Rankin Scale,
RCT: ランダム化比較試験, VSP: 脳血管攣縮.

36

4. 分析方法の詳細
4.1 分析方法
4.1.1 費用対効果の算出方法
4.1.1.1 モデル構造
本分析では脳動脈瘤によるくも膜下出血患者の急性期 (最初の 6 カ月間) の費用と効果を把握するための判断樹モデルと、慢性期 (7 カ月目以降) の長期的な費用と効果を把握するためのマルコフモデルを組み合わせて評価を行った (図 3 及び図 4)。クラゾセンタンの治療は、DIND
及び新規 CI の発現が抑制されることにより、急性期及び慢性期の死亡率の低下、レスキュー治療薬の使用の低下による費用の低下及び生活の質 (QOL) の減少に関連すると考えられている [24]。また、DIND 及び新規 CI の発現は、脳動脈瘤によるくも膜下出血急性期後の患者の医療費及び資源利用にも大きな影響を及ぼすことが想定される。英国で実施された前向きの費用分析によると、DIND を経験した患者は集中治療室 (ICU) 及び一般病棟での入院期間が長
く 、 患 者 一 人 あ た り の 総 費 用 が 増 加 す る 傾 向 が 認 め ら れ た [25] 。 ま た 、 同 様 の 傾 向 はThompson et al. (2022) [26] による日本を含む世界各地の臨床研究の SR からも報告されている。さらに、米国で実施された前向きの観察研究によると、症候性の DIND 又は遅発性の CI
は健康状態 (日常生活動作 [ADL] や認知) や QOL を低下させ、遅発性の CI は死亡又は重度の障害と関連していた [27]。したがって、本分析の費用対効果モデルでは、クラゾセンタンの治療により、死亡率及び DIND や新規 CI の発現割合の低下に加え、DIND や新規 CI 発現に関連した健康状態 (mRS) をモデルの重要な要素として評価することとしたこと。
脳動脈瘤性くも膜下出血発症後から臨床試験で評価された 12 週 (最初の 3 カ月) 及び 4～6
カ月までは判断樹モデルで評価し、その後は、mRS によって分類された健康状態を持つマルコフ
モデルを用いて生涯にわたる費用と効果を評価した。また、マルコフモデルでは 1 サイクルの長さは 1 年とし、費用対効果評価分析ガイドライン [20] に従って半サイクル補正を実施した。
判断樹モデルにおいては、脳動脈瘤性くも膜下出血を発症し手術を受けた患者はクラゾセンタン
もしくは術後集中治療・管理を受けた後、1. 死亡、2. DIND や新規 CI の発現、3. 健康 (完全自立又は機能的自立) のいずれかに分岐することとした。また、それらのイベントの発現に対して、
死亡 = mRS 6、健康 (完全自立又は機能的自立) = mRS 0～2 を割り振り、その後、DIND
や新規 CI を発現した患者の健康状態を mRS 3～5 と定義した [28]。

37

図 3

急性期 (0～6 カ月間) における判断樹モデル*Standard of care は比較対照技術の術後集中治療・管理を指す。
CI: 脳梗塞, DIND: 遅発性虚血性神経障害, mRS: modified Rankin Scale.

図 4

慢性期 (7 カ月目以降) におけるマルコフモデル

mRS: modified Rankin Scale.

クラゾセンタンの臨床試験で評価された 12 週 (3 カ月) 後の健康状態については、mRS に基づいて評価している論文が限られていたため、くも膜下出血患者 63 例に対して 5 年間にわたって追跡調査を行い、退院後 0、3、6、12、24、60 カ月の各時点でスウェーデン版グラスゴー転帰
尺度 (S-GOS: 健康状態を 8 段階で評価：1 は死亡) で転帰を評価した Svensson and38

Starmark (2002) [29] を参照した。
本分析では Svensson and Starmark (2002) で推定された 3 カ月時点から 6 カ月時点での健康状態の変化を状態遷移確率として表すことによって、12 週 (3 カ月) 後の健康状態の変化をモデル化した (4.2.1 項を参照)。これらの仮定についてはフランスと日本の両方の臨床専門家に確認した上で、以下のように S-GOS を mRS 分類に変換した。
•

S-GOS 1 (Death) =グラスゴー転帰尺度 (GOS) 1= mRS 6,•

S-GOS 2-4 (Vegetative state and severe disability) = GOS 2-3 = mRS 3-5•

S-GOS 5-8 (Moderate disability and good recovery) = GOS 4-5 = mRS 0-2

また、Svensson and Starmark (2002) では患者は最初の 6 カ月時点までは S-GOS スコ
アの改善が認められたが、6 カ月時点以降には大きな変化は認められなかった。そのため、本分
析では、6 カ月目以降には患者は安定した状態を維持し、健康状態の移行は起こらないと仮定した。この仮定はフランスと日本の両方の専門家によって妥当であることが確認された。
また、12 週 (3 カ月) 後の健康状態に関するクラゾセンタンと術後集中治療・管理の違いについては、エビデンスが存在しないため、両群において同等と仮定した。
QOL については、6 カ月までの急性期 (判断樹モデル) では、死亡、DIND や新規 CI の発現、
健康 (完全自立又は機能的自立) のそれぞれの健康状態に対して割り当てられた QOL 値に基
づいて QALY を計算した。7 カ月以降の慢性期 (マルコフモデル) では、mRS 別に定義された
各健康状態に対して割り当てられた QOL 値に基づいて QALY を計算した。
費用についてはクラゾセンタンの薬剤費、DIND や新規 CI が発現した際のレスキュー治療費用、及び慢性期における各健康状態に応じた術後集中治療・管理に係る入院・外来費用を考慮した。
本分析では、JapicCTI-163368, JapicCTI-163369 の統合解析データ及び Svensson andStarmark (2002) に基づき、判断樹モデルを用いて 6 カ月までの死亡率を算出した [29,30]。7 カ月以降のマルコフモデルでは、生命表 [31] を用いて各年齢における日本人の一般人
口の死亡率を計算し、Takashima et al. (2020) [32] で推定された mRS 別の全生存率のハザード比を用いて各健康状態の死亡率を推定した (4.2.1 項参照)。
4.1.2 モデルで使用した仮定
本モデルを構築する上で考慮した全ての仮定を表 16 に示す。

表 16
項目

モデルで使用した仮定
仮定
39

対象集団

対象集団は、日本人を対象とした国内第 III 相試験 JapicCTI-163368,
JapicCTI-163369 に組み入れられ、治験治療薬を少なくとも 1 回投与された被験者集団とした。

有効性

有効性は JapicCTI-163368, JapicCTI-163369 の統合解析の主要評価項目で設定された原因を問わない死亡、VSP に関連した DIND 及び新規 CIからなる M/M イベント発現割合によって評価された。またそれらのイベントの発現に対して、死亡 = mRS 6, 健康 (完全自立又は機能的自立) = mRS
0-2 を割り振り、その後、DIND や新規 CI を発現した患者の健康状態を mRS
3-5 と定義した。

臨床試験以 臨 床 試 験 以 降 の健 康 状態 の 推 移 に 関す るデ ー タが 限 ら れ てい る た め、降の健康状 Svensson and Starmark (2002) [29] で報告された S-GOS 分類の 3
態の推移

カ月時点から 6 カ月時点における患者推移のデータを mRS 分類に変換後、適用した。1. S-GOS 分類から mRS 分類への変換及び、2. 最初の 6 カ月
目以降には患者は安定した状態を維持し、死亡への推移を除き 6 カ月時点の健康状態を維持するという仮定はフランスと日本の両方の臨床専門家によって妥当であることが確認された。慢性期の健康状態の推移における割合はク
ラゾセンタンと術後集中治療・管理両群間で異なるエビデンスがないため、同一の値を使用した。

慢 性 期 (7

慢性期 (7 カ月目以降) においては、日本の生命表 [31] に基づく一般人口

カ 月 目 以 の死亡率に加え、mRS 別の全生存率のハザード比を考慮した。また、ハザー
降) の死亡ド比については一定の値とし、クラゾセンタンと術後集中治療・管理群との間で率死亡率が異なるというエビデンスがないため、同一の値を使用した。

QOL 値

mRS 0–2、mRS 3–5 の健康状態における QOL 値は、Hattori et al.
(2012) [33] で報告された各 mRS の QOL 値を平均した値を使用した。

術後集中治 比較対照技術である術後集中治療・管理の費用は介入であるクラゾセンタン
療・管理費にも係る費用であるため、ゼロとして扱った。なお、術後集中治療・管理費用は用判断樹モデル内で扱われる費用であるため、両群に同一の値を術後集中治療・管理費用として入れた場合でも、費用と効果の差分の割合である ICER に影響は生じない。

健康状態にモデルの分析期間を通じて発生する各健康状態に係る費用は、健康状態のみ係る治療費に依存し、治療群には依存しない。mRS 0–2、mRS 3–5 の健康状態における費用はレセプトデータ (MDV データ) で算出した各 mRS の費用を平均した値を使用した。

有害事象

有害事象の治療に係る費用は、1 回に限り発生するものとする。
40

JapicCTI-163368, JapicCTI-163369 の統合解析で認められたクラゾセン
タン群と術後集中治療・管理群の有害事象の発現割合は両群間で大きな差がないため、同一の値を使用した (3.2.7 項及び 3.5 節参照)。
CI: 脳梗塞, DIND: 遅発性神経脱落症状, MDV: メディカル・データ・ビジョン, M/M: Morbidity/Mortality,
mRS: modified Rankin Scale, S-GOS: スウェーデン版グラスゴー転帰尺度.

4.2 分析で使用したパラメータ
本分析で使用したパラメータを表 17 から表 22 に示した。なお、感度分析のパラメータについて
は 5.1.2 項に別途示した。

表 17

モデル全体に関するパラメータ一覧

変数名

値

設定の根拠
JapicCTI-163368, JapicCTI-163369 の統合集団

分析期間

生涯 (24 年)の平均年齢 (57.8 歳) に基づき、生涯にわたる分析
期間として 24 年間と設定した。

1 サイクルあたり

1年

の期間
割引率

2.0%

年齢

57.8 歳性別 (女性)

67.0%

表 18

分析期間が長期にわたることから、費用と効果のエビデンスを基に 1 年と設定した。
分析ガイドラインに準拠
JapicCTI-163368, JapicCTI-163369 の統合集団の平均年齢。
JapicCTI-163368, JapicCTI-163369 の統合解析
集団の女性割合。

有効性に関するパラメータ

変数名

値

設定の根拠

脳動脈瘤によるくも膜下出血発症から 3 カ月時点の状態 (クラゾセンタン又は術後集中治療・管理)
クラゾセンタン
死亡

1.0%

DIND や新規 CI

13.9%

健康 (完全自立又は機能的自立)

4.1.1 項及び 4.2.1.1 項参照

85.1%

術後集中治療・管理 (プラセボ)
死亡

1.8%

4.1.1 項及び 4.2.1.1 項参照
41

DIND や新規 CI

32.3%

健康 (完全自立又は機能的自

65.9%

立)

3 カ月時点から 6 カ月時点 患者の状態遷移確率
mRS 0–2 から mRS 0–2

0.0%

mRS 0–2 から mRS 3–5

0.0%

mRS 0–2 から mRS 6

100.0%mRS 3–5 から mRS 0–2

14.0%

mRS 3–5 から mRS 3–5

71.0%

mRS 3–5 から mRS 6

14.0%

mRS 6 から mRS 0–2

100.0%mRS 6 から mRS 3–5

0.0%

mRS 6 から mRS 6

0.0%

Svensson and Starmark (2002) [29]7 カ月目以降（慢性期）の一般人口に対する脳動脈瘤によるくも膜下出血生存者の死亡率のハザード比
mRS 0–2

1.35

mRS 3–5

4.01

一般人口の死亡率

年齢に応
じて設定

Takashima et al. (2020) [32]
第 23 回完全生命表 [31] より

CI: 脳梗塞, DIND: 遅発性神経脱落症状, mRS: modified Rankin Scale.

表 19

有害事象に関するパラメータ

変数名

値

設定の根拠

有害事象の発現割合
貧血

13.0%

便秘

38.2%

嘔吐

5.5%

JapicCTI-163368, JapicCTI-163369 の統合

発熱

21.1%

解析集団でクラゾセンタン群又はプラセボ群のいず

肝機能異常

7.1%

れかの群で重症度に関わらず 5.0%以上に発現し低アルブミン血症

15.0%た薬剤投与に関連する有害事象を対象とした。な

低ナトリウム血症

24.3%

お、モデルには中等度から重度の発現割合を使用

低カリウム血症

14.3%

した。

脳浮腫

4.3%

頭痛

14.8%
42

不眠症

12.5%

胸水

10.0%

肺水腫

8.2%

表 20

QOL に関するパラメータ

変数名

値

設定の根拠

判断樹モデル
健康 (完全自立又0.779

Hattori et al. (2012) [33]; mRS 0-2 の平均値

0.348

Hattori et al. (2012) [33]; mRS 3-5 の平均値

0.000

死亡のため

mRS 0-2

0.779

Hattori et al. (2012) [33]; mRS 0-2 の平均値

mRS 3-5

0.348

Hattori et al. (2012) [33]; mRS 3-5 の平均値

mRS 6

0.000

死亡のため

は機能的自立),mRS 0-2
DIND や新規 CI,
mRS 3-5
死亡, mRS 6
マルコフモデル

有害事象による QOL 値の低下
貧血-0.079

Shiroiwa et al. (2021) [34]便秘-0.071

Shiroiwa et al. (2021) [34]嘔吐

-0.020

Hagiwara et al. 2018 [35]発熱

-0.078

Shiroiwa et al. (2021) [34]肝機能異常-0.038

Shiroiwa et al. (2021) [34]低アルブミン血症

0.000

Shiroiwa et al. (2021) [34] (“Other” を参照)

低ナトリウム血症

0.000

Shiroiwa et al. (2021) [34] (“Other” を参照)

低カリウム血症

0.000

Shiroiwa et al. (2021) [34] (“Other” を参照)

脳浮腫

-0.085

Hagiwara et al. (2018) [35]頭痛-0.093

Shiroiwa et al. (2021) [34]不眠症

-0.165

Shiroiwa et al. (2021) [34] (“Sleepless” を参照)

胸水

-0.121

肺水腫-0.121

Shiroiwa et al. (2021) [34] (“Other respiratory
disease” の推定値を参照)
Shiroiwa et al. (2021) [34] (“Other respiratory
disease” の推定値を参照)

CI: 脳梗塞, DIND: 遅発性神経脱落症状, mRS: modified Rankin Scale, QOL: 生活の質.

43

表 21

投与スケジュール及び用量強度に関するパラメータ

変数名

値

設定の根拠

投与スケジュール
クラゾセンタン15 日

添付文書より [10]

2 バイアル/日

添付文書より [10]用量強度
クラゾセンタン

表 22

費用に関するパラメータ

変数名
クラゾセンタン値

設定の根拠¥80,5962022 年 12 月現在の薬価：「ピヴラッツ点滴静注液 150mg」 [36]クラゾセンタン希釈用の生理食塩水

生理食塩水

¥193

500 mL, 「生理食塩液 500mL 1
袋」 [36]

総レスキュー治療費

レセプトデータ集計 (4.2.3.2 項参用照)判断樹モデル: 0～3 カ月 初回入院時費用
健康 (完全自立又は機能的自立)

レセプトデータ集計 (4.2.3.2 項参DIND や新規 CI

照)死亡
判断樹モデル: 0～3 カ月 退院後フォローアップ治療費用
健康 (完全自立又は機能的自立)DIND や新規 CI

レセプトデータ集計 (4.2.3.2 項参照)判断樹モデル: 4～6 カ月フォローアップ治療費用 (単位: 3 カ月間)
健康 (完全自立又は機能的自立)DIND や新規 CI

レセプトデータ集計 (4.2.3.2 項参照)マルコフモデル: 7 カ月以降フォローアップ治療費用 (単位: 年間)
mRS 0-2

レセプトデータ集計 (4.2.3.2 項参mRS 3-5照), 費用分析では 6 か月間の費用44を算出しているため 2 倍した。
有害事象の治療に係る費用
貧血
便秘
嘔吐
発熱

レセプトデータ集計 (4.2.3.2 項参肝機能異常照)。一般化線形モデルによって各有低アルブミン血症

害事象の費用を算出した。なお、負の低ナトリウム血症

推定値 (増分費用) となった有害事

低カリウム血症象については、当該有害事象に伴う脳浮腫

費用の増分が無視できるほど小さい

頭痛とみなし、0 円とした。

不眠症
胸水
肺水腫
CI: 脳梗塞, DIND: 遅発性神経脱落症状, mRS: modified Rankin Scale.

4.2.1 有効性･安全性等のパラメータの詳細
本分析では、クラゾセンタン追加的有用性が示された JapicCTI-163368, JapicCTI-163369の統合解析結果を用いて有効性・安全性等のパラメータを推定した。
4.2.1.1 有効性のパラメータ
死亡、DIND や新規 CI の発現
判断樹モデルにおける死亡、DIND や新規 CI の発現率については、 JapicCTI-163368,
JapicCTI-163369 の統合解析データを用いた。脳動脈瘤によるくも膜下出血後 6 週間以内のVSP に関連する M/M イベントのうち、死亡、DIND や新規 CI の発現割合を算出した (表 23)。
なお、いずれのイベントも発現しなかった患者については、モデル上では「健康 (完全自立又は機能的自立)」 に分類した。

表 23

死亡、DIND や新規 CI の発現率

治療

死亡

DIND や新規 CI の発現

合計

クラゾセンタン

2 (0.96%)29 (13.94%)

208

プラセボ

4 (1.84%)

70 (32.26%)

217

CI: 脳梗塞, DIND: 遅発性神経脱落症状.

45

3 カ月時点から 6 カ月時点への状態遷移確率、及び 7 カ月以降の健康状態分布
上記で定義された、クラゾセンタン及びプラセボが投与された場合の各健康状態 (1. 死亡、2.
DIND や新規 CI の発現、3. 健康 [完全自立又は機能的自立]) に関して、さらに対応する
mRS を割り当てて重症度を評価した (死亡: mRS 6、DIND や新規 CI の発現: mRS 3–5、
健康 (完全自立又は機能的自立) : mRS 0–2)。
なお、脳動脈瘤によるくも膜下出血患者の長期的な状態遷移確率の変化については、
Svensson and Starmark (2002) [29] を参考に推定した (表 24) (モデル構造、仮定については 4.1.1 項を参照)。
なお、 Svensson and Starmark (2002) [29] より、脳動脈瘤によるくも膜下出血発症後 6カ月後以降については患者の重症度が改善又は悪化する可能性は低いことが示唆されたため、健康状態間の移行は発生しないと仮定した。このため、7 カ月目以降の健康状態については、6カ月後の時点の健康状態を引き継ぐとした。

表 24

3 カ月から 6 カ月時点までの健康状態の遷移確率

3 カ月時点

6 カ月時点mRS 6 (死亡)mRS 3–5

mRS 0–2

mRS 6 (死亡)

100%

0%

0%

mRS 3–5

14%

71%

14%

mRS 0–2

0%

0%

100%

mRS: modified Rankin Scale.

レスキュー治療の割合
レスキュー治療は DIND や新規 CI が発現した際に実施される。JapicCTI-163368, JapicCTI163369 の統合集団からレスキュー治療が使用された患者の割合を算出した。なお、クラゾセン
タン群と術後集中治療・管理群ではレスキュー治療の内訳に大きな差は認められなかったため、全体集団で算出されたレスキュー治療の使用割合を元に両群で同じ割合の薬剤が使用されていると仮定した (表 36)。
死亡率
マルコフモデルにおける各健康状態からの死亡率については、各年齢における日本人の一般人
口の死亡率は第 23 回完全生命表 [31] に基づくこととした。一方で、スウェーデンの 2000 年～ 2003 年 の 脳 動 脈 瘤 に よ る く も 膜 下 出 血 患 者 158 例 を 対 象 と し た 前 向 き 研 究(Rackauskaite et al. 2018 [37]) では、脳動脈瘤によるくも膜下出血患者は一般集団の対照群と比較して、術後 12 年～15 年の死亡率が 3.5 倍高かった (p<0.0001) (図 5)。
1 年後の GOS アウトカムが良好な脳動脈瘤によるくも膜下出血患者の生存率は対照群と同程度46であった(図 6)。
これにより、mRS 0 を良好なアウトカムを持つ患者を reference とし、重症度に応じた死亡率のハザード比を適応することにより、モデル上で脳動脈瘤によるくも膜下出血患者の死亡率を推定する方法を採用した。

図 5

脳動脈瘤によるくも膜下出血患者と年齢・性別でマッチングした一般人口の Kaplan-

Meier 曲線 [37]

SAH: くも膜下出血.

47

図 6

1 年後の脳動脈瘤によるくも膜下出血患者の状態と年齢・性別でマッチングした一般人

口の Kaplan-Meier 曲線 [37]

SAH: くも膜下出血.

本分析では、Rackauskaite et al. (2018) [37] の仮定に基づき、脳動脈瘤によるくも膜下出血患者の健康状態が死亡率に影響することを想定し、Takashima et al. (2020) [32] で報告された出血性脳卒中患者の mRS 分類による死亡率のハザード比を使用し、各年齢における日本人の死亡率を補正した。なお、Takashima et al. (2020) は出血性脳卒中発症前の mRSと死亡率との関係を推定している。発症後 mRS と死亡率との関係とは解釈が異なるが、日本国内における長期の脳卒中患者の死亡率の研究が限られているため、本結果をベースケースとした。なお、モデル構造の関係から、mRS 別の死亡率のハザード比については平均して mRS 0–2, 3–5 のカテゴリーにまとめた (表 25)。
表 25

mRS 分類別のハザード比*

健康状態

Takashima et al. 2020 [32]mRS 0Reference

mRS 1

1.42

mRS 2

1.62

mRS 3

1.45

mRS 4

1.07

mRS 5

9.52
48

ハザード比の平均値
mRS 0–2

1.35

mRS 3–5

4.01

mRS 6

NA

*年齢、JCS、TIA 歴、降圧薬投与、並存症（糖尿病、脂質異常症、心房細動、心筋梗塞）、喫煙歴、飲酒歴で調整済み。
mRS: modified Rankin Scale.

4.2.1.2 安全性のパラメータ
有害事象の発現割合は 4.2 節で述べたように JapicCTI-163368, JapicCTI-163369 の統合
解析データを参照した。統合解析集団で重症度に関わらず 5.0%以上に発現した薬剤投与に関連する有害事象を対象とした。なお、モデルには中等度から重度の発現割合を使用した (表19)。有害事象はクラゾセンタン及び術後集中治療・管理が行われる慢性期の判断樹モデルで評価され、クラゾセンタンと術後集中治療・管理群では有害事象の発現割合には大きな差がないことから両群で同一の値を使用した (3.2.7 項及び 3.5 節参照)。
4.2.2 QOL 値の詳細
本分析では、JapicCTI-163368, JapicCTI-163369 で EuroQol 5-dimension 5-level(EQ-5D-5L) 等の QOL の指標を取得していないため、各健康状態に応じた QOL 値を文献から取得することにした。脳卒中患者を対象とした日本の費用効果分析の研究として、Hori et al.
(2020) [38] や Kamae et al. (2015) [39] が報告されているが、これらの研究では脳卒中患者の健康状態の QOL 値として Hattori et al. (2012) [33] を引用している。
Hattori et al. (2012) [33] は、2006 年から 2010 年までの間に脳卒中によって入院した患者を対象とした単施設の研究である (表 26)。発症から 72 時間以内に治療を開始した 35 歳から 85 歳までの脳卒中患者を対象としている。mRS (ADL) によって患者の健康状態を評価、分類化し、EuroQol 5-dimension (EQ-5D) の質問票を使用して患者の介助者から聴取された情報を元に QOL を評価した。それぞれの健康状態における QOL 値は表 27 の通りである。

表 26

Hattori et al. (2012) [33] の QOL 調査の概要

測定国

日本

集団の詳細

選択基準: 脳卒中の発症から 72 時間以内に治療を開始した 35
歳から 85 歳の患者
除外基準: 脳腫瘍からの出血や癌患者
平均年齢: 脳梗塞 67.1±8.26、脳内出血 65.9±8.89、くも膜下出血 62.5±9.6549使用した尺度

EQ-5D

測定者数

N=330 (脳梗塞: 209、脳内出血: 67、くも膜下出血: 54)

EQ-5D: EuroQol 5-dimension, QOL: 生活の質.

表 27

mRS 別の QOL 値
mRS 0

mRS 1

mRS 2

mRS 3

mRS 4

mRS 5

(ADL 0)(ADL 1)(ADL 2)(ADL 3)(ADL 4)(ADL 5)

0.890

0.797

0.650

0.588

0.363

0.092

平均値

ADLs were scored at 6 levels using the mRS.
ADL: 日常生活動作, mRS: modified Rankin Scale, QOL: 生活の質.

mRS 別の QOL 値については、判断樹モデル、マルコフモデルともに mRS 0-2, mRS 3-5 のカテゴリーで単純平均した QOL 値を使用した (表 28)。
また、高齢化による QOL 値への影響を考慮するために、Shiroiwa et al. (2021) [34] で報告された年齢による QOL 値を参照した (表 29)。モデル内では、各年齢に応じた QOL 値と各健康状態の QOL 値を比較し、各健康状態の QOL 値が各年齢に応じた QOL 値より高い場合は、各年齢の QOL 値を代表値として使用することとした。

表 28

判断樹モデル及びマルコフモデルにおける QOL 値の対応表

判断樹モデル (0～6 カ月)

マルコフモデル (7 カ月以降)

QOL 値

健康 (完全自立又は機能的自立)

mRS 0～2

0.779

DIND や新規 CI

mRS 3～5

0.348

mRS 6

0.000

死亡

CI: 脳梗塞, DIND:遅発性虚血性神経障害, mRS: modified Rankin Scale, QOL: 生活の質.

表 29

一般人口における年齢別の QOL 値 (Shiroiwa et al., 2021 [34] より)

年齢 (歳)

QOL 値

18–19

0.989

20–29

0.971

30–39

0.970

40–49

0.971

50–59

0.961

60–69

0.968

70–79

0.932
50

80 以上0.860

QOL: 生活の質.

また、有害事象の発現に伴う QOL 値の低下についても過去の研究から算出した (表 30)。なお、
低アルブミン血症、低ナトリウム血症、低カリウム血症については日本の適切な研究が見つからなかったため、Shiroiwa et al. (2021) [34] で報告されている Other の値を使用した [34]。

51

表 30

有害事象に伴う QOL 値の減少

変数名

値

測定国

測定した患者の詳細

使用した尺度

測定者数

設定の根拠

有害事象による QoL 値減少
選択基準: 16 歳以上の 334
貧血-0.079

日本

地域からランダムに選択されShiroiwa et al. (2021)
EQ-5D-5L

N=10,183[34] ”Anemia or blood
disease”

調査票に回答した者

Shiroiwa et al.
便秘-0.071(2021)[34]

貧血と同じ“Constipation”
SELECT BC 試 験 患 者
嘔吐-0.020日本(UMIN 臨 床 試 験 登 録 :C000000416) [40]発熱

Hagiwara et al. (2018)
EQ-5D-3L

N=405[35] “Vomiting Grade 2
vs 0”
Shiroiwa et al. (2021)-0.078[34] “Fever”
Shiroiwa et al. (2021)

肝機能異常

低アルブミン血症

低ナトリウム血症
低カリウム血症-0.038-0.080[34] “Liver or
貧血と同じ

gallbladder disease”
Shiroiwa et al. (2021)[34] “Other”-0.080Shiroiwa et al. (2021)[34] “Other”-0.080Shiroiwa et al. (2021)

[34] “Other”
Hagiwara et al. (2018)
脳浮腫-0.085

嘔吐と同じ[35] “Edema Grade 2
vs 0”

頭痛

-0.093

不眠症-0.165

胸水-0.121

Shiroiwa et al. (2021)[34] “Headache”
Shiroiwa et al. (2021)[34] “Sleeplessness”
貧血と同じ

Shiroiwa et al. (2021)[34] “Other respiratory
disease”
Shiroiwa et al. (2021)

肺水腫-0.121[34] “Other respiratory
disease”

EQ-5D-5L: EuroQol 5-dimension 5-level, QOL: 生活の質.

53

4.2.3 費用のパラメータの詳細
本分析で考慮した費用パラメータの詳細を以下に示した。
4.2.3.1 薬剤費用
クラゾセンタンは、クラゾセンタン 300 mg (12 mL) を生理食塩水 500 mL で希釈し、10 mg/
時 (17 mL/時) の用量で、脳動脈瘤によるくも膜下出血発症後 (指標日) から累積最大 15 日間投与する。1 バイアルには、総容量 6 ml 中に 150 mg のクラゾセンタンが含まれており、濃度は 25 mg/mL (2.5%重量/容量) である。感染を避けるため、臨床診療では 24 時間ごとに希釈液を交換し、廃棄物を廃棄する。したがって 15 日間投与したと仮定すると、患者一人あたり
最大 30 バイアルのクラゾセンタンが得られる。クラゾセンタン及び生理食塩水の費用については
表 22 に示した。薬価は 2022 年 12 月現在で適用されている薬価を使用した [36]。
4.2.3.2 レセプトデータ解析によるレスキュー治療、入院及びフォローアップ治療の費用の推定
レスキュー治療、入院及びフォローアップ治療の費用については、実臨床での薬剤投与量や診療行為を反映することを目的として、メディカル・データ・ビジョン株式会社が管理するレセプトデータ
ベース (以下、「MDV データ」とする) の後ろ向きコホート研究により算出した。使用した MDV データのソースは、診断群分類 (DPC) の様式 1 ファイルの情報、レセプトデータ (医科入院レセ
プト・DPC レセプト・医科入院外レセプト)、及び検査結果データに大別される [41]。項目としては、匿名化された入院及び外来患者の患者背景データ (年齢、性別、身長、体重)、傷病名 (診察日、入院及び退院日、傷病名の国際疾病分類第 10 版 (ICD-10) コード)、診療行為 (受診診療科、診療行為コード)、投薬 (薬剤名、用量、処方日数) 等が含まれている。
分析デザイン
本費用分析では、患者を特定した後、調査期間中は患者を縦断的に追跡し、期間中に生じた費用を算出した。対象患者を特定するための調査期間は、2016 年 1 月 1 日から 2020 年 12 月
31 日までとした。本分析の対象患者であるクリッピング術又はコイル塞栓術を受けた脳動脈瘤によるくも膜下出血患者は、後述の選択基準及び除外基準に沿って特定した。表 22 に掲載された費用のアウトカムを設定し、各アウトカムに対応した追跡期間 (初回入院から退院まで、退院後から初回入院から 3 カ月時点まで、4～6 カ月、7～12 カ月) ごとに費用集計を行った (図 7 及び図 8)。

図 7

研究デザイン: 0～3 カ月

SAH: くも膜下出血.

図 8

研究デザイン: 4～6 カ月と 7 カ月以降

指標日 (Index date) 及び追跡期間
調査期間中に、MDV データの様式 1 ファイル (FF1Data) の主傷病名、入院の契機となった傷
病名、医療資源を最も使用した傷病名 (順に icd10code1, icd10code2, icd10code 3) のいずれかが脳動脈瘤によるくも膜下出血の ICD-10 コード (I60 [くも膜下出血]) であり、かつ当該入院中にクリッピング術又はコイル塞栓術を受けた場合の入院日を組み入れ患者の指標日(index date) とした。なお、追跡期間は指標日から 1 年後までとした。
クリッピング術及びコイル塞栓術は、診療報酬点数表中の対応する診療行為によって定義された(表 31)。

表 31

レセプトデータ上のクリッピング術及びコイル塞栓術の定義

手術

クリッピング術

医科点数表の区分番号(K コード)

診療行為名称K175

脳動脈瘤被包術

K176

脳動脈瘤流入血管クリッピング（開頭して55

行うもの）

コイル塞栓術K177

脳動脈瘤頚部クリッピング

K178

脳血管内手術選択基準、除外基準
組み入れ基準として、以下の基準に該当する患者がコホートに組み入れられた。
•

研究期間中に、MDV データの様式 1 ファイル (FF1Data) の主傷病名、入院の契機となった傷病名、医療資源を最も使用した傷病名 (順に icd10code1, icd10code2,
icd10code 3) のいずれかに脳動脈瘤によるくも膜下出血の ICD-10 code である I60(くも膜下出血) で入院した患者•

上記の基準で入院した初回入院時にクリッピング術又はコイル塞栓術を受けた患者•

指標日において年齢が 20 歳以上の患者組み入れ基準に概要した患者のうち、以下の除外基準を 1 つ以上満たした患者は除外された。
•

研究期間中にがん (ICD-10： C00 – D48) の診断を持つ患者•

指標日となった入院の退院時に生存している場合、退院後、指標日から 1 年間追跡できな
い患者•

指標日となった入院の入院期間が 3 カ月間以上であった患者•

退院後 1 年以内にくも膜下出血による再入院があった患者•

指標日となった入院において、様式 1 データ の退院時 mRS スコアが「9」 (欠落) 又は該
当なし (N/A) と報告された患者

サブグループ
選択基準、除外基準によって特定された患者は DIND や新規 CI を発現した集団と、DIND や
新規 CI の発現がない集団に分けられた。また、全体集団及びサブグループのそれぞれに対して、初回入院時の様式 1 データから退院時 mRS スコアに基づいて mRS 分類別 (mRS 0, 1,
2, 3, 4, 5, 6) の費用を算出した。
DIND と CI の定義については以下に示す。DIND については適切な傷病名が ICD-10 code
等に存在しないことからレスキュー治療による定義を使用した。
•

DIND: レスキュー治療として、指標日から 4 日以降退院時までにファスジルもしくはオザグ
レルが投与された患者­

DIND に当てはまる ICD-10 コードが存在しないため、なお、DIND の有無を直接データベースから拾うことはできないが、レスキュー治療を拾うことは可能である。レスキュ
ー治療は VSP の結果として起こる DIND 等の症候を目安として行われる。引き金とな
る VSP は、くも膜下出血が起こってから 4～14 日の間に起こりやすいことから [42]、56本分析では 4 日目以降にレスキュー治療がなされている患者を DIND あり有りとみなした。
•

CI: DiseaseData テーブルの入院後発症傷病名に I63 (脳梗塞) の診断がついた患者

費用項目に応じた追跡期間
本費用分析で考慮された費用は、指標日からの経過期間に応じて定義された。入院期間は、入院日から退院日までと定義された。アウトカムに関する今後の説明の便宜のために、3 種類の追跡期間 (TW 1-TW 3) を定義した。
•

TW 1: 指標日から 3 カ月までの期間•

TW 2: 指標日から起算して 4～6 カ月の間の期間 (TW 2 期間は指標日からでないことに注意)•

TW 3: 指標日から起算して 7～12 カ月の間の期間 (TW 3 期間は指標日からでないこと
に注意)

アウトカム
表 32 に費用分析のアウトカム及び分析方法を示す。

表 32

各費用項目の定義

項目

分析方法

TW 1 のアウトカム
レスキュー治療費

DIND や新規 CI を発現した際に実施されるレスキュー治療の費用を集用計した。レスキュー治療については、JapicCTI-163368, JapicCTI163369 にて実施/投与された治療/薬剤を対象とした。レスキュー治療
は、脳動脈瘤によるくも膜下出血の初回入院中に実施されるものとした。
なお、本費用分析においては患者が入院前から実施している治療と脳動脈瘤によるくも膜下出血によって連続的に実施された DIND や新規
CI の治療とを区別することを目的として、初回入院の指標日から 4 日目
以降から退院時までに実施したレスキュー治療の費用を集計することとした。
各レスキュー治療の定義は表 33 参照。

初回入院治療費用

初回入院の指標日から退院までの費用を集計した。ただし、重複を避けるためレスキュー治療の費用は含まれないこととした。また、モデル構造の関係から 3 カ月を超える入院については、費用集計の対象外とした。

有害事象費用

初回入院中に発現した有害事象に関連する費用を集計した。ただし、重57

複を避けるため、レスキュー治療の費用は含まれないこととした。
0～3 カ月間のフォ

初回入院の退院後から 3 カ月までに発生した追跡期間中の費用を集計

ローアップ治療した。費用集計の対象は、対象集団の 50%以上の患者に共通で実施された薬剤及び診療行為の費用とした。

TW 2 のアウトカム
4～6 カ月間のフォ指標日から起算して 4 カ月目から 6 カ月目の間に発生した追跡期間中

ローアップ治療の費用を集計した。費用集計の対象は、対象集団の 50%以上の患者に対して共通して実施された薬剤及び診療行為の費用とした。

TW 3 のアウトカム
7 カ月以降のフォロ

指標日から起算して 7 カ月目～12 カ月目の間に発生した追跡期間中のーアップ治療費用を集計した。費用集計の対象は、対象集団の 50%以上の患者に対して共通して実施された薬剤及び診療行為の費用とした。

CI: 脳梗塞, DIND:遅発性虚血性神経障害, mRS: modified Rankin Scale.

初回入院の治療費用は TW 1 期間で集計される。費用は、指標日から 4 日目 (指標日 + 3 日後) から退院日までの入院費用、レスキュー治療の費用、入院中の有害事象費用、及び退院後
0～3 カ月間のフォローアップ期間中の費用で構成された。追跡期間中の費用は、TW 1 期間、TW 2 期間、TW 3 期間のいずれのフェーズの費用についても、先行研究を参考に、追跡期間中に全体集団の 50%以上の患者の間で共通して使用された薬剤治療及び診療行為を対象とした[43, 44]。
レスキュー治療の費用の集計については、指標日から起算して 4 日目から退院日までのレスキュ
ー治療に係る費用を収集した。対象のレスキュー治療及びその定義を表 33 に示す。DIND や
新規 CI を発現に関連するレスキュー治療と、DIND や新規 CI の発現に直接関係ない同様の治療を除外することを目的として、最初の 3 日間 (指標日＋2 日間) のレスキュー治療に係る費用
はレスキュー治療として計算に含まれないこととした。レスキュー治療のいずれかが最初の 3 日間に投与され、かつ当該のレスキュー治療が 4 日目以降にも実施されていた場合についても、その治療の費用をレスキュー治療費としては集計しなかった。
図 9 に、費用集計の対象となるレスキュー治療の例を示す。この例では、患者 A に処方されたファスジルはレスキュー治療として扱われない。一方、オザグレルはレスキュー治療として扱われ、オザグレルの費用はレスキュー治療費として集計される。患者 A はオザグレルがレスキュー治療として投与されていることから DIND が発現したとみなされる。しかし、患者 B のレスキュー治療費は 0 円であり、患者 B は DIND が発現したとみなされない。
また有害事象の費用については、本分析で対象とした有害事象に係る費用を集計した。表 34 に
費用分析で用いられた各有害事象の定義を示す。

58

表 33

本分析で用いたレスキュー治療の定義
定義

レスキュー治療
ファスジル

ATC コード: C04A2 で一般名に「ファスジル」が入っているもの

オザグレル

ATC コード: B01C9 で一般名に「オザグレル」が入っているもの

バルーン血管形成術

診療行為区分: K178-2

バルーン血管形成術 周辺費用

上記「バルーン血管形成術」が実施された同日に実施されたレセプト電算コードが 7 で始まるコード 例:“7xxxxxxx”。

ドブタミン

ATC コード: C01C2 で一般名に「ドブタミン」が入っているもの

ニカルジピン

ATC コード: C08A0 で一般名に「ニカルジピン」が入っているもの

ドパミン

ATC コード: C01C2 で一般名に「ドパミン」が入っているもの

ラクテック

ATC コード:K01A7, K01A9 で製品名に「ラクテック」が含まれるもの

サヴィオゾール

ATC コード: K02A1 で製品名に「サヴィオゾール」を含むもの

アルブミン

ATC コード: K03B1

照射赤血球

ATC コード: K03A0 で製品名に「照射赤血球」及び「leukocytes reduced」を含むこともの

新鮮凍結血漿

ATC コード: B02D6 で製品名に「新鮮凍結血漿 LR」を含むもの

ヘスパンダーATC コード: K02B0 で製品名に「ヘスパンダー」を含むもの

ヘタスターチATC コード: K02B0 で製品名に「ボルベン」もしくは「サリンヘス」を含むもの

ヒト血清アルブミン

ATC コード: K03B2, K03B3

生理食塩水

ATC コード: K01B1

低分子デキストラン糖

ATC コード: K02A1 で製品名が低分子デキストラン糖

低分子デキストラン L

ATC コード: K02A1 で製品名が低分子デキストラン L

ソルアセト F

ATC コード: K01A9 で製品名がソルアセト F

パパベリン

ATC コード: A03A0, C0401 で一般名がパパベリン

ATC: 解剖治療化学.

60

図 9

費用分析におけるレスキュー治療の集計 (例)Rescue therapy and DIND definition
Rescue therapy•
Index date

2nd date

Patient A

3rd date

Fasudil

4th date•

Fasudil•OzagrelPatient B

FasudilOzagrel•Fasudil•OzagrelFasudil cost is not included
in rescue therapy costbecause it has continued
since 2nd date.
Ozagrel cost is included in
rescue therapy cost.
Patient A is DIND due toOzagrel of rescue therapy
Fasudil and Ozagrel cost is
not included in rescue
therapy cost.
Patient B is not DIND
because he does not haverescue therapy

DIND: 遅発性虚血性神経障害.

表 34

費用分析における有害事象の定義

有害事象

定義

参考文献
Yamakawa et al. (2020)

貧血

ICD-10 コード: D62, D649[45], and added
associated codes

便秘

ICD-10 コード: K590

[46, 47]

嘔吐

ICD-10 コード: R11

[47]

発熱

ICD-10 コード: R50[48]

ICD-10 コード: R945,

Cheung et al. (2018)

肝機能異常

傷病名コード: 5738002, 5739014, [49], and added
8831536

associated codes

低アルブミン血症

傷病名コード: 2738008

低ナトリウム血症

ICD-10 コード: E871[50]

低カリウム血症

ICD-10 コード: E875

[51]

脳浮腫

ICD-10 コード: G936

[52]

頭痛

ICD-10 コード: R51

[46]

不眠症

ICD-10 コード: G470

[46]

胸水

ICD-10 コード: J90[53]

ICD-10 コード: J81

肺水腫

[42]

ICD: 国際疾病分類.

データ分析
データ構築と分析のプログラミングは、主に SAS、バージョン 9.4 を用いて実施した。
また、全ての分析は、選択基準と除外基準を適用した後、適格な患者の分析対象集団に対して実施した。
1. 記述的分析
選択基準及び除外基準を適用した後、適格患者を全体コホートとサブコホートに分けた。年齢、性別、指標日の年、追跡期間の長さ等の人口統計学的及び臨床的特徴を、全体コホートとサブコホートの両方で分析した。
•

初回入院時のレスキュー療法•

初回入院時のレスキュー療法なしの入院費•

TW 1 期間中のフォローアップ費用•

TW 2 期間中のフォローアップ費用•

TW 3 期間中のフォローアップ費用

単価は 2022 年の最近の費用価格 (2022 年 4 月) を用いた。2022 年の最近の費用価格が入手できない場合は、対応する診療日に応じて関連する補正係数 (表 35) を乗じて調整した。
レスキュー治療費用は、個別のレスキュー治療を受けた患者一人あたりの個別のレスキュー治療に関する平均値や中央値等の統計量を算出した。
表 35

医療費の補正率Year

Procedure

Drug

Medicalmaterials

All

April 2008-March 2010

1.068

0.915

0.995

0.968

April 2010-March 2012

1.049

0.927

0.996

0.966

April 2012-March 2014

1.033

0.939

0.997

0.966

April 2014-March 2016

1.025

0.944

0.998

0.965

April 2016-March 2018

1.019

0.956

0.999

0.974

April 2018-September 2019

1.013

0.972

1.000

0.985

October 2019-March 2020

1.008

0.977

1.000

0.986

April 2020- March 2022

1.003

0.987

1.000

0.991

April 2022- End

1.000

1.000

1.000

1.000
62

2. 回帰分析
入院中の有害事象の費用はガンマ分布 (log link) による一般化線形モデルにより推定された(式 1)。従属変数 qy は初回入院時のレスキュー治療費を含まない患者一人あたりの総費用である。独立変数 fAEi は有害事象の発現を指し、0 又は 1 の値を持つダミー変数である。切片 q0 は有害事象なしの患者の初回入院時のレスキュー治療費を含まない平均総費用を表す。qAEi の係
数は各有害事象の平均の増分費用を表す。
式 1: 𝑞𝑞𝑦𝑦 = 𝑞𝑞0 + 𝑞𝑞𝐴𝐴𝐴𝐴1 ∗ 𝑓𝑓𝐴𝐴𝐴𝐴1 + 𝑞𝑞𝐴𝐴𝐴𝐴2 ∗ 𝑓𝑓𝐴𝐴𝐴𝐴2 ∗ +𝑞𝑞𝐴𝐴𝐴𝐴3 ∗ 𝑓𝑓𝐴𝐴𝐴𝐴3 + ⋯ + 𝑞𝑞𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴 ∗ 𝑓𝑓𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴
•

•
•
•

𝑞𝑞𝑦𝑦 : 𝑡𝑡ℎ𝑒𝑒 𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎 𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡 𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐 𝑜𝑜𝑜𝑜 𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝

𝑓𝑓𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴 : 𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜 𝑜𝑜𝑜𝑜 𝐴𝐴𝐴𝐴, 𝑤𝑤ℎ𝑖𝑖𝑖𝑖ℎ 𝑖𝑖𝑖𝑖 𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒 𝑏𝑏𝑏𝑏 𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑𝑑 𝑣𝑣𝑣𝑣𝑣𝑣𝑣𝑣𝑣𝑣𝑣𝑣𝑣𝑣𝑣𝑣 𝑜𝑜𝑜𝑜 0 𝑜𝑜𝑜𝑜 1
𝑞𝑞0 : 𝑡𝑡ℎ𝑒𝑒 𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎 𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐 𝑜𝑜𝑜𝑜 𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝 𝑤𝑤𝑤𝑤𝑤𝑤ℎ𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜 𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎 𝐴𝐴𝐴𝐴

𝑞𝑞𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴 : 𝑡𝑡ℎ𝑒𝑒 𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖 𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎 𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐 𝑜𝑜𝑜𝑜 𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝 𝑤𝑤𝑤𝑤𝑤𝑤ℎ 𝐴𝐴𝐴𝐴算出された各有害事象の費用は Exp (切片の係数+AE の係数) - Exp (切片の係数) で計算されるため、計算上は負の値となる可能性がある。

費用分析結果以下、費用分析によって算出された結果について解説する (表 36 – 表 38)。
総レスキュー治療費用については、MDV データにおける費用分析によって算出した各レスキュー
治療の平均費用に対し、JapicCTI-163368, JapicCTI-163369 の統合解析集団における各レスキュー治療の使用割合をかけることによって加重平均し算出した (表 36)。なお、各レスキ
ュー治療の使用割合については、クラゾセンタン群と術後集中治療・管理群で大きな差が見られないことから同一の値を使用した (3.5 節参照)。
有害事象に費用については一般化線形モデルによって算出したが、負の値が出た有害事象については、有害事象による増分費用が少ないもしくは無いものとし、0 円として扱った。

63

表 36

レスキュー療法の費用 (費用分析結果)
JapicCTI-163368,

MDV データにおける各レス
薬剤 / 診療行為

JapicCTI-163369 の統合キュー治療の患者 1 人あた

解析集団における各レスキュりの平均費用ー治療の使用割合

ファスジル塩酸塩
オザグレルナトリウムバルーン血管形成術
バルーン血管形成術関連費用
ドブタミン
ニカルジピン
ドパミン
ラクテック
サヴィオゾール
アルブミン
照射赤血球
新鮮凍結血漿
ヘスパンダー
ヘタスターチ
ヒト血清アルブミン
生理食塩水
低分子デキストラン糖
低分子デキストラン L
ソルアセト F
パパベリン
総レスキュー治療費用
表 37

有害事象の費用 (費用分析結果)

変数名

値

貧血
便秘
嘔吐
発熱
肝機能異常
64

低アルブミン血症
低ナトリウム血症
低カリウム血症
脳浮腫
頭痛
不眠症
胸水
肺水腫
表 38

入院時及びフォローアップ時の費用

変数名

値

0～3 カ月初回入院時費用
mRS 0
mRS 1
mRS 2
mRS 3
mRS 4
mRS 5
mRS 6
0～3 カ月退院後フォローアップ治療費用
mRS 0
mRS 1
mRS 2
mRS 3
mRS 4
mRS 5
4～6 カ月退院後フォローアップ治療費用
mRS 0
mRS 1
mRS 2
mRS 3
mRS 4
mRS 5
7～12 カ月退院後フォローアップ治療費用
65

mRS 0
mRS 1
mRS 2
mRS 3
mRS 4
mRS 5
mRS: modified Rankin Scale.

665. 分析結果
5.1 基本分析(費用対効果評価専門組織で決定された分析枠組みによる分析)の結果･ 実施した分析☑ 費用効果分析 (増分費用効果比を算出する)□ 費用最小化分析 (効果は同等として費用を比較する)
5.1.1 基本分析の増分費用、増分効果、増分費用効果比
基本分析における結果の要約を表 39 に、各群における費用の内訳を表 40 に示す。
クラゾセンタン群及び術後集中治療・管理群の QALY はそれぞれ 11.89 と 10.34 と推計され、術後集中治療・管理に対する増分効果は 1.55 QALY であった。また、クラゾセンタン群及び術後集中治療・管理群の総費用はそれぞれ 10,056,331 円及び 8,118,812 円であり、費用の差は
1,937,519 円であった。したがって、術後集中治療・管理と比較したクラゾセンタンの ICER は1,250,546 円/QALY と推計された。
薬剤費は、クラゾセンタンの費用が標準治療に上乗せされたため、術後集中治療・管理と比較してクラゾセンタン群で高かった。レスキュー治療費用と有害事象費用については、同一の値を使用したため、同じ費用となった。急性期と慢性期の費用については、クラゾセンタン群で低かった。
これは、クラゾセンタンにより重症化が抑えられ、入院及びフォローアップ治療に係る費用が低く抑えられたことが理由として考えられる。
表 39

基本分析: 結果の要約

クラゾセンタ
ン
術後集中治
療・管理

効果

増分効果

(QALY)(QALY)

11.89
10.34

1.55

増分費用

ICER

(円)

(円/QALY)

10,056,331

1,937,519

1,250,546

8,118,812--

費用 (円)-

ICER: 増分費用効果比, QALY: 質調整生存年.

表 40

基本分析: 費用の内訳

費用の内訳
薬剤費

クラゾセンタン

術後集中治療・管理¥2,418,073¥0¥4,246,859¥4,462,279

0～3 カ月, 初回入
院費 用 + フ ォロー
アップ治療
67

レスキュー治療費用¥42,408¥42,408

有害事象費用¥307,923¥307,923¥3,041,069¥3,306,202¥10,056,331¥8,118,812

4～6 カ月 + 7 カ月
以降, フォローアップ
治療
費用合計

5.1.2 感度分析
感度分析として、分析ガイドラインに基づく一次元感度分析、確率感度分析を行った。
5.1.2.1 一次元感度分析
各パラメータの不確実性を把握することを目的として、一次元感度分析を行った。一次元感度分
析は、各パラメータについて設定された確率分布に基づく 95%信頼区間に従い、95%信頼区間が得られなかった年齢、性別、費用、QOL 値等のパラメータについては、平均推定値の 20%の変動を仮定して実施された (表 41 と別添表 2)。一次元感度分析の結果、ICER への影響が最も大きかった上位 10 パラメータをトルネードダイアグラムとして図 10 に示した。
ICER に最も影響を与えるパラメータは mRS 0-2 の健康状態における 7 カ月以降の QOL 値(988,952 – 1,729,190 円/QALY) であり、次いで術後集中治療・管理群の DIND や新規 CIの発現確率 (983,835 – 1,685,045 円/QALY)、クラゾセンタンの DIND や新規 CI の発現確率 (988,204 – 1,662,828 円/QALY) であった。

68

図 10

一次元感度分析: トルネードダイアグラム

aSAH: 脳動脈瘤くも膜下出血, CI: 脳梗塞, DIND: 遅発性神経脱落症状, mRS: modified Rankin Scale.

69

表 41

一次元感度分析: 各パラメータの範囲及び ICER への影響
パラメータの範囲

項目/パラメータ
7 カ月以降の QOL 値, mRS 0-2
術後集中治療・管理 DIND や新規 CI の発現
確率
クラゾセンタン DIND や新規 CI の発現確率
年齢
術後集中治療・管理 健康の確率
DIND や新規 CI の発現患者の初回入院費用
及びフォローアップ治療, 0～3 カ月
健康の患者の初回入院費用及びフォローアッ
プ治療
7 カ月以降の QOL 値, mRS 3-5
クラゾセンタン 死亡の確率
術後集中治療・管理 死亡の確率

下限

設定の根拠

上限

ICER の範囲 (円/QALY)
パラメータの下限 パラメータの上限値を適用した場合 値を適用した場合
1,729,190
988,952

0.623

0.935

±20%

26%

39%

95%信頼区間

1,685,045

983,835

10%
46
59%

19%
69
72%

988,204
1,152,253
1,081,195

1,662,828
1,564,594
1,429,398

4,229,908

6,344,862

95%信頼区間±20%
95%信頼区間±20%

1,375,558

1,125,535

3,267,592

4,901,388

1,158,386

1,358,639

0.278
0%
1%

0.417
3%
4%

1,193,212
1,334,137
1,729,190

1,388,158
1,146,482
988,952±20%±20%
95%信頼区間
95%信頼区間

CI: 脳梗塞, DIND: 遅発性神経脱落症状, mRS: modified Rankin Scale, QALY: 質調整生存年, QOL: 生活の質.

5.1.2.2 確率感度分析
1,000 回のモンテカルロ・シミュレーションによる確率感度分析を実施し、分析結果の不確実性を評価した。確率感度分析において仮定したパラメータの確率分布及びその標準誤差を別添表 2に示す。
確率感度分析の結果に基づく増分 QALY と増分費用の関係を費用効果平面上に示す (図 11)。
また、費用効果受容曲線を図 12 に示す。クラゾセンタンは ICER の閾値 500 万円/QALY の場
合には術後集中治療・管理と比較して費用対効果が高く、97.9%の確率で受容されるという結果
となった。

図 11

確率感度分析: 費用効果平面の散布図

QALY: 質調整生存年.

図 12

確率感度分析: 費用効果受容曲線

5.1.3 分析の妥当性の検討
本分析のモデル構造及び仮定は、2 人のフランスの臨床専門家によって妥当性が検証された。
本分析では、JapicCTI-163368, JapicCTI-163369 の統合集団を使用し、主要評価項目である M/M イベントを組み込んだモデルを作成した。介入のクラゾセンタンと比較対照技術である術後集中治療・管理間で統計的有意差がないパラメータ及び臨床試験以外からのパラメータについては同一の値を使用した。薬剤費以外の費用や QOL 値に関してもクラゾセンタンと術後集中治療・管理間で同一の値を使用している。
クラゾセンタンは日本で先行的に承認されており、費用対効果分析に関わる諸外国の先行的な事例は存在しないため、参考にできる分析結果が現時点では存在しない。本分析では分析結果の妥当性を確認することを目的として、JapicCTI-163368, JapicCTI-163369 の統合集団を使用し、副次的評価項目である動脈瘤性くも膜下出血後 6 週間以内の VSP に関連する DIND や
新規 CI の発現割合と動脈瘤性くも膜下出血後 3 カ月時点の mRS を組み込んだモデルを新たに作成した (5.3 節参照)。
新たなモデルに基づく分析結果においても、ICER は 500 万円/QALY で保たれており、クラゾセ
ンタンの費用対効果の妥当性が検証された。
5.1.4 分析結果の解釈
対象集団

脳動脈瘤によるくも膜下出血術後の患者
72

比較対照
ICER の基準値

術後集中治療・管理 (評価対象技術:クラゾセンタン + 術後集中治療・管理)☑ 通常の品目 □ 配慮が必要な品目□ 費用削減あるいは ☑ 500 万円以下 (750 万円以下)

ICER の所属する確率が最も高いと考える区間□ 500 万円超 (750 万円超)かつ 750 万円以下 (1,125 万円以下)□ 750 万円超 (1,125 万円超)かつ 1,000 万円以下 (1,500 万円
以下)□ 1,000 万円超 (1,500 万円超)
□ 効果が同等（あるいは劣り）、かつ費用が高い
基本分析の結果、クラゾセンタンの術後集中治療・管理に対する ICER は1,250,546 円/QALY であったため。一元感度分析及び確率感度分析

そのように判断した理 の結果でも一貫してクラゾセンタンの費用対効果の妥当性は保持されて由いるため。
主要評価項目に基づいた基本分析及び副次的評価項目に基づいたその他の分析においても 500 万円/QALY の ICER が確認されたため。

ICER: 増分費用効果比, QALY: 質調整生存年.

5.1.5 価格調整率の重み [該当する場合のみ]
該当なし
5.1.6 価格の引き上げ [該当する場合のみ]該当なし

5.2 公的介護費用や生産性損失を含めた分析 [該当する場合のみ]
該当なし

5.3 その他の分析 [該当する場合のみ]
その他の分析では基本分析の結果の妥当性を確かめることを目的として、JapicCTI-163368,
JapicCTI-163369 の統合集団を使用し、副次的評価項目である動脈瘤性くも膜下出血後 6 週間以内の VSP に関連する DIND や新規 CI の発現割合と動脈瘤性くも膜下出血後 3 カ月時点の mRS を組み込んだモデルを新たに作成した。副次的評価項目に関するクラゾセンタンの術後集中治療・管理に対する追加的有用性は 3.5 節及び 3.8 節で述べた通りである。
以下モデル構造及び基本分析から変更されたパラメータについて示す。
73

モデル構造モデル構造は、副次的評価項目である動脈瘤性くも膜下出血後 6 カ月間以内の VSP に関連する DIND や新規 CI の発現割合と、動脈瘤性くも膜下出血後 3 カ月時点の mRS を評価するた
めに、クラゾセンタン又は術後集中治療・管理が行われた患者は DIND や新規 CI が発現するとした (図 13)。モデル内では、DIND や新規 CI 発現の有無に応じて患者はそれぞれ個別に評価される。その後、動脈瘤性くも膜下出血後 3 カ月時点の mRS に応じて患者の健康状態を評
価し、4～6 カ月及び 7 カ月以降については基本分析と同様の分析方法に基づいて実施した。

図 13モデル構造 (その他の分析)(a)

急性期 (0～6 カ月間) における判断樹モデル*Standard of care は比較対照技術の術後集中治療・管理を指す。
CI: 脳梗塞, DIND:遅発性虚血性神経障害, mRS: modified Rankin Scale.

74

(b)

慢性期 (7 カ月目以降) におけるマルコフモデル

mRS: modified Rankin Scale.

基本分析から変更したパラメータ
基本分析から変更したパラメータは、0～3 カ月の急性期におけるクラゾセンタンの追加的有用性に関する 3.5 節で述べた副次的評価項目の有効性に関するパラメータである。また、4.2.3 項で述べたように、MDV データにて DIND や CI 発現の有無に応じてサブグループを設定し、入院費用及びフォローアップ治療について算出した。0～3 カ月の初回入院費用及びフォローアップ治療、4～6 カ月のフォローアップ治療について DIND や CI 発現の有無に応じて算出した費用パラメータを使用した。
有効性と費用に関して、基本分析から変更したパラメータを表 42 と表 43 に示す。
有効性に関する動脈瘤性くも膜下出血後 3 カ月時点の mRS については、DIND や新規 CI の有無に応じてサブグループ化した割合を使用した (表 42 及び表 44)。0～3 カ月の初回入院費用及びフォローアップ治療、4～6 カ月のフォローアップ治療の mRS 別の平均化する前の費用の算出結果は表 45 に示す。それ以外のパラメータは基本分析と同じ値を使用した。

表 42

有効性に関する基本分析から変更したパラメータ

変数名

値

設定の根拠

DIND や新規 CI の発現確率
クラゾセンタン15.7%

術後集中治療・管理

33.9%

3.5 節参照

0～3 カ月の健康状態 DIND や新規 CI 発現ありの場合
75

クラゾセンタン
mRS 0-2

66.7%

mRS 3-5

30.7%

mRS 6

2.7%

術後集中治療・管理
mRS 0-2

56.7%

mRS 3-5

39.2%

mRS 6

4.1%

3.5 節及び表 44 参照

0～3 カ月の健康状態 DIND や新規 CI 発現なしの場合
クラゾセンタンmRS 0-2

97.6%

mRS 3-5

2.4%

mRS 6

0.0%

術後集中治療・管理
mRS 0-2

94.5%

mRS 3-5

5.5%

mRS 6

0.0%

3.5 節及び表 44 参照

CI: 脳梗塞, DIND: 遅発性神経脱落症状, mRS: modified Rankin Scale.

表 43

費用に関する基本分析から変更したパラメータ

変数名

値

設定の根拠

DIND や新規 CI 発現ありの場合
0～3 カ月 初回入院時費用
mRS 0-2¥4,160,676

mRS 3-5¥5,173,531

mRS 6¥3,945,344

レセプトデータ集計 (4.2.3.2 項参照) 及び表 45 参照

0～3 カ月 退院後フォローアップ治療費用
mRS 0-2¥52,372

レセプトデータ集計 (4.2.3.2 項参mRS 3-5¥214,372

照) 及び表 45 参照

4～6 カ月フォローアップ治療費用 (単位: 3 カ月間)
mRS 0-2¥74,219

レセプトデータ集計 (4.2.3.2 項参mRS 3-5¥225,030

照) 及び表 45 参照

DIND や CI 発現なしの場合
mRS 0-2¥3,937,096

レセプトデータ集計 (4.2.3.2 項参
76mRS 3-5¥4,996,263

mRS 6¥3,349,326

照) 及び表 45 参照

0～3 カ月 退院後フォローアップ治療費用
mRS 0-2¥49,845

レセプトデータ集計 (4.2.3.2 項参mRS 3-5¥191,131照) 及び表 45 参照

4～6 カ月フォローアップ治療費用 (単位: 3 カ月間)
mRS 0-2¥79,993

レセプトデータ集計 (4.2.3.2 項参mRS 3-5¥199,950照) 及び表 45 参照

CI: 脳梗塞, DIND: 遅発性神経脱落症状, mRS: modified Rankin Scale.

表 44

動脈瘤性くも膜下出血後 3 カ月時点の mRS
クラゾセンタン

プラセボ

N=75

N=87

mRS 0 -2 (mild) (n, %)50 (66.7)

55 (56.7)

mRS 3 - 5 (severe) (n, %)23 (30.7)

38 (39.2)

2 (2.7)4 (4.1)

With DIND and/or new CI

mRS 6 (death) (n, %)Without DIND and/or new CI

N=124

N=109

121 (97.6)

103 (94.5)

mRS 3 - 5 (severe) (n, %)3 (2.4)6 (5.5)

mRS 6 (death) (n, %)0 (0.0)0 (0.0)mRS 0 -2 (mild) (n, %)CI: 脳梗塞, DIND: 遅発性神経脱落症状, mRS: modified Rankin Scale.

表 45

0～3 カ月の初回入院費用及びフォローアップ治療、4～6 カ月のフォローアップ治療の mRS 別の費用
変数名

値
DIND や新規 CI 発現あり

DIND や新規 CI 発現なし

0～3 カ月初回入院時費用
mRS 0¥3,936,696¥3,841,571

mRS 1¥4,072,129¥3,798,617

mRS 2¥4,473,205¥4,171,102mRS 3¥4,826,733¥4,624,714

mRS 4¥5,130,383¥4,967,838

mRS 5¥5,563,478¥5,396,238

mRS 6¥3,945,344¥3,349,326
77

0～3 カ月退院後フォローアップ治療費用
mRS 0¥54,494¥50,380

mRS 1¥45,658¥46,736mRS 2¥56,964¥52,418mRS 3¥134,627¥122,904mRS 4¥209,662¥221,835mRS 5¥298,827¥228,654mRS 0¥67,209¥80,457mRS 1¥65,064¥66,787

mRS 2¥90,383¥92,733mRS 3¥141,314¥99,970mRS 4¥178,960¥180,367mRS 5¥354,814¥319,513

4～6 カ月退院後フォローアップ治療費用

CI: 脳梗塞, DIND: 遅発性神経脱落症状, mRS: modified Rankin Scale.

分析結果
その他の分析における結果の要約を表 46 に、各群における費用の内訳を表 47 に示す。
クラゾセンタン群及び術後集中治療・管理群の QALY はそれぞれ 12.36 と 11.48 と推計され、術後集中治療・管理に対する増分効果は 0.88 QALY であった。また、クラゾセンタン群及び術後集中治療・管理群の総費用はそれぞれ 9,750,982 円及び 7,634,796 円であり、増分費用は2,116,186 円であった。したがって、術後集中治療・管理と比較したクラゾセンタンの ICER は2,406,718 円/QALY と推計され、基本分析と同様 ICER の閾値 500 万円/QALY を下回る結果であった。
各群における費用の内訳の結果についても基本分析と同じ傾向が見られた。

表 46

その他の分析: 結果の要約

クラゾセンタン術 後 集 中治 療 ・
管理

効果

増分効果

(QALY)(QALY)

12.36
11.48

0.88
-

増分費用

ICER

(円)

(円/QALY)

9,750,982

2,116,186

2,406,718

7,634,796--

費用 (円)

ICER: 増分費用効果比, QALY: 質調整生存年.

78

表 47

その他の分析: 費用の内訳

費用の内訳

クラゾセンタン

術後集中治療・管理¥2,418,073¥0¥4,102,368¥4,259,554

レスキュー治療費用¥42,408¥42,408

有害事象費用¥307,923¥307,923¥2,880,211¥3,024,912¥9,750,982¥7,634,796

薬剤費
0-3 カ月, 初回入院費用+ フォローアップ治療

4～6 カ月 + 7 カ月以降,
フォローアップ治療
費用合計

一元感度分析
その他の分析における一元感度分析の ICER に最も影響のある上位 10 位までのパラメータを示す (図 14 と表 48)。一元感度分析における各パラメータの設定は基本分析と同様にした(別添表 3)。
最も ICER に影響のあるパラメータにおいても 500 万円/QALY であり、基本分析同様、頑健性は保たれていた。
図 14

その他の分析 一次元感度分析: トルネードダイアグラム

aSAH: 脳動脈瘤くも膜下出血, CI: 脳梗塞, DIND: 遅発性神経脱落症状, mRS: modified Rankin
Scale.

79表 48

その他の分析 一次元感度分析: 各パラメータの範囲及び ICER への影響
パラメータの範囲

項目/パラメータ
7 カ月以降の QOL 値, mRS 0-2
術後集中治療・管理 DIND や新規 CI の発現なし群の mRS 3-5 の割合
術後集中治療・管理 DIND や新規 CI の発現確率
クラゾセンタン DIND や新規 CI の発現なし群のmRS 3-5 の割合
術後集中治療・管理 DIND や新規 CI の発現あり群の mRS 3-5 の割合
クラゾセンタン DIND や新規 CI の発現確率
術後集中治療・管理 DIND や新規 CI の発現あり群の mRS 0-2 の割合
年齢
術後集中治療・管理 DIND や新規 CI の発現あり群の mRS 6 の割合
クラゾセンタン DIND や新規 CI の発現なし群のmRS 3-5 の割合

下限

設定の根拠

上限

ICER の範囲 (円/QALY)
パラメータの下限 パラメータの上限値値を適用した場合を適用した場合
3,314,479
1,908,070
3,074,865
1,839,376

0.62

0.93

±20%

2%

10%

95%信頼区間

28%

40%

1%

6%

95%信頼区間
95%信頼区間

3,129,813
2,067,127

1,907,608
3,241,294

30%

49%

95%信頼区間

2,984,906

2,045,714

11%

21%

47%

66%

95%信頼区間
95%信頼区間

2,096,683
2,052,092

2,869,282
2,779,426

46

69

1%

9%

±20%
95%信頼区間

2,275,879
2,657,321

2,936,345
2,125,404

21%

41%

95%信頼区間

2,154,964

2,678,173

CI: 脳梗塞, DIND: 遅発性神経脱落症状, mRS: modified Rankin Scale, QALY: 質調整生存年, QOL: 生活の質.

確率感度分析
基本分析同様、1,000 回のモンテカルロ・シミュレーションによる確率感度分析を実施し、分析結果の不確実性を評価した。確率感度分析において仮定したパラメータの確率分布及びその標準誤差を別添表 3 に示す。
確率感度分析の結果に基づく増分 QALY と増分費用の関係を費用効果平面上に示す(図 15)。
また、費用効果受容曲線を図 16 に示す。基本分析同様、クラゾセンタンは ICER の閾値 500 万
円/QALY の場合には術後集中治療・管理と比較して費用対効果が高く、99.9%の確率で受容されるという結果となった。

図 15

その他の分析 確率感度分析: 費用効果平面の散布図

QALY: 質調整生存年.

図 16

その他の分析 確率感度分析: 費用効果受容曲線82

6. 再分析用のデータ
基本分析
使用したソフトウェア

バージョン

ファイル名

提出メディア20230105
Microsoft Excel

Office 365

CEM_Clazosentan_Japan

電子メール

basecase v1.0

その他の分析
使用したソフトウェア

バージョン

ファイル名

提出メディア20230105
Microsoft Excel

Office 365

CEM_Clazosentan_Japan

電子メール

exploratory v1.0

83

7. 実施体制
本分析については、以下の社外専門家に助言を得て実施した。（アルファベット及び 50 音順）

84

85

8. 参考文献
1. Macdonald RL, Kassell NF, Mayer S, Ruefenacht D, Schmiedek P, Weidauer
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occurring after subarachnoid hemorrhage (CONSCIOUS-1): randomized,
double-blind, placebo-controlled phase 2 dose-finding trial. Stroke.
2008;39(11):3015-21.
2. Macdonald RL, Higashida RT, Keller E, Mayer SA, Molyneux A, Raabe A, et
al. Clazosentan, an endothelin receptor antagonist, in patients withaneurysmal subarachnoid haemorrhage undergoing surgical clipping: arandomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial (CONSCIOUS-2).
Lancet Neurol. 2011;10(7):618-25.
3. Macdonald RL, Higashida RT, Keller E, Mayer SA, Molyneux A, Raabe A, etal. Randomized trial of clazosentan in patients with aneurysmal
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of clazosentan on cerebral vasospasm-related morbidity and all-cause
mortality after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: two randomized
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According to Region, Time Period, Blood Pressure, and Smoking Prevalencein the Population: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Neurol.
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脳卒中データバンク，（社）日本脳神経外科学会調査より─. 脳卒中の外科.
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分類別にみた性別死亡数・死亡率（人口 10 万対）.
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u30.pdf.
15. 脳卒中ガイドライン委員会 日. 脳卒中治療ガイドライン 2015[追補 2019 対応]: 協
和企画; 2019 2019/11/25. 366 p.
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evaluation: User guide for company evidence submission template 2022.
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between clipping and coiling on the incidence of cerebral vasospasm after
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Neurology. 2009;256(3):364-73.
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Complications after Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: A Systematic
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mortality after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: two randomized
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Taxanes versus S-1 as the first-line chemotherapy for metastatic breast
cancer (SELECT BC): an open-label, non-inferiority, randomised phase 3
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41. 中村 正. 1. MDV データの活用と品質管理. 薬剤疫学. 2016;21(1):23-5.
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Recognition Model to Assist Crucial Diagnosis in Elder Patients With
Dyspnea. Front Med (Lausanne). 2022;9:893208.
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PharmacoEconomics - Open. 2022;6(1):33-45.
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Trends of the Outcomes and Treatment Options for DisseminatedIntravascular Coagulation: A Nationwide Observational Study in Japan. Jma
j. 2020;3(4):313-20.
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analysis of health claims data. Neurodegener Dis Manag. 2018;8(2):97103.
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Revision Codes With Electronic Medical Records Among Patients With
Symptoms of Coronavirus Disease 2019. JAMA Netw Open.
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pathways of Japanese prostate cancer patients - A retrospective transition
analysis with administrative data. PLOS ONE. 2018;13(4):e0195789.
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population-based study. Endocrine. 2019;66(3):660-5.
9051. Fleet JL, Shariff SZ, Gandhi S, Weir MA, Jain AK, Garg AX. Validity of theInternational Classification of Diseases 10th revision code for
hyperkalaemia in elderly patients at presentation to an emergency
department and at hospital admission. BMJ Open. 2012;2(6).
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Health Resource Utilization, and Costs Associated with Cerebral Edema in
US Patients with Large Hemispheric Infarction. Pharmacoecon Open.
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Not Increase Readmission Rates in Early-Stage Gastric, Colon, and Lung
Cancer Surgical Cases in Japanese Acute Care Hospitals. PLoS One.
2016;11(11):e0166269.

91

別添
別添表 1

Search strategies

EMBASE AND MEDLINE (R)
Embase 1974 to 2022 May 03, Ovid MEDLINE(R) ALL 1946 to May 03, 2022#
1

Search term

Number of hits

exp subarachnoid hemorrhage/ or (subarachnoid adj2
(hemorrhage or haemorrhage)).ti,ab.

85,777

exp intracranial aneurysm/ or (aneurysm or aneurysmal
2or brain infarction or brain ischemia or cerebral

369,540

infarction or cerebral ischemia).ti,ab.
3

1 and 2

41,482

4

vasospasm.ti,ab.

28,6495

3 or 461,503exp

randomized

controlled

trial/

orrandomized

controlled trials as topic/ or non randomized controlled
trials as topic/ or exp Randomization/ or exp clinical
trial/ or clinical trial/ or double blind.ti,ab. or single
blind.ti,ab.

or

randomization/(cross-overororgroup/

controlcrossover).ti,ab.
or(clin$

or

adj3

trial$).ti,ab. or randomi?ed controlled trial$.mp. or non
randomi?edcontrolled

trial$.mp.

or

RCT.ti,ab.

or

nRCT.ti,ab. or ((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj3
(blind$6

or(random$

mask$)).mp.
adj2

placebo$.ti,ab.

or

allocat$).ti,ab.

or(singleoradj2

5,630,215

arm).ti,ab. or open label.ti,ab. or (phase adj3 (III or
"3")

adj3

(study((equivalenceoror

studiessuperiority

oror

trial*)).ti,ab.

or

non-inferiority

ornoninferiority) adj3 (study or studies or trial*)).mp. or
randomized controlled trial.pt. or clinical trial, phasei.pt. or clinical trial, phase ii.pt. or clinical trial, phaseiii.pt. or clinical trial, phase iv.pt. or controlled clinical
trial.pt. or multicenter study.pt. or (intervent* andstudy).ti,ab.

or((quasiexperimentalorquasi-

experimental') adj3 (study or studies or trial*)).ti,ab.
92

7

5 and 6

7,067

(Case reports or editorial or note or letter or commentor Books or Chapter or News or review or Conference

8

20,169,009

Abstract or Conference Paper or Conference Review).pt.
or exp case report/ or case report?.ti.
(Systematic or (meta and analy*) or ((indirect or

9642,598

mixed) and treatment comparison)).ti.

10

review.ti. not 9870,250

118 or 10

20,379,167

12

7 not 11

4,491

13

limit 12 to (English or Japanese)

4,226

14

remove duplicates from 13

2,901

COCHRANE CENTRAL REGISTER OF CONTROLLED TRIALS (CENTRAL)
Cochrane Central Register of Controlled Trials March 2022#

Search term

Number of hits

exp subarachnoid hemorrhage/ or (subarachnoid adj2

1

(hemorrhage or haemorrhage)).ti,ab.

2,034

exp intracranial aneurysm/ or (aneurysm or aneurysmal
2or brain infarction or brain ischemia or cerebral infarction

8,106

or cerebral ischemia).ti,ab.
3

1 and 2

1,284

Search strategies for clinical efficacy and safety – ICHUSHI (on 22nd April
2022)#

Search term

Numberof hits1

クモ膜下出血/TH

16,5012

クモ膜下出血/TA or くも膜下出血/TA

14,6733脳動脈瘤/TH or 動脈瘤/TH or 脳梗塞/TH or 脳虚血/TH or 脳虚血-一過性/TH

4

脳動脈瘤/TA or 動脈瘤/TA or 脳梗塞/TA or 脳虚血/TA5(#1 or #2) and (#3 or #4)6

動脈瘤性クモ膜下出血/TA or 動脈瘤性くも膜下出血/TA

203,172
142,848
9,367
121
93

7

#5 or #6

9,367

8

攣縮/TA or れん縮/TA or 脳血管攣縮/TA or 脳血管れん縮/TA

14,0059#7 or #8

21,82710(#9) and (CK=ヒト)

18,10411(#10) and ((FT=Y) AB=Y (PT=症例報告・事例除く) AND (PT=3,836

原著論文,会議録除く))
12(#11) and (RD=ランダム化比較試験,準ランダム化比較試験)

4194

別添表 2Modelparameters

Probability

基本分析における感度分析のパラメータ
Parameter

Value
57.8

Includedin OWSA
Yes

Includedin PSA
No

Lower
bound
46

Upper
bound
69

Mean age at
aSAH onset
Time horizonse

Distributi
onnotincludednotincludednotincludednotincludednotincludednotincludeddirichlet

alpha

beta

PSA

24

Yes

No

19

29

% Female

0.67

Yes

No

0.54

0.80

Targetpopulation
Cost discountrate
Utility
discount rate
Probability ofStandard ofcare - Death
Probability ofStandard ofcare -DIND
and/or CI
Probability ofStandard ofcare - Health
Probability ofClazosentan- DeathProbability ofClazosentan- DIND
and/or CI
Probability ofClazosentan

10,000

No

No

2%

Yes

No

0.00

0.04

2%

Yes

No

0.00

0.04

0.02

Yes

Yes

0.01

0.04

0.00368
6636

4

213

0.01

0.32

Yes

Yes

0.26

0.39

0.064516129

dirichlet

70

147

0.27

0.66

Yes

Yes

0.59

0.72

0.131797235

dirichlet

143

74

0.68

0.01

Yes

Yes

0.00

0.03

0.001923077

dirichlet

2

206

0.01

0.14

Yes

Yes

0.10

0.19

0.027884615

dirichlet

29

179

0.10

0.85

Yes

Yes

0.80

0.90

0.170192308

dirichlet

177

31

0.85

0.134
3000

- HealthAdverseeventsincidence(SoC)

Incidence of
SoC Anaemia
Incidence of
SoC
Constipation
Incidence of
SoC
Vomitting
Incidence of
SoC Pyrexia
Incidence of
SoC Hepaticfunction
abnormal
Incidence of
SoC
Hypolbumina
emia
Incidence of
SoC
Hyponatraem
ia
Incidence of
SoC
Hypokalemia
Incidence of
SoC BrainoedemaIncidence of
SoC
Headache
Incidence of
SoC

0.13

Yes

Yes

0.10

0.16

0.0259

beta

57

383

0.10

0.38

Yes

Yes

0.34

0.43

0.07636

beta

168

272

0.37

0.05

Yes

Yes

0.04

0.08

0.0109

beta

24

416

0.06

0.21

Yes

Yes

0.17

0.25

0.04228

beta

93

347

0.24

0.07

Yes

Yes

0.05

0.10

0.0141

beta

31

409

0.07

0.15

Yes

Yes

0.12

0.18

0.03

beta

66

374

0.14

0.24

Yes

Yes

0.20

0.28

0.04864

beta

107

333

0.23

0.14

Yes

Yes

0.11

0.18

0.02864

beta

63

377

0.17

0.04

Yes

Yes

0.03

0.06

0.00864

beta

19

421

0.04

0.15

Yes

Yes

0.12

0.18

0.02954

beta

65

375

0.11

0.13

Yes

Yes

0.10

0.16

0.025

beta

55

385

0.15

96

Insomnia

Adverseeventsincidence(clazosentan)Incidence of
SoC Pleural
effusion
Incidence of
SoC
PulmonaryoedemaIncidence ofClazosentan
Anaemia
Incidence ofClazosentan
Constipation
Incidence ofClazosentan
Vomitting
Incidence ofClazosentan
Pyrexia
Incidence ofClazosentan
Hepaticfunction
abnormal
Incidence ofClazosentan
Hypolbumina
emia
Incidence ofClazosentan
Hyponatraem
ia

0.10

Yes

Yes

0.07

0.13

0.02

beta

44

396

0.10

0.08

Yes

Yes

0.06

0.11

0.01636

beta

36

404

0.06

0.13

Yes

Yes

0.10

0.16

0.0259

beta

57

383

0.13

0.38

Yes

Yes

0.34

0.43

0.07636

beta

168

272

0.39

0.05

Yes

Yes

0.04

0.08

0.0109

beta

24

416

0.05

0.21

Yes

Yes

0.17

0.25

0.04228

beta

93

347

0.22

0.07

Yes

Yes

0.05

0.10

0.0141

beta

31

409

0.07

0.15

Yes

Yes

0.12

0.18

0.03

beta

66

374

0.15

0.24

Yes

Yes

0.20

0.28

0.04864

beta

107

333

0.23

97

Drug
costs

Inpatient

Incidence ofClazosentan
Hypokalemia
Incidence ofClazosentan
Brain
oedemaIncidence ofClazosentan
Headache
Incidence ofClazosentan
Insomnia
Incidence ofClazosentan
Pleuraleffusion
Incidence ofClazosentan
PulmonaryoedemaClazosentan
drug cost
SoC drugcosts
Rescuemedicationforclazosentan
Rescuemedication
for standardof careCost_mRS 6

0.14

Yes

Yes

0.11

0.18

0.02864

beta

63

377

0.16

0.04

Yes

Yes

0.03

0.06

0.00864

beta

19

421

0.05

0.15

Yes

Yes

0.12

0.18

0.02954

beta

65

375

0.14

0.13

Yes

Yes

0.10

0.16

0.025

beta

55

385

0.12

0.10

Yes

Yes

0.07

0.13

0.02

beta

44

396

0.10

0.08

Yes

Yes

0.06

0.11

0.01636

beta

36

404

0.09

2,418,07
3
0

No

No

normalNo

2,901,68
8
0483,615

No

1,934,458
00normal2,122,84
8
042,408Yes

Yes

33,92650,889

8,482

normal

39,60842,408Yes

Yes

33,92650,889

8,482

normal

39,4403,528,90

Yes

Yes

2,823,12

4,234,68

705,780

normal

3,697,32

98

costs andfollowup, 0-3
monthsCosts
posthospitalis
ation, 46 months

Longterm
costs(after 6
months)(initial
hospitalizatio
n and followup, 0-3
months)
Cost_mRS 35 (initial
hospitalizatio
n and followup, 0-3
months)
Cost_mRS 02 (initial
hospitalizatio
n and followup, 0-3
months)
Cost_mRS 6(follow-up,
4-6 months)
Cost_mRS 35 (follow-up,
4-6 months)
Cost_mRS 02 (follow-up,
4-6 months)
Cost_mRS 6(follow-up,>6 months)
Cost_mRS 35 (follow-up,>6 months)
Cost_mRS 02 (follow-up,>6 months)

2

1

2

7

5,287,38
5

Yes

Yes

4,229,90
8

6,344,86
2

1,057,47
7

normal4,821,98
0

4,084,49
0

Yes

Yes

3,267,59
2

4,901,38
8

816,898

normal4,190,87
3

0

Yes

Yes

0

0

0

normal0212,348

Yes

Yes

169,878

254,81742,470normal219,067

77,645

Yes

Yes

62,116

93,174

15,529normal

72,150

0

Yes

Yes

0

0

0

normal0372,695

Yes

Yes

298,156

447,234

74,539normal136,413160,258

Yes

Yes

128,206

192,309

32,052

normal

98,36899

Adverse
eventscosts Standardof careAdverseCost of SoC
Anaemia
Cost of SoC
Constipation
Cost of SoC
Vomitting
Cost of SoC
Pyrexia
Cost of SoC
Hepaticfunction
abnormalCost of SoC
Hypolbumina
emia
Cost of SoC
Hyponatraemia
Cost of SoC
Hypokalemia
Cost of SoC
Brain
oedemaCost of SoC
Headache
Cost of SoC
Insomnia
Cost of SoC
Pleuraleffusion
Cost of SoC
PulmonaryoedemaCost of511,519

Yes

Yes

409,215

613,823

102,304

normal627,291

2,191

Yes

Yes

1,753

2,629

438

normal

1,984

0

Yes

Yes

0

0

0

normal

0

0

Yes

Yes

0

0

0

normal0374,622

Yes

Yes

299,697449,546

74,924normal306,123

492,103

Yes

Yes

393,682

590,523

98,421

normal249,707

120,985

Yes

Yes

96,788145,182

24,197

normal108,920

0

Yes

Yes

0

0

0

normal0355,859

Yes

Yes

284,687

427,031

71,172

normal402,659

0

Yes

Yes

0

0

0

normal

0

0

Yes

Yes

0

0

0

normal0547,718

Yes

Yes

438,174

657,262

109,544

normal525,100

501,831

Yes

Yes

401,464

602,197

100,366

normal

449,506

511,519

Yes

Yes

409,215

613,823

102,304

normal521,635100

events
costs Clazosent
anClazosentan
Anaemia
Cost of
Clazosentan
Constipation
Cost of
Clazosentan
Vomitting
Cost of
Clazosentan
Pyrexia
Cost of
Clazosentan
Hepaticfunction
abnormalCost of
Clazosentan
Hypolbumina
emia
Cost of
Clazosentan
Hyponatraemia
Cost of
Clazosentan
Hypokalemia
Cost of
Clazosentan
Brain
oedemaCost of
Clazosentan
Headache

2,191

Yes

Yes

1,753

2,629

438

normal

2,705

0

Yes

Yes

0

0

0

normal

0

0

Yes

Yes

0

0

0

normal0374,622

Yes

Yes

299,697449,546

74,924normal322,868

492,103

Yes

Yes

393,682

590,523

98,421

normal

412,452

120,985

Yes

Yes

96,788145,182

24,197

normal125,721

0

Yes

Yes

0

0

0

normal0355,859

Yes

Yes

284,687

427,031

71,172

normal435,231

0

Yes

Yes

0

0

0

normal0101

Relative
healthstateutilities(<=6months)Relative
healthstateutilities(>6months)Adverseeventsdisutility

Cost of
Clazosentan
Insomnia
Cost of
Clazosentan
Pleuraleffusion
Cost of
Clazosentan
PulmonaryoedemaUtility <= 6months, mRS
6
Utility <= 6months, mRS
3-5
Utility <= 6months, mRS
0-2
Utility > 6months, mRS
6
Utility > 6months, mRS
3-5
Utility > 6months, mRS
0-2
Disutility ofAnaemia
Disutility ofConstipation
Disutility of

0

Yes

Yes

0

0

0

normal0547,718

Yes

Yes

438,174

657,262

109,544

normal582,497

501,831

Yes

Yes

401,464

602,197

100,366

normal356,565

0.000

Yes

No

0.000

0.000

0.000

beta

0.00

0.00

0.000

0.348

Yes

Yes

0.278

0.417

0.070

beta

15.96

29.95

-0.320

0.779

Yes

Yes

0.623

0.935

0.156

beta

4.75

1.35

0.896

0.000

Yes

No

0.000

0.000

0.000

beta

0.00

0.00

0.000

0.348

Yes

Yes

0.278

0.417

0.070

beta

34.04

-131.95

0.348

0.779

Yes

Yes

0.623

0.935

0.156

beta

4.75

1.35

0.849

-0.079Yes

Yes-0.095-0.063-0.016

beta

22.95

267.51-0.089-0.071

Yes

Yes-0.085-0.057-0.014

beta

23.15

302.96-0.077-0.170Yes

Yes-0.204-0.136-0.034

beta

20.58

100.48-0.122102

Vomitting

SMRs

Disutility of
Pyrexia
Disutility of
Hepaticfunction
abnormal
Disutility of
Hypolbumina
emia
Disutility of
Hyponatraemia
Disutility of
Hypokalemia
Disutility ofBrainoedemaDisutility of
Headache
Disutility of
Insomnia
Disutility ofPleuraleffusion
Disutility of
PulmonaryoedemaSMRs mRS
3-5
SMRs mRS
0-2-0.078Yes

Yes-0.094-0.062-0.016

beta

22.97

271.54-0.054-0.067

Yes

Yes-0.080-0.054-0.013

beta

23.26

323.88-0.070-0.080Yes

Yes-0.096-0.064-0.016

beta

22.92

263.58-0.087-0.080Yes

Yes-0.096-0.064-0.016

beta

22.92

263.58-0.052-0.080Yes

Yes-0.096-0.064-0.016

beta

22.92

263.58-0.085-0.084

Yes

Yes-0.101-0.067-0.017

beta

22.82

248.80-0.094-0.093

Yes

Yes-0.112-0.074-0.019

beta

22.58

220.24-0.112-0.165

Yes

Yes-0.198-0.132-0.033

beta

20.71

104.81-0.195-0.121

Yes

Yes-0.145-0.097-0.024

beta

21.85

158.76-0.123-0.121

Yes

Yes-0.145-0.097-0.024

beta

21.85

158.76-0.115

4.01

Yes

Yes

3.21

4.82

0.80

normal

4.97

1.35

Yes

Yes

1.08

1.62

0.27

normal0.96

103別添表 3Modelparameters

Probability

その他の分析における感度分析のパラメータ
Parameter

Value
57.8

Includedin OWSA
Yes

Includedin PSA
No

Lower
bound
46

Upper
bound
69

Mean age at
aSAH onset
Time horizon

24

Yes

No

19

29

% Female

0.67

Yes

No

0.54

0.80

Targetpopulation
Cost discountrate
Utility discountrateStandard of care
- probability of
DIND/CI
Clazonsentan probability of
DIND/CI
Standard of carewithout DIND/CI- probability ofmRS 6Standard of carewithout DIND/CI- probability ofmRS 3-5
Standard of carewithout DIND/CI- probability of
mRS 0-2
Standard of carewith DIND/CI probability ofmRS 6

10,000

No

No

2%

Yes

No

0

0.04

2%

Yes

No

0

0.04

0.34

Yes

Yes

0.28

0.40

0.16

Yes

Yes

0.11

0.00

Yes

Yes

0.06

Yes

0.94

0.04

SE

alpha

beta

PSA

0.07

Distribut
ion
notincludednotincludednotincludednotincludednotincludednotincludeddirichlet

74

144

0.33

0.21

0.03

dirichlet

33

177

0.17

0.00

0.00

0.00

dirichlet

0

109

0.00

Yes

0.02

0.10

0.01

dirichlet

6

103

0.05

Yes

Yes

0.90

0.98

0.19

dirichlet

103

6

0.96

Yes

Yes

0.01

0.09

0.01

dirichlet

4

93

0.02

0.13

104

Adverse
eventsincidence (SoC)Standard of carewith DIND/CI probability ofmRS 3-5
Standard of carewith DIND/CI probability of
mRS 0-2
Clazosentan
without DIND/CI- probability ofmRS 6
Clazosentan
without DIND/CI- probability ofmRS 3-5
Clazosentan
without DIND/CI- probability of
mRS 0-2
Clazosentan
with DIND/CI probability ofmRS 6
Clazosentan
with DIND/CI probability ofmRS 3-5
Clazosentan
with DIND/CI probability of
mRS 0-2
Incidence of
SoC Anaemia
Incidence of
SoC
Constipation

0.39

Yes

Yes

0.30

0.49

0.08

dirichlet

38

59

0.30

0.57

Yes

Yes

0.47

0.66

0.11

dirichlet

55

42

0.57

0.00

Yes

Yes

0.00

0.00

0.00

dirichlet

0

124

0.00

0.02

Yes

Yes

0.01

0.06

0.00

dirichlet

3

121

0.01

0.98

Yes

Yes

0.94

0.99

0.20

dirichlet

121

3

0.96

0.03

Yes

Yes

0.00

0.07

0.01

dirichlet

2

73

0.01

0.31

Yes

Yes

0.21

0.41

0.06

dirichlet

23

52

0.43

0.67

Yes

Yes

0.56

0.77

0.13

dirichlet

50

25

0.74

0.13

Yes

Yes

0.10

0.16

0.03

beta

57

383

0.12

0.38

Yes

Yes

0.34

0.43

0.08

beta

168

272

0.39

105

Adverse
eventsincidence(clazose
ntan)

Incidence of
SoC Vomitting
Incidence of
SoC Pyrexia
Incidence of
SoC Hepaticfunction
abnormal
Incidence of
SoC
HypolbuminaemiaIncidence of
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Hyponatraemia
Incidence of
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Hypokalemia
Incidence of
SoC BrainoedemaIncidence of
SoC Headache
Incidence of
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Incidence of
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effusion
Incidence of
SoC Pulmonary
oedemaIncidence ofClazosentan
Anaemia
Incidence ofClazosentan
Constipation

0.05

Yes

Yes

0.04

0.08

0.01

beta

24

416

0.04

0.21

Yes

Yes

0.17

0.25

0.04

beta

93

347

0.20

0.07

Yes

Yes

0.05

0.10

0.01

beta

31

409

0.07

0.15

Yes

Yes

0.12

0.18

0.03

beta

66

374

0.15

0.24

Yes

Yes

0.20

0.28

0.05

beta

107

333

0.26

0.14

Yes

Yes

0.11

0.18

0.03

beta

63

377

0.12

0.04

Yes

Yes

0.03

0.06

0.01

beta

19

421

0.04

0.15

Yes

Yes

0.12

0.18

0.03

beta

65

375

0.17

0.13

Yes

Yes

0.10

0.16

0.03

beta

55

385

0.11

0.10

Yes

Yes

0.07

0.13

0.02

beta

44

396

0.09

0.08

Yes

Yes

0.06

0.11

0.02

beta

36

404

0.08

0.13

Yes

Yes

0.10

0.16

0.03

beta

57

383

0.13

0.38

Yes

Yes

0.34

0.43

0.08

beta

168

272

0.39

106

Drug
costs

Incidence ofClazosentan
Vomitting
Incidence ofClazosentan
Pyrexia
Incidence ofClazosentan
Hepatic function
abnormal
Incidence ofClazosentan
HypolbuminaemiaIncidence ofClazosentan
Hyponatraemia
Incidence ofClazosentan
Hypokalemia
Incidence ofClazosentan
Brain oedema
Incidence ofClazosentan
HeadacheIIncidence ofClazosentan
nsomnia
Incidence ofClazosentan
Pleural effusion
Incidence ofClazosentan
PulmonaryoedemaClazosentan
drug cost

0.05

Yes

Yes

0.04

0.08

0.01

beta

24

416

0.05

0.21

Yes

Yes

0.17

0.25

0.04

beta

93

347

0.21

0.07

Yes

Yes

0.05

0.10

0.01

beta

31

409

0.07

0.15

Yes

Yes

0.12

0.18

0.03

beta

66

374

0.13

0.24

Yes

Yes

0.20

0.28

0.05

beta

107

333

0.23

0.14

Yes

Yes

0.11

0.18

0.03

beta

63

377

0.15

0.04

Yes

Yes

0.03

0.06

0.01

beta

19

421

0.03

0.15

Yes

Yes

0.12

0.18

0.03

beta

65

375

0.15

0.13

Yes

Yes

0.10

0.16

0.03

beta

55

385

0.12

0.10

Yes

Yes

0.07

0.13

0.02

beta

44

396

0.10

0.08

Yes

Yes

0.06

0.11

0.02

beta

36

404

0.09

2,418,073NoNo

1,470,2
06

3,365,940

483,615

normal

1,893,516

107

Inpatient costsandfollowup with
DIND
and/or
CI, 0-3monthsInpatient costsandfollowup
without
DIND
and/or
CI, 0-3months

SoC drug costs

0

No

No

0

0

0

normal0

Rescuemedication forclazosentan
Rescuemedication forstandard of care
Cost_with
DIND/CI - mRS
6 (initial
hospitalizationand follow-up,
0-3 months)
Cost_with
DIND/CI - mRS
3-5 (initial
hospitalizationand follow-up,
0-3 months)
Cost_with
DIND/CI - mRS
0-2 (initial
hospitalizationand follow-up,
0-3 months)
Cost_without
DIND/CI - mRS
6 (initial
hospitalizationand follow-up,
0-3 months)
Cost_without
DIND/CI - mRS
3-5 (initial
hospitalizationand follow-up,
0-3 months)

42,408Yes

Yes

33,92650,889

8,482

normal

39,35842,408Yes

Yes

33,92650,889

8,482

normal

40,225

3,945,3
44

Yes

Yes

3,156,2
75

4,734,4
12

789,069

normal

3,466,918

5,387,9
03

Yes

Yes

4,310,3
22

6,465,4
84

1,077,581

normal6,193,636

4,213,0
49

Yes

Yes

3,370,439

5,055,6
58

842,610normal

4,062,2
70

3,349,3
26

Yes

Yes

2,679,461

4,019,1
92

669,865

normal

3,361,003

5,187,3
94

Yes

Yes

4,149,915

6,224,873

1,037,479

normal

5,612,969

108

Costsposthospitali
sationwith
DIND
and/orCI, 4-6monthsCosts
posthospitali
sationwithout
DIND
and/orCI, 4-6monthsLongterm
costs(after 6
months)

Cost_without
DIND/CI - mRS
0-2 (initial
hospitalizationand follow-up,
0-3 months)
Cost_with
DIND/CI - mRS
6 (follow-up, 46 months)
Cost_with
DIND/CI - mRS
3-5 (follow-up,
4-6 months)
Cost_with
DIND/CI - mRS
0-2 (follow-up,
4-6 months)
Cost_without
DIND/CI - mRS
6 (follow-up, 46 months)
Cost_without
DIND/CI - mRS
3-5 (follow-up,
4-6 months)
Cost_without
DIND/CI - mRS
0-2 (follow-up,
4-6 months)
Cost_mRS 6(follow-up, >6
months)
Cost_mRS 3-5(follow-up, >6
months)
Cost_mRS 0-2(follow-up, >6

3,986,9
41

Yes

Yes

3,189,5
53

4,784,3
30

797,388

normal3,909,3
97

0

Yes

Yes

0

0

0

normal0225,030

Yes

Yes

180,024

270,035

45,006

normal188,220

74,219Yes

Yes

59,37589,063

14,844normal

71,372

0

Yes

Yes

0

0

0

normal0199,950

Yes

Yes

159,960

239,940

39,990normal205,640

79,993

Yes

Yes

63,994

95,991

15,999normal

72,252

0

Yes

Yes

0

0

0

normal0372,695

Yes

Yes

298,156

447,234

74,539normal426,882

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Yes

Yes

128,206

192,309

32,052

normal204,778109

months)
Adverseeventscosts Standar
d of
care

Adverseeventscosts Clazose
ntan

Cost of SoC
Anaemia
Cost of SoC
Constipation
Cost of SoC
Vomitting
Cost of SoC
Pyrexia
Cost of SoC
Hepatic function
abnormalCost of SoC
HypolbuminaemiaCost of SoC
Hyponatraemia
Cost of SoC
Hypokalemia
Cost of SoC
Brain oedema
Cost of SoC
Headache
Cost of SoC
Insomnia
Cost of SoC
Pleural effusion
Cost of SoC
PulmonaryoedemaCost of
Clazosentan
Anaemia
Cost of
Clazosentan
Constipation

511,519

Yes

Yes

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613,823

102,304

normal

629,057

2,191

Yes

Yes

1,753

2,629

438

normal

2,216

0

Yes

Yes

0

0

0

normal

0

0

Yes

Yes

0

0

0

normal0374,622

Yes

Yes

299,697449,546

74,924normal

385,576

492,103

Yes

Yes

393,682

590,523

98,421

normal646,408

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Yes

Yes

96,788145,182

24,197

normal

140,055

0

Yes

Yes

0

0

0

normal0355,859

Yes

Yes

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normal390,691

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Yes

Yes

0

0

0

normal

0

0

Yes

Yes

0

0

0

normal0547,718

Yes

Yes

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109,544

normal

410,231501,831

Yes

Yes

401,464

602,197

100,366

normal495,230

511,519

Yes

Yes

409,215

613,823

102,304

normal

557,461

2,191

Yes

Yes

1,753

2,629

438

normal

1,974

110

Relative
healthCost of
Clazosentan
Vomitting
Cost of
Clazosentan
Pyrexia
Cost of
Clazosentan
Hepatic function
abnormalCost of
Clazosentan
HypolbuminaemiaCost of
Clazosentan
Hyponatraemia
Cost of
Clazosentan
Hypokalemia
Cost of
Clazosentan
Brain oedema
Cost of
Clazosentan
Headache
Cost of
Clazosentan
Insomnia
Cost of
Clazosentan
Pleural effusion
Cost of
Clazosentan
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0

Yes

Yes

0

0

0

normal

0

0

Yes

Yes

0

0

0

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Yes

Yes

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Yes

Yes

393,682

590,523

98,421

normal

373,027

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Yes

Yes

96,788145,182

24,197

normal

60,580

0

Yes

Yes

0

0

0

normal0355,859

Yes

Yes

284,687

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normal404,494

0

Yes

Yes

0

0

0

normal

0

0

Yes

Yes

0

0

0

normal0547,718

Yes

Yes

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657,262

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normal346,048

501,831

Yes

Yes

401,464

602,197

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normal

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Yes

Yes

0.000

0.000

0.000

beta

0.000

0.000

0.000

111

stateutilities
with
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healthstateutilities
without
DIND/CI (<6months)Relative
healthstateutilities(>6months)Adverseeventsdisutilitywith DIND/CI
Utility <= 6months, mRS 35 with DIND/CI
Utility <= 6months, mRS 02 with DIND/CI
Utility <= 6months, mRS 6
without DIND/CI
Utility <= 6months, mRS 35 without
DIND/CI
Utility <= 6months, mRS 02 without
DIND/CI
Utility > 6months, mRS 6
Utility > 6months, mRS 35
Utility > 6months, mRS 02
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Disutility ofConstipation
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Vomitting
Disutility of
Pyrexia
Disutility of
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abnormal

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Yes

Yes

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Yes

Yes

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beta

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1.346

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0.000

Yes

Yes

0.000

0.000

0.000

beta

0.000

0.000

0.000

0.348

Yes

Yes

0.278

0.417

0.070

beta

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0.779

Yes

Yes

0.623

0.935

0.156

beta

4.746

1.346

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0.000

Yes

Yes

0.000

0.000

0.000

beta

0.000

0.000

0.000

0.348

Yes

Yes

0.278

0.417

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beta

15.96129.947-0.278

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Yes

Yes

0.623

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beta

4.746

1.346

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-0.079Yes

Yes-0.095-0.063-0.016beta

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Yes

Yes-0.085-0.057-0.014beta

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Yes-0.204-0.136-0.034beta

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Yes-0.094-0.062-0.016beta

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Yes

Yes-0.080-0.054-0.013beta

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SMRs

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HypolbuminaemiaDisutility of
Hyponatraemia
Disutility of
Hypokalemia
Disutility ofBrain oedema
Disutility of
Headache
Disutility of
Insomnia
Disutility ofPleural effusion
Disutility of
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Yes-0.096-0.064-0.016beta

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Yes-0.096-0.064-0.016beta

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Yes

Yes-0.101-0.067-0.017beta

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Yes

Yes-0.112-0.074-0.019beta

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Yes

Yes-0.198-0.132-0.033beta

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Yes

Yes-0.145-0.097-0.024beta

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Yes

Yes-0.145-0.097-0.024beta

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4.01

Yes

Yes

3.21

4.82

0.80

normal3.20

mRS 0-2

1.35

Yes

Yes

1.08

1.62

0.27

normal1.31

113