【バルベナジン（ジスバル）】に関する公的分析の結果[第 1 版 2023 年 8 月 10 日]

1

【目次】

[略語表] ..................................................................................................4
0. 分析枠組み...........................................................................................5
1. 諸外国の医療技術評価機関における評価結果 ..................................................6
1.1

評価結果の概要 .............................................................................6

1.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー ..........8
2. 追加的有用性の評価 ................................................................................9
2.1 公的分析におけるシステマティックレビュー ...................................................92.1.1 公的分析が設定したリサーチクエスチョン ..............................................92.1.2 実施の流れ ................................................................................92.1.3 臨床研究の組み入れ基準や除外基準 ................................................ 10
2.1.4 使用したデータベース .................................................................. 10
2.1.5 使用した検索式 ......................................................................... 11
2.1.6 検索結果................................................................................. 15
2.1.7 臨床試験の概要 ........................................................................ 16
2.2 製造販売業者によるシステマティックレビューと公的分析におけるレビュー結果の概要 25【製造販売業者の提出資料(システマティックレビュー)に対するレビュー結果】 .................. 26
2.3 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果の概要 ...... 27
2.3.1 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果 ........ 27
2.3.2 公的分析が実施したメタアナリシス .................................................... 29
2.4 追加的有用性の有無に関する評価 ......................................................... 31【製造販売業者の提出資料(追加的有用性)に対するレビュー結果】 ............................. 32
3. 費用対効果の評価 ................................................................................ 33
3.1 製造販売業者による費用対効果評価と公的分析におけるレビュー結果の概要 ........ 33
3.1.1 経過観察と比較した費用効果分析の概要 ............................................ 33
3.1.2 経過観察と比較した費用効果分析に対する見解 .................................... 38
3.1.2.1 TD の治療奏効率の設定について ............................................... 38
3.1.2.2 TD による死亡のハザード比 ..................................................... 38
3.1.2.3 TD による減少 QOL 値 ........................................................... 382

3.2 レビュー結果による再分析の必要な箇所の有無 ........................................... 40
3.3 実施が必要な再分析の概要 ................................................................. 41
3.3.1 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(主要な[結果への影響が大きい]もの).................................................................................................... 41
3.3.2 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(3.3.1 以外のもの) .................. 41
3.4 主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析の内容 ..................... 42
3.4.1 TD の治療奏効率について ............................................................. 42【具体的な再分析の内容】............................................................................. 42
3.5 3.4 以外に検討が必要な点における再分析の内容 ....................................... 43
4. 分析結果 ........................................................................................... 44
4.1 再分析における基本分析の結果 ............................................................ 44
4.1.1 再分析における基本分析の増分効果、増分費用、増分費用効果比 ............... 44
4.1.2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移 .................... 45
4.1.3 再分析には反映していないが、定性的に増分費用効果比に影響を与えうる要因. 45
4.2 再分析における感度分析の結果 ............................................................ 46
4.3 再分析におけるシナリオ分析の結果 ........................................................ 47
4.4 分析結果の解釈............................................................................... 48
4.5 価格調整率の重み ............................................................................ 48
5. 参考文献 ........................................................................................... 493

[略語表]
略語

正式表記

ASMR

Amelioration du Service Médical Rendu

AIMS

Abnormal Involuntary Movement Scale

CADTH

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

CGI-TD

Clinical Global Impression-Tardive Dyskinesia-Improvement

HAS

Haute Autorité de Santé

ICER

Incremental cost-effectiveness ratio

IQWiG

Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im
Gesundheitswesen

MMRM

Mixed model with repeated measures

NICE

National Institute for Health and Care Excellence

PBAC

Pharmaceutical Benefits Advisory Committee

QALY

Quality-adjusted life year

RCT

Randomized controlled trial

RR

Risk ratio

SMC

Scottish Medicines Agency

SMR

Service Médical Rendu

TD

Tardive dyskinesia

TEAE

Treatment-emergent adverse event40. 分析枠組み
対象品目は「バルベナジン(ジスバルカプセル 40mg)」で、製造販売業者名は田辺三菱製薬株
式会社である。本品は遅発性ジスキネジアを対象とした治療薬であり、2022 年 5 月 18 日の中央社会保険医療協議会総会において費用対効果評価の対象品目に選定された。製造販売業者
による市場規模予測販売金額(ピーク時)は 62 億円で、費用対効果評価の区分は H2(市場規模が 50 億円以上)に該当する。分析枠組みは 2022 年 8 月 26 日の費用対効果評価専門組織を経て、表 0-1 の通り設定された。
表 0-1 評価対象技術に関する分析枠組みの概要
分析対象集団 (複数

遅発性ジスキネジアの症状を有する患者のうち、原因薬剤の中止や減量

可)による症状の改善が困難である者「統合失調症薬物治療ガイドライン 2022」では、遅発性ジスキネジアへの対処として、原因薬剤を減量、重篤な場合は一旦中止することと記載され分析対象集団を選定した理由ており、原因薬剤の減量や中止が可能な場合には減量や中止を行うと考えられる。このことは、臨床専門家への意見聴取によっても支持された。したがって、分析対象集団は、遅発性ジスキネジアの症状を有する患者のう
ち、原因薬剤の中止や減量による遅発性ジスキネジアの症状の改善が困難な患者であると考えられる。

比較対照技術名
比較対照技術を選定した理由「公的医療の立場」以
外の分析の有無

経過観察
原因薬剤の中止や減量による症状の改善が困難である遅発性ジスキネジ
ア患者に対する治療選択肢は限られるため、比較対照技術は「経過観察」とすることが適当であると考えられる。
有(その詳細:)無効果指標として QALY以外を使用する場合、(該当せず)

その指標と理由
その他(該当せず)

5

1. 諸外国の医療技術評価機関における評価結果
1.1 評価結果の概要
製造販売業者はイギリス、フランス、ドイツ、カナダおよびオーストラリアにおけるバルベナジンの評価は実施されていないと報告した。公的分析はこれらの医療技術評価機関におけるバルベ
ナジンの評価結果についての調査を行い、公的分析期間においても上記の諸外国機関における評価が実施されていないことを確認した(表 1-1-1 および表 1-1-2) (2023 年 7 月 24 日時点)。

6

表 1-1-1 主要国における評価の一覧
国名

機関名

評価結果
製造販売業者

公的分析

NICE

該当なし

左記に同じ

SMC

該当なし

左記に同じ

フランス

HAS

該当なし

左記に同じ

ドイツ

IQWiG

該当なし

左記に同じ

カナダ

CADTH

該当なし

左記に同じ

オーストラリア

PBAC

該当なし

左記に同じ

イギリス

表 1-1-2 各国における費用対効果評価実施の有無
国名

機関名

評価結果の有無
製造販売業者

公的分析

NICE

該当なし

左記に同じ

SMC

該当なし

左記に同じ

フランス

HAS

該当なし

左記に同じ

ドイツ

IQWiG

該当なし

左記に同じ

カナダ

CADTH

該当なし

左記に同じ

オーストラリア

PBAC

該当なし

左記に同じ

イギリス

7

1.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー
諸外国の医療技術評価機関における分析対象技術の評価についてのレビューの結果、公的分
析と製造販売業者の報告内容に相違はなかった。

8

2. 追加的有用性の評価
2.1 公的分析におけるシステマティックレビュー
2.1.1 公的分析が設定したリサーチクエスチョン
公的分析はバルベナジンの追加的有用性を検討するために、表 2-1-1 に示すリサーチクエス
チョンに基づく RCT のシステマティックレビューを実施した。
対象集団は遅発性ジスキネジアとし、介入はバルベナジン、比較対照は経過観察(プラセボ等)と設定した。アウトカムは異常不随意運動評価尺度(AIMS)合計スコア、AIMS 合計スコア(中央評価)がベースラインから 50%以上改善した被験者の割合および CGI-TD スコアとした。検索期
間は 2023 年 3 月 30 日までの全期間とした。
表 2-1-1 公的分析によるシステマティックレビューのリサーチクエスチョン
項目

内容

対象集団

遅発性ジスキネジア

介入

バルベナジン

比較対照

経過観察(プラセボ等)
・AIMS 合計スコア

アウトカム

・AIMS 合計スコア(中央評価)がベースラインから 50%以上改善した被験者の割合
・CGI-TD スコア

研究デザイン

RCT

文献検索期間2023 年 3 月 30 日までの全期間

2.1.2 実施の流れ
バルベナジンの追加的有用性の評価にあたり、公的分析の文献検索担当者がリサーチクエス
チョンに基づいて検索式を構築し、所定のデータベースを用いた検索を実施した。検索は論文のアブストラクトに基づくスクリーニングと、それに続く追加的有用性評価のための文献および RCTを特定する作業からなり、2 名の独立したレビュアーにより盲検下で実施された。文献の採否は事前に設定した適格基準(表 2-1-3)に従って判定した。文献の採否において生じたレビュアー間の判定結果の不一致等は、両者の協議により解消された。

9

2.1.3 臨床研究の組み入れ基準や除外基準
システマティックレビューの主な適格基準を表 2-1-3 に示す。
表 2-1-3 適格基準
組み入れ基準除外基準

対象集団

遅発性ジスキネジア

小児(18 歳未満)が含まれる研究

介入/比較対照・バルベナジン
・プラセボ
・経過観察

外科治療(ボツリヌス毒素注射を含む)

・BSC
アウトカム

・AIMS 合計スコア
・AIMS 合計スコア(中央評価)がベース
ラインから 50%以上改善した被験者の-割合
・CGI-TD スコア
研究デザイン

・単群試験
RCT

・観察研究
・システマティックレビュー
・メタアナリシス

文献の種類

・学会抄録
原著論文

・症例報告
・総説

言語

日本語または英語-

検索期間

検索実施日まで-

2.1.4 使用したデータベース
対象研究の収集には、下記のデータベースを使用した。
•

MEDLINE(PubMed)•

Embase•Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)•

医中誌 web102.1.5 使用した検索式
公的分析が実施したシステマティックレビューにおいて、各データベースの検索で使用した検索式を表 2-1-5-1 から表 2-1-5-4 に示す。
表 2-1-5-1 PubMed に対して用いた検索式
検索日：2023 年 3 月 30 日
通番

検索式

結果数

1

"dyskinesia, drug induced"[MeSH Terms]

7,373

2

"Tardive Dyskinesia"

4,487

3

"tardive dyskinesia"[MeSH Terms]

4#1 or #2 or #3

5

Valbenazine

127

6"valbenazine"[Supplementary Concept]

75

7

NBI-98854

127

8

MT-51990

9#5 or #6 or #7 or #8

10"randomized controlled trial"[Publication Type]

588,18311"controlled clinical trial"[Publication Type]678,47012

randomized[Title/Abstract]

646,704

13

placebo[Title/Abstract]242,532

14

randomly[Title/Abstract]402,955

15

trial[Title]

279,28816

clinical trials as topic[MeSH Terms]

380,366

17(animals[MeSH Terms]) NOT (humans[MeSH Terms])

18
19(#10 or #11 or #12 or #13 or #14 or #15 or #16) not#17#4 and #9 and #18

332
8,887

127

5,093,285
1,478,5293611

表 2-1-5-2 Embase に対して用いた検索式
検索日：2023 年 3 月 30 日
通番

検索式

1

'dyskinesia, drug induced'/exp

44,6092'tardive dyskinesia'

10,285

3'tardive dyskinesia'/exp

8,977

4

#1 or #2 or #3

53,0385'valbenazine'353

6'valbenazine'/dd

337

7'nbi 98854'

478'mt 5199'0

9#5 or #6 or #7 or #8

10
11'randomized controlled trial (topic)' AND 'randomized
controlled trial topic'/de'randomized controlled trial (topic)' AND 'controlled
study'/de

結果数

357
248,659
36,311

12

randomized:ti,ab

931,439

13'placebo':ti,ab

357,17514'randomly':ti,ab

536,38615'trial':ti392,292

16'clinical trial (topic)'/exp

423,75417#10 or #11 or #12 or #13 or #14 or #15 or #16

18#4 and # 9 and #17

115

19

#18 and ([article]/lim OR [article in press]/lim)

28

1,941,98312

表 2-1-5-3 CENTRAL に対して用いた検索式
検索日：2023 年 3 月 30 日
通番
1

検索式
MeSH descriptor: [Dyskinesia, Drug-Induced] explode all
trees

結果数
543

2

Tardive Dyskinesia

919

3

MeSH descriptor: [Tardive Dyskinesia] explode all trees

42

4#1 or #2 or #3

5

Valbenazine75

6

NBI-98854

29

7MT-51992

8#5 or #6 or #7

89

9#3 and #8

22

10

MeSH descriptor: [Randomized Controlled Trial] explodeall trees

1207

113

11

("randomized-controlled trial"):pt

012("randomized-controlled trials"):pt

013(controlled clinical trial):pt

0

14

MeSH descriptor: [Random Allocation] explode all trees

15(randomized):ti,ab,kw

16(placebo):ti,ab,kw

350,79217(randomly):ti,ab,kw

298,17018(trial):ti

389,30919

MeSH descriptor: [Clinical Trials as Topic] explode all
trees

20

#10 or #11 or #12 or #13 or #15 or #16 or #17 or #18

21#4 and #8 and #20

23,3601,059,721

82,272
1,316,421
71

13

表 2-1-5-4 医中誌 web に対して用いた検索式
検索日：2023 年 3 月 30 日
通番

検索式

結果数

1

ジスキネジア-遅発性/TH

1252

遅発性ジスキネジア/AL

440

3(ジスキネジア-薬物性/TH or ジスキネジア-薬物誘発性/AL)

1,346

4

#1 or #2 or #3

1,535

5

Valbenazine/TH

18

6

バルベナジン/AL

5

7

NBI-98854/AL

08

MT-5199/AL

0

9#5 or #6 or #7 or #8

18

10(ランダム化比較試験/TH or ランダム化比較試験/AL)

11

比較臨床試験/AL

12(ランダム割付け/TH or ランダム化/AL)

69,66413

ランダム化/TA

6,855

14

無作為化/TA

9,198

15

プラセボ/TA

6,340

16

臨床試験/TA

31,08217(臨床試験/TH or 臨床試験/AL)

151,88818#10 or #11 or #12 or #13 or #14 or #15 or #16 or #17

156,955

19#4 and #9 and #18

68,986624

4

14

2.1.6 検索結果
システマティックレビューの結果は図 2-1-6 の通り要約された。

Identification

データベースから特定した文献
139[MEDLINE 36、Embase 28、Cochrane 71、医中誌 4]↓
重複を除外した文献数
Screening104→

除外された文献数96↓
選抜された文献数8除外された文献数→

アウトカム不適 3
重複 1↓
Included採用された文献数
4(臨床試験として 3 試験)

図 2-1-6 フローチャート
公的分析のシステマティックレビューの結果、バルベナジンと経過観察を比較した RCT として 4報の文献(臨床試験として 3 試験)を特定した(1) (2) (3) (4)。公的分析のシステマティックレビ
ューで特定された J-KINECT 試験、KINECT3 試験および KINECT2 試験の 4 報の文献の書誌情報を下記に示した。
＜公的分析が特定した 4 報の文献＞
1.

Horiguchi J, Watanabe K, Kondo K, Iwatake A, Sakamoto H, Susuta Y, et al.
Efficacy and safety of valbenazine in Japanese patients with tardive15

dyskinesia: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled
study (J-KINECT). Psychiatry Clin Neurosci. 2022;76(11):560-9.
2.

Robert A Hauser, Stewart A Factor, Stephen R Marder, Mary Ann Knesevich,Paul M Ramirez, Roland Jimenez, Joshua Burke, Grace S Liang, Christopher
F O'Brien. KINECT 3: A Phase 3 Randomized, Double-Blind, PlaceboControlled

Trial

of

Valbenazine

for

Tardive

Dyskinesia.

AmJ

Psychiatry. 2017 May 1;174(5):476-84.
3.

Correll CU, Cutler AJ, Kane JM, McEvoy JP, Liang GS, O'Brien CF.
Characterizing treatment effects of valbenazine for tardive dyskinesia:
Additional results from the KINECT 3 study. Journal of Clinical Psychiatry.
2019;80(1).

4.

O'Brien CF, Jimenez R, Hauser RA, Factor SA, Burke J, Mandri D, et al. NBI98854, a selective monoamine transport inhibitor for the treatment oftardive dyskinesia: A randomized, double-blind, placebo-controlled study.
Mov Disord. 2015;30(12):1681-7.

2.1.7 臨床試験の概要
公的分析のシステマティックレビューで特定された臨床試験(J-KINECT 試験、KINECT3 試験
および KINECT2 試験)の概要を表 2-1-7-1 から表 2-1-7-3 に示した。

16

表 2-1-7-1 臨床試験の概要(J-KINECT 試験)
試験名

J-KINECT
Horiguchi J, Watanabe K, Kondo K, Iwatake A,
Sakamoto H, Susuta Y, et al. Efficacy and safety of

書誌情報

valbenazine

inJapanesepatientswithtardive

dyskinesia: A multicenter, randomized, double-blind,placebo-controlled study (J-KINECT). Psychiatry Clin
Neurosci. 2022;76(11):560-9. (1)

臨床試験登録情報

NCT03176771 / MT-5199-J02

試験を実施した場所

日本(100 施設)

試験の登録期間2017 年 6 月 21 日〜2020 年 9 月 29 日

対象集団

遅発性ジスキネジア•

同意取得時の年齢が 20 歳以上 85 歳以下の男女(成人・高齢者)•

同意取得時の 3 ヶ月以上前に精神疾患の診断と統計マニ
ュアル(DSM-V)第 5 版に基づき統合失調症、統合失調感
情障害、双極性障害、抑うつ障害と診断された患者

適格基準

•

同意取得前に異常不随意運動評価尺度(AIMS)の項目 8
による評価で中等度から重度の TD(DSM-5 コード：
333.85)と診断された患者•

スクリーニング期間開始前に少なくとも 30 日間(ベンゾジア
ゼピン系は 14 日間)で、主傷病である精神疾患の維持治療を受けて安定している患者•

BMI が 17.0 以下、または 35.0 よりも大きい患者•

活動性で臨床的に重大かつ不安定な脳血管疾患、肝疾患、腎疾患、内分泌疾患、心血管疾患、消化器疾患、呼吸器疾

主な除外基準患、または代謝性疾患などを有する患者•

DSM-5 診断基準で神経認知障害の診断を受けた患者•

他の顕著な運動障害(ジストニア、アカシジア、パーキンソニ
ズムなど)が併存している患者

介入方法の詳細

最初の6週間 (プラセボ比較期間) では、患者はプラセボ群、バ
ルベナジン投与群 (40mgまたは80mg)の3群のいずれかに割17

り付けられ、それぞれを1日1回経口投与された。
その後の42週の継続投与期間においては、初回割り付けでプラ
セボ群に割り付けられた被験者はバルベナジン40mg群又はバルベナジン80mg群のいずれかに1:1の割合で割付けられ、初回割付でバルベナジン群に割り付けられた被験者は初回割り付
け時と同用量での投与が継続された。
比較対照の詳細

プラセボを 1 日 1 回経口投与(6 週間)

試験デザイン

第II/III相、無作為化、プラセボ対照並行群間試験

盲検化法

二重盲検

主要評価項目

ベースラインからの AIMS 合計スコア変化量(投与開始後 6 週)•投与開始 6 週時点の AIMS 合計スコアがベースラインから50%以上改善した被験者の割合

主な副次的評価項目•

遅発性ジスキネジアの全般的な印象(CGI-TD)改善度

投与開始 6 週時点の AIMS スコア変化量(最小二乗平均値)
バルベナジン 40mg 投与群(N=83)：-2.3(95%CI -3.0, 1.7)
バルベナジン 80mg 投与群(N=82)：-3.7(95%CI -4.4, 3.0)
プラセボ群(N=84)：-0.1(95%CI -0.8, 0.5)
バルベナジン 40mg 投与群とプラセボ群の差(最小二乗平均値)：-2.2 (95%CI -3.0, -1.3, p < 0.001, MMRM)
バルベナジン 80mg 投与群とプラセボ群の差(最小二乗平均値)：-3.6 (95%CI -4.5, -2.6, p < 0.001, MMRM)
有効性投与開始 6 週時点の AIMS 合計スコアがベースラインから50%以上改善した被験者の割合
バルベナジン 40mg 投与群(N=67)：23.9%
バルベナジン 80mg 投与群(N=53)：47.2%
プラセボ群(N=78)：10.3%(対プラセボ p=0.027(40mg), p<0.001(80mg))
投与 6 週時点における CGI-TD スコア
バルベナジン 40mg 投与群(N=70)： 3.0 (95%CI 2.8,
3.3)
バルベナジン 80mg 投与群(N=60)： 2.8 (95%CI 2.5,
3.0)

18

プラセボ群(N=80)： 3.4 (95%CI 3.2, 3.6)
バルベナジン 40mg 投与群とプラセボ群の差：-0.4 (95%CI 0.7, -0.1) (p = 0.021)
バルベナジン 80mg 投与群とプラセボ群の差：-0.6 (95%CI 1.0, -0.3) (p < 0.001)
重篤な関連 TEAE
バルベナジン 40mg 投与群(N=85)：0
バルベナジン 80mg 投与群(N=84)：0
プラセボ群(N=84)：0
プラセボ比較期間における TEAE の発生全数(%)
安全性

バルベナジン 40mg 投与群(N=85)：54(63.5)
バルベナジン 80mg 投与群(N=84)：67(79.8)
プラセボ群(N=84)：37(44.0)
プラセボ比較期間における関連 TEAE の発生数(%)
バルベナジン 40mg 投与群(N=85)：28(32.9)
バルベナジン 80mg 投与群(N=84)：46(54.8)
プラセボ群(N=84)：11(13.1)

19

表 2-1-7-2 臨床試験の概要(KINECT3 試験)
試験名

KINECT3•

Hauser RA, Factor SA, Marder SR, Knesevich MA,
Ramirez PM, Jimenez R, et al. KINECT 3: A Phase
3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled
Trial of Valbenazine for Tardive Dyskinesia. Am J

書誌情報

Psychiatry. 2017;174(5):476-84. (2)•Correll CU, Cutler AJ, Kane JM, McEvoy JP, Liang
GS, O'Brien CF. Characterizing treatment effectsof valbenazine for tardive dyskinesia: Additional
results from the KINECT 3 study. Journal of
Clinical Psychiatry. 2019;80(1). (3)臨床試験登録情報

NCT02274558 / NBI-98854-1304

試験を実施した場所

アメリカ、カナダ、プエルトリコ

試験の登録期間2014 年 10 月〜2015 年 9 月

対象集団

遅発性ジスキネジア•

精神状態が安定している18〜85歳•

スクリーニングの3カ月以上前から以下を満たす患者
DSM-IVに従って、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害の診断を受けた



適格基準

DSM診断基準によりドパミン受容体遮断薬による遅発性ジスキネジアの診断を受けた•

外部評価員によるスクリーニングビデオでの定性的評価によって中程度または重度の遅発性ジスキネジアと判定された•

簡易精神症状評価尺度(BPRS)総得点 50 以上•

Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS)の合 計 ス コ ア が 70 以 上 、 ま た は Calgary Depression

主な除外基準Scale for Schizophrenia の合計スコアが 10 以上•

Young Mania Rating Scale(YMRS)の合計スコアが 10以上または、Montgomery-Åsberg Depression Rating

20

Scale (MADRS)(気分障害を有する患者)の合計スコアが13 よりも高い
最初の6週間 (プラセボ比較期間) では、患者はプラセボ群、バ
ルベナジン投与群 (40mgまたは80mg)の3群のいずれかに割り付けられ、それぞれを1日1回経口投与された。
介入方法の詳細その後の 42 週の継続投与期間においては、初回割り付けでプラセボ群に割り付けられた被験者はバルベナジン 40mg 群又はバルベナジン 80mg 群のいずれかに 1:1 の割合で割付けられ、初回割り付けでバルベナジン群に割り付けられた被験者は初回割り付け時と同用量での投与が継続された。

比較対照の詳細

プラセボを 1 日 1 回経口投与(6 週間)

試験デザイン

第 III 相、無作為化、プラセボ対照並行群間試験

盲検化法

二重盲検

主要評価項目

ベースラインからの AIMS 変化量(投与開始 6 週時点)•

主な副次的評価項目

投与開始 6 週時点の AIMS 合計スコアがベースラインから50%以上改善した被験者の割合•

遅発性ジスキネジアの全般的な印象改善度(CGI-TD)スコア

投与開始後 6 週時点の AIMS スコア変化量
バルベナジン 40mg 投与群(N=70)：-1.9 (SE 0.4)
バルベナジン 80mg 投与群(N=79)：-3.2 (SE 0.4)
プラセボ群(N=76)：-0.1 (SE 0.4)
(対プラセボ p<0.01(40mg), p<0.001(80mg))
投与開始後 6 週時点において AIMS 合計スコアがベースライン
から 50%以上改善した患者の割合
有効性

バルベナジン 40mg 投与群： 23.8%
バルベナジン 80mg 投与群： 40.0%
プラセボ群： 8.7%
(対プラセボ p=0.02(40mg), p<0.001(80mg))
投与 6 週時点における CGI-TD スコア
バルベナジン 40mg 投与群： 2.9
バルベナジン 80mg 投与群： 2.9
プラセボ群： 3.2(対プラセボ p=0.074(40mg), p=0.056(80mg))21

重大な副作用 発現数(%)
バルベナジン 40mg 投与群：4(5.6)
バルベナジン 80mg 投与群：6(7.6)
安全性

プラセボ群：3(3.9)
死亡 発現数(%)
バルベナジン 40mg 投与群：0(0.0)
バルベナジン 80mg 投与群：1(1.3)
プラセボ群：0(0.0)

日本人集団における有効性

該当なし

日本人集団における安全性

該当なし

22

表 2-1-7-3 臨床試験の概要(KINECT2 試験)
試験名

KINECT2
O'Brien CF, Jimenez R, Hauser RA, Factor SA, Burke
J, Mandri D, et al. NBI-98854, a selective monoamine

書誌情報

transport inhibitor for the treatment of tardive
dyskinesia: A randomized, double-blind, placebocontrolled study. Mov Disord. 2015;30(12):1681-7.
(4)臨床試験登録情報

NCT01733121

試験を実施した場所

アメリカ、プエルトリコ

試験の登録期間2012 年 12 月〜2013 年 12 月

対象集団

遅発性ジスキネジア•

18 歳～85 歳(成人、高齢者)•

スクリーニング前の少なくとも 3 か月以内に、以下のいずれかの臨床診断を受けている
a) 統合失調症または統合失調感情障害b) 気分障害c) 胃腸障害適格基準•

DSM-IV に基づいて、中央評価により中等度から重度の遅発性ジスキネジアの臨床診断を受けている•研究開始前の少なくとも 30 日間ドパミン拮抗薬を含む併用薬を安定した用量で服用しており、試験期間中も原疾患は安定した状態であることが見込まれる•

テトラベナジンおよびベンゾジアゼピン、アマンタジン、抗コリン薬を随時使用している•
主な除外基準スクリーニング前 1 ヵ月(30 日)以内に臨床的に重大な不安
定な病状がある•

試験開始前 3 ヵ月以内に何らかの物質依存、あるいは物質(薬物)またはアルコールの乱用があった(ニコチン依存、カ
フェイン依存は除く)

介入方法の詳細

バルベナジン(25mg/日で開始し、最大 75mg/日まで漸増)を
1 日 1 回経口投与

23比較対照の詳細

プラセボを 1 日 1 回経口投与

試験デザイン

第Ⅱ相、無作為化、プラセボ対照用量漸増試験

盲検化法

二重盲検

主要評価項目
主な副次的評価項目

ベースラインからの AIMS 合計スコア変化量(投与開始 6 週時
点)
遅発性ジスキネジアの全般的な印象(CGI-TD)改善度
投与開始後 6 週時点の AIMS 合計スコアの変化量(mITT)
バルベナジン群 (N=45)： 中央値-3.0, 平均-3.6 (SD 3.5),
最小二乗平均 -2.6(SE 1.2)
プラセボ群 (N=44)：中央値-0.5, 平均-1.1 (SD 3.7) ,最小二乗平均 -0.2(SE 1.1)
最小二乗平均の差: -2.4(SE 0.7) (95%CI -3.7, -1.1)(p=0.0005)
投与開始後 6 週時点の AIMS 合計スコアがベースラインから50％以上改善した患者の割合(mITT)

有効性

バルベナジン群： 48.9%
プラセボ群: 18.2％ (p=0.002)
投与開始後 6 週時点の CGI-TD スコアのベースラインからの変化量(mITT)
バルベナジン群 (N=45)：平均 2.3 (SE 0.1), 最小二乗平均
2.2 (SE 0.3)
プラセボ群 (N=44)： 平均 3.1 (SE 0.1), 最小二乗平均 3.1(SE 0.3)
最小二乗平均の差: -0.8 (SE 0.2) (95%CI -1.2, -0.5)(p<0.0001)
バルベナジン群：重篤な TEAE なし

安全性

プラセボ群：重篤な TEAE が対象患者 2 人において 4 件

日本人集団における有効性

該当なし

日本人集団における安全性

該当なし

24

2.2 製造販売業者によるシステマティックレビューと公的分析におけるレビュー結果の概要
バルベナジンの追加的有用性を検討するために製造販売業者が実施したシステマティッ
クレビューの結果では 7 報(3 試験)が特定された一方で、公的分析では 4 報が特定された。
製造販売業者のみで特定された 3 報の文献のうち 2 報は原著論文ではなく、かつ
KINECT3 の層別解析であったため、公的分析のシステマティックレビューでは除外した。また、残りの 1 報は J-KINECT 試験の総括報告書(非公開)で、製造販売業者がハンドサー
チにより含めたものである。公的分析のレビューでは非公開である当該文献は特定されなかったが、KINECT3 および J-KINECT 試験について追加的有用性評価に必要な情報は特定されていることから、必要な文献は収集されたと考えた。また、製造販売業者のシステ
マティックレビューに関しても同様に必要な文献は特定されていると考えられた。

25

【製造販売業者の提出資料(システマティックレビュー)に対するレビュー結果】

システマティックレビューの結果は、製造販売業者の提出したものと□ 完全に一致している。
■ おおむね一致し、追加的有用性の評価に重要な論文はすべて含まれている。
□ 結果に解離があり、追加的有用性評価に重要な文献が欠けている。
□ その他()

26

2.3 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果の概要
2.3.1 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果＜製造販売業者による追加的有用性評価＞

製造販売業者はバルベナジンの比較対照技術に対する追加的有用性を評価するため、バルベ
ナジン 40mg および 80mg/日投与のそれぞれの場合についてシステマティックレビューより特定された J-KINECT 試験、KINECT3 試験、および KINECT2 試験 (80mg/日の分析にのみ使用)の結果を用いてメタアナリシスを実施した。アウトカムは 6 週時点における AIMS 合計スコア(中央評価)のベースラインからの変化量、AIMS 合計スコアがベースラインから 50%以上改善した被験者の割合(以後、投与開始 6 週時点の AIMS レスポンダの割合)、および CGI-TD
スコアとされた。
メタアナリシスの結果、バルベナジン 40mg および 80mg/日投与群のそれぞれの場合において、上記のそれぞれのアウトカムでバルベナジン投与群がプラセボ群に対して有意に治療効果が高い結果が得られた。
これらの結果に基づいて、製造販売業者はプラセボが本分析の比較対照技術である経過観察に相当すると判断し、バルベナジンが比較対照技術に対して追加的有用性を有すると判断した。

＜公的分析におけるレビュー結果＞

公的分析のシステマティックレビューでは、製造販売業者と同様にバルベナジンとプラセボを含む経過観察を比較した RCT としては、J-KINECT 試験、KINECT3 試験および KINECT2 試験が特定された。
各試験における主要評価項目は投与 6 週後の AIMS 合計スコア(中央評価)のベースライン
からの変化量であった。J-KINECT 試験では、投与 6 週後の AIMS 合計スコア(中央評価)のベースラインからの変化量が、バルベナジン 40mg 投与群で-2.3(95%CI -3.0, -1.7)、バルベナジン 80mg 投与群で-3.7(95%CI -4.4, -3.0)、プラセボ群で-0.1(95%CI -0.8, 0.5)
で あ っ た 。 ま た 、 バ ル ベ ナ ジ ン 40mg 投 与 群 と プ ラ セ ボ 群 の 差 ( 最 小 二 乗 平 均 値 ) は 2.2(95%CI -3.0, -1.3)、バルベナジン 80mg 投与群とプラセボ群の差(最小二乗平均値)は-3.6 (95%CI -4.5, -2.6)で、統計学的に有意であった。
KINECT3 試験では、投与 6 週後の AIMS 合計スコア(中央評価)のベースラインからの変化
量がバルベナジン 40mg 投与群で-1.9(SE 0.4)、バルベナジン 80mg 投与群で-3.2(SE 0.4)、
プラセボ群で-0.1(SE 0.4)であり、バルベナジン投与群で有意に大きかった。

27

KINECT2 試験では、投与 6 週後の AIMS 合計スコア(中央評価)のベースラインからの変化
量がバルベナジン投与群で-2.6(SE 1.2)、プラセボ群で-0.2(SE 1.1)であり、バルベナジン投
与群で有意に大きかった。
投与開始 6 週時点の AIMS 合計スコアがベースラインから 50%以上改善した被験者の割合は副次的評価項目で報告されていた。
J-KINECT 試験の投与開始 6 週時点の AIMS レスポンダの割合は、バルベナジン 40mg 投
与群で 23.9%、バルベナジン 80mg 投与群で 47.2%、プラセボ投与群で 10.3%であり、バルベナジン投与群で有意に高かった。
KINECT3 試験の投与開始 6 週時点の AIMS レスポンダの割合は、バルベナジン 40mg 投与
群で 23.8%、バルベナジン 80mg 投与群で 40.0%、プラセボ投与群で 8.7%であり、バルベ
ナジン投与群で有意に高かった。
KINECT2 試験の投与開始 6 週時点の AIMS レスポンダの割合は、バルベナジン投与群では48.9%、プラセボ投与群では 18.2%であり、バルベナジン投与群で有意に高かった。
以上の結果をもとに、製造販売業者はメタアナリシスによる治療効果の統合を実施した。しかし、製造販売業者が行った分析手法は概ね受け入れ可能であるものの以下の課題があるため、公的分析においてその点を修正したメタアナリシスを行った。
•

バルベナジン 80mg/日投与の場合について、製造販売業者は KINECT2 試験を含めたメ
タアナリシスを実施したが、同試験では最大投与量を 75mg/日として 2 週間ごとに 25mg
ずつ漸増する投与方法を採用しており、漸増後の時点でバルベナジン投与群の被験者のうち、約 24%は投与量が 75mg/日までに到達していない(4)。このため、同試験と投与開始
時より 80mg/日を投与する J-KINECT 試験および KINECT3 試験の 80mg/日投与群とは投与方法および投与量が異なる。したがって、KINECT2 試験の結果を J-KINECT 試験
および KINECT3 試験と統合することは適切ではないため、公的分析ではバルベナジン投与量 80mg/日の場合のメタアナリシスに KINECT2 試験を含めなかった。

28

2.3.2 公的分析が実施したメタアナリシス
公的分析が行ったメタアナリシスの分析条件を表 2-3-2-1 に示した。
表 2-3-2-1 公的分析が行ったメタアナリシスの分析条件
項目

内容

対象試験

J-KINECT 試験、KINECT3 試験

投与量バルベナジン 40mg/日、バルベナジン 80mg/日のそれぞれ比較対象

プラセボ(経過観察)

評価期間

6週

アウトカム

•

AIMS変化量•

AIMSレスポンダの割合•

CGI-TDスコア

解析ソフト
データの統合方法

Stata 17.0•

固定効果モデル•

変量効果モデル

公的分析が実施したメタアナリシスについて、投与開始 6 週時点の AIMS 変化量、AIMS レス
ポンダの割合および CGI-TD スコアの、40mg/日投与および 80mg/日投与それぞれの場合の結果を表 2-3-2-2 に示した。

29

表 2-3-2-2 公的分析が行ったメタアナリシスの結果
AIMS 変化量

AIMS レスポンダの割合

CGI-TD スコア変化量(リスク比)
40mg/日

-2.10

2.51

-0.37

(固定効果)[95%CI -2.83, -1.38][95%CI 1.40, 4.50][95%CI -0.60, -0.14]40mg/日

-2.10

2.50

-0.37

(変量効果)[95%CI -2.83, -1.38][95%CI 1.39, 4.49][95%CI -0.60, -0.14]80mg/日

-3.47

4.60

-0.50

(固定効果)[95%CI -4.20, -2.74][95%CI 2.68, 7.90][95%CI -0.74, -0.27]

80mg/日

-3.47

4.60

-0.49

(変量効果)[95%CI -4.20, -2.74][95%CI 2.69, 7.88][95%CI -0.77, -0.20]

以上より、バルベナジンとプラセボ(経過観察)の比較について、投与開始 6 週時点の AIMS 変
化量、AIMS レスポンダの割合、および CGI-TD スコアのいずれについてもバルベナジンの治療効果が高いことが示された。したがって、公的分析はバルベナジンが比較対照技術に対して追加的有用性を有すると判断した。

30

2.4 追加的有用性の有無に関する評価
表 2-4 バルベナジンの追加的有用性に関する評価

対象集団

遅発性ジスキネジア

介入

バルベナジン

比較対照

経過観察
・AIMS 合計スコア

アウトカム

・AIMS 合計スコア(中央評価)がベースラインから 50%以上改善した被験者の割合 (AIMS レスポンダの割合)
・CGI-TD スコア■ 追加的有用性あり

追加的有用性の有無□ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」□ その他()■ RCT のメタアナリシス □ 単一の RCT判断の根拠となったデ□

前向きの比較観察研究 □ RCT の間接比較ータ□

単群試験の比較

□

その他(

)

メタアナリシスの結果、投与開始 6 週時点の AIMS レスポンダの割合のリ
ス ク 比 に つ い て 、 40mg/ 日 投 与 の 場 合 は 2.51 [95% CI: 1.40–
4.50](固定効果)、2.50 [95% CI: 1.39–4.49](変量効果)、80mg/日投与の場合は 4.60 [95% CI: 2.68–7.90](固定効果)、4.60 [95% CI:
2.69–7.88] (変量効果)で、バルベナジン群で有意に高いことが示された。
また、AIMS 合計スコアおよび CGI-TD スコアの変化量についても、バル
追加的有用性の有無

ベナジン 40mg/日投与および 80mg/日投与のそれぞれの場合においてバを判断した理由

ルベナジン群で有意に大きいことが示された。
さらに、投与量などの違いから公的分析のメタアナリシスから除外した
KINECT2 試験においても、投与開始 6 週時点の AIMS レスポンダの割合
および AIMS 合計スコアについて、バルベナジン投与群で有意に改善した結果が示された。
以上の結果より、公的分析はバルベナジンが比較対照技術に対して追加的有用性を有すると判断した。

31

【製造販売業者の提出資料(追加的有用性)に対するレビュー結果】得られたデータに基づくと、バルベナジンは経過観察に対し■ 追加的有用性を有すると考えられたため、費用効果分析が妥当である。
□ 追加的有用性を有すると判断できないため、費用最小化分析が妥当である。
□ その他()

32

3. 費用対効果の評価
3.1 製造販売業者による費用対効果評価と公的分析におけるレビュー結果の概要
3.1.1 経過観察と比較した費用効果分析の概要
製造販売業者が行った費用効果分析は、時間依存的な原疾患の再燃、抗精神病薬の治療中
断および再開をモデル内で考慮することを想定し、シミュレーションサンプルごとに時間経過を反映できるマイクロシミュレーションにより行われた。基本分析ではサンプル数を 1 回あたり 10,000
例と設定し、50 回試行した結果が採用された。
シミュレーション開始時には、正規分布に従って年齢が、独立した確率分布に従って性別、抗精神病薬の服用の有無、原疾患の種類がそれぞれ決定された。
また、モデルでは以下の仮定が設定された。
•

添付文書に定められた用法および用量に沿ったバルベナジンの基本的な用量(40mg/日)
で治療が行われるとした•

各シミュレーションサンプルの原疾患は「統合失調症」、「統合失調感情障害」、「抑うつ障害」、「双極性障害」のうちいずれかの疾患とした•分析モデルでは、各シミュレーションサンプルに対して、初回サイクルにおいて治療奏効の有無が決定され、奏効(TDなし)又は非奏効(TDあり)の状態は分析期間にわたって維持されるものとした•バルベナジンの長期の治療効果に関するエビデンスとして投与終了後は治療効果が減弱することが確認されているため、初回サイクルにおいて奏効(TDなし)と決定された患者は生涯
バルベナジンの投与を継続すると仮定し、非奏効(TDあり)と決定された患者は2サイクル目
以降のバルベナジンの投与は行われないものとした•

モデルエントリー時および分析期間中における抗精神病薬による治療中断を考慮することとした。また、治療中断例は原疾患が再燃した場合に抗精神病薬の服用を再開すると仮定した

有効性のデータは、国内臨床試験(J-KINECT 試験)と海外臨床試験(KINECT3 試験)のバル
ベナジン 40mg/日投与の場合のメタアナリシスの結果に基づいて設定された。なお、原疾患の患者割合は、が提供するレセプトデータの情報の Web ツールを用いて集計された。
費用のデータについては、薬剤費(バルベナジンや抗精神病薬)と治療費(管理費用や原疾患再燃時の治療費など)が設定されていた。薬剤費は薬価に基づいて、治療費は製造販売業者による精神科病院又はクリニックにて診療を行っている臨床医師名を対象にした医療資源消費量33

調査に基づいてそれぞれ設定された。これらの治療費用は、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、抑うつ障害の各精神疾患に対してそれぞれ設定された。
QOL 値のデータについては、海外の臨床試験である前向きコホート研究を基に原疾患別および原疾患再燃の有無別に設定され、TD を有する場合は TD による QOL 値減少が考慮された。感度分析として、主要なパラメータに関する一次元感度分析および確率論的感度分析が行われていた。

34

表 3-1-1-1 経過観察と比較した費用対効果評価の手法
項目

内容

製造販売業者の報告書におけるページ

分析対象とする集団

TDの症状を有する患者のうち、原因薬剤の中止や減量による症状の改善

16が困難である者
シミュレーションサンプル数

10,00050

シミュレーション回数

50

9

58.8

50

49.8%

50

比較対照

経過観察

16

分析の立場と費用の範囲

分析の立場: 公的医療の立場

シミュレーション開始時点での患者の年齢シミュレーション開始時点での患者の男性割合

費用の範囲: 公的医療費のみ

16

効果指標

QALY

16

分析期間

生涯

16, 49モデルサイクル

8 週間

44

割引

費用および効果ともに 2%

16

使用ソフトウェア

Microsoft Excel77

費用効果モデル

マイクロシミュレーション

44

モデルで検討した健康状態

治療奏効の有無、抗精神病薬服用の有無、原疾患再燃の有無

治療奏効の有無46

初回サイクルで患者背景とは独立した確率分布に従って治療奏効を判定(奏効/非奏効状態は生涯にわたって

47

維持されると仮定)
抗精神病薬の服用

抗精神病薬を服用している場合に、原疾患の種類、TD の治療奏効の有無および抗精神病薬の治療期間それ

47

ぞれに応じた確率分布に従い抗精神病薬の中断が生じると仮定

35

原疾患が再燃した場合には抗精神病薬の服用を再開する
原疾患再燃の有無

原疾患の種類および抗精神病薬の治療の有無に応じた確率分布に従い原48

疾患の再燃が生じると仮定
死亡率

簡易生命表の男女別、年齢別死亡率に、原疾患の種類と TD の有無に応じ

48, 58た死亡の HR を掛け合わせて設定
費用

バルベナジンの薬剤費、抗精神病薬
薬剤費、精神科医師を対象とした医療資源消費量調査の結果をもとに設定した治療費(再燃時の治療費用、61-66

TD の治療費用)、TD の非薬物療法
の費用
QOL 値

原疾患別および原疾患再燃の有無別に設定され、TD を有する場合は
TD による QOL 値減少が設定され

59-60

た

36

製造販売業者の分析結果
製造販売業者が行った費用効果分析の基本分析(10,000 例のマイクロシミュレーションを 50回試行した分析)の結果を表 3-1-1-2 に示した。
分析の結果、バルベナジンは経過観察と比較して増分効果と増分費用がともに正の値であり、バルベナジンの経過観察に対する ICER は 6,629,649 円/QALY だった。一次元感度分析を実施した結果、ICER への影響が最も大きかったパラメータは「バルベナジンの TD 治療奏効率のRR」だった。1,000 例を 500 回繰り返すシミュレーションによる確率的感度分析の結果、バルベ
ナジンの経過観察に対する ICER の閾値を 500 万円/QALY、750 万円/QALY、および 1,000
万円/QALY とした場合のバルベナジンの費用対効果が良好となる確率はそれぞれ、22.6%、
58.0%、および 72.0%だった。ただし、分析試行ごとにいずれの結果にもばらつきが生じることに留意する必要がある。
表 3-1-1-2 製造販売業者による費用効果分析の基本分析の結果
効果

増分効果

(QALY)(QALY)

バルベナジン

10.81

0.60

経過観察

10.21

費用(円)

増分費用(円)

ICER(円/QALY)

11,984,053

3,975,092

6,629,649

8,008,961

37

3.1.2 経過観察と比較した費用効果分析に対する見解
3.1.2.1 TD の治療奏効率の設定について製造販売業者の分析モデルでは、バルベナジンの治療奏効率として J-KINECT 試験におけるプラセボ群の奏効率(10.3%) と、メタアナリシスにより統合した 2 つの臨床試験(J-KINECT 試
験、KINECT3 試験)における 2 群の AIMS レスポンダ割合のリスク比(2.50)の積で算出される値(25.8%)が設定されている。これについて、以下の点に留意する必要がある。
•

モデルに適用されている奏効率の値は、利用可能なエビデンスである臨床試験より実際に得られた奏効率(J-KINECT 試験の 23.9%および KINECT3 の試験 23.8%(1, 2))よりも高く設定されている
3.1.2.2 TD による死亡のハザード比製造販売業者のモデルでは、TD の死亡ハザード比(HR)を Chong2009 らの観察研究を基に1.90 と設定しているが(5)、同報告には以下の課題がある。
•

死亡 HR の推定にあたり、年齢以外の共変量で調整されていない•

製造販売業者のモデルの仮定では、患者に原疾患の再燃がある場合には入院加療が行われるものの、原疾患の再燃がない場合は原疾患の治療を外来診療で受ける設定である。しかし同報告の対象患者は全て統合失調症を原疾患に有する入院患者であるため、原疾患がより重症な患者が対象となっていると考えられる•

同報告の対象患者のほとんどに対して定型抗精神病薬が処方されているなど、現在の診療実態と乖離がある可能性がある
上記のような課題はあるものの、利用可能で妥当性の高いエビデンスが限られるため、公的分

析において企業による設定を受け入れた。ただし、上述の点には留意が必要である。
3.1.2.3 TD による減少 QOL 値製造販売業者の分析では、海外で実施された、TD の有無別で QOL の群間比較を行った臨
床試験である RE-KINECT 試験(6)で測定された EQ-5D の結果を基に、TD による減少 QOL
値を 0.121 と設定した。
しかしその一方で、国内の RCT である J-KINECT 試験においても探索的評価項目として
EQ-5D-5L が測定されていた(7)。分析ガイドライン (8) の 8.4 に基づくと、国内で対象者本人から測定された J-KINECT 試験の結果を用いることが推奨される。J-KINECT 試験を使用しなかった理由について公的分析が製造販売業者に照会したところ、「本試験から得られた QOL 値

38が、対象疾患における実臨床での治療実態から鑑みて、制限もしくは乖離していると考えられた」などの回答を得た。
公的分析は、QOL 値が J-KINECT 試験における探索的な項目であったこと、および試験で測定された QOL 値には本剤の影響だけなく TD および原疾患それぞれの症状の変化の影響もあるものと推測されたため、同試験で得られた QOL 値の結果に関する臨床的な解釈が困難である
ことから、J-KINECT 試験の結果を用いることは適切ではないという製造販売業者の主張を受け入れた。
RE-KINECT 試験は海外で実施された前向きコホート研究であるものの、TD による患者への負担や影響(QOL を含む)の評価を目的としてデザインされたものであり、調査手法や得られた結果に一定の妥当性があることを鑑みて、分析ガイドライン 8.4.1 に従って製造販売業者の設定を受け入れた。また、公的分析の文献調査からは、他に本分析における QOL 値の設定のために利用可能なエビデンスもなかった。

39

3.2 レビュー結果による再分析の必要な箇所の有無□ 特になし →■ あり□ その他(

本節で終了→ 以下に続く)

40

3.3 実施が必要な再分析の概要
3.3.1 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(主要な[結果への影響が大きい]もの)a)

TD の治療奏効率

3.3.2 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(3.3.1 以外のもの)
該当なし

41

3.4 主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析の内容
3.4.1 TD の治療奏効率について
表 3-4-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.2.1

55

1

【報告書等の記述】（2） TDの治療奏効率
経過観察のTDの治療奏効率はJ-KINECT試験のプラセボ群のAIMSレスポンダの割合を用いた[24, 25]。J-KINECT試験では原因薬剤の中止や減量が検討された上で患者が組み入れられていることが想定されるため、プラセボ群は、本分析の比較対照技術である経過観察に相当すると判断した。J-KINECT試験ではプラセボ群の6週時点のAIMSレスポンダの割合を10.3%（8/78名）と報告しているため、本分析での経過観察におけるTDの治療奏効率は10.3%とした。
バルベナジンの TD の治療奏効率は、経過観察の奏効率である 10.3%に対して 3.6 節のメ
タアナリシスで推定したバルベナジン 40mg/日のプラセボに対する AIMS レスポンダの割合のRR=2.50 [95% CI: 1.39, 4.49]（変量効果モデル）を適用し、25.8%（10.3%×2.50）とした。

【具体的な再分析の内容】
製造販売業者の分析モデルでは、バルベナジンの治療奏効率として J-KINECT 試験におけるプラセボ群の奏効率(10.3%)と、メタアナリシスにより統合した 2 つの臨床試験(J-KINECT 試
験、KINECT3 試験)における 2 群の AIMS レスポンダ割合のリスク比(2.50)を掛け合わせた値(25.8%)を用いたが、その値は設定根拠となった 2 つの臨床試験の奏効率(J-KINECT 試験
23.9%、KINECT3 試験 23.8%)よりも高く設定されていた。
この点について、公的分析は上記の計算において、単一の試験におけるプラセボ群の奏効率を用いるので はなく、2 試験のプラセボ群の AIMS レスポンダの割合 のプール値(9.52%(14/147))を用いた方が、バルベナジンの奏効率が現状で利用可能かつ限られたエビデンスである臨床試験に近い値(23.81)となり、より適切な設定であると考えた。
したがって、バルベナジンの奏効率の設定についてこの点を修正した再分析を行った。

42

3.5 3.4 以外に検討が必要な点における再分析の内容
該当なし

43

4. 分析結果
4.1 再分析における基本分析の結果･ 実施した分析■

費用効果分析(増分費用効果比を算出する)□

費用最小化分析(効果は同等として費用を比較する)

□

その他(

)

4.1.1 再分析における基本分析の増分効果、増分費用、増分費用効果比
製造販売業者と再分析の基本分析の結果を表 4-1-1-1、表 4-1-1-2 に示した。再分析の結果、バルベナジンの ICER は 6,719,339 円/QALY であった。
表 4-1-1-1 製造販売業者による基本分析の結果
効果

増分効果

(QALY)(QALY)

バルベナジン

10.81

0.60

経過観察

10.21

費用(円)

増分費用(円)

11,984,053

3,975,092

ICER(円/QALY)
6,629,649

8,008,961

表 4-1-1-2 再分析における基本分析の結果
効果

増分効果

(QALY)(QALY)

バルベナジン

10.75

0.55

経過観察

10.20

費用(円)

増分費用(円)

11,688,736

3,666,420

ICER(円/QALY)
6,719,339

8,022,317

44

4.1.2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移
費用効果分析の再分析における修正内容と結果に対する影響を表 4-1-2 に要約した。
表 4-1-2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移

再分析の内容増分効果(QALY)

増分費用(円)

ICER(円/QALY)

製造販売業者の基本分析の結果

a

0.60

3,975,092

6,629,649

0.55

3,666,420

6,719,339

TD の治療奏効率(再分析における基本分析の結果)

4.1.3 再分析には反映していないが、定性的に増分費用効果比に影響を与えうる要因
該当なし

45

4.2 再分析における感度分析の結果
再分析のモデルを用いて、製造販売業者が設定した変動範囲で一元感度分析を実施した。再分析で変更した TD の治療奏効率(製造販売業者のモ
デル上のパラメータ名は「奏効率_経過観察」)および影響の大きい上位 5 項目のパラメータに関する結果を表 4-2 に示した。
表 4-2 一元論的感度分析の結果
パラメータ(基本分析の設定)
奏効率_経過観察(9.52%)
奏効率の RR_バルベナジン(2.5)
死亡率の HR_TD(1.9)
割引率(年率)(2.0%)
双極性障害の再燃率_抗精神病薬継続(8.1%)
統合失調症(安定時)の状態 QOL 値(0.865)

パラメータの範囲
下限

上限

3.0

16.0

1.39

設定の根拠

ICER の範囲
下限

上限

95%信頼区間(製造販売業者設定)

6,413,227

6,738,150

4.49

95%信頼区間(製造販売業者設定)

5,250,552 11,652,477

1.12

3.2

95%信頼区間(製造販売業者設定)

4,824,741

8,489,091

0

4.0

95%信頼区間(製造販売業者設定)

5,660,974

7,399,299

0.06

0.1

95%信頼区間(製造販売業者設定)

6,265,142

7,841,142

0.69

1.0

95%信頼区間(製造販売業者設定)

5,575,955

6,771,238

46

4.3 再分析におけるシナリオ分析の結果
該当なし

47

4.4 分析結果の解釈
表 4-4-1 分析結果の解釈
分析対象集団

遅発性ジスキネジアの症状を有する患者のうち、原因薬剤の中止や減量による症状の改善が困難である者

比較対照技術経過観察

ICER の基準値■ 通常の品目ICER の所属する確率が最も高いと考える区
間☐ 配慮が必要な品目□

ドミナント(比較対照技術に対し効果が増加し、かつ費用が削減)□

比較対照技術に対し効果が同等であり、かつ費用が削減□

200 万円/QALY 未満□

200 万円/QALY 以上(200 万円/QALY 以上)かつ 500 万円/QALY
未満(750 万円/QALY 未満)■

500 万円/QALY 以上(750 万円/QALY 以上)かつ 750 万円/QALY
未満(1125 万円/QALY 未満)□

750 万円/QALY 以上(1125 万円/QALY 以上)かつ 1000 万円/QALY 以下(1500 万円/QALY 未満)

そのように判断した理
由□1000 万円/QALY 以上(1500 万円/QALY 以上)□

効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い

□

その他(

)

基本分析の結果、ICER は 6,719,339 円/QALY であることが示された。このことから、ICER が所属する確率が最も高いのは 500 万円/QALY
以上かつ 750 万円/QALY 未満と考えられる。

4.5 価格調整率の重み
該当なし

48

5. 参考文献
1. Horiguchi J, Watanabe K, Kondo K, Iwatake A, Sakamoto H, Susuta Y, etal. Efficacy and safety of valbenazine in Japanese patients with tardive
dyskinesia: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled
study (J-KINECT). Psychiatry Clin Neurosci. 2022;76(11):560-9.
2. Hauser RA, Factor SA, Marder SR, Knesevich MA, Ramirez PM, Jimenez R,
et al. KINECT 3: A Phase 3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled
Trial of Valbenazine for Tardive Dyskinesia. Am J Psychiatry.
2017;174(5):476-84.
3. Correll CU, Cutler AJ, Kane JM, McEvoy JP, Liang GS, O'Brien CF.
Characterizing treatment effects of valbenazine for tardive dyskinesia:
Additional results from the KINECT 3 study. Journal of Clinical Psychiatry.
2019;80(1):18m12278.
4. O'Brien CF, Jimenez R, Hauser RA, Factor SA, Burke J, Mandri D, et al.
NBI-98854, a selective monoamine transport inhibitor for the treatment oftardive dyskinesia: A randomized, double-blind, placebo-controlled study.
Mov Disord. 2015;30(12):1681-7.
5. Chong SA, Tay JA, Subramaniam M, Pek E, Machin D. Mortality rates
among patients with schizophrenia and tardive dyskinesia. J Clin
Psychopharmacol. 2009;29(1):5-8.
6. 田辺三菱製薬株式会社. ジスバルカプセル 40mg に関する資料: 独立行政法人医薬品
医療機器総合機構;[Available from: https://www.pmda.go.jp/index.html.

7. 国立保健医療科学院保健医療経済評価研究センター(C2H). 中央社会保険医療協議会
における費用対効果評価の分析ガイドライン 第３版 [updated 2022 年 1 月 19 日].
8. Tanner CM, Caroff SN, Cutler AJ, Lenderking WR, Shalhoub H, Page V, etal. Impact of possible tardive dyskinesia on physical wellness and social
functioning: results from the real-world RE-KINECT study. J Patient Rep
Outcomes. 2023;7(1):21.

49