84日呼吸誌●症5（2），2016

例

肺炎球菌ワクチン接種後に発症した間質性肺炎の 1 例
角俊行ａ,ｂ

田部裕哉ａ

本間裕敏ａ

猪股慎一郎ａ本庄統ｃ森雅樹ａ

要旨：症例は 84 歳，男性．2 回目の 23 価肺炎球菌ワクチンを接種した 3 日後から発熱，呼吸困難が出現した．胸部単純 X 線写真で浸潤影を認め，抗菌薬治療を行ったが呼吸不全が増悪した．気管挿管を行い，気管支鏡検査を施行したところ，気管支肺胞洗浄液中の総細胞数とリンパ球分画が増加していた．ステロイド治療を行い浸潤影は消退した．ステロイド治療終了後に肺炎球菌ワクチンに対する薬剤リンパ球刺激試験を施行し，陽性であることを確認した．薬剤性肺障害の診断・治療の手引きの診断基準より，間質性肺炎の原因は肺炎球菌ワクチン接種によると考えられた．
キーワード：肺炎球菌ワクチン，薬剤リンパ球刺激試験，薬剤性肺障害，気管支肺胞洗浄
Pneumococcal vaccine, Drug-induced lymphocyte stimulation test, Drug-induced lung injury,Bronchoalveolar lavage

緒

内服薬：最近開始された薬剤はなし．

言

家族歴：なし．

23 価肺炎球菌ワクチン（23-valent pneumococcal poly-ワクチン接種歴：79 歳時に PPV23 の接種歴がある．

saccharide vaccine：PPV23）接種後の副反応は，局所反喫煙歴：20 本/日×50 年．

応では注射部位疼痛，発赤，腫脹が多い．全身性反応で

現病歴：20XX 年 1 回目の接種 5 年後に PPV23 を接種

は倦怠感，発熱などがある．副作用による間質性肺炎はし，3 日後から発熱，呼吸困難が出現した．次第に増悪

添付文書情報には記載されておらず，国内では医薬品医するため接種後 14 日目に当科を受診した．胸部 X 線写療機器総合機構から発表されるデータベース で，因果真で両側肺野に淡い浸潤影を認め（図 1a）精査加療目的関係が不明なものも含めて 13 例の報告がある．本症例に入院した .

1）は PPV23 接種後から抗菌薬不応性の肺炎を発症し，ステ

入院時現症 : 身長 165 cm，体重 50 kg，体温 36.9°C，

ロイド治療終了後の薬剤リンパ球刺激試験（drug-in-．
血圧 102/50 mmHg，脈拍 98/min，SpO2 90％（室内気）

duced lymphocyte stimulation test：DLST）が陽性だっ乾性咳嗽を認めたが，胸部聴診でラ音は聴取しなかった．肺炎球菌ワクチン接種後に発症した間質性肺炎を経た．ワクチン接種部位に局所反応はみられなかった．検験したので報告する．

査所見は白血球 9,200/μl（好中球 82.6％），C 反応性蛋白症例（CRP）12.89 mg/dl と上昇を認めた．KL-6 2399 U/ml，
SP-D 451 ng/ml と上昇しており，非特異的 IgE は 23,834

症例：84 歳，男性．

U/ml と高値で，特異的 IgE はカンジダ，マグロ，エビ，

主訴：発熱，呼吸困難．

牛肉が class 2 で陽性だった（表 1）．喀痰はグラム染色

既往歴：狭心症，紅皮症，高血圧．

で細菌を認めず，抗酸菌塗沫検査は陰性だった．また各種感染症検査も陰性だった．画像所見は胸部 CT で気腫

連絡先：角 俊行
〒060‑0033 北海道札幌市中央区北 3 条東 8‑5ａ

JA 北海道厚生連札幌厚生病院呼吸器内科

性変化を背景に両側の上葉から下葉背側の末梢優位にすりガラス陰影と一部に小葉間隔壁の肥厚を認めた（図1b）．脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）は 142.0 pg/ｂ

ml と高値だったが，心エコー検査は壁運動に異常はなｃ

く，左室駆出率も正常だったため心原性肺水腫は否定的

札幌医科大学医学部呼吸器・アレルギー内科学講座

手稲渓仁会病院呼吸器内科（E-mail: tsh715@gmail.com）（Received 15 Jul 2015/Accepted 16 Nov 2015）

だった．
PPV23 接種後から発熱，呼吸困難をきたし胸部 X 線写

肺炎球菌ワクチンによる薬剤性肺障害

85

図 1 （a）入院時胸部 X 線写真．両側の下肺野を中心に淡い浸潤影を認めた．（b）入院時胸部単純 CT．気腫性変化を背景に両側の上葉から下葉背側の末梢優位にすりガラス陰影と一部に小葉間隔壁の肥厚を認めた．
（c，d）入院 3 日目およびステロイド治療開始 4 日目の胸部 X 線写真．入院 3 日目には両側の浸潤影は拡大し悪化したが，ステロイド治療開始後 4 日目には両側の浸潤影は消退し酸素化は改善した．

表 1 入院時検査所見
血算
WBC
Neu.
Ly.
Eo.
Ba.
Mo.
RBC
Hb
HctPlt喀痰培養BALF
回収率
総細胞数
マクロファージ
リンパ球
好中球
好酸球

9.2×103/μl
82.6％
13.2％
1.2％
0.2％2.8％
3.94×106/μl
10.4 g/dl
32.5％
72×103/μl
正常細菌叢

31％
80.5×104/ml
4％
72％
22％
2％

生化学
TPAlb
AST
ALT
LDH
ALP
γ -GTP
BUN
Cr
NaK
Cl
CRP
非特異的 IgE
カンジダ
マグロ
エビ
牛肉

凝固
5.6 g/dl
APTT
PT-INR
1.9 g/dl
Fib
59 IU
FDP
16 IU
D-dimer
425 IU131 IU
7 IU
免疫学
73.5 mg/dl
KL-6
SP-D
1.77 mg/dl
144 mEq/L
P-ANCA
C-ANCA
3.8 mEq/L
ANA
112 mEq/L
抗 dsDNA
12.89 mg/dl
抗 SS-A 抗体
抗 SS-B 抗体
23,834 U/mlclass 2
抗 Jo-1 抗体class 2
抗 Scl-70 抗体class 2
抗 CCP 抗体class 248 sec
1.53
264 mg/dl
42.6 μg/ml
20.7 μg/ml

2399 U/ml
451 ng/ml＜1.0未満＜1.0未満40未満
5.8 U/ml
5 U/ml
5 U/ml8倍
陰性
0.5 U/ml

86

日呼吸誌

5（2），2016

真で両側に肺炎像を認めることから PPV23 による間質以外の 4 項目を満たしていた．血液検査で KL-6，SP-D性肺炎も考慮したが，好中球優位の白血球上昇からまずが高値，BALF でリンパ球分画が高値だったことも，こは細菌性肺炎を考え，セフトリアキソン（ceftriaxone：れを支持する所見と考えられた．また田村らは過敏性反CTRX），レボフロキサシン（levoﬂoxacin：LVFX）で治応による薬剤誘発性肺障害の診断基準7）で，①薬剤投与療した．しかし低酸症血症が増悪し，胸部 X 線写真で両開始後の肺障害，②初発症状として発熱・咳嗽・呼吸困側の浸潤影が増悪した（図 1c）．入院 3 日後に気管挿管難・発疹（2 項目以上を陽性），③末梢血液像に好酸球増を行い，人工呼吸器管理下に気管支鏡検査を施行した．

多または白血球増多，④薬剤感受性テスト（DLST，パッ気管支肺胞洗浄は左 B5 から行い，150 ml 中 47 ml を回収チテスト）陽性，⑤偶然の再投与による肺障害の再現，した．回収した気管支肺胞洗浄液（bronchoalveolar la-の 5 項目を挙げ①と④あるいは①と⑤を満たすものを確

vage fluid：BALF）は淡黄色透明で総細胞数は 80.4×診としている．本症例は①〜④を満たしており，肺炎球104/ml と増多していた．細胞分画はリンパ球 72％，好中菌ワクチンによる薬剤性肺障害と診断した．

球 22％と増加し，マクロファージ 4％，好酸球 2％だっ

田村らの診断基準7）では DLST が重視されているが，た．経気管支肺生検は病態が不安定であり行わなかっ

現在行われている DLST の方法や判定基準に関する信頼た．抗菌薬治療に反応しないこと，BALF のリンパ球分性は確認されておらず，偽陽性，偽陰性，ステロイド投画が上昇していることより間質性肺炎と診断し，メチル与が検査に及ぼす影響などが問題とされている5）．永尾

プレドニゾロン（methylprednisolone）1 g/日のステロ

らは BML 社に 2005〜2008 年の間に提出された各薬剤のイドパルス治療を行った．治療開始 4 日目には胸部 X 線

DLST 結果の集計について解説している8）．全薬剤の平写真で両側の浸潤影は消退し，酸素化も改善し FiO2 は均陽性率は 28.8％だが，ワクチンではインフルエンザワ30％まで減量できた（図 1d）．人工呼吸器管理下での呼クチンは 88.4％，B 型肝炎ワクチンでは 50％と陽性率が吸状態は安定していたが，意識状態が悪く気道閉塞のお高い．ワクチンは本来免疫反応を起こすものであり，臨それがあったため，気管切開し人工呼吸管理を継続し床を反映していないことが想起される．

た．ステロイドは漸減，中止し，その後 PPV23 に対する

花田らは葛根湯による薬剤性肺障害に対して好塩基球DLST を行ったところ stimulation index（S.I.）290％（基刺激検査（basophil activating test：BAT）が有用であっ

準値：180％以上）と陽性が判明した．臨床経過と合わせたと報告している9）．BAT は特定のアレルゲンと患者末て間質性肺炎の原因は PPV23 接種によると考えた．経梢血を反応させ，数時間後に活性化好塩基球の割合をフ過中に敗血症をきたし，入院 56 日後に死亡した．

ローサイトメトリーで計測する試験であり，食物アレル考

ギーや薬疹などで研究が進行している．薬剤性肺障害を察きたす薬剤はそれ自体がリンパ球機能に影響を与えるもPPV23 を接種することにより肺炎球菌莢膜血清型ポリサッカライドに対する抗体価が上昇し，感染防御能を増のがあるため，DLST だけでなく今後は BAT などの新規検査の適用が望まれる．

強すると考えられている ．我が国では高齢者に対するPPV23 の添付文書には，過去 5 年以内に PPV23 を接2）

PPV23 の肺炎に対する予防効果，医療費削減効果が明ら種した者では，接種により注射部位の局所反応の程度がかになっており3）4），2014 年 10 月 1 日から高齢者を対象と強く発現すると報告されている10）11）．この副反応の増強した PPV23 の定期接種が開始されている．2004 年度以は，全身を循環している抗体と局所に再接種された抗原降の PPV23 の副反応が医薬品医療機器総合機構に掲載が，接種部位で起こす抗原抗体反応に由来すると推測さされている．医薬品医療機器総合機構のデータベース1）

れており10），初回接種，再接種ともに，接種前の抗体価および本症例の計 14 症例の臨床データをまとめた（表の高さと局所反応のリスクが関連することが報告されて2）．男性 10 名，女性 4 名と男性に多く，80 歳代が 7 名

いる12）．PPV23 は莢膜多糖体を抗原成分としている．莢と後期高齢者以降で多かった．既往に間質性肺疾患を有膜多糖体抗原は，B 細胞に直接働きかけて T 細胞に非依する者は 2 名だった．死亡した 4 例については 70 歳代 1

存的に抗体を産生する13）．一方，13 価肺炎球菌ワクチン名，80 歳代 2 名，90 歳代 1 名だった．その他は未回復 1は莢膜多糖体をキャリア蛋白と結合させることにより，例，軽快 5 例，回復 2 例，不明 2 例であった．全 14 例のT 細胞依存的に抗原性や免疫原性を高め抗体を産生する

ワクチン接種から症状発現までの期間の中央値は 16.5 日

ことができ13），投与する抗原量も減らすことができる．

であった．転帰と発現までの期間は一様ではなく，症例

PPV23 は，抗原量 575 μg と他の不活化ワクチン（13 価によって異なる免疫機序が関わっている可能性がある．

肺炎球菌ワクチンは 30.8 μg）よりも多く含有している．

本症例は薬剤性肺障害の診断・治療の手引き5）にある抗原量が多いことが薬剤性肺障害をきたした一因になっ

Camus らの薬剤性肺障害の診断基準 では再投与の評価た可能性がある．PPV23 は理論上 T 細胞に非依存的であ6）

男
男
男
男
女

女
女
男
男

2010
2010

2012
2012
2012
2013
2013

4
56
7
89
10112014
12201413201514（自験例） 2015

男
男

男
男

2008
2009

23女

性別

2005

報告
年度

1症例

60 歳代
70 歳代
80 歳代
80 歳代

回復
軽快
軽快
死亡

死亡
死亡

軽快
軽快

軽快

転帰
肺気腫，卵巣良性腫瘍，変形性脊椎症，胃食道逆流症，狭心症，膀胱炎，老人性難聴，アレルギー性皮膚炎，骨粗鬆症
高血圧，気管支喘息，腰部脊柱管狭窄症，振戦，胃潰瘍，便秘
関節リウマチ，脂質異常症

基礎疾患

皮下
皮下

皮下

経路

アレルギー性鼻炎
慢性閉塞性肺疾患，慢性 C 型肝炎，脂質異常症，便秘症，骨粗鬆症，腰部脊柱管狭窄症
前立腺癌，間質性肺疾患
狭心症，紅皮症，高血圧，肺気腫

非経口
筋肉内
皮下
皮下

間質性肺疾患，心不全，糖尿病，高血圧，肺高血圧症
皮下
慢性閉塞性肺疾患，高血圧，神経因性膀胱，アルツハイマー型認知症，脊椎圧迫骨折， 皮下
椎間板突出，深部静脈血栓症
80 歳代 死亡 不明
皮下
80 歳代 回復 不明
皮下
80 歳代 未回復 膀胱癌，大脳動脈狭窄，脂質異常症，高血圧，前立腺癌
筋肉内70 歳代 不明 不明
非経口
70 歳代 不明 不明
皮下

70 歳代
90 歳代

80 歳代
60 歳代

80 歳代

年齢

その他の有害事象

間質性肺疾患
間質性肺疾患
間質性肺疾患
間質性肺疾患
間質性肺疾患，注射部位紅斑，腫脹，四肢の運動低下
間質性肺疾患，呼吸不全
間質性肺疾患
間質性肺疾患
間質性肺疾患

間質性肺疾患，腎機能障害
間質性肺疾患，注射部位紅斑，
腫脹，熱感
間質性肺疾患
間質性肺疾患，深部静脈血栓症

間質性肺疾患

表 2 肺炎球菌ワクチンにより間質性肺疾患の有害事象が生じた 14 例の臨床データのまとめ

49 日
不明
1日
14 日

約 20 日
67 日
0日
不明
約 30 日

20 日
1日

0日
0日

19 日

間質性肺疾患発現までの期間
肺炎球菌ワクチンによる薬剤性肺障害
87

88

日呼吸誌

5（2），2016

るため，DLST が陽性であったことは抗原成分に対して3）Maruyama T, et al. Eﬃcacy of 23-valent pneumo-

通常とは異なる免疫反応を惹起した可能性や鼻腔に常在coccal vaccine in preventing pneumonia and im-

する肺炎球菌に対しての不顕性感染が考えられる．
本症例では入院時の総 IgE が高値であり 2014 年 8 月より紅皮症で皮膚科に通院していた．薬剤や消化管腫瘍，血液腫瘍の検索がなされたが，紅皮症の原因は不明だった．入院時には全身の皮膚剥離が著明だったが，ステロイドパルス治療後は改善し，総 IgE 値は 7,816 U/mlと低下した．本症例の薬剤性肺障害の発症はワクチン投与数日後であり，DLST が陽性であった点からは，肺組織の肉芽腫の証明はできていないが IV 型アレルギーの関与が推察される．また PPV23 は抗原量が多いため，体proving survival in nursing home residents: double
blind, randomised and placebo controlled trial. BMJ
2010; 340: c1004.
4）Kawakami K, et al. Eﬀectiveness of pneumococcal
polysaccharide vaccine against pneumonia and cost
analysis for the elderly who receive seasonal inﬂuenza vaccine in Japan. Vaccine 2010; 28: 7063‑9.
5）日本呼吸器学会薬剤性肺障害の診断・治療の手引き作成委員会．薬剤性肺障害の診断・治療の手引き．
2012; 12‑8.
6）Camus P, et al. Interstitial lung disease induced by

内の抗体との免疫複合体が肺局所で組織障害を呈した可drugs and radiation. Respiration 2004; 71: 301‑26.

能性も考えられる．本症例の発症および病因に I 型アレ7）田村昌士．薬剤誘起性肺臓炎．三上理一郎編．間質ルギーや紅皮症が関与したとは断言できないが，総 IgE値が高値であったことは何らかの T 細胞の機能異常が背景に存在した可能性がある．
本症例は牛肉に対する特異 IgE 抗体を有していた．
PPV23 は菌種を調製する前段階で牛由来成分（ヘミン）が使用され，製造工程で用いられる酵素を製造する際に牛の乳由来成分（カザミノ酸）が使用されている14）．市販後調査では牛肉アレルギーを有する患者に対しての副作用やアナフィラキシーの報告はないが，PPV23 に対しての交差反応性を有した可能性がある．
本症例は PPV23 接種後に薬剤性肺障害をきたした．

性肺疾患とその周辺．内科 Mook No22．東京：金原出版．1983; 262‑70.
8）永尾圭介．薬疹の今，薬疹の検査法．薬剤添加リンパ球刺激試験（DLST）の原理と読み方．Derma.
2012; 198: 29‑34.
9）花田豪郎，他．好塩基球活性化試験が原因薬剤の同定に有用であった葛根湯による薬剤性肺障害の 1
例．日呼吸誌 2012; 1: 135‑40.
10）Borgoño JM, et al. Vaccination and revaccination
with polyvalent pneumococcal polysaccharide vaccines in adults and infants. Proc Soc Exp Biol Med
1978; 157: 148‑54.

背景因子にアレルギー素因を有しており，PPV23 への過11）Musher DM, et al. Safety and antibody response, in-敏反応や異常な免疫応答の関与が考えられた．PPV23 がcluding antibody persistence for 5 years, after pri-

定期接種化され今後 PPV23 接種が増加するなかで，薬剤性肺障害には注意および早急な対応が必要である．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

mary vaccination or revaccination with pneumococcal polysaccharide vaccine in middle-aged and older
adults. J Infect Dis 2010; 201: 516‑24.
12）Jackson LA, et al. Safety of revaccination withpneumococcal polysaccharide vaccine. JAMA 1999;
281: 243‑8.

引用文献13）Pollard AJ, et al. Maintaining protection against in-1）独立行政法人医薬品医療機器総合機構ホームーペー

gate vaccines. Nat Rev Immunol 2009; 9: 213‑20.

ジ https://www.pmda.go.jp/index.html
2）Austrian R. The role of immunological factors in infectious, allergic and autoimmune processes. New
York: Raven Press. 1976; 79‑89.

vasive bacteria with protein-polysaccharide conju14）MSD 株式会社．ニューモバックス NP
タビューフォーム．2013; 4.

医薬品イン肺炎球菌ワクチンによる薬剤性肺障害

89

Abstract

Interstitial pneumonitis caused by pneumococcal vaccine

Department of Pulmonary Medicine, Hokkaido P.W.F.A.C., Sapporo-Kosei General Hospital
Department of Respiratory Medicine and Allergy, Sapporo Medical University School of Medicinec
Department of Pulmonary Medicine, Teine Keijinkai Hospitalab

Toshiyuki Sumi a,b, Hiroya Tanabe a, Osamu Honjo c, Hirotoshi Homma a,
Shinichiro Inomata a and Masaki Mori a

An 84-year-old man received a 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine（PPV23）for the second time,and he developed fever and shortness of breath three days later. He was admitted to our hospital because of bilateral pulmonary infiltration shadows on a chest radiograph. Despite the administration of antibiotics, his symptoms did not improve, and he was placed on ventilator support. His bronchoalveolar lavage fluid（BALF）obtained by bronchoscopy revealed increased total cell counts and lymphocyte fraction. Steroid pulse therapy wasinitiated, which was successful, and bilateral infiltration shadows disappeared. After completion of therapy, adrug-induced lymphocyte stimulation test（DLST）for PPV23 was performed, which had positive results. Theseresults indicate that PPV23 caused pneumonitis, according to the consensus statement for the diagnosis andtreatment.