Ｒ＆Ｄミーティング
主要開発品の現況と今後の見通し
２００５年８月３０日
エーザイ株式会社
1

将来見通しに関する注意事項
・

本発表において提供される資料ならびに情報は、いわゆる「見通し情報」（forwardlooking statements）を含みます。これらの文言は、現在における見込み、予測、リスクを伴う想定、実質的にこれらの文言とは異なる現実的な結論、結果を招き得る不確実性に基づくものです。

• それらリスクや不確実性には、一般的な業界ならびに市場の状況、金利、通貨為替変動といった一般的な国内および国際的な経済状況が含まれます。リスクや不確実性は、特に製品に関連した見通し情報に存在します。製品のリスク、不確実性には、技術的進歩、特許の競合他社による獲得、臨床試験の完了、製品の安全性ならびに効果に関するクレームや懸念、規制機関による承認取得、国内外の保健関連改革、マネジドケア、健康管理コスト抑制への傾向、国内外の事業に影響を与える政府の法規制など、新製品開発に付随する課題などが含まれますが、これらに限定されるものではありません。
• また、承認済み製品に関しては、製造およびマーケティングのリスクがあり、需要を満たす製造能力を構築する能力を欠く状況、原材料の入手困難、市場の受容が得られない場合などが含まれますが、これに限定されるものではありません。
• 新しい情報、将来の出来事もしくはその他の事項より、見通し情報に更新もしくは改正が望ましい場合であっても、それを行う意図を有するものではなく、義務を負うものではありません。
2

Ｒ＆Ｄミーティング
E5564 Phase II 試験の結果
E2007 PhaseⅢ開始に向けてのスケジュール
E5555 進行状況

常務執行役 国際臨床研究担当
長谷川 二郎3

Ｅ５５６４ （eritoran）

4

ＴＬＲ４シグナルパスウェイにおける
Ｅ５５６４の作用機序
エンドトキシン
H 3 CO

E5564

ＬｉｐｉｄＡ

O(NaO)2 OPO

OO
HONH
OO

OPO(ONa)2NHOOO

H 3 CO

補助因子

TLR4

細胞膜
重症敗血症

細胞内シグナル伝達
転写因子

NFkＢ
転写核DNA

炎症性サイトカイン
TNF, IL-1 など
5

Ｅ５５６４(eritoran)• Ｅ５５６４は、当社のボストン研究所で合成された
Lipid A (エンドトキシンの毒性本体) の構造類似化合物で、TLR4 アンタゴニスト として最初の重症敗血症の治療薬となることが期待される• 今まで開発が試みられた敗血症治療薬の中で、健康成人におけるエンドトキシン負荷試験で誘発される全ての症状を完全に抑制あるいは明確に軽減した初めての薬剤である
6

臨床開発の経緯• IND 申請：

1999年4月• フェーズⅠ試験開始：

1999年6月• FDAによる Fast-track 指定： 1999年7月• フェーズⅡ 201試験開始：

2002年1月• 201 試験治験終了：

2005年4月• 201 試験 Database Lock:

2005年7月
7201 Study の試験計画の概要
治験実施国

米国、カナダ試験デザイン

Staged Design（逐次増量法）によるプラセボ対象の無作為化二重盲検試験

プラセボ、E5564 低用量（45 mg/6 days) あるいは E5564
投与量・投与方法 高用量（105 mg/6 days) を1日2回6日間（計11回）静脈内投与

対象患者

発症初期の重症敗血症患者で APACHE II PROM* スコアが 20〜80％の患者。診断後12時間以内に投薬を受けることが出来る患者
28日以内の死亡率

主評価項目
目標症例数

事前に設定したPOCクライテリア：死亡率をプラセボよりも5％以上低下させる（統計的有意差は条件としない）

1群100例 （全300例）* APACHE II Predicted Risk Of Mortality:患者の背景・症状をスコアー化することによって推定した死亡率8

主評価項目ITT患者群*での28日以内の死亡率

被験者数
死亡率
Placeboとの差
P 値 （対 placebo）

Placebo

E5564
45 mg

E5564
105 mg96
33.3%---10332.0%(-1.3%)
0.846

9326.9%(-6.4%)
0.335＊試験に組み入れられ、1回でも投薬を受けた患者

9

APACHE II PROM による重症敗血症患者の重症度別28日以内の死亡率（ITT）
Placebo

E5564
45mg

E5564
105mg

Low PROM (20-50%)
被験者数
死亡率
Placeboとの差
P値＊ （対Placebo）

43
11.6%
---

4524.4%(+12.8%)0.12

4219.0%(+7.4%)
0.34

High PROM (51-80%)
被験者数
死亡率
Placeboとの差
P値＊ （対Placebo）

53
50.9%
---

5837.9%(-13.0%)0.17

5133.3%(-17.6%)0.07* P値は探索目的で算出、多重性補正なし

10プロトコールで規定した患者群(EP)§ での28日以内の死亡率

被験者数
死亡率
Placeboとの差
P 値＊ （対 placebo）

Placebo

E5564
45 mg

E5564
105 mg7834.6%
---

80
32.5%
(-2.1%)
0.779

7622.4%(-12.2%)0.094§ 以下の条件を満足する患者（ITT患者群の約８０％）– 最初の6回の投薬を受けた患者あるいは死亡または副作用で脱落した患者– 感染症および重症敗血症の症状が認められる患者– 適正な抗菌剤が用いられた患者* P値は探索目的で算出、多重性補正なし
11

APACHE II PROM による敗血症患者の重症度別28日以内の死亡率（EP）
Placebo

E5564
45mg

E5564
105mg

Low PROM (20-50%)
被験者数
死亡率
Placeboとの差
P値＊ （対Placebo）

3813.2%---3324.2%(+11.0%
0.23

33
12.2%
(-1.0%)
0.89

High PROM (51-80%)
被験者数
死亡率
Placeboとの差
P値＊ （対Placebo）

4055.0%---4738.3%(-16.7%)
0.12

4330.2%(-24.8%)0.02* P値は探索目的で算出、多重性補正なし

12

安全性
• Ｅ５５６４ の投薬を末梢静脈から受けた患者の6.7％に静脈炎が認められたが、時間経過とともに回復傾向を示した• 一過性の肝酵素の平均値の上昇が高投与量群で認められた• 忍容性に問題はなかった
13

結論
有効性
１．ＩＴＴ患者群−Ｅ５５６４ 105mg群はPlacebo群と比較し、重症敗血症患者の死亡率を6.4％減少させた （p=0.34）−重症な患者群でより顕著な効果が認められた105mg群で死亡率が17.6％減少 （p=0.07a）

２．ＥＰ患者群−Ｅ５５６４ 105mg群はPlacebo群と比較し、重症敗血症患者の死亡率を12.2％減少させた （p=0.09a）−重症な患者群でより顕著な効果が認められた105mg群で死亡率が24.8%減少 （p=0.02a）a : P値は探索目的で算出、多重性補正なし

安全性−忍容性に問題はなかった
14

今後の計画• ＦＤＡに対しエンド・オブ・フェーズⅡミーティング をリクエスト中• 欧州諸国およびＥＭＥＡに対してミーティングを計画• グローバルなフェーズⅢの2005年度中開始を予定

15

Ｅ２００７16

E2007
パーキンソン病適応のフェーズⅢのスケジュール• 当局対応– 2005年10月： フェーズⅢプランについての質問に対するＥＭＥＡからの回答を受領予定– 2005年11月： ＦＤＡとのエンド・オブ・フェーズⅡミーティング予定• フェーズⅢ 開始– 2005年度４Ｑ：欧米• ＮＤＡ/ＭＡＡ– 2007年度２Ｑ
17

E2007
他の適応の現状と今後の計画• 片頭痛予防– フェーズⅡｂ進行中– ２００６年度上期中のＰＯＣ確認• てんかん– フェーズⅡｂ進行中– ２００６年度中のＰＯＣ確認• 多発性硬化症– フェーズⅡｂ試験計画中• 国内開発– フェーズⅠ進行中
18

Ｅ５５５５19

Ｅ５５５５経口の PAR-1 アンタゴニスト
適応症: 急性冠症候群 (ACS)、安定狭心症
PAR-1: protease-activated receptor-1
E5555

出血粥状硬化

血栓症
Platelet Aggregation

フィブリン形成単球

トロンビン
ACS(異型狭心症, 心筋梗塞)

リンパ球
血管内皮粘着

血小板凝集

遊走

平滑筋細胞の増殖
20

E5555の特徴
・世界初の経口ＰＡＲ-1拮抗剤
・非臨床 in vitro 試験において、トロンビン刺激による血小板凝集、血管平滑筋細胞増殖に対し抑制作用を示した
・非臨床 in vivo 試験において、出血時間を延長することなしに抗血栓作用を示した
・非臨床 in vivo 試験において、血管内膜肥厚抑制作用を示した・フェーズⅠ試験において、明確な血小板凝集抑制作用を示し、出血時間の延長を認めなかった21

Ｅ５５５５ 今後の計画
・フェーズ I 薬物相互作用試験５試験、食事効果試験が進行中（２００５年度中に終了予定）
・２００５年度４Ｑからフェーズ II ＰＯＣ試験開始予定
対象：急性冠症候群、安定狭心症
主要評価項目：忍容性、安全性、血管内エコー画像や頸動脈エコー画像による血管内膜の肥厚度、ＣＲＰ等の炎症性マーカー
副次評価項目：死亡、発作、心筋梗塞などのイベント予防•２００６年度中ＰＯＣ確認予定
22

Ｒ＆Ｄミーティング
国内臨床開発執行役 臨床研究センター長田中 尚
23

Ｅ２０２０ （アリセプト）• 適応症• 開発段階• 申請方針• 申請予定高度アルツハイマー型痴呆
フェーズⅡ
米国３１５試験とのブリッジング
２００５年１２月

24

Ｅ２０１４ (B型ボツリヌス毒素)
・適応症
・剤形
・開発段階
・申請予定

痙性斜頸注射フェーズⅡ（131試験）
２００６年度25

Ｄ２Ｅ７ (ヒト抗TNF-αﾓﾉｸﾛｰﾅﾙ抗体)
• 適応症
• 剤形
• 開発段階• 申請予定関節リウマチ
注射（プレフィルドシリンジ）
フェーズⅡ/Ⅲ
２００５年度• 適応症• 剤形• 開発段階• 申請予定乾癬注射（プレフィルドシリンジ）
フェーズⅡ/Ⅲ
２００７年度
26

ＫＥＳ５２４ (シブトラミン)
• 適応症
• 剤形
• 開発段階• 申請予定肥満症治療剤
カプセル
フェーズⅢ
２００７年度

27

Ｒ＆Ｄミーティング
抗がん剤と次世代アルツハイマー薬常務執行役 創薬研究本部長
吉松 賢太郎28

Ｅ７３８９ 微小管伸長阻害剤
MeH
H

O

H

MeO

MeO

O
H

H

H

HOO

O
O

H

H
O

HOHO

H

O

O

O

Me
MeHO

O

Halichondrin Bzzzzzzz

O

O

H
O

H2N

H
H

131

35
34

• HOMs

OO

O

O 27O
Me

23

E7389

OHO
O

H
7O

10OO

1413

H

19

米国ＮＣＩ は海洋天然物のハリコンドリンＢが優れた抗腫瘍効果を有することを報告
ボストン研究所がファーマコフォア（活性構造）を同定
Ｅ７３８９は完全合成品
他の抗チューブリン薬剤（タキサン、 ビンカアルカロイドなど）とは異なるユニークなチューブリンへの作用を有する
種々のヒトがん移植モデルで優れた腫瘍縮小効果 （Ｈ５２２ 肺がん、ＭＤＡ-ＭＢ-４３５ 乳がん、ＯＶＣＡＲ-３ 卵巣がん、ＬＯＸ メラノーマ）
タキサン感受性株に対してタキサンより優れた効果
タキサン耐性株にも有効29タキソールとＥ７３８９の相反する作用機序
紡錘体微小管動態
タキソールは紡錘体の微小管重合を高める

E7389は紡錘体の微小管短縮を誘発する

微小管：緑色部分
染色体：青色部分30

βチューブリンが変異した
タキサン耐性がん細胞に対するＥ７３８９の有効性
チューブリン変異したヒト卵巣がん細胞の成長に対するE7389とパクリタキセルの阻害作用
IC50(nM)±SEMa

阻害率化合物

A2780/1A9

PTX10

PTX22

PTX10 cells

PTX22 cells

E7389

0.76±0.160.69±0.15

0.65±0.14

0.90±0.12

0.86±0.11

パクリタキセル3.54±0.85

55.11±9.64 53.54±9.92 16.89±3.48 15.97±2.38

a 成長阻害は4日間の連続した薬物暴露の条件下で求めた

示した数値は2回ずつ測定した独立した4試験のIC50値（nM）の平均。誤差は標準誤差（SEM）

31

Ｅ７３８９ 乳がん、単剤フェーズⅡ(２０１試験)中間評価結果
・ 症例数
登録症例数：７１症例（全例タキサン抵抗症例）
評価可能症例数：２９症例

・ 有効性
６例のＰＲがConfirm（４サイクルの投与を終了）
２例のＰＲがConfirm待ち（４サイクル未満）

・ 安全性
神経毒性の頻度は低く、かつ重篤なものではなかった32

Ｅ７３８９ 非小細胞肺がん、単剤フェーズⅡ(２０２試験)中間評価結果
・ 症例数
登録症例数：５５症例（全例タキサン抵抗症例）
評価可能症例数：４３症例

・ 有効性
２例のPRがConfirm（４サイクルの投与を終了）
５例のPRがConfirm待ち（４サイクル未満）

・ 安全性
神経毒性の頻度は低く、かつ重篤なものではなかった
33

今後の計画• ＦＤＡ相談（乳がん）を２００５年９月に実施• 申請用臨床試験（フェーズⅡｂ、フェーズⅢ）を２００５年度３Ｑに開始する• ２００６年度のサブパートＨ申請を目指す• 欧州、カナダでの臨床試験を開始する• 前立腺がん（単剤）、肉腫（単剤）、非小細胞肺がん（併用試験）を開始する• 国内でのフェーズⅠを開始する
34

Ｅ７０７０Ｇ１期標的剤-細胞周期のＧ１期に作用するという新規メカニズムにより、既存の抗がん剤と異なる抗腫瘍スペクトルを示す-他剤との併用により相乗的な抗腫瘍効果を示す<併用試験>
1. イリノテカン• 大腸がん (フェーズⅡ, 欧州) : エンロール中止 (35 症例)• 小細胞肺がん : 投与法の変更を検討中 (フェーズⅠ, 米国)
2. カペシタビン• 大腸がん (フェーズⅠ/Ⅱ, 欧州) :エンロール中止 (9 症例)• 乳がん (フェーズⅡ, 欧州) : エンロール中止 (62 症例)<単剤試験>• 胃がん (フェーズⅠ/Ⅱ, 日本) : 実施中35

Ｅ７８２０経口血管新生阻害剤
血管内皮細胞の管腔形成および増殖を阻害する
z 管腔抑制作用はインテグリンα２の発現抑制に基づく
z ＶＥＧＦおよびＦＧＦで誘導される血管新生をともに阻害するz ヒト膵がん、乳がん、大腸がん、腎がん移植モデルで増殖抑制効果z

ヒト乳がん移植モデルで転移抑制効果
z 抗ＶＥＧＦ抗体、ＥＧＦＲ キナーゼ阻害剤との併用効果z

現状: 米国でフェーズⅠ実施中
血管新生に関わるＢｉｏｍａｒｋｅｒの検討中
今後の計画: フェーズⅠｂ 併用試験を計画中
36

Ｅ７０８０経口血管新生阻害剤
強力な多受容体チロシンキナーゼ阻害剤
チロシンキナーゼ活性阻害率

IC50 (nM)

BAY43-9006

SU11248

PTK787

ZD6474

E7080

VEGFR2290

64124191

4.0

FGFR1760

1500>10000

1400

46

EGFR>10000>10000>10000

2206500

110120410675039

PDGFRb・VEGFR2：KDRのみならず全てのVEGFレセプターファミリー（VEGFR1： Flt-1、VEGFR3：Flt-４）に対しても阻害作用を有する
・ VEGFRファミリーに加えて、血管新生に関与する他の分子（FGFR１、PDGFRｂ）に対しても阻害作用を有する
・ c-Kitに対しても阻害作用を有し、SCF依存性の小細胞肺がんの増殖を抑制
37

Ｅ７０８０経口血管新生阻害剤• ヒト大腸がん、膵がん、非小細胞肺がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、小細胞肺がんなどの移植モデルで増殖抑制効果を示し、一部のモデルでは腫瘍縮小効果も見られた• 現状: フェーズⅠ
米国: 実施中、 欧州: 実施中、日本: 開始
血管新生に関わるBiomarkerの検討• 今後の計画:
フェーズⅡ単剤試験 、フェーズⅠｂ 併用試験を開始予定

38

Ｅ７９７４
ヘミアステリンタイプ チューブリン重合阻害剤
OMeN
N
H

N
MeHN

MeO

HemiasterlinO
COOH

MeN

N

COOH

NH
O

E7974

・ヘミアステリン（海洋生物由来）の合成誘導体
・既存のチューブリン結合阻害剤と異なり、チューブリンのα/βの両サブユニットに結合する・多剤耐性がんにも有効なチューブリン結合性薬剤39

Ｅ７９７４
ヘミアステリンタイプ チューブリン重合阻害剤
Ｅ７９７４は既存の大腸がん治療剤に比べ優れる

XenograftmodelDLD-1
HCT-15
LoVo
SW -620
HCC-2998

Comparison of E7974 withOxaliplatin
5-FU
CPT-11
Paclitaxel+++++++++++–++=+++=–+： Ｅ７９７４が優れる、 –： 既存品が優れる、＝： 同等

・現状
米国でフェーズⅠを実施中
・今後の計画フェーズⅡ単剤試験、 フェーズ Ⅰb 併用試験を計画
40

抗がん剤領域
多面的アプローチでがん治療のニーズを充足する
がんの縮小

増殖阻止

延命効果

新規作用
メカニズム

新規分裂 阻 害

血管新生阻害

再発防 止

E7070

E7389

E7820

E0167

細胞周期G1期標的
欧米日
フェーズⅡ

微小管伸張阻害米
フェーズⅡ

インテグリンα2発現阻害
米
フェーズⅠ

E7107

E7974

E7080

ビタミンＫ2による肝細胞がん再発抑制
日本
フェーズⅡ

微生物代謝産物由来
前臨床

ヘミアステリンタイプチューブリン重合阻害

米
フェーズⅠ

VEGFチロシンキナーゼ阻害
欧米日
フェーズⅠ

41

アルツハイマー型痴呆治療薬研究の系譜
認知機能改善剤

中心的な仮説病態進展抑制剤

コリン仮説
コリン作動性神経系機能低下→認知機能低下アミロイド仮説
βアミロイド凝集→神経細胞死

低分子化合物創薬
アプローチ

疾患関連遺伝子の探索

ｱｾﾁﾙｺﾘﾝｴｽﾃﾗｰｾﾞ阻害剤
ムスカリン性アゴニスト

βセクレターゼ阻害剤

複数の原因遺伝子の関与

免疫療法アミロイドワクチン

γセクレターゼ阻害剤
γｾｸﾚﾀｰｾﾞﾓジュﾚｰﾀｰ

抗アミロイド抗体

ニコチン性アゴニスト
ｴﾝﾄﾞﾍﾟﾌﾟﾁﾀﾞｰｾﾞ活性化剤
ｱﾐﾛｲﾄﾞ重合・沈着阻害剤
神経保護剤

エーザイのアリセプト
Ｅ２０１２アプローチ （ｱｾﾁﾙｺﾘﾝｴｽﾃﾗｰｾﾞ阻害剤） （γｾｸﾚﾀｰｾﾞﾓジュﾚｰﾀｰ）

免疫療法

原因遺伝子の探索（BioArctic社と提携）（TorreyPines社と提携）

アルツハイマー病の病態改善薬創出を目指した多面的な取り組み
アミロイド 前駆体タンパク質

β siteγ siteβ-セクレターゼ
Aβ産生抑制γ-セクレターゼ

神経細胞死阻害Αβエンドペプチダーゼ

Aβ分解促進プロトフィブリル

神経細胞死

老人斑

分解産物

Aβ免疫療法43

E2012
新規γ-セクレターゼモジュレーター
アルツハイマー病の原因とされているAβ40とAβ42の産生に携わるγ-セクレターゼの機能を修飾する
アミロイド前駆体蛋白E2012

アミロイドβペプチド（Aβ40, 42）

機能修飾
β-セクレターゼ
内腔

γ-セクレターゼAβ凝集

細胞質

神経細胞障害・細胞死- エーザイのオリジナルリード化合物より創出された- in vivoモデルでAβ40と Aβ42の産生を抑制した
44

モジュレーター と インヒビター の相違点
モジュレーター は インヒビター が課題としている
Notchプロセッシングを抑制せず、正常な細胞の分化に影響を与えない

Delta/Serrate
Notch
内腔

Notch
細胞間相互作用Delta/Serrate
Notch
細胞外ドメイン

細胞質

Notch

γ-セクレターゼ阻害する

インヒビターγ-セクレターゼ

細胞内ドメイン

Notchシグナルには影響無し

モジュレーター
正常な細胞分化シグナル45

アルツハイマー病の原因療法薬の開発
臨床候補化合物（Ｅ２０１２）を決定した• エーザイのオリジナル化合物ライブラリより、複数のシード化合物を発見• 各シード化合物の周辺化合物を多次元評価し、リード化合物を絞りこみ最適化、γーセクレターゼモジュレーターＥ２０１２を見出した• 臨床導入に向けた原薬スケールアップ合成と安全性試験の準備中• ２００６年３月に米国での臨床導入（ＩＮＤ）を計画• イメージング技術を取り入れる等、効率的な臨床開発を進め、ポストアリセプトに育てる＜Ｅ２０１２の特徴＞• Ｅ２０１２は経口投与でγ-セクレターゼの機能を修飾（モジュレート）する- γ-セクレターゼは、アルツハイマー病の原因とされているＡβ４０と４２の産生に携わる• Ｅ２０１２は、in vivoモデル動物への経口投与でＡβ４０と４２の産生を抑制した• Ｅ２０１２は、γ-セクレターゼ阻害剤が課題とするNotchプロセッシングは抑制しない46

バイオアークティック社と契約締結
アルツハイマー病に対する免疫療法の創薬研究• バイオアークティック・ニューロサイエンス社（スウェーデン）とアルツハイマー病の免疫療法の創薬研究に関する契約を締結（8月24日）• アークティック変異βアミロイドによるアルツハイマー病に対する免疫療法に関する基礎研究を行う• 第一次優先交渉権および拒否権を取得• アークティック変異βアミロイドとは、スウェーデンのウプサラ大学のランフェルト教授が2001年に発見した、家族性アルツハイマー病を引き起こすβアミロイドの変異• 幅広くアルツハイマー型痴呆への効果を検討できることに期待47

トーリーパインズ・セラピューティックス社との共同研究• LOAD プログラム– LOAD (Late Onset Alzheimer’s Disease：遅発性アルツハイマー型痴呆) の原因遺伝子発見に焦点を当てた研究を行う
有用なターゲットを確立し、神経領域の新製品開発を促進する事を目的としている• 契約日– 2002年10月1日• TorreyPines Therapeutics社（Neurogenetics社から改称）– 2000年4月設立 サンディエゴ48