リベルサス錠に関する費用対効果評価[第 1.0 版]

ノボノルディスクファーマ株式会社
2021 年 8 月 11 日

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1

【目次】
0. 要旨 ...................................................................................................... 9
1. 対象となる医薬品･医療機器の性質 ................................................................. 15
1.1 名称 ................................................................................................ 15
1.2 保険償還価格 ..................................................................................... 15
1.3 治療効果のメカニズム............................................................................ 15
1.4 対象疾患 .......................................................................................... 18
1.5 使用方法等........................................................................................ 18
1.6 対象疾患の治療における当該医薬品･医療機器の位置づけ ................................. 18
1.6.1 糖尿病におけるアンメット・メディカル・ニーズ ............................................. 18
1.6.2 日本の治療ガイドライン..................................................................... 19
1.6.3 本剤の臨床的位置づけ ..................................................................... 22
1.6.4 費用対効果評価に用いた PIONEER 試験 ............................................... 23
1.6.5 その他の支持的な臨床試験データ: ....................................................... 34
1.6.6 リアルワールドエビデンス .................................................................. 37
1.7 主な有害事象 ..................................................................................... 38
1.8 他国の医療技術評価機関における評価結果 .................................................. 38
1.8.1 評価状況の一覧 ............................................................................. 39
1.8.2 各国における費用対効果評価の詳細 ..................................................... 40
2. 費用効果分析における分析条件の設定 ............................................................ 43
2.1 分析対象とする集団 .............................................................................. 43
2.2 比較対照 .......................................................................................... 43
2.3 分析の立場と費用の範囲 ........................................................................ 44
2.4 効果指標 .......................................................................................... 44
2.5 分析期間 .......................................................................................... 45
2.6 割引率 ............................................................................................. 45
2.7 分析条件の設定の要約 .......................................................................... 45
3. 追加的有効性及び安全性 ............................................................................ 46
3.1 クリニカルクエスチョン ............................................................................ 46
3.2 システマティックレビュー.......................................................................... 47
3.2.1 関連した試験報告の特定及び選択 ........................................................ 47
3.2.2 データソース.................................................................................. 47
3.2.3 システマティックレビューの試験選択基準 ................................................. 49
3.2.4 試験の特定方法 ............................................................................. 502

3.2.5 データ抽出 ................................................................................... 50
3.2.6 試験の質 ..................................................................................... 51
3.2.7 特定された試験 .............................................................................. 51
3.3 クリニカルクエスチョン(異なる比較対照あるいは単群試験) [該当する場合のみ] ......... 53
3.4 システマティックレビュー (異なる比較対照あるいは単群試験) [該当する場合のみ] ..... 53
3.5 既存データの再解析.............................................................................. 53
3.6 メタアナリシスの詳細 [該当する場合のみ] .................................................... 53
3.7 間接比較やネットワークメタアナリシスの結果 [該当する場合のみ] ........................ 53
3.7.1 スコープ ...................................................................................... 53
3.7.2 選択された試験.............................................................................. 54
3.7.3 基本分析と頑健性の確認のためのエビデンスのネットワーク ........................... 55
3.7.4 ネットワークメタアナリシスに含めた試験データの概要 .................................. 58
3.7.5 試験の不均一性の評価 .................................................................... 77
3.7.6 ネットワークメタアナリシスの結果 .......................................................... 83
3.7.7 ネットワークメタアナリシス まとめ ......................................................... 95
3.7.8 NMA の結論 ................................................................................. 97
3.8 追加的有用性の有無に関する評価 ............................................................. 97
4. 分析方法の詳細...................................................................................... 101
4.1. 分析方法 ........................................................................................ 101
4.1.1 費用対効果の算出方法 ................................................................... 101
4.1.2 モデルで使用した仮定 ..................................................................... 103
4.2 分析で使用したパラメータ....................................................................... 105
4.2.1 有効性･安全性等のパラメータの詳細 .................................................... 111
4.2.2 QOL 値の詳細 ............................................................................. 116
4.2.3 費用パラメータの詳細 ..................................................................... 118
5. 分析結果 .............................................................................................. 127
5.1 基本分析(費用対効果評価専門組織で決定された分析枠組みによる分析)の結果 ....... 127
5.1.1 基本分析の増分費用、増分効果、増分費用効果比 .................................... 127
5.1.2 感度分析 .................................................................................... 130
5.1.3 分析の妥当性の検討 ...................................................................... 141
5.1.4 分析結果の解釈 ............................................................................ 142
5.1.5 価格調整率の重み [該当する場合のみ] ................................................ 143
5.1.6 価格の引き上げ [該当する場合のみ] ................................................... 144
5.2 公的介護費用や生産性損失を含めた分析 [該当する場合のみ] .......................... 158

3

5.3 その他の分析 [該当する場合のみ] ........................................................... 159
6.

再分析用のデータ .................................................................................. 160

7.

実施体制 ............................................................................................ 161

8. 参考文献 .............................................................................................. 162
9. 別添 ................................................................................................... 172
別添 A: Literature search: search strategies ............................................... 172
別添 B: NMA quality assessment .............................................................. 180
別添 C: Studies identified in the SLR ......................................................... 182
別添 D: Studies identified in the SLR included/excluded from NMA ................ 186
別添 E: List of studies excluded from NMA based on full publication............... 190
別添 F: Study designs and baseline characteristics of trials included in the NMA............................................................................................................. 210
別添 G: NMA absolute treatment effect results ........................................... 214
別添 H: NMA treatment effect results matrices ........................................... 217
別添 I: NMA sensitivity analyses............................................................... 224
Sensitivity analysis to include East Asian population studies (Han 2018, Lu 2016,
Yang 2016) ........................................................................................... 224
別添 J: NMA statistical methods ............................................................... 251
Continuous outcomes .......................................................................... 251
Dichotomous outcomes ........................................................................ 253
Fixed vs. random effects ...................................................................... 255
別添 K: NMA technical resources .............................................................. 256
Statistical software.............................................................................. 256
Bucher analysis .................................................................................. 256
Zero events........................................................................................ 257
別添 L: Interpretation of NMA results ........................................................ 258
Estimates of treatment effect and credible intervals ................................. 258
別添 M: Calculation of cost-effectiveness ................................................... 259
Model user guide and technical report .................................................... 259
Model overview................................................................................... 261
Data used in the model ........................................................................ 263
Parameter uncertainty applied in the probabilistic sensitivity analysis ......... 279
Incremental cost, incremental effect, and incremental-cost effectiveness ratio inbase-case analysis ................................................................................. 286

4

Sensitivity analysis.............................................................................. 287
別添 N: Disease and procedure codes of T2DM comorbidities ........................ 288
Coronary Heart Disease (CHD) .............................................................. 288
Stroke ............................................................................................... 289
Amputation ........................................................................................ 289
Myocardial Infarction (MI) .................................................................... 289
Chronic Heart Failure (CHF) .................................................................. 289
Retinopathy ....................................................................................... 290
Overt nephropathy .............................................................................. 290
End Stage Renal Disease (ESRD)........................................................... 290
Hemodialysis ...................................................................................... 291
Hyperglycemia.................................................................................... 292

5

ICHUSHI

Igaku Chuo Zasshi 医学中央雑誌

IDF

International Diabetes Federation 国際糖尿病連合

INESSS
IQWiG
ISPOR

Institut national d'excellence en santé et services sociaux
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research
国際医薬経済アウトカム研究学会

JAMA

Journal of American Medical Association 米国医師会雑誌

JDS

Japan Diabetes Society 日本糖尿病学会

JJRE

JJ risk engine JJ リスクエンジン

LTPA

Leisure-time physical activity 余暇時の身体活動

MACE

Major cardiovascular events 主要な心血管イベント

MeSH

Medical Subject Headin 医学標名項目表

MET

Metformin メトホルミン

METs

Metabolic equivalents 代謝当量

MHLW

Ministry of Health, Labour and Welfare 厚生労働省

MI

Myocardial infarction 心筋梗塞

N/A

Not applicable 該当なし

NHS EEDNICENMANHS Economic Evaluation Database
National Institute for Health and Care Excellence
Network meta-analysis ネットワークメタアナリシス

OAD

Oral antidiabetic drug 経口抗糖尿病薬

OR

Odds ratio オッズ比

PBAC
PICOS

Pharmaceutical Benefits Advisory Committee
Population, interventions, comparisons, outcomes, and study design
対象集団、介入、比較、アウトカム、試験デザイン

PMDA

Pharmaceuticals and Medical Devices Agency 医薬品医療機器総合機構

PSA

Probabilistic sensitivity analysis 確率的感度分析

PVD

Peripheral vascular disease 末梢血管疾患

PYE

Patient-years of exposure 曝露量の患者年

QALY

Quality adjusted life year 質調整生存年

QD

Once daily 1 日 1 回

QOL

Quality of life 生活の質

QW

Once weekly 週 1 回

RCT

Randomised controlled trial ランダム化比較対照試験

RE

Random effects ランダム効果

SBP

Systolic blood pressure 収縮期血圧

s.c.

Subcutaneous 皮下SDStandard deviation 標準偏差

SEMStandard error 標準誤差

SGLT-2i

Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor ナトリウム・グルコース共輸送体
2 阻害薬

SLR

Systematic literature review システマティック文献レビュー

SMC
SNAC

Scottish Medicines Consortium
Sodium N-[8-(2-hydroxylbenzoyl) amino] caprylate サルカプロザートナト
リウム

7

SU

Sulfonylurea スルホニル尿素

T2DM

Type 2 diabetes mellitus 2 型糖尿病

TEAE

Treatment-emergent adverse event 治験薬投与下に発現した有害事象

TSD

Technical support document 技術支援資料

TTO
TZD

Time trade-off
Thiazolidinedione チアゾリジンジオン

UKPDS
VBA
WTP

UK Prospective Diabetes Study
Visual Basic for Applications
Willingness to pay 支払意思額

α-GI

alpha-glucosidase inhibitor α-グルコシダーゼ阻害剤

8□ 費用削減あるいはドミナント☑ 500 万円/QALY 以下□ 500 万円/QALY 超かつ 750 万円/QALY 以下□ 750 万円/QALY 超かつ 1000 万円/QALY 以下□ 1000 万円/QALY 超□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い
分析対象集団（C）： 本剤 7 mg vs GLP-1 受容体作動薬（注射剤）☑ 費用削減あるいはドミナント□ 500 万円/QALY 以下□ 500 万円/QALY 超かつ 750 万円/QALY 以下□ 750 万円/QALY 超かつ 1000 万円/QALY 以下□ 1000 万円/QALY 超□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い
感度分析用の対象集団： 本剤 7 mg vs シタグリプチン 100 mg□ 費用削減あるいはドミナント☑ 500 万円/QALY 以下□ 500 万円/QALY 超かつ 750 万円/QALY 以下□ 750 万円/QALY 超かつ 1000 万円/QALY 以下□ 1000 万円/QALY 超□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い
AMNOG, Arzneimittelmarkt-Neuordnungsgesetz; BMI, ボディマス指数; CADTH, Canadian Agency for
Drugs and Technologies in Health; DTR-QOL, 糖 尿 病 治 療 関 連 の 生 活 の 質 ; GBA: Gemeinsamer
Bundesausschuss; HAS, Haute Autorité de Santé; HRQoL, 健康関連 QOL; INESSS, Institut nationald’excellence en santé et services sociaux; IQWiG, Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im
Gesundheitswesen; NICE, National Institute for Health and Care Excellence; NMA, ネットワークメタアナ
リシス; PBAC, Pharmaceutical Benefits Advisory Committee; SMC, Scottish Medicines Consortium

14

1. 対象となる医薬品･医療機器の性質
1.1 名称
販売名：リベルサス錠 3mg、同 7mg、同 14mg
一般名：セマグルチド（遺伝子組換え）

1.2 保険償還価格

リベルサス錠3mg1 錠: 143.20 円
7mg1 錠: 334.20 円（1 日薬価:334.20 円）
14mg1 錠: 501.30 円

1.3 治療効果のメカニズム
セマグルチド（遺伝子組換え）は、ヒトグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）と 94%の構造的な相同性を有する GLP-1 受容体作動薬（GLP-1RA）である（図 1）。ペプチド骨格に付加されたアシル基により、セマグルチド（遺伝子組換え）の半減期が延長され、週 1 回の投与を可能にしている。

図 1 セマグルチド（遺伝子組換え）の構造式
GLP-1 は、小腸の L 細胞から分泌されるインクレチンであり、脳内で産生される神経ペプチドである。
このホルモンはグルコース濃度依存的にインスリン分泌を促進するとともに膵島のグルカゴン分泌を抑制する。

2 型糖尿病患者では内因性インクレチン（GLP-1 及びその他のグルコース依存性インスリン分泌刺激
ポリペプチド（GIP））に対する反応性が低下するが、生理的濃度を上回る量の GLP-1 を投与すると、血15糖降下作用が示される。GLP-1RA は、満腹感及び飽満感を誘導し、空腹感を抑制することにより、エネ
ルギー摂取量を減少させ、体重を減少させる。

リベルサス錠（以下、本剤）に含まれるセマグルチド（遺伝子組換え）のようなペプチド治療薬の経口投
与には、消化管関門による不十分な吸収、及びタンパク分解酵素による分解という大きな障壁がある。
これらの障壁を効果的に克服して、経口投与で許容可能なバイオアベイラビリティを達成するためには、吸収促進剤の使用が必要である。

サルカプロザートナトリウム（以下、「SNAC」）は、セマグルチドの消化管上皮における吸収促進作用を有する脂肪酸誘導体である。SNAC は緩衝作用を持つため、錠剤下の局所的な胃内環境におけるpH を高めることで、低 pH で活性化するペプシンによる分解からセマグルチドを保護している。また、
SNAC は胃上皮の細胞膜に作用し、経細胞経路を介して、消化管上皮におけるセマグルチドの吸収を促進する。つまり、経口投与されたセマグルチドは、胃で吸収される（図 2）。
セマグルチドなどの脂肪酸アシル化 GLP-1 アナログにはオリゴマーを形成する傾向が認められており、効率的な経上皮輸送等が阻害される可能性がある。セマグルチドの濃度を一定にした条件下でSNAC 濃度を増加させると、オリゴマー状態のセマグルチドがモノマー型へ変化するような、見かけの分子量の減少が示された。SNAC は、セマグルチドのオリゴマー形成を阻害することで、効率的な経上皮輸送等を実現している（図 2）。

16

図 2 本剤におけるセマグルチド（遺伝子組換え）の吸収メカニズム（A）

胃で吸収される経口セマグルチド（吸収促進剤である SNAC と製剤化したセマグルチド）
の模式図。

（B）

胃の主要な消化酵素はペプシンである。ペプシンは胃液の低 pH 条件下でペプシノーゲ
ンから変換されて生成される。

（C）

経口セマグルチド錠が速やかに崩壊後、高濃度の SNAC が局所的に放出されて胃液の pH を中性化し、ペプシノーゲンからペプシンへの変換を妨げる。セマグルチドは多量体として錠剤から放出され、SNAC の緩衝作用は胃液による曝露からセマグルチドを安定化させる一方、両成分の十分な溶解性も維持する。

（D）

SNAC は自己会合相互作用を間接的に弱め、セマグルチドをモノマー化させる。

（E）

SNAC は胃上皮細胞膜に効率的に侵入し、膜流動性に影響を及ぼすが、タイトジャンク
ションに対する作用は認められない。

（F）

SNAC の経細胞吸収促進作用により、セマグルチドは胃上皮を通過して体循環に入る。

17

しかし、多くの患者においては、ガイドラインで推奨されている GLP-1 受容体作動薬等による治療強化の時期を大きく超えて、経口血糖降下薬のみの治療に留まるという報告があり、その主な原因として、注射であるという投与方法や費用、副作用が挙げられている(4)。

約半数の糖尿病患者において、血糖コントロールの目標値を達成していないにもかかわらず、治療強化の選択肢となりうる GLP-1 受容体作動薬の導入及び継続には、注射薬であることが障壁（臨床的な惰性；clinical inertia）となっている。
実際、注射剤である GLP-1 受容体作動薬の治療を受ける患者の割合は、2019 年時点で、糖尿病治療患者のうち 4.2%（約 30 万人）という報告もある。

一方、GLP-1 受容体作動薬の投与を受けているにもかかわらず、血糖コントロールの目標値を達成しない患者においては、インスリン製剤による治療強化が検討されるものの、低血糖や体重増加といった副作用への懸念や、食事や体調なども考慮しながら日々の厳密な用量調整が必要であることなどから、その心理的な障壁はさらに高くなる。

1.6.2 日本の治療ガイドライン「糖尿病治療ガイド 2020-2021」 (5) の「治療目標とコントロール指標」の項には、「微小血管症の発症予防や進展の抑制には、低血糖を起こさず、HbA1c 7.0%未満を目指すように心掛ける」とある。
また、「糖尿病治療ガイド 2020-2021」 (5) において、本剤を含む GLP-1 受容体作動薬療法は、「低血糖のリスクの少ない経口血糖降下薬療法」の後に位置づけられている（図 4-1）。

19図 3 血糖コントロール目標

図 4-1 インスリン非依存状態患者の治療

20一方、「糖尿病標準診療マニュアル 2021：一般診療所・クリニック向け」（日本糖尿病学会・生活習慣病ヒューマンデータ学会） (96) によると、「糖尿病治療の流れ」において、GLP-1 受容体作動薬はス
テップ 4「専門医へ紹介」の位置づけとされているが、本剤はステップ 3「さらに 1 剤上乗せ」のオプションに位置づけられている（図 4-2）。

図 4-2 糖尿病の治療の流れ

211.6.3 本剤の臨床的位置づけ

本剤の審査報告書には以下の記載がある。

「機構は、以下のように考える。本剤の有効性について、既存の GLP-1 受容体作動薬との非劣性が示されており（「7.R.1 有効性について」の項を参照）、安全性についても既存の GLP-1 受
容体作動薬と比較して特段の懸念は認められていない（「7.R.2 安全性について」の項を参照）。
したがって、本剤の投与対象は、基本的にはオゼンピック皮下注等の既存の GLP-1 受容体作動薬と同様であり、これらの患者において、本剤は治療選択肢の 1 つになり得ると考える。」

「機構は、以下のように考えた。本剤の有効性について、実施した臨床試験において、2 型糖尿病に対する本剤の有効性は示されており、また、既存の GLP-1 受容体作動薬との非劣性も示されている。安全性についても既存の GLP-1 受容体作動薬と比較して特段の懸念は認められていないことを踏まえると、本剤の効能・効果を「2 型糖尿病」とすることは可能である。また、本剤の投与対象は、基本的にはオゼンピック皮下注等の既存の GLP-1 受容体作動薬と同様であり、これらの患者において、本剤は治療選択肢の 1 つになり得る。専門協議において、以上の機構の判断は、専門委員により支持された。」

また、留意事項に関する医療課長通知（令和 2 年 11 月 17 日）には、以下のように記載されている。



関係学会のガイドライン等における GLP-1 受容体作動薬の位置付けに留意することとし、他の経口血糖降下薬を投与していない患者に本剤を投与する場合は、本剤の投与が必要と判断した理由を診療報酬明細書に記載すること。

以上を踏まえると、本剤の臨床的な位置付けは、「注射剤である GLP-1 受容体作動薬と同様に、経口血糖降下薬等で血糖コントロールが不十分な比較的病期が進行した患者」であるといえる。

22

1.6.4 費用対効果評価に用いた PIONEER 試験
本剤の臨床試験の概要 - PIONEERPIONEER（Peptide InnOvatioN for Early diabEtes tReatment）臨床開発プログラムは、本剤の有効性と安全性を評価することを目的とした 10 の第 3 相試験で構成されており、様々な病態の 2 型
糖尿病患者像に対する継続的な治療が網羅されている （図 3、表 2）。

本剤は、単剤療法、1〜2 剤の経口血糖降下薬への追加、及びインスリンとの併用療法として評価された。PIONEER 試験では、プログラム計画時に選択可能な最も関連性の高い実薬を対照とした直接比較試験が含まれている。PIONEER 試験プログラムにおいて、本剤は 3 用量（3 mg、7 mg 及び 14mg）で評価されたが、臨床においては 3 mg から開始し、7 mg が維持用量となる。7 mg で血糖コン
トロールが不十分な患者に対しては、14 mg に増量する。今回の費用対効果評価では、通常最大用量である 7 mg についてのみ評価を行う。
PIONEER 9 及び 10 試験は、日本人 2 型糖尿病患者を対象とした本剤と注射 GLP-1 受容体作動薬（注射剤）とを比較した試験である。国際共同試験である PIONEER 1, 3, 4, 8 においても日本人患者が含まれている （図 3）。
本剤の心血管リスクの安全性を評価するため、心血管イベントのリスクが高い外国人 2 型糖尿病患者を対象にした、プラセボ対照の第 3 相の心血管アウトカム試験（CVOT）が実施された（PIONEER 6
試験）。

23

図 3 本剤の臨床開発プログラム（PIONEER）
PIONEER：Peptide InnOvatioN for Early diabEtes tReatment、CVOT：心血管アウトカム試験、MET：メトホルミ
ン、OAD：経口血糖降下薬、SU：スルホニル尿素薬、TZD：チアゾリジン薬

24estimand
estimand は、試験をデザイン、実施、解析する際に試験の目的との整合性を保証するものである。
estimand は、対象集団、関心のある変数（エンドポイント）、中間事象の取り扱い方法、及び集団レベ
ルでの要約の、4 つの相互に関連した属性により定義される(16)。

PIONEER 試験の目的を記述するにあたり、本剤の治療効果において 2 つの異なる側面が存在することを考慮して、2 種類の estimand、すなわち主要 estimand（治療方針 estimand）と副次的
estimand（仮想 estimand）を設けた。仮想 estimand が主要 estimand であった PIONEER 9 試
験を除くすべての試験において、治療方針 estimand が主要 estimand として実施計画書に定義された。両 estimand とも、以下の項目を中間事象として考慮した。


治療の早期中止（全ての PIONEER 治験）



他の糖尿病治療薬の追加投与（治験薬のみで十分な血糖コントロールが得られなかった患者、又は治験薬の投与を中止した被験者（有害事象等による)は、治験責任医師の判断により他の糖尿病治療薬の投与を開始することができる） （PIONEER 6 を除く）

治療方針 estimand

治験薬投与の早期中止または追加の糖尿病治療薬の使用に関わらず、無作為割り付けされた全ての被験者において、追加の糖尿病治療薬の効果を含む治療効果（（本剤 vs. 対照薬）を評価した[intention-to-treat（ITT）の原則]。したがって、無作為割り付けされたすべての被験者のデータは、治験薬による治療の開始、治療の早期中止、糖尿病治療薬の追加投与の有無にかかわらず用いられた。

仮想 estimand

無作為割り付けされたすべての被験者を対象とし、全被験者が治験薬の投与を継続し、レスキュー治療薬を使用しなかったと仮定した場合の治療効果（本剤 vs. 対照薬）を評価した。
本 estimand では、無作為割り付けされたすべての被験者に対して、ベースラインデータ及び治験薬の初回投与から治験薬の最終投与まで、またはレスキュー治療薬の投与開始までに収集されたデータが用いられた。

「4.1.2 モデルで使用した仮定」に詳述するとおり、費用対効果モデルに用いる臨床試験データソー

27

図 5 PIONEER 10: 有害事象の概要 – 治療期間中 –＃：低血糖症状があり、血糖値 56mg/dl 未満と確認された低血糖, 重大な低血糖（ADA 分類）：第三者による処置（糖質の摂取、グルカゴンの投与又はその他の是正措置）が必要な低血糖

本剤 7 mg は、デュラグルチドと比較して、HbA1c の値がより改善し、かつ体重の減少量も統計的に有意に大きかった （図 6、図 7）。

図 6 PIONEER 10: 26 週及び 52 週の HbA1c 変化量 – 仮想 estimand– FAS
一次解析による投与後 26 週における推定平均値及び統計分析; *** p <0.001（本剤が有利）; ### p <0.001（デュラグルチドが有利）

29

図 7 PIONEER 10: 26 週及び 52 週の体重変化量 – 仮想 estimand– FAS
一次解析による投与後 26 週における推定平均値及び統計分析; *** p <0.001（本剤が有利）

健康関連 QOL（Quality of life）を、29 の質問からなる以下の 4 つのドメイン、ならびに総スコアで構成される DTR-QOL（Diabetes therapy-related quality of life）を用いて評価した。DTR-QOL
は、糖尿病治療が日本人の糖尿病患者の QOL に与える影響を定量的に測定、理解するために作成された、糖尿病に特化した質問票にもとづく指標である。各領域のスコアおよび総スコアは、それぞれ 0～
100 の尺度に換算されて示され、数値が高いほど QOL が良好な状態であることを表す。DTR-QOL は、
その他の指標と比べ、健康関連 QOL の検出感度および測定感度が高いことで知られている。


社会的活動および日常活動の負担



治療への不安と不満



低血糖



治療満足度

以下のように、投与後 52 週の DTR-QOL の評価から、本剤はデュラグルチドと比較して、健康関連
QOL を改善することが示唆された。
本剤 7 mg および 14 mg は、デュラグルチドと比較して、総スコアで測定した健康関連 QOL を有意に改善した（図 9-1）。ベースラインからの変化量の推定値（以下、「変化量推定値」）は、本剤 7 mg に
おいて 7.28 および本剤 14 mg において 8.13 に対し、デュラグルチドにおいて 3.35 であった。治療間差の推定値は、それぞれ 3.93（p＝0.042）および 4.78（p＝0.014）であった。

30

本剤 7 mg および 14 mg は、「治療への不安と不満」を、デュラグルチドと比較して、有意に改善した（図 9-1）。変化量推定値は、本剤 7 mg において 9.70 および本剤 14 mg において 10.87 に対し、デュラグルチドにおいて 3.66 であった。治療間差の推定値は、それぞれ 6.03（p＝0.025）および7.21（p=0.008）であった。スコアの差が見られた質問項目は、以下の内容であった。


現在の糖尿病治療法によって体重が増えたのが困る。



血糖値が高くて悩んでいる。



血糖値が安定しない（高かったり、低かったりする）ことが不満である。

本剤 14 mg は、デュラグルチドと比較して、「治療満足度」を有意に改善した（図 9-1）。変化量推定値は、本剤 14 mg において 13.80 に対し、デュラグルチドにおいて 5.68 であった。治療間差の推定値は 8.12（p=0.010）であった。スコアの差が見られた質問項目は、以下の内容であった。


全体的に考えて現在の血糖コントロール状態に満足している。



現在の糖尿病治療法で、よい血糖コントロールを続けられる自信がある。



現在の糖尿病治療法には、将来に対する希望がある。



糖尿病治療法としては、現在の方法に満足している。

図 9-1 PIONEER 10 における DTR-QOL の評価結果

侵襲性の低下という観点については、次の結果が得られている。「社会活動および日常活動の負担」というドメインにおいて、「現在の糖尿病治療法による痛みが不快である。」という設問があり、ベースラインからの変化量の推定値（変化量推定値）は、デュラグルチドにおいて－0.3 であるのに対し、本剤 7
mg において 0.2 および本剤 14 mg において 0.3 であり、顕著な差がみられた。

また、以下の設問においては、本剤とデュラグルチドとでは差が見られなかったことから、本剤の用法が、被験者にとって必ずしも許容できない障壁にはなっていないことが示された。

31

現在の糖尿病治療法のために行動範囲が狭くなるのが困る。



現在の糖尿病治療法を時間通りに行う場所を見つけるのが難しい。



現在の糖尿病治療法のために毎朝きまった時間に起きるのが負担である。



現在の糖尿病治療法のために食事開始時間が制約されるのが負担である。



現在の糖尿病治療法を行うときにかかる手間が負担である。

本剤とシタグリプチン 100 mg とを比較した国際共同第 3 相試験（PIONEER3 試験）
PIONEER 3 は、メトホルミン単独療法またはメトホルミンとスルホニルウレア（SU）との併用療法で十分なコントロールが得られていない日本人を含む 1,864 例の 2 型糖尿病患者を対象とし、主要目的は、メトホルミンまたはメトホルミンと SU との併用下において、3 用量（3、7、および 14 mg）の本剤の 1 日
1 回投与における血糖コントロールに対する効果を、シタグリプチン 100 mg（日本における通常最大用量である 50 mg の 2 倍量）の 1 日 1 回投与と比較検討すること、副次的目的は、体重に対する効果
ならびに長期安全性及び忍容性を比較検討することであった。試験デザインの概要を図 10 に示した。

図 8

PIONEER3 の試験デザイン

HbA1c のベースラインから 26 週までの変化量は、本剤 3 mg 群が－0.5%、7 mg 群が－1.1%、
14 mg 群が－1.4%、シタグリプチン 100 mg 群が－0.8%であった (図 9)。したがって、シタグリプ
チン 100 mg に対する本剤 7 mg、14 mg の優越性が示された。一方、シタグリプチン 100 mg に対する本剤 3 mg の非劣性は検証されなかった。

32

図 9 PIONEER3 の結果: HbA1c の変化量と推移
体重のベースラインからの推定平均変化量は、26 週時点で本剤 3 mg 群が－1.2 kg、7 mg 群が－2.2 kg、14 mg 群が－3.3 kg、シタグリプチン 100 mg 群が－0.7 kg であった (図 10)。体重減
少のベースラインからの推定変化量は、シタグリプチン 100 mg 群と比べて本剤 7 mg 群、14 mg 群
で統計的に有意に大きく、本剤群の優越性が示された（推定変化量の群間差は、前者で－1.5 kg [－2.0; －1.1]95%CI [p<0.0001]、後者で－2.6 kg [－3.1; －2.1]95%CI [p<0.0001]）。

図 10 PIONEER3 の結果: 体重への影響
なお、本剤の忍容性はいずれの用量でも良好であり、安全性プロファイルも他の GLP-1 受容体作動33

薬と一致していた。

1.6.5 その他の支持的な臨床試験データ:
日本人患者において本剤を評価した第 2/3 臨床試験（PIONEER 9）
PIONEER 9 試験は、第 2 相（用量反応）および第 3 相（安全性および有効性）試験であって、食事・運動療法または食事・運動療法に加え、経口血糖降下薬 1 剤（承認最大用量の半量以下）による治療
で十分な血糖コントロールが得られていない日本人 243 例の 2 型糖尿病患者を対象とし、主要目的は、
本剤 3 用量（3、7、および 14 mg）の 1 日 1 回投与（単独療法）の血糖コンロトールに関する用量反応
関係をプラセボの 1 日 1 回投与を対照に評価すること、副次的目的は、本剤 3 用量の血糖コントロー
ルおよび体重に対する効果ならびに安全性および忍容性を、プラセボおよびリラグルチド 0.9 mg（いずれも単独療法）と比較検討することであった。

本剤は用量依存的に HbA1c を低下させ、プラセボとの比較では、26 週及び 52 週時点において、すべての用量（3 mg、7 mg 及び 14 mg）で統計的に有意な低下が認められた。また、リラグルチドとの比較においても、26 週において 14 mg 群で統計的に有意な HbA1c の低下を示した（図 11）。
体重の減少量については、プラセボとの比較において 14 mg 群で有意に大きく（26 週、52 週の各時点）、リラグルチドとの比較においても、7 mg 群及び 14 mg 群で有意に大きかった（7 mg は 26 週
のみ、14 mg は 26 週、52 週の各時点）（図 12）。本剤 7 mg は、リラグルチドと比較して、26 週及び 52 週時点の HbA1c と体重減少の各エンドポイントにおいて、数値的により改善した。
52 週時点では、本剤はすべての用量において、プラセボ及びリラグルチドと比較して忍容性が良好であった。安全性と忍容性のプロファイルは、リラグルチドを含む他の GLP-1 受容体作動薬と一致していた。

34

図 11 PIONEER 9: 26 週及び 52 週の HbA1c 変化量– 仮想 estimand – FAS
一次解析による、26 週及び 52 週時点における推定平均値及び群間差；*** p<0.001: 本剤でプラセボに対して統計的に有意に低下；†p<0.05: 本剤でリラグルチドに対して統計的に有意に低下

図 12 PIONEER 9: 26 週及び 52 週の体重変化量– 仮想 estimand – FAS
一次解析による、26 週及び 52 週時点における推定平均値及び群間差；*** p<0.001: 本剤でプラセボに対して統計的に有意に低下；†p<0.05: 本剤でリラグルチドに対して統計的に有意に低下

35

心血管イベントリスクを評価した海外第 3 相試験（PIONEER 6）
本試験は、心血管イベントリスクが高い 3,183 例の 2 型糖尿病患者を対象とし、主要目的は、心血管イベントリスクが高い 2 型糖尿病患者を対象として、本剤の投与により、プラセボと比較して、許容できない心血管系リスクの増加がみられない（プラセボと比較してリスクが 80%以上増加しない）ことを確認することであった。

プライマリーエンドポイントは、無作為割り付けから、最初の主要心血管イベント（Major Adverse
Cardiovascular Events：心血管死、非致死性心筋梗塞または非致死性脳卒中と定義）（MACE）を発現するまでの時間であった。

主要な心血管イベント（MACE）に関して、本剤のプラセボ（両群とも標準治療との併用）に対する非劣性が検証され（p <0.001）（図 13）、心血管イベントリスクの高い 2 型糖尿病患対して本剤による心血管イベントリスクの増加は認められなかった。

図 13 MACE が最初に発現するまでの時間
累積発生率の推定値は、ランダム化から有害事象判定委員会によって確認された最初の MACE までの時間に基づいており、競合するリスクにはモデル化された非心血管死亡が存在する。被験者は試験の観察期間終了時に検査された。
CI: 信頼区間; MACE: 主要な心血管イベント

イベント判定委員会により確定された最初の MACE を発現するまでの時間に関する主要解析の結果、本剤群のプラセボ群に対するハザード比の推定値は 0.79（95%信頼区間：0.57；1.11）であった。
MACE の複合イベントのうち、心血管死亡においてはプラセボに対して有意な減少（51%減少）が報告

36

されている。非致死性心筋梗塞（MI）と非致死性脳卒中は、治療群間で有意差は見られなかったが、全死亡においては本剤で 49%の有意な減少が認められた（図 14）。

図 14 心血管イベントのアウトカムと全死亡率*プラセボに対する非劣性が確認され（p <0.001）、プラセボに対する優越性は確認されなかった（p = 0.17）。CV: 心血管系、MACE: 主要な心血管イベント、MI: 心筋梗塞、NS: 有意差なし

1.6.6 リアルワールドエビデンス
本剤が 2021 年 2 月に日本で発売された後、追跡期間が比較的短いことから、日本における本剤のリアルワールドエビデンスの研究はまだ実施・公表されていない(17)。しかし、米国において本剤の有効性を評価した初の海外のリアルワールドエビデンスとなる研究が公開されている。研究の有効性デー
タによると、幅広い患者特性にわたって HbA1c の有意な改善を示し、PIONEER プログラムで見られた臨床試験結果と一致するものであった。

ベースライン及びフォローアップの測定値をもつ患者（n = 211）において、ベースラインからフォロー
アップ（平均:5.7 か月）における HbA1c の平均変化量は－0.9%（95% CI: －1.1; －0.6）であった。より大きな HbA1c の低下が、ベースラインで HbA1c >7% の患者（－1.1% [－1.4; －0.8])、
HbA1c ≥8%の患者（－1.4% [－1.8; －1.1]）、および HbA1c ≥9%の患者（－2.1% [－2.6;－1.5]）において認められた (図 15)。ベースラインからの HbA1c の低下は GLP-1 受容体作動薬未治療の患者（－1.0% [－1.3; －0.7]; n = 154）、および他の GLP-1 受容体作動薬から本剤へ切り替えた患者（－0.6% [－1.0; －0.2]; n = 57）においても認められた。

37

Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, NICE: The National Institute for Health and Care Excellence,
PBAC: Pharmaceutical Benefits Advisory Committee, SMC: Scottish Medicines Consortium； SMR：
Service Médical Rendu.

1.8.2 各国における費用対効果評価の詳細
現時点（2021 年 8 月）において、海外関連諸国における医療技術評価が、イギリスの SMC、フランスの HAS、ドイツの IQWiG、カナダの INESSS で行われている。詳細を以下に示す。
表 5 評価結果の詳細： イギリス
国名

イギリス

機関名

SMC

評価結果等の URL

https://www.scottishmedicines.org.uk/medicinesadvice/semaglutide-rybelsus-abbreviated-smc2287/

評価結果

条件付き推奨条件付きの推奨の場合、その条件の詳細

注射 GLP-1 受容体作動薬の代替的な選択肢として他の経口血糖降下薬に追加して用いる、あるいは Basal インスリン療法に追加して用いる場合。
コントロールが不十分な 2 型糖尿病成人患者に対し、血糖コント

評価対象疾患ロールの改善を目的として食事療法や運動療法に加えて行う治療として評価する。
不耐容又は禁忌のためメトホルミンの投与が不適当とされる場合

投与方法の単剤投与。
糖尿病の治療を目的とした他の製剤との併用投与。
GLP-1 受容体作動薬

比較対照

主な増分費用対効果

経口血糖降下薬 1～2 剤に追加して用いる、あるいは基礎インス
リン療法に追加して用いる。
経口血糖降下薬 1～2 剤に追加した場合：
本剤はリラグルチドおよびエキセナチドとの比較においてドミナントであり、デュラグルチドと比べて費用対効果が高い（ICER
は 1,038 英ポンド/QALY）。
基礎インスリン療法に追加した場合：
本剤はリラグルチドおよびデュラグルチドとの比較でドミナントであった（エキセナチドはスコットランドで基礎インスリン療法に追加して用いることが推奨されていない）。

SMC: Scottish Medicines Consortium

表 6 評価結果の詳細： フランス
国名

フランス

機関名

HAS

40

評価結果等の URL

https://www.hassante.fr/jcms/p 3225389/fr/rybelsus-semaglutide

評価結果

Insufficient SMR

評価対象疾患

コントロールが不十分な 2 型糖尿病成人患者に対し、血糖コント
ロールの改善を目的として食事療法や運動療法に加えて行う治療として評価する。

HAS: Haute Autorité de Santé

表 7 評価結果の詳細： ドイツ
国名

ドイツ

機関名

IQWiG/GBA

評価結果等の URL

https://www.iqwig.de/en/projects/a20-93.html

評価結果

早期有効性評価完了：No additional benefit
AMNOG による手続きは実施中。

評価対象疾患

コントロールが不十分な 2 型糖尿病成人患者に対し、血糖コント
ロールの改善を目的として食事療法と運動療法に加えて行う治療として評価する。

AMNOG: Arzneimittelmarkt-Neuordnungsgesetz, GBA: Gemeinsamer Bundesausschuss, IQWiG:
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen

表 8 評価結果の詳細： カナダ CADTH
国名

カナダ

機関名

CADTH

評価結果等の URL

https://www.cadth.ca/sites/default/files/attachments/20
2106/CADTH reimbursement recommendation semagluti
de %28rybelsus%29.pdf
条件付き推奨評価結果
条件付きの推奨の場合、その条件の詳細条件付き推奨以下のいずれかにおいて、成人 2 型糖尿病の追加治療として用いる。
 メトホルミンで血糖コントロール不十分な患者に対しメトホルミン


評価対象疾患に追加して用いる。
その他の糖尿病薬に追加して用いる。

コントロールが不十分な 2 型糖尿病成人患者に対し、血糖コントロー
ルの改善を目的として食事療法や運動療法に加えて行う治療として
評価する。

投与方法

不耐又は禁忌のためメトホルミンの投与が不適当とされる場合の単剤投与。
糖尿病の治療を目的とした他の製剤との併用投与。

比較対照

2 次治療:
カナグリフロジン 300 mg、エンパグリフロジン 25 mg、ダパグリ
フロジン 10 mg、リラグルチド 1.8 mg、リキシセナチド 20 mg、41

デュラグルチド 1.5mg、注射セマグルチド 1.0 mg、SU、サキサ
グリプチン 5mg、シタグリプチン 100 mg、リナグリプチン 5 mg
3 次治療:
カナグリフロジン 300 mg、エンパグリフロジン 25 mg、ダパグリ
フロジン 10 mg、シタグリプチン 100 mg
主な増分費用対効果

企業が提出したデータ:
2 次治療:
カナグリフロジン 300 mg と比較した場合：29,000 カナダドル/QALY
3 次治療:
全ての比較対照薬に対しドミナント

CADTH: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, INESSS: Institut national d’
excellence en santé et services sociaux, SMC: Scottish Medicines Consortium

表 9 評価結果の詳細： カナダ INESSS
国名

カナダ

機関名

INESSS

評価結果等の URL

https://www.inesss.qc.ca/thematiques/medicaments/
medicaments-evaluation-aux-fins-dinscription/extraitdavis-au-ministre/rybelsus-diabete-type-2-5203.html

評価結果

例外的に用いる医薬品として保険適用することを推奨する

条件付きの推奨の場合、その条件の詳細

2 型糖尿病患者に対しては、SU が禁忌、不耐または無効の場
合にメトホルミンとの併用治療として使用すること。

評価対象疾患ロールの改善を目的として食事療法や運動療法に加えて行う治療として評価する。

コントロールが不十分な 2 型糖尿病成人患者に対し、血糖コント

不耐又は禁忌のためメトホルミンの投与が不適当とされる場合の
投与方法

比較対照

単剤投与。
糖尿病の治療を目的とした他の製剤との併用投与。
DPP-4 阻害薬、SGLT2 阻害薬、GLP-1 受容体作動薬
メトホルミンに追加投与、あるいはメトホルミンと SU との併用投
与に追加投与する薬剤として用いる場合
INESSS の試算によると、SGLT2 阻害薬と比較した際の ICER
は 40,427～204,601 カナダドル/QALY であった。

主な増分費用対効果

INESSS の試算によると、DPP-4 阻害薬と比較した際の ICER
は 34,674～199,918 カナダドル/QALY であった。
INESSS は、GLP-1 受容体作動薬に対するコストの最小化を検討するにあたり、本剤と注射剤との価格を価格が同等となるように比較することが適切とした。

INESSS: Institut national d’excellence en santé et services sociaux , INESSS: Institut nationald’excellence en santé et services sociaux, SMC: Scottish Medicines Consortium

422. 費用効果分析における分析条件の設定
2.1 分析対象とする集団

費用対効果評価専門組織の決定事項にもとづき、以下の対象集団について分析を行った。



分析対象集団（A）： DPP-4 阻害薬を含む経口血糖降下薬で血糖コントロールが不十分で、他の経口血糖降下薬が投与対象となる 2 型糖尿病患者



分析対象集団（B）： DPP-4 阻害薬を含まない経口血糖降下薬で血糖コントロールが不十分で、他の経口血糖降下薬が投与対象となる 2 型糖尿病患者



分析対象集団（C）： 経口血糖降下薬で血糖コントロールが不十分で GLP-1 受容体作動薬（注射剤）が投与対象となる 2 型糖尿病患者



感度分析用の対象集団： ビグアナイド薬及びシタグリプチン 50 mg の併用療法で血糖コント
ロールが不十分な 2 型糖尿病患者

本費用対効果分析における分析対象薬：
本剤 7mg

設定根拠：
日本人 2 型糖尿病患者に対する本剤の通常最大用量は 1 日 1 回 7mg であるため。
2.2 比較対照技術

費用対効果評価専門組織の決定事項にもとづき、各対象集団について以下のように比較対照技術を設定した。各薬剤の薬価については、2021 年 8 月時点の数字を用いた。



分析対象集団（A）： DPP-4 阻害薬と SGLT2 阻害薬のうち最も安価な組み合わせのもの（具体的には、スージャヌ配合錠、すなわち、シタグリプチン 50 mg とイプラグリフロジン 50 mg との併用）



分析対象集団（B）： SGLT2 阻害薬のうち最も安価なもの（具体的には、ルセフィ錠 2.5mg、すなわち、ルセオグリフロジン 2.5 mg）



分析対象集団（C）： GLP-1 受容体作動薬（注射剤）のうち最も安価なもの（具体的には、リキ
スミア皮下注 300µg、すなわち、リキシセナチド 20 µg）



感度分析用の対象集団： シタグリプチン 50 mg の追加（具体的には、ジャヌビア錠 100 mg、

43

3. 追加的有効性及び安全性「1.6 対象疾患の治療における当該医薬品･医療機器の位置づけ」に示したように、本剤の包括的な臨床試験プログラム（PIONEER）として以下の臨床試験を実施し、様々な対象患者集団および比較対照薬における本剤の有効性および安全性を検証した。
-

国際共同プラセボ対照比較試験 2 件（PIONEER 1, 8）-

国際共同実薬対照比較試験 4 件（PIONEER 2, 3, 4, 5）-

実薬対照用量調節試験 1 件（PIONEER7）-

大規模心血管アウトカム試験 1 件（PIONEER 6）-

日本人患者を対象とした国内臨床試験 2 件（PIONEER 9, 10）

分析対象集団（A）および（B）については、本剤 7 mg をシタグリプチン 50 mg とイプラグリフロジン
50 mg との併用と直接比較したデータ、および本剤 7 mg とルセオグリフロジン 2.5 mg（分析対象集
団（B））とを直接比較したデータは存在しないため、システマティックレビューとネットワークメタアナリシスとによる間接比較を実施した。介入群と対照群で得られる治療効果とその安全性に関するデータを収集するにあたり、事前に設定した PICOS の枠組みに従ってクリニカルクエスチョンを設定した。
分析対象集団（C）については、比較対照技術はリキセナチド 20 µg であるが、PIONEER 10 試験において GLP-1 受容体作動薬（注射剤）の一つであるデュラグルチド 0.75 mg と本剤 7 mg との直接比較を行っていること、リキセナチド 20 µg とデュラグルチド 0.75 mg とはいずれも GLP-1 受容体作動薬（注射剤）であって、これらの治療効果に明確な優劣は示されていないことから、PIONEER 10 試験のデータを用いることにした。

感度分析に用いる患者集団については、本剤 7 mg とシタグリプチン 100 mg とを直接比較した
PIONEER 3 試験のデータを用いた。
3.1 クリニカルクエスチョン
今回のクリニカルクエスチョンに用いた PICOS の枠組みについては「3.2 システマティックレビュー」に示した。以下に、それぞれの費用対効果の枠組みにおいて定めた各シナリオの治療効果と安全性に関するエビデンスを説明した。

分析対象集団（A）について、本剤と比較対照技術とを直接比較した試験のエビデンスは存在しない。
このため、システマティックレビューとネットワークメタアナリシスを行った。当該分析の詳細は「3.2 シス46

テマティックレビュー」及び「3.7 間接比較やネットワークメタアナリシスの結果 [該当する場合のみ]」に記載した。

分析対象集団（B）について、本剤と比較対照技術とを直接比較した試験のエビデンスは存在しない。
このため、システマティックレビューとネットワークメタアナリシスを行った。当該分析の詳細は、「3.2 シ
ステマティックレビュー」および「3.7 間接比較やネットワークメタアナリシスの結果 [該当する場合のみ]」に記載した。

分析対象集団（C）について用いた PIONEER 10 試験は、458 名の日本人 2 型糖尿病患者を対象とした、本剤とデュラグルチド 0.75 mg との直接比較試験である。本試験の詳細は「4.2.1 有効性･安全性等のパラメータの詳細（1）使用された治験データ」に示した。

感度分析の対象集団について用いた PIONEER 3 試験は、207 名の日本人を含む、1,864 名の 2型糖尿病患者を対象とした本剤とシタグリプチン 100 mg との直接比較試験である。本試験の詳細は「4.2.1 有効性･安全性等のパラメータの詳細（1）使用された治験データ」に示した。

3.2 システマティックレビュー

分析対象集団（A）および（B）について、本剤と比較対照技術とを直接比較した試験のエビデンスは存在しないため、システマティックレビューおよびネットワークメタアナリシスを実施した。

3.2.1 関連した試験報告の特定及び選択

ネットワークメタアナリシスに組み入れる試験を特定するため、システマティックレビューを実施した。
日本人または東アジア系の患者で、経口血糖降下薬 1 剤以上でコントロール不十分な 2 型糖尿病患者を対象とした試験をシステマティックレビューの対象とした。

3.2.2 データソース
3.2.2.1 電子データベース
OVID のプラットフォームを用いて、2021 年 3 月 30 日に以下の電子データベースによって検索した。
 Embase（1980 年～2021 年 3 月）
 MEDLINE®については以下を含む：

47

o

MEDLINE®（1946 年～2021 年 3 月）o

MEDLINE® In Process & Other Non-Indexed Citations（MEDLINE®速報版）

o

MEDLINE® Epub Ahead of Print（Medline®に収録された印刷版出版前の論文）
及び MEDLINE® Daily（Medline®毎日更新版）

 Cochrane Library については以下を含む：
o

The Cochrane Database of Systematic Reviews（Cochrane Reviews）

o

The Database of Abstracts of Reviews of Effects（DARE）o

The Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）o

The Health Technology Assessment Database (HTA)oNHS Economic Evaluation Database（NHS EED）

データベースの検索文字列によって、Medline で索引語が付与された適切な試験報告（論文又は学会抄録）を特定した。また、Embase や Cochrane Library で検索する際には検索文字列を変更し、統制語やシソーラス見出し語の違いに対応できるようにした。自由文字列と医学標名項目表（MesH）の用語を検索対象とした。システマティックレビューに使用した検索式の詳細は別添 A に示した。
3.2.2.2 追加の検索
電子的な検索に加え、以下の情報源を手動で検索した。
• 対象の臨床研究の参考文献リスト• 過去 3 年分の以下の学会報告の検索o欧州糖尿病学会（EASD）

o

国際医薬経済・アウトカム研究学会（ISPOR）o

国際糖尿病連合（IDF）

o

米国糖尿病学会（ADA）学術集会o

日本糖尿病学会年次総会• 日本語データベース

日本語で公開された関連試験を特定するため、以下のデータベースを対象とした。
o

医学中央雑誌（医中誌）

o

JMED データベース48

3.2.6 試験の質
個別の治験の質を Cochrane Risk of Bias Assessment を用いて評価した (20)。このツールを用いて 6 つの主要領域、すなわち、選択バイアス（ランダム配列の生成方法、割付の隠蔽）、実行バイア
ス（患者、医療提供者の盲検化）、検出バイアス（アウトカム測定者の盲検化）、症例減少バイアス（不完
全なアウトカムデータ）、報告バイアス（選択的なアウトカム報告）、およびその他バイアス要因について評価した (別添 B)。
6 つの主要領域に加え、試験の質に関する追加的な要素もバイアスリスク評価に含めるか決定する
ため、レビュー対象の試験デザインを評価した。バイアスリスク評価ツールを用いた際の試験内バイアスの評価は、バイアスリスク高、バイアスリスク低、バイアスリスク不明（バイアスが生じる可能性について情報が不足している、または不明点がある場合）のいずれかの判定結果とされた。

3.2.7 特定された試験
システマティックレビューの PRISMA フローチャートを図 16 に示した。また、出版物全文レビューによって除外された研究のリストを、除外の理由とともに別添 E. Table 5 に示した。
システマティックレビューによって、個別の試験 27 件について報告した公表文献 41 本が選択された。
これらの試験は全て、日本人又は東アジア系の対象患者集団で得られた関連アウトカムデータを報告したものであり、セカンドライン以降の治療（経口血糖降下薬 1 剤以上に対する上乗せ投与）を対象としていた。また、全ての試験において、前治療（DPP-4 阻害薬の有無）によりさらなる評価が行われていた。

基本分析および感度分析を通じて 12 件の試験を採用するのが適切と判断した。最終的な試験数に達するまでの試験の組み入れ・除外に関する説明は、「3.7 間接比較やネットワークメタアナリシスの結果 [該当する場合のみ]」および別添 D に詳述した。
抽出された 12 試験の詳細は、別添 F に記載した。

51

図 16

PRISMA フローダイアグラム

e1: 第一段階の除外; e2: 第二段階の除外; i1: 第一段階の選択; i2: 第二段階の選択

PIONEER 10 試験は本剤とデュラグルチド 0.75 mg とを直接比較した国内試験である。HbA1c について、本剤 7 mg の目標達成率はデュラグルチド 0.75 mg と比べ有意に改善した。また体重について、本剤 7 mg で、デュラグルチド 0.75 mg と比べて有意に改善した。さらに、糖尿病治療関連 QOL（Diabetes Treatment Related QoL、DTR-QOL）質問票日本語版を用いて評価した健康関連 QOL（Health-related quality of life、HRQOL）に関しても、本剤 7 mg で、デュラグルチド 0.75 mg と比較して有意に向上した。PIONEER 10 試験の詳細は、「4.2.1 有効性･安全性等のパラメータの詳細」および別添 F の一部に示した。
PIONEER 3 試験は日本人被験者を含む、本剤とシタグリプチン 100 mg とを直接比較した試験である。HbA1c と体重に関しては、本剤 7 mg の臨床効果と目標達成率がシタグリプチン 100 mg と比べて有意に向上した。PIONEER 3 試験の詳細は「4.2.1 有効性･安全性等のパラメータの詳細」に記
載した。

52

3.3 クリニカルクエスチョン(異なる比較対照あるいは単群試験) [該当する場合のみ]

該当なし

3.4 システマティックレビュー (異なる比較対照あるいは単群試験) [該当する場合のみ]該当なし

3.5 既存データの再解析

該当なし

3.6 メタアナリシスの詳細 [該当する場合のみ]

該当なし

3.7 間接比較やネットワークメタアナリシスの結果 [該当する場合のみ]
3.7.1 スコープ

対象患者集団

経口血糖降下薬 1 剤以上で血糖コントロール不十分な、日本または東アジアの成人 2 型糖尿病患者対象となる介入と比較対照

費用対効果評価専門組織の決定事項にもとづき、DPP-4 阻害薬が前治療に含まれる場合は DPP-4阻害薬と SGLT2 阻害薬との併用を比較対照とし、DPP-4 阻害薬が前治療に含まれない場合は基礎治療に上乗せする形で投与した SGLT2 阻害薬を比較対照薬とした。なお、日本で承認された通常最大用量の DPP-4 阻害薬および SGLT2 阻害薬の単剤併用および配合剤投与を対象とした。
日本で承認されている SGLT2 阻害薬の通常最大用量、および DPP-4 阻害薬の通常最大用量とSGLT2 阻害薬の通常最大用量とを組合せた配合剤は、以下のとおりである。
 SGLT2 阻害薬の通常最大用量53

o

エンパグリフロジン 10 mgo

カナグリフロジン 100 mg

o

ダパグリフロジン 5 mgoイプラグリフロジン 50 mgo

ルセオグリフロジン 2.5 mgoトホグリフロジン 20 mg

 DPP-4 阻害薬の通常最大用量と SGLT2 阻害薬の通常最大用量とを組合せた配合剤
o

シタグリプチン 50 mg とイプラグリフロジン 50 mg との併用

o

リナグリプチン 5 mg とエンパグリフロジン 10 mg との併用

o

テネリグリプチン 20 mg とカナグリフロジン 100 mg との併用

対象アウトカム

システマティックレビューの PICOS による基準に該当したアウトカムについてネットワークメタアナリシ
スでの利用可能性を評価した。この評価では、以下のアウトカムを 26 週±2 週、52 週時点において考慮した。
 ベースラインからの HbA1c 変化（%）
 ベースラインからの体重変化（kg）
 ベースラインからの収縮期血圧変化（mmHg）
 ベースラインからの総コレステロール変化（mmol/l） ベースラインからの HDL コレステロール（HDL）変化 （mmol/l） HbA1c<7%の達成割合
 HbA1c≤6.5%の達成割合
 非重症低血糖がみられた患者の割合
 重症低血糖がみられた患者の割合

利用可能性の評価は、国際医薬経済・アウトカム研究学会（ISPOR）タスクフォースのガイドライン(21)、英国国立医療技術評価機構（NICE）の Decision Support Unit（DSU）の技術支援資料（TSD）
で概説されたメタアナリシス方法に従った (22-24)。
3.7.2 選択された試験

試験の選択と除外

54

システマティックレビューに含めた 27 試験について、スコープに照らし合わせてレビューし、15 試験
を下記の理由によりネットワークメタアナリシスより除外した。
•

4 試験: Haneda 2016 (25), Hashikata 2020 (26), Kashiwagi 2015 (27),Kayano 2020 (28): 併存疾患を有する患者を組み入れている•

3 試験: Inagaki 2015 (29), Ji 2019 (30), Tanizawa 2014 (31): 承認されている治療群が 1 つしかない•

6 試験: BEYOND (32), Kitazawa 2020 (33), Koshizaka 2019 (34), Morino
2019 (35), Yamakage 2020 (36), Kitazawa 2021 (37): 主な対象患者集団とされる投与群が 1 つしかない•

2 試験: Araki 2015 (38); Terauchi 2019 (39): ネットワークに繋がらない

上記の手順の後、計 12 試験をネットワークメタアナリシスに含めることとした。フィジビリティ評価によって 27 試験のそれぞれを組入れたまたは除外した根拠を別添 D. Table 4 に示す。
3.7.3 基本分析と頑健性の確認のためのエビデンスのネットワーク
ネットワークメタアナリシスの基準を満たした日本人を対象とした 9 試験について、基本分析シナリオ
におけるベストケースのエビデンスネットワークを図 17 に示した。このネットワークはアウトカムデータの利用可能性を考慮するものではなく、治療比較の可能性を示すのに有用である。さらに、基本分析の頑健性を、東アジア人も含めたネットワークメタアナリシスの感度分析により検討した(図 18)。感度分析においては、東アジア系の患者を対象とした 3 試験を追加した (40-42)。

55

図 17 9 試験に基づく日本人患者の基本分析におけるネットワーク

56

図 18 12 件の試験に基づく東アジア人患者の感度分析におけるネットワーク

57PIONEER-10†(48)

SPOTLIGHT(51)
Yang 2016*(42)

リラグルチド 0.9
mg SC
プラセボ

18/18

129.8 (11.5)－3.16 [2.53]

NR

0.29 [2.32]

NR

19/19

127.2 (12.7)－4.70 [2.45]

Comparator－3.08 [2.25]

Comparator

本剤 3 mg131/131132 (13)－3.11 [1.04]－2.39 [0.98]

本剤 7 mg132/132131 (14)－4.69 [1.04]

本剤 14 mg

130/130130 (15)－6.12 [1.05]

デュラグルチド
0.75 mg SC
イプラグリフロジン
50 mg
プラセボ

65/65

134 (15)－2.83 [1.47]－0.28 (－
3.82, 3.26)－1.86 (－
5.41, 1.68)－3.29 (－
6.86, 0.27)
Comparator－1.24 [1.40]－1.15 (－
4.51, 2.22)－0.80 (－
4.17, 2.57)－0.97 (－
4.37, 2.44)
Comparator

97

130.6 (13.57)－5.9 (13.79)

NR

NR

NR

54

130.0 (12.61)－2.5 (14.46)

NR

NR

NR

ダバグリフロジン
10 mg
ダバグリフロジン

152

127.0 (13.7)－2.5 (14.4)

NR

NR

NR

147

129.1 (14.4)－4.1 (13.8)

NR

NR

NR

145

126.3 (13.6)

1.8 (12.1)

NR

NR

NR

5 mg
プラセボ

－2.04 [0.98]－2.21 [1.02]

SC:皮下注, SD:標準偏差, SEM: 標準誤差、†全てのデータは Novo Nordisk 社の CTR/データから抽出されている。 *これらの研究は感度分析に含まれている。

66

SPOTLIGHT(51)

本剤 7 mg131/131

mmol/L1.41 (0.35)－0.02 [0.01]－0.02 [0.02]－0.01 [0.02]－0.01 (－
0.06, 0.04)
0.00 (－0.05,
0.05)
Comparator

0.01 [0.02]－0.03 (－
0.09, 0.02)－0.01 (－
0.07, 0.05)
Comparator

本剤 14 mg

130/130

mmol/L

1.37 (0.30)－0.01 [0.02]

デュラグルチド
0.75 mg SC
イプラグリフロジン
50 mg
プラセボ

64/64

mmol/L

1.38 (0.34)

97

mg/dL

61.1 (17.28)

3.9 (7.63)

NR

NR

NR

54

mg/dL

61.3 (14.21)－1.3 (8.54)

NR

NR

NR

0.00 [0.02]

SC: 皮下注, SD: 標準偏差, SEM: 標準誤差、†全てのデータは Novo Nordisk 社の CTR/データから抽出されている。 *これらの研究は感度分析に含まれている。

68NR: 報告なし, SC:皮下注、†全てのデータは Novo Nordisk 社の CTR/データから抽出されている。 *これらの研究は感度分析に含まれている。

76

3.7.5 試験の不均一性の評価

メタアナリシスは、対象患者集団、試験デザイン、介入、アウトカムの観点で均一な試験を含めること
により、頑健な治療効果比較ができる。ネットワークに含めた試験の不均一性の程度を評価して、統計モデルより得られた結論に与えうる影響を検討することが重要である。

ネットワークメタアナリシスに含めることが適切とされた 12 試験の試験デザインと患者特性の不均一性に関して、定性的な考察を以下で述べる（試験デザインと患者特性については別添 F. Table 6 に示す）。結論としては、試験デザインと患者特性いずれの点でも、ほとんどの試験は十分に均一であり、各患者対象集団を統合して解析ができると判断した。

試験デザイン

基本分析に用いた 12 試験は、全て製薬企業がスポンサーとなった多施設共同第 3 相、第 4 相試験であった。ただし、PIONEER9 試験は例外であり、第 2/3 相試験であった。それぞれの試験は二重盲検（n=1）または非盲検（n=1）で行われた。また、各試験とも日本で実施された。ただし、Han 2018、
Lu 2016、Yang 2016 の試験は全て東アジア諸国で行われ、感度分析に用いた。

患者背景

性別

基本分析に用いた 12 試験は、全て男女いずれも含む集団を対象としていた。また、いずれの試験においても、女性患者の割合について報告されていた。これによると、女性患者の割合は 22.3%(Kawamori 2018) から 54.8% (Lu 2016) の範囲で、試験によって違いが見られた。しかし、女性であることが効果修飾因子になるとは考えられなかった。全試験における平均の女性割合は 31.7%であった。ネットワーク中に含まれる各試験での女性割合を図 19 に示す。

77

図 19 各試験における女性患者の割合

年齢

基本分析に用いた 12 試験では、患者の平均年齢は 53.8 歳 (Yang 2016) から 60.6 歳 (Seino
2015) の範囲となっており、全試験を通じた総平均は 57.76 歳であった。ネットワーク中に含まれる各試験での平均年齢を図 20 に示す。

図 20: 各試験における患者の平均年齢

人種

全 12 試験のうち、日本人患者が 100%であったのは基本分析で用いられた 9 試験であり、追加的に感度分析に用いた他の東アジア系の患者を対象としたものが 3 試験 (Han 2018, Lu 2016, Yang78

2016)であった。

体重12 試験すべてで対象患者集団の平均体重が報告されており、65.9 kg（Seino 2015）から 72.9kg（SPOTLIGHT）の範囲となっていた。また全試験を通じた総平均は 69.98 kg であった。ネットワー
ク中に含まれる試験ごとの患者平均体重を図 21 に示す。

図 21 各試験における患者の平均体重
ボディマス指数 (BMI)
11 試験において対象患者集団の平均 BMI（ボディマス指数）が報告され、24.7 kg/m2 (Seino
2015) から 27.1 kg/m2 (SPOTLIGHT)の範囲であった。また全試験を通じた総平均は 25.98
kg/m2 であった。ネットワーク中に含まれる試験ごとの患者の平均 BMI を図 22 に示す。

79

図 22: 各試験における患者の平均 BMI

糖尿病罹病期間

11 試験において、対象患者集団の糖尿病罹病期間は平均 4.9 年(Yang 2016) から 11.5 年の範囲となっており、試験を通じた全体の平均は 7.87 年であった。ネットワークに含まれる患者の平均罹病期間を図 23 に示す。

図 23 各試験における患者の平均罹病期間
ベースラインの HbA1c
12 試験すべてで対象患者集団のベースラインにおける HbA1c の平均が報告されており、7.7%（Lu2016）から 8.4%（EMIT 試験、PIONEER 10）の範囲であった。全試験を通じた総平均は 8.15%で80

あった。ネットワーク中に含まれる各試験のベースラインでの平均 HbA1c を図 24 に示す。血糖コント
ロールの観点から効果が不十分であることを示す統一基準があるわけではないものの、ADA(52) 及び JDS のガイドライン(5)によると、HbA1c 値が 7%を超えると管理が不十分であることが示唆される。
血糖コントロールが不十分とする定義は試験によって異なっているが、いずれの試験においてもベース
ラインの平均 HbA1c 値は 7.5%以上と報告されていた。また、この値に対する分散の指標を評価した
ところ、いずれの試験においても全ての患者の HbA1c 値が 7%超であることが示唆された。

図 24 各試験における患者の平均 HbA1c 値

ランダム化比較対照試験の質の評価

システマティックレビューに含まれるランダム化比較対照試験（RCT）の妥当性を評価する際には、報告結果にバイアスが生じうるリスク（真の介入効果を過大評価または過小評価するリスク）について示す必要がある。RCT の質は Cochrane Risk of Bias Assessment for RCT (53)を用いて評価した。
このツールを用いて、6 つの主要領域である、選択バイアス（ランダム配列の生成方法、割付の隠蔽）、
実行バイアス（患者、医療提供者の盲検化）、検出バイアス（アウトカム測定者の盲検化）、症例減少バイアス（不完全なアウトカムデータ）、報告バイアス（選択的なアウトカム報告）、およびその他のバイアス
要因について評価した。

ネットワークメタアナリシスに含めることが適切と判断した 12 試験のバイアス評価をグラフ化したものを図 25 に示す。試験を通じてリスクが高いとされたのは、試験脱落に関する部分であった。その他のバイアス評価の部分については、いずれの試験でもバイアスのリスクがおおむね低いあるいは不明と判断された。質の評価については別添 B に示す。

81

図 25: 基本分析シナリオのネットワークに含まれる 12 試験のバイアスリスク評価
RCT の質の評価 結論

試験デザインと患者特性の面でほとんどの試験は十分に均一であり、統合して解析ができると考えられた。ただし、3 試験（Han 2018 (40)、Lu 2016 (41)、Yang 2016 (42)）については、東アジア系の患者を対象としているため、外れ値となる可能性が考えられた。このため、ネットワークメタアナリシスの感度分析にのみこれらの試験を含めることにより、3 試験による影響を評価した。

82

3.7.6 ネットワークメタアナリシスの結果
2 型糖尿病における過去のネットワークメタアナリシスでの仮定と同様、本研究においても、連続変数のアウトカム（26±2 週）に対しては対象とした試験のベースラインからの平均的な変化量が正規分布に従っているという仮定を置き、正規尤度モデルを用いた(54-56)。解析にあたり、HbA1c、HDL、総コレ
ステロールの変化に対しては群ベースのモデルを用い、体重と収縮期血圧に対してはパラメータ共有モ
デルを用いた。治療効果の推定値に関する情報が、事前分布の選択に依存することなく、試験データによって得られることを保証するために、無情報の事前分布を用いた。

HbA1c、体重、総コレステロールの変化に対しては変量効果（RE）モデルが最も適しており、一方で収縮期血圧と HDL に対しては固定効果（FE）モデルが最も適合していると考えられた（いずれも 26±2週時点）。モデルの選択に当たっては、逸脱度情報量基準（DIC）及び事後分布の平均残差逸脱度を考慮した。一般的に、DIC が低く（5～10 ポイントであることが重要と考えられる）、事後分布の平均残差
逸脱度が 1 に近ければそのモデルは好ましいと考えられる。しかし、重要な違いが観察されなければ、固定効果（すなわち FE）モデルの方が好ましい。複雑なモデル（すなわち RE モデル）は、モデルの適合度が大幅に改善し、モデルの複雑さが増すことを正当化できる場合にのみ採用すべきである。

2 値変数のアウトカムに対しては、ロジットリンクを用いた 2 項分布尤度を用いて、26±2 週時点で
HbA1c <7%を達成した患者の割合を解析した。今回のエビデンスネットワークは、ネットワーク中で単一時点のデータを用いており、アウトカムも単一イベントに関連しているものであるため、上記のモデルが最も適切である。連続変数のアウトカムに対する解析と同様に、治療効果の推定値に関する情報が、事前分布の選択ではなく、治験データによって得られるよう、無情報の事前分布を用いた。HbA1c≤6.5%の患者については、データが少ないため、Bucher モデルを用いて検討した。
各試験に含まれる解析の概要を表 23 に示す。

83

図 26:85

図 28:

収縮期血圧のベースラインからの変化

884. 分析方法の詳細
4.1. 分析方法
4.1.1 費用対効果の算出方法

今回の分析の枠組みでは、全ての対象集団及び比較対照集団に対して同様の費用対効果モデルとモデルの仮定を用いた。さらに糖尿病関連合併症の費用及び効用値についても全ての対象集団及び比較対照集団に対して、同様のモデルインプットを適用した。

費用対効果分析を実施するにあたって、対象集団と比較対照集団に関連する PIONEER 試験の臨
床インプットデータ、ネットワークメタアナリシス（NMA）を用いた間接比較に加え、本剤と各比較対照薬の薬価を用いた。

本剤の費用対効果は 2 型糖尿病患者の長期予後をシミュレーションするコホートモデルを用いて評価した。本分析モデルは、日本人患者においてその妥当性が評価された、大血管及び微小血管の合併症のリスク評価を組み込んだモデルである。本モデルは Tanaka らが構築した JJ リスクエンジン（JJRE）のリスク予測アルゴリズム（Competing risks models）を基に構築した (2, 97)。本分析で用いた大血管及び微小血管の合併症、非心血管死のリスクエンジン（JJRE）は、日本人 2 型糖尿病患者 1,748
人の 7.2 年間（追跡期間中央値）のデータをプールして構築されている。Tanaka らの研究は厚生労働省の資金提供を受けて行われており、Tanaka らは構築した JJRE のリスク予測アルゴリズムについて
医療経済評価のシミュレーションに活用できると結論付けているが、本分析が JJRE を用いた日本人 2型糖尿病患者を対象とした初めての費用対効果モデルである。JJRE のリスク予測アルゴリズム及びその技術的仕様については、添付のテクニカルレポート及びモデルユーザーガイド（別添 M）にまとめた。
基本分析及び全ての一元感度分析は決定論的に実施し、一方でパラメータの不確実性は確率的感度分析で評価した。

追跡期間における 5 種類のイベント（CHD、脳卒中、非心血管系（CV）死亡、顕性腎症、網膜症）の累積発生率を、マルチステート Cox 回帰モデルを用いて推定し、それぞれにワイブルモデルを適用し、7.2 年間の追跡期間後のイベントリスクを推定した。費用対効果モデルにおける健康状態と事象の定
義は、Tanaka らの JJ リスクエンジンに従った。評価項目は無作為化以降に発生する以下の 5 種類のイベントの発生までの時間に関する変数とした。JJRE のソースデータにおける糖尿病性網膜症の定義は、国際的な糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫の疾患尺度の定義を微修正したもの（ステージ0：網膜障害なし、ステージ 1：出血及び硬性白斑、ステージ 2：軟性白斑 、ステージ 3：網膜内の微小101

血管並びに静脈の変化［静脈のビーズ玉状拡張、ループ、重複など］、ステージ 4：血管新生、硝子体出血、線維増殖、網膜剥離））を用いており、各施設において眼科医が毎年判定している。網膜症イベント
はこの定義におけるステージ 3 又は 4 への進行と定義した。顕性腎症イベントは、顕性腎症の発症がある場合（連続 2 検体で尿のアルブミン排泄量>33.9 mg/mmol クレアチニン）と定義した。大血管系のイベントには、致死性及び非致死性の明確な CHD（狭心症、心筋梗塞）、並びに致死性及び非致死性の脳卒中を含めた。狭心症及び心筋梗塞の診断は、MONICA（心血管疾患の傾向と決定因子のモ
ニタリング）プロジェクトが定めた基準に従い、脳卒中の診断は、厚生労働省の定めたガイドラインに従った。これらのイベントのそれぞれに対するリスク評価についても、添付のテクニカルレポート及びモデルユーザーガイド（別添 M）にまとめた。
本分析で用いたモデルの構造を図 35 に示す。分析モデルでは、2 型糖尿病患者は合併症のない状態から分析が開始され、イベントリスク予測アルゴリズムにより推計された CHD、脳卒中、顕性腎症、網膜症、及び非 CV 死亡の各イベントの合併症発生率をもとに、分析期間中における分析対象及び比較対照の各イベントの発生を推計した。また、分析モデルでは顕性腎症からの末期腎不全及び透析、並びに低血糖症状（非重症/重症)についても考慮した。本モデルでは、対応する JJ リスクエンジンより
1 年毎に各状態にいる患者割合を推計した（年間のモデルサイクル）。各イベントに相当する費用とQALY を累積して総費用及び総 QALY を算出し、増分費用効果比（ICER）を導出した。

図 35: モデルの構造
ACR: 尿中アルブミン／クレアチニン比; BMI: body mass index; dx: 診断; CHD: 冠状動脈性心疾患; CV:心臓血管疾患; ESRD: 末期腎不全; JJRE CEM: JDCS/J-EDIT リスクエンジン費用対効果モデル; LTPA: 余暇の身体活動; MET: 代謝当量; NHDL-c: 非高比重リポタンパク; PVD: 末梢血管疾患; SBP: 収縮期血圧; UKPDS,

102

NMA に基づく分析対象集団（A）および（B）の費用対効果のモデルに使用した臨床データについて、「3.7 間接比較やネットワークメタアナリシスの結果 [該当する場合のみ]」及び別添 F に詳述した。
NMA に使用した臨床試験のデータソースは、3.2 節の PICOS に記載した要件を満たすものである。
ネットワーク内で特定された試験について、間接比較に用いる臨床データは 26 週 ±2 週時点のみ入手可能であったため、医療経済分析ではこの結果を使用した。

分 析 対 象集 団 （ C）の 費用 対 効 果分 析 では PIONEER 10 の 、感 度分 析用 の 対 象集 団 では
PIONEER 3 の 52 週の仮想 estimand を用いた。仮想 estimand は、患者が治験期間中に治験薬を投与され、糖尿病治療薬の追加投与を受けないという前提で治療効果を評価したものであり、レス
キュー薬やその他の血糖降下薬の変更による交絡を排除して治験薬の効果を反映させることを目的としている。そのため、費用対効果モデルの年間サイクルの長さに合わせ、糖尿病治療薬の追加による臨床及び費用対効果への交絡を避けるために、費用対効果分析では仮想 estimand で評価された 52
週のデータを使用した。

モデル分析期間

慢性疾患におけるモデルを作成するにあたっては、長期的な視点が重要となる。糖尿病のモデリング
では、糖尿病のモデリングに関するガイドライン(19)で指摘されているように、続発する後期の合併症（費用と QOL を含む）について把握し、分析シナリオに対する正確な推定値を示す必要がある。糖尿病患者を対象とした臨床試験は比較的短期（1～2 年）であるため、患者の経過を完全に反映できない。したがって、リスク予測アルゴリズムは、臨床試験から得られた短期的なリスク因子（HbA1c、体重、血圧）、微小血管系（腎臓又は眼の合併症）及び大血管系（心血管系）の合併症をもたらす中長期的なリ
スクのつながりを推定するための重要な要素である。

費用対効果評価の分析ガイドライン (18) には、「評価対象技術の費用や効果におよぼす影響を評価するのに十分に長い分析期間を用いる」と記載されている。2 型糖尿病は慢性かつ進行性の病気であって、臨床効果および費用を適切に評価するには、一生涯の期間を用いるのが適切である (19)。
国内試験である PIONEER10 試験に参加した被験者の平均年齢は 58 歳であり、「令和元年簡易生命表の概況」（厚生労働省）の「主な年齢の平均余命」によると、日本人の 55 歳における平均余命は概ね30 年（男性 28.34 年、女性 33.79 年）であることなどから、基本分析における分析期間は 30 年とするのが適切である。また、分析期間を 30 年に設定することで、罹患期間の後期に続発する合併症と、それに伴う QOL や費用に対する影響を十分に把握できると考えられる。なお、分析期間を短くしたシナ
リオ分析も合わせて実施した。

104薬の費用対効果評価及び実臨床のエビデンスをもとに、治療期間はベースケースでの分析で 3 年とし、感度分析でこの仮定を様々に変更した（「4.1.2 モデルで使用した仮定」に記載）。治療効果について
は、PIONEER 10 試験、PIONEER 3 試験の結果 (8, 15) 及びネットワークメタアナリシスを用いた。
本分析モデルでは患者背景及び治療効果を JJRE のイベントリスク予測アルゴリズムに代入し、各イベントの発生率を推計した。費用対効果の分析には、ネットワークメタアナリシス、PIONEER 10 試験、
PIONEER 3 試験の結果を用いた。これらの試験における患者背景、治療効果、顕性腎症から末期腎不全及び透析への移行確率及び低血糖発現率については「4.2.1 有効性･安全性等のパラメータの詳細(1) 使用された治験データ」に記載した。また各値の 95%信頼区間及び確率的感度分析で設定したパラメータの確率分布については別添「4.2 分析で使用したパラメータ（5）」にまとめた。

(3) 顕性腎症から末期腎不全、透析への移行確率
顕性腎症から末期腎不全及び透析への移行は Saito らの日本人 2 型糖尿病患者を対象とした
Kumamoto study の報告を引用した(77)。Saito らは日本人 2 型糖尿病慢性腎不全患者の末期腎不全、透析への移行確率を報告しており、蛋白尿の状態から末期腎不全への移行は 14.4%/年、末期腎不全から透析への移行は 14.4%/年と報告している。透析から死亡への移行は日本透析医学会の年次報告より 9.7%/年とした(78)。また、シナリオ分析として末期腎不全から透析への移行を考慮しない分析を実施した。

(4) 合併症の発生率
JJRE に含まれるアウトカムの合併症イベント発生率の推定については「
4.1.1 費用対効果の算出方法に記載した。費用対効果モデルでは、各治療薬による低血糖症（非重症/重症）の発生を考慮した。各治療薬における低血糖発現率は、NMA、PIONEER 10 試験、
PIONEER 3 試験の結果を用いたが、非重症・重症低血糖のデータが非常に限定されていたため、NMA において解析を実施することはできなかった。
4.2.2 QOL 値の詳細
費用対効果分析の枠組みにおけるすべての対象集団、比較対照に対し、同じ QOL 値の入力パラメータを適用した。

費用対効果モデルでは、ベースラインの健康状態の QOL 値と、その後の合併症の発症と肥満

116比較対照薬の薬剤費について、分析対象集団（A）においては、DPP-4 阻害薬と SGLT2 阻害薬のうち最も安価な組み合わせとしてスージャヌ配合錠（235.60 円/日）を選択した。分析対象集団（B）においては、SGLT2 阻害薬のうち最も安価なものとして、ルセフィ錠 2.5mg（170.70 円/日）を選択した。
分析対象集団（C）においては、GLP-1 受容体作動薬（注射剤）のうち最も安価なものとして、リキスミア
皮下注 300μg を選択した。リキスミアの添付文書上、通常用量で 1 日 20 μg の投与とされているため、リキスミア皮下注 300μg の 1 本を 15 日間（= 300 μg / 20 μg）かけて投与するものとし、403.93 円/日(= 6,059 円 / 15 日間)とした。感度分析のシタグリプチン 50 mg の追加のシナリオ
においては、ジャヌビア錠 100mg（182.60 円/日）を選択した。
日本人 2 型糖尿病患者の実臨床での基礎インスリンに関する知見に基づき、本剤 7 mg と比較対照薬による治療終了後は基礎インスリン療法が行われることとした。基礎インスリン療法には、インスリ
ン グラルギンＢＳ注ミリオペン 「リリー」 300 単位（1,316 円）を選択した。Basal インスリン療法の費用は、後述のデータベース解析における選択または除外基準に該当した患者集団において平均使用量が 16.3 単位/日と推定され、71.50 円/日とした。Basal インスリン療法関連費は、それぞれ在宅自己注射指導管理料（7,500 円）、血糖自己測定器加算（4,650 円）、注射器用注射針加算（1,300 円）とし、月 1 回に算定できるものとして 30 日で割り戻し、1 日あたりに換算した。
分析対象集団（C）における GLP-1 受容体作動薬（注射剤）の手技に関連する費用は、感度分析においてのみ、薬剤費用に加えて GLP-1 受容体作動薬（注射剤）の治療費として含めた。
(2) 糖尿病合併症のイベント費用

本費用対効果の枠組みでは、いずれのシナリオに対しても同じ合併症及び疾患管理コスト（合併症のない健康状態）をモデルに対するインプットとして適用した。

合併症のない健康状態であるベースライン時の費用とその後の合併症イベント費用を費用効果モデ
ルで考慮した。2 型糖尿病治療の疾患管理費用は、ベースライン状態と合併症のない健康状態で考慮した。各合併症イベントの費用については、イベント発生時の費用に加えて、その後の慢性的な費用を考慮した。

このモデルのインプットのアウトプットに対する影響を評価するため、合併症イベント費用のそれぞれの値を変化させたシナリオ分析を全ての費用対効果比較で行った。確率感度解析における各パラメー
タの 95%信頼区間及び分布パラメータの詳細については、「4.2 分析で使用したパラメータ」にまとめた。

119

糖尿病合併症のイベント費用パラメータは、IQVIA ソリューションズジャパン株式会社（IQVIA）が提供する健康保険組合より収集した IQVIA Claims データの後ろ向きコホート研究により推計した。使用した IQVIA Claims データソースには、医科レセプトデータ（医科入院レセプト・医科入院外レセプト）、
DPC レセプトデータ、調剤レセプトデータ、及び歯科レセプトデータが含まれる。IQVIA にデータを提供
している健康保険組合に加入している匿名化された加入者情報（年齢 5 歳刻み、性別、資格取得年月、資格喪失年月）、薬剤情報（薬剤名、使用量、回数と処方日数）、診療行為情報（手術、放射線、検査な
どの診療行為）、診断（傷病名、診断開始日、ICD-10 コード）等が含まれている。それらのデータは 59の健康保険組合から収集され、累積登録者数は約 450 万人のデータである（2020 年 12 月末）。これらの患者データは、データは収集されている健康保険組合に加入している場合に診療が行われたときにのみ収集される。

様々なデータベースから IQVIA Claims データを選択した理由は以下の通りである。第一に、製薬会社がアクセス可能な商業用データベースであることが挙げられる。第二に、糖尿病は慢性的な疾患であり、その治療は外来診療や在宅での経口薬及び注射剤による自己管理や血液透析が挙げられる。
そのため、患者の治療を長期間で補足し、病院やクリニック及び調剤薬局での診療、処方を捕捉することができるデータベースを使用する必要性があった。IQVIA Claims データは製薬企業が商業利用できる健康保険組合のデータベースとして糖尿病患者の治療実態を捕捉する上で適している。

一方で、健康保険組合のデータベースは扶養家族などで高齢者を捕捉できるものの、65 歳未満の患者が多数を占める。IQVIA Claims データ全体の年齢分布は 0-19 歳 24.5%、20-39 歳 29.9%、40-64 歳 41.7%、65 歳以上 3.9%である。日本全体の年齢分布は総務省統計局の 2020 年報告
データによると 0-19 歳 16.6%、20-39 歳 21.4%、40-64 歳 33.2%、65 歳以上 28.9%と高齢者層に乖離があることが分かる。そのため、この費用分析においては、平成 29 年患者調査で報告された
2 型糖尿病患者の日本全体の年齢分布を使用し、IQVIA Claims データで算出された患者 1 人あたり平均費用について、2 型糖尿病患者の日本全体の年齢分布を加重平均し、年齢分布の違いを調整した(80)。
この費用分析では、モデル内で使用されている JJRE のリスク式において設定されている糖尿病合併症の定義に合わせ、糖尿病合併症イベントが起きた際の費用推計を目的として実施した。JJRE の論文
内で詳細な定義が記載されていない場合には、糖尿病合併症についての類似する先行研究より合併症の定義を参考にした (表 56)。ICD-10 等の解析上の定義については表 59 に記載する。

120

3.追跡期間
Index date 以降の期間から資格喪失年月もしくは分析期間の最終日までのより短い期間を追跡期間とした。

4.糖尿病合併症のイベント費用集計期間
糖尿病合併症のイベント費用はイベント発生からの 1 年間の費用と 2 年目以降の費用を集計する。
Index date が存在する月の次月以降で初めての糖尿病合併症のイベントが発生した月から 1 年間を
1 年目の費用集計期間とする。また、初めての糖尿病合併症のイベントが発生した月から 2 年目以降の 2 年間（2 年目、3 年目）を 2 年目以降の費用集計期間とする。糖尿病合併症のイベントが発生しない場合は、Index date から 1 年間を 1 年目の費用集計期間とし、同様に Index date から 2 年目以降の 2 年間（2 年目、3 年目）を 2 年目以降の費用集計期間とする。
5.患者選択及び除外基準

選択基準:
 表 57 の(1)かつ(2)の基準を満たす患者を選択した。
表 57 選択基準(1)

分析期間中に 2 型糖尿病(ICD-10: E11)の確定診断があり、同月に糖尿病治療薬(ATCcode: A10)の処方がある患者(2)

Index date 時点で 20 歳以上の患者

除外基準:
 表 58 の(1)-(3)のいずれかを満たす患者は分析から除外した。
除外基準(1), (2)は先行する 2 型糖尿病合併症の治療薬に関する研究である北里 他(81)を参考に設定した。がんの診断記録を有する患者では、通常の経口セマグルチド(リベルサス)の投与対象患者の状態と異なることが推察され、さらに悪性疾患の合併や、糖尿病に因らない外科的処置が発生した
場合にはその患者の医療費が悪性疾患に因るものと考えられるため、(1)を除外条件に含めた。

122

脳血管疾患†

I60.x – I69.xs

-

(81)

四肢切断

-

K084*

(81)

I21.x, I22.x, I23.x

K546-K553

うっ血性心不全E11.0, I5.0

-

(83)

網膜症

E11.3, E14.3

K276, K278-K281*, K284

(81)

E11.2 (Type 2 DM,
stage 3)E11.2 (Type 2 DM,
stage 4, stage 5, renal
failure)N18.5, N19.x--

E110, E140, E15,
E160-E162

-

心筋梗塞

†

顕性腎症

末期腎不全

血液透析
低血糖

(81, 82)

(81)

(81)
C102, J038

(81)
(84)

*同じ区分コードの中に含まれている関連性の低いコードを対象外としている。
†入院レセプトのみ(診断及び診療行為)を用いてイベントの特定を行った。

追跡期間中に上記の糖尿病合併症のイベントが起こった場合、そのイベントを起点として費用集計を行うが、それぞれの患者の 1 年目、2 年目以降の費用を集計しただけでは、糖尿病合併症が費用集計
期間中に併発した場合や合併症のイベント費用に糖尿病に対しての治療が含まれることになる。その場合は、糖尿病合併症のイベント費用は過大推計されていることになる。

この費用分析では、合併症を併発した場合や合併症のイベント費用から糖尿病に対しての治療費を取り除き、合併症イベントによる増分費用を算出することを目的として、重回帰分析を行った。回帰モデ
ルは北里 他を参考に作成された(81)。

患者ごとに集計した費用は、その医療資源が消費された時点の単価であるため、分析時点に揃えるために以下表の係数で補正した。また、患者ごとに集計された費用の外れ値を調整するため、124Probability cost-effective

Scenario A cost-effectiveness acceptability
curve
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%

¥0

¥1,000,000 ¥2,000,000 ¥3,000,000 ¥4,000,000 ¥5,000,000

Willingness-to-pay threshold
図 40 費用効果受容曲線（vs DPP-4 阻害薬＋SGLT2 阻害薬）

分析対象集団（B）

基本分析シナリオに対する確率的感度分析の結果、本剤 7 mg の SGLT2 阻害薬に対する ICER
が 500 万円/QALY を下回る確率は 89.5%であった。確率的感度分析の結果、本剤 7 mg の SGLT2阻害薬に対する費用対効果が良好であるという分析結果の頑健性が示された。分析結果の散布図及び費用効果受容曲線を図 41 と図 42 とに示した。

135

Probability cost-effective

Scenario B cost-effectiveness acceptability
curve
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%

¥0

¥1,000,000 ¥2,000,000 ¥3,000,000 ¥4,000,000 ¥5,000,000

Willingness-to-pay threshold
図 42 費用効果受容曲線 （vs. SGLT2 阻害薬）

分析対象集団（C）

基本分析シナリオに対する確率的感度分析の結果、本剤 7 mg の GLP-1 受容体作動薬（注射剤）
に対する ICER が 500 万円/QALY を下回る確率は 100%であった。確率的感度分析の結果、GLP1 受容体作動薬（注射剤）と比較して本剤 7 mg の費用対効果がドミナントであるという分析結果の頑健性が示された。分析結果の散布図及び費用効果受容曲線を図 43 と図 44 とに示した。

137

Probability cost-effective

Scenario C cost-effectiveness acceptability
curve
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%

¥0

¥1,000,000 ¥2,000,000 ¥3,000,000 ¥4,000,000 ¥5,000,000

Willingness-to-pay threshold
図 44 費用効果受容曲線 （vs.GLP-1 受容体作動薬（注射剤））
感度分析の対象集団

基本分析シナリオに対する確率的感度分析の結果、本剤 7 mg のシタグリプチン 100 mg に対するICER が 500 万円/QALY を下回る確率は 90.9%であった。確率的感度分析の結果、本剤 7 mg の
シタグリプチン 100 mg に対する費用対効果が良好であるという分析結果の頑健性が示された。分析
結果の散布図及び費用効果受容曲線を図 45 と図 46 とに示した。

139

Probability cost-effective

Sensitivity analysis cost-effectivenessacceptability curve
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%

¥0

¥1,000,000 ¥2,000,000 ¥3,000,000 ¥4,000,000 ¥5,000,000

Willingness-to-pay threshold
図 46 費用効果受容曲線 （vs. シタグリプチン 100mg）
5.1.3 分析の妥当性の検討
PIONEER 臨床試験プログラムにおける本剤の有効性及び安全性は、医学的評価の高い査読付きの科学雑誌において示されている。今回の費用対効果分析の枠組みで分析対象集団（C）に使用した
日 本 人 患者 対 象の 本 剤とデ ュ ラグ ル チ ド との直接 比 較 試験 （ PIONEER 10 試 験 ） は 、Lancet
Diabetes and Endocrinology 誌に掲載された。当誌はインパクトファクターの面でトップに位置する糖尿病雑誌の 1 つである。同様に、今回の分析の枠組みにおける感度分析で本剤とシタグリプチンとの比較検討に使用した臨床試験（PIONEER 3 試験）も、世界で最も評価が高い医学雑誌の 1 つとして名高い米国医師会雑誌（JAMA）に掲載された。PIONEER 10 試験と PIONEER 3 試験の結果がこれらの雑誌で掲載される要件を満たすことができたことから、上記試験で得られた臨床上のアウトカムの妥当性が客観的に示されたことになる。

PIONEER 臨床試験プログラムによる直接比較試験では、本剤の有効性と安全性が確認されたが、本費用対効果を検討するにあたり必要な比較対照薬すべてに対するエビデンスが PIONEER 臨床試
験プログラムにより得られたわけではない。よって、本剤を DPP-4 阻害薬と SGLT2 阻害薬との併用（分析の枠組みにおける分析対象集団（A）に相当）や SGLT2 阻害薬（分析の枠組みにおける分析対
象集団（B）に相当）と比較した場合の臨床及び経済的なエビデンスの確認を目的として NMA による間接比較を実施した。

141

5.1.5 価格調整率の重み [該当する場合のみ]

本分析は、以下の対象集団について分析している。



分析対象集団（A）： DPP-4 阻害薬を含む経口血糖降下薬で血糖コントロールが不十分で、他の経口血糖降下薬が投与対象となる 2 型糖尿病患者



分析対象集団（B）： DPP-4 阻害薬を含まない経口血糖降下薬で血糖コントロールが不十分で、他の経口血糖降下薬が投与対象となる 2 型糖尿病患者



分析対象集団（C）： 経口血糖降下薬で血糖コントロールが不十分で GLP-1 受容体作動薬（注射剤）が投与対象となる 2 型糖尿病患者

各分析対象集団の患者割合については、以下の考え方を前提として算出するのが適切であると考え
ている。

i.

分析対象集団（A）： DPP-4 阻害薬を含む経口血糖降下薬で血糖コントロールが不十分な
3 剤目の経口血糖降下薬の選択に移行する患者。
＜設定根拠＞「リベルサス錠の費用対効果評価に係る分析枠組みについての費用対効果評価専門組
織決定事項」の別添には以下の記載があるため。
「本分析の対象集団は、3 剤目の血糖降下薬の選択に移行する患者である。これらの集団について、「糖尿病標準診療マニュアル」や臨床専門家等の見解に基づくと、ビグア
ナイド薬と DPP4 阻害薬の併用が標準的であると想定される。」

ii.

分析対象集団（B）： DPP-4 阻害薬を含まない経口血糖降下薬で血糖コントロールが不十分な 3 剤目の経口血糖降下薬の選択に移行する患者。
＜設定根拠＞「リベルサス錠の費用対効果評価に係る分析枠組みについての費用対効果評価専門組
織決定事項」の別添には以下の記載があるため。
「本分析の対象集団は DPP4 阻害薬を含まない経口血糖降下薬で血糖コントロールが不十分な 3 剤目の血糖降下薬の選択に移行する患者である。」

iii.

分析対象集団（C）： 経口血糖降下薬で血糖コントロールが不十分で GLP-1 受容体作動薬（注射剤）を含む経口血糖降下薬以外の選択（インスリン製剤を含む）に移行する患者。
＜設定根拠＞

144

本剤の臨床的位置付けは、審査報告書の記載、留意事項に関する医療課長通知、および関連学会のガイドライン等を踏まえ、「注射剤である GLP-1 受容体作動薬と同様に、経口血糖降下薬等で血糖コントロールが不十分な比較的病期が進行した患者。」であるといえる。
糖尿病治療ガイド（2020-2021）には、２型糖尿病の治療指針の一つとして、インスリン療法は経口血糖降下薬では十分に血糖コントロールが得られないとき、患者の病態（代謝異常、年齢や肥満の程度、慢性合併症の程度、肝・腎機能、ならびにインスリン分泌能やインスリン抵抗性等）を考慮して導入、と記載されている(85)。特に経口血糖降下薬と基礎インスリン製剤の併用療法は、シンプルな治療レジメンで確実に血糖が改善するため、これまで広く日本人 2 型糖尿病患者で治療が行われてきた。
しかし、依然としてインスリン治療では低血糖、体重増加が問題となる。そこでこれらのアンメットメディカルニーズを解決するために、基礎インスリン製剤と GLP-1 受容体作動薬の併用療法が日本でも浸透し始めている。この併用療法は、インスリン療法のアンメットメ
ディカルニーズを解決するだけでなく、GLP-1 受容体作動薬療法のアンメットメディカル
ニーズである空腹時血糖値の減少が不十分、インスリン分泌能が保全されていないと効果が発揮されないという課題も解決することが可能である(86, 87)。
注射 GLP-1 受容体作動薬とインスリン製剤との併用については、GLP-1 受容体作動薬とインスリンとの配合剤であるゾルトファイ皮下注が発売されていることから、実臨床においてすでに一定の認知や評価があるといえる。
本剤の開発にあたっては、インスリン製剤と併用した PIONEER 8 試験を実施しており、インスリン製剤への本剤の追加投与において、インスリン投与量は減少し、さらなる血糖降
下作用および体重減少効果を低血糖のリスクが上昇せずに実現できることが明らかとなっている(13)。
GLP-1 受容体作動薬は、膵β細胞の保護作用等が期待される一方で、これまでは注射薬であったために、その導入はインスリン製剤と同様に病態が進行した患者で使用されることが多かった。本剤は経口血糖降下薬で血糖コントロールが不良な場合に、注射
GLP-1 受容体作動薬に置き換わるだけでなく、基礎インスリン製剤との併用療法を開始す
る前に本剤が選択される、あるいは基礎インスリン製剤との併用療法を開始する際に本剤が併用される可能性がある。GLP-1 受容体作動薬とインスリン製剤とは補完的な位置付けにあることを踏まえ、患者の状態や必要性に応じて両者を併用することが 2 型糖尿病治
療では望ましいともいえ、様々な GLP-1 受容体作動薬が使用できるなかで使用経験の蓄積や薬剤選択の拡大とともに、近い将来において経口血糖降下薬から治療強化を行う際には GLP-1 受容体作動薬とインスリン製剤との明確な使い分けが存在しなくなることが予想あるいは期待される。

145

このような背景から、インスリン製剤が投与されている患者には本剤の投与対象となりうる患者が含まれている。分析対象集団 C は「経口血糖降下薬で血糖コントロールが不十分で GLP-1 受容体作動薬（注射剤）が投与対象となる 2 型糖尿病患者」と定義されており、「糖尿病標準診療マニュアル」のステップ 4 には「インスリンや（注射の）GLP-1 受容体作動薬を考慮」と記載されていることから、注射 GLP-1 受容体作動薬の投与対象となる 2型糖尿病患者とともに、経口血糖降下薬に加えてすでにインスリン製剤が投与されている患者を分析対象集団 C に含めることには合理性がある。

各分析対象集団の患者割合の算出方法については、以下の方法が考えられる。



本剤が発売される前の、ある一時点における処方箋データベース等（利用できるナショナル
データベースの最新版等）を用いる。
＜メリットとデメリット＞
メリットとしては、保険診療におけるすべての投薬実績を含むデータベースからの実績値であるために、信頼度は非常に高く、誤差などについて考慮する必要がない。
デメリットについては、各分析対象集団から本剤の投与へ移行する割合が大きく異なる可能性がある、特に本剤については既存の注射剤である GLP-1 受容体作動薬の欠点である侵襲性を軽減した薬剤であるため、注射剤を用いることになる分析対象集団（C）
から本剤への移行率は高くなることが予想されるが、分析対象集団（A）および（B）からの移行率については、本剤における「用法の注意」（※1）や医師が実臨床において行う
薬剤選択の判断基準（※2）等を考慮すると、相対的に低くなることが予想される。つまり、各分析対象集団からの移行率が大きく異なる可能性がある状況において、その移行率について考慮することなく過去のある一時点における患者数をもとに本件の患者割合を算出することは、実態と乖離する数値となる可能性がある。
（※1） 本剤の「用法の注意」とは、本剤の吸収は胃の内容物により低下することから、「本剤は、1 日のうちの最初の食事又は飲水の前に、空腹の状態でコップ約半分の水（約 120mL 以下）とともに服用し、また、服用時及び服用後少なくとも 30 分は、飲食
及び他の薬剤の経口摂取を避けること」と添付文書の用法及び用量に関連する注意に記載されていることである。
（※2） 後述するが、処方意向調査の結果より、糖尿病専門医は「リベルサスに期待する効果は体重減少効果」であり、「リベルサスを処方したい患者像は、肥満の患者もしくはインスリン治療が必要とされる患者」であると考えていることが明らかとなった。このことは、ある患者において経口血糖降下薬を用いた既存治療で効果不十分であった場合、特に経口血糖降下薬においては多種多様な薬剤選択が可能な状況の中で、146

治療強化に向けた次の選択肢として本剤が選択されうるかどうかについては、単に本剤の血糖降下作用に留まらず、患者の多面的な評価、例えば体重コントロールが求められる度合いや他剤との併用の容易さ等の検討が必要であることも意味している。



本剤が発売された後の、ある一時点における処方箋データベース等（利用できる市販デー
タベースの最新版等）を用いる。
＜メリットとデメリット＞
メリットとしては、本剤の投与を開始した患者における前治療の割合を実績値にもとづいて算出できるため、信頼性や確度は高い。
デメリットについては、本剤の発売は 2021 年 2 月であり、本報告書作成時点（2021
年 8 月）において得られるデータは 14 日処方制限下における発売から数か月程度のものに限られるため、必ずしも比較的安定的な状況、すなわち変動が小幅な状況における患者割合を反映していない。



専門医等を対象とした定量調査等を行い、すでに本剤を投与している、あるいは将来的に本剤を投与しうる患者について、その前治療の割合を用いる。
＜メリットとデメリット＞
メリットとしては、本剤は GLP-1 受容体作動薬の臨床的位置付けや上記の用法の注
意等を考慮すると、特に本剤は糖尿病治療に理解が深い医師や専門医等によって主として処方されることが想定される。よって、一定数の専門医等を対象として臨床実態を踏まえた市場調査を実施することにより、将来の安定的な状況における本剤の投与を開始する患者の前治療の割合について信頼性と確度の高いデータが得られる。
デメリットについては、市場調査であるために若干の誤差等を含みうる。

上記を踏まえ、本剤の患者割合を算出するにあたり、「専門医等を対象とした定量調査等を行い、すでに本剤を投与している、あるいは将来的に本剤を投与しうる患者について、その前治療の割合を用いる。」ことが適切であると考え、以下に説明する医師の処方意向調査を実施した。

医師の処方意向調査においては、処方意向を定量及び定性の双方向から確認することを目的として、定量調査としての Web アンケート調査（Web 調査_医師定量調査）、定性調査としてインタビュー調査（インタビュー調査_医師定性調査）を実施した。

(1) Web 調査_医師定量調査147

医師定量調査については、医

日本糖尿病学会認定の糖尿病専門を対象として、アンケート調査を実施した。
。調査の対象範囲は全国であり、2021 年 7 月 21～29 日の間にアンケートが配信、回収された。

なお、スクリーニング時に以下の条件を一つでも満たす場合は、アンケート調査の対象から除外した。

本調査においては、スクリーニングされた医師に対して、以下のステップによって本剤の処方意向調査を行った。

148

(2) インタビュー調査_医師定性調査

糖尿病治療および本剤に対する医師の考えや処方意向をインタビューによって確認することを目的として、

日本糖尿病学会の認定する糖尿病専門医に対し、インタビュー調査を行った。

(3) 患者割合
Web 調査で得られた患者数をもとに、経口血糖降下薬 2 剤でコントロール不十分のため治療を強化する患者を対象として、本剤発売前の糖尿病治療薬から本剤への処方意向の変更割合を算出したところ、以下の結果が得られた。

表 80 定量調査による本剤への処方意向変更割合
糖尿病治療

処方変更割合DPP-4 阻害剤を含む経口血糖降下薬 3 剤

32.1%

DPP-4 阻害剤を含まない経口血糖降下薬 3 剤

27.5%

149

注射 GLP-1 受容体作動薬療法またはインスリン療法（経口剤との併用を含む）

40.4%(4) まとめと特記事項

インタビュー調査において、本剤の処方意向について質問したところ、複数の糖尿病専門医において、
主な切り替え元の薬剤は注射 GLP-1 受容体作動薬であるとの意見であった。一方、DPP-4 阻害薬と併用ができないことが使いづらさになるという意見や、比較的初期の段階から使用したいという意見も得られた。

また、インタビュー調査において、糖尿病専門医は「リベルサスに期待する効果は体重減少効果」であり、「リベルサスを処方したい患者像は、肥満の患者もしくはインスリン治療が必要とされる患者」であると考えていることが明らかとなった。これは、ある患者において経口血糖降下薬 2 剤で効果不十分であるからといって、治療強化のための 3 剤目の選択肢として本剤が選択されうるかどうかについては、
単に本剤の血糖効果作用に留まらず、患者の多面的な評価、例えば体重コントロールが求められる度合いや他剤との併用の容易さ等の検討が必要であることも意味している。

また、本剤とインスリン療法との関係については、インタビュー調査において主に以下 3 点の意見が挙げられた。すなわち、（1）体重減少効果のあるリベルサスと体重増加をきたすインスリン製剤を併用することの相性の良さ、（2）これまで BOT（Basal supported Oral Therapy）療法で効果不十分例に注射 GLP-1 受容体作動薬を追加した例があったこと、（3）今後インスリンを投与する患者において、体重管理のためにインスリン製剤の開始前に本剤が投与されうること、である。

以上を踏まえると、GLP-1 受容体作動薬（注射剤）の投与対象となる 2 型糖尿病患者に加えて、経口血糖降下薬にとともにすでにインスリン製剤が投与されている患者も分析対象集団 C に含めることについて、専門医の支持が得られていると解釈できる。

本剤の患者割合、すなわち価格調整率の重みについては、Web 調査_医師定量調査にもとづき、表80 に示すように、「DPP-4 阻害剤を含む経口血糖降下薬 3 剤」の 32.1%を分析対象集団（A）の患者割合として、「DPP-4 阻害剤を含まない経口血糖降下薬 3 剤」の 27.5%を分析対象集団（B）の患者割合として、そして「注射 GLP-1 受容体作動薬療法またはインスリン療法（経口剤との併用を含む）」の40.4%を分析対象集団（C）の患者割合として使用することにした。
表 81 に、分析の枠組み、ならびに各分析対象集団における ICER、価格調整係数（β）、および患者割合を示した。なお、分析対象集団（C）については、価格調整係数（β）が 1.5 となる基準に該当す
150

5.1.6 価格の引き上げ [該当する場合のみ](1) 価格引上げの条件への該当性「薬価算定の基準について」には、ドミナントにおける価格引き上げの条件について、以下のように記載されている。

価格引上げの条件 （「薬価算定の基準について」、別表 12、2（1）②イ i）
価格調整時点において、次の（一）及び（二）のいずれにも該当する品目 1.5（一） 対象品目の効果が比較対照技術に対し増加または同等であることが、メタ解析及びシステマティックレビューを除く臨床試験により示されていること。
（二） 対象品目の薬理作用等が比較対照技術と著しく異なること。

本剤は、分析対象集団（C）において、上記のいずれの条件にも該当すると考えられる理由を、以下のように説明する。

条件（一）への該当性：

152

153

154

155

以上より、本剤の効果が比較対照技術に対し増加または同等であることが、臨床試験により示されている、といえる。

条件（二）への該当性：

156

157

(2) 価格引上げ後の条件への該当性

価格調整による引上げ額（ドミナントの場合）については、以下の上限が定められている。

価格調整による引上げ額の上限 （「薬価算定の基準について」、別表 12、2（1）①）②イの場合において、価格調整前の価格調整時点については、


価格調整前の価格の 10%を上回らない額、かつ

対象品目の比較対照技術と比較した当該分析対象集団における患者 1 人当たりの費用削減額について、価格調整後の価格で算出する費用削減額が価格調整前の価格で算出する費用削減額の 2 分の 1 に相当する額を下回らない額

本剤の分析対象集団（C）における価格調整後の価格は、5.1.5 に記載したように 342.20 円であって、引上げ額は 8.0 円（＝ 342.20 － 334.20）で価格調整前の価格の 2.4%にあたることから、価格調整前の価格の 10%を下回っている。
また、価格調整後の価格である 342.20 円を用いて改めて分析対象集団 C における費用対効果を分析したところ、ドミナントの結果が得られ、価格調整後の費用削減額は 74,226.6 円となった。患者 1人あたりの費用削減額は 5.1.1 に示したように 82,556.0 円であって、その 2 分の 1 は 41,278.0 円
であることから、価格調整後の価格で算出する費用削減額の 74,226.6 円は、この値を下回っていない。

よって、価格調整後の価格である 342.20 円は、上記の 2 つの上限のいずれにも該当せず、適切な価格調整後の価格である、といえる。

5.2 公的介護費用や生産性損失を含めた分析 [該当する場合のみ]

該当なし

158

5.3 その他の分析 [該当する場合のみ]

該当なし

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171colour represents the secondary publication of the respective study.

185

OAD, oral antidiabetic drug; SLR, systematic literature review.

189別添 I: NMA sensitivity analyses
Sensitivity analysis to include East Asian population studies (Han 2018, Lu
2016, Yang 2016)
Three East Asian trials were included in a sensitivity analysis to explore the impact
of including these studies in addition to the Japanese patient studies for each outcome(40-42). With this, additional potential treatment comparisons could be made,particularly with the inclusion of Yang 2016 (42), which was the only study informing
dapagliflozin treatment nodes.
Change from baseline in HbA1c at 26±2 weeks

Figure 1:

224Figure 3:

Change from baseline in SBP at 26 ± 2 weeks

228

Figure 4:

Table 17:229

Figure 6:

231

Figure 8:

Proportion of patients achieving a HbA1c level <7%234Figure 9:

Table 20:235別添 J: NMA statistical methods
Continuous outcomesContinuous outcomes were modelled in terms of the mean change in the outcomeof interest from baseline, whereby it is assumed that the mean changes from baselinein trials follow a normal distribution. As outcomes are reported inconsistently acrosstrials, certain assumptions may have been made so that the data can be transformed
into an appropriate format for analysis. For example, change in HbA1c may be reported
as change from baseline per treatment (arm-level data), change from baseline vs. areference treatment (study-level data), or as baseline and endpoint values.
The following hierarchy was pre-specified for the selection of data for analyses:
1.

Change from baseline and measure of uncertainty (arm-level data)

2.

Baseline and endpoint value (allowing arm-level data to be calculated).

3.

Study level data.

In practise, most studies reported change from baseline and those that did not, only
reported one of baseline and endpoint or study-level data.
The following steps were taken so that the networks were as inclusive as possible:•

Where only mean and endpoint values were reported for eachtreatment arm, a subtraction was performed to derive the change value•

Where measures of uncertainty associated with mean change frombaseline were not reported for each treatment arm, this quantity was computed
using techniques described in the Cochrane methods manual and NICE TSDs
(22).
•

Where a study reported variance for both baseline and follow-up, but

the variance for the change from baseline was missing, this was calculated using
the baseline and follow-up data as per the formula in the NICE TSD2 (22),applying a within-patient correlation of 0.5 (considered conservative) (22, 53).
•

2
2
+ 𝑆𝑆𝑆𝑆𝐹𝐹𝐹𝐹− (2 ∗ 0.5 ∗ 𝑆𝑆𝑆𝑆𝐵𝐵𝐵𝐵 ∗ 𝑆𝑆𝑆𝑆𝐹𝐹𝐹𝐹 ))𝑆𝑆𝑆𝑆𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶 = √(𝑆𝑆𝑆𝑆𝐵𝐵𝐵𝐵Where SD is the standard deviation at baseline (BL) and follow-up (FU).

•Normal likelihood identity link model
Based on arm-level data
The most common method for the analysis of continuous outcomes which aremeasured at baseline and at a pre-specified follow-up point is to base the analysis on251the mean change from baseline for each patient and a measure of uncertainty.
A normal distribution for the mean change from baseline in arm k in trial i, 𝒚𝒚∆𝒊𝒊𝒊𝒊 withchange variance 𝑽𝑽∆𝒊𝒊𝒊𝒊 is assumed, such that:𝒚𝒚∆𝒊𝒊𝒊𝒊 ~𝑵𝑵(𝜽𝜽𝒊𝒊𝒊𝒊 , 𝑽𝑽∆𝒊𝒊𝒊𝒊 )(1)

The parameter of interest is the mean 𝜽𝜽𝒊𝒊𝒊𝒊 which is unconstrained on the real line.

An identity link is used and therefore the linear predictor is such that:(2)𝜽𝜽𝒊𝒊𝒊𝒊 = 𝝁𝝁𝒊𝒊 + 𝜹𝜹𝒊𝒊𝒊𝒊𝒊𝒊

Where 𝝁𝝁𝒊𝒊 is the trial specific baseline effects in trial i and 𝜹𝜹𝒊𝒊𝒊𝒊𝒊𝒊 are the trial-specifictreatment effect of treatment in arm k relative to control treatment in arm j.

Study level effect sizes are considered exchangeable across comparisons, i.e.:(3)𝜹𝜹𝒊𝒊𝒊𝒊𝒊𝒊 ~𝑵𝑵(𝒅𝒅𝒋𝒋𝒋𝒋 , 𝝈𝝈𝟐𝟐 )where 𝒅𝒅𝒋𝒋𝒋𝒋 is the NMA estimate of the effect size for intervention j relative tointervention k. In the consistency model:(4)

𝒅𝒅𝒋𝒋𝒋𝒋 = 𝒅𝒅𝒕𝒕𝒕𝒕 − 𝒅𝒅𝒕𝒕𝒕𝒕

where t denotes another arbitrary intervention in the model. For multi-arm trials, as
there is more than one study level effect size, correlations are incorporated using a
multi-arm trial correction and the 𝜹𝜹𝒊𝒊𝒊𝒊𝒊𝒊 are assumed to come from a multivariate
𝝈𝝈𝟐𝟐

normal distribution with co-variances of 𝟐𝟐 . In the RE model, study level effect sizes
are considered exchangeable across comparisons and the trial-specific treatment

effects come from a common distribution (as per equation 3). The FE model is a special
case of the model described in equation 3, with 𝝈𝝈𝟐𝟐 = 𝟎𝟎. This assumes homogeneity of

the underlying true treatment effects.
Based on study-level data

In instances where trial-based summary measures of treatment effect are available(mean treatment differences) it is possible to assume a normal distribution for thecontinuous measure of treatment effect of arm k relative to arm 1 in trial i, 𝒚𝒚𝒊𝒊𝒊𝒊, withvariance 𝑽𝑽𝒊𝒊𝒊𝒊 :(5)𝑦𝑦𝒊𝒊𝒊𝒊 , ~𝑵𝑵(𝜽𝜽𝒊𝒊𝒊𝒊 , 𝑽𝑽𝒊𝒊𝒊𝒊 )As no trial specific effects of the baseline/control treatment can be estimated thelinear predictor is reduced to:(6)

𝜽𝜽𝒊𝒊𝒊𝒊 = 𝜹𝜹𝒊𝒊𝒊𝒊𝒊𝒊

The intervention specific effect size is assumed to come from a RE distribution as
per the previous models outlined above.

252

Shared parameter model
For continuous outcomes for which trials report results in different formats (i.e. botharm-level data and study-level data are reported), shared parameter models allow theuser to generate a single coherent synthesis (22). As data imputed into the analyses
for weight and SBP were a mix of arm-level and study-level data, the analysis of thesecontinuous outcomes was performed using a shared parameter model; the sharedparameter model is essentially written as a combination of the arm-level and studylevel data models (described above).
Prior distributions
In all analyses, vague priors were used as recommended by NICE (22); the use of
informative priors for relative effect measures require special justification. NICE alsosuggest that it is standard practice to set vague priors for the between-trial variances.
The prior represents the prior probability distribution; a vague prior contains noinformation about the parameters of interest. Vague priors are used for the study
specific treatment effect 𝜇𝜇𝑖𝑖 and treatment effect sizes relative to treatment 1 (𝑑𝑑1𝑘𝑘 ) in

the form of a normal distribution with a mean of 1 and variance of 1002 asrecommended by Dias et al, 2011 (22). Random effects models used the vague priors
in the form of a uniformly distributed prior between 0 and 5 for the between trial SD (𝜎𝜎)as recommended by Dias et al, 2011 (22).
Dichotomous outcomes

Several outcomes of interest are reported as the number of patients (or percentageof patients) achieving the outcome of interest. Where percentages of patientsachieving an outcome are reported, the absolute number of patients achieving theoutcome will be calculated.
The most appropriate generalised linear modelling approach for the dichotomous
outcomes of interest is the binomial likelihood, logit link. This model assumes all
patients who report an outcome do so by a specific follow-up time and that further
follow-up would make no difference to the relative treatment effect. This model isappropriate because all the trials report data between 24 and 26 weeks, the evidence
networks therefore relate to data at a single time point in the network (26±2 weeks)
and each of the dichotomous efficacy outcomes in this project are related to single
event outcomes.

253

This approach is consistent with previously published NMAs in T2D for dichotomous
outcomes (54-56).
Binomial likelihood logit model
The network Binomial logit model is constructed as follows: assuming an evidence
network with I studies (i=1,…..I), J interventions (j=1,…..J) and ai treatments in eachstudy; the likelihood of the data is:(7)

𝒓𝒓𝒊𝒊𝒊𝒊 ~𝒃𝒃𝒃𝒃𝒃𝒃𝒃𝒃𝒃𝒃𝒃𝒃𝒃𝒃𝒃𝒃(𝒑𝒑𝒊𝒊𝒊𝒊 , 𝒏𝒏𝒊𝒊𝒊𝒊 )where 𝒓𝒓𝒊𝒊𝒊𝒊 , 𝒑𝒑𝒊𝒊𝒊𝒊 and 𝒏𝒏𝒊𝒊𝒊𝒊 denote the number of events, probability of the event, andnumber randomised in arm k of study i, respectively, and k≤ ai.

A logit link function is used to link the probability of an event in a given arm of astudy, 𝒑𝒑𝒊𝒊,𝒌𝒌 , the study specific effect (i.e. the intercept), 𝝁𝝁𝒊𝒊 and the study level,intervention specific effect size 𝜹𝜹𝒊𝒊𝒊𝒊𝒊𝒊:(8)𝒍𝒍𝒍𝒍𝒍𝒍𝒍𝒍𝒍𝒍(𝒑𝒑𝒊𝒊𝒊𝒊 ) = 𝝁𝝁𝒊𝒊 + 𝜹𝜹𝒊𝒊𝒊𝒊𝒊𝒊

Study level effect sizes are considered exchangeable across comparisons, i.e.:(9)𝜹𝜹𝒊𝒊𝒊𝒊𝒊𝒊 ~𝑵𝑵(𝒅𝒅𝒋𝒋𝒋𝒋 , 𝝈𝝈𝟐𝟐 )where 𝒅𝒅𝒋𝒋𝒋𝒋 is the NMA estimate of the effect size for intervention j relative tointervention k. In the consistency model:(10)

𝒅𝒅𝒋𝒋𝒋𝒋 = 𝒅𝒅𝒕𝒕𝒕𝒕 − 𝒅𝒅𝒕𝒕𝒕𝒕

where t denotes another arbitrary intervention in the model. For multi-arm trials, as
there is more than one study level effect size, correlations are incorporated using a
multi-arm trial correction and the 𝜹𝜹𝒊𝒊𝒊𝒊𝒊𝒊 are assumed to come from a multivariate
𝝈𝝈𝟐𝟐

normal distribution with co-variances of 𝟐𝟐 . In the RE model, study level effect sizes
are considered exchangeable across comparisons and the trial-specific treatment

effects come from a common distribution (as per equation 7). The FE model is a special
case of the model described in equation 7, with 𝝈𝝈𝟐𝟐 = 𝟎𝟎. This assumes homogeneity of

the underlying true treatment effects.
Prior distributions

In all analyses, vague priors were used as recommended by NICE (22); the use of
informative priors for relative effect measures require special justification. NICE alsosuggest that it is standard practice to set vague priors for the between-trial variances.
The prior represents the prior probability distribution; a vague prior contains noinformation about the parameters of interest. Vague priors are used for the study
specific treatment effect 𝜇𝜇𝑖𝑖 and treatment effect sizes relative to treatment 1 (𝑑𝑑1𝑘𝑘 ) in254

the form of a normal distribution with a mean of 1 and variance of 1002 asrecommended by Dias et al, 2011 (22). Random effects models used the vague priors
in the form of a uniformly distributed prior between 0 and 5 for the between trial SD (𝜎𝜎)as recommended by Dias et al, 2011 (22).
Fixed vs. random effects

In fixed effects (FE) meta-analyses, it is assumed that treatment effects can be
estimated directly from the trial data, while in random effects (RE) meta-analysis it isassumed that the treatment effects are drawn from a common distribution with avariance parameter equal to the between-studies variance, or heterogeneity.
A RE model is more complex than an FE model as it requires more parameters, andtherefore the added flexibility means it will usually provide a better fit to the data.
However, as with all statistical modelling, it is important to find a trade-off between
improved fit and added complexity in order to make meaningful inferences. A more
complex model should only be preferred if it provides an improvement in model fit
substantial enough to justify its added complexity.
Note that where there is little information because there are too few studies or if thestudies are small, a RE model will provide poor estimates of the distribution ofintervention effects. This is because the estimate of the between-studies variance(tau2) will have poor precision; therefore, there will not be sufficient information to
apply the RE model correctly (88). Both FE and RE models were conducted in the basecase analyses.
Measures of model complexity and fit
Model fit was measured by assessment of posterior residual deviance and between
study heterogeneity (RE models only). It may be the case that analyses areunderpowered to estimate the between study heterogeneity. Models are judged to beof reasonable fit where the average residual deviance (i.e. residual deviance divided
by number of data points) is close to 1. Model comparisons (FE vs. RE; adjusted vs.
unadjusted) were based on comparing the above, in addition to the model results andthe DIC (22). Note that residual deviance is an absolute measure and DIC is a relative
measure. In general, a model is favoured if it has a lower DIC (5–10 points are
considered important) and a posterior residual deviance close to the number of data
points.

255

別添 K: NMA technical resources
Several resources are utilised during the meta-analyses to ensure that the analyses
are fit for purpose and health technology appraisal (HTA) compliant. The following
resources offer guidance on specific issues (such as model fit, zero events, missingdata):•ISPOR (21)•

NICE DSU TSDs for evidence synthesis (22-24)•

The Cochrane Handbook (53)Statistical software
The NMA analyses use a Bayesian approach which involves the formal combinationof a prior probability distribution that reflects a prior belief of the possible values ofthe pooled relative effects, with a likelihood distribution of the pooled effect based on
the observed data in the different studies to obtain a posterior distribution of thepooled relative effect. The NMA was implemented using the software package
WinBUGS. All statistical models were fitted by adapting code written by the NICE DSU
for their evidence synthesis series:•

Normal likelihood, identity link•

Binomial likelihood, logit link

Both RE and FE models were run, and model fit has been reported so the most robustmodel results could be identified. Three Markov Monte-Carlo chains were used, startingfrom different initial values of selected unknown parameters. Convergence for allmodels was assessed by analysing history and density plots, and Brooks-GelmanRubin diagnostic plots (88). In addition, autocorrelation plots were assessed to detect
the presence of auto-correlation in the chains. A burn-in of 50,000 calculations was
conducted, following which, model convergence inferences were made from dataobtained by sampling for a further 10,000 iterations.
Bucher analysis
For the analysis of proportion of patients achieving a target of HbA1c ≤6.5%, thecombination of zero events for patients in the placebo arm of PIONEER 9 and very few
data from other trials, made it necessary to conduct a Bucher analysis as neither the
FE nor RE Bayesian NMA models converged.

256

The Bucher method is a conventional method for making an indirect treatmentcomparison that preserves randomisation (89). The method allows estimation of therelative treatment effect of B and C to be calculated according to the results of theirdirect comparisons (aggregate data) with a common intervention – treatment A. Given
data for a trial comparing treatment A and B and another trial comparing treatment A
and C, then if•

𝑑𝑑𝑎𝑎𝑎𝑎 , 𝑑𝑑𝑎𝑎𝑎𝑎 and 𝑑𝑑𝑏𝑏𝑏𝑏 denote estimates of mean treatment differences for

A vs B, A vs C and B vs C, respectively (i.e. d represents difference in ln ORs)•

𝑠𝑠𝑎𝑎𝑎𝑎 , 𝑠𝑠𝑎𝑎𝑎𝑎 and 𝑠𝑠𝑏𝑏𝑏𝑏 denote standard errors of the estimates of the meandifferences for A vs B, A vs C and B vs C respectively

All calculations can be carried out on the ln scale for ORs and we can calculate theestimate of the mean ln OR, for B vs C using the information for the trials comparing
A to B and A to C, as:𝒅𝒅𝒃𝒃𝒃𝒃 = 𝒅𝒅𝒂𝒂𝒂𝒂 − 𝒅𝒅𝒂𝒂𝒂𝒂

Since 𝑑𝑑𝑎𝑎𝑎𝑎 and 𝑑𝑑𝑎𝑎𝑎𝑎 are estimated from different studies, they are statisticallyindependent and hence the standard error for the comparison between treatments B
and C is given by:
𝒔𝒔𝟐𝟐𝒃𝒃𝒃𝒃 = 𝒔𝒔𝟐𝟐𝒂𝒂𝒂𝒂 + 𝒔𝒔𝟐𝟐𝒂𝒂𝒂𝒂

Note that the uncertainty estimates associated with the two direct comparisons areadded together to calculate the variance of the indirect comparison, showing that there
is inherently more uncertainty associated with an indirect comparison than a directcomparison.
The Bucher indirect comparison was calculated in Microsoft Excel. Mean ORs withassociated 95% confidence intervals (CIs) have been calculated.
Zero events
In order to calculate the study level odds ratios (ORs) using a frequentist approach,a continuity correction was added in order to obtain non-infinite estimates of treatment
effects and non-infinite variance (53). That is, for the PIONEER 9 data in which a zero
observation was reported for HbA1c ≤6.5% (i.e. no patients had the event), a
continuity correction of 0.5 was added to each cell of the study outcome results tablewithin that study in order to calculate the study level relative risk (22, 53).

257

別添 L: Interpretation of NMA results
Estimates of treatment effect and credible intervals
The results are presented as both mean (SD) and median relative treatment
differences or ORs and an associated 95% credible interval (CrI). For continuous
outcomes of interest, a treatment which offers a greater mean reduction from baseline
is favoured – for example a reduction in HbA1c (%), SBP (mmHg), weight (kg), TC(mmol/L), or an increase in HDL (mmol/L). For dichotomous outcomes, a treatment
which offers an increase in the OR is favoured – for example, higher odds for achievinga HbA1c level <7% or achieving a HbA1c level ≤6.5%.
Credible intervals are the Bayesian equivalent of frequentist CIs. The Bayesian CrI
is a more intuitive interval than the CI, which if the 95% CrI is given, means that there
is a 95% probability that the true value does lie within the calculated interval. In
Bayesian statistics, it is considered that differences exist only where the CrI does notinclude the null value for treatment differences or one for ORs. In specific comparisons,oral semaglutide may achieve a numerical reduction/increase against a comparator,
but unless the CrI excludes the null value (for treatment differences) or one (for ORs)
it was assumed that there was no significant difference.

258

別添 M: Calculation of cost-effectiveness
Model user guide and technical report259

Model overview
Modelling approach
The cost-effectiveness model (CEM) is designed to provide the user with full flexibility,with most parameters defined by the user on the “Treatment settings and results”
sheet. Analyses are conducted from the perspective of the Japanese health caresystem (indirect costs are not considered). A time horizon of up to 40 years can bemodelled and the user can specify the discount rates by changing the value on the“Treatment settings” sheet (Figure 16). The choice of discount rates affect the valueof future costs and health effects, and should be set according to national guidelines,
which is recommended to be 2% in Japan as per the guideline on economic evaluation
by Shiroiwa et al, 2017 (90).

Figure 16: Model settings

Description of the cost-effectiveness model

261

262

Data used in the model

263

Data sources and extrapolations

264

265

266

267

268

269

270

271

272

273

274

275

Cost of events

Utilities

276

277

Probabilistic sensitivity analysis

278