C2H2001

ポサコナゾール(ノクサフィル®)2022/02
国⽴保健医療科学院
保健医療経済評価研究センター

ノクサフィル錠(ポサコナゾール)に関する公的分析の結果[第 1.4 版][第 1.0 版 2021 年 8 月 19 日][第 1.1 版 2021 年 9 月 8 日]
[第 1.2 版 2021 年 9 月 13 日][第 1.3 版 2021 年 9 月 15 日][第 1.4 版 2021 年 12 月 7 日]

【目次】
0. 分析枠組み...........................................................................................5
1. 諸外国の医療技術評価機関における評価結果 ..................................................7
1.1

評価結果の概要 ..............................................................................7

1.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー ........ 10
1.3 公的分析における参考事項 .................................................................. 10
2. 追加的有用性の評価 .............................................................................. 13
2.1 公的分析におけるシステマティックレビュー ................................................. 13
2.1.1 公的分析が設定したリサーチクエスチョン ............................................. 13
2.1.2 実施の流れ ............................................................................... 14
2.1.3 組み入れ基準と除外基準 ............................................................... 15
2.1.4 使用したデータベース ................................................................... 16
2.1.5 使用した検索式 .......................................................................... 16
2.1.6 検索結果 ................................................................................. 28
2.1.7 臨床試験の概要 ......................................................................... 31
2.2 製造販売業者によるシステマティックレビューと公的分析におけるレビュー結果の概要 . 37
【製造販売業者の提出資料(システマティックレビュー)に対するレビュー結果】 ............... 38
2.3 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果の概要 ...... 39<分析対象集団(a)：造血幹細胞移植患者対象の評価> ....................................... 39<分析対象集団(b)：好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者対象の評価>............. 41
2.4 追加的有用性の有無に関する評価 ......................................................... 44【製造販売業者の提出資料(追加的有用性)に対するレビュー結果】 ........................... 46
3. 費用対効果の評価 ................................................................................ 47
3.1 製造販売業者による費用対効果評価と公的分析におけるレビュー結果の概要 ......... 47
3.1.1 製造販売業者による費用対効果評価の結果 ......................................... 48
3.1.2 製造販売業者による費用効果分析に対する見解 .................................... 49
3.2 レビュー結果による再分析の必要な箇所の有無 ........................................... 50
3.3 実施が必要な再分析の概要 ................................................................. 51
3.3.1 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(主要な[結果への影響が大きい]もの)..................................................................................................... 51
3.3.2 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(3.3.1 以外のもの) .................... 51
3.4 主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析の内容 ..................... 52
3.4.1 死亡確率の設定 ......................................................................... 52【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 53
3.4.2 仮想コホートの背景情報の設定 ........................................................ 542

【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 55
3.4.3 IFI 発生確率の設定 ..................................................................... 56【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 57
3.4.4 死亡確率の設定 ......................................................................... 58【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 59
3.4.5 仮想コホートの背景情報の設定 ........................................................ 60【具体的な再分析の内容】 ....................................................................... 61
3.5 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(3.3.1 以外のもの) ......................... 62
3.5.1 費用パラメータ(最新時点[2021 年 4 月時点]の薬価使用) ........................ 62
3.5.2 費用パラメータ(最新時点[2021 年 4 月時点]の薬価使用) ........................ 63
4. 分析結果 ........................................................................................... 64
4.1 再分析における基本分析の結果 ............................................................ 64
4.1.1 再分析における基本分析の増分効果、増分費用、増分費用効果比 ................ 64
4.1.2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移 ..................... 65
4.1.3 再分析には反映していないが、定性的に増分費用効果比に影響を与えうる要因 . 67
4.2 再分析における感度分析の結果 ............................................................ 68
4.3 再分析におけるシナリオ分析の結果 ........................................................ 70
4.3.1. 費用効果分析においての各種のシナリオ分析の結果 .............................. 70
4.3.2 費用最小化分析の結果 ................................................................. 71
4.4 分析結果の解釈 ............................................................................... 74
4.5 価格調整率の重み ............................................................................ 75
5. 参考文献 ........................................................................................... 76
6. 参考資料 ........................................................................................... 793

[略語表]
略語

正式名(英語)AE

Adverse event

AML

Acute myeloid leukaemia

ASMR

Amélioration du Service Médical Rendu

CADTH

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

CENTRAL

Cochrane Central Register of Controlled Trials

CI

Confidence interval

CINAHL

Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature

CMA

Cost-minimization analysis

GVHD

Graft-versus-host disease

EMBASE

Excerpta Medica Database

HAS

Haute Autorité de Santé

HSCT

Haematopoietic Stem Cell Transplantation

ICER

Incremental cost-effectiveness ratio

ICUR

Incremental cost-utility ratio

IFI

Invasive fungal infections

IQWiG

Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im
Gesundheitswesen

MEDLINE

Medical Literature Analysis and Retrieval System Online

MDS

Myelodysplastic syndrome

NICE

National Institute for Health and Care ExcellenceOR

Odds ratio

PBAC

Pharmaceutical Benefits Advisory Committee

PRISMA

Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and MetaAnalyses

QALY

Quality-adjusted life year

QOL

Quality of life

RCT

Randomized controlled trial

SAE

Serious adverse event

SMC

Scottish Medicines Consortium

SMR

Service Médical Rendu

SR

Systematic review

40. 分析枠組み本公的分析における対象品目名は、「ノクサフィル錠(ポサコナゾール)」で、製造販売業者名は、
MSD 株式会社である。ポサコナゾールは「造血幹細胞移植患者又は好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者における深在性真菌症の予防」及び「真菌症(フサリウム症、ムーコル症、コクシ
ジオイデス症、クロモブラストミコーシス、菌腫)の治療」について保険適用となっており、2020 年
4 月 8 日の中央社会保険医療協議会総会において、費用対効果評価の対象品目に選定された。
ポサコナゾールの市場規模は 112 億円で、費用対効果評価の区分は H1(原価計算方式で開示
度 50%未満)に該当する。ポサコナゾールに係る分析枠組みについては、2020 年 7 月 31 日の費用対効果評価専門組織を経て、表 0-1 の通り設定された。設定された分析枠組み内では、「真菌症の治療」については、適応のある真菌症が本邦においては患者数が極めて限定される疾病であることから、本分析の対象としないことと決定された。
表 0-1 評価対象技術に関する分析枠組みの概要

以下の目的(a)(b)で本剤が使用される患者それぞれについて分析を実施する。
分析対象集団(a)造血幹細胞移植患者における深在性真菌症の予防(b)好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者における深在性真菌症の予防

比較対照技術名

分析対象集団(a)：ジフルカンカプセル(フルコナゾール)
分析対象集団(b)：イトリゾール内用液(イトラコナゾール)
分析対象集団(a)：本邦における造血幹細胞移植ガイドラインに基づ
けば、造血幹細胞移植患者における深在性真菌症の予防のための抗真菌薬に位置付けられている。また、臨床試験の比較対照薬であり、臨床現場において幅広く使用されているため設定した。

比較対照技術を選定した理由

分析対象集団(b)：本邦における深在性真菌症の診断･治療ガイドラインに基づけば、好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者における深在性真菌症の予防のための抗真菌薬に位置付けられている。臨床試験の比較対照薬はフルコナゾールとイトラコナゾールであるが、本邦においてフルコナゾールは適応外のためイトラコナゾールが適切と考える。

5

「公的医療の立場」以
外の分析の有無有(その詳細：)無効果指標として
QALY 以外を使用する場合、その指標と理由

6

1. 諸外国の医療技術評価機関における評価結果
1.1 評価結果の概要
製造販売業者は、「2020 年 10 月 26 日時点において、諸外国の医療技術評価機関により公表された評価結果は存在しない」としている。一方で、公的分析で調査した結果、SMC、HAS、CADTH、PBAC の評価結果が存在した。各国での評価結果ついて、下記の表 1-1-1 にまとめた。なお、本評価対象技術は錠剤であるが、追加的有用性の評価については、懸濁液の試験結果が用いられていることから、公的分析では、錠剤及び懸濁液についての調査を行った。
表 1-1-1 主要国における評価の一覧表(医薬品)

国名

機関名

評価結果
製造販売業者

イギリス

公的分析

NICE

なし

左記に同じ

SMC

なし

錠剤(2014)
 条件つき推奨(移植片対宿主病への高濃度免疫抑制療法を受けており、侵襲性真菌感染症を発症するリスクが高い造血幹細胞移植患者、もしくは長期の好中球減少症が生じると予想され、侵襲性真菌症を発症するリスクが高い急性骨髄性白血病又は骨髄異形成症候群の寛解導入化学療法を受けている患者で、アスペルギルス感染への特定のリスクがある
患者、又はフルコナゾール及びイトラコナゾールが許容されない患者)
懸濁液(2007)
 条件つき推奨 錠剤と同一
 注射薬の評価も 2015 年に実施され、「推奨」となっ
ている。

フランス

HAS

なし

錠剤(2014)
 SMR: Important, ASMR: V 効率性評価：未実施
懸濁液(2007)

7

 SMR: Important, ASMR: III 効率性評価：未実施
 注射薬の評価も 2015 年に実施され、「SMR:
important, ASMR:V」となっている。
ドイツ

IQWiG

カナダ

CADTH

なし
なし

錠剤(2016)
 その他(Rapid response report として、既存文
献のレビューのみ)
懸濁液(2016)
 その他(Rapid response report として、既存文
献のレビューのみ)
 注射薬のレビューも Rapid response report とし2016 年に実施された。

オースト

PBAC

なし

錠剤(2015)
 条件つき推奨(急性骨髄性白血病又は骨髄異形成

ラリア症候群の化学療法を受けている患者で、好中球減少が続くと予想される場合、もしくは同種造血幹細胞移植後に集中的な免疫抑制療法を受けている患者)
懸濁液(2008)･ 条件つき推奨･ 錠剤と同一
表 1-1-2 各国における費用対効果評価実施の有無(医薬品)

国名

機関名

評価結果の有無
製造販売業者

公的分析

NICE

なし

なし

SMC

なし

CEA あり(懸濁液)

フランス

HAS

なし

なし

ドイツ

IQWiG

なし

なし

カナダ

CADTH

なし

なし

オーストラリアPBACなし

CEA あり(懸濁液)

イギリス

8

表 1-1-3 イギリス(SMC)における費用対効果評価結果の詳細
製造販売業者
国名

イギリス

機関名

SMC

公的分析

評価結果の

https://www.scottishmedicines.org.uk/medicines-

URL などadvice/posaconazole-40mgml-oral-suspension-noxafilfullsubmission-37907/

評価対象技術

N/A

ポサコナゾール懸濁液(40mg/mL)

評価結果

N/A

条件つき推奨条件付き推奨

N/A

SMC restriction：以下の対象疾患患者のうち、アスペルの場合は、そギルス感染への特定のリスクがある患者、又はフルコナゾの条件の詳細ール及びイトラコナゾールへの忍容性のない患者

評価対象疾患

N/A

以下の患者の侵襲性真菌感染症の予防(1) 移植片対宿主病への高濃度免疫抑制療法を受けており、侵襲性真菌感染症を発症するリスクが高い造血幹細胞移植患者(2) 長期の好中球減少症が生じると予想され、侵襲性真菌症を発症するリスクが高い、急性骨髄性白血病又は骨髄異形成症候群の寛解導入化学療法を受けて
いる患者

比較対照

N/A

(1) フルコナゾール(2) フルコナゾール/イトラコナゾール

主要な

N/A

<製造販売業者分析>(1) £27,907/QALY

増分費用効果(2) Dominant

比の値

表 1-1-4 オーストラリア(PBAC)における費用対効果評価結果の詳細
製造販売業者
国名オーストラリア

機関名

PBAC

評価結果の
URL など公的分析

https://www.pbs.gov.au/info/industry/listing/elements/pbacmeetings/psd/2008-03/pbac-psd-posaconazole-mar08

評価対象技術

N/A

ポサコナゾール懸濁液(40mg/mL)

評価結果

N/A

条件つき推奨9条件付き推奨

N/A(1) 急性骨髄性白血病又は骨髄異形成症候群の化学療の場合は、そ法を受けている患者で、好中球減少(絶対的好中球数の条件の詳細が 500 個/mm3 未満)が 10 日以上続くと予想される場合(2) 同種造血幹細胞移植後に集中的な免疫抑制療法を受けている急性移植片対宿主病(GVHD)グレード
IIIV 又は広範囲の慢性 GVHD の患者(1 エピソードの投与期間は 6 か月までとする)

評価対象疾患N/A(1) 急性白血病又は骨髄異形成症候群の化学療法を受けている好中球減少患者(2) 移植片対宿主病患者

比較対照

N/A

(1) フルコナゾール/イトラコナゾール(2) フルコナゾール

主要な

N/A

<製造販売業者分析>

増分費用効果(1) Dominant

比の値(2) Dominant

1.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー

製造販売業者は諸外国の医療技術評価機関における評価は「なし」と報告したが、公的分析では SMC、HAS、CADTH、PBAC の報告を下記の通りまとめた。
1.3 公的分析における参考事項<SMC> (1) (2)2007 年に造血幹細胞移植患者及び好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者における深在性真菌症の予防についての、懸濁液の評価が実施され、アスペルギルス感染への特定のリス
クがある患者、又はフルコナゾール及びイトラコナゾールへの忍容性のない患者に対しての条件付き推奨となった。
製造販売業者は造血幹細胞移植患者については、比較対照をフルコナゾールとし C/I98316 試 験 の 結 果 を 用 い て 評 価 を 実 施 し た 結 果 、 フ ル コ ナ ゾ ー ル に 対 し て ICER が£27,907/QALY と主張した。好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者については、比較対照をフルコナゾール/イトラコナゾールとし、P01899 試験の結果を用いて評価を実施した結果、ポサコナゾールは比較対照に対して dominant であると主張した。いずれの場合も、IFI の発症率、10

IFI による死亡率、その他の原因による死亡率について、C/I98-316 試験及び P01899 試験の結果に基づいた短期的な決定論的モデルを提示しており、これは短期的な治療モデルの生存者
が、長期のマルコフモデルに移行するものであった。モデルにおいて結果に影響を及ぼす重要な変数であったコストの設定については、主に専門家の意見を参考にして設定された。QOL については、SF-6D 質問票を用いて専門家の意見を取り入れて設定された。

これに対し、SMC から以下の課題が指摘された。
 造血幹細胞移植患者については、アスペルギルス感染症が疑われる場合には、アスペルギ
ルスに無効であるフルコナゾールよりもイトラコナゾールの方がより現実的な比較対照である。
 ICER の推計値は治療期間の設定に敏感であるが、この設定については主に臨床専門家の意見のみによって設定されている。
 好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者については、フルコナゾールよりイトラコナゾー
ルの方がより現実的な比較対照であるとし、試験の主要評価項目である IFI の発症を、イト
ラコナゾール群のみで検証した場合は、統計的な有意差は認められなかった。
 一方で、イトラコナゾールが投与された患者はわずか 20%であったため、結果の解釈には限界があるとし、現実的な比較対照であるイトラコナゾール群のみの結果を使用した場合の費用対効果については、結論付けられないとした。
2014 年に造血幹細胞移植患者及び好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者における深在性真菌症の予防についての、錠剤の評価が実施され、懸濁液と同じ内容での条件付き推奨となった。ポサコナゾールの血漿中濃度は一般的に、錠剤の投与後の方が懸濁液よりも高いため、錠剤と懸濁液は互換的に使用されるべきではないとされた。錠剤の使用は、予防のために投与される場合は懸濁液よりも高価となるとされた。
<HAS> (3) (4)2007 年に造血幹細胞移植患者及び好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者における深在性真菌症の予防についての、懸濁液の ASMR(追加的有用性)の評価が実施された。その結果、アスペルギルス感染症の予防において、ASMR が III(中程度)と評価された。

造血幹細胞移植患者については、C/I98-316 試験の結果を用いて追加的有用性の評価が行われ、以下の課題が指摘された。


アスペルギルスにおいての IFI 発症の差から感染症関連の死亡率については、統計的な有意差が認められたが、全死亡率については、統計的な有意差が認められなかった。

Per-protocol 解析(対象患者の 65%)では非劣性が示されなかった。
11

好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者については、P01899 試験の結果を用いて追加的有用性の評価が行われ、以下の課題が指摘された。


アスペルギルスに対するフルコナゾールの活性がないことに加え、イトラコナゾールで治療した患者数が少なかった(n=58/298、約 5 人に 1 人)。

アスペルギルス感染が証明されたか、又はその可能性が高いかどうかを識別するための方法論が、必ずしも培養や組織学的検査によるものではなく、アスペルギルス抗原検査の陽性(ガラクトマンナン指数≧0.5)に依存していることから、結果にバイアスが生じている可能性がある。

その後、2014 年に実施された錠剤についての評価においては、懸濁液を比較対照としたときの ASMR は V(改善無し)とされた。
<PBAC> (5) (6)2008 年に造血幹細胞移植患者及び好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者における深在性真菌症の予防についての、懸濁液の評価が実施され、IFI 感染リスクの高い患者において、フルコナゾール/イトラコナゾールと比較したときの費用対効果が許容レベルにあることを条件とし、さらに、造血幹細胞移植患者に関しては最大投与期間を 6 か月以内として承認された。
製造販売業者は造血幹細胞移植患者については、比較対照をフルコナゾールとし C/I98316 試験の結果を用いて、フルコナゾールに対してポサコナゾールは dominant であると主張した。また、好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者については、比較対照をフルコナゾール/
イトラコナゾールとし、P01899 試験の結果を用いて評価を実施し、ポサコナゾールは比較対照に対して dominant であると主張した。どちらの対照群についても、臨床試験において IFI の発症率、IFI に関連する死亡、その他の原因による死亡を考慮した短期的な決定樹を使用した。この決定樹に続いて、生存者は長期マルコフモデルに入り、試験終了後の生存率による推計がなされ、最終的な結果は、cost per life year saved で示された。

この結果に対し、PBAC は下記の課題を指摘している。


経済分析のモデルで最も敏感なパラメータは費用であったが、その算出については単施設の IFI 治療費と薬剤費で検討されており、結果に高い不確実性が存在する。



使用された 2 つの臨床試験の対象集団は、国内におけるすべての対象患者をカバーしているわけではないので、C/I98-316 試験及び P01899 試験の 2 試験の対象患者に適応を限定すること、また、造血幹細胞移植患者に関しては使用期間の上限を臨床試験で示された
投与期間に合わせて 6 か月とすることを条件に製造販売業者による分析の結果を受け入れ12た。

その後、2015 年に錠剤が懸濁液と同じ対象者及び条件にて承認された。
2. 追加的有用性の評価
2.1 公的分析におけるシステマティックレビュー
2.1.1 公的分析が設定したリサーチクエスチョン
公的分析は、ポサコナゾールの追加的有用性を検討するために、表 2-1-1-1 に示すリサーチ
クエスチョンに基づくランダム化比較試験のシステマティックレビューを実施した。2 つの対象集団
及びそれぞれの集団における比較対照薬についてリサーチクエスチョンを設定し、それぞれ検索式を構築し、所定のデータベースを用いた検索を実施した。この際、介入については剤型を問わず、懸濁液･錠剤についての検索を行った。アウトカムは有効性･安全性とし、検索期間は、錠剤より以前に実施されている懸濁液を対象とした第Ⅲ相試験の開始前から、文献検索実施日までとした。
表 2-1-1-1 公的分析によるシステマティックレビューのリサーチクエスチョン
項目

分析対象集団(a)

分析対象集団(b)

対象集団

造血幹細胞移植患者

好中球減少が予測される血液悪性
腫瘍患者

介入

ポサコナゾール

ポサコナゾール

比較対照

フルコナゾール

イトラコナゾール

アウトカム

有効性･安全性

有効性･安全性

研究デザイン

2 段階のシステマティックレビューを

2 段階のシステマティックレビューを実施

実施(1)システマティックレビュー･メタアナ(1)システマティックレビュー･メタアナ

リシス･ネットワークメタアナリシス

リシス･ネットワークメタアナリシス(2)ランダム化比較試験(2)ランダム化比較試験

2007 年 1 月から 2020 年 1 月まで

2007 年 1 月から 2020 年 1 月まで

文献検索期間13

2.1.2 実施の流れ

公的分析は、ポサコナゾールの追加的有用性の評価にあたり、Minds 診療ガイドライン作成マ
ニュアル(7)を参考に、2 段階から構成されるシステマティックレビューを実施した。第 1 段階では、
ポサコナゾールを評価した臨床試験を含む既報システマティックレビューの特定を目的としたシス
テマティックレビューを実施した。第 2 段階では、第 1 段階で特定された既報システマティックレビ
ュー内の最新のランダム化比較試験以降に公表されたポサコナゾールのランダム化比較試験の特定を目的としたシステマティックレビューを実施した(図 2-1-2-1)。

(1)既報システマティックレビューの特定を目的とした(2)既報システマティックレビュー内の最新のラン

システマティックレビュー

ダム化比較試験以降に公表されたランダム化比較
試験の特定を目的としたシステマティックレビュー(追加的システマティックレビュー)

既報システマティックレビューに含まれるラン

既報システマティックレビュー後のランダム化

ダム化比較試験の特定比較試験の特定

追加的有用性評価のためのランダム化比較試験の特定

図 2-1-2-1 システマティックレビューの流れ

システマティックレビューの文献検索作業においては、医学情報サービス･文献検索の専門家が、疾患名や薬剤名、研究デザイン、検索対象期間の条件を組み合わせることにより、検索式を構築した。文献のアブストラクトに基づくスクリーニングとそれに続く追加的有用性評価のためのシステ
マティックレビュー論文及びランダム化比較試験を特定する作業は、2 名の独立したレビューアー
により盲検下にて実施された。文献の採否は事前に設定した組み入れ基準、除外基準に従い判定され、これらの作業過程において生じたレビューアー間の不一致等は、両者の協議により解消された。最終的に特定されたシステマティックレビュー論文及びランダム化比較試験の概要を要約し整理し、最後にそれぞれの過程で特定された文献の批判的吟味をおこなった。

14

2.1.3 組み入れ基準と除外基準

システマティックレビューの主な組み入れ基準と除外基準を以下に示す。

分析対象集団(a)について
表 2-1-3-1 適格基準
組み入れ基準対象集団

造血幹細胞移植患者

介入

ノクサフィル(懸濁液･錠剤)

比較対照

フルコナゾール

アウトカム

有効性･安全性

研究デザイン

システマティックレビュー

除外基準

第 1 段階：システマティックレビューを対象
第 2 段階：ランダム化比較試験を対象
文献の種類
言語

抄録や会議録英語又は日本語

分析対象集団(b)について
表 2-1-3-2 適格基準
組み入れ基準対象集団

好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者

介入

ノクサフィル(懸濁液･錠剤)

比較対照

イトラコナゾール

アウトカム

有効性･安全性

研究デザイン

システマティックレビュー

除外基準

第 1 段階：システマティックレビューを対象
第 2 段階：ランダム化比較試験を対象
文献の種類
言語

抄録や会議録英語又は日本語

15

2.1.4 使用したデータベース
対象研究の収集には、PubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled
Trials (CENTRAL)、Cochrane Database of Systematic Reviews、医中誌 web、及びclinicaltrials.gov を用いた。
2.1.5 使用した検索式
既報システマティックレビュー(メタアナリシス)の特定を目的とした検索式を以下に示す。
表 2-1-5-1 PubMed に対して用いた分析対象集団(a)の検索式
通番

検索式

#1

"Hematopoietic Stem Cell Transplantation"[MH]46,473#2"Bone Marrow Transplantation"[MH]44,784#3"hematopoietic stem cell"[TW]59,774#4#1 OR #2 OR #3

102,444#5"posaconazole"[NM]

1,379

#6

"posaconazole"[TIAB]

2,670

#7

"noxafil"[TIAB]

26#8"sch 56592"[TIAB]

57#9"pscz"[TIAB]

7#10"mk 5592"[TIAB]

0#11#5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9#12#5 AND #12

#13
#14

該当件数

2,851
199

#13 AND (systematic[SB] OR Meta-Analysis[PT] OR

11

Network Meta-Analysis[TW])#13 AND (systematic[SB] OR Meta-Analysis[PT] OR

11"meta analysis"[TIAB] OR "network meta analysis"[TW])

文献数：11 件
検索日：2021 年 1 月 7 日
表 2-1-5-2 Embase に対して用いた分析対象集団(a)の検索式
通番

検索式

#1

EMB.EXACT.EXPLODE("hematopoietic stem cell

該当件数
70,31316

transplantation")#2

AB("hematopoietic stem cell")

43,033#3

S2 OR S1

83,847#4

AB(noxafils)

0#5

AB(noxafil)

30#6

AB(sch56592)

22#7

AB(sch 56592)

54#8

AB(spriafil)

1#9

EMB.EXACT.EXPLODE("posaconazole")

8,796

#10

S9 OR S8 OR S7 OR S6 OR S5

8,797

#11

S10 AND S3#12EMB.EXACT.EXPLODE("meta analysis") OR

961
422,350

EMB.EXACT.EXPLODE("meta analysis") OR
EMB.EXACT.EXPLODE("systematic review")#13

S12 AND S11

31
文献数：31 件
検索日：2021 年 1 月 7 日

表 2-1-5-3 Cochrane Library Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)に対して用いた分析対象集団(a)の検索式
通番

検索式

#1

MeSH descriptor: [Hematopoietic Stem Cell

該当件数
1,353

Transplantation] explode all trees#2(hematopoietic stem cell):ti,ab,kw (Word variations have

4,368

been searched)#3(posaconazole):ti,ab,kw OR (noxafil):ti,ab,kw OR

163(pscz):ti,ab,kw OR (sch59884):ti,ab,kw (Word variations
have been searched)#4(#1 OR #2) AND #3

13
文献数：13 件
検索日：2021 年 1 月 7 日

17表 2-1-5-4 医中誌 Web に対して用いた分析対象集団(a)の検索式
通番

検索式

該当件数

#1

造血幹細胞移植/TH

22,258#2

造血幹細胞/TA

13,901#3

血液幹細胞/TA

547#4

hematopoietic stem cell/TA

1,386

#5

#1 or #2 or #3 or #4

28,497#6

Posaconazole/TH62#7

ポサコナゾール/TA

25#8ノキサフィル/TA

0#9

ノクサフィル/TA

1#10

sch59884/TA

0#11

noxafil/TA

0#12

pscz/TA1#13

mk5592/TA

0#14#6 or #7 or #9 or #12

73

#15

#5 and #14

11

#16

#15 and PT=会議録除く

1
文献数：1 件
検索日：2021 年 1 月 7 日

表 2-1-5-5 PubMed に対して用いた分析対象集団(b)の検索式
通番

検索式

該当件数

#1

"Hemic and Lymphatic Diseases"[MH]909,552#2

lymphoma*[TW]222,429#3"bone marrow"[TW]270,465#4

hematologic*[TW]128,882#5#1 OR #2 OR #3 OR #4#6"Neutropenia"[MH]37,538#7"neutropenia"[TW]42,019#8"Neutrophils"[MH]87,878#9"neutrophils"[TW]126,387#10"leukocytes"[TW]156,017#11#6 OR #7 OR #8 OR #9

313,544

1,206,201

18

#12

"posaconazole"[NM]

1,363

#13

"posaconazole"[TIAB]

2,624

#14

"sch 56592"[TIAB]

57

#15

"pscz"[TIAB]

7#16#12 OR #13 OR #14 OR #15#17#5 AND #11 AND #16

#18
#19

2,797
139

#17 AND (systematic[SB] OR Meta-Analysis[PT] OR

3

Network Meta-Analysis[TW])#17 AND (systematic[SB] OR Meta-Analysis[PT] OR

4"meta analysis"[TIAB] OR "network meta analysis"[TW])#5 AND #16 AND (systematic[SB] OR Meta-Analysis[PT]#20

OR "meta analysis"[TIAB] OR "network meta

9

analysis"[TW])
文献数：9 件
検索日：2021 年 1 月 7 日
表 2-1-5-6 Embase に対して用いた分析対象集団(b)の検索式
通番

検索式

該当件数

#1

MJEMB.EXACT.EXPLODE("hematologic malignancy")

474,407#2

AB(lymphoma*)

231,065#3

AB("bone marrow")314,157#4

AB(hematologic*)

138,131#5

S4 OR S3 OR S2 OR S1

909,611#6

EMB.EXACT.EXPLODE("neutropenia")

125,077#7

AB("neutropenia")

63,509#8

EMB.EXACT.EXPLODE("neutrophil")

163,371#9

AB("neutrophil")

118,640#10

S9 OR S8 OR S7 OR S6

338,208#11

AB(noxafils)

0#12

AB(noxafil)

30

#13

AB(sch56592)

22

#14

AB(sch 56592)

54

#15

AB(spriafil)

1#16

EMB.EXACT.EXPLODE("posaconazole")

8,796
19

#17

S16 OR S15 OR S14 OR S13 OR S12#18

S17 AND S10 AND S5

8,797
603

EMB.EXACT.EXPLODE("meta analysis") OR#19

EMB.EXACT.EXPLODE("meta analysis") OR

422,350

EMB.EXACT.EXPLODE("systematic review")#20

S18 AND S19

14(EMB.EXACT.EXPLODE("meta analysis") OR#21

EMB.EXACT.EXPLODE("meta analysis") OR
EMB.EXACT.EXPLODE("systematic review") OR AB("meta2,074,592

analysis") OR AB(review) OR AB("network meta"))#22

S18 AND S21

91

#25

S5 AND S17

1,337

#26

S25 AND S21

222

#27

S22

91
文献数：91 件
検索日：2021 年 1 月 7 日

表 2-1-5-7 Cochrane Library Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)に対して用いた分析対象集団(b)の検索式
通番
#1

検索式

該当件数

MeSH descriptor: [Hemic and Lymphatic Diseases]
explode all trees

20,133(lymphoma*):ti,ab,kw OR ("bone marrow"):ti,ab,kw OR#2(hematologic*):ti,ab,kw (Word variations have been

33,892

searched)(posaconazole):ti,ab,kw OR (noxafil):ti,ab,kw OR#3(pscz):ti,ab,kw OR (sch59884):ti,ab,kw (Word variations

169

have been searched)#4(#1 OR #2) AND #3

26
文献数：26 件
検索日：2021 年 1 月 7 日

20

表 2-1-5-8 医中誌 Web に対して用いた分析対象集団(b)の検索式
通番

検索式

#1

血液疾患とリンパ疾患/TH

449,511#2

血液/TA and 悪性腫瘍/TA

3,061

#3

リンパ腫/TA

75,175#4lymphoma/TA

75,407#5

lymphomas/TA

413

#6

白血病/TA

81,351#7

leukemia/TA

9,178

#8

leukemias/TA

68#9

骨髄腫/TA

17,276#10"bone marrow"/TA

2,761

#11

該当件数

#1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #6 or #7 or #8 or #9 or#10522,480#12

好中球減少症/TH

9,326

#13

好中球/TH

16,031#14

好中球/TA

31,600#15#12 or #13 or #14

40,196#16

Posaconazole/TH

62

#17

posaconazole/TA

10

#18

pscz/TA1#19

noxafil/TA

0#20

ノクサフィル/TA

1#21"sch 56592"/TA

0#22#16 or #17 or #18 or #20

65

#23

#11 and #15 and #22

6#24#23 and PT=原著論文,会議録除く

1
文献数：1 件
検索日：2021 年 1 月 7 日

既報システマティックレビュー内の最新のランダム化比較試験以降に公表されたランダム化比較試験の特定を目的としたシステマティックレビューの検索式を以下に示す。

21

表 2-1-5-9 PubMed に対して用いた分析対象集団(a)の検索式
通番

検索式

#1

"Hematopoietic Stem Cell Transplantation"[MH]46,473#2"Bone Marrow Transplantation"[MH]44,784#3"hematopoietic stem cell"[TW]59,748#4#1 OR #2 OR #3

102,448#5"posaconazole"[NM]

1,379

#6

"posaconazole"[TIAB]

2,670

#7

"noxafil"[TIAB]

26#8"sch 56592"[TIAB]

57#9"pscz"[TIAB]

7#10"mk 5592"[TIAB]

0#11#5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9#12#4 AND #11
#12

#13

該当件数

AND

2,851
199

("Randomized(random*[TIAB]

AND

Controlled(trial*[TI]

OR

Trial"[PT]OR

blind[TW]OR

8

placebo[TW])) NOT Systematic[SB])#14#13 AND ("2018/01/01"[PDAT] : "2021/01/07"[PDAT])
#12

#15

AND

("Randomized(random*[TIAB]

AND

Controlled(trial*[TI]

OR

Trial"[PT]OR

blind[TW]

OR

0
14

placebo[TW])))#16#15 AND ("2018/01/01"[PDAT] : "2021/01/07"[PDAT])4
文献数：4 件

検索対象期間：2018 年-2021 年
検索日：2021 年 1 月 7 日
表 2-1-5-10 Embase に対して用いた分析対象集団(a)の検索式
通番
#1

検索式
EMB.EXACT.EXPLODE("hematopoietic stem celltransplantation")

該当件数70,313#2

AB("hematopoietic stem cell")

43,033#3

S2 OR S1

83,847#4

AB(noxafils)

0#5

AB(noxafil)

30
22

#6

AB(sch56592)

22#7

AB(sch 56592)

54#8

AB(spriafil)

1#9

EMB.EXACT.EXPLODE("posaconazole")

8,796

#10

S8 OR S7 OR S6 OR S5 OR S4

8,797

#11

S10 AND S3

961(EMB.EXACT.EXPLODE("randomized controlled trial") OR#12(TI(random?) AND TI(trial?) OR AB(blind) OR

888,104

AB(placebo))) NOT (EMB.EXACT("meta analysis") OR
EMB.EXACT("systematic review"))#13

S12 AND S11

25

#14

#13 AND pd(20180101-20210107)

3
文献数：3 件
検索対象期間：2018 年-2021 年
検索日：2021 年 1 月 7 日

表 2-1-5-11 Cochrane Library Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)に対して用いた分析対象集団(a)の検索式
通番

検索式

#1

MeSH

該当件数
descriptor:[Hematopoietic

Stem

Cell

1,353

(hematopoietic stem cell):ti,ab,kw (Word variations have

4,368Transplantation] explode all trees#2

been searched)#3(posaconazole):ti,ab,kw

OR(noxafil):ti,ab,kw

OR

163

(pscz):ti,ab,kw OR (sch59884):ti,ab,kw (Word variations
have been searched)#4(#1 OR #2) AND #3

13#5

2018-2021 に絞込み

2
文献数：2 件
検索対象期間：2018 年-2021 年
検索日：2021 年 1 月 7 日

23表 2-1-5-12 医中誌 Web に対して用いた分析対象集団(a)の検索式
通番

検索式

該当件数

#1

造血幹細胞移植/TH

22,258#2

造血幹細胞/TA

13,901#3

血液幹細胞/TA

547#4

hematopoietic stem cell/TA

1,386

#5

#1 or #2 or #3 or #4

28,497#6

Posaconazole/TH62#7

ポサコナゾール/TA

25#8ノキサフィル/TA

0#9

ノクサフィル/TA

1#10

sch59884/TA

0#11

noxafil/TA

0#12

pscz/TA1#13

mk5592/TA

0#14#6 or #7 or #9 or #12

73

#15

#5 and #14

11

#16

(#15) and (DT=2018:2021 PT=会議録除く)

1
文献数：1 件

検索対象期間：2018 年-2021 年
検索日：2021 年 1 月 7 日
表 2-1-5-13 PubMed に対して用いた分析対象集団(b)の検索式
通番

検索式

該当件数

#1

"Hemic and Lymphatic Diseases"[MH]909,552#2

lymphoma*[TW]222,429#3"bone marrow"[TW]270,465#4

hematologic*[TW]128,882#5#1 OR #2 OR #3 OR #4#6"Neutropenia"[MH]37,538#7"neutropenia"[TW]42,019#8"Neutrophils"[MH]87,878#9"neutrophils"[TW]126,387#10"leukocytes"[TW]156,017

1,206,201

24

#11

#6 OR #7 OR #8 OR #9

313,544#12"posaconazole"[NM]

1,363

#13

"posaconazole"[TIAB]

2,624

#14

"sch 56592"[TIAB]

57

#15

"pscz"[TIAB]

7#16#12 OR #13 OR #14 OR #15#17#5 AND #11 AND #16

2,797
139

#17 AND ("Randomized Controlled Trial"[PT] OR#18(random*[TIAB] AND (trial*[TI] OR blind[TW] OR

12placebo[TW])))#17 AND ("Randomized Controlled Trial"[PT] OR#19(random*[TIAB] AND (trial*[TI] OR blind[TW] OR

10placebo[TW])) NOT Systematic[SB])#20#19 AND ("2018/01/01"[PDAT] : "2021/01/07"[PDAT])2
文献数：2 件

検索対象期間：2018 年-2021 年
検索日：2021 年 1 月 7 日
表 2-1-5-14 Embase に対して用いた分析対象集団(b)の検索式
通番

検索式

該当件数

#1

MJEMB.EXACT.EXPLODE("hematologic malignancy")

474,407#2

AB(lymphoma*)

231,065#3

AB("bone marrow")314,157#4

AB(hematologic*)

138,131#5

S4 OR S3 OR S2 OR S1

909,611#6

EMB.EXACT.EXPLODE("neutropenia")

125,077#7

AB("neutropenia")

63,509#8

EMB.EXACT.EXPLODE("neutrophil")

163,371#9

AB("neutrophil")

118,640#10

S9 OR S8 OR S7 OR S6

338,208#11

AB(noxafils)

0#12

AB(noxafil)

30

#13

AB(sch56592)

22

#14

AB(sch 56592)

54
25

#15

AB(spriafil)

1#16

EMB.EXACT.EXPLODE("posaconazole")

8,796

#17

S16 OR S15 OR S14 OR S13 OR S12

8,797

#18

S17 AND S10 AND S5603

S18 AND (EMB.EXACT.EXPLODE("randomized controlled#19

trial")) OR (TI(random?) AND (TI(trial?) OR AB(blind) OR

15

AB(placebo)))#20#21

S19 NOT (EMB.EXACT("meta analysis")) OR

11(EMB.EXACT("systematic review"))#20 AND pd(20180101-20210107)

1
文献数：1 件
検索対象期間：2018 年-2021 年
検索日：2021 年 1 月 7 日

表 2-1-5-15 Cochrane Library Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)に対して用いた分析対象集団(b)の検索式
通番
#1

検索式

該当件数

MeSH descriptor: [Hemic and Lymphatic Diseases]
explode all trees

20,133(lymphoma*):ti,ab,kw OR ("bone marrow"):ti,ab,kw OR#2(hematologic*):ti,ab,kw (Word variations have been

33,892

searched)(posaconazole):ti,ab,kw OR (noxafil):ti,ab,kw OR#3(pscz):ti,ab,kw OR (sch59884):ti,ab,kw (Word variations

169

have been searched)#4(#1 OR #2) AND #3

26

2018-2021 に絞り込み5
文献数：5 件
検索対象期間：2018 年-2021 年
検索日：2021 年 1 月 7 日

表 2-1-5-16 医中誌 Web に対して用いた分析対象集団(b)の検索式
通番

検索式

#1

血液疾患とリンパ疾患/TH

該当件数
449,51126

#2

血液/TA and 悪性腫瘍/TA

3,061

#3

リンパ腫/TA

75,175#4lymphoma/TA

75,407#5

lymphomas/TA

413

#6

白血病/TA

81,351#7

leukemia/TA

9,178

#8

leukemias/TA

68#9

骨髄腫/TA

17,276#10"bone marrow"/TA

2,761

#11

#1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #6 or #7 or #8 or #9 or#10522,480#12

好中球減少症/TH

9,326

#13

好中球/TH

16,031#14

好中球/TA

31,600#15#12 or #13 or #14

40,196#16

Posaconazole/TH

62

#17

posaconazole/TA

10

#18

pscz/TA1#19

noxafil/TA

0#20

ノクサフィル/TA

1#21"sch 56592"/TA

0#22#16 or #17 or #18 or #20

65

#23

#11 and #15 and #22

6#24(#23) and (DT=2018:2021 and PT=原著論文,会議録除く)

1
文献数：1 件

検索対象期間：2018 年-2021 年
検索日：2021 年 1 月 7 日
表 2-1-5-17 Clinicaltrials.gov での検索式
通番

検索式

該当件数

#1

posaconazole

69#2

Noxafil29#3

SCH 56592

6#4#1 or #2 or #3

69
27

文献数：69 件
検索対象期間：2007 年以降
検索日：2020 年 11 月 16 日
2.1.6 検索結果
システマティックレビューの結果は、PRISMA 声明の推奨するフローチャートを参考に図 2-16-1、図 2-1-6-2 の通り要約した。
既報システマティックレビュー(メタアナリシス)の特定を目的とした検索結果を以下に示す。

Identific
ation

ScreeningEligibility

Included

分析対象集団(a)
造血幹細胞移植患者
データベース検索で特定した件数(n=56)[PubMed (n=11), Embase(n=31),
Cochrane (n=13), 医中誌(n=1)]
重複除外後の件数(n=54)

分析対象集団(b)好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者
データベース検索で特定した件数(n=127)[PubMed (n=9), Embase(n=91),
Cochrane (n=26), 医中誌(n=1)]
重複除外後の件数(n=88)

スクリーニング件数(n=54)

除外件数(n=41)

スクリーニング件数(n=88)

除外件数(n=82)

適格性評価の対象件数(n=13)

除外件数
(n=6)

適格性評価の対象件数(n=6)

除外件数(n=1)

SR 論文(n=7)

SR 論文(n=5)

錠剤についてのランダム化比較試験
件数(n=0)錠剤についてのランダム化比較試験
件数(n=0)

懸濁液についてのランダム化比較試験
件数(n=1)

懸濁液についてのランダム化比較試験
件数(n=1)

図 2-1-6-1 既報システマティックレビュー(メタアナリシス)の検索フローチャート

既報システマティックレビュー内の最新のランダム化比較試験以降に公表されたランダム化比較試験の特定を目的としたシステマティックレビューの検索結果を以下に示す。

28

Identification

分析対象集団(a)
造血幹細胞移植患者
データベース検索で特定した件数(n=10)[PubMed (n=4), Embase (n=3),
Cochrane (n=2), 医中誌(n=1)]

Screening

重複除外後の件数(n=10)
スクリーニング件数(n=10)

Eligibility

分析対象集団(b)好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者
データベース検索で特定した件数(n=9)[PubMed (n=2), Embase (n=1),
Cochrane (n=5), 医中誌(n=1)]
重複除外後の件数
(n=9)

除外件数
(n=10)

適格性評価の対象件数(n=0)

スクリーニング件数
(n=9)

除外件数
(n=9)

適格性評価の対象件数(n=0)

図 2-1-6-2 既報システマティックレビュー後に公表された RCT の検索フローチャート

既報システマティックレビュー(メタアナリシス)の特定を目的とした検索の結果、分析対象集団(a)の造血幹細胞移植患者を対象とした文献は 7 本特定された。分析対象集団(b)の好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者を対象とした文献は 5 本特定された。
<分析対象集団(a)：造血幹細胞移植患者対象の既報システマティックレビュー>
1.

Bow EJ, Vanness DJ, Slavin M, Cordonnier C, Cornely OA, Marks DI, et al.
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<分析対象集団(b)：好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者対象の既報システマティックレ
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30

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Motta, F. A., & Pontarolo, R. (2017). A network meta‐analysis of primary
prophylaxis for invasive fungal infection in haematological patients. Journalof clinical pharmacy and therapeutics, 42(5), 530-538. (15)5.

Ping B, Zhu Y, Gao Y, Yue C, Wu B. Second- versus first-generation azoles
for antifungal prophylaxis in hematology patients: a systematic review andmeta-analysis. Ann Hematol. 2013 Jun;92(6):831-9. (14)
既報システマティックレビューに含まれていたランダム化比較試験を特定した結果、錠剤についての対象文献は 0 件であった。剤型は異なるが、分析対象集団(a)の造血幹細胞移植患者及び分析対象集団(b)の好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者を対象としたリサーチクエスチョ
ンに該当する懸濁液のランダム化比較試験は下記の通りそれぞれ 1 件ずつであった。
<分析対象集団(a)：造血幹細胞移植患者対象のランダム化比較試験>
Ullmann AJ, Lipton JH, Vesole DH, et al. Posaconazole or fluconazole forprophylaxis in severe graft-versus-host disease [published correction appears in
N Engl J Med. 2007 Jul 26;357(4):428]. doi:10.1056/NEJMoa061098 (16)
<分析対象集団(b)：好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者対象のランダム化比較試験>
Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, et al. Posaconazole vs. fluconazole oritraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med.
2007;356(4):348–359. doi:10.1056/NEJMoa061094 (17)2.1.7 臨床試験の概要

分析対象集団(a)造血幹細胞移植患者及び分析対象集団(b)好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者を対象としたリサーチクエスチョンに該当する懸濁液を用いた 2 つのランダム化比較試験の概要を表 2-1-7-1、表 2-1-7-2 に要約する。

31

Confidential

表 2-1-7-1 臨床試験の概要 1
試験名C/I98-316 試験(16) (18) (19)Ullmann AJ, Lipton JH, Vesole DH, Chandrasekar P,

書誌情報

LangstonA,

TarantoloSR,

et.al.

Posaconazoleorfluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-hostdisease. N Engl J Med. 2007 Jan 25;356(4):335-47.

Clinicaltrials.gov
登録情報

NCT00034645

試験を実施した場所

多施設共同(日本は含まれない)試験の登録期間1999 年 3 月から 2003 年 2 月

対象集団

造血幹細胞移植患者
600 名(ポサコナゾール投与群 n=301、フルコナゾール投与群
n=299)

サンプル数＊

16 週間の投与期間を完了した被験者では、最終投与日=投与開始 112 日後(16 週間)

 二次予防が必要な糸状菌感染(確定診断又は臨床診断)の病歴
 ベースライン時点で IFI 感染症が疑われる患者 エントリー時にビンカアルカロイド又はアントラサイクリン投与を受けている患者
 アゾール系抗真菌薬との相互作用がある薬剤の使用
 臨床的に顕著な肝機能障害又は腎不全
 QTc 間隔延長
主な除外基準 禁止薬物の使用を必要とする症状
 進行性と考えられる神経系障害又は機能障害 妊娠中又は授乳中の女性
 アゾール系薬剤に対する過敏症又は特異体質反応の既往歴･治験
登録前 30 日間の治験薬(新しい化学物質)の投与
 登録後 7 日以内に死亡する可能性が高い患者
 治験担当医師の判断で、本薬の安全性と有効性の評価を困難にする可能性がある病状を有している患者

32

Confidential

 施設及び GVHD 分類(慢性/急性)を層別因子としてポサコナゾール
投与群(n=301)又はフルコナゾール投与群(n=299)に割り付け 盲検性を維持するため治験薬及び比較対照それぞれに対応するプ
介入方法の詳細

ラセボを被験者に投与
 最大 112 日まで、又はプロトコール既定の中止(ブレイクスルーIFI
発症、有害事象による投与中止、又は死亡)まで、継続投与
 ポサコナゾールの懸濁液 200mg を 1 日 3 回食事とともに経口投与 フルコナゾールカプセル 400mg を 1 日 1 回、食事条件を規定せず

比較対照の詳細
試験デザイン

に経口投与
ランダム化二重盲検比較試験
Primary Time Period(無作為割付けから治験薬投与 112 日後)ま主要評価項目でにおける IFI(データレビュー委員会[DRC]による国際基準に基づく
Proven 及び Probable 判定例)の発症率
 Primary Time Period におけるアスペルギルス属による IFI(DRC

主な副次的評価項目

判定による Proven 及び Probable)の発症率
 While on Treatment(治験薬投与開始から最終投与 7 日後)における IFI(DRC 判定による Proven 及び Probable)の発症率
Primary Time Period(無作為割付けから治験薬投与 112 日後)までにおける IFI 発症率は、ポサコナゾール群 5.3%(16/301)、フルコ
ナゾール群 9.0%(27/299)で、オッズ比は 0.56 と推定され、その95%信頼区間は 0.30～1.07、p 値は 0.07 で、ポサコナゾール群のフルコナゾール群に対する非劣性が検証された。

有効性

試験期間全体(24 週)の IFI による死亡は、ポサコナゾール群では1.3%(4/301)、フルコナゾール群では 4%(12/299)であり統計的な有意差が示された(p=0.046)。一方で、治験薬投与開始から 112
日後まで(Treatment Phase)における全死亡率はポサコナゾール群
で 25%(76/301)、フルコナゾール群で 28%(84/299)であり、Treatment Phase における累積死亡率は、ポサコナゾール群で19.5%、フルコナゾール群で 21.0%と統計的な有意差は示されなか
った。

安全性

 有害事象の発生率は、ポサコナゾール群で 36%、フルコナゾール
群で 38%であった。

33

Confidential

 ポサコナゾール群では 46%、フルコナゾール群では 41%が 16 週間の全治療期間を完了した。
日本人集団における

該当なし

有効性
日本人集団における

該当なし

安全性
表 2-1-7-2 臨床試験の概要 2
試験名P01899 試験(17) (18) (19)Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, et al. Posaconazole

書誌情報

vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patientswith neutropenia. N Engl J Med. 2007;356(4):348–359.
doi:10.1056/NEJMoa061094

Clinicaltrials.gov
登録情報

NCT00044486

試験を実施した場所

多施設共同(日本は含まれない)試験の登録期間

2002 年 8 月から 2005 年 5 月

対象集団

好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者
602 名(ポサコナゾール投与群 n=304、フルコナゾール/イトラコナゾール投与群 n=298)

サンプル数

 13 歳以上で体重 34kg を超える患者(性別及び人種不問)
 初発 AML に対する寛解導入療法及び地固め療法、再発 AML に対する初回の再寛解導入療法、AML に移行した MDS 及びその他の適格基準

二次性 AML(慢性骨髄性白血病の急性転化を除く)に対する骨髄抑制的な導入療法及び地固め療法のいずれかの理由により、3～5 日
以内に 7 日間以上持続する可能性がある又は既にその状態にある
患者

主な除外基準 妊娠中、妊娠予定、又は授乳中の女性

34

Confidential

 組み入れ前の 30 日以内に、IFI(確定診断又は臨床診断)に対して
アムホテリシン B、フルコナゾール、又はイトラコナゾールの投与を受けた患者
 アゾール系薬剤と相互作用があり致命的な副作用をもたらす可能性のある薬剤を使用している患者、アゾール系抗真菌剤の血清中濃度又は薬効を低下させる薬剤を使用している患者、心毒性のエビデンスがあるビンカアルカロイド又はアントラサイクリンを投与されている患者
 治験担当医師の判断により、治験への参加を妨げると考えられる以下の病態：禁止薬の使用を必要とする病態、血液疾患以外の心血管系障害又は神経系障害などの不安定な病態、又は治験期間中に不安定あるいは進行すると考えられる機能障害 組み入れ前の 30 日以内に化学療法レジメン以外の治験薬又は生物学的製剤を使用した患者
 アゾール系薬剤又はアムホテリシン B に対する過敏症又は特異体
質反応の既往を有する患者
 基 礎 疾 患 に 対 す る 導 入 化 学 療 法 時 の ECOGPS(Eastern
Cooperative Oncology Group performance status)>2 の患者
 ベースラインで侵襲性又は全身性真菌感染症が確認されている又は疑われる患者
 腎不全
 QTc 間隔延長
 中等度又は重度の肝機能障害のある患者
 急性リンパ芽球性白血病又は慢性骨髄性白血病の病歴を有する患者
 同種造血幹細胞又は骨髄移植
ポサコナゾール懸濁液 200mg を 1 日 3 回食事又は脂肪分を含む経介入方法の詳細

口栄養補助剤とともに経口投与。経口投与不耐容の患者に対しては、
アムホテリシン B デオキシコール酸製剤 0.3～0.5mg/kg/日を 4～6
時間かけて静脈内投与。
フルコナゾール懸濁液 400mg を 1 日 1 回食事条件を規定せず経口

比較対照の詳細投与、又はイトラコナゾール内用液 200mg を 1 日 2 回空腹時又はグレープフルーツ/グレープフルーツジュース非摂取時に経口投与。経口35Confidential

投与不耐容の患者に対しては、フルコナゾール静注液 400mg を 1 日
1 回 2 時間かけて静脈内投与、又はイトラコナゾール静注液 200mg
を 1 日 2 回 1 時間かけて静脈内投与。
ランダム化評価者盲検並行群間試験
試験デザイン

 各治験薬の用法･剤形の都合からオープンラベルで実施
 外部の効果判定委員以外は非盲検
Oral Treatment Phase(無作為割付けから治験薬[経口剤]の最終

主要評価項目投与 7 日後)の IFI(DRC による Proven 及び Probable 判定例)の発症率(治験薬未投与例は無作為割付けから中止日までの発症率)
 100-Day Phase の IFI(DRC 判定による Proven 及び Probable)の発症率及び発症までの期間

主な副次的評価項目

 100-Day Phase の死亡までの期間
 100-Day Phase の IFI(治験担当医師判定)による死亡までの期
間
Oral Treatment Phase の IFI(DRC 判定による Proven 及び
Probable)の発症率は、ポサコナゾール群 2.3%(7/304)、フルコナ
ゾール/イトラコナゾール群 8.4%(25/298)であった。発症率の群間差 [( ポ サ コ ナ ゾ ー ル 群 )-( フ ル コ ナ ゾ ー ル / イ ト ラ コ ナ ゾ ー ル群)](95.13%信頼区間)は、-6.09%(-9.68～-2.50%)であった。
治験実施計画書で事前に規定した標準的アゾール系抗真菌薬(フルコナゾール/イトラコナゾール)群に対するポサコナゾール群の非劣性の基準(信頼区間上限値が 4%未満)及び優越性の基準(信頼区間上限
値が 0%未満)が満たされ、標準的アゾール系抗真菌薬(フルコナゾー

有効性

ル/イトラコナゾール)群に対するポサコナゾール群の優越性が検証された(p=0.0009)。

事後解析として、標準的アゾール系抗真菌薬別のサブグループ解析が行われたが、比較対照薬であるイトラコナゾール選択施設との IFI
発症率の比較については、ポサコナゾール群で 4.6%(3/65)、イトラ
コナゾール群で 10.3%(6/58)であり(p=0.22)で統計的な有意差は確認されなかった。また、無作為割付けから 100 日目では、ポサコナ
ゾール群では 9%(6/65)、イトラコナゾール群では 12%(7/58)にIFI の発症(p=0.61)が認められた。

36

Confidential

試験期間全体における IFI による死亡率については、ポサコナゾール
群では 1.6%(5/304)、標準的アゾール系抗真菌薬群(イトラコナゾール/フルコナゾール)では 5.4%(16/298)であったことから統計的な有意差(p=0.01)をもって IFI 関連の死亡率が少ないことが示された。
試験期間全体の全死亡については、ポサコナゾール群では16.1%(49/304)、標準的アゾール系抗真菌薬群(イトラコナゾール/
フルコナゾール)では 22.5%(67/298)であったことから統計的な有意差(p=0.048)をもってポサコナゾール群で全死亡率が低いことが示された。一方で、全死亡率のサブグループ別の結果では、ポサコナ
ゾール群で 16.1%(49/304)、イトラコナゾール群で 15.5%(9/58)
であり同程度の死亡率であることが示された。
有害事象の発現割合は、両投与群とも 34%(ポサコナゾール群
102/304、フルコナゾール/イトラコナゾール群で 101/298)であった。死亡に至った有害事象の発現割合は、ポサコナゾール群で16%(47/304) 、 フ ル コ ナ ゾ ー ル / イ ト ラ コ ナ ゾ ー ル 群 で
安全性

22%(67/298)、原因を問わない重篤な有害事象の発現割合は、ポサコナゾール群で 52%(159/304)、フルコナゾール/イトラコナゾー
ル群で 59%(175/298)、治験薬投与に起因する可能性のある重篤な有害事象の発現割合は、ポサコナゾール群で 6%(19/304)、フル
コナゾール/イトラコナゾール群で 2%(6/298)に認められた。

日本人集団における

該当なし

有効性
日本人集団における

該当なし

安全性
2.2 製造販売業者によるシステマティックレビューと公的分析におけるレビュー結果の概要

製造販売業者及び公的分析におけるシステマティックレビューの結果、最終的に特定された錠剤についてのランダム化比較試験は 0 件であった。懸濁液については、分析対象集団(a)造血幹細胞移植患者及び分析対象集団(b)好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者を対象としたランダム化比較試験は下記の通りそれぞれ 1 件ずつであった。
<分析対象集団(a)造血幹細胞移植患者対象の文献>
Ullmann AJ, Lipton JH, Vesole DH, et al. Posaconazole or fluconazole for37

prophylaxis in severe graft-versus-host disease [published correction appears in
N Engl J Med. 2007 Jul 26;357(4):428]. doi:10.1056/NEJMoa061098 (16)
<分析対象集団(b)好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者対象の文献>
Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, et al. Posaconazole vs. fluconazole oritraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med.
2007;356(4):348–359. doi:10.1056/NEJMoa061094 (17)
【製造販売業者の提出資料(システマティックレビュー)に対するレビュー結果】

システマティックレビューの結果は、製造販売業者の提出したものと■完全に一致している。

□ おおむね一致し、追加的有用性の評価に重要な論文はすべて含まれている。
□ 結果に解離があり、追加的有用性評価に重要な文献が欠けている。
□ その他()

38

2.3 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果の概要<分析対象集団(a)：造血幹細胞移植患者対象の評価>

製造販売業者による追加的有用性評価の概要
製造販売業者は SR で特定された懸濁液を用いた C/I98-316 試験の結果から、IFI の発症率の減少、死亡率の減少、治療法間で同等の安全性を根拠とし、フルコナゾールと比べた際のポサコナゾールの追加的有用性を報告した。

公的分析の追加的有用性評価の概要
1. IFI の発症率
IFI 発症率に関する結果の一覧は表 2-3-1、評価期間の定義については図 2-3-1 に示す。
主要評価項目である無作為割付けから治験薬投与 112 日後(16 週後)まで(PrimaryTime Period)の期間おける IFI の発症率については、ポサコナゾール群で5.3%(16/301)、フルコナゾール群で 9.0%(27/299)、オッズ比は 0.561(95%CI
0.2959～1.0651)で非劣性が確認されたが、優越性は示されなかった(p=0.0740)。一方
で、Primary Time Period においてアスペルギルス症に限定すると、IFI の発症率は、ポ
サコナゾール群で 2.3%(7/301)、フルコナゾール群で 7.0%(21/299)であり統計的な有意差が示された(p=0.006)。
副次評価項目である治験薬投与開始から最終投与 7 日後まで(While on Treatment)の期間における IFI の発症率は、ポサコナゾール群で 2.4%(7/291)、フルコナゾール群では 7.6%(22/288)であり、統計的な有意差(p=0.004)をもってポサコナゾール群におけるIFI の発症率が低いことが示された。
表 2-3-1 IFI の発症率
Primary Time
Period期間の結果

ポサコナゾール
群 N=301

フルコナゾール
群 N=299

オッズ比

P値(95.01%信頼区間)

IFI 発症率16 (5.3%)

27 (9.0%)

0.56

0.074
(0.30～1.07)

39

上記のうちAspergillus 属による発症のみ

7 (2.3%)21 (7.0%)

0.31

0.0059(0.13～0.75)

While onTreatment
期間の結果

ポサコナゾール
群 N=291

フルコナゾール
群 N=288

オッズ比

P値(95.01%信頼区間)

IFI 発症率7 (2.4%)22 (7.6%)

0.30

0.0038(0.12～0.71)

上記のうちAspergillus 属による発症のみ

3 (1.0%)17 (5.9%)0.17

0.0013(0.048～0.57)

図 2-3-1 評価期間の定義
製造販売業者は有効性の評価項目として While on Treatment 期間における IFI 発症率を用いている。これは投与例のみを対象とした評価が可能となる一方で、予防投与の平均期間は、ポサコナゾール群で 80 日、フルコナゾール群で 77 日、予防投与開始から IFI 発症までの平均期間はポサコナゾール群で 102 日、フルコナゾール群で 88 日である。図 23-2 で示されている通り、治療期間後に起こった IFI イベントについては、投与期間中の薬剤の予防効果と無関係であるとは限らないことから、設定された観察期間が短すぎる可能性がある。また、本試験における主要評価項目は Primary Time Period 期間における IFIであり、アウトカム指標としての重要性や適切性についても課題がある。

40

図 2-3-2 各評価期間における IFI 発症数
2. 安全性

比較対照と概ね同様であったが、追加的な有用性は示されていない。

<分析対象集団(b)：好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者対象の評価>

製造販売業者による追加的有用性評価の概要
製造販売業者は SR で特定された懸濁液を用いた P01899 試験の結果から、標準的アゾー
ル系抗真菌薬群(イトラコナゾール/フルコナゾール)を比較対照して、IFI の発症率の減少、死亡率の減少、治療法間で同等の安全性を根拠とし、イトラコナゾールと比べた際のポサコナゾー
ルの追加的有用性を報告した。

公的分析の追加的有用性評価の概要
1. 比較対照であるイトラコナゾールのデータについて

分析枠組みで決定された比較対照薬はイトラコナゾールであるが、P01899 試験においての比較対照はフルコナゾール投与群とイトラコナゾール投与群を合算した「既存の標準的アゾール系抗真菌薬」群であった。P01899 試験はサブグループ間での比較検定の検証を目的に設計されておらず、症例数が少ないイトラコナゾール群(58/298)のみの結果を使用す
るには限界があることから、製造販売業者が提示したフルコナゾール/イトラコナゾール群を「標準的アゾール系抗真菌薬」としてまとめた結果について評価を実施した。

41

2. IFI の発症率
IFI 発症率に関する結果の一覧は表 2-3-2、評価期間の定義については図 2-3-3 に示す。
製造販売業者は、最終投与 7 日後まで(Oral Treatment Phase)における IFI の発症率について、ポサコナゾール群では 2.3%(7/304)、標準的アゾール系抗真菌薬群(イトラコ
ナゾール/フルコナゾール)では 8.4%(25/298)であったことから、統計的な有意差(p=0.0009)をもってポサコナゾールの追加的な有用性が示されたとした。
イトラコナゾール群のみと比較した結果を参照すると、Oral Treatment Phase では、ポサコナゾール群では 5%(3/65)、イトラコナゾール群では 10%(6/58)の IFI の発症が認められた(p=0.22)。また、無作為割付けから 100 日目では、ポサコナゾール群では9%(6/65)、イトラコナゾール群では 12%(7/58)に IFI の発症が認められた(p=0.61)。
表 2-3-2 IFI の発症率
Oral Treatment
Phase
期間の結果

ポサコナ
ゾール群
N=304

イトラコナ
ゾール/フ
ルコナゾー
ル N=298

発症率の差

95.13%信
頼区間

P値

IFI 発症率

7(2.3%)

25(8.4%)-6.09%(-9.68～2.50%)

0.0009

上記のうちAspergillus 属による発症のみ2(0.7%)

20(6.7%)-6.05%(-9.05～3.05%)

0.0001

100-Day Phase
期間の結果

ポサコナ
ゾール群
N=304

イトラコナ
ゾール/フ
ルコナゾー
ル N=298

発症率の差

95.13%信
頼区間

P値

IFI 発症率

14(4.6%)

33(11.1%)-6.47%(-10.75～2.17%)

0.003142図 2-3-3 評価期間の定義
3. 安全性

ポサコナゾール群における治験薬投与に起因する可能性のある重篤な有害事象の発現率は 6%(19/304)であったのに対し、フルコナゾール/イトラコナゾール群では2%(6/298)であったが、その他の有害事象の発現率は両群で概ね同様であり、追加的な有用性は示されていない。

43

2.4 追加的有用性の有無に関する評価<分析対象集団(a)：造血幹細胞移植患者対象の評価>
表 2-4-1 (a)造血幹細胞移植患者対象の追加的有用性に関する評価
対象集団(a)造血幹細胞移植患者

介入

ポサコナゾール

比較対照

フルコナゾール

アウトカム

有効性･安全性■追加的有用性あり(公的分析としては、全菌種に対する予防効果は主
要評価項目の Primary Time Period で見るべきであり、非劣性のみが証明されているものと考える。その一方で、アスペルギルス症について、統計的な有意差をもって予防効果が示されていることから、そのベネフィッ

追加的有用性の有無

トを考慮して追加的有用性ありと判断する。ただし、全菌種を対象とした場
合、検証的試験において主要評価項目で優越性が示されていないものに対して、評価対象集団において追加的有用性ありと判断することには懸念がある。)□ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」)□ その他(□ RCT のメタアナリシス ■ 単一の RCT判断の根拠となった□ 前向きの比較観察研究データ□ 単群試験の比較□ RCT の間接比較□ その他(
)

C/I98-316 試験の主要評価項目である無作為割付けから治験薬投与 112 日後(16 週後)までの期間(Primary Time Period)における IFI 発症率は、ポサコナゾール群 5.3%(16/301)、フルコナゾール群 9.0%(27/299)、オッズ比は 0.561(95%CI
0.30～1.07)で非劣性は示されたが、統計的な有意差をもって優追加的有用性の有無を判断した理由

越性は示されなかった(p=0.0740)。
一方、アスペルギルス症による IFI 発症率に絞った検討では、
Primary Time Period においてポサコナゾール群で統計的有意差に低いことが示された(p=0.006)。



評価期間によって結果が異なるため、結果に不確実性が存在する。
44

<分析対象集団(b)：好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者対象の評価>
表 2-4-2 (b)好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者対象の追加的有用性に関する評価
対象集団(b)好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者

介入

ポサコナゾール

比較対照

イトラコナゾール

アウトカム

有効性･安全性■ 追加的有用性あり

追加的有用性の有無□ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」□ その他()□ RCT のメタアナリシス ■ 単一の RCT判断の根拠となった□ 前向きの比較観察研究 □ RCT の間接比較

データ□ 単群試験の比較□ その他(
)

イトラコナゾール投与群とフルコナゾール投与群を合わせた「標準的アゾール系抗真菌薬」を比較対照とすると、最終投与 7 日後まで

追加的有用性の有無(Oral Treatment Phase)における IFI の発症率は、ポサコナゾーを判断した理由ル群 2.3%(7/304)、標準的アゾール系抗真菌薬群(イトラコナゾー
ル / フ ル コ ナ ゾ ー ル )8.4%(25/298) で あ り 、 統 計 的 な 有 意 差(p=0.0009)をもってポサコナゾール群での IFI 発症が低かった。

45

【製造販売業者の提出資料(追加的有用性)に対するレビュー結果】

対象集団(a)造血幹細胞移植患者得られたデータに基づくと、評価対象技術は比較対照技術に対し■ 追加的有用性を有すると考えられたため、費用効果分析が妥当である。 (公的分析としては、全菌種に対する予防効果は主要評価項目の Primary Time Period で見るべきであり、非劣性のみが証明されているものと考える。その一方で、アスペルギルス症について、統計的な有意差をもって予防効果が示されていることから、そのベネフィットを考慮して追加的有用性ありと判断する。ただし、全菌種を対象とした場合、検証的試験において主要評価項目で優越性が示されていないものに対して、評価対象集団において追加的有用性ありと判断することには懸念がある。)□

追加的有用性を有すると判断できないため、費用最小化分析が妥当である。

□

その他(

)

対象集団(b)好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者対象
得られたデータに基づくと、評価対象技術は比較対照技術に対し■ 追加的有用性を有すると考えられたため、費用効果分析が妥当である。
□ 追加的有用性を有すると判断できないため、費用最小化分析が妥当である。
□ その他()

46

3. 費用対効果の評価
3.1 製造販売業者による費用対効果評価と公的分析におけるレビュー結果の概要

製造販売業者は、分析対象集団(a)造血幹細胞移植患者と分析対象集団(b)好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者のいずれの場合も、IFI の発症と IFI 発症者による死亡の減少において、ポサコナゾールが比較対照技術に対して追加的有用性を有することを前提とした費用効果分析を実施した。費用効果分析では、IFI の予防投与期間を表す短期の決定樹モデルとそれ以降の予後を表す長期のマルコフモデルが用いられた(図 3-1-1)。分析開始時点の患者の年齢及び性別構成は、臨床試験の患者集団の背景情報に基づいて設定された。分析期間は生涯を想定し、分析上限の年齢は 100 歳と設定された。なお、費用と効果に対して年間 2%の割引率が適用された。コホートシミュレーションにより、各治療群の費用、効果、ICER が推計された。分析に用いたモデルにおける主な仮定は以下の通りであった。


ポサコナゾール及び比較対照技術による予防投与の終了以降の治療にともなう医療資源消費とアウトカムは両群で同等と仮定した。



ポサコナゾール及び一部のフルコナゾールは、臨床試験における剤型と本邦で使用されている剤型が異なるが、有効性のデータは同等と仮定した。



分析集団(a)と(b)の長期生命予後に関するデータから、マルコフモデルにおける死亡確率
は、一般集団の死亡確率よりも高いと仮定した。

図 3-1-1. 費用効果分析のモデル構造(20)47なお、IFI の発症の減少、IFI の死亡におけるポサコナゾールの追加的有用性は、モデルの以下の設定において反映された。
(1) 決定樹モデルの IFI の発生確率に差をつける(PhaseⅢ試験の各治療群のデータに基づ
く設定値とする)。
(2) 決定樹モデルの IFI による死亡確率とその他の死亡確率に差をつける(PhaseⅢ試験の各治療群のデータに基づく設定値とする)。
3.1.1 製造販売業者による費用対効果評価の結果
製造販売業者による費用効果分析の基本分析の結果は表 3-1-1～3-1-2 の通り要約された。
表 3-1-1 分析対象集団(a)造血幹細胞移植患者における基本分析(20)
効果

増分効果

(QALY)(QALY)

評価対象技術

5.924

0.219

比較対照技術

5.706

費用(円)

増分費用(円)

1,732,541

495,897

ICER(円/QALY)
2,269,158

1,236,645

表 3-1-2 分析対象集団(b)好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者における基本分析
(20)
効果

増分効果

(QALY)(QALY)

評価対象技術

3.720

0.280

比較対照技術

3.440

費用(円)

増分費用(円)

2,623,909

112,896

ICER(円/QALY)
403,200

2,511,012

48

3.1.2 製造販売業者による費用効果分析に対する見解<死亡確率の設定>
製造販売業者は、分析対象集団(a)と(b)のいずれの場合も、IFI 発症者による死亡の減少において、ポサコナゾールが比較対照技術に対して追加的有用性を有することを前提に費用効果分析を実施した。しかしながら、IFI 発症者の死亡確率と IFI 非発症者の死亡確率において、比較対照技術に対するポサコナゾールの統計的な優越性は示されていない。また、分析対象集団(a)について、製造販売業者は「試験期間全体における死亡者数」を「Primary Time Period における IFI 発症者数」で除することにより、死亡確率を設定している。観察期間が分子と分母で異なることは必ずしも適切とは言えず、企業設定はフルコナゾールの死亡確率を過剰推計している可能性がある。(3.4.1 に詳細記載)<仮想コホートの背景情報の設定>
製造販売業者は、分析対象集団(a)と(b)のいずれの場合も、仮想コホートの年齢と性別構成
は、ポサコナゾールの PhaseⅢ臨床試験の患者背景の設定を採用した。しかしながら、製造販売業者による日本のレセプトデータ分析の結果、分析対象集団(a)では、臨床試験の患者集団よりも高齢かつ女性の割合が大きく、分析対象集団(b)では、臨床試験の患者集団よりも高齢で、男性の割合が大きく、かつ、MDS の患者割合が大きいことが示唆されている。(3.4.2 に詳細記載)<IFI 発生確率の設定>
製造販売業者は、分析対象集団(a)の IFI の発生確率の設定にあたり、PhaseⅢ臨床試験の副次評価項目である While on treatment(治験薬投与開始から最終投与 7 日後まで)のデー
タを採用した(ポサコナゾール群[7/291=2.4%]vs 比較対照技術群[22/288=7.6%])。しかしながら、Primary Time Period(無作為割付けから治験薬投与 112 日後[16 週後]まで)の解析によると、While on treatment 期間以降においても、比較対照群はポサコナゾール群よりも、IFI が多く発症する傾向が認められている(ポサコナゾール群[16/301=5.3%]vs 比較対照技
術群[27/299=9.0%])。投与期間終了後に発生する IFI は投与期間中の薬剤の予防効果と無関係であるとは限らず、また本試験における主要評価項目は Primary Time Period 期間における IFI であり、アウトカム指標としての重要性や適切性についても課題がある。ただし、薬剤投与以前に発症した IFI イベントの取り扱いについては考慮の余地がある。(3.4.3 に詳細記載)<長期医療費の考慮>
製造販売業者は、分析対象集団(a)と(b)のいずれの場合も、IFI の予防期間(192～221 日)以降の長期の QALY をマルコフモデルにより外挿している。なお、IFI 予防の契機となった基礎疾
患に関する長期的な医療費は分析において考慮されなかった。費用対効果評価のガイドラインに49よれば、非関連費用は分析に含めないこととされているが、IFI 予防の契機となった基礎疾患に関する長期的な医療費を非関連費用と分類すべきか否かにおいて議論の余地がある。このため、意思決定における補足的な参考情報を提供する立場から、基礎疾患に関する長期的な医療費を考慮した場合をシナリオ分析として検討することが適切である。
<分析期間の設定>
製造販売業者は、長期マルコフモデルにおける分析上限の年齢を 100 歳と設定し、死亡確率
は、一般集団の生命表を分析集団(a)と(b)の長期生命予後に関するデータで補正することにより推定している。しかしながら、これらの長期アウトカムの外挿には不確実性があるため、より短い期間でのシナリオ分析を合わせて検討することが妥当である。
3.2 レビュー結果による再分析の必要な箇所の有無□ 特になし →■あり□ その他(

本節で終了→ 以下に続く)

50

3.3 実施が必要な再分析の概要
3.3.1 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(主要な[結果への影響が大きい]もの)分析対象集団(a)造血幹細胞移植患者a) 死亡確率の設定b) 仮想コホートの背景情報の設定
c) IFI 発生確率の設定

分析対象集団(b)好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者
a) 死亡確率の設定b) 仮想コホートの背景情報の設定
3.3.2 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(3.3.1 以外のもの)

分析対象集団(a)造血幹細胞移植患者d) 費用パラメータ(比較対照技術の最新薬価[2021 年 4 月時点]の使用)

分析対象集団(b)好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者c)

費用パラメータ(比較対照技術の最新薬価[2021 年 4 月時点]の使用)

51

3.4 主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析の内容

分析対象集団(a)造血幹細胞移植患者
3.4.1 死亡確率の設定
表 3-4-1-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.2 分析で使用したパラメータP42

表 16. 造血幹細胞移植患者に対する分析で使用したパラメータ一覧(ベースケース)【報告書等の記述】
深在性真菌症による死亡の定義として、3.8 追加的有用性の有無に関する評価で検討した
C/I98-316 試験の IFI による死亡の結果を用いることとした。C/I98-316 試験においてはIFI による死亡を含む死因ごとの死亡集計は試験期間全体でのみ集計されていたため 19)、この観察期間での IFI による死亡数を用いて、IFI 発症例における IFI による死亡率を計算した。ポサコナゾール群では Primary Time Period において 16 例の IFI が報告されていたが、試験期間全体において IFI による死亡は 4 例であったため(表 20)、IFI による死亡率は25.0%と計算された。同様にフルコナゾール群では Primary Time Period において 27 例の IFI が報告されていたが、観察期間において IFI による死亡が 12 例であったため、IFI による死亡率は 44.4%と計算された。(表 21)
同様に、C/I98-316 試験の観察期間における死因が IFI 以外であった死亡数を用い、決定樹における予防投与評価期間終了時点で生存した患者について、すなわち各群の ITT 集団の症例数から前記の IFI による死亡症例を除いた患者集団を分母にして、IFI 以外による死亡率を計算した。(表 21)
表 20. C/I98-316 試験の観察期間(24 週間)における死因別死亡数
ポサコナゾール群(N=301)

フルコナゾール群(N=299)76

84

IFI による死亡

412

その他による死亡(有害事象、基礎疾患[GVHD]の進行を含む)

72

72

全死亡

IFI: invasive fungal infection, GVHD: graft versus host disease52

表 21. 造血幹細胞移植患者における深在性真菌症の予防の集団における予防投与評価
期間の死亡率ポサコナゾール群

フルコナゾール群

IFI による死亡

4/16(25.0%)

12/27(44.4%)

その他による死亡(ベースケース)

72/297(24.2%)

72/287(25.1%)

調整後のその他による死亡(シナリオ分析)

72/294(24.5%)

72/277(26.0%)

IFI: invasive fungal infection【具体的な再分析の内容】
3.1.2 の死亡確率の設定に対する見解より、決定樹モデルの IFI 発症者の死亡確率と IFI 非発症者の死亡確率に差をつける設定は適切ではない。ポサコナゾールと比較対照技術の IFI 発症者の死亡確率と IFI 非発症者の死亡確率に差がない(両群のデータを併合した推定値を用いる)ことを前提とした再分析を行った(表 3-4-1-2)。なお、同様のモデル構造を用いた費用効果分
析の先行事例においても、PhaseⅢ臨床試験における IFI 発症者の死亡確率と IFI 非発症者の死亡確率ともに、ポサコナゾール群と比較対照技術群の間に統計的に有意な差は認められなかったことから、両群で IFI 発症者の死亡確率と IFI 非発症者の死亡確率が同じであると仮定した解析を実施している(21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28)。また、「試験期間全体における死亡者数」を「Primary Time Period における IFI 発症者数」という死亡確率の設定については、観察期間の分子と分母をそろえ「試験期間全体における死亡者数」を「試験期間全体における IFI
発症者数」で除すことによって求めた。
表 3-4-1-2 再分析における死亡率の設定

IFI 発症者の死亡

IFI 非発症者の死亡

ポサコナゾール群

フルコナゾール群(4+12) / (20+42)(4+12) / (20+42)(25.8%)(25.8%)(72+72) / (297+287)(72+72) / (297+287)(24.7%)(24.7%)

53

3.4.2 仮想コホートの背景情報の設定
表 3-4-2-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.2.1.3 生涯期間における生P48～49

表 24. 造血幹細胞移植患者の患

存率

者背景

【報告書等の記述】
また、後述する 4.2.3 費用パラメータの詳細において実施した、が提供する医療情報データベースを用いた費用推計(以降を用いた集計と称する)におけるフルコナゾールによる予防投与を開始した造血幹細胞移植患者の平均年齢が%であり、国外で実施された C/I98-316 試験にお歳で女性割合がけるポサコナゾール群及びフルコナゾール群の合計の平均年齢 41.3 歳と女性割合 35%と一定の乖離が認められた。また C/I98-316 試験は約 20 年前に実施されたものであり(1999 年から 2003 年)、このを用いた集計では 2017 年 9 月から 2020

年 6 月までの医療情報を対象としたため、その集計値は、日本における現在の日常診療での患者年齢層と男女比が反映されていると解釈される。このような患者背景及び費用パラメータ
設定を「リアルワールド」の値を反映したシナリオ分析(Real-world シナリオ)として設定することとした(以下、そのほかのパラメータでも同様)。したがって、上記の遷移確率を算出するのに必要な患者背景情報として、患者の年齢と男女比はベースケースでは C/I98-316 試験の値を使用し、シナリオ分析においては、を用いた集計の値を用い、日本人の生命表を用いてそれぞれ生存確率を遷移確率として算出することとした。これらの患者背景についてはポサコナゾール群とフルコナゾール群のいずれでも同じ値を採用した。
表 24. 造血幹細胞移植患者の患者背景
項目

ベースケース

設定根拠

シナリオ分析

設定根拠

予防投与開始時
年齢(歳)

41.3

19)両群の平均を用いた集計*性別：女性(%)

35.0%

19)両群合計値を用いた集計**2015 年 9 月～2020 年 6 月に入院でのフルコナゾールカプセルの処方が開始され、その 1 年前までに造血幹細胞移植の診療記録がある患者を集計した結果

54

【具体的な再分析の内容】
3.1.2 の仮想コホートの背景情報の設定に対する見解より、日本の実臨床を反映した形でポサコナゾールの費用対効果を推計する観点から、仮想コホートの背景情報は日本のナショナルデ
ータベースの解析結果に基づく設定を採用する。(NDB 分析の詳細は、【ノクサフィル錠】に関するパラメータ調査ナショナルデータベースにおける解析報告書を参照)(表 3-4-2-2)。
表 3-4-2-2 再分析における患者背景の設定
項目
予防投与開始時
年齢(歳)
性別：女性(%)

ベースケース

設定根拠

59.9

NDB 分析

41.3

NDB 分析

55

3.4.3 IFI 発生確率の設定
表 3-4-3-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.2.1 有効性･安全性等のパ

P44～45

表 18. 造血幹細胞移植患者におラメータの詳細

ける深在性真菌症の予防の集団での各群における予防投与期間における IFI 発症率【報告書等の記述】
造血幹細胞移植患者における深在性真菌症の発症率の定義として、4.1.1費用対効果の算
出方法で述べた、臨床試験におけるデータレビュー委員会(DRC)による国際基準に基づく
IFI判定を利用した。3.8追加的有用性の有無に関する評価で検討したC/I98-316試験では、主要評価項目及び重要な副次評価項目においては主としてこのDRCによるProvenまたはProbableの判定を評価項目におけるIFIの定義としていたため、本分析においても同様の定義を採用した。未投薬や早期中止例等を含む112日間の固定期間ではなく、実際に薬剤を投与されていた期間で検討した方が臨床実態に近いと考えたため、予防投与評価期間におけるIFI発症率として、C/I98-316試験 19 における重要な副次評価項目のひとつである)

While on Treatment( 治 験 薬 投 与 開 始 か ら 最 終 投 与 7 日 後 ま で ) の IFI(DRCに よ る
ProvenまたはProbable)発症率の結果を用いた(表18)。

表 18. 造血幹細胞移植患者における深在性真菌症の予防の集団での各群における予防投与期間における IFI 発症率
C/I98-

比較対照

316 試験

C/I98-316 試験にお

ポサコナゾ

(フルコナ

オッズ比

における評

ける評価期間ール群

ゾール)(95%CI)

価項目
Primary Time Period
無作為割付けから治験

16/301

27/299項目

薬投与 112 日後(16 週(5.3%)(9.0%)

7/291

22/288(2.4%)(7.6%)後)まで

項目

分析への採用

0.07

-

群

主要評価

副次評価

P値

While on Treatment
治験薬投与開始から最終
投与 7 日後まで

0.56(0.301.07)
0.30(0.120.71)

0.004

ベースケース
シナリオ分析

56

【具体的な再分析の内容】
3.1.2 の IFI 発生確率のデータソースに対する見解より、検証的試験における主要評価項目の Primary Time Period をまず考慮すべきと考える。一方で、薬剤投与以前に発症した IFI (ポサコナゾール群で 1 名)をイベントに含めるのは適切ではないと考えるため、これを除いた
Treatment Phase 期間中の IFI 発症率 のデータを採用した。
表 3-4-3-2 IFI 発生確率の設定
項目

IFI の発症率

ポサコナゾール群

フルコナゾール群

15 / 291

27/ 288(5.2%)(9.4%)

57

分析対象集団(b)好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者
3.4.4 死亡確率の設定
表 3-4-4-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.2 分析で使用したパラメータP42

表 17. 好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者に対する分析で使用したパラメータ一覧(ベースケース)【報告書等の記述】
深在性真菌症による死亡の定義として、3.8 追加的有用性の有無に関する評価で検討した
P01899 試験の IFI による死亡の結果を用いることとした。当該試験では 100-Day
Phase(無作為割り付けから 100 日まで)期間でのポサコナゾール群及び標準的アゾール系
抗真菌薬群における死因別の死亡数が報告されており(表 22)18)、その結果と同期間の IFI
発症数を用いて、予防投与評価期間における IFI による死亡率と IFI 以外による死亡率の値を計算した(表 23)。前出の造血幹細胞移植患者における深在性真菌症の予防の集団と同様に、実臨床においては IFI 以外の死亡は IFI 発症よりも前に起こる傾向があると考えられることから、IFI 以外の死亡率の計算における分母を、無作為割付されたすべての患者の集団から IFI 発症人数を除いたものに変更し算出した調整後死亡率を用いたシナリオを「その他の死
亡率調整シナリオ」として別途設定することとした。ただしその場合においても、死亡までの期間の臨床試験データが十分存在しないため、これらの死亡はすべて予防投与評価期間の終了時に起きるという保守的な仮定を保持することとした。
表 22. P01899 試験 100-Day Phase の期間における死因別死亡数
ポサコナゾール群(N=304)

標準的アゾール系抗真菌薬群(N=289)44

64

IFI による死亡

5

16

その他による死亡(有害事象、基礎疾患[AML/MDS 又は好中球減少症]の進行を含む)

39

48

全死亡

AML: acute myeloid leukemia, IFI: invasive fungal infection, MDS: myelodysplastic
syndromes58

表 23. 好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者における深在性真菌症の予防の集団における予防投与評価期間の死亡率
ポサコナゾール群

イトラコナゾール群

IFI による死亡

5/14(35.7%)

16/33(48.4%)

その他による死亡(ベースケース)

39/299(13.0%)

48/273(17.6%)

調整後のその他による死亡(シナリオ分析)

39/290(13.4%)

48/253(19.0%)

IFI: invasive fungal infection【具体的な再分析の内容】
3.1.2 の死亡確率の設定に対する見解より、決定樹モデルの IFI 発症者の死亡確率と IFI 非発症者の死亡確率をつける設定は適切ではなく、ポサコナゾールと比較対照技術の IFI 発症者の死亡確率と IFI 非発症者の死亡確率に差がないことを前提とした再分析を行った(表 3-4-42)。
表 3-4-4-2 再分析における死亡確率の設定

IFI 発症者の死亡

IFI 非発症者の死亡

ポサコナゾール群

イトラコナゾール群(5+16) / (14+33)(5+16) / (14+33)(44.7%)(44.7%)(39+48) / (299+273)(39+48) / (299+273)(15.0%)(15.0%)

59

3.4.5 仮想コホートの背景情報の設定
表 3-4-5-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.2.1.3 生涯期間における生P49～50

表 25. AML/MDS 患者の割合とそ

存率

の患者背景

【報告書等の記述】
その際に使用する患者背景は、ベースケースでは国外で実施された P01899 試験の全体の平均年齢 49.5 歳、女性割合 47.2%、MDS 患者割合 14.5%を用いることとした(表 25)。
しかし、前出の造血幹細胞移植患者の集団の時と同じく、を用いた集計によると、イトラコナゾールの予防投与を開始した日本人 AML 及び MDS 患者集団の背景は、平均年齢歳、女性割合%、MDS 患者割合%であり P01988 試験の値と一定の乖離が認められたため、より日本の実臨床の患者層が反映されている値としてシナリオ分析で用いることにした(表 25)。
上記の通り検討した AML、MDS 患者における生涯期間の生存率を、後述する費用パラメー
タの推計において実施したを用いた集計で使用した同じデータで算出した各疾病を保有する患者割合に基づき加重平均し、本分析の分析対象集団における各時点の生存率として利用した。
表 25. AML/MDS 患者の割合とその患者背景
項目

ベースケース

設定根拠

シナリオ分析

設定根拠

予防投与開始時
年齢(歳)

49.5

18)両群の平均を用いた集計*性別：女性(%)

47.2

18)両群合計値を用いた集計*MDS 患者割合(%)

14.518)両群合計値を用いた集計**2015 年 9 月～2020 年 6 月に AML または MDS の診療記録があり、診療記録がある月にイトラ
コナゾール内用液と化学療法の処方がある患者を解析した結果
AML: acute myeloid leukemia, MDS: myelodysplastic syndromes60【具体的な再分析の内容】
3.1.2 の仮想コホートの背景情報の設定に対する見解より、背景情報の設定に日本の NDBの分析結果を用いた再分析を行った(NDB 分析の詳細は、【ノクサフィル錠】に関するパラメータ
調査ナショナルデータベースにおける解析報告書を参照)(表 3-4-5-2)。
表 3-4-5-2 再分析における患者背景の設定
項目

ベースケース

設定根拠

予防投与開始時年齢(歳)68.3

NDB 分析

性別：女性(%)

36.8

NDB 分析

MDS 患者割合(%)

21.9

NDB 分析

61

3.5 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(3.3.1 以外のもの)
3.5.1 費用パラメータ(最新時点[2021 年 4 月時点]の薬価使用)表 3-5-1-1
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.2 分析で使用したパラメータP43

表 16. 造血幹細胞移植患者に対する分析で使用したパラメータ一覧(ベースケース)【報告書等の記述】
造血幹細胞移植患者を分析対象集団とする分析においてベースケースで使用したパラメータを表 16 に示す。
表 16. 造血幹細胞移植患者に対する分析で使用したパラメータ一覧(ベースケース)
薬剤名

値

設定根拠

ポサコナゾール錠 100mg

3,109.1

収載時薬価(2020 年 4 月 22 日)、
ノクサフィル®錠 100mg

フルコナゾールカプセル 100mg(先発品)521.4

薬価基準(2020 年 4 月改定)ジフルカン®カプセル 100mg

フルコナゾールカプセル 100mg(後発品)260.7

薬価基準(2020 年 4 月改定)

【具体的な再分析の内容】「中央社会保険医療協議会における費用対効果評価の分析ガイドライン第 2 版」では「単価は可能な限り最新時点の診療報酬点数表や薬価基準等を使用する。特に評価対象技術あるいは比較対照技術については必ず最新時点の価格を用いなければならない。」と記載されているため、最新の薬価(2021 年 4 月時点)を使用して再分析を実施した。なお、ポサコナゾールについては薬価の変更はなかった。該当する薬剤は表 3-5-1-2 に示す。
表 3-5-1-2 修正した薬剤と薬価
薬剤名

薬価(変更前)薬価(変更後)

ポサコナゾール錠 100mg

3,109.1

3,109.1

フルコナゾールカプセル 100mg(先発品)

521.4

475.3

フルコナゾールカプセル 100mg(後発品)

260.7

226.9

62

3.5.2 費用パラメータ(最新時点[2021 年 4 月時点]の薬価使用)表 3-5-2-1
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.2 分析で使用したパラメータP44

表 17. 好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者に対する分析で使用したパラメータ一覧(ベースケース)【報告書等の記述】
好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者を分析対象集団とする分析においてベースケースにて使用したパラメータを表 17 に示す。
表 17. 好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者に対する分析で使用したパラメータ一覧(ベースケース)
薬剤名
ポサコナゾール錠 100mg
イトラコナゾール内用液 1%(先発品)
イトラコナゾール内用液 1%(後発品)

値

設定根拠

3,109.1

収載時薬価(2020 年 4 月 22 日)、 ノク
サフィル®錠 100mg70.4

薬価基準(2020 年 4 月改定)イトリゾール®内用液 1%35.6

薬価基準(2020 年 4 月改定)

【具体的な再分析の内容】「中央社会保険医療協議会における費用対効果評価の分析ガイドライン第 2 版」では「単価は可能な限り最新時点の診療報酬点数表や薬価基準等を使用する。特に評価対象技術あるいは比較対照技術については必ず最新時点の価格を用いなければならない。」と記載されているため、最新の薬価(2021 年 4 月時点)を使用して再分析を実施した。なお、ポサコナゾールについては薬価の変更はなかった。該当する薬剤は表 3-5-1-2 に示す。
表 3-5-2-2 修正した薬剤と薬価
薬価(変更前)薬価(変更後)3,109.1

3,109.1

イトラコナゾール内用液 1%(先発品)

70.4

62.7

イトラコナゾール内用液 1%(後発品)

35.6

32.3

薬剤名
ポサコナゾール錠 100mg

63

4. 分析結果
4.1 再分析における基本分析の結果■ 費用効果分析(増分費用効果比を算出する)□ 費用最小化分析(効果は同等として費用を比較する))□ その他(

4.1.1 再分析における基本分析の増分効果、増分費用、増分費用効果比

分析対象集団(a)造血幹細胞移植患者
製造販売業者と再分析におけるベースケースの結果をそれぞれ表 4-1-1、表 4-1-2 に示す。
再分析の結果、ポサコナゾールの ICER は 7,322,371 円/QALY であり、製造販売業者の結果とは異なり、500 万円/QALY を超過した。
表 4-1-1 製造販売業者による基本分析の結果
効果

増分効果

費用

増分費用

ICER

(QALY)(QALY)(円)(円)(円/QALY)

評価対象技術

5.924

0.219

1,732,541

495,8972,269,158

比較対照技術5.706

1,236,645

表 4-1-2 再分析における基本分析の結果
効果

増分効果

費用

増分費用

ICER

(QALY)(QALY)(円)(円)(円/QALY)

評価対象技術

5.337

0.055

1,782,792

533,227

9,715,057

比較対照技術5.282

1,249,565

分析対象集団(b)好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者
製造販売業者と再分析におけるベースケースの結果をそれぞれ表 4-1-3、表 4-1-4 に示す。
再分析の結果、ポサコナゾールの ICER は 1,271,646 円/QALY であり、製造販売業者の結果と同様に 500 万円/QALY 未満であった。

64

表 4-1-3 製造販売業者による基本分析の結果
効果

増分効果

費用

増分費用

ICER

(QALY)(QALY)(円)(円)(円/QALY)

評価対象技術

3.720

0.280

2,623,909

112,896403,200

比較対照技術3.440

2,511,012

表 4-1-4 再分析における基本分析の結果
効果

増分効果

費用

増分費用

ICER

(QALY)(QALY)(円)(円)(円/QALY)

評価対象技術

3.229

0.092

2,623,909

117,362

1,271,646

比較対照技術3.137

2,506,546

4.1.2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移

分析対象集団(a)造血幹細胞移植患者
再分析における修正内容と ICER に対する影響を表 4-1-5 に要約する。
表 4-1-5 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移
再分析の内容製造販売業者の基本分析の結果

増分効果

増分費用

ICER

(QALY)(円)(円/QALY)

0.219

495,8972,269,158

0.078

495,897

6,376,978

0.198

495,897

2,503,167

0.216

519,028

2,399,668

IFI 発症者の死亡確率と
a 死亡確
率の設定

IFI 非発症者の死亡確率は治療群間で同じとし、IFI の発生は試験期間全体を分母
とする

b 仮想コ
ホートの背

仮想コホートの背景情報は

景情報の日本人の設定とする

設定
c IFI 発生

IFI 発生確率は

確率の設Treatment Phase のデー

65

定

タを用いる

d 費用パ

最新薬価[2021 年 4 月時

0.219

510,095

2,334,130

a+b

0.071

495,897

7,016,632

a+b+c

0.055

519,028

9,456,364

0.055

533,227

9,715,057

ラメータの

点]を使用

変更

a+b+c+d(再分析における基本分析の結果)

分析対象集団(b)好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者
再分析における修正内容と ICER に対する影響を表 4-1-6 に要約する。
表 4-1-6 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移
再分析の内容製造販売業者の基本分析の結果

増分効果

増分費用

ICER

(QALY)(円)(円/QALY)

0.280

112,896403,200

0.104

112,896

1,083,513

0.246

112,896458,778

0.280

117,362

419,150

0.092

112,896

1,223,256

0.092

117,362

1,271,646

IFI 発症者の死亡確率と
a 死亡確率の設定

IFI 非発症者の死亡確率
は治療群間で同じとする

b 仮想コホートの背
景情報の設定c 費用パラメータの変更

仮想コホートの背景情報は日本人の設定とする
最新薬価[2021 年 4 月時点]を使用a+b
a+b+c(再分析における基本分析
の結果)

66

4.1.3 再分析には反映していないが、定性的に増分費用効果比に影響を与えうる要因なし

67

4.2 再分析における感度分析の結果

分析対象集団(a)造血幹細胞移植患者
再分析のモデルを用いて、製造販売業者が設定した変動範囲のもとで、主要なパラメータに関する一元感度分析を実施した(表 4-2-1)。結果に与える影響が相対的に大きいパラメータは、IFI の発生確率と IFI 発症者の死亡確率であった。比較対照技術群の IFI 発症者の死亡確率が下限の値をとる場合、ポサコナゾールは比較対照技術に対して劣位(Dominated)であった。また、比較対照技術群の IFI 発生確率が下限の値をとる場合、ポサ
コナゾール群の IFI 発症者の死亡確率が上限の値をとる場合、ポサコナゾール群の IFI 発生確率が上限の値をとる場合、ポサコナゾールの ICER は1,000 万円/QALY を超過した。
表 4-2-1 一元感度分析の結果
基本分析の ICER
9,715,057 円/QALY

パラメータの範囲

設定のICER の範囲(円/QALY)

根拠

パラメータ

下限

上限

下限

上限

IFI mortality Following Prophylaxis Treatment - FLU (CI 95%)

0.123

0.393

製造販売業者設定

Dominated

4,590,225

Probability of experiencing an IFI -FLU (CI 95%)

0.058

0.123

製造販売業者設定

53,251,626

4,768,108

IFI mortality Following Prophylaxis Treatment - POS (CI 95%)

0.087

0.429

製造販売業者設定

5,469,957

43,385,422

Probability of experiencing an IFI - POS (CI 95%)

0.025

0.074

製造販売業者設定

5,531,029

26,392,717

Discount rate (0% / 4%)

0.00%

4.00%

製造販売業者設定

8,331,188

11,101,405

Price of POS (-6.265% / 5%)

2,914

3,265

製造販売業者設定

8,852,684

10,405,274

1,559,426

2,339,138

製造販売業者設定

10,002,492

9,427,622

IFI management total cost (-/+ 20%)68

分析対象集団(b)好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者
再分析のモデルを用いて、製造販売業者が設定した変動範囲のもとで、主要なパラメータに関する一元感度分析を実施した(表 4-2-2)。結果に与える影響が相対的に大きいパラメータは、IFI の発生確率と IFI 発症者の死亡確率であったが、すべてのケースにおいてポサコナゾールの ICER は500 万円/QALY 未満であった。
表 4-2-2 一元感度分析の結果
基本分析の ICER
1,271,646 円/QALY
パラメータ

パラメータの範囲

ICER の範囲

設定の(円/QALY)

根拠
下限

上限

下限

上限

Probability of experiencing an IFI - ITRA (CI 95%)

0.075

0.146

製造販売業者設定

4,488,289

341,872

IFI mortality Following Prophylaxis Treatment - ITRA (CI 95%)

0.279

0.615

製造販売業者設定

3,309,675

786,334

Probability of experiencing an IFI - POS (CI 95%)

0.023

0.070

製造販売業者設定

581,220

2,793,734

IFI mortality Following Prophylaxis Treatment - POS (CI 95%)

0.204

0.689

製造販売業者設定

930,5122,004,733

1,559,426

2,339,138

製造販売業者設定

1,544,889

998,403

Price of POS (-6.265 % / +5%)

2,914

3,265

製造販売業者設定

1,081,391

1,423,675

Discount rate (0% / 4%)

0.00%

4.00%

製造販売業者設定

1,182,565

1,357,312

IFI management total cost (-/+20%)69

4.3 再分析におけるシナリオ分析の結果

分析対象集団(a)造血幹細胞移植患者

再分析におけるシナリオ分析として、費用効果分析においての各種のシナリオ分析の結果(4.3.1)及び治療法間で効果が同等と仮定した費用最小化分析の結果(4.3.2)を提示する。
4.3.1. 費用効果分析においての各種のシナリオ分析の結果
再分析のモデルを用いて、各種のシナリオ分析を実施した(表 4-3-1)。分析期間を変更したシナリオ分析の結果、ポサコナゾールの ICER が 500
万円/QALY 未満、750 万円/QALY 未満、1,000 万円/QALY 未満となる分析期間は、それぞれ、該当期間なし、該当期間なし、約 24.5 年であった。
NDB より推計した造血幹細胞移植患者の長期医療費(参考資料 1)を含めたシナリオ分析の結果、ポサコナゾールの ICER は 1000 万円/QALY を超過した。
表 4-3-1 シナリオ分析の結果
基本分析
項目

より短い分析期
間を用いたシナリオ

基本分析の設定

分析期間の上限：100 歳まで

シナリオ分析の設定

ICER

増分効果

増分費用

ICER

(円/QALY)(QALY)(円)(円/QALY)

0.006

533,227

94,389,844

0.024

533,227

21,888,291

分析期間：1 年
9,715,057
分析期間：5 年

シナリオ分析

70

分析期間：10 年

分析期間：20 年

分析期間：30 年

分析期間：40 年
長期医療費を考

長期医療費を含慮したシナリオ

めない

0.039

533,227

13,774,456

0.051

533,227

10,403,239

0.054

533,227

9,785,673

0.055

533,227

9,715,116

0.055

671,082

12,226,693

長期医療費を含める

4.3.2 費用最小化分析の結果

比較対照技術群に対するポサコナゾールの追加的有用性については、2.3 で示した通り一定の不確実性が存在するため、さらなるシナリオ分析として治療法間で効果が同等と仮定した費用最小化分析を実施した。なお、ポサコナゾールと比較対照技術との間で、当該薬剤以外の医療資源消費に差があることが示されていないため、予防投与期間における薬剤費の比較を行った。薬剤費は 1 日薬価に治療期間を乗じることにより推計した(表 43-2)。治療期間は、PhaseⅢ臨床試験を参考に、両群ともに 80 日と仮定した(表 4-3-2)。費用最小化分析の結果、ポサコナゾールの投与期間における薬剤費は、比較対照技術と比べて、603,415 円高かった。
表 4-3-2 費用最小化分析の結果
規格単位 薬価

処方量

1 日薬価

投与期間

投与期間における薬剤費

増分費用

(円)*

(mg)

(円)

(日)

(円)

(円)

71

100mg

ポサコナゾール

フルコナゾール

3,109.10

初日は 1 回 300mg を 1 日

初日：18,654.6

2 回、2 日目以降は 300mg(2 日目以降)：

を1日1回

9,327.3

50mg 336.0

400mg を100mg 475.3

1日1回

1901.2

80755,511.3

80

152,096

603,415.30* 下線は汎用規格

分析対象集団(b)好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者
再分析のモデルを用いて、各種のシナリオ分析を実施した(表 4-3-2)。分析期間を変更したシナリオ分析の結果、ポサコナゾールの ICER が 500
万円/QALY 未満、750 万円/QALY 未満、1,000 万円/QALY 未満となる分析期間は、それぞれ、約 1.1 年、約 0.53、約 0.36 年であった。NDB より推計した血液悪性腫瘍患者の長期医療費(参考資料 1)を含めたシナリオ分析の結果、ポサコナゾールの ICER は 500 万円/QALY 未満であった。
表 4-3-2 シナリオ分析の結果
基本分析
項目

基本分析の設定より短い分析期間

分析期間の上限：100を用いたシナリオ

歳まで

シナリオ分析

ICER

増分効果

増分費用

ICER

(円/QALY)(QALY)(円)(円/QALY)

分析期間：1 年

0.023

117,362

5,144,862

分析期間：5 年

0.065

117,362

1,817,010

0.084

117,362

1,395,499

分析期間：20 年

0.092

117,362

1,277,616

分析期間：30 年

0.092

117,362

1,271,689

シナリオ分析の設定

分析期間：10 年

1,271,646

72

長期医療費を考慮したシナリオ

長期医療費を含めない

長期医療費を含める

0.092

234,2492,538,13873

4.4 分析結果の解釈
ポサコナゾールの費用対効果評価に関するレビュー及び再分析の結果の解釈を、表 4-4-1、
表 4-4-2 の通り要約する。
表 4-4-1 分析結果の解釈
分析対象集団(a)造血幹細胞移植患者

比較対照技術フルコナゾール

ICER の基準値■ 通常の品目□ 配慮が必要な品目□ 費用削減あるいはドミナント□ 200 万円未満
□ 200 万円以上(200 万円以上)かつ 500 万円未満(750 万円未満)
ICER の所属する確率が最も高いと考える区間□ 500 万円以上(750 万円以上)かつ 750 万円未満(1125 万円未満)■ 750 万円以上(1125 万円以上)かつ 1000 万円未満(1500 万円未満)□ 1000 万円以上(1500 万円以上)□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い)□ その他(
そのように判断した理由

費用効果分析による再分析の結果、ポサコナゾールはフルコナゾールと比較して ICER が 9,715,057 円/QALY であった。

表 4-4-2 分析結果の解釈
分析対象集団(b)好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者

比較対照技術イトラコナゾール

ICER の基準値■ 通常の品目□ 配慮が必要な品目□ 費用削減あるいはドミナント■ 200 万円未満
ICER の所属する確率が最も高いと考える区間□ 200 万円以上(200 万円以上)かつ 500 万円未満(750 万円未満)□ 500 万円以上(750 万円以上)かつ 750 万円未満(1125 万円未満)□ 750 万円以上(1125 万円以上)かつ 1000 万円未満(1500 万円未満)□ 1000 万円以上(1500 万円以上)

74□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い)□ その他(
そのように判断した理由

費用効果分析による再分析の結果、ポサコナゾールはイトラコナゾールと比較して ICER が 1,271,646 円/QALY であった。

4.5 価格調整率の重み

製造販売業者は、各分析対象集団の割合を、薬価収載時に提出したポサコナゾールの使用患
者予測を用いて、分析対象集団における使用患者割合を算出しており、(a)造血幹細胞移植患者
が名、(b)好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者が名に占める割合として、(a)造血幹細胞移植患者を 9.3%(

球減少が予測される血液悪性腫瘍患者を 90.7%(

名であったことから、)、(b)好中)としている。公的分析では、以上の製造販売業者の見解に妥当性があると判断し、各分析対象集団の患者割合として、(a)造血幹細胞移植患者に 9.3%、(b)好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者に 90.7%を用いることは適切であると考えた。

75

5. 参考文献
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78

6. 参考資料
参考資料 1

造血幹細胞移植患者の長期医療費の推計

長期医療費を考慮したシナリオ分析を実施するために、NDB 調査結果(【ノクサフィル錠】に関する費用調査ナショナルデータベースにおける解析報告書)を用いた造血幹細胞移植患者の長期医療費の推計を行った。推計にあたり、当該患者集団の長期医療費は経年的に減少し、漸近的に 0 に近づくと仮定した。抗真菌薬投与後 6 か月の患者集団の 3 年間の年間平均医療費に非線形モデル(2 パラメータの指数モデル：年間平均医療費=b1×b2 年)をあてはめ、55 年間の年間平均医療費を推計した。各年の年間平均医療費を 12 で割ることにより月間平均医療費を推計し、マルコフモデルの生存コホートの医療費計算に使用した。なお、マルコフモデルの医療費計
算には、3 年間は NDB の集計値を用い、以降は非線形モデルによる推計値を用いた。
表 A-1 非線形モデルのあてはめの結果
Coef.

Std. Err.

t

P>t[95% Conf.Interval]/b14434951

361194.2

12.28

0.052

-1544579024359/b2

0.8799502 0.0358371 24.55

0.026

0.4245966

1.335304

表 A-2 長期医療費の推計結果
年間医療費

年間医療費

月間医療費

(NDB 集計)(NDB 集計)

1

3,972,822

331,069

3,902,536

325,2112

3,274,288

272,857

3,434,037

286,1703

3,112,553

259,379

3,021,782

251,81542,659,018

221,58552,339,803

194,9846

2,058,910

171,576

7

1,811,738

150,9788

1,594,240

132,853

9

1,402,851

116,904

年(非線形モデル)

月間医療費(非線
形モデル)

79

10

1,234,439

102,87011

1,086,245

90,52012

955,842

79,65313

841,093

70,091

14740,120

61,67715651,269

54,272

16

573,084

47,75717504,285

42,02418443,746

36,97919

390,474

32,54020

343,598

28,633

21

302,349

25,19622

266,052

22,171

23

234,113

19,50924

206,008

17,16725

181,276

15,106

26

159,514

13,29327

140,365

11,697

28

123,514

10,293

29

108,686

9,057

30

95,6387,970

3184,1577,013

32

74,0546,171

33

65,164

5,430

34

57,341

4,778

35

50,4574,205

36

44,4003,700

3739,0703,256

38

34,3792,865

39

30,2522,521

40

26,6202,218

41

23,425

1,952

42

20,612

1,718

43

18,1381,511

44

15,960

1,330
80

45

14,0441,170

46

12,3581,030

47

10,875

906

48

9,569

797

49

8,420

702

50

7,410

617

51

6,520

543

52

5,737

478

53

5,049

421

54

4,442

370

55

3,909

326

300

400

400,000

月間平均医療費（円/月）

350,000
300,000
250,000
200,000
150,000
100,000
50,000
0
0

100

200

500

時間(月)
月間医療費

月間医療費(非線形モデル)

図 A-1 長期医療費の推計結果

血液悪性腫瘍患者の長期医療費の推計

長期医療費を考慮したシナリオ分析を実施するために、NDB 調査結果を用いた血液悪性腫瘍
患者の長期医療費の推計を行った。推計にあたり、当該患者集団の長期医療費は経年的に減少
し、漸近的に 0 近づくと仮定した。抗真菌薬投与後 6 か月の患者集団の 3 年間の年間平均医療費に非線形モデル(2 パラメータの指数モデル：年間平均医療費=b1×b2 年)をあてはめ、55 年
81

間の年間平均医療費を推計した。各年の年間平均医療費を 12 で割ることにより月間平均医療費を推計し、マルコフモデルの生存コホートの医療費計算に使用した。なお、マルコフモデルの医療費計算には、3 年間は NDB の集計値を用い、以降は非線形モデルによる推計値を用いた。
表 A-3 非線形モデルのあてはめの結果
Coef.

Std. Err. t

P>t[95% Conf.Interval]/b13113585269242

11.56

0.055

-3074536534624/b2

0.71432

0.03542

20.17

0.032

0.26424

1.1644

表 A-4 長期医療費の推計結果
年間医療費

月間医療費

年間医療費(非 月間医療費(非(NDB 集計)(NDB 集計)

線形モデル)

線形モデル)

1

2,254,299

187,858

2,224,089

185,3412

1,504,123

125,344

1,588,706

132,392

3

1,194,047

99,504

1,134,841

94,5704

810,637

67,553

5

579,052

48,254

6

413,627

34,4697295,461

24,622

8

211,053

17,5889150,759

12,563

10

107,690

8,974

1176,9256,410

1254,9494,579

1339,2513,271

1428,0382,336

15

20,0281,669

16

14,306

1,192

17

10,219

852

18

7,300

608

19

5,214

435

20

3,725

310

21

2,661

222

22

1,901

158

年

82

23

1,358

113

24

970

81

25

693

58

26

495

41

27

353

29

28

252

21

29

180

15

30

129

11

31

92

8

32

66

5

33

47

4

34

34

3

35

24

2

36

17

1

37

12

1

38

9

1

39

6

1

40

4

0

41

3

0

42

2

0

43

2

0

44

1

0

45

1

0

46

1

0

47

0

0

48

0

0

49

0

0

50

0

0

51

0

0

52

0

0

53

0

0

54

0

0

55

0

0

83

月間平均医療費（円／月）

250,000

200,000

150,000

100,000

50,000

0
0

100

200

300

400

500

時間（月）
月間医療費

月間医療費（非線形モデル）

図 A-2 長期医療費の推計結果

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