日本循環器学会 / 日本 TDM 学会合同ガイドライン（2013‒2014 年度合同研究班報告）【ダイジェスト版】

2015 年版

循環器薬の薬物血中濃度モニタリングに関するガイドライン
Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring of Cardiovascular Drugs― Clinical Use of Blood Drug Concentration Monitoring ―（JCS 2015）

合同研究班参加学会

日本循環器学会

日本 TDM 学会

班長

青沼 和隆

志賀

筑波大学医学医療系循環器内科学（日本循環器学会）

剛

東京女子医科大学循環器内科（日本 TDM 学会）

班員

新

博次

日本医科大学多摩永山病院

栄田 敏之

京都薬科大学薬物動態学分野

戸塚 恭一
北多摩病院

前田 頼伸

中国労災病院薬剤部

池田 隆徳

東邦大学医学部循環器内科学

清水 渉

日本医科大学循環器内科学

萩原 誠久

東京女子医科大学循環器内科

松本 直樹

聖マリアンナ医科大学薬理学

市田 蕗子

富山大学大学院医学薬学研究部

菅原 満

北海道大学大学院薬学研究院
薬物動態解析学

長谷川 純一鳥取大学医学部薬物治療学上野 和行

新潟薬科大学薬学部

土下 喜正

舞鶴共済病院薬剤科

林秀晴

浜松医科大学第三内科

越前 宏俊

明治薬科大学薬物治療学

土岐 浩介

筑波大学医学医療系臨床薬剤学

平尾 見三

東京医科歯科大学医学部
附属病院不整脈センター

渡邉 英一

藤田保健衛生大学循環器内科

協力員

笠井 英史

サターラ合同会社

関口 幸夫

筑波大学医学医療系
循環器内科学松本 宜明

日本大学薬学部
臨床薬物動態学

篠原 徳子

東京女子医科大学
循環器小児科髙橋 尚彦

大分大学医学部循環器内科・
臨床検査診断学講座

杉山 篤

東邦大学医学部薬理学

野上 昭彦

筑波大学医学医療系
循環器不整脈学鈴木 敦

東京女子医科大学循環器内科

橋口 正行

住友 直方

埼玉医科大学国際医療センター
小児心臓科

平田 純生

慶應義塾大学薬学部
医薬品情報学

熊本大学薬学部臨床薬理学分野

篠崎 公一

田中 一彦

湯川 栄二

ケミスト アンド ファーマシスト

外部評価委員伊藤 宏

秋田大学大学院循環器内科学 ･
呼吸器内科学本間 真人

筑波大学医学医療系臨床薬剤学

井上 博

大江 透

富山県済生会富山病院

心臓病センター榊原病院

堀江 稔

三浦 崇則

滋賀医科大学内科学講座（循環器 ･ 呼吸器）

北里大学薬学部
臨床薬学研究・教育センター
臨床薬学薬物動態学

白鷺病院

安城更生病院
教育研修・臨床研究支援センター（五十音順，構成員の所属は 2015 年 9 月現在）

55

目次
CQ & HTU 一覧 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 56

1.2 II 群抗不整脈薬 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 66

ガイドラインの概要 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 58

1.3 III 群抗不整脈薬 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 67

1. ガイドラインの目的 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 58

1.4 IV 群抗不整脈薬（ベプリジル）‥‥‥‥‥‥ 68

2. 本ガイドラインの使用上の注意 ‥‥‥‥‥‥‥‥ 58

1.5 強心薬（ジゴキシン）‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 69

3. Clinical Question の選定と推奨グレード ‥‥‥‥ 59

2. 感染性心内膜炎時の抗菌薬 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 72

4. 外部評価 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 59

3. 特殊病態での変化 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 73

5. 今後の予定 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 59

3.1 腎障害患者・血液透析患者 ‥‥‥‥‥‥‥ 73

6. 利益相反 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 59

3.2 肝硬変 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 75

7. ダイジェスト版 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 59

3.3 甲状腺機能障害 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 76

II. 薬物血中濃度モニタリング ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 60

3.4 高齢者 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 76

1. 薬物血中濃度モニタリングの歴史 ‥‥‥‥‥‥‥ 60

3.5 小児 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 77

I.

2. 薬物血中濃度モニタリングに必要な薬物動態学 ‥ 60

3.6 妊婦・授乳婦 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 80

3. 血中濃度測定法 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 61

4. 各薬の薬物動態一覧 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 81

4. 薬物動態解析の方法 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 62

5. 各薬の薬物相互作用一覧 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 81

5. 保険収載 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 62

付表‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 84

III. 各論 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 64

文献‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 86

1. 抗不整脈薬 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 64（無断転載を禁ずる）

1.1

I 群抗不整脈薬 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 66

CQ & HTU 一覧
1. 抗不整脈薬
CQ1 抗不整脈薬を使用している不整脈患者に対し，血中濃度モニタリングを行うことは治療に有効ですか？ … 64
CQ2 抗不整脈薬を使用している不整脈患者に対し，血中濃度モニタリングを行うことにより副作用は減少します
か？ … 64
CQ3 抗不整脈薬を使用している不整脈患者に対し，血中濃度モニタリングを行うことにより至適な用量・用法が得られるまでの時間は短縮しますか？ … 64
HTU1 抗不整脈薬の血中濃度モニタリングを行う際に，採血のタイミングはどのようにすればよいでしょうか？
… 65

HTU2 服薬後の経過時間と血中濃度値からピーク値とト
ラフ値の予測は可能でしょうか？ … 65
HTU3 どのようなときに血中濃度を測定すればよいので

56

しょうか？ … 65
1.1

I 群抗不整脈薬

HTU4 I 群抗不整脈薬の中毒（副作用）域を教えてくだ
さい． … 66
HTU5 抗不整脈薬の血中濃度依存性の副作用にはどのようなものがありますか？ …66
HTU6 活性代謝物はどのように考えたらよいのでしょうか？ … 66
1.2

II 群抗不整脈薬

CQ4 b 遮断薬を使用している不整脈患者に対し，血中濃度モニタリングを行うことは治療に有効ですか？ … 66
1.3

CQ5

III 群抗不整脈薬

アミオダロンを使用している不整脈患者に対し，血中濃度モニタリングを行うことは治療に有効です
か？ … 67
CQ6

アミオダロンを使用している不整脈患者に対し，

循環器薬の薬物血中濃度モニタリングに関するガイドライン

血中濃度モニタリングを行うことにより心外性副作用は減少しますか？ … 67

2. 感染性心内膜炎時の抗菌薬

アミオダロンの血中濃度モニタリングを行う際

CQ11 バンコマイシンを使用している感染性心内膜炎患に，採血のタイミングはどのようにすればよいでしょうか？

者に対し，血中濃度モニタリングを行うことは治療に有効… 67ですか？ … 72

HTU8 アミオダロン持続静注時に血中濃度モニタリングは必要でしょうか？ … 67

CQ12 アミノグリコシド系抗菌薬を使用している感染性
心内膜炎患者に対し，血中濃度モニタリングを行うことは

HTU7

HTU9 デスエチルアミオダロン濃度は効果や安全性の指治療に有効ですか？ … 72

標になるのでしょうか？ … 68

HTU18 バンコマイシンの血中濃度モニタリングを行う

CQ7 ソタロールを使用している不整脈患者に対し，血際に，採血のタイミングはどのようにすればよいでしょ

中濃度モニタリングを行うことは治療に有効ですか？

うか？ … 73

… 68

HTU19 アミノグリコシド系抗菌薬の血中濃度モニタリ

HTU10 ソタロールの血中濃度モニタリングを行う際に，ングを行う際に，採血のタイミングはどのようにすればよ

採血のタイミングはどのようにすればよいでしょうか？

いでしょうか？ … 73

… 68

HTU20 テイコプラニンの血中濃度モニタリングを行う

1.4

IV 群抗不整脈薬（ベプリジル）

CQ8 ベプリジルを使用している不整脈患者に対し，血中濃度モニタリングを行うことは治療に有効ですか？
… 68

際に，採血のタイミングはどのようにすればよいでしょうか？ …73

3. 特殊病態での変化
腎障害患者・血液透析患者

HTU11 ベプリジルの血中濃度モニタリングを行う際に，3.1

採血のタイミングはどのようにすればよいでしょうか？

HTU21 腎障害患者・血液透析患者に抗不整脈薬を使用する際には，血中濃度モニタリングはどのようにすればよ

… 68

1.5

強心薬（ジゴキシン）

いでしょうか？ … 73

CQ9 ジゴキシンを使用している不整脈患者に対し，血HTU22 腎障害患者・血液透析患者にジゴキシンを使用

中濃度モニタリングを行うことは治療に有効ですか？

する際には，血中濃度モニタリングはどのようにすればよ… 69

いでしょうか？ … 74

CQ10 ジゴキシンを使用している心不全患者に対し，血HTU23 感染性心内膜炎を合併した腎障害患者・血液透中濃度モニタリングを行うことは治療に有効ですか？

析患者にバンコマイシンを使用する際には，血中濃度モニ… 69

タリングはどのようにすればよいでしょうか？ … 74

HTU12 ジゴキシンの血中濃度モニタリングを行う際に，3.2採血のタイミングはどのようにすればよいでしょうか？

HTU24 肝硬変患者に抗不整脈薬を使用する際には，血… 70中濃度モニタリングはどのようにすればよいでしょう

HTU13 長期ジゴキシン治療中に血中濃度モニタリング

か？ … 75を行う際には，どのくらいの間隔で採血をすればよいで

3.3

肝硬変

甲状腺機能障害しょうか？ … 70

HTU25 甲状腺機能障害患者にジゴキシンを使用する際

HTU14 血中ジゴキシン濃度の治療域はどのように設定すべきでしょうか？ … 71には，血中濃度モニタリングはどのようにすればよいでしょうか？ … 76

HTU15 メチルジゴキシンの血中濃度モニタリングはジ

3.4

ゴキシン濃度でよいのでしょうか？ … 71

HTU26 高齢者に抗不整脈薬を使用する際には，血中濃高齢者

HTU16 ジゴキシンの血中濃度モニタリングを実施する

度モニタリングはどのようにすればよいでしょうか？

際には，内因性のジゴキシン様免疫反応陽性物質やジゴキ… 76

シン様の化学構造を有する薬物に注意する必要はあるのでHTU27 高齢者にピルシカイニドを使用する際には，血しょうか？ … 71

中濃度モニタリングはどのようにすればよいでしょう

HTU17 ジギタリス中毒は血中ジゴキシン濃度に依存するのでしょうか？ … 72

か？ … 76
HTU28 高齢者にジゴキシンを使用する際には，血中濃57

度モニタリングはどのようにすればよいでしょうか？

HTU31 小児の感染性心内膜炎に対しグリコペプチド系… 77

あるいはアミノグリコシド系抗菌薬を使用する場合，血中3.5 小児濃度治療域は成人と同じでしょうか？ … 78

HTU29 抗不整脈薬を小児に使用する場合，血中濃度治療域は成人と同じでしょうか？ … 77

3.6

HTU30 ジゴキシンを小児に使用する場合，血中濃度治療域は成人と同じでしょうか？ … 78

点について教えてください． … 80

妊婦・授乳婦

CQ13

抗不整脈薬の妊婦および授乳婦への適応と注意

I．ガイドラインの概要

1.

ガイドラインの目的

師，看護師，臨床検査技師である．
本ガイドラインでは，実臨床における薬物血中濃度モニ
タリングの適切な使用法（採血時期，採血時間など）と血中濃度値の解釈（限界を含めて）についての指針を示す．
なお，本ガイドラインで対象とした循環器薬は，保険適応

薬物治療の原則は有害反応を防ぎながら最大の薬理効果を上げることである．TDM（therapeutic drug monitoring：としてコマーシャルベースで血中濃度モニタリングが行えるものに限った．

治療薬物モニタリング）とは，治療効果や副作用に関するさまざまな因子をモニタリングしながらそれぞれの患者に2.

個別化した薬物投与を行うことである．抗不整脈薬の分野

本ガイドラインの使用上の注意

では古くから薬物の体内動態とその抗不整脈効果に関する検討が行われ，薬物血中濃度モニタリングを治療に応用してきた歴史がある．しかし，その血中濃度値の解釈は薬物動態学，薬力学，薬物相互作用の知識のみならず，服薬アている．薬物の反応は薬物動態のみに規定されるものではドヒアランス（服薬遵守）も考慮したものでなければならなく，薬物治療は患者の臨床背景や病態，併存疾患など，ない．わが国では多くの抗不整脈薬やジゴキシンなどの血さまざまな要因を考慮して総合的に評価されるものであ

中濃度測定が保険適応となっているが，日常臨床ではそのる．本ガイドラインの内容に沿わない薬物血中濃度モニタ

役割や判断が不確かなことから，十分には活用されていなリングの使用や判断が行われても，個別化治療のうえで特い．このような背景から今回，日本循環器学会と日本別な事情を勘案した医師の判断が優先されるものである．

TDM 学会が合同で『循環器薬の薬物血中濃度モニタリン

よって，本ガイドラインは追訴されるべき法的根拠を提供

グに関するガイドライン』を作成することになった．

するものではけっしてない．

本ガイドラインの目的は，循環器薬を治療に用いる医師
が薬物血中濃度を用いた TDM を行うことで安全かつ有効な薬物治療を行うことにある．近年，とくに循環器薬領域
での薬物血中濃度モニタリングには，薬物治療の安全性の指標としての役割も求められている．本ガイドラインの対
象は循環器薬を治療に用いる医師とそれにかかわる薬剤58

本ガイドラインは，現在の保険診療に基づいて記載され循環器薬の薬物血中濃度モニタリングに関するガイドライン

3.

Clinical Question の選定と推奨グレード
診療ガイドラインの作成は Minds（Medical Information

Network Distribution Service：日本医療機能評価機構）が推

4.

外部評価
外部評価委員として，日本循環器学会と日本 TDM 学会から 4 名ずつを選出していただき，評価を受けた．

奨する手順に沿った．日本循環器学会および日本 TDM 学会のガイドライン作成班で，各循環器薬について Clinical5.

Question（CQ）を 決 定 し た．各 CQ に 対 し て，1960 〜

今後の予定

2013 年までの期間の論文を，文献データベースとして
MEDLINE，EMBASE，医学中央雑誌を使用して検索・抽出し，エビデンスとして採用した．また，エビデンスは乏本ガイドラインは和文にて日本循環器学会公式ガイドラ

しいが臨床医が薬物血中濃度モニタリングを活用するうえ

イン誌に掲載し，また各学会のホームページに公開する予で疑問点となる項目について，日本循環器学会ガイドライ

定である．ダイジェスト版は英訳版も作成し，日本循環器ン作成班から How to Use（HTU）としてあげてもらい，

学会の英文誌に掲載する予定である．また，Minds での公

TDM の専門家のなかである程度コンセンサスが得られて開も行う予定である．

いる内容について日本 TDM 学会ガイドライン作成班が回答を作成した．

6.

CQ に対する回答には，以下に示すエビデンスレベルと推奨グレードを記載した．

利益相反● エビデンスレベル

レベル I：

システマティックレビュー / ランダム化比較試験のメタ解析

レベル II：

1 つ以上のランダム化比較試験

レベル III：

非ランダム化比較試験

レベル IVa： コホート研究
レベル IVb： 症例対照研究，横断研究
レベル V：

症例報告，ケースシリーズ

レベル VI：

患者データに基づかない，専門委員会や専門家個人の意見

本ガイドラインの作成にあたっては，日本循環器学会と日本 TDM 学会の資金でガイドライン作成班会議を開催した．交通費に関しては日本循環器学会と日本 TDM 学会が負担した．作成にかかわった班構成員からは利益相反に関する申告書を提出していただき，各学会で管理することとした．

7.

ダイジェスト版● 推奨グレード

グレード A： 強い科学的根拠があり，行うように強く勧められる
グレード B： 科学的根拠があり，行うように勧められる

本ダイジェスト版は日常診療で活用していただくために，内容を簡略化して作成した．そのため，本文の一部削除・改変がなされている．ガイドラインの内容の十分な理解のためにはガイドライン本体にあたっていただきたい．

グレード C1：科学的根拠はないが，行うように勧められる
グレード C2：科学的根拠はなく，行うように勧められない
グレード D： 無効性あるいは害を示す科学的根拠があり，行わないように勧められる

59

II．薬物血中濃度モニタリング

1.

薬物血中濃度モニタリングの歴史治療における投与量設定に際し，薬物反応の個人差が大
きい薬物や治療域と中毒（副作用）域が近い薬物は，固定なってきた．

2.

薬物血中濃度モニタリングに必要な薬物動態学

投与量で治療に用いることが難しい．このような薬物を用薬物血中濃度モニタリングと基本的な薬物動態（pharma-

いて，より安全かつ有効な薬物治療を行うためには，薬物

cokinetics; PK）の知識を利用すれば，薬物反応について標の体内動態を定量的に評価し，予測するための手段が必要

的臓器・組織（分子）に到達している薬物血中濃度（C）である．このアプローチは個々の患者における至適な薬物を指標として評価・予測できる．とくに病態により患者の投与設計に役立つものであり，その手段として薬物速度論

PK が変化している場合に有用である．

的解析に基づき薬物血中濃度を治療域に維持できるように投与設計を行う考えが出てきた．

単回静脈内投与（静注）で目標とする C を得るための負荷投与量（loading dose; DL）は，投与直後の最高薬物血1960 年代に薬物の微量測定法の開発とともに抗てんか中濃度（Cmax）を C と等しくするとして，当該薬物の分布

ん薬のフェニトインや炭酸リチウムについて血中濃度と薬容積（Vd）と C から，DL ＝ C × Vd で求められる．C は理効果に関する研究が報告され，新しい学問領域として臨全身的な薬物除去能力（全身クリアランス：CL，単位は床薬理学が生まれた．それとともに臨床薬物動態学（clini-

L/hr など）により時間依存的に低下する．ある C がその

cal pharmacokinetics）の概念が 1960 年代から 1970 年代初

半分になるまでの時間を消失半減期（t1/2）という．C を一めに提唱され，1970 年代より日常臨床で薬物血中濃度を定に維持するために持続静注を行う場合に必要な維持投与

用いた薬物投与設計が実践されるようになった．本来，量（maintenance dose; DM）は，C と CL の積である（DMTDM（therapeutic drug monitoring：治療薬物モニタリン＝ C ×CL）．繰り返し静脈内投与の場合は，投与間隔（τ）

グ）とは，治療効果や副作用にかかわるさまざまな因子をにおける平均薬物血中濃度（Cav）を用いて，DM は Cav

モニタリングしながらそれぞれの患者に適した薬物投与を

×CL で求められる（図 1）．t1/2 が短い薬物は C の低下が行うことである．歴史的に薬物血中濃度を利用した手法を速いため，1 日に複数回の投与が必要となる．

治療に応用してきたことから，TDM は薬物血中濃度を利用した治療モニタリングと捉えられることが多い．

60になり，いわゆるテーラーメイド薬物療法が現実のものと薬物を経口投与する場合には，消化管吸収率と肝臓での代謝除去（初回通過効果）を考慮する必要がある．経口投

わが国では 1970 年代初めより薬物血中濃度による TDM

与量のうち除去されずに全身循環に到達する割合を，バイが行われるようになり，1970 〜 1980 年代から TDM が広オアベイラビリティ（F）と定義する．単回経口投与の DL

く臨床で展開されるようになった．このような臨床実績には，C × Vd/F で求められる．同様に，繰り返し経口投与

より，医療における TDM の必要性が認められ，診療報酬．作用部位にでの DM は Cav× CL/F で求められる（図 1）

上においても特定薬剤治療管理料として保険請求できるよ到達する薬物は血中の遊離形のみである．薬物血中濃度モ

うになり，現在では多くの薬物が対象となっている．一方，ニタリングで測定される薬物濃度は総（遊離形＋蛋白結合

分子生物学の進歩に伴い，さまざまな蛋白質や遺伝子の働形）濃度なので，低蛋白血症や血漿蛋白の結合部位におけきなどが明らかになり，薬物の体内動態がより詳細に解析る併用薬との相互作用により遊離形分率（fu）が上昇してできるようになった．TDM の実施に際しても，これら蛋いる場合には，薬物血中濃度モニタリング測定値の解釈に

白質や遺伝子の情報を考慮した投与計画が立案できるよう注意が必要である．

循環器薬の薬物血中濃度モニタリングに関するガイドライン

腎障害患者では，腎消失型薬物（尿中未変化体排泄率

高齢者の薬物治療では，加齢に伴うクリアランスの低下［Ae%］＞ 70%）の DM を糸球体濾過量（glomerular filtra-と薬力学（感受性）の変化を考慮する必要がある．
臨床薬物動態学の詳細については成書 1）を参照された

tion rate; GFR）を指標として減量することが必要となる場
合がある．

い．

劇症化した急性肝炎または非代償性肝硬変（Child-Pugh
分類のクラス C）を有する患者では，肝消失型薬物（Ae%3.

＜ 10%）の DM を減量すべきである．門脈外シャント形成

血中濃度測定法がある場合には，肝初回通過効果を大きく受ける薬物の経口投与後の AUC が著明に増加することがある．

薬物の血中濃度測定に使用される代表的な方法を表１に小児の維持投与量を成人量から換算する場合には，体重よりも体表面積（body surface area; BSA）を指標として用示す．測定法は免疫学的測定法と分離分析法，その他の方いる．新生児から 2 歳前後までは薬物代謝酵素と腎機能が法に大別される．免疫学的測定法は各薬物に対する抗体を未発達であるため，薬物血中濃度モニタリングが有用である．

利用する方法である．簡便で迅速に測定できる方法として妊婦の薬物治療は効果がリスクを上回る場合に限り行広く用いられており，多くの測定キットが市販されている．

う．とくに，妊娠 3 〜 9 週は薬物催奇形性の絶対敏感期で近年では，臨床検査用の汎用機器を用いて薬物の血中濃度ある．妊婦の GFR は妊娠前の 1.5 倍程度に上昇し，チトを測定することも多く，なかでも循環器薬の測定には，ホクローム P450（CYP）3A をはじめ多くの肝薬物代謝酵素

モジニアス酵素免疫測定法（enzyme multiplied immunoas-

活性も妊娠前の 1.5 倍程度に上昇する．

say technique; EMIT）や連続飽和法（affinity column mediatn 回目投与（連続投与）

3 回目投与

Cmax

作用部位

組織

Log 薬物血中濃度

薬理作用

分布容積 Vd（最高濃度）

2 回目投与
初回投与

半

Cav

減

期

:t

（平均濃度）

1/

2

Cmin

（トラフ濃度）

AUC

遊離形
薬物

定常状態

時間

血液

極性基

血中総薬物
濃度（C）

腎排泄

遊離形
薬物

代謝物

肝代謝

fu
代謝除去
血漿蛋白

消化管吸収

蛋白結合形
薬物

薬理活性
低下

親水性

CL

（浄化能力）
静脈内投与
投与量（D）

薬物血中濃度モニタリング

肝初回通過
効果

経口投与
投与量（Dpo）

尿中未変化体排泄率（Ae%）静脈内維持投与量（DM）= Cav × CL
経口維持投与量（DM,po）= Cav × CL /F

図 1 薬物を静脈内あるいは経口的に投与した場合の体内動態
CL：クリアランス，F：バイオアベイラビリティ，Cav：平均薬物血中濃度，AUC：薬物血中濃度―時間曲線下面積，fu：遊離形分率61

薬物の血中濃度測定法

1．免疫学的測定法
1） 放射性免疫測定法（RIA）
2） 非放射性免疫測定法
酵素免疫測定法（EIA）
蛍光偏光免疫測定法（FPIA）

ホモジニアス酵素免疫測定法（EMIT）
競合蛍光免疫測定法（CFIA）
化学発光免疫測定法（CLIA）
ヘテロジニアス酵素免疫測定法（ELISA）
免疫クロマト法
ラテックス免疫凝集阻害法（PENTINIA）

1,400
薬物血中濃度（ng/mL）

表1

1,000

3．その他の方法
1） 原子吸光分析法
2） 炎光法3） 電極法4） 比色法クリアランスが小さい患者

800
600
400

平均的な患者

200
0

0

4

8

12

16

20

24

投与後時間（hr）

2．分離分析法
1） ガスクロマトグラフィー法（GC）
2） 高速液体クロマトグラフィー法（HPLC）

分布容積が小さい患者

1,200

クリアランスが大きい患者

図2

薬物血中濃度の個人差

平均的な患者に対して，クリアランスが小さいと薬物消失は遅く，逆に，大きいと消失が速い．分布容積が小さいとピーク濃度が高くなる．

る（図 2）．したがって，ある特定の患者の薬物血中濃度を予測するためには，当該患者の薬物動態パラメータをな

ed immunoassay; ACMIA）が汎用されている．しかし，免んらかの方法で算出する必要がある．その薬物に関して母疫学的測定法においては，生体内物質や代謝物，併用薬な集団薬物動態（population pharmacokinetics; PPK）解析のどが測定する薬物と抗体との反応に影響を与えることや抗報告があるならば，そのパラメータ（PPK パラメータ）お体との交差反応性を有することがあるため，注意を要する．

よび薬物血中濃度データ（最低 1 つあればよい）を用いて，一方，抗不整脈薬については TDM 対象薬であっても測定

ベイズ（Bayes）解析と呼ばれる統計手法によって当該患キットが市販されていないものも多く，それらの薬物は分者の薬物動態パラメータを算出でき，薬物動態のシミュ

離分析法を用いて測定する必要がある．分離分析法の 1 つレーションも可能となる．

である高速液体クロマトグラフィー法（high performance

また，ベイズ解析による患者個別パラメータの算出も万

liquid chromatography; HPLC）は特異性の高い分析法であ能ではない．つまり，ベイズ解析に用いる薬物血中濃度

り，多くの薬物の測定に用いられているが，前処理など煩データの採血時間によって，求めるパラメータの推定精度

雑な操作が必要である．液体クロマトグラフィー質量分析が異なるからである．たとえば，トラフ濃度を用いれば当法（LC/MS/MS）は HPLC と質量分析法（mass spectrom-

該患者のクリアランス値を精度よく推定できる．

etry; MS）を連結して分析精度を高めた方法であり，検査

一方，TDM ではピーク付近の時間に採血することもあ

受託会社では HPLC や LC/MS/MS を利用している場合がり，そこで得られる薬物血中濃度は分布容積の情報を含む．

多い．

このように，ベイズ解析によって個別患者の濃度によくあてはまる薬物動態パラメータを求めることは可能である

4.

が，それらはあくまでも濃度予測およびそれに基づく個別

薬物動態解析の方法

投与設計の目的のみに使用すべきである．

5.
ある特定の患者の薬物血中濃度推移を予測（シミュレー
ション）するためには，その患者自身の薬物動態パラメー

保険収載

タ（クリアランス，分布容積，吸収速度定数など）の値が62必要である．ここで，添付文書あるいは論文などに記載さ本ガイドラインで扱っている薬剤については一部を除れている薬物動態パラメータ値は患者全体での平均値であき，薬物血中濃度を測定すると「特定薬剤治療管理料」がることに注意しなければならない．たとえば，クリアラン

診療報酬として算定できる．その条件は以下のとおりであスは年齢，体格，腎機能・肝機能などによって大きな個人る．
（平成 24 年厚生労働省告示第 76 号，平成 24 年 3 月 5差があり，その結果として薬物血中濃度にも個人差が生じ

日保医発 0305 第 1 号）

循環器薬の薬物血中濃度モニタリングに関するガイドライン• 投与薬剤の血中濃度を測定し，その結果に基づき当該• 不整脈の患者に対して不整脈用剤を継続的に投与して薬剤の投与量を精密に管理した場合，月に 1 回に限いるもの．

り算定し，保険請求できる．特定薬剤治療管理料 470• 特定薬剤治療管理料を算定できる不整脈用剤はプロカ

点．（1 回目の特定薬剤治療管理料を算定すべき月にインアミド，N- アセチルプロカインアミド，ジソピ

限り，所定点数に 280 点を加算する．）

ラミド，キニジン，アプリンジン，リドカイン，ピル• 本管理料には，薬剤の血中濃度測定，当該血中濃度測

シカイニド塩酸塩，プロパフェノン，メキシレチン，

定に係る採血及び測定結果に基づく投与量の管理に係

フレカイニド，シベンゾリンコハク酸塩，ピルメノーる費用が含まれる．

ル，アミオダロン，ソタロール塩酸塩及びベプリジル• 同一の患者につき特定薬剤治療管理料を算定すべき測

塩酸塩である．

定及び計画的な治療管理を月 2 回以上行った場合に• アミノ配糖体抗生物質＊ 2，グリコペプチド系抗生物質

おいては，特定薬剤治療管理料は 1 回に限り算定す

等を数日間以上投与している入院中の患者について，ることとし，第 1 回の測定及び計画的な治療管理を

投与薬剤の血中濃度を測定し，その測定結果をもとに行ったときに算定する．

投与量を精密に管理した場合，月 1 回に限り算定す• 薬剤の血中濃度，治療計画の要点を診療録に記載す
る．

る．

• 特定薬剤治療管理料を算定できるグリコペプチド系抗• 管理料は，抗不整脈薬については患者に薬剤を継続的生物質は，バンコマイシン及びテイコプラニンであに投与した場合，アミノ配糖体抗生物質については数る．

日間以上投与している入院患者の場合に算定できる．

＊1• 心疾患患者であってジギタリス製剤＊ 1 を投与してい

＊2

るもの．

ジゴキシン
アミカシン，アルベカシン，ゲンタマイシン，トブラマイシン

63III．各論

妊娠

心不全

1.

肝疾患

抗不整脈薬

肥満

炎症
腎疾患

年齢

その他の疾患

性別

人種差
遺伝的差異
環境因子
食事
薬物相互作用CQ1
抗不整脈薬を使用している不整脈患者に対し，血中濃薬物動態度モニタリングを行うことは治療に有効ですか？

回答

各患者に応じた適切な血中濃度治療域を確認する

薬物反応の個体間・個体内変動

ことは，至適用量の設定と副作用回避の助けになる．とくに服薬アドヒアランスの確認，効果が不十分な場
合の用量再検討，血中濃度依存性の副作用の回避，薬物動態学的相互作用の確認と対応，患者の病態変化時や剤形変更時の治療評価に有用である．
エビデンスレベル V

薬力学

プラセボ効果アドヒアランス

図3

薬物反応の個人差と影響する因子（Boobis AR, et al. 2003 3）より改変引用）

推奨グレード C1

解説：抗不整脈薬の血中濃度モニタリングを行うことには，
2）

抗不整脈薬治療の安全性を高める利点がある ．しかし，

回答

血中濃度モニタリングを行うことで催不整脈作用を含めた副作用が減少するかどうかは不明であ

抗不整脈薬の血中濃度モニタリングを行うことで不整脈患る．ただし，治療域を超える血中濃度になると副作用の頻者の臨床転帰が改善するか否かは不明である．

度が高まるため，血中濃度モニタリングは安全性の面から薬物反応には年齢，性別，遺伝的差異，環境因子，食事，
生活習慣，基礎疾患，併用薬との薬物相互作用など，さま3）

ざまな因子が影響する（図 3） ．尿中未変化体排泄率の高有用である．
エビデンスレベル IVb

推奨グレード C1

解説：血中濃度依存性の副作用については，血中濃度モニい（腎排泄型）薬物は，腎機能の変化で容易に血中濃度がタリングを行うことで発現を予防できる可能性がある．ジ

変わる．ピルシカイニド，ソタロール，ジゴキシン，シベ

ゴキシンの用量設定を血中濃度に基づいて行うことでジギ

ンゾリンなどは腎排泄型薬物といえる．一方，肝消失型

タリス中毒が減少すると報告されている 4, 5）．I 群抗不整脈（肝代謝型）薬物は薬物代謝酵素活性の個人差に左右され薬およびアミオダロンについては，血中濃度が高くなるとる．薬物によりその代謝様式は異なる．また，併用する薬

副作用の発現頻度が高いこと 6）から，血中濃度モニタリン

物によっては特定の代謝酵素の活性が低下したり（酵素阻

グは副作用回避に役立つ．

害），高まったり（酵素誘導）することがあり，相互作用の原因ともなる（表 2）．
CQ2
抗不整脈薬を使用している不整脈患者に対し，血中濃度モニタリングを行うことにより副作用は減少しますか？

CQ3
抗不整脈薬を使用している不整脈患者に対し，血中濃度モニタリングを行うことにより至適な用量・用法が得られるまでの時間は短縮しますか？

回答

血中濃度値に基づいて抗不整脈薬の用量設定を行うことは，目標とする治療域に血中濃度を維持す

るのに役立つかもしれないが，血中濃度値のみでは効果を64

循環器薬の薬物血中濃度モニタリングに関するガイドライン

表2

おもな抗不整脈薬の薬物代謝に関与するチトクローム P450（CYP）：代表的な基質，阻害薬，誘導薬

分子種

基質

CYP1A2

プロプラノロール，メキシレチン

阻害薬

誘導薬

メキシレチン，フルボキサミン

喫煙
リファンピシン，
フェニトイン，
フェノバルビタール，
カルバマゼピンCYP2C9S-ワルファリン

アミオダロン

CYP2D6

アプリンジン，フレカイニド，
メキシレチン，リドカイン，
プロパフェノン，ベプリジル，
プロプラノロール，メトプロロール，
カルベジロール

アミオダロン，キニジン，
プロパフェノン，パロキセチン
シメチジン，デュロキセチン

CYP3A4ジヒドロピリジン系 Ca 拮抗薬，
アミオダロン，キニジン，
ジソピラミド，リドカイン，
ベプリジル，ジルチアゼム，
ベラパミル

アミオダロン，ジルチアゼム，
エリスロマイシン，
クラリスロマイシン，
アゾール系抗真菌薬，
シメチジン，
グレープフルーツジュース

リファンピシン，
フェニトイン，
フェノバルビタール，
カルバマゼピン赤字は抗不整脈薬．

評価できない．このため，より早く適切な用量・用法を得に，トラフ値はクリアランスに影響されやすい．定常状態

られるかどうかは不明である．

における投与設計に用いる薬物動態パラメータはクリアラ

エビデンスレベル VI

ンスであることから，それを精度よく推定するためにトラ推奨グレード C2

解説：抗不整脈薬の効果は，血中濃度値のみで予測できる
7）

ものではない ．抗不整脈薬の用量や用法は患者の自他覚

フでの採血が重要となる．
同じく「II. 4. 薬物動態解析の方法」に記したように，

症状，心電図所見，運動負荷試験などの情報を含めた抗不PPK パラメータおよび最低一時点の濃度データを用いる

整脈薬への反応から総合的に判断すべきである．単に血中と，原理的にはトラフの濃度データ 1 点からピーク値を予濃度が治療域に入るよう用量を設定することは勧められな

測（あるいはその逆）することが可能となる．ただし，実い．

際に測定された時点以外の予測（トラフ値のみを用いてピーク値を予測する，など）は精度がよくないことを忘れHTU1

抗不整脈薬の血中濃度モニタリングを行う際に，採血てはならない．

のタイミングはどのようにすればよいでしょうか？

HTU3

HTU2

どのようなときに血中濃度を測定すればよいのでしょ服薬後の経過時間と血中濃度値からピーク値とトラフ

うか？

値の予測は可能でしょうか？

回答

一般に，血中濃度推移が定常状態に達している段

回答

血中濃度測定の目的は，個々の患者に副作用を未然に防ぎながら最大の効果が得られる投与量・投階で採血を行う．また，効果と副作用を確認する

与間隔・投与方法を設定することにある．よって，以下のために通常はトラフ（次回投与の直前）に採血する．ピーような臨床背景が存在する場合に有効で意義が大きいと考クの血中濃度が副作用に関係している薬物の場合には，えられる．

ピーク付近の濃度も測定することがある．

1） 薬物の投与量が適切であるか否かの判断が必要なとき

母集団薬物動態（PPK）解析を用いたシミュレーションが可能な場合，一時点の血中濃度から濃度推定はできるが，実際に採血された時点以外の濃度予測には限界がある．
解説：定常状態とは 1 日における薬物投与量と消失量が釣

a. 十分な投与量であるはずなのに治療効果がみられな
い場合

b. 投与量と効果とのあいだに良好な関係がみられない
場合り合った状態であり，この状態において，薬物濃度は一定

2） 服薬不履行が疑われるときに保たれる．定常状態に達するまでの時間は薬物消失半減

3） 中毒や副作用が疑われるとき

期によって決まる．
（62㌻）に記したよう
また，「II. 4. 薬物動態解析の方法」

a. 多剤併用治療時において，過剰投与により中毒症状が起こり原因薬物の追究が必要になった場合

65

b. 薬物による中毒あるいは副作用なのか，病気による0.75 µg/mL ではほとんど発現しない 10）．

症状なのか判断が困難な場合

4） 投与量を変更していないにもかかわらず，血中濃度が大きく変動するとき

a. 生理学的あるいは病気による体内動態の変化が予想される場合HTU6

活性代謝物はどのように考えたらよいのでしょうか？

回答

b. 薬物相互作用が予想される場合

代謝消失型薬物では，肝代謝により薬理学的に活性のある代謝物が生じることがある．その場合，

5） 投与剤形や投与方法を変更したとき

効果と副作用は親薬物のみでなく活性代謝物にも関係すなどがあげられる．

る．とくに，活性代謝物の血中濃度が高い場合には注意が必要で，親薬物のみでなく活性代謝物も薬物血中濃度モニ

1.1

タリングの対象となることがある．

I 群抗不整脈薬

解説：投与された抗不整脈薬プロカインアミドの 20% は，N-アセチル化転移酵素（NAT）により代謝されて抗不整HTU4

I 群抗不整脈薬の中毒（副作用）域を教えてください．

回答

脈作用をもつ N -アセチルプロカインアミド（NAPA，活性代謝物）に変換される．NAT には遺伝子多形による個人

血中濃度依存性の中毒（副作用）域は副作用の種差があり，NAPA 自体は腎消失型薬物なので，NAT 活性類により大きく異なるため，一律に決めることはが高くかつ腎障害を有する患者では NAPA 血中濃度がプ難しい．

ロカインアミドより高くなることもある．プロカインアミ

解説：I 群抗不整脈薬の中毒（副作用）域に関する臨床報

ドの血中濃度が低いにもかかわらず副作用がある場合など

告はいくつかあるが，副作用の種類によりその中毒（副作に，NAPA を測定する意義がある．プロカインアミドの治療用）域は異なる．またエビデンスレベルはすべて高いとは

域は 4 〜 10 µg/mL と考え，NAPA の治療域は 7 〜 15 µg/mLいえない．心電図異常や催不整脈作用などには，電解質やとされている．かつては両者の合計濃度 5 〜 30 µg/mL を遺伝的要因など抗不整脈薬の濃度以外の要素も関連するた治療域とする意見もあった 11）．また，プロパフェノンの活め，血中濃度だけでは決められないが，心外性副作用は組性代謝物である 5 位水酸化プロパフェノンにはプロパフェ

織中濃度と相関性があると考えられ，血中濃度との関係をノンとほぼ同等な抗不整脈作用があるが，b 受容体遮断作検討した研究もある．たとえばシベンゾリンによる低血糖用はプロパフェノンより弱いことが知られている．5 位水酸

に関しては，トラフ値が 400 ng/mL 以下であれば空腹時血化プロパフェノンの測定意義については確立していない 11a）．

糖値が 70 mg/mL 以下となる可能性は低いとされる

8, 9）

．

抗不整脈薬の血中濃度依存性の副作用にはどのようなものがありますか？

回答

1.2

II 群抗不整脈薬

HTU5

血中濃度が高いほうが副作用の発現頻度が高いということはいえるが，心電図異常，催不整脈作用，

陰性変力作用などは血中濃度だけで評価できない．心外性
副作用は，比較的血中濃度依存性である．

66

依存的に上昇し，1 µg/mL 以下では頻度は非常に低く，

CQ4
b 遮断薬を使用している不整脈患者に対し，血中濃度
モニタリングを行うことは治療に有効ですか？

回答

b 遮断薬の抗不整脈効果をその血中濃度値から予測することは困難である．評価には心電図モニタ

解説：抗不整脈薬による副作用は，心臓への影響と心臓以リングが有用である．血中濃度モニタリングがそれを上回

外への影響に大別される．前者には心電図異常，催不整脈るというエビデンスはない．

作用，陰性変力作用などがあり，必ずしも血中濃度に依存

エビデンスレベル VI

しない．さらに電解質濃度や遺伝子変異などの要素も加わ

解説：心臓の刺激伝導系細胞や心筋細胞に対する交感神経

推奨グレード C2るため，抗不整脈薬の血中濃度だけでは評価できない．一

刺激はおもに b1 受容体を介し，心拍数上昇として最も敏方，心外性副作用は比較的血中濃度に依存する．アプリン感に現れる．洞結節機能障害時には，下位の刺激伝導系や

ジン，シベンゾリン，ジソピラミドなどによる心外性副作

固有心筋の自動能亢進所見（接合部調律の増加や心室起用と血中濃度の関係を検討した報告がある．たとえばア源の調律の増加など）が参考になる（刺激伝導系異常の合プリンジンによる中枢系の副作用の発現頻度は血中濃度

併時を除く）．

循環器薬の薬物血中濃度モニタリングに関するガイドライン

b 遮断薬の抗不整脈作用は用量依存性であるが，ごく少量でも有効な患者がいる一方で副作用ばかりが目立つ患者
もいる．血中濃度が効果予測指標として臨床的に有用であるという十分なエビデンスはない．
コマーシャルベースで血中濃度測定が可能なのはプロプ
ラノロールのみである．プロプラノロールは脂溶性が高く，多くが蛋白結合し，肝代謝（CYP1A2，CYP2D6）でCQ6
アミオダロンを使用している不整脈患者に対し，血中濃度モニタリングを行うことにより心外性副作用は減少しますか？

回答

血中濃度モニタリングを行うことで心外性副作用が減少するかどうかは不明である．ただし，濃度速やかに除去され，バイオアベイラビリティは約 30% と依存性の副作用（神経系，消化器系，肺）の判断あるいは低い 12, 13）．さらに薬物動態学的に光学異性体による違いが予防には役立つかもしれない．

大きく，複雑である 14, 15）．非選択性 b 遮断薬であり，心筋エビデンスレベル V

推奨グレード C1に多い b 1 受容体以外に，血管平滑筋や気管支平滑筋に多解説：血中濃度が 2.5 〜 4 µg/mL 以上になると神経系や消い b 2 受容体なども遮断するので，末梢血管収縮（閉塞性化器系の副作用が出現してくるという報告がある 17–19）．肺動脈硬化症患者での血流障害）や気管支喘息発作の悪化

毒性については慢性期の高用量や高血中濃度との関連が示（気管支攣縮）などの副作用が危惧される．近年頻用され唆されており 16），日本人での検討ではデスエチルアミオダているビソプロロールはバイオアベイラビリティが 80%

ロン血中濃度が 0.6 µg/mL 以上になると肺毒性のリスクが程度と高く，血中濃度が用量依存性であるため，指標とし高まるという報告がある 20）．

て血中濃度を測定する意義は小さい．
副作用予防のための血中濃度測定の意義についても，十分なエビデンスはない．徐脈は心電図や脈拍数の観察，心抑制は心不全症状，胸部 X 線，血漿脳性ナトリウム利尿ペプチド（brain natriuretic peptide; BNP）値，心臓超音波検査などで判断できる．消失半減期が短いランジオロール
も，心拍数や血圧などの指標による用量調節が適している．

HTU7

アミオダロンの血中濃度モニタリングを行う際に，採血のタイミングはどのようにすればよいでしょうか？

回答

経口薬導入開始初期はトラフ値が望ましい．しかし，長期投与例での外来診療における採血のタイ

ミングはトラフ値でなくてもよい．
解説：経口薬導入開始初期はアミオダロン濃度が服薬後経

1.3

III 群抗不整脈薬

時的に変化するため，トラフ値が望ましい．しかし，長期投与になるとその変動幅が小さくなるため，外来診療における採血のタイミングはトラフ値にこだわらなくてもよい．

CQ5
アミオダロンを使用している不整脈患者に対し，血中HTU8濃度モニタリングを行うことは治療に有効ですか？

アミオダロン持続静注時に血中濃度モニタリングは必回答

血中濃度値から抗不整脈効果の予測はできない
が，用量や剤形の変更，服薬アドヒアランスの確認には有用である．また，個人内では効果と血中濃度に関係が得られることがある．
エビデンスレベル V

推奨グレード C1

要でしょうか？

回答

必ずしも必要ではない．ただし，静注から経口薬への切り替え時には，血中濃度の確認が有用なこともある．
解説：静注時には血管内に直接薬物が入るため，用量依存

解説：アミオダロンの血中濃度と抗不整脈効果との関係を性に血中濃度は高値となる．持続静注開始直後には，循環示したデータはない．1980 年代の米国からの報告では，

血液中に入ったアミオダロンが血管外組織，とくに脂肪へ

その薬理効果を得るには少なくとも 1 〜 2 µg/mL の血中濃取り込まれるため，安定するまで半日ほどかかる 21）．静注

16）

度が必要とされていた ．しかし，近年欧米でもアミオダは緊急治療が目的であり，効果をみながら用量を設定する．

ロン経口薬は低用量化しており，治療域濃度も低くなって静注から経口薬に変更すると，用量やバイオアベイラビリいると考えられる．不整脈発現時あるいは再発時，新たなティが低下するため，血中濃度も低下する 21）．経口薬移行症状や徴候あるいは検査値の異常がみられたとき，投与法

後に血中濃度が治療域にあるのかどうかを確認すること

あるいは剤形を変更したとき（静注薬 ⇌ 経口薬，先発品

は，抗不整脈効果の維持と投与設計に有用かもしれない．

⇌ジェネリックなど），服薬アドヒアランスの確認をする
ために血中濃度値を知ることは投与設計の助けとなる．

67

いない．鏡像異性体（d-ソタロール，l- ソタロール）は薬

HTU9デスエチルアミオダロン濃度は効果や安全性の指標になるのでしょうか？

回答

デスエチルアミオダロンは活性代謝物であるため，アミオダロンと同様に血中濃度は効果や安全性の指標となる可能性がある．
解説：活性代謝物であるデスエチルアミオダロンはアミオ

ダロンと同等の薬理活性を有し 22），消失半減期はやや長い16）．アミオダロンの臨床効果にはデスエチルアミオダロ作用を有する d- ソタロールの血中濃度モニタリングの有用性についての検討は今後の課題である 26）．
HTU10

ソタロールの血中濃度モニタリングを行う際に，採血のタイミングはどのようにすればよいでしょうか？

回答

ソタロールは 3 時間程度で最高血中濃度に達し，

7 〜 11 時間の消失半減期を有する経口薬で ，1 日

ンも影響するため，その動態を知ることはアミオダロンの2 回投与が原則である 27）．ソタロールは蛋白結合率が低く，効果を判断する助けになるかもしれない．一方，肺毒性は分布容積が小さく，腎排泄率が高いことから，その薬物動

デスエチルアミオダロンのほうがアミオダロンより強いと態はシンプルである．そのためトラフでの採血が望ましい

いう実験結果があり 23），肺毒性の発現と血中デスエチルア

が，消失相での採血であっても服薬時間と採血時間との関

ミオダロン濃度に関係があるという報告もある 20）．

係を考慮すれば，参考になると思われる．
1.4

CQ7
ソタロールを使用している不整脈患者に対し，血中濃度モニタリングを行うことは治療に有効ですか？

回答

血中濃度値から抗不整脈効果を推定することは困難と考えられる．ソタロールは b 遮断作用と K

チャネル遮断作用を有し，それぞれ心電図による心拍数とQT 間隔が薬物反応・副作用防止の指標となる．血中濃度
モニタリングがそれを上回るというエビデンスはない．
エビデンスレベル VI

推奨グレード C2

解説：ソタロールは b 遮断薬と III 群薬（K チャネル遮断

IV 群抗不整脈薬（ベプリジル）
CQ8
ベプリジルを使用している不整脈患者に対し，血中濃度モニタリングを行うことは治療に有効ですか？

回答

ベプリジルは高血中濃度になると QT 延長に伴う多形性心室頻拍（torsades de pointes）のリスクが生じる．血中濃度値から抗不整脈効果の予測はできない
が，用量の変更や服薬アドヒアランスの確認には有用であ薬）としての作用を併せ持つ．K チャネル遮断作用は用る．また，個人内では効果と血中濃度値に関係がみられる

量・血中濃度依存性に認められるが，b 遮断作用は K チャ

ことがある．

ネル遮断作用と異なり低用量・低血中濃度でも認められエビデンスレベル V

25）

推奨グレード C1

る ．薬物反応を血中濃度測定で予想できるとするエビデ

解説：ベプリジルの薬物動態は複雑で，バイオアベイラビ

ンスは乏しく，臨床的印象からも患者によって有効な用量

リティが約 60%，肝代謝（CYP2D6，CYP3A4）を受け，が大きく異なるとする意見が多い（「1.2 II 群抗不整脈薬」

連続投与後の消失半減期が約 80 時間と長い 28, 29）．ベプリ．
［66㌻］参照）

ジルには QT 延 長に 伴う多 形 性 心 室 頻 拍（torsades deb 遮断薬としての評価には心拍数が（「1.2 II 群抗不整脈

pointes）のリスクがあり，高血中濃度と QT 延長の関係が薬」参照），III 群薬としての評価には QT 時間の測定が参示されている 30–34）．治療域濃度は 250 〜 800 ng/mL とされ，考となり，心電図モニタリングが有用である．血中濃度と800 ng/mL を超えると QT 延長のリスクが生じる 33）．また，効果の関連を検討した報告は少ない．17 例の頻発性心室

そのクリアランスは低体重や加齢とともに低下する 35, 36）．

期外収縮患者を対象とした検討では，ソタロールの抑制効

安全性の評価を目的として血中濃度を測定することには意果（70 〜 100% 抑制）が認められた治療域濃度は 0.34 〜

義がある．

3.44 µg/mL と広く，2.55 µg/mL 以上で有意な QTc 延長が認められたと報告されているが 25），心室頻拍・細動，
あるいは心房細動（適応外）に対する治療域濃度は定まっていない．
ソタロールにおいて心電図による評価に比べ血中濃度測定の有用性のほうが高いという臨床的意義は認められて68

理作用および薬物動態が異なり，純粋な K チャネル遮断

HTU11

ベプリジルの血中濃度モニタリングを行う際に，採血のタイミングはどのようにすればよいでしょうか？

回答

基本的に定常状態で測定を行う．投与開始から定常状態に達するまでの期間の目安は 3 週間程度で

循環器薬の薬物血中濃度モニタリングに関するガイドラインあるため，採血のタイミングは，その時点でのトラフ値が望ましい．しかし血中濃度の推移は非線形性を示すため，

表3

ジギタリス中毒の症状と徴候

1．心臓障害（心毒性）
自動能亢進，遅延後脱分極による不整脈
心室期外収縮促進接合部調律
単源性あるいは多源性の心室二段脈
心室頻拍
二方向性心室頻拍
伝導遅延あるいは不応期延長による不整脈
心静止
洞房ブロック
1 度あるいは 2 度（Wenckebach 型）房室ブロック，
高度房室ブロックあるいは完全房室ブロック
WPW 症候群の副伝導路を介した伝導亢進
ブロックを伴った多源性あるいは発作性心房頻拍
心室固有調律，房室解離

定常状態に達するには，より長い時間がかかる場合もある．
リスクの高い患者の場合や副作用が疑われる場合などには，定常状態に達していなくても血中濃度を測定することが勧められる．
解説：ベプリジルは，腎からの未変化体での排泄がほとん

どなく，体内からの消失は肝での代謝（CYP2D6，CY-

P3A4）による．代謝における個人差が大きいだけでなく，代謝速度が遅く，かつ CYP2D6 代謝における過程に飽和現象がみられる（非線形性）．また，分布容積が非常に大きく，血中から組織中への移行には長時間かかることなど
から，採血の時期・時間には十分な考慮が必要である 37）．
連続投与時の目安は 3 週間程度であるが，より長い時間が2．消化器症状
食欲不振
嘔気
嘔吐
下痢
腹痛
腸管虚血 / 梗塞かかる場合もある．このため，長期使用では初回のみならず複数回で評価することが勧められる．採血は投与直前（トラフ）に行うことが望ましいが，必ずしもトラフ値にこだわる必要はない．治療域濃度は 250 〜 800 ng/mL が指標となる 30, 32, 33）．副作用の発現リスクが高い場合や副作用が疑われる場合などには，定常状態に達していなくても3．中枢神経系
視覚障害（霧視，黄視）
頭痛
脱力（浮動性）めまい
無気力
錯乱
精神障害（不安，うつ，せん妄，幻覚）

血中濃度を測定することが勧められる．その際はトラフ値にこだわる必要はない．
1.5

強心薬（ジゴキシン）

4．その他

CQ9

女性化乳房
血小板減少
重度高カリウム血症

ジゴキシンを使用している不整脈患者に対し，血中濃度モニタリングを行うことは治療に有効ですか？

回答

ジギタリス中毒の発現を減少させる可能性があり，有用である．ただし，血中濃度値の解釈には

WPW：Wolff-Parkinson-White（Eichhorn EJ, et al. 2002 39）より改変引用）の目的が明確でない，定常状態に達していない，服薬後 6

服薬した時間と採血した時間が重要で，適切なタイミング

時間以内，など）では，血中濃度値が治療域から外れていで採血を行うことが求められる．

ても評価ができない 45–47）．

エビデンスレベル IVb

推奨グレード B

解説：ジゴキシン治療での問題はジギタリス中毒である（表 3）38, 39）．高血中濃度はジギタリス中毒の危険因子になることが報告されている 39–41）．よってジゴキシン治療において血中濃度を測定し用量調整を行えばジギタリス中毒を減少させることが示されてきた 4, 5, 42–44）．ジゴキシンは腎排泄率が高いことから，腎機能が低下すると血中濃度が上昇

CQ10
ジゴキシンを使用している心不全患者に対し，血中濃度モニタリングを行うことは治療に有効ですか？

回答

ジゴキシン治療に伴う副作用を減少させる可能性があり，有用である．ただし，血中濃度値の解釈する．治療効果が十分得られない場合には，血中濃度値をには服薬した時間と採血した時間が重要で，適切なタイミ

確認することで，増量の必要性あるいは服薬アドヒアラン

ングで採血を行うことが求められる．

スの問題などを検討するための情報となる．

エビデンスレベル IVb

推奨グレード B

なお，血中濃度値の評価にあたっては，適切なタイミン

解説：ジゴキシンには血中濃度依存性の副作用があり，血グで採血を行う必要がある．不適切な条件（血中濃度測定

中濃度値がジギタリス中毒の予知因子になると報告されて69

いる 40, 41）．洞調律で低心機能（左室駆出率 45% 以下）のる場合は最低でも消失半減期× 4 を超えた時点）が望まし

慢性心不全患者を対象とし，心不全に対する b 遮断薬療法

い（図 5）51–55）．なお，血中濃度依存性の副作用や効果増が確立する以前にジゴキシンの有用性を検討した DIG

強が疑われる場合はこの限りでなく，その時点で採血して（Digitalis Investigation Group）trial 48）の post-hoc 解析にお血中濃度値の評価を行う．

いて，男性では血中濃度と死亡率に関係があり，0.5 〜 0.8

ng/mL 群でのみプラセボ群と比較して死亡率が有意に低く，1.2 ng/mL 以上の群では死亡率が有意に高かったと報告された 49）．現在，心不全患者に対するジゴキシン治療の目的は生命予後の改善ではなく，心不全症状の改善および心不全入院の減少であり，副作用を極力回避するため低50）

血中濃度域に管理することが望まれる ．ジゴキシンの血中濃度モニタリングを行うことは，安全性確保のうえで有用であると考えられる．

HTU13

長期ジゴキシン治療中に血中濃度モニタリングを行う
際には，どのくらいの間隔で採血をすればよいでしょうか？
長期ジゴキシン治療中の患者（とくに外来患者）

回答

に対する血中濃度モニタリングの頻度や間隔に関する明確な指標はない．効果の変化，副作用，薬物相互作用が疑われる場合，病態の変化がある場合などにはその状況に応じて採血を行う．なお，目的とする効果が維持され，HTU12ジゴキシンの血中濃度モニタリングを行う際に，採血のタイミングはどのようにすればよいでしょうか？
血が勧められる．トラフでの採血が困難な場合は，消失相にあたる服薬後 6 時間以降での採血が望ましい．な
お，服薬後 6 時間未満の場合は，その値の解釈には限界があり，評価できるのは濃度依存性の副作用あるいは服薬アドヒアランスに限られるかもしれない．
解説：ジゴキシンは血中濃度と組織中濃度とが平衡に達す

るまでに時間がかかる．経口投与では最終服薬後 6 〜 8 時
間程度経過しないと十分心臓に分布せず，血中濃度は作用

血中ジゴキシン濃度（ng/mL）

回答

2.0

定常状態のトラフ（服薬後 12 〜 24 時間）での採
1.5

1.0

0.5

部位である心筋での薬物濃度を反映しないとされる．したがって，採血時期は次の服用直前（トラフ）が最も勧めら

0.0

れ，日常診療でそれが困難な場合は服薬後 6 〜 8 時間以降が望ましい（図 4）51）．採血時期は血中濃度が定常状態に達した時点（腎機能正常例の場合は服薬開始 7 日以後，あ血中ジゴキシン濃度（ng/mL）

るいは用量変更後 7 日以上経過した時点．腎機能障害があ

0

48

72

96

120

図5

ジゴキシン連続投与時の血中濃度推移と定常状態

矢印は服薬時．
（Kramer WG, et al. 1979 55）より）

2

mean±SE

1.5
1
0.5

N.S.

投与

0

N.S. 有意差なし，＊p＜0.01 vs 24 時間値
2

4

6

8

12
投与後時間（hr）

図4

定常状態における血中ジゴキシン濃度の経時的変動（Miyashita H, et al. 1986 51）より改変引用）

144

開始後時間（hr）

2.5

0

70

24

24

168

循環器薬の薬物血中濃度モニタリングに関するガイドライン

病態が安定し，治療内容にも変更がない患者に対しては，ルーチンに血中濃度を測定する必要はないが，年 1 回の血中濃度モニタリングを行うことは受け入れられる．
解説：ジゴキシン使用患者に血中濃度モニタリングを行う

ことが副作用軽減に役立つことは知られている 4, 5）が，ルー
チンにジゴキシンの血中濃度を測定することが治療効果を高め，副作用を軽減するというエビデンスはない．

以下の低濃度域を目安に管理することが望ましい．
HTU15

メチルジゴキシンの血中濃度モニタリングはジゴキシン濃度でよいのでしょうか？

回答

メチルジゴキシンは免疫法では交差反応性がある
ため，ジゴキシン濃度として測定される．免疫法

対象患者によって血中濃度測定の目的は異なるため，血により測定されるジゴキシン濃度はメチルジゴキシンと代中濃度モニタリングの間隔は一概には決められない．長期謝物であるジゴキシンの総和と考えられるため，臨床的に治療中に心電図所見が変化した場合，副作用が疑われる場は代用可能である．また，メチルジゴキシンとジゴキシン

合，病態の変化がジゴキシンの薬物動態や効果に影響するの薬剤切り替え時には血中濃度を確認することが勧められ場合など，状況の変化に応じて血中濃度を確認する．

る．

ジゴキシン治療の目的としている効果が維持され，病態解説：現在，ジゴキシンの血中濃度は酵素免疫測定法（en-が安定し，治療内容にも変更がない患者であっても加齢にzyme immunoassay; EIA）で測定されることが多く，このよる生理機能の変化があるため，年 1 回血中濃度モニタリ

方法はメチルジゴキシンにも交差反応性があるため，両者ングを行うことは受け入れられる．

ともジゴキシン濃度として測定される．メチルジゴキシンの正確な濃度を測定するには別の方法（HPLC 法など）がHTU14

血中ジゴキシン濃度の治療域はどのように設定すべきでしょうか？

回答必要であるが，メチルジゴキシンとジゴキシンのあいだで
分子量および抗体（交差）反応性に大差がないことを考慮
すると，EIA で測定されるジゴキシン濃度（メチルジゴキ

効果が得られれば低濃度が望ましい．安全性を加

シンとジゴキシンの総和として）で臨床的には十分代用可味した血中ジゴキシン濃度の治療域は，（0.5）〜

能と考える．

1.5 ng/mL が妥当と考えられる．なお，収縮不全による心また，メチルジゴキシンとジゴキシンの薬剤切り替え時不全患者では，0.9 ng/mL 以下を目安にすることが望ましの用量設定には注意が必要である．両者はバイオアベイラ

い．

ビリティが異なり，薬物動態に個体間および個体内変動も

解説：血中ジゴキシン濃度の治療域は，一般に 0.5 〜 2.0

ng/mL といわれてきた

2, 38）．この背景には血中ジゴキシン

濃度が 2.0 ng/mL 以上になると副作用（ジギタリス中毒）の発現が増加するとされてきたことがある 44, 56）．日本人を対象とした研究では，消化器系の副作用が血中ジゴキシン
濃度 1.5 ng/mL 以上で出現しやすいという報告 57）があり，
一方 1.4 ng/mL 未満では心外性副作用は認められなかったという報告もある 58）．血中濃度モニタリングの目的は副作用（とくに心外性副作用）の予防であり，効果が得られれば低濃度が望ましい．これまでの報告から，血中ジゴキ
シン濃度の治療域は（0.5）〜 1.5 ng/mL が妥当と考えられあるため，ある一定の比で用量を決定するのは難しい．このため薬剤の切り替え時にはその前後で血中濃度を測定す
ることが勧められる．
HTU16

ジゴキシンの血中濃度モニタリングを実施する際には，内因性のジゴキシン様免疫反応陽性物質やジゴキシン
様の化学構造を有する薬物に注意する必要はあるので
しょうか？

回答

予想以上の血中濃度高値が得られた場合，ジゴキ
シン様免疫反応陽性物質（digoxin-like immunore-

59）

active substance; DLIS）の存在を考える．ジゴキシン中毒

る ．
低心機能（左室駆出率 45% 以下）の慢性心不全患者を症状の有無や患者背景（腎障害患者，肝障害患者，新生対象とした DIG trial の post-hoc 解析において，男性では低児，妊婦など），併用薬（ジゴキシン様の化学構造を有す

濃度域（0.5 〜 0.8 ng/mL）にあったジゴキシン使用群でプる物質を含有する薬物など）の確認を行う．

ラセボ群と比較して死亡率が低く，1.2 ng/mL 以上の場合

解説：内因性の DLIS は，新生児，妊婦，腎障害患者およ

49）．また，女性でもび肝障害患者の検体中で検出されることがある．このよう低濃度域（0.5 〜 0.9 ng/mL）が効果および安全性のうえでな因子が EIA によるジゴキシン濃度値を上昇させること

望ましいことが示された 60）．現時点では収縮不全の慢性心が，複数の研究で明らかにされている 61–63）．

は死亡率が高かったことが報告された不全患者に対してジゴキシンを使用する際には，0.9 ng/mL

内因性または外因性の DLIS が血中ジゴキシン濃度測定

71

結果に及ぼす影響は，測定法によって異なるため，測定試薬の添付文書や文献情報における DLIS の情報を確認して測定を行うことが推奨される

62, 64, 65）．また，そのために測定

法間で血中ジゴキシン濃度に差がみられることがある 66–68）．

2.

感染性心内膜炎時の抗菌薬

HTU17

ジギタリス中毒は血中ジゴキシン濃度に依存するので

CQ11

しょうか？

バンコマイシンを使用している感染性心内膜炎患者に回答

ジギタリス中毒は必ずしも血中ジゴキシン濃度のみに依存するものではないが，高血中濃度はその危険因子の一つである．1.5 ng/mL 以上になると，心外性のジギタリス中毒発現のおそれがある．

対し，血中濃度モニタリングを行うことは治療に有効
ですか？

回答

各患者に応じた適切な血中濃度治療域を確認する
ことは，至適用量の設定や副作用回避の助けにな

解説：ジギタリス中毒の症状には，心毒性（心性）のもの

る．とくに効果が不十分なときの用量再検討，血中濃度依と心外性（消化器症状，神経症状，視覚異常など）のもの

存性の副作用の回避，患者の病態変化時の治療評価に有用

39）） ．血中ジゴキシン濃度とジギがある（表 3［69㌻参照］
タリス中毒には関連があり，高血中濃度ではジギタリス中
毒の発現が多いことが古くから報告されている

41, 69）．

である．
エビデンスレベル I, III

推奨グレード A

解説：血中濃度をパラメータとした血中濃度―時間曲線下ジギタリス中毒は，その症候や徴候によって出現する血面積（area under the plasma concentration-time curve; AUC）/

中濃度域（閾値）が異なるといわれる．心性のジギタリス

最小発育阻止濃度（minimum inhibitory concentration; MIC）

中毒の要因には患者側の問題（加齢による生理機能低下・低値の患者では，死亡率が高いことが報告されている 71）．

腎機能低下，基礎心疾患，潜在する洞機能障害や房室伝導疣腫によりメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-re-障害など）と，増悪因子（低酸素血症，低カリウム血症，

sistant Staphylococcus aureus; MRSA）へのバンコマイシン

低マグネシウム血症，高カルシウム血症など）が絡むため，の浸透が低下する可能性から 72, 73），感染性心内膜炎ではト単純に血中濃度だけでは説明できない．日本人を対象としラフの血中濃度を高く保つことが必要であると考えられてた報告では，血中ジゴキシン濃度が 1.5 ng/mL 以上になる

いる 73）．英国，米国ともに，感染性心内膜炎抗菌薬治療と消化器症状など心外性のジギタリス中毒症状が出現する

ガイドラインではバンコマイシンの血中濃度（トラフ値）

57, 58, 70）

を 15 〜 20 µg/mL に調整することが推奨されている 74, 75）．

という結果が多い（図 6）．

一方で，腎毒性イベント発生に対しては初期のトラフ値＞ 15 µg/mL が危険因子となっている 76）．

血中ジゴキシン濃度（ng/mL）

循環器系

消化器系

循環器系
＋
消化器系

3.0 〜

アミノグリコシド系抗菌薬を使用している感染性心内膜炎患者に対し，血中濃度モニタリングを行うことは治療に有効ですか？

回答

2.0 〜 2.9

各患者に応じた適切な血中濃度治療域を確認する
ことは，至適用量の設定や副作用回避の助けになる．とくに血中濃度（トラフ値）依存性の腎機能障害の回避，患者の病態変化時の治療評価に有用である．

1.5 〜 1.9
0%

エビデンスレベル II

50%

図6

100%

日本人における血中ジゴキシン濃度と副作用の内容（割合）1988 〜 1993 年に単施設で行われたジゴキシンの TDM 約 2,500

件のうち，ジゴキシンの副作用を呈した例における検討．
（上野和行，他．1995 57）より改変引用）

72

CQ12

推奨グレード B

解説：アミノグリコシド系抗菌薬による腎機能障害はト

ラフ値の上昇や累積投与量の増大などと関連があり，血中濃度を用いた TDM の実施により副作用が減少することが報告されている 77）．グラム陽性菌感染に対する治療においては，1 日 1 回大量投与ではなく分割投与を行う場合の目安として，トラフ値＜ 1 µg/mL，ピーク値 3 〜 5 µg/mL

循環器薬の薬物血中濃度モニタリングに関するガイドラインが推奨されている 74）．

HTU20

HTU18

テイコプラニンの血中濃度モニタリングを行う際に，バンコマイシンの血中濃度モニタリングを行う際に，採血のタイミングはどのようにすればよいでしょうか？

採血のタイミングはどのようにすればよいでしょうか？

回答

原則として投与前 30 分以内のトラフ値を測定し，回答

負荷投与後の血中濃度を評価するために，腎機能の程度にかかわらず 3 日投与後の 4 日目のトラフ

値を測定する．早期に血中濃度を確認するために 2 日投与

ルーチンでのピーク値（C peak）測定は推奨しない．

後の 3 日目のトラフ値を測定する場合には，最終投与から腎機能正常例の場合，投与 3 日目に採血を行い，以降，1

18 時間以上経過してから行う．以降，1 週間に 1 回の週間に 1 回採血を行う TDM 実施を推奨する．ただし，腎TDM 実施を推奨する．ただし，腎機能が不安定な時期に機能が不安定な時期にはより頻回の測定が必要となる．

はより頻回の測定が必要となる．

解説：バンコマイシンについては AUC/MIC が有効性な

解説：日常診療で使用されるテイコプラニンの治療域濃度

らびに細菌学的な効果の指標として有用であるが，トラでは，血中濃度依存性の副作用発現はまれであり，TDM

フ値と AUC には相関性が認められることから，原則としは効果発現の確認を目的として行う．重度感染症や複雑性て定常状態におけるトラフ値を測定する 75, 78）．トラフ値

感染症（感染性心内膜炎，骨関節感染症など）では目標トの評価は，腎機能正常例では 1 日 2 回投与，腎機能低下

ラフ値を 20 µg/mL 以上に設定することが推奨される 85–87）．

例では 1 日 1 回投与が基準となり，感染性心内膜炎では投与開始から 3 日間は腎機能の程度にかかわらず一定のプ

15 〜 20 µg/mL と高いトラフ値を目標とする．腎機能正常

ロトコルに従い，投与開始 4 日目から腎機能に合わせて用

例では，投与 3 日目にはバンコマイシンの血中濃度は定常

量調整を行う．TDM の方法は確立していないが，これま状態に達している 79）が，腎機能低下時には消失半減期がでの報告では 4 日目のトラフ値が中心となっている．テイ

延長する 80, 81）ことから，のちに再評価が必要となる．バン

コプラニン投与後，分布相が完了していない時点での採血

コマイシン投与が長期にわたる場合には，腎機能低下およは血中濃度値が高くなるため，最終投与から 18 時間以上

びトラフ値上昇に十分注意する必要がある．

経過した時点で採血を行う 84）．

HTU19

アミノグリコシド系抗菌薬の血中濃度モニタリングを行う際に，採血のタイミングはどのようにすればよいでしょうか？

回答

原則として投与前 30 分以内のトラフ値と点滴開始 1 時間後のピーク値（C peak）を測定する．腎機能正常例の場合，投与 2 日目または 3 日目に採血を行い，以降，1 週間に 1 回採血を行う TDM 実施を推奨する．ただし，腎機能が不安定な時期にはより頻回の測定が必要となる．
解説：アミノグリコシド系抗菌薬は C peak /MIC が有効性な

らびに細菌学的な効果の指標として有用であり 82），またト
ラフ値の上昇と腎毒性が関連する 83）ことから，トラフ値とピーク値の 2 つが得られるタイミングでの採血を行う．ト3.

特殊病態での変化
3.1

腎障害患者・血液透析患者
HTU21

腎障害患者・血液透析患者に抗不整脈薬を使用する際には，血中濃度モニタリングはどのようにすればよいでしょうか？

回答

ジソピラミド，シベンゾリン，プロカインアミド，
ピルシカイニド，ソタロールは腎排泄型薬物であ

ラフ値は投与前 30 分以内に採血を行う．ピーク値は組織

り，フレカイニドも腎から排泄される．血中濃度は定常状分布が完了した時点における血中濃度とし，点滴開始 1 時

態のトラフ（次回投与の直前）値を測定するが，腎排泄型

84）

間後に採血を行う ．採血時期は原則としていずれも定常

薬物では定常状態に到達する時間が延長する．

状態とする 84）．アミノグリコシド系抗菌薬の初回の採血は

解説：腎排泄型薬物は，腎機能の低下に応じて用量を減ら

2 日目でも可能であるが，腎機能が低下している場合も多すか投与間隔を延長する．抗不整脈薬のなかでは腎排泄型

く 3 日目が実際的である．

薬物としてピルシカイニド，ソタロール，シベンゾリン，
プロカインアミド，ジソピラミドがあり，肝腎消失型薬物

73

としてフレカイニドがある．

G ＝ 1 − fe ×（1− CCr ／ CCr）

腎障害患者に腎排泄型の抗不整脈薬を投与する際には，

fe：尿中未変化体排泄率

薬物の体内動態に及ぼす腎機能の影響を考慮しなければな

CCr：患者のクレアチニンクリアランス（mL/min）らない．さらに，血液透析（hemodialysis; HD）患者では

CCr：腎機能正常例のクレアチニンクリアランス

HD による薬物除去率に関する情報や，α 1 - 酸性糖蛋白と（＝ 120 〜 130 mL/min ＊Jaffe 法測定なら 100 mL/min）の結合率の変化も考慮する必要がある．ただし，通常示される薬物血中濃度は総濃度であり，非蛋白結合形（遊離形）① 投与間隔を一定にして投与量（D）を変更する場合

Dʼ ＝ D × G

薬物の動態まで知ることは困難である．
効果と副作用を確認するためには，消失半減期（腎排泄② 投与量を一定にして投与間隔（T）を変更する場合

型薬物では腎機能の低下とともに延長する）の 4 〜 5 倍以降で達する定常状態のトラフに採血するのが望ましい．
一般に蛋白結合率が低く（＜ 80%）かつ分布容積が小図7

腎障害時の投与設計：Giusti-Hayton の方法

さい（＜ 1 L/kg）薬物は HD で除去されるが 88），シベンゾ［71㌻］参照）92）．また，HD 患者ではジゴキシンの P- 糖蛋

リンは分布容積が 5 〜 7 L/kg と大きく HD では除去されな白阻害薬および誘導薬による影響は腎機能正常例と同等でいため，初期投与設計を誤ってはならない．基本的に，HDある 93）．

患者において HD で除去される薬物は HD 後に投与する．

● 腎障害患者の投与量設定

腎障害患者では，「未変化体もしくは活性代謝物の尿HTU22腎障害患者・血液透析患者にジゴキシンを使用する際には，血中濃度モニタリングはどのようにすればよいでしょうか？

回答

定常状態のトラフ（服薬 12 〜 24 時間）での採血が勧められる．トラフでの採血が困難な場合は，消失相にあたる服薬後 6 時間以降での採血が望ましい．ジ
ゴキシンは腎排泄型薬物であるため，腎機能に応じた投与設計が必要である．末期腎障害患者・HD 患者では，定常状態になるのに 2 〜 3 週間を要するため，それ以降の採血が適切である．
解説：ジゴキシンは尿中未変化体排泄率 70% の腎排泄型薬物であり，腎障害患者では腎機能に応じた減量が必要である．さらに腎障害患者では消失半減期が延長するため，定常状態に達するのに時間を要する．腎障害患者では投与開始後 1 週間以降，末期腎障害患者・HD 患者では

2 〜 3 週間以降の採血が適切である．
ジゴキシンの分布容積は腎機能正常例で 4 〜 8 L/kg と大きく，主要分布組織は骨格筋である．腎機能の低下に伴いジゴキシンの分布容積は小さくなるものの，末期腎障害
89）

患者でも 4 〜 5 L/kg と大きく ，いかなる血液浄化法でも中排泄率が高い薬物」を減量することが原則である．
腎機能低下例での投与量・投与間隔の簡便な調整法としては，Giusti-Hayton の方法がある（図 7）96）．たとえば，クレアチニンクリアランス（CCr）30 mL/min の患者において腎機能正常例（CCr 120 mL/min）にジゴキシン（尿中未変化体排泄率［fe］：0.7）0.125 mg を

1 日 1 回投与する場合と同じ効果を得るためには，G ＝
1 − 0.7 ×（1 − 30/120）≒ 0.48 で，1 日 1 回投与で投与量を変更する場合には 0.125 mg × 0.48 ＝ 0.060 mgとなる．
投与量を 0.125 mg にして投与間隔を変更する場合には 24 時間 / 0.48 ＝ 50 時間となり，投与間隔は 2 日に

1 回となる．
HTU23

感染性心内膜炎を合併した腎障害患者・血液透析患者にバンコマイシンを使用する際には，血中濃度モニタ
リングはどのようにすればよいでしょうか？

回答

非 HD 患者では，原則として投与前 30 分以内のトラフ値を測定する．HD 患者では HD 開始前に効率よく除去することはできない 90, 91）．このため，初期投採血し，HD 終了後にバンコマイシンを追加投与すること

与設計および血中濃度測定が重要となる．HD 患者の採血が推奨される．ルーチンでのピーク値測定は推奨されない．

は HD 開始時が推奨されるが，午前 HD の患者では α 相

腎機能の低下とともに定常状態に達する時間が延長し，での採血にならないよう HD 後などに服用するよう指導す

HD 患者では 2 〜 3 週間を要する．非 HD 患者・HD 患者

る．

のいずれの場合も早期に治療域濃度に到達させるために，腎障害患者では DLIS の干渉を受けやすく，免疫測定
法の種類によっては偽性高値を示すことがある（ HTU16

74

Tʼ ＝ T ／ G

初回負荷投与 15 〜 20 mg/kg（重度腎障害患者および HD
患者では 25 〜 30 mg/kg）を行う．

循環器薬の薬物血中濃度モニタリングに関するガイドライン

解説：腎障害患者では免疫能が低下し，HD 患者では感染性心内膜炎の頻度は非 HD 患者の 17 倍高いことが報告されており 94），予後も不良である．バンコマイシンは尿中未変化体排泄率が約 90% の腎排泄型薬物であるため，腎機能の低下に応じた減量を必要とする．一方で，感染性心内膜炎の場合，高いトラフ値（15 〜 20 µg/mL）が必要とさ
れ，血中バンコマイシン濃度上昇に伴うさらなる腎機能悪化が懸念される．長期投与を要するため，治療継続のためにも血中濃度の確認が必要である．

3.2

肝硬変
HTU24

肝硬変患者に抗不整脈薬を使用する際には，血中濃度
モニタリングはどのようにすればよいでしょうか？

回答

肝代謝の寄与が大きい抗不整脈薬は，肝硬変の進行に伴って体内からの消失が遅延するため，肝障

腎機能の低下とともにバンコマイシンの定常状態に達害の重症度に応じて投与量を減量し，血中濃度を確認する

する時間が延長し，HD 患者では定常状態に達するまでにことが望ましい．とくに Child-Pugh 分類クラス C の肝硬

2 〜 3 週間を要する．早期に治療域濃度に到達させるため変患者では，減量の検討が必要である．

に，15 〜 20 mg/kg（重度腎障害患者および HD 患者では解説：多くの肝代謝型抗不整脈薬は，肝硬変患者において25 〜 30 mg/kg）の初回負荷投与は必須である．

は体内からの消失が遅延する可能性があるため，定期的に

非 HD 患者では，トラフ値として投与前 30 分以内に採血

血中濃度モニタリングを実施し投与量の調節を検討するこを実施する．HD 患者では HD 開始前に採血し，HD 終了後とが望ましい（表 4）．フレカイニドは，肝硬変患者におに追加投与することが推奨される．血中濃度の適正性を評

いては消失クリアランスが健常者と比較して 42% 低下し，価するため，1 週間以内の早期に血中濃度モニタリングを実

消失半減期も 5 倍に延長する 97）．プロパフェノンは，肝障施する．HD 後には顕著なリバウンド現象が認められるた

害患者においては消失クリアランスの低下率は低い（約め，HD 終了直後の血中濃度は，体内薬物濃度を正確には25%）が，消失半減期は健常者と比較して 2.5 倍に延長し，

95）

バイオアベイラビリティも 3.6 倍に上昇する 98）．リドカイ

反映しない ．

ンは，重度の肝硬変患者（Child-Pugh 分類クラス C）にお
表4

肝硬変患者における肝代謝型抗不整脈薬の消失遅延と投与量調節
薬物

主要代謝酵素肝硬変患者における消失クリアランス

望ましい投与量キニジン

CYP3A4

変化なし 103, 104）
（半減期は延長）

推奨なし

プロカインアミド

N- アセチル化転移酵素

十分なデータなし

推奨なし

ジソピラミドCYP3A4

十分なデータなし

推奨なし

アプリンジン

CYP2D6

データなし

推奨なし

メキシレチン

CYP2D6, 1A2

低下

リドカイン

CYP3A4低下 99–101）

2 〜 3 分の 1

フレカイニドCYP2D6, 1A2

低下 97）

2 〜 3 分の 1

プロパフェノン

CYP2D6低下

2 〜 3 分の 1

アミオダロンCYP3A4

データなし

推奨なし

ベプリジル

CYP2D6

データなし

推奨なし

参考

肝障害の重症度に関する Child-Pugh 分類
スコア

102）

98）

3 分の 1

105）

1

2

3

肝性脳症

なし

軽度（I 〜 II 度）

昏睡（III 度以上）

腹水

なし

少量

中等量

血清ビリルビン（mg/dL）＜ 2.0

2.0 〜 3.0

＞ 3.0

血清アルブミン（g/dL）＞ 3.5

2.8 〜 3.5

＜ 2.8

プロトロンビン時間の延長（sec）

1〜4

4〜6

＞6

Child-Pugh 分類 クラス A：合計スコア 5 〜 6 点
クラス B：合計スコア 7 〜 9 点
クラス C：合計スコア 10 〜 15 点
（Pugh RN, et al. 1973 105）より）

75

いては消失クリアランスが健常者と比較して 28 〜 56% 低
下し，消失半減期も 2.6 〜 4.2 倍に延長する 99–101）．メキシ
レチンは，進行したアルコール性肝硬変患者においては消失クリアランスが健常者と比較して 28% 低下し，消失半減期が約 3 倍に延長する 102）．アプリンジン，アミオダロ
ン，ベプリジルは，肝代謝の寄与が大きい薬物であり，肝硬変の進行に伴い体内からの消失が遅延する可能性がある
ため，定期的に血中濃度モニタリングを行うことは受け入れられる．
肝代謝と腎排泄の両者によって消失する薬物であって

3.4

高齢者
HTU26

高齢者に抗不整脈薬を使用する際には，血中濃度モニ
タリングはどのようにすればよいでしょうか？

回答

高齢者では生理機能が低下している．とくに腎機能（糸球体濾過量）が低下しており，腎排泄率が高い薬物は腎クリアランスが低下し，消失半減期が延長すも，肝硬変患者で腎機能の低下を伴う場合には血中濃度がる．一般的には，定常状態での採血による血中濃度モニタ

急激に上昇するおそれがあるため，定期的に血中濃度モニリングが勧められる．可能ならトラフ，あるいは消失相でタリングを行うことは受け入れられる．

の血中濃度が望ましい．高齢者では定常状態に達する前に効果（副作用を含む）が認められることがあり，その時点

3.3

甲状腺機能障害ることが望ましい．
解説：高齢者では若年者と比較して，生理機能が低下してHTU25

甲状腺機能障害患者にジゴキシンを使用する際には，血中濃度モニタリングはどのようにすればよいでしょうか？

回答

での確認も有益である．また，初期投与量は慎重に設定すいる．とくに糸球体濾過量や腎血流量が低下しており，腎排泄率が高い（尿中未変化体排泄率 50% 以上）薬物の全
身クリアランスは大きく低下する．血中濃度が定常状態に達するには消失半減期の 4 〜 5 倍の時間が必要であるが，甲状腺機能亢進状態では血中ジゴキシン濃度が低腎排泄率の高い薬物ではクリアランスが低下し，消失半減下し，甲状腺機能低下状態では上昇する．甲状腺期が延長する．このため血中濃度が定常状態に達するまで機能が悪化した場合や甲状腺機能が改善した場合には，ジに時間を要し，さらに高血中濃度になる可能性もある．

ゴキシンの効果を評価するとともに血中濃度を測定し，投よって，定常状態でなくても血中濃度の測定を行い，確認

与設計を再検討する．

することが望ましい．高齢者においては，腎排泄率の高い

解説：甲状腺機能亢進状態では血中ジゴキシン濃度が低下

抗不整脈薬を投与する際には，初回投与量を慎重に設定すし，甲状腺機能低下状態では上昇することを報告した論文ることが肝要である．腎機能と年齢を考慮した初期投与ノが複数ある 106–108）．血中ジゴキシン濃度は，甲状腺機能亢

モグラムなどは，初期用量設定の参考となる．

進症患者において 14% 低下し，甲状腺機能低下症患者において 35% 上昇している 107）．

高齢者では急激な病態変化，生理機能の変化，蛋白量の低下，脱水などを生じやすく，薬物のクリアランスおよび

一方，甲状腺機能が正常化することにより，甲状腺機能

血中非結合形分画が変化する．このため，全身状態の変化

障害に伴う血中ジゴキシン濃度の変化も改善することが報に応じた血中濃度モニタリングが勧められる．必ずしも非告されている 107, 108）．このため，甲状腺機能が悪化した場

結合形分画のモニタリングでなくても，総濃度のモニタリ

合だけでなく，薬物治療などにより甲状腺機能が改善したングから評価可能であるが，非結合形分画の変化から遊離場合にも，臨床効果を評価するとともに血中ジゴキシン濃形濃度が上昇すると，総濃度が治療域内でも効果（副作用度の測定を行い，投与設計を再検討することが望ましい．

も含む）が強く出ることがある．
HTU27

高齢者にピルシカイニドを使用する際には，血中濃度
モニタリングはどのようにすればよいでしょうか？

回答

定常状態となる投与開始後 4 〜 5 日目以降での採血（トラフあるいは排泄相）が勧められる．ただし，それまでに効果の増強や副作用などが疑われる場合は，その時点での確認が有益である．また，投与量を変更した

76

循環器薬の薬物血中濃度モニタリングに関するガイドライン

体重
（kg）

CCr
（mL/min）

る．嘔気，食欲不振，下痢，錯乱，見当識障害，視覚異常，（25 mg / 2 日）

20 〜 29

25

40 〜 59

50

60 〜 79
80 〜 99
100 〜

70 〜

高度徐脈などの副作用が現れたらジゴキシン中毒が疑われるため，来院するよう指導する．

0 〜 1930 〜 39図850 〜 70

〜 50

75

50
50

75

75

100

100

150

腎機能を指標としたピルシカイニド初期投与ノモグ
ラム（mg/日）

男性＝（140 −年齢）
×体重 （/ 72 × SCr）
女性＝男性値 × 0.85
CCr：クレアチニンクリアランス，SCr：血清クレアチニン値

場合も，変更後 4 〜 5 日目以降に採血を行い，血中濃度を確認することが望まれる．なお，腎機能に変動がない場合
は投与量に依存して血中濃度が変動する．
解説：ピルシカイニドの約 90% は未変化体で腎から排泄されるため，全身クリアランスは腎機能に大きく影響を受ける．高齢者では腎機能が低下していることから，慎重な投与設計が必要である．ピルシカイニドは消失半減期が短い（健常成人では 4 〜 5 時間）ため，通常，投与 2 〜 3 日
後に血中濃度は定常状態に達する．高齢者にピルシカイニ
ドを使用する場合には，初期投与量の慎重な設定と投与初期の血中濃度のモニタリングが重要である．母集団解析に基づく初期投与ノモグラムの報告があり，これらを参考にして初期用量を設定することが勧められる（図 8）109, 110）．

3.5

小児
HTU29

抗不整脈薬を小児に使用する場合，血中濃度治療域は成人と同じでしょうか？

回答

小児に関する抗不整脈薬の血中濃度モニタリングを検討した報告はないが，目標とする血中濃度（治療域）は成人とほぼ同じと考えてよい．
解説：● 小児における抗不整脈薬の用法・用量と参考血中濃度治療域• リドカイン
適応疾患：おもに心室頻拍（心房筋に対しては作用が弱い）
静注薬：1 〜 2 mg/kg，緩徐に静注
持続静注：1 〜 3 mg/kg/hr（15 〜 50 µg/kg/min）
参考血中濃度治療域：1 〜 5 µg/mL
肝臓で代謝後に 70% が尿中に排泄され，消失半減期は健常成人で 2 時間以下と短い．

• メキシレチン
適応疾患：おもに心室頻拍（心房筋に対しては作用が弱い），また QT 延長症候群（とくに LQT3）
静注薬：2 〜 3 mg/kg，緩徐に静注

HTU28

持続静注：0.4 〜 0.6 mg/kg/hr

高齢者にジゴキシンを使用する際には，血中濃度モニ

経口薬：5 〜 10 mg/kg/ 日

タリングはどのようにすればよいでしょうか？

回答

定常状態のトラフ（服薬後 12 〜 24 時間）での採血が勧められるが，トラフでの採血が困難な場合

は，消失相にあたる服薬後 6 時間以降での採血が望ましい．高齢者では腎機能が低下しており定常状態に達する時
間が延長するため，腎機能に応じた投与設計が必要である．
また，低体重や筋肉量の少ない高齢者では血中濃度が高値となりやすい．
解説：高齢者では腎機能が低下し，併用薬が多く，虚弱者

では筋肉量が減少しているため，腎排泄型であるジゴキシ
ンの血中濃度は上昇しやすい 111）．ただし加齢に伴う腎機能低下や筋肉量の減少は画一的ではないため，個別に腎機能を算出してジゴキシンの投与設計を行い，血中濃度モニタリングを実施することによって用量・投与間隔を調整す

投与回数は分 3 が一般的

参考血中濃度治療域：0.5 〜 2 µg/mL
肝臓で代謝後に尿中に排泄され，消失半減期は健常
成人で 10 時間と長い．

• ジソピラミド
適応疾患：心房不整脈，心室不整脈，上室頻拍静注薬：1 〜 2 mg/kg，5 〜 20 分かけて静注
経口薬：5 〜 10 mg/kg/ 日
参考血中濃度治療域：2 〜 4 µg/mL
一部は肝臓で代謝され，遊離形とともに尿中に排泄される．小児において有効な血中濃度を得るためには，成人に比して体重あたりでより多くの経口投与量を要する 112）．抗コリン作用による心房頻拍時の心室
レートの上昇や緑内障の悪化，排尿困難，便秘，他に低血糖や無顆粒球症もみられることがある．

77

• ピルシカイニド

場合があるため，患者の状態にあわせて少量から開始

適応疾患 : 頻脈性不整脈（上室性および心室性）
静注薬：1 〜 1.5 mg/kg，10 分かけて静注することが望ましい．
乳児での投与報告はほとんどない．Ca チャネル抑経口薬：2 mg/kg/ 日

制作用があるため，ベラパミルと同様に新生児と乳児

参考血中濃度治療域：0.2 〜 0.9 µg/mL

早期は投与禁忌と考えたほうがよい．

ほとんどが未変化体のままで尿中に排泄され，消失半減期は成人で約 4 時間．

HTU30• フレカイニド
適応疾患：頻脈性不整脈（発作性心房細動・粗動，発作性上室性，心室性）
静注薬：1 〜 2 mg/kg，100 〜 150 mg/m2，緩徐に静注
経口薬：3 〜 5 mg/kg/ 日

1 歳未満と 12 歳以上では分 2 投与が行われることもある．一般的には分 3 投与が行われている .
小児への適応が承認されている．
参考血中濃度治療域：0.2 〜 1 µg/mL
約 3 分の 1 が肝臓で代謝後，約 3 分の 2 が未変化
体のまま尿中に排泄される．小児における経口投与での消失半減期は 1 〜 12 歳が約 8 時間，1 歳未満と 12
歳以上では 11 時間となっている 113）．

• プロプラノロール
静注薬：0.05 〜 0.1 mg/kg，緩徐に静注
経口薬：1 〜 4 mg/kg/ 日

投与回数は分 3 が一般的

参考血中濃度治療域：0.05 〜 0.1 µg/mL• アミオダロン
静注薬：初期投与量 5 mg/kg（30 分以上かけて）または 1 mg/kg ボーラスを 5 回まで（5 分以上間隔を成人と同じでしょうか？

回答

成人とほぼ同じと考えてよいが，早産児や腎不全例では投与量を減量する必要があり，より頻回の血中濃度モニタリングを必要とする．
解説：房室伝導抑制目的で使用され，上室不整脈すなわち房室回帰頻拍，房室結節リエントリ頻拍などに適応がある．
房室ブロック，Wolff-Parkinson-White（WPW）症候群，
心室頻拍には不適．心不全における有用性はかなり限定的で，第一選択薬として用いられることはまれである．
静注 薬： 乳 幼 児 0.04 mg/kg を 急 速 飽 和， 学 童 0.03

mg/kg を急速飽和（いずれも初めに半量，続いて残り半量．
を 2 〜 3 回に分けて 6 〜 8 時間ごとに緩徐に静注），学童
経口薬：乳幼児 0.0075 〜 0.01 mg/kg/ 日（維持量）

0.005 〜 0.0075 mg/kg/ 日（維持量），分 1 〜 2．消失半減期．
は乳児で 20 時間，小児で 40 時間（成人で 36 〜 48 時間）
血中濃度治療域：0.5 〜 2.0 ng/mL．治療域が狭いためジギタリス中毒に注意し，急速飽和が不要のときは維持量から開始すると安全である．低カリウム血症にも注意する．

あけて），維持量 10 mg/kg/ 日

HTU31

経口薬：初期投与量は 10 〜 20 mg/kg（分 1 〜 2）を

小児の感染性心内膜炎に対しグリコペプチド系あるい

1 〜 2 週間，維持量は 5 〜 10 mg/kg（分 1 〜 2）
参考血中濃度治療域：0.5 〜 1.0 µg/mL• ソタロール
経 口 薬：1 〜 2 mg/kg か ら 開 始，6 mg/kg ま で 増 量（分 2），または 2 歳以上の小児に対しては体表面積換
算 で 90 〜 100 mg/m2/ 日（ 分 2）で 開 始， 最 大 250

mg/m2/ 日
参考血中濃度治療域：？

• ベプリジル
適応疾患：持続性心房細動，頻脈性不整脈（心室性）．
他の抗不整脈薬が使用できない，または無効の場合
経口薬：1 〜 2 mg/kg/ 日，分 2
参考血中濃度治療域：血中濃度が感度以下でも有効な

78

ジゴキシンを小児に使用する場合，血中濃度治療域ははアミノグリコシド系抗菌薬を使用する場合，血中濃度治療域は成人と同じでしょうか？

回答

小児の場合，成人で推奨されている抗菌薬投与法に準じるが，目標とする血中濃度（治療域）は成人と同じと考えてよい．
解説：小児の感染性心内膜炎における生命予後の規定因子，心不全，ブドウ球菌
は，乳児，大きな疣腫（＞ 20 mm）
感染である．抗菌薬治療（表 5，6）は副作用が少なく，
おおむね良好な結果を示す 114–116）．グリコペプチド系ある
いはアミノグリコシド系抗菌薬に関しては，定期的に血中濃度を測定し，投与量と投与方法を計画することが望まし
い 117, 118）.

循環器薬の薬物血中濃度モニタリングに関するガイドライン

表5

感染性心内膜炎に対する抗菌薬療法
起炎菌

抗菌薬

投与期間
ペニシリン G：4 週間

1．ペニシリン G ＋ゲンタマイシン

アンピシリン：4 週間

2．アンピシリン＋ゲンタマイシン

レンサ球菌

セフトリアキソン：4 週間

3．セフトリアキソン＋ゲンタマイシン

ゲンタマイシン：2 週間

4．バンコマイシン±ゲンタマイシン

ブドウ球菌（メチシリン感受性）

ブドウ球菌（メチシリン耐性）

バンコマイシン：4 週間
セファゾリン：4 〜 6 週間

1，セファゾリン±ゲンタマイシン

ゲンタマイシン：2 週間

2，バンコマイシン±ゲンタマイシン

バンコマイシン：4 〜 6 週間

バンコマイシン（またはテイコプラニン）

バンコマイシン：4 〜 6 週間

±ゲンタマイシン

ゲンタマイシン：2 週間
アンピシリン：6 週間

1．アンピシリン＋ゲンタマイシン

腸球菌

ゲンタマイシン：4 〜 6 週間

2．バンコマイシン＋ゲンタマイシン

グラム陰性菌（HACEK）

バンコマイシン：4 〜 6 週間
セフトリアキソン：4 週間

セフトリアキソン±ゲンタマイシン

ゲンタマイシン：2 週間」116）より引用改変）（日本循環器学会．「感染性心内膜炎の予防と治療に関するガイドライン（2008 年改訂版）

表6

感染性心内膜炎に対する抗菌薬療法（原因菌不明の場合）
原因菌

抗菌薬

投与期間

血液培養陰性（術後例）バンコマイシン±ゲンタマイシン

バンコマイシン：6 〜 8 週間
ゲンタマイシン：2 週間

血液培養陰性（非術後例）

セファゾリン＋ゲンタマイシン±ペニシリン G

セファゾリン：6 〜 8 週間
ゲンタマイシン：2 週間
ペニシリン G： 6 〜 8 週間

• 小児の 1 日投与量（腎機能が正常な場合）
ペニシリン G：
20 万〜 30 万 U/kg/ 日，分 4 〜 6
ゲンタマイシン： 3 mg/kg/ 日，分 3
バンコマイシン： 30 〜 40 mg/kg/ 日，分 2 〜 4
セファゾリン：
100 mg/kg/ 日，分 4
セフトリアキソン： 75 〜 100 mg/kg/ 日，分 2
アンピシリン：
200 〜 300 mg/kg/ 日，分 4● 小児における抗菌薬の薬物動態と投与設計• バンコマイシン
投与量：30 〜 40 mg/kg/ 日，分 2 〜 4

した場合の有効性および安全性の検討は今後の課題
である 123）．
消失半減期：約 2 時間

一般的には，小児 15 mg/kg を 8 時間ごと，新生

クリアランスは腎機能に依存するため，発達に伴う児 10 〜 15 mg/kg を 12 時間ごと（＜ 1 週），8 時間

腎機能の変動が大きい小児期では，消失半減期に幅がごと（1 週〜 1 か月）．バンコマイシンの血中濃度モある．新生児：6 〜 10 時間，3 か月〜 3 歳：4 時間，ニタリングは投与開始 3 日後と 7 日後に行い，以降 1

3 歳以上：2 〜 3 時間

週ごとに行って投与計画を立てる 118–124）．

副作用：ピーク値（聴覚障害と関連）60 〜 80 µg/mL，血中濃度：ピーク値 25 〜 40 µg/mL，トラフ値 ＜10 〜

トラフ値（腎毒性と関連）30 µg/mL が継続すると副15 µg/mL
小児のトラフ値 10 〜 15 µg/mL は，過去の小児髄作用が発現すると報告されている．

• テイコプラニン膜炎治療量（60 mg/kg/ 日）を投与した場合の血中濃投 与 量：10 mg/kg を 12 時 間 間 隔 で 3 回， 以 後 10度である．前向きに検討したデータはないが，小児にmg/kg/ 日を 30 分以上かけて点滴静注し，以降は血中おける効果的かつ安全な血中濃度であると考えられる．

濃度により調節する．この標準投与量ではトラフ値

小児で，成人のトラフ値である 15 〜 20 µg/mL と15 µg/mL 以上を維持できない可能性があるが，小児79

における高用量投与についてはエビデンスがなく，今

3.6

後の検討課題である 125–132）．新生児は初回のみ 16 mg/kg，

妊婦・授乳婦以後 8 mg/kg/ 日を 30 分以上かけて点滴静注する．
消失半減期：50 時間以上と長く，血中濃度モニタリ

CQ13

ングは投与 7 日後に行う．トラフ値は 20 µg/mL（で抗不整脈薬の妊婦および授乳婦への適応と注意点につきれば 25 µg/mL）を目 安 と す る． ピ ー ク 値 の 測 定
は 一 般 的 で は な い が 40 µg/mL 程度．とくに発達に伴う腎機能の変動が大きい小児期には，消失半減期の幅が大きい．
副作用：バンコマイシンより，比較的副作用が少ない．

• アミノグリコシド系抗菌薬（ゲンタマイシン）
投与量：3 〜 7.5 mg/kg/ 日，分 3
薬物の蓄積の程度が毒性と相関し，蓄積の程度はトラフ値から予測できるので，治療早期からピーク値とトラフ値をモニターすることが望ましい 118, 133–136）．
血中濃度：ピーク（投与後 1 時間）値 3 〜 5 µg/mL，
トラフ（投与前）値 ＜ 1 µg/mL と通常の血中濃度よりも低めでよい．
消失半減期：小児では約 2 時間．新生児（＜ 1 週）：

3 〜 11.5 時間，新生児（1 週〜 1 か月）：3 〜 6 時間，
乳 児： 3 〜 5 時 間 と 長 く， こ の た め 新 生 児 期 に は，

5 〜 7.5 mg/kg を 24 時間ごとに投与するのが一般的である．
投与数日後から，潜在的な腎障害がないかをみるた
め，血中尿素窒素（blood nitrogen urea; BUN）と血中クレアチニンを定期的に測定する．通常，投与 0.5 〜

1 時間後にピークの血中濃度（5 〜 10 µg/mL）を測定
し，治療域に収まるようにする．また，投与直前にトラフの血中濃度（＜ 2 µg/mL）を測定し，＞ 2 µg/mLであれば薬物の蓄積を意味するため，たとえピーク値が上昇していなくとも投与量を減らすべきである．

1 日 1 回の投与法は成人と限られた小児で行われており，ピーク値は 2 〜 3 倍高くなるが，通常，トラフ
値はきわめて低い．アミノグリコシド系抗菌薬は濃度依存性殺菌を示し，1 日 1 回投与により高血中濃度を達成したほうが効果的である．また，成人では 1 日 1 回

いて教えてください．

回答

妊婦・授乳婦に対する抗不整脈薬の血中濃度モニタリングを検討した報告はきわめて少ない．血中濃度を測定し，一般的な成人の血中濃度治療域を参考としながら，注意深く観察する必要がある．各抗不整脈薬について，現在（2015 年）の総合的見解を表 7 にまとめる．
エビデンスレベル V

推奨グレード C1

解説：薬物動態学的背景，妊娠による循環血液量増大，血管抵抗および血管透過性の変化，心拍数増加などを含めた
心血行動態の変化，そして各臓器の機能変化を考慮し，妊婦では通常よりも頻回に血中濃度を測定しておくことが望
ましい．また，胎児への副作用，有害事象のみならず，胎児治療を考慮する場合も含め，薬物の胎盤通過性は重要である．授乳婦においては，乳汁 / 血漿薬物濃度比（M/P比），相対的乳児投与量（relative infant dose; RID）
，消失半
減期，血中最高濃度到達時間，分子量（MW，200 未満では容易に母乳に移行する）などの薬物動態学的指標を利用し，さらに児の条件・状態（早産かどうか，体重，心臓血管形態・機能，腎・肝などの多臓器および神経・代謝・血液凝固系の機能成熟度と安定度，児が固有の疾患を有する場合の特性など）を総合的に評価して，薬物使用の可否を判断する．また，妊婦・授乳婦に対して，抗不整脈薬を使用した場合に予測されるリスク・ベネフィット，そして使用しなかった場合に予測されるリスク・ベネフィットについて，母体側と胎児・児側の両者に対する説明がなされ，
妊婦・授乳婦とその家族の納得のうえで使用される必要がある．薬物情報は変遷し，種々の教科書でも見解の差があるため，Briggs 138）と Hale 139）の情報を吟味し，さらにわが国特有の条件が加味されたガイドライン 115, 140, 141）や情報セ
ンター＊の利用を含めて総合的に判断することが望ましい．

投与のほうが 3 回投与に比べて腎毒性の発現はまれであるが，小児では 1 日 1 回投与の経験は限られている137）．

＊

国立成育医療研究センター 妊娠と薬情報センター：授乳とお薬

http://www.ncchd.go.jp/kusuri/lactation/med_index.html

米国医学図書館授乳支援情報，アメリカ国立衛生研究所（National Institutes of Health; NIH）: Drugs and Lactation
Database（Lactmed）

http://toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/lactmed.htm

80循環器薬の薬物血中濃度モニタリングに関するガイドライン

表7

妊婦・授乳婦に対する抗不整脈薬投与についての総合的見解（2015 年現在）
薬剤名

＊

分類

妊婦投与

授乳婦投与

Briggs

胎盤通過性Briggs

Hale

母乳通過性

プロカインアミド

I

Limited human data
No relevant animal data○

Limited human data
Probably compatible

L3○

ジソピラミドI

Human data suggest risk
in 3rd trimester○

Limited human data
Probably compatible

L2

○

キニジン

I

Compatible○

Limited human data
Probably compatible

L2○

アプリンジンI

No data

No data

No data

No data

No data

リドカイン

ICompatible○

Limited human data
Probably compatible

L2○

ピルシカイニド塩酸塩

INo data

No data

No data

No data

No data

プロパフェノンI

Limited human data
Animal data suggest
moderate risk○

Limited human data
Probably compatible

L2○

メキシレチンI

Limited human data
Animal data suggest low risk○

Limited human data
Probably compatible

L2○

フレカイニドI

Limited human data
Animal data suggest
moderate risk○

Limited human data
Probably compatible

L3○

シベンゾリンコハク酸

I

No data

No data

No data

No data

No data

ピルメノールI

No data

No data

No data

No data

No data

プロプラノロールII

Human data suggest risk
in 2nd and 3rd trimesters○

Limited human data
Potential toxicity

L2○

アミオダロンIII

Human and animal datasuggest risk○

Contraindicated

L5

○

ソタロール

III

Human data suggest risk
in 2nd and 3rd trimesters○

Limited human data
Potential toxicity

L4○

ベプリジル＊

IV

No human data
Probably compatible

L4○

No human dataNo human data
Animal data suggest low risk

ジゴキシン（メチルジゴキ
シン）

強心薬

Compatible○

Compatible

L2○

ジギトキシン

強心薬

Compatible○

Compatible

L3○

2014 年時点で米国内での流通がなくなったため，2012 年時点での記載に基づく．日本では使用されている．

4.

5.

各薬の薬物動態一覧

各薬の薬物相互作用一覧● 抗不整脈薬の薬物動態

抗不整脈薬の消失経路と体内動態のパラメータについて
表 8 に示す．

不整脈治療中に注意すべき薬物相互作用は，以下の 3 つに大別される．
① QT 延長作用を有する薬剤との併用

抗不整脈薬の併用の有無にかかわらず，病態としても注意が必要なもの．バルデナフィル，モキシフロキサシン，
トレミフェン，フィンゴリモドなど．

81

表8

抗不整脈薬の主要な消失経路と体内動態パラメータ
尿中未変
化体排泄
率（%）

消失半減期
（hr）

参考血中濃度
治療域（µg/mL）

3A4, 2C8＜1

14 〜 107 日＊ 4

0.5 〜 2（?）

90 〜

抱合

28 〜 31

1〜2

−＊ 5

肝

95 〜

3A4

＜ 10

1〜3

2〜5

肝

70 〜 90

3A4

20

6〜8

2〜5

100

2D6

＜1

1〜2 日

0.25 〜 1

90 〜

2D6

3

3〜5

0.05 〜 1（？）

一般名

分布容積
（L/kg）

蛋白結合率（%）

主要消失経路

代謝の比率
（%）

主代謝酵素

アミオダロン＊ 1 ＊ 2

106

96

肝

100

ニフェカラント

0.14

90

肝

リドカイン

1〜2

70

キニジン

3

80 〜 90

アプリンジン3

95 〜 98

肝

プロパフェノン＊ 1 ＊ 2

3.7

75 〜 88

肝

＊1 ＊2

＊2

CYP

ベプリジル＊ 2

8

99

肝

95 〜

2D6

＜1

80

0.2 〜 0.8

メキシレチン5 〜 12

70

肝

90 〜

2D6，1A2

6

10

0.5 〜 2.0

ジソピラミド0.6

20 〜 75

肝/腎40 〜 50

3A4

48

5〜9

2〜5

フレカイニド7 〜 10

60

肝/腎

60

2D6

40

11 〜 15

0.2 〜 1

プロカインアミド＊ 2

1.7 〜 2.415肝/腎40 〜 50

NAT ＊ 360

2〜3

4 〜 10ピルメノール1 〜 1.5

80

肝/腎

35

3A4（？）

20 〜 30

7 〜 100.4 〜（？）

シベンゾリン

7

70

腎

35

2D6

55 〜 62

5〜6

0.2 〜 0.8

1.5

35

腎

10

ー

75 〜 86

4〜5

0.2 〜 0.9

1.2 〜 2.4

10

腎

0

ー

75

7 〜 11？＊ 6

ピルシカイニド
ソタロール

活性代謝物あり，＊ 2 非線形，＊ 3 N- アセチル化転移酵素，＊ 4 単回投与時は約 13 時間，＊ 5 コマーシャルベースでは測定されていない，
日本人（成人）用量での定まった値はまだない．
ニフェカラント以外の上記薬物はすべて特定薬剤治療管理料を算定できる．

＊1＊6② 薬力学的な相互作用

QT 延長とも関連するが，b 遮断薬など心機能を抑制す
る薬物との併用にも留意が必要である．
③ 薬物動態学的な相互作用

血中濃度の上昇による副作用発現，もしくは血中濃度の低下による効果減弱が認められる．抗不整脈薬の主要代謝酵素，および TDM 対象薬の血中濃度に対して顕著な影響が認められている薬物の一覧を示す（表 2［65㌻参
照］
，表 9）
．

82

循環器薬の薬物血中濃度モニタリングに関するガイドライン

表9

抗不整脈薬の血中濃度に影響を及ぼす薬物
抗不整脈薬

併用薬
カルバマゼピンジソピラミドメキシレチン

アプリンジン
ピルシカイニド
フレカイニドプロカインアミド

影響

相互作用の要因

約 50% の血中濃度低下 142–144）

代謝酵素誘導リファンピシン

血中濃度低下代謝酵素誘導フェニトイン

血中濃度低下代謝酵素誘導エリスロマイシン

QT 延長を伴う重篤な副作用発現 145)

代謝酵素阻害クラリスロマイシン

QT 延長を伴う重篤な副作用発現 146）

代謝酵素阻害インジナビル

約 3 倍の血中濃度上昇 147）

代謝酵素阻害サキナビル

血中濃度上昇代謝酵素阻害

リトナビル

血中濃度上昇代謝酵素阻害

ネルフィナビル

血中濃度上昇代謝酵素阻害リファンピシン

約 50% の血中濃度低下 148, 149）

代謝酵素誘導フェニトイン

血中濃度低下代謝酵素誘導フェノバルビタール

血中濃度低下代謝酵素誘導

アミオダロン

約 1.5 倍の血中濃度上昇 150）

代謝酵素阻害ベラパミル

約 2 倍の血中濃度上昇 151）

代謝酵素阻害ジルチアゼム約 2 倍の血中濃度上昇

代謝酵素阻害セチリジン

腎クリアランスが約 40% 低下 153）

腎排泄阻害

シメチジン

約 1.3 倍の AUC 上昇 154）

代謝酵素阻害アミオダロン

約 1.5 倍の血中濃度上昇

代謝酵素阻害アミオダロン

プロカインアミドを約 20% 減量 156, 157）

腎排泄阻害

トリメトプリム

約 1.5 倍の血中濃度上昇 158, 159）

腎排泄阻害

オフロキサシン

約 1.2 倍の血中濃度上昇 160, 161）

腎排泄阻害

152）

155）

レボフロキサシン

血中濃度上昇

腎排泄阻害

シメチジン

約 1.3 倍の血中濃度上昇 162–164）

腎排泄阻害

シメチジン

約 1.5 倍の血中濃度上昇 147）

代謝酵素阻害リファンピシン

血中濃度低下 165, 166）

代謝酵素誘導

アミオダロン

血中濃度上昇の可能性あり

キニジン

血中濃度上昇代謝酵素阻害アミオダロン

グレープフルーツジュース

約 2 倍の濃度上昇 167）

代謝酵素阻害（消化管）

ソタロール

マグネシウム・アルミニウム

同時服用で約 30% の血中濃度低下
2 時間空けて服用 168）

消化管吸収阻害インジナビル

約 3 倍の血中濃度上昇 147）

代謝酵素阻害プロパフェノン

ベプリジル

キニジン

147）

代謝酵素阻害サキナビル

血中濃度上昇代謝酵素阻害

リトナビル

血中濃度上昇代謝酵素阻害

ネルフィナビル

血中濃度上昇アミオダロン

キニジンを約 40% 減量

イトラコナゾール

1.6 倍の血中濃度上昇 174）

代謝酵素阻害ケトコナゾール

血中濃度上昇 171）

代謝酵素阻害エリスロマイシン

血中濃度上昇に伴う QT 延長 172）

代謝酵素阻害フェニトイン

約 50% の血中濃度低下

173, 175）

代謝酵素誘導フェノバルビタール

約 50% の血中濃度低下 176, 177）

代謝酵素誘導リファンピシン

約 50% の血中濃度低下 178–180）

代謝酵素誘導カルバマゼピン約 30% の血中濃度低下

代謝酵素誘導シメチジン

約 1.2 倍の血中濃度上昇 182, 183）

代謝酵素阻害

フルボキサミン

肝クリアランスが 29 〜 44% 低下 184）

代謝酵素阻害代謝酵素阻害157, 169–173）

181）

代謝酵素阻害AUC：血中濃度−時間曲線下面積

83

付表

循環器薬の薬物血中濃度モニタリングに関するガイドライン：班構成員の利益相反（COI）に関する開示

著者

雇用または
特許権
指導的地位 株主
使用料
（民間企業）

謝金

原稿料 研究資金提供

奨学（奨励）寄附金 /
寄附講座

MSD

アクテリオンファーマ
シューティカルズジャパン
アステック
アステラス製薬
大塚製薬
セント・ジュード・メディ
カル
第一三共
武田薬品工業
田辺三菱製薬帝人ファーマディーブイエックス日本ベーリンガーインゲル
ハイム
バイエル薬品ブリストル・マイヤーズ
ボストン・サイエンティ
フィック・ジャパン
筑波記念病院

班長：
青沼 和隆

班長：
志賀 剛

第一三共
ブリストル・マイヤーズ
トーアエイヨー

班員：
新 博次

第一三共
ブリストル・マイヤーズ

班員：
池田 隆徳

田辺三菱製薬第一三共
小野薬品工業
バイエル薬品ブリストル・マイヤーズ
ファイザー

班員：
越前 宏俊

科研製薬

班員：
栄田 敏之

大正富山医薬品
スズケン
ダイヤメディ
カルネット

テルモ

エーザイ
第一三共

第一三共
ブリストル・マイヤーズ
田辺三菱製薬日本ベーリンガーインゲル
ハイム

東和薬品

第一三共
日本ベーリンガーインゲル
ハイム
ブリストル・マイヤーズ
ファイザー
バイエル薬品
田辺三菱製薬小野薬品工業

日本電信電話 第一三共
日本ベーリンガーインゲル
ハイム
バイエル薬品日本ベーリンガーインゲル
ハイム
ブリストル・マイヤーズ
班員：
萩原 誠久

トーアエイヨー
アステラス製薬日本ベーリンガーインゲル
ハイム
塩野義製薬
エーザイ
田辺三菱製薬武田薬品工業
大塚製薬
第一三共

班員：
林 秀晴

ジェンザイム・ジャパン
第一三共

班員：
清水 渉

MSD

小野薬品工業
大塚製薬
アストラゼネカ
田辺三菱製薬エーザイ

班員：
富山化学工業
戸塚 恭一

班員：
平尾 見三

84

バイエル薬品ブリストル・ 第一三共
マイヤーズ

配偶者・一親等 内 の 親 族，
その他 または収入・の報酬 財産を共有する者についての申告

循環器薬の薬物血中濃度モニタリングに関するガイドライン

著者

雇用または
特許権
指導的地位 株主
使用料
（民間企業）

班員：
松本 直樹
バイオトロニックジャパン

謝金

原稿料 研究資金提供

第一三共
バイエル薬品

ファイザー
ブリストル・マイヤーズ

日本ベーリンガーインゲル
ハイム
ファイザー

武田薬品工業日本ライフライン
日本メドトロニック
ボストン・サイエンティ
フィック ジャパン
バイオトロニックジャパン
セント・ジュード・メディ
カル
第一三共
日本ベーリンガーインゲル
ハイム

班員：
渡邉 英一

協力員：
杉山 篤
協力員：
関口 幸夫

奨学（奨励）寄附金 /
寄附講座

大塚製薬

富士マイクラディーブイエックス

セント・ジュード・メディ
カル

協力員：
髙橋 尚彦

ブリストル・マイヤーズ
ファイザー
日本メドトロニック
バイエル薬品
第一三共
日本ベーリンガーインゲル
ハイム
田辺三菱製薬武田薬品工業

武田薬品工業
大日本住友製薬
第一三共
日本ベーリンガーインゲル
ハイム
バイエル薬品
アステラス製薬
田辺三菱製薬協力員：
野上 昭彦

日本メドトロニック
セント・ジュード・メディ
カルジョンソン・エンド・ジョ
ンソン
日本メドトロニック

協力員：
松本 宜明

配偶者・一親等 内 の 親 族，
その他 または収入・の報酬 財産を共有する者についての申告

中外製薬

法人表記は省略．上記以外の班員・協力員については特に申告なし．
申告なし
なし
班員：市田 蕗子なし
班員：上野 和行なし
班員：菅原 満なし
班員：土下 喜正
なし
班員：土岐 浩介
なし
班員：長谷川 純一
なし
班員：前田 頼伸なし
協力員：笠井 英史
なし
協力員：篠原 徳子
なし
協力員：鈴木 敦
なし
協力員：住友 直方
なし
協力員：橋口 正行
なし
協力員：平田 純生
なし
協力員：湯川 栄二

85

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