２０
１
１年１
２月２５日

総１
９

阿部＝アルツハイマー病の新たな治療展開説アルツハイマー病の新たな治療展開
阿 部 祐 士＊はじめに
２０
１
１年、待望の新しいアルツハイマー病治療薬３剤が相次いで上市された。ガランタミン（レミニール!）、リバスチグミン（リバスタッチパッチ!、イクセロンパッチ!）、メマンチン（メマリー!）がその薬剤である。１９９９年にドネペジル（ア対象：アルツハイマー病患者家族５０例ࡼࡃࢃ࠿ࡽ࡞࠸
㸲㸣࠶ࡲࡾᮇᚅࡋ࡚࠸࡞࠸
㸳㸣

リセプト!）が発売されてから１２年を経た今、ようやく我々は欧米と同じ治療薬の選択肢をもつことが可能となった。

ࡲ࠶ࡲ࠶ᮇᚅࡋ࡚࠸ࡿ㸣኱ኚᮇᚅࡋ࡚࠸ࡿ
㸣

ドネペジルが認知症治療に革命的な進歩をもたらしたことは言を俟たない。しかし、食欲不振、下痢、多弁、易怒性などの副作用や、さらには服薬拒否のために処方を断念せざるを得なかった患

図１ 「ガランタミンにどれくらい期待していますか？」に対する回答者も少なくはない。また、服用できたとしても効果に乏しく、薬物治療の恩恵に浴することができ対象：アルツハイマー病患者家族５０例なかった患者も存在する。
新薬が発売される直前、アルツハイマー病患者の家族を対象にガランタミンとメマンチンへの期待度に関するアンケート調査を行った。新薬に対する期待感は予想以上に大きく、患者家族が藁にも縋る思いで新薬の登場を待ち望んでいたことを再認識させられる結果であった（図１、２）。
これまではアルツハイマー病と診断されれば、「なにはともあれドネペジル」という時代であったが、これからは「４種類のアルツハイマー病治療薬を上手く使い分けていく」時代に入ったといえる。そこで、本稿では新薬の薬理作用、臨床効

図２ 「メマンチンにどれくらい期待していますか？」に対する回答

果を概説し、各薬剤の使い分けをどう考えればよいのかについて検討する。そして、最後にアルツしたいと思う。

ハイマー病薬物治療の新しいアルゴリズムを提唱!．アルツハイマー病新薬の薬理作用と臨床効果＊メドック健康クリニック（あべ・ゆうじ）新しいアルツハイマー病治療薬のうち、ガラン
タミン、リバスチグミンはドネペジルと同じアセ２０

阿部＝アルツハイマー病の新たな治療展開

明日の臨床

Vol.２
３ No.２

チルコリンエステラーゼ阻害薬であり、メマンチさせることなく神経伝達を持続的に促進させるこ

ンは NMDA 受容体拮抗薬という全く新しいタイとがわかっており、アルツハイマー病における認プの薬剤である。ここでは各薬剤の薬理作用と臨知機能障害の長期にわたる改善効果が期待されて床効果について概説する。

いる。さらに、ガランタミンには、β アミロイドの神経毒から細胞を保護する効果やミクログリア

１．アセチルコリンエステラーゼ阻害薬
アルツハイマー病では、マイネルト基底核、中核核、対角帯核におけるアセチルコリン作動性神を介しての β アミロイド除去促進作用があることも培養実験や動物実験から示唆されている。
２）臨床効果経の強い変性脱落が起こる。アセチルコリン作動

本邦における軽度〜中等度のアルツハイマー病性神経は海馬をはじめ大脳のほぼ全域に行き亘っ患者を対象とした臨床治験第!相では、認知機能ているため、その変性脱落は記憶、判断力、実行を評価する ADAS-J cog（Alzheimer's Disease

機能、さらには失認、失行など一連の 中核症状Assessmentを引き起こすと考えられている。

度）において、１６mg／日群、２４mg／日群共に優Scale日本版

認知機能下位尺アセチルコリンエステラーゼ阻害薬はアセチル位性が示され、ガランタミンの有効性が確認されコリンの分解を防ぎ、シナプス間隙におけるアセた２）。従来薬であるドネペジルとの直接比較では、チルコリンの低下を抑制する作用をもつ。従って、５２週にわたる長期試験において、認知機能スクリアセチルコリン作動性神経の変性脱落によりアセーニング検査である MMSE（Mini Mental State

チルコリンが減少しているアルツハイマー病でExamination）が「改善」または「不変」と判定

は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬の投与にされた患者の割合が有意にガランタミン群で高かより非効率的な神経情報伝達が改善され、その結った、という海外での報告がある３）。周辺症状に果関しても易興奮性、不安、脱抑制、異常行動に対中核症状の軽減が期待できる。

しての効果が示されている。
"

ガランタミン（レミニール ）１）薬理作用副作用としては、他のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬と同様、嘔気、嘔吐、食欲不振、下痢

ガランタミンはマツユキソウから単離されたアなどの消化器症状が主として挙げられる。しかし、ルカロイドの一種である。ガランタミンの薬理作

ガランタミンは夜間の睡眠に悪影響を及ぼさない用における最大の特徴は、アセチルコリンエステことから睡眠障害を伴う認知症患者には使いやすラーゼを阻害し、脳内アセチルコリンを増やすだ

い薬剤といえる。

けでなく、アセチルコリンに対するニコチン性アセチルコリン受容体の感受性を高める allosteric

リバスチグミン

potentiating ligand（APL）作用をもっているこ（リバスタッチパッチ"、イクセロンパッチ"）とである１）。これはガランタミン特有の作用であ

１）薬理作用り、他のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬ではリバスチグミンの薬理作用における特徴は、ア確認されていない。ガランタミンはニコチン性アセチルコリンエステラーゼだけでなくブチリルコセチルコリン受容体のアセチルコリン結合部位とリンエステラーゼも同等に阻害する作用も持ち合は別の部位に結合し、アセチルコリンに対する感せていることである４）。アルツハイマー病の進行受性を増強することで、アセチルコリンの反応にに伴い、アセチルコリンエステラーゼ活性は低下

よる細胞内への陽イオン流入を加速させることがしていくことがわかっている。反対にもう一つの証明されている。また、アセチルコリンに対するコリンエステラーゼであるブチリルコリンエステ

ニコチン性アセチルコリン受容体の感受性を低下

ラーゼ活性は増加することが示されている。従っ２０１
１年１
２月２５日

阿部＝アルツハイマー病の新たな治療展開て、アルツハイマー病が進行するとアセチルコリ

２．NMDA 受容体拮抗薬

ン活性はブチリルコリンエステラーゼからの影響

メマンチン（メマリー"）をより大きく受けることとなる４）。リバスチグミ

１）薬理作用ンはアセチルコリンエステラーゼとブチリルコリンエステラーゼを二重に阻害することで、シナプ

２１

メマンチンは他のアルツハイマー病治療薬と全く異なる薬理作用機序をもつ薬剤である。

ス間隙におけるアセチルコリンをより高濃度に維

アルツハイマー病では、シナプス間隙における持することが可能となり、スムーズな神経伝達がグルタミン酸濃度の持続的な上昇により、グルタ期待できる。また、ブチリルコリンエステラーゼ

ミン酸受容体の一つである NMDA 受容体が過剰がβアミロイドの神経毒性を増加させるという培に 活 性 化 し て い る こ と が わ か っ て い る。
この養研究の結果から、リバスチグミンの神経保護作

NMDA 受容体の持続的な活性化は、細胞内への用も示唆されている。

Ca２＋の過剰流入を招き、その結果神経細胞傷害をリバスチグミンのもう一つの大きな特徴は経引き起こす。
さらに、持続的な電気シグナルであるという剤形の特殊性である。貼シナプティックノイズの増大が常態化し、記憶を付剤とすることで、様々な臨床場面においてその形成する神経伝達シグナルを覆い隠してしまうた優位性が発揮されている。これについては後述しめ、記憶・学習機能が障害されると考えられている。

たい。また、持続的に経皮吸収されるため２４時間

NMDA 受容体拮抗薬である メ マ ン チ ン は、安定した血中濃度が維持でき、それにより消化器NMDA 受容体の過剰な活性化を抑えることで、症状の副作用が軽減されている。さらに、ドネペ細胞内への過剰な Ca２＋流入を抑制し、神経細胞ジル、ガランタミンは CYP３A４および CYP２保護作用を発揮する。また、シナプティックノイ

D６により代謝されるため、薬物相互作用というズを抑制することはもちろんのこと、記憶を形成点で十分に留意する必要があるが、リバスチグミする一過性の高濃度のグルタミン酸が遊離されたンにはその心配は少ない。

場合、すなわち真に必要な神経伝達シグナルが伝

２）臨床効果わった際は、速やかに NMDA 受容体から解離す

皮吸収型貼付剤

軽度〜中等度のアルツハイマー病患者を対象とるため、記憶・学習機能障害を軽減することが可した国内臨床治験では、ADAS-J cog において、能となる。

維持用量である１８mg 群でプラセボ群に比べ有意２）臨床効果な効果が確認された。また、日常生活動作能力をメマンチンは中等度〜高度のアルツハイマー病表す DAD（Disability Assessment for Demen-において有効とされている。中等度〜高度のアルtia）、さらに認知機能・精神機能を評価する MEN-

ツハイマー病患者を対象とした国内第!相試験でFIS（Mental Function Impairment Scale）におは、高度認知症患者向けの評価スケールである

いて、プラセボ群に対し１８mg／日群で有意差がSIB-J（The Severe Impairment Battery 日本語認められている。ドネペジルと比較した２年間の版）において、臨床維持用量である２０mg／日群試験では、中等度〜やや高度のアルツハイマー病の有効性が確認されている７）。とくに「注意」、「実患者において、リバスチグミン群の方が日常生活行機能」、「視空間認知」及び「言語」の領域に動作と全般機能の両方で大きな改善がみられたとおいて有意差が認められている。また、攻撃性、報告されている５）。

行動障害などの進行を有意に抑制するという結果

副作用の点では、海外臨床試験において、カプも得られており、行動・心理症状の治療に難渋しセル剤では悪心が２３．
１％、嘔吐が１７．
０％に認めらている認知症患者に対してその効果が期待されれたが、貼付剤では悪心が７．
２％、嘔吐が６．
２％と消る。さらに、日常生活動作の低下も抑制すると報化器系副作用が著減していることが示された６）。

告されている。

２２

阿部＝アルツハイマー病の新たな治療展開

明日の臨床

Vol.２
３ No.２メマンチンはドネペジル、ガランタミン、リバドネペジル

ガランタミンリバスチグミン

適応

軽度〜高度軽度〜中等度

軽度〜中等度

用法

１日１回

１日２回

１日１回剤
形錠、OD 錠
細粒、ゼリー錠、OD 錠
内用薬

パッチ

代謝

肝臓

肝臓

非肝臓

(CYP 2 D 6,3 A 4)

(CYP 2 D 6)

（腎排泄）

スチグミンとは作用機序が全く異なるため、これらのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬と併用できるという利点がある。メマンチンをドネペジルに追加投与した場合、ドネペジル単独投与群に比べ、「記憶」、「実行機能」及び「言語」の障害を有意に抑制し８）、かつ「興奮・攻撃性」、「易刺激性」、「食欲・食行動変化」などの行動・心理症状を改善するとの報告がある９）。中等度以上のアルツハイマー病治療において、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬とメマンチンの併用療法がスタンダードとなることを支持するエビデンスと考図３ アセチルコリンエステラーゼ阻害薬は「適応」、「用法」「、剤形」「、代謝」の違いを考慮して使い分ける。

日の方がアドヒアランスの向上につながることはえられる。

言うまでもない。そして、薬剤の選択に最も大き!．アルツハイマー病治療薬の使い分けをどう考えるか？

く影響を及ぼすのが「剤形」の相違であろう。ガランタミンには新しいタイプである

１．アセチルコリンエステラーゼ阻害薬をどう使い分けるか？

内用液用意されている。錠剤の苦手な患者、拒薬する患者にとっては朗報である。リバスチグミンはわれわれが最も知りたいのは、ドネペジル、ガが付剤貼のみの発売である。貼付剤の利点はいくつ

ランタミン、リバスチグミンのうち認知機能障害かある。まず、脳血管障害等の合併による嚥下障の進行抑制効果が一番強いのはどれか？という点害を伴う患者に有用である。また、認知症患者のである。しかし、残念ながら現在その解答は得ら場合、服薬したかどうかの確認が困難であるが、れていない。上述したとおり、ガランタミンやリ貼付剤であれば視覚的にチェックすることができバスチグミンがドネペジルより有効であったといる。さらに、副作用が発現した場合、即、身体かう報告がある一方、その逆の研究データもある。

ら貼付剤を剥がすことで、その有害性を軽減する

メタ解析によれば３剤の間でその効力には有意差ことが可能となる。

１０）

内用液と同様、拒薬患者がない、というのが現時点での結論である 。今への使用も期待できる。最後に「代謝」
であるが、後の研究結果が俟たれるが、とくに日本人におけドネペジルとガランタミンは肝臓で CYP３A４るデータの蓄積が必要である。

および CYP２D６により代謝されるため、一部では認知機能低下の抑制効果が同等と考えられる３剤をどう使い分けたらよいのか？今のところ使い分けのポイントは図３に集約されると考えらの抗うつ薬や抗真菌薬との相互作用に注意する必要がある。
実臨床では個人差という観点も重視すべきれる。「適応」
、「用法」
、「剤形」
、「代 謝」のである。ドネペジルよりもガランタミンの方がよ違いを判断材料に、最も妥当と考えられる薬剤をり有効という症例を時々経験する。もちろんその選択することとなる。

逆もある。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬の「適応」に関しては、ドネペジルのみが唯一、うちどの薬剤がその患者に適切なのか、実際に使高度の症例まで一貫して使用することが可能であ用・変更を繰り返しながら見極めていくことも必る。「用法」ではドネペジル、リバスチグミンが要であろう。

１回／日の投与で済むという利点がある。服薬管２．メマンチンをどう使うか？

理が困難な認知症患者では２回／日よりも１回／

前述したとおり、メマンチンに認知症の進行を２０１
１年１
２月２５日

阿部＝アルツハイマー病の新たな治療展開抑制しうるというエビデンスが存在する以上、患者が中等度に進行した時点でメマンチンの使用を２３以下に、重症度に基づいた新しい薬物治療アルゴリズムを提唱する。

考慮すべきである。軽度のときからフォローされ軽度のアルツハイマー病患者が受診した際は、ている患者であれば、副作用がない限りアセチルアセチルコリンエステラーゼ阻害薬のみを使用すコリンエステラーゼ阻害薬がすでに投入されていることになる。３種類のアセチルコリンエステラると考えられるので、中等度になった時点でメマーゼ阻害薬のうちどの薬剤を使用するかは前章のンチンをアセチルコリンエステラーゼ阻害薬に追「アセチルコリンエステラーゼ阻害薬をどう使い加投与するという流れとなろう。また、すでに中分けるか？」を参考に決定する。初めに選択した

等度または高度に進行してしまった患者が初診さ薬剤が有効であれば使用を継続する。副作用が発れるケースも少なくない。その際、興奮、攻撃性、生、または無効と判断した場合は他のアセチルコ易刺激性、食行動変化などの行動・心理症状が極リンエステラーゼ阻害薬に変更する。さらにそのめて強い場合にはメマンチンから投与を開始する

薬剤においても副作用が発生、または無効と判断という選択肢もありうる。

された際は残りのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を使用する（図５）。

!．アルツハイマー病薬物治療のアルゴリズム
これまでの知見をもとに、現時点で考えられるアルツハイマー病薬物治療のアルゴリズムを考察してみる。
適応病期が各薬剤により異なるため（図４）、治療に入る前に、まず当該患者の認知症の重症度を把握する必要がある。
アルツハイマー病の重症度分類としては Clinical Dementia Rating（CDR）、Functional Assessment Staging（FAST）など存在するが、実際の臨床現場では時間に制限があるため、これら評価法を用いるのはよほど使い慣れ図５ 軽度アルツハイマー病の薬物治療アルゴリズムていない限り困難である。そこで、大雑把ではあAChEI：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬
D：ドネペジル、G：ガランタミン、R：リバスチグミン

るが、簡便な方法として次のような分類法を参考にするとよいと思われる。
軽度：日常生活はほぼ自立しているが、社会生活では支障あり

中等度のアルツハイマー病患者には第一選択としてアセチルコリンエステラーゼ阻害薬が推奨される。どのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を中等度：日常生活においても部分的に介助が必要使うかは軽度の場合と同様である。アセチルコリ

高ンエステラーゼ阻害薬が有効の場合、前述したよ

度：日常生活で常に介護が必要

うに進行抑制のエビデンスをもつメマンチンを後に追加投与する。追加までの推奨期間は今のところ未定であり、今後の検討課題である。アセチル
コリンエステラーゼ阻害薬が無効、または副作用が出現した場合はメマンチンに変更する。興奮、攻撃性、易刺激性、食行動変化などの行動・心理症状が極めて強い場合にはメマンチンから開始す
図４ アルツハイマー病治療薬の適応病期

るのも一法である（図６）。

２４

阿部＝アルツハイマー病の新たな治療展開

明日の臨床Vol.２
３ No.２

おわりに以上、アルツハイマー病新薬の薬理作用、臨床効果を概説し、各薬剤の使い分けをどう考えればよいのかについて考察した。アルツハイマー病薬物治療の新しいアルゴリズムも含め、拙稿が実臨床でお役に立てれば幸いである。
文献
１）Lilienfeld S : Galantamine a novel cholinergic drug with aunique dual mode of action for the treatment of patients

図６ 中等度アルツハイマー病の薬物治療アルゴリズム
AChEI：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬
D：ドネペジル、G：ガランタミン、R：リバスチグミ
ン、M：メマンチンwith Alzheimer's disease. CNS Drug Reviews. 8 : 159−176,2002.
２）本間昭，中村祐，斎藤隆行

他：ガランタミン臭化水素酸

塩のアルツハイマー型認知症に対するプラセボ対照二重盲検比較試験

高度のアルツハイマー病患者に使用可能なアセチルコリンエステラーゼ阻害薬はドネペジルのみである。用量は１０mg／日に増量する。ドネペジ

老年精神医学雑誌 ２
２：３
３
３−３４５，２０１１．

３）Wilcock G, Howe I, Coles H,et al. ; GAL-GBR-2 Stucy
Group : A long-term comparison of galantamine anddonepezil in the treatment of Alzheimer's disease. Drugs
Aging 20 : 777−789, 2003.

ルが有効の場合、後にメマンチンを追加投与する。

４）Ballard CG : Advances in the treatment of alzheimer's

ドネペジルが無効、または副作用が出現した場合

disease : benefits of dual cholinesterase inhibition. Eur

はメマンチンに変更する。中等度と同様、行動・

Neurol 47 : 64−70, 2002.
５）Bullock R, Touchon J, Bergman H, et al. : Livastigmine and

心理症状に合わせてメマンチンから開始するとい

donepezil treatment in moderate to moderately-severe

う選択肢もありうる（図７）。

Alzheimer's disease over a 2-year period. Curr Med Res
Opin 21 : 1317−1327, 2005.
６）Winblad B, Grossberg G, Frolich L, et al. : IDEAL : a 6month, double-blind, placebo-controlled study of the firstskin patch for Alzheimer disease. Neurology 69（4 Suppl
1）: 14−22, 2007.
７）中村祐，本間昭，北村伸他：新規 NMDA 受容体拮抗剤であるメマンチン塩酸塩の中等度から高度アルツハイマー型認知症に対する第!相試験─有効性および安全性の検討
─老年精神医学雑誌，
２２：４
６４−４７３，２０１１．
８）Schmitt FA, van Dyck CH, Wichems CH, et al. ; for the Memantine MEM-MD-02 Study Group : Cognitive response tomemantine in moderate to severe Alzheimer disease patients already receiving donepezil : an exploratory reanaly-

図７：高度アルツハイマー病の薬物治療アルゴリズム
AChEI：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬
D：ドネペジル、M：メマンチン

sis. Alzheimer Dis Assoc Disord 20 : 255−262, 2006.
９）Cummings JL, Schneider E, Tariot PN, et al. ; Memantine
MEM-MD-02 Study Group : Behavioral effects of memantine in Alzheimer disease patients receiving donepezil
treatment. Neurology 67 : 57−63, 2006.
１０）Birks J : Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease.
Cochrane Database Syst Rev 1 CD 005593, 2006.