25

ニトロアレーンを用いたクロスカップリング反応
中尾佳亮＊ 1

Cross-Coupling Reactions Using Nitroarenes
Yoshiaki NAKAO

We successfully developed a palladium-catalyzed cross-coupling reaction using nitroarenes as electrophiles. We
have indentified that a BrettPhos ligand is optimal for the Suzuki-Miyaura coupling reaction and the BuchwaldHartwig amination reaction of nitroarenes. These studies show the potential for nitroarenes to be used as analternative coupling agent for the conventionally used aryl halides.

り、原料からクロスカップリング体を得るためのトー1．はじめにタルの合成プロセスは必ずしも効率的ではない。

パラジウム触媒によるクロスカップリング反応は、一方、母体アレーンのニトロ化によって一段階で得医薬、農薬、有機材料の工業合成に欠かせない有機合られるニトロアレーンは、多置換ベンゼンの工業的製成反応である。特に、C − C 結合形成においては、有造における出発原料としても位置付けられており、多機ホウ素反応剤を求核剤として用いる鈴木−宮浦カッ種多様な誘導体が市販品として入手可能である。した1）がビアリール合成に多用され、アミンがって、ニトロアレーンをハロゲン化アリールの代替を求核剤として用いる Buchwald − Hartwig アミノ化反求電子剤としてクロスカップリング反応に利用できれプリング反応
2）は、C − N 結合形成法として極めて重要である。

ば、多置換ベンゼン製造プロセスの効率化に寄与する

これらのクロスカップリング反応において、求電子剤ものと考えられる（Fig. 1）。このような動機から、我々

応3），4）を用いることが一般はニトロアレーンを求電子剤として用いるクロスカッ的であるが、ハロゲン残渣の混入が問題になることがプリング反応の開発に取り組んだ。BrettPhos14） を配あるため、ハロゲン化アリールの代替求電子剤が近年位子とするパラジウム触媒を用いることによって、ニとしてハロゲン化アリール

活発に研究されている 。例えばパラジウム触媒によトロアレーンの鈴木−宮浦カップリング反応 15）、ならる鈴木−宮浦カップリング反応において、アレーンス

びに Buchwald − Hartwig アミノ化反応 16） の開発に成ルホナート 6）、アレーンジアゾニウム塩 7）、アリール功したので紹介する。

5）

8）

チオエーテル 、塩化アレーンスルホニル9）を求電子剤として用いる例が報告され、さらにニッケル触媒を用いると、アリールアンモニウム塩 10）、アリールエーテル 11）、アリールエステル 12）、アレーンカルボン酸
エステル

13）

2．ニトロアレーンの鈴木−宮浦カップリング反応［1］反応条件の最適化をハロゲン化アリール代替反応剤としてニトロアレーンの鈴木−宮浦カップリングに最適な反応させることができる。しかしながらこれらの多く反応条件を検討した（Table 1）。4 −ニトロアニソー

は、母体アレーンから複数の工程を経て合成されておル（0.30 mmol）とフェニルボロン酸（0.45 mmol）を、＊1Pd（acac）（5mol％）、18 −クラウン− 6（10 mol％）、
2

京都大学大学院工学研究科

TOSOH Research & Technology Review Vol.61（2017）26

リン酸カリウム n 水和物（0.90 mmol）、1,4 −ジオキサ

リングにおいて、塩化アリールなど反応性の低い求ン溶媒中 130 ℃で 24 時間反応させ、まず配位子（20

電子剤に対して有効であることが知られている PCy3、mol％）を検討した。Buchwald の開発したビアリー

PtBu3、N −へテロ環状カルベン配位子を用いると、反ル（ジシクロヘキシル）ホスフィン 17）を用いると 4 −応はほとんど進行しなかった。また、リン上のシクロメトキシビフェニルが生成した。特に、BrettPhos をヘキシルを tert −ブチル基に代えた tBuBrettPhos でも用いた場合にクロスカップリング反応が収率よく進行反応は全く進行しなかった。同配位子は、ハロゲン化した。一方、ハロゲン化アリールの鈴木−宮浦カップ

アリールのニトロ化において最適配位子として報告さ今回の鈴木−宮浦カップリング反応
R2(HO)2B

NO2R1R2

有機ボロン酸医療、農薬、
液晶、有機 EL

R1Pd 触媒

ZZ
芳香族ニトロ化合物
ビアリール化合物
R1, R2 ＝位置および種類が任意の置換基
Z＝CH または N
H2NO2R1NH2R1Z

N2＋R1Z

還元

HONO
ジアゾ化

Z

CuX
ハロゲン化
X＝ハロゲン

従来の鈴木−宮浦カップリング反応
R2X
R1(HO)2B
R2

有機ボロン酸
Pd 触媒

ZR1

芳香族ハロゲン化物

医療、農薬、液晶、有機 EL

Z

Fig.１

鈴木−宮浦カップリングによるビアリール合成プロセスの比較：ニトロアレーン vs ハロゲン化アリール

Table１4−ニトロアニソールとフェニルボロン酸との鈴木−宮浦カップリング反応における配位子と塩基の効果

MeO

Pd(acac)2(5.0 mol％)
Ligand (20 mol％)
18-crown-6 (10 mol％)(HO)2BNO2(0.30 mmol)

R1 Cy2P(0.45 mmol)

R23R
R1

Entry

R2

Base (0.90 mol％)
1,4-dioxane, 130℃, 24h

R1

R2

R3

OMe
H
H
H
Hii

Ligand1
BrettPhos
2XPhos3CPhos4SPhos5
RuPhos
6
PCy3
7
PtBu3
8IPr
9
BrettPhos
10
BrettPhos
11
BrettPhos
12a
BrettPhosa
Reaction run without 18-crown-6.

Pr
Pr
NMe2
OMe
OiPri

MeO

PrPr
H
H
Hi

BrettPhos
XPhos
CPhos
SPhos
RuPhos

NNlPr

Base

NMR yield(％)

K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K2CO3
CsCO3
CsF
K3PO4・nH2O

86569815＜5＜5＜5＜5497869東ソー研究・技術報告れている 18）。この反応は、後に述べるニトロアレーン

第 61 巻（2017）27［2］基質適用範囲の酸化的付加の逆反応を含むものであり、同じ配位子最適反応条件におけるニトロアレーンおよびアリー骨格でもリン上の置換基によって反応の正逆が変わる

ルボロン酸の基質適用範囲を Table 2 に示す。良好な点において興味深い。塩基としては、炭酸セシウムや官能基許容性を示すことがわかったが、ニトロベンゼフッ化セシウムも有効であったが、炭酸カリウムではンのパラ位に電子求引性基を有する基質の反応は収率反応はほとんど進行しなかった。クラウンエーテルをが低く、特にカルボニルが置換したものでは目的物が添加しないと、若干の収率低下が見られた。

ほとんど得られなかった。アルデヒドやケトンに関しては対応するアセタールを用いることによって、4 位

Table２ニトロアレーンの鈴木−宮浦カップリング反応：基質適用範囲

Ar1 NO2(HO)2B Ar2(0.60 mmol)(0.90 mmol)

Base (1.8 mmol％)
1,4-dioxane, 130℃

Ar1 Ar2

EntryAr

Ar2

BaseTime (h)Yield(％)

123456a7a8b9b101112131415161718c1920212223b24252627d28d293031323334353637383940414243e

4−MeO−C6H44−(N−morpholino)−C6H44−Me−C6H44−Ph−C6H4Ph
4−H(O)C−C6H44−Me(O)C−C6H44−F3C−C6H44−F−C6H43−MeO−C6H43,5−Me2−C6H43−Ph−C6H43−MeO2C−C6H43−MeO2S−C6H43−O2N−C6H42−MeO−C6H42−Me−C6H42−Ph−C6H4
2−O2N−C6H4
naphthalen−l−yl
5−O2N−naphthalen−l−yl
5−Ph−naphthalen−l−yl
anthracen−9−yl
naphthalen−2−ylpyridin−3−yl
2−MeO−pyridin−3−ylquinolin−5−yl
isoquinolin−5−yl
3−MeO2S−C6H4
4−MeO−C6H44−MeO−C6H4Ph
2−MeO−C6H42−MeO−C6H42−MeO−C6H43−MeO2C−C6H44−MeO−C6H4Ph
2−MeO−C6H4
naphthalen−l−yl
2−MeO−C6H4
3−MeO2S−C6H4
2−MeO−pyridin−3−yl

PhPh
4−MeO−C6H4
Ph
4−MeO−C6H4Ph
Ph
4−MeO−C6H4(1.2 mmol)
4−MeO−C6H4
Ph
4−MeO−C6H4(1.2 mmol)
4−MeO−C6H4
Ph(1.2 mmol)Ph
Ph(1.2 mmol)
Ph
4−MeO−C6H4
4−MeO−C6H4(1.2 mmol)PhPh
Ph(1.2 mmol)
4−MeO−C6H4
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
4−Me2N−C6H4
4−Me−C6H4
4−tBu−C6H4
4−Ph−C6H4
4−Me(O)C−C6H4(1.2 mmol)
4−MeO2C−C6H4
4−F3C−C6H4
4−F3C−C6H4
4−F−C6H4
3−MeO−C6H4
2−Me−C6H4
2.6−Me2−C6H4
naphthalen−2−yl
thiophen−2−yl(1.2 mmol)
thiophen−2−yl

K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
CsF
CsF(3.0 mmol)
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
CsF
CsF
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
CsF
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
CsF
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
K3PO4・nH2O
CsF
K3PO4・nH2O
CsF
K3PO4・nH2O

24242416121414141518241412125122436
3123182412121224
1416241214161614142412142018161676
63787172707254467471746965658468
3464826169448179807170817980
665766656373726736814154ad1Pd(acac)2(5.0 mol％)
BrettPhos (20 mol％)
18-crown-6 (10 mol％)

Isolated yields after hydrolysis of the acetals. b Reaction run in toluene. c Reaction run with RuPhos instead of BrettPhos.
Reaction run without 18-crown-6. e Reaction run with 10 mol% Pd(acac)2.

TOSOH Research & Technology Review Vol.61（2017）28にカルボニルを有するビフェニルを得ることが可能で［3］反応機構ある。4 −フルオロニトロベンゼンの反応は、中程度の本反応は、ニトロアレーンのパラジウム（0）への収率ながらニトロ基選択的にクロスカップリング反応

η 2 −配位、Ar − NO2 結合の酸化的付加、トランスメタが進行したが、他のハロゲンを有するニトロアレーン

ル化、還元的脱離を経て進行するものと考えているにおいては、ハロゲンが優先的に反応した。フェニル（Fig. 2）。各素反応は、量論反応によって確かめるこ

ボロン酸の誘導体については、パラ位のカルボニル置とができた（Fig. 3 および Fig. 4）。η 2 −配位について換基を含め、様々な官能基が共存可能であった。複素は、ニトロベンゼン由来の錯体が不安定で単離できな環を有するニトロアレーン、アリールボロン酸のいくかったため、1 −ニトロナフタレンを用いた。最も高温つかも対応するビアリールを与えた。

を必要とする酸化的付加が律速段階であると考えてい

MeO Cy2P

MeO

PdNO2i

PrNO2PrPrPr

Pdiii

MeO

Cy2PiPri

MeO

Pr(HO)2B

K3PO4(or CsF)NO2

MeO Cy2P(HO)2BPO4/KNO2[or (HO)2BF/CsNO2]

Pdi

Pri

MeOFig.２i

PrPr

ニトロアレーンの鈴木−宮浦カップリング：想定触媒サイクル

NO2(3.0 equiv)
THF, 60℃, 48h

SiMe3

Pd

MeO Cy2PPdi

Pri

Pri

SiMe3

MeO
(Me3SiCH2)2cod

BrettPhos(1.0 equiv)

NO2(1.0 equiv)
toluene, 25℃, 20h

Pr28％NO2

MeO Cy2P Pdi

Pri

MeO

Fig.３NO2Pr
83％i

Pr

量論反応による素反応の検証：ニトロアレーンのパラジウム（0）への酸化的付加およびη2−配位Ph

MeO Cy2P

Pdi

NO2(HO)2B

Pri

MeO

Pr

K3PO4・nH2O(103μmol) Ph
OMe THF-d8, 25℃, 24hi

Pr(51μmol)

OMe
51％ (GC yield)(26 μmol)

Fig.４

量論反応による素反応の検証：トランスメタル化および還元的脱離によるビアリールの生成東ソー研究・技術報告第 61 巻（2017）29

る。触媒反応を 31P NMR で観測すると、η 2 −配位錯［4］ニトロアレーンの鈴木−宮浦カップリングを利用体が resting state であること、反応次数は両基質に対した多置換ベンゼンの合成

してほぼ 0 次で、パラジウム触媒に対して 1 次であるニトロアレーンは、ニトロ基の強い電子求引性がもこともこれを支持している。また、DFT 法による理たらす芳香環のユニークな反応性によって、様々に修論化学計算の結果も、酸化的付加を律速段階とする触飾することができる。これらの反応と本クロスカップ媒サイクルをサポートしている（Fig. 5）。

リング反応を組み合わせることによって、多置換ベン‡

MeO
MeO Cy PiPr

MeO Cy PPrPrNO2Pd2ii

MeOCsi

PrPrPrMeOO2N

MeO Cy Pii0.0‡OMe NOOPd

2

Gdioxane (kcal mol−1)

Pd2i

Pri

Pr

MeO

BOHiPriMeO

Pr

MeO Cy PNCs

NO2OHFBi

PrFPrPri

MeO

MeO

Pr

MeO Cy PiO
MeO Cy PPd

2MeO Cy P

NO2i

PrCs
F

PrB

MeO

i

PrOH

i

OH

MeO

PrPrPri

Pr

i

i

PrPr

MeO

Cy2P

MeO Cy P
i

−53.7

Pd

oxidative additiontransmetalation

Fig.５

Pr−60.0

NO2NO2PhO

phenol, K2CO3

90％

NO2OPh(HO)2B−Ph

NO2DMF, 100℃

NO2cat. Pd

Ph
62％

Me(HO)2B−Ph

EtOOONO2OMe
Br

OPh88％

Cl

cat. Pd

MeEtO
OO
OMe (HO)2B−Ph

ref. 20

Ph71％

O

cat. Pd

Ph67％

phenol, K2CO3NO2PhO

cat. Pd

FMePh59％(HO)2B−Ph

DMF, 40℃

ref. 19N

cat. Pd

82％

H

ligand exchange(HO)2B−Ph
N

F

O

Pr

DFT 計算による反応機構

DMSO, 110℃

EtO

i

reductive elimination

carbazole, CsF

OMe

cat. Pd
NO253％

Pri

MeO

Pri

Pd

23i

MeO

O2NOMe−46.7

MeOii

MeOPd2PriPr

MeO Cy POii

MeOPd2PrFig.６

PrOMePd2OMeNHi

NO2−35.3OMe

π-coordination

‡Pdi

−28.1

PrPr

MeO Cy P−19.9−31.4 OMe

−33.8ii

MeOPrPr2OHB

OMe
Pdii

MeOCsOH

PrOOH

O2Nii

O

−26.7

2

Pd2−9.7−31.9

MeO Cy P‡

MeO

Pr−3.9MeO Cy P

OHFi

OMe

OMe

Pd2Ph
52％

ニトロアレーン修飾反応と鈴木−宮浦カップリングによる多置換ベンゼンの高効率合成

PrOMeiPrTOSOH Research & Technology Review Vol.61（2017）30

Table３

ニトロアレーンの Buchwald−Hartwig アミン化反応：基質適用範囲

Ar1 NO2(0.60 mmol)

H N

R1R2(0.90 mmol)Pd(acac)2(5.0 mol％)
BrettPhos (20 mol％)
Ar1 N

K3PO4 (1.8 mol％)
Solvent, 130℃, 24h

R1R2EntryAr

HNR1R2Solvent

Yield(％)

12a, b, c
345678a9a, b10d11b, d, e
12131415b16b17b18b19b

4−MeO−C6H44−(N−carbazolyl)−C6H44−Me−C6H44−Ph−C6H4
Ph
4−F3C−C6H4
3,5−Me2−C6H3
3−MeO2C−C6H4
3−MeO2S−C6H4
2−MeO−C6H4
2−Me−C6H4
naphthalen−l−yl
naphthalen−2−yl
N−Me−indol−5−yl
4−MeO−C6H44−MeO−C6H44−MeO−C6H4
3,5−Me2−C6H4
4−MeO−C6H4

HNPh2
HNPh2(1.8 mmol)
HNPh2
HNPh2(1.8 mmol)
HNPh2
HNPh2
HNPh2
HNPh2(1.8 mmol)
HNPh2(1.8 mmol)
HNPh2
HNPh2
HN(4−tBu−C6H4）2(1.8 mmol)
HN(4−tBu−C6H4）2
HNPh2(1.8 mmol)
H2NPh
HNMePhpiperidine
H2NCH2Ph
H2NHexn−heptane
1,4−dioxanen−heptanen−heptanen−heptanen−heptanen−heptane
toluenetoluenen−heptanen−heptanen−heptanen−heptanen−heptane
DMF
1,4−dioxane
1,4−dioxane
1,4−dioxane
1,4−dioxane

66577374836277515078647465526441618172adCPhos was used instead of BrettPhos. b K3PO4・nH2O was used instead of K3PO4. c Reaction run for 72 h.
XPhos was used instead of BrettPhos. e Reaction run for 48 h.

ゼンの合成を効率的に行える（Fig. 6）。例えば、4 −ニトロフルオロベンゼンに様々な求核剤を作用させると、芳香族求核置換反応が進行する。また、ニトロベ
ンゼンのパラ位19）

20）

4．ま と めニトロアレーンを求電子剤として用いる鈴木−宮浦は、求電子剤とカップリングおよび Buchwald − Hartwig アミノ化反応の反応によって直接官能基化できる。これらの反応のについて述べた。両反応において、BrettPhos をはじ後に本クロスカップリング反応を行うことによって、めとするビアリール（ジシクロヘキシル）ホスフィン

様々な多置換ベンゼンを効率よく合成することが可能を配位子とするパラジウム触媒が有効であることを見である。

出した。鈴木−宮浦カップリング反応においては、反およびオルト位応機構の詳細について精査し、これまでに前例のない3．ニトロアレーンのBuchwald − Hartwig アミノ化
反応

Ar − NO2 結合のパラジウム（0）への酸化的付加を経由する触媒サイクルを提案した。化学工業的に川上原料に位置付けられ、ファインケミカル用途でも多種多様

パラジウム− BrettPhos 触媒は、ニトロアレーンのな製品が入手容易なニトロアレーンは、一連のクロスBuchwald − Hartwig アミノ化にも有効である。いろいカップリング反応におけるハロゲン化アリールの代替

ろなニトロアレーンとジフェニルアミンとの反応に求電子剤として有望である。

よるトリアリールアミンの合成例を Table 3 に示す。
塩基としては、リン酸カリウムが良好で、Buchwald− Hartwig アミノ化反応でよく用いられる NaOtBu や

5．謝辞KOtBu などの強塩基は、ニトロ基と共存できないため本研究を進めるにあたり，東ソー株式会社にご協力か、アミノ化体をほとんど生じなかった。他のアミンいただきました。江口久雄氏，宮崎高則氏をはじめ，と 4 −ニトロアニソールとの反応も DMF あるいは 1,4関係各位に感謝申し上げます。

−ジオキサン溶媒中で良好に進行した。

東ソー研究・技術報告

6．文献［ 1 ］N. Miyaura, Cross-Coupling Reactions A PracticalGuide, Springer（2002）［ 2 ］D. S. Surry, S. L. Buchwald, Angew. Chem. Int.

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