日補綴会誌 Ann Jpn Prosthodont Soc 16 : 17-21, 2024

依 頼 論 文◆企画：第 132 回学術大会／シンポジウム 3「リアルワールドデータの歯科における利活用」

リアルワールドデータを利用した観察研究の利点と欠点
山本陵平

Advantages and disadvantages of observational study using real world data
Ryohei Yamamoto, MD, PhD抄録
1990 年代以降に普及した evidence-based medicine においては，ランダム化比較試験（RCT）によるエビデンスが重要視される．しかしながら，RCT で確認された効能（efficacy）が，リアルワールドにおいても同様に確認されるとは限らないため，大規模なリアルワールドデータ（RWD）を利用した観察研究において，その効果（effectiveness）を確認しなければならない．RWD を利用した観察研究は，さまざまなバイアスの影響を受けやすいため，傾向スコア法や操作変数法等の技術を活用して，適切にバイアスに対処しなければな
らない．
キーワード
リアリワールドデータ，バイアス，交絡，傾向スコア，操作変数

ABSTRACTIn evidence-based medicine since 1990’s, randomized controlled trials (RCTs) have been regarded as the mostvaluable clinical studies. However, treatment efficacy in RCTs is not always observed in clinical settings in the realworld. Large-scale real-world data (RWD) is very useful to confirm clinical effectiveness of treatments in the realworld, which RCTs have suggested. Observational studies using RWD are very susceptible to various biases. To
control these biases, scientists should use appropriate methods, including propensity score method and instrumentalvariable method.
Key words:
Real world data, Bias, Confounding, Propensity score, Instrumental variableを実施することが比較的容易になってきた．RWD を利用した観察研究は，大規模ではあるが，さまざまなバイアスの影響を受けやすい．1990 年代以降に普及した evidence-based medicine において重要視されるエビデンスレベル 1）からすれば，ランダム化比較試験（randomized controlled trial: RCT）には及ばない（図 1）．しかしながら，RCT のみでは EBM の実践は不可能であり，RWD を利用した観察研究と RCT がⅠ．はじめに
近年，デジタル技術の進歩に伴い，医療領域においてもビッグデータの活用が著しく促進されている．電子カルテ等に日々蓄積されていく大規模なリアルワー
ルドデータ（real world data: RWD）を活用することによって，実際の医療現場を研究領域とする観察研究

大阪大学キャンパスライフ健康支援・相談センター保健管理部門
大阪大学医学系研究科健康増進医学講座行動健康医学
大阪大学医学系研究科腎臓内科学
Health and Counseling Center, Osaka University
Laboratory of Behavioral Health Promotion, Department of Health Promotion Medicine, Osaka University Graduate
School of Medicine
Department of Nephrology, Osaka University Graduate School of Medicine

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システマティック
レビュー
ランダム化比較試験
非ランダム化比較試験
比較群を有する観察研究
症例報告 & ケースシリーズ
専門家の意見図 1 Evidence-based medicine ピラミッド 1）

相互に補いながらエビデンスを蓄積する必要がある．
本稿では，RCT によってもたらされたエビデンスがリアルワールドにもたらした弊害の一例を紹介する
ことによって，RWD を利用した観察研究の重要性を示す．さらに，RWD を利用した観察研究において対処しなければならないバイアスのうち，特に交絡に注目し，代表的な交絡の対処法の特徴を概略する．

Ⅱ．ランダム化比較試験の欠点と観察研究の利点
ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（mineral corticoid receptor antagonist: MRA）は，アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬・アンジオテンシン II受容体拮抗薬，β遮断薬とともに，心不全治療の主要薬剤である．MRA は，腎臓の遠位尿細管・集合管のミネラルコルチコイド受容体へのアルドステロンの結合を阻害することによって，尿中ナトリウムの排泄を促進すると同時に尿中カリウムの排泄を抑制する．したがって，MRA の副作用として，致死性不整脈の誘因となる高カリウム血症に注意が必要である．
Randomized Aldactone Evaluation Study（RALES）は，心不全患者において第一世代 MRA であるスピロノラクトンの効能（efficacy）を評価した無作為化二重盲検並行群間比較試験である 2）．中等症以上（New York Heart Association 分類 III 〜 IV 度）の心不全患者 1,663 人を無作為にスピロノラクトン（25 〜50 mg）群とプラセボ群に割り付け，両群の死亡率が比較された．平均追跡期間 24 か月時点の中間解析に

16 巻 1 号（2024）おいて，スピロノラクトンの死亡抑制効果（相対リス
ク 0.70［95% 信頼区間 0.60, 0.82］）が確認されたため，RALES 試験は早期終了になり，その研究結果が1999 年 New England Journal of Medicine 誌に掲載された．治療継続困難な重症高カリウム血症は，スピロノラクトン群 1.2%，プラセボ群 1.7% に認められ，両群でほぼ同等であった．以上の結果から，スピロノラクトンは，中等症以上の心不全患者において，高カリウム血症のリスクを上昇させることなく，死亡リス
クを低減させることが示された．
RALES の対象者は，その半数を中年層が占める比較的若い心不全患者（65±12 歳）であり，高カリウム血症のリスクが高い腎不全患者（血清クレアチニン>2.5 mg/dL）は除外されていた．RALES が示したのは，有害事象が発生しにくいと考えられる臨床背景を有する限定的な集団において，綿密に計画された治療計画に従った特殊な状況におけるスピロノラクトンの効能である．リアルワールドにおいて，腎不全等のさまざまな臨床的背景を有する高齢心不全患者におけるスピロノラクトンの効果（effectiveness）は示されていない．一般的に，ランダム化比較試験では，有害事象が発生しやすい高齢者や腎不全患者は研究対象から除外される傾向が強い．したがって，そのような集団における介入の有効性および安全性は，リアルワールドを用いた観察研究が最もエビデンスレベルが高い研究デザインになる．
1999 年に RALES 試験の結果が公表された前後に，リアルワールドにおいて心不全患者におけるスピロノラクトンの処方率と高カリウム血症の発症率を評価した大規模観察研究が，2004 年 New England Journalof Medicine 誌 に 発 表 さ れ た 3）．1994 〜 2001 年 にカナダのオンタリオ州の 66 歳以上の高齢者約 130万人の医療データベースを用いて，過去 3 年間に心不全の入院歴があり，ACE 阻害薬が処方されている
高齢心不全患者を対象にした時系列分析（1994 年
対 象 者 数 20,820 人，2001 年 32,283 人 ） を 行 い，スピロノラクトンの処方率と高カリウム血症による入 院 率 お よ び 入 院 死 亡 率 の 変 遷 を auto-regressive
integrated moving average model（ARIMA） を 用いて評価した．RALES の結果公表後に，スピロノラクトンの処方率が大幅に上昇すると同時に（1994 年
3.4% → 2001 年 14.9%），高カリウム血症による入院 率（1994 年 0.24% → 2001 年 1.10%） と 死 亡 率の 著 明 な 上 昇（1994 年 0.03% → 2001 年 0.20%）が認められた．本研究結果は，スピロノラクトンの処方によって致死的な高カリウム血症が誘発された可リアルワールドデータを利用した観察研究の利点と欠点能性を示唆しており，RALES とは異なる結果である．
本研究においてスピロノラクトンが投与された心不全患者の年齢分布は，RALES 結果発表前で 78.0±7.4 歳，発表後で 78.6±7.2 歳であり，RALES 試験よりもかなり高齢である．また，RALES 試験では除外された腎不全患者も対象に含んでいる．このような対象者の違いが異なる結果に至った理由の一つかもしれない．
綿密に計画されたランダム化試験である RALES 試
験と比較すると，本研究はさまざまなバイアスの影響を受けやすい観察研究であり，その内的妥当性は低い．一方，ランダム化比較試験の対象とはなりにくい対象を含む研究であり，その外的妥当性は高い．内的妥当性が高い研究は外的妥当性が低くなり，外的妥当性が高い研究は内的妥当性が低くならざるを得ない．
1990 年代以降に普及した evidence-based medicine
において，エビデンスレベルが高いとされるランダム化比較試験の結果が重要視されているが，その適応には限界がある．RWD を用いた観察研究は，ランダム化比較試験で得られた知見を補完する役割が期待される．しかしながら，観察研究はさまざまなバイアスの影響を受けやすいため，それらのバイアスの影響を小さくする工夫が必要である．

Ⅲ．交絡の対処法
バイアスは，選択バイアス（selection bias），情報バイアス（information bias），交絡（confounding）の 3 種類に大別される 4）．選択バイアスは，研究対象が母集団を代表していない場合に生じるバイアスである．情報バイアスは，データ収集時に生じるバイアスである．交絡は，アウトカムのリスク因子であると同時に暴露因子に関連する交絡因子によって生じるバイアスである．統計解析によって対処することが可能なバイアスは交絡のみである．選択バイアスと情報バイアスは統計解析では対処することができず，研究デザインを立案する時点で対処しなければならない．
交絡への対処法は，統計解析による方法（サブグループ，マッチング，回帰モデル，傾向スコア法，操作変数法等）と研究デザインによる方法（ランダム化比較試験）に大別される．サブグループとマッチングは最も古くから行われてきた交絡の統計学的な対処法である．性別が交絡因子であるならば，男性あるいは女性のサブグループで解析を行う，あるいは性別によるマッチングで抽出した対象で解析を行えば，性別の交絡に対処することが可能である．サブグループ解析とマッチング解析による交絡の対処は非常に強力であ19るが，一度に多くの交絡因子を同時に対処することは困難であるため，活用できる場面は限られる．
ロジスティック回帰モデルや Cox 比例ハザードモデル等による回帰モデルは，観察研究において頻用されている交絡の統計学的な対処方法である．多数の交絡因子に対して一度に簡単に対処できるという利点がある．独立変数と従属変数の関連が直線的であると仮定する直線回帰モデルが主に用いられてきたが，近年では restricted cubic spline regression model 等の非線形回帰モデルもしばしば利用される．それぞれの回帰モデルにはさまざまな前提条件があり，その前提条件が満たされない場合には十分に対処できない可能性があることに留意する必要がある．
傾向スコア（propensity score）法は近年著しく普及した統計学的な対処法である．対象者が暴露因子を有する予測確率（= 傾向スコア）を，暴露前の背景因子（交絡因子を含む）を独立変数として組み込んだロジスティック回帰モデルを利用して算出する．その結果，ほぼ同レベルの傾向スコアを有する暴露群の対象者と非暴露群の対象者は，ほぼ同じ背景因子を有することになる．算出された傾向スコアは，マッチングや逆確率重み付け（inverse probabilityweighting）等の手法を用いて，交絡因子の影響を調整することが可能である 5）．傾向スコアでマッチングされた暴露群と非暴露群の背景因子を比較すると，まるでランダム化比較試験を実施したかのように両群の背景因子が同等になることから，準ランダム化（quasi-randomization）あるいは偽ランダム化（psuedo-randomization）とも呼ばれることもある．
しかし，傾向スコア法は測定された背景因子のみを考慮した交絡の対処法であるため，未測定の交絡因子には全く対処していない点が，操作変数法やランダム化比較試験と大きく異なる（図 2）．
傾向スコアに続いて，近年急速に普及している統計学的方法が操作変数（instrumental variable）法である．操作変数は，交絡因子と関連がなく，暴露因子を介してのみアウトカムに影響を与える変数である 6）．
治療介入の効果を評価する疫学研究では，これまで患者の居住地と医療機関の距離や医療機関の治療介入の実施率等が操作変数として取り扱われてきた．近年
では，遺伝子工学の進歩によって，UK Biobank7）に代表される大規模なゲノムワイド関連研究（genomewide association study: GWAS）が実現可能になった．
GWAS で同定された遺伝子多形群の中から操作変数として機能し得る遺伝子多形を抽出し，操作変数法を実施する Mendelian randomization8） の報告が急増

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暴露

非暴露

図216 巻 1 号（2024）

回帰モデル

傾向スコア法

操作変数法

暴露暴露暴露非暴露

非暴露

非暴露

測定できるリスク
BMI，喫煙歴等測定できないリスク
食生活，収入等対象をアウトカムのリスクに基づいてソート

図 2 回帰モデル，傾向スコア法，操作変数法による交絡の対処
図3
BMI, body mass index

コホート研究
回帰モデル
介入

介入前

非介入

RCT
非盲検
介入 非介入

RCT
二重盲検
介入

非介入

測定できるリスク
BMI，喫煙歴等測定できないリスク
食生活，収入等測定できるリスク
介入後測定できないリスク
図 3 コホート研究（回帰モデル）とランダム化試験（盲検，二重盲検）による交絡の対処している．操作変数法は，測定された交絡因子のみならず，未測定の交絡因子にも対処している点が，傾向スコア法と大きく異なる（図 2）．しかし，操作変数に設定した変数が，本当に操作変数として機能しているかを証明する方法がないため，あくまでも理論上は未測定の交絡にも対処しているはずであると言わざるを得ない．

ランダム化比較試験は，研究デザインレベルで交絡に対処する方法である．研究デザイン的にはコホート研究の一種であり，対象を介入（暴露）群と非介入（非暴露）群に無作為に割り付ける過程が追加されている．
ランダム割り付けによって，介入前の背景因子（交絡因子を含む）が介入群と非介入群でほぼ同等になる．
ランダム割り付けだけでは，介入後の追跡期間中におリアルワールドデータを利用した観察研究の利点と欠点

ける両群の背景因子が均等にならない可能性があるため，盲検化が実施される．ランダム化二重盲検試験は，ランダム割り付けの結果（介入 vs. 非介入（プラセボ））を対象者と医療従事者の両者に知らせないため，バイアスの影響が小さく，エビデンスレベルが高い研究デザインである（図 3）．一方，非常に綿密に計画され，前向きに実施される研究であるため，多大な労力と費用が必要である．

Ⅳ．最後にRCT は，最もバイアスの影響を受けにくく，内的妥当性が高い研究デザインであるが，その外的妥当性は低く，その結果の適応範囲は限定的であることに注意が必要である．近年大規模な RWD を用いた観察研究が可能になり，RCT の対象にされにくい高齢者や合併症を有する患者などを対象にした外的妥当性の高い研究を比較的容易に実施することができるようになった．しかしながら，RCT と比較して，観察研究はさまざまなバイアスの影響を受けやすく，内的妥当性は低いため，さまざまなバイアスに適切に対処しなければならない．交絡は，選択バイアスや情報バイア
スと異なり，統計学手法によって対処できるバイアスであり，さまざまな対処法が活用されている．大規模な RWD を利用して，適切に実施された観察研究は，RCT では検証が困難な医学領域における貴重なエビデンスをもたらす．今後 RWD を利用した大規模観察研究と RCT が相互連携することによって，人類の健康増進に有用な医学研究がさらに発展していくことを期待したい．

21

文献1） Golden SH, Bass EB. Validity of meta-analysis indiabetes: meta-analysis is an indispensable tool inevidence synthesis. Diabetes Care 2013; 36: 3368-73.
2） Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patientswith severe heart failure. Randomized Aldactone
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3） Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS et al. Rates ofhyperkalemia after publication of the Randomized
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8） Sekula P, Del Greco FM, Pattaro C, Köttgen A. Mendelian randomization as an approach to assess causality
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著者連絡先：山本 陵平〒 560-0043 大阪府豊中市待兼山町 1-17
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