厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）
令和３年度 総括研究報告書

小児急性脳症治療法の全国調査；脳症治療ガイドライン2016の活用実態と治療変遷○○○○○○○○○○○○○○○○に関する研究研究代表者 髙梨 潤一 東京女子医科大学 医学部（八千代医療センター）教授
研究分担者 厚生 太郎 ○○○○○病院長

研究要旨
小児急性脳症全般に関する世界で唯一の診療ガイドラインである「小児急性脳症診療ガイドライン」（GL2016）初版は2016年に発行された。小児急性脳症に対する治療の現状と、GL2016による治療法の変遷を把握するため、全国小児施設に2015年、2021年の治療内容のアンケート調査を施行した。128施設から回答を得、2021年現在GL2016をとても・ある程度参考にしている施設が98%（58%・40%）にのぼった。2015年と2021年との比較で体温管理療法（TTM）（AESD 35→51%, ANE/HSES 46→65%, MERS 7→19%, AERRPS 35→58%）、ビタミン療法（AESD 30→55%,AERRPS 20→39%）の施行施設が優位に増加（P<0.05）した。TTMの目標体温は脳低温（36.0℃未満）から脳平温（36.0-37.0℃）へのシフトが明らかであった。
GL2016は我が国の小児急性脳症の指標となっていることが明らかとなった。現在進行中のGL改訂版（2022年発刊予定）の基礎データとしても活用しうる。

候群に関する各論を記載された。
本研究目的は、GL2016 が発刊され 6 年が経過した 2021 年現在の国内施設での GL2016 の活用状況、GL2016 発刊前後での小児急性脳症治療の変遷を把握することである。またその結果を現在進行中の GL 改定版（2022 年度発刊予定）の基礎データとすることである。

研究分担者
前垣 義弘 （鳥取大学医学部教授）
水口 雅（東京京大学大学院医学系研究科客員研究員）
村山 圭 （千葉県こども病院代謝科部長）
阿部 裕一 （国立成育医療研究センター神経内科診療部長）

佐久間 啓 （東京都医学総合研究所脳発達神経再生研究分野プロジェクトリーダー）
奥村 彰久 （愛知医科大学医学部教授）

Ｂ．研究方法2021 年 10 月に小児神経学会評議員 ML、蔵王セミナーML（小児神経科医 1,000 名以上が加入）に向けて、下記内容の WEB アンケートをメールで送り以下の項目を調査した。回答は各施設代表者 1名とした。
1). 2021 年現在の GL2016 の活用状況。
2). 2015, 2021 年(GL2016 発刊前後)の、急性脳症病型別の治療内容。病型分類は、けいれん重積型(二相性)急性脳症(AESD)、全身炎症反応による急性脳症(ANE/HSES)、可逆性脳梁膨大部病変を有する軽症脳炎・脳症(MERS)、難治頻回部分発作重積型急性脳炎(AERRPS)、未診断脳症とした。
倫理面への配慮
本調査は東京女子医科大学倫理委員会（20210078）、日本小児神経学会共同研究推進委員会（21-01）の承認を得て施行した。

永瀬 裕朗（神戸大学大学院医学系研究科特命教授）
石井 敦士（国際医療福祉大学福岡保健医療学部教授）
研究協力者
後藤 知英 （神奈川県立こども医療センター神経内科室伏多田科長）
佑香（東京女子医科大学八千代医療センター小児科助教）
弘子（千葉県済生会習志野病院小児科科長）

Ａ．研究目的厚生労働科学研究（難治性疾患政策研究）急性脳症研究班（研究代表者；水口雅）は「小児急性脳症診療ガイドライン 2016」（監修・日本小児神経学会）（以下、GL2016）を 2016 年 8 月に発行した。本ガイドラインは全ての病原による感染症に続発する急性脳症を対象としており、これまで世界で唯一のガイドラインである。前半部（第１章〜第３章）は急性脳症全体に関する総論を、後半部（第４章〜第７章）は急性脳症のそれぞれの症Ｃ．研究結果
128 施設から回答を得た。うち 85 施設は日本小児1

神経学会専門研修認定施設であり、35 施設は小児集中治療室（PICU）を有する施設であった。
1). 2021 年現在の GL2016 の活用状況
GL2016 をとても・ある程度参考にしている施設は各々58%・40%であった。
2). 2015, 2021 年(GL2016 発刊前後)の、急性脳症病型別の治療内容
2015 年と 2021 年との比較では、体温管理療法（TTM）（AESD 35→51%, ANE/HSES 46→65%, MERS 7→19%, AERRPS 35→58%）、ビタミン療法（AESD 30→55%, AERRPS 20→39%）の施行施設が優位に増加（P<0.05）した。一方でステロイドパルス療法施行施設は AESD で 89→85%, ANE/HSES で 95→96%,
AERRPS で 73→80%であり、GL2016 以前からすでに多くの施設で施行されていた。
TTM の目標体温は脳低温（36.0℃未満 45→21%）から脳平温（36.0-37.0℃ 55→79%）へのシフトが明らかであった。
2021 年における AESD 診断スコアの使用率（複数回答可）では、Tada スコア(52%)、Yokochi スコア(32%)、Nagese 基準(10%)の順となった。
Ｄ．考察1). 2021 年現在の GL2016 の活用状況
感染に伴う小児急性脳症は我が国に多く発症することが知られている。特に AESD は欧米のみならず、日本以外のアジア諸国からの報告もごく稀であることからエビデンスレベルの高い治療法が確立していない。その状況下でエキスパートオピニオンが主体とはいえ発刊された GL2016 であるが、多くの小児神経施設で活用されていることが明らかとなった。GL2016 以降の論文を加えた
GL 改定版が 2022 年度に発刊予定であり、我が国の小児急性脳症治療の指標となることが期待される。
2). 2015, 2021 年(GL2016 発刊前後)の、急性脳症病型別の治療内容
TTM の 使 用 頻 度 が 、 特 に 重 篤 な 病 型 (AESD,ANE/HSES, AERRPS)で増加し、その目標体温も脳低温からより安全な脳平温に移行していることが明らかとなった。GL2016 発刊後に TTM の有用性を示す論文が数編報告され、GL 改訂版においてはTTM の推奨度がつく予定となっている。GL 改定版
発刊後の治療内容の変化とともに予後改善に益したか継続調査していきたい。

Ｆ．健康危険情報なし
Ｇ．研究発表1. 論文発表
Oshima N, Hamada H, Hirose S, Shimoyama K,Fujimori M, Honda T, Yasukawa K, Ishiwada
N, Ohkusu M, Takanashi J. Panton–Valentine
leukocidin-positive novel sequence type5959 community-acquired methicillinresistant Staphylococcus aureus meningitis
complicated by cerebral infarction in a 1month-old infant. J Infect Chemother 2021;
27: 103-106.
Mizuguchi M, Ichiyama T, Imataka G, OkumuraA, Goto T, Sakuma H, Takanashi JI, MurayamaK, Yamagata T, Yamanouchi H, Fukuda T,Maegaki Y. Guidelines for the diagnosis andtreatment of acute encephalopathy inchildhood. Brain Dev. 2021; 43: 2-31.
Itai T, Miyatake S, Taguri M, Takanashi JI,Miyake N, Tsurusaki Y, Doi H, Nakashima M,
Saitsu H, Matsumoto N, et al. Prenatal
clinical manifestations in individuals with
COL4A1/2 variants. J Med Genet. 2021; 58:505-513.
Kobayashi Y, Tohyama J, Takahashi Y, Goto T,
Haginoya K, Inoue T, Kubota M, Fujita H,Honda R, Ito M, Kishimoto K, Nakamura K,
Sakai Y, Takanashi J, Tanaka M, Tanda K,Tominaga K, Yoshioka S, Kato M, Nakashima M,
SaitsuH,Matsumoto
N.
Clinicalmanifestations and epilepsy treatment inJapanesepatients
withpathogenic CDKL5 variants. Brain Dev 2021;
43: 505-514.
Nishida H, Kohyama K, Matsuoka T, Kumada S,
Takanashi J, Okumura A, Horino A, Moriyaka K,
Sakuma H. Evaluation of diagnostic criteria
for anti-NMDA receptor encephalitis inJapanese children. Neurology 2021; 96: e20702077.
Suzuki J, Abe K, Matsui T, Honda T, Yasukawa
K, Takanashi J, Hamada H. Kawasaki disease
shock syndrome in Japan and comparison withmultisystem
inflammatorysyndromeinchildren in European countries. Front Pediatr
2021; 19: 625456.

Ｅ．結論2016 年度に刊行した急性脳症診療ガイドライン初版は我が国における本疾患の指針となっていることが明らかとなった。エビデンスを重ね GL改定版を 2022 年度に発刊し、本疾患のさらなる治療レベル向上に努める。

2

Numata-Uematsu Y, Uematsu M, Yamamoto T,
Saitsu H, Katata Y, Oikawa Y, Saijyo N, InuiT, Murayama K, Ohtake A, Osaka H, Takanashi
J, Kure S, Inoue K. Leigh syndrome-like MRIchangesinapatientwithbiallelic HPDL variants treated
withketogenic diet. Mol Genet Metab Rep 2021; 29:100800.

日常診療に活かす診療ガイドライン UP-TO-DATE
2022-2023.門脇孝、小室一誠、宮地良樹：監修.
メディカルレビュー社 2022; 974-977.
2. 学会発表髙梨潤一：新たな白質ジストロフィーの画像診断
第 63 回日本小児神経学会. 2021.5.
髙梨潤一：小児急性脳症の臨床・画像最新情報.
第 57 回日本小児放射線学会. 2021.6.12.
髙梨潤一：小児 MRI 画像診断の基礎と応用. 第 37回日本小児神経学会北海道地方会. 2021.10.30

Mitsuishi T, Ando A, Sano K, Takanashi J,Hamada H. Characteristic nail lesions inKawasaki disease: case series and literature
review. J Dermatol 2022; 49: 232-238.
10.1111/1346-8138.16276.

Ｈ．知的財産権の出願・登録状況（予定を含む。）
1. 特許取得なし
2. 実用新案登録なし
3.その他なし

Asaki Y, Sugiura K, Yasukawa K, Hamada H,Takanashi J. Spontaneous tracheal rupturecaused by acute asthma exacerbation. Pediatr
Int 2021; 63: 1541-1543.
Okada T, Fujita Y, Imataka G, Takase N, Tada
H, Sakuma H, Takanashi J. Increased
cytokines/chemokines and hyponatremia as apossible
causeofclinicallymild
encephalitis/encephalopathy
withareversible splenial lesion associated withacute focal bacterial nephritis. Brain Dev
2022; 44: 35-40.
Shiota N, Ito K, Shirato Y, Takase N, Sano K,
Yuasa S, Takanashi J. Unilateral internal
carotid artery absence in trisomy 18. Brain
Dev 2022; 44: 357-360.
Sakata Y, Sano K, Aoki S, Saitsu H, Takanashi
J.
Neurochemistryevaluated
byMR
spectroscopy in a patient with SPTAN1-related
developmental and epileptic encephalopathy.
Brain Dev 2022; 44: 415-420.
髙梨潤一. けいれん重積型（二相性）急性脳症
up to date. 日本小児科学会雑誌 2021; 125(1): 1-10.
髙梨潤一. 小児神経疾患における Proton MR
spectroscopy（MRS）の有用性. CI 研究 2021;
42: 139-145.
髙梨潤一. 小児急性脳症の臨床・画像最新情報.
日本小児放射線学会雑誌. 2022; 38: 35-43.
髙梨潤一. MRI による遺伝性白質疾患診断アプロ
ーチ. 画像で診る遺伝性白質疾患診断の手引
き. 遺伝性白質疾患・知的障害をきたす疾患の診断・治療・研究システム構築班：編集. 髙梨潤一：編集主幹. 診断と治療社 2021; 2-34.
髙梨潤一. 小児急性脳症診療ガイドライン 2016.

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資料 1

急性脳症治療の施設アンケート調査票（抜粋）
急性脳症治療法のアンケート調査ご協力のお願い

最近 20 年間の小児の急性脳症の病因、病態に関する知見の集積により、病型ごとの臨床像・診断法・病態が明らかとなってきました。一方で病型ごとの治療法はエビデンスが少ないこともあり確定していません。
「小児急性脳症診療ガイドライン 2016」（以下、脳症 GL2016）発行から 5 年が経過いたしました。
「小児急性脳症の早期診断・最適治療・ガイドライン策定に向けた体制整備」研究班では下記目的のため、アンケート調査をいたしたく存じます。
1．2021 年現在の急性脳症治療法の実態把握、加えて 2. 脳症 GL2016 以前の治療法を調査し、治療の変遷を明らかにすることです。また、作成中の「小児急性脳症診療ガイドライン 2022(仮)」による急性脳症治療の変化を将来検討する基礎データとなります。
なお、本研究は、東京女子医科大学の倫理委員会承認（No. 2021-0078）、日本小児神経学会の共同研究支援（No 2101）をいただいた研究です。研究期間は、2023 年 03 月 31 日までとなります。
※ご所属の施設に２名以上の小児神経学会会員が所属している場合は、代表の方お一人がご回答ください。小児神経分野の責任者の方にご回答いただくことを想定していますが、その方の指示により他の方にご回答いただいても構いません。
なお重複回答がないことを確認するため、本調査は記名式となっておりますことをご了承ください。
アンケート開始前に同意していただいた場合のみアンケートを回答する画面に進むことができます。
回答をやめたい場合はいつでも中断していただいて構いません。その場合はデータの登録はされません。
設問数は 49 問であり、回答にかかる時間は 5〜10 分程度です。
ご協力のほど、どうぞよろしくお願い申し上げます。
研究責任者（問い合わせ先）「小児急性脳症の早期診断・最適治療・ガイドライン策定に向けた体制整備」班・研究代表者

高梨潤一

東京女子医科大学八千代医療センター 神経小児科 室伏佑香、高梨潤一
276-8524 八千代市大和田新田 477-96 Tel: 047-450-6000
E-mail; yuka.murofushi@gmail.com、jtaka@twmu.ac.jp
この研究の内容を十分にご理解いただいた上で、ご協力いただける場合は以下の「研究の参加に同意します」にチェックを入れてください。アンケート結果回収後であっても、いつでも研究への参加をとりやめることができます。アンケート回収後は、名前など個人を特定するような情報がもれないよう個人情報保護に関する法令等を遵守します。回収したアンケートや研究に付随する資料は、研究終了後は 10 年間もしくは当該研究の結果の最終の公表について報告された日から 10 年を経過した日のいずれか遅い日までの期間、研究責任者が責任を持って適切な管理を行います。情報を廃棄する場合は，個人を識別できない状態で適切に廃棄いたします。
回収したアンケートは、研究責任者と研究分担者が研究目的のみに利用し、その他の機関へ提供する事はありません。研究の成果は、学会や科学専門誌などの発表に使用される場合がありますが、名前など個人を特定するような情報が公表されることはなく、個人情報は守られます。

o

研究の参加に同意する
1. あなたの氏名をご記載ください。
2. 現在在籍されている医療機関名をご記載ください。
3. 診療科名をご選択ください。

o

小児科

o

小児神経科

o

その他:
4. 医師経験年数をご選択ください。

o

10 年未満o10-20 年o20-30 年o

30 年以上
5. あなたの在籍する施設の小児集中治療室（PICU）の有無をご選択ください。

o

有o

無4

6. 現在のあなたのご専門をご選択ください。

o

小児神経専門医o

小児科専門医 (小児神経専門医の資格は持っていないが小児神経を専門としている)

o小児科専門医 (小児神経を専門としていない)oその他:
7. 小児急性脳症診療ガイドラインをご覧になられたことがあるかどうかをご選択ください。

ooo有無
9. 質問 8.で、「有」を選択されました方への質問です。小児急性脳症診療ガイドラインを、急性脳症診療のご参考にされていますか。
とても参考にしている

5

資料 2

小児急性脳症研究班ホームページ（https://encephalopathy.jp）抜粋

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