厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）
分担研究報告書

常染色体性優性急性壊死性脳症の病態に関する研究○○○○○○○○○○○○○○○○に関する研究
研究分担者
水口 雅
東京大学 大学院医学系研究科 研究員
心身障害児総合医療療育センター むらさき愛育園 園長
研究分担者 厚生 太郎 ○○○○○病院長
研究要旨
急性壊死性脳症の脳病理はLeigh脳症との類似点を有し、病態にミトコンドリア機能異常が関与する可能性を示唆する。常染色体優性（顕性）急性壊死性脳症(ADANE)の原因遺伝子産物Ran-binding protein 2(RANBP2)は核膜を構成するタンパクで、核-細胞質の物質輸送に関与する。私たちは今年度、ADANEにおけるミトコンドリア機能をin vitroで解析し、RANBP2とcytochrome c oxidase copper chaperone (COX11)の結合能がADANEの病因変異により低下することを見出した。

Ａ．研究目的GST-RANBP2 融合タンパクを発現させ、COX11常染色体優性(顕性)急性壊死性脳症(autosomalとのブルダウンアッセイを行った。

dominant acute necrotizing encephalopathy, 以下

また末梢血由来のリンパ芽球を用いて ATP アADANE)は、発熱を伴う感染症に続発して発症し、ッセイを行い、ADANE（c.1754 C>T 変異）患者

嘔吐、痙攣、筋緊張亢進、異常姿勢、呼吸変容、

1 名と正常対照者 10 名の間で細胞内の ATP 産生意識障害を呈する。遺伝性（常染色体性優性遺伝）、を比較した。

臨床所見（脳以外の臓器障害は軽い）、病変分布（外包、内側側頭葉に病変）、経過（しばしば再発）、予後（孤発性に比べれば良好）など、孤発性の急Ｃ．研究結果
変異型 RANBP2 では野生型と比べて COX11性壊死性脳症とは若干違う特徴を有する。報告はとの結合が有意に低下していた。

主に欧米人で、日本人では従来１症例のみである。
2003 年に Neilson らが初めて報告し、原因遺伝子

リンパ芽球の ATP 産生については、患者と正常対照者の間に差がなかった。

として RANBP2 を同定した。今までに RANBP2のロイシンリッチドメイン(LD)内に 4 変異が同Ｄ．考察定されている。RANBP2 の LD は cytochrome c

変異型 RANBP2 では COX11 との結合能が低oxidase copper chaperone (COX11)の hexokinase

下し、COX11 による HK1 阻害作用が亢進し、1(HK1) に 対 す る 阻 害 作 用 を 抑 制 す る こ と 、ATP 産生低下、エネルギー代謝不全、脳症発症へ

RANBP2 ヘテロ欠損マウスの中枢神経系ではとつながる可能性が考えられた。本研究で認めらHK1 と ATP の低下することが報告されている。

れた結合能低下の程度は３割程度と小さかった

本研究では ADANE の RANBP2 変異が COX11が、このことが ADANE 家系における浸透率が約との相互作用に影響を及ぼすか検討した。

40%と低いこと、患者も感染症のストレスがかからない限りは無症候であることの理由であるとＢ．研究方法思われた。

患者の cDNA から RANBP2 c.1754 C>T 変異

血液の細胞であるリンパ芽球で ATP 産生低下を含む変異型および野生型 pGEX ベクターを作が認められなかったことは、脳や筋など ATP 需成した。大腸菌コンピテントセルを形質転換後、要の高い臓器系の細胞でなく、サイトカイン刺激9などの負荷も加えられていない条件下での実験

Mizuguchi M, Tokunaga K. GWAS identifiesだったためと推測された。

candidate susceptibility loci and microRNA

急性壊死性脳症はサイトカインストーム脳症

biomarkers for acute encephalopathy with biphasicの代表的な病型である。一方で、急性壊死性脳症

seizures and late reduced diffusion. Scientificの病変分布（大脳深部や脳幹被蓋の神経核を左右Reports 2022; 12: 1332.

対称性に冒す）は Leigh 脳症などミトコンドリア

水口雅. [神経・筋疾患]急性脳症. 水口雅、山形崇異常症と類似することから、急性壊死性脳症の病

倫（編） クリニカルガイド小児科. 南山堂、東京、態にミトコンドリア機能異常が関与するという2021, pp. 813-817.

仮説が従来からある。本研究では、この仮説を部水口雅. [私の治療]急性弛緩性脊髄炎. 日本医事分的ながら支持する結果が得られた。

新報 2021; 5060:49.
Ｅ．結論

山内秀雄, 市山高志, 大澤麻木子, 勝沼俊雄, 高ADANE を含む急性壊死性脳症の病態にミトコ

橋孝夫, 新島新一, 永井理三郎, 水口雅, 吉川秀

ンドリア機能異常が関与する可能性が、in vitro の人. 小児の急性脳症. 改訂新版重篤副作用疾患別機能解析で示された。

対応マニュアル, 第２集. 日本医薬情報センター,
東京, 2022, pp. 153-175

Ｆ．健康危険情報なし

2. 学会発表
Kasai M, Omae M, Kawai Y, Shibata A, Hoshino A,Ｇ．研究発表
1. 論文発表

Mizuguchi M, Tokunaga K: AESD-associatedmicroRNAs and target genes are involved in

Ohashi E, Hayakawa I, Murofushi Y, Kawai M,

inflammatory responses. 第 63 回日本小児神経学

Suzuki-Muromoto S, Abe Y, Yoshida M, Kono N,会学術集会, オンライン, 2021 年 5 月 27−29 日

Kosaki R, Hoshino A, Mizuguchi M, Kubota M.
Recurrent acute necrotizing encephalopathy in aShibata A, Kasai M, Hoshino A, Mizuguchi M: IL-boy with RANBP2 mutation and thermolabile

1B polymorphism in acute encephalopathy with

CPT2 variant: The first case of ANE1 in Japan.

biphasic seizures and late reduced diffusion. 第 63

Brain and Development 2021; 43(8): 873-878.

回日本小児神経学会学術集会, オンライン, 2021
年 5 月 27-29 日

Shibata A, Kasai M, Hoshino A, Tanaka T,Mizuguchi

M.

RANBP2autosomal

dominant

mutationacute

星野愛, 佐久間啓, 多田弘子, 葛西真梨子, 柴田明子, 水口雅：血清 mRNA に着目した難治頻回部
分発作重積型急性脳炎の網羅的バイオマーカー
探索. 第 63 回日本小児神経学会学術集会, オンライン, 2021 年 5 月 27-29 日

causing

necrotizing

encephalopathy attenuates its interaction with
COX11. Neuroscience Letters 2021; 763: 136173

大橋瑛梨, 阿部裕一, 室伏佑香, 川井未加子, 早川格, 鈴木智, 小崎里華, 星野愛, 水口雅, 久保田雅也：RANBP2 遺伝子変異陽性、CPT2 遺伝子多型を持つ反復性急性壊死性脳症(ANE1)の 1 例.
第 63 回日本小児神経学会学術集会, オンライン,
2021 年 5 月 27-29 日

Nguyen PHA, Yamada S, Harada S, Fukushi S,
Mizuguchi M, Saijo M. Virulence of herpes
simplex virus 1 harbouring a UAG stop codon
between the first and second initiation codon in
the thymidine kinase gene. Japanese Journal of

森貴幸,柿本優, 竹中暁, 下田木の実 ,佐藤敦志,岡明, 水口雅. 前頭葉病変により構成障害を来した急性散在性脳脊髄炎の 1 例. 第 63 回日本小児神経学会学術集会, オンライン, 2021 年 5 月 27-Infectious Diseases. in press.
Kasai M, Omae Y, Kawai Y, Shibata A, Hoshino A,

1029 日9日

竹中暁, 柿本優, 下田木の実, 内野俊平, 佐藤敦
志, 岡明, 水口雅：症候性先天性サイトメガロウ
イルス感染児の幼児期発達予後. 第 63 回日本小児神経学会学術集会, オンライン, 2021 年 5 月
27-29 日Ｈ．知的財産権の出願・登録状況（予定を含む。）
1. 特許取得なし
2. 実用新案登録なし

水口雅. [中枢神経感染症等の診断と治療に関する最新情報]インフルエンザ脳症. 第 53 回日本小児感染症学会総会・学術集会、東京, 2021 年 10 月

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