大規模データ解析と人工知能技術によるがんの起源と多様性の解明
文部科学省「富岳」成果創出加速プログラム

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No.

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2022年1月

OGAWA Seishi「富岳」成果創出加速プログラム

大規模データ解析と人工知能技術によるがんの起源と多様性の解明
クローン性造血の臨床予後への影響を解明―遺伝子変異とコピー数異常の統合的な知見―
課題参加者 京都大学医学研究科腫瘍生物学講座 教授 小川誠司
Karolinska Institutet, Visiting Professor
Department of Medicine/Center for Hematology and Regenerative
Medicine
血液がんの前がん病変であるクローン性癌病因遺伝子分野 村上善則 教授、およたものといえます。そして、その成果は、造血という状態は、血液がんだけでなく心び本研究課題代表者である東京医科歯クローン性造血に基づく疾患の予後予測

血管疾患のリスク上昇とも関連し、大きく

科大学M&Dデータ科学センター 宮野悟の重要な指標となる事が期待されます。

注目されています。過去の研究で、クローセンター長らを中心とする研究チームは、

ン性造血は遺伝子変異とコピー数異常

約1万人の健常者でクローン性造血の統(CNA)という２種類のゲノム異常で引き起合解析を実施しました。スーパーコンこされることが報告されていました。しかし、ピュータを駆使して、膨大なシーケンス両方の異常を同時に調べた研究はなく、データを解析しました。その結果、その関係性は不明のままでした。

(1)

本研究課題のメンバーである京都大学大学院医学研究科・腫瘍生物学講座 小川誠司 教授、佐伯龍之介 同博士課程学生、(2)

算能力だけでなく、強靭なファイルI/O機
能 を有 した大 規 模 データ解 析に適 した
スーパーコンピュータが、がんの起源と多様性の解明、さらにはがんの理解には不クローン性造血では遺伝子変異と可欠であるという事実です。また、人海戦

CNAが高頻度に共存すること、術的な数理解析の限界も見えており、人両者が共存すると血液腫瘍・心血管疾患のリスクが有意に上昇すること、理化学研究所・生命医科学研究センター・

2

本研究のなかで強く認識されたことは、計基盤技術開発研究チーム 桃沢幸秀 チーなどを解明しました。この研究は、がんのムリーダー、東京大学医科学研究所・人起源と多様性の一面を真正面から解明し図１： 本研究成果をまとめたものです。

工知能技術などによりデータの理解を支援する必要性も生じています。

OGAWA Seishi

１．この研究の背景

次世代シーケンサーによる大規模な遺伝子解析により、血液のがん（急性骨髄性白血病や骨髄異形成症候群）は特定のゲノム異常によって引き起こされることを、本研究グループは過去に報告しました。
しかし、近年の研究によってゲノム異常は健常者の血液でも一定の頻度で検出されることが判明し、「クローン性造血」として注目を集めています。クローン性造血は血液がんの前がん病変と考えられていますが、興味深いことに動脈硬化の進展にも関わっていることが報告されており、高齢者における主要な予後規定因子として認識され始めています。クローン性造血で検出される主なゲノム異常は、大きく遺伝子変異（特定の遺伝子の配列が一部変

その結果、60歳以上の健常者の40%でい化することで、クローン性造血では、ずれかの異常が検出されました（図２、左DNMT3A、TET2などの遺伝子で最も高頻上）。また、被験者の7%（陽性例の16%）で

度 に 遺 伝 子 変 異 が 現 れ て いま す ） とコは両方の病変を認め、統計学的に有意なピー数異常（ヒトゲノムを構成する染色体共存を示すことから両者の協調的な関係の本数が増加・減少する現象）の２種類にが示唆されました（図２、左下）。

分類されます。しかし、既存の研究で両者は別々に検討されてきたため、クローン性造血における両者の関係性については十分な理解が得られていませんでした。
２．解析した検体と見えてきたゲノム異常
クローン性造血における遺伝子変異とコ

特に、DNMT3A、TET2、JAK2、TP53などの遺伝子では遺伝子変異とコピー数異常が頻繁に共存し、遺伝子の両 アリル異常（本来2つ存在する遺伝子のペアの両方ともに異常を来した状態）を来していると考えられました（図２、右）。

ピー数異常の関係性を明らかにするため、これらの遺伝子の両アリル異常は血液が11,234人の健常者の末梢血サンプルを用んでは既知の所見ですが、今回の研究にいて、遺伝子変異とコピー数異常の統合よりクローン性造血の段階から存在する解析を実施しました。

ことが判明しました。

図2: クローン性造血における遺伝子変異とコピー数異常の共存関係

血液がんのリスクについては、過去の報リスクの上昇を認めました（図3、左）。ま

示唆されました（図3、中央）。特に、両者告と一致して遺伝子変異あるいはコピーた遺伝子変異とコピー数異常が共存してが同一の遺伝子（DNMT3A、TET2、TP53、数異常を有する例では有意なリスクの上いる例では、単独の場合に比べて血液がJAK2など）を標的として両アリル異常を起昇を認めましたが、血液がんの中でも骨んによる死亡率が上昇し、両者が協調的こしている場合には、さらにリスクが上昇髄系腫瘍ではリンパ系腫瘍に比べて強いに血液がんの発症に関わっていることがすることが分かりました（図3、右）。

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OGAWA Seishi

図3: クローン性造血が血液がんのリスクに与える影響

心血管疾患については、既存の報告の通子変異とコピー数異常が共存する例では、協調的に作用していて、クローン性造血り遺伝子変異が検出された例では有意に単独の場合に比べて心血管疾患による死について正確な理解を得るためには両者リスクが上昇していました。加えて、遺伝亡率が上昇し、心血管疾患の発症についを統合的に評価することが重要であると子変異が検出された例では高血圧を高頻ても２種類の病変が協調的に作用してい考えられました。

度に認め（図4、左）、クローン性造血が動ることが類推されました（図4、右）。

脈硬化を促進するという定説をさらにサポートする結果となりました。また、遺伝

これらの結果から、遺伝子変異とコピー数異常は血液がん・心血管疾患のリスクに

図4:クローン性造血が心血管疾患のリスクに与える影響
３．波及効果と今後の予定
本研究の成果は、血液がんの起源を理解するための手がかりを与えるのみならず、クローン性造血に基づく臨床予後の予測を実現する上で重要な指標となることが期待されます。

ノム解析は、本研究で初めて実現いたし

５．本成果は次の論文に発表されました

ました。その結果、クローン性造血の中でSaiki R, Momozawa Y, Nannya Y,Nakagawa MM, Ochi Y, Yoshizato T, Terao
C, Kuroda Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H,Niida A, Imoto S, Matsuda K, Morisaki T,
Murakami Y, Kamatani Y, Matsuda S, Kubo
M, Miyano S, Makishima H, Ogawa S.
Combined landscape of single-nucleotide
variants and copy number alterations inclonal hematopoiesis. （参加者：ボールド）も特にどのような場合にリスクが高くなるのか、詳細な検討を行うことができました。
本研究の成果が、今後の疾患の予防や治療の発展に貢献できればと考えています。（京都大学医学研究科 腫瘍生物学講４．研究者からのコメント

座・教授 小川 誠司、同博士過程学生 佐

遺伝子変異とコピー数異常の両者を含む伯 龍之介）。

クローン性造血の高精度かつ網羅的なゲ

4Nature Medicine. 2021 Jul;27(7):12391249. doi: 10.1038/s41591-021-01411-9.
Epub 2021 Jul 8.

Editor Page

編集者メモ
 20221年3月3日（木）10:00-12:00：「大ム利用研究課題成果報告会

 2021年4月：南谷泰仁先生が、東京大(hp200138) にオンライン参加しました。

学 医 科 学研 究所 先 端医 療 研究セン

規模データ解析と人工知能技術による

 2021年10月：小川弥穂先生が東京医

がんの起源と多様性の解明」シンポジ科歯科大学M&Dデータ科学センター

ウム（仮題）をオンラインで開催予定。

統合解析分野の特任助教に東京大学

 2022年1月：田中洋子さんが東京医科歯科大学M&Dデータ科学センター統合解析分野の特任研究員になりました。

田中さんは、2009年より、国際がんゲています。
 2021年4月：（株）富士通研究所が富士す。東京大学医科学研究所では、がん通株式会社富士通研究所となりました。

ゲノム医療にたずさわってきました。南

連携参加者の岡本青史さん（東京医科谷先生と連携しています。

歯科大学M&Dデータ科学センター客 2021年9月：長谷川嵩矩先生が東京医シーケンスデータの解析をスパコンで科歯科大学M&Dデータ科学センターやってこられました。

統合解析分野の准教授に昇進しまし員教授）は富士通研究所フェローになりました。丸橋弘治さん（東京医科歯科大学M&Dデータ科学センター客員准ょ教授）は富士通研究所プロジェクトマた。

ネージャになりました。

１．代表機関４．事業参加者

国立大学法人東京医科歯科大学

事業参加者（代表機関）

研究課題開発責任者

東京医科歯科大学M&Dﾃﾞｰﾀ科学ｾﾝﾀｰ

M&Dﾃﾞｰﾀ科学ｾﾝﾀｰ 特任教授 宮野悟

医学研究科腫瘍生物学講座も兼務しより着任しました。専門は血液内科でノムコンソーシアムでがんの全ゲノム 2021年10月28-29日：第８回HPCIシステターに異動しました。京都大学大学院

統合解析分野特任教授 宮野悟
准教授 長谷川嵩矩

２．協力機関助教 伊東聰

国立大学法人京都大学

特任助教 角田将典

協力機関代表者

特任助教 小川弥穂

大学院医学研究科 教授 小川誠司

特任研究員 田中洋子
AI技術開発分野 教授 Heewon Park

愛知県がんセンター
協力機関代表者

事業協力者（協力機関）

研究所ｼｽﾃﾑ解析分野 分野長 山口類

京都大学大学院医学研究科
腫瘍生物学講座

３．連携機関教授 小川誠司

特定教授 南谷泰仁（株）富士通研究所

助教 越智陽太郎

連携機関連絡担当者

他11名

富士通株式会社 富士通研究所 フェロー
岡本青史
国立大学法人東京大学

愛知県がんセンター研究所
ｼｽﾃﾑ解析分野

分野長 山口類

連携機関連絡担当者
医科学研究所 准教授 片山琴絵連携参加者（連携機関）
富士通株式会社 富士通研究所 フェロー
岡本青史

Karolinska Institutet

富士通研究所 プロジェクトマネージャ

連携機関連絡担当者
Department of Medicine/Center for
Hematology and Regenerative Medicine
Visiting Professor 小川誠司

東京大学医科学研究所

丸橋弘治

ﾋﾄｹﾞﾉﾑ解析ｾﾝﾀｰ

准教授 片山琴絵

先端医療研究ｾﾝﾀｰ教授

南谷泰仁（2022年1月1日時点）

スーパーコンピュータ「富岳」成果創出加速プログラムについて（理化学研究所計算科学研究センターより抜粋）
https://www.rccs.riken.jp/jp/fugaku/promoting-researches

スーパーコンピュータ「富岳」成果創出加速プログラムは、「富岳」を用いた成果を早期に創出することを目的として文部科学省が設置しました。①人類の普遍的課
題への挑戦と未来開拓、②国民の生命・財産を守る取組の強化、③産業競争力の強化、④研究基盤の4領域について課題の選定が行われ、19課題が選定されています。選定された課題は、「富岳」の計算資源を優先的に無償で使用し、速やかな成果創出を目指します（2020～2022年度）。
課題名： 大規模データ解析と人工知能技術によるがんの起源と多様性の解明
課題番号：JPMXP1020200102
課題ID
2021年度：hp210167
2020年度：hp200138
5Information

文部科学省「富岳」成果創出加速プログラム
課題名：大規模データ解析と人工知能技術によるがんの起源と多様性の解明
ニュースレター No. 4
発行日★２０２２年１月４日
課題代表者★宮野 悟
 東京医科歯科大学M&Dデータ科学センター 統合解析分野
 郵便物宛先： 〒113-8510 東京都文京区湯島1-5-45
 宅配便宛先： 〒101-0062 東京都千代田区神田駿河台2-3-10
駿河台キャンパス22号館5階
 TEL: 03-5280-8620 FAX: 03-5280-8632
 E-mail: mdsc.dsc@tmd.ac.jp
 HP: https://odcla.mddsc.jp