I. 総括研究報告12

厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）総括研究平成２７年度終了報告書
小児の急性脳症・けいれん重積状態の診療指針の確立
研究代表者

水口 雅 東京大学大学院医学系研究科発達医科学教授

研究要旨
急性脳症の診療ガイドラインの策定が、日本小児神経学会の小児急性脳症診療ガイドライン策定委員会により進められた。当研究班に所属する研究者の多くが同委員会のメンバーとなって策定に参画した。また当研究班は並行して急性脳症に関する臨床研究を遂行し、ガイドライン策定の基礎となるデータを供給した。平成 27 年度中にガイドライン案の作成まで到達した。

A．研究目的
急性脳症は小児の感染症の最も重篤な研究分担者
水口 雅
前垣義弘
齋藤真木子
山内秀雄

合併症である。インフルエンザ、突発性発東京大学大学院医学系研究科発達医科学教授

疹、ロタウイルス胃腸炎などありふれた感

鳥取大学医学部脳神経染症の経過中に、けいれんや意識障害が急小児科教授に出現する。救急外来や小児病棟、集中治

東京大学大学院医学系療室における懸命の治療にも関わらず、死研究科発達医科学助教

亡や神経学的後遺症に至る例も多い。

埼玉医科大学医学部小急性脳症は日本国内での発症が年に千児科教授
高梨潤一

人弱であり、さほど多くはない。しかしイ

東京女子医科大学八千ンフルエンザや出血性大腸炎の流行を契代医療センター小児科
山形崇倫
佐久間浩

奥村彰久

教授

機に多発して、地域の救急医療を危機に陥自治医科大学医学部らせることがあり、医学的、社会的な問題

小児科教授は大きい。日本では欧米にくらべ、急性脳東京都医学総合研究所症の罹病率が断然多い。1980 年代から急

脳発達・再生研究分野プ性脳症が注目され始め、研究が活発になっロジェクトリーダーた。1990 年代から 2000 年代にかけて急愛知医科大学医学部

性壊死性脳症(ANE)、けいれん重積型（二小児科教授
齋藤伸治
廣瀬伸一

相性）急性脳症(AESD)、脳梁膨大部脳症

名古屋市立大学医学部
小児科教授(MERS)などの新しい症候群が日本から福岡大学医学部小児科相次いで提唱され、確立された。

教授

厚生労働科学研究インフルエンザ脳症研究班（森島班）により、インフルエンザ脳症ガイドラインが策定され、初版が3

2005 年に、改訂版が 2009 年に発表されC．研究結果た。同ガイドラインはインフルエンザ脳症

1. 目的設定の診療の向上と予後の改善に大きく寄与

本ガイドラインの目的は、小児医療の現した。しかしインフルエンザ以外の感染症場でけいれんや意識障害の診療に従事すに続発した急性脳症に関しては指針が存る医師が急性脳症の急性期診療を行うの在しなかったことから、それらを含めた急に役立つ指針を示すことに置かれた。使用性脳症全体に関するガイドラインが求めしてもらう対象は小児科医と救急医、とりられていた。また 2009 年以降も急性脳症

わけ小児神経、小児救急、小児感染症、小の研究は進歩を続けたので、新しい内容を児集中治療の専門医とされた。そのため、取り込んだガイドラインの必要性が次第ガイドラインの内容は主に救急外来、小児に増してきた。

病棟、検査室（臨床検査部）、CT/MRI 室（放射線部）を備えた二次・三次救急病院

B．研究方法における診療に関わるものとなった。

上のような事情から、日本小児神経学会

2. 組織は今回のガイドライン作成に着手した。日

本ガイドラインの作成は日本小児神経

本小児神経学会はガイドライン統括委員

学会のガイドライン統括委員会によって会および理事会における検討を経て、決定され、ガイドライン策定委員会が組織

2013 年 9 月に急性脳症を新規ガイドライされた。ガイドライン策定委員会は主に大ン策定疾患として選んだ。2014 年 3 月に学病院、小児病院に勤務する医師によって小児急性脳症診療ガイドライン策定委員構成された。ガイドライン作成の方法論の会が構成され、発足した。同委員会は主に専門家をアドバイザーとして加えること

大学病院、小児病院に勤務する医師 10 名により、科学的で客観的なガイドラインをによって構成された。うち６名（水口、山作成する組織を構成した。委員長を含む内、高梨、山形、佐久間、奥村）は本研究

10 名の委員がクリニカルクエスチョン

班の研究分担者、１名（後藤）は研究協力(CQ)の選定、文献の一次・二次スクリー者である。

ニング、推奨文、解説文の案の作成を行っ

近年のガイドライン作成においては医た。推奨文、解説文の案を日本集中治療医療情報サービス Minds（マインズ）から学会に送付して同学会による査読を受け、客観性のあるエビデンスに基づいた作成指摘に沿って内容に修正を加えた。ガイド方法が推奨されており、本ガイドラインもライン委員会は 2014 年 3 月に発足し、約Minds の手法に基づいてガイドライン作２年間でガイドラインを完成させる計画

成が進められた。

で活動を行った。

（倫理的配慮）3. ガイドライン作成の資金源と委員の利

ガイドライン作成に関わる全委員は「役益相反について員・委員長・倫理委員・COI 委員の COI

本ガイドラインは日本小児神経学会の自己申告書」を日本小児神経学会理事長に経費負担により作成された。ガイドライン提出した。の売上げによる利益は作成にかかった経費として充当するものとされた。
4

日本小児神経学会の基準にて経済的、ア介や考察を記載した。推奨文、解説文の案

カデミック COI は、ガイドライン統括委

は、執筆者以外の委員による内部査読およ

員会、本ガイドライン策定委員会、外部評

び日本集中治療医学会による外部査読を価委員全員において認められず、推奨決定受けたうえで、修正を加えた。各委員が推を含めたガイドライン作成過程において奨、解説についてプレゼンテーションを行

特に配慮は必要なかった。

い、委員会で検討、修正した。

4. ガイドラインの作成方法

ガイドライン策定委員会による推奨文、ガイドライン策定委員会では取り扱う

推奨グレード、解説文、論文のエビデンス

クリニカルクエスチョン(CQ)を決定し、レベルが完成してから、日本小児科学会、各 CQ において文献検索するキーワード

日本小児感染症学会、日本小児救急学会おを検討した。文献検索は日本医学図書館協

よび患者保護者の会（小さないのち）に外会に依頼し、2014 年 5 月に検索した。

部評価を依頼する。パブリックコメントは

PubMed および医学中央雑誌から網羅的、日本小児科学会ホームページ上で学会員系統的に検索を行った。検索期間には年限から収集し、ガイドライン案を修正する。

を設けなかった。また必要に応じてハンドAGREE II に沿った外部評価を依頼し、そサーチも行った。の結果にもとづいて最終的な修正を行う。

検索された文献についての一次スクリ

5. エビデンスレベルおよび推奨グレード

ーニングは、CQ に関連の低い文献の削除

急性脳症に関してはエビデンスレベルを目的とした。一次スクリーニングで選択の高い文献がないことが事前に予想されされた論文についてはフルテキストを手たため、エビデンスレベルの分類として低配し、構造化抄録を作成して二次スクリー

いレベルが丁寧に分類されているものがニングを行った。二次スクリーニングで採採用された（表１）。

用された論文についてエビデンスレベル

推奨グレードは AHCPR(現 AHRQ)にを評価した。急性脳症は研究の歴史が浅いよるグレードを基本とした。急性脳症に関こと、患者数が少ないこと、病型や重症度しては多くがグレード C（行うよう勧めるが患者間で不均一なこと、重症の急性疾患だけの根拠が明確でない）であることが事につき複数の治療が同時に実施されるこ前に予想されたため、このグレードを C1と、プラセボ対照二重盲検化試験などは倫（科学的根拠はないが、行うよう勧められ理的に不可であることのため、高いエビデる）と C2（科学的根拠がなく、行わないンスレベルの論文は皆無であった。そのたよう勧められる）とにさらに分割した（表めケースシリーズや少数例の症例報告、エ２）。推奨の決定に際しては、検査や治療キスパートオピニオンについても内容をの益のみならず、それによる患者への害や委員会で客観的に評価して検討した。その負担なども考慮して検討した。エビデンス

うえで、各 CQ を担当した委員が推奨文、があっても日本国内では認可されていな解説文の案を作成した。推奨文はガイドラ

い剤形、使用法の薬剤については、医学的インを使用する医師が CQ についての推見地から推奨を決定したうえで、国内での奨を短時間でわかるように簡潔に作成し、制約に関する注釈を付記した。推奨グレー

解説文では推奨文の根拠となる論文の紹ドの決定は、各 CQ を担当した委員雄プレ5

ゼンテーションの後にガイドライン策定

score for acute necrotizing

委員による議論を行って最終案を決定しencephalopathy. Brain andた。この際、グレードについて意見が大き

Development 2015; 37(3): 322-327.

く分かれた CQ はなかった。

2) Saitoh M, Shinohara M, Ishii A,

6. 作成経緯Ihara Y, Hirose S, Shiomi M,

ガイドライン策定委員会は 2014 年 3 月

Kawawaki H, Kubota M, Yamagata T,に発足し、章立て、CQ 設定、文献検索、

Miyamoto A, Yamanaka G, Amemiya

推奨文執筆を経てガイドライン案を作成

K, Kikuchi K, Kamei A, Akasaka M,

した（表３）。2016 年 2 月現在、このガイ

Anzai Y, Mizuguchi M. Clinical and

ドライン案は関係する他の学会およびエgenetic features of acute

キスパートによる査読、ならびに学会員に

encephalopathy in children takingよるパブリックコメントにかけられていtheophylline. Brain and Developmentる。

2015; 37(3): 463-470.

7. 考察3) Takanashi JI, Shiihara T, Hasegawa
T, Takayanagi M, Hara M, Okumura

日本は急性脳症の研究において世界をリードしており、その診療においても先頭A, Mizuguchi M. Clinically mildを走っている。しかし何ぶんにも研究の歴

encephalitis with a reversible splenial

史が浅く、患者数も少ないため、エビデンlesion (MERS) after mumps

スの蓄積は乏しい。その一方、急激な経過

vaccination. Journal of theや重篤な症状に対して遅滞なく最良の診

Neurological Sciences 2015; 349(1-2):

療を提供するためのガイドラインを日本

226-228.
4) Nakano Y, Monden Y, Mizuguchi M,

から出して欲しいという要望は強い。

Nagashima M, Koike Y, Gunji Y,

その意味で今回、日本小児神経学会がガイドライン策定に着手したことの意義はTakahashi N, Sugie H, Momoi, M.Y.

大きいと考えられる。急性脳症に関するエ

Acute encephalopathy with callosal,

ビデンスが質・量ともに乏しいため、策定

subcortical and thalamic lesions.

過程では困難が多かった。しかし作業はほNeurology Asia 2015; 20(1): 85- 89.

ぼ順調に進み、2016 年中にガイドライン

5) Fukasawa T, Kubota T, Negoro T,
Saitoh M, Mizuguchi M, Ihara Y, Ishiiを公表できる見込みが大きい。

A, Hirose S. A case of recurrent
D．健康危険情報

encephalopathy with SCN2A
missense mutation.Brain andなし

Development 2015; 37(6): 631-634.
6) Saitoh M, Ishii A, Ihara Y, Hoshino A,

E．研究発表Terashima H, Kubota M, Kikuchi K,

１．論文発表Yamanaka G, Amemiya K, Hirose S,

1) Yamamoto H, Okumura A, Natsume

Mizuguchi M. Missense mutations inJ, Kojima S, Mizuguchi M. A severity

sodium channel SCN1A and SCN2A
6predispose children to1) Mizuguchi, M. Acute encephalopathy

encephalopathy with severe febrileassociated with viral infections ofseizures. Epilepsy Research 2015;

infancy and childhood. The 15th117: 1-6.

Annual Meeting of Asian & Oceanic7) Takanashi JI, Mizuguchi M, Terai M,

Society of Pediatric Radiology/ The

Barkovich AJ. Disrupted

51st Annual Meeting of Japanese

glutamate-glutamine cycle in acute

Society of Pediatric Radiology. Tokyo,

encephalopathy with biphasic

2015 年 6 月 11 日2) 齋藤真木子, 星野愛, 菊池健二郎, 山中

seizures and late reduced diffusion.
Neuroradiology 2015; 57(11):岳, 久保田雅也, 石井敦士, 井原由紀子,1163-1168.

廣瀬伸一, 水口雅. HHE 症候群の遺伝的素因. 第 118 回日本小児科学会学術8) Tada H, Takanashi JI, Okuno H,集会、大阪、2015 年 4 月 18 日

Kubota M, Yamagata T, Kawano G,Shiihara T, Hamano SI, Hirose SI,3) 松本浩, 座波清誉, 中村康子, 斉藤真木

Hayashi T, Osaka H, Mizuguchi M.

子, 水口雅, 野々山恵章. 当院におけるPredictive score for early diagnosis of

急性脳症 10 例における遺伝子解析と神acute encephalopathy with biphasic

経学的予後. 第 118 回日本小児科学会

seizures and late reduced diffusion

学術集会、大阪、2015 年 4 月 19 日(AESD). Journal of Neurological4) 星野愛, 齋藤真木子, 安西有紀, 久保田

Sciences 2015; 358(1-2): 62-65.

雅也, 高梨潤一, 岡明, 水口雅. 日本人9) 加藤昭生, 野田雅裕, 小林匠, 大場邦弘,

急性壊死性脳症における RANBP2 遺伝

小鍛冶雅之, 黒田誠, 齋藤真木子, 水口子解析. 第 118 回日本小児科学会学術雅, 阿部淳. 横紋筋融解症を来した集会、大阪、2015 年 4 月 19 日

Toxic shock syndrome. 日本小児科学

5) Hoshino A, Saitoh M, Kuobta M,会雑誌 2015; 119(9): 1391-1396.

Takanashi J, Oka A, Mizuguchi M.

10) 水口雅. 病態と輸液・栄養管理—脳Genetic background in Japanese炎・脳症・髄膜炎. 小児科診療 2015;

acute necrotiaing encephalopathy:

78(6): 771-774.

cytokine gene polymorphism analysis.

11) 水口雅. 小児の意識障害. 金澤一郎,

第 57 回日本小児神経学会学術集会, 大阪, 2015 年 5 月 28 日

永井良三（総編集）今日の診断指針, 第７版, 医学書院, 東京, 2015, pp.

6) Saitoh M, Kou S, Hoshino A, Kikuchi

137-138.

K, Yamanaka G, Kuobta M,12) 水口雅. Reye 症候群. 兼本浩祐, 丸英Takanashi J, Goto T, Mizuguchi M:

一, 小国弘量, 池田昭夫, 川合謙介（編）Cytokine genes and risk of acute

臨床てんかん学,医学書院, 東京, 2015,

encephalopathy with statuspp. 485-486

epilepticus. 第 57 回日本小児神経学会
学術集会, 大阪, 2015 年 5 月 30 日
7) 大森紹玄, 葛西真梨子, 遠山聡, 太田さ２．学会発表
7やか, 水野葉子, 下田木の実, 佐藤敦志,
梅原真帆, 清原鋼二, 高橋尚人, 水口雅,岡明: サルモネラ腸炎を契機に発症した可逆性脳梁膨大部病変を有する急性脳症(MERS)の１例. 第 623 回日本小児科学会東京都地方会講話会, 東京,
2015 年 12 月 12 日
F．知的財産権の出願・登録状況
なし

8

表１

ガイドラインで用いたエビデンスレベル

エビデンス
レベル
レベル１
レベル２
レベル３
レベル４
レベル５
レベル６

表２

システマティック・レビュー／ランダム化比較試験のメタアナリシス
ランダム化比較試験
非ランダム化比較試験、非比較試験（単群の前向き介入試験）
コホート研究、症例対照研究、横断研究、比較観察研究、非比較観察研究
記述研究（症例報告、ケースシリーズ）
患者データに基づかない、専門委員会や専門家個人の意見

ガイドラインで用いた推奨グレード

推奨グレード
AB
C1
C2
D

表３

内容

内容
強い科学的根拠があり、行うよう強く勧められる
科学的根拠があり、行うよう勧められる
科学的根拠はないが、行うよう勧められる
科学的根拠がなく、行わないよう勧められる
無効性あるいは害を示す科学的根拠があり、行わないよう勧められる

ガイドライン作成の経過（ガイドライン策定委員会の活動）年月日
2014.3.2
2014 年 3 月
2014 年 4 月
2014 年 5 月
2014.5.31
2014 年 6 月
６〜７月
2014 年 7 月
2015.1.31
2〜4 月
2015.5.7
2015.5.28
2015.12.27
2016 年 2 月

委員会
第 1 回委員会

第 2 回委員会

第 3 回委員会

第 4 回委員会
第 5 回委員会

会場
都市センター（メール会議）（メール会議）（図書館協会依頼）
小児神経学会（浜松）（メール会議）（事務局から連絡）（メール会議）学会事務局（メール連絡）（書類）
小児神経学会（大阪）（メール連絡）学会事務局（メール連絡）9

作業内容
策定手順：レクチャーと打合せ
章立て、CQ、執筆担当の決定
キーワードと検索式の決定
文献検索
執筆打合せ（各 CQ の見込み）
文献リスト配布、執筆依頼
COI 自己申告（済み）
手順再確認、推奨文執筆
まとめ方、推奨レベル
査読（内部）、改訂
査読（集中治療医学会）受領
推奨文案の完成
推奨文の完成、刊行に向け打合せ
ガイドライン案完成、パブコメ10

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