厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）
令和３年度分担研究報告書

小児の抗NMDA受容体脳炎におけるprobable診断基準の妥当性に関する研究○○○○○○○○○○○○○○○○に関する研究
研究分担者 佐久間 啓
研究分担者 厚生 太郎 ○○○○○病院長
公益財団法人東京都医学総合研究所 脳・神経科学研究分野 プロジェクトリーダー

研究要旨
抗NMDA受容体脳炎（以下抗NMDAR脳炎）の確定診断には抗NMDAR抗体の証明が必要であるが、同抗体の測定にはcell-based assayという特殊な技術が必要であるため時間を要し、これが診断と治療開始の遅れにつながっている。この問題を解決するために成人の抗NMDAR脳炎のprobable診断基準が提唱された。この基準を用いると臨床症状と一般的な検査所見のみで診断可能であることから広く用いられているが、小児にも適用できるかどうかは明らかでない。そこで東京都医学総合研究所に抗体測定依頼を受けた137例を対象として小児例における同診断基準の妥当性を検証した。診断基準を満たした41例中抗体陽性は13例だったのに対し、診断基準を満たさなかった96例中抗体陽性は3例のみだった。診断基準の感度は81.2%、特異度は76.9%であり、陽性的中率は31.7%と低かった。ただし診断基準を満たすにもかかわらず抗体陰性であった症例の多くは自己免疫性脳炎またはその類縁疾患であった。従って抗NMDAR脳炎のprobable診断基準は小児に対しても適用可能であり、基準を満たせば免疫調整療法を開始するのは妥当であるが、引き続き他の疾患の鑑別を進める必要があると考えられた。

Ａ．研究目的抗 NMDA 受容体（NMDAR）脳炎は、卵巣奇形腫に伴う若年女性に好発する農園として報告されたが、現在では抗 NMDAR 脳炎患者の 3 分の 1 以上が 18 歳未満であると報告されており、本脳炎は従来考えられていたよりも小児に多く見られることが示唆されている。
2016 年に自己免疫性脳炎の臨床診断基準が提唱され、probable と definite の診断基準が盛り込まれた。抗 NMDAR 脳炎の probable の診断には、異常行動または認知機能障害、言語機能障害、けいれん、運動異常症・ジスキネジア・異常姿勢、意識レベルの低下、自律神経障害または中枢性換気機能低下という 6 つの主要な症状群のうち少なくとも 4 つが急速に発症（3 カ月未満）することが必要とされている。これらの診断基準は抗 NMDAR 脳炎に対する早期免疫調節療法を可能にし、成人では感度かつ特異度ともに良好であると報告されている。しかし、成人と小児では抗 NMDAR 脳炎の臨床像は大きく異なることから、この診断基準が小児患者にもそのまま適用できるかどうかは明らかでない。
そこで、日本人小児患者を対象に、抗 NMDAR 脳炎のprobable 臨床診断基準の妥当性を検討した。

2015 年 1 月 1 日から 2019 年 3 月 31 日までに東京都医学総合研究所で脳脊髄液中の NMDAR 抗体を解析した様々な神経障害を有する小児の臨床情報を後方視的に検討した。各主治医が記載した臨床情報フォームを元に、抗 NMDAR 脳炎の probable 診断基準を満たすかどうかを判断した。18 歳以上または解析時に発症後 90 日以上経過した症例は除外した。抗 NMDAR 抗体は Autoimmune Encephalitis
Mosaic 1 (Euroimmun, Lübeck, Germany）を用いて間接免疫蛍光法により測定した。本研究は東京
都医学総合研究所の倫理審査委員会の承認を得ている（#18-3）。また、患者またはその保護者からインフォームドコンセントを得た。
Ｃ．研究結果本試験に 230 名の患者が登録された。このうち 1名は 18 歳以上、52 人は発症から 90 日以内に試料が採取されなかった、26 人はアンケートに回答がなかったため除外された。NMDAR 抗体を解析しなかった 14 名も除外された。最終的に 137 人の患者を解析の対象とした。
137 名中 41 名が probable 診断基準を満たし、このうち 13 名が NMDAR 抗体陽性、28 名が陰性であった。診断基準を満たさなかった 96 名のうち、3 名
は NMDAR 抗体が陽性であったが、残りの 93 名は陰Ｂ．研究方法15

性であった。本研究における診断基準の感度は81.2%（95% CI; 54.4-96.0%）、特異度は 76.9%（95%CI; 68.3-84.0% ）であった。陽性適中率（PPV）は31.7%（95% CI; 18.1-48.1%）、陰性適中率（NPV）
は 96.9%（95% CI; 91.1-99.4%）であった。真陽性群と比較して偽陽性群では男性が女性よりも多かった（男性：女性、真陽性群 4：9 vs 偽陽性群 19：9、p = 0.0425）。0-12 歳の群と比較して，13-18 歳の群は高い PPV を示した（23.3%（95% CI; 9.942.3%） vs 54.5%（95% CI;23.4-83.3%%))。偽陽性群の患者の大半は自己免疫性神経疾患と診断された（24/28，85.7%）。
Ｄ．考察
本研究で PPV が低かった理由として，使用した対照群が異なることが考えられる．以前報告された小児における検討では急性散在性脳脊髄炎と感染性脳炎を比較対象としていたが，我々のコホートでは幅広い神経疾患の症例から構成されている。
ま た ， 本 コ ホ ー ト で は 偽 陽 性 群 に probableantibody negative の自己免疫性脳炎が最も多く含まれていたが，先行報告では比較群に含まれていなかったため PPV に差が生じたものと思われた。
したがって臨床診断基準を満たす場合でも、他の自己免疫性脳炎に注目して鑑別診断を継続する必要がある。
Ｅ．結論
抗 NMDAR 脳炎の probable 診断基準は、陽性例において免疫調節療法の開始を決定する上で信頼できるものである。
Ｆ．健康危険情報
特記事項なしＧ．研究発表1. 論文発表
1) Nosadini M, Eyre M, Sakuma H, Dalmau J,Dale RC, *Lim M, et al. Use and Safetyof Immunotherapeutic Management of NMethyl-d-Aspartate Receptor Antibody
Encephalitis: A Meta-analysis. JAMA
Neurol. 2021;78:1333-1344.
2) Nosadini M, Thomas T, Sakuma H, Dalmau
J, Lim M, *Dale RC, et al. International
Consensus Recommendations for theTreatment of Pediatric NMDAR Antibody
Encephalitis.
NeurolNeuroimmunol
Neuroinflamm. 2021;8:e1052.
3) *Nishida H, Kohyama K, Kumada S,
Takanashi JI, Okumura A, Horino A,Moriyama K, Sakuma H. Evaluation of theDiagnostic Criteria for Anti-NMDA
Receptor Encephalitis in JapaneseChildren. Neurology. 2021;96:e2070e2077.
4) Horino A, *Kuki I, Inoue T, Kawawaki H,
Shiomi M, *Sakuma H, et al. Intrathecal
dexamethasone therapy for febrileinfection-related epilepsy syndrome.
Ann Clin Transl Neurol. 2021;8:645-655.
5) *Yamanaka G, Takamatsu T, Sakuma H,
Yoshimoto T, Kato M, Kawashima H, et al.
Interleukin-1β in peripheral monocytes
is associated with seizure frequency inpediatric drug-resistant epilepsy. J
Neuroimmunol. 2021;352:577475.
6) Mizuguchi M, Ichiyama T, Imataka G,Okumura A, Goto T, Sakuma H, et al.
Guidelines for the diagnosis andtreatment of acute encephalopathy inchildhood. Brain Dev. 2021;43:2-31.
2. 学会発表
1) 佐久間啓．脳発達とてんかんにおけるミクログリアの役割. 第 54 回日本てんかん学会学術集会．2021.9.23〜25. Hybrid（名古屋）2) 佐久間啓．Pediatric anti-NMDA Receptor
Encephalitis: Pathophysiology, Diagnosis,and Treatment. 第 54 回日本てんかん学会学術集会．2021.9.23〜25 (9.24). Hybrid（名古屋）3) 佐久間啓．指定難病・小児慢性特定疾患としての稀少てんかん. シンポジウム「てんかんの希少難病」．第 54 回日本てんかん学会学術集会．2021.9.23〜25 (9.24). Hybrid（名古屋）
4) Sakuma H. Pathogenesis of New-Onset
Refractory Status Epilepticus (NORSE)
and Febrile Infection Related Epilepsy
Syndrome (FIRES). 13th Asian andOceanian Epilepsy Congress. 2021.6.10-13(6.11), Virtual.
Ｈ．知的財産権の出願・登録状況（予定を含む。）
1. 特許取得なし
2. 実用新案登録なし
3.その他
特記事項なし16