Ⅱ

心血管系ペプチド 2

α心房性ナトリウム利尿ペプチド，ヒト
α-atrial natriuretic peptide, human

別名：A-type natriuretic peptide, atrial natriuretic factor, atriopeptin, cardionatrin, auriculin, natriodilatin 略号：α-ANP, ANF(99-126)

構造

SLRRSSXFGGRMDRIGAQSGLGXNSFRY

修

飾

ジスルフィド結合

Cys7-Cys23

化学式

C127H203N45O39S3

分子量D

B

NCBI: NM̲006172, NP̲006163, 4878, UniProt: P01160, PRF: 1002183A, PDB: 1ANP, CAS: 91917-

前駆体

151 残基よりなるプレプロ体から 25 残基のシグナルペプチドが切断除去後，123-124 番目の3080.46

単一同位体質量3078.4447 u63-4Arg-Ser 結合が切断を受け，C 末端 124-151 番目のα-ANP が生成する。
125 26123 124

RA N

PR S151

内在性分子型

28 残基からなるα-ANP が内在性活性型分子で，血中循環分子の主体である 1）-5）。ヒト健常者や動物の心筋細胞内では 126 残基からなるγ-ANP(pro-ANP) がほとんどを占め，分泌時に細胞膜上に存在する Corin により選択的切断を受けα-ANP に変換，分泌されると考えられる 6）。中枢神経系では，α-ANP のＮ末端が欠失したα-ANP(4-28), α-ANP(5-28) が主たる内在性活性型分子である 3）4）。

遺伝子

SAMPLE

１番染色体の 1p36.21 に，BNP 遺伝子に隣接して存在する。 3 つのエクソンより構成され，第 3エクソンは C 末端 Tyr のみをコードする。直後の終止コドンに一塩基多型があり，C 末端 Tyr の後に ArgArg 配列が挿入されたものも生成する。

受容体

膜結合型グアニル酸シクラーゼであるナトリウム利尿ペプチド受容体Ａ〔NPR-A，グアニル酸シクラーゼＡ（GC-A）とも呼ばれる〕＊ と結合し，細胞内ドメインのグアニル酸シクラーゼを活性化し，細胞内 cGMP 濃度を上昇させて機能を発揮する 7）-9）。細胞内ドメインが非常に短く，血中などよりペプチドを除去すると考えられるクリアランス受容体（NPR-C）＊が生体に多量に存在するが，この受容体が Gi タンパクに結合して情報が伝達されるという報告もある 10）。
＊ NPR-A：NP̲000897, P16066，NPR-C：NP̲000899, P17342

活性・機能ANP は血管平滑筋に直接作用し血管を拡張させて血圧を下げるが，腎臓にも作用して腎血流量，糸球体濾過速度を増加させ，尿細管における水・電解質の再吸収を抑制して，強力な利尿，ナトリウム利尿を起こして体液量・電解質量を減少させる 3）-5）11）12）。副腎では電解質を保持するアルドステロンの合成と分泌を抑制，腎臓の傍糸球体装置ではアンジオテンシンを産生するレニンの合成と分泌を抑制する。多くの作用を協奏的に誘導し，効率的に血圧低下，体液量や電解質量の減少をもたらす。
ANP は中枢神経系でも作用し，レニン - アンジオテンシン系で誘起される血圧上昇，飲水行動や食塩嗜好性の抑制，ACTH やバソプレシンの分泌抑制，交感神経活動の抑制などの機能を発揮し，生体全体として血圧低下，体液量や電解質量減少に導く。また，血管平滑筋細胞をはじめとした細胞増殖を抑制し，心臓では心筋細胞の肥大や線維化の抑制などにより，リモデリング抑制因子としての機能も重要と考えられている。さらに，樹状細胞への作用など免疫系への関与，癌細胞の増殖抑制作用，脂肪細胞のリポライシス促進作用なども報告されている 13）14）。α-ANP とα-ANP(4-28), α-ANP(5-28) で機能に差異はないと考えられる。
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●●●●α心房性ナトリウム利尿ペプチド，ヒト分布・産生細胞

ANP は心臓，特に心房の心筋細胞における産生・発現量が圧倒的に多く，その組織濃度は内分泌組織のホルモン濃度に匹敵する。心室の組織含量は心房の 1％以下で，肺，副腎，腎臓でも産生され，ごく少量であるが消化管でも合成される。脳内でも視床下部，視床，中脳，中隔，橋 - 延髄，嗅脳などで産生される。特に，体液量調節に重要と考えられる第 3 脳室前腹側部に多い。また，下垂体の前葉・後葉にも存在する。3 種のナトリウム利尿ペプチドの中では，循環器系と中枢神経系の両方に分布するペプチドである 3）4）。
心房では心房壁の張力増加が最も大きな分泌刺激で，生理的には静脈血量の増加による静脈圧の上昇が主たる刺激となる。この他，心拍数の増加，エンドセリン，カテコールアミン（特にαアゴニスト），バソプレシンなども分泌を促進する。ANP は胎児の心房，心室の両方で発現しているが，生後は心室での発現が減少する。しかし，心肥大や心不全の病態になると，心室での発現・産生量が大きく増加する 3）-5）15）16）。

血中濃度・疾患

健常者のα-ANP 血中濃度は数〜 10 fmol/mL である。高血圧症，心疾患，腎不全などで血中濃度は上昇するが，心疾患の場合に顕著である 3）-5）15）-17）。特に心不全では心房での産生が上昇するとともに，心室での発現・産生が大きく増加する。重症度に従い血中濃度は上昇し，NYHA 分類のⅣ群では，平均でも健常者の数十倍に上昇し，数百 fmol/mL に達する場合も多い。急性心筋梗塞でも急性期に一過性の上昇が認められるほか，弁膜症，狭心症，頻脈などでも血中濃度は上昇する。

医薬品への応用

注射液（名称：カルペリチド）として心不全治療薬に使われ，心不全などの急性期に極めて有効である。最近の研究では急性心筋梗塞の急性期にカルペリチドを投与すると梗塞サイズが減少する
ことも示された 18）。IRMA 法の高感度の測定キットが市販され，心不全，特に左室機能低下の指標となっているが，現在は BNP がより選択的な高感度診断薬として使用されている 3）-5）15）-17）。γ-ANP のＮ末端ペSAMPLEプチド（N-terminal proANP）も，活性がないが血中濃度がモル比で約 30 倍高いため，診断薬として使用されている 19）。

立体構造などNMR 法などにより，活性型と不活性型誘導体で溶液構造に違いのあることが示唆されている。最近，NPR-A 受容体の細胞外ドメインと ANP 複合体のＸ線構造解析が明らかにされた 20）21）。受容体は二量体として塩素イオンを含んだ 2 回対称性の複合体を形成し，１分子のα-ANP が二量体対称軸部の中央に結合し，複合体にねじれを誘導し，細胞内の酵素を活性化することが示され，今後の受容体制御による創薬への応用が期待される。

その他

哺乳類では齧歯類以外でアミノ酸配列は共通，齧歯類では 12 位の Met が Ile に置換している。

発見の経緯

1984 年，寒川，松尾はヒト心房組織よりヒヨコ直腸弛緩活性を指標としてα-ANP を精製，構造決定し，さらに内在性活性型ペプチドであることを確認した 1）。

参照項目

γ-ANP，β-ANP, ウロディラチン , BNP, CNP

参考文献

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心血管系ペプチド

発現・産生調節Ⅱ2Ⅱ. 心血管系ペプチド 212）Melo LG, et al : Physiol Genomics 3, 45-58, 2000.
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南野直人，錦見俊雄

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