日呼吸誌●症10（5），2021

415

例

ペムブロリズマブを含むプラチナ併用化学療法が有効であった肺多形癌の 2 例
丸山近藤ｂ
総一ａ，大地ａ鈴木千秋

崇文ｂ智重ａ

高梨靖久ａ

要旨：肺多形癌は化学療法・放射線療法抵抗性の悪性腫瘍である．肺多形型の 2 例に対し複合免疫療法を実施した．症例 1．64 歳男性．肺多形癌（cT4N2M1a，cStage ⅣA）と診断，ペムブロリズマブ（pembrolizumab）＋カルボプラチン（carboplatin：CBDCA）＋ナブパクリタキセル（nab-paclitaxel：nab-PTX）による 1 次治療にて SD であった．症例 2．77 歳男性．肺多形癌（cT3N2M1b，cStage ⅣA）の診断を経て pembrolizumab＋CBDCA＋PTXにて 1 次治療を行い PRであった．複合免疫療法が肺多形癌に対し有効である可能性が示唆された．
キーワード：肺多形癌，化学療法，免疫チェックポイント阻害薬
Pulmonary pleomorphic carcinoma (PPC), Chemotherapy, Immune checkpoint inhibitor (ICI)

緒検査所見：胸部単純 X 線写真で，右下肺野に腫瘤影，言同側胸水を認めた．造影 CTでは，右下葉に 10 cm大の腫

肺多形癌はリンパ節転移，遠隔転移を伴うと予後不良1）

瘤を認め，右胸水貯留・胸膜の不整な肥厚，右肺門リンで，肺癌全体の 0.1〜0.4％を占める稀な悪性腫瘍である ．

パ節・気管分岐下リンパ節腫大を伴っていた（Fig. 1A）．

今回，我々は肺多形癌の 2 例を経験した．免疫チェック

FDG-PET/CTでは，右下葉巨大腫瘤，右肺門リンパ節腫ポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor：ICI）を大， 気管分岐下リンパ節腫大に各々 SUVmax＝11.45，含む化学療法を施行し治療効果を認めたため，文献的考4.44，3.72 の FDG 集積を認めた（Fig. 1B）．

2）

察も含めて報告する．

臨床経過：右下葉腫瘤に対し CT ガイド下経皮肺生検症

例【症例 1】

を実施．病理所見では，腺構造と間質成分の 2 相性を伴い，上皮成分で TTF-1 陽性，sal-like protein 4（SALL4）
陰性だが，間質成分では TTF-1 陰性，SALL4 陽性であっ患者：64 歳，男性．

た．モルラの形成や β -カテニンの核集積を認めず肺芽腫

主訴：労作時呼吸困難．

は否定的であり，肺多形癌（cT4N2M1a，cStage ⅣA）と既往歴：小児喘息．

考えた（Fig. 2）．

喫煙歴：現喫煙者（20 本/日×44 年）．

遺伝子変異，融合遺伝子，

融 合 遺 伝 子 は い ず れ も 陰 性，programmed cell

現病歴：20XX 年 7 月労作時呼吸困難が出現し，同年 8death ligand-1（PD-L1）発現も認めなかった．1 次治療

月近医を受診．胸部単純 X 線写真で原発性肺癌が疑わとしてペムブロリズマブ（pembrolizumab）＋カルボプラれ，同月当科を紹介受診．

チン（carboplatin：CBDCA）＋ナブパクリタキセル（nab-

初診時現症：身長 175 cm，体重 71.5 kg，体温 36.9℃，血paclitaxel：nab-PTX）を開始．RECIST（Response Evalu-

圧 139/95 mmHg，脈拍 95 回/分，SpO2 95％（室内気）．

ation Criteria in Solid Tumors）ガイドライン v1.1 日本語

心音に異常なし．右下肺野で呼吸音減弱を認めた．

訳 JCOG 版に従うと，4 コース終了時点で stable disease（SD）であった（Fig. 3A）．しかし，免疫関連有害事象

連絡先：丸山 総一〒 383‒8505 長野県中野市西 1‒5‒63ａｂ

JA 長野厚生連北信総合病院呼吸器内科

国立大学法人東京医科歯科大学呼吸器内科（E-mail: iamso39@gmail.com）（Received 24 Jan 2021/Accepted 19 Jul 2021）と考えられる急性尿細管障害をきたしたため化学療法を中断し，プレドニゾロン（prednisolone）60 mg/日を開始．
急性尿細管障害は改善し，prednisoloneを減量して 10 mg/日の段階で pembrolizumab 単剤療法を再開した．Pembrolizumab 6 コース終了時点でも SD を維持している．

416

日呼吸誌

10（5），2021

A-1

B-1

A-2

B-2

Fig. 1 Contrast-enhanced CT showed a very large tumor in the right lower lobe, whichaccompanied irregular pleural thickening and pleural effusion (A). FDG-PET/CT
showed FDG accumulation in the mass of right lower lobe, the right hilar lymph node,and the subcarinal lymph node (SUVmax=11.45, 4.44, 3.72, respectively) (B).

BA

TTF-180 μm

100 μmCDSALL480 μm

β -catenin
80 μmFig. 2 The pathological ﬁndings of a needle biopsy specimen. Hematoxylin-eosin (HE) stain showeda biphasic structure comprising the epithelial part and the interstitial part (A). Immunohistochemical staining showed that the epithelial part was positive for thyroid transcription factor-1 (TTF-1)(B), but the interstitial part was negative. Also, the former was positive for sal-like protein 4(SALL4), but the latter was negative (C). Moreover, both parts were negative for nuclear accumulation of β -catenin (D).

ICI ＋プラチナ併用療法が有効だった肺多形癌の 2 例

Case 1

417

Case 2

A

B-1

B-2

A’

B’-1

B’-2Fig. 3 CT and MRI ﬁndings. Case 1: CT showed a very large tumor in the right lower lobe (A). The
primary lesion did not grow in size after the fourth cycle of the platinum-based chemotherapy plus
pembrolizumab (Aʼ). Case 2: CT showed a tumor less than 7 cm in diameter in the right upper lobe(B-1). MRI showed high intensity with markedly enhanced margins in the right gluteus medius
muscle (B-2). The primary lesion and the metastatic mass decreased in size after the fourth cycle ofthe platinum-based chemotherapy plus pembrolizumab (Bʼ-1, Bʼ-2).

【症例 2】＝43.9，40.0）だけでなく，右中殿筋に SUVmax＝41.1 の患者：77 歳，男性．

FDG 集積を伴う腫瘤を認めた（Fig. 4B）．骨盤造影 MRI

主訴：労作時呼吸困難．

では，右中殿筋に造影増強効果を伴う 18 mm 大の結節を既往歴：特になし．

確認（Fig. 4C）．超音波ガイド下生検で得られた病理組

喫煙歴：既喫煙者（20 本/日×15 年）．

織より，不整形核を有し筋組織に浸潤する悪性腫瘍を認

現病歴：20YY年 3 月から農作業中に，同年 5 月より平めた．低分化腺癌の除外目的にNapsin A，Claudin 4，Ber-

地歩行時に呼吸困難を自覚し，同年 6 月当科受診．

EP4 の免疫染色を行い，いずれも陰性であった（Fig. 5）．

初診時現症：身長 163 cm，体重 52.5 kg，体温 36.7℃，形態学的に左上葉の病変と類似しており，肺多形癌の転．
血圧 152/81 mmHg，脈拍 91 回/分，SpO2 85％（室内気）移巣と考えた．肺多形癌（cT3N2M1b，cStage ⅣA）と心音に異常なし．左肺野全体で呼吸音減弱を認めた．

診断，

遺伝子変異，

融合遺伝子，融合

検査所見：胸部単純 X 線写真で，左肺野全体に透過性遺伝子はいずれも陰性，PD-L1 は tumor proportion score低下を認め，患側への縦隔偏位と左主気管支の途絶像をで 10％と発現を認めた．1 次治療として pembrolizumab伴っていた．造影 CT では，左上葉に 7 cm 大の造影増強＋CDBCA＋PTXを開始．4 コース終了時点の CTにおけ効果を伴う腫瘤を認め，左主気管支は閉塞し同側完全無る原発巣・左下部気管傍リンパ節・右中殿筋転移巣の径気肺を呈していた．また，左下部気管傍リンパ節腫大，和は 45％の縮小を認め，RECISTガイドライン v1.1 日本

左胸水も伴っていた（Fig. 4A）．気管支鏡検査では，左語訳 JCOG版に従うと partial response（PR）と判断した

主気管支に突出する白色調で表面平滑な腫瘤を認め，ス（Fig. 3B）．

ネア，鉗子で切除し左下葉気管支を開通させた．病理所見として，大型で異形高度の核を持った巨細胞の集簇を考察認め，その近傍に紡錘形細胞を認めた．免疫染色では肺多形癌は 2015 年の WHO分類（第 4 版）で，（Ⅰ）低TTF-1陰性，p40陰性，かつAE1/AE3陽性，CAM5.2陽性

分化な非小細胞癌で，紡錘細胞あるいは巨細胞を 10％以であり肺多形癌を考えた．FDG-PET/CTで既存の左上葉上の割合で含む腫瘍もしくは（Ⅱ）紡錘細胞と巨細胞の腫瘤，同側気管傍リンパ節への FDG集積（各々 SUVmax

みからなる，肉腫様癌の一つと定義されている1）．全肺腫

418

日呼吸誌

A10（5），2021

B

CFig. 4 CT showed a tumor less than 7 cm in diameter with left lung atelectasis, left tracheobronchial lymphadenopathy, and pleural eﬀusion (A). FDG-PET/CT showed FDG accumulation inthe right gluteus medius muscle (SUVmax=41.1) (B). Pelvic MRI showed high intensity withmarkedly enhanced margins in the right gluteus medius muscle (C).

AC

B

100 μm

100 μm

D100 μm

E100 μm

100 μmFig. 5 The pathological ﬁndings of a needle biopsy specimen. It revealed carcinoma in the right gluteus medius muscle,
which identiﬁed metastasis at this lesion (A). There was no expression of Napsin A, Claudin 4, Ber-EP4 (B‒D), but it waspositive for CAM5.2 (E), which excluded poorly diﬀerentiated adenocarcinoma.

瘍の 0.1〜0.4％と稀な腫瘍である2）．平均発症年齢はおお質上，低分化腺癌や他の肉腫様癌との鑑別が問題になる

よそ 60〜65 歳で，70〜90％が男性を占め，喫煙との因果が，病理学的に検索し得た範囲でこれらを疑う所見に乏関係があると言われている ．定義上，外科的切除術を有しく，最終的に肺多形癌と診断した．

3）

する報告が多い3）4）が，生検検体による診断例も報告され

肺多形癌は化学療法，放射線療法に抵抗性で予後不良ている ．本症例では生検検体による診断であるという性とされている1）．予後不良因子として，腫瘍径 5 cm以上，

5）

ICI ＋プラチナ併用療法が有効だった肺多形癌の 2 例

リンパ節転移例，遠隔転移例が指摘されており，中間生存期間は 10〜12 ヶ月で 5 年生存率は 10％程度とされる ．
6）

肺多形癌の抗癌剤薬剤感受性試験ではタキサン系の感受性が高いことが報告されている が，実臨床にて進行肺
7）

多形癌の 1 次治療としてタキサン系を用いても奏効率は9％，またプラチナ製剤併用でも 14％であり8）9），良好な効果は得られていない．
肺肉腫様癌は，一般に他の非小細胞癌に比べて PD-L1の発現率が高い傾向にあり10），PD-L1 高発現例の肺多形癌に対して pembrolizumab単剤投与で奏効した症例が複数報告されており11）12），さらに 1 例のみであるが pembro-419

2）Travis WD, et al. Lung cancer. Cancer 1995; 75 (1Suppl): 191‒202.
3）小野寺賢，他．肺原発多形癌の切除例 13 例の検討．肺癌 2017；57：8‒11．

4）栢分秀直，他．肺多形癌切除例 27 例の臨床的検討．
日呼外会誌 2016；30：658‒63．
5）市山崇史，他．持続する発熱を契機に発見され，化学 療 法 が 奏 効 し た 肺 多 形 癌 の 1 例． 日 呼 吸 会 誌
2010；48：214‒8．
6）Fishback NF, et al. Pleomorphic (spindle/giant cell)
carcinoma of the lung. A clinicopathologic correlation of 78 cases. Cancer 1994; 73: 2936‒45.

lizumab＋CBDCA＋タキサン系投与で奏効した症例も報

7）川野亮二，他．肺多形癌切除 7 例の臨床病理学的検告されている ．一方で，PD-L1 低発現の進行非小細胞討と抗癌剤感受性試験の結果について．肺癌 2008；
48：106‒11．

13）

肺癌においても，化学療法に pembrolizumabを上乗せすることで全生存期間が化学療法単独群よりも有意に延長した（ハザード比 0.63，95％信頼区間 0.50〜0.79）というメタ解析があり ，さらに，前述のとおり，肺多形癌は14）

タキサン系への感受性が高いことが示されている．そのため，今回の 2 症例はいずれも PD-L1 低発現であったがpembrolizumab＋CBDCA＋タキサン系を選択し，結果として SD と PR という一定の効果を認めた．機序としては，ICI は，腫瘍の免疫原性を高めるという化学療法の免疫調節作用を，PD-L1 の発現率にかかわらず向上させることが指摘されており15）16），そのような効果が今回の2 症例に認められた可能性が考えられる．

8）Tamura Y, et al. Retrospective analysis of the eﬃcacy of chemotherapy and molecular targeted therapy for advanced pulmonary pleomorphic carcinoma.
BMC Res Notes 2015; 8: 800.
9）Hong JY, et al. The role of palliative chemotherapyfor advanced pulmonary pleomorphic carcinoma.
Med Oncol 2009; 26: 287‒91.
10）Vieira T, et al. Sarcomatoid lung carcinomas showhigh levels of programmed death ligand-1 (PD-L1)
and strong immune-cell inﬁltration by TCD3 cells
and macrophages. Lung Cancer 2016; 98: 51‒8.

化学療法・放射線療法抵抗性である肺多形癌におい11）大橋洋介，他．Pembrolizumab による治療を行った
肺多形癌の 2 例．肺癌 2018；58：969‒74．て，pembrolizumab などの ICI＋プラチナ併用化学療法

12）Matsumoto Y, et al. The successful treatment ofは有効である可能性が示唆された．しかし，今回は 2 例のみの報告であり，今後さらなる症例および知見の集積が望まれる．
謝辞：本論文についてご精査いただきました国立がん研究センター中央病院病理診断科

谷田部恭先生，呼吸器内科新野祐樹先生，東京医科歯科大学呼吸器外科生，大久保憲一先生，包括病理学

石橋洋則先

倉田盛人先生に深謝申し上げます．

pulmonary pleomorphic carcinoma with pembrolizumab: a case report. Case Rep Oncol 2017; 10: 752‒7.
13）Okauchi S, et al. Combination of pembrolizumab
with platinum-containing chemotherapy for pleomorphic carcinoma of the lung. In Vivo 2020; 34:1439‒43.
14）Borghaei H, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with advanced non-small cell lung cancer without tumor

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

PD-L1 expression: a pooled analysis of 3 randomized controlled trials. Cancer 2020; 126: 4867‒77.
15）Kersten K, et al. Exploiting the immunomodulatory

引用文献1）Travis WD, et al. The 2015 World Health Organization Classiﬁcation of Lung Tumors. Impact of genetic, clinical and radiologic advances since the 2004
classiﬁcation. J Thorac Oncol 2015; 10: 1243‒60.

properties of chemotherapeutic drugs to improve
the success of cancer immunotherapy. Front Immunol 2015; 6: 516.
16）Galluzzi L, et al. Immunological mechanisms underneath the eﬃcacy of cancer therapy. Cancer Immunol Res 2016; 4: 895‒902.

420

日呼吸誌

10（5），2021

Abstract

Two cases of pulmonary pleomorphic carcinoma successfully treated withplatinum-based chemotherapy with pembrolizumab
Soichi Maruyama a, b, Takafumi Suzuki b, Yasuhisa Takanashi a,
Daichi Kondo a and Tomoshige Chiaki aab

Department of Respiratory Medicine, Hokushin General Hospital
Department of Respiratory Medicine, Tokyo Medical and Dental University

Pulmonary pleomorphic carcinoma (PPC) is considered to be resistant to chemotherapy and radiotherapy.
Here, we report two cases of PPC which were treated with pembrolizumab and platinum-based chemotherapy.
Case 1: A 64-year-old man visited our hospital with a chief complaint of dyspnea on exertion. Chest computed
tomography (CT) showed a sizable tumor, 10 cm in diameter, in the right lower lobe. We conducted a CT-guided
percutaneous biopsy, which indicated PPC (cT4N2M1a, cStage IVA). Although there was no expression of PD-L1,
he was treated with pembrolizumab, carboplatin, and nab-paclitaxel as a ﬁrst-line chemotherapy, which stabilized the disease.
Case 2: A 77-year-old man presented with dyspnea on exertion. CT showed a tumor less than 7 cm in diameter and atelectasis of the left lung. 18-ﬂuorine ﬂuorodeoxyglucose positron emission tomography/CT (FDG-PET/CT) imaging showed gluteus medius muscle metastasis. We conducted a bronchoscopy and ultrasound guided biopsy, which revealed PPC (cT3N2M1b, cStage IVA) with a low expression of PD-L1 (tumor proportion score,10%). He was treated with pembrolizumab, carboplatin, and paclitaxel as a ﬁrst-line chemotherapy, which led to apartial response.