別紙4 ‑2 (課程博士(和文))2023年
応用化学・生命工学専攻

学籍番号第 141816 号

1月6日

指導教員
柴富一孝
原口直樹

氏名

河西遼大

論文内容の要旨(博士)
博士学位論文名

カルボキシ基の脱炭酸反応を利用したハロゲン系官能基の導入反応(要旨 1,200字程度)

カルボン酸は天然に広く存在し、入手容易な化合物として知られる。カルボン酸を一段階で合成変換できる脱炭酸反応は有用な分子変換反応として精力的に研究されてきた。しかし、脱炭酸反応は強圖な炭素一炭素結合を切断する叱、要があるため、高価な遷移金属触媒や厳しい反応条件が必要な点が課題である。一方、β位にカルボニル基を有するβーオキソカルボン酸はカルボニル基の共鳴安定化効果により温和な条件で脱炭酸が進行する。この性質を利用した反応は近年盛んに研究されているが、第三級βーオキソカルボン酸を反応基質とした脱炭酸的官能基化反応の報告例は非常に少ない。筆者の所属する研究室では最近、第三級βーオキソカルボン酸の不斉脱炭酸的塩素化反応および触媒を用いない脱炭酸的フッ素化反応を報告してぃる。私はこれら研究で得られた知見を用いて第三級カルボン酸の脱炭酸的官能基化反応の適用範囲の拡大やαーハロケトンの誘導化反応について研究を行った。
はじめに、 2‑ビリジル酢酸りチウム塩の脱炭酸的官能基化反応に関する研究を行った。 2ービリジル酢酸は脱炭酸後に生じるカルバニオンが共鳴安定化される事により容易に脱炭酸を起こすが、この現象を官能基化反応に応用した例はほとんど報告されていない。筆者はピリジ
ル酢酸のりチウム塩に対'してSeleC田Uorを作用させる事でフッ素化反応が円滑に進行する事を見出した。またエステルのけん化と続く脱炭酸的フッ素化反応を同一フラスコで実践する手法についても検討し、 2段階で86%収率と良好な収率で目的物を得た。トリフルオロメチルチオ化反応についても検討を行った。トリフルオロメチルチオ基は近年、医薬品開発分野において注目を集める部分構造である。筆者は求竃子的トリフルオロメチルチオ化剤存在下、 2‑ピリジル酢酸りチウム塩を反応させる事でトリフルオロメチルチオ化体が良好な収率で得られる事を見出した。

また、第三級βーケトカルボン酸の脱炭酸的アルドール反応が円滑に進行する事も見出した。上述の通り第三級βーオキソカルボン酸の脱炭酸的官能基化反応はこれまでほとんど穀告されてこなかったが、強力な求電子'的アノレドーノレ受容体であるトリフノレオロピノレビン酸エステル存在下であれぱ、円滑にアルドール反応が進行する事が明らかとなった。またキラルアミン触媒存在下で反応を行ったところ良好な収率、ジアステレオ選択性および中程度から良好な工ナンチオ選択性で目的のアルドール付加体が得られた。
続いて、パラジウム触媒を用いたβーケトアリルエステルの脱炭酸的フッ素化反応に関する研究を行った。βーケトアリルエステルの遷移金属触媒による脱炭酸的アリル化反応は古くから知られているが、同反応をアリル化以外の官能基化反応に応用した例はほとんど報告されていない。筆者は脱炭酸後に生じるπーアリルエノラート中問体に求電子的フッ素化剤を作用させる事でフッ素化反応が進行するのではないかと考えた。溶媒としてEtoH、酉酎立子として別NAPを用いる事で収率が大幅に向上し、目的のα一フルオロケトンを高収率で得た。
最後にスピロ環化合物の誘導化反応を行った。筆者の所属する研究室では側鎖末端に求核剤を有するαークロロケトンのS 2反応により多環式化合物が得られる事を報告している。筆者は得られたキラル多環式化合物の誘導化反応を着想した。エーテル化反応やフリーデル・クラフツ反応、水素添加反応を行い、良好なジアステレオ選択性および収率で目的物が得られた。

別紙4

1 (課程博士(英文))Date ofsubmission (monthday, year)υ6/2023

Departmentof

Applied chemistry

StudentlD Number

and Life science

D141816SupeτⅥ80r8

Ka乞Utaka shibatomi

NaokiHara牙Uchi
Pplicant's name

Ryouta Kawanishi

Abst捻d (Docto"Title ofThesis

Introduction ofhalogen・containing functional groups by decarboxylation reaction ofCarboxyHc acids

Approx.80o words
Carboxylic acids are abundant and widely available compounds. Therefore, decarboxylation

reactions that can functionalize carboxyHc acids in a single step have been studied intensively as
highly useful reactions in organic chemistry. HO、vever, decarboxylation reactionS 8enera11y require
harsh conditions or expensive transition‑metal catalysts to cleave the strong carbon‑carbon bond.1nContrast,β‑O×ocarboxylic acids decarboxylate easily due to the resonance stabilizing effect of theadjacent carbonyl groups. Recently, there has been considerable research on the decarboxylative

functionaHzation of β・O×OC田'boxylic acids such as via Mannich and aldol reactions; however, reports
On decarboxylative functlonalization using tertiary β・O×ocarboxylic acids are limited. our researchgroup recently reported the enantioselective deC釘boxylative chlorination oftertiary β、ketocarboxylic
acids using a chiral primary amine catalyst, and the catalyst・free decarboxylative auorination of β、
ketocarboxyHc acids、 Based on this 、¥ork, the expansion of the substrate scope ofthe decarboxylative
functionalization of tertiary carboxylic acids and derivatization of a‑haloketone derivatives wereinvestigated in this study、Catalyst・free decarboxylative functionaHzation of Hthium 2・pyridylacetate is described in chapters
2 and 3.2・pyridylacetic acid undergoes decarboxylation as easHy aS β一ketocarboxyHc acids o、¥ing to
the resonance stabilization from the delocalization of the carbanion into the pyridine ring. HO、和ever,there are very few reports on the application of this phenomenon to the decarboxylative

functionalization of 2‑pyridylacetic acid in the absence of transition・metal catalysts. Additiona11y,
because auorine is prevalent in pharmaceuticals and pesticides, the development of auorination
reactions is important. Therefore, the decarboxylative auorination of 2‑pyridylacetic acid 、vasProposed.

First,1ithium 2・pyridylacetate was synthesized 介om methy12・pyridylacetate by saponification. The
廿eatment of lithium 2・pyridylacetate with selectauor afforded the desired 2・(auoroalkyl)pyridine ingood yield. Furthermore,2・(aUⅨ'oalkyDpyridines 、vere obtained in good yields by saponification of
methyl Hthium 2・pyridylacetates and subsequent decarboxylative auorination of Hthium 2,Pyridylacetates using the one・pot method. This reaction replaced the ester group 、vith auoride in aSingle step. Furthermore, this auorination could be applied to the triauoromethylthiolation reaction.
The triauoromethylthio group is strongly electron・withdrawing and highly lipophilic, and thus has
attracted attention in the pharmaceutical sciences and related fields. Therefore, decarboxylative
triauoromethylthiolation 、Nas performed using the same method as the decarboxylative auorination
Of 2‑pyridylacetic acids with an electrophilic triauoromethylthiolation reaσent. The desired 2、(triauoromethylthioalkybpyridine was obtained in good yield. Furthermore, We SuccessfuHy
Performed the triauoromethylthiolation as a one・pot reaction, analogous to the auorination reactions.
Decarboxylative aldol reactions of te此iary carboxylic acids with triauoropyruvate is described inChapter 4. As mentioned above, there are Hmited reports on the decarboxylative functionalization of
teHiary β‑O×ocarboxylic acids in the absence of transition‑metal catalysts.1n contrast, our research

group reported that decarboxylative functionalization of teπiary β・ketocarboxylic acids proceeds
Smoothly in the presence of strongly electrophilic halogenating reagents. Based on this work, thedeC釘boxylative aldol reaction using triauoropyruvates, which are highly electrophHic ald01

acceptors, proceeded smoothly with high diastereoselectivity. The deslred aldol adducts wereObtained in good yields with moderate・to・good enantioselectivity when the reactions were carried out
Using cinchonine,、vhich is a chiral amine catalyst.
The decarboxylative auorination of aHyl・β一keto carboxylates with pa11adium catalyst is describedin chapter 5. Decarboxylative a11ylic alkylation of a11yl・β一keto carboxylates has been studied
intensively since it was reported by the research group of J. Tsuji and T. saegusa in 1980. However,there are very fe、v reports on the decarboxylative functionalization of a11yl・β・keto carboxylates 、Nithtransition、metal catalysts, except for decarboxylative a11yHc alkylation. Based on this information,
the decarboxylative auorlnation of aⅡyl・β・keto carboxylates using transition・metal catalysts wereStudied. under optimized reaction conditions, the yield of the desired a・auoroketone considerably
improved when EtoH and BINAp were used as the solvent and ligand, respectively However, thereaction was not enantioselective, even with chiral Hgands.

FinaⅡy, the derivatization of chiral spiro compounds is described in chapter 6.1n our previous
Work, we have repor[ed that hydroxylation, thiolation, and azidation of tertiary a・chloroketones
Occurs via an sN2 reaction. Furthermore, spirocycHc compounds 、vere obtained in good yields via
SN2 Path、vay by using an a・chloroketone having a nucleophile atthe end ofthe side chain. Therefore,
血e derivatization of the obtained splrocyclic compounds was proposed. The aⅡyl alcohol analogues
Were flrst synthesized by the l,2・reduction of the spirocyclic compounds using DIBAL・H.
Etheri丘Cation, Friedel・crafts reaction, and hydrogenation over pvc of the obtained a11yl alcoh01

analogs proceeded smoothly and the desh'ed derivatized compounds were obtained with highdiastereoselectivities and good yields.