日呼吸誌●症11（5），2022

305

例

ペムブロリズマブ投与後に免疫関連有害事象と2 回の偽増悪をきたした再発肺癌の 1 例
西野亮平ａ

水本正ａ

小西
北口花恵ｂ聡一ａ渡部菅原雅子ａ文博ａ

要旨：肺扁平上皮癌術後再発の 80 歳男性．PD-L1 高発現に基づきペムブロリズマブ（pembrolizumab）療法を開始した．しかし，投与後，発熱と呼吸困難，末梢血好酸球増多をきたし，胸部 CT にて再発病巣の増大と胸水貯留を認めた．免疫関連有害事象を伴う原疾患の増悪と判断し治療を中断し，ステロイド投与を開始した．2 ヶ月後，再発病巣は縮小し，胸水は消失したため病巣の増大は偽増悪であったと判断し，ペムブロリズマブ投与を再開した．しかし，その後，病巣の再増大を認めた．真の進行も疑われたが治療を継続した
ところ病巣は縮小した．本例は免疫チェックポイント阻害薬の継続判断において，繰り返す偽増悪の可能性も考慮する必要があることを示す．
キーワード：免疫チェックポイント阻害薬，免疫関連有害事象，偽増悪
Immune checkpoint inhibitor (ICI), Immune-related adverse event (irAE), Pseudoprogression

緒言

進行非小細胞肺癌の治療において，免疫チェックポイ症

例

患者：80 歳，男性．

ント阻害薬（immune checkpoint inhibitor：ICI）の臨床

主訴：肺扁平上皮癌術後観察中の新たな胸部異常陰影．

応用が 2015 年から可能になり，進行症例でも長期間の病

現病歴：2019 年 4 月に右下葉 S9 原発肺扁平上皮癌，臨勢維持が可能になる例が出ている．長期奏効と免疫関連床病期 IA2 期に対し下葉部分切除術が施行され，術後病有害事象（immune-related adverse event：irAE）の発期 IA3 期であった．本人の希望で術後補助化学療法は施

1）症が正の相関を示すとされ ，有害事象を適切にコント行せず，経過観察されていた．2020 年 9 月の胸部 CT でロールした結果，長期奏効を得る事例が経験される．一術後断端と左上葉に新たな陰影を認め，術後再発，肺内方，特に ICI投与初期に病変の増大を一過性にきたす，い転移と診断され，当科を紹介受診した．

わゆる偽増悪（pseudoprogression）を呈する例が存在

併存症：膵性糖尿病（67 歳時に急性膵炎で手術し，以し， そ の た め 従 来 の Response Evaluation Criteria in

降インスリン治療中），慢性閉塞性肺疾患（chronic ob-Solid Tumors（RECIST）とは異なる効果判定法が提案

structive pulmonary disease：COPD）．

されている ．今回我々は irAE と考えられる胸膜炎，末喫煙歴：20 本/日，45 年間（20〜65 歳）．

梢血好酸球増多および呼吸困難，それに加え病変の偽増

飲酒歴：酎ハイ 1 合/日．

悪を同時に呈し，irAE対応後の治療再開で再度偽増悪を職歴：60 歳まで営業職．

呈し効果判定に苦慮した 1 例を経験した．効果判定の方

薬剤アレルギー歴：なし．

法により治療機会を逸する可能性があり，重要な経験と入院時現症：身長 160 cm，体重 53.3 kg．意識清明．体2）考えられたため報告する．

温 36.9℃．血圧 114/87 mmHg，脈拍 95 回/分・整．経皮的動脈血酸素飽和度 94％（室内気），呼吸数 18 回/分．頸連絡先：西野 亮平〒 731‒0293 広島県広島市安佐北区亀山南 1‒2‒1ａｂ

広島市立北部医療センター安佐市民病院呼吸器内科

広島大学病院呼吸器内科（E-mail: rx81488@yahoo.co.jp）（Received 26 Feb 2022/Accepted 31 May 2022）

部リンパ節触知せず．呼吸音は呼気時軽度の連続性ラ音を聴取．心雑音なし．四肢浮腫なし，体表面皮疹なし．
入院時検査所見（Table 1）：腫瘍マーカーの上昇はみられなかった．D-dimerの上昇がみられたため造影 CTを施行したが，下肢静脈，肺動脈に血栓を認めなかった．
末梢血好酸球増多を認めた．

日呼吸誌

306

Table 111（5），2022

Laboratory data

On admission
Hematology
WBC
8,330 /μL
Ne
55.7 %
Ly
22.2 %
Mo
10.9 %
Eo
10.9 %
Ba
0.3 %RBC
487×104 /μL
Hb
14.8 g/dL
Ht
44.8 %
Plt
35.7×104 /μL
Coagulation
D-dimer
Biochemistry
TPAlb
T-bil
AST
ALT
LDH
ALP
CPK

18.6 μg/mL

7.6 g/dL
3.1 g/dL
0.6 mg/dL
29 U/L
10 U/L174 U/L
343 U/L
61 U/L

BUNCreNaKCl
Ca
T-cho
Glu
HbA1c

6 days after pembrolizumab administration
12 mg/dL
0.78 mg/dL
136 mmol/L
4.2 mmol/L
104 mmol/L
8.6 mg/dL
114 mg/dL
143 mg/dL
7.4 %Immunology
CRP
KL-6ANA
PR3-ANCA
MPO-ANCA

2.16 mg/dL
278 U/mL<×40
1.4 IU/mL
0.5 IU/mL

Endocrinology
TSH
FT4

1.63 μIU/mL
1.1 ng/dL

Tumor markers
CEA
CYFRA

2.8 ng/mL
2.6 ng/mL

Pleural ﬂuid
Cell count and diﬀerential
WBC
Ne
Ly
Macrophage
Eo
Biochemistry
TPLDH
Glu
CEA

199 /μL
0.5 %93.0 %
3.0 %1.5 %4.2 g/dL
368 U/L
28 mg/dL
1.2 ng/mL

pH
Speciﬁc gravity

7.24
1.029

CultureGeneral bacteria
Acid-fast organism

negative
negativeCytology

Class II

入院時画像所見：胸部単純 X 線写真では右下肺野に腫したため，irAEとして胸膜炎，喘息症状が悪化したと判

瘤影を認め，また軽度右胸水を認めた（Fig. 1A）．胸部断し，喘息発作に準じ，投与 11 日目からプレドニゾロン

CT では右下葉部分切除の縫合部に接し腫瘤影を認めた．

（prednisolone：PSL）25 mg の内服を開始した．その結右胸水貯留を軽度認めたが，術後慢性的に認めていた．

果，症状は速やかに軽快し，胸水も減少したため投与 16

左上葉に結節影を新たに認めた（Fig. 1B）．FDG-PETで日目に退院し PSLを漸減した．初回投与から 11 週経過後は右下葉の腫瘤影，左上葉結節影に一致した ﬂuorode-の CT で右下葉腫瘤影の縮小を認め，初回投与後の増大

oxyglucose の集積を認めた（Fig. 1C）．

は偽増悪と判断し，ペムブロリズマブ投与を再開した．

入院後経過（Fig. 2）：右下葉の術後断端再発および対発熱や呼吸器症状の増悪なく経過したが，4 サイクル投側肺転移と診断した． 手術病理の検討で programmed

与後の CT で病変の再増大を認めた．真の進行の可能性

death-ligand 1（PD-L1） の tumor proportion score がを考え投与中止を検討したが，本人に次治療として化学70％と高発現であったため，1 次治療としてペムブロリ療法を施行する意向がなかったこと，また初回投与後にズマブ（pembrolizumab）療法を入院翌日より開始した．

治療を中断したなかで偽増悪と判断していたため，免疫以前から末梢血好酸球数の増多（入院時の実数 905/μL）療法を継続するなかで改めて再評価することとした．7があり，COPD と喘息のオーバーラップを疑い，入院日サイクル投与後の CT で右下葉腫瘤影は増大せず，左上より長時間作用性ムスカリン受容体拮抗薬・β 2 刺激薬の葉結節影の縮小を認めた．さらに 10 サイクル投与後の吸入から吸入ステロイド・長時間作用性 β 2 刺激薬の吸入

CT で右下葉腫瘤影の縮小を認め，部分奏効と判断し，2に変更した．ペムブロリズマブ投与日の夜から 37℃台の回目の増大も偽増悪と判断した．本例は以後もペムブロ発熱をきたし，喘鳴，呼吸困難が増悪した．投与 2 日目

リズマブ投与を継続し，投与開始 16 ヶ月以上部分奏効をから酸素吸入を開始し抗菌薬投与で経過をみたが改善し維持している．

ないため，投与 7 日目に胸部 CTを施行した．右下葉腫瘤

本例では，後方視的に immune Response Evaluation

影および左上葉結節影の増大を認め，右胸水増加も認め3）の評価法で治療効
Criteria in Solid Tumors（iRECIST）たため同日胸水穿刺を施行したが，リンパ球優位滲出性果を評価した．投与後 1 週間で急速な増大を認め，CT上胸水で細胞診は陰性であった（Table 1）．聴診上両肺野免 疫 学 的 に 確 定 さ れ な い 進 行（immune unconﬁrmedに連続性ラ音を認め，末梢血好酸球数が 2,700/μLに上昇progressive disease：iUPD）となり，休薬の 11 週後 CT

ICI 投与で irAE と 2 回偽増悪をきたした肺癌の 1 例

307

BACFig. 1 Findings of chest X-ray, chest CT, and FDG-PET performed before starting pembrolizumab therapy. (A) Right pleural eﬀusion and a tumor shadow in the right lower lung ﬁeld are observed in the chest X-ray image. (B) A nodular shadow in the left upper lobe, tumor shadow in the right lower lobe, and right pleural eﬀusion with thickening of the pleura
are observed in the chest CT image. (C) The FDG-PET image shows accumulation of FDG in the left upper lobe noduleand right lower lobe tumor. CT: computed tomography, FDG-PET: ﬂuorodeoxyglucose-positron emission tomography.

で免疫学的安定（immune stable disease：iSD）となっいないが，ICI 使用時の効果判定について，従来の基準

た．治療再開し 4 サイクル施行後の CT で iUPD，7 サイを修正した iRECIST などの評価法が提案されている3）．

クル後で iSD，10 サイクル後で免疫学的部分奏効（im-

本例の 2 回の偽増悪はいずれも iRECIST で定義される

mune partial response：iPR）との判定となった（Fig. 2）．

iUPDであったが，次の評価 CTで iSDとなっているため，

ただし iRECISTでは iUPD後の次回効果判定は 4 週から 8

免 疫 学 的 に 確 定 さ れ た 進 行（immune conﬁrmed pro-週間と規定されており，本例ではペムブロリズマブ投与

gressive disease：iCPD）に合致しなかった．以上から，に合わせ CTを 9 週間隔で施行したため，厳密な判定ではCT の評価期間が本例では規定より長期であった問題はない．

あるが，iRECIST に準拠すれば ICI 投与継続の判断は妥考当と考えられた．なお，初回ペムブロリズマブ投与後に察irAE のためステロイドを開始したが，1 回目の偽増悪と本例は，ペムブロリズマブの irAEと病変部の偽増悪をした状態は，腫瘍に浸潤したリンパ球により生じた炎症同時に生じ，治療中止とステロイド治療により irAEは軽がステロイドにより消退した結果とも考えられ，腫瘍細快したが，治療再開で再度偽増悪を呈し，効果判定に苦胞の排除による縮小か否かの判断は困難であった．しか慮した 1 例である．

し，少なくとも 2 回目の偽増悪は，従来の RECIST ではICIによる臨床効果は主として腫瘍により抑制された T進行と判断され得る経過であった．偽増悪を起こした例

細胞機能の活性化によるとされる ．偽増悪の発生機序

は偽増悪のない例と比較し無増悪生存期間が有意に長いは，腫瘍に免疫細胞が浸潤した結果の一時的な増大と考との報告があり7），治療中止を即断することで，長期奏効えられ ，増大部位の生検で腫瘍に浸潤する T 細胞を証の機会を失う可能性がある．一方 RECIST で進行と判定明した報告もある ．偽増悪は一般に稀な現象とされ，過しても ICIを継続し真の進行であったときに，performance

去の種々の臨床試験で偽増悪の頻度は投与例の 10％未満status（PS）低下などで次治療へ移行できなくなるリスであり，真の進行の方が多く，また急速増大（hyperpro-クがあるが，本例のように偽増悪が否定できず，また PSgression）という ICI投与によりむしろ腫瘍増大が速まるが保たれている場合は，短期間で CT の再評価を行うな状態も 4〜29％みられるとされている2）．偽増悪と真の進ど，慎重な観察の下，治療継続する方法も許容され得る

行あるいは急速増大を早期に判別する方法は確立されてと考えられた．進行と判定後の治療継続をどのように判

4）

5）

6）

308

日呼吸誌

11（5），2022

Fig. 2 Clinical course after the initiation of pembrolizumab therapy. Arrowheads indicate pembrolizumab administration.
CT was performed at 1, 11, 21, 30, and 42 weeks after starting pembrolizumab therapy. The tumor diameter sum is presented below each CT ﬁnding. The therapy was evaluated according to the immune Response Evaluation Criteria in
Solid Tumors guidelines. TTB: total tumor burden, iUPD: immune unconﬁrmed progressive disease, iSD: immune stabledisease, iPR: immune partial response.

断するかについては，iRECIST のような基準の他，腫瘍リズマブ投与後から喘鳴の増強をきたした．ICI 投与に増大速度や新規の転移による進行かどうかなどの検討がよる喘息の増悪については過去に頻度などの報告はない

提案されており ，実臨床で参考にすべき点と思われる．

が，抗 programmed death-1（PD-1）抗体療法中に喘息

本例はペムブロリズマブ投与前から右胸水を認め，術を発症した報告は複数存在する12）〜14）．PD-1 およびその後の反応性胸水と考えていたが，投与後より右胸水が増リガンドの喘息への影響については，PD-1 作動薬が気道加し，PSL 投与で軽快した．胸水の性状から胸膜炎と考過敏性を低下させ，また PD-L1 が気道過敏性を上昇させえられたが，irAEの胸膜炎の報告は少なく，特に肺炎のる一方，PD-L2 は低下に働くなどの知見が報告されていない胸膜炎の報告は過去に 1 例のみであった9）． またる15）．本例もペムブロリズマブ投与が喘息の増悪をもたirAEでなく胸膜播種巣の偽増悪として胸膜炎を発症したらした可能性が高いと考えられた．

8）

報告もある10）．本例は右下葉の再発病変が手術断端に一以上，irAE と 2 回の偽増悪と考えられる腫瘍増大をき致し，断端部を介し胸腔に接していた可能性があり，胸たし，ICI治療継続の判断に苦慮した再発肺癌の 1 例を経水は癌性胸膜炎の可能性がある．しかし ICI の効果が悪験した．ICI 投与により長期生存する症例は稀ならず存性胸水例で不良との報告がある11）一方，本例では長期奏在するため，偽増悪と真の進行を鑑別する手法のさらな効を得ていることや，胸水細胞診が陰性であること，おる一般化が望まれる．

よびペムブロリズマブ投与再開後に右下葉腫瘤の再増大に相応した胸水の再出現がなかったことから，本例における胸水の増加は irAE と考えられた． また， 本例はCOPD の治療中であったが，入院時の末梢血好酸球数高値より，喘息とのオーバーラップが考えられ，ペムブロ

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

ICI 投与で irAE と 2 回偽増悪をきたした肺癌の 1 例309

not mean treatment failure: reconsidering the crite-

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Abstract

A case of recurrent lung cancer with immune-related adverse events andpseudoprogression after pembrolizumab administrationa

Ryohei Nishino a, Hanae Konishi b, Masako Watanabe a, Tadashi Mizumoto a,
Soichi Kitaguchi a and Fumihiro Sugahara a

Department of Respiratory Medicine, Hiroshima City North Medical Center Asa Citizens Hospital
bDepartment of Respiratory Medicine, Hiroshima University Hospital

An 80-year-old man who was diagnosed with postoperative recurrence of squamous cell lung carcinoma
with high programmed death-ligand 1 expression started receiving pembrolizumab therapy. However, after theﬁrst administration, he developed fever, dyspnea, and eosinophilia, and computed tomography ﬁndings revealed
an increase in recurrent lesions and pleural eﬀusion. We considered that his symptoms constituted immune-related
adverse events (irAEs) and initiated steroid therapy. Two months later, we observed that the recurrent lesions
had shrunk and the pleural eﬀusion had disappeared. We determined that the increase in the recurrent lesions
was due to pseudoprogression and resumed pembrolizumab administration. Subsequently, we noted regrowth of
the recurrent lesions and suspected true progression; however, the lesions shrank after continuing treatment.
When discontinuing immune checkpoint inhibitor treatment owing to irAEs, lesion pseudoprogression may
occur twice, and this should be kept in mind during evaluation.