68日呼吸誌●症2（1），2013

例

多発性骨髄腫に合併したびまん性肺胞隔壁型アミロイドーシスの 1 例
山川英晃ａ

高柳昇ａ

石黒卓ａ

清水禎彦ｂ

柳澤勉ａ

杉田裕ａ

要旨：症例は 71 歳，女性．2007 年 6 月に他院で多発性骨髄腫（IgG λ型）と診断され無治療で経過観察されていた．2008 年 12 月から咳嗽が出現し，2010 年 9 月から労作時の咳嗽，呼吸困難および血痰（3ヶ月に 1 回程度）を自覚し，2011 年 4 月に当センターを受診した．胸部 HRCT 検査で小葉間隔壁の肥厚，広範なすりガラス影を認めた．入院時の気管支肺胞洗浄検査で広範なすりガラス影は肺胞出血と診断した．肺胞出血改善後の経気管支肺生検で，びまん性肺胞隔壁型アミロイドーシスと診断した．直腸粘膜組織でアミロイド蛋白の沈着を認め，心臓超音波・カテーテル・造影 MRI 検査から心アミロイドーシスも示唆された．
その後は利尿薬の投与と全身化学療法が開始され，症状および肺野の病変，心機能は悪化なく外来で経過観察中である．びまん性肺胞隔壁型アミロイドーシスは呼吸器症状が乏しく生前診断例は少ないが，本症例のように多発性骨髄腫患者に呼吸器症状が出現したときは，肺胞出血や，肺および心アミロイドーシスの合併を常に考える必要がある．
キーワード：びまん性肺胞隔壁型アミロイドーシス，多発性骨髄腫，アミロイドーシス，肺Diffuse alveolar septal amyloidosis, Multiple myeloma, Amyloidosis, Lung緒

言

アミロイドーシスは全身性アミロイドーシスと，ある髄腫に合併したびまん性肺胞隔壁型アミロイドーシスの1例を経験した．
本症例ではまた肺胞出血も合併していた．
貴重な症例と考え文献的考察を加えて報告する．

臓器に限局した沈着を示す限局性アミロイドーシスに大症別される．現在では国際アミロイドーシス学会のアミロ例

肺アミロイドー
イドーシス分類が広く用いられている1）．

患者：71 歳，女性．

シスは全身性アミロイドーシスの部分症としてのものと，主 訴： 咳 嗽， 血 痰， 労 作 時 呼 吸 困 難［Medical Re-

肺に限局したものとに分類される．全身性アミロイドー

search Council（MRC）息切れスケール Grade 3］．

シスに合併したものは大多数が AL アミロイドーシスで既往歴：多発性骨髄腫（67 歳時），陳旧性脳梗塞［70あり，びまん性肺胞隔壁型の病型を示す．一方，肺限局

歳時：2011 年 3 月よりシロスタゾール（cilostazol）内型には①気管・気管支型，②肺実質結節型，③びまん性服中］．

肺胞隔壁型の 3 病型があり，これらの大多数も AL アミ

家族歴：特記事項なし．

ロイドーシスである2）．つまりびまん性肺胞隔壁型の喫煙歴：なし．

AL アミロイドーシスには全身性アミロイドーシスに伴

職業歴：主婦（粉塵吸入歴なし）．

うものと，肺に限局した 2 つの病型がある．今回我々は現病歴：2007 年 6 月に他院で貧血の精査を受け，多呼吸困難を契機に受診し，経気管支肺生検（transbron-発性骨髄腫（IgG λ型）と診断された．無症候性骨髄腫，

chial lung biopsy：TBLB）により診断した，多発性骨International Staging System（ISS）病期分類 I 期のため無治療で経過観察されていた．2008 年 12 月から咳嗽

連絡先：山川 英晃〒360‑0105 埼玉県熊谷市板井 1696が出現し緩除に増悪傾向であった．2010 年 3 月には骨髄中の形質細胞増加と頭蓋骨 X 線写真で punched outａlesion を認め，化学療法適応と考えられたが本人が拒否ｂした．2010 年 9 月から労作時の咳嗽，呼吸困難および埼玉県立循環器・呼吸器病センター呼吸器内科

同 病理診断科（E-mail: hide1144@jikei.ac.jp）（Received 9 Apr 2012/Accepted 18 Jun 2012）

血痰（3ヶ月に 1 回程度）を自覚し，2011 年 4 月当センターを受診した．胸部 CT 検査で小葉間隔壁の肥厚，広範な多発性骨髄腫に合併した肺アミロイドーシス

Fig. 1 Chest computed tomography on admission
showed diffuse ground-glass opacities predominantly
distributed in the inner side in both lungs.

すりガラス影を認め，精査加療目的で入院した．
入院時現症：身長 153 cm，体重 43.9 kg，体温 36.7℃，69

Fig. 2 Chest high-resolution computed tomography on
admission showed diffuse ground-glass opacities（open arrow）, reticular shadows（closed arrow）, andthickening of the interlobular septum（arrowhead）.

リンパ節腫大はなかった（Fig. 1，2）．心電図検査では，洞調律，I・aVL・V5・V6 において陰性 T 波，左軸偏経皮的酸素飽和度（SpO2）96％（室血圧 117/52 mmHg，位を認めた．R 波の低電位所見は認めなかった．心臓超内気），脈拍数 90 回/min・整，呼吸回数 17 回/min，眼音波検査では，左室駆出率 50％，左室拡張はなく，推瞼結膜は貧血様，眼球結膜に黄染は認めなかった．頸部定右室収縮期圧 32 mmHg，および下大静脈の拡大なく，リンパ節腫脹なし．心音は純・整であった．右肺野に肺高血圧を示唆する所見はなかった．左室壁 14 mm，squawk を聴取した．肝・脾腫はなく，四肢に浮腫なし．

心室中隔壁 15 mm と軽度肥厚があり，左室流入血流波

舌の腫大なく，皮膚所見，神経学的所見に異常はなかっ

形は偽正常化パターンで中等度の拡張障害が示唆された．
呼吸機能検査（％予測値）では，肺活量 2.13 L（76.1％），

た．
入院時検査所見：動脈血液ガス分析（室内気）は，

1 秒量 1.65 L（100.6％），1 秒率（1 秒量/努力性肺活量）

pH 7.45，PaO2 80.6 Torr，PaCO2 32.1 Torr，HCO3− 21.9

79.7％，肺拡散能力（DLco）8.69 ml/min/mmHg（56.0％）

mmol/L であった．白血球 6,600/mm3（好中球 59.5％，と拘束性換気障害および拡散障害を認めた．6 分間歩行リンパ球27.6％，好酸球5.8％，単球6.6％，好塩基球0.5％），の最低 SpO2 は 93％であった．

血小板 26.3×10 /mm ，ヘモグロビン 10.0 g/dl と貧血を入院後経過：基礎疾患に多発性骨髄腫（ISS：病期II期）

認 め， 赤 血 球 沈 降 速 度 116 mm/h と 亢 進 し て い た．

を有していたため，肺アミロイドーシスを第一に考えた

AST 25 IU/L，ALT 15 IU/L，LDH 295 IU/L，ALP 175

が，過敏性肺炎や薬剤性肺炎の可能性も考慮し入院第 1IU/L，γ -GTP 44 IU/L，総ビリルビン 0.8 mg/dl と LDH

病日に気管支鏡検査を施行した．気管支内腔には異常所の上昇があった．TP 7.1 g/dl，Alb 2.7 g/dl と TP/Alb

見なく，右 B5 で気管支肺胞洗浄を施行した．気管支肺比の乖離を認め，蛋白分画はγ -グロブリン 39.1％と高値胞洗浄液（回収量：101/150 ml）は，細胞数 4.6×105/であった．IgG 2,715 mg/dl と上昇し，逆に IgA 34 mg/ml，マクロファージ 89.8％，リンパ球 3.0％，好中球 6.0％，dl，IgM 33 mg/dl と低下，血清免疫電気泳動で IgG λ型

好酸球 1.2％，CD4/8 比は 0.4 であった．また外観は I43の M 蛋白を認めた．β2 ミクログロブリンは 4.4 mg/ml

液から III 液にかけて濃くなる血性であり，鉄染色にてと上昇していた．BUN 19 mg/dl，Cr 0.9 mg/dl，24 時

ヘモジデリン貪食マクロファージを多数認めたことから，

間 CCr 54.9 ml/min と腎機能障害があり，尿蛋白量 4.14

びまん性肺胞出血と考えた．抗血小板薬であるシロスタ

g/day でネフローゼ症候群の診断基準を満たした．CRP

ゾールを内服していたため，TBLB は施行しなかった．

0.8 mg/dl，KL-6 811 U/ml，SP-D 99 ng/ml，BNP 695.6

入院時の心臓超音波検査では肺高血圧症は指摘されなpg/ml と高値であった．各種膠原病関連の自己抗体はすかったが，びまん性肺胞出血および画像所見より肺静脈べて陰性であった．

閉塞症も鑑別に入れ，入院第 6 病日に心臓カテーテル検

入院時胸部 X 線写真では右中下肺野にすりガラス状査を施行した．肺動脈楔入圧 15 mmHg，平均肺動脈圧陰影を認めた．また心胸郭比は 59％と心拡大を認めた．

29 mmHg，肺血管抵抗 269.9 dyn s/cm5 で軽度の肺高血

入院時胸部 CT 検査では両肺の内層優位にびまん性のす圧症を認めた．また冠動脈造影検査では冠動脈に病変なりガラス影を認め，小葉間隔壁の肥厚を認めた．有意なく，左心室造影検査では心係数は 3.02 L/min/m2 と保た

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Fig. 3 Histological findings from the lung biopsy showed（A）diffuse deposits of eosinophilic amorphous material in thealveolar septa and blood vessel walls（hematoxylin and eosin stain, ×100）, and（B）diffuse amyloid deposits in alveolar
septa and blood vessel walls（Direct Fast Scarlet stain, ×200）.

れ，左室の壁運動は駆出率 51.1％であった．以上の結果，代償期の慢性心不全と考え利尿薬［フロセミド（furosemide）20 mg/日・経口］投与を開始した．シロスタゾー
ルを中止し入院第 13 病日に TBLB を行った．hematoxylin-eosin（H-E）染色では肺胞隔壁の間質および血管周囲に eosin で淡染する無構造の沈着が認められた（Fig.
3A）．Direct Fast Scarlet（DFS）染色では H-E 染色標本でみられる無構造物質が赤橙色に染色され，偏光顕微鏡下で黄緑色の偏光を呈したため，同物質をアミロイドと診断した（Fig. 3B）．また，抗 AA 抗体による免疫染色は陰性であったため，AL 蛋白のアミロイドと考えられた．以上の所見より，びまん性肺胞隔壁型アミロイドー
シスと診断した．後日施行した直腸粘膜生検においても，血管周囲にアミロイド沈着を認め，全身性アミロイドー

Fig. 4 Chest computed tomography on the 13th hospital day and after six cycles of chemotherapy. Chest
computed tomography showed ground-glass opacities
and thickening of the interlobular septum and improved inner-side ground-glass opacities comparedwith what was seen on admission.

シスと診断した．また入院時施行した心臓超音波検査では，アミロイドーシス特有の心筋の粒状の白い濃染像はみられなかったが，左室拡張障害を認めたため，さらな臓超音波検査での心機能や心肥大の増悪も認めていないる検査として心臓造影 MRI 検査を施行し，心筋基部のが，BNP は以後も 600 pg/ml 以下に低下したことはない．

中隔下壁寄りから下壁にかけて貫壁性の造影効果を認め

多発性骨髄腫の治療効果は骨髄中の形質細胞は 6％までた．びまん性の変化はないが局所のアミロイド沈着が示低下し部分寛解を得られている．

唆され，慢性心不全の原因は心アミロイドーシスと考えた．入院第 13 病日に撮影した胸部 CT 検査で小葉間隔考察

壁の肥厚およびすりガラス影は残存するものの，内層主本症例は，肺以外に直腸粘膜組織にもアミロイド沈着体に分布する敷石状のすりガラス影は改善していたを認め，多発性骨髄腫に伴う全身性アミロイドーシスと（Fig. 4）．入院後，労作時の呼吸困難は MRC Grade 2 に診断した．肺アミロイドーシスは，びまん性肺胞隔壁型改善したため，入院第 17 病日に退院した．退院後は他であり TBLB で診断した．また入院時は肺胞出血を伴っ院で化学療法［メルファラン（melphalan）＋プレドニており，これは気管支肺胞洗浄で診断した．肺胞出血改ゾロン（prednisolone）］が開始され，化学療法 6 クー

善後の CT 像が本症例の肺アミロイドーシスの CT 所見

ル終了後に撮影した胸部 CT 検査の所見は Fig. 4 と同様であり，入院時の CT 所見はアミロイドーシスに肺胞出であり，咳嗽や労作時の呼吸困難のランク悪化も認めて血が加わったものと考えている．

いない．6 分間歩行の最低 SpO2 は 96％である．また心びまん性肺胞隔壁型アミロイドーシスは，しばしば無多発性骨髄腫に合併した肺アミロイドーシス71症状である．Celli らは 12 例の著明なびまん性肺胞隔壁安静と利尿薬投与が心アミロイドーシスに対する対症療型アミロイドーシスの剖検例で，64％は何ら呼吸器症状法となる．

呼吸困難を伴った場合でも，がなかったと報告している3）．

全身性アミロイドーシスに合併した肺アミロイドーシ

多くは高率に合併する心アミロイドーシスによる心不全

スの予後については診断後平均 16ヶ月とされるが11），びの症状である4）．本例は咳嗽，血痰，呼吸困難を訴えてまん性肺胞隔壁型アミロイドーシス自体が直接死因にな呼吸器科を受診した．安静と利尿薬の投与ですべての症ることは 8〜10％程度と少ない12）．高率に合併する心ア状が改善したことより，やはり本例の症状はすべて心不ミロイドーシスが予後を左右し，心機能が正常であれば全の症状である可能性が高いと考えている．びまん性肺16ヶ月，駆出率が 40％未満の症例は 12 週間と予後不良

胞出血に関しては，多発性骨髄腫そのもの，およびアミである13）．さらに加えて多発性骨髄腫に合併した肺アミロイドーシスでも報告がなされている5）6）．今後も再発のロイドーシスの予後は，原発性に合併した肺アミロイ可能性を考えて経過をみていく必要があろう．

ドーシスに比べて不良であり，いったんアミロイドが沈びまん性肺胞隔壁型アミロイドーシスの特徴的画像所

着すると分解されにくく，急速に進行し呼吸不全が進行

見は，10 個から無数の 2〜15 mm 大の小結節が 75％（分してくる14）15）．本例ではメルファランとプレドニゾロン

布はびまん性 2/3，末梢胸膜下優位 1/3，また 1/3 は結による治療が開始され，多発性骨髄腫は部分寛解の効果

節に石灰化あり），網状影と小葉間隔壁の肥厚が 50％でを得られている．この間に症状の出現はなく，現在でもあり，また 63％が肺門・縦隔リンパ節腫大を伴い，そ6 分間歩行での最低 SpO2 は 96％であり，CT 所見も変の半数は石灰化を伴うと報告されている．すりガラス影化していない．
肺アミロイドーシスは悪化も改善もなく，や牽引性気管支拡張，蜂巣肺を伴うことはまれである7）．

不変と判断している．今後，多発性骨髄腫の寛解が続け

本症例では当初小葉間隔壁の肥厚，胸膜下の微細な小粒ばアミロイドーシスが改善するのか，原病が悪化すれば状影に加えすりガラス影を伴っていたが，入院第 13 病アミロイドーシスも悪化するのか長期予後を含めた集積

日の CT 検査では内層主体のすりガラス陰影は改善してが望まれる．

いた．血痰があること，気管支肺胞洗浄液で肺胞出血が多発性骨髄腫に合併した，びまん性肺胞隔壁型アミロ確認されたことより，すりガラス影は肺胞出血の所見とイドーシスの 1 例を経験した．本例はびまん性肺胞出血考えた．本例の血痰は抗血小板薬内服以前から出現してを合併していた．
入院時の気管支肺胞洗浄検査のみでは，いたことより，アミロイドーシスと心不全が原因として多発性骨髄腫に合併したびまん性肺胞出血とのみ診断し考えられた．Fig. 4 の陰影がその後も残存しており，こていたかもしれない．その後 TBLB を行うことにより，の陰影がアミロイドーシスの所見と考えている．海外でびまん性肺胞隔壁型アミロイドーシスの診断が得られた．

は小葉間隔壁肥厚が目立ち粒状影を伴わない症例が「in-多発性骨髄腫の症例はびまん性肺胞出血のみならず，びterstitial pulmonary amyloidosis」として 1 例報告されまん性肺胞隔壁型アミロイドーシスおよび心アミロイており，本症例と画像所見は酷似していた8）．病変が軽ドーシスの合併の可能性があることを認識する必要があ度であれば，間質影しかみられないことが報告されている．多発性骨髄腫の治療効果とアミロイドーシスの予後る ．しかし本症例でみられた小葉間隔壁の肥厚が，アの関係解明のため，症例集積が必要である．

9）

ミロイドの沈着によるものか，心不全による浮腫性変化なのかは TBLB 検体のため評価できていない．実際にBNP は 600 pg/ml 以下には一度も低下していないため，著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

慢 性 の 心 不 全 は 持 続していると 考え ている． 一方，引用文献

TBLB 後に大量気道出血を生じた報告例があり，これはアミロイドが血管壁に浸潤する形で存在していたためと考えられている ．本症を疑って，TBLB を行う際に注10）意する必要がある．本症例では TBLB の際，出血はほとんどなかった．
アミロイドーシスに対する治療は，アミロイドの沈着過程そのものを修飾する治療（抗アミロイド療法あるいは根本療法）と，アミロイド沈着の結果生じた臓器障害あるいはそれに起因する症状に対する治療（対症療法）に大別される．本例では多発性骨髄腫に対するメルファ
ランとプレドニゾロン治療が抗アミロイド療法であり，

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Abstract

Multiple myeloma associated with diffuse alveolar septal amyloidosis
Hideaki Yamakawa a, Noboru Takayanagi a, Takashi Ishiguro a, Yoshihiko Shimizu b,Tsutomu Yanagisawa a and Yutaka Sugita aab

Department of Respiratory Medicine, Saitama Cardiovascular and Respiratory Center
Department of Diagnostic Pathology, Saitama Cardiovascular and Respiratory Center

A 71-year-old woman was diagnosed as having multiple myeloma（IgG λ type）in June 2007. A cough developed in December 2008 that had slowly worsened. It developed again in September 2010, along with bloody sputum and dyspnea on exertion, and she presented to our hospital in April 2011. Chest high-resolution computed tomography revealed diffuse ground-glass opacities, reticular shadows, and thickening of the interlobular septum.
The diffuse ground-glass opacities were diagnosed as pulmonary hemorrhage by bronchoalveolar lavage on admission. After pulmonary hemorrhage resolved, transbronchial lung biopsy showed a deposition of eosinophilic
amorphous material in the alveolar septa and blood vessel walls. Rectal membrane tissue showed deposition ofamyloid protein, and cardiac amyloidosis was suspected on the basis of echocardiographic and heart catheterization findings. After diuretics and chemotherapy（melphalan ＋ prednisolone）were started, her symptoms andpulmonary and cardiac amyloidosis did not develop further. She was followed up on an outpatient basis. Diffuse
alveolar septal amyloidosis is often asymptomatic and is rarely diagnosed antemortem. When respiratory symptoms are present in multiple myeloma patients, pulmonary hemorrhage and amyloidosis should be considered.