代表的なSystematic Review/Meta-analysis
コクラン・ライブラリー（Cochrane Library）
コクラン・ライブラリー（CochraneLibrary）
世界中25カ国・地域にセンター・支部あり、日本にない。
カ国・地域にセンター・支部あり、日本にない。
→ http://www.cochrane.org 世界中25

大豆成分の生活習慣病予防効果の系統的レビューとメタ分析

主に治療に関する無作為化比較臨床試験 （Randomized
Clinical Trial, RCTRCT）を多くのテーマでまとめ、有料で配布。
）を多くのテーマでまとめ、有料で配布。
The Cochrane Collaboration Handbookと呼ばれる
Handbookと呼ばれる
Cochrane Review
Reviewの方法論を述べた文書やの方法論を述べた文書やManual
Manual、さら、さらにRevMan（
RevMan（Review Manager
Manager）という）というReview
Review作成用のソフト
作成用のソフト（メタ分析にも使用）をHP（メタ分析にも使用）をHPに公開。
に公開。現在所内から閲覧可
現在所内から閲覧可
米国の医療研究・品質局（Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ）
米国の医療研究・品質局（Agency
AHRQ）→ http://www.ahrq.gov（独）国立健康・栄養研究所（独）国立健康栄養研究所
食品保健機能プログラム
石見 佳子

AHRQ
AHRQのエビデンスに基づく診療センター（
AHRQののエビデンスに基づく診療センター（Evidenceの ビデンスに基づく診療センタ （Evidence（Evidence
Evidence-based Practice Center, EPC
EPC）研究チームが作成した）研究チームが作成したエビデンス評価に基づく報告は、HP
エビデンス評価に基づく報告は、HPに掲載し、無料でに掲載し、無料で閲覧できる。中には、Dietary
閲覧できる。中には、Dietary Supplements
Supplementsに関するに関するSystematic Review
Reviewが多数ある。
が多数ある。

Dietary Supplements

Meta-analysisとは？

系統的レビュー・メタ分析の実行プロセス

MetaMeta-analysis (メタアナリシス、メタ分析(メタアナリシス、メタ分析))とは、ある課題に関する多くの研究
論文を系統的に収集し、それら研究の質を評価し、抽出した結果のデータを
論文を系統的に収集し、それら研究の質を評価し、抽出した結果のデータを統統計的に統合する、わりと新しい研究手法である。
計的に統合する、わりと新しい研究手法である。Systematic
Systematic Review ((システマ
システマ
ティックレビティックレビュー、
ティックレビュー、系統的レビ
系統的レビュー）の統計解析手法ともなる。また、科学的根）の統計解析手法ともなる。また、科学的根拠に基づく医療（Evidence拠に基づく医療（
Evidence-Based Medicine, EBM)
EBM)の遂行に欠かせない。
の遂行に欠かせない。

1. 研究テーマの選定：回答可能な（answerable
研究テーマの選定：回答可能な（answerable））
リサーチ・クエスチョンを立てることが大事
2. 研究を漏れなく収集：出版されていないトライアルも含めて究を漏れなく収集 出版されなも含め
3. 各研究の妥当性の評価

メタ分析は、次のような場合に有用とされる。
メタ分析
は、次のような場合に有用とされる。
（１）複数の研究において得られた効果の程度や方向が一致しない場合

4. アブストラクトフォームに要約（２）個々の研究の標本サイズが小さく有意な効果を見出せない場合（３）大きな標本サイズの研究が経済的、時間的に不可能な場合

5 メタ分析による統計学的解析
5.
6. 結果の解釈

しかし、メタ分析という手法で複数の研究を定量的に統合してエフェクトサイ
ズを大きくしても，その後に行われた大規模試験で背反ズを大きくしても，その後に行われた大規模試験で背反する結果が出ることもする結果が出ることもある。そのため、メタ分析の結果解釈は細心な注意が必要である。

7. 編集と定期的更新

1

PubMedにおけるメタ分析発表論文数の推移

科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン[改定第2版]（2009年3月31日検索）
表1 ガイドラインで用いたevidence水準表―各研究へ付された水準

3000

2825

2698

2529
2500

発表論文数

2165
2000
1630
1500

1302

1000

500

273

334 371 323 386

429 482596 639

741

849

950

1087

1＋

水準1の規模を含むランダム化比較試験のシステマティックレビューまたはメタアナリシス

1

十分な症例数（全体で400例以上）のランダム化比較試験

2＋

水準2の規模を含むランダム化比較試験のシステマティックレビューまたはメタアナリシス

2

小規模（全体で400例未満）のランダム化比較試験

2－

さらに小規模（全体で50例未満）のランダム化比較試験，クロスオーバー試験（ランダム化を伴う），
オープンラベル試験（ランダム化を伴う）

3

非ランダム化比較試験，コントロールを伴うコホート研究

4

前後比較試験，コントロールを伴わないコホート研究，症例対照研究

5

コントロールを伴わない症例集積（10～50例程度）

6

10例未満の症例報告

表2 推奨の強さとしてのグレード

07

08

20

06

20

20

04

05

20

20

02

03

20

01

20

20

00

99

19

20

98

97

19

19

95

96

19

94

19

19

93

92

19

19

91

90
19

それに該当する臨床研究デザインの種類

なお 括弧内の例数は目安である
なお，括弧内の例数は目安である．

019

水準（レベル）発表年

骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン2006年版
表I エビデンスの基準（レベル）I

システマティックレビュー / メタアナリシス

IIIII

1つ以上のランダム化比較試験による非ランダム化比較試験による

IV

分析疫学的研究（コホート研究や症例対照研究による）

V

記述研究（症例報告やケース・シリーズ）によるVI

患者データに基づかない，専門委員会や専門家個人の意見（福井・丹後による「診療ガイドラインの作成の手順ver4.3」より）

表II 推奨の強さの分類（グレード）
A

行うよう強く勧められる

B

行うよう勧められるC

行うよう勧めるだけの根拠が明確でない

D

行わないよう勧められる

グレード

説明

グレードA

行うように強く勧められる

グレードB行うように勧められる

グレードC行うように勧めるだけの根拠が明確でない

グレードD

行わないように勧められる

目的
生活習慣病予防における大豆及び大豆機能性成分の有効性をメタ分析により検証し、その適切な摂取量を提案する
1. 大豆イソフラボン単独摂取と血中脂質の関係―無作為化比較試験のメタ分析―
2. 大豆たん白質と血中脂質の関係―無作為化比較試験のメタ分析―
3. 大豆イソフラボンと骨代謝の関係－無作為化比較試験のメタ分析ー（福井・丹後による「診療ガイドラインの作成の手順ver4.3」より）

2

大豆抽出イソフラボン単独摂取による血中脂質への影響―13報無作為化比較試験のメタ分析―

背景•

我々は以前に行ったメタ分析において，1-3ヶ月間イソフラボン
を多く含む大豆たん白質の摂取はイソフラボンが除去された同量の大豆たん白質に比べ，血中総コレステロールとLDLコレス
テロールの濃度をより強力に低下させることを明らかにした（Taku et al. AJCN 89：1148, 2007）.

•

大豆イソフラボンは大豆たん白質と同時に摂取した場合，脂質に対して共同的又は相加的改善効果があることが示唆された．
に対して共同的又は相加的改善効果があることが示唆された•

しかし，大豆抽出イソフラボン単独の効果は未だ不明である．

•

本メタ分析は，1–3ヶ月間の大豆抽出イソフラボンの単独摂取
が血中脂質に及ぼす影響について評価することを目的とした．

大豆抽出イソフラボン単独摂取による血中脂質への影響―13報無作為化比較試験のメタ分析―

大豆イソフラボン(植物性エストロゲン)

方法１：研究の検索と選択「骨の健康が気になる方」の特定保健用食品の関与成分
⼤⾖イソフラボン
⼤イソフラボンゲニステイン

OH
HO

HO

O

O

17
エストラジオ ル
-エストラジオール

ダイゼイン

HO

OH
CH3

OH
O

O

HO

• MEDLINE（1966～2007年）を対象に，英語・
日本語・中国語で発表された論文のうち，ヒトにおいて大豆イソフラボンの摂取による健康への影響を報告した無作為化比較試
験を検索した．
• キーワードは“soy OR soya OR soybean OR
isoflavone OR isoflavones”を使用した．
• 最終的に1–3ヶ月間大豆抽出イソフラボン
単独摂取による脂質への影響を評価した
13報のRCTをメタ分析に採用した胚軸部分にイソフラボンが多く含まれる

エストロゲン様作用: 閉経後女性の骨の健康維持、更年期症状の緩和？高脂血症予防？
エストロゲン拮抗 作用: 女性ホルモン依存性がんの発症予防？

Fig. 1. The QUOROM statement flow diagram
Potentially relevant randomized controlled trials(RCTs) were identified from database PubMed.

3

方法２：データの抽出と研究の質的評価•••

各研究の関連データをメタ分析用に抽出した.
脂質濃度は群間有意差があった場合，調整値を使用した.
研究の質の評価はJadad scaleを用いて，3点以上（最大5点）を高い質とした．

(from Jadad – Controlled Clin Trials 1996; 17:1
17:1-12)12)
1. Was the study described as randomized (this includes the use of words such as
randomly, random and randomization)?
Yes = 1 No = 0
2. Was the study described as double-blind?
Yes = 1 No = 0
3. Was there a description of withdrawals and drop-outs?
Yes = 1 No = 0
Additional points: Add 1 point if:
Method to generate the sequence of randomization was described and wasappropriate (e.g. table of random numbers, computer generated, coin tossing, etc.)
Method of double-blinding described and appropriate (identical placebo, active
placebo, dummy)
Point deduction: Subtract 1 point if:
Method of randomization described and it was inappropriate (allocated alternately,according to date of birth, hospital number, etc.)
Method of double-blinding described but it was inappropriate (comparison of tablet
vs injection with no double dummy)

方法３：メタ分析

選択された13報研究の特徴
Table 1. Characteristics of 13 randomized controlled trials selected for meta-analysis
Study
Design andSubjects2
Extracted
duration1
Cheng 2007 (3)P; R+; DB+; WD (15%); 3 mo 60 PoW

Dewell 2002 (4)P; R; DB; WD (0%); 2 mo

Garrido 2006 (5)P; R; DB+; 12 wk
29 PoW
CO; R+; DB+; WD (19%); 12
32 PoWwk
CO; R; DB+; WD (12%); 8 wk 117 PoW

Gonzalez 2007 (6)Hall 2006 (7)36 PoW

Jadad Baseline

soy isoflavones3

scale

lipids 4

37 mg/d (25 D, 31 G, 4 Gl)
128 mg/d (40 Ge, 50 De and Gle, 60
mg as glycosides)
100 mg/d (47 De, 48 Ge)

5BC, NTG

3

HC, NTG

3

BC, NTG

132 mg/d (49 De, 70 Ge, 13 Gle)5

BC, BTG

50 mg/d (17 De, 33 Ge)

4BC, NTG

4
2

HC, NTG
BC, NTG

Lichtenstein 2002 (8) CO; R; DB+; WD (36%); 6 wk 42 (24 PoW, 18 M) 121 mg/d (54 De, 70 Ge, 11 Gle)
Nestel 1997 (9)CO; R; WD (9%); 5 wk
23 MPW
80 mg/d (34 De, 45 Ge, 1 Gle)CO; R+; DB+; WD (10%); 3
Nikander 2004 (10)62 PoW
114 mg/d (42 De, 6 Ge, 66 Gle)mo
Simons 2000 (11)CO; R; DB+; WD (13%); 8 wk 23 PoW
80 mg/d (De, Ge)

5BC, NTG

4

BC, NTG

Uesugi 2002 (12)P; R; DB; WD (0%); 4 wk

23 PW

38 mg/d (31 D, 7 G, 21 Gl)

3BC, NTG

Uesugi 2003 (13)P; R; WD (4%); 3 mo

22 PoW

38 mg/d (31 D,
D 7G
G, 21 Gl)

2

BC NTGBC,

Uesugi 2004 (14)CO; R; DB+; 4 wk
58 CW
25 mg/d (13 D, 1 De, 3 G, 9 Gl, 3 Gle) 3 BC, NTG
Yildiz 2005 (15)P; R; WD (0%); 3 mo
80 PoW
40 mg/d (40 Ge)
2 BC, BTG
1
P, Parallel; CO, crossover; R, randomized; R+, randomized by appropriate method; DB, double-blinded; DB+, doubleblinded by appropriate method; WD, withdrawals and dropouts after randomization described.
2
Number randomized; PoW, postmenopausal women; M, men; MPW, menopausal and perimenopausal women; PW,
perimenopausal women; CW, climacteric women.
3
Soy isoflavone as aglycone form; D, daidzin; De, daidzein; G, genistin; Ge, genistein; Gl, glycitin; Gle, glycitein; individual
isoflavone doses may not add up to total due to rounding errors and presence of other isoflavones.
4
BC, borderline high cholesterol; HC, High cholesterol; NTG, normal triacylglycerol; BTG, borderline high triacylglycerol.

総コレステロールへの統合効果
イメージを表示できません。メモリ不足のためにイメージを開く こ とができないか、イメージが破損している可能性があります。 コンピュータ を再起動して再度ファイルを開いてください。それでも赤い x が表示される場合は、イメージを削除して挿入してください。

• メタ分析はREVMAN（バージョン4.2.10）を用いた.
• 大豆抽出イソフラボンの単独摂取による脂質への効果は介入
後の血中脂質濃度の群間平均差として評価した．
後の血中脂質濃度の群間平均差として評価した• 各研究間の異質性が有意な場合（P <0.1）はランダム効果モデ
ルによる結果を示し，そうでない場合は固定効果モデルによる結果を示した．
• サブグループと感度解析は研究の質，研究のデザイン（平行，クロスオーバー），研究期間（≤2，3ヶ月），大豆イソフラボン摂取量（1-51，51-100，101-150 mg/d），初期脂質濃度に基づいて行った．
• 潜在的な発表バイアスは，ファンネルプロットにて検討した．

Fig. 2. Effect of extracted soy isoflavones (SI) alone on blood total cholesterol
Weight assigned by REVMAN software based on n and SD. WMD, Weighted mean difference
in endpoint values between the SI alone (not ingested concurrently with soy protein) andcontrol groups; random, random effects model. Horizontal lines denote the 95% CI. ■, point
estimate (size of the square corresponds to its weight); ♦, combined overall effect of SI
treatment.

4中性脂肪への統合効果

LDLコレステロールへの統合効果

イメージを表示できません。メモリ不足のためにイメージを開く こ とができないか、イメージが破損している可能性があります。 コンピュータ を再起動して再度ファイルを開いてください。それでも赤い x が表示される場合は、イメージを削除して挿入してください。

Fig. 2. Effect of extracted soy isoflavones (SI) alone on blood LDL cholesterol
Weight assigned by REVMAN software based on n and SD. WMD, Weighted mean difference
in endpoint values between the SI alone (not ingested concurrently with soy protein) andcontrol groups; fixed, fixed effect model. Horizontal lines denote the 95% CI. ■, point estimate(size of the square corresponds to its weight); ♦, combined overall effect of SI treatment.

Effect of extracted soy isoflavones (SI) alone on blood triacylglycerol
Weight assigned by REVMAN software based on n and SD. WMD, Weighted mean difference
in endpoint values between the SI alone (not ingested concurrently with soy protein) andcontrol groups; fixed, fixed effect model. Horizontal lines denote the 95% CI. ■, point estimate(size of the square corresponds to its weight); ♦, combined overall effect of SI treatment.
Taku et al. Therapeutics Clin Risk Management 4: 1097, 2008

メタ分析の結果

HDLコレステロールへの統合効果

Fig. 2. Effect of extracted soy isoflavones (SI) alone on blood HDL cholesterol
Weight assigned by REVMAN software based on n and SD. WMD, Weighted mean difference
in endpoint values between the SI alone (not ingested concurrently with soy protein) andcontrol groups; random, random effects model. Horizontal lines denote the 95% CI. ■, point
estimate (size of the square corresponds to its weight); ♦, combined overall effect of SI
treatment.

•

13報のRCTをメタ分析した結果，1日平均76mg（25～132mg，アグリコ
ンとして）の大豆抽出イソフラボン単独摂取は総コレステロール[－
0.03 mmol/L (95% CI: －0.21, 0.16); P = 0.79]に影響しなかった(Fig. 2)．

•

11報のRCTをメタ分析した結果，1日平均74mgの大豆抽出イソフラボ
報をメタ分析した結果
日平均
大豆抽出イソフラボ
ンはLDLコレステロール[0.04 mmol/L (95% CI: －0.08, 0.16); P = 0.49]に影響しなかった(固定効果モデル)．

•

13報のRCTをメタ分析した結果，1日平均76mgの大豆抽出イソフラボ
ンはHDLコレステロール[0.03 mmol/L (95% CI: －0.03, 0.09); P = 0.31]に影響しなかった(ランダム効果モデル)．

•

13報のRCTをメタ分析した結果，1日平均76mgの大豆抽出イソフラボ
ンは中性脂肪[－0.06 mmol/L (95% CI: －0.12, 0); P = 0.07]に影響しなかった(固定効果モデル)．

•

サブグループと感度解析では、結果に有意に影響した因子はなかった．
ファンネルプロットからは明らかな発表バイアスを認めなかった．

5大豆たん白質中のイソフラボンがヒトの血中脂質に及ぼす影響：無作為化割付比較試験（１１報）のメタ分析

まとめ １• 1-3ヶ月間,1日平均75mg大豆抽出イソフラボン（アグリコンとして）の単独摂取は、閉経期女性において脂質の改善効果を認めなか たの改善効果を認めなかった．
Kyoko TAKU, Keizo UMEGAKI, Yoshiko ISHIMI and Shaw WATANABE.
Effects of extracted soy isoflavones alone on blood lipid profiles: metaanalysis of 13 randomized controlled trials.
Therapeutics and Clinical Risk Management. 4: 1097-1103, 2008

• 大豆抽出イソフラボンの中長期効果及び安全性を検ボ
効び安全性を検証するためには，さらなる研究が必要である．
イソフラボンが豊富な大豆タンパク質（ISP＋）と除去した大豆タンパク質（ISPー）を摂取させた群間のエンドポイントにおける総コレステロール（Total cholesterol）とLDLコレステロール（LDL
cholesterol）の加重平均差（WMD）（固定効果モデル（fixed）による解析）。水平線は95％信頼区間（CI）、■は各研究の効果（正方形の大きさは加重因子に相当）、◆はプールした治療効果を示す。
Taku et al. AJCN 89：1148, 2007

考察１
イソフラボンは大豆たん白質画分一の成分として摂取される場合には脂質の改善効果があるが，本メタ分析では大豆抽出イソフラボン単独摂取による脂質への改善効果は認められなかった．
この理由として、・ 大豆イソフラボンの脂質改善効果には大豆たん白質中の他の増強因子が必要である可能性がある．
（大豆たん白質の脂質代謝に対する有効性は、イソフラボンと他の成分との共同作用によるものであるとの報告がある）.

閉経後女性の骨減少における抽出大豆イソフラボンの効果•

大豆抽出イソフラボンを作製する過程において，アルコール抽出が関連の活性成分を除去する可能性，精製過程でイソフラボンの活性が消失した可能性が考えられる.
能性が考えられる―無作為化プラセボ比較試験のメタ分析
無作為化プラセボ比較試験のメタ分析――•

大豆たん白質中に含まれるイソフラボンと大豆抽出イソフラボン単独の生体利用性の違いが、脂質に対する効果の相違に関与している可能性も考えられる．

6

骨のリモデリング

海綿骨

破骨細胞

カップリング
骨芽細胞

皮質骨

⾻の役割

年代別骨のリモデリングのバランス
骨形成

成長期

1.身体を支えるための支持器官
2.生体のカルシウムの恒常性の維持
カルシウムの貯蔵庫

4.造血機能

骨量

＞

男女

成熟期

＝

男女

更年期

3.臓器の保護

骨吸収＜若年者の７０％以下
閉経後骨粗鬆症＜

若年者の７０％以下
老人性骨粗鬆症

５０歳前後女性

高齢期
70歳＜男女70歳＜男女7

年齢と骨量の変化

最⼤⾻量
閉経後の
⾻量減少
⾻
量

男性

骨折

0

10

20

30

40
50
年齢

60

加齢による
⾻量減少
70

⼥性

80

⾻粗鬆症と⾻折予防Medical View社より引⽤

骨粗鬆症の定義

1994年WHO基準：骨粗鬆症は、低骨量と骨組織の微細構造の異常を特徴とし、骨の脆弱性が増大し、骨折の危険性が増加する疾患である。
注：骨量 ＝ ミネラル ＋ 骨基質（骨タンパク質）

2000年NIHコンセンサス会議：骨粗鬆症は、骨強度の低下を特徴とし、骨折のリスクが増大しやすくなる骨格疾患である。
注：骨強度 ＝ 骨密度 ＋ 骨質（微細構造、骨代謝回転、微小骨折
石灰化度）

8

骨の構成成分と骨密度に影響する因子

栄養

ホルモン

運動
⾻基質タンパク質

コラーゲン、オステオカルシン
⾻ミネラル
オステオポンチン等
カルシウム、リン、マグネシウム等

遺伝的な素因ライフスタイル

大豆イソフラボン(植物性エストロゲン)

骨粗鬆症有病率の性・年代別分布
骨粗鬆症有病率の性・年代別分布から，男女とも年齢とともに有病率が増加し，男性より女性のほうがほぼ3増加し，男性より女性のほうがほぼ3倍頻度が高いと報告されている（下図）。これらの結果から，もし有病率に変化がないと仮定した場合，現在のところわが国における骨粗鬆症患者数は約780のところわが国における骨粗鬆症患者数は約780万～
万～1,100
1,100万人である
万人であると推定できる。
Research Question:•

大豆イソフラボンは閉経期女性の骨健康に影響するか？

•

どういう対象者で？

•どの量・頻度・期間？

•

どの程度効く？

（出典：骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン2006年版）

イソフラボンサプリメントの骨密度に対する効果
10介入試験のメタ分析「骨の健康が気になる方」の特定保健用食品の関与成分

Akelel 1：soy protein/4.4mg Iso, 6M
Akelel II：soy protein/80.4mg Iso, 6M

⼤⾖イソフラボン
⼤イソフラボンゲニステイン

ダイゼイン

OH
HO

17
エストラジオ ル
-エストラジオール

O

Anderson：soy protein/90mg Iso,12M
Arjmandi：soy protein/60mg Iso,
Iso 12M
Harkness I：soy protein/110mg Iso, 6M

OH
CH3

OH
O

Kreijkamp：soy protein/99 mg Iso, 12M
Olsen I：soy milk/70mg Iso, 24M
Potter I：soy protein/90mg Iso, 6M

HO

O

HO

O

HO

Potter II：soy protein/55.6mg Iso, 6M
Uesugi：Iso 61.8 mg, 3M
Y-B Ye I：Iso 87 mg, 6M
Y-B Ye II：Iso 126 mg, 6M

胚軸部分にイソフラボンが多く含まれる

エストロゲン様作用: 閉経後女性の骨の健康維持、更年期症状の緩和？高脂血症予防？
エストロゲン拮抗 作用: 女性ホルモン依存性がんの発症予防？

Y-P Gao I：Iso 60 mg, 6M
Y-P Gao II：Iso 90 mg, 6M
Y-P Gao III：Iso 150 mg, 6M

Total

90 mg/d のイソフラボンは骨密度を増加させる

Combinedoverall effects

Ma et al. Clin Nutr 27:57-64, 20089

Ma et al. Clinical Nutrition (2008) 27, 57–64
Table 1 Characteristics of the 10
selected randomized controlled trialsof isoflavone intake in women.

#

DXA測定部位による治療後骨密度変化率の相違

問題点：

Results:
Ten studies with a total of 608
subjects were selected for metametaanalysis.
The spine bone mineral density
in subjects who consumed
isoflavones increased
significantly
i ifi
tl b
by 20.6
20 6 mg/cm/ 2(95% confidence interval: 4.5–
4.5–
36.6 mg/cm2) in comparison tothat in subjects who did notconsume isoflavones.

•

UnitUnit-ofof-analysis error•

大豆タンパク質と抽出大豆イソフラ
ボンの効果を検証した研究を統合

•
•

腰椎正面
アレ ド ネ ト
アレンドロネート

大腿骨近位部

7.48％/2～3年

5.60％/3～4年

前腕骨
2.08％/2～4年

サブグループ解析で抽出大豆イソフ
ラボンの効果を認めない

リセドロネート

4.54％/1.5～3年

2.75％/1.5～3年

ラロキシフェン

2.51％/2～3年

2.11％/2～3年+20.6mg/cm2の臨床的意義？

ホルモン補充療法

6.76％/2年

4.12％/2年

カルシトニン

3.74％/1～5年

3.80％ /1～5年

3.02％/1～5年

副甲状腺ホルモン

8.6％/21ヵ月

3.5 ～3.7％/21 ヵ月‐0.8～1.5％ /21 ヵ月＊

2.05％/2年
4.53％/2年＊

投与群の結果 その他はいくつかの臨床試験のメタアナリシスの結果を示す
PTHは20µg投与群の結果，その他はいくつかの臨床試験のメタアナリシスの結果を示す。
＊#
プラセボとの差（平均値）。 プラセボとの間に有意差なし。

Figure 2 Weighted mean differenceof spine bone mineral density after
treatment with isoflavone. Lines
correspond to 95% CI.

原発性骨粗鬆症の診断基準（2000年度改訂版）
低骨量をきたす骨粗鬆症以外の疾患または続発性骨粗鬆症を認めず，骨評価の結果が下記の条件を満たす場合，原発性骨粗鬆症と診断する。
I 脆弱性骨折（注（注1
1）

II 脆弱性骨折なし
骨密度値

（注
（注2
2）

正常

YAMの80％以上

骨量減少

YAMの70～80％

骨粗鬆症

YAMの70％未満

研究の目的

あり

脊椎エックス線像での骨粗鬆化

（注
（注3
3）

T-score >なし−1.0 SD→→ −1.0 SD ≥ TT-score疑いあり≥ − 2.5 SD→ −2.5 SD ≥ TT-score あり

閉経後骨減少において、大豆たんぱく質の影響を除き、抽出大豆イソフラボンサプリメントの

YAM：
YAM：

若年成人平均値（
若年成人平均値（20
～44
歳）
20～
44歳）

注1：

脆弱性骨折：低骨量（骨密度が脆弱性骨折：低骨量（骨密度がYAMの80％未満，あるいは脊椎エックス線像で骨粗鬆化がある場合）がYAMの80％未満，あるいは脊椎エックス線像で骨粗鬆化がある場合）が原因で，軽微な外力によって発生した非外傷性骨折。骨折部位は脊椎，大腿骨頸部，橈骨遠位端，その他。

腰椎及び大腿骨近位部の骨密度への効果を

注2 ：骨密度は原則として腰椎骨密度とする。ただし，高齢者において，脊椎変形などのために腰椎骨密度の測定が適当でないと判断される場合には大腿骨頸部骨密度とする。これらの測定が困難な場合は，橈測定が適当でないと判断される場合には大腿骨頸部骨密度とする。これらの測定が困難な場合は 橈骨，第二中手骨，踵骨の骨密度を用いる。

初期値からの変化量または変化率を統合すること

注3：

脊椎エックス線像での骨粗鬆化の評価は，従来の骨萎縮度判定基準を参考にして行う。

脊椎エックス線像での骨粗鬆化により明らかにすること。

従来の骨萎縮度判定基準

なし

骨萎縮なし

疑いあり

骨萎縮度I度あり

骨萎縮度II度以上

4010採用された無作為プラセボ比較試験の概要

研究の方法• 20082008年
年9月まで、
月まで、PubMed,
PubMed, CENTRAL, ICHUSHI, CNKI,
Wanfangg Data,, CQVIP,
Q, and NSTLの文献データベースを対
NSTLの文献デの文献データベースを対タを対象に、英語、日本語、または中国語で発表され、閉経後女性においてイソフラボンサプリメントの腰椎、大腿骨の骨密度への効果を報告した無作為プラセボ対照比較試験に関する論文を検索した。
• 関連の論文をレビューし、採用の可否を決定。
• 研究デザイン、対象者、介入、または結果に関するデータを抽出し、研究の質を評価した。
41

研究の検索及び選択
Potentially relevant RCTs
identified and screened for
retrieval (n = 3126)
RCTs excluded because not
relevant to topic (n = 2569)

Study

DesignIsolated soy isoflavones,
mg/d

Jadad
scale

Qualitycategory

Brink et al.
(2008)

P, R, DB+,WD (21%)27, 53 wk

Intervention
duration300(237) Western

Randomize(analyzed)
subjects

110 [AE: 2525-35% De, 606075% Ge, 11--5% Gle;biscuit and bar]

4

C, C

L1L1-4: ↓, ↑Chen et al.
(2003)

P, R+,
DB+
DB+; WD(14%)

1y203(175) Chinesea

40, 80 [AE: 46% De, 15%
G 39% Gle;Ge,
Gl capsule]
l ]

5

A, A

L1
L1--4: ↑, ↓; FN: ↓, ↓; TH: ↑,
↑;
↑ Tr:
T ↓,
↓ ↑

Harkness etal. (2004)

CO, R+,
DB, WD(5%)

6 mo

20(19) Westerna

110 [AE: 40% De, 52%
Ge, 9% Gle; capsule]

4

B

L1
L1--4: ↑*; TH: ↑Marini et al.
(2007)

P, R+, DB+,WD (10%,22%)

12, 24 mo389(389) Westerna

54 [Ag: 100% Ge; tablet]

5

A, A

L: ↑*, ↑*; FN: ↑*, ↑*Morabito etal. (2002)

P, R, DB+

1y90(90) Westerna

54 [Ag: 100% Ge; tablet]3

A

L: ↑*; FN: ↑*Uesugi etal. (2003)

P, R, WD
(4%)

3 mo

22(21) Japanese

62 [38 AE: 52% De, 11%Ge, 37% Gle; capsule]

2

C

L2
L2--4: ↓W ett al.
Wul(2006a, b)

P
P, R
R, DB+DB+,
WD (6,
21%)

66,12
12 mo

a
136(128 108) Japanese136(128,
J

75 [47 AE
AE: 54% D
De, 13%Ge, 34% Gle; capsule]

4

A
A, C

L2
L2--4:
4 ↓,
↓ ↓;
↓ FN,
FN FN
FN: ↑,↑ ↑;↑TH: ↑, ↑; Tr: ↑, ↑Ye et al.
(2006)

P, R+, SB,
WD (7%)

6 mo

90 (84) Chinesea

84, 126 [AE: 52% D(e),15% G(e), 33% Gl(e);capsule]3

B, C

L1L1-4: ↑, ↑*; FN: ↑, ↑; TH: ↓,↑; Tr: ↓, ↑Effect on BMD outcomesb

Abbreviations: AE, aglycone equivalents; Ag, aglycone; BMD, bone mineral density; CO, crossover; DB, doubledouble-blinded; DB+, doubledouble-blinded by appropriate
method; D(e), daidz(e)in; De, daidzein; FN, femoral neck; Ge, genistein; G(e), genist(e)in; Gl(e), glycit(e)in; Gle, glycitein;glycitein; L, lumbar spine; P, Parallel; R,
randomized; R+, randomized by appropriate method; SB, singlesingle-blinded; TH, total hip; Tr, trochanter; WD, withdrawals and dropout
dropoutss described.
aLow bone mass (T(T-score between –1 and –2.5).
b↓, negative net change indicating beneficial effect of placebo on BMD; ↑, positive net change indicating beneficial improvement
improvement of BMD resulting from isolated
soy isoflavones; *, Significantly different from placebo (P(P < 0.05).

閉経後女性の骨密度 に対する
大豆イソフラボン抽出物摂取の影響－１３ＲＣＴ試験のメタ分析ー

RCTs retrieved for moredetailed evaluation (n = 557)
RCTs excluded because nottested in postmenopausal
women and change
outcomes for ingestion of
ISI in lumbar spine or hip
BMD measured by DXA
were unavailable (n = 542)
Potentially appropriate RCTs
to be included in the metametaanalysis (n = 16)
RCTs excluded from metametaanalysis because of
duplicated data and not
being placeboplacebo-controlled(n = 7)Abbreviations:
RCTs, randomized controlled
trials; BMD, bone mineraldensity; ISI, isolated soy
isoflavones; DXA, dual XX-ray
absorptiometry.

RCTs included in the metametaanalysis (n = 9)
RCTs withdrawn, by
outcome, because of shortintervention duration (n = 1)
RCTs with usable
information, by outcome
Lumbar spine (n = 8)
Femoral neck (n = 6)
Total hip (n = 5)
Trochanter (n = 4)76 mg/d of isoflavone increased BMD
Weight assigned by REVMAN software based on N and SD. WMD, Weighted mean difference inchange from baseline values between the ISI alone and control groups; random, random effects
model. Horizontal lines denote the 95% CI. ■, point estimate (size of the square corresponds to its
weight); ♦, combined overall effect of ISI treatment.
Taku et al. Asia Pacific J Clin Nutr in press.

11腰椎骨密度 (A) 及び大腿骨骨密度 (B) に対する
大豆イソフラボン抽出物摂取の影響

A

結論

大豆イソフラボン抽出物は閉経後女性の骨量減少を抑制することから、閉経期の低骨量症の予防または治療の代替として有用である可能性が示唆される。

イメージを表示できません。メモリ不足のためにイメージを開く こ とができないか、イメージが破損している可能性があります。コンピュータ を再起動して再度ファイルを開いてください。それでも赤い x が表示される場合は、イメージを削除して挿入してください。

B

WMD, Weighted mean difference in percent change between isoflavone andplacebo groups; random, random effects model. Horizontal lines denote the
95% CI. ■, point estimate (size of the square corresponds to its weight); ♦,combined overall effect (%).

結 果

研究の流れ

• 712名低骨量女性を対象とした712名低骨量女性を対象とした66報の質の高い臨床試験をメタ分析した結果、1分析した結果、1日当たり平均
日当たり平均65mg
65mg抽出大豆イソフラボン
抽出大豆イソフラボンを
を6ヶ月から1
月から1年間摂取した場合、プラセボに比べ、顕著な年間摂取した場合、プラセボに比べ、顕著な腰椎骨密腰椎骨密度変化の群間荷重平均差が認められた度変化の群間荷重平均差が認められた（（22.05 mg/cm2 ；95%
CI: 1.62 to 42.48, またまたは2.49%または
2.49% ；95% CI: 0.23 to 4.76)。
4.76)。

研究計画書作成
審査

当所倫理委員会
承認

新聞などによるボランテ アの募集
新聞などによるボランティアの募集
ボランティアに対する説明会・面接• 693名低骨量女性を含む693名低骨量女性を含む55報の質の高い臨床試験をメタ分析したところ、1たところ、1日当たり平均
日当たり平均56mg
56mg大豆イソフラボン
大豆イソフラボンの摂取は、プラの摂取は、プラ
セボに比べ、顕著な大腿骨頸部の群間荷重平均差
セボに比べ、顕著な
大腿骨頸部の群間荷重平均差が認められが認められた（
た（13.67
13.67 mg/cm2 ；95% CI: −2.69 to 30.03, または 2.01% ；95% CI: −0.39
0 39 to 4
4.40
4.40）。
40）。
40））• 大腿骨全体または転子間の骨密度への影響を認めなかった。
• 抽出大豆イソフラボンの摂取により、胃腸の不具合が少しある
46
ものの、その他大きな副作用がなかった。

インフォームド コンセント
136名 Randomized
対 群
対照群

イ
イソフラボン群
ボ 群
配糖体75mg/d

Baseline
骨密度、身体組成、採血、採尿、アンケート

運動群

イソフラボン＋運動群

ウオーキング 3回/wk, 45min/回

試験開始
After 6 month

骨密度、身体組成など

After 12 month
骨密度、身体組成、採血、採尿、アンケート12

試験開始時および介入12
試験開始時および介入
12ヵ月後の参加者の身体特性
ヵ月後の参加者の身体特性(n = 31)(n = 33)(n = 31)

年齢 (歳)

54.9 (2.9)

55.2 (2.8)

53.8 (2.9)

54.4 (2.9)

閉経後年数

3.7 (2.1)

3.6 (1.8)

2.7 (1.4)

3.2 (1.4)

身長
(cm)

0ヶ月

156.7 (6.3)

155.3 (6.3)

155.8 (4.3)

154.8 (5.5)

12
12ヶ月
ヶ月

156.3 (6.3)

154.8 (6.0)

155.3 (4.4)

154.7 (5.3)

体重
(kg)

0ヶ月

51.4 (7.1)

54.1 (7.3)

51.5 (5.4)

52.9 (5.3)

12
12ヶ月
ヶ月

51.7 (6.9)

52.6 (7.3)

51.2 (5.7)

51.8 (5.0)

BMI(kg/m2)0ヶ月

20.9 (2.2)

22.4 (2.9)

21.3 (2.5)

22.1 (2.0)

12
12ヶ月
ヶ月

21.2 (2.5)

21.9 (2.8)

21.3 (2.6)

21.7 (2.0)

立つ時間
(週)

0ヶ月

36.9 (18.0)

30.0 (15.5)

37.8 (18.0)

26.9 (11.0)

12
12ヶ月
ヶ月

33.6 (18.2)

29.5 (18.9)

31.5 (16.3)

23.3 (12.4)

座る時間
(週)

0ヶ月

12.2 (12.0)

11.4 (11.2)

12.5 (11.9)

11.1 (10.2)

12
12ヶ月
ヶ月

8.8 (11.5)

6.9 (11.4)

8.7 (11.9)

7.4 (9.2)

ワーズ三角部（骨折頻度の高い部位）

大腿骨近位部

二元配置分散分析法：運動、イソフラボン因子は有意である
3
2

Ｐ＝0.04

1

*
*

0
-1
-2
-3

15
10
5
0
-5

併用群

* Ｐ＝0.0001

*
*
対照群

ウォーキング群
イソフラボン群
Ｐ＝0.04

-4
-10

0

6ヶ月

12ヶ月

運動と大豆イソフラボンの併用が
全身体脂肪率に及ぼす影響

15

20

Walking effect:

骨密度の変変化率（％）

イソフラボン(n = 33)

骨密度の変変化率（％）

対照者

全⾝
⾝体脂肪率の変化率（％）

運動と大豆イソフラボンの併用が骨密度に及ぼす影響

イソフラボン+ウオーキング ウオーキング

0

6ヶ月

12ヶ月

メタ分析

* 二元配置分散分析法：運動因子は有意である

10

イソフラボンと大豆たんぱく質の有用性

5

イソフラボンの有用性

対照群
イソフラボン群

大豆たん白中のイソフラボンの脂質改善効果

0

通常の大豆食品
イソフラボン添加食品-5

Ｐ 0 001
Ｐ＝0.001****

Ｐ＝0.001-10

併用群*ウォーキング群* Ｐ＝0.0002
Ｐ 0 0002

3ヶ月

6ヶ月

イソフラボン単独食品

＋運動

-15

0

イソフラボン単独の脂質改善効果

12ヶ月

大豆たんぱく質及び大豆イソフラボンは、
閉経後女性の健康の維持増進に有用である

13

謝辞
本研究は、平成19年度及び20年度
不二たん白質研究振興財団「特定研究」により、実施したものです。財団関係者の皆様に御礼申し上げます。
共同研究者（敬称略）（独）国立健康・栄養研究所（独）国
健康 栄養研究所
卓興鋼、梅垣敬三、山内淳
生命科学振興会
渡邊昌

14