I. 総括研究報告12厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）
総括研究報告書

炎症を介した発作重積状態を伴う急性脳症の病態にもとづく治療法開発
研究代表者

水口雅（東京大学大学院医学系研究科 発達医科学 教授）

研究要旨
遅発性拡散低下を呈する急性脳症(AESD)や難治頻回部分発作重積型急性脳炎（AERRPS）など、炎症を介した発作重積状態を伴う急性脳症(AEIMSE)の臨床、遺伝、病態を解明するための研究を行った。テオフィ
リン関連脳症について、全国から症例を集積して臨床的・遺伝学的に検討し、そのほとんどが AESD の臨床像を呈すること、AESD のリスクファクターである遺伝子変異・多型を有することを明らかにした。腸管出血性大腸菌脳症について、2011 年の O-111 集団感染事例における臨床疫学的研究を行い、頭部 CT・MRI 所見の特徴を明確にするとともに、メチルプレドニゾロン・パルス療法の有効性を示唆した。

A. 研究の目的

研究分担者

炎症を介した発作重積状態を伴う急性脳奥村 彰久（順天堂大学医学部准教授）(acuteencephalopathywith

齋藤 真木子（東京大学大学院医学系研究科症助教）

inflammation-mediated佐久間 啓（東京都医学総合研究所主席研究epilepticus, AEIMSE) (Nabbout et al.:員）

Lancet Neurol 2011; 10: 99)」は有熱時に高梨 潤一（亀田総合病院部長）発症し、けいれん重積状態の後に意識障害

廣瀬 伸一（福岡大学医学部教授）（昏睡）をきたし、後遺症としててんかん

山内 秀雄（埼玉医科大学医学部教授）や知的障害・運動障害を残す病態の総称で研究協力者ある。日本人小児では遅発性拡散低下を呈後藤 正英（東京都立小児総合医療センター

する急性脳症（acute encephalopathy with医長）

biphasic

種市 尋宙（富山大学医学部助教）

diffusion, AESD）と難治頻回部分発作重積

三牧 正和（東京大学医学部附属病院講師）

型 急 性 脳 炎 （ acute encephalitis withseizures

andstatuslate

diffusedrefractory, repetitive partial seizures,

3AERRPS）の 2 つが、AEIMSE の代表的症

ト カ イ ン IL-1β と そ の ア ン タ ゴ ニ ス ト

候群である。AESD は、塩見ら(2000）が提IL-1RA の多型も危険因子である可能性が唱した「けいれん重積型急性脳症」とほぼ指摘された。

同義で、高梨ら(2006)により国際的に通用

平成 25 年度、水口班と佐久間班は統合しする疾患概念とされた(Takanashi et al.:て、遺伝子解析（ヒト症例の試料）と機能Neurology 2006; 66: 1304)。急性脳症に関解析（in vitro 細胞レベル）に集中して研究する水口班の全国調査（平成 22 年度）によを推進することとした。本研究は AESD とると、日本における AESD の罹病率は１年

AERRPS の概念確立に貢献した日本の小あたり 100〜200 人で、急性脳症の症候群児神経学研究者が結集して、日本小児神経中で最も高頻度に見られた(Hoshino et al.:学会の支援する全国共同研究として展開さBrain Dev 2012; 34: 337)。これに対しれた。本年度は、下記のような役割分担にAERRPS は、はじめ福山・粟屋が提唱し、もとづいて、研究を遂行した。

佐久間が再定義・確立した症候群であり(佐・ 研究の統括：水口雅（研究代表者）

久間啓： 脳と発達 2001;33:385)、欧州で・ AESD、テオフィリン関連脳症：齋藤真後から提唱された FIRES なる疾患概念と木子、高梨潤一（研究分担者）ほぼ同義である。水口班調査により１年当・ AERRPS：佐久間啓（研究分担者）

たり数人と稀な症候群であることが確認さ

・ 急性壊死性脳症：齋藤真木子、奥村彰久

れた(Hoshino et al.: Brain Dev 2012; 34:（研究分担者）

337)。AESD、AERRPS とも急性期には抗・ SCN1A 遺伝子変異にもとづく急性脳てんかん薬大量静注や脳低体温など、慢性症：齋藤真木子、廣瀬伸一（研究分担者）

期には抗てんかん薬内服による治療が試み

・ 腸管出血性大腸菌脳症：高梨潤一（研究られるが、現状では確立した方法がなく、分担者）、種市尋宙（研究協力者）

治療成績も不良で、革新的治療法が待望さ

・ 急性脳症の後遺症：山内秀雄（研究分担れている。

者）

平成 22〜24 年度の難治性疾患克服研究

・ 急性脳症の症例登録：後藤知英（研究協で水口班は AESD について、佐久間班は力者）

AERRPS について、疫学的・遺伝学的研究

この総括研究報告書では、今年度に成果を行った。その成果として、中枢神経系ののまとめができた２疾患、テオフィリン関

イオンチャネル遺伝子 SCN1A や SCN2A

連脳症と腸管出血性大腸菌脳症に関する研の変異が AESD および AERRPS の危険因究に関して報告する。他の疾患に関する研子、ミトコンドリア酵素 CPT2 やアデノシ究については、分担研究報告書を参照され

ン受容体 ADORA2A の多型が AESD の危たい。

険因子として同定された。また炎症性サイ

ア. テオフィリン関連脳症

4テオフィリンは気管支拡張作用を有する

菌は汚染された食品や水を通じて集団感染

メチルキサンチンで、日本では小児の気管を起こすことが多く、日本でも浦和市(1990

支喘息治療薬として 2005 年まで広く使用年）、邑久町、堺市（1996 年）などで O-157されてきた。テオフィリンの副作用として、感染患者が多発した。現在、HUS に対して血中濃度が有効範囲内にある場合でも有熱は血液透析その他の治療があり救命可能で時痙攣を遷延、難治化することがあり、テあるが、脳症に対しては確立した治療がな

オフィリン関連けいれんと呼ばれる。テオい。このため腸管出血性大腸菌による死亡

フィリン関連けいれんの重症例では急性期例の大多数で、脳症が直接死因となっていに発作後昏睡が数日から数週にわたり遷延る。2011 年 4〜５月にかけて、ある焼肉チして急性脳症の診断基準を満たし、回復期ェーン店が出した生肉が原因となり O-111に知的障害、運動障害、てんかんなどの神の集団感染事例が富山県を中心に発生した。

経学的後遺症が出現することが多い。テオ

そこで当研究班は厚生労働科学研究特別研

フィリン関連脳症が多くの場合 AESD の経究（平成 23 年度）EHEC/0111 食中毒事例

過を辿ることは、2000 年にけいれん重積型における疫学・細菌学・臨床的研究（佐多が提唱されて以来繰り返し指摘されてきた班）の研究を引き継ぎ、脳症に的を絞った事実である。しかしこれらの指摘は単一施臨床的研究を行って腸管出血性大腸菌脳症設の経験にもとづいたものであり、全国規の臨床像を明らかにし、治療の効果を検討模の多施設共同研究は行われていなかった。

した。

また従来、テオフィリン関連脳症の遺伝的背景に関する研究もなかった。そこで本研

B. 研究方法

究では、日本全国の施設の共同研究によりア. テオフィリン関連脳症

テオフィリン関連脳症の症例を集積し、そテオフィリン内服またはアミノフィリンの臨床経過、画像所見を検討して AESD と静注から数時間以内にてんかん重積状態で比較した。また遺伝子解析を行って、テオ発症した急性脳症の症例を対象とした。日

フィリン関連脳症における AESD 関連遺伝

本小児神経学会の支援する共同研究として

子変異・多型の有無を検討した。

指定を受け、2008〜2012 年、日本各地の小イ. 腸管出血性大腸菌脳症

児神経専門医から 16 症例の提供を受けた。

腸管出血性大腸菌（志賀毒素産生性大腸症例の臨床経過については、家族歴、既往菌）には O-157、O-111、O-26 などの菌株

歴、先行感染、テオフィリン血中濃度、てがあり、下痢ないし出血性大腸炎を生じる。

んかん重積状態の持続時間、二相性けいれ重症化すると溶血性尿毒症症候群

んの有無、頭部 CT・MRI 所見、治療、予(hemolytic uremic syndrome、HUS）、さ後に関する情報を得た。AESD の診断は、らには急性脳症を生じる。腸管出血性大腸

臨床経過と頭部 CT・MRI 所見の両方に5

AESD の特徴がある場合は「確実」、一方にC. 研究結果ある場合は「ほぼ確実」、非特異的所見のみ

ア. テオフィリン関連脳症
16 例の日本人患者（男：女＝11：5、年だが他疾患に合わない場合は「可能性あり」

齢 6 か月〜4 歳）が集積された。臨床デーとした。
症例の遺伝的背景に関しては、症例の末タは患者間で似通っていた。家族歴は 2 例

梢血からゲノム DNA を抽出し、従来の水に熱性けいれん、既往歴も 2 例に熱性けい口班研究で AESD との関連が明らかにされれんがあったが、他には特記すべきものがた数種類の変化、すなわち (1) carnitineなかった。全例が気管支喘息発作または急palmitoyltransferase 2 (CPT2)の熱感受性性気管支炎の治療目的で一時的なテオフィ多型(F352C)、(2) adenosine A2A receptor

リンないしアミノフィリン投与を受けてい(ADORA2A)の機能亢進をきたす多型の組た。テオフィリン血中濃度は 5 例で測定さみ 合 わ せ （ haplotype A) 、 (3) sodium

れ、いずれも治療域内(3.9〜11.8μg/ml)でchannel 1A (SCN1A)および 2A (SCN2A)あった。全例が気道感染により発熱してい遺伝子変異に的を絞った候補遺伝子解析をた。初発のけいれんは発熱から 24 時間以内行った。に生じ、ほとんどの例で重積状態であった。

本研究は、東京大学医学部倫理委員会のけいれんが 15 分以上続いた 13 例のうち、審査、承認を受け、患者の保護者に十分な７例がバルビツール薬の持続静注（2〜11説明を行い、文書による承諾を得たうえで日間）、2 例が脳低体温療法を受けた。11 例施行した。

は AESD の特徴である二相性けいれんを呈イ. 腸管出血性大腸菌脳症した。

2011 年 4〜５月、富山県を中心として発急性期〜亜急性期の頭部 CT・MRI 所見生した腸管出血性大腸菌 O-111 感染症の 86は 15 症例で得られた。10 症例は AESD の症例（小児 21 例、成人 65 例）の臨床的・特徴である遅発性大脳皮質浮腫、脳葉ない細菌学的データを得て、臨床的検討を加えし 半 球 に お よ ぶ 病 変 分 布 、 bright treeた。このうち 21 症例（小児 10 例、成人 11appearance（皮質下白質の樹枝状の拡散低例）が急性脳症を合併したので、治療を行下）の少なくともひとつを呈した。残る５った各施設の協力を得て、臨床および頭部例中１例は回復期に、AESD のもうひとつCT・MRI のデータを収集し、後方視的に解の特徴である「病変の Roland 周囲領域回析した。

避」を呈した。回復期の CT・MRI では 11

本研究は、亀田メディカルセンターと国症例に広汎な脳萎縮が見られた。
遺伝子解析では 16 症例中 8 例に CPT2

立感染症研究所の倫理委員会の審査、承認遺伝子の F352C 多型があった。ADORA2Aを受けたうえで施行した。

遺伝子の haplotype A は 3 例でホモ接合、6

11 例でヘテロ接合であった。SCN1A 遺伝

較すると、HUS から脳症までの時間間隔、

子 変 異 (V982L) と SCN2A 遺 伝 子 変 異血清クレアチニン値、メチルプレドニゾロ(F328V)が各々１例に見いだされた。

ン・パルス療法の施行に関して有意差があ

イ. 腸管出血性大腸菌脳症

ったが、他の属性については差がなかった。

急性脳症 21 例の全例が HUS を発症していた。HUS の小児 11 例中では 10 例が、成D. 考察人 23 例中では 11 例が脳症を発症した。生ア. テオフィリン関連脳症

肉喫食から脳症発症までは７〜15 日、HUS

テオフィリン関連脳症 16 例のうち、診断から脳症発症までは 0〜７日であった。

AESD の診断は 11 例において確実、1 例に治療として体液・電解質管理、輸血、降圧おいてほぼ確実、３例において可能性あり剤などの支持療法に加え、血液透析（17 例）、で、否定的なのは１例のみだった。このよ血漿交換（12 例）などの血液浄化療法が行

うにテオフィリン関連脳症の症例の大半は、われた。脳症に対する治療として、2011 年予想どおり AESD の臨床像を呈していた。

4 月中は支持療法のみであったが、5 月に入テオフィリン関連脳症の症例の大多数は、ってメチルプレドニゾロン・パルス療法（11従来から AESD の遺伝的素因として知られ例）、免疫グロブリン静注（13 例）、脳低体ている遺伝子型、すなわち CPT2 遺伝子の温（１例）などインフルエンザ脳症に準じ

熱 感 受 性 多 型 、 ADORA2A 遺 伝 子 のた治療が導入された。脳症の予後は死亡がhaplotype A、SCN1A 遺伝子変異または5 例（うち 4 例は脳症の１〜5 病日）、神経SCN2A 遺伝子変異のうちひとつ以上を有学的後遺症（知的障害）が 1 例、治癒が 15していた。テオフィリン関連脳症が AESD例であった。生存 16 例全例において、腎機と共通の遺伝的背景を有していることが明能はほぼ正常まで回復した。

らかとなった。

頭部 CT ないし MRI が、脳症の急性期にイ. 腸管出血性大腸菌脳症

21 症例全例で撮像された。死亡した 5 例中2011 年の O-111 集団感染事例では、HUS

4 例でびまん性脳浮腫が急速かつ高度に進患者の中で脳症を発症する率が高いことが行した。15 例に脳実質内の病変が認められ、特徴的であった。ことに小児では 11 例中その分布は両側性で、視床、大脳基底核（被10 例ときわめて高かった。脳症 21 例の予殻または淡蒼球）、外包、脳幹被蓋、小脳な後は死亡 5 例、治癒 15 例と両極端に二分しど症例により異なった。脳症の 6〜27 病日た。予後良好例には予後不良例に比し、メに 5 症例の大脳白質や基底核にラクナ梗塞

チルプレドニゾロン・パルス療法を施行しが出現した。

た例が有意に多く、本治療法の有効性が示予後不良（死亡ないし神経学的後遺症）唆された。ただし両者間には HUS から脳の 6 症例と予後良好（治癒）の 15 症例を比症までの時間間隔、血清クレアチニン値に7

44(4): 218-221.

ついても有意差があり、予後不良例の方が元々、より重症であったことは疑いない。

2) Tumurkhuu M, Saitoh M, Takita J,

このため本研究の結果のみにもとづいて、Mizuno Y, Mizuguchi M. A novel

メチルプレドニゾロン・パルス療法の有効SOS1 mutation in Costello/CFC性が確実とまで結論することはできない。

syndrome affects signaling in both

頭部 CT・MRI 所見は、病変分布につい

RAS and PI3K pathways. J Receptて患者間に差が見られたが、患者全体を見

Sig Transd Res 2013; 33(2):

るとひとつのスペクトラムに収まるものと124-128.

考えられた。死亡例ではびまん性脳浮腫が3) Iwasa M, Yamagata T, Mizuguchi M,

急速かつ高度に進行することが特徴的であItoh M, Matsumoto A, Hironaka M,った。

Honda A, Momoi MY, Shimozawa N.
Contiguous ABCD1 DXS1357E

E. 結論

deletion syndrome: Report of anautopsy case. Neuropathology 2013;

テオフィリン関連脳症は、臨床的にも遺33(3): 292-298.

伝学的にも、AESD と高度にオーバーラップする。腸管出血性大腸菌脳症では脳浮腫

4) Shinohara M, Saitoh M, Nishizawa D,の急速な進行が死亡に直結する。メチルプ

Ikeda K, Hirose S, Takanashi JI,

レドニゾロン・パルス療法は脳症の治療法

Takita J, Kikuchi K, Kubota M,として有望である。

Yamanaka G, Shiihara T,
Kumakura A, Kikuchi M,

F. 健康危険情報

Toyoshima M, Goto T, Yamanouchi
H, Mizuguchi M. ADORA2Aなし。

polymorphism predisposes children
G. 研究発表

to encephalopathy with febrile

1. 論文発表

status epilepticus. Neurology 2013;

1) Sakai E, Yamanaka G, Kawashima H,80(17): 1571-1576.

Morishima Y, Ishida Y, Oana S,

5) Okitsu S, Khamrin P, Thongprachum

Miyajima T, Shinohara M, Saitoh M,A, Kongkaew A, Maneekarn N,

Mizuguchi M. A case of recurrent

Mizuguchi M, Hayakawa S,

acute encephalopathy with febrile

Ushijima H. Whole-genomic

convulsive status epilepticus withanalysis of G3P[23], G9P[23] andcarnitine palmitoyltransferase II

G3P[13] rotavirus strains isolatedvariation. Neuropediatrics 2013;

from piglets with diarrhea in8Thailand, 2006-2008. Infection,

Hayakawa S, Mizuguchi M,

Genet Evol 2013; 18C: 74-86.

Ushijima H. Human bocavirus in6) Thongprachum A, Khamrin P,

children with acute respiratory

Chan-It W, Malasao R,

infections in Vietnam. J Med Virol

Chaimongkol N, Okitsu S,

2013 Oct 12. doi:

Mizuguchi M, Maneekarn N,10.1002/jmv.23789.

Hayakawa S, Ushijima H.

11) Takanashi JI, Taneichi H, Misaki T,

Emergence of norovirus GII/4

Yahata Y, Okumura A, Ishida YI,

2006a and 2006b variants inMiyawaki T, Okabe N, Sata T,

hospitalized children with acuteMizuguchi M. Clinical andgastroenteritis in Thailand. Clinradiologic features ofLab 2013; 59(3-4): 271-276.

encephalopathy during 2011 E coli7) Miyazaki C, Saitoh M, Itoh M,

O111 outbreak in Japan. Neurology

Yamashita S, Miyagishi M,

2014; 82(7): 564-572.

Takashima S, Moser AB, Iwamori

12) Thongprachum A, Chan-It W,M, Mizuguchi M. Altered

Khamrin P, Saparpakorn P, Okitsu

phospholipid molecular species andS, Takanashi S, Mizuguchi M,

glycolipid composition in brain,

Hayakawa S, Maneekarn N,liver and fibroblasts of Zellweger

Ushijima H. Molecularsyndrome. Neurosci Lett 2013;

epidemiology of norovirus552(1): 71-75.

associated with gastroenteritis and8) Mizuguchi M. Influenza

emergence of norovirus GII.4

encephalopathy and related

variant 2012 in Japanese pediatricneuropsychiatric syndromes.

patients. Infect Genet Evol in press.
13) 水口雅. 急性脳症—発症の遺伝的背景

Influenza Other Resp Virus 2013;
7(Suppl3): 67-71.

—. Neuroinfection 2013; 18(1):9) Chan-It W, Thongprachum A, Okitsu

54-59.
14) 水口雅. [感染症症候群]急性脳症, ラS, Mizuguchi M, Ushijima H.
Genetic analysis and homology

イ症候群. 別冊日本臨牀, 新領域別modeling of capsid protein of症候群シリーズ, No. 25, 感染症症候norovirus GII.14. J Med Virol 2014;

群（第２版）―症候群から感染性単一86(2):329-324.

疾患までを含めて―, 日本臨牀社,
東京, 2013; pp. 148-152.

10) Tran DN, Nguyen TQ, Nguyen TA,

915) 水口雅. [感染性疾患]ウイルス性脳検討. 第 55 回日本小児神経学会学術炎・脊髄炎・髄膜炎概論. 別冊日本臨集会, 大分, 2013 年 5 月 30 日

牀, 新領域別症候群シリーズ, No. 26,5) 齋藤真木子, 星野愛, 久保田雅也, 菊池

神経症候群（第２版）―その他の神経健二郎, 山中岳, 廣瀬伸一, 水口雅.

疾患を含めて―, 日本臨牀社, 東京,けいれん重積型急性脳症と熱性けい2013; pp. 529-535.

れんの遺伝的素因の比較—サイトカ16) 水口雅. [感染性疾患]大腸菌. 別冊日イン遺伝子多型解析—. 第 55 回日本

本臨牀, 新領域別症候群シリーズ,小児神経学会学術集会, 大分, 2013

No. 26, 神経症候群（第２版）―その年 5 月 30 日
6) 座波清誉, 松本浩, 中村康子, 齋藤真木

他の神経疾患を含めて―, 日本臨牀社, 大阪, 2013; pp. 774-778.

子, 水口雅. RS ウイルス関連脳症の2. 学会発表

２例：発症機序についての考察. 第1) 高梨潤一, 水口雅, 奥村彰久, 種市尋宙,

55 回日本小児神経学会学術集会, 大分, 2013 年 5 月 31 日

田中朋美. 腸管出血性大腸菌(EHEC)O111 関連急性脳症の頭部画

7) 水口雅. [急性脳症をいかに理解する像所見の検討. 第 117 回日本小児科か：今後の研究アプローチ]急性脳症学会学術集会 広島, 2013 年 4 月 20の包括的遺伝子解析. 第 55 回日本小日児神経学会学術集会, 大分, 2013 年 62) 齋藤真木子, 篠原麻由, 高梨潤一, 菊池

月1日

健二郎, 久保田雅也, 山中岳, 水口雅.

8) 西村尚子, 樋口嘉久, 井口牧子, 木村暢

けいれん重積型急性脳症の遺伝的素佑, 野崎章仁, 熊田知浩, 藤井達哉,

因. 第 117 回日本小児科学会学術集

星野愛, 齋藤真木子, 水口雅.

会 広島, 2013 年 4 月 20 日

RANBP2, CPT−
II 遺伝子変異を認め

3) 星野愛, 齋藤真木子, 水口雅. 病原体及なかった急性脳症の兄弟例. 第 55 回び症候群分類に基づいた急性脳症の日本小児神経学会学術集会, 大分,全国実態調査. 第 117 回日本小児科2013 年 6 月 1 日

学会学術集会 広島, 2013 年 4 月 199) 星野愛, 齋藤真木子, 久保田雅也, 高梨

日潤一, 豊嶋光雄, 宮本晶恵, 奥村彰久,

4) 多田弘子, 高梨潤一, 山形崇倫, 奥野英

水口雅. 急性壊死性脳症における遺夫, 久保田雅也, 河野剛, 椎原隆, 浜

伝的素因—HLA タイピング及びサイ野晋一郎, 廣瀬伸一, 水口雅. 二相性

トカイン遺伝子多型解析—. 第 55 回

けいれんと遅発性拡散低下を呈する

日本小児神経学会学術集会, 大分,急性脳症(AESD)の予後予測に関する2013 年 6 月 1 日

10H. 知的財産権の出願・登録状況

10) Mizuguchi, M. Genetics of early
onset epilepsy with encephalopathy.

1. 特許取得

12th Asian and Oceanian Congress

2. 実用新案登録of Child Neurology, Riyadh, 2013 年

3. その他

9 月 16 日なし。

11) 水口雅. 急性脳症と遺伝子多型・変異.
第 18 回日本神経感染症学会学術集会,
宮崎, 2013 年 10 月 12 日

11