日呼吸誌●症7（1），201835

例EBVが発症に関与したと考えられるメトトレキサート関連リンパ増殖性疾患の 1 例
栗岩早希

松島秀和

積山慧美里

佐藤新太郎

赤坂圭一

天野雅子

要旨：73 歳男性．X－18 年に関節リウマチと診断され，X－10 年より MTX の内服を開始．X 年 11 月の胸部
単純 CT で両肺の腫瘤影を認め，気管支鏡検査を施行．肺病理組織は強い壊死に陥っており，壊死組織はCD20 陽性細胞のびまん性増殖よりなっていた．内服歴と組織学的所見よりメトトレキサート関連リンパ増殖性疾患と診断し，MTX の内服を中止し，両肺の腫瘤影は縮小した．血液検査で EBV 再活性化，肺病理組織で EBV-RNA 陽性リンパ球を多数認め，本例の発症に EBV 感染の関与が考えられた．
キーワード：メトトレキサート，メトトレキサート関連リンパ増殖性疾患，エプスタイン・バー・ウイルス
Methotrexate (MTX), Methotrexate-associated lymphoproliferative disorders (MTX-LPD),
Epstein-Barr virus (EBV)緒

言

葉酸代謝拮抗薬である抗腫瘍薬メトトレキサート（methotrexate：MTX）は関節リウマチ治療の中心的薬

初診時現症：意識清明，体温 37.1℃，血圧104/64 mmHg，．表在リンパ節の脈拍 58/分・整，SpO2 98％（室内気）腫大なし．胸部聴診上異常を認めず，皮疹や関節痛も認めなかった．

剤として広く用いられている．1991 年に Ellman らが検査所見：血清 C反応性蛋白（CRP）3.3 mg/dLの軽度

MTX 使用中の関節リウマチ患者にリンパ腫が発症し，炎症反応と s-IL2R 1,120 U/mL の高値を認めた．抗シト

MTX による免疫抑制がリンパ増殖性疾患に関与する可ルリン化ペプチド（CCP）抗体は 27.5 U/mLと高値であっ能性を指摘 1) して以降同様の報告が相次ぎ，メトトレキ

たが，MMP-3 117 ng/mL で正常範囲内であった．

サート関連リンパ増殖性疾患（methorexate-associated

画像所見：初診 5 ヶ月前の胸部 X 線で肺野異常陰影をlymphoproliferative disorders：MTX-LPD）という疾患認めず，初診時は右下肺野と左中肺野に腫瘤影を認めた．

群が提唱された．今回我々は，Epstein-Barr virus（EBV）

胸部造影 CT は右下葉と左舌区に腫瘤影があり，内部はが発症に関与したと考えられる MTX-LPD の 1 例を経験

造影不良域を伴い，一部 air bronchogram を認めた（図した．文献的考察を加え報告する．

1a，b，c）．

症例

臨床経過：精査のために気管支鏡検査し，右 B9b より経気管支肺生検した．病理組織では組織全体は壊死に患者：73 歳，男性．

陥っており（図 2），壊死組織は CD20 陽性細胞のびまん

主訴：なし．

性増殖よりなっていた．B細胞性リンパ腫が疑われたが，既往歴：関節リウマチ，慢性心房細動，慢性心不全．

壊死が強く組織亜型の診断は困難であった．MTX 内服

現病歴：X−18 年に関節リウマチと診断され，X−10中であることと組織学的証明より，MTX-LPD と診断し年より MTXの内服を開始した．MTX開始後，関節痛はた．後日，EBV-encoded small RNA落ち着いていた．X年 11 月に慢性心不全評価目的の胸部tion（EBER-ISH）染色を追加し，EBV が多数認められ単純 CT で両肺に腫瘤影を認め，当科を紹介受診した．

た（図 3）．血液検査では EBV-VCA-IgM 1.3，EBV-VCA-

hybridiza-IgG 7.7，EBV-EBNA 40 倍の再活性化を認め，MTX-LPD
連絡先：栗岩 早希〒 338‒8553 埼玉県さいたま市中央区新都心 1‒5日本赤十字社さいたま赤十字病院呼吸器内科（E-mail: h18ms-kuriiwa@jikei.ac.jp）（Received 5 Jul 2017/Accepted 7 Sep 2017）

発症に EBV 感染が関与していると考えた．
気管支鏡検査後に生検を施行した右肺腫瘤部が肺化膿症となり入院した． 入院時より抗生剤加療とともにMTXの内服を中止し，MTX中止 10 日後より左肺の腫瘤
影は縮小傾向を認め，その後肺化膿症は改善し両肺腫瘤

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ab7（1），2018c

図 1 初診時胸部造影 CT．
（a，b）肺野条件．（c）縦隔条件．右下葉と左舌区に腫瘤影があり，内部は造影不良域を伴い一部 air bronchogram を認めた．

考察

MTX は関節破壊抑制効果があり，活動性関節リウマチ患者の標準治療薬として頻用されている．MTX-LPD
は MTX 使用下の免疫不全を背景として起こるリンパ増殖性疾患であり，一部の症例では致死的ともなりうる重篤な副作用として知られている．
発生機序は① MTX の細胞性免疫抑制による EBVの感染，再活性化，② MTX がリンパ増殖性疾患を引き起こ
図 2 Elastica van Gieson（EVG）染色（10×10 倍）．
組織全体は壊死に陥っていた．

す可能性，③関節リウマチ自体がリンパ増殖性疾患を引き起こす要因があるとされ 2），一概に同じとは言えない．
わが国で報告されており詳細が確認できた MTX-LPDの肺病変は本例を含め 8 例あり3）〜 8），画像所見は孤立腫瘤・結節影，多発腫瘤・結節影であり，造影効果の乏しい領域を認める．組織診断に至らなかった 1 例を除いた
7 例の病理組織は diﬀuse large B-cell lymphoma 3 例，B細胞系 lymphoproliferative disorders 3 例，そのほか 1 例であった．組織学的特徴として，全例に腫瘍内の壊死がみられ，既存の気管支や血管が破壊されずに保たれる悪性リンパ腫とは異なる所見であった．治療は本例を含む
7 例は MTX 中止のみ，1 例は化学療法を追加し，いずれ

図 3 EBV-encoded small RNA
hybridization（EBER-ISH） 染色（10×20 倍）．EBV-RNA
陽性リンパ球が多数認められた．

も転帰は良好であった．
MTX-LPDで EBVが組織に証明される症例は 60％程度である9）．Ichikawaらは MTX-LPDの EBER陽性頻度，治療効果を報告している9）．自然消退した例ではしなかった例より EBER の陽性頻度が高かった（85％ vs 50％，＝0.007）．文献的には EBV 感染の有無により治療反応性影も縮小した（図 4a，b）．当院血液内科に相談し，MTXに違いがあるとされるが，前述の肺病変のうち EBV感染内服中止のみで肺病変の縮小を認めたこと，positronを検索している 7 例では，EBER 陽性 3 例中 3 例が MTX

emission tomography-computed tomography（PET-中止のみで自然消退し，EBER 陰性 4 例中 3 例も MTX 中CT）でも肺以外に病変を認めなかったことから，経過を止のみで自然消退しており，治療反応性に明らかな違いみる方針とした．MTX内服中止より約 8 ヶ月経過し肺病は認めなかった．MTX 中止のみで改善する理由として，

変は縮小し続けているが，s-IL2R 782 U/mL の軽度上昇

EBV感染以外の機序も関与していると考えられる．先のを認めたままであり，関節リウマチの悪化，MTX-LPD

Ichikawa らの論文では，MTX 中止のみで経過をみた場再発の可能性を考え外来で経過をみている．

合，EBER 陽性，diﬀuse large B-cell lymphoma以外の組織型で自然消退が有意に多かったと報告している．

メトトレキサート関連リンパ増殖性疾患の 1 例a図437b

MTX中止 4 ヶ月後の胸部造影 CT（肺野条件）．（a，b）両肺腫瘤影の縮小を認めた．

本例では組織像で EBER 強陽性を認め，MTX-LPD 発症に EBV が強く関与していると考えられる．EBV 感染の要素が強いほど MTX 休薬のみで自然消退する可能性がある．
10 年の MTX 内服で発症した MTX-LPD を経験した．
本症は EBER強陽性を認め，発症に EBV感染が関与したと考えた．
謝辞：本例の病理組織に関しご教示いただきました安達章子先生，診断のご協力をいただきました当院呼吸器内科

川辺梨恵先生，大場智広先生，西沢知剛先生に深謝します．

2006；55：1896‒903．
4）稲葉恵，他．関節リウマチに合併したメトトレキ

サート関連リンパ腫様肉芽腫症の 1 例．日呼吸会誌
2011；49：597‒601．
5）川野理，他．肺癌と鑑別を要したメソトレキセー

ト 関 連 リ ン パ 増 殖 性 疾 患 が 疑 わ れ た 1 例． 肺 癌
2011；51：718‒23．
6）古口華子， 他． 関節リウマチに対するメトトレキ
サート中止にて消失した肺原発悪性リンパ腫の 1 例．
日呼吸会誌 2012；1：256‒60．
7）Kawano N, et al. Successful treatment of immunodeﬁciency-associated EBV-negative lymphoprolifer-

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容にtrexate withdrawal and prevention of its relapse by関して特に申告なし．

引用文献
1）Ellman MH, et al. Lymphoma developing in a patient with rheumatoid arthritis taking low doseweekly methotrexate. J Rheumatol 1991; 18: 1741‒3.

2）樋上謙士．アレルギー・リウマチ系領域 関節リウマ
チ治療におけるメトトレキサート（MTX）の有効性と MTX 関連リンパ増殖性疾患． 日臨内科医会誌
2015；30：413．
3）橋本

ative disorders in rheumatoid arthritis by metho-篤．メトトレキサート投与中の関節リウマチ患 者 に 発 症 し た 悪 性 リ ン パ 腫 の 2 例． 新 薬 と 臨

rituximab administration. J Clin Exp Hematop 2012;
52: 193‒8.
8）清水崇，他．メトトレキサート関連リンパ増殖性肺疾患が疑われた 2 例．日呼吸会誌 2014；3：245‒
50．

9）Ichikawa A, et al. Methotrexate/iatrogenic lymphoproliferative disorders in rheumatoid arthritis: Histology, Epstein-Barr virus, and clonality are important predictors of disease progression andregression. Eur J Haematol 2013; 91: 20‒8.

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Abstract

A case of methotrexate-associated lymphoproliferative disorders considered
to be caused by Epstein-Barr virus infection
Saki Kuriiwa, Hidekazu Matsushima, Emiri Tsumiyama,
Shintaro Sato, Keiichi Akasaka and Masako Amano

Department of Respiratory Medicine, Saitama Red Cross Hospital, Japanese Red Cross Society
A 73-year-old Japanese male visited our hospital following an abnormal non-contrast computed tomography(CT) scan. He was diagnosed with rheumatoid arthritis 18 years ago, and 10 years ago began treatment withmethotrexate (MTX). His chest contrast-enhanced CT scan revealed multiple pulmonary shadows. Pathologicalexamination of the transbronchial lung biopsy showed massive necrosis, with immunohistology revealing numerous CD20-positive lymphocytes. We diagnosed MTX-associated lymphoproliferative disorders (MTX-LPD) basedon clinical history and pathological ﬁndings. The multiple pulmonary shadows reduced only on withdrawal ofMTX. Blood examination showed Epstein-Barr virus (EBV) reactivation, and EBV-encoded small RNAhy()
bridization EBER-ISH staining of lung tissue showed numerous EBV-RNA positive lymphocytes. We speculated
that the case might have been caused by EBV infection.