I. 総括研究報告1厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）
令和元年度総括研究報告書

良質なエビデンスに基づく急性脳症の診療に向けた体制整備
研究代表者

水口雅（東京大学大学院医学系研究科 発達医科学 教授）

研究要旨
急性脳症研究班が 2010 年度と 2017 年度の２回にわたり実施した急性脳症の疫学に関する全国アンケート調査の結果にもとづき、インフルエンザ脳症の疫学に関する最近の動向を研究した。病原別分類でインフルエンザ脳症は、第１回調査（対象期間 2007〜2010 年）では首位であったが、第２回調査（同 2014〜2017 年）では第２位であった。年齢分布は第１回調査の方が第２回調査に比べ、高い年齢層（学童期）にシフトしていた。これらは新型インフルエンザ（A/H1N1 パンデミ
ック 2009)の影響と推測される。症候群との関係や予後に関しては、変化が認められなかった。

研究分担者

Ａ．研究背景と目的

前垣 義弘 （鳥取大学医学部神経小児科教授）
星野 愛

急性脳症は、インフルエンザなど小児の（東京大学大学院医学系研究科発達

ありふれたウイルス感染症を契機として発医科学助教）症する。罹病率は低いものの、健康な小児山内 秀雄 （埼玉医科大学医学部小児科教授）にけいれん、意識障害で急激に発症し、し高梨 潤一 （東京女子医科大学八千代医療セン

ばしば重篤で難治な経過を辿り、死亡や神経学的後遺症（てんかん、知的障害、運動麻ター小児科教授）

山形 崇倫 （自治医科大学医学部小児科教授）

痺など）に至ることが多いため、医学的、社

佐久間 啓 （東京都医学総合研究所脳発達神経会的に大きな問題である。われわれは平成

再生研究分野プロジェクトリーダー）

22 年（2010 年）以来、厚生労働科学研究（難奥村 彰久 （愛知医科大学医学部小児科教授）

治性疾患政策研究）の急性脳症班（研究代永瀬 裕朗 （神戸大学医学部小児科特命教授）

表者：水口雅）の活動を通じて、急性脳症の石井 敦士 （福岡大学医学部小児科准教授）

疫学調査、診療の向上と標準化、ガイドラ

研究協力者

イン策定、レジストリ構築などの課題に取後藤 知英 （神奈川県立こども医療センター神り組んできた。
急性脳症の疫学に関して、同研究班は２経内科科長）

2

回にわたり全国的なアンケート調査を行っ

本研究は東京大学大学院医学系研究科・た。第１回は平成 22 年度（2010 年）に、第医学部倫理委員会における審査と承認（審２回は平成 29 年度（2017 年）に実施した。

査番号 11585）を得て実施した

両者の間に７年が経過し、この間、小児の感染症の疫学にいくつかの重要な変化があＣ．研究結果った。インフルエンザに関しては、第１回第１回アンケート調査は 265 病院（全体調査対象期間（2007~2010 年）中に発生したの 51.0%）、第２回は 267 病院（全体の 52.7%）

新型インフルエンザ（A/H1N1 パンデミックから回答を得た。集まった症例の総数は急2009）が、季節性インフルエンザへと変貌し性脳症全体で第１回が 983 人、第２回がた。インフルエンザ脳症ガイドライン改訂

1255 人、インフルエンザ脳症は第１回が版（2009 年刊行）と小児急性脳症診療ガイ

263 人（全体の 17%）
、第２回が 199 人 (16%)

ドライン（2016 年刊行）により、急性脳症であった。病原別の分類において、インフにおける新しい症候群の概念が普及した。

ルエンザは第１回では首位を占めたが、第令和元年度は、研究班による２回の疫学２回ではヒトヘルペスウイルス６型(HHV-調査の結果のうち、特にインフルエンザ脳6)についで僅差の２位であった。年度別の症に焦点を当て、その最新の動向、さらに集計では、2009 年度にとりわけ発症数が多７年間で生じた変化について検討する。

かったことが明らかであった（図１）。2009年度に限らず、インフルエンザ脳症の症例Ｂ．研究方法

数は年（シーズン）毎に大きく変動する点

小児科入院病床を有する日本全国の小児が、HHV-6 脳症と対照的であった。

科専門医研修病院の全てを対象として、簡インフルエンザ脳症の性別は、第１回が易なアンケート調査を実施した。アンケー

男児 58％、女児 42％、第２回が男児 54％、トを送付した病院数は、第１回では 520、第女児 45%であり、顕著な性差はなかった。

２回では 507 であった。対象期間（症例の年齢分布は広く、学童期〜思春期にも多く発症時期）は第１回では 2007 年 4 月〜2010見られた。第１回は平均 6.3 歳、標準偏差年 6 月、第２回では 2010 年 4 月〜2017 年

3.4 歳、中央値 6 歳、第２回は平均 5.2 歳、10 月であった。
診断には、研究班が作成し、標準偏差３.7 歳、中央値 5 歳であり、第１日本小児神経学会が承認した診断基準を用回の方が高い年齢（学童期寄り）に分布しいた。アンケートの方法と項目は第１回とていた（図 2）。

第２回の間で同一とした。調査項目は以下

インフルエンザ脳症の症候群分類では、のとおりである。

脳 梁 膨 大 部 脳 症 (clinically1) ３年間において診療した急性脳症の症

encephalitis/encephalopathy例数

with

mild

reversible

splenial lesion, 以下 MERS)が第１回 20％2) 各症例の発症年月、年齢、性別、病型（症（53 人）、第２回 25％（50 人）と第１位で、候群）、病原ウイルス、予後けいれん重積型（二相性）急性脳症(acute（倫理面への配慮）

encephalopathy with biphasic seizures and late3

reduced diffusion, 以 下 AESD) が 第 １ 回が多い）などの特徴が判明していた。これ10%(27 人)、第２回 16％（32 人）で２位、らの特徴に関しては、第２回の調査でも大急 性 壊 死 性 脳 症 (acute necrotizing

きな変化はなかった。なお、アンケート回

encephalopathy, 以下 ANE)が第１回 6%(16収率などを考慮すると、小児インフルエン人)、第２回 6％（11 人）で 3 位だった。

ザ脳症の近年の罹病率は年間 100〜150 人

インフルエンザの予後は、治癒が第１回程度と大まかに推測される。

76％（199 人）、第２回 71％（142 人）、軽度

インフルエンザ脳症の疫学に関して、第〜中等度後遺症が第１回 8％（22 人）、第２２回の調査で認められた最も大きな変化

回 14％（27 人）、重度後遺症が第１回 8％は、病原別の順位が１位から２位に下がっ（22 人）、第２回 7％（14 人）、死亡が第１たことである。その理由は、年度（シーズ回 7％（18 人）、第２回 6％（12 人）であり、ン）別の解析結果（図１）から明らかなよ

第１回と第２回の間に差はなかった。

うに、第１回の対象期間が 2009 年度を含

なお、計６シーズンにおけるインフルエんでいたためである。2009 年の後半、新ンザ脳症の発症を月別に集計すると、毎年型インフルエンザ(A/H1N1 パンデミック

１〜3 月に発症が集中していた。
これはイン2009)が大流行した。小児における流行のフルエンザの定点報告数（国立感染症研究規模は、例年に比べてとても大きかった。

所）と類似の分布を示していた。

また年長児（学童）にとっても新型インフルエンザは初めて遭遇するウイルスであっＤ．考察たため、季節性インフルエンザの場合より急性脳症の疫学に関する全国アンケート強い炎症反応を惹起したと推測される。こ調査を７年間の間隔をおいて２回にわたりのため 2009 年には、年長児を含む、例年実施した。第１回と第２回ではアンケートより広い年齢層において、インフルエンザの方法と項目は基本的に同じとすることに脳症が例年より大規模に発症したと考えらより、両者の結果を比較しやすいようにデれる。第１回調査における年齢分布が第２ザインした。結果として２回の調査で同等回より高い年齢にシフトしていたこと（図の回答率（50％強）、症例数（1 年あたり２）も、このことにより説明可能である。

約 300 人）を得て、データの再現性を確認

インフルエンザ脳症の予後に関しては、できた。

第１回と第２回の間で見るべき変化がなか第１回の調査は、症候群毎、病原体毎のった。インフルエンザ脳症ガイドライン改

疫学（特に年齢や予後）の特徴、病原体と訂版（2009 年）と小児急性脳症診療ガイド症候群の関係を明らかにすることができた

ライン（2016 年）の刊行、内容の普及によ7)。インフルエンザ脳症に関しては、(1)病り急性脳症診療の標準化はこの７年間に大原別分類で最も高頻度である、(2)症候群分きく進んだと思われるが 3,4)、それが患者の類では MERS や ANE の症例が特に多い、予後の改善に結びつくまでには至らなかっ(3)予後は治癒と重度後遺症〜死亡の両極端た。その理由として、予後良好な MERS はに分かれる（前者は MERS、後者は ANE

もともと自然経過で治癒すること、予後不4

良な AESD と ANE の治療に関する画期的

2: A genetic risk factor of overall acute

な進歩が近年無かったことが推測される。

encephalopathy. Brain Dev. 2019; 41(10): 862869. Kasai M, Shibata A, Hoshino A, Maegaki

Ｅ．結論

Y, Yamanouchi H, Takanshi J-I, Yamagata T,

急性脳症の疫学に関する調査を 2010 年

Sakuma H, Okumura A, Nagase H, Ishii A,

度と 2017 年度の２回にわたり実施した。第Goto T, Oka A, Mizuguchi M. Epidemiological

１回と第２回の調査結果は全体として概ね

changes of acute encephalopathy in Japan

類似しており、インフルエンザに関してもbased on national surveillance for 2014-2017.

そうであった。ただし 2009 年の新型インフ

Brain Dev. in press.

ルエンザがその後季節性インフルエンザに

水口雅. 痙攣重積型（二相性）急性脳症.

変わったことを反映して、病原体別の頻度

水澤英洋, 五十嵐隆, 北川泰久, 高橋和久,

が、第１回は首位であったものが、第２回弓倉整（監修）指定難病ペディア 2019 日は HHV-6 脳症についで僅差の２位へと下が本医師会雑誌 2019; 148(S1): S110-111.っていた。

水口雅. 急性脳症の研究−
これまでの進歩、これからの課題−. Neuroinfection 2020;

Ｆ．健康危険情報なし。

25(1):in press.

Ｇ．研究発表1. 論文発表

生労働科学研究費補助金・難治性疾患政策

水口雅, 葛西真梨子, 柴田明子, 星野愛, 厚
研究事業・急性脳症研究班. インフルエン

Kobayashi Y, Kanazawa H, Hoshino A,

ザ脳症の最新の動向−
急性脳症の全国疫学

Takamatsu R, Watanabe R, Hoshi K, Ishii W,

調査の結果から−. 小児科臨床 2019; 72(9):Yahikozawa H, Mizuguchi M, Sato S. Acute1395-1399.

necrotizing encephalopathy and a carnitine

山形 知慧，進藤 考洋，白神 一博，朝海

palmitoyltransferase 2 variant in an adult. J廣子，平田 陽一郎，犬塚 亮， 金子 明

Clin Neurosci. 2019; 61: 264-266.

依，高梨 さやか，水口 雅，藤本 嗣人，Kaneko M, Takanashi S, Inoue M, Sakiyama H,岡 明. 新生児期にエンテロウイルスによOkitsu S, Mizuguchi M, Ushijima H. Detection

る 急性心筋炎を発症した1例. 日本小児循of mutations in the VP7 gene of vaccine-

環器学会雑誌 2019; 35(4): 284‒289.

derived strains shed by monovalent rotavirus

巻和佳奈, 森貴幸, 柿本優, 竹中暁, 葛西真

vaccine recipients. Access Microbiol. 2019;1梨子, 下田木の実, 佐藤敦志, 岡明, 佐久間

doi 10.1099/acmi.0.000033

啓, 水口雅. 多彩な高次機能障害をきたし

Shibata A, Kasai M, Hoshino A, Miyagawa T,た重症マイコプラズマ脳炎.日本小児科学

Matsumoto H, Yamanaka G, Kikuchi K, Kuki I,会雑誌 2020;124(1):55-62.

Kumakura A, Hara S, Shiihara T, Yamazaki S,

2.

Ohta M, Yamagata T, Takanashi JI, Kubota M,

学会発表

高梨さやか, 中村佳恵, 水野葉子, 名西恵

Oka A, Mizuguchi M. Thermolabile子, 星野愛, 安戸裕貴, 岡明, 沖津祥子, 牛polymorphism of carnitine palmitoyltransferase5島廣治, 水口雅. 単価ロタウイルスワクチ

MYRF-related genetic analysis of mild

ン培養精製抗原を用いた妊婦血清中ロタウ

encephalopathy with a reversible splenial lesion

イルス抗体価の検討. 第 122 回日本小児科（可逆性脳梁膨大部病変を伴う軽症脳症に学会学術集会, 金沢, 2019 年 4 月 19 日

おける MYRF 関連遺伝子の解析）. 第 61

柴田明子, 葛西真梨子,星野愛, 岡明, 水口回日本小児神経学会学術集会, 名古屋,雅. 急性脳症における CPT2 熱不安定性多2019 年 6 月 1 日型解析. 第 122 回日本小児科学会学術集会,

Mizuguchi M. Acute necrotizing

金沢, 2019 年 4 月 20 日

encephalopathy of childhood – pathobiological葛西真梨子, 柴田明子, 星野愛, 岡明, 水口

mechanisms and outcome. 15th Asian and雅. 急性脳症の第二回全国疫学調査. 第Oceanian Congress of Child Neurology. Kuala

122 回日本小児科学会学術集会, 金沢, 2019Lumpur, 2019 年 9 月 19 日

年 4 月 20 日

Mizuguchi M. Genetic involvement in qcute

Kasai M, Shibata A, Hoshino A, Oka A,encephalopathy. 15th Asian and OceanianMizuguchi M. Acute encephalopathy with

Congress of Child Neurology. Kuala Lumpur,

biphasic seizures and late reduced diffusion:

2019 年 9 月 20 日

comparison between influenza and HHV6/7.

Shibata A, Kasai M, Hoshino A, Miyagawa T,

The 20th Annual Meeting of Infantile Seizure

Oka A, Mizuguchi M. Thermolabile

Society, Nagoya, 2019 年 5 月 31 日〜6 月 1

polymorphism of carnitine palmitoyltransferase

日2: a genetic risk factor of overall acuteShibata A, Kasai M, Hoshino A, Miyagawa T,encephalopathy. 15th Asian Oceanian Congress

Ishii A, Hirose S, Oka A, Mizuguchi M.

of Child Neurology, Kuala Lumpur, 2019 年 9

Association of rare nonsynonymous variants of月 19-22 日

SCN1A with acute encephalopathy withKasai M, Shibata A, Hoshino A, Oka A,

biphasic seizures and late reduced diffusion.

Mizuguchi M. Epidemiology of acute

The 20th Annual Meeting of Infantile Seizure

encephalopathy in Japan, 2014-2017. 15th AsianSociety, Nagoya, 2019 年 5 月 31 日〜6 月 1

Oceanian Congress of Child Neurology, Kuala

日Lumpur, 2019 年 9 月 19-22 日

竹中暁, 柿本優, 森貴幸, 下田木の実, 佐Mizuguchi M. Encephalopathy caused by

藤敦志, 水口雅, 岡明. Nationwide survey

enterohemorrhagic Escherichia coli.

of patients with subacute sclerosing

Symposium: Gut-brain axis and child health.

panencephalitis in 2018 （亜急性硬化性全脳北京, 2019 年 11 月 16 日

炎の 2018 年全国サーベイランス調査）.
Ｈ．知的財産権の出願・登録状況（予定を含む。）
1. 特許取得
2. 実用新案登録
3.その他いずれもなし。

第 61 回日本小児神経学会学術集会, 名古屋, 2019 年 5 月 31 日
倉橋宏和, 沼本真吾, 奥村彰久, 加藤耕治,遠山美穂, 荻 朋男, 星野 愛, 水口 雅.

6

7

図１ インフルエンザ脳症と HHV-6/7 脳症の年度別症例数
インフルエンザ脳症（上）は年毎の変動が大きかった。2009 年度には特に多かった。
HHV6/7 脳症（下）は年毎の変動が少なかった。2009 年度はインフルエンザ脳症よりずっと少ないが、それ以外の年度は同等であった。

8図２

インフルエンザ脳症の年齢分布

第１回調査（2007〜2010 年）（上）では学童期にも症例が多く、中央値は 6 歳であるのに対し、第２回調査（2014〜2017 年）（下）では幼児期に症例が偏り、中央値は 5 歳と下がっていた。

9「急性脳症の疫学に関する全国調査」
アンケート

上書き（依頼文）
診断基準
回答用紙

102017 年 10 月
小児科 責任者様
平成 29 年度厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）「小児の急性脳症・けいれん重積状態の診療指針の確立」研究班「急性脳症の疫学に関する全国調査」へのご協力のお願い

このたび厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）「小児の急性脳症・けいれん重積状態の診療指針の確立」研究班により、急性脳症の疫学を把握するためのアンケート調査を実施することとなりました。
今回の調査では日本全国における急性脳症の実態を、病原ウイルス別：インフルエンザ、HHV-6 など病型（症候群）別：急性壊死性脳症（ANE）、けいれん重積型（二相性）急性脳症（AESD）、可逆性脳梁膨大部病変を有する軽症脳炎・脳症(MERS)などに分類して把握し、過去（平成 22 年度実施）の調査結果と比較して最近の動向を明らかにして、「小児急性脳症診療ガイドライン」の改定に向けたエビデンスを蓄積することを主目的としております。
つきましては過去３年間（2014 年（平成 26 年）４月以降）に貴施設で診療された急性脳症の症例について、同封のアンケート用紙にご記入の上、郵送（同封の封筒）でご返送ください。
カルテを見なくても記入可能な、簡単な内容です。また、該当症例がない場合も、ぜひご返送をお願いします。
別紙に ANE、AESD、MERS の診断基準をお示しいたします。
この調査の詳細につきましては、東大発達医科学 HP をごらんください。またご不明の点がございましたら、下記までお問い合わせください。
ご協力のほど、よろしくお願いいたします。
急性脳症研究班 研究代表者
東京大学医学部 発達医科学 水口 雅
〒113-0033

東京都文京区本郷７−３−１

電話 03-5841-3515 FAX 03-5841-3628
E メール mizuguchi-tky@umin.net
教室 HP http://www.development.m.u-tokyo.ac.jp

11

診断基準
I.

急性壊死性脳症
Acute necrotizing encephalopathy (ANE)①

発熱をともなうウイルス性疾患に続発した急性脳症：意識レベルの急速な低下、痙攣。

②

髄液：細胞増多なし、蛋白しばしば上昇。

③

頭部CT、MRIによる両側対称性、多発性脳病変の証明：両側視床病変。しばしば大脳側脳室周囲白質、内包、被殻、上部脳幹被蓋、小脳髄質にも病変あり。他の脳領域に病変なし。

CT④

血清トランスアミナーゼの上昇（程度はさまざま）。血中アンモニアの上昇なし。

⑤

類似疾患の除外：
Ａ．臨床的見地からの鑑別診断：重症の細菌・ウイルス感染症、劇症肝炎。中毒性ショック、溶血性尿毒症症候群などの毒素に起因する疾患。Reye症候群、hemorrhagic shock andencephalopathy症候群、熱中症。
Ｂ．放射線学的（病理学的）見地からの鑑別診断：Leigh脳症などのミトコンドリア異常症。グルタール酸血症、メチルマロン酸血症、乳児両側線条体壊死。Wernicke脳症、一酸化炭素中毒。急性散在性脳脊髄炎、急性出血性白質脳炎などの脳炎、脳血管炎。動脈性・静脈性の梗塞、低酸素症・頭部外傷の影響。

II.

遅発性拡散能低下を呈する急性脳症（けいれん重積型急性脳症、二相性脳症）
Acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion （AESD)

[臨床像]
①

発熱24時間以内にけいれん（多くはけいれん重積）で発症。

②

意識障害はいったん改善傾向。

③

4-6病日にけいれん（多くは部分発作の群発）の再発、意識障害の増悪。

④

原因病原体としてインフルエンザウイルス、HHV-6,7 の頻度が高い。

⑤

軽度精神発達遅滞（発語の低下、自発性の低下）から重度の精神運動障害まで予後は様々。

[画像所見]⑥1, 2病日に施行された MRI は正常。

12⑦3-9病日に拡散強調画像で皮質下白質高信号を認める。T2強調画像、FLAIR画像ではU fiberに沿った高信号を認めうる。

MRI拡散強調画像
III.

可逆性脳梁膨大部病変を有する軽症脳炎・脳症
Clinically mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion （MERS)

[臨床像]
①

発熱後１週以内に異常言動・行動、意識障害、けいれんなどで発症する。

②

多くは神経症状発症後10日以内に後遺症なく回復する。

[画像所見]③

急性期に脳梁膨大部に拡散強調画像で高信号を呈する。T1, T2信号異常は比較的軽度。

④

病変は脳梁全体、対称性白質に拡大しうる。

⑤

病変は1週間以内に消失し、信号異常、萎縮は残さない。

MRI 拡散強調画像

13急性脳症 全国実態調査 調査票

記載年月日：2017//郵送（同封の封筒）でご返送ください。
7 症例以上で書ききれない場合は、お手数ですがこの用紙をコピーしてご記入ください。

施設名：I.

過去３年間（2014 年４月以降）に急性脳症の患者を診療されましたか？
１）はい （人数人）

２）いいえ

II. 「はい」の場合、下の表に症例の概要の記入をお願いいたします。
No

発症年月

発症年齢

性別

病型注１

病原ウイルス

予後注２

1

年

歳

男・女

ANE・AESD・MERS・

インフル・HHV6・ロタ

治癒・後遺症（軽/中）・他（他（後遺症（重）・死亡2

3

4

5

6

年

年

年

年

年

月

月

月

月

月

月

歳

歳

歳

歳

歳

男・女男・女男・女男・女男・女）・分類不能）・不明

ANE・AESD・MERS・

インフル・HHV6・ロタ

治癒・後遺症（軽/中）・他（他（後遺症（重）・死亡）・分類不能）・不明

ANE・AESD・MERS・

インフル・HHV6・ロタ

治癒・後遺症（軽/中）・他（他（後遺症（重）・死亡）・分類不能）・不明

ANE・AESD・MERS・

インフル・HHV6・ロタ

治癒・後遺症（軽/中）・他（他（後遺症（重）・死亡）・分類不能）・不明

ANE・AESD・MERS・

インフル・HHV6・ロタ

治癒・後遺症（軽/中）・他（他（後遺症（重）・死亡）・分類不能）・不明

ANE・AESD・MERS・

インフル・HHV6・ロタ

治癒・後遺症（軽/中）・他（他（後遺症（重）・死亡）・分類不能）・不明

注１：ANE = 急性壊死性脳症, AESD =けいれん重積型（二相性）脳症, MERS = 脳梁膨大部脳症
注２：後遺症（重）とは歩行不能、言語不能のいずれかをきたしたもの。

III. 急性脳症の既往があり、18 歳以上に達しても小児科で診療を続けている患者さま
は現在、いらっしゃいますか
１）はい （人数人） ２）いいえIV. 過去に、成人に達した急性脳症の患者さまのフォローを成人診療科（内科等）へ依頼したことはありますか。
１）はい （人数人）
病型、病原ウイルスが判明していればご記入下さい。
（）
２）いいえ
ご協力ありがとうございました。

14