毛根細胞を用いた統合失調症発症予測因子の探索
東北大学大学院医学系研究科

前川素子

Biomarkers at the substance level are needed as objective evidence to elucidate the pathophysiology of schizophrenia.
We have been focusing on “hair follicles,” which are derived from the same ectoderm as the brain, as a biological sample
useful for stratifying psychiatric disorders. In this study, we compared gene expression patterns in follicle cells fromschizophrenia and healthy controls and found that 241 genes were up-regulated, and 28 genes were down-regulated in theschizophrenia group (FDR < 0.1, |fold change| > 1.2). The Gene Ontology (GO) Biological Process pathway was found to
be enriched in a pathway related to “prepulse inhibition”, a known intermediate phenotype of schizophrenia, a “microglialpathway”, and an “MHC class II pathway” involved in antigen presentation by immune system cells. In addition, the GO
Cellular Component pathway was enriched in pathways related to “ribbon synapses” in the active zone of synapses andpathways related to “astrocyte projection”, which have attracted attention for their association with brain function. It is verysignificant that we found these results by conducting hypothesis-free gene expression analysis of hair follicles. Based on theresults of this study, we intend to pursue the possibility that the expression of these biomarker genes may be useful in theearly detection of schizophrenia patients, therapeutic evaluation, and drug discovery.

１．緒2017）、SFI 1 遺伝子（Matsuura et al., Sci Rep, 2018）、硫言化水素産生酵素MPST遺伝子（Ide et al., EMBO Mol Med,

統合失調症をはじめとする精神疾患の診断は、特徴的2019）、などの発現が変動することを見出している。さらな精神症状や経過を組み合わせた「面接」で行われている。に、動物モデルを用いた解析でこれらの遺伝子が統合失調

しかし、従来の「面接」による診断の結果は、客観的評価症の病態生理と関わる可能性があることも明らかにして指標に基づいたものではないため、脳病態を十分には反映いる（Maekawa et al., 2015 , Maekawa et al., 2017 , Ide et

していないのが現状である。このような現状を改善するた

al., 2019 , Wada et al., 2020）。我々は、上記の他にも多くめ、エビデンスに基づく客観的な指標を用いた診断法の開の未同定のバイオマーカー候補遺伝子があると考えている。

発が精神医学全体の緊急かつ最重要な解決すべき課題であ

そこで本研究では、統合失調症及び健常対照者から毛根細ると考えられている。特に、客観的根拠としての物質レベ胞及びその他の生体試料や生体情報を収集し、バイオマールでのバイオマーカーが求められており、このようなバイカー探索を行い、毛根細胞の遺伝子発現を指標とした統合オマーカーを開発して疾患を層別化することで、精神疾患失調症の病態理解を目指す。の病態理解や治療薬開発などへの応用が期待されている。

2．方

我々は、精神疾患の層別化に役立つ生体試料として、脳と同じ外胚葉由来組織である「毛根細胞」に注目してきた。我々は、ヒトの「毛根細胞」を用いて遺伝子発現解析

法

本研究は、東北大学大学院医学系研究科倫理委員会にプロトコルの承認を得て行った（2022 - 1 - 832）。

を行い、主に脳に発現すると考えられてきた“オリゴデンドロサイト関連遺伝子” や“GABA 関連遺伝子” などが、実

2 . 1．研究対象者の募集は「毛根細胞」にも発現することを発見した（Maekawa et

本研究では、健常対照者（男性 9 名、女性 8 名、平均年al., Biol Psychiatry, 2015）。また、統合失調症患者群の毛齢 28 . 4 ± 5 . 6）
、統合失調症（男性 6 名、女性 16 名、平均年根細胞では、脂肪細胞型脂肪酸結合タンパク質 FABP 4

齢 38 . 0 ± 8 . 1）のリクルートに成功した。統合失調症患者は、遺伝子（Maekawa et al., Biol Psychiatry, 2015）、核内受

アメリカ精神医学会の DSM- 5（精神障害の診断と統計マ

容体 PPARA 遺伝子（Maekawa et al., Transl Psychiatry,ニュアル第 5 版）の診断基準で、統合失調症と診断された20 歳以上、65 歳未満の者を対象とした。健常者は精神疾
患簡易構造化面接法（Mini-International Neuropsychiatric

Exploration of biomarkers of schizophrenia using hair follicles

Interview：M. I. N. I）を用いて精神疾患の基準を満たし

Motoko Maekawa
Department of Organ Anatomy, Graduate School of Medicine, Tohoku University− 181 −

健常対照

統合失調症

年齢28.4±5.6
性別（男性 / 女性） 6/16

38.0±8.1
9/8コスメトロジー研究報告 Vol. 32, 2024ていない者を対象とした。

関わる遺伝子などが発現変動していた。

2 . 2．精神症状の評価

いて遺伝子発現パターンを比較した結果、健常対照群

次に、統合失調症群及び健常対照群の毛根細胞を用統合失調症の精神症状と抗精神病薬の治療反応性は陽と比較して統合失調症群で 241 遺伝子が発現上昇、28性 陰 性 症 状 評 価 尺 度（Positive and Negative Syndrome

遺伝子が発現低下を示した（FDR < 0 . 1 , |fold change| >Scale：PANSS）、Clinical global impression - severity

1 . 2）。Pathway 解析を行った結果、Gene Ontology（GO）（CGI-S）を用いて評価した。また認知機能に関しては、

Biological Process の経路では、統合失調症の中間表現型統合失調症認知機能簡易評価尺度（Brief Assessment ofの一つとして知られるプレパルス抑制に関連する経路、ミCognition in Schizophrenia, Japanese version：BACS-J）

クログリアの経路、免疫系細胞の抗原提示に関わる MHCを用いて評価する。副作用やアドヒアランスに関してクラス II の経路がエンリッチされていることが明らかになは、薬原性錐体外路症状評価尺度（Drug Induced Extra-った。また、GO Cellular Component の経路では、シナプ

Pyramidal Symptoms Scale：DIEPSS）や薬に対する構え

スのアクティブゾーンに存在するリボンシナプスに関わるの 調 査 票（Drug Attitude Inventory- 10：DAI- 10）を 使

経路、脳機能との関連が注目されているアストロサイトに用した。

関連する経路などがエンリッチされていた。

4．考2 . 3．毛根細胞の収集

察

各被験者から、頭髪（毛根細胞）を 10 本採取した。毛

本研究では、統合失調症患者の毛根細胞において、脳の根 細 胞 を 含 む 領 域 を 切 り 取 り、NucleoSpin RNA XS

シナプス機能やシナプス形成に関わる経路や、統合失調症（MACHEREY-NAGEL 社 ）を 使 用 し て total RNA の 抽の行動表現型と関連が深いプレパルス抑制に関わる経路が出を実施した。TapeStation または BioAnalyzer（Agilent

エンリッチされていることが判明した。仮説フリーで毛根Technologies）を 用 い た 電 気 泳 動 に よ る 核 酸 定 量 を 実細胞の遺伝子発現解析を実施し、このような結果に辿り着

施 し、RNA の 品 質 検 定 を 行 っ た。SMART（Switchingいたことは、大変意義深い結果であると言える。今回の結Mechanism At 5’ End of RNA Template）法 を 用 い て ラ

果を踏まえ、今後、これらのバイオマーカー遺伝子の発現

イ ブ ラ リ 作 製 を 実 施 し た。 そ の 後、NovaSeq シ ス テ ム

が、統合失調症患者の早期発見、治療評価、創薬などに役（NovaSeq X Plus / NovaSeq 6000）を用いて 150 base 長立つ可能性についても追求していきたいと考えている。

ペアエンドシーケンス解析を実施した。得られたデータはFASTQ ファイル形式に変換した。

3．結

一方で課題も見つかった。健常対照者の毛根細胞の遺伝子発現パターンを男性と女性の間で比較すると、複数の遺伝子の発現変化が認められた。その多くが、生殖に関わる

果遺伝子であり、統合失調症で変化している遺伝子との重複

まず、健常対照群の男性、女性の毛根細胞を用いて遺伝子発現パターンを比較し、毛根細胞の遺伝子発現についてはなかったが、男女の差を踏まえて結果を慎重に解釈する必要があると言える。

男女差の有無を調べた。その結果、54 遺伝子が発現上昇、5．総72 遺伝子が発現低下を示した（FDR < 0 . 1 , |fold change|> 1 . 2）
。Gene Ontology（GO）解析を行った結果、生殖に括本研究は、健常対照者、統合失調症患者、合計 39 名の検体を使って実施した。検体を集めるところから研究を開始し、2 年間でこのような成果を得られたことは大変意義深かったと言える。ただし、現時点でサンプルサイズとしてはまだ十分ではないため、今後もサンプル収集を続け、より大きな集団で研究を実施したいと考えている。また、本研究では、毛根細胞の遺伝子発現解析を行うとともに、被験者に対して詳しい精神症状の調査、脳の画像解析、網膜の断層画像撮影、血液検体収集なども同時に行った。今後、バイオマーカー遺伝子の発現量とこれらの指標との相関を調べ、毛根細胞の遺伝子発現と統合失調症の特性や生理学的特性との関連について調べたいと考えている。これらの研究を実施することで、実際に社会に役立つバイオマーカー開発に取り組んでいきたいと考えている。

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毛根細胞を用いた統合失調症発症予測因子の探索（引用文献）

3） Matsuura A et al., Dietary glucoraphanin prevents

1） Maekawa M, et al., Utility of scalp hair follicles asa novel source of biomarker genes for psychiatricthe onset of psychosis in the adult offspring aftermaternal immune activation. Sci Rep. 8（1）: 2158.
4） I d e M , e t a l . , E x c e s s h y d r o g e n s u l f i d e a n dillnesses. Biol Psychiatry. 78（2）: 116-25, 2015.
2） Maekawa M et al., Polyunsaturated fatty aciddeficiency during neurodevelopment in mice models

polysulfides production underlies a schizophrenia
pathophysiology. EMBO Mol. Med. e10695, 2019.

the prodromal state of schizophrenia through5） Wada Y, et al., Peroxisome proliferator-activatedepigenetic changes in nuclear receptor genes. Transl

receptor α as a novel therapeutic target for schizophrenia.

Psychiatry. 7, e1229, 2017.

EBioMedicine. 62: 103130, 2020.

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