74トピックス〔ビタミン 98 巻トピックス

短腸モデル動物における腸管順応とビタミン A,QWHVWLQDODGDSWDWLRQDQGYLWDPLQ$LQVKRUWERZHODQLPDOPRGHO

短腸症候群とは，先天的ないし後天的な新生児期の腸）の特徴を持つか調べたところ，短腸群で近位側（空疾患により，腸の吸収面積が著しく減少する疾患であ腸）の特徴を持つ細胞の割合が大幅に増加していた（短る 1）．このとき，小腸吸収上皮細胞による栄養の吸収

腸群：11.7％± 4.1％，シャム手術群：1.4％±0.6％）．

を促進するため，構造的および機能的にさまざまな変すなわち，短腸群において，遠位側（回腸）の吸収上皮化が起こることが知られており，これを腸管順応と呼細胞の “近位側（空腸）化” が起こっていることが示され

ぶ 2）．我々は以前，短腸モデルラットの小腸で，細胞た．

内レチノール結合タンパク質（CRBP）II とアポリポタ

短腸群における遠位側（回腸）吸収上皮細胞の近位側ンパク質 A-IV（APOA4）の発現上昇を介して，ビタミ（空腸）化に伴って発現変動する遺伝子を調べたところ，

ン A の吸収促進という機能的腸管順応が起きている可174 個の遺伝子が同定された．そのうち，短腸群で発現能性を報告した 3）．最近，短腸モデルマウスの単一細上昇する遺伝子上位 10 個の中には，APOA4 と CRBP II

胞 RNA sequencing により，腸管順応の際に起こるイベを は じ め とし て， 脂 肪 酸 結 合 タン パ ク 質（FABP）1，ントの網羅的解析が報告された 4）．本稿では，その内FABP2，APOB，APOC3，ラクターゼ（LCT），エポキシ容について紹介する．

ド加水分解酵素 2（EPHX2）などが含まれていた．これ

4）

Seiler ら は，小腸の近位側 50％切除マウスを作成

ら の 遺 伝 子 の う ち，APOA4，FABP1，APOC3，LCT，し，7 日後，吻合部の遠位側（回腸）から採取した上皮EPHX2 は，近位小腸における栄養処理機能の遺伝子シを用いて単一細胞 RNA sequencing を行い，シャム手術グネチャーを構成する．FABP6 は回腸の吸収上皮細胞群の同部位の結果と比較した．その結果，短腸群もシャで強く発現し，胆汁酸の腸肝循環に関与する 6）．この

ム手術群も共に，転写プロファイルの異なる 16 のク

FABP6 の遺伝子発現は，シャム手術群に比べ，短腸群ラスターに分類された．小腸上皮の単一細胞解析ので低下していた．これらの遺伝子発現変動は，RNA 蛍
光 in situ ハイブリダイゼーション（FISH），免疫組織化データは，以前報告されている 5）．このデータを用いて，16 のクラスターに属する細胞を同定したところ，さま学，ウェスタンブロッティングなどによっても確認されざまな分化段階の吸収上皮細胞に加えて，杯細胞やパた．

ネート細胞，上皮細胞間リンパ球などが見いだされた．

遠位側吸収上皮細胞と近位側吸収上皮細胞とで，異これらの細胞種の同定は，固有の遺伝子発現（未分化なる遺伝子発現を示す 44 個の転写因子が，先行研究細胞系列では Ki-67，成熟吸収上皮細胞ではアルカリで報告されている 5）．短腸群において，遠位側吸収上フォスファターゼ，絨毛先端部の細胞ではアデノシン皮細胞の近位側化を引き起こす制御因子を同定するたデアミナーゼ，上皮細胞間リンパ球では CD45）によっめ，この 44 個の転写因子のうち，短腸群とシャム手ても確認された．そのほか，ごく少数のタフト細胞術群とで発現の異なるものを検索したところ，cAMP（0.3％）や腸内分泌細胞（0.03％）も同定された．

responsive element binding protein 3 like 3（CREB3L3）遺シャム手術群と短腸群とで，これらの細胞の構成比伝子が，短腸群で発現上昇していた．CREB3L3 は，率の変化を調べたところ，短腸群で吸収上皮細胞の割脂肪酸の酸化とケトン生成を調節する 7）．短腸群にお合が有意に増加していた．吸収上皮細胞の分化段階をける CREB3L3 の発現上昇は，短腸手術 70 日後におい調べたところ，短腸群で未分化な吸収上皮細胞の割合ても観察されたことから，長期間にわたって脂質の吸が低下し，分化した細胞の割合が増加する傾向があっ

収を促進しているのではないかと，Seiler ら 4）は考察たが，統計的に有意な差ではなかった．さらに，吸収している．そのほか，小腸未分化細胞の成熟に必要な上皮細胞が近位側（空腸）の特徴を持つか遠位側（回Krüppel-like factor 4（KLF4）もまた，短腸群で発現が上2 号（2 月）2024〕

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トピックス

Department of Laboratory Medicine, The Jikei University

昇していた．
短腸手術後 7 日目に観察された CREB3L3 遺伝子のSchool of Medicine 3-25-8, Nishi-Shimbashi, Minato-ku,発現上昇は，術後 3 日目では観察されなかった．そこTokyo, 105-8461, Japanで Seiler ら 4）は，さらなる上流因子を探索するために，

Yoshihiro Mezaki

短腸群とシャム手術群の単一細胞遺伝子発現プロファ

東京慈恵会医科大学臨床検査医学講座

イルを用い，発現が変動した遺伝子のうち，どの遺伝

目崎子が同一の細胞内で発現しているのかという情報を用いて，in silico interactome を作成した．その結果，短利益相反自己申告：申告すべきものなし

喜弘

腸群で誘導される遺伝子相互作用ネットワークが同定された．そこに含まれる遺伝子リストからその機能を（2023.12.1 受付）予測したところ，「脂質の分解，動員，輸送」，「食餌に含まれる炭化水素の分解」，「ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（PPAR）シグナル経路」，そして「レチノ文イドの代謝と輸送」が抽出された．このうち，レチノイ ド シ グ ナ ル に 着 目 し， レ チ ノ イ ン 酸 応 答 配 列（RARE）の有無を加味して，短腸群で上昇している遺伝子を検索したところ，45 個の遺伝子を見いだした．
そ の 中 に は， ホ ス ホ リ パ ー ゼ B1（PLB1），CRBP II，APOA1，APOA4，APOB，APOC3 な ど， レ チ ノ イ ド献1）Duro D, Kamin D, Duggan C (2008) Overview of pediatric shortbowel syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 47, S33–S36
2）Wall EA (2013) An overview of short bowel syndrome management: adherence, adaptation, and practical recommendations. JAcad Nutr Diet 113, 1200–1208
3）Hebiguchi T, Mezaki Y, Morii M, Watanabe R, Yoshikawa K,の代謝と輸送に関わる因子が含まれていた．CREB3L3

Miura M, Imai K, Senoo H, Yoshino H (2015) Massive bowelと KLF4 もまた，レチノイン酸でその発現が制御され，resection upregulates the intestinal mRNA expression levels of

短腸群で発現上昇している 45 個の遺伝子の中に含ま

cellular retinol-binding protein II and apolipoprotein A-IV andれていた．

alters the intestinal vitamin A status in rats. Int J Mol Med 35,

一方，レチノイン酸の合成に関わる遺伝子に関しては，シャム手術群と短腸群で，発現変動が観察されな
4）かった．Seiler ら は，短腸群において，本来遠位側に位置している回腸が近位側に位置することにより，より高濃度のビタミン A にさらされ，活性型代謝産物

724–7304）Seiler KM, Waye SE, Kong W, Kamimoto K, Bajinting A, Goo
WH, Onufer EJ, Courtney C, Guo J, Warner BW, Morris SA(2019) Single-Cell Analysis Reveals Regional Reprogramming
During Adaptation to Massive Small Bowel Resection in Mice.
Cell Mol Gastroenterol Hepatol 8, 407–426のレチノイン酸が高濃度となり，レチノイドシグナル

5）Haber AL, Biton M, Rogel N, Herbst RH, Shekhar K, Smillie C,下流遺伝子の発現がより強く誘導されることで，腸管Burgin G, Delorey TM, Howitt MR, Katz Y, Tirosh I, Beyaz S,順応が引き起こされるのではと考察している．

Dionne D, Zhang M, Raychowdhury R, Garrett WS, Rozenblatt-

今回紹介した単一細胞 RNA sequencing のような，新しい遺伝子発現解析手法による発見をきっかけとして，短腸症候群の病態の理解がさらに進むことが期待される．

Rosen O, Shi HN, Yilmaz O, Xavier RJ, Regev A (2017) A singlecell survey of the small intestinal epithelium. Nature 551, 333–339
6）Praslickova D, Torchia EC, Sugiyama MG, Magrane EJ, Zwicker
BL, Kolodzieyski L, Agellon LB (2012) The ileal lipid binding
protein is required for efficient absorption and transport of bile
acids in the distal portion of the murine small intestine. PLoS OneKey words :short bowel syndrome, intestinal adaptation, enterocyte, vitamin A, single-cell RNA sequencing

7, e50810
7）Nakagawa Y, Satoh A, Tezuka H, Han SI, Takei K, Iwasaki H,Yatoh S, Yahagi N, Suzuki H, Iwasaki Y, Sone H, Matsuzaka T,Yamada N, Shimano H (2016) CREB3L3 controls fatty acidoxidation and ketogenesis in synergy with PPARĮ. Sci Rep 6,39182