大規模データ解析と人工知能技術によるがんの起源と多様性の解明
文部科学省「富岳」成果創出加速プログラム

NewsletterNo.

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2022年11月

PARK Heewon「富岳」成果創出加速プログラム

大規模データ解析と人工知能技術によるがんの起源と多様性の解明
PredictiveNetwork：胃がんの薬剤耐性メカニズム解明を目指す遺伝子ネットワーク解析
課題参加者 東京医科歯科大学M&Dデータ科学センター 教授 Heewon Park

胃がんは、日本を含め世界がん死亡数のそれらの関連メカニズムを調べる研究が順位の中、第3位であり（最新がん統計,主となっています。しかしながら、がんの2020；Global Burden of Disease, 2019）、患薬剤耐性に関する複雑なメカニズムを解者さんの数も多くなっています。胃がんの明するためには、各遺伝子の発現異常に治療法としては抗がん剤を用いた薬物療基づく解析だけでは不十分と思われます。

法（化学療法）が一般的です。しかしながそこで、遺伝子間の因果関係を表す遺伝ら、がん細胞が薬剤耐性を獲得してしま子ネットワークを解析し、がん細胞が薬剤い、化学療法が効かなくなることが、胃が耐性を獲得するメカニズムで重要な役割

んの治療において重大な障害となっていをしている遺伝子同士の相互作用や、そます。本研究では、胃がん抗がんの薬剤

こでどの遺伝子を活性・抑制すれば薬剤耐性獲得メカニズム解明やそれに寄与す耐性を獲得することを防止できるのか、なる遺伝子マーカー探索を目指して、ネット

どに関する情報抽出が重要と考えられまワーク推定技術を開発し、米国FDAから承す。

認 さ れ た 胃 が ん の 薬 doxorubicin,mitomycin-c, 5-Fluorouracil (5-FU), anddocetaxelの感受性・耐性関連遺伝子ネッ
トワーク解析を行いました (Park et al.,BMC Bioinformatics. 2022;23(1):342)。
1. ネットワーク推定の機械学習技術開発

本研究では、がん細胞の薬剤感受性・耐性状況を説明するのに最適化された遺伝子ネットワーク推定の機械学習手法（PredictiveNetwork）を開発しました。 開発したPredictiveNetworkの一つの特徴は、遺伝子ネットワークの推定と薬剤感受性の予測が同時できるということです。遺伝子ネットワークを推定する際、ネットワーク推定の誤差を最小化するだけではなく、薬剤感受性・耐性予測誤差も最小化する

ことによって、がん細胞の薬剤感受性・耐性状況を説明するために最適な遺伝子間

そのため、ネットワーク解析に基づく薬剤の因果関係推定を可能にする技術です

耐性の予測やメカニズム解明に関する研（ 数 理 的 な 詳 細 は ５ ペ ー ジ の究が注目されています。これまでの研究

Supplementary Pageをご覧ください）。

では、ネットワークを先に構築し、構築されたネットワークをモデルのインプットとして用いる解析がほとんどでした。その場合、抗がん剤耐性関連メカニズムを含め我々

1.1. 従来の研究の限界

1.2. 開発した技術：PredictiveNetworkが明らかにしたいがんのメカニズムがネッ

薬剤耐性のメカニズム解明はこれまで多トワークの推定に反映されていないため、くの研究で注目されており、計算科学分

そこからがん細胞の薬剤耐性メカニズム野においても様々な研究が行われていま解明に重要な情報を抽出するには限界がす。従来の研究では遺伝子発現量差に着あります。

２番目の特徴は、Network Biologyの知識を予測モデルに反映させながらモデル推定を行うことです。既存の機械学習モデ
ルは統計・アルゴリズムの観点から開発され、結果に対するバイオロジー的な解釈が上手くできないという問題がありました。本研究 では 、「多数の リンク を持つHub遺伝子が遺伝子制御や関連するバイオロジープロセスで重要な役割をする」

目してそこから薬剤耐性マーカー探索や癌細胞の薬剤感受性・耐性の状況を説明するのに最適な遺伝子ネットワーク推定
ネットワーク推定誤差最小化
遺伝子ネットワーク
推定

胃がんの薬剤感受性
予測

抗がん剤感受性予測誤差最小化2

図１： 開発したPredictiveNetworkの概要

PARK Heewon

図２: 胃がん薬剤感受性の予測結果
ことと、 「ネットワーク上で繋がりがある遺900の細胞株； 胃がんの抗がん剤データ：

けでは不十分であり、遺伝子間の因果関伝子同士は類似のバイオロジー機能を持

米国FDAから胃がん抗がん剤として承認係を表すネットワークの考慮が重要であつ」というネットワークバイオロジーの知見された18薬剤中、GDSCに含まれている4ることと、開発されたPredictiveNetworkはを予測モデルに反映させました。これによつの抗がん剤(Doxorubicin, Mitomycin-c,薬剤感受性を説明するのに最適なネット

り、Hub遺伝子が予測モデルにおいて大5-Fluorouracil (5-FU), Docetaxel)の薬剤感ワークを推定したことが示されたと考えら

きな影響を持つ/繋がりがある遺伝子同士受性（IC50値のz-score）; 発現量データ：れます。

は予測モデルで似たような影響を持つ、こ9,764個の遺伝子から、発現量の分散がとを可能にするモデリング手法を開発しま

大きい976（9,764の10％）遺伝子の発現した（数理的な詳細は５ページの量。

Supplementary Page をご覧ください）。これにより、あるパスウェイに乗っている遺2.2.胃がん薬剤耐性のメカニズム解明
まず、推定された遺伝子ネットワークから、抗がん剤予測マーカー探索を行いました。

2.1. 数理的な予測精度

4つの抗がん剤の予測に共通な重要マー伝子群（Hub遺伝子とその周りにある遺伝PredictiveNetworkの数理的精度を評価すカーを抽出しました（図３）。今回解析から子で構成されたsub-network）で予測モデるために、既存の手法と予測精度を比較得られた7個の遺伝子中、5個の遺伝子はルが構築され、解析結果に高解釈性を与しました。ネットワークを先に推定し、推定胃がんと胃がんの抗がん剤のマーカーとえることができました。

されたネットワークをインプットする予測モして知見が発表されていましたが、残りのデルの結果（NW.P）、ネットワークではなく2個（ZNF204P・C1QL1）に対しては、まだ先発現量に基づく予測モデル結果（Elastic

行研究は全くなく関連メカニズムは不明でnet: ELA; Lasso:LA ） 、 PredictiveNetworkした。

2. ネットワーク解析による胃がんの薬剤耐性メカニズム解明開発したPredictiveNetworkを用いて、胃（Pro）の予測結果（予測誤差：平均二乗誤がんの薬剤耐性メカニズムの解明を目指差）を図２に示しています。ネットワークにし、胃がんに対する4つの抗がん剤予測基づく予測モデル（NW.P・Pro）が、発現量やその予測に向けた（薬剤感受性を説明に基づくモデル（ELA・LA）より全般的に高するのに最適な）遺伝子ネットワーク推定精度を達成していることが確認できました。

を行いました。

また、提案したPredictiveNetworkは4つの【データ】 Cancer Genome ProjectのSanger
Genomics of Drug Sensitivity in Cancer(GDSC) のデータ。約30種類のがんの約抗がん剤中、Mitomycin-c, 5-Fluorouracil(5-FU), Docetaxelの予測に対して一番良胃がんの薬が効く細胞と効かない細胞における予測マーカーの因果関係の特徴を抽出するため、薬剤感受性・耐性細胞に対してネットワークを推定しました。 4つの胃がん薬剤が全ての効く・効かない細胞（それぞれ95細胞株）を抽出し、その細胞における予測マーカーのネットワークを推定したものを図４に示しています。

い予測精度を達成しまた。薬剤感受性を説明するためには、各遺伝子の発現量だ3

図３: 抽出された胃がん抗がん剤の予測マーカー

PARK Heewon

負の制御

正の制御

図４:薬が効く・効かない細胞における胃がん薬剤予測マーカーのネットワーク
予測マーカーとして抽出された遺伝子は強く制御していますが、薬剤耐性を持つが薬剤が効く細胞の特徴として、ARK1C3

薬剤が効く細胞と効かない細胞において細胞においてはその関係がなくなっていとARK1B10のhubnessが抗がん剤が効か異なる因果関係を示しています。薬剤がることが確認できました。また、ANXA10とない細胞の特徴として見つかりました。

効く細胞においてはAKR1C1 がANXA10をZNF165のhubness（多数のリンクを持つ）

薬剤感受性マーカー

薬剤耐性マーカー

ST: 胃がんの薬剤が効く細胞
RS: 胃がんの薬剤が効かない細胞

図５: 薬が効く・効かない細胞における薬剤感受性マーカーと耐性マーカーのアクティビティー(regulatory effect)
抽出された薬剤感受性マーカーANXA10・て、薬剤耐性マーカー（図５右）は薬が効まとめると、AKR family遺伝子の高いアクZNF165 と 薬 剤 耐 性 マ ー カ ー ARK1C3 ・かない細胞において、それぞれ高いアクティビティーとANXA10のアクティビティー

ARK1B10の薬が効く・効かない細胞におけティビティー示していました。特に、薬剤感減少ががん細胞が胃がん薬剤の耐性をるアクティビティーをregulatory effect （発受 性 マーカ（ANXA10・ ZNF165）のレ ギ ュ獲得するのに寄与しているのではないか

現量ｘ制御の強さ）に基づいて確認しましレーター遺伝子は、薬が効かない細胞にと推察されます。

た（図５）。各マーカーのターゲット遺伝子

おいてはアクティビティーがなくなっているに対するregulatory effect（図５のTargets）

ことと 、薬剤耐性マーカーAKR1B10のレとマーカーのレギュレーター遺伝子のギュレーター遺伝子は薬が効く細胞におマーカーに対するregulatory effect（図５のいてはアクティビティーを失っていることがRegulators）を計算しました。薬剤感受性確認できました。

マーカー（図５左）は薬が効く細胞におい4【本研究の解析からの提案】：「ARK遺伝子 フ ァ ミ リ ー を 抑 え る 」 こ と と 「 ANX10 ・ZNF165を活性化する」ことが胃がん薬剤耐性の防止ためにカギだと考えられます。

Supplementary Page – PARK Heewon【開発したPredictiveNetwork】【数理モデル】
𝑇

𝑞個のレギュレーター遺伝子𝑅𝑗 = (𝑟1𝑙 , 𝑟2𝑙 , … , 𝑟𝑛𝑙 ) , 𝑗 = 1, … , 𝑞が𝑙 −番目のターゲット遺伝子𝑇𝑙 = (𝑡1𝑙 , 𝑡2𝑙 , … , 𝑡𝑛𝑙 )𝑇 の転写を制御しているとする。
𝑞𝑇𝑙 = ෍ 𝛽𝑗𝑙 𝑅𝑗 + 𝜀𝑙 ,𝑙 = 1, … , 𝑘,

𝑗=0

ただし 𝛽𝑗𝑙 は 𝑙-番目のターゲット遺伝子に対する𝑗-番目レギュレーター遺伝子の影響の大きさを表す回帰係数である。

薬剤感受性の𝑛個の細胞において観測を𝒛 = (𝑧1 , 𝑧2 , … , 𝑧𝑛 )𝑇 とする。
①𝑛𝑘𝑩,𝜽𝑖=1𝑗=1 𝑖=1

薬剤感受性予測𝑘𝑛𝑞

𝑖=1𝑗=11
෡ 𝑙 = argmin ෍(𝑡𝑖𝑙 − ෍ 𝛽𝑗𝑙 𝑟𝑖𝑗 )2 + 𝑃𝜆𝛿 𝜷𝑙𝜷2

ただし 𝑃𝜆𝛿 (𝜷𝑙 )は𝐿1 正則化ペナルティである、e.g., Elastic net𝑝𝑃𝜆𝛿 𝛽𝑙 = 𝜆 ෍{ 1 − 𝛿 𝛽𝑗𝑙2 + 𝛿|𝛽𝑗𝑙 |}.
𝑗=1𝑘

遺伝子ネットワーク推定+𝜆1 ෍ 𝜷𝑗 + 𝜆2 ෍ 𝜷𝑗
𝑗=12②

𝑗=1𝑘

【従来のネットワーク手法】

𝑛argmin{෍(𝑧𝑖 − 𝜃0 − 𝜽𝑇 𝑩𝑇 𝒙𝑖 )2 + ෍ ෍(𝑦𝑖𝑗 − 𝜷𝑇𝑗 𝒙𝑖 )2𝑘+𝜆3 𝜽 + 𝜆4 ෍ ෍
𝑞=1 𝑗=1sgn(𝜃𝑞 )𝜃𝑞
𝑑𝑞−sgn(𝜃𝑗 )𝜃𝑗
𝑑𝑗2𝑤𝑞𝑗

た だ し 𝜽 = (𝜃1 , 𝜃2 , … , 𝜃𝑘 )𝑇 は 予 測 モ デル の 回 帰 係 数 、 𝑩 =𝜷1 , 𝜷2 , … , 𝜷𝑘 は遺伝子 間の制御関係 を表 す 𝑝 × 𝑘 行 列 、𝑤𝑞𝑗 = ( 𝐵𝑞𝑗 + 𝐵𝑗𝑞 )/2、𝑑𝑗 = σ𝑗~𝑖 𝑤𝑗𝑖 は𝑗番目の遺伝子のdegreeとする。

■ 従来のネットワーク解析の限界■ PredictiveNetwork の特徴: ネットワークを先に推定し、推定されたネットワークを癌メカニズムの解明や関連予測に用いる。
➔ ネットワークはがん関連メカニズムを反映せずに推定される① 遺伝子ネットワーク推定と抗がん剤感受性の予測を同時に行う。
： 遺伝子ネットワークはネットワーク推定誤差を最小化するだけでなく、 予測誤差も最小化するように推定される➡ 細胞の薬剤感受性の状況𝒛を説明するのに最適なネットワーク
推定: 従来の数理モデル・解析手法はバイオテクノロジー知識は考慮せず、数理・統計観点から開発されている。
➔ 結果に関するバイオテクノロジー的な解釈の問題が存在② ネットワークバイオテクノロジーの知識を予測モデルに反映： 制御関係を持つ（ネットワーク上で繋がりがある）遺伝子同士（例、𝒙𝑞 と𝒙𝑗 ）は類似のバイオロジー機能を持つ➝ その遺伝子同士は予測モデルにおいて類似な影響(𝜃𝑞 ≈ 𝜃𝑗 )を持つように： 多数のリンクを持つhub遺伝子が遺伝子制御や関連バイオロジープロセスで重要な役割をする➝ Hub遺伝子(𝑑𝑘 ↑)は予測モデルに大きな影響(𝜃𝑘 ↑)を持つように➡ あるpathwayに乗っている遺伝子群(hub遺伝子とその周りの遺伝子で構成されたsub-network)で予測モデル構築

5

Editor Page
編集者メモ
 2022年12月18日（日）14:00-16:30:「富岳」成果創出加速プログラム「大規模データ解析と人工知能技術によるがんの起源と多様性の解明」とNPO法人バイオインフォマティクス・ジャパンの共同開催によるシンポジウム「がんはどのようにはじまり、そしてどのように強敵にばけるのか」をオンラインで開催予定。ああああああああああhttps://odcla.mddsc.jp/posts/2022/09/
2022-09-02-symposium-fy2022/
 2022年10月8-12日：ベルリンで開催された第21回International Conference
on Systems Biologyで、東京医科歯科
大学M&Dデータ科学センターのHeewon Park教授と宮野悟特任教授が、説明可能AIを「富岳」に実装して得られた研究成果について招待講演「XAI×Fugaku uncovered EMT人です）。 インタビュー動画が配信され

mechanisms via cancer characteristicました。インタビュアーは、早稲田大学

specific gene network analysis (Park総合研究機構グローバル科学知融合H, Maruhashi K, Miyano S)」を行いまし研究所の高橋桂子教授で、小川弥穂た。また、Heewon Park教授はこの先生に受賞対象の研究内容についてニュースレターで紹介している研究内インタビューし、一般の方々にも分かり容についても講演を行いました。生命やすく解説しました。小川先生が若手システムの解明には人工知能技術と研究者、女性研究者という点にもスパコンの融合がカギです。

フォーカスし、研究と家庭との両立や、

https://www.icsb2022.berlin/

キャリアプラン等、後に続く若手研究者

 2022年3月14-15日：東京医科歯科大学M&Dデータ科学センター統合解析分
野の特任助教の小川弥穂先生が、の励みとなる話もお聞きしています。
https://www.youtube.com/watch?v=cnB8m-OC_Ck「富岳」成果創出加速シンポジウム・研
究 交 流 会 で 発 表 し た 「 ス ーパ ー コン
ピュータを活用した全ゲノムシーケンスに基づくがんゲノム医療の現場」が次世代研究者賞を受賞しました（全体で２名が受賞していますがそのうちの一

１．代表機関４．事業参加者

東京大学医科学研究所

国立大学法人東京医科歯科大学

事業参加者（代表機関）

ﾋﾄｹﾞﾉﾑ解析ｾﾝﾀｰ

研究課題開発責任者

東京医科歯科大学M&Dﾃﾞｰﾀ科学ｾﾝﾀｰ

先端医療研究ｾﾝﾀｰ

M&Dﾃﾞｰﾀ科学ｾﾝﾀｰ 特任教授 宮野悟

統合解析分野特任教授 宮野悟

准教授 片山琴絵
教授

南谷泰仁（2022年11月1日時点）

准教授 長谷川嵩矩
２．協力機関助教 伊東聰

国立大学法人京都大学

特任助教 角田将典

協力機関代表者
大学院医学研究科 教授 小川誠司

特任助教 小川弥穂特任研究員 田中洋子
AI技術開発分野 教授 Heewon Park

愛知県がんセンター
協力機関代表者

事業協力者（協力機関）

研究所ｼｽﾃﾑ解析分野 分野長 山口類

京都大学大学院医学研究科

腫瘍生物学講座
３．連携機関教授 小川誠司

特定教授 南谷泰仁（株）富士通研究所

助教 越智陽太郎

連携機関連絡担当者

他11名

富士通株式会社 フェロー 岡本青史
国立大学法人東京大学
連携機関連絡担当者

愛知県がんセンター研究所
ｼｽﾃﾑ解析分野

6https://www.rccs.riken.jp/jp/fugaku/promoting-researches

スーパーコンピュータ「富岳」成果創出加速プログラムは、「富岳」を用いた成果を早期に創出することを目的として文部科学省が設置しました。①人類の普遍的課
題への挑戦と未来開拓、②国民の生命・財産を守る取組の強化、③産業競争力の強化、④研究基盤の4領域について課題の選定が行われ、19課題が選定されています。選定
された課題は、「富岳」の計算資源を優先的に無償で使用し、速やかな成果創出を目指します（2020～2022年度）。

分野長 山口類

医科学研究所 准教授 片山琴絵
Karolinska Institutet

連携参加者（連携機関）

連携機関連絡担当者
Department of Medicine/Center for
Hematology and Regenerative Medicine
Visiting Professor 小川誠司

富士通株式会社 フェロー

岡本青史

富士通株式会社 富士通研究所
プロジェクトマネージャ

スーパーコンピュータ「富岳」成果創出加速プログラムについて（理化学研究所計算科学研究セン
ターより抜粋）丸橋弘治

課題名： 大規模データ解析と人工知能技術によるがんの起源と多様性の解明
課題番号：JPMXP1020200102
課題ID
2022年度：hp220163
2021年度：hp210167
2020年度：hp200138

Information

文部科学省「富岳」成果創出加速プログラム
課題名：大規模データ解析と人工知能技術によるがんの起源と多様性の解明
ニュースレター No. 5
発行日★２０２２年１１月４日
課題代表者★宮野 悟
 東京医科歯科大学M&Dデータ科学センター 統合解析分野
 郵便物宛先： 〒113-8510 東京都文京区湯島1-5-45
 宅配便宛先： 〒101-0062 東京都千代田区神田駿河台2-3-10
駿河台キャンパス22号館5階
 TEL: 03-5280-8620 FAX: 03-5280-8632
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 HP: https://odcla.mddsc.jp