The 4th Annual Meeting of
the Japanese Association for Medical Artificial Intelligence

希少難病ゲノム解析
共同研究講座共催
サテライトシンポジウム

本抄録は演題募集の段階で御本人が登録されたデータを使用しております。
誤植があってもそのまま印刷されている場合があることをご了承ください。

記載した発表時間は予定であり、進行の具合によって前後することがあります。

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The 4th Annual Meeting of
the Japanese Association
for Medical Artificial Intelligence

希少難病ゲノム解析共同研究講座共催サテライトシンポジウム「希少難病ゲノム解析と AI」
2000年代に次世代シーケンサーが登場し全エクソーム解析、全ゲノム解析が実用化されると、希少難病の原因究明は加速し、全ての希少難病の原因遺伝子・バリアントが同定される日も間近いと思われた。しかし、その予想はいささか楽観的に過ぎたことが次第に明らかとなってきた。一方、近年飛躍的発展を遂げた深層学習をはじめとする人工知能技術を用いて、電子カルテデータなどの表現型データを利用することが次のブレイクスルーとなることが期待されている。本サテライトシンポジウムでは産学双方から希少難病と AI それぞれまたは両方を専門とする日本屈指の先生方にご登壇いただき、AI を活用した希少難病研究の今後の方向性を探ることを企図する。

〇日時：６月12日（日）9:00～12:30〇会

場：東北大学星陵オーディトリアム講堂＆オンライン配信〇座長：高山 順（東北大学大学院医学系研究科）〇演

者：荒牧 英治（奈良先端科学技術大学院大学）「自然言語処理が拓く新たなデータ：患者表現を用いたフェノタイピング」
大石 公彦（東京慈恵会医科大学附属病院）「臨床の現場に網羅的遺伝学的解析がもたらした影響について: 米国での経験を通した個人的な見解」
要 匡（国立成育医療研究センター）「希少疾患に対する網羅的ゲノム解析における AI の重要性」
菊池 敦生（東北大学病院）「希少疾患のゲノム解析、特に新規疾患概念提唱における AI への期待」
黒澤 健司（神奈川県立こども医療センター）「小児病院における希少疾患への対応」
佐二木 健一（イルミナ株式会社）「大規模ゲノム解析のボトルネックを突破するための AI ソリューション」
角山 和久（アステラス製薬株式会社）「製薬会社からの希少難病ゲノム解析への期待」

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希少難病ゲノム解析共同研究講座サテライトシンポジウム・希少難病ゲノム解析と AI

6月12日

9：00～12：30

自然言語処理が拓く新たなデータ：患者表現を用いた
フェノタイピング〇荒牧 英治奈良先端科学技術大学院大学

今，医療が変わりつつあります．電子カルテに集積される医療ビッグデータ，それを用いた人工知能による診断支援，さらには，スマートフォンやスマートスピーカといった新たなデバイスからの時系列情報など，様々な材料，技術が登場しており，膨大な患者情報が利用可能になりつつあります．
近年では，個別のモダリティで研究するだけでなく，複数のモダリティを扱って多面的な研究にも注目が集まってきています．
画像，検査値，投薬オーダーなど様々な情報がありますが，その中でももっとも扱いに困るのが自然言語です．
実際の臨床業務で生成される多様なデータの相当な部分は自然言語文であり，今後もそれはただちに変わりそうにありません．
つまり，医療ビッグデータの利活用には，この自然言語文を扱う技術が必須となります．
本講演では，カルテビッグデータを用いた診断支援，ソーシャルメディア上でのバーチャルな患者会に蓄積されたデータの活用，Twitter 上でのつぶやきを用いた感染症の流行推定，スマートデバイスで患者の声を集める試みなど，進行中の研究テーマの概要を具体的に解説いたします．
さらに，ゲノムデータへの連結，創薬，治療法のエビデンス確立といった基礎研究への発展についても議論したいと思っています．

略歴：
平成12年 京都大学総合人間学部基礎科学科卒業．
平成17年 東京大学大学院情報理工系研究科 博士．
同年，東京大学医学部附属病院特任助教，京都大学特任准教授を経て，令和2年より現職 奈良先端科学技術大学院大学教授．

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希少難病ゲノム解析共同研究講座サテライトシンポジウム・希少難病ゲノム解析と AI

6月12日

9：00～12：30

臨床の現場に網羅的遺伝学的解析がもたらした影響について : 米国での経験を通した個人的な見解〇大石 公彦

東京慈恵会医科大学附属病院

私がレジデントおよびフェローとしての卒後教育を修了した頃から、米国では小児科や臨床遺伝学の診療におけるアプローチの方法が大きく変化し始めました。多くの遺伝性疾患の原因遺伝子が特定され、臨床所見による疾患分類は原因遺伝子によって再分類されました。同時に、様々な遺伝学的検査、特にマイクロアレイや次世代シーケンス法を用いた手法が、米国では早くから臨床検査として用いられるようになり、診断プロセスにおける遺伝学的検査への依存度も増してきました。教育においても、身体所見や生化学検査結果に応じた遺伝学的検査の選択やその結果に対する解釈のスキルの向上が求められるようになりました。
このような変革の恩恵により、先天代謝異常症や奇形症候群をはじめとする様々な希少疾患の診断確定や病気の発症のメカニズムを理解することが可能となってきました。しかし、その一方で検査や解析技術の限界、検査結果の臨床的な意義、教育の在り方、医療や検査に関わるスタッフの役割など、自分なりに今後の課題も見えてきました。
今回、米国で希少疾患の診療に携わってきた私自身の経験を共有しながら、新たな検査手法が臨床現場にもたらした影響や、将来日本でも起こり得る課題について検討したいと思います。
略歴：
東京慈恵会医科大学小児科学講座 主任教授
東京慈恵会医科大学附属病院 小児科診療部長・総括責任者
平成6年
東京慈恵会医科大学卒業
平成6年
英国セントトーマス病院留学
平成8年
東京慈恵会医科大学小児科学講座 助手
平成10年
米国マウントサイナイ医科大学小児科・遺伝科 リサーチフェロー
平成17年
米国マウントサイナイ医科大学小児科 Assistant Professor
平成22年
米国マウントサイナイ医科大学小児科 レジデント
平成24年
米国マウントサイナイ医科大学臨床遺伝科 クリニカルフェロー
平成26年
米国マウントサイナイ医科大学小児科・臨床遺伝科 指導医
平成26年
米国マウントサイナイ医科大学小児科・臨床遺伝科 Assistant Professor
平成28年	米 国 マ ウ ン ト サ イ ナ イ 医 科 大 学 小 児 科・ 臨 床 遺 伝 科 Residency/Fellowship
Associate Program Director
平成28年
東京慈恵会医科大学小児科学講座 講師
平成31年	米国マウントサイナイ医科大学小児科・臨床遺伝科 Residency/Fellowship ProgramDirector
令和3年
米国マウントサイナイ医科大学臨床遺伝科 Associate Professor
令和3年
東京慈恵会医科大学小児科学講座 主任教授
専門医・認定医：
日本小児科専門医・日本臨床遺伝専門医・米国小児科専門医・米国臨床遺伝専門医
所属学会：
日本小児科学会、日本先天代謝異常学会、日本人類遺伝学会、日本小児遺伝学会、日本マススクリー
ニング学会
American Academy of Pediatrics, Society for Inherited Metabolic Disorders, American Collegeof Medical Genetics and Genomics, American Academy of Pediatrics, Society for PediatricResearch85

希少難病ゲノム解析共同研究講座サテライトシンポジウム・希少難病ゲノム解析と AI

6月12日

9：00～12：30

希少疾患に対する網羅的ゲノム解析における AI の重要性
〇要 匡

国立成育医療研究センター ゲノム医療研究部

次世代シーケンスプラットフォームの登場と発展は、大幅なコストの削減、大量のゲノム情報出力を実現し、さまざまな疾患に対する原因や病態の解析等を可能にした。その中でも、全人口の5〜8％が罹患していると推定される希少疾患は、約8割が遺伝子関連疾患とされており、ゲノム解析が有効と考えられており、各国で実施されている網羅的ゲノム解析大型プロジェクト、米国の Undiagnosed
Diseases Program/Network（UDP/UDN）、Precision Medicine Initiative, All for US、英国の10万人ゲノム計画（現在100万人へ拡大）などで、主要なターゲットとなっている。わが国においても希少・未診断疾患イニシアチブ（IRUD）、全ゲノム実行計画などが進められており、本講演では、まず、その内容、貢献度を実績とともに、簡単に紹介する。
これらプロジェクトでは、網羅的ゲノム解読が希少疾患患者およびその家族に対して実施されるが、ご承知の通り、結果、個々に非常に多くのバリアントが抽出される。希少疾患においても、これらの中から有意なバリアントを選別することは必須の過程となり、少なくとも各バリアントについての解釈を行う必要が生じる。うち、ミスセンスバリアント等においては、その解釈が困難なことも少なくなく、現時点では、病的意義不明のバリアント（VUS）となることも多い。また、スプライシングに関して、コンセンサス配列以外で影響するバリアントを見出すことは困難であり、現時点で見逃している可能性も十分考えられる。加えて、バリアントの抽出、絞り込み、解釈には膨大な時間、労力を必要としている。
これらの解釈等について、多くのデータをもとに、機械学習、あるいは、画像解析が得意な人工知能を活用し、バリアント解釈、影響予測を行う動きができつつあり、次に、これらの現状と経験を紹介し、希少疾患に対する網羅的ゲノム解析における AI の重要性について考察したい。

【略歴】1988年 鹿児島大学医学部卒業、同大学附属病院小児科入局、1994年 同大学院医学研究科博士課程修了、同年 熊本大学医学部助手、1998年 Research Associate（Imperial College London,UK）、2001年 Staff Scientist（Clinical Sciences Centre, MRC, UK）（併任）、2002年 琉球大学医学部助教授（医科遺伝学）、2007年 准教授（遺伝医学講座、先進ゲノム検査医学講座）
・附属病院検査部
副部長、2015年 国立成育医療研究センター 部長（ゲノム医療研究部）、2018年 熊本大学 客員教授

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The 4th Annual Meeting of
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希少難病ゲノム解析共同研究講座サテライトシンポジウム・希少難病ゲノム解析と AI

6月12日

9：00～12：30

希少疾患のゲノム解析、特に新規疾患概念提唱におけるAI への期待
〇菊池 敦生東北大学病院

小児科，東北大学医学系研究科

希少難病ゲノム解析共同研究講座

アレイ CGH、エクソーム解析、そして全ゲノム解析といった網羅的遺伝学的解析の普及により、近年、メンデル遺伝病の疾患責任遺伝子が次々に決定されてきた。東北大学小児科でも網羅的遺伝学的解析により、幅広い領域の多数の小児希少疾患の分子診断を行ってきた。この過程で、いくつかの新規疾患概念や新規疾患責任遺伝子をも同定してきた。例えばガラクトース血症 IV 型、ステロイド感受性ネフローゼ症候群、MAPK8IP3バリアントによる神経発達障害、ATP11A バリアントによる神経退行を伴う先天異常症などである。
これまでの新規疾患概念や新規疾患責任遺伝子の同定では候補遺伝子の絞り込みは通常手動で行われてきた。すなわち、バリアントの頻度や効果（ミスセンス、ナンセンスなど）、保存性や想定される遺伝形式などを用いてどのバリアントが候補となりうるか文献的考察を加えて優先付けし、特に有望なものに対して遺伝学的証明や機能的証明を試みることになる。しかしこの優先付けにはかなりの労力とある程度の経験が必要である。
近年、既存の疾患原因遺伝子の優先付けを AI-based で行うツールが商用・非商用双方で種々開発されてきた。これらのツールのうち一部では新規疾患責任遺伝子の同定を含む研究でのセッティングでの有用性も示唆されている。個人的にもこれらのツールが臨床でのセッティングのみならず、新規疾患概念の候補同定にも役立つことを期待している。私たちはこれらのうち Exomiser をベースとした優先付けツールを頻用しており、本サテライトシンポジウムではその使用経験を含めてお話したい。

略歴：
2002 東北大学医学部卒業
2002 岩手県立中央病院研修医
2004 北九州市立八幡病院小児救急センター研修医、医師、副部長
2006 東北大学病院小児科、宮城県立こども病院神経科などを経て2012- 東北大学病院小児科助教
2021- 東北大学大学院医学系研究科希少難病ゲノム解析共同研究講座助教（兼務）87希少難病ゲノム解析共同研究講座サテライトシンポジウム・希少難病ゲノム解析と AI

6月12日

9：00～12：30

小児病院における希少疾患への対応〇黒澤 健司神奈川県立こども医療センター遺伝科

演者の所属する神奈川県立こども医療センターは昨年設立50年を迎えた。遺伝科は設立当初から標榜され、専門診療科として50年を迎えたことになる。
「遺伝科」を標榜した国内最初の施設でもある。小児病院には多くの希少難病患者が集まることから、遺伝の専門診療科の存在は必須であるが、半世紀前にそれを前提として施設内で認められてきたことは大変な驚きと考える。この50年の間にゲノムの解析技術は、染色体検査から全ゲノムシーケンスにまで発展してきたが、その発展についてゆくべく、我々の施設でも染色体検査から FISH 解析、マイクロアレイ染色体、エクソームの導入をはかり、そして今全ゲノムシーケンスや RNA シーケンスの臨床応用に取り組んでいる。いずれも診療に直結する技術として導入し、現在もこれらの技術はすべて動いている。導入技術は10年毎に大きな変革を経てきたが、実際の受診患者集団の疾患別分類はこの20年に大きな変化はない。つまり、既知染色体異常症、既知先天異常症候群、診断未確定症例、遺伝カウンセリングの4群である。結果を適切に伝え、患者家族のサポートを継続することは小児病院の使命である。今、臨床サイドとしては、新しいゲノム解析技術と AI の組み合わせに診断精度の向上を大いに期待しているが、さらに期待することは、実際の症例の多様性の原因解明と、治療ないしは症状軽減への道筋である。前者は phenotype expansionの再検討と言い換えることもできるかもしれない。Down 症候群は既に診断としては確立した疾患ではあるが、その症状の多様性はモデルマウスでも再現に限界があるかもしれない。AI の臨床導入（というよりその専門家とのコラボレーション）は、多くの先天異常の医療に還元できると推測している。
今後の小児の医療で AI に求めることについてまとめた。
略歴：
1988年

新潟大学医学部卒業

1988年

神奈川県立こども医療センタージュニアレジデント

1990年

埼玉県立小児医療センター未熟児新生児科レジデント

1991年

神奈川県立こども医療センター遺伝科シニアレジデント

1993年

九州大学遺伝情報実験施設研究生

1995年

都立北療育医療センター小児科

1999年

神奈川県立こども医療センター遺伝科（現職）88The 4th Annual Meeting of
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for Medical Artificial Intelligence希少難病ゲノム解析共同研究講座サテライトシンポジウム・希少難病ゲノム解析と AI

6月12日

9：00～12：30

大規模ゲノム解析のボトルネックを突破するための AI ソリューション
〇佐二木 健一
イルミナ株式会社

技術営業部，遺伝性疾患スペシャリスト

近年、世界中で全ゲノム解析の国家プロジェクトが推進されています。生成される大量のゲノム配列を処理し、点変異、コピー数変動、構造変異、反復配列伸長など様々な種類の変異を見つけるためには、正確な解析アルゴリズムとそれらを統合した迅速なパイプラインが重要となります。イルミナではこれまでヒト全ゲノム解析の最短ギネス記録を作った高速解析用 FPGA の Dragen を使い、Germlineパイプラインや CNV パイプラインなどの他、反復配列伸長を解析する ExpansionHunter といったオープンソースアルゴリズムを開発してきました。こうした発展により、現在では即日中にヒトゲノムの変異情報が収集できるようになっています。しかし今後、数十万から数百万人もの膨大なデータを、臨床や研究に還元するためにはこれら変異情報を解釈、意味づけをして、有益なものを選り分ける技術が重要です。実際にトリオ解析を実施すると数百万もの変異が検出されるため、全てをレビューし、解釈するためには AI 主導のソリューションが必須になると予測されます。
本発表では、イルミナの Emedgene XAI（Explainable Artificial Intelligence ＝説明可能な AI）ゲノム解釈プラットフォームを取り上げ説明します。Emedgene は3年以上前から、世界をリードする医療機関で試験され、ハイスループットの三次解析と研究の加速を実現してきました。 成果は、主に原因となる遺伝子が多岐にわたり、診断が困難な希少疾患・難病分野で発揮されています。Emedgene
では XAI と人間の洞察を効果的に組み合わせることでスケーラビリティを実現し、膨大なデータから原因遺伝子候補を提案します。 また、合理化自動化されたサンプルからレポートへのワークフローにより、解析時間の大幅な短縮が可能になりました。ゲノム解析のボトルネックとなる解釈の問題を解決するためのイルミナの取り組みについて紹介します。
略歴：2009-2019

沖縄科学技術大学院大学

2019-現職

G0細胞ユニット研究員

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6月12日

9：00～12：30

製薬会社からの希少難病ゲノム解析への期待〇角山 和久

アステラス製薬株式会社

ヒトゲノムのドラフト配列が公表された約20年前、製薬会社各社は、当時に創薬標的として確度の高かったタンパクファミリーの全貌を明らかにして囲い込むことを主な目的に、こぞってそのデータへのアクセスを急いだ。機能未知の遺伝子も多かったが、トランスクリプトーム解析、プロテオーム解析といった、正常と病態において発現量に差がある分子の網羅的な探索も盛んになった。所謂、ゲノム創薬の時代のはじまりである。
遺伝子多型と疾患、薬剤応答との関連を調べる研究も続いて開始された。当時は希少疾患に熱心な大手企業は少なかったが、原因遺伝子が明らかになる単一遺伝子疾患の数が増え、各国の政策面・財政面のサポートもあって希少疾病用医薬品の承認数も増え始め、製薬業界でのトレンドとなった。研究開発の成功確度を改善するために、薬物代謝酵素や薬物トランスポーターにある遺伝子多型と薬効との関係を解明する研究も盛んになり、バイオマーカーを見つけ出し治療薬が特に奏功する患者層を見出して研究開発をおこなうトランスレーショナルサイエンスも各製薬企業が注力した。
これまでは、入手できるゲノム情報は不完全であり、情報入手のコストも高かったために、一部のゲノム領域や患者層を対象とした限られた情報の解析をおこなわざるを得なかった。しかし、次世代シーケンス技術の登場と進歩により、多くの患者の全ゲノム情報が解読済みであることを前提とした研究開発が可能になり始めている。現に英国ではがんと希少疾患を先鞭にしてその試みが始まった。製薬会社の観点で言えば、将来的には、既にある全ゲノム情報を基に創薬研究をおこない、臨床試験に参加いただく患者を決め、より確度が高く、速い、新薬の上市を目指すことができる。
本邦においても厚労省による「全ゲノム解析等の推進」が始まった。振り返ってみれば、ありふれた疾患の標的分子と希少疾患の原因遺伝子が同一であることも多い。本発表では、希少難病ゲノム解析に携わる皆様に、製薬会社からの期待を述べたい。
略歴：
総合研究大学院大学（国立遺伝学研究所）にて博士号を取得後、1999年にアステラス製薬株式会社（旧 山之内製薬）に入社。バイオインフォマティクスによる創薬研究に従事した後、リアルワールド
データを活用するグローバル機能に異動。その間に、Imperial College London 留学、Astellas US
LLC 出向などを経る。2017年10月よりアドバンストインフォマティクス＆アナリティクス部門室長、2022年4月より同部門デジタルリサーチソリューションズ部長。日本製薬工業協会産業政策委員会イノベーション政策提言推 WT、及び、研究開発委員会創薬研究部会に所属。

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