大規模データ解析と人工知能技術によるがんの起源と多様性の解明
文部科学省「富岳」成果創出加速プログラム

NewsletterNo.

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2021年8月

OGAWA Seishi「富岳」成果創出加速プログラム

大規模データ解析と人工知能技術によるがんの起源と多様性の解明
上部尿路上皮がんの分子分類と新規分子診断―尿中遺伝子変異の検出で高精度の診断が可能―
課題参加者 京都大学医学研究科腫瘍生物学講座 教授 小川誠司
Karolinska Institutet, Visiting Professor
Department of Medicine/Center for Hematology and Regenerative
Medicine
次世代シーケンサーによる大規模な遺解剖学的な位置の問題から、上部尿路上伝子解析により、様々ながんにおける遺皮がんは膀胱がんと比べこれらの検査での遺伝子異常が認められ、上部尿伝子異常の全体像が明らかとなり、新規の発見、診断は困難です。最終的に尿管路上皮がんの精度の高い診断が可

治療薬や診断方法の開発などの臨床応鏡や造影検査などが確定診断に利用され能となること、を証明しました。

用が急速に進んでいます。

ますが、身体に負担がかかり、副作用の尿路上皮がんは尿路（腎盂、尿管、膀胱）に発生するがんで、上部尿路上皮が可能性もあることから、より簡便で感度の高い検査の解発が望まれていました。

2.

手術前の尿中にはがん組織と同一国内の3施設（東大医学部附属病院、同愛記念病院、虎の門病院）から合計199例の上部尿路上皮がんの腫瘍検体を採取

んはそのうち腎盂、尿管に発生するがん

今回、京都大学大学院医学研究科・腫し、京都大学にて次世代シークエンサーの総称です。膀胱がんが尿路上皮がん全瘍生物学講座 小川誠司 教授（兼：京都大を用いた網羅的遺伝子変異解析を行いま体の大部分（90-95％）を占め、複数の大学高等研究院ヒト生物学高等研究拠点した。スパコンに実装したがんゲノムデー

規模なゲノム解析が行われてきた一方で、（ASHBi）主任研究者）、藤井陽一 同研究

タ解析パイプラインGenomon等によりその上部尿路上皮がんは尿路上皮がんの5-員（兼：同所属研究者）、東京大学大学院

遺伝子異常の全貌が明らかになりました。

10%を占めるにすぎず、その希少さのため、医学系研究科・泌尿器外科学分野 久米

大規模なゲノム解析は今まであまり行わ

春喜 教授、および東京大学医科学研究れておらず、その遺伝子異常の全貌は十所附属ヒトゲノム解析センター 宮野悟 教分に解明されていませんでした。

授 (研究当時、現：東京医科歯科大学

また、上部尿路上皮がんは進行するまで自覚症状に乏しく、しばしば発見時には進行、転移をきたしていることがあり、臨床における大きな問題の一つとなっています。一般に尿路上皮がんでは超音波検

M&Dデータ科学 センター長)らを中心とこの研究結果により、上部尿路上皮がんの各病型のゲノム異常に基づく治療選択や、尿を用いた簡便かつ精度の高い診断が可能となり、治療成績の向上が期待されます。

する研究チームは、上部尿路上皮がんの腫瘍検体及び術前に採取した尿を用いて大規模なゲノム解析を行い、
1.

上部尿路上皮がんは遺伝子変異に査や尿細胞診が手軽で身体に負担のか基づき、異なる生存率を示す5つのからない検査として通常行われますが、分子病型に分類できること、本研究成果は、2021年6月14日に米国の国際学術誌「Cancer Cell」にオンライン掲載されました(Fujii Y, et al. Cancer Cell.
2021 Jun 14;39(6):793-809.e8)。

2

図１： 上部尿路上皮がんは腎盂、尿管に発生するがん。その異なる生存率を示す5つの分子病型が明らかになる。

OGAWA Seishi• 上部尿路上皮がんと膀胱がんの遺伝子異常の違いが判明
まず上部尿路上皮がんにおいて各症例がどのくらいの遺伝子変異を持つかを調べたところ、5.5%の症例は他の症例と比べ著しく遺伝子変異の多い(高頻度変異)状態でした(図2左)。これらの多くが大腸がん等で頻繁にみられる、ミスマッチ修復遺伝子（DNAを複製する時に生じた、塩基のミスマッチ（塩基の誤挿入、欠失など）を修正するDNA修復機構に関わる遺伝子）

一部の遺伝子異常において部位毎に頻MDM2、RAS(HRAS 、 KRAS 、 NRAS)、FGFR3

度の差があることがわかりました(図2右)。の遺伝子異常がほぼ排他的に存在する例えば、RAS(HRAS 、 KRAS 、 NRAS)の変異ことがわかりました。これらの遺伝学的異は腎盂がんに多く、ERBB2の変異は膀胱常に基づき、我々は上部尿路上皮がんをがんに多く、KDM6A、TERTプロモーターの高頻度変異型、TP53/MDM2変異型、RAS

変異は膀胱がん及び腎盂がんで多く認め変異型、FGFR3変異型、トリプルネガティられました。一方、尿管がんではKMT2Dブ（上記のいずれの遺伝学的特徴も持たの変異や高頻度変異の症例が多く認めらない病型）の五つに分類しました(図3左)。

れました。これらのことから、同じ尿路上皮という細胞に発生するがんでも、解剖学的部位により発がんに関わる遺伝子が異なる可能性が示唆されました。の異常に起因するものでした。また、どのこれらの分子病型はそれぞれ異なった病理学的特徴及び予後を示すことがわかりました(図3右)。例えば高頻度変異型やFGFR3変異型は早期あるいは低悪性度のような遺伝子に高頻度に変異が起きてい 遺伝子異常に基づく上部尿路上傾向にあり、生存率も良好であるのに対るかを解析し、26個の重要なドライバー遺皮がんの分子病型分類と臨床的し、TP53/MDM2変異型やトリプルネガティ伝子（発がんやがんの悪性化の直接的な特徴が見えた原因となるような遺伝子）を同定しました。

ブは、より進行した高悪性度の病理像を示し、生存率も低い傾向にあり、RASはこ

さらに、遺伝学的特徴に基づき上部尿次に、膀胱がんの先行研究データを用路上皮がんを分類することを試みました。

いて腎盂、尿管、膀胱の各部位のがんに高頻度変異を持たない症例における遺伝おける遺伝子異常の比較を行ったところ、子変異パターンを調べたところ 、TP53 、れらの中間の病理学的特徴、生存率を示しました。

図２：上部尿路上皮がんの変異数と尿路上の各部位に特徴的な遺伝子異常

図３：上部尿路上皮がんの分子病型分類及び各病型の生存率

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OGAWA Seishi
 マルチオミックス解析により判明し分子学的な特徴を評価しました(図4)。こまた、遺伝子発現解析の結果、た各分子病型の分子学的特徴

れらの解析の結果、TP53/MDM2変異型

TP53/MDM2変異型は免疫チェックポインやトリプルネガティブはコピー数異常が多ト分子を含む免疫関連遺伝子の発現が高く、RAS変異型はCpGアイランドと呼ばれるい傾向にあり、免疫チェックポイント阻害

遺伝子発現の制御領域のメチル化が亢薬が有効である可能性が示唆されました。

遺伝子変異の同定だけでなく、染色体数の異常（コピー数異常）、遺伝子発現、及びエピジェネティックな異常（DNAのメチ進している傾向にあることがわかりました。

ル化）についても解析を行い、各病型の図４:上部尿路上皮がんのマルチオミックス解析

図４：上部尿路上皮がんのマルチオミックス解析

 尿中の変異検索による診断へのチャレンジ

これは尿細胞診による感度（32.9%）よりも有意に高い値でした。また、これらの遺伝子異常は上部尿路上皮がん患者の術上述の通り、既存の方法による上部尿路上皮がんの診断は非常に困難です。そこで我々は尿中に脱落してくるがん細胞に注目し、尿からがんの遺伝子異常を検出することを考えました。上部尿路上皮がん患者78例の術前に採取した尿からDNAを抽出し、遺伝子異常の検出を試みたと後に採取した尿や上部尿路上皮がん以外の疾患の患者さんから採取した尿からは全く認められませんでした。これらのことから、尿中の遺伝子異常を調べることにより、患者さんに負担のかからない、高い精度の検査が可能となることが示唆されました。

ころ、82.2%の症例でがん組織と同一の遺伝子異常が認められました(図5)。

図５：尿を利用した遺伝子変異検索と尿細胞診の比較

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OGAWA Seishi

 波及効果、今後の予定
本研究は上部尿路上皮がんの研究では最大規模のものであり、その遺伝子異常の全貌を明らかにすることができました。
我々が提唱する病型分類並びに尿を利用した診断方法は、より簡便かつ正確な診断を可能とし、今後健診などでのスクリーニング検査への応用や、それぞれの患者さんの遺伝子異常に応じた治療法や薬剤の選択が可能となり、上部尿路上皮がんの治療、治療成績を飛躍的に向上させることが期待されます(図6) 。

 研究者のコメント
上部尿路上皮がんは頻度は高くない疾患ではあるものの、診断が困難で予後不良であり、治療の難しい疾患です。この研究が上部尿路上皮がんの早期発見や治療に貢献し、国民の皆さまの健康増進に図６：臨床応用への可能性資することができればと考えています。

１．代表機関国立大学法人東京医科歯科大学

Karolinska Institutet

連携参加者（連携機関）

研究課題開発責任者

連携機関連絡担当者
Department of Medicine/Center for
Hematology and Regenerative Medicine
Visiting Professor 小川誠司

富士通株式会社 富士通研究所 フェロー

M&Dﾃﾞｰﾀ科学ｾﾝﾀｰ 特任教授 宮野悟

岡本青史
富士通研究所 プロジェクトマネージャ

２。協力機関丸橋弘治

国立大学法人京都大学

４．事業参加者

東京大学医科学研究所

協力機関代表者

事業参加者（代表機関）

ﾋﾄｹﾞﾉﾑ解析ｾﾝﾀｰ

大学院医学研究科 教授 小川誠司

東京医科歯科大学M&Dﾃﾞｰﾀ科学ｾﾝﾀｰ

先端医療研究ｾﾝﾀｰ

統合解析分野特任教授 宮野悟

愛知県がんセンター

講師 長谷川嵩矩

協力機関代表者

助教 伊東聰

研究所ｼｽﾃﾑ解析分野 分野長 山口類

特任助教 角田将典
研究支援者 田中洋子

３．連携機関AI技術開発分野 教授 Heewon Park（株）富士通研究所
連携機関連絡担当者

事業協力者（協力機関）

富士通株式会社 富士通研究所 フェロー

京都大学大学院医学研究科

岡本青史

腫瘍生物学講座

教授 小川誠司

特定教授 南谷泰仁
国立大学法人東京大学

助教 越智陽太郎

連携機関連絡担当者
医科学研究所 准教授 片山琴絵

愛知県がんセンター研究所
ｼｽﾃﾑ解析分野

分野長 山口類

准教授 片山琴絵
教授

南谷泰仁（2021年8月09日時点）

スーパーコンピュータ「富岳」成果創出加速プログラムについて（理化学研究所計算科学研究センターより抜粋）
https://www.rccs.riken.jp/jp/fugaku/promoting-researches

スーパーコンピュータ「富岳」成果創出加速プログラムは、「富岳」を用いた成果を早期に創出することを目的として文部科学省が設置しました。①人類の普遍的課
題への挑戦と未来開拓、②国民の生命・財産を守る取組の強化、③産業競争力の強化、④研究基盤の4領域について課題の選定が行われ、19課題が選定されています。選定された課題は、「富岳」の計算資源を優先的に無償で使用し、速やかな成果創出を目指します（2020～2022年度）。

5Information

文部科学省「富岳」成果創出加速プログラム
課題名：大規模データ解析と人工知能技術によるがんの起源と多様性の解明
ニュースレター No.3
発行日★２０２１年８月９日
課題代表者★宮野 悟
 東京医科歯科大学M&Dデータ科学センター 統合解析分野
 郵便物宛先： 〒113-8510 東京都文京区湯島1-5-45
 宅配便宛先： 〒101-0062 東京都千代田区神田駿河台2-3-10
駿河台キャンパス22号館5階
 TEL: 03-5280-8620 FAX: 03-5280-8632
 E-mail: mdsc.dsc@tmd.ac.jp
 HP: https://odcla.mddsc.jp