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もう怖くない！？門脈体循環シャント結紮後発作症候群の発生機序に関する新しい仮説
酒川雄右Yusuke

SAKAGAWA1)、竹内景子

杉方秀輔

Syusuke

SUGIKATA1)、石垣真能敬弘

Takahiro

MANOU1)、宇野嶺井

大輝

Daiki

Keiko

TAKEUCHI1)、水田賢司

Kenji

MIZUTA1)、

敦士

Atusi

UKAI1)、

崇Takasi

ISIGAKI1)、鵜海晶洋AkihiroUNO1)、柴田1)

MINEI 、成田正斗

Masato幸助

KosukeSIBATA1)、

1)

NARITA

門脈体循環シャント ( 以下 PSS) の結紮後発作症候群の発生機序は解明されておらず、その予防法も確立されていない。今回我々は結紮後発作症候群の発生機序に関する新しい仮説を立て、その仮説に基づいた結紮後発作症候群の予防法を提示する。
Key Words：門脈体循環シャント、結紮後発作症候群、ベンゾジアゼピン離脱症候群、
ジアゼパム

はじめの一因として、ベンゾジアゼピン受容体アゴニストが増加し、にGABAニューロンの神経伝達を増強させ神経機能の抑制がPSS 結紮後発作症候群の発生率は、犬で 3 ～ 7％、猫で生じることで惹起されるとの説が有力である。その裏付けとし8 ～ 22％と言われている。症状は多岐にわたり、重症なものはて、ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬であるフルマゼニルが肝全般発作から死に至る場合と、延命できても運動障害、視力性脳症を改善することが分かっている。さらに近年の研究で障害、認知障害など重い後遺症が残るケースが多い。

は、エンドゼピンと呼ばれるベンゾジアゼピン受容体と結合する

その発生機序は、明らかにされておらず、手術中の低血糖内因性物質が発見されており、人の肝性脳症時において血中が一因ではないか？と言われてはいるが、発作発生のメカニズ

アンモニア濃度との相関性が報告されている 3,4)。獣医領域でムを十分説明するには至っていない。また、発作予防に術前は、1997 年にAronson らによってPSS の犬において、門脈血術後のレベチラセタムの投与が効果的であったとの報告もあると末梢血の内因性ベンゾジアゼピン活性が健常犬に比べ高値を示す事が報告されている 1)。

5)が 、術中に厳密な血糖値管理を行い、術前術後にレベチラ以上から、PSS において、肝性脳症を発症している場合は、セタムを投与した症例であっても発作を抑止するに至っていな

ベンゾジアゼピン系薬を高用量投与された状況と同様な状態にいのが現状である。

おかれていると考えられる。

結紮後発作症候群に関して周知されている事実は、

一方、ベンゾジアゼピンは常用することで容易に相当な程度

1) 結紮後発作症候群でおこる発作とPSSにおける神経症状の耐性が形成される。身体は継続的な薬剤の介在に反応し、( 肝性脳症 ) は全く別ものであるという事。

薬の作用に打ち勝とうと一連の調整を行う。ベンゾジアゼピンの

2) 発作の発現が手術直後ではなく、手術後 3日(72 時間 )を場合、GABA 受容体およびベンゾジアゼピン受容体に代償的ピークに起こり易いという事。

変化が起こり、その感度が低下してGABAとベンゾジアゼピン

3) 若齢症例より高齢症例のほうが発作発生のリスクが高いとの抑制作用が減弱する。同時にGABAによってコントロールさいう事。
4) 部分結紮、アメロイドコンストリクターまたはセロファンバンドれていた二次系統に変化が起こり、興奮神経伝達物質の活動による段階的なシャント血管閉鎖よりも、PSS の症状自体は軽が回復され、グルタミン酸興奮性の増強がおこるとされている。
PSS において、高齢で無症状の場合は、ベンゾジアゼピン症で完全結紮を実施した症例において発作発生リスクが高い系薬の長期常用で高度な耐性が形成されている状況と同じ状という事である。
今回我々は、犬および猫におけるPSS 時の神経症状 ( 肝性態であると予測される。このような症例においても健常犬と比脳症 ) 発生メカニズムと、人で報告されているベンゾジアゼピンべ肝臓の代謝機能は低下しているため、体内にはある程度量離脱症候群の発生メカニズムより、PSS 結紮後発作症候群ののベンゾジアゼピン受容体アゴニストが蓄積されていると思われ発生機序に関する新しい仮説を立てるに至ったのでその概要る。しかしながら耐性が優位に作用しているため無症状で経を報告する。

過していると考えられる。
ベンゾジアゼピン離脱症候群について：人では、睡眠障害

肝 性 脳 症 に ついて：PSSにおける神 経 症 状 ( 肝 性 脳 症 )1)なりた犬猫病院：〒 475-0061

愛知県半田市一ノ草町 201-8

134の治療や精神安定剤として、または悦楽目的の違法薬物として得る結紮後発作症候群の予防法は、術後にジアゼパムを漸ベンゾジアゼピン系薬物の乱用と依存が問題になっており、その減しながら使用し重度のベンゾジアゼピン離脱症候群を発症さ離脱時に様々な症状が出る事が分かっている。その離脱症状はせない事である。人におけるベンゾジアゼピン離脱プログラムに精神症状から身体症状まで多岐にわたるが、長期的常用およびは主にジアゼパムが使用され、数ヵ月( 場合によっては1 年以上 )高用量で症状は重篤となり、特に違法薬物での悦楽的使用者でかけて実施されている。これほど長期になるのは、不安などのは、治療量よりもはるかに高用量摂取となっていることが多く、離精神症状が問題となり離脱が難しくなるケースが多いためである。

脱反応は激しく痙攣を起こすことがある。

動物の場合は、まず神経発作の発現を抑えることを第一目的とその発生機序は、前述のようにベンゾジアゼピンは GABAし、ここまで長期の離脱プログラムは必要ないと思われる。しか阻害を増強する( 神経抑制の強化 )。長期投与によりこの阻害しながら、その用量も期間も目安となるものは無く、今後手探りが継続すると神経適応はこの中枢神経系の抑制強化に対して、で見つけて行かなければならない。以下に当院で決定した暫定GABA 阻害の減少とグルタミン酸興奮性の増強によってバラン的な術後投与プロトコールを記載する。このプロトコールは、投スを取る( 耐性の発現 )。ベンゾジアゼピンを中断すると神経適与量を動物で一般的に使用される用量を基に設定しているが、応はあらわとなり、神経系の興奮と離脱症状が起こる。離脱

高度な耐性が形成されているような場合は、より高用量が必要

時にグルタミン酸系の興奮作用が増加することでキンドリング現となる可能性も考えられる。減薬期間に対する根拠は無い。人象を起こし発作を発現させる。(キンドリングとは、脳の特定部におけるベンゾジアゼピン離脱プログラムでジアゼパムを使用し位に痙攣閾値以下の電気刺激を繰り返し与えると、数日後にた場合、その半減期の長さから痙攣発作の発症は極めて稀とは、脳波に発作波が生じ、次いで行動上のけいれん発作が言われている 。術後 3日をピークに発作が起こり易い本疾患にあらわれ、最終的に全般発作になる現象。)

おいては、2 週間という減薬期間は必要ない可能性も考えられ

2)ベンゾジアゼピン系薬の長期的な使用や高用量からの離脱、る。また、その適応は肝性脳症の兆候が無いあるいは極軽微

突然あるいは急速すぎる減量では、その症状は、発作のようで、部分結紮以外のシャント血管の閉鎖処置を行った症例とし、

2)な致命的なものとなりうる 。

明らかな肝性脳症の兆候がある動物に対してはジアゼパム投与

PSS 結紮後発作症候群の発生機序 ( 新しい仮説 )：による症状悪化の可能性が考えられるため適応しない事とする。
PSS 手術後のジアゼパム投与 ( 暫定プロトコール )：1. 高齢で比較的症状の軽い PSS 症例は、ベンゾジアゼピン系薬の長期常用の状態と類似しており、体内にはある程度量Day0( 術後夜 ): 0.5mg/kgのベンゾジアゼピン受容体アゴニストが蓄積されているが、耐Day1 ～ 3 : 0.5mg/kg, BID性が高度に形成されているため無症状である。

Day4 ～ 6 : 0.5mg/kg, SID

2. 手術により完全結紮がなされた場合、肝臓にながれる門

Day7 ～ 9 : 初回投与量の 3/4, SID

脈血流は劇的に改善され、肝臓における代謝機能が一気にDay10 ～ 12 : 初回投与量の 1/2, SID回復する。

Day13 ～ 15 : 初回投与量の 1/4, SID

3. 今まで体内に蓄積されていたベンゾジアゼピン受容体アゴ

Day16 ～ : 休薬

ニストが急激に代謝される。

結4. 重度なベンゾジアゼピン離脱症候群と同様な病態が発現。

語

5. キンドリング現象で発作が発現。激烈な発作の場合、致今後、当院において臨床症例を重ねていく予定ではあるが、死あるいは脳障害 ( 視力障害、認知障害、運動障害 ) が後遺より多くの施設で PSS 手術後のジアゼパム投与による発作予防症として残ってしまう。

が実施されることで、その有用性が証明されプロトコールが確

今まで不明であった結紮後発作症候群の疑問点への本仮立され、動物とその家族は、結紮後発作症候群で苦しむこと説に基づく回答：

無く、獣医師は、結紮後発作症候群に怯えること無くPSS 手

Q. なぜ高齢犬の方が結紮後発作症候群の発生リスクが高術を実施できる日が来ることを期待する。

いのか？

さらに将来的には、内因性ベンゾジアゼピン受容体アゴニス

A. ベンゾジアゼピン系薬の長期常用と同じような状態に陥っトの計測が可能な施設と連携するなどして本仮説の立証を目ているため、高度な耐性 ( 神経適応 ) が形成されており、離脱指していきたい。

反応が発現しやすい。

参Q. なぜ手術後 3日をピークとして発作が起こるのか？
A. キンドリング現象における全般発作の発現タイミングが関係している。

考文献1)

Aronson LR(1997): Vet Surg, 26(3), 189-94

2)

Ashton CH(2002): BENZODIAZEPINES: HOW

Q. なぜ部分結紮やアメロイドコンストリクターまたはセロファン

THEY WORK AND HOW TO WITHDRAW(aka The

バンドの場合は発作が起きにくいのか？

Ashton Manual)

A. ゆるやかな血流改善により、ベンゾジアゼピン受容体アゴ

3)Avallone R(1998): Gut, 42(6), 861-7.

ニストも緩徐に代謝されるため、発作に至るほどの離脱症状が4)Malaguarnera G(2015): World J Gastroenterol, 14,

起こりにくい。

21(30), 9103-10.

本仮説に基づく結紮後発作症候群の予防：本仮説より考え

5)

135

Flyer JK(2011): J Vet Intern Med,25(6), 1379-1384.