触覚を痒覚に変換するアロネーシス・パスウェイの分子神経基盤の解明と治療法の開発
順天堂大学大学院医学研究科環境医学研究所・順天堂かゆみ研究センター

冨永光俊

Mechanical alloknesis is an itch hypersensitivity phenomenon wherein a minor mechanical stimulus that would notnormally cause itch, such as rubbing against clothing, triggers itch. This is a challenging problem in people with dry skinbased diseases such as xerosis and atopic dermatitis, which understandably diminishes their quality of life. However, theprecise details of the pathogenic mechanism of mechanical alloknesis remain unclear. Recently, we found that intrathecal
administration of sulfated cholecystokinin 8 (CCK8S) induced mechanical alloknesis in mice. Previous studies haveidentified CCK receptors, CCK1R and CCK2R, but the molecular mechanisms underlying the induction or activationof these receptors are not fully understood. This study was performed to reveal the roles of CCK receptors in inductionof mechanical alloknesis. Behavioral analyses using CCK1R- or CCK2R-deficient mice showed that CCK8S-induced
mechanical alloknesis was markedly reduced in CCK2R-deficient mice but not in CCK1R-deficient mice. Additionally,CCK2R-deficient mice exhibited a decreased frequency of mechanical alloknesis induced by itch mediators or dry skin.
However, their response to heat pain or capsaicin-induced mechanical allodynia was unaffected. Notably, oral administrationof a CCK2R antagonist suppressed dry skin-induced mechanical alloknesis. These results suggest that spinal CCK2R isinvolved in the induction of mechanical alloknesis and could be a potential target for its treatment.

１．緒

ロネーシスの発生メカニズムの解明に繋がる分子とモデル

言動物を確立してきた。

アロネーシスは、衣服の擦れなど、通常ではかゆみを起そこで本研究では、これらの発見を基盤に、我々が独自こさない些細な刺激がかゆみを誘発する痒覚過敏現象を指に作製した動物モデルを用いて触覚を痒覚に変換する脊髄す。これはアトピー性皮膚炎の患者にて問題となる「かゆ神経経路（アロネーシス・パスウェイ）の分子神経基盤のみと掻破の悪循環」の病態形成に強く関与しており、治療解明とアロネーシス治療法の開発を目指した。

1）法の開発が切望されている 。しかし、現行のモデル動物

2．方では、起痒物質によるかゆみとアロネーシスが同時に発生するため、アロネーシスの分子神経基盤のみ抽出して解析法

本 研 究 で は、B 6 . 129 S 4 -Cckbr<tm 1 Tom> マ ウ ス（CCK 2 R 欠損マウス）3）を用いて、薬理学的行動解析（かすることが困難である。
コレシストキニン（CCK）は、中枢神経系において神経ゆみ、痛み行動、機械的アロネーシス）、組織学的解析（in

伝達物質または神経調節物質として作用し、不安、摂食、situ ハイブリダイゼーション）、ドライスキンモデル 4）を2）アロディニアなどの発生に関与している 。また中枢神経駆使して、CCK 8 S 誘発性機械的アロネーシスにおける系には硫酸化修飾された CCK 8（CCK 8 S）が広く分布してCCK 2 R の役割の解明と CCK 2 R を標的とする機械的アロ

2）ネーシスに対する治療効果の検討を行った。

いることが知られている 。
このような背景の中、最近、我々は未発症 NC/Nga マウ

3．結スの後根神経節と比較して、アトピー性皮膚炎を発症した

果

NC/Nga マウスの後根神経節において発現増加している遺（現時点では未発表論文のデータのため開示できません。

伝子の一つとして CCK 遺伝子を見出し、CCK 8 S をマウスご理解いただけますようお願い申し上げます。）の脊髄内に投与すると、機械刺激によるアロネーシス（機4．総械的アロネーシス）のみが誘発されたことから、機械的ア括

本研究では、遺伝子改変動物を用いた行動薬理学的解析
Elucidation of the molecular neuronalbasis of the alloknesis pathway that converts tactile sensation into itch sensationand development of therapeutic method

や分子生物学、組織学的解析技術を駆使して、1）髄腔内Mitsutohsi Tominagaが関与していること、3）CCK 2 R アンタゴニストの経口投

Juntendo Itch Research Center (JIRC), Institute for Environmental and Gender-Specific Medicine, Juntendo University Graduate School of Medicine, Chiba, Japan

与はドライスキン誘発性アロネーシスの発生頻度を低下さ

CCK 8 S 投与は機械的アロネーシスを誘発すること、2）その機械的アロネーシスの誘発に脊髄における CCK 2 R 分子せることを見出した。これらの知見から、おそらく部分的に、脊髄後角において、CCK 8 S-CCK 2 R システムが機械− 125 −コスメトロジー研究報告 Vol. 32, 2024

図 1 機械的アロネーシスの神経回路モデル
健常時、痒覚経路と触覚経路は独立にそれぞれの感覚情報が、皮膚→脊髄→脳に伝わる。
一方、ドライスキンモデルマウスの脊髄では、触覚から痒覚へと情報を伝えるアロネーシス・パスウェイが駆動し、これによって機械的アロネーシスが発生すると考えられる。このアロネーシス・パスウェイの駆動に脊髄 CCK/CCK 2 Rシステムが関与している可能性が高い。

刺激によるアロネーシスの発生に関与していることが示唆

ループの先生方に深謝いたします。

された（図 1）
。そして、遺伝子改変動物を用いた解析から、
CCK 8 S-CCK 2 R システムはかゆみメディエーター誘発性
機械的アロネーシス及びドライスキン誘発性アロネーシス（引用文献）
1） Tominaga, M. and Takamori, K. Peripheral itchsensitization in atopic dermatitis. Allergol. Int. 71, 265-の発生にも関与していることが示唆された。
以上のことから、脊髄 CCK 2 R は機械的アロネーシスの発生に関与するアロネーシス・パスウェイの駆動に関与する鍵分子であることから、痒覚過敏の治療標的分子になり277（2022）．
2） Dufresne, M. et al. Cholecystokinin and gastrin
receptors. Physiol. Rev. 86, 805-847（2006）．
3） Nagata, A. et al. G protein-coupled cholecystokinin-B/得ることが示唆された。

gastrin receptors are responsible for physiological cell
謝辞

growth of the stomach mucosa in vivo. Proc Natl Acad

本研究を遂行するにあたり、公益財団法人コーセーコス

Sci U S A. 93, 11825-11830（1996）．

メトロジー研究財団のご支援をいただきましたことに心よ4） Miyamoto, T. et al. Itch-associated response induced

り感謝を申し上げます。また本研究を遂行するにあたり、

by experimental dry skin in mice. Jpn J Pharmacol. 88,

ご指導いただいた順天堂大学大学院医学研究科環境医学研285-292（2002）．

究所の髙森建二特任教授、またご協力いただいた当研究グ− 126 −