558

トピックス〔ビタミン 97 巻トピックス

神経疾患に対する抗酸化物質複合投与の有効性について(൶FDF\RIFRPELQHGDQWLR[LGDQWDGPLQLVWUDWLRQLQQHXURORJLFDOGLVRUGHUV

厚生労働省の患者調査 1）によると，平成 8 年の神経系の疾患の患者割合は，推計外来患者総数の 1.6％，Q（CoQ）の合成阻害により，酸化ストレスを負荷している．

推計入院患者総数の 4.5％であった．これに対して，酸化ストレスによって膜の流動性が失われ，膜電位

令和 2 年では，推計外来患者総数の 2.3%，推定入院患が低下すること 5）9）や，神経突起変性が引き起こされ者総数の 10.4% と 24 年の間に約 2 倍となっており，るなど，酸化ストレスが与える神経細胞への悪影響をこの数は今後も増加することが予想されている．神経

考えると，ビタミンを中心とした抗酸化物質はさまざ疾患に含まれる神経変性疾患にはアルツハイマー病，

まな神経変性疾患の発症に対して，重要な保護的役割パーキンソン病（PD），ハンチントン病（HD），筋萎縮を果たす可能性が高い．しかし合成化合物の場合，毒性側索硬化症，多発性硬化症などがあるが、これらを性や薬物動態検査の実施，さらには他の臓器に対する発症・増悪化させる原因の一つに酸化ストレスの関与

副作用のリスクについても検討する必要がある．例えが強く指摘されている 2）–4）．

ば，運動を司る神経が障害を受ける筋委縮性側索硬化

酸化ストレスとは，生体内で発生する活性酸素種症の治療薬の一つであるエダラボンは，強力なラジカ（Reactive oxygen species；ROS）と，それらを除去するル捕捉剤であるが，同時に腎障害や肝障害などを起こ抗酸化物質や抗酸化酵素による抗酸化システムとのバすリスクも持つ．その一方で，食品中に含まれる天然ランス（レドックスバランス，酸化還元バランス）が崩の抗酸化物質は通常，急性および慢性毒性が低いといれた状態のことを言う．ある程度の ROS は，免疫機能，う特徴から治療への応用が容易である．これもあってシグナル伝達経路，細胞の分裂促進反応，酸化還元制

脳の酸化ストレスを軽減するために，天然由来の抗酸御などさまざまな生理学的機能に関与し有益な面を持化物質を用いた研究も多くなされている．しかし，ヒつことが知られている．しかし，そのバランスが崩れトに対する臨床試験では，その多くが単一種類の抗酸多量の ROS が生じた酸化ストレス状態になると，ROS化物質を投与したものであり，また投与する物質の種は脂質，タンパク質，DNA などのさまざまな生体分類や量，投与期間などの条件も多種多様であることか子を攻撃し損傷させ，細胞や組織に悪影響を及ぼす 5）．

ら，効果がないあるいは再現性が得られないなどの問神経細胞は，神経シグナルの伝達と急速な伝播を可題も起きている 3）12）．これらが結果的に，消費者の間能にする原形質膜のイオン勾配を維持するために，大でビタミンをはじめとした抗酸化物質の効果について

6）

量の ATP を必要とする ．脳はこの高いエネルギー需疑問を持たれる一因となっている．

要を満たすために，神経細胞のミトコンドリアによっここに興味深い知見がある．マウスを用いた実験にて，身体が消費する酸素量の約 20％を消費し，必要なおいて，CoQ10 と Į-トコフェロールを同時に投与させATP 量を供給する 7）．さらに脳は高度不飽和脂肪酸のることで，老齢マウスの学習や記憶能力が改善された含量が高く，抗酸化酵素のレベルが低いため、酸化スことが報告されている 13）．ちなみにこの報告では，
CoQ10 のみまたは Į-トコフェロールのみの投与では学トレスの影響を特に受けやすいことから 5）8）9），神経細胞は酸化ストレスに対してより脆弱であることが推測

習や記憶能力の改善はみられなかった．また，別の研される．実際，神経細胞へ酸化ストレスを負荷したこ

究では，HD 病モデルラットに CoQ10 とビタミン Eとで，神経突起変性が引き起こされ 10），神経突起の伸（VE）（この報告では Vitamin E としか表記されていな長に影響があったことなどが報告されている 11）．これい）を同時投与することで，脳のクレアチンキナーゼ

らの報告では，前者は過酸化水素添加により，後者は（CK）活性が増加したことも報告されている 14）．CK

細胞内で合成している抗酸化物質であるコエンザイム

はクレアチンリン酸と ADP からクレアチンと ATP を

12 号（12 月）2023〕

559

トピックス生成することから，この報告では，CK 活性の増加は，範囲の広がりが期待されることから，複数種の抗酸化HD モデル作成のために使用した 3-ニトロプロピオン

物質の組み合わせによる抗酸化作用についての相加・酸投与によるミトコンドリア ATP 産生の減少に対する相乗効果，あるいは干渉効果について研究されていく代償機構である可能性があると述べている．他にも，ことを期待する．

認知機能が低下した VE 欠乏マウスに対し，トコフェロールやトコトリエノールは含まないが CoQ10 やア

Key words :antioxidant, oxidative stress, neurologicaldisorders, brain function, neurodegeneration

スコルビン酸，システインなど数種類の物質の混合物を投与することで認知機能が改善した報告もある

15）．

これらはいずれも，単一種類の抗酸化物質投与では効

Molecular Cell Biology Laboratory, Department of

果がなく，複数の抗酸化物質の投与で，マウスやラッBioscience and Engineering, Graduate school of System

トの脳機能を向上させたものである．

Engineering and Science, Shibaura Institute of Technology,

上記と同様にヒトに対しても，複数種の抗酸化物質

Fukasaku 307, Minuma-ku, Saitama, 337-8570, Japanを投与した臨床研究がいくつか報告されている．早期

Akari Nakamura, Koji Fukui

PD 患者に対して CoQ10 と VE（この報告では Vitamin

芝浦工業大学 システム理工学部 生命科学科

E としか表記されていない）を併用したところ，PD 症

胞生物学研究室状の悪化の遅延が認められたという報告がある 16）．プ

中村朱里，福井分子細浩二

ラセボまたは 300，600，1200 mg/day の CoQ10 を，患者 80 人に対しランダムに割り当て 16 か月間，朝・昼・利益相反自己申告：申告すべきものなし

夕食事と就寝時に 1 日 4 回摂取させた．この際、全ての群において 300 IU の VE も同時に摂取させた（プラ（2023.9.20 受付）

セボ群は 300 IU の VE のみ摂取したことになる）．この際、患者は 16 か月間または，PD 治療薬であり脳内のドパミン量を増やす働きのあるレボドパを投与する

文

必要が生じる障害が発症するまで，統一 PD 評価尺度（UPDRS）による評価を 4 か月ごとに受けた．その結果 1200 mg/day CoQ10 を投与した際，UPDRS スコアの悪化の遅延が確認された．
別の報告では，アスコルビン酸，葉酸，メチルコバ
ラミン，ナイアシン，パントテン酸，ピリドキシン塩
酸塩，ピリドキサールリン酸，リボフラビン，パルミ
チン酸レチノール，Į-トコフェロール，トコトリエノー
ル，CoQ10 な ど の 抗 酸 化 物 質 や ビ タ ミ ン の 混 合 物（AntiOx）を 6 か月間，正常な高齢者に与えたところ，一般的なマルチビタミンを 1 日一度摂取した（mV）群と比較して，宣言的記憶および作業記憶に有意な改善が認められた 17）．この研究を実施した Summers らは，抗酸化物質の複合摂取の際には，その量と質の両方が重要であると述べている．

献1）厚生労働省．患者調査 . https://www.mhlw.go.jp/toukei/list/1020-kekka_gaiyou.html［2023.09.18 閲覧］2）Li J, O W, Li W, Jiang ZG, Ghanbari HA. Oxidative stress andneurodegenerative disorders. Int J Mol Sci 2013; 14: 24438–24475
3）Olufunmilayo EO, Gerke-Duncan MB, Holsinger RMD.
Oxidative Stress and Antioxidants in Neurodegenerative
Disorders. Antioxidants (Basel) 2023; 124）Salim S. Oxidative Stress and the Central Nervous System. JPharmacol Exp Ther 2017; 360: 201–205
5）Phaniendra A, Jestadi DB, Periyasamy L. Free radicals: properties,sources, targets, and their implication in various diseases. Indian J
Clin Biochem 2015; 30: 11–26
6）Attwell D, Laughlin SB. An energy budget for signaling in thegrey matter of the brain. J Cereb Blood Flow Metab 2001; 21:1133–1145

単一種類の抗酸化物質と複数種の抗酸化物質を組み7）Seager R, Lee L, Henley JM, Wilkinson KA. Mechanisms and合わせた際の抗酸化作用にどのような違いがあるの

roles of mitochondrial localisation and dynamics in neuronal

か，また複数種の抗酸化物質の投与が，どのようなメカニズムで脳機能に影響を与えているのかなどについて解明することは，抗酸化物質の有効性の範囲―すな
わち，適切な抗酸化物質の組み合わせや，投与濃度などを評価する上でも重要である．また，症例に合わせた効果的な抗酸化物質の組み合わせなど，応用できる

function. Neuronal Signal 2020; 4: Ns20200008
8）Hulbert AJ, Pamplona R, Bu൵enstein R, Buttemer WA. Life anddeath: metabolic rate, membrane composition, and life span ofanimals. Physiol Rev 2007; 87: 1175–1213
9）Singh A, Kukreti R, Saso L, Kukreti S. Oxidative Stress: A Key
Modulator in Neurodegenerative Diseases. Molecules 2019; 2410）Liu Y, Chen Y, Fukui K. Oxidative stress induces tau

560〔ビタミン 97 巻トピックス

hyperphosphorylation via MARK activation in neuroblastoma

Q10 and vitamin E on brain energy metabolism in the animal

N1E-115 cells. J Clin Biochem Nutr 2023; 73: 24–33

model of Huntington's disease. Neurochem Int 2006; 48: 93–9911）Nakamura A, Okamoto M, Maeda A, et al. Cellular level of15）Fukui K, You F, Kato Y, et al. Twendee X, a mixed antioxidantcoenzyme Q increases with neuronal differentiation, playing ansupplement, improves cognitive function, coordination, andimportant role in neural elongations. Journal of Clinicalneurotrophic factor expression in long-term vitamin E-deficient

Biochemistry and Nutrition 2022; 71: 89–96

mice. J Clin Biochem Nutr 2023; 72: 93–100

12）Varesi A, Campagnoli LIM, Carrara A, et al. Non-Enzymatic16）Shults CW, Oakes D, Kieburtz K, et al. E൵ects of coenzyme Q10

Antioxidants against Alzheimer's Disease: Prevention, Diagnosis

in early Parkinson disease: evidence of slowing of the functionaland Therapy. Antioxidants (Basel) 2023; 12decline. Arch Neurol 2002; 59: 1541–1550

13）McDonald SR, Sohal RS, Forster MJ. Concurrent administration17）Summers WK, Martin RL, Liu Y, Peña B, Marsh GM. Complexof coenzyme Q10 and alpha-tocopherol improves learning in aged

antioxidants in a randomized single-blinded study of memory inmice. Free Radic Biol Med 2005; 38: 729–736

seniors. Aging Clin Exp Res 2018; 30: 395–405

14）Kasparová S, Sumbalová Z, Bystrický P, et al. E൵ect of coenzyme