468

トピックス〔ビタミン 97 巻トピックス

NAFLD の予防的治療にビタミン B12 および葉酸の投与は有効か？
,VDGPLQLVWUDWLRQRIYLWDPLQ%12DQGIROLFDFLGH൵HFWLYHLQWKHSURSK\ODFWLFWUHDWPHQWRI1$)/'"

NAFLD（非アルコール性脂肪肝疾患）とはという Multiple parallel hits theory がより広く受け入れられている 5）．Multiple parallel hits theory とは，肝組織脂肪肝とは肝臓に中性脂肪が蓄積して起こる肝疾患

内のみならず，肝臓と脂肪組織，腸管といった肝外臓を指し，飲酒が原因で起こるアルコール性脂肪肝疾患

器との相互作用が NASH の発症に寄与しているとさ（alcoholic fatty liver disease：AFLD）とほとんどアルコー

れ，アディポサイトカイン，腸内細菌叢，エンドトキ

ルを摂取しないにも関わらず起こる非アルコール性脂シン，酸化ストレス，食事，遺伝因子などさまざまな肪肝疾患（nonalcoholic fatty liver disease：NAFLD）に分因子が並行して作用するというものである．

類 す る こ と が で き る． 米 国 肝 臓 学 会（AASLD）のNAFLD/NASH 診断治療ガイダンスでは NAFLD の定義

NASH の診断と治療として①画像もしくは組織学的に肝臓に脂肪蓄積（肝NASH の診断は未だに特異的なバイオマーカーは存細胞の 5% 以上）を認め，②アルコール，薬剤，遺伝在せず，患者の自覚症状や身体所見もほとんど存在し子疾患による二次性脂肪肝を除外する，とされている．

ないため NASH 患者の発見は困難で，肝硬変や肝癌に飲酒が原因か否かはアルコール摂取量がエタノール換進展してから発見されることが多い．現在，NAFLD

算で男性 30 g/ 日，女性 20 g/ 日が基準として判断する 1）．

および NASH の確定診断には，肝生検による病理解析

NAFLD は 8 〜 9 割が単に肝臓に脂肪が蓄積して起こが必要である．また，NASH では大滴性脂肪変性，好る NAFL（非アルコール性脂肪肝）であり，進行すると中球を中心とした炎症性細胞浸潤，肝細胞の風船様腫

1 〜 2 割が炎症や繊維化を伴い，NASH（非アルコール大線維化などが特徴的とされている 1）6）．

性脂肪肝炎）となる．NAFLD は世界で 25％の有病率

NASH の治療法として食事・運動療法，薬物療法がを持ち，アジア 27.37％，中東 31.79％，北米 24.13％，有用であるとされ，5％の体重減少により，QOL の改

南米 30.45％，欧州 23.71％，アフリカ 13.48％と報告

善が見込まれる．さらに 7％減少させることで，肝脂1）されている ．小児期における成長途上の肥満の流行，肪化や肝細胞の炎症性細胞浸潤，風船様腫大の減少が糖尿病の増加，およびその他の要因を考慮すると，みられ，10％では肝繊維化も改善されることが示され

NAFLD の有病率は，進行した肝疾患を持つ人の割合ている 7）–10）．また，食事療法ではカロリー制限，糖質とともに増加し続けると予測されている 2）3）．

制限による体重減少などの方法が選択されている 11）．

正常肝から NAFL，NASH 進行に関与する因子

一方，PPAR アゴニストであるエラフィブラノール，サログリタゾール，ピオグリタゾンなどが薬物療法とNASH の発症機構はいまだよく解明されていない．

して有用性があるとされている 12）．その他，抗酸化作

しかし，欧米から Two hits theory が広く提唱され，受用のあるビタミン E の大量投与が有効であるとされて4）け入れられてきた ．Two hits theory とは過剰な栄養

お り， さ ま ざ ま な 研 究 が 進 め ら れ て い る． ま た，摂取，糖尿病，インスリン抵抗性といった背景が要因

NAFLD/NASH 診療ガイドライン 2020 では「NASH 患で第一のヒットが起こり，肝細胞に中性脂肪が蓄積し，者においてビタミン E は血液生化学検査と肝組織を改脂肪肝（NAFL）となる．その後，脂質過酸化，酸化ス善させるために投与することを提案する」ことが記載

トレス，サイトカイン，鉄沈着により第二のヒットがされた 1）．800 IU/ 日のビタミン E の投与により NASHおこり，NASH を発症するという流れである．だが，患者の脂肪症，小葉炎症，肝細胞バルーニング，線維最近ではさまざまな因子が複雑に絡み合って発症する症などが改善することが報告されている 13）．だが，ビ10 号（10 月）2023〕

469

トピックス

タミン E の過剰摂取による出血傾向をきたすという報からメチオニンとテトラヒドロ葉酸への変換を触媒す告もあるため，今後長期的な安全性，有用性の確認がるメチオニン合成酵素の補酵素として機能している．

必要である．

したがって，B12 および葉酸の不足や欠乏は，ホモシス

ビタミン B12 および葉酸摂取が NAFL の進行度に与える影響
多くの研究により，肥満被験者は正常範囲の BMIテインからメチオニンへの変換を停滞させ，ホモシステインの蓄積により動脈硬化が引き起こされるため，心筋梗塞などの心臓疾患や脳卒中など脳心血管系疾患

被験者と比較して葉酸血清レベルが低いことが示されのリスクが高まると言われている．血中のホモシステイ
ン濃度が 15 ȝmol/L 以上になった状態を高ホモシステイている 14）．さらにビタミン欠乏と慢性肝疾患の関連はン血症といい，B12 および葉酸は，高ホモシステイン血

今までの研究で多く報告されてきたが，ビタミン B12症を抑えることにより，NASH の炎症と線維化を減少（B12）および葉酸投与が NAFL の進行に及ぼす影響にさせる可能性があることを報告している 17）．

ついてはほとんど報告されていなかった．しかし，近Tripathi らは，ウェスタンダイエット食と 15％（w/v）

年 NAFL と B12 および葉酸のメチオニン代謝には相関

果 糖 入り飲 料 水（WDF）を C57BL/6J マウスに 8，16，があるとされ，多くの臨床研究が行われている．

30 週間自由摂取させて NASH を誘導したモデルマウス

Mahmud らのグループは，41 人の NASH 患者を対象を作製し，NAFL（脂肪肝），軽度 NASH，中度 NASHとし，NASH の肝繊維化度と B12 および葉酸の血清レまでを段階的に発生させた．NASH が進行するにつれベルの評価を行い，葉酸と B12 の両方が NASH の肝線B12，葉酸濃度が低下することが明らかになった．さら維症に有意な負の相関（r＝−0.353, p＝0.009）があるこに，先ほどの NASH モデルマウスを用い，メチオニンとを見いだした 15）．さらに Koplay らのグループは 45を添加したエサにより高ホモシステイン血症モデルマ

人の NAFLD 患者の血清 B12 レベルの評価を行ったとウスを作製し，WDF を 16 週間飲水させ NASH にしたころ，NAFLD 患者では対照群の患者よりも B12 レベルが有意に低い（p＜0.05）ことが明らかになり，B12 とものをコントロール群とし，その後 14 週間にわたり，＋葉酸（600 ȝg/100g），葉酸（600WDF に B12（30 ȝg/100g）

NASH に関連性があることが示唆された 16）．

ȝg/100g）を摂取させ，B12 と葉酸が NASH の線維化にB12 は，ホモシステインと 5-メチルテトラヒドロ葉酸影響を与えるか検討した．その結果，高ホモシステイ੤༺‫ܗ‬ৱਫ਼‫׈‬ʶϑνϝϱ%⒫⒬ʀཁ࢐͹ึ‫ڇ‬੤༺‫ܗ‬ৱਫ਼‫׈‬

1$6+1$6+බସ͹րવ

6ΠυόεϩϟοΨωϱ

ϟοΨωϱϟοϩτφϧϐ
χϫཁ࢐

6ΠυόεϩϟοΨωϱ

6ΠυόεϩϙϠεητ΢ϱ

εητ΢ϱϙϠεητ΢ϱϟοΨωϱϟοϩτφϧϐ
χϫཁ࢐τφϧϐχϫཁ࢐،ଃνϱϏέ࣯͹ϙϠεητ΢ωϩԿ

6ΠυόεϩϙϠεητ΢ϱ

ϙϠεητ΢ϱ

τφϧϐχϫཁ࢐،ଃνϱϏέ࣯͹ϙϠεητ΢ωϩԿϤϑΫοϱԿ

εϱνΫεϱ͹ϙϠεητ΢ωϩԿϤϑΫοϱԿ

εϱνΫεϱ͹ϙϠεητ΢ωϩԿͳ൅‫ݳ‬͹յ෰ΨʖφϓΟζʖҡ৙Ў࢐Կ͹ཊ੏

ࢹ๳ಡ੓ΨʖφϓΟζʖրવતңԿʀԎ঳͹ଇ਒

図1εητ΢ϱЎ࢐Կ͹ထ਒ࢹ๳ಡ੓͹րવ

ビタミン B12 と葉酸補給による NASH 病態改善過程તңԿʀԎ঳͹ཊ੏

470〔ビタミン 97 巻トピックスン血症が NASH の進行に関連し，肝脂肪化，炎症およYuina Tahara1, Naoya Yasuda1, Jun Yamauchi1,2,び線維症に関与しており，さらに B12 と葉酸の両方，Tadasu Furusho1,2, Yuri Tanioka1,2または葉酸単独で与えることで，繊維化，炎症系，ケ1

モカイン遺伝子の発現の有意な抑制が確認された．ま専攻

た，HE 染色や NAS スコアで NASH 症状を改善するこ2とも示した．

田原

ホモシステインは，上述したとおり，脳心血管系疾

東京農業大学国際食料農業科学研究科国際食農科学
東京農業大学国際食料情報学部国際食農科学科

谷岡

裕衣菜 1，安田由梨

直也 1，山内淳 1,2，古庄

律 1,2，1,2

患のリスク因子の一つである．最近では，タンパク質中のシステイン残基にホモシステインが付加するとい利益相反自己申告：申告すべきものなし

う ホ モ シ ス テ イ ニ ル 化 タ ン パ ク（Homocysteinylatedprotein）が生じ，このタンパク質のホモシステイニル（2023.07.12 受付）化は限られているが，タンパク質の構造を変化させるため本来の機能を失い様々な疾患に悪影響を及ぼすとされている 18）．

文

先 述 の 研 究 に お い て， な ぜ 高 ホ モ シ ス テ イ ン が献

NASH 進行に関与するか明らかにするために，ホモシ

1）日本消化器病学会・日本肝臓学会

ステイニル化タンパク質の発現を検討した．SNARE

ドライン 2020（改訂第 2 版）

タンパク質の 1 種で，オートファジーに重要な役割を

https://www.jsge.or.jp/guideline/guideline/pdf/naÀdnash2020_2_

担う stx17 の発現を調べたところ，総 stx17 タンパク量は NASH 進行に伴い減少する一方で，ホモシステイニ

NAFLD/NASH 診療ガイ

re.pdf（2023-07-23-*）2）Cotter TG, Rinella M (2020) Nonalcoholic fatty liver disease
2020: The state of the disease. Gastroenterology 158, 1851–1864

ル化およびユビキチン化された stx17 は増加した．し3）Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L, Wymer

かし，B12 と葉酸投与によりホモシステイニル化およびM (2016) Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-

ユビキチン化 stx17 の発現が減弱したことを見いだし

Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes.

た．したがって，NASH の進行により，ホモシステイHepatology 64, 73–84

ンが蓄積し，ホモシステイニル化 stx17 が増加することで，オートファジーの重要な役割である ȕ- 酸化，ミトコンドリアの新陳代謝などが損なわれるが，B12 と葉酸を摂取することでホモシステインが代謝され，ホモ4）Day CP, James OF (1998) Steatohepatitis: a tale of two "hits"?
Gastroenterology 114, 842–845
5）Tilg H, Moschen AR (2010) Evolution of inflammation innonalcoholic fatty liver disease: the multiple parallel hits
hypothesis. Hepatology 52, 1836–1846

システイニル化 stx17 が正常化し，ȕ- 酸化が亢進する

6）Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparai N, Liu YC,

ことで，肝組織の改善がみられたと考えられた（図 1）．

McCullough AJ (1999) Nonalcoholic fatty liver disease: a以上のことから，B12 と葉酸が，特に NASH の予防的治療または第一選択療法として有用である可能性があることが示唆された．本稿ではモデルマウスを使用しているが，実際にヒトを対象とした臨床あるいは疫学研究も行われている．今後，NASH と診断された人々の最良の治療方法を決定するには，さらに大規模な臨

spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology
26, 1413–14197）Elliot B. Tapper, Michelle Lai (2016) Weight loss results insignificant improvements in quality of life for patients withnonalcoholic fatty liver disease: A prospective cohort study.
Hepatology 27, 1184–1189
8）Promrat K, Kleiner DE, Niemeier HM, Jackvony E, Kearns M,床研究を経て判断する必要がある．

Wands JR, Fava JL, Wing RR (2010) Randomized controlled trial

Key words :vitamin B 12, folic acid, NAFLD（nonalcoholicHepatology 51, 121–129

testing the e൵ects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis.

fatty liver disease）, Hyperhomocysteinemia,syntaxin-179）Vilar-Gomez E, Martinez-Perez Y, Calzadilla-Bertot L, TorresGonzalez A, Gra-Oramas B, Gonzalez-Fabian L, Friedman SL,Diago M, Romero-Gomez M (2015) Weight loss through lifestyle

1International Food and Agricultural Science, Graduate
School of Tokyo University of Agriculture

2Faculty of International Agriculture and Food Studies,Tokyo University of Agriculture

modification significantly reduces features of nonalcoholicsteatohepatitis. Gastroenterology 149, 367–378
10）Hydes, T.J.; Ravi, S.; Loomba, R.; Gray, M.E (2020) Evidencebased clinical advice for nutrition and dietary weight loss strategies
for the management of NAFLD and NASH. Gastroenterology 26,

10 号（10 月）2023〕

471

トピックス

383–400
11）Vancells Lujan P, Viñas Esmel E, Sacanella Meseguer E (2021)

liver. Nutrition 21, 137–141
15）Mahamid M, Mahroum N, Bragazzi NL, Shalaata K, Yavne Y,

Overview of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and theAdawi M, Amital H, Watad A (2018) Folate and B12 Levelsrole of sugary food consumption and other dietary components in

Correlate with Histological Severity in NASH Patients. Nutrition

its development. Nutrients 18, 1442

10, 44012）Boeckmans J, Buyl K, Natale A, Vandenbempt V, Branson S, De16）Koplay M, Gulcan E, Ozkan F (2011) Association between serum

Boe V, Rogiers V, De Kock J, Rodrigues RM, Vanhaecke T (2019)vitamin B12 levels and the degree of steatosis in patients withElafibranor restricts lipogenic and inflammatory responses in a

nonalcoholic fatty liver disease. Journal of Investigative Medicine

human skin stem cell-derived model of NASH. Pharmacol Res
144, 377–389

59, 1137–1140
17）Tripathi M, Singh BK, Zhou J, Tikno K, Widjaja A, Sandireddy R,13）Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough A, Diehl AM,Arul K, Abdul Ghani SAB, Bee GGB, Wong KA, Pei HJ,Bass NM, Neuschwander-Tetri BA, Lavine JE, Tonascia J, Unalp

Shekeran SG, Sinha RA, Singh MK, Cook SA, Suzuki A, LimA, Van Natta M, Clark J, Brunt EM, Kleiner DE, Hoofnagle JH,TR, Cheah CC, Wang J, Xiao RP, Zhang X, Chow PKH, Yen PM

Robuck PR; NASH CRN.（2010）Pioglitazone, vitamin E, or(2022) Vitamin B12 and folate decrease inÀammation and ¿brosis

placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 18, 1675–

in NASH by preventing syntaxin 17 homocysteinylation. J168514）Hirsch, S.; Poniachick, J.; Avendano, M.; Csendes, A.; Burdiles, P.;
Smok, G.; Diaz, J.C.; de la Maza, MP (2015) Serum folate andhomocysteine levels in obese females with non-alcoholic fattyHepatol 77, 1246–125518）Chen SM, Tang XQ (2022) Homocysteinylation and sulfhydrationin diseases. Curr Neuropharmacol 20, 1726–1735