特発性／遺伝性肺動脈性
肺高血圧症（IPAH/HPAH）
診療ガイドライン

日本肺高血圧・肺循環学会
厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」班

特発性／遺伝性肺動脈性
肺高血圧症（IPAH/HPAH）
診療ガイドライン

日本肺高血圧・肺循環学会
厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」班

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH）診療ガイドライン
₁ ．ガイドライン発行の母体
日本肺高血圧・肺循環学会
厚生労働科学研究費補助金

難治性疾患政策研究事業「呼吸不全に関する調査研究」班（₂₀₁₄年度～₂₀₁₆年度）「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」班（₂₀₁₇年度～₂₀₁₉年度）
₂ ．監修・編集
監修：日本肺高血圧・肺循環学会
監修協力：日本循環器学会，日本呼吸器学会
編集：厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業「呼吸不全に関する調査研究」班（₂₀₁₄年度～₂₀₁₆年度）「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」班（₂₀₁₇年度～₂₀₁₉年度）
肺動脈性肺高血圧症診療ガイドライン作成委員会
₃ ．作成委員会
統括委員
巽 浩一郎

千葉大学大学院医学研究院 呼吸器内科学

事務局
坂尾 誠一郎

千葉大学大学院医学研究院 呼吸器内科学委員（五十音順）* 作成委員長
坂尾 誠一郎*

千葉大学大学院医学研究院 呼吸器内科学

阿部 弘太郎

九州大学病院 循環器内科

江本 憲昭

神戸薬科大学 臨床薬学講座

大郷

国立循環器病センター 肺高血圧先端医療研究部

剛

小川 愛子

岡山医療センター 臨床研究部

坂巻 文雄

東海大学付属八王子病院 呼吸器内科

佐藤

杏林大学医学部 循環器内科

徹

巽 浩一郎

千葉大学大学院医学研究院 呼吸器内科学

田邉 信宏

千葉大学大学院医学研究院 先端肺高血圧症医療学

田村 雄一

国際医療福祉大学医学部三田病院 心臓血管センター／肺高血圧症センター

中島 崇裕

千葉大学大学院医学研究院 呼吸器病態外科学

中西 宣文

南大阪病院 循環器内科

西﨑 真里

岡山医療センター リハビリテーション科

松原 広己

岡山医療センター 臨床研究部

吉田 雅博

国際医療福祉大学医学部 消化器外科学／
日本医療機能評価機構 EBM 医療情報部（Minds）

佐藤 由希子

NPO 法人 PAH の会（患者会）

Part ₂ におけるシステマティックレビュー作成委員，パネル会議メンバーなどについては Part
₂ 序文を参照
₄ ．外部評価委員
工藤 翔二

公益社団法人結核予防会 複十字病院

小林 直樹

NPO 法人 PAH の会（患者会）

中山 健夫

京都大学大学院 医学研究科社会健康医学系専攻健康管理学講座健康情報学

₅ ．診療ガイドライン作成資金
日本肺高血圧・肺循環学会
厚生労働科学研究費補助金

難治性疾患政策研究事業「呼吸不全に関する調査研究」班（₂₀₁₄年度～₂₀₁₆年度）「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」班（₂₀₁₇年度～₂₀₁₉年度）

「特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH）
診療ガイドライン」発刊にあたって
WHO 肺高血圧症ワールドシンポジウム
肺高血圧症（pulmonary hypertension: PH）は呼吸と循環の接点である肺血管構造の改築を基盤とする疾患群であり，肺動脈圧の上昇を認める病態の総称である．肺動脈圧上昇の原因はさまざまである．₂₀₁₃年 ₂ ～ ₃ 月，フランス・ニースで開催された第 ₅ 回肺高血圧症ワールドシンポジウムでの/ERS（European Respiratory Society）
議論，さらには₂₀₁₅年の ESC（European Society of Cardiology）の PH ガイドラインが₂₀₁₅年の時点での PH の理解になっていた（Eur Respir J ₂₀₁₅; ₄₆: ₉₀₃-₉₇₅）．
₂₀₁₈年₂/₂₇～₃/₁に第 ₅ 回と同様にフランス・ニースで第 ₆ 回肺高血圧症ワールドシンポジウムが開催され，その総括が European Respiratory Journal に公表された3）（Eur Respir J. ₂₀₁₉; ₅₃: ₁₈₀₁₈₈₇₁₈₀₁₉₁₉）．これが₂₀₁₉年 ₃ 月時点での PH の理解になる．ワールドシンポジウム総括が PH ガイド
ラインになるガイドラインの中で最も注目される箇所は薬物療法である．病態理解の展開を基盤として示される治療指針がその時代の総括をしている．
肺高血圧症ガイドラインの進化
肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension: PAH）ガイドラインの進化は PAH 薬物療法開発の進化でもある（図 ₁ ）．日本での最初の保険適用は₁₉₉₉年プロスタサイクリン（PGI₂）製剤であるベラプロスト（経口）および PGI₂ 静脈注射製剤であるエポプロステノールである．その後 ₆年の歳月が流れ，₂₀₀₅年最初のエンドセリン受容体拮抗薬（endothelin receptor antagonist; ERA）であるボセンタンが保険承認された．₂₀₀₈年には最初のホスホジエステラーゼ ₅ 阻害薬（phosphodiesterase type ₅ inhibitor; PDE₅I）であるシルデナフィルが承認され，PAH 治療薬として ₃ 系統の薬剤が揃った．日本での販売は遅れたが，₂₀₁₅年 ESC/ERS の PH ガイドラインが公表される前に，PDE₅Iとは作用機序は異なるが一酸化窒素（nitric oxide; NO）経路を活性化する sGC（soluble guanylate
cyclase）刺激薬であるリオシグアトが開発された．さらに PGI₂ 製剤の皮下注射製剤トレプロスチ
ニル，吸入製剤イロプロストが開発された．この時点では薬剤併用療法の道筋は整っておらず，ガ

図 1 ．日本における PAH 治療薬の開発
緑字は PGI₂ 製剤，赤字は ERA 製剤，青字は NO 経路活性化製剤

イドラインには「初期併用療法」「逐次追加併用療法」の用語が使用されており，エビデンスは十分でないことが示されている．
₂₀₁₅年の ESC/ERS の PH ガイドライン後，₂₀₁₈年の European Respiratory Journal までに開発された PAH 治療薬は PGI₂ 受容体刺激薬であるセレキシパグのみである．PAH₃ 系統の薬剤がほぼ出揃い，新規治療薬開発は別の作用機序の薬剤へと向かっている．
主要評価項目としての Morbidity/mortality
Morbidity/mortality を主要評価項目とした初めての臨床試験が SERAPHIN 試験である（N Engl J
Med ₂₀₁₃; ₃₆₉: ₈₀₉-₁₈）．従来の試験と比較して₁₁₅週間という長期間観察した臨床試験である（図₂ ）．SERAPHIN 試験は PAH において morbidity/mortality を指標として薬剤の有効性を実証した試験である．マシテンタン ₁₀ mg は単独投与ではプラセボより morbidity/mortality の発現リスクを₅₅％低下させた，他の PAH 治療薬へのマシテンタン追加投与にてプラセボより morbidity/mortalityの発現リスクを₃₈％低下させた．morbidity/mortality とは以下の ₁ ）～ ₅ ）のいずれかに適合する場合である． ₁ ）死因を問わない死亡， ₂ ）心房中隔切開術， ₃ ）肺移植， ₄ ）静注・皮下注プロスタノイド製剤の開始， ₅ ）その他 PAH 悪化．ここで ₅ ）その他 PAH 悪化は以下の a）～ c）の全てを満たす場合である． ₁ ） ₆ 分間歩行距離が ₂ 回連続（ ₂ 週間以内）でベースラインから₁₅％以上の短縮， ₂ ）PAH 症状の悪化（WHO 機能分類 functional class: FC の悪化ないしは FC IV からの改善なし，経口利尿薬投与に係わらず右心不全の発現または悪化）， ₃ ）追加 PAH 治療薬投与の開始（経口・吸入プロスタノイド製剤，PDE₅I，マシテンタン投与中止後の ERA）．
SERAPHIN 試験の結果は NEJM に₂₀₁₃年に公表されており，第 ₅ 回肺高血圧症ワールドシンポジ
ウムは同じ年の ₂ ～ ₃ 月に開催されている． ₂ 年以上の年月を要したプラセボ対照の臨床試験完遂

図 2 ．SERAPHIN 試験において morbidity/mortality をエンドポイントとした時にマシテンタン 10 mgの有効性（他の PAH 治療薬に上乗せした場合）および PAH 臨床試験における臨床有効性の評価（N Engl J Med ₂₀₁₃; ₃₆₉: ₈₀₉および J Am Coll Cardiol. ₂₀₁₃; ₆₂（₂₅ Suppl）: D₆₀より引用改変，日本語訳）

の努力は賞賛に値する．SERAPHIN 試験を受けて，PAH 領域の臨床試験エンドポイントに関するエ
ビデンスレベルが改めて評価された．最も高いエンドポイントレベル ₁ が「全ての要因による死亡，
morbidity/mortality」となり真の臨床有効性の評価となった．従来の臨床試験のエンドポイントレベルである「 ₆ 分間歩行距離の改善」はレベル ₃ 「臨床的有効性は推定されるが有効な代替評価項
目ではない特別な疾患背景やクラスに対して」となった（J Am Coll Cardiol. ₂₀₁₃; ₆₂（₂₅ Suppl）:
D₆₀-₇₂）（図 ₂ ）．PAH は稀少性疾患であり，特別な疾患背景を有しているとも解釈されるので，レベル ₃ は許容されているが正確に言うとエビデンスレベルは下がる．
PAH ガイドラインは作成の時点までの臨床試験総括である．過去の主な臨床試験とエンドポイン
トを示す（図 ₃ ）．₆MWD をエンドポイントして PAH 治療薬が開発・承認されてきたが，SERAPHIN試験以降，複数の臨床試験が morbidity/mortality をエンドポイントして遂行されてきた．エビデン
スレベルの高い試験と言える．

図 3 ．過去の主要臨床試験のエンドポイントの時間的経緯
₆ 分間歩行距離（₆MWD）から morbidity/mortality にエンドポイントが推移した

PAH 治療薬併用療法
PAH 治療薬併用療法の成果が，ガイドラインを進化させている．
肺動脈圧が ₄₀ mmHg を超える PAH 症例では，PAH 治療薬単剤では十分な予後改善効果，運動能力改善効果が得られない場合も多く， ₂ 剤， ₃ 剤の異なる作用機序をもつ治療薬の併用療法が広く行われている．日本においては指定難病制度もあり，PAH 患者に対する近年の薬物治療は upfront併用療法が主流となっている．日本人の PAH 患者における PAH 特異的治療薬の有効性と予後について，多施設 PAH 患者登録（JAPHR）のデータを解析した結果が報告されている．₂₀₀₈年から₂₀₁₃年の間に全国 ₈ 専門施設にて登録された₁₈₉症例を分析している． ₁ ， ₂ ， ₃ 年生存率は各々，₉₇.₀％，₉₂.₆％，₈₈.₂％であった．新規治療症例に限ると，₃₃％の症例は upfront 併用療法を受けていたが，このコホート群では ₁ ， ₂ ， ₃ 年生存率は各々，₉₇.₆％，₉₇.₆％，₉₅.₇％であった．
upfront 併用療法患者では単独療法患者と比較して初回経過観察時の血行動態改善率は₅.₂₇倍高いことを認めている（Circ J ₂₀₁₇; ₈₂: ₂₇₅-₂₈₂）．
PAH に対する併用療法には，治療目標に到達するように逐次肺高血圧治療薬を追加してゆく逐次

併用療法（sequential combination therapy）と，初期から複数の治療薬をほぼ時間差なく併用開始
する初期併用療法（upfront combination therapy）がある．逐次併用療法を実践した最初の研究では，ボセンタンを初期治療薬として用い，シルデナフィル，イロプロスト（吸入，静注）を必要に応じて逐次追加したが， ₃ 年生存率は₇₉.₉％にとどまっている（Goal-oriented treatment）（EurRespir J. ₂₀₀₅; ₂₆: ₈₅₈-₆₃）．
初期併用療法に関するエビデンスとしては，ERA のアンブリセンタンと PDE₅I のタダラフィルを用いた AMBITION 試験がある．両剤の初期併用療法は，死亡・PAH の増悪による入院・病状の進行といった複合エンドポイントの発生リスクを，各々単剤の治療に比して₅₀％低下させている（NEngl J Med ₂₀₁₅; ₃₇₃: ₈₃₄-₄₄）（図 ₄ ）．

図 4 ．初期併用療法 AMBITION 試験
ERA のアンブリセンタンと PDE₅I のタダラフィルの初期併用療法はイ
ベント発現を₅₀％低下させた（N Engl J Med ₂₀₁₅; ₃₇₃: ₈₃₄-₄₄より引用，日本語訳）

逐次併用療法に関するエビデンスとしては，PGI₂ 受容体刺激薬セレキシパグを使用した GRIPHON試験がある．セレキシパグ投与前の状態としては，ERA ₁₅％，PDE₅I ₃₂％，ERA＋PED₅I ₃₃％，
PAH 治療薬未使用が₂₀％であった．セレキシパグは，プロスタグランジン系の内服肺高血圧治療薬として，世界規模の前向き試験で初めて効果が認められた薬剤であり，従来の薬剤が PGI₂ そのもの
かアナログであったのに対し PGI₂ 受容体を直接刺激する．GRIPHON 試験では IPAH 症例に前向き
二重盲検試験が行われ，評価項目である病状悪化・死亡の悪化が₄₀％抑制された（発生率：セレキ
シパグ群₂₇.₀％ vs. プラセボ群₄₁.₆％）（図 ₅ ）（N Engl J Med. ₂₀₁₅; ₃₇₃: ₂₅₂₂-₃₃）．
またボセンタン・シルデナフィル・エポプロステノールの ₃ 剤を用いた初期併用療法により，NYHA/WHO 機能分類Ⅳ度の IPAH/HPAH 患者₁₉名の血行動態・運動耐容能の改善が得られ， ₃ 年
生存₁₀₀％を達成したとの報告もある（Eur Respir J. ₂₀₁₄; ₄₃: ₁₆₉₁-₇.）．しかし現時点で得られているエビデンスは限られており，同一の作用機序の治療薬の中でどの薬を選択すべきか，どのような順番で投与すべきかは専門家施設での判断が望ましい．

図 5 ．逐次併用療法 GRIPHON 試験（N Engl J Med. 2015; 373:
2522-33より引用改変，日本語訳）
PGI₂ 受容体刺激薬セレキシパグによる前向き二重盲検試験ではイベント発現を₄₀％低下させた

ガイドラインから診療ガイドラインへ
世界の PH ガイドラインの治療項目に関して，開発治験にて肺血行動態の改善が認められ，それが ₆ 分間歩行試験距離の改善，さらには Morbidity/mortality を改善しうるというエビデンスが示された薬物療法が示されている．そこで，これまでに開発された薬剤それぞれのエビデンス（論文）を検索した結果，薬剤承認時の二重盲検試験が最も強いエビデンスを示していた．GRADE 方式の診療ガイドラインでは，PAH 治療の全体的方向性を明確にするため，CQ として個別薬剤を採り上げることは断念して，併用療法に関して提示することにした．また，静注用 PGI ₂ 製剤の使用方法
が，日本と欧米諸国で異なることが指摘されているため，これに関する CQ をとりあげた．さらに，抗凝固薬ワルファリンの使用方法に関しても，日本と欧米諸国で異なることが指摘されているため，
これに関する CQ をとりあげた．
PAH 治療薬の開発治験では，対象疾患として結合組織病に合併した PAH，軽症肺疾患に伴う PAH，
肺静脈閉塞症（PVOD）が混在している可能性もある．そこで「特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧（IPAH/HPAH）診療ガイドライン」を上梓する前に，他の診療ガイドラインを優先して発刊した．
適切な治療方法の模索には PH 病態を正確に把握する必要性を強調したい．
「肺静脈閉塞症（PVOD）診療ガイドライン」「慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）診療ガイド
ライン」「肺疾患に伴う肺高血圧症診療ガイドライン」「結合組織病に伴う PAH 診療ガイドライン」
をすでに発刊済みであるので，「IPAH/HPAH 診療ガイドライン」と共に PH 診療の役にたてて頂け
れば幸いである．
₂₀₁₉年₁₀月
厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」班
研究代表者

巽 浩一郎

診療ガイドライン作成委員長

坂尾 誠一郎

目
第

次

1章
₁ ．本診療ガイドラインの基本理念・概要 …………………… ₁
₂ ．診断基準・重症度分類 ……………………………………… ₅
₃ ．特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH）に対する基本的な情報提供 …………………………………………… ₉

第2章

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマ
ティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨（₁）本診療ガイドラインの基本理念・概要 …………………… ₁₂（₂）ガイドライン作成方法の概略 ……………………………… ₁₈
CQ₁．選択的肺血管拡張薬を使用する場合，単剤投与または併用
療法のいずれが推奨されるか？ ………………………………… ₃₀
CQ₂．IPAH/HPAH 症例において，選択的肺血管拡張薬として
PGI₂ 製剤（エポプロステノール）を用いることが推奨されるか？
……………………………………………………………………… ₄₀
CQ₃．選択的肺血管拡張薬投与中の IPAH/HPAH 症例において，
ワルファリンの使用は推奨されるか？ ………………………… ₄₈

略語（特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症診療ガイドラインの中で重要と考えられる医学用語）
SR：システマティックレビュー（systematic review）
CQ：臨床疑問，クリニカルクエッション（clinical question）
PH：肺高血圧症（pulmonary hypertension）
PAH：肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension）
IPAH：特発性肺動脈性肺高血圧症（idiopathic pulmonary arterial hypertension）
HPAH：遺伝性肺動脈性肺高血圧症（heritable pulmonary arterial hypertension）
mPAP：肺動脈平均圧（mean pulmonary arterial pressure）
PVR：肺血管抵抗（pulmonary vascular resistance）
PAWP：肺動脈楔入圧（pulmonary artery wedge pressure）
TRPG：三尖弁圧較差（transtricuspid pressure gradient）
CTEPH：慢性血栓塞栓性肺高血圧症（chronic thromboembolic pulmonary hypertension）
6 MWD： ₆ 分間歩行距離（₆-minute walk distance）
PGI2：プロスタサイクリン（prostacyclin）
PDE5I：ホスホジエステラーゼ ₅ 阻害薬（phosphodiesterase type ₅ inhibitor）

1 ．本診療ガイドラインの基本理念・概要

1章

1 ．本診療ガイドラインの基本理念・概要

第

₁ ．目

的

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH）は希少疾患であり，厚生労働省の指定難病になっている．本ガイドラインの目的は，同疾患における現在までの知見を確認し，診療に従事す
る臨床医に，病態・疫学・診断・治療指針を提供すると共に，患者アウトカムの改善を目指すことである．本疾患において，診断・治療に関するエビデンスは少ないため，呼吸器・循環器内科の第一人者意見を十分に検討し内容を補足した．さらに指定難病申請医が，適切な診断および治療を実践するため広く活用できるよう配慮した．また，患者や家族など一般市民と医療従事者が，お互いの理解および信頼関係を深めてもらうことも目指した．なお，小児 PAH の解析はされておらず，その詳細は不明である．小児 PAH は成人 PAH とは診断・治療戦略が異なると想定されるため，本ガイドラインは成人のみに適用される．小児慢性特定疾患として PAH は認定されているが，₁₉歳以下の症例も少数ではあるが指定難病 PAH として認定されている（図）．
800
700
600
500
400
300
200
100
0
0～9歳

10～19歳 20～29歳 30～39歳 40～49歳 50～59歳 60～69歳 70～74歳 75歳以上

図．2017年度（平成29年度）PAH 認定患者の年齢分布

₂ ．想定される利用者および利用施設
本手引きの利用者および利用施設は，IPAH/HPAH 診療に携わる医師およびその施設である．
₃ ．本ガイドラインを使用する際の留意点
本ガイドラインの第 ₁ 章では，IPAH/HPAH の臨床診断基準および重症度分類を示すと共に，その病因および病態・診断・治療について解説した．第 ₂ 章ではシステマティックレビュー（Systematic review: SR）チームにより IPAH/HPAH におけるランダム化比較試験のエビデンスを集積し，国内外のガイドライン（₂₀₁₇年日本循環器学会，日本肺高血圧・肺循環学会合同作成 肺高血圧症治療
ガイドライン，₂₀₁₅年ヨーロッパ心臓病学会ならびに呼吸器学会肺高血圧症ガイドライン）を十分

1

に検討した上で，本邦における専門家の意見に基づき推奨文の記載を行った．
₄ ．ガイドライン作成の経緯
₂₀₁₄年
₆月₆日

₂₀₁₄年度第一回呼吸不全班会議

日内会館 ₄ 階会議室

IPAH/HPAH 診療ガイドラインが取り上げる疾患トピックの基本的特徴を，臨床的特徴・疫学的●

特徴・診療の全体的な流れについて検討
₁₂月₁₉日₂₀₁₄年度第二回呼吸不全班会議

東京八重洲ホール

中山健夫先生（京都大学大学院医学研究科社会健康医学系専攻健康情報学分野）による Minds●

診療ガイドライン関する講演
巽浩一郎，田邉信宏，坂尾誠一郎●

診療ガイドラインに関する作成方針再検討

₂₀₁₅年
₆ 月₁₂日₂₀₁₅年度第一回呼吸不全班会議

アステラス製薬株式会社本社₄₀₁会議室●

診療ガイドラインが取り上げるべき事項を重要臨床課題として明確化●

診療ガイドラインの作成手順，構成，分担などを再検討●

PVOD 診療ガイドライン作成を優先する方針とした

₁₂月₁₈日₂₀₁₅年度第二回呼吸不全班会議

第一三共本社ビル会議室

CTEPH 診療ガイドラインを作成しながら，IPAH/HPAH 診療ガイドライン作成を検討することとした

●

₂₀₁₆年
₁₂月 ₂ 日₂₀₁₆年度第二回呼吸不全班会議

アステラス製薬 本社別館会議室 ₈ 階ホール

第二章の臨床疑問（Clinical question: CQ）決定および SR 開始

●

₂₀₁₇年
₆ 月₃₀日₂₀₁₇年度第一回難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究班会議●

パネル会議開催●

SR の結果に基づいて，パネル会議メンバーによる推奨の作成

₁₂月₁₅日日本新薬 会議室（日本橋）₂₀₁₇年度第二回難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究班会議●

IPAH/HPAH 診療ガイドラインのパネル会議結果の報告●

第 ₁ 章を簡略化する方針に変更

₂₀₁₈年
₆ 月₂₉日 ₂₀₁₈年度第一回難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する班会議 アストラゼネカ東京支社会議室
臨床分類上 IPAH/HPAH の亜分類である「結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症」診療ガイドラインの検討●

₁₂月₂₁日₂₀₁₈年度第二回難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する班会議 第一三共本社ビル会議室

作成済みの CTEPH 診療ガイドラインから IPAH/HPAH 診療ガイドラインを検討

●

₂₀₁₉年
₂₀₁₇年度，₂₀₁₈年度の IPAH/HPAH に関係する英語論文の検索を行なったが，本診療ガイドラ●

インの結論を変えるものではないことを確認した．
₈ 月₂₁日2

日本肺高血圧・肺循環学会ホームページからパブリックコメント募集

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

1 ．本診療ガイドラインの基本理念・概要

₉ ～₁₀月パブリックコメント，外部評価委員の先生方からのコメント，患者会からのコメントに沿い，診療ガイドラインの修正

₅ ．IPAH/HPAH に対する基本的な情報提供のための文献検索
基本的な情報提供のために「IPAH/HPAH 作成ワーキンググループ」で検討した ₄ カテゴリーについて，選択的肺血管拡張薬・抗凝固療法・リハビリテーションが推奨されるかという課題について文献検索を行った．₁₉₆₆年 ₁ 月～₂₀₁₇年 ₂ 月期の間に発表された英語の原著論文を PubMed-Medline 及び
Cochrane Library にてキーワード検索した．キーワード検索以外の文献についても重要と考えられるものは採用可能とした．さらに，医学中央雑誌で検索した日本語文献も適宜追加した．加えて，₂₀₁₅ヨーロッパ心臓病学会ならびに呼吸器学会肺高血圧症ガイドライン，₂₀₁₇年日本循環器学会，日本肺高血圧・肺循環学会合同 肺高血圧症治療ガイドラインにおける引用文献，海外（New England Journal of Medicine,
Circulation, The Journal of American College of Cardiology, European Heart Journal, American Journal of
Respiratory and Critical Care Medicine, Annals of American Thoracic Society, Chest, European Respiratory
Journal，等）および国内のレビュー（Circulation Journal, Respiratory Investigation，日本呼吸器学会雑誌，等）を加えた．キーワード検索により選択された論文はアブストラクトで一次スクリーニングを行い，内容を吟味して二次スクリーニングを行った．さらに WHO のニース国際会議の報告，ガイドラインを参考にした．最終的には₂₀₁₇年日本循環器学会，日本肺高血圧・肺循環学会合同 肺高血圧症治療ガ
イドラインの内容に準拠することとして，わが国の実態や実情を考慮した情報提供の作成を行った．
₆ ．資金

本ガイドライン作成に要した資金はすべて，日本肺高血圧・肺循環学会，厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業「呼吸不全に関する調査研究」班（₂₀₁₄～₂₀₁₆年度），「難治性呼吸器疾
患・肺高血圧症に関する調査研究」班（₂₀₁₇～₂₀₁₉年度）（研究代表者 巽浩一郎）より助成を受けた．
₇ ．利益相反本ガイドラインにおける利益相反（日本肺高血圧・肺循環学会規定に基づく開示，過去 ₃ 年）に該当する事実を以下に示した．
利益相反
日本肺高血圧・肺循環学会は COI（利益相反）委員会を設置し，日本内科学会および関連学会の「臨床研究の利益相反（COI）に関する共通指針」に基づいて作成された日本肺高血圧・肺循環学会の COI 申請方針に沿って，診療ガイドライン執筆担当委員より，本ガイドライン作成に関係しうる企業との経済的関係について，下記の基準で利益相反状況の申告を得た．診療ガイドラインの内容
が，関係企業に有利となるようなバイアスリスクが出来る限り発生しないように，社会に対する説
明責任が果たせるように配慮した．診療ガイドラインの中の Clinical Question に対する推奨作成に関する決定に関しては，COI に配慮して行った．また，診療ガイドラインの内容・推奨の決定に影響を与える可能性のある団体についても診療ガイドライン作成委員会において十分な議論をした．
学術的 COI に関して，引用論文の著者および関連研究者は，論文評価に際して偏りのない判断が3

可能であることを執筆担当委員全員で確認し，エビデンスの検索，評価を行った．
会議出席（講演料など） 50万円以上①アクテリオンファーマシューティカルズジャパン株式会社，②ファイザー株式会社，③日本新薬株
式会社，④バイエル薬品株式会社，⑤第一三共株式会社，⑥持田製薬株式会社，⑦大塚製薬株式会社
奨学寄付金100万円以上①アクテリオンファーマシューティカルズジャパン株式会社，②ファイザー製薬株式会社，③日
本新薬株式会社，④バイエル薬品株式会社，⑤グラクソ・スミスクライン株式会社，⑥日本医療デー
タセンター，⑦医療法人長安会中村病院，⑧阪神調剤ホールディング株式会社
原稿料50万円以上①アクテリオンファーマシューティカルズジャパン株式会社
研究費500万円以上①アクテリオンファーマシューティカルズジャパン株式会社，②日本新薬株式会社，③バイエル
薬品株式会社
寄附講座①アクテリオンファーマシューティカルズジャパン株式会社，②日本新薬株式会社
執筆担当者
巽 浩一郎

会議出席 ①，③，⑤

坂尾 誠一郎阿部 弘太郎経済的 COI

学術的 COI

奨学寄附金 ②，③

₁），₂）

奨学寄附金 ②，③会議出席 ①，④，⑥

寄附講座 ①

研究費 ①
江本 憲昭

会議出席 ①，④

奨学寄附金 ①，②，③，④

研究費 ①
大郷 剛

会議出席 ①，③，④

小川 愛子

奨学寄附金 ③

坂巻 文雄

該当なし

佐藤 徹

会議出席 ①

奨学寄附金 ③

原稿料 ①

研究費 ①

会議出席 ①，②，③，④，⑤

奨学寄附金 ③

田邉 信宏

寄附講座 ①

₁），₂）

寄附講座 ①田村 雄一

会議出席 ①，③

奨学寄附金 ①，④，⑤

寄附講座 ②

原稿料 ①

研究費 ①，②，③
中島 崇裕

該当なし

中西 宣文

該当なし

西崎 真里

該当なし

松原 広己

会議出席 ①，②，③，④

吉田 雅博

該当なし

佐藤 由希子

該当なし

工藤 翔二

該当なし

小林 直樹

該当なし

中山 健夫

会議出席 ⑦

奨学寄附金 ⑥，⑦，⑧

学術的 COI
₁）日本循環器学会 肺高血圧症治療ガイドライン₂₀₁₂年版（JCS₂₀₁₂）委員
₂）日本循環器学会，日本肺高血圧・肺循環学会合同 肺高血圧症治療ガイドライン₂₀₁₇年版（JCS₂₀₁₇・JPCPH₂₀₁₇）委員

4

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

2 ．診断基準・重症度分類

1章

第2 ．診断基準・重症度分類

診断基準
肺動脈性肺高血圧症の診断には，右心カテーテル検査による肺動脈性の肺高血圧の診断とともに，臨床分類における鑑別診断，および他の肺高血圧を来す疾患の除外診断が必要である．
（ ₁ ）検査所見①右心カテーテル検査で（a） 肺動脈圧の上昇（安静時肺動脈平均圧で ₂₅ mmHg 以上，肺血管抵抗で ₃ Wood unit，₂₄₀
dyne・sec・cm－5 以上）（b）肺動脈楔入圧（左心房圧）は正常（₁₅ mmHg 以下）②肺血流シンチグラムにて区域性血流欠損なし（特発性または遺伝性肺動脈性肺高血圧症では正常又は斑状の血流欠損像を呈する）（ ₂ ）参考とすべき検査所見①心エコー検査にて，三尖弁収縮期圧較差 ₄₀ mmHg 以上で，推定肺動脈圧の著明な上昇を認め，
右室拡大所見を認めること．
②胸部 X 線像で肺動脈本幹部の拡大，末梢肺血管陰影の狭小化③心電図で右室肥大所見（ ₃ ）主要症状及び臨床所見①労作時の息切れ②易疲労感③失神④肺高血圧症の存在を示唆する聴診所見（Ⅱ音の肺動脈成分の亢進など）（ ₄ ）肺動脈性肺高血圧症の臨床分類
以下のいずれかについて鑑別すること．
①特発性又は遺伝性肺動脈性肺高血圧症②膠原病に伴う肺動脈性肺高血圧症③先天性シャント性心疾患に伴う肺動脈性肺高血圧症④門脈圧亢進症に伴う肺動脈性肺高血圧症⑤ HIV 感染に伴う肺動脈性肺高血圧症⑥薬剤誘発性の肺動脈性肺高血圧症
但し，先天性シャント性心疾患に伴う肺動脈性肺高血圧症の場合は，手術不能症例，及び手術施行後も肺動脈性肺高血圧症が残存する場合を対象とする．その際は，心臓カテーテル検査所見，心エコー検査所見，胸部 X 線・胸部 CT などの画像所見，などの検査所見を添付すること．

5

（ ₅ ）下記の肺高血圧をきたす疾患を除外できること
以下の疾患は肺動脈性肺高血圧症とは病態が異なるが，肺高血圧ひいては右室肥大，慢性肺性心を招来しうるので，これらを除外する．
①左心系疾患による肺高血圧症②呼吸器疾患及び／又は低酸素血症による肺高血圧症③慢性血栓塞栓性肺高血圧症④その他の肺高血圧症（サルコイドーシス，ランゲルハンス細胞組織球症，リンパ脈管筋腫症，大動脈炎症候群，肺血管の先天性異常，肺動脈原発肉腫，肺血管の外圧迫などによる二次的肺高血圧症）
但し，呼吸器疾患及び／又は低酸素血症による肺高血圧症では，呼吸器疾患及び／又は低酸素血症のみでは説明のできない高度の肺高血圧が存在する症例がある．この場合には肺動脈性肺高血圧症の合併と診断して良い．その際には，心臓カテーテル検査所見，胸部 X 線，胸部 CT などの画像所見，呼吸機能検査所見などの検査所見を添付すること．
（ ₆ ）認定基準
以下の項目をすべて満たすこと．
①新規申請時₁ ）診断のための検査所見の右心カテーテル検査所見および肺血流シンチグラム所見を満たすこと．
₂ ）除外すべき疾患のすべてを除外できること．
₃ ）肺動脈性肺高血圧症の臨床分類①～⑥のいずれかに該当すること．
②更新時
₁ ）参考とすべき検査所見の中の心臓エコー検査の所見を満たすこと．
₂ ）参考とすべき検査所見の中の胸部 X 線所見か心電図所見のいずれかを有すること．
₃ ）除外すべき疾患のすべてを除外できること．
₄ ）肺動脈性肺高血圧症の臨床分類①～⑥のいずれかに該当すること．
なお，更新時には，肺高血圧の程度は新規申請時よりは軽減もしくは正常値になっていても，肺血管拡張療法などの治療が必要な場合は認める．

6

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

2 ．診断基準・重症度分類

重症度分類
NYHA 心機能分類と，WHO 肺高血圧機能分類をもとに作成した研究班の重症度分類を用いて，Stage ₃ 以上が医療費交付の対象とされている．
Ⅰ度：通常の身体活動では無症状
Ⅱ度：通常の身体活動で症状発現，身体活動がやや制限される
Ⅲ度：通常以下の身体活動で症状発現，身体活動が著しく制限される
Ⅳ度：どんな身体活動あるいは安静時でも症状発現
Ⅰ度：身体活動に制限のない肺高血圧症患者，普通の身体活動では呼吸困難や疲労，胸痛や失神などを生じない．
Ⅱ度：身体活動に軽度の制限のある肺高血圧症患者，安静時には自覚症状がない．普通の身体活動で呼吸困難や疲労，胸痛や失神などが起こる．
Ⅲ度：身体活動に著しい制限のある肺高血圧症患者，安静時に自覚症状がない．普通以下の軽度の身体活動で呼吸困難や疲労，胸痛や失神などが起こる．
Ⅳ度：どんな身体活動もすべて苦痛となる肺高血圧症患者，これらの患者は右心不全の症状を表している．安静時にも呼吸困難および／または疲労がみられる．どんな身体活動でも自覚症状の増悪がある．
（新規申請時）
新規申請時

自覚症状

平均肺動脈圧（mPAP）

心係数（CI）

Stage ₁

WHO-FC/NYHA I ～ II

₄₀ > mPAP ≥ ₂₅ mmHg

使用なし

Stage ₂WHO-FC/NYHA I ～ IImPAP ≥ ₄₀ mmHg

使用なし

Stage ₃WHO-FC/NYHA I ～ IImPAP ≥ ₂₅ mmHg

使用あり

WHO-FC/NYHA III ～ IV

mPAP ≥ ₂₅ mmHg

CI ≥ ₂.₅ L/min/m2

使用の有無に係らず

Stage ₄WHO-FC/NYHA III ～ IV

mPAP ≥ ₂₅ mmHg

CI < ₂.₅ L/min/m2

使用の有無に係らず

Stage ₅WHO-FC/NYHA IV

mPAP ≥ ₄₀ mmHg

肺血管拡張薬使用

使用の有無に係らず
PGI₂ 持続静注・皮下注
継続使用が必要な場合は自覚症状の程度，mPAPの値に関係なく Stage ₅自覚症状，mPAP，CI，肺血管拡張薬使用の項目すべてを満たす最も高い Stage を選択．なお選択的肺血管拡張薬を使用したため病態が悪化し，投薬を中止した場合には，肺血管拡張薬の使用がな
くても，Stage ₃ 以上とする（登録時に，過去の肺血管拡張薬使用歴を記載すること）．

7

（更新時）
心エコー検査での三尖弁収縮期圧較差（TRPG）

更新時

自覚症状

Stage ₁

WHO-FC/NYHA I ～ III

TRPG < ₄₀ mmHg
または，有意な TR なし

使用なし

Stage ₂WHO-FC/NYHA I, II

TRPG ≥ ₄₀ mmHg

使用なし

WHO-FC/NYHA I

TRPG < ₄₀ mmHg
または，有意な TR なし

使用あり

WHO-FC/NYHA I ～ II

TRPG ≥ ₄₀ mmHg

使用あり

WHO-FC/NYHA III

TRPG ≥ ₄₀ mmHg

使用の有無に係らず

WHO-FC/NYHA II, III

TRPG < ₄₀ mmHg

使用あり

WHO-FC/NYHA II, III

TRPG ≥ ₆₀ mmHg

使用の有無に係らず

WHO-FC/NYHA IV

TRPG < ₆₀ mmHg

使用の有無に係らず

WHO-FC/NYHA IV

TRPG ≥ ₆₀ mmHg

使用の有無に係らず

Stage ₃

Stage ₄

Stage ₅肺血管拡張薬使用

PGI₂ 持続静注・皮下注継続使用が必 要 な 場 合 は WHO-PH 分 類，
mPAP の値に関係なく Stage ₅自覚症状，TRPG，肺血管拡張薬使用の項目すべてを満たす最も高い Stage を選択．なお，選択的肺血管拡張薬を使用したため病態が悪化し，投薬を中止した場合には，肺血管拡張薬の使用がなくても，Stage ₃ 以上とする（登録時に，過去の肺血管拡張薬使用歴を記載すること）．
（参考）・Stage ₃ 以上では少なくとも ₂ 年に一度の心カテによる評価が望ましい．しかし，小児，高齢者，併存症の多い患者など，病態により心カテ施行リスクが高い場合は心エコーでの評価も可とする．
・正確ではないが，TRPG の ₄₀ mmHg は，mPAP の ₂₅ mmHg に匹敵する．TRPG の ₆₀ mmHg は，mPAP の ₄₀ mmHg に匹敵する．
※なお，症状の程度が上記の重症度分類等で一定以上に該当しない者であるが，高額な医療を継続することが必要な者については，医療費助成の対象とする．

8

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

3 ．特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH）に対する基本的な情報提供

1章

第3 ．特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH）に対する基本的な情報提供（ ₁ ）IPAH/HPAH の診断
労作時息切れから考える肺高血圧症
肺高血圧症は肺血流障害を来す病態であり，多くは労作時息切れがその主症状となる．労作時息切れを訴えた患者さんが来院した時，いきなり肺高血圧症の診断はほぼあり得ない．
安静時および労作時息ぎれを呈しうる主な呼吸器病態を図 ₁ に示す．これらにさらに循環器疾患を入れると，慢性心不全，虚血性心疾患が主な病態として加わることになる．

図 1 ．呼吸機能障害，肺血流障害から考える息切れ（巽浩一郎．呼吸器疾患 最近の動向．今日の治療指針₂₀₁₉年版より転載）

肺高血圧症の診断手順
PH/肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension: PAH）が臨床的に疑われる患者の診断アプローチを図 ₂ に示す．最初に通常の心肺疾患に対するスクリーニング検査（胸部画像，心電図，動脈血液ガス分析，肺拡散能力（DLco）を含む呼吸機能検査など）が必要である．PH が疑われる場合には，心エコー検査を加えて PH の可能性があるか否かを判断する．左心性心疾患に伴う PH に関しては治療方針が他群とは異なるので最初に鑑別が必要である．呼吸機能障害では説明できない労作時
呼吸困難，失神，および／または右室不全の兆候を示す患者については，PAH ないしは ₃ 群 PH＋PAH
を疑うべきである．経胸壁心エコー検査は，PH の可能性評価における非侵襲的スクリーニングツー
ルとして最も重要な位置づけではあるが，確定診断を行う際には右心カテーテル検査を必須とする．
PAH 診断には，その他の原因による PH を除外することが必要である．換気／血流シンチグラフィー
は，肺血栓塞栓症，PAH，間質性肺炎/COPD に伴う PH（ないしは PAH）の鑑別に重要である．
図 ₂ は IPAH/HPAH の診断に至る前に，まず慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）の除外診断が重要であることを示している．IPAH/HPAH と CTEPH は治療方針が全く異なるためである．

9

図 2 ．肺高血圧症の診断手順（巽浩一郎．呼吸器疾患 最近の動向．今日の治療指針₂₀₁₉年版より転載）（ ₂ ）IPAH/HPAH の治療

CTEPH の治療指針概略
IPAH/HPAH の診断に至る前に，まず慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）の除外診断が重要であると前記した．IPAH/HPAH と CTEPH は治療方針が全く異なるためである．CTEPH の治療指針を図 ₃ に示す．

IPAH/HPAH の治療指針概略
治療が必要な PAH と診断した場合，まず重症度に基づいた予後リスク因子を考慮する．図は予後リスク因子の一部を示している．主には自覚症状である労作時息切れの程度がおおよその重症度，そして血行動態低下の程度を示している．しかし一部症例では自覚症状に乏しいが肺動脈圧が高値を示す場合もあり，この場合は肺動脈圧の値を主として治療戦略を考慮する（図 ₄ ）．
低リスクの場合でも初期経口単剤療法で良いかどうかは議論のあるところである．同様のリスクを有している場合でも，患者それぞれの有している社会的状況なども考慮して，治療指針を考慮す
ることになる．

10

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

3 ．特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH）に対する基本的な情報提供

図 3 ．CTEPH の治療指針概略

図 4 ．肺動脈性肺高血圧症（PAH）の治療戦略概念図
NYHA/WHO は労作時息切れの程度を表す，CI（cardiac index）：心係数

11

2章

第

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマ
ティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨（ ₁ ）本診療ガイドラインの基本理念・概要
₁ ．ガイドラインの目的
本ガイドラインの目的は，厚生労働省の指定難病である特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH）における現在までの知見を確認し，診療に従事する臨床医に，病態・疫学・診断・治療指針を提供すると共に，患者アウトカムの改善を目指すことである．本疾患は希少疾患であり，診断・治療に関するエビデンスが豊富ではないため，呼吸器・循環器内科の第一人者意見を十分に検討し，内容を補足した．さらに指定難病申請医が，適切な診断および治療を実践するため広く活用できるよう配慮した．また，患者や家族など一般市民と医療従事者が，お互いの理解および信頼関係を深めてもらうことも目指した．
₂ ．ガイドラインが取り扱う健康上の課題
IPAH または HPAH の薬物療法として，選択的肺血管拡張薬が利用可能である．現在使用可能な
選択的肺血管拡張薬として，PDE-₅ 阻害薬，エンドセリン受容体拮抗薬，可溶性グアニル酸シクラー
ゼ刺激薬，PGI₂ 製剤，PGI₂ 受容体（IP 受容体）作動薬などがあるが，単剤投与または併用療法のいずれが推奨されるかは定まっていない．そのため，併用療法と単剤投与を比較して，生存期間，
₆ 分間歩行距離，肺血管抵抗，合併症など，その効果について明らかにする必要がある．
また，各薬剤単剤の効果はすでにランダム化比較試験（RCT）によりエビデンスが証明されているが，静注の PGI₂ 製剤については，本邦における使用状況が海外と異なるため，検討課題とした．
さらに，本疾患では以前より抗凝固療法が推奨されているが，選択的肺血管拡張薬使用中の IPAH
または HPAH 症例についても使用すべきかどうかについては明らかとなっていない．そのため，抗凝固薬の併用による生存率や有害事象（出血など）の発生など，その効果と副作用について明らかにする必要がある．
₃ ．ガイドラインの適用が想定される対象集団
本診療ガイドラインの扱う患者は，IPAH/HPAH 患者である．
₄ ．ガイドライン作成グループ
ガイドライン作成グループには，呼吸器内科，循環器内科，総合診療医，患者会代表（NPO 法人 PAHの会），診療ガイドライン作成方法専門家など関係する全ての専門家グループの代表者が加わっている．
CQ₁

IPAH/HPAH 症例において選択的肺血管拡張薬（PDE₅ 阻害薬（PDE₅I）：タダラフィル・シ
ルデナフィル，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬：リオシグアト，エンドセリン受容体拮
抗薬：ボセンタン・アンブリセンタン・マシテンタン，PGI₂ 製剤：イロプロスト，PGI₂ 受容12

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

体（IP 受容体）作動薬：セレキシパグ）を使用する場合，単剤投与または併用療法のいずれが推奨されるか？
システマティックレビュー（SR）作成委員
坂尾 誠一郎 千葉大学大学院医学研究院 呼吸器内科学（呼吸器内科）
田村 雄一

国際医療福祉大学医学部 三田病院 心臓血管センター／
肺高血圧症センター（循環器内科）

CQ₂ IPAH/HPAH 症例において，選択的肺血管拡張薬として PGI₂ 製剤（エポプロステノール）を用いることが推奨されるか？
システマティックレビュー（SR）作成委員
中西 宣文

南大阪病院 循環器内科（循環器内科）

大郷

国立循環器病センター 肺高血圧先端医療研究部（循環器内科）

剛

CQ₃ 選択的肺血管拡張薬投与中の IPAH/HPAH 症例において，ワルファリンの使用は推奨されるか？
システマティックレビュー（SR）作成委員
田邉 信宏

千葉大学大学院医学研究院 先端肺高血圧症医療学（呼吸器内科）

小川 愛子

岡山医療センター 臨床研究部（循環器内科）

CQ₁，CQ₂，CQ₃ に共通したガイドライン作成グループ
パネル会議パネリスト（業務内容）
巽 浩一郎

千葉大学大学院医学研究院 呼吸器内科学（呼吸器内科）

坂尾 誠一郎 千葉大学大学院医学研究院 呼吸器内科学（呼吸器内科）
田邉 信宏

千葉大学大学院医学研究院先端肺高血圧症医療学（呼吸器内科）

松原 広己

岡山医療センター 臨床研究部（循環器内科）

小川 愛子

岡山医療センター 臨床研究部（循環器内科）

大郷

国立循環器病センター 肺高血圧先端医療研究部（循環器内科）

剛

中西 宣文

南大阪病院 循環器内科（循環器内科）

江本 憲昭

神戸薬科大学 臨床薬学講座（循環器内科）

坂巻 文雄

東海大学付属八王子病院 呼吸器内科（呼吸器内科）

阿部 弘太郎 九州大学病院 循環器内科（循環器内科）
佐藤

徹

田村 雄一

杏林大学医学部 循環器内科（循環器内科）
国際医療福祉大学医学部 三田病院 心臓血管センター／
肺高血圧症センター（循環器内科）

13西﨑 真里岡山医療センター リハビリテーション科（循環器内科）

中島 崇裕

千葉大学大学院医学研究院 呼吸器病態外科学（呼吸器外科）

鈴木 陽一

板橋区役所前診療所（総合診療医）

佐藤 由希子 NPO 法人 PAH の会（患者会）
診療ガイドライン作成方法専門家
吉田 雅博

国際医療福祉大学化学療法研究所附属病院
日本医療機能評価機構 EBM 医療情報部（Minds）

外部評価委員中山 健夫

京都大学大学院 医学研究科社会健康医学系専攻健康管理学講座健康情報学

工藤 翔二

公益社団法人結核予防会 複十字病院

小林 直樹

NPO 法人 PAH の会（患者会）

₅ ．患者の価値観や希望患者の価値観や希望を探し求めることが GRADE system の理念であり，そのため本診療ガイドラ
インパネル会議ではパネリストとして患者会代表に入っていただいた．推奨決定に際し，患者の価
値観や希望など患者の立場での意見をいただき，推奨決定を行った．
₆ ．ガイドラインの利用者
本診療ガイドラインの利用者および利用施設は，特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/
HPAH）診療にあたる専門医，非専門医（総合診療医，家庭医，一般医，他領域専門医など），看護師，薬剤師などの医療従事者およびその施設である．
₇ ．エビデンス検索のための系統的な方法
エビデンス検索のための系統的な方法については，後述する『ガイドライン作成方法の概略

₂．

文献検索』として記載している．P. ₂₂参照．
8 ．エビデンスの選択基準
研究デザインを評価し，臨床研究として信頼度の高い論文から採用した．また遺伝子研究など基礎研究に関する論文は除外した．
₉ ．エビデンス総体の強固さと限界
後述する『各アウトカムについての研究全般に関するエビデンス質評価（エビデンスプロファイル）』および『推奨のための決断テーブル』として記載している．P. ₃₇～₃₈，₄₅～₄₆，₅₄～₅₅参照．

14

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

₁₀．推奨を作成する方法
後述する『ガイドライン作成方法の概略

₆ ．エビデンスから推奨の作成， ₇ ．パネル会議』として記載している．P. ₂₄～₂₅参照．
₁₁．推奨作成にあたっての，健康上の利益，副作用，リスク
後述する『推奨のための決断テーブル

推奨に関連する価値観と希望』として記載している．P.

₃₈，₄₆，₅₅参照．
₁₂．推奨とそれを支持するエビデンスとの対応関係後述する『推奨₂ ．解説』では，論文番号を記載，フォレストプロット，IPAH/HPAH アウト

カム表（添付資料 ₃ ，₄ ）を追加し，エビデンスと推奨の対応関係を明確に示した．
₁₃．専門家による外部評価
外部評価としては，中山健夫先生に診療ガイドライン作成方法専門家として，工藤翔二先生に臨
床専門家として，小林直樹様に患者会（NPO 法人 PAH の会）代表として評価を頂いた．それらの評価内容を本文に反映した．特に診療ガイドライン作成方法専門家中山健夫先生による外部評価には，診療ガイドライン評価の国際標準ツール AGREE Ⅱ1, 2）を用いた．AGREE Ⅱは ₆ 領域₂₃項目からなる個別項目と全体評価からなり，各項目 ₇ 点満点で採点され，領域ごとにスコアが算出される．
領域別スコアは ₀ ～₁₀₀％の値を取り，内容の充足率を意味する．添付資料 ₆ にその評価結果を示す．臨床専門家の工藤翔二先生および患者会代表の小林直樹さまからは，ガイドライン全体の評価として推奨を頂いた．また，診療ガイドライン作成方法専門家 中山健夫先生からのコメントに対しては，可能な限り適切に訂正および追記を行った．
₁₄．ガイドラインの改定手続き
本診療ガイドラインは原則 ₅ 年毎の改定を目指す．しかし，重要な知見が得られた場合など，必要に応じて改訂時期の前倒しや部分改訂を検討する．本ガイドラインは，平成₂₇-₂₉年厚生労働科学
研究費補助金難治性疾患政策研究事業「呼吸不全に関する調査研究班」，「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究班」（研究代表者；巽浩一郎）より助成を受けた時限的な取り組みであるが，日本肺高血圧・肺循環学会の協力を得て今後も継続予定である．
₁₅．具体的な推奨の提示
IPAH/HPAH 患者に対する薬物療法のエビデンスに関してシステマティックレビュー（Systematic
review: SR）を行い，具体的に推奨内容を明示した．P. ₃₀，₄₀，₄₈推奨文参照．
₁₆．患者の状態や健康上の問題に応じた意思決定
本診療ガイドラインは，患者アウトカム改善に向けた推奨を提供するものであり，提示された推奨に必ず従うよう強要するものではない．実際の臨床現場では，本診療ガイドラインの推奨のみな

15

らず，価値観やコスト，リソースなどの他の要因も考慮し，状況に応じた治療選択を期待する．ゆえに本診療ガイドラインは医療裁判の証拠として利用されることを想定しておらず，過失の判定に資することは不適切である．
₁₇．容易に理解可能な推奨
本診療ガイドラインにおける臨床疑問（Clinical Question: CQ）は三つであり，それぞれ対する推奨も一文にまとめ，何が重要であるかを分かりやすく明示した．
₁8．ガイドラインの適用にあたっての促進要因と阻害要因
IPAH/HPAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬（PGI₂ 製剤，エンドセリン受容体拮抗薬，
PDE ₅I，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬）は保険診療の適用内であり，ガイドライン適用にあたり促進要因であるが，その使用は肺高血圧症の専門機関に限定されるため，その点は阻害要因となる．今後専門機関での肺高血圧症診断と治療の専門医育成も重要な課題である．さらに今後の継続性を担保するために，日本肺高血圧・肺循環学会との協力体制を構築・維持する．
₁₉．ガイドライン普及および利用促進の工夫
本診療ガイドラインは詳細版および第 ₂ 章のみのダイジェスト版からなる．詳細版は，厚生労働科学研究の報告書として提出し，Minds にて公開予定である．ダイジェスト版は肺高血圧・肺循環学会サイトと Minds にて公開予定である．また各種講演会や患者会講演などの開催，およびシステ
マティックレビューを peer review 英文誌に掲載することにより，診療ガイドラインの利用促進を目指す．
₂₀．ガイドラインの適用にあたっての潜在的な医療資源
選択的肺血管拡張薬は介入コストが高く，消費される資源も多いため，利益と害のバランスを考慮し，それを費やすのに見合うほどの利益があるかを検討した．P. ₃₈，₄₆，₅₅参照．
₂₁．推奨の適用にあたってのモニタリング・監査のための基準
本診療ガイドラインの普及により，IPAH/HPAH 患者における併用療法，PGI₂ 持続静注療法，ワ
ルファリンの限定的使用，の適用が適正に認識されることが期待される．さらに，積極的併用療法，
PGI₂ 持続静注療法が普及することが期待される．さらに指定難病として PAH 登録数の増加および積極的治療による予後改善が見込まれる．指定難病における肺血行動態，WHO 機能分類，生活レ
ベルやの変化との関係をみることで，治療モニタリングを行う．さらに，今後は日本におけるレジ
ストリにより長期予後等の効果を検証していく必要がある．
₂₂．ガイドライン編集の独立性
透明性の確保のため，ガイドライン作成統括委員，SR 作成委員およびパネル会議パネリストは一部の重複を認めたが，原則として独立してそれぞれの作業を進めた．さらに，推奨決定のための過16

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨程を本文中に開示した．
本ガイドラインは，日本肺高血圧・肺循環学会の協力を得て作成された．本ガイドライン作成に要した資金は，厚生労働科学研究費補助金

難治性疾患政策研究事業「呼吸不全に関する調査研究」

班（₂₀₁₄～₂₀₁₆年度），「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」班（₂₀₁₇～₂₀₁₉年度）（研究代表者巽浩一郎）より助成を受けた．企業等からの資金援助は一切ない．

₂₃．利益相反とその対応
佐藤由希子様，小林直樹様以外のガイドライン作成委員に関する利益相反に関しては，第 ₁ 章 P.
₃～ ₄ に記載したとおりである．佐藤由希子様，小林直樹様に関する利益相反は，経済的 COI，学術的 COI 共に「該当なし」である．
₂₄．文献
₁） AGREE II. http://www.agreetrust.org/（₂₀₁₈年 ₁ 月閲覧）₂） 日本医療機能評価機構 EBM 医療情報部：AGREE II 日本語訳試行版 ver.₀₁．http://minds₄.jcqhc.or.jp/minds/
guideline/pdf/AGREE₂jpn.pdf（₂₀₁₈年 ₁ 月閲覧）17

（ ₂ ）ガイドライン作成方法の概略
第 ₂ 章は重要臨床課題から設定された ₃ つの臨床疑問（Clinical question: CQ）に対してシステマ
ティックレビュー（Systematic review: SR）を行って推奨を提示している．IPAH/HPAH 診療に関わる CQ は数多く存在するが，希少疾患であるためエビデンスに乏しく，今回は最も重要と思われる
₃ つの CQ のみを取り扱った．そのため臨床現場に対して十分な情報提供は困難であるが，第 ₁ 章
における基本的な情報提供と合わせ，両者を参照することで少しでも実臨床の助けになることを期待する．
推奨の作成にあたっては，SR と診療ガイドライン作成の国際標準様式である GRADE（Gradingof Recommendations Assessment, Development and Evaluation）system1, 2）を採用した．GRADE system では CQ についてアウトカムを設定し SR を行い，その結果に基づいてパネル会議メンバーにより推奨を作成する方法を取る．
₁ ．臨床疑問（Clinical question: CQ）の設定
CQ は臨床現場において判断に迷うようなもので，推奨を示すことで当該疾患の診療の質を高めることが期待できるものとして決定される．しかし前述のように IPAH/HPAH は希少疾患であり，基本的にはランダム化試験などのエビデンスに準じて，薬物療法についての CQ のみを取り扱った．
CQ は患者 Patient，介入 Intervention，比較 Comparison，アウトカム Outcome，略して PICO の形式で定式化された（以下参照）．各 CQ において，アウトカムはその介入治療を受ける患者にとって重要と考えられるアウトカムを診療ガイドライン作成委員会で決定し，パネル会議パネリストの承認を得た．その重要度は ₉ （最も重要）～ ₁ （最も重要でない）に相対的にランクづけられ，最終的に重大（ ₉ ～ ₇ ），重要（ ₆ ～ ₄ ），重要でない（ ₃ ～ ₁ ）に分類された．この内，重大なアウトカムと重要なアウトカムについて SR を行った．

18

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

CQ₁．IPAH/HPAH 症例において，選択的肺血管拡張薬を使用する場合，単剤投与または併用療法のいずれが推奨されるか？
スコープで取り上げた重要臨床課題（Key Clinical Issue）
IPAH/HPAH の薬物療法として，選択的肺血管拡張薬が使用可能である．現在使用可能な選択的肺血管拡張薬として，ホスホジエステラーゼ（PDE） ₅ 阻害薬，エンドセリン受容体拮抗薬，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬，
PGI₂ 製剤，PGI₂ 受容体（IP 受容体）作動薬などがあるが，単剤投与または併用療法のいずれが推奨されるかは定まっていない．
CQ の構成要素
P（Patients, Problem, Population）
性別

指定なし

年齢

₁₈歳以上

疾患・病態

特発性または遺伝性肺動脈性肺高血圧症

地理的要件

医療体制の確立した地域

その他

特になし

I（Interventions）/C（Comparisons, Controls）のリスト
選択的肺血管拡張薬
単剤投与
・PDE₅ 阻害薬
・エンドセリン受容体拮抗薬
・可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬
・PGI₂ 製剤・PGI₂ 受容体（IP 受容体）作動薬
併用療法
・上記単剤への add on
O（Outcomes）のリスト
Outcome の内容

益か害か

重要度

採用可否

O₁

₆ 分間歩行距離の改善

益

₈

点

O₂

肺血管抵抗の改善

益

₈

点

O₃

臨床増悪発生率の低下

益

₉

点

可

O₄

死亡率の低下

益

₉

点

可

O₅

医薬品経済性

害

₆

点

O₆

薬剤中止または減量を要する有害事象害₈

点可作成した CQCQ₁ IPAH/HPAH 症例において選択的肺血管拡張薬（PDE₅I：タダラフィル，シルデナフィル，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬：リオシグアト，エンドセリン受容体拮抗薬：ボセンタン，アンブリセンタン，マシテンタ
ン，PGI₂ 製剤：イロプロスト，PGI₂ 受容体（IP 受容体）作動薬：セレキシパグ）を使用する場合，単剤投与または併用療法のいずれが推奨されるか？

19

CQ₂．IPAH/HPAH 症例において，選択的肺血管拡張薬として PGI₂ 製剤（エポプロステノール）を用いることが推奨されるか？
スコープで取り上げた重要臨床課題（Key Clinical Issue）
IPAH/HPAH の薬物療法として，選択的肺血管拡張薬（PGI₂ 製剤）があるが，施行しない場合と比較して， ₆ 分
間歩行距離，肺血管抵抗，臨床増悪期間，生存期間などから，その効果について明らかにする必要がある．
CQ の構成要素
P（Patients, Problem, Population）
性別

指定なし

年齢

₁₈歳以上

疾患・病態

特発性または遺伝性肺動脈性肺高血圧症

地理的要件

医療体制の確立した地域

その他

特になし

I（Interventions）/C（Comparisons, Controls）のリスト
選択的肺血管拡張薬
・PGI₂ 製剤O（Outcomes）のリスト
Outcome の内容

益か害か

重要度

採用可否

O₁

₆ 分間歩行距離の改善

益

₈

点

可

O₂

肺血管抵抗の改善

益

₈

点

可

O₃

臨床増悪発生率の低下

益

₉

点

否（PGI₂エポプロス
テノールが承認された時代には臨床増悪
発生率は評価していない，またその後も
PGI₂ エ ポ プ ロ ス テ
ノールに関するエビ
デンスはないため，採りあげないことにした）

O₄

死亡率の低下

益

₉

点

可

O₅

有害作用の出現害₈

点可（頭痛，顎痛，潮紅，頻脈，血小板減少，カテーテル関連
合併症などの有害事
象を評価する）作成した CQCQ₂ IPAH/HPAH 症例において，選択的肺血管拡張薬として PGI₂ 製剤（エポプロステノール）を用いることが推奨されるか？

20

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

CQ₃．選択的肺血管拡張薬投与中の IPAH/HPAH 症例において，ワルファリンの使用は推奨されるか？
スコープで取り上げた重要臨床課題（Key Clinical Issue）
近年，複数の選択的肺血管拡張薬が開発され，予後や血行動態が改善することが示されている．一方，本疾患では以前よりワルファリンが推奨されているが，選択的肺血管拡張薬使用中の特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症症例についても使用すべきかどうかについては明らかとなっていない．そのため，このような症例において，抗凝固薬の併用による生存率や有害事象（出血など）の発生など，その効果と副作用について明らかにする必要がある．
CQ の構成要素
P（Patients, Problem, Population）
性別

指定なし

年齢

₁₈歳以上

疾患・病態

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症

地理的要件

医療体制の確立した地域

その他

特になし

I（Interventions）/C（Comparisons, Controls）のリスト
経口抗凝固薬・ワルファリンO（Outcomes）のリスト
Outcome の内容

益か害か

重要度

採用可否

O₁

死亡率の低下

益

₉

点

可

O₂

出血

害

₉

点

可（抗凝固薬の使用に際しては，喀血を含む出血に関しては細心の注意を払う必要がある）作成した CQ
CQ₃

選択的肺血管拡張薬投与中の IPAH/HPAH 症例において，ワルファリンの使用は推奨されるか？

21

₂ ．文献検索
SR 作成委員である循環器内科及び呼吸器内科専門医が PICO から検索語を抽出して，検索式を作成した．₁₉₆₆年 ₁ 月～₂₀₁₇年 ₂ 月期の間に発表された英語の原著論文を MEDLINE（PubMed），
Cochrane CENTRAL，医学中央雑誌（医中誌）を用いてキーワード検索した．
文献検索の流れは，GRADE 方式による PRISMA フロー図にまとめた．キーワード検索により選択された論文はアブストラクトで一次スクリーニングを行い，内容を吟味して二次スクリーニングを行った．海外からのガイドラインを参考にしながら，わが国の実態や実情を考慮した情報提供の作成を行った．
₃ ．エビデンスデータの統合
GRADE 方式では，ランダム化比較試験（Randomized controlled trial: RCT）が採用された場合，論文データのメタアナリシスは Cochrane Review Manager（RevMan₅）software ver.₅.₃（http://
tech.cochrane.org/revman）を用いて統合される．IPAH/HPAH は希少疾患であるが，基本的にはRCT 論文からのデータを統合し，定量的システマティックレビューを行った．
₄ ．エビデンスの質の評価
個々の論文についてそのエビデンスの質を評価するため，評価シートを用いてバイアスリスク，
非直接性（indirectness）を評価した．バイアスは，各要素について評価者の判断により，高リスク（－₂），中／疑い（－₁），低リスク（ ₀ ）の ₃ 段階で評価した．その判断は評価者の知識，経験，専門領域などの影響を受けるため， ₂ 名の評価者により判定し，判断が異なる場合には意見を調整し統一した．バイアスリスク全体として，ほとんどが -₂の場合はとても深刻なリスク（－₂）， ₃ 種が混じる場合は深刻なリスク（－₁），ほとんどが ₀ の場合はリスクなし（ ₀ ）と判定した．非直接性判定
方法は，とても深刻な非直接性あり（－₂），深刻な非直接性あり（－₁），非直接性なし（ ₀ ）と判定した．
バイアスリスクは以下の表を参照されたい．各ドメインは基本的にランダム化比較試験に対する概念であるが，観察研究にも適用される．選択バイアスとは研究対象の選択の偏りにより生じるバ
イアスであり，特に比較される群の研究対象が介入や危険因子への曝露以外の点で異なることによりアウトカムが影響を受けるバイアスである．非ランダム化比較試験や歴史的対照群を用いる場合など，比較される群のさまざまな特性がもともと異なる場合には，選択バイアスが生じる．実行バ
イアスとは，参加者と医療提供者の盲検化であり，比較される群で介入・ケアの実行に系統的な差がある場合に生じる．患者のプラセボ効果や医療提供者のバイアスを排除することを目的とする．
盲検化されていない場合は，それが結果に及ぼす影響を評価する．検出バイアスとは，比較される群でアウトカム測定に系統的な差がある場合に生じるバイアスであり，アウトカム測定者が盲検化されているかどうかを評価する．観察研究の場合は，アウトカム測定が正確で，適切なタイミング
で行われているか，測定記録が正確かなどを評価する．症例減少バイアスとは，比較される群で解析対象となる症例の減少に系統的な差がある場合に生じる．それぞれの主アウトカムに対するデー
タが完全に報告されているか（解析における採用および除外データを含めて），アウトカムのデータ

22

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨が不完全なため，症例を除外していないかを評価する．またその他のバイアスとして，測定された複数のアウトカムの内一部しか報告されていない場合など，効果の大きい都合のいい結果だけが報告されるという報告バイアスがある．さらに，中間解析が計画されたデザインでないにもかかわらず，あるいは適切に計画された Adaptive study design でないにも関わらず，当初計画されたサンプ
ルサイズを満たす前に効果が証明されたとして中止された臨床試験の場合，効果が過大評価される
早期試験中止バイアスがある．
非直接性（indirectness）は従来の「外的妥当性」（external validity）と同義であり，ある研究から得られた結果が，現在考えている CQ や臨床状況・集団・条件へ適応しうる程度を示す．研究対象集団の違い，介入の違い，比較の違い，アウトカム測定の違い，の項目により検討する．
表1

バイアスリスクドメイン
選択バイアス

評価項目
ランダム配列の生成
割り付けの隠蔽（コンシールメント）

実行バイアス

参加者と医療提供者の盲検化

検出バイアス

アウトカム測定者の盲検化

症例減少バイアス

不完全アウトカムデータ
ITT 解析（治療企図分析）非実施

その他のバイアス

選択的アウトカム報告
早期試験中止バイアス
その他のバイアスの可能性

₅ ．アウトカム全般に関するエビデンスの質の決定
CQ に対して収集しえた全ての研究報告を，アウトカムごとに評価し，その結果をまとめたものをエビデンス総体（body of evidence）と呼ぶ．そのエビデンス総体を，改めてバイアスリスク，非直接性，これに加え，非一貫性（inconsistency），不精確（imprecision），出版バイアス（publicationbias）など，エビデンスグレードを下げる ₅ 項目で評価した．
バイアスリスク，非直接性については上述の通りである．非一貫性とは，アウトカムに関連して抽出された複数の研究間での治療効果推定値のばらつきのことを指し，根本的な治療効果に差異が存在することを意味する．不正確とは，研究に含まれる患者数（サンプルサイズ）やイベント数が少ないためにランダム誤差が大きくなって効果推定値の確信性が損なう程度を意味する．出版バイ
アスとは，研究が選択的に出版されることによって，根底にある益と害の効果が系統的に過小評価
または過大評価されることをいう．各々の判定方法は，とても深刻（-₂），深刻（-₁），なし（ ₀ ）と判定した．その結果によりエビデンスグレードを評価した．なお，本来 GRADE アプローチではグレードを上げる ₃ 要因も評価するが，本診療ガイドラインでは該当する観察研究が存在しないた
めグレードを下げる ₅ 要因のみを検討した．
エビデンス総体の強さは下表の通りである．グレードダウンする ₅ 要因により最終的なエビデン
スの質が決定した後，SR の結果として Summary of finding table（SoF table）と GRADE Evidence

23Profile の表を作成した．アウトカム全般に関するエビデンスの質は，最終的にパネル会議にて確認された．
表2

エビデンス総体の強さ

A（強）：効果の推定値に強く確信がある
B（中）：効果の推定値に中程度の確信がある
C（弱）：効果の定推値に対する確信は限定的である
D（とても弱い）：効果推定値がほとんど確信できない

₆ ．エビデンスから推奨の作成
推奨を決定するために，エビデンス総体に関する評価を行い，さらに複数のアウトカムに対するエビデンス総体を見渡して全体に関する評価を行った．推奨は，アウトカム全般に渡る全体的なエ
ビデンスの質，利益と害・負担のバランス，患者の価値観と意向，資源（コストやリソース）の影
響を検討して決定した．具体的には質の評価（Quality assessment）と結果の要約（Summar y offindings: SoF）をまとめたエビデンスプロファイルを元に推奨のための決断テーブルを作成した上で，推奨文案を作成した．
推奨のための決断テーブルでは，エビデンスの強さ，利益と害・負担の大きさとバランスに関する強さ，患者の価値観や意向のばらつき，コストやリソースといった資源についての検討事項を記載し，それを包括的に検討し推奨を決定した．利益と害のバランスは，利益が害を凌駕する場合は推奨とし，害のほうが大きいようならば推奨としない．コストやリソースは本邦での現状を鑑み，それを費やすのに見合うほどの利益があるかを検討した．更に推奨の決定にあたっては，本邦の診療の現状と既存の診療ガイドラインの推奨も勘案した．
推奨には，「推奨の方向」，「推奨の強さ」，「エビデンスの強さ」の ₃ つの要素があり，その組み合わせで表現される．「推奨の方向」はその推奨を行うか否かであり，「推奨の強さ」は強い（ ₁ ）か弱い（ ₂ ）か，
「エビデンスの強さ」は A: high（高），B: moderate（中），C: low（低），D: very low（非常に低）のいずれかである．推奨の強さ，および，推奨文の記載方法の例を以下に挙げておく．
₁）患者 P に対して治療 I を行うことを推奨する（₁A）＝（強い推奨，強い根拠に基づく）
₂）患者 P に対して治療 I を行うことを条件付きで推奨する（₂C）＝（弱い推奨，弱い根拠に基づく）
₃）患者 P に対して治療 I を行わないことを推奨する（₂D）＝（弱い推奨，とても弱い根拠に基づく）
₄）患者 P に対して治療 I を行わないことを強く推奨する（₁B）＝（強い推奨，中程度の根拠に基づく）

24

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

₇ ．パネル会議
パネル会議パネリストには，呼吸器内科，循環器内科，総合診療医，患者会代表など，関係する専門家グループの代表者が参加した．SR に関与した ₂ 名は除外された．推奨の決定は全会一致で推奨文案を採択することを原則とし，合意形成のために修正デルファイ法を用いた．予めパネリストには会議前に資料を送付し，パネル会議前に推奨決定のための要素に対しての投票を行った．
パネル会議は，₂₀₁₇年 ₆ 月₃₀日午前₁₀時より開催した．パネル会議では，GRADE エビデンスプ
ロファイルでの質の評価（Quality assessment）および結果の要約（Summary of finding table: SoF
table），推奨のための決断テーブル，推奨文草案の資料を元にディスカッションを行った．CQ に対してアウトカムの重要性の評価を行い，利益と害のバランスの評価，価値観のバラつきの評価，コストやリソースの評価を行った後，推奨の強さを検討し，最終的には投票を行い，推奨を決定した．
患者会からのコメントとして，「CQ₂. IPAH/HPAH 症例において，選択的肺血管拡張薬として PGI₂
製剤（エポプロステノール）を用いることが推奨されるか？」の評価として，「臨床増悪発生率の低下」は重要な項目と考えるが，採りあげないのは何故かとの質問があった．PGI₂ 製剤エポプロステ
ノールが承認された時代には臨床増悪発生率は評価していない，またその後も PGI₂ 製剤エポプロス
テノールに関するエビデンスはないため，採りあげないことにしたと説明し，診療ガイドラインの中に記載することにした．
患者会からのコメントとして，選択的肺血管拡張薬として PGI₂ 製剤（エポプロステノール）の有害事象としてどのような事項があるのかの説明を求められた．有害事象として，頭痛，顎痛，潮紅，頻脈，血小板減少，カテーテル関連合併症などの有害事象があることを説明し，診療ガイドラインの中に記載することにした．
患者会からのコメントとして，「CQ₃. 選択的肺血管拡張薬投与中の IPAH/HPAH 症例において，
ワルファリンの使用は推奨されるか？」の有害事象として出血が挙げられているが，「出血しやすくなり，喀血等が起こりやすくなるため，頻繁に採血にて症状を把握し，細心の注意を払う必要があるかと思います」のコメントを頂いた．そこで診療ガイドラインの中に「抗凝固薬の使用に際しては，喀血を含む出血に関しては細心の注意を払う必要がある」を追記した．
8 ．診療ガイドラインの執筆
診療ガイドラインは，パネル会議で決定した推奨を元に，各種資料をまとめて作成した．草稿は外部評価を受け，その後最終化した．
8 .₁ 外部評価委員からのコメント
外部評価委員の一人として，診療ガイドライン作成方法専門家である中山健夫先生から以下のコメントを頂いた．その概略と診療ガイドラインにおける修正内容を示す．
₁ ）患者会の方に参加され，患者の方からどのような指摘があったか，それに対して，どのように対応されたかまで記載されており，大変素晴らしい．
₂ ）患者会代表の方のご参加とその意見の反映がされています．
（Minds の手引きにもあるように）「（患者の）好み」とされていますが，「希望」か「意向」が適切と思います． ⇒ 患者の意向に修正した．

25

₃ ）エビデンスの質の決定の表タイトルですが，「エビデンス総体の強さ」に修正して下さい．またエビデンスの「強さ」と「確信性」「確実性」は同義ですので，統一して下さい． ⇒エビデン

スの強さに文言を統一した．
₄ ）一般的に「弱い推奨」について「付帯事項（なぜ弱い推奨としているかの説明）」が付記されていますが，どのような条件であれば，推奨（実施）できるか，可能な範囲で記載があればより良いと思われます． ⇒ ワルファリンの使用に関しては弱い推奨としましたので，弱い推奨とした理由を付帯事項に記載した．また，強い推奨とした肺血管拡張薬の併用療法に関して，単剤治療を考慮すべき病態を追記し，すべての症例に対して併用療法を施行することに関する注意喚起を付帯事項に記載した．
₅ ）未成年，壮年期，老年期の患者の年齢によって，患者さんを取り巻く状況，社会的役割は大きく異なると思われます．患者さんの QOL，生活上の問題を考える上で，本疾患の好発年齢があれば背景知識に追加頂く方が良いと考えます． ⇒₂₀₁₇年度の PAH 認定患者さんの年齢分布を図として追加した．また，小児 PAH の解析はされておらず，その詳細は不明である．小児 PAH は成人
PAH とは診断・治療戦略が異なると想定されるため，本ガイドラインは成人のみに適用される．小児慢性特定疾患として PAH は認定されているが，₁₉歳以下の症例も少数ではあるが指定難病 PAHとして認定されている．と追加記載した．
₆ ）積み残しになった課題や今後の臨床研究への示唆があれば記述（future research question）をご検討ください． ⇒同様のご指摘をパブリックコメントにて，武田裕先生（NTT 西日本東海病院）からも頂いた．PAH 治療の最終手段として肺移植が挙げられる．日本では₂₀₁₇年 ₁ 月末までに₅₃₅人に肺移植が行われおり，その中で IPAH は₇₅人（₁₄％）であった．術式の内訳は，脳死両肺移植₄₈人，生体肺移植₂₇人であり，周術期死亡率は₁₃.₃％， ₅ 年生存率は₈₂.₄％であった．日本の肺移植成績は，国際心肺移植学会報告（₂₀₁₆年）の ₅ 年生存率₅₅％と比較すると良好と言える．しかしこの成績のみから，診療ガイドラインで肺移植を CQ として採り上げることは時期尚早と判断したため，将来の課題とした．
8.₂ パブリックコメント ₁
武田裕先生（NTT 西日本東海病院）からのパブリックコメントとして，複合エンドポイント（composite endpoint）に関して注意深く解釈すべきと以下のご指摘を頂いた．臨床試験の信頼性に関する問題点である．診療ガイドラインが GRADE 方式を採用しており，薬剤承認時の二重盲検試
験が最も高いエビデンスを示す結果となっている．既報のエビデンス（論文）が，この領域における専門家の先生方の臨床経験に照らし合わせて違和感がないと判断した結果が推奨となっている．
しかし，本診療ガイドラインで示した推奨は，日本でのエビデンス構築により将来変更すべきとなる可能性はある．以下に頂いたコメントを転記する．
Mortality/Morbidity を end-point として行われた臨床試験が，たとえば₆MWD などを end-point としたものよりも情報量や臨床応用性が高いことは，全く御記載の通りで，どなたからの異論もないものと考えます．しかし，time to clinical worsening（TTCW）のような指標は当然ながら composite
endpoint にどうしても付随する欠点（たとえば死亡しても入院しただけでも同じ重みになってしまう26

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

ことなど）から完全には自由になりません．そうした点で，Mortality/Morbidity もいろいろな点で不完全で理想からは程遠い end-point であり，その解釈には非常に大きな注意を払わなければならない
ことは，すでに十分ご承知のことかと存じます．そして，その点についてもご記載の際にご留意いた
だいているとも感じますが，そうした点に対して不慣れな読者は私以外にも少なからずおられるものと思います．これほど格調高い文書ですから，出来ればこの機会に，Mortality/Morbidity end-point が優越していることは間違いないとしても，その解釈にあたっては複合エンドポイントの構成要素ごとに吟味しながら（例えば総死亡についてはどうなのか抽出して検討しながら），注意深く解釈するのが望ましい態度である旨，注意を喚起されるようなことがあってもよいのではないか，と存じました．
武田裕先生（NTT 西日本東海病院）から，CQ に対する推奨を注意深く記載すべきとのパブリッ
クコメントを頂いた．同様なご指摘を永井礼子先生からも頂いた．極めて重要な指摘と判断した．
強い推奨とした肺血管拡張薬の併用療法に関して，単剤治療を考慮すべき病態を追記し，すべての症例に対して併用療法を施行することに関する注意喚起を付帯事項に記載した．以下に頂いたコメ
ントを転記する．
ガイドラインを拝読，わが国循環器関係の中でも出色の極めて質の高い文書であると深い感銘を受けました．ところで，この文書のご趣旨は，コクランレビューと同じように，メタ解析をもとにした各治療薬（群）の効果についての証拠能力の吟味結果の提示ということであろうかと存じます．
といたしますと，診療ガイドラインというタイトルでは，これら以外には治療に際して標準的な手順がない（各医師が勝手にやってよい）という印象となってしまう恐れはないでしょうか．たとえば最終手段としての肺移植の位置づけなどを知りたいと思って手に取った読者は戸惑うことではな
いかと存じます．いささか軽率な言説が流布する PAH 治療学領域において，かくも格調高い文書がわが国の専門学会から公表されることの意義は誠に大きいものと存じますものの，たとえばサブタ
イトルなどで ₃ つの CQ について詳細かつ公正・科学的に検証したものであることがわかりやすく記載されていると，読者に便利ではないかと存じますがいかがでしょうか．
8.₃ パブリックコメント ₂
永井礼子先生（北海道大学病院小児科）から，CQ₁に対する推奨の記載に関する注意喚起を頂いた．以下に頂いたコメントを転記する．
本ガイドライン案では，全体として併用療法が強く推奨されております（CQ₁）．IPAH/HPAH の診療経験が多い方々にとっては問題ないと思いますが，あまり経験のない先生方のため，もう少し詳細について追記していただきたいと考えております．
₂₀₁₈年世界肺高血圧シンポジウムでの検討内容が公表されていますが，この中で示された治療ア
ルゴリズムでは，低リスク～中等度リスク群に対しては，当初から複数の経口肺血管拡張薬を導入することを基本としながらも，高齢者や PVOD/PCH 疑いの患者，非常に軽度の PAH 患者など，
monotherapy の方が望ましい可能性がある病態について列挙されていて（Galiè N et al. Risk stratification and medical therapy of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. ₂₀₁₉; ₅₃（₁）. pii: ₁₈₀₁₈₈₉

27

の Table ₂），大変好ましく受け止めておりました．（真似をすればいいというものでもありません
が）本ガイドラインでもそのような注意喚起を数行入れていただくことで，経験が少ない先生方が盲目的に併用療法を行うことがないよう誘導していただけますと幸いです．
また，本ガイドライン案が IPAH/HPAH のみを対象としていることは承知しておりますが，特に小児については IPAH/HPAH と思われていたが実際には PVOD/PCH であった（もしくは両者のオーバーラップ）という例が多いのではないかと感じております．若輩者の私も複数例見聞きしております（いずれも剖検で判明していました）．成人と異なり，小児では年齢によっては呼吸機能検査を行うことができません．また，胸部 CT での正確な評価も難しいことがしばしばあり，小児例において PVOD/PCH ではなく IPAH/HPAH だと言い切ることは，臨床現場ではなかなかに困難です．
症例数が少なく，エビデンスに乏しい状況ではありますが，【IPAH/HPAH における併用療法の実施に際して注意すべき群】として，【小児】を入れていただくことを強く希望いたします．
CQ₁に関してエビデンスからは併用療法を推奨となる．このエビデンスは臨床試験の対象となった症例に関して，併用療法群はランダム化比較試験において単剤投与群に比較し優位性を認めたである．臨床試験の対象とならなかった症例はどのような症例であるのかを勘案しておくことは重要である．そこで，CQ₁の推奨における付帯事項を下記のように追記した．
推奨は「併用療法群はランダム化比較試験において単剤投与群に比較し優位性を認める」である．
₂₀₁₈年世界肺高血圧シンポジウムでの検討内容では，IPAH/HPAH 症例をリスク分類して治療戦略を立てることが推奨されている．低～中等度リスク群に対しては，治療開始時期から複数の経口
選択的肺血管拡張薬を導入することを基本としているが，単剤治療を考慮すべき病態を下記のように列挙している．
₁ ）Ca 拮抗薬のみで ₁ 年以上血行動態の改善が得られる群，₂ ）単剤治療で ₅ 年以上低リスクを維持してきた群，
₃ ）₇₅歳を超えており左室拡張不全による左心不全のリスク要因を複数保持している群，₄ ）肺静脈閉塞症/肺毛細血管腫症（PVOD/PCH）の要素を有することが疑われる群，₅ ）門脈圧亢進症を伴う群，₆ ）先天性心疾患の治療が十分に施行されていない群，
₇ ）平均肺動脈圧＜₃₀ mmHg，PVR ₃～₄ WU，WHO-FC I，心エコーで右室が正常な軽症 PAH群，などである．
さらに，この中には記載されていないが，結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症（CTD-PAH）の治療戦略は必ずしも IPAH のそれと同一ではないことは，₂₀₁₉年に上梓した「CTD-PAH 診療ガイド
ライン」の中に記載した．
すべての IPAH/HPAH 症例に併用療法が推奨されるべきではない．ランダム化比較試験の対象となった症例群では併用療法の優位性を認めた，である．
医療の進歩に伴い，小児期発症の慢性疾患患者が成人年齢にまで成長できるようになった．成人
移行した患者を小児科医が診療することの弊害が増加してきた．₂₀₁₃年に小児科学会より「小児期28

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

発症疾患を有する患者の移行期医療に関する提言」が発表された．厚生労働省は₂₀₁₅年に「小児慢性特定疾患移行期医療支援モデル事業」を開始し，₂₀₁₈年各県に移行期医療支援に関する通達を発出した．
小児 PAH は成人 PAH とは病態が異なることに関するエビデンスは構築されていないが，専門家の意見では異論がない．
【IPAH/HPAH における併用療法の実施に際して注意すべき群】として，【小児】を含めることのエビデンスが現時点はないため，本診療ガイドラインの目的を下記のように修正して，小児 PAH における治療戦略に関しては future research question とした．
第 ₁ 章の目的を以下のように設定した．
特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH）は希少疾患であり，厚生労働省の指定難病になっている．本ガイドラインの目的は，同疾患における現在までの知見を確認し，診療に従事す
る臨床医に，病態・疫学・診断・治療指針を提供すると共に，患者アウトカムの改善を目指すことである．本疾患において，診断・治療に関するエビデンスは少ないため，呼吸器・循環器内科の第一人者意見を十分に検討し内容を補足した．さらに指定難病申請医が，適切な診断および治療を実践するため広く活用できるよう配慮した．また，患者や家族など一般市民と医療従事者が，お互いの理解および信頼関係を深めてもらうことも目指した．なお，小児 PAH の解析はされておらず，その詳細は不明である．小児 PAH は成人 PAH とは診断・治療戦略が異なると想定されるため，本ガイドラインは成人のみに適用される．小児慢性特定疾患として PAH は認定されているが，₁₉歳以下の症例も少数ではあるが指定難病 PAH として認定されている（図）．
800
700
600
500
400
300
200
100
0
0～9歳

10～19歳 20～29歳 30～39歳 40～49歳 50～59歳 60～69歳 70～74歳 75歳以上

図．2017年度（平成29年度）PAH 認定患者の年齢分布

₉ ．文献
₁） GRADE working group. http://www.gradeworkinggroup.org/
₂） Minds（マインズ）ガイドラインセンター．http://minds.jcqhc.or.jp/n/29

CQ₁．IPAH/HPAH 症例において選択的肺血管拡張薬（PDE₅ 阻害薬：タダラフィル，シルデナフィル，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬：リオシグアト，エンドセリン受容体拮抗薬：ボセンタン，アンブリセンタン，マシテンタン，PGI₂ 製剤：アイロプ
ロスト，PGI₂ 受容体（IP 受容体）作動薬：セレキシパグ）を使用する場合，単剤投
与または併用療法のいずれが推奨されるか？
推奨
特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH）症例において選択的肺血管拡張薬（PDE₅ 阻
害薬：タダラフィル，シルデナフィル，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬：リオシグアト，エン
ドセリン受容体拮抗薬：ボセンタン，アンブリセンタン，マシテンタン，PGI₂ 製剤：イロプロスト，
PGI₂ 受容体（IP 受容体）作動薬：セレキシパグ）を使用する場合，併用療法群はランダム化比較試験において，単剤投与群に比較し優位性を認めるため，その使用を提案する．しかし，選択的肺血管拡張薬は介入コストが高く，消費される資源も多いことを考慮し，投与する必要がある．
（GRADE
₁A，推奨の強さ「強い推奨」／エビデンスの確信性「高」）付帯事項
推奨は「併用療法群はランダム化比較試験において単剤投与群に比較し優位性を認める」である．
₂₀₁₈年世界肺高血圧シンポジウムでの検討内容では，IPAH/HPAH 症例をリスク分類して治療戦略を立てることが推奨されている．低～中等度リスク群に対しては，治療開始時期から複数の経口
選択的肺血管拡張薬を導入することを基本としているが，単剤治療を考慮すべき病態を下記のように列挙している．
₁ ）Ca 拮抗薬のみで ₁ 年以上血行動態の改善が得られる群， ₂ ）単剤治療で ₅ 年以上低リスクを維持してきた群， ₃ ）₇₅歳を超えており左室拡張不全による左心不全のリスク要因を複数保持している群， ₄ ）肺静脈閉塞症/肺毛細血管腫症（PVOD/PCH）の要素を有することが疑われる群， ₅ ）門脈圧亢進症を伴う群， ₆ ）先天性心疾患の治療が十分に施行されていない群， ₇ ）平均肺動脈圧＜
₃₀ mmHg，PVR ₃～₄ WU，WHO-FC I，心エコーで右室が正常な軽症 PAH 群，などである．
すべての IPAH/HPAH 症例に併用療法が推奨されるべきではない．ランダム化比較試験の対象となった群では，併用療法の優位性を認めた，である．
₁ ．背景，この問題の優先度
IPAH/HPAH の薬物療法として，選択的肺血管拡張薬が利用可能である．現在使用可能な選択的
肺血管拡張薬として，PDE₅ 阻害薬，エンドセリン受容体拮抗薬，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬，PGI₂ 製剤，PGI₂ 受容体（IP 受容体）作動薬などがあるが，単剤投与または併用療法のいずれが推奨されるかは定まっていない．そのため，その効果について明らかにする必要がある．

30

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

₂ ．解説
₂.₁ 検索と統合
前述したように，PICO から抽出された検索語により，₁₉₆₆年 ₁ 月～₂₀₁₇年 ₅ 月期の間に発表された英語の原著論文を MEDLINE（PubMed），Cochrane CENTRAL，医学中央雑誌（医中誌）を用いてキーワード検索した（₇. 文献検索式と文献選択参照）．文献検索の流れは，GRADE 方式による
PRISMA フロー図にまとめた（添付資料 ₁ ）．検索の結果，PubMed のみで CQ に関連する₁₃件が抽出され，さらに検索式外として ₁ 報を引用した．そのうち，₁₃報を量的統合に加えた．
₂.₂ エビデンスの評価
IPAH/HPAH の薬物療法として開発された選択的肺血管拡張薬の併用療法は，ランダム化比較試験において，単剤投与群療法に比較し統計学的有意差をもって， ₆ 分間歩行距離を改善させ，肺移植など含めた臨床増悪発生率を低下させ，さらには死亡率を低下させる傾向を認めた1～13）．しかし，共に一酸化窒素経路（NO-sGC-cGMP）に作用する PDE₅ 阻害薬および可溶性グアニル酸シクラー
ゼ刺激薬の併用は，運動耐容能や肺循環動態で改善効果が無い上に血圧低下が懸念されたため，その使用は避けるべきである14）．さらに，介入コストや消費資源を考慮し，実際の判断は現場の状況や患者の価値観に応じて決めるべきである．しかし総体として，臨床増悪発生率の低下および死亡率低下の重要度を考慮し，IPAH/HPAH 症例に対する選択的肺血管拡張薬の併用療法は強い推奨とした．
₃ ．推奨作成のためのパネル会議
₃.₁ アウトカム全般に関するエビデンスの質はどうか？
IPAH/HPAH における選択的肺血管拡張薬の併用療法について，そのエビデンスを評価することが可能なランダム化比較試験は，今回提示した報告のみである．しかし，臨床増悪率を低下および
₆ 分間歩行距離の改善など，アウトカムに対する効果があることについて確信性は高い．さらに有害作用の出現など望ましくないアウトカムが重度であることに高い確信性があり，なおかつ望まし
くないアウトカムを回避することに高い価値が置かれている．しかし，介入コストが高く消費される資源も多いことを考慮し，投与する必要がある．
₃.₂ 利益と害のバランスはどうか？
選択的肺血管拡張薬の併用療法により， ₆ 分間歩行距離の改善など望ましい効果が認められ，推奨の強さは強くなる．
₃.₃ 患者の価値観や希望はどうか？
IPAH/HPAH の治療において， ₆ 分間歩行距離や肺血管抵抗の改善，臨床増悪発症率の低下や死亡率の低下には高い価値観が置かれ，これらに確信が持てる．また望ましくないアウトカムである
有害作用の出現を回避することにも高い価値観が置かれ，IPAH/HPAH 症例の間でこれらの価値観にほぼばらつきがないことに確信が持てる．

31

₃.₄ 正味の利益とコストや資源のバランスはどうか？
選択的肺血管拡張薬の併用療法はコストが高く，消費される資源も多いため，その点のみを考慮した場合強い推奨の可能性は低くなる．
₃.₅ 推奨のグレーディング「IPAH/HPAH 症例において選択的肺血管拡張薬を使用する場合，併用療法群はランダム化比較試験において単剤投与群に比較し優位性を認めるため，その使用を提案する」ことに全会一致で決定した．総じて肺動脈圧を低下させるためには初期から強力な治療をすることが好ましい，肺高血圧症の専門医は副作用を避けながら患者個人にあった適切な薬剤調整が可能な段階になっていることを勘案して，上記推奨内容に最終決定された．現状では，肺高血圧症の専門施設での治療開始が望ましいことが付記された．
₄ ．関連する他の診療ガイドラインの記載
₂₀₁₇年度肺高血圧症ガイドライン（₂₀₁₇年日本循環器学会，日本肺高血圧・肺循環学会合同作成）
における IPAH/HPAH 治療概論を要約して下記に示す．
日本におけるエビデンス集積の必要性
欧米では選択的肺血管拡張薬が認可される際，および市販後にもその治療効果について多くの臨床試験が行われ，種々のエビデンスが集積されてきた．そこで₂₀₀₈年のダナポイント会議では，当時の治療エビデンスを集約した PAH 治療ガイドラインの作成が試みられ，₂₀₁₃年のニース会議では更に多くの治療薬を加えてガイドラインが作成され ESC/ERS 肺高血圧症治療ガイドライン₂₀₁₅が発表された．しかしわが国では肺高血圧治療薬の大規模な臨床試験はなく，日本人に関するエビデンスにより独自の PAH 治療ガイドラインを作成することは困難であり，日本のガイドラインでは
ESC/ERS 肺高血圧症治療ガイドライン₂₀₁₅を基本とし，わが国では発売されていない治療薬は除いて作成した．
日本の IPAH/HPAH 症例治療指標としての肺動脈圧
IPAH/HPAH 症例の治療は，主に NYHA/WHO 機能分類により初期治療を考慮する．診断時のNYHA/WHO 機能分類は，予後予測因子の一つである．米国の REVEAL レジストリの結果では，診断時に NYHA/WHO 機能分類 I 度の PAH 患者の ₅ 年生存率は₈₆％であったが，この群の登録時の平均肺動脈圧は ₅₀ mmHg と高値であった（Farber HW, et al. Chest ₂₀₁₅; ₁₄₈: ₁₀₄₃-₁₀₅₄）．一方，本邦 ₃ 施設の IPAH/HPAH ₁₃₀例の検討では，フォローアップ時の平均肺動脈圧が ₄₆ mmHg 以下に低下した群で有意に予後が良好であった（Ogawa A, et al. Am J Cardiol ₂₀₁₇; ₁₁₉: ₁₄₇₉-₁₄₈₄）．
NYHA/WHO 機能分類は，患者の自覚症状と評価者の主観的な判断に基づくため，必ずしも血行動態の重症度とは相関しない．これまでの日本のデータから，PAH の予後は肺動脈圧に依存することが示されてきているため，NYHA/WHO 機能分類 I 度であっても平均肺動脈圧が高い症例について
は肺高血圧治療薬を考慮すべきとした．

32

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

IPAH/HPAH 症例治療における経口薬とエポプロステノール静注
特異的肺血管拡張薬には ₃ 系統の治療薬が存在し，そのいずれかを用いて治療を開始するが，薬剤によって NYHA/WHO 機能分類Ⅱ度でも有効性が確認されており，ほとんどの薬剤はⅢ度例に対して有用である．また NYHA/WHO 機能分類Ⅲ度例の中でも特に「症状の進行速度など」他の重症度指標で予後不良の項目が多い重症例ではエポプロステノールの適応を考慮する．NYHA/WHO 機
能分類Ⅳ度例はエポプロステノールの適応である．
日本における IPAH/HPAH 診療の実態
単剤では十分な治療効果が得られない場合が多く，現在は ₂ 剤， ₃ 剤の異なる作用機序をもつ治療薬の併用療法が広く行われている．わが国の専門施設からの報告によれば，₂₀₁₂年 ₈ 月までに治療を開始された₁₄₁名の IPAH/HPAH 患者の内，₁₀₃名（₇₉.₂％）が併用療法を受けており，その ₅
年生存率は₈₅.₈％であった（Ogawa A, et al. Am J Cardiol ₂₀₁₇; ₁₁₉: ₁₄₇₉-₁₄₈₄）．
逐次併用療法と初期併用療法
PAH に対する併用療法には，治療目標に到達するように逐次肺高血圧治療薬を追加してゆく逐次併用療法（sequential combination therapy）と，初期から複数の治療薬をほぼ時間差なく併用開始
する初期併用療法（upfront combination therapy）がある．逐次併用療法を実践した最初の研究では，ボセンタンを初期治療薬として用い，シルデナフィル，イロプロスト（吸入，静注）を必要に応じて逐次追加したが， ₃ 年生存率は₇₉.₉％にとどまっており（Hoeper MM, et al. Eur Respir J
₂₀₀₅; ₂₆: ₈₅₈-₈₆₃），本邦の報告と比し優れているとはいいがたい．
初期併用療法に関するエビデンスとしては，アンブリセンタンとタダラフィルを用いた AMBITIONSTUDY がある．両剤の初期併用療法は，死亡・PAH の増悪による入院・病状の進行といった複合エ
ンドポイントの発生リスクを，各々単剤の治療に比して₅₀％低下させた（Galié N, et al. N Engl J Med
₂₀₁₅; ₃₇₃: ₈₃₄-₈₄₄）．またボセンタン・シルデナフィル・エポプロステノールの ₃ 剤を用いた初期併用療法により，NYHA/WHO 機能分類Ⅳ度の IPAH/HPAH 患者₁₉名の血行動態・運動耐容能の改善が得られ， ₃ 年生存₁₀₀％を達成したとの報告もある（Sitbon O, et al. Eur Respir J ₂₀₁₄; ₄₃: ₁₆₉₁₁₆₉₇）．保険診療上の制約が少ないわが国では，逐次併用より初期併用を選択すべきと考えられる．
一方で，現時点で得られているエビデンスは限定されており，同一の作用機序の治療薬の中でどの治療薬を選択すべきか，あるいは何種類を選択すべきかについては，参考とすべき根拠に乏しい．高額な薬剤を複数使用する治療であり，経験豊富な施設に意見を求めることが望ましい．
₁ 群 PAH の全てに適応できるわけではない
多くの臨床試験は， ₁ 群 PAH でも主として IPAH/HPAH が対象患者となり，CTD-PAH や CHDPAH などの症例は多くはない．同じ PAH に属していても，IPAH/HPAH，CTD-PAH，CHD-PAH な
ど各々は病因・病態や臨床像，生命予後は大きく異なっていることが報告されてきている（Pulido T,
et al. N Engl J Med ₂₀₁₃; ₃₆₉: ₈₀₉-₈₁₈）．したがって IPAH/HPAH に対する治療指針がすべての PAHに同一に適応される訳ではなく，各 PAH に対する治療は各々の病態に応じて工夫する必要がある．

33

₅ ．治療のモニタリングと評価
本診療ガイドラインの適用により，IPAH/HPAH の適切な選択的肺血管拡張薬治療が期待される．
さらに指定難病としてその登録数の増加が見込まれる．本ガイドラインのモニタリング基準として，
今後は日本におけるレジストリによりその効果を検証していく必要がある．
₆ ．今後の研究の可能性
IPAH/HPAH では，選択的肺血管拡張薬によりその予後は明らかに改善した．しかし，治療抵抗性を示し未だ不幸な転帰をたどる症例が少なからず存在する．今後そのような症例に対する病態のさらなる解明が期待される．
₇ ．文献検索式と文献選択（GRADE）
タイトル：IPAH/HPAH
CQ₁. IPAH/HPAH 症例において選択的肺血管拡張薬（PDE₅ 阻害薬：タダラフィル，シルデナフィル，可溶性グ
アニル酸シクラーゼ刺激薬：リオシグアト，エンドセリン受容体拮抗薬：ボセンタン，アンブリセンタン，マシテ
ンタン，PGI₂ 製剤：イロプロスト，PGI₂ 受容体（IP 受容体）作動薬：セレキシパグ）を使用する場合，単剤投与
または併用療法のいずれが推奨されるか？
データベース：（ ₁ ）Pubmed/Medline（₁₉₆₆-₂₀₁₅），医学中央雑誌（医中誌）*，Cochrane Library（ ₂ ）検索式外 ₁ 件：Lajoie AC et al, Lancet Respir Med. ₂₀₁₆ Apr; ₄（₄）: ₂₉₁-₃₀₅.
日付：₂₀₁₇/₃/₉
検索者：SS/YT［Cochrane Review］
検索式

#

文献数

₁₄

#₄ OR #₁₂₅

₁₃

#₅ OR #₆ OR #₇ OR #₈ OR #₉ OR #₁₀ OR #₁₁

₁₈

₁₂＂riociguat＂

₀

₁₁＂tadalafil＂₂

₁₀＂sildenafil＂

₁₁

₉＂selexipag＂

₀₈＂macitentan＂

₀₇＂iloprost＂

₆

₆＂bosentan＂

₁₅＂ambrisentan＂

₀

₄#₁ OR #₂ OR #₃

₃₃

₃＂pulmonary hypertension＂

₃₃

₂＂primary pulmonary hypertension＂

₁₂₁＂pulmonary arterial hypertension＂

₁₁34

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨［Pubmed］
#

検索式

文献数

₄

Search（（（（（（pulmonar y arterial hypertension）OR primar ypulmonary hypertension）OR pulmonary hypertension））AND（（（（（（（（ambrisentan）OR bosentan）OR iloprost）OR macitentan）OR selexipag）OR sildenafil）OR tadalafil）OR riociguat）
Filters: Randomized Controlled Trial; English

₂₀₄

₃

Search（（（（（（pulmonar y arterial hypertension）OR primar ypulmonary hypertension）OR pulmonary hypertension））AND（（（（（（（（ambrisentan）OR bosentan）OR iloprost）OR macitentan）OR selexipag）OR sildenafil）OR tadalafil）OR riociguat）

₃,₀₃₂

₂

Search（（（（（（（ambrisentan）OR bosentan）OR iloprost）OR
macitentan）OR selexipag）OR sildenafil）OR tadalafil）OR riociguat

₁₂,₂₇₇

₁

Search（（（（pulmonary arterial hypertension）OR primary pulmonary hypertension）OR pulmonary hypertension

₅₃.₇₇₇

日本からの文献検索結果［医中誌］
検索式

#

文献数

₄

（#₃）and（LA＝英語 RD＝ランダム化比較試験）

₀₃#₁ and #₂

₂₁₈

₂

Search/AL and（
（
（
（
（
（
（
（Ambrisentan/TH or ambrisentan/AL））
or（Bosentan/TH or bosentan/AL））or（Iloprost/TH or iloprost/AL））or（Macitentan/TH or macitentan/AL））or（Selexipag/TH or
selexipag/AL））or（Sildenafil/TH or sildenafil/AL））or（Tadalafil/
TH or tadalafil/AL））or（Riociguat/TH or riociguat/AL）

₂₅₀

₁（肺高血圧症/TH or 肺動脈性肺高血圧症/AL）or（家族性および特発性肺高血圧症/TH or 原発性肺高血圧症/AL）or（家族性および特発性肺高血圧症/TH or 特発性肺高血圧症/AL）or（肺高血圧症/TH or pulmonary/AL and arterial/AL and hypertension/AL）or（家族性および特発性肺高血圧症/TH or primary/
AL and pulmonary/AL and hypertension/AL）

₁₆,₂₆₄

本 CQ で対象にした RCT 論文
₁．Sitbon O, Channick R, Chin KM, Frey A, Gaine S, Galiè N, Ghofrani HA, Hoeper MM, Lang IM,
Preiss R, Rubin LJ, Di Scala L, Tapson V, Adzerikho I, Liu J, Moiseeva O, Zeng X, Simonneau G,
McLaughlin VV; GRIPHON Investigators． Selexipag for the Treatment of Pulmonary Arterial
Hypertension. N Engl J Med. ₂₀₁₅ Dec ₂₄; ₃₇₃（₂₆）: ₂₅₂₂-₃₃.
₂．Galiè N, Barberà JA, Frost AE, Ghofrani HA, Hoeper MM, McLaughlin VV, Peacock AJ,
Simonneau G, Vachiery JL, Grünig E, Oudiz RJ, Vonk-Noordegraaf A, White RJ, Blair C, Gillies
H, Miller KL, Harris JH, Langley J, Rubin LJ; AMBITION Investigators. Initial Use of Ambrisentan plus Tadalafil in Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. ₂₀₁₅ Aug ₂₇; ₃₇₃: ₈₃₄-₄₄.
（₉）
₃．McLaughlin V, Channick RN, Ghofrani HA, Lemarié JC, Naeije R, Packer M, Souza R, Tapson VF,
Tolson J, Al Hiti H, Meyer G, Hoeper MM. Bosentan added to sildenafil therapy in patients with35

pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. ₂₀₁₅ Aug; ₄₆（₂）: ₄₀₅-₁₃.
₄．Zhuang Y, Jiang B, Gao H, Zhao W. Randomized study of adding tadalafil to existing ambrisentan
in pulmonary arterial hypertension. Hypertens Res. ₂₀₁₄ Jun; ₃₇（₆）： ₅₀₇-₁₂.
₅．Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, Delcroix M, Galiè N, Ghofrani HA, Jansa P, Jing ZC, Le Brun
FO, Mehta S, Mittelholzer CM, Perchenet L, Sastry BK, Sitbon O, Souza R, Torbicki A, Zeng X,
Rubin LJ, Simonneau G; SERAPHIN Investigators． Macitentan and morbidity and mortality inpulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. ₂₀₁₃ Aug ₂₉; ₃₆₉（₉）： ₈₀₉-₁₈.
₆．Ghofrani HA, Galiè N, Grimminger F, Grünig E, Humbert M, Jing ZC, Keogh AM, Langleben D,
Kilama MO, Fritsch A, Neuser D, Rubin LJ; PATENT-₁ Study Group. Riociguat for the treatmentof pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. ₂₀₁₃ Jul ₂₅; ₃₆₉（₄）： ₃₃₀-₄₀.
₇．Barst RJ, Oudiz RJ, Beardsworth A, Brundage BH, Simonneau G, Ghofrani HA, Sundin DP, Galiè
N; Pulmonary Arterial Hypertension and Response to Tadalafil（PHIRST）Study Group．Tadalafil
monotherapy and as add-on to background bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension. J Heart Lung Transplant. ₂₀₁₁ Jun; ₃₀（₆）： ₆₃₂-₄₃.
₈．Simonneau G, Rubin LJ, Galiè N, Barst RJ, Fleming TR, Frost AE, Engel PJ, Kramer MR, Burgess
G, Collings L, Cossons N, Sitbon O, Badesch DB; PACES Study Group. Addition of sildenafil tolong-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: arandomized trial. Ann Intern Med. ₂₀₀₈ Oct ₂₁; ₁₄₉（₈）： ₅₂₁-₃₀. Erratum in: Ann Intern Med.
₂₀₀₉ Jan ₆; ₁₅₀（₁）： ₆₃. Ann Intern Med. ₂₀₀₉ Sep ₁₅; ₁₅₁（₆）： ₄₃₅.
₉．Galiè N, Rubin Lj, Hoeper M, Jansa P, Al-Hiti H, Meyer G, Chiossi E, Kusic-Pajic A, Simonneau G. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan（EARLY
study）: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. ₂₀₀₈ Jun ₂₁; ₃₇₁（₉₆₃₀）： ₂₀₉₃-₁₀₀.
₁₀．Hoeper MM, Leuchte H, Halank M, Wilkens H, Meyer FJ, Seyfarth HJ, Wensel R, Ripken F,
Bremer H, Kluge S, Hoeffken G, Behr J. Combining inhaled iloprost with bosentan in patientswith idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. ₂₀₀₆ Oct; ₂₈（₄）： ₆₉₁-₄.
₁₁．McLaughlin VV, Oudiz RJ, Frost A, Tapson VF, Murali S, Channick RN, Badesch DB, Barst RJ,
Hsu HH, Rubin LJ. Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med. ₂₀₀₆ Dec ₁; ₁₇₄（₁₁）： ₁₂₅₇-₆₃.
₁₂．Humbert M, Barst RJ, Robbins IM, Channick RN, Galiè N, Boonstra A, Rubin LJ, Horn EM,
Manes A, Simonneau G. Combination of bosentan with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension: BREATHE-₂. Eur Respir J. ₂₀₀₄ Sep; ₂₄（₃）： ₃₅₃-₉.
₁₃．Lajoie AC, Lauzière G, Lega JC, Lacasse Y, Martin S, Simard S, Bonnet S, Provencher S. Combination therapy versus monotherapy for pulmonary arterial hypertension: a meta-analysis. Lancet
Respir Med. ₂₀₁₆ Apr; ₄（₄）： ₂₉₁-₃₀₅.
₁₄．Galiè N, Müller K, Scalise AV, Grünig E. PATENT PLUS: a blinded, randomized and extension
study of riociguat plus sildenafil in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. ₂₀₁₅ May; ₄₅（₅）： ₁₃₁₄-₂₂.

36

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

8 ．エビデンスプロファイル
アウトカム ₁

₆ 分間歩行距離の改善

アウトカム ₂

臨床増悪発生率の低下

アウトカム ₃

死亡率の低下質の評価（Quality Assessment）

患者数

効果

CombinaMono
その他
研究 バイアス
相対
絶対
tion
研究数
非一貫性 非直接性 不精確さ
therapy （₉₅％ CI） （₉₅％ CI）の検討
デザイン リスク
therapy
アウトカム ₁

₆ 分間歩行距離の改善

₁₀

深刻
深刻
深刻
深刻
でない でない でない でない

RCT

なし

₁₁₅₈

₉₅₆

－

質

重要性

MD ₁₈.₄₂ よ り高（₁₄.₈より高高
to ₂₂.₀₄より高）重大

37

アウトカム ₂

臨床増悪発生率の低下

₁₂

深刻
深刻
深刻
深刻
でない でない でない でない

RCT

アウトカム ₃
₄RCT

₃₈₄ fewer per
RR -₀.₁₂
₂₄₉/₁₁₉₉ ₃₆₈/₁₀₇₄
₁,₀₀₀（from ₃₇₃
なし（-₀.₁₅ tofewer to ₃₉₄（₂₀.₈％）（₃₄.₃％）-₀.₀₉）afewer）

高

重大死亡率の低下深刻
深刻
深刻
深刻
でない でない でない でない

₆₇ fewer per
RR -₀.₀₃
₁₉/₆₀₆₃₂/₄₉₁₁,₀₀₀（from ₆₆
なし（-₀.₀₅ tofewer to ₆₈（₃.₁％） （₆.₅％）-₀.₀₁）
fewer）

高重大

₉ ．推奨のための決断テーブル（Evidence-to-Decision）
推奨に関連する価値観と希望（検討した各アウトカム別に，一連の価値観を想定する）
IPAH/HPAH の治療において， ₆ 分間歩行距離や肺血管抵抗の改善，臨床増悪発症率の低下や死亡率の低下には高い価値観が置かれ，これらに確信が持てる．また望ましくないアウトカムである有害作用の出現を回避することにも高い価値観が置かれ，IPAH/HPAH 症例の間でこれらの価値観にほぼばらつきがないことに確信が持てる．
重大なアウトカム全般にわたる全体的なエビデンスの質
IPAH/HPAH における選択的肺血管拡張薬の併用療法について，そのエビデンスを評価することが可能なランダム化比較試験は，今回提示した報告のみである．しかし， ₆ 分間歩行距離の改善など，アウトカムに対する効果があ
ることについて確信性は高い．さらに有害作用の出現など望ましくないアウトカムが重度であることに高い確信性があり，なおかつ望ましくないアウトカムを回避することに高い価値が置かれている．しかし，介入コストが高く消費される資源も多いことを考慮し，投与する必要がある．
推奨の強さの判定（以下の ₄ 項目について判定し，その説明を記載する）
推奨の強さに関する要因

判定

説明

■
高いまたは中等度の質のエビデンス□（「高」または「中」の質のエビデンスはあるか ?）全体的なエビデンスの質が高いほど，強い推奨の可能性が高くなる．
エビデンスの質が低いほど，条件付き／弱い推奨の可能性が高くなる．

はいいいえ

エビデンスの質が高いため強い
推奨となる．

利益と害・負担のバランスに関する確実性■（利益が害や負担を上回るあるいは下回ることに確信があるか？） □望ましい効果と望ましくない効果の差が大きければ大きいほど，推奨の強さが強くなる可能性が高い．正味の利益が大きければ大きいほど，強い推奨の可能性が高くなる．

はいいいえ

選択的肺血管拡張薬の併用療法により， ₆ 分間歩行距離の改善など望ましい効果が認められ，推奨の強さは強くなる．

価値観と意向
（想定された価値観について確信があるか，また標的集団において類似しているか？）
価値観と意向にばらつきが少ないほど，または確実性が大きいほど，強い推奨の可能性が高くなる．

■
□

はい
いいえ

IPAH/HPAH の治療目標は，運動耐容能の改善，臨床増悪発症率および死亡率の低下であり，この点では同疾患群における価値観と好みにばらつきは少な
い．

資源の影響
（消費される資源は期待される利益に見合うか？）
介入のコストが低ければ低いほど，すなわち消費される資源が少ないほど，強い推奨の可能性が高くなる

□
■

はい
いいえ

選択的肺血管拡張薬の併用療法
はコストが高く，消費される資源も多いため，その点のみを考慮した場合強い推奨の可能性は
低くなる．

38

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

添付資料 1PRISMA フロー図（GRADE）

データベース検索から特定した

その他の情報源から特定した

特

記録件数

追加的な記録件数

定（n ＝ 209）（n ＝ 1）

スクリーニング

重複記録除外後の記録件数（n ＝ 210）

スクリーニングした記録件数（n ＝ 21）

適格性

適格性評価を実施した
全文論文の件数（n ＝ 14）

除外した記録件数（n ＝ 189）

除外した全文論文の件数。
併用療法の情報 （−）（n ＝ 7）

質的統合に加えた研究の件数（n ＝ 14）組み入れ

RCT 13

量的統合（メタアナリシス）に加えた研究の件数（n ＝ 13）
RCT 1339

CQ₂． IPAH/HPAH 症例において，選択的肺血管拡張薬として PGI ₂ 製剤（エポプロス
テノール）を用いることが推奨されるか？
推奨
特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH）症例における薬物治療として開発された PGI₂
製剤エポプロステノールは，ランダム化比較試験においてプラセボ群に比較し死亡率に優位性を認めるため，特に重症例においてはその使用を提案する．しかし，介入コストが高く消費される資源も多いため，使用に際しては常にその点を考慮する必要がある．
（GRADE ₁A，推奨の強さ「強い推奨」／エビデンスの確信性「高」）付帯事項なし
₁ ．背景，この問題の優先度
特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH）の薬物療法として，選択的肺血管拡張薬（PGI₂ 製剤）があるが，施行しない場合と比較して， ₆ 分間歩行距離，肺血管抵抗，臨床増悪期間，
生存期間などから，その効果について明らかにする必要がある．
₂ ．解説
₂.₁ 検索と統合
前述したように，PICO から抽出された検索語により，₁₉₆₆年 ₁ 月～₂₀₁₇年 ₅ 月期の間に発表された英語の原著論文を MEDLINE（PubMed），Cochrane CENTRAL，医学中央雑誌（医中誌）を用いてキーワード検索した（₇. 文献検索式と文献選択参照）．文献検索の流れは，GRADE 方式による
PRISMA フロー図にまとめた（添付資料 ₂ ）．検索の結果，PubMed のみで CQ に関連する ₈ 件が抽出され，そのうち ₅ 報を質的統合に， ₂ 報を量的統合に加えた．
₂.₂ エビデンスの評価
IPAH/HPAH の薬物療法として開発された PGI₂ 製剤エポプロステノールは，海外のランダム化比較試験において，プラセボ群に比較し統計学的有意差をもって肺血管抵抗値を改善させ，さらにPAH 関連死を低下させた1, 2）．
本邦では観察研究において静脈注射エポプロステノールの高用量使用や迅速な容量調節での使用
にて血行動態の改善と予後に関連することや3～5），エポプロステノール導入の遅れが予後不良に関連することも報告されている5）．また有害作用としては，カテーテル関連合併症および高用量での血小板減少症が報告されている1～3）．
IPAH/HPAH 症例においてエポプロステノールの使用は臨床現場において個々の症例に応じて臨
床的背景，重症度，副作用，介入コストや消費資源を考慮し，実際の判断は現場の状況や患者の価値観に応じて決めるべきであるが，死亡率改善を重視し強く推奨される．

40

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

₃ ．推奨作成のためのパネル会議
₃.₁ アウトカム全般に関するエビデンスの質はどうか？
IPAH/HPAH における PGI₂ 製剤エポプロステノールの効果を評価するランダム化比較試験は，今回提示した ₂ 報告のみである．しかし，肺血管抵抗の改善・死亡率の低下など，これらのアウトカ
ムに対する効果があることについて確信性は高い．さらに有害作用の出現など望ましくないアウト
カムが重度であることに高い確信性があり，なおかつ望ましくないアウトカムを回避することに高い価値が置かれている．しかし，介入コストが高く消費される資源が多い問題点があるが，死亡率改善を重視し，強い推奨とした．エポプロステノールが承認されたのは₂₀₀₀年以前であり， ₆ 分間
歩行距離（₆MWD）に関して同薬剤の有用性を検討するに足るデータが得られなかった（RCT による₆MWD の改善を示したエビデンスが得られなかった）．しかし，臨床試験においてよりエビデン
スレベルが高い肺血管抵抗の改善・死亡率の低下が得られたため，結論の変更はしなかった．さらに患者会代表から，アウトカムとして「臨床増悪発生率の低下」が採用されなかったことに関して意見を頂いたが，本 CQ に関するランダム化試験において同アウトカムに関するデータが乏しい為，採用を見合わせた経緯を説明した．
₃.₂ 利益と害のバランスはどうか？
エポプロステノールにより，肺血管抵抗の改善・死亡率の低下など望ましい効果が認められ，推奨の強さは強くなる．
₃.₃ 患者の価値観や希望はどうか？
IPAH/HPAH の治療において，肺血管抵抗の改善，臨床増悪発症率の低下や死亡率の低下には高い価値観が置かれ，これらに確信が持てる．また望ましくないアウトカムである有害作用の出現を回避することにも高い価値観が置かれ，IPAH/HPAH 症例の間でこれらの価値観にほぼばらつきがないことに確信が持てる．
₃.₄ 正味の利益とコストや資源のバランスはどうか？
PGI₂ 製剤エポプロステノールは介入コストが高く，消費される資源も多いため基本的には強い推奨の可能性は低くなるが，死亡率改善効果が介入コストに勝る可能性がある．
₃.₅ 推奨のグレーディング「IPAH/HPAH 症例における薬物治療として開発された PGI₂ 製剤エポプロステノールは，ランダ
ム化比較試験においてプラセボ群に比較し死亡率に優位性を認めるため，特に重症例においてはその使用を提案する．」ことに全会一致で決定した．
₄ ．関連する他の診療ガイドラインの記載
₂₀₁₇年度肺高血圧症ガイドライン（₂₀₁₇年日本循環器学会，日本肺高血圧・肺循環学会合同作成）
では下記のように記載されている．

41

特異的肺血管拡張薬には ₃ 系統の治療薬が存在し，そのいずれかを用いて治療を開始するが，薬剤によって NYHA/WHO 機能分類Ⅱ度でも有効性が確認されており，ほとんどの薬剤はⅢ度例に対して有用である．また NYHA/WHO 機能分類Ⅲ度例の中でも特に「症状の進行速度など」他の重症度指標で予後不良の項目が多い重症例ではエポプロステノールの適応を考慮する．NYHA/WHO 機
能分類Ⅳ度例はエポプロステノールの適応である．
₅ ．治療のモニタリングと評価
本診療ガイドラインの適用により，IPAH/HPAH の適切な選択的肺血管拡張薬治療が期待される．
さらに指定難病としてその登録数の増加が見込まれる．本ガイドラインのモニタリング基準として，
今後は日本におけるレジストリによりその効果を検証していく必要がある．
₆ ．今後の研究の可能性
IPAH/HPAH では，選択的肺血管拡張薬によりその予後は明らかに改善した．しかし，治療抵抗性を示し未だ不幸な転帰をたどる症例が少なからず存在する．今後そのような症例に対する病態のさらなる解明が期待される．
₇ ．文献検索式と文献選択（GRADE）
タイトル：IPAH/HPAH
CQ₂. IPAH/HPAH 症例において，選択的肺血管拡張薬としてエポプロステノールを用いることが推奨されるか？
データベース：（ ₁ ）Pubmed/Medline（₁₉₆₆-₂₀₁₆），医学中央雑誌（医中誌）*，Cochrane Library（ ₂ ）検索式外 ₀ 件
日付：₂₀₁₇/₃/₉
検索者：NN/TO［Cochrane Review］
検索式

#

42

文献数

₇

CQに関連

₂

₆

#₅ Limit: English

₅₃

₅#₃ and #₄

₅₃

₄

Randomized controlled trial

₃#₁ and #₂

₂

Epoprostenol

₁₂,₆₆₅₁＂pulmonary arterial hypertension＂ or ＂primary pulmonary
hypertension＂

₁₀,₇₄₅

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

₄₃₄,₆₉₉
₈₈₀

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨［日本からの論文 Pubmed］
検索式

#
₅

文献数

CQ に関連₃#₄ NOT case report₇₂

₄#₁ and #₂ and #₃

₁₀₃

₃

Japan［Ad］or Japan［pl］

₂

Epoprostenol

₁₂,₆₆₅₁＂pulmonar y arterial hypertension＂ or ＂primar y pulmonar yhypertension＂

₁₀,₇₄₅

₁,₅₀₅,₀₁₃

日本からの文献検索結果［医中誌］
検索式

#

文献数

₄

（#₃）and（LA＝英語 RD＝ランダム化比較試験）

₀₃#₁ and #₂

₂₁₈

₂

Search/AL and（
（
（
（
（
（
（
（Ambrisentan/TH or ambrisentan/AL））
or（Bosentan/TH or bosentan/AL））or（Iloprost/TH or iloprost/AL））or（Macitentan/TH or macitentan/AL））or（Selexipag/TH or selexipag/AL））or（Sildenafil/TH or sildenafil/AL））or（Tadalafil/TH or tadalafil/AL））or（Riociguat/TH or riociguat/AL）

₂₅₀

₁（肺高血圧症/TH or 肺動脈性肺高血圧症/AL）or（家族性および特発性肺高血圧症/TH or 原発性肺高血圧症/AL）or（家族性および特発性肺高血圧症/TH or 特発性肺高血圧症/AL）or（肺高血圧症/TH or pulmonary/AL and arterial/AL and hypertension/AL）or（家族性および特発性肺高血圧症/TH or primary/
AL and pulmonary/AL and hypertension/AL）

₁₆,₂₆₄

検索式

文献数

医中誌
#
₅

CQに関連

₄

₄

絞り込み

₃

#₁ and #₂

₂

Epoprostenol or エポプロステノール

₅,₃₇₁

₁

＂pulmonary arterial hypertension＂ or ＂primary pulmonary
hypertension＂ or 原発性肺高血圧症 or 肺動脈性肺高血圧症
肺高血圧症＂/THを削除する．

₃,₀₅₅

原著論文，症例報告除く

₁₀₃
₈₁₀

43

本 CQ で対象にした RCT 論文
RCT 論文は ₁ ， ₂ ．以下の₃-₅で定性解析を施行した．
₁．Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, McGoon MD, Rich S, Badesch DB, Groves BM, Tapson VF,
Bourge RC, Brundage BH, Koerner SK, Langleben D, Keller CA, Murali S, Uretsky BF, Clayton
LM, Jöbsis MM, ₂. Blackburn SD, Shortino D, Crow JW; Primary Pulmonary Hypertension Study
Group. A comparison of continuous intravenous epoprostenol（prostacyclin）with conventional
therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med. ₁₉₉₆ Feb ₁; ₃₃₄（₅）: ₂₉₆-₃₀₁.
₂．Rubin LJ, Mendoza J, Hood M, McGoon M, Barst R, Williams WB, Diehl JH, Crow J, Long W.
Treatment of primary pulmonary hypertension with continuous intravenous prostacyclin（epoprostenol）. Results of a randomized trial. Ann Intern Med. ₁₉₉₀ Apr ₁; ₁₁₂（₇）: ₄₈₅-₉₁.
₃．Akagi S, Nakamura K, Miyaji K, Ogawa A, Kusano KF, Ito H, Matsubara H. Marked hemodynamic improvements by high-dose epoprostenol therapy in patients with idiopathic pulmonary
arterial hypertension. Circ J. ₂₀₁₀; ₇₄（₁₀）： ₂₂₀₀-₅.
₄．Kimura M, Tamura Y, Takei M, Yamamoto T, Ono T, Kuwana M, Fukuda K, Satoh T. Rapid initiation of intravenous epoprostenol infusion is the favored option in patients with advanced pulmonary arterial hypertension. PLoS One. ₂₀₁₅ Apr ₆; ₁₀（₄）： e₀₁₂₁₈₉₄.
₅．Tokunaga N, Ogawa A, Ito H, Matsubara H. Rapid and high-dose titration of epoprostenol
improves pulmonary hemodynamics and clinical outcomes in patients with idiopathic and heritable pulmonary arterial hypertension. J Cardiol. ₂₀₁₆ Mar ₁₈. pii: S₀₉₁₄-₅₀₈.

44

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

8 ．エビデンスプロファイル
アウトカム ₂肺血管抵抗の改善

アウトカム ₃

死亡率の低下結果の要約（Summary of findings: SoF）

質の評価（Quality assessment）

研究数 デザイン
アウトカム ₁
₂

RCT

アウトカム ₂
₂

RCT

アウトカム ₃
₂

RCT

アウトカム ₄
₃

RCT ₂
non
RCT₁

限界

非一貫性 非直接性

不正確さ

参加者数
その他の
要因
介入 対照

質

効果
相対
（₉₅％ CI）

絶対（₉₅％ CI）

NA

NA

重要性

₆ 分間歩行距離の改善
深刻

なし

なし

深刻

なさそう

₅₁

₅₁

あり

深刻

なさそう

₅₁

₅₁

あり

深刻

なさそう

₅₂

₅₂

RR ₀.₁₃（₀.₀₃ to ₀.₆₉）

なし

深刻

なさそう

₆₈

₅₂

NAエポ群でカテーテ
ル感染，血小板減少

○

中

重大

肺血管抵抗の改善
深刻なし

Mean difference-₄.₉₇（-₇.₅₆～-₂.₃₈）○

中

重大死亡率の低下
深刻なし

₁₈₄/₁₀₀₀ 少ない（₆₆ 少ない～₂₀₅
少ない）

○

中

重大

有害作用の出現
深刻

なし

NA

○○○

中

重大

45

₉ ．推奨のための決断テーブル（Evidence-to-Decision）
推奨に関連する価値観と希望（検討した各アウトカム別に，一連の価値観を想定する）
IPAH/HPAH の治療において， ₆ 分間歩行距離や肺血管抵抗の改善，臨床増悪発症率の低下や死亡率の低下には高い価値観が置かれ，これらに確信が持てる．また望ましくないアウトカムである有害作用の出現を回避することにも高い価値観が置かれ，IPAH/HPAH 症例の間でこれらの価値観にほぼばらつきがないことに確信が持てる．
重大なアウトカム全般にわたる全体的なエビデンスの質
IPAH/HPAH における PGI₂ 製剤エポプロステノールの効果を評価するランダム化比較試験は，今回提示した ₂ 報
告のみである．しかし， ₆ 分間歩行距離や肺血管抵抗の改善など，これらのアウトカムに対する効果があることについて確信性は高い．さらに有害作用の出現など望ましくないアウトカムが重度であることに高い確信性があり，
なおかつ望ましくないアウトカムを回避することに高い価値が置かれている．しかし，介入コストが高く消費される資源が多い問題点があるが，死亡率改善を重視し，強い推奨とした．
推奨の強さの判定（以下の ₄ 項目について判定し，その説明を記載する）
推奨の強さに関する要因

判定

説明高いまたは中等度の質のエビデンス■（「高」または「中」の質のエビデンスはあるか ?）□全体的なエビデンスの質が高いほど，強い推奨の可能性が高くなる．
エビデンスの質が低いほど，条件付き／弱い推奨の可能性が高く
なる．

はい
いいえ

RCT は ₂ 報のみであるが，エビデンスの質が高いため強い推奨となる．

利益と害・負担のバランスに関する確実性■（利益が害や負担を上回るあるいは下回ることに確信があるか？） □望ましい効果と望ましくない効果の差が大きければ大きいほど，推奨の強さが強くなる可能性が高い．正味の利益が大きければ大きいほど，強い推奨の可能性が高くなる．

はいいいえ

エポプロステノールにより，肺血管抵抗の改善・死亡率の低下など望ましい効果が認められ，推奨の強さは強くなる．

価値観と意向
■（想定された価値観について確信があるか，また標的集団において類 □似しているか？）価値観と意向にばらつきが少ないほど，または確実性が大きいほど，強い推奨の可能性が高くなる．

はい
いいえ

IPAH/HPAH の治療目標は，運動耐容能の改善，肺循環動態の改善，臨床増悪発症率および死亡率の低下であり，この点では同疾患群における価値観と好みにばらつきは少ない．

資源の影響（消費される資源は期待される利益に見合うか？）
介入のコストが低ければ低いほど，すなわち消費される資源が少ないほど，強い推奨の可能性が高くなる

はい
いいえ

PGI₂ 製剤エポプロステノールは介入コストが高く，消費される資源も多いため，その点のみを考慮すれば強い推奨の可能性は
低くなる．

46

□
■

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

添付資料 2PRISMA フロー図（GRADE）

データベース検索から特定した

その他の情報源から特定した

特

記録件数

追加的な記録件数

定（n ＝ 228）（n ＝ 0）

重複記録除外後の記録件数

スクリーニング（n ＝ 208）

スクリーニングした記録件数

除外した記録件数（n ＝ 24）（n ＝ 184）

適格性

適格性評価を実施した

除外した全文論文の全文論文の件数件数。（n ＝ 16）（n ＝ 8）

除外理由：
小児症例が含まれる、
IPAH・PPH 以外の症例が含まれる

質的統合に加えた研究の件数（n ＝ 5）

組み入れ

RCT 2

量的統合（メタアナリシス）に加えた研究の件数（n ＝ 2）
RCT 2

47

CQ₃．選択的肺血管拡張薬投与中の IPAH/HPAH 症例において，ワルファリンの使用は推奨されるか？
推奨
選択的肺血管拡張薬投与中の特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH）症例において，
ワルファリンの使用については，併用薬の種類や血小板数等を検討し，慎重に適応を決定すべきである．現状では，ワルファリンを使用しないことを弱く推奨する．
（GRADE₂D，推奨の強さ「弱い推奨」／エビデンスの確信性「非常に低い」）
付帯事項
肺血管拡張薬使用前の時代において，ワルファリン使用が予後改善したとの報告があるが，選択的肺血管拡張薬投与中の IPAH/HPAH における抗凝固療法の有効性に関する RCT は存在せず，エ
ビデンスの質は極めて低い．死亡率への影響も改善と悪化の両方の報告があり，確信性は低い．一
方，日本から，PGI₂ 静注療法例では，重篤な出血をきたし遠隔期予後が不良との報告もあり，併用薬の種類や血小板数等を検討し，慎重に適応を決定すべきである．現状では，ワルファリンを使用しないことを弱く推奨する．
₁ ．背景，この問題の優先度
近年，複数の選択的肺血管拡張薬が開発され，予後や血行動態が改善することが示されている．
一方，本疾患では以前よりワルファリンが推奨されているが，選択的肺血管拡張薬使用中の IPAH/
HPAH 症例についても使用すべきかどうかについては明らかとなっていない．そのため，このような症例において，抗凝固薬の併用による生存率や有害事象（出血など）の発生など，その効果と副作用について明らかにする必要がある．
₂ ．解説
₂.₁ 検索と統合
前述したように，PICO から抽出された検索語により，₁₉₆₆年 ₁ 月～₂₀₁₇年 ₅ 月期の間に発表された英語の原著論文を MEDLINE（PubMed），Cochrane CENTRAL，医学中央雑誌（医中誌）を用いてキーワード検索した（₇. 文献検索式と文献選択参照）．文献検索の流れは，GRADE 方式による
PRISMA フロー図にまとめた（添付資料 ₅ ）．検索の結果，PubMed のみで CQ に関連する₁₀件が抽出され，さらに検索式外として ₄ 報を引用した．そのうち，₁₀報を質的統合に， ₄ 報を量的統合に加えた．
₂.₂ エビデンスの評価
IPAH/HPAH における抗凝固療法については，Rich らの Ca 拮抗薬に関するランダム化比較試験1）と Fuster らの後ろ向き解析2）の結果から，ワルファリン投与群の予後が良好であるとされているが，ともに選択的肺血管拡張薬使用例は含まれていない．選択的肺血管拡張薬投与中の IPAH/HPAH 症

48

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨例における抗凝固療法の併用は，生存率を改善した報告3～5）と改善しないとする報告6, 7）がある．ベー
スラインの重症度が報告により異なること，血小板数や INR 値のコントロール状況が不明な報告が多いことなどから，結果の解釈には注意が必要である．また，COMPERA レジストリ3）では PGI₂ 持続静注療法施行例がごく少数であるのに対し，REVEAL レジストリ6）の抗凝固療法群では約半数でPGI₂ 持続静注が行われている．抗凝固療法による副作用に着目した Henkens らの後ろ向き研究8）によると，大出血は₂₄％，軽微な例を含むと₃₅％と高率に発生しており，また，PGI₂ 製剤の使用と血小板数低値が出血事象の発生に関連していた．実際に，PGI₂ 持続静注療法施行中の特発性 PAH 例
で，抗凝固療法の併用により肺胞出血が起こることが報告されている 9）．さらに，日本人 IPAH/
HPAH 症例の予後を調査した研究で，PGI₂ 持続静注療法施行中の症例では，抗凝固療法併用群で非併用群に比較して遠隔期予後が不良であるとのデータが示された10）．これらの抗凝固療法に関する報告はいずれもワルファリンに限定され，新規経口抗凝固薬に関するエビデンスはない．
選択的肺血管拡張薬投与中の IPAH/HPAH 症例において，ワルファリンの使用については，併用薬の種類や血小板数等を検討し，慎重に適応を決定すべきである．現状では，ワルファリンを使用しないことを弱く推奨する．
₃ ．推奨作成のためのパネル会議
₃.₁ アウトカム全般に関するエビデンスの質はどうか？
選択的肺血管拡張薬投与中の IPAH/HPAH における抗凝固療法の有効性に関する RCT は存在せず，エビデンスの質は極めて低い．死亡率への影響も改善と悪化の両方の報告があり，確信性は低い．出血など望ましくないアウトカムが重度であることに中～高の確信性があり，なおかつ望まし
くないアウトカムを回避することに高い価値が置かれていることから，低い推奨の提示にとどまると考えられる．
₃.₂ 利益と害のバランスはどうか？
抗凝固療法の併用により，生存率を改善する報告と悪化する報告があり，また，出血等の有害事
象の報告がある．
₃.₃ 患者の価値観や希望はどうか？
IPAH/HPAH 症例において，死亡を回避することには高い価値観が置かれ，確信が持てる．また望ましくないアウトカムである出血を回避することにも高い価値観が置かれ，IPAH/HPAH 症例の間でこれらの価値観にほぼばらつきがないことに確信が持てる．
₃.₄ 正味の利益とコストや資源のバランスはどうか？
抗凝固薬は介入コストが安く，消費される資源が少ないが，一方で，出血等の有害事象により消費される資源は多いため，使用しないことを弱く推奨する．

49

₃.₅ 推奨のグレーディング「選択的肺血管拡張薬投与中の IPAH/HPAH 症例において，ワルファリンの使用については，併用薬の種類や血小板数等を検討し，慎重に適応を決定すべきである．現状では，ワルファリンを使用しないことを弱く推奨する．」ことに全会一致で決定した．患者会代表からは「ワルファリンは血栓形成の予防薬として広く使用されている．出血を起こしやすいという副作用は知られているが，肺高血圧症と診断された場合には服用しても問題ないと思っていた．今回の検討ではむしろ飲まな
い方が良いのではないかという結論のようだ．血栓症を起こす心配がないのであれば服用しないのは妥当な気がする．」とのコメントを頂いた．エビデンスの評価および患者側からのコメントは同じ方向を向いており，上記推奨内容に最終決定された．
₄ ．関連する他の診療ガイドラインの記載
₂₀₁₇年度肺高血圧症ガイドライン（₂₀₁₇年日本循環器学会，日本肺高血圧・肺循環学会合同作成）
では下記のように記載されている．
IPAH/HPAH 患者と食欲減退薬による PAH 患者を対象とした ₃ つの後ろ向き研究では，ワルファ
リンにより生命予後が改善されることが示されている1～3）．よって，IPAH/HPAH 患者に対してワルファリンを用いた抗凝固療法を考慮しても良い．ワルファリンの用量はわが国では PT-INR を₁.₅～
₂.₅を目標とする場合が多い．しかし，これらの成績はすべてエポプロステノールが使用できない時代のものである．エポプロステノール持続静注法ではカテーテル由来の血栓を起こす可能性があるが，一方で強力な抗血小板凝集抑制作用による出血性の合併症も考えなければならない．Ogawa らによる日本人を対象にした研究において，エポプロステノールとワルファリンの併用で生命予後が悪くなることが示されている4）．よって，わが国ではエポプロステノールを使用中の IPAH/HPAH
患者に対するワルファリンの使用は推奨されない．IPAH/HPAH 患者に対する新規経口抗凝固薬の有用性については現時点では不明である．
文献₁） Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med ₁₉₉₂; ₃₂₇: ₇₆-₈₁.
₂） Fuster V, Steele PM, Edwards WD, et al. Primary pulmonary hypertension: natural history and the importance ofthrombosis. Circulation ₁₉₈₄; ₇₀: ₅₈₀-₅₈₇.
₃） Frank H, Mlczoch J, Huber K, et al. The effect of anticoagulant therapy in primar y and anorectic drug-induced
pulmonary hypertension. Chest ₁₉₉₇; ₁₁₂: ₇₁₄-₇₂₁.
₄） Ogawa A, Satoh T, Tamura Y, et al. Survival of Japanese patients with idiopathic/heritable pulmonary arterial hypertension. Am J Cardiol ₂₀₁₇; ₁₁₉: ₁₄₇₉-₁₄₈₄.

₅ ．治療のモニタリングと評価
本診療ガイドラインの適用により，IPAH/HPAH の適切なワルファリンの使用が期待される．本
ガイドラインのモニタリング基準として，今後は日本におけるレジストリによりその使用実態を検証していく必要がある．

50

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

₆ ．今後の研究の可能性
選択的肺血管拡張薬には，それ自体の抗血小板作用も報告されている．今後は薬剤毎の抗血小板作用を明らかにし，個々の症例に応じて抗凝固療法の適応の有無を判断するマーカーの探索など，今後の研究が期待される．
₇ ．文献検索式と文献選択
データベース検索結果（GRADE）
タイトル：特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症
CQ₃. 選択的肺血管拡張薬投与中の IPAH/HPAH 症例において，ワルファリンの使用は推奨されるか？
データベース：（ ₁ ）Pubmed/Medline（₂₀₀₅-₂₀₁₆），Cochrane CENTRAL，医学中央雑誌（医中誌）（ ₂ ）検索式外 Review ₂ 件＋Original research ₁ 件
JCS PH guideline（₂₀₁₂），ESC/ERS PH guideline（₂₀₁₅），
Fuster V, et al. Circulation. ₁₉₈₄; ₇₀: ₅₈₀-₇.
Ezedunukwe IR, et al. Cochrane Database Syst Rev. ₂₀₁₄; ₆: CD₀₁₀₆₉₅.
日付：［Cochrane Review］：₂₀₁₇/₀₅/₃₀［Pubmed］：₂₀₁₇/₀₅/₁₈［医中誌］：₂₀₁₇/₀₅/₁₉
検索者：NT/AO/JT［Pubmed］
検索式

#

文献数

₂₄

CQに該当

₁₀

₂₃

Search（（#₁₉ or #₂₀ or #₂₁ or #₂₂））

₁₇₁

₂₂

Search（（#₁₇ and adverse effect））

₈

₂₁

Search（（#₁₇ and（bleeding or hemorrhage or hematoma or
hemoptysis or hemosputum）））

₅₂

₂₀

Search（（（#₁₇ and（death or mortality or sur vival or prognosis））））

₁₄₆

₁₈

Search（（#₁₇ AND randomized controlled trial））

₁₆

₁₇

Search（（#11 AND #16））

₂₇₉

₁₆

Search（（#₁₂ or #₁₃ or #₁₄ or #₁₅））

₁₅

Search vitamin K antagonist

₁,₈₄₇

₁₄

Search warfarin

₂₅,₇₉₉₁₃

Search anticoagulation

₃₁,₉₅₉₁₂

Search anticoagulant

₂₂₃,₈₂₉

₁₁

Search（（#₁₀ NOT ＂pulmonary embolism＂））

₁₅,₈₁₇

₁₀

Search（（#₉ NOT（child or children or pediatric）））

₁₇,₀₄₅

₂₃₉,₄₇₆

51

₉

Search（（#₈ and ＂₂₀₀₅/₀₁/₀₁＂［PDat］: ＂₂₀₁₆/₀₉/₂₈＂［PDat］））

₂₀,₅₁₆

₈

Search（（（（#₇）AND English［Language］）NOT review［Publication Type］）NOT ＂case report＂［Publication Type］））

₃₆,₆₄₃

₇

Search（（#₁ or #₂ or #₃ or #₄ or #₅ or #₆））

₅₄,₄₃₈

₆

Search ＂heritable pulmonary arterial hypertension＂

₁,₉₇₁

₅

Search ＂hereditary pulmonary arterial hypertension＂

₁₅₇

₄

Search ＂idiopathic pulmonary arterial hypertension＂

₃,₂₄₁

₃

Search ＂pulmonary hypertension＂

₅₄,₄₃₈₂

Search ＂primary pulmonary hypertension＂

₇,₁₂₂

₁

Search ＂pulmonary arterial hypertension＂

₁₇,₃₀₃［Cochrane Review］
検索式

#

文献数

₇

CQ に該当₀

₆#₅（Publication year from ₂₀₀₅ to ₂₀₁₆）

₁

₅#₃ not #₄

₇₀

₄

pulmonary embolism

₃#₁ and #₂

₂＂pulmonar y arterial hypertension＂ or ＂primar y pulmonar yhypertension＂ or ＂pulmonary hypertension＂ or ＂hereditary pulmonary arterial hypertension＂ or ＂heritable pulmonary arterial
hypertension＂ or ＂idiopathic pulmonary arterial hypertension＂

₂,₁₈₁

₁

anticoagulant or anticoagulation or warfarin or vitamin K antagonist: ti, ab, kw（Word variations have been searched）

₉,₅₆₀

検索式

文献数

₃,₃₃₁
₁₀₄

［医中誌］
#
₁₁

CQ に該当₁

₁₀#₈ not #₉₇₉肺塞栓症/TH or 肺塞栓症/AL

₈#₇ and（DT＝₂₀₀₅: ₂₀₁₆ LA＝日本語，英語（PT＝症例報告除く）AND（PT＝原著論文）

₂₃

₇#₃ and #₆₄₂₄

₆#₄ or #₅

₆₀,₁₇₇

₅

Warfarin/TH or warfarin/AL

₁₂,₀₂₃₄抗凝固剤/TH or 抗凝固療法/AL

₅₉,₉₆₂₃#₁ or #₂

₁₅,₉₆₂52

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

₂₁,₄₇₇

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

₂/TH or ＂primar y pulmonar y“家族性および特発性肺高血圧症”
hypertension＂/AL

₁/TH or ＂pulmonary arterial hypertension＂/AL“肺高血圧症”

₁₈₅
₁₅,₉₆₁

本 CQ で対象にした RCT 論文
本 CQ で対象にした RCT 論文は無い．観察研究論文は ₃ ， ₅ ， ₆ ， ₇ ．以下の₁-₁₀で定性解析を施行した．
₁．Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in
primary pulmonary hypertension. N Engl J Med. ₁₉₉₂; ₃₂₇: ₇₆-₈₁.
₂．Fuster V, Steele PM, Edwards WD, et al. Primary pulmonary hypertension: natural history andthe importance of thrombosis. Circulation. ₁₉₈₄; ₇₀: ₅₈₀-₇.
₃．Olsson KM, Delcroix M, Ghofrani HA, et al. Anticoagulation and survival in pulmonary arterial
hypertension: results from the Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for
Pulmonary Hypertension（COMPERA）. Circulation. ₂₀₁₄; ₁₂₉: ₅₇-₆₅.
₄．Kawut SM, Horn EM, Berekashvili KK, et al. New predictors of outcome in idiopathic pulmonary
arterial hypertension. Am J Cardiol. ₂₀₀₅; ₉₅: ₁₉₉-₂₀₃.
₅．Kang BJ, Oh YM, Lee SD, Lee JS. Survival benefits of warfarin in Korean patients with idiopathic
pulmonary arterial hypertension. Korean J Intern Med. ₂₀₁₅; ₃₀: ₈₃₇-₄₅.
₆．Preston IR, Roberts KE, Miller DP, et al. Effect of warfarin treatment on survival of patients withpulmonary arterial hypertension（PAH）in the registry to evaluate early and long-term PAH disease management（REVEAL）. Circulation. ₂₀₁₅; ₁₃₂: ₂₄₀₃-₁₁.
₇．Johnson SR, Granton JT, Tomlinson GA, et al. Warfarin in systemic sclerosis-associated and idiopathic pulmonary arterial hypertension. A Bayesian approach to evaluating treatment for uncommon disease. J Rheumatol. ₂₀₁₂; ₃₉: ₂₇₆-₈₅.
₈．Henkens IR, Hazenoot T, Boonstra A, et al. Major bleeding with vitamin K antagonist anticoagulants in pulmonary hypertension. Eur Respir J. ₂₀₁₃; ₄₁: ₈₇₂-₈.
₉．Ogawa A, Matsubara H, Fujio H, et al. Risk of alveolar hemorrhage in patients with primary pulmonary hypertension--anticoagulation and epoprostenol therapy. Circ J. ₂₀₀₅; ₆₉: ₂₁₆-₂₀.
₁₀．Ogawa A, Satoh T, Tamura Y, et al. Survival of Japanese Patiens with Idiopathic/Heritable Pulmonary Arterial Hypertension. Am J Cardiol. ₂₀₁₇; ₁₁₉: ₁₄₇₉-₈₄.

53

8 ．エビデンスプロファイル
アウトカム ₁

死亡率の低下アウトカム ₂

出血結果の要約
（Summary of findings: SoF）

質の評価（Quality assessment）

研究数 デザイン 非一貫性 非直接性 不正確さ
アウトカム ₁
₃

₂

54

対照

相対
（₉₅％ CI）

絶対（₉₅％ CI）

重要性

死亡率の低下観察研究

アウトカム ₂

質効果

その他の 参加者数
要因
介入

非常に
深刻

非常に
深刻

なし

非常に
深刻

なさそう

NA

NA

NA

NA

非常に
深刻

非常に
深刻

非常に
深刻

なさそう

NA

NA

NA

NA

○○○

非常に低

重大

出血

観察研究

非常に
深刻

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

○○○

非常に低

重大

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

₉ ．推奨のための決断テーブル（Evidence-to-Decision）
推奨に関連する価値観と希望（検討した各アウトカム別に，一連の価値観を想定する）
IPAH/HPAH 症例において，死亡を回避することには高い価値観が置かれ，確信が持てる．また望ましくないアウ
トカムである出血を回避することにも高い価値観が置かれ，IPAH/HPAH 症例の間でこれらの価値観にほぼばらつ
きがないことに確信が持てる．
重大なアウトカム全般にわたる全体的なエビデンスの質
選択的肺血管拡張薬投与中の IPAH/HPAH における抗凝固療法の有効性に関する RCT は存在せず，エビデンスの質は極めて低い．死亡率への影響も改善と悪化の両方の報告があり，確信性は低い．出血など望ましくないアウト
カムが重度であることに中～高の確信性があり，なおかつ望ましくないアウトカムを回避することに高い価値が置かれていることから，低い推奨の提示にとどまると考えられる．
推奨の強さの判定（以下の ₄ 項目について判定し，その説明を記載する）
推奨の強さに関する要因

判定

説明高いまたは中等度の質のエビデンス□（「高」または「中」の質のエビデンスはあるか ?）■全体的なエビデンスの質が高いほど，強い推奨の可能性が高くなる．
エビデンスの質が低いほど，条件付き／弱い推奨の可能性が高くな
る．

はい
いいえ

RCT がなく，エビデンスの質が低いため，条件付き／弱い推奨となる．

利益と害・負担のバランスに関する確実性□（利益が害や負担を上回るあるいは下回ることに確信があるか？） ■望ましい効果と望ましくない効果の差が大きければ大きいほど，推奨の強さが強くなる可能性が高い．正味の利益が大きければ大きいほど，強い推奨の可能性が高くなる．

はいいいえ

抗凝固療法の併用により，生存率を改善する報告と悪化する報告があり，また，出血等の有害事象の報告がある．

価値観と意向
■（想定された価値観について確信があるか，また標的集団において類 □似しているか？）価値観と意向にばらつきが少ないほど，または確実性が大きいほど，強い推奨の可能性が高くなる．

はい
いいえ

IPAH/HPAH は予後不良な疾患であり，死亡や出血などの有害事象を回避することには高い価値観が置かれる．この点では価値観と好みにばらつきは少な
い．

資源の影響
（消費される資源は期待される利益に見合うか？）
介入のコストが低ければ低いほど，すなわち消費される資源が少ないほど，強い推奨の可能性が高くなる

はい
いいえ

抗凝固薬は介入コストが安く，消費される資源が少ないが，一方で，出血等の有害事象により消費される資源は多いため，使用しないことを弱く推奨する．

□
■

55

56
バイアスリスク*

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

Olsson ₂₀₁₄

単一群

単一群

Henkens ₂₀₁₃

Ogawa ₂₀₀₅

Johnson ₂₀₁₂

疑わしい

疑わしい

レジストリ参加中の抗凝固 全体では抗凝使用例と非抗 固群が重症
凝固例．

Preston ₂₀₁₅

Kawut ₂₀₀₅

レジストリ参epo が 抗 凝 固
加後の抗凝固群 で ₄₆.₄％，
開始例と非抗非抗凝固群で凝固例をマッ₁₅.₁％
チング

Kang ₂₀₁₅

Ogawa ₂₀₁₇₀

－₂

Ogawa ₂₀₀₅

症例集積

₀

₀

₀

－₁

₀

₀

コホート研究

Kawut ₂₀₀₅

－₂

－₁

コホート研究Olsson ₂₀₁₄

－₁

Henkens ₂₀₁₃ コホート研究－₁

Preston ₂₀₁₅ コホート研究

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

多変量解析はしていない

多変量解析はしていない

全体では抗凝固群が重症だが，年 齢 性 別
WHO，PVR でマッチングした結果も併記

－₂

－₂

₀

₀

－₁

₀

抗凝固群の平
均投与期間₁
年，₂/₃ は 最終時点で抗凝
固中止

₀

₀

₀

₀

₀

－₁

－₂ ₀

－₂ ₀

₀ ₀

₀ ₀

－₁ ₀

－₁ ₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

－₁

₀

₀

₀

－₁

全例エポプロ 全例抗凝固使用
したが₁₅例で中止
ステノール

診断後抗凝固使
用例を抗凝固群（期間問わず）

食欲減退薬による薬剤性PAH ₄例を含む

エポプロステ
ノール例なしepo が 抗 凝 固
群 で ₄₆.₄％，
非抗凝固群で₁₅.₁％

診断後₁年間のエポプロステ
抗凝固療法あり
ノール例なしなしで群分け

－₁

₀

₀

－₁

－₁

－₁

－₁

₀

₀

₀

₀

₀

₀

－₂

－₂

－₂

－₁

－₁

－₁

予後は記載なし

予後は記載なし

予後は記載なし

生存調査：カル
テあるいは医療
保険データ

対照

₀ ₀

－₁ ₀

₆ ₂₈.₆ ₁₀₀

信頼区間₀.₀₀％ RR ₀.₁₅ ₀.₀₁－₂.₄₉

（％）

－₁

－₂

－₂ ₆₄

－₂

－₁ ₂₇₂ ₅₇ ₂₁

₃₁

₉₉

₉₁
₆ ₁₉.₄₀％

ワーファリン
使用マッチン
グさせた例で予後因子ではない．

ワーファリン
使用予後良好因子

エ ポ＋ ワ ー
ファリン群で長期予後不良₅₂₈ ₇₅ ₁₄.₂₀％ RR ₀.₆₈ ₀.₅₀－₀.₉₃－₁ ₁₄₄ ₂₇ ₁₈.₈ ₁₄₄ ₃₈ ₂₆.₄₀％ RR ₁.₄₁ ₀.₉₁－₂.₁₈

－₁ ₂₁

まとめ

₀

₀

対照群分母

₀

₀

（％）

対照群分子

₀

₀

アウトカム

介入群分母

₀

₀

介入

リスク人数（アウトカム率）
介入群分子

₀

－₁

対象

非直接性*
効果指標
︵種類︶

Johnson ₂₀₁₂ コホート研究

₀

まとめ

－₁

量反応関係

コホート研究不適切な不完全な
不十分な交絡 その他のバイアウトカフォロー
の調整
アス
ム測定
アップ

効果減弱交絡症例集積

ケアの差

上昇要因**
まとめ

Kang ₂₀₁₅

研究デザイン 背景因子の差

その他* バイアスリスク，非直接性
各ドメインの評価は“高（－₂）”，“中/疑い（－₁）”，“低（ ₀ ）”の ₃ 段階
まとめは“高（－₂）”，“中（－₁）”，“低（₀）”の ₃ 段階でエビデンス総体に反映させる**上昇要因各項目の評価は“高（+₂）”，“中（+₁）”，“低（₀）”の ₃ 段階
まとめは“高（+₂）”，“中（+₁）”，“低（₀）”の ₃ 段階でエビデンス総体に反映させる
各アウトカムごとに別紙にまとめる

死亡率低下に関するアウトカム評価表

効果の大きさOgawa ₂₀₁₇

研究コード

検出バイ症例現象
選択バイアス 実行バイアス
アス
バイアス

個別研究

添付資料 3

₃ 年死亡率対照 なし

介入 抗凝固療法

対象 特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症

アウトカム

診療ガイドライン

効果指標︵値︶

₀

₀

－₂

－₂

コホート研究

Kawut ₂₀₀₅

Johnson ₂₀₁₂ コホート研究

Henkens ₂₀₁₃ コホート研究

Ogawa ₂₀₀₅

Ogawa ₂₀₀₅

Henkens ₂₀₁₃

Johnson ₂₀₁₂

単一群

疑わしい

疑わしい

Olsson ₂₀₁₄

単一群

レジストリ参加中の抗凝固 全体では抗凝使用例と非抗 固群が重症
凝固例．

Kawut ₂₀₀₅

レジストリ参epo が 抗 凝 固
加後の抗凝固群 で ₄₆.₄％，
開始例と非抗非抗凝固群で凝固例をマッ
₁₅.₁％
チング

₀

₀

₀

₀

－₁

Preston ₂₀₁₅

Kang ₂₀₁₅

Ogawa ₂₀₁₇

後ろ向きコ
ホートのうちエポプロステノール投与例を抽出－₁

コホート研究Olsson ₂₀₁₄

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

多変量解析はしていない

多変量解析はしていない

全体では抗凝固群が重症だが，年 齢 性 別
WHO，PVR でマッチングした結果も併記

－₂

－₂

₀

₀

－₁

₀

抗凝固群の平
均投与期間₁
年，₂/₃ は 最終時点で抗凝
固中止

－₂ ₀

₀

₀

－₂ ₀

₀
₀

₀

₀

₀

₀

₀ ₀

₀ ₀

－₁ ₀

－₁ ₀

₀

₀

₀

₀

₀

－₁

₀ ₀

－₁ ₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

₀

－₂

出血の記載なし

食欲減退薬による薬剤性PAH ₄ 例を含む

全例エポプロ 全例抗凝固使用
したが₁₅例で中止
ステノール

診断後抗凝固使
用例を抗凝固群（期間問わず）出血の記載なし

エポプロステ
ノール例なしエポプロステ
ノール例が抗凝固群で₄₆.₄％，
非抗凝固群で₁₅.₁％

出血の記載なし

₀

₀

₀

－₂

－₂

₀

－₂

診断後₁年間のエポプロステ
抗凝固療法あり
ノール例なしなしで群分け

₀

₀

₀

₀

₀

₀

エポプロステノール群のみ
での解析

₀

₀

－₁

₀

₀

₀

－₁

出血事象記載なし，₃ 年目時
点でのデータなく遠隔期で
の評価

－₁

₀

₀

－₁

－₁

－₁

－₁

－₁

₁₀

₃₀

₅₂₈

－₁

₀

₃₁

信頼区間

₆

₆.₆₀％ RR ₂.₁₁ ₀.₄₄－₁₀.₁₂

₃ ₂₆.₄₀％ RR ₃.₀₀ ₀.₃₂－₂₈.₅（％）

₆ ₁₉.₄₀％

₉₉ ₂₄ ₂₄.₂₀％－₁ ₆₄ ₂ ₃.₁₀ ₉₁－₂－₂ ₂₇₂－₁ ₁₄₄ ₁ ₁₈.₈ ₁₄₄

－₂ ₂₁

－₂ ₇₂

対照群分子

₀

₀

₀

（％）

介入群分子

₀

₀

₀

アウトカム

効果指標
︵種類︶

－₁

₀

₀

介入

リスク人数（アウトカム率）
効果指標︵値︶

症例集積－₁

Preston ₂₀₁₅ コホート研究

₀

まとめ

₀

量反応関係

₀

効果減弱交絡－₁まとめ₀

効果の大きさ－₁

対象

対照

コホート研究不適切な不完全な
不十分な交絡 その他のバイアウトカフォロー
の調整
アス
ム測定
アップ

非直接性*
まとめ

コホート研究

ケアの差

上昇要因*** バイアスリスク，非直接性
各ドメインの評価は“高（－₂）”，“中/疑い（－₁）”，“低（ ₀ ）”の ₃ 段階
まとめは“高（－₂）”，“中（－₁）”，“低（₀）”の ₃ 段階でエビデンス総体に反映させる**上昇要因各項目の評価は“高（+₂）”，“中（+₁）”，“低（₀）”の ₃ 段階
まとめは“高（+₂）”，“中（+₁）”，“低（₀）”の ₃ 段階でエビデンス総体に反映させる
各アウトカムごとに別紙にまとめる

出血に関するアウトカム評価表

対照群分母

Kang ₂₀₁₅

研究デザイン 背景因子の差

その他

添付資料 4

介入群分母

Ogawa ₂₀₁₇

研究コード

検出バイ症例現象
選択バイアス 実行バイアス
アス
バイアス

個別研究

バイアスリスク*

重篤な出血

対照 なし

介入 抗凝固療法

対象 特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症

アウトカム

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨57

添付資料 5PRISMA フロー図（GRADE）

データベース検索から特定した

特

記録件数

定

（n ＝ 179）

その他の情報源から特定した
追加的な記録件数（n ＝ 4）

スクリーニング

重複記録除外後の記録件数（n ＝ 183）
除外した記録件数（n ＝ 168）

スクリーニングした記録件数（n ＝ 15）

適格性

適格性評価を実施した
全文論文の件数（n ＝ 10）

除外した全文論文の件数（n ＝ 5）
除外理由：ガイドライン、レビュー、対象が異なる組み入れ

質的統合に加えた研究の件数（n ＝ 10）
観察研究 4

量的統合（メタアナリシス）に加えた研究の件数（n ＝ 4）
観察研究 458

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH） 診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

添付資料 6
領域 ₁ ．対象と目的
₁ ．ガイドライン全体の目的が具体的に記載されている．

₁₀₀％

₂ ．ガイドラインが取り扱う健康上の課題が具体的に記載されている．
₃ ．ガイドラインの適用が想定される対象集団（患者，一般など）が具体的に記載されている．
領域 ₂ ．利害関係者の参加
₄ ．ガイドライン作成グループには，関係する全ての専門家グループの代表者が加わっている．

₁₀₀％

₅ ．対象集団（患者，一般など）の価値観や希望が探し求められたか．
₆ ．ガイドラインの利用者が明確に定義されている．
領域 ₃ ．作成の厳密さ₇ ．エビデンスを検索するために系統的な方法が用いられている．

₁₀₀％

₈ ．エビデンスの選択基準が明確に記載されている．
₉ ．エビデンス総体の強固さと限界が明確に記載されている．
₁₀．推奨を作成する方法が明確に記載されている．
₁₁．推奨の作成にあたって，健康上の利益，副作用，リスクが考慮されている．
₁₂．推奨とそれを支持するエビデンスとの対応関係が明確である．
₁₃．ガイドラインの公表に先立って，専門家による外部評価がなされている．
₁₄．ガイドラインの改訂手続きが示されている．
領域 ₄ ．提示の明確さ
₁₅．推奨が具体的であり，曖昧でない．

₉₅％

₁₆．患者の状態や健康上の問題に応じて，他の選択肢が明確に示されている．
₁₇．どれが重要な推奨か容易に分かる．
領域 ₅ ．適用可能性
₁₈．ガイドラインの適用にあたっての促進要因と阻害要因が記載されている．

₉₆％

₁₉．どのように推奨を適用するかについての助言・ツールを提供している．
₂₀．推奨の適用にあたり，潜在的に資源に関して意味する事柄が考慮されている．
₂₁．ガイドラインにモニタリング・監査のための基準が示されている．
領域 ₆ ．編集の独立性
₂₂．資金源によりガイドラインの内容が影響されていない．

₁₀₀％

₂₃．ガイドライン作成グループメンバーの利益相反が記載され，適切な対応がなされている．
ガイドライン全体の評価
₁ ．このガイドライン全体の質を評価してください．
₇ ．高い
コメント：適切な方法論に沿って丁寧に作成されたガイドラインです．委員各位のご尽力に心より敬意を表します．積み残しになった課題や今後の臨床研究への示唆があれば記述（future research question）をご検討ください．
₂ ．このガイドラインの使用を推奨する．
コメント：本ガイドラインが臨床現場へ普及し，適切に活用されることを祈念しております．
評価者：中山健夫
評価日：₂₀₁₉/₉/₁₆

59

ISBN978-4-904090-26-8

C3047

特発性／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（IPAH/HPAH）診療ガイドライン
印
発
編

刷
行

日
日
集

発

行

所

2019年11月30日
2019年11月30日
日本肺高血圧・肺循環学会
Japanese Pulmonary Circulation and Pulmonary
Hypertension Society
E-mail：ph@jpcphs.org〒739-1752 広島市安佐北区上深川町809-5
レタープレス株式会社
TEL：082-844-7500 FAX：082-844-7800
無断転載禁止ISBN978 - 4 -904090 -26 - 8
C3047 ￥1500E

販売価格 1,500 円（税抜き）