販売価格 1,500 円（税抜き）

肺 静 脈 閉 塞 症︵

ISBN978 - 4 -904090 -18 -3
C3047 ￥1500E︶肺 毛 細 血 管 腫 症︵
PVOD

肺静脈閉塞症（PVOD）
肺毛細血管腫症（PCH）
診療ガイドライン

︶
PCH
診療ガイドライン
日本肺高血圧・肺循環学会

日本肺高血圧・肺循環学会
厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」班

肺静脈閉塞症（PVOD）
肺毛細血管腫症（PCH）
診療ガイドライン

日本肺高血圧・肺循環学会
厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」班

1 ．ガイドライン発行の母体
日本肺高血圧・肺循環学会
厚生労働科学研究費補助金

難治性疾患政策研究事業「呼吸不全に関する調査研究」班（～₂₀₁₆年度）「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」班（₂₀₁₇年度～）
2 ．監修・編集
監修：日本肺高血圧・肺循環学会
監修協力：日本循環器学会，日本呼吸器学会
編集：厚生労働科学研究費補助金

難治性疾患政策研究事業「呼吸不全に関する調査研究」班（～₂₀₁₆年度）「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」班（₂₀₁₇年度～）
肺静脈閉塞症／肺毛細血管腫症（PVOD/PCH）診療ガイドライン作成委員会
3 ．作成委員会
統括委員
巽 浩一郎

千葉大学大学院医学研究院 呼吸器内科学

事務局
坂尾 誠一郎

千葉大学医学部附属病院 呼吸器内科委員（五十音順） ＊作成委員長
第一章作成チーム
坂尾 誠一郎＊

千葉大学医学部附属病院 呼吸器内科

阿部 弘太郎

九州大学病院 循環器内科

植田 初江

国立循環器病研究センター 病理部

小川 愛子

岡山医療センター 臨床研究部

佐藤

杏林大学医学部 循環器内科学

徹

田邉 信宏

千葉大学大学院医学研究院 寄附講座先端肺高血圧医療学田村 雄一

国際医療福祉大学 医学部 循環器内科・三田病院

辻野 一三

北海道大学病院 内科 I中西 宣文

南大阪病院 循環器内科

西村 正治

北海道大学大学院医学研究科 呼吸器内科学

松原 広己

岡山医療センター 臨床研究部

第二章作成チーム
坂尾 誠一郎＊

千葉大学医学部附属病院 呼吸器内科

植田 初江

国立循環器病研究センター 病理部

小川 愛子

岡山医療センター 臨床研究部

肺高血圧症センター佐藤徹

杏林大学医学部 循環器内科学

鈴木 陽一

板橋区役所前診療所

巽 浩一郎

千葉大学大学院医学研究院 呼吸器内科学

田邉 信宏

千葉大学大学院医学研究院 寄附講座先端肺高血圧医療学辻野 一三

北海道大学病院 内科 I松原 広己

岡山医療センター 臨床研究部

村上 紀子

NPO 法人 PAH の会 代表

吉田 雅博

国際医療福祉大学化学療法研究所附属病院／
日本医療機能評価機構 EBM 医療情報部（Minds）

Part ₂ におけるシステマティックレビュー作成委員，パネル会議メンバーなどについては Part
₂ 序文を参照．
4 ．外部評価委員
中山 健夫

京都大学大学院 医学研究科社会健康医学系専攻健康管理学講座健康情報学

工藤 翔二

公益社団法人結核予防会

小林 直樹

患者会（NPO 法人 PAH の会）代表

複十字病院

5 ．診療のガイドライン作成資金
日本肺高血圧・肺循環学会
厚生労働科学研究費補助金

難治性疾患政策研究事業「呼吸不全に関する調査研究」（～₂₀₁₆年度）「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」（₂₀₁₇年度～）

『肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH）診療ガイドライン』
発刊にあたって肺静脈閉塞症／肺毛細血管腫症（pulmonary veno-occlusive disease: PVOD/pulmonary capillaryhemangiomatosis: PCH）は肺高血圧症を呈する極めてまれな疾患であり，臨床所見のみでは肺動脈性肺高血圧症（PAH）との鑑別が困難である．しかし病理組織学的には肺動脈に病変が生じる PAHと明らかに異なり，PVOD/PCH の主たる病変は肺静脈／毛細血管にある．₂₀₁₃年 ₂ 月に開催された第 ₅ 回世界肺高血圧症シンポジウム（フランス，ニース）では，肺高血圧症分類 I 群の中の一つとされているが，PVOD/PCH は他の PAH とは明らかに病態が異なり I ＇ 群のサブクラスとして分類されていた．さらに₂₀₁₅年 ₈ 月に発表された ESC/ERS Guidelines（欧州心臓病／呼吸器学会合同ガ
イドライン）では，その亜分類として，₁）特発性 PVOD/PCH，₂）遺伝性 PVOD/PCH（EIF₂AK₄
変異，その他の変異），₃）毒物/薬物/放射線惹起性 PVOD/PCH，₄-₁）膠原病に伴う PVOD/PCH，₄-₂）HIV 感染症に伴う PVOD/PCH，が示されている．
平成₂₇年 ₁ 月より厚生労働省の難病対策が改定され，肺循環障害分野の指定難病として『PAH』『慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）』に加え，新たに『肺静脈閉塞症／肺毛細血管腫症（PVOD/
PCH）』が追加された．また難病指定に伴い，平成₂₆年度難治性疾患政策研究事業「呼吸不全に関する調査研究」班によって，特発性または遺伝性の PVOD/PCH を対象に，同申請に必要な具体的な臨床診断基準が立案された．さらに公平な医療費助成のため，重症度分類が提案された．
本ガイドラインでは新たな難病指定を受けた PVOD/PCH について，臨床診断基準および重症度分類を示すと共に，その概要・診断・治療についての課題に対して解説する．さらに病理学的な特徴を示し，症例の提示をする．PVOD の確定診断は病理診断であり，臨床診断はあくまでも疑い診断である．しかし，特発性または遺伝性の PVOD/PCH 患者に対して適切な肺移植治療のタイミン
グを逸しないためにも，本ガイドラインがより多くの臨床の現場で活用され，診療の一助となることを期待する．
₂₀₁₇年 ₈ 月
厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」班
研究代表者

巽 浩一郎

診療ガイドライン作成委員長

坂尾 誠一郎目
第次

1章
₁ ．本診療ガイドラインの基本理念・概要 …………………… ₁
₂ ．診断基準・重症度分類 ……………………………………… ₄
₃ ．PVOD/PCH に対する基本的な情報提供 …………………… ₈
₄ ．病理学的検討 ………………………………………………… ₂₅
₅ ．症例から見た実臨床 ………………………………………… ₃₂

第2章

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマ
ティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨……………………………………………………………………… ₅₅

1 ．本診療ガイドラインの基本理念・概要

1章

第

1 ．目

1 ．本診療ガイドラインの基本理念・概要

的本ガイドラインの目的は，厚生労働省の指定難病である肺静脈閉塞症／肺毛細血管腫症（PVOD/
PCH）における現在までの知見を確認し，診療に従事する臨床医に，病態・疫学・診断・治療指針を提供すると共に，患者アウトカムの改善を目指すことである．本疾患は希少疾患であり，診断・治療に関するエビデンスは極めて少ないため，循環器内科・呼吸器内科の第一人者の意見を十分に検討し，内容を補足した．さらに指定難病申請医が，適切な診断および治療を実践するため広く活用できるよう配慮した．また，患者や家族など一般市民と医療従事者が，お互いの理解および信頼関係を深めてもらうことも目指した．
2 ．想定される利用者および利用施設
本ガイドラインの利用者および利用施設は，肺静脈閉塞症／肺毛細血管腫症（PVOD/PCH）診療に携わる医師およびその施設である．
3 ．本ガイドラインを使用する際の留意点
本ガイドラインでは，厚生労働科学研究費補助金

難治性疾患等克服研究事業（難治性疾患克服

研究事業）「肺静脈閉塞症（PVOD）の診断基準確立と治療方針作成のための統合研究」班（研究代表者植田初江）の研究成果を踏襲している．また，肺静脈閉塞症／肺毛細血管腫症（PVOD/PCH）

は希少疾患でありその診断および治療に関するエビデンスは乏しく，本ガイドライン作成に当たり，国内外のガイドライン（₂₀₁₂年日本循環器学会肺高血圧症治療ガイドライン，₂₀₁₅年欧州心臓病学会／呼吸器学会肺高血圧症ガイドライン）を十分に検討した上で，本邦における専門家の意見に基づき作成した．
4 ．ガイドライン作成の経緯
₂₀₁₄年
₆月₆日
●

₂₀₁₄年度第一回呼吸不全班会議

日内会館 ₄ 階会議室

PVOD/PCH 診療ガイドラインが取り上げる疾患トピックの基本的特徴を，臨床的特徴，疫学的
特徴，診療の全体的な流れについて検討

₁₂月₁₉日●₂₀₁₄年度第二回呼吸不全班会議

東京八重洲ホール

中山健夫（京都大学大学院医学研究科社会健康医学系専攻健康情報学分野）による Minds 診療ガイドライン関する講演●

坂尾誠一郎，植田初江，小川愛子

診療ガイドラインに関する案発表，作成方針再検討

₂₀₁₅年
₆ 月₁₂日●₂₀₁₅年度第一回呼吸不全班会議

アステラス製薬株式会社

本社 ₄ 階

₀₄₀₁会議室

診療ガイドラインが取り上げるべき事項を重要臨床課題として明確化

1

●

診療ガイドライン第一章の作成手順，構成，分担など決定●

第二章の臨床疑問（Clinical question: CQ）決定およびシステマティックレビュー（Systematic
review: SR）開始

₂₀₁₆年
₉ 月₃₀日₂₀₁₆年度

パネル会議開催

京王プラザホテル

₄₇階あさひSR の結果に基づいて，パネル会議メンバーによる推奨の作成●

₁₂月 ₂ 日₂₀₁₆年度第一回呼吸不全班会議

アステラス製薬●

PVOD/PCH 診療ガイドラインのパネル会議結果の報告●

今後の草稿完成予定確認（₂₀₁₇年 ₃ 月頃）

本社別館会議室 ₈ 階ホール

5 ．PVOD/PCH に対する基本的な情報提供のための文献検索
基本的な情報提供のために『肺静脈閉塞症／肺毛細血管腫症（PVOD/PCH）診療のガイドライン』作成ワーキンググループで検討した ₃ カテゴリー，₁₉の課題について文献検索を行った．₁₉₆₆
年 ₁ 月～₂₀₁₆年₁₀月期の間に発表された英語の原著論文を PubMed-Medline 及び Cochrane Library
にてキーワード検索した．キーワード検索以外の文献についても重要と考えられるものは採用可能とした．さらに，医学中央雑誌で検索した日本語文献も適宜追加した．加えて，₂₀₁₅年ヨーロッパ
心臓病学会／呼吸器学会肺高血圧症ガイドライン，₂₀₁₂年日本循環器学会肺高血圧症治療ガイドラ
イン，における引用文献，海外（New England Journal of Medicine, Circulation, The Journal of
Amerian College of Cardiology, European Heart Journal, American Journal of Respirator y andCritical Care Medicine, Preceding of American Thoracic Society, Chest, European Respiratory Journal,
等）および国内のレビュー（Circulation Journal，Respiratory Investigation，日本呼吸器学会雑誌，等）を加えた．キーワード検索により選択された論文はアブストラクトで一次スクリーニングを行い，内容を吟味して二次スクリーニングを行った．海外からのガイドラインを参考にしながら，我が国の実態や実情を考慮した情報提供の作成を行った．
6 ．資金

本ガイドライン作成に要した資金は，日本肺高血圧・肺循環学会，および厚生労働科学研究費補助金

難治性疾患政策研究事業 「呼吸不全に関する調査研究」班（～₂₀₁₆年度），「難治性呼吸器疾

患・肺高血圧症に関する調査研究」班（₂₀₁₇年度～）（研究代表者

巽浩一郎）より助成を受けた．

7 ．利益相反本ガイドラインにおける利益相反（日本肺高血圧・肺循環学会規定に基づく開示，過去 ₃ 年）に該当する事実を，以下に示した．
利益相反
日本肺高血圧・肺循環学会は COI（利益相反）委員会を設置し，日本内科学会および関連学会の「臨床研究の利益相反（COI）に関する共通指針」に基づいて作成された日本肺高血圧・肺循環学会の2

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

1 ．本診療ガイドラインの基本理念・概要

COI 申請方針に沿って，診療ガイドライン執筆担当委員より，本ガイドライン作成に関係しうる企業との経済的関係について，下記の基準で利益相反状況の申告を得た．診療ガイドラインの内容が，関係企業に有利となるようなバイアスのリスクが発生しないように，社会に対する説明責任が果たせるように配慮した．診療ガイドラインの中の Clinical Question に対する推奨作成に関する決定に関して
は，COI に配慮して行った．
学術的 COI に関して，引用論文の著者および関連研究者は，論文評価に際して偏りのない判断が可能であることを執筆担当委員全員で確認し，エビデンスの検索，評価を行った．
会議出席（講演料など） 50万円以上①アクテリオンファーマシューティカルズジャパン株式会社，②アストラゼネカ株式会社，③株式会社ツムラ，④グラクソ・スミスクライン株式会社，⑤第一三共株式会社，⑥日本新薬株式会社，⑦日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社，⑧バイエル薬品工業株式会社，⑨ファイザー株式会社
奨学寄付金100万円以上①アクテリオンファーマシューティカルズジャパン株式会社，②アステラス製薬株式会社，③杏林製薬株式会社，④塩野義製薬株式会社，⑤日本新薬株式会社，⑥日本ベーリンガーインゲルハ
イム株式会社，⑦バイエル薬品工業株式会社，⑧ファイザー製薬株式会社，⑨持田製薬
原稿料50万円以上①アクテリオンファーマシューティカルズジャパン株式会社，②グラクソ・スミスクライン株式会社
研究費500万円以上①アクテリオンファーマシューティカルズジャパン株式会社
寄附講座①アクテリオンファーマシューティカルズジャパン株式会社，②日本新薬株式会社
執筆担当者
巽 浩一郎
坂尾 誠一郎
植田 初江
西村 正治
松原 広己
佐藤 徹
中西 宣文
田邉 信宏
辻野 一三
小川 愛子
田村 雄一
阿部 弘太郎会議出席 ①，②，③，⑥，⑦，⑨
会議出席 ⑥
該当なし
会議出席 該当なし
会議出席 ①，④，⑥，⑧
会議出席 ①
原稿料 ①
会議出席 ①，⑤，⑧
寄附講座 ①
会議出席 ①，⑤，⑥，⑧，⑨
寄附講座 ①
会議出席 ①，④，⑤，⑥，⑧，⑨
研究費 ①
該当なし
会議出席 ①，⑥
研究費 ①
会議出席 ①，⑧
寄附講座 ①

経済的 COI
奨学寄付金 ②，③，④，⑤，⑥，⑦，⑧
奨学寄付金 ②，③，④，⑤，⑥，⑦，⑧

学術的 COI
₁），₂）

奨学寄付金 ①
奨学寄付金 ⑤
奨学寄付金 ⑤
研究費 ①

₁），₂）
₁），₂）
₂）

奨学寄付金 ⑤

₁），₂）

奨学寄付金 ①，⑤，⑦，⑨
原稿料 ②

₁），₂）

原稿料 ①
寄附講座 ②
研究費 ①

₁）

₂）

学術的 COI
₁）日本循環器学会 肺高血圧症治療ガイドライン₂₀₁₂年版（JCS₂₀₁₂）委員
₂）日本循環器学会 肺高血圧症治療ガイドライン₂₀₁₈年版（JCS₂₀₁₈）委員

3

1章

第

2 ．診断基準・重症度分類

診断基準
平成₂₇年 ₁ 月より厚生労働省の難病対策が改定され，『肺静脈閉塞症／肺毛細血管腫症（PVOD/
PCH）』は指定難病に認定された．平成₂₆年度難治性疾患政策研究事業「呼吸不全に関する調査研究」
班により，特発性または遺伝性の PVOD/PCH の申請時に必要な具体的な臨床診断基準が立案された．
肺静脈閉塞症／肺毛細血管腫症（PVOD/PCH）● 臨床診断基準①右心カテーテル所見が肺動脈性肺高血圧症（PAH）の診断基準を満たす
新規申請時の右心カテーテル検査所見（a）肺動脈圧の上昇（安静時肺動脈平均圧で ₂₅ mmHg 以上，肺血管抵抗で ₃ Wood Unit，₂₄₀
dyne・sec・cm-5 以上）（b）肺動脈楔入圧（左心房圧）は正常（₁₅ mmHg 以下）② PVOD/PCH を疑わせる胸部高解像度 CT（HRCT）所見（小葉間隔壁の肥厚，粒状影，索状影，
スリガラス様影（ground glass opacity），縦隔リンパ節腫大）があり，かつ間質性肺疾患など慢性肺疾患や膠原病疾患を除外できる③選択的肺血管拡張薬（ERA，PDE₅ inhibitor，静注用 PGI₂）による肺うっ血／肺水腫の誘発①安静時の動脈血酸素分圧の低下（₇₀ mmHg 以下）②肺機能検査：肺拡散能の著明な低下（％DLco＜₅₅％）③肺血流シンチ：亜区域性の血流欠損を認める，または正常である①気管支肺胞洗浄液中のヘモジデリン貪食マクロファージを認める②男性に多い③喫煙歴のある人に多い● 病理診断所見
PVOD：末梢肺静脈（特に小葉間静脈）のびまん性かつ高度（静脈の₃₀～₉₀％）な閉塞所見あり
PCH：肺胞壁の毛細管様微小血管の多層化および増生．さらに PVOD に準じた末梢肺静脈病変を認める場合もあり● 鑑別診断以下の疾患を除外する
特発性 PAH，遺伝性 PAH，薬物／毒物誘発性 PAH，各種疾患に伴う PAH（膠原病，門脈圧亢進症，
先天性心疾患など），呼吸器疾患に伴う PAH，慢性血栓塞栓性肺高血圧症

4

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

2 ．診断基準・重症度分類＜指定難病の認定基準＞
以下の「診断確実例」および「臨床診断例」を指定難病の対象とする
更新時は主要項目①で右心カテーテル検査の代わりに心エコー検査所見で認める
なお，「PVOD/PCH 疑い例」は，基本的に PAH で申請することとする「診断確実例」□主要項目①②＋病理診断例「臨床診断例」
下記基準のいずれかを満たすものとする□主要項目①②＋主要項目③＋副次項目のうち二項目以上□主要項目①②＋副次項目全て「PVOD/PCH 疑い例」
□主要項目①②＋副次項目のうち一項目
重症度分類
肺静脈閉塞症／肺毛細血管腫症（PVOD/PCH）
NYHA 心機能分類と，WHO 肺高血圧機能分類（WHO-FC: WHO functional class）をもとに作成した研究班の重症度分類を用いて，Stage ₃ 以上を対象とする．
I 度：通常の身体活動では無症状
II 度：通常の身体活動で症状発現，身体活動がやや制限される
III 度：通常以下の身体活動で症状発現，身体活動が著しく制限される
IV 度：どんな身体活動あるいは安静時でも症状発現
I 度：身体活動に制限のない肺高血圧症患者
普通の身体活動では呼吸困難や疲労，胸痛や失神などを生じない．
II 度：身体活動に軽度の制限のある肺高血圧症患者
安静時には自覚症状がない．普通の身体活動で呼吸困難や疲労，胸痛や失神などが起こる．
III 度：身体活動に著しい制限のある肺高血圧症患者
安静時に自覚症状がない．普通以下の軽度の身体活動で呼吸困難や疲労，胸痛や失神などが起こる．
IV 度：どんな身体活動もすべて苦痛となる肺高血圧症患者
これらの患者は右心不全の症状を表している．
安静時にも呼吸困難および/または疲労がみられる．
どんな身体活動でも自覚症状の増悪がある．

5

（新規申請時）
新規申請時

自覚症状

平均肺動脈圧（mPAP）

Stage ₁

WHO-FC/NYHA I ～ II

₄₀ > mPAP ≥ ₂₅ mmHg

使用なし

Stage ₂WHO-FC/NYHA I ～ IImPAP ≥ ₄₀ mmHg

使用なし

Stage ₃WHO-FC/NYHA I ～ IImPAP ≥ ₂₅ mmHg

使用あり

WHO-FC/NYHA III ～ IV

mPAP ≥ ₂₅ mmHg

CI ≥ ₂.₅ L/min/m2

使用の有無に係らず

2

使用の有無に係らず

Stage ₄WHO-FC/NYHA III ～ IV

mPAP ≥ ₂₅ mmHg

Stage ₅WHO-FC/NYHA IV

mPAP ≥ ₄₀ mmHg

心係数（CI）

肺血管拡張薬使用

CI < ₂.₅ L/min/m

使用の有無に係らず
PGI₂ 持続静注・皮下注継続使用が必要な場合は自覚症状の程度，mPAP の値に関係なく Stage ₅自覚症状，mPAP，CI，肺血管拡張薬使用の項目すべてを満たす最も高い Stage を選択．なお，選択的肺血管拡張薬を使用したため病態が悪化し，投薬を中止した場合には，肺血管拡張薬の使用がなくても，Stage ₃ 以上とする（登録時に，過去の肺血管拡張薬使用歴を記載すること）．
（更新時）
心エコー検査での三尖弁収縮期圧較差（TRPG）

更新時

自覚症状

Stage ₁

WHO-FC/NYHA I ～ III

TRPG < ₄₀ mmHg
または，有意な TR なし

使用なし

Stage ₂WHO-FC/NYHA I, II

TRPG ≥ ₄₀ mmHg

使用なし

WHO-FC/NYHA I

TRPG < ₄₀ mmHg
または，有意な TR なし

使用あり

WHO-FC/NYHA I ～ II

TRPG ≥ ₄₀ mmHg

使用あり

WHO-FC/NYHA III

TRPG ≥ ₄₀ mmHg

使用の有無に係らず

WHO-FC/NYHA II, III

TRPG < ₄₀ mmHg

使用あり

WHO-FC/NYHA II, III

TRPG ≥ ₆₀ mmHg

使用の有無に係らず

WHO-FC/NYHA IV

TRPG < ₆₀ mmHg

使用の有無に係らず

WHO-FC/NYHA IV

TRPG ≥ ₆₀ mmHg

使用の有無に係らず
PGI₂ 持続静注・皮下注継続使用が必要な場合は WHO-FC 分類，mPAP の値に関係なく Stage ₅

Stage ₃

Stage ₄

Stage ₅肺血管拡張薬使用

自覚症状，TRPG，肺血管拡張薬使用の項目すべてを満たす最も高い Stage を選択．なお，選択的肺血管拡張薬を使用したため病態が悪化し，投薬を中止した場合には，肺血管拡張薬の使用がなくても，Stage ₃ 以上とする（登録時に，過去の肺血管拡張薬使用歴を記載すること）．

6

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

2 ．診断基準・重症度分類（参考）・Stage ₃ 以上では少なくとも ₂ 年に一度の右心カテーテル検査による評価が望ましい．しかし，小児，高齢者，併存症の多い患者など，病態により右心カテーテル検査施行リスクが高い場合は心エコー検査での評価も可とする．
・正確ではないが，TRPG の ₄₀ mmHg は，mPAP の ₂₅ mmHg に匹敵する．TRPG の ₆₀ mmHg は，mPAP の ₄₀ mmHg に匹敵する．
※なお，症状の程度が上記の重症度分類等で一定以上に該当しない者であるが，高額な医療を継続することが必要な者については，医療費助成の対象とする．
診断アルゴリズムＰＨを疑わせる症状/徴候/病歴

心臓超音波検査によるＰＨの可能性高いまたは中程度

他原因の検索および/または経過観察

病歴、症状、危険因子、ＥＣＧ、呼吸機能+肺拡散能、胸部レントゲンやＨＲ－CT、血液ガス分析などから左心系疾患または肺疾患を考慮

あり

低い

あり

心疾患または肺疾患の確定診断
なし

重度のＰＨや右心不全を認めない

重度のＰＨや右心不全を認める

肺換気/血流スキャンにて区域性血流欠損
基礎疾患の加療

ＰＨ専門施設へ紹介なし

あり
ＰＨ専門施設へ紹介

右心カテーテル検査
mＰＡＰ>25mmHg、
ＰＡＷＰ 15mmHg、ＰＶＲ＞3ＷＵ

あり

ＣＴＥＰＨ考慮 ＣＴ血管造影、右心カテーテル、肺動脈造影
ＰＡＨ考慮 特異検査施行
膠原病関連ＰＡＨ

先天性心疾患

薬物 毒物

門脈圧亢進症

ＨＩＶ

住血吸虫症

なし

他原因の検索遺伝性
ＰＶＯＤ/ＰＣＨ図

肺高血圧症診断アルゴリズム

特発性ＰＶＯＤ/ＰＣＨ

特発性
PAH

グループ5

遺伝性
PAH

ESC/ERS 肺高血圧の診断・治療ガイドラインより引用，日本語訳

7

1章

第

3 ．PVOD/PCH に対する基本的な情報提供

課題一覧［ 1 ］定義，疫学，病因
₁ ．PVOD/PCH の病態：肺動脈性肺高血圧症（PAH）との差異と遺伝的背景
₂ ．PVOD/PCH の疫学
₃ ．PVOD/PCH の生命予後
₄ ．PVOD/PCH の原因
₅ ．PVOD/PCH の発症・進展メカニズム［ 2 ］検査
₆ ．PVOD/PCH の身体所見
₇ ．PVOD/PCH のスクリーニング検査
₈ ．PVOD/PCH の心電図所見・胸部 X 線所見
₉ ．PVOD/PCH の診断：右心カテーテル検査
₁₀．PVOD/PCH の臨床診断
₁₁．PVOD/PCH との鑑別が難しい疾患
₁₂．PVOD/PCH の肺換気・血流スキャンでの特徴的な所見
₁₃．PVOD/PCH の高分解能 CT（HRCT）での特徴的な所見
₁₄．PVOD/PCH の呼吸機能検査所見
₁₅．PVOD/PCH の動脈血液ガス分析の特徴
₁₆．PVOD/PCH の気管支鏡検査での特徴的な所見［ 3 ］治療
₁₇．PVOD/PCH の治療
₁₈．PVOD/PCH 患者の酸素療法
₁₉．PVOD/PCH 患者への肺移植治療［ 1 ］定義，疫学，病因
1 ．PVOD/PCH の病態：肺動脈性肺高血圧症（PAH）との差異と遺伝的背景
コメント
PVOD/PCH は肺高血圧症を呈する疾患であり，臨床的には PAH と鑑別困難である．しかし主たる病変は肺静脈／毛細血管であり，肺動脈に病変が生じる PAH とは異なる疾患である．₂₀₁₅年 ₈ 月に公表された欧州呼吸器学会・循環器学会のガイドラインでは ₄ つの亜型に分類され，遺伝性素因

8

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

3 ．PVOD/PCH に対する基本的な情報提供の関与も報告された．
解説
PVOD は内膜の線維化による肺静脈の狭小化ないし閉塞が，PCH は肺胞壁を通過する毛細血管構成細胞の増殖が，それぞれ特徴的である1，2）．共に肺高血圧症を呈するが，肺動脈が主な病変部位である PAH とは異なる疾患であるとされた3，4）．PVOD についての最初の報告は₁₉₃₄年の Höra らの論文であり5），その後 ＂pulmonary veno-occlusive disease＂ という用語が初めて登場するのは₁₉₆₆年の二報である3，4）．また PCH は₁₉₇₈年に Wagenvoort らにより初めて報告された6）．フランスのニースで開かれた肺高血圧症の国際会議（ニース会議）において，PVOD/PCH の臨床分類が PAH から独立し Group ₁＇ となったが 7），₂₀₁₅年 ₈ 月に公表された欧州呼吸器学会・循環器学会のガイドライン
では，特発性，遺伝子的素因に関連した遺伝性，毒物／薬物／放射線誘発性，膠原病や HIV に関連
した二次性，など PAH に準じてさらに再分類化された8）．遺伝性 PVOD/PCH では EIF₂AK₄ などの遺伝子の関与が示唆された8）．
追記：本邦における指定難病としての『肺静脈閉塞症／肺毛細血管腫症（PVOD/PCH）』は，特発性または遺伝性の PVOD/PCH を対象としている．
文

献₁） Frazier AA, Franks TJ, Mohammed TL, et al. From the Archives of the AFIP: pulmonary veno-occlusive disease andpulmonary capillary hemangiomatosis. Radiographics. ₂₀₀₇; ₂₇（₃）: ₈₆₇-₈₂.
₂） Mandel J, Mark EJ, Hales CA. Pulmonary veno-occlusive disease. Am J Respir Crit Care Med. ₂₀₀₀; ₁₆₂（₅）: ₁₉₆₄₇₃.
: ₂₄₂-₈.
₃） Heath D, Segel N, Bishop J. Pulmonary veno-occlusive disease. Circulation. ₁₉₆₆; ₃₄（₂）₄） Brown CH, Harrison CV. Pulmonary veno-occlusive disease. Lancet. ₁₉₆₆; ₂（₇₄₅₄）: ₆₁-₅.
₅） Höra J. Zur Histologie der klinischen ＂primaren Pulmonalsklerose.＂ Frankfurt Z Pathol ₁₉₃₄; ₄₇: ₁₀₀-₁₀₈.
₆） ₇ Wagenvoort CA, Beetstra A, Spijker J. Capillary haemangiomatosis of the lungs. Histopathology. ₁₉₇₈; ₂（₆）: ₄₀₁₆.
₇） Simonneau G, Gatzoulis MA , Adatia I, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll
Cardiol. ₂₀₁₃; ₆₂（₂₅ Suppl）: D₃₄-₄₁.
₈） Authors/Task Force Members, Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, et al. ₂₀₁₅ ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. ₂₀₁₆; ₃₇（₁）: ₆₇-₁₁₉.

2 ．PVOD/PCH の疫学
コメント
現在本邦における正確な有病率は把握されていないが，フランスからの報告によると PVOD の有病率は₀.₁～₀.₂人/₁₀₀万人とされており，また IPAH と診断された症例の ₅ ～₂₅％が PVOD との報告もある．PCH は更に稀であり，これまでに報告例は₁₀₀例にも満たず，疾患頻度の推測は困難で
ある．

9

解説
PVOD は IPAH の約₅-₂₅％に認められると報告されている1，2）．French National PAH Registry の結果から PAH の推定人数は年間₂.₄人/₁₀₀万人であり3），特発性の PVOD は年間₀.₁－₀.₂人/₁₀₀万人の頻度と推定される．
PVOD は様々な疾患に合併して出現し4），特に強皮症を始めとする膠原病での合併は多い5）．また，内科治療に不応性の PAH 患者₁₄人の病理組織学的検討で，₈₆％に PVOD の所見が認められたとす
る報告もあり6），多くの症例で IPAH や心不全，間質性肺疾患などに間違って分類されている可能性がある7，8）．
上記理由から現在の推測より実際の患者数は多いと考えられる．アメリカのレジストリーでは，PVOD は PAH の₀.₄％であり9），小児のレジストリーでは PH の₁.₇％が PVOD であった10）．これらの数値からも未診断例が多く存在することが推測される．
本邦でも呼吸不全班からの報告があり，特定疾患登録患者全体の約₂/₃の解析であるが，₂₀₁₃年度の PVOD/PCH 登録患者数は₁₁名であった11）．
PCH は更に稀であり，これまでに報告例は₁₀₀例にも満たず12，13），疾患頻度の推測は困難である．
文献₁） Mandel J, Mark EJ, Hales CA. Pulmonary veno-occlusive disease. Am J Respir Crit Care Med. ₂₀₀₀ Nov; ₁₆₂（₅）:₁₉₆₄-₇₃. Review.
₂） Pietra GG, Edwards WD, Kay JM, et al. Histopathology of primar y pulmonar y hypertension. A qualitative andquantitative study of pulmonary blood vessels from ₅₈ patients in the National Heart, Lung, and Blood Institute,Primary Pulmonary Hypertension Registry. Circulation. ₁₉₈₉ Nov; ₈₀（₅）: ₁₁₉₈-₂₀₆.
₃） Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry.
Am J Respir Crit Care Med. ₂₀₀₆; ₁₇₃: ₁₀₂₃-₃₀.
: ₁₈₉-₂₀₀.
₄） Montani D, Price LC, Dorfmuller P, et al. Pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J. ₂₀₀₉ Jan; ₃₃（₁）₅） O＇Callaghan DS, Dorfmuller P, Jaïs X, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: the bête noire of pulmonary hypertension in connective tissue diseases? Presse Med. ₂₀₁₁ Jan; ₄₀（₁ Pt ₂）: e₆₅-₇₈.
₆） Harch S, Whitford H, McLean C. Failure of medical therapy in pulmonary arterial hypertension. Is there an alternative diagnosis? Chest. ₂₀₀₉ Jun; ₁₃₅（₆）: ₁₄₆₂-₉.
: ₆₁₉₇） Taichman DB, Mandel J. Epidemiology of pulmonary arterial hypertension. Clin Chest Med. ₂₀₁₃ Dec; ₃₄（₄）₃₇.
₈） Authors/Task Force Members, Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, et al. ₂₀₁₅ ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. ₂₀₁₆; ₃₇（₁）: ₆₇-₁₁₉.
₉） Badesch DB, Raskob GE, Elliott CG, et al. Pulmonar y arterial hypertension: baseline characteristics from the
REVEAL Registry. Chest. ₂₀₁₀; ₁₃₇（₂）: ₃₇₆-₈₇.
₁₀） Berger RM, Beghetti M, Humpl T, et al. Clinical features of paediatric pulmonary hypertension: a registry study.
Lancet. ₂₀₁₂ ₁₁; ₃₇₉（₉₈₁₅）: ₅₃₇-₄₆.
₁₁） 平成₂₅年度厚生労働省難治性疾患呼吸不全に関する調査研究班．
₁₂） Ma L, Bao R. Pulmonary capillary hemangiomatosis: a focus on the EIF₂AK₄ mutation in onset and pathogenesis.
Appl Clin Genet. ₂₀₁₅ Aug ₇; ₈: ₁₈₁-₈.
₁₃） O＇Keefe MC, Post MD. Pulmonary capillary hemangiomatosis: a rare cause of pulmonary hypertension. Arch Pathol
Lab Med. ₂₀₁₅; ₁₃₉（₂）: ₂₇₄-₇.

10肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

3 ．PVOD/PCH に対する基本的な情報提供

3 ．PVOD/PCH の生命予後
コメント
PVOD/PCH は，病態が急速に進行する予後不良の疾患である．PAH に有効な選択的肺血管拡張薬の効果は限定され，ほとんどの症例が診断から ₂ 年の経過で死亡するとされる．
解説
PVOD/PCH は共に予後不良の進行性疾患であるが，未だその正確な予後を示す報告は少ない．既報では，PVOD の ₁ 年死亡率は₇₂％1），ほとんどの症例が診断から ₂ 年以内に死亡する2～4）とされる．
唯一の根治治療は肺移植とされるが，移植による再発例もあり5），また移植待機中に死亡することもある6）．最近では，早期にエポプロステノール持続静注を開始し，速やかに肺移植を行うことで予後が改善したとの報告もあり7，8），うち一報では ₁ 年生存率₈₃％， ₂ 年生存率₅₀％であった8）．また，₁₅年の長期生存を認めた症例の報告もある9）．一方，成人に比べ小児ではより急速に病態が進行する傾向があると報告されている10）．
PCH では，症状出現からの生存期間の中央値は ₃ 年間11），ほとんどの症例が症状出現から ₁－₅
年で死亡する12～15）と報告されている．しかし，肺高血圧を伴わない症例や，剖検で偶発的に認められた症例の報告もあり，特に小児では緩徐進行で予後がよい可能性も指摘されている12，14，16）．PCH
は PVOD よりもさらに稀少疾患であり，自然経過も含めて予後について未だ不明な点が多い12）．
文献₁） Holcomb BW Jr, Loyd JE, Ely EW, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: a case series and new observations.
Chest. ₂₀₀₀ Dec; ₁₁₈（₆）: ₁₆₇₁-₉.
₂） Lantuéjoul S, Sheppard MN, Corrin B, et al. Pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis: a clinicopathologic study of ₃₅ cases. Am J Surg Pathol. ₂₀₀₆ Jul; ₃₀（₇）: ₈₅₀-₇.
₃） Montani D, Achouh L, Dorfmüller P, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: clinical, functional, radiologic, andhemodynamic characteristics and outcome of ₂₄ cases confirmed by histology. Medicine（Baltimore）. ₂₀₀₈ Jul; ₈₇（₄）: ₂₂₀-₃₃.
₄） Shackelford GD, Sacks EJ, Mullins JD, et al. Pulmonary venoocclusive disease: case report and review of the literature. AJR Am J Roentgenol. ₁₉₇₇ Apr; ₁₂₈（₄）: ₆₄₃-₈.
₅） Izbicki G, Shitrit D, Schechtman I, et al. Recurrence of pulmonary veno-occlusive disease after heart-lung transplantation. J Heart Lung Transplant. ₂₀₀₅ May; ₂₄（₅）: ₆₃₅-₇.
₆） 小川愛子 肺高血圧症治療 Update PVOD/PCH の診断と治療 医学のあゆみ ₂₀₁₅; ₂₅₅（₁）: ₇₈.
₇） Ogawa A, Miyaji K, Yamadori I, et al. Safety and efficacy of epoprostenol therapy in pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis. Circ J. ₂₀₁₂; ₇₆（₇）: ₁₇₂₉-₃₆.
₈） Montani D, Jaïs X, Price LC, et al. Cautious epoprostenol therapy is a safe bridge to lung transplantation in pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J. ₂₀₀₉ Dec; ₃₄（₆）: ₁₃₄₈-₅₆.
₉） Matsushita K, Kanna M, Yazawa T, et al. Long-term survivor with pulmonary veno-occlusive disease. Circulation.
₂₀₁₂ Mar ₂₇; ₁₂₅（₁₂）: e₅₀₃-₆.
₁₀） Frazier AA, Franks TJ, Mohammed TL, et al. From the Archives of the AFIP: pulmonary veno-occlusive disease andpulmonary capillary hemangiomatosis. Radiographics. ₂₀₀₇ May-Jun; ₂₇（₃）: ₈₆₇-₈₂.
₁₁） Almagro P, Julià J, Sanjaume M, et al. Pulmonary capillary hemangiomatosis associated with primary pulmonary
hypertension: report of ₂ new cases and review of ₃₅ cases from the literature. Medicine（Baltimore）. ₂₀₀₂ Nov;11

₈₁（₆）: ₄₁₇-₂₄.
₁₂） Umezu H, Naito M, Yagisawa K, et al. An autopsy case of pulmonary capillary hemangiomatosis without evidenceof pulmonary hypertension. Virchows Arch. ₂₀₀₁ Oct; ₄₃₉（₄）: ₅₈₆-₉₂.
₁₃） al-Fawaz IM, al Mobaireek KF, al-Suhaibani M, et al. Pulmonary capillary hemangiomatosis: a case report and reviewof the literature. Pediatr Pulmonol. ₁₉₉₅ Apr; ₁₉（₄）: ₂₄₃-₈.
₁₄） Faber CN, Yousem SA, Dauber JH, et al. Pulmonary capillary hemangiomatosis. A report of three cases and a reviewof the literature. Am Rev Respir Dis. ₁₉₈₉ Sep; ₁₄₀（₃）: ₈₀₈-₁₃.
₁₅） Oviedo A, Abramson LP, Worthington R, et al. Congenital pulmonary capillary hemangiomatosis: Report of two cases
and review of the literature. Pediatr Pulmonol. ₂₀₀₃ Sep; ₃₆（₃）: ₂₅₃-₆.
₁₆） Havlik DM, Massie LW, Williams WL, et al. Pulmonary capillary hemangiomatosis-like foci. An autopsy study of ₈
cases. Am J Clin Pathol. ₂₀₀₀ May; ₁₁₃（₅）: ₆₅₅-₆₂.

4 ．PVOD/PCH の原因
コメント
後ろ向き観察研究の結果として，いくつかの抗癌剤や骨髄移植の関与が示唆されている．また強皮症などの膠原病に合併することも報告されている．さらに数例の症例報告として，HIV などのウイルス感染，種々の毒物（タバコや有機溶剤），経口避妊薬などの関与も示唆されている．最近では，家系内発生例の検討から遺伝的要素（EIF₂AK₄，BMPR₂ など）の影響も示唆されている．
解説
PVOD/PCH の発症機序は未だ明らかではない．後ろ向き観察研究の結果として，いくつかの抗癌剤や骨髄移植の関与が示唆されている1）．特に抗がん剤関連 PVOD₃₇ 症例の検討では，原因薬剤としてアルキル化剤（₈₃.₆％），アルカロイド（₄₅.₉％），抗悪性腫瘍性抗生物質（₄₃.₂％），代謝拮
抗薬（₄₀.₅％）などが報告された2）．また自家幹細胞移植後の PVOD 症例も報告され3），血液疾患としてホジキン病や慢性骨髄増殖性疾患に伴う PVOD も報告されている4，5）．また強皮症などの膠原病に合併することも報告され6），MCTD への合併も報告されている7）．さらに数例の症例報告として，
HIV などのウイルス感染8），種々の毒物（喫煙や有機溶剤）9，10），経口避妊薬11）などの関与も示唆されている．最近では，家系内発生例の検討から遺伝的素因（EIF₂AK₄，BMPR₂ など）12～14）の影響も示唆されている．また移植後再発症例も報告されており，病因として肺外因子の関与も示唆されている15）．
追記：本邦における指定難病としての『肺静脈閉塞症／肺毛細血管腫症（PVOD/PCH）』は，特発性または遺伝性の PVOD/PCH を対象としている．
文

献₁） Mandel J, Mark EJ, Hales CA. Pulmonary veno-occlusive disease. Am J Respir Crit Care Med. ₂₀₀₀ Nov; ₁₆₂（₅）:₁₉₆₄-₇₃.
₂） Ranchoux B, Günther S, Quarck R, et al. Chemotherapy-induced pulmonary hypertension: role of alkylating agents.
Am J Pathol. ₂₀₁₅ Feb; ₁₈₅（₂）: ₃₅₆-₇₁.
₃） Salzman D, Adkins DR, Craig F, et al. Malignancy-associated pulmonary veno-occlusive disease: report of a case12

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

3 ．PVOD/PCH に対する基本的な情報提供

following autologous bone marrow transplantation and review. Bone Marrow Transplant. ₁₉₉₆ Oct; ₁₈（₄）: ₇₅₅-₆₀.
₄） Swift GL, Gibbs A, Campbell IA, et al. Pulmonary veno-occlusive disease and Hodgkin＇s lymphoma. Eur Respir J.
₁₉₉₃ Apr; ₆（₄）: ₅₉₆-₈.
₅） Willems E, Canivet JL, Ghaye B, et al. Pulmonary veno-occlusive disease in myeloproliferative disorder. Eur Respir
J. ₂₀₀₉ Jan; ₃₃（₁）: ₂₁₃-₆.
₆） Johnson SR, Patsios D, Hwang DM, et al. Pulmonary veno-occlusive disease and scleroderma associated pulmonary
hypertension. J Rheumatol. ₂₀₀₆ Nov; ₃₃（₁₁）: ₂₃₄₇-₅₀.
₇） Zhang L, Visscher D, Rihal C, et al. Pulmonary veno-occlusive disease as a primary cause of pulmonary hypertension in a patient with mixed connective tissue disease. Rheumatol Int. ₂₀₀₇ Oct; ₂₇（₁₂）: ₁₁₆₃-₅.
₈） Escamilla R, Hermant C, Berjaud J, et al. Pulmonar y veno-occlusive disease in a HIV-infected intravenous drug
abuser. Eur Respir J. ₁₉₉₅ Nov; ₈（₁₁）: ₁₉₈₂-₄.
₉） Masters K, Bennett S. Pulmonary veno-occlusive disease: an uncommon cause of pulmonary hypertension. BMJ
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₁₀） Montani D, Lau EM, Descatha A, et al. Occupational exposure to organic solvents: a risk factor for pulmonary venoocclusive disease. Eur Respir J. ₂₀₁₅ Dec; ₄₆（₆）: ₁₇₂₁-₃₁.
₁₁） Urisman A, Leard LE, Nathan M, et al. Rapidly progressive pulmonary venoocclusive disease in young women taking oral contraceptives. J Heart Lung Transplant. ₂₀₁₂ Sep; ₃₁（₉）: ₁₀₃₁-₆.
₁₂） Eyries M, Montani D, Girerd B, et al. EIF₂AK₄ mutations cause pulmonary veno-occlusive disease, a recessive formof pulmonary hypertension. Nat Genet. ₂₀₁₄ Jan; ₄₆（₁）: ₆₅-₉.
₁₃） Ma L, Bao R. Pulmonary capillary hemangiomatosis: a focus on the EIF₂AK₄ mutation in onset and pathogenesis.
Appl Clin Genet. ₂₀₁₅ Aug ₇; ₈: ₁₈₁-₈.
₁₄） Dai Z, Matsui Y. Pulmonary Veno-Occlusive Disease: An ₈₀-Year-Old Mystery. Respiration ₂₀₁₄; ₈₈: ₁₄₈-₁₅₇.
₁₅） Izbick G, Shitrit D, Schechtman I, et al. Recurrence of pulmonary veno-occlusive disease after heart-lung transplantation. J Heart Lung Transplant. ₂₀₀₅ May; ₂₄（₅）: ₆₃₅-₇.

5 ．PVOD/PCH の発症・進展メカニズム
コメント
PVOD/PCH は IPAH と同じスペクトラムの疾患とする説もあるが，PAH に比べ病態に関しては不明なところが多い．免疫システムや toxic agent の関与が示唆されており，さらには近年報告された EIF₂AK₄ 遺伝子変異の関与から，TGFβ ₁ 経路の抑制，mTOR 経路との関連も指摘されている．
解説
PVOD/PCH は IPAH と同じスペクトラムの疾患で，特に肺静脈を侵すフェノタイプと考える説がある．実際₂₀₁₅年 ESC/ERS ガイドラインでは ₁ 群 PAH の亜型として分類されている1）．しかし PAHに比べ病態に関しては未だ不明な点が多い．
PVOD/PCH の原因での解説のように，PVOD/PCH は自己免疫性疾患や種々の toxic agent との関連も指摘されており，実際強皮症に合併した PVOD 患者の small- and post-capillary vessel では細胞増殖に関与する PDGFR-β の発現亢進があり，肺静脈のリモデリング／狭窄に関与する可能性が示
唆されている2）．さらに，造血幹細胞移植後の PVOD では，移植による内皮障害／凝固活性亢進が要因の一つとして挙げられている3）．近年，PVOD/PCH の一部患者が EIF₂AK₄ 変異を有すること

13

が指摘されているが，EIF₂AK₄ は TGF β ₁ 経路の抑制，mTOR 経路との関連も指摘されており，これらの分子カスケードが疾患病態に関与していることが推測されている4）．
文献₁） Authors/Task Force Members, Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, et al. ₂₀₁₅ ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. ₂₀₁₆; ₃₇（₁）: ₆₇-₁₁₉.
₂） Overbeek MJ, Boonstra A, Voskuyl AE, et al. Platelet-derived growth factor receptor-β and epidermal growth factor
receptor in pulmonary vasculature of systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension versus idiopathic pulmonary arterial hypertension and pulmonary veno-occlusive disease: a case-control study. Arthritis Res
Ther. ₂₀₁₁ Apr ₁₄; ₁₃（₂）: R₆₁.
₃） Bunte MC, Patnaik MM, Pritzker MR, et al. Pulmonary veno-occlusive disease following hematopoietic stem celltransplantation: a rare model of endothelial dysfunction. Bone Marrow Transplant. ₂₀₀₈ Apr; ₄₁（₈）: ₆₇₇-₈₆.
₄） Ma L, Bao R. Pulmonary capillary hemangiomatosis: a focus on the EIF₂AK₄ mutation in onset and pathogenesis.
Appl Clin Genet. ₂₀₁₅ Aug ₇; ₈: ₁₈₁-₈.

［ 2 ］検査
6 ．PVOD/PCH の身体所見
コメント
PVOD/PCH の身体所見は非特異的で，一般的に肺高血圧症の所見と一致する．しかし，安静時
や労作時の低酸素血症が PAH よりも顕著であり，肺拡散能（DLco）の著明な低下がある．
解説
PVOD 患者の身体所見は肺高血圧に伴う一般的な所見であり，PAH 症例の所見と鑑別はできな
1）

い ．病理学的に診断された PVOD と PAH の後ろ向き解析では，body mass index（BMI; ₂₁.₄±₅.₆
kg/m2 vs. PAH; ₂₅.₆±₅.₆ kg/m2）以外，NYHA 機能分類，レイノー症状，右心不全徴候，ばち指などの所見に有意差を認めなかった2）．しかし，安静時や労作時の低酸素血症が PAH よりも顕著であり，肺拡散能（DLco）の著明な低下を認めている3）．
文献₁） Mandel J, Mark EJ, Hales CA. Pulmonary veno-occlusive disease. Am J Respir Crit Care Med ₂₀₀₀; ₁₆₂: ₁₉₆₄-₁₉₇₃.
₂） Montani D, Achouh L, Dorfmuller P, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: clinical, functional, radiologic, andhemodynamic characteristics and outcome of ₂₄ cases confirmed by histology. Medicine（Baltimore）₂₀₀₈; ₈₇:
₂₂₀-₂₃₃.
₃） Montani D, O＇Callaghan DS, Savale L, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: recent progress and current challenges. Respiratory medicine ₂₀₁₀; ₁₀₄ Suppl ₁: S₂₃-₃₂.

7 ．PVOD/PCH のスクリーニング検査
コメント
PVOD/PCH のスクリーニング検査は，基本的に肺動脈性肺高血圧症（PAH）に準じる．肺高血14

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

3 ．PVOD/PCH に対する基本的な情報提供

圧症と診断された患者のうち PVOD/PCH が疑われた場合は，その鑑別診断として HRCT，精密肺機能検査，動脈血ガス分析などが有用となる．
解説
PVOD/PCH のスクリーニング検査は，基本的に肺動脈性肺高血圧症（PAH）に準じた血行動態の評価となる．しかし血行動態のみでは両者の鑑別は困難で，臨床鑑別診断には，胸部高解像度 CT（HRCT），精密肺機能検査，動脈血ガス分析などが有用である．病理学的に診断された PVOD 患者
₂₀例を，病理学的に PVOD や PCH の所見がない PAH 患者₁₃例と後ろ向きに検討を行った報告では，PVOD 症例は PAH 症例と比較し肺動脈酸素分圧，肺拡散能（DLco）が有意に低値であった．
さらに HRCT で，PVOD 症例は小葉中心性すりガラス影（PVOD ₆₅％ vs. PAH ₂₃.₁％, p＜₀.₀₅），
小葉間隔壁肥厚（PVOD ₆₅％ vs. PAH ₁₅.₄％, p＜₀.₀₁），縦隔リンパ節腫脹（PVOD ₆₅％ vs. PAH
₇.₇％, p＜₀.₀₀₅）を認めた．PAH 症例で，CT 上のこの ₃ つの所見のうち ₂ つ以上認めた場合，感度₇₅％，特異度₈₄.₆％で PVOD が検出された1）．また，肺高血圧症₉₆症例の CT 画像を後ろ向きに解析した報告では，小葉中心性すりガラス影，小葉間隔壁肥厚，縦隔リンパ節腫脹のうち ₂ 項目以上を満たす場合，感度₉₅.₅％，特異度₈₉％で PVOD を鑑別できた2）．また重症 PVOD 症例では，レントゲンや CT で Kerly B line や胸水を認める症例が報告されている3）．換気血流スキャンの所見では両者に差異は無いとされるが4），区域性欠損や上葉優位の血流低下を示す症例も存在する5，6）．
文献₁） Montani D, Achouh L, Dorfmuller P, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: clinical, functional, radiologic, andhemodynamic characteristics and outcome of ₂₄ cases confirmed by histology. Medicine（Baltimore）₂₀₀₈; ₈₇:
₂₂₀-₂₃₃.
₂） Mineo G, Attinà D, Mughetti M, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: the role of CT. Radiol Med. ₂₀₁₄ Sep; ₁₁₉: ₆₆₇-₇₃.
（₉）₃） Montani D, Price LC, Dorfmuller P, Achouh L, Jaïs X, Yaici A, Sitbon O, Musset D, Simonneau G, Humbert M.
Pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J ₂₀₀₉; ₃₃: ₁₈₉-₂₀₀.
₄） Seferian A, Helal B, Jaïs X, et al. Ventilation/perfusion lung scan in pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir
J ₂₀₁₂; ₄₀: ₇₅-₈₃.
₅） Bailey CL, Channick RN, Auger WR, et al. ＂High probability＂ perfusion lung scans in pulmonar y venoocclusive
disease. Am J Respir Crit Care Med. ₂₀₀₀ Nov; ₁₆₂（₅）: ₁₉₇₄-₈.
₆） 小川愛子，松原広己．Pulmonary Veno-Occlusive Disease と Pulmonary Capillary Hemangiomatosis の診断のポ
イント Therapeutic Research ₂₀₁₂; ₃₃（₁₀）: ₁₅₃₂-₁₅₃₄.

8 ．PVOD/PCH の心電図所見・胸部 X 線所見
コメント
PVOD/PCH の心電図所見は右室肥大等の右心負荷所見であり，他の肺高血圧症を呈する疾患と同様である．胸部 X 線所見も，主肺動脈の拡大や胸水貯留等，肺高血圧症で見られる右心負荷所見である．しかし，Kerley B line，びまん性粒状影等，肺静脈閉塞による間質浮腫による所見はPVOD/PCH に比較的特徴的であり，PAH との鑑別に有用である．

15

解説
PVOD/PCH の心電図所見は，他の肺高血圧症を呈する疾患と同様に，右軸変異や陰性 T 波などの右心負荷（右室肥大）所見であり，疾患に特徴的な所見はない1～4）．胸部 X 線所見は，主肺動脈の拡大や胸水貯留等，肺高血圧症で見られる右心負荷所見である．しかし，PVOD 症例の後ろ向き研究では，主肺動脈の拡大や胸水貯留に加えて，間質浮腫による Kerley B line や間質性陰影が指摘されている1，5～8）．さらに，肺生検により病理診断された PVOD ₂₄例と，静脈病変を伴わない PAH
₂₄例を比較検討した報告では，前者において胸部 X 線上，小葉中心性すりガラス影，Kerley B line，
リンパ節腫大が記載さている9）．
文

献₁） Ryan JJ, Thenappan T, Luo N, et al. The WHOclassification of pulmonar y hypertension: A case-based imaging
compendium. PulmCirc. ₂₀₁₂ Jan-Mar; ₂（₁）: ₁₀₇-₂₁.
₂） Ito K, Ichiki T, Ohi K, et al. Pulmonary capillary hemangiomatosis with severe pulmonary hypertension. Circ J. ₂₀₀₃
Sep; ₆₇（₉）: ₇₉₃-₅.
₃） A case of veno-occlusive disease. Demonstrated at the Royal Postgraduate Medical School. Br Med J. ₁₉₆₈ Mar ₃₀;
₁（₅₅₉₅）: ₈₁₈-₂₂.
₄） Zee-Cheng CS, Gibbs HR. Paradoxical ventricular septal motion with right ventricular dilatation as a manifestationof pure pressure overload due to pulmonary veno-occlusive disease. Clin Cardiol. ₁₉₈₅ Nov; ₈（₁₁）: ₆₀₃-₆.
₅） Holcomb BW Jr, Loyd JE, Ely EW, et al. Pulmonar yveno-occlusive disease: a case series and new obser vations.
Chest. ₂₀₀₀ Dec; ₁₁₈（₆）: ₁₆₇₁-₉.
₆） Swensen SJ, Tashjian JH, Myers JL, et al. Pulmonary venoocclusive disease: CT findings in eight patients. Am J
Roentgenol. ₁₉₉₆ Oct; ₁₆₇（₄）: ₉₃₇-₄₀.
₇） Frazier AA, Franks TJ, Mohammed TL, et al. From the Archives of the AFIP: pulmonary veno-occlusive disease andpulmonary capillary hemangiomatosis. Radiographics. ₂₀₀₇ May-Jun; ₂₇（₃）: ₈₆₇-₈₂.
₈） Umezu H, Naito M, Yagisawa K, et al. An autopsy case of pulmonary capillary hemangiomatosis without evidenceof pulmonary hypertension. Virchows Arch. ₂₀₀₁ Oct; ₄₃₉（₄）: ₅₈₆-₉₂.
₉） Montani D, Achouh L, Dorfmüller P, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: clinical, functional, radiologic, andhemodynamic characteristics and outcome of ₂₄ cases confirmed by histology. Medicine（Baltimore）. ₂₀₀₈ Jul; ₈₇（₄）: ₂₂₀-₃₃.

9 ．PVOD/PCH の診断：右心カテーテル検査
コメント
最新の肺高血圧症臨床分類では PVOD/PCH は PAH のサブグループである ₁＇ 群とされている．臨
床的に肺高血圧を呈するため，右心カテーテル検査所見のみでは ₁ 群 PAH との鑑別が困難であるが，肺高血圧症の診断には右心カテーテル検査が必須である．
解説
最新の肺高血圧症臨床分類では PVOD/PCH は PAH のサブグループである ₁＇ 群とされている．臨
床的に肺高血圧を呈するため，右心カテーテル検査所見のみでは ₁ 群 PAH との鑑別が困難であるが，肺高血圧症の診断には右心カテーテル検査が必須である1，2）．さらに，平成₂₇年度 PVOD/PCH

16

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

3 ．PVOD/PCH に対する基本的な情報提供は新たに厚生労働省の難病指定を受けたが，指定難病として申請する際考慮すべき臨床診断基準では，右心カテーテル検査所見が PAH の診断基準を満たす，との記載がある．具体的な PAH の診断
基準は，安静時肺動脈平均圧で ₂₅ mmHg 以上，肺血管抵抗で ₃ Wood Unit，₂₄₀ dyne・sec・cm-5以上，肺動脈楔入圧（左心房圧）正常（₁₅ mmHg 以下）である1，2）．肺生検により病理診断された
PVOD 症例と，PAH 症例を比較検討した報告では，PAH 同様に右心カテーテル検査にて肺高血圧症を呈することが記載されている3，4）．
文献₁） Authors/Task Force Members, Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, et al. ₂₀₁₅ ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. ₂₀₁₆ Jan ₁; ₃₇（₁）: ₆₇-₁₁₉.
₂） Hoeper MM, Bogaard HJ, Condliffe R, et al. Definitions and diagnosis of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol.
₂₀₁₃ Dec ₂₄; ₆₂（₂₅ Suppl）: D₄₂-₅₀.
₃） Montani D, Achouh L, Dorfmüller P, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: clinical, functional, radiologic, andhemodynamic characteristics and outcome of ₂₄ cases confirmed by histology. Medicine（Baltimore）. ₂₀₀₈ Jul; ₈₇（₄）: ₂₂₀-₃₃.
₄） Montani D, Price LC, Dorfmuller P, et al. Pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J. ₂₀₀₉ Jan; ₃₃（₁）: ₁₈₉-₂₀₀.

10．PVOD/PCH の臨床診断
コメント
PVOD/PCH は肺組織の病理診断が望ましいが，不安定な肺血行動態から実施困難である場合がほとんどである．PVOD の臨床診断は，胸部高解像度 CT（HRCT），精密肺機能検査，動脈血ガス分析を組み合わせた総合的評価に基づいて行われる．
解説
基本的に従来からの確定診断には，生検または剖検組織による病理診断が必要である1～4）．しかし，本疾患では肺高血圧の程度も重篤であり肺生検はリスクが非常に高く，その施行は制限される5～8）．そのため，PVOD の臨床診断には非侵襲的なアプローチが必要になり9），HRCT，精密肺機能検査，動脈血ガス分析と気管支肺胞洗浄を組み合わせた総合的評価に基づいて行われる7，9，10）．症
状は肺動脈性肺高血圧症（PAH）と類似しているが 9），安静時や労作時の低酸素血症が PAH よりも顕著であり，肺拡散能（DLco）の著明な低下があり，HRCT では小葉間隔壁の肥厚，粒状影・索状影，小葉中心性すりガラス陰影，縦隔リンパ節腫大などが確認される．また，気管支肺胞洗浄液中にヘモジデリン貪食マクロファージを認めることがあり7，9～11）（臨床診断基準参考），可能であれば気管支鏡検査も考慮する．
文

献₁） Almagro P, Julia J, Sanjaume M, et al. Pulmonary capillary hemangiomatosis associated with primary pulmonary hypertension: Report of ₂ new cases and review of ₃₅ cases from the literature. Medicine（Baltimore）, ₂₀₀₂; ₈₁: ₄₁₇-₂₄.
₂） Mandel J, Mark EJ, Hales CA. Pulmonary veno-occlusive disease. Am J Respir Crit Care Med, ₂₀₀₀; ₁₆₂: ₁₉₆₄-₇₃.
₃） O＇Keefe MC, Post MD. Pulmonary capillary hemangiomatosis: A rare cause of pulmonary hypertension. Arch Pathol

17

Lab Med, ₂₀₁₅; ₁₃₉: ₂₇₄-₇.
₄） El-Gabaly M, Farver CF, Budev MA, et al. Pulmonary capillary hemangiomatosis imaging findings and literature
update. J Comput Assist Tomogr, ₂₀₀₇; ₃₁: ₆₀₈-₁₀.
₅） Dai Z, Matsui Y. Pulmonary veno-occlusive disease: An ₈₀-year-old mystery. Respiration, ₂₀₁₄; ₈₈: ₁₄₈-₅₇.
₆） Huertas A, Girerd B, Dorfmuller P, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: Advances in clinical management andtreatments. Expert Rev Respir Med, ₂₀₁₁; ₅: ₂₁₇-₂₉; quiz ₃₀-₁.
₇） Montani D, Price LC, Dorfmuller P, et al. Pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J, ₂₀₀₉; ₃₃: ₁₈₉-₂₀₀.
₈） Frazier AA, Franks TJ, Mohammed TL, et al. From the archives of the afip: Pulmonary veno-occlusive disease andpulmonary capillary hemangiomatosis. Radiographics, ₂₀₀₇; ₂₇: ₈₆₇-₈₂.
₉） Montani D, Kemp K, Dorfmuller P, et al. Idiopathic pulmonary arterial hypertension and pulmonary veno-occlusive
disease: Similarities and differences. Semin Respir Crit Care Med, ₂₀₀₉; ₃₀: ₄₁₁-₂₀.
₁₀） Montani D, O＇Callaghan DS, Savale L, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: Recent progress and current challenges. Respir Med, ₂₀₁₀; ₁₀₄ Suppl ₁: S₂₃-₃₂.
₁₁） Grosse C, Grosse A. CT findings in diseases associated with pulmonary hypertension: A current review. Radiographics, ₂₀₁₀; ₃₀: ₁₇₅₃-₇₇.

11．PVOD/PCH との鑑別が難しい疾患
コメント
PVOD/PCH は特発性肺動脈性肺高血圧症（IPAH）との鑑別を要する疾患であり，画像所見からはサルコイドーシス，嚢胞線維症，ヘモジデローシスなど間質性変化を来す肺疾患も鑑別に挙がる．
さらに，PVOD と PCH も互いに鑑別疾患となるがその鑑別には肺生検による病理所見が必要である．
解説
PVOD は，臨床的に IPAH との鑑別が非常に困難であり，右心カテーテル検査所見など血行動態
のみでは IPAH との鑑別は不可能である1～3）．実際，IPAH として診断され選択的肺血管拡張薬により加療される症例も散見される2，3）．PCH は，IPAH に加え画像所見などから，肺線維症，サルコイ
ドーシス，ヘモジデローシスと誤診されるとの報告がある3）．また，進行期の PVOD では画像上間質性変化がみられ，サルコイドーシス，嚢胞線維症，塵肺など肺実質疾患も鑑別に挙がる4）．さらに，PVOD（肺静脈病変優位）および PCH（毛細血管病変優位）は主な病変部位が異なるが，ともに肺静脈の閉塞を生じ結果的に肺動脈圧の持続的な上昇をきたすため，臨床的には両者を鑑別するのは困難である5～7）．しかし，最近の報告では臨床所見や病理学的所見，および遺伝的背景から両者を同一の疾患とする概念も報告されている8）．
追記：本邦における指定難病としての『肺静脈閉塞症／肺毛細血管腫症（PVOD/PCH）』は，特発性または遺伝性の PVOD/PCH を対象としている．
文

献₁） Grosse C, Grosse A. CT findings in diseases associated with pulmonary hypertension: A current review. Radiograph-18

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

3 ．PVOD/PCH に対する基本的な情報提供

ics, ₂₀₁₀; ₃₀: ₁₇₅₃-₇₇.
₂） Montani D, Price LC, Dorfmuller P, et al. Pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J, ₂₀₀₉; ₃₃: ₁₈₉-₂₀₀.
₃） Frazier AA, Franks TJ, Mohammed TL, et al. From the archives of the afip: Pulmonary veno-occlusive disease andpulmonary capillary hemangiomatosis. Radiographics, ₂₀₀₇; ₂₇: ₈₆₇-₈₂.
₄） Mandel J, Mark EJ, Hales CA. Pulmonary veno-occlusive disease. Am J Respir Crit Care Med, ₂₀₀₀; ₁₆₂: ₁₉₆₄-₇₃.
₅） O＇Keefe MC, Post MD. Pulmonary capillary hemangiomatosis: A rare cause of pulmonary hypertension. Arch Pathol
Lab Med, ₂₀₁₅; ₁₃₉: ₂₇₄-₇.
₆） Masur Y, Remberger K, Hoefer M. Pulmonary capillary hemangiomatosis as a rare cause of pulmonary hypertension. Pathol Res Pract, ₁₉₉₆; ₁₉₂: ₂₉₀-₅; discussion ₆-₉.
₇） Eltorky MA, Headley AS, Winer-Muram H, et al. Pulmonary capillary hemangiomatosis: A clinicopathologic review.
Ann Thorac Surg, ₁₉₉₄; ₅₇: ₇₇₂-₆.
₈） Authors/Task Force Members, Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, et al. ₂₀₁₅ ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. ₂₀₁₆; ₃₇（₁）: ₆₇-₁₁₉.

12．PVOD/PCH の肺換気・血流スキャンでの特徴的な所見
コメント
肺換気・血流スキャンでは PVOD/PCH における特徴的な所見はないとされる．しかし，区域性欠損や上葉優位の血流低下を示す症例も存在する．
解説
肺高血圧症を呈する疾患において，肺換気・血流スキャンが診断上有用であるのは慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）である．その所見として，正常な換気像に対して血流像では外側域を中心に多発する区域性血流欠損像を認める．また，PAH では非区域性の斑状の不均一血流所見『mottled
pattern』を認める．それに対し PVOD/PCH 症例では，区域性欠損1）や上葉優位の血流低下2）などの報告もあるが，基本的には特徴的な所見に乏しいとされる3）．実際，PVOD ₅₆症例と，PAH ₇₀症例
を肺換気・血流スキャンに関して後ろ向きに比較した報告では，有意差を認めなかった4）．また，
PCH は換気シンチに比して肺底部の血流シンチの信号が増大する，との報告もある5）．
文献₁） Bailey CL, Channick RN, Auger WR, et al. ＂High probability＂ perfusion lung scans in pulmonar y venoocclusive
disease. Am J Respir Crit Care Med. ₂₀₀₀ Nov; ₁₆₂（₅）: ₁₉₇₄-₈.
₂） 小川愛子，松原広己．Pulmonary Veno-Occlusive Disease と Pulmonary Capillary Hemangiomatosis の診断のポ
イント．Therapeutic Research ₃₃（₁₀）: ₁₅₃₂-₁₅₃₄ ₂₀₁₂.
₃） Scheibel R, Dedeker K, Gleason D, et al. Radiographic and angiographic characteristics of pulmonary veno-occlusive
disease. Radiology. ₁₉₇₂ Apr; ₁₀₃（₁）: ₄₇-₅₁.
₄） Seferian A, Helal B, Jaïs X et al. Ventilation/perfusion lung scan in pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J
₂₀₁₂; ₄₀: ₇₅-₈₃.
₅） Carmona S, Loureiro MJ, Santos J et al. Lung ventilation/perfusion scintigraphy in pulmonary capillary hemangiomatosis: a pattern to consider. Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. ₂₀₁₃; ₃₂: ₉₈-₁₀₁.

19

13．PVOD/PCH の高分解能 CT（HRCT）での特徴的な所見
コメント
PVOD/PCH 症例の高分解能 CT（HRCT）所見では，肺動脈性肺高血圧症症例に比し，すりガラ
ス影，小葉間隔壁肥厚，縦隔リンパ節腫大が特徴的な所見である．
解説
PVOD と PAH それぞれ₁₅症例における高分解能 CT（HRCT）所見を比較した報告では，すりガ
ラス影（PVOD 群 ₈₇％ vs. PPH（PAH）群 ₃₃％，p＝₀.₀₀₃），小葉間隔壁肥厚（₅₃％ vs. ₁₃％, p＜₀.₀₀₀₁）および，リンパ節腫大（₈₀％ vs. ₀％, p＜₀.₀₀₀₁）が PVOD 群で有意に高頻度であった．また，すりガラス影は PVOD 群で有意に小葉中心性の分布を示した（₆₇％ vs. ₂₇％, p＝₀.₀₃）1）．その後の報告でも，病理学的に診断された PVOD 症例と PAH 症例との後ろ向き比較検討により，PVOD
患者の HRCT 所見では小葉中心性すりガラス影（PVOD ₆₅％ vs. PAH ₂₃.₁％, p＜₀.₀₅），小葉間隔
壁肥厚（₆₅％ vs. PAH ₁₅.₄％, p＜₀.₀₁），縦隔リンパ節肥厚（₆₅％ vs. PAH ₇.₇％, p＜₀.₀₀₅）が有意に高頻度に認められた2）．さらに，肺動脈性肺高血圧症 ₉₆例で，すりガラス影，小葉間隔壁肥厚，
縦隔リンパ節腫大のうち ₂ 項目以上を満たす場合の PVOD 診断確率は，感度 ₉₅.₅％，特異度 ₈₉％であった3）．
文

献₁） Resten A, Maitre S, Humbert M, et al. Pulmonary hypertension: CT of the chest in pulmonary venoocclusive disease.
Am J Roentgenol ₂₀₀₄; ₁₈₃: ₆₅-₇₀.
₂） Montani D, Achouh L, Dorfmuller P, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: clinical, functional, radiologic, andhemodynamic characteristics and outcome of ₂₄ cases confirmed by histology. Medicine（Baltimore）₂₀₀₈; ₈₇:
₂₂₀-₂₃₃.
₃） Mineo G, Attinà D, Mughetti M, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: the role of CT. Radiol Med. ₂₀₁₄ Sep; ₁₁₉（₉）: ₆₆₇-₇₃.

14．PVOD/PCH の呼吸機能検査所見
コメント
PVOD/PCH における呼吸機能検査では，IPAH と比し特徴的な所見はない．しかし精密肺機能検査における肺拡散能（DLco）は，PVOD/PCH 症例で著明な低下をしめす．
解説
PVOD/PCH 症例では軽度の拘束性障害や閉塞性障害はあるが，IPAH との鑑別に有用とは言えな
い．しかし肺拡散能（DLco）では著明な低下があり，DLco＜₅₅％が IPAH との鑑別に有用との報告がある1）．肺水腫，肺胞出血，肺血管床の閉塞により DLco 低下が生じると考えられる1）．また PVOD
₂₄例と肺動脈性肺高血圧症例の比較では，DLco/alveolar volume（VA）の有意な低下が見られた2）．
さらに肺生検により確定診断された PVOD 症例で，呼吸機能検査上閉塞性障害や拘束性障害は認めないが，DLco のみ₁₇％と著明に低下した症例も報告されている3）．また ₁ 例報告であるが，PCH 症

20

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

3 ．PVOD/PCH に対する基本的な情報提供

例で非可逆的閉塞性障害を示す報告もある4）．
文献₁） Montani D, O＇Callaghan DS, Savale L, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: recent progress and current challenges. Respiratory medicine ₂₀₁₀; ₁₀₄ Suppl ₁: S₂₃-₃₂.
₂） Montani D, Achouh L, Dorfmuller P, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: clinical, functional, radiologic, andhemodynamic characteristics and outcome of ₂₄ cases confirmed by histology. Medicine ₂₀₀₈; ₈₇: ₂₂₀-₂₃₃.
₃） Elliott CG, Colby TV, Hill T, et al. Pulmonary veno-occlusive disease associated with severe reduction of single-breath
carbon monoxide diffusing capacity. Respiration; international review of thoracic diseases ₁₉₈₈; ₅₃: ₂₆₂-₂₆₆.
₄） Rea G, Valente T, de Rosa N, et al. Pulmonar y capillar y hemangiomatosis: a diagnostic challenge. Archivos debronconeumologia ₂₀₁₅; ₅₁: ₉₈-₉₉.

15．PVOD/PCH の動脈血液ガス分析の特徴
コメント
PVOD/PCH における動脈血液ガス分析では，動脈血酸素分圧（PaO₂）が低値である．
解説
PVOD ₂₄症例の検討では，PVOD 症例は IPAH 症例より安静時 PaO₂ が有意に低値（₆₁.₃±₁₇.₃
mmHg vs. ₇₅.₄±₁₃.₈ mmHg）であり，PaCO₂ も低値であると報告されている1）．特に労作時の低酸素血症が著明とされる．低酸素血症の原因として，肺水腫，肺胞出血，肺血管床の閉塞が換気血流不均衡や肺拡散能障害を起こすためと考えられている2）．また，症例報告も含め同様の報告が散見される3～5）．しかし単一施設からの PVOD ₁₁症例の検討では，PaO₂ 低下や肺胞気動脈血酸素分圧
較差（A-aDO₂）拡大の程度は，症例毎のバラツキが報告されている6）．
文献₁） Montani D, Achouh L, Dorfmuller P, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: clinical, functional, radiologic, andhemodynamic characteristics and outcome of ₂₄ cases confirmed by histology. Medicine（Baltimore）₂₀₀₈; ₈₇:
₂₂₀-₂₃₃.
₂） Montani D, Price LC, Dorfmuller P, et al. Pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J ₂₀₀₉; ₃₃: ₁₈₉-₂₀₀.
₃） Meysman M, Pipeleers-Marichal M, Geers C, et al. Severe right heart failure in a patient with chronic obstructive
lung disease: a diagnostic challenge. Indian J Chest Dis Allied Sci ₂₀₁₃; ₅₅: ₁₅₉-₁₆₂.
₄） Montani D, O＇Callaghan DS, Savale L, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: recent progress and current challenges. Respir Med ₂₀₁₀; ₁₀₄ Suppl ₁: S₂₃-₃₂.
₅） Montani D, Kemp K, Dorfmuller P, et al. Idiopathic pulmonary arterial hypertension and pulmonary veno-occlusive
disease: similarities and differences. Semin Respir Crit Care Med ₂₀₀₉; ₃₀: ₄₁₁-₄₂₀.
₆） Holcomb BW, Jr., Loyd JE, Ely EW, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: a case series and new observations.
Chest ₂₀₀₀; ₁₁₈: ₁₆₇₁-₁₆₇₉.

21

16．PVOD/PCH の気管支鏡検査での特徴的な所見
コメント
PVOD/PCH 症例での気管支鏡による肺胞洗浄所見では，ヘモジデリンを貪食したマクロファー
ジ（シデロファージ）や肺胞出血像を認める．
解説
PVOD/PCH では，肺静脈閉塞部上流の毛細血管は脆弱で潜在的に新旧の出血を伴う．そのため，
ヘモジデリンを貪食したマクロファージ（シデロファージ）が肺胞周囲に出現する1）．PVOD/PCH
症例での気管支鏡所見では，気管支肺胞洗浄液中にシデロファージが確認され，症例によっては明らかな肺胞出血像を呈する患者が存在する2，3）．PVOD ₈症例と IPAH ₁₁症例の気管支肺胞洗浄液を比較検討した報告では，シデロファージの割合が PVOD 群で有意に高く（PVOD ₄₀±₃₇％ vs. IPAH
₃±₆％），肺胞出血所見も有意であった4）．両者の鑑別において，気管支鏡での肺胞出血所見の有用性が示唆されている4）．
文献₁） 大郷恵子，植田初江，大郷剛．肺動脈性肺高血圧症および肺静脈閉塞症／肺毛細管腫症の病理―最近の知見から―． 日呼吸誌，₃（₄）: ₄₇₁-₄₇₇, ₂₀₁₄.
₂） Matthews AW, Buchanan R. A case of pulmonary veno-occlusive disease and a new bronchoscopic sign. Respir Med.
₁₉₉₀ Nov; ₈₄（₆）: ₅₀₃-₅.
₃） Barboza CE, Jardim CV, Hovnanian AL, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: diagnostic and therapeutic alternatives. J Bras Pneumol. ₂₀₀₈ Sep; ₃₄（₉）: ₇₄₉-₅₂.
₄） Rabiller A, Jaïs X, Hamid A, et al. Occult alveolar haemorrhage in pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J.
₂₀₀₆ Jan; ₂₇（₁）: ₁₀₈-₁₃.

［ 3 ］治療
17．PVOD/PCH の治療
コメント
PVOD/PCH では肺移植のみが唯一の根治的な治療法と考えられている．エビデンスに基づく有効な内科的治療はない．
解説
現時点では，PVOD/PCH に対して肺移植のみが唯一の根治治療と考えられている1）．エビデンスは無いが，PVOD/PCH でも PAH と同様に酸素療法2～4，7，8，10），抗凝固療法2，4，7～10），利尿薬投与9），禁煙 4，7，8）の有効性を示唆する報告がある．少数の背景の異なる症例ではあるが，カルシウム拮抗薬2，6，9，10）を含めた経口肺血管拡張薬の有効例も報告されている．PAH に有効な選択的肺血管拡張薬
Epoprostenol 持続静注は，運動耐容能を改善したとの報告があるがエビデンスはなく，長期使用の効果については不明であるばかりか肺水腫を来たす危険性がある2，5，6，9，10）．そのため，肺高血圧症の22

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

3 ．PVOD/PCH に対する基本的な情報提供

治療経験豊富な施設でのみ使用が推奨される．
文

献₁） Authors/Task Force Members, Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, et al. ₂₀₁₅ ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. ₂₀₁₆ Jan ₁; ₃₇（₁）: ₆₇-₁₁₉.
₂） Dai Z, Matsui Y. Pulmonary veno-occlusive disease: an ₈₀-year-old mystery. Respiration. ₂₀₁₄; ₈₈（₂）: ₁₄₈-₅₇.
₃） Miller CR. Pulmonary veno-occlusive disease: a misnomer? Pediatr Radiol. ₂₀₁₂ Jun; ₄₂（₆）: ₆₄₇-₅₂; quiz ₇₇₃-₄.
₄） Huertas A, Girerd B, Dorfmuller P, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: advances in clinical management andtreatments. Expert Rev Respir Med. ₂₀₁₁ Apr; ₅（₂）: ₂₁₇-₂₉; quiz ₂₃₀-₁.
₅） Montani D, O＇Callaghan DS, Jaïs X, et al. Implementing the ESC/ERS pulmonary hypertension guidelines: real-life
cases from a national referral centre. Eur Respir Rev. ₂₀₀₉ Dec; ₁₈（₁₁₄）: ₂₇₂-₉₀.
₆） Montani D, O＇Callaghan DS, Savale L, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: recent progress and current challenges. Respir Med. ₂₀₁₀ Jul; ₁₀₄ Suppl ₁: S₂₃-₃₂.
₇） Montani D, Kemp K, Dorfmuller P, et al. Idiopathic pulmonary arterial hypertension and pulmonary veno-occlusive
disease: similarities and differences. Semin Respir Crit Care Med. ₂₀₀₉ Aug; ₃₀（₄）: ₄₁₁-₂₀.
₈） Montani D, Price LC, Dorfmuller P, et al. Pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J. ₂₀₀₉ Jan; ₃₃（₁）: ₁₈₉-₂₀₀.
₉） Almagro P, Julià J, Sanjaume M, et al. Pulmonary capillary hemangiomatosis associated with primary pulmonary
hypertension: report of ₂ new cases and review of ₃₅ cases from the literature. Medicine（Baltimore）. ₂₀₀₂ Nov;
₈₁（₆）: ₄₁₇-₂₄.
₁₀） Mandel J, Mark EJ, Hales CA. Pulmonary veno-occlusive disease. Am J Respir Crit Care Med. ₂₀₀₀ Nov; ₁₆₂（₅）:₁₉₆₄-₇₃.

18．PVOD/PCH 患者の酸素療法
コメント
PVOD/PCH における持続酸素療法は，その予後に関して有効性を示すエビデンスは無いが，対症療法として実施されている．体動時などの低酸素血症の程度を考慮し酸素吸入量を調節する．
解説
持続酸素療法は，PVOD や他の肺血管障害症例でのエビデンスが無いため，その導入基準は慢性閉塞性肺疾患症例の臨床試験データに基づく1）．PVOD/PCH 症例では，安静時の動脈血酸素分圧がPAH 症例より低い症例が多く，低酸素性肺血管攣縮が肺高血圧の悪化要因であることも考慮し，持続酸素療法により酸素飽和度を₉₀％以上に保つべきである2）．実際，PAH 症例では持続酸素療法に
より肺動脈圧の改善は見られなかったとする報告もあるが，明らかな副作用がないため PVOD 症例への酸素療法は考慮して良い1，3，4）．
文献₁） Mandel J, Mark EJ, Hales CA. Pulmonary veno-occlusive disease. Am J Respir Crit Care Med. ₂₀₀₀ Nov; ₁₆₂（₅）:₁₉₆₄-₇₃.
₂） Montani D, Price LC, Dorfmuller P, et al. Pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J. ₂₀₀₉ Jan; ₃₃（₁）: ₁₈₉-₂₀₀.
₃） Almagro P, Julià J, Sanjaume M, et al. Pulmonary capillary hemangiomatosis associated with primary pulmonary
hypertension: report of ₂ new cases and review of ₃₅ cases from the literature. Medicine（Baltimore）. ₂₀₀₂ Nov;
₈₁（₆）: ₄₁₇-₂₄.

23₄） Dai Z, Matsui Y. Pulmonary veno-occlusive disease: an ₈₀-year-old mystery. Respiration. ₂₀₁₄; ₈₈（₂）: ₁₄₈-₅₇.

19．PVOD/PCH 患者への肺移植治療
コメント
PVOD/PCH ともに確立された内科的治療法はなく，根本的な治療法は肺移植のみと考えられている．
解説
PVOD/PCH ともに根本的な治療法は肺移植のみと考えられている1～7）．確立された内科的治療法が無い現状では，診断後速やかに肺移植センターへ紹介し，肺移植の登録をする必要がある7）．同疾患は進行性のため平均肺移植待機期間が余命期間を超える症例が多く2），特に本邦では，PVOD/
PCH 症例が早期の肺移植を希望しても，脳死ドナー不足より移植までの平均待機期間は約 ₃ 年におよび，殆どの症例が待機期間中に不幸な転帰を迎える1）．上述のように PVOD/PCH 症例には肺移植が検討さるべきであるが，実際に肺移植後の予後を検討した報告はなく，真に根治治療であるかは今のところ不明である．
文

献₁） Ogawa A, Miyaji K, Yamadori I, et al. Safety and efficacy of epoprostenol therapy in pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis. Circ J. ₂₀₁₂; ₇₆（₇）: ₁₇₂₉-₃₆. Epub ₂₀₁₂ Apr ₅.
₂） Frazier AA, Franks TJ, Mohammed TL, et al. From the Archives of the AFIP: pulmonary veno-occlusive disease andpulmonary capillary hemangiomatosis. Radiographics. ₂₀₀₇ May-Jun; ₂₇（₃）: ₈₆₇-₈₂. Review.
₃） Eltorky MA, Headley AS, Winer-Muram H, et al. Pulmonary capillary hemangiomatosis: a clinicopathologic review.
Ann Thorac Surg. ₁₉₉₄ Mar; ₅₇（₃）: ₇₇₂-₆. Review.
₄） Faber CN, Yousem SA, Dauber JH, et al. Pulmonary capillary hemangiomatosis. A report of three cases and a reviewof the literature. Am Rev Respir Dis. ₁₉₈₉ Sep; ₁₄₀（₃）: ₈₀₈-₁₃. Review.
₅） Montani D, O＇Callaghan DS, Jaïs X, et al. Implementing the ESC/ERS pulmonary hypertension guidelines: real-life
cases from a national referral centre. Eur Respir Rev. ₂₀₀₉ Dec; ₁₈（₁₁₄）: ₂₇₂-₉₀.
₆） Montani D, Price LC, Dorfmuller P, et al. Pulmonary venoocclusive disease. Eur Respir J ₂₀₀₉; ₃₃: ₁₈₉-₂₀₀.
₇） Authors/Task Force Members, Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, et al. ₂₀₁₅ ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. ₂₀₁₆ Jan ₁; ₃₇（₁）: ₆₇-₁₁₉.

24

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

4 ．病 理 学 的 検 討

1章

第4 ．病理学的検討

1 ．肺静脈閉塞症

pulmonary veno-occlusive disease（PVOD）

ニースの WHO 分類では Group ₁＇ に分類されている．PVOD は末梢の肺静脈を原発性に障害する
内腔閉塞性病変である1～5）（表 ₁ ）．末梢から葉間胸膜内肺静脈までの肺静脈中膜が発達し筋性動脈様に肥厚する．肺胞中隔内の後毛細血管静脈（post-capillary vein）から小葉間静脈（interlobular vein）の線維化による狭窄または閉塞がおこる（図 ₁ ）．小葉内肺静脈内腔の偏心性または求心性の内膜肥厚，および肺静脈の動脈化による静脈壁肥厚も加わり，内腔がさらに狭窄する（図 ₂ ）．内膜肥厚が高度となり肺静脈内腔が完全に閉塞する場合もある（図 ₃ ）．葉間胸膜内の静脈閉塞もみられる6）．
肺静脈閉塞は正常でも加齢とともに増加すると言われているが，とくに PVOD では高率に見られる．
ランダムに採取された肺組織標本中での肺静脈閉塞の割合は報告により異なるが，厚労省班研究で集めた症例では₃₀-₈₀％であった．肺動脈圧の上昇により，肺動脈側でも中膜肥厚，内膜肥厚はみられるが，叢状病変（plexiform lesion）はほとんど出現しない．再疎通像をときに認めることがあるが，これを plexiform lesion と間違えられることもある（図 ₄ ）．静脈の流れがブロックされること
で毛細血管の著明なうっ血，毛細血管の散在性の増生を認め，毛細血管腫様病変となることがある（図 ₅ ）．拡張した毛細血管の破綻による出血から肺胞内にヘモジデリンを貪食したマクロファージを多数認める（図 ₆ ）．鬱滞した肺静脈血による間質の浮腫がおこり，リンパ管の拡大を認める．肺門や縦隔のリンパ節腫脹もしばしば認められる7，8）．
2 ．肺毛細血管腫症 pulmonary capillary hemangiomatosis（PCH）
PCH は肺毛細血管の増殖病変から昔は腫瘍（新生物）とも考えられてきたが，原因は不明であり，反応性による毛細血管の増殖も否定されていない．家族性や遺伝子異常も報告がある9）．PCH は基本的に肺毛細血管が多層化（ ₃ 層以上）する増殖を示し，この所見は PVOD よりもさらに明らかで局在性である（図 ₇ ）．PCH では肺実質，血管・気管支周囲の間質，胸膜に毛細血管・微小血管が増生し，周囲に広がっていく PVOD よりさらに稀な疾患である6）．また毛細血管の破綻による出血に伴ってヘモジデリンを貪食したマクロファージを多数認める．間質にはヘモジデリンの沈着も認められる．WHO のニース分類でも PVOD と PCH は ₁＇ 群に入っているが，両者の所見はオーバーラップすることがあり，局所の組織所見だけでは鑑別は難しい．オーバーラップ所見としては肺静脈内腔の狭窄，毛細血管増生，小葉間隔壁の肥厚，ヘモジデローシスなどが挙げられる5）．稀に肺線維症を合併する10）．最近 E₁F₂AK₄ mutation が PVOD と PCH の両者に見つかっている11，12）．mutation のある症例は発症年齢が早いと報告されている11）．
3 ．原疾患が明らかな続発性としての肺静脈閉塞症
結合織病合併肺高血圧症の中に，PVOD 様の変化を認める難治症例があることが解ってきた（表₂ ）．免疫機序の関与を言われ，自己免疫性疾患の中でもとくに強皮症の症例では肺静脈の閉塞性病変が着目されている13，14）．肺線維症が軽度でも肺静脈，肺小静脈で PVOD のパターンに類似した病

25

変がみられ，post-capillary occlusion による所見に相当する15～17）．
PVOD はホジキン病などの放射線治療後の後期合併症として出現することがある18）．また骨髄移植後に PVOD を呈した報告もある19～21）．また，サルコイド症等による肉芽腫性静脈炎で PVOD を呈した症例も報告されている．
文

献₁） Ogawa A, Miyaji K, Yamadori I, et al. Safety and efficacy of epoprostenol therapy in pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis. Circ J ₂₀₁₂; ₇₆: ₁₇₂₉-₃₆.
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₃） Pietra GG, Capron F, Stewart S, et al. Pathologic assessment of vasculopathies in pulmonary hypertension. J Am
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₄） Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension J Am Coll
Cardiol. ₂₀₁₃; ₆₂（₂₅ Suppl）: D₃₄-₄₁.
₅） Lantuéjoul S, Sheppard MN, Corrin B. Pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis - a clinicopathologic study of ₃₅ cases. Am J Surg Pathol ₃₀: ₈₅₀-₈₅₇, ₂₀₀₆.
₆） Frazier AA, Franks TJ, Mohammed TL, et al. From the Archives of the AFIP: pulmonary veno-occlusive disease andpulmonary capillary hemangiomatosis. Radiographics. ₂₀₀₇; ₂₇（₃）: ₈₆₇-₈₂. Review₇） 厚生労働科学研究費補助金
ための研究

難治性疾患克服研究事業

肺静脈閉塞症についての病理病態解明と診断基準確立の平成₂₂年度総括・分担研究報告書．

₈） 植田初江：PVOD の病理．特集 Pulmonary veno-occlusive disease to date：日本胸部臨床 ₇₃（₃）: ₂₈₉-₂₉₉, ₂₀₁₄.
₉） Varnholt H, Kradin R. Pulmonary capillary hemangiomatosis arising in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Hum
Pathol. ₂₀₀₄; ₃₅（₂）: ₂₆₆-₈.
₁₀） Sakashita N, Motooka Y, Suganuma M, et al. A case of pulmonar y capillar y hemangiomatosis with pulmonar yfibrosis associated with MMP-₉ related pulmonary remodeling. Pathol Int. ₂₀₁₁; ₆₁（₅）: ₃₀₆-₁₂.
₁₁） Eyries M, Montani D, Girerd B, et al. EIF₂AK₄ mutations cause pulmonary veno-occlusive disease, a recessive formof pulmonary hypertension. Nat Genet. ₂₀₁₄; ₄₆（₁）: ₆₅-₉.
₁₂） Best DH, Sumner KL, Austin ED, et al. EIF₂AK₄ mutations in pulmonary capillary hemangiomatosis. Chest. ₂₀₁₄;
₁₄₅（₂）: ₂₃₁-₆.
₁₃） O＇Callaghan DS, Dorfmuller P, Jaïs X, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: the bête noire of pulmonary hypertension in connective tissue diseases? Presse Med. ₂₀₁₁ Jan; ₄₀（₁ Pt ₂）: e₆₅-₇₈. Review.
₁₄） Mathai SC, Hassoun PM. Pulmonary arterial hypertension in connective tissue diseases. Heart Fail Clin. ₂₀₁₂; ₈（₃）: ₄₁₃-₂₅. Review.
₁₅） Dorfmüller P, Humbert M, Perros F, et al. Fibrous remodeling of the venous system in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. Hum Pathol ₂₀₀₇; ₃₈: ₈₉₃-₉₀₂.
₁₆） Johnson SR, Patosios D, Hwang DM, et al. Pulmonary veno-occlusive disease and scleroderma associated pulmonary
hypertension. J Rheumatol ₂₀₀₆; ₃₃: ₂₃₄₇-₅₀.
₁₇） Gunther S, Jais X, Maître S, et al. Computed tomography findings of pulmonary venoocclusive disease in scleroderma
patients presenting with precapillary pulmonary hypertension. Arthritis Rheum ₂₀₁₂; ₆₄: ₂₉₉₅-₃₀₀₅.
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₁₉₉₃; ₆: ₅₉₆-₈.
₁₉） Steward CG, Pellier I, Mahajan A, et al. Severe pulmonary hypertension: a frequent complication of stem cell transplantation for malignant infantile osteopetrosis. Br J Haematol ₂₀₀₄; ₁₂₄: ₆₃-₇₁.
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after allogenetic bone marrow transplantation. Transplantation ₂₀₀₀; ₆₉: ₁₇₇-₉.
₂₁） Trobaugh-Lotrarion AD, Greffe B, Deterding R, et al. Pulmonary veno-occlusive disease after autologous bone mar-26

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

4 ．病 理 学 的 検 討

row transplant in a child with stage IV neuroblastoma: case report and literature review. J Pediatr Hematol Oncol
₂₀₀₃; ₂₅: ₄₀₅-₉.
₂₂） Montani D, Achouh L, Dorfmüller P, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: clinical, functional radiologic, and hemodynamic characteristics and outcome of ₂₄ cases confirmed by histology. Medicine（Baltimore）₂₀₀₈; ₈₇: ₂₂₀-₃₃.
₂₃） Montani D, Jais X, Price LC, et al. Cautious use of epoprostenol therapy is a safe bridge to lung transplantation inpulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J ₂₀₀₉; ₃₄: ₁₃₄₈-₅₆.

表 1 ．肺高血圧症の血管病理分類（文献 ₃ を改編）
1 ．肺動脈性肺高血圧（前細葉動脈／細葉動脈）
₁）肺動脈病変：孤立性中膜肥厚のみ（Heath-Edwards grade ₁）₂）肺動脈病変：中膜肥厚＋内膜肥厚（細胞性・線維性）（Heath-Edwards grade ₂,₃）
①求心性層状病変②偏心性非層状病変
₃）肺動脈病変：叢状病変（plexiform lesion），拡張病変，血管炎の単独，あるいは組み合わせ（Heath-Edwards grade ₄-₆）₄）孤立性血管炎
1 a．1 の病変に小静脈性病変（細胞性／線維性

内膜肥厚，静脈の動脈化）の合併

特記すべき所見の存在
外膜肥厚，血栓性病変（新鮮，器質化，篩状），壊死性血管炎，単球性血管炎
弾性動脈変化（線維化，動脈硬化，弾性線維変性），気管支動脈変化，鉄沈着，石灰化，異物塞栓，
リンパ球浸潤を伴う陳旧性梗塞
2 ．肺静脈閉塞症（あらゆる大きさの静脈および小静脈の病変に動脈病変を合併することもある）
₁）静脈性変化：内膜肥厚・閉塞（細胞性，線維性），再疎通
₂）外膜肥厚：静脈の動脈化，異物反応を伴う鉄・カルシウム沈着
₃）毛細血管変化：拡張，うっ血，血管腫様₄）間質性変化：浮腫，線維化，ヘモジデローシス，リンパ球浸潤₅）その他：リンパ管拡張，ヘモジデリン貪食マクロファージ肺胞内浸潤，II 型肺胞上皮増殖
3 ．肺微小血管症（動脈症，静脈症の合併があってもなくてもよい）
₁）微小血管病変：限局性毛細血管増殖，静脈内閉塞性毛細血管増殖
₂）静脈内膜線維化
₃）間質性変化：浮腫，線維化，ヘモジデローシス
₄）その他：リンパ管拡張，ヘモジデリン貪食マクロファージ，II 型肺胞上皮増殖
4 ．分類不能

表 2 ．いわゆる続発性 PVOD を引き起こす可能性のある原疾患22，23）
全身性硬化症（強皮症，SSc）を主とする結合織病合併肺高血圧症
抗がん剤化学療法後：ブレオマイシン，マイトマイシン

等

骨髄移植または幹細胞移植後（主としてホジキンリンパ腫に対する）放射線治療後の後期合併症
肉芽腫性血管炎，サルコイドーシス

27図1A．PVOD；小葉間隔壁内の静脈の内膜肥厚および小葉間隔壁の線維化
EVG 染色，対物 X₁₀

図1B．PVOD；小葉間隔壁内の静脈の内膜肥厚および小葉間隔壁の線維化
EVG 染色，対物 X₁₀28

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

4 ．病 理 学 的 検 討

図 2 ．PVOD；細肺静脈の動脈化．中膜肥厚および内膜肥厚による内腔の閉塞
EVG 染色，対物 X₂₀

図 3 ．PVOD；肺静脈の線維細胞性内膜肥厚による小葉中心静脈の閉塞
Elastica Masson 染色，対物 X₁₀29

図 4 ．PVOD；閉塞した肺動脈の再疎通像．plexiform lesion に類似しており，紛ら
わしい病変
Masson 三重染色，対物 X₂₀

図 5 ．PVOD；pulmonary capillary hemangiomatosis（PCH）類似の肺胞中隔毛細血管の増生
HE 染色，対物 X₄₀30

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

4 ．病 理 学 的 検 討

図 6 ．PVOD；肺胞内にヘモジデリンを貪食したマクロファージ（siderophage）を多数認める
ベルリン青鉄染色，対物 X₂₀

図 7 ．PCH；肺胞中隔毛細血管の 3 層以上の増生
渡銀染色，対物 X₂₀

31

1章

第

症例 1

5 ．症例から見た実臨床

PVOD 症例【症例】₂₀代男性【主訴】労作時呼吸困難【既往歴】なし【家族歴】父：糖尿病【喫煙歴】₁₅歳より数本／日【飲酒歴】なし【アレルギー】なし【現病歴】約半年前から労作時呼吸困難が出現し， ₁ か月で急速に悪化したため近医を受診した．
WHO 機能分類 III 度で，精査にて肺高血圧症を疑われ，右心カテーテル検査にて平均肺動脈圧 ₅₅mmHg，心係数 ₁.₇ L/min/m2 であった．特発性肺動脈性肺高血圧症の診断で投薬（ボセンタン ₁₂₅
mg/day，シルデナフィル ₆₀ mg/day，ワルファリン ₂.₅ mg/day）と酸素療法を開始されたが改善なく，加療開始から約 ₄ か月後に当院紹介となった．血行動態的に重症であるため早期の当院での入院加療を勧めたが，前医での治療を希望され一旦帰宅した．当院受診から ₈ 日後，自宅で ₁-₂ 分の失神を起こし前医に救急搬送された．意識は回復したが入院後肺うっ血，肺高血圧の増悪を認め精査加療目的に当院転院となった．
【身体所見】血圧 ₁₀₇/₆₉ mmHg，脈拍 ₉₄ bpm，SpO₂ ₉₈％（経鼻酸素 ₄ L/min）
頸静脈怒張あり，心音：II 音亢進，収縮期雑音（Levine III 度），肺野：清，腹部：平坦・軟，下腿浮腫あり【入院時検査所見】BNP ₆₆₆.₁ pg/ml
心電図：洞調律，₇₄ bpm，完全右脚ブロック，右軸偏位，右室肥大（図₁A）．
心エコー図：拡大した右室による左室圧排所見あり，三尖弁逆流圧較差 ₈₄ mmHg，心嚢液貯留あり（左室後面 ₇/₉ mm）（図₁B）．
【治療経過】
当院転入院時，頸静脈怒脹と下腿浮腫を認め，起座呼吸の状態であった．同日右心カテーテル検査を行ったところ，肺動脈圧 ₈₈/₅₂/₆₆ mmHg，右房圧 ₂₃ mmHg，肺動脈楔入圧 ₁₅ mmHg，心係数
₂.₀ L/min/m2，肺血管抵抗 ₉₆₀ dyn・s/cm5 と血行動態不良であった．胸部レントゲンで Kerley Bline（図₁Ca）を，胸部 high-resolution CT（HRCT）では小粒状影，小葉間隔壁の肥厚を認め（図₂ ），PVOD/PCH の可能性が高いと考えた．スワンガンツカテーテルを留置し，血行動態を確認しながらカテコラミン併用下にエポプロステノールを ₀.₃ ng/kg/min から開始した．利尿剤も投与していたが，翌日 ₀.₅ ng/kg/min に増量後呼吸状態が悪化し，酸素 ₁₂ L/min 投与を要するようになった．胸部レントゲンで肺水腫を認め（図₁Cb），エポプロステノールを中止し，第 ₅ 病日から人工呼吸管理，経皮的心肺補助（percutaneous cardiopulmonary support; PCPS）を装着した．一旦血行動

32

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

5 ．症例から見た実臨床態が安定し，第₁₁病日には PCPS の離脱が可能となったが，第₁₆病日に循環動態の悪化により死亡
した．
【病理組織診断】肺静脈に著明な線維性肥厚を認め，また，毛細血管の多層性増生も認められたが浸潤性はなく，PVOD と診断された（図 ₃ ）．
【本症例のポイント】
本症例では，当院初診時の胸部 X 線画像（図₁A）で肺野の粒状・網状影，Kerley B line が認められた．さらに，HRCT 画像（図 ₂ ）は肺動脈性肺高血圧症との鑑別に有用である．HRCT で，小葉中心性のすりガラス様陰影 ground glass opacity や小葉間隔壁の肥厚，リンパ節腫大があれば高い診断精度で PVOD を検出できるとされる1）．これらは，肺静脈の閉塞によって上流の領域の間質等の浮腫が起きるために出現する所見である．本症例では当院紹介前より投与されていた肺血管拡張薬に
より画像の特徴が顕在化していた可能性があり，無治療の症例ではこれほど明らかでない場合もあるが，肺動脈性肺高血圧症では決して認められない画像所見であり，PVOD/PCH を疑う根拠となるため，肺高血圧症例では初診時に必ず HRCT 検査を施行する．このような画像所見と低酸素血症
は，PVOD/PCH では肺血管拡張薬の投与により悪化するため，投与開始後も注意深い経過観察が必要である．
本症例は重症であり，急速に病態が悪化していること，しかしながら移植登録されておらず，当院での治療開始時点で即時に肺移植を行うことは不可能であること，既に経口治療薬が複数投与されていることなどから，血行動態をモニターしながら，カテコラミン併用下に慎重に低用量からエポプロステノールを開始した．しかしながら肺水腫と低酸素血症の悪化から血行動態が破綻し PCPSを要した．PVOD/PCH 症例に対して肺動脈を拡張させる肺血管拡張薬を使用すると，肺動脈は拡張するが，狭窄・閉塞病変のある静脈や毛細血管は拡張しないために肺血管抵抗が下がらず，毛細血管の静水圧が上昇し，肺水腫が惹起される危険性がある．そのため，本疾患に対する PAH 治療薬の使用は禁忌と考えられてきた．しかし一方で，各種の肺血管治療薬が有効であったという報告もあり，PVOD/PCH に対する有効性は確立していない．肺高血圧症例では必ず治療開始前に PVOD/
PCH の可能性を検討する必要がある．通常の肺動脈性肺高血圧症と考えて安易に治療を開始することにより重篤な状態に至る危険性があり，注意が必要である．
現時点では，PVOD/PCH に対して確立された内科的治療法は存在せず，有効な治療法は移植のみである．本症例のように進行の速い症例もあるため，ガイドラインでは診断時から肺移植登録すべきであるとされている2）．日本での肺移植の待機期間は約 ₂ 年と長いため，PVOD/PCH の臨床診
断時には肺移植の可能性をまず検討し，移植の適応と本人の希望がある症例では，登録を行う．
文

献₁） Resten, A., et al., Pulmonary hypertension: CT of the chest in pulmonary venoocclusive disease. Am J Roentgenol,
₂₀₀₄. ₁₈₃（₁）: p. ₆₅-₇₀.
₂） Galie, N., et al., Updated treatment algorithm of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol, ₂₀₁₃. ₆₂（₂₅Suppl）: p. D₆₀-₇₂.

33図 1 ．症例 1 の入院時検査所見
A：心電図．完全右脚ブロック，右軸偏位，右室肥大を認める．
B：心エコー図．拡大した右室による左室圧排所見と心嚢液貯留を認める．
C：胸部 X 線写真．（a）当院初診時．肺高血圧を反映して肺動脈径の拡大と心胸比の拡大を認める．加えて，両下肺野で粒状・網状影を，拡大像では Kerley B line（白矢印）を認める．
（b）第 ₅ 病日．エポプロステノー
ル ₀.₅ ng/kg/min 投与にて著明な肺水腫，胸水が出現し，小粒状影も増強している．
（図₁C：小川愛子．症例から学ぶ肺高血圧症．CardioVascular Contemporary 特集：肺高血圧症診療の実践，
₂:₃:₅₄-₆₂, ₂₀₁₃，株式会社メディシンラトルより引用）

34

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

5 ．症例から見た実臨床

図 2 ．症例 1 の胸部 HRCT 画像
CT
通常の画像（A）では明瞭ではないが，HRCT（B）では全肺野にわたる小粒状影と，小葉間隔壁の肥厚像を認める．
（図 ₂ ：小川愛子．症例から学ぶ肺高血圧症．CardioVascular Contemporary 特集：肺高血圧症診療の実践，
₂:₃:₅₄-₆₂, ₂₀₁₃，株式会社メディシンラトルより引用）

図 3 ．症例 1 の病理組織像
小葉内静脈の著明な線維性狭窄と，その周囲に毛細血管の多層性増殖を認める（弾性線維染色）．
（図 ₃ ：小川愛子．症例から学ぶ肺高血圧症．CardioVascular Contemporary 特集：肺高血圧症診療の実践，
₂:₃:₅₄-₆₂, ₂₀₁₃，株式会社メディシンラトルより引用）

35

症例 2

PCH 症例【症

例】₁₀代 男性

【主訴】労作時呼吸困難【既往歴】 ₆ ヶ月；敗血症， ₄ 歳；メッケル憩室手術， ₉ 歳；虫垂炎手術【家族歴】父：₁₅歳時心臓病で手術（詳細不明）・糖尿病【喫煙歴】なし【飲酒歴】なし【アレルギー】アレルギー性結膜炎【現病歴】 ₆ 歳時検診で心電図異常（詳細不明）を指摘され，以後毎年指摘されたが放置していた．
₁₁歳時， ₁ 月頃より労作時呼吸困難が出現し ₆ 月近医受診．心臓カテーテル検査で肺動脈圧 ₁₀₂/₇₉/（₉₀）mmHg であり，肺高血圧症と診断され酸素投与とベラプロスト内服を開始した．しかし症状改善せず，エポプロステノール持続静注療法導入，肺移植適応検討目的で同年 ₇ 月紹介となった．
【身体所見】血圧 ₁₀₂/₆₀ mmHg，脈拍 ₆₄ bpm，SpO₂ ₉₈％（酸素 ₅ L/min）
心音：II 音亢進，収縮期雑音 II/VI at ₄LSB，肺野：清，腹部：平坦・軟，下腿浮腫なし【動脈血液ガス】pH ₇.₄₆，Pco₂ ₃₉ mmHg，Po₂ ₁₆₄ mmHg，SaO₂ ₁₀₀％（経鼻酸素 ₅ L/min）【 ₆ 分間歩行試験】わずかの体動で酸素飽和度が著明に低下するため施行できず．
【入院時検査所見】BNP ₆.₄ pg/ml
心電図：洞調律，₆₀ bpm，右軸偏位，右室肥大（図₁A）．
胸部 X 線写真：CTR ₄₆％，肺野に小粒状影，下肺野に Kerley B line を認める（図₁B）．
心エコー図：拡大した右室による左室圧排所見あり，三尖弁逆流圧較差 ₇₈ mmHg．
【呼吸機能検査】％VC ₉₂％，％FEV₁ ₇₂％，％DLco ₆₄％【画像所見】
胸部 HRCT：肺動脈拡大，右房・右室拡大，肺門・縦隔リンパ節腫大を認める．肺野では小葉間隔
壁の肥厚，モザイクパターンを認める（図₁C）．
肺血流シンチグラフィ：両肺に亜区域性の血流欠損を多数認める（図₁D）．
【心臓カテーテル検査】肺動脈圧 ₆₆/₃₇/（₅₂）mmHg，右房圧 ₄ mmHg，肺動脈楔入圧 ₉ mmHg，心係数 ₂.₈ L/min/m2，肺血管抵抗 ₁₂₂₈ dyn・s/cm5
肺動脈造影では，肺動脈内に血栓像や閉塞像を認めず，慢性血栓塞栓性肺高血圧症は否定的．
【治療経過】
労作時の著明な酸素飽和度低下や画像所見から，通常の肺動脈性肺高血圧症としては非典型的な臨床像であったが，二次的に肺高血圧症を来す基礎疾患は認められず，肺動脈性肺高血圧症と考え，
ベラプロストを最大量まで増量した後に再度カテーテル検査を行った．しかし，麻酔導入直後より
急性肺水腫を来したため，PVOD の可能性が高いと判断した．利尿剤，カテコラミン等使用し血行動態安定化をはかりながらエポプロステノール持続静注療法を導入し（図₂A），慎重に増量し ₂₃.₄
ng/kg/min まで増量したところで退院とした．肺動脈圧が高値であり，PVOD であれば肺血管拡張薬による治療が奏功する可能性が低いため，肺移植登録を行った．以後もエポプロステノール増量

36

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

5 ．症例から見た実臨床を続けたが，増量すると胸部不快，レントゲン上肺水腫の悪化を認め，増量の一時中止と利尿剤増量で軽快した後に増量を再開することを繰り返した（図₂B）．
治療開始後 ₂ 年目の右心カテーテル検査では肺動脈圧 ₈₄/₄₇/（₆₁）mmHg，心係数 ₄.₄ L/min/m2，であり，状態は安定していたが肺動脈圧は上昇していた． ₂ 年 ₄ か月目に右心不全が悪化し入院となった．肺動脈圧 ₁₁₀/₇₀/（₈₂）mmHg，心係数 ₃.₀ L/min/m2 でありさらに肺動脈圧が上昇していた．安静，利尿剤投与とエポプロステノールの増量で一旦状態が安定し退院となった．しかしその半年後に再び右心不全が増悪し入院となった．心エコーでは三尖弁逆流圧較差 ₁₀₀ mmHg と悪化していた．カテコラミンや利尿剤を投与したが酸素化改善せず，NPPV も使用したが，状態改善せず死亡した．
【病理組織診断】多層性に増殖した毛細血管が，正常構造に浸潤する所見を認め，PCH と診断された（図 ₃ ）．
【本症例のポイント】
本症例は，われわれの施設で PVOD/PCH として診療を行った初めての症例であった．酸素 ₅ L/min
投与を受けながら転院となった．安静時の酸素飽和度は維持されていたが，立位になるだけで酸素飽和度が₉₀％を下回るなど，労作による低酸素血症が著明で， ₆ 分間歩行試験は初診時には施行できなかった．この症状と，HRCT 画像などから，通常の肺動脈性肺高血圧症とは異なるという認識はあったが，PVOD/PCH の診療経験がなく，当初臨床診断には至らなかった．心臓カテーテル検査時に著明な肺水腫を来たし，初診時からの検査所見を見直すと，労作時低酸素血症，画像所見等，
PVOD/PCH として矛盾しない結果であった．また，ベラプロストの増量中に胸痛と胸部 X 線での肺野の網状影の増強を認めたが，これは肺血管拡張薬による軽度の肺水腫と考えられ，やはりPVOD/PCH に特徴的な所見であった．症例 ₁ で述べたように，肺動脈性肺高血圧症に対して有効である肺血管拡張薬は，PVOD/PCH では肺水腫を惹起する危険性がある．しかし，本症例では，小児であるため脳死肺移植の実現可能性が低いことと，エポプロステノール以外に肺血管拡張薬の選択肢のない時期であったことから，エポプロステノールを慎重に増量して治療を行う方針とした．
エポプロステノールに関しては，低用量では小細動脈圧は上昇するが，₆ ng/kg/min 以上では心拍出量が上昇し肺血管抵抗が低下するとの報告がある1）．したがって，ごく低用量から開始し，開始
後数日間は，急激な酸素飽和度の低下や肺水腫発生の危険性があるためモニター管理を行い，急激な増量を避け，肺水腫の悪化が認められた際には増量を中止し，静脈側も拡張し静水圧が低下するまで利尿薬を増強するなど心不全管理を行うことが重要である．当院では，本症例を含む ₈ 例のPVOD/PCH 症例に対して，エポプロステノールを投与した2）．運動耐容能，心拍出量，BNP 濃度は一時的に改善したが，肺動脈圧自体は不変で，投与量の増加とともに間質影が増強，酸素化の悪化を認めた（図 ₂ ）． ₄ 例ではエポプロステノール治療中に移植となっており，慎重に使用すれば低用量のエポプロステノールは移植へのブリッジ治療としては現時点では最も有効である．しかし，血行動態の改善が得られないことから，本症例では約 ₃ 年にわたり治療を継続できたが，根治療法にはならないと考えられる．
本症例では HRCT 上，PCH で特徴的な粒状影ではなくモザイクパターンが見られたため，PVODと予測していた．ところが，病理組織では典型的な PCH の所見が認められ3），最終診断は PCH で37

あった．PVOD と PCH で治療方針は同じであるが，両者の鑑別診断は臨床的に困難であり，最終的な組織診断を待つべきである．
文献₁ ） Davis, L.L., et al., Effect of prostacyclin on microvascular pressures in a patient with pulmonar y veno-occlusive
disease. Chest ₁₉₉₅; ₁₀₈（₆）: ₁₇₅₄-₆.
₂ ） Ogawa, A., et al., Safety and Efficacy of Epoprostenol Therapy in Pulmonary Veno-Occlusive Disease and Pulmonary
Capillary Hemangiomatosis. Circ J ₂₀₁₂; ₇₆: ₁₇₂₉-₁₇₃₆.
₃ ） Pietra, G.G., et al., Pathologic assessment of vasculopathies in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol, ₂₀₀₄.
₄₃（₁₂ Suppl S）: ₂₅S-₃₂S.

図 1 ．症例 2 の入院時検査所見
A：心電図．右軸偏位，右室肥大を認める．
B：胸部 X 線写真．肺野に小粒状影，下肺野に Kerley B line を認める．
C：胸部 HRCT．小葉間隔壁の肥厚，モザイクパターンを認める．
D：肺血流シンチグラフィ．両肺に亜区域性の血流欠損を多数認める．
（図₁B，₁C：Ogawa A, et al: Circ J. ₂₀₁₂; ₇₆: ₁₇₂₉-₃₆. より引用）

38

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

5 ．症例から見た実臨床

図 2 ．症例 2 の経過と胸部 X 線所見の変化
A：エポプロステノール開始からの投与量の経過．初回入院時に ₂₃.₄ ng/kg/min まで増量した後は，₂-₃ 週間に一度 ₁ ng/kg/min ずつ増量し，約 ₂ 年 ₄ ヶ月目の入院後 ₃ 週間に ₁.₆ ng/kg/min 程度で増量していた．血行動態維持目的で最終的には ₇₉.₂ ng/kg/min まで増量した．
B：経過中の胸部 X 線写真．（a）初回入院中のカテーテル検査時に肺水腫となった．（b）エポプロステノール
開始から₈₁₀日目．外来で慎重に増量していたがエポプロステノールの増量に伴いうっ血所見が増強している．
（c）エポプロステノール開始から₁₀₅₀日目．心不全の悪化により入院となった．
（図₂A：Ogawa A, et al: Circ J. ₂₀₁₂; ₇₆: ₁₇₂₉-₃₆. より引用）

39

図 3 ．症例 2 の病理組織像
多層性に増殖した毛細血管が，気管支壁（上段）と肺動脈壁（下段）に浸潤している（マッソントリクローム染色）．
（図 ₃：Ogawa A, et al: Circ J. ₂₀₁₂; ₇₆: ₁₇₂₉-₃₆. より引用）40

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

5 ．症例から見た実臨床

症例 3

PVOD イマチニブ使用症例【症例】₄₀代 男性

【主訴】労作時呼吸困難【既往歴】なし【家族歴】なし【喫煙歴】₁₅本／日×₂₇年【飲酒歴】なし【アレルギー】なし【現病歴】
生来健康で，職場検診でも異常を指摘されたことはなかった．当院受診の約 ₁ 年前よりランニング
中の息切れを自覚し始めた．その後徐々に増悪し階段歩行や ₁₀₀ m 程度の平地歩行で呼吸苦を自覚するようになったため，約半年後近医を受診．右心カテーテル検査にて肺動脈圧 ₁₁₄/₄₆/（₇₁）
mmHg，心係数 ₂.₂ L/min/m2，肺血管抵抗 ₁₁₃₁ dyn・s/cm5 であり肺高血圧症と診断された．ベラ
プロスト，ボセンタン，酸素療法を開始したが状態改善せず増悪するため，経口肺血管拡張薬による治療の限界と考えられ，エポプロステノール持続静注療法導入目的で当院紹介となった．喫煙歴のある男性の肺高血圧症で，著明な低酸素血症や，胸部 X 線で小粒状影を認めるため，PVOD/PCH
を疑いエポプロステノール持続静注療法の導入は見合わせた．比較的病状は安定していたため，シルデナフィルを追加したが，浮腫が増悪し中止した．約 ₁ か月後，呼吸困難と意識レベル低下をきたし，右心不全増悪の診断で前医に緊急入院となり，当院転院となった．
【身体所見】血圧 ₁₀₁/₇₃ mmHg，脈拍 ₇₃ bpm，SpO₂ ₉₂％（酸素 ₉ L/min）
眼瞼結膜貧血なし，眼球結膜黄染なし，頸静脈怒張あり，心音：II 音亢進，肺野：清，腹部：平坦・軟，下腿浮腫なし【動脈血液ガス】pH ₇.₄₉，Pco₂ ₃₅.₂ mmHg，Po₂ ₅₈.₉ mmHg，SaO₂ ₉₂.₀％（マスク酸素 ₉ L/min）【入院時検査所見】BNP ₅₆₅.₅ pg/ml
心電図：洞調律，₇₈ bpm，右軸偏位，右室肥大（図₁Aa）
胸部 X 線写真：肺動脈の拡大と心拡大，肺野に小粒状影，網状影を認める（図₁Ab）．
心エコー図：心嚢水貯留と，拡大した右室が左室を圧排する所見が認められる（図₁Ac）．
【呼吸機能検査】％VC ₁₂₃.₁％，％FEV₁ ₁₀₉.₀％，％DLco ₁₄.₄％【画像所見】
胸部 HRCT：下肺野を中心に両側びまん性に小葉中心性の陰影を認める（図₂A）．
肺血流シンチグラフィ：両側上肺野に斑状血流欠損を認める（図₂B）．
【 ₆ 分間歩行試験】心不全改善後，慎重に ₆ 分間歩行試験を試みたが， ₁ 分後歩行距離約 ₃₀ m の時
点で SpO₂ ₈₅％まで低下し中止した．
【治療経過】
酸素投与，安静，利尿剤の投与により心不全の治療を行いつつ，臨床診断を確実にするため，呼吸機能検査，画像検査を追加して行った．肺拡散能低値，HRCT ですりガラス影，シンチグラフィで41

上肺野の血流欠損と特徴的な所見を認め，やはり PVOD/PCH の可能性が高いと判断した．本症例は PVOD/PCH の根治療法である肺移植の適応症例であり，本人の移植希望が確認されたため，移植登録を行った．肺移植待機中，よりよい状態をより長く維持するための追加治療として，タダラフィル ₄₀ mg に加えてイマチニブ ₂₀₀ mg/日（適応外使用，自主臨床治験）を開始し，退院となった．イマチニブを ₃₀₀ mg/日に増量すると肝機能障害や下痢をきたしたため一時的に減量したが，最終的には ₃₀₀ mg/日で継続し，移植待機とした．この間定期的なカテーテル検査を行ったが，イ
マチニブ開始後血行動態は改善し，安定していた（表 ₁ ）．しかし，₅ L/min 酸素投与下で，安静時には酸素飽和度が₉₉％であったが，立位で₉₆％，歩行にて容易に₈₀％台後半に低下するため，室内
歩行 ₈₀ m 程度が限界であった．登録から約 ₂ 年半後，脳死肺移植となった．
【確定診断】移植時摘出肺の病理組織では，多数の小葉内静脈に内膜肥厚や線維化による内腔狭窄を認め（図 ₃ ），最終病理診断は PVOD であった．
【本症例のポイント】
喫煙歴のある男性の肺高血圧症で，低酸素血症が著明であり，胸部 X 線上肺野に小粒状影を認めるため，初回紹介時より PVOD/PCH を疑った．さらに，肺血管拡張薬の使用による浮腫の増強や低酸素血症の増悪も参考所見となった．追加検査を行い，肺拡散能低値，HRCT ですりガラス影，肺血流シンチグラフィで上肺野の血流欠損，と特徴的な所見を認めることから，PVOD/PCH の可能性が高いと考えられた． ₆ 分間歩行試験は心不全改善後に行ったが， ₁ 分で著明な酸素飽和度の低下を認めたため中止した．PVOD/PCH の病初期には，酸素投与により安静時には酸素飽和度を維持している症例が多いが，労作により著明に低下し，失神に至ることもあるので，十分注意する必要がある．
受診時の血行動態が安定している場合には，これらの特徴的な項目（男性，喫煙歴， ₆ 分間歩行
中の酸素飽和度低下，DLco 低値，HRCT でのすりガラス様陰影，小葉間隔壁の肥厚，粒状影，血流シンチグラフィでの上葉欠損，肺血管拡張薬による肺水腫の出現）の有無を確認し，あてはまる項目が多い場合は PVOD/PCH の可能性が高いと考えられる．
PVOD/PCH の場合には肺移植が根治療法である．日本における肺移植待機期間は約 ₂ 年程度あるが，これは報告されている PVOD/PCH の平均予後と同等であるため，ブリッジ治療が必要となる．本症例では経口肺血管治療薬でも浮腫の出現がみられており，エポプロステノール持続静注療法導入は見合わせた．
重症肺高血圧に対して，肺血管壁構成細胞の過剰な細胞増殖を抑制する分子標的治療薬の有効性が期待されてきた．PVOD 症例についても，PDGF 受容体のリン酸化を阻害するイマチニブが有効である可能性が報告された1）．当院でも保険適応外であるが，自主臨床治験としてイマチニブを投与している2）．イマチニブ投与症例における治療開始からの生存期間は，使用しなかった群に比較して有意に延長し， ₂ 例では脳死肺移植へのブリッジ治療となった．本症例同様に全例で平均肺動脈圧が低下した．また，イマチニブ投与例では治療中の肺水腫の著明な悪化は認められなかった（図₁B）．今後さらなる検討が必要であるが，PVOD/PCH における治療薬の選択肢となる可能性がある．

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肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

5 ．症例から見た実臨床文

献₁） Overbeek, M. J., et al., Possible role of imatinib in clinical pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J ₂₀₀₈; ₃₂（₁）: ₂₃₂-₅.
₂） Adachi, S., et al., Imatinib is partially effective for the treatment of pulmonary capillary hemangiomatosis. Intern
Med ₂₀₁₄; ₅₃（₆）: ₆₀₃-₇.

表 1 ．症例 3 の心臓カテーテル検査所見の推移
初回入院時

イマチニブ
開始 ₁ 年後

イマチニブ
開始 ₂ 年後

肺動脈圧（mmHg）

₁₁₄/₄₆/（₇₁）₄₆/₂₂/（₃₅）₄₄/₂₁/（₃₂）

右房圧（mmHg）

₁₃

₄

₂

肺動脈楔入圧（mmHg）

₁₄

₁₁

₅

心係数（L/min/m2）

₁.₉

₂.₉

₂.₈

₁₃₀₃

₄₂₅

₄₅₂

5

肺血管抵抗（dyn・s/cm ）図 1 ．症例 3 の当院初診時検査所見
A：心電図では右軸偏位，右室肥大所見を認める．
B：胸部 X 線写真では肺動脈の拡大，心拡大に加えて，肺野に小粒状影，網状影を認める．
C：心エコー図では心嚢水貯留と，拡大した右室が左室を圧排する所見が認められる．

43

図 2 ．症例 3 の画像所見
A：胸部 HRCT にて，肺動静脈は両肺とも末梢まで描出され，下肺野を中心に両側びまん性に小葉中心性の陰影を認める．心嚢水貯留を認め，右室が拡張している．
B：肺血流シンチグラフィで，両側上肺野に斑状血流欠損を認める．

図 3 ．症例 3 の病理組織所見
小葉内静脈に内膜肥厚や線維化による内腔狭窄を認める（HE 染色）．

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肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

5 ．症例から見た実臨床

症例 4

PVOD 呼吸器疾患合併症例【症例】₇₇歳，男性【主訴】呼吸困難【既往歴】現病歴にて言及するもの以外特記すべきことなし【家族歴】父：脳出血，母：心筋梗塞・肋膜炎，妹：脳出血，弟：脳出血【喫煙歴】₆₀本／日×₅₀年間， ₂ 年前より禁煙【飲酒歴】 ₂ 合／日【アレルギー】なし【現病歴】₁₉₉₄年₁₂月に，抗生剤無効の右胸水貯留・発熱を認め，胸水の TB-PCR 弱陽性と ADA 高値から結核性胸膜炎の疑い（培養は陰性）で，抗結核薬 INH，RFP，EB の ₃ 剤にて加療された．
₁₉₉₅年 ₄ 月，間質性陰影の出現と労作時の息切れ・低酸素血症を認め，薬剤性肺障害を疑われた．
気管支肺胞洗浄法（bronchoalveolar lavage: BAL）および経気管支肺生検（transbronchial lungbiopsy: TBLB）にてリンパ球優位の炎症所見があったため，抗結核薬は中止してステロイドを投与され，改善を認めた．₁₉₉₆年 ₅ 月にステロイドは漸減中止されたが，その後も引き続き労作時の息切れを自覚しており，₁₉₉₇年 ₁ 月より胸痛が出現するようになった．徐々に胸痛の頻度は増加し，
₈ 月頃には安静時にも胸痛を認めるようになり硝酸イソソルビド舌下が有効であったので，同年₁₂月に冠動脈造影を施行された．右冠動脈（Right coronary artery; RCA）と左冠動脈前下行枝（Leftanterior descending coronary artery; LAD）の ₂ 枝病変を認め，₁₉₉₇年₁₂月，₁₉₉₈年 ₃ 月の ₂ 回にわたり RCA に対し経皮的冠動脈形成術（percutaneous coronary intervention: PCI）を施行された．しかし胸痛，労作時の息切れは持続した．₂₀₀₁年 ₂ 月に長い石段を登りきった所で失神した．そのため同年 ₃ 月に冠動脈バイパス移植術（coronary artery bypass grafting: CABG）を施行され，胸痛の訴えはなくなった．労作時の息切れは改善せず，外来で SpO₂ ₉₃％（室内気）であった．CT 上は，息切れを説明しうる肺病変の悪化は認められず，肺機能検査では混合性換気障害ならびに拡散障害の所見を認めた．肺換気血流シンチ（図 ₁ ）にて両側中肺野の V/Q ミスマッチが疑われたが，下肢静脈造影で深部静脈血栓は認められず，肺塞栓症との診断には至らなかった．慢性閉塞性肺疾患（Chronic Obstructive Pulmonary Disease: COPD）と診断され，抗コリン薬の吸入を開始し経過観察となっていた．₂₀₀₂年 ₃ 月より咳・痰・呼吸困難の増悪が認められ，外来で SpO₂ ₉₀％（室内気）と低値のため，精査目的で入院となった．またこの頃，咳嗽時の失神発作が頻回に認められていた．
入院後，安静時，室内気での SpO₂ は₈₅％であったが，労作により₇₀～₈₀％（労作時）と著明な低酸素血症を認めた．CT 上，肺野の所見は気腫性・間質性変化ともに進行を認めず（図 ₂ ），心エコー
上 PA ₇₇ mmHg の肺高血圧を指摘された（なお，₂₀₀₀年₁₂月の心エコーでは PA ₂₉ mmHg と正常であった）．右心カテーテル検査を施行し，PA ₉₂/₃₃（mean ₅₂）mmHg で，肺動脈造影では肺動脈
中枢側の拡大および末梢側の先細りの所見のみで明らかな狭窄・閉塞は認めなかった．グループ ₃の肺高血圧症或はグループ ₁ の特発性肺動脈性肺高血圧症（IPAH）の合併として，在宅酸素療法（安静時 ₄ L/分，労作時 ₅ L/分）ならびにエポプロステノール持続静注療法が導入された．エポプ
ロステノールの線溶作用を考慮し，喀血のリスクからワルファリンは導入しなかった（この時の胸45

部レントゲンを図 ₃ ，心電図を図 ₄ に示す）．その後，右心カテーテル検査で，₂₀₀₂年 ₈ 月には PA
₇₃/₁₉（mean ₄₃）mmHg，₂₀₀₃年 ₁ 月には PA ₅₄/₁₄（mean ₃₂）mmHg と肺高血圧の改善が認められ，失神発作も生じなかった．しかし₂₀₀₃年 ₃ 月の運動負荷試験では，₂₀₀₂年 ₇ 月と比較し低酸素血症は進行しており，自覚的にも呼吸困難は改善しなかった（連続歩行可能距離 ₇₀-₈₀ m 程度）．その後，徐々に歩行可能距離は短縮し，₂₀₀₄年 ₆ 月には右心カテーテル検査で PA ₈₅/₂₇（mean ₅₁）
mmHg と再増悪を認めた．認可前であったがシルデナフィルが開始となり，酸素も増量された（安静時 ₅ L/分）．しかし，₂₀₀₅年 ₂ 月の右心カテーテル検査にて PA ₈₉/₃₃（mean ₅₅）mmHg と悪化し，その後も徐々に低酸素血症の進行を認めたため，₂₀₀₅年₁₁月より認可早々のボセンタンを開始
した．在宅酸素療法はリザーバーカヌラ ₇ L/分に増量となった．また BNP の上昇が認められ，右心不全の増悪が考えられたため，フロセミド・スピロノラクトンを追加した．₂₀₀₆年 ₈ 月，更に低酸素血症・労作時呼吸困難の進行があり，HOT 調整のため入院となった．この際，右心カテーテル
検査で PA ₉₆/₃₅（mean ₅₉）mmHg であり，ボセンタン無効と考えられ中止された．酸素をリザー
バーカヌラ₁₀ L/分またはリザーバーマスク ₇ L/分に増量したところ安静時 SpO₂ ₉₀％台，労作時₈₀％後半を維持できるようになり，退院となった．しかし退院後，わずかな体動や会話・食事でも SpO₂の低下が著しく（₆₀～₇₀％台），₂₀₀₆年 ₉ 月より酸素量は漸増され，₂₀₀₇年 ₃ 月には ₁₄ L/分としたが，症状の改善は認められなかった．₂₀₀₆年₁₀月よりエポプロステノールを増量したが無効であり，
労作時呼吸困難はさらに増悪傾向のため，₂₀₀₇年 ₆ 月に再入院した．この際は，右心カテーテル検
査で PA ₈₂/₃₁（mean ₅₁）mmHg と若干の改善があり，酸素化と自覚症状の悪化は，エポプロステ
ノール増量に伴うシャント血流の増加によるものではないかと考えられたため，エポプロステノー
ルの漸減を開始した．また，進行する病態に血栓の関与が否定できないとして，ワルファリンによる抗凝固療法が導入された．退院後，往診と訪問看護を受けながら，自宅療養を続けていたが，低酸素血症・労作時呼吸困難は徐々に進行し，食欲低下も認めていた． ₉ 月₂₀日の朝より呼吸困難がひどく経口摂取もできない状態が続くとのことで，₂₁日₁₃時₂₀分に救急車で受診し，入院となった．
【身体所見】血圧 ₁₂₀/₈₅ mmHg，脈拍 ₁₁₉回／分・整，呼吸数 ₃₆回／分，酸素飽和度 ₈₆％（₁₅ L リ
ザーバーマスク），体温 ₃₅.₉℃，意識清明，眼瞼結膜貧血なし，眼球結膜黄染なし，頸部・鎖骨上リンパ節触知せず，頸静脈怒張なし，胸部正中手術痕あり，心音：II p 亢進，III 音なし，IV 音あり，
第 ₂ 肋間胸骨左縁を最強点とする Levine IV 度の汎収縮期雑音を聴取，肺野両側下肺野優位の finecrackle 聴取，腹部平坦かつ軟，腸音正常，肝脾触知せず，下腿浮腫なし【入院時検査所見】［末梢血］WBC ₁₂,₆₀₀/μl（Neutro ₇₈.₀％, Lymph ₁₂.₇％, Mono ₇.₈％, Eosino ₁.₃％, Baso ₀.₂％）,
RBC ₄₉₃万/μl, Hb ₁₆.₈ g/dl, Ht ₄₆.₄％, MCV ₉₄fl, Plt ₁₉₂×₁₀3/μl,［凝固］APTT ₂₇.₄ sec, PT ₄₄％, PT-INR ₁.₅₃, FNG-C ₄₁₄ mg/dl, FDP ₄.₀ ng/ml, D dimer ₁.₁ μg/
ml, TAT ₁.₆, PIC ₁.₄,
［生化学］TP ₇.₅ g/dl, ALB ₄.₀ g/dl, TB ₁.₀ mg/dl, AST ₃₄IU/l, ALT ₂₉IU/l, γ-GTP ₁₅₃IU/l, UN
₃₁.₄ mg/dl, Cr ₀.₈ mg/dl, Na ₁₃₂.₈ mEq/l, K ₄.₉ mEq/l, Cl ₉₆ mEq/l, Ca ₉.₁ mg/dl, LDH ₃₁₁IU/
l, CPK ₄₇IU/l, CK-MB ₁₀IU/l, Glu ₁₁₃ mg/dl, CRP ₀.₆₇ mg/dl, BNP ₁₀₃₁.₁ pg/ml, c-TN-T（-）,
H-FABP（+）weak,46

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

5 ．症例から見た実臨床［動脈血液ガス（₁₅ L リザーバーマスク）］pH ₇.₄₈, PaO₂ ₅₅.₇ torr, PaCO₂ ₂₉.₃ torr, HCO₃－ ₂₁.₇mmol/l, BE -₁.₄ mmol/l, SaO₂ ₈₉.₁％, A-GAP ₁₀.₉, LAC-G ₁.₄［心電図（図 ₄ ）］洞調律， ₁ 度房室ブロック，不完全右脚ブロック，右房負荷［胸部レントゲン（図 ₃ ）］開心術の既往を示す胸骨ワイヤー，左鎖骨下静脈に中心静脈カテーテルと思われる留置カテーテルがある．著明化な心拡大を認め，両側肺動脈が拡張している．肺野には網状影，線状影があり，間質性変化が示唆される．
［胸部単純 CT（図 ₂ ）］両側下葉～肺底部を中心に索状影および間質性変化あり．肺動脈の拡張を認める．
［経胸壁心エコー検査］（ベッドサイド）左室壁運動低下なし，IVC ₁.₉ mm 呼吸性変動低下，moderate TR あり maxTRPG ₁₀₆ mmHg，推定 PA ₁₁₆ mmHg
［肺血流シンチグラム（図 ₁ ）］上肺野を中心とした低灌流所見【入院後経過】₁₅時₄₀分に集中治療室へ入室し，₁₅ L リザーバーマスク＋₁₀ L リザーバーカヌラにて酸素吸入するも SpO₂ ₈₀％台であった．本人家族とも，人工呼吸管理の希望はなく，経過観察した．フロセミド
を₁A 静注したが，尿流出は緩徐であった．₁₈時₄₀分には SpO₂ ₇₀％に低下を認め，₁₉時₂₀分頃より徐脈となり，次いで SpO₂ 測定不能，脈触知不能となり，₁₉時₅₃分に死亡確認した．
【本症例のポイント】
本症例は，生前には診断できず病理解剖で診断に至った PVOD の一症例である．筆者はそれまでにも PVOD を数例経験していたため，肺動脈性高血圧と診断された疾患において PVOD を鑑別疾患として考慮していたが，本症例では全く思い至らなかった．肺疾患を有していたためこれによるもの，すなわちグループ ₃ の肺高血圧症と考えていたが，それにしては肺高血圧の程度が大きく，それ以外にもグループ ₁ （肺動脈性），グループ ₂ （左心疾患），グループ ₄ （慢性肺血栓塞栓症）のどれとしても非典型的で，かつ高齢の男性で喫煙歴も顕著であった．このような症例でも PVOD を考えるべき，という点で教訓の多い症例であった．そのような経過のため，本症例に対して PVODを考慮した治療は出来ていない．
この症例のように診断に苦慮することがあるため病歴を長々と記載したが，PVOD ではこのように著しく進行性の，労作時の低酸素血症が主症状で特徴的である．肺高血圧症を呈する疾患で労作時低酸素血症を示す疾患は，慢性肺血栓塞栓症，Eisenmenger 症候群，肺疾患，PVOD が考えられるが，本症例においては，労作時の低酸素血症が認められた時点で，CT で判定される肺疾患の重症度は軽度であり，他の疾患を原因として考慮する必要があった．PVOD では，診察所見でしばし
ば，ばち指が認められるが，当患においては PVOD を意識していなかったため存在は不明である．
肺動脈病変が同時にあることが多いため，エポプロステノールで PH 自体は一時的に改善するが，その後に PH の再悪化を来しており，PVOD でしばしば認められる．ただ，エポプロステノールの開始で間質影は急速に出現することが多いが，本症例ではきわめて徐々に増悪していった．胸部レントゲン，CT では間質性陰影を呈するが，本症例のように元々肺疾患を認めていたことや，高齢であったため，PVOD の所見とは考え至らなかった．従って，PVOD で認められる肺拡散能（DLco低下）を確認するための精密肺機能検査は施行出来なかった．

47

図 1 ．肺血流シンチ
上肺野を中心とした低灌流所見を認める．

図 2 ．胸部 CT
入院時胸部 CT 所見．両側下葉～肺底部を中心に索状影および間質性変化あり．気腫性，間質性変化ともに明らかな増悪を認めず．

48

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

5 ．症例から見た実臨床図 3 ．胸部レントゲン
開心術の既往を示す胸骨ワイヤー，左鎖骨下静脈に中心静脈カテー
テルと思われる留置カテーテルがある．著明化な心拡大を認め，両側肺動脈が拡張している．肺野には網状影，線状影があり，間質性変化が示唆される．

図 4 ．心電図
洞調律， ₁ 度房室ブロック，不完全右脚ブロック，右房負荷を認める．

49

症例 5

PVOD アルキル化剤誘発疑い 1）【症例】₇₀代，女性【主訴】労作時呼吸困難【既往歴】₂₀XX-₁年：多発性骨髄腫にて化学療法 ₄ コース施行（使用薬：メルファラン，ラニムスチン，ビンクリスチン，副腎皮質ステロイド）．放射線治療は施行されなかった．
【家族歴】肺高血圧症を含む循環器疾患，膠原病，血液疾患なし【喫煙歴】なし【飲酒歴】なし【現病歴】₂₀XX 年に労作時呼吸困難を自覚し，近医で心エコーなどにより肺高血圧症を疑われた．利尿薬とベラプロストで治療されたが症状の改善は得られず，精査・治療目的に当院へ転院となった．
当院転院時の WHO 機能分類は III．経過中，咳，痰，胸痛，発熱，失神はいずれも認めなかった．
【身体所見】身長 ₁₅₁ cm，体重 ₄₀ kg，脈拍数₉₈回／分・整．血圧 ₁₁₅/₈₉ mmHg，SpO₂ ₉₅％（室内気）．頚静脈怒張．胸部：IIp 亢進，胸骨左縁第 ₄ 肋間に汎収縮期雑音（Levine ₄/VI）を聴取，呼吸音異常なし．腹部：肝腫大．両下腿浮腫は認めない．
【入院時検査所見】
尿検査：蛋白（-），糖（-），潜血（-），尿中 M 蛋白陽性（IgG- λ タイプ）
末梢血：白血球数 ₃₃₀₀/µL，赤血球数 ₂₂₉万/µL，血色素 ₈.₆ g/dL，MCV ₁₁₅ fL，血小板数 ₁₂.₅
万/µL
生化学：TP ₇.₂ g/dL，Alb ₂.₇ g/dL，AST ₂₂ IU/L，ALT ₁₀ IU/L，LDH ₂₁₅ U/L，BUN ₁₈ mg/dL，
Cr ₀.₈ mg/dL，UA ₅.₁ mg/dL，Na ₁₃₆ mEg/L，K ₃.₆ mEq/L，Cl ₁₀₅ mEq/L，CRP ₀ ₆₆ mg/dL，
脳性ナトリウム利尿ペプチド ₂,₄₅₆ pg/mL
免疫：抗核抗体陰性，IgG ₃₀₃₀ mg/dL，IgA ₄₁ mg/dL，IgM ₆₀ mg/dL
感染症：HBs 抗原陽性，HBe 抗原陽性，HBe 抗体陰性，抗 HBc 抗体陽性，HBVDNA 陽性（₈.₈ logcopy），HIV 抗体陰性，HCV 抗体陰性
動 脈 血 ガ ス 分 析（室 内 気 吸 入 下）：pH ₇.₄₈, PaO₂ ₅₅.₂ mmHg, PaCO₂ ₃₃.₉ mmHg, HCO₃－ ₂₆.₁
mmol/L．
遺伝子検査：施行せず
胸部 X 線写真（図 ₁ ）：心拡大（心胸郭比₇₀％：左 ₂ 弓，左 ₄ 弓，右 ₂ 弓突出），肺動脈近位部拡大，両下肺野に軽度のスリガラス状濃度上昇．
心電図：洞調律，心拍数₉₅／分，軸₁₁₀度，肺性 P，V₁R 増高→右房・右室肥大所見
心エコー：右心室・右心房の拡大，下大静脈の拡張（₁₉ mm）および呼吸性運動の低下，高度三尖
弁逆流（最大三尖弁逆流速度 ₉₀ mmHg，左室は心室中隔の圧排により扁平化（扁平率₁.₄₈），左室壁運動異常なし（左室駆出率₆₅％），心嚢液貯留．
呼吸機能検査：VC ₁.₉₇ L（₉₀％），FEV₁ ₁.₅₆ L（₁₀₁％），FEV₁/FVC ₈₀％，DLCO ₄.₁₆ mL/min/
mmHg（₃₃.₅％），DLCO/VA ₁.₆₁ mL/min/mmHg/L（₃₇.₄％）．
高分解能胸部 CT（図 ₂ ）：濃淡のあるスリガラス状濃度上昇，両下葉の小葉間隔壁肥厚，縦隔・肺50

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

5 ．症例から見た実臨床

門リンパ節腫脹
肺血流シンチ：異常なし
右心カテーテル検査：PAP（S/D/M）₇₇/₃₆/₅₃ mmHg，PAWP ₁₀ mmHg，CO ₃.₄₅ L/min，CI ₂.₆₃
L/min/m2，PVR ₁₂.₅ WU（₁,₁₅₉ dyn s cm－5），RVEDP ₁₄ mmHg，MRAP ₇ mmHg．
【入院後経過】右心カテーテル検査から前毛細管性肺高血圧症と診断し，さらに胸部 CT 所見，拡散能低下，低酸素血症などから肺静脈閉塞性疾患（PVOD）と考えた．
安静，塩分制限，利尿剤，酸素療法を継続・強化した．利尿剤を内服から静脈内投与へ変更する
ことで，体重減少に伴い軽度ながら息切れ，低酸素血症，胸部 X 線・CT 所見の改善を得た．一方
で，高齢であり，全身状態が不良であること，完全寛解に至っていない多発性骨髄腫を有すること，および御本人・ご家族の希望から移植の適応はないと判断した．
本症例では前医にて肺動脈性肺高血圧症（PAH）治療薬であるベラプロストが投与されていたが，効果は得られていなかった．一方で，数か月の経過で自他覚症状，低酸素血症が急速に悪化しており，肺高血圧症悪化に対する何らかの治療が必要な状態とも考えられた．本症例は PVOD を第一の診断と考えたが，PAH の要素や治療薬に対する反応性がある可能性を考え，御本人・ご家族の了解を得た上でベラプロスト以外の PAH 治療薬を投与することとした．結果，ボセンタンは肝障害のために避け，シルデナフィルを ₂₀ mg/day から投与した．しかし，その後 ₂ 週間程度の経過で息切れ，
低酸素血症，胸部 X 線・CT 所見，BNP および心エコーの悪化徴候を認め，同剤は投与開始から₂₀日で中止とした（図 ₃ ）．
以後も状態の改善は得られない中で，御本人・ご家族と当院倫理委員会の承認のもとでイマチニブを投与した．投与後，自他覚症状，血液・画像検査，右心カテーテル検査で肺高血圧症の改善徴
候はなく，逆に投与開始から ₁-₂ ヵ月後には皮膚掻痒，汎血球減少を来し同剤も効果が得られないとの判断で投与中止とした．全身状態，酸素化はさらに悪化し，紹介から約 ₆ ヵ月の経過で死去された．
【剖検】
肉眼所見：右心房，右心室の著明な拡大，右心室の壁肥厚，心室中隔の肥厚・変位と左心室の圧排を認めた．少量の心嚢液貯留も認めた．
顕微鏡所見（図 ₄ ）：小葉間隔壁内の静脈（vein）とより末梢の細静脈の線維性閉塞を両肺広汎に認めた．また肺動脈にも内膜・中膜の肥厚と内腔狭窄も同様に両肺に認めた．毛細血管腫様の変化（CD₃₁陽性の毛細血管組織の増生）とヘモジデリン増殖マクロ―ファージの存在も認められた．生
前にイマチニブを投与していたため標的タンパクの一つである PDGF 受容体の免疫染色を行ったが病変血管の染色は観察されなかった．
【本症例のポイント】
診断：本症例は PVOD の臨床的特徴（症状，胸部 X 線・CT 所見，呼吸機能検査，低酸素血症）を有し，さらに解剖にても同疾患に合致する所見が得られた．シルデナフィルにて肺鬱血徴候の悪化がみられ，これも PAH ではなく PVOD を示唆する経過であった．原因を特定することは困難だったが，抗ガン剤（アルキル化剤：メルファラン，ラニムスチン，シクロホスファミドなど）が PVOD

51

の誘因となることが報告されており2），本症例でもその関与が推測された．
なお，本症例では遺伝子検査は行わなかったが，₂₀₁₅年 ESC/ERS ガイドラインでは EIF₂AK₄変
異陽性について記載がある．将来的には同変異に限らず遺伝子検査の重要性が増すかもしれない．
治療：PVOD の治療は一般的には支持療法と肺移植である．本症例では支持療法（利尿剤の増強）
により多少の症状，酸素化の改善を得たが，中期的には悪化を食い止めることはできなかった．特にシルデナフィルでは PVOD 徴候の悪化がみられ，イマチニブでも改善は得られなかった．本症例のように年齢や合併症により移植が困難な場合には一般的には支持療法にて対処することになる．
一部の症例はチロシンリン酸化酵素阻害薬に反応することが報告されており，個々の症例によっては検討されうる治療法である．
文

献

₁） Koiwa H, Tsujino I, Ikeda D, et al. An autopsy case of pulmonary veno-occlusive disease refractory to imatinib. Eur
Respir J. ₂₀₁₁ Apr; ₃₇（₄）: ₉₆₈-₇₀.
₂） Ranchoux B, Gunther S, Quarck R, et al. Chemotherapy-induced pulmonary hypertension: Role of alkylating agents.
Am J Pathol. ₂₀₁₅; ₁₈₅: ₃₅₆-₃₇₁.

図 1 ．入院時胸部 X 線
著明な心拡大と右肺動脈下降枝の拡大を認める．左上肺野にポート陰影が見られる．肺鬱血像はあきらかには指摘できない．

52

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

5 ．症例から見た実臨床

図 2 ．入院時胸部 CT
肺野条件にて両下葉にスリガラス状の濃度上昇と軽度ながら小葉間隔壁の肥厚を認める．縦隔条件では気管分岐部前方に複数の腫大リンパ節を認める．

図 3 ．シルデナフィル投与前後の経過
胸部写真では心陰影の拡大と両下肺野のスリガラス状濃度上昇を認め，肺鬱血が示唆された．胸部 CT でも両下葉のスリガラス状濃度上昇と小葉隔壁肥厚の顕在化を認めた．併せて低酸素血症の悪化と BNP 値，心エコーにての三尖弁逆流速度の上昇を認め，総合的に病態が悪化したと判
断した．

53

図 4 ．剖検所見
A. 小葉間隔壁内の静脈（vein）とより末梢の細静脈（venule）の線維性閉塞を両肺広汎に認めた．また肺動脈にも内膜・中膜の肥厚と内腔狭窄も同様に両肺に認めた．一部にヘモジデ
リン貪食マクロ―ファージの存在を認めた．縦隔リンパ節ではB. 毛細血管腫様の変化（CD₃₁陽性の毛細血管組織の増生）
C. 免疫組織学的にリモデリングを来した肺静脈／動脈に PDGFβ 受容体の局在は示されなかった．

54

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

GRADE systemを用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

2章

第GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマ
ティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

本診療ガイドラインの基本理念・概要
1 ．ガイドラインの目的
本ガイドラインの目的は，厚生労働省の指定難病である肺静脈閉塞症／肺毛細血管腫症（pulmonaryveno-occlusive disease: PVOD/pulmonary capillary hemangiomatosis: PCH）における現在までの知見を確認し，診療に従事する臨床医に，病態・疫学・診断・治療指針を提供すると共に，患者アウトカムの改善を目指すことである．本疾患は希少疾患であり，診断・治療に関するエビデンスは極めて少ないため，呼吸器・循環器内科の第一人者意見を十分に検討し，内容を補足した．さらに指定
難病申請医が，適切な診断および治療を実践するため広く活用できるよう配慮した．また，患者や家族など一般市民と医療従事者が，お互いの理解および信頼関係を深めてもらうことも目指した．
2 ．ガイドラインが取り扱う健康上の課題
肺静脈閉塞症／肺毛細血管腫症（PVOD/PCH）は肺高血圧症を呈する極めてまれな疾患であり，臨床所見のみでは肺動脈性肺高血圧症（PAH）との鑑別が困難である．そのため PVOD/PCH に対する薬物療法として，PAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬（プロスタグランジン I₂ 製剤，
エンドセリン受容体拮抗薬，PDE-₅ 阻害薬，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬）の効果を示す報告が散見される．その一方で，肺水腫の誘発など重篤な合併症の報告もある．そのため，同治療を施行しない場合と比較して，または治療の前後を比較して，生存期間， ₆ 分間歩行距離，肺血管抵抗，合併症（肺水腫など）など，その効果について明らかにする必要がある．
3 ．ガイドラインの適用が想定される対象集団
本診療ガイドラインの扱う患者は，肺静脈閉塞症／肺毛細血管腫症（PVOD/PCH）患者である．
4 ．ガイドライン作成グループ
ガイドライン作成グループには，呼吸器内科，循環器内科，総合診療医，患者会代表（NPO 法人
PAH の会），診療ガイドライン作成方法専門家など関係する全ての専門家グループの代表者が加わっている．
●

システマティックレビュー（SR）担当委員

坂尾 誠一郎

千葉大学医学部附属病院 呼吸器内科

小川 愛子

岡山医療センター 臨床研究部●

パネル会議パネリスト（業務内容）

巽 浩一郎

千葉大学大学院医学研究院 呼吸器内科学（呼吸器内科）

55

植田 初江国立循環器病研究センター 病理部（病理）松原 広己

岡山医療センター 臨床研究部（循環器内科）

佐藤

杏林大学医学部 循環器内科学（循環器内科）

徹

田邉 信宏

千葉大学大学院医学研究院 寄附講座先端肺高血圧医療学（呼吸器内科）

辻野 一三

北海道大学病院 内科 I（循環器内科）

鈴木 陽一

板橋区役所前診療所（総合診療医）

村上 紀子

NPO 法人 PAH の会 理事長（患者会代表）●

診療ガイドライン作成方法専門家

吉田 雅博

国際医療福祉大学化学療法研究所附属病院／
日本医療機能評価機構 EBM 医療情報部（Minds）●

外部評価委員中山 健夫

京都大学大学院 医学研究科社会健康医学系専攻健康管理学講座健康情報学

工藤 翔二

公益社団法人結核予防会 複十字病院

小林 直樹

患者会（NPO 法人 PAH の会）代表

5 ．患者の価値観や希望患者の価値観や希望を探し求めることが GRADE system の理念であり，そのため本診療ガイドラ
インパネル会議ではパネリストとして患者会代表に入っていただいた．推奨決定に際し，患者の価
値観や希望など患者の立場での意見をいただき，推奨決定を行った．
6 ．ガイドラインの利用者
本診療ガイドラインの利用者および利用施設は，肺静脈閉塞症／肺毛細血管腫症（PVOD/PCH）
診療にあたる専門医，非専門医（総合診療医，家庭医，一般医，他領域専門医など），看護師，薬剤師などの医療従事者およびその施設である．
7 ．エビデンス検索のための系統的な方法
エビデンス検索のための系統的な方法については，後述する『ガイドライン作成方法の概略

₂．

文献検索』として記載している．P₆₁参照．
8 ．エビデンスの選択基準
研究デザインを評価し，臨床研究として信頼度の高い論文から採用した．また遺伝子研究など基礎研究に関する論文は除外した．
9 ．エビデンス総体の強固さと限界
後述する『各アウトカムについての研究全般に関するエビデンス質評価（エビデンスプロファイ

56

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

GRADE systemを用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨ル）』および『推奨のための決断テーブル』として記載している．P₆₉参照．
10．推奨を作成する方法
後述する『ガイドライン作成方法の概略

₆ ．エビデンスから推奨の作成， ₇ ．パネル会議』として記載している．P₆₃～₆₄参照．
11．推奨作成にあたっての，健康上の利益，副作用，リスク
後述する『推奨のための決断テーブル

推奨に関連する価値観と希望』として記載している．P₆₉

参照．
12．推奨とそれを支持するエビデンスとの対応関係後述する『推奨₂ ．解説』では，論文番号を記載しエビデンスと推奨の対応関係を明確に示した．P₆₅参照．
13．専門家による外部評価
外部評価としては，中山健夫先生に診療ガイドライン作成方法専門家として，工藤翔二先生に臨
床専門家として，小林直樹さまに患者会（NPO 法人 PAH の会）代表として評価を頂いた．それらの評価内容を本文に反映した．特に診療ガイドライン作成方法専門家中山健夫先生による外部評価には，診療ガイドライン評価の国際標準ツール AGREE II 1，2）を用いた．AGREE II は ₆ 領域₂₃項目からなる個別項目と全体評価からなり，各項目 ₇ 点満点で採点され，領域ごとにスコアが算出される．
領域別スコアは ₀ ～₁₀₀％の値を取り，内容の充足率を意味する．添付資料 ₁ にその評価結果を示す．臨床専門家の工藤翔二先生および患者会代表の小林直樹さまからは，ガイドライン全体の評価として推奨を頂いた．また，診療ガイドライン作成方法専門家中山健夫先生からのコメントに対しては，可能な限り適切に訂正および追記を行った．
14．ガイドラインの改定手続き
本診療ガイドラインは原則 ₅ 年毎の改定を目指す．しかし，重要な知見が得られた場合など，必要に応じて改訂時期の前倒しや部分改訂を検討する．本ガイドラインは，平成₂₇－₂₉年厚生労働省
科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「呼吸不全に関する調査研究」「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」（研究代表者巽浩一郎）より助成を受けた時限的な取り組みである，日本肺高血圧・肺循環学会の協力を得て今後も改訂作業を継続する予定である．
15．具体的な推奨の提示
肺静脈閉塞症／肺毛細血管腫症（PVOD/PCH）患者に対する薬物療法のエビデンスに関してシス
テマティックレビュー（Systematic review: SR）を行い，具体的に推奨内容を明示した．P₆₅推奨文
参照．

57

16．患者の状態や健康上の問題に応じた意思決定
本診療ガイドラインは，患者アウトカム改善に向けた推奨を提供するものであり，提示された推奨に必ず従うよう強要するものではない．実際の臨床現場では，本診療ガイドラインの推奨のみならず，価値観やコスト，リソースなどの他の要因も考慮し，状況に応じた治療選択を期待する．ゆえに本診療ガイドラインは医療裁判の証拠として利用されることを想定しておらず，過失の判定に資することは不適切である．
17．容易に理解可能な推奨
本診療ガイドラインにおける臨床疑問（Clinical Question: CQ）は一つであり，それに対する推奨も一文にまとめ，何が重要であるかを分かりやすく明示した．
18．ガイドラインの適用にあたっての促進要因と阻害要因
PVOD/PCH に対する薬物療法として，PAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬（プロスタ
グランジン I₂ 製剤，エンドセリン受容体拮抗薬，PDE-₅ 阻害薬，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬）は保険診療の適応内であり，ガイドライン適用にあたり促進要因であるが，その使用は肺高血圧症の専門機関に限定されるため，その点は阻害要因となる．今後専門機関での専門医育成も重要な課題である．さらに今後の継続性を担保するために，日本肺高血圧・肺循環学会との協力体制を構築する．
19．ガイドライン普及および利用促進の工夫
本診療ガイドラインは詳細版および第二章のみのダイジェスト版からなる．詳細版は，厚生労働科学研究の報告書として提出し，Minds にて公開予定である．ダイジェスト版は肺高血圧・肺循環学会サイトと Minds にて公開予定である．また各種講演会や患者会講演などの開催，およびシステ
マティックレビューを peer review 英文誌に掲載することにより，診療ガイドラインの利用促進を目指す．
20．ガイドラインの適用にあたっての潜在的な医療資源
選択的肺血管拡張薬は介入コストが高く，消費される資源も多いため，利益と害のバランスを考慮し，それを費やすのに見合うほどの利益があるかを検討した．P₆₉参照．
21．推奨の適用にあたってのモニタリング・監査のための基準
後述する『推奨₅ ．治療のモニタリングと評価』として記載している．P₆₇参照．

22．ガイドライン編集の独立性
透明性の確保のため，ガイドライン統括委員，SR 担当委員およびパネル会議パネリストは一部の重複を認めたが，原則として独立してそれぞれの作業を進めた．さらに，推奨決定のための過程を本文中に開示した．

58

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

GRADE systemを用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

本ガイドライン作成に要した資金は，日本肺高血圧・肺循環学会，および平成₂₇-₂₉年

厚生労働省科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業 「呼吸不全に関する調査研究」「難治性呼吸器疾患・
肺高血圧症に関する調査研究」（研究代表者巽浩一郎）より助成を受けた．さらに企業等からの資金援助は一切ない．
23．利益相反とその対応
鈴木陽一，村上紀子 以外のガイドライン作成グループに関する利益相反に関しては，第 ₁ 章 P.
₂～ ₃ に記載したとおりである．鈴木陽一，村上紀子に関する利益相反は，経済的 COI，学術的 COI
共に「該当なし」である．
24．文献
₁） AGREE II. http://www.agreetrust.org/（₂₀₁₇年 ₁ 月閲覧）．
₂） 日本医療機能評価機構 EBM 医療情報部：AGREE II 日本語訳試行版 ver.₀₁．http://minds₄.jcqhc.or.jp/minds/
guideline/pdf/AGREE₂jpn.pdf（₂₀₁₇年 ₁ 月閲覧）．

59ガイドライン作成方法の概略
第二章は重要臨床課題から設定された ₁ つの臨床疑問（Clinical question: CQ）に対してシステマ
ティックレビュー（Systematic review: SR）を行って推奨を提示している．肺静脈閉塞症／肺毛細血管腫症（PVOD/PCH）診療に関わる CQ は数多く存在するが，希少疾患であるためエビデンスに乏しく，今回は最も重要と思われる一つの CQ のみを取り扱った．そのため臨床現場に対して十分な情報提供は困難であるが，第一章における基本的な情報提供と合わせ，両者を参照することで少しでも実臨床の助けになることを期待する．
推奨の作成にあたっては，SR と診療ガイドライン作成の国際標準様式である GRADE（Gradingof Recommendations Assessment, Development and Evaluation）system ₁. ₂）を採用した．GRADE
system では CQ についてアウトカムを設定し SR を行い，その結果に基づいてパネル会議メンバー
により推奨を作成する方法を取る．
1 ．臨床疑問（Clinical question: CQ）の設定
CQ は臨床現場において判断に迷うようなもので，推奨を示すことで当該疾患の診療の質を高めることが期待できるものとして決定される．しかし前述のように PVOD/PCH は希少疾患であり，さらにランダム化試験などのエビデンスが存在しないため，薬物療法についての CQ のみを取り扱った．
CQ は患者 Patient，介入 Intervention，比較 Comparison，アウトカム Outcome，略して PICO の形式で定式化された（以下参照）．各 CQ において，アウトカムはその介入治療を受ける患者にとって重要と考えられるアウトカムを診療ガイドライン作成委員会で決定し，パネル会議パネリストの承認を得た．その重要度は ₉ （最も重要）～ ₁ （最も重要でない）に相対的にランクづけられ，最終的に重大（ ₉ ～ ₇ ），重要（ ₆ ～ ₄ ），重要でない（ ₃ ～ ₁ ）に分類された．この内，重大なアウ
トカムと重要なアウトカムについて SR を行った．
PVOD

クリニカルクエスチョンの設定

スコープで取り上げた重要臨床課題（Key Clinical Issue）
肺静脈閉塞症／肺毛細血管腫症（pulmonary veno-occlusive disease: PVOD/pulmonary capillary hemangiomatosis:
PCH）は肺高血圧症を呈する極めてまれな疾患であり，臨床所見のみでは肺動脈性肺高血圧症（PAH）との鑑別が困難である．そのため PVOD/PCH に対する薬物療法として，PAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬（プロスタグランジン I₂ 製剤，エンドセリン受容体拮抗薬，PDE-₅ 阻害薬，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬）の効果を示す報告が散見される．その一方で，肺水腫の誘発など重篤な合併症の報告もある．そのため，同治療を施行
しない場合と比較して，または治療の前後を比較して，生存期間， ₆ 分間歩行距離，肺血管抵抗，合併症（肺水腫など）など，その効果について明らかにする必要がある．
CQ の構成要素
P（Patients, Problem, Population）
性別

指定なし

年齢

₁₈歳以上

疾患・病態

PVOD/PCH60

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

GRADE systemを用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

地理的要件

医療体制の確立した地域

その他

特になし

I（Interventions）/C（Comparisons, Controls）のリスト
選択的肺血管拡張薬
・プロスタグランジン I₂（PGI₂）製剤・エンドセリン受容体拮抗薬
・PDE-₅ 阻害薬
・可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬
O（Outcomes）のリスト
Outcome の内容

益か害か

重要度

採用可否

O₁

死亡率の低下

益

₈

点

O₂

₆ 分間歩行距離の改善

益

₈

点

O₃

肺血管抵抗の改善

益

₈

点

O₄

肺水腫

害

₈

点

作成した CQCQ PVOD/PCH 患者において，選択的肺血管拡張薬を用いることが推奨されますか？

2 ．文献検索
SR 作成委員である循環器内科及び呼吸器内科専門医が PICO から検索語を抽出して，検索式を作成した．₁₉₆₆年 ₁ 月～₂₀₁₆年₁₀月期の間に発表された英語の原著論文を MEDLINE（PubMed），
Cochrane CENTRAL，医学中央雑誌（医中誌）を用いてキーワード検索した．
文献検索の流れは，GRADE 方式による PRISMA フロー図にまとめた．キーワード検索により選択された論文はアブストラクトで一次スクリーニングを行い，内容を吟味して二次スクリーニングを行った．海外からのガイドラインを参考にしながら，我が国の実態や実情を考慮した情報提供の作成を行った．
3 ．エビデンスデータの統合
GRADE 方式では，ランダム化比較試験（Randomized controlled trial: RCT）が採用された場合，論文データのメタアナリシスは Cochrane Review Manager（RevMan₅）software ver.₅.₃（http://
tech.cochrane.org/revman）を用いて統合される．しかし，PVOD/PCH は希少疾患であるため RCTは存在せず，定量的統合すなわちメタアナリシスによるデータ統合は不可能である．そのため，採用された後ろ向き横断研究や症例報告，症例シリーズなど，アウトカムごとにまとめられた文献集
合の個々の論文について評価シートを作成した．それにより論文データを統合し，定性的システマ
ティックレビューを行った．
4 ．エビデンスの質の評価
個々の論文についてそのエビデンスの質を評価するため，評価シートを用いてバイアスリスク，
非直接性（indirectness）を評価した．バイアスは，各要素について評価者の判断により，高リスク61

（-₂），中／疑い（-₁），低リスク（ ₀ ）の ₃ 段階で評価した．その判断は評価者の知識，経験，専門領域などの影響を受けるため， ₂ 名の評価者により判定し，判断が異なる場合には意見を調整し統一した．バイアスリスク全体として，ほとんどが -₂ の場合はとても深刻なリスク（-₂）， ₃ 種が混じる
場合は深刻なリスク（-₁），ほとんどが ₀ の場合はリスクなし（ ₀ ）と判定した．非直接性判定方法
は，とても深刻な非直接性あり（-₂），深刻な非直接性あり（-₁），非直接性なし（ ₀ ）と判定した．
バイアスリスクは以下の表を参照されたい．各ドメインは基本的にランダム化比較試験に対する概念であるが，観察研究にも適用される．選択バイアスとは研究対象の選択の偏りにより生じるバイア
スであり，特に比較される群の研究対象が介入や危険因子への曝露以外の点で異なることによりアウ
トカムが影響を受けるバイアスである．非ランダム化比較試験や歴史的対照群を用いる場合など，比較される群のさまざまな特性がもともと異なる場合には，選択バイアスが生じる．実行バイアスとは，参加者と医療提供者の盲検化であり，比較される群で介入・ケアの実行に系統的な差がある場合に生じる．患者のプラセボ効果や医療提供者のバイアスを排除することを目的とする．盲検化されていな
い場合は，それが結果に及ぼす影響を評価する．検出バイアスとは，比較される群でアウトカム測定に系統的な差がある場合に生じるバイアスであり，アウトカム測定者が盲検化されているかどうかを評価する．観察研究の場合は，アウトカム測定が正確で，適切なタイミングで行われているか，測定記録が正確かなどを評価する．症例減少バイアスとは，比較される群で解析対象となる症例の減少に系統的な差がある場合に生じる．それぞれの主アウトカムに対するデータが完全に報告されているか（解析における採用および除外データを含めて），アウトカムのデータが不完全なため，症例を除外していないかを評価する．またその他のバイアスとして，測定された複数のアウトカムの内一部しか報告されていない場合など，効果の大きい都合のいい結果だけが報告されるという報告バイアスがある．さらに，中間解析が計画されたデザインでないにもかかわらず，あるいは適切に計画された Adaptive study design でないにも関わらず，当初計画されたサンプルサイズを満たす前に効果が証明されたとして中止された臨床試験の場合，効果が過大評価される早期試験中止バイアスがある．
非直接性（indirectness）は従来の「外的妥当性」（external validity）と同義であり，ある研究から得られた結果が，現在考えている CQ や臨床状況・集団・条件へ適応しうる程度を示す．研究対象集団の違い，介入の違い，比較の違い，アウトカム測定の違い，の項目により検討する．
表
ドメイン
選択バイアス

バイアスリスク
評価項目

ランダム配列の生成
割り付けの隠蔽（コンシールメント）

実行バイアス

参加者と医療提供者の盲検化

検出バイアス

アウトカム測定者の盲検化

症例減少バイアス

不完全アウトカムデータ
ITT 解析（治療企図分析）非実施

その他のバイアス

選択的アウトカム報告
早期試験中止バイアス
その他のバイアスの可能性

62

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

GRADE systemを用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

5 ．アウトカム全般に関するエビデンスの質の決定
CQ に対して収集しえた全ての研究報告を，アウトカムごとに評価し，その結果をまとめたものをエビデンス総体（body of evidence）と呼ぶ．そのエビデンス総体を，改めてバイアスリスク，非直接性，これに加え，非一貫性（inconsistency），不精確（imprecision），出版バイアス（publicationbias）など，エビデンスグレードを下げる ₅ 項目で評価した．
バイアスリスク，非直接性については上述の通りである．非一貫性とは，アウトカムに関連して抽出された複数の研究間での治療効果推定値のばらつきのことを指し，根本的な治療効果に差異が存在することを意味する．不正確とは，研究に含まれる患者数（サンプルサイズ）やイベント数が少ないためにランダム誤差が大きくなって効果推定値の確信性が損なう程度を意味する．出版バイ
アスとは，研究が選択的に出版されることによって，根底にある益と害の効果が系統的に過小評価
または過大評価されることをいう．各々の判定方法は，とても深刻（-₂），深刻（-₁），なし（ ₀ ）と判定した．その結果によりエビデンスグレードを評価した．なお，本来 GRADE アプローチではグレードを上げる ₃ 要因も評価するが，本診療ガイドラインでは該当する観察研究が存在しないた
めグレードを下げる ₅ 要因のみを検討した．
エビデンス総体のエビデンスの強さは下表の通りである．グレードダウンする ₅ 要因により最終
的なエビデンスの質が決定した後，SR の結果として Summar y of finding table（SoF table）とGRADE Evidence Profile の表を作成した．アウトカム全般に関するエビデンスの質は，最終的にパネル会議にて確認された．
表

エビデンス総体のエビデンスの強さ

A（強）：効果の推定値に強く確信がある
B（中）：効果の推定値に中程度の確信がある
C（弱）：効果の定推値に対する確信は限定的である
D（とても弱い）：効果推定値がほとんど確信できない

6 ．エビデンスから推奨の作成
推奨を決定するために，エビデンス総体に関する評価を行い，さらに複数のアウトカムに対するエビデンス総体を見渡して全体に関する評価を行った．推奨は，アウトカム全般に渡る全体的なエ
ビデンスの質，利益と害・負担のバランス，患者の価値観と好み，資源（コストやリソース）の影
響を検討して決定した．具体的には質の評価（Quality assessment）と結果の要約（Summar y offindings: SoF）をまとめたエビデンスプロファイルを元に推奨のための決断テーブルを作成した上で，推奨文案を作成した．
推奨のための決断テーブルでは，エビデンスの確信性，利益と害・負担の大きさとバランスに関する確実性，患者の価値観や好みのばらつき，コストやリソースといった資源についての検討事項を記載し，それを包括的に検討し推奨を決定した．利益と害のバランスは，利益が害を凌駕する場
合は推奨とし，害のほうが大きいようならば推奨としない．コストやリソースは本邦での現状を鑑63

み，それを費やすのに見合うほどの利益があるかを検討した．更に推奨の決定にあたっては，本邦の診療の現状と既存の診療ガイドラインの推奨も勘案した．
推奨には，「推奨の方向」，「推奨の強さ」，「エビデンスの確信性」の ₃ つの要素があり，その組み合わせで表現される．「推奨の方向」はその推奨を行うか否かであり，「推奨の強さ」は強い（ ₁ ）か弱い（ ₂ ）か，「エビデンスの確信性」は A: high（高），B: moderate（中），C: low（低），D: verylow（非常に低）のいずれかである．推奨の強さ，および，推奨文の記載方法の例を以下に挙げておく．
₁）患者 P に対して治療 I を行うことを推奨する（₁A）＝（強い推奨，強い根拠に基づく）
₂）患者 P に対して治療 I を行うことを条件付きで推奨する（₂C）＝（弱い推奨，弱い根拠に基づく）
₃）患者 P に対して治療 I を行わないことを推奨する（₂D）＝（弱い推奨，とても弱い根拠に基づく）
₄）患者 P に対して治療 I を行わないことを強く推奨する（₁B）＝（強い推奨，中程度の根拠に基づく）

7 ．パネル会議
パネル会議パネリストには，呼吸器内科，循環器内科，総合診療医，患者会，代表など，関係する専門家グループの代表者が参加した．SR に関与した ₂ 名は除外された．推奨の決定は全会一致で推奨文案を採択することを原則とし，合意形成のために修正デルファイ法を用いた．予めパネリス
トには会議前に資料を送付し，パネル会議前に推奨決定のための要素に対しての投票を行った．
パネル会議は，₂₀₁₆年 ₉ 月₃₀日午後₁₅時₅₀分より開催した．パネル会議では，GRADE エビデン
スプロファイルでの質の評価（Quality assessment）および結果の要約（Summary of finding table:
SoF table），推奨のための決断テーブル，推奨文草案の資料を元にディスカッションを行った．CQに対してアウトカムの重要性の評価を行い，利益と害のバランスの評価，価値観のバラつきの評価，
コストやリソースの評価を行った後，推奨の強さを検討し，最終的には投票を行い推奨を決定した．
8 ．診療ガイドラインの執筆
診療ガイドラインは，パネル会議で決定した推奨を元に，各種資料をまとめて作成した．草稿はまず外部評価を受け，その後最終化した．
9 ．文献
₁） GRADE working group. http://www.gradeworkinggroup.org/
₂） Minds（マインズ）ガイドラインセンター．http://minds.jcqhc.or.jp/n/64

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

GRADE systemを用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

CQ

PVOD/PCH 患者において，選択的肺血管拡張薬を用いることが推奨されますか？

推奨
PVOD/PCH 症例における選択的肺血管拡張薬（プロスタグランジン I₂ 製剤，エンドセリン受容体拮抗薬，PDE-₅ 阻害薬，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬）の使用は，肺高血圧症の治療経験豊富な施設でのみ使用されることを提案する（GRADE: ₂D，推奨の強さ「弱い推奨」／エビデンスの確信性「非常に低」）．
付帯事項
PVOD/PCH 症例において，PAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬が有効であったとの報
告がある一方，肺動脈の拡張により毛細血管静水圧が上昇し，肺水腫が誘起されるリスクがある．
基本的には移植までの橋渡しとして，肺高血圧症の治療経験豊富な施設でのみ使用が検討される．
1 ．背景，この問題の優先度
肺静脈閉塞症／肺毛細血管腫症（pulmonary veno-occlusive disease: PVOD/pulmonary capillaryhemangiomatosis: PCH）は肺高血圧症を呈する極めてまれな疾患であり，臨床所見のみでは肺動脈性肺高血圧症（PAH）との鑑別が困難である．そのため PVOD/PCH に対する薬物療法として，PAHで有効性が示された選択的肺血管拡張薬の効果を示す報告が散見される．その一方で，肺水腫の誘発など重篤な合併症の報告もある．そのため，同治療を施行しない場合と比較して，または治療の前後を比較して，生存期間， ₆ 分間歩行距離，肺血管抵抗，合併症（肺水腫など）など，その効果について明らかにする必要がある．
2 ．解説
2.1 検索と統合
前述したように，PICO から抽出された検索語により，₁₉₆₆年 ₁ 月～₂₀₁₆年₁₀月期の間に発表された英語の原著論文を MEDLINE（PubMed），Cochrane CENTRAL，医学中央雑誌（医中誌）を用いてキーワード検索した（ ₇ ．文献検索式と文献選択参照）．文献検索の流れは，GRADE 方式による PRISMA フロー図にまとめた（添付資料 ₂ ）．検索の結果，PubMed のみで CQ に関連する₁₇件が抽出され，さらに検索式外として ₄ 報を引用した．そのうち，₂₀報を質的統合に加えた．抽出したエビデンスの詳細は添付資料 ₃ に示す．希少疾患でありランダム化比較試験はなく，後ろ向きコ
ホート ₁ 件，横断研究 ₃ 件，症例集積 ₃ 件，症例報告₁₃件であった（各文献に提示）．
2.2 エビデンスの評価
PVOD/PCH 症例において，血管拡張薬1，2）または PAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬3～10）が未治療群と比較して，死亡率の低下や ₆ 分間歩行距離の改善，肺血管抵抗の改善など有効であったとの報告がある．しかし，PVOD/PCH では肺静脈や肺毛細血管に狭窄や閉塞が生じるため，同血管拡張薬を使用すると肺動脈の拡張により毛細血管静水圧が上昇し，肺水腫が誘起されやす65

い4，11～13）．エポプロステノールの有効性を示す報告もあるが8，14～16），重篤な肺水腫を引き起こす可能性も報告されている17～20）．また，長期使用の効果については今後も検討が必要である．基本的には移植までの橋渡しとして，肺高血圧症の治療経験豊富な施設でのみ使用が検討される4，8，14）．
3 ．推奨作成のためのパネル会議
3.1 アウトカム全般に関するエビデンスの質はどうか？
PVOD/PCH は希少疾患であるためランダム化比較試験（RCT）や前向きコホート研究が存在せず，死亡率の低下や ₆ 分間歩行距離の改善，肺血管抵抗の改善などアウトカムへの中等度の効果があることについての確信性は低い．さらに，肺水腫出現など望ましくないアウトカムが重度である
ことに中～高の確信性があり，なおかつ望ましくないアウトカムを回避することに高い価値が置かれていることから，低い推奨の提示にとどまると考えられる．
3.2 利益と害のバランスはどうか？
選択的肺血管拡張薬により死亡率の低下や ₆ 分間歩行距離の改善，肺血管抵抗の改善など望ましい効果の報告がある一方で，肺水腫の出現など望ましくない効果との差が小さく，推奨の強さは弱くなる．
3.3 患者の価値観や希望はどうか？
PVOD/PCH の唯一の根治治療とされる肺移植まで，死亡を回避することには高い価値観が置かれる．さらに ₆ 分間歩行距離や肺血管抵抗の改善にも高い価値観が置かれ，これらに確信が持てる．
また望ましくないアウトカムである肺水腫を回避することにも高い価値観が置かれ，PVOD/PCH 症
例の間でこれらの価値観にほぼばらつきがないことに確信が持てる．
3.4 正味の利益とコストや資源のバランスはどうか？
選択的肺血管拡張薬は介入コストが高く，消費される資源も多いため，正味の利益を考慮した場
合，強い推奨の可能性は低くなる．
3.5 推奨のグレーディング
PVOD/PCH 症例において，PAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬が有効であったとの報
告がある一方，肺動脈の拡張により毛細血管静水圧が上昇し，肺水腫が誘起されるリスクがある．
「基本的には移植までの橋渡しとして，肺高血圧症の治療経験豊富な施設でのみ使用を検討する」こ
とに全会一致で決定した．患者会代表からは「移植が不可能な患者（年齢制限や病態により）は対象外か？」とのコメントを頂いたが，移植不可能な患者に対する選択的肺血管拡張薬のエビデンスが無いため，上記推奨内容に最終決定された．
4 ．関連する他の診療ガイドラインの記載
PVOD/PCH 患者における選択的肺血管拡張薬について記載しているガイドラインはない．

66

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

GRADE systemを用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

5 ．治療のモニタリングと評価
本診療ガイドラインの適用により，PVOD/PCH の早期発見・早期肺移植登録が期待される．さらに指定難病としてその登録数の増加が見込まれる．本ガイドラインのモニタリング基準として，
今後は肺移植症例数と指定難病登録数を検討する．
6 ．今後の研究の可能性
PVOD/PCH 患者における確定診断は，最終的には病理診断を要する．本邦には，本疾患を積極的に考慮するための臨床診断基準が存在するが未だ十分ではない．本疾患の予後改善にはさらなる非侵襲的で正確な確定診断法の開発が望まれる．また今後の詳細な病態解明が，選択的肺血管拡張薬以外の新たな治療薬開発に発展する可能性がある．
7 ．文献検索式と文献選択
データベース検索結果（GRADE）
タイトル：PVOD/PCH
CQ₁ PVOD/PCH 患者において，選択的肺血管拡張薬を用いることが推奨されますか？
データベース：＊（₁）Pubmed/Medline（₁₉₆₆-₂₀₁₅），医学中央雑誌（医中誌），Cochrane Library（₂）検索式外 Review ₂件＋Original research ₂件
JCS PH guideline（₂₀₁₂），ESC/ERS PH guideline（₂₀₁₅）
上記 Review より以下 ₂ 報引用
Am J Respir Crit Care Med. ₁₉₉₈; ₁₅₇: ₁₆₈₁-₅.
Eur Respir J. ₂₀₀₉; ₃₄: ₁₃₄₈-₅₆.
以下 Original research はデータベース検索論文より引用
Circulation. ₁₉₈₉; ₈₀: ₁₁₉₈-₁₂₀₆.
Chest. ₂₀₀₂; ₁₂₂（₃）: ₁₀₉₆-₈.
日付：₂₀₁₆/₈/₁
検索者：SS/AO＊

英語抄録のある論文のみ

Pubmed/Medline（₁₉₆₆-₂₀₁₅）
＃

検索式

文献数

₇

CQ に関連₁₇

₆#₅ Limit: English

₄₇

₅#₃ and #₄

₅₁

₄

vasodilator［All Fields］

₃#₁ or #₂

₁₀₃₀

₂

＂pulmonary capillary hemangiomatosis＂［All Fields］

₁₀₂

₁＂pulmonary veno-occlusive disease＂［All Fields］

₉₇₁

₄₁₃₅₃₅

67

医中誌
＃

検索式

文献数

₄

CQ に関連（英語抄録のある論文のみ）

₀₃#₁ and #₂

₅₁

₂＂vasodilator＂ or 血管拡張薬

₁＂pulmonary veno-occlusive disease＂ or ＂pulmonary capillary hemangiomatosis＂
or 肺静脈閉塞症 or 肺毛細血管腫症

₉₇₂₂₇
₆₂₃

Cochrane Library
＃

検索式

文献数

₆

CQ に関連₀

₅#₃ and #₄

₀

₄

vasodilator［All Fields］

₅₉

₃#₁ or #₂₀

₂

＂pulmonary capillary hemangiomatosis＂［All Fields］

₀₁＂pulmonary veno-occlusive disease＂［All Fields］

₀

8 ．本 CQ で対象にした RCT 論文
RCT 論文はなし．

68

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

GRADE systemを用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

9 ．エビデンスプロファイル
結果の要約（Summary of findings: SoF）

質の評価（Quality assessment）

アウトカム ₁₁₉₈

深刻な限界 深刻な非一 深刻な非直 深刻な不正
あり
貫性あり
接性あり
確さあり

出版バイア
スなさそう

NA

NA

NA

NA

出版バイア
スなさそう

NA

NA

NA

NA

₉

出版バイア
スなさそう

NA

NA

NA

NA

₁₈

出版バイア
スなさそう

NA

NA

NA

NA

非直接性

重要性

相対
絶対
介入 対照
（₉₅％ CI）（₉₅％ CI）
○○○

非常に低

重大

深刻な限界 深刻な非一 深刻な非直 深刻な不正
あり
貫性あり
接性あり
確さあり

○○○

非常に低

重大

肺血管抵抗の改善観察研究

アウトカム ₄非一貫性

₆ 分間歩行距離の改善

観察研究

アウトカム ₃

質

効果

その他の
要因

限界

死亡率の低下観察研究

アウトカム ₂

参加者数

不正確さ

研究数 デザイン

深刻な限界 深刻な非一 深刻な非直 深刻な不正
あり
貫性あり
接性あり
確さあり

○○○

非常に低

重大

肺水腫

観察研究

深刻な限界 深刻な非一 深刻な非直 深刻な不正
あり
貫性あり
接性あり
確さあり

○○○

非常に低

重大

10．推奨のための決断テーブル（Evidence-to-Decision）
推奨に関連する価値観と希望（検討した各アウトカム別に，一連の価値観を想定する）
PVOD/PCH の唯一の根治治療とされる肺移植まで，死亡を回避することには高い価値観が置かれる．さらに ₆ 分間歩行距
離や肺血管抵抗の改善にも高い価値観が置かれ，これらに確信が持てる．また望ましくないアウトカムである肺水腫を回避することにも高い価値観が置かれ，PVOD/PCH 症例の間でこれらの価値観にほぼばらつきがないことに確信が持てる．
重大なアウトカム全般にわたる全体的なエビデンスの質
PVOD/PCH は希少疾患であるため RCT や前向きコホート研究が存在せず，死亡率の低下や ₆ 分間歩行距離の改
善，肺血管抵抗の改善などアウトカムへの中等度の効果があることについての確信性は低い．さらに，肺水腫出現など望ましくないアウトカムが重度であることに中～高の確信性があり，なおかつ望ましくないアウトカムを回避することに高い価値が置かれていることから，低い推奨の提示にとどまると考えられる．
推奨の強さの判定（以下の ₄ 項目について判定し，その説明を記載する）
推奨の強さに関する要因
高いまたは中等度の質のエビデンス（「高」または「中」の質のエビデンスはあるか ?）全体的なエビデンスの質が高いほど，強い推奨の可能性が高くなる．
エビデンスの質が低いほど，条件付き／弱い推奨の可能性が高くなる．

判

定

説

明

□
■

はい
いいえ

RCT や前向きコホート研究が存在せず，
エビデンスの質が低いため条件付き／弱い推奨となる．

□
利益と害・負担のバランスに関する確実性（利益が害や負担を上回るあるいは下回ることに確信があるか？） ■望ましい効果と望ましくない効果の差が大きければ大きいほど，推奨の強さが強くなる可能性が高い．正味の利益が大きければ大きいほど，強い推奨の可能性が高くなる．

はいいいえ

選択的肺血管拡張薬により死亡率の低下
や ₆ 分間歩行距離の改善，肺血管抵抗の改善など望ましい効果の報告がある一方で，肺水腫の出現など望ましくない効果との差が小さく，推奨の強さは弱くなる．

価値観と希望（想定された価値観について確信があるか，また標的集団
において類似しているか？）
価値観と好みにばらつきが少ないほど，または確実性が大きいほど，強い推奨の可能性が高くなる．

■
□

はい
いいえ

PVOD/PCH は進行が早く予後不良な疾患であり，根治の可能性がある肺移植までの橋渡し治療が必要とされる．この点では同疾患群における価値観と希望にば
らつきは少ない．

資源の影響（消費される資源は期待される利益に見合うか？）
介入のコストが低ければ低いほど，すなわち消費される資源が少ないほど，強い推奨の可能性が高くなる

□
■

はい
いいえ

選択的肺血管拡張薬は介入コストが高
く，消費される資源も多いため，強い推奨の可能性は低くなる．

69

引

用

文

献

₁） Palevsky HI₁, Pietra GG, Fishman AP. Pulmonary veno-occlusive disease and its response to vasodilator agents. Am
Rev Respir Dis. ₁₉₉₀ Aug; ₁₄₂（₂）: ₄₂₆-₉．（症例集積）₂） Salzman GA, Rosa UW. Prolonged survival in pulmonary veno-occlusive disease treated with nifedipine. Chest. ₁₉₈₉
May; ₉₅（₅）: ₁₁₅₄-₆．（症例報告）
₃） Pietra GG, Edwards WD, Kay JM, et al. Histopathology of primar y pulmonar y hypertension. A qualitative andquantitative study of pulmonary blood vessels from ₅₈ patients in the national heart, lung, and blood institute, primary pulmonary hypertension registry. Circulation ₁₉₈₉; ₈₀: ₁₁₉₈-₁₂₀₆．（横断研究）
₄） Montani D, Jaïs X, Dorfmuller P, et al. Goal-oriented therapy in pulmonary veno-occlusive disease: a word of caution.
Eur Respir J. ₂₀₀₉ Nov; ₃₄（₅）: ₁₂₀₄-₆．（症例報告）
₅） Creagh-Brown BC, Nicholson AG, Showkathali R, et al. Pulmonary veno-occlusive disease presenting with recurrent
pulmonary oedema and the use of nitric oxide to predict response to sildenafil. Thorax. ₂₀₀₈ Oct; ₆₃（₁₀）: ₉₃₃-₄．
（症例報告）
₆） Barreto AC, Franchi SM, Castro CR, et al. One-year follow-up of the effects of sildenafil on pulmonar y arterial
hypertension and veno-occlusive disease. Braz J Med Biol Res. ₂₀₀₅ Feb; ₃₈（₂）: ₁₈₅-₉₅．（症例報告）
₇） Holcomb BW Jr, Loyd JE, Ely EW, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: a case series and new observations.
Chest. ₂₀₀₀ Dec; ₁₁₈（₆）: ₁₆₇₁-₉．（後ろ向きコホート）
₈） Montani D, Jaïs X, Price LC, et al. Cautious epoprostenol therapy is a safe bridge to lung transplantation in pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J. ₂₀₀₉ Dec; ₃₄（₆）: ₁₃₄₈-₅₆．（横断研究）
₉） Kuroda T, Hirota H, Masaki M, et al. Sildenafil as adjunct therapy to high-dose epoprostenol in a patient with pulmonary veno-occlusive disease. Heart Lung Circ. ₂₀₀₆ Apr; ₁₅（₂）: ₁₃₉-₄₂．（症例報告）
₁₀） Hoeper MM, Eschenbruch C, Zink-Wohlfart C, et al. Effects of inhaled nitric oxide and aerosolized iloprost in pulmonary veno-occlusive disease. Respir Med. ₁₉₉₉ Jan; ₉₃（₁）: ₆₂-₄．（症例報告）
₁₁） Montani D, Achouh L, Dorfmüller P, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: clinical, functional, radiologic, andhemodynamic characteristics and outcome of ₂₄ cases confirmed by histology. Medicine（Baltimore）. ₂₀₀₈ Jul; ₈₇（₄）: ₂₂₀-₃₃．（症例集積）₁₂） Masters K, Bennett S. Pulmonary veno-occlusive disease: an uncommon cause of pulmonary hypertension. BMJ
Case Rep. ₂₀₁₃ Feb ₁; ₂₀₁₃. pii: bcr₂₀₁₂₀₀₇₇₅₂．（症例報告）₁₃） Overbeek MJ, van Nieuw Amerongen GP, Boonstra A, et al. Possible role of imatinib in clinical pulmonary venoocclusive disease. Eur Respir J ₂₀₀₈; ₃₂: ₂₃₂-₂₃₅．（症例報告）₁₄） Ogawa A, Miyaji K, Yamadori I, et al. Safety and efficacy of epoprostenol therapy in pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis. Circ J. ₂₀₁₂; ₇₆（₇）: ₁₇₂₉-₃₆．（横断研究）
₁₅） Davis LL, deBoisblanc BP, Glynn CE, et al. Effect of prostacyclin on microvascular pressures in a patient with pulmonary veno-occlusive disease. Chest. ₁₉₉₅ Dec; ₁₀₈（₆）: ₁₇₅₄-₆．（症例報告）₁₆） Okumura H, Nagaya N, Kyotani S, et al. Effects of continuous IV prostacyclin in a patient with pulmonary venoocclusive disease. Chest. ₂₀₀₂ Sep; ₁₂₂（₃）: ₁₀₉₆-₈．（症例報告）
₁₇） Palmer SM, Robinson LJ, Wang A, et al. Massive pulmonary edema and death after prostacyclin infusion in a patientwith pulmonary veno-occlusive disease. Chest. ₁₉₉₈ Jan; ₁₁₃（₁）: ₂₃₇-₄₀．（症例報告）₁₈） Humbert M, Maître S, Capron F, et al. Pulmonary edema complicating continuous intravenous prostacyclin in pulmonary capillary hemangiomatosis. Am J Respir Crit Care Med. ₁₉₉₈ May; ₁₅₇（₅ Pt ₁）: ₁₆₈₁-₅．（症例集積）
₁₉） Adachi S, Hirashiki A, Kondo T, et al. Imatinib is partially effective for the treatment of pulmonary capillary hemangiomatosis. Intern Med. ₂₀₁₄; ₅₃（₆）: ₆₀₃-₇．（症例報告）₂₀） Sourla E, Paspala A, Boutou A, et al. A case of pulmonary veno-occlusive disease: diagnostic dilemmas and therapeutic challenges. Ther Adv Respir Dis. ₂₀₁₃ Apr; ₇（₂）: ₁₁₉-₂₃．（症例報告）70

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

GRADE systemを用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

添付資料 1
領域 ₁ ．対象と目的
₁ ．ガイドライン全体の目的が具体的に記載されている．

₁₀₀％

₂ ．ガイドラインが取り扱う健康上の課題が具体的に記載されている．
₃ ．ガイドラインの適用が想定される対象集団（患者，一般など）が具体的に記載されている．
領域 ₂ ．利害関係者の参加
₄ ．ガイドライン作成グループには，関係する全ての専門家グループの代表者が加わっている．

₁₀₀％

₅ ．対象集団（患者，一般など）の価値観や希望が探し求められたか．
₆ ．ガイドラインの利用者が明確に定義されている．
領域 ₃ ．作成の厳密さ₇ ．エビデンスを検索するために系統的な方法が用いられている．

₁₀₀％

₈ ．エビデンスの選択基準が明確に記載されている．
₉ ．エビデンス総体の強固さと限界が明確に記載されている．
₁₀．推奨を作成する方法が明確に記載されている．
₁₁．推奨の作成にあたって，健康上の利益，副作用，リスクが考慮されている．
₁₂．推奨とそれを支持するエビデンスとの対応関係が明確である．
₁₃．ガイドラインの公表に先立って，専門家による外部評価がなされている．
₁₄．ガイドラインの改訂手続きが示されている．
領域 ₄ ．提示の明確さ
₁₅．推奨が具体的であり，曖昧でない．

₉₅％

₁₆．患者の状態や健康上の問題に応じて，他の選択肢が明確に示されている．
₁₇．どれが重要な推奨か容易に分かる．
領域 ₅ ．適用可能性
₁₈．ガイドラインの適用にあたっての促進要因と阻害要因が記載されている．

₉₆％

₁₉．どのように推奨を適用するかについての助言・ツールを提供している．
₂₀．推奨の適用にあたり，潜在的に資源に関して意味する事柄が考慮されている．
₂₁．ガイドラインにモニタリング・監査のための基準が示されている．
領域 ₆ ．編集の独立性
₂₂．資金源によりガイドラインの内容が影響されていない．

₉₃％

₂₃．ガイドライン作成グループメンバーの利益相反が記載され，適切な対応がなされている．
ガイドライン全体の評価
₁ ．このガイドライン全体の質を評価してください．

可能な限り適切な方法論に沿って誠実に作成されたガイドラインである．

₂ ．このガイドラインの使用を推奨する．

推奨する： ₁ 名推奨する（条件付き）： ₀ 名
推薦しない： ₀ 名

71

添付資料 2PRISMA フロー図（GRADE）

特
定

データベース検索から特定した

その他の情報源から特定した

記録件数

追加的な記録件数(n = 47)(n = 4)

重複記録除外後の記録件数
スクリーニング(n = 51)

スクリーニングした記録件数

除外した記録件数(n = 21)(n = 30)

適適格性評価を実施した

除外した全文論文の格

全文論文の件数

件数。除外理由性(n = 21)(n = 0)

質的統合に加えた研究の件数
組み入れ(n = 20)

量的統合 (メタアナリシス) に加えた研究の件数(n = 0)72

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン

対照群分母症例数

文献番号
NA NA ₁NA NA ₂

Sourla₂₀₁₃剖検にて PCH と
Humbert
静注 PGI₂ 使
症例集積 ₂ 診断された ₂ 例
用の ₂ 例
₁₉₉₈
報告

₄

₅

NA NA ₁₃

肺生検にて PVODと診断された症例に対し，肺移植まで の bridge therapy としてボセン
タ ン と シ ル デ ナ ボセンタン，
フィルが状態安定 シルデナフィ
症例報告 ₁ に有効であった． ル，イロプロ
PGI₂ 静注は肺水 ストによる加腫により継続でき 療なかったが，イロプロスト吸入を追加した．診断より₄ 年の経過で肺移植となった．

症例報告 ₁ 剖検で PCH

₈ボセンタン，
シルデナフィ
ル，静注 PGI₂にイマチニブ追加症例
₂.₆年後死亡

静 注 PGI₂
₁₁例中₃例が使用の ₃ 例PGI₂ 使用，₇
後ろ向き
Holcomb
₁₁例中 ₉ 例が組織中， ₁ 例はコホート ₁₁
例 が CCB 使
₂₈
診断されている．
₂₀₀₀
₂ 年生存，
研究用，₁ 例 が 片
₂ 例は ₁ 年
肺移植以内に死亡

Adachi
₃
₂₀₁₄

対照群分子
死亡率の低下（生存期間）

₂

₁

₁

₂～₃日

₄年

₂.₆年

₆ MWD の
改善
PVR の改善

アウトカム評価表】

肺水腫

肺生検にて PVODと診断された症例に対し，肺移植まで の bridge therボセンタン投
apy としてボセン
与 ₇ か月後にタンとシルデナ
シルデナフィ
フィルが状態安定ル投与し， ₁に有効であった．
年半後の評価PGI₂ 静注は肺水で ₆ MWD が腫により継続でき
₂₂₅ mから ₅₆₀
なかったが，イロm に改善
プロスト吸入を追加した．診断より₄ 年の経過で肺移植となった．

不十分な交
絡の調整

量反応
関係

不完全な
フォロー
アップ

Sourla₂₀₁₃

Adachi₂₀₁₄

選択的肺血 研 究 対 象
管拡張薬多 集 団 の 違
剤使用
い（人種）

選択的肺血
管拡張薬に
加 え て ima- ₁ 例報告
tinib が使用
されている

交絡因子と
研究対象
Holcomb なりえる背
集団の違
₂₀₀₀
景因子が不
い（人種）
明

死亡または
交絡因子とな 研 究 対 象Montani
肺移植までりえる背景因 集 団 の 違₂₀₀₉ Dec
の期間であ
子が不明
い（人種）
る．

研究
コード

重症の PVOD/
静注 PGI₂ 使用直交絡因子とな 研 究 対 象
PCH には静注 Humbert
後に急激に肺水りえる背景因 集 団 の 違
PGI₂ を使用す ₁₉₉₈腫が進行し死亡．
子が不明
い（人種）
べきではない．

ボ セ ン タ ン，シルデナフィルでレントゲン悪化．
エポプロステ
ノールで悪化した，iloprost では
悪化せず

ボ セ ン タ ン，シル デ ナ フ ィ ル，
静注 PGI₂ にて肺水腫出現（vasodilator
test で mPAP 静注 PGI₂ 使用 ₃
反 応 性 の 結 例中 ₁ 例に肺水果あり腫出現した．
Table ₅）

静 注 PGI₂ 投
静注 PGI₂ 使用の
与後 ₃-₄ヶ月 静注 PGI₂ 使 ₁₂例中 ₁ 例にのみの評価で，₆ 分 用₃-₄か月後 可逆性の肺水腫がPGI₂ 使用₁₂症例 間歩行距離が に肺血管抵抗 生じた．肺水腫回における ₁ 年生 ₄₁ m 延長した が ₂₈.₄ ± ₈.₄ 避には利尿薬の併存率₈₃％（₁₀/₁₂）が，有意差な か ら ₁₇ ± 用が必要である．
し（₂₈₁±₁₆₂ ₅.₂WU（p < 慎重な経過観察にか ら ₃₂₂±₁₆₀ ₀.₀₁）に改善 より肺水腫は回避
p＝₀.₁₁）へ，できる．

死亡率の低下₁ 年 生 存 率 PGI₂ 使用 ₃ 症例にお₃₃.₃％（PGI₂ ける ₁ 年生存率₃₃％
使用群），₂₅％ （₁/₃），選択的肺血管₃（選 択 的 肺 血 拡張薬未使用 ₈ 症例
管拡張薬未使 における ₁ 年生存率用群）
₂₅％（₂/₈）

₁年生存率
NA NA ₁₂ ₁₂ ₈₃％，₂年
₅₀％

介入群分母

₁₂例中₁₀例に組
Montani
織学的診断がな ₁₂例全例に静横断研究 ₁₂
された，重症例 注 PGI₂ 使用
₂₀₀₉ Dec
である．

備考

アウトカム

添付資料 3 【PVOD/PCH

介入群分子

₁

介入

選択的肺血管拡張薬以外の治療

対照診断

選択的肺血管拡張薬

介入

研究
研究
コード デザイン

PVOD/PCH

対象

PVOD/PCH

GRADE systemを用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

73

74

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH） 診療ガイドライン
₇

PVOD 群では組織診断された 選択的肺血管₇ 例の PVOD 拡張薬は使用されていない．

NA NA ₈NA NA ₁

₁₄例中，肺生検 シルデナフィ
Barreto
症例報告 ₁ にて診断された ル
（₁例）
使用₁
₁₁
₂₀₀₅
₁ 例の PVOD 年後の評価

Ogawa
₂₀₁₂

静 注 PGI₂（ ₅例），静注 PGI₂＋シルデナ
移植肺あるいは フィル（ ₁ 例），
剖検時に診断さ 静注 PGI₂＋ボ横断研究 ₈
れた ₈ 例のPVOD/ セ ン タ ン（ ₁
PCH
例）
，静注 PGI₂＋シルデナ
フィル＋ボセンタン（ ₁ 例）

₁₀NA NA ₁

Barreto₂₀₀₅

シルデナフィ 急性試験でPVR
ル投与 ₁ 年後 ₂₇.₉→₁₁.₁ WU，シ ル デ ナ フ ィ ルに ₆ M D が シルデナフィル 投 与 中 肺 水 腫 な
₁₁₂ m か ら ₁ 年で mPAP₆₂ し₄₀₈ m に改善 →₄₈ mmHg）

シ ル デ ナフィル開始
₁ ₆ か月後に
移植待機か
ら外れた．

Kuroda₂₀₀₆

Pietra₁₉₈₉

交絡因子とな 研 究 対 象
りえる背景因 集 団 の 違
子が不明
い（人種）

交絡因子とな 研 究 対 象
Palevsky
りえる背景因 集 団 の 違
₁₉₉₀
子が不明
い（人種）

静 注 PGI₂
CT 画像で，小使 用 後，肺
血管抵抗は
葉間隔壁の肥
静 注 PGI₂ 使
₁ , ₄ ₄ ₉ . ₃ ± 静注 PGI₂ 使用に 厚，すりガラス
用後，₆MDの₁₉₄.₉ か ら よ り，レ ン ト ゲ 影，縦隔リンパ改善がみられ
₁ , ₀ ₉ ₆ . ₃ ± ン・CT 上の悪化 節肥厚などの悪 Ogawa
た（₉₇.₅ ±₁₉₉.₅（dyne · は全例で認めた 化を注視するこ ₂₀₁₂₃₉.₂ to ₃₂₉.₄
s · cm–5）に が，重 篤 な 肺 水 と で，静 注±₃₄.₆ m, P <改善したが，腫は回避できた．PGI₂ 使用によ₀.₀₀₁）
有意差は確
る肺水腫は回避
認 さ れ な可能であった．
かった．

₁ 年半の経過で，
静注用 PGI₂にシルデナフィルを併用するも，肺水腫
出現なし

₃ 例とも CCB 等
多剤で血管拡張試験を行うも肺水腫出現せず．

交絡因子とな 研 究 対 象Montani
りえる背景因 集 団 の 違
₂₀₀₈
子が不明
い（人種）

静 注 PGI₂ 使
用後，死亡または肺移植までの期間は₃₈₇.₃ ± ₁₁₆.₃
日 （range,₈
₁ ₀ ₂ –₁, ₀ ₆ ₃日），死 亡 症例 ₄ 例は₅₂₈.₀±₂₁₆.₆日，移植症例 ₄ 例は
₂₄₆.₅±₅₄.₂日

PVOD の診断後，静 注 PGI
₁ ＋シルデナ
フィル使用で，₁₂か月生存PVOD の診断
後からの生存
中央値は₈₄日，半年後の生
₇ NA NA
存 率は₇₁％，Figure ₃ か ら
は ₁ 年生存率
₃₀％，n＝ ₇ ．

₃ 例中 ₂ 例は
例は ₇ か月，₃ NA NA ₂₃ ヶ 月 後 死
亡， ₁ 例は₇₂か月後も生存TBLB に て 診 断Kuroda
静注 PGI₂＋シ
症例報告 ₁ さ れ た ₁ 例 の₉
ルデナフィル
₂₀₀₆
PVOD

横断研究 ₇

₈

Pietra₁₉₈₉

₃

選択的肺血管
₃ 例中 ₂ 例は組 拡張薬ではな
Palevsky
症例集積 ₃ 織 診 断 さ れ た く降圧薬によ
₁₉₉₀
PVOD
る反応を確認している．

₇

PVOD₂₄例中₁₆例に選択的組織診断を有す 肺血管拡張薬
Montani
る PVOD₂₄例と 使 用（静 注₆
症例集積 ₂₄
PAH₂₄例の比較 PGI₂ ₁₁例，
₂₀₀₈
研究
アイロプロスト ₃ 例，ボセ
ンタン ₆ 例）

₁₆例に選択的肺血
PVOD₂₄例中管拡張薬使用．そ
₁₆例に選択の内の₂₂例の評価
選択的肺血管
静注 PGI₂ 使用の的肺血管拡では，診断から死PVOD₁₆ 症 例 の拡張薬投与で
張 薬 使 用．
診 断 か ら 死 亡または肺移植ま肺水腫を生じうち約半数の ₇
肺水腫を生
亡 ま た は 肺 での期間が₁₁.₈±
る症例では生例に肺水腫が生じた ₇ 例 と移 植 ま で の ₁₆.₄ヶ月（PAH でじない症例にじた．（エポプロ
生じない ₉期 間 が ₁₁.₈ は ₄₂.₃ ± ₂₉.₉）．
NA NA ₁₆ ₁₆
比べ，₆MD がステノール₁₁人
例の PVR を± ₁₆.₄ ヶ 月 選択的肺血管拡張低下傾向で中 ₅ 人，ボ セ ン
比較すると，（選択的肺血 薬未使用例の詳細あった（₂₂₅.₄タン ₆ 人中 ₂ 人，
₃₀.₂ ± ₁₇ と管 拡 張 薬 未 は論文からは確認±₁₂₅ .₈ 対
イロプロスト ₃
₂₀.₈ ± ₉.₈
使用例含む） できない．選択的₃₂₈.₁±₁₃₅.₂
人中 ₀ 人，CCB₂（WU/m2）肺血管拡張薬使用
p＝₀.₁₉）．
人中 ₁ 人）
p＝₀.₂₂ で前後での ₆MD 改あった．
善効果は確認していない

NA NA ₁

シルデナフィ
移植後肺にて診ル投与による
₁ 断された ₁ 例の
急激な肺水腫
PVOD
の悪化．

備考

NA NA ₁

剖検にて PVOD
静注 PGI₂ 使症例報告 ₁ と診断された ₁
用の ₁ 例
例報告

Palmer₁₉₉₈

₁₄

iloprost 投 与
後 ₈ 週で感染
か ら SIRS となり死亡

hoeper₁₉₉₉

エポプロステOkumura剖検にて PVOD ノール開始後症例報告 ₁と診断
₂ 年で呼吸不
₂₀₀₂
全で死亡

₁₉

₂₀

研究
デザイン

診断

介入

nifedipine で
Salzman
症例報告 ₁ 生検でPVOD診断 診断から ₄ 年
₁₉₈₉
生存

₁₈

症例報告 ₁ 生検でPVOD診断

Overbeek
症例報告 ₁ 臨床診断
₂₀₀₈

₁₇

静注 PGI₂ 開
始 日 不 明，診断後₈.₅か月目にイマチニブ追加

シルデナフィ
ル開始 ₃ か月
Creagh後 に ₅₀ ⇒ ₁₀₀
₁₆ Brown 症例報告 ₁ 生検でPVOD診断 mg に増量し静₂₀₀₈
注 PGI₂ 追加．
₂₀ ng で肺水腫となり死亡

Masters
その他
₁₅
₂₀₁₃

NA NA ₁

肺生検にて診断
静注 PGI₂ に症例報告 ₁ さ れ た ₁ 例 の
よる治療
PVOD

Davis
₁₉₉₅

₁₃

NA NA ₁

移植後病理にてMontani
ボセンタンに₁₂
症例報告 ₁ 診断された ₁ 例よる加療₂₀₀₉ Novの PVOD

静注 PGI₂ 開始 ₂分で肺水腫とな
り₇₁分で死亡
シルデナフィル投
与による急激な肺水腫の悪化．移植
前にエポ追加シルデナフィル
開始 ₃ か月後に₅₀ ⇒ ₁₀₀ mg に増量し静注 PGI₂
追加．₂₀ ng で肺水腫となり死亡

静 注 PGI₂ ₂₅ ng
でレントゲン像
悪化

静注 PGI₂ 開始
₁ か月後死亡

静注 PGI₂ 開
始 ₂ 分で肺水腫となり₇₁分で死亡静注 PGI₂ 開
始日不明，診断後₈.₅か月目にイマチニブ追加し ₇ か月生存

₁
シルデナフィ
ル₁ dose によ
₁ る急激な肺水腫によりエポ導入後移植
₁₈ ng に減量
後改善せず退院し ₁ 週間後死亡

₁

死亡率の低下死亡率の低下（生存期間）

エポプロステ
ノール開始後₂ 年で呼吸不全で死亡

₆ MWD の改善

₉₀→₄₅₀ m

PVR の改善

肺水腫

エポプロステノー（mPAP ₇₀→₃₆
ル ₂₉ ng まで増量
mmHg）
中 ₂ 回肺水腫

₁₅ microg 急
₁₀₀ m i c r og/
速 投 与 でdayx ₇days 投与
肺水腫出現なし
₇₁₀ → ₅₅₇
で₂₀₀→₃₂₀ m
dyne·s·cm–5

nifedipine で
₉₃₇ → ₆₂₀
dyne·s·cm–5

静注 PGI₂ による容量反応性 を 確 認．
静注 PGI₂ によるDose を ₀ か
容量反応性を確ら ₁₂ ng/kg/
認．徐 々 に 増 量
min まで上げすることで明らると，血管抵かな肺水腫の悪抗が₁₈.₃から化は認めず．
₈.₀WU に 改
善することを示した．

診断から ₄
年生存

ボセンタン開始 ボセンタン開後半年の経過で 始後半年の経 ボセンタンにシル
₃₆₃ m が ₃₃₈ m 過で PVR が デナフィルを追加と や や 低 下， ₇₆₅から₁₃₆₃ し ₂ か月後肺水腫
シルデナフィル （dyne·s·cm–₅） となり移植に悪化
追加後 ₀ mボセンタンにシルデナフィ
₁ ルを追加し ₂か月後肺水腫
となり移植

研究
コード

Masters
₂₀₁₃

Palmer
₁₉₉₈

Davis
₁₉₉₅

Montani₂₀₀₉ Nov

不十分な
交絡の調整

量反応
関係

交絡因子とな 研 究 対 象
りえる背景因 集 団 の 違
子が不明
い（人種）

不完全な
フォロー
アップ

GRADE systemを用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

介入群分母
介入群分子

対照群分母
対照群分子

症例数

研究コード

文献番号

75

ISBN978-4-904090-18-3

C3047

肺静脈閉塞症（PVOD）肺毛細血管腫症（PCH）
診療ガイドライン
印
発
編

刷
行

日
日
集

発

行

所

2017年 9 月10日
2017年 9 月10日
日本肺高血圧・肺循環学会
Japanese Pulmonary Circulation and Pulmonary
Hypertension Society
E-mail：ph@jpcphs.org〒739-1752 広島市安佐北区上深川町809-5
レタープレス株式会社
TEL：082-844-7500 FAX：082-844-7800
無断転載禁止販売価格 1,500 円（税抜き）

肺 静 脈 閉 塞 症︵

ISBN978 - 4 -904090 -18 -3
C3047 ￥1500E︶肺 毛 細 血 管 腫 症︵
PVOD

肺静脈閉塞症（PVOD）
肺毛細血管腫症（PCH）
診療ガイドライン

︶
PCH
診療ガイドライン
日本肺高血圧・肺循環学会

日本肺高血圧・肺循環学会
厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」班