8 号（8 月）2022〕

トピックス

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ビタミン E の長鎖代謝物であるガルシン酸は核内受容体 pregnane X receptor のアゴニストとして機能する
Garcinoic acid, a long chain metabolite of vitamin E, functions as an agonistof the nuclear pregnane X receptor

脂溶性ビタミンであるビタミン A やビタミン D3 はする．いずれの化合物も主に肝臓で CYP4F2 により側生体内で酸化的に代謝活性化されてレチノイン酸や活鎖末端（13’ 位）が Ȧ 酸化されて長鎖代謝物である 13’性型ビタミン D3 となり，それぞれ特異的な核内受容体と結合して固有の機能を発現することはよく知られ

位 水 酸 化 体（13’-OH）お よ び 13’ 位 カ ル ボ ン 酸（13’COOH）を生成，続く ȕ 酸化により側鎖が段階的に切ている．同じく脂溶性ビタミンであるビタミン E やビ断され，最終的に短鎖代謝物であるカルボキシエチル

タミン K についても，その代謝産物の生理作用についヒ ド ロ キ シ ク ロ マ ン（carboxyethyl hydroxychroman：て様々な研究が行われており，従来から知られるビタCEHC）を主要な代謝産物として生じる（図 1）．一方，ミンとしての機能を含めて，その生物機能性化合物とビタミン E と，医薬品など生体異物のセンサーとしてしてのホリスティックな生理作用が徐々に明らかにな機能する核内受容体 pregnane X receptor（PXR）（あるいりつつある 1）-3）．本稿では，2020 年に Bartolini ら 4）によっは，steroid and xenobiotic receptor：SXR）との関係につて報告された，ビタミン E 代謝物の一つであるガルシ

いては，2004 年に Zhou ら 5）によって T3 が PXR を活ン酸が核内受容体 pregnane X receptor（PXR）のアゴニ性 化 す る こ と が 報 告 さ れ て い る ほ か，2017 年 に はPodszun ら 6）によって，ĮT の長鎖代謝物である ĮT-13’-ストとして機能するという研究を紹介する．
ビタミン E は，側鎖構造の違いにより，飽和アルキCOOH が PXR を活性化することも報告されている．

ル鎖を持つトコフェロール（T）と，3 個の二重結合をBartolini らは，ヒト hPXR とコアクティベータの invitro 結合アッセイを用いて，いくつかのビタミン E 代持つトコトリエノール（T3）に分類され，さらに骨格となるクロマン環上のメチル基の数と置換位置の違いにより，それぞれに Į，ȕ，Ȗ，į の 4 種の同族体が存在

図1

謝物の PXR 活性化能を測定した．その結果，įT3 の長鎖代謝物であるガルシン酸（įT3-13’-COOH）が EC50 値

ビタミン E 各同族体と代謝物の構造372

トピックス〔ビタミン 96 巻1.3 ȝM（最大活性： T0901317（ポジティブコントール）（図 2A）．結晶構造中，ガルシン酸のクロマン環部位

比 103％）の有意な PXR 活性化能を示した一方で，短鎖代謝物である Į-CEHC や Ȗ-CEHC は活性化能を示さは 3 個 の 芳 香 族 ア ミ ノ 酸 側 鎖（Phe288，Trp299，Tyr306）と フ ァ ン デ ル ワ ー ル ス 相 互 作 用 を， ま たなかった．また，T の長鎖代謝物である ĮT-13’-COOH
や įT-13’-COOH，あるいは ĮT-13’-OH や įT-13’-OH もGln285 側鎖および Ser247 主鎖アミドと水素結合を形

EC50 値 1.5 ȝM 〜 3.3 ȝM で PXR 活性化能を示したが，きく折り畳まれたコンフォメーションでリガンド結合

それらの最大活性はいずれも T0901317 比で 11 〜 24％ポケットに収納され，カルボン酸は His407 側鎖と静と低かった．また，ガルシン酸のグルクロン酸抱合体電的な相互作用を形成していることが示された（図は有意に PXR 活性化能が低下した．

2B）．このことから，クロマン環の疎水性と水素結合能，成していた．末端カルボン酸構造を含む側鎖構造は大次に，培養細胞を用いて，PXR 標的遺伝子の発現に必要な折り畳みコンフォメーションを取ることができ対するガルシン酸の作用を検討した．ガルシン酸（1ȝM−50 ȝM）は HepG2 細 胞 に お い て， 濃 度 依 存 的 に在がガルシン酸の PXR リガンド活性に重要であるとPXR および CYP3A4 の mRNA 量とタンパク量を増加考えられる．

る不飽和側鎖，そして側鎖末端のカルボン酸構造の存させ，その効果は siPXR 処理により消失した．また，

本論文では，T3 の同族体のうち įT3 の長鎖代謝物

MDR1 の mRNA 量の増加や p 糖タンパク質（p-GP）活であるガルシン酸（įT3-13’-COOH）についてのみ記述

性 の 増 大 も 認 め ら れ た．PXR の mRNA 量 増 加 は，されており，Į，ȕ，Ȗ の各 TE 同族体に関しては 13’-HepaRG 細胞においても認められた．さらに，マウスを用いた in vivo 実験で，ガルシン酸（5 mg, 10 mg, 25

COOH 代謝物の PXR リガンド活性を評価していない．
結晶構造から考察すると，クロマン環の疎水性置換基mg）投 与 に よ り， 肝 お よ び 小 腸 に お い て，PXR のは結合親和性に大きく影響する可能性があり，メチルmRNA 量 お よ び タ ン パ ク 量，CYP3A11（ マ ウ ス で基の数と置換位置が異なる T3 各同族体で，13’-COOH

CYP3A4 に対応するアイソフォーム）および MDR1 の代謝物の PXR リガンド活性が異なることが考えられタンパク量が増加することを確認した．

る．また，本研究および Podszun ら 6）の研究のいずれも，本研究で Bartolini らは，hPXR のリガンド結合ドメ

T の長鎖代謝物（T-13’-COOH，T-13’-OH）は，対応すイン（LBD）とガルシン酸の共結晶を作成し，ガルシン

る T3 の長鎖代謝物の側鎖二重結合を接触還元により酸の結合コンフォメーションおよび受容体との相互作飽和構造に変換することで合成している．そのため側用を X 線結晶構造解析から明らかにしている（PDB

鎖の立体配置が（4’R，8’R）である天然体とは異なり，ID：6P2B）．hPXR-LBD 中で，ガルシン酸はリガンド立体異性体の混合物を用いて評価を行っている．本研

結合ポケットに単一のコンフォメーションで結合した

究の X 線結晶構造解析からは，側鎖の折り畳みコン図2hPXR とガルシン酸（GA：įT3-13’-COOH）の共結晶構造（PDB ID：6P2B より本稿筆者作成）（A）hPXR-LBD の全体図．
（B）リガンド結合ポケット周辺と，相互作用の様子．タンパク質表面をメッシュで表す．

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トピックス

フォメーションが PXR との結合に重要であることか

参考文献

ら，側鎖の立体異性体の間で PXR リガンド活性が異なる可能性も考えられる．T の天然体（2R，4’R，8’R）と合成品（立体異性体の混合物）では脳内移行性が異なることが報告され本誌トピックスでも紹介されているが 7）-9），代謝物の立体異性体間での生理作用における差異も，今後重要になってくるかもしれない．ビタミ
ン E 代謝物について，同族体の間での構造活性相関，

1）Jiang, Q (2022) Metabolism of natural forms of vitamin E andbiological actions of vitamin E metabolites. Free Radic Biol Med179, 375-387
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また立体異性体の間での構造活性相関の解明が期待さ

3）Schmölz L, Birringer M, Lorkowski S, Wallert M (2016)

れる．また，本稿で紹介した論文の研究グループは，
ガルシン酸が PXR 活性化を介して脳内の ȕ アミロイ4）Bartolini D, De Franco F, Torquato P, Marinelli R, Cerra B,

ドの沈着を抑制することを報告しており 10），ビタミンRonchetti R, Schon A, Fallarino F, De Luca A, Bellezza G, Ferri I,

E 代謝物の生理機能解析が創薬へ発展する可能性を示

Sidoni A, Walton WG, Pellock SJ, Redinbo MR, Mani S,している．

Complexity of vitamin E metabolism. World J Biol Chem 7, 14-43

Pellicciari R, Gioiello A, Galli F (2020) Garcinoic acid is a naturaland selective agonist of pregnane X receptor. J Med Chem 63,

Key words :vitamin E, metabolite, garcinoic acid, pregnane
X receptor, PXR

3701-3712
5）Zhou C, Tabb MM, Sadatrafiei A, Grün F, Blumberg B (2004)
Tocotrienols activate the steroid and xenobiotic receptor, SXR, andselectively regulate expression of its target genes. Drug Metab

Institute of Biomaterials and Bioengineering, Tokyo Medicaland Dental University, 2-3-10 Kanda-Surugadai, Chiyoda-

long chain Į-tocopherol metabolite Į-13’-COOH and Ȗ-tocotrienol

ku, Tokyo 101-0062, Japan.

induce P-glycoprotein expression and activity by activation of theShinya Fujii
東京医科歯科大学生体材料工学研究所
藤井Dispos 32, 1075-1082
6）Podszun MC, Jakobi M, Birringer M, Weiss J, Frank J (2017) The晋也

pregnane X receptor in the intestinal cell line LS 180. Mol Nutr
Food Res 61, 1600605
7）Ranard KM, Kuchan MJ, Bruno RS, Juraska JM, Erdman JW Jr(2020) Synthetic Į-tocopherol, compared with natural

利益相関自己申告：申告すべきものなし

Į-tocopherol, downregulates myelin genes in cerebella ofadolescent Ttpa-null mice. J Nutr 150, 1031-1040.

（2022.6.6 受付）

8）Ranard KM, Kuchan MJ, Juraska JM, Erdman JW Jr. (2021)
Natural and synthetic Į-tocopherol modulate theneuroinÀammatory response in the spinal cord of adult Ttpa-nullmice. Curr Dev Nutr 5, nzab0089）池田彩子，小林美里，阪野朋子（2021）合成ビタミン E 摂取によるビタミン E 立体異性体の脳への移行．ビタミン 95,487-490
10）Marinelli R, Torquato P, Bartolini D, Mas-Bargues C, Bellezza G,Gioiello A, Borras C, De Luca A, Fallarino F, Sebastiani B, Mani
S, Sidoni A, Viña J, Leri M, Bucciantini M, Nardiello P, Casamenti
F, Galli F (2020) Garcinoic acid prevents ȕ-amyloid (Aȕ)
deposition in the mouse brain. J Biol Chem 295, 11866-11876