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トピックス〔ビタミン 95 巻トピックス

クルクミンの生理作用解析ツールとしての代謝産物および構造類似体
Metabolites and structural analogs of curcumin as tools for analyzing its
SK\VLRORJLFDOH൵HFWV

なウコン品種のクルクミノイド含有比率に関する調査

はじめにの結果，調べた全ての品種において，デメトキシクル

クルクミン（（1E,6E）-1,7-bis（4-hydroxy-3-methoxyphenyl）-クミン（19 〜 26％）やビスデメトキシクルクミン（191,6-heptadiene-3,5-dione；C21H20O6， 図 1）は ウ コ ン〜 28％）の含有比率よりも，クルクミン（52 〜 63％）

（Curcuma longa）に 含 ま れ る 黄 色 の 疎 水 性 ポ リ フ ェの含有比率が高いことが明らかになっている 1）．クルノールである．カレーが黄色いのはスパイスとして用

クミンはケト - エノール互変異性化を受けるため，ケいられるターメリックにクルクミンが含まれるからでト型またはエノール型（図 1）として存在する 2）．クル

ある．ウコンにはクルクミンの他にデメトキシクルク

クミンは抗酸化作用や抗炎症作用，抗がん作用など多ミンおよびビスデメトキシクルクミンが含まれてお岐にわたる生理作用を発揮し，動物試験および臨床試

り，これらは総称してクルクミノイドと呼ばれる．様々験でのクルクミンの有効性を示す報告がある 3）．その
図1

クルクミンの代謝産物と構造類似体の構造

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一方で，薬物スクリーニングでクルクミンがヒットしは，フェノール性水酸基からの水素引き抜きによってても臨床試験では効能を示さない場合があるという注開始され 9），スピロエポキシド中間体の形成を経て，意喚起もあり 4）5），クルクミンの効能と作用機序に関主要な安定代謝生成物であるビシクロペンタジオン

してはまだ議論の余地が残っている．試験管内や培養（図 1）を形成する 10）．自動酸化変換は，試験管内にお細胞試験で認められた効果が動物試験で認められない

ける生理的 pH 下でのクルクミン代謝の主要な経路で原因のひとつには，難溶解性や低吸収率といったクルあると推察されている 9）．つまり，これまでにクルククミンのバイオアベイラビリティの低さによる量的なミンを用いた実験において報告されている様々な作用問題が挙げられる．もうひとつの原因としては，クルが，クルクミン自体に由来する作用ではなくクルクミンクミンの構造の不安定さや急速な代謝による分解と酸化代謝産物に由来する作用である可能性が生じたのいったクルクミンの構造の変化が挙げられる．そのたである．そして，実際に近年クルクミンを用いて観察め，特に後者の問題の関与を明らかにするためには試された効能が酸化代謝産物によるものであったとの例

験管内や培養細胞試験の結果がクルクミンによるものが報告された．例えば Alli-Oluwafuyi ら 11）は，クルクミであるのか，クルクミンの代謝産物や分解産物によるンが酸化依存性メカニズムを介してグルカゴン様ペプものであるのかを明らかにすることが重要である．

チド-1 の分泌を誘導し，血糖降下作用を発揮する可能

培養細胞を用いた試験において，培養液中に血清が性を見いだした．また，詳細は後述するが，Edwards存在しない場合，クルクミンは顕著に分解されるが，血ら 12）はクルクミンによる NF-țB の阻害作用が酸化代謝

清存在下ではクルクミンの安定性は著しく向上する 6）．

産物に由来すると報告している．

具体的には無血清培地中においてクルクミンは約 90％が 30 分以内に分解するのに対し，10％のウシ胎児血清クルクミンの構造類似体を用いた検討を含む培地やヒトの血液中では，1 時間以内に分解する

クルクミンをリード化合物とした創薬の実現，クルクルクミンは 20％未満に留まり，8 時間でもクルクミン

クミン生理作用の構造活性相関の解明，クルクミンがは約 50％以上が残存する 6）．加えて，中性〜塩基性条持つ効能がクルクミンと代謝産物のどちらに由来する

件下よりも酸性条件下でクルクミンの安定性は向上すのかの同定のために，様々なクルクミン構造類似体をる 6）．生理的 pH のリン酸緩衝液中において，クルク用いた検討が行われている（図 1）．Koo ら 13）は，クルミンは 12 分間で 80 〜 90％分解するが，ビタミン C

クミンの C2 および C6 位置にメチル基を導入することや trolox などの抗酸化剤存在下において安定性が向上

で，クルクミン還元作用を持つアルコールデヒドロゲ7）する ことから，クルクミンは酸化分解を受けると考ナーゼに対する立体障害を作り出すことにより，ビニえられる．一方で，クルクミンは水溶液中と比較してル基への還元的代謝を防ぐことを期待して 2,6-ジメチ

有機溶媒中では比較的安定であり，30℃における代謝ルクルクミン（図 1）を合成した．この化合物はアルコー

分解はエチレングリコール，1,4 ジオキサン，イソプ

ルデヒドロゲナーゼによる還元に抵抗を示して安定とロパノール溶液中では 0.4 〜 1.4％ / 日程度であり，ジなった結果，U87MG グリア芽腫を用いた担がんマウス

メチルスルホキシド（0.2％/ 日）やエタノール（0.05％/モデルにおいてクルクミンよりも強い腫瘍増殖抑制作日）溶液中ではさらに低下する 8）．本稿では近年明ら用を示した 13）．また，クルクミンのフェノール性水酸

かになってきたクルクミンの代謝機構および代謝産物基がメトキシ基で置換されたメチル化アナログ 4',4''-ジが引き起こす生理作用，さらに構造活性相関の特定にメトキシクルクミン（図 1）は，クルクミンと比較して役立つ構造類似体について紹介する．

培養細胞試験条件で安定であり，HCT116 ヒト結腸がクルクミンの酸化代謝産物ん細胞に対するアポトーシス誘導作用が強いこと 14），
MDA-MB435S 悪性乳がん細胞を用いた担がんマウスモ

クルクミンは，フェノール環をつなぐヘプタジエノ

デルにおいてクルクミンよりも強くパラプトーシスをン鎖の開裂による非酵素的な分解によりバニリンや誘導して強力な抗がん効果を示すことが明らかになっフェルラ酸（図 1）などを生成することが知られていたた 15）．これらの結果は，クルクミン自身が直接作用をが，Griesser ら 9）はクルクミンの別の代謝機構として，発揮することを示唆するものである．

ヘプタジエノン鎖の自動的あるいはシクロオキシゲ

Edwards ら 12）は，リポポリサッカライドにより刺激

ナーゼ 2 による酸化的環化を介してビシクロペンタジした RAW264.7 マクロファージ細胞における抗炎症作

オン誘導体の形成につながる経路の存在を提唱した．

用が，クルクミンに由来する作用であるのか，酸化代

この新たに見いだされたクルクミンの酸化的代謝経路謝産物に由来する作用であるのかについて，様々なク288〔ビタミン 95 巻トピックス

ルクミン構造類似体を用いた検討を行った．デメトキ

解明につながることが期待される．

シクルクミンはクルクミンと比較して自動酸化速度が遅く安定となり，ビスデメトキシクルクミンはさらにKey words :curcumin, metabolites, oxidative degradation,

16）

stability, structure-activity relationship

安定であったという報告から，彼らは芳香環にメトキシ基を導入すると自動酸化が促進し，メトキシ基を脱離すると自動酸化が減少すると予測した．加えて，Division of Applied Life Sciences, Graduate School of Life

自動酸化がフェノール性水酸基のひとつから水素が引

and Environmental Sciences, Osaka Prefecture University9）

き抜かれることで開始することから ，化学修飾によっ

Yumi Arahori, Naoki Harada, Ryoichi Yamajiてフェノール性水酸基の一方または両方をブロックす大阪府立大学大学院生命環境科学研究科応用生命科学

るとクルクミンの安定性が向上することを予測した．

専攻

これらの予測に基づいて，様々な化合物を合成して検荒堀有美，原田直樹，山地亮一

証を行った結果，ヘプタジエンジオン鎖が修飾された化合物群の自動酸化は，芳香環のメタ位にメトキシ基

利益相反自己申告：申告すべきものなしを配置することで増加すること，フェノール性水酸基（2021.2.4 受付）をブロックした化合物群ではクルクミンと比較して安定性が高いことが実験的に証明された 12）．酸化変換を受ける合成クルクミン類似体は IKKȕ 活性を阻害することで NF-țB を強力に阻害するが，酸化変換を受けな

文い類似体は IKKȕ 活性に対する阻害活性が低く，酸化献変換の速度と NF-țB の阻害との間に強い相関関係が観

1）Madsen B, Garcia VH, Vera LH (2005) Purification process for

察された．この機構にはクルクミンおよびクルクミン

improving total yield of curcuminoid coloring agent. Bioorg Med

酸化代謝産物の IKKȕ への直接的結合能が関与していた．これらの結果は，クルクミンの抗炎症作用が酸化代謝産物によって媒介されることを示唆するものである．

おわりに
本稿では，クルクミンの代謝機構およびクルクミンの構造活性相関の解明に役立つクルクミン構造類似体について紹介した．試験管内における試験や培養細胞を用いた試験においてクルクミンは酸化反応を起こし，生じる産物が活性本体である可能性が近年明らかになってきた．これまでに報告されたクルクミンの生Chem Lett 25, 5067-5071
2）Lee WH, Loo CY, Bebawy M, Luk F, Mason RS, Rohanizadeh R(2013) Curcumin and its derivatives: their application in neuropharmacology and neuroscience in the 21st century. Curr Neuropharmacol 11, 338-3783）Heger M (2017) Don't discount all curcumin trial data. Nature 543,404）Baker M (2017) Deceptive curcumin offers cautionary tale forchemists. Nature 541, 144-1455）Nelson KM, Dahlin JL, Bisson J, Graham J, Pauli GF, Walters MA(2017) The essential medicinal chemistry of curcumin: miniperspective. J Med Chem 60, 1620-1637
6）Wang YJ, Pan MH, Cheng AL, Lin LI, Ho YS, Hsieh CY, Lin JK(1997) Stability of curcumin in bu൵er solutions and characteriza-

理作用に代謝産物が関与している可能性があり，どちtion of its degradation products. J Pharm Biomed Anal 15, 1867-らが作用するのかについて再検証が必要な場合もある

1876

だろう．一方で，このクルクミンの酸化反応が生体内

7）Nimiya Y, Wang W, Du Z, Sukamtoh E, Zhu J, Decker E, Zhang Gで生じるということは未だ確認されていない．構造類(2016) Redox modulation of curcumin stability: Redox active anti-似体を用いた検討でみられたクルクミンとの作用の違いが，安定性に由来するのか，構造の変化による標的因子へのアフィニティーの変化に由来するのかは議論の余地がある．これを明らかにするためには，クルクミンの作用標的因子を同定するというミッションも必oxidants increase chemical stability of curcumin. Mol Nutr FoodRes 60, 487-494
8）Mondal S, Ghosh S, Moulik SP (2016) Stability of curcumin indi൵erent solvent and solution media: UV–visible and steady-state
fluorescence spectral study. J Photochem Photobiol B 158, 212218

要になる．本稿で紹介した様々なクルクミン構造類似9）Griesser M, Pistis V, Suzuki T, Tejera N, Pratt DA, Schneider C体を用いてクルクミン，還元代謝産物，酸化代謝産物(2011) Autoxidative and cyclooxygenase-2 catalyzed transforma-のどの化合物が関与しているのかを予測することで，

tion of the dietary chemopreventive agent curcumin. J Biol Chem

クルクミンによる様々な生理作用の発揮メカニズムの286, 1114-1124

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10）Gordon ON, Luis PB, Sintim HO, Schneider C (2015) Unravel-14）Tamvakopoulos C, Dimas K, So¿anos ZD, Hatziantoniou S, Haning curcumin degradation autoxidation proceeds through spiro-Z, Liu ZL, Wyche JH, Pantazis P (2007) Metabolism and antican-epoxide and vinylether intermediates en route to the main bicy-cer activity of the curcumin analogue, dimethoxycurcumin. Clinclopentadione. J Biol Chem 290, 4817-4828

Cancer Res 13, 1269-127711）Alli-Oluwafuyi AM, Luis PB, Nakashima F, Giménez-Bastida15）Yoon MJ, Kang YJ, Lee JA, Kim IY, Kim MA, Lee YS, Park JH,JA, Presley SH, Duvernay MT, Iwalewa EO, Schneider C (2019)

Lee BY, Kim IA, Kim HS, Kim SA, Yoon AR, Yun CO, Kim EY,Curcumin induces secretion of glucagon-like peptide-1 throughLee K, Choi KS (2014) Stronger proteasomal inhibition andan oxidation-dependent mechanism. Biochimie 165, 250-257

higher CHOP induction are responsible for more e൵ective induc-12）Edwards RL, Luis PB, Varuzza PV, Joseph AI, Presley SH,tion of paraptosis by dimethoxycurcumin than curcumin. Cell

Chaturvedi R, Schneider C (2017) The anti-inÀammatory activityof curcumin is mediated by its oxidative metabolites. J BiolChem 292, 21243-21252
13）Koo HJ, Shin S, Choi JY, Lee KH, Kim BT, Choe YS (2015) Introduction of methyl groups at C2 and C6 positions enhances theantiangiogenesis activity of curcumin. Sci Rep 5, 14205

Death Dis 5, e111216）Gordon ON, Luis PB, Ashley RE, Oshero൵ N, Schneider C (2015)
Oxidative transformation of demethoxy-and bisdemethoxycurcumin: products, mechanism of formation, and poisoning of human topoisomerase IIĮ. Chem Res Toxicol 28, 989-996