N o n pa r a m e t r i c t e s tHere’s to the crazy ones, the misfits, the rebels, thetroublemakers, the round pegs in the square holes…
the one who see things differently – they’re not fond ofrules… You can quote them, disagree with them,glorify or vilify them, but the only things you can’t do isignore them because they change things…they push
the human race forward, and while some may see
them as the crazy ones, we see genius, because theones who are crazy enough to think that they canchange the world, are the ones who do.
--- Steve Jobs
Q U E ST IO N
「臨床データの多くは正規分布していません。従って Student’s t-test を使えません。

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どうやったらよいですか？」T H EORY
正規分布 normal distribution かそれに近い連続変数を解析するときは parametric と呼ばれる方法を用いた（8 章参照）。一方、正規分布を示さない場合には nonparametricmethods を使用する。検査値など臨床現場で扱う連続変数には正規分布にならないものが多い。そのため nonparametric methods を使う機会は多い。
次の図を見ていただきたい。 パーキンソン病患者さんを対象にランダムにビタミンＤサプリメントを内服する群とプラセボ（ビタミン D は入っていないが見た目も味も全く同じカプセル）を内服する群に振り分けた。そしてサプリメント内服前と 1 年間の内服を終了するタイミングで採血をさせていただき、ビタミンＤの血清濃度:25OHD, 1.25OHD を測定したものである (1) 。箱ひげ図: box plot （第 7 章参照）では上下対称であれば正規分布かもしれないが、図の ようにボックス内の中央値が上か下に寄っていたり、上下に延びる線の長さが違 っていたりすれば、あるいは外れ値の存在をみても正規分布ではないことが判る。よって、4 つのボックスはいずれも非正規分布である。その場合、parametric test の paired t-test に該当する nonparametric test はWilcoxon signed-rank test であり、unpaired t-test に該当するのは Mann-Whitney testである。

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ビタミンＤサプリメント投与群では、内服前の 25OHD 中央値はおよそ 20ng/mL だが、内服を開始 1 年後で 40ng/mL に上昇している（図左）。同じ患者さんにおける 25OHDのサプリメント内服前後比較なので、Wilcoxon signed-rank test が適応だ。解析したところ P<0.0001 で有意な変化であることが判った。
「ビタミン D 群ではサプリメント内服 前 に 比 べ 1 年 間 の 内 服 継 続 後 で 25OHD レ ベ ル が 統 計 学 的 に 有 意 に 上 昇 し た
P<0.0001」と結論付けられる。一方、見ての通りプラセボ群では 25OHD はほとんど20ng/mL 程度で変化がない。Wilcoxon signed-rank test で P=0.20 で有意差なし。「プラセボ群ではサプリメント内服前後で 25OHD に差がない」ということだ。次に、それぞれの患者さんで 1 年後の 25OHD から内服前の 25OHD を引いた値を、ビタミン D群、プラセボ群の 2 群間で比較してみた。unpaired t-test に該当するのは Mann-Whitney
test だ 。 ビ タ ミン Ｄ サ プ リ メン ト を 投与 す る こ と に より 、 活 性型 ビ タ ミ ン Ｄ であ る
1,25OHD も有意に上昇しているのが判る（図右）。以下、ビタミンＤ群 10 例、プラセボ 群 10 例 の 血 清 ビ タ ミ ン Ｄ 濃 度 (25OHD) の 仮 想 デ ー タ を 使 っ て 、 Wilcoxon
signed-rank test と Mann-Whitney test の具体的方法について解説する。

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Wilcoxon signed-rank test
次の図は、同じ患者さんのサプリメント内服前と内服開始 1 年後の 25OHD を線でつないだグラフをビタミン D 群とプラセボ群で分けて示したものである。

ビタミン D 群では 10 人中 8 人で 25OHD が上昇しているが、2 人で下がっている。プラセボ群では 1 人下降しているが、大方変わりない。
まずは「ビタミン D 群では 25OHD が上昇しているか否か」を統計学的に検証する。
仮説
H 0 : ビタミンＤサプリメント内服前と内服 1 年後のビタミンＤ血清濃度は同じである。
H A : ビタミンＤサプリメント内服前と内服 1 年後のビタミンＤ血清濃度は異なる。
内服前:pre_ohd、内服 1 年後: post_ohd の 25OHD データを示してある。

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act ive pre_ohd post _ohd dif f erence absolut e_dif f
12018-2
211812-6
611829111111130
1919
11333
2020
11032
22
22
11436
22
22
11638
2222
11740
23
23
11540
2525

rank signed rank plus signed rank minus
1-12-233445577777799101052-3difference は post_ohd – pre_ohd である。absolute_diff は difference の絶対値(マイナ ス 符 号 を と っ た も の ) 。 abosulte_diff を 小 さ い 方 か ら 大 き い 方 に 順 に 並 べ 直 し(EXCEL sort 機能を使うと便利)、順番をつける: rank。その際、差が 22 の人が 3 人いるが、rank は皆同じにする（この場合 7、2 人の場合は 6.5 など）。差が 0 の場合にはrank づけしない。表のように difference の符号で rank をプラスのものとマイナスのものに振り分ける。そして合計を算出して小さい方 を採用してその絶対値を T (=3)とする。

公式にあてはめると Z T = -2.50, P <0.05, よって Ho を棄却して H A を採用し、ビタミンＤサプリメント内服前と内服 1 年後のビタミンＤ血清濃度は異なる（上昇した）と結論できる。プラセボでも同様に行い有意差を認めなかった。

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Mann-Whitney test
次の図は、それぞれの患者さんで 1 年後の 25OHD から内服前の 25OHD を引いた値(difference)を、ビタミン D 群とプラセボ群に分けてボックス・プロットで示したものである。よって、同じ患者さんの投薬前後比較のような pair ではない。独立した患者群の比較であるため、unpaid の Mann-Whitney test を使う 。イメージは次の図だ。

Difference が 0 であればほとんど変化がなく、プラスであれば上昇。マイナスであれば低下を意味する。ビタミン D 群では 10~20ng/mL 上昇したことが判る。一方、プラセボ群はほとんど変化がない。
差ではなく、比でみる方法もあ る。エンドポイントなど重要な結果の解析であれば研究計画段階で決めておく方が望ましい。

6まずは仮説から。。。
H 0 :サプリメント内服前と内服 1 年後のビタミンＤ血清濃度の差はビタミンＤ群とプラセボ群で同じである。
H A : サプリメント内服前と内服 1 年後のビタミンＤ血清濃度の差はビタミンＤ群とプラセボ群で異なる。
act ive
01010000000011111111

pre_ohd post _ohd dif f erencerank
2215-711812-621816-2
32018-2
41615-1
51615-1
61212071414081819191920
110111321120
22212182911131130
1914133320151032
22161436
22171638
22181740
231915402520act ive
11111111110000000000

pre_ohd post _ohd dif f erencerank
1812-622018-241829111311301914133320
15103222161436
22171638
22181740
23191540
2520
13 8221816161214181911201516151512141920
1322-7-2-1-100
1122135678910111272

内服前:pre_ohd、内服 1 年後: post_ohd のデータを示してある。まずはビタミンＤ群を 1 としプラセボ群を 0 とし縦に 20 例分並べた。difference は post_ohd – pre_ohd
で、小さい方から並べ直し(sort)、順番をつける: rank。今度はビタミンＤ群としプラセボ群に分け（⇒右）、rank の合計が小さい方を W (=72)とする。

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公式にあてはめると ZW = -2.50, P < 0.05, よって Ho を棄却して H A を採用し、「サプリメント内服前と内服 1 年後のビタミンＤ血清濃度の差はビタミンＤ群とプラセボ群で異なる」と結論できる。

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EXAMPLE AND EXERCISE
Exercise 1
以下の仮想データを使って統計ソフトなどで図を作成してみよう。もちろん手計算でも構わない。
activepre_ohd

post_ohd

difference

02215-7

11812-601816-212018-201615-101615-1012120014140018191019201011132020222118291111130

19113332011032221143622116382211740231154025

Stata（Stata による医療系データ分析入門）
signrank pre_ohd= post_ohd if active==1
signrank pre_ohd= post_ohd if active==0
ranksum difference, by( active)9

gr box pre_ohd post_ohd, over( active)
最後は Power Point などで以下のようなグラフに仕上げることができる。

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SUMMARY

Comparison of cont inuous variable bet ween t wo
dist ribut ion Normal
Not normal
Paramet ric
Non paramet ric
dat apair paired t t est
Wilcoxon signed- rank t est
unpair unpaired t t est
Mann- Whit ney t est

M Y T H O UG HT S
生物統計学では正規分布ではなく、非正規分布することが多い。統計学というとStudent’s t test が有名なので、2 群間の比較にはそちらが好んで使われる。しかし、先にも触れたように臨床医学を含め、生物統計学の世界では正規分布にならないことの方がむしろ多い。そして、 sample size を多くすると、正規分布の代表格である身長、体重、BMI でさえも非正規分布となる。生物の多様性は、非正規分布が創りだしているのかもしれない。いやむしろ outliers が存在することによって、生物は進化、文化が創られ、歴史も前に進むのではないだろうか？そのように考えると生物統計学
では正規分布ではなく、非正規分布する方が必然なのかもしれない。

ANSWER TO THE QUESTION
本文参照

REFERENCES
1.

Suzuki M, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of vitamin D
supplementation in Parkinson disease. Am J Clin Nutr. 2013;97:1004 -13.

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