①うつ病ガイドライン2016「第3章 中等症・重症」検証シート（公開版）
検証

記載

No.

ページ

Statement

引用文献

検証シート

研究デザイン36が強い患者に向精神薬を処方する場合では、 Hawton_2010
過量服薬の危険性(TCAの過量服薬による致ペアのコメント

ペア判定

福井大学

WGでの検討内容の指摘（ペア判定２のみ）

致死性不整脈についての言及はないため、外来通院で治療を行うときは、特に自殺念慮
1

引用文献の記載

PMID: 20435959

TCA, SSRI, SNRI, NASSAの個別の薬剤について過量服薬の毒性観察研究

外来通院で治療を行うときは、特に自殺その点については要検討。

を示し、TCAは他の抗うつ薬と比較して毒性が高いことが示され

2有り(TCAの過量服薬による致死性不整脈な 念慮が強い患者に向精神薬を処方する場
ど)を削除。

ている。ただし、致死性不整脈についての記載はない。

死性不整脈など)について十分に注意する

2

36

ECT 開始の決断が必要な状況として、自ECTは、精神病的特徴、精神運動発達遅滞、または薬剤耐性を伴

生命危機が切迫している場合、精神病性の特 Mann 2005
徴を伴う場合（「第 4 章 精神病性うつ病」 PMID: 16251538

非系統的レビュー(p.45)を参照）や薬物治療抵抗性うつ病の場

う重度の大うつ病性障害を患う患者にとって、第一選択の治療法 statementは栄養学について言及。一方、引となりえる。ECT は、自殺願望のある患者または妊娠中の患者

合では、過量服薬の危険性について十分に注意する

ECT 開始の決断が必要な状況として、自殺の危険性が切迫しているとき、栄養学的にStatementの修正

用文献では栄養学に関する記載はない。

2無し「栄養学的に生命危機が切迫している場
合、」を削除。

に迅速な救済を提供する。栄養学に関する記載なし。

殺の危険性が切迫しているとき、精神病性の特徴を伴う場合（「第 4 章 精神病性うつ病」(p.45)を参照）や薬物治療抵
抗性うつ病の場合などが考えられる合などが考えられる
裏返せば、secondary careにおいて抗うつ337

中等症以上のうつ病における抗うつ薬の有効 Arroll_2009

システマティックレ

性を疑う立場はほとんどないビュー

PMID: 19588448

これまでのSRはsecondary careを対象としたものばかりである薬の有効性は疑う余地がないことにつながため、本論文ではprimary careにおける抗うつ薬の有効性を検証 るのかもしれないが、「中等症以上のうつ
している。

2

有り

削除。

削除。

2

有り

削除。

削除。

1

無し

1

無し

2

有り

病」についての記載はないため、要検討。

RCT、MAやレビュー、各国のガイドラインを検索して抗うつ薬 上と同様に「中等症以上のうつ病」につい
4

37

5

37

中等症以上のうつ病における抗うつ薬の有効 Baghai_2012
性を疑う立場はほとんどない

PMID: 22083391の有効性を述べている。
ナラティブレビュー討。

新規抗うつ薬間の有効性、忍容性の違いが報 Cipriani_2009

システマティックレ

12種類の新規抗うつ薬の有効性と忍容性について比較し、その

告された

ビュー

違いを報告している。

PMID: 19185342て書かれているわけではないため、要検On the basis of 234 studies, no clinically relevant differencesin efficacy or effectiveness were detected for the treatment of
acute, continuation, and main- tenance phases of MDD. No
637

有効性は同程度とする解析もある

Gartlehner_2011

システマティックレ

differences in efficacy were seen in patients with

PMID: 22147715

ビュー

accompanying symptoms or in subgroups based on age, sex,ethnicity, or comorbid conditions. Individual drugs differed in
onset of action, adverse events, and some measures ofhealth- related quality of life.と書かれている。

新規抗うつ薬はTCA に比べて抗コリン性有737

害作用、心・循環器系有害作用は軽減してお Anderson_2000

システマティックレ

り忍容性に優れているという考えが主流であ PMID: 10760555

ビュー

る

SSRIがTCAよりも副作用による脱落が少ないことは示されてい左記のとおりであり、要検討。

るが、「抗コリン性有害作用、心・循環器系有害作用」にまでは言及していない。
The most striking observation is the higher odds ratio and risk

837

24 歳以下では抗うつ薬投与による自殺関連

Stone_2009

行動増加の問題が指摘されている

PMID: 19671933

観察研究

difference with antidepressant treatment than with placebo in
those aged under 25 but lower odds ratio and risk difference

1

無し

1

有り

in those aged 25 or older.

妊娠後期にSSRIを使用した妊婦から生まれ937た新生児では遷延性肺高血圧症のリスクが高まる可能性が議論されている

Kieler_2012
PMID: 22240235

観察研究

Exposure to SSRIs in late pregnancy was associated with an

この研究ではリスクが高まると書いてあincreased risk of persistent pulmonary hypertension in the

り、「議論されている」というのは当てはnewborn: 33 of 11014 exposed infants (absolute risk 3 perまる。

1000 liveborn infants compared with the background incidenceof 1.2 per 1000); adjusted odds ratio 2.1 (95% confidence
interval 1.5 to 3.0).

1「抗コリン性有害作用、心・循環器系有害作用は軽減しており」を削除。

新規抗うつ薬はTCA に比べて忍容性に優れているという報告がある（Anderson_2000）。

備考①うつ病ガイドライン2016「第3章 中等症・重症」検証シート（公開版）
検証

記載

No.

ページ

Statement

引用文献

検証シート

研究デザイン

引用文献の記載
It is difficult to study SSRI-associated PPHN because thecondition is so rare. The existing clinical literature, con- sisting

このレビューではリ
スクが高まる研究と妊娠後期にSSRIを使用した妊婦から生まれ1037た新生児では遷延性肺高血圧症のリスクが高まる可能性が議論されている

Occhiogrosso_2012
PMID: 22420034

その反対の結果の研究も引用されている。しかし「議論されている」というのは当てはまる。E11of six studies, identified a total of 50 infants with PPHN
among an estimated 25,000 who were exposed to SSRIs. Two

ペアのコメント

ペア判定

福井大学

WGでの検討内容の指摘（ペア判定２のみ）

このレビューではリスクが高まる研究とその反対の結果の研究も引用されている。しかし上の研究と合わせて考えると「議論されている」というのは当てはまる。

of the studies examined the same population database, thesecond study including additional, more recent births, andfound overall relative risks of 3.44 and 3.57 (15, 43). A third

1

有り

1

有り

1

有り

1

無し

1

無し

1

無し

1

無し

1

無し

1

無し

study found an increased risk only if exposure occurred in thesecond half of pregnancy (odds ratio=6.1) (44). The otherthree studies found no increased risk of PPHN related to SSRI
exposure. Details of these six studies and their strengths andweaknesses are summa- rized in Table 1.

11

12

37

37

抗うつ薬の胎児の成長への影響をめぐる議論

抗うつ薬の胎児の成長への影響をめぐる議論

13

37

早産

14

37

新生児痙攣

El Marroun_2012
PMID: 22393202

Nordeng_2012
PMID: 22367660
Roca_2011
PMID: 21890210

Prenatal SSRI use was not associated with reduced body
観察研究

growth but was associated with reduced fetal head growth (β= −0.18 mm/ wk; 95% CI: −0.32 to −0.07; P=.003).

観察研究

観察研究

体の成長の低下とは関連しなかったが、胎児の頭の成長の低下と関連していたと言う研究であり、「議論されている」というのは当てはまる。

Exposure to antidepressants during pregnancy was not

この研究では低出生体重児とは関連しない

associated with increased risk of preterm birth (adjusted OR,という結果だが、上の研究と合わせて考え

1.21; 95% CI, 0.87Y1.69) or low birth weight (adjusted OR,

ると、「議論されている」というのは当て

0.62; 95% CI, 0.33Y1.16).

はまる。

Rates for preterm birth were higher in the exposed group(OR=3.44, 95% CI=1.30–9.11).
Third-trimester selective serotonin reuptake inhibitor use was

Hayes_2012
PMID: 22727349

観察研究associated with infant convulsions; adjusted odds ratios were
1.4 (95% CI, 0.7–2.8); 2.8 (95% CI, 1.9 –5.5); and 4.9 (95% CI,
2.6–9.5) for filling 1, 2, and ≥3 prescriptions, respectively.
Exposure to serotonin and non-serotonin reuptake inhibitors,

1537

母体の産後出血Palmsten_2013
PMID: 23965506

including selective serotonin reuptake inhibitors, serotonin観察研究

norepinephrine reuptake inhibitors, and tricyclics, close to thetime of delivery was associated with a 1.4 to 1.9-foldincreased risk for postpartum hemorrhage.
In adjusted logistic regression models, we found a 2-foldincreased risk of ASD associ- ated with treatment with

16

37

児の自閉スペクトラム症発症のリスク増加

Croen_2011
PMID: 21727247

selective serotonin reuptake in- hibitors by the mother during
観察研究

the year before delivery (adjusted odds ratio, 2.2 [95%confidence interval, 1.2- 4.3]), with the strongest effectassociated with treat- ment during the first trimester (adjusted
odds ratio, 3.8 [95% confidence interval, 1.8-7.8]).
A history of maternal (adjusted odds ratio 1.49, 95%
confidence interval 1.08 to 2.08) but not paternal depression
was associated with an increased risk of autism spectrum

17

37

児の自閉スペクトラム症発症のリスク増加

Rai_2013
PMID: 23604083

disorders in offspring. In the subsample with available data on
観察研究

drugs, this association was confined to women reporting
antidepressant use during pregnancy (3.34, 1.50 to 7.47,
P=0.003), irrespective of whether selective serotonin reuptake
inhibitors (SSRIs) or non-selective monoamine reuptake
inhibitors were reported.
A total of 12,425 offspring were exposed to an SSRI during
pregnancy. Stillbirth was not associated with first-trimester
SSRI use (adjusted odds ratio=0.77, 95% CI=0.43–1.36), firstand second-trimester use (odds ratio=0.84, 95% CI=0.40–

妊娠中 の SSRI 服用と死産、新生児・0 歳児 Jimenez
1837

死亡には有意な関連がないとする2つの大規 Solem_2013
模な試験がある

PMID: 23361562

観察研究1.77), or first-, second-, and third-trimester use (oddsratio=1.06, 95% CI=0.71–1.58). Neonatal mortality was not
associated with SSRI first-trimester use (odds ratio=0.56, 95%
CI=0.25–1.24), first- and second-trimester use (oddsratio=0.90, 95% CI=0.37–2.17), or first-, second-, and thirdtrimester use (odds ratio=1.27, 95% CI=0.82–1.99).

2

Statementの修正

備考①うつ病ガイドライン2016「第3章 中等症・重症」検証シート（公開版）
検証

記載

No.

ページ

Statement

引用文献

検証シート

研究デザイン

引用文献の記載

ペアのコメント

ペア判定

福井大学

WGでの検討内容の指摘（ペア判定２のみ）

Statementの修正

Women exposed to an SSRI presented with higher rates ofstillbirth (4.62 vs 3.69 per 1000, P=.01) and postneonatal
death (1.38 vs 0.96 per 1000, P=.03) than those who did not.
妊娠中 の SSRI 服用と死産、新生児・0 歳児
1937

死亡には有意な関連がないとする2つの大規模な試験があるThe rate of neonatal death was similar between groups (2.54
Stephansson_2013
PMID: 23280224

観察研究

vs 2.21 per 1000, P = .24). Yet in multivariable models, SSRI
use was not associated with stillbirth (adjusted odds ratio

1

無し

1

無し

1

無し

1

無し

[OR], 1.17; 95% CI, 0.96-1.41; P = .12), neonatal death(adjusted OR, 1.23; 95% CI, 0.96-1.57; P = .11), or
postneonatal death (adjusted OR, 1.34; 95% CI, 0.97-1.86; P =.08).
Both adjusted and unadjusted analyses revealed neither
antenatal major depression nor SSRI exposure was significantly associated with infant weight, length, or head20

37

生後1年間の体格に差はなく、SSRIへの暴露 Wisner_2013
は発育不全に関連しないという報告もある

PMID: 23511234

観察研究

circumference relative to nonexposure to either. In addition,
the in- teraction of group and prepregnancy body mass index
was also evaluated, and no significant synergistic effect was
identified. Similarly, no differential effect of group over time
was observed for weight, length, or head circumference.
As compared with no use of SSRIs both before and during

SSRI への曝露は児の自閉スペクトラム症の21

37

有意なリスク上昇には関連しなかったとする
大規模な研究もある

Hviid 2013
PMID: 24350950

pregnancy, use during pregnancy was not associated with a
観察研究significantly increased risk of autism spectrum disorders (fully
adjusted rate ratio, 1.20; 95% confidence interval [CI], 0.90 to1.61).
We found no significant association between the use of

妊娠第 1 期の抗うつ薬使用と、出生時の心2237

奇形リスク上昇に、有意な関連は見られなかった、とする研究もある

Huybrechts 2014
PMID: 24941178

paroxetine and right ventricular outflow tract obstruction
観察研究(relative risk, 1.07; 95% CI, 0.59 to 1.93) or between the use ofsertraline and ventricular septal defects (relative risk, 1.04;
95% CI, 0.76 to 1.41).

三環系抗うつ薬は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬や他の抗うつ薬よりも低用量で処方されていた。
選択的セロトニン再取り込み阻害薬は、三環系抗うつ薬と直接比較し、全死因死亡率（調整後ハザード比 1.32、95%信頼区間
1.26 ～ 1.39）、脳卒中/一過性脳虚血発作（1.15、1.05 ～23

37

65～100 歳の 60,000 以上の症例を検討した

1.26)、転倒(1.27、1.20～1.35)、骨折(1.26、1.15～1.37)、てん研究では、SSRI などを処方された高齢者でかん/発作(1.80、1.32～2.43)、低ナトリウム血症(1.44、1.19～は低用量の TCA を処方された場合に比べて、死亡、脳卒中、転倒、骨折などのリスク

Coupland 2011
PMID: 21810886

観察研究1.7)が多かった。
他の抗うつ薬のグループは、全死因死亡率（調整後ハザード比が高かった。

1.43、1.33～1.54）、自殺未遂/自傷行為（3.04、2.21～
4.17）、脳卒中/一過性脳虚血発作（1.35、1.18）について、三環系抗うつ薬と比較して有意に高い率を示した。 1.54～1.54）、骨折（1.31、1.15～1.50）、てんかん/発作（2.20、
1.46～3.30）。転倒（1.07、0.97～1.17）や低ナトリウム血症（1.21、0.90～1.64）については有意差は見られなかった。

「SSRIなどを処方された高齢者では低用量の TCA を処方された場合に比べて、死亡、
脳卒中、転倒、骨折などのリスクが高かった。」というStatementだが、引用文献では「SSRIを処方された高齢者では低用量のTCA を処方された場合に比べて、死亡、脳65～100 歳の 60,000 以上の症例を検討

卒中、転倒、骨折などのリスクが高かった」が、「SSRI以外の抗うつ薬のグループ
では、低用量の TCA を処方された場合に比SSRIの記載のみ引用し、また「低用量
2

有り

る。

べて、死亡、脳卒中などのリスクは高かっ見られなかった。」
また、低用量のTCAが対象もしくは要因だった訳ではなく、TCA服用者ではDefined
daily doseが少なかったが、Defined daily
doseが多い者もいた（Table 2）。

between 111 controls and 107 participants allocated to receive

またはミルタザピンの効果を検証した大規模
24

37

RCT（HTA-SADD 試験）では、有用性がプ

sertraline (mean difference 1·17, 95% CI -0·23 to 2·58; p=0·10)

ラセボに対して差がでなかった一方で、有害作用は有意に増加した。

or mirtazapine (0·01, -1·37 to 1·38; p=0·99), or between
Banerjee 2011
PMID: 21764118

RCT

participants in the mirtazapine and sertraline groups (1·16, -0·

1

25 to 2·57; p=0·11); these findings persisted to 39 weeks.
Fewer controls had adverse reactions (29 of 111 [26%]) than
did participants in the sertraline group (46 of 107, 43%; p=0·010) or mirtazapine group (44 of 108, 41%; p=0·031), andfewer serious adverse events rated as severe (p=0·003).

3て、死亡、脳卒中、転倒、骨折などのリスクが高かった。

たが、骨折、転倒などについては有意差はDecreases in depression scores at 13 weeks did not differ

さらに認知症の抑うつに対するセルトラリンした研究では、SSRI を処方された高齢のTCA」の記載から「低用量」を削除す 者では TCA を処方された場合に比べ有り

備考

①うつ病ガイドライン2016「第3章 中等症・重症」検証シート（公開版）
検証

記載

No.

ページ

Statement

検証シート

引用文献

研究デザイン

引用文献の記載

ペアのコメント

ペア判定

福井大学

WGでの検討内容の指摘（ペア判定２のみ）

Statementの修正Statementでは抗うつ薬使用のベネフィット
25

37

認知症の抑うつに抗うつ薬を使用するベネ

Bergh 2012

フィットについては支持するデータもある

PMID: 22408266

認知症および精神神経症状のある患者の抗うつ薬治療を中止する について書かれており、引用文献では抗うRCTと、治療を継続した患者に比べてうつ症状が増加する(difference つ薬を中止するとうつ症状が悪化すること-2.89 (95% confidence interval -4.76 to -1.02); P=0.003)

2有りが記載されている。（大きな問題ではない「抗うつ薬を使用」を「抗うつ薬を継続使用」に修正。

認知症の抑うつに抗うつ薬を継続使用するベネフィットについては支持するデー
タもあるとは思います。）
特に TCA の過量内服は SSRI に比べ自殺既26

37

Case fatality rate ratios showed greater toxicity for TCAs (13.8,

遂にいたる確率が高いので、自殺念慮のある Hawton 2010
症例に TCA を外来処方する場合は特に注意 PMID: 20435959

観察研究する必要がある

95% CI 13.0-14.7) than the SNRI venlafaxine (2.5, 95% CI 2.03.1) and the NaSSA mirtazapine (1.9, 95% CI 1.1-2.9), both of

1

無し

1

無し

2

有り

which had greater toxicity than the SSRIs (0.5, 95% CI 0.4-0.7).
いくつかの研究の結果は、TCA が大うつ病性障害のより重篤な“TCA は入院患者のような特定の症例には特2738に有効であるかもしれない”と断り書きを入れている。

APAガイドライン
2010

その他（ガイドライ症状を持つ患者 (1056 ～ 1060) やメランコリアの患者 (562、ンにおけるMAの引

1061 ～ 1063) に特に効果的であることを示唆しています。

用）

SSRIと比較してTCAの優れた有効性は、入院患者研究のメタアナリシスで実証されている(117)。
statementは重症例について言及。一方、引Danish University
2838

重症例では TCA が治療効果に勝るというエ Antidepressant
ビデンスがいくつかあるGroup 1990

RCT

HAM-D18点以上の入院患者が対象。治療の 2 週間目以降、パロ
キセチンに比べクロミプラミンの治療効果が著しく優れていた。

PMID: 2140382

用文献の対象患者はHAM-D18点以上の入院患者であり、重症と言っても問題ないと思いますが、これが重症とは言えないのでは「重症例では」を「入院例および重症例では 」に修正

入院例および重症例では TCA が治療効
果に勝るというエビデンスがいくつかある

ないかという指摘なのかもしれません。
statementは重症例について言及。一方、引

29

38

同上

Anderson 1998

MA（SRとの記載な

入院中のうつ病患者において、TCA は SSRI よりも有意に有効

用文献の対象患者は入院患者。これが重症

PMID: 9597346

し）だった (効果量= -0.23、95% CI -0.40 ～ -0.05、P =0.011）とは言い切れないという指摘なのかもしれ

2有り

上記の通り。

2有り

文献を削除。

2有りません。
statementは重症例について言及。一方、引
アミトリプチリンは三環系/複素環系および SSRI よりも忍容性
30

38

同上

Barbui 2001
PMID: 11157426

SRが劣りますが(OR は0.61 (95% CI 0.48-0.76))、アミトリプチリ
ンで治療された患者の方が、SSRよりもわずかに多く回復する（SMD 0.106(0.02-0.19)

用文献の対象者は重症者ではない。
（同著者の3年後のMA（PMID: 15179966)
では入院患者ではTCAがSSRIより優れる（ Barbui and Hotopf, 2001）を削除。

が、外来患者では差がなかったと記載あり、こちらを引用した方がいいのかもしれません）

一方で研究対象を（入院加療が必要な）重症例に限定しても TCA と SSRI/SNRI は有効3138

性の面で同等であるという RCT（Mulsant
et al, 2001）やメタ解析（Montgomery,

There were no significant differences between the rates ofMulsant 2001
PMID: 11739067

RCT2001）もある。

paroxetine: 55% ), or the Completer analysis (nortriptyline:

点以上（中等症以上）が対象になってお78% vs. paroxetine: 84%).

り、入院患者との記載もない。

Paroxetine had comparable antidepressant efficacy to TCAs,
including clomipramine, as assessed by response rates basedon a < or = 50% reduction in Hamilton Rating Scale forDepression (HAMD) total score (58-66%) and a HAMD total
score < or = 8 (38-48%) at endpoint, and absolute
32

38

同上

statementは（入院加療が必要な）重症例に

response in the Intent-to-Treat analysis (nortriptyline: 57% vs. ついて言及。一方、引用文献ではHAM-D15

Montgomery 2001

MA（SRとの記載な

improvements in HAMD total score (mean change 12.3-14.5).

PMID: 11354239

し）Absolute improvements in HAMD anxiety factor scores weresimilar between paroxetine and clomipramine (mean change
2.3 versus 2.4, P = 0.566), but paroxetine was statisticallysignificantly more effective on this measure than other TCAs
(mean change 2.3 versus 2.1, P = 0.028). 重症または入院患者との記載なし。

一方でTCA と SSRI/SNRI は有効性の面

statementは（入院加療が必要な）重症例について言及。一方、引用文献では重症または入院患者との記載なし。
ただし、Discussionに他の文献引用し.「 A
separate analysis of severe depression in
the paroxetine database revealed no signi

2

有り

1

無し

ﬁcant differences between paroxetine andTCAs in the treatment of patients with abaseline HAMD total score ≥ 25 or ≥ 28
(Rouillon,. 1998)」との記載あり。こちらの文献を引用した方がいいかもしれません。

SNRIs had the highest ITT remission rate (49.0%), then TCAs
p < 0.001 for TCAs versus SSRIs and SNRIs versus SSRIs).

33

38

When categorized as inpatients (n = 582) and outpatients (n =もちろんであるが治療効果（寛解率）におい Machado 2006ても SNRI が TCA に比べて同等以上であるというメタ解析がある

PMID: 16968586

SR例に限定しても」を削除。

1613), SNRIs had the highest remission rates (52.0% for 144
inpatients and 49.3% for 559 outpatients). SNRIs had lowest
overall dropouts (26.1%), followed by SSRIs (28.4%), and TCAs
(35.7%). Dropouts due to ADRs and LoE were 10.3% and 6.2%
for SNRIs, 8.3% and 7.2% for SSRIs, and 19.8% and 9.9% for
TCAs, respectively (p > 0.05 for ADR dropouts only).

4

al, 2001）やメタ解析（Montgomery,
2001）もある。

(44.1%), and SSRIs (37.7%) (p > 0.05 for SNRIs versus TCAs;
うつ病の重症度を意識しなければ、忍容性は「研究対象を（入院加療が必要な）重症 で同等であるという RCT（Mulsant et

上記の通り

備考

①うつ病ガイドライン2016「第3章 中等症・重症」検証シート（公開版）
検証

記載

No.

ページ

Statement

検証シート

引用文献

研究デザイン

引用文献の記載

ペアのコメント

ペア判定

福井大学

WGでの検討内容の指摘（ペア判定２のみ）

FDAは，2011年8月に発行したDrug Safety
Communication（DSC）で，citalopramは心臓の電気的活動に2011 年 8 月米国 FDA は高用量のcitalopram 服用時に QT 延長が生じる危険
34

性に関する警告を出し、2012 年 3 月にはQT が継続して 500msecを超えている患者に有害な異常をもたらす可能性があるため40 mg/日を超える用量
医薬品安全性情報で使用すべきではないと通知した。特定の症状を有する患者につVol.10 No.09

いては，citalopramはQT延長のリスクがあることから，いかな

1

無し

1

無し

1

無し

1

無し

問題ないと思われます

1

有り

問題ないと思われます

1

有り

問題ないと思われます

1有り

る用量での使用も推奨していない。・・・

は中止すべき、などの改訂を行った

 QTcの測定値が継続して500 msを超えていることが明らかになった患者は，citalopramを中止す べきである。

Castroらは38397症例の検討の結果、
35

38

Dose-response association with QTc prolongation wascitalopram、エスシタロプラム、アミトリプ Castro 2013
チリンで用量依存性のQT 延長が生じる可能 PMID: 23360890

identified for citalopram (adjusted beta 0.10 (SE 0.04),

観察研究

P<0.01), escitalopram (adjusted beta 0.58 (0.15), P<0.001),

性を示唆したand amitriptyline (adjusted beta 0.11 (0.03), P<0.001),

デンマークにおける院外心停止 19110 症例

院外心停止 のリスクの増加は主に、シタロプラム（OR = 1.29、の検討では抗うつ薬の服用開始との関連が認められ、リスク上昇は主に citalopram とノ

36

Weeke 2012

ルトリプチリンに起因しており、著者らは心 PMID: 22588605

CI: 1.02-1.63）およびノルトリプチリン（OR = 5.14、CI: 2.17観察研究

12.2）によって引き起こされた。・・・この研究は、OHCA と抗うつ薬の使用との関連性が SSRI と TCA の両方の薬物クラスで停止の有害作用の可能性はTCAだけでなく記録される可能性があることを示しています。

SSRIでも記載されるべきだと結論した

the combination therapy group was less likely to drop out than
the antidepressant alone group (relative risk 0.63, 95%
confidence interval 0.49 to 0.81). The intention-to-treat
analysis (with people dropping out assigned the least
favourable outcome) showed that the combination group was
more likely to show improvement in their depression (defined3738

抗うつ薬と BZD の併用は治療初期 4 週まで Furukawa 2001
は脱落率を低下させるなどの有用性がある

PMID: 11405972

as 50% or greater reduction in the depression scale fromSR

baseline) (relative risk 1.63, 95% confidence interval 1.18 to
2.27 at one week and relative risk 1.38, 95% confidence
interval 1.15 to 1.66 at four weeks). The difference was no

引用論文において、1つの研究を除外した感度解析のような結果で抄録を書いており、ガイドラインではそれを引用しているが、メインの解析では脱落率に有意差はない。

longer significant at six to eight weeks. The patients allocatedto the combination therapy were less likely to drop out fromthe treatment due to side effects than those receiving
antidepressants alone (relative risk 0.53, 95% confidence
interval 0.32 to 0.86).
Results
７編のTCA用量比較研究（RCT５編、その他２編）
Statementを示唆：４編
38

39

一般に TCA の増量は有効であると考えられ Adli, 2005,ている。

PMID; 15868067

SR

Statementを示唆しない：１編
不明：２編
Discussion
TCAにおいては用量比較研究とTDM研究により高用量TCA治療が有効であるといえる。
Results
2編のTCA用量比較研究
Statementを示唆：2編

39

39

一般に TCA の増量は有効であると考えられている。

Corruble&Guelfi,
2000,

より多くのTCAのTDM研究
NR

PMID; 10823292

Statementを示唆：数は不明
Discussion
抗うつ薬の増量に関する臨床研究はすくないものの、TCAとSNRIの用量-効果の関係をみる研究では直線的関係（特にイミプラミンとの）または曲線的関係が示されています。
Results4039

低用量 TCA と標準量 TCA の反応率に優位差 Furukawa, 2002,
はなく、有害作用は低用量 TCA で少ない。 PMID; 12411354

6編（ｎ=551）のTCA用量比較研究（低量vs.標準量）において
SR

効果のTest overall effect z=0.54; P=0.6。研究中止例において忍容性に有意差なはかった（ relative risk 0.95, 0.75 to 1.20)。
低量群は、副作用による脱落が標準量よりも 55% 低かった。

5Statementの修正

備考①うつ病ガイドライン2016「第3章 中等症・重症」検証シート（公開版）
検証

記載

No.

ページ

Statement

引用文献

検証シート

研究デザイン

引用文献の記載

福井大学

WGでの検討内容の指摘（ペア判定２のみ）

ペアのコメント

ペア判定

問題ないと思われます1

無し

問題ないと思われます1

無し

問題ないと思われます1

無し

問題ないと思われます1

無し

問題ないと思われます

1

有り

2

有り

1

有り

Statementの修正

Results
12編のSSRI用量比較研究（RCT10編、その他２編）
41

39

SSRI の増量効果に関しては十分なエビデン

Adli, 2005,

スがなく、否定的な見解もある。

PMID; 15868067

Statementを示唆：9編
SR

Statementを示唆しない：2編
不明：1編
Discussion
高用量治療では効果は増加せずに副作用が増加する。
Results
8編のSSRI用量比較研究（RCT5編、メタ解析3編）

42

39

SSRI の増量効果に関しては十分なエビデン

Ruhe, 2006,

スがなく、否定的な見解もある。

PMID; 17012653

Statementを示唆：4編
SR

Statementを示唆しない：1編のメタ解析（副作用による脱落を除く場合）
Conclusion
SSRI増量の効果は曖昧です。
Results
9編のSNRI用量比較研究（RCT4編、その他3編、メタ解析2編）
Statementを示唆：8編（高用量＞低用量2編、Corruble&Guelfi,
43

39

SNRI の増量効果を示唆する報告はある。

2000,

NR

PMID; 10823292

Statementを示唆しない：1編（高用量=低用量）
Discussion
抗うつ薬の増量に関する臨床研究はすくないものの、TCAとSNRIの研究では、用量-効果の関係をみる研究では直線的関係（特にイミプラミンとの）または曲線的関係が示されている。
Discussion

44

39

fluoxetine 継続群とミアンセリンへの変更群 Ferreri, 2001,
で有意差は認められなかった。

PMID; 11202131

RCT

fluoxetine単独よりミアンセリンを追加した場合により高い治療効果がある。その一方でミアンセリンへの変更は効果的ではな
かった。
Open label (STAR*D)

異なるクラスの抗うつ薬への変更については
45

39

同じクラスに変更しても別のクラスに変更しても、有効性に差はないという総説がある。

Open label (Step 3 of STAR*D)
Furukawa, 2007,
PMID; 17953158

SR

RCT 2編
Discussion
The same class, a different class, or a particular compound への変更を支持するevidenceはない。

異なるクラスの抗うつ薬への変更については
46

39

同じクラスに変更しても別のクラスに変更しても、有効性に差はないという総説がある。

Ruhe, 2006,
PMID17012653

SSRIの増量効果についてのシステマティッ
SR

省

略

クレビュー（検証No.5）で記載ミスかと思Ruhe, 2006を削除

Ruhe, 2006を削除

われます。
Results
4編のRCT(n=1496)を対象としたメタ解析
主要評価項目; 1st-SSRIに反応しない群を対象
2nd-SSRI vs. non-SSRI, 寛解率を比較

SSRI 非反応例を SSRI へ変更するよりも
47

39

SSRI 以外のクラスに変更することで寛解をPapakostas, 2008,

1症例多く達成するために必要な症例数はお PMID; 17919460

non-SSRI > 2nd-SSRI (95% CI=1.07–1.56; p =.007)
SR

反応率（副次評価項目）; NS

問題ないと思われます

Discussion

よそ 22 である。

寛解率はnon-SSRIへの切り替えが有意に高いが僅かであり、反応率では差がない。
SSRI非反応群に対してnon-SSRIに切り替えて寛解を得るNNTは22であった。
Results
QIDS-SR; improved significantly (baseline to 8w, 24w)
@ 8w, response rate; 44%, remission rate; 8%

8 週後、24 週後 QIDS-SRJ および HAM-D
48

39

スコアはベースラインより有意に低下しており、8 週後の反応率は 44％、24 週後の寛解率は 16％だった。

@ 24w, response rate; 44%, remission rate; 16%
Inoue, 2012,
PMID; 22504727

Open-label trial

内容に間違いはないが、誤解を招く可能
原典の主旨と相違はありませんが、「8 週

HDRS; improved significantly (baseline to 8w, 24w)

後の反応率は 44％、24 週後の寛解率は@ 8w, response rate; 56%, remission rate; 40%

16％だった」の記載については不明瞭な部@ 24w, response rate; 60%, remission rate; 48%

分があると思われます。

Discussion性があるので、数字を追記した。
2有り

応率、寛解率はそれぞれ、・・・24 週

率、寛解率はそれぞれ44％、 16％だっ

後の反応率、寛解率はそれぞれ・・・た。

16％だった。」と修正する。

パロキセチンまたはフルボキサミンに反応を示さない群に対する
セルトラリンの変更は効果的である。

6

8 週後のQUIDS-SRの反応率、寛解率は

QUIDSの結果のみを引用し「8 週後の反 それぞれ、44%、8％、24 週後の反応

備考①うつ病ガイドライン2016「第3章 中等症・重症」検証シート（公開版）
検証

記載

No.

ページ

Statement

引用文献

検証シート

研究デザイン

引用文献の記載

ペアのコメント

ペア判定

福井大学

WGでの検討内容の指摘（ペア判定２のみ）

Statementの修正

Results
主要評価項目, HAM-D変化量; NS(p=0.4778)
citalopram以外のSSRIを前薬として
49

39

citalopramとベンラファキシンに割り付けたが、寛解率に有意差が認められなかった。

Lenox-Smith, 2008,
PMID; 18408525

副次評価項目, MADRS, CGI-S; NS
RCT

サブ解析, HAM-D>31@BaselineにおいてHAM-D; venlafaxine > citalopram @ 12w
寛解率; 4点以下を寛解とした場合「寛解率に有意差が認められない」はサブ解析の結果を引用したと思われます。
主要評価項目としては寛解率を比較してい「寛解率に有意差が認められない」
2

無し

ません。

⇒
「HAM-D変化量に有意差は認められな

HAM-D変化量に有意差は認められないい」への変更venlafaxine > citalopramの傾向（NS）
SSRI による治療に失敗した症例をベンラ
ファキシンか他の新規抗うつ薬（他の SSRI
50

39

もしくはミルタザピン）に割り付けた結果、寛解率はそれぞれ59.3％と 51.5％であっ

Baldomero, 2005,
PMID; 16094658

Results
Open-label trial

主要評価項目, HAM-D; venlafaxine > CA
副次評価項目, 寛解率; venlafaxine(59.3) > CA(51.5), p<0.001.

問題ないと思われますが、この寛解率には有意差がついています。

2

有り

1

無し

記載内容に間違いがないので、変更なしとする。

た。
Results
Remission rates (HRSD and the QIDS-SR)

citalopram 無効例に対して、セルトラリ
51

39-40

ン、ベンラファキシン、bupropion の 3群に Rush, 2006,
割り付けたが寛解率に有意差は認められな

PMID; 16554525

21.3 % and 25.5 % for bupropion
STAR*D,Step2

17.6 % and 26.6 % for sertraline

問題ないと思われます

24.8 % and 25.0 % for venlafaxine

かった。

These treatments did not differ significantly with respect tooutcomes.

セルトラリン以外の SSRI に反応がなかった症例をセルトラリンとミルタザピンに割り付

Thase M, Kremer C, Rodrigues H.

けた大規模なRCT があるが、寛解率に有意Results

差は認められなかった
52

40

Thase M. E., Kremer C., Rodrigues H.,

Thase, 2001,

Mirtazapine versus sertraline after SSRI

(Poster)

Remission rates for mirtazapine and sertraline were,
RCT

respectively, 4.3% and 0% at Day 7 (p = 0.019);
12.9% and 4.7% at Day 14 (p = 0.026); and 37.8% and 28.2% at

non-response. The Annual Meeting of the

Mirtazapine versus sertraline after
問題ないと思われますが、ポスターの引用について検討が必要かと思います。

2有り

ポスター発表を引用していけないことはないので、Refを修正する。

Day 56 (MS).

New Clinical Drug Evaluation Unit

SSRI non-response, (Poster session)
European Neuropsychopharmacology
Volume 11, Supplement 3, 2001, Page
S342.

(NCDEU) of the National Institute of
Mental Health, 28-31, 2001.

ARGOS 試験では寛解率はARGOS 試験では反応率・寛解率は他の5340SSRI と同等であるが、試験のデザイン上統
計的に有意かどうかは判定できない。

ReultsBaldomero, 2005,
PMID; 16094658

Open-label trial

寛解率;
fluoxetine,52%, paroxetine, 51.6%, citalopram, 52%, sertraline,
52.7%, mirtazapine, 44.8%

fluoxetine,52%, paroxetine, 51.6%,

寛解率を評価している。
「同等」の表現は適切ではないかと思われ

2

有り

ます。

反応率は評価していない。「寛解率は同 citalopram, 52%, sertraline, 52.7%,
等である」の表現は不適切

mirtazapine, 44.8% であるが、試験のデ
ザイン上統計的に有意かどうかは判定できない。

STAR*D試験は2つの抗うつ薬の治療で寛解しない症例を対象にノルトリプチリンとミルStatementは正しいと思われますが、原典はタザピンに分け寛解率をみているが、有意差
5440

Step3のSTAR*Dであり、SSRIをノルトリプは認められなかった（Fava et al, 2006）。

Fava, 2006,

本研究には他のSSRIへの変更という選択肢

PMID; 16816220

STAR*D,Step3

Results

チリンまたはミルタザピンには切り替えて反応率も寛解率も治療法によって統計的に差はない

いません。この項は「SSRIからミルタザピがないことなどから、SSRIから異なる作用ンへの変更」のため主旨に合わないと思わ機序の抗うつ薬に変更することが有効なのか

れます。

2

有り

1

無し

2

有り

SSRIからミルタザピンへの変更の評価
には不適切

削除。

どうか解釈できない。
唯一の RCT は前掲のfluoxetine 継続群、ミ55

40

アンセリンへの変更群、両者の併用群の 3

Discussion
Ferreri, 2001,

群比較試験である。継続群、変更群に HAM- PMID; 11202131

RCT

D 減点数の有意な違いはなかった。

fluoxetine単独よりミアンセリンを追加した場合により高い治療

問題ないと思われます

効果がある。その一方でミアンセリンへの変更は効果的ではなかった。

Statementは正しいと思われますが、原典はSTAR*D は前述の通り解釈が難しいが、ミル56

40

タザピンへの切り替え群とノルトリプチリン Fava, 2006,
への切り替え群で寛解率に有意差は認められ PMID; 16816220
ない。

Step3のSTAR*Dであり、SSRIをノルトリプ
STAR*D,Step3

Results

チリンまたはミルタザピンには切り替えて反応率も寛解率も治療法によって統計的に差はない

いません。この項は「SSRIからミルタザピンへの変更」のため主旨に合わないと思われます。

7

SSRIからTCAへの変更の評価には不適
切

削除。

備考

①うつ病ガイドライン2016「第3章 中等症・重症」検証シート（公開版）
検証

記載

No.

ページ

Statement

引用文献

検証シート

研究デザイン

引用文献の記載

ペアのコメント

ペア判定

福井大学

WGでの検討内容の指摘（ペア判定２のみ）

Statementの修正

備考

Results
反応率; sertraline, 60% > imipramine, 44% (p=0.03)
イミプラミン無反応例をセルトラリンへ、セ
5740

寛解率; sertraline, 32% = imipramine,23% (p=0.13)

ルトラリン無反応例をイミプラミンへ変更す Thase, 2002,
る RCTを行った。その結果どちらの群でもRCT

PMID; 11879161

反応率、寛解率に有意な改善を認めた。

両群で経時的に大幅な改善を認めた。

反応率、寛解率の比較対象が不明瞭な表現

Conclusionsと思われます。

2有り

記載内容に間違いがないので、変更なしとする。

抗うつ薬が効かない患者の50％以上が、イミプラミンからセルトラリンへの切り替え、またはその逆の切り替えで効果を示してLi の抗うつ効果増強作用は10本中８本のRCT で支持されている。
58

40

59

40

60

40

Crossley and Bauer, meta-analysius
2007 PMID:
17592920

Li併用による再発予防効果を示すメタ解析 Kim et al,meta-analysiusがある。
1990 PMID: 2138503
Li の増強効果 は TCAで発揮されSSRI/SNRI Birkenhager et al,
open-label
では発揮されにくいという報告がある。
2004 PMID:
15514407

います。
Li増強について10本のRCTを対象として解析。プラセボに比べ 「10本中8本のRCTで支持されている」
は、有意差がついていないものもあるたて有意な結果。
め、誤解される表現。「10本のRCTをまとめたメタ解析で有意な結果が出た」という表現が妥当。
単極うつ再発予防について、イミプラミン＋Liはイミプラミン
のみやLiのみに比べて有意な結果。メタ解析。
イミプラミンとフルボキサミンのいずれかで治療後、効果不十
分例に第2相でLi増強。第2相のみの結果は、イミプラミン＋Liの71%が寛解、フルボキサミン＋Liの47%で寛解。

問題なし「TCA で発揮され SSRI/SNRI では発揮されにくい」ではなく「SSRIよりもTCAでより効果が発揮された」の方が適切。

問題あり「10本のRCTをまとめたメタ解析で有意 Li の抗うつ効果増強作用は10本のRCTを2

1

な結果が出た」に修正。
なし
問題あり
SSRIにLIも有効であるので誤解を招く。
「SSRIよりもTCAでより効果が発揮さ2れた」に変更。

61

62

40

40

63

40

64

40

65

一方で citalopram の Li 増強を示した RCTもあり、この試験ではプラセボに比し有害作用の増加はなかったとしている。

Bauman n et al, 1996 RCT
PMID: 8835706

パロキセチンとアミトリプチリンを Li で増 Bauer et al, 1999
強した RCT によれば、有害作用や血中 Li PMID: 10211918
濃度に差は認めず、パロキセチン+Li 群ではアミトリプチリン +Li 群に比べて抗うつ効
果発現が早かったとしている 。

RCT

Liを内服しているうつ病エピソードを呈した時に、パロキセチ
ンかアミトリプチリンで増強した DBRCT。パロキセチン増強
群で抗うつ効果発現が早かった。

「パロキセチンとアミトリプチリンを Li で増強した RCT」ではなく、「Liにパロキセ
チンかアミトリプチリンで増強した RCT」
が正しいため、章にそぐわず削除する。

果が発揮されたという報告がある。

問題あり
1
問題あり
双極性障害の患者が多く含まれているので不適切。リチウムの増強療法ではな

2

40

RCT

Li の有害作用に関するメタ解析。尿濃縮力低下、甲状腺機能低 問題なし
下、血中 Ca値上昇、PTH上昇で有意な副作用だった。

削除。

なし
1

TCA に対する T3の増強効果に関するSR。 6 本中 5 本のRCTで有意な結果だった 。

問題なし

STAR*DのLevel3治療に関する解析。SSRIとその後の変薬・増 「SSRI に 対する T3/T4 増強の研究として強療法で非寛解もしくは不耐の患者を対象として、T3とLiの効 は STAR*D 研究が挙げられるが、非盲検試
果を検証している。
験でありプラセボを置いていない」ではな
く、「STAR*D試験のLevel 3治療では、
SSRIとその後の変薬・増強療法で非寛解もしくは不耐の患者を対象として、T3増強とリチウム増強の効果が検証されている。これら2治療の効果に有意差はなかった。」
が正しいため、章にそぐわず削除する。
抗うつ薬で反応しなかった患者を対象に、Li＋T3、Liのみ、T3
のみ、プラセボの4群比較を行ったところ、有意差はなかった。SSRI内服者だけでない。

なし
1
問題あり

削除とする。

2

対照比較試験では有意差は認められていなた患者を対象に、Li＋T3、Liのみ、T3の

40

削除。

問題あり

「唯一 SSRI の T3 増強を検証したプラセボ

抗うつ薬で反応しなかった患者を対象

い」ではなく、「抗うつ薬で反応しなかっ66

Liの増強効果はSSRIよりもTCAでより効い。

Li の有害作用に関するメタ解析 McKnight et McKnight et al, 2012 meta-analysiusal, 2012 は腎機能障害、甲状腺機能低下
PMID: 22265699
症、血中 Ca 濃度上昇、副甲状腺機能 亢進症が特に注意すべき有害作用であることを示した。
TCA に対する T3/T4 による増強効果は 6 本 Altshuler et al, 2001 SR
中 5 本のRCT で支持されている Altshuler et PMID: 11578993
al, 2001 。
SSRI に 対する T3/T4 増強の研究としては Nierenberg et al,prospective study
STAR*D 研究が挙げられるが、非盲検試験 2006 PMID:
でありプラセボを置いていないのでエビデ 16946176
ンスレベルは低い。

唯一 SSRI の T3 増強を検証したプラセボ対 Joffe et al, 2006
照比較試験では有意差は認められていない PMID: 17168254
Joffe et al, 2006 。

シタロプラム＋LiかプラセボのDBRCT。有害作用の増加はなっ 指摘あるが、確認しても問題なさそう。
た。

まとめたメタ解析で有意な結果が出た。

櫻井案に修正。

2

み、プラセボの4群比較を行ったRCTで、有に、Li＋T3、Liのみ、T3のみ、プラセボの4群比較を行ったRCTで、有効性に関して有意な群間差はなかった。

効性に関して有意な群間差はなかった。」
にする。

67

40

急性単極性うつ病においてラモトリギンによるパロキセチンへの増強効果を調べた
RCT がある 。

Normann et al, 2002 RCT
PMID: 12000208

パロキセチンを内服していて急性うつ病エピソードを呈した患 双極うつも含まれるため、「急性単極性う者に、LTGとプラセボの効果を検証した試験。
つ病」ではなく、「急性うつ病エピソー
ド」が正しいため、そのように修正する。

問題あり

急性うつ病エピソードにおいてラモトリ
櫻井案に修正。

2

ギンによるパロキセチンへの増強効果を調べた RCT がある 。

68

40

Barbosa et al, 2003
対象集団に（単極性、双極性を区別しない）再発性抑うつエピソードをおいた RCT PMID: 12716240
では、一部 bipolar II の症例を含んでいるものの、fluoxetine とラモトリギンの併用でCGIの改善をみた。本試験は APAガイドラ
イン 2010 が、ラモトリギンの抗うつ効果
増強効果を支持する level A エビデンスとして紹介している。

RCT

再発性抑うつエピソードを対象としたRCT。フルオキセチン＋
LTGはフルオキセチン＋プラセボより CGIが改善した。APAガ
イドライン 2010でlevel A エビデンスとして紹介されているかは不明。

「対象集団に 単極性、双極性を区別しない
再発性抑うつエピソードをおいた RCTでは、一部 bipolar II の症例を含んでいるものの、fluoxetine とラモトリギンの併用でCGIの改善をみた。本試験は APAガイドラ
イン 2010 が、ラモトリギンの抗うつ効果
増強効果を支持する level A エビデンスとして紹介している。」ではなく、「対象集団に 単極性、双極性を区別しない再発性抑うつエピソードをおいた RCTでは、
fluoxetine とラモトリギンの併用でfluoxetineのみよりCGIが改善した。」にす
る。

8

問題あり
櫻井案に修正する。APAガイドライン
2010に関する記載は確認ができなかったので、執筆者に確認し、場合のよって 対象集団に 単極性、双極性を区別しない

2

は削除。

再発性抑うつエピソードをおいた RCTで→執筆者に確認の上「「本試験は APA

は、fluoxetine とラモトリギンの併用でガイドライン 2010 が、ラモトリギンの fluoxetineのみよりCGIが改善した。
抗うつ効果増強効果を支持する level A
エビデンスとして紹介している。」は削除する。

執筆者に確認①うつ病ガイドライン2016「第3章 中等症・重症」検証シート（公開版）
検証

記載

No.

ページ

69

70

71

41

41

41

Statement

引用文献

検証シート

研究デザイン

その後薬物治療抵抗性単極性うつ病に対す Santos et al, 2008
る増強効果を検証した 2 つの RCT が行わ PMID: 18615166
れ、 1 つは否定的であった Santos et al,2008 。
最近行われた RCT Barbee et al, 2011 は10 Barbee et al, 2011
週の観察でプラセボとの間に有意差が認め PMID: 21367355
られなかったが、試験終了者解析や HAM
D17 が 25点以上の重症者に絞った二次解析
では有効性が示唆されたとしている。

RCT

Li との比較を試みた研究としては、
Schindler andSchindler の無作為化非盲検試験 (Schindler Anghelescu, 2007
and Anghelescu, 2007) があり、ラモトリギ PMID: 17414745
ンの Liに匹敵する効果を示唆しているが、結論するには、Li を実薬対象においた大規模な試験が必要である。

RCT

RCT

引用文献の記載

ペアのコメント

TRDに対するラモトリギンとプラセボの増強比較。効果面に有 問題なし。
意差はなかった。

ペア判定

福井大学

WGでの検討内容の指摘なし（ペア判定２のみ）

Statementの修正

1

TRDに対するラモトリギンとプラセボの増強比較。10週で差は 指摘あるが、確認しても問題なさそう。
なく、二次解析で一部に差。

問題あり
1

Liとラモトリギンの非盲検試験。有意差なし。

「結論するには、 Liを実薬対象においた大規模な試験が必要である。」ではなく、「大規模な二重盲検試験での検証が望ましい。」が適切。

問題あり

Li との比較を試みた研究としては、
Schindler の無作為化非盲検試験(Schindler and Anghelescu, 2007) があ「対象」の誤字を「対照」に修正

2

り、ラモトリギンの Liに匹敵する効果を示唆しているが、結論するには、Li を実
薬対照においた大規模な試験が必要であ
る。

72

41

73

41

74

41

75

41

ラモトリギン同様、十分な検証を受けてい
るとは いい難いが、バルプロ酸 Davis et al,
1996 やカルバマゼピン Steinacher et al,
2002 も増強療法に用いられる可能性がある。
ラモトリギン同様、十分な検証を受けてい
るとは いい難いが、バルプロ酸 Davis et al,
1996 やカルバマゼピン Steinacher et al,
2002 も増強療法に用いられる可能性がある。
AAP による新規抗うつ薬の増強は精神病症状が確認できない症例でも増強効果が得られることがあり、一定の評価を受けている
Papakostas et al, 2007; Spielmans et al,2013 。
AAP による新規抗うつ薬の増強は精神病症状が確認できない症例でも増強効果が得られることがあり、一定の評価を受けている
Papakostas et al, 2007; Spielmans et al,2013 。

Davis et al, 1996
PMID: 8993086

open-label

うつ病患者33名に対するバルプロ酸の非盲検試験。

指摘あるが、確認しても問題なさそう。

問題あり
1

Steinacher et al,
2002 PMID:
12007677

open-label

Papakostas et al,2007 PMID:
17592905

meta-analysius

Spielmans et al,2013 PMID:
23554581

meta-analysius

うつ病患者6名に対するカルバマゼピンの非盲検試験。

指摘あるが、確認しても問題なさそう。

問題あり
1

TRDに対するAAPのメタ解析。精神病性うつ病は除外されてい 指摘あるが、確認しても問題なさそう。
る。プラセボと比べて有意な結果が出た。

問題あり
1

TRDに対するAAPのメタ解析。プラセボと比べて有意な結果が 指摘あるが、確認しても問題なさそう。
出た。

問題あり
1

反応率や寛解率などの効果については、3.2. Efficacyに記述あ
6 週間の短期投与試験の反応率、寛解率は3り。

～15mg可変用量群でそれぞれ39.2％、

MADRS response rates at week 6 were significantly higher in

30.4％、3mg 固定用量群で42.1％、32.5％、プラセボ群で 28.2％、20.5％で7641あった。一方、アカシジアなどの有害作用の頻度は下述する海外での先行研究と同様の傾

the adjunctive aripiprazole groups (39.2％ for flexible dose;
Kamijima 2013
PMID24074484

42.1％ for fixed dose) than in the adjunctive placebo group
RCT(28.2％) . Remission rates were also significantly higher in the

1

無し

2

有り

adjunctive aripiprazole groups (30.4％ for flexible dose; 32.5％

向にある。最も多かったアカシジアの出現頻

for fixed dose) than in the adjunctive placebo group (20.5％)

度は可変用量群で 36.6％、固定用量群でat week 6.

14.2％、プラセボ群で 4.1％だった。
アカシジアなどの忍容性は、Table 3に記述あり。
反応率の有効性については、Efficacyに下記のように記述あり。

反応率において実薬とプラセボとの間で有意

Adjunctive aripiprazole resulted in significantly greater

差が認められた（アリピプラゾールの用量は
7741

2～20mg）。しかし実薬群でアカシジア、む Berman 2009
ずむず脚、不眠、易疲労感などの有害作用が PMID19407731

remission (36.8% vs 18.9%; P<.001) and response (46.6% vs
RCTweek of double-blind phase to study endpoint .

出ている。これはアリピプラゾールの用量設定が高すぎたからであろうとも考えられた。

忍容性については、Table3に記述がある。
反応率の有効性については、Efficacyに下記のように記述あり。

反応率において実薬とプラセボとの間で有意Compared with adjunctive placebo, adjunctive aripiprazole

差が認められた（アリピプラゾールの用量は
78

412～20mg）。しかし実薬群でアカシジア、む Berman 2007
ずむず脚、不眠、易疲労感などの有害作用が PMID17592907出ている。これはアリピプラゾールの用量設定が高すぎたからであろうとも考えられた。

26.6%; P<.001) rates than adjunctive placebo from the second

provided significantly greater response rates from week1(1.8%
RCT

vs. 6.2%, p=.025) through to endpoint (23.8% vs. 33.7%,
p=.027).
忍容性については、Table3に記述がある。

アリピプラゾール投与群（実薬群）でアカ
シジア、むずむず脚、不眠、易疲労感などの有害作用が出ていることは論文中に記述があるが、その原因がアリピプラゾールの「これはアリピプラゾールの用量設定が高すぎたからであろうとも考えられた。」を削除。

用量設定が高すぎたからであろうとの推察はない。

アリピプラゾール投与群（実薬群）でアカ
シジア、むずむず脚、不眠、易疲労感などの有害作用が出ていることは論文中に記述があるが、その原因がアリピプラゾールの用量設定が高すぎたからであろうとの推察はない。

9「これはアリピプラゾールの用量設定が2有り

高すぎたからであろうとも考えられた。」を削除。

備考①うつ病ガイドライン2016「第3章 中等症・重症」検証シート（公開版）
検証

記載

No.

ページ

Statement

引用文献

検証シート

研究デザイン

反応率において実薬とプラセボとの間で有意41

ペアのコメント

ペア判定

福井大学

WGでの検討内容の指摘（ペア判定２のみ）

Remission rates were significantly

シジア、むずむず脚、不眠、易疲労感など

greater with adjunctive aripiprazole than placebo (25.4% vsの有害作用が出ていることは論文中に記述

15.2%;があるが、その原因がアリピプラゾールの出ている。これはアリピプラゾールの用量設

P = 0.016) as were response rates (32.4% vs 17.4%; P <用量設定が高すぎたからであろうとの推察

定が高すぎたからであろうとも考えられた。

0.001).

はない。

2～20mg）。しかし実薬群でアカシジア、む Marcus 2008
ずむず脚、不眠、易疲労感などの有害作用が PMID18344725

RCT「これはアリピプラゾールの用量設定が2有り

The pooled, weighted response difference between
aripiprazole 2 mg/day and placebo in the two phases was
5.6% (p = 0.18; NS). The aripiprazole 2 mg/day placebo
difference on the Montgomery-Asberg Depression Rating

日常良く用いられる 2～ 5mg/day という用8041られた。しかし、30 日 の phase 1 でも続く
30 日の phase 2 でも有効性に関してプラセ

Scale pooled across the two phases was –1.51 (p = 0.065;
Fava 2012
PMID22286203

RCTNS). Other secondary endpoint analyses showednon significant pooled differences favoring aripiprazole over

1

無し

1

有り

pla cebo. Of the 225 randomized subjects in phase 1, 2

ボとの間に有意差を認めなかった。

dropped out in both arms, while in phase 2, of 138 phase 1
placebo nonresponders, 9 dropped out on aripiprazole and 5
on pla cebo. There were only minimal differences in adverse
event rates between treatments, except for constipation,weight gain, and dry mouth, more common on aripiprazole.
AbstractのResultsに下記のように記述あり。
The MADRS response rates were 55.4%, 57.8%, and 46.3% forquetiapine XR 150 mg/day (p = .107 vs. placebo), 300 mg/day(p < .05), and placebo, respectively; MADRS remission rates
were 36.1% (p < .05 vs. placebo), 31.1% (p = .126), and 23.8%
for quetiapine XR 150 mg/day, 300 mg/day, and placebo,
respectively.

増強効果を支持する RCT が 2 本ある。先行

本文のResultに下記のように記述あり。

する抗う つ薬治療に quetiapine-XR（クエチアピン徐放製剤、 日本未発売）150mg、81

41

300mg とプラセボの 3 群を追加す る 6 週の試験を行い、300mg 群でプラセボに比べ反応率に有意差を認めた。どちらの試験でも代謝系の有害作用は 実薬群で顕著であった。

Weight, clinical laboratory assessments, andBauer 2009
PMID19358791

RCT

electrocardiogram. Table 3 presents weight data and clinicallaboratory assessment results, including prolactin, lipids, andglucose regulation parameters, and the proportion of patients

福井大学からの指摘はあるが、ガイドライ
ン本文と参考文献の内容は相違ないと考えられる。

with potentially clinically relevant shifts in these parameters.
At treatment end, mean glucose levels hadincreased frombaseline in the placebo (1.9 mg／dL) and quetiapine XR 300
mg／day (1.5 mg／dL) groups; levels had decreased in thequetiapine XR 150 mg／day group (–0.6 mg／dL). Mean
increases (mg／dL) from baseline were seen with quetiapine
XR 150 mg／day and 300 mg／day versus placebo for
triglycerides (14.9 and 13.9 vs. –5.2), total cholesterol (6.8 and4.3 vs. –0.9), and low-density lipoprotein (LDL) cholesterol10

高すぎたからであろうとも考えられた。」を削除。

AbstractのResultsに下記のように記述あり。

量設定でアリピプラゾールの増強効果が調べ

Statementの修正

反応率の有効性については、Abstractに下記のように記述あり。 アリピプラゾール投与群（実薬群）でアカ差が認められた（アリピプラゾールの用量は79

引用文献の記載

備考①うつ病ガイドライン2016「第3章 中等症・重症」検証シート（公開版）
検証

記載

No.

ページ

Statement

引用文献

検証シート

研究デザイン

引用文献の記載

ペアのコメント

ペア判定

福井大学

WGでの検討内容の指摘（ペア判定２のみ）

AbstractのResultsに下記のように記述あり。
Quetiapine XR 300 mg/d showed significant improvements vs.
placebo for: MADRS total score from week 1 onwards; MADRS
response [(> or = 50% total score reduction) 58.9% vs. 46.2%,
p<0.05] and remission [(total score < or = 8) 42.5% vs. 24.5%,
p<0.01] rates; Hamilton Depression Rating Scale (HAMD) (13.53 vs. -10.80, p<0.01) and Clinical Global Impression-

増強効果を支持する RCT が 2 本ある。先行

Severity of illness (CGI-S) change (-1.52 vs. -1.23, p<0.05) at

する抗う つ薬治療に quetiapine-XR（クエチアピン徐放製剤、 日本未発売）150mg、82

41

300mg とプラセボの 3 群を追加する 6 週の試験を行い、300mg 群でプラセボに比べ反week 6. For quetiapine XR 150 mg/d, improvements were not
El-Khalili 2010
PMID20175941

RCT

応率に有意差を認めた。どちらの試験でも代

significantly different vs. placebo, except for MADRS (weeks 1
and 2) and HAMD (week 6) total scores.

ガイドライン本文の「代謝系の有害作用」
が体重増加を指しているのであれば、参考

1

有り

1

無し

1

無し

1

有り

1

有り

文献の内容は相違ないと考えられる。

本文のDiscussionに下記のように記述あり。

謝系の有害作用は 実薬群で顕著であった。

Consistent with findings from the previous adjunct study(Bauer et al. 2009), adjunctive quetiapine XR was associatedwith greater weight gain (weight changes in the present study
were 0.8, 1.6, and 0.3 kg with quetiapine XR 150 and 300 mg／
d, and placebo, respectively) and a higher proportion ofpatients with clinically relevant shifts in weight (1.4％, 7.6％,
and 2.1％, respectively) than placebo.
Abstractに下記のように記述あり。
Mixed-effects regression showed that quetiapine plus
fluoxetine did not achieve 50％ reduction in the MontgomeryAsberg Depression Rating Scale score or improvement influoxetine で治療を開始し、クエチアピンのHamilton Anxiety Scale, Clinical Global Improvement (CGI)-

追加とプ ラセボの追加に無作為に割り付け
83

41

た RCT があるが 、反応率に有意差は認めら Garakani 2008
れ なかった。ただし、この試験では、クエ

PMID18703936

Severity, and CGI-Improvement scores sooner than the
RCTfluoxetine plus placebo group; however both groups improvedin all scores over time.

チアピンの用 量は平均 47.3mg と低めの設定であった。

本文のResultに下記のように記述あり。
The mean dose of placebo was 54.58 mg／day whereas themean dose of quetiapine was 47.30 mg／day, a difference that
was also not statistically significant.

Shelton らは fluoxetine による治療を 6 週

Abstractに下記のように記述あり。

間行い、 非反応群を fluoxetine＋プラセボ

The proportion of patients noted as responding (≥50％

群（fluoxetine 継続 群）、オランザピン＋
プラゼボ群（fluoxetine 中止群）、 および
84

41

OFCの3群に無作為に割り付け8週間観察した。 反応率は OFC が 10 症例中 6 例、

improvement) on the Montgomery-Åsberg Depression Rating
Shelton 2001
PMID11136647

RCT

Scale was significantly greater for the combination group(N=6, 60％; global Fisher’s p=0.007) than for the olanzapine
group (N=0, 0％; pair-wise, Bonferroniadjusted Fisher’s

fluoxetine 単剤群が 10 症例中 1 例で反応がp=0.03) but not for the fluoxetine group (N=1, 10％; pair-wise,

あったが、統計学的に有意では ない（オラBonferroni-adjusted Fisher’s p= 0.11).

ンザピン使用量は 5～20mg）。

本文のResultに下記のように記述あり。
Rates of clinical response at end point for the therapy groups(see Fig. 3) were as follows: OFC, 43.3％ (n=100); olanzapine,85

41

続く 2 本の大規模な RCT は否定的な結果と Corya 2006
なっ た。

PMID16710853

RCT

25.4％ (n=15); fluoxetine, 33.9％ (n=19); venlafaxine, 50.0％(n=29), and low–dose OFC 1／5, 36.4％ (n=20); overall P=.04. Pairwise comparisons of OFC versus all other groups
revealed that the OFC response rate was significantly higher
than only the olanzapine response rate,(P=.017).
本文のResultに下記のように記述あり。

86

41

続く 2 本の大規模な RCT は否定的な結果と Shelton 2005
なっ た。

PMID16259543

Endpoint response rates did not differ significantly among the
RCTtherapy groups (olanzapine/fluoxetine combi nation: 27.5%;
olanzapine: 19.3%; fluoxetine: 28.9%; and nortriptyline: 30.3%;
p = .18).

11

Statementの修正

備考①うつ病ガイドライン2016「第3章 中等症・重症」検証シート（公開版）
検証

記載

No.

ページ

Statement

引用文献

検証シート

研究デザイン

Sheltonの2001年試験のプロトコルに立ち返

42

8 週間投与し、無反応症例を無作為にfluoxetine 単剤、オランザピン単剤、OFCの

ペア判定

福井大学

WGでの検討内容の指摘（ペア判定２のみ）

Pooled response rates were as follows: olanzapine／がプールされ解析 された。1 回の抗うつ薬
87

ペアのコメント

本文のResultに下記のように記述あり。

り２つ の大規模な RCT が計画され、データ治療に 成功しなかった症例に fluoxetine を

引用文献の記載

fluoxetine combination, 40.4％ (80／198); fluoxetine, 29.6％
Thase 2007
PMID17335320

RCT(60／203); olanzapine, 25.9％ (51／197); overall p = .006.
Pairwise comparisons revealed that the olanzapine／

1

無し

1

無し

1

無し

2

無し

fluoxetine combination response rate was significantly higher

3 群に割り付けた。プール結果は反応率でthan both the fluoxetine response rate (p = .028) and the

OFC が単剤療法を上回った（オランザピン

olanzapine response rate (p = .003).

用量は 6～ 18mg）。

併用期間が 4～6 週間の短期 RCT が 2 本ある。先行す る抗うつ薬治療に反応しない症
88

42

本文のResultに下記のように記述あり。

例をリスペリドン併用 群とプラセボ併用群

Keitner 2009に無作為に割り付けた。リスペリ ドンの併

PMID18586273

RCT

用により反応率が有意に改善した（リスペリ

In the modified ITT analysis after 4 weeks of treatment 54.8%of the risperidone augmentation group responded compared to33.3% of the placebo group (CMH = 3.88, df = 1, p = .049).

ドン用量は 0.5～3mg）

AbstractのResultsに下記のように記述あり。
Of the intention-to-treat population (268 patients), 81% (111of 137) who received risperidone and 87.8% (115 of 131) who

併用期間が 4～6 週間の短期 RCT が 2 本あreceived placebo completed 6 weeks of double-blindる。先行す る抗うつ薬治療に反応しない症
89

42

例をリスペリドン併用 群とプラセボ併用群

Mahmoud 2007に無作為に割り付けた。リスペリ ドンの併

PMID17975181

treat ment. Mean (SE) HRSD-17 scores improved more in the
RCTrisperidone augmentation group than in the placebo group(13.4±0.54 vs. 16.2±0.53; difference, -2.8±0.72 [95% CI, -用により反応率が有意に改善した（リスペリ

4.2 to 1.4]; P <0.001). More risperidone recipients than

ドン用量は 0.5～3mg）

placebo recipients ex perienced remission of depression(24.5% [26 of 106] vs. 10.7% [12 of 112]; P=0.004) and had a
response (46.2% [49 of 106] vs. 29.5% [33 of 112]; P=0.004).

リスペリドンの増強効果が長期間にわたるものなの かどうかに関しては、次のような試験がある。 Citalopram に無反応の症例に非盲検で 4～6 週間リス ペリドン増強を行い、9042反応があった 241 名をリスペリ ドン継続群とプラセボ群に盲検下で無作為に割り付け

Rapaport 2006
PMID16760927

RCT

本文のFigure1で再燃のない症例の割合記述あり。しかし、有意差がないかについては本文中に記述なし。

本文のFigure1で再燃のない症例の割合記述あり。しかし、有意差がないかについては本文中に記述なし。

24 週間追跡し、うつ病の再燃がない症例の割合を比較 したが有意差は認められなかった（リスペリドン用量 は 0.25～2mg）

12生存分析で有意差が無いことが確認され
ている。
修正なし。

Statementの修正

備考①うつ病ガイドライン2016「第3章 中等症・重症」検証シート（公開版）
検証

記載

No.

ページ

Statement

引用文献

検証シート

研究デザイン

引用文献の記載

ペアのコメント

ペア判定

福井大学

WGでの検討内容の指摘（ペア判定２のみ）

Statementの修正

Abstractに下記の記述あり。
Discontinuation rates foradverse events were higher for atypicalagents than for placebo (odds ratio=3.91,
APA ガイドライン 2010 など、海外のガイド

95% CI=2.68–5.72, z=7.05, N=15,ラインで は AAP の増強療法としての位置づ

p<0.00001).

けはどちらかといえ ば慎重である。その理由として、APA は薬剤別に個別 なエビデン91

42

スを挙げた上で、AAP の増強とプラセボ増強を比較した試験のメタ解析の結果、有害作用による脱落率は 4 倍に及んだ ことに言及

Conclusions: Atypical antipsychotics are
effective augmentation agents in major

Nelson andPapakostas 2009

メタアナリシス

PMID19687129

depressive disorder but are associatedwith an increased risk of discontinuation

1

無し

2

有り

1

有り

1

無し

due to adverse eventsしている。また他の増強戦略に比べてコストが高いことから、有害作用を上回るほどの有

本文中のDiscussionに下記の記述あり。

効性が あるのか考慮すべきだとしている。

Given the cost and safety issues for the atypical agents, it will
be important to compare their efficacy and safety with thoseof other, less expensive augmentation and combination
strategies in depression.Finally, all of the trials we reviewed
were of short duration.

本文中のDiscussionに下記のように記述あり。
In summary, antidepressant augmentation is common in92

42

AAP による増強よりも、TCA 単剤 への変更 Valenstein 2006
や Li の増強療法が優先されるべきである。

PMID16816227

症例対照研究clinical settings. Lithium rarely appears to be used as an

AAP による増強よりも、TCA 単剤 への変augmenting agent, whereas antipsychotic medications and

更や Li の増強療法が優先されるべきである

second antidepressants are widely used. The literatureといった主旨の内容の記述はなし。

Valenstein 2006は削除。

supporting the effectiveness of the latter two strategies issparse.

本文中に下記のように記述あり。
難治性うつ病の治療についてのエビデンスレベルの高い研究は少93

42

AAP による増強よりも、TCA 単剤 への変更
や Li の増強療法が優先されるべきである。

ない。その中で、難治性うつ病をSSRI/SNRI抵抗性うつ病と考本橋 2010

総説

え、非定型抗精神病薬を追加し、それで無効ならECTを用いる傾向が強まっている。しかし、まずは三環系抗うつ薬を十分量、十分な期間を用い、それが無効であればlithiumを中心とする増強法を用いるという立場を見直す必要があるのではないか。

Abstractに下記のように記述あり。
Methods: 26 adult outpatients with persistent major
depression despite adequate antidepressant monotherapy
were randomized to receive 4 weeks of mirtazapine or placebo

Carpenter らは十分な抗うつ薬治療に反応しaugmentation. Mirtazapine was begun at 15 mg at bedtime,

なかっ た 26 症例をミルタザピン併用群とプwith possible titration to 30 mg at bedtime per physician’s

ラセボ併用群（すなわち単剤継続群）に無作為に割り付け、それぞれ反応率で63.2％、
94

42

20％、寛解率で 45.5％、13.3％である と報
告し、ミルタザピン併用の有効性を示唆し

discretion after week 1.
Carpenter 2002
PMID11822997

RCT

Results: Categorical positive response rate at end point was
64％ for active drug and 20％ for placebo. Remission rates
were 45.4％ and 13.3％ for active drug and placebo groups,

た。増強プロトコルの試験は、対象集団がrespectively, Mirtazapine demonstrated statistically significant

26症例と小規模である、本試験のみであsuperiority to placebo on most major outcome measures, andる。

was associated with improvement in overall functioning andquality of life. There were no significant group differences withregard to emergent side effects, weight change, or serum
concentrations of primary antidepressants.
本文のResultに下記のように記述あり。

増強プロトコルではないが、治療開始時から
ミルタ ザピンと新規抗うつ薬を併用した群
9542と、新規抗うつ薬 単剤群を比較した RCT も2件報告されており、併用群がより有効であった。

Using the remission criterion of 10 on the MADRS, 4 patients
Blier 2009
PMID19345072

RCT

remitted by day 42 in the mirtazapine group (19％) and 5 inthe paroxetine group (26％), whereas 9 remitted on the
combination (43％). These rates were not statistically different「併用群がより有効である傾向がみられ 増強プロトコルではないが、治療開始時併用群と単剤群の寛解率に有意差は生じていないことから、「有効であった」と記述することに問題があるのかもしれない。

たが、統計的な有意差はなかった。」が からミルタ ザピンと新規抗うつ薬を併用
2

有り

適切な表現。次の検証を合わせて「併用 した群と、新規抗うつ薬 単剤群を比較し群がより有効である傾向がみられた。」 た RCT も 2件報告されており、併用群がに修正。

(X2 = 0.22; P>0.05).
13より有効である傾向がみられた。

備考

①うつ病ガイドライン2016「第3章 中等症・重症」検証シート（公開版）
検証

記載

No.

ページ

Statement

引用文献

検証シート

研究デザイン9642と、新規抗うつ薬 単剤群を比較した RCT も2件報告されており、併用群がより有効でペアのコメント

ペア判定

福井大学

WGでの検討内容の指摘（ペア判定２のみ）

本文のResultに下記のように記述あり。

増強プロトコルではないが、治療開始時から
ミルタ ザピンと新規抗うつ薬を併用した群

引用文献の記載

最終的には有意差がついていないが、有 増強プロトコルではないが、治療開始時

The number of patients who achieved a response to treatment 併用群と単剤群の治療反応率に有意差は生
Blier 2010
PMID20008946

RCT

あった。

was not statistically different among the four groups

じていないことから、「有効であった」と(fluoxetine monotherapy, 54％; mirtazapine plus fluoxetine,

記述することに問題があるのかもしれな

68％; mirtazapine plus bupropion, 65％; mirtazapine plus

い。

Statementの修正効性に差がついていているタイムポイン からミルタ ザピンと新規抗うつ薬を併用
2

有り

トもある。

した群と、新規抗うつ薬 単剤群を比較し「併用群がより有効である傾向がみられ た RCT も 2件報告されており、併用群がた。」に修正。

venlafaxine, 73％).

より有効である傾向がみられた。

ベンラファキシンとミルタザピンの併用群
STAR*D level IV ではベンラファキシンとミ97

42

ルタザピンの併用が選択肢に入っているが、 McGrath 2006
単剤よりも2 剤併用が優れているとはいえな PMID16946177

RCT

かった。

Abstractに下記のように記述あり。

と比較されている tranylcypromineは、本邦

Remission rates were not significantly different between the

未認可のMAO阻害薬であり抗うつ薬ではな

two treatment groups (6.9％ for the tranylcypromine group and い。なので、ガイドラインの文章の「単13.7％ for the venlafaxine plus mirtazapine group).

STAR*D level IV ではベンラファキシン2

有り「単剤」を「MAO阻害薬」に変更。

剤」という部分に問題があるのかもしれな

Abstractに下記のように記述あり。
Results: Remission and response rates and most secondary

Combining Medication to Enhanceoutcomes were not different among treatment groups at 12

Depression Outcomes（CO-MED）研究に

weeks. The remission rates were 38.8% for escitalopram-

おいて、エスシタロプラム 単剤、エスシタ

placebo, 38.9% for bupropi on-escitalopram, and 37.7% for

ロプラムと bupropion の併用、および ベン
98

42venlafax ine-mirtazapine, and the response rates were 51.6%–

ラファキシンとミルタザピンの併用の 3 群

Rush 2011

を比較 している。彼らはいずれの抗うつ薬

PMID21536692

RCT

52.4%. The mean number of worsening adverse events washigher for venlafaxine-mirtazapine (5.7) than for escitalopram-併用療法も反応率、 寛解率において、エスplacebo (4.7). At 7 months, remission rates (41.8%–46.6%),

シタロプラム単剤群を上回るこ とはなかっ

response rates (57.4%–59.4%), and most secondary outcomes

たとした上で、ベンラファキシンとミルタ

were not significantly different. Conclusions: Neither

ザピンの併用では有害作用が起こる可能性が

medication combi nation outperformed monotherapy. The

高いと結 論した。

combination of extended-release venla faxine plus

1

無し

1

有り

2

有り

mirtazapine may have a great er risk of adverse events[Abstract]
It was found that fluoxetine plus pindolol and fluoxetine plus
mianserin were significantly more effective than fluoxetine
alone.
Using an outcome measure of 50% reduction in the HAM-D, a
60% response rate was found in patients treated with either
fluoxetine単剤、 fluoxetineとミアンセリ
ン、 fluoxetineとピンドロールの併用の 3 群
9942を比較した研究では、ミアンセリン併用群がfluoxetine単剤群に比べて有意に有効であっfluoxetine plus pindolol or fluoxetine plus mianserin compared
Maes., et al., 1999
PMID10211920

with a 9% response rate in patients treated with fluoxetine
RCT

alone.
The HAM-D score 1 week after starting fluoxetine plus

たmianserin decreased more than 4 points and was significantly
greater than that obtained by fluoxetine alone.
The results suggest that pindolol and mianserin augment theefficacy of fluoxetine in the treatment of TRD and thatmianserin, but not pindolol, may significantly shorten thelatency of onset of antidepressive action when combined withfluoxetine.
対象となった患者はフルオキセチン単剤を使用していた患者である。その患者がフル
この試験の目的はフルオキセチンの前治療に反応しなかった大う

否定的なRCTとしては、6週間のfluoxetine

つ病患者を対象にフルオキセチンからミアンセリンへの切り替治療で反応のなかった104名を、fluoxetine+

え、あるいはフルオキセチン単独の継続と比較して、ミアンセリ

ミアンセリン、fluoxetine+プラセボ、ミア
100

43

ンセリン+プラセボの3群に無作為に割り付

Ferreri et al. 2001

けた試験がある。ミアンセリン併用群はPMID11202131

fluoxetine単剤よりは反応率・寛解率が高かったが、ミアンセリン単剤群との間では有意差が認められなかった

ンによるフルオキセチンの増強の治療効果と忍容性を評価するこRCTと。
フルオキセチン＋ミアンセリン vs フルオキセチンではフルオキ
セチン＋ミアンセリンが有意に改善
フルオキセチン＋ミアンセリン vs ミアンセリン切替えでは有意差なし

オキセチン継続群、ミアンセリン単剤群(厳密にはフルオキセチンからミアンセリンへ切り替えた群)、そして、フルオキセチンに
ミアンセリンを追加した併用群に分けられている。Statementに書かれていることは正しいものの、フルオキセチン継続群を統制群として捉えた場合、併用群はフルオキセ
チン単剤群と比較し有意に改善している。
一方、ガイドラインの文脈ではミアンセリ
ン単剤が統制群として併用群との比較について言及しているため、結果の解釈に不一致が生じている。

14

いるが、MAO阻害薬よりも2 剤併用が優れているとはいえなかった。

い。

STAR*D 研究をリードしてきた Rush らが、とミルタザピンの併用が選択肢に入って記載内容に間違いがないので、変更なし
とする。
修正なし。

備考

①うつ病ガイドライン2016「第3章 中等症・重症」検証シート（公開版）
検証

記載

No.

ページ

Statement

引用文献

検証シート

研究デザイン

引用文献の記載

ペアのコメント

ペア判定

福井大学

WGでの検討内容の指摘（ペア判定２のみ）

Statementの修正

メタアナリシスの対象となった各試験の対

101

43

ECTの抑うつエピソード治療における有効性と安全性を示したメタ解析がある

ECTの有効性と安全性をメタアナリシスによって検討

The UK ECT Review
Group 2003

メタアナリシス

PMID12642045

実刺激とシャム刺激、ECTと薬物療法、そのほか手技の違いによって、抑うつ症状、認知機能障害、そのほかの転帰について検証。

象患者の情報が明記されていないため、中

記載内容に間違いはないので、修正はな

等症・重症うつ病かどうか不明である点を
指摘か？

2

有り

あるいは認知機能障害に関する報告が少な

し。ECTは主に中等症以上に実施するので、これもOKとする。
修正なし。

くメタできていないあたりを指摘しているのか？

[Abstract]
Results: Of the 253 patients who entered the study, 86% (N =217) completed the acute course of ECT.
Sustained response occurred in 79% of the sample, andremission occurred in 75% of the sample (N = 253); 34%(85/253) of patients achieved remission at or before ECT #6
米国の大規模な多施設共同研究Consortium
102

43

for ResearchinECT（CORE）からの報告に(week 2), and 65% (164/253) achieved remission at or before
Husain, et al. 2004

よれば、ECTには即効性と高い反応率・寛解 PMID15119910

Multicenter Study

ECT #10 (weeks 3-4).

部分的にRCT

Over half (54%; 136/253) had an initial first response by ECT率が期待され#3 (end of week 1).

米国の大規模な多施設共同研究

記載自体は間違いないものの、精神病性のConsortium for ResearchinECT

特徴を伴わないMDDを対象としているガイ
ドラインの引用文献に、一定数精神病性の2有り特徴を伴うMDDが含まれている点が指摘事

対象の一部に精神病性の特徴を伴ううつ （CORE）からの報告によれば、一部精病が含まれていることを追記する。

神病性の特徴を伴ううつ病も含まれる
が、ECTには即効性と高い反応率・寛解

項？

率が期待されConclusion: ECT was associated with rapid response andremission in a high percentage of patients. ECT warrants earlyconsideration in treatment algorithms for patients with MDD.
Table 1. Psychotic 30.4% (77/253)[Abstract]
Results: One hundred thirty-one patients (29.5%) reported
suicidal thoughts and acts (score of 3 or 4) at baseline. Scores
decreased to 0 after 1 week (three ECT sessions) in 38.2% of
the patients, after 2 weeks (six ECT sessions) in 61.1%, and in10343

自殺抑制効果がある。

Kellner et al. 2006
PMID17146008

80.9% at the end of the course of treatment.
Multicenter Study

1

有り

2

有り

Conclusions: Expressed suicidal intent in depressed patientswas rapidly relieved with ECT. Evidence-based treatment
algorithms for major depressive mood disorders should
include dichotomization according to suicide risk, as assessedby interview. For patients at risk, ECT should be consideredearlier than at its conventional "last resort" position.
左記の結果より、抗うつ薬の試行回数が多い＝「薬物療法の反応が悪い」、というこ再発までの期間に関して同時回帰分析を実施、そのうちの一つの とがECTをした後の再発の多さ=「ECTへのかつて薬物療法への反応が悪い症例はECTへ
10443の反応も悪いと考えられていた時期があった（Sackeim et al. 1990）

Sackeim et al. 1990 Prospective,
PMID2341598

naturalistic study

モデルがECT反応前および反応後の薬物療法の評価を独立変数に 反応も悪い」という解釈になって可能性がしている。ECT前の薬物療法がより強力(=抗うつ薬の試行の回数 考えられる。
が多い)であればあるほど再発の可能性が高くなるという方向で同じ年に出版されたPrudic 1990

生存期間と関連していた。

PMID1970656のabstractにstatementに書

かつて薬物療法への反応が悪い症例は
引用文献をPrudic 1990に変更する。

ECTへの反応も悪いと考えられていた時期があった（Prudic et al. 1990）

かれてある文章と酷似した内容があった。
引用を間違えた可能性あり。
Sackeim H. A., Prudic J., Devanand D. P.,
et al., The impact of medication resistance

Prudic J, Sackeim H. A, Devanand D.P.

and continuation pharmacotherapy on
104

Medication resistance and clinicalrelapse following response toresponse to electroconvulsive therapy.

electroconvulsive therapy in major

Psychiatry Res 31, 287-296, 1990.

depression. J Clin Psychopharmacol 10,
96-104, 1990
Conclusion: In the present study sample, treatment failure10543

最近の研究では薬物反応性が悪いことはECT Heijnen et al. 2008

open prospectiveの反応率を低下させないと報告されている

study

PMID19014754

with adequate pharmacotherapy with a TCA and lithium
addition appears to be unrelated to outcome following

1

subsequent ECT.

15

無し

備考

①うつ病ガイドライン2016「第3章 中等症・重症」検証シート（公開版）
検証

記載

No.

ページ

106

107

43

43

Statement
最近の研究では薬物反応性が悪いことはECTの反応率を低下させないと報告されている

ただし薬物治療抵抗性うつ病は ECTによる寛解後の再燃が多いとする研究もある。

引用文献

検証シート

研究デザイン

Rasmussen., et al.
2007

Treatment failure with anti-depressant medication does not
RCT

PMID18052563

predict acute remission status with ECT for nonpsychoticallydepressed patients.

ペアのコメント
薬物療法の失敗の有無がECTによる寛解率の予測因子ではなかった。

ペア判定

福井大学

WGでの検討内容の指摘（ペア判定２のみ）

1

無し

1

無し

1

無し

1

無し

2

有り

1

無し

Statementの修正[Abstract]

Bourgon & Kellner
2000

引用文献の記載

review

PMID10735328

Medication resistance pre-ECT has been shown to predict
relapse in two studies and highlights the need for moreaggressive and effective treatment in this group.

最近のノルウェーからの報告（Moksnes,
108432011）では 1回目 のECT後8週で32％、24

Moksnes 1991

週で 47％の再燃あるいは再発を来してい

PMID 22016123

retrospective study[Result] 86 of 120(72%) suffered a relapse, 38 (32%) duringthe
first two months and 56 (47%) withinthe first six months.

る。
[Abstract]

例えばECT後24 週におけるプラセボ群、ノ109

43

ル トリプチリン単剤群、ノルトリプチリン

Sackeim et al. 2001とLi併用群の再燃率はそれぞれ84 ％、60

PMID11255384

Over the 24-week trial, the relapse rate for placebo was 84%
RCT(95% confidence interval [CI], 70%-99%); for nortriptyline, 60%(95% CI, 41%-79%); and for nortriptyline-lithium, 39% (95% CI,％、39 ％ であったとするRCTがある。

19%-59%).
Discussion-conclusion

110

43

薬物療法での維持が困難な症例には維持ECT Odeberg et al. 2008 retrospective cohort
が推奨される。

PMID18695624

study

厳密に「推奨」はされていないものの、結C-ECTの期間は、患者によっては適切な薬物療法を見つけるため 論として、以前の薬物療法が無効であったの時間を稼ぐことができ、C-ECTは、以前に薬物療法が無効で患者に対しても再発をすることなくECTをあった多くの患者に対しても、再発することなく徐々に終了させ 終わらせることができるということが書かることができる。

「推奨」を「選択肢のひとつである」に 薬物療法での維持が困難な症例には維持変更。

ECTが選択肢の一つとなる。

れている。

[Method]
第2相では1週間後に寛解を維持した患者をC-ECTまたはC-

明確に確立したスケジュールは示されていな
111

43

いが、例えば週1回からはじめ、翌月には2

Kellner 2006

週に1回と徐々に間隔を開けていく方法があ PMID17146008

Pharm（リチウム-ノルトリプチリン）のいずれかに1対1で無作
RCT為に割り付けた。
第2相では4週間は週1回、8週間は隔週1回、2ヵ月間は月1回でる。

あった（6ヵ月間で合計10回のECTセッションが行われ、最終セッションは20週目に行われた）。
維持ECTはノルトリプチリンとLi併用による維持療法と同等の再燃予防効果を示した。→[Result]
C-PHARMはリチウムとノルトリプチリンの併用療法であり、患者はC-ECT群と同じ間隔で評価された。

112

43

維持ECTはノルトリプチリンとLi併用に維持ECTはノルトリプチリンとLi併用による6ヵ月後の再発率は、C-ECT群で37.1％、C-PHARM群で31.6％

維持療法と同等の再燃予防効果を示した。一と両群間に統計学的な差はなく、Sackeimら[11]による同様のデ ロラぜパムとジフェンヒドラミンを必要に切の薬物療法なしに1～2ヵ月に1回のECTでザインの研究で報告されたリチウムとノルトリプチリンの併用療 応じて処方しているため「一切の薬物療法

長期間寛解が維持できる症例があるので、過去に何度も薬物による維持療法に失敗していPetrides et al. 2011
PMID21811083

reviewる症例や、忍容性の面で抗うつ薬の使用自体

法（39％）と同程度であり、ノルトリプチリン単剤療法なしに」は不適切の可能性がある。「一切（60％）およびプラセボ（84％）の報告よりもはるかに良好での抗うつ薬もしくは気分安定薬」などの表あった。

現の方が適切か。

よる維持療法と同等の再燃予防効果を示「一切の薬物療法なしに」を「抗うつ薬2有り

もしくは気分安定薬なしに」に変更する。

した。抗うつ薬もしくは気分安定薬なしに1～2ヵ月に1回のECTで長期間寛解が維持できる症例があるので、過去に何度も薬物による維持療法に失敗している症例や、忍容性の面で抗うつ薬の使用自体が困難な症例では考慮すべきである。

が困難な症例では考慮すべきである。

一切の薬物療法なしに1～2ヵ月に1回のECTで長期間寛解が維持できる症例があるので、→Patients in this arm received no psychotropic medications
except for lorazepam or diphenhydramine on an as-neededbasis.
[abstract]
113

43

維持ECTと維持薬物療法をどちらも行う考え Sackeim et al. 2009
方がある

PMID19581564

RCT

Conclusions: ECTの有効性は抗うつ薬の追加により大幅に増加
するが、そのような薬物は認知的副作用を軽減するか増加させる
かにおいて異なる可能性がある。

43

は、再発と試験からのドロップアウトの合計 PMID17146008
が半年後に50％以上に及んだとする前掲の研究 （Kellner et al, 2006)がある。

れるが、左記の記載ではECTに抗うつ薬の

2

有り

1

無し

追加の有効性について言及されているため誤解が生じる可能性が考えられる。

Results: In the C-ECT group, 37.1% experienced disease

維持ECTやノルトリプチリンとLiの併用によ
114

法をどちらも行う考え方のように受け取ら[abstract]

その背景には、強力な維持療法と考えられる
るECT後の維持薬物療法も、いずれも単独で Kellner et al. 2006

単独の維持ECTもしくは単独の持続薬物療relapse, 46.1% continued to have disease remission at the
RCT

study end, and 16.8% dropped out of the study. In the CPharm group, 31.6% experienced disease relapse, 46.3%
continued to have disease remission, and 22.1% dropped outof the study.

16「維持療法としてECTと薬物療法の併用 維持療法としてECTと薬物療法の併用をを行う考え方がある」に変更する。

行う考え方がある

備考①うつ病ガイドライン2016「第3章 中等症・重症」検証シート（公開版）
検証

記載

No.

ページ

Statement

引用文献

検証シート

研究デザイン

引用文献の記載

ペアのコメント

ペア判定

福井大学

WGでの検討内容の指摘（ペア判定２のみ）

Statementの修正

備考

ECTや強力な抗うつ薬治療を行っても寛解が維持できない場合において、ECTと抗うつ薬[abstract]-result:療法の併用へ打開の道を求める期待感がある
115

43（Gagne 2000; Navarro 2008）。

Gagne et al. 2000

GagneらのデータはECTと薬物療法を行う群 PMID11097961と薬物療法単独による維持群との比較で2年

A retrospective
case-controlled
approach後再発がない患者はそれぞれ93％と52％、5The cumulative probability of surviving without relapse orrecurrence at 2 years was 93% for continuation ECT patientsand 52% for antidepressant-alone patients. At 5 years, survival

1

有り

1

無し

1

有り

2

有り

2

有り

2

有り

declined to 73% for continuation ECT patients, but fell to 18%
for antidepressant-alone patients.

年後ではそれぞれ73％と18％であった。
Results: Over 2 years of treatment in elderly, psychotic,
ECTや強力な抗うつ薬治療を行っても寛解が116

43

unipolar depressed ECT (plus nortriptyline) remitters, the

維持できない場合において、ECTと抗うつ薬 Navarro et al. 2008
療法の併用へ打開の道を求める期待感がある PMID18515694

RCT（Gagne 2000; Navarro 2008）。

mean survival time was significantly longer in the combined
ECT plus nortriptyline subgroup than in the nortriptyline
subgroup. No differences were observed between treatmentswith regard to tolerability.
[abstract]-introduction
ECTスケジュールを個別化する新しい患者中心のアプローチとこのような背景からLisanbyら（Lisanby
117432008）は再燃再発予防のために薬物療法とLisanby et al. 2008

ECTを柔軟に組み合わせる治療戦略

PMID18708943

して、STABLE（Symptom-Titrated, Algorithm-Based
RCTLongitudinal ECT）が提案されている。STABLEでは、ECTスケ
ジュールは症状の変動に適応し、ECTを必要としない患者への過（STABLE intervention）を提案している。

剰治療を防止し、厳格な投与スケジュールでは再発した可能性のある患者の反応を回復させる。
APAの継続期（p56）や維持期（p57）の治APAガイドライン 2010はエビデンスが十分
118

43とはいえないとした上で、再燃再発の可能性を減らすためにも考慮すべき治療オプション

療には併用について明記されていない。
APA 2010

ECT単独の維持療法は勧められている。P68

guidelineの左下の段落Older ageのmaintenanceにであると明記している。

記載が確認できない。
→執筆者に確認の上、削除。

削除

ECTとノルトリプチリンは効果あったと記載あり
ECTと薬物療法の併用はECT単独より優れていることは示されな

逆にthe National Institute for Health andかったが、薬物療法が有益であるかどうかを示すにはRCTの期間

Clinical Excellence guideline forが不十分であった。(4.1.3)

depression（NICE）では、両者の併用が
119

43

ECT単独よりも優れているという証拠は不十分であるとして、積極的な推奨を避けており

ECTと薬物療法の併用は薬物療法単独よりも有効かもしれない
NICE 2003

guideline

委員会は、電気けいれん療法（ECT）の効果が短期間を超えて持（TA59 Guidance on the use of

続するか、またはうつ病の維持療法として現在利用可能な薬物療

electroconvulsive therapy 4.1.3）見解が分法よりも有益であるかを支持する決定的な証拠はないと考察。

かれている。

Introduction

うつ薬であっても、国内臨床試験を経て初め
120

44

他国で開発されたEBPTが、文化社会背景、歴史、風土が異なる日本においても有効であるという保証はない。今後の日本からのエビデンスを期待したい。

でない。4.1.4では薬物療法単独か、併用かとの間で言及。つまり、ECT単独と併用との間での検討については言及されていな対象がうつ病と限定されていない。

削除

い。4.3.7も短期以外の維持は効果を明示していない。

(4.3.7)

薬物療法の場合は、海外で長い歴史を持つ抗て上市される。ましてや、精神療法の場合、が、証拠は決定的ではない。(4.1.4)

4.1.3は対象疾患がうつ病であることが明確

日常診療におけるCBTの提供が不十分なのは、日本人のうつ病患
Fujisawa et al. 2010
PMID20529252

RCT者においてCBTが経験的に支持されていないことが大きな原因である。CBTのモデルと治療構成要素は、ほとんどが西洋のうつ病の概念に基づいて開発されたものであり、CBTの有効性を示した
研究のほとんどは欧米で実施されたものである[2,3]。

直接的な引用は見当たらないが、意図としては西洋の概念に基づき開発され、その検証は欧米で行われている記述から「精神療法の場合～保証はない。」という記載になったと考えられる。

17

引用を削除。

執筆者に確認。