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トピックス〔ビタミン 97 巻

トピックス

フェロトーシスとその防御に関する研究の一層の広がり
Further expansion of research on ferroptosis and its defense mechanism

はじめにドリアの膜密度の増加，およびミトコンドリアクリステの減少や消失などがフェロトーシスの特徴として現れる．

私たちの身体は日常的に酸化ストレスに晒されてお上述の探索で見いだされた化合物が，GPX4 の基質

り，生体内において発生する活性酸素種（ROS）によるとなるグルタチオン（GSH）を枯渇させるエラスチン 1），

酸化反応と抗酸化酵素や抗酸化成分による還元反応，

そして GPX4 の活性を阻害する RSL-3 である 5）．こうこれらのバランスが常に保たれている．しかし，何らした探索に次いで，培養細胞（例 : マウス胚性線維芽細かの異常により生体内の酸化力が抗酸化力を上回った胞（Pfa1）やヒト線維肉腫由来 HT-1080）において GPX4状態が続くと，身体に様々な異常をきたし，疾病に至をノックアウト（KO）すると確かにフェロトーシスが誘ると考えられている．近年では，生体膜を構成するリ

導されることが示され 6）–9），また，GPX4 KO マウスはン 脂 質 の 酸 化 物 とし て 知 ら れ て い る 酸 化 リン 脂 質

胎生致死であることも報告された 10）．これらのことか（PLOOH）の生成と還元のバランスが崩れることによっら，GPX4 はフェロトーシスの保護因子として重要な働て，フェロトーシスという脂質酸化特異的な細胞死がきを担っていると考えられるようになった．GPX4 はリ誘導されることが示され，多くの注目を集めている．そン 脂 質 の 酸 化 物（PLOOH）をリン 脂 質 ヒド ロ キ シドの防御機構に関する研究も進み，フェロトーシスでは（PLOH）に還元する抗酸化酵素であることから，GPX4

抗酸化酵素のグルタチオンペルオキシダーゼ 4（GPX4）の標的である PLOOH がフェロトーシスの誘導物質と言が重要であり，GPX4 は細胞内で生じた PLOOH を還元

われるようになった．さらに，冒頭で述べたようにフェすることにより細胞をフェロトーシスから保護している

ロトーシスは鉄依存性の性質が示されていることから，と考えられている．ここではまず，フェロトーシスの発細胞内二価遊離鉄（Labile iron pool）を介したフェントン

見経緯について概説し，次いで我々がこれまで検討し反応（ROS であるラジカルを生じる）によりリン脂質がてきたヒト肝癌細胞 HepG2 におけるホスファチジルコ

ラジカル酸化され，生じた PLOOH により細胞死が誘導

リンヒドロペルオキシド（PCOOH；主要な PLOOH）のされると考えられており，このメカニズムが現在のフェフェロトーシス誘導機構や PCOOH の還元機構を他のロトーシスにおける最有力説となっている．この説を支研究者の知見も交えて述べる．さらに，トピックスとし持するように，Labile iron pool を制御する鉄代謝系の酵て GPX4 KO HepG2 で見いだされつつある GPX4 非依素（ フ ェ リ チ ン（Ftn）や ト ラ ン ス フ ェ リ ン 受 容 体 1

存的な PCOOH 還元反応について紹介し，この経路の（TRF1），ヘムオキシゲナーゼ 1（HO-1）など）が，フェ重要性を考察していきたい．

ロトーシスの制御因子として相次いで報告された．また， フ ェ ロ ス タ チ ン-1（Fer-1）や Į-ト コ フ ェ ロ ー ル

フェロトーシスとはフェロトーシスとは，2012 年に Stockwell らの研究グ
ループにより提案された鉄分子が関与する非アポトーシ

メナキノン 4（MK4）
コエンザイム Q10（CoQ10），（Į-Toc），などのラジカルスカベンジャーによるフェロトーシスの抑制効果も数多く報告されている 8）9）11）–13）．

ス性の制御された細胞死であり 1），RAS 変異腫瘍細胞に以上をまとめると，細胞が正常な状態では PLOOH

対して選択的に細胞死を引き起こす化合物（RSL；Ras-の生成と還元のバランスは保たれ，細胞内で生じた

Selective Lethal）を探索する過程で発見された 2）–4）．そのPLOOH は GPX4 によって速やかに除去されると考え

形態学的性質はアポトーシスやネクローシスとは大きくられるものの，病的な状態（例：鉄代謝異常による異なり，アポトーシスでみられる核の変化や，ネクロー

Labile iron pool の増加，また，エラスチンや RSL-3 にシスでみられる細胞膜の崩壊などはみられず，ミトコン

よる GPX4 活性の低下）では PLOOH が細胞に異常に2 号（2 月）2023〕

トピックス

図1

73

フェロトーシスのメカニズムと新たな制御機構の可能性

PL, phospholipid; PC, phosphatidylcholine; PE, phosphatidylethanolamine; PLOOH, phospholipid hydroperoxide; PCOOH,
phosphatidylcholine hydroperoxide; PEOOH, phosphatidylethanolamine hydroperoxide; PLOH, phospholipid hydroxide; Ftn,
ferritin; TFR1, transferrin receptor 1; HO-1, heme oxygenase-1; ･OH, hydroxyl radical; DFO, deferoxamine; SystemX c−, cystine/
glutamate antiporter; GSH, glutathione; GS-SG, oxidized glutathione; GPX4, glutathione peroxidase 4; BSO, L-buthionine(S,R)-sulfoximine; RSL-3, (1S,3R)-RAS-Selective Lethal 3; Į-Toc, Į-tocopherol; CoQ10, coenzyme Q10; MK4, menaquinone 4;
FSP1, ferroptosis suppressor protein 1; Fer-1, ferrostatin-1; GPX1, glutathione peroxidase1; GST, glutathione-S-transferase; Trx,thioredoxin; Prx, peroxiredoxin.

蓄積してフェロトーシスが誘導されると考えられる

存的な細胞死であることから，鉄を介したフェントン（図 1）．パーキンソン病やアルツハイマー病などの神反応によるリン脂質のラジカル酸化が PLOOH の形成

経変性疾患，虚血性再灌流による臓器障害において鉄経路と推測されている（図 1）．加えて我々の身体では代謝異常による鉄の異常蓄積が観察されることから，

ミトコンドリア電子伝達系など様々な生体反応によっこれらの疾患へのフェロトーシスの関与が大きな注目てもラジカルが生じて PLOOH が形成され，さらにはを集めている．また，癌細胞はフェロトーシス感受性

炎症などで生じる一重項酸素による酸化，リポキシゲが高いと言われており，その理由のひとつとして癌細ナーゼなどによる酵素酸化によっても PLOOH は形成

胞の鉄の取り込み能が正常細胞よりも高いことが示唆され得る．実は，
これら 3 つの酸化経路（ラジカル酸化，されている．このように，フェロトーシスの病理学的一重項酸素酸化，酵素酸化）によって生じる PLOOH

意義は非常に興味深く，その制御は様々な疾病の治療の構造は，経路に応じて幾分異なる．例えば，リノーや予防に繋がるとして期待されている．

ル酸（18：2）を有するリン脂質がフェントン反応などのHepG2 における PCOOH 誘導フェロトーシス，
防御機構としての PCOOH の還元反応
これまで述べてきたように，フェロトーシスは鉄依要因でラジカル酸化されると，9-もしくは 13-ヒドロ
ペ ル オ キ シ オ ク タ デ カ ジ エ ン 酸（HpODE）を 有 す る
PLOOH（図 2A は PCOOH の場合）が生じる．リポキシ
ゲナーゼなどによる酵素酸化も同様であるが，炎症な

74

トピックス

〔ビタミン 97 巻

どで生じる一重項酸素による酸化では，9, 10, 12- もし

誘導性にどのように関わるのかに非常に興味を持った．

くは 13-HpODE を 持 つ PLOOH が 生 成 する．我 々は，そこで我々は，細胞膜の主要なリン脂質であるホスファ

こうした構造の違いを正確に捉えられる分析法（LC-チジルコリン（16：0/18：2）を適宜酸化させ，4 種類の異性

MS/MS）を独自に構築してきており 14）–16），構造の違い体から成る PCOOH mixture（9-HpODE-PC, 10-HpODE-PC,（言い換えれば酸化経路の違い）が，フェロトーシスの

12-HpODE-PC と 13-HpODE-PC を 1：1：1：1 で含有）を作製

図2

PC の酸化機構と PCOOH の化学構造（A），および PCOOH mixture（B）の MRM クロマトグラム

調製した PCOOH mixture 2 pmol（B）をインジェクションし，
LC-MS/MS 多重反応モニタリング（MRM）分析した．MRM 条件＋，ヒドロペルオキシドの位置に応じてフラグメントイオンに m/z 388,
は，PCOOH のプリカーサーイオンに m/z 812［M＋Na］
683, 684 もしくは 724 を選択し，イオン化条件を最適化した．9-HpODE PC, 1-palmitoyl-2（9-hydroperoxyoctadecadienoyl）
sn-glycero-3-phosphatidylcholine; 10-HpODE PC, 1-palmitoyl-2-（10-hydroperoxyoctadecadienoyl）-sn-glycero-3phosphatidylcholine; 12-HpODE PC, 1-palmitoyl-2-（12-hydroperoxyoctadecadienoyl）-sn-glycero-3-phosphatidylcholine;
13-HpODE PC, 1-palmitoyl-2（13-hydroperoxyoctadecadienoyl）-sn-glycero-3-phosphatidylcholine.

2 号（2 月）2023〕

図3

トピックス

75

生存試験による 13-HpODE PC 誘導細胞死に対するフェロトーシス誘導剤の BSO（A）や RSL-3（B），およびフェロトーシス阻害剤の評価

HepG2 にフェロトーシス誘導剤の BSO（A）もしくは RSL-3（B）を処理してインキュベートし，13-HpODE PC も
しくは 13-HpODE PC と各種阻害剤（Fer-1, Į-Toc, DFO）を処理して，インキュベートした．生存率は WST-8 試
験 に よ り 測 定 し た（n＝6, Mean±SD）．13-HpODE PC, 1-palmitoyl-2（13-hydroperoxyoctadecadienoyl）-sn-glycero-3phosphatidylcholine; BSO, L-buthionine-（S,R）-sulfoximine; RSL3,（1S,3R）-RAS-Selective Lethal 3; Fer-1, ferrostatin-1;
Į-Toc, Į-tocopherol; DFO, deferoxamine.

した（図 2B）．この PCOOH mixture を HepG2 へ処理し，フェントン反応などによるリン脂質のラジカル酸化でそれぞれの酸化機構で生じる 4 種類の異性体のフェロ

生じる PLOOH がフェロトーシスを誘導すると考えらトーシスへの影響を明らかにしようとした．

れているが（図 1），炎症などで生じる一重項酸素やリPCOOH mixture を HepG2 へ処理すると細胞死が誘

ポキシゲナーゼなどによる酸化酵素，これらによって導され，PCOOH mixture とともに GSH 合成阻害剤で生じる PLOOH もフェロトーシスを誘導すると我々はあるブチオニンスルフォキシミン（BSO）や GPX4 阻害

予想している．

剤の RSL-3 を加えると，HepG2 の細胞生存率はさらにさらに，PCOOH mixture を処理した HepG2 の PCOOH

大きく減少することが観察された．反対に Fer-1 やĮ-Toc，鉄キレート剤のデフェロキサミン（DFO）を処や PCOH を LC-MS/MS で 調 べ た と こ ろ， 何 れ のPCOOH 異性体も同程度に細胞に取り込まれ，それら理すると，細胞死は顕著に抑制された．これらの結果の還元物である PCOH が細胞中に多量に存在することから，PCOOH mixture は，図 1 のメカニズムで確かに（図 4A）．故に，HepG2 に取り込まれが分かった 18）19）

鉄依存的な細胞死であるフェロトーシスを誘導するとた PCOOH の全てを GPX4 が還元できるわけではなく，考えられる．当初のフェロトーシス研究では，PCOOH

処理しきれなかった PCOOH がフェロトーシスを誘導

ではなく，ホスファチジルエタノールアミンの酸化物

しているのであろう．防御的観点から考察すると，（PEOOH）が専らフェロトーシスを誘導すると言われ

PCOOH 異性体の種類を問わずに何れの異性体も還元ていたが 6）7），我々の HepG2 の実験結果や，他の研究されたため（図 4A），ラジカル酸化に加え，炎症によ者の最近の報告から考えても 17），フェロトーシスの誘

る一重項酸素や，リポキシゲナーゼなどの酸化酵素に

導性にリン脂質の種類はあまり関係ないと思われる．

よっても誘導されるであろうフェロトーシスをも，PCOOH mixture で観察された挙動は，PCOOH mixture

GPX4 は防御できるのではないかと我々は予期していの代わりに，13-HpODE-PC を単独で HepG2 へ処理した

る．

18）

場合も同様であった （図 3A, B）．現在，他の PCOOH
異性体を用いて検討を進めているが，おそらく 4 種類の異性体のフェロトーシス誘導能に大差はないのではないかと予想している．すなわち，現在の学説では，

GPX4 KO HepG2 の作製，GPX4 非依存的な
PCOOH の還元反応の可能性
上述の我々の仮説を検証するため，我々は極最近，

76

トピックス

図4

〔ビタミン 97 巻

WT HepG2（A），GPX4 KO HepG2（B）の MRM クロマトグラム

PCOOH 未処理および処理した WT HepG2（C）もしくは GPX4 KO HepG2（D）の抽出物をインジェクションし，
LC-MS/MS 多 重 反 応 モ ニ タ リ ン グ（MRM）分 析 し た．9-HpODE PC, 1-palmitoyl-2（9-hydroperoxyoctadecadienoyl）-sn-glycero-3-phosphatidylcholine; 10-HpODE PC, 1-palmitoyl-2-（10-hydroperoxyoctadecadienoyl）-sn-glycero-3phosphatidylcholine; 12-HpODE PC, 1-palmitoyl-2-（12-hydroperoxyoctadecadienoyl）-sn-glycero-3-phosphatidylcholine;
13-HpODE PC, 1-palmitoyl-2（13-hydroperoxyoctadecadienoyl）-sn-glycero-3-phosphatidylcholine.

CRISPR-Cas9 を用いて GPX4 ノックアウト（KO）HepG2
19）

GPX4 KO HepG2 では，PCOOH の還元能の欠如により，．過去に報告されている GPX4 KO（例：

細胞内に多くの PCOOH が蓄積しているのであろうと

ヒト線維肉腫由来 HT-1080 を用いた GPX4 KO）と同様

予想していたが，意外なことに，GPX4 KO HepG2 のを作製したに，我々が作製した GPX4 KO HepG2 も通常条件で培PCOOH は，野生型（WT）の HepG2 の場合と同様に，養すると顕著なフェロトーシスが誘導され，細胞生存（図 4B）．したがって，僅かであることが判明した 19）率が大きく低下した．そこで，Į-Toc を含有させた培GPX4 以外にも PCOOH の還元酵素が存在し，細胞内地を用いることで，GPX4 KO HepG2 を安定培養でき

で PCOOH が高まらないように高度に制御されているるようにした．

と推察される．GPX4 以外の還元酵素としては，GPX1

実際の試験では，安定培養した GPX4 KO HepG2 をなどの GPX family やグルタチオン-S-トランスフェラー予め Į-Toc を除いた通常の培地で暫く培養し，次いでゼ（GST)，チオレドキシン（Trx)，ペルオキシレドキシ

PCOOH mixture を処理して，LC-MS/MS 分析に供した．

ン（Prx）が予想される．今後はこうした還元酵素（抗酸2 号（2 月）2023〕

77

トピックス

化酵素）がフェロトーシス研究の新たな潮流になるか1

東海大学医学部生体防御学もしれない．

2

東北大学農学研究科食品機能分析学分野

おわりに（還元酵素を介さない防御経路の可能性）
本稿においてフェロトーシスの防御に関しては，

加藤
仲川

主税 1，鈴木清隆 2*

優里 2，加藤俊治 2，竹腰進 1，* 責任著者

GPX4（および他の新たな還元酵素）による PLOOH の還元を中心に論じた．他方，こうした PLOOH の還元

利益相反の有無：該当なし

を介さない新たなフェロトーシスの防御経路として，
ユビキノン還元酵素である FSP1（Ferroptosis suppressor（2022.10.21 受付）

protein 1）を介した経路が近年報告され話題を集めている．すなわち，PLOOH によるフェロトーシスでは，
PLOOH の形成に関わるラジカルや，PLOOH の分解に

文

（図 1），こう
よって生じるラジカルが介在するが 11）20）

献したラジカルの消去には CoQ10 や MK4，Į-Toc が有効

1）Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R, Zaitsev EM,

で（消去過程で CoQ10 や MK4，Į-Toc は酸化型へ変換

Gleason CE, Patel DN, Bauer AJ, Cantley AM, Yang WS, Morrison

される），FSP1 は NADPH 依存的にこれら酸化型から

B 3rd, Stockwell BR (2012) Ferroptosis: an iron-dependent form ofの再生を担い，フェロトーシスを強力に防ぐという説である 8）9）13）．このさらなる証明には，ラジカルの同

nonapoptotic cell death. Cell 149, 1060–1072
2）Dolma S, Lessnick SL, Hahn WC, Stockwell BR (2003)
Identification of genotype-selective antitumor agents using定が必須と考え，我々の GPX4 KO HepG2 を通常条件

synthetic lethal chemical screening in engineered human tumor

で培養し，顕著にフェロトーシスが誘導される条件下

cells. Cancer Cell 3, 285–296で細胞内のラジカルの検出を試みたところ，細胞内に3）Yagoda N, von Rechenberg M, Zaganjor E, Bauer AJ, Yang WS,

残存する PLOOH が分解して生じたと思われる幾つか

Fridman DJ, Wolpaw AJ, Smukste I, Peltier JM, Boniface JJ, Smithの脂質ラジカルを検出できつつある．なぜ GPX4 のR, Lessnick SL, Sahasrabudhe S, Stockwell BR (2007) RAS-RAF-

KO により，こうした脂質ラジカルが蓄積するのかが興味深く，GPX4 には図 1 に示した未知の働きがあるのかもしれない ．今後はこれらの仮説を検証していき

MEK-dependent oxidative cell death involving voltage-dependentanion channels. Nature 447, 864–868
4）Yang WS, Stockwell BR (2008) Synthetic lethal screening identi¿es
compounds activating iron-dependent, nonapoptotic cell death inたい．本稿で述べてきたように，フェロトーシス研究

oncogenic-RAS-harboring cancer cells. Chem. Biol 15, 234–245

は，PLOOH や GPX4 に依存的もしくは非依存的な経路，

5）Yang WS, SriRamaratnam R, Welsch ME, Shimada K, Skouta R,という具合に，止まることなく急速かつ一気に広がっ

Viswanathan VS, Cheah JH, Clemons PA, Shamji AF, Clish CB,ているように感じられ，フェロトーシスの病理学的意

Brown LM, Girotti AW, Cornish VW, Schreiber SL, Stockwell BR

義を踏まえると，決して我々のような脂質酸化やビタ(2014) Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4. Cell

ミンの研究者のみに止まることなく，医・薬・農の幅広い研究者をも魅了する大きな研究トピックスとなっていくように思う．
Key words :ferroptosis, glutathione peroxidase 4,
phosphatidylcholine hydroperoxide, phospholipidhydroperoxide, oxidative stress

156, 317–331
6）Doll S, Proneth B, Tyurina YY, Panzilius E, Kobayashi S, Ingold I,
Irmler M, Beckers J, Aichler M, Walch A, Prokisch H, Trümbach D,
Mao G, Qu F, Bayir H, Füllekrug J, Scheel CH, Wurst W, Schick
JA, Kagan VE, Angeli JP, Conrad M (2017) ACSL4 dictates
ferroptosis sensitivity by shaping cellular lipid composition. Nat
Chem Biol 13, 91–98
7）Kagan VE, Mao G, Qu F, Angeli JP, Doll S, Croix CS, Dar HH, Liu
B, Tyurin VA, Ritov VB, Kapralov AA, Amoscato AA, Jiang J,

1

Department of Cell Biology, Tokai University School of
Medicine, Kanagawa, 259-1193, Japan

2

Laboratory of Food Function Analysis, Graduate School of

Agricultural Science, Tohoku University, Miyagi, 9808572, Japan
Chikara Kato1, Yuuri Suzuki2, Shunji Kato2,
Susumu Takekoshi1, Kiyotaka Nakagawa2*

Anthonymuthu T, Mohammadyani D, Yang Q, Proneth B, KleinSeetharaman J, Watkins S, Bahar I, Greenberger J, Mallampalli
RK, Stockwell BR, Tyurina YY, Conrad M, BayÕr H (2017)
Oxidized arachidonic and adrenic PEs navigate cells to ferroptosis.
Nat Chem Biol 13, 81–90
8）Doll S, Freitas FP, Shah R, Aldrovandi M, da Silva MC, Ingold I,
Goya Grocin A, Xavier da Silva TN, Panzilius E, Scheel CH,Mourão A, Buday K, Sato M, Wanninger J, Vignane T, Mohana V,

78〔ビタミン 97 巻

トピックス
Rehberg M, Flatley A, Schepers A, Kurz A, White D, Sauer M,14）Kato S, Nakagawa K, Suzuki Y, Suzuki K, Mizuochi S, Miyazawa

Sattler M, Tate EW, Schmitz W, Schulze A, O'Donnell V, Proneth B,

T (2014) Preparation of 13 or 9-hydroperoxy-9Z,11E (9E,11E) or

Popowicz GM, Pratt DA, Angeli JPF, Conrad M (2019) FSP1 is a

10E,12Z (10E,12E)-octadecadienoic phosphatidylcholine

glutathione-independent ferroptosis suppressor. Nature 575, 693–
698

hydroperoxide. J Oleo Sci 63, 431–437
15）Kato S, Nakagawa K, Suzuki Y, Asai A, Nagao M, Nagashima K,9）Bersuker K, Hendricks JM, Li Z, Magtanong L, Ford B, Tang PH,

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Roberts MA, Tong B, Maimone TJ, Zoncu R, Bassik MC, Nomura

mass spectrometry determination of human plasma 1-palmitoyl-2-

DK, Dixon SJ, Olzmann JA (2019) Bersuker, K.; Hendricks, J. M.;

hydroperoxyoctadecadienoyl-phosphatidylcholine isomers via

Li, Z.; Magtanong, L.; Ford, B. et al. The CoQ oxidoreductase FSP1

promotion of sodium adduct formation. Anal Biochem 471, 51–60

acts parallel to GPX4 to inhibit ferroptosis. Nature 575, 688–692

16）Kato S, Osuka Y, Khalifa S, Obama T, Itabe H, Nakagawa K. (2021)

10）Imai H (2010) New strategy of functional analysis of PHGPx
knockout mice model using transgenic rescue method and CreLoxP system. J Clin Biochem Nutr 46, 1–13

Investigation of lipoproteins oxidation mechanisms by the analysis
of lipid hydroperoxide isomers. Antioxidants (Basel) 10, 1598
17）Wiernicki B, Dubois H, Tyurina YY, Hassannia B, Bayir H, Kagan

11）Miotto G, Rossetto M, Di Paolo ML, Orian L, Venerando R, Roveri

VE, Vandenabeele P, Wullaert A, Vanden Berghe T (2020)

A, Vuþkoviü AM, Bosello Travain V, Zaccarin M, Zennaro L,

Excessive phospholipid peroxidation distinguishes ferroptosis fromMaiorino M, Toppo S, Ursini F, Cozza G (2019) Insight into theother cell death modes including pyroptosis. Cell Death Dis 11, 922

mechanism of ferroptosis inhibition by ferrostatin-1. Redox Biol 28,18）Suzuki Y, Nakagawa K, Kato S, Tatewaki N, Mizuochi S, Ito J,

10132812）Zilka O, Shah R, Li B, Friedmann Angeli JP, Griesser M, Conrad M,

Eitsuka T, Nishida H, Miyazawa T (2015) Metabolism andcytotoxic e൵ects of phosphatidylcholine hydroperoxide in humanPratt DA (2017) On the Mechanism of Cytoprotection by

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Ferrostatin-1 and Liproxstatin-1 and the Role of Lipid Peroxidation

927

in Ferroptotic Cell Death. ACS Cent Sci 3, 232–243

19）Kato C, Suzuki Y, Parida IS, Kato S, Yamasaki H, Takekoshi S,13）Mishima E, Ito J, Wu Z, Nakamura T, Wahida A, Doll S, Tonnus W,

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Nepachalovich P, Eggenhofer E, Aldrovandi M, Henkelmann B,

4-Independent Reduction of Phosphatidylcholine Hydroperoxide:

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8218439