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華麗なる加齢の特徴：マウス生涯にわたる単一細胞トランスクリプトームアトラス%ULOOLDQWDJLQJIHDWXUHV0RXVHOLIHORQJVLQJOHFHOOWUDQVFULSWRPHDWODV

物が避けることのできない現象である．その背景には，一細胞トランスクリプトームアトラス（「Tabula MurisSenis」または「Mouse Ageing Cell Atlas」と呼称）（https://

普遍的な老化メカニズムの存在が予想される．今まで

tabula-muris-senis.ds.czbiohub.org/）（ 図 1）を Tabula Murisの老化研究では，組織や臓器をひとつの単位と見做し，（https://tabula-muris.ds.czbiohub.org/）に追加した．TabulaMuris は，マウスの 20 の組織や臓器に由来するおよそ老化は，加齢にともなう生理機能の低下であり，生老齢と若齢の動物を比較した実験がほとんどであっつではなく，多種類の細胞がネットワークを構築して，10 万個の細胞から得られた単一細胞トランスクリプ「Tabula Muris
トームを収載したデータベースである 3）．

特異的な機能を営んでいる．そのため，老化メカニズSenis」は，加齢にともなう幅広い組織や臓器を構成すムを解明するためには，組織や臓器をひとつの単位と見做すのではなく，組織や臓器を構成する 1 細胞単位る細胞でのトランスクリプトームの変動を知る有益な情報となる．本トピックスでは，「Tabula Muris Senis」での解析が必要である．の解析から得られた加齢の特徴について概説する．

た．しかし，組織や臓器を構成する細胞の種類はひと近年，生体内に存在する分子の網羅的な情報のまと

The Tabula Muris コンソーシアムは，寿命全体をカまりをオミクス（omics）と呼び，その情報を用いた解バーするように雄では１，3，18，21，24，30 月齢，析をオミクス解析と呼称するようになった．オミクス

雌では 3，18，21 月齢の 6 つの月齢グループのマウスという言葉は，ギリシャ語の「すべて・完全 ｣ などをから膀胱，骨髄，脳，脂肪，心臓，腎臓，大腸，筋肉，意 味 す る 接 尾 辞（ome）と「 学 問 」を 意 味 す る 接 尾 辞

横隔膜，肝臓，肺，乳腺，膵臓，皮膚，脾臓，胸腺，舌，（-ics）を合わせた造語である．オミクスから派生する気管などを含む 23 の組織や臓器から単一細胞浮遊液言葉として，遺伝子を対象とした研究分野ではゲノミを調製した．そして，35 万個以上の細胞で scRNA-seq

クス，mRNA など一次転写産物を対象とした研究分野を実施した．得られた 3 月齢のデータをリファレンスにして，以前に作成した Tabula Muris を用いて半自動ではトランスクリプトミクス，そしてタンパク質を対象とした研究分野ではプロテオミクスという言葉が生的に細胞種を決めるアノテーションを行い，どのようまれた．また，1 細胞毎に発現している mRNA の種類な細胞種であるかを 70％以上も明らかにできた．そしは異なり，細胞に存在する全ての mRNA の総体をトランスクリプトームと呼ぶ．他にも代謝物の総体はメて，マウス生涯にわたる単一細胞トランスクリプトー「Tabulaムアトラス「Tabula Muris Senis」を作成した 2）．

タボローム，タンパク質の総体はプロテオームと呼ばMuris Senis」は，特定の細胞種の加齢依存的な変動を調べることができる．また，単一細胞トランスクリプれる．
1 細胞単位でのトランスクリプトームを網羅的に解

トームはバルク RNA-seq 解析で見いだされた現象が，析できる技術として，2009 年，Tang ら 1）により単一細胞集団としての変化なのか，それとも単一細胞のみ細胞 RNA シーケンシング（single cell RNA sequencing,の変化なのか，またはその両方なのか，を見極めるこscRNA-seq）が報告された．それ以降，scRNA-seq の技とができる．The Tabula Muris コンソーシアムは，老術発展はめざましく，近年では，発生，がん，免疫，化細胞のマーカーとして最も頻繁に用いられる p16 のタンパク質をコードする Cdkn2a の加齢依存的な変動

老化研究など，幅広い分野で scRNA-seq が用いられるようになった．老化研究では，スタンフォード大学を中心にした The Tabula Muris コンソーシアムが加齢にともの解析を試みた．すると，老齢マウスの細胞では，若齢マウスの細胞に比べて全部の細胞で Cdkn2a の発現

なうマウス主要臓器のトランスクリプトームを scRNA-が高いのではなく，Cdkn2a の発現が 2 倍以上も高い細2）

seq により解析した ．そして，マウス生涯にわたる単胞（つまり老化細胞と考えられる）の数が老齢マウスで

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トピックス

図1513

マウス生涯にわたる単一細胞トランスクリプトームアトラス

Tabula Muris Senis（https://tabula-muris-senis.ds.czbiohub.org/）には，マウスの加齢にともなう幅広い組織や臓器における1 細胞単位でのトランスクリプトームデータが含まれている．

増えていることがわかった．一方，長寿遺伝子またはまた腎臓では，メサンギウム細胞，毛細血管内皮細抗老化遺伝子として知られるサーチュイン遺伝子（Sirt3, Sirt4, Sirt5）は，加齢依存的に発現陽性細胞が減胞，ヘンレ上行肢ループ上皮細胞，ヘンレ厚行肢ルー
プ上皮細胞の加齢依存的な減少が認められた．メサン

少することもわかった．この結果は，サーチュイン遺ギウム細胞と毛細血管内皮細胞はいずれも糸球体の中伝子の活性化により合成されるタンパク質，ヒストン核を成す細胞であり，加齢によるこれらの細胞の減少脱アセチル化酵素が老化の遅延に作用するという以前は，糸球体の機能を衰退させることは容易に想像できの報告と一致する．

る 4）5）．脾臓では，加齢依存的に T 細胞の割合が減少し，組織や臓器を構成する細胞種は，加齢とともに変動B 細胞から由来する形質細胞の割合が増加していた．

する可能性がある．特にこの点に注目して解析したと加齢依存的な T 細胞の減少は，乳腺でも認められた．

ころ，膀胱では加齢依存的な細胞種の変動が顕著で加齢依存的な T 細胞の減少は，感染症やがんのリスクあった．すなわち，加齢依存的に膀胱では上皮細胞の増加とも関連する 6）．肝臓の細胞種も加齢依存的に変割合が増加し，間質細胞の割合が減少した．差次的発動した．肝臓の主要な機能を担う肝実質細胞は，加齢現（Differential gene expression）解析でもケラチンなど依存的に減少した．これは肝臓特異的な分泌タンパクの上皮関連遺伝子の発現が加齢で増加する一方，コ質であるアルブミンの遺伝子発現の低下からも裏付け

ラーゲンなど間質関連遺伝子の発現が減少し，細胞種られた．の変動を裏付ける結果となった．

ゲノムの不安定性は，加齢の特徴として最も広く研514〔ビタミン 95 巻トピックス

究されている．完全長の転写データを用いることで，

2

芝浦工業大学

システム理工学部

加齢依存的な体細胞変異を解析することができる．

子細胞生物学研究室

The Tabula Muris コ ン ソ ー シ ア ム は Genome Analysis

新村柚里香 1,2，福井

生命科学科

浩二 2，石神分

昭人 1

ToolKit39 を用いて，すべての蛍光活性化セルソーティ
ング（FACS）サンプルの一塩基多型を同時に同定した．

利益相反自己申告：申告すべきものなし

その結果，全ての臓器において加齢依存的に変異の増（2021.10.1 受付）

加が観察された．特に舌と膀胱が加齢による影響を受けていた．
このように「Tabula Muris Senis」は，幅広い組織や臓器での特定の細胞種の加齢依存的な変動を調べること参考文献ができる．そして，生涯にわたる単一細胞の変動を理解するための証拠となる．
近年，世界的にも少子高齢化が進んでおり，人口は減少する一方である．老化を研究対象とする研究者は近年増加しており，健康寿命を延伸する方法を模索している．最近，東京大学の中西教授らが老化細胞を除去する薬剤「Glutaminase 1（GLS1）阻害剤」を開発した

1）Tang F, Barbacioru C, Wang Y, Nordman E, Lee C, Xu N, WangX, Bodeau J, Tuch BB, Siddiqui A, Lao K, Surani MA (2009)
mRNA-Seq whole-transcriptome analysis of a single cell. NatureMethods 6, 377-382
2）Almanzar N, Antony J, Baghel AS, Bakerman I, Bansal I, BarresBA, Beachy PA, Berdnik D, Bilen B, Brownfield D, Cain C, Chan
CKF, Chen MB, Clarke MF, Conley SD, Darmanis S, Demers A,との報告もあった 7）．彼らは，GLS1 が過剰に発現す

Demir K, de Morree A, Divita T, du Bois H, Ebadi H, Espinozaることにより，老化細胞が維持されることを明らかに

FH, Fish M, Gan Q, George BM, Gillich A, Gòmez-Sjöberg R,した．実際に老齢マウスに GLS1 阻害剤を投与すると，Green F, Genetiano G, Gu X, Gulati GS, Hahn O, Haney MS,老化細胞が除去され，老化にともなう体力の衰えや生Hang Y, Harris L, He M, Hosseinzadeh S, Huang A, Huang KC,活習慣病が改善された．今後，このような若返りを目的とした薬剤や治療法がさらに開発されていくと考えられる．

Iram T, Isobe T, Ives F, Jones Robert C, Kao KS, Karkanias J,Karnam G, Keller A, Kershner AM, Khoury N, Kim SK, KissBM, Kong W, Krasnow MA, Kumar ME, Kuo CS, Lam J, LeeDP, Lee SE, Lehallier B, Leventhal O, Li G, Li Q, Liu L, Lo A,

今回紹介した「Tabula Muris Senis」では，マウスの主Lu W-J, Lugo-Fagundo MF, Manjunath A, May AP, Maynard A,要臓器で加齢にともなう遺伝子発現の変動が明らかと

McGeever A, McKay M, McNerney MW, Merrill B, Metzger RJ,

なり，老化のメカニズム解明に一歩近づいたといえる

Mignardi M, Min D, Nabhan AN, Neff NF, Ng KM, Nguyen PK,かも知れない．若返りを目的とした治療法の開発に応Noh J, Nusse R, Pálovics R, Patkar R, Peng WC, Penland L, Pisco

用される可能性も考えられる．若返りを目的とした治AO, Pollard K, Puccinelli R, Qi Z, Quake SR, Rando TA, Rulif-療法を実際にヒトに適用するには多くの課題を克服する必要がある．しかし，実用化されれば健康寿命が延伸するかもしれない．また，多くのビタミンは老化と

son EJ, Schaum N, Segal JM, Sikandar SS, Sinha R, Sit RV, Sonnenburg J, Staehli D, Szade K, Tan M, Tan W, Tato C, Tellez K,Dulgeroff LBT, Travaglini KJ, Tropini C, Tsui M, Waldburger L,Wang BM, van Weele LJ, Weinberg K, Weissman IL, Wosczynaの関連性が指摘されており，近い将来，若返りを目的

MN, Wu SM, Wyss-Coray T, Xiang J, Xue S, Yamauchi KA,とした治療法に応用されるかもしれない．

Yang AC, Yerra LP, Youngyunpipatkul J, Yu B, Zanini F, Zarde-

Key words :aging, single-cell transcriptomic atlas, single cell

Zou J, The Tabula Muris C (2020) A single-cell transcriptomic at-

neta ME, Zee A, Zhao C, Zhang F, Zhang H, Zhang MJ, Zhou L,

RNA sequencing (scRNAseq), Tabula Muris Senis, omics
1

Molecular Regulation of Aging, Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology

2

las characterizes ageing tissues in the mouse. Nature , 590-5953）Tabula Muris C, Overall c, Logistical c, Organ c, processing, Library p, sequencing, Computational data a, Cell type a, Writing g,
Supplemental text writing g, Principal i (2018) Single-cell transcriptomics of 20 mouse organs creates a Tabula Muris. Nature562, 367-372

Molecular Cell Biology Laboratory, Department of Biosci-4）Zhang D, Zhang P, Yang P, He Y, Wang X, Yang Y, Zhu H, Xu N,ence and Engineering, College of System Engineering andLiang S (2017) Downregulation of ATP1A1 promotes cancer de-Sciences, Shibaura Institute of Technology
Yurika Niimura1,2, Koji Fukui2, Akihito Ishigami11

東京都健康長寿医療センター研究所分子老化制御

velopment in renal cell carcinoma. Clin Proteomics , 155）Isaka Y (2016) Epidermal growth factor as a prognostic biomarker in chronic kidney diseases. Ann Transl Med 4, S62

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トピックス

6）Palmer S, Albergante L, Blackburn CC, Newman TJ (2018) Thy-S, Takami T, Yamaguchi R, Shimizu E, Ikeda K, Okahashi N,

mic involution and rising disease incidence with age. Proc Natl

Mikawa R, Suematsu M, Arita M, Sugimoto M, Nakayama KI,Acad Sci U S A , 1883-1888
7）Johmura Y, Yamanaka T, Omori S, Wang T-W, Sugiura Y, Matsumoto M, Suzuki N, Kumamoto S, Yamaguchi K, Hatakeyama

Furukawa Y, Imoto S, Nakanishi M (2021) Senolysis by glutaminolysis inhibition ameliorates various age-associated disorders.
Science , 265