肺疾患に伴う肺高血圧症
診療ガイドライン

日本肺高血圧・肺循環学会
厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」班

肺疾患に伴う肺高血圧症
診療ガイドライン

日本肺高血圧・肺循環学会
厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」班

肺疾患に伴う肺高血圧症診療ガイドライン
1 ．ガイドライン発行の母体
日本肺高血圧・肺循環学会
厚生労働省科学研究費補助金

難治性疾患政策研究事業「呼吸不全に関する調査研究」班（～₂₀₁₆年度）「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」班（₂₀₁₇年度～）
2 ．監修・編集
監修：日本肺高血圧・肺循環学会
監修協力：日本循環器学会，日本呼吸器学会
編集：厚生労働科学研究費補助金

難治性疾患政策研究事業「呼吸不全に関する調査研究」班（～₂₀₁₆年度）「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」班（₂₀₁₇年度～）
肺疾患に伴う肺高血圧症診療ガイドライン作成委員会
3 ．作成委員会
統括委員
巽 浩一郎

千葉大学大学院医学研究院 呼吸器内科学

事務局
田邉 信宏

千葉大学大学院医学研究院 先端肺高血圧症医療学寄附講座

坂尾 誠一郎

千葉大学大学院医学研究院 呼吸器内科学委員（五十音順）* 作成委員長
第 1 章作成チーム
巽 浩一郎*

千葉大学大学院医学研究院 呼吸器内科学

葛西 隆敏

順天堂大学大学院医学研究科 循環器内科・心血管睡眠呼吸医学講座

田邉 信宏

千葉大学大学院医学研究院 先端肺高血圧症医療学寄附講座

辻野 一三

北海道大学大学院医学研究院 呼吸器内科学教室

第 2 章作成チーム
守尾 嘉晃*

国立病院機構東京病院 呼吸器内科

笠原 靖紀

千葉大学大学院医学研究院 総合医科学

木村

日本医科大学大学院医学研究科 肺循環・呼吸不全先端医療学寄附講座

弘

小西 博応

順天堂大学大学院医学研究科 循環器内科学講座

坂尾 誠一郎

千葉大学大学院医学研究院 呼吸器内科学

木村木村医院／越谷市立病院 循環器科

徹

巽 浩一郎

千葉大学大学院医学研究院 呼吸器内科

田中 健介

JR 東京総合病院 呼吸器内科

田邉 信宏千葉大学大学院医学研究院 先端肺高血圧症医療学寄附講座

辻野 一三

北海道大学大学院医学研究院 呼吸器内科学教室

長岡 鉄太郎順天堂大学大学院医学研究科 呼吸器内科学講座

花岡 正幸

信州大学医学部内科学 第一教室

山田 嘉仁

JR 東京総合病院 呼吸器内科

吉田 雅博

国際医療福祉大学医学部 消化器外科／
日本医療機能評価機構 EBM 医療情報部（Minds）

村上 紀子

患者会

システマティックレビュー（Systematic review: SR）作成委員
慢性閉塞性肺疾患（COPD）に伴う肺高血圧症
笠原 靖紀

千葉大学大学院医学研究院 総合医科学

守尾 嘉晃

国立病院機構東京病院 呼吸器内科

間質性肺炎（IP）に伴う肺高血圧症
山田 嘉仁

JR 東京総合病院 呼吸器内科

田中 健介

JR 東京総合病院 呼吸器内科

気腫合併肺線維症（CPFE）に伴う肺高血圧症
長岡 鉄太郎順天堂大学大学院医学研究科 呼吸器内科学講座

辻野 一三

北海道大学大学院医学研究院 呼吸器内科学教室

Part ₂ におけるパネル会議メンバーなどについては Part ₂ 序文を参照
4 ．外部評価委員
工藤 翔二

公益社団法人結核予防会

工藤

患者会

薫

中山 健夫

京都大学大学院 医学研究科社会健康医学系専攻健康管理学講座健康情報学

5 ．診療ガイドライン作成資金
日本肺高血圧・肺循環学会
厚生労働科学研究費補助金

難治性疾患政策研究事業「呼吸不全に関する調査研究」（～₂₀₁₆年度）「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」（₂₀₁₇年度～）

『肺疾患に伴う肺高血圧症診療ガイドライン』
発刊にあたって世界の肺高血圧症（pulmonary hypertension: PH）ガイドラインに準拠すると，PH 臨床分類の第₃ 群は「Pulmonary hypertension due to lung diseases and/or hypoxia」である．日本語訳は「肺疾患および／または低酸素による肺高血圧症」になる．さらに亜分類を考慮すると，「肺疾患」は，慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease: COPD），間質性肺疾患，拘束性・閉塞性障害を伴う肺疾患（気腫合併肺線維症：combined pulmonary fibrosis and emphysema: CPFE と同義）に該当する．「低酸素」は，睡眠呼吸障害，肺胞低換気，高地住民に該当する．「肺疾患」および／または「低酸素」という用語の裏には，「肺疾患による肺高血圧症」成立機序の一部として，「低酸素」による肺高血圧症の病態修飾があるという意味が含まれている．
「低酸素」は局所低酸素でもあるし，肺全体としての低酸素でもある．
「肺疾患による肺高血圧症（due to lung diseases）」と「肺疾患に伴う肺高血圧症（associated withlung diseases）」は同じではない．
「肺疾患による肺高血圧症（due to lung diseases）」は，肺疾患病
態の一部として肺血管床の消失，破壊，肺血管壁の組織構造変化（リモデリング）があり，それによる肺高血圧症病態の成立である．
「肺疾患に伴う肺高血圧症（associated with lung diseases）」は，肺疾患の病態とは別に， ₁ 群肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension: PAH）など別の病態が加味されて肺高血圧症が成立する．
肺疾患による PH，臨床分類で ₃ 群 PH の成立には，肺の実質・間質性病変のみでなく， ₁ 群 PAHの要素，併存症としての左心不全すなわち ₂ 群 PH の要素，さらには局所的肺血栓・塞栓症の要素など，多くの病態が混在して成立している可能性がある．肺疾患に PH の合併を認めた場合， ₁ 群，
₂ 群， ₃ 群， ₄ 群の要素が混在している可能性がある．ほとんどの PH 治療薬は ₁ 群 PAH を対象として開発され臨床試験が実施され保険承認されてきている． ₃ 群 PH にはエビデンスのある有効な治療薬がないので，酸素療法（これも明確なエビデンスはない）以外にないのか，臨床現場では議論になりうる．
肺実質の破壊，間質線維化，間質の炎症性変化などによる肺血管床の減少，低換気領域における低酸素性肺血管攣縮（hypoxic pulmonary vasoconstriction: HPV）は， ₃ 群 PH におけるほぼ共通した PH 発症機序と考えられる．典型的な間質性肺病変には，病理学的に PAH と同様の血管内膜リモ
デリング，平滑筋細胞の肥大／増殖，外膜の変化が認められている．PAH 様の血管病変は，労作時の血流増加に対応できず（血管容量の低下），運動耐容能の低下に関係しうる．細胞レベルで考えると，間質性肺疾患における肺血管内膜機能障害は多くの研究で示唆されている．PAH の病態成立に関与しうる PDGF，TGFβ，エンドセリン ₁ ，TNFα などは，間質性肺疾患の一部で増加が認められている． ₃ 群 PH 発症機序を治療と連結して考慮した時，PAH 病態に適用されている肺血管拡張薬
が有効な可能性のある病態が ₃ 群 PH に含まれている． ₃ 群 PH に併存する PAH 様肺血管病変は治療可能であるかもしれない．しかし，基礎肺疾患により肺血管病変成立機序は異なる可能性が高い．

さらに同じ基礎疾患でもその病型により肺血管病変は異なる可能性もある．本診療ガイドラインをまとめるにあたり，改めて実感した．
本ガイドラインは，第 ₁ 章では，肺疾患に伴う肺高血圧症の定義と治療総括を示すと共に，
COPD，特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis: IPF）を含む間質性肺疾患，CPFE，肺胞低換気症候群，睡眠呼吸障害に伴う PH の病態・診断・治療について総論的に述べる．第 ₂ 章が，診療ガイドラインであり，臨床的に重要な課題である COPD，間質性肺疾患，CPFE に伴う PH 患者
において，選択的肺血管拡張薬を用いることが推奨されるかという臨床疑問（Clinical question: CQ）
について，GRADE system を用いたシステマティックレビュー，および推奨文について記載している．本ガイドラインがより多くの臨床の現場で活用され，診療の一助，今後の研究の展開の一助となることを期待する．
₂₀₁₈年 ₃ 月フランスのニースで第 ₆ 回肺高血圧症ワールド・シンポジウム（₂₀₁₈ニース会議）が開催された．この会議において，肺高血圧症の診断基準として，平均肺動脈圧を ₂₅ mmHg から ₂₀mmHg に下げることが提案された．しかし，この₂₀₁₈ニース会議での議論に関しては，まだ一定の見解が得られていないため，本診療ガイドラインには反映させないこととした．
₂₀₁₈年₁₀月
厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」班
研究代表者

巽 浩一郎

診療ガイドライン作成委員長

守尾 嘉晃

目
第

次

1章
₁ ．本診療ガイドラインの基本理念・概要 …………………… ₁
₂ ．肺疾患に伴う肺高血圧症の定義と治療総括 ……………… ₅
₃ ．肺疾患に伴う肺高血圧症に対する基本的な情報提供 …… ₈

第2章

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマ
ティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨
本診療ガイドラインの基本理念・概要 ………………………… ₃₁
ガイドライン作成方法の概略 …………………………………… ₃₇
CQ₁ COPD に伴う肺高血圧症患者において，選択的肺血管拡張薬を用いることが推奨されますか？ …………………………… ₄₇
CQ₂

IP に伴う肺高血圧症患者において，選択的肺血管拡張薬を用いることが推奨されますか？ ………………………………… ₅₈
CQ₃ CPFE に伴う肺高血圧症患者において，選択的肺血管拡張薬を用いることが推奨されますか？ …………………………… ₆₈

略語（肺疾患に伴う肺高血圧症 診療ガイドラインの中で重要と考えられる医学用語）
PH：肺高血圧症（pulmonary hypertension）
COPD：慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease）
IP：間質性肺炎（interstitial pneumonia）
IPF：特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis）
CPFE：気腫合併肺線維症（combined pulmonary fibrosis and emphysema）
PH-COPD：COPD に伴う肺高血圧症（PH associated with COPD）
PH-IP：間質性肺炎に伴う肺高血圧症（PH associated with IP）
PH-IPF：特発性肺線維症に伴う肺高血圧症（PH associated with IPF）
PH-CPFE：CPFE に伴う肺高血圧症（PH associated with CPFE）
PAH：肺動脈性肺高血圧症
mPAP：肺動脈平均圧（mean pulmonary arterial pressure）
RHC：右心カテーテル（right heart catheterization）
BNP：脳性ナトリウム利尿ペプチド（brain-type natriuretic peptide）
NPPV：非侵襲的陽圧換気療法（non-invasive positive pressure ventilation）
AHS：肺胞低換気症候群（alveolar hypoventilation syndrome）
CPAP：持続気道陽圧（continuous positive airway pressure）
HOT：在宅酸素療法（home oxygen therapy）
LTOT：長期酸素療法（long-term oxygen therapy）
SDB：睡眠呼吸障害（sleep disordered breathing）
OHS：肥満低換気症候群（obesity hypoventilation syndrome）

1 ．本診療ガイドラインの基本理念・概要

1章

第

1 ．目

1 ．本診療ガイドラインの基本理念・概要

的本ガイドラインの目的は，「肺疾患に伴う肺高血圧症」における現在までの知見を確認し，診療に従事する臨床医に，病態・疫学・診断・治療指針を提供すると共に，患者アウトカムの改善を目指すことである．本病態を呈する患者は多いと言われているが，その全体像は不明であり，診断・治療に関するエビデンスは極めて少ないため，呼吸器内科・循環器内科の第一人者意見を十分に検討し，内容を補足した．肺動脈性肺高血圧症（PAH）の要素が含まれる本病態は指定難病に認定される．そこで，指定難病申請医が，適切な診断および治療を実践するため広く活用できるよう配慮した．また，患者や家族など一般市民と医療従事者が，お互いの理解および信頼関係を深めてもらうことも目指した．
2 ．想定される利用者および利用施設
本手引きの利用者および利用施設は，「肺疾患に伴う肺高血圧症」診療に携わる医師およびその施設である．
3 ．本ガイドラインを使用する際の留意点
本ガイドラインは，第 ₁ 章では，「肺疾患に伴う肺高血圧症」の病因および病態・診断・治療について総論として解説した．第 ₂ 章が診療ガイドラインであり，システマティックレビュー（SR）チームにより「肺疾患および／または低酸素血症における肺高血圧症」におけるエビデンスを検討し，COPD，間質性肺疾患，CPFE に伴う PH 患者において，選択的肺血管拡張薬を用いることが推奨されるかの検討を行った．さらに，国内外のガイドライン（₂₀₁₈年日本循環器学会，日本肺高血圧・肺循環学会合同作成 肺高血圧症治療ガイドライン，₂₀₁₅年ヨーロッパ心臓病学会ならびに呼吸器学会肺高血圧症ガイドライン）を十分に検討した上で，本邦における専門家の意見に基づき推奨文の記載を行った．
4 ．ガイドライン作成の経緯
₂₀₁₄年₁₂月₁₉日●₂₀₁₄年度第二回呼吸不全班会議

東京八重洲ホール

中山健夫（京都大学大学院医学研究科社会健康医学系専攻健康情報学分野）による Minds 診療ガイドライン関する講演

₂₀₁₅年
₆ 月₁₂日●₂₀₁₅年度第一回呼吸不全班会議

アステラス製薬株式会社

本社 ₄ 階₄₀₁会議室

₁ ）重症 ₃ 群肺高血圧症症例の右心形態・機能に与える肺血管拡張療法の影響， ₂ ）予測FVC ₇₀％以上の間質性肺炎に合併した肺高血圧症例の検討， ₃ ）気腫合併肺線維症における閉塞性障害と肺高血圧症に関する検討を施行

1

₁₂月₁₈日

₂₀₁₅年度第二回呼吸不全班会議

第一三共本社ビル会議室（新日本橋）

肺疾患に伴う肺動脈性肺高血圧症症例に対するリオシグアトの効果・安全性に関する多施設並●行群間比較試験に関する討論，予測 FVC ₇₀％以上の間質性肺炎に合併した肺高血圧症例の検討
を施行
₂₀₁₆年
₆ 月₁₀日₂₀₁₅年度「肺疾患に伴う肺高血圧症」診療ガイドライン作成委員会

アストラゼネカ東京支社●「肺疾患に伴う肺高血圧症」診療ガイドラインが取り上げるべき課題を検討

₁₂月 ₂ 日₂₀₁₆年度第一回呼吸不全班会議

アステラス製薬 本社別館会議室 ₈ 階ホール

吉田雅博（国際医療福祉大学医学部消化器外科）による「診療ガイドライン●

今後の方向性」に関する講演
₃ 群 PH 症例のガイドライン作成に向けて，呼吸器疾患併発肺高血圧症か PAH に呼吸器疾患併●発と捉えるべきかの課題検討
第 ₂ 章の診療ガイドライン作成メンバー決定，GRADE 方式によるクリニカルクエッション●（Clinical question: CQ）策定およびシステマティックレビュー（Systematic review: SR）開始
₂₀₁₇年
₆月₉日

アストラゼネカ東京支社会議室

肺疾患に伴う肺高血圧症 診療ガイドライン会議●

Clinical question: CQ に対する SR 内容の検討
₇ ～₁₂月●SR 内容の検討結果に基づいて，パネル会議メンバーによる推奨の作成文章の検討●

診療ガイドライン第一章の内容

₁₂月₁₅日₂₀₁₆年度

メール討議

難治性呼吸器疾患・肺高血圧症会議

第一三共本社会議室●

診療ガイドライン第二章修正版の検討●

SR 内容の検討結果に基づいて，推奨文作成のためのパネル会議

₂₀₁₈年
₉月

外部評価委員のコメントを診療ガイドラインに組み入れ最終加筆修正

5 ．肺疾患に伴う肺高血圧症に対する基本的な情報提供のための文献検索
基本的な情報提供のために「肺疾患に伴う肺高血圧症」作成ワーキンググループで₁₉₆₆年 ₁ 月～
₂₀₁₇年₁₀月の間に発表された英語の原著論文を PubMed-Medline 及び Cochrane Librar y にてキー
ワード検索した．キーワード検索以外の文献についても重要と考えられるものは採用可能とした．
さらに，医学中央雑誌で検索した日本語文献も適宜追加した．加えて，₂₀₁₅年ヨーロッパ心臓病学会ならびに呼吸器学会肺高血圧症ガイドライン，₂₀₁₈年日本循環器学会，日本肺高血圧・肺循環学
会合同 肺高血圧症治療ガイドラインにおける引用文献，海外（New England Journal of Medicine,
Circulation, The Journal of American College of Cardiology, European Heart Journal, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Annals of American Thoracic Society, Chest, European2

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

1 ．本診療ガイドラインの基本理念・概要

Respiratory Journal，等）および国内のレビュー（Circulation Journal, Respiratory Investigation，日本呼吸器学会雑誌，等）を加えた．キーワード検索により選択された論文はアブストラクトで一次スクリーニングを行い，内容を吟味して二次スクリーニングを行った．海外からのガイドラインを参考にしながら，わが国の実態や実情を考慮した情報提供の作成を行った．
6 ．資金
本ガイドライン作成に要した資金はすべて，日本肺高血圧・肺循環学会，平成₂₇－₂₉年
働科学研究費補助金

厚生労

難治性疾患政策研究事業 「呼吸不全に関する調査研究」班（～₂₀₁₆年度），「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」班（₂₀₁₇年度～）（研究代表者

巽浩一郎）より助成を受けた．
7 ．利益相反本ガイドラインにおける利益相反（日本肺高血圧・肺循環学会規定に基づく開示，過去 ₃ 年）に該当する事実を以下に示した．
利益相反
日本肺高血圧・肺循環学会は COI（利益相反）委員会を設置し，日本内科学会および関連学会の「臨床研究の利益相反（COI）に関する共通指針」に基づいて作成された日本肺高血圧・肺循環学会の COI 申請方針に沿って，診療ガイドライン執筆担当委員より，本ガイドライン作成に関係しうる企業との経済的関係について，下記の基準で利益相反状況の申告を得た．診療ガイドラインの内容
が，関係企業に有利となるようなバイアスリスクが出来る限り発生しないように，社会に対する説
明責任が果たせるように配慮した．診療ガイドラインの中の Clinical Question に対する推奨作成に関する決定に関しては，COI に配慮して行った．診療ガイドラインの内容・推奨の決定に影響を与える可能性のある団体からの寄付は無く，その点についてもガイドライン診療ガイドライン作成委
員会において十分な議論をした．
学術的 COI に関して，引用論文の著者および関連研究者は，論文評価に際して偏りのない判断が可能であることを執筆担当委員全員で確認し，エビデンスの検索，評価を行った．
会議出席（講演料など） 50万円以上①アクテリオンファーマシューティカルズジャパン株式会社，②アストラゼネカ株式会社，③株
式会社ツムラ，④第一三共株式会社，⑤日本新薬株式会社，⑥日本ベーリンガーインゲルハイム株
式会社，⑦バイエル薬品工業株式会社，⑧ファイザー株式会社，⑨アステラス製薬株式会社，⑩ノ
バルティス・ファーマ株式会社，⑪杏林製薬株式会社，⑫大塚製薬株式会社，⑬帝人在宅医療株式
会社
奨学寄付金

100万円以上①アクテリオンファーマシューティカルズジャパン株式会社，②アステラス製薬株式会社，③塩
野義製薬株式会社，④日本新薬株式会社，⑤日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社，⑥ファイ

3

ザー製薬株式会社，⑦医療法人長安会中村病院，⑧中外製薬株式会社，⑨帝人ファーマ株式会社，⑩ブリストルマイヤーズ・スクイブ株式会社，⑪小野薬品工業株式会社，⑫富山化学工業株式会社，⑬武田薬品工業株式会社，⑭フィリップス・レスピロニクス合同会社，⑮バイタルエアジャパン株
式会社，⑯日本医療データセンター，⑰大鵬薬品株式会社
研究費500万円以上①アクテリオンファーマシューティカルズジャパン株式会社
寄附講座①アクテリオンファーマシューティカルズジャパン株式会社，②フィリップス・レスピロニクス
合同会社，③フクダ電子株式会社，④レスメド株式会社

執筆担当者
巽 浩一郎
田邉 信宏
葛西 隆敏
守尾 嘉晃
笠原 靖紀
山田 嘉仁
田中 健介
工藤 翔二
坂尾 誠一郎
木村 徹
長岡 鉄太郎
木村 弘
辻野 一三
花岡 正幸
中山 健夫
小西 博応
吉田 雅博

会議出席 ①，③，⑤，⑥，⑧
会議出席 ①，④，⑤，⑦，⑧
寄附講座 ①
寄附講座 ②，③，④
該当なし
該当なし
該当なし
該当なし
該当なし
会議出席 ⑤
該当なし
該当なし
会議出席 ⑥，⑬
寄附講座 ①
会議出席 ①
研究費 ①
会議出席 ②，⑥，⑧，⑨，⑩，⑪
会議出席 ⑫
該当なし
該当なし

経済的 COI
奨学寄付金 ②，③，④，⑤，⑥，⑪
奨学寄付金 ④

学術的 COI
₁），₂）
₁），₂）

奨学寄付金 ⑭，⑮

奨学寄付金 ②，③，④，⑤，⑥，⑪

奨学寄付金 ⑤，⑥，⑧，⑨，⑩，⑪，⑫，⑬
奨学寄付金 ①

₁），₂）

奨学寄付金 ②，③，⑥，⑪，⑰
奨学寄付金 ⑦，⑯

学術的 COI
₁）日本循環器学会 肺高血圧症治療ガイドライン₂₀₁₂年版（JCS₂₀₁₂）委員
₂）日 本 循 環 器 学 会，日 本 肺 高 血 圧・肺 循 環 学 会 合 同 肺 高 血 圧 症 治 療 ガ イ ド ラ イ ン ₂₀₁₈ 年 版（JCS₂₀₁₈・
JPCPH₂₀₁₈）委員

4

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

2 ．肺疾患に伴う肺高血圧症の定義と治療総括

1章

第2 ．肺疾患に伴う肺高血圧症の定義と治療総括

第 ₁ 章 ₂ ．肺疾患に伴う肺高血圧症の定義と治療総括，および ₃ ．肺疾患に伴う肺高血圧症に対する基本的な情報提供の内容は，「日本循環器学会，日本肺高血圧・肺循環学会合同 肺高血圧症治
療ガイドライン₂₀₁₈年版（JCS₂₀₁₈・JPCPH₂₀₁₈）」（班長 福田恵一：慶應義塾大学医学部循環器内科）と体裁は異なるが，内容的には齟齬のないようにした．
1 ．肺疾患に伴う肺高血圧症の定義
肺疾患に伴う肺高血圧症（PH）では，慢性閉塞性肺疾患（COPD），間質性肺疾患（IP），拘束型
閉塞型の混合型を示すその他の呼吸器疾患，肺胞低換気症候群，肺結核後遺症，睡眠呼吸障害を採り上げる．どの病型に関しても正確な PH の併存率は不明であるが，臨床的には COPD，特発性肺線維症（IPF），気腫合併肺線維症（CPFE）に伴う PH に遭遇する機会が多い．
COPD，IPF などの慢性型の間質性肺炎では，肺動脈性肺高血圧症（PAH）の合併ないしは PH が併存するフェノタイプがある．それら ₃ 群 PH 患者では運動制限を伴い，予後の悪化と関連しうる
肺高血圧症を呈しているが，呼吸器病変と心血管病変の双方が運動制限／予後と関係しており，そのどちらがどの程度関与しているかの臨床的判断は困難である．気腫合併肺線維症（CPFE）の病
名は再評価・再検討の必要はあるが，気腫と間質性肺炎が合併している患者では，COPD，IPF より高頻度に PH が合併している可能性がある．心エコー検査と右心カテーテル検査（RHC）は
COPD・間質性肺炎に伴う PH ないしは PAH の診断に必須であることは，他の PH 群と同様である．
しかし，呼吸器病変を伴う ₁ 群 PH 患者（PAH 患者）と ₃ 群 PH（肺疾患に伴う PH）患者の識別にあたっては，PH と呼吸器疾患の双方を専門としている施設において総合評価を行う必要がある．
₃ 群 PH 患者について，「out of proportion」という用語は使用しないことが望ましい．COPD，
IPF，CPFE における PH の定義として表 ₁ を用いることを推奨する（評価に際しては，安静時に実施し，必要に応じて補完的に酸素吸入を行う）．重症 PH の定義は mPAP ≥ ₃₅ mmHg となっているが，今後の研究結果によりさらなる修正が必要と考えられる1）（表 ₁ ）．表 ₁ に示されている数字や不等号には明らかなエビデンスは示されていない．
表 1 ． 3 群 PH の定義と重症 PH の定義
₁ ．COPD/IPF/CPFE の診断であるが PH はない（mPAP＜₂₅ mmHg; non-PH）
₂ ．COPD/IPF/CPFE に伴う PH（mPAP ≥ ₂₅ mmHg; PH-COPD, PH-IPF, PH-CPFE）
₃ ．COPD/IPF/CPFE に伴う重症 PH（mPAP ≥ ₃₅ mmHg または mPAP ≥ ₂₅ mmHg および CI 低値（＜₂.₅ L/min/
m2）；重症 PH-COPD，重症 PH-IPF，重症 PH-CPFE）（文献 ₁ より引用改変，日本語訳）「重症 PH 群」には，PAH と似た肺血管リモデリングが惹起されている疑いのある慢性肺疾患患者の一部（運動機能制限につながる予備換気能力の低下よりも予備循環機能の低下が主な病態と考えられる）が含まれる．重症 PH 群における予後不良を示唆する可能性のある臨床症候として ₁ ）～

5

₃ ）が挙げられている．
₁ ）肺機能検査の数字から想定される以上の労作時呼吸困難を呈している
₂ ）肺拡散能力が肺機能検査値の低下と不釣り合いに低下している
₃ ）運動時動脈血酸素分圧（酸素飽和度）の著しい低下を認める
純粋な ₃ 群 PH 患者（PAH の要素が含まれない患者）に現在保険適用となっていない PAH 治療
薬の効果を検討する研究に際しては，まず重症 PH 群に焦点を当てていくべきであるが，患者毎のケアに関しては専門施設への紹介を行うべきである．重症 PH 患者に対する適切な治療方針の策定に関しては，PH と呼吸器疾患の双方を専門としている施設への紹介を行うべきである．
2 ．肺疾患に伴う肺高血圧症の治療総括
肺疾患に伴う PH の治療，睡眠呼吸障害に伴う PH の治療，ならびに肺胞低換気症候群に伴う PHの治療に関する，推奨文，エビデンスレベル，推奨クラスを示す（「日本循環器学会，日本肺高血圧・肺循環学会肺高血圧症治療ガイドライン」より引用）（表 ₂ ）．
証拠のレベルと勧告の程度は以下の基準に基づき，第二章 GRADE の基準と異なる．
エビデンスレベル
Level A（高）多数の患者を対象とする多くの無作為臨床試験によりデータが得られている場合．

Level B（中）少数の患者を対象とする限られた数の無作為試験，あるいは非無作為試験または観察的登録の綿密な分析からデータが得られている場合．

Level C（低）専門科の合意が勧告の主要な根拠となっている場合．

推奨クラス
Class I

手技・治療が有用・有効であることについて証明されているか，あるいは見解が広く一致している．（推奨／適応）Class II

手技・治療の有用性・有効性に関するデータまたは見解が一致していない場合がある．

Class IIa

データ・見解から有用・有効である可能性が高い．（考慮すべき）Class IIb

データ・見解により有用性・有効性がそれほど確立されていない．（考慮してもよい）

Class III

手技・治療が有用・有効ではなく，時に有害となる可能性が証明されているか，あるいは有害との見解が広く一致している．（推奨不可）

表 2 ．肺疾患に伴う肺高血圧症の治療
推奨クラス

エビデンス
レベル

動脈血酸素分圧 ₅₅ Torr 以下の高度呼吸不全を伴う症例に対する長期酸素療法

Class IA

重症例に対する肺移植Class I

B

基礎疾患に対する適切な治療

Class IIaCmPAP ≥ ₃₅ mmHg の PAH 病態を合併する PH 症例に対する肺血管拡張療法

Class IIa

B

睡眠時／労作時低酸素血症を伴う準呼吸不全症例に対する長期酸素療法

Class IIb

B

mPAP＜₃₅ mmHg の肺疾患に伴う PH 症例に対する肺血管拡張療法

Class IIb

B

推奨

6

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

2 ．肺疾患に伴う肺高血圧症の定義と治療総括

特発性間質性肺炎に合併した肺高血圧症に対するリオシグアトの投与

Class IIIB

特発性肺線維症に合併した肺高血圧症に対するアンブリセンタンの投与

Class III

B

推奨クラス

エビデンス
レベル

適応基準を満たす睡眠呼吸障害症例に対する CPAP 療法Class IIa

B

重症夜間低換気を呈する症例に対する NPPV 治療

Class IIa

B

肥満患者に対する減量指導

Class IIb

C

CPAP/NPPV 治療が困難で，動脈血酸素分圧 ₅₅ Torr 以下の高度呼吸不全を伴う症例に対する在宅酸素療法

Class IIbCmPAP ≥ ₃₅ mmHg の PAH 病態を合併する PH 症例に対する肺血管拡張療法

Class IIb

C

推奨クラス

エビデンス
レベル

NPPV 治療Class IIa

B

CPAP/NPPV 治療が困難で，動脈血酸素分圧 ₅₅ Torr 以下の高度呼吸不全を伴う症例に対する在宅酸素療法

Class IIb

C

表 3 ．睡眠呼吸障害に伴う肺高血圧症の治療
推奨

表 4 ．肺胞低換気症候群に伴う肺高血圧症の治療
推奨

文

献

₁） Galiè N, Humbert M, Vachiery J-L, et al. ₂₀₁₅ ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary
hypertension. Eur Respir J ₂₀₁₅; ₄₆: ₉₀₃-₇₅.

7

1章

第

3 ．肺疾患に伴う肺高血圧症に対する基本的な情報提供

課題一覧［ 1 ］慢性閉塞性肺疾患（COPD）に伴う肺高血圧症（PH-COPD）
₁ ．PH-COPD の病態
₂ ．PH-COPD の診断・評価
₃ ．重症 PH-COPD
₄ ．PH-COPD（ ₃ 群）に対する長期酸素療法（long-term oxygen therapy: LTOT）
₅ ．PH-COPD 患者に対する PAH 治療薬の利益とリスク
₆ ．PH-COPD に対する推奨すべき治療［ 2 ］間質性肺疾患に伴う肺高血圧症（PH-IP）
₁ ．PH-IP の疫学・予後
₂ ．PH-IP の病態
₃ ．PH-IP の診断
₄ ．重症 PH-IP
₅ ．PH-IP の治療
₆ ．PH-IP 患者に対する PAH 治療薬の利益とリスク
₇ ．今後の展望，課題［ 3 ］拘束型閉塞型の混合型を示すその他の呼吸器疾患に伴う肺高血圧症（PH-CPFE）
₁ ．PH-CPFE の疫学，病態
₂ ．PH-CPFE の診断
₃ ．PH-CPFE の治療
₄ ．PH-CPFE 患者に対する PAH 治療薬の利益とリスク
₅ ．今後の展望，課題［ 4 ］肺胞低換気症候群に伴う肺高血圧症
₁ ．疫学・原因
₂ ．病態・予後
₃ ．診断
₄ ．治療
［ 5 ］肺結核後遺症に伴う肺高血圧症
₁ ．疫学・原因
₂ ．診断

8

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

3 ．肺疾患に伴う肺高血圧症に対する基本的な情報提供

₃ ．予後，重症度判定
₄ ．治療
₅ ．治療効果
₆ ．今後の展望，課題［ 6 ］睡眠呼吸障害に伴う肺高血圧症
₁ ．疫学・原因
₂ ．病態・予後
₃ ．診断
₄ ．治療

9

1）
［ 1 ］慢性閉塞性肺疾患（COPD）に伴う肺高血圧症（PH-COPD）

1 ．PH-COPD の病態
慢性閉塞性肺疾患（COPD）に伴う肺高血圧症（PH-COPD）の有病率は，COPD の病期と PH の定義により変わる．GOLD 分類でステージ IV の患者を対象とした研究では，最大₉₀％の患者でmPAP ≥ ₂₀ mmHg であり，その中では ₂₀～₂₅ mmHg 程度の安静時 PH の基準を満たさない患者が最も多く，₃₅ mmHg 以上の重症 PH を呈する患者は ₂ ～ ₅ ％であった2, 3）．COPD 患者における肺血管病変の病理組織学的変化は PH の重症度と関係があり，重症例では PAH に類似していた 4）．
COPD 患者では，中等度の運動でも mPAP が上昇するのが典型的であり，この mPAP の上昇には肺
血管伸展性（distensibility）と血管の再疎通能力（recruitment capability）の低下が関係している．
COPD における PH の進行度は通常緩徐である（年 ₁ mmHg 未満の mPAP 上昇5））．しかし，COPD
患者における PH 発現は（PH の程度が中等度であっても）COPD の予後決定因子の一つであり，PHの重症度の指標である mPAP，肺血管抵抗（PVR）と生存率には逆相関関係が認められる 3, 6, 7）．
mPAP ≥ ₂₅ mm Hg の PH を呈している COPD 患者の ₅ 年生存率は₃₆％であり， ₁ 秒量（FEV₁）またはガス交換に関する指標よりも，肺血行動態指標の方が予後因子として重要である7）．
2 ．PH-COPD の診断・評価
心エコー検査は，PH-COPD を非侵襲的に診断するにあたって最初に用いられる画像診断法である．しかし，進行した COPD においては，肺の含気増加（過膨張肺）のために十分な観察ができず，適切な評価ができない場合もあることが知られている．呼吸器疾患を有する患者における心エコー検査による PH 診断データを RHC データと比較すると，陽性的中率は₃₂％，陰性的中率は₉₃％との報告がある8, 9）．重症 PH-COPD においては，BNP または NT-proBNP の血漿濃度が上昇するが，中等度 PH-COPD の検出感度は低く，高値であっても右心不全の診断は困難である10）．
RHC は PH 診断のゴールドスタンダードであり，次に挙げるような場合には，慢性肺疾患患者に実施されるべき検査である．
₁ ）肺移植に向けた評価が必要と判断される場合
₂ ）臨床的悪化／運動機能制限の進行度が換気障害の進行だけでは説明がつかない場合
₃ ）ガス交換障害の進行（PaO₂ の低下）度が換気障害の進行とは不釣り合いの場合
₄ ）精密な予後評価が重要と判断される場合
₅ ）非侵襲的評価を行った結果，重症 PH が疑われ，さらなる治療／臨床試験／レジストリーへの参加が考慮される場合
₆ ）左室拡張／収縮機能不全の疑い
RHC と運動負荷試験の双方による評価で，病態として換気予備力の低下が主であるのか，PH による循環予備力の低下が主であるかの識別ができる可能性がある11）．
肺疾患において「in proportion」PH（釣り合った PH）という用語は，低酸素血症を伴う呼吸器疾
患による肺実質の構造改築が同時に総血管断面積の消失を起こし，これにより PVR 上昇が起きるという前提に基づいたものである．一方「out of proportion」PH（不釣り合いな PH）とは，PH の重症

10

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

3 ．肺疾患に伴う肺高血圧症に対する基本的な情報提供

度が呼吸器疾患による肺構造改築の程度から考えられる以上であることを示しており，以下の仮説を前提としている． ₁ ）慢性呼吸器疾患は肺血管リモデリングの引き金となるが，肺血管リモデリ
ングは肺機能障害と直接の関与なく進行しうる． ₂ ）慢性呼吸器疾患における PH は，呼吸器疾患の病期に関係なく「偶然に」出現し，併存呼吸器疾患の病期とは独立して進行しうる．しかしニース
会議では， ₁ ）健常肺構造の₈₀％以上が欠損して初めて PH が生じること， ₂ ）mPAP ≥ ₂₅ mmHg
を示すどんな病態でも「out of proportion」とみなされる可能性があることが指摘され，この用語の使用は避けるべきとされた．
3 ．重症 PH-COPD「重症 PH 群」は，呼吸器系の慢性実質性疾患があり，重症の肺血管リモデリングの存在が疑われる患者である．COPD における「重症 PH 群」は，閉塞性換気障害により低下した運動機能をさらに大幅に悪化させるような循環障害を伴っている場合が該当し，National Emphysema Treatment
Trial（NETT）の対象となった肺気腫患者₁,₂₁₈人の～ ₁ ％が該当する12）．
₂₀₁₂年 Chest 誌に公表された研究によると，COPD 患者で mPAP ≥ ₄₀ mmHg を示す患者では，運動時の循環予備力低下（混合静脈血酸素飽和度および心拍出量／酸素消費量の傾きがともに低下）
11）が認められたが，呼吸予備力は維持されていた（PaCO₂ 値が低下を示す）．一方，PH 発現のない，ないしは中等度の PH を示す（mPAP：₃₁ mmHg）COPD 患者では，換気障害による運動制限が生じており（運動時の呼吸予備力の低下，動脈血 PaCO₂ の上昇），循環予備力は維持されていた11）．
PH 発現のない COPD 患者と比較して，mPAP ≥ ₄₀ mmHg の重症 PH-COPD 患者では，一秒量（FEV₁）は高値であり， ₆ 分間歩行距離（₆MWD）は低値を示していた．重症 PH-COPD 患者における循環障害は運動機能をさらに制限しており，病態把握 → 適切な治療という観点からも考慮すべき病態と考えられる2）．
これまでの IPAH/HPAH 対象の治験／臨床試験において，通常は対象基準として「肺／気道または肺実質疾患がないこと」が設定されているが，軽度～中等度の閉塞性換気障害のある患者群は一部含まれている13～16）．これらの中で最大規模の研究では（IPAH 患者₁₇₁例，平均年齢：₄₅歳，平均PVR：₁,₃₇₁ dynes・s・cm-5），平均 FEV₁は予測値の₈₃％，FEV₁/FVC（ ₁ 秒量／努力肺活量）率は₇₆％であり，総対象患者の₂₂％において，FEV₁ /FVC が₇₀％を下回っていた16）．このような結果を受けて，PAH 患者を対象としたランダム化比較試験の除外基準として，次の範囲で肺機能検査数値が設定されている：全肺気量＜予測値の₆₀～₇₀％，FEV₁＜予測値の₅₅％～₈₈％，FEV₁/FVC＜₅₀％～₇₀％．
さらに，肺疾患（とりわけ COPD）はよく見られる病態であり，肺疾患患者の PAH 発症は必ず
しも ₃ 群 PH の結果だけでなく，偶発的にも起こりうる．肺疾患および PH を来している患者を， ₁
群（PAH）もしくは ₃ 群（肺疾患に伴う PH）に分類するにあたり，鑑別のための基準を表 ₁ に示したが17），不確かな要素がある場合は，専門施設に紹介する必要がある．

11

表 1 ． 1 群 PH（PAH）と 3 群 PH（肺疾患に伴う PH）の病態鑑別のための指標（文献₁₇より引用，日本語訳）
₁ 群（PAH）に関する基準
正常または軽度の障害パラメーター
換気機能

₃ 群（肺疾患に伴う PH）に関する基準
中等度～非常に重症な障害％ FEV₁＞₆₀％（COPD）％ FEV₁＜₆₀％（COPD）％ FVC＞₇₀％（IPF）％ FVC＜₇₀％（IPF）

気道／肺実質病変
あっても軽度

高解像度 CT スキャン

特徴的な気道／肺実質病変あり

循環予備力低下の徴候

循環／換気予備力

換気予備力低下の徴候

呼吸予備力 維持

呼吸予備力 減少

O₂ パルス 減少

O₂ パルス 正常

CO/VO₂ 傾き 減少

CO/VO₂ 傾き 正常

混合静脈血酸素飽和度 下限値

混合静脈血酸素飽和度 下限値以上

労作時 PaCO₂ 減少または維持

労作時 PaCO₂ 上昇

4 ．PH-COPD（ 3 群）に対する長期酸素療法（long-term oxygen therapy: LTOT）
PH の基礎となる肺疾患については，現行ガイドラインに沿って治療が行われるべきである．呼吸器系ガイドラインでは，長期酸素療法（long-term oxygen therapy: LTOT）を除き，肺疾患における血管病変に焦点を当てた治療法について謳われているものはない．PaO₂＜₆₀ mmHg を示す COPD
患者においては，LTOT により生命予後が改善し，呼吸機能でなく肺血行動態の改善が生命予後改
善に関与すると推定されている18）．PH の有無，程度に関しては検討されていないが，安静時 SpO₂
₈₉～₉₃％の COPD 患者に対する₂₄時間の LTOT（ ₁ ～ ₆ 年），労作時低酸素血症を呈する COPD 患者に対する運動時／睡眠時の LTOT は，COPD 患者の死亡／最初の入院までの期間を改善しなかったという報告が₂₀₁₆年，LTOT Research Group からされている19）．安静時 PaO₂＜₆₀ mmHg の呼吸不全を呈している PH-COPD 患者でないと，LTOT の恩恵は乏しい可能性が示唆されている．
5 ．PH-COPD 患者に対する PAH 治療薬の利益とリスク
ガス交換機能の悪化を生じることなく，肺血管拡張薬を COPD 患者に投与することは困難である20）．吸入プロスタノイド製剤は PH-COPD 患者のガス交換機能を悪化することなく，mPAP およ
び PVR を低下させうるが，長期臨床試験での結果は得られていない21）．軽症 PH を示す COPD 患者へのボセンタン投与に関する小規模ランダム化対照試験では，ガス交換機能の悪化が認められ，最大酸素摂取量，運動機能，QOL の改善度が低いという結果が得られている22）．しかしある小規模臨
床試験では，PH-COPD 患者にボセンタン投与を行い，運動機能が改善したと報告している23）．PHCOPD 患者に対する ERA の肺血行動態および運動耐容能への効果を強力に裏付けるデータが依然少ないのが現状である．
PH-COPD 患者を対象としたシルデナフィルの短期投与では，血行動態の改善が見られた一方でガス交換の悪化が認められた例があった24）．PH 合併のない COPD 患者にシルデナフィルを ₁ ヵ月間投与したところ，₆MWD および最大 VO₂ の変化は見られず，動脈血酸素分圧および QOL の悪化が見られた25, 26）．肺リハビリテーション中の患者にシルデナフィルを投与したランダム化対照試験においても，重症 PH 合併のない COPD 患者において，運動耐容能の改善は見られなかった27）．し12

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

3 ．肺疾患に伴う肺高血圧症に対する基本的な情報提供

かし， ₁ 件の小規模ランダム化対照試験において，重症 PH 合併のある COPD 患者にシルデナフィ
ルを長期投与した結果，PAP 低下，₆MWD 成績の向上が見られたとの報告がある28）．このように，
重症 PH-COPD 患者へのシルデナフィルの効果については，まだ一定の見解は得られていない．一方，重症 PH 合併のない COPD 患者に対するシルデナフィルの長期治療効果についてのエビデンスは乏しい．
₁₀₁例の連続未治療 PH-COPD 患者を対象とした ASPIRE レジストリーでは，mPAP ≥ ₄₀ mmHgの重症 PH-COPD 患者₄₂例を，mPAP＜₄₀ mmHg の軽症～中等症 PH-COPD 患者と比較を行っている．重症 PH-COPD 患者に対する肺血管拡張療法は，群全体としての生存率の改善はもたらさなかったが，治療による早期の評価において，機能分類（Functional class）の改善，ないしは肺血管抵抗（PVR）が₂₀％以上低下した一群では，生存率の改善が得られたことが示されている29, 39）．どのような症例で治療効果が得られるのかは，今後の研究課題である．
6 ．PH-COPD に対する推奨すべき治療
重症 PH- 慢性閉塞性／拘束性肺疾患患者を対象とした長期ランダム化比較試験が必要とされている．このような疾患を持つ患者への PAH 治療薬の有用性を裏付ける信頼度の高いデータを得るには，長期ランダム化比較試験こそが唯一の手段と考えられる．また，このような臨床試験では，基礎病態による治療効果の差異が推定されるため，閉塞性および拘束性肺疾患に分けて調査する必要がある．次に挙げる慢性肺疾患に伴う PH 患者については，肺気道または実質性肺疾患に関する肺機能検査，心肺運動負荷試験，臨床および CT 画像によるエビデンス，および PH 重症度に基づき分類し，それぞれに推奨される治療を行う17）（表 ₂ ）．
表 2 ．慢性肺疾患における PH 治療管理指針（文献₁₇より引用，日本語訳）
基礎肺疾患
COPD：％ FEV₁ ≥ ₆₀％
IPF：％ FVC ≥ ₇₀％

mPAP＜₂₅ mmHg
非肺高血圧群₂₅ ≤ mPAP＜₃₅ mmHg
PH の分類

未確定

mPAP ≥ ₃₅ mmHg
₁ 群 PAH と ₃ 群 PH の鑑別

CT：肺病変／気道病変を認 PAH 治療は行わないことを PAH 治療を支持するデータ PH と慢性肺疾患に精通した
めない／軽度推奨は現在はなし医療機関に紹介
COPD：％ FEV₁ ＜₆₀％
IPF：％ FVC＜₇₀％

非肺高血圧群

PH-COPD
PH-IPF
PH-CPFE

重症 PH-COPD
重症 PH-IPF
重症 PH-CPFE

予後不良であり，個別患者ケアのため，PH と慢性肺疾
CPFE：CT で気腫性病変／ PAH 治療は行わないことを PAH 治療を支持するデータ患に精通した医療機関に紹
間質性病変を認める
推奨は現在はなし介，無作為化比較試験が望まれる

₁ ． 肺機能検査により重度の閉塞性／拘束性換気障害が見られず，CT 画像診断により明らかな気道／肺疾患がみられず，PH として臨床的に妥当な患者をまず特定すべきである．このような患者を，肺疾患を併発する PAH（ ₁ 群）か肺疾患を原因とする PH（ ₃ 群）かに分類するにあ13

たっては，診断が困難な面がある．それゆえ，これら患者については専門施設へ紹介した上で，総合的な診断を目的とした，高解像度 CT 検査，血行動態の評価，精密呼吸機能検査，心肺運動負荷試験等の精密検査を実施するべきである．
₂ ． IPF 患者で％ FVC＜₇₀％，COPD 患者で％ FEV₁＜₆₀％の閉塞性／拘束性換気障害を認め，₂₅≤
mPAP＜₃₅ mmHg の患者の多くに，慢性肺疾患および PH 双方の徴候が見られる．現時点において，これらの患者群に対して PAH 治療薬での治療効果を裏付けるデータは得られていない．
これら患者の運動機能の制限は，循環障害ではなく主に換気機能の障害に基づくものであるた
め，PAH 治療薬の効果については疑問が残る．また，血管拡張薬により，とりわけ COPD 患者のガス交換機能に障害を起こすと考えられる．肺血管病変が疾患進行に影響を及ぼす可能性
や，将来的に血管病変が治療ターゲットとなる可能性を除外するというものではないが，現時点においてこの点に焦点を当てた比較対照臨床試験は行われていない．
₃ ． 明らかな閉塞性／拘束性換気障害を有し，重症 PH-COPD，重症 PH-IPF，重症 PH-CPFE（mPAP ≥ ₃₅ mmHg）を呈している患者群の予後は不良であり，個別患者ケアには PH および慢性肺疾患専門施設への紹介が必要である．このような患者における血行動態の解析を行うこと
で，以下の ₂ 点が示唆される． ₁ ）心拍出量が正常より低い値を示す，および／または運動負荷試験において心拍出量の増加が十分でない状態が，最大酸素摂取量の制限と身体機能制限に影響する． ₂ ）右心後負荷の増大が血行動態悪化の主要因である．
可能な限り，この群の患者を対象としたランダム化比較対照試験を行うことが望ましい．また，このような患者の治療には，PAH 治療薬の適用を考え，ガス交換機能（PaO₂, PaCO₂）のモニタリングと共に，今後のエビデンス構築に向けて前向きレジストリー研究への参加も考慮していくことが重要である．ガス交換については，悪化（低酸素性肺血管攣縮反応の抑制による），改善（正常酸素状態部位での肺血管拡張，薬剤投与による心拍出量増加による，混合静脈血酸素飽和度の上昇）の両方があると考えられる．
₄ ． 終末期の閉塞性／拘束性肺疾患患者またはこれらの併発が見られる患者については，これまで，
平均余命を縮めるとして PAH 治療薬の適用は推奨されなかった．しかしながら，移植までのつなぎとして「膜型人工肺」の使用31）や，このような患者の平均余命を延ばすと考えられる長期非侵襲的在宅人工呼吸器の有用性が認められ，PAH 治療薬の適用が変わる可能性がある．終末期閉塞性／拘束性肺疾患患者および PH を併発し，人工呼吸器または膜型人工肺のサポートを必要としている患者を対象として，PAH 治療薬が患者の運動機能および QOL の改善，臨床的悪化までの時間の延長，生存成績の向上に貢献できるかどうか，移植までの期間の病態維持に寄与できるかどうか，対照試験の実施が求められる．
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14

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

3 ．肺疾患に伴う肺高血圧症に対する基本的な情報提供

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肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

3 ．肺疾患に伴う肺高血圧症に対する基本的な情報提供［ 2 ］間質性肺疾患に伴う肺高血圧症（PH-IP）
1 ．PH-IP の疫学・予後
間質性肺疾患には多様な病態・病型が含まれ，間質性肺疾患に伴う PH（PH-IP）に関する包括的疫学データは乏しい．その中で特発性肺線維症（IPF）では診断時の PH 合併率は₅-₁₅％1, 2），重症
IPF では₃₀-₆₀％程度と報告されている3～7）．また，日本人において右心カテーテル検査（RHC）を施行された特発性間質性肺炎に伴う PH の合併率は約 ₃ ％との報告がある8）．
予後について，PH 合併は間質性肺疾患（IPF を含む）の予後不良因子であることが国内外の研究により示されている9～13）．最近の Tanabe らの報告でも，日本人における重症 PH-IP 症例の ₃ 年生存率は₃₅.₇％と低値であった13）．また英国のレジストリーでも PH-COPD 症例よりも，PH-IP 群の方が予後不良であったことが示されている14）．
間質性肺疾患は PH の重要な予後規定因子であり，特に重症 PH 合併例では予後不良であることを念頭におき診療にあたることが重要である14）．
2 ．PH-IP の病態
PH-IP の病因として，低酸素血症に伴う肺血管攣縮，肺実質障害に伴う細動脈・毛細血管の圧排・閉塞（肺血管床の減少），血管壁のリモデリングなどがあげられる15～17）．加えて PH-IP の病態には肺静脈病変が寄与するとの報告があり18），病態の理解や肺血管拡張薬の使用の面で重要である．
3 ．PH-IP の診断
他群の PH と同様，RHC 検査による平均肺動脈圧（mPAP）が ₂₅ mmHg 以上で PH と診断される．自他覚症状では，肺病変の併存により息切れ・低酸素血症が高度となる場合が多い．肺疾患のみでは説明困難な症状およびその悪化をみた場合には PH の合併を考慮するべきである．非侵襲的検査として血中脳性ナトリウム利尿ペプチド（brain-type natriuretic peptide（BNP））・NT-proBNP
濃度，肺拡散能力を含む呼吸機能検査および心エコーなどが有用である．但し，PH-IP では心エコーの診断能は低く19），呼吸機能検査や運動耐容能等と併せて総合的に評価することが重要である．RHC
検査は，PH の診断確定や適正な治療方針決定のために有用である場合に考慮される．
4 ．重症 PH-IP
PH-IP 症例の約₂₀％では高度の肺動脈圧上昇を来すとされ6, 13），病態，診断および治療面で注目されている．“重症”PH の基準には PH-COPD と同様，mPAP ≧ ₃₅ mmHg あるいは mPAP ≧ ₂₅
mmHg および心係数（CI）＜ ₂.₅ L/min/m2 が用いられる20）．特徴的な臨床所見として症状と呼吸機能の乖離，顕著な低酸素血症，AaDO₂ の開大，運動耐容能の低下などがあげられる21）．また，重症 PH-IP では，肺動脈性肺高血圧症（PAH）との鑑別が重要であることが欧米のガイドラインでも記載されている20, 22）．重症 PH 例の診断および治療，特に PAH 治療薬の投与については肺疾患・PHの両者に対する経験豊富な施設で検討・施行されることが推奨される．

17

5 ．PH-IP の治療
PH-IP において低酸素血症が存在する症例では酸素療法を考慮する．浮腫などの右心不全症状に対しては適宜，減塩，安静，利尿薬の使用を考慮する．種々の間質性肺疾患に応じたステロイド療法，免疫抑制療法，抗線維化療法が試みられるが，合併 PH に対する効果・安全性についての十分なデータはない．内科的治療に抵抗性で，かつ重度・進行性の場合には肺移植を検討する．
6 ．PH-IP 患者に対する PAH 治療薬の利益とリスク
PH-IP に対する肺高血圧症治療薬の効果は証明されていない．特に最近の ₂ つのプラセボ対照多施
設二重盲検試験にて，ボセンタン・リオシグアトは効果がない，あるいは有害事象が多いとの結果であり，PH-IP に対する肺高血圧症治療薬の使用は一般的には推奨されない20, 22）．以下に PH-IP および間質性肺疾患に対する肺高血圧症治療薬の有用性・安全性を考慮する上で重要な既報を記載する．
6-1）PH-IP に対する多施設前向き二重盲検試験
A. ボセンタン：PH-IP 症例₆₀名に対する₁₆週のボセンタン投与は，自覚症状，機能分類および肺23）
血管抵抗を有意に改善しなかった（BPHIT Study）．

B. リオシグアト：PH- 特発性間質性肺炎症例に対するリオシグアトの効果・安全性が検証されたが，24）
実薬群で死亡および重篤な有害事象が多く₂₀₁₆年に試験は中止された（NCT₀₂₁₃₈₈₂₅）（RISE-IIP）．

6-2）観察研究
呼吸器疾患に伴う肺高血圧症の多施設共同後向き症例登録研究（Japan Respirator y PH Study
13）（JRPHS））：₁₀₁例の肺疾患合併重症 PH 症例の後向き観察研究（PH-IP は₁₀₁例中₁₉例）．予後解析

にて，ホスホジエステラーゼ ₅ （PDE₅）阻害薬を投与された群の予後は非投与群よりも良好であり，背景肺疾患別の解析では間質性肺炎，膠原病性間質性肺炎，気腫合併肺線維症（CPFE）で同剤投与群の予後が良好だった．
6-3）IPF 症例を対象とした多施設前向きプラセボ対照二重盲検試験
A. シルデナフィル：重症 IPF ₁₈₀例に対する₁₂週間のシルデナフィル投与は運動耐容能を改善し25）なかった（STEP-IPF）．ただし，この研究ではシルデナフィルの息切れ・QOL に対する効果が観察され，さらに心エコー所見を元にしたサブ解析でも右室肥大／拡大のある症例ではシルデナフィ
ルは運動耐容能と QOL を改善した26）．
B. ボセンタン：IPF ₁₅₈例に対する₁₂か月のボセンタン投与は運動耐容能を改善しなかった
27）（BUILD-₁）．ボセンタンの効果はより多数例（₆₁₆例）でも検証されたが，やはり IPF の悪化ある
28）
いは死亡を抑制する効果は認められなかった（BUILD-₃）．

C. アンブリセンタン：IPF ₄₉₂例においてアンブリセンタン投与群の疾患の悪化はプラセボ群より多く（ハザード比 ₁.₇₄，p＝₀.₀₁），₂₀₁₃年に試験は中止された（ARTEMIS-IPF）29）．本研究では，
PH の有無によるサブ解析でも結果は同様であった．本結果を受けて PH-IPF 症例に対する本剤の前向き二重盲検試験（ARTEMIS-PH（NCT₀₀₈₇₉₂₂₉））も中止されるに至った．

18

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

3 ．肺疾患に伴う肺高血圧症に対する基本的な情報提供

D. マシテンタン：IPF ₁₇₈例に対するマシテンタン投与は呼吸機能（努力肺活量）を有意に改善30）
しなかった（MUSIC trial）．

これらの研究はいずれも IPF が対象疾患であり，PH-IPF に対する肺高血圧症治療薬の効果・安全性を直接検証したものではない．ただし研究対象症例中に PH 症例も含まれていると推察され，PH-IP
に対して肺高血圧症治療薬の投与を検討する際には参考にされるべき情報である．
7 ．今後の展望，課題
PH-IP に明らかな効果を発揮する単一の治療は現時点ではない．ただし重症 PH など特定の病型では病態や治療反応性が他の病型と異なる可能性があり，最新のガイドラインでも ₃ 群 PH 中“重症”の基準を満たすサブセット（PAH phenotype）では他の臨床指標や肺疾患への悪影響も勘案した上で PAH 治療薬の使用が考慮されうると記載されている20）．今後肺動脈圧上昇の病態の解明，前向き試験による治療法の検証が必要である．特発性間質性肺炎に伴う症候性肺高血圧症を対象とした国際共同試験において，リオシグアト投与群ではプラセボ投与群と比較して重篤な有害事象及び死亡が多く認められた24）．間質性肺病変を伴う PAH の患者に本剤を投与する場合は，間質性肺疾患の治療に精通した専門医に相談するなど，本剤投与によるリスクとベネフィットを考慮した上で，投与の可否を慎重に検討する．
一方で，日本人では軽度の PH であっても PH 合併 IPF 患者の予後は不良であるとする報告があ2, 31）り，IPF 例における軽症 PH の積極的な診断，および該当する症例への治療介入の有用性も今後の検討課題である．また，PH 合併が疑われる重症 IPF 症例に対するピルフェニドンへのシルデナ
フィルの追加投与の効果・安全性が多施設二重盲検試験にて検証されている（NCT₀₂₉₅₁₄₂₉）．本
試験は新しい治療の方向性として結果が注目される．
文

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20

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

3 ．肺疾患に伴う肺高血圧症に対する基本的な情報提供［ 3 ］拘束型閉塞型の混合型を示すその他の呼吸器疾患に伴う肺高血圧症
本病型に該当する疾患として気腫合併肺線維症（CPFE）が重要である．CPFE は₂₀₀₅年に Cottin
らが CT にて上肺野優位の小葉中心性肺気腫と下肺野優位の線維化を認める疾患群として提唱した1）．
特徴的臨床所見として， ₁ ．閉塞性・拘束性換気障害が比較的軽度であること， ₂ ．肺拡散能力の低下が著明であること， ₃ ．低酸素血症の程度が強いこと， ₄ ．肺高血圧を高頻度に合併すること，などがある2）．CPFE を代表的疾患とする「拘束型閉塞型の混合型を示すその他の呼吸器疾患」は，
ダナポイント分類以降 ₃ 群 PH の基礎肺疾患の一つとして記載されている．
1 ．PH-CPFE の疫学，病態
Cottin らの報告では，CPFE では推定収縮期肺動脈圧が ₄₅ mmHg を超える症例の割合は診断時で₄₇％，経過観察中を含めると₅₅％と高率であるとしている1）．一方，日本の観察研究では CPFE 症例の約₂₇％に PH の合併がみられた 3）．予後に関しては，Cottin らの報告では肺血管抵抗が₄₈₅
dynes・sec・cm－5 以上の PH-CPFE 例の生存期間中央値は₆.₆か月であった2）．日本においても PHCPFE は他の肺疾患合併 PH よりも予後が不良であった4）．但し，CPFE の診断基準は確立しておらず，報告により背景疾患や重症度も様々であるため，疫学・予後データの解釈においては注意が必要である．病態についても不明点が多いが，IPF や強皮症合併 PH と同様に静脈病変の存在を示す
報告があり5），臨床像や治療反応性・予後を考える上で重要である．
2 ．PH-CPFE の診断
CPFE の診断は上記の臨床的特徴から総合的になされる．臨床的特徴の中で胸部 CT は特に重要であり，典型的な CT 画像を図 ₁ に示す．ただしコンセンサスの得られた明確な診断基準はなく，CPFE の診断は上記の臨床的特徴を勘案し各医師・施設の判断でなされているのが現状である．なお，CPFE 合併 PH の診断は他の肺疾患に伴う PH と同様に，心エコーなどで PH の可能性を評価した上で RHC により確定される．

図 1 ．気腫合併肺線維症（CPFE）症例の胸部 CT 画像

3 ．PH-CPFE の治療
現時点で CPFE に対し明確な効果をもたらす治療はない．COPD，間質性肺疾患の治療に準じて酸素療法，安静・減塩，利尿薬投与，換気補助，増悪因子の除去などを行う．

21

4 ．PH-CPFE 患者に対する PAH 治療薬の利益とリスク
PH-CPFE に対する PAH 治療薬の有用性を示すエビデンスはなく，一般的に使用は推奨されない6）．
但し，肺高血圧症治療薬に反応する症例の存在を示唆する後向き研究は散見される．本邦では，PHCPFE において，PDE₅阻害薬投与群は同薬非投与群より予後が良好であったとの Tanabe らの報告がある4）．
一方， ₂ つの海外の観察研究では PH-CPFE に対する肺高血圧症治療薬の効果は認められていな
い2, 7）．このほか少数ながら PH-CPFE 症例に対する肺高血圧症治療薬の効果・安全性を報告した症例報告が散見される8～10）．
5 ．今後の展望，課題
最大の課題は，疾患概念・診断基準の整備・明確化である．Cottin らの提唱した CPFE の臨床的特徴は共通の特性を持つ症例群をまとめる上で有用であり，その概念の認知に役割を果たした．しかし，明確な組み入れ・除外基準を必要とする前向き介入研究の施行，および詳細な病態の解析を目指す観点からは，十分に明確な基準がないのが現状である．今後，“CPFE＂ という名称・概念は，₃ 群 PH のさらなる病態解明と治療成績・予後の改善をどのように達成して行くかという視点で再評価・検証される必要がある．
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22

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

3 ．肺疾患に伴う肺高血圧症に対する基本的な情報提供［ 4 ］肺胞低換気症候群に伴う肺高血圧症
1 ．疫学・原因
肺胞低換気症候群（alveolar hypoventilation syndrome: AHS）は，呼吸器・胸郭・神経・呼吸筋に異常がなく，肺機能検査上明らかな異常が認められないにもかかわらず，日中に肺胞低換気（高度の高二酸化炭素血症と低酸素血症）を呈する病態である1）．原因としては呼吸の化学・代謝調節系を構成する化学受容体の異常が一部関与していると推定されているが，詳細な原因は不明である．
「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究班」の分類（表 ₃ ）ではフェノタイプ A と B があり1），フェノタイプ A は，従来，原発性肺胞低換気症候群と考えられていた病型で，PHOX₂遺伝
子の変異の関与が指摘されている1）．わが国での患者数はフェノタイプ A のみで約₄₀人，ここにフェノタイプ B も含めると約₅,₀₀₀人と考えられている．AHS における PH の頻度は少なくないと考えられるが，多数の症例におけるまとまったデータがなく，実際の合併頻度は明らかではない．
2 ．病態・予後
肺胞低換気による高二酸化炭素血症，低酸素血症が主な病態であり，睡眠中はその程度が悪化す
る．肺高血圧は肺胞低換気による低酸素性肺血管攣縮と血管リモデリングの結果生じると考えられるが詳細なメカニズムは不明である．一般的に無治療の AHS の予後は不良と推定されているが2），
一方で適切な治療を受けている場合は長期生存可能と報告されている3）．また，肺疾患に伴う PH 研
究の中で比較すると，AHS または睡眠呼吸障害に伴う PH 患者群の予後は，COPD や間質性肺炎などに伴う PH 群と比べて良好であった4）．
3 ．診断
動脈血液ガス分析にて慢性の高度の高二酸化炭素血症（PaCO₂＞₄₅ Torr）を認め，これが他の疾患で説明できないもので，診断基準に見合う症状を有するものを AHS とする1）．フェノタイプ A か
B かは睡眠ポリグラフィーで判別する（表 ₃ ）．PH の診断は RHC 検査による．
4 ．治療
AHS に対する根治療法はなく対症療法が行われる．肺胞低換気の是正のために非侵襲的陽圧換気療法（non-invasive positive pressure ventilation: NPPV）が用いられる．軽症例では長期酸素療法（long-term oxygen therapy: LTOT）が用いられることともあるが有効性は確立されていない．また，
横隔膜ペーシングの有効性も報告されており5），PH の改善に有効であったとの症例報告もある6, 7）．
現在のところ，わが国では LTOT および NPPV が治療の選択肢となる．

23

表 3 ．肺胞低換気症候群：診断基準と重症度分類
A．症状／徴候
₁ ．睡眠低換気に関係する症状／徴候（日中の過眠，覚醒維持障害，一過性でない睡眠時無呼吸）
₂ ．重症化すると浮腫，息切れなどの右心不全症状
B．検査所見肥満低換気症候群
肺胞低換気の定義は PaCO₂ 値＞₄₅ mmHg であるが，測定誤差，日内変動などを考慮し，肥満低換気症候群の認定基準は以下とする．以下の ₁ および ₂ を共に満たすことが必要である．フェノタイプ A：低換気型，フェノタイ
プ B：無呼吸型とする．
₁ ．覚醒時の動脈血液ガス；PaCO₂ 値＞₅₀ mmHg，BMI ≧₃₀ kg/m2
₂ ．終夜睡眠検査（ポリソムノグラフィー：PSG）が診断上必須であり，フェノタイプ A では睡眠中に肺胞低換気を認める．フェノタイプ B では PSG 検査上睡眠時無呼吸が主であり，治療前および CPAP 治療施行後も覚醒時動脈血液ガス PaCO₂ 値 ≥ ₅₀ mmHg であることが診断に必要である．肥満低換気症候群の原因は呼吸中枢機能異常であり，肥満と関係なく肺胞低換気を呈する．CPAP/NPPV 治療後でも肺胞低換気を呈する．肥満症の程度が改善しても，明らかな肺胞低換気（覚醒時動脈血液ガス PaCO₂ 値 ≥ ₅₀ mmHg）を呈することが肺胞低換気症候群の診断に必要である．
先天性中枢性低換気症候群（CCHS）
睡眠時に ₁ ）動脈ライン確保による動脈血液ガス PCO₂， ₂ ）経皮二酸化炭素分圧（TcPCO₂）， ₃ ）呼気終末二酸
化炭素分圧（EtCO₂）の値を測定する．診断のための検査は， ₁ ）～ ₃ ）の中のどれか一つで良い．睡眠時に動脈血
液ガス PCO₂ 値ないしは呼気終末二酸化炭素分圧（EtCO₂），経皮二酸化炭素分圧（TcPCO₂）の値が₁₀分以上 ₅₀mmHg を超える（睡眠中に，動脈血液ガスは₁₀分以上の間隔をあけて ₂ 回測定する，EtCO₂・TcPCO₂ は₁₀分以上
連続モニタリングを行い，₅₀ mmHg を下回らない）．
特発性中枢性肺胞低換気症候群
睡眠時に ₁ ）動脈ライン確保による動脈血液ガス PCO₂， ₂ ）経皮二酸化炭素分圧（TcPCO₂）， ₃ ）呼気終末二酸
化炭素分圧（EtCO₂）の値を測定する．診断のための検査は， ₁ ）～ ₃ ）の中のどれか一つで良い．睡眠時に測定した ₁ ）～ ₃ ）の中のどれか一つの値が以下の①または②を満たす．
①₁₀分以上 ₅₅ mmHg を超える（睡眠中に，動脈血液ガスは₁₀分以上の間隔をあけて ₂ 回測定する，EtCO₂・TcPCO₂
は₁₀分以上連続モニタリングを行い，₅₅ mmHg を下回らない）．
②₁₀分以上覚醒仰臥位における値と比較して ₁₀ mmHg 以上の上昇を認め，その値が ₅₀ mmHg を超える（睡眠中に，動脈血液ガスは₁₀分以上の間隔をあけて ₂ 回測定，TcPCO₂，EtCO₂ は最低₁₀分以上モニタリングを行い ₂ 回測定する）．
診断のための検査は，動脈ライン確保による採血，呼気終末二酸化炭素分圧（EtCO₂），経皮二酸化炭素分圧（TcPCO₂）の中のどれか一つで良い．
C．鑑別診断肥満低換気症候群
以下の二次性肺胞低換気症候群を呈する疾患を鑑別する．
₁ ．COPD，胸郭拘束性疾患など肺の閉塞性・拘束性換気障害による低換気
但し，軽症～中等症 COPD（％ FEV₁ ≥ ₅₀％）で PaCO₂＞₅₅ Torr の場合は，肥満低換気症候群の合併を考慮す
る．％ VC が予測値の₆₀％未満の拘束性換気障害を呈する場合，肥満低換気症候群は除外される．
₂ ．睡眠時無呼吸症候群（SAS）
SAS で体重減少後および CPAP 治療後も覚醒時 PaCO₂ ≥ ₅₀ mmHg の場合は，肥満低換気症候群の合併を考慮す
る．通常の SAS は体重減少により一時的な肺胞低換気は改善する．
₃ ．神経筋疾患：重症筋無力症
呼吸中枢の異常に関係しうる中枢神経系の器質的病変を有する場合は除外する．
₄ ．薬剤（呼吸中枢抑制，呼吸筋麻痺），代謝性疾患に伴う二次的な肺胞低換気先天性中枢性低換気症候群（CCHS）
以下の二次性肺胞低換気症候群を呈する疾患を鑑別する．
₁ ．主たる病態が先天性の呼吸器・胸郭・神経・筋肉系の器質的疾患（新生児肺低形成，先天性肺疾患）

24

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

3 ．肺疾患に伴う肺高血圧症に対する基本的な情報提供

₂ ．肺の閉塞性・拘束性換気障害による低換気
₃ ．睡眠時無呼吸症候群（SAS）
₄ ．薬剤（呼吸中枢抑制，呼吸筋麻痺），代謝性疾患に伴う二次的な肺胞低換気
特発性中枢性肺胞低換気症候群
以下の二次性肺胞低換気症候群を呈する疾患を鑑別し，特発性中枢性肺胞低換気症候群の診断とする．
₁ ．COPD，胸郭拘束性疾患など肺の閉塞性・拘束性換気障害による低換気
₂ ．睡眠時無呼吸症候群（SAS）
SAS で CPAP 治療後も覚醒時 PaCO₂ ≥ ₅₀ mmHg の場合は，特発性中枢性肺胞低換気の合併を考慮する．
₃ ．神経筋疾患：重症筋無力症など
呼吸中枢の異常に関係しうる中枢神経系の器質的病変を有する場合は除外する．
₄ ．主たる病態が先天性の呼吸器・胸郭・神経・筋肉系の器質的疾患（新生児肺低形成，先天性肺疾患）
₅ ．薬剤（呼吸中枢抑制，呼吸筋麻痺），代謝性疾患に伴う二次的な肺胞低換気D．遺伝学的検査
先天性中枢性低換気症候群（CCHS）
₁ ．PHOX₂B 遺伝子の変異
先天性中枢性低換気症候群（CCHS）では PHOX₂B 変異（アラニン，非アラニン伸長変異）が報告されている．
海外では CCHS の診断に PHOX₂B 変異が必須である．
＜診断のカテゴリー＞
肥満低換気症候群
Definite：A を満たし＋B の全てを満たし，C を除外したもの
先天性中枢性低換気症候群（CCHS）
Definite：A を満たし＋B を満たし＋D を満たし，C を除外したもの
Probable：A を満たし＋B を満たし，C を除外したもの
特発性中枢性肺胞低換気症候群
Probable：A を満たし＋B を満たし，C を除外したもの

重症度分類
以下の重症度分類を用いて重症度 ₃ 以上を対象とする．
重症度
₁

自覚症状
PaCO₂

≥₁

＞₄₅ Torr≥₂

A: ＞₅₀ Torr
B: ＞₅₂.₅ Torr

₂
₃
₄
₅

動脈血液ガス分析

息切れの程度 mMRC

A, B: ＞₅₅ Torr≥₃

A, B: ＞₆₀ Torr

PaO₂
問わず

治療状況
CPAP/NPPV/HOT
問わず
CPAP/NPPV 継続治療必要≤ ₇₀ Torr

CPAP/NPPV/HOT 継続治療必要≤ ₆₀ Torr

NPPV/HOT 継続治療必要

自覚症状，動脈血ガス分析，治療状況のすべての項目を満たす最も高い重症度を選択，複数の重症度にまたがる項目については他の項目で判定する．
動脈血液ガス分析には，診断基準により覚醒時，睡眠時のいずれかが含まれる．診断基準により，経皮二酸化炭素
分圧（TcPCO₂），呼気終末二酸化炭素分圧（EtCO₂）に置き換えが可能である．
HOT に関しては治療後，夜間を含めて改善すれば中止は可能．
PaCO₂ の項目の A，B は，肥満低換気症候群のフェノタイプ A：低換気型，フェノタイプ B：無呼吸型を示す．
なお，症状の程度が上記の重症度分類等で一定以上に該当しない者であるが，高額な医療を継続することが必要な者においては．医療費助成の対象とする．

25

＜息切れを評価する修正 MRC（mMRC）分類グレード＞
₀ ：激しい運動をした時だけ息切れがある．
₁ ：平坦な道を早足で歩く，あるいは緩やかな上り坂を歩く時に息切れがある．
₂ ：息切れがあるので，同年代の人よりも平坦な道を歩くのが遅い，あるいは平坦な道を自分のペースで歩いている時，息切れのために立ち止まることがある．
₃ ：平坦な道を約 ₁₀₀ m，あるいは数分歩くと息切れのために立ち止まる．
₄ ：息切れがひどく家から出られない，あるいは衣服の着替えをする時にも息切れがある．
文献₁） 巽浩一郎．難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究．厚生労働科学研究費補助金．難治性疾患政策研究
事業．平成₂₉年度

総括・分担研究報告書．₂₀₁₈: p.₁-₁₂.

₂） Hurdman J, Condliffe R, Elliot CA, et al. ASPIRE registr y: assessing the Spectrum of Pulmonar y hypertension
Identified at a REferral centre. Eur Respir J ₂₀₁₂; ₃₉: ₉₄₅-₉₅₅.
₃） Weese-Mayer DE, Silvestri JM, Menzies LJ, et al. Congenital central hypoventilation syndrome: diagnosis, management, and long-term outcome in thirty-two children. J Pediatr ₁₉₉₂; ₁₂₀: ₃₈₁-₃₈₇.
₄） Weese-Mayer DE, Shannon DC, Keens TG, et al. Idiopathic congenital central hypoventilation syndrome: diagnosis
and management. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med ₁₉₉₉; ₁₆₀: ₃₆₈-₃₇₃.
₅） Diep B, Wang A, Kun S, et al. Diaphragm pacing without tracheostomy in congenital central hypoventilation syndrome patients. Respiration ₂₀₁₅; ₈₉: ₅₃₄-₅₃₈.
₆） Doblas A, Herrera M, Venegas J, et al. Successful diaphragmatic pacing for idiopathic alveolar hypoventilation.
Intensive Care Med ₁₉₉₀; ₁₆: ₄₆₉-₄₇₁.
₇） Morélot-Panzini C, Gonzalez-Bermejo J, Straus C, et al. Reversal of pulmonary hypertension after diaphragm pacing
in an adult patient with congenital central hypoventilation syndrome. Int J Artif Organs ₂₀₁₃; ₃₆: ₄₃₄-₄₃₈.

26

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

3 ．肺疾患に伴う肺高血圧症に対する基本的な情報提供［ 5 ］肺結核後遺症に伴う肺高血圧症
肺結核後遺症は拘束性／閉塞性換気障害がその主因となり，睡眠呼吸障害・肺循環障害・労作時
呼吸困難を伴う症候群である．病態・治療に関しては，拘束型・閉塞型の混合型を示すその他の肺疾患に準じる．
1 ．疫学・原因
日本における肺結核後遺症の正確な疫学データはないが，在宅酸素療法（home oxygen therapy:HOT）全体の患者の中で，その割合は減少している．
肺結核後遺症における PH の合併は広汎な無気肺病変を有する症例，あるいは片肺切除術，胸郭形成術後で低酸素血症を伴う症例で頻度が高いと思われる．PH の発症機序は肺構造の破壊に伴う肺血管床の減少・リモデリング，低酸素血症に伴う肺血管攣縮によると推定される．
2 ．診断
肺結核後遺症は，病歴および胸部画像所見によって診断される．PH 疑いの場合はまず心臓エコー検査を実施し，確定診断は RHC 検査の結果をもって行う．PH-COPD 症例と比較すると，PaO₂ 値
から mPAP 値を推定することは困難である．低酸素血症を来たしていなくても，mPAP 値の上昇を認めることが多い（図 ₂ ）1）．
3 ．予後，重症度判定
肺結核後遺症患者の予後規定因子は明らかにはなっていない．多くの患者は呼吸不全ないしは右心不全の悪化によって急性増悪により予後不良となる．低酸素血症・高炭酸ガス血症の程度の悪化とともに，PH の程度も悪化すると予想される．重症度の判定には RHC 検査が必要だが，動脈血液
ガス分圧の値からある程度推定することもできる．
4 ．治療
治療の選択肢として HOT および人工呼吸療法が挙げられる2）．気管支拡張薬や去痰薬などの内科的治療によって，気道病態の改善を介して肺循環動態が改善する可能性がある．
5 ．治療効果
在宅酸素療法は肺結核後遺症に伴う PH 患者の mPAP を低下させる2）．在宅人工呼吸療法にも同様の効果が期待される．
6 ．今後の展望，課題
肺結核後遺症患者数は今後さらに減少する．肺結核後遺症に伴う PH に関して，新しいエビデン
スが出ることは期待できず，肺血管拡張療法が適応になることはないと予想される．新規の重症肺結核症の発症を可能な限り抑制することが最も重要である．

27

図 2 ．COPD および肺結核後遺症における平均肺動脈圧と PaO2 との相関（文献 1 より引用）

文献₁） 巽浩一郎，佐久間哲也，栗山喬之，他．結核後遺症―現時点における総括―．肺循環障害と睡眠呼吸障害と治療．結核病態

₂₀₀₅; ₈₀: ₆₆₃-₆₆₆.

₂） 佐々木結花，山岸文雄，鈴木公典，他．在宅酸素療法を施行した肺結核後遺症症例における予後および肺循環諸量の変化の検討．日胸疾会誌

28

肺疾患に伴う肺高血圧症

₁₉₉₇; ₃₅: ₅₁₁-₅₁₇.

診療ガイドライン

3 ．肺疾患に伴う肺高血圧症に対する基本的な情報提供［ 6 ］睡眠呼吸障害に伴う肺高血圧症
1 ．疫学・原因
睡眠呼吸障害（sleep disordered breathing: SDB）患者の₂₀％前後が PH を合併し，とくに重度の
夜間低酸素血症がある場合には PH 合併頻度が高い1）．重症の SDB とともに肥満（body mass index:
BMI ≥ ₃₀ kg/m2）と過度の眠気などを有し，日中に高二酸化炭素血症を呈するものを，肥満低換気症候群（obesity hypoventilation syndrome: OHS）と呼ぶ．わが国の OHS 患者数は₅,₀₀₀人程度と推定される2）．OHS の多くは PH を伴うが，SDB 症例の中では PH の合併は少ない3）．OHS におけるPH の合併頻度は₅₈～₈₈％とされており，SDB 全体に比べ非常に高い4, 5）．
2 ．病態・予後
SDB における頻回かつ重度の一過性低酸素血症や OHS では，低酸素血症による肺血管攣縮から肺動脈リモデリングを起こすことが機序として想定されている6）．一般的に，SDB に伴う PH における肺動脈圧上昇の程度は軽く，平均肺動脈圧（mPAP）は ₂₅～₃₀ mmHg 程度にとどまる6）．OHS
でも同程度にとどまるという報告もあるが mPAP が ₅₀ mmHg 前後という報告もあり様々である7）．
SDB は左心不全に高頻度で合併し，COPD との合併も知られているため，より重度の肺高血圧を認める場合は，左心疾患による肺高血圧や，COPD による肺高血圧の存在を念頭に入れる必要がある．
OHS に関しては同じ程度の肥満を有する非 OHS に比べ生命予後不良である8）．一方で，肺疾患および／または低酸素血症による肺高血圧症患者のコホート研究では，OHS 合併肺高血圧症例の ₃ 年生
存率は₉₀％であり他の肺疾患および／または低酸素血症による肺高血圧症の中で最も予後良好であっ
た9）．
3 ．診断
SDB のスクリーニングとして終夜パルスオキシメータや簡易ポリグラフィーが用いられる．一部の重症例は簡易ポリグラフィーにて診断され治療導入が可能であるが，多くの場合は入院で行う睡眠ポリグラフィーにて診断が確定する10）．厚生省特定疾患呼吸不全調査研究班の診断基準では， ₁ ）高度の肥満（BMI ≧ ₃₀ kg/m2）， ₂ ）日中の高度の傾眠， ₃ ）慢性の高二酸化炭素血症（PaCO₂ ≧₄₅ Torr）， ₄ ）睡眠呼吸障害の重症度が重症以上のすべてを満たす場合を OHS とするとされている2）．左心疾患の存在や COPD の存在の確認のために心臓超音波検査や呼吸機能検査が行われる．
血中脳性ナトリウム利尿ペプチド（brain-type natriuretic peptide: BNP）濃度は肥満者では低値になることに注意する必要がある．
4 ．治療
肥満傾向のある SDB 患者や OHS においては根治的な治療となる可能性があるので減量を促すことは言うまでもない．しかしながら，減量は困難であることが多く，対症療法ではあるが SDB に対して最も効果的な治療である持続気道陽圧（continuous positive airway pressure: CPAP）によって
SDB を治療する．数ヶ月間の CPAP 治療により mPAP が低下したという少数例の無作為化試験を含29

む複数の報告がなされている11, 12）．CPAP 治療が一般化する以前には気管切開などの外科的治療による効果も報告されており13～15），mPAP の低下や右室駆出率の改善なども認められているが，肺高血圧の合併の有無を問わず SDB の治療としてこれらの外科的治療は行われることは近年非常に少な
くなっており，CPAP が困難であるがどうしても治療が必要とされる場合でのみ考慮すべきである．
また，在宅酸素療法は，CPAP 治療の受け入れが困難な場合などで検討されることもあるが，単独では SDB に対する効果は不十分であり，CPAP に対する効果も明らかではない．左心疾患や COPDの合併が否定され SDB に対する適切な治療の後も肺高血圧が持続する場合においては，肺高血圧に対する特異的薬物療法も検討されるが，SDB に伴う肺高血圧症患者においてこれらの薬物療法に関しての検討はなされていないことを十分に考慮する必要がある．OHS でも，CPAP で夜間の SDB を治療することが可能な症例もあるが，CPAP 下でも夜間の低換気が明らかであれば，非侵襲的陽圧換気療法（non-invasive positive pressure ventilation: NPPV）を用いて換気を維持することが重要である．OHS に対する ₃ ヶ月間の NPPV によって mPAP が低下したという報告がある7）．
文献₁） Klinger JR. Group III pulmonary hypertension: pulmonary hypertension associated with lung disease: epidemiology,
pathophysiology, and treatments. Cardiol Clin ₂₀₁₆; ₃₄: ₄₁₃-₄₃₃.
₂） 栗山喬之．総括報告．厚生省特定疾患呼吸不全調査研究班．平成 ₉ 年度研究報告書．₁₉₉₈: p₁-₁₁.
₃） Han MK, McLaughlin VV, Criner GJ, et al. Pulmonary diseases and the heart. Circulation ₂₀₀₇; ₁₁₆: ₂₉₉₂-₃₀₀₅.
₄） Kessler R, Chaouat A, Schinkewitch P, et al. The obesity hypoventilation syndrome revisited: a prospective study of
₃₄ consecutive cases. Chest ₂₀₀₁; ₁₂₀: ₃₆₉-₃₇₆.
₅） Sugerman HJ, Baron PL, Fairman RP, et al. Hemodynamic dysfunction in obesity hypoventilation syndrome and theeffects of treatment with surgically induced weight loss. Ann Surg ₁₉₈₈; ₂₀₇: ₆₀₄-₆₁₃.
₆） Fein DG, Zaidi AN, Sulica R. Pulmonary hypertension due to common respiratory conditions: classification, evaluation and management strategies. J Clin Med ₂₀₁₆; ₅: ₇₅.
₇） Held M, Walthelm J, Baron S, et al. Functional impact of pulmonary hypertension due to hypoventilation and changes
under noninvasive ventilation. Eur Repir J ₂₀₁₄; ₄₃; ₁₅₆-₁₆₅.
₈） Piper AJ, Grunstein RR. Obesity hypoventilation syndrome: mechanisms and management. Am J Respir Crit Care
Med ₂₀₁₁; ₁₈₃: ₂₉₂-₂₉₈.
₉） Hurdman J, Condliffe R, Elliot CA, et al. ASPIRE registr y: assessing the Spectrum of Pulmonar y hypertension
Identified at a REferral centre. Eur Respir J ₂₀₁₂; ₃₉: ₉₄₅-₉₅₅.
₁₀） 循環器病の診断と治療に関するガイドライン．循環器領域のおける睡眠呼吸障害の診断・治療に関するガイドラ
イン．Circ J ₂₀₁₀; ₇₄, Suppl. II: ₉₆₃-₁₀₅₁.
₁₁） Sajkov D, Wang T, Saunders NA, et al. Continuous positive airway pressure treatments improves pulmonary hemodynamics in patients with obstructive asleep apnea. Am J Respir Crit Care Med ₂₀₀₂; ₁₆₅: ₁₅₂-₁₅₈.
₁₂） Arias MA, Garcia-Rio F, Alonso Fernandez A, et al. Pulmonary hypertension in obstructive sleep apnoea: effects ofcontinuous positive airway pressure: a randomized, controlled cross-over study. Eur Heart J ₂₀₀₅; ₂₇: ₁₁₀₆-₁₁₁₃.
₁₃） Fletcher EC, Schaaf JW, Miller J, Fletcher JG. Long-term cardiopulmonary sequelae in patients with sleep apnea
and chronic lung disease. Am Rev Respir Dis ₁₉₈₇; ₁₃₅: ₅₂₅-₅₃₃.
₁₄） Tal A, Leiberman A, Margulis G, Sofer S. Ventricular dysfunction in children with obstructive sleep apnea: radionuclide assessment. Pediatr Pulmonol ₁₉₈₈; ₄: ₁₃₉-₁₄₃.
₁₅） Zohar Y, Talmi YP, Frenkel H, et al. Cardiac function in obstructive sleep apnea patients following uvulopalatopharyngoplasty. Otolaryngol Head Neck Surg ₁₉₉₂; ₁₀₇: ₃₉₀-₃₉₄.

30

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

2章

第GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマ
ティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

略語（肺疾患に伴う肺高血圧症 診療ガイドラインの中で重要と考えられる医学用語）
PH：肺高血圧症（pulmonary hypertension）
COPD：慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease）
IPF：特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis）
CPFE：気腫合併肺線維症（combined pulmonary fibrosis and emphysema）
PH-COPD：COPD に伴う肺高血圧症（PH associated with COPD）
PH-IP：間質性肺炎に伴う肺高血圧症（PH associated with IP）
PH-IPF：特発性肺線維症に伴う肺高血圧症（PH associated with IPF）
PH-CPFE：CPFE に伴う肺高血圧症（PH associated with CPFE）
PAH：肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension）
mPAP：肺動脈平均圧（mean pulmonary arterial pressure）
BNP：脳性ナトリウム利尿ペプチド（brain-type natriuretic peptide）

本診療ガイドラインの基本理念・概要
1 ．ガイドラインの目的
本ガイドラインの目的は，肺疾患に伴う肺高血圧症における現在までの知見を確認し，診療に従事する臨床医に，病態・疫学・診断・治療指針を提供すると共に，患者アウトカムの改善を目指すことである．肺疾患に伴う肺高血圧症は，肺疾患の全経過中に発症しうる合併症で，予後悪化に寄与する臨床的に重要な病態であるが，診断・治療に関するエビデンスに乏しい．診療に従事する臨床医が適切な診断および治療を実践するため，呼吸器・循環器内科の第一人者意見を十分に検討し，広く活用できるようガイドラインの内容を補足した．また，患者や家族など一般市民と医療従事者
が，お互いの理解および信頼関係を深められるよう配慮した．
2 ．ガイドラインが取り扱う健康上の課題
肺疾患に伴う肺高血圧症は，肺疾患の全経過中に発症しうる合併症で，予後悪化に寄与する臨床的に重要な病態である．その薬物療法として，肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension: PAH）で有効性が示された選択的肺血管拡張薬（プロスタグランジン I₂ 製剤，エンドセリン受容体拮抗薬，PDE-₅ 阻害薬，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬）の効果を示す報告が散見される．
その一方で，ガス交換の悪化などの深刻な有害事象の報告もある．また長期治療管理の検証を含めて，エビデンスは限られている．選択的肺血管拡張薬の効果判定に利益と不利益（害）を考慮し，適切な臨床指標として， ₆ 分間歩行距離，肺血管抵抗，有害事象（ガス交換の悪化）などを評価し，さらに，生存期間への影響などの治療管理の有益性について明らかにする必要がある．

31

3 ．ガイドラインの適用が想定される対象集団
本診療ガイドラインの扱う患者は，肺疾患に伴う肺高血圧症患者である．対象となる肺疾患は，慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease: COPD），間質性肺炎（interstitial pneumonia: IP），気腫合併肺線維症（combined pulmonary fibrosis and emphysema: CPFE）とした．
4 ．ガイドライン作成グループ
ガイドライン作成グループには，呼吸器内科，循環器内科，総合診療医，患者団体代表，診療ガ
イドライン作成方法専門家など，関係する全ての専門家グループの代表者が加わっている．
CQ₁，CQ₂，CQ₃ のシステマティックレビュー（Systematic review: SR）作成委員は下記のとおりである．
CQ₁. 慢性閉塞性肺疾患（COPD）に伴う肺高血圧症
笠原 靖紀

千葉大学大学院医学研究院 総合医科学

守尾 嘉晃

国立病院機構東京病院 呼吸器内科

CQ₂. 間質性肺炎（IP）に伴う肺高血圧症
山田 嘉仁

JR 東京総合病院 呼吸器内科

田中 健介

JR 東京総合病院 呼吸器内科

CQ₃. 気腫合併肺線維症（CPFE）に伴う肺高血圧症
長岡 鉄太郎 順天堂大学大学院医学研究科 呼吸器内科学講座
辻野 一三

北海道大学大学院医学研究院 呼吸器内科学教室

CQ₁，CQ₂，CQ₃ に共通したガイドライン作成グループ
パネル会議パネリスト（業務内容）
守尾 嘉晃*

国立病院機構東京病院 呼吸器内科（呼吸器内科）（*委員長）

笠原 靖紀

千葉大学大学院医学研究院 総合医科学（呼吸器内科）

山田 嘉仁

JR 東京総合病院 呼吸器内科（呼吸器内科）

田中 健介

JR 東京総合病院 呼吸器内科（呼吸器内科）

長岡 鉄太郎 順天堂大学大学院医学研究科 呼吸器内科学講座（呼吸器内科）
辻野 一三

北海道大学大学院医学研究院 呼吸器内科学教室（循環器内科）

木村

日本医科大学大学院医学研究科 肺循環・呼吸不全先端医療学寄附講座

弘（呼吸器内科）
花岡 正幸

信州大学医学部内科学 第一教室（呼吸器内科）

坂尾 誠一郎 千葉大学大学院医学研究院 呼吸器内科学（呼吸器内科）
小西 博応

順天堂大学大学院医学研究科 循環器内科学講座（循環器内科）

田邉 信宏

千葉大学大学院医学研究院 先端肺高血圧症医療学寄附講座（呼吸器内科）

32

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨巽 浩一郎

千葉大学大学院医学研究院 呼吸器内科学（呼吸器内科）

木村

木村医院（総合診療医）

徹

村上 紀子

患者会

診療ガイドライン作成方法専門家
吉田 雅博

国際医療福祉大学医学部消化器外科
日本医療機能評価機構 EBM 医療情報部（Minds）

外部評価委員工藤 翔二

公益社団法人結核予防会

工藤

患者会

薫

中山 健夫

京都大学大学院 医学研究科社会健康医学系専攻健康管理学講座健康情報学

5 ．患者の価値観や希望患者の価値観や希望を探し求めることが GRADE system の理念であり，そのため本診療ガイドラ
インパネル会議ではパネリストとして患者の方に入っていただいた．推奨決定に際し，患者の価値観や希望など患者の立場での意見をいただき，推奨決定を行った．
6 ．ガイドラインの利用者
本診療ガイドラインの利用者および利用施設は，肺疾患に伴う肺高血圧症診療にあたる専門医，
非専門医（総合診療医，家庭医，一般医，他領域専門医など），看護師，薬剤師などの医療従事者およびその施設である．
7 ．エビデンス検索のための系統的な方法
エビデンス検索のための系統的方法については，後述する『ガイドライン作成方法の概略

₂．

文献検索』として記載した．P. ₄₁参照．
8 ．エビデンスの選択基準
研究デザインを評価し，臨床研究として信頼度の高い論文から採用した．遺伝子研究など基礎研
究に関する論文は除外した．
9 ．エビデンス総体の強固さと限界
後述する『各アウトカムについての研究全般に関するエビデンス質評価（エビデンスプロファイル）』および『推奨のための決断テーブル』として記載した．P. ₅₀～₅₃，₆₂～₆₃，₇₁～₇₂参照．
10．推奨を作成する方法
後述する『ガイドライン作成方法の概略

₆ ．エビデンスから推奨の作成， ₇ ．パネル会議』と33して記載した．P. ₄₄～₄₅参照．
11．推奨作成にあたっての，健康上の利益，副作用，リスク
後述する『推奨のための決断テーブル

推奨に関連する価値観と希望』として記載した．P. ₅₂，

₆₃，₇₁参照．
12．推奨とそれを支持するエビデンスとの対応関係後述する『推奨₂ ．解説』では，論文番号を記載，フォレストプロット（P. ₅₀～₅₁，₆₂），

PH-COPD，PH-ILD および PH-CPFE アウトカム評価表（それぞれ添付資料 ₂ ）を追加し，エビデンスと推奨の対応関係を明確に示した．P. ₅₅～₅₇，₆₅～₆₇，₇₄参照．
13．専門家による外部評価
外部評価としては，中山健夫先生に診療ガイドライン作成方法専門家として，工藤翔二先生に臨
床専門家として，工藤 薫様に患者代表として評価を頂いた．それらの評価内容を本文に反映した．
診療ガイドライン作成方法専門家 中山健夫先生による外部評価には，診療ガイドライン評価の国際標準ツール AGREE II 1, 2）を用いた．AGREE II は ₆ 領域₂₃項目からなる個別項目と全体評価からなり，各項目 ₇ 点満点で採点され，領域ごとにスコアが算出される．領域別スコアは ₀ ～₁₀₀％の値をとり，内容の充足率を意味する．添付資料にその評価結果を示す．臨床専門家の工藤翔二先生および患者代表の工藤 薫様からは，ガイドライン全体の評価として推奨を頂いた．また，診療ガイドラ
イン作成方法専門家 中山健夫先生からのコメントに対しては，可能な限り適切に訂正および追記を行った．
14．ガイドラインの改定手続き
本診療ガイドラインは原則 ₅ 年毎の改定を目指す．しかし，重要な知見が得られた場合など，必要に応じて改訂時期の前倒しや部分改訂を検討する．本ガイドラインは，平成₂₇－₂₉年度 厚生労働省科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「呼吸不全に関する調査研究」，「難治性呼吸器疾患・
肺高血圧症に関する調査研究」（研究代表者

巽浩一郎）より助成を受けた時限的な取り組みである．日本肺高血圧・肺循環学会の協力を得て今後も改訂作業を継続する予定である．
15．具体的な推奨の提示
肺疾患に伴う肺高血圧症患者に対する薬物療法のエビデンスに関してシステマティックレビュー（Systematic review: SR）を行い，具体的に推奨内容を明示した．P. ₄₇，₅₈，₆₈推奨文参照．
16．患者の状態や健康上の問題に応じた意思決定
本診療ガイドラインは，患者アウトカム改善に向けた推奨を提供するものであり，提示された推奨に必ず従うよう強要するものではない．実際の臨床現場では，本診療ガイドラインの推奨のみならず，価値観やコスト，リソースなどの他の要因も考慮し，状況に応じた治療選択を期待する．ゆ34

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

えに本診療ガイドラインは医療裁判の証拠として利用されることを想定しておらず，過失の判定に資することは不適切である．
17．容易に理解可能な推奨
本診療ガイドラインにおける臨床疑問（Clinical Question: CQ）は三つであり，それぞれに対する推奨も一文にまとめ，何が重要であるかを分かりやすく明示した．
18．ガイドラインの適用にあたっての促進要因と阻害要因
肺疾患（COPD, IP, CPFE）に伴う肺高血圧症に対する薬物療法として，PAH で有効性が示された
選択的肺血管拡張薬（プロスタグランジン I₂ 製剤，エンドセリン受容体拮抗薬，PDE-₅ 阻害薬，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬）は，肺高血圧症の専門機関のもとでは個別化治療に当たり幾分促進要因であるが，その使用は肺高血圧症の専門機関に限定されるため，その点は阻害要因となる．
今後専門機関での専門医のさらなる育成も重要な課題である．さらに今後の継続性を担保するために，日本肺高血圧・肺循環学会との協力体制を構築・維持する．
19．ガイドライン普及および利用促進の工夫
本診療ガイドラインは詳細版および第 ₂ 章のみのダイジェスト版からなる．第 ₂ 章は，厚生労働
科学研究事業の報告書として提出し，詳細版は日本肺高血圧・肺循環学会サイトと Minds にて公開予定である．ダイジェスト版は日本肺高血圧・肺循環学会サイトにて公開予定である．また各種講演会や患者会講演などの開催，およびシステマティックレビューを peer review 英文誌に掲載することにより，診療ガイドラインの利用促進を目指す．
20．ガイドラインの適用にあたっての潜在的な医療資源
選択的肺血管拡張薬は介入コストが高く，消費される資源も多いため，利益と害のバランスを考慮し，それを費やすのに見合うほどの利益があるかを検討した．P. ₅₃，₆₃，₇₂参照．
専門家が不在または特殊な設備・備品などが不十分な施設は，診療ガイドラインを最大限に利用活用したうえで医療連携を介して専門施設との協力体制を構築・維持する．
21．推奨の適用にあたってのモニタリング・監査のための基準
本診療ガイドラインの普及により，肺疾患（COPD, IP, CPFE）に伴う肺高血圧症に対する薬物療法が適正に認識されることが期待される．呼吸器内科医，循環器内科医を含む多領域の医師チーム
によって肺疾患（COPD, IP, CPFE）に伴う肺高血圧症患者の治療方針が判断され，選択的肺血管拡張薬の適正使用が普及することが期待される．さらに指定難病として肺疾患（COPD, IP, CPFE）に伴う肺高血圧症登録数の増加および選択的肺血管拡張薬の有効例の増加が見込まれる．指定難病における肺動脈圧や肺血管抵抗の経年変化と施行された治療との関係をみることで，治療モニタリン
グを行う．さらに，今後は日本におけるレジストリーにより薬物治療による長期予後等の効果を検証していく必要がある．

35

22．ガイドライン編集の独立性
ガイドライン作成統括委員，SR 作成委員およびパネル会議パネリストは一部の重複を認めたが，透明性の確保のため原則として独立してそれぞれの作業を進めた．さらに，推奨決定のための過程を本文中に開示した．
本ガイドラインは，日本肺高血圧・肺循環学会の協力を得て作成された．本ガイドライン作成に要した資金はすべて，平成₂₇～₂₈年度 厚生労働省科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業不全に関する調査研究（研究代表者

呼吸巽浩一郎），および平成₂₉～₃₀年度 難治性呼吸器疾患および

肺高血圧症に関する調査研究（研究代表者

巽浩一郎）より助成を受けた．企業等からの資金援助は一切ない．
23．利益相反とその対応
工藤薫様，村上紀子様以外のガイドライン作成委員に関する利益相反に関しては，第一章 P. ₃～
₄ に記載したとおりである．工藤薫様，村上紀子様に関する利益相反は，経済的 COI，学術的 COI
共に「該当なし」である．
引用論文の著者や関連研究者は，論文評価に際して偏りのない判断が可能であると確認し，評価を行った．学術的公平性を遵守するため，寄附講座所属または寄附講座所属に準じる職位のパネリ
ストは該当する製薬会社の製品に対するガイドラインの推奨度の審議に加わらず，寄附講座に所属していないパネリストでその審議を行った．
24．文献
₁） AGREE II. http://www.agreetrust.org/（₂₀₁₇年 ₁ 月閲覧）₂） 日本医療機能評価機構 EBM 医療情報部：AGREE I 日本語訳試行版 ver.₀₁．http://minds₄.jcqhc.or.jp/minds/
guideline/pdf/AGREE₂jpn.pdf（₂₀₁₇年 ₁ 月閲覧）36

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

ガイドライン作成方法の概略
第二章は重要臨床課題から設定された ₃ つの臨床疑問（Clinical question: CQ）に対してシステマ
ティックレビュー（Systematic review: SR）を行って推奨を提示している．肺疾患に伴う肺高血圧症の診療に関わる CQ は数多く存在するが，エビデンスに乏しいため，今回は最も重要と考えられ
た CQ のみを取り扱った．そのため臨床現場に対して十分な情報提供は困難であるが，ガイドライ
ン作成グループからの基本的な情報提供と合わせ，両者を参照することで少しでも実臨床の助けになることを期待する．対象となる肺疾患は，慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonar ydisease: COPD），間質性肺炎（interstitial pneumonia: IP），気腫合併肺線維症（combined pulmonary
fibrosis and emphysema: CPFE）とした．
推奨の作成にあたっては，SR と診療ガイドライン作成の国際標準様式である GRADE（Gradingof Recommendations Assessment, Development and Evaluation）system1, 2）を採用した．GRADE
system では CQ についてアウトカムを設定し SR を行い，その結果に基づいてパネル会議メンバー
により推奨を作成する方法をとった．
1 ．臨床疑問（Clinical question: CQ）の設定
CQ は臨床現場において判断に迷うようなもので，推奨を示すことで当該疾患の診療の質を高めることが期待できるものとして決定される．しかし前述のように肺疾患に伴う肺高血圧症はランダ
ム化比較試験（randomized controlled trial: RCT）などのエビデンスが乏しいため，薬物療法についての CQ のみを取り扱った．
CQ は患者 Patient，介入 Intervention，比較 Comparison，アウトカム Outcome，略して PICO の形式で定式化された（以下参照）．各 CQ において，アウトカムはその介入治療を受ける患者にとって重要と考えられる事項を診療ガイドライン作成委員会で決定し，パネル会議パネリストの承認を得た．その重要度は ₉ （最も重要）～ ₁ （最も重要でない）に相対的にランクづけられ，最終的に最大（ ₉ ～ ₇ ），重要（ ₆ ～ ₄ ），重要でない（ ₃ ～ ₁ ）に分類された．このうち，重大なアウトカムと重要なアウトカムについて SR を行った．

37

CQ₁．COPD に伴う肺高血圧症 CQ の設定
スコープで取り上げた重要臨床課題（Key Clinical Issue）
COPD に伴う肺高血圧症は，COPD の全経過中に発症しうる合併症で，予後悪化に寄与する臨床的に重要な病態である．その薬物療法として，PAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬（プロスタグランジン I₂ 製剤，エンドセリン受容体拮抗薬，PDE-₅ 阻害薬，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬）の効果を示す報告が散見される．その一方で，ガス交換の悪化などの深刻な有害事象の報告もある．限られた RCT を含む臨床研究で選択的肺血管拡張薬の有益性が示唆されているが，長期治療管理の検証を含めて，エビデンスは限られている．選択的肺血管拡張薬の効果判定に利益と不利益（害）を考慮し，適切な臨床指標として， ₆ 分間歩行距離，肺血管抵抗，有害事象（ガス交換の悪化）などを評価し，さらに，生存期間への影響などの治療管理の有益性について明らかにする必要がある．患者アウトカムに影響しうる項目に関して，今までに報告された臨床研究のエビデンスを改めて検証し，
COPD に伴う肺高血圧症患者における選択的肺血管拡張薬の推奨度を明記して，適切な医療提供をすることが重要である．
CQ の構成要素
P（Patients, Problem, Population）
性別

指定なし

年齢

₁₈歳以上

疾患・病態

COPD に伴う肺高血圧症

地理的要件

医療体制の確立した地域

その他

特になし

/C（Comparisons, Controls）のリスト
I（Interventions）
選択的肺血管拡張薬
・プロスタグランジン I₂ 製剤・エンドセリン受容体拮抗薬
・PDE-₅ 阻害薬
・可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬
O（Outcomes）のリスト
Outcome の内容

益か害か

重要度

採用可否

O₁

死亡率の低下

益

₉

点

O₂

₆ 分間歩行距離の改善

益

₈

点

O₃

肺血管抵抗の改善

益

₈

点

O₄

呼吸困難の改善

益

₈

点

O₅

ガス交換の悪化害₈点作成した CQCQ COPD に伴う肺高血圧症患者において，選択的肺血管拡張薬を用いることが推奨されますか？

38

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

CQ₂．IP（間質性肺炎）に伴う肺高血圧症 CQ の設定
スコープで取り上げた重要臨床課題（Key Clinical Issue）
IP に伴う肺高血圧症には，一部の強皮症関連肺高血圧にみられるように疾患特異性として合併する肺高血圧症と，IP の進行とともに合併してくる肺高血圧症とがある．前者は肺高血圧分類において ₁ 群とされ肺動脈性肺高血圧症として治療介入が勧められることが多い．一方後者が肺高血圧症分類において ₃ 群として位置づけられるものであり，治療介入の是非を検討すべき病態と考えられる．間質性肺炎の悪化時など顕著な低酸素血症を呈している際には低酸素性肺血管攣縮や右心負荷が原因として一時的な肺高血圧状態となっている可能性が高いため，原疾患の治療とともに十分な酸素療法を行い，病態が安定したときに肺高血圧症が合併しているかを評価する必要がある．
慢性の IP が進行した状態に肺高血圧症を合併すると予後不良であることがいわれてはいるが，原疾患の進行が要因なのか，合併症の存在が要因なのかは不明である．しかし IP に肺高血圧症が合併すると呼吸困難感は顕著に増強し，予後悪化に寄与する臨床的に重要な病態であることは間違いない．その薬物療法として，PAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬（プロスタグランジン I₂ 製剤，エンドセリン受容体拮抗薬，PDE-₅ 阻害薬，可溶性
グアニル酸シクラーゼ刺激薬）の効果を検討した報告が散見されるが，いずれも明確な答えに至っていない．また
COPD に伴う肺高血圧症に肺血管拡張薬を投与した際と同様に，ガス交換の悪化などの深刻な有害事象が懸念される．しかし多くの報告は循環動態への影響に観点を置かれているため，有害事象の検討にまで踏み込まれていないのが現状である．
限られた RCT を含む臨床研究長期治療管理の検証を含めて，エビデンスは限られている．選択的肺血管拡張薬の効果判定に利益と不利益（害）を考慮し，適切な臨床指標として， ₆ 分間歩行距離，肺血管抵抗，有害事象（ガス交換の悪化）などを評価し，さらに，生存期間への影響などの治療管理の有益性について明らかにする必要がある．上記項目を今までに報告された臨床研究のエビデンスで改めて検証し，IP に伴う肺高血圧症患者における選択的肺血管拡張薬の推奨度を明記して，適切な医療提供をすることが重要である．
CQ の構成要素
P（Patients, Problem, Population）
性別

指定なし

年齢

₁₈歳以上

疾患・病態

IP に伴う肺高血圧症

地理的要件

医療体制の確立した地域

その他

特になし

/C（Comparisons, Controls）のリスト
I（Interventions）
選択的肺血管拡張薬
・プロスタグランジン I₂ 製剤・エンドセリン受容体拮抗薬
・PDE-₅ 阻害薬
O（Outcomes）のリスト
Outcome の内容

益か害か

重要度

採用可否

O₁

死亡率の低下

益

₉

点

O₂

₆ 分間歩行距離の改善

益

₈

点

O₃

肺血管抵抗の改善

益

₈

点

O₄

呼吸困難の改善

益

₈

点

O₅

ガス交換の悪化害₈点作成した CQCQ IP に伴う肺高血圧症患者において，選択的肺血管拡張薬を用いることが推奨されますか？

39

CQ₃．CPFE に伴う肺高血圧症 CQ の設定
スコープで取り上げた重要臨床課題（Key Clinical Issue）
CPFE の予後が不良である理由の一つとして，COPD や IP と比較して肺高血圧の合併頻度が高いことが挙げられる．一方で，CPFE に伴う肺高血圧症に対する治療介入（プロスタグランジン I₂ 製剤，エンドセリン受容体拮抗薬，PDE-₅ 阻害薬，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬などの PAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬）の報告は，COPD や IP と比較すると極めて少ない．現状では，治療介入に対する利益・不利益（害）に関するエビデンスの評価は困難と言わざるを得ない．一方で，高い頻度で肺高血圧症を合併するため，臨床現場では PAH に準ずる血管拡張薬の使用の是非が議論されているのも事実である．そこで，CPFE に伴う肺高血圧症に対する治療介入の情報は限られるが，選択的肺血管拡張薬投与に伴う， ₆ 分間歩行距離，肺血管抵抗，有害事象（ガス交換の悪化）などの臨床指標の変化を評価することが必要と考える．
CQ の構成要素
P（Patients, Problem, Population）
性別

指定なし

年齢

₁₈歳以上

疾患・病態

CPFE に伴う肺高血圧症

地理的要件

医療体制の確立した地域

その他

特になし

/C（Comparisons, Controls）のリスト
I（Interventions）
選択的肺血管拡張薬
・プロスタグランジン I₂ 製剤・エンドセリン受容体拮抗薬
・PDE-₅ 阻害薬
・可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬
O（Outcomes）のリスト
Outcome の内容

益か害か

重要度

採用可否

O₁

死亡率の低下

益

₉

点

O₂

₆ 分間歩行距離の改善

益

₈

点

O₃

肺血管抵抗の改善

益

₈

点

O₄

呼吸困難の改善

益

₈

点

O₅

ガス交換の悪化害₈点作成した CQCQ CPFE に伴う肺高血圧症患者において，選択的肺血管拡張薬を用いることが推奨されますか？

40

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

2 ．文献検索
SR 作成委員である呼吸器内科専門医が PICO から検索語を抽出して，検索式を作成した．₁₉₆₆年
₁ 月～₂₀₁₇年 ₂ 月期の間に発表された英語の原著論文を MEDLINE（PubMed），Cochrane CENTRAL，
医学中央雑誌（医中誌）を用いてキーワード検索した．
文献検索の流れは，GRADE 方式による PRISMA フロー図にまとめた．キーワード検索により選択された論文は，アブストラクトで一次スクリーニングを行い，内容を吟味して二次スクリーニン
グを行った．海外からのガイドラインを参考にしながら，わが国の実態や実情を考慮した情報提供の作成を行った．
3 ．エビデンスデータの統合
3-1．COPD に伴う肺高血圧症
GRADE 方式では，RCT が採用された場合，論文データのメタアナリシスは Cochrane Review
Manager（RevMan₅）software ver.₅.₃（http://tech.cochrane.org/revman）を用いて統合される．しかし，COPD に伴う肺高血圧症において限られた RCT では，治療介入で用いられた選択的肺血管拡張薬が一様ではなかったため，プロスタグランジン I₂ 製剤，エンドセリン受容体拮抗薬，PDE-₅ 阻
害薬，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬を識別せず選択的肺血管拡張薬をひとまとめにした介入因子として定量的統合すなわちメタアナリシスによるデータ統合を行った．また RCT のエビデンスが乏しいため，採用された後ろ向き横断研究や症例報告，症例シリーズなど，アウトカムごとにまとめられた文献を集積し，個々の論文について評価シートを作成した．それにより論文データを統合し，定性的 SR を行った．
3-2．IP に伴う PH
GRADE 方式では，RCT が採用された場合，論文データのメタアナリシスは Cochrane Review
Manager（RevMan₅）software ver.₅.₃（http://tech.cochrane.org/revman）を用いて統合される．IPに伴う肺高血圧症に関する RCT は極めて少なく，その中でエンドセリン受容体拮抗薬，PDE-₅ 阻害薬，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬による介入因子としてメタアナリシスによるデータ統合を行った．また投薬によって肺水腫の出現や IP の悪化が報告された事実より，検索式外文献として
ARTEMIS-PH（NCT₀₀₈₇₉₂₂₉）と RISE-IIP（NCT₀₂₁₃₈₈₂₅）を参考にした．RCT のエビデンスが乏しいため，採用された後ろ向き横断研究や症例報告，症例シリーズなど，アウトカムごとにまとめられた文献を集積し，個々の論文について評価シートを作成した．それにより論文データを統合し，定性的 SR を行った．
3-3．CPFE に伴う PH
RCT は行われていないため，Cochrane Review Manager（RevMan₅）software ver.₅.₃（http://
tech.cochrane.org/revman）を用いたメタアナリシスは行っていない．治療介入報告が非常に限られるため，採用された後ろ向き横断研究や症例報告，症例シリーズなど，アウトカムごとにまとめられた文献を集積し，個々の論文について評価シートを作成した．それにより論文データを統合し，

41

定性的 SR を行った．
4 ．エビデンスの質の評価
個々の論文についてそのエビデンスの質を評価するため，評価シートを用いてバイアスリスク，
非直接性（indirectness）を評価した．バイアスは，各要素について評価者の判断により，高リスク（-₂），中／疑い（-₁），低リスク（ ₀ ）の ₃ 段階で評価した．その判断は評価者の知識，経験，専門領域などの影響を受けるため， ₂ 名の評価者により判定し，判断が異なる場合には意見を調整し統一した．バイアスリスク全体として，ほとんどが -₂の場合はとても深刻なリスク（-₂）， ₃ 種が混じる場合は深刻なリスク（-₁），ほとんどが ₀ の場合はリスクなし（ ₀ ）と判定した．非直接性判定
方法は，とても深刻な非直接性あり（-₂），深刻な非直接性あり（-₁），非直接性なし（ ₀ ）と判定した．
バイアスリスクは以下の表 ₁ を参照されたい．各ドメインは基本的にランダム化比較試験に対する概念であるが，観察研究にも適用される．選択バイアスとは研究対象の選択の偏りにより生じるバイアスであり，特に比較される群の研究対象が介入や危険因子への曝露以外の点で異なることによりアウトカムが影響を受けるバイアスである．非ランダム化比較試験や歴史的対照群を用いる場
合など，比較される群のさまざまな特性がもともと異なる場合には，選択バイアスが生じる．
実行バイアスとは，参加者と医療提供者の盲検化であり，比較される群で介入・ケアの実行に系統的な差がある場合に生じる．患者のプラセボ効果や医療提供者のバイアスを排除することを目的とする．盲検化されていない場合は，それが結果に及ぼす影響を評価する．
検出バイアスとは，比較される群でアウトカム測定に系統的な差がある場合に生じるバイアスであり，アウトカム測定者が盲検化されているかどうかを評価する．観察研究の場合は，アウトカム
測定が正確で，適切なタイミングで行われているか，測定記録が正確かなどを評価する．
症例減少バイアスとは，比較される群で解析対象となる症例の減少に系統的な差がある場合に生じる．それぞれの主アウトカムに対するデータが完全に報告されているか（解析における採用および除外データを含めて），アウトカムのデータが不完全なため，症例を除外していないかを評価する．
またその他のバイアスとして，測定された複数のアウトカムの内一部しか報告されていない場合など，効果の大きい都合のいい結果だけが報告されるという報告バイアスがある．さらに，中間解析が計画されたデザインでないにもかかわらず，あるいは適切に計画された Adaptive study design
でないにも関わらず，当初計画されたサンプルサイズを満たす前に効果が証明されたとして中止された臨床試験の場合，効果が過大評価される早期試験中止バイアスがある．
非直接性（indirectness）は従来の「外的妥当性」（external validity）と同義であり，ある研究から得られた結果が，現在考えている CQ や臨床状況・集団・条件へ適応しうる程度を示す．研究対象集団の違い，介入の違い，比較の違い，アウトカム測定の違い，の項目により検討する．

42

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

表1

バイアスリスクドメイン
選択バイアス

評価項目
ランダム配列の生成
割り付けの隠蔽（コンシールメント）

実行バイアス

参加者と医療提供者の盲検化

検出バイアス

アウトカム測定者の盲検化

症例減少バイアス

不完全アウトカムデータ
ITT 解析（治療企図分析）非実施

その他のバイアス

報告バイアス
早期試験中止バイアス
その他のバイアスの可能性

5 ．アウトカム全般に関するエビデンスの質の決定
CQ に対して収集しえた全ての研究報告を，アウトカムごとに評価し，その結果をまとめたものをエビデンス総体（body of evidence）と呼ぶ．そのエビデンス総体を，改めてバイアスリスク，非直接性，これに加え，非一貫性（inconsistency），不精確（imprecision），出版バイアス（publicationbias）など，エビデンスグレードを下げる ₅ 項目で評価した．
バイアスリスク，非直接性については上述の通りである．非一貫性とは，アウトカムに関連して抽出された複数の研究間での治療効果推定値のばらつきのことを指し，根本的な治療効果に差異が存在することを意味する．不精確とは，研究に含まれる患者数（サンプルサイズ）やイベント数が少ないためにランダム誤差が大きくなって効果推定値の確信性が損なう程度を意味する．出版バイ
アスとは，研究が選択的に出版されることによって，根底にある益と害の効果が系統的に過小評価
または過大評価されることをいう．各々の判定方法は，とても深刻（-₂），深刻（-₁），なし（ ₀ ）と判定した．その結果によりエビデンスグレードを評価した．なお，本来 GRADE アプローチではグレードを上げる ₃ 要因も評価するが，本診療ガイドラインでは該当する観察研究が存在しないた
めグレードを下げる ₅ 要因のみを検討した．
エビデンス総体のエビデンスの強さは表 ₂ の通りである．グレードダウンする ₅ 要因により最終
的なエビデンスの質が決定した後，SR の結果として Summar y of finding table（SoF table）とGRADE Evidence Profile の表を作成した．アウトカム全般に関するエビデンスの質は，最終的にパネル会議にて確認された．
表2

エビデンス総体のエビデンスの強さ

A（強）：効果の推定値に強く確信がある
B（中）：効果の推定値に中程度の確信がある
C（弱）：効果の定推値に対する確信は限定的である
D（とても弱い）：効果推定値がほとんど確信できない43

6 ．エビデンスから推奨の作成
推奨を決定するために，エビデンス総体に関する評価を行い，さらに複数のアウトカムに対するエビデンス総体を見渡して全体に関する評価を行った．推奨は，アウトカム全般に渡る全体的なエ
ビデンスの質，利益と害・負担のバランス，患者の価値観と好み，資源（コストやリソース）の影
響を検討して決定した．具体的には質の評価（Quality assessment）と結果の要約（Summar y offindings: SoF）をまとめたエビデンスプロファイルを元に推奨のための決断テーブルを作成した上で，推奨文案を作成した．
推奨のための決断テーブルでは，エビデンスの確信性，利益と害・負担の大きさとバランスに関する確実性，患者の価値観や好みのばらつき，コストやリソースといった資源についての検討事項を記載し，それを包括的に検討し推奨を決定した．利益と害のバランスは，利益が害を凌駕する場
合は推奨とし，害のほうが大きいようならば推奨としない．コストやリソースは本邦での現状を鑑み，それを費やすのに見合うほどの利益があるかを検討した．更に推奨の決定にあたっては，本邦の診療の現状と既存の診療ガイドラインの推奨も勘案した．
推奨には，「推奨の方向」，「推奨の強さ」，「エビデンスの確信性」の ₃ つの要素があり，その組み合わせで表現される．
「推奨の方向」はその推奨を行うか否かであり，「推奨の強さ」は強い（ ₁ ）か弱い（ ₂ ）か，
「エビデンスの確信性」は A: high（高），B: moderate（中），C: low（低），D: very low（非常に低）のいずれかである．推奨の強さ，および，推奨文の記載方法の例を以下に挙げておく．
₁）患者 P に対して治療 I を行うことを推奨する（₁A）＝（弱い推奨，弱い根拠に基づく）
₂）患者 P に対して治療 I を行うことを条件付きで推奨する（₂C）＝（弱い推奨，弱い根拠に基づく）
₃）患者 P に対して治療 I を行わないことを推奨する（₂D）＝（弱い推奨，とても弱い根拠に基づく）
₄）患者 P に対して治療 I を行わないことを強く推奨する（₁B）＝（強い推奨，中程度の根拠に基づく）

7 ．パネル会議
パネル会議パネリストには，呼吸器内科，循環器内科，総合診療医，患者会代表など，関係する専門家グループの代表者が参加した．SR に関与した ₂ 名は除外された．推奨の決定は全会一致で推奨文案を採択することを原則とし，合意形成のために修正デルファイ法を用いた．予めパネリストには会議前に資料を送付し，パネル会議前に推奨決定のための要素に対しての投票を行った．
パネル会議は，₂₀₁₇年₁₂月₁₅日午後 ₄ 時₃₀分より開催した．パネル会議では，GRADE エビデンス
プロファイルでの質の評価（Quality assessment）および結果の要約（Summary of finding table: SoF
table），推奨のための決断テーブル，推奨文草案の資料を元にディスカッションを行った．CQ に対してアウトカムの重要性の評価を行い，利益と害のバランスの評価，価値観のバラつきの評価，コストやリソースの評価を行った後，推奨の強さを検討し，最終的には投票を行い，推奨を決定した．

44

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

推奨の決定に影響した可能性がある，患者会代表からの具体的なコメントを下記に記す．
₁ ） 現在，肺高血圧症患者の多くは循環器内科でのみ診療を行っていると思っていたが，肺疾患に伴う肺高血圧症の診断と治療は，「肺高血圧症と肺疾患の双方を専門としている施設への紹介を行うべきである」とされており，呼吸器内科の先生の一部も肺高血圧症の診療を専門的に行っていることは，大変好ましい方向であると思います．
₂ ） 重症肺高血圧症で肺移植を希望する患者さんには，積極的な肺血管拡張療法などを行って頂
きたい．
₃ ） PH-COPD 患者さんに有用な治療を是非みつけて下さい．
₄ ） PH-IP 患者さんに関して，今後の治験で有用な薬物治療の開発を期待しています．
₅ ） 肺疾患に伴う肺高血圧症では PDE₅阻害薬が期待できそうとされていますが，今後さらに多くのエビデンスの結果が待たれます．
₆ ） 診療ガイドラインを全体的にみて，肺疾患に伴う肺高血圧症に対する特異的 PAH 治療薬の投与について，現段階では「治療を考慮しても良い（弱い推奨）」に賛同します．
8 ．診療ガイドラインの執筆
診療ガイドラインは，パネル会議で決定した推奨を元に，各種資料をまとめて作成した．草稿は外部評価を受け，その後最終化した．
外部評価委員の一人として，診療ガイドライン作成方法専門家である中山健夫先生からコメントを頂いた．コメント概要およびそれに対する診療ガイドライン内の追記を下記に記す．
₁ ） 利害関係者の参加：患者会の方にもご参加いただいたことは良かったと思います．実際にどのようなインプットが頂けたか，またはより実質的なご協力を頂く上で感じられた課題など
が，どこかに記載されていると，他のガイドライン作成グループにも大いに役立つものと思います．→ パネル会議の項目に患者会からの具体的なコメントを記した（P. ₄₅）．
₂ ） 作成の厳密さ：重大・重要とされたアウトカム，アウトカムごとのエビデンス総体を評価の記載がきちんとなされています．
₃ ） 作成の厳密さ：エビデンス総体に基づき，推奨のための決断テーブル（Evidence-to-Decisiontable）を利用して推奨が決定されています．議論のプロセスの記載がきちんとされており，診療ガイドライン作成方法に従っています．
₄ ） 作成の厳密さ：推奨とそれを支持するエビデンスとの対応関係が明確に述べられています．
₅ ） 作成の厳密さ：外部評価に対し可能な範囲で対応して頂き，その経緯をガイドラインの記述として残していただければと思います．→ 本項目「診療ガイドラインの執筆」に，中山健夫
先生からのコメントをすべて記載して，その対応場所を明示した．
₆ ） 提示の明確さ：「弱く推奨しない（weak against）」と言う推奨度にせざるを得ない状況は理解できます．現場の臨床家が，「弱く推奨しない（weak against）」という記載から，どのような意思決定をすることが望ましいか，付記して頂ければベターと思われます（その治療を行わないことを基本方針とするが，状況・条件によっては慎重に行うことを考慮することもある，といったニュアンスになるでしょうか）→ 先生の御指摘どおり，肺疾患に伴う肺高血45

圧症に対する肺血管拡張薬の使用には，それを明らかに推奨するエビデンスが現在までありませんので「弱く推奨しない（weak against）」に留まらざるを得なくなります．しかし「弱く推奨しない（weak against）」は判りづらいので，「肺疾患（COPD，IP，CPFE）に伴う肺高血圧症でも，状況・条件によっては選択的肺血管拡張薬の使用を慎重に行うことを考慮す
ることもあるが，専門施設での検討が望ましい」を，CQ-₁～ ₃ の推奨文に追記した（P. ₄₇，
₅₈，₆₈）．
₇ ） 適用可能性：「コスト・リソースについて考慮した」との記述はありますが，推奨された治療を行うのに特殊なリソース（専門家，特殊な設備・備品など）はないでしょうか．医療資源が乏しい地域，医療機関での対応可能性についてはいかがでしょうか．地域・施設によるリソースの制限がある（リソースの格差が大きい）場合には，仮に確実なエビデンスで益が害を上回ることが確信できても，推奨は慎重にする必要があると思われます．→ 確かに日本において肺疾患に伴う肺高血圧症診療の専門家は稀少です．現時点で肺疾患に伴う肺高血圧症
治療に関して確実なエビデンスはありません．そこで，「専門家が不在または特殊な設備・備品などが不十分な施設は，診療ガイドラインを最大限に利用活用したうえで医療連携を介して専門施設との協力体制を構築・維持する．」の一文をガイドラインの適用にあたっての潜在的な医療資源の項目に追記した（p.₃₅）．
₈ ） 編集の独立性：個別の COI 開示，推奨決定への関与について明らかにされています．
₉ ） 全体評価：上記コメントに対して，可能な範囲で対応して頂いたとしての評価点になります．
「₁₉．ガイドライン普及および利用促進の工夫」，今後の研究課題（future research question）
が提示されている点も良いと思われます．
₁₀） 全体評価：大変丁寧に作成された診療ガイドラインと思われます．本ガイドラインが関係者に広く知られ，診療に役立つことを祈念しております．
9 ．文献
₁） GRADE working group. http://www.gradeworkinggroup.org/
₂） Minds（マインズ）ガイドラインセンター．http://minds.jcqhc.or.jp/n/46

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

CQ1 COPD に伴う肺高血圧症患者において，選択的肺血管拡張薬を用いることが推奨されますか？
推奨
COPD に伴う肺高血圧症患者における選択的肺血管拡張薬（プロスタグランジン I₂ 製剤，エンドセリン受容体拮抗薬，PDE-₅ 阻害薬，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬）の使用は，肺高血圧症と肺疾患に対する専門的知識と治療経験の豊富な施設でのみ使用されることを提案する．COPD に伴う肺高血圧症でも，状況・条件によっては選択的肺血管拡張薬の使用を慎重に行うことを考慮す
ることもあるが，専門施設での検討が望ましい（GRADE ₂D，推奨の強さ「弱く推奨しない」／エビ
デンスの確信性「非常に低」）．
付帯事項
COPD に伴う肺高血圧症において，PAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬の効果を示す報告が散見される．その一方で，ガス交換の悪化などの深刻な有害事象の報告もある．限られた RCTを含む臨床研究で選択的肺血管拡張薬の有益性が示唆されているが，長期治療管理の検証を含めて，エビデンスは限られている．しかし，重症 PH 症例には PAH に喫煙関連 phenotype としての COPDを併存している場合もあり，registration による症例蓄積を積み重ねるとともに，専門施設での治療方針の検討が望ましい．基本的には，肺高血圧症と肺疾患に対する専門的知識と治療経験の豊富な施設でのみ使用が検討される．
1 ．背景，この問題の優先度
COPD に伴う肺高血圧症は，COPD の全経過中に発症しうる合併症で，予後悪化に寄与する臨床的に重要な病態である．その薬物療法として，PAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬の効果を示す報告が散見される．その一方で，ガス交換の悪化などの深刻な有害事象の報告もある．限られた RCT を含む臨床研究で選択的肺血管拡張薬の有益性が示唆されているが，長期治療管理の検証を含めて，エビデンスは限られている．選択的肺血管拡張薬の効果判定に利益と不利益（害）を考慮し，適切な臨床指標として， ₆ 分間歩行距離，肺血管抵抗，有害事象（ガス交換の悪化）などを評価し，さらに，生存期間への影響などの治療管理の有益性について明らかにする必要がある．
2 ．解説
2.1 検索と統合
前述したように，PICO から抽出された検索語により，₁₉₆₃年 ₁ 月～₂₀₁₆年₁₂月の期間に発表された英語の原著論文を MEDLINE（PubMed），Cochrane CENTRAL，医学中央誌を用いてキーワードを検索した（ ₇ ．文献検索式と文献選択参照）．文献検索の流れは，GRADE 方式による PRISMA フ
ロー図にまとめた．検索の結果，PubMed のみで₁₈件が検出され，さらに検索式外として ₁ 報を引用した．そのうち，₁₉報を質的統合に加えた．抽出したエビデンスの詳細は添付資料に示す．RCT は
₄ 件，前向き研究 ₄ 件，後ろ向き研究 ₆ 件，症例集積 ₁ 件，症例報告 ₄ 件であった（各文献に提示）．

47

2.2 エビデンスの評価
COPD に伴う肺高血圧症症例において，PAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬が非投与群と比較して，肺血管抵抗の改善，WHO 機能分類あるいは呼吸困難の改善などを示し有効であったとの報告がある．しかしながら，これらの RCT の検証では， ₆ 分間歩行距離への選択的肺血管拡張薬の効果は認められていない1～4）．また限られた RCT での検証である．その他の臨床研究の検証では，肺血管抵抗，WHO 機能分類あるいは呼吸困難， ₆ 分間歩行距離への選択的肺血管拡張薬の効
果は一様ではない5～11）．また，これらの臨床研究の結果では予後改善に至っていない．選択的肺血管拡張薬の投与群で非投与群より ₃ 年生存率の改善が示されず12, 13），選択的肺血管拡張薬の投与後の ₁ 年と ₃ 年生存率は，IPAH（特発性肺動脈性肺高血圧症）と比較すると依然として不良である14）．
症例報告ではガス交換の改善が認められるが15～17），悪化の事例もあり18, 19），経時的なガス交換の悪化がある1）．PAH で推奨されつつある初期併用療法は，COPD に伴う肺高血圧症症例において，限られた症例数の後ろ向き研究のみの検証であり5, 6, 14），治療指針での位置づけは明確ではない．基本
的には長期治療管理を踏まえ，肺高血圧症と肺疾患に対する専門的知識と治療経験豊富な施設でのみ使用が検討される．
3 ．推奨作成のためのパネル会議
PAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬による肺血管抵抗の改善や呼吸困難の改善などの効
果，COPD に伴う肺高血圧症患者における ＇PAH phenotype＇ の予後改善の可能性と，ガス交換の悪化など望ましくない効果を踏まえ，「基本的には，肺高血圧症と肺疾患に対する専門的知識と治療経験豊富な施設でのみ使用が検討される」ことに全会一致で決定した．
3.1 アウトカム全般に関するエビデンスの質はどうか？
COPD に伴う肺高血圧症症例における限られた RCT，前向き研究，後ろ向き研究から，肺血管抵抗の改善や呼吸困難の改善などアウトカムへの中等度の効果があることについての確信性は低い．
さらに，望ましくないアウトカムであるガス交換の悪化について中等度の確信性がある．望ましくないアウトカムを回避することに高い価値が置かれていることから，「弱く推奨しない」の提示に留まると考えられる．
3.2 利益と害のバランスはどうか？
選択的肺血管拡張薬により肺血管抵抗の改善や呼吸困難の改善など望ましい効果を示す報告が散見される．その一方で，ガス交換の悪化など望ましくない効果との差が小さく，推奨の強さは弱くなり，「弱く推奨しない」の提示に留まると考えられる．
3.3 患者の価値観や希望はどうか？
死亡を回避することには高い価値観が置かれる．さらに ₆ 分間歩行距離と肺血管抵抗の改善にも高い価値観が置かれ，これらに確信が持てる．また望ましくないアウトカムであるガス交換の悪化を回避することにも高い価値観が置かれ，COPD に伴う肺高血圧症症例ではこれらの価値観のばらつきがないことに確信が持てる．

48

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

3.4 正味の利益とコストや資源のバランスはどうか？
選択的肺血管拡張薬は介入コストが高く，消費される資源も多いため，正味のコストを考慮した場合，強い推奨の可能性は低くなる．
3.5 推奨のグレーデイング
COPD に伴う肺高血圧症において，PAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬の効果を示す報告が散見される．その一方で，ガス交換の悪化などの深刻な有害事象の報告もある．しかしながら，重症症例には PAH に喫煙関連 phenotype としての COPD を併存している場合もあり，registrationによる症例蓄積を積み重ねるとともに，専門施設での治療方針の検討が望ましい．PAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬による COPD に伴う肺高血圧症患者における ＇PAH phenotype＇ の予後改善の可能性を踏まえ，「基本的には，肺高血圧症と肺疾患に対する専門的知識と治療経験豊富な施
設でのみ使用が検討される」ことに全会一致で決定した．
4 ．関連する他の診療ガイドラインの記載
₂₀₁₈年度肺高血圧症治療ガイドライン（日本循環器学会，日本肺高血圧・肺循環学会 監修）では「 ₃ 群 PH 患者では，換気機能障害と同時に肺循環障害を伴っている．換気／循環障害の病態への関与が臨床的指標から明確に判別ができないことが問題になる．
「重症 PH 群」には，運動機能制限につながる換気能力の低下が基盤にある．しかし，換気機能の低下よりも循環機能の低下が主な病態として考えられる，PAH と似た肺血管リモデリングが惹起されていると想定される慢性肺疾患患者が含まれる．純粋な ₃ 群 PH 患者（PAH の要素が含まれない患者）には，PAH 治療薬は現在保険適用となっていない． ₃ 群 PH における PAH 治療薬の利益／リスク比についての研究は，重症 PH 群にまず焦点を当てていくべきである．重症 PH 患者に対する適切な治療方針の策定に関しては，専門施設への紹介を行うべきである．」と記載している．
「mPAP ≥ ₃₅ mmHg の PAH 病態を合併する PH 症例に対する肺血管拡張療法」は，勧告の程度
Class IIa（データ・見解から有用・有効である可能性が高い）（考慮すべき）であり，証拠のレベル
B（少数の患者を対象とする限られた数の無作為試験，あるいは非無作為試験または観察的登録の綿密な分析からデータが得られている場合）としている．
「mPAP＜₃₅ mmHg の肺疾患に伴う PH 症例に対する肺血管拡張療法」は，勧告の程度 Class IIb（データ・見解により有用性・有効性がそれほど確立されていない）（考慮しても良い）であり，証拠のレベル B（少数の患者を対象とする限られた数の無作為試験，あるいは非無作為試験または観察的登録の綿密な分析からデータが得られている場合）としている．
一方，ESC/ERS PH guideline（₂₀₁₅）では，COPD に伴う肺高血圧症患者に対する肺血管拡張療法
は，「推奨されない」「専門家，少数の研究，後ろ向き研究，レジストリー研究の意見」としている．
5 ．治療のモニタリングと評価
本診療ガイドラインの適用により，COPD に伴う肺高血圧症患者の治療経験豊富な施設への紹介
診療の増加とともに適切な治療管理の普及が期待される．COPD に伴う肺高血圧症重症度の層別化

49

による血行動態パラメーターの相違を評価し，COPD に伴う肺高血圧症の詳細な臨床的特徴の解明が期待される．本ガイドラインのモニタリング基準として，選択的肺血管拡張薬の治療反応群と不応群の症例数の累積を検討する．
6 ．今後の研究の可能性
肺高血圧症の治療経験豊富な施設への紹介患者の増加によって，COPD に伴う肺高血圧症の詳細な臨床的特徴や COPD に伴う肺高血圧症患者における ＇PAH phenotype＇ の多角的な解明が期待される．
また今後の詳細な病態解明が，選択的肺血管拡張薬以外の新たな治療薬開発に発展する可能性がある．
7 ．文献検索式と文献選択（GRADE）
タイトル：COPD に伴う肺高血圧症
CQ₁ COPD に伴う肺高血圧症患者において，選択的肺血管拡張薬を用いることが推奨されますか？
データベース：（ ₁ ）Pubmed/Medline（₁₉₆₃-₂₀₁₆），Cochrane CENTRAL，医学中央雑誌（医中誌）（ ₂ ）検索式外 JCS PH guideline（₂₀₁₂），ESC/ERS PH guideline（₂₀₁₅）
以下 Original research はデータベース検索論文より引用
日付：₂₀₁₇/₂/₂₃
検索者：YM/YK

＃

検索式

文献数

₇

CQ に関連₁₉

₆#₅ Limit: English

₂₄

₅#₃ and # ₄

₃₂

₄

vasodilator specific drug［All Fields］

₂₀₆₄₃

₃

#₁ or # ₂

₄₁₀₄

₂

＂pulmonary hypertension＂［All Fields］

₅₃₁₀₃

₁

＂COPD＂［All Fields］

₆₈₆₃₀

8 ．エビデンスプロファイル
8-1．選択的肺血管拡張薬による COPD に伴う肺高血圧症の予後への影響
予後への影響の解析は RCT 論文がないため，観察研究／後ろ向き解析論文により解析した．

50

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

8-2．選択的肺血管拡張薬による COPD に伴う肺高血圧症の 6 分間歩行距離への効果

8-3．選択的肺血管拡張薬による COPD に伴う肺高血圧症の肺血管抵抗への効果

8-4．選択的肺血管拡張薬による COPD に伴う肺高血圧症の WHO 機能分類または呼吸困難への効果

8-5．選択的肺血管拡張薬による COPD に伴う肺高血圧症のガス交換への影響

51

結果の要約（Summary of findings: SoF）

質の評価（Quality assessment）

研究数 デザイン
アウトカム ₁
₂

₃

RCT

アウトカム ₃
₁

RCT

アウトカム ₄
₃

RCT

アウトカム ₅
₃

RCT

参加者数

質

効果

非一貫性

非直接性

不正確さ

その他の
要因

深刻

深刻

深刻

出版バイアス
なさそう

₅₇

₂₀

深刻

深刻

深刻

出版バイアス
なさそう

₁₁₄

₇.₆₉
₁₁₀ （－₇.₇₃,
₂₃.₁₀）

深刻

深刻

深刻

出版バイアス
なさそう

₃₄

₁.₃₈
₂₆ （－₁.₉₅,－₀.₈₁）

重要性

相対
絶対
介入 対照
（₉₅％ CI）（₉₅％ CI）

死亡率の低下

観察研究／
後ろ向き
解析

アウトカム ₂

限界

深刻

₀.₇₂
（₀.₃₂,
₁.₆₁）

○ ○

低

重大

₆ 分間歩行距離の改善
深刻

○ ○

低

重大

肺血管抵抗の改善
深刻

○○

非常に低

重大

WHO 機能分類または呼吸困難の改善
深刻

深刻

深刻

深刻

出版バイアス
なさそう

₉₀

－₁.₆₁
₈₃ （－₃.₀₇,－₀.₁₆）

深刻

深刻

深刻

出版バイアス
なさそう

₁₁₄

－₀.₁₈
₁₁₀ （－₀.₈₀,
₀.₄₃）

○ ○

低

重大

ガス交換の悪化
深刻

NA

○ ○

低

重大

9 ．推奨のための決断テーブル（Evidence-to-Decision）
推奨に関連する価値観と希望（検討した各アウトカム別に，一連の価値観を想定する）
COPD に伴う肺高血圧症症例に対する選択的肺血管拡張薬の検証では， ₆ 分間歩行距離，肺血管抵抗，WHO 機能
分類あるいは呼吸困難の改善にも高い価値観が置かれ，これらに確信が持てる．また望ましくないアウトカムであるガス交換の悪化を回避することにも高い価値観が置かれ，COPD に伴う肺高血圧症症例の間でこれらの価値観にほぼばらつきがないことに確信が持てる．
重大なアウトカム全般にわたる全体的なエビデンスの質
COPD に伴う肺高血圧症は全経過中に発症しうる合併症で，予後悪化に寄与する臨床的に重要な病態である．選択的肺血管拡張薬の検証を目標とした RCT や後ろ向き研究が限られており，肺血管抵抗の改善は一定の再現性をもって認識されるが， ₆ 分間歩行距離，WHO 機能分類あるいは呼吸困難に対しては一様な結果ではない． ₆ 分間歩行
距離，肺血管抵抗，WHO 機能分類あるいは呼吸困難の改善などのアウトカムへの中等度の効果があることについての確信性は高くない．長期治療管理における死亡率の低下を支持する知見はない．さらに，ガス交換の悪化などの望ましくないアウトカムがあることに中～高の確信性があり，なおかつ望ましくないアウトカムを回避することに高い価値が置かれている．以上により，COPD に伴う肺高血圧症症例において選択的肺血管拡張薬を用いることは，「弱く推奨しない」の提示に留まると考えられる．
推奨の強さの判定 （以下の ₄ 項目について判定し，その説明を記載する）
推奨の強さに関する要因

判定

高いまたは中等度の質のエビデンス□（「高」または「中」の質のエビデンスはあるか ?）■全体的なエビデンスの質が高いほど，強い推奨の可能性が高くなる．
エビデンスの質が低いほど，条件付き／弱い推奨の可能性が高くなる．

52

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

説明
はい
いいえ

限られた RCT や後ろ向き研究による対照比較での結論であり，エビデンスの質が低いため条件
付き／「弱く推奨しない」の提示に留まると考えられる．

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

利益と害・負担のバランスに関する確実性□（利益が害や負担を上回るあるいは下回ることに確信があるか？） ■望ましい効果と望ましくない効果の差が大きければ大きいほど，推奨の強さが強くなる可能性が高い．正味の利益が大きければ大きいほど，強い推奨の可能性が高くなる．

はいいいえ

選択的肺血管拡張薬により肺血管抵抗の改善など望ましい効果の報告がある一方で，ガス交換の悪化など望ましくない効果があり，「弱く推奨しない」の提示に留まると考えられる．

価値観と好み（想定された価値観について確信があるか，また標的集団において類似しているか？）価値観と好みにばらつきが少ないほど，または確実性が大きいほど，強い推奨の可能性が高くなる．

■
□

はい
いいえ

COPD に伴う肺高血圧症は全経過中に発症しうる合併症で，予後悪化に寄与する臨床的に重要な病態である．この点では価値観と好みにばらつきは少ない．

資源の影響（消費される資源は期待される利益に見合うか？）
介入のコストが低ければ低いほど，すなわち消費される資源が少ないほど，強い推奨の可能性が高くなる

□
■

はい
いいえ

選択的肺血管拡張薬は介入コス
トが高く，消費される資源も多いため，強い推奨の可能性は低
くなる．

引

用

文

献

₁） Vitulo P, Stanziola A, Confalonieri M, et al. Sildenafil in severe pulmonary hypertension associated with chronic
obstructive pulmonary disease: A randomized controlled multicenter clinical trial. J Heart Lung Transplant. ₂₀₁₇;₃₆: ₁₆₆-₁₇₄．無作為化前向きプラセボ対照比較試験
₂） Goudie AR, Lipworth BJ, Hopkinson PJ, et al. Tadalafil in patients with chronic obstructive pulmonary disease: arandomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. ₂₀₁₄; ₂: ₂₉₃-₃₀₀．無作為化
前向きプラセボ対照比較二重盲検試験
₃） Valerio G, Bracciale P, Grazia D＇Agostino A. Effect of bosentan upon pulmonary hypertension in chronic obstructive
pulmonary disease. Ther Adv Respir Dis. ₂₀₀₉; ₃: ₁₅-₂₁．無作為化前向きプラセボ対照比較試験
₄） Blanco I, Santos S, Gea J, et al. Sildenafil to improve respiratory rehabilitation outcomes in COPD: a controlled trial.
Eur Respir J. ₂₀₁₃; ₄₂: ₉₈₂-₉₂．無作為化前向きプラセボ対照比較二重盲検試験
₅） Calcaianu G, Canuet M, Schuller A, et al. Pulmonary Arterial Hypertension-Specific Drug Therapy in COPD Patientswith Severe Pulmonary Hypertension and Mild-to-Moderate Airflow Limitation. Respiration. ₂₀₁₆; ₉₁: ₉-₁₇．後ろ
向き単一群研究₆） Girard A, Jouneau S, Chabanne C, et al. Severe pulmonar y hypertension associated with COPD: hemodynamic
improvement with specific therapy. Respiration. ₂₀₁₅; ₉₀: ₂₂₀-₈．後ろ向き単一群研究
₇） Fossati L, Müller-Mottet S, Hasler E, et al. Long-term effect of vasodilator therapy in pulmonary hypertension due
to COPD: a retrospective analysis. Lung. ₂₀₁₄; ₁₉₂: ₉₈₇-₉₅．後ろ向き単一群研究
₈） Hegewald MJ, Elliott CG. Sustained improvement with iloprost in a COPD patient with severe pulmonary hypertension. Chest. ₂₀₀₉; ₁₃₅: ₅₃₆-₇．症例報告
₉） Madden BP, Sheth A, Wilde M, Ong YE. Does Sildenafil produce a sustained benefit in patients with pulmonary
hypertension associated with parenchymal lung and cardiac disease? Vascul Pharmacol. ₂₀₀₇; ₄₇: ₁₈₄-₈．前向き単一群研究₁₀） Madden BP, Allenby M, Loke TK, Sheth A. A potential role for sildenafil in the management of pulmonary hypertension in patients with parenchymal lung disease. Vascul Pharmacol. ₂₀₀₆; ₄₄: ₃₇₂-₆．前向き単一群研究
₁₁） Alp S, Skrygan M, Schmidt WE, Bastian A. Sildenafil improves hemodynamic parameters in COPD--an investigationof six patients. Pulm Pharmacol Ther. ₂₀₀₆; ₁₉: ₃₈₆-₉₀．前向き単一群研究
₁₂） Hurdman J, Condliffe R, Elliot CA, et al. Pulmonary hypertension in COPD: results from the ASPIRE registry. Eur
Respir J. ₂₀₁₃; ₄₁: ₁₂₉₂-₃₀₁．後ろ向き研究
₁₃） Tanabe N, Taniguchi H, Tsujino I, et al. JRS Lung Disease PH Study Group Multi-institutional retrospective cohort

53

study of patients with severe pulmonary hypertension associated with respiratory diseases. Respirology. ₂₀₁₅; ₂₀:₈₀₅-₁₂．後ろ向き研究
₁₄） Brewis MJ, Church AC, Johnson MK, et al. Severe pulmonar y hypertension in lung disease: phenotypes andresponse to treatment. Eur Respir J. ₂₀₁₅; ₄₆: ₁₃₇₈-₈₉．後ろ向き研究
₁₅） Shimizu M, Imanishi J, Takano T, et al. Disproportionate pulmonar y hypertension in a patient with early-onset
pulmonary emphysema treated with specific drugs for pulmonary arterial hypertension. Intern Med. ₂₀₁₁; ₅₀（₂₀）:₂₃₄₁-₆．症例報告
₁₆） Lasota B, Skoczyński S, Mizia-Stec K, Pierzchała W. The use of iloprost in the treatment of ＇out of proportion＇ pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Int J Clin Pharm. ₂₀₁₃; ₃₅（₃）: ₃₁₃-₅．症例報告₁₇） Kim HS, Park JH, Park SJ, et al. Use of tadalafil for treating pulmonary arterial hypertension secondary to chronic
obstructive pulmonary disease. Korean J Intern Med. ₂₀₀₇; ₂₂（₁）: ₃₇-₉．症例集積₁₈） Igarashi A, Sato T, Tsujino I, et al. Four cases with group ₃ out-of-proportion pulmonary hypertension with a favorable response to vasodilators. Respir Med Case Rep. ₂₀₁₃; ₉: ₄-₇．症例報告
₁₉） Lederer DJ, Bartels MN, Schluger NW, et al. Sildenafil for chronic obstructive pulmonary disease: a randomized
crossover trial. COPD. ₂₀₁₂; ₉（₃）: ₂₆₈-₇₅．無作為化前向き crossover 試験

添付資料 1 ．PRISMA フロー図（GRADE）
COPDに伴う肺高血圧症の文献選択

COPDに伴う肺高血圧症の文献選択
PRISMA
フロー図（GRADE）

特

データベース検索から特定した記録件数（ｎ = 24）

その他の情報源から特定した追加的な記録件数（ｎ = 8）54

定スクリーニング

重複記録除外後の記録件数（ｎ = 32）

肺疾患に伴う肺高血圧症

適格性スクリーニング
した記録件数（ｎ = 19）

適格性評価を実施した
全文論文の件数（ｎ = 19）

除外した記録件数（ｎ = 13）

除外した全文論文の件数（ｎ = 0）診療ガイドライン

組み入れ

質的統合に加えた研究の件数（ｎ = 19）

量的統合（メタアナリシス）に加えた研究の件数（ｎ = 6）

NA NA ₂₈ ₂₄

NA NA ₂₆ ₁₅

非肺移植
生存率
NA NA ₂₇ ₁₅ ₁年₉₂％，
₂年₆₉％，
₃年₅₄％

全症例 RHC で₂₃例に ERA，
後ろ向き
診断がなされCalcaianu
₁例に PDE₅-I，
単 一 群 研 ₂₈ た，COPD に
G ₂₀₁₆
₁例に PGI₂，₂
究
伴 う 重 症 PH
例に併用療法である．

全症例 RHC で₁₁例に ERA，
後ろ向き
診断がなされGirard₁₁例に PDE₅₆
単 一 群 研 ₂₆ た，COPD に
A ₂₀₁₅I，₃例に PGI₂，
究伴 う 重 症 PH
₂例に併用療法である．

全症例 RHC で後ろ向き
診断がなされ ₈例に ERA，₁₄
Fossati₇
単 一 群 研 ₂₇ た，COPD に 例にPDE₅-I，₅L ₂₀₁₄
究
伴 う 重 症 PH 例に PGI₂使用
である．

₅

₃₁ ₂₇ ₃₂ ₂₄

NA

MST
₃₆ヵ月

NA

NA

NA

NA

無作為化
全症例 UCG ま
前向きプ
たは RHC で診
₃₂例に
Blanco I ラ セ ボ 対断がなされた，sildenafil
₄
₆₃
COPD に伴う
₂₀₁₃
照比較二
使用
重盲検試
中 等 症 PH で
験
ある．

文献番号
₁₆ ₁₆ ₁₆ ₁₆

症例数

無作為化
全症例 RHC で前向きプ
診断がなされ ₁₆例にValerio₃
ラ セ ボ 対 ₃₂ た，COPD に bosentan
G ₂₀₀₉照比較試
伴 う 重 症 PH 使用
験
である．

対照群分母
₆₀ ₅₇ ₆₀ ₅₆

備考

対照群分子

無作為化
全症例 UCG で
前向きプ
診断がなされ ₆₀例にGoudie ラ セ ボ 対
₂
₁₂₀ た，COPD に t a d a l a f i l
AR ₂₀₁₄ 照 比 較 二
伴う中等症 PH 使用
重盲検試
である．
験

介入

介入群分母

₁₀ ₁₀ ₁₈ ₁₈

診断

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

PVR の改善

ガス交換の悪化

不十分な
交絡の調整

不完全な
量反応
フォロー
関係
アップ

₁₆週間で，PaO₂
₁₆週間で，BODE が ₇₄.₂ mmHg か
小規模の無作研究対
index が₅.₂から₀.₄ ら ₅.₂ mmHg 低下
為化前向きプVitulo P
象 集 団 ₁₆週間の減少，p＝₀.₀₂（対 したが，有意差なラセボ対照比₂₀₁₆の 違 い RCT
照群は ₄.₃ WU か し（対照群は ₇₄.₄
較 試 験，臨 床（人種）
mmHg から ₄.₂
ら₀.₅増加）指標の欠如
mmHg 低下）WHO 機能分類
または呼吸困難
の改善

NA

NA

NA

NA

NA

NA

小規模の無作 研究対
為 化 前 向 き プ 象 集 団 ₁₈ヶ月の
ラ セ ボ 対 照 比 の 違 い RCT
較試験
（人種）

開始時 PaO₂が ₅₀±
小規模の後ろ 研究対
₃ 年間の₁₀ mmHg から₆～₁₂ Calcaianu 向 き 単 一 群 研 象 集 団
単一群研
G ₂₀₁₆ 究，臨 床 指 標 の 違 い
か月後 ₄₉±₈究mmHg，有意差なし
の欠如
（人種）

₃ヵ月で，PaO₂が小規模の無作
₆₄.₅ mmHg から為化前向きプ 研究対
₃.₆ mmHg 低下しBlanco I ラ セ ボ 対 照 比 象 集 団 ₃ ヵ月のたが，有意差なし
₂₀₁₃較 二 重 盲 検 試 の 違 い RCT（対照群は ₆₃.₀
験，臨 床 指 標（人種）mmHg から ₄.₀の欠如
mmHg 低下）

WHO-FC は開始時 開始時 PaO₂が ₅₇±
₃.₂から₁₈ヶ月後で ₁₀ mmHg からから
₂.₇₅，p ＝₀.₀₅， ₁₈ヶ月後 ₆₁±₈
BODE は開始時₆.₆ mmHg，有意差な Valerioから₁₈ヶ月後でし（対照群 ₅₈±₉ G ₂₀₀₉
₅.₅，p ＝₀.₀₀₂， mmHg から ₅₅±₁₂（対照群，ともに有 mmHg，有意差な
意差なし）
し）

開 始 時 ₃₇₃（₂₃₆₄₅₂）m から₂₄か月
後 ₄₃₄（₂₇₇-₅₀₈）m で有意差なし

NANA

₃か月後 NYHA₃
₃か月後安静時（₂-₄），Borg scale₄ SpO₂ ₉₀（₈₄-₉₅）
小規模の後ろ 研究対
₅.₉ 年 間（₄-₅）から₂₄か月 から₂₄か月後安静 Fossati L 向 き 単 一 群 研 象 集 団の単一群
後 NYHA₃（₂-₄）， 時 SpO₂ ₈₉
₂₀₁₄
究，臨 床 指 標 の 違 い研究
Borg scale₅（₄-₆）（₈₆-₉₁）で有意差の欠如（人種）で有意差なしなし

開始時 NT開始時 PaO₂が開始時 ₂₂₆±₁₁₈ m 開 始 時 ₉.₄ ± ₃.₃ proBNP₅₁₉₂±
研究対開始時から₁₈.₉か ₇.₇±₁.₃ kPa から
₁₈.₉か月Girard A 小規模の後ろ向 象 集 団
か ら ₁₈.₉ か 月 後 WU から₁₈.₉か月 ₅₆₄₃ ng/L から
月後 NYHA の有意 ₁₈.₉か月後 ₈.₁±の単一群
₂₄₆±₁₃₅ m で有意 後 ₆.₆±₂.₈ WU，₁₈.₉か月後 ₃₃₀₆
₂₀₁₅
き単一群研究 の 違 い
差なし
₂.₄ kPa，有意差研究
p ＝₀.₀₀₆
差なし±₃₁₁₈ ng/L で有
（人種）
なし
意差なし

開始時 ₂₅₉±₁₀₄ m 開 始 時 ₈.₄ ± ₄.₂
か ら ₆ ～ ₁₂ か 月 後 WU から₆～₁₂か
₂₇₄±₁₀₈ m で有意 月 後 ₅.₀ ± ₁.₇
WU，p＝₀.₀₀₈
差なし

₃ヵ月で開始時 ₃₉₇m から ₂₃ m 延長したが，有意差なし（対照群は ₃₉₀ m から ₂₁ m 延長）

開始時 ₂₅₇±₁₁₈ m 開始時₄₄₂±₁₉₂かから₁₈ヶ月で ₃₂₁± ら₁₈ヶ月で₃₉₂±
₁₂₂ m，p ＝ ₀.₀₀₂₇ ₁₈₀，p ＝ ₀.₀₁₁₅（対照群は ₂₇₀ m ±（対 照 群 は ₄₂₀ ±₁₅₀ か ら ₂₅₀ ± ₁₇₀ ₁₇₀から₄₃₅±₁₈₉，m，有意差なし） 有意差なし）

₁₂週間で開始時
₁₂週間で開始時 ₁₂週間で開始時₁₂週間で開始時から mPAP ₃₀.₁ mmHg
₁₂週間で開始時
中規模の無作為₁.₂₉ pg/mL から SGRQ から₁.₀
研究対
SpO₂から₀.₉±₁.₆％
₁₆（ ₇ －₂₄）m 延長 から ₂₆.₆ mmHg
化前向きプラセ
Goudie₁.₃₂ pg/mL，有意（－₃.₆－₁.₇）低下
象 集 団 ₁₂週間のしたが，有意差なし へ降圧（対照群は低下したが，有意ボ対照比較二重AR ₂₀₁₄
差なし（対照群は したが，有意差なの 違 い RCT
（対照群は₁₅（ ₇ － ₃₀.₈ mmHg から差なし（対照群は盲検試験，₁.₄₂ pg/mL から し（対照群は₁.₆（人種）
RHC 未施行₂₄）m 延長）₃₀.₈ mmHg），p＝₀.₇±₂.₀％低下）
₁.₄₄ pg/mL）（－₁.₂－₄.₅）上昇）
₀.₀₂₅

NA

BNP の改善

アウトカム

アウトカム評価表

₁₆週間で開始時
₁₆週間で開始時 ₂₂₉
₇.₀ WU から ₁.₃m から ₈ m 延長しWU 減少，p＝₀.₀₄
たが，有意差なし（対照群は ₆.₃ WU（対照群は ₃₀₉ m かから ₀.₁ WU 増ら ₁₁ m 短縮）加）

6 MWD の改善

添付資料 2 ．PH-COPD

無増悪
生存率の 死亡率の向上
低下（生存期間）

介入群分子

無作為化
全症例 RHC で前向きプ
診断がなされ ₁₈例にVitulo P
₁
ラ セ ボ 対 ₂₈ た，COPD に sildenafil
₂₀₁₆
照比較試
伴う重症 PH 使用
験
である．

研究
研究
コード デザイン

診療ガイドライン 肺疾患に伴う肺高血圧症
対象 COPD
介入 選択的肺血管拡張薬
対照 選択的肺血管拡張薬以外の治療

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

55

56

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

Hegewald
症例報告
MJ ₂₀₀₉

RHC で診断がなされた，
iloprost 吸
₁ COPD に伴う入療法
重症 PH である．

₁₅

Shimizu
症例報告
M ₂₀₁₁epoprostenol
先行投与後，
一時期
sildenafil を
RHC で 診 断 が 投与したが DOB，な さ れ た， 相乗効果な hANP のNA NA
₁
COPD に伴う重 く，bosentan 初期併用症 PH である． を追加投与． あり
Epoprostenolから離脱後
beraprost 追
加投与

₄

₁

₁

₄ ₁₄

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

治療前 IV から II まで低下

NA

開始時 NT-proBNP
₁₃₇₈ pg/mL から₁₃₇₈ pg/mL で有意 開始時から有意差差なし（IPAH は なし（IPAH，有意₁₀₈₅ pg/mL から 差なし）
₇₈₈ pg/mL，p ＝₀.₀₀₁）

NA

NA

NA

NA

NA

NA

治療前 UCG の治療前 ₃₆₁ pg/mL
治療前＜₁₀₀ m か mPAP ₆₀ mmHgから ₁₆.₂ pg/mL
ら ₃₆₀ m まで延長 から ₄₀ mmHg ま
まで低下
で降圧

開始時 ₂₃₇±₁₀₂ m
から ₂₂₄±₈₈ m で有意差なし（IPAH
は ₃₃₇±₁₁₄ m から
₃₇₆±₉₇ m，p ＜₀.₀₀₀₁）

NANA

開始時 ₃₅₁±₄₉ m 開始時₄₀₁±₁₀₈かから₃ヶ月で ₄₃₃± ら₃ヶ月で₂₆₄±
₅₂ m，p ＜₀.₀₅
₅₂，p ＜₀.₀₁

開始時₃.₅開始時₈₀（₃₀-₂₁₀）（₂.₉-₁₃.₀）WU
m から₈週間後₁₂₀から₈週間後₄.₄（₃₀-₃₁₂）m，p ＝（₂.₅-₉.₇）WU で₀.₀₃₁₃有意差なし

非投与群と比較して₃年生存率₆₁.₈％ vs.
₂₀.₀％有意差あり．COPDに伴う PH で₃
年生存率
PDE₅-I 群
₅₃.₆％，非投与群₃₇.₅％，p ＝₀.₅₆なし

開始前 ₁₆.₃ WUから ₈.₆ WU まで
低下

開始時から₃.₃
開始時から ₁₄-₃₀₀（₀.₂-₈.₇）WU 減
m 延長，p ＝₀.₀₀₂ 少，mPAP も有意に降圧，p ＝₀.₀₀₈

治療前 ₀ m から
₃₀₀ m まで延長

NA

NA

NA

NA

NA

₃年生存率
PAH 治療薬
群と非投与群
有意差なし，
p ＝₀.₆₇₂

₁年生存率₇₄％，₃年生
存率₃₂％，
p ＝₀.₀₀₂
₇₄ ₄₂ ₃₁ ₁₉（IPAH の₁年生存率₉₀％，
₃年生存率
₇₂％）

₅

₉ ₄₃

₆

₇

IPAH，
₆例に ERA，
emphysema，
全症例 RHC で₂₂例に
Brewis COPD，
診断がなされPDE₅-I，
ILD，CPFE ₂₁₆ た，emphysema
₁₄ MJ
₂例に PGI₂，
₂₀₁₅に伴う PH のに伴う重症 PH
₁例に併用
後ろ向き研
である．
療法
究

NA NA

₇

₂

全症例 RHC で診断がなされ ₆例に
₆ た，COPD に sildenafil
伴 う 中 等 症 使用
PH である．

NA NA

NA

NA

全症例 RHC で診断がなされた， COPD₁₈
Tanabe 後 ろ 向 き
例， C P F E₁₃
PDE-₅I
₁₃
₁₈
N ₂₀₁₅ 研究
例，CTD-IP₂₀
例，IP₁₉ 例 に
伴 う 重 症 PH
である．

前向き単
一群研究

全症例 RHC で
COPD₄例，
診断がなされIPF₃例に₇ た，COPD また
sildenafil
は IPF に伴う重使用症 PH である．

₁

₄ ₁₆

Alp S
₂₀₀₆

Madden 前 向 き 単
BP ₂₀₀₆ 一群研究

₁

NA NA ₁₆ ₁₄

NA NA

全症例 RHC で ₄₃例中，₃₁
診断がなされ 例に PDE₅Hurdman 後 ろ 向 き
₁₂₅₂ た，COPD に I，₁₀例にJ ₂₀₁₃
研究伴 う 重 症 PH ERA，₂例
である．
に PGI₂₁₁₁₀

全症例 RHC で COPD₃例，診断がなされ C T E P H ₆
た， COPD， 例 ， I P F ₂
Madden 前 向 き 単
₉₁₆ CTEPH，IPF，例，OSAS₁
BP ₂₀₀₇ 一群研究
OSAS ま た は 例，VHD₄
VHD 伴 う PH 例 に sildenafil 使用である．

₈

治療前 SpO₂が₈₈％から₉₄％ま
で上昇

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

₂ 年間の
経過観察

Shimizu 症例報告，臨M ₂₀₁₁ 床指標の欠如

₃ 年間の
経過観察

中規模の後ろ向 研究対
観察期間
Brewis き研究，臨床 象集団
中央値
MJ ₂₀₁₅ 指標の欠如， の違い
₁₁₁日
臨床指標の欠如（人種）Tanabe
後ろ向き研究N ₂₀₁₅

研究対
観察平均
象集団
期間₂.₃
の違い
年
（人種）

研究対
小規模の前向き
₃ ヶ月の
象集団
単一群研究，
前向き単の違い
臨床指標の欠如一群研究（人種）

Hurdman
後ろ向き研究J ₂₀₁₃

Alp S
₂₀₀₆

研究対
小規模の前向
₈ 週間のMadden象集団
き単一群研究，
前向き単
BP ₂₀₀₆の違い
肺疾患が混在
一群研究
（人種）

観察期間
研究対
小規模の前向中央値
Madden象集団
き単一群研究，₂₂ヵ月のBP ₂₀₀₇の違い
肺疾患が混在
前向き単
（人種）
一群研究

Hegewald 症例報告，臨MJ ₂₀₀₉ 床指標の欠如

₁

₂

₁

₁

₂

₁

診断

介入

備考

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

無増悪
生存率の 死亡率の向上
低下（生存期間）

介入群分母

研究
研究
コード デザイン

₉

Igarashi
症例報告
A ₂₀₁₃₁₈

利尿薬，
RHC で診断がACE阻害薬，なされた，
iloprost 吸 βブロッカー
NA NA
₁ COPD に伴う
入療法
などの心不
重症 PH であ
全治療の先
る．
行あり
全症例 UCG で診断がなされtadalafil
NA NA
₂た，COPD に伴う PH である．
RHC で診断がCPFE₂
sildenafi 例，CVDなされた，
IP₁例の NA NA
₁ COPD に伴う ＋重症 PH であ beraprost 症例報告
る．
も併記

介入群分子

全症例 CT で
GOLD₂期
無作為化
診断がなされ ₁₀例にLederer 前向き
sildenafil ₂例，₃期た肺気腫とNA NA ₁₀₁₉
₁₀
DJ ₂₀₀₂ crossover
COPD，明ら と placebo ₃例，₄期
試験
かな PH を伴 使用
₅例
わない．

Kim HS
症例集積
₂₀₀₇

症例報告

₁₇

Lasota₁₆
B ₂₀₁₃

6 MWD の改善

₄週間で placebocorrected difference－₇.₈ m だったが，
有意差なし

NA

NA，₁例は CPETの酸素消費量₁₀.₉から治療後₄週で₁₃.₈まで上昇

PVR の改善NA

BNP の改善NA

WHO 機能分類
または呼吸困難の改善

有意差なし

ガス交換の悪化

不十分な
交絡の調整

不完全な
量反応
フォロー
関係
アップ

₄週間で PaO₂が治療群 ₇₃ mmHg，
₄ 週間
対照群 ₇₇ mmHg，
研究対 － ₁ 週間
有意差なし．A-a Lederer 症例集積，臨 象集団 washout
gradient が治療群 DJ ₂₀₀₂ 床指標の欠如 の違い － ₄ 週間
₂₅ mmHg，対照（人種） の経過観
群 ₂₃ mmHg，有
察
意差あり．

₃ ヵ月の
経過観察

研究対
象集団 ₃ 日間のの違い 経過観察（人種）

治療前 ₂₁₄₃ pg/mL
治療前 PaO₂がIgarashi 症例報告，臨治療前₈₁₀から₃₇₃
治療前 IV から III まから ₅₉.₉ pg/mL ま
₆₁Torr から₄₅Torr
A ₂₀₁₃ 床指標の欠如
まで低下
で低下
で低下
まで低下

SpO₂が₇₉％から
Lasota B 症例報告，臨治療後第₃病日で₂₀₁₃
床指標の欠如₉₁％まで上昇

₄ 週間の
経過観察

NA

NT-proBNP ₂₉₃₈
治療後第₃病日でpg/mL から治療後
Borg scale₁₀/₂₀
第₃病日で ₉₂₁ pg/（前値記載なし）
mL まで低下
₁例は PaO₂がNA，₁例は治療後₄₅₃Torr から治療 Kim HS 症例集積，臨週で NYHA class II
後₄週で₆₅Torr ま ₂₀₀₇
床指標の欠如（前値記載なし）で上昇

UCG の TR Vmax
がそれぞれ₃.₃から₃.₂，₃.₈から₃.₇へ低下UCG の RVSP ₇₀
治療後第₃病日でmmHg から治療
₃₂₀ m（前値記載な
後第₃病日で ₃₆
し）mmHg まで降圧

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

対照群分子

対照群分母

症例数

文献番号

57

CQ2 IP に伴う肺高血圧症患者において，選択的肺血管拡張薬を用いることが推奨されますか？
推奨
IP に伴う肺高血圧症患者における選択的肺血管拡張薬（プロスタグランジン I₂ 製剤，エンドセリン受容体拮抗薬，PDE-₅ 阻害薬，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬）の使用は，肺高血圧症と肺疾患に対する専門的知識と治療経験の豊富な施設でのみ使用されることを提案する．IP に伴う肺高血圧症でも，状況・条件によっては選択的肺血管拡張薬の使用を慎重に行うことを考慮することもあるが，専門施設での検討が望ましい（GRADE ₂D，推奨の強さ「弱く推奨しない」／エビデンスの確信性「非常に低」）．
付帯事項
IP に伴う肺高血圧症において，PAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬の効果を示す報告が散見される．その一方で，ガス交換の悪化などの深刻な有害事象の報告もある．限られた RCT を含む臨床研究で選択的肺血管拡張薬の有益性が示唆されているが，その多くが肺動脈血管抵抗の改善
効果判定のみであり，臨床症状の評価や長期治療管理の検証を含めて，エビデンスは限られている．
しかしながら，重症症例には phenotype として肺動脈のリモデリングが生じている可能性があり，
registration による症例蓄積を積み重ねるとともに，専門施設での治療方針の検討が望ましい．特に薬剤投与に伴い肺水腫が出現した場合に，IP の悪化なのか薬剤投与に伴う合併症なのかの判断に苦慮することが想定される．基本的には，肺高血圧症と IP に対する専門的知識と治療経験の豊富な施設でのみ使用が検討される．
1 ．背景，この問題の優先度
IP に伴う肺高血圧症は，IP の経過中に発症しうる合併症で，予後悪化に寄与する臨床的に重要な病態である．特発性肺線維症においても肺高血圧の合併は予後不良因子として挙げられている．その薬物療法として，PAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬の効果を示す報告が散見される．
その一方で，ガス交換の悪化などの深刻な有害事象の報告もある．限られた RCT を含む臨床研究で選択的肺血管拡張薬の有益性が示唆されているが，長期治療管理の検証を含めて，エビデンスは限られている．選択的肺血管拡張薬の効果判定に利益と不利益（害）を考慮し，適切な臨床指標として， ₆ 分間歩行距離，肺血管抵抗，有害事象（ガス交換の悪化）などを評価し，さらに，生存期間への影響などの治療管理の有益性について明らかにする必要がある．
2 ．解説
2.1 検索と統合
前述したように，PICO から抽出された検索語により，₁₉₆₃年 ₁ 月～₂₀₁₆年₁₂月の期間に発表された英語の原著論文を MEDLINE（PubMed），Cochrane CENTRAL，医学中央誌を用いてキーワードを検索した（ ₇ ．文献検索式と文献選択参照）．文献検索の流れは，GRADE 方式による PRISMA

58

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

フロー図にまとめた．検索の結果，PubMed のみで₁₈件が検出された．また検索式外文献として
ARTEMIS-PH（NCT₀₀₈₇₉₂₂₉）と RISE-IIP（NCT₀₂₁₃₈₈₂₅）を参考にした．そのうち，₁₈報を質的統合に加えた．抽出したエビデンスの詳細は添付資料に示す．RCT は ₃ 件，前向き研究 ₆ 件，後ろ向き研究 ₅ 件，症例報告 ₄ 件であった（各文献に提示）．
2.2 エビデンスの評価
IP に伴う肺高血圧症症例において，PAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬が非投与群と比較して，肺血管抵抗の改善1, 2, 4～6, 8, 9, 11～18），WHO 機能分類あるいは呼吸困難の改善1～3, 10, 14～17）などを示し有効であったとの報告がある．しかしながら， ₆ 分間歩行距離への選択的肺血管拡張薬の効果は限られている1, 2, 8, 9, 12, 15～17）．一方 ₆ 分間歩行距離の悪化例も報告されている7, 9）．既存の報告において肺血管抵抗，WHO 機能分類あるいは呼吸困難， ₆ 分間歩行距離への選択的肺血管拡張薬の効果は
一様ではない．また，これらの臨床研究の結果では予後改善に至っていない．症例報告では肺血管抵抗の低下および，WHO 機能分類あるいは呼吸困難， ₆ 分間歩行距離の改善効果が報告されているが，いずれも短期評価であり，ガス交換への影響が示されていない1, 3, 15, 17）．基本的には長期治療管理を踏まえ，肺高血圧症と肺疾患に対する専門的知識と治療経験豊富な施設でのみ使用が検討される．
3 ．推奨作成のためのパネル会議
KT と YY で作成された SR の資料を，ガイドライン作成グループ₁₂名の委員がパネリストとして審議した．症例による差があるものの PAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬による肺血管抵抗の改善や ₆ 分間歩行距離の延長，呼吸困難の改善などの効果と，ガス交換の悪化など望ましくない効果を認めた．PAH phenotype に相当する高度肺高血圧症例に対する効果は比較的よい傾向にあるが，報告例が少ない．多くの報告は平均肺動脈圧 ₂₅ mmHg 以上の中等度肺高血圧症を対象としていたため有効とされる結果が得られなかった可能性が残る．registration による症例蓄積を積み重ねるとともに，専門施設での治療方針の検討が望ましい．ARTEMIS-PH（NCT₀₀₈₇₉₂₂₉）と RISEIIP（NCT₀₂₁₃₈₈₂₅）の事実を踏まえ，「基本的には，肺高血圧症と肺疾患に対する専門的知識と治療経験の豊富な施設でのみ使用が検討される」ことに全会一致で決定した．
3.1 アウトカム全般に関するエビデンスの質はどうか？
IP に伴う肺高血圧症症例における限られた RCT，前向き研究から，肺血管抵抗の改善や呼吸困難の改善などアウトカムへの中等度の効果があることについての確信性は低い．さらに，望ましくないアウトカムであるガス交換の悪化について中等度の確信性がある．望ましくないアウトカムを回避することに高い価値が置かれていることから，「弱く推奨しない」の提示に留まると考えられる．
3.2 利益と害のバランスはどうか？
選択的肺血管拡張薬により肺血管抵抗の改善や呼吸困難の改善など望ましい効果を示す報告が散見される．その一方で，ガス交換の悪化など望ましくない効果との差が小さく，推奨の強さは弱くなり，「弱く推奨しない」の提示に留まると考えられる．

59

3.3 患者の価値観や希望はどうか？
死亡を回避することには高い価値観が置かれる．さらに ₆ 分間歩行距離と肺血管抵抗の改善にも高い価値観が置かれ，これらに確信が持てる．また望ましくないアウトカムであるガス交換の悪化を回避することにも高い価値観が置かれ，IP に伴う肺高血圧症症例ではこれらの価値観のばらつきがないことに確信が持てる．
3.4 正味の利益とコストや資源のバランスはどうか？
選択的肺血管拡張薬は介入コストが高く，消費される資源も多いため，正味のコストを考慮した場合，強い推奨の可能性は低くなる．
3.5 推奨のグレーデイング
IP に伴う肺高血圧症において，PAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬の効果を示す報告が散 見 さ れ る．そ の 一 方 で，ガ ス 交 換 の 悪 化 な ど の 深 刻 な 有 害 事 象 の 報 告 や ARTEMIS-PH（NCT₀₀₈₇₉₂₂₉）と RISE-IIP（NCT₀₂₁₃₈₈₂₅）の事実もある．しかしながら，重症症例には PAH 様肺血管病変を有する phenotype としての IP を併存している場合もあり，registration による症例蓄積を積み重ねるとともに，専門施設での治療方針の検討が望ましい．PAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬による IP に伴う肺高血圧症患者における ＇PAH phenotype＇ の予後改善の可能性を踏
まえ，「基本的には，肺高血圧症と IP に対する専門的知識と治療経験の豊富な施設でのみ使用が検討される」ことに全会一致で決定した．
4 ．関連する他の診療ガイドラインの記載
₂₀₁₈年度肺高血圧症治療ガイドライン（日本循環器学会，日本肺高血圧・肺循環学会 監修）では「 ₃ 群 PH 患者では，換気機能障害と同時に肺循環障害を伴っている．換気／循環障害の病態への関与が臨床的指標から明確に判別ができないことが問題になる．
「重症 PH 群」には，運動機能制限につながる換気能力の低下が基盤にある．しかし，換気機能の低下よりも循環機能の低下が主な病態として考えられる，PAH と似た肺血管リモデリングが惹起されていると想定される慢性肺疾患患者が含まれる．純粋な ₃ 群 PH 患者（PAH の要素が含まれない患者）には，PAH 治療薬は現在保険適用となっていない． ₃ 群 PH における PAH 治療薬の利益／リスク比についての研究は，重症 PH 群にまず焦点を当てていくべきである．重症 PH 患者に対する適切な治療方針の策定に関しては，専門施設への紹介を行うべきである．」と記載している．
「mPAP ≥ ₃₅ mmHg の PAH 病態を合併する PH 症例に対する肺血管拡張療法」は，勧告の程度
Class IIa（データ・見解から有用・有効である可能性が高い）（考慮すべき）であり，証拠のレベル
B（少数の患者を対象とする限られた数の無作為試験，あるいは非無作為試験または観察的登録の綿密な分析からデータが得られている場合）としている．
「mPAP＜₃₅ mmHg の肺疾患に伴う PH 症例に対する肺血管拡張療法」は，勧告の程度 Class IIb（データ・見解により有用性・有効性がそれほど確立されていない）（考慮しても良い）であり，証拠のレベル B（少数の患者を対象とする限られた数の無作為試験，あるいは非無作為試験または観60

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

察的登録の綿密な分析からデータが得られている場合）としている．
一方，ESC/ERS PH guideline（₂₀₁₅）では，IP に伴う肺高血圧症患者に対する肺血管拡張療法
は，「推奨されない」「専門家，少数の研究，後ろ向き研究，レジストリー研究の意見」としている．
5 ．治療のモニタリングと評価
本診療ガイドラインの適用により，IP に伴う肺高血圧症患者の肺高血圧症と肺疾患に対する専門的知識と治療経験豊富な施設への紹介診療の増加とともに適切な治療管理の普及が期待される．IPの肺疾患重症度の層別化による肺高血圧症の血行動態パラメーターの相違を評価し，IP に伴う肺高血圧症の詳細な臨床的特徴の解明が期待される．本ガイドラインのモニタリング基準として，選択的肺血管拡張薬の治療反応群と不応群の症例数の累積を検討する．
6 ．今後の研究の可能性
肺高血圧症の治療経験豊富な施設への紹介診療の増加によって，IP に伴う肺高血圧症の詳細な臨床的特徴や IP に伴う肺高血圧症患者における ＇PAH phenotype＇ の多角的な解明が期待される．また今後の詳細な病態解明が，選択的肺血管拡張薬以外の新たな治療薬開発に発展する可能性がある．
7 ．文献検索式と文献選択（GRADE）
タイトル：IP に伴う肺高血圧症
CQ₁ IP に伴う肺高血圧症患者において，選択的肺血管拡張薬を用いることが推奨されますか？
データベース：（ ₁ ）Pubmed/Medline（₁₉₆₃-₂₀₁₆），Cochrane CENTRAL，医学中央雑誌（医中誌）（ ₂ ）検 索 式 外 JCS PH guideline（₂₀₁₂），ESC/ERS PH guideline（₂₀₁₅），ARTEMIS-PH（NCT₀₀₈₇₉₂₂₉），
RISE-IIP（NCT₀₂₁₃₈₈₂₅）
以下 Original research はデータベース検索論文より引用
日付：₂₀₁₇/₂/₂₃
検索者：KT/YY

＃

検索式

文献数

₆

CQ に関連₁₈

₅#₃ and # ₄

₂₀

₄

vasodilator specific drug［All Fields］

₂₀₉₇₉

₃

#₁ or # ₂₁₄₇₄

₂

“pulmonary hypertension”［All Fields］

₅₂₄₅₅

₁

＂interstitial lung disease*＂［All Fields］

₅₇₀₈₀* 論文を広く抽出するため ILD：interstitial lung disease で検索

61

8 ．エビデンスプロファイル（論文を広く抽出するため ILD で検索）
8-1．選択的肺血管拡張薬による ILD に伴う肺高血圧症の 6 分間歩行距離への効果（アウトカム：Δ₆MWD）

8-2．選択的肺血管拡張薬による ILD に伴う肺高血圧症の肺血管抵抗への効果（アウトカム：ΔmPAP）

8-3．選択的肺血管拡張薬による ILD に伴う肺高血圧症の WHO 機能分類または呼吸困難への効果（アウトカム：CAMPHOR（Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome review）questionnaire のうち，symptom score を使用）

質の評価（Quality assessment）
研究数 デザイン
アウトカム ₁
₁

RCT

アウトカム ₂
₁

RCT

アウトカム ₃
₁

62

RCT

限界

非直接性

不正確さ

その他の
要因

深刻

深刻

深刻

出版バイアス
なさそう

₂₅

₂₇.₂₀
₁₄ （－₁₄.₃₀,
₆₈.₇₀）

深刻

深刻

深刻

出版バイアス
なさそう

₈

₈

₀.₁₉
（－₀.₇₉,₁.₁₈）

深刻

出版バイアス
なさそう

₂₅

₁₄

－₀.₄₀
（－₂.₉₄,
₂.₁₄）

非一貫性

₆ 分間歩行距離の効果
深刻

結果の要約
（Summary of findings: SoF）
参加者数
効果
相対
絶対
介入 対照
（₉₅％ CI）（₉₅％ CI）

肺血管抵抗の効果
深刻

WHO 機能分類または呼吸困難の改善
深刻

深刻

肺疾患に伴う肺高血圧症

深刻

診療ガイドライン

質

○○

非常に低

○○

非常に低

○○

非常に低

重要性

重大

重大

重大

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

9 ．推奨のための決断テーブル（Evidence-to-Decision）
推奨に関連する価値観と希望（検討した各アウトカム別に，一連の価値観を想定する）
IP に伴う肺高血圧症症例に対する選択的肺血管拡張薬の検証では， ₆ 分間歩行距離，肺血管抵抗，WHO 機能分類
あるいは呼吸困難の改善にも高い価値観が置かれ，これらに確信が持てる．また望ましくないアウトカムであるガス交換の悪化を回避することにも高い価値観が置かれ，IP に伴う肺高血圧症症例の間でこれらの価値観にほぼば
らつきがないことに確信が持てる．
重大なアウトカム全般にわたる全体的なエビデンスの質
IP に伴う肺高血圧症は全経過中に発症しうる合併症で，予後悪化に寄与する臨床的に重要な病態である．選択的肺血管拡張薬の検証を目標とした RCT や後ろ向き研究が限られており，肺血管抵抗の改善は一定の再現性をもって認識されるが， ₆ 分間歩行距離，WHO 機能分類あるいは呼吸困難に対しては一様な結果ではない． ₆ 分間歩行
距離，肺血管抵抗，WHO 機能分類あるいは呼吸困難の改善などのアウトカムへの中等度の効果があることについての確信性は高くない．長期治療管理における死亡率の低下を支持する知見はない．さらに，ガス交換の悪化などの望ましくないアウトカムがあることに中～高の確信性があり，なおかつ望ましくないアウトカムを回避することに高い価値が置かれている．以上により，IP に伴う肺高血圧症症例において選択的肺血管拡張薬を用いることは，「弱く推奨しない」の提示に留まると考えられる．
推奨の強さの判定 （以下の ₄ 項目について判定し，その説明を記載する）
推奨の強さに関する要因

判定

説明高いまたは中等度の質のエビデンス□（「高」または「中」の質のエビデンスはあるか ?）■全体的なエビデンスの質が高いほど，強い推奨の可能性が高くなる．
エビデンスの質が低いほど，条件付き／弱い推奨の可能性が高く
なる．

はい
いいえ

限られた RCT や後ろ向き研究による対照比較での結論であり，エビデンスの質が低いため条件
付き／「弱く推奨しない」の提示に留まると考えられる．

利益と害・負担のバランスに関する確実性□（利益が害や負担を上回るあるいは下回ることに確信があるか？） ■望ましい効果と望ましくない効果の差が大きければ大きいほど，推奨の強さが強くなる可能性が高い．正味の利益が大きければ大きいほど，強い推奨の可能性が高くなる．

はいいいえ

選択的肺血管拡張薬により肺血管抵抗の改善など望ましい効果の報告がある一方で，ガス交換の悪化など望ましくない効果があり，「弱く推奨しない」の提示に留まると考えられる．

価値観と好み（想定された価値観について確信があるか，また標的集団において類似しているか？）価値観と好みにばらつきが少ないほど，または確実性が大きいほど，強い推奨の可能性が高くなる．

■
□

はい
いいえ

IP に伴う肺高血圧症は全経過中に発症しうる合併症で，予後悪化に寄与する臨床的に重要な病態である．この点では価値観と好みにばらつきは少ない．

資源の影響（消費される資源は期待される利益に見合うか？）
介入のコストが低ければ低いほど，すなわち消費される資源が少ないほど，強い推奨の可能性が高くなる．

□
■

はい
いいえ

選択的肺血管拡張薬は介入コス
トが高く，消費される資源も多いため，強い推奨の可能性は低
くなる．

引

用

文

献

₁） Saggar R, Shapiro SS, MD, Ross DJ, et al. Treprostinil to reverse pulmonary hypertension associated with idiopathic
pulmonary fibrosis as a bridge to single-lung transplantation. J Heart Lung Transplant ₂₀₀₉; ₂₈: ₉₆₄-₇.
₂） Saggar R, Khanna D, Vaidya A, et al. Changes in right heart haemodynamics and echocardiographic function in anadvanced phenotype of pulmonary hypertension and right heart dysfunction associated with pulmonary fibrosis.
Thorax ₂₀₁₄; ₆₉: ₁₂₃-₁₂₉.
₃） Ahmadi-Simab K, Kohler A. Sustained success of therapy with inhaled iloprost for severe pulmonary arterial hypertension
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添付資料 1 ．PRISMA フロー図（GRADE）
IPに伴う肺高血圧症の文献選択

IP PRISMAに伴う肺高血圧症の文献選択
フロー図（GRADE）

特

データベース検索から特定した記録件数（ｎ = 18）

その他の情報源から特定した追加的な記録件数（ｎ = 2）64

定

スクリーニング

重複記録除外後の記録件数（ｎ = 20）

肺疾患に伴う肺高血圧症

適格性スクリーニング
した記録件数（ｎ = 18）

適格性評価を実施した
全文論文の件数（ｎ = 18）

除外した記録件数（ｎ = 2）

除外した全文論文の件数（ｎ = 0）診療ガイドライン

組み入れ

質的統合に加えた研究の件数（ｎ = 18）

量的統合（メタアナリシス）に加えた研究の件数（ｎ = 3）

₈

₈

₈

₉

全症例 Ca 拮抗薬導入後．全例に epo. を ₂ ng/
Kg/min で開始，₃₀分毎に ₂ ng/
SSc 症例か
Kg/min ずつ副つ RVSP＞₄₀
作用発現もしく
mmHg の ₉ epopros₉
は PVR＞₅₀％低 NA NA
症例（ILD tenol
下するまで増量
合併 ₆ 例，
し，その後同じ
非合併 ₃ 例）
速さで漸減中止．
PVR＞₂₀％の軽減効果のあった
症例は長期 epo.
投与に移行．

全症例 RHC
無作為化
で診断がな ₈ 例に前向きプ
Ghofrani
された，肺 epo 静注，
₅
ラセボ対 ₁₆
HA ₂₀₀₂
線維症に伴 ₈ 例に照比較試
う重症 PH sildenafil
験
である．

₁

NA

NA

NA

初期
titration で₈/₉例でPVR＞₂₀％低下．長期
epo. に移行
した ₅ 例中₄ 例で ₁₈
₉ M 生存．
長期 epo.
に移行しない ₄ 例
中 ₃ 例で死亡（それぞれ
₂,₇,₁₄ M
で死亡）．

₈

記載なし

Saggar R
₁ 例報告
₂₀₀₉

NA

NA

iloprost 投
与後 ₈ 週で₃₂₅→₄₆₅ m
に改善，約
₂ 年間約
₅₂₅ m 維持
（約＝詳細
な数字記載
なし）

epoは₄₂％減，
sild は₃₀％減

初期titration で₈/₉例でPVR＞₂₀％
低下．

NA

NA

NA

NA

NA

NA

iloprost 投与後 ₈
週で WHO-FC Ⅳ→Ⅲに改善 その後約 ₂ 年 WHO-FC
Ⅱで維持

MTX，
Ahmadi- PSL₄ mg
Simab K が同時に
₂₀₀₇
導入され
ている

シャント率
小規模の
No 吸入ベー
無作為化
スライン ₅ ％ Ghofrani 前 向 き プ
から epo₁₅％ HA ₂₀₀₂ ラ セ ボ 対
に上昇，
照比較試
sild₃％に低下験

小規模の₁/₉例で酸素
Strange C 前 向 き 効
化 悪 化，₁/₉
₂₀₀₀
果判定試
例で肺水腫．
験

なし

NA

MIGET
利用の
短期効
果判定

₈ Wの
判定約
₁例
₂ 年の
報告
followup

₁₂ 週 間
の比較
検討

不十分な
不完全な
量反応
交絡の
フォロー
関係
調整
アップ

非移植例 ₇
小規模のRA ₈₃％→
₁₇₁ m →₂₃₀
Saggar R 前 向 き 効
例中 ₅ 例は
₆₉₈→₄₉₆有 ₅₅₈→₂₂₈有意 UCSD，SOB，
m 有意差改₈₀％軽度低SF₃₆有意差改善
死亡するも意差改善 差改善
₂₀₁₄
果判定試
善
下のみ
₃-₄年生存
験

NA

NA

NA

₁

NA NA ₁₅ ₁₅

NA NA

備考

連続症例
Strangeシリーズ
C ₂₀₀₀
報告

対照群分母

₄

対照群分子

臨床的に診
断された
inhaled
₁ SSc（-ILD）
iloprost
に合併した
‘PH

介入群分母

Ahmadicase
₃ Simab K
report
₂₀₀₇

移植登録前
前向き効
Saggar R
高度 PH を treprosti果判定試 ₁₅
₂₀₁₄
伴った IIPs nil験（IPF₇例）₂

介入群分子
移植前 ₉ か₁₀₀ m →₂₅₀
₃₅₀→₁₇₀に改
月 ₈.₃ W →₄ → ₃ に改善
m に改善
善
₂.₅ W

WHO 機能分類
または
ガス交換の
呼吸困難の
悪化
改善

₀

₀ －₁

₀

₀

₀ －₁

－₂ －₂ －₂ ₀

－₂ －₂ －₂ －₂

₀－₂ －₂ －₂ －₂

選択バイアス₁

BNP の改善

実行バイアス

₁

PVR の
改善

検出バイアス

₁

６ MWD の改善

バイアス
症例減少バイアス

₁

無増悪
生存率の 死亡率の向上
低下（生存期間）

アウトカム

添付資料 2 ．PH-ILD アウトカム評価表

非
直
接
性

－₁ －₁

－₂ －₂

－₂ －₂

₀ －₁

－₂ －₂

バイアス統合treprostinil

₁ 移植肺 IPF

Saggar R casereport
₂₀₀₉

介入

₁

文献番号

症例数

研究
研究
コード デザイン

診断

診療ガイドライン 肺疾患に伴う肺高血圧症
対象 IP
介入 選択的肺血管拡張薬
対照 選択的肺血管拡張薬以外の治療

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

その他（選択的報告等）

65

66

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン₈₁

Onda N casereport
₂₀₁₄

₁₅

₈

open
Collardlabel
HR ₂₀₀₇
study

Ahmadi- 前向き効
₁₄ Simab K 果判定試
₂₀₀₆
験

₇

NA NA

NA NA

SScILDbosentan ₆ M 効果判定
mPAP＞₂₅

TBLB にて診断された
bosentan
IPF に伴うPH
₁

₈

重症 PH を伴った IPF₄NA NA ₁₄₁₄ 例と PH を sildenafil
伴った
IPF₁₀例
mPAP＞₂₅
前向き効
Chapman
ILD ₅例，
₆-₁₂ M と長期
sildenafil
NA NA ₅
₈
果判定試 ₅
TH ₂₀₀₉
他₂₀例
判定験
CTE,COPD
mPAP＞₂₅
前向き効
MaddenILD₇例
sildenafil
NA NA ₇
₉
果判定試 ₇
BP ₂₀₀₆（COPD₄例，
験
IPF₃例）ILD（IPF（₁），
iNSIP（₅），
sarcoidosis（₅），ILDassociated
前向き効Corte TJ
sildenafil
₀ ₀ ₁₅
₁₀
果判定試 ₁₅ with₂₀₁₀
polymyositis験CHP（₂）， （₁），
LCH（₁））に伴うPH（RHC or
TTEで診断）Zimmer- 前向き効
₆ IPF ₄CHP PDE₅
mann
GS
NA NA ₁₀
₁₁
果判定試 ₁₀mPA＞₂₅ inhi
₂₀₁₄
験
₇ SScILD bosentan
前向き効Mittoo S
sildenafil
₄overlap
NA NA ₁₃
₁₂
果判定試 ₁₃
認容性評価
₂₀₁₀
₂RA mPA＞ 単剤・併験₂₅
用
mPAP＞₂₅
無作為化
前向きプ
₁₆例と
Corte TJ
₁₃
ラセボ対 ₆₀ RVSP＞₆₀ ₃ bosentan
₂₀ ₁₄ ₄₀₂₀₁₄
照比較試
例 （IPF₈
験例）

無作為化
Olschewski
₆
前向き比H ₁₉₉₉較試験

IP合併PH（PH＝sPAP＞
₅₀ mmHg（TTE）or mPAP
全例に基礎値
NO 吸入，RHC→O₂負荷→＞₃₀ mmHg
epoprosSpO₂＞₈₅％維持す（RHC））（ILD＝tenol靜注，
₈ 外因性アレルるよう O₂調整→ NA NA
吸入をラ
ギー性肺胞炎₃ 種投与 ₆例は，
ンダム順（₂），SSc,
その後Ca拮抗薬投に投与
CREST, CVD与し RHC
ILD, 気管支肺低形成，放射線
肺臓炎，IPF）

₁

₈

NA

NA

₂₉₀ m →₂₉₃ ₅₁₉→₄₀₃有
m
意差改善

NA

評価なし

₂₄₇→₂₉₆

効果得られずNA

NA

mPAP のみ
₇₂ m→₁₉₂ m
記載－₁₀.₅
₁ 例死亡 （₃ M）→₂₀₃
記載なし
₆/₈例改善（₃M）→－₁₅m（₆M）（₆M）
bosentan 投 与 bosentan 投与bosentan 投与 ₁
₁ 年後の PVR ₁ 年後の BNP bosentan 投与 ₁
年後の treadmill
NA
₇₅₀.₀→₄₇₀.₅₉ ₁₆₇₁.₈₂→
年後の WHO-FC
で₁METs →（dyne·s·cm–₅）₂₄.₁₀ pg・ml Ⅳ→Ⅲに改善
₁.₇METs に改善
に改善
に改善

低下傾向あ
るも有意差
なし

₃₆₁ m →₃₅₃
評価なし
m と不変

NA

NA

記載なし

NA

₃₇（n＝₁₅）から，₁₅.₅ ₉ 例で呼吸困難（n＝₁₂）に改 の改善
善 p＝₀.₀₃NA

₆/₇例改善，₆/₇例改善，
₁/₇例悪化 ₁/₇例悪化

NA

NA

長期判定で
改善傾向あ
₁₀₀ m →₁₅₀
るも有意差m で有意差なし
改善₁₅₆±₁₀₁ m（n＝₁₃）から，
₂₅₆±₅₇ m（n＝ ₆ ）に改
善 p＜₀.₀₅

記載なし

NA

₉/₁₄例改善，記載なし
₂/₁₄例悪化

NA

効果得られ
効果なし
ず

NA

₂ SScILD
のみ死亡

₁₃

₂₅

NA

NA

NA

₁₀

NA

₇

NA

NA

NA

₅

NA

NA

₃ 例が試
験中に心
₁₅ 肺 機 能 低
下により
死亡

NA

NA

₁₄

₈

NO 吸入＝₇₂₆±₂₁₇→₄₅₈±₈₁dyne · s ·cm－5 Ca 拮
抗薬＝有意
に低下（詳
細記述なし）
PGI₂靜注＝₄₀％低下（数値記載なし）PGI₂吸入＝₈₁₀±
₂₂₆→₃₈₆±
₆₉ dyne · s ·
cm－5

なし

記載なし

NA

記載なし

NA

なし

NA

NA

記載なし

－₁ ₀ －₁ －₁－₁ －₁ －₁ ₀

重症例
₁₆ W の
では治
判定
療有利

₀

₀

₀

－₂ －₂ －₂ －₂－₁ －₁ ₀ －₁

₀

₀

－₂ ₀

－₁ －₁

₀

－₁ －₁

₃-₇₅ M
の長期評価－₁ －₁ ₀ －₁

－₁ －₁

₆.₉ M CI,PVR,の短期 ％ Dlco －₁ ₀ －₁ －₁
評価
改善

－₁ ₀

－₁ ₀

－₁ －₁ －₁ ₀

－₁ －₁

－₁ －₁

－₁ ₀

－₁ －₁ －₁ －₁

₆Mの
判定

₈Wの
判定

₆ M-₁₂m P A P,M の判
₆ M W D －₁ ₀ －₁ －₁
定と長
のみ改善
期効果

₉₁日後
の効果
判定

薬剤比 ₆M の短較なし 期効果

NA

NA

₁ 例のみ
₂₁ M に
渡り長期
的に
PGI₂吸
入し観察

LTOT が₁₂M のOnda N 同 時 に 導 ₁ 例
folloe₂₀₁₄
入 さ れ て 報告up
いる

AhmadiSimab K
₂₀₀₆

Corte TJ
₂₀₁₄

Mittoo S
₂₀₁₀

Zimmermann GS
₂₀₁₄

小規模の
Corte TJ 前向き効
₂₀₁₀
果判定試
験

小規模の
Madden 前向き効
BP ₂₀₀₆ 果判定試
験Chapman
TH ₂₀₀₉

小規模のCollard 前向き効
HR ₂₀₀₇ 果判定試
験

PGI₂静注で有小規模の意でないがOlschewski 前 向 き 効
SaO₂低下．そH ₁₉₉₉
果判定試の他群でも有験
意な変化なしGocho K casereport₂₀₁₀

₁

SScILD
sildenafil＋
mPAP＞₂₅ bosentan
NA NA

₁

₁

研究
研究
コード デザイン

診断

介入

₃ カ月以上 ₁ ： ₂ での経過の IPF placebo と baseline で症例を①無作為化 （SLB で組織 ambrisen- Group₃PH（n＝₆₈），
前向き二が UIP/p も tan に割り ② Group₂PH（n＝Raghu G 重盲検プ
しくは HRCT 付け ₄₈₈例 ₂₅），③ No PH &₁₈
₁₁₇
₄₄ ₄₄ ₇₄ ₇₄
₂₀₁₅
ラセボ対
で definite に RHC 施 elevated PAWP（n＝UIP/p）に伴 行し介入後 ₂₁），④ No PH &照比較試
re-RHC 施 PAWP not elevated験う PH（mPAP ≧₂₅, 行した₁₁₇ （n＝₃₇₄）に群分け
PAMP ≦₁₅）例のみ検討

₁₇

NA

NA

無増悪
生存率の 死亡率の向上
低下（生存期間）

NA

NA

NA

mPAP＞₂₅
epo₁₀例
前向き効
₁₆例と
Minai
反応者，非反応
₁年後の死
NA NA ₁₉ ₁₉
₁₆
果判定試 ₁₉ RVSP＞₆₀ ₃ bosentan
OA ₂₀₀₈
者に再分類比較
亡例なし
験例（IPF₈ ₉例
例）

６ MWD の
改善

PVR の
改善
BNP の改善

NA

NA

軽度改善

NA

WHO 機能分類
または
ガス交換の
呼吸困難の
悪化
改善

NA

NA

amb. 群で₄₈W 時点で－₀.₄₁±
₁.₁₉, placebo
群で₀.₁₄±₀.₇₉

反応者の₈₀％は
₁ クラス改善（₁₂/₁₅例）
₄→₃に改善NA

mPAP のみ
₆₀ m →₁₁₀ m 記載
₈₀→₆₀改善
₈₅→₆₀→₅₅

₆M 後 ₅₀ m
改善を反応 各例で表示
者₁₅/₁₉例

NA

₄₈Wの
判定

不十分な
不完全な
量反応
交絡の
フォロー
関係
調整
アップ

二重盲検
Raghu G
プラセボ
₂₀₁₅
対照試験

Gocho K₂₀₁₀

小規模の前 薬剤
Minai OA
₆M-₁₂M
向き効果判 比較
₂₀₀₈
の判定
定試験
なし
₀

₀

₀

₀

実行バイアス

₀

₀ －₁－₂ －₂ －₂ －₂

₀

₀

₀

－₂ －₂

₀ －₁

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

その他（選択的報告等）

バイアス統合症例減少バイアス

検出バイアス
選択バイアス

介入群分子

介入群分母

対照群分子

対照群分母

備考

症例数

文献番号

67

CQ3 CPFE に伴う肺高血圧症患者において，選択的肺血管拡張薬を用いることが推奨されますか？
推奨CPFE に伴う肺高血圧症患者における選択的肺血管拡張薬（プロスタグランジン I₂ 製剤，エンドセリン受容体拮抗薬，PDE-₅ 阻害薬，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬）の使用は，肺高血圧症と肺疾患に対する専門的知識と治療経験の豊富な施設でのみ使用されることを提案する．CPFE に伴う肺高血圧症でも，状況・条件によっては選択的肺血管拡張薬の使用を慎重に行うことを考慮す
ることもあるが，専門施設での検討が望ましい（GRADE ₂D，推奨の強さ「弱く推奨しない」／エビ
デンスの確信性「非常に低」）．
付帯事項
特になし．
1 ．背景，この問題の優先度
CPFE の予後が不良である理由の一つとして，COPD や IP と比較して肺高血圧の合併頻度が高い
ことが挙げられる．CPFE の肺高血圧症合併頻度は₂₅～₁₀₀％1）と報告されており，COPD や IP よりも高率に肺高血圧症を合併することが知られている．一方で，肺高血圧を伴った CPFE に対する治療介入（プロスタグランジン I₂ 製剤，エンドセリン受容体拮抗薬，PDE-₅ 阻害薬，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬などの血管拡張薬）の報告は，COPD や IP に比べても非常に少ない．しかも，報告は症例報告と少数例の後ろ向き研究のみであり，RCT を含めた前向き研究は行われていない．
現状では，治療介入に対する利益・不利益に関するエビデンスの評価は困難と言わざるを得ない．
一方で，高い頻度で肺高血圧症を合併するため，臨床現場では PAH 治療に準ずる血管拡張薬の使用の是非が議論されているのも事実である．そこで，肺高血圧合併 CPFE に対する治療介入の情報は限られるが，血管拡張薬投与に伴う， ₆ 分間歩行距離，肺血管抵抗，有害事象（ガス交換の悪化）などの臨床指標を評価することが必要と考える．
2 ．解説
2.1 検索と統合
前述したように，PICO から抽出された検索語により，₁₉₈₉年 ₂ 月～₂₀₁₇年 ₅ 月の期間に発表された英語の原著論文を MEDLINE（PubMed），Cochrane CENTRAL，医学中央誌を用いてキーワードを検索した（ ₇ ．文献検索式と文献選択参照）．文献検索の流れは，GRADE 方式による PRISMA
フロー図にまとめた．検索の結果，PubMed のみで ₉ 件が検出され，うち CQ に関連する ₇ 件で質的統合を行った．抽出したエビデンスの詳細は添付資料に示す．後ろ向き研究 ₃ 件，症例報告 ₄ 件であった（各文献に提示）．

68

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

2.2 エビデンスの評価
₄₀例の CPFE に伴う肺高血圧症を治療介入群・非介入群に分けて， ₆ 分間歩行距離，肺血管抵抗，機能分類および生存率について評価した後ろ向き研究が報告されている2）．₂₄例に血管拡張薬が投与されていたが， ₆ 分間歩行距離や肺血行動態，機能分類の有意な改善はなく，生存期間の延長も示されなかった．一方で，CPFE に伴う肺高血圧症に対する血管拡張薬の介入群（ ₉ 例）と非介入群（ ₄ 例）の ₂ 年生存率を比較し，治療介入群の生存率が良好であったことを示す（介入群：非介入群＝
₃₄％：₀ ％）後ろ向き研究もある3）．また，治療介入された CPFE に伴う肺高血圧₂₅症例の後ろ向き研究では， ₆ 分間歩行距離や機能分類は改善せず，BNP 値は治療介入によって悪化したと報告されている4）．症例報告では，肺血管抵抗の改善5～8）， ₆ 分間歩行距離の改善6～8），機能分類の改善5～6）が示されている一方で，血管拡張薬投与に伴う明らかなガス交換の悪化は認められていない5～8）．
3 ．推奨作成のためのパネル会議
3.1 アウトカム全般に関するエビデンスの質はどうか？
CPFE に伴う肺高血圧症における治療介入後の評価に関しては，後ろ向き研究と症例報告のみで，
RCT を含む前向き研究の結果は示されていない．よって，死亡率の低下や ₆ 分間歩行距離の改善，
肺血管抵抗の改善などの各アウトカムにおける確信性は極めて低い．また，望ましくないアウトカ
ムであるガス交換の悪化に関しては，明らかな増悪は認めていないが，症例報告のみの結果であり確信性は低く，「弱く推奨しない」の提示に留まると考える．
3.2 利益と害のバランスはどうか？
報告例は少数のみであるが，選択的肺血管拡張薬投与による ₆ 分間歩行距離，肺血管抵抗，機能分類の改善に対する効果は一定しない．明らかなガス交換の悪化は示されていないが，症例報告レ
ベルのエビデンスであり，利益・不利益（害）の差は小さく，推奨の強さは弱くなり「弱く推奨しない」の提示に留まると考えられる．
3.3 患者の価値観や希望はどうか？
死亡を回避することには高い価値観が置かれる．さらに ₆ 分間歩行距離と肺血管抵抗の改善にも高い価値観が置かれ，これらに確信が持てる．また望ましくないアウトカムであるガス交換の悪化を回避することにも高い価値観が置かれ，CPFE に伴う肺高血圧症症例ではこれらの価値観のばらつきがないことに確信が持てる．
3.4 正味の利益とコストや資源のバランスはどうか？
選択的肺血管拡張薬は介入コストが高く，消費される資源も多いため，正味のコストを考慮した場合，強い推奨の可能性は低くなる．
3.5 推奨のグレーデイング
CPFE に伴う肺高血圧症において，PAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬の効果を示す報69

告が散見される．その一方で，ガス交換の悪化などの深刻な有害事象を生じる可能性がある．しかしながら，重症症例には PAH に喫煙関連 phenotype としての CPFE を併存している場合もあり，
registration による症例蓄積を積み重ねるとともに，専門施設での治療方針の検討が望ましい．「基本的には，肺高血圧症と肺疾患に対する専門的知識と治療経験の豊富な施設でのみ使用が検討される」ことに全会一致で決定した．
4 ．治療に関する他の診療ガイドラインの記載
これまで発表された他のガイドラインには，CPFE に伴う肺高血圧症患者に対する血管拡張薬や長期酸素療法の明らかな有用性を示す記載はない．
5 ．治療のモニタリングと評価
本診療ガイドラインの適用により，CPFE に伴う肺高血圧症患者の肺高血圧症と肺疾患に対する専門的知識と治療経験豊富な施設への紹介診療の増加とともに，適切な治療管理の普及が期待される．
6 ．今後の研究の可能性
CPFE は未だ定義が曖昧で疾患としての概念が定まっていない．COPD や IP と比べると病態についても明らかでない点が多い．本ガイドラインの適応によって，肺高血圧を呈する CPFE の臨床的な特徴や，血管拡張薬に対する反応性の評価に関するデータを蓄積することによって，CPFE に伴う肺高血圧症の新規治療戦略が示される可能性がある．
7 ．文献検索式と文献選択（GRADE）
タイトル：CPFE に伴う肺高血圧症
CQ₁ CPFE に伴う肺高血圧症患者において，選択的肺血管拡張薬を用いることが推奨されますか？
データベース：（ ₁ ）Pubmed/Medline（₁₉₆₃-₂₀₁₆），Cochrane CENTRAL，医学中央雑誌（医中誌）（ ₂ ）検索式外 JCS PH guideline（₂₀₁₂），ESC/ERS PH guideline（₂₀₁₅）
以下 Original research はデータベース検索論文より引用
日付：₂₀₁₇/₅/₃₁
検索者：TN/

＃

70

検索式

文献数

₆

#₂ and“brewis mj”

₁

₅

CQ に関連₆

₄#₃ and“English”

₆₀

₃#₁ or #₂

₆₉

₂

＂pulmonary hypertension＂［All Fields］

₁＂combined pulmonary fibrosis and emphysema＂［All Fields］

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

₅₄₅₈₉
₂₅₄

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

8 ．エビデンスプロファイル
結果の要約（Summary of findings: SoF）

質の評価（Quality assessment）

研究数

デザイン

アウトカム ₁
₂

₅

₅

₆

₄

対照

重要性

深刻

深刻

深刻

深刻

出版バイアス
₂₄＋₉
₁₆＋₄例
なさそう
（計₃₃例） 計₂₀例

非常に低

深刻

深刻

出版バイアス ₂₄＋₂₅＋₃
なさそう（計₅₂例）

計₁₆例

非常に低

深刻

深刻

出版バイアス ₂₄＋₂₅＋₃
なさそう（計₅₂例）

計₁₆例

計₁₆例

○○

重大

深刻

深刻

○○

重大

深刻

深刻

○○

非常に低

重大

WHO 機能分類または呼吸困難の改善

観察研究＋
症例報告

アウトカム ₅

介入

質

効果
相対
絶対
（₉₅％ CI）（₉₅％ CI）

肺血管抵抗の改善

観察研究＋
症例報告

アウトカム ₄

参加者数

その他の
要因

₆ 分間歩行距離の改善

観察研究＋
症例報告

アウトカム ₃

非一貫性 非直接性 不正確さ

死亡率の低下観察研究

アウトカム ₂

限界

深刻

深刻

深刻

深刻

出版バイアス ₂₄＋₂₅＋₅
なさそう（計₅₄例）

深刻

深刻

深刻

出版バイアス
なさそう

○○

非常に低

重大

ガス交換の悪化

症例報告・
症例集積

深刻

計₅例

₀例

NA

○○

非常に低

重大

9 ．推奨のための決断テーブル（Evidence-to-Decision）
推奨に関連する価値観と希望（検討した各アウトカム別に，一連の価値観を想定する）
CPFE に伴う肺高血圧症症例に対する選択的肺血管拡張薬の検証では， ₆ 分間歩行距離，肺血管抵抗，WHO 機能
分類あるいは呼吸困難の改善にも高い価値観が置かれ，これらに確信が持てる．また望ましくないアウトカムであるガス交換の悪化を回避することにも高い価値観が置かれ，COPD に伴う肺高血圧症症例の間でこれらの価値観にほぼばらつきがないことに確信が持てる．
重大なアウトカム全般にわたる全体的なエビデンスの質
CPFE の予後が不良である理由の一つとして，COPD や IP と比較して肺高血圧の合併頻度が高いことが挙げられ
る．COPD や IP よりも高率に肺高血圧症を合併することが知られているが，高血圧を伴った CPFE に対する血管拡張薬投与の報告は，COPD や IP に比べても非常に少ない．しかも，報告は症例報告と少数例の後ろ向き研究のみであり，RCT を含めた前向き研究は行われていない．現状では，治療介入に対する利益・不利益に関するエビデンスの評価は困難であり，死亡率の低下や ₆ 分間歩行距離の改善，肺血管抵抗の改善など各アウトカムにおける確信性は極めて低い．また，望ましくないアウトカムであるガス交換の悪化に関しては，明らかな増悪は認めていないが，症例報告のみの結果であり確信性は低く，「弱く推奨しない」の提示に留まると考える．
推奨の強さの判定（以下の ₄ 項目について判定し，その説明を記載する）
推奨の強さに関する要因

判定

説明高いまたは中等度の質のエビデンス（「高」または「中」の質のエビデンスはあるか ?）全体的なエビデンスの質が高いほど，強い推奨の可能性が高くなる．
エビデンスの質が低いほど，条件付き／弱い推奨の可能性が高くなる．

□■

後ろ向き研究と症例報告のみでエビデン
スの質が極めて低く，条件付き／「弱く推奨しない」の提示に留まると考えられ
る．

はい
いいえ

71

利益と害・負担のバランスに関する確実性（利益が害や負担を上回るあるいは下回ることに確信があるか？）
望ましい効果と望ましくない効果の差が大きければ大きいほど，推奨の強さが強くなる可能性が高い．正味の利益が大きければ大きいほど，強い推奨の可能性が高くな
る．

□
■

はい
いいえ

選択的肺血管拡張薬投与による ₆ 分間歩行距離，肺血管抵抗，機能分類の改善に対する効果は一定しない．明らかなガス
交換の悪化は示されていないが，症例報
告レベルのエビデンスであり，利益・不利益の差は小さく，推奨の強さは弱くな
り「弱く推奨しない」の提示に留まると考えられる．

価値観と好み（想定された価値観について確信があるか，また標的集団
において類似しているか？）
価値観と好みにばらつきが少ないほど，または確実性が大きいほど，強い推奨の可能性が高くなる．

■
□

はい
いいえ

CPFE に伴う肺高血圧症は全経過中に発症しうる合併症で，予後悪化に寄与する
臨床的に重要な病態である．この点では価値観と好みにばらつきは少ない．

資源の影響（消費される資源は期待される利益に見合うか？）
介入のコストが低ければ低いほど，すなわち消費される資源が少ないほど，強い推奨の可能性が高くなる．

□
■

はい
いいえ

選択的肺血管拡張薬は介入コストが高
く，消費される資源も多いため，強い推奨の可能性は低くなる．

文

献

引

用

₁） Papiris SA, Triantafillidou C, Manali ED, et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema. Expert Rev Respir
Med. ₂₀₁₃; ₇（₁）: ₁₉-₃₁.
₂） Cottin V, Le Pavec J, Prévot G, et al. Pulmonary hypertension in patients with combined pulmonary fibrosis andemphysema syndrome. Eur Respir J. ₂₀₁₀; ₃₅（₁）: ₁₀₅-₁₁．（後ろ向き単一群研究）
₃） Tanabe N, Taniguchi H, Tsujino I, et al. JRS Lung Disease PH Study Group. Multi-institutional retrospective cohort
study of patients with severe pulmonary hypertension associated with respiratory diseases. Respirology. ₂₀₁₅; ₂₀（₅）: ₈₀₅-₁₂．（後ろ向き研究）
₄） Brewis MJ, Church AC, Johnson MK, et al. Severe pulmonar y hypertension in lung disease: phenotypes andresponse to treatment. Eur Respir J. ₂₀₁₅; ₄₆（₅）: ₁₃₇₈-₈₉．（後ろ向き研究）
₅） Igarashi A, Sato T, Tsujino I, et al. Four cases with group ₃ out-of-proportion pulmonary hypertension with a favorable response to vasodilators. Respir Med Case Rep. ₂₀₁₃; ₉: ₄-₇．（症例集積）₆） Mercurio V, Carlomagno G, Fazio S. Response to pulmonary vasodilator treatment in a former smoker with combinedinterstitial lung disease complicated by pulmonary hypertension: case report and review of the literature. Heart
Lung. ₂₀₁₂; ₄₁（₅）: ₅₁₂-₇．（症例報告）
₇） Cottin V. Clinical case: Combined pulmonary fibrosis and emphysema with pulmonary hypertension--clinical management. BMC Res Notes. ₂₀₁₃; ₆ Suppl ₁: S₂．（症例報告）
₈） Roccia F, Campolo B, Gallelli L, et al. Effects of ambrisentan in a patient affected by combined pulmonary fibrosis
and emphysema and by severe pulmonary hypertension: clinical, functional, and biomolecular findings. Clin Drug
Investig. ₂₀₁₃ Jun; ₃₃（₆）: ₄₅₁-₇．（症例報告）72

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

添付資料 1 ．PRISMA フロー図（GRADE）
CPFEに伴う肺高血圧症の文献選択

PRISMA
フロー図（GRADE）
CPFEに伴う肺高血圧症の文献選択

特データベース検索から特定した記録件数（ｎ = 6）

その他の情報源から特定した追加的な記録件数（ｎ = 54）

定

スクリーニング

重複記録除外後の記録件数（ｎ = 60）

適格性スクリーニング
した記録件数（ｎ = 8）

適格性評価を実施した
全文論文の件数（ｎ = 8）

除外した記録件数（ｎ = 52）

除外した全文論文の件数（ｎ = 1）

組み入れ

質的統合に加えた研究の件数（ｎ = 7）

量的統合（メタアナリシス）に加えた研究の件数（ｎ = 0）

73

74

文献番号

肺疾患に伴う肺高血圧症

診療ガイドライン
NA NA

RHC で診断
ambrisentan
された重症（₁₀ mg）を
PH （IIP投与．
CPFE）
₁

₂

₁

NA NA ₂₅ ₂₅

IPAH，
₂₅例（そのemphysema， 他に
PDE-₅I ₁₅例
Brewis
RHCで診断COPD，ILD，COPD₄₀例，
ERA ₆例
₇ MJされた重症
CPFE に伴う EmpyPGI₂ ₁例
PH
₂₀₁₅
PH の後ろ向 sema₃₁例，併用 ₃例
ILD₂₂例）き研究

₉NA NA ₁₃

₁₃例（その
CPFE，
他に
COPD，IP，
TanabeCOPD₁₈例，RHC で診断 ₉例に PDE-₅I
CTD-IP に伴₆
N ₂₀₁₅
IP₁₉例， された PH．を投与．
う PH の後CTD-IP₂₀
ろ向き研究
例）

NA NA ₄₀ ₂₄

₁

₂

NA NA

RHC で診断 ① sildenafil
された重症（₆₀ mg）＋
および中等 bosentan
症 PH（₁₂₅ mg）① IIP-CPFE ② sildenafil② IIP-CPFE（₆₀ mg）

₂₄例に PH 治
療薬投与．
RHC で診断（bosentan ₁₂
₄₀例 された PH
例．sildenafil（IPF-CPFE）
₁₁例．inheled
iloprost ₁例）．

₁例

Roccia
症例報告
F ₂₀₁₃

₄

Cottin 後ろ向き単₅
V ₂₀₁₀ 一群研究

₂例

Igarashi
症例集積
A ₂₀₁₃

₃

₁

NA NA

RHC で診断
ambrisentan
された重症（₅ mg）を投PH （IPF与．
CPFE）

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

PDE-₅I 投 与群と非投与群の₂年生存率を比較（₃₄％
vs ₀％）．

ガス交換の悪化

₁₆/₂₅例で最短₃か月後に評価．
₁₉₁±₇₀⇒₂₃₀±
₉₄ m へ延長も有
意 差 な し（p ＝₀.₁₀₃）．

NA

NA

NA

NA

₂₁/₂₅例で最短₃ ₂₃/₂₅例で最短₃か月後に評価． か月後に評価
NT-proBNP（I ＋ II/III/IV）．
₂₂₂₈⇒₂₄₇₃へ増 ₀/₁₉/₄⇒₁/₂₀/₂
加（p ＝₀.₀₁₅）．
（p ＝₀.₄₂₉）．

NANA

NA（登 録 時
FC-II ₆ 例．III
₂₂例．IV ₁₂例）

NA

NA

NA

中規模の後
研究対
Brewis ろ向き研究，
象集団
MJ
臨床指標の
の違い
₂₀₁₅
欠 如，臨 床
（人種）
指標の欠如

中規模の後
ろ向き研究，
Tanabe臨床指標のN ₂₀₁₅
欠 如，臨 床
指標の欠如

中規模の後
研究対
ろ向き研究，
Cottin象集団
臨床指標のV ₂₀₁₀の違い
欠 如，臨 床
（人種）
指標の欠如

₉ カ月
の経過
観察

₃ か月
および
₄ か月
の経過
観察

①治療前と₃か ①治療前と₃か月 ①治療前と₃か ①治療前と₃か月月後で比較． 後で比較．BNP 月後で比較． 後で比較．₅₆（O₂₁₂.₃⇒₈.₁ WU が ₁₃₉₀⇒₃₂.₈ WHO-FC は
₉L）⇒₁₁₅torr（O₂
症例報告，
pg/mL
IV ⇒ IV．
Igarashi
へ低下．
₁₂L）．
臨床指標
②治療前と₄か ②治療前と₄か月 ②治療前と₄か ②治療前と₄か月 A ₂₀₁₃の欠如
月後で比較． 後で比較．BNP 月後で比較． 後で比較．₈₅（O₂₇.₈ ⇒ ₄.₆ WU が ₈₁.₃⇒₂₇.₈ WHO-FC は₃L）⇒₈₁torr（O₂pg/mL へ減少． III ⇒ II．
へ低下．
₃L）．

治療前と₉か 治療前と₉か 治療前と₉か月後で治療前と₉か月
症例報告，
Roccia
月後で比較． 月後で比較．比較．NT-proBNP 症状改善（詳細後で比較．P/F
臨床指標
F ₂₀₁₃
施行不可
₇.₁⇒₂.₂
が ₁₀₁₇⇒₈₇.₈ pg/ 不明）
ratio ₉₆⇒₁₆₇．
の欠如
WU へ低下．mL へ減少．
⇒₂₃₀ m．

NA

₄ か月
の経過
観察

NA

₁₈ヶ月
の経過
観察

不十分な
不完全な
量反応
交絡の
フォロー
関係
調整
アップ

治療前の FC は 治療後も酸素化
症例報告，III．治 療 後 も の悪化なし（具 Cottin
臨床指標症 状 変 化 な し 体的な数値記載 V ₂₀₁₃
の欠如
と記載．
なし）．

治療前と ₄ か 治療前と ₄月後で比較． か月後で比₂₄₀⇒₂₆₇ m 較．₆.₁⇒₃.₁
WU へ低下．
に延長．

PH 治療薬群NA（全症（＋）と治療NA（全症例の（－）群を比例の前値は前値は ₂₄₄±
較．HR ₁.₃₂
₆.₅±₂.₆
₁₂₆ m）
WU）（₀.₃₉－₄.₉₃）
P ＝₀.₆₅₆．

NA

NA

NA

NA

WHO 機能分類
または
呼吸困難
の改善

－₂ －₂ －₂ －₁ －₂ －₁－₂ －₂ －₂ －₁ －₂ －₁－₂ －₂ －₂ －₁ －₂ ₀

－₂ －₂ －₂ －₂ －₂ －₂－₂ －₂ －₂ －₂ －₂ －₂－₂ －₂ －₂ －₂ －₂ －₂－₂ －₂ －₂ －₂ －₂ －₂

選択バイアス

₁例

NA

BNP の改善

論文の質的評価

Cottin
症例報告
V ₂₀₁₃

₁

PVR の
改善

治療前と₁₈ 治療前と ₃ か
治療前と₁₈か治療前と₁₈か 治療前と₁₈か月か月後（ ₂ 月後（ ₁ 剤投月後（ ₂ 剤投月後（ ₂ 剤投 後（ ₂ 剤投与
症例報告，
Mercurio剤投与後） 与後）で比較．
与後）で比較．
与後）で比較．後）で比較．
臨床指標
NT-proBNP がV ₂₀₁₁
で比較．
WHO-FC はPaO ₂ ₅₇⇒₆₂.₅
₁₈₂⇒₃₁₃ m にの欠如
₇.₂⇒₄.₂
₆₀₃⇒₂₂₁₉ pg/
III ⇒ II に改善．mmHg に改善．
延長．
WU へ低下．mL へ増加．

6 MWD の改善

実行バイアス

₂

₁

介入群分子
無増悪
生存率の
死亡率
向上
の低下
（生存期間）

検出バイアス

₁例

介入

症例減少バイアス

Mercurio
症例報告
V ₂₀₁₁

備考

対照群分子sitaxentan（₁₀₀ ₁₈か月後mg）を先行投 に sitaxRHC で診断
与． ₃ か月後 entan かされた重症
sildenafil（₆₀ ら ambris- NA NA
PH （IIPmg）を追加投 entan（₅CPFE）
与．追加時は mg）へ変
RHC 未施行． 更

対照群分母

介入群分母

診断

アウトカム

添付資料 2 ．PH-CPFE アウトカム評価表

非直接性

₁

研究
研究
コード デザイン

症例数

診療ガイドライン 肺疾患に伴う肺高血圧症
対象 CPFE
介入 選択的肺血管拡張薬
対照 選択的肺血管拡張薬以外の治療

バイアス統合GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

添付資料
領域 ₁ ．対象と目的
₁ ．ガイドライン全体の目的が具体的に記載されている

₁₀₀％

₂ ．ガイドラインが取り扱う健康上の課題が具体的に記載されている
₃ ．ガイドライン全体の目的が具体的に記載されている
領域 ₂ ．利害関係者の参加
₄ ．ガイドライン作成グループには，関係する全ての専門家グループの代表者が加わっている₉₅％

₅ ．対象集団（患者，一般など）の価値観や希望が探し求められたか
₆ ．ガイドラインの利用者が明確に定義されている
領域 ₃ ．作成の厳密さ₇ ．エビデンスを検索するために系統的な方法が用いられている

₉₆％

₈ ．エビデンスの選択基準が明確に記載されている
₉ ．エビデンス総体（body of evidence）の強固さと限界が明確に記載されている
₁₀．推奨を作成する方法が明確に記載されている
₁₁．推奨の作成にあたって，健康上の利益，副作用，リスクが考慮されている
₁₂．推奨とそれを支持するエビデンスとの対応関係が明確である
₁₃．ガイドラインの公表に先立って，専門家による外部評価がなされている
₁₄．ガイドラインの改訂手続きが示されている
領域 ₄ ．提示の明確さ
₁₅．推奨が具体的であり，曖昧でない

₉₀％

₁₆．患者の状態や健康上の問題に応じて，異なる選択肢が明確に示されている
₁₇．重要な推奨が容易に見つけられる
領域 ₅ ．適用可能性
₁₈．ガイドラインの適用にあたっての促進要因と阻害要因が記載されている

₇₉％

₁₉．どのように推奨を適用するかについての助言・ツールを提供している
₂₀．推奨の適用に対する，潜在的な資源の影響が考慮されている
₂₁．ガイドラインにモニタリングや監査のための基準が示されている
領域 ₆ ．編集の独立性
₂₂．資金提供者の見解が，ガイドラインの内容に影響していない

₁₀₀％

₂₃．ガイドライン作成グループメンバーの利益相反が記録され，適切な対応がなされている
全体的なガイドライン評価
₁ ．このガイドラインの全体の質を評価して下さい

₇ ．高い

コメント：ガイドライン普及および利用促進の工夫，今後の研究課題（future
research question）が提示されている点も良いと思われます
₂ ．このガイドラインの使用を推奨する

推奨する

コメント：大変丁寧に作成された診療ガイドラインと思われます．本ガイドライン
が関係者に広く知られ，診療に役立つことを祈念しております
評価者：中山健夫
評価日：₂₀₁₈/₈/₃₁

75

ISBN978-4-904090-21-3

C3047

肺疾患に伴う肺高血圧症
診療ガイドライン
印
発
編

刷
行

日
日
集

発

行

所

2018年10月12日
2018年10月12日
日本肺高血圧・肺循環学会
Japanese Pulmonary Circulation and Pulmonary
Hypertension Society
E-mail：ph@jpcphs.org〒739-1752 広島市安佐北区上深川町809-5
レタープレス株式会社
TEL：082-844-7500 FAX：082-844-7800
無断転載禁止ISBN978 - 4 -904090 -21-3
C3047 ￥1500E

販売価格 1,500 円（税抜き）