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トピックス

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トピックス

卵巣老化のメカニズムと食品成分による予防
0HFKDQLVPRIRYDULDQDJLQJDQGLWVSURWHFWLRQE\IRRGLQJUHGLHQWV

命にも関係することが動物モデルにおいて証明されてはじめにいる．高齢のメスマウスに若齢のメスマウスの卵巣を現代社会では，晩産化が進むことで卵巣老化の問題

移植すると，移植された高齢メスマウスの寿命が延びが顕在化してきた．卵巣の老化は，卵巣予備能力（卵る 3）．これらのことより，卵巣を「若く保つこと」は妊巣に残存する原始卵胞数）の低下，卵母細胞の質（受精娠可能期間の延長と寿命の延伸の両方に寄与すると考後の成熟能および胚胎発育能）と量の低下，そして不えられる．

規則な排卵周期を引き起こし，月経障害，不妊，胎児胎生期において，卵巣で一生分の原子卵胞が生産さ異常などの産婦人科疾患の原因になる 1）．卵巣は老化れる．原子卵胞は，一個の未熟な卵母細胞が一層の扁による影響を受けやすく，35 歳以降に卵巣機能の低下，平な上皮様細胞（前顆粒膜細胞）に囲まれた卵胞であつまり卵母細胞の質の低下が顕著に現れる 2）．卵巣のり，休眠状態で存在する（図 1）．思春期になり排卵周老化は他の臓器の老化に比べ早く，卵母細胞死は胎生期が開始すると，原子卵胞は休眠状態を脱し，前顆粒

18 週目の胚の頃から始まる．さらに，卵巣の状態は寿膜細胞が立方状の顆粒膜細胞に変化した一次卵胞に移

図1

卵胞発育と卵成熟の過程

80

トピックス

〔ビタミン 97 巻行し，多層化した顆粒膜細胞に囲まれた二次卵胞とな外受精の成否にも影響する 8）．酸化と抗酸化のバランる．その後，二次卵胞は外側を莢膜細胞に包まれて前スの調節には，転写因子 NF-E2 related factor 2（Nrf2）

胞状卵胞となり，前胞状卵胞の中に卵胞腔という空間による抗酸化関連遺伝子の発現制御が関与する．Nrf2が現れた胞状卵胞へと成長する．胞状卵胞は，性腺刺は通常 Kelch-like ECH-associated protein 1（Keap1）と結激ホルモンの制御により成熟卵胞となり，後に排卵さ合して細胞質に存在しているが，酸化ストレスを受けると Keap1 と解離して核に移行し，標的遺伝子であるれる．
卵巣老化が進むメカニズムとして，酸化ストレス，SOD1，SOD2，カタラーゼや heme oxygenase-1（HO-1）

ミトコンドリア機能不全，炎症，テロメア短縮がある．の発現を誘導する．ROS と抗酸化の平衡失調は卵母細それらの中でもフリーラジカルにより生じる酸化スト胞の成熟を阻害し，体外受精の成否および卵巣老化にレスは，卵巣老化を引き起こす上記に挙げたミトコンも悪影響を与える．

ドリア機能不全，炎症やテロメア短縮の全てを促進する．そのため，卵巣における酸化ストレスを低減することは，卵巣老化を遅らせるために必須である．近年，酸化ストレスを抑制する方法として，食品由来の抗酸

ミトコンドリア機能不全が卵巣老化へ及ぼす影響
ミトコンドリアは細胞のエネルギー産生の場であり，化物質が注目されており，卵巣老化に対する食品成分

好気性呼吸を通してエネルギーを供給し，卵巣の成熟，の効果に関する報告が増加している．そこで，本稿で受精，そして胚発生を制御する．高齢マウスの卵母細は酸化ストレス，ミトコンドリア機能不全，炎症やテ胞あたりのミトコンドリア DNA（mtDNA）コピー数は，ロメア短縮が卵巣老化を誘発するメカニズムと卵巣老若齢時と比べて減少する 9）．卵母細胞と顆粒膜細胞の化に対する食品成分の保護メカニズムについて紹介すミトコンドリア量の減少は，遺伝子の変異により卵巣機能が低下する脆弱 X 関連早期卵巣不全モデルマウス

る．

酸化ストレスが卵巣老化へ及ぼす影響においても認められている 10）．したがって，卵母細胞，顆粒膜細胞，そして卵丘細胞の mtDNA コピー数は，卵細胞が持つ抗酸化能力を上回る高レベルの活性酸素母細胞の質や胚の生存率の予測に使用されている．さ種（ROS）は，酸化ストレスをもたらしタンパク質，脂らに，ミトコンドリアの量だけではなく質も卵巣老化に質や DNA などの生体分子に酸化障害を与え，老化を引関係する．高齢マウスは，若齢マウスと比較して卵母き起こす．動物モデルとしては，ローダミン B などの酸化ストレス誘導剤や D-ガラクトースを用いて卵巣老細胞の mtDNA の点変異の発生が高い．老化の過程で起こる mtDNA 変異を模倣した PolgA Mut/Mut マウスでは，化や卵巣機能不全モデルを作製することができる 4）5）．

野生型マウスと比較して卵胞の mtDNA 点変異の発生

卵巣に蓄積した ROS は卵母細胞の質を低下させ，酸が高く，卵母細胞の NADH/NAD＋ 比が有意に低い 11）．

化ストレスに対する感度が高い顆粒膜細胞のアポトー以上より，卵母細胞，顆粒膜細胞と卵丘細胞のミトコシスを誘導する．顆粒膜細胞は，卵母細胞に栄養や成ンドリア量の減少および質の低下は，卵巣老化を進展熟可能因子を与えることで卵母細胞の正常な成熟を可させると考えられている．

能にするだけではなく，細胞固有の抗酸化システムにより酸化ストレスから卵母細胞を保護する役割があ炎症が卵巣老化へ及ぼす影響る．したがって，顆粒膜細胞での過剰なアポトーシス

炎症は老化の一因であり，卵巣老化との関係も見いは卵母細胞の成熟および生死に影響する．アポトーシだされている．高齢マウスの卵巣では，若齢マウスのスによる顆粒膜細胞の減少は，加齢により増加する 6）．
最近の研究において，酸化ストレス誘導性の顆粒膜細卵 巣 と 比 較 し て， 炎 症 誘 発 性 サ イ ト カ イ ン で あ る
7QIĮ，Il-6，,OĮ，,Oȕ の発現レベルが有意に高い 12）．

胞のアポトーシスは，JNK/p53/Puma 経路を介してい7QIĮ ノックアウトマウスは，野生型マウスと比較して7）ることが示されている .
卵巣内環境における抗酸化酵素の量は年齢とともに顆粒膜細胞の増殖能が高く，出生率が高い 13）．ヒト臨
床試験において，早期閉経の女性は健常な女性に比べ減少するため，ROS を除去する能力が低下する．スー

腫瘍壊死因子受容体 2（TNFR2）の発現レベルが高いこ

パーオキシドジスムターゼ（SOD）とカタラーゼは，と が 判 明 し て い る 14）． こ れ ら の 結 果 よ り，TNFĮ/ROS に対する内因性の抗酸化システムを形成する因子

TNFR2 シグナル伝達経路の抑制は卵巣老化の予防におである．排卵前の卵母細胞を囲む卵丘細胞での SODいて重要であると考えられる．

活性は成人後に年齢とともに減少し，SOD の活性は体炎症誘導因子 NLRP3 インフラマソームは，老化の過2 号（2 月）2023〕

トピックス

81程で増加する障害やストレスシグナルにより活性化さミン B により酸化ストレスを誘導したラットに，ビタれ る．高 齢 マ ウ ス は 若 齢 マ ウ ス と 比 較 し て 卵 巣 のミン C とビタミン E を 36 日間経口投与すると，ローNLRP3 の発現レベルが高く，活性型 caspase-1 およびダミン B による卵巣における SOD 活性の低下とマロ

IL-1ȕ の発現レベルも高い 15）．NLRP3，活性型 caspase-1

ンジアルデヒドレベルの上昇が抑制される 4）．これら

および IL-1ȕ の増加は，卵巣予備能が低下した女性の顆粒膜細胞においても報告されている．さらに Nlrp3 をの結果から，卵巣老化を遅らせるために，ビタミン Cノックアウトした高齢マウスでは，野生型の高齢マウる．とビタミン E の抗酸化作用が有効であると考えられ

スと比較して卵巣での IL-1ȕ および IL-18 の発現レベル

レスベラトロールは天然の抗酸化ポリフェノールであが低く，妊娠率および出生率が有意に高い 15）．これら

り，ブドウ（Vitis species.）やイタドリ（Reynoutria japonica）の結果より，NLRP3 インフラマソームによる炎症誘導に豊富に含まれている．レスベラトロールを 12 か月摂も卵巣老化を惹起する一因となりうる．

取した高齢マウスは，非摂取群の高齢マウスと比較して腹子数が有意に多い 21）．このとき，レスベラトロー

テロメア短縮が卵巣老化へ及ぼす影響

ルを摂取したマウスの卵巣ではテロメアが長い．レス

ヒトの卵母細胞のテロメアの長さは年齢には相関しベラトロールについては，卵母細胞への直接的な効果ないが，卵母細胞のテロメアが長い女性のほうが，テロも明らかにされている．具体的には，凍結融解した卵メアが短い女性よりも妊娠率が高いと言われている 16）．

母細胞を 1 ȝM のレスベラトロール存在下で培養する

テロメアの長さと卵巣老化の逆相関の関係は，受精能と，mtDNA コピー数が有意に増加する．さらに，レを有する第二減数分裂中期（MⅡ）で停止した卵母細胞

スベラトロールは，ミトコンドリア生合成に関与する（MⅡ卵母細胞）でも示されている．高齢マウスでは，遺伝子である 3*&Į，TFAM，POLG の発現レベルをMⅡ卵母細胞のテロメラーゼの発現レベルが低く，テ有意に上昇させる 22）．以上より，レスベラトロールはロメアも短い

17）．卵母細胞だけではなく，顆粒膜細胞のテロメアの短縮も卵巣老化を早める．卵巣機能不全

直接的に卵母細胞に作用し，卵巣老化を予防する可能性がある．のひとつである原発性卵巣機能不全の患者では，健常

クルクミンはウコン（Curcuma longa）の根茎に含まな女性と比較して顆粒膜細胞のテロメラーゼ活性が低れるポリフェノールである．D-ガラクトースにより誘18）．テロメアは酸化ストレスに対発した早発卵巣不全（POI）モデルマウスの卵胞数の減する感度が高いため，酸化ストレスはテロメア短縮の少が，42 日間のクルクミン摂取により抑制される 5）．

主な原因になる．外因性の酸化促進剤であるタバコ濃このとき，クルクミンを摂取した POI モデルマウスの縮物をマウスの胚に暴露するとテロメア短縮が起こる
が，抗酸化物質である N-アセチル-L-システインはタ

卵巣では，SOD 活性が高くマロンジアルデヒドレベル

く，テロメアが短い

19）が低い．さらに，クルクミンの摂取は，POI モデルマ

．これら

ウスで上昇した卵巣の cleaved caspase-3 および cleavedの結果から，酸化ストレスはテロメア短縮を引き起こcaspase-9 の発現レベルを低下させ，抗酸化に寄与する

バコ濃縮物によるテロメア短縮を低減する

して卵巣老化を進展させるが，抗酸化物質は酸化スト

Nrf2 および HO-1 の発現レベルを上昇させる．以上よレスによるテロメア短縮を介した卵巣老化を抑制する

り，クルクミンは Nrf2/HO-1 経路を活性化することにことが推測される．

より，D-ガラクトース誘導性の卵巣での酸化ストレス卵巣老化を低減させる食品成分およびアポトーシスを抑制することが考えられる．
モグロシドⅤはラカンカ（Siraitia grosvenorii）に最も最近の研究で，抗酸化能を有する食品成分の卵巣老多く含まれるトリテルペノイド配糖体である．モグロ化への効果が注目されている．本稿ではビタミン C とシド V はスクロースの 380 倍もの甘味を呈するため，

E，レスベラトロール，クルクミンそしてモグロシド

甘味料として利用されている．モグロシド V を含むモV について紹介する．ビタミン C は ROS を消去し，グロシド類は，腸管内において消化酵素や腸内細菌にビタミン E は脂質過酸化反応を防ぐ抗酸化物質であよる脱糖化を受け，アグリコンであるモグロールに代る．150 mg/kg のビタミン C をマウスに与えると，老謝される．モグロシド V を豊富に含む抽出物を 44 週化による卵巣重量の減少が抑制される 20）．さらに，コントロール群では老化とともに原子卵胞数，一次卵胞間摂取した高齢マウスの卵巣では，炎症性サイトカイン（7QIĮ や Il-6 など）の発現レベルが低く，卵胞数が多数，二次卵胞数そして胞状卵胞数が減少するが，ビタい 23）．モグロシド V の一部は体内に取り込まれるた

ミン C 摂取群ではそれらの減少が抑制される．ローダめ 24）25），モグロシド V 自身が腸管内で作用するか，モ82〔ビタミン 97 巻トピックス

グロールに代謝された後に生体内に取り込まれて作用

3）Mason JB, Cargill SL, Anderson GB, Carey JR (2009) Transplantation of young ovaries to old mice increased life span in transplant

する可能性が考えられる．

recipients. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 64, 1207–1211

おわりに4）Laili AN, Ananingsih I, Wiyasa IWA, Indrawan IWA, Barlianto W,

本稿では，卵巣老化を引き起こすメカニズムと卵巣老化の予防に寄与する食品成分について紹介した．酸Yueniwati Y (2015) Protective e൵ect of combined vitamin C and E
against ovarian and endometrial toxicity in rats that receiving oral
rhodamine B. Biomarker Genom Med 7, 154–158化ストレスは卵巣老化を引き起こし，さらに卵巣老化

5）Yan Z, Dai Y, Fu H, Zheng Y, Bao D, Yin Y, Chen Q, Nie X, Hao Q,に関連するミトコンドリア機能不全，炎症およびテロ

Hou D, Cui Y (2018) Curcumin exerts a protective e൵ect against

メア短縮の全てを促進する．そのため，卵巣での酸化premature ovarian failure in mice. J Mol Endocrinol 60, 261–271

ストレスを低減することは，卵巣老化の予防に有効で

6）Wu YG, Barad DH, Kushnir VA, Lazzaroni E, Wang Q, Albertini

あり，抗酸化能を有する食品成分による卵巣老化への効果に期待が寄せられる．抗酸化成分を含む食品は，主に高齢者が対象とされているが，若年女性の卵母細DF, Gleicher N (2015) Aging-related premature luteinization ofgranulosa cells is avoided by early oocyte retrieval. J Endocrinol
226, 167–180
7）Yang H, Xie Y, Yang D, Ren D (2017) Oxidative stress-induced

胞の質の維持にも寄与する可能性がある．今後は，ヒapoptosis in granulosa cells involves JNK, p53 and Puma.

トにおいても食品成分が卵巣老化を低減するかについOncotarget 8, 25310–25322て研究を行う必要がある．研究の発展により，卵巣老8）Matos L, Stevenson D, Gomes F, Silva-Carvalho JL, Almeida H化の予防が妊娠可能期間の延長と寿命の延伸を実現さ(2009) Superoxide dismutase expression in human cumulusoophorus cells. Mol Hum Reprod 15, 411–419

せることを期待したい．

9）Pasquariello R, Ermisch AF, Silva E, McCormick S, Logsdon D,Key words :ovarian aging, oxidative stress, vitamin and foodfactor, oocyte, female life span

Barfield JP, Schoolcraft WB, Krisher RL (2019) Alterations inoocyte mitochondrial number and function are related to spindle
defects and occur with maternal aging in mice and humans. Biol
Reprod 100, 971–981

1Division of Applied Life Sciences, Graduate School of Life

10）Conca Dioguardi C, Uslu B, Haynes M, Kurus M, Gul M, Miaoand Environmental Sciences, Osaka Prefecture University

DQ, De Santis L, Ferrari M, Bellone S, Santin A, Giulivi C,

2Ho൵man G, Usdin K, Johnson J (2016) Granulosa cell and oocyte

Department of Applied Biological Chemistry, Graduate

mitochondrial abnormalities in a mouse model of fragile X primary

School of Agriculture, Osaka Metropolitan University
1

1,2

1,2

Chisato Tanaka , Tomoya Kitakaze , Naoki Harada ,Ryoichi Yamaji1,2
1

大阪府立大学大学院生命環境科学研究科応用生命科学専攻
2千智 1，北風山地亮一 1,2

11）Yang L, Lin X, Tang H, Fan Y, Zeng S, Jia L, Li Y, Shi Y, He S,
Wang H, Hu Z, Gong X, Liang X, Yang Y, Liu X (2020)
Mitochondrial DNA mutation exacerbates female reproductive
aging via impairment of the NADH/NAD+ redox. Aging Cell 19,

大阪公立大学大学院農学研究科生命機能化学専攻

田中

ovarian insu൶ciency. Mol Hum Reprod 22, 384–396

智也 1,2，原田直樹 1,2，e13206
12）Lliberos C, Liew SH, Zareie P, La Gruta NL, Mansell A, Hutt K(2021) Evaluation of inflammation and follicle depletion during
ovarian aging in mice. Sci Rep 11, 278

利益相反自己申告：申告すべきものなし（2022.11.2 受付）

13）Cui LL, Yang G, Pan J, Zhang C (2011) Tumor necrosis factor Įknockout increases fertility of mice. Theriogenology 75, 867–876
14）Bertone-Johnson ER, Manson JE, Purdue-Smithe AC, Hankinson
SE, Rosner BA, Whitcomb BW (2019) A prospective study ofinflammatory biomarker levels and risk of early menopause.
Menopause 26, 32–38

文献15）Navarro-Pando JM, Alcocer-Gómez E, Castejón-Vega B, NavarroVillarán E, Condés-Hervás M, Mundi-Roldan M, Muntané J, Pérez-1）Broekmans FJ, Soules MR, Fauser BC (2009) Ovarian aging:

Pulido AJ, Bullon P, Wang C, Ho൵man HM, Sanz A, Mbalaviele G,mechanisms and clinical consequences. Endocr Rev 30, 465–493

Ry൵el B, Cordero MD (2021) Inhibition of the NLRP3 inÀamma-2）Li CJ, Lin LT, Tsai HW, Chern CU, Wen ZH, Wang PH, Tsui KH(2021) The molecular regulation in the pathophysiology in ovarian
aging. Aging Dis 12, 934–949

some prevents ovarian aging. Sci Adv 7, eabc7409
16）Keefe DL, Liu L, Marquard K (2007) Telomeres and aging-related
meiotic dysfunction in women. Cell Mol Life Sci 64, 139–143

2 号（2 月）2023〕

83トピックス17）Yamada-Fukunaga T, Yamada M, Hamatani T, Chikazawa N,Ogawa S, Akutsu H, Miura T, Miyado K, Tarín JJ, Kuji N,

Reprod 28, 707–717
22）Ito J, Shirasuna K, Kuwayama T, Iwata H (2020) Resveratrol

Umezawa A, Yoshimura Y (2013) Age-associated telomere

treatment increases mitochondrial biogenesis and improves viability

shortening in mouse oocytes. Reprod Biol Endocrinol 11, 108of porcine germinal-vesicle stage vitrified-warmed oocytes.

18）Butts S, Riethman H, Ratcli൵e S, Shaunik A, Coutifaris C, Barnhart

Cryobiology 93, 37–43

K (2009) Correlation of telomere length and telomerase activity23）Du Y, Liu J, Liu S, Hu J, Wang S, Cui K, Yan K, Liu X, Wu NR,

with occult ovarian insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 94,

Yang X, Liang X (2022) Mogroside-rich extract from Siraitia

4835–4843
19）Huang J, Okuka M, McLean M, Keefe DL, Liu L (2010) Telomere
susceptibility to cigarette smoke-induced oxidative damage andchromosomal instability of mouse embryos in vitro. Free RadicBiol Med 48, 1663–167620）Abdollahifar MA, Azad N, Sajadi E, Shams Mofarahe Z, Zare F,

grosvenorii fruits protects against the depletion of ovarian reservesin aging mice by ameliorating inÀammatory stress. Food Funct 13,
121–13024）Murata Y, Ogawa T, Suzuki YA, Yoshikawa S, Inui H, Sugiura M,
Nakano Y (2010) Digestion and absorption of Siraitia grosvenori
triterpenoids in the rat. Biosci Biotechnol Biochem 74, 673–676

Moradi A, Rezaee F, Gholamin M, Abdi S (2019) Vitamin C25）Xu F, Li DP, Huang ZC, Lu FL, Wang L, Huang YL, Wang RF, Liu

restores ovarian follicular reservation in a mouse model of aging.

GX, Shang MY, Cai SQ (2015) Exploring in vitro, in vivo

Anat Cell Biol 52, 196–20321）Liu M, Yin Y, Ye X, Zeng M, Zhao Q, Keefe DL, Liu L (2013)
Resveratrol protects against age-associated infertility in mice. Hummetabolism of mogroside V and distribution of its metabolites inrats by HPLC-ESI-IT-TOF-MSn. J Pharm Biomed Anal 115, 418–430