280

トピックス〔ビタミン 97 巻トピックス

脂溶性ビタミンと SARS-CoV-2 に関する最近の知見
5HFHQWKRWWRSLFVRQIDWVROXEOHYLWDPLQVDQG6$56&R9

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は重症急性胞の翻訳機構を用いて，タンパク質前駆体であるポリ呼吸器症候群コロナウイルス-2（SARS-CoV-2：severe

タンパク質を合成し，ポリタンパク質は SARS-CoV-2

acute respiratory syndrome coronavirus 2）が原因で発症す由来の 3CL protease によって切断される．この切断時る呼吸器疾患であり，症状として急性肺障害，肺炎，に合成された RNA 依存性 RNA ポリメラーゼ（RdRp：味覚障害および嗅覚障害などの非定型症状が挙げられ

RNA-dependent RNA polymerase）が RNA を 鋳 型 と し，る．2023 年 2 月 1 日現在，COVID-19 は世界中で 650

次世代 RNA と様々なウイルスタンパク質を生成する．

万人以上の死亡をもたらしており，世界中で COVID-19

その後ゴルジ体において殻が形成され，RNA を取り込の予防と治療を目指した研究が続けられている．生命むことで新たな SARS-CoV-2 となり細胞外へ放出され科学や生物医学に関する関連文献を掲載する検索エンる．この一連の流れを繰り返すことで SARS-CoV-2 はジン PubMed において「COVID-19」で検索したところ，増殖を行っている（Fig. 2）．

2017 〜 2022 年 間 で 334,000 件 以 上，「SARS-CoV-2」で昨今，ビタミンに関する研究は急速な勢いで進歩し191,000 件以上が報告されていた．世界的に COVID-19ており，生体内機能を正常に維持するためにビタミン治療法に対する強い関心があることが分かる（Fig. 1）．

が重要な働きを担うことが注目を集めている．また脂SARS-CoV-2 は感染した個体の呼吸飛沫および粘膜溶性ビタミンであるビタミン D，ビタミン A，ビタミ接触などにより別の個体の体内に侵入する．SARS-ン K は核内受容体を介して重要な生理活性タンパク質

CoV-2 のスパイクタンパク質はアンジオテンシン変換を産生させることが知られている．つまり脂溶性ビタ酵素 2（ACE2：Angiotensin-converting enzyme 2）に結合

ミンはリガンドとして機能することで様々な生理活性する受容体結合ドメインを有しており，宿主細胞へ侵に関与していると考えられる．

入する役目を持つ．スパイクタンパク質は ACE2 と結今回は SARS-CoV-2 増殖の抑制において，重要な働合する際に宿主細胞のⅡ型膜貫通セリンプロテアーゼ

きを示す各脂溶性ビタミンにおける最近の知見を報告（TMPRSS2：Transmembrane protease serine 2）の切断をする．

受ける．露出したスパイクタンパク質の疎水性アミノ酸と細胞膜が融合することで SARS-CoV-2 は宿主細胞に侵入する．侵入した SARS-CoV-2 の RNA は宿主細1．SARS-CoV-2 に対するビタミン A の役割
ビタミン A の同族体であるレチノール，レチナール，Figure. 1 PubMed において COVID-19，SARS-CoV-2 に関連する論文

5・6 号（6 月）2023〕

トピックス

Figure. 2281

SARS-CoV-2 の増殖過程

レチノイン酸などはレチノイドと総称され，生体内でYamada らは ATRA が誘導する RIG-I が SARS-CoV-2

吸収されたレチノールからレチナールおよびレチノイの RdRp を阻害することを発見した 3）．A549 細胞をン酸に変換されることで活性を示す．レチナールは視SARS-CoV-2 に感染させ，RT-PCR により RNA を定量覚サイクルにおいて重要な働きをして，レチノイン酸した．その結果，RIG-I をノックダウンした A549 細胞は細胞分化などに関与している．またインフルエンザにおいて有意に SARS-CoV-2 由来の RNA が増加した．などのウイルス感染時において，レチノイン酸は RIG-以上の研究により ATRA によって誘導された RIG-I はⅠ（Retinoic acid-inducible gene-I）を活性化し，1 型インRdRp を阻害することで SARS-CoV-2 に対して抗ウイターフェロン（IFN-1：interferon type-1）による免疫系ルス活性を示すことが示唆された．

1）を促進することが知られている ．
PubMed において，ビタミン A と SARS-CoV-2 に関

2．SARS-CoV-2 に対するビタミン D の役割する論文は 73 件報告されている（2023 年 2 月 1 日現

ビタミン D はキノコ類由来のビタミン D2 と動物由来在）．最近，レチノイドのひとつであるトレチノインのビタミン D3 などの同族体が存在し，肝臓や腎臓で水（ATRA：all-trans retinoic acid）が SARS-CoV-2 に対してと酸化を受けることで活性型ビタミン D［1,25（OH）2D］

抗ウイルス活性を示すことが明らかとなった．Moritaなる．ビタミン D の生体内活性として腸内カルシウムらは天然化合物のライブラリをスクリーニングし，の吸収促進による血清カルシウムとリン酸塩濃度の維ATRA が SARS-CoV-2 の 3CL protease 活性を効率的に持，ならびに骨芽細胞と破骨細胞による骨形成の調整阻害することを発見した 2）．

が知られている 4）．

また IFN-1 をノックダウンした VeroE6/TMPRSS2 細PubMed において，ビタミン D と SARS-CoV-2 に関す胞を用いて SARS-CoV-2 に感染させ，ATRA で処理しる論文は 1,007 件報告されている（2023 年 2 月1日現在）．

た後に細胞死の阻害を細胞生存率アッセイによって評

Qayyum らはビタミン D とその誘導体，代謝物の RdRp，価した．その結果 ATRA の添加濃度依存的に細胞の生3CL protease 阻害活性をそれぞれ評価した．その結果，

存 率 が 向 上 し た． さ ら に 蛍 光 免 疫 染 色 法 に よ り，

1,25（OH）
2D は 有 意 に SARS-CoV-2 由 来 の RdRp， とATRA の濃度依存的にウイルス量が減少していること

3CL protease の活性を阻害した 5）．また前述の化合物群が 確 認 さ れ た． 以 上 の 研 究 に よ り ATRA に は 3CL投与時における，ACE2 と SARS-CoV-2 由来スパイクタ

protease を阻害することで SARS-CoV-2 に対して抗ウンパク質との相互作用を ELISA（Enzyme-Linked Immuno

イルス活性を示すことが示唆された．

Sorbent Assay）により評価した．その結果，1,25（OH）
2D

282〔ビタミン 97 巻トピックスは ACE2 とスパイクタンパク質との結合を 0.1 μM で抑が有意に増加した．また，TPGS の構成成分である Į-ト（OH）
制した 6）．以上の結果から，1,25
2D は SARS-CoV-2
由来の RdRp および 3CL protease，ACE2 を阻害するこコフェロールが RdRp を阻害していることが明らかとなった．以上の結果から Į-トコフェロールの誘導体であとで抗ウイルス作用を示すことが明らかとなった．

る TPGS は RDV と相乗効果を示すことで RdRp を効率

3．SARS-CoV-2 に対するビタミン K の役割的に阻害することが示唆された 10）．

5．総括

ビタミン K は一般に，生体内で Ȗ-グルタミルカルボキシラーゼの補酵素として働き，骨形成作用や血液凝各脂溶性ビタミンが SARS-CoV-2 の増殖に必要な固作用を示すことが知られている．同族体としてフィACE2 および 3CL protease, RdRp を阻害することが示

ロキノン，メナキノンが存在し，フィロキノンは生体唆された．現在，いずれの化合物も臨床応用には至っ内で代謝されることでメナジオン（MD）となることがていないが，SARS-CoV-2 増殖抑制の選択肢を増やす

知られている 7）．

ことは COVID-19 の治療に対する新たなアプローチとPubMed において，ビタミン K と COVID-19 に関すして期待できる．

る論文は 74 件報告されている（2023 年 2 月 1 日現在）．
Wang らはアメリカ食品医薬品局（FDA：Food and Drug

Key words :SARS-CoV-2, COVID-19, RdRp, 3CL, ACE2,Administration）によって承認された薬物ライブラリを蛍vitamin

光共鳴エネルギー移動（FRET：Fluorescence resonanceenergy transfer）法によりスクリーニングし，メナジオン

1

Laboratory of Organic Synthesis and Medicinal Chemistry,が SARS-CoV-2 の 3CL protease を時間依存的に阻害すDepartment of Bioscience and Engineering, College ofることを発見した 8）．MD はウイルスのキノン感知応答

Systems Engineering and Science, Shibaura Institute of

抑制因子（QsrR：quinone-sensing and response repressor）と時間依存的に共有結合することが明らかとなっていTechnology29）

Laboratory of Biochemistry, Department of Bioscience andる ．Wang ら は MD 添 加 に よ る 3 分 後 と 33 分 後 のEngineering, College of Systems Engineering and Science,

3CL protease 活性を，FRET 法によって測定した．そのShibaura Institute of Technology

結果，IC50（half maximal inhibitory concentration）は 30 分

Taiki Homma1, Yoshihisa Hirota2, Mayu Hayakawa2,間で 0.2 倍となった（20.96–4.78 μM）．以上の研究によYoshitomo Suhara1

り，MD は時間依存的に 3CL protease と共有結合する

1

ことで 3CL protease 活性を阻害することが示唆された．

システム理工学部

生命科学科

創薬化学研究室
2

4．SARS-CoV-2 に対するビタミン E の役割

芝浦工業大学
芝浦工業大学

システム理工学部

生命科学科

生化学研究室ビタミン E はクロマン環に側鎖が結合した両親媒性

本間

大暉 1，廣田の構造を有しており，側鎖に不飽和結合がないトコ須原

義智 1

佳久 2，早川

真由 2，フェロールと側鎖に不飽和結合があるトコトリエノー
ルに分類される．それぞれ，クロマン環に結合するメチル基の数や位置の違いによって Į，ȕ，į，Ȗ，の 4 種

利益相反自己申告：申告すべきものなし（2023.2.14類の同族体が存在する．Į-トコフェロールはラジカル受付）

連鎖反応によって過酸化脂質の生成を防ぎ，抗酸化作用を示すことが知られている．
PubMed において，ビタミン E と COVID-19 に関する文論 文は 46 件 報 告されている（2023 年 2 月 1 日現 在）．
Pacl らは SARS-CoV-2 に感染させた Calu3 細胞に既存のCOVID-19 治療薬であるレムデシビル（RDV: Remdesivir）とビタミン E 誘導体である D-Į-トコフェロールポリエチ
レ ン グ リ コ ー ル コ ハ ク 酸 塩（TPGS：D-Į-tocopherolpolyethylene glycol succinate）の混合液を添加した．その結果，RDV 単体と比較して混合液投与群は細胞生存率

献1）Alison K, Michael G (2015) RIG-I in RNA virus recognition.
Virology 479, 110–121
2）Morita T, Miyakawa K, Sundararaj S, Yamaoka Y, Tomoko K, Sada
M, Kuniyasu T, Jinwei Y, Kimura H, Ryo A (2021) All-Trans
Retinoic Acid Exhibits Antiviral Effect against SARS-CoV-2 byInhibiting 3CLpro Activity. Viruses 13, 1669–1681
3）Yamada T, Sato S, Sotoyama Y, Orba Y, Sawa H, Yamauchi H,

5・6 号（6 月）2023〕

283

トピックス

Sasaki M, Takaoka A (2021) RIG-I triggers a signaling-abortive
anti-SARS-CoV-2 defense in human lung cells. Nature Immunology
22, 820–8284）Ángel G, Julio P, María D (2018) Vitamin D: Classic and NovelActions. Ann Nutr Metab 72, 87–95

Neural Di൵erentiation Activity. IJMS 20, 3006–30178）Wang R, Hu Q, Zhu G, Wang M, Zhang Q, Zhao Y, Li C, Zhang Y,Ge G, Chen H, Chen L (2021) Identi¿cation of Vitamin K3 and its
analogues as covalent inhibitors of SARS-CoV-2 3CLpro. Int J Biol
Macromol 183, 182–192

5）Qayyum S, Mohammad T, Slominski R, Hassan M, Tuckey R,

9）Jia Q, Zhanga L, Jonesb M, Suna F, Denga X, Lianga H, Choc H,Raman C, Slominski A (2021) Vitamin D and lumisterol novel

Brugarolasa P, Gaoa Y, Petersonb S, Land L, Baec T, He C (2013)metabolites can inhibit SARS-CoV-2 replication machinery

Molecular mechanism of quinone signaling mediated throughenzymes. Endocrinology and metabolism 321, 246–251

S-quinonization of a YodB family repressor QsrR. Proc Natl Acad6）Qayyum S, Mohammad T, Slominski R, Raman C, Slominski A

Sci USA 110, 5010–5015(2022) Novel CYP11A1-Derived Vitamin D and Lumisterol10）Pacl1 H, Tipper J, Sevalkar R, Crouse A, Crowder C, Ahmad S,

Biometabolites for the Management of COVID-19. Nutrients 14,Ahmad A, Holder G, Kuhlman C, Chinta K, Nadeem S, Green T,4779–4793
7）Hirota Y, Suhara Y (2019) New Aspects of Vitamin K Researchwith Synthetic Ligands: Transcriptional Activity via SXR andPetit C, Steyn A, Harrod K (2021) Water-soluble tocopherol
derivatives inhibit SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase.
bioRxiv 15, 1–42