J. Acar ／ヒトと動物の耐性菌のかかわり／23（2001） 1

ヒトと動物の耐性菌のかかわり
Jacques Acar

ピエール・マリーキュー大学 （185 rue Raymond Losserand 75674 Paris Cedex 14, France）

今日のテーマは動物とヒトの間における耐性菌

Leclercq（1988）により，VanB 遺伝子が Gutmanの伝達である。病原菌が動物からヒトに伝達され（1989）により同定された。1989 年にアメリカ

ることは医学の世界では既に知られていることででは VRE が院内感染患者から分離され，この症あり，このことは我々にとって懸念すべきことで例は重篤で治療が困難であった。そして，直後にある。20 年前に耐性菌の動物からヒトへの伝達

アメリカの病院に広まった。しかし，ヨーロッパ

を，Levy が tetracycline 耐 性 大 腸 菌 に つ い て，では VRE の感染率は低い状態で推移している。

Datta が trimethoprim 耐性大腸菌について報告しこの VRE がどこから来たのかが大きな問題とている。これまで細菌の生態系について動物とヒなった。1989 年からの研究報告の概要を表 1 に整トの間でどの様なつながりがあるかに関してはあ理した。即ち，アメリカでは代表的なヒトの院内まり研究されていない。研究の内容としてはヒト感染原因菌であるが，ヨーロッパでの院内感染にと動物の排泄物とのかかわり，複雑な経路，中間よるヒトの発症は限られている。アメリカで分離的な要因，ヒトと動物の菌株の特定等がある。

される株は ampicillin と gentamicin に高度耐性で耐性菌が動物からヒトに伝達していると思わ

あ る が，ヨ ー ロ ッ パ 分 離 株 で は ampicillin とれ，それがヒト由来の病原体のなかに見出されてgentamicin に感受性であることが多い。アメリカ

おり，近年，医師・獣医師，規制当局・消費者にでの VRE は病院内のみで自然界に蔓延することとって大きな問題となっている。ここで我々が注はなく，動物から分離されることも無かった。一意せねばならない問題は，ヒトの医療において多方，ヨーロッパでは健康なボランティアも VRE剤耐性菌が分離され，その原因が動物で使用されを保菌しており，動物からも分離されている。アている抗菌剤の場合である。細菌の動物からヒトメリカの動物には avoparcin が使用されていないへの伝達は自然界における膨大な細菌の循環の一が，ヒトの下痢症に経口用 vancomycin が多量に使環であり，生態系間で常に交換が行われ，細菌間用されている。しかし，ヨーロッパでは動物にで遺伝子の交換も行われている。その結果，耐性avoparcin が 過 去 に 使 用 さ れ て お り，ヒ ト にの細菌あるいは遺伝子が伝播している。

vancomycin と teicoplanin が用いられている。
非常に興味深いことに，アメリカでは VanA 遺伝子とＶＲＥ問題についてVanB 遺伝子を保有する株が分離されているが，ヨーロッパでは動物においては VanA 遺伝子保有

最 近，問 題 と な っ て い る VRE（Resistant株のみが分離されている。即ち，アメリカではEnterococci to Vancomycin）は，1988 年 に イ ギ リ

avoparcin の使用経験は無いがヒトでの VRE 感染

スの病院で分離され，VanA 遺伝子がフランスのがあり，ヨーロッパでは avoparcin が使用されてい本稿は 2001 年 4 月 5 日に開催された本会の第 28 回シンポジウムにおける特別講演の要旨である。

1

2 動物抗菌会報 23（2001）
表１

VRE に関するアメリカとヨーロッパの比較
アメリカ

ヨーロッパ

ヒトでの発病代表的な院内感染症

限られた症例

他薬剤に対する感受性

ampicillin，gentamicinにも高度耐性

ampicillin，gentamicinには感受性株が多い

健常ボランティアからの分離

無し

保菌有り

動物からの分離無し

有り

動物への avoparcin 投与

無し

有り

ヒトへの vancomycin 投与

下痢症に多量使用

vancomycin，teicoplanin使用遺伝子型

VanA，VanB

動物では VanA のみたがヒトでの VRE 感染は抑制されている。アメリ有している可能性が示唆されるが，どの様な機序

カとヨーロッパでは VRE のヒトに対する病原性で伝播するのか，どこに潜んでいるのか等は明らや発生頻度も異なっており，分離菌の遺伝子型もかではない。

異なっている。

ヨーロッパでは 1996 年に avoparcin の使用が禁止された。その 2 年後にブロイラーの VRE は若干ヒトと動物のかかわりについてのヨーロッパでの研究減少したが消失したわけではない（Bager, 1999 ;Pantosti, 1999 ; Danmap, 1999）。こ れ は，VRE の伝播やその耐性機構が複雑であることを示唆してヒトと動物の体内に同じ細菌が生存するかとのいる。動物の体内における耐性菌の由来，即ち，問題に関連する研究がヨーロッパでなされてお如何にして発現し，何処に潜んでいるかという問り，ここでは二つの研究を紹介する。クローンレ

題である。細菌の耐性は一般的な現象であり，細ベルの研究として，Van den Bogard（1997）は七面菌にとって耐性の発現は抗菌剤の影響から免れる

鳥とその農場従事者の体内に同じ菌が存在するこことができることを意味する。耐性菌は何処にでとを報告している。また，Descheemacker（1999）のも存在し，いかなる抗菌剤も細菌の耐性化の対象

報告は非常に興味深く，豚と同じ菌株が豚とは全となりうる。抗菌剤が動物に対して治療，疾病予く関係の無い都市に住んでいる健常人の体内にも防そして成長促進の目的で使用されており，これ存在したとのことである。この場合，直接的な証が大きな議論の的となっている。耐性形質は消化明はないがおそらく動物からヒトへ伝達したので器系等の生体内で，また環境の中で発現する。大あろう。

部分の耐性形質は病原細菌よりも自然界に生息し次に，遺伝子のレベルでの伝達についての研究ている細菌叢において出現している。

である。Tn1546 が対象とされている。同一菌株であるかを検証するため遺伝学的研究がおこなわ議論されている課題

れ て い る。3 つ の 研 究（Jensen, 1998; Woodford,1998; Willema, 1999）はヒトと動物の糞便から同動物におけるどの様な抗菌剤，使用法が耐性菌じまたは類似した塩基配列の腸球菌を報告し，1の発現や伝播に影響を及ぼしているのだろうか。

つの研究（Van den Braak, 1998）は異なった塩基

１．抗菌剤による選択が起こり易いのは次の様な配列の腸球菌を報告している。このことから，ヒ場合である。

トと動物で共通した vancomycin 耐性遺伝子を共①腸，土壌や汚水等における発育阻止よりも低J. Acar ／ヒトと動物の耐性菌のかかわり／23（2001） 3

濃度な抗菌剤の存在。の特徴について。

②長期間の継続した抗菌剤使用。
③体内や環境中で不活化・分解し難い抗菌剤。
２．全ての抗菌剤が同じではない。

③生態学上重要な環境における抗菌剤の分布について。
④耐性が突然変異か伝達性であるかについて。

よくマスコミ等では抗菌剤を一括りにして取り扱っており，消費者も抗菌剤を悪魔の一つの様に耐性の伝達について考えていることがあるが，これは科学的ではなく大きな間違いである。同系統の抗菌剤でも同じで耐性菌は動物や人間に定着・増殖するが，多剤はなく，また投与対象動物種によってもその動態耐性菌あるいは防腐剤，バクテリオシンや光線には異なり，研究などを行う時には，もっと焦点を対して耐性を持っている菌はより生存の確率が高絞り検討する抗菌剤を特定する必要がある。

まる。さらに，耐性の遺伝子は伝播し，また独自に組換えを行っており，そのメカニズムとしてプ必要な研究課題

ラスミド，トランスポーゾン，ファージ変換，形質転換，プラスミドの可動化等が知られている。

いずれの抗菌剤も耐性菌を選択する可能性があ

耐性菌の伝達の経路は多岐にわたっており，原ることから，抗菌剤が生態系にどの様な影響を及因食が特定された食中毒の様に単純な経路によるぼすかは製薬業界にとって大きな研究課題となっことはまれであり，複数の中間過程を介して伝達ている。現時点では未解明な種々の問題も今後明していることが多い。汚染が農場の家畜からヒトらかにされていくであろう。なお，次の事項につの食卓にどの様にして伝播されるかを考えると，いて検討が必要である。

動物，環境，設備，と殺業者，消費者，調理過程，①耐性の選択に必要な発育阻止濃度よりも低い薬剤濃度の下限値について。
②種々の動物における抗菌剤の体内動態と薬効

図１

食事等の様々な中間要因がある。これまで，動物からヒトへの伝達のみを話してきたが，伝達はサイクルでありヒトから動物への伝達もあり得る。

耐性の伝達に係わる経路（After C. Willis，2000）

4 動物抗菌会報 23（2001）

耐性の伝播サイクルの全体像を考えてみると，図1 のようになる。ヒト医療における使用，畜産における治療・予防・成長促進の目的での使用，農業及び水産養殖で使用された抗菌剤の影響が多くの中間過程を介して全て食料に及んでいる。

確立する。
３．抗菌剤のヒト及び動物に対する責任ある使用と使用量。
４．抗菌剤の使用に関しては複雑な問題があることを消費者をも含め理解せねばならない。
５．フィードバックシステムの確立が必要―何か

ceftriaxon 耐性のサルモネラの施策が行われれば，その結果をみてその施策が正しかったかを確認する。

最近，ceftriaxon 耐性のサルモネラが問題として浮上しており，FDA 及び USDA も関心を寄せ耐性菌の広がりている。それらの耐性サルモネラから，ヨーロッパでは基質特異性拡張型β-Lactamases（ESBL）耐性菌が急速に拡大することがヒト及び動物にが，アメリカでは Amp.C β-Lactamases が検出さおいてみられることがある。突然変異が如実な例れている。それらの酵素をコードするプラスミドであり，選択要因の存在する状態で単一のクローが 15 年も前にヒト由来の肺炎桿菌，更に腸内細菌ンが急速に伝播することが，pefloxacin とブドウから検出されている。そして，最近，動物から同球菌で示されている。

じ耐性を持つサルモネラが分離された。この 15

しかし，ほとんどの耐性菌の増加は緩慢であ年間の間にヒトの細菌から動物の細菌へ，そしてる。これは，その存在が明らかになるまでの潜伏

ヒトの細菌に伝達が循環されていたと思われる期間が長く，問題解決を難しくしている。例えが，それを裏付ける成績は無い。多くの経路があば，vancomycin 及び avoparcin 耐性の腸球菌がヒると考えられる。

トの感染症に関与していることが明らかになり，動物由来細菌のヒトにおける定着・増殖を調べることが出来れば，耐性遺伝子がどの様に広がる

それを医師の間で問題となった後に追跡調査がなされており，問題解明を難しくしている。

かを明らかにすることが可能となる。しかし，宿抗菌剤の使用を中止しても，直ちに耐性菌が減

主と細菌の特異性についてはほとんど解明されて少し，細菌の感受性が取り戻されるというものでいない。グラム陰性菌は陽性菌に比べヒトに定はなく，2 〜 3 年のズレがみられる。アイスラン

着・増殖し易いようである。一方，まだ断言はで

ド，フィンランドやデンマークにおける成長促進

きないが，グラム陽性球菌は動物種による定着の用抗菌剤の使用中止においても，その効果が見ら特異性は高いようである。

れるまでに時間を要している。抗菌剤の使用と耐性菌の出現の間には多くの要因が関与しており，問題解決の為に何をすべきかこの要因が多いほど、抗菌剤の使用を中止しても効果が現れるのに時間を要する。

重要なことは科学的な裏付けによる合意と決定であり，感情に流されてはならない。しかし，世界のある地域ではあまり科学的ではなく，その時抗菌剤使用中止後における耐性菌の緩慢な減少又は減少しない要因の感情，心理的観点による決定もある。
問題を解決する決定は，以下の科学に基づいた

１．多剤耐性菌：多剤耐性菌は複数の抗菌剤が存ものにすべきである。

在する環境で生存するのに有利で，新たな耐性

１．リスク分析―健康と細菌の係わり。例えば，を獲得する可能性が大きく，交差耐性等によるある地域の病院に入院している患者の何％が特群としての選択の可能性がある。

定の病原菌や耐性菌に感染するかを予測する。

２．耐性の安定性：耐性化によって適合性を失う

２．ヒト及び動物における耐性菌調査システムをわけではない。もし，適合性を欠落しても突然

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変異により補完され，安定性が持続する。
３．耐性菌の保菌者は長期間保菌を続ける。の調査と科学的な研究が必要である。
４．様々な目標を持ち施策を講ずるにはネット

４．限度がある感受性菌株の流入：耐性菌の減少

ワークが必要であり，可能な限り施策を纏めては耐性菌と感受性菌の存在比率の変化によるこいく必要があり，施策の結果を評価することもとの方が耐性遺伝子の消失による場合よりも大必要である。即ち，どの様な問題が発生していきな要因となっている。従って，感受性菌が多るかを明確にし，実態の調査並びに伝達経路を量に入り込んでくれば耐性菌とのバランスは変調べ，科学的な結果に基づき，問題源の抗菌剤化するが、感受性菌の侵入が少なければ耐性菌や使用法等を明らかにしたうえで，施策を講ずの比率は変動し難く，耐性菌の減少には時間をるべきである。施策は単に問題となる抗菌剤の要する。

使用を止めればよいととう単純な発想ではな
く，様々な要因が関与していることを熟知し，最後に家畜衛生，公衆衛生等様々な幅広い観点から検討されるものでなければならない。

１．耐性菌株の由来は多種多様であり，一つの系列ではない。

地球上から抗菌剤を無くすことも，耐性菌を皆

２．ヒト，動物及び環境間で細菌・遺伝子の膨大な自然界の交流・循環が行われている。

無にすることも出来ない。そのことを理解し，抗菌剤の使用を抑制し，対策を講ずるべきである。

３．菌剤，伝達経路，耐性メカニズム等についてTransfer of Antimicrobial Resistance from Animals to Humans
Jacques ACAR
Universite Pierre & Marie Curie, France

The transfer of bacteria from food-animals to humans has been well established, mainly for gram-negative
bacteria: Salmonella, E.coli, Campylobacter. These bacteria are known to originate from food-animals whichis their main reservoir. In the situation of a patient infected with such bacteria, the animal origin is implied.
Salmonella, E.coli and Campylobacter can be resistant to antibiotics. The transfer of resistant strains ispart of the risk in food-borne illnesses. The increase of strains harbouring multiple resistance to antibiotics
useful for human infections recently raised a deep concern among the medical community who have urged
the development of studies aimed to limit the spread of resistant strains from animals to human. Moreover,few studies suggest that resistance genes may spread by themselves from the original resistant clone to asensitive one. The transfer of resistance genes can occur between strain of different species, and ismediated by different mechanisms.
The transfer of bacterial clones among living beings is coupled with another system of transfer which
involves resistance genes (e.g., epidemic plasmids). Follow-up of this double circulation (of resistantbacteria and genes) has benefited from developments in molecular biology. Accurate characterization ofstrains and sequences of the DNA governing the resistance traits offered new ways of understanding thephenomenon of transfer of resistant bacteria from animals to humans.

6 動物抗菌会報 23（2001）

Currently, this phenomenon has generated an infinite number of controversies that needs to beaddressed by a large number of scientific studies. Some of the controversial subjects include:
The role of the different modes of usage of antibiotics in animals. This is critical in the emergenceand increased number of resistant strains among pathogens, commensals and environmental bacteria offood-animals. In addition to these, a number of other issues must be considered: duration of treatment,
number of animals treated, the antibiotics concerned and the other antibiotics used at the same locale, theirstability in the environment, the bacterial species and the animal species.
The innumerable pathways which enable bacteria to spread between animals and humans andvice versa. From the living animals to the contaminated food on the table of the consumer, there are many
opportunities for contamination and transmission. This brings into question the idea of contaminationnecessarily originating from the animal reservoir, and calls for very careful studies to clarify it. Such studies
are particularly difficult when the resistance genes, rather than the strains, were tracked down.
The colonization of human beings by animal bacteria. Gram-positive organisms seems to spreaddifferently than gram-negative. The factors in the host specificity of bacteria are for the most part unknown.
The factors to be taken into account when tr ying to measure the problems by a risk analysis
study, specifically when it is applied to resistance traits. Multiple resistance raises a difficult question
since antibiotics other than those immediately concerned can be responsible for co- and cross-selection.
The information needed to asses and follow the resistance problems. This is dependent on
surveillance systems and records of the antibiotic consumption in humans and animals. Most countries
have not yet established the surveillance. Moreover, the methods of comparison and interpretation of theresults are not yet operational.
The factors which may explain an increase or a decrease in the prevalence of resistant bacteria.
These were recently investigated to determine the strength of their link to the use of a particular antibiotic.
Many other questions are raised in accordance with the concern for decreasing or containing
antibacterial resistance. Environmental ecosystems, animals and human are very intimately linked througha bacterial circulation that we are just beginning to understand.
Specific studies, basic and applied, coupled with bacterial surveillance systems and a more responsible
use of antibiotics should generate feed-back and deliver clues. Such clues will be essential in making publichealth and political decisions and in adapting and up-dating guidelines for a better protection of theconsumer and the global community.
（本論文は特別講演における講演及びスライド原稿を基に事務局で作成したものであり，英文抄録は講演要旨の転載です。
）

討論（座長：小久江栄一，農工大）

質問（小野浩臣，日獣畜大）③動物由来 VRE がヒトに定着したとの文献はあるか。

① R 因子保有大腸菌のヒトへの影響に関する論文

答（Jacques ACAR）

報告数が減少している。このことは，ヒトへの影響がないと理解されたためか。
②耐性を誘発する濃度とはどの程度か。

①菌の R 因子は伝播する。しかし，大腸菌よりもサルモネラの方が大きな問題であったためである。
②動物での avoparcin は低濃度である。アメリカで

J. Acar ／ヒトと動物の耐性菌のかかわり／23（2001） 7のヒトへの vancomycin 投与は高濃度といえる。

質問（藤倉孝夫，日本シルバーボランティア）③ブラジルで動物由来株をヒトの腸に定着させよ

開発途上国ではヒトの下痢に対して抗菌剤が使用うと実験がなされた。定着は短時間であった。しかされているが，家畜に対しては経済的理由から抗菌剤し，その時間は遺伝子が伝達するのに十分なものでがほとんど使用されていない。しかし耐性菌が分離さある。

れるが，これについての見解をたずねたい。

質問（八木澤守正，日本抗生学協）

答（Jacques ACAR）

ヨーロッパとアメリカにおける VRE 出現原因の違

私も途上国で同様な経験をしている。途上国ではヒいは，アメリカにおいてヒトに膨大な量の vancomycin

ト→下水→動物のサイクルができ易いことも一因とが経口投与されているためか。

考えられる。

答（Jacques ACAR）

質問（藤倉孝夫，日本シルバーボランティア）

そう思う。アメリカでは病院内での下痢を防止する

アメリカの VRE をみても，ヒトでの耐性菌調査が目的で多量に経口 vancomycin が使用され，その結果必要と考えられるが，今後どの様に進められるのか。

VRE が顕在化したと思われる。最近ではアメリカで答（Jacques ACAR）も下痢防止にメトロニタゾールを使用するようにWHO が率先して調査することになる。アメリカでなっている。アメリカの VRE は単一クローンが伝播は動物を含む多くの調査がなされている。分子疫学しているが，ヨーロッパでは多種のクローンが存在的調査も重要である。

している。

8 動物抗菌会報 23（2001）

特集：動物由来薬剤耐性菌の現状
A Symposium : The Present Status of Antibiotic-ResistantBacteria Isolated from Animals
今回のシンポジウムにあたって
小久江栄一（動物用抗菌剤研究会

今 年 は，「動 物 由 来 薬 剤 耐 性 菌 の 現 状」を ス理事長）ければない問題と思います。いずれも今後の我がローガンにして，５人の先生に動物や魚由来の耐研究会の背骨になるテーマでしょう。

性菌について，お話いただくことになりました。

新理事会が一本立ちして初めてのシンポジウム

いずれの方々も，それぞれの分野で当代最も活動ですが，これらは平成 12 年度の新規事業計画中されている先生方です。にある，「犬および猫における抗菌剤の使用実態

薬剤耐性菌については，従来からこの研究会で調査」と，「抗菌剤耐性菌の公衆衛生に及ぼす影何度か取り上げられてきましたが，今回は畜産動響の検討」に則って，理事会で協議・採択された物での耐性菌問題に加えて，ペット動物や魚類にものです。この新規事業計画は，昨年度までの理おける耐性菌の問題をとりあげたところが，新機事会が高橋貢前理事長のもとに原案を作り，新し軸です。特にペット由来の耐性菌については，最い理事会に引き継がれたものであります。今後と近，欧米でも問題にされており，その使用実態のも，前理事会の先生方の努力を無にしないよう調査が手広く始まっています。また魚類での抗菌に，抗菌製剤使用について，科学的な建前ではな剤使用による耐性菌発現については，魚類養殖のい本音の討論ができる場を提供したいと思ってい先進国として，日本が世界に先駆けて取り組まなます。

本特集は 2001 年 4 月 5 日に開催された本会の第 28 回シンポジウムの講演要旨である。

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