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トピックス

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ミクログリア細胞におけるトリプトファン・ナイアシン代謝鍵酵素と炎症
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ナイアシンは，トリプトファン 60 mg から 1 mg に転結核薬）をラットに投与すると転換率が上昇すること換されることが知られている．転換率は食事条件，ホルが知られている 2）．2018 年に ACMSD に対しピラジン

モン，疾病などで変化するが，その転換率に大きな影響アミドより特異的かつ強力な阻害剤（TES-991，TES-を与える酵素として tryptophan 2,3-dioxygenase（TDO），1025）が Katsyuba らにより開発され，これらの阻害剤

2-amino-3-carboxymuconate-6-semialdehyde decarboxylase

を C57BL / 6J マウスに混餌投与すると，肝臓，腎臓，（ACMSD），quinolinate phosphoribosyltransferase（QPRT）

脳の NAD 含有量が有意に増加することが報告された 3）．

があり，TDO，QPRT は律速酵素，ACMSD［EC4.1.1.45］

さらにマウスの初代肝細胞にもこれらの阻害剤を添加

1）

は鍵酵素として知られている ．TDO は肝臓のみに活性すると用量依存的に NAD レベルを増加させた 3）．逆に，が認められるが，ACMSD，QPTR は肝臓，腎臓，脳でもヒトの ACMSD を過剰発現させたトランスジェニック

発 現している．ACMSD は，2-amino-3-carboxymuconate-

マウスは，ナイアシン欠乏症を示した 4）．過去および6-semialdehyde（ACMS）を非酵素的に閉環してキノリン酸

最近のエビデンスから，ACMSD はトリプトファン・ナ（QA：ナイアシンの材料となるが，中枢神経系に多量にイアシン代謝の鍵酵素といわれている．この酵素は種存 在すると神経 毒として作 用）となる反 応を制御し，を超えて保存されておりマウスとヒトのオルソログのACMS を TCA 回路へ導く酵素である（図 1）．ACMSD 活

相同性は 85％，C. エレガンスとヒトで 45％である 5）．

性とトリプトファンからナイアシンへの転換率は逆相

一方，ACMSD は，栄養シグナル，ホルモンシグナ

関の関係にあり，ACMSD の阻害剤ピラジンアミド（抗ルで活性が変動する 6）–8）が，ACMSD と脳内炎症との関係は明らかではない．そこで，我々はマウス由来ミクログリア細胞を用いて，LPS による炎症を誘導した/7U\SWRSKDQ
,'2時の ACMSD の変動，および血液脳関門を通過するフラボノイドの一種アピゲニンとケルセチンの影響につ7'2いて検討したのでその一部を紹介する．

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アピゲニンはセロリ，パセリ，紫蘇など様々な野菜にʤԎ঳࣎ʃʥ

中には 215 mg のアピゲニンが含まれている．アピゲニ$&06

ンは抗がん作用，抗炎症作用，抗酸化作用等が報告さ

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図1

含まれるフラボノイドである（図 2）．中でもパセリ 100 g

+$̑+$2れている 9）10）．Kurniati らは，マウス由来のミクログリア

4357

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トリプトファン・NAD 代謝の概要

図2

アピゲニンの構造式

420〔ビタミン 97 巻トピックス細胞（MG6）の培養液にリポ多糖（LPS）100 ng/mL を添加

Laboratory of Food and Nutrition, Division of Applied

して 24 時間〜 48 時間培養し，炎症を誘導した結果，炎Biochemistry, Graduate School of Horticulture, Chiba症マーカーである一酸化窒素（NO）および炎症性サイト

University, 648, Matsudo, Matsudo-shi, Chiba 271-8510,

カイン IL-6 の分泌が LPS の添加により有意に増大するJapanことを示した 11）．また，LPS 添加後，30 時間において，

Yukari EgashiraIndoleamine 2,3-dioxygenase（IDO：LPS などの炎症刺激

千葉大学大学院園芸学研究院応用生命化学領域

により遺伝子発現と活性が誘導される酵素でこの実験で江頭祐嘉合はポジティブコントロールとして測定）の遺伝子発現も有意に上昇し，48 時間後には LPS 無添加群の 5.5 倍に

利益相反自己申告：申告すべきものなし上昇した．一方，ACMSD の発現は，LPS 添加 24 時間後に有意に低下し，30 時間後には対照群（LPS 無添加）（2023.6.2 受付）の 1/14 まで低下した．炎症時の IDO の増加，ACMSDの減少は神経毒キノリン酸の増加や NAD＋の増加が予想される．一方，ミクログリア細胞にアピゲニン（0 〜20 ȝM）を LPS とともに同時に添加し培養すると，用量依存的に NO および IL-6 の分泌が有意に低下し炎症が抑制された．そしてアピゲニンの添加により IDO の有意な減少および ACMSD の有意な上昇が観察された（つまり LPS 無添加の正常値に近づいた）．そのメカ
ニ ズ ム と し て NFțB 経 路 お よ び Mitogen-activated文献1）福渡努（2010）ナイアシン栄養におけるトリプトファン経路の重要性．日本栄養・食糧学会誌 63，135–141
2）Shibata K, Fukuwatari T, Sugimoto E (2001) Effects of dietarypyrazinamide, an antituberculosis agent, on the metabolism oftryptophan to niacin and of tryptophan to serotonin in rats. Biosci
Biotechnol Biochem 65, 1339–1346

protein kinase（MAPK）経路の阻害の関与を明らかにし

3）Katsyuba E, Mottis A, Zietak M, De Franco F, van der Velpen V,た 11）．IDO は，JNK/p38 MAPK および NF-țB シグナル

Gariani K, Ryu D, Cialabrini L, Matilainen O, Liscio P, Giacchè

によって，IDO プロモーター領域に結合する c-Jun またN, Stokar-Regenscheit N, Legouis D, de Seigneux S, Ivanisevic J,

は NF-țB を介して，発現が誘導される．一方，
ACMSD は，

Raffaelli N, Schoonjans K, Pellicciari R, Auwerx J (2018) De

転写因子 hepatocyte nuclear factor-4Į（HNF4Į）と転写コ

novo NAD + synthesis enhances mitochondrial function andアクチベーター peroxisome proliferator-activated receptor-Ȗcoactivator（PGC）1Į により正に制御される 12）13）．HNF4Įの転写活性は，炎症シグナルである Erk/MAPK，JNK/MAPK，NF-țB 経路の活性化によって阻害されることがimproves health. Nature 563, 354–359
4）Palzer L, Bader JJ, Angel F, Witzel M, Blaser S, McNeil A,Wandersee MK, Leu NA, Lengner CJ, Cho CE, Welch KD,
Kirkland JB, Meyer RG, Meyer-Ficca ML(2018)Alpha-AminoBeta-Carboxy-Muconate-Semialdehyde Decarboxylase Controls

報告されている 14）–16）．また，NF-țB 経路の活性化が抑Dietary Niacin Requirements for NAD+ Synthesis. Cell Rep 25,

制されると PGC1Į の発現が増強することも報告され1359–1370ていることから

17），これらの転写因子を介してACMSD 発現が回復・増加した可能性が考えらた．また我々は玉葱や緑茶にも含まれるフラボノイドのケルセチンでもほぼ同様の効果を確認した（投稿準備中）．
脳内ミクログリアの炎症により，ナイアシンおよび

5）Fukuoka S, Ishiguro K, Yanagihara K, Tanabe A, Egashira Y,
Sanada H, Shibata K(2002) Identification and expression of acDNA encoding human alpha-amino-beta-carboxymuconateepsilon-semialdehyde decarboxylase (ACMSD). A key enzyme
for the tryptophan-niacine pathway and "quinolinate hypothesis".
J Biol Chem 277, 35162–35167

神経毒キノリン酸の産生に大きな影響を及ぼす

6）Sanada H, Miyazaki M(1984) E൵ect of high-protein diet on liver

ACMSD の発現が変動することは興味深い．さらに野alpha-amino-beta-carboxymuconate-epsilon-semialdehyde

菜などに含まれ血液脳関門を通過するアピゲニンやケ

decarboxylase in rats. J Nutr Sci Vitaminol 30, 113-123

ルセチンがこの酵素の発現に影響することから，脳内7）Egashira Y, Murotani G, Tanabe A, Saito K, Uehara K, Morise A,

炎症を伴うようなある種の疾病予防に寄与するかもしれない．今後 in vivo でのより詳細な研究が待たれる．

Sato M, Sanada H.(2004) Di൵erential e൵ects of dietary fatty acids

Key words :niacin, NAD+, ACMSD, microglia, apigenin

on rat liver alpha-amino-beta-carboxymuconate-epsilonsemialdehyde decarboxylase activity and gene expression.
Biochim Biophys Acta 1686,118–124
8）柴田克己（1998）トリプトファン - ナイアシン転換率に及ぼすホルモンの影響．ビタミン 72，85–96
9）Chen P, Huo X, Liu W, Li K, Sun Z, Tian J(2020) Apigenin9 号（9 月）2023〕

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exhibits anti-inflammatory effects in LPS-stimulated BV2

ACMSD expression through cooperation with HNF4Į Amino

microglia through activating GSK3ȕ/Nrf2 signaling pathway.

Acids 50, 1769–1773

Immunopharmacol Immunotoxicol 42, 9–16

14）Veto B, Bojcsuk D, Bacquet C, Kiss J, Sipeki S, Martin L, Buday10）Maduniü J, Maduniü IV, Gajski G, Popiü J, Garaj-Vrhovac

L, Balint BL, Aranyi T(2017) The transcriptional activity ofV(2018)Apigenin: a dietary flavonoid with diverse anticancer

hepatocyte nuclear factor 4 alpha is inhibited via phosphorylation

properties. Cancer Lett 413, 11–2211）Kurniati D, Hirai S, Egashira Y (2022) E൵ect of apigenin on tryp-by ERK1/2. PLoS One 12, 1–1915）Won KJ, Park JS, Jeong H(2019) Repression of hepatocyte

tophan metabolic key enzymes expression in lipopolysaccharide-nuclear factor 4 alpha by AP-1 underlies dyslipidemia associatedinduced microglial cells and its mechanism. Heliyon 9: e12743

with retinoic acid. J Lipid Res 60,794

12）Shin M, Kim I, Inoue Y, Kimura S, Gonzalez FJ(2006) Regulation

16）Lv DD, Zhou LY, Tang H (2021) Hepatocyte nuclear factor 4Į

of mouse hepatic Į-amino-ȕ-carboxymuconate-İ- semialdehyde

and cancer-related cell signaling pathways: a promising insightdecarboxylase, a key enzyme in the tryptophan-nicotinamide

into cancer treatment. Exp Mol Med 531, 8–18

adenine dinucleotide pathway, by hepatocyte nuclear factor 4Į17）Barroso WA, Victorino VJ, Jeremias IC, Petroni RC, Ariga SKK,and peroxisome proliferator-activated receptor Į. Mol Pharmacol

Salles TA, Barbeiro DF, de Lima TM, de Souza HP (2018) High-70, 1281–1290

fat diet inhibits PGC-1Į suppressive e൵ect on NFțB signaling in13）Koshiguchi M, Hirai S, Egashira Y(2018) PGC1Į regulates

hepatocytes. Eur J Nutr 57, 1891–1900