結合組織病に伴う
肺動脈性肺高血圧症
診療ガイドライン

日本肺高血圧・肺循環学会
厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」班

結合組織病に伴う
肺動脈性肺高血圧症
診療ガイドライン

日本肺高血圧・肺循環学会
厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」班

結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症診療ガイドライン
1 ．ガイドライン発行の母体
日本肺高血圧・肺循環学会
厚生労働省科学研究費補助金

難治性疾患政策研究事業「呼吸不全に関する調査研究」班（～₂₀₁₆年度）「難知性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」班（₂₀₁₇年度～）
2 ．監修・編集
監修：日本肺高血圧・肺循環学会
監修協力：日本循環器学会，日本呼吸器学会，日本リウマチ学会
編集：厚生労働科学研究費補助金

難治性疾患政策研究事業「呼吸不全に関する調査研究」班（～₂₀₁₆年度）「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」班（₂₀₁₇年度～）
結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症（CTD-PAH）診療ガイドライン作成委員会
3 ．作成委員会
統括委員
巽 浩一郎

千葉大学大学院医学研究院 呼吸器内科学

事務局
田邉 信宏

千葉大学大学院医学研究院 先端肺高血圧症医療学

坂尾 誠一郎

千葉大学大学院医学研究院 呼吸器内科学委員（五十音順）* 作成委員長
第 1 章作成チーム
桑名 正隆*

日本医科大学大学院医学研究科 アレルギー膠原病内科学分野

川口 鎮司

東京女子医科大学 膠原病リウマチ内科

白井 悠一郎

日本医科大学大学院医学研究科 アレルギー膠原病内科学分野

第 2 章作成チーム
桑名 正隆 *

日本医科大学大学院医学研究科 アレルギー膠原病内科学分野

川口 鎮司

東京女子医科大学 膠原病リウマチ内科

田中 住明

北里大学医学部 膠原病・感染内科学

山崎 宜興

聖マリアンナ医科大学 リウマチ・膠原病・アレルギー内科

深谷 修作

藤田医科大学医学部 リウマチ・膠原病内科

白井 悠一郎

日本医科大学大学院医学研究科 アレルギー膠原病内科学分野

巽 浩一郎

千葉大学大学院医学研究院 呼吸器内科学

田邉 信宏

千葉大学大学院医学研究院 先端肺高血圧症医療学

坂尾 誠一郎

千葉大学大学院医学研究院 呼吸器内科学田村 雄一

国際医療福祉大学医学部 三田病院 心臓血管センター／肺高血圧症センター

吉田 雅博

国際医療福祉大学医学部消化器外科／
日本医療機能評価機構 EBM 医療情報部（Minds）

村上 紀子

NPO 法人 PAH の会 代表

システマティックレビュー（Systematic review: SR）作成委員
CTD-PAH 患者において，選択的肺血管拡張薬を用いることが推奨されるか？
白井 悠一郎

日本医科大学大学院医学研究科 アレルギー膠原病内科学分野

田中 住明

北里大学医学部 膠原病・感染内科学

CTD-PAH 患者において，免疫抑制療法を用いることが推奨されるか？
山崎 宜興

聖マリアンナ医科大学 リウマチ・膠原病・アレルギー内科

深谷 修作

藤田医科大学医学部 リウマチ・膠原病内科

Part ₂ におけるパネル会議メンバーなどについては Part ₂ 序文を参照
4 ．外部評価委員
工藤 翔二

公益社団法人結核予防会

西川 奈々絵

患者代表

中山 健夫

京都大学大学院 医学研究科社会健康医学系専攻健康管理学講座健康情報学

5 ．診療ガイドライン作成資金
日本肺高血圧・肺循環学会
厚生労働科学研究費補助金

難治性疾患政策研究事業「呼吸不全に関する調査研究」（～₂₀₁₆年度）「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」（₂₀₁₇年度～）

『結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症（CTD-PAH）
診療ガイドライン』発刊にあたって

結合組織病（膠原病）に伴う肺動脈性肺高血圧症（CTD-PAH）の病態は極めて多彩である．基礎となる膠原病による治療反応性および予後の違いが大きい．現時点での CTD-PAH の治療原則は以下になる． ₁ ）PAH の重症度により肺血管拡張薬の使用を考慮する， ₂ ）全身性エリテマトーデス（SLE）／混合性結合組織病（MCTD）-PAH に対しては免疫抑制療法を考慮するが，全身性強皮症（SSc）-PAH に対しては免疫抑制療法の効果は乏しい．この分野における，日本における治療エビデンスの構築，早期発見のためのスクリーニング体制，膠原病内科・循環器内科・呼吸器内科の連携は十分とはいえず，この診療ガイドライン作成を契機として，新たなる発展を期待している．
CTD-PAH には複数の病態が混在している場合が多い．純粋な ₁ 群 PAH のみでなく，左心疾患による肺高血圧症（PH）（ ₂ 群 PH），間質性肺疾患（IP）による PH（ ₃ 群 PH），肺静脈閉塞性疾患
による PH（PVOD 様病変）が混在している場合もある．CTD-PAH 患者受診の入り口は，膠原病内科（膠原病の症状が主の場合），循環器内科（PAH による右心不全症状が主の場合），呼吸器内科（間質性肺炎の症状が主の場合）の ₃ パターンが考えられる．
胸部 X-P で IP が疑われる場合は，まず呼吸器内科受診となる可能性が高い．₅₀歳女性，SSc＋IP＋PAH 症例の胸部画像を示す．胸部 X-P では肺野の間質性陰影，下肺野の縮小を認める．胸部 CTでは下肺野優位の網状陰影を認めるが，蜂巣肺の所見はない．肺血流スキャンは mottled pattern であり PAH の存在が示唆される．最初は SSc＋IP に対して経過観察されていたが， ₉ 年後に労作時息切れの増強があり PAH の診断が付いた症例である．呼吸機能検査では％VC ₇₃％，％DLco ₃₆％と拘束性換気障害，肺拡散能障害を認めた．PaO₂ ₅₅ Torr と低酸素血症を呈しており，KL-₆（₁,₄₆₃
U/ml），BNP（₉₈₉ pg/ml）の上昇を認めた．右心カテーテル検査では，肺動脈圧 ₉₀/₄₈（₆₈）mmHg，
心拍出量 ₂.₅₃ L/min，肺血管抵抗 ₁,₇₄₀ dyne/sec/cm5 と PH を認め，肺血管拡張薬 ₃ 剤併用治療を開始した．例えば，このような症例は膠原病内科・循環器内科・呼吸器内科の連携が必要となる．
診療ガイドラインでは，このような症例集積に対する論文を集積して，現時点でのエビデンスを検討した．
本ガイドラインは，第 ₁ 章では，結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症（CTD-PAH）の治療総括を示すと共に，CTD-PAH の病態・診断・治療について総論的に述べる．第 ₂ 章が，診療ガイドラ
インであり，臨床的に重要な課題である CTD-PAH 患者において，選択的肺血管拡張薬を用いることが推奨されるか，さらに CTD-PAH 患者において，免疫抑制療法を用いることが推奨されるか？
という臨床疑問（Clinical question: CQ）について，GRADE system を用いたシステマティックレビュー，および推奨文について記載している．本ガイドラインがより多くの臨床の現場で活用され，診療の一助，今後の研究の展開の一助となることを期待する．
₂₀₁₉年 ₅ 月
厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」班
研究代表者

巽 浩一郎

診療ガイドライン作成委員長

桑名 正隆

目
第

次

1章
₁ ．本診療ガイドラインの基本理念・概要 …………………… ₁
₂ ．結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症（CTD-PAH）の治療総括 … ₅
₃ ．結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症（CTD-PAH）に対する基本的な情報提供 …………………………………………… ₇

第2章

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマ
ティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨
₁ ．本診療ガイドラインの基本理念・概要 …………………… ₁₉
₂ ．ガイドライン作成方法の概略 ……………………………… ₂₅
CQ₁

CTD-PAH 患者において，選択的肺血管拡張薬を用いることが推奨されるか？ ………………………………………………… ₃₅
CQ₂

CTD-PAH 患者において，免疫抑制療法を用いることが推奨されるか？ ………………………………………………………… ₄₅

略語（結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症 診療ガイドラインの中で重要と考えられる医学用語）
CTD：結合組織病（connective tissue disease）
CTD-PAH：結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症
DM：皮膚筋炎（dermatomyositis）
PM：多発性筋炎（polymyositis）
MCTD：混合性結合組織病（mixed connective tissue disease）
SSc：全身性強皮症／全身性硬化症（systemic sclerosis）
SLE：全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus）
SS：シェーグレン症候群（Sjögren＇s syndrome）
SSc-PAH：SSc に伴う肺動脈性肺高血圧症
PH：肺高血圧症（pulmonary hypertension）
PAH：肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension）
IPAH：特発性肺動脈性肺高血圧症（idiopathic pulmonary arterial hypertension）
HPAH：遺伝性肺動脈性肺高血圧症（heritable pulmonary arterial hypertension）
PVOD：肺静脈閉塞症（pulmonary veno-occlusive disease）
ILD：間質性肺疾患（interstitial lung disease）
mPAP：肺動脈平均圧（mean pulmonary arterial pressure）
PVR：肺血管抵抗（pulmonary vascular resistance）
PAWP：肺動脈楔入圧（pulmonary artery wedge pressure）
LVEDP：左室拡張末期圧（left ventricular end-diastolic pressure）
TTE：経胸壁心エコー（transthoracic echocardiography）
TRV：三尖弁逆流速度（tricuspid regurgitation velocity）
TRPG：三尖弁圧較差（transtricuspid pressure gradient）
eRVSP：推定右室収縮期圧（estimated right ventricular systolic pressure）
BNP：脳性ナトリウム利尿ペプチド（brain-type natriuretic peptide）
6 MWD： ₆ 分間歩行距離（₆-minute walk distance）

1 ．本診療ガイドラインの基本理念・概要

1章

第1 ．本診療ガイドラインの基本理念・概要

1 ．目 的本ガイドラインの目的は，「結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症（CTD-PAH）」における現在までの知見を確認し，診療に従事する臨床医に，病態・疫学・診断・治療指針を提供すると共に，患者アウトカムの改善を目指すことである．本病態を呈する患者数はそれほど多くないと言われているが，その全体像は不明であり，診断・治療に関するエビデンスは極めて少ないため，膠原病内科・呼吸器内科・循環器内科における第一人者の意見を十分に検討し，内容を補足した．肺動脈性肺高血圧症（PAH）の要素が含まれる本病態は指定難病に認定される．そこで，指定難病申請医が，適切な診断および治療を実践するため広く活用できるよう配慮した．また，患者や家族など一般市民と医療従事者が，お互いの理解および信頼関係を深めてもらうことも目指した．
2 ．想定される利用者および利用施設
本手引きの利用者および利用施設は，CTD-PAH 診療に携わる医師およびその施設である．
3 ．本ガイドラインを使用する際の留意点
本ガイドラインは，第 ₁ 章では，CTD-PAD の病因および病態・診断・治療について総論として解説した．第 ₂ 章が診療ガイドラインであり，システマティックレビュー（SR）チームにより「結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症」におけるエビデンスを検討し，CTD-PAH 患者において，選択的肺血管拡張薬および／ないしは免疫抑制薬を用いることが推奨されるかの検討を行った．さらに，国内外のガイドライン（₂₀₁₈年日本循環器学会，日本肺高血圧・肺循環学会合同作成 肺高血圧症治療ガイドライン，₂₀₁₅ヨーロッパ心臓病学会ならびに呼吸器学会肺高血圧症ガイドライン）を十分に検討した上で，本邦における専門家の意見に基づき推奨文の記載を行った．
4 ．ガイドライン作成の経緯
₂₀₁₄年度
₁₂月₁₉日●₂₀₁₄年度第二回呼吸不全班会議

東京八重洲ホール

中山健夫（京都大学大学院医学研究科社会健康医学系専攻健康情報学分野）による Minds 診療ガイドライン関する講演

₂₀₁₅年度
₁₂月₁₈日●₂₀₁₅年度第二回呼吸不全班会議

第一三共本社ビル会議室（新日本橋）

肺動脈性肺高血圧症 診療ガイドライン作成に関する会議

₂₀₁₆年度
₆ 月₁₀日₂₀₁₆年度第一回呼吸不全班会議

アストラゼネカ東京支社●

肺動脈性肺高血圧症 診療ガイドライン作成委員会●

MINDS 方式による診療ガイドライン作成に関する会議

アストラゼネカ東京支社

1

₁₂月 ₂ 日

₂₀₁₆年度第二回呼吸不全班会議

アステラス製薬 本社別館会議室 ₈ 階ホール

吉田雅博（国際医療福祉大学 化学療法研究所附属病院）による「診療ガイドライン 今後の方向●性」講演 GRADE 方式への変更に伴う診療ガイドライン作成過程の理解●「結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症」診療ガイドライン作成に向けての会議

₂₀₁₇年度
₆月₉日

₂₀₁₇年度第一回難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する班会議

アストラゼネカ東京支

社会議室
●

CQ₁:

CTD-PAH 患者において，選択的肺血管拡張薬を用いることが推奨されるか？

●

CQ₂:

CTD-PAH 患者において，免疫抑制療法を用いることが推奨されるか？に関するパネル会議

₁₂月₁₅日₂₀₁₇年度第二回難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する班会議

第一三共本社会議室

SR 内容の検討結果に基づいて，パネル会議メンバーによる推奨の作成文章の検討●

₂₀₁₈年度
₆ 月₂₉日₂₀₁₈年度第一回難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する班会議

アストラゼネカ東京支

社会議室●「結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症」診療ガイドライン up to date に関する検討

₁₁月₂₀日日本肺高血圧・肺循環学会ホームページからパブリックコメント募集

₂₀₁₉年度
₁～₃月

パブリックコメント，外部評価委員の先生方からのコメントに沿い，診療ガイドラインの修正

5 ．CTD-PAH に対する基本的な情報提供のための文献検索
基本的な情報提供のために CTD-PAH 作成ワーキンググループで検討した ₂ カテゴリー，選択的肺血管拡張薬と免疫抑制療法を用いることが推奨されるかという課題について文献検索を行った．₁₉₆₆
年 ₁ 月～₂₀₁₇年₁₀月期の間に発表された英語の原著論文を PubMed-Medline 及び Cochrane Library
及び，医学中央雑誌にてキーワード検索した．キーワード検索以外の文献についても重要と考えられるものは採用可能とした．加えて，₂₀₁₅ヨーロッパ心臓病学会ならびに呼吸器学会肺高血圧症ガイドライン，₂₀₁₈年日本循環器学会，日本肺高血圧・肺循環学会合同 肺高血圧症治療ガイドライン
における引用文献，海外（New England Journal of Medicine, Circulation, The Journal of American
College of Cardiology, European Heart Journal, American Journal of Respirator y and Critical Care
Medicine, Annals of American Thoracic Society, Chest, European Respiratory Journal，等）および国内のレビュー（Circulation Journal, Respiratory Investigation，日本呼吸器学会雑誌，等）を加えた．
キーワード検索により選択された論文はアブストラクトで一次スクリーニングを行い，内容を吟味して二次スクリーニングを行った．海外からのガイドラインを参考にしながら，わが国の実態や実情を考慮した情報提供の作成を行った．
6 ．資金

本ガイドライン作成に要した資金はすべて，日本肺高血圧・肺循環学会，厚生労働科学研究費補2結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

診療ガイドライン

1 ．本診療ガイドラインの基本理念・概要

助金

難治性疾患政策研究事業「呼吸不全に関する調査研究」班（～₂₀₁₆年度），「難治性呼吸器疾

患・肺高血圧症に関する調査研究」班（₂₀₁₇年度～）（研究代表者

巽浩一郎）より助成を受けた．

7 ．利益相反本ガイドラインにおける利益相反（日本肺高血圧・肺循環学会規定に基づく開示，過去 ₃ 年）に該当する事実を以下に示した．
利益相反
日本肺高血圧・肺循環学会は COI（利益相反）委員会を設置し，日本内科学会および関連学会の「臨床研究の利益相反（COI）に関する共通指針」に基づいて作成された日本肺高血圧・肺循環学会の COI 申請方針に沿って，診療ガイドライン執筆担当委員より，本ガイドライン作成に関係しうる企業との経済的関係について，下記の基準で利益相反状況の申告を得た．診療ガイドラインの内容
が，関係企業に有利となるようなバイアスリスクが出来る限り発生しないように，社会に対する説
明責任が果たせるように配慮した．診療ガイドラインの中の Clinical Question に対する推奨作成に関する決定に関しては，COI に配慮して行った．診療ガイドラインの内容・推奨の決定に影響を与える可能性のある団体からの寄付は無く，その点についてもガイドライン診療ガイドライン作成委
員会において十分な議論をした．
学術的 COI に関して，引用論文の著者および関連研究者は，論文評価に際して偏りのない判断が可能であることを執筆担当委員全員で確認し，エビデンスの検索，評価を行った．
会議出席（講演料など） 50万円以上①アクテリオンファーマシューティカルズジャパン株式会社，②ファイザー株式会社，③日本新薬株式会社，④バイエル薬品株式会社，⑤第一三共株式会社，⑥大塚製薬株式会社
奨学寄付金100万円以上①アクテリオンファーマシューティカルズジャパン株式会社，②ファイザー株式会社，③日本新薬株式会社，④日本医療データセンター，⑤医療法人長安会中村病院
寄附講座①アクテリオンファーマシューティカルズジャパン株式会社，②日本新薬株式会社
原稿料50万円以上①アクテリオンファーマシューティカルズジャパン株式会社
研究費500万円以上①アクテリオンファーマシューティカルズジャパン株式会社3執筆担当者
巽 浩一郎
田邉 信宏

経済的 COI
会議出席 ①，②，③

奨学寄附金 ②，③

₁），₂）

会議出席 ①，②，③，④，⑤

奨学寄附金 ③₁），₂）

奨学寄附金 ①，②，③

₁），₂）

寄附講座 ①

桑名 正隆

会議出席 ①，②

川口 鎮司

会議出席 ①，④

白井 悠一郎

該当なし

田中 住明

会議出席 ①

山崎 宜興

該当なし

深谷 修作

該当なし
会議出席 ①，③

原稿料 ①

寄附講座 ①

研究費 ①

坂尾 誠一郎会議出席 ③

奨学寄附金 ②，③

吉田 雅博

該当なし

中山 健夫

会議出席 ⑥田村 雄一

学術的 COI

奨学寄附金 ④，⑤

学術的 COI
₁）日本循環器学会 肺高血圧症治療ガイドライン₂₀₁₂年版（JCS₂₀₁₂）委員
₂）日本循環器学会，日本肺高血圧・肺循環学会合同 肺高血圧症治療ガイドライン₂₀₁₈年版（JCS₂₀₁₈・
JPCPH₂₀₁₈）委員

4

結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

診療ガイドライン2 ．結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症（CTD-PAH）の治療総括

1章

第2 ．結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症（CTD-PAH）の治療総括

第 ₁ 章 ₂ ．CTD-PAH の治療総括，および ₃ ．CTD-PAH に対する基本的な情報提供の内容は，「日
本循環器学会，日本肺高血圧・肺循環学会合同 肺高血圧症治療ガイドライン₂₀₁₈年版（JCS₂₀₁₈・
JPCPH₂₀₁₈）」（班長 福田恵一：慶應義塾大学医学部循環器内科）と体裁は異なるが，ほぼ同一である．
CTD-PAH の治療を総括して，推奨文，証拠のレベル，勧告の程度を示す（「日本循環器学会，日本肺高血圧・肺循環学会肺高血圧症治療ガイドライン」より引用）（表 ₁ ）．
証拠のレベルと勧告の程度は以下の基準に基づき，第 ₂ 章 GRADE の基準と異なる．
証拠のレベルLevel A（高）多数の患者を対象とする多くの無作為臨床試験によりデータが得られている．

Level B（中）少数の患者を対象とする限られた数の無作為試験，あるいは非無作為試験または観察的登録の綿密な分析からデータが得られている場合．

Level C（低）専門科の合意が勧告の主要な根拠となっている場合．

勧告の程度
Class I

手技・治療が有用・有効であることについて証明されているか，あるいは見解が広く一致している．（推奨／適応）Class II

手技・治療の有用性・有効性に関するデータまたは見解が一致していない場合がある．

Class IIa

データ・見解から有用・有効である可能性が高い．（考慮すべき）Class IIb

データ・見解により有用性・有効性がそれほど確立されていない．（考慮しても良い）Class III

手技・治療が有用・有効ではなく，時に有害となる可能性が証明されているか，あるいは有害との見解が広く一致している．（推奨不可）

結合組織病（CTD）では一般人口に比して肺高血圧症（PH）の発症リスクが高く，特に全身性強皮症または全身性硬化症（SSc），混合性結合組織病（MCTD），全身性エリテマトーデス（SLE）での合併頻度は ₂－₁₀％である．多彩な臨床分類の PH がみられ，肺動脈性肺高血圧症（PAH）だけ
でなく肺静脈閉塞性疾患（PVOD），左心疾患による PH，間質性肺疾患など肺疾患による PH，慢性
血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH），肺動脈炎による PH を生じ，これらの混合病態もみられる．早期発見のため PAH リスクを有する例では経胸壁心エコー（TTE）によるスクリーニングが推奨されている．また，治療開始前には病態評価が必須で，PH をきたす臨床分類に関する包括的な評価が重要である．
CTD-PAH の治療は支持療法，肺血管拡張療法ともに，特発性肺動脈性肺高血圧症（IPAH）／遺伝
性肺動脈性肺高血圧症（HPAH）の治療指針に準じて行われるが，CTD-PAH に特有な点もある．
SLE，MCTD，シェーグレン症候群（SS）に伴う PAH では免疫抑制療法が有効な例がある．また，SSc に伴う PH 混合病態では肺高血圧治療薬の慎重な投与が必要である．SSc では PVOD 様の肺静脈病変や左心拡張障害，間質性肺疾患の併存が他の CTD と比較して高率であり，肺血管拡張療法

5

により却って病態悪化の可能性があることを念頭に置くべきである．肺血管拡張薬の積極的使用に
より CTD-PAH の生命予後は改善しているものの，IPAH/HPAH に比べるといまだ不良である．個々の症例の病態に応じた最適な治療選択が望まれる．
結合組織病に伴う PAH の治療における，推奨・証拠のレベル・勧告の程度を示す（表 ₁ ）．
表 1 ．結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症（CTD-PAH）の治療
勧告の程度

証拠の
レベル

IPAH/HPAH の肺血管拡張薬の重症度別推奨度に従うこと

I

C

SLE/MCTD-PAH に対する免疫抑制療法

IIa

C

推奨

文

献

₁） Galiè N, Humbert M, Vachiery J-L, et al. ₂₀₁₅ ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary
hypertension. Eur Respir J ₂₀₁₅; ₄₆: ₉₀₃-₇₅.

6結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

診療ガイドライン3 ．結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症（CTD-PAH）に対する基本的な情報提供

1章

第3 ．結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症（CTD-PAH）に対する基本的な情報提供

課題一覧
₁ ．CTD-PAH の疫学・成因
₂ ．CTD-PAH の予後・重症度評価
₃ ．CTD-PAH の診断手順
₄ ．CTD-PAH の治療アルゴリズム
₅ ．CTD-PAH の評価と治療総括

1 ．CTD-PAH の疫学・成因
a．CTD における肺高血圧症の頻度
CTD 患者では，一般集団にくらべて肺高血圧症の有病率が高い1）．中等度～重症例のみ把握していた₁₉₉₈年当時の「厚生省特定疾患皮膚・結合組織調査研究班混合性結合組織病分科会」で実施された調査では，肺高血圧症の頻度は MCTD で₇.₀％，SSc で₅.₀％，SLE で₁.₇％であり，多発性筋炎（PM）／皮膚筋炎（DM）にはみられなかった2）．一方，右心カテーテル検査での評価を必須とした海外の報告では，SSc における PAH の有病率は ₇ ～₁₂％で3～5），₃,₈₁₈人を対象としたメタ解析では ₉ ％であった6）．SLE における頻度は ₂ ～ ₄ ％程度と少ない7, 8）．MCTD での右心カテーテル検査を用いた報告はないが，上記のわが国の₁₉₉₈年の調査から推測すると，SSc と同等もしくはやや多いと考えられる．正確な頻度は不詳だが，原発性シェーグレン症候群でも PAH がみられる9）．
CTD-PAH と診断された症例の基礎疾患分布は，欧米とわが国で異なる．欧米では SSc が₆₀％以上を占めるが10, 11），日本の報告では SSc，SLE，MCTD の割合はほぼ同等で，これらの ₃ 疾患が全体の₉₀％以上を占める12）．
b．CTD に伴う肺高血圧症の臨床分類
CTD に伴う肺高血圧症には多彩な臨床分類がみられ，PAH だけでなく PVOD（第 ₁＇ 群），左心性心疾患に伴う肺高血圧症（第 ₂ 群），間質性肺疾患（ILD）など肺疾患に伴う肺高血圧症（第 ₃ 群），
CTEPH（第 ₄ 群），肺動脈炎に伴う肺高血圧症（第 ₅ 群）なども生じうる11, 13～15）．また，これらの臨床分類の混合型もしばしばみられ，複雑な病態を呈する例も少なくない．とくに SSc では，PAH
だけでなく，左心性心疾患に伴う肺高血圧症や ILD に伴う肺高血圧症が高頻度にみられる14, 15）．

2 ．CTD-PAH の予後・重症度評価
a．生命予後CTD-PAH の生命予後は IPAH/HPAH に比して不良で11），この傾向は肺血管拡張薬の併用療法が広く実施されるようになった最近でも変わらない16, 17）．基礎疾患別では，SLE や MCTD にくらべて

7

SSc で生命予後が不良である11, 18）．
b．重症度評価
CTD-PAH を対象とした重症度分類はないが，平成₂₈年度厚生労働省科学研究で作成された「全身性強皮症診断基準・重症度分類・診療ガイドライン」のなかで，SSc に伴う肺高血圧症の重症度分類が提案されている19）．NYHA/WHO 機能分類を基本としたものだが，CTD 患者は，ILD や心疾患に加えて筋骨格系の障害，貧血などさまざまな労作時呼吸苦をきたす要因を有するため，機能評
価の際にはこれらも考慮する必要がある．
予後不良因子として，基礎疾患としての SSc，NYHA/WHO 機能分類 III/IV 度が多くのコホート研究で示されている12, 20）．SSc に伴う PAH（SSc-PAH）を対象とした検討では，IPAH と同様に心係数や一回拍出係数（SI），肺血管抵抗（PVR）などの血行動態指標が予後予測因子となる21, 22）．また，高齢や男性も予後不良因子である21）．自己抗体と予後の関連については否定的な報告もあるが23），
SSc-PAH では，抗 U₁RNP 抗体陽性例の予後が良好であることが示されている24）．₁₉₉₇年度に実施された「厚生省特定疾患皮膚・結合組織調査研究班混合性結合組織病分科会」の予後調査では，
MCTD に伴う PAH の独立した予後不良因子として，多関節炎，筋逸脱酵素上昇および PM/DM 分
類基準の合致，皮膚硬化が抽出された25）．

3 ．CTD-PAH の診断手順
a．CTD の診断
各 CTD には国際的な分類基準あるいは国内での指定難病としての診断基準が作成されており，それらを参考に診断を進める．ただし，これらには除外基準が設けられており，また，特異度は高くても₉₀％程度のため，偽陽性がしばしばみられる．早期・軽症例など，これらの基準を満たさない例も存在することから，診断に際しては膠原病専門医へのコンサルテーションが推奨される．
b．PAH の危険因子
基礎疾患によって危険因子は異なる．SSc では罹病期間の長い限局皮膚硬化型 SSc（lcSSc）にPAH がみられることが多く，SSc-PAH 例では自己抗体として抗セントロメア抗体陽性例が₅₀％以上を占める26～29）．PAH は長い SSc 罹病期間を経て発症することが多く，発症者のほとんどは₆₀歳以上の高齢者である．そのほかの危険因子として，手指や口唇に好発する毛細血管拡張がある30, 31）．一方，抗 U₁RNP 抗体陽性は，基礎疾患にかかわらず PAH の危険因子となる．SLE や MCTD では，発症時，あるいは疾患活動性が上昇した時期に一致して PAH が顕性化あるいは悪化することが多く，
CTD としての罹病期間は短い例が多い．
c．スクリーニング
CTD 患者のうち PAH リスクの高い例では，自覚症状の有無にかかわらず定期的なスクリーニン
グを実施し，PAH の早期発見に努める．実際に，SSc 例で積極的なスクリーニングを行うことで，

8結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

診療ガイドライン3 ．結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症（CTD-PAH）に対する基本的な情報提供

PAH の診断時に NYHA/WHO 機能分類 I 度・II 度の軽症例の割合が増え32），生命予後も改善したことが示されている33）．ESC/ERS の肺高血圧症診断・治療ガイドライン₂₀₁₅では，SSc とその疑い例，
および MCTD を含めた SSc スペクトラムの疾患に対し，無症状でも年 ₁ 回の経胸壁心エコー法（TTE）に一酸化炭素肺拡散能（DLCO）と BNP などのバイオマーカーを組み合わせたスクリーニ
ングが推奨されている34）．
ドプラエコーで測定された三尖弁逆流速度（TRV）＞₃.₄ m/秒，もしくは推定右室収縮期圧（eRVSP）＞₅₀ mmHg の場合には肺高血圧症が存在する可能性が高いことから，確定診断のための右
心カテーテル検査が推奨されている35）．この場合の eRVSP は，三尖弁圧較差（TRPG）に RAP（₅mmHg と推定）を加えたものである．ただし，TRV ≤ ₃.₄ m/秒もしくは eRVSP ≤ ₅₀ mmHg の場合でも，肺動脈弁逆流の流速上昇，右室から肺動脈への流出血流の加速時間短縮，右房を含めた右心系の拡大，心室中隔の扁平化，右室壁肥大や肺動脈主幹部の拡大を認める場合には，肺高血圧症が存在する可能性がある35）．SSc 患者₁₃₇人を対象に，ドプラエコーによる eRVSP と右心カテーテル検査で測定した平均肺動脈圧（mPAP）の関連をみた検討では，両者はおおむね正の相関を示したが，ドプラエコーでの偽陽性のみならず，肺高血圧症があるにもかかわらず TRPG 上昇を示さない
偽陰性例が₁₀％程度存在したと報告されている36）．そのため，TRV ≦ ₃.₄ m/秒もしくは eRVSP ≦₅₀ mmHg であっても，ほかに説明のできない労作時息切れや肺高血圧症を疑う身体所見，TTE 所
見がある場合には，積極的に右心カテーテル検査の施行を考慮すべきである．PAH のスクリーニン
グにおける有用性が示されている TTE 以外の検査所見として，DLco の低下15, 37, 38），血中 BNP また
は NT-proBNP，血清尿酸の上昇39～41）があげられる．とくに SSc-PAH では，努力肺活量（FVC）に比した DLco の低下が特徴である．
d．肺高血圧症の診断
肺高血圧症の診断には右心カテーテル検査による肺動脈圧（PAP）の測定が必須で，安静時のmPAP ≧ ₂₅ mmHg をもって肺高血圧症と診断する．一方，わが国の平成₂₃年度「混合性結合組織病（MCTD）における肺動脈性肺高血圧症（PAH）診断の手引き」と平成₂₈年度「全身性強皮症診
断基準・重症度分類・診療ガイドライン」では右心カテーテル検査が必須になっていないが19, 42），肺血管拡張薬の使用前には必ず実施すべきである．
PAH の危険因子とスクリーニング検査結果を組み合わせて，右心カテーテル検査の適応例を絞る．
SSc において，右心カテーテル検査を行うべき症例を効率的に抽出できる基準の作成を目的として実施された多施設共同研究 DETECT では，エントリー基準に， ₃ 年以上の罹病期間とともに DLcoの予測値に対する割合（％DLco）＜₆₀％が含まれている29）．この研究では，多くの非侵襲的検査のなかから，SSc-PAH のスクリーニングに有用な指標として，努力肺活量（FVC）の予測値に対する割合（％FVC）と％ DLco の比の上昇，血清 NT-proBNP 高値，血清尿酸高値，および心電図上の右軸偏位を抽出している．さらに，TTE 所見を併せて勘案し，右心カテーテル検査を実施すべき SSc
17）
症例を絞り込むための ₂ 段階のノモグラム（計算図表）が提唱されている（図 ₁ ）．本ノモグラム

は，TTE のみによるスクリーニングにくらべて感度が高く，見逃しが少ないことが示されている．
一方，わが国では平成₂₃年度厚生労働科学研究で作成された「MCTD における PAH 診断の手引き」

9

改訂版に，危険因子とスクリーニング検査結果を組み合わせた診断のフローチャートが掲載されている（図 ₂ ）42）．この手引きは MCTD 患者を対象に作成されたが，未検証の部分があるものの，ほかの CTD 患者での使用も想定されている．
0

リスクポイント -1

10

20

30

40

50

60

70

80

3

3.5

90

10

0
0

%FCV/%DLCO

0.5

1

1.5

2

2.5

0

⽑細⾎管拡張0

NT-proBNP
2

⾎中尿酸

2.5

3

3

10

3.5

リスクポイント -1 合計

1

220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440

経胸壁⼼エコーの実施（ステップ 2 へ）

リスクポイント-2

0

10

エコー︔右房径

320

30

40

50

340

360

380

400

4

4.5

5

70

80

60

420

440

0 5 10 15 20 25 30 35 40

エコー︔TR 速度
リスクポイント-2 合計

20

300

リスクポイント-1 合計
ステップ 2ステップ 1

4.5 5 100

ECG︓右軸偏位5

1

30 100 300 1000 3000 10000

4

4.5

1

0

抗セントロメア抗体

410

0 1.52.5

3

3.5

20

40

50

30

60

90

100 110 120 130

右⼼カテーテル検査の実施

図 1 ．SSc における右心カテーテル検査実施例の絞り込みを目的とした 2 段階のノモグラム（計算図表）（DETECT）
対象は₁₈歳以上の SSc 患者のうち，罹病期間が ₃ 年以上かつ％ DLco が₆₀％未満の例．ステップ
₁ でリスクポイントが₃₀₀以上の場合，ステップ ₂ へ進む．TTE を実施した上でリスクポイント
が₃₅以上の場合は右心カテーテル検査の実施が望ましい（文献₂₉）．

e．肺高血圧症の臨床分類
CTD 患者ではさまざまな臨床分類の肺高血圧症を発症しうるため，肺高血圧症と診断された場合
は，全例で病態の詳細な評価が必要である．PVR ≧ ₃.₀ Wood 単位に加え，肺動脈楔入圧（PAWP）≦ ₂₅ mmHg（左心性心疾患に伴う肺高血圧症の除外）で，中等度以上の肺疾患を併発しておらず（％FVC ≧ ₇₀％かつ ₁ 秒量の予測値に対する割合［％FEV₁］≧ ₆₀％）（肺疾患に伴う肺高血圧症の除外），肺換気―血流シンチグラムで肺血栓塞栓に一致する血流欠損がない（CTEPH の除外）場合
は，PAH に分類する．一方，とくに SSc においては，これらの基準のみでは PAH 以外の臨床分類を完全に除外できないこと，また PAH とほかの臨床分類との混合病態の評価が十分に行えないことが示されている13）．
肺移植や剖検時に得られた SSc-PAH 例の肺組織像の検討では，PVOD に矛盾しない，毛細血管レベ
ルでの肺うっ血像を高率に認める43）．また，SSc-PAH 例の高分解能 CT（HRCT）では，肺門や気管支10

結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

診療ガイドライン3 ．結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症（CTD-PAH）に対する基本的な情報提供

肺高血圧症を疑う臨床所見，検査所見
Ａ

労作時の息切れ
胸骨左縁収縮期拍動
Ⅱ音肺動脈成分の亢進
胸部Ｘ線像での肺動脈本幹部の拡大あるいは左第Ⅱ弓の突出
心電図上の右心肥大あるいは右室負荷

Ｂ BNP またはNT-proBNP 高値%VC/%DLCO ≧ 1.4
原因不明の高尿酸血症

無症候でのスクリーニング

推定肺動脈収縮期圧≦ 36 mmHg

いいえ＊1

推定肺動脈収縮期圧
37 〜 50 mmHg

＊2

Ａの 4 項⽬以上を満たす＊3

PAH は否定的（定期的な評価が必要）

⼼臓超⾳波検査

はい

いいえ

＊2

推定肺動脈収縮期圧＞ 50 mmHg

Ａの 4 項⽬以上を満たす

PAH 疑い

＊2

はい

PAH

＊5

＊4

右⼼カテーテル検査を推奨

図 2 ．MCTD を対象とした PAH 診断の手引き
注）本手引きでは右心カテーテル検査が必須になっていないが，肺血管拡張薬の使用前には必ず実施すべきである．
＊₁ 混合性結合組織病（MCTD）患者では肺高血圧症を示唆する臨床所見や検査所見がなくても，心臓超音波検査を行うことが望ましい＊₂ 右房圧は ₅ mmHg と仮定＊₃ 推定肺動脈収縮期圧以外の肺高血圧症を示唆するパラメータである肺動脈弁逆流速度の上昇，肺動脈への右室駆出時間の短縮，右心系の径の増大，心室中隔の形状および機能の異常，右室肥厚の増加，主肺動脈の拡張を認める場合には，推定肺動脈収縮期圧が ₃₆ mmHg
以下であっても，少なくとも ₁ 年以内に再評価することが望ましい＊₄ 右心カーテル検査が施行できない場合には慎重に経過観察し，治療を行わない場合でも ₃ ヵ
月後に心エコー検査を行い，再評価する＊₅ 肺高血圧症の臨床分類や重症度評価のため，治療開始前に右心カテーテル検査を施行することが望ましい（文献₄₂より）リンパ節腫大，小葉中心性のスリガラス影，小葉間隔壁の肥厚など PVOD に特徴的な所見が高率に認められ，これらの所見を有する例では肺血管拡張薬投与により肺水腫を生じる割合が高く， ₃ 年
生存率も₃₀％以下と不良であった44）．ただし，PVOD 様の HRCT 所見は，経過の長い場合や肺血管拡張薬投与後に明確になることが多く，早期の検出には向かない．このように SSc-PAH 症例の一部は PVOD 様病変を合併している可能性があるが，PAH 診断時の詳細な評価は，現状では困難である．

11

SSc では，無症状であっても，TTE や心臓 MRI による評価を実施すると，心筋拡張障害や心筋線維化を高率に合併している45～47）．血管攣縮による虚血―再還流傷害が心筋の微小な壊死を誘発し，その結果として心筋全体に小線維化巣がランダムに分布する48, 49）．右心カテーテル検査での PAWP
≦ ₁₅mmHg を根拠として左心性心疾患に伴う肺高血圧症が除外された例のなかには，左心性心疾
患による肺高血圧症単独の例，および左心性心疾患による肺高血圧症と PAH の併存例が含まれる50）．
SSc では，PAWP と左心カテーテル検査で測定した左室拡張末期圧（LVEDP）のあいだに乖離がみられる例や，LVEDP ≦ ₁₅ mmHg でも生理食塩水の急速注入（fluid challenge）により LVEDP が上昇する例がみられる．全例に左心カテーテル検査を行い，LVEDP 測定と生理食塩水の急速注入による評価を行った報告では，右心カテーテル検査で測定した PAWP に基づいて左心性心疾患による肺高血圧症を除外されて PAH とされた例の₃₈％が，潜在的な左心性心疾患による肺高血圧症の要素を有していた50）．

4 ．CTD-PAH の治療アルゴリズム
a．治療の総論
ESC/ERS の肺高血圧診断・治療ガイドライン₂₀₁₅では，CTD-PAH の治療は IPAH/HPAH の治療
51）
指針に準じることが推奨されている34）．わが国の平成₂₃年改訂版「MCTD の病態別治療指針」と平19）
成₂₈年度「全身性強皮症診断基準・重症度分類・診療ガイドライン」のなかで治療アルゴリズムが示されているが，その後の治療戦略の変遷や新規薬剤が追加されていることから，今回，新たなCTD-PAH の治療指針図を作成した（図 ₃ ）．リスク分類は，重症度に基づいた IPAH/HPAH の予後
リスク分類とした（表 ₂ ）．基本的な考え方や使用薬剤は IPAH/HPAH に対する治療と同様である．
本項では CTD-PAH に特有の点のみを述べる．なお，IPAH/HPAH で推奨されているカルシウム拮
抗薬の長期有効例の割合は CTD-PAH 例では ₁ ％未満と低いことから34），治療指針図から除いた．
b．免疫抑制療法
CTD 一般の治療の基本は免疫抑制療法であり，糖質ステロイド（以下，ステロイド）に加え，重症度に応じてステロイドパルス療法や免疫抑制薬が併用される．PAH も CTD による臓器障害の ₁つであり，その病態に対する免疫学的機序の関与が想定されている．実際に，CTD-PAH に対する
免疫抑制療法の有効性が，症例報告，ケースシリーズ，後ろ向き研究から多数報告されている9, 52～56）．
これらの報告では，用いられた免疫抑制療法のレジメンや効果判定基準が統一されておらず，また，
これまでに前向き介入研究での検証は行われていないことから，免疫抑制療法の有効性に関するエ
ビデンスは不十分といわざるをえない．ただし，CTD-PAH 例のうち免疫抑制療法開始後 ₁ 年以降に効果が得られたレスポンダーでは，再燃が少なく，長期予後も良好であることが示された52, 56）．免疫抑制療法の有効例の多くは SLE，MCTD で，少数ながらシェーグレン症候群もみられる．しかし，SSc での有効例は症例報告に限られ，多数例を対象とした後ろ向き研究で有効と判断された SSc
症例の報告はない52, 54）．このことから，免疫抑制療法は SSc を除く CTD-PAH の一部に有効と考えられる．有用性を予測する因子として，NYHA/WHO 機能分類 I/II 度，心係数が維持されているこ

12結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

診療ガイドライン3 ．結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症（CTD-PAH）に対する基本的な情報提供

⼀般的対応

CTD-PAH の診断（専⾨施設への紹介が望ましい）

未治療患者

免疫抑制療法ステロイド＋免疫抑制薬

あり

⽀持療法
なし

CTDの疾患活動性

PH発症早期
進⾏性

あり

なし

リスク評価

中リスク
⾼リスク
低リスク※
（NYHA/WHO 機能分類I 〜 II 度）（NYHA/WHO 機能分類II 〜 III 度）（NYHA/WHO 機能分類IV度）

初期経⼝ / 吸⼊
単剤療法

初期経⼝ / 吸⼊併⽤療法

臨床的反応不⼗分★ 専⾨施設での治療が望ましい※免疫抑制療法を実施する場合、短期の臨床反応性を評価した上で段階的に選択的肺⾎管拡張薬の導⼊を検討してもよい

追加併⽤療法★
臨床的反応不⼗分

初期併⽤療法★
（静注PGI2製剤を優先）

初期併⽤療法★
（⽪下注 / 静注PGI2
製剤を優先）

専⾨施設への紹介
肺移植を検討図 3 ．CTD-PAH の治療指針図表 2 ．重症度に基づいた予後リスク分類（文献34より引用，一部改変）
予後規定因子（1年後推定死亡率）

低リスク（＜ 5%）

中リスク（5 ～ 10%）

右心不全の臨床所見なし

なし（or あり）

あり

症状の進行

なし

緩徐に進行

速く進行

失神

なし

偶発的な失神繰り返す失神NYHA/WHO 機能分類

I，II

III

IV

6 分間歩行距離＞ 440 m165 ～ 440 m＜165 m

心肺運動負荷試験

peak VO2 ＞15 mL/分 /kg（＞65% 予測値 ）VE/VCO2 slope ＜ 36

peak VO2 11 ～ 15 mL/分 /kg（35 ～ 65% 予測値）
VE/VCO2 slope 36 ～ 44.9

peak VO2 ＜ 11 mL/分 /kg（＜35% 予測値 ）VE/VCO2 slope ≧ 45

BNP 値
NT-proBNP 値

BNP ＜ 50 ng/L
NT-proBNP ＜ 300 ng/L

BNP 50 ～ 300 ng/L
NT-proBNP 300 ～ 1400 ng/L

BNP ＞ 300 ng/L
NT-proBNP ＞ 1400 ng/L

右房面積＜ 18 cm2
心嚢液なし

右房面積 18 ～ 26 cm2
心嚢液なし，または少量

右房面積＞ 26 cm2
心嚢液あり

平均右房圧 8～14 mmHg
心係数 2.0～2.4 L / 分/m2
SvO2 60 ～ 65%

平均右房圧＞14 mmHg
心係数＜ 2.0 L / 分/m2
SvO2 ＜ 60%

画像（心エコー，心臓 MRI）

血行動態
（カテーテル検査）

平均右房圧＜8mmHg
心係数≧ 2.5L/分/m2
SvO2 ＞ 65%

高リスク（＞ 10%）

ESC/ERS肺高血圧症ガイドライン一部改変と，PAH 早期，CTD と PAH に診断時期がほぼ同時（ ₆ ヵ月以内）が報告されている53, 56）．NYHA/
WHO 機能分類が I/II 度で低リスクの場合，免疫抑制療法の開始から ₁ ヵ月以内の短期間に右心カテーテル検査を含めた評価を行い，臨床反応性不十分であれば，段階的に特異的肺血管拡張薬の導13

入を検討してもよい．
免疫抑制療法の統一されたレジメンはない．比較的症例数の多い後ろ向き研究で用いられた治療
法は，中等量以上のステロイドとシクロホスファミド（CYC）の併用である52～54, 56）．CYC の投与法として，ループス腎炎の治療で広く用いられている間欠的静注療法が用いられることが多く，用量は一回あたり ₅₀₀ mg ～₁₀₀₀ mg または ₆₀₀ mg/m2（体表面積）を ₂ 週間または ₁ ヵ月ごとに ₃ ～₁₀回投与する．CYC 投与には悪性腫瘍誘発，不可逆的性腺機能障害などの重篤な副作用のリスクがあるため，一回投与量や投与間隔・期間，さらにはほかの免疫抑制薬へのスイッチの可否について，今後の検討が必要である．
c．肺血管拡張薬
これまでに，CTD-PAH または SSc-PAH を対象としたランダム化プラセボ対照比較試験は実施されていない．唯一実施された比較試験では，SSc-PAH 患者₁₁₁人が，エポプロステノール群と従来治療群に無作為に割り付けられた57）．投与開始後₁₂週の時点で，エポプロステノール群では従来治療群にくらべて₆MWD および血行動態が有意に改善した．CTD-PAH を対象とした後ろ向き研究において，エポプロステノール群では，背景因子を一致させた過去対照群にくらべて，生命予後が有意に改善された58）．
その後，PAH を対象に実施されたランダム化プラセボ対照比較試験には CTD-PAH が₂₀～₃₀％程
度含まれていることから，その一部として，CTD-PAH を抽出したサブ解析が実施されている．
₆MWD を一次エンドポイントとしたボセンタンおよびリオシグアトの試験では，CTD-PAH を対照としたサブ解析で，実薬群とプラセボ群との統計学的有意差はなかった59, 60）．シルデナフィルの試
験における CTD-PAH サブ解析では，シルデナフィル ₂₀ mg ₁ 日 ₃ 回群とプラセボ群に有意差がみられたものの，用量依存性はなく，投与量が多くなると有意差は消失した61）．
イベント発生を一次エンドポイントとしたプラセボ対照試験の CTD-PAH サブ解析をみると，マシテンタンで有意差はなく62），セレキシパグで有意差がみられた63）．ただし，エントリー基準に違いがあり，症例の背景因子が異なるため，試験間の比較は困難なことを認識する必要がある．たとえば上記のシルデナフィルの試験では，予後不良である SSc-PAH の割合が₄₅％と，ほかの試験の₆₀％以上にくらべて明らかに低かった61）．セレキシパグの試験では，CTD-PAH 症例数が₃₃₄人と過去最大であることに加えて，PVR が ₅.₀ Wood 単位を超える，とくに PAH 要素の強い例を選択的に組み入れている63）．PAH を対象に，初期併用療法としてのアンブリセンタン＋タダラフィル併用治療とそれぞれの薬剤の単剤治療の有効性を比較したランダム化比較試験では，初期併用治療群で，単剤治療群にくらべて一次エンドポイント（イベント発症）が有意に抑制された64）．統計学的有意差は，対象を CTD-PAH，SSc-PAH に絞ったサブ解析でも再現されているが65），この試験では左心性心疾患に伴う肺高血圧症の高リスク例を除外している64）．
以上より，CTD-PAH における肺血管拡張薬の有効性を疑う余地はないものの，基礎疾患や PAHに加え，さらにほかの肺高血圧症臨床分類が併存する複合病態の程度によって，治療反応性が大きく異なる可能性がある．IPAH/HPAH と同様に初期併用療法が有効な例がある一方で，肺血管拡張薬の併用や増量により肺うっ血や低酸素血症が悪化する例もある66）．特に SSc-PAH においては，肺14結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

診療ガイドライン3 ．結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症（CTD-PAH）に対する基本的な情報提供

血管拡張薬の併用や増量により肺うっ血や低酸素血症が悪化する例が認められている66）．早期に肺血管拡張薬で積極的に治療を開始し，忍容性に問題なく継続できた例では，長期生命予後が良好であるというデータも蓄積されている67, 68）．

5 ．CTD-PAH の評価と治療総括
CTD 患者では肺高血圧症発症リスクが高く，危険因子に応じたスクリーニングを徹底することで早期発見が可能である．PAH，PVOD，左心性心疾患に伴う肺高血圧症，間質性肺疾患などの肺疾患に伴う肺高血圧症，CTEPH，肺動脈炎に伴う肺高血圧症といった多彩な臨床分類がみられ，とくに SSc では複数の臨床分類が併存する混合病態が高頻度にみられる．治療は IPAH/HPAH の治療指針に準じるが，SLE や MCTD，原発性シェーグレン症候群に伴う PAH では免疫抑制療法が有効な例がある．SSc に伴う肺高血圧症の混合病態がみられる場合には，肺血管拡張薬の慎重な投与が必
要である．
文

献

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₂₃） Hinchcliff M, Khanna S, Hsu VM, et al. Survival in systemic sclerosis-pulmonary arterial hypertension by serum
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₂₄） Sobanski V, Giovannelli J, Lynch BM, et al. Characteristics and survival of anti-U₁ RNP antibody-positive patientswith connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension. Arthritis Rheumatol ₂₀₁₆; ₆₈: ₄₈₄-₄₉₃.
₂₅） 鳥飼勝隆，深谷修作，松本美富士，他．肺高血圧症を合併した混合性結合組織病患者の予後の検討．厚生省特定疾患皮膚・結合組織疾患調査研究班混合性結合組織病分科会平成₁₀年度研究報告書．₁₉₉₉: ₂₀-₂₃.
₂₆） Fischer A, Bull TM, Steen VD. Practical approach to screening for scleroderma-associated pulmonar y arterial
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₂₈） Steen V, Medsger TA Jr. Predictors of isolated pulmonar y hypertension in patients with systemic sclerosis andlimited cutaneous involvement. Arthritis Rheum ₂₀₀₃; ₄₈: ₅₁₆-₅₂₂.
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hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European
Society of Cardiology（ESC）and the European Respiratory Society（ERS）: Endorsed by: Association for European
Paediatric and Congenital Cardiology（AEPC）, International Society for Heart and Lung Transplantation（ISHLT）.

16

結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

診療ガイドライン3 ．結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症（CTD-PAH）に対する基本的な情報提供

Eur Heart J ₂₀₁₆; ₃₇: ₆₇-₁₁₉.
₃₅） Galiè N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension:
the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology（ESC）and the European Respirator y Society（ERS）, endorsed by the International Society of Heart and Lung
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₃₆） Mukerjee D, St George D, Knight C, et al. Echocardiography and pulmonary function as screening tests for pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis. Rheumatology ₂₀₀₄; ₄₃: ₄₆₁–₄₆₆.
₃₇） Steen VD, Graham G, Conte C, et al. Isolated diffusing capacity reduction in systemic sclerosis. Arthritis Rheum
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₄₂） 吉田俊治，深谷修作，京谷晋吾，他．混合性結合組織病（MCTD）の肺動脈性肺高血圧症（PAH）診断の手引き
改訂について．厚生労働省難治性疾患克服研究事業

混合性結合組織病調査研究班平成₂₂年度報告書．₂₀₁₁: ₇-₁₃.

₄₃） Overbeek MJ, Vonk MC, Boonstra A, et al. Pulmonary arterial hypertension in limited cutaneous systemic sclerosis:
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₄₅） Fernandes F, Ramires FJ, Arteaga E, et al. Cardiac remodeling in patients with systemic sclerosis with no signs or
symptoms of heart failure: an endomyocardial biopsy study. J Card Fail ₂₀₀₃; ₉: ₃₁₁-₃₁₇.
₄₆） Valentini G, Vitale DF, Giunta A, et al. Diastolic abnormalities in systemic sclerosis: evidence for associated defective
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₄₉） Steen VD, Follansbee WP, Conte CG, et al. Thallium perfusion defects predict subsequent cardiac dysfunction inpatients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum ₁₉₉₆; ₃₉: ₆₇₇-₆₈₁.
₅₀） Fox BD, Shimony A, Langleben D, et al. High prevalence of occult left heart disease in scleroderma-pulmonary
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₅₁） 吉田俊治．MCTD の病態別治療指針，肺高血圧症．三森経世・編：厚生労働省混合性結合組織病に関する調査
研究班

混合性結合組織病の診療ガイドライン（改訂第 ₃ 版）₂₀₁₁: ₂₇-₃₂.

₅₂） Sanchez O, Sitbon O, Jais X, et al. Immunosuppressive therapy in connective tissue diseases-associated pulmonary
arterial hypertension. Chest ₂₀₀₆; ₁₃₀: ₁₈₂-₁₈₉.
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hemodynamics and long-term prognosis in patients with pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. Circ J ₂₀₁₁; ₇₅: ₂₆₆₈-₂₆₇₄.
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17

associated with connective tissue diseases: report of five cases and literature review. Lupus ₂₀₁₁; ₂₀: ₁₀₄₇-₁₀₅₆.
₅₆） Yasuoka H, Shirai Y, Tamura Y, et al. Predictors of favorable responses to immunosuppressive treatment in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. Circ J ₂₀₁₈; ₈₂: ₅₄₆-₅₅₄.
₅₇） Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due
to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med ₂₀₀₀; ₁₃₂: ₄₂₅-₄₃₄.
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and pulmonary arterial hypertension at a single center. Mod Rheumatol ₂₀₁₃; ₂₃: ₁₂₁₁-₁₂₂₀.
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₃₄₆: ₈₉₆-₉₀₃.
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tissue disease. J Rheumatol ₂₀₀₇; ₃₄: ₂₄₁₇-₂₄₂₂.
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₆₃） Sitbon O, Channick R, Chin KM, et al. Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J
Med ₂₀₁₅; ₃₇₃: ₂₅₂₂-₂₅₃₃.
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Engl J Med ₂₀₁₅; ₃₇₃: ₈₃₄-₈₄₄.
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tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension（CTD-PAH）: subgroup analysis from the AMBITION
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₆₇） Humbert M, Coghlan JG, Ghofrani HA, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease: results from PATENT-₁ and PATENT-₂. Ann Rheum Dis ₂₀₁₇; ₇₆: ₄₂₂-₄₂₆.
₆₈） Hoeper MM, McLaughlin VV, Barberá JA, et al. Initial combination therapy with ambrisentan and tadalafil andmortality in patients with pulmonary arterial hypertension: a secondary analysis of the results from the randomised,
controlled AMBITION study. Lancet Respir Med ₂₀₁₆; ₄: ₈₉₄-₉₀₁.

18

結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

2章

第GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマ
ティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

略語（結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症 診療ガイドラインの中で重要と考えられる医学用語）
CTD：結合組織病（connective tissue disease）
CTD-PAH：結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症
DM：皮膚筋炎（dermatomyositis）
PM：多発性筋炎（polymyositis）
MCTD：混合性結合組織病（mixed connective tissue disease）
SSc：全身性強皮症／全身性硬化症（systemic sclerosis）
SLE：全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus）
SS：シェーグレン症候群（Sjögren＇s syndrome）
SSc-PAH：SSc に伴う肺動脈性肺高血圧症
PH：肺高血圧症（pulmonary hypertension）
PAH：肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension）
IPAH：特発性肺動脈性肺高血圧症（idiopathic pulmonary arterial hypertension）
HPAH：遺伝性肺動脈性肺高血圧症（heritable pulmonary arterial hypertension）
PVOD：肺静脈閉塞症（pulmonary veno-occlusive disease）
ILD：間質性肺疾患（interstitial lung disease）
mPAP：肺動脈平均圧（mean pulmonary arterial pressure）
PVR：肺血管抵抗（pulmonary vascular resistance）
PAWP：肺動脈楔入圧（pulmonary artery wedge pressure）
LVEDP：左室拡張末期圧（left ventricular end-diastolic pressure）
TRV：三尖弁逆流速度（tricuspid regurgitation velocity）
TRPG：三尖弁圧較差（transtricuspid pressure gradient）
eRVSP：推定右室収縮期圧（estimated right ventricular systolic pressure）
BNP：脳性ナトリウム利尿ペプチド（brain-type natriuretic peptide）
6MWD： ₆ 分間歩行距離（₆-minute walk distance）

1 ．本診療ガイドラインの基本理念・概要
1 ．ガイドラインの目的
本ガイドラインの目的は，「結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症（CTD-PAH）」における現在までの知見を確認し，診療に従事する臨床医に，病態・疫学・診断・治療指針を提供すると共に，患者アウトカムの改善を目指すことである．CTD-PAH は，結合組織病の全経過中に発症しうる合併症で，予後悪化に寄与する臨床的に重要な病態であるが，診断・治療に関するエビデンスに乏しい．

19

診療に従事する臨床医が適切な診断および治療を実践するため，膠原病内科・呼吸器内科・循環器
内科の第一人者意見を十分に検討し，広く活用できるようガイドラインの内容を補足した．また，患者や家族など一般市民と医療従事者が，お互いの理解および信頼関係を深められるよう配慮した．
2 ．ガイドラインが取り扱う健康上の課題
CTD-PAH は，結合組織病の全経過中に発症しうる合併症で，予後悪化に寄与する臨床的に重要な病態である．その薬物療法として，肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension: PAH）
で有効性が示された選択的肺血管拡張薬（プロスタグランジン I₂ 製剤，エンドセリン受容体拮抗薬，
PDE-₅ 阻害薬，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬）の効果を示す報告が散見される．間質性肺炎
合併結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症の病態は単純ではなく，薬物治療による有害事象が生じる可能性がある．また長期治療管理の検証を含めて，エビデンスは限られている．選択的肺血管拡張薬の効果判定に利益と不利益（害）を考慮し，適切な臨床指標として， ₆ 分間歩行距離，肺血管抵抗，有害事象（ガス交換の悪化）などを評価し，さらに，生存期間への影響などの治療管理の有益性について明らかにする必要がある．
3 ．ガイドラインの適用が想定される対象集団
本診療ガイドラインの扱う患者は，CTD-PAH 患者である．対象となる結合組織病は，全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus; SLE），混合性結合組織病（mixed connective tissue
disease; MCTD），皮膚筋炎（dermatomyositis; DM），多発性筋炎（polymyositis; PM），全身性強皮症（systemic sclerosis; SSc），シェーグレン症候群（Sjögren＇s syndrome; SS）とした．
4 ．ガイドライン作成グループ
ガイドライン作成グループには，膠原病内科，呼吸器内科，循環器内科，総合診療医，患者団体代表，診療ガイドライン作成方法専門家など，関係する全ての専門家グループの代表者が加わっている．
CQ₁，CQ₂のシステマティックレビュー（Systematic review: SR）作成委員は下記のとおりである．
CQ₁. 結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症（CTD-PAH）患者において，選択的肺血管拡張薬を用いることが推奨されるか？
白井 悠一郎 日本医科大学大学院医学研究科 アレルギー膠原病内科学分野
田中 住明

北里大学医学部 膠原病・感染内科学

CQ₂. 結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症（CTD-PAH）患者において，免疫抑制療法を用いることが推奨されるか？
山崎 宜興

聖マリアンナ医科大学 リウマチ・膠原病内科

深谷 修作

藤田医科大学医学部 リウマチ・膠原病内科

20

結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

CQ₁，CQ₂に共通したガイドライン作成グループ
パネル会議パネリスト（業務内容）
桑名 正隆 *

日本医科大学大学院医学研究科 アレルギー膠原病内科学分野（膠原病内科）（*委員長）

川口 鎮司

東京女子医科大学 膠原病リウマチ内科（膠原病内科）

田中 住明

北里大学医学部 膠原病・感染内科学（膠原病内科）

山崎 宜興

聖マリアンナ医科大学 リウマチ・膠原病・アレルギー内科（膠原病内科）

深谷 修作

藤田医科大学医学部 リウマチ・膠原病内科（膠原病内科）

白井 悠一郎 日本医科大学大学院医学研究科 アレルギー膠原病内科学分野（膠原病内科）
巽 浩一郎

千葉大学大学院医学研究院 呼吸器内科学（呼吸器内科）

田邉 信宏

千葉大学大学院医学研究院 先端肺高血圧症治療学（呼吸器内科）

坂尾 誠一郎 千葉大学大学院医学研究院 呼吸器内科学（呼吸器内科）
田村 雄一

国際医療福祉大学医学部 三田病院 心臓血管センター／肺高血圧症センター（循環器内科）

村上 紀子

NPO 法人 PAH の会 代表

診療ガイドライン作成方法専門家
吉田 雅博

国際医療福祉大学医学部消化器外科／
日本医療機能評価機構 EBM 医療情報部（Minds）

外部評価委員工藤 翔二

公益社団法人結核予防会

西川 奈々絵 患者代表
中山 健夫

京都大学大学院 医学研究科社会健康医学系専攻健康管理学講座健康情報学

5 ．患者の価値観や希望患者の価値観や希望を探し求めることが GRADE system の理念であり，そのため本診療ガイドラ
インパネル会議ではパネリストとして患者の方に入っていただいた．推奨決定に際し，患者の価値観や希望など患者の立場での意見をいただき，推奨決定を行った．
6 ．ガイドラインの利用者
本診療ガイドラインの利用者および利用施設は，CTD-PAH 診療にあたる専門医，非専門医（総合診療医，家庭医，一般医，他領域専門医など），看護師，薬剤師などの医療従事者およびその施設である．
7 ．エビデンス検索のための系統的な方法
エビデンス検索のための系統的方法については，後述する『ガイドライン作成方法の概略

₂．

文献検索』として記載した．P. ₂₈参照．

21

8 ．エビデンスの選択基準
研究デザインを評価し，臨床研究として信頼度の高い論文から採用した．遺伝子研究など基礎研
究に関する論文は除外した．
9 ．エビデンス総体の強固さと限界
後述する『各アウトカムについての研究全般に関するエビデンス質評価（エビデンスプロファイル）』および『推奨のための決断テーブル』として記載した．P. ₃₇～₄₀，₄₇～₄₈参照．
10．推奨を作成する方法
後述する『ガイドライン作成方法の概略

₆ ．エビデンスから推奨の作成， ₇ ．パネル会議』として記載した．P. ₃₀～₃₁参照．
11．推奨作成にあたっての，健康上の利益，副作用，リスク
後述する『推奨のための決断テーブル

推奨に関連する価値観と希望』として記載した．P. ₃₉，

₄₈参照．
12．推奨とそれを支持するエビデンスとの対応関係後述する『推奨₂ ．解説』では，論文番号を記載し，フォレストプロット（P. ₃₇～₃₉），CTD-

PAH 患者における免疫抑制剤 アウトカム評価表（添付資料 ₂ ）を追加し，エビデンスと推奨の対応関係を明確に示した．P. ₃₂～₃₄，₄₂～₄₄参照．
13．専門家による外部評価
外部評価としては，中山健夫先生に診療ガイドライン作成方法専門家として，工藤翔二先生に臨
床専門家として，西川奈々絵様に患者代表として評価を頂いた．それらの評価内容を本文に反映した．診療ガイドライン作成方法専門家 中山健夫先生による外部評価には，診療ガイドライン評価の国際標準ツール AGREE Ⅱ ₁ ， ₂ を用いた．AGREE Ⅱは ₆ 領域₂₃項目からなる個別項目と全体評価からなり，各項目 ₇ 点満点で採点され，領域ごとにスコアが算出される．領域別スコアは ₀ ～₁₀₀％の値をとり，内容の充足率を意味する．添付資料にその評価結果を示す．臨床専門家の工藤翔二先生および患者代表の西川奈々絵様からは，ガイドライン全体の評価として推奨を頂いた．また，診療ガイドライン作成方法専門家 中山健夫先生からのコメントに対しては，可能な限り適切に訂正および追記を行った．
14．ガイドラインの改訂手続き
本診療ガイドラインは原則 ₅ 年毎の改訂を目指す．しかし，重要な知見が得られた場合など，必要に応じて改訂時期の前倒しや部分改訂を検討する．本ガイドラインは，平成₂₇－₃₀年度 厚生労働省科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「呼吸不全に関する調査研究」，「難治性呼吸器疾患・
肺高血圧症に関する調査研究」（研究代表者

22

結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症巽浩一郎）より助成を受けた時限的な取り組みであ診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨る．日本肺高血圧・肺循環学会の協力を得て今後も改訂作業を継続する予定である．
15．具体的な推奨の提示
CTD-PAH 患者に対する薬物療法のエビデンスに関してシステマティックレビュー（Systematic
review: SR）を行い，具体的に推奨内容を明示した．P. ₃₂，₄₂推奨文参照．
16．患者の状態や健康上の問題に応じた意思決定
本診療ガイドラインは，患者アウトカム改善に向けた推奨を提供するものであり，提示された推奨に必ず従うよう強要するものではない．実際の臨床現場では，本診療ガイドラインの推奨のみならず，価値観やコスト，リソースなどの他の要因も考慮し，状況に応じた治療選択を期待する．ゆえに本診療ガイドラインは医療裁判の証拠として利用されることを想定しておらず，過失の判定に資することは不適切である．
17．容易に理解可能な推奨
本診療ガイドラインにおける臨床疑問（Clinical Question: CQ）は二つであり，それぞれに対する推奨も一文にまとめ，何が重要であるかを分かりやすく明示した．
18．ガイドラインの適用にあたっての促進要因と阻害要因
CTD-PAH に対する薬物療法として，PAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬（プロスタグ
ランジン I₂ 製剤，エンドセリン受容体拮抗薬，PDE-₅ 阻害薬，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬）
は，肺高血圧症診断・治療専門機関のもとでは個別化治療に当たり幾分促進要因であるが，その使用は肺高血圧症の専門機関に限定されるため，その点は阻害要因となる．今後専門機関での専門医のさらなる育成も重要な課題である．さらに今後の継続性を担保するために，日本肺高血圧・肺循
環学会との協力体制を構築・維持する．
19．ガイドライン普及および利用促進の工夫
本診療ガイドラインは詳細版および第 ₂ 章のみのダイジェスト版からなる．第 ₂ 章は，厚生労働
科学研究事業の報告書として提出し，詳細版は日本肺高血圧・肺循環学会サイトと Minds にて公開予定である．また各種講演会や患者会講演などの開催，およびシステマティックレビューを peer
review 英文誌に掲載することにより，診療ガイドラインの利用促進を目指す．
20．ガイドラインの適用にあたっての潜在的な医療資源
選択的肺血管拡張薬は介入コストが高く，消費される資源も多いため，利益と害のバランスを考慮し，それを費やすのに見合うほどの利益があるかを検討した．P. ₄₀，₄₈参照．
21．推奨の適用にあたってのモニタリング・監査のための基準
本診療ガイドラインの普及により，CTD-PAH に対する薬物療法が適正に認識されることが期待23

される．膠原病内科医，呼吸器内科医，循環器内科医を含む多領域の医師チームによって CTD-PAH
患者の治療方針が判断され，選択的肺血管拡張薬の適正使用が普及することが期待される．さらに
指定難病として各種結合組織病における CTD-PAH 登録数の増加および選択的肺血管拡張薬の有効例の増加が見込まれる．指定難病における肺動脈圧や肺血管抵抗の経年変化と施行された治療との関係をみることで，治療モニタリングを行う．さらに，今後は日本におけるレジストリーにより薬物治療による長期予後等の効果を検証していく必要がある．
22．ガイドライン編集の独立性
ガイドライン作成統括委員，SR 作成委員およびパネル会議パネリストは一部の重複を認めたが，透明性の確保のため原則として独立してそれぞれの作業を進めた．さらに，推奨決定のための過程を本文中に開示した．
本ガイドラインは，日本肺高血圧・肺循環学会の協力を得て作成された．本ガイドライン作成に要した資金はすべて，平成₂₆－₂₈年度 厚生労働省科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業不全に関する調査研究（研究代表者

呼吸巽浩一郎），および平成₂₉-₃₀年度 難治性呼吸器疾患および肺高血圧症に関する調査研究（研究代表者

巽浩一郎）より助成を受けた．企業等からの資金援助は一切ない．
23．利益相反とその対応
村上紀子様，西川奈々絵様以外のガイドライン作成委員に関する利益相反に関しては，第一章 P.
₃～ ₄ に記載したとおりである．村上紀子様，西川奈々絵様に関する利益相反は，経済的 COI，学術的 COI 共に「該当なし」である．
引用論文の著者や関連研究者は，論文評価に際して偏りのない判断が可能であると確認し，評価を行った．学術的公平性を遵守するため，寄附講座所属または寄附講座所属に準じる職位のパネリ
ストは該当する製薬会社の製品に対するガイドラインの推奨度の審議に加わらず，寄附講座に所属していないパネリストでその審議を行った．
24．文献
₁） AGREE II. http://www.agreetrust.org/（₂₀₁₇年 ₁ 月閲覧）₂） 日本医療機能評価機構 EBM 医療情報部：AGREE I 日本語訳試行版 ver.₀₁．http://minds₄.jcqhc.or.jp/minds/
guideline/pdf/AGREE₂jpn.pdf（₂₀₁₇年 ₁ 月閲覧）24

結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

2 ．ガイドライン作成方法の概略
第二章は重要臨床課題から設定された ₂ つの臨床疑問（Clinical question: CQ）に対してシステマ
ティックレビュー（Systematic review: SR）を行って推奨を提示している．CTD-PAH の診療に関わる CQ は数多く存在するが，エビデンスに乏しいため，今回は最も重要と考えられた CQ のみを取り扱った．そのため臨床現場に対して十分な情報提供は困難であるが，ガイドライン作成グループからの基本的な情報提供と合わせ，両者を参照することで少しでも実臨床の助けになることを期待する．対象となる結合組織病は，SSc：全身性強皮症／全身性硬化症（systemic sclerosis），MCTD：
混合性結合組織病（mixed connective tissue disease），SLE：全身性エリテマトーデス（systemic
lupus erythematosus），PM：多発性筋炎（polymyositis）/DM：皮膚筋炎（dermatomyositis）とした．
推奨の作成にあたっては，SR と診療ガイドライン作成の国際標準様式である GRADE（Gradingof Recommendations Assessment, Development and Evaluation）system1, 2）を採用した．GRADE
system では CQ についてアウトカムを設定し SR を行い，その結果に基づいてパネル会議メンバー
により推奨を作成する方法をとった．
1 ．臨床疑問（Clinical question: CQ）の設定
CQ は臨床現場において判断に迷うようなもので，推奨を示すことで当該疾患の診療の質を高めることが期待できるものとして決定される．しかし前述のように CTD-PAH はランダム化比較試験（randomized controlled trial: RCT）などのエビデンスが乏しいため，薬物療法についての CQ のみを取り扱った．
CQ は患者 Patient，介入 Intervention，比較 Comparison，アウトカム Outcome，略して PICO の形式で定式化された（以下参照）．各 CQ において，アウトカムはその介入治療を受ける患者にとって重要と考えられる事項を診療ガイドライン作成委員会で決定し，パネル会議パネリストの承認を得た．その重要度は ₉ （最も重要）～ ₁ （最も重要でない）に相対的にランクづけられ，最終的に最大（ ₉ ～ ₇ ），重要（ ₆ ～ ₄ ），重要でない（ ₃ ～ ₁ ）に分類された．このうち，重大なアウトカムと重要なアウトカムについて SR を行った．

25

CQ₁．CTD-PAH 患者における肺血管拡張薬 CQ の設定
スコープで取り上げた重要臨床課題（Key Clinical Issue）
CTD-PAH の薬物療法として，選択的肺血管拡張薬（プロスタサイクリン製剤，エンドセリン受容体拮抗薬，PDE-₅阻害薬，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬）がある．これら治療を施行しない場合と比較して，肺血管抵抗， ₆分間歩行距離，臨床症状増悪率，死亡率，有害事象などから，その効果と安全性について明らかにする必要がある．
CQ の構成要素
P（Patients, Problem, Population）
性別

指定なし

年齢

₁₈歳以上

疾患・病態

CTD-PAH（CTD の全ての疾患を含む）

地理的要件

医療体制の確立した地域

その他

特になし

/C（Comparisons, Controls）のリスト
I（Interventions）
選択的肺血管拡張薬
・プロスタサイクリン（誘導体）製剤・プロスタサイクリン受容体作動薬
・エンドセリン受容体拮抗薬
・PDE-₅ 阻害薬
・可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬
O（Outcomes）のリスト
Outcome の内容

益か害か

重要度

採用可否

O₁

肺血管抵抗の改善

益

₈

点

O₂

₆ 分間歩行距離の改善

益

₈

点

O₃

臨床症状増悪率の低下

益

₈

点

O₄

死亡率の低下

益

₈

点

O₅

有害事象発生害

₈点作成した CQCQ CTD-PAH 患者において，選択的肺血管拡張薬を用いることが推奨されるか？

26

結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

CQ₂．CTD-PAH 患者における免疫抑制薬 CQ の設定
スコープで取り上げた重要臨床課題（Key Clinical Issue）
CTD-PAH に免疫抑制療法が実施され，有効性を示した報告がある．これら治療を実施しない場合と比較して，または治療の前後を比較して， ₆ 分間歩行距離，肺血管抵抗，心肺機能の改善，生命予後などから，免疫抑制療法の効果について明らかにする必要がある．
CQ の構成要素
P（Patients, Problem, Population）
性別

指定なし

年齢

₁₈歳以上

疾患・病態

CTD-PAH（CTD の全ての疾患を含む）

地理的要件

医療体制の確立した地域

その他

特になし

/C（Comparisons, Controls）のリスト
I（Interventions）
免疫抑制療法・グルココルチコイド
・免疫抑制薬（シクロホスファミド）
O（Outcomes）のリスト
Outcome の内容

益か害か

重要度

採用可否

O₁

₆ 分間歩行距離の改善

益

₈

点

O₂

肺血管抵抗の改善

益

₈

点

O₃

WHO 機能分類の改善

益

₈

点

O₄

死亡率の低下

益

₈

点

O₅

易感染性

害

₈

点

作成した CQCQ CTD-PAH 患者において，免疫抑制療法を用いることが推奨されるか？

27

2 ．文献検索
SR 作成委員である膠原病内科専門医が PICO から検索語を抽出して，検索式を作成した．₁₉₆₆年
₁ 月～₂₀₁₇年 ₂ 月期の間に発表された英語の原著論文を MEDLINE（PubMed），Cochrane CENTRAL，
医学中央雑誌（医中誌）を用いてキーワード検索した．
文献検索の流れは，GRADE 方式による PRISMA フロー図にまとめた．キーワード検索により選択された論文は，アブストラクトで一次スクリーニングを行い，内容を吟味して二次スクリーニン
グを行った．海外からのガイドラインを参考にしながら，わが国の実態や実情を考慮した情報提供の作成を行った．
3 ．エビデンスデータの統合
3-1．CTD-PAH における肺血管拡張薬
GRADE 方式では，RCT が採用された場合，論文データのメタアナリシスは Cochrane Review
Manager（RevMan₅）software ver. ₅.₃（http://tech.cochrane.org/revman）を用いて統合される．
しかし，CTD-PAH 肺血管拡張薬において限られた RCT では，治療介入で用いられた選択的肺血管拡張薬が一様ではなかったため，プロスタグランジン I₂ 製剤，エンドセリン受容体拮抗薬，PDE-₅阻害薬，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬を識別せず選択的肺血管拡張薬をひとまとめにした介入因子として定量的統合すなわちメタアナリシスによるデータ統合を行った．また RCT のエビデン
スが乏しいため，採用された後ろ向き横断研究や症例報告，症例シリーズなど，アウトカムごとにまとめられた文献を集積し，個々の論文について評価シートを作成した．それにより論文データを統合し，定性的 SR を行った．
3-2．CTD-PAH における免疫抑制薬
RCT は行われていないため，Cochrane Review Manager（RevMan₅）software ver.₅.₃（http://
tech.cochrane.org/revman）を用いたメタアナリシスは行っていない．治療介入報告が非常に限られるため，採用された後ろ向き横断研究や症例報告，症例シリーズなど，アウトカムごとにまとめられた文献を集積し，個々の論文について評価シートを作成した．それにより論文データを統合し，定性的 SR を行った．
4 ．エビデンスの質の評価
個々の論文についてそのエビデンスの質を評価するため，評価シートを用いてバイアスリスク，
非直接性（indirectness）を評価した．バイアスは，各要素について評価者の判断により，高リスク（-₂），中／疑い（-₁），低リスク（ ₀ ）の ₃ 段階で評価した．その判断は評価者の知識，経験，専門領域などの影響を受けるため， ₂ 名の評価者により判定し，判断が異なる場合には意見を調整し統一した．バイアスリスク全体として，ほとんどが -₂の場合はとても深刻なリスク（-₂）， ₃ 種が混じる場合は深刻なリスク（-₁），ほとんどが ₀ の場合はリスクなし（ ₀ ）と判定した．非直接性判定
方法は，とても深刻な非直接性あり（-₂），深刻な非直接性あり（-₁），非直接性なし（ ₀ ）と判定した．

28

結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

バイアスリスクは以下の表を参照されたい．各ドメインは基本的にランダム化比較試験に対する概念であるが，観察研究にも適用される．選択バイアスとは研究対象の選択の偏りにより生じるバ
イアスであり，特に比較される群の研究対象が介入や危険因子への曝露以外の点で異なることによりアウトカムが影響を受けるバイアスである．非ランダム化比較試験や歴史的対照群を用いる場合など，比較される群のさまざまな特性がもともと異なる場合には，選択バイアスが生じる．
実行バイアスとは，参加者と医療提供者の盲検化であり，比較される群で介入・ケアの実行に系統的な差がある場合に生じる．患者のプラセボ効果や医療提供者のバイアスを排除することを目的とする．盲検化されていない場合は，それが結果に及ぼす影響を評価する．
検出バイアスとは，比較される群でアウトカム測定に系統的な差がある場合に生じるバイアスであり，アウトカム測定者が盲検化されているかどうかを評価する．観察研究の場合は，アウトカム
測定が正確で，適切なタイミングで行われているか，測定記録が正確かなどを評価する．
症例減少バイアスとは，比較される群で解析対象となる症例の減少に系統的な差がある場合に生じる．それぞれの主アウトカムに対するデータが完全に報告されているか（解析における採用および除外データを含めて），アウトカムのデータが不完全なため，症例を除外していないかを評価する．
またその他のバイアスとして，測定された複数のアウトカムの内一部しか報告されていない場合など，効果の大きい都合のいい結果だけが報告されるという報告バイアスがある．さらに，中間解析が計画されたデザインでないにもかかわらず，あるいは適切に計画された Adaptive study design
でないにも関わらず，当初計画されたサンプルサイズを満たす前に効果が証明されたとして中止された臨床試験の場合，効果が過大評価される早期試験中止バイアスがある．
非直接性（indirectness）は従来の「外的妥当性」（external validity）と同義であり，ある研究から得られた結果が，現在考えている CQ や臨床状況・集団・条件へ適応しうる程度を示す．研究対象集団の違い，介入の違い，比較の違い，アウトカム測定の違い，の項目により検討する．
表1

バイアスリスクドメイン
選択バイアス

評価項目
ランダム配列の生成
割り付けの隠蔽（コンシールメント）

実行バイアス

参加者と医療提供者の盲検化

検出バイアス

アウトカム測定者の盲検化

症例減少バイアス

不完全アウトカムデータ
ITT（Intention-to-treat：治療企図）解析非実施

その他のバイアス

報告バイアス
早期試験中止バイアス
その他のバイアスの可能性

5 ．アウトカム全般に関するエビデンスの質の決定
CQ に対して収集しえた全ての研究報告を，アウトカムごとに評価し，その結果をまとめたもの

29

をエビデンス総体（body of evidence）と呼ぶ．そのエビデンス総体を，改めてバイアスリスク，非直接性，これに加え，非一貫性（inconsistency），不精確（imprecision），出版バイアス（publicationbias）など，エビデンスグレードを下げる ₅ 項目で評価した．
バイアスリスク，非直接性については上述の通りである．非一貫性とは，アウトカムに関連して抽出された複数の研究間での治療効果推定値のばらつきのことを指し，根本的な治療効果に差異が存在することを意味する．不精確とは，研究に含まれる患者数（サンプルサイズ）やイベント数が少ないためにランダム誤差が大きくなって効果推定値の確信性が損なう程度を意味する．出版バイ
アスとは，研究が選択的に出版されることによって，根底にある益と害の効果が系統的に過小評価
または過大評価されることをいう．各々の判定方法は，とても深刻（-₂），深刻（-₁），なし（ ₀ ）と判定した．その結果によりエビデンスグレードを評価した．なお，本来 GRADE アプローチではグレードを上げる ₃ 要因も評価するが，本診療ガイドラインでは該当する観察研究が存在しないた
めグレードを下げる ₅ 要因のみを検討した．
エビデンス総体のエビデンスの強さは表 ₂ の通りである．グレードダウンする ₅ 要因により最終
的なエビデンスの質が決定した後，SR の結果として Summar y of finding table（SoF table）とGRADE Evidence Profile の表を作成した．アウトカム全般に関するエビデンスの質は，最終的にパネル会議にて確認された．
表2

エビデンス総体のエビデンスの強さ

A（強）：効果の推定値に強く確信がある
B（中）：効果の推定値に中程度の確信がある
C（弱）：効果の定推値に対する確信は限定的である
D（とても弱い）：効果推定値がほとんど確信できない

6 ．エビデンスから推奨の作成
推奨を決定するために，エビデンス総体に関する評価を行い，さらに複数のアウトカムに対するエビデンス総体を見渡して全体に関する評価を行った．推奨は，アウトカム全般に渡る全体的なエ
ビデンスの質，利益と害・負担のバランス，患者の価値観と好み，資源（コストやリソース）の影
響を検討して決定した．具体的には質の評価（Quality assessment）と結果の要約（Summar y offindings: SoF）をまとめたエビデンスプロファイルを元に推奨のための決断テーブルを作成した上で，推奨文案を作成した．
推奨のための決断テーブルでは，エビデンスの確信性，利益と害・負担の大きさとバランスに関する確実性，患者の価値観や好みのばらつき，コストやリソースといった資源についての検討事項を記載し，それを包括的に検討し推奨を決定した．利益と害のバランスは，利益が害を凌駕する場
合は推奨とし，害のほうが大きいようならば推奨としない．コストやリソースは本邦での現状を鑑み，それを費やすのに見合うほどの利益があるかを検討した．更に推奨の決定にあたっては，本邦の診療の現状と既存の診療ガイドラインの推奨も勘案した．
推奨には，「推奨の方向」，「推奨の強さ」，「エビデンスの確信性」の ₃ つの要素があり，その組み

30

結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨合わせで表現される．
「推奨の方向」はその推奨を行うか否かであり，「推奨の強さ」は強い（ ₁ ）か弱い（ ₂ ）か，
「エビデンスの確信性」は A: high（高），B: moderate（中），C: low（低），D: very low（非常に低）のいずれかである．推奨の強さ，および，推奨文の記載方法の例を以下に挙げておく．
₁）患者 P に対して治療 I を行うことを推奨する（₁A）＝（強い推奨，強い根拠に基づく）
₂）患者 P に対して治療 I を行うことを条件付きで推奨する（₂C）＝（弱い推奨，弱い根拠に基づく）
₃）患者 P に対して治療 I を行わないことを推奨する（₂D）＝（弱い推奨，とても弱い根拠に基づく）
₄）患者 P に対して治療 I を行わないことを強く推奨する（₁B）＝（強い推奨，中程度の根拠に基づく）

7 ．パネル会議
パネル会議パネリストには，膠原病内科，呼吸器内科，循環器内科，患者会代表など，関係する専門家グループの代表者が参加した．SR に関与した ₃ 名は除外された．推奨の決定は全会一致で推奨文案を採択することを原則とし，合意形成のために修正デルファイ法を用いた．予めパネリストには会議前に資料を送付し，パネル会議前に推奨決定のための要素に対しての投票を行った．
パネル会議は，₂₀₁₇年 ₆ 月 ₉ 日午後 ₂ 時₃₀分より開催した．パネル会議では，GRADE エビデン
スプロファイルでの質の評価（Quality assessment）および結果の要約（Summary of finding table:
SoF table），推奨のための決断テーブル，推奨文草案の資料を元にディスカッションを行った．CQに対してアウトカムの重要性の評価を行い，利益と害のバランスの評価，価値観のバラつきの評価，
コストやリソースの評価を行った後，推奨の強さを検討し，最終的には投票を行い，推奨を決定した．
推奨の決定に影響した可能性がある，患者会代表の方および外部評価委員（患者さん）からの具体的なコメントおよびそれに対する委員会からの回答を下記に記す．
₁）患者の立場から，「CTD 患者のうち PAH リスクの高い例では，自覚症状の有無にかかわらず定期
的なスクリーニングを実施し，PAH の早期発見に努める」ことは重要と感じます．「早期発見のために，心エコー検査にて三尖弁逆流速度 ≦ ₃.₄ m/秒もしくは推定右室収縮期圧 ≦ ₅₀ mmHg
であっても，ほかに説明のできない労作時息切れや肺高血圧症を疑う身体所見がある場合には，積極的に右心カテーテル検査の施行を考慮すべきである」は，非常に良いと思います．
₂）「膠原病内科・循環器内科・呼吸器内科の連携は十分とはいえず」が日本の現状のようですが，多少でも心エコーで異常があれば，膠原病内科から循環器内科・呼吸器内科への紹介が経過観察なしですぐされるようになると良いと思います．
₃）早期のうちに免疫抑制療法の治療を開始すると，肺血管拡張薬の導入を回避できる可能性が多少はあったり，早期に肺血管拡張薬で治療を開始すると長期生命予後が良好とのことなので，害や不応例もありますが，私も，この二つの治療をガイドラインのように推奨をすることでい31

いと思います．
₄）CTD-PAH の生命予後はなぜ IPAH，HPAH に比べるといまだ不良，というのは，どのように違うのでしょうか？
⇒ （診療ガイドライン作成委員会より）IPAH，HPAH の部分は肺血管拡張薬治療により，QOL の改善，生命予後の改善が得られることが日本でも判ってきました．しかし CTD-PAH には CTDの部分と PAH の部分があります．PAH の部分はかなり改善しましたが，CTD の部分で，特に全身性硬化症に対する確実な治療方法が確立されておりません．全身性硬化症以外の膠原病に対する治療はかなり進歩しています．全身性硬化症は免疫抑制薬の効果も乏しいのが現状です．
₅）結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧（PAH）の治療に関して，シェーグレン症候群（SS）に伴
う PAH では全く勧告されないのでしょうか？
⇒

SS に伴う PAH でも免疫抑制療法が有効であった症例報告があります．ただし，SLE，MCTDに比べて論文数が少なく，また治療反応性が乏しいとする報告もあります．さらに，免疫抑制
療法は SLE，MCTD による PAH 以外の早期病変に対して有効ですが，SS では効果が乏しいことが知られています．そのため，今回は積極的な推奨はしていませんが，エビデンスの評価の中で免疫抑制療法が有効な可能性について言及しています．

₆）「SSc に伴う肺高血圧症の混合病態が見られる場合には，肺血管拡張薬の慎重な投与が必要である」に関して，慎重投与が必要な理由を追記して下さい（P. ₅）．
下記アンダーライン部分の追記をしました．
⇒

CTD-PAH の治療は支持療法，肺血管拡張療法ともに，特発性肺動脈性肺高血圧症（IPAH）／遺伝性肺動脈性肺高血圧症（HPAH）の治療指針に準じて行われるが，CTD-PAH に特有な点もある．SLE，MCTD，シェーグレン症候群（SS）に伴う PAH では免疫抑制療法が有効な例がある．また，SSc に伴う PH 混合病態では肺高血圧治療薬の慎重な投与が必要である．SSc では
PVOD 様の肺静脈病変，左心拡張障害，間質性肺炎の併存が他の CTD と比較して高率であり，肺血管拡張療法により却って病態悪化の可能性があることを念頭に置くべきである．肺高血圧
治療薬の積極的使用により CTD-PAH の生命予後は改善しているものの，IPAH/HPAH に比べるといまだ不良である．個々の症例の病態に応じた最適な治療選択が望まれる．

₇）CTD-PAH に関しては「IPAH/HPAH と同様に初期併用療法が有効な例がある一方で，肺血管拡張薬の併用や増量により肺うっ血や低酸素血症が悪化する例もある」（P. ₁₃）との記述があるのですが，SSc に関しても，肺うっ血や低酸素血症の悪化がある場合もあるのでしょうか？
下記アンダーライン部分の追記をしました．
⇒

以上より，CTD-PAH における肺血管拡張薬の有効性を疑う余地はないものの，基礎疾患や PAHに加え，さらにほかの肺高血圧症臨床分類が併存する複合病態の程度によって，治療反応性が大きく異なる可能性がある．IPAH/HPAH と同様に初期併用療法が有効な例がある一方で，肺血管拡張薬の併用や増量により肺うっ血や低酸素血症が悪化する例もある66）．特に SSc-PAH に
おいては，肺血管拡張薬の併用や増量により肺うっ血や低酸素血症が悪化する例が認められている66）．早期に肺血管拡張薬で積極的に治療を開始し，忍容性に問題なく継続できた例では，長期生命予後が良好であるというデータも蓄積されている67, 68）．

32

結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

8 ．診療ガイドラインの執筆
診療ガイドラインは，パネル会議で決定した推奨を基に各種資料をまとめて作成した．草稿はまず外部評価を受け，その後最終化した．
外部評価委員の一人として，診療ガイドライン作成方法専門家である中山健夫先生からコメントを頂いた．コメント概要およびそれに対する診療ガイドライン内の追記を以下に記す．
₁）利害関係者の参加：患者会および患者会代表の方のご参加を頂きましたが，具体的にどのようなご意見を頂いたか，もう少し見える形にした方がベターと感じました．具体的に反映出来た部分があれば，それを明示されるとベターと思いました．
⇒パネル会議の項目に患者会からの具体的なコメントを追記しました（P. ₃₁～₃₂）．
PVOD/OCH 診療ガイドラインでコメントさせて頂いた，「好み」の表現を価値観・希望とする提案を取り入れて頂き，ありがとうございました．
⇒ P. ₂₁「患者の価値観・希望」としてあります．
₂）作成の厳密さ：外部委員のコメントへの対応も可能な範囲で掲載されることを期待します．
⇒本項目「診療ガイドラインの執筆」に，中山健夫先生からのコメントをすべて記載して，その対応場所を明示しました．
₃）作成の厳密さ：研究班から日本肺高血圧・肺循環学会への連携も取れており，適切と思われます．
₄）提示の明確さ：一般的に「弱い推奨」の解釈は難しく，どのような条件が備われば推奨できるのか（conditional recommendation）という視点が大切と思われますが，ある程度それについても述べられていると判断しました．
→先生の御指摘どおり，CQ₂. 結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症（CTD-PAH）患者において，免疫抑制療剤を用いることが推奨されるか？に対する推奨は，「SSc 以外の CTD-PAH 患者に対する免疫抑制療剤の使用は，CTD-PAH の治療経験豊富な施設で実施されることを提案す
る（GRADE ₂C，エビデンスの確信性「弱い」，推奨の強さ「弱い推奨」）．」としました．この理由は付帯事項に記載しました．
「CTD-PAH 症例の一部で免疫抑制療法が有効であったとする報告があるが，そのエビデンスは弱い．一方，不応例の存在や免疫抑制薬により感染症をはじめとした重篤な副作用につながる可能性があることから，治療経験豊富な施設でリスク - ベネ
フィットの観点で症例を選んで使用することが望ましい．」免疫抑制剤の使用は広く推奨できるものではなく，専門施設での使用が望ましいと判断しております．
₅）提示の明確さ：「患者の状態や健康上の問題に応じて，異なる選択肢が明確に示されているか」に関して，患者さんの生活上の留意点，QOL などについても今後検討頂ければと思います．
→患者さんの生活上の留意点，QOL に関しては，今後臨床研究を継続します．
₆）適用可能性：ガイドラインのモニタリングや監査のための基準に関して難しい課題の一つです
が，ぜひ検討を継続して頂ければと思います．
→診療ガイドライン推奨の適用にあたってのモニタリング・監査のための基準として，下記を記載しました（P. ₂₃～₂₄）．
本診療ガイドラインの普及により，「結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症」に対する薬物療33

法が適正に認識されることが期待される．膠原病内科医，呼吸器内科医，循環器内科医を含む
多領域の医師チームによって「結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症」患者の治療方針が判断され，選択的肺血管拡張薬の適正使用が普及することが期待される．さらに指定難病として「結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症」登録数の増加および選択的肺血管拡張薬の有効例の増加が見込まれる．指定難病における肺動脈圧や肺血管抵抗の経年変化と施行された治療との関係をみることで，治療モニタリングを行う．さらに，今後は日本におけるレジストリーにより薬物治療による長期予後等の効果を検証していく必要がある．
→日本肺高血圧・肺循環学会では，「結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症」を含む PAH 患者
レジストリー研究を遂行しています．診療ガイドライン推奨に関するモニタリング・監査を適宜継続します．
₇）全体評価：適切な方法論に沿って誠実に作成された診療ガイドラインと思われます．作成委員
各位のご尽力に心より敬意を表し，臨床に広く役立てられることを祈念しております．
9 ．文献
₁） GRADE working group. http://www.gradeworkinggroup.org/
₂） Minds（マインズ）ガイドラインセンター．http://minds.jcqhc.or.jp/n/34

結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

CQ1

CTD-PAH 患者において，選択的肺血管拡張薬を用いることが推奨されるか？

推奨
全ての CTD-PAH 患者には，選択的肺血管拡張薬を使用することを推奨する．
（GRADE ₁B，エビデンスの確信性「中等度」，推奨の強さ「強い推奨」）
付帯事項
なし
1 ．背景，この問題の優先度
CTD-PAH は，結合組織病の全経過中に発症しうる臓器病変で，予後悪化に寄与する臨床的に重要な病態である．その薬物療法として，PAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬の効果を示す報告が散見される．その一方で，有害事象は選択的肺血管拡張薬が使用された PAH 症例と同様と考えられているが，詳細な解析はされていない．限られた RCT を含む臨床研究で選択的肺血管拡張薬の有益性が示唆されているが，長期治療管理の検証を含めて，エビデンスは限られている．選択的肺血管拡張薬の効果判定に利益と不利益（害）を考慮し，適切な臨床指標として， ₆ 分間歩行距離，
肺血管抵抗，有害事象などを評価し，さらに，生存期間への影響などの治療管理の有益性について明らかにする必要がある．
2 ．解説
2.1 検索と統合
前述したように，PICO から抽出された検索語により，₁₉₆₃年 ₁ 月～₂₀₁₆年₁₂月の期間に発表された英語の原著論文を MEDLINE（PubMed），Cochrane CENTRAL，医学中央誌を用いてキーワードを検索した（ ₇ ．文献検索式と文献選択参照）．文献検索の流れは，GRADE 方式による PRISMA
フロー図にまとめた．検索・スクリーニングの結果，₉₇論文で適格性評価を実施した．最終的に RCT
₁₂報を質的統合，量的統合に加えた（文献に提示）．
2.2 エビデンスの評価
選択的肺血管拡張薬の有効性と安全性を検証した RCT は，特発性／遺伝性 PAH や CTD-PAH を
含む PAH 全般の患者を対象として多数行われてきたが，CTD-PAH 単独のものとしては，強皮症に伴う PAH を対象とした epoprostenol のオープンラベル RCT が ₁ つあるのみである1）．一方，PAH全般を対象とした RCT における CTD-PAH のデータは，サブ解析という形で報告されている．₂₀₁₅
年の ESC/ERS ガイドラインに掲載されている選択的肺血管拡張薬リストに基づいて検索したところ，treprostinil，bosentan，sildenafil，tadalafil，macitentan，selexipag，ambrisentan，riociguat の
₈ 剤に関する個別のサブ解析報告が ₉ 報見出された2～10）．各試験の CTD-PAH データはサンプルサ
イズが小さいことから， ₁ ）から₁₀）までを統合した上で， ₅ つのアウトカム（益 ₄ つ，害 ₁ つ）
を検証すべくシステマティックレビューとメタ解析を行った．なお，同様に複数の試験の CTD-PAH

35

データをメタ解析した報告が， ₆ 分間歩行距離の改善に関して ₂ 報認められ11, 12），解析対象になかったサブ解析報告を加えて再統合を行った．
その結果，肺血管抵抗改善（ ₃ 剤 ₅ 群）， ₆ 分間歩行距離改善（ ₇ 剤₁₂群），臨床症状増悪率改善（ ₄ 剤 ₄ 群）の ₃ つの益のアウトカムについて，選択的肺血管拡張薬使用の優位性が示された．死亡率改善（ ₄ 剤 ₄ 群）に関しては，薬剤使用の優位性を示すことができなかったが，これは短期間の観察でイベント発生数が少ないことが要因と考えられた．
一方，Rhee らは， ₈ 剤（ambrisentan，bosentan，iloprost，macitentan，riociguat，sildenafil，
sitaxsentan，treprostinil），₁₁の試験における CTD-PAH ₈₂₇例の生データを FDA から入手し， ₆ 分
間歩行距離，臨床症状増悪率，死亡率に対する薬剤の効果に関して解析している（Rhee RL, et al.
Am J Repir Crit Care Med. ₂₀₁₅; ₁₉₂: ₁₁₁₁-₇）． ₆ 分間歩行距離は₉₅％信頼区間（CI）が示されていないが，臨床症状増悪に対してはオッズ比₀.₇₀，₉₅％ CI ₀.₄₇-₁.₀₄，死亡に対してはオッズ比₀.₈₁，
₉₅％ CI ₀.₃₇-₁.₇₆であった．今回の検討よりも，Rhee らの報告の方が解析対象となった試験の数，
症例数ともに多く網羅性が高い点，どのアウトカムも同じ集団で解析できる点で優れているものの，薬剤ごとの成績が示されていないために，今回のメタ解析には最終的には統合していない．しかし，参考までに，Rhee らの解析対象には含まれていなかったもののデータが提示されているサブ解析報
告を Rhee らの集積データに追加統合することで，最大規模の集団での成績を得ることが可能である．臨床症状増悪に関して selexipag と tadalafil のデータを追加統合すると，治療群₇₄₈例，対照群
₄₆₉例の集団でオッズ比₀.₆₀，₉₅％ CI ₀.₄₅-₀.₈₀と薬剤使用の優位性が示された．同様に，死亡に関しても epoprostenol のデータを追加統合すると，治療群₅₉₇例，治療群₃₄₁例の集団でオッズ比₀.₈₀，₉₅％ CI ₀.₄₁-₁.₅₇と薬剤使用による差は見られなかった．これらの成績は，今回の検討の結論と一致した．
有害事象発生（ ₂ 剤 ₂ 群）については，薬剤使用による差は統計学的に認められなかった．こちらも，Rhee らが ₇ 剤，₁₀試験から得た CTD-PAH ₇₁₆例のデータを入手し，有害事象，重篤な有害事象に関して検討している（Rhee RL, et al. Arthritis Rheumatol. ₂₀₁₅; ₆₇: ₂₄₅₇-₆₅）．こちらもサン
プルサイズが大きいが， ₁ ）治療群と対照群のそれぞれの症例数や，薬剤ごとのデータが明記されていないこと， ₂ ）対象となる RCT にエントリーしていた全ての CTD-PAH 症例ではなく，一部断りなく欠落があることなどの懸念点があり，今回の検討には含めなかった．
以上を総合的に勘案すると，CTD-PAH 症例に対しては，選択的肺血管拡張薬の使用を支持する
結果が得られた．なお，この ₉ 剤は全て本邦で保険承認されている．一方で，今回の検討では少な
くとも ₆ 点の課題が挙げられる．①どの報告にも全てのアウトカムに関するデータが掲載されているわけではなく，アウトカムごとに異なる報告を採用せざるをえない．②肺血管抵抗と ₆ 分間歩行
距離の中の sildenafil と tadalafil に関しては，薬剤用量ごとの群でそれぞれプラセボ対照群と比較しており，統合する際にプラセボ対照群のデータが重複して含まれてしまう．③₁₂～₁₆週の短期間観察の試験デザインが多く1～5, 8～10）長期間観察の試験デザインが少ないことが 6, 7），アウトカム（特にイベント発生数の低かった「死亡率」）によっては影響し，差が出にくくなる．④アウトカムとの関連は，薬剤の種類別や用量別で検討せず，選択的肺血管拡張薬として一括して結論を出している．
⑤基礎疾患である CTD の種類を区別していない．⑥肺静脈閉塞症，間質性肺疾患，左心疾患といっ36

結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨た合併症の除外診断が厳密に担保できていない．
上記課題は今後検討すべきであるものの，CTD-PAH 全体を対象としたシステマティックレビューとメタ解析として一定のデータを得るに至った．CTD において PAH は進行性の臓器病変であり，血行動態や症状の増悪が生命予後に直結することが知られている．本検討では死亡率の改善までは示せなかったが，他の ₃ つのアウトカムで使用が支持され，益と害とのバランスも良好であり，選択的肺血管拡張薬の使用は強く推奨される．
3 ．推奨作成のためのパネル会議
PAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬による肺血管抵抗改善， ₆ 分間歩行距離改善，臨床
症状増悪率改善の ₃ つの益のアウトカムについて，選択的肺血管拡張薬使用の優位性が示された．
死亡率改善に関しては，薬剤使用の優位性を示すことができなかったが，これは短期間の観察でイベント発生数が少ないことが要因と考えられた．この検討結果を踏まえ，「選択的肺血管拡張薬使用時には右心カテーテル検査による肺血行動態の評価をすべきであるが，基本的には，肺高血圧症と結合組織病に対する専門的知識と治療経験豊富な施設でのみ使用が推奨される」ことに全会一致で決定した．
3.1 アウトカム全般に関するエビデンスの質はどうか？
CTD-PAH 症例に対する選択的肺血管拡張薬の有用性に関する RCT，前向き研究，後ろ向き研究は限られているが，肺血管抵抗の改善， ₆ 分間歩行距離改善，臨床症状増悪率改善というアウトカ
ムについての確信性は中等度である．中等度とした理由として，対象とした全ての結合組織病に均等に効果が認められないことが挙げられる．望ましくないアウトカムについて，結合組織病に伴う肺高血圧症に特異的なものはないことに中等度の確信性がある．現時点において，CTD-PAH の病態を改善しうる唯一の薬剤が選択的肺血管拡張薬であり，「強い推奨」とした．
3.2 利益と害のバランスはどうか？
選択的肺血管拡張薬により肺血管抵抗の改善， ₆ 分間歩行距離改善，臨床症状増悪率改善など望ましい効果を示す報告が散見される．その一方で，結合組織病に伴う肺高血圧症に限定した有害事
象の報告はなく「強い推奨」とした．
3.3 患者の価値観や希望はどうか？
病態悪化による入院を回避することには高い価値観が置かれる．さらに ₆ 分間歩行距離と肺血管抵抗の改善にも高い価値観が置かれ，これらに確信が持てる．また望ましくないアウトカムである
薬物療法の有害事象を回避することにも高い価値観が置かれ，CTD-PAH 症例ではこれらの価値観のばらつきがないことに確信が持てる．
3.4 正味の利益とコストや資源のバランスはどうか？
選択的肺血管拡張薬は介入コストが高く，消費される資源も多いため，正味のコストを考慮した

37

場合，強い推奨の可能性は低くなる．
3.5 推奨のグレーディング
CTD-PAH において，PAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬の効果を示す報告が散見される．PAH を伴う結合組織病の種類は複数あり，PAH の病態も各症例に依存するところが大きいので，registration による症例蓄積を積み重ねるとともに，専門施設での治療方針の検討が望ましい．
IPAH/HPAH で有効性が示された選択的肺血管拡張薬による CTD-PAH 患者における予後改善の可
能性を踏まえ，「基本的には，肺高血圧症と結合組織病に対する専門的知識と治療経験豊富な施設でのみ使用が検討される」ことに全会一致で決定した．
4 ．関連する他の診療ガイドラインの記載
₂₀₁₈年度肺高血圧症治療ガイドライン（日本循環器学会，日本肺高血圧・肺循環学会 監修）では，「CTD-PAH または SSc-PAH を対象としたランダム化プラセボ対照比較試験は実施されていない．唯一実施された比較試験では，SSc-PAH 患者₁₁₁人が，エポプロステノール群と従来治療群に無作為に割り付けられた．投与開始後₁₂週の時点で，エポプロステノール群では従来治療群にくらべて₆MWD および血行動態が有意に改善した．CTD-PAH を対象とした後ろ向き研究において，エポプ
ロステノール群では，背景因子を一致させた過去対照群にくらべて，生命予後が有意に改善された」．
と記載されている．
また，「CTD-PAH における肺血管拡張薬の有効性を疑う余地はないものの，基礎疾患や PAH に加え，さらにほかの肺高血圧症臨床分類が併存する複合病態の程度によって，治療反応性が大きく異なる可能性がある．IPAH/HPAH と同様に初期併用療法が有効な例がある一方で，肺血管拡張薬の併用や増量により肺うっ血や低酸素血症が悪化する例もある．早期に肺血管拡張薬で積極的に治療を開始し，忍容性に問題なく継続できた例では，長期生命予後が良好であるというデータも蓄積されている」と，今後のさらなるエビデンスの蓄積を求めている．
ESC/ERS PH guideline（₂₀₁₅）では，「CTD-PAH」についてのセクションを設けて，診断，治療について解説している．治療に関する部分では，「CTD-PAH は，IPAH と同じ治療アルゴリズムに従うべきである．その理由は，選択的肺血管治療薬承認に寄与したほとんどの大規模臨床試験に結合組織病症例が含まれているからである．」と述べられており，この内容は，Class I，Level C の推奨文として挙げられている．また，「臨床試験の中では，CTD-PAH では，IPAH と比較して治療薬の反応の程度が低かった．」という文献も引用している．さらに，「SSc-PAH における ₃ ヵ月の臨床試験では，epoprostenol 持続静注療法は運動耐容能，症状，結構動態を改善したが，生存率に対する効果は IPAH の方が良好であった．これは，少なくともある程度は SSc には心肺病変が影響しているからかもしれない．」と SSc の特殊性に関する言及も見られた．
5 ．治療のモニタリングと評価
本診療ガイドラインの適用により，CTD-PAH 患者の治療経験豊富な施設への紹介診療の増加とともに適切な治療管理の普及が期待される．結合組織病基礎疾患による層別化，肺高血圧症重症度38

結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨による層別化により，血行動態パラメータの相違を評価し，結合組織病に伴う肺高血圧症の詳細な臨床的特徴の解明が期待される．本ガイドラインのモニタリング基準として，選択的肺血管拡張薬の治療反応群と不応群の症例数の累積を検討する．
6 ．今後の研究の可能性
肺高血圧症の治療経験豊富な施設への紹介患者の増加によって，結合組織病に伴う肺高血圧症の詳細な臨床的特徴や結合組織病に伴う肺高血圧症患者における ＇PAH phenotype＇ の多角的な解明が期待される．また今後の詳細な病態解明が，選択的肺血管拡張薬以外の新たな治療薬開発に発展する可能性がある．
7 ．文献検索と文献選択（GRADE）
データベース検索結果（GRADE）
タイトル：CTD-PAH
CQ₁ CTD-PAH 患者において，選択的肺血管拡張薬を用いることが推奨されるか？
データベース：（ ₁ ）Pubmed/Medline（₁₉₆₆-₂₀₁₇），Cochrane CENTRAL，医学中央雑誌（医中誌）（ ₂ ）検索式外，Galie N, et al. Eur Heart J. ₂₀₁₆; ₃₇: ₆₇-₁₁₉. Table ₁₉
Sitbon O, et al. N Engl J Med. ₂₀₁₅; ₃₇₃: ₂₅₂₂-₃₃.
日付：₂₀₁₇/₆/₁₂
検索者：YS/ST

Pubmed
＃

検索式

文献数

₉

#₇ AND #₈₈₈

₈English［Language］

₇#₅ AND #₆

₆

Clinical trials

₅#₃ AND #₄

₄

beraprost OR treprostinil OR epoprostenol OR iloprost OR
selexipag OR tadalafil OR sildenafil OR vardenafil OR riociguat
OR bosentan OR ambrisentan OR macitentan

₂₄,₆₀₀₃#₁ AND #₂

₂,₇₂₆

₂

Connective tissue disease₂₉₂,₄₅₈

₁

Pulmonary hypertension

₅₅,₁₆₁

₂₂,₈₁₇,₄₄₀
₁₀₇
₁,₁₁₉,₃₃₆
₃₈₉

39

Cochrane CENTRAL
＃

検索式

文献数

₈

［Trials］in #₇

₄₂

₇#₅ AND #₆

₅₉

₆

Clinical trials

₅#₃ AND #₄

₄

beraprost OR treprostinil OR epoprostenol OR iloprost OR
selexipag OR tadalafil OR sildenafil OR vardenafil OR riociguat
OR bosentan OR ambrisentan OR macitentan

₃#₁ AND #₂

₂

Connective tissue disease

₁,₀₅₉

₁

Pulmonary hypertension

₃,₉₇₅

₇₁₈,₀₇₇
₇₅
₃,₂₀₉
₁₆₈

医学中央雑誌（医中誌）
＃

検索式

文献数

₇

#₅ AND #₆

₀

₆

Clinical trials

₇₈₂

₅#₃ AND #₄

₆

₄

beraprost OR treprostinil OR epoprostenol OR iloprost OR
selexipag OR tadalafil OR sildenafil OR vardenafil OR riociguat
OR bosentan OR ambrisentan OR macitentan

₃#₁ AND #₂

₂₄

₂

Connective tissue disease₅₅₇

₁

Pulmonary hypertension

₁,₇₂₅

8 ．エビデンスプロファイル

肺⾎管抵抗

8-1．選択的肺血管拡張薬による CTD-PAH の肺血管抵抗への影響

40

結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

診療ガイドライン

₈,₆₂₅

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

６分間歩⾏距離8-2．選択的肺血管拡張薬による CTD-PAHの 6 分間歩行距離への影響

臨床症状増悪8-3．選択的肺血管拡張薬による CTD-PAH の臨床症状増悪への影響

死亡
8-4．選択的肺血管拡張薬による CTD-PAH の死亡への影響

41

有害事象発⽣
8-5．選択的肺血管拡張薬による CTD-PAH の有害事象発生への影響

質の評価（Quality assessment）
研究数

デザイン 非一貫性 非直接性 不正確さ

結果の要約（Summary of findings: SoF）
効果

その他の
要因

対照

アウトカム ₁
₅

RCT

深刻な
限界あり

RCT

深刻な
限界あり

－

MD ₃₆.₂より高（₂₅.₁₇より高～₄₇.₂₂より高）

一貫性
あり

一貫性
あり

深刻な
出版
₁₁₆少ない/₁₀₀₀
RR ₀.₇₀
深刻な₁₀₂/₃₉₄ ₁₁₁/₂₈₇
非直接性
バイアス
（₄₃少ない～不正確さなし（₂₅.₉％）（₃₈.₇％）（₀.₅₄, ₀.₈₉）
なし
なさそう
₁₇₈少ない）

₁₄₆

○

中

重大

₆ 分間歩行距離の改善
₄₂₈

₃₂₄

○

中

重大

臨床症状増悪率の低下

RCT

深刻な
限界あり

RCT

深刻な
深刻な
出版
○○○
RR ₀.₆₀
深刻な
非常に深刻な
₇/₂₄₅
₉/₁₅₁
₂₄少ない/₁₀₀₀
非一貫性 非直接性
バイアス
限界あり
不正確さあり（₂.₉％） （₆.₀％）（₀.₂₂, ₁.₆₁）（₃₆超～₄₆少ない） 非常に低
あり
なし
なさそう

RCT

深刻な
深刻な
出版
○○○
RR ₁.₀₂
深刻な
非常に深刻な
₁₃₈/₁₄₈
₄₃/₄₇
₁₈超/₁₀₀₀
非一貫性 非直接性
バイアス
限界あり
不正確さあり（₉₃.₂％）（₉₁.₅％）（₀.₈₇, ₁.₀₇）（₆₄超～₁₁₉少ない） 非常に低
あり
なし
なさそう

アウトカム ₅
₂

MD ₁₉₂.₁₁より低（₂₈₅.₂₇より低～₉₈.₉₅より低）

深刻な
出版
深刻な
非直接性
バイアス
不正確さあり
なし
なさそう

₁₈₉

アウトカム ₄₄－質肺血管抵抗の改善

一貫性あり

アウトカム ₃
₄

絶対（₉₅％ CI）

深刻な
出版
深刻な
非直接性
バイアス
不正確さありなし
なさそう
アウトカム ₂₁₂

相対（₉₅％ CI）

重要性

○

中

重大

死亡率の低下
重大有害事象発生重大

9 ．推奨のための決断テーブル（Evidence-to-Decision）
推奨に関連する価値観と好み（検討した各アウトカム別に，一連の価値観を想定する）
CTD-PAH は有効な治療がない時代では極めて予後不良であった．したがって，死亡率・臨床症状増悪率・運動耐
容能・血行動態（肺血管抵抗）の改善は，推奨を確信させる価値がある．一方，有害事象発生頻度が少ないこと
も，推奨を支持する価値がある．これらは患者間でばらつきは少ないものと考えられる．
重大なアウトカム全般にわたる全体的なエビデンスの質
上述してきたように，CTD-PAH に限定したサブ解析の報告はあるが，サンプルサイズが小さいため，エビデンスの質は低下する．そこで，複数のサブ解析を集めてメタ解析を行うことでサンプルサイズを増やし，エビデンスの質を高める工夫を行った．その結果，肺血管抵抗， ₆ 分間歩行距離改善，臨床増悪率改善のエビデンスの質は，RCT がオープンラベルで一つあるのとサブ解析の統合という点から中等度に留まるが，確信性は高い．死亡に関しては，サンプルサイズは大きいがイベント発生数が少なく，確信性は低い．有害事象発生は，特に対照群のサン
プルサイズが小さく，確信性は低い．全体のエビデンスの質としては，全般的にサブ解析データのメタ解析が中心であることから「中等度」とした．

42

結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

推奨の強さの判定（以下の ₄ 項目について判定し，その説明を記載する）
推奨の強さに関する要因

判定

説明高いまたは中等度の質のエビデンス（「高」または「中」の質のエビデンスはあるか ?）全体的なエビデンスの質が高いほど，強い推奨の可能性が高くな
る．
エビデンスの質が低いほど，条件付き／弱い推奨の可能性が高く
なる．

■
□

はい
いいえ

RCT はオープンラベルで ₁ つだ
け存在し，他は RCT のサブ解析である．これらを統合すること
で RCT に匹敵するサンプル数が得られ，一定のアウトカムの改善が示されるが，総合的に中等度のエビデンスと考えられる．

利益と害・負担のバランスに関する確実性■（利益が害や負担を上回るあるいは下回ることに確信があるか？） □望ましい効果と望ましくない効果の差が大きければ大きいほど，推奨の強さが強くなる可能性が高い．正味の利益が大きければ大きいほど，強い推奨の可能性が高くなる．

はいいいえ

選択的肺血管拡張薬により， ₆分間歩行距離，肺血管抵抗，臨床症状増悪率の改善など望ましい効果が認められる．一方，有害事象では差が見られず，望ましい効果との差が大きいために，推奨の強さは強くなる．

価値観と好み（想定された価値観について確信があるか，また標的集団において類似しているか？）
価値観と好みにばらつきが少ないほど，または確実性が大きいほど，強い推奨の可能性が高くなる．

■
□

はい
いいえ

CTD-PAH は極めて予後不良の臓器障害であり肺血管抵抗改善， ₆ 分間歩行距離改善，臨床
症状増悪率の改善，死亡の改善，有害事象発生の低下に関しては，価値観と好みにばらつきは少ないと考えられる．

資源の影響（消費される資源は期待される利益に見合うか？）
介入のコストが低ければ低いほど，すなわち消費される資源が少ないほど，強い推奨の可能性が高くなる

□
■

はい
いいえ

どの選択的肺血管拡張薬も介入コストが高く，消費される資源も多いため，強い推奨の可能性は低くなる．

引用文献₁） Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due
to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. ₂₀₀₀; ₁₃₂: ₄₂₅-₃₄.
₂） Oudiz RJ, Schilz RJ, Barst RJ, et al. Treprostinil, a prostacyclin analogue, in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. Chest. ₂₀₀₄; ₁₂₆: ₄₂₀-₇.
₃） Denton CP, Humbert M, Rubin L, Black CM. Bosentan treatment for pulmonary arterial hypertension related toconnective tissue disease: a subgroup analysis of the pivotal clinical trials and their open-label extensions. Ann
Rheum Dis. ₂₀₀₆; ₆₅: ₁₃₃₆-₄₀.
₄） Badesch DB, Hill NS, Burgess G, et al. Sildenafil for pulmonary arterial hypertension associated with connective
tissue disease. J Rheumatol. ₂₀₀₇; ₃₄: ₂₄₁₇-₂₂.
₅） Galiè N, Brundage BH, Ghofrani HA, Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation. ₂₀₀₉; ₁₁₉:₂₈₉₄-₉₀₃.
₆） Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. ₂₀₁₃; ₃₆₉: ₈₀₉-₁₈.
₇） Sitbon O, Channick R, Chin KM, et al. Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J
Med. ₂₀₁₅; ₃₇₃: ₂₅₂₂-₃₃.
₈） Fischer A, Denton CP, Matucci-Cerinic M, et al. Ambrisentan response in connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension（CTD-PAH）- A subgroup analysis of the ARIES-E clinical trial. Respir Med. ₂₀₁₆;
₁₁₇: ₂₅₄-₆₃.

43₉） Humbert M, Coghlan JG, Ghofrani HA, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease: results from PATENT-₁ and PATENT-₂. Ann Rheum Dis. ₂₀₁₇; ₇₆: ₄₂₂-₆.
₁₀） Galiè N, Denton CP, Dardi F, et al. Tadalafil in idiopathic or heritable pulmonary arterial hypertension（PAH）compared to PAH associated with connective tissue disease. Int J Cardiol. ₂₀₁₇; ₂₃₅: ₆₇-₇₂.
₁₁） Avouac J, Wipff J, Kahan A, Allanore Y. Effects of oral treatments on exercise capacity in systemic sclerosis related
pulmonary arterial hypertension: a meta-analysis of randomised controlled trials. Ann Rheum Dis. ₂₀₀₈; ₆₇: ₈₀₈-₁₄.
₁₂） Kuwana M, Watanabe H, Matsuoka N, Sugiyama N. Pulmonary arterial hypertension associated with connective
tissue disease: meta-analysis of clinical trials. BMJ Open. ₂₀₁₃; ₃: e₀₀₃₁₁₃.

添付資料 1 ．PRISMA フロー図（GRADE）
CTD-PAH 患者における選択的肺血管拡張薬の文献選択

特定データベース検索から特定した
記録件数(n = 130)

その他の情報源から特定した
追加的な記録件数(n = 31)

重複記録除外後の記録件数(n = 136)
ｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞ
スクリーニングした記録件数(n = 136)

適格性評価を実施した
全⽂論⽂の件数(n = 97)

適格性

質的統合に加えた研究の件数(n = 12)
組み⼊れ

44

量的統合 (メタアナリシス) に加えた研究の件数(n = 12)結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

診療ガイドライン

除外した記録件数(n = 39)

除外した全⽂論⽂の件数。
(n = 85)

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

CQ2

CTD-PAH 患者において，免疫抑制療剤を用いることが推奨されるか？

推奨
SSc 以外の CTD-PAH 患者に対する免疫抑制療剤の使用は，CTD-PAH の治療経験豊富な施設で実施されることを提案する（GRADE ₂C，エビデンスの確信性「弱い」，推奨の強さ「弱い推奨」）．
付帯事項
CTD-PAH 症例の一部で免疫抑制療法が有効であったとする報告があるが，そのエビデンスは弱い．一方，不応例の存在や免疫抑制薬により感染症をはじめとした重篤な副作用につながる可能性があることから，治療経験豊富な施設でリスク - ベネフィットの観点で症例を選んで使用することが望ましい．
1 ．背景，この問題の優先度
CTD-PAH は，CTD の全経過中に発症しうる合併症で，予後悪化に寄与する臨床的に重要な病態である．CTD の一般的薬物療法として，重症度に応じてステロイドパルス療法や免疫抑制薬が併用される．しかし，CTD-PAH に対する免疫抑制療法の有効性に関するエビデンスは不十分といわざるをえない．さらに免疫抑制療法の統一されたレジメンはない．免疫抑制薬の効果判定に利益と不利益（害）を考慮し，適切な臨床指標として， ₆ 分間歩行距離，肺血管抵抗，有害事象などを評価してその有益性について明らかにする必要がある．
2 ．解説
2.1 検索と統合
前述したように，PICO から抽出された検索語により，₁₉₆₃年 ₁ 月～₂₀₁₆年₁₂月の期間に発表された英語の原著論文を MEDLINE（PubMed），Cochrane CENTRAL，医学中央誌を用いてキーワードを検索した（ ₇ ．文献検索式と文献選択参照）．文献検索の流れは，GRADE 方式による PRISMA
フロー図にまとめた．検索・スクリーニングの結果，₂₄論文で適格性評価を実施した．最終的に₁₄報を質的統合，量的統合に加えた．後ろ向き単一群研究 ₄ 報，後ろ向き二群比較試験（Historicalcontrol） ₁ 報，症例集積 ₂ 報，症例報告 ₆ 報であった．抽出したエビデンスの詳細は添付資料 ₂ に示す（文献に提示）．
2.2 エビデンスの評価
CTD-PAH の免疫抑制療法の報告は SLE1～5, 7～9, 12～14），MCTD1, 3, 4），ついで SS4, 6, 11）で多く，有用性については肯定的である．一方，SSc での報告はわずかであり，有用性については否定的である3, 4）．
PM/DM5），成人スチル病10）については症例報告がある．SLE1～5）や MCTD1, 3, 4）に伴う PAH ではステ
ロイド薬とシクロホスファミド（CYC）による免疫抑制療法での ₆ 分間歩行距離 1～3），肺血管抵抗1, 3, 4），WHO-FC 1～3）の改善が報告されている．死亡率は免疫抑制療法未施行群との比較はなく，施行群単独での解析が多い1, 3, 4）．免疫抑制療法未施行群として Historical control を用いた検討で

45

各アウトカムについての研究全般に関するエビデンスの質評価（GRADE）
エビデンスの質判 グレーディング
コメント
エビデンスの質
定基準（各項目について，いず （質を下げる理由を説明）（アウトカムごれかの判定を ₁ つ選択）とに ₁ つ選択）
第 ₁ アウトカム ₆ 分間歩行距離の改善
RCT でなく，観察研究であるため，対照群がない．
研究の限界なし
深刻（－₁）
非常に深刻（－₂）
結果の非一貫性なし
いずれの報告も免疫抑制療法による一定の効果が認□められる．
深刻（－₁）
高非常に深刻（－₂）■○
エビデンスの非直 なし
報告時には日本との使用可能薬剤の差異を認めたも中接性のもあったが，現時点では本邦でもほぼ同様の治療
深刻（－₁）□○○
が可能．日常の診療にも即している．
非常に深刻（－₂）
低データの不正確さ なし
総イベント数やサンプルサイズが少ない．
□○○○
深刻（－₁）
非常に低
非常に深刻（－₂）
出版バイアス
なし
治療反応が良好な症例に偏って報告されている可能性がある．
ありそう（－₁）
非常に深刻（－₂）
肺血管抵抗の改善なし
深刻（－₁）
非常に深刻（－₂）
結果の非一貫性なし
深刻（－₁）
非常に深刻（－₂）
エビデンスの非直 なし
接性深刻（－₁）
非常に深刻（－₂）
データの不正確さ なし
深刻（－₁）
非常に深刻（－₂）
出版バイアスなし
ありそう（－₁）
非常に深刻（－₂）
第 ₃ アウトカム WHO-FC の改善
研究の限界なし
深刻（－₁）
非常に深刻（－₂）
結果の非一貫性なし
深刻（－₁）
非常に深刻（－₂）
エビデンスの非直 なし
接性深刻（－₁）
非常に深刻（－₂）
データの不正確さ なし
深刻（－₁）
非常に深刻（－₂）
出版バイアスなし
ありそう（－₁）
非常に深刻（－₂）
第 ₂ アウトカム
研究の限界

46

結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

RCT でなく，観察研究であるため，対照群がない．

いずれの報告も免疫抑制療法による一定の効果が認められる．
報告時には日本との使用可能薬剤の差異を認めたものもあったが，現時点では本邦でもほぼ同様の治療が可能．日常の診療にも即している．
総イベント数やサンプルサイズが少ない．

□
■
□

高
中

○

○○
低
□ ○○○
非常に低

治療反応が良好な症例に偏って報告されている可能性がある．

RCT でなく，観察研究であるため，対照群がない．

いずれの報告も免疫抑制療法による一定の効果が認められる．
報告時には日本との使用可能薬剤の差異を認めたものもあったが，現時点では本邦でもほぼ同様の治療が可能．日常の診療にも即している．
総イベント数やサンプルサイズが少ない．

治療反応が良好な症例に偏って報告されている可能性がある．

診療ガイドライン

□
■
□

高
中

○

○○
低
□
○○○
非常に低

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

第 ₄ アウトカム
研究の限界

死亡率の低下なし
深刻（－₁）
非常に深刻（－₂）
結果の非一貫性なし
深刻（－₁）
非常に深刻（－₂）
エビデンスの非直 なし
接性深刻（－₁）
非常に深刻（－ ₂）
データの不正確さ なし
深刻（－₁）
非常に深刻（－₂）
出版バイアスなし
ありそう（－₁）
非常に深刻（－₂）

RCT でなく，観察研究であるため，対照群がない．
Historical control では併用薬などが大きく異なる．
介入例と非介入例との比較において，一貫性を検討できるだけの報告数にかける．
報告時には日本との使用可能薬剤の差異を認めたものもあったが，現時点では本邦でもほぼ同様の治療が可能．日常の診療にも即している．
総イベント数やサンプルサイズが少ない．

□
□
■

高
中

○

○○
低
□
○○○
非常に低

治療反応が良好な症例に偏って報告されている可能性がある．

は，免疫抑制療法による ₆ 分間歩行距離の改善，死亡率の改善が示されている．しかし，比較対象の基礎疾患が均一ではなく，肺血管拡張薬の併用などアウトカムに大きな影響を及ぼす可能性のある治療内容が異なっているため，その評価には限界がある4）．免疫抑制療法の報告には肺血管拡張薬の併用の有無や CYC の投与法・投与期間などのプロトコールにばらつきがある．しかし，アウトカム改善については一貫性が見られる．ステロイド薬に併用する免疫抑制薬として CYC1～4, 6, 7, 9, 12）のほか，メトトレキサート7），ミコフェノール酸モフェチル／シクロスポリン8），シクロスポリン10），
アザチオプリン11, 13, 14），また，ステロイド薬単独5）などあるがいずれも症例報告にとどまる．WHOFC III，IV の症例では肺血管拡張薬の併用が勧められている．SLE や MCTD による PAH であっても，特に発症から長期経過した例では免疫抑制療法に不応例もあることに留意する1～4）．また，免疫抑制療法に伴う感染症など重篤な有害事象のリスク2, 6）を認識する必要がある．Sjogren 症候群に伴う PAH では免疫抑制療法により ₆ 分間歩行距離，WHO-FC の改善が報告されているが，無効例もあり一定の見解は見出せない6）．CTD-PAH に対する免疫抑制療法は有効例に偏った出版バイアスがかかっている可能性を否定できない．
免疫抑制療法が有効な症例が存在するが，治療反応性の予測，治療プロトコールについてのエビデンスは限定的で，CTD-PAH 治療の経験豊富な施設で実施することが望ましい．今後は一定のプ
ロトコールを用いて疾患ごとに免疫抑制療法の有用性，有効例や不応例の臨床的特徴，長期予後の検討が必要である．
3 ．推奨作成のためのパネル会議
3.1 アウトカム全般に関するエビデンスの質はどうか？
RCT や前向きコホート研究が存在しない，治療プロトコールにばらつきがある，など問題点が多く，エビデンスの質が低い．条件付き／弱い推奨となる．

47

3.2 利益と害のバランスはどうか？
SLE や MCTD に伴う PAH で免疫抑制療法による ₆ 分間歩行距離の改善，肺血管抵抗の改善など
望ましい効果の報告がある．一方で，不応例や，免疫抑制療法に伴う重篤な感染症の併発リスクがあり，その益と害のバランスを十分に考慮する必要がある．
3.3 患者の価値観や希望はどうか？
SLE や MCTD に伴う PAH に対する免疫抑制療法による治療は，同疾患における疾患活動性上昇
時，他臓器に病変がある場合に広く用いられており，患者の治療受け入れも良好であると考えられる．また患者は病態悪化による入院回避， ₆ 分間歩行距離，肺血管抵抗の改善にも高い価値観が置かれ，これらに確信が持てる．また望ましくないアウトカムである薬物療法の有害事象を回避することにも高い価値観が置かれる．
3.4 正味の利益とコストや資源のバランスはどうか？
ステロイドと最も併用されている免疫抑制剤である CYC の介入コストは低い．また免疫抑制療法
で効果があった場合には，肺血管拡張薬の導入が回避できる可能性も報告されている．正味の利益
やコスト，資源のバランスは良いと思われる．
3.5 推奨のグレーディング
CTD-PAH の免疫抑制療法における検討では RCT や前向きコホート研究が存在せず，治療プロト
コールにばらつきがある．従って推奨レベルとしては弱い推奨となる．しかし，免疫抑制療法で明らかな恩恵を受ける症例は確実に存在する．免疫抑制療法の適応症例に関しては膠原病専門医による慎重な病態評価と検討が必要である．従って「基本的には，肺高血圧症と結合組織病に対する専門的知識と治療経験豊富な施設でのみ使用が検討される」ことに全会一致で決定した．
4 ．関連する他の診療ガイドラインの記載
₂₀₁₈年度肺高血圧症治療ガイドライン（日本循環器学会，日本肺高血圧・肺循環学会 監修）では，「CTD 一般の治療の基本は免疫抑制療法であり，糖質ステロイド（以下，ステロイド）に加え，重症度に応じてステロイドパルス療法や免疫抑制薬が併用される．PAH も CTD による臓器障害の ₁つであり，その病態に対する免疫学的機序の関与が想定されている．実際に，CTD-PAH に対する
免疫抑制療法の有効性が，症例報告，ケースシリーズ，後ろ向き研究から多数報告されている．これらの報告では，用いられた免疫抑制療法のレジメンや効果判定基準が統一されておらず，また，
これまでに前向き介入研究での検証は行われていないことから，免疫抑制療法の有効性に関するエ
ビデンスは不十分といわざるをえない．ただし，CTD-PAH 例のうち免疫抑制療法開始後 ₁ 年以降に効果が得られたレスポンダーでは，再燃が少なく，長期予後も良好であることが示された．免疫抑制療法の有効例の多くは SLE，MCTD で，少数ながらシェーグレン症候群もみられる．しかし，SSc での有効例は症例報告に限られ，多数例を対象とした後ろ向き研究で有効と判断された SSc 症例の報告はない．このことから，免疫抑制療法は SSc を除く CTD-PAH の一部に有効と考えられる．

48

結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

有用性を予測する因子として，NYHA/WHO 機能分類 I/II 度，心係数が維持されていること，PAH早期が報告されている．NYHA/WHO 機能分類が I/II 度で低リスクの場合，免疫抑制療法の開始か
ら ₁ ヵ月以内の短期間に右心カテーテル検査を含めた評価を行い，臨床反応性不十分であれば，段階的に特異的肺血管拡張薬の導入を検討してもよい．
免疫抑制療法の統一されたレジメンはない．比較的症例数の多い後ろ向き研究で用いられた治療
法は，中等量以上のステロイドと CYC の併用である．CYC の投与法として，ループス腎炎の治療で広く用いられている間欠的静注療法が用いられることが多く，用量は一回あたり ₅₀₀ mg ～₁₀₀₀
mg または ₆₀₀ mg/m2（体表面積）を ₁ ヵ月ごとに ₃ ～₁₀回投与する．シクロホスファミド投与には悪性腫瘍誘発，不可逆的性腺機能障害などの重篤な副作用のリスクがあるため，一回投与量や投与間隔・期間，さらにはほかの免疫抑制薬へのスイッチの可否について，今後の検討が必要である」と記載されている．
ESC/ERS PH guideline（₂₀₁₅）では，ステロイドや CYC などの免疫抑制療法は SLE や MCTD な
ど一部 CTD-PAH で有用かもしれない，との短い記載にとどまっている．
5 ．治療のモニタリングと評価
CTD-PAH の治療経験豊富な施設への紹介診療の増加とともに適切な治療管理の普及が期待される．疾患のモニタリングとしては血行動態やバイオマーカーでの評価とともに，CTD そのものの疾
患活動性のモニタリングも重要である．また日和見感染症や骨髄抑制，その他有害事象に対する注意も必要である．
6 ．今後の研究の可能性
CTD-PAH の免疫抑制療法の有用性に関する検討は，観察研究のみであり，治療法にばらつきがある．今後，免疫抑制療法の有用性と有害性を評価するためには，治療やその評価法の標準化が必要であると考える．また，CTD-PAH 患者の治療経験豊富な施設への紹介診療の増加とともに適切な治療管理の普及が期待されるが，免疫抑制療法の適応となりうる結合組織病症例の明確化が必要である．
7 ．文献検索と文献選択（GRADE）
データベース検索結果（GRADE）
タイトル：CTD-PAH
CQ₂ CTD-PAH 患者において，免疫抑制療剤を用いることが推奨されるか？
データベース：（ ₁ ）Pubmed/Medline（₁₉₆₆-₂₀₁₇），Cochrane CENTRAL，医学中央雑誌（医中誌）（ ₂ ）検索式外，Galie N, et al. Eur Heart J. ₂₀₁₆; ₃₇: ₆₇-₁₁₉. Table ₁₉
Sitbon O, et al. N Engl J Med. ₂₀₁₅; ₃₇₃: ₂₅₂₂-₃₃.
日付：₂₀₁₇/₆/₁₂
検索者：SF/YY49

Pubmed での検索結果
検索式

#
₆

CQに関連

₂₄

₅

#₅ Limit: English

₁₂₀

₄#₃ and immunosuppressive therapy

₁₉₅

₃#₁ and #₂₂₉₆₃

₂＂connective tissue disease＂ or ＂systemic sclerosis＂ or ＂scleroderma＂ or ＂systemic lupus erythematosus＂ or ＂mixed connective tissue disease＂ or ＂sjogren syndrome＂ or ＂rheumatoid
arthritis＂

₂₉₃₄₇₅₁＂pulmonary arterial hypertension＂ or ＂pulmonary hypertension＂

₅₀₈₄₄

医学中央雑誌（英文抄録），Cochran にて検索した結果 Pubmed と全て重複していた．

8 ．エビデンスプロファイル
結果の要約（Summary of findings: SoF）

質の評価（Quality assessment）

研究数 デザイン

限界

非一貫性

非直接性

アウトカム ₁

参加者数

その他の
要因

不正確さ

質

効果

重要性

相対
絶対
介入 対照
（₉₅％ CI）（₉₅％ CI）

₆ 分間歩行距離の改善

₉

深刻な
深刻な
深刻な
出版バイアス
観察研究
一貫性あり
限界あり
非直接性なし 不正確さあり
ありそう

₈

深刻な
深刻な
深刻な
出版バイアス
観察研究
一貫性あり
限界あり
非直接性なし 不正確さあり
ありそう

₁₀

深刻な
深刻な
深刻な
出版バイアス
観察研究
一貫性あり
限界あり
非直接性なし 不正確さあり
ありそう

₁

深刻な
観察研究
限界あり

一貫性の
評価不能

深刻な
深刻な
出版バイアス
非直接性なし 不正確さあり
ありそう

₃

深刻な
観察研究
限界あり

一貫性の
評価不能

深刻な非直接深刻な
出版バイアス
性なし
不正確さありありそう

アウトカム ₂

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

○

中

重大

肺血管抵抗の改善

アウトカム ₃

アウトカム ₄

NA

○

中

重大

WHO-FC○中

重大

死亡率の低下アウトカム ₅

○○○

低

重大

易感染
○○○

低

重大

9 ．推奨のための決断テーブル（Evidence-to-Decision）
推奨の強さの判定（以下の ₄ 項目について判定し，その説明を記載する）
推奨の強さに関する要因

判定

高いまたは中等度の質のエビデンス□（「高」または「中」の質のエビデンスはあるか ?）■全体的なエビデンスの質が高いほど，強い推奨の可能性が高くなる．
エビデンスの質が低いほど，条件付き／弱い推奨の可能性が高くなる．

50

結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

診療ガイドライン

説明
はい
いいえ

RCT や前向きコホート研究が存在しないため，エビデンスの質が低く，条件付き／弱い推奨となる．

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

利益と害・負担のバランスに関する確実性□（利益が害や負担を上回るあるいは下回ることに確信があるか？） ■望ましい効果と望ましくない効果の差が大きければ大きいほど，推奨の強さが強くなる可能性が高い．正味の利益が大きければ大きいほど，強い推奨の可能性が高くなる．

はいいいえ

SLE や MCTD に伴う PAH で免疫抑制療法による ₆ 分間歩行距
離の改善，肺血管抵抗の改善など望ましい効果の報告がある．
一方で，不応例や，免疫抑制療法に伴う重篤な感染症の併発リスクがあり，推奨の強さは弱くなる．

価値観と好み□（想定された価値観について確信があるか，また標的集団において類 ■似しているか？）価値観と好みにばらつきが少ないほど，または確実性が大きいほど，強い推奨の可能性が高くなる．

はい
いいえ

免疫抑制療法は SLE や MCTDに伴う PAH で特に好んで使用されている．一方で SSc に対しては 否 定 的 な 見 解 が 多 い．ま た
SLE や MCTD でも不応例がありその価値観や好みのばらつきを
認める．

資源の影響
（消費される資源は期待される利益に見合うか？）
介入のコストが低ければ低いほど，すなわち消費される資源が少ないほど，強い推奨の可能性が高くなる．

はいいいえステロイドと最も併用されている免疫抑制剤であるシクロホス
ファミドの介入コストは低い．

引

用

文

■
□

献

₁） Jais X, Launay D, Yaici A, et al. Immunosuppressive therapy in lupus- and mixed connective tissue disease-associatedpulmonary arterial hypertension. Arthritis Rheum ₂₀₀₈; ₅₈: ₅₂₁-₅₃₁.
₂） Kommireddy S, Bhyravavajhala S, Kurimeti K, et al. Pulmonary arterial hypertension in systemic lupus erythematosus may benefit by addition of immunosuppression to vasodilator therapy: an observational study. Rheumatology
₂₀₁₅; ₅₄: ₁₆₇₃-₁₆₇₉.
₃） Sanchez O, Sitbon O, Jais X, et al. Immunosuppressive therapy in connective tissue disease-associated pulmonary
arterial hypertension. Chest ₂₀₀₆; ₁₃₀: ₁₈₂-₁₈₉.
₄） Yamamoto SM, Fukumoto Y, Sugimura K, et al. Intensive immunosuppressive therapy improves pulmonary hemodynamics and tong-term prognosis in patients with pulmonary arterial hypertension associated with connective
tissue disease. Circ J ₂₀₁₁; ₇₅: ₂₆₆₈-₂₆₇₄.
₅） Kato M, Kataoka H, Odani T, et al. The short-term role of corticosteroid therapy for pulmonary arterial hypertension
associated with connective tissue diseases: report of five cases and a literature review. Lupus ₂₀₁₁; ₂₀: ₁₀₄₇-₁₀₅₆.
₆） Launay D, Hachulla E, Hatron PY, et al. Pulmonary arterial hypertension: a rare complication of primary Sjogren
syndrome. Medicine ₂₀₀₇; ₈₆: ₂₉₉-₃₁₅.
₇） Schreiber BE, Connolly MJ, Coghlan JG. Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus. Best Pract Res
Clin Rheumatol ₂₀₁₃; ₂₇: ₄₂₅-₄₃₄.
₈） Prete M, Fatone MC, Vacca A, et al. Severe pulmonary hypertension as the initial manifestation of systemic lupus
erythematosus: a case report and review of the literature. Clin Exp Rheumatol ₂₀₁₄; ₃₂: ₂₆₇-₂₇₄.
₉） Watanabe R, Fujii H, Shirai T, et al. Successful use of intensive immunosuppressive therapy for treating simultaneously occurring cerebral lesions and pulmonary arterial hypertension in a patient with systemic lupus erythematosus. Intern Med ₂₀₁₃; ₅₃: ₆₂₇-₆₃₁.
₁₀） Weatherald J, Lategan J, Helmersen D. Pulmonary arterial hypertension secondary to adult-onset Still’s disease:response to cyclosporine and sildenafil over ₁₅ years of follow-up. Respir Med Case Rep ₂₀₁₆; ₁₉: ₂₇-₃₀.
₁₁） Rajani AR, Hussain K, Baslaib FO, et al. An unexpected diagnosis in a dyspnoeic patient primary Sjogren syndrome.
BMJ Case Rep ₂₀₁₃; pii: bcr₂₀₁₂₀₀₇₈₁₉. Doi: ₁₀.₁₁₃₆/bcr-₂₀₁₂-₀₀₇₈₁₉.
₁₂） Olsson KM, Palazzini M. Challenges in pulmonary hypertension: managing the unexpected. Eur Respir Rev ₂₀₁₅;51

₂₄: ₆₇₄-₆₈₁.
₁₃） Streit M, Speich R, Fischler M, et al. Successful pregnancy in pulmonar y arterial hypertension associated withsystemic lupus erythematosus: a case report. J Med Case Rep ₂₀₀₉; ₃: ₇₂₅₅.
₁₄） Mok MY, Tse HF, Lau CS. Pulmonary hypertension secondary to systemic lupus erythematous: prolonged survival
following treatment with intermittent low dose iloprost. Lupus ₁₉₉₉; ₈: ₃₂₈-₃₃₁.

添付資料 1 ．PRISMA フロー図（GRADE）
CTD-PAH 患者における免疫抑制剤の文献選択

特定データベース検索から特定した
記録件数(n = 24)

その他の情報源から特定した
追加的な記録件数(n = 0)

重複記録除外後の記録件数(n = 24)
ｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞ
スクリーニングした記録件数(n = 24)

適格性評価を実施した
全⽂論⽂の件数(n = 22)

適格性

質的統合に加えた研究の件数(n = 14)
組み⼊れ

52

量的統合 (メタアナリシス)に加えた研究の件数(n = 0)結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

診療ガイドライン

除外した記録件数(n = 2)

除外した全⽂論⽂の件数。除外理由(n = 8)

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨53

添付資料 2 ．CTD-PAH 患者における免疫抑制剤 アウトカム評価表
文献番号

研究
コード

研究
デザイン

症例数

診断

介入

備考

対照群 対照群 介入群 介入群
分母 分子 分母 分子

後ろ向き ₂₃（₁₃ SLE, ₁₀ 全症例 RHC ₂₃例に免疫抑制
単一群研究 MCTD）
で診断療法（IVCY）．
うち ₇ 例は肺血管拡張薬併用．

NA

NA

₂₃

₂₃

心エコーに ₂₄例に IVCY＋て診断
ステロイド薬，（PASP ＞₃₀ 軽症例を除く₂₀mmHg） 例に PDE-₅ 阻害
薬

NA

NA

₂₄

₂₄

Sanchez O 後ろ向き ₂₈（₁₃ SLE or ₈ 全症例 RHC ₂₈ 例 に IVCY， SSc では治療反 NAで診断₂₂例にステロイ 応例なし軽症例
₂₀₀₅
単一群研究 MCTD, etc）
₃
ド薬
で治療反応を認
めやすいYamauchi- 後ろ向き Historical con- 全症例 RHC ₁₃ 例 に IVCY＋
₈
Yamanmoto 二群比較 trol; ₈（₁ SLE, ₃ で診断
ステロイド薬S
MCTD, ₂ SSc, ₁
研究₂₀₁₁（Historical RA, ₁ DM）
₄
control） 免 疫 抑 制 療 法
群：₁₃（₇ SLE,
₁ MCTD, ₁ SSc,
₄ Sjogren）
NA
Kato M
症例集積 ₅ （₄ SLE, ₁
全症例 RHC 全例にステロイ
PM）
₂₀₁₁
で診断
ド薬単独．うち₄ 例は肺血管拡
張薬併用．
₅

NA

₂₈

₂₈

₈

₁₃

₁₃

NA

₅

₅

₉

₃

Jais X
₂₀₀₈

₁

Kom後ろ向き ₂₄（SLE）
mireddy S 単一群研究
₂₀₁₅
₂

₆

Laundry D 後ろ向き ₉ （Sjogren）
₂₀₀₇
単一群研究

全症例 RHC ₃ 例 に IVCY＋で診断
ステロイド薬IVCY: intravenous cyclophosphamide（therapy）免疫抑制療法

54

結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨

アウトカム
₆ 分間歩行の改善

肺血管抵抗の改善

WHO-FC の
改善

死亡率の
低下

NA
［IVCY 単独群］
［IVCY 単独群］ ［IVCY 単独群］
治療反応群で 治療反応群で ₆.₆ 治療反応群で I/II/
₃₃₁ m から ₄₄₆ WU から ₅.₆ WU III/IV ₀/₆/₂/₀からm に改善．
に改善．
₇/₁/₀/₀に改善．
非反応群は
非反応群は ₁₀.₆ 非反応群は I/II/III/
₃₆₂ m から ₃₃₆ WU から ₁₃.₆ WU IV ₀/₁/₇/₀から
m に悪化．
に悪化．
₀/₀/₈/₀と改善なし．

不完全な
不十分な 量反応
フォロー
交絡
関係
アップ

易感染
重要臓器感 Jais X
染症なし ₂₀₀₈

小 規 模 の 研究対象 ₆ ヵ月の
後 ろ 向 き の集団の 単一群研
単一研究 違い（人 究種）［肺血管拡張薬［肺血管拡張薬併 ［肺血管拡張薬併用
併用群］
用群］
群］
治療反応群で 治療反応群で ₁₃.₆ 治療反応群で I/II/
₃₄₅ m から ₄₀₃ WU から ₆.₇ WU III/IV ₀/₀/₄/₀から
m に改善．
に改善．
₀/₄/₀/₀に改善．
非反応群は
非反応群は ₁₅.₁ 非反応群は I/II/III/
₄₂₈ m から ₄₅₄ WU から ₁₄.₄ WU IV ₀/₀/₂/₁から
m にやや改善．と不変．
₀/₀/₃/₀と不変．
₃₁₂ m から ₄₂₀ NA
₂₂例で WHO-FC の改 NA
₁ 例が敗血 Kom小 規 模 の 研究対象 ₆ ヵ月のm に 改 善（ ₆善を認めた．そのう症で死亡 mireddy S 後 ろ 向 き の集団の 単一群研
例のみ）．
ち治療前 III，IV の症（ベースラ ₂₀₁₅
単一研究 違い（人 究例は以下の通り改善．
インの種）
IV（n＝₅）→I（₁），II
PASP ₉₀mmHg で治（₄）．
III（n＝₈）→無症状
療不応例）
I ，II（₂）．
（₁），
（₅）
治療反応群
治療反応群（n＝ 治療反応群（n＝ NA
₂ 例が敗血 Sanchez 小 規 模 の 研究対象
（n＝₈）で ₂₉₄ ₈ ）で ₁₅.₆ WU ₈ ）で I/II/II/IV症， ₁ 例が O
後 ろ 向 き の集団のm から ₄₈₂ m から ₁₀.₁ WU に ₀/₃/₅/₀から
蜂窩織炎で ₂₀₀₅
単一研究 違い（人に改善
改善．
₄/₄/₀/₀へ改善．
死亡種）
NA
IVCY 施行群でNA
Historical NA
Yamauchi- 小 規 模 のPVR ₇₀₀から₄₈₁へ
control に
Yaman疾 患・時
moto S
改善（P＝₀.₀₇）．
比較し改
相の異な
Historical control
善
₂₀₁₁
る比較研
群では₁₁₃₁から究
₁₀₇₉（NS）．

［症例 ₁ ］₃₄₅ NA
m から ₃₂₈ m［症例 ₂ ］₄₇₅m から ₄₇₅ m［症例 ₃ ］₄₂₆m から ₃₇₀ m［症例 ₄ ］NA
［症例 ₅ ］₃₀₅m から ₃₉₀ m［ ₁ 症例のみ測 総肺血管抵抗定］₃₇₅ m か ₁₃ WU →₈ WU
ら ₃₆₀ m₉ WU →₁₀ WU［症例 ₁ ］III から II NA［症例 ₂ ］II から I
［症例 ₃ ］III から II［症例 ₄ ］III から II［症例 ₅ ］II から I

NA

Kato M
₂₀₁₁

₅ 例の症
例報告

₂₈－₉₂週（症 例 に
よりばら
つ き あ
り）

［ ₂ 症例のみ］共に NA
III から III

NA

Laundry 小 規 模 の 研究対象
D
後 ろ 向 き の集団の₂₀₀₇
単一研究 違い（人種）

55

添付資料 2 ．CTD-PAH 患者における免疫抑制剤 アウトカム評価表の続き
NA

NA

₂

₂

NA

NA

₁

₁

NA

NA

₁

₁

NA
₁ （Adult Still） RHC で診断 免 疫 抑 制 療 法（CsA）＋ステロ
イド薬，肺血管拡張薬併用
NA
₁ （Sjogren） RHC で診断 免 疫 抑 制 療 法（AZA）＋ステロ
イド薬＋HCQ，
肺血管拡張薬併用
NA
RHC で診断 IVCY＋ ス テ ロ
₁ （SLE）
イド薬＋血漿交
換，肺血管拡張薬併用
RHC で診断 免 疫 抑 制 療 法 経過中に妊娠が NA
₁ （SLE）（C Y, A Z A）＋ 判明，免疫抑制
HCQ，肺 血 管 療法の強化や肺血管拡張薬の調
拡張薬併用
節で挙児．
NA
RHC で診断 免 疫 抑 制 療 法
₁ （SLE）（CY, AZA），肺血管拡張薬併用

NA

₁

₁

NA

₁

₁

NA

₁

₁

NA

₁

₁

NA

₁

₁

SchreiberBE
₇ ₂₀₁₃

症例集積₂ （SLE）

Prete M
₂₀₁₃

症例報告

₁ （SLE）

Watanabe R 症例報告
₉ ₂₀₁₃₁ （SLE）

Weathered 症例報告
J
₁₀
₂₀₁₆

₈

₁₁

₁₂

₁₃

₁₄

Rain A
₂₀₁₂

症例報告

Olsson KM 症例報告
₂₀₁₅

Streit M
₂₀₀₉

症例報告

Mok MY
₁₉₉₉

症例報告

56

全症例 RHC 免疫抑制療法
で診断（症例 ₁；IVCY，
症例 ₂；MTX）＋肺血管拡張薬併用
RHC で診断 免 疫 抑 制 療 法 ₁₂ヵ月後，（CsA, MMF）＋ mPAP ₅₂→₃₂
ステロイド薬， mmHg
肺血管拡張薬併用
RHC で診断 IVCY＋ ス テ ロ
イド薬

結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

診療ガイドライン

GRADE system を用いた薬物療法に対するエビデンスのシステマティックレビュー（Systematic review: SR）およびその推奨［症例 ₁ ］₂₈₁ ［症例 ₁ ］₂₀.₇ ［症例 ₁ ］WHO-FC NA
m から ₃₅₇ m WU から ₃.₆ WU III から II［症例 ₂ ］₃₇₁ ［症例 ₂ ］₆.₃ WU［症例 ₂ ］WHOm から ₅₉₂ m から ₁.₁ WU
FCIII or IV から無症候
NANA
WHO-FC III から II NA

NA

NA
₅₂₆ dyne･sec･cm-₅ NAから₃₄₆ dyne･sec･cm-₅
₁₀₄ m から ₅₀₀ ₅₃₂ dyne･sec･cm-₅ WHO-FC III から II NA
m弱から
₂₇₇ dyne･sec･cm-₅

NA

NA

NA

NA

Schreiber 症例集積，研究対象［症例 ₁ ］
BE
臨 床 指 標 の集団の ₅ ヵ月，₂₀₁₃の欠如
違い（人［症例 ₂ ］
種）
₂ 年の経
過観察
Prete M 症例報告，研究対象 ₁ 年の経
₂₀₁₃
臨 床 指 標 の集団の 過観察
の欠如
違い（人
種）
Watanabe 症例報告，
R
臨床指標
₂₀₁₃
の欠如
Weath症例報告，
ered J
臨床指標
₂₀₁₆
の欠如

NA

NA

WHO-FC III から I NA

NA

Rain A
₂₀₁₂

NA

NA

WHO-FC IV から I NA

NA

OlssonKM
₂₀₁₅

₂₂₉ m から ₃₉₂ ₁₅₈₀ dyne･sec･cm-₅ WHO-FC IV のまま NAmから
₂₅₀ dyne･sec･cm-₅NANA

治療前と比べ₂₀％ NA
減．

NA

NA

₆ ヵ月の
経過観察
₁₅年の経
過観察

症例報告，研究対象 ₆ ヵ月の
臨 床 指 標 の集団の 経過観察
の欠如
違い（人
種）

症例報告，研究対象 ₂₀週の経
臨 床 指 標 の集団の 過観察
の欠如
違い（人
種）
Streit M 症例報告，研究対象 ₂ 年の経₂₀₀₉
臨 床 指 標 の集団の 過観察
の欠如
違い（人
種）
Mok MY 症例報告，研究対象 ₆ 年の経
₁₉₉₉
臨 床 指 標 の集団の 過観察
の欠如
違い（人
種）

57

領域 ₁ ．対象と目的
₁ ．ガイドライン全体の目的が具体的に記載されている

₁₀₀％

₂ ．ガイドラインが取り扱う健康上の課題が具体的に記載されている
₃ ．ガイドライン全体の目的が具体的に記載されている
領域 ₂ ．利害関係者の参加
₄ ．ガイドライン作成グループには，関係する全ての専門家グループの代表者が加わっている₁₀₀％

₅ ．対象集団（患者，一般など）の価値観や希望が探し求められたか
₆ ．ガイドラインの利用者が明確に定義されている
領域 ₃ ．作成の厳密さ₇ ．エビデンスを検索するために系統的な方法が用いられている

₁₀₀％

₈ ．エビデンスの選択基準が明確に記載されている
₉ ．エビデンス総体（body of evidence）の強固さと限界が明確に記載されている
₁₀．推奨を作成する方法が明確に記載されている
₁₁．推奨の作成にあたって，健康上の利益，副作用，リスクが考慮されている
₁₂．推奨とそれを支持するエビデンスとの対応関係が明確である
₁₃．ガイドラインの公表に先立って，専門家による外部評価がなされている
₁₄．ガイドラインの改訂手続きが示されている
領域 ₄ ．提示の明確さ
₁₅．推奨が具体的であり，曖昧でない

₉₅％

₁₆．患者の状態や健康上の問題に応じて，異なる選択肢が明確に示されている
₁₇．重要な推奨が容易に見つけられる
領域 ₅ ．適用可能性
₁₈．ガイドラインの適用にあたっての促進要因と阻害要因が記載されている

₉₆％

₁₉．どのように推奨を適用するかについての助言・ツールを提供している
₂₀．推奨の適用に対する，潜在的な資源の影響が考慮されている
₂₁．ガイドラインにモニタリングや監査のための基準が示されている
領域 ₆ ．編集の独立性
₂₂．資金提供者の見解が，ガイドラインの内容に影響していない

₉₃％

₂₃．ガイドライン作成グループメンバーの利益相反が記録され，適切な対応がなされている
全体的なガイドライン評価
₁ ．このガイドラインの全体の質を評価して下さい

₇ ．高い

₂ ．このガイドラインの使用を推奨する

推奨する

コメント：適切な方法論に沿って誠実に作成された診療ガイドラインと思われます．作成委員各位のご尽力に心より敬意を表し，臨床に広く役立てられることを祈念しております．
評価者：中山健夫
評価日：₂₀₁₉/₂/₁₁

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結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

診療ガイドライン

ISBN978-4-904090-24-4

C3047

結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症
診療ガイドライン
印
発
編

刷
行

日
日
集

発

行

所

2019年 5 月 1 日
2019年 5 月 1 日
日本肺高血圧・肺循環学会
Japanese Pulmonary Circulation and Pulmonary
Hypertension Society
E-mail：ph@jpcphs.org〒739-1752 広島市安佐北区上深川町809-5
レタープレス株式会社
TEL：082-844-7500 FAX：082-844-7800
無断転載禁止ISBN978 - 4 -904090 -24 - 4
C3047 ￥1500E

販売価格 1,500 円（税抜き）