1 号（1 月）2022〕

トピックス

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老化およびアルツハイマー病に対する NAD と前駆体の効果について
Effects of NAD and related precursors against aging and Alzheimer’s disease

ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD：さらに骨格筋・肝臓・脂肪組織における加齢性遺伝子

nicotinamide adenine dinucleotide）は，体内に最も多量発現変化の抑制などの「抗老化作用」がみられることをに存在する補酵素である．500 種以上の酵素の補酵素示した．NMN は体内で NAD に変換され，NAD 依存として機能することが知られ，糖質・脂質・タンパク性アセチル化酵素である Sirtuin，特に SIRT1 を活性化質の代謝に不可欠である．NAD の生合成はトリプトすることで抗老化作用を発揮すると考えられている 2）．

ファンからキノリン酸（QA：quinolinic acid）を経て合体内の NAD を増加させる方法として，nicotinamide成される経路と，ナイアシン（ビタミン B3）と総称さphosphoribosyltransferase（NAMPT）に着目した研究も行れるニコチンアミド（Nam: nicotinamide）およびニコチわれている．NAMPT は NAD 生合成の律速酵素であり，ン酸（NA：nicotinic acid）から合成される経路がある

phosphoribosyl pyrophosphate（PRPP）のホスホリボシル（図 1）．ナイアシンは動物性食品には Nam，植物性食基を Nam に転移し，NMN を生成する．哺乳類には品には NA として存在し，魚介類やレバー，ピーナッツ，

intracellular NAMPT（iNAMPT）
および extracellular NAMPT

エリンギなどに多く含まれる．通常の食生活では稀で（eNAMPT）が存在し，eNAMPT は主に白色脂肪組織あるが，ナイアシンが欠乏するとペラグラ，皮膚炎，で発現し分泌されて血中を循環する．一方，iNAMPT口内炎，神経炎や下痢などを生じる．

は褐色脂肪組織，肝臓，腎臓，心臓に多く発現，白色ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN：nicotinamide

脂肪組織，肺，脾臓，精巣，骨格筋では発現レベルがmononucleotide）は Nam から生合成される物質であるが，低く，脳および膵臓ではほとんど検出されない 3）．こ近年「老化を抑え，寿命を延ばす可能性がある」として世のことは，脳外から供給される NMN や eNAMPT が脳界的に注目を集めるようになった．その契機となったのにおける NAD 合成に重要であることを示唆している．

は 2016 年，ワシントン大学の今井ら が発表した論

今井らは血中の eNAMPT はヒトでもマウスでも加齢文である．生後 5 か月から 1 年間，マウスに NMN をとともに減少すること，脂肪組織特異的に eNAMPT1）

経口投与したところ，ヒトの 60 代に相当する 17 か月

を 発 現 す る マ ウ ス（ANKI mice：adipose tissue-specific

齢でも代謝の維持，肥満抑制，活動性の維持がみられ，Nampt knock-in mice）では健康寿命が延長することを示

図1

NAD 生合成経路

Trp:triptophan, QA: qunolinic acid, NaMN: nicotinic acid mononucleotide, NA: nicotinicacid, NaAD: nicotinic acid adenine nucleotide, PRPP: phosphoribosyl pyrophosphate, NMN:nicotinamide mononucleotide, NAD: nicotinamide adenine dinucleotide, NR: nicotinamide
riboside, Nam: nicotinamide, NADP: nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, ADPribose: adenosine diphosphate ribose

トピックス8〔ビタミン 96 巻した 4）5）．驚くべきことに，eNAMPT を含む細胞外小体の作用メカニズムとしては，酸化ストレス・炎症反胞を血中に補充することによっても NMN 投与と同様応・アポトーシスの軽減と，ミトコンドリア機能の促の抗老化作用が得られることも示している 5）．

進が挙げられた 9）.

上述の ANKI マウスでは，海馬や視床下部など脳内Wang ら 10）も同様のシステマティックレビューを行い，の NAD レベルも増加する ．日中活動量の増加およ2020 年 5 月 30 日までに出版された論文から 14 報を抽び睡眠の質の改善もみられることから，末梢組織だけ出している．Hosseini ら 9）のレビューでは除外された線ではなく脳機能の改善も示唆されている ．また，オ虫モデルを用いた検討では，NMN を含む培地で線虫を5）

5）クラホマ大学のグループからは，NMN 投与により老飼育するとマイトファジーが活性化し，Aβ1-42 を発現す齢マウスの認知機能が改善することが示されている 6）．

る AD モデルの記憶力低下が抑えられることが示されこれらの報告は生理的老化に伴う脳機能低下に着目している 11）．一方，筆者らが用いているショウジョウバたものであるが，代表的な加齢性脳疾患であるアルツエでは，AD モデルに対する NAD 前駆体の直接の影響ハイマー病（AD）に対しても予防・治療効果を示すのを検討したものは，現時点では発表されていない．しかし，神経原線維変化の構成分子である Tau を発現すだろうか？
認知症の中で最も高い割合を占めるアルツハイマー

る AD モデルにおいて，NMN から NAD を合成する酵病（AD）では，進行性の記憶力・遂行能力の低下に加え，素である nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase

幻覚や妄想などの精神症状を示し，最終的に寝たきり（NMNAT）の過剰発現がリン酸化 Tau オリゴマーの分解の状態となる．AD 患者の脳内では広範囲な神経細胞を促進することで毒性を軽減させるとの報告がある 12）．

死が生じるため脳重量の低下や脳室の拡大がみられ，また，AD に次いで患者数の多い加齢性脳疾患である

特に認知・実行機能を司る前頭前野と記憶を形成する

パーキンソン病のモデルショウジョウバエでは，NAD海馬での神経変性が顕著である．また，病理学的な特前駆体を培地中に添加することによってミトコンドリア徴として脳内における老人班の形成と神経原線維変化障害や神経変性を抑えることが示されている 13）.

（NFT：neurofibrillary tangle）が知られている 7）．AD の以上のように，NAD 前駆体は様々な AD モデルにお大部分を占める孤発性 AD でなぜこれらの現象が生じいて保護的効果を示すことが明らかとなっている．

るのかは十分に解明されていないが，最大の危険因子

NAD レベルの増加による疾患抑制効果が 線虫・ショが加齢であることは明らかである ．加齢・老化によウジョウバエ・マウスと種を超えて示されている点もり AD 発症・進行プロセスが促進されるならば，加齢非常に興味深い．NAD は 500 種以上もの酵素の補酵性の脳機能低下を防ぐナイアシンや NMN が AD の予素として機能することから，その作用メカニズムを特8）防・進行抑制にも有効である可能性は想像に難くない．

定の分子経路に求めることは困難であると思われる．

実際に，AD モデルに対する NA，Nam，NMN など

NAD 前駆体が全身の臓器に対して抗老化作用を示す

NAD 前駆体の効果についての知見が蓄積されつつあことから，AD モデルに対する影響が末梢臓器の変化る．Hosseini ら 9）は AD に対する NAD 前駆体の効果にを介した作用，つまり脳 - 臓器連関を介したものであついて，特にげっ歯類モデルを用いた研究について一るのか，あるいは脳神経系に直接作用した結果である定の見解を得ることを目的とし，システマティックレのか，という点も興味深い．今後は，どの NAD 前駆ビ ュ ー を 行 っ た．2020 年 12 月 ま で に 発 表 さ れ た，体がより効果的であるのか，他の加齢性疾患に対してPubMed，EMBASE，Scopus，Google Scholar， 総 説 のも有効であるのか，ヒトでもモデル動物と同様の効果

引用文献リストより，AD マウスまたはラットモデルを示すのかなどについて，研究の発展が期待される．の認知機能に対する NAD 前駆体の影響を検討した論文 320 報を抽出し，内容が重複するもの，内容が無関

Key words :NAD, nicotinamide riboside, nicotinamide,係だったもの，総説，学位論文を除いて 247 報を選び，

nicotinic acid, aging, Alzheimer’s disease

さらに内容精査を行うことにより試験対照が不適切なもの，NAD 前駆体と AD の関係を示してないものなど

1を除き，最終的に 11 報を抽出した．主要評価項目とInfection, Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science,

Diabetic Neuropathy Project, Department of Diseases &し て 学 習・ 記 憶 機 能 に 着 目 し た 結 果，Nam，NA，Setagaya, Tokyo 156-8506, Japan.

NMN，ニコチンアミドリボシド（NR）などの NAD 前2

駆体は，様々な種類の AD モデルの学習記憶機能を改Biology Laboratory, Graduate School of Engineering and善させるという一致した見解が得られた 9）．NAD 前駆Science, Shibaura Institute of Technology, Saitama 337-

Department of Functional Control Systems, Molecular Cell

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eNAMPT Delays Aging and Extends Lifespan in Mice. Cell Metab8570, Japan.
Masaki Oba , Koji Fukui , Kazunori Sango , Mari Suzuki
1,2

1

2

11

東京都医学総合研究所 疾患制御研究分野 糖尿病性神経障害プロジェクト
2

芝浦工業大学 大学院理工学研究科機能制御システム専攻 分子細胞生物学研究室
大場

柾樹 1,2，福井

鈴木マリ 19

浩二 2，三五

一憲 1，30, 329-342 e325
6）Tarantini S, Valcarcel-Ares MN, Toth P, Yabluchanskiy A, Tucsek
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