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ストレスがどうしてうつ病を起こすのか―うつ病の発症脆弱性の病態生理―

ストレスと疾患

ストレスがどうしてうつ病を起こすのか

三國 雅彦

1.

はじめにうつ病は辛いことが続いて，ストレスとなり発症するという仮説，あるいはセロトニン選択的再取り込み阻害剤 SSRI が効くことからうつ病はセロトニンが足りなくて発症するという仮説はとても理解しやすいし，ほぼ常識とさえなっている．しかし，最初のうつ病や躁うつ病の発症にはストレス性の刺激が関与していることが多い（報告によって 45％から 90％とばらつくが，70％くらい）が，うつや躁の病相を繰り返しているう

表1

躁うつ病や単極性うつ病の初発と二回目以降の症状出現直前のライフ・イベントの頻度

著者
PerrisAmbelas

対象疾患
単極性うつ病
躁病

初発
62 %
58 %

二回目以降
19 %
24 %

Dolan
Ghaziuddin
Cassano
Okuma
Angst

単極性うつ病
単極性うつ病
単極性うつ病
双極性感情障害
単極性うつ病
単極性うつ病

62 %
91 %
66 %
45 %
60 %44 %

29 %
50 %
49 %
13 %
38 %

Matussek

19 %ちに，ストレス性の刺激のある場合の再発が明らかに減少し（10％から 50％とばらつくが，30％くらい），自然にうつ病相や躁病相を起こす，いわゆる「自生性」

ついてどこまでが確実なことといえるのであろうか ?

があることが臨床的には明らかである（表 1）．しかも，がんや心筋梗塞などの重篤身体疾患の罹患というスト

そのストレス性の出来事は親族や友人の死，過労や仕レスに曝されてうつ病を起こす症例は大体 5 〜 10％，事の失敗ばかりでなく，本来よろこばしいはずの昇進不安や軽うつを伴う適応障害が 20％くらいであり，や結婚などのこともあることが明らかにされている．

残りの大部分の方々はその生命の危機に直面しても次セロトニンの欠乏に関しても，セロトニン前躯体によ第に適応して闘病されるようになるので，ストレスにるうつ病治療の効果が必ずしも確認されておらず，ま曝されてうつ病を発症するのは一部の方であり，うつた，低トリプトファン飲食料などの負荷で，血中の遊病の発症脆弱性をもつ個人にストレスが作用するため離トリプトファン濃度を低下させ，脳内のセロトニンではないかと考えられる．の合成低下を引き起こしても，未治療のうつ病で増悪では，その初発の発症脆弱性についてはどのようなするのは 25％程度であり，半数は不変，残りは軽快ことが明らかになっているのであろうか？ 平成 5 年するという報告がなされている（1）．トリプトファンの厚生省研究班の共同研究による調査データの解析で水酸化酵素タイプ 2 の遺伝子多型でセロトニン合成低は，全国の大学病院や総合病院精神科に入院した感情下に関連する一塩基多型（SNP）をもつうつ病は全体障害約 300 症例は双極性感情障害が約 100 症例，単極の 10％程度であることが最近報告され，セロトニン性反復型約 100 症例，大うつ病シングルエピソード約の合成低下で説明できるうつ病はごく一部である可能

100 症例であったが，初発年齢の分布をみると，双極性が高いことになる（2）．

性感情障害が 20 歳代にピーク，単極性反復型は 20 歳

このように，常識であると捉えられていることであ代と 40 歳代にピーク，シングルエピソードは 50 歳代ってもそう単純ではないとすると，いったいうつ病ににピークがあることが明らかにされている．したがっキーワード：うつ病発症脆弱性，視床下部 - 下垂体 - 副腎皮質系，脳機能画像，精神腫瘍学
群馬大学 大学院医学系研究科 脳神経発達統御学講座 ( 脳神経精神行動学 )（〒371 - 8511 群馬県前橋市昭和町三丁目 39-22 ）E - mail: mikuni@med.gunma-u.ac.jp
Title: Pathophysiological mechanisms of various vulnerabilities involved in stress-induced depression.
Author: Masahiko Mikuni

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コルチゾールの過剰反応はほぼ正常化する（3）．これ
らの結果は国内の多施設共同研究によっても確認されている（4）．また，抗うつ薬では奏功しなかったうつ病患者ではコルチゾール濃度の著明な増加が持続し，電気刺激療法を施行して，うつ症状が軽快すると，HPA 系の過剰に対するフィードバック機能低下も同様に正常化する（5）．したがって，この感情障害における HPA 系の過剰に対するフィードバック機能低下はうつ症状の改善とともに正常化する状態依存的な性質をもつうつ病の生物学的マーカーと考えられている．
また，抗うつ薬が海馬におけるグルココルチコイド受容体を増加させる作用を有し，HPA 系を抑制して，室傍核の CRH 合成を抑制することが知られており，この状態依存性は抗うつ薬の作用に基づくことが明らかにされている．しかし一方，この HPA 系の制御機能低下は非発症のうつ病家族にも軽度ながら認められ
図1

うつ病発症脆弱性とストレス状況因仮説ることが報告されているので（6），うつ状態非依存的な素因的マーカーである可能性があり，ストレスに誘て図 1 に示したように，遺伝的な要因や養育環境因な発されるうつ病の発症脆弱性のひとつであると考えら

ど神経系の発達に関連する発症脆弱性の形成や，加齢れている．前述のわれわれの報告の中でも，抗うつ治に伴う神経系の退行に関連する発症脆弱性の形成が仮療前の HPA 系の非抑制群は抑制群に比較して内側前説として考えられる．ここではこのうつ病発症脆弱性頭前野（ブロードマン 10 野，Diorio ら（7）によりについてわれわれが関わってきた研究を中心に概説しHPA 系の調節に関与する前頭前野の脳部位として報てみたい．

告されている）の低活動がより著明であるが，抗うつ２. うつ病における視床下部-下垂体- 副腎皮質系機能調節障害
種々のストレス性の刺激に対する共通の生体反応と療法でうつ症状が軽快し，HPA 系が抑制へと正常化しても，この BA10 野の低活動は持続することを明らかにしており，状態非依存的異常を呈する脳部位のひとつである可能性を示した（3）．

しての視床下部 - 下垂体 - 副腎皮質系（hypothalamo-

このフィードバック機能の低下という脆弱性を持っpituitary-adrenal axis: HPA 系）が Selye によって注目た個体がストレスに曝されて，HPA 系の機能亢進がされるようになったが，この系はグルココルチコイド持続し，高コルチゾール血症となると，通常の血中レ受容体を介したフィードバック機能による閉鎖系とな

ベルのコルチゾールでは部分的にしか占拠されていなっており，ストレス性の刺激に対する HPA 系の反応

いグルココルチコイド受容体が刺激され続けることにが過剰とならないようになっている．ところが，うつなり，摂食行動の抑制，意欲的行動の抑制，悲哀感の病ではこの HPA 系の反応に対するフィードバック機増加を引き起こすとともに，嫌悪体験の記憶の促進，能が減弱していることがわかってきている．健常者に嫌悪刺激に対する過剰反応を引き起こすことになると長時間作用する合成ステロイドのデキサメサゾン考えられる．

（DEX）を前夜に投与してグルココルチコイド受容体

一方，グルココルチコイド受容体が刺激され続けるを 刺 激 し て お く と， 翌 朝， 副 腎 皮 質 刺 激 ホ ル モ ンと，種々の遺伝子発現が調節されることになる．例え（ACTH）の分泌抑制が起こるので，コルチゾール濃ばアミン受容体や細胞内情報伝達系ならびに核内転写度が低下し，午後に副腎皮質刺激ホルモン遊離促進ホ制御に影響し，アミン神経伝達が変化し，その結果脳ル モ ン（CRH） を 注 射 し て も（DEX/CRH 試 験 ），由来神経栄養因子（BDNF）の遺伝子発現も変化し，ACTH やコルチゾール分泌反応はほとんど起こらない．

神経の樹状突起のスパインの数やシナプス数に影響す

しかし，約 75％のうつ病症例では DEX/CRH 試験でることになって，前頭前野背外側部 - 内側前頭葉 - 扁

コルチゾール濃度が著明に増加し，フィードバック機桃体―海馬などの神経ネットワーク機能が変化し，感能の低下が明らかである．抗うつ薬療法が奏功すると，情障害を発症すると推測されている（8）．われわれの三國_文字修正.indd 54

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検討では ACTH の反復投与によりラット前頭皮質の求められている．実際，早期がんの患者でも，進行がセロトニン -2A（5-HT-2A）受容体密度の増加が起こ

ん患者や終末期がん患者でも大うつ病や不安・抑うつり（9），副腎摘出でその効果は阻止され，また，コルを伴う適応障害を 20~30％が発症することが報告されチコステロンの反復投与でも 5-HT-2A 受容体密度のている（15）．

増加が起こる．C6 グリオーマ細胞は 5-HT-2A 受容体 -そこで，最近われわれが取り組んできた，がん患者フォスファチジル・イノシトール代謝 - カルシウム動の精神症状発現に関する前方視的な研究を紹介したい．

員系を有しており，培養メディウムにデキサメサゾン

精神科受診を意図したり希望したりしていないがん患を数時間添加すると，セロトニン刺激性の細胞内カル者の同意と協力により行った研究であるので，できるシウム増加反応が亢進することも明らかにされている

だけがん患者に負担をかけないことを前提にこの前方（10）．一方，ラット海馬の 5-HT-1A 受容体密度は副腎視的研究を計画した．したがって，間接的にしか精神摘除で増加し，コルチコステロンの補充で低下するこ症状を評価できず，また，うつ病をおこしやすい可能とが明らかにされている（11）．さらに，背側海馬の性の高い群の方々がこの研究への参加に同意せず，追5-HT-1A 受容体刺激はうつ病モデルとして注目される跡調査に含まれていない可能性が大きいという研究上学習性無力の成立を阻害することが明らかにされるとの制約があることは否めない．

ともに（12），大うつ病性障害の海馬での 5-HT-1A 受

精神科的既往の無いがん患者が転移病巣検索や治療容体発現が低下していることが PET 画像解析で明ら効果判定のために全身 FDG-PET 検査を受ける際に，かにされている（13）．このようにセロトニン神経伝研究協力を依頼し，117 名の患者から同意が得られた．

達は副腎皮質ホルモンの調節を受けており，興味深い

そ の が ん 患 者 に「Hospital Anxiety and Depression

ことに，5-HT-1A 受容体と 5-HT-2A 受容体とがちょう

Scale（HADS）」という自記式の不安や抑うつのアン

ど逆の調節を受けていることが明らかにされてきていケートに答えてもらうとともに，精神科医による面接

る．

を行ってその時点では精神症状を呈していないがん患

また，抗うつ薬の分子作用機序として，前述したよ者を 1 年間追跡調査した．初回の HADS 得点が 14 点

うに海馬におけるグルココルチコイド受容体発現を増以下で，うつ病や適応障害がその時点で否定され，脳加させ，HPA 機能亢進を抑制することが動物実験で転移もない患者（HADS 平均 8 点）で，3ヵ月後，6ヵ知られている他，プロテインキーナゼ C の活性化と月，12ヵ月後の HADS 得点が 14 点以上に悪化したか，

CREB のリン酸化の亢進に基づく BDNF mRNA の発大うつ病や適応障害のうつ状態を発症し精神科を受診現増加が知られており，神経細胞の生存維持や神経のした 12 症例と，初回，3ヵ月後，6ヵ月，12ヵ月後の可塑性を促進させるが，海馬の 5-HT-2A 受容体刺激はHADS 得点がいずれも 13 点以下であった症例から無BDNF mRNA の発現を抑制することが明らかにされ作為に抽出した 12 症例につき，再度同意を得なおしている．実際，感情障害のための高コルチゾール濃度た後に，悪化群 10 症例と未変化群 9 症例に半構造化暴露により感情障害患者の海馬の細胞構築が変化し，面接を行うことができた．悪化群では大うつ病が 3 症

海馬容積が低下していることを示す証拠が集積しつつ例，適応障害が 7 症例であり，未変化群では精神科的あり，特に，初発年齢が低いほど，反復する病相回数診断はつかなかった．その悪化群 10 症例と未変化群が多いほど，未治療の期間が長いほど，幼児虐待の既9 症例とでの初回時の PET 画像の差異を SPM 解析し往のあるものほど海馬容積の低下が著明であることがた．

報告されている（14）．

3.

がん罹患ストレスとうつ病や適応障害の発症予測

悪化群では悪化前から右上前頭回（BA6 野）の一部で FDG-PET でのグルコースの取り込みが低下していた．また，両側前部帯状回（BA25 野）と右後部帯状回では取り込みが悪化群ですでに増加していた．従平成 16 年に閣議決定された健康寿命延長 10ヵ年計画

来からうつ病患者の FDG-PET でのグルコース取り込の達成の有力な戦略の一つがうつ病の早期発見と根治み能が低下していると報告されることの多い両側中心的治療，できれば発症予防である．多くの中高年者が前回のうち，右側での低下が悪化群では大うつ病や適がんや心筋梗塞，糖尿病などに罹患後にうつ病や不安・応障害の精神症状の出現前からすでに認められていた抑うつを伴う適応障害を併存すると，QOL や ADL のことになる．しかし，内側前頭前野の BA10 野での低低下を起こし，まさしく健康寿命を損なうことになる下は認められなかった．一方，同じ前頭葉内側面でもので，うつ病の早期発見と根治的治療法の確立が最もうつ病でグルコース取り込み能が増加していると報告

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ストレスと疾患されることの多い右帯状回での増加が悪化群では精神診断部）; 遠藤啓吾，織内 昇（群馬大学大学院医学系

症状の出現前から認められていたことになる（16）．

研究科画像核医学）; 福田正人，上原 徹，米村公江，

これらの脳部位の変化は発症前から存在し，発症脆弱大嶋明彦，間島竹彦，相原雅子，伊藤 誠，須藤友博，性と関連する部位である可能性が示唆されるので，死亀山正樹，野崎裕介，結城直也，熊野大志，熊野澄江，後脳での細胞構築学的な解析が待たれる．これらの発

山岸 裕，高橋啓介，武井雄一，酒井 努，佐藤大仁（群症脆弱性を有するがん罹患者の多くが，中高年である

馬大学大学院医学系研究科脳神経精神行動学）; 井田

ことからおそらく微小脳血管障害がその基盤にある可逸朗（国立病院機構高崎病院精神科）の諸先生との共能性が高いと推測される（17）．

同研究であり，ここに謝意を表する次第である．

4.

まとめ

図 1 のように脳の発達期に形成される発症脆弱性と中高年以降の脳の退行期に形成される発症脆弱性とは全く別のものである可能性があるが，ストレスが作用してうつ病が発症する時には，その脆弱性が形成された部位ならびにそれとリンクする別の脳部位の機能が広範に変動し，うつ病の病態が脳内に形成されると考えられる．このストレスの作用には HPA 系のフィードバック機能の軽微な低下という脆弱性も関与している可能性がある．これらの研究がもっと発展すると，種々の検査で，うつ病にかかりやすいかどうかが前もってわかるようになり，うつ病の発症を予防することができるようになると期待される．
なお，以上の研究は松田博史（埼玉医科大学放射線文献1）Delgado PL, et al. Psychopharmacol Bull. 1991;27:321-330.
2）Zhang X, et al. Neuron. 2005;45:11-16.
3）Aihara M, et al. Psychiatry Res. Neuroimaging（in press）.
4）Kunugi H, et al. Neuropsychopharmacol. 2006;31:212-220.
5）Yuuki N, et al. Acta Pyschiatrica Scand. 2005;112:257-265.
6）Holsboer F, et al. Neuroendocrinol. 1995;62:340-347.
7）Diorio D, et al. J Neurosci. 1993;13:3839-3847.
8）Manji HK, et al. Nature Med. 2001;7:541-547.
9）Kuroda Y, et al. Psychopharmacol. 1992;108:27-32.
10）Muraoka S, et al. Neuroendocrinol. 1993;57;322-329.
11）Chalmers DT, et al. J Neurosci. 1993;13:914-923.
12）Joca SR, et al. Brain Res. 2003;978:177-184.
13）Drevets WC. Ann NY Acad Sci.1999;877:614-637.
14）Neumeister A, et al. Biol Psychiat. 2005;57:935-937.
15）Uchitomi Y, et al. Cancer 2000;89:1172-1179.
16）Kumano H, et al. J Psychiat Res（in press）.
17）Fujikawa T, et al. Stroke. 1993;24:1631-1634.

著者プロフィール

三國雅彦（みくにまさひこ）

群馬大学大学院 医学系研究科 脳神経精神行動学分野，教授．
◇北海道大学医学部医学科昭和 48 年卒業．北大精神科講師，国立精神・神経センター神経研究所室長を経て，平成 10 年から群馬大学精神科教授．昭和 56 年から 2 年間米国シカゴ大学精神科（HY Meltzer 教授）に留学．感情障害や統合失調症の薬理生化学的，精神内分泌学的，脳機能画像学的，分子遺伝学的，組織病理学的研究に従事．
日本精神神経学会，生物学的精神医学会，精神科診断学会の理事．

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