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トピックス

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トピックス

ビオチン及び SMVT による腸の恒常性維持機構
Mechanism of intestinal homeostasis by biotin and SMVT成等の障害が確認されている 11）12）．しかし，これらビはじめにオチンと SMVT による腸の恒常性維持に関する詳細な水溶性ビタミンの一種であるビオチンは，4 種のカメカニズムについては不明のままである .

ルボキシラーゼの補酵素として糖・脂肪酸・アミノ酸

Neophyto ら 13）は，哺乳類と類似した腸の生理的特徴代謝において重要な役割を果たす．加えて，ビオチンを持つショウジョウバエを用いて，SMVT が中腸の前は細胞内シグナル伝達やエピジェネティックによる遺駆体細胞に発現し，ISC による腸の恒常性維持に重要伝子発現の制御など様々な働きが知られており，そのな役割を果たすことを明らかにしている．中腸特異的一つとして免疫応答作用が挙げられる 1）–3）．近年，ビに SMVT 遺伝子をノックダウンしたショウジョウバエ

オチン欠乏により炎症誘発性サイトカインの産生が上では，中腸上皮細胞でのビオチン欠乏を原因とした昇することや，ビオチン欠乏あるいはビオチンの薬理dysbiosis が引き起こされる．その結果，NADPH oxidase

量投与により炎症性サイトカインの一つである腫瘍壊死因子（TNFĮ：Tumor necrosis factor Į）がそれぞれ上昇（Nox）遺伝子の発現や Reactive oxygen species（ROS）産あるいは低下することが報告されるなど，ビオチンとの障害が引き金となり，アポトーシスが誘導される．

4）5）

生の上昇とそれに続く腸管吸収細胞（EC：Enterocyte）．また，ビオチンは通常，ROS 蓄積により EC が損傷を受けると，Jak/Stat

食事に加え腸内細菌からも供給されるが，腸内細菌叢や JNK などのシグナル伝達経路が活性化され，ISC の炎症の関係が注目されているの異常（dysbiosis）がビオチン欠乏を引き起こし，生体増殖が刺激される．しかし，SMVT を欠損した中腸では，に様々な悪影響を及ぼすことが明らかにされている．

mitosis サイクリン（Cyclin A，Cyclin B）や G1-S サイク

本稿では，免疫細胞の約 7 割が存在する人体で最大のリン（Cyclin E）といった細胞周期での有糸分裂や DNA

免疫器官である腸に焦点を当て，ビオチン及びビオチ複製開始に関与するサイクリン遺伝子の発現低下によン輸送体（SMVT：Sodium multivitamin transporter）が腸り正常な ISC の増殖が行なわれず，腸の恒常性は破綻の恒常性維持に及ぼす影響について紹介する．

することになる．一方，こうしたショウジョウバエにおいても，腸内細菌からビオチンが供給されると悪化

腸管上皮幹細胞分化におけるビオチン及びSMVT の役割した ISC の増殖が改善され，腸の恒常性は正常化する

腸管上皮幹細胞（ISC：Intestinal stem cell）は多分化能

腸 で の Ras 腫 瘍 に も 発 現 し て お り， 中 腸 に お け る6）–8）．

SMVT の欠損では腫瘍細胞の有糸分裂と腫瘍サイズの腸は，様々な物質との接触を避けることのできない臓低下が認められるなど，SMVT と腫瘍形成との関連に器であり，食事や異常増殖した腸内細菌，化学物質等ついても言及されている．

を持ち，腸上皮細胞や腸内分泌細胞へ分化することが報告されている．興味深いことに，SMVT は中の刺激により障害される．しかし，ダメージを受けた

以 上， ビ オ チ ン や そ の 輸 送 体 で あ る SMVT は，腸では ISC の速やかな分化により上皮細胞が修復され，dysbiosis や Nox，ROS 産生制御に関わることで ISC の9）10）．

増殖や分化に影響し，腸の恒常性維持に寄与すること

これまでのビオチンや SMVT と腸の恒常性に関するが明らかにされている．加えて，ビオチンによる腸内腸の恒常性は維持される

研究では，SMVT は腸前駆細胞に発現しており，ISC細菌叢の改善が，dysbiosis で促進される疾患の治療やの増殖に寄与することが報告されている．また，発生腫瘍形成制御のための代替アプローチとなり得ること期に SMVT を欠損したマウスでは，ビオチン欠乏を原が示唆され，今後の研究の進展が期待されるところで因とした小腸の絨毛欠損，腸透過性上昇，炎症，異形ある．

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NF-țB シグナルを介したビオチンの腸管炎症抑制作用により改善することから，SMVT 欠損（もしくはビオチン欠乏）に起因した腸内細菌叢の変化が腸の炎症促進（IBD の自然発症）の主因であることを示唆している．

NF-țB は，炎症性サイトカインやケモカインなど炎さらに，これらを裏付ける最近の知見として，ビオチ症に関わる遺伝子発現の転写因子として中心的な働き

ン欠乏では腸内細菌叢の構成がビオチン合成能を有すを持つ．ビオチンと NF-țB シグナルとの関係についてる微生物に有利な状態へと変化すること，こうした特は，ビオチン欠乏による IțK 活性の上昇や NF-țB によ定の腸内細菌叢への変化が代謝経路での異常を引き起る遺伝子発現の誘導が報告されている

14）．

通常，ビオチンが不足することは稀であるが，長期こし，腸の炎症を促進させることが報告されている 19）．
さらに彼らの研究グループは，ビオチンによる IBD 治の静脈栄養，妊娠，喫煙，老化に加え，近年では炎症療の可能性について示唆している．デキストラン硫酸性腸疾患（IBD：InÀammatory bowel disease）を原因としナトリウム誘導性腸炎発症マウスによる検討において，たビオチン欠乏が報告されている 15）16）．IBD とは，大経口補給されたビオチンが，腸管における NF-țB p65

腸及び小腸の粘膜に慢性の炎症または潰瘍をひきおこ［phosph-S529］のリン酸化の抑制を介して NF-țB シグす原因不明の疾患の総称で，狭義には潰瘍性大腸炎とナル伝達経路を阻害し，腸の炎症を軽減することを示クローン病を指す．これらの疾患は，炎症細胞の腸粘している．また，臨床研究においても，ビオチン欠乏膜への浸潤（免疫浸潤）を特徴としており，遺伝素因や症が多くの IBD 患者に認められ，ビオチン欠乏を原因環境要因によって規定される dysbiosis を主因とした免とした IBD 発症の可能性が指摘されている 20）．

疫異常により発症する．IBD とビオチン欠乏との関係

以上，ビオチンは NF-țB の活性化を抑制することでについては，当初ビオチン欠乏は IBD 患者の栄養不良腸の炎症を軽減することが示されており，NF-țB へのが原因と結論付けられていたが，今日ではビオチンのアプローチが IBD の病態に対して臨床的意義を持つこ充足状態と IBD の関係に関するエビデンスが蓄積されとから，ビオチン療法が IBD の有望な治療法の一つとつつある．

なり得ることが強く示唆されている .

Sabui と Skupsky ら17）の研究グループは，腸特異的に SMVT を欠損したマウスでは , ビオチン欠乏，大腸おわりに長の短縮，血性下痢等の症状の他，NF-țB シグナル伝本稿では，ビオチン及び SMVT が腸の恒常性維持に達経路の活性化を介した一連の反応として炎症性サイ及ぼす影響について紹介した．ビオチンの研究は脂肪トカイン（IL-1ȕ，TNF-Į，IFN-Ȗ，IL-6）の誘導，腸壁内分解や体重減少，糖尿病抑制効果に着目したものが多皮細胞の結合性の低下（腸管透過性の上昇）及び免疫浸

く，免疫や炎症への関与はあまりスポットライトが当潤の増加が認められ，IBD を自然発症することを報告たっていなかったように思える．近年，免疫や炎症，している．また，こうした症状が広域抗生物質の投与

腸内細菌と宿主との関わりについての研究は特に注目Ԏ঳੓ௐ࣮‫׳‬E&Ͳʃ‫׈‬੓ԿϑΨοϱͶΓΖրવԎ঳੓γ΢φΩ΢ϱ
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図໖Ӻਃ७

ϑΨοϱ

ビオチンによる炎症性腸疾患の改善（参考文献 18 を改変）

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トピックスを集めており，新型コロナウイルス感染症の流行によりさらに関心の高まった分野である．免疫調整・炎症抑制物質としてのビオチンの働きがさらに解明され，IBD や関節リウマチをはじめとした免疫疾患の治療に広く有効利用できるようになることが期待される .
Key words :biotin, SMVT, dysbiosis, inÀammation, intestinalimmunity

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