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トピックス

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ピロロキノリンキノンの認知機能への影響
7KHH൵HFWVRIS\UURORTXLQROLQHTXLQRQHRQFRJQLWLYHIXQFWLRQ

記憶や学習に関わる NMDA（N-methyl-D-aspartate）受容はじめに体の保護 15）16），神経変性疾患（パーキンソン病やアルピロロキノリンキノン（pyrroloquinoline quinone：PQQ）
は水溶性のキノン化合物であり，微生物の酸化還元酵素ツハイマー病）と関連するアミロイド原線維形成阻害，Į-シヌクレイン凝集の阻害 17）18）など，脳機能や脳・神の補酵素として単離，同定された．自然界に広く分布し，経系関連疾患に効果が期待される結果が示されてい様々な食品（特に発酵食品や緑色植物）に含まれているる．その中で PQQ の認知機能（cognitive function）といっ

1）-4），ヒトは常に食事から摂取しているといえる．

た脳へ及ぼす影響について，動物を用いた実験結果だ

ヒトにおける PQQ の摂取量は，誘導体である imidazole

けでなく，ヒトの認知機能やワーキングメモリー（短pyrroloquinoline（IPQ），oxazole pyrroloquinoline（OPQ）期記憶能力）に関する試験結果が報告されるようになどの量も含めると 0.1-1.0 mg/ 日と推測されている

なった．

ことから

5）

が ，その正確な量はよくわかっていない．またヒトの体液や臓器を含めて動物の体内からは PQQ が検出され動物における PQQ 投与の脳機能への影響ているが 6），栄養学的な役割についてはまだ明らかと

PQQ の脳機能に及ぼす効果について，げっ歯類を用なっていない．一時期，マウスのリシン代謝における
Į-aminoadipic semialdehyde（AAS）dehydrogenase の 補 酵

いた動物実験ではモリス水迷路（Morris water maze test），

7）

Y- 迷 路 試 験（Y-maze test）， 受 動 的 回 避 試 験（passive

素が PQQ であると提案された ．リシン代謝異常は神avoidance test）といった学習・記憶行動実験での結果が経障害を引き起こすが，現時点では PQQ の関与は明ら報告がされている．まず脳への酸化ストレスに対するか と な っ て い な い．し か し 最 近 に な っ て， 担 子 菌
Coprinopsis cinerea の PQQ 依存性 pyranose dehydrogenase

PQQ の防御的作用については，Ohwada らが高酸素条件下に暴露したラットに PQQ 単独もしくは CoQ10 とが発見された 8）ことから，真核生物体内における PQQ同時に投与することで記憶機能が維持されること，まの意義についても徐々に明らかとなっている．

たこの効果は高酸素下においたビタミン E 欠乏ラット

一方で，これまでに PQQ にはいくつかの機能性が報に PQQ を投与することでもみられることを示した 19）．

告されている．動物あるいは培養細胞を用いた実験に

また Zhou らは D-ガラクトース誘発老化モデルマウスにおいて PGC-1Į や AMPK 経路を活性化すること 9）10），

おいて，PQQ の投与で空間作業記憶と学習能力に改善

さらに乳酸脱水素酵素の活性中心で NADH を酸化し，がみられたことを報告している 20）．次に加齢に対するそれにより乳酸からピルビン酸への酸化が促進される

PQQ の脳機能維持作用について，Takatsu らは 25 ヵ月

こと 11）などから，PQQ が動物体内でエネルギー産生を齢ラットに PQQ を含む飼料を投与し，加齢による学習

促 進 す る と 推 測 さ れ る． ま た 線 虫（Caenorhabditiselegans）では PQQ により dual oxidase（DUOX）が活性能力と記憶保持の欠如が改善したことを報告し 21），化され，その結果ペルオキシダーゼの作用で生成した

おいて記憶学習能力が向上することと，IPQ（IPQNa3）

12）．

でも同様の効果が認められたことを報告している 22）．

これらの PQQ の示す作用の一因は，キノン部位の酸そしていくつかの疾患モデル動物を用いて PQQ 投与に低レベルの ROS が寿命を延伸すると報告された

Yamada らは PQQ を腹腔内投与した 48 週齢マウスに化還元能によると考えられており，実際 PQQ には組よる認知機能に対する影響が調べられている．Sawmiller

織や細胞，あるいはミトコンドリアを酸化障害から保らは 5XFAD アルツハイマーモデルマウスに PQQ を含護する作用が多く報告されている．さらに PQQ の作むカプセル剤の成分を添加した飼料を投与し，複数の

13）14）テストでの行動学的解析を行った結果，通常アルツハ用として，以前から神経成長因子（NGF）の増加，

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〔ビタミン 95 巻

イマーモデルマウスでみられる運動学習と協調運動，58.6±5.1（SD），21 名）において，両試験を行ったが，自発運動や探索行動，短期記憶における障害を改善しストループ干渉比（SIs）・逆ストループ干渉比（RIs），23）．Martino Adami らはアミロイド

タッチエムテストの成績に差はみられなかった．そこ

斑 の 蓄 積 や 認 知 障 害 を 発 症 す る McGill-R-Thy1-APP

でストループテストでは結果の一部を外れ値として処（Tg（＋/−））ラットに PQQ を投与することで不安障理し，ストループ干渉比（SIs）の変化として解析を行っ

24）たと報告している．

たところ PQQ 投与群とプラセボ群間に有意差が認め

Zhang ら は 外 傷 性 脳 損 傷（traumatic brain injury：TBI）

られ（p＜0.05），タッチエムテストでは PQQ の摂取前モデルラットを用いた実験で，PQQ が空間記憶と学習のスコアについて 70 点を境に層別解析を行った場合，能力の回復に効果があったと報告している 25）．また以PQQ 摂取群の下位グループ（10 名）で有意な差（p＜前から NMDA 受容体における PQQ の保護効果も報告0.01）が認められたと報告している．以上から彼らは，害， 作 業 記 憶， 認 知 機 能 の 改 善 作 用 を 示 し た15）16），Zhou ら が MK-801（ 非 競 合 的予想された結果が示されなかった部分や PQQ の作用メNMDA 受容体アンタゴニスト）にて誘導した統合失調カニズムについて明らかにする必要があるものの，PQQ症モデル動物を用いた実験で，PQQ と D-セリンとのが中高齢者の脳機能（注意力やワーキングメモリー）の併用 26）やクロザピンとの併用 27）によって認知機能が低下を抑制すると結論付けている．また Yamada らはされているが強く改善したと報告している．PQQ は酸化物質の抑制MoCA（Montreal Cognitive Assessment）により PQQ の軽や抗酸化酵素の活性化などの酸化障害からの保護，ミ度認知障害（mild cognitive impairment：MCI）への効果

トコンドリア機能障害からの保護 10），Akt/GSK3ȕ の活について調べた 22）．MoCA（MoCA-J）は MCI をスクリー性化とタウタンパク質の減少 20），Į シヌクレインの凝ニングする検査であり，多領域の認知機能（視空間，集阻害 17）18）といったいくつかのメカニズムによって，遂行，注意，記憶，言語，見当識）について評価され認知機能低下に対して保護・改善作用を示しているとる 33）．試験はランダム化プラセボ対照二重盲検並行群考えられる．またこれらの PQQ の認知機能への作用は，間比較にて，健康な男女（50-71 歳，40 名）において実抗酸化物質である CoQ10 やビタミン E とはいくらか異施され，PQQ 摂取群（20 mg / 日，12 週間）ではプラセ19）21），アミノ酸との共存で生成する IPQ もボ群と比較して全体のスコアには有意な差はみられな作用の一因と示されている 20）22）．PQQ が脳に直接的かったが，言語課題のスコアは有意に増加（p＜0.05）

な作用を示しているのであれば，どのように血液脳関したことを報告している．

なっており門を通過して脳へ輸送されるかについても興味深い．

ヒトにおける PQQ 摂取の認知機能に対する影響
ヒトの認知機能に対する試験結果も示されており，おわりにPQQ は強い抗酸化作用を示すことから，脳機能の維持，改善に対する効果も活性酸素の除去・捕捉によるItoh らがストループテストとタッチエムテスト（Touch

直接的な作用がその一端を担っていると考えられる．

M）により，ヒトの認知機能（選択的注意力やワーキン加えていくつかの細胞内シグナル伝達経路の活性化がグメモリー）に対する試験結果を報告している 28）．ス

認知機能の改善作用を示していると予想される．先にトループテストは，色単語と表示された単語自体の色示した AAS dehydrogenase 遺伝子（ALDH7A1）の変異が不一致のとき，色を認識（認知）する際に反応が遅くや欠損は AAS の増加をもたらし，新生児における神29）

なるストループ効果（干渉） を利用した試験である．

経伝達物質障害を引き起こす 34）35）．いまのところ哺乳前頭葉機能における遂行機能のうち習慣的行為の抑動物において PQQ の必須性は示されていないが，脳制，すなわち選択的注意力や干渉の抑制機能を測定す

内での PQQ の作用が明らかとなれば，脳機能への影る 30）．この試験は発達障害や加齢に伴う認知的障害の響についてアミノ酸代謝の観点から説明されるかもし性質を明らかとする目的でも使用される 31）．またタッれない．2020 年現在，
「注意力やワーキングメモリー

チエムテストはタブレットなどに表示される刺激（点の維持に役立つ」として PQQ（二ナトリウム塩）を含む滅や丸印など）の順番と位置を記憶し，指やタッチペ2 商品の機能性表示食品が届出されており，今後ヒトンでその正しい順番と位置を回答する試験である 32）．

における PQQ の臨床試験結果がより多く示されれば，これは視覚空間認知機能，時間順序認知機能を測る試

食事中の PQQ だけでなく，PQQ 二ナトリウム塩ある

験であり，ワーキングメモリーが評価される．Itoh らいは IPQ などの誘導体として保健機能食品などへの利によれば，プラセボ群（平均年齢 58.4±5.2（SD），20 名）用もさらに期待されるだろう．

に対して PQQ 摂取群（20 mg / 日，2 週間，平均年齢

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Key words :pyrroloquinoline quinone, PQQ, cognitive function, rodents, human clinical trial

chondrial biogenesis through cAMP response element-binding
protein phosphorylation and increased PGC-1alpha expression. JBiol Chem 285, 142-152

1School of Health Science, Gifu University of Medical Sci-ence
2

Faculty of Home Economics, Gifu Women’s University

Tomoyuki Mishima1, Yasuka Isa2
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