12 号（12 月）2023〕

トピックス

561

トピックス

ビタミン C と呼吸器疾患
Vitamin C and respiratory diseases

世界保健機関（WHO）によると，慢性閉塞性肺疾患

FEV1/FVC（forced vital capacity）］に有意な改善がみら（chronic obstructive pulmonary disease：COPD）や呼吸器

れた 5）．よって，臨床的にもビタミン C 摂取による

1）系がんは，死亡原因の上位である ．それに関連して，COPD への効果が示された．酸化的損傷の減少が作用

世界で毎年 800 万人以上が，たばこを原因として亡く機序の一つと考えられる．COPD 患者では血中ビタミなっている 2）．喫煙は，COPD や肺がんに対し，予防ン C 濃度が健常者より低くなりやすいこと 6）からも，可能な最大のリスク因子である．よって本稿では，主ビタミン C の十分な摂取が望まれる．また，日本人のに喫煙を原因とする呼吸器疾患に焦点を当てて，ビタ食事摂取基準（2020 年版）には，喫煙者は非喫煙者よりミン C の位置づけを概説する．

もビタミン C の必要性が高いことが記載されている 7）．

これまでに当研究グループでは，ヒトと同様にビタ

さらに，血中ビタミン C 濃度と呼吸器疾患の関連にミン C 合成能を欠損した遺伝子改変マウスを用い，たついて，ヨーロッパでの前向きコホート研究の結果がばこ煙曝露実験を行った 3）．その結果，喫煙は COPD

2019 年に報告された 8）．呼吸器疾患を罹患していないの病理変化である肺気腫（肺胞の破壊による気腔の拡成人男女約 2 万人を対象に約 20 年追跡調査し，血中大）を引き起こすが，予めビタミン C を十分に摂取す

ビタミン C 濃度により四分位［Q1：平均 28 μM（3–413）ることでその予防効果がみられた ．また，ビタミンμM, N=5068），Q2：平均 49 μM（42–54 μM, N=4849），

C を不足させてたばこ煙曝露により肺気腫を生じさせ

Q3：平均 60 μM（54.1–66 μM, N=4868），Q4：平均 794）た上で，ビタミン C 投与の効果を検討した ．その結果，μM（66–242 μM, N=4554）］に区分して呼吸器疾患発症

ビタミン C を十分与えた群では，壊れた肺胞の修復がとの関連性を調べた．その結果，Q4 の群では，Q1 のみられた一方，ビタミン C 不足群では肺胞の破壊が進群より呼吸器疾患全般（肺がんを除く）の発症リスクが4）行した ．臨床的な効果については，COPD 患者でビ低かった（HR 0.85; 95%CI: 0.77–0.95）（図 1）．肺がん

タミン C 摂取の効果を検討した試験のメタアナリシス

発症リスクに対しては，Q4 の群では Q1 と比べて 43%が 2022 年に報告された 5）．結果，COPD 患者でビタミ低かった（HR 0.57; 95%CI: 0.41–0.81）．特に，非喫煙ン C を毎日 400 mg 以上摂取した群では，呼吸器機能者では血中ビタミン C 濃度が高い群では肺がん発症率［FEV1%（forced expiratory volume in one second）およびおよび死亡率が顕著に低かった．肺炎でも，Q4 の群
図1

血中ビタミン C 濃度が，最も低い群（平均 28 μM）と最も高い群（平均 79 μM）での呼吸器疾患発症リスクの比較．
HR：hazard ratio, 95%CI: con¿dence interval.（文献 8 より引用，一部改変）

562〔ビタミン 97 巻トピックス

では Q1 と比べて発症率が低かった（HR 0.70; 95%CI:した 14）．そして，加熱式たばこも DNA メチル化を変0.59–0.83）．この論文の著者らは，血中ビタミン C 濃化させるリスクがあることを明らかにした．DNA メ度は，呼吸器疾患のリスクを判定するのに利用できるチル化変化は，紙巻きたばこの喫煙が原因となる疾患のではないかと述べている 8）．一方で，米国で 50 歳の発症メカニズムの一つとして知られる 15）．加えて，以上の男性医師を対象にビタミン C 500 mg/day またはPM2.5 などによる大気汚染も呼吸器系組織の DNA メ

プラセボを摂取した群でがん発症率を平均 8 年追跡調

チル化へ影響することが分かっている 16）．今後，加熱査した試験では，ビタミン C 摂取は肺がん発症率に影式たばこや電子たばこのような新たなリスク因子や地9）

響しなかった ．2023 年現在，非小細胞肺がん患者を球規模で進行する大気汚染などによる生体への影響に対象に高濃度ビタミン C 投与と化学療法および放射線対して，エピジェネティックな作用を含むビタミン・療法の併用による治療効果について臨床試験が進行中

バイオファクターの関わりを注視していきたい．

であり，今後さらなる研究成果が期待される．
さらに，妊娠中の喫煙に対して，出生児の気道機能

Key words :vitamin C, smoking, COPD, lung cancer, DNAmethylation

に対する母体のビタミン C 摂取の効果が報告されている 10）．妊娠中の喫煙は，胎盤の血流低下，未熟児や子宮内胎児発育遅延，出生時死亡のリスク増加，生まれ

Research Team for Functional Biogerontology, Tokyoた子供の喘息や喘鳴，他さまざまな疾患への罹患リス

Metropolitan Institute for Geriatrics and Gerontology, Tokyoク増加につながる．しかしながら，50％以上の喫煙者

173-0015, Japanは妊娠中でも喫煙を続けてしまう．そのような喫煙を

Ayami Sato, Akihito Ishigami

やめられない妊婦を対象とした研究が米国から報告さ東京都健康長寿医療センター研究所 老化制御研究チーム

れている．喫煙をやめられない妊婦を対象にビタミン佐藤綾美，石神昭人

C 500 mg/day 摂取群またはプラセボ摂取群に分け，出生児の呼吸機能の検査を行った．出生後 3 か月 11），12か月12），5 年

利益相反自己申告：申告すべきものなし10）時点での評価がそれぞれ報告された．
（2023.9.29 受付）

結果，出生児の努力呼気流量はプラセボ群と比べてビタミン C 摂取群で有意に高値を示した．また，評価を行った全ての時点で同様に差がみられた 10）–12）．さらに，出生児の喘鳴の発症率は，ビタミン C 摂取群の方が低かった 10）．よって，妊娠中のビタミン C 摂取は，喫煙による出生児の有害事象を軽減する可能性がある．

文献1）WHO, The top 10 causes of death, https://www.who.int/news-

そのメカニズムとして，同じ研究グループから，妊娠room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death (2023-09-27)

中の喫煙による胎盤の DNA メチル化変化に対するビ2）WHO, Tobacco, https://www.who.int/news-room/fact-sheets/

タミン C 摂取の作用が報告されている 13）．妊婦を対象に，プラセボ摂取の喫煙者，ビタミン C 摂取の喫煙者，および非喫煙者の群に分け，それぞれ胎盤組織の DNA

detail/tobacco (2023-09-27)3）Koike K, Kondo Y, Sekiya M, Sato Y, Tobino K, Iwakami S, GotoS, Takahashi K, Maruyama N, Seyama K, Ishigami A (2010)
Complete lack of vitamin C intake generates pulmonary

メチル化を比較した．その結果，喫煙により，胎盤機

emphysema in senescence marker protein-30 knockout mice. Am

能や出生児の呼吸機能に関連するシグナル系において

J Physiol Lung Cell Mol Physiol 298(6), L784–792

DNA メチル化や遺伝子発現に変化がみられたが，ビタミン C 摂取により軽減されることが示された

13）．
つまり，

ビタミン C 摂取による胎盤の DNA メチル化調節作用が出生児の呼吸器機能に作用するメカニズムの一つと考えられる．
近年は，従来の紙巻きたばこに代わり，加熱式たば4）Koike K, Ishigami A, Sato Y, Hirai T, Yuan Y, Kobayashi E,Tobino K, Sato T, Sekiya M, Takahashi K, Fukuchi Y, Maruyama
N, Seyama K (2014) Vitamin C prevents cigarette smoke-induced
pulmonary emphysema in mice and provides pulmonary
restoration. Am J Respir Cell Mol Biol 50(2), 347–357
5）Lei T, Lu T, Yu H, Su X, Zhang C, Zhu L, Yang K, Liu J (2022)
Efficacy of vitamin C supplementation on chronic obstructiveこが普及している．しかし，加熱式たばこの健康への

pulmonary disease (COPD): a systematic review and meta-

影響は未だ分かっていないことが多い．我々は，加熱analysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 17, 2201–2216

式たばこエアロゾル抽出液を用いて肺上皮細胞に曝露した時の DNA メチル化変化を in vitro 実験により検証

6）Kodama Y, Kishimoto Y, Muramatsu Y, Tatebe J, Yamamoto Y,Hirota N, Itoigawa Y, Atsuta R, Koike K, Sato T, Aizawa K,

12 号（12 月）2023〕

563

トピックス

Takahashi K, Morita T, Homma S, Seyama K, Ishigami A (2017)

Bunten C, Spindel ER, Tepper RS, Morris CD (2019) Oral vitaminAntioxidant nutrients in plasma of Japanese patients with chronic

C (500 mg/d) to pregnant smokers improves infant airway

obstructive pulmonary disease, asthma-COPD overlap syndrome

function at 3 months (VCSIP). A randomized trial. Am J Respirand bronchial asthma. Clin Respir J 11(6), 915–924
7）厚生労働省 日本人の食事摂取基準（2020 年版）https://www.
mhlw.go.jp/content/10904750/000586553.pdf8）Myint PK, Wilson AM, Clark AB, Luben RN, Wareham NJ, Khaw

Crit Care Med 199(9), 1139–114712）McEvoy CT, Shorey-Kendrick LE, Milner K, Schilling D, Tiller C,Vuylsteke B, Scherman A, Jackson K, Haas DM, Harris J, ParkBS, Vu A, Kraemer DF, Gonzales D, Bunten C, Spindel ER,KT (2019) Plasma vitamin C concentrations and risk of incident

Morris CD, Tepper RS (2020) Vitamin C to pregnant smokers

respiratory diseases and mortality in the European Prospective

persistently improves infant airway function to 12 months of age:

Investigation into Cancer-Norfolk population-based cohort study.
Eur J Clin Nutr 73(11), 1492–1500

a randomised trial. Eur Respir J 56,190220813）Shorey-Kendrick LE, McEvoy CT, O'Sullivan SM, Milner K,9）Gaziano JM, Glynn RJ, Christen WG, Kurth T, Belanger C,Vuylsteke B, Tepper RS, Haas DM, Park B, Gao L, Vu A, Morris

MacFadyen J, Bubes V, Manson JE, Sesso HD, Buring JE (2009)

CD, Spindel ER (2021) Impact of vitamin C supplementation onVitamins E and C in the prevention of prostate and total cancer inplacental DNA methylation changes related to maternal smoking:men: the Physicians' Health Study II randomized controlled trial.

association with gene expression and respiratory outcomes. Clin

JAMA 301(1), 52–62

Epigenetics 13, 17710）McEvoy CT, Shorey-Kendrick LE, Milner K, Harris J, Vuylsteke14）Sato A, Ishigami A (2023) Effects of heated tobacco product

B, Cunningham M, Tiller C, Stewart J, Schilling D, Brownsberger

aerosol extracts on DNA methylation and gene transcription inJ, Titus H, MacDonald KD, Gonzales D, Vu A, Park BS, Spindellung epithelial cells. Toxicol Appl Pharmacol 475, 116637

ER, Morris CD, Tepper RS (2023) Effect of vitamin C15）Gao X, Jia M, Zhang Y, Breitling LP, Brenner H (2015) DNA

supplementation for pregnant smokers on offspring airway

methylation changes of whole blood cells in response to activefunction and wheeze at age 5 years: follow-up of a randomized

smoking exposure in adults: a systematic review of DNA

clinical trial. JAMA Pediatr 177, 16–24

methylation studies. Clin Epigenetics 7, 11311）McEvoy CT, Shorey-Kendrick LE, Milner K, Schilling D, Tiller C,Vuylsteke B, Scherman A, Jackson K, Haas DM, Harris J, Schu൵R, Park BS, Vu A, Kraemer DF, Mitchell J, Metz J, Gonzales D,16）Rider CF, Carlsten C (2019) Air pollution and DNA methylation:e൵ects of exposure in humans. Clin Epigenetics 11, 131