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母乳に含まれる脂肪酸アミドと認知機能)DWW\DFLGDPLGHVLQEUHDVWPLONDQGFRJQLWLYHGHYHORSPHQW

して生体内で合成される長鎖多価不飽和脂肪酸が約はじめに2％の割合で含まれる 6）．母乳脂質の大部分は，母親

乳児期は，身体が発達するだけでなく，環境適応のが摂取した食事からの脂質や母体の貯蔵物から循環系ために認知機能や運動機能も発達する時期であり，成に移行した脂質に由来し，主に長鎖脂肪酸より構成さ人期と比較して心身の発育が著しい．特に脳の重量は，れる．一方で，母乳脂質の一部は，乳腺上皮細胞にお胎齢 3 ヶ月頃より急激に増加し続け 1 歳頃には約 1,000いてグルコースから新たに合成され，それらの脂肪酸g に達し，成人の脳重量（約 1,300 g）に近づく 2 歳頃かの組成は中鎖飽和脂肪酸（10：0，12：0，14：0，16：0）のら脳重量の増加速度は緩やかになる 1）．このように 2 歳

割合が多い 7）．長鎖多価不飽和脂肪酸は，乳児の中枢頃まではヒトの脳が最も発達する時期であり，乳児期神経系の発達において重要である．特にドコサヘキサの栄養には特段の配慮が必要となるため，母親から与エン酸（22：6n-3）やアラキドン酸（20：4n-6）は脳や網膜えられる母乳が注目されている．母乳育児は，母親と細胞の基本成分であるため，乳児の認知機能や視力の子供の双方の健康において様々な利点がある．例えば，発達に影響を及ぼす 8）．食餌性 n-3 系脂肪酸は学習能長期間の母乳育児は，母親に対しては乳がんや卵巣が力や認知行動に関与し，食餌性 n-3 系脂肪酸を欠乏さ

2）んなどの女性特有のがん疾患リスクを低減させ ，乳せると脳内のドコサヘキサエン酸濃度が減少する．例

児に対しては感染症による死亡リスクを低減させる 3）．

えば，3 世代にわたって n-3 系脂肪酸を欠乏させた食しかし，育児用粉ミルクと比較して母乳の利点が認識

餌を与えたラットでは，第 2 世代と第 3 世代のラットされているにもかかわらず，女性の就業状況や早産児の脳内のドコサヘキサエン酸濃度が 20％低下し，モリの生存率の高さが要因となり，低・中所得国と比較しス水迷路試験より認知機能や記憶力が低下することがて高所得国においては，乳児期における母乳の摂取期示されている 9）．また，乳児の発育において，アラキ

4）間が短い ．一方で，乳児期の栄養状態は，初期段階ドン酸が身体成長に，ドコサヘキサエン酸が脳機能のの発達だけでなく，思春期や成人期の健康や疾病リス発達・維持に重要な役割を果たすことが明らかとなっクにも関係する 5）．したがって，乳児期の主な栄養摂ている 10）．興味深いことに妊娠前の母親の健康状態は取手段である母乳に含まれる生理活性物質を同定し，母乳に影響を及ぼす．正常体重の母親と比較して，妊娠前に肥満状態にある母親の総乳中の Į-リノレン酸，その機能を理解することは重要な意味を持つ．

母乳中の成分と生理機能

ドコサヘキサエン酸，および総 n-3 系脂肪酸は低い 11）．
母親の健康状態は，母乳成分を変化させ，乳児に多く母乳は，脂質，タンパク質，炭水化物をはじめとして，の影響を及ぼす可能性があることから，妊娠中の母親乳児にとって必要な栄養素を含んでいる．脂質は，母の食事成分を含めた生活環境は十分注意が払われる必

乳の総エネルギー量の 40 〜 55％を占めており，乳児要がある．の主なエネルギー源となる．母乳より分泌される脂質の大部分は，トリアシルグリセロールであり，約 200種類の脂肪酸で構成されている．母乳中の脂肪酸は，脂肪酸アミドについて
長鎖脂肪酸アミドは，炭素数が 16 以上の脂肪酸と飽和脂肪酸が約 40 〜 45％，一価不飽和脂肪酸であるアミド基で構成される．長鎖脂肪酸アミドは，オレアオレイン酸（18：1n-9）が約 30 〜 40％，必須脂肪酸であミドを代表とする一級脂肪酸アミドとアナンダミドを代表とする N-アシルエタノールアミドに分類される．

るリノール酸（18：2n-6）が約 10％，Į-リノレン酸が約1％（18：3n-3），リノール酸や Į-リノレン酸を前駆体とこれらの長鎖脂肪酸アミドは，神経系や末梢組織の受122

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容体に作用し，様々な生理作用を制御するシグナル伝達物質として機能するため，脂質メディエーターとして注目される．

〔ビタミン 98 巻すると推測される．

母乳中のオレアミドが乳児に与える影響

オレアミドは，1989 年に Arafat ら 12）により，黄体母乳には，乳児期に必要な様々な栄養素が含まれて期 の 女 性 の 血 漿 か ら 初 め て 単 離 さ れ た． そ の 後，おり，長鎖脂肪酸アミドも含まれる．授乳 16 週目か13）により，睡眠不足のネコの脳脊髄液中でら 24 週目のヒトの母乳には，パルミトイルエタノーオレアミドの存在が同定された．彼らはラットの脳室ルアミドやオレオイルエタノールアミドといった N-内または腹腔内にオレアミドを投与することによってアシルエタノールアミドが含まれる 20）．長鎖脂肪酸アオレアミドが睡眠を誘発することを見いだした．オレミドは細胞膜のスフィンゴ脂質として機能する．ス

アミドは，ヒトの尿，唾液，汗といった生体液からもフィンゴミエリンは神経軸索を取り囲むミエリンの構検出されている 14）．オレアミドは，睡眠誘導作用だけ成成分であり，神経軸索の正常な髄鞘形成に不可欠ででなく，神経系にも作用する．最近の研究において，ある 21）．ヒトの母乳にはスフィンゴ脂質が含まれていオレアミドはミクログリア貪食作用を介してアルツハイマー病の発症原因であるアミロイド ȕ の蓄積を減少

は，母親の妊娠中の食事内容に関係しない．また，ヒCravatt らるが，スフィンゴミエリンおよびセラミドの総含有量する 15）．オレアミドは，カンナビノイド受容体である

トの母乳と育児用粉ミルクを比較すると，スフィンゴCB2 受容体を介した抗炎症作用を有するが，オレアミ脂質の組成が異なる．母乳は育児用粉ミルクよりもセドによるミクログリアの腫瘍壊死因子αの産生にはラミドの総含有量が高く，鎖長においては，母乳ではCB2 受容体は関与せず，オレアミドはプリン作動性（P2）

中鎖・長鎖脂肪酸のセラミド（Cer18：1, Cer18：0, Cer20：受容体ファミリーの P2Y1 受容体を介してアミロイド ȕ0, Cer 24：1, Cer24：0）が多く，短鎖脂肪酸のセラミド沈着後のミクログリアの炎症反応を抑制する

16）．また，オレアミドは PPAR-Į を介して海馬前駆細胞における神経新生の発現を増加させる

17）．これらの結果より，（Cer14：0, Cer16：0）が少ない 22）．
ヒトの母乳中には一級脂肪酸アミドも存在する．最近，Tao ら 23）は，ヒトの母乳中の長鎖脂肪酸アミドのオレアミドが神経系に作用して，認知機能を改善する濃度を出産後より経時的に測定した．産後 1 週から 24可能性がある．

週の母乳中の長鎖脂肪酸アミド濃度は，オレアミドが最近，オレアミドが食品に含まれることが見つかっ最も高く 0.566–1.31 mg/L（2–4.7 μM），次にパルミトている 15）．このことはオレアミドが経口から摂取されアミドが 0.135–0.269 mg/L，リノールアミドが 0.046–ることを示している．Kobayashi ら 18）は，7 週齢のマ0.242 mg/L であった．母乳中のオレアミド濃度は，産ウスにおいて，通常状態で血漿中オレアミド濃度は約後 3 週目において最も高く，産後 16 週目から 24 週目

30 nM であり，オレアミド（50 mg/kg body weight）を単にかけて急激に減少した．その他の脂肪酸アミド濃度回で経口投与すると血漿中オレアミド濃度が約 200 nMも産後 16 週目から 24 週目にかけて減少した．母乳中まで達することを報告している．一方で，小腸におけのオレアミドの機能は不明であったが，前述したようるオレアミドの消化・吸収を検討するために小腸上皮にオレアミドが神経系に作用して認知機能を高める可様モデル Caco-2 細胞をトランスウェル上で培養した能性があったため，乳児期（生後 3 日目から 21 日目まところ，細胞内と基底膜側のオレアミドの総量が頂端で）に，低用量（L-ODA；5 mg/kg body weight /day）ま19）．しかし，

たは高用量（H-ODA；25 mg/kg body weight /day）のオ脂肪酸アミド加水分解酵素（FAAH）の阻害剤存在下でレアミドをマウスに経口投与し，モリス水迷路試験に側で減少したオレアミドの約 7％であったは細胞内と基底膜側のオレアミドの総量が 45％にまで

よって思春期（生後 24 日目から 34 日目まで）における増加した．さらにマウスに FAAH 阻害剤を投与した後，空間学習力と記憶力が評価された．H-ODA 群は，コオレアミドを投与すると，血漿中オレアミド濃度がントロール群と比較して，水面下に隠された避難用の900 nM 以上に達した．また門脈またはリンパ管にカプラットフォームをみつけるまでの時間（逃避潜時）とテーテルを挿入したラットにオレアミドを投与するこ移動距離が有意に減少した．L-ODA 群は，コントローとによって，オレアミドの主要な吸収経路がリンパ管ル群と比較して，逃避潜時は有意に減少したが，移動経路ではなく，門脈経路であることが判明した．つま距離に変化はなかった．また，学習後にプラットフォー

り，経口投与したオレアミドの大半は小腸上皮細胞にムを除きプローブテストを行ったところ，H-ODA 群

おいて FAAH によって代謝され，分解を逃れたオレアは，コントロール群と比較して，プラットフォームがミドが門脈経路で体内循環系に入り，標的組織で作用置かれていた場所に入る回数が有意に増加し，正確な3 号（3 月）2024〕

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トピックス

利益相反自己申告：申告すべきものなし（2024.1.5 受付）

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母乳に含まれるオレアミドの機能

outcomes: a systematic review and meta-analysis. Acta Paediatr

記憶力を有していた．オレアミドの経口投与による空104, 96–113
3）Sankar MJ, Sinha B, Chowdhury R, Bhandari N, Taneja S,

間認識力や記憶力の向上は，海馬の機能やニューロン

Martines J, Bahl R. (2015) Optimal breastfeeding practices andの分岐の増加が起因していると示唆された．オレアミ

infant and child mortality: a systematic review and meta-analysis.

ドは，母乳中に含まれており，乳児期の脳の機能への作用だけでなく，思春期の認知機能にも影響する可能Acta Paediatr 104, 3–13
4）Victora CG, Bahl R, Barros AJ, França GV, Horton S, Krasevec J,Murch S, Sankar MJ, Walker N, Rollins NC. (2016) Breastfeeding性が示された（図 1）．

in the 21st century: epidemiology, mechanisms, and lifelonge൵ect. Lancet 387, 475–490

おわりに母乳は，乳児の栄養状態を支える大変重要な役割をもつため，母乳に含まれる成分を同定し，その機能を

5）Barker DJ, Osmond C. (1986) Infant mortality, childhood
nutrition, and ischaemic heart disease in England and Wales.
Lancet 1, 1077–1081

解明することは，乳児の発達促進に寄与すると考えら

6）Koletzko B, Rodriguez-Palmero M, Demmelmair H, Fidler N,れる．母乳に含まれるオレアミドは，乳児期の摂取に

Jensen R, Sauerwald T. (2001) Physiological aspects of humanより，思春期の認知機能を向上させる可能性がある．
オレアミドが有する神経発達などの様々な生理活性機能を発揮するためには，オレアミドが機能を発揮できる血中濃度を理解する必要がある．残念ながら Tao ら

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7）Thompson BJ, Smith S. (1985) Biosynthesis of fatty acids bylactating human breast epithelial cells: an evaluation of thecontribution to the overall composition of human milk fat. Pediatr
Res 19, 139–143の研究では，乳児期でのマウスの血中オレアミド濃度が測定されていないため，今後，in vitro 実験において

8）Crawford MA, Hassam AG, Williams G. (1976) Essential fatty

オレアミドの神経系における機能が評価される際は，

9）Moriguchi T, Greiner RS, Salem N, Jr. (2000) Behavioral de¿cits

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オレアミドの血中濃度を考慮して研究される必要があ

associated with dietary induction of decreased brain

るだろう．

docosahexaenoic acid concentration. J Neurochem 75, 2563–2573
10）Harauma, A., Yasuda, H., Hatanaka, E., Nakamura, M. T., Salem,

Key words :oleamide, breast milk, cognitive development,
fatty acid amides
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Ryoichi Yamaji
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大阪公立大学大学院農学研究科生命機能化学専攻

2

大阪公立大学生物資源開発センター

窪田

舞 1，北風智也 1，原田直樹 1，山地亮一 1,2

Sci 45, 1679–168713）Cravatt BF, Prospero-Garcia O, Siuzdak G, Gilula NB, Henriksen
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124〔ビタミン 98 巻トピックス14）Castillo-Peinado LS, López-Bascón MA, Mena-Bravo A, Luque

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