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トピックス〔ビタミン 95 巻トピックス

多発性硬化症におけるビタミン D の意義
6LJQL¿FDQFHRIYLWDPLQ'LQPXOWLSOHVFOHURVLV示す病変が認められた症例も MS と診断する clinically

はじめにisolated syndrome（CIS）の概念が広まった．近年種々の多発性硬化症（multiple sclerosis；以下 MS）は，軸索治療薬が開発されており，SPMS への進行や不可逆的（axon）を覆う髄鞘の破壊される中枢神経系の脱髄疾患な障害を予防するためには，早期からの治療が必要でであり，その病因として自己免疫の関与が考えられてあり，早期診断を目指す診断基準の意義は大きい．

いる．ビタミン D はカルシウム代謝調節に限らず全身的作用を示し，近年免疫調整作用が注目されている．

MS の病因・発症リスク

近年 MS の発症・再発におけるビタミン D の関与が報

髄鞘タンパクあるいはオリゴデンドロサイトに対す告されており，本稿ではその概略について述べる．

る自己免疫が，MS の病態の中心と考えられている．
急性期には，ヘルパー T 細胞のうち，インターフェロMS の概略

ン-Ȗ 産生性の Th1 細胞と，IL-17 産生性の Th17 細胞が神経細胞の細胞体から延びる突起である軸索は情報主役となった急性炎症が中心であり，慢性期にはリン伝達を行う．軸索は，オリゴデンドロサイト（末梢でパ球浸潤は乏しく，活性化ミクログリアによる軸索障はシュワン細胞）により形成された髄鞘に覆われた有害や神経細胞死に関わると考えられているが，自己抗髄繊維と，覆われていない無髄繊維に分類され，無髄原は同定されておらず，未だ不明な点も多い 1）．

繊維に比べて，有髄繊維の伝導速度ははるかに速い．

MS の発症に関与する環境因子として，ガイドライ

このため脱髄の結果，情報伝達が著しく障害される．

ンには，緯度・ビタミンＤ・喫煙が挙げられている 1）．

脱髄性疾患である MS においては，髄鞘の破壊，軸索MS の有病率は緯度によって異なり，高緯度地域での1）の障害に加えて，脳萎縮や認知機能障害も生じる ．

有病率は高いことは以前から報告されていたが，21 か2017 年におけるわが国の全国調査では，男女比は 1：2.2

国，22,162 名の MS 患者登録に基づいた解析において，と女性に多く，平均発症年齢は 32.3 歳であった 2）．す低緯度者（19.0 〜 39.9°）に比べて，高緯度者（50.0 〜

なわち MS は，若年者における身体機能障害の重要な56.0°）の発症年齢は，有意に若く（平均 1.9 年），冬季原因疾患である．の紫外線（UV-B）量により対象者を四分位に分けたと中枢神経系のどの部位に病変が起こるかによって，ころ，用量依存的に，高 UV-B 群で発症年齢が高かっ

MS の症状はさまざまであり，空間的多発性と言われた 3）．高緯度地域では日照時間が短く，ビタミン D 栄る．また MS は再発・寛解を繰り返す例が多く，時間養状態の最も良い指標である血清 25（OH）D 濃度が低的多発性と言われる．臨床経過によって分類され，約いことが，MS 発症リスクに関連すると考えられている．

80％が再発寛解型 MS（relapsing-remitting MS；RRMS）として発症し，約半数の患者で障害が持続的に進行する二次性進行型 MS（secondary progressive MS；SPMS）

ビタミン D の代謝と作用
ビタミン D は肝臓で CYP2R1 などにより 25 位の水に移行する．また約 10％は，発症時から持続的に障害酸化を受けて 25 ヒドロキシビタミン D［25（OH）D］にが進行する一次性進行性 MS（primary progressive MS；代謝され，次いで腎臓において CYP27B1 により 1Į 位PPMS）である 1）2）．の水酸化を受けて，活性型である 1Į,25-ジヒドロキシ

以前は主に 2 回以上の再発により診断されたが，頭ビタミン D［1Į,25（OH）2D］となる．CYP27B1 活性は厳部 MRI 検査の進歩などにより，臨床的に 1 回のみの密に調節されており，副甲状腺ホルモン（PTH）により悪化エピソードだけであっても，MRI において MS を誘導され，1Į,25（OH）2D 高値や高カルシウム血症によ9 号（9 月）2021〕

トピックス

り CYP27B1 活性は抑制される．

41725（OH）
D 濃度 20 ng/mL 上昇ごとの新規病変出現に対血清 25（OH）D 濃度はビタミン D 栄養状態の最も良するオッズ比は 0.69（95%CI: 0.37-0.78）であり，20 〜い指標であり，2017 年に日本内分泌学会・骨代謝学会

30 ng/mL 群に対して，40 ng/mL 以上群における新規病から判定基準が示され，30 ng/mL 以上はビタミン D

変出現のオッズ比は 0.53（95%CI: 0.37-0.78）であった 7）．

充足，20 〜 30 ng/mL はビタミン D 不足，20 ng/mL 未

多くの観察研究において，ビタミン D 栄養状態の最4）満はビタミン D 欠乏とされた ．1Į,25（OH）2D はホルも良い指標である血清 25（OH）D 濃度の上昇と，CIS・モンであり，ビタミン D 受容体（vitamin D receptor；RRMS の病勢低下の関連が示され，血清 25（OH）D 濃VDR）を介して，全身に作用する．なお CYP27B1 は腎度 10 ng/mL 上昇ごとに，その後の再発リスクが 14 〜尿細管以外でも発現し，また VDR も従来からビタミ34％低下したと報告されているが 8），すべての報告でン D 標的細胞とされてきた細胞以外でも発現してお一致しているわけではない．頭部 MRI 検査におけるり，局所での作用に関わると考えられている．

ビタミン D と MS 発症リスク
2006 年にアメリカから大規模な研究結果が発表された．軍人 700 万人以上の血清が保存されており，軍のデー
タベ ースから，1992 年 から 2004 年 の間に，257 名の所見は，臨床的な再発より鋭敏な炎症の指標と考えられており，これを指標にした場合，CIS・RRMS 患者において，血清 25（OH）D 濃度 10 ng/mL 上昇ごとに，15 〜 50％のリスク低下と報告されている 8）．

MS に対するビタミン D 介入試験

MS 発症者が認められた．1 名の MS 発症者に対し，性・最近大 規 模な介 入試 験の結果が 2 つ発 表された．

年齢・人種・採血日をマッチさせた対照者を 2 名設定し，（OH）
D
SOLAR 試験において，IFN-ȕ 治療中で血清 25

血清 25（OH）
D 濃度を測定した．白人においては（症例濃度 60 ng/mL の RRMS 患者 229 名をランダムにプラセ

群：148 名，対 照 群：296 名 ），血 清 25（OH）
D 濃度がボ群または介入群に分け，後者に対して最初の 4 週間

20 ng/mL 増加ごとのオッズ比は 0.59（95％信頼区間：は 167 ȝg/ 日，その後の 44 週間は 350 ȝg/ 日のビタミン0.36-0.97）であり，血清 25（OH）
D 濃度により，対象者をD3 を投与し，48 週後に効果判定が行われた 9）．臨床的5 群（quintile）に分けたところ，最も低い群（平均 25 ng/プライマリーアウトカムである NEDA-3（no evidence ofmL）に比して，最も高い群（平均 39.6 ng/mL）のオッズ

disease activity；再発なし・新規 / 拡大 MRI 病変なし・比は 0.38（95% 信頼区間：0.19-0.75）であった．ただし黒身体障害進行なし）は両群で有意の差を認めなかった人・ヒスパニックでは，有意の関係は得られなかった 5）．

が，MRI における活動病変出現に対する発生率比は疾患のリスク因子を研究するのには，前向きのコ0.68（95%CI: 0.52-0.89）であった．もう一つの介入研究

ホート研究が望ましいが，稀な疾患に対しては実施困である CHOLINE 試験においては，IFN-ȕ 治療中で血難であり，症例対照研究（case control study）がしばし

清 25（OH）D 濃 度 30 ng/mL 未 満 の RRMS 患 者 129 名ば用いられる．一方，本研究で用いられたのは nested（181 名をスクリーニングしたが，血清 25（OH）D 濃度

case control study である．通常の症例対照研究では，≧ 30 ng/mL などのため除外）をランダムにプラセボま時間の要素が含まれないので，因果関係を論じることが困難であり，また発症（incidence）は評価できず，有たは介入群に分け，後者に対して，96 週まで 2 週間ごとに 2,500 ȝg/ 日のビタミン D3 を投与した 10）．プライ病（prevalence）に関する議論になってしまう．全例にマリーエンドポイントは年間再発率で，両群間に有意おいて血清 25（OH）D を測定することは困難だが，予差がなかったが，脱落例を除いた解析では，ビタミンめ血清保存しておくことにより，発症リスクを論じるD 群で年間再発率，MRI における新規病変出現率が有ことを可能とした研究デザインである．

ビタミン D と再発リスク
ビタミン D は，MS の発症だけではなく，再発リスク意に低かった．なお脱落の最も多い原因は，MS の治療方針変更であった．すなわちいずれの介入試験においても，プライマリーエンドポイントは満たされないものの，一定の効果を示唆する結果であった．との関係も報告されている 6）．例を挙げると，BEYOND

最近の総説において，これらを含めた MS に対する研究は，インターフェロン 1ȕ（IFN-ȕ）治療中の MS 患者

ビタミン D 介入結果がまとめられているが，観察研究1,482 名を対象とした前向きコホート研究であり，2003と介入研究の間に乖離が認められる結果である 6）8）．

〜 2005 年に開始し，毎年 MRI 検査が行われ，2013 〜

もし観察研究で報告されている，血清 25（OH）D 濃度

2014 年に解析が行われた．血清 25（OH）
D 濃度は，MRI10 ng/mL 上昇ごとに再発率が 14 〜 34％，MRI の新規に お け る 新 規 病 変 出 現 数 と 負 の 相 関 を 示 し， 血 清病変出現率が 15 〜 50％減少するのであれば，ビタミ

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ン D 介入は著効を示すはずだが，結果はそうなってい利益相反自己申告：申告すべきものなし

ない 8）．
（2021.5.7 受付）

MS に対するビタミン D の作用機構
ビタミン D は免疫系においても重要な作用を示し，免疫系細胞は CYP27B1 活性を示し，VDR を発現して文いる 11）．自然免疫においては，異物貪食の結果，Toll様受容体（TLR）活性化を介して，CYP27B1 が誘導され，1,25（OH）
2D が抗菌ペプチドである cathelicidin を誘導する12）．獲得免疫においては，ビタミン D はヘルパー T 細胞の分化に影響し，Th1・Th2・Th17 細胞の分化を抑制し，Treg（制御性 T 細胞）の分化を促進する．Th17 細胞が免疫反応を促進するのに対し，Treg

1）日本神経学会

献

多発性硬化症・視神経脊髄炎診療ガイドライン 2017 医学書院 2017 https://www.neurology-jp.org/guidelinem/koukasyo_onm_2017.html
2）久冨木原健司，中原仁（2021）多発性硬化症．Pharma Medica
39, 23-28
3）Tao C, Simpson S Jr, van der Mei I, Blizzard L, Havrdova E, Horakova D, Shaygannejad V, Lugaresi A, Izquierdo G, Trojano M,

細胞は過剰な免疫反応を抑制する作用を持つので，ビDuquette P, Girard M, Grand'Maison F, Grammond P, Alroughani

タミン D は免疫系の過剰反応抑制作用を発揮する 13）．

R, Terzi M, Oreja-Guevara C, Sajedi SA, Iuliano G, Sola P, Lech-MS は自己免疫疾患と考えられているが，ビタミン D

ner-Scott J, Pesch VV, Pucci E, Bergamaschi R, Barnett M, Ramo

栄養状態は，種々の自己免疫疾患・炎症性疾患と関連

C, Singhal B, LA Spitaleri D, Slee M, Verheul F, Fernández Bola-することが報告されている 12）14）．

ños R, Amato MP, Cristiano E, Granella F, Hodgkinson S, Fiol M,Gray O, McCombe P, Saladino ML, Sánchez Menoyo JL, Shuey N,
Vucic S, Shaw C, Deri N, Arruda WO, Butzkueven H, Spelman T,まとめMS は脱髄性の神経難病ではあるが，その発症・重症化要因として，ビタミン D 栄養状態が注目されていTaylor BV. (2016) Higher latitude is signi¿cantly associated withan earlier age of disease onset in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 87, 1343-1349

る．MS は自己免疫疾患と考えられ，近年免疫系にお4）Okazaki R, Ozono K, Fukumoto S, Inoue D, Yamauchi M,けるビタミン D の役割が注目されており，ビタミン D

Minagawa M, Michigami T, Takeuchi Y, Matsumoto T, Sugimotoと疾患リスクに関しては，骨・カルシウム代謝におけT. (2017) Assessment criteria for vitamin D de¿ciency/insu൶cien-る作用をはるかに超えた広がりを示している．
謝辞：JSPS 科研費 19K11755 及び AMED JP20ek0210131
h0001 の助成によった

cy in Japan ̶ proposal by an expert panel supported by Research
Program of Intractable Diseases, Ministry of Health, Labour andWelfare, Japan, The Japanese Society for Bone and Mineral Research and The Japan Endocrine Society. J Bone Miner Metab 35,1-55）Munger KL, Levin LI, Hollis BW, Howard NS, Ascherio A. (2006)

Key words :multiple sclerosis, vitamin D, autoimmunity, demyelinating disease, regulatory T cell

Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis.
JAMA 296, 2832-2838
6）Yeh WZ, Gresle M, Jokubaitis V, Stankovich J, van der Walt A,

1

Faculty of Nutrition, Kobe Gakuin University

2Research Support Center, Shizuoka General Hospital

3

Faculty of Health and Nutrition, Osaka Shoin Women’s
University

4

Butzkueven H. (2020) Immunoregulatory e൵ects and therapeuticpotential of vitamin D in multiple sclerosis. Br J Phrmacol 177,4113-4133
7）Fitzgerald KC, Munger KL, Köchert K, Arnason BGW, Comi G,Cook S, MD5; Goodin DS, Filippi M, Hartung H-P, Je൵ery DR,

Department of Clinical Nutrition, Faculty of Comprehen-MD, O Connor P, Suarez G, Sandbrink R, Kappos L, Pohl C,

sive Rehabilitation, Osaka Prefecture University

Ascherio A. (2015) Association of vitamin D levels with multiple

Kiyoshi Tanaka1,2, Misora Ao3, Akiko Kuwabara4

sclerosis activity and progression in patients receiving interferon1

神戸学院大学 栄養学部

beta-1b. JAMA Neurol 72, 1458-1465

2

静岡県立総合病院

3大阪樟蔭女子大学 健康栄養学部

4

大阪府立大学地域保健学域総合リハビリテーション

リサーチサポートセンター

学類栄養療法学専攻
田中

清 1,2，青未空 3，桒原

8）Smolders J, Torkildsen Ø, Camu W, Holmøy T. (2019) An updateon vitamin D and disease activity in multiple sclerosis. CNS Drugs
33, 1187-1199
9）Hupperts R, Smolders J, Vieth R, Holmøy T, Marhardt K, Schluep
M, Killestein J, Barkhof F, Beelke M, Grimaldi LME. (2019) Ran-晶子 4

domized trial of daily high-dose vitamin D 3 in patients with

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トピックス

RRMS receiving subcutaneous interferon ȕ-1a. Neurology 93,e1906-e1916
10）Camu W, Lehert P, Pierrot-Deseilligny C, Hautecoeur P, Besserve12）Miclea A, Bagnoud M, Chan A, Hoepner R. (2020) A Brief reviewof the e൵ects of vitamin D on multiple sclerosis. Front. Immunol
11, 781

A, Jean Deleglise A-S, Payet M, Thouvenot E, Souberbielle JC.

13）Simon KC, Munger KL, Ascherio A. (2012) Vitamin D and multi-(2019) Cholecalciferol in relapsing-remitting MS: A randomized

ple sclerosis: epidemiology, immunology, and genetics. Curr Opin

clinical trial (CHOLINE). 1HXURO1HXURLPPXQRO1HXURLQÀDPP 6,e597
11）桒原晶子（2021）感染症予防に対するビタミン D の効果．食と医療 16，21-27

Neurol 25, 246-251
14）Olsson T, Barcellos LF, Alfredsson L. (2017) Interactions between
genetic, lifestyle and environmental risk factors for multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 13, 25-36