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トピックス〔ビタミン 96 巻トピックス

ピリドキサミンによる神経保護を介した統合性失調症改善の可能性
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統合失調症は，幻聴や妄想などの陽性症状と，感情害に対する GLO1 とピリドキサミンによる保護効果に鈍麻，無快感症，認知障害などの陰性症状を特徴とすついて検討している 3）．GLO1 を欠失（KO）させた未る疾患であり，その症状は一定ではなく患者ごとに臨分化の iPS 細胞へ MG を暴露させたところ，細胞生存床経過が大きく異なることもあり，病態の原因と発症率の低下が観察された．このとき，カスパーゼ-3 活性

機序については未解明な部分が多い 1）．の上昇が観察され，野生型（WT）の iPS 細胞では細胞解糖系や脂質代謝から発生するメチルグリオキサー

死の上昇は観察されず，ピリドキサミンの添加によりル（MG）やグリオキサールといったカルボニル化合物は部分的ではあるが有意な改善が認められたことから，化学的な反応性に富んでおり，シッフ塩基やタンパク反応性カルボニル化合物によるアポトーシスの上昇が質のリジン残基等とのアミノカルボニル反応（メイラー

示唆された．次に神経幹細胞塊から神経細胞を分化さド反応）を引き起こして最終糖化産物（AGEs）を形成し，せて検討を行った．分化誘導された細胞数には WT と細胞毒性を示す（図 1）．この反応性カルボニル化合物は生体内の酵素であるグリオキシラーゼ（GLO）1, GLO2

GLO1-KO の間に差はなかった．一方で，WT と比較し て GLO1-KO 由 来 の 神 経 細 胞 は 24 時 間 の 200 ȝM

により乳酸などへ代謝され無毒化される．近年，このMG 暴露により有意に細胞数が低下した．神経突起伸GLO1 の変異や血中 AGEs の上昇が神経細胞障害や統長ならびにニューロンの移動距離についても同様に，合失調症への関連性を示すデータが示されつつある 2）．

MG 存在下では WT と比較して GLO1-KO では有意にまた，ビタミン B6 の一種であるピリドキサミンのア低下したが，MG 非存在下ではどちらも差を認めなかっミノ基が反応性カルボニル化合物と反応して消去する

た．これらの結果は，GLO1 の欠損だけでは神経細胞ことにより，神経保護効果や統合失調症改善効果を発生存率，神経突起の伸長ならびにニューロンの移動に揮する可能性が示唆されている3）-5）．本稿ではこれらの知見について紹介したい．

影響ないが，高濃度のカルボニルストレス暴露下ではいずれも低下することを示唆している．さらに，ミトHara らは健常者由来のヒト人工多能性幹細胞（iPS）コンドリア機能への影響について評価したところ，細胞を神経細胞に分化させ，MG に誘導される細胞障

GLO1-KO-iPS 細胞から分化させた神経細胞では WT と

図1

カルボニルストレスの生成経路とその消去系

11 号（11 月）2022〕

トピックス475

比較して，MG 存在下ではミトコンドリア膜電位，基おける，GLO1 遺伝子多型についても解析を行ない，2礎呼吸，ATP 産生，最大呼吸が有意に低下することが種類のヘテロ接合型フレームシフト変異［c.79_80insA示された．MG 非存在下では WT と KO の間に差は認（T27NFsX15）と c.356delC（P122LFsX27）］と 36 種類のめなかった．最後に，MG 由来の AGEs のひとつであ単一塩基変異を検出した．これらのうち解析が可能でるヒドロイミダゾロン（MG-H1）の蓄積についても解あ っ た，T27NFsX15 フ レ ー ム シ フ ト と c.332A＞C析を行った．MG 存在下の WT 由来神経細胞や MG 非（Glu111Ala）の単一塩基変異をもつ被験者について赤存在下の GLO1-KO 由来の神経細胞と比較して，MG血球中の GLO1 活性を測定したところ，ヘテロ接合型存在下の GLO1-KO 由来神経細胞では，ミトコンドリ

T27NFsX15 フレームシフトでは統合失調症の有無にかアでの MG-H1 蓄積量が有意に上昇していることが明

かわらず活性が 40 〜 50％に低下していた（p＜0.01）．

らかとなった．このことは，iPS 由来神経細胞におけ一方で c.332A＞C（Glu111Ala）の単一塩基変異についてる神経細胞障害の一部は，反応性カルボニル化合物には，Glu111 を 有 す る ホ モ 接 合 型 の 統 合 失 調 患 者 のよるタンパク質修飾を介したミトコンドリア機能障害

GLO1 活性と比較して Ala111 をホモ接合型で有する統により誘導される可能性を示している．

合失調患者では約 20% の活性低下が認められた（p＜Koike らは GLO1-KO マウスにビタミン B6 欠乏飼料を給餌する in vivo 試験により，野生型通常飼料群マウ0.001）． 一 方 で， 対 照 群 で は 単 一 塩 基 変 異 に よ るスと比較して GLO1-KO ビタミン B6 欠乏飼料群マウス

ら著者らは，統合失調症の一部類型については GLO1

では脳の海馬，前頭前皮質，線条体，大脳皮質およびの変異を伴った AGEs の上昇が統合失調症の病態発症脳幹領域においてカルボニル化タンパク質存在量が有機序に関係する可能性を示している．

意に上昇することを示した 4）．さらに海馬領域の二次GLO1 活性に変化はみられなかった．これらの結果か

これを受けて Itokawa らは統合失調症患者に対する

元電気泳動-LC-MS/MS 解析により，GLO1-KO ビタミピリドキサミン投与の有効性を確認するために，社会ン B6 欠乏飼料食群マウスでは，野生型通常飼料食群的機能の低下が認められる統合失調症患者または統合マウスでは検出されなかったミトコンドリアのクレア

失調感情障害患者を対象に非盲検の介入臨床試験を実チンキナーゼ，ȕ-アドレナリン受容体キナーゼ 1，T施した 1）．被験者は先述の Arai らの報告 2）にあった対複合体タンパク質のアルギニン残基における MG-H1照群の血漿ペントシジン濃度＋2SD 以上となる，血漿修飾を検出した．これらの結果もまた，反応性カルボペントシジン濃度＞55.2 ng/mL である患者 10 名を対ニル化合物によるタンパク質変性を介したミトコンド

象 と し て， 既 存 の 投 薬 に 加 え て 1 日 あ た り 1200 〜

リア機能低下の可能性を示唆している．

2400 mg のピリドキサミンを 24 週間にわたり投与しiPS 細胞由来の分化細胞やマウスを用いた基礎研究た．本来であればさらに，血清ピリドキサール濃度のが進められている一方で，ヒトを対象とした臨床研究低い患者に限定すべきであったが，十分な被験者数のも進められている．Arai らは統合失調症患者 45 名と対確保が難しかったため，この基準は組み込まれずに試照者 61 名を対象とした横断研究において，AGEs のマー験は実施されている．なお，本試験においても，糖尿カーである血漿中ペントシジン濃度，ならびに血清中病患者ならびに腎機能障害患者は試験対象からは除外のビタミン B6 濃度を測定した 2）．このとき，糖尿病なされている．10 名のうち 1 名が体調不良により脱落し，らびに腎機能障害は血中カルボニル化合物濃度に影響残りの 9 名が試験を完了した．ピリドキサミンの投与

5）を与えることが示唆されたため ，本研究の対象からにより血清ピリドキサール濃度はすべての患者で上昇は除外されている．血漿中ペントシジン濃度は対照者が認められ，345.3 倍となった．また，血漿ペントシジと比較して統合失調患者では 1.73 倍の高値を示した（pン濃度は 8 名の患者で減少が見られ，全体では 26.8%＜0.001）．この中で血漿ペントシジン濃度が高かった減少した．一方で，統合失調症の臨床評価である陽性

上位 3 名は，特に症状の重い統合失調症患者であった．

陰性症状評価尺度（PANSS）の正，負，包括，総合のサ

血清中ピリドキサール濃度は対照群と比較して統合失ブスケールと簡易精神症状評価尺度（BPRS）の平均値

調患者において有意な低値を示し（p＜0.001），血清中は そ れ ぞ れ 6.9%，5.8%，9.9%，8.1%，10.8% 低 下 しピリドキサール濃度が特に低値（3 ng/mL 以下）を示したが，被験者数が少なかったこともあり，統計的に有た 11 名はすべて統合失調症患者であり，その大部分は意な変化ではなかった．個別の患者に目を向けると，食事が管理されている入院患者であったことから，食被験者のうち 2 名の患者は試験開始前と比較して，簡事摂取による影響は低かったものと推察される．さら易精神症状評価尺度（BPRS）評価による精神症状と陽に Arai らは統合失調症患者 1761 名と対照者 1921 名に性陰性症状評価尺度（PANSS）評価の負，一般，合計サ476〔ビタミン 96 巻トピックス

ブスコアが顕著に改善した．同時にこれらの患者では，Laboratory of Nutrition, Graduate School of Agricultural

臨床心理士と患者の心的状態，感情の表現，ケアプロ

Science, Tohoku University

グラムへの参加頻度も有意に改善した．この患者のうYusuke Ohsaki, A¿fah Zahra Agista, Hitoshi Shirakawa

ち 1 人は，試験開始前は単独歩行ができなかったが，東北大学大学院農学研究科栄養学分野

リハビリテーションプログラムへの参加意欲が上昇

大崎雄介，A¿fah Zahra Agista，白川仁

し，最終的には単独歩行が可能となる改善をみせた．
4 名の患者は試験開始前と比較して錐体外路症状評価

利益相反自己申告：申告すべきものなし（EPS）の評価として使用された薬原性錐体外路症状評価尺度（DIEPSS）が 20％以上減少し，コロンビア自殺（2022.8.20 受付）重症度評価尺度も改善した．試験期間中の有害事象としては，2 名の患者でウェルニッケ脳症に類似した重篤な有害事象が発生したが，これらはチアミン補給に文より回復し，チアミン補給を開始して以降は発生がみ献られなかった．筆者らは症例数が少なくエビデンスレ

1）Itokawa M, Miyashita M, Arai M, et al. (2018) Pyridoxamine: A

ベルの低い非盲検試験という研究の限界があったもの

novel treatment for schizophrenia with enhanced carbonyl stress.の，本研究の結果からはピリドキサミンの投与がカルボニルストレスの増加に関連する治療抵抗性統合失調症に限定すれば有望な治療法である可能性を示している．

Psychiatry Clin Neurosci 72, 35-44
2）Arai M, Yuzawa H, Nohara I, et al. (2010) Enhanced carbonyl
stress in a subpopulation of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 67,589-597
3）Hara T, Toyoshima M, Hisano Y, et al. (2021) Glyoxalase I統合失調症患者へのビタミン B6 を投与する介入試

disruption and external carbonyl stress impair mitochondrial験はこれが初めてではなく，ビタミン B（ピリドキシ6function in human induced pluripotent stem cells and derivedン）を投与する 9 週間のプラセボ対照二重盲検試験 6）

neurons. Transl Psychiatry 11, 275をはじめ，いくつかの臨床試験が過去に実施されてい4）Koike S, Toriumi K, Kasahara S, et al. (2021) Accumulation ofる 7）-9）．しかしながら，これらの試験ではいずれもビCarbonyl Proteins in the Brain of Mouse Model for Methylglyoxal

タミン B6 の有効性は認められなかった．この主な原因としては，対象とした統合失調症患者の絞り込みが適切ではなく，カルボニルストレス高値の患者に限定

Detoxi¿cation De¿cits. Antioxidants 10, 574
5）Nakayama K, Nakayama M, Iwabuchi M, et al. (2008) Plasmaalpha-oxoaldehyde levels in diabetic and nondiabetic chronic
kidney disease patients. Am J Nephrol 28, 871-878

していなかった可能性が指摘されている 1）．統合失調6）Lerner V, Miodownik C, Kaptsan A, et al. (2002) Vitamin B6 as add-症はその病態や発症機序が一様ではなく，カルボニル

on treatment in chronic schizophrenic and schizoa൵ective patients:

ストレスの関与しない機序による発症に対しては，有A double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 63, 54-

効性が期待されないという可能性である．したがって，今後，発症機序にカルボニルストレスが関与する患者に限定した大規模な無作為化プラセボ対照前向き試験により，ピリドキサミンの有効性が検証されることが大いに期待される．

587）Ananth JV, Ban TA, Lehmann HE (1973) Potentiation oftherapeutic effects of nicotinic acid by pyridoxine in chronic
schizophrenics. Can Psychiatr Assoc J 18, 377-383
8）Ban TA, Lehmann HE, Deutsch M (1977) Negative ¿ndings withmegavitamins in schizophrenic patients: Preliminary report.
Commun Psychopharmacol 1, 119-122

Key words :schizophrenia, carbonyl stress, pyridoxamine,vitamin B69）Bucci L (1973) Pyridoxine and schizophrenia. Br J Psychiatry 122,240