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トピックス〔ビタミン 97 巻トピックス

腎臓病に対するビタミン A の影響,QÀXHQFHVRIYLWDPLQ$RQWKHNLGQH\GLVHDVHの障害（タンパク尿，血尿など），もしくは糸球体濾過1．はじめに量（GFR）が 60 mL/min/1.73 m2 未満の腎機能低下が 3 か慢性腎臓病（CKD）は腎機能が慢性的に低下してい月以上持続するものと定義されている 10）．つまり，長る状態を指す総称で，CKD の原因には糖尿病，慢性腎期化した糸球体障害やタンパク尿は，糸球体硬化さら炎，高血圧などが代表的である．CKD の進行を防ぐ方には CKD へと病態を悪化させる重大な因子となる．日法のひとつとして，腎臓における慢性的な炎症の際に本国内において CKD 患者数は年々増加し，現在は 1,330

コラーゲンなどの繊維タンパク質の蓄積による腎組織万人にも上ると推定され 11），CKD は新たな国民病としの硬化（線維化）を抑止することが重要と考えられていて特に問題視されている．CKD は腎臓の糸球体や尿細1）2）．そのため，抗炎症作用を有するステロイド薬

管の機能が低下するとともに体液の恒常性維持が破綻

が CKD を含む多くの腎疾患に用いられているが，スする重篤な疾患であり，心血管疾患やその死亡率を引

テロイド薬には易感染症，高血糖，高血圧，骨粗鬆症，き上げる重大なリスク因子にもなる 10）．CKD の治療は脂質異常症などの副作用があるため，ステロイド薬に喫緊の課題であるが，CKD にまで進行すると腎機能の依存しない治療法が求められている．ビタミン A は抗回復は難しく，現在有効な根治方法は確立されていなる炎症作用を有していることから，腎疾患モデル動物へい．CKD の進行を防ぐ方法のひとつとして，腎臓におのビタミン A 投与により多くの腎保護作用が報告されける慢性炎症を抑止することが重要と考えられているているが 3）4），有益な効果だけではなく相反する影響ため 1）2），抗炎症作用を有するステロイド薬が CKD を5）6）．近年，その腎臓においてビタ含む多くの腎疾患に用いられている．しかしながら，

ミン A が毒性を示す機序の一端が明らかにされたたステロイド薬には易感染症，高血糖，高血圧，骨粗鬆症，め，本トピックスで紹介する．

脂質異常症などの副作用があることから，ステロイドも報告されている

2．CKD
腎臓は，尿の生成や体液の恒常性維持など生命活動薬とは異なる新たな治療法が求められている．

3．ビタミン A の腎臓保護効果において重要な働きを担っている．腎臓の重要な役割

血中を循環しているレチノールは retinol binding proteinのひとつである血液の濾過を担っているのが糸球体で4（RBP4）と結合し，主に細胞膜受容体の stimulated byあり，腎臓ひとつあたり約 100 万個の糸球体が存在す

retinoic acid 6（STRA6）を介して標的組織の細胞に取りる．糸球体における濾過に重要なフィルターとも言え込まれる．細胞内に取り込まれたレチノールは，レチる糸球体係蹄壁は，血管内皮細胞，糸球体基底膜，糸ナールを経て活性本体 all-trans レチノイン酸（atRA）へ球体上皮細胞（ポドサイト）の 3 層からなる 7）8）．タンと代謝された後，atRA は核内受容体（RAR：レチノイ

パク尿の原因として，糸球体の形態変化による濾過機ン酸受容体／ RXR：レチノイド X 受容体）を介して標能の低下や，それに伴う尿細管内タンパク量増加によっ的遺伝子の転写を制御する 12）–14）．レチノールは，腎近て近位尿細管における再吸収が追いつかなくなること

位尿細管の管腔側膜に高発現しているメガリン（エンが考えられている 9）．ポドサイト障害が継続すると，ドサイトーシス受容体）を介して再吸収される 15）．ま糸球体基底膜上からポドサイトの脱落を引き起こしてた，レチノールの動態研究からは，血中レチノールの更なる濾過機能の低下を招くことや，タンパク尿の持ターンオーバーの 50％近くは腎臓で制御されているこ続は尿細管細胞を損傷することで再吸収機能の低下をとが分かっており 8），腎臓は体内のビタミン A 代謝に招くという報告がある 7）．慢性腎臓病（CKD）は，腎臓とって重要な役割を果たしていることが考えられる．

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トピックス

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ビタミン A は腎臓の発達にとって非常に重要で，例症や進行に寄与していることが示唆された 24）．反対に，

えば妊娠ラットがビタミン A 欠乏状態になると胎児のCKD モデルマウスにビタミン A 欠乏食を与えると腎臓

16）17）におけるアポトーシスの減少や CKD で上昇する血中尿腎臓は軽度の発育不全になることが分かっている．

また，糸球体炎症モデルラットに atRA を投与すると，素窒素（BUN）値の低下がみられる 25）．

糸球体上皮前駆細胞のポドサイトへの分化が促進されCKD 病態下では腎臓に高度な炎症が生じており 1）2），てポドサイト数が増加することが報告されている 18）．

Chen らは，炎症性サイトカインである tumor necrosis

また，メサンギウム増殖性糸球体腎炎モデルラットにfactor-Į（TNF-Į）によっても RARRES1 発現が誘導されatRA を 投 与 す る と 炎 症 マ ー カ ー と し て 知 ら れ るることを示している 24）．また，ポドサイトの細胞外ドtransforming growth factor-ȕ1（TGF-ȕ1）の発現が腎臓でメインに存在する RARRES1 の C 末端は，炎症で発現減少することから，atRA は腎臓における炎症の減弱に誘導されるマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）

19）．さらに，糖尿病性腎症モにより切断されることで細胞外に放出されることを明デルラットへの atRA 投与は，腎臓の炎症の抑制やタら か に し た． さ ら に， 細 胞 外 に 放 出 さ れ た soluble

有用である可能性がある

18）

．CKD

RARRES1 は再度ポドサイトにエンドサイトーシスさ患者では血中レチノールや atRA の濃度上昇が確認されて，抗アポトーシス活性を持つセリン／スレオニン

れているが 20），これは CKD 患者の糸球体の炎症によっ特異的プロテインキナーゼ RIO kinase 1（RIOK1）に結て低下した糸球体濾過機能を回復させるために生じて合することで p53 の活性化とアポトーシスを誘発するいる可能性がある．

ことを示した 24）．ポドサイトでは未だ証明されていなンパク尿を改善することが報告されている

4．ビタミン A の腎臓に対する毒性

いが，ヒト大腸がん細胞（HCT-116 細胞，LoVo 細胞）に RIOK1 を過剰発現させると，ユビキチン・プロテ

糸球体疾患を有するヒトの腎臓における atRA の効果

アソーム系を介して p53 は分解される 26）．この p53 のに対する知見が不足していることや，特に高用量の発現制御には RIOK1 による GAP SH3 binding protein 2

atRA では複数の組織において重大な毒性を有する可能（G3BP2）のリン酸化，そして G3BP2 による E3 ユビキ性があることから，腎疾患に対する臨床応用には至っ

チンリガーゼ murine double minute 2（MDM2）の発現誘ていない 5）6）．Chen らは，ヒトの糸球体疾患における導を介したユビキチン・プロテアソーム系分解が関与

atRA シグナルの役割をより明確にするために，ネフ

しているかもしれない 26）27）．RIOK1 は G3BP2 をリンローゼ症候群研究ネットワークコンソーシアム

酸化させることで，p53 のユビキチン化を促進する（NEPTUNE）により収集された糸球体疾患患者のトラ

MDM2 の発現量を増加させる．その結果，p53 はユビンスクリプトームのデータを使用し，atRA 関連シグナ

キチン・プロテアソーム系分解される．しかしながら，ル分子および標的遺伝子の発現変化を調べた．解析のCKD 病態下では生体内の atRA 量が増えることに伴っ結果，RAR responder protein 1（RARRES1）発現は原発て RARRES1 が増えるが，同時に炎症も起きることで性糸球体疾患の進行と正の相関があり，RARRES1 が増 加 す る MMP に よ っ て 生 じ る soluble RARRES1 は腎臓病のリスク因子である可能性が示唆された 21）．別RIOK1 に作用する．これにより RIOK1 が G3BP2 をリ

名 Tazarotene-induced gene 1（TIG1）と も 呼 ば れ るン酸化できなくなり，最終的に p53 が活性化される．

RARRES1 は，皮膚細胞の 2 次元および 3 次元培養に

これらのことが，RIOK1 の soluble RARRES1 との結合

おいて RAR 選択的アゴニスト Tazarotene（AGN-190168）

による p53 のリン酸化誘導機序の仮説として考えられで発現が誘導される遺伝子として同定されていた 22）．

る．以上より，CKD 病態下では生体内で過剰となった

RARRES1 は高用量の atRA によっても発現が誘導されatRA と炎症が RARRES1 の発現を誘導し，さらに炎症るが 22）23），既に述べたように CKD 患者では血中 atRAによって生じる soluble RARRES1 が結果的にポドサイ濃度の上昇が確認されている

20）．Chen らは，腎臓の網羅的遺伝子発現解析 Nephroseq のデータから糖尿病性腎症患者の糸球体で RARRES1 の発現が上昇することを明らかにした 24）．さらに，Rarres1 遺伝子の過剰発現に よ る ポ ド サ イト の ア ポ ト ー シ ス や 薬 剤 誘 導 性 のトのアポトーシスを誘導することで CKD 病態を悪化させていることが示唆される（図）．

5．おわりにatRA は腎障害の進行を抑制できる多くの細胞機能をRarres1 遺伝子導入マウスでは糸球体障害が生じるが，有しているだけでなく，天然カロテノイドの摂取量がRarres1 遺伝子をノックダウンさせるとそれらとは逆の多いほど総死亡率には有益であることが証明されてい現象が起きたことから，RARRES1 は糸球体疾患の発る．しかしながら，ビタミン A をサプリメントで補給342〔ビタミン 97 巻トピックス៏ᛶ⭈⮚⑓(CKD)
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3
p53

p53

RIOK1"soluble
RARRES1

RIOK1䜶䞁䝗䝃䜲䝖䞊䝅䝇

7DUJHWJHQH

䜰䝫䝖䞊䝅䝇図CKD の過剰な atRA と炎症による RARRES1 を介したポドサイトのアポトーシス誘導機序（仮説）の概略図

CKD 病態下で RBP4 と結合した高用量のレチノール（ROH）が，STRA6 を介してポドサイトに取り込まれる．細胞内に取り込まれた ROH はレチナール（RAL）そして atRA へと代謝され，atRA は RARs を介して RARRES1 発現を誘導する．細胞外ドメインに存在する RARRES1 の C 末端は，炎症により発現が誘導される MMP によって切断されて生じる
soluble RARRES1 が細胞外に放出される．細胞外に放出された soluble RARRES1 は，再度ポドサイトにエンドサイトーシされ，RIOK1 と結合することで p53 を活性化してアポトーシスを誘導する．ポドサイトにおいては不明であるが，
RIOK1 の soluble RARRES1 との結合による p53 のリン酸化誘導機序の仮説として，soluble RARRES1 と未結合の RIOK1による G3BP2 のリン酸化の減少，そして p53 のユビキチン化を促進する MDM2 発現の低下が考えられる．

しても CKD 患者の死亡率減少に目立った効果は表れる必要があるだろう．ていない．また，
CKD の進行を遅らせる治療法として，
このビタミン A を使用することを支持する確実な証拠

Key words :chronic kidney disease（CKD）, vitamin A,もまだ多くない．本トピックスで紹介したように，

vitamin E, all-trans retinoic acid（atRA）,

CKD ではビタミン A の過剰かつ炎症が腎臓で生じる

tocopherolと CKD 病 態 の 悪 化 が 進 行 す る こ と が 推 測 さ れ る．
CKD に対する有用な予防や治療法を推奨するために

Department of Clinical Nutrition and Food Management,

は，ビタミン A の充足状況や腎臓の炎症状態を考慮しInstitute of Biomedical Sciences, Tokushima University

た介入対象の設定，より大きなサンプルサイズでの無Graduate School

作為化比較試験，そしてそれらの結果を裏付ける基礎

徳島大学 大学院医歯薬学研究部 臨床食管理学分野

研究が今後より活発に実施されることが期待される．

増田真志，山本菜摘，竹谷豊

また，腎臓病の栄養管理では，リンやカリウムなどのミネラルが重要とされるが，ビタミン A の供給源の中利益相反自己申告：申告すべきものなしにはこれらのミネラルを多く含む食品もあるため，様々な栄養素との組み合わせなども将来的には考慮す（2023.2.21 受付）

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