目次に戻る【RC-7EtDフレームワーク（Clinical recommendation: Individual perspective）】

疑問
CQ：アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤の血管外漏出にデクスラゾキサンの使用は推奨されるか？
集団

アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤を投与しているがん患者

介入

デクスラゾキサンを使用する

比較対照

デクスラゾキサンを使用しない

主要なアウトカム
セッティング視点

外科的処置（デブリ・植皮）、入院・来院日数の延⾧、治療スケジュール通りの投薬、デクスラゾキサンの副作用
性別・年齢は問わず。
地理的要件：外来化学療法室、病室、処置室、診察室
individual perspective(個々の視点)
2014年4月、デクスラゾキサンはアントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤の血管外漏出に保険適応された。有効性を示す報告があるが、漏出量が少なく障害が軽度と見込まれる場合、3日間の投与が必要、高価等の理由で、臨床現場ではどのような場合に使背景用すればいいのか判断に迷う場合がある。デクスラゾキサン使用による有効性、費用対効果、患者への負担について明らかにすることは、デクスラゾキサンを臨床で使用する際の判断基準になると考える。

利益相反なし評価基準1. 問題

この問題は優先事項か？

判断

○ いいえ
○ おそらく，いいえ○ おそらく，はい● はい○ さまざま
○ 分からない

リサーチエビデンス

追加的考察

抗悪性腫瘍剤、強アルカリ性薬剤、高浸透圧薬等の静脈注射剤や輸液 デクスラゾキサンの血管外漏が血管外に漏出すると組織の炎症や壊死をもたらすことがあることが知られ 出に対する適応は、「医療ている。
上の必要性の高い未承認
特に抗悪性腫瘍剤は血管外漏出時の組織障害性に基づき、起壊死薬・適応外薬検討会議」で性、炎症性、起炎症性に分類されており、起壊死性抗悪性腫瘍剤の漏 学会からの要望を受けて開出時には潰瘍形成する可能性がある。起壊死性抗悪性腫瘍剤の血管 発要請された医薬品であり外漏出頻度は0.1～6.5%と報告されている（Blood Rev. 4: 41-60, 臨床現場からのニーズは高1990、Drug Safety. 12: 245-255, 1995）
い。
アンスラサイクリン系抗悪性腫瘍剤は起壊死性抗悪性腫瘍剤の抗がん剤に分類され、乳がん治療を初め、血液腫瘍においても使用される。特に、前者の治療では、外来化学療法が多く漏出させない工夫に加え、漏出時の対応も重要である。

基準2. 望ましい効果
判断

○ わずか
○ 小さい
●中
○ 大きい
○ さまざま○ 分からない

予期される望ましい効果はどの程度のものか？
リサーチエビデンス（SRチームと乖離がある場合には、このよ追加的考察

外科的切除:前向き試験の結果から、デクスラゾキサンの使用により外科 外科的切除:前向き試験的処置の減少効果を認めると判断できる。症例報告においてはステロイド では組織学的に蛍光顕微塗布や局所注射など様々な併用療法が実施されているが、一貫して外科 鏡陽性例のみを解析対象と的処置の減少効果を認めている。
しているが、実臨床で蛍光・Dexrazoxane efficacy for anthracycline extravasation: use 顕微鏡を用いた診断をしてin UK clinical practice. Int J Clin Pract;2013 ;67(3) :244-9 いるか不明。また、18歳以・Treatment of anthracycline extravasation with Savene
上の患者を対象としているた(dexrazoxane): results from two prospective clinical
め、小児のエビデンスは不足
multicentre studies. Ann Oncol. 2007; 18(3); 546-50
している状況である。
・Saveneﾂｮ (dexrazoxane) use in clinical practice. Support
一方で、小児患者では心保Care Cancer.2012 ;20(5); 1109-12
護目的でデクスラゾキサンをスケジュール通りの投薬:前向き試験および症例報告ともに、デクスラゾキ 使用している例もあり、デクスサン投与は、漏出後の次治療をスケジュール通りに継続させる可能性を一 ラゾキサンを小児に適応する貫して示している。一方、デクスラゾキサン非投与群との比較ではなく、どの ことの安全性については一定程度の割合でデクスラゾキサン投与により改善するかは不明である。のエビデンスはあるものの当・Dexrazoxane efficacy for anthracycline extravasation: use 該効果については不明であin UK clinical practice. Int J Clin Pract;2013 ;67(3) :244-9 る(1次スクリーニング文献)。
・Treatment of anthracycline extravasation with Savene
漏出後6時間以上経過して(dexrazoxane): results from two prospective clinicalからの介入例も含まれておmulticentre studies. Ann Oncol. 2007; 18(3); 546-50
り、本邦承認投与方法以外
・Saveneﾂｮ (dexrazoxane) use in clinical practice. Supportの投与方法であっても一定Care Cancer.2012 ;20(5); 1109-12の効果が期待できると考えら
・Delayed presentation of doxorubicin extravasation intoれる。これは実臨床では有pleural space: Case report and review of literature. J
益な情報になると考えらる
Oncol Pharm Pract; 2020
・Management of anthracycline extravasation into thepleural space. Oxf Med Case Reports; 2016; 2016(10)スケジュール通りの投薬:・Complete recovery of a wide local reaction by the use of 前向き試験では治療延期とdexrazoxane 72 hours after epirubicin extravasation: case なった症例の割合、期間がreport and review of the literature. Dermatology; 2014;
示されているが、デクスラゾキ229(4); 288-92
サンを投与しなかった場合に・Intrapleural extravasation of epirubicin, 5-fluouracil, and どの程度の患者で治療が延
cyclophosphamide, treated with dexrazoxane. Int J Clin
期になるかの比較データはな
Oncol; 2006; 11(6); 467-70
い。症例報告においては治療の再開の有無については記載されているが、予定されたスケジュール通りの治療であったかについてはデータが少ない。

基準3. 望ましくない効果

予期される望ましくない効果はどの程度のものか？

判断

リサーチエビデンス○ 大きい

入院・来院日数の延⾧:前向き試験においては入院が必要になった割 入院・来院日数の延⾧:デ合および期間、一部の症例報告では入院期間が記載されており、これに クスラゾキサン非投与群との基づきアウトカムを評価した。しかし、前向き試験においては入院期間のば 比較ではないため、デクスラゾらつきが大きく（TT01試験[9人:1～6日、中央値3.3日]、TT02試験 キサン投与により入院・来院[13人:1～64日、中央値13日]）、抗がん剤の漏出量の違いが影響 日数が延⾧したことを直接した可能性は否定できないが、デクスラゾキサンの治療効果に差異が存在 的に示すことはできない。
する可能性も否定はできない。
・Treatment of anthracycline extravasation with Savene
副作用:血液毒性が全例(dexrazoxane): results from two prospective clinical
で出現している。血液毒性にmulticentre studies. Ann Oncol. 2007; 18(3); 546-50
ついては抗がん剤治療と併・Intrapleural extravasation of epirubicin, 5-fluouracil, and 用するため、抗がん剤治療のcyclophosphamide, treated with dexrazoxane. Int J Clin
影響が否定できない。因果Oncol; 2006; 11(6); 467-70
関係について抗がん剤治療
・Management of anthracycline extravasation into theおよびデクスラゾキサンの両者
pleural space. Oxf Med Case Reports; 2016; 2016(10)と関連があると判断される。
副作用:前向き試験・症例報告問わず、何らかの有害事象が出現して なお、今回の論文内にはなおり、特に血球減少や肝機能障害がある。TT01試験において、注射部 いが、１次スクリーニングで抽位反応:14例（14/23:60.8%）が認められていたが、TT02試験で 出されたHIVのカポジ肉腫には溶媒を変更することにより注射部位反応の減少（8/54:14%）が認 対するデクスラゾキサンを治められている。さらに、TT01試験において、デクスラゾキサンによる表在性静 療薬として使用した報告があ脈炎が6例認められていたが、TT02試験においては表在性静脈炎が0例 り、血球減少の副作用が報であったことは、先に述べた溶媒変更による影響が示唆され、デクスラゾキサ 告されていることからも骨髄ンによる直接的な副作用と考える。
抑制の副作用は存在すると・Dexrazoxane efficacy for anthracycline extravasation: use 考えるが、骨髄抑制を理由
in UK clinical practice. Int J Clin Pract;2013 ;67(3) :244-9 に治療が遅れたという報告も・Treatment of anthracycline extravasation with Savene
調査論文内にはなかった。
(dexrazoxane): results from two prospective clinicalmulticentre studies. Ann Oncol. 2007; 18(3); 546-50
・Savene (dexrazoxane) use in clinical practice. SupportCare Cancer.2012 ;20(5); 1109-12
・Intrapleural extravasation of epirubicin, 5-fluouracil, andcyclophosphamide, treated with dexrazoxane. Int J Clin
Oncol; 2006; 11(6); 467-70
・Complete recovery of a wide local reaction by the use ofdexrazoxane 72 hours after epirubicin extravasation: casereport and review of the literature. Dermatology; 2014;
229(4); 288-92
・Delayed presentation of doxorubicin extravasation into
pleural space: Case report and review of literature. J
Oncol Pharm Pract; 2020〇中
● 小さい
○ わずか
○ さまざま○ 分からない

追加的考察

基準4. エビデンスの確実性
判断効果に関する全体的なエビデンスの確実性はどの程度か？
リサーチエビデンス

追加的考察

非一貫性：胸腔漏出の症例のみばらつきがあるが、その他の試験 RCTはないものの、単では外科的処置の減少が示されている。入院の日数は幅が広く、 群試験、レトロ試験と○ 非常に弱い血管外漏出の程度によると考えられる。RCTが難しいため、投与 もに一貫した結果の傾しなかった例との比較試験は存在しない。

○弱介入研究である文献E3より、副作用について、any AE, any●中gradeで評価、化学療法によるAEの可能性も否定はできない。デ○強クスラゾキサンの直接的な副作用はデクスラゾキサン投与部位の○ 採用研究なし

静脈炎と局所反応のみの可能性はあるが断定はできない。デクス向が認められる。

ラゾキサンの副作用と判断するには比較対象（Control群）がないため困難である。

基準5.
判断

価値観 人々が主要なアウトカムをどの程度重視するかについて重要な不確実性やばらつきはあるか？
リサーチエビデンス

追加的考察

外科的処置の減少という治療効果の評価については、前向き試験および 患者の価値観や漏出量に症例報告ともに減少効果を認め一貫性はあると判断できる。
よってサビーンの投薬の恩恵
デクスラゾキサンを投与しなかった場合との比較はなく、直接的なアウトカム を受ける患者が異なる可能比較はできない。前向き試験では入院が必要になった割合および期間、 性がある。
一部の症例報告では入院期間が記載されていたが入院期間のばらつきが 本剤は高額であり、１回の大きく（TT01試験[9人:1～6日、平均3.3日]、TT02試験[13人: 使用で高額療養の対象とな1～64日、平均13日]）、抗がん剤の漏出量の違いが影響した可能性 る可能性もある。また予期せは否定できないが、デクスラゾキサンの治療効果に差異が存在する可能性 ぬ入院もしくは連日の外来も否定はできない。
通院が必要となる。高額療前向き試験および症例報告ともに、デクスラゾキサン投与は、漏出後の次 養の対象になるものの治療治療をスケジュール通りに継続させる可能性を一貫して示している。一方、 費については説明をする必要
デクスラゾキサン非投与群との比較ではなく、どの程度の割合でデクスラゾキ がある
サン投与により改善するかは不明である。
血管外漏出時の対応は前向き試験・症例報告問わず、何らかの有害事象が出現しており、特に 様々あり、各々にリスクベネフィットがある。デクスラゾキサ○ 重要な不確実性またはばらつき 血球減少や肝機能障害がある。
ンの場合は医薬品が高額であり患者インタビュー（n=2）によれば、あること、治療は３日間の投● 重要な不確実性またはばらつき 処置できる治療があるのであれば、投与してもらいたい。
与が必要となるため外来の後が大変なので、受けたい。
場合はが予期しない入院治の可能性あり〇 重要な不確実性またはばらつき 高額医療費をすでに使用されている患者（入院患者）では3日の連続し 療に切り替わる可能性もしくた投薬へのハードルや医療費に関するハードルも低いことがうかがえた。
は、連続した通院が必要となはおそらくなし
その一方で、化学療法翌日に用事が入っている場合や、会議、子どものお る。
○ 重要な不確実性またはばらつき 迎えの時間と当たってしまうとかなると、きっと「いいです（いらないです）」となってしまう可能性があり患者の背景によってことなることがうかがえ、使いに 漏出後6時間以上経過したはなし
くさと効果が気になるようなコメントもあった。
症例や胸腔内漏出例についデクスラゾキサン投与時に必要な情報として、ては少数例の症例報告のみ●投与経路・点滴投与時間であり非一貫性の評価は困●連続した３日間決まった時間に行く際に、病院に着いて受付、処置、 難である。
会計して帰るまでがワンセットで1回の通院どのくらいの時間がかかるかの目 また、デクスラゾキサンの副作安用が発生する可能性は一定の割合で生じる。制吐剤等の一般的に用いられる抗悪性腫瘍薬の支持療法と比較すると副作用が多い印象もあるため本剤使用する際には注意深い説明が必要であると考えられる。

基準6. 効果のバランス

望ましい効果と望ましくない効果のバランスは介入もしくは比較対照を支持するか？

判断

リサーチエビデンス●望ましい効果・外科的処置○ 比較対照が優れている・治療スケジュール通りの投与○ 比較対照がおそらく優れている ●望ましくない効果
・入院・来院日数の延⾧○ 介入も比較対照もいずれも支持・副作用追加的考察
患者の価値観や漏出量によって異なる可能性があるものの明らかとなっていない

しない● おそらく介入が優れている○ 介入が優れている○ さまざま望ましい効果については、一定の効果が認められている。
一方で、外来治療では予期せぬ来院が増えることや、他の治療薬である外用薬と比較して副作用が増加することにも留意が必要である。

○ 分からない

基準7. 費用対効果

その介入の費用対効果は介入または比較対照のどちらが優れているか？

判断○ 比較対照の費用対効果がよい

リサーチエビデンス

追加的考察

欧米他30か国で、サビーンの血管外漏出の適応を取っている。

サビーンは初日2日目1000mg/m2、3日目500mg/m2使用するが、500㎎/vialの値段は約46,400円と高額である。保険適応され、また高額医療費制度の適用となる。
若年夫婦等であれば、収入も少ないため高額医療費制度を導入した場合でも支払いが難しいと考える場合もある可能性もある。

○ 比較対照の費用対効果がおそら
くよい○ 介入も比較対照もいずれも支持しない● 介入の費用対効果がおそらくよい○ 介入の費用対効果がよい○ さまざま○ 採用研究なし
基準8. 必要資源量

資源利用はどの程度大きいか？

判断○ 大きな増加● 中等度の増加○ 無視できるほどの増加や減少〇 中等度の減少○ 大きな減少○ さまざま○ 分からない

リサーチエビデンス

追加的考察

アンスラサイクリンが漏出した患者では、本薬を使用するか、使用した場合 サビーンは緊急薬であるものに入院が必要になるもしくは3日の連続した通院が必要になるなど、短時 の使用頻度が極端に少ない間の意思決定が必要となる。医師、看護師、薬剤師を含め多くの医療者 ため、多くの病院で在庫をおが連携をとる必要がある。本薬の使用する場合には、約35万円の上乗せ かず卸との契約で発注後●費用が生じる可能性がある。ただし、本剤を使用せずに外科的手術となっ 時間以内で納品などの工夫た場合には、本剤にかかる費用と同等もしくはそれ以上の費用がかかる可 がされていることが多い。
能性は高い。

基準9. 容認性

この選択肢は重要な利害関係者にとって妥当なものか？

判断

リサーチエビデンス（患者、医師など。）
追加的考察

検索した論文内には記載なし。

○ いいえ○ おそらく，いいえ● おそらく，はい○ はい○ さまざま
○ 分からない

基準10. 実行可能性
判断

○ いいえ
○ おそらく，いいえ〇 おそらく，はい● はい○ さまざま○ 分からない

その介入は実行可能か?
リサーチエビデンス

追加的考察

検索した論文内には記載なし。
サビーンは初日、2日目
塩野義製薬が2015年におこなったアンケート調査
1000mg/m2、3日目（https://www.akiramenai-gan.com/qol/easing/52705/）で 500mg/m2使用するが、は、治療期間中に経験したつらさに関して58％の患者さんが「経済的な苦 500㎎/vialの値段は約痛」をあげている。
46,400円と高額である。
厚生労働省のがん患者の就労や就労支援に関する現状調査
サビーンは緊急薬であるもの（https://www.mhlw.go.jp/file/05-Shingikai-10901000の使用頻度が極度に少ない
Kenkoukyoku-Soumuka/0000037517.pdf）によれば、仕事を持 ため、多くの病院で在庫をおちながら通院している患者は32.5万人いる。また、MSWに寄せられる相 かず卸との契約で発注後●談内容は、「社会保証や経済面」が一番多い回答であり86％であった。 時間以内で納品などの工夫がされていることが多い。
本邦では、高額医療費制度や皆保険制度により補助がうけられるものの そのため、アンスラサイクリンが高額医療に達することがつらいと考える場合や、仕事などにより本剤の試験 漏出した患者では、本薬をを受けるかどうか悩む場合もあると考えられる。
使用するか、使用した場合に治療効果でわかっていること、治療方法についてよく説明をする必要があ入院が必要になるもしくは3る。
日の連続した通院が必要になるなど、短時間の意思決定が必要となる。医師、看護判断の要約
判断問題

いいえ

望ましい効果おそらく， おそらく，

はい

さまざま

分からない

中

大きい

さまざま

分からない

中

小さい

わずか

さまざま

分からない

弱

中

強

いいえ

はい

わずか

小さい

望ましくない効果大きい

エビデンスの確実性

非常に弱い

重要な不確 重要な不確実性または 実性または価値観

ばらつきあ ばらつきのり効果のバランス

比較対照が優れている可能性あり
比較対照がおそらく優れている

重要な不確
実性またはばらつきはおそらくなし介入も比較
対
照もいずれも比較対照の 比較対照の 介入も比較

費用対効果

費用対効果 費用対効果 対照もいずがよい

必要資源量大きな増加

がおそらく れも支持し

採用研究
なし

重要な不確
実性またはばらつきはなし
おそらく介入が介入が優れている

優れている

さまざま

分からない

介入の費用 介入の費用対効果がお 対効果がよ
そらくよい

よいない
無視できる

中等度のほどの増加

中等度の増加

や減少

採用研究

さまざま

なし

い大きな減少

さまざま

分からない

はい

さまざま

分からない

はい

さまざま

分からない

減少

容認性

いいえ

実行可能性

いいえ

おそらく， おそらく，いいえ

はいおそらく， おそらく，
いいえ

はい

推奨のタイプ※悩みどころ。推奨会議で重要な部分。ここは投票で決める。７－８割の投票で決める。（仮当該介入に反対する

当該介入に反対する

当該介入または比較

当該介入の条件付き条件付きの推奨

対照のいずれかにの推奨

強い推奨

当該介入の強い推奨

ついての条件付きの推奨

○○○

●○

結論
推奨
アンスラサイクリン系抗悪性腫瘍薬の血管外漏出に対してデクスラゾキサンの使用は条件付きで推奨される。また、デクスラゾキサンの投薬は適切な説明を行った上で実施される必要がある。
正当性（一般論やGLに記載があれば一定の正当性として判断できる。）

NHS-Englandでは、末梢血管からのアンスラサイクリン系薬剤のEVについて、漏出量によって投薬する薬剤を規定している。具体的には漏出量が3mL以下ではDSMOの局所投与を、3mLを超える場合には、デクスラゾキサン投薬を推奨している。本邦では、DSMOは現状使用することが困難であること、また漏出量を正確に計ることは困難であることからアンスラサイクリン系薬剤の血管外漏出においてはデクスラゾキサンの使用が第一選択となると考えられる。ESMO-ENOS Clinical guidelineでは、中心静脈カテーテルからのアンスラサイクリン系薬剤のEVについて、デクスラゾキサンの投薬が考慮されるとしている。
サブグループに関する検討事項
特になし。

実施に関わる検討事項
各施設におけるデクスラゾキサンの供給体制が挙げられる。本剤は、添付文書1上、“血管外漏出後6時間以内に可能な限り速やかに投与を開始“と記載がなされているものの、その使用頻度の低さから必ずしも院内に在庫することができないと判断される場合もある。院内に在庫できない場合には、予め卸売り業者と監視と評価
中心静脈カテーテルからのアンスラサイクリン系薬剤のEVについては、末梢血管と異なり、漏出液による胸膜炎等の発症がないか、胸痛等の症状の有無を確認し適切な治療やフォローアップも併せて行うべきであることが重要である。また、患者が適切に意思決定できるような院内ルールを整備し運用することが望
研究上の優先事項
臨床試験では、蛍光顕微鏡で漏出が確認できた患者での有効性が示されているものの、蛍光顕微鏡で特定できない少量EVに関する有効性については議論の余地がある。また、デクスラゾキサン投与に関する報告は成人に限られ18歳以下の小児に対するEV時の報告は見当たらなかった。しかし、海外においてデクスラゾキサンは心保護作用を期待し小児に対しても使用経験をもつ医薬品である。今後、小児に対するEV時に関する検討も課題である。
出典：Schünemann H, Broźek J, Guyatt G, Oxman A, editors. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength ofrecommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from guidelinedevelopment.org/handbook. より作成