HPCI戦略プログラム 分野1 「予測する生命科学・医療および創薬基盤」

11

2014.9 Vol.

CONTENTS

Open Up SPECIAL TALK

座談会

大規模生命データ解析で生命プログラムの多様性・複雑性に迫る
新井田 厚司 東京大学／伊東 聰 東京大学／角田 将典 東京工業大学

SCLS Eyes

S-cruise ソフトウェア開発の現場からコンピュータ上で新薬を設計・評価
IT創薬の基盤構築をめざす
紙谷 希／三井 崇志

ZOOM IN

課題1

富士通株式会社

6

SCLS研究開発に迫る

細胞内分子ダイナミクスのシミュレーション

分子動力学計算とX線小角散乱実験によるタンパク質の溶液構造解析
小甲 裕一
課題1

2

横浜市立大学大学院

8

細胞内分子ダイナミクスのシミュレーション

粗視化シミュレーション :CafeMolで信号伝達経路の分子機構を探る
金田 亮 京都大学
課題3

予測医療に向けた階層統合シミュレーション

五十嵐潤

パーキンソン病の症状の発生機構解明をめざした
脳神経系モデルの開発
沖縄科学技術大学院大学

SCLS Gotcha!

大阪大学における人材育成教育プログラム

SCLS計算機システム利用公募のこれまでとこれから

9

10

11
11

座談会

課題4

大規模生命データ解析

大規模生命データ解析で生命プログラムのゲノムを基軸とした生体分子ネットワーク解析、膨大なDNA情報解析のための処理システム開発を推進し、医療応用への貢献をめざす
最先端のシークエンサーをはじめさまざまな先進的計測技術が、生命システムデータの精緻化・大規模化を加速している。
課題4「大規模生命データ解析」（代表：東京大学医科学研究所・宮野悟教授）は、「京」に最適化した最先端・大規模デー
タ解析の基盤を構築し、生命プログラムの複雑性や多様性、さらには進化を理解するとともに、ゲノムを基軸とした生体分子ネットワーク解析研究を推進している。最新の情報処理技術を活用したバイオインフォマティクス（生命情報学）研究の最前線で奮闘する3名の研究者に話を聞いた。

バイオインフォマティクスとの出会い● みなさんは、どのような経緯でバイ取り組むようになりました。そして、宮究をずっとやっていたのですが、すでに野先生から「『京』のプロジェクトがある

産業分野でどんどん利用されており、細からやってみないか」と誘われたのです。

分化というか先鋭化して、個別の案件に自分では、まさか日本一のスーパーコン

近い研究が進められています。自分としピュータを使うようになるとは思ってもては、もっと違うことがやってみたいといませんでしたが、伊東さんたちの助けいう気持ちでした。そんなときに宮野先

ジェクトが終わり、ゲノム科学に触れを借りつつ研究を進めています。

生からお誘いいただき、昨年4月にこちて、バイオインフォマティクスに興味を伊東らの研究室に来ました。まだバイオ分野持つようになりました。もともとコン体。HPCI戦略プログラムでいえば分野4

ピュータはあまり得意ではありませんでのものづくり分野に関連する研究をやっしたが、自分なりに勉強を続け、大学院ていました。ものづくりの分野ではコンを出てから宮野先生の研究室に来て、バピュータの利用が盛んで、私もスーパー

イオインフォマティクスの方法論などにコンピュータを使うシミュレーション研

オインフォマティクス分野の研究に携わるようになったのですか。

新井田

学部では、がんについての分子生物学的な実験をやっていました。ちょうど大学院に入るころにヒトゲノムプロ

2 BioSupercomputing Newsletter Vol.11

私は工学部の出身で、専門は流はよく分かっていないところがあり、新井田さんをはじめみなさんに指導を受けています。逆に「京」での並列化や最適化の部分では、研究室の方々はまだ慣れていない面もある ので、その部分を私が

角田 将典東京工業大学 大学院情報理工学研究科 計算工学専攻 秋山研究室 研究員

HPCを活用した大規模データ解析には、まだまだ改良の余地があります。より速く、より効率的なデータ解析を実現するための情報処理システムを開発し、大規模解析を可能にしていきたいと考えています。

伊東 聰
東京大学 医科学研究所 ヒトゲノム解析センター
DNA情報解析分野 特任研究員

新井田 厚司東京大学 医科学研究所 ヒトゲノム解析センター
DNA情報解析分野 特任助教

一緒に研究をやっている医師らと連携し、シミュレーションによりがんの進化原理を探索しています。将来
的にはシミュレーションによるがんの治療戦略の構築を可能にしオー
ダーメイド医療に貢献していきたいと思っています。

大規模なシークエンスデータとそれを解析す
るバイオインフォマティクス、そして生物学者
や現場の医師たち、この3者がしっかりと結び付くことが重要です。そのために役立つソフト
ウェアの開発を進めていきたいですね。

多様性・複雑性に迫る
サポートする感じで、協力しながらやっばころに秋山研究室に移ています。

り、課題4のプロジェク

角田トに参加することになり学部時代は理学部でしたが、卒業した後に農学部の応用工学科に進み、初めてコンピュータを使った研究をするよ
うになりました。そこではタンパク質間相互作用について、あとはタンパク質の立体構造の解析や予測などの研究をしていました。大学院を修了した後も1年半ほど研究室に残りましたが、2011年の半ました。HPCそのものにも興味がありましたが、それよりも、規模の大きな計算に取り組むことで、研究の幅が広がるのではないかという思いでした。

がんのシミュレーション研究にも取り組む●課題4のプロジェクトで、みなさんは実際にどのような研究に取り組んでいるのですか。

新井田

宮野研究室はがんの実験のラボや医師たちといろいろな連携研究をしています。そこから大量のデータが得られるのですが、それを迅速に解析することが急務になっています。今やっている研究の1つは、遺伝子セット情報に基づいてmRNA発現データ中で共発現してい る 遺 伝 子 群、 発 現 モ

図：（左上）シミュレーションによって得られた腫瘍（右上）ゲノム変異のプロファイル（下）時系列で可視化した腫瘍の進化

ジュールを抽出するEEM（Extraction ofExpression Module）というソフトウェアを使って連携研究先のデータを解析し、実験と合わせてがんの転写プログ
ラムを明らかにするというものです。
EEMの「京」への移植については、伊東さんらに助けてもらっています。もう1つも連携研究から出てきたがんのシミュレーションの研究です。がんのBioSupercomputing Newsletter Vol.11 3

座談会

大規模生命データ解析で生命プログラムの多様性・複雑性に迫る
DNAはそれぞれの患者さんごとに違っウェアを組み合わせているものが多いの●「京」へのソフトウェアの移植というているということは良く知られています

ことで、研究には伊東さんも関わっが、近年一人の患者さんの1つの腫瘍内ているのですね。

でも、異なる場所のDNAを調べると、かなり多様であることが分かってきまし伊東た。がんは、最初1つの正常細胞が変異らず、宮野研究室のなかで「京」を使えを蓄積し、さらに違う変異を持ったクる研究者はまだ少ないので、これまでローンが分岐し、最終的に腫瘍を見たと使っていたソフトウェアを「京」で運用

き、そこには全く違う遺伝子の変異を持するためのサポートが、いちばん最初のつサブクローンがたくさん存在すること私の仕事です。例えば、あるソフトウェが明らかになっています。実際、連携研

アを「京」で大規模に動かしたいという究で大腸がんのマルチサンプリング、つ希望が新井田さんから上がってきたら、まり1つの腫瘍内の違う場所からDNAを採ってシークエンスすると、まったく違う遺伝子のプロファイルが出ます。それそうですね。新井田さんだけに限です。例えばC言語で書かれたものの間にRの統計言語が入っていたり、何かス
クリプトで処理が入っているなど、いろ
いろなものが入っていて、個別に分解しないとなかなか移植できないことも多いのです。また、バイオインフォマティク
ス分野でスパコンを使っているユーザーはそれなりにいますが、並列化の経験がある人は少ないと思います。そのため、いきなり「京」というのはハードルが高
いかもしれません。

その内容を私の方で解析して、「京」にそのまま移植できるか判はどうしてなのか、この疑問を解き明かすためにシミュレーションをして、進化のメカニズムを探ってみたいと考えています。シミュレーションのモデルは、伊東さんに「京」で動くようにしてもらい、いろいろなパラメーターで走らせること
で、どのパラメーターが腫瘍内の不均一性をつくるのに重要かということを探索しているところです。将来的には、どういう薬が効くのかも含めてシミュレー
ションでがんの一生をたどり、治療戦略に活かしたいと考えています。

断し、無理ならば何か別なものに代替するか、あるいは直接プ
ログラムを書き換えて移植が可能な状態にします。さらに並列化もしないといけないので、そこまで作業を行って、新井田さんが使える状態に持っていくということです。
新井田

やはり「京」は、自分にとってはややハードルが高い部分があります。
「京」は天文や物理など、昔からHPCを使っていた人向けにつくられていて、バイオの研究者には使いにくい部分があるように思えます。
伊東

確かに難しい部分はあります。バイオインフォマティク
ス分野もいろいろなソフトウェ
アが出ていますが、それらは1個のプログラミング言語で書かれているのではなく、パイプラ
インという形で、複数のソフト

図：がんのシステム異常をシークエンス、トランスク
リプトームレベルで大規模網羅的に明らかにするソフ
トウェアGenomon-Fusion for K computerの概念図。
個別にMPI化すると同期処理で時間が無駄になるた
め、全体を1つのMPIプロセス化するなど、「京」への移植にはさまざまな改良が加えられた。

超高速で大規模な解析を可能にしたい角田

私は、主に「京」を使ったメタゲ

ゲノムを解析する手法です。環境中にはとができます。さらに、存在する割合な

ノム解析パイプラインの開発を行ってい

さまざまな種類の微生物がいますが、そどを見ることによって、環境と微生物がて、パイプラインを使った実データの解

れらを混ざった状態のまま解析すること

どのように相互作用しているかも調べる

析なども行っています。メタゲノム解析

で、どのような微生物が、どのような場ことができます。ただ、1つの微生物ゲ

は、ある環境中に存在する微生物集団の所に、どのくらいいるのかを解析するこノムのシークエンシングと比べ、メタゲ

4 BioSupercomputing Newsletter Vol.11

ノム解析で扱う配列データのサイズは非常に大きくなります。その大量のデータを解析するために、「京」を使って大規模な計算を行うことで解決しようというのが、私のかかわっているプロジェクトです。メタゲノム解析パイプラインは、一連の処理を通して次世代シークエンサーから得られる配列断片と、既知配列デー
タベースとの比較を行うことで、サンプ
ルデータ中に含まれる遺伝子や機能の相対存在度に基づいた解析が可能です。そして、解析パイプラインで中心的な役割を担っているのが、GHOST-MPという並列相同性解析ソフトウェアです。1つのプロセッサの上で実行されるプログラム
を大学院生がつくり、私はその逐次版の図：系統解析や機能解析を活用したメタゲノム
解析の模式図プログラムを「京」の上で並列実行させ計算時間がかかってしまいます。それをるプログラムに変え、大規模な解析を可減らすために、逐次版の高速化や高い並能にするところを担当しています。私た

列度で効率よく動作させる手法に取り組

ちは、より解析精度を上げた計算をめざ

み、両面から超高速かつ大規模な解析をしていますが、そのためにはどうしても可能にしようと試みています。

バイオインフォマティクスを医療に役立てたい● 今後の研究を通して、達成したいこと

来は、バイオインフォマティクスを使っ角田て、医療に役立つ発見をしたいですね。

まな実験で出てくるデータ量が増えて

新井田

伊東

きています。すでに実験データの解析には何ですか。

今やっているシミュレーション

まずは、すでに公開／制限付き公の仕事では、単にパラメーター探索な開されているデータベースから、バイ

どにとどまらず、実験データと照らし合

オロジストが生物学的な知見を得られる

わせて、そこからがんの進化原理であっ状態に処理するパイプライン開発とそれたり、多様性が出るメカニズムなどを見を用いた計算の実施です。それから、次

つけ出し、がん研究の新しいコンセプト世代シークエンサーのテクノロジー進歩を打ち出せる、そういうゴールをめざしが非常に速く、数年後には全く違うアプていきたいと思っています。そのためにローチが必要になるかもしれません。そは、もちろんシミュレーションの改良ものような状況にも対応できるよう、スー

大切ですが、やはり現場のお医者さんと

パーコンピュータの特性とバイオイン

コミュニケーションを取り、そこから新フォマティクスの要求をうまく融合させしい知識を得たり、実験データをうまくたソフトウェアの開発を進めていきたい

自分の解析にフィードバックするといっと考えています。

メタゲノム解析に限らず、さまざはコンピュータの利用が不可欠になっていますが、今後は並列化による解析の高速化と大規模化がますます必要になってくると考えています。こうしたことに少しでも自分が貢献できたらと考えています。

たことが重要と考えています。そして将対談後、若い研究者や学生からの質疑応

After SPECIAL TALK

答やフリートークが行われました。詳細は下記URLでご覧いただけます。

●この座談会のロングバージョンは 右記URLでご覧いただけます

http://www.scls.riken.jp/newsletter/vol.11/openup.html
BioSupercomputing Newsletter Vol.11 5

SCLS Eyes S-cruise ソフトウェア開発の現場からコンピュータ上で新薬を設計・評価
IT 創薬の基盤構築をめざす

創薬プロセスの革新に向けて東京大学と共同研究を進める富士通
富士通株式会社

未来医療開発センター 研究開発統括部 バイオIT開発室 マネージャー

富士通株式会社

未来医療開発センター 研究開発統括部 バイオIT開発室

紙 谷 希（写真左）三井 崇志（写真右）課題2「創薬応用シミュレーション」（代表：東京大学先端科学技術研究センター・藤谷秀章特任教授）は、分子動力学に基づ
く結合自由エネルギー計算手法MP-CAFEEを「京」に最適化し、疾患の原因となる標的たんぱく質と強く相互作用する低分子化合物を探し出し、短期間で効率よく新たな医薬品を開発する技術の確立をめざす。富士通は、2011年より東京大学先端

科学技術研究センター（以下、先端研）と共同研究を開始し、連携して新しい創薬技術であるIT創薬の開発に取り組んでいる。
富士通がこうした革新的創薬プロセスの技術開発を推進するに至った経緯、その目的などについて話を聞いた。

富士通が取り組むIT創薬研究─ 富士通が、IT創薬の技術開発に取り化合物のなかから、薬の候補となりそう

Packing of Molecular Fragments）を、独探し出し、合成や実験を繰り返しながら体構造に基づき、活性の中心に入り込め組むのはなぜですか。

なものを研究者の経験と知恵を駆使して売や国内研究機関・企業とソフトウェア

薬を開発するというものでした。ある試

紙谷

富士通が計算化学ソフトの輸入販の開発を開始したのは、30年以上前の1983年からです。当時はまだ日本のソフトウェア開発は米国などに比べて遅れており、例えば大学などがスパコンを導入
しても、効果的に活用できない状況でした。そこで、ソフトウェアも一緒に提供
していこうと、自主開発の取り組みが本格化したのです。2003年にヒトゲノムの解読が完了し、バイオテクノロジー産業が活発化しはじめるなか、富士通は2004
年にバイオIT事業開発本部（現・未来医療開発センター）を設置し、バイオ分野
への取り組みを加速化させ、自主研究および国内外の企業・大学・研究機関との共同研究を通して、IT創薬と呼ばれる計算科学を活用した創薬技術の開発にも力算では、候補化合物数に対して、最終的に承認される新薬の割合は3万分の1といわれます。また、そこに至るまでには、十数年という長い年月と数百億円のコストがかかります。私たちが取り組むIT創薬は、化合物設計の段階でコンピュータ
シミュレーション技術を活用し、標的タ
ンパク質の構造から、薬として効果のある化合物構造をコンピュータ上で仮想的に設計し、短時間・低コストで新規化合物を創出するというものです。さらに、生体環境を想定した分子動力学シミュ
レーションによって、薬の候補となる化
合物の活性を高精度で予測し、評価する技術も開発してきました。

を注いできました。

紙谷─ 富士通が取り組むIT創薬とはどのよ

成・評価できるところが大きな特徴でうなものですか。
三井

これまでの創薬は、膨大な低分子

6 BioSupercomputing Newsletter Vol.11

既存の化合物にとらわれず、多様な化学構造を設計し、絞り込んでから合す。そのために、富士通は低分子化合物の設計ソフトウェアOPMF（Optimum

自に開発しました。タンパク質のX線立る可能性がある新規化合物を、フラグメ

ントをつなぎ合わせて設計するというものです。これによって得られた化学構造を高精度結合活性予測ソフトMAPLE

CAFEE（メープル・カフェ）を用いて、どれくらい強い効果が現れるか、周囲の水分子を含めた生体に近い環境のもとで厳密に計算して予測します。

─ MAPLE CAFEEは、MP-CAFEEと違うのですか。
紙谷

藤谷先生が富士通研究所におられたときに、タンパク質などの生体高分子と有機化合物分子を統一的に扱う分子力場を構築して、タンパク質と化合物が離れた状態から結合するまでの分子動力学計算を実行し、結合自由エネルギーを求める手法を考案しました。そして、この計 算 方 法 をMP-CAFEEと 名 付 け ま し た。
MAPLE CAFEEは、この計算方法を活用して富士通が構築するシステムの名前とお考えいただければよいと思います。

SCLS Eyes

図１：富士通は疾患の原因となるタンパク質に強く結合して作用を抑える低分子化合物の設計ソフトOPMFを開発。効果の高い新規化
合物を短期間・低コストで創出することを可能にした。

図２：富士通が先端研や製薬会社とともに進めるIT創薬のための共同研究のイメージ。

先端研との共同研究でIT創薬の基盤を構築
─ 先端研との共同研究を開始したの合物設計がなされ、そのなかから25化合ては、設計した化合物のどこを変えたら実施されました。その結果、強い結合自次の改良につなげたい。つまり、サイク

は、2011年からですね。

物を選出して結合自由エネルギー計算がションを活用した低分子医薬品の創出に

由エネルギーを持つと予測された8化合三井

先端研がコンピュータシミュレー

向けた研究・開発を進めるにあたり、富士通の低分子医薬品の設計・評価技術が認められ、共同研究が実現しました。具
体的には、富士通がOPMFで候補となる
低分子化合物を設計し、絞り込みを行った上で、先端研・藤谷研究室に提供します。藤谷研究室では、化合物がどのくらいタンパク質に作用するかをシミュレー

ションし、その解析結果を富士通に戻し、再び設計にフィードバックしていくという流れになります。この共同研究を通して、私たちも間接的に「京」の計算パワーを活用しているわけです。

紙谷 課題2に関しては、平成24年度に、がん治療の標的となるタンパク質に対して約300個の化合物を富士通で設計し、「京」を使った結合自由エネルギーの計算が行われました。昨年度はこの結果をもとに研究と改良を進め、さらにち密な化物については、がん治療薬開発に向けて、
今後、実験グループとの連携により研究が進められます。

どうなるのかという効果をすぐに見て、ルを速く回したいのです。しかし、結合
自由エネルギーを計算するには膨大な計算が必要ですから、できるだけ大きな計

算機パワーを活用したいわけです。実際に合成した方が速いということでは、IT─ 先端研との共同研究で、富士通は何創薬の意味がありませんから。

をめざしているのですか。
三井

先端研の優れた研究ノウハウや成─ IT創薬の未来について、どのように果、さらに藤谷先生を中心に行われていお考えですか。

富士通の分子設計技術や分子シミュレー

低コストで創出する次世代の創薬プロセる大規模シミュレーション技術、そしてション技術をベースに、創薬プロセスを革新するIT創薬のプラットフォームを構築したいと考えています。さらに、製薬会社とも共同研究を実施し、IT創薬による新たな医薬品の実現につなげていきたい考えです。

三井

効果の高い新規化合物を短時間・スとして、IT創薬に大きな期待が寄せられています。この革新的な技術の確立・応用によって、今後、さまざまな疾患に対する新しい治療薬が生まれると、私たちは確信しています。それにより、これまで難しかった治療が可能になるなど、医療の向上に計算科学が貢献できれば素─ 研究開発における現在の課題は何ですか。

紙谷

計算機パワーですね。私たちとし晴らしいことだと思います。また、新薬の成功率は3万分の1とお話ししましたが、言い換えれば、現状では1つの薬を開発するために、3万個の化合物を合成する手間がかかっているということです。こうした実験を計算に置き換えることができれば、創薬の手間や苦労を大きく減らすことができます。そのためにも、早く結果を出していきたいと考えています。

図３：課題2における富士通と先端研との共同研究のイメージ。富士通が候補化合物を設計し、結合自由エネルギー計算の結果がフィードバックされて、再設計に活かされる。

●このレポートの詳細は 右記URLでご覧いただけます

http://www.scls.riken.jp/newsletter/vol.11/sclseyes.html
BioSupercomputing Newsletter Vol.11 7

SCLS研究開発に迫る

課題1

細胞内分子ダイナミクスのシミュレーション

分子動力学計算とX線小角散乱実験によるタンパク質の溶液構造解析
横浜市立大学大学院

生命医科学研究科

生命医科学専攻

生命情報科学研究室

小甲 裕一

タンパク質などの生体高分子は溶液中フィラメントの溶液中の構造を予測し１つの決まった構造を取っているのでは

一方、SAXSは溶液中のタンパク質にに存在します。溶液中のタンパク質は、ました（図1）。

なく、その構造は熱運動によって揺らい直接X線を照射し、得られた散乱パター

質の揺らぎを含んだ構造を決定すること

解像度は低いけれど、熱揺らぎを含んでいます。このため、溶液中のタンパクは生体内でのタンパク質の機能を理解する上で重要です。今回、タンパク質の溶液構造を決定（もしくは予測）する方法

として分子動力学（MD）シミュレーショ
ンとX線小角散乱法（SAXS）を、最近の我々の研究成果を例にとって紹介します。

ンから分子の概形を測定する手法です。
だ溶液中の構造を測定できます。今回、我々はSAXSを用いて、Rad51の活性化因子であるSwi5-Sfr1複合体（S/S）というタ

ンパク質の溶液構造解析を行いました。
その結果、S/Sは溶液中で非常に細長い構造を取っている事が分かりました。

このS/Sの細長い構造は予測したRad51

MDシミュレーションは、溶液中のタ

フィラメントの溝の部分に非常に良く適を解くことによって再現する手法です。

フィラメントはその溝部分にS/Sが結合

ンパク質の挙動について、運動方程式
この手法により、全原子レベルでタン
パク質の挙動を予測できます。我々は相同組換えにおける鎖交換反応を触媒合しました（図2）。このことからRad51
することによって活性化されるという仮説を立て、その検証を進めています。

MDシミュレーションは原子レベルのするRad51タンパク質フィラメントに解像度での揺らぎを含んだ構造を予測でMDシ ミ ュ レ ー シ ョ ン を 行 い、Rad51

信度が高まります。そこで我々は、MD

関して、その最小単位である二量体のきますが、実験的な検証が存在すれば確シミュレーションの結果が妥当かど

うかを、SAXSの実験データと比較することにより判断できないかと考え、
MDシミュレーションの結果から、理論的にSAXSの散乱パターンを計算する手法を開発しました。MDシミュ
レーションから計算したSAXSパター

図２：Rad51フィラメント(緑とシアン)の溝にSwi5-Sfr1の溶液構造(マゼンタ)が結合したモデル

ば、そのMDシミュレーションは妥当

は巨大な分子であり、全原子MDシミュ

手法をSfr1のN末端から177残基が欠ため、1つのアミノ酸を1つの粒子に置し、原子レベルでの揺らぎを含んだションを用いて、ヌクレオソームのDNA

ン とSAXSの 実 験 デ ー タ が 一 致 す れであると判断できます。実際にこのレーションでは計算時間が掛かりすぎる

損した変異体Swi5-Sfr1dN177に適用

き換えて計算する粗視化MDシミュレー

溶液構造を解析しました。

末端の揺らぎとSAXSの散乱パターンの

現在、ヌクレオソームというDNA

解析を進めています。

結合タンパク質に対して、この手法
図１：MDシミュレーションによって予測されたRad51二量体の構造を適用しています。ヌクレオソーム●レポートの詳細および著者のプロフィールは右記URLでご覧ください。

8 BioSupercomputing Newsletter Vol.11

http://www.scls.riken.jp/newsletter/vol.11/zoomin01.html

SCLS研究開発に迫る

課題1

細胞内分子ダイナミクスのシミュレーション

粗視化シミュレーション :CafeMolで信号伝達経路の分子機構を探る
京都大学理学研究科

細胞が周囲の環境に適応するために

生物物理学教室

理論生物物理学分科

金田 亮

機構の解明が進んでいない理由の１つ

は、外から与えられた信号を核内まで伝に、リン酸化の際に上流のタンパク質(例質の活性を変化させる機構：シグナル伝

ERK2）にどのように近づき、複合体を形

達、増幅させて遺伝子発現やタンパク達経路が必要です。我々のプロジェクト
では、シグナル伝達経路の代表的モデルの１つであるMAPK（mitogen-activatedprotein kinase）系カスケードに焦点を当て研究を行っています。

具体的に哺乳類のMAPKカスケード（経路の１つ）では図１のように外からの刺激を契機にRas、Raf（MAPKKK）が活性化

し、さらにMEK1（ MAPKK）、ERK2（MAPK）
へと次々に上流のタンパク質が下流のタ

えばMEK1)が下流のタンパク質（例えば成するのか、原子レベルの構造が実験的手法だけでは決定できていないことが挙げられます。そこで我々は、既に構造が解けているMEK1とEKR2の単体構造を基に、MEK1-ERK2の複合体構造及びその形
成ダイナミクスを理論的手法を用いて予測することを目的に研究をしています。

その際、我々は研究チームで開発した粗視化分子動力学シミュレーター
CafeMol※を適用しています。CafeMolでた、ビーズ間の相互作用（力場）についても我々が独自に開発したAICG（Atomic
interaction based coarse grained）モ デルを利用することで、従来の粗視化シ
ミュレーションよりも配列や２次構造依存性を考慮した現実的な計算が可能となります。

実際、CafeMolによる粗視化シミュレー

ンパク質をリン酸化することで活性化しは、タンパク質を構成する各アミノ酸をションで推定した複合体構造が図２です。

カスケード は、 細 胞 運 命(増 殖、 分 化、クスをシミュレーションするため、全（ClusPro等）により推定した構造と比較して計算コストが格段に低く抑えられまかりました。ただし、CafeMolはドッキて、信号が核内まで伝達されます。このアポトーシス等）の決 定のみならず、細胞のがん化とも強い関連を持っていることが知られていますので、伝達における活性化 機構の解明は医学的な見地からも強く望まれます。しかし、残念ながら

その分子機構の詳細は未だに不明です。

1つのビーズとして捉えてそのダイナミ
原子分子動力学法による計算と比較しす。（「京」を本格的に活用すれば、例えばクロマチンファイバーのような巨大な系であってもミリ秒オーダーの物理的事象を再現することが可能です。)まこの構造を既存のドッキングサーバーたところ、かなりよく一致することが分

ングサーバーでは解明できない結合に至る時間発展も調査することができます。
今後はその利点を活かし、足場タンパク質（KSR）の存在や細胞内の混み合い環

境が複合体形成のダイナミクスに及ぼす影響を調査して、シグナル伝達における分子機構の謎に迫りたいと考えています。
注釈：※ H. Kenzaki et al., J. Chem. Theory Comput. , 7, pp 19791989 (2011) [http://www.cafemol.org/]

図２：CafeMolによるMEK1とERK2の粗視化シミュレーション
図１：MAPK系カスケードの信号伝達経路●レポートの詳細および著者のプロフィールは右記URLでご覧ください。

http://www.scls.riken.jp/newsletter/vol.11/zoomin02.html

BioSupercomputing Newsletter Vol.11 9

SCLS研究開発に迫る

課題3

予測医療に向けた階層統合シミュレーション

パーキンソン病の症状の発生機構解明をめざした
脳神経系モデルの開発
沖縄科学技術大学院大学

神経計算ユニット

五十嵐潤

我々はパーキンソン病で現われる症状

ン病での大脳基底核の病的な同期的活動

究のため、「京」を用いた脳のシミュレー

ぼし、正常な情報処理を阻害し、さまざの発生機構の解明と効果的な治療法の探ション研究を行っています。パーキンソン病は脳神経の病気で、動作の遅れ、体の震え、筋肉のこわばり、姿勢の保持の困難など、主に運動に関するさまざまなは、このループ状の回路全体に影響を及
まな症状の原因となっていると考えられています。しかし、実際に大脳基底核、視床、大脳皮質の各部分がどのように影響し合い、パーキンソン病のさまざまな効果的な治療方法を調べることをめざ

かっていません。その解明を困難にして現在、大脳基底核、視床、大脳皮質の症状が発生するのかについてはよく分しています。

いる要因として、生体から測定できる神

各脳部位のモデル開発に取り組んでいまいること、複雑に結合する神経細胞間のな同期的神経活動の再現に焦点を置いてます。

神経細胞やシナプスのドーパミン減少

ドーパミンの減少により、大脳基底核の経細胞の活動や相互作用を記録し、さまン病で発生する異常な振動現象が再現さ的神経活動を発生します。大脳基底核はきます。そこで、我々は「京」の膨大な発では、パーキンソン病で見られる体の大脳皮質からなる神経回路を丸ごとシます。体の震えは視床や大脳皮質の脳調べ、深部脳刺激療法などに関するよりて発生することが知られており、その脳症状があらわれます。パーキンソン病は神経変性疾患としてはアルツハイマー病についで人口が多く、世界でも数百万人の患者がいるといわれています。

パーキンソン病の原因は脳の黒質緻密部に存在するドーパミン産生細胞の減少

で、ミトコンドリア異常や活性酸素による影響であることが示唆されています。
神経細胞は約8-14Hzの強い病的な同期
視床、大脳皮質と、ループ状に「大脳基底核→視床→大脳皮質→大脳基底核」と結合し、この回路全体で随意運動などの情報処理を行っています。パーキンソ

経細胞の数や脳の範囲が非常に限られてす。大脳基底核のモデル開発では、異常相互作用の測定が難しいことなどがあり進めており、視床下核と淡蒼球外節の脳のシミュレーションでは、全ての神時の性質を模擬することで、パーキンソ

ざまな状態で何度でも調べることがでれています。視床と大脳皮質のモデル開演算能力を用いて、大脳基底核、視床、震えの機構解明に焦点をあてて進めていミュレーションし、それらの相互作用を波（約10Hz）の半分のサイクルで連動し波を再現する視床の神経回路

モデルの開発と、震えで必要な体の動きを表現する大脳皮質モデルの構築を進めています。これら、大脳基底核、視床、大脳皮質のモデルをつないだ、全体のモデルのテストも並行して行っており、最終的には脊髄と筋骨格モデルを含む、脳への感覚信号のフィードバックがある全身モデルにおける症状の発生機構の評価を行いたいと考えています。

図：（左）大脳基底核、視床、大脳皮質の結合関係の模式図。（右）構築中の大脳皮質―視床の神経回路モデルの3次元図。

●レポートの詳細および著者のプロフィールは右記URLでご覧ください。

10 BioSupercomputing Newsletter Vol.11

http://www.scls.riken.jp/newsletter/vol.11/zoomin03.html

SC L

S
大阪大学における人材育成教育プログラム

大阪大学大学院基礎工学研究科

大阪大学大学院基 礎工学研究科と大学副プログラムに、臨床医工学融合研究教育

コンピューティング技術のフロンティアを紹院情報科学研究科は、HPCI戦略プログラ

センターを通じて提供され、科目の開講元介するとともに、それを活用した創薬・医ム 分野1「予測する生命科学・医療およびである基礎工学研究科、情報科学研究科だ

療分野でのフロンティアとして学術研究機

創薬基盤」（SCLS）教育プログラムを担当しけでなく、医学系研究科、工学研究科をは

関における基盤科学として、薬学研究と製ています。この人材育成教育プログラムのじめとする多様な研究科の大学院生を受け薬企業の新薬開発、また生体力学・生体シ

中心は、ハイパフォーマンスコンピューティ

入れています。またこれらは、受講生が所

ステムシミュレーションなどについてそれぞ

ングの将来の担い手である大学院学生を主

属する複数研究科の時間割上の制限を解消

れ第一線の講師に紹介いただいています。

たる対象とした大阪大学における大学院科するため、土曜日に開講しています。

また、関連学協会の学術講演会等において、目「バイオシミュレーション」と「バイオイン

さらにこれら科目は、臨床医工学融合研特別講演やオーガナイズドセッションなど

フォマティクス」です。これらは、本学の研究教育センターを通じた本学のエクステンを開催し、この分野の裾野拡大に努めてい究科横断教育プログラムである大学院高度ションとして学外に開放するスキルアップ講

ます。

第５回スーパーコンピュータ「京」と創薬・医療の産学連携セミナー（大阪会場）

SC L

座（土曜講座）として位置付けています。こ

本年度からは、新たに初学者向けの入門

れにより、他大学の大学院生ならびに社会科目として「バイオシミュレーション入門」を

人の方々を受講生として受け入れる体制を

本学学部１年次学生向けに開講し、これか整えています。この講座を受講した場合にら学ぼうとする専門にかかわらずこの分野

は単位修得とはなりませんが、本学エクスへの興味を持つチャンスを提供することにテンションのコース修了証が発行されます。

なっています。これらの活動を通じて、より

また、アウトリーチの一環として、「スー

多くの人がこの分野に参入してくれることを

パーコンピュータ「京」と創薬・医療の産学期待しています。本プログラムの詳細につ連携セミナー」を企画し、大阪と東京で継いては、ホームページ http://hpci.me.es.

続的に開催しています。ハイパフォーマンス

osaka-u.ac.jp/ をご覧ください。

S
SCLS計算機システム利用公募のこれまでとこれから
理化学研究所 HPCI計算生命科学推進プログラム

SCLSは、医療および創薬を含む生命科て、「京」と高い互換性を持つ学分野において、スーパーコンピュータ「京」

SCLS計 算 機 システムを 用 意

を 中 核 と し たHPCI(High Performance

し、このSCLS計算機システム

Computing Infrastructure)を 活 用 したを利用する研究課題の公募を行ってきまし課題に参加されました。2014年度第1期利

画期的成果の創出を推進するとともに、研た。

用公募(2014年4月利用開始、5課題採択)

次回公募予定 2015年度 第1期利用公募

2015年2月募集開始予定

究支援や人材育成を通して、広く計算生命

SCLS計算機システム利用公募への応募

終了時点では、新規採択課題も含め23課

科学のユーザコミュニティの形成を目的とは、生命科学研究者・技術者の方であれば題が継続中、117名の方が課題に参加されしています。その目的達成をめざし、広く

基本的にどなたでも可能であり、実際に研ています。

生 命 科 学 研 究 者・技 術 者 がHPCIを 積 極究機関や教育機関、民間企業の方まで広く

次回は2015年度第1期利用公募となり、的に活用していくことを支援する一環としご応募いただいています。採択された研究

2015年2月頃から募 集を開 始する予定で課題の参加者には無償でSCLS計算機シス

す。HPCI戦略プログラムの終了も近づいてテムを利用いただき、継続申請を行うこと

おり、SCLSが実施するSCLS計算機システ

により利用期間の延長も可能としています。

ム利用公募は2015年度 第1期 利用公募をご利用いただいた方の声

SCLS計算機システムで実行できないソフトウェアにつきまして、パッチを適用していただき利用可能としていただいたことが大変印象に残っております。お陰
様で予定していた研究内容を完了することができました。

2012年度より開始したSCLS計算機シス

もって終了となります。利用期間も残り少な

テム利用公募は、2014年度第1期利用公募

くなってきますが、みなさまのご応募をおまで計4回実施しました。採択した研究課

待ちしております。

題はあわせて34課 題、のべ144名の方がBioSupercomputing Newsletter Vol.11 11

News & Events
計算生命科学やSCLSの研究を紹介した“貸出展示パネル”が完成しました

HPCI戦略プログラム 分野1「予測する生命科学・医療および創薬基盤」(SCLS)では、研究成果の普及と計算生命科学の理解増進を図る

ため、研究者でない方にもわかりやすく、いつでもどなたでも活用していただける研究紹介パネルを貸し出します。学校や社会教育施設などで行われるイベント、科学技術推進のためのイベントなどに展示していただくほか、授業などにもご利用いただけます。
詳細が決まり次第、SCLSのWebページでお知らせします。

SCLSホームページリニューアル

SCLSのホームページをリニューアルしました！

多くの方に幅広くSCLSの活動をご堪能いただけるようさまざまな情報を盛り込んでいます。 http://www.scls.riken.jp/

研究者や技術者の方には「京」で開発されたソフトウェアの成果を公開している
ポータルサイトS-cruiseソフトウェアや、拡張サンプリングの方法や遺伝子ネットワークの解析などの講習会がご覧になれるe-SCLS、「京」互換機であるSCLS計算機シス
テムの公募情報

学生や社会人の方には計算生命科学の基礎を学べる大学講座を公開e-SCLS

教育関係者の方にはSCLSの授業が楽しめるSCLS出張授業や、計算生命科学
やSCLSの研究紹介パネルの貸し出しをご案内している
SCLS貸出展示

計算生命科学？
SCLS って何？の方にはQ&Aやアニメーション で わ かりやすくSCLSを 解 説して い るSCLSを 学 ぼう、 広 報 誌 をさら に 充 実 させ た
Biosupercomputing Newsletter Web版

ほかにも計算生命科学の世界を身近に感じることができる情報が満載なSCLS
ホームページです。
「分野１」で検索

Information
10月２日（木）～４日（土）

2014年年会 JSBi2014・第３回生命医薬情報学連合大会⃝場 所

仙台国際センター（宮城県仙台市）

10月4日（土）産総研HPCI人材育成プログラムとともにスポンサードセッション、講習会開催

10月7日（火）～ 2015年2月3日（火）⃝毎週火曜日 17：00-18：30

神戸大学計算科学教育センターとの連携遠隔講義「計算生命科学の基礎 －生命科学と理工学の接点から社会への応用まで－」（全15回）⃝場所

神戸大学工学部学舎１階

詳細が決まり次第、SCLSのWebページでお知らせします。

文部科学省高性能汎用計算機高度利用事業

HPCI戦略プログラム

分野１

予測する生命科学・医療および創薬基盤
Supercomputational Life Science

HPCI戦略プログラムは、スーパーコンピュータ「京」を中心としたHPCI（High
Performance Computing Infrastructure）を最大限に活用することによって、戦略的に取り組むべき5つの研究分野において画期的な成果を産み出し、計算科学技術の飛躍的な発展を目指す文部科学省のプログラムです。
「予測する生命科学・医療および創薬基盤」は、理化学研究所を代表機関として、大規模シミュレーション・高度なデータ解析に基づく生命現象の理解と予測、およびそれを通じた薬剤・医療のデザインの実現を目指して研究を実施しています。

BioSupercomputing Newsletter Vol.11 2014.9
独立行政法人理化学研究所

www.scls.riken.jp/

HPCI計算生命科学推進プログラム〒650-0047 兵庫県神戸市中央区港島南町7-1-26

理化学研究所計算科学研究機構研究棟3階R301

Tel : 078-940-5692

Fax : 078-304-8785

発行：平成26年9月

RIKEN 2014-054