HPCI戦略プログラム・戦略分野1主催セミナー

だれにでもわかる拡張サンプリングシミュレーション

ー長時間分子動力学シミュレーションへの挑戦ー
理研 HPCI、横浜市大
木寺詔紀

1Glutamine-binding protein

1GGG

1WDN

2

通常の分子動力学計算

K. Moritsugu
3拡張サンプリング

開状態から閉状態へのサンプルされた構造を並べた

K. Moritsugu
4Contents
１．タンパク質の計算生命科学と分子動力学計算
２．「長時間分子動力学シミュレーションへの挑戦」

二つの意味
３．「だれにでもわかる拡張サンプリング」

ふたつの方法Scalability － タンパク質での実行
４．我々の考え方とその方法 ー μ2-lib
拡張サンプリングパスアンサンブル
時間軸の復活5

１．タンパク質の計算生命科学と分子動力学計算
タンパク質の計算生命科学

Q: タンパク質の何を計算すべきか？
A: タンパク質の機能に関わる運動と化学反応

Keywordタンパク質はただの直鎖状高分子化合物ではない
生命活動の単位である
6

生物学でタンパク質はどう扱われているか？
システム

このような描像があるときに、タンパク質機能を扱うにはどうすればよいか？

7

タンパク質機能
情報科学的描像

Output8

タンパク質機能
生物物理的描像

Response

Interaction tothe downstream
9タンパク質の計算生命科学
情報科学

生物物理

立体構造変化
化学反応

特異的入力情報を特異的出力情報に変換するトランスデュー
サ

外部からの摂動に応答して起こる立体構造変化とそれに伴う化
学反応

10

タンパク質の計算生命科学の3つの段階

?
×?

１．理解
PerturbationとResponseとの間の因果関係をタンパク質の上で明らかにする

２．予測
・Perturbationが与えられたときに、どのようなResponseが起こるかを予測する
因果関係 ・Responseが与えられたときに、どのようなPerturbationがそれを起こすかを予測する

３．操作（薬剤）
・Perturbationが起こらないようにする（阻害剤）
・他のPerturbation でResponseを起こす（アゴニスト）
・Perturbationが与えられたときにResponseの程度を操作する（アロステリック薬剤）11

タンパク質の分子動力学計算

立体構造（static, dynamic）変化
分子動力学計算

化学反応（立体構造変化と共役した）

外部からの摂動に応答して起こる立体構造変化とそれに伴う化学反応

分子動力学計算＋量子化学計算

12

Q: 経験的力場＋古典力学で十分か？
A:
・現状で十分な精度があると考えよう

AMBER99SB-ILDN
CHARMM C36
GROMOS 54A8

薬剤 = GAF, CGenFF
金属イオンの配位結合
励起状態

・タンパク質はゆらぎの中で機能する
アンサンブル＋現状の力場
vs.
凍結構造＋量子化学計算（分極）13２．「長時間分子動力学シミュレーションへの挑戦」

二つの意味
意味１：タンパク質系の長時間緩和
タンパク質系の巨大自由度

拡張サンプリング

意味２：Anton

通常の計算機
通信のボトルネック
Brute force vs.
Smart methods
引用元：
Morten Ø. Jensen et al ”Mechanism of Voltage
Gating in Potassium Channels”, Science 13
April 2012: 229-233

並列処理
拡張サンプリング
Brute force

大規模な並列計算
144

３．拡張サンプリングシミュレーション
時間情報の破棄 － 捨ててこそ浮かぶ瀬もあれ
barrier crossing rateq回/s

運動 x(t)静的分布 p(x)存在確率15

拡張サンプリングの二つの方法
Canonical Ensemble

ポテンシャル平滑化
Multicanonical

Simulated Tempering
Wang-Landau
Metadynamics⁞

モンテカルロ法による迂回
Replica exchange
Pararell Tempering

Hamiltonian exchange⁞16ポテンシャル平滑化
Multicanonicalp(E) = const 一定のエネルギー分布

Simulated Tempering p(T) = const 一定の温度分布
Wang-Landaup(E) = const 一定のエネルギー分布

Metadynamicsp(s ) = const 一定の自由エネルギー分布

U(r)

d(r)

U(r)

U(r)+d(r)17なぜそんなことでいいのか？
U(r)-U(r)d(r)

Umbrella Sampling ：Statistical Thermodynamics：Reweightinge U  r  kBT

時間情報の破棄により可能となる操作－ 捨ててこそ浮かぶ瀬もあれ18ポテンシャルの埋め方：平坦な分布の作り方(Phys Rev Lett 86, 2050, 2001)

g ( E ) : ln g ( E ) がエネルギーEの状態をそれまでにサンプルした回数ある状態(エネルギー = E1)から状態(エネルギー = E2 )に移りたいDavid P. Landaug(E1) ≥ g(E2)

移れる

g(E1) < g(E2)

確率g(E1)/g(E2)で移れる
そこに止まる

行ったことのないエネルギー状態をサンプルする
すでに行った状態には、より行かないようにする

g(E2) → g(E2) f
g(E1) → g(E1) f

平坦な分布を得る
収束後のgを使ってシミュレーション

MD version： Statistical Temperature MD （J. G. Kim, et al. Phys Rev Lett 97, 050601, 2006）19

ポテンシャルの埋め方：平坦な分布の作り方(PNAS 99, 12562, 2002)

ある反応座標 s 上のサンプリングを拡張したい
時間t’でs(t’)にいたとき、 t > t’では、Gauss型のポテンシャル

U
Michele Parrinelloと変更してシミュレーションをする
これを繰り返してポテンシャルを埋めていく

行ったことのないエネルギー状態をサンプルする
すでに行った状態には、より行かないようにする

引用元：
Alessandro Laio andMichele Parrinello ” Escaping free-energyminima”, Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Oct
1;99(20):12562-6

平坦な分布を得る
収束後のUを使ってシミュレーション200

モンテカルロ法による迂回（J Phys Soc Jpn 65, 1604, 1996）

Temperature replica exchange
Parallel Tempering
Hamiltonian exchange

UT4
T3
T2

回避した経路は無視して、正しい温度の分布のみを取り出す

T1r(molecular dynamics)(Monte Carlo)

障壁は他のレプリカに遷移して回避する

福島孝治

21

なぜChangeでなくてExchangeなのか？

T1change

T2

引用元：
Yuji Sugita and Yuko Okamoto ” Replicaexchange molecular dynamics method forprotein folding ”, Chemical Physics Letters,
Volume 314, Issues 1–2, 26 November
1999, 141-151

exchange22並列計算とレプリカ交換法

MD
at T1

MD
at T2

MD
at T3

MD
at T4

MD
at T5

MD
at T6

MD
at T7

MD
at T8

exchangeexchangeは通信量が少ない通信のボトルネックが回避できる

23

Scalability － タンパク質での実行方法の比較
方法拡張される自由度

自由度の大きさWang-Landaup(E) = const

E = E(r1, r2,…, rN)

3N (N: 全原子数)

Metadynamics

p(s) = consts  (s1, s2, .., sm)m ≤ 2, 3…

Replica
ExchangeT

3N (N: 全原子数)

拡張サンプリングは、虱潰しにサンプリングしようとするのだから、拡張できる自由度の大きさは限られる

タンパク質のような巨大自由度を持った系では、できる限り拡張する自由度を限定すべきだ24

４．我々の考え方とその方法 ー μ2-lib
Metadynamicsのタンパク質への応用
タンパク質系ではできるだけ拡張する自由度を制限したい

多くても3自由度程度という制約
は、事前の自由度の選択に結果が左右される

発見的シミュレーションをしたい

さらなる多自由度は、Reweightingをするだけの統計的精度を与えることが困難

ポテンシャル平滑化法の利用をあきらめるところから考える
25

拡張サンプリングの方法
Coupled Multi-scale Models

粗視化モデルの運動で拡張すべき自由度を決める

Multi-Scale Essential Sampling (MSES)
K. Moritsugu, et al. J Chem Phys 133, 224105 (2010)

全原子モデル

共役力
粗視化モデルが全原子モデルを牽引する

遅い/高精度

全原子モデルが粗視化モデルで牽引される

e.g.

粗視化モデル elastic network
速い/低精度+ multiple Go

全原子モデルk2
H  x; z   V  x   U  z    x  z 2
粗視化モデル

共役項

26

k3
k2
k1(Monte Carlo)

UMSES

k=0r(molecular dynamics)k2
H  x; z   V  x   U  z    x  z 2

Hamiltonian Exchange
27
H Fukunishi, et al. J Chem Phys 116, 9058 (2002)

なぜより高次元の拡張サンプリングが可能か？
ポテンシャルの変更は答えでなく加速することだけを目的とする

reweightingxに対して一意的に状態が決まる：厳密性

Metadynamics

holonomic constraints
H ( x)  U  x     x 

低次元の拘束を厳密に決める

xに対して一意的に状態が決まらない：柔軟性と拡張性

MSES

nonholonomic constraints
2




k/
2x

z
H  x; z   V x  U z

高次元の拘束で動きを加速する

×
reweighting

粗視化モデルがサンプルする空間（essential space）を全原子モデルで再評価する

28

なぜより高次元の拡張サンプリングが可能か？
部分自由度の空間のみで交換する
MSESUU

レプリカ交換x, zは部分空間とすることができる

better scalability

29

MSESsortasebarnase-barstar

引用元：
Moritsugu et al. J Am Chem Soc“Disorder-to-Order Transition of an
Intrinsically Disordered Region of
Sortase Revealed by Multiscale
Enhanced Sampling” 134, 7094
(2012)
Unpublished30

μ2-libでのもうひとつのサンプリングの方法
Path Ensemble
adenylate kinase

4ake

1ake

始点と終点を結ぶ経路
31
Y. Matsunaga, et al. Plos Comput. Biol. 8, e1002555 (2012）

32

LID

最小自由エネルギー経路
AMPbd

非結合

closed

結合

open

open

closedY. Matsunaga, et al. Plos Comput. Biol. 201233

時間スケールの復活：Onsager-Machlup Action
静的な経路(自由エネルギー)

動的な経路 (作用)On-the-fly String MethodTransition Path SamplingH  x; z   V  x   U  z   k 2   x   z MMCG

2

最小自由エネルギー経路

coupling

H  x; z   SMM  x   SCG  z   k 2   x   z MMCG

2

最小作用経路coupling

 dx 2  dU 2
2 d 2U  過減衰 Langevin Dynamics:
S  x  ~  4  dt     Onsager-Machlup Action
 2
2 dx  dt    dx 34
H. Fujisaki, et al. J Chem Phys 139, 054117 (2013)

ISLiMMSES
森次 圭(横浜市大)
Path Ensemble
松永 康佑(理研)
Onsager-Machlup Action
藤崎 弘士 （日本医科大学）
μ2-lib
寺田 透（東京大学）

35