指数分布モデルにおける同等性の統計解析法
2011SE079 石黒弘隆
2011SE186 長坂侑貴
指導教員：白石高章

はじめに1

現在, 統計学はさまざまな分野で使われており, 特に医学の分野で発展してきている. 今回は, 臨床試験の一例を上げ

定理 1 (加藤・丹羽 [2]) χ22n (α) は自由度 2n のカイ二乗分布の上側 100α% 点とする. β(µ) = Pµ (T0 ≥ χ22n (α)) とおくと µ ≤ µ0 ならば β(µ) ≤ αとなる. 2る. 臨床試験とはヒトを対象にし, 効果的か安全かを調べる試験である. 特に必要以上に被験者を増やしてはならない

2.2

帰無仮説 H : µ = µ0 vs. 対立仮説 K : µ ̸= µ0 に対すという倫理学的要請がある (角間・服部 [1]). そこでどのように統計学を用いて臨床試験を行うかを統計的仮説を用い両側検定

る検定について考える.て考える. 本論では, 統計的仮説の中でも特に同等性の仮検定統計量は T0 とする. T0 は H の下で, 補題 1 より自由説検定について焦点をあてて考えてみる. 角間・服部 [1] で度 2n のカイ二乗分布に従う.

は、主に正規分布における, 統計解析が示されている. また
これにより棄却域は指数分布における片側検定は加藤・丹羽 [2] の卒業論文で}{(α )} { 2 ( α )∪ χ2n≤ T0T0 ≤ χ22n 1 −22示されている. そこで本論では, それら 2 つの文献を参考に指数分布モデルにおける同等性の両側仮説検定を論じる.

(2.1)

で与えられる.

2指数分布モデル2.1

指数分布定理 2 (2.1) の検出力関数は指数分布について補題 1 として, 知られている結果を述べる.

∫ µµ0 χ22n (1− α2 )β(µ) =∫ ∞fχ (t|2n)dt +0µ0 2αµ χ2n ( 2 )fχ (t|2n)dt(2.2)

補題 1(加藤・丹羽 [2]) X1 , ..., Xn は互いに独立で同一 の 密 度 関 数 fz (x) = (1/µ)e−x/µ I(0,∞) を も つ 指 数 分
布 EX(1/µ) に従うと仮定する.
このとき,(T ≡2nµXn ≡定理 2 の証明は本論によって示されている.

3)
X n ∼ χ22n

同等性の仮説検定
同等性（equivalence）とは, 新たに開発された医薬品の効果 µ が既存の医薬品の効果 µ0 と比較して, 劣ってなくが成り立つ. ここで, χ22n は自由度 2n のχ2 分布である.
ただしで与えられる.

( )∑n1Xin i=1

かつ優越でもないことを意味する (角間・服部 [1]).
ここで許容できる効果の比を µ > 0 を用いて行う.

K : 1 − δ1 <とする. 2µ< 1 + δ2µ0

δ1 > 0, δ2 > 0
次に, 帰無仮説 H0 : µ ≤ µ0 vs. 対立仮説 K0 : µ > µ0 に対する検定統計量は, 白石 [3] より

T0 = 2n∑Xii=1µ0と表すと, 同等性の帰無仮説はこれを否定するので

H:µµ≤ 1 − δ1 または≥ 1 + δ2µ0µ0と表される.

θ = µ/µ0 とおくと, 同等性の仮説は,で与えられる.

H : θ ≤ 1 − δ1 または θ ≥ 1 + δ2
K : 1 − δ1 < θ < 1 + δ2(

さらにこの２つの仮説は,H1 : θ ≤ 1 − δ1 vs. K1 : θ > 1 − δ1H2 : θ ≥ 1 + δ2 vs. K2 : θ < 1 + δ2の２つの片側検定として表すことができる.

H1 vs. K1 の場合
T1 (X) = 2n∑Xiµ (1 − δ1 )i=1 0(3.1)

を用いる. T1 (X) ≥ χ22n (α/2) のとき H1 を棄却する検定がサイズα/2 検定となる.

H2 vs. K2 の場合
T2 (X) = 2n∑
µ0 (1 − δ1 ) 2 ( α )Xiχ2n≤2µ2µi=1)µ0 (1 + δ2 ) 2 (α)≤χ2n 1 −µ2( n)∑ Xiµ0 (1 + δ2 ) 2 (α)= Pµ 2≤
χ2n 1 −µµ2i=1)(n∑µ0 (1 − δ1 ) 2 ( α )Xi−Pµχ2n≤2µ2µi=1()()αµ0 (1 + δ2 ) 2= Fχ
χ2n 1 −2nµ2)(µ0 (1 − δ1 ) 2 ( α )2n−1 + Fχχ2nµ2α∫ µ0 (1+δ2 ) χ22n (1− 2 )µ=fχ (t|2n)dt

= Pµn
∑

0Xi
µ (1 + δ2 )i=1 0(3.2)−1 +２つの帰無仮説 H1 と H2 を共に棄却する棄却域は以下}{(( α )} {α)22∩ T2 (X) ≤ χ2n 1 −T1 (X) ≥ χ2n22(3.3)α∫ µ0 (1+δ2 ) χ22n (1− 2 )µfχ (t|2n)dt−∫ ∞µ0 (1−δ1 ) 2
χ2nµfχ (t|2n)dt∫ ∞0−µ0 (1−δ1 ) 2
χ2nµfχ (t|2n)dt( α2 )

ただし, Fχ (t|2n) は自由度 2n のカイ二乗分布の分布関数である.また, fχ (t|2n) は, 自由度 2n のカイ二乗分布の密度関数である. 2定理 3 (3.3) の検出力関数は,0α∫ µ0 (1+δ2 ) χ22n (1− 2 )µ=のようになる.

β(µ) =fχ (t|2n)dt0を用いる. T2 (X) ≥ χ22n (1 − α/2) のとき H2 を棄却する検定がサイズ 1 − (α/2) 検定となる.

α∫ µ0 (1−δ1 ) χ22n ( 2 )µfχ (t|2n)dt(3.4)µ > µ0 が真の場合と µ < µ0 が真の場合に分けて考えてみる.
(a) µ > µ0 が真のとき
ここで (3.4) の右辺の 2 つの積分を分けて考える.

( α2 )∫ µ0 (1+δ2 ) χ2 (1− α )2nµ2で与えられる.

fχ (t|2n)dt <0α2(3.5)

証明({T1 (X) ≥ χ22nβ(µ)= Pµ{

T2 (X) ≤ χ22n∩({= Pµ{((α)2α)
1−2µ0 (1−δ1 ) 2χ2n ( αµ2)})(α)
Xi2≥ χ22nµ (1 − δ1 )
2i=1 0n∑∫ ∞}α2(3.6)(3.5) の左辺は µ を大きくすると無視できるほど小さくなるため, 検出力は次のように近似する.
}})
(Xiα)
2
∩ 2≤ χ2n 1 −µ (1 + δ2 )2i=1 0}({ n∑ Xi
µ0 (1 − δ1 ) 2 ( α )≥χ2n= Pµ2µµ2i=1{ n})∑ Xiµ0 (1 + δ2 ) 2 (α)∩ 2≤
χ2n 1 −µµ2i=1n∑fχ (t|2n)dt >β(µ) ≈∫ ∞µ0 (1−δ1 ) 2
χ2n ( αµ2)fχ (t|2n)dt(b) µ < µ0 が真のとき(a) と同様に (3.4) の右辺の 2 つの積分を分けて考える.
∫ µ0 (1+δ2 ) χ2 (1− α )2nµ2fχ (t|2n)dt >0α2(3.7)∫ ∞µ0 (1−δ1 ) 2χ2n ( αµ2)fχ (t|2n)dt <α2(3.8)効果の比 ∆ ≤ µ/µ0 を検出するためには少なくとも

1 + δ2 2 ( α )χ2n≤ χ22n (β0 )∆2(3.8) の左辺は µ を大きくすると無視できるほど小さくなるため, 検出力は次のように近似する.
β(µ) ≈∫ µ0 (1+δ2 ) χ2 (1− α )2nµ2(1 + δ2 )fχ (t|2n)dt
03.1

症例数の算出χ22n ( α2 )≤∆χ22n (β0 )(3.10)となる症例数 n が必要となる.

µ > µ0 が真のとき

β(µ) ≈1−(3.9) の左辺のグラフを図 1 に, (3.10) の左辺のグラフを図2 に書いた. いずれも単調減少となっている.

∫ ∞µ0 (1−δ1 ) 2
χ2n ( αµ2)

∫ µ0 (1−δ1 ) χ2 ( α )2n 2µfχ (t|2n)dt ≥ β0fχ (t|2n)dt ≥ β00∫ µ0 (1−δ1 ) χ2 ( α )2n 2µfχ (t|2n)dt ≤ 1−β0 =∫ χ22n (β0 )fχ (t|2n)dt00µ0 (1 − δ1 ) 2 ( α )χ2n≤ χ22n (β0 )µ2
帰無仮説 H1 : θ ≤ 1 − δ1 vs. 対立仮説 K1 : θ > 1 − δ1に対する有意水準がα, 検出力がβ0 以上の検定で∆ 以上の効果の比 ∆ ≤ µ/µ0 を検出するためには少なくとも

図 1 α = 0.05，β0 = 0.8, δ1 = 0.8 の場合の y = (1 −δ1 )χ22n (α/2)/χ22n (β0 ) のグラフ (横軸は n)

1 − δ1 2 ( α )χ2n≤ χ22n (β0 )∆2(1 − δ1 )

χ22n ( α2 )≤∆χ22n (β0 )(3.9)となる症例数 n が必要となる.特に（3.9）を満たす最小の n を求めることが重要である.

µ < µ0 が真のとき

β(µ) ≈∫ µ0 (1+δ2 ) χ2 (1− α )2nµ2fχ (t|2n)dt01−∫ µ0 (1+δ2 ) χ2 ( α )2n 2µ

図 2 α = 0.05，β0 = 0.8, δ2 = 0.8 の場合の y = (1 +δ2 )χ22n (α/2)/χ22n (β0 ) のグラフ (横軸は n)fχ (t|2n)dt ≥ β00∫µ0 (1+δ2 ) 2
χ2n ( αµ2)0fχ (t|2n)dt ≤ 1−β0 =∫ χ22n (β0 )fχ (t|2n)dt 40µ0 (1 + δ2 ) 2 ( α )χ2n≤ χ22n (β0 )µ2
帰無仮説 H2 : θ ≥ 1 + δ2 vs. 対立仮説 K2 : θ < 1 + δ2に対する有意水準がα, 検出力がβ0 以上の検定で∆ 以上の最小の症例数を計算するプログラムの解説(3.9) を満たす最小の n を n1 とし, (3.10) を満たす最小の n を n2 とする. 早川 [5] を参考にし n1 , n2 を求めるプロ
グラムを C 言語で作成した.

4.1

プログラム詳細

以下のプログラムは main プログラムである.

ﬂoat solution1, solution2;
input();/*自由度, 有意水準, 許容できる効果の比を入力する関数*/
for(NU=1; NU<=200; NU++)/*自由度を 1 から 200 まで繰り返す*/
solution1=KAI1(ALPHA/2);/*χ22n (α) の 値 の 置 き 換 え*/solution2=KAI2(BETA);/*χ22n (β) の値の置き換え*/if(kekka<DELTA)
break;/*kekka の値が DELTA の値を超えたら止まる*/
output1(NU, ALPHA, solution1);/*χ22n (α) の値を出力した関数*/
output2(NU, BETA, solution2);/*χ22n (β) の値を出力した関数*/
result(NU, delta, solution1, solution2);/*検定結果を出力する関数*/
以下は引数と関数の詳細である.

NU: 自由度 n
ALPHA, BETA: 有意水準, 検出力
delta1, delta2: 許容できる効果の比
KAI1 関数: 有意水準 α における χ2 分布の上側 100α% 点を求める関数

KAI2 関数: 有意水準 β における χ2 分布の上側 100β% 点を求める関数

NORMP 関数: 正規分布の上側確率を求める関数
ppow1, ppow2 関数: 上側確率を求める際に使用する積の計算

CHI2PA 関数: 有意水準 α での上側確率を求める関数
CHI2PB 関数: 有意水準 β での上側確率を求める関数

さい

0.3, 0.05, 0.8, 0.8
誤差 0.001 以下の自由度 92.000 のカイ二乗分布の上側2.500 パーセント点は 120.427
誤差 0.001 以下の自由度 92.000 のカイ二乗分布の上側80.000 パーセント点は 80.433
ラージデルタの値が 0.3 である症例数は 46 となる
症例数 n2 を求めるプログラムの実行例

4.3

一例として, ∆ = 3.0, ∆ = 2.5 のときの実行結果を表示
する.

∆ = 3.0 のとき
ラージデルタ, アルファ, ベータ, デルタ 2 を入力してください3.0, 0.05, 0.8, 0.8
誤差 0.001 以下の自由度 56.000 のカイ二乗分布の上側2.500 パーセント点は 78.567
誤差 0.001 以下の自由度 56.000 のカイ二乗分布の上側80.000 パーセント点は 46.955
ラージデルタの値が 3.0 である症例数は 28 となる∆ = 2.5 のとき
ラージデルタ, アルファ, ベータ, デルタ 2 を入力してください

2.5, 0.05, 0.8, 0.8
誤差 0.001 以下の自由度 140.000 のカイ二乗分布の上側2.500 パーセント点は 174.647
誤差 0.001 以下の自由度 140.000 のカイ二乗分布の上側80.000 パーセント点は 125.758
ラージデルタの値が 2.5 である症例数は 70 となる

おわりに

5指数分布モデルの同等性の仮説検定で, 必要とされる症例数を導くことができた. また C 言語によってプログラムを作成し症例数の設定を行うことで, より理解を深められ

4.2

症例数 n1 を求めるプログラムの実行例

一例として, ∆ = 0.5, ∆ = 0.3 のときの実行結果を表示
する.

∆ = 0.5 のとき
ラージデルタ, アルファ, ベータ, デルタ 1 を入力してください

0.5, 0.05, 0.8, 0.8
誤差 0.001 以下の自由度 18.000 のカイ二乗分布の上側2.500 パーセント点は 31.526
誤差 0.001 以下の自由度 18.000 のカイ二乗分布の上側80.000 パーセント点は 12.857
ラージデルタの値が 0.5 である症例数は 9 となる∆ = 0.3 のとき
ラージデルタ, アルファ, ベータ, デルタ 1 を入力してくだた.

参考文献[1] 角間辰之・服部聡:『臨床試験のデザインと解析』. 近代
科学者, 東京, 2012.
[2] 加藤駿介・丹羽雄士:『指数分布モデルにおける非劣性の統計解析法』. 2013 年度南山大学情報理工学部情報システム数理学科卒業論文.
[3] 白石高章:『 統計科学の基礎 データと確率の結びつきがよくなる数理』. 日本評論社, 東京,2012.
[4] 芳賀敏郎・永田靖: 『データ解析に役立つ Excel 関数』.
日科技連出版社.
[5] 早川由宏:『Mathematica と C 言語による統計プログ
ラムの基礎』. 2012 年度南山大学情報理工学部情報シ
ステム数理学科卒業論文.