DISCOVERY

MEDCHEM NEWS平成27年度 日本薬学会 医薬化学部会賞 受賞

SGLT 2 選択的阻害剤の創薬研究～新規経口血糖降下薬イプラグリフロジン（スーグラ®）の創製～
Discovery of ipragliflozin (Suglat®) : A potent and selective sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2)
inhibitor for the treatment of type 2 diabetes mellitus
今村 雅一 Masakazu Imamura＊1・中西 慶太 Keita Nakanishi＊2・黒﨑 英志 Eiji Kurosaki＊3・
野田 淳 Atsushi Noda＊4・冨山 泰 Hiroshi Tomiyama＊5〔SUMMARY〕
腎尿細管に発現し、糸球体で濾過された尿中グルコース（尿糖）の血中への再吸収を担う sodiumglucoseco-transporter2（SGLT 2）の選択的な阻害剤は、腎臓でのグルコースの再吸収のみを阻害し、血中の過剰なグルコースを尿糖として体外に排出することで、インスリンの作用に依存しない安全性の高い新規抗糖尿病薬となり得ると考えられた。われわれは、アリール
C-グルコシド誘導体に着目し、SGLT2 選択的阻害剤の創薬研究に着手した。アグリコン部分にベンゾチオフェン構造を有する誘導体が強い SGLT 2 阻害活性を有していることを見出し、構造の最適化を行った結果、強力かつ高選択的 SGLT2 阻害剤であるイプラグリフロジンを見出し、2014/01 に国内初の SGLT2 選択的阻害薬スーグラ錠 ® として製造販売承認を得るに至った。
SelectiveSGLT2inhibitorshaverecentlybeenshowntoenhanceurinaryglucoseexcretionandreducehyperglycemiain
patients with Type 2 diabetes mellitus（T2DM）. SGLT2 inhibitors could increase the caloric output in urine due to theurinary glucose excretion, suggesting that SGLT 2 inhibitors do not result in the weight gain often seen with otherantihyperglycemicagentscurrentlyprescribed,makingthemanevenmoreexpectedcandidatefornext-generationofantidiabeticagents.WedescribetheC-glucosidederivativescontainingazuleneringorheteroaromaticsasSGLT2inhibitors.Anumber of compounds were synthesized and evaluated, including SAR studies, which culminated in the discovery of anovel selective SGLT2 inhibitor ipragliﬂozin（ASP1941）, which exhibits properties warranting a clinical development for
thetreatmentofT2DM.OnJanuary,2014,ipragliﬂozinwasapprovedastheﬁrstselectiveSGLT2inhibitorforatreatment
ofT 2 DMinJapan.
Keyword

SGLT2 inhibitor, Ipragliﬂozin, SuglatＲていくつかのタイプに分類されているが、少なくとも全

1．はじめに体の 90％以上が 2 型糖尿病であり、近年ますますの増加

糖尿病はインスリンの作用不足によってもたらされる傾向ということもあり、現在、人類が抱えるもっとも深慢性の高血糖状態を主徴とする代謝症候群であり、全世

刻な疾患の 1 つといえる。経済的にも深刻であり、世界界でその患者数は増加の一途をたどっている。最近の国の糖尿病と糖尿病合併症の医療費は、現在、年間で約際糖尿病連合（IDF）の報告によると、現在世界では約4650 億米ドルであるが、20 年後には 5950 億米ドルを超

1）

4 億人、2030 年には約 6 億人に達するといわれている 。

えると推定されている1）。以上のように、糖尿病は 21 世

また、日本でもその傾向は同様で、厚生労働省の報告に紀の世界的な課題となっており、糖尿病の治療法の発展

よると、2012 年度で糖尿病が強く疑われる成人男女がと進歩に対する社会的要請はきわめて大きい。

約 950 万人に達している 。糖尿病はその成因に基づい
2）

インスリンの作用不足の要因としては、インスリンそのものの分泌能の低下およびインスリンが本来の作用を

＊1

＊2

＊3

＊4

＊5

アステラス製薬株式会社 研究本部 創薬化学研究所 主管研究員
Research Fellow, Medicinal Chemistry Research Labs, Drug Discovery Research,
Astellas Pharma Inc.
アステラス製薬株式会社 技術本部 物性研究所 主任研究員
Senior Researcher, Analytical Research Labs, Technology, Astellas Parma Inc.
アステラス製薬株式会社 営業本部 プロダクトマーケティング部 課長
Senior Manager, Product Marketing, Sales & Marketing, Astellas Pharma Inc.
寿製薬株式会社 総合研究所 課長
Section Chief, Research Laboratories, Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd.
寿製薬株式会社 代表取締役社長
President, Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd.

76 MEDCHEM NEWS 26（2）76-83（2016）

発揮できなくなるインスリン抵抗性が挙げられ、これらによって、体内での糖の代謝異常が引き起こされ、慢性の高血糖状態に至る。糖尿病はひとたび発症すると、この慢性的な高血糖状態を正常に戻すことが非常に困難であり、これを放置すると、網膜症・腎症・神経障害などの合併症を引き起こし、さらには脳卒中・虚血性心疾患

SGLT 2 選択的阻害剤の創薬研究 ～新規経口血糖降下薬イプラグリフロジン（スーグラⓇ）の創製～などの発症、進展を促進することが知られている。2 型

く発現し、腎糸球体で一度濾過された尿中のグルコース

糖尿病の病態の進行を防ぎ、このような合併症の発症を（尿糖）の血中への再吸収を担っているトランスポーター抑えるためには、慢性の高血糖状態を是正することが必であることが明らかとなっている。食物由来のグルコー要である。

スは SGLT1 によって血中に吸収され、体内を循環する。

現在、臨床上では、経口 2 型糖尿病治療薬として、糖血中を循環するグルコースは腎蔵の糸球体で濾過され、吸収遅延剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性

一度尿中へと排出される。この尿中のグルコースは尿細改善剤が広く用いられている。しかし、薬効面あるいは管において SGLT を介して血中に再吸収される。健常人それぞれの作用機序に起因する副作用に少なからず問題

では SGLT2 によって約 90％、SGLT1 によって約 10％をかかえているのが現状である。例えば、主に用いられのグルコースが尿中から血中に再吸収されていると考えているインスリン分泌促進剤とインスリン抵抗性改善剤

られており、尿中のグルコースが体外に排出されることはどちらも体内のインスリンの作用にその薬効が依存しはほとんどない。この SGLT による尿中から血中へのグているため、膵疲弊や体重の増加といった副作用が報告

ルコースの再吸収を阻害すれば、グルコースは尿とともされている。このような状況下、インスリンの作用に依に体外に排出される（血糖を尿糖として捨てる）ことと存しない、すなわち既存のどのタイプの治療薬とも併用

なり、血糖値を下げることができると考えられ、血中グ可能で、かつより効果が高く、安全な新しい作用機序の

ルコース濃度が高い糖尿病状態では高血糖状態を是正す

2 型糖尿病治療薬が望まれていた。

ることができると考えられた。
この際、SGLT1 に対する阻害は、小腸から血中への2．Sodium Glucose co-Transporter（SGLT）

グルコースの吸収を阻害することにつながり、小腸内へのグルコースの滞留を誘発することとなり、これは下痢

SodiumGlucoseco-Transporter（SGLT）は、細胞のなどの消化管症状をまねくこととなるので、尿細管にお内と外のナトリウムイオンの濃度差を駆動力としてグル

ける主要なトランスポーターである SGLT2 に対する選

コースを細胞内に取り込むトランスポーターであり、現択的な阻害剤である必要となると考えられた。これを実在までに SGLT1 から SGLT6 まで 6 つのサブタイプが報現できれば腎臓でのグルコースの再吸収のみを阻害し、告されている 。これらのうち、SGLT1 および SGLT2

血中の過剰なグルコースを尿糖として体外に排出するこに関しての研究がもっとも進んでおり、SGLT1 は小腸とで、高血糖を是正できる、安全性の高い新規抗糖尿病に多く発現し、食事由来のグルコースの体内への吸収を薬となり得ると考えられた（Fig. 1）。

3）

担うトランスポーターであり、SGLT 2 は腎尿細管に多KidneyGlucoseSGLT1

Glomerulus

SGLT2

Proximal tube

SGLT1
Small intestine

Selective SGLT2
inhibitor

GlucoseUrine

Fig. 1 SGLT2 阻害剤の作用機序

Vol.26 No.2（2016） 77

DISCOVERY

MEDCHEM NEWSられることが示され、かつ中央のベンゼン環に対してメ

3．SGLT2 阻害剤の創薬研究

タ配置で置換された誘導体がより有効であることが見出

SGLT 阻害剤の歴史は、1800 年代にリンゴの樹皮か

8）a）された（O-グルコシドはオルト配置で置換）。BMS

ら単離された天然物フロリジン（Fig.2）4）に端を発する。

社からも同じく invitro でメタ配置での置換がより有効

この化合物は、当時、その作用機序は不明ながら、動であることを示され 8）b）、これを機にフェニル C-グルコ物において尿糖排泄を促進する作用を持つことが広く知

シド構造を有する化合物による SGLT2 選択的阻害剤のられていた。後にその作用は SGLT を阻害することによ創薬研究が世界で盛んに行われるようになり、現在上市るものであることが判明し、糖尿病の治療薬として期待されている SGLT2 阻害剤はすべてフェニル C-グリコシがもたれたものの、フロリジンは SGLT 1 と 2 に対してド誘導体であるという結果に至っている。アステラス製

非選択的であることに加え、消化管の β-グルコシダー

薬（株）（当時山之内製薬（株））と寿製薬（株）でも、ゼによって容易に分解されるため、経口活性を持たず、この情報を基に 2002 年に共同研究開始した。

医薬品としては適さない化合物であった 。当初は、こ5）のフロリジンに代表される O-グルコシド構造を分子内4．新規アグリコン構造の探索に有する SGLT 2 選択的阻害剤の創薬研究が盛んに行わ
れ、SGLT 1 に対して選択性を有し、かつβ-グルコシ

SGLT に対する阻害剤をデザインするにあたり、分子ダーゼによる加水分解に対して一定の耐性をもつ第一世に含まれるグルコース構造は必須であると考えられたた代の SGLT2 選択的阻害剤として T-1095 （Fig.2）にめ、アグリコン部分の新規構造探索を行うこととした。

代表される化合物が見出された。いくつかの O-グリコ

まず、グルコースに直結する分子中央のベンゼン環を他

シド誘導体の臨床試験が実施されたが O-グルコシド構9）の芳香環に変換した（Table1）。なお、化合物のinvitro

造部分のβ-グルコシダーゼによる分解に起因する代謝における SGLT 阻害活性は、SGLT1 または SGLT 2 を的な不安定性などが要因となり、臨床開発中に中止と過剰発現させた細胞（CHO 細胞）を用い、化合物によるなった 。

［14 C］methyl-α-D-glucopyranoside（AMG）の細胞内

6）7）

一方、代謝的に安定と考えられるフェニル C-グルコへの取り込みの阻害率を測定することで評価した。

シド誘導体が SGLT2 阻害活性を有することが 2000 年代

ベンゼン環では非常に強い SGLT2 阻害活性と非常にに入って寿製薬と Bristol-MyersSquibb 社（BMS 社）か高い SGLT1 に対する選択性を有していたが（化合物 1）、

ら報告された （Fig.3）。寿製薬では動物実験においてチオフェン環（化合物 2）、ピロール環（化合物 3）へのフェニル C-グルコシド誘導体に尿糖排泄促進作用が認め変換では阻害活性が減弱傾向であり、塩基性を有するピ

8）

OH

HO

OH

OH

O

O
O

HO

O

O

O

OH

HO

O

O

O

OH

HO

OH

O

OH
Phlorizin

T-1095

Fig. 2 Phlorizin と T︲1095

OH
HO

O

HO

HO
OH

OH
BMS patent compoundFig. 378 Vol.26 No.2（2016）

C︲glucoside 誘導体

O
OH

HO

O

OH
KOTOBUKI patent compoundO

SGLT 2 選択的阻害剤の創薬研究 ～新規経口血糖降下薬イプラグリフロジン（スーグラⓇ）の創製～

リジン環（化合物 4）やピラジン環（化合物 5）では阻

12）およびベンゾフラン（化合物 9）の導入でも大きく

害活性が大幅に低下する結果となった。

阻害活性が減弱した。一方、比較的脂溶性の高いと考えられる芳香環であるベンゾチオフェンやアズレンを導入

次に、分子外側のベンゼン環の他の芳香環への変換による新規母核構造の探索を行った（Table2）

した化合物（化合物 8、14、15）では、強い SGLT2 阻

。

9，10）

ピリジン環（化合物 6）、ピラジン環（化合物 7）、ベ

害活性を示すことが確認され、化合物 8、化合物 14 では

ンズイミダゾール（化合物 13）のように比較的塩基性

良好な SGLT1 に対する選択性を有することも判明した。

の芳香環の導入では完全に SGLT2 阻害活性が消失する結果となった。また、インドール（化合物 10）、ベンズ

5．アズレン誘導体の最適化

チアゾール（化合物 11）、ベンズオキサゾール（化合物

アズレンを導入した化合物 14 に強い SGLT2 阻害活性
Table 1と良好な SGLT1 に対する選択性が確認されたので、こ

中央ベンゼン環の変換

O

HO
HO

の化合物の中央ベンゼン環に対して置換基を導入するこ

R

A

10）
とによる最適化を行った（Table3）。

R 1 に対するハロゲンの導入では阻害活性、選択性ともに低下傾向であった（化合物 16、17）。メトキシ基のOH
OH

Compound

A

1

R

S
S
S
S
S

2
N
N
N
H
H
N
H
N
H
H

3
4

N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N

5

Table 2導入では SGLT1 に対する選択性の大幅な向上が観察さ
hSGLT2 Selectivity
IC 50（nM） vs SGLT1

れた（化合物 18）。また、水酸基を導入した化合物 19 は、
強い SGLT2 阻害活性と良好な SGLT1 に対する選択性

Et

10

1000

OMe

100

160

は阻害活性、選択性ともに保持されたが（化合物 20）
、

Et

70

230

下傾向であった（化合物 21）。R2 へのメトキシ基の導

Et

610

>160

Et

4 , 900>20を有することが判明した。R2 に対するフッ素の導入で塩素の導入では阻害活性は向上したものの、選択性が低入では R 1 への導入の場合と異なり、SGLT1 に対する
選択制の大幅な低下が観察された（化合物 22）。invitro
評価結果で高い SGLT2 阻害活性と SGLT1 に対する選択性を有していた化合物の糖尿病モデルマウス、ラット

外側ベンゼン環の変換

A

O

HO
HO

OH
OH

Compound
6
7

8

9

10

A

N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N

S
S
S
S
S
O
O
O
O
O
N
N
N
N
N

hSGLT2
IC 50（nM）

Selectivity
vs SGLT1

Compound>100 , 000－

11>100 , 000

－

12

30

210

13

675

127

6 , 300

7

A
N
N
N
NS
NS
S
NS
NS
N
NO
NO
NO
NO
NO
NN
NN
N
N
N

hSGLT2
IC 50（nM）

Selectivity
vs SGLT1650

130

2 , 300>43>100 , 000

－

14

22

590

15

99

140

Vol.26 No.2（2016） 79

DISCOVERY

MEDCHEM NEWS

アズレン誘導体の最適化

Table 3

R1

R2

O

HO
HO

OH
OH

CompoundR1

R2

hSGLT2
IC 50（nM）

Selectivity
vs SGLT1

CompoundR1

R2

hSGLT2
IC 50（nM）

Selectivity
vs SGLT1

14

H

H

22

590

19

OH

H

8.9

280

16

F

H

39

123

20

H

F

14

610

17

Cl

H

70

200

21

H

Cl

7.9

140

18

OMe

H

16

2100

22

H

OMe

17

35

HO

N

＋

−

6．ベンゾチオフェン誘導体の最適化；イプラO

グリフロジンの創製

O

HO

バックアップ化合物の探索を行うにあたり、上述の外

OH

HO
OH

側ベンゼン環の変換において、アズレン誘導体（化合物Fig. 4 YM543 コリン塩

14）と同等の SGLT2 阻害活性を有することが確認されていたベンゾチオフェン誘導体（化合物 8）に着目し、を用いた invivo における尿糖排泄促進作用および血糖

この化合物の最適化を行った。アズレン誘導体の最適化

降下作用を評価した結果、化合物 19 が用量依存的な尿の時と同様に、中央ベンゼン環に対する置換基の導入を糖排泄促進作用および血糖降下作用を示した

9）
行った（Table4）
。

ことか

10）

ら、この化合物を 1 つ目の開発候補化合物として選択することとした。

アズレン誘導体の場合と同様に、R 1 に対するハロゲンの導入では阻害活性、選択性ともに低下傾向であった

臨床開発を行うための開発形態を決定するため、化合（化合物 25、26）。メトキシ基の導入では SGLT1 に対す物 19 のフリー体の結晶を詳細に分析したところ、加熱る選択性の向上が観察された（化合物 24）。水酸基を導に伴って結晶が吸熱と発熱を繰り返し、結晶形が転移し入した化合物 23 は、強い SGLT2 阻害活性を示したものていくことが明らかとなり、医薬品として開発するにはの、SGLT1 に対する選択性の低下が観察された。一方、不適であると判断された。そこで、化合物 19 のフェノー

R2 への水酸基、メトキシ基の導入では SGLT 1 に対す

ル部分とカチオン種による塩の形成を検討した。種々のる選択制の大幅な低下が観察された（化合物 27、28）。

金属イオン（Na 、K など）などによる検討の結果、コ

R2 に対するハロゲンの導入では、大幅な SGLT 2 阻害リン（Choline）との塩（4 級アンモニウム塩）の結晶活性の向上が認められた（化合物 29、30）が、フッ素が医薬品原薬として問題のないことが確認されたため、を導入した化合物 29 では SGLT 1 に対する選択性を保持

この化合物 19 のコリン塩（YM 543コリン塩）を用いてしていた一方で、塩素を導入した化合物 30 では選択性臨床試験を実施した（Fig.4）。

が大幅に低下してしまった。これらの化合物のうち、強++第Ⅰ相試験で、ヒトにおける体内動態と忍容性に問題

い SGLT2 阻害活性と高い SGLT1 に対する選択性を兼のないことを確認後、第Ⅱ相試験を行い、SGLT2 阻害

ね備えた化合物 29 は、正常マウスおよび糖尿病モデルという作用機序が糖尿病患者における血糖降下に有効で

マウス・ラットに対する単回経口投与によって用量依存あることが確認された。一方で、YM 543 は原薬の合成的な尿糖排泄促進作用および血糖降下作用を示したが比較的困難で多工程を必要とすることなど問題点も有（Fig.5、6）。また、化合物 29 はラットおよびイヌにおしていたため、より完成度の高い化合物の取得を目指しいて大変良好な体内動態を示した。以上の結果から、化て、バックアップ化合物の探索を行った。

合物 29 を YM543コリン塩に続く開発候補化合物に選80 Vol.26 No.2（2016）

SGLT 2 選択的阻害剤の創薬研究 ～新規経口血糖降下薬イプラグリフロジン（スーグラⓇ）の創製～

Table 4ベンゾチオフェン誘導体の最適化

R1
HO

R2

O

S

HO

OH
OH

CompoundR1

R2

hSGLT2
IC 50（nM）

Selectivity
vs SGLT1

Compound

R1

R2

8

H

H

30

210

27

H

OH

75

43

23

OH

H

9.8

107

28

H

OMe

14

11

hSGLT2
IC 50（nM）

Selectivity
vs SGLT1

24

OMe

H

13

510

29

H

F

7 . 38

254

25

F

H

47

110

29

H

Cl

3.7

47

26

Cl

H

92

120

Normal mice

KK-Ay mice
1800

600
＊

＊

1600

Urinary glucose
excretion（mg/day）

1400
400

＊

＊

＊

＊

＊

1 mg/kg600

3 mg/kg

400＊

0Fig. 50.1 mg/kg
0.3 mg/kg

800
200

0.01 mg/kg
0.03 mg/kg

1200
1000

Vehicle10 mg/kg

200

0Mean±SEM of 4 animals in each group; ＊p＜0.05

イプラグリフロジンの尿糖排泄促進作用

択した（ASP1941；イプラグリフロジン）。

種々のアミノ酸との共結晶形成を検討した結果、L-プ

YM543 の場合と同様に、開発形態の決定のため、化ロリンとのみ 1：1 で共結晶を形成することが明らかと合物 29 の結晶を詳細に分析したところ、非化学量論的なった。この共結晶は安定性、再現性に優れ、開発形態

な水和物（isomorphic hydrate（Clathrate））を形成すとして問題ないことが確認されため、化合物 29 と L-プる結晶形であることが明らかとなった。この結晶は、可ロリンの 1：1 の共結晶（イプラグリフロジン L-プロ

逆的に水和と脱水を繰り返し、温湿度や粒子径の変化に

リン）（Fig.7）として臨床開発を行うこととした。

より結晶の吸湿プロファイルが影響を受けるため、医薬品として開発するには不適であると判断された。しかしながら、化合物 29 は中性化合物であるため塩を形成す

7．イプラグリフロジンの臨床試験成績ることによる他の結晶形の探索は不可能であった。そのイプラグリフロジンの健常人男性への 10 日間の投与ため、結晶化条件の変更による結晶多形の探索を行ったの結果（第Ⅰ相試験）、イプラグリフロジンは用量（30、が、医薬品として適した別の結晶形を見出すことはでき

100、300、600mg/man/day）依存的に血中濃度が増加なかった。そこで、本化合物と別の化合物との共結晶のすること、1 日 1 回投与で十分な血中半減期を示すこと、形成を検討した。服用された時の安全性などを鑑みて、

600mg/man/day までの忍容性を持つことに加えて、尿Vol.26 No.2（2016） 81

DISCOVERY

MEDCHEM NEWSSTZ rats

500

Blood glucose（mg/dl）

Blood glucose（mg/dl）

KK-Ay mice

400
300
200
100

0.3 mg/kg
1 mg/kg

300
200
100

0

0
0

2
4
6
Time after administration（h）

8

0

＊

2000

＊

1000

0

2
4
6
Time after administration（h）

8

3000
＊

Vehicle0.1

Blood glucose AUC（mg/dl×8 h）

3000
Blood glucose AUC（mg/dl×8 h）

Vehicle0.1 mg/kg

400

＊

＊

1000

0

1 （mg/kg）

0.3

＊

2000

VehicleIpragliflozin

0.1

0.3

1 （mg/kg）

Ipragliflozin
Mean±SEM of 6 animals in each group; ＊p＜0.05

Fig. 6

イプラグリフロジンの血糖降下作用

F
HO

O

HO
Fig. 7

SOH

OHが示唆された 12）。

NH

8．おわりに

COOH

イプラグリフロジン L︲プロリン

われわれは、SGLT2 選択的阻害剤の創製を目指して研究を開始し、強い阻害活性と良好な選択性を有する
C-グリコシド誘導体イプラグリフロジンを創製するこ。食事・運とに成功した。イプラグリフロジンは国内初の SGLT 2動療法のみ、もしくは単剤または低用量の 2 剤の経口血選択的阻害を機序とした 2 型糖尿病治療薬として 2014

糖降下薬で血糖管理不十分な 2 型糖尿病患者を対象とし

年 1 月に製造販売承認を取得、同年 4 月にスーグラ錠®

たプラセボ対照二重盲検試験（国内第Ⅲ相単独療法試験）として上市された。これにより、2 型糖尿病治療にこれにおいては、プラセボまたはイプラグリフロジン 50mgまでにない作用機序と効果を有する新たな選択肢を提供の 1 日 1 回朝食前投与（16 週間）により、イプラグリフできることとなった。本剤は新しいクラスの薬剤である

ロジン 50mg 群で投与 4 週後より HbA1 c の低下が認めことから、特に安全性を最優先して適正使用されることられ、投与 16 週間後には－1. 24 %（プラセボ群との差）により、より質の高い血糖管理の実現に貢献することがとなり、イプラグリフロジンの HbA1c 改善効果が示さ期待される。

糖の排泄促進作用をもつことが確認された11）れた。また、空腹時血糖値も同様に投与 4 週間後より低下し、投与 16 週間後には－45 . 8mg/dL（プラセボ群と謝辞の差）であった。さらに、体重の変化量は－1. 47kg（プ拙稿の最後となりますが、これまで述べてきたイプラ

ラセボ群との差）、ウエスト周囲長の変化量は－1. 35cm

グリフロジン創製の創薬研究に関しては、アステラス製（プラセボ群との差）といずれも有意に減少しており、薬（株）の創薬化学、薬理、薬物動態、安全性、物性、イプラグリフロジンの腹部脂肪減少に伴う体重低下作用

プロセス化学、製剤に関わる各研究所の多くの研究員の82 Vol.26 No.2（2016）

SGLT 2 選択的阻害剤の創薬研究 ～新規経口血糖降下薬イプラグリフロジン（スーグラⓇ）の創製～

方々、寿製薬（株）総合研究所の研究員の方々のご尽力

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あってのことであり、また、臨床開発、承認申請に関し

今村 雅一（いまむらては、アステラス製薬（株）開発本部を中心とする関係

1997年 東京工業大学生命理工学研究科バイオサイエンス
専攻博士課程修了
1997年 山之内製薬株式会社入社
2000年～2009年 化学研究所にて糖尿病領域創薬研究に従事
2006年～2007年 米・スクリプス研究所（prof.C.H.Wong）
留学
2012年より現職

者、多くの医療関係者の方々のご尽力および患者様のご協力あってのことであります。この場をお借りして皆様に厚く御礼申し上げます。
参考文献
 1）
 DiabetesAtlas,5thedition,InternationalDiabetesFederation
 2）
 平成24年「国民健康・栄養調査」（厚生労働省） 3）
 C.Jianet al., Diabetes Therapy,2010,1,57– 92
 4）
 a）
L.Rossettiet al., J. Clin. Invest.,1987,80,1037–1044,
  b）
L.Rossettiet al., J. Clin. Invest.,1987,79,1510 –1515
 5）
 Ehrenkranz JR et al., Diabetes Metab. Res. Rev., 21, 2005,
31– 38
 6）
 A.Okuet al., Diabetes,1999,48,1794 –1800
 7）
 a）
W.N.Washburn,Expert Opin. Ther. Pat.,2009,19,1485 –
1499,b）
M.Isaji,Kidney Int. Suppl.,2011,S14 – S19
 8）
 a）
 H. Tomiyama et al., Jpn. Kokai Tokkyo Koho 2001,
JP2001288178, b）
 B. Ellsworth et al., PCT Int. Appl. WO
01/27128,2001
 9）
 M.Imamuraet al., Bioorg. Med. Chem.,2012,20,3263 – 3279
10）
 K.Ikegaiet al., Bioorg. Med. Chem.,2013,21,3934 – 3948
11）
 S.A.Veltkampet al., Clin. Drug Investigation,31,2011,839 –851
12）
 T.Takasuet al., Folia Pharmacol. Jpn.,2015,145,36 – 42

中西 慶太（なかにし

まさかず）

けいた）

2002年 東京理科大学大学院理学研究科化学専攻修士課程修了
2002年 山之内製薬株式会社入社
2003年～2010年 化学研究所にて糖尿病領域創薬研究に従事
2015年より現職

黒﨑 英志（くろさきえいじ）

1995年 東京工業大学生命理工学研究科生命情報専攻修士課程修了
1995年 山之内製薬株式会社入社
1995年～2013年 薬理研究所にて糖尿病領域創薬研究に従事
2004年 博士号取得（東京工業大学生命理工学研究科生命情報専攻）
2009年～2011年 AstellasPharmaEuropeB.V.派遣
2013年より現職

野田 淳（のだあつし）

1994年 東京薬科大学大学院修士課程修了（有機化学）
1994年 寿製薬株式会社入社
現在に至るまで、寿製薬株式会社中央研究所にて創薬研究に従事

冨山 泰（とみやまひろし）

1997年 東京大学大学院薬学研究科博士課程修了（触媒的不斉合成）
1997年～1999年 米・アイオワ大学博士研究員（prof. R.
J.Linhardt）
2000年 寿製薬株式会社入社
現在に至るまで、寿製薬株式会社にて創薬研究および経営全般に従事

用語解説
嗅覚検査キット UPSIT と基準嗅覚検査および静脈性嗅覚検査
基準嗅覚検査（T&T オルファクトメーター）は、5 種類のにおい溶液で構成されており、それぞれ、におい溶液が段階的に希釈されている。細長い濾紙の先端ににおい溶液をつけ、濃度の薄いものから順番ににおいを嗅いでもらう検査
であり、においの検知閾値と認知閾値を評価することができる。一方、静脈性嗅覚検査（アリナミンテスト）は、ビタ
ミン B 1 製剤のアリナミン注射液を静脈に注射し、呼気に排出された特有のニンニク臭を感じ始めた時間と、感じなくなった時間を評価する検査である。わが国では馴染みの薄い University of Pennsylvania Smell Identiﬁcation Test（UPSIT）は、40 種類のニオイを順番に嗅いでもらい、4 つの選択肢から該当するニオイを 1 つ選ぶという嗅覚識別テストである。マイクロカプセル化したにおい物質が塗布されたニオイ紙をこすることでにおいを発しさせ、そのにおいを嗅いでもらうという点では、日本で用いられているにおいスティック（OSIT-J）や Open Essence と似ている検査法である。

河月 稔（鳥取大学医学部保健学科）

Vol.26 No.2（2016） 83