特集

医薬品の品質管理

医薬品業界におけるデータインテグリティ実務対応
Data Integrity Implementation in Pharmaceutical Industries

望月 清 Kiyoshi Mochizuki (CEO)合同会社エクスプロ・アソシエイツ 代表
Xpro Associtates LLC

データインテグリティ、GMP、FDA、査察指摘

01

はじめに

1.データインテグリティの目的
データインテグリティの目的は患者の安全性を確保することである。

医薬品業界においてデータインテグリティ対応が大きな課題となっている。そのため、海外規制当局や業界団体からデータ

2.データインテグリティの要件インテグリティ対応のガイダンスが数々発行されている。また、データインテグリティの要件はALCOA原則（アルコア原則）、FDA（Food and Drug Administration：アメリカ食品医薬品もしくはその拡張版であるALCOA+（アルコアプラス）であると局）査察における指摘内容は入手可能であり、査察現場において言われている（図1参照）。

どのようなデータインテグリティ指摘がなされているか把握でき

ALCOA+の各項目が関連するGMP（Good Manufacturingる。本稿では、ガイダンスだけではなくFDA査察におけるデータ

Practice： 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理のインテグリティ指摘をふまえたデータインテグリティの実務対応基準）の条文番号を表1に記載した。図1のALCOA+の説明はを以下の順に紹介する。

GMPなら当然のことと思われるかもしれないが、関連するGMP条文をALCOA+項目の観点から読み込むとALCOA+の理解を

02
03
04
05
06
07

データインテグリティの基礎
データインテグリティを危うくする要因
FDA査察指摘の傾向
ラボにおけるデータインテグリティ対応
データレビューのデータインテグリティ対応
QAによる監査証跡のレビュー

02 データインテグリティの基礎
データインテグリティとはデータが完全で一貫性があり正確であること、つまりデータが信頼できることである。以下、データインテグリティの基礎として以下の説明を行う。
1.
2.
3.
4.
5.

目的要件
電子記録の真正性確保
信頼性基準
用語深めることができる。また、GMP解釈の再確認にもなる。

ALCOA原則 （アルコア原則）

ALCOA

Attributable
帰属性Legible
見読性

記録・作業の個人や装置を特定できること
保存期間をとおして読めること

Contemporaneous 発生時点で記録すること
同時記録性

Original
原本性

Accurate
正確性

最初に捉えた情報を保存すること正確であることALCOA+ （アルコアプラス）
Complete
完全性

Consistent
一貫性

Enduring
耐用性

Available
可用性

以下を追加したALCOA原則

事象を再現できる記録があること
記録に矛盾がないこと
保存期間に堪えうること
必要なときに使用できること

出典：PIC/Sの査察官むけデータインテグリティガイダンス 8) 他
図1 ALCOA原則とALCOA+（プラス）14

THE CHEMICAL TIMES
3.電子記録の真正性確保

4.信頼性基準

コンピュータ化システムにおける電子記録の真正性（しんせ「申請資料の信頼性の基準」
が定薬機法施行規則3)の第43条にいせい）
確保の要件として厚労省ERES（Electric Record andめられている。申請資料を信頼できるものとするために以下の3要Electric Signature： 電磁気的記録及び電子署名）
指針 に以下件が定められており、その要旨を図3に示す。

1)の3項目があげられている（図2参照）。
・セキュリティ（アクセス権限）申請資料はデータに基づき「正確」に作成すること

正確性

・監査証跡
（Audit Trail)・バックアップ
電子記録の真正性の確保とは、電子記録を完全、正確、かつ信完全性/網羅性頼できるものにすることである。コンピュータ化システムに対し良いとこ取りをしないこと（仮説証明型のテストではない）・ 得られたデータはすべて記録・保存する・ 期待結果が出るまでやり直すなどもってのほかてFDAが査察において指摘したデータインテグリティ不適合は、保存性

この真正性確保の3要件に分類することができる2)。コンピュー

データは所定の期間保存すること
出典：薬機法施行規則の第43条

タ化システムにおけるデータインテグリティ対応の技術要件は、

図3 申請資料の信頼性の基準

電子記録の真正性確保の3要件であると考えるとよい。

オープンシステムの管理（暗号化、デジタル署名等）
電子記録（ER）

電子署名（ES）

セキュリティ
真正性

署名の管理・運用

監査証拠

署名の唯一性

バックアップ
見読性

署名の明示
電磁的記録媒体

保存性

移行

リンク

この基準は申請資料が対象であるが、GMPデータを信頼できるものとする場合にも適用できると考えられる。すなわち、この基準の3要件をデータインテグリティ対応の手順要件と考えるとよい。
5.データインテグリティの用語
データインテグリティの実務対応を説明するうえで必要となる用語を以下に説明する。
5-1. 生データ

コンピュータ化システムバリデーション
組織・体制方針・基準

要旨

教育・訓練

における生データの説明：
PIC/S GMP 4)「第4章 文書化」
・少なくとも、品質判定に用いる全てのデータを生データと規定すること・生データとなる電子記録を規定すること

セキュリティ

IDとパスワードなどによりシステムへのアクセスを権限者のみに制限する。

監査証跡

記録の生成・変更・削除および操作の履歴情報であり以下の情報を含める。
誰が 何時 何から何へ 変更・削除の理由
手書きの生データを変更・削除する場合と同じ概念である。

バックアップシステムの障害対応および災害対応のために取得する。いざと言うときにシステム復旧に使用できるよう、改変や損傷からの保護が必要。
図2 厚労省ERES指針の概要

厚労省「GMP事例集（2013年版）
GMP20-5 」5) における定義：
・最終結果を得るために使用した元となるデータ
・最終結果を得るに至った過程を含む記録
・最終結果を検証することができるもの
従来は生データを「最初にとらえた情報」と規定していたかもしれないが、GMPにおける現時点での生データ定義は上記のとおりである。

表1 ALCOA+と関連するPIC/Sガイドの条文番号
ALCOA
principle

PIC/S Guide to Good
Manufacturing Practice for
Medicinal products, PE009 (Part I):（製剤GMP）

Attributable
LegibleAnnex 11 (Computerised Systems)（コンピュータ化システム）

PIC/S Guide to Good Distribution
Practice for Medicinal products,PE011:（GDP）[4.20, c & f],[4.21, c & i],[4.29 point 5] [5.43], [6.14],[6.18], [6.52][2], [12.1],[12.4], [15][4.2.4], [4.2.5][4.1], [4.2],[4.7], [4.8],[4.9], [4.10][6.11], [6.14],[6.15], [6.50][4.8], [7.1], [7.2],[8.1], [9], [10],[17][4.2.3], [4.2.9][6.14][12.4], [14][4.1], [4.2.9][4.9], [4.27],[Paragraph "Record"][6.14], [6.15],[6.16][8.2], [9][4.2.5][4.1], [6.17][5.40],[5.42],[5.45],[5.46],[5.47], [6.6][Paragraph "Principles"] [4.8],[5], [6],[7.2], [10], [11][4.2.3]

Contemporaneous [4.8]
OriginalAccurate

PIC/S Guide to Good
Manufacturing Practice for
Medicinal products,
PE009 (Part II):
（原薬GMP）

Complete[4.8][6.16], [6.50],[6.60], [6.61][4.8], [7.1], [7.2],[9][4.2.3], [4.2.5]

Consistent[4.2][6.15], [6.50][4.8], [5][4.2.3]Enduring[4.1], [4.10][6.11], [6.12],[6.14][7.1], [17][4.2.6]

Available[Paragraph “Principle”],[4.1][6.12], [6.15],[6.16][3.4], [7.1], [16],[17][4.2.1]

出典：PIC/Sの査察官むけデータインテグリティガイダンス 8)

15

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医薬品の品質管理

5-2. 重要工程パラメータ（出典： PIC/Sの査察官むけデータインテグリティガイ（CPP：Critical Process Parameter）

ダンス 8) §8.10.2）

ICH-Q8 製剤開発 6) における定義：

なお、上記を紙で維持するのはGMP的にやっかいであると・変 動 が 重 要 品 質 特 性（ C Q A： C r i t i c a l Q u a l i t y

記載されている。紙より電子で維持する方が楽であると示Attribute）に影響をおよぼす工程パラメータ唆しているように思える。

・要求品質を保証するためにモニタリングや管理が必要
5-3. メタデータ
メタデータとはデータの意味を理解するのに必要な情報のことである。データの数値だけでは何を意味するのかわか

03 データインテグリティを危うくする要因
データインテグリティを危うくする要因として以下の2つがあらない。たとえば「23」という数値は、「mg」といった単位表げられる。

示のようなメタデータがなければ何の意味もない。データ・	悪意/故意を収集した日時のタイムスタンプ、データを生成したテスト

データ改ざん、不都合の隠蔽、意図的な逸脱行為などや分析を実施した人のユーザーID、データ収集に使用した・	無知/不注意

機器のID、監査証跡などもメタデータとなる。
（出典： FDA	そこまでやる必要があるとは知らなかった（無知）、うっかりミのデータインテグリティガイダンス §3-1b）

スを犯した（不注意）など

7)

メタデータも生データである。

無知や不注意によるデータインテグリティ不適合も悪意/故意によるデータインテグリティ不適合も、患者の安全を脅かすとい5-4. オリジナル・レコード

う点では同じである。無知/不注意に起因したデータインテグリ

紙 で あ ろう が 、電 子 で あ ろう が 最 初 に 捉 え た 情 報（出典： PIC/Sの査察官むけデータインテグリティガイダ
ンス 8) §7.5）

申請資料の信頼性の基準の要旨を図3に示したが、完全性/網羅性（良いとこ取りをしないこと）には注意が必要である。例え5-5. 真正コピー （True Copy）

ば、不安定な試験法や不安定な機器を使用している場合、規格外オリジナル・レコードの正確な検証済みコピー（出典： MHRAのGXPデータインテグリティガイダンス

ティ不適合が許容されるわけではない。

9)§6.11.2）の結果となりやすい。そして、規格外の結果となった理由を、不安定な試験法や機器が原因だと担当者レベルで勝手に判断し、試験をやり直し良い結果だけを記録に残すような慣習となりがち5-6. ダイナミック・レコード （動的記録形式の記録）である。このような慣習が発覚すると、データインテグリティ不適

データ処理、データ解析、データ拡大表示ができるような動合として指摘を受ける。

的記録形式の記録。例えば、電子的に維持されているクロ完全性/網羅性が求められていることを知らずに（無知）、試験マトグラフィのオリジナル・レコード。
（出典： MHRAのGXPをやり直し良い結果だけを記録していたために指摘を受ける例

データインテグリティガイダンス 9) §6.11.1）

は大変多い。

オリジナル・レコードが電子的なダイナミック・レコードであ得られたデータはすべて記録・保存することる場合、オリジナル・レコードもしくはその真正コピーを電期待結果が出るまでやり直すなどもってのほか子的に維持しなければならない。
5-7. スタティック・レコード （静的記録形式の記録）
紙やPDFのように、データが固定されており再処理や拡大1.FDAの査察表示ができないような静的記録形式の記録。
（出典： MHRAのGXPデータインテグリティガイダンス

9)

FDA査察における観察所見（Observation）
はForm FDA§6.11.1）

483（通称： 483）に記載され、査察最終日に査察官から企業へスタティック・レコードを紙もしくはPDFフォーマットで維持提出される。483を受け取った企業は観察所見に対する回答をしてよいが、以下のものを含めて保管すること。

15営業日以内にFDAへ提出しなければならない。483に対する・メタデータ

回答が不適切であると、FDAは警告書（Warning Letter： WL）

・関 連する監査証跡を発行する。WLを受け取った企業は、15営業日以内にWLへの・結果ファイル回答を提出しなければならない。WLに対する回答が不十分であ・各 分析の実行に特有なソフトウェア/システムの構成る場合、米国への輸入制限、リコールなどの行政措置がとられる

設定
・生データセットの再構成に必要な全データ処理の実行記録（メソッドと監査証跡を含む）
16

04 FDA査察指摘の傾向（図4参照）。WLはFDAのサイトに全数公開されており、483は請求ベースで開示される。483には「査察官」
による観察所見がすべて記載される。WLには回答が不十分であり規制不適合としTHE CHEMICAL TIMESて「FDA」が判断した内容だけが記載される。査察現場におけるはあるが、バリデーションしていないと指摘を受ける。導入

生の指摘を知るには483に記載された観察所見を調査し整理す

時にバリデーションするのは当たり前であるが、ラボ機器とるのがよい。

いえどもPQもきっちり行うこと。変更時バリデーション、再バリデーションも不適切であると指摘を受ける。
2-2. 監査証跡/電子記録のレビュー

Form FDA 483（観察所見）

ダイナミック・レコードは監査証跡を含む電子記録により請求により開示

https://www.accessdata.fda.gov/scripts/foi/FOIRequest/requestinfo.cfm

データレビューしていないと指摘される。
2-3. OOS処理/再テスト
繰り返し測定を行い良い結果しか報告していないと、OOS

Warning Letter（警告書）（Out of Specification： 規格外）
処理を指摘される。既出
荷品の品質判定に疑いありということで、Warning Letter

全数公開

http://www.fda.gov/foi/warning.htmになりやすい指摘である。
2-4. システム管理者権限の付与
試験や製造を実施・照査・承認する職員がシステム管理者権行政措置• 和解命令• 輸入制限• 告訴/民事罰など• 回収• 承認取り消し
図4

限を持っていると、自らが関与した記録の改ざんができるので指摘される。
2-5. バックアップ

FDA 483とWarning Letter（警告書）

電子的なダイナミック・レコードをバックアップしていないと指摘される。

2.Form FDA 483

・ネットワークに接続されていないスタンドアローンの機

データインテグリティを指摘した400件の483における主な指摘事項とその件数を表2にまとめた。データインテグリティの器や装置が指摘されやすい。バックアップの隔離保管や改変・削除からの保護を指摘されることもある。

指摘はQCラボに多く、QCラボにおける指摘と製造における指・IMS（ラボ情報管理システム）
やCDS（クロマトデータシス

摘件数はほぼ10:1であった。表2の傾向はおおむねQCラボにおテム）などサーバーシステムはIT部門などがバックアップける指摘の傾向と考えて良い。指摘件数の多いものから要点をを担当している事が多いが、GMP教育を受けずに作業し以下に解説する。ていると指摘される。

表2 FDA 483指摘400件におけるデータインテグリティ指摘項目
順位

指摘項目

件数

2

データインテグリティ基本機能が欠如（アカウント管理、電子記録の保護、監査証跡、CSV、、、、）
監査証跡のレビュー、電子記録のレビューがなされていない

3

OOS処理、再テストが不適切

126

4
5
6
7
8910

システム管理者権限の付与が不適切
バックアップが不適切
電子記録が維持されていない
ブランク用紙の管理が不適切
時刻管理が不適切機器使用台帳（ログ）の管理が不適切
手動解析/再解析が不適切
試し打ちが不適切（プレコンディショニング、テストインジェクションなど）

81
78
77
74
51
44
42

1

11TNTC＊1
127

34＊1： Too Numerous To Count （TNTC：数え切れないほど多い）
1件の483に複数の指摘が記載されるので、指摘件数の合計は400とはならない

2-1. データインテグリティ基本機能（ERES機能）

2-6. 電子記録の維持
ほとんどのラボ機器のオリジナル・レコードは電子的なダイ
ナミック・レコードとみなされる。それらの機器は電子記録を維持していないと指摘される。例えば、HPLC（高速液体クロマトグラフ）、GC（ガスクロマトグラフ）、IR（赤外分光光度計）、UV-VIS（紫外可視分光光度計）などは電子記録を維持しなければならない。
2-7. ブランク用紙の管理試験や製造を実施・照査・承認する職員が記録用紙を発行及びコピーできると、自らが関与した不都合なデータの差し替えができるので指摘される。
2-8. 時計の真正性

ERES指針に記載されたアカウント管理機能、アクセス制試験や製造を実施・照査・承認する職員が機器の時計を調限機能、監査証跡機能が欠如している機器を使用している

整できると、自らが関与した試験のバックデートができるのと指摘を受ける。また、エクスプローラ等のOS機能によるで指摘される。

データの変更・削除が可能であると指摘を受ける。当然で
17

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2-9. 機器使用台帳（ログブック、ユースログ）

記録の維持

機器使用台帳の記入もれ、同時記録性などが指摘される。

・バックアップ/リストア

機器使用台帳のFDA cGMP要件は21CFR§211.182に・アーカイブ/リトリーブ （必要時）記載されている。
試験の管理
2-10.手動解析/再解析

・手動解析/再解析の手順化とデータレビュー

手動解析/再解析はその開始条件を含めて手順化し、デー・プレコンディショニングの手順化とデータレビュー

タレビューにおいて手動解析/再解析の妥当性を電子記録

・デ ータレビューの手順化（監査証跡を含む電子記録をレにより精査しないと指摘される。

ビュー）・QAによる監査証跡の自己点検（QA： Quality Assurance

2-11. プレコンディショニング/テストインジェクション

品質保証部門）HPLCのプレコンディショニング（機器使用前調整）
は良いと・OOS処理の徹底こ取りの隠れ蓑になりやすい。プレコンディショニングは手「MHRAのOOS/
「FDAガイダンス_OOS調査」10) あるいは順化しデータレビューにおいてその正当性を電子記録によOOT調査ガイダンス」11) を参考にする

り確認しないと指摘される。
国内企業へ発出された483に記載されたデータインテグリ
ティ指摘の要約と解説を下記連載にて紹介している。ご興味があれば参照されたい。

06 データレビューのデータインテグリティ対応
データレビュアーによるデータレビューは試験毎に実施しな

WEB連載「ラボにおけるERESとCSV」

ければならない。紙生データの場合は、紙生データをレビューすhttp://www.gmp-platform.com/topics_detail2/id=58

る。オリジナル・レコードがダイナミック・レコード形式の場合は電子記録が生データとなるので、監査証跡を含む電子記録を試験05

ラボにおけるデータインテグリティ対応

ラボにおけるデータインテグリティ対応の項目を以下に紹介する。

毎にレビューしなければならない。以下、データレビューのデータインテグリティ対応について説明する。
1.データレビュー手順
・	監査証跡のレビュー手順を規定
・	監査証跡レビュー対象のデータを規定 など記録の特定と維持・生 データとメタデータの特定

2.日常のデータレビューにおいて・監査証跡を必要とする「生データとクリティカルな操作」
を特定・	ダイナミック・レコードは電子記録をレビューすること・ダ イナミックかスタティックかの見極め・ダ イナミックならオリジナル形式の電子記録を維持
・スタティックでも監査証跡を含むメタデータを維持・再 測定、試し打ちなど全ての記録を維持

波形や画像の拡大によるデータ精査
自動および手動の解析内容を精査 など
・	監査証跡と電子記録により下記観点でレビューすること権限なくデータやパラメータが変更・削除されていないか
使用したパラメータは正しいか

インテグリティの確保
・	時刻の真正性確保
時刻の調整権限を現場の職員に与えてはいけない、など
・	アカウント管理
ID/PWを共有してはいけない、など
・	アクセス権限

正当な理由なく繰り返し測定していないか（繰り返し測定の妥当性を記録により確認）
試し打ち（テストインジェクション）
は妥当か
正当な理由なく手動解析/再解析をしていないか
手動解析/再解析の開始条件は規定を満たしているかシステム管理者権限を現場の職員に与えてはいけない、

手動解析/再解析の内容は妥当かなどシングル・インジェクションは妥当か など

・	OS機能による変更・削除からの保護
エクスプローラの操作によりデータを変更・削除できてはいけない、など

18不都合な事象を隠蔽していないか・	監査証跡をレビューした記録を残すこと

THE CHEMICAL TIMES

07 QAによる監査証跡レビュー
PIC/Sの査察官むけデータインテグリティガイダンス8）の§9.6に以下の要旨が記載されている。
・QAは監査証跡のレビュー計画を策定すること
・このレビューは自己点検に組み入れること
・監査証跡のレビューにおいて、データレビューの効果と適格性を確認すること
・QAによる監査証跡レビューは抜き取りでもよいし、標的を決めて実施してもよい
データレビュアーによるデータレビューは試験毎に実施しなければならないが、QAによる監査証跡レビューは自己点検の一環として抜き取りで実施すればよい。QAは試験毎にレビューするのではなく、品質システム（仕組み）が期待どおり機能していることを確認するのである。
QAによるレビューのポイントを以下にまとめる。
・自 己点検の一環として、抜き取りもしくは標的を定めてレビューする

本稿のお問い合わせ先：
mochizuki-kiyoshi@xpro-asso.com
参考文献
1) 厚生労働省，医薬品等の承認又は許可等に係わる申請等における電磁的記録及び電子署名の利用について，薬食発第 0401022 号、平成 17
年 4 月 1 日 (2005).
2) 望月清，WEB 連載 ラボにおける ERES と CSV 第 31 回，https://www.gmp-platform.com/topics_detail1/id=4437 ( 参照 2019-10-7)3) 厚生労働省，医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律施行規則，昭和三十六年厚生省令第一号，https://elaws.e-gov.go.jp/search/elawsSearch/elaws_search/lsg0500/
detail?lawId=336M50000100001 ( 参照 2019-10-7)4) PIC/S, GUIDE TO GOOD MAUNFACTURING PRACTICE FOR MEDICINAL
PRODUCTS PART I, PE 009-14 (Part I), (2018).
5) 厚生労働省，GMP 事例集（2013 年版），GMP20-5, (2013).
6) 厚生労働省，ICH-Q8 製剤開発に関するガイドラインの改定、薬食審査発第 0628 第 1 号、平成 22 年 6 月 28 日 (2010).
7) FDA, Guidance for Industry: Data Integrity and Compliance With Drug
CGMP, Questions and Answers, (2018).
8) PIC/S, GOOD PRACTICES FOR DATA MANAGEMENT AND INTEGRITYIN REGULATED GMP/GDP ENVIRONMENTS, PI 041-1 (Draft 3),(2018).
9) MHRA, ‘GXP’ Data Integrity Guidance and Definitions, (2018)
10) FDA, Guidance for Industry: Investigating Out-of-Specification (OOS)
Test Results for Pharmaceutical Production, (2006)11) MHRA, Out of Specification & Out of Trend Investigations, (2017)

そのレビューにおいて；・データレビューが手順どおり実施されていることを確認
・データインテグリティを保証できるデータレビュー内容であることを確認（パラメータの確認、良いとこ取り有無の確認などが適切になされているかを確認）
・システム管理者権限のもとになされた操作の正当性を確認
・良いとこ取りをしていないことを確認
・不都合な事象を隠蔽していないことを確認
上記のQAレビューは監査証跡により行うのが基本である。
監査証跡機能が無い場合には、以下が保証されている記録をレビューすることで同等の効果を得ることができる。
・操 作がすべて抜けなく真正なタイムスタンプとともに記録されている・得られたデータがすべて抜けなく真正なタイムスタンプとともに記録されている

08 おわりに以上、査察指摘事例の多いラボにおけるデータインテグリティ実務対応方法を紹介した。一方、製造における装置や機器は種類が多くそれぞれのシステム構成や操作方法も異なる。そのため製造におけるデータインテグリティ指摘の傾向は掴みづらいものとなっている。製造におけるデータインテグリティの実務対応方法は、査察指摘事例が十分蓄積され指摘傾向が明確になった段階で解説したいと考えている。本稿がみなさまのご参考になれば幸いである。

19