第35回滋賀県医学検査学会特集号

早期治療で軽快したEBV関連血球貪食症候群の一例
─その病態と治療効果判定における凝固線溶検査の有用性─
中西良太１） 奥野吉田孝１） 多賀広子１） 堀之内晶子１） 吉井崇２） 石田光明１） 岡部三幸１）英俊１）

A case of Epstein−Barr Virus Associated Hemophagocytic Syndrome（EBVAHS）successfully
recovered with the treatment from early phase─Efficacy of laboratory examination of coagulation and fibrolysis for the evaluation ofdisease mechanism and therapeutic effect─Ryouta NAKANISHI１） Hiroko OKUNO１） Akiko HORINOUCHI１） Miyuki YOSHI１）Takashi YOSHIDA１） Takashi TAGA２） Mitsuaki ISHIDA１） Okabe HIDETOSHI１）
１）Department of Clinical Labolatory， Shiga University of Medical Science Hospital（Seta Tsukinowa-cho，Otsu-shi，Shiga，〒520−2192，JAPAN）
２）Department of Clinical Pediatrics， University of Medical Science Hospital【要旨】

我々は、３歳の女児で、早期治療で軽快した重症EBウイルス関連血球症候群の一例を経験したので報告する。発熱の持続、白血球および血小板減少、肝逸脱酵素やCRPの高値を認め、入院後の検査所見でHLH2004のHPS診断基準を満たし、EBウイルス初期感染が判明してEBウイルス関連血球貪食症候群と診断された。
免疫抑制療法と抗凝固療法では改善せず、入院４日目からHLH2004治療研究プロトコールに沿った治療と抗DIC療法として遺伝子組み換えトロンボモジュリンの投与を行った結果、入院６日目より解熱し肝機能が改善、DICも入院10日目には改善した。早期診断と迅速かつ適切な治療で各臓器へ浸潤した異型リンパ球様細胞（EBV感染CD８陽性細胞）などによって惹起されたサイトカインストームが抑制され、血管内皮細胞障害やDICの増悪を起こすことなく軽快退院となった。本病態に対して選択された治療効果を判断する上で凝固線溶マーカー検査は有用であると考えられた。

【はじめに】

EBVAHS）は50.9％と最も頻度が高い１）。本症では

血 球 貪 食 症 候 群（Hemophagocytic syndrome

EBV感染によりT細胞やマクロファージが活性化／Hemophagocytic lymphohistiocytosis：HPS／され様々なサイトカインが過剰産生されて高サイHLH）は、汎血球減少、高トリグリセライド血症

トカイン血症を生じる。その結果、血管内皮、肝や低フィブリノーゲン血症を伴う発熱と脾腫を特臓など諸種の組織障害や、マクロファージの貪食徴としている。石井らの５年間の全国調査から年能の亢進を来たして血球減少、肝機能障害、発熱、間約80万人に１人が発症すると推定している。まDIC、高TG血症、高フェリチン血症など様々な病た、15歳未満の小児の発症が56.5％と多く、その内態を生じる２）。特に小児では致命的な経過を辿るこでEBウイルス関連血球貪食症候群（Epstein−Barrともあり早期発見と適切な治療を行うことは重要でVirus Associated Hemophagocytic Syndrome：ある。今回、我々は早期治療で軽快した小児の重症

１）滋賀医科大学医学部附属病院

検査部（〒520−2192

滋賀県大津市瀬田月輪町）（平成24年11月６日受付・平成24年12月11日受理）

2

２）同

小児科

第35回滋賀県医学検査学会特集号

EBVAHSと思われる一例を経験し、その病態と治療選択の効果における凝固線溶検査の有用性について検討したので報告する。

【症例】
患者は３歳、女児。某年９月中旬より発熱を主訴として当院を受診し経過観察中、発熱５日目で食事摂取・服薬困難となり再受診し、白血球・血小板の減少、肝逸脱酵素やCRP高値を認めたため、血球貪食症候群や重症感染症が疑われ即日入院となった。

図１：末梢血液像（a，b）
、骨髄像（c，d）

既往歴：ロタウイルス、突発性発疹、肺炎（入院歴EBNA抗体陰性でEBV初期感染と考えられた。末あり）。

梢血液像では好中球減少に伴う相対的な大リンパ球【入院時現症】の増加のみで異型リンパ球の増加は認めなかった（図１−a，b）。一方、骨髄像では異型リンパ球様咽頭・扁桃にて発赤あり。肝臓１横指触知（２㎝）。

細胞10.3％を含む大リンパ球の増加（図１−c）と【検査所見（表１）】

血球貪食像を認めるマクロファージの増加がみられた（図１−d）。

入院時の検査所見では、白血球・血小板減少を認め、凝固検査ではPT、APTTの延長、フィブリノーさらに、骨髄のIn situ hybridizationと免疫染色ゲン（FIBG）の減少、凝固・線溶分子マーカーのによるEBV感染の精査を実施した結果、骨髄に浸上昇、生化学検査では肝逸脱酵素およびTG、CRP、潤しているリンパ球の多くがCD３・CD８陽性細フェリチン、可溶性IL−２レセプターの上昇がみら胞で、その多くがEBER陽性であり、EBVの感染れた。また、EBウイルスのVCA ‐ IgG抗体陽性、細胞であることを確認した（図２）。本症例は日表1.入院時検査所見3第35回滋賀県医学検査学会特集号

本小児白血病リンパ腫研究グループ（Leukemia／Lymphoma Study Group：JPLSG）HLH2004に よるHPS診断基準３）を満たしEBVAHSと診断された。

図２：EBER−ISHと免疫染色の二重染色（骨髄像）。EBER−ISH（DAB）；Brown、CD３ 又 はCD８（ALP）；
Red

図３：臨床経過と検査データ（WBC，PLT，LDH，ATⅢ，PC）の推移【臨床経過と検査データの推移（図３〜５）】
EBVAHSに起因する高サイトカイン血症に伴う凝固系の亢進と凝固阻止因子の低下がみられ、DICの 合 併 と 判 断 し、 入 院 初 日 よ り プ レ ド ニ ゾ ロ ン（PSL）やγ−グロブリンの単独療法およびDIC治療目的でATⅢ製剤やフラグミンによる抗凝固療法を施行した。しかし、LDHの上昇や肝腫大など肝機能障害が悪化、DICも改善せず、入院４日目から

図４：臨床経過と凝固線溶マーカーの推移１

HLH2004 治療研究プロトコール（HLH2004PROT）に沿った治療を選択してデキサメタゾン（DEXA）、シクロスポリンA（CSA）、VP16の投与を開始した。さらに、抗DIC療法として遺伝子組換
えトロンボモジュリン（リコモジュリン：r−TM）４）を投与した。当初は肝腫大やDICも改善がみられずにICU管理となったが、入院６日目より解熱し、AST、ALT、LDHも 低 下 し た。DICもICU入 室 時に はthrombin−antithrombin complex（TAT） ／plasmin−α２plasmin inhibitor complex（PIC）比

図５：臨床経過と凝固線溶マーカーの推移２が上昇し凝固優位であったが次第に低下、全身状態も徐々に改善して入院後52日目には軽快退院となっ細胞は抗原刺激などで活性化されて細胞障害性T細た。

胞となり、マクロファージと共にウイルス感染に対【考察】する免疫反応の中心となるが、EBVに感染したCD

通 常、EBVはB細 胞 上 のCD21を 介 し て 感 染 し、８＋T細胞はIFN−γやTNF−αの産生を増強する

CD８陽性T（CD８＋T）細胞は反応性に増加する。

とともにTNF−αのアポトーシス誘導を阻害する

し か し、EBVAHSに お い て はCD８ ＋T細 胞 へ の事も報告されている６）。さらに活性化されたマクロEBV感染と感染細胞のクローナルな増殖・活性化

ファージからIL−１やIL−６の産生などが相まっが認められる事が多いのが特徴である５）。CD８＋Tて、様々なサイトカインが過剰産生（サイトカイン4第35回滋賀県医学検査学会特集号

考えられた。

ストーム）され、臓器障害などの病態を引き起こすと考えられている。EBVAHS例においては、発熱

サイトカインストームによって血管内皮細胞がや血球減少、DICの程度が軽度で、全身状態が保た活性化されると組織因子を発現、フィブリンや血れている軽症例では、経過観察もしくはステロイド小板の沈着が起って凝固系の活性化や微小血栓形やγ−グロブリンの単独療法のみでコントロール可成を生じ、結果としてDICが惹起されることは周知

能な例も多い。しかし、単独療法を施行しても治療の事実である ８）。EBVAHSでは、サイトカインス抵抗性を示す場合やサイトカインストームによってトームにより不可逆性の血管内皮細胞障害を引き起血管内皮細胞障害を引き起して、DICの重症化や多こし、多臓器不全を呈するなどDICが重症化する例

臓器不全を呈する例などにはHLH2004PROTに沿っも多い。本症例において、HLH2004PROTに従った

７）

治療とr−TM投与開始時には、TAT／PIC比は18.5た治療が選択されている 。
本症例においても、骨髄のIn situ hybridizationと上昇がみられ凝固優位のDICの状況と考えられと免疫染色の結果から、EBV感染細胞（異型リンた（図５）。また、plasminogen activator inhibitor

パ球様細胞）はCD８＋T細胞であることを確認し−１（PAI−１）はサイトカインストームによってた。

血管内皮細胞における産生が著しく亢進して高値

入院初日からのPSLやγ−グロブリンの単独療法（316.4ng／ml）となり線溶抑制の結果として血栓形で白血球数や血小板数については軽度に増加した成を増強して、DICをさらに悪化させたものと考えが、発熱は持続し、LDHなどの肝逸脱酵素は急激

ら れ た。HLH2004PROTに よ る 治 療 とr−TMに よに上昇、凝固検査結果からもDICの改善を認められる抗DIC療法ならびに抗炎症作用によって、サイトなかった。このことから、活性化されたT細胞やマカインストームが抑制されると共にPAI−１は急激クロファージの増殖・浸潤やサイトカインストーに低下（316.4→25.5ng／ml）した。さらに、白血ム は 抑 制 さ れ ず、EBVAHSの 重 症 化 と 判 断 し て球の増加に伴いsoluble fibrin（SF）の上昇（6.9→30.0

HLH2004PROTに基づいた治療とDICに対してr−μg／ml）がみられたが、線溶マーカーであるPICTM投与の治療が選択された。

が 上 昇（6.1→15.0μg／ml）、TAT／PIC比 も 入 院

HLH2004PROTの初期治療は、VP16とデキサメ

10日目には3.2と低下し凝固線溶能は徐々に正常化

タゾンにシクロスポリンAを併用してEBV感染T細した。PICの推移に連動してFDP（115.1μg／ml）、胞やマクロファージを直接攻撃して排除するととも

D−dimer（D−D：89.6μg／ml） も 上 昇 し、 好 中にアポトーシスを誘導、さらにサイトカインの産生球の増加に伴ってcross−linked fibrin degradationを阻害して強力な免疫抑制を行うことを目的としてproducts by leukocyte elastase（E−XDP） の 上いる。

昇（4.3→83.3U／ml）もみられた（図６）。プラス

本 症 例 で は、HLH2004PROTに 従 っ た 治 療 にミン及びエラスターゼの両者による線溶が機能し、よ っ て、 入 院 後 か ら 上 昇 を 続 け たLDHは 低 下

FIBGの上昇とともに徐々に正常化したと考えられ（9,127→2,502U／l）し、白血球や血小板数も次第た。に 増 加 し た（WBC：1.0→4.0×103／ μl、PLT：

これらの凝固線溶能の動態から、適切な治療選択

5.1→13.0×104／μl；入院15日目）（図４）。入院６によってサイトカインストームによる血管内皮細胞日目には解熱し全身状態も徐々に改善した。これは、障害が抑制され、凝固優位のDICに対して線溶能がサイトカインストームの原因となった異型リンパ球亢進したことで、凝固・線溶のバランスが回復し病様細胞やマクロファージの各臓器への浸潤や貪食能態が改善・軽快したものと考えられた。本病態に対の亢進が抑制とr−TM投与などの抗DIC療法の併用して選択された治療の効果を判断する上で凝固線溶によって血球減少や肝機能が改善した結果であるとマーカー検査は有用であると考えられた。
5第35回滋賀県医学検査学会特集号【まとめ】【参考文献】

今回、重症化したEBVAHSの一症例を経験した

１） Ishii E， Ohga S， Imashuku S， et al ：が、早期診断と迅速かつ適切な治療で、臓器へのNationwide Survey of

Hemophagocytic

EBV感染CD８＋細胞の浸潤と本細胞などによってLymphohistiocytosis in Japan ． Int J of

惹起されるサイトカインストームを抑制することがHematol，86 ： 2007, 58−65

できた。その結果、高サイトカイン血症による不可２） Henter J， Horne A， Aric? M， et al ：逆性の血管内皮細胞障害とDICの増悪を回避して軽HLH2004；Diagnostic and therapeutic guidelines

快退院できたものと考えられた。また、本病態に対for hemophagocytic lymphohistiocytosis ．

して選択された治療の効果を判断する上で凝固線溶

Pediter Blood Cancer，48 ： 2007, 124−131

マーカー検査は有用であると考えられた。

３）河 敬世．井上 雅美．澤田 明久．小山 真穂 ：小児?成人にみられるEBV−associated T／NK−

Abstract：

cell LPDの特徴 ． 臨床血液，49 ： 2008, 390−396

We report ３ year−old girl suffering from severe４） A b e y a m a K ， S t e r n D a v i d M ， I t o Y ，Epstein−Barr Virus Associated HemophagocyticKoichi K，et al ： The N-terminal domain ofSyndrome． She was suffering from persistent

thrombomoduline sequesters high-mobility

fever， laboratory examination revealed

group-B１ protain，a novel antiinflammatory

leukocytopenia and thrombocytopenia，increasemechanism ． J of Clin Invest，115（５）： 2005,of liver enzymes and CRP．Her laboratory data

1267−1273

satisfied the criteria of HPS according to HLH2004５） Kasahara Y， Yachie A， Takei K， et al ：and she was turned out to be in the early phase

Differential cellular targets of Epstein−Barrof EB virus infection．Immuno−suppression andvirus（EBV） infection between acute EBV-anti−coagulant therapy were not effective．She

associated hemophagocytic lymphohistiocytosis

was treated according to the therapeutic protocol

and chronic active EBV infection． Blood，98 ：of HLH2004 and received recombinant human2001, 1882−1888

soluble thrombomodulin dose to improve DIC from６）Chuang H． Lay J． Chuang S． Hsieh W．

４th hospital day．From ６th hospital day，highChuang Y． Su I． ： Epstein-Barr Virus（EBV）

fever was relieved and liver dysfunction began

latent membrane protain-１ down-regulates

to improve．DIC was also improved on the 10thTumor Necrosis Factor-α（TNF-α ）receptor-

hospital day．In this case，early diagnosis and１ and confers resistance to TNF-α-induced

appropriate treatment from the early phase of

Apoptosis in T cells ． Am J Pathol，170 ： 2007,

onset prevented severe complication of cytokine

1607-1617

storm induced by EB virus infected atypical CD７） 藤野 寿典 ： 血球貪食症候群の治療 ‐ 異常値

８（＋）cell and subsequent DIC was successfullyのムカニズムを中心に ‐ ． BLOOD MASTER

controlled by the appropriate treatment．For the‐ 血液疾患症例に学ぶ ‐ ，Vol.7「血球貪食症候

evaluation of the patient condition and the effect of群」： 2010, 39−51８）加藤 格 ： 血球貪食症候群の病態-異常値のムカ

treatment，laboratory examination of coagulation

ニズムを中心に-． BLOOD MASTER ‐ 血液疾and fibrinolysis markers was quite useful．

患症例に学ぶ-，Vol.7「血球貪食症候群」： 2010,３−176