［吉冨ら：バクモンドウの品質評価］［医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス，PMDRS, 53（6），556〜565（2022）］▲

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報告書

令和 2 年度「日本薬局方の試験法等に関する研究」研究報告

LC/MSメタボロームを用いたバクモンドウの品質多様性評価＊2
吉冨 太一＊1，丸山 卓郎＊1, #Quality Evaluation of Ophiopogon Root Based on LC/MS Metabolome
Taichi YOSHITOMI ＊1 and Takuro MARUYAMA ＊1, #Summary
JP18 stipulates Ophiopogon japonicus Ker-Gawler as the botanical origin for Ophiopogon Root. Although O. japonicus
sensu lato (s.l.) includes O. japonicus s.s., O. ohwii (Nagaba-janohige) and O. chekiangensis (Sekko-ryunohige), thequality variation of the crude drugs derived from the different species is unclear. In this study, we analyzed the chemical
profiles of the crude drugs derived from each species by using LC/MS and applied multivariate analysis to the obtained
data to estimate the chemical diversity of Ophiopogon Root.
Principle components analysis (PCA) of the LC/MS data revealed that the crude drugs derived from each species havedistinct chemical compositions. However, the profiles of the marketed products originated from O. japonicus s.s. weresimilar to those of O. chekiangensis. These results suggest environmental factors such as cultivation method andcultivation area have more influence on the chemical profile of the crude drug than genetic factors.
A PCA loading plot indicated that each species contains characteristic steroidal saponins. Although homoisoflavones arealso major secondary metabolites in Ophiopogon Root, only two compounds were detected in O. ohwii. There appear to bedifferences among the plant species in the relative contents of steroidal saponins and homoisoflavones.
Next, in order to focus on homoisoflavones, we removed signals with m/z 450 and more from the data matrix to exclude
steroidal saponins, which have a larger molecular weight. In the PCA score plot, each species formed a distinct group,similarly to the result in the case of PCA of all data. However, in this analysis many homoisoflavones were observed ascharacteristic compounds in each group.
In conclusion, Ophiopogon Root from O. japonicus s.l. could have various chemical profiles in terms of steroidal
saponin and homoisoflavone compositions due to intraspecies variation. However, the chemical diversity is not large, andenvironmental factors have more influence than genetic factors.
Key words
Ophiopogon Root, Ophiopogon japonicus sensu lato, LC/MS metabolome, Steroidal saponin, homoisoflavone＊ 1 国立医薬品食品衛生研究所生薬部 川崎市川崎区殿町 3‑25‑26（〒 210‑9501）
National Institute of Health Sciences, 3‑25‑26 Tonomachi, Kawasaki‑ku, Kawasaki 210‑9501, Japan＊ 2 本研究は一般財団法人医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団の令和 2 年度「日本薬局方の試験法等に関する研究」事業により行ったものである．
# 責任著者 Corresponding author556

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

Vol. 53 No. 6（2022）

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［吉冨ら：バクモンドウの品質評価］

1緒言

2

バクモンドウは，日本薬局方収載生薬の一つであ

研究方法

2.1 実験材料

り，鎮咳目的に汎用される麦門冬湯など，多数の漢北里大学薬学部附属薬用植物園で栽培されたジャ方処方に用いられる重要生薬である．第十八改正日

ノヒゲ，ナガバジャノヒゲ，セッコウリュウノヒゲ

本薬局方では，バクモンドウの基原をジャノヒゲ（基原不明４検体含む）の地下部を収穫し，水洗したの根の膨大部と規定している

後，根の膨大部のみを切り出し，実験材料とした．

が，原植物であるジャノヒゲには，ナガバジャノヒ別に日本及び台湾の市場で購入した市場品 11 検体

ゲ，セッコウリュウノヒゲなど，分類学者によってを加え，計 36 検体を用いた．試料の詳細は，Tableは，ジャノヒゲとは，別種あるいは変種として扱わ1 に示した．

れる植物がある．

2.2 LC/MS 分析

これらの植物は，狭義のジャノヒゲとは，葉身の形状や地下茎の有無などに違いがあるが，薬用部位

2.2.1 試料溶液の調製である根の膨大部の成分とこれらの狭義の分類との各検体 50 mg にメタノール 1 mL を加えて 30 分間，相関関係については，明らかにされていない．そこ振とう抽出し，遠心分離後，上清を回収した．こので本研究では，バクモンドウの品質標準化を最終目

も の を メ ン ブ ラ ン フ ィ ル タ ー（PALL Japan，的に，同一条件で栽培されたジャノヒゲ，ナガバAcrodisc MS，0.2μm）でろ過し，試料溶液とした．

ジャノヒゲ，セッコウリュウノヒゲからバクモンド

2.2.2 分析条件

ウを調製し，LC/MS メタボロームによる成分組成

装置は LC 部に Ultimate 3000 HPLC system（Thermo Fisher Scientific）を，MS検出器に解析を行った．

Orbitrap Q‑Exactive（Thermo Fisher Scientific）を用

Table 1
Sample
種名（狭義）/ 品名no.

Details of Ophiopogon Root Used in This Study

採集地 / 購入地

Sample no.

種名（狭義）/ 品名

採集地 / 購入地

OJ‑1

あきる野市

OJ‑124

セッコウリュウノヒゲ

山科植物資料館

OJ‑3

横須賀市

OJ‑125

セッコウリュウノヒゲ

山科植物資料館

OJ‑5

東京都薬用植物園

OJ‑126

セッコウリュウノヒゲ

北里大薬用植物園OJ‑6

北里大学薬用植物園

OJ‑128

セッコウリュウノヒゲ

北里大薬用植物園

OJ‑11

ナガバジャノヒゲ

秦野市

OJ‑131

セッコウリュウノヒゲ

都薬用植物園OJ‑16

ナガバジャノヒゲ

秦野市

OJ‑132

セッコウジャノヒゲ

都薬用植物園OJ‑28

ナガバジャノヒゲ

あきる野市OJ‑138

セッコウリュウノヒゲ

岡山大薬用植物園

OJ‑29

ナガバジャノヒゲ

あきる野市

OJ‑NIHS‑001

バクモンドウ

国内市場

OJ‑32

ナガバジャノヒゲ

あきる野市

OJ‑NIHS‑002

バクモンドウ

国内市場

OJ‑33

ナガバジャノヒゲ

あきる野市

OJ‑NIHS‑004

バクモンドウ

国内市場

OJ‑118

ナガバジャノヒゲ

相模原市

OJ‑NIHS‑005

バクモンドウ

国内市場

OJ‑119

ナガバジャノヒゲ

相模原市

OJ‑NIHS‑006

バクモンドウ

国内市場

OJ‑43

ジャノヒゲ

さいたま市

OJ‑NIHS‑007

バクモンドウ

国内市場

OJ‑44

ジャノヒゲ

さいたま市

OJ‑NIHS‑008

バクモンドウ

国内市場

OJ‑77

ジャノヒゲ

横須賀市

OJ‑NIHS‑009

バクモンドウ

韓国市場

OJ‑79

ジャノヒゲ

横須賀市

OJ‑M‑4

バクモンドウ

台湾市場

OJ‑114

ジャノヒゲ

相模原市

OJ‑M‑7

バクモンドウ

国内市場

OJ‑117

ジャノヒゲ

相模原市

OJ‑M‑8

バクモンドウ

国内市場

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い，測定条件は下記の通りとした．カラム，Acquity

2.4 分類に寄与する成分の検索
Combined Chemical Dictionary（化学情報協会）

UPLC BEH（100 mm ×2.1 mm ID，1.8μm；Waters）；

属植物から報告されている成移動相，0.1% HCOOH in water（A）‑ 0.1% HCOOHを用いてin acetonitrile（B）in a gradient mode: 15% B分を抽出し，成分名，組成式，精密質量からなる（0‑3 min）→ 65 ％ B（12.5 min）→ 95% B（20 min）→in‑house library を作成した．次に，progenesis QI

100% B（20.01 min）→ 100% B（24 min）；注入量，2μの identify compounds 機能を用いて，loading plot

L；流速，0.45 mL/min；カラムオーブン，40˚C；検出から推定された分類寄与成分に一致する質量値を持器，PDA （200‑400 nm）；MS，interface，ESI

つ library 内の化合物を検索した．検索の際には，

positive/negative；spray voltage, scan range， /mass tolerance を 5 ppm に設定した．

100‑1500；mass resolution．

32.3 多変量解析

結果と考察

クロマトグラムのアライメントとピーク抽出はバクモンドウ市場品，ジャノヒゲ，ナガバジャノ

progenesis QI（Waters）を用いて行った．アライメン

ヒゲ，セッコウリュウノヒゲの代表的なクロマトグ

トは，全検体の試料溶液を等量混合した溶液のデー

ラムを Fig. 1, 2 に示した．Negative ion mode でのタをリファレンスに指定して行った．得られたデータ

測定データを PCA 解析した際のスコアプロット及はEZinfo（Umetrics）により，データマトリクスに変びローディングプロットを Fig. 3 に示した．ジャノ

換した．データマトリクスは，全データのものと /ヒゲ，ナガバジャノヒゲ，セッコウリュウノヒゲ

450 以下のピークに限定したものの２種類を作成

は，それぞれ，独自のグループを形成した．また，し，それぞれについて主成分分析（PCA）を行った．

市場品は，セッコウリュウノヒゲと同じグループに

PCA は，SIMCA‑14（Umetrics） に て 行 い，分類された．

pretreatmentとして pareto scalingを用い，同 様 に，Positive ion mode で の 測 定 デ ー タ をtransformation を特に設定せず実施した．寄与成分

PCA 解析した際のスコアプロット及びローディンの探索はローディングプロットにより行った．

グプロットを Fig. 4 に示した．Positive ion mode のᅜෆᕷሙရ䝉䝑䝁䜴䝸䝳䜴䝜䝠䝀䝘䜺䝞䝆䝱䝜䝠䝀

䝆䝱䝜䝠䝀

Fig. 1

558

Representative TIC Chromatograms on LC/MS Analysis (negative ion mode)

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ᅜෆᕷሙရ䝉䝑䝁䜴䝸䝳䜴䝜䝠䝀䝘䜺䝞䝆䝱䝜䝠䝀

䝆䝱䝜䝠䝀

Fig. 2

Representative TIC Chromatograms on LC/MS Analysis (positive ion mode)AΩϧʖɼԥ෱FPͲࡠ੔͕‫͢͏ب‬ΉͤB䝆䝱䝜䝠䝀ᕷሙရ䠇䝉䝑䝁䜴䝸䝳䜴䝜䝠䝀䝘䜺䝞䝆䝱䝜䝠䝀

Fig. 3

Score Plot (A) and Loading Plot (B) in PCA on All Data of LC/MS Analysis (negative ion mode) for
Ophiopogon Root

データを用いた場合も，ジャノヒゲ，ナガバジャノ

negative ion mode の双方において，2 検体がナガヒゲ，セッコウリュウノヒゲは，独自のグループをバジャノヒゲと同じグループに分類され，残りの 2形成し，市場品は，セッコウリュウノヒゲと同じグ検体は，三つのグループの中間に配置された．

ループに分類された．

これらの結果から，同じ条件で栽培されたジャノ

また，基原種不明の 4 検体は，positive ion mode,

ヒゲ，ナガバジャノヒゲ，セッコウリュウノヒゲ

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AΩϧʖɼԥ෱FPͲࡠ੔͕‫͢͏ب‬Ήͤ

B䝆䝱䝜䝠䝀

ᕷሙရ䠇䝉䝑䝁䜴䝸䝳䜴䝜䝠䝀䝘䜺䝞䝆䝱䝜䝠䝀

Fig. 4 Score Plot (A) and Loading Plot (B) in PCA on All Data of LC/MS Analysis (positive ion mode) for
Ophiopogon Rootは，それぞれ，独自の成分組成を持つことが明らか

ン配糖体やホモイソフラボン類と推定される化合物になった．一方，現在の市場品のほとんどは，ジャが認められた．

ノヒゲを基原とした四川省産の栽培品であり，市場属植物の主二次代謝成分には，前述品が，セッコウリュウノヒゲと同じ成分組成を示しのステロイドサポニン類の他に，ホモイソフラボンたのは意外な結果であった．一般に，生薬の品質に類があるが，今回の PCA 解析では，成分パターン影響を与える因子として，遺伝的背景（基原種や品の違いに寄与する化合物として，主にステロイドサ種など），産地や栽培条件などの環境要因，加工調ポニン類が検出され，ホモイソフラボン類について製法の違いが上げられる．今回，市場品を除く検体は，ナガバジャノヒゲにおいて，2 化合物が検出さは，同一の条件で洗浄，乾燥を行っており，加工調れるのみであった．その背景として，ステロイドサ製法の違いが原因とは考えにくい．今回の結果からポニン類とホモイソフラボン類の含量差があることは，バクモンドウの成分組成に影響を与える因子とが疑われた．そこで，今回の研究に使用した試料のしては，栽培条件の方が，遺伝的要素の違いよりもメ タ ノ ー ル エ キ ス を 調 製 し， 混 合 物 の ま ま

大きいものと推定される．この点は，今後，慎重に1検証が必要である．

サポニン類に由来するメチレン水素のシグナルに比H‑NMR スペクトルを測定した結果，ステロイド次に，各グループの成分組成を特徴付ける成分のべて，ホモイソフラボン類に由来する芳香族水素の推 定 を 行 っ た．Negative ion mode, positive ion

シグナルはわずかであった（データ示さず）．このこ

mode のデータの PCA 解析におけるローディングとから，全データを用いた PCA では，量的に多いプロットにおいて，各グループの分離に寄与していステロイドサポニンの寄与が大きく見積もられたたると推定された変数の推定化合物及び化合物タイプ

め，各グループの特徴成分として優位に検出されたを Table 2, 3 に，それぞれまとめた．また，主な推ものと推定された．

定化合物の構造を Fig. 5 に示した．いずれのグルー

次に，上記の推定を検証するため，全データの属植物の主二次代謝産物の一つでデータマトリクスから， / 450 以上を持つ変数をあるステロイドサポニン類と推定される化合物群が削除し，ステロイドサポニン類の影響を排除した

認められた他，ナガバジャノヒゲでは，モノテルペデータマトリクスを作成し，再度，PCA を行った．

プも560

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Table 2

＊NoGroup ＊

1

J

8.21

1147.5187

2J

7.90

3

J

4

RT/

Putative compound

Compound type1105.5080

OJV‑X

steroidal saponin

8.72

1189.5299

OJV‑IXsteroidal saponin

J12.98767.4226

ophiopogonins, B, Cʼ など

steroidal saponin

5J

13.84

809.4325

ophiopogonin A

steroidal saponin

6N

7.17

448.2300

borneol 7‑ ‑glycoside など

monoterpene

7N

13.20

985.5016

8N

13.57

999.5176

spirost‑5‑ene‑1,3‑diol glycoside など

steroidal saponin

9N

13.79

1027.5119

ophiojaponin E

steroidal saponin

10N

14.22

1041.5278

11SR

10.90

870.4571

12SR

11.11

783.4176

13SR

11.81

957.4706

ophiopojaponin A など

steroidal saponin

14SR

12.02

825.4280

15SR

12.66

918.4830

ophiopojaponin B

steroidal saponin

16SR

13.79

941.4756

ophiopogonin P, Q など

steroidal saponin

17SR

14.59

983.4861: J, Janohige; N, Nagaba‑janohige; SR, Sekko‑ryunohige

Table 3＊Putative Compounds Responsible for the Classification of Each Group（negative mode）

Putative Compounds Responsible for the Classification of Each Group（positive mode）

NoGroup ＊

1

J

6.90

902.4871

2

J

7.24

1076.5387

3

J

7.33

927.4938

4

J

12.96

5N

6RT/

Putative compound

Compound type722.4238

ophiopogonins, B, Cʼ など

steroidal saponin

11.87

359.1122

ophiopogonone E など

homoisoflavone

N12.32359.1122

ophiopogonone E など

homoisoflavone

7N

13.17

940.50228N

13.57

954.5182

ophiojaponin E

steroidal saponin

9SR

6.56

934.4768

ophiofurospiside F

steroidal saponin

10SR

6.95

901.4784

11SR

7.24

1064.5388

ophiopogonin H

steroidal saponin

12SR

10.95

394.2866

13SR

11.11

430.3078

14SR

12.67

854.4663

ophiopogonin D など

steroidal saponin: J, Janohige; N, Nagaba‑janohige; SR, Sekko‑ryunohige

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ophiopogonin C’
OJV-IXOJV-X

Borneol glycoside

ophiopogonin A

ophiopojaponin A

spirost-5-ene-1, 3-diol glycoside
gylcoside

ophiopojaponin E

ophiopojaponin B
ophiojaponin P

ophiofurospiroside F

ophiopogonin D

ophiopogonone E
ophiopogonin H
Fig. 5562

Chemical Structures of Putative Compounds Responsible for the Classification ofEach Group (1)

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その結果を Fig. 6, 7 に示した．Negative ion mode,は，市場品も独立のグループを形成した．それぞれ

positive ion mode のどちらも，ジャノヒゲ，ナガバのグループの分離に寄与している成分をローディン

ジャノヒゲ，セッコウリュウノヒゲの各グループに

グプロットから推定した結果を，Table 4, 5 に示し分離する点は，全データの PCA と変わらなかった

た．また，主な推定化合物の構造を Fig. 8 に示しが，ステロイドサポニン類の影響を排除した解析でた．全データによる解析と異なり，ステロイドサポ੏ࡠιϱνʖ༹
Ωϧʖɼԥ෱
ࡠ੔͕‫͢͏ب‬Ήͤ

Fig. 6 Score plot (A) and loading plot (B) in PCA on the data withion mode) for Ophiopogon Root/ 450 and more of LC/MS analysis (negative੏ࡠιϱνʖ༹Ωϧʖɼԥ෱ࡠ੔͕‫͢͏ب‬Ή

Fig. 7 Score Plot (A) and Loading Plot (B) in PCA on the Data with(positive ion mode) for Ophiopogon Root/ 450 and More of LC/MS Analysis

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Table 4＊

NoGroup ＊1

N

9.03

2

N3564

RT/Putative compound

Compound type329.2314

3,5,7‑trihydroxy‑3‑（4‑hydroxybenzyl）‑6‑
methyl‑4‑chromanone など

homoisoflavone

11.86357.0966

ophiogonone E など

homoisoflavone

N

10.1343.0805

2,5,7‑trihydroxy‑3‑（4‑methoxybenzyl）‑6,8‑dimethyl‑4‑chromanone など

homoisoflavone

4N

11.7

327.0856

ophiogonone A など

homoisoflavone

5N

9.64

329.2312

3,5,7‑trihydroxy‑3‑（4‑hydroxybenzyl）‑6‑
methyl‑4‑chromanone など

homoisoflavone

6N

7.64

361.1849

7SR+J

7.32

233.0835

8SR+J

10.58

343.1168

9SR+J

9.49373.1276

ophiogonone F など

homoisoflavone

10SR+J14.06355.0802

ophiogonanone C など

homoisoflavone

11M

11.75

294.1016

12M

10.15

283.1352

13M

9.49

375.1827

ophiopogonanone G

homoisoflavone

14M

11.91

367.1307

15

M

12.45

341.1013

5, 8‑dimethylophiopogonanone B など

homoisoflavone

16M

10.74

359.1117

ophiogonanone E

homoisoflavone: J, Janohige; N, Nagaba‑janohige; SR, Sekko‑ryunohige; M, market product

Table 5＊Putative Compounds Responsible for the Classification of Each Group（negative mode）

Putative Compounds Responsible for the Classification of Each Group（positive mode）

NoGroup ＊RT1N

11.26

238.1927

2N

11.87

165.0542

3N

11.66

4N

5/

Putative compound

Compound type359.1485

ophiogonone E など

homoisoflavone

10.08

345.0965

2,5,7‑trihydroxy‑3‑（4‑methoxybenzyl）‑6,8‑
dimethyl‑4‑chromanone など

homoisoflavone

N

13.57

278.2239

6N

11.61

314.2685

7M

10.75

355.1172

ophiogonone C など

homoisoflavone

8M

12.52

440.2061

9M

10.04

428.2922

10SR

12.22

357.1327

ophiogonanone C など

homoisoflavone

11SR

9.89341.1014

8‑methylophiopogonone A など

homoisoflavone

12SR

12.96

417.335813J

12.67

394.2867: J, Janohige; N, Nagaba‑janohige; SR, Sekko‑ryunohige; M, market product医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

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3,5,7-trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)3,5,7-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)6-methyl-4-chromanone

ophiopogonone E

ophiopogonanone A

ophiopogonone F

ophiopogonanone C

5,7-dihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)chromone
5,7-Dihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)chromone

5-O-methyl-8-methylophiopogonanone B

ophiopogonanone Eophiopogonone CFig. 8

2,5,7-trihydroxy-3-(4-methoxybenzyl)2,5,7-Trihydroxy-3-(4-methoxybenzyl)6,8-dimethyl-4-chromanone

ophiopogonanone G

8-methylophiopogonone A

Chemical Structures of Putative Compounds Responsible for the Classification of Each Group (2)

ニン類の影響が排除されたことから，主な寄与成分として，ホモイソフラボン類が検出された．このこ

4結論とから，ジャノヒゲ，ナガバジャノヒゲ，セッコウ

ジャノヒゲ，ナガバジャノヒゲ，セッコウリュウ

リュウノヒゲは，ステロイドサポニン類だけでなノヒゲを基原とするバクモンドウを調製し，LC/く，ホモイソフラボン類の組成も異なっていること

MS メタボロームによる品質評価を行った結果，主が明らかになった．

二次代謝成分であるステロイドサポニン類やホモイ一方で，市場品の成分パターンとの比較から，種ソフラボン類の組成の違いに基づく，独自の成分パ（品種）の違いによる成分変化は大きいものではなターンを示した．一方，ジャノヒゲを基原とする市

く，環境要因など，他の因子によって，容易に別の場品の成分パターンが，セッコウリュウノヒゲと近種（品種）型の成分パターンを取りうることが明ら似の成分パターンを示したことから，成分組成の決かとなった．このことから，バクモンドウの基原植

定因子としては，遺伝子型の違いよりも栽培方法な物は，従来通り，ナガバジャノヒゲ，セッコウリュどの環境因子が強いことが示唆された．

ウノヒゲを含む，広義のジャノヒゲとして捉えることで，特に問題はないと考えられた．

Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 53 No. 6（2022）

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