平成 21 年度研究報告書
研究代表者
島根難病研究所老年医学研究部門
所属 静岡県立総合病院臨床医学研究センター
氏名 島田 俊夫
１．研究テーマ
住民健康診断を循環器バイオマーカーで診る（メタボ症候群を中心に）
２．研究者氏名
土井 修1、神原啓文 1、村上 陽2、公受伸之3、小谷暢啓4、高橋伸幸 4、影山久美子 4
田邊一明 4、吉冨裕之5、安田 勲6川上興一7、月橋啓典8、橋本道男9、松森 昭10３．研究概要（はじめに）
近年、生活習慣病が大きくクローズアップされる中でメタボリック症候群の概念が内臓脂肪蓄積の視点からわが国においてクローズアップされている。内臓脂肪は多くのアディポサイトカインを分泌し動脈硬化と密接に関連していることが明らかになってきた。
（目的）
メタボリック症候群を簡単にスクリーニングできる可能性を有する血液バイオマーカーとしてレムナント様蛋白 (RemL-C)に着目し、メタボ症候群診断の有用性について ROC 曲線解析を用いその至適カットオフ値について検討した。また、中性脂肪とレムナント様蛋白の関連についても詳細な検討を行った。

（対象・方法）2007 年に奥出雲地方の健康診断受診者 1964 名を解析対象とした。測定パラメータは通常の住民健康診断で測定される血液検査、血圧測定、心電図検査、身長、体重測定に利尿ペ1静岡県立総合病院・循環器病センター
2陽循環器内科
3

おおつかクリニック

4島根大学医学部第四内科
5島根大学医学部附属病院検査部
6来島診療所
7橘林堂川上医院
8湖北つきはしクリニック
9島根大学医学部環境生理学
10京都大学大学院医学研究科循環器内科学- 12 -

プチド、レムナント等のオプション測定パラメータを追加測定した。
BNP、NT-proBNP はそれぞれ免疫化学発光法にて測定、RemL-C は協和メデックス社製測定試薬を使用し、一回のみの解凍後に測定した。
（結果）
平均年齢 66.3 歳、男女比は 711/1253 であった。各血清脂質の平均は総ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ
201.1mg/dl, HDL ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ 64.4mg/dl, 中性脂肪 96mg/dl（中央値）, レムナント様リポ蛋白5.89mg/dl（中央値）であった（表 1）。女性腹囲を 90cm とした場合のメタボ症候群の頻度は7.8%（女性のみ）,女性の腹囲を 80cm とした場合のメタボ症候群の頻度は 22.4%（女性のみ）であった。腹囲を 85cm とした場合の男性のメタボは 22.8%の頻度であった。自然対数 RemL-C
を従属変数とし、21 の独立変数を用いスッテプワイズ法にて変数選択を行い最終モデル作成
後に重回帰分析を行うと自然対数 TG, Tcho, 腹囲, BMI, HDL コレステロール, インスリン,AST, Hb, hsCRP, シスタチン C が有意な独立変数として抽出された。メタボ症候群診断のための RemL-C のカットオフ値を ROC 曲線解析にて検討したところ男性腹囲 85cm, 女性腹囲90cm の診断基準群では RemL-C7.54mg/dl がカットオフ値で AUC は 0.895, 感度 0.879, 特異度 0.887 であった（図１-３）。男性腹囲 85cm, 女性腹囲 80cm では RemL-C6.21mg/dl がカットオフ値で AUC は 0.894, 感度 0.823, 特異度 0.817 であった（図 4,5）。RemL-C を５分位数で 5 群に分類し各群での単回帰分析を行うと最高値群で極めて高い寄与率を呈し、メタボ症候群の殆どが RemL-C 最高値群に属することが分かった（図 6,7）。また RemL-C 高値群での TG は RemL-C と密接に関連していることが明確になった。RemL-C はメタボ診断の有用な血液バイオマーカーであり中性脂肪高値例ではレムナント増加により TG が増加していることが強く示唆された。利尿ペプチドに関しては BNP が正常 46.3%, 異常（20pg/ml 以上）53.7%、
NT-proBNP が正常 48.1%, 異常 51.9%であった。年齢で群別化すると 80 歳を越える年齢群においても正常な方が相当数いることがわかった。
（考察）
生活習慣の欧米化に伴い生活習慣病の発症が増加の一途をたどっている。生活習慣と密接に関連した病態としてメタボリック症候群と呼ばれる症候群がここ数年、厚生労働省を中心にメタボ健診として取り上げられている。しかしながらメタボ健診も必ずしも順調に進んでいるとは言い難い。そこでメタボ症候群を簡単に診断できる確実なバイオマーカーがあれば病態の把握が容易で治療の効果も客観的に示すことができる。このようなバイオマーカーとして私たちが着目したのがレムナント様リポタンパクコレステロール(RemL-C)である。メタボの診断は我が国の８学会が合同で決定した内臓脂肪蓄積に重点をおいた診断基準を用いメタボの診断を行った。しかしながらこの診断基準には他国の診断基準と異なり女性の腹囲の方が男性の腹囲よりも大きいという奇妙な点があり、女性の腹囲に関して最近見直しの機運もあり、私たちのこれまでの検討結果から女性腹囲 80cm 以上を大基準として修正された診断基準も併せ今回、検討した。RemL-C は血中の VLDL レムナントおよびカイロミクロンレムナントを主に測定しており、その中でも VLDL レムナントを主に測定していると報告されている。RemLC、中性脂肪
ともに正規分布しない変数のため自然対数変換を行い正規化して単回帰分析を行うと相関係数はほぼ 0.9 と高い生の相関係数を示した。測定された RemL-C 濃度を自然対数変換後に- 13 -

1964 名を高い濃度から低い濃度にならべ、均等に５分割し、５色に色分けした。1964 名の対象をメタボの有無によりメタボ群（赤）、非メタボ群（緑）に色分けした。いずれの色分け群にたいして自然対数変換後に RemL-C と中性脂肪の間で単回帰分析を行うと最高濃度を示す
RemL-C 群にメタボ群がきれに重なることが判明した（図Ｘ−Ｙ）．８学会合同で決定された診断基準を用いてメタボを診断すると男性 22.8%の陽性率にたいし、女性では 7.8%と低い陽性率であった。女性腹囲 80cm を用いた診断基準では男性 22.8%の陽性率とほぼ等しい 22.4%の陽性率であった。この診断を基に ROC 曲線を用いてメタボ診断のための RemL-C のカットオフ値を決定した。従来の診断基準では全体でのカットオフ値は 7.54mg/dl で AUC 0.895,Sensitivity 0.888, Specificity 0.879 とすこぶる良好な結果（図Ｘ）であったが女性のメタボ患者が男性に比しあまりにも少ないとの印象を持った。女性腹囲 80cm 以上の大基準を用いた修正基準ではカットオフ値は 6.2mg/dl で AUC 0.894, Sensitivity 0.823, specificity と良好（図Ｘ）
でかつ男性のメタボ患者と女性のメタボ患者がほぼ等しい診断率であった。利尿ペプチドを用いた心血管系の負荷の増加に対する検討では BNP で 50%弱が上昇を認め、NT-proBNP では50%強が上昇を認めた。しかし、興味深いことは 80 歳を越えても正常な利尿ペプチド値を維持している高齢者がいることで、このことは血管が元気で高齢になれば心血管への負荷も抑制されること示す結果と考えられた。
このようなバイオマーカーをうまく組み合わせることによりメタボ症候群に代表される病気を軽度なうちに発見し、治療の的確な効果を知ることができれば多くの病気の重症化を防ぐことができるかもしれない。今後は実地臨床の中でこれらの成果を実証することが必要と考えられる。

- 14 -受診者の各種パラメーターの平均値／中央値

表１

奥出雲研究 (n=1964)

Gender(M/F)
AgeBMI
Tcho
HDL-Cho
TG
AST
GGT
BS
HbA1c

711/125366.3±10.8
22.9±3.2
201.1±31.3
64.4±16.6
96(26 - 1676)
24.5±8.520(6 - 1244)
101(59 - 462)
5.4±0.5

BNP
NT-proBNP
Insulin
hsCRP
Cystatin C
Remnant
SBP
DBP
PR
AbdCircum

Nominal Logistic Fit for MetF90M85R
Whole Model Test
Model
Difference
FullReduced-LogLikelihood
155.16990
612.54103
767.71093

RSquare (U)Observations (or Sum Wgts)
Converged by Gradient

DF ChiSquare
1 310.3398

Prob>ChiSq<.00010.2021
1964

Lack Of Fit
SourceLack Of Fit
Saturated
FittedDF -LogLikelihood
864
454.21739
865
158.32364
1612.54103

ChiSquare908.4348
Prob>ChiSq
0.1430Parameter Estimates
Term
Estimate
Intercept-3.856585
RemLC
0.28378624
For log odds of 0/1

Std Error
0.1633933
0.0192767

ChiSquare557.11
216.73Prob>ChiSq<.0001<.0001

Lower 95%-4.1854079
0.24682918

Upper 95%
-3.5444958
0.32243819

114579850

Odds Ratio

Lower 95%
-3.5680182
0.23252569

Upper 95%
-2.6771994
0.35274786

178582720

Odds Lower.

.
10223094.5

Odds Upper.
1434716405

Effect Wald Tests
Source
RemLC

Nparm
1

DF Wald ChiSquare Prob>ChiSq
1216.730172
0.0000Effect Likelihood Ratio Tests
Source
RemLC

Nparm
1

DF L-R ChiSquare1310.339802

Prob>ChiSq
0.0000Whole Model Test
Model
Difference
Full
Reduced-LogLikelihood
70.91131
310.65613
381.56745

RSquare (U)Observations (or Sum Wgts)
Converged by Gradient

DF ChiSquare
1 141.8226

Prob>ChiSq<.00010.1858711

Lack Of Fit
SourceLack Of Fit
Saturated
FittedDF -LogLikelihood
500
256.04030
501
54.61583
1
310.65613

ChiSquare
512.0806
Prob>ChiSq
0.3446

Parameter Estimates
Term
Estimate-3.106937
Intercept
0.29057291
RemLC
For log odds of 0/1

Std Error
0.2269801
0.030642

ChiSquare
187.37
89.92

Prob>ChiSq<.0001<.0001

Odds Ratio

Odds Lower.

.
4012218.87

Odds Upper.
1.04116e10

Effect Wald Tests
Source
RemLC

Nparm
1

DF Wald ChiSquare Prob>ChiSq
189.9239341
0.0000Effect Likelihood Ratio Tests
Source
RemLC

Nparm
1

DF L-R ChiSquare
1141.822627

Prob>ChiSq
0.0000- 15 -18.2(2 - 916)
57(5 - 2363)
7.0(0.2 - 199.2)
0.4(0 - 118.6)
0.87±0.18
4.9(0.7 - 66.1)
132±18
76±11
71±11
79±9

Nominal Logistic Fit for MetF90M85R
Whole Model Test
Model
Difference
Full
Reduced-LogLikelihood
91.10212252.69766
343.79977

RSquare (U)Observations (or Sum Wgts)
Converged by Gradient

DF ChiSquare
1 182.2042

Prob>ChiSq<.00010.26501253

Lack Of Fit
SourceLack Of Fit
Saturated
FittedDF -LogLikelihood
674
214.90081
675
37.79685
1252.69766

ChiSquare429.8016
Prob>ChiSq
1.0000Parameter Estimates
Term
Estimate
Intercept-4.8646094
RemLC
0.31805375
For log odds of 0/1

Std Error
0.2677557
0.027296

ChiSquare
330.08135.77

Prob>ChiSq<.0001<.0001

Lower 95%
-5.4131155
0.26616325

Upper 95%
-4.3616352
0.37332947

45180.0704

Odds Ratio

Lower 95%
-4.2127389
0.36803839

Upper 95%-3.5628967
0.45948753

5.20957e11

Lower 95%-5.1080325
0.45992912

Upper 95%-4.1319769
0.60127976

Odds Lower.

.
7861.2542

Odds Upper.
291036.292

Effect Wald Tests
Source
RemLC

Nparm
1

DF Wald ChiSquare Prob>ChiSq
1
135.769938
0.0000Effect Likelihood Ratio Tests
Source
RemLC

Nparm
1

DF L-R ChiSquare1
182.204233

Prob>ChiSq
0.0000Nominal Logistic Fit for MetF80M85R
Whole Model Test
Model
Difference
FullReduced-LogLikelihood274.3024774.1901
1048.4925

RSquare (U)Observations (or Sum Wgts)
Converged by Gradient

DF ChiSquare
1 548.6048

Prob>ChiSq<.00010.26161964

Lack Of Fit
SourceLack Of Fit
Saturated
FittedDF -LogLikelihood
864
486.16133
865
288.02873
1774.19006

ChiSquare972.3227
Prob>ChiSq
0.0059Parameter Estimates
Term
Estimate-3.8796044
Intercept
0.41258499
RemLC
For log odds of 0/1

Std Error
0.1656826
0.0233189

ChiSquare548.30313.05

Prob>ChiSq<.0001<.0001

Odds RatioOdds Lower.

.
2.82973e10

Odds Upper.
1.11883e13

Effect Wald Tests
Source
RemLC

Nparm
1

DF Wald ChiSquare Prob>ChiSq
1313.047657
0.0000Effect Likelihood Ratio Tests
Source
RemLC

Nparm
1

DF L-R ChiSquare
1548.604792

Prob>ChiSq
0.0000sex=2
Nominal Logistic Fit for MetF80M85R
Whole Model Test
Model
Difference
Full
Reduced-LogLikelihood
216.26202
450.64631
666.90833

RSquare (U)Observations (or Sum Wgts)
Converged by Gradient

DF ChiSquare
1432.524

Prob>ChiSq<.00010.3243
1253

Lack Of Fit
SourceLack Of Fit
Saturated
FittedDF -LogLikelihood
674
295.13737
675
155.50893
450.64631
1

ChiSquare590.2747
Prob>ChiSq
0.9910Parameter Estimates
Term
Estimate
Intercept-4.6021904
RemLC
0.52804872
For log odds of 0/1

Std Error
0.2487474
0.0360366

ChiSquare342.30214.71

Prob>ChiSq<.0001<.0001

Odds Ratio

Odds Lower.

53502665.
5387603.36

Odds Upper.
631196494

Effect Wald Tests
Source
RemLC

Nparm
1

DF Wald ChiSquare Prob>ChiSq
1
214.714244
0.0000Effect Likelihood Ratio Tests
SourceRemLC

Nparm
1DF L-R ChiSquare
1432.524044

Prob>ChiSq
0.0000- 16 -- 17 -論文
（１） Umeno T, Shimada T, Tsikihashi H, Oyake N, Murakami Y, Takahashi N, Tanabe K, Doi
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nicorandil administration on endothelial function, inflammation, and oxidative
stress in patients without coronary artery disease. J Cardiovasc Pharmacol. 2008
Mar;51(3):311-6.
著書（１） 今日の治療指針 2009 年
心臓腫瘍（島田俊夫執筆）（２） 今日の治療指針 2010 年
急性心膜炎、収縮性心膜炎（島田俊夫執筆）（３） 週間ダイヤモンド 2010 年 2 月 13 日号
心血管疾患診断マーカーNT-proBNP（島田俊夫インタビュー記事）
ページ 124-125, 2010（４） 今日の治療指針 2011 年（予定）
心臓神経症（2011 年発刊予定）（５） 医療情報誌 Schneller No74. 2010 年春号（株式会社ファルコバイオシステムズ）
心血管病・心不全評価のための利尿ペプチドファミリーの有効活用―診療から健診までー（島田俊夫執筆）ページ 10-15, 2010
（６） シーメンスサイエンティフィックインフォメーション（シーメンスヘルスケア・ダイアグノスティクス株式会社）ページ 1-14, 2010
ナトリウム利尿ペプチドでみる心・血管病の世界（島田俊夫著）
学会発表・講演（１） 日中循環器フォーラムシンポジウム 2009 年（北京、中国）（２） 日本人間ドック学会ランチョンセミナ講演 2009 年（東京）（３） 埼玉医師会講演 2009 年（埼玉市、埼玉県）（４） 熊本大学心不全フォーラム講演 2009 年（熊本市、熊本県）（５） レムナント研究会発表 2010 年（東京）（６） ディオバン発売１０周年記念講演 2010 年（草津市、滋賀県）（７） 日本動脈硬化学会講演会静岡 2010 年（静岡市、静岡県）（パネラーとして参加）（８） 日本検査医学会ランチョンセミナ講演 2010 年（神戸市、兵庫県）（９） 岐阜大学循環器内科（第二内科）第 41 回岐阜心不全研究会講演 2010 年（10） 島根大学市民公開講座（大田市、島根県）2010 年（11） 静岡県臨床検査技師学会特別講演・市民公開講座講演 2010 年（12） 静岡県清水区内科医会講演 2010 年（13） 静岡県立大学病診連携講演会講演 2010 年（静岡県、静岡市）（14） 静岡県静岡市内科医会講演 2010 年（静岡県、静岡市）（15） ロシュセミナー2010 講演 （愛知県、名古屋市）- 19 -（16） 榊原記念病院学術講演会 2010 講演予定（東京都、府中市）（17） 日本人間ドック学会ランチョンセミナ講演予定 2010 年（旭川市、北海道）（18） 世界心臓病学会シンポジウム発表確定 2010 年（北京、中国）（19） ヨーロッパ心臓病学会発表確定 2010 年（ストックホルム、スエーデン））- 20 -