特集

天然物の全合成研究

有機触媒を用いた生物活性化合物の全合成
Total synthesis of biologically active molecules using organocatalyst

東北大学大学院理学研究科化学専攻 教授

林 雄二郎

東北大学大学院理学研究科化学専攻 助教

梅宮 茂伸

Yujiro Hayashi (professor)
Department of Chemistry, Graduate School of Science, Tohoku University

Shigenobu Umemiya (assistant professor)
Department of Chemistry, Graduate School of Science, Tohoku University

東北大学大学院理学研究科化学専攻 学生

越野 晴太郎Seitaro Koshino (student)
Department of Chemistry, Graduate School of Science, Tohoku University

キ ーワード01

全合成、有機触媒、天然物ト反応にも適した触媒であり、有機触媒とポット合成を組み合始めにわせた物質合成が近年報告されるようになった。我々は、有機触媒を用いたワンポット反応を研究しており、既にタミフルの3天然物の全合成の役割は、天然からほとんど得られない化合ワンポット合成7)を達成し、最近60ポット合成5)、2ポット合成6)、物の供給であり、構造の確定である。また、全合成を利用し、よワンフロー合成9)を報告した。
分間でのワンポット合成8)さらに、り優れた活性を有する化合物を創製する事が可能となり、医薬本総説では、重要な生物活性化合物であるプロスタグランジ

農等の他分野に大きな影響を与える。また全合成の過程で新しン、ステロイドの合成に関する、我々の研究成果を紹介する。

い化学を見出す可能性もある。全合成においては、ただ単に化合物を合成するのではなく、如何に効率的に合成するかが重要である。効率的な合成であれば、量的な供給が可能となり、短期間で必要な化合物の全合成を達成する事ができる。

今回用いる有機触媒反応について

我々の研究室では天然物の全合成研究と並行して、有機触我々はプロリンから容易に合成する事のできる有機触媒ジ媒を用いた素反応の開発も行っている1)。有機触媒は2000年フェニルプロリノールシリルエーテル1を開発した10)。触媒1はにプロリンを用いる分子間アルドール反応が報告されてから2)、アルデヒドおよびα,β-不飽和アルデヒドから光学活性なエナミ急速に進展している研究領域である。一般に有機触媒は安価で（図1左）、イミニウムイオン12)（図1右）を生成させる事がで
ン11)

毒性が低く、水や酸素に安定であり、厳密な酸素、水の除去がき、これらを中間体とする多くの反応に有効に作用する。いずれ不要であるなどの実験操作上の利点を有するため、大量合成にの中間体においても、嵩高いジフェニルトリメチルシロキシメチ向いた手法である。特に全合成初期の量上げの段階に威力をル部位がエナミン、イミニウム塩の一方のエナンチオ面を効果発揮する。我々は有機触媒として、ジフェニルプロリノールシリ的に遮蔽するために (図2)、エナミンの場合は求電子剤と、イミルエーテル1を開発し、多くの不斉触媒反応を開発してきた。開ニウム塩の場合は求核剤と高い立体選択性で反応し、対応する発した有機触媒反応を積極的に全合成に適用する事により、効化合物を良好な光学純度で与える。例えば、エナミンを中間体率的な全合成を目指し、研究を行っている 。とする反応として、アルデヒドとニトロアルケンのマイケル反応

3)

（ポット）
で行う
ワンポット反応4)は、文字通り一つの反応容器にジフェニルプロリノールシリルエーテル1を作用させると、対反応のことであり、複数の変換を行う場合、途中の生成物の単応するマイケル付加体が非常に高い光学純度で得られる（図3）

離・精製を行うことなく反応を連続的に行う手法である。反応を10)行うたびに、反応を停止し、分液し、精製し、次の反応に移る通

α,β-不飽和アルデヒドのマイケル反応にジフェニルプロリノー常の反応に比べ、ワンポット反応は実験操作が簡略化され、物ルシリルエーテル1を作用させると、この場合にも高い光学純質を作るのに必要な総時間が短くなり、使用する溶媒量、廃棄13)。今回、こ度を有するマイケル付加体を得る事ができる（図4）

物の量が削減される。有機合成化学上のメリットが大きいだけ

れらの反応を鍵反応として、天然物の効率的な合成を行った。

でなく、環境に対する負荷の軽減にも貢献する。有機触媒はポッ202。また、イミニウム塩を経由する反応として、ニトロアルカンとTHE CHEMICAL TIMES

特集天 然 物の全 合 成 研 究

図1

各アルデヒドからのエナミン(左)とイミニウムイオン(右)の生成

図2

ジフェニルトリメチルシロキシメチル部位の遮蔽効果

03

プロスタグランジンの合成

プロスタグランジンは僅かな量で様々な生理活性を示す重図3

要な天然物である（図5）。構造的特徴として、官能基化されたニトロアルケンとアルデヒドのマイケル反応

光学活性シクロペンタン環、α側鎖およびω側鎖を有している。
プロスタグランジンの骨格をベースとした医薬品が世界中で開発されている。プロスタグランジンはこれまで多くの研究者によって全合成が達成されており、中でもCoreyらにより、Coreyラクトンを経由する様々なプロスタグランジン類を網羅的に合成できる優れた手法14)が報告されているが、多段階合成であることから、より効率的な合成法の開発が望まれている。

図4

ニトロアルカンとα,β-不飽和アルデヒドのマイケル反応

今回我々は、当研究室が開発した有機触媒であるジフェニルプ
ロリノールシリルエーテル1を用いた不斉マイケル反応を鍵工程とするプロスタグランジンE1メチルエステルとベラプロストの効率的な全合成を紹介する。

図5

プロスタグランジン類

3

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3.1 プロスタグランジンE1メチルエステル(2)の合成15)

モデル基質としてニトロアルケン3を用い、形式的[3+2]付

プロスタグランジンE1は血小板凝縮抑制活性を有する生理活性天然物であり、医薬品としても使用されている。合成にお加環化反応の検討を行った（図8）。ジフェニルプロリノールシリルエーテルent-1及びp -ニトロフェノール存在下、3に対しスク

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いて鍵となるのは、如何に効率的に光学活性3置換シクロペンシンアルデヒド4を作用させると、不斉マイケル反応が進行しタノン骨格を構築するかである。

た。続く分子内ヘンリー反応をジイソプロピルエチルアミンの図3に示したように、2005年に我々はジフェニルプロリノールシリルエーテル1を触媒とするアルデヒドとニトロアルケンの添加により完結させ、アルデヒド5を得た。5を対応するニトロア
ルケン7へと誘導したところ、3置換シクロペンテンがcis :transエナミンを中間体とする不斉マイケル反応を報告した10)。さら= 93:7、不斉収率94％eeと高ジアステレオかつ高エナンチオに、本反応においてアルデヒドにグルタルアルデヒド水和体を選択的に得られた。なお、本形式的[3+2]付加環化反応は広い

用いると不斉触媒マイケル反応に引き続き、分子内ヘンリー反一般性を有することを明らかにした17)。

応が連続的に進行し、形式的[4+2]付加環化反応が進行するこモデル化合物での検討に成功したため、シクロオクテンかとにより光学活性シクロヘキサン誘導体が高い不斉収率で得ら3段階で容易に合成可能なニトロアルケン8とスクシンア16)。C5ユニットであるグルタられる事を見出していた（図6、7）

ルデヒド4とのジフェニルプロリノールシリルエーテルent-1

ルアルデヒドの代わりにC4ユニットであるスクシンアルデヒドを用いた形式的[3+2]付加環化反応を行った。反応はすみを用いれば、形式的[3+2]付加環化反応が進行し、一挙にシクやかに進行し、反応後、同一容器内でHorner-Wadsworth-ロペンタン骨格が構築できるものと考えた。

E m m o n s 反 応 を 行 い 、プ ロ スタ グ ランジ ンに 必 要 な 全
炭 素 が 導 入された 鍵 中 間 体 9を収 率 8 1％で 得 た（ 図 9 ）。
(-)-Diisopinocampheylborane chlorideを用いて9のC15位カルボニル基をジアステレオ選択的に還元し(dr = 96:4)、アリルアルコール10とした。酸性の活性アルミナ存在下、加温する事により脱水反応が進行し、アリルアルコール部位を保護することなく、ニトロアルケン11を収率75％で得た。なお、C15
図6不斉マイケル反応による光学活性シクロヘキサン誘導体の合成

位の水酸基は最後まで保護することなく全合成を行う事ができ

cis :trans = 93:7、cis体の不斉収た。また、C8-C12に関して、率が94％ eeであった。

図8
図7

形式的[4+2]付加環化反応のメカニズム

図94

ニトロアルケン11の合成

シクロペンテン骨格のモデル合成

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図10

PGA1メチルエステル(12)とPGE1メチルエステル(2)の合成

図11

PGE1メチルエステル(2)の3ポット合成

11のニトロアルケン部位の二重結合を塩基により異性化し、アリルニトロ化合物とした後、Nef反応を行うことでPGA1 メチルエステル12が合成できると考えた。11に求核的な塩基であ各反応の最適化が完了したので、次にワンポット反応に展開した（図11）。10の脱水反応完結後、溶媒をアセトニトリルに変え、DABCOを用いてニトロアルケン11を12へと変換し、るDABCOを作用させたところ、ニトロアルケンの二重結合がTMSClとメタノールを加えて系内で中和を行ったのち、溶媒異性化したアリルニトロ化合物と、予期せぬ事に形式的にNefを減圧留去した。メタノールを加え過酸化水素によるエポキシ反応が進行した目的の12が少量ながら得られた。目的の12化を行った後、TMSClを加えて系内で中和を行った。続いて亜は、興味深いことに、酸による後処理を行っていないにも関わ鉛を加えてエポキシド13を還元的に開環させ、10から2をワンらず生成した。反応の最適化を行った結果、0℃で反応を行う

ポット、収率25％で得た。それぞれの反応後、反応を水系のクエ事により、PGA1 メチルエステル12を収率よく合成する事がでンチをする事なく、反応系に適切な反応試剤を加える事で、同きた。さらに、12のシクロペンテノン部位にエポキシ化を行い一容器内での変換反応を連続的に行う事ができた。本合成法

エポキシド13としたのち、亜鉛を用いた13の還元的開環反応

ではニトロアルケン8から7段階、3ポット、総収率14％でPGE1

により、プロスタグランジンE 1メチルエステル2を二段階収率メチルエステル2を得ることができた。

71％で得た(図10)。
5

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なお、ニトロアルケンからα,β-不飽和ケトンへの変換は、詳細な反応機構の解析から、溶存酸素が反応に関与する酸化的な3.2

ベラプロストの合成19)

ベラプロストは東レ㈱により開発された肺高血圧治療薬で、

天 然 物の全 合 成 研 究Nef反応である事が明らかになった。ニトロアルケンの代わりに4つの異性体14-17の混合物として市販されている (図14)20)。

ニトロアルカンを用いると、対応するケトンが得られた（図12）。

医薬品として最も効果が高い異性体は14であるため、その立ケトン生成の反応機構を図13に示す。ニトロアルカンに塩基を体選択的合成法の開発が望まれている。ベラプロストは特徴的作用させると、ニトロナートが生成する。ニトロナートから酸素な3環性骨格を有しており、この部位を如何に効率的に合成すへの一電子移動 (SET) が起こり、ラジカルのカップリング反応るか、またω鎖の不斉点を如何に制御するかが課題である。ベが進行し、ジオキシランが生成する。ジオキシランはさらに系中

ラプロストはプロスタグランジンのα鎖に芳香環を有しているに存在するニトロナートと反応し、ケトンを与える。最終的には2と見なす事ができるが、Coreyラクトンからの誘導は困難であ分子のニトロアルカンと一分子の酸素が反応し、2分子のケトンる。PGE1メチルエステルの合成で開発した形式的[3+2]付加が生成する。反応の詳細については原著を参考されたい 。

環化反応を利用すれば、シクロペンタン骨格に容易に芳香環を18)導入できると考えた。逆合成を図15に示す。
ベラプロスト14は3環性部位18と側鎖19からHornerWadsworth-Emmons反応で合成でき、18のベンゾフラン環はアルコール20から分子内SNAr反応により構築できると考えた。20はスクシンアルデヒド 4とニトロアルケン21からジフェ
図12

Nef反応によるニトロアルカンのケトンへの変換

ニルプロリノールシリルエーテル1を用いた不斉触媒反応を鍵反応とする形式的[3+2]付加環化反応により構築できる。側鎖のHorner-Wadsworth-Emmons反応試剤19の不斉点は、図4で説明したニトロメタンとα,β-不飽和アルデヒドとのジフェニルプロリノールシリルエーテル1を用いた不斉触媒マイケル
反応13)により構築できるものと考えた。

図13

酸素分子を用いたNef反応のメカニズム

図14

図15

6

ベラプロスト(14)の逆合成解析

ベラプロストの構造

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図16

ベラプロスト(14)の合成

図16に示したようにスクシンアルデヒド4とニトロスチレン誘導体21との反応は予期したように進行し、アセタール化後、脱水反応までワンポットで行い、シクロペンテン誘導体24を62%27を酸処理する事によりアルデヒドに導き、19とのHornerWadsworth-Emmons反応により、全ての炭素を導入した30を得た。ケトンのジアステレオ選択的還元を行い、エステルので得た。我々が開発した酸素を用いるNef反応により、シクロペ加水分解により、ベラプロスト14を合成する事ができた。本合

ンテノン25を55％で得た。なお、光学純度は93%eeであった。

成は、骨格となるシクロペンタン環および側鎖の不斉点の構築

立体選択的なエポキシ化、エポキシドの還元的開環、ケトンのに、不斉有機触媒反応を用いる事により、従来法に比べ遥かにジアステレオ選択的還元によりジオール20を合成した。分子内効率的に光学活性体の合成を行う事ができた。

SNAr反応は高収率で進行し、3環性骨格26を良好な収率で構築した。鈴木カップリング反応で芳香環上に置換基を導入し27を合成した。
ω鎖の合成の最初の反応はニトロメタンとクロトンアルデヒドとのジフェニルプロリノールシリルエーテルを用いた不斉マイケル反応である。マイケル体28は90%eeで得られ、大平-Bestmann試薬を作用させる事により、アルキン22に導き、一炭素増炭し、Nef反応によりカルボン酸に導き、エステル化により、ベンジルエステル29を得た。クライゼン縮合によりHorner-Wadsworth-Emmons試剤19を簡便に、高い光学純度(90％ee) で合成する事ができた。
27と19の合成ができたので、カップリング反応を行った。
7

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特集04

我々は、式4に示したようにジフェニルプロリノールシリルエー

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エストラジオールメチルエーテルの合成21)

テル1を触媒とするニトロアルカンとα,β-不飽和アルデヒドとステロイドは天然に広く存在し、多様かつ強力な生物活背景として、我々は以下の着想を得た（図18）。すなわち、ジケト性を有する化合物群の一つである。その構造的特徴として、ン部位を有するニトロアルカン32とα,β-不飽和アルデヒド33

A,B,C,D環と呼ばれる剛直な四環性骨格と、それに付随する多を作用させると、式4と同様の不斉マイケル反応が進行し、光学の不斉触媒マイケル反応を見出していた13)。この2つの反応を数の不斉点、ならびに橋頭位の不斉4級炭素があげられる。こ

活性なエナミンが生成することが期待される。もしも、連続的れらを如何に構築するかがステロイド合成の鍵であり、これまに分子内アルドール反応が進行し、その際に立体が制御されれで多くの合成法が報告されてきた。
しかし、官能基と不斉中心ば、ステロイドのA, C, D環を有する化合物35が一挙に得られが高度に密集したステロイド骨格の効率的な合成法の開発は、ると想定した。反応が円滑に進行するか、5つの連続する不斉点未だに有機合成化学における重要な課題である。一方、エストの立体選択性は高いか、望みの立体を有する化合物が得られラジオールは女性ホルモンであるエストロゲンの一種であり、るか、等の問題点が考えられた。

多くの誘導体が医薬品として用いられている重要な化合物で鍵反応であるドミノ型形式的付加環化反応の条件検討を、ある。今回、有機触媒を用いた効率的なステロイド骨格構築法シンナムアルデヒドをモデル基質として行った。条件検討の結を開発し、その手法をエストラジオールの少ないポット数での果、ニトロアルカン32とシンナムアルデヒドをジフェニルプロリ合成に展開した。我々の戦略は、一挙にステロイドのA, C, D 環

ノールシリルエーテル1、安息香酸と3当量の水存在下で反応を有する鍵中間体を合成し、B環の構築によりエストラジオールさせたところ、高収率かつほぼ完璧なエナンチオ及びジアステの合成を行うというものである。

レオ選択性で目的のビシクロ化合物37を得た
（図19）
。NMRよ

1971年に、Hoffmann-La RocheのHajosとParrish、またり、37の相対立体配置が天然のステロイドと一致する事を確認

Schering AGのEder, Sauer, Wiechertは独立にプロリンをした (図20)。なお、種々の置換された芳香環をβ位に有するα,用いたトリケトンの分子内アルドール縮合により、ステロイドのβ-不飽和アルデヒドにおいても高い収率、立体選択性で反応22,23)。このC,D環のエナンチオ選択的な合成に成功した（図17）が進行し、本反応が広い一般性を有することが明らかになった

反応は、有機触媒の先駆けとなる歴史的な反応でもある。一方(図21)。

図17 トリケトンの分子内アルドール縮合によるステロイドC,D環のエナンチオ選択的合成

図18

図198

エストラジオールメチルエーテル(36)の合成設計

モデル基質を用いたビシクロ化合物37の合成

図20 ビシクロ化合物37の構造THE CHEMICAL TIMES

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図21マイケル/アルドールドミノ反応の基質一般性

A, C, D 環を有する化合物35が得られたので、エストラジに還元することが可能であり、また段階的に還元を行うよりもオールメチルエーテル(36)の全合成研究を進めた。以下、行収率が改善されること、オイルバスで加温するよりもマイクロうことは(1)一炭素増炭し、B環を構築すること、(2)ニトロ基をウェーブ照射下200℃で反応を行うと、最も収率よく化合物41水素に置換すること、(3)14位水酸基を除去し、α面からHを導が得られることを見出した。これはニトロ基の還元に200℃程入すること、等である。まず一炭素増炭について検討した。35度の高温が必要であり、またできるだけ素早く反応系を加熱する必要があるためである。のアルデヒドは立体的に込み合っているために、反応性に乏しかったが、KCNとはすみやかに反応し、シアノヒドリンを与えた。

次に、得られた化合物41の二重結合の立体選択的な還元をここにエストラジオールメチルエーテルの全炭素を導入した。

試みた。様々な条件を検討したが、目的のα還元体でなく、β還生成するシアノヒドリンのキサンタートによる保護を行なった元体42のみが得られた。この理由を、基質のα面の立体障害がのち、塩化チオニルを用いて脱水反応を進行させ化合物39をβ面よりも大きく、β面への触媒の接近が優先したためと推察単一のジアステレオマーとして得た。また、ニトロアルカン32かし、β面の立体障害を大きくすることで還元の立体選択性を逆らの3ステップの反応はワンポットで行うことができ、78%の収転させることを試みた。化合物41に対し、ケトンのα面からの立率で化合物39をワンポットで合成することができた (図22)。

体選択的な還元によりβアルコールが得られれば、水酸基を大続いて、化合物のニトロ基とキサンタートをラジカル条件

きな保護基でβ面を遮蔽する事により、還元はα面から進行する(n -Bu 3SnH, cat. AIBN)にて還元した。二つの官能基を一挙

図22と考えた。

中間体42の合成

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化合物41に対し、LiBHEt3によりケトンの立体選択的な還元から、反応の最適化を行った(図24)。その結果、化合物45からを行い、得られたアルコールをTIPS基で保護し、シリルエーテ

46におけるPinnick-Kraus酸化において、酸化剤が次の反応

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ル44を得た(図23)。ニトリルのDIBALによる半還元によってアを阻害する事が明らかになり、反応後にアセトアルデヒドを加えルデヒド45とし、Pinnick-Kraus酸化によりカルボン酸46に導酸化剤を処理することで、次の還元条件をワンポットで行えるいた。水素添加を行うと予期したようにα面から選択的に水素ことを見出した。なお、
この時に生成する酢酸は次の水素添加が付加し、目的の還元体47が良好な収率で得られた。47に対の活性化剤としても作用する。また、化合物47から48のフリーし塩化オキサリルを作用させ酸クロリドへと変換したのち、塩デル•クラフツ アシル化反応後にメタノールを加えることによ化アルミニウムを作用させたところ、分子内フリーデル•クラフり、メタノールが塩化アルミニウムと反応し塩化水素が発生し、ツ アシル化反応がすみやかに進行し、B環が閉環することで目シリル基の脱保護が同一容器内で進行した。さらにベンジルケ的の化合物48が得られた。最後に48のベンジル位のカルボニトンの加水素分解もワンポットでの連続反応に組み込むことがル基を加水素分解することで、エストラジオールメチルエーテできた。その結果、Pinnick-Kraus酸化からベンジルケトンの加ル(36)を得る事ができた。

水素分解までの6反応をワンポットで行うことで、総収率が各段エストラジオールメチルエーテル(36)の合成を行う事ができたが、より効率的な全合成を目指し、ポットエコノミーの観点

図23

階を単離した場合よりも向上した。
最終的に市販の原料より5ポット、総収率15%にてエストラ化合物41からのエストラジオールメチルエーテル(36)の合成

図24. エストラジオールメチルエーテル(36)の5ポット合成

10

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参考文献

た。本手法はこれまで報告された当化合物の合成法の中で、最

1) 日本化学会編, 有機分子触媒の化学 (化学同人, 京都, 2016）.

少ポットでの不斉合成法である。また、本合成の中間体35はい成できない類縁体への展開が可能であると考えられる。

054) Y. Hayashi, Chem. Sci. 7(2), 866-880 (2016).

まとめ5) H. Ishikawa, T. Suzuki, Y. Hayashi, Angew. Chem. Int. Ed. 48(7), 13041307 (2009).

我々の研究室で行ってきた天然物の合成の中からプロスタグランジンおよびエストラジオールメチルエーテルを紹介した。共に強力な生物活性を有する化合物であり、既に全合成は報告されている。有機触媒という新しい合成手法を取り入れる事により、これまでとは異なる全合成研究が展開できる。特に有機触媒とポット反応を組み合わせる事により、簡便にかつ効率的に全合成を行う事ができる。有機触媒を用いた種々の不斉触媒反応が開発されており、これらをうまく利用する事により、これまで以上に簡便に物質合成が効率的に行えるようになっている。今後、ますます有機触媒を用いた全合成が増えていくと思われる。
今回紙面の都合で紹介できなかったが、我々が達成した有機触媒を用いた天然物の全合成として、
インフルエンザ治療薬タ
ミフルのワンポット合成8)、DPP4阻害剤であるABT-341のワンポット合成 、GABA 作動薬のBaclofenのワンポット合成 、
24)

25)

Horsfiline, Coerulescineの3ポット合成26)、Amphidinolide
Nの7,10-エピマーの合成 27,28)、Fumagillol, 29) Ovalicin, 29)
Panepophenanthrin,30)

Cytotrienin A,31)

ent-Convolutamydine,32) RQN-18690A33) 等が挙げられる。それぞれ、どのように有機触媒を全合成に用いているか、参考にしていただければと思う。

3) H. Gotoh, Y. Hayashi, in Diarylprolinol Silyl Ethers, Development andApplication as Organocatalysts. in Sustainable Catalysis , P. J. Dunn,
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6) H. Ishikawa, T. Suzuki, H. Orita, T. Uchimaru, Y. Hayashi, Chem. Eur. J.
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天 然 物の全 合 成 研 究

くつかの官能基を有していることから、これまでの手法では合2) B. List, R. A. Lerner, C. F. Barbas III, J. Am. Chem. Soc . 122(10), 23952396 (2000).

特集

ジオールメチルエーテル (36)の全合成を達成することができ

8) Y. Hayashi, S. Ogasawara, Org. Lett . 18(14), 3426-3429 (2016).
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