特集

有機分子触媒

チオ尿素・アリールボロン酸
ハイブリッド触媒の開発
Development of Hybrid Catalysts Consisted of Thiourea
and Arylboronic acid京都大学大学院薬学研究科 教授

竹本 佳司

Yoshiji Takemoto, PhD (Professor)
Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyoto University

キ ーワード01

ハイブリッド触媒、不飽和カルボン酸、不斉マイケル付加

はじめに生体触媒（酵素）の詳細な触媒作用メカニズムが解明される性化基を一切使用せずにカルボン酸への直接的なマイケル付加反応を可能にする触媒反応の開発に取り組むことにした。これは触媒的不斉マイケル反応において初の試みであり、酵素反応を除いてはそのような報告例は皆無である。カルボン酸誘たびに、その高度な基質認識と精密な基質活性化機構に驚嘆

導体の中において、カルボン酸は求電子的な反応には不活性させられ、また畏敬の念を抱かずにはいられない。有機化学がな場合が多く、特に塩基と反応して生じるカルボキシレートイオ学問として成熟したと言われる昨今でさえ、研究者の不断の努ンは最も反応性が乏しい反応基質であることが知られている。

力により開発された合成触媒で、酵素と同等あるいはそれを凌そのため、この低い反応性を新規触媒により触媒的に活性化す

駕するものは未だ数少ないのが現状である。我々は、酵素の卓ることが本研究の重要課題となる。

越した高次分子間相互作用ネットワークに着目し、その作用メカニズムを人工的に模倣し再現することで画期的な人工触媒の開発が行えると信じて、これまで研究に取り組んできた1-4)。
本総説では、アミノチオ尿素と有機ボロン酸の共触媒 (dualcatalysis)5) とその2つを一体化させたハイブリッド触媒を用いるα,β－不飽和カルボン酸の不斉へテロマイケル付加反応6)の開発を中心に最近の研究成果を紹介する。

02

α,β－不飽和カルボン酸の分子内へテロマイケル付加反応の開発

α,β－不飽和カルボン酸誘導体への不斉マイケル反応は、多彩な生成物が合成可能であり、またその生成物の利用価値の高さから、分子内及び分子間を含めこれまで精力的に研究が行

α,β－不飽和カルボン酸の直接的なマイケル付加の可能性を検証するために、カルボン酸のアミド化反応に有効であることが知られている種々のアリールボロン酸3a-h9-11)を用いて、われてきた（図１）。その結果、優れた触媒活性と立体選択性を基質1aの分子内アザマイケル反応を検討した（表１）。その結発現する多くの高性能な不斉触媒が開発された7,8)。一方、反応

果、意外にも試した殆どの触媒は触媒活性がなく、唯一第三級活性と立体選択性の獲得には、触媒のみならず、オキサゾリジ

アミノメチル基をオルト位に持つボロン酸3dのみが目的の環ノンを筆頭にピロール、ピラゾール、イミダゾールなどカルボン化体2aを与えた。また、反応溶媒としてはアセトニトリルが最適酸の活性化基の選択も重要である。この適切な組み合わせこであり、80 ℃で反応を行うことで定量的に生成物2aが得られそが、炭素原子からヘテロ原子に至るまで様々な求核剤を不斉た(entry 8)。3dに類似したアミノボロン酸3e-hとの比較から導入できる融通性に富んだ合成法を生み出す要因となっている。
ただこの反応の唯一の課題は、カルボン酸の活性化基を基質と同じ当量数用いる必要がある点である。グリーンケミスト
リーの観点から、反応や合成を行う際に、保護基や活性化基の使用を可能な限り削減するのが理想である。そこで、我々は活14

図1 O -あるいはN -複素環構造を含む天然物と医薬品(entries 9-12)、アミンのアルキル基は小さくても嵩高くても触媒活性は低下し、さらにボロン酸の置換基の種類やアミノ基の置換位置によっても収率は大きく影響を受けた。

THE CHEMICAL TIMESにも有効に機能し、各種フェノールとヒドロキシルアミン誘導体からそれぞれ対応するジヒドロベンゾフラン7a-c、
クロマン

a

entry

catalyst

solventyield (%)a13atoluene<123btoluene<133ctoluene<143dtoluene1553dacetone<163dDMF273dDCE3783dMeCN

99 (98)b93e

MeCN

18103fMeCN7113g

MeCN<1123hMeCN<1有機分子触媒

7d-h、イソオキサゾリジン7iが合成できた5)。

特 集

ノール性水酸基やヒドロキシルアミンのオキサマイケル付加

表１ 不斉へテロマイケル反応の触媒最適化

図３ 不飽和カルボン酸の分子内へテロマイケル反応

Determined by H NMR.   Isolated yield.
1b

触媒3dはアザマイケル付加反応を劇的に加速させたが、3dがカルボン酸を直接活性化しているのかどうかを確かめる必要がある。そこで、同様の反応をエステル4aとケトン4bでも行った（図２）。いずれの反応も無触媒条件下では全く起こらなかった。
しかし、触媒3dを添加するとケトン体からは対応する閉環体

03

α,β－不飽和カルボン酸の不斉分子内へテロマイケル付加反応の開発

5bが得られ、エステル体からは生成物5aの形成は確認できず不斉分子内ヘテロマイケル付加反応は多様な複素環骨格をは不明であるが、少なくともエステルが反応しなかったことかドのような不活性なマイケル受容体への不斉反応は極めて少原料を回収するのみであった。ケトン体の反応が進行した理由

ら、触媒3dは予想通りカルボン酸と相互作用することで触媒機能を発揮していると考えている。

合成できる有用な手法であるが、α,β－不飽和エステルやアミアミノボロン酸3dが不飽和カルボン酸の分ない12,13)。我々は、子内マイケル付加に有効であることを見出したので、基質6dを用いて触媒的な不斉反応の開発に取り組んだ。最初にキラルなアミノボロン酸触媒を合成し試したが、エナンチオ選択性は発現しなかった。そこでアキラルなボロン酸とキラルな共触媒を用いる二元触媒条件を種々検討した（表２）。その結果、電子不足なアリールボロン酸3bとキラルなアミノチオ尿素8dの共触媒系により、環化体7dが良好な収率及びエナンチオ選択性で得られた (entry 7)。また、この反応の進行には、モレキュ
tBuOMe/CCl4 混
ラーシーブ (MS 4Å) の添加が必須であり、合溶媒中で行うことで収率と選択性が向上した。興味深いこと
図２ 各種カルボン酸誘導体のアザマイケル付加反応

次に、反応基質の適用範囲を調べるために、触媒3dを用いに、この反応はボロン酸3bやチオ尿素8dを単独で使用した時には全く進行せず (entries 11-12)、2つの触媒が共存して初めて生成物を与える。

た最適条件下で様々な基質を試した（図３）。カルバメート体からは目的物2bは全く生成しなかったが、トシル基以外のスルホンアミド体からは反応温度（室温～110 °C）に違いはあるものの、5員環と6員環ともに収率よく環化反応が進行し目的物2c-iが得られた。また、
本触媒はスルホンアミドのみならず、
フェ15

THE CHEMICAL TIMES

特 集

表２ 不斉分子内マイケル反応の条件検討に、このone-pot合成では別の多様なアミンの導入も可能であることから、一例としてp -ブロモベンジルアミド12の不斉合成にも展開した5)。

有機分子触媒
entry

38solventtime (h)yield (%)aee (%)b1c3d-

MeCN836-c3d8aMeCN865-

33d8bDCE

3699043b8bDCE

53b623667318bMTBE/CCl4d367959

3b8c

MTBE/CCl4d249984

73b8dMTBE/CCl4d2499 (91)e9383b8e

MTBE/CCl4d3636893b8f

MTBE/CCl4d364945

103b8g

MTBE/CCl4d36252111-8dMTBE/CCl4d360-123b-

MTBE/CCl4d360-

Determined by 1H NMR. b Estimated by chiral HPLC after treatment withTMSCHN2. c The reactions were performed using 10 mol % of 3d (and 8a)in the absence of MS 4Å. d The ratio of MTBE/CCl4 was 1:2 (v/v). e Isolated
yield.
a

次に、最適化条件でフェノール類6a-hの基質適用範囲を精査した（図４）。ベンゼン環上の置換基によらず、対応するジヒドロベンゾフラン7a-bとクロマン7e-hに適用可能であり、エナンチオ選択性に関しては前者よりも後者の方がより高いことがわかった。残念ながら、Tsアミド体1aに適用した場合には望みのピロリジン体2aは生成したが、反応速度は遅く収率と立体選択性ともに大幅に低下する結果になった。

図５ 二元触媒オキサマイケル付加を用いた天然物のone-pot不斉合成

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分子間不斉アザマイケル付加反応の開発

β-アミノ酸は様々な医薬品、天然物を構成する重要な化合物である。その不斉合成法の一つとしてα,β－不飽和カルボン酸誘導体の不斉アザマイケル付加反応が知られており、触媒的不斉合成法の開発が盛んに行われている。我々は本法の課題の一つであった原子効率、作業効率を大幅に改善することを目的に不飽和カルボン酸の直截的アザマイケル付加反応の開発に
α,β－不飽和カルボン酸を無保護のままβ-アミノ酸着手した6)。
へ直截的に変換する不斉触媒としては酵素 14)が知られているのみであり、人工触媒では難易度の高い分子変換である。その原因として、不飽和カルボン酸のマイケル受容能が低いことやカルボン酸と求核剤あるいは触媒のアミンとが不活性な塩を形成することなどが挙げられる。我々は、有機ボロン酸触媒が不飽和カルボン酸のマイケル受容能を向上させることを見出しており、まず前述のチオ尿素触媒共存下での二元触媒反応で分子間反応を試した。
しかしながら、反応は進行するものの1,4付加体以外に1,2-付加体が副生すること、さらにエナンチオ選択性が発現しない等の理由でこの手法の適用を断念した。そこ
で、より難易度の高い分子間マイケル付加反応を達成すべく、アミノチオ尿素とボロン酸を同一分子内に有するハイブリッド触媒を種々合成した（図６）。

図４ 二元触媒を用いた不斉分子内マイケル付加反応

最後に、この不斉付加反応の特徴を生かして、生物活性天然物のone-pot合成と共にその類縁体の不斉合成にも活用できる分岐型合成法を検討した（図５）。すなわち、二環性ヘミアセ

図6 ハイブリッド触媒の設計概念図

タール9から2工程で合成した不飽和カルボン酸10に対して、3bと8dからなる二元触媒反応に付すことでオキサマイケル付加が進行し、環化体11が94%収率、94% eeで得られた。一方、生成物11を単離することなく、1当量のイソブチルアミンを反応系内に加え50 °Cに加温することで、光学純度を低下させることなく天然物(+)-erythrococcamide B へと変換した。さら16

本触媒の3つの異なる官能基を適切な位置関係に配置することにより、それぞれが協同的にα,β－不飽和カルボン酸を活性化することを期待した。すなわち、ブレンステッド塩基により脱プロトン化されたカルボン酸が有機ボロン酸により活性化されるのと同時に、チオ尿素部位が水素結合により更にカルボキ

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ル基 (14g) やベンジル基 (14k) など嵩高い置換基を持つ場いた場合に不飽和カルボン酸13aとBnONH2の分子間アザマ合やカルバメート (14i) やトリフルオロメチル基 (14j) などのイケル付加反応が進行し、高収率・高立体選択的に所望の付加極性官能基が存在する場合には、エナンチオ選択性がかなり低体14aを与えることを見出した（図７）。

下する結果になった。そこで、これらの点を改善するためにさらに検討を行った結果、1当量の安息香酸を添加すること、そして反応基質13、安息香酸、触媒15そしてモレキュラーシーブを溶媒と十分に撹拌したのち最後に求核剤を添加する操作法を採用することで、エナンチオ選択性を大幅に改善しかつ再現性を有機分子触媒こらなかった。また、収率はそれほど低下しないが、イソプロピ能を大幅に向上できると考えた。種々検討の結果、触媒15を用

特 集シラートを活性化することで不飽和カルボン酸のマイケル受容確保することに成功した。
図7 不飽和カルボン酸の分子間不斉アザマイケル付加反応

本反応の合成上の利点として、以下の点が挙げられる。
１）
生成物のN‒O結合を接触水素化により切断することで無保護ア

また、本触媒反応は酵素反応と異なり広い基質一般性を有しミノ基へ変換できる。
２）
反応基質をDoebner法を用いて種々ていることを明らかにした（図８）。不飽和カルボン酸13のβ位-のアルデヒドより簡便に調製できる。
３）生成物のカルボキシ置換基は、メチル基からヘプチル基に至る種々のアルキル側鎖に適用可能であり、またアルキル側鎖上には様々な芳香環のみならずアルコールやアミン誘導体があっても反応は問題なく進行した。唯一、芳香環が直結したケイ皮酸誘導体では反応は起基を縮合や脱炭酸反応により様々な誘導体に変換できる。これらの特徴を活かして異常アミノ酸iturinic acid 15)と医薬品（図９）。
sitagliptin16)の不斉合成を実施した

長鎖脂肪鎖を有するアルデヒド17からDoebner法により調

図８ ハイブリッド触媒を用いた不斉アザマイケル反応の基質一般性

図9 分子間不斉アザマイケル付加を鍵反応とする有用化合物への合成展開

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特 集

製した不飽和カルボン酸18に対して、ハイブリッド触媒15を用参考文献

いた触媒的不斉アザマイケル付加と接触水素化を経て優れた

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Chem. Soc. 127(1), 119-125 (2005).

原子効率でβ-アミノ酸iturinic acidを合成した。また、不飽和有機分子触媒

カルボン酸19に対して触媒16を用いた改良型不斉アザマイケ
ル反応と石原法17)を用いた第二級アミン20との触媒的アミド化により必要な官能基化を全て触媒的に行うことに成功した。
最後に、N-O結合の開裂とBoc化により所望のsitagliptinへの誘導を完了した。

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