当院における免疫チェックポイント阻害薬の副作用対策
厚生連医誌 第32巻 1 号 15〜21 2023

原著

当院における免疫チェックポイント阻害薬の副作用対策
上越総合病院、薬剤部；薬剤師

村上
目的：免疫チェックポイント阻害薬による免疫関連有害事象（以下、irAE）は様々な臓器において発現し、その発現時期は明確でないことが報告されている。発見が遅れると重篤化するため、安全な治療継続には早期発見、早期治療が重要である。近年、殺細胞性抗がん剤や分子標的薬との複合免疫療法や臓器横断的な使用が保険適応になり、更なる対策が必要となってきた。当院における免疫チェックポイント阻害薬の irAE 対策を紹介する。また、発現した irAE の症状、程度、生存期間との関連について調査し、今後の院内整備の方向性について検討したので報告する。
方法：当院で免疫チェックポイント阻害薬の投与を開始した患者を対象とし、有害事象の発現状況及
びその対応、治療期間、生存期間に関するデータを収集し、分析、検討した。
結果：調査期間における当院の免疫チェックポイント阻害薬使用患者のうち、約40％に irAE が発現し、重篤な症状により治療中止に至る例や複数の irAE が発現した例がみられた。発現時期、種類、程度は多岐にわたり、予測は困難であった。
定期診察時に発見されることが多く、患者からの緊急受診での発見は少なかった。化学療法
チームで院内に整備した問診表や投与チェックシート、検査セット、患者ラベリングにより早期に発見し、投与を継続できた例があった。非小細胞肺癌症例において、irAE 発現群のほうがirAE 発現していない群と比べ、生存期間中央値の延長傾向がみられた。
結論：免疫チェックポイント阻害薬の効果を最大限に発揮するために、多職種が連携し、irAE を早期発見、早期治療していくことが重要であり、当院化学療法チームで取り組んだ投与チェックシート等の院内整備は有用であった。患者自身が irAE を理解し、緊急時に自ら適切な対応をとるために患者教育指導に力を入れていく必要がある。今後、複合免疫療法や臓器横断的な使用に対しての整備にも取り組んでいき、更に安全で適正な治療を提供できるよう努めていきたい。
キーワード：免疫チェックポイント阻害薬、免疫関連有害事象（irAE）、副作用マネジメント、化学療法チーム

幸恵

緒言

免疫チェックポイント阻害薬を用いたがん免疫療法は、がん治療に変革をもたらし、従来の医薬が達成できなかった長期予後を可能にしている。一方で、免疫チェックポイント阻害薬による irAE は様々な臓器において発現し、その発現時期は明確でないことが報告されている。発見が遅れると重篤化するため、安全な治療継続には早期発見、早期治療が重要である（1-3）。近年、殺細胞性抗がん剤や分子標的薬との複合免疫療法や臓器横断的な使用が保険適応になり、更なる副作用マネジメントが必要となってきた（4）。当院においても化学療法チームが中心となり、多職種協働で安全かつ有効な治療のために患者問診表や投与チェックシート、検査セット、患者ラベリング、副作用発現時のフローチャートなど対策を実施しているので紹介する（図 1〜 5 ）。また、今回、発現した irAE の症状、程度、生存期間との関連性について調査し、今後の irAE に対する院内整備の方向性を検討したので報告する。
化学療法チームによる取り組みについて多職種で連携し、免疫チェックポイント阻害薬を安全かつ適正に使用できるよう院内整備を実施した。
1 ．患者問診票
治療当日、外来診療科にて診察前の待ち時間に記載して頂いている。irAE を示唆する症状がないか患者自身にチェックしてもらう。看護師がこの問診票をもとに投与チェックシートの看護師記載欄に記入している。これにより医師の診察時に短時間で詳細な状況把握が可能となっている。
2 ．緊急時連絡シート
薬剤師による初回薬剤指導時にお渡ししている。
緊急に病院に連絡すべき症状について簡易にまとめ、体調異常の際の緊急連絡先（電話番号）と連絡方法を示した。
3 ．投与チェックシート
外来診療科看護師、医師、外来化学療法センター看護師の記載欄があり、患者の動きとともに多職種で情報が共有できるようにした。薬剤師も指導時に活用する。医師はチェックすべき症状と検査値を確認し、当日の実施の可否を判断する。
4 ．検査セット
irAE をスクリーニングするための煩雑な検査項目を必要な時期にもれなく実施するため、検査セットをオーダーパソコンに登録し、検査一覧表も作成した。がん免疫療法（初回、月 1 回、毎回）と表示し、選択しやすいよう配慮した。

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5 ．患者のラベリング
緊急的な外来受診に備えて、主治医以外でも免疫チェックポイント阻害薬投与中の患者であることが一目でわかるように電子カルテの患者掲示板に表示している。irAE の早期発見、早期治療に有用である。
6 ．irAE 発現時対応フローチャート
緊急的な外来受診時に専門医以外の医師でも早急に対応できるよう症状ごとの対応フローチャートを作成し、救急外来、外来診療科、病棟に配置した。
コンサルトすべき診療科も示した。
7 ．院内学習会の開催
職員の啓蒙、知識向上のため、免疫チェックポイ
ント阻害薬や irAE、多職種連携に関する学習会を開催した。今後も適宜実施していく予定である。
8 ．薬剤師による薬剤指導
初回導入時にはメーカーパンフレットと緊急時連絡シートをお渡しして、全ての患者に指導している。
また、 2 回目以降も毎回、副作用モニタリングを中心に介入している。

考

副作用の症状や発現時期が予測できない免疫チェックポイント阻害薬の効果を最大限に発揮するために、多職種が連携し、irAE を早期発見、早期治療していくことが重要である（7）。当院化学療法チームで取り組んだ投与チェックシート等の院内整備は有効であった。
患者自身が irAE を理解し、緊急時に自ら適切な対応をとるために患者教育、指導に力を入れていく必要がある。2021年 1 月より、薬剤部では、入院、外来ともに抗がん剤治療を受けられる全ての患者に対して薬学的介入を開始した。今後、次々と開発が進んでいる複合免疫療法や臓器横断的な使用に対しての整備にも取り組んでいき、更に安全に適正な治療を提供できるよう努めていきたい。
文2016年 5 月〜2019年 4 月に当院で免疫チェックポイ
ント阻害剤の投与を開始した患者59名を対象とし（図6 ）、オーダリングシステム及びカルテより後方視的に有害事象の発現状況及びその対応、治療期間、生存期間に関するデータを収集し、分析、検討した。観察期間は2016年 5 月 2 日〜2019年 5 月20日とした。
なお、本研究は、上越総合病院倫理委員会の承認を得て実施している。
果

調査期間における免疫チェックポイント阻害薬使用患者は、ニボルマブ28例（非小細胞肺癌15例、胃癌10例、頭頸部癌 3 例）
、ペムブロリズマブ27例（非小細胞肺癌24例、尿路上皮癌 3 例）、アテゾリズマブ 3 例（非小細胞肺癌）、デュルバルマブ 1 例（非小細胞肺癌）であった。使用患者のうち 3 例が殺細胞性抗がん剤との併用療法であった。irAE は、軽度なものも含めると全症例の約40％（23例）に発現し、重篤な irAE により治療中止に至る例や複数の irAE が発現している例（ 7例）もみられた。今回の調査では、薬剤や癌種によって irAE の発現頻度は異なっており、発現時期、症状、程度は多岐にわたっていたが、投与開始後 2 ヶ月程度で発現する例が多かった（図 7 ）。定期診察時に発見されることが53％と多く、患者自らの緊急受診や電話連絡等での発見は25％で少なかった（図 8 ）。化学療法チームが中心となって、院内で整備した患者問診表や投与チェックシート、検査セット、患者ラベリングにより早期に発見でき、重症化せずに投与を継続し、生存期間を延長できた症例があった（図 9 ）。非小細胞肺癌43例において、詳細な検定は未実施ではあるが irAE発現群のほうが irAE 発現していない群と比べ、生存期間中央値において延長傾向がみられた（図10、11）。これは複数の先行研究で報告されている結果と一致する（5、6）。

献

1 ．Weber JS, Hodi FS, Wolchok JD et al. Safety profileof nivolumab monotherapy: A pooled analysis of patientswith advanced melanoma. J Clin Oncol 2017 ; 35（7）:785-92.
2 ．Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ et al. Management of immune-related adverse events in patients treatedwith immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol 2018 ; 36（17）: 1714-68.
3 ．Wang DY, Salem JE, Cohen JV et al. Fatal toxic eﬀects
associated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol 2018 ; 4（12）: 1721-8.
4 ．日本臨床腫瘍学会編，がん免疫療法ガイドライン
第 2 版．東京：金原出版；2019.
5 ．Teraoka S, Fujimoto D, Morimoto T et al. Early
immune-related adverse events and association with outcome in advanced non – small cell lung cancer patientstreated with nivolumab: A Prospective Cohort Study. J
Thorac Oncol 2017 ; 12（12）: 1798-805.
6 ．Haratani K, Hayashi H, Chiba Y et al. Association ofimmune-related adverse events with nivolumab eﬃcacy
in non-small-cell lung cancer. JAMA Oncol 2018 ; 4（3）: 374-8.
7 ．Naidoo J, Cappelli L, Lipson E et al. A multidisciplinary toxicity team for cancer immunotherapy-related
adverse events. J Clin Oncol 2018 ; 36（15_suppl）:
6538.

対 象 と 方 法

結察英文抄録Original Article
Countermeasures for Adverse Effects of Immune Checkpoint Inhibitors in Our Hospital
Department of Pharmacy, Joetsu General Hospital; Pharmacist
Yukie Murakami－ 16 －

当院における免疫チェックポイント阻害薬の副作用対策

Objective : It has been reported that immune-related
adverse events（irAEs）caused by immune checkpoint inhibitors occur in various organs and thetiming of their onset is not clear. Early detection andearly treatment are important for safe continuationof treatment, as delayed detection can lead to serious
complications. Recently, combined immunotherapy
with cytotoxic anticancer agents and molecular-targeted agents and their use across organs havebecome covered by insurance, and further countermeasures are needed. We will present countermeasures against irAEs with immune checkpoint inhibitors in our hospital. We also report a survey of therelationship between the symptoms, extent, andsurvival of irAEs that occurred, and discuss thedirection of future in-hospital maintenance.
Study design : We collected, analyzed, and discussed dataon the occurrence and response to adverse events,
duration of treatment, and survival of patients whostarted receiving immune checkpoint inhibitors at
our hospital.
Results : Approximately 40％ of patients using immune
checkpoint inhibitors during the study period experienced irAEs, and there were cases in which serious
symptoms led to treatment discontinuation or multiple irAEs occurred. The timing, type, and degreeof occurrence varied widely and were difficult topredict. Most cases were detected during routine

visits to the hospital, and fewer were detected during
emergency visits from patients. The chemotherapy
team was able to detect the disease early and continue administration of the drug by using a medicalquestionnaire, administration checklist, test sets, andpatient labeling that were maintained in the hospital.
In non-small cell lung cancer patients, there was atrend toward longer median survival in the groupwith irAE compared to the group without irAE.
Conclusion : In order to maximize the eﬃcacy of immune
checkpoint inhibitors, multidisciplinary teams should
work together to identify and treat irAEs as early as
possible.
The in-hospital maintenance of the administration
checklist and other measures taken by the chemotherapy team at our hospital were useful. It is necessary to focus on patient education and guidance sothat patients themselves understand irAE and takeappropriate actions in emergency situations. In thefuture, we will work on the maintenance of combined immunotherapy and cross organ use, andstrive to provide even safer and more appropriate
treatment.
Keyword : immune checkpoint inhibitors，immune-related
adverse event（irAE）, side effects management，chemotherapy team

図 1 ．患者問診票、緊急時連絡シート－ 17 －

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図 2 ．投与チェックシート（外来看護師、医師、化学療法センター看護師・薬剤師が情報を共有）

図 3 ．検査オーダーセット、検査項目一覧表－ 18 －

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図 4 ．免疫チェックポイント阻害薬使用患者のラベリング（電子カルテの患者掲示板に表示）（例

図 5 ．irAE 発現時対応フローチャート
間質性肺疾患 インフュージョンリアクション）

図 6 ．免疫チェックポイント阻害薬の使用状況－ 19 －

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図 7 ．irAE 発現状況

図 8 ．irAE 発見時の状況

図 9 ．irAE 発現後の対応例－ 20 －

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図10．irAE と生存期間の関係調査の患者背景（非小細胞肺癌）

図11．irAE 発現有無と全生存期間（非小細胞肺癌）－ 21 －