デング熱に関して
デング熱は、ネッタイシマカやヒトスジシマカによって媒介されるデングウイルスによるウイルス性の感染症で、南北アメリカ、東南アジア、西太平洋などを中心に年間 5 千〜１億人が発症すると推定されている。適切な処置を施せば、致死率は 1%程度に押さえられる。ヒトで流行を起こしているデングウイルスには 4 種の血清型があり、これらは流行地域のほぼ全域において蔓延している。2014 年 8 月に日本国内で戦後初とされる国内発症例が確認されたが、確認された血清型はいずれも 1 型（DEN-1）であった。初回の感染で重篤になるケースは少ないが、初回とは異なる血清型による二回目の感染でデング出血熱やデングショック症候群などの重篤な症状を引き起こしやすくなる傾向があるとされる。デング熱への有効なワクチンや治療薬は無く、複数のグループが 4 種の血清型全てに対して有効なワクチンを開発中である。蚊によって媒介されるため人口の密集する都市部での感染拡大が起こりやすく、重大な公衆衛生上の問題である。

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１．疫学データ■世界の有病率World Health Organization (WHO)によると、世界人口の 40%に相当する 25 億人の人口がデング熱の感染リスクにさらされており、現在全世界で年間 5 千万〜1 億件の発症例があると推定されている1。米国の Centers for Disease Control and Prevention (CDC)は、デング熱の致死率は 10%にもなり得るが、早期に適切な治療を受けることで 1%程度に押さえられるとしている2。毎年約 50 万人が重篤なデング熱により入院加療を必要とし、その多くは子供であり、致死率は約 2.5%である 1。

■感染地域
アフリカ、南北アメリカ、東地中海、東南アジア、西太平洋の約 100 カ国で感染が広がっており、中でも南北アメリカ、東南アジア、西太平洋における感染拡大が深刻である 1。

■感染
ウイルスは、ネッタイシマカやヒトスジシマカによって媒介される3。メスの蚊は、ウイルスに感染したヒトの血を吸った後 8〜12 日程の潜伏期間を経て感染性を持つようになり、約一ヶ月の寿命の間に、吸血行動を通じてウイルスをヒトに感染させる4。ウイルスに感染したヒトは、3〜10 日程度の潜伏期間の後に発症し、さらに発症後一週間程度の間、血中にウイルスが存在する 1, 5, 6 。この期間に新たな蚊が発症者を吸血した場合、蚊にウイルスが感染する可能性がある。従って、ヒト―蚊―ヒトの感染が起こりうる期間は最短で 11〜22 日間と考えられる。尚、輸血や臓器移植などの医療行為を除いてヒト―ヒト間の感染はない7。

■最近の傾向・リスク2013 年、フロリダ州（米国）、中国雲南省、南米のホンジュラス、コスタリカ及びメキシコ
において感染が確認された他、アジアではシンガポールで数年ぶりに感染が拡大し、ラオス
でも感染が報告された 1。2014 年にはクック諸島、フィジーなどの太平洋の島国において 10年以上ぶりに感染拡大が報告されている 1。また、従来確認されていた 4 種の血清型に加え、

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September 12, 20142007 年のマレーシアでの流行において、新たな血清型の存在が 2013 年に報告された8。この血清型のウイルスは長い間、マレーシア及びインドネシアの熱帯雨林のサル類の中で維持されてきたとみられ、都市での感染サイクルに乗ってヒトへの感染リスクが高まることはまだ示されていない 8。

■デングウイルスの血清型
現在、 4 種の血清型（DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4）が、いずれの流行地域でも蔓延している9。1970 年代には中央アメリカとアフリカに DEN-1 及び DEN-2、東南アジアでは 4 種全ての血清型が確認されていたが、2004 年には、下図に示すとおり、世界中の熱帯・亜熱帯地域で 4 種全ての血清型が確認されている 9。

出典：Nature Education “The distribution of dengue serotypes in 1970 (a) and 2004 (b)”デングウイルスに一度感染すると、その血清型に対しては終生免疫が獲得されるが、他の血清型に対する交叉防御免疫は数ヶ月で失われる 3。他の血清型への再感染時にデング出血熱を発症する傾向が高まると言われており、デング出血熱及びデングショック症候群の患者の内 98%以上が、二回目の感染者であったとの研究結果がある 3, 10。

血清型ごとの重篤度に関しては、初回の感染においては DEN-1 および DEN-3 のほうが、DEN-2 および DEN-4 に比べて重篤になるとの調査報告がある11。また、二回目の感染では、デング出血熱を引き起こす可能性が、DEN-2 と DEN-3 の場合、DEN-4 の 2 倍になるとの調査結果が報告されている 11。下の表に、各型の重篤度に関する調査結果を示す。また、慢性疾患との併発も重篤度が上がる要因とされている12。

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ウイルス血清型
DEN-1

DEN-2

特徴
DEN-2 および DEN-4 と比較して、初回感染時の症状が重くなる傾向がある。
二回目の感染時の症状が重篤になる傾向があり、DEN-4 の 2 倍の可能性でデング出血熱を引き起こす。
DEN-2 および DEN-4 と比較して、初回感染時の症状が重くなる傾向

DEN-3がある。二回目の感染では、DEN-4 の 2 倍の可能性でデング出血熱を引き起こす。

DEN-4

重篤なデング熱との関連は最も低い。

出典：Sarah Murrell, et al. ”Review of dengue virus and the development of a vaccine” Biotechnology Advances 29 (2011)■日本国内感染の血清型
2014 年 8 月以降、日本では 9 月 8 日までに 81 名への感染が確認されている13。検査を行った
一部の患者については、全員が DEN-1 に感染していたことが確認された14。また、2014 年 1月から 8 月までに渡航先の海外で感染し日本で発症した 43 件（うち未同定 8 件）においては、
DEN-1 で 19 件、DEN-2 が 8 件、DEN-3 が 7 件、DEN-4 が 1 件確認されている15。日本国内
では、秋田県および岩手県以南のほとんどの地域に生息するヒトスジシマカが主な媒介となる16。厚生労働省によると、海外でウイルスに感染した人が国内で蚊にさされた場合、その蚊を介して他者が感染する可能性があるが、日本において蚊は越冬ができない上、産卵によりウイルスが次世代の蚊に伝わる事例も報告されていないため、「限定された場所での一過性の感染」と考えられる 16。

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２．臨床
■初回罹患時3〜10 日程度の潜伏期間の後、激しい頭痛、眼窩痛、筋肉痛、関節痛などを伴う 40℃前後の発熱が 2〜7 日間続く 1, 3。発熱は二相性になることが多く、発症後 3～4 日後より発疹が全身に広がるが、通常、後遺症なく回復する 3。デング出血熱を発症した場合、発熱が終わり始める頃に、血漿漏出や出血が発生し、興奮状態、発汗、四肢の冷温化、胸水や腹水、などの症状がみられる 3。また、10～20%の例で鼻出血や消化管出血などが発生し、内出血、血小板の減少や点状出血がみられることがある 2, 3。血漿漏出が進行すると、デングショック症候群が発症する場合がある 3。

■二回目以降感染時
上述の通り、一度デングウイルスに感染しても他の血清型に対しての特異的な免疫はできない。むしろ、他の血清型に感染した場合、体内に既に生成されている非ウイルス中和抗体の働きによりウイルス感染が促進されるいわゆる"antibody-dependent enhancement of infection"(ADE)によって重篤になる場合が多いとされる 12。

■現在の治療法現在のところ、デング熱を予防するワクチンや治療薬は存在せず、対処療法による治療が施される。国立感染症研究所によると、ほとんどの場合で輸液や鎮痛解熱剤の投与で処置ができるが、出血傾向やアシドーシスを避けるため、サルチル酸系鎮静解熱剤ではなくアセトアミノフェンが用いられる 3。デング出血熱を発症した場合には、循環血液量の減少および血液濃縮が問題となることから、生理食塩水などを用いた輸液療法が必要となる 3。

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３．R＆D
デングワクチンの開発において重要なのは、ワクチンが誘導する中和抗体が全ての血清型に対して有効であること、そして病原性を示さない程度に、且つ充分な免疫応答を引き出すバ
ランスで弱毒化されていることである 11。現在開発が進められているワクチンには下表のものがある。

名称
CYD-TDV17,

開発機関
Sanofi Pasteur

18

ワクチン種類

開発段階

Live attenuated virus

Phase III

(Yellow Fever Virus*as of Sep 2014

血清型
4 血清型全てBackboned)
DENVax19

Takeda Pharmaceutical

Live attenuated virus

Phase II （2015(2013 年 5 月 Inviragen(Dengue virus serotype 2年度中に Phaseを買収)

Backboned)

III 開始予定20）

4 血清型全て*as of Sep 2014
TV-00321

Instituto Butantan, LID,

Live attenuated virus

Phase IINIAID, NIH22(Genetically deleted Dengue*as of Jan 2013virus
DPIV23

GSK, Fiocruz (Mexico),Backboned)

Inactivated

US ArmyDEN-80E24

N/A

Merck

Naval Medical Research

4 血清型全て

Phase I

4 血清型全て*as of 2012
Recombinant Envelope

Phase I

Glycoprotein Vaccine*as of Apr 2013

Naked-DNA plasmid based

Phase I

Center (USA)25*as of Dec 20116

4 血清型全て

4 血清型全て

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４．公衆衛生上のリスク
デングウイルスは蚊を媒体として感染が広がるため、人口の密集する都市部での感染拡大が危惧され、公衆衛生上の重大な問題となっている１。20 世紀には熱帯・亜熱帯地域の多くにおいてデング熱の感染拡大がみられた上、流行は以前に比べより頻繁に発生し、デング出血熱やデングショック症候群も増加している26。

参考文献一覧
1	 WHO	 Fact	 sheets	 “Dengue	 and	 severe	 dengue”	 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs117/en/	 	 CDC	 Dengue	 Homepage	 “Fact	 Sheet”	 http://www.cdc.gov/dengue/faqFacts/fact.html	 
3	 国立感染症研究所『デング熱とは』http://www.nih.go.jp/niid/ja/encycropedia/392-encyclopedia/238-dengue-info.html	 
4	 Kay	 M.	 Tomashek,	 et	 al.	 “Travelers’	 Health”	 CDC	 
http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2014/chapter-3-infectious-diseases-related-to-travel/dengue	 5	 外務省『在外公館医務官情報	  各論 3 デング熱』http://www.mofa.go.jp/mofaj/toko/medi/kakuron03.html	 
6	 日本医師会『デング熱』https://www.med.or.jp/kansen/guide/dengue.pdf	 
7	 厚生労働省『デング熱について』http://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/kekkaku-kansenshou19/dl/20140908-01.pdf	 
8	 CIDRAP	 “Researchers	 identify	 fifth	 dengue	 subtype”	 
http://www.cidrap.umn.edu/news-perspective/2013/10/researchers-identify-fifth-dengue-subtype	 
9	 Scitable	 by	 Nature	 Education	 “Dengue	 Viruses”	 http://www.nature.com/scitable/topicpage/dengue-viruses-22400925	 
10	 Maria	 G.	 Guzman,	 et	 al.	 “Epidemiologic	 Studies	 on	 Dengue	 in	 Santiago	 de	 Cuba,	 1997”	 American	 Journal	 of	 Epidemiology	 
http://aje.oxfordjournals.org/content/152/9/793.full.pdf	 
11	 Sarah	 Murrel	 et	 al	 “Review	 of	 dengue	 virus	 and	 the	 development	 of	 a	 vaccine,”	 Biotechnology	 Advances	 29	 (2011)	 
12	 Scitable	 by	 Nature	 Education	 “Host	 Response	 to	 the	 Dengue	 Virus”	 
http://www.nature.com/scitable/topicpage/host-response-to-the-dengue-virus-22402106	 
13	 『１４都道府県８０人に	 デング熱感染確認』http://www3.nhk.or.jp/news/html/20140908/t10014434041000.html	 
14	 国立感染症研究所感染症疫学センター『デング熱の国内感染症に係る疫学情報のまとめ(n=67)』2014 年 9 月 5 日	 
15	 国立感染症研究所ウイルス第一部『デングウイルス感染症情報』http://www0.nih.go.jp/vir1/NVL/dengue.htm	 
16	 厚生労働省『デング熱に関する Q&A』http://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/kekkaku-kansenshou19/dengue_fever_qa.html	 
17	 WHO	 “Questions	 and	 Answers	 on	 Dengue	 Vaccines:Phase	 IIb	 study	 of	 CYD-TDV”	 
http://www.who.int/immunization/research/committees/WHO_dengue_vaccine_QA_september2012.pdf?ua=1	 
18	 Sanfi	 Press	 release	 Current	 status	 of	 dengue	 vaccine	 development”	 
http://www.sanofipasteur.com/en/articles/sanofi-pasteur-s-dengue-vaccine-candidate-successfully-completes-finallandmark-phase-3-clinical-efficacy-study-in-latin-america.aspx	 
19	 “Inviragen	 Advances	 DENVax	 into	 Second	 Stage	 of	 Ongoing	 Phase	 2	 Clinical	 Study”	 	 
http://www.businesswire.com/news/home/20130227005455/en/Inviragen-Advances-DENVax-Stage-Ongoing-Phase-2#.VA173Ba
iqTk	 
20	 『武田薬品---デング熱ワクチン治験、来年度に最終段階へ』http://diamond.jp/articles/-/58814	 
21	 “NIH-developed	 candidate	 dengue	 vaccine	 shows	 promise	 in	 early-stage	 trial”	 
http://www.nih.gov/news/health/jan2013/niaid-23.htm	 
22	 “Tetravalent	 Dengue	 Vaccine”	 
http://www.denguevaccines.org/sites/default/files/files/Day%201_2_1_Butantan_APrecioso.pdf	 
23	 “Tetravalent	 Dengue	 Purified	 Inactivated	 Vaccine	 (DPIV)	 
http://www.denguevaccines.org/sites/default/files/files/Day%201_2_2_GSK_ASchmidt.pdf	 
24	 “Merck	 Dengue	 Vaccine	 Program”	 
http://www.denguevaccines.org/sites/default/files/files/Day%201_2_4_Merck_SGupta.pdf	 
25	 “Navy	 Medicine	 Researchers	 Set	 to	 Begin	 Dengue	 DNA	 Vaccine	 Trial”	 
http://www.navy.mil/submit/display.asp?story_id=64124	 
26	 “Dengue	 Fever”	 http://www.niaid.nih.gov/topics/DengueFever/Understanding/Pages/overview.aspx
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