カルボニル化合物の高効率な還元的アミノ化触媒の開発
Development of Highly Efficient Catalysts for Reductive Amination of Carbonyl Compounds
関東化学株式会社

技術・開発本部 中央研究所第一研究室

主任研究員

渡辺正人

Masahito Watanabe
Chief Researcher, Central Research Laboratory, Technology and Development Division,
Kanto Chemical Co., Inc.

1. はじめに応剤、または、触媒に着目すると、改善の余地が残されているものが多い。例えば、化学量論量の反応剤としてアミン化合物は、医薬品、農薬、機能性材料、食品古くから知られているNaBH 3 CN は、その毒性や廃液処添加物などに含まれる重要な有機化合物である。その理の観点から工業的使用には難がある。最近では毒ために従来から多くの合成法が知られており、現在でも性の低さからNaBH（OAc）3 が推奨されているものの、多種多様な合成法の開発が盛んに行われている。その反応に関与するヒドリドが分子内に 1 つのみであること

中でも汎用性の高い手法の一つとして定着しているのから、一般的には量論量以上を用いる必要がある。ピリが、カルボニル化合物の還元的アミノ化反応である。スジンボランは熱的安定性に課題があるとされており、こキーム1 に示すように、カルボニル化合物とアミン化合物れを改良した 2−ピコリンボランが開発された。触媒でからイミン、または、イミニウムイオンを反応系中で生成さは、Pd/C、Raney-Ni、および、Pt/Cなどの不均一系触せ、ついで還元反応、または、水素化反応によりアミン媒が汎用されてきた。反応後に濾過するだけで触媒を化合物を合成する反応である。2 段階の反応を1 つの除去できる利点があり、工業的に利用される手法の 1 つ反応容器（1 ポット）で実施できることから、製造コストのであるが、分子内にニトロ基、シアノ基、および、炭素−低減化に有効であり、プロセス化学において推奨される炭素多重結合などの官能基を有する基質の場合、それ反応の 1 つである。

らの官能基を損なう場合があることから基質の適用範

しかし、反応は単純ではなく、副生成物を生じさせう囲が限定されるという欠点がある。以上のことから、副る問題が内在している。1 つめは、生成したアミンが原反応を伴わず、高効率で操作性や安全性に優れた還料のカルボニル化合物と反応してイミンを形成し、これ元的アミノ化触媒の開発が望まれていることがわかる。

が還元されて過アルキル化反応が進行することである。

そのアプローチの一つとして、均一系触媒を用いる水

2 つめは、原料のカルボニル化合物がイミンを形成せず素化反応 1）が開発されてきた。近年では、より操作性やにそのまま還元されてアルコール体を与えてしまうことで安全性に優れた方法として水素移動型反応の開発がある。本反応では、常にこれら二つの副反応を制御しな進み、ルテニウム 2）、ロジウム 3）、または、イリジウム 4）を中ければならない困難さを伴っている。

心金属とする均一系触媒存在下、水素源として安価なギ酸、または、ギ酸塩を用いるLeuckart-Wallach 反応や Leuckart 反応が開発されている。その先駆的な触媒反応例をいくつか紹介する。Kitamuraらは、スキーム2に示すようにロジウム錯体存在下、ケトンとギ酸アンモニウムとの還元的アミノ化反応により対応する第 1 級アミン

本反応でこれまでに汎用されてきた化学量論量の反を高選択的に与えることを見いだした 3a）。イリジウム錯体

THE CHEMICAL TIMES

2013  No.2
（通巻 228 号）

19

を用いる還元的アミノ化反応としてOgo、Fukuzumiらは誘導化できることから、簡便で高効率な第一級アミンのCp*イリジウム−ビピリジル錯体を用い、弱酸性条件下で合成法は有機合成において最重要な合成反応の一つ

α−ケト酸とギ酸アンモニウムとの反応により対応するα−である。従来よりハロゲン化アルキルを出発原料とするアミノ酸を与えることを見いだした。ルテニウム錯体をガブリエル合成などの様々な第一級アミンの合成法が用いた反応では、Kadyrovらがキラルルテニウム−ジホス

知られているが、触媒存在下、カルボニル化合物とアンフィン錯体触媒を用いた不斉還元的アミノ化反応を報告

モニア、または、アンモニウム塩からの直接的な還元的しており、高い光学純度のアミンが得られる 2a）。また、ケトアミノ化反応による報告例は少なく、特に穏和な条件でン類やイミン類の優れた水素移動型不斉還元触媒とし簡便に合成する方法はほとんど知られていない 2-4）。そて知られているキラルルテニウムアレーン錯体 5）を用いたの理由の一つとして、スキーム1 で述べたように、過アル不斉還元的アミノ化反応も報告されている 2b, c）。これら

キル化反応やカルボニル化合物の還元反応の制御がは安全性や操作性の面からは望ましい反応であるもの困難であることが主な理由であると考えられる。それ故の、実用的な観点からは触媒効率の向上が望まれる。に、一般的にはカルボニル化合物とベンジルアミンなど4a）の脱保護可能なアミンとを作用させてイミンを形成させた後、還元、または水素化により対応する第 2 級アミンを合成し、ついで脱保護反応により第 1 級アミンを取得する方法が行われている。この方法は最短で 2 工程を要する。還元的アミノ化反応により1 工程で簡便、かつ、高効率に第 1 級アミンを取得できる方法の開発は極めて重要な課題となる。
このような背景のもと、弊社では第 1 級アミン合成に適した触媒開発を進めたところ、ピコリンアミド配位子をもつCp*イリジウム錯体 1 が、第 1 級アミンの合成に極めて有以上の背景をもとに、弊社では水素移動型反応によ効な触媒であることを見いだした。本触媒を用いる反応

る還元的アミノ化反応に着目し、高活性で実用性に優はギ酸アンモニウムを水素源、および、アミン源とする水れた還元的アミノ化触媒の開発をめざし研究を行ってき素移動型条件下で進行することから、耐圧容器などのた。その結果、スキーム3 に示すように、ピコリンアミド配特殊な反応容器を必要とせず、一般的なガラス製容器位子、および、8−キノリノール配位子をもつ 18 電子のを用いて反応を行なえる。反応の進行に伴って二酸化配位飽和な Cp*イリジウム錯体、および、Cp*ロジウム炭素が発生するので密封系での反応は避け、不活性錯体が、水素移動型反応による還元的アミノ化反応のガスのラインに繋いで反応を実施すればよい。この点は触媒として極めて有効であることを見いだした。本稿で後述するように第 2 級アミン、および、第 3 級アミンの合成

は、これらのイリジウム錯体触媒の反応例や特徴を中心においても同様である。触媒効率も高く、立体的に嵩高くに紹介する。

ない基質であれば、基質 / 触媒モル比（S/C）= 1,000（0.1 mol %）の条件で円滑に反応が進行する場合が多い。触媒は空気中で安定に取り扱え、60℃、もしくは、還流条件下で実施可能であることから実用性も高い。
スキーム4 には、種々のピコリンアミド配位子や 8−キノリノール配位子をもつ Cp*イリジウム錯体を用いるアセトフェノンとギ酸アンモニウムとの反応結果を示す。錯体構

2. イリジウム錯体触媒を用いる第 1 級アミンの合成
第 1 級アミンはアミノ基を起点として様々な化合物に

20

THE CHEMICAL TIMES

2013  No.2
（通巻 228 号）

造に着目すると、ピコリンアミド配位子をもつ錯体（1a-d）はより高い触媒活性を示した。窒素上の置換基が重要であり、無置換の錯体 1aより、電子供与性のアルキル基

カルボニル化合物の高効率な還元的アミノ化触媒の開発やアリール基が置換した錯体（1b-c）が本反応では高いtrans 比は＞ 99:1と高ジアステレオ選択的に反応が進触媒活性を示す。特に、錯体 1dを用いた場合、基質 /行した。同様に、他の環状ケトン類の反応にも有効であ

触媒モル比（S/C）= 1,000の条件下、対応する第1級アり、2 位に置換基をもつケトン類では高シス選択的に反ミンを収率 96% で与えた。なお、等電子構造をもつロジウ

応が進行し、対応する第 1 級アミンを与える。3 位に置ム錯体は低活性であった。一方、後述するように第 2 級、換基をもつケトン類の反応ではトランス選択的に反応がおよび、第 3 級アミン合成に適した8−キノリノール配位子進行し、また、4 位に置換基をもつ基質ではシス選択的をもつイリジウム錯体 2 は本反応では低活性であった。に反応が進行する。

本触媒は官能基選択性にも優れ、スキーム5 に示す
ように、基質 / 触媒モル比（S/C）= 1,000 の条件下、電子求引性基のニトロ基、シアノ基、または、臭素基をもつアセトフェノン類からも60 ℃、6 時間の反応で官能基を損なうことなく対応する第 1 級アミンが効率的に得られこのように、置換基をもつ環状ケトン類の反応では高る。過アルキル化体やアルコール体の生成も僅かである

ジアステレオ選択的な反応が可能であることから、1,4−ことから、極めて効率的な第 1 級アミンの合成法といえシクロヘキサンジオンの反応に適用し、ポリマー原料としる。また、電子供与性基であるメトキシ基をもつ基質のての使用が期待されるシス−1,4−シクロヘキサンジアミ

場合、還流条件下で円滑に反応が進行し、収率 97 %ンの合成を行った。スキーム 7 に示すように基質 / 触媒で対応するアミンが生成する。

モル比（S/C）= 1,000 の条件下、基質に対して 8 当量のギ酸アンモニウム、3 当量の酢酸を用い、水中で 60℃、6 時間反応させることにより、cis/trans = 98:2 のシス−1,4−シクロヘキサンジアミンを収率 82 % で与えた。
本反応では、反応溶媒としてメタノールを用いるよりも水中での反応が副生成物の割合が少なく好適であった。
本法により得られるシス−4−tert−ブチルシクロヘキシルアミン塩酸塩、および、シス−1,4−シクロヘキサンジアミンは弊社から試薬として入手可能であり、バルク供給にさらに本触媒は、置換基をもつ環状ケトン類の高ジアも対応可能である。

ステレオ選択的な還元的アミノ化反応にも適用できることがわかった。例えば、スキーム6 に示すように 4−tert−ブチルシクロヘキサノンとギ酸アンモニウムとの反応では、基質 / 触媒モル比（S/C）= 500 の条件下、基質に対して3 当量のギ酸アンモニウム、1 当量の酢 酸を加え、メタノール中、60 ℃で反応させることにより、97 % 収率

その他の反応として、スキーム8 に示すようにα−ケトで 4−tert−ブチルシクロヘキシルアミンを与え、cis/酸とギ酸アンモニウムとの反応に適用すると、対応するαTHE CHEMICAL TIMES

2013  No.2
（通巻 228 号）

21

−アミノ酸を定量的に得ることが可能である。また、本触もつロジウム錯体、および、イリジウム錯体も高い触媒活媒は基質によっては第 2 級アミンの合成にも用いること性を有することがわかった。一方、これら錯体の原料でが可能で、例えばベンズアルデヒドに対して 1 当量のベある［Cp*RhCl 2 ］2 錯体、および、［Cp*IrCl 2 ］2 錯体を本

ンジルアミンを用い、ギ酸を水素源として反応を行うこと反応に用いると低収率であることから、8−キノリノールで対応するジベンジルアミンを収率 95 % で与える。

やピコリンアミドを配位子にもつイリジウム錯体、および、ロジウム錯体が第 2 級アミンの合成に極めて効果的であることがわかる。

以上、ピコリンアミド配位子をもつ Cp*イリジウム錯体
触媒 1dによる様々な第 1 級アミンの合成例を示した。実際の使用にあたっては、基質の種類によりギ酸アンモニウム量や酢酸量、反応温度、基質濃度、および、反応溶媒を最適化することで、最も高い収率が得られる。

次に、スキーム10に示すように8−キノリノール配位子をもつイリジウム錯体 2 の存在下（基質 / 触媒モル比（S/3. イリジウム、および、ロジウム錯体触媒を用いる第2級アミン合成
前述の第 1 級アミンの合成触媒に引き続き、第 2 級アミン合 成に適した触 媒 開 発を進めたところ、8−キノリC）= 1,000）、芳香族ケトンのアセトフェノンと小過剰量のベンジルアミンとの還元的アミノ化反応を酢酸エチル
中、40 ℃、24 時間の条件で行ったところ、対応する第 2級アミンを収率 90 % で与えた。

ノール配位子をもつ Cp*イリジウム錯体、および、Cp*ロジウム錯体が、第 2 級アミンの合成に極めて有効な触媒であることを見出した。本触媒も上述したピコリンアミド錯体と同様、水素移動型条件下で反応が進行し、ギ酸を水素源とすることから一般的なガラス製容器を用いて容易に反応を実施できる。基本的な反応条件は、カルボニル化合物、アミン化合物、ギ酸、溶媒、および、触媒を混合し、室温から60 ℃程度の温度で攪拌するだけで対応する第 2 級アミンが得られる。

22

4. イリジウム錯体触媒を用いる第 3 級アミン合成
第 2 級アミン合成と同様に、第 3 級アミン合成においても8- キノリノールを配位子にもつ Cp*イリジウム錯体を最初に、スキーム9 に示すように、脂肪族ケトンの 2−用いることが可能である。スキーム11 に示すように、イリペンタノンとベンジルアミンとの反応を行なった。ピコリンジウム錯 体 2 の存 在 下（基 質 / 触 媒モル比（S/C）=

アミド配位子、または、8−キノリノール配位子をもつルテ1,000）、THF 中、40 ℃、20 時間の条件でアセトフェノンニウム、ロジウム、または、イリジウム錯体存在下（基質 /とピロリジンの反応を検討したところ、対応するアミン化

触媒モル比（S/C）= 1,000）、ギ酸を3 当量、溶媒とし合 物 がほぼ 定 量 的に得られた。反 応 溶 媒としては、て酢酸エチルを用い、40 ℃、16 時間の反応を行なった

THF 以外に CPME や MTBE 等のエーテル系溶媒、おところ、ピコリンアミド配位子をもつルテニウム錯体ではよび、トルエンや酢酸エチルなどの非プロトン性溶媒が対応する第 2 級アミンが低収率であったのに対し、同配良好な結果を与えた。本反応では、用いるアミン量が少位子をもつロジウム錯体、および、イリジウム錯体では定ないとケトンが直接還元されたアルコール体が副生しや量的に反応が進行した。また、8−キノリノール配位子をすく、また、反応溶媒の種類によってもアルコール体のTHE CHEMICAL TIMES

2013  No.2
（通巻 228 号）

カルボニル化合物の高効率な還元的アミノ化触媒の開発

生成割合が異なる。効率的な反応を構築するために

Villa-Marcos, B.; Xiao, J. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 6967-

は、適切なアミン量、および、反応溶媒の選択が重要と6969.; m）Sreedhar, B.; Reddy, P.S.; Devi, D.K. J. Org. Chem.

なる。

5. おわりにピコリンアミド配位子、および、8−キノリノール配位子をもつ Cp*イリジウム錯体、および、Cp*ロジウム錯体が還元的アミノ化触媒として極めて高い触媒性能を有することを見いだし、第 1 級アミン、第 2 級アミン、および、第 3 級アミンの高効率な合成が可能となった。本触媒の最も特筆すべき特徴は、簡便な反応操作で極めて効率的に第1級アミンの合成が可能になったことである。イリジウム錯体 1d、および、2は弊社にて試薬として販売しており、バルク供給も可能である。また、これらの錯体触媒を用いたアミン化合物の受託製造や製法の受託開発にも応じている。これらのイリジウム触 媒が、ラボスケールから工業的規模までアミン合成のための実用的なツールの 1 つとして広く用いられることを期待したい。

2009, 74, 8806-8809.; n）Werkmeister, S.; Junge, K.; Beller,
M. Green Chem. 2012, 14, 2371-2374.
2）For selected studies using Ru catalysts, see: a）Kadyrov,R.; Riermeier, T.H. Angew. Chem. 2003, 115, 5630–5632.;
Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5472–5474.; b）Williams,G.D.; Pike, R.A.; Wade, C.E.; Wills, M. Org. Lett. 2003,5, 4227-4230.; c）Boggs, S.D.; Cobb, J.D.; Gudmundsson,K.S.; Jones, L.A.; Matsuoka, R.T.; Millar, A.; Patterson, D.E.;
Samano, V.; Trone, M.D.; Xie, S.; Zhou, X. Org. Process Res.
Dev. 2007, 11, 539-545.
3）For selected studies using Rh catalysts, see: a）Kitamura, M.;
Lee, D.; Hayashi, S.; Tanaka, S.; Yoshimura, M. J. Org. Chem.
2002, 67, 8685-8687. b）Ito, M.; Tejima, N.; Yamamura, M.;
Endo, Y.; Ikariya,T. Orgamometallics. 2010, 29, 1886-1889.
4）For selected studies using Ir catalysts, see: a）Ogo, S.; Uehara,K.; Abura, T.; Fukuzumi, S. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126,3020-3021.; b）Gnanamari, D.; Moores, A.; Rajaseelan, E.;
Crabtree, R.H. Orgamometallics. 2007, 26, 1226-1230.; c）
Wang, C.; Pettman, A.; Basca, J.; Xiao, J. Angew. Chem. 2010,122, 7710-7714.; Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 7548-7552.
5）a）Hashiguchi, S.; Fujii, A.; Takehara, J.; Ikariya, T.; Noyori,R. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 7562-7563.; b）Fujii,A.; Hashiguchi, S.; Uematsu, N.; Ikariya, T.; Noyori, R. J.
Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2521-2522.; c）Haack, K.J.; Hashiguchi, S.; Fujii, A.; Ikariya, T.; Noyori, R. Angew.
Chem. Int. Ed. 1997, 36, 285-288.; d）Uematsu, N.; Fujii,A.; Hashiguchi, S.; Ikariya, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc.
1996, 118, 4916-4917.

参考文献1）For recent examples of homogeneous hydrogenative reductive
amination, see: a）Blaser, H.U.; Buser, H.P.; Jalett, H.P.;
Pugin, B.; Spindler, F. Synlett. 1999, 867-868.; b）Tararov, V.I.;
Kadyrov, R.; Riermeier, T.H.; Börner, A. Chem. Commun.
2000, 1867-1868.; c）Gross, T.; Seayad, A.; Moballigh, A.;
Beller, M. Org. Lett. 2002, 4, 2055-2058.; d）Chi, Y.; Zhou,Y.G.; Zhang, X.; J. Org. Chem. 2003, 68, 4120-4122.; e）
Kadyrov, R.; Riermeier, T.H.; Dingerdissen, U.; Tararov,V.; Börner, A. J. Org. Chem. 2003, 68, 4067-4070.; f）
Williams, G.D.; Pike, R.A.; Wade, C.E.; Wills, M. Org. Lett.
2003, 5, 4227-4230.; g）Imao, D.; Fujihara, S.; Yamamoto,T.; Ohta, T.; Ito,Y. Tetrahedron. 2005, 61, 6988-6992.; h）
Bunlaksananusorn, T.; Rampf, F. Synlett. 2005, 2682-2684.;i）Robichaud, A.; Ajjou, A.N.; Tetrahedron Lett. 2006, 47,3633-3636.; j）Rubio-Pérez, L.; Pérez-Flores, F.J.; Sharma,P.; Velasco, L.; Cabrera, A. Org. Lett. 2009, 11, 265-268.; k）
Steinhuebel, D.; Sun, Y.K.; Matsumura, K.; Sayo, N.; Saito,T. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 11316-11317.; l）Li, C.;

THE CHEMICAL TIMES

2013  No.2
（通巻 228 号）

23