遺伝性腫瘍

第 20 巻第2号

932020 年■診療ガイドライン

小児・成人のためのCowden 症候群/PTEN 過誤腫症候群
診療ガイドライン（2020 年版）

高 山 哲 治＊10

五十嵐 正広＊2

大 住 省 三＊30

岡志 郎＊40角 田 文 彦＊5

久 保 宜 明＊60

熊 谷 秀 規＊70

佐々木 美香＊8

菅井

有＊90

菅 野 康 吉＊10

武 田 祐 子＊11

土 山 寿 志＊12

阪 埜 浩 司＊13

深堀

優＊14

古 川 洋 一＊15

堀 松 高 博＊16

六 車 直 樹＊10

石 川 秀 樹＊17

岩 間 毅 夫＊18

岡 﨑 康 司＊19

豊＊20

松 浦 成 昭＊21

武 藤 倫 弘＊22

冨 田 尚 裕＊23

秋 山 卓 士＊24

山 本 敏 樹＊25

石 田 秀 行＊18

中 山 佳 子＊26

斎藤

Cowden 症候群/PTEN 過誤腫症候群は，PTEN 遺伝子の生殖細胞系列の病的バリアントを原因とする常染色体
優性遺伝性の希少疾患である．消化管，皮膚，粘膜，乳房，甲状腺，子宮内膜，脳などに過誤腫性病変の多発を特徴とする．巨頭症および 20 歳代後半までに多発性皮膚粘膜病変を発症することが多い．ときに小児期に多発する消化管病変，自閉スペクトラム症，知的障害が診断の契機となる．また，がん遺伝子パネル検査によって診断される可能性がある．乳癌，甲状腺癌，子宮内膜癌，大腸癌，腎細胞癌などの悪性腫瘍を合併するリスクが高く，適切なサーベ
イランスが必要である．
本診療ガイドラインでは，小児から成人にかけてシームレスに，正確な診断と適切な治療・サーベイランスが行われるよう，基本的事項を解説し，4 個のクリニカルクエスチョンと推奨を作成した．
キーワード：Cowden 症候群，PTEN 過誤腫症候群，小児，成人，PTEN＊1

徳島大学大学院医歯薬学研究部消化器内科学分野＊2

がん研有明病院下部消化管内科＊3

四国がんセンター乳腺外科＊18

埼玉医科大学総合医療センター消化管・一般外科＊4

広島大学病院消化器・代謝内科＊19

順天堂大学大学院医学研究科難治性疾患診断・治療学＊5

宮城県立こども病院総合診療科＊20

国立がん研究センター中央病院内視鏡センター・内視鏡科＊6

徳島大学大学院医歯薬学研究部皮膚科学分野＊21

大阪国際がんセンター＊7

自治医科大学小児科学＊22

京都府立医科大学分子標的予防医学＊8

独立行政法人国立病院機構盛岡医療センター小児科＊23

市立豊中病院がん診療部

岩手医科大学医学部病理診断学講座，岩手医科大学附属病院＊24

中電病院小児外科

病理診断科

＊25

日本大学医学部内科学系消化器肝臓内科学分野

栃木県立がんセンターゲノムセンターがん予防・遺伝カウンセ＊26

信州大学医学部小児医学教室

＊9

＊10

＊17

京都府立医科大学分子標的予防医学・医療法人いちょう会石川消化器内科

リング科，栃木県立がんセンター研究所がん遺伝子研究室・
がん予防研究室＊11慶應義塾大学看護医療学部，慶應義塾大学大学院健康マネジ

連絡先：中山佳子

メント研究科

信州大学医学部小児医学教室＊12

石川県立中央病院消化器内科

TEL: 0263–83–6119＊13慶應義塾大学医学部産婦人科学教室

E-mail: ynaka@shinshu-u.ac.jp＊14

久留米大学医学部外科学講座小児外科部門

2020 年 8 月 25 日受理＊15東京大学医科学研究所臨床ゲノム腫瘍学分野

遺伝性腫瘍 第 20 巻 第 2 号（2020 年）p.93–114＊16

京都大学大学院医学研究科リアルワールドデータ研究開発講座〒390–8621

長野県松本市旭 3–1–1

FAX: 0263–37–3089

94

高山，ほか：小児・成人のためのCowden 症候群/PTEN 過誤腫症候群診療ガイドライン（2020 年版）

第I章

総論

患が含まれ，医学的管理に関する推奨が示されている．し01．作成の背景

かし，本疾患の患者および血縁者に対する医学的管理につ

02．目的，利用者，対象者

いては，疾患の特性に属するものと，がんゲノム医療の結果

03．使用する場合の注意事項

として必要性が求められるものがあり，海外の診療ガイド

04．作成組織

ラインをそのまま，国内の診療に適用させることはコスト

1）統括委員
2）作成委員や臨床適応性の観点からも困難であると考えらる．
国内では，平成 27 年度から厚生労働省科学研究費難治

3）システマティックレビュー委員

性疾患等政策研究事業として腺腫性ポリポーシス，Peutz-

4）評価委員Jeghers 症候群，Cowden 症候群，若年性ポリポーシス，

05．作成法1）重要臨床課題の抽出

Gardner 症候群の診断基準と重症度分類が国内外の論文のレビューに基づき作成された．
今回，研究班から示された

2）全体の構成

診断基準を評価し最新化すると同時に，臨床的に重要と考

3）クリニカルクエスチョン

えられる疾患の自然史の把握，消化管内外の病変のサーベ

4）システマティックレビュー

イランスと治療，遺伝学的検査に関する臨床課題について

5）推奨作成標準的な診療のあり方を示すために，「小児・成人のための

6）外部評価Cowden 症候群/PTEN 過誤腫症候群診療ガイドライン

7）パブリックコメント（2020 年版）」
（以下，本診療ガイドライン）を策定するにい06．文献検索方法，総体としてのエビデンスのレベル，

たった．

推奨の強さ

2．目的，利用者，対象者

1）文献検索方法，採用基準，除外基準

1）目的

2）総体としてのエビデンスのレベル
3）推奨の強さの決定

本診療ガイドラインは，Cowden 症候群/PTEN 過誤腫症候群（疑いを含む）の診療に当たる臨床医など医療者に

07．改定

実践的な診療指針を提供することを目的として作成され

08．資金

た．

09．普及推進の工夫

2）利用者

10．利益相反第 II 章

各論

内科，外科，小児科，小児外科，婦人科，皮膚科，病理，
遺伝医学などすべての医師，看護師，遺伝カウンセラー等

01．基本的事項の医療従事者の利用を前提としている．さらに患者，家族

02．診断のためのフローチャート

をはじめとした一般市民が Cowden 症候群/PTEN 過誤腫

03．クリニカルクエスチョンと推奨症候群の理解を深め，医療従事者と医療を受ける立場の相互理解のもとに，望ましい医療を選択されるために利用さ

第I章

総論

1．作成の背景Cowden 症候群/PTEN 過誤腫症候群は，標準的な治療れることを想定し，解説を付した．
3）対象者
小児から成人までの Cowden 症候群，
PTEN 過誤腫症候群（PTEN hamartoma tumor syndrome : PHTS），バナヤ

法が確立していない希少疾患である．一部の患者では小児

ン ・ラ イ リ ー ・ル バ ル カ バ 症 候 群 （Bannayan-Riley-

期に消化管病変を発症し，成人期まで継続的な医療を要す

Ruvalcaba syndrome : BRRS），成人型レルミット・ダク

る慢性疾患で，時に重篤な合併症を有し患者の生活の質

ロス病（Adult Lhermitte-Duclos disease : LDD）および（Quality of Life : QOL）が著しく低下する．また，有効な疑われる症例を対象とする．一方，Proteus-like syndrome

薬剤の探索を目的として行われるがん遺伝子パネル検査におよび Proteus syndrome は原則として本診療ガイドライ

よって，Cowden 症候群/PTEN 過誤腫症候の原因遺伝子

ンの対象としない．

の生殖細胞系列のバリアントが同定される可能性がある．

3．使用する場合の注意事項

このような背景から小児から成人にかけてのシームレスな

本診療ガイドラインは，それぞれのエビデンスの研究デ

診療ガイドラインが必要とされる．一方で本疾患の臨床型

ザインを示し，重要と考えられるエビデンスについてはエには多様性があり，また発症頻度も低いことから，これまで

ビデンス総体を作成，国内の医療状況を加味して推奨の強診断，治療及びサーベイランスを網羅する国内の診療ガイさを決定した．診療ガイドラインはあくまでも指針であり，

ド ラ イ ン が 存 在 し な か っ た ．海 外 か ら は National

実際の診療行為を強制するものではなく，施設の状況や患Comprehensive Cancer Network（NCCN）Guidelines の者の個別性を加味し，最終的な診療のあり方は主治医と患

乳癌および卵巣癌における遺伝学的/家族性リスク評価あ者および家族の同意のもとで決定されるべきである．

るいは American College of Gastroenterology の「ACG

診療ガイドラインの記述内容に関しては，日本遺伝性腫

Clinical Guideline: Genetic Testing and Management of

瘍学会と作成組織が責任を負うものとする．しかし，診療

Hereditary Gastrointestinal Cancer Syndromes」に本疾

結果に対する責任は直接の治療担当者に帰属すべきもので

遺伝性腫瘍

第 20 巻第2号

952020 年

あり，学会あるいは診療ガイドラインの統括，作成および評

委員

荒瀬光一

価委員は責任を負わない．

委員

池上恒雄

本診療ガイドラインは，患者にとって有効かつ安全な診

産業医科大学第一外科

東京大学医科学研究所

臨床ゲ

ノム腫瘍学分野療を示すことを目的としており，医療訴訟等の資料として

委員

井出大資

がん研有明病院

下部消化管内科用いられるものではない．

委員

上野

自治医科大学

内科学講座消化

委員

浦川優作

兵庫県立がんセンター

委員

榎本俊行

東邦大学医療センター大橋病院

委員

木庭幸子

信州大学医学部

委員

清藤佐知子

貴

4．作成組織器内科学部門1）統括委員委員長

中山佳子

信州大学医学部

副委員長

石田秀行

埼玉医科大学総合医療センター

小児医学教室委員

冨田尚裕

市立豊中病院

医療・臨床試験センター

消化管・一般外科

外科

がん診療部

委員

秋山卓士

中電病院

委員

山本敏樹

日本大学医学部

小児外科
内科学系消化器肝臓内科学分野（事務局）
2）作成委員
委員長

高山哲治

徳島大学大学院医歯薬学研究部

委員

五十嵐正広

がん研有明病院

大住省三

四国がんセンター委員

岡広島大学病院 消化器・代謝内科

委員

角田文彦

委員

久保宜明

下部消化管内科委員

五味久仁子

西宮市立中央病院委員

近藤園子

香川大学医学部

委員

近藤知大

委員

佐々木誠人

乳腺外科

宮城県立こども病院

委員

笹聡一郎

総合診療科

がん・感染症センター都立駒込委員

島JA 長野厚生連南長野医療セン

病理診断

委員

嶋本有策

大阪国際がんセンター

病理診

委員

寺前智史

徳島大学大学院医歯薬学研究部

ゲノム

委員

中野英司

国立がん研究センター中央病院

委員

南部隆亮

埼玉県立小児医療センター

委員

西川佳孝

京都大学医学研究科 健康情報学

委員

平田大善

佐野病院

菅井

岩手医科大学医学部

医療センター

健

小児科学
小児科

小児科
消化管

消化器内科学分野

栃木県立がんセンター

センターがん予防・遺伝カウン
セリング科

皮膚腫瘍科

栃木県立がんセンター研究所

消

化器肝臓科

がん遺伝子研究室・がん予防研究室

分野
看護医療学部

慶應義塾大学大学院

健康マネ

ジメント研究科委員

土山寿志

石川県立中央病院

消化器内科

委員

阪埜浩司

慶應義塾大学医学部

産婦人科

委員

深堀

委員

古川洋一

委員

堀松高博

学教室
久留米大学医学部

外科学講座

裕

消化器センター

委員

平山

委員

本間貴士

宮城県立こども病院委員

本間

大阪母子医療センター

仁

藤田医科大学

消化器内科学 I
消化器科
消化器

内分泌科
委員

松立吉弘

愛媛県立中央病院

委員水田栄樹

大阪市立大学医学部附属病院

委員

三好雄一郎

四国がんセンター委員村尾和俊

小児外科部門皮膚科

形成再建外科

東京大学医科学研究所

臨床ゲ

ノム腫瘍学分野
京都大学大学院医学研究科

リ

アルワールドデータ研究開発講座

乳腺外科

徳島大学大学院医歯薬学研究部
皮膚科学分野委員

森本雅美

3）システマティックレビュー委員

徳島大学病院

食道乳腺甲状腺外科

徳島大学大学院医歯薬学研究部

委員

丹黒

章

消化器内科学分野
信州大学医学部

消化器内科

内科

断科

芦田敦子

小児科学講座ター篠ノ井総合病院

岩手医科大学附属病院

慶應義塾大学

岩手医科大学
病院

庸介

学講座

委員

食道乳腺甲状腺

塩畑

委員

六車直樹

徳島大学病院外科

柴田理美

自治医科大学委員長

内科学講座消化

委員

独立行政法人 国立病院機構盛岡

優

愛知医科大学

委員

熊谷秀規

武田祐子

腫

徳島大学大学院医歯薬学研究部

佐々木美香

委員

京都大学大学院医学研究科

皮膚科学分野
委員

菅野康吉

消化器内科
小児科

管内科

委員

委員

国立病院機構四国がんセンター

瘍薬物治療学講座

委員

有

皮膚科

乳腺外科

消化器内科学分野

志郎

ゲノム

徳島大学大学院医歯薬学研究部
胸部内分泌腫瘍外科分野

皮膚科

委員

山田

敦

京都大学医学研究科

腫瘍薬物

96

高山，ほか：小児・成人のためのCowden 症候群/PTEN 過誤腫症候群診療ガイドライン（2020 年版）

委員

山田真善

治療学講座

成の背景と方法などを述べ，各論で基本的事項の解説，診

国立がん研究センター中央病院

断のためのフローチャート，
クリニカルクエスチョンによる内視鏡科

標準的な診療を提示した．基本的事項では疾患概要，診断

委員

矢本真也

静岡県立こども病院

小児外科

および治療を解説した．重要臨床課題に関してクリニカル

委員

吉岡正博

京都大学医学研究科

腫瘍薬物

クエスチョンを設定し，推奨を示した．Cowden 症候群

治療学講座/PTEN 過誤腫症候群の理解を深めるため，あるいは実際

4）評価委員
委員長の診療で注意を要するポイントについては，サイドメモと石川秀樹

京都府立医科大学分子標的予防

して解説を加えた．

医学・医療法人いちょう会石川3）クリニカルクエスチョン（Clinical question : CQ）

消化器内科
委員

岩間毅夫

抽出した重要臨床課題を基に，PICO 形式を用いて，患埼玉医科大学総合医療センター者（Patients）に対して，ある介入（Intervention）を行う

消化管・一般外科と，行わない場合（Control）又は他の介入（Comparison）

委員

岡﨑康司

順天堂大学大学院医学研究科に比べて，どれほど結果（Outcome）が改善するか，PICO

難治性疾患診断・治療学の検索語を用いて網羅的文献検索を行った．質の高い介入

委員斎藤

国立がん研究センター中央病院

研究が少ないことが想定されたため，実臨床での使いやす

委員

松浦成昭

委員

武藤倫弘

豊

内視鏡センター・内視鏡科さを考慮して，最終的な CQ を PICO に固執せずに設定し大阪国際がんセンター

た．

京都府立医科大学

分子標的予4）シ ス テ マ テ ィ ッ ク レ ビ ュ ー （Systematic review :
SR）

防医学
5．作成法

上記の P（Patients），I（Intervention），C（Control）又平成 29 年度から厚生労働省科学研究費難治性疾患等政は（Comparison），O（Outcome）を検索キーワードとして，策研究事業「消化管良性多発性腫瘍好発疾患の医療水準向偏りなくエビデンスを抽出した．収集された文献は，システ

上及び均てん化のための研究」（石川秀樹班長）が主体とな

マティックレビュー委員が 2 名のペアとなり，それぞれがり，「小児から成人にかけてのシームレスな消化管ポリポー

一次スクリーニング，二次スクリーニングを行い，両者のダ

シス診療ガイドライン」の作成のためのワーキンググルー

ブルチェックを経て構造化抄録を作成した．Cowden 症候

プを立ち上げ，作成作業に着手した．ワーキンググループ立

群/PTEN 過誤腫症候群は希少疾患であり，背景が均一なち上げにあたり，小児領域の委員の推薦を日本小児栄養消介入研究はほとんどなく，量的な統合は行わず，質的な統化器肝臓学会と日本小児外科学会に依頼した．
研究班が終合と記述的なまとめを作成した．また，症例報告や症例集了した後の平成 31 年度 4 月からは，日本家族性腫瘍学会

積についてもシステマティックレビューの対象とした．

（現：日本遺伝性腫瘍学会），
日本消化器病学会関連研究会

5）推奨作成消化管ポリポーシス研究会，日本小児栄養消化器肝臓学会

推奨作成は，エビデンス，益と害（有益性と安全性），患などが協力し診療ガイドライン作成作業を継続した．作成

者の価値観，
コストおよび臨床適応性の 4 項目で判定した．

委員の構成として，内科，外科，小児科，小児外科，婦人推奨の作成に当たっては，国内において実施可能な標準的科，皮膚科，病理，遺伝子診断，遺伝カウンセリング，看な医療を考慮した．

護の専門家が加わった．一方，Cowden 症候群/PTEN 過誤

6）外部評価腫症候群の臨床型は多様であり，患者もしくは患者保護者

診療ガイドライン案を作成後，評価委員によって診療ガの代表者の参加は見合わせており，次回改定に向けた課題

イドラインの内容を評価し，評価委員の意見を参考にさらである．

に修正を加えた．

診療ガイドライン作成に際し，
evidence-based medicine（EBM）の概念を重要視し，Minds 診療ガイドライン作成の手引き

1）と Grading of Recommendations Assessment，2）7）パブリックコメント
日本遺伝性腫瘍学会のホームページに診療ガイドライン案を掲載し，
日本遺伝性腫瘍学会会員ならびに関連学会（日Development and Evaluation（GRADE）
システム を用い

本消化器病学会，
日本消化器内視鏡学会，
日本消化管学会，

た．
また，
Cowden 症候群/PTEN 過誤腫症候群が希少疾患

日本小児栄養消化器肝臓学会，日本小児外科学会）の会員であることを加味し，「希少疾患など，エビデンスが少ないからパブリックコメントを募集した．
それらに基づきさらに領域での診療ガイドライン作成」（2016 年）に関する Minds

修正を加え，公開の運びとなった．

からの提言を参考として，症例報告や症例集積といった一

6．文献検索方法，総体としてのエビデンスのレベル，推般的にはエビデンスレベルが低いとされる論文の定性的な奨の強さ

システマティックレビューを重視した．

1）文献検索方法，採用基準，除外基準

1）重要臨床課題の抽出
実臨床で重要と考えられる課題を抽出した．
2）全体の構成
診療ガイドラインの構成は，総論で診療ガイドライン作

PubMed（1991 年 1 月〜2018 年 12 月）および医学中央
雑誌インターネット版（〜2018 年 12 月）を対象に，CQ 毎に検索し，得られた文献の表題および抄録を読み，研究デザインと内容を批判的に評価し，全文を吟味する必要があ遺伝性腫瘍

97

第 20 巻

第2号

2020 年

Table 1.

エビデンスレベルの分類法

ホ౯㛤ጞ᫬Ⅼࡢ࢚ࣅࢹࣥࢫࡢ㉁࣭ࢩࢫࢸ࣐ࢸ࢕ࢵࢡࣞࣅ࣮ࣗ㸪࣓ࢱゎᯒ㸪ࣛࣥࢲ࣒໬ẚ㍑ヨ㦂㸻ࠕ㧗࣭ࠖᶓ᩿◊✲㸪ࢥ࣮࣍ࢺ◊✲㸪⑕౛ᑐ↷◊✲㸻ࠕప࣭ࠖ⑕౛㞟✚㸪⑕౛ሗ࿌㸻ࠕ㠀ᖖ࡟ప࠸ࠖ
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Table 2.

研究デザイン分類

CPG㸦Clinical practice guideline㸧デ⒪࢞࢖ࢻࣛ࢖ࣥ

SR㸦Systematic review㸧ࢩࢫࢸ࣐ࢸ࢕ࢵࢡࣞࣅ࣮ࣗ

MA㸦Meta-analysis㸧࣓ࢱゎᯒ

RCT㸦Randomized controlled trial㸧ࣛࣥࢲ࣒໬ẚ㍑ヨ㦂

CCT㸦Controlled clinical trial㸧㠀ࣛࣥࢲ࣒໬ẚ㍑ヨ㦂

CO㸦Cohort study㸧ࢥ࣮࣍ࢺ◊✲CC㸦Case control study㸧⑕౛ᑐ↷◊✲

CS㸦Cross-sectional study㸧

ᶓ᩿◊✲CA㸦Case series㸧

⑕౛㞟✚CR㸦Case report㸧

⑕౛ሗ࿌

RV㸦Review㸧⥲ㄝ

OT㸦Others㸧

ࡑࡢ௚

98

高山，ほか：小児・成人のためのCowden 症候群/PTEN 過誤腫症候群診療ガイドライン（2020 年版）

ると判断された論文を抽出した．さらに対象となった論文の引用文献，専門家の指摘によって得られた論文も検討対象に加えた．原則として英語，日本語の論文を対象とした．

いては「強い推奨」を選択することを可とした．
コンセンサスの形成は，GRADE grid 法

3）に準じて投票を行い，70%以上の賛成を持って決定とした．1 回目で結論

今回，実験や動物を対象とした論文は除外した．CQ によっが集約できない時には，各結果を公表した上で，最大 3 回ては適宜最新の文献を検索し追加した．

まで投 票 を繰 り返 し，推 奨 の強 さを記 載 することとし

2）総体としてのエビデンスのレベル（Table 3），
投票を 3 回繰り返しても 70%以上の同意が得ら

Cowden 症候群/PTEN 過誤腫症候群の診断と治療に関わる重大なアウトカムを抽出し，GRADE システムのシスれない場合は，「推奨の強さなし」と記載することとした．
7．改定

テマティックレビュー（Table 1）の手法を用いて，総体と今後の医学の進歩や新たなエビデンスの蓄積によって，してのエビデンスを決定し，各 CQ の総合エビデンスのレ

Cowden 症候群/PTEN 過誤腫症候群の診療内容が変化しベルとして A〜D で記載した．引用文献については，その文得ることを加味し，定期的な再検討を要する．公開後の診献の研究デザインを引用の末尾に表記した（Table 2）．

療ガイドライン内容の評価，医療環境の変化，新しいエビ

3）推奨の強さの決定

デンスの集積を検討し，原則として 5 年後を目安に改定を

各 CQ の担当者は，上記の作業によって得られたエビデ行う．

ンス総体の結果を基に，推奨を作成し，推奨の強さの決定

8．資金に影響する要因を①エビデンスの強さ，②益と害のバラン

この診療ガイドライン作成に要した資金は，主に厚生労スの確実さ，③患者の価値観や好み，負担の確実さ，④正働省科学研究費難治性疾患等政策研究事業によるもので味の利益がコストや資源に十分に見合ったものか，についあり，日本小児栄養消化器肝臓学会からも助成を受けた．

てそれぞれ評価した．推奨の作成にあたっては，エビデンス

それ以外の企業などからの資金提供はない．

の質が低い場合であっても，望ましい効果が望ましくない

9．普及推進の工夫

効果に比較して明らかに優位であると考えられる介入につ

Table 3.

本診療ガイドラインは日本遺伝性腫瘍学会機関誌に公開

推奨の強さ

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1 ᙉ࠸᥎ዡ

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2 ᙅ࠸᥎ዡ

Table 4.

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作成組織編成前の各委員のCOI 開示

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第 20 巻第2号

992020 年し，その後日本遺伝性腫瘍学会ホームページ及び作成に協「正常」なヒトゲノム配列ではない）と異なる塩基配列を意味する．

力した学会などのホームページにて公開またはリンクを張従来用いられてきた，「変異（mutation）」に関し，近年では生物学

り，無料で広く公開の予定である．

的意義の有無が議論され，用語の用い方に混乱がある．そのため，10．利益相反」という言葉はなるべく用いず「バリアント」を「変異（mutation）

統括委員，作成委員，システマティックレビュー委員お用い，生物学的あるいは臨床的意義の評価を付加する場合は，よび評価委員は，本診療ガイドライン作成開始時に過去 3

pathogenic（ 病 的 ） や benign（ 病 的 で な い ） ,年間の本診療ガイドライン作成に関連する利益相反

significance （意義不明）などの修飾語をつけて表現する．

（Conflict of interest : COI）を統括委員会に提出した■生殖細胞系列バリアントと体細胞バリアント（Table 4）．経済的 COI として，個人的 COI および組織的

精子あるいは卵子を経由して受け継がれる DNA の塩基配列変化

COI を日本医学会「診療ガイドライン策定参加資格基準ガを生殖細胞系列バリアントという．受精卵の時点でその変化は存

4）

uncertain

経済イダンス」の開示基準と金額区分に準じて申告した ．

在するため，全身のすべての細胞に同じ変化が存在する．個体発生

的 COI については，統括委員にて審議され，作成組織への後，身体を構成する生殖細胞以外の細胞（体細胞）に後天的に生参加が適切と判断された．さらに推奨決定の投票前に CQ

じた塩基配列の変化を体細胞バリアントという．

毎に経済的利益相反と学術的利益相反ありの場合は，投票を棄権とし，意見の偏りを防ぐ工夫を行った．
サイドメモ2
文献■PTEN 過誤腫症候群

1）小島原典子，中山健夫，森實敏夫，他（編）：Minds
診療ガイドライン作成マニュアル 2017．東京：公益財団法人日本医療機能評価機構，2017.
2）相原守夫：診療ガイドラインのためのGRADE システ
ム– 第 2 版– ．弘前：凸版メディア，2015.
3）Jaeschke R, Guyatt GH, Dellinger P, et al.: Use of
GRADE grid to reach decisions on clinicalpractice guidelines when consensus is elusive. Bmj
2008 ; 337 : a744.
4）日本医学会「診療ガイドライン策定参加資格基準ガ
イダンス」（http://jams.med.or.jp/guideline/clinical_guidan
ce.pdf）

PTEN 過誤腫症候群（PHTS）は，PTEN の生殖細胞系列の病的バリアントが原因となる症候群であり，Cowden 症候群，バナヤン・ラ
イリー・ルバルカバ症候群（Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome: BRRS），プロテウス症候群（Proteus syndrome : PS），プロテウ
ス様症候群などが含まれる．最近の遺伝学的検査の進歩により，これらの疾患群はいずれも PTEN 遺伝子の病的バリアントが高頻度に認められることが明らかとなり，PHTS と総称する傾向にある．
■バナヤン・ライリー・ルバルカバ症候群（BRRS）
BRRS は，巨頭症，大腸の過誤腫性ポリポーシス，皮下脂肪腫，陰茎亀頭の色素性斑を特徴とする症候群であり，出生時あるいは出生後早期に症状が認められる．しばしば，高出生体重，発達障害，
知能障害などを伴う．BRRS の約 60%に PTEN の生殖細胞系列の病的バリアントが同定されている．

第 II 章各論

1．基本的事項
1）疾患概要・Cowden 症候群は，皮膚，粘膜，乳房，甲状腺，子宮内膜，消化管，脳などの様々な臓器に過誤腫性病変を多発する症候群である．
・PTEN 遺伝子の生殖細胞系列の病的バリアント（サイドメモ１）が原因と考えられ，常染色体優性遺伝形式をとることから，PTEN 過誤腫症候群（PTEN hamartoma
tumor syndrome : PHTS）の一型である（サイドメモ２）．
・乳癌，甲状腺癌，子宮内膜癌，大腸癌，腎細胞癌，などの悪性腫瘍を合併するリスクが高く，適切なサーベイラ
ンスが必要である．

[臨床像]・大部分の症例では，巨頭症および 20 歳代後半までに多発性皮膚粘膜病変を発症するが，いずれも自覚症状には乏しい．
・消化管内視鏡検査では多くの症例に何らかのポリープを認めるが，とくに食道に多発する食道グリコーゲンアカ
ントーシスが特徴的である．
・乳癌，甲状腺癌，子宮内膜癌，大腸癌，腎細胞癌などの悪性腫瘍を発生するリスクが高い．
・小児期には，巨頭症，自閉スペクトラム症，知的障害などが診断の契機となり得る．
[頻度]
10 万人あたり 0.5 人と推定されている．しかし，本症候群

サイドメモ1と診断されていない症例が少なからず存在すると考えら■バリアントれ，実際にはこの推定値よりも多い可能性がある「バリアント（variant）」とは，遺伝情報の多様性を反映して出現す[原因遺伝子]1,2）．

る個々の「多様性」を指し，以前は「変異体」と呼ばれていた．こ第 10 番 染 色 体 長 腕 上 （10q23.31）に 存 在 す る PTEN

こ で は 主 に DNA の 塩 基 配 列 に お い て ，Genome Reference（phosphatase and tensine homolog ）遺伝子

Consortium（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/grc）が公開する標[遺伝形式]

準的なヒトゲノム塩基配列（いわゆるリファレンス配列，必ずしも常染色体優性遺伝（サイドメモ 3）100

高山，ほか：小児・成人のためのCowden 症候群/PTEN 過誤腫症候群診療ガイドライン（2020 年版）

サイドメモ3・多発性皮膚粘膜病変（以下のいずれか）■Cowden 症候群/PHTS の浸透率

多発性外毛根鞘腫（3 個以上，1 個以上は生検で確診）

わが国における本症候群の浸透率は不明である．欧米の報告では，

肢端角化症（3 個以上，掌蹠角化性丘疹/肢端角化性丘本症候群患者の 90％以上が 20 歳代後半までに何らかの臨床所見

疹）を生じ 3,4），99％の患者が 30 歳までに皮膚粘膜徴候（外毛根鞘腫

皮膚粘膜神経腫（3 個以上）

や乳頭様丘疹など）を発症する．巨頭症は 80〜100％の患者で認

口腔粘膜の乳頭腫状病変 （3 個以上，特に歯肉及び舌）小基準

められる 5）．

・自閉スペクトラム症
・大腸癌[過誤腫及び癌の発生機序]

・食道グリコーゲンアカントーシス（3 個以上）

PTEN 遺伝子産物の機能不全により PI3K/AKT/mTOR

・脂肪腫（3 個以上）経路の活性化などが生じて過誤腫性病変が発生し，その他

・知的障害（IQ75 以下）の遺伝子異常が加わることにより癌化すると考えられてい・腎細胞癌

る．癌化に寄与する PTEN 遺伝子産物の機能不全の詳細

・精巣脂肪腫症

な機序はいまだ不明な点が多く，
Two-hit による PTEN 遺・甲状腺癌（乳頭癌または濾胞型乳頭癌）

伝子の両アレルの不活化，PTEN 遺伝子のハプロ不全，変・甲状腺の構造的病変（腺腫，腺腫様甲状腺腫など）異体によるドミナントネガティブ効果，プロモーター領域

・血管異常（多発性脳静脈奇形など）の DNA メチル化，PTEN を制御する miRNA や lncRNAの発現異常などが関与している可能性がある

6,7）

．

以下の 1），2）の場合に診断される．
1）大基準 3 つ以上を満たし，そのうち 1 つが巨頭症，成人

2）診断型レルミット・ダクロス病または消化管過誤腫（1）Cowden 症候群/PHTS の診断基準（診断のフロー

2）大基準 2 つ以上と小基準 3 つ以上．

チャート参照）
National Comprehensive Cancer Network（NCCN）の診

家族に Cowden 症候群/PHTS が存在する場合には，以下断基準に準じて 8），以下のように診断される．

の 1）〜3）のいずれかにより診断される．

大基準

1）大基準 2 つ以上

・乳癌

2）大基準 1 つと小基準 2 つ以上・子宮内膜癌

3）小基準 3 つ以上・甲状腺濾胞癌（2）臨床診断基準と PTEN の生殖細胞系列病的バリアン

・消化管過誤腫（神経節細胞腫を含むが，過形成性ポリート（CQ4 参照）

プは含まない）3 個以上

本症候群の臨床診断基準を満たす症例における PTEN

・成人型レルミット・ダクロス病の病的バリアントの陽性率は 30〜92%と報告されている・巨頭症（97 パーセンタイル以上：女性で 58cm，男性で5,9）．しかし，PTEN の遺伝学的検査の普及に伴い陽性率は増加し，最近の研究では Cowden 症候群の約 80%に病的バ

60cm）
・陰茎亀頭の斑状色素沈着

2）

リアントが認められる ．PTEN の生殖細胞系列の病的バ

Fig. 1. 口腔粘膜病変
a. 下歯肉は不規則に肥厚隆起し，歯の一部を覆っている．
b. 下歯肉にやや白色の乳頭腫病変が敷石状に配列し，下口唇の粘膜側にも程度は軽いが同様の病変がみられる．

遺伝性腫瘍

第 20 巻第2号

1012020 年

リ ア ン ト の 陽 性 者 は PHTS と 診 断 さ れ ，前 述 の 通 りb）乳腺病変（CQ3 参照）

Cowden 症候群，BRRS，PS，プロテウス様症候群，など

本症候群に発症する悪性腫瘍で最も頻度が高いのは乳癌が含まれる．最近は，遺伝学的検査の普及により，多数のである（Fig. 3）．本症候群の女性の乳癌の生涯罹患リスク

PHTS 症例（403 例）を対象に発癌リスクを評価した研究は 25〜85%（発症年齢の平均は 38〜50 歳）と報告されて9）が報告されるなど ，PHTS を対象とした研究が増えていおり，とくに最近の PTEN 遺伝子の生殖細胞系列病的バる．また，PTEN の病的バリアント保持者は，年齢によりリアントの女性 205 例を対象とした研究では，乳癌の生涯

疾患の表現形が異なり，成人では Cowden 症候群を呈する

9）
罹患リスクは 85％と算出された ．同時性及び異時性の両症例が多いのに対し，小児期には巨頭症，自閉スペクトラ

側乳癌の発症頻度は 29〜32%である．一方，男性乳癌はこム症，BRRS などを呈することが多い．いずれにしても，れまでに 2 例しか報告されていない．
また，
本症候群では間PHTS 症例の大部分が Cowden 症候群を呈することから，質の線維化や硝子化を伴う過誤腫性病変（線維性硝子化結最近では Cowden 症候群/PHTS という表記がしばしば用節）を高頻度に認め，67〜89%に認めるとの報告もある

12）．

いられている．

他にも，線維性腺腫，乳管過形成，嚢胞など多彩な所見を（3）臨床症状の特徴呈する．そのため，乳癌の診断やサーベイランスでは良性疾a）多発性粘膜皮膚病変（CQ1 参照）
30 歳までに患者のほぼ全例で特徴的な皮膚粘膜病変を生じる

10,11）．思春期までに出現するのは歯肉などの口腔粘膜病変で，歯肉が不規則に肥厚し，乳頭腫状病変が敷石状患の存在を留意する必要がある．ただし，本症候群の女性が一般集団に比べて良性病変の罹患率が高いというエビデンスは必ずしも十分ではない．
c）甲状腺病変に配列する（Fig. 1）．顔面，指趾背，手足背，掌蹠には角

甲状腺癌は本症候群に合併する 2 番目に多い悪性腫瘍化性小丘疹（Fig. 2a〜c）が多発する．多発性神経腫・脂であり，PTEN 遺伝子の生殖細胞系列バリアント保持者

肪腫，血管奇形，硬化性線維腫，陰茎亀頭の斑状色素沈着（PHTS）における生涯罹患リスクは 10〜35%と報告され（BRRS の特徴）がみられることもある．
病理組織学的には，ている．病理組織学的には乳頭癌または濾胞癌であるが，顔面の多発性外毛根鞘腫（Fig. 2d）が特徴的とされるが，PTEN バリアント保持者 36 例の甲状腺癌を調べた研究で多数の病変部の生検が必要であり，高齢にならないと典型

は，乳頭癌 56%（26/36），濾胞癌 25%（9/36）であった 13）．

的な組織像を得られにくい．

一方，一般集団における甲状腺癌の組織型は乳頭癌 76%，

Fig.2. 顔面と手の角化性小丘疹と顔面の外毛根鞘腫
a. 頬部内側から鼻背や鼻翼に正常色小丘疹が多数みられる.
b 手背から手指背に疣贅状の角化性小丘疹が散在している.
c. 多発性外毛根鞘腫：高齢者の額から眉毛に角化性丘疹が散在，一部で集簇している．
d. 外毛根鞘腫の病理組織像 （c の１つの丘疹の病理組織所見，HE 染色）：過角化を伴い明調細胞で構成される表皮肥厚が顕著にみられる．

102

高山，ほか：小児・成人のためのCowden 症候群/PTEN 過誤腫症候群診療ガイドライン（2020 年版）

Fig. 3. 乳癌
a. マンモグラフィーにて，乳房に不整形の腫瘤を認める．
b. CT 画像では，左乳腺に不整形の腫瘤を認める．
c. 手術摘出標本の肉眼所見では，白色調の腫瘤が観察される．
d. 病理組織所見では乳管癌と診断された．黒枠拡大像．

Fig. 4. 多発結節性甲状腺腫
a. CT 画像. 甲状腺右葉に大きさ約 20mm，境界が比較的明瞭な腫瘤様病変を認める．
b. CT 画像. CT MRP 画像では，腫瘤の内部に不均一性を認める．
c. 超音波画像．甲状腺右葉の腫瘤は全体に境界明瞭な低エコーを呈し，内部には小嚢胞を認める．
d. 超音波画像．左葉には，隔壁を有する嚢胞を認める．
本例においては、右葉の腫瘤より穿刺吸引細胞を行ったが，悪性を示唆する細胞は得られていない．

遺伝性腫瘍

第 20 巻第2号

1032020 年

濾胞癌 8%であることから，Cowden 症候群/PHTS では濾

報告は比較的少ないが，胃にも一定の頻度でポリープを認

5）胞癌の頻度が相対的に高い ．そのため，濾胞癌は診断基

め，出血などの症状をきたす（Fig. 6）．本邦で行われた全準の大基準の一つであり，乳頭癌（または濾胞型乳頭癌）は

国調査では，本症候群の大部分の症例において食道に多数

小基準の一つである．発癌に先行して，多発甲状腺腫が形（無数）のグリコーゲンアカントーシスを有することが特徴

成されることがある．
本症候群においては，甲状腺癌がもっ的であった（Fig. 7）．しかし，このような食道病変は文献

とも若年（小児）から発症する可能性のある癌であり，7 歳

的には 20%程度と報告されているにすぎずで診断された症例が報告されている．20 歳以下では約 5％

これまで上部消化管内視鏡検査が十分に行われないで報告

16），この違いはに甲状腺癌を発症する．さらに，PTEN 生殖細胞系列バリされていたことによる可能性がある．なお，消化管の過誤腫

アント保持者では，良性多結節性甲状腺腫，腺腫性小結節，

性ポリポーシスを呈する Cowden 症候群と若年性ポリポー

濾胞性腺腫などの良性疾患を 30〜68%に合併する（Fig. 4）．

17）シス症候群を併発する小児例が複数報告されている （サd）消化管病変イドメモ 4）．

少なくとも 1 回の上部消化管内視鏡検査または大腸内視鏡検査を受けた症例のほとんど（90%以上）の症例に消化サイドメモ4管ポリープが認められる．
大腸ポリープは，病理組織学的に■Cowden 症候群/PHTS と若年性ポリポーシス症候群の併発例

過誤腫性ポリープ（とくに若年性ポリープ）がもっとも多い

Cowden 症候群/PHTS の原因遺伝子である PTEN 遺伝子と若年とされるが，過形成性ポリープ，腺腫性ポリープ，神経節細性ポリポーシス症候群の原因遺伝子の一つである BMPR1A 遺伝胞腫なども少なからず認められる（Fig. 5）．ただし，過形成

子は，第 10 番染色体長腕に位置し隣接している．両遺伝子を含む性ポリープは一般集団にも少なからず発生することから，

Cowden 症候群/PHTS（BRRS を含
10 番染色体の部分欠失では，本症候群に多いのかどうかは不明である．また，小さいポリむ）と若年性ポリポーシス症候群の両者を併発する

17）．診断には，

ープの生検診断のみでは，これらの鑑別が必ずしも容易で欠失範囲が微細である場合 G-band 法では検出できないことがあはない．大腸癌の生涯罹患リスクは 9〜16%であり，健常人

り，マイクロアレイ染色体検査が有用である 18）．ただし，臨床的な

9,14）

．大腸癌

重症度は両遺伝子を含む欠失範囲の大きさにはよらないとの報告を合併した症例はポリープの数が多く，複数の組織型が混がある 19）．また，10q23.2q23.3 領域の体細胞性欠失率が末梢血リの生涯罹患リスク（5.5%）よりも有意に高い在する傾向にあった 15）．

本症候群における上部消化管内視鏡検査所見に関する

ンパ球と頬粘膜では低く，結節を伴う甲状腺と結腸ポリープでは高率であった体細胞モザイク例も報告されている

Fig. 5. 大腸ポリープ
a. 下部消化管内視鏡検査では，横行結腸に大きさ8mm の発赤調の有茎性ポリープを認める．
b. NBI 観察では，表面に腫瘍性血管の増生は確認できない．
c. 切除ポリープのルーペ像
d. c の黒枠拡大像．過誤腫性ポリープとして矛盾しない組織所見である．

18）

．

104

高山，ほか：小児・成人のためのCowden 症候群/PTEN 過誤腫症候群診療ガイドライン（2020 年版）

Fig.6. 胃ポリープ
a. 大腸内視鏡検査では，幽門部に発赤調を呈する有茎性ポリープを認める．
b. NBI 観察ではやや血管が豊富であるが，腫瘍様の所見は認められない．
c. 切除ポリープのルーペ像
d. c の黒枠拡大像．過誤腫性ポリープとして矛盾しない組織所見である．

Fig. 7. 食道のグリコーゲンアカントーシス
a. 食道の内視鏡所見では白色隆起を多数認める．
b. 明るく豊富な細胞質を有する有棘細胞の増生を認めグリコーゲンアカントーシスと診断される．黒枠拡大像．

e）子宮病変本症候群では，子宮内膜癌及び良性子宮筋腫などをしば

f）腎病変

PTEN 遺伝子の生殖細胞系列バリアント保持者におけ

しば合併する．PTEN 遺伝子の生殖細胞系列バリアント保る腎癌の生涯罹患リスクは 34%と高く，
40 歳代から発症す

持者における子宮内膜癌の生涯罹患リスクは 19〜28%とる 9）．病理組織学的には，乳頭状腎細胞癌が多く，嫌色素

報告されている 9,13）．標準化罹患比も 28〜49 倍と高い．診

性腎細胞癌も報告されている．

断時の平均年齢は 44 歳であり，50 歳以下に発症すること

g）巨頭症が多い．子宮筋腫や類線維腫などの良性疾患の頻度も高い

ほとんどの症例では，巨頭症（または長頭症）を呈する．

が，一般女性にもしばしば認められることから，
本症候群で巨頭症の定義は 97 パーセンタイルであり，頭囲として成人

有意に高頻度であるかは明らかにされていない．

女性で 58cm 以上，成人男性で 60cm 以上である．また，6

遺伝性腫瘍

第 20 巻第2号

1052020 年

Fig. 8. 日本人幼児の頭囲曲線 30)

10,22）

歳までの幼児の標準頭囲を示す（Fig. 8）．

れているh）成 人 型 レルミット・ダクロス病 （Lhermitte-Duclosl）自己免疫疾患，リンパ組織過形成

disease : LDD）．

PHTS においては慢性甲状腺炎（橋本病），
溶血性貧血な

LDD は小脳異形成性神経節細胞腫であり，小脳の過誤

どの自己免疫性疾患や気管支喘息を合併しやすいことが報23）．また，消化管（とくに直腸）のリンパ濾胞腫（良性腫瘍）である．30〜40 歳代に多く発症し，緩徐に告されている

増大する．進行すると脳圧亢進（頭痛，嘔吐），視力障害，

過形成，
扁桃や胸腺のリンパ濾胞過形成も報告されている．

小脳失調などを呈する．
本症候群の 6%に LDD を認めたという報告があり20），本症候群における生涯罹患リスクは原因として，PTEN の欠失による B リンパ球の成熟障害が指摘されている．しかし，これらの発生頻度について未だ十32%であったとの報告がある 14）．逆に，LDD 症例の約 50%

分な症例数では検討されていない．

が Cowden 症候群と報告されている．

m）脂肪肝及び肝癌

PTEN 遺伝子のノックアウトマウスでは非アルコール性i）血管異常頭蓋内や体幹，四肢にしばしば多発性血管奇形を伴う．

脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis : NASH）
が認

PTEN 遺伝子生殖細胞系列の病的バリアント保持者の約められ，肝細胞癌を発症することが知られている 24）．また，

9）半数に認めるという報告がある ．血管奇形の中でも高流

Cowden 症候群/PHTS に NASH や肝細胞癌を合併した例

速血管奇形（fast flow）や静脈奇形が多く，動静脈奇形をが報告されている．しかし，ヒトにおいて脂肪肝や NASH

呈するものもある．

を発症する頻度は十分には検討されておらず，肝細胞癌をj）自閉スペクトラム症合併した報告は 1 例報告されているのみである．

自閉スペクトラム症は，1）社会的コミュニケーション及n）その他の過誤腫や腫瘍び対人的相互反応の障害，2）行動，興味，活動の限局されその他に，悪性黒色腫

25），下垂体腫瘍 26），骨肉腫 27），消た反復的な様式，を 2 兆候とする精神発達の障害であり，
乳化管間質腫瘍（Gastrointestinal stromal tumor : GIST）

PTEN 遺伝子の生殖細胞系列の病的バ
幼児期に発現する．

28）

リアント保持者の約 17%に発症するとの報告がある

21）

．自

，
隆起性皮膚線維肉腫 29）などの悪性腫瘍を合併することが報告されている．

閉 スペクトラム症 と巨 頭 症 を有 する症 例 の 10〜20%にPTEN 遺伝子の生殖細胞系列バリアントを認めることがサイドメモ5

知られている．なお，自閉スペクトラム症をきたす生殖細胞■小児期の留意点

系列バリアントが PTEN 以外の遺伝子でも報告されてい巨頭症に伴い脳圧亢進や脳神経症状が疑われるときには脳る．

magnetic resonance imaging（MRI）を取るべきである．また，精k）知的障害神運動発達の評価を考慮する．

知的障害（IQ70 以下）を 12〜20%に伴うことが報告さ

106

高山，ほか：小児・成人のためのCowden 症候群/PTEN 過誤腫症候群診療ガイドライン（2020 年版）

3）鑑別を要する疾患

し合う必要がある．さらに，家族歴ならびに年齢と余命に伴いどの（1）遺伝性乳癌卵巣癌症候群（Hereditary breast and/程度の乳癌リスクが残っているのかについても考慮する必要があor ovarian cancer syndrome : HBOC）

る．遺伝カウンセリングの際に，リスク低減乳房切除術を受けた場

HBOC は乳癌と卵巣癌を高率に発症する症候群であり，BRCA1 遺伝子または BRCA2 遺伝子の生殖細胞系列病的合の心理・社会的および QOL の側面についても言及することが重要である．

バリアントにより生じる常染色体優性遺伝性疾患である．
しかし，通常消化管にはポリープを認めない．また，HBOC
では過誤腫，巨頭症，血管奇形などを認めない．
（2）Peutz-Jeghers 症候群（Peutz-Jeghers syndrome: PJS）（2）甲状腺癌
前述のように，本症候群に発症する甲状腺癌は濾胞癌または乳頭癌である．本症候群に発症する濾胞癌または乳頭PJS は全消化管の過誤腫性ポリポーシスと口唇，口腔，癌の特徴は特に報告されていない．従って，通常の濾胞癌

指趾の色素沈着を特徴とする常染色体優性遺伝性疾患でまたは乳頭癌に準じて手術療法，抗癌剤治療，放射線ヨーある．しかし，PJS は巨頭症や血管奇形を認めない．PJS

ド内用療法等を行う．手術療法は，進行度に応じて甲状腺の皮膚粘膜病変は色素沈着が特徴的であり，Cowden 症候

腺葉切除術，亜全摘術または全摘術を行うとともにリンパ群とは異なる．さらに，PJS の消化管ポリポーシスは小腸節郭清を行う．

に多く，有茎性ポリープが多い．

（3）消化管ポリープの治療（CQ2 参照）

4）他の遺伝子の生殖細胞系列バリアントによる Cowden

形成性，炎症性など多様であるが，主に出血，腸閉塞，癌症候群/PHTS 類似疾患化などを防ぐことを目的に切除の適応を考える．腺腫性ポ本症候群のポリープは病理学的に過誤腫性，腺腫性，過本症候群に類似の症候を呈するものの中には，PTEN 遺

リープは散発性に準じて 6mm 以上は内視鏡的切除を行う

伝子の生殖細胞系列バリアントを認めない症例が存在すべきである．一般的に発癌ポテンシャルの低いその他のポる．これらの症例では，コハク酸デヒドロゲナーゼのサブユ

リープは，10mm 以下であれば経過観察で良い．

，KLLN ，AKT ，PIK3CA ，SEC23B な
ニット X（SDHx ）（4）子宮内膜癌

どの生殖細胞系列バリアントを有することが報告されていCowden 症候群/PHTS に発症する子宮内膜癌の特徴をる ． こ れ ら の 遺 伝 子 は ， PTEN の 関 与 す る PI3K

詳細に調べた報告は無い．一般に子宮内膜癌の治療の基本/AKT/mTOR 経路の遺伝子も含まれるが，この経路とは関は手術による子宮と両側付属器の切除である．手術におい係ない遺伝子もあり，未だ不明な点もある．

て筋層浸潤の評価などで骨盤内リンパ節や傍大動脈リンパ節郭清を追加する．術後の検体評価で癌の遺残や再発リス

5）治療クを評価し，再発リスクが高い場合には化学療法を行う．

Cowden 症候群/PHTS における癌の特徴は未だ十分に現在，
本症候群に発症する子宮内膜癌と散発性の子宮内解明されていないが，共通していることは PTEN 遺伝子に膜癌を区別して治療することは行われていないが，散発性異常を認めることである．従って，増殖速度，転移・浸潤

子宮内膜癌で PTEN の体細胞バリアントを有する癌の予能，薬剤感受性などは PTEN 遺伝子の体細胞系列バリア

後は比較的良好であるとされる．なお，本症候群に対するントを有する癌に類似することが予想される．また，PTEN

子宮のリスク低減手術はまだ十分に議論されておらず，個蛋白質が機能する下流にある PI3K /AKT/mTOR 経路を別に話し合うべきである．

阻害する薬剤が有効である可能性があり，現在臨床試験が（5）腎癌進められている．
（1）乳癌

Cowden 症候群/PHTS の腎癌の特徴に関する報告はな
い．従って，通常の腎癌に対する治療法に準じて，手術療

本症候群に発症する乳癌の特徴に関する報告はされてい法や薬物療法などを行う．手術療法は，進行度に応じて腎ない．ただし，遺伝性乳癌は，一般に乳房温存療法で治療

部分切除術や根治的腎摘出術，静脈内腫瘍切除術，リンパした場合の乳房内再発率が，通常の乳癌に比して高いこと

節郭清術等を行う．

が懸念されるため，術式としては乳房切除術を優先する選択肢が考えられる．薬物療法・放射線療法に関する情報は特になく，現状では一般の乳癌と同様の治療法が選択されている．

6）サーベイランス
Cowden 症候群/PHTS は癌を合併するリスクが高いことから，サーベイランスを適切に行い，根治できる病期で発見することが重要である．NCCN のガイドラインのサーベ

サイドメモ6

イランス基準が良く用いられている．

■リスク低減乳房切除術について（1）乳癌（CQ3 参照）

女性の本症候群におけるリスク低減手術に関するデータはないた

女性は 18 歳から月 1 回の定期的な乳房自己検診を行う．

め，リスク低減乳房切除術については個別に検討すべきである．遺25 歳または家系内で最も低い癌発症年齢の 5〜10 年前か

伝カウンセリングを行う際，乳癌の予防効果がどの程度か，乳房再ら，問診・視触診を行う．30 歳または，家系内で最も低い

建の選択肢もあること，および乳房再建に伴うリスクについても話

癌発症年齢の 5〜10 年前から，年 1 回のマンモグラフィー遺伝性腫瘍

第 20 巻

第2号

2020 年やガドリニウム造影 MRI を行うことが推奨されている．
（2）甲状腺癌
7 歳で甲状腺癌を発症した症例が報告されており，20 歳
以下の発癌リスクは約 5%である．そのため，小児期を含めて，診断時から年 1 回の甲状腺超音波検査が推奨されている．
（3）子宮内膜癌
30 歳から，年 1 回の頻度で子宮内膜の（経膣）超音波検
査または生検が推奨されている．
ただし，本邦では生検はあまり積極的に行われていない．
（4）大腸癌35 歳または家系内で最も低い癌発症年齢の 5〜10 年前から，全大腸内視鏡検査を受けるべきである．
その後の検査の頻度はポリポーシスの程度による．
（5）腎細胞癌
40 歳から年 1 回の腎超音波検査を受けることが推奨されている．
サイドメモ7■医療費助成制度
Cowden 症候群/PHTS は「カウデン（Cowden）症候群」として小児慢性特定疾病事業の対象疾患になっている．18 歳の誕生日までに申請すると，
20 歳の誕生日の前日まで医療費助成が受けられる．
申請のための意見書の交付にあたっては，事前に小児慢性特定疾病指定医療機関ならびに指定医の認定を要する．

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https://www2． tri-kobe．
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108

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2．診断のためのフローチャート

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CS : Cowden 症候群（Cowden syndrome）
PHTS : PTEN 過誤腫症候群（PTEN hamarmatoma tumor syndrome）
LDD : 成人型レルミット・ダクロス病（Lhermitte-Duclos disease）(-)
CS/PHTS䛷 䛺䛔(-)

遺伝性腫瘍

第 20 巻第2号

1092020 年

3．クリニカルクエスチョンと推奨

システマティックレビューでは，質の高い randomized
controlled trial，
cohort study，case control study は存在

CQ1

Cowden 症候群/ PTEN 過誤腫症候群に関連しないため，強いエビデンスとして推奨できる文献はなかする皮膚粘膜病変を認めた場合，皮膚科専門った．しかし，これまでの Case series をまとめると，上述

医による診察は推奨されるか？

の皮膚粘膜病変を適切に診断することが重要である．皮膚科以外の医師がこれらの皮膚粘膜病変を疑った場合には，生検による組織診断を含め，皮膚科専門医と適切に連携す

本症候群が疑われる症例（遺伝学的検査は未実施）に関ることが推奨され，強い推奨とした．

連する皮膚粘膜病変を認めた場合，皮膚科専門医に紹介
文することを強く推奨する．
エビデンスレベル D
推奨度 1

強い

解説
本 症 候 群 で は ，顔 面 の 丘 疹 （外 毛 根 鞘 腫:

trichilemmoma），手足背の扁平角化性丘疹，掌蹠の角化性丘疹，口腔粘膜病変といった特徴的な皮膚粘膜病変がほぼ1,2）必発する（99〜100%）．これらの病変の多くは 10〜20

歳代に生じるため，本症候群の早期診断に重要である 1,2）．
顔面の丘疹（外毛根鞘腫 : trichilemmoma）は，顔面の中央部（眼，口，鼻，前額部）に扁平隆起性もしくは乳頭腫状の常色の小丘疹（1〜5mm）が多発する．82.6〜98.3%の症例にみられる

2–4）．組織学的に典型的な外毛根鞘腫の所見がみられるのは 5.7〜24.8%と報告されており，18 歳
未満では特に得られにくい 3,5）．
手足背の扁平角化性丘疹は，手足背に常色からわずかに茶褐色調の扁平な角化性小丘疹（1〜4mm）が散在する．63〜95%の症例にみられる

2–4）．掌蹠の角化性丘疹は，掌蹠に透光性の角化性丘疹が散在する．時に中心部陥凹を伴う．
41.3〜91.0%の症例にみられる 2–4）．
口腔粘膜病変は，歯肉や口唇，頬粘膜，舌などに表面平滑で周囲の粘膜よりわずかに白色調を呈する乳頭腫状小丘疹（1〜3mm）が敷石状に配列する．82.6%〜95%の症例に
みられる

2–4）

．

近年，
粘膜皮膚神経腫が皮膚粘膜病変の 1 つに追加されている．顔面や手，掌，脛，背部などに常色から透光性のあるドーム状隆起する丘疹で，5〜10%の症例にみられる
4,6）．特に顔面以外に生じた場合，より診断特異的とされ，また，
これまでの報告 12 例中 5 例は 10 歳未満で生じており，
6）

献1）Uppal S, Mistry D, Coatesworth AP, et al.:Cowden disease: a review. Int J Clin Pract 2007 ;61 : 645 – 652. (RV)
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一般市民向け解説
カウデン（Cowden）症候群/PTEN 過誤腫症候群では，顔小児期に診断する手がかりとなる可能性がある ．他の症

面，手足の甲，手のひらや足の裏の皮膚に病変（正常色の小さ状として，脂肪腫（38.0〜56.7%），血管奇形（6.4〜21.7%），

なぶつぶつ）が出来ます．また，口の中，歯茎や唇などの粘膜に線維腫（0.6〜57.0%），陰茎の色素斑（29.4〜54.3%）が生も病変（白い小さなぶつぶつ）が出来ます．このような場所の皮じる

膚粘膜病変が特徴的でほぼ必発し，多くは 10 歳〜20 歳代に生

2,4,5）．

これらの皮膚粘膜病変のうち顔面の丘疹では，臨床的に線 維 毛 包 腫 （ fibrofolliculoma）， 毛 包 上 皮 腫（trichoepithelioma），毛盤腫（trichodiscoma）などの他の皮膚腫瘍との鑑別が難しいため，顔面以外の皮膚粘膜病変が乏しい場合には少なくとも 1 ヶ所を生検で確認する必要7）がある ．若年者では，典型的な外毛根鞘腫の組織像を示すことは少ないため，複数ヶ所の生検を行うことも提案さ
れている
である．

3,4）

．
日本人患者における皮膚癌発症リスクは不明

じるため，早期診断に重要です．
顔面の病変は，顔面の中央部（眼，口，鼻，額）に生じる 5mmまでの病変で，組織学的（医学的には）には外毛根鞘腫（がいもうこんしょうしゅ）という良性の病変を示すことが典型的とされています．見た目だけでは，線維毛包腫（せんいもうほうしゅ），
毛包上皮腫（もうほうじょうひしゅ），毛盤腫（もうばんしゅ）な
どの他の良性の病変と区別することが難しいため，
少なくとも 1ヶ所は皮膚を生検（病変の一部を採取）し確認する必要があります．若い方は典型的な外毛根鞘腫の組織像を示すことが少な
いため，複数ヶ所の生検を行うことも提案されています．

110

高山，ほか：小児・成人のためのCowden 症候群/PTEN 過誤腫症候群診療ガイドライン（2020 年版），脂肪その他，粘膜皮膚神経腫（ねんまくひふしんけいしゅ）以上を切除することが望ましい 5）．ただし，過誤腫性ポリー腫（しぼうしゅ），血管奇形（けっかんきけい），線維腫（せん

プと過形成性ポリープなど他のポリープとの鑑別は，生検，陰茎（いんけい）の色素斑（しきそはん）が生じるこ
いしゅ）のみでは必ずしも容易でないことを理解しておく必要があともあります．
日本人患者における皮膚がん発症リスクは不明

る．

です．

大腸癌のサーベイランスとして National Comprehensive

これまでの症例報告をまとめると，以上のような皮膚粘膜病
変を適切に診断することが重要です．これらの皮膚粘膜病変が疑われる場合には，皮膚科専門医を受診することが推奨されます．

Cancer Network（NCCN）診療ガイドライン

6）

では，
「35

歳以降 5 年毎の全大腸内視鏡検査（近親者に 40 歳以下での大腸癌患者がいれば，最も若年での大腸癌発症年齢より5〜10 年早期に開始する．症状やポリープの有無に応じてより頻繁に施行する）」が提案されている．サーベイランス
7）の間隔は，ポリポーシスがあれば 3 年毎 ，腺腫や多発ポリ8）ープ例では 1〜2 年毎 ，ポリープに腺腫がないあるいはポCQ2

Cowden 症候群/ PTEN 過誤腫症候群の消化管ポリープを切除することは推奨されるか？

リープを認めなければ 3〜5 年毎4）とする報告がある．一方，上部消化管内視鏡検査は，15 歳から開始して十二指腸ポリープがあれば 2〜3 年毎のサーベイランスが推奨され8）ている ．小腸に関する報告はこれまでにない．

本症候群では，
一般集団に比べて大腸癌の発生リスクが高いことから，その前病変と考えらる大腸ポリープを切除することを弱く推奨する．
エビデンスレベル C
推奨度 2

弱い

解説
本症候群では，全消化管に高頻度にポリープを発症する
ポリープはしばしば小児期から発生ことが知られている 1）．
し，最若年者では 2 歳 10 か月の症例が報告されている 2）．
臨床的に問題となるのは，
消化管ポリープからの出血，
腸閉塞ならびに癌化である．本症候群の消化管ポリープが出血や腸閉塞をきたす頻度は不明であり，ポリープからの癌化例も報告されていない．しかし，実際に胃や大腸ポリープから出血をきたした症例や，小腸や大腸に腸閉塞をきたした症例が報告されており，これらの可能性があるポリープは切除するべきである．
消化管癌の発生に関する報告は大腸癌がほとんどであり，その頻度は 2〜15%である．発症リスクは 30 歳後半か
3）4）

ら上昇し ，平均年齢は 44〜47 歳である ．本症候群のポリープの組織型は，過形成性，炎症性，過誤腫性，腺腫性など多様である．これらのポリープから癌化すると考えられるが，どのポリープからどのような機序で癌化するのか
詳細は不明である．
これまでに大腸ポリープの切除により大腸癌の発生を抑制し，生命予後を改善したという研究（エビデンス）
はない．
しかし，
これまでの症例の集積などから，
本症では一般集団に比べて大腸癌発症リスクが高いことは明らかであり，その前癌病変と考えられる大腸ポリープを切除することを弱く推奨する．とくに，内視鏡的に癌化が疑われる病変や，一般に発癌リスクのあるとされる腺腫や過誤腫などは切除することで大腸癌の発生を抑制することが期待される．本症においてポリープ切除の適応病変を示すエビデンスは無いものの，腺腫性ポリープは散発性に準じて 6mm 以上を切除するべきである．
過誤腫性ポリープは，他の過誤腫性ポ
リポーシス症候群における治療適応を参考にすると 10mm

文献1）亀田昌司，蔵原晃一，長末智寛，他：小腸･大腸病変からみた消化管ポリポーシスの鑑別．INTESTINE
2016 ; 20 : 297 – 305. (RV)
2）Hansen-Kiss E, Beinkampen S, Adler B, et al.: A
retrospective chart review of the features ofPTEN hamartoma tumor syndrome in childlen. J
Med Genet 2017 ; 54 : 471 – 478. (CA)3）Heald B, Mester J, Rybicki L, et al.: Frequent
gastrointestinal
polypsandcolorectal
adenocarcinomas in a prospective series of PTEN
mutation carriers. Gastroenterology 2010 ; 139 :1927 – 1933. (CS)4）Stanich PP, Pilarski R, Rock J, et al.: Colonic
manifestations of PTEN hamartoma tumor
syndrome: case series and systematic review.
World J Gastroenterol 2014 ; 20 : 1833 – 1838.
(CA)5）van Leerdam ME, Roos VH, van Hooft JE, et al.:Endoscopic management of polyposis syndromes:
European Society of Gastrointestinal Endoscopy(ESGE) guideline. Endoscopy 2019 ; 51 : 877 –
895. (CPG)
6）NCCN
Guidelines
Version3.
2019
Genetic/Familial High-Risk Assessment: BreastandOvarian．
https://www2． tri-kobe．
org/nccn/guideline/gynecological/english/genetic_familial.pdf#search=%27NCCN+guidline%2C+hereditary+and+familial+breast+and+ovarian%27
7）Bubien V, Bonnet F, Brouste V, et al.: High
cumulative risks of cancer in patients with PTEN
hamartoma tumor syndrome. J Med Genet 2013 ;50 : 255 – 263. (CA)8）de Latour RA, Kilaru SM, Gross SA: Managementof small bowel polyps: A literature review. Best
Pract Res Clin Gastroenterol 2017 ; 31 : 401 –408. (RV）遺伝性腫瘍

第 20 巻第2号

111

2020 年

乳腺過誤腫の所見を，74％に悪性所見（多くは乳管癌）を

一般市民向け解説

認めることが報告されている

カウデン（Cowden）症候群/PTEN 過誤腫症候群では消化管にポリープが発生することが知られています．ポリープには，良性のものやがん化に関与するものまでが含まれています．
これ

2,7,8）．良性病変としては，その他に線維性腺腫，乳管過形成，嚢胞など多彩な所見を呈す
る．良性病変はしばしば多発し，良性病変に混在して癌を認めることがあり，癌の鑑別に留意する必要がある．ただまでの報告では，大腸がんの発生が 2〜15%と報告されています．したがって，内視鏡的にがん化のリスクのあるポリープは切し，これらの研究は必ずしも十分な症例数を調べたもので除することでがんの発生を予防できる可能性があります．大腸はなく，本症候群の女性が一般集団に比べて良性病変の罹がんの発生年齢の平均が 40 歳半ばとされていますので，30 歳

患率が高い，というエビデンスは不十分とされる．

がんの後半からがん化のリスクが増加するものと推測されます．

これまでに，
Cowden 症候群/PHTS における乳房サーベ予防や早期発見のために 35 歳以降に大腸の内視鏡検査を行う

イランスの意義を検討した報告はない．
しかし，
遺伝性乳癌

ことが勧められています．海外のガイドラインでは近親者に 40

卵巣癌症候群などの乳癌の高リスク女性のエビデンスを参歳以下での大腸がんの方がいれば 5〜10 年早めての検査が推照すると，マンモグラフィやガドリニウム造影 MRI 検査に奨されています．検査は，ポリープの数や組織によってがんの発よるサーベイランスの有効性が示唆される．感度は MRI 検

生リスクが異なりますので過誤腫や腺腫成分のあるポリープや1〜2 年毎，腺腫のない多発ポリープ例では 3 年毎，多発例では，
ポリープを認めなければ 5 年毎施行することが目安となってい査の方が高いことは良く知られているが，コスト及び造影剤使用のリスクから MRI 検査のみを一律に推奨はするものではない．
また，本症候群では良性病変が多いとの報告が

上部消化管に関しては十二指腸ポリープがあれば 2〜3 年ます．

あり，癌との鑑別が重要である．

毎の検査が推奨されていますが，小腸に関しての指針は出され

以上のように，
Cowden 症候群/PHTS における乳癌の発ていません．
強いエビデンスとして推奨される文献はありませんが，本症で症頻度は高く，30 歳頃からリスクが上昇することはほぼ間は大腸がんの発生リスクが高いと考えられますので内視鏡的に違いないと考えられるため，他の乳癌高リスクグループとリスクがあると考えられるポリープは切除することが推奨され同様に乳房のサーベイランスを行うことを強く推奨する．

ます．

日本での本症候群における乳房サーベイランス法は確立していないが，「NCCN 乳癌および卵巣癌における遺伝学
9）的/家族性リスク評価 2018 年第 1 版」 に準じて，以下のようにサーベイランスを行うことを推奨する．

CQ3

・18 歳から乳房自己検診開始する．
Cowden 症候群/PTEN 過誤腫症候群における乳房のサーベイランスは推奨されるか？

・25 歳または家系内で最も低い乳癌発症年齢の 5〜10 歳前（いずれか早い方）から，6〜12 か月毎の問診・視触診を開始する．
・30〜35 歳または家系内で最も低い乳癌発症年齢の 5〜

本症候群の女性では乳癌発症リスクが高いことから，マ

10 歳前（いずれか早い方）から年 1 回のマンモグラフィまンモグラフィや造影 MRI 検査による乳房のサーベイラ

たはガドリウム造影 MRI 検査によるスクリーニングを開ンスを強く推奨する．

始する．

エビデンスレベル B
推奨度 1

文

強い

解説
本症候群の女性患者における生涯の乳癌発症率は，
25〜85%とばらつきがあるもののいずれも高い

1–5）．とくに，最近の PTEN 遺伝子の生殖細胞系列病的バリアントを対象とした多数例の検討では 77〜85%に乳癌を発症すると報告されている4,5）．平均発症年齢は 38〜50 歳であり，30 歳

頃からリスクが上昇する

4,5）．
病理組織学的には大部分が乳2）管癌であるが，小葉癌もある ．ただし，乳癌発症頻度については，選択バイアス（selection bias）があることも指摘されている．一方，本症候群における男性乳癌はこれまで 26）例報告されているのみであり，きわめて稀である ．
Cowden 症候群/ PTEN 過誤腫症候群（PHTS）では，基2）

本的に乳腺の乳管，小葉，間質などに広く異常をきたす ．
とくに間質の線維化と硝子化をきたすことが特徴的であり，線維性硝子化結節を高頻度に認め，これらは過誤腫と7）
類似した所見である ．本症候群の 67〜89%にこのような

献1）Starink TM, van der Veen JP, Arwert F, et al.:The Cowden syndrome: a clinical and genetic
study in 21 patients. Clin Genet 1986 ; 29 : 222 –
233. (CA ハンドサーチ)2）Schrager CA, Schneider D, Gruener AC, et al.:Clinical and pathological features of breastdiseasein
Cowden's
syndrome:Anunderrecognized syndrome with an increased riskof breast cancer. Hum Pathol 1998 ; 29 : 47 – 53.
(CA)3）Milas M, Mester J, Metzger R, et al.: Should
patients
with
Cowdensyndrome
undergoprophylactic thyroidectomy? Surgery 2012 ; 152 :
1201 – 1210. (CC)4）Bubien V, Bonnet F, Brouste V, et al.: High
cumulative risks of cancer in patients with PTEN
hamartoma tumour syndrome. J Med Genet 2013 ;50 : 255 – 263. (CA)5）Tan MH, Mester JL, Ngeow J, et al.:112

高山，ほか：小児・成人のためのCowden 症候群/PTEN 過誤腫症候群診療ガイドライン（2020 年版）

Lifetime cancer risks in individuals with germline
PTEN mutations. Clin Cancer Res 2012 ; 18 :400 – 407. (CO)6）Fackenthal JD, Marsh DJ, Richardson AL, et al.:Male breast cancer in Cowden syndrome patientswith germline PTEN mutations. J Med Genet
2001 ; 38 : 159 – 164. (CR)7）Schrager CA, Schneider D, Gruener AC, et al.:Similarities of cutaneous and breast pathology in
Cowden's Syndrome. Exp Dermatol 1998 ; 7 :380 – 390. (CA)8）Pilarski R: Cowden syndrome: a critical review of
the clinical literature. J Genet Couns 2009 ; 18 :13 – 27. (CO ハンドサーチ)
9）NCCN
Guidelines
Version3.
2019
Genetic/Familial High-Risk Assessment: BreastandOvarian．
https://www2．
tri-kobe．
org/nccn/guideline/gynecological/english/genetic_familial.pdf#search=%27NCCN+guidline%2C+hereditary+and+familial+breast+and+ovarian%27(CPG)

状腺癌，子宮内膜癌，腎細胞癌，大腸癌の生涯発症リスク
1）
そのため，PTEN の遺伝学が高いことが報告されている ．

的検査は本症候群の診断，発癌リスクの把握と適切なサーベイランスを行う上で重要である．また，血縁者における本症候群の診断及び発癌リスク，適切なサーベイランスという観点からも推奨される．ただし，PTEN の遺伝学的検査を行うにあたっては，検査の感度や限界などの正しい情報を提供し，適切な遺伝カウンセリングを行った後，検査を受けるかどうかのインフォームド・コンセントを得て行うべきである．
どのような症例に遺伝学的検査を実施するべきかのエビ
デ ン ス レ ベ ル の 高 い 研 究 は な い ．そ の た め ，National
Comprehensive Cancer Network （NCCN）の Cowden 症
候群/PHTS 診療ガイドライン

2）では， 以下の 1〜4）を対象に PTEN 遺伝学的検査を推奨している．
1）PTEN 遺伝子の病的バリアントが既知の家系の血縁者
2）Bannayan-Riley-Ruvalcaba 症候群（BRRS）の既往歴を有するもの3）Cowden 症候群の臨床診断基準を満たすもの

一般市民向け解説
カウデン（Cowden）症候群/ PTEN 過誤腫症候群は比較的（大基準 2 つ以上と小基準 3 つ以上，または大基準 3 つ
以上であり，このうちの 1 つが巨頭症，成人型レルミッ

稀な疾患であるため，
その乳がんリスクに関する報告はかなり少ト・ダクロス病（Lhermitte-Duclos disease:LDD）まないのが現状です．カウデン症候群の女性では，30 歳頃から発たは消化管過誤腫であること）

がんリスクが上昇し，生涯の乳がん発症リスクは 25〜85％と4）Cowden 症候群の臨床診断基準を満たさないが，LDD，されています．報告によりかなりばらつきはありますが，乳がんまたは生検で確診された皮膚粘膜病変，
または大基準 1の発症リスクが高いことは確実です．乳がん検診の方法として

つと小基準 3 つ以上，または小基準 4 つ以上を有するもは，カウデン症候群より乳がんリスクの高い「遺伝性乳がん卵巣のがん」の推奨内容に準じて，「18 歳から乳房自己検診開始する．
25 歳または家系内で最も低い乳がん発症年齢の 5〜10 歳前（いずれか早い方）から，6〜12 か月毎の問診・視触診を開始する．30〜35 歳または家系内で最も低い乳がん発症年齢の 5〜
10 歳前（いずれか早い方）から年 1 回のマンモグラフィまたは造影剤（ガドリニウム）を用いた MRI 検査によるスクリーニン
グを開始する．
」ことを推奨します．

Cowden 症候群の約
最近の PTEN の遺伝学的検査では，80％に病的バリアントを認めるが，約 10％に通常の検査では検出できない欠失や重複あるいはプロモーター領域の塩基配列異常が認められるとされる

3,4）．従って，PTEN に異常がなくても Cowden 症候群を否定しきれない．
つまり，現段階では PTEN の遺伝学的検査で病的バリアントが同定されなくても，Cowden 症候群/PHTS の臨床診断基準を満たしていれば本症候群と診断されることになる．

CQ4

以上より，
本症候群が疑われる患者に対する PTEN の遺
Cowden 症候群/PTEN 過誤腫症候群が疑われ伝学的検査は，本症候群の確定診断と癌のサーベイランスる症例に PTEN の遺伝学的検査は推奨されるへの活用のメリットを考慮して推奨される．しかし，どのよか？

うな患者を対象にどのような遺伝学的検査を実施すれば，どの程度確定診断や癌のサーベイランスなどにメリットが得られるのかについては十分な情報が得られておらず，エ本症候群が疑われる症例に PTEN の遺伝学的検査を行

ビデンスレベルは C と判断した．

うことを弱く推奨する．
エビデンスレベル C
推奨度 2

弱い

サイドメモ8■小児に遺伝学的検査をする際の遺伝カウンセリングとアセント
について

解説

日本医学会「医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドラ

Cowden 症候群/ PTEN 過誤腫症候群（PHTS）の臨床イン」（2011 年 2 月 http://jams．
med．
or．
jp/guideline/genetics-

しか
診断基準に PTEN の遺伝学的検査は含まれていない．

diagnosis．html）には，「成年期以降に発症する疾患の発症前診断

し，PTEN 遺伝子の病的バリアントが認められれば，臨床については，原則として本人が成人し自律的に判断できるまで実診断基準を満たさなくても本症候群と診断され，乳癌，甲施を延期すべきで，両親等の代諾で検査を実施すべきではない」と

遺伝性腫瘍

第 20 巻第2号

1132020 年記載されているが，Cowden 症候群では小児期に腫瘍が発生し得るので，小児の遺伝学的検査が必要になることがある．同ガイドラ
インにはまた，「未成年者など同意能力がないものを対象とする遺PTEN 過誤腫れる患者さんに対する PTEN の遺伝学的検査は，症候群であるのかどうかを調べるために，また，PTEN 過誤腫症
候群であればがんのサーベイランスへの活用のメリットを考慮「本人に代わって検査の実施を承諾するこ
伝学的検査」について，して推奨されます．また，血縁者の方における PTEN 過誤腫症とのできる立場にある者の代諾を得る必要があるが，その際は，当候群の診断や発がんリスク，適切なサーベイランスという観点

該被検者の最善の利益を十分に考慮すべきである．
また，
被検者の

からも推奨されます．ただし，PTEN の遺伝学的検査を行うと理解度に応じた説明を行い，本人の了解（インフォームド・アセン

きには，検査の感度や限界などの正しい情報を提供し，適切なト）を得ることが望ましい」としている．一般に，およそ 16 歳以

遺伝カウンセリングを行ったのち，インフォームド・コンセント

上であれば成人用の説明同意文書を理解可能であると考えられるを得て行うことをおすすめします．

が，本人の理解力に応じて十分に説明し，適宜，アセント用の補助
資料の活用を検討する．代諾者の同意のもとに検査を実施した場
合，その後の本人の成長に応じて，「知る権利」「知らないでいる権利」を尊重しつつ，疾患や遺伝学的検査に関して段階的に説明し，理解を支援していくことが求められる．その際，両親ともよく連携し，兄弟など，家族間の関係性等についても配慮していくことが必
要である．

文

献

1）Tan MH, Mester JL, Ngeow J, et al.: Lifetime
cancer risks in individuals with germline PTEN
mutations. Clin Cancer Res 2012 ; 18 : 400 – 407.
(CO)2）NCCN
Guidelines
Version3.
2019
Genetic/Familial High-Risk Assessment: BreastandOvarian．
https://www2． tri-kobe．
org/nccn/guideline/gynecological/english/genetic_familial.pdf#search=%27NCCN+guidline%2C+hereditary+and+familial+breast+and+ovarian%27(CPG)
3）Pilarski R, Burt R, Kohlman W, et al.: Cowden
syndrome and the PTEN hamartoma tumor
syndrome:
systematic
review
andreviseddiagnostic criteria. J Natl Cancer Inst 2013 ; 105: 1607 – 1616. (SR)4）Pilarski R, Eng C: Will the real Cowden
syndrome please stand up (again)? Expanding
mutational and clinical spectra of the PTEN
hamartoma tumour syndrome. J Med Genet 2004 ;41 : 323 – 326. (RV)

一般市民向け解説
PTEN と呼 ばれる遺 伝 子 はカウデン（Cowden）症 候 群/PTEN 過誤腫症候群の原因となる遺伝子であり，PTEN 遺伝
子の病的バリアント（病気が発症する原因となる遺伝子の配列異常）を有する人は，診断基準を満たさなくても本症候群と診断されます．PTEN 過誤腫症候群では，乳がん，甲状腺がん，子宮内膜がん，腎細胞がん，大腸がんなどの発症リスクが高いことから，定期的に検査を受けることが推奨されます．PTEN 過誤腫症候群には，カウデン症候群，バナヤン・ライリー・ルバルカ
バ症候群，プロテウス様症候群，プロテウス症候群などが含まれます．PTEN 過誤腫症候群は，年齢により症状の出現がやや異なり，成人ではカウデン症候群の症状が揃うことが多く，小児では特徴的な症状からバナヤン・ライリー・ルバルカバ症候群と診断されることがあります．このように，カウデン症候群が疑わJapanese Clinical Guidelines 2020 for Diagnosis andTreatment of Cowden syndrome/PTEN hamartoma
tumor syndrome in Children and Adults
Tetsuji Takayama ＊1, Masahiro Igarashi ＊2,
Shozo Ohsumi ＊3, Shiro Oka ＊4, Fumihiko Kakuta ＊5,
Yoshiaki Kubo ＊6, Hideki Kumagai ＊7, Mika Sasaki ＊8,
Tamotsu Sugai ＊9, Kokichi Sugano ＊10, Yuko Takeda ＊11,
Hisashi Doyama ＊12, Kouji Banno ＊13,
Suguru Fukahori ＊14, Yoichi Furukawa ＊15,
Takahiro Horimatsu ＊16, Naoki Muguruma ＊1,
Hideki Ishikawa ＊17, Takeo Iwama ＊18,
Yasushi Okazaki ＊19, Yutaka Saito ＊20,
Nariaki Matsuura ＊21, Michihiro Mutoh ＊22,
Naohiro Tomita ＊23, Takashi Akiyama ＊24,
Toshiki Yamamoto ＊25, Hideyuki Ishida ＊18,
Yoshiko Nakayama ＊26＊1
Department of Gastroenterology and Oncology, Institesof Biomedical Science, Tokushima University Graduate
School＊2
Department of Lower GI Medicine, Cancer InstituteHospital＊3
Department of Breast Oncology, NHO Shikoku Cancer
Center＊4
Department of Gastroenterology and Metabolism,
Hiroshima University Hospital＊5
Division of General Pediatrics and Gastroenterology,
Miyagi Children’s Hospital＊6
Department of Dermatology, Tokushima University
Graduate School of Medical Science＊7
Department of Pediatrics, Jichi Medical University＊8
Department of Pediatrics, National Hospital
Organization Morioka Medical Center＊9
Department of Molecular Diagnostic Pathology, Iwate
Medical University＊10
Oncogene Res Unit, Cancer Prevention Unit Tochigi
Cancer Center Reseach Institute ・Cancer Prevention,
Genetic Counseling Clinic, Genome Center, Tochigi
Cancer Center＊11
Faculty of Nursing and Medical care, Graduate Schoolof Health Management, Keio University＊12
Department of Gastroenterology, Ishikawa Prefectural
Central Hospital＊13
Departmint of Obstetrics and Gynecology, Keio
University School of Medicine＊14
Department of pediatric surgery, Kurume university
school of medicine＊15
Institute of Medical Science, The University of Tokyo

114

高山，ほか：小児・成人のためのCowden 症候群/PTEN 過誤腫症候群診療ガイドライン（2020 年版）

Department of Real World Data Research andDevelopment, Graduate School of Medicine, Kyoto
University＊17
Department of Molecular-Targeting Prevention, Kyoto
Prefectural University of Medicine ・Ishikawa
Gastroenterology Clinic＊18
Department of Digestive Tract and General Surgery,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University＊19
Intractable Disease Research Center, Graduate Schoolof Medicine, Juntendo University＊20
Endoscopy Division, National Cancer Center Hospital＊21
Osaka International Cancer Institute＊22
Department of Molecular-Targeting Prevention,
Graduate School of Medical Science, Kyoto Prefectural
University of Medicine＊23
Cancer Treatment Center, Toyonaka Municipal Hospital＊24
Department of Pediatric Surgery, Chuden Hospital＊25
Division of Gastroenterology and Hepatology,
Department of Medicine, Nihon University School of
Medicine＊26
Department of Pediatrics, Shinshu University School of
Medicine＊16

Cowden syndrome (CS)/PTEN hamartoma tumor
syndrome(PHTS)
isanautosomal-dominantly

inherited rare condition caused by germline pathogenic
variants of the PTEN gene. It is associated withmultiple hamartomatous lesions in various organs andtissues, including the gastrointestinal tract, skin,mucous membranes, breast, thyroid, endometrium, andbrain. Macrocephaly or multiple characteristic
mucocutaneous lesions commonly develop by twenties.
This syndrome is occasionally diagnosed in childhoodby multiple gastrointestinal lesions, autism spectrum
disorders, and intellectual disability. CS/PHTS may
be identiﬁed by multigene panel testing in patientswith cancer. Appropriate surveillance is required
because patients may develop malignant tumors such as
the breast cancer, thyroid cancer, endometrial cancer,
colorectal cancer, and renal cancer.
The present clinical guidelines explain theprinciples in the diagnosis and management of
CS/PHTS, together with four clinical questions andcorresponding recommendations. The guidelines havebeen designed to promote seamless implementation of
accurate diagnosis and appropriate management ofpediatric, adolescent and adult patients with thedisease.
Key words : Cowden syndrome, PTEN hamartoma
tumor syndrome, child, adult, PTEN