マイクロリアクターを利用したニトロベンゼンの化合物選択的光還元反応
Selective photoreduction of nitrobenzenes using microreactor

和歌山県工業技術センター 化学技術部

Industrial Technology Center of Wakayama Prefecture Department of Chemical Engineering

藤井 亮

主査研究員

芳井 朝美

副主査研究員(researcher)

Akira Fujii

Asami Yoshii(researcher)

マイクロリアクター

はじめに

西山 靖浩

主査研究員
(researcher)

Yasuhiro Nishiyama（現所属 和歌山県産業技術政策課）

森 一部長

光還元反応

ニトロベンゼンHajime Mori(manager)01

光照射によって進行する、いわゆる有機光反応は、高ひずみ・特異構造・不安定化合物等、電子的励起状態に由来する特有の生成物を与えることができるため、熱反応と相補的な特徴を持つ重要な合成手法である。また、光は波長選択的に物質を活性化し、かつ反応系中に残存しない「活性化試薬」として扱えるため、光反応は「特異的かつクリーンな化学反応」と捉えることもできる。
しかし、以上の特長を持つ有用な反応である一方で、スケールアップの面で光反応には深刻な課題が存在する。通常、光反応は透明な反応器の外側から光照射して行うが、光の吸収はランベル

図1 光を照射した際の透過の様子

ト・ベールの法則に従うため、バッチ系では反応系内部まで光を到達させることが難しくなる（図1左）。一方近年、その課題を解決する手段としてマイクロリアクターが注目されている1, 2)。マイクロリアクターでは、直径1 mm以下の細い流路に送液しながら反応を行うため、流路内で光が減衰することなく、効率的に光をアゾキシベンゼンの合成3)02

アニリンは染料やゴム、農薬や医薬品製造における重要な中間利用することが可能になる（図１右）。

体である。工業的にはニトロベンゼンの還元によって製造され我々はこれまでに、県内化学企業への技術的支援を目的に、各ているが、一般的に高温・高圧条件が必要で、また反応後には金種合成反応手法の研究を行ってきた。今回それらの検討の中で、属廃棄物の処理も必要となる。近年、Yangらによって、エオシンマイクロリアクターを用いたニトロベンゼン類の光還元反応にY（EY）を触媒とするニトロベンゼンの光還元反応により、アニリついて興味深い現象を見出したので、その事例を紹介する。

ンを合成する手法が報告された4)。この反応は、緑色の可視光照射下、アルコール/水の混合溶媒中で進行することから、金属試薬が不要な室温で進行するクリーンな反応である。さらに、官能基選択的にニトロ基のみが還元される反応でもある。一方で、バッチ式であるため、反応を完結するためには長時間（24時間）

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特集

光触媒の光照射が必要という欠点もあった。そこで我々は、この光還元反応を効率的に進行させることを目的として、マイクロリアク
ターを用いた検討を開始した。
フロー系光照射装置として、ビーカーの内側に市販のテープ型緑色LEDライトを貼り付けたものを用いた。反応用チューブは内径1 mmのFEP（fluorinated Ethylene Propylene copolymer）
又はPTFE（poly tetrafluoroethylene）
チューブを用い、これを先述のビーカーよりも一回り小さなビーカーに巻き付けた上で上記の光照射装置の内側に入れ、光照射を実施した。

式１ ニトロベンゼンの還元反応機構

LEDライトの除熱は、光照射装置を恒温槽に浸けることで対応した。光反応は、pHを8.5に調整したニトロベンゼン1、EY、トリエタが明らかとなった。一方で、バッチ系で激しく撹拌しながら反応をノールアミン（TEOA）を含むメタノール/水溶液混合溶液を送液行うと、アゾキシベンゼン類の生成は確認できたが、24時間のしながら緑光を照射して実施した（図2）。4時間の光照射により、反応で収率は30%未満であった。このことから、マイクロリアク基質1が完全に消費されたことを確認した。また、得られた生成ター内の効率的な混合効果が光還元反応最中の縮合反応を促（アニリン2が物の1H NMRや質量分析の結果、参考文献の結果進することが示唆された。さらに、数mL/hと非常に遅い流速で主生成物）とは異なり、2分子が縮合したアゾキシベンゼン3が主あっても縮合反応が進行していることを考えると、マイクロリア成分として得られていることがわかった。原料の転化時間の短縮

クターの混合性能はバッチ系よりもはるかに高いことが確認では十分に予想できたことであったが、得られる主生成物がバッチきる。

系とは異なる想定外の結果となった。

これは反応器選択的に主生成物がスイッチする興味深い知見であり、マイクロリアクターの特性を活かすことで、従来の合成反応の拡張が期待できる事例の一つである。

図2

EYを用いたニトロベンゼン類のフロー系光還元反応
図3 3の合成における流速検討

Yangらの報告では、種々の検討から少なくともバッチ反応ではN -フェニルヒドロキシルアミンからアニリンが生成していると結4)。一方、
マイクロリアクターの場合、何ら論付けられている（式1）

スラグ流を用いた光閉じ込め効果による反応効率の向上

03かの影響でニトロソベンゼンとN -フェニルヒドロキシルアミンのさらなる反応の効率化を目指して、スラグ流条件下での検討を縮合反応が進行したことによりアゾキシベンゼンが得られたこと行った。以前の報告で、著者らの一人は水や不活性ガス等の反応になる。に関与しない成分（第二成分）とのスラグ流条件下で、光反応がそこで我々は、マイクロリアクターの特性の一つである「細いより効率的に進行することを見出している5, 6)。これは、反応溶液流路に起因する高せん断力」と「短い物質拡散距離に伴う高効率よりも小さな屈折率を示す第二成分により、反応溶液セグメントな混合効果」
がアゾキシベンゼンの選択的合成の要因であると内に効率的に光が導入（光閉じ込め効果）されることと、反応溶液考えた。この効果による反応への影響を確認するため、反応時間セグメント内で循環流が発生することが効率向上の要因と考えを4時間に固定し、流速に対する3の収率の流速依存性を調べたている
（図4）
。

（図3）
。その結果、流速が速くなるほど3の収率が向上すること

これまでに検討してきた反応溶液は水と親水性有機溶媒との28

THE CHEMICAL TIMES均一な混合溶媒であった。今回、２項で用いた反応溶液と、それ射し反応させた。その後トルエン層を回収することで有機物を得らと混じりあわない第二成分としてフルオラス溶媒であるテト

たが、1H NMR分析の結果、反応は全く進行していないことがわ

ラデカフルオロヘキサン（TDFH）やオクタデカフルオロオクタン

かった
（表２、
entry 1）
。一方、酢酸エチルやイソプロピルエーテル（ODFO）
を用いて、スラグ流条件下で4-クロロニトロベンゼン（IPE）、ジブチルエーテル（DBE）
を用いた場合、反応は進行し、4の光還元反応を行った結果、単一流よりも反応性が向上するこ

EYやTEOAの添加量を調整することで転化率を向上させるこ7)。ここで注目すべきは4の転化率と5の収率とがわかった（表1）とができた（entry 2-5）
。一方興味深いことに、得られた主生成が両方向上している点である。この結果は、光閉じ込め効果及び物は主に5ではなく、ヒドロキシルアミン体6であることがわかっ

反応溶液セグメント内の循環流が、それぞれ4の変換と縮合反応た。に効果的であることを示唆している。
表2 スラグ流を用いた光還元反応

図4 光閉じ込め効果と循環流による反応効率向上

表1 フルオラス溶媒とのスラグ流を用いた光還元反応

トルエンを用いた系で反応が進行しなかった理由として、我々は表1で述べた光閉じ込め効果が関係していると考えている。反有機溶媒/水系スラグ流によるヒドロキシルアミン類の合成

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前項までの反応系は、アルコール/水の混合溶媒に基質、EY、応に用いた溶媒の屈折率はそれぞれ1.33（水）、1.37（酢酸エチル）、1.37（IPE）、1.40（DBE）、1.50（トルエン）
であり、トルエンの屈折率が水よりも顕著に高い。屈折率の差が大きい場合、EYを含む水溶液への光の導入効率が減少する。この反応はEYが光をTEOAが全て溶解している均一系であるため、反応物の取り出吸収することで開始するため、光閉じ込めが逆効果となり、トルエしには抽出・洗浄操作を行なう必要があった。そこで、より簡便なンを用いた条件では反応が進行しなかったと考えられる（図6）。

生成物回収及び触媒の再利用の可能性を検討するため、EYと以上の結果から、これまでの報告通り、スラグ流を用いる光反応

TEOAを溶解させた水溶液と、基質を溶解させた有機溶液（水とでは、各溶媒（又は気体）の屈折率を考慮する必要があることが混和しない）のスラグ流を利用した不均一系での反応を検討した

改めて確認できた。

（図5）。本反応系では、３項で述べた光閉じ込め効果や循環流により、反応効率の向上も期待できる。

図5 スラグ流を利用した疑不均一系光還元反応

はじめに、4を含むトルエン溶液と、EYとTEOAを含む水溶液を

図6 転化率に対する光閉じ込め効果の影響それぞれ送液・混合させスラグ流を形成させ、緑色光を1時間照

29特集

光触媒

また、もう一つ注目すべき結果として、ヒドロキシルアミン体6が主生成物であるということが挙げられる。この結果は、アルコール/水の均一溶媒とは異なり、有機溶媒/水のスラグ流中で反応を行うことで、反応中間体の縮合が抑制されていることを示唆している。
フローモード（均一溶媒流又はスラグ流）
によって得られる主生成物が変化する原因として、ヒドロキシルアミン体の安定性が影響していると考えられる。ヒドロキシルアミン類は一般的に安定

N -フェニルヒドロキシルアミン7を重性が非常に低い。実際に、溶媒に溶かし、1時間静置した後1H NMRを測定したところ、脱気していない条件では3の生成が確認された（表3）。このことから、均一溶媒流では、反応中に一度生成した7の一部が酸化されニトロソ体が生成し、それが7と縮合することで3が生成されると考えられる。

図7 6を光還元条件に曝した際の生成物の1H NMRスペクトル表3 7の安定性

図8 各フローモードで想定される反応機構

また、別途単離精製した6を用いて光還元反応条件に曝したと
ころ、EYと6が同一溶媒に共存するエタノール/水系の反応でインライン分析による不安定化合物の分析評価

05

は、5がさらに還元されたと思われるアゾベンゼン8の生成が確４項のとおり、ヒドロキシルアミン類は不安定なため、反応の進認された（図7）。一方で、EYと6がそれぞれ別の溶液中に溶解し行を確認するためには流路出口から得られた反応溶液を速やかているスラグ流条件（酢酸エチル/水）
では、僅かな5の生成が見

1
H NMR分析を行う必要があった。に回収し、られたものの、ほとんどが原料回収という顕著な差が見られた。

通常、こうした不安定な化合物の生成確認を行なう際には、一旦このことから、フローモードによってヒドロキシルアミン体に対す安定な化合物に誘導化することが求められる。
しかし分析のためる酸化的環境が異なることが考えられる。

だけに誘導化する手法は煩雑性が増し、さらにヒューマンエラー

以上の結果を受けて現在我々は、EYと原料・中間体が同一溶液による誤った分析評価が得られる恐れがある。
したがって、反応中に溶解している場合、生成した6の一部がEYの犠牲剤として働後の処理や分析も一連の流れで（自動的に）行えることが望まし

き、ニトロソ体に酸化され、その後、系内で縮合し5が得られるのい。

ではないかと考えている。一方で、有機溶媒/水のスラグ流条件

そこで４項の反応流路に、水溶液と有機溶液を分離するためのでは、EYと6がそれぞれ異なる溶媒中に存在することでニトロソ

Zaiput社製のセパレータ及びビートセンシング社製の近赤外光ベンゼンへの酸化が抑制された結果、6の選択的な合成が可能（NIR）
センサーを取り付けた実験系を組み、光還元により生成になったと推察している（図8）。

する6のインライン分析を検討した（図9）。フロー合成におけるインライン分析には赤外分光等も利用されているが、今回は比較的安価で導入障壁の低いNIRセンサーを選択した。

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THE CHEMICAL TIMES

06

おわりに今回、ニトロベンゼン類のフロー系光還元反応に関する事例を紹介した。その中で、図11の様に反応器（バッチ系（試験管）or
フロー系（マイクロリアクター））
及びフローモード（単一流 or ス
ラグ流）
によって得られる化合物の選択性が変化する結果が得られたことは興味深い。さらに、比較的安価なNIRセンサーを用いたインライン分析の有効性を示せたことも、マイクロリアクター技術普及の観点から意義が大きいと考えている。今後、マイクロリアクターの特徴である効率的な光照射、伝熱、混合、フローモードを巧みに利用することで、現行のバッチ反応からは予想外
図9 4の光還元におけるインライン分析の新規な反応性が見出せるのではないかと期待している。

まず検量線作成のため、反応時間をそれぞれ0～1.4時間に調整した合計5条件で4の光還元反応を行った。次に、反応溶液をセパレータに通して酢酸エチル溶液と水溶液に分離し、酢酸エチル溶液をNIRセンサーに送液してNIRスペクトルを取得した（図10）。その後、NIRセンサーから出てきた溶液について、濃縮後1

H NMR測定を行い6の収率を計算した。最終的に、収集したNIRデータを装置に付属の多変量解析システムを用いて解析し、NMRで算出した収率との関係について検量線を作成した。
作成した検量線を用いて、任意の条件で反応を行いNIRと1HNMRから6の収率を求めたところ、それぞれ58%と51%であり、良好な一致を示した。今回は５点の反応データから検量線を作成しているが、プロット数を増やすことでより正確な収率が求められると期待している。

図11 紹介事例のまとめ

参考文献

図10 各反応条件におけるNIRスペクトル1.

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