日本標準商品分類番号

2023年9月改訂（第1版）
貯法：室温保存有効期間：3年871319

緑内障・高眼圧症治療剤
チモロールマレイン酸塩点眼液

0.25%
0.5%
承認番号 23100AMX00033000 23100AMX00034000
販売開始
2002年9月

9.1.2 うっ血性心不全のある患者
うっ血性心不全の症状を増悪させるおそれがある。［11.1.3参照］
9.1.3 糖尿病性ケトアシドーシス及び代謝性アシドーシスのある患者
アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強するおそれがある。
9.1.4 コントロール不十分な糖尿病のある患者
血糖値に注意すること。低血糖症状をマスクすることがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。器官形成期のラットに500mg/kg/dayを経口投与した試験で骨化遅延が、マウスに1,000mg/kg/day、ウサギに200mg/kg/dayを経口投与した試験で死亡胎児数の増加が認められている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中へ移行することがある。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
一般に生理機能が低下している。

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2.2 気管支喘息又はその既往歴のある患者、気管支痙攣又は重篤な慢性閉塞性肺疾患のある患者［喘息発作の誘発・増悪がみられるおそれがある。］［11.1.2参照］
2.3 コントロール不十分な心不全、洞性徐脈、房室ブロック（Ⅱ、Ⅲ度）又は心原性ショックのある患者［これらの症状を増悪させるおそれがある。］［11.1.3参照］
3. 組成・性状3.1 組成販売名

チモロール点眼液0.25% チ モ ロ ー ル 点 眼 液 0 . 5 %「ニットー」「ニットー」

有効成分1mL中 チモロールマレ 1mL中 チモロールマレ
イン酸塩 6.83mg
イン酸塩 3.42mg（チモロールとして2.5mg）（チモロールとして5.0mg）

添加剤

塩化ナトリウム、ベンザルコニウム塩化物液、pH調節剤

3.2 製剤の性状
販売名pH

6.5〜7.5

浸透圧比0.9〜1.1

性状

10. 相互作用
本剤は、主としてCYP2D6によって代謝される。［16.4参照］
10.2 併用注意（併用に注意すること）

チモロール点眼液0.25% チ モ ロ ー ル 点 眼 液 0 . 5 %「ニットー」「ニットー」

薬剤名等

臨床症状・措置方法

機序・危険因子オミデネパグ イソプロ 結膜充血等の眼炎 機序不明
ピル症性副作用の発現頻度の上昇が認められている。

無色〜微黄色澄明、無菌水性点眼剤

4. 効能又は効果
緑内障、高眼圧症

アドレナリン
ジピベフリン塩酸塩

6. 用法及び用量
通常、0.25%製剤を1回1滴、1日2回点眼する。
なお、充分な効果が得られない場合は0.5%製剤を用いて1回1滴、1日2回点眼する。

散瞳作用が助長さ 機序不明れたとの報告がある。

カテコールアミン枯渇 交 感 神 経 系 に 対剤：し、過剰の抑制をレセルピン等来すことがあり、低血圧、徐脈を生じ、眩暈、失神、起立性低血圧を起こすことがある。

8. 重要な基本的注意
8.1 全身的に吸収される可能性があり、β-遮断剤全身投与時と同様の副作用があらわれることがあるので、留意すること。
8.2 縮瞳剤から本剤投与に切り替える場合、縮瞳作用の消失に伴い、屈折調整を必要とすることがある。また、閉塞隅角緑内障に本剤を単独使用し眼圧上昇を来した例が報告されているので、閉塞隅角緑内障への使用に際しては縮瞳剤との併用が必要である1）。

β-遮断剤（全身投与）：
アテノロール
プロプラノロール塩
酸塩メトプロロール酒石酸塩

9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 肺高血圧による右心不全のある患者
肺高血圧症による右心不全の症状を増悪させるおそれがある。
［11.1.3参照］−1−

カテコールアミンの枯渇を起こす薬
剤は、β-遮断作用を相加的に増強する可能性がある。

眼圧下降あるいは 作用が相加的にあβ-遮断剤の全身的 らわれることがあな作用が増強され る。
ることがある。

薬剤名等

臨床症状・措置方法

14. 適用上の注意
14.1 薬剤交付時の注意
患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。
・本剤に含まれているベンザルコニウム塩化物はソフトコンタクトレンズに吸着されることがあるので、ソフトコンタクトレンズを装用している場合には、点眼前にレンズを外し、点眼後少なくとも5〜10分間の間隔をあけて再装用すること。
・薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。
・患眼を開瞼して結膜囊内に点眼し、1〜5分間閉瞼して涙囊部を圧迫させた後、開瞼すること。
・他の点眼剤を併用する場合には、少なくとも5分以上間隔をあけてから点眼すること。
・遮光して保存すること。

機序・危険因子カルシウム拮抗剤：
ベラパミル塩酸塩
ジルチアゼム塩酸塩

房室伝導障害、左 相互に作用が増強
室不全、低血圧を される。
起こすおそれがある。

ジギタリス製剤：
ジゴキシン
ジギトキシン

心 刺 激 伝 導 障 害 相加的に作用（心（徐脈、房室ブロッ 刺激伝導抑制作用）ク等）があらわれ を増強させる。
るおそれがある。

CYP2D6阻害作用を有する薬剤：
キニジン硫酸塩水和物
選択的セロトニン再取り込み阻害剤

β-遮断作用（例えば心拍数減少、徐脈）が増強するとの報告がある。

これらの薬剤は本剤の代謝酵素であるP450（CYP2D6）を阻害し、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。

16. 薬物動態16.1 血中濃度
・健康成人に0.5%チモロールマレイン酸塩点眼液を1滴点眼し、クロスオーバー法により点眼後、涙囊部圧迫処置の有無（n=20）
及び閉瞼処置の有無（n=16）による1時間後の平均血漿中濃度を比較検討した。その結果、平均血漿中濃度は涙囊部圧迫処置群、無処置群では、各々0.41ng/mL、1.28ng/mLで、閉瞼処置群、無処置群では、各々0.46ng/mL、1.34ng/mLを示し、これらの処置による血漿中移行抑制が有意に認められた2）（外国人データ）。
16.3 分布・チモロールの血漿タンパク結合率は約60%である3）。
・白色ウサギに 14 C-チモロールマレイン酸塩を点眼したとき、角膜、虹彩、毛様体、前房水などに高濃度に分布するが、水晶体、視神経、血漿などへの分布は少ないことが認められた。一方、有色ウサギでは、メラニン色素を含まない組織での分布は白色ウサ
ギと同等であるが、メラニン色素を含む虹彩、毛様体、網脈絡膜には高濃度に分布することが認められた4）。
16.4 代謝・チモロールは主としてCYP2D6により代謝される5）。
・14C-チモロール4mgを単回経口投与した後のヒト尿中には、ジメチルエチルアミノ基が脱離して生成されたカルボン酸代謝物、及びモルホリン環が開裂した代謝物が認められた（外国人データ）6）,7）。
16.8 その他
16.8.1 生物学的同等性試験
ウサギにおける眼房水内移行
チモロール点眼液0.25%「ニットー」とチモプトール点眼液0.25%について、ウサギ眼に点眼し、眼房水中チモロール濃度を測定したところ、両剤の点眼30分後の眼房水中チモロール濃度に有意な差は認められず、両剤の生物学的同等性が確認された。
また、チモロール点眼液0.5%「ニットー」とチモプトール点眼液0.5%について、同様の試験を実施した結果、両剤の点眼30分後の眼房水中チモロール濃度に有意な差は認められず、両剤の生物学的同等性が確認された8）。

11. 副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1 重大な副作用
11.1.1 眼類天疱瘡（頻度不明）
結膜充血、角膜上皮障害、乾性角結膜炎、結膜萎縮、睫毛内反、眼瞼眼球癒着等があらわれることがある。
11.1.2 気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全（いずれも頻度不明）
β-受容体遮断による気管支平滑筋収縮作用により、気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全があらわれることがある。［2.2参照］
11.1.3 心ブロック、うっ血性心不全、心停止（いずれも頻度不明）
β-受容体遮断による陰性変時・変力作用により、心ブロック、うっ血性心不全、心停止があらわれることがある。［2.3、9.1.1、9.1.2参照］
11.1.4 脳虚血、脳血管障害（いずれも頻度不明）
11.1.5 全身性エリテマトーデス（頻度不明）
11.2 その他の副作用
1〜5%未満灼熱感・
かゆみ・異物感等の眼刺激症状

霧視・視力低下等の視力障
害、角膜炎・角膜びらん・角膜上皮障害
等の角膜障
害、結膜充血、眼乾燥感

1%未満

頻度不明

眼瞼炎、眼 角 膜 知 覚 低瞼浮腫、眼 下、複視、結痛、眼瞼下 膜炎、結膜浮
垂 、 眼 脂 、 腫、眼底黄斑
羞明部の浮腫・混濁注）

循環器

徐脈等の不 失神、浮腫、整脈、低血 レイノー現象、
圧
四肢冷感、動悸

精神神経系

頭痛、めま 抑うつ、重症い筋無力症の増悪、悪夢、感覚異常、不眠
悪心

消化器

その他

ウサギ眼房水中チモロール濃度（点眼30分後）

眼房水中チモロール濃度（ng/mL）

眼5%以上

下痢、消化不良、腹痛、口渇

不快、倦怠 脱 力 感 、 耳感
鳴、筋肉痛、胸部圧迫感、発疹、咳

注）無水晶体眼又は眼底に病変のある患者等に長期連用した場合−2−

チモロール点眼液「ニットー」
チモプトール点眼液

4000

N.S.

3000
N.S.
2000

1000

00.25％

0.5％
チモロール濃度Student's t 検定、N.S.：有意差なし
平均値±標準偏差、n = 10

17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国内第Ⅲ相試験
ピロカルピン塩酸塩で眼圧が24mmHg以下に調整されていた緑内障、高眼圧症患者211例（有効性解析対象198例）を対象に、全国21施設で0.1注）、0.25及び0.5%チモロールマレイン酸塩点眼液を1日2回、8週間点

19. 有効成分に関する理化学的知見
一般名：チモロールマレイン酸塩（Timolol Maleate）
化学名：(2S )‑1‑[(1,1‑Dimethylethyl)amino]‑3‑(4‑morpholin‑4‑yl‑
1,2,5‑thiadiazol‑3‑yloxy)propan‑2‑ol monomaleate
分子式：C13H24N4O3S・C4H4O4
分子量：432.49
性状：チモロールマレイン酸塩は白色〜微黄白色の結晶性の粉末である。
酢酸（100）に溶けやすく、水又はエタノール（99.5）にやや溶けやすい。
0.1mol/L塩酸試液に溶ける。
融点：約197℃（分解）構造式：H OHHNCH3
CO 2HON眼した結果、チモロールマレイン酸塩点眼液の有用性が認められた。
0.25%及び0.5%群において副作用は136例中44例（32.4%）に認められ、主な副作用はしみる20件であった9）。
注）本剤が承認されている濃度は0.25%及び0.5%、用法及び用量は1回1滴、1日2回である。

18. 薬効薬理18.1 作用機序
チモロールマレイン酸塩の眼圧下降作用機序の詳細は明らかでないが、サル、健康成人でのフルオロフォトメトリー試験及び緑内障患者でのトノグラフィー試験において、主に房水産生の抑制によることが示唆されている10）〜13）。
18.2 眼圧下降作用
ウサギにおけるα-キモトリプシン惹起高眼圧及び水負荷による眼圧上昇試験において、チモロールマレイン酸塩の点眼は有意に眼圧上昇を抑制することが認められている14）。
18.3 β-受容体遮断作用
ラット、イヌ、ネコにチモロールマレイン酸塩を全身投与した場
合、イソプレナリンにより惹起された心拍数、心筋収縮力及び心拍出量の増加は著明に抑制され、チモロールマレイン酸塩点眼液のβ受容体遮断作用はピンドロールと同程度、プロプラノロールより数倍強力である。またチモロールマレイン酸塩は有意の内因性交感神経刺激作用、直接心筋抑制作用、局所麻酔作用を示さない15）,16）。
18.4 生物学的同等性試験
ウサギにおける眼圧上昇抑制作用
ウサギ水負荷眼圧上昇モデルに対して、チモロール点眼液0.25%「ニットー」とチモプトール点眼液0.25%を点眼し、経時的に眼圧値を測定し、眼圧上昇抑制作用を比較した。その結果、両剤ともControl（基剤）に対して有意に眼圧上昇を抑制し、両剤間の眼圧値に有意な差は認められず、両剤の生物学的同等性が確認された。
また、チモロール点眼液0.5%「ニットー」とチモプトール点眼液0.5%について、同様の試験を実施した結果、両剤ともControl（基剤）に対して有意に眼圧上昇を抑制し、両剤間の眼圧値に有意な差は認められず、両剤の生物学的同等性が確認された8）。

S

22. 包装〈チモロール点眼液0.25%「ニットー」〉
プラスチック点眼容器 5mL×5本、5mL×10本〈チモロール点眼液0.5%「ニットー」〉
プラスチック点眼容器 5mL×5本、5mL×10本
23. 主要文献
1）宇治幸隆ほか：眼科臨床医報．1980；74（8）：1036‑1042
2）Zimmerman, T. J. et al.：Arch. Ophthalmol．1984；102：551‑553
3）第十八改正日本薬局方解説書（廣川書店）．2021：C‑32664）Araie, M. et al.：Jpn. J. Ophthalmol．1982；26（3）：248‑2635）Lennard, M. S. et al.：Br. J. Clin. Pharmacol．1989；27：429‑4346）Wasson, B. K. et al.：J. Med. Chem．1980；23（11）：1178‑11847）Tocco, D. J. et al.：Drug Metab. Dispos．1975；3（5）：361‑3708）社内資料：チモロール点眼液0.25%「ニットー」、チモロール点眼液0.5%「ニットー」の生物学的同等性試験
9）三島済一ほか：臨床評価．1980；8（3）：789‑820
10）Miichi H. et al.：Invest. Ophthalmol. Vis. Sci．1983；24（9）：1269‑127511）新家真ほか：日本眼科学会雑誌．1980；84（10）：1436‑144612）藤永豊ほか：眼科臨床医報．1980；74（4）：409‑41413）玉田康房ほか：日本眼科紀要．1980；31（10）：1667‑1673
14）Vareilles, P. et al.：Invest. Ophthalmol. Vis. Sci．1977；16（11）：987‑99615）Hall, R. A. et al.：Arch. Int. Pharmacodyn．1975；213：251‑263
16）田辺堅三郎ほか：応用薬理．1979；17（3）：455‑467

眼圧（mmHg）

チモロール点眼液0.25％「ニットー」
チモプトール点眼液0.25％
Control（基剤）
平均値±標準偏差、n = 824. 文献請求先及び問い合わせ先
日東メディック株式会社 おくすり相談窓口〒104‑0031 東京都中央区京橋1‑10‑7
電話：03‑3523‑0345
FAX：03‑6264‑4086

1001234

時間（hr）

26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元

ウサギ水負荷眼圧上昇モデルに対する効果

眼圧（mmHg）

30
チモロール点眼液0.5％「ニットー」
チモプトール点眼液0.5％
Control（基剤）
平均値±標準偏差、n = 8

20

CO 2H

20. 取扱い上の注意
外箱開封後は、遮光して保存すること。

30

0H3C CH3NO

ウサギ水負荷眼圧上昇モデルに対する効果

20

N26.2 発売元

1000123
時間（hr）

4−3−10