特集

天然物の全合成研究

分子内野崎-檜山-高井-岸反応を用いた天然物の全合成
Total Synthesis of Natural Products Using the Intramolecular
Nozaki–Hiyama–Takai–Kishi Reaction
慶應義塾大学理工学部 教授

高尾 賢一

Ken-ichi Takao, PhD (Professor)
Faculty of Science and Technology, Keio University

キ ーワード01

天然物の全合成、中員環形成、有機クロム反応剤

はじめに

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ペスタロチオプシンAの全合成6),7)

天然物を全合成するための合成戦略を立てるときに、研究者

ペスタロチオプシンA (1) は、セイヨウイチイに寄生する微は鍵となる反応を考える。天然物合成にとって、「何を作るか」は生物が産生する二次代謝産物として、1996年に菅原らによりその研究の本質を決めると言っても過言ではないが、「どのよう単離されたカリオフィレン型セスキテルペノイドである（図１）にして作るか」も重要極まりない。標的として選んだ分子の構造8)をじっと眺めながら、逆合成解析ではどこで結合切断するか、合骨格を有している。私達は、(1) 高度に歪んだトランスオレフィ

成計画ではそれをどのような反応を用いて結合形成するか、熟ンを含む9員環骨格の効率的な構築法、(2) 多置換シクロブタ考することになる。その答えは千差万別で、それぞれの研究者ン化合物の不斉合成法、の開発を主要テーマと設定し1の全合。その構造は高度に酸素官能基化されており、新規な三環性がどのような研究を行ってきたかによっても大きく左右される。

成研究に着手した。カリオフィレンの全合成と言えば、Coreyら私達の研究グループは、中員環を有する天然物の全合成に興によるGrob開裂や9)、大塚／大石らによる環縮小反応がよく知味を持ち、合成研究を展開してきた。中員環形成は、渡環相互られている10)。本研究では、直接的な閉環反応による9員環形作用などにより困難を伴うことが多く、だからこそ研究テーマに成に的を絞り検討を行った。
しかしながら、図1に示したように、相応しい。十数年ほど前、本研究に取り組んでいた私達は、ひと種々の閉環反応を試しても不成功に終わり、時間と労力を費やつの反応に救われた。それが「野崎-檜山-高井-岸反応（NHTK

すのみであった（青色で示した結合形成）。ある時、1の構造に反応）」
である1)-4)。本反応は、ハロゲン化ビニルまたはハロゲンひとつのヒドロキシ基を加えて分子内NHTK反応を利用する化アリールと塩化クロム(II)との反応により有機クロム(III)反応案が浮かんだ（赤色で示した結合形成）。この合成戦略のみが、剤が生成し、アルデヒドと官能基選択的に反応して対応するア

現在のところ本天然物を合成することのできる唯一の方法でリルアルコールを与えるものである2)。後になって、痕跡量のある。

ニッケル塩が炭素－クロム結合の形成を触媒的に促進していることが見出された3),4)。温和な条件下で炭素－炭素結合形成を官能基選択的に達成できることから、本反応は強力な合成法のひとつとなり、複雑な構造を有する様々な天然物の全合成に応用されてきた5)。筆者が相模中央化学研究所に勤めていたときは、隣の研究室の檜山爲次郎先生（京都大学名誉教授、中央大学教授）には大変お世話になった。さらに、本反応の発見物語を
髙井和彦先生（岡山大学教授）の講演で拝聴する機会があったので、チャンスがあればこの魅力的なNHTK反応にチャレンジしたいと考えていた。本稿では、私達が中員環形成のために鍵として分子内NHTK反応を用いて達成した３つの天然物の全合成について紹介する。

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図1

ペスタロチオプシンAの構造と合成戦略

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最後に温和な条件により脱保護し、ペスタロチオプシンA (1)の全合成を達成した。この研究成果を私達が論文発表した直後に、C5–C6結合を分子内NHTK反応によって形成する1の合成

た2とケテンアセタール3との[2+2]環化付加反応により、シク

しかしながら、全合成研究がProcterらによって報告された11)。

ロブテン体4を得た。L-セレクトリドによる4の1,4-還元、続くプには至っていなかった。一見するとヒドロキシ基の除去を必要

ロトン化は高い立体選択性にて進行し、シクロブタン体5をほとしないProcterらの合成経路のほうが合理的に思えるが、実ぼ単一のジアステレオマーとして与えた。ついで不斉補助基を際には何かしらの障壁に行く手を阻まれたようである。このよう還元的に除去することで、適切に官能基化されたシクロブタンに、実際に実験をしてみると予想もしなかった問題に突き当た化合物6が高い光学純度（>95% ee）で合成された。本合成法

ることも多く、全合成は苦難の連続である。

は、マルチグラムスケールにおいても効率良く進行した。

図2

図4 ペスタロチオプシンAの全合成

シクロブタン化合物の不斉合成

シクロブタン化合物6より二環性ラクトン7に変換し、別途合成したアルデヒド8とアルドール反応を行った
（図3）
。反応は

anti- 付加体9を優先して与え、二連続不斉中心を望む立体化学

天 然 物の全 合 成 研 究る。プロピオル酸にOppolzerのカンファースルタムを装着し特集

本合成は、シクロブタン化合物の不斉合成から開始した（図2）。この不斉合成法は、1の全合成のために開発した方法であ03

シトスポロリドAの全合成12)にて構築できた。さらなる3工程にてヨウ化アルケニル－アルシトスポロリドA (14) は、2010年にCheらによってチベットデヒド10へと誘導した。これを基質とした分子内NHTK反応は高原に生息する菌の培養液から単離された化合物である（図

すみやかに進行し、92%の高収率で閉環体11を単一のジアス

13)。その後、2011年にGeorgeらによって構造が14のように5）テレオマーとして得た。それまでの不成功の結果に鑑みると、
ト訂正された14)。その構造は、先例のない複雑な五環性骨格を有ランスオレフィンを含む9員環骨格の構築が収率92%というのしている。本天然物はともに単離されたカリオフィレン型セスは、驚異的な数字である。

キテルペノイドであるフスコアトロールA (15) と、CJ-12,373(16) 由来のo -キノンメチド中間体17とのヘテロDiels–Alder反応によって生合成されていると考えられている。私達は、この生合成仮説に基づく14の全合成研究を行った。その目的は、全合成により14の構造を完全に確定することと、提唱されているヘテロDiels–Alder反応の妥当性を検証することである。そのためには、まず15と16を全合成しなければならない。そこで、15の合成に同族のペスタロチオプシンA (1) の合成経路を利用することとした。

図3

分子内NHTK反応による9員環の構築

次の課題は、NHTK反応により生じた化合物11に存在するヒドロキシ基の除去であった。Bartonラジカル脱酸素化条件

E -三置換オレフィン部がZ -オレフィンへと完全に付したところ、に異性化してしまった。一方、最終工程においてメトキシメチル（MOM）基の効果的な脱保護も困難であることが判明した。
これらの問題は以下のようにして解決された（図4）。MOM基をトリエチルシリル（TES）
基に付け替え、メシラートとした12に対Z -オレフィンし、パラジウム触媒存在下NaBH 4で処理すると、への異性化を伴うことなくデオキシ体13が収率良く得られた。

図5

シトスポロリドAの構造と生合成仮説

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すなわち、分子内NHTK反応によって得られた11からデオキシ化を経て18へと誘導し、Dibal-H還元によってヘミアセター
ル19を得た（図6）。これを塩基で処理すると、ラクトールの開天 然 物の全 合 成 研 究

E -選択的にα,β-不飽和アルデヒド20環、続くβ-脱離が進行し、が得られた。最後にLuche還元によりフスコアトロールA (15)の全合成を完了した。化合物15は室温、重クロロホルム中あるいは重トルエン中で二つの配座異性体が観察され、メジャー体がβαコンホマーであることをNOE実験により決定した（βα:ββ = 3:1）。

図7 シトスポロリドAの全合成

図6 フスコアトロールAの全合成と配座異性体

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ビブサニンAの全合成15)

ビブサニンA (23) は、1980年に河津により魚毒植物のサン16)。そのゴジュの葉から単離されたジテルペノイドである（図8）

CJ-12,373 (16) はオキサPictet–Spengler反応を鍵として合成したが、紙面の都合上、詳細は割愛させていただく。両セグメントが合成できたので、ヘテロDiels–Alder反応の検討を行った（図7）。その結果、反応が進行するためには15のヒドロキシ基を保護する必要があることが判明した。保護体21も後、福山らによる精力的な研究によって数多くの同族天然物がしかし、単離され、それらの合成研究も活発に行われてきた17)。
11員環ビブサンの全合成は、私達が23の全合成を達成するまで報告例はなかった。先例のない11員環ビブサン骨格の構築をどのように行うか、最初に思い浮かんだのが分子内NHTK反15と同様に二つの配座異性体の存在が認められた（βα:ββ =応であった。逆合成解析に示したように、本反応をアリル転位反ろ、系内で16からo -キノンメチド中間体17が生成し、21とのヘルケニル－アルデヒド24の分子内NHTK反応で11員環を形成3:1）。この21と16をトルエン溶媒中、100 °Cにて加熱したとこ

応と組み合わせて用いることを計画した。すなわち、ヨウ化ア

テロDiels–Alder反応が官能基、位置、そして立体選択的に進し、その後にアリル転位を施すことにより環内三置換オレフィン行し、環化付加体22を単一の生成物として得た。本反応では、を構築する合成戦略である。その幾何異性は望みのE -体が優て環化付加が進行したジアステレオマーのみが得られた。立体れもヨウ化アルケニルである上部フラグメント25と下部フラグ21のマイナー体であるββコンホマーが17のRe 面から近づい選択性発現の理由としては、21のメジャー体であるβαコンホ先されると予想した。さらに結合切断することにより、24をいずメント26に分割した。

マーにおいてメトキシ基が擬エクアトリアルに位置して立体障害となり17の接近を妨げたことと（ββコンホマーでは擬アキによりSi 面が立体シアル）、17のアルキル側鎖（n -ヘプチル基）的に遮蔽されたことが考えられた。最後に二つの保護基を除去し、シトスポロリドA (14) の全合成が達成された。このような大きなセグメント同士の反応が極めて高い選択性で進行することは非常に興味深い。本全合成は、生体内でも同様の反応が進行していることを強く示唆し、また、Georgeらの構造訂正を支持する確証を得た。

図8 ビブサニンAの構造と逆合成解析

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テーマである。私達は、Barbier型アリル化反応を利用した方グは、26をリチオ化した後、25と反応させることで行った（図18)。すなわち、L-グリセルアルデヒド誘導体法を開発した
（図9）

11）
。得られたメジャー体34のC7位は天然物とは逆の立体配27とゲラニルクロリド28を基質に用い、水溶液中で亜鉛による置であったので、3-メチルクロトン酸と光延反応を行い、立体反Barbier型アリル化反応を行うと、β-キレート制御された6員環転を伴ってエステル35に導いた。マイナー体の7-エピマーは、遷移状態を経て進行し、ジアステレオ選択的にγ-付加体29が得脱水縮合により立体保持で35へ誘導した。さらなる2工程にてられた。本反応は無水条件を必要とせず、大量スケールにおい基質24とし、分子内NHTK反応を行ったところ、速やかに11員ても問題なく進行する。さらなる変換によりアルデヒド30に導環が形成され、環化体36を立体選択的に得た。少量スケール

き、高井-内本オレフィン化を行うことで下部フラグメント26をの検討において、試薬を大過剰量用いるとエポキシドが還元的合成した。

天 然 物の全 合 成 研 究

上部フラグメント25は、Sharpless不斉エポキシ化を用いて合成した。このようにして得られた両フラグメントのカップリン

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下部フラグメント26は不斉四級炭素を含む。立体選択的な不斉四級炭素の構築も、有機合成化学において重要な研究に開環されてしまう副反応が観察されたが、当量を制御することにより環化体36のみを高収率（82%）
で得ることができた。

図9 Barbier型アリル化反応による不斉四級炭素の構築

現在では、ゲラニルボロネート32を用いたアリルホウ素化反図11 分子内NHTK反応による11員環の構築

応による不斉四級炭素の立体選択的構築法も見出している（図19)。本反応では、Felkin–Anhモデルによって立体選択性が10）残された課題は、アリル転位による環内三置換オレフィンの発現するので、Barbier型アリル化反応とは立体化学的に相補構築である。分子内NHTK反応によって得られた環化体36にためにはL-グリセルアルデヒド誘導体27を用いる必要があった反応が優先的に進行し、E -選択的に37が得られたた通りにSN2’的な反応となる。Barbier型アリル化反応では望む4S 体を得る

p -ニトロ安息香酸との光延反応を行ったところ、期待し対して、が、アリルホウ素化反応の場合はより容易に合成可能なD-グリ（図12）。最後に、官能基選択的なメタノリシスによりビブサニセルアルデヒド誘導体31から出発できた。本反応によって得ら

ンA (23) の全合成を達成した。以上のように、分子内NHTK反れたアリル化体33より、下部フラグメント26への誘導も達成し応、続く光延反応により、23が有する11員環骨格を効率良く構ている。

築することに成功した。さらに本天然物の誘導体合成を行い、現在では生物系研究室（慶應義塾大学理工学部

清水史郎教授）との共同研究に発展している20)。

図10 アリルホウ素化反応による不斉四級炭素の構築
図12 ビブサニンAの全合成

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特集05

参考文献

おわりに1) Y. Okude, S. Hirano, T. Hiyama, H. Nozaki, J. Am. Chem. Soc. 99(9),3179-3181 (1977).

天 然 物の全 合 成 研 究

以上、本稿では分子内NHTK反応を鍵とした私達の天然物合

2) K. Takai, K. Kimura, T. Kuroda, T. Hiyama, H. Nozaki, Tetrahedron Lett.
24(47), 5281-5284 (1983).

成について述べた。ペスタロチオプシンA (1) の分子と格闘し

3) H. Jin, J. Uenishi, W. J. Christ, Y. Kishi, J. Am. Chem. Soc. 108(18),5644-5646 (1986).ているときに、9員環が巻いたときの感動は今でも忘れない。
筆者にとってNHTK反応は、クロムが遠くにいるアルデヒドを探

4) K. Takai, M. Tagashira, T. Kuroda, K. Oshima, K. Utimoto, H. Nozaki, J.
Am. Chem. Soc. 108(19), 6048-6050 (1986).

し出し、引っ張ってきてくれるようなイメージである。現在でも、

5) A. Gil, F. Albericio, M. Álvarez, Chem. Rev. 117(12), 8420-8446(2017).

本反応を鍵として用いた全合成を鋭意検討中である。
最後に、本稿で紹介した研究成果は、参考文献に記載された学生諸氏ならびに吉田圭佑博士（現名城大学薬学部）の努力によって成し遂げられたものであり、心から感謝いたします。また、ご指導いただきました只野金一 慶應義塾大学名誉教授（現乙卯研究所研究顧問）に深く感謝いたします。

6) K. Takao, N. Hayakawa, R. Yamada, T. Yamaguchi, U. Morita, S.
Kawasaki, K. Tadano, Angew. Chem. Int. Ed. 47(18), 3426-3429(2008).
7) K. Takao, N. Hayakawa, R. Yamada, T. Yamaguchi, H. Saegusa, M.
Uchida, S. Samejima, K. Tadano, J. Org. Chem. 74(17), 6452-6461(2009).
8) M. Pulici, F. Sugawara, H. Koshino, J. Uzawa, S. Yoshida, E. Lobkovsky,
J. Clardy, J. Org. Chem. 61(6), 2122-2124 (1996).
9) E. J. Corey, R. B. Mitra, H. Uda, J. Am. Chem. Soc. 86(3), 485-492(1964).
10) Y. Ohtsuka, S. Niitsuma, H. Tadokoro, T. Hayashi, T. Oishi, J. Org.
Chem. 49(13), 2326-2332 (1984).
11) T. M. Baker, D. J. Edmonds, D. Hamilton, C. J. O’Brien, D. J. Procter,Angew. Chem. Int. Ed. 47(30), 5631-5633 (2008).
12) K. Takao, S. Noguchi, S. Sakamoto, M. Kimura, K. Yoshida, K. Tadano, J.
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13) Y. Li, S. Niu, B. Sun, S. Liu, X. Liu, Y. Che, Org. Lett. 12(14), 3144-3147(2010).
14) J. T. J. Spence, J. H. George, Org. Lett. 13(19), 5318-5321 (2011).
15) K. Takao, K. Tsunoda, T. Kurisu, A. Sakama, Y. Nishimura, K. Yoshida, K.
Tadano, Org. Lett. 17(3), 756-759 (2015).
16) K. Kawazu, Agric. Biol. Chem. 44(6), 1367-1372 (1980).
17) Y. Fukuyama, M. Kubo, T. Esumi, K. Harada, H. Hioki, Heterocycles
81(7), 1571-1602 (2010).
18) K. Takao, T. Miyashita, N. Akiyama, T. Kurisu, K. Tsunoda, K. Tadano,
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19) A. Sakama, Y. Nishimura, Y. Motohashi, K. Yoshida, K. Takao,
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20) W. Matsuki, S. Miyazaki, K. Yoshida, A. Ogura, Y. Sasazawa, K. Takao, S.
Simizu, Bioorg. Med. Chem. Lett. 27(19), 4536-4539 (2017).

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