COMMISSSION D
DE LA TRANSPPARENCCE
Avis
6 ffévrier 20
019
D
Date
d’exammen par la Commissiion : 7 nov
vembre 20118
L’avis de lal commisssion de la T
Transparen
nce adoptéé le 21 noveembre 20188
a fait l’objet
ld’un
ne auditionn le 6 févrie
er 2019.

darrvadstrocel
ALOFISEL 5 millionsmded cellule
es/mL, suspension injecttableBoîte dee 4 flacons ded 6 mL (CIPP : 34009 55 0 519 4 7)

Laborato
oire TAKEDDA FRANCEE SAS
Code ATTC

Non encoore attribué

Motif de l’examen

Inscriptio
on

Liste conncernée

Collectivités (CSP L..5123-2)

Indicationn concernée« ALOFIS
SEL est in
ndiqué pou
ur le traite
ement de ffistules péérianales
complexees chez lees patients adultes attteints de maladie dee Crohnluminale non active
e/légèrement active, lorrsque les fisstules ont répondu
de manièère inadéquuate à au moinsmun traaitement con
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HAS - Direc
ction de l'Ev
valuation Méédicale, Eco
onomique ett de Santé PubliqueP
Avis 3

1/25

SMR

ASMR

Important dans le traitement des fistules périanales complexes non compliquéeschez les adultes atteints de maladie de Crohn luminale non active/légèrement
active, en association à une biothérapie, lorsque ces fistules ont répondu demanière inadéquate à au moins une biothérapie.
Insuffisant pour justifier une prise en charge par la solidarité nationale dans lesautres situations cliniques notamment après échec ou réponse inadéquate aux
seuls traitements conventionnels.
Dans le traitement des fistules périanales complexes non compliquées, chez lesadultes atteints de maladie de Crohn non active/légèrement active, lorsque ces
fistules ont répondu de manière inadéquate à au moins une biothérapie :Compte tenu :- de la démonstration, après 24 semaines de traitement, de la supériorité del’administration d’une injection de darvadstrocel, en association à une
biothérapie, par rapport au placebo sur la proportion de patients enrémission définie comme la fermeture de tous les orifices fistuleux externes
malgré une pression douce au doigt + absence de collection > 2 cm en IRM,
(critère de jugement principal),- du niveau de preuve élevé de cette démonstration (étude de phase III
comparative randomisée et en double aveugle) dans un contexte de maladierare, grave et invalidante,- de la quantité d’effet supplémentaire jugée modérée sur le critère dejugement principal, et dont la pertinence clinique est limitée en l’absence dedifférence statistiquement significative démontrée sur les deux critères dejugement secondaires hiérarchisés,- du profil de tolérance favorable à court terme (jusqu’à 52 semaines) avec
des incertitudes à long terme (notamment la prise en charge des récidives),- du besoin médical mal couvert après échec ou réponse inadéquate à au
moins une biothérapie,
ALOFISEL apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV)
dans le traitement des fistules périanales complexes non compliquées, chez lesadultes atteints de maladie de Crohn non active/légèrement active, en association à
une biothérapie, lorsque ces fistules ont répondu de manière inadéquate à au
moins une biothérapie.
Dans les autres situations (cf. SMR insuffisant) : sans objet.

ISP

ALOFISEL n’est pas susceptible de présenter un impact sur la santé publique
ALOFISEL, en association à une biothérapie, est un traitement des fistules
périanales complexes dans les situations cliniques suivantes :- maladie de Crohn quiescente ou non active,- et avec fistules périanales complexes mais non compliquées,- et après réponse inadéquate (non fermeture des orifices fistuleux) à au
moins une biothérapie dans les 6 mois précédents,

Place dans lastratégie
thérapeutique

Recommandations

ALOFISEL doit être utilisé après des étapes de préparation des fistules (drainage +/pose d’un séton laissé en place au maximum 34 semaines).
Dans la mesure où l’étude pivot a inclus très majoritairement des patients traitéspar un anti TNF (80%), et en l’absence de comparaison d’ALOFISEL aux
biothérapies, la Commission considère qu’ALOFISEL n’a pas de place après échec
ou réponse inadéquate aux seuls traitements conventionnels.
La Commission souligne également l’absence de donnée et donc de placed’ALOFISEL chez des patients atteints de maladie de Crohn luminale quiescente ou
non active et ayant des rectites.
La Commission souhaite réévaluer ALOFISEL dès que seront disponibles lesrésultats des études cliniques demandées lors de l’octroi de l’AMM.
De plus, la Commission souhaite disposer des données cliniques provenant duregistre européen de patients dont la mise en place est proposée par le laboratoiredans un délai maximal de 5 ans. Ce suivi des patients en vie réelle permettra
notamment de décrire les caractéristiques des patients traités (démographiques et

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médicales), les modalités d’utilisation d’ALOFISEL, l’efficacité en vie réelle (entermes de fermeture des orifices fistuleux, de fréquence de récidives et deréadministration) et le profil de tolérance.

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01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES
Date initiale (procédure européenne centralisée) : 23/03/2018.

AMM

Conditions deprescription et dedélivrance / statut
particulier

Classification ATC

Engagements dans le cadre de l’AMM :- réalisation d’une d’étude post-AMM contrôlée versus placebo(étude Cx601-0303 - ADMIRE-CD II). L’objectif est d’évaluer l’effetd’une administration unique dans le traitement des fistules
périanales complexes chez des patients atteints d’une maladie de
Crohn » (cf. paragraphe 08.6)- de mesures additionnelles du PGR (décrites au chap. 08.4).
Liste I
Médicament orphelin (désignation le 08/10/2009)
Médicament de Thérapie Innovante (MTI) ou « Advanced Therapy
Medicinal Products » (ATMP)
Médicament réservé à l’usage hospitalier.
Prescription réservée aux spécialistes en hépato-gastro-entérologie ou en
chirurgie viscérale et digestive.
Non encore
attribuée.

02 CONTEXTE
Il s’agit de la demande d’inscription d’ALOFISEL (darvadstrocel) sur la liste des spécialités
agréées à l’usage des collectivités dans le traitement de fistules périanales complexes chez lespatients adultes atteints de maladie de Crohn luminale non active/légèrement active, lorsque lesfistules ont répondu de manière inadéquate à au moins un traitement conventionnel ou une
biothérapie et après préparation des fistules.
Le darvadstrocel (ou Cx601) est un médicament de thérapie cellulaire constitué de cellules
souches mésenchymateuses humaines adultes allogéniques en suspension, expansées, issues decellules souches adipeuses (eASC).
Une fois activées, les eASC altèrent la prolifération des lymphocytes activés et réduisent lalibération des cytokines pro-inflammatoires. Cette activité immunorégulatrice réduit l’inflammation,ce qui peut permettre aux tissus entourant le trajet fistulaire de cicatriser (cf. RCP).
Chaque flacon contient une suspension de 30 millions de cellules, soit 5 millions de cellules/mL.
Une dose unique d’ALOFISEL contient 120 millions de cellules réparties dans les 4 flacons. La
totalité du contenu des 4 flacons est nécessaire pour le traitement de deux orifices internes au
maximum et trois orifices externes au maximum, et permet de traiter jusqu’à trois trajets fistuleux
ouverts sur la zone périanale.
Son administration nécessite une anesthésie générale et une intervention chirurgicale :- Le codage correspondant au premier geste technique est HJQD001 : examen du rectum
sous anesthésie générale, par voie anale.
- La préparation des trajets fistuleux, comme décrit dans la rubrique 3.2 Moded’administration, nécessite de retirer les sétons, le cas échéant, d’effectuer un curetage
vigoureux de tous les trajets fistuleux et de suturer les orifices internes (évaluation en cours
par le service des actes professionnels de la HAS).

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Lors de la procédure d’évaluation européenne de l’AMM par l’agence européenne (EMA),
plusieurs pays, dont la France, ont émis un avis défavorable à l’octroi de l’AMM1. Ces pays ont
justifié leur opinion défavorable en soulignant que les données cliniques établissant l’efficacitéd’ALOFISEL sont issues d’une seule étude pivot sachant que la taille d’effet en faveur d’ALOFISEL
est marginale en comparaison au placebo et que les résultats positifs n’avaient pas été confirmés
dans les études précédentes faites avec des cellules souches mésenchymateuses. Pour ces pays,
une étude confirmatoire devrait être requise avant de considérer le rapport bénéfice/risque commefavorable. (EPAR, p86: “given the small effect size and given the history of negative studies withrespect to mesenchymal stem cell treatment an additional confirmative study is needed to confirm
the marginal efficacy at an acceptable safety profile for the proposed indication.”).
Une seconde étude de phase III (ADMIRE-CD II) faite à la demande de l’EMA et sachant que son
protocole, validée par la FDA, prévoit d’inclure des patients aux USA.

03 INDICATION THERAPEUTIQUE« ALOFISEL est indiqué pour le traitement de fistules périanales complexes chez les patients
adultes atteints de maladie de Crohn luminale non active/légèrement active, lorsque les fistules ont
répondu de manière inadéquate à au moins un traitement conventionnel ou une biothérapie.
ALOFISEL doit être utilisé après des étapes de préparation des fistules. »04 POSOLOGIE« ALOFISEL doit être administré uniquement par des médecins spécialistes expérimentés dans lediagnostic et le traitement des affections pour lesquelles ALOFISEL est indiqué.
Posologie
Une dose unique d’ALOFISEL contient 120 millions de cellules réparties dans 4 flacons. Chaqueflacon contient 30 millions de cellules dans 6 mL de suspension. La totalité du contenu des 4
flacons doit être administrée pour le traitement de deux orifices internes au maximum et trois
orifices externes au maximum. Cela signifie qu’avec une dose de 120 millions de cellules, il est
possible de traiter jusqu’à trois trajets fistuleux ouverts sur la zone périanale.
L’expérience est actuellement limitée en ce qui concerne l’efficacité ou la sécurité del’administration répétée d’ALOFISEL.
Populations particulières
Patients âgésLes données relatives à l’utilisation de darvadstrocel dans la population âgée sont limitées,
cependant, étant donné la nature cellulaire du darvadstrocel et sa voie d’administration locale, leprofil bénéfice-risque du darvadstrocel chez les patients âgés ne devrait pas différer de celui
observé chez les patients non âgés. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie n’est
requis chez les patients âgés.
Insuffisance hépatique ou rénale
Aucune donnée relative à l’utilisation de darvadstrocel chez les patients atteints d’insuffisancehépatique ou rénale n’est disponible, cependant, étant donné la nature cellulaire du darvadstrocel
et sa voie d’administration locale, le profil bénéfice-risque du darvadstrocel chez les patients
atteints d’insuffisance hépatique ou rénale ne devrait pas différer de celui observé chez lespatients non insuffisants hépatiques ou rénaux. Par conséquent, aucun ajustement de la posologien’est requis chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux.
1

ALOFISEL. Assessment report EMA/CHMP/64055/2018. Divergent position, dated 14 December 2017.

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Mode d’administration
Par voie intralésionnelle dans un environnement chirurgical sous anesthésie (générale ou locorégionale). Conformément à la prise en charge standard des fistules périanales complexes, lacaractérisation des fistules des patients est nécessaire avant le traitement. Cela comprend uneconnaissance approfondie de leur anatomie (nombre de fistules et orifices existants), de la
topographie (étendue et lien avec les sphincters et autres muscles pelviens), et des complications
associées potentielles (telles que des abcès). Avant de programmer l’administration d’ALOFISEL,
le chirurgien doit s’assurer qu’aucun abcès n’est présent et que l’atteinte muqueuse locale est
légère ou inactive. En cas d’abcès, une incision et un drainage sont nécessaires, et des sétons
doivent être placés, le cas échéant, conformément aux procédures chirurgicales habituelles. »05 BESOIN MEDICAL
La maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire intestinale chronique (MICI),
cryptogénétique (prédisposition génétique, facteurs immunologiques et environnementaux)atteignant toute l’épaisseur de la paroi intestinale. C’est une maladie évoluant par poussées,alternant avec des phases de rémission. En France, la prévalence de la maladie de Crohn est
d’environ 1/1 000 et son incidence de l’ordre de 5 /100 000 par an.
Elle est le plus souvent diagnostiquée à un âge compris entre 20 et 30 ans. Ce diagnostic peutêtre difficile et nécessiter d’écarter les autres causes d’atteintes organiques intestinales(infectieuses, ischémiques, médicamenteuses, radiques voire néoplasiques). La distinction entre
maladie de Crohn colique et RCH peut être difficile. Pour toutes ces raisons, un avis spécialisé est
indispensable. L’exploration des lésions de la région anopérinéale, peut nécessiter une IRM
anopérinéale ou une écho-endoscopie.
Les fistules sont des complications fréquentes de la MC. Elles comprennent notamment desfistules périanales qui relient le rectum à la région périanale ainsi que des fistules entre le tractus
gastro-intestinal et un organe interne ou la peau de la région abdominale. Les patients ayant une
MC impliquant l’intestin distal sont particulièrement à risque de développer des fistules périanales.
Au cours de l’évolution de la MC, elles apparaissent chez environ 20 à 30% des patients etrécidivent dans environ 30% des cas (données de l’EPAR). En 2006, la classification de Montréal
a considéré que la présence d’une atteinte anopérinéale devait être considérée comme unphénotype à part entière2. Les fistules sont inaugurales de la MC environ une fois sur dix3. Elles
surviennent le plus souvent chez des adultes âgés de moins de 40 ans4.
Les fistules anales5 se présentent typiquement sous forme de fissures reliées à l’intestin ou à lapeau de la région périanale. Elles se caractérisent par une inflammation locale exacerbée par les
infections bactériennes et une contamination fécale.
On distingue les fistules simples (basses, superficielles basses ou inter-sphinctériennes avec unseul orifice externe et l’absence de complication périnéale) des fistules hautes ou complexes. Une
fistule est dite complexe si elle a une origine au-dessus de la ligne dentée (partie haute del’appareil sphinctérien), de multiples ouvertures externes ou est associée à la présence d'un abcès
périanal ou d'une fistule recto-vaginale. Une fistule anale complexe peut également répondre auxcritères suivants : sténose anorectale et/ou rectite macroscopique. Une fistule complexe est plus

2

Satsangi J et al. The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus, and implications.
Gut 2006;55 :749-53.
3Eglinton, T. W., Barclay, M. L., Gearry, R. B. & Frizelle, F. A. The spectrum of perianal Crohn’s disease in a populationbased cohort. Dis Colon Rectum 2012;55:773-77.
4Bell S et al. The clinical course of fistulating Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:1145-51.
5
Une fistule anale est un conduit anormal acquis, plus ou moins large et ramifié, bordé d’un tissu fibro-inflammatoire
prenant naissance au niveau de l’anus ou du rectum et s’extériorisant à la peau entourant l’anus voire même celles desfesses ou dans un organe voisin (vagin, vessie, rectum).

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résistante au traitement que les fistules simples (données de l‘EPAR). Environ 75% des fistules
anopérinéales seraient complexes6.
Les principaux symptômes des fistules périanales sont des douleurs, un gonflement abdominal, lasurvenue d’abcès et de collections de matières fécales, de pus et de sang. Elles sont associées à
une morbidité élevée et altèrent de manière marquée la qualité de vie7.
Prise en charge
Il n’existe pas de traitement médical curatif de la maladie de Crohn, mais les traitements actuels
obtiennent un contrôle durable de la maladie et une qualité de vie satisfaisante mais de manière
suspensive. Les modalités du traitement (choix initial, principales modifications) de la maladie etde ses complications sont définies par le spécialiste, parfois dans un cadre pluridisciplinaire(hépato-gastro-entérologue, chirurgien digestif, rhumatologue,...).
Le traitement des fistules périanales actuellement recommandé comprend le drainage chirurgicalet un traitement immunosuppresseur à base d’anti-TNF. Seul l’infliximab ayant l’AMM dans cetteindication. Les antibiotiques et les thiopurines sont considérés comme des traitements adjuvants.
Les lésions suppuratives chroniques anopérinéales peuvent nécessiter l’utilisation parfois
prolongée d’une antibiothérapie (métronidazole, quinolone). Les immunomodulateurs les plus
souvent utilisés sont l’azathioprine, la 6-mercaptopurine (6-MP) hors AMM (thiopurines), leméthotrexate (hors AMM) et les biothérapies à base d’anti-TNF (infliximab, adalimumab hors
AMM) 8.
Lorsque les fistules résistent au traitement médical, une chirurgie doit être envisagée : stratégies
d’obstruction épargnant le sphincter à l’aide de colle biologique, de bioprothèse résorbable debiocollagène (plug) notamment. En cas d’échec, un drainage prolongé, une chirurgie de dérivation(iléostomie le plus souvent) ou une proctectomie devront être envisagées. Plusieurs interventions
successives sont souvent nécessaires pour drainer les suppurations et tenter d’obturer le ou les
trajets fistuleux. Le risque de récidive augmente avec le temps malgré une prise en charge
médicochirurgicale combinée.
Le besoin médical est mal couvert en cas de fistules sévères (complexes) et résistantes à untraitement médical bien conduit, incluant l’échec à un anti-TNF : elles sont difficiles à traiter,
récidivantes, elles peuvent être actives plusieurs mois voire des années9.

6

Bouguen, G. et al. Long-term outcome of perianal fistulizing Crohn’s disease treated with infliximab. Clin Gastroenterol
Hepatol 2013;11:975-81.
7
ALOFISEL. EMA/CHMP/64055/2018. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Assessment report
14 December 2017.
8
Maladie de Crohn. Guide Affection de longue durée. Haute Autorité de Santé, mai 2008 ; actualisation juillet 2016.
9
Lee MJ et al. Surgical management of fistulating perianal Crohn’s disease: a UK survey. Colorectal Dis 2017;19 :266–
73.

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06 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS
06.1 Médicaments
Bien qu’ALOFISEL ait une AMM lorsque les fistules ont répondu de manière inadéquate à au moins une biothérapie, l’infliximab reste un comparateur
cliniquement pertinent : en cas de réponse inadéquate, il est en effet possible d’optimiser les doses administrées (augmentation de la dose ou de lafréquence d’administration) selon les recommandations françaises de la SNFCP de 201710,11
NOM
(DCI)
Laboratoire

CPT*
identiqueoui / non

Indication

REMICADE 100 mg(infliximab)
MSD France
Non
INFLECTRA 100 mg(biothérapie :(infliximab)
Anti-TNFα)
Pfizer PFE France
FLIXABI 100 mg(infliximab)
BiogenREMSIMA 100 mg(infliximab)
Biogaran*classe pharmaco-thérapeutique

Traitement de la maladie de Crohn active fistulisée, chezles patients adultes qui n'ont pas répondu malgré untraitement conventionnel approprié et bien conduit(comprenant antibiotiques, drainage et thérapie
immunosuppressive).

Datedel’avisSMR

ASMR(Libellé)

01/09/
2004

Important

MC active, fistulisée, malgré destraitements bien conduits comprenant
antibiotiques,drainageetimmunosuppresseurs,
REMICADE
apporte une amélioration du service
médical rendu modérée de niveau III
par rapport à l’absence de traitementd’entretien.

21/01/
2015

Important

29/06/
2016

Important

21/01/
2015

important

Prise enchargeOui/nonOui

ASMR VLes recommandations de la SNFCP de 2017 citent également l’adalimumab, autre immunosuppresseur inhibiteur du TNF alpha comme alternative àl’infliximab (usage hors AMM). En cas de réponse inadéquate à l’infliximab, et après optimisation des doses, il n’existe pas de traitement standard.
L’infliximab et l’adalimumab (hors AMM) sont prescrits seuls ou en association à une thiopurine (immunosuppresseur).

10
11

Peyrin-Biroulet L. et al. French national consensus clinical guidelines for the management of Crohn’s disease. Dig Liver Dis 2017;49 :368–377.
Bouchard D et al. Anoperineal lesions in Crohn’s disease: French recommendations for clinical practice. Tech Coloproctology 2017;21 :683–691.

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06.2 Comparateurs non médicamenteux
Parmi les interventions chirurgicales envisageables, on distingue celles locales, mini-invasives, des autres interventions.
Chirurgie locale : stratégies d’obstruction épargnant le sphincter- colle biologique ;- plug (bioprothèse résorbable de biocollagène) ;La SNFCP propose dans ses recommandations de 2017 également le recours à deux autres techniques dont l’intérêt reste à préciser :- la ligature inter-sphinctérienne du trajet fistuleux (LIFT) qui consiste à ligaturer et sectionner le trajet fistuleux via un abord par l’espace intersphinctérien ;- le lambeau d’avancement rectal muqueux : technique chirurgicale de recouvrement qui consiste à obturer l’orifice interne de la fistule par unpetit volet de muqueuse et de muscle cousu sur celui-ci).
Chirurgies de dérivation et proctectomie
En cas d’échec de ces traitements et en dehors de l’ablation simple du séton après le drainage d’un abcès (+/- antibiothérapie), sont envisageables
les interventions suivantes :- chirurgies de dérivation des selles avec mise en place d’une stomie (iléostomie le plus souvent),- proctectomie associée à une stomie.
 Conclusion
Situations cliniques ayant obtenu un SMR insuffisantAprès échec ou réponse inadéquate des traitements conventionnels, les comparateurs cliniquement pertinents d’ALOFISEL
sont l’infliximab, et l’adalimumab (hors AMM).
Situations cliniques ayant obtenu un SMR suffisantAprès échec ou réponse inadéquate des anti-TNFα, les comparateurs cliniquement pertinents d’ALOFISEL restent les anti-TNFα (avec
optimisation des doses) ainsi les interventions chirurgicales d’épargne sphinctériennes, puis chirurgie de dérivation des selles (transitoire
ou définitive) et, en dernier recours, proctectomie.

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07 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATIONAL
Les données de prise en charge à l’étranger d’ALOFISEL sont résumées ci-dessous.
Pays
AutricheFinlande
Pays-BasPRISE EN CHARGEOUI/NON
Population(s)Si non pourquoi
Celle de l’AMM ou restreinte
Oui
Celle de l’AMM
Oui
Celle de l’AMM
Oui
Celle de l’AMM

Une demande de prise en charge est en cours d’instruction dans les pays suivants : Allemagne(avis attendu fin novembre 2018), Danemark, Italie, Norvège, Royaume-Uni12 et Suède.

08 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES
A l’appui de sa demande, le laboratoire a présenté les résultats d’une étude clinique de phase III(l’étude Cx601-0302 dite ADMIRE-CD), dont l’objectif principal était d’évaluer l’efficacité dudarvadstrocel chez 212 patients adultes ayant une maladie de Crohn et des fistules périanales
complexes ayant répondu de manière inadéquate à un premier traitement médicamenteux.
Le laboratoire a signalé l’existence de deux autres études cliniques - étude Cx601-0101 chez 24
patients et étude ALOREVA chez 10 patientes - qui ont évalué la tolérance (objectif principal) dudarvadstrocel à une posologie différente de celle préconisée par l’AMM et pour l’étude ALOREVA,
dans une indication différente de celle de l’AMM : les fistules recto vaginales. En raison du faible
nombre de patients, de la posologie et de l’indication différente de celle de l’AMM, ces études neseront pas détaillées dans le présent document. .

08.1 Efficacité
Etude

Type de l’étude
Date et durée del’étudeObjectif de l’étudeADMIRE-CD13
Étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée, double-aveugle, endeux groupes parallèles.
Premier patient inclus : 6/07/2012.
Date de gel des données : 27/07/ 2015 (semaine 24) ; 29/02/2016 (semaine 52) et
10/02/2017 (fin de l’étude à la semaine 104).
Evaluer l'efficacité du darvadstrocel par la proportion de patients atteignant unerémission combinée (clinique et radiologique) dans le traitement des fistules
anopérinéales complexes chez des adultes atteints de MC luminale nonactive/légèrement active, lorsque ces fistules ont eu une réponse inadéquate à au

12

Selon l’avis provisoire du NICE rendu public en aout 2018, le médicament ne serait pas recommandé pour la prise en
charge selon des considérations médicales et médico-économiques.(cf Darvadstrocel for treating complex perianal
fistulas in Crohn’s disease. Appraisal consultation document. Issue date: August 2018). :“Darvadstrocel showed only a modest improvement in the proportion of people achieving complete remission comparedwith placebo in one clinical trial. Reliable follow-up results are only available for up to 1 year, so it is unclear how long thetreatment benefit will last. The cost-effectiveness estimates are therefore highly uncertain and the committee was unable
to conclude on the most plausible cost-effectiveness estimate. Because of this, darvadstrocel cannot be recommended
for routine commissioning for treating complex perianal fistulas in people with Crohn’s disease.”
13
Panés J. et al. Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in
Crohn’s disease:a phase 3 randomised, double-blind controlled trial. Lancet 2016;388:1281–90

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moins un traitement conventionnel ou une biothérapie après 24 semaines detraitement. Une période de suivi jusqu’à 104 semaines était prévue.
METHODE

Critères d’inclusion

Les patients inclus devaient :- être âgés de plus de 18 ans ;- être atteints d’une MC diagnostiquée depuis au moins six mois, selon descritères cliniques, endoscopiques, histologiques et/ou radiologiques ;- être atteints de MC non active ou d’activité légère, définie comme un score
CDAI ≤ 220 ;- être atteints de fistules anopérinéales complexes, avec au maximum deux
orificesinternes et trois orifices externes. Les fistules devaient être connues etactives depuis au moins six mois avant l’inclusion dans l’étude ;Les fistules complexes ont été définies par la présence d’au moins un des critères
suivants :o inter-sphinctériennes et trans-sphinctériennes hautes, suprasphinctériennes ou extra-sphinctériennes ;o ≥ 2 orifices externes ;o présence d’une collection ;- présenter un test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les femmesen âge de procréer. Les hommes et les femmes devaient utiliser un moyen
de contraception approprié ;- avoir un bon état de santé général basé sur l’histoire clinique et l’examen
cliniqueLes patients devaient avoir été préalablement reçus un traitement pour des fistules
anopérinéales de la MC. Lorsque les fistules avaient répondu de manière
inadéquate à au moins un des traitements suivants : antibiotiques,
immunosuppresseurs ou une biothérapie, tel que :- pour les antibiotiques (ciprofloxacine et métronidazole), une absence deréponse thérapeutique un mois après l’instauration de ceux-ci ;- pour les immunosuppresseurs, une absence de réponse thérapeutiquetrois mois après l’instauration du traitement pour des posologies dethiopurines optimisées en fonction du poids, à 2-2,5 mg/kg pourl’azathioprine et à 1-1,5 mg/kg pour la 6-mercaptopurine ;- pour les anti-TNFα, une absence de réponse thérapeutique 12 semaines
après l’instauration ou la dernière adaptation de dose.

Critères de non
inclusion

Les patients naïfs de ces traitements étaient exclus et ceux en échec d’une
thérapie par antibiotiques devaient représenter moins de 25% de la population
totale.
- une activité de la MC luminale nécessitant un traitement immédiat et un
CDAI > 220 ;- une fistule recto-vaginale associée ; un abcès ou une collection > 2 cm nonrésolu suite à la procédure de préparation ; plus de deux orifices
internes ou plus de trois orifices externes ;- une sténose rectale ou anale ou une proctite active (si cela impliquait une
contre-indication à une opération chirurgicale) ;- une stomie de dérivation ;- reçu un traitement spécifique pour la MC anopérinéale fistulisante incluant
les antibiotiques, ou une chirurgie pour une fistule par une autre techniqueque le drainage associée ou non à la mise en place d’un séton ;- reçu une corticothérapie orale en cours ou au cours des 4 semaines
précédant l’inclusion ;- une néphropathie ou une hépatopathie ; un antécédent de maladie récenteou actuelle, sévère, progressive, non-contrôlée hépatique, hématologique,gastro-intestinale (à l’exception de la MC), endocrinienne, pulmonaire,
cardiaque,neurologique,psychiatriqueou
cérébrale ;uneimmunodéficience congénitale ou acquise.

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Cadre et lie
eu del’étudeLe recrute
ement et la randomisatio
on ont eu lie
eu dans 47 centres rép
partis dans 7
pays européens et Isrraël ; 39 (199%) patients ont été recrrutés dans 8 centres ennFrance.

Schéma dee l’étude
1 : Prépa
aration : curetag
ge de la fistule et drainage +/- mise en place de sétons (si unu séton mis ennplace, il est
e retiré à J0).
2 : Randoomisation en fo
onction des traite
ements en cours par immunosuuppresseurs ou
u biothérapie. Laarandomissation avait lieu
u après la « préparation » et au
u moins deux ssemaines avant l’administrationn
du traitem
ment de l’étude..
3 : Prépa
aration des fistu les : ablation dees sétons, injecttion d’une solutiion saline pour le repérage dessorifices innternes, curetag
ge vigoureux ett suture des oriffices internes ett contrôle du caaractère occlusif
de la sutu
ure par injectionn de solution sa
aline, puis injectiion des traitemeents de l’étude selonsprocédureeprédéfinie.
agerie par Réso
onnance magnéétique, S : semaaine, EC : évaluaation clinique.
IRM : Ima

Randomisation 1:1- groupe darvadstro
ocel : 120 millionsmde CSMC
humainnes adultes allogéniquess
expansées
s d’origine aadipeuse (suuspension dee 24 mL) daans le tissu périfistuleux.
Une moitié
é de la dose a été injecté
ée de part et d’autre de l’orifice interrne et l’’autreemoitié dan
ns la paroi dee la fistule su
ur toute sa longueur via l’oorifice extern
ne.- groupe contrôle : ssolution salin
ne de 24 mL selon la mmême procéédure que leegroupe du traitement a
actif.

Produits éttudiésCritère de jugement
principal

Parmi les ccritèresd’efficacité
é
secondairees

Le protoco,
ole autorisa it la poursuite des traitements en cours par antibiotiquesaet biothérapiie en tant que « add-on »».
immunosu
uppresseurs e
Une prépa
aration des ffistules a étéé réalisée 3 semaines avvant l’admin
nistration dess
produits éttudiés, soit :- unn examen soous anesthéssie, un cureta
age de la fisttule et le pla
acement d’unnsééton si indiq ué. Si un séton était placé, il devaait être retiré le jour deel’aadministrationn des médica
aments de l’éétude.
- anntibiothérapiee (ciprofloxac
cine et métro
onidazole) duurant 7 jours.
- Lee jour de l’addministration : ablation duu séton, un eexamen souss anesthésieegéénérale, le rrepérage dess orifices pa
ar injection dde sérum physiologiquepe(N
NaCl 0,9%), puis un cureetage vigourreux de la fiistule et la fermeture
f
de
e
l’o
orifice internee par suture.
Proportion de patien
nts en rémission « com
mbinée » à la semaine
e 24, définieecomme su
uit14,15 :- ferrmeture de tous les orificesofistuleux externees initialemeent présentssmaalgré une preession douce
e au doigt,
et- abbsence de ccollection (> 2 cm) en im
magerie IRM
M (lecture ce
entralisée ennavveugle).
Critères secondairessde jugemen
nt hiérarchissés :1. rémission cli nique définiie par la fermeture de toous les orifices fistuleuxx
exxternes initia
alement préssents malgré
é une pressiion douce aua doigt à laa

14

En l’absen
nce d’un critèère de jugeme
ent standard p
permettant l’éévaluation dess fistules anoppérinéales, le laboratoire achoisi un critèère prenant en compte les recommandattions de l’ECC
CO de 2017 (EECCO statemeent 9K) qui prééconisent queel’évaluation cclinique doit êtreê
associée à une imageerie par IRM ou endo-écho
ographie. La rémission combinée a étééconsidéré coomme un critère de jugement acceptable par le CHMP
P (EMA Protoc
col Assistancee – ADMIRE-C
CD – questionn8).
15
Gionchetti,, P. et al. 3rd European Eviidence-based Consensus ono the Diagnos
sis and Managgement of Cro
ohn’s Diseasee
2016: Part 2: Surgical Man
nagement and Special Situa
ations. J Crohn
ns Colitis 2017
7;11:135-49.

HAS - Direc
ction de l'Ev
valuation Méédicale, Eco
onomique ett de Santé PubliqueP
Avis 312/25

semaine 24 ;2. réponse clinique définie par la fermeture d’au moins 50% des orifices
fistuleux externes initialement présents à la semaine 24.

Taille de l’échantillon

Méthode derandomisation

Autres critères de jugement secondaires (sans contrôle du risque alpha, donc àcaractère exploratoire) :- qualité de vie évaluée par l’IBDQ (Inflammatory Bowel Disease
Questionnaire16) aux semaines 24, 52 et 104 ;- rémission à la semaine 52 ;- rémission clinique aux semaines 52 et 104 ;- réponse clinique aux semaines 52 et 104 ;- proportion de patients en rémission à la semaine 24 toujours en rémission
à la semaine 52 et de ceux en rémission à la semaine 24 ne l’étant plus àla semaine 52 ;- délai d’obtention de la rémission clinique ;- délai d’obtention de la réponse clinique ;- délai jusqu’à la rechute* aux semaines 24, 52 et 104 :o réouverture d’un orifice fistuleux ou apparition d’une collection de≥ 2 cm à la semaine 24 après obtention d’une rémission cliniqueavant la semaine 24 ;o réouverture d’un orifice fistuleux ou apparition d’une collection de≥ 2 cm à la semaine 52 après obtention d’une rémission à lasemaine 24 ;o réouverture d’un orifice fistuleux ou apparition d’une collection de≥ 2 cm à la semaine 104 après obtention d’une rémission à
semaine 52 ;- délai de survenue de la rechute ;- activité de la MC anopérinéale par le PDAI (Perianal Disease Activity
Index) aux semaines 24, 52 et 104 ;- activité de la MC évaluée par le CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) aux
semaines 24, 52 et 104 ;- activité de la fistule en IRM évaluée par le score de Van Assche aux
semaines 24 et 52.
*rechute : réouverture d’un orifice fistuleux ou apparition d’une collection de ≥ 2 cm
aux semaines 24, 52 ou 104 après obtention d’une rémission.
La taille de l’échantillon (208 patients, i.e. 104 dans chaque groupe) a étédéterminée en supposant un risque alpha bilatéral égal à 0,025, une puissance de80%, une différence attendue de 25% entre les proportions de rémission des deuxgroupes de traitement évaluées à la semaine 24 (i.e. 37.5% vs. 62.5% dans legroupe contrôle et dans le groupe darvadstrocel, respectivement) et un taux desortie d’essais de 20%.
Le curetage en pré-administration des traitements ayant pu augmenter laproportion de patients en rémission dans le groupe contrôle, la taille de l’échantillona été calculée en supposant un niveau de rémission égal à 37,5% dans le groupe
contrôle de sorte que le taux de rémission moyen soit égal à 50%, correspondantainsi à une hypothèse de variance des taux la plus conservatrice possible. Dans lebut de randomiser au moins 208 patients (104 dans chaque groupe), 278 patientsont été sélectionnés.
Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1. Le double aveugle a été
maintenu jusqu’à la semaine 24 pour le promoteur et jusqu’à la semaine 52 pourles patients et les investigateurs responsables de l’évaluation des traitements. Leslectures centralisées des IRM ont été réalisées en aveugle.
La randomisation a été stratifiée en fonction des traitements concomitants (le jourprécédent l’administration du produit de l’étude) selon 2 critères : traitement
concomitantparanti-TNFα (oui/non) et
traitement
concomitantparimmunosuppresseurs (oui/non).

16

Guyatt G, Mitchell A, Irvine EJ et al. A new measure of health status for clinical trials in inflammatory bowel
disease.Gastroenterology 1989;96:804-810.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 313/25

Analyse du critère de jugement principal
La proportion de patients atteignant la rémission, à la semaine 24, a été comparéeentre les deux groupes de traitement par le test de Cochran-Mantel-Haenszel
stratifié au risque alpha bilatéral de 0,025 dans la population ITT. Cette valeur (etnon de 0,05) a été fixée à la demande du CHMP, l’évaluation étant basée sur une
seule étude pivot.
Des analyses de sensibilité ont été conduites dans les populations per protocole etla population en intention de traiter modifiée (mITT).
Analyse séquentielle hiérarchisée pour deux critères de jugement
secondaires :Si le critère de jugement principal était significatif au risque alpha bilatéral de 0,025,
l’analyse des deux critères secondaires hiérarchisés (la rémission et la réponse
clinique à la semaine 24) était possible. L’erreur globale bilatérale de type I
consentie à cette étape était de 0,05. Les deux critères n’ont pas été hiérarchisés.
Afin de contrôler l’erreur globale bilatérale de type I induite par la multiplicité desdeux analyses au seuil de 0,05, la procédure de Hochberg a été appliquée aux
seuils bilatéraux p correspondant aux analyses de deux critères de jugement
secondaires :- étape 1 : si les deux seuils bilatéraux p étaient inférieurs à 5%, alors lesdeux critères étaient déclarés significatifs ;- étape 2 : si le plus grand des deux seuils bilatéraux p était supérieur à 5%,
et si le plus petit des deux seuils bilatéraux était inférieur à 2,5%, alors lecritère de jugement secondaire correspondant à ce plus petit seuil était
déclaré significatif. Dans le cas contraire, aucun des critères de jugement
secondaires majeurs n’était déclaré significatif.

Méthode d’analysedes résultats

Autres critères de jugement secondaires(aucune revendication inférentielle pour les autres critères de jugement
secondaires n’est faite)
Les délais d’obtention des rémissions/réponses ont été estimés grâce à la méthodede Kaplan-Meier et le hazard ratio de l’effet du traitement avec son intervalle deconfiance à 95% a été estimé dans le cadre d’un modèle de régression de Cox
stratifié.
Les scores PDAI, CDAI et l’IBDQ ont été analysés avec un modèle d’analyse de lacovariance ajusté sur les facteurs de stratification, la valeur basale du scorecomme covariable et l’effet du traitement.
Analyses de sous-groupes (à caractère exploratoire) :Des analyses en sous-groupes ont été prévues dans la population ITT et mITT surles facteurs de stratifications (traitements de fond concomitants), l’âge, le genre,l’origine ethnique, le statut de fumeur, l’utilisation d’antibiotiques entre la
préparation et l’administration du traitement, la topographie des orifices externes etinternes, la répartition des doses entre les orifices externes et internes et les pays.
Méthode d’imputation des données manquantes et traitement de secours
En cas de données manquantes pour le critère principal de jugement (i.erémission) aux semaines 24 et/ou 52 : la valeur manquante a été imputée selon latechnique LOCF (last observation carried forward) i.e. en l’estimant par la valeur dela dernière visite post-inclusion la plus récente (y compris une visite de fin d’essai,
le cas échéant).
Les patients ont été considérés comme non-répondeurs au traitement de l’étude
dans les cas suivants :- absence de données IRM.
- recours à un traitement de secours par :o corticothérapie à 40 mg (équivalent prednisolone) pendant au
moins 12 semaines ;o changement d’anti-TNFα au cours de l’étude pendant au moins 8
semaines ;o changement d’immunosuppresseur au cours de l’étude pendant au
moins 12 semaines ;o opération chirurgicale d’une des fistules traitées au cours de

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 314/25

l’étude.
introductionoumodification
des
doses
d’anti-TNFα
oud’immunosuppresseur en raison d’une poussée de la MC luminale.
Pour l’analyse du délai de survenue de la rémission, de la rémission clinique, de laréponse et de la rechute, les patients sans événement ont été censurés à la datede la dernière évaluation clinique de la fistule connue pour définir la rémission, laréponse ou la rechute respectivement. Pour la rémission, la date considérée était
celle la plus tardive concernant l’évaluation clinique et celle de l’IRM.
-

Un amendement au protocole a permis l’ajout de la seconde période de suivi entre les semaines
52 et 104. L’objectif principal de cette période était d’évaluer la tolérance comme décrit dans lerèglement européen CE N°1394/2007 des thérapies cellulaires (ATMP). La levée de l’aveugle a eu
lieu à la semaine 52 et la rémission, incluant une IRM, n’a pas été évaluée à la semaine 104.
Aucun test statistique n’a été réalisé sur les différences de taux de rémission clinique et réponse
clinique à la semaine 10417.
Résultats Effectif de l’étude, nombre et caractéristiques des patients inclus
Au total, 212 patients, dont 39 inclus en France, ont été randomisés (population ITT) :- 107 dans le groupe darvadstrocel- et 105 dans le groupe contrôle.
La majorité des patients était âgée de moins de 65 ans (95,8%) avec un âge moyen de 38 ans(entre 18 et 74 ans). Les patients étaient originaires de sept pays européens et d’Israël. Les
caractéristiques des patients du groupe darvadstrocel et du groupe contrôle étaient similaires àl’inclusion.
Le diagnostic de la MC datait de 11,7 ans en moyenne avec, à l’inclusion, un score moyen CDAIde 91,5 et un score moyen IBDQ de 171,6. La proportion de patients avec plus de 2 orifices
externes, marqueur de gravité, a été plus importante dans le groupe darvadstrocel (42,1%) que
dans le groupe contrôle (27,6%). La proportion de patients ayant au moins 2 orifices internes a étéde 19,6% dans le groupe darvadstrocel et de 10,5% dans le groupe contrôle.
Au cours des 6 mois précédant la randomisation, 78,3% des patients inclus avaient reçu un
immunosuppresseur et 78,8%, un anti-TNFα.
Au moment de la randomisation, 33,0% des patients recevaient uniquement un anti-TNFα et
27,8% un anti-TNFα + un immunosuppresseur ; 21,2% ne recevaient aucun de ces deux types detraitement mais n’étaient pas nécessairement naïfs de traitement.
Au cours de l’étude, 60,8% des patients ont reçu un anti-TNFα et 78,8% au moins un anti-TNFα ou
un immunosuppresseur.
Dans le groupe darvadstrocel, 24,3% des patients ne recevaient pas de traitement concomitant(anti-TNFα, immunosuppresseur). A noter que les 39 patients inclus en France (18,4% de l’effectif
global) avaient reçu une biothérapie au cours des 6 mois précédant l’inclusion et 33 d’entre eux
une thiopurine. A la randomisation, ces 33 patients ont poursuivi le traitement par anti-TNFα.
Tous les patients ont eu une double préparation de la fistule comprenant, 3 semaines avantl’administration du traitement, un curetage de la fistule et une mise en place de séton si nécessaireet le jour de l’administration, le retrait du séton, un curetage de la fistule et une suture occlusive del’orifice interne contrôlée par l’injection de sérum physiologique avant l’administration destraitements de l’étude.

17

Un amendement au protocole a permis l’ajout de la seconde période de suivi entre les semaines 52 et 104. L’objectif
principal de cette période était d’évaluer la tolérance comme décrit dans le règlement européen CE N°1394/2007 desthérapies cellulaires (ATMP). La levée de l’aveugle a eu lieu à la semaine 52 et la rémission combinée, incluant une
IRM, n’a pas été évaluée à la semaine 104. Aucun test statistique n’a été réalisé sur les différences de taux de rémission
clinique et réponse clinique à la semaine 104.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 3

15/25

Les traitements concomitants administrés au moins une fois au cours de la période de l’inclusion àla semaine 24 et celle de l’inclusion à la semaine 52, décrits ci-dessous, ont été utilisés dans desproportions similaires dans les deux groupes :Tableau 1 : Traitements concomitants entre l’inclusion et la semaine 52 dans l’étude ADMIRE-CD
ADMIRE-CD
Entre l’inclusion et la :Population en ITT
Semaine 241
Traitement

Darvadstrocel
N=103

Anti-TNFαn (%)
ADA
35 (34,0)n(%)
IFX
27 (26,2)
Autres immunosuppresseurs
n (%)
AZA
34 (33,0)n (%)
MTX
6 (5,8)

Semaine 522

contrôle
N=102

Total
N=205

Darvadstrocel
N=103

contrôle
N=102

Total
N=205

33 (32,4)
28 (27,5)

68 (33,2)
55 (26,8)35 (34,0)28 (27,2)

34 (33,3)
28 (27,5)

69 (33,7)56 (27,3)

42 (41,2)
5 (4,9)76 (37,1)
11 (5,4)

34 (33,0)
6 (5,8)42 (41,2)
5 (4,9)76 (37,1)
11 (5,4)1-Traitements concomitants pris entre le premier jour de l’administration des traitements de l’étude et la semaine 24.
2-Traitements concomitants pris entre le premier jour de l’administration des traitements de l’étude et la semaine 52.
ADA = adalimumab ; IFX = infliximab ; AZA = azathioprine ; MTX = méthotrexate Critère de jugement principal
A la semaine 24, la proportion de patients en rémission [fermeture de tous les orifices fistuleux
externes malgré une pression douce au doigt + absence de collection > 2 cm en IRM] a été plusélevée dans le groupe darvadstrocel (49,5%) que dans le groupe contrôle (34,3%), soit une
différence significative en faveur du darvadstrocel absolue de 15,2% (IC97,5% [0,2 ; 30,3]) et
relative de 44%, p=0,024.
Tableau 2 : Résultats du critère de jugement principal dans l’étude ADMIRE-CD
Population en ITT
Rémission à la semaine 24
Différence absolue du taux derémission
Valeur p2

N(%)[IC95%]%[IC97,5%]darvadstrocel
N=107
53(49,5)[40,1 ; 59,0]

contrôle
N=105
36(34,3)[25,2 ; 43,4]

15,2[0,2 ; 30,3]
0,024

1-calculé par la méthode asymptomatique stratifiée de Wald. 2-déterminée par le test de Cochran-MantelHaenszel stratifié selon les traitements concomitants.

 Critères de jugement secondaires hiérarchisés
A la semaine 24 et conformément à la procédure d’analyse séquentielle hiérarchisée :- la proportion de patients en rémission clinique n’a pas différé entre les groupes
darvadstrocel (53,3%) et contrôle (41,0%), IC95% [-1,0;+ 25,7], NS.
- la proportion de patient en réponse clinique n’a pas différé entre les groupes darvadstrocel(66,4%) et contrôle (53,3%), IC95% [-0,1;26,1], NS.
Compte tenu de l’absence de différence sur ces deux critères de jugement secondaires dontl’analyse a pris en compte la possible inflation du risque alpha, les résultats des autres critères dejugement secondaires ne sont pas interprétables car uniquement à caractère exploratoire. En
conséquence, aucune conclusion robuste ne peut être tirée pour les critères de jugement
secondaires pertinents suivants :- proportion de patients en rémission, en rémission clinique et en réponse clinique aux
semaines 52 et 104

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 3

16/25

Tableau 3 : Rémission, rémission clinique et réponse clinique aux semaines 52 et 104
Population en ITT
Rémission combinée
Proportion depatients
Différence absolue
du taux de réponse1
Valeur p2,3
Rémission clinique
Proportion depatients
Différence absolue
du taux de réponse1
Valeur p2,3
Réponse clinique
Proportion depatients
Différence absolue
du taux de réponse1
Valeur p2,3n (%)[IC 95%]%[
IC 95%]

Semaine 52
darvadstrocel
contrôle
N=107
N=105
58 (54,2)[44,8 ; 63,6]

Semaine 104
darvadstrocel
contrôle
N=107
N=105

39 (37,1)[27,9 ; 46,4]-

17,1[3,9 ; 30,3]
0,012

n (%)
[IC 95%]%[IC 95%]61 (57,0)[47,6 ; 66,4]n (%)[IC 95%]%[IC 95%]68 (63,6)[54,4 ; 72,7]

42 (40,0)[30,6 ; 49,4]

17,0[3,8 ; 30,3]
0,016
56 (53,3)[43,8 ; 62,9]

10,2[-3,0 ; 23,4]
0,145

-

56 (52,3)
41 (39,0)[42,9 ; 61,8][29,7 ; 48,4]13,3[0,0 ; 26,6]
65 (60,7)53 (50,5)[51,5 ; 70,0][40,9 ; 60,0]
10,3[-3,0 ; 23,6]-

1-calculé par la méthode asymptomatique stratifiée de Wald ; 2-déterminée par le test de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté sur larandomisation stratifiée par traitements concomitants ; 3-les seuils p sont donnés à titre exploratoire.

-

Proportion de patients en rechute à la semaine 24 :Tableau 4 : patients en rémission clinique avant la semaine 24, en rechute à la semaine 24
Population en ITT
darvadstrocel
contrôle
Rechute à la semaine 24 parmi les patients en rémission clinique aux semaines 6, 12 ou 18
Effectif (sans LOCF), N
79
56
Rechute N (%) [IC95%]
30 (38,0) [27,3 ; 48,7]
28 (50,0) [36,9 ; 63,1]
Absence de rechute N (%) [IC95%]
49 (62,0) [51,3 ; 72,7]
28 (50,0) [36,9 ; 63,1]
Différence absolue du taux de rechute2
12,0 [4,9 ; 28,9]
1

1- réouverture d’un orifice fistuleux ou apparition d’une collection de ≥ 2cm à la semaine X après obtention d’une rémission combinée àla semaine X. 2-Différence calculée par la méthode asymptomatique stratifiée de Wald.

-

Proportion de patients en rechute aux semaines 52 et 104 : différences non significatives(NS).
Index d’activité de la maladie anopérinéale (PDAI) aux semaines 24, 52 et 104 dontl’analyse a été faite à la demande du CHMP (CHMP/EWP/2284/99 Rev.1). : différence nonsignificative : NS.

08.2 Tolérance/Effets indésirables
8.2.1 Données issues de l’étude ADMIRE-CD (jusqu’à la semaine 104)
Il y a eu 205 patients qui ont reçu au moins une dose des produits de l’étude (population detolérance), 103 dans le groupe darvadstrocel et 102 dans le groupe contrôle. A la date de gel desdonnées du 10 février 2017, les doses moyennes administrées par patients (ET) étaient
respectivement :- de 23,9 (+/- 0,59) mL dans le groupe darvadstrocel et 23,3 (+/- 2,65) mL dans le groupe
contrôle au total ;- de 11,9 (+/- 0,59) mL dans le groupe darvadstrocel et 11,7 (+/- 1,31) mL dans le groupe
contrôle au niveau des trajets fistuleux via les orifices internes ;HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 317/25

-de 12,0 (0,00) mL dans le groupe darvadstrocel et de 11,6 (+/- 1,81) mL dans le groupe
contrôle au niveau de(s) orifice(s) interne(s).

 Evénements indésirables (EI)
A la semaine 52, le nombre d’EI a été similaire entre les deux groupes de traitement (250 versus
275). La majorité a été d’intensité légère (140 dans le groupe darvadstrocel et 143 dans le groupe
contrôle).
La proportion de patients ayant eu un EI d’intensité sévère a été de 9,7% (n=10 ; 11 EI) dans legroupe darvadstrocel et de 11,8% (n=12 ; 15 EI) dans le groupe contrôle. Les EI d’intensité sévère
les plus fréquents ont été :- abcès anal chez 3,9% (n=4 ; 4 EI) dans le groupe darvadstrocel et 3,9% (n=4 ; 5 EI) despatients dans le groupe contrôle ;- proctalgie (respectivement chez 0% et 3,9% (n=4 ; 4 EI) des patients ;- douleurs abdominales (respectivement chez 1,9% (n=2 ; 2 EI) et chez moins de 1,0%(n=1 ; 1EI) des patients).
A la semaine 104, le nombre d’EI et d’EI sévères a été similaire entre les deux groupes detraitement (258 dans le groupe darvadstrocel versus 283 dans le groupe contrôle). La majorité ont
été d’intensité légère.
 Evénements indésirables graves (EIG)
La proportion de patients ayant eu un EIG a été respectivement dans le groupe darvadstrocel etdans le groupe contrôle :- à la semaine 52 de 24,3% (n=25 ; 31EIG) et de 20,6% (n=21; 26 EIG) ;- à la semaine 104 de 27,2% (n=28 ; 34 EIG) et de 21,6% (n=22 ; 27 EIG).
Parmi les EIG rapportés par au moins 2 patients, les plus fréquents ont été :À la semaine 52 :- un abcès anal chez 13,6% (n=14 ; 14 EIG) des patients du groupe darvadstrocel et
7,8% (n=8 ; 9 EIG) des patients du groupe contrôle ;- une fistule anale chez respectivement 3,9% (n=4 ; 4 EIG) et <1,0% (n=1 ; 1 EIG) despatients.
À la semaine 104 :- un abcès anal chez respectivement 14,6% (n=15 ; 15 EIG) et 7,8% (n=8 ; 9 EIG) despatients ;- une fistule anale chez respectivement 4,9% (n=5 ; 5 EIG) et <1,0% (n=1 ; 1 EIG) despatients.
 Effets indésirables
Leur nombre a été moindre dans le groupe darvadstrocel (26 effets indésirables rapportés chez 20
patients ; 19,4%) que dans le groupe contrôle (49 EI chez 27 patients ; 26,5%).
Parmi les évènements indésirables rapportés chez au moins 2 patients, les plus fréquents ont été :- A la semaine 52 :- un abcès anal chez 19,4% (n=20 ; 21 EI) des patients du groupe darvadstrocel
et 13,7% (n=14 ; 19 EI) de ceux du groupe contrôle ;- une proctalgie respectivement chez 14,6% (n=15 ; 20 EI) et 11,8% (n=12 ; 17
EI) des patients ;- une fistule anale respectivement chez 10,7% (n=11 ; 12 EI) et 7,8% (n=8 ; 8 EI)
des patients ;- A la semaine 104 :- un abcès anal respectivement chez 21,4% (n=22 ; 23 EI) et 14,7% (n=15 ; 20
EI) des patients ;- une fistule anale respectivement chez 12,6% (n=13 ; 15 EI) et 11,8% (n=12 ; 12
EI) des patients ;- une proctalgie respectivement chez 14,6% (n=15 ; 20 EI) et 13,7% (n=14 ; 20
EI) des patients ;HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 318/25

Mais la survenue de ceux considérés comme liés au traitement (effets indésirables) a été moindredans le groupe darvadstrocel que dans le groupe contrôle, respectivement :- pour l’abcès anal : 9 chez 8 (7,8%) patients versus 12 chez 9 (8,8%) patients ;- pour la proctalgie : 6 chez 5 (4,9%) patients versus 12 chez 8 (7,8%) patients.
 Analyse de la réponse immunologique
La recherche des immunoglobulines G dirigées contre le système HLA (anticorps anti-donneur
spécifiques dit DSA) a été réalisée chez 60 patients du groupe darvadstrocel et 63 du groupe
contrôle à l’inclusion. A l’inclusion, 10 (16%) patients du groupe darvadstrocel et 9 (15%) patients
du groupe contrôle avaient déjà ce type d’anticorps. La proportion de patients ayant développé
puis maintenu des DSA a été :- à la semaine 12 chez 17 des 53 (32,1%) patients ;- à la semaine 52 chez 9 des 49 (18,4%) patients.
Parmi les 40 patients n’ayant pas développé de DSA à la semaine 12, 38 sont restés négatifs et 2
ont des données manquantes. Aucun des patients randomisés dans le groupe contrôle négatif àl’inclusion n’a développé de DSA aux semaines 12 ou 52.
 Décès
Jusqu’à la semaine 104, aucun décès n’a été rapporté dans les deux groupes de traitement.

08.3 Qualité de vie
Evolution du Score de Van Assche
Il s’agit d’un critère de jugement secondaire exploratoire. Aucune différence entre les deuxgroupes n’a été mise en évidence entre les deux groupes aux semaines 24 et 52.
Evaluation de la qualité de vie par le questionnaire IBDQ
Il s’agit d’un critère de jugement secondaire exploratoire. Aucune différence entre les deuxgroupes n’a été mise en évidence.

08.4 Plan de gestion des risques (PGR)
Le PGR (version 5.0 du 16 novembre 2017) est résumé dans le tableau ci-dessous :Tableau 5: résumé des risques identifiés, potentiellement importants ou pour lesquels des données
importantes manquent
Risque importants identifiés

Aucun
Tumorigénicité
Formation de tissus ectopiques
Réactions d’hypersensibilité

Risques potentiellement
importants

Transmission d’agents infectieux
Immunogénicité/allo-immunoréactions
Développement d’une nouvelle fistule anal / ou d’abcès anal ou
rechute d’une fistule traitée
Erreurs médicamenteuses

Informations importantes
manquantes concernant latolérance

Tolérance à long terme
Données de tolérance durant la grossesse et l’allaitement
Données de tolérance chez les personnes âgées
Usage répété

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 319/25

La température de conservation d’ALOFISEL doit être comprise entre 15 et 25°C sur une durée
maximale de 48 heures entre la décongélation et l’administration. Des mesures adéquates doiventêtre mises en place par le laboratoire pour optimiser la chaîne de distribution du médicament.
Mesures additionnelles de réduction des risques : prévention du risque de transmission
d’agents infectieux et d’erreurs médicamenteuses
Des documents doivent fournir des informations sur les procédures de réception, stockage etadministration du médicament (étapes de préparation des fistules, préparation et injection). Il s’agit
de trois guides et d’une vidéo, à destination des médecins, chirurgiens et pharmaciens :Avant la mise sur le marché d’ALOFISEL, le laboratoire doit soumettre à l’autorité nationale
compétente un programme éducatif (moyens de communication, modes de distribution) destiné
aux professionnels de santé.

08.5 Résumé & discussion
ALOFISEL est un médicament de thérapie innovante constitué de cellules souchesmésenchymateuses humaines adultes allogéniques en suspension, amplifiées, issues de cellules
souches adipeuses (eASC). Son administration nécessite une anesthésie générale ou locorégionale et une intervention chirurgicale.
Les données d’efficacité et de tolérance reposent sur une étude clinique contrôlée (ADMIRE-CD),
randomisée versus placebo, double aveugle, groupes parallèles, multicentrique de 24 semaines.
L’objectif était d’évaluer l’efficacité et la tolérance d’une administration unique ALOFISEL dans letraitement des fistules périanales complexes chez les patients atteints de la maladie de Crohnluminale non active/légèrement active.
Les patients inclus devaient avoir subi une préparation des fistules périanales complexes et avoir
eu une réponse inadéquate à au moins un antibiotique, un immunosuppresseur ou un anti-TNF. La
poursuite des immunosuppresseurs ou d’une biothérapie par anti-TNF était autorisée en coursd’étude. Le critère de jugement principal a été la rémission après le traitement à l’étude, définie parla fermeture clinique de l’ensemble des fistules traitées (absence d’écoulement malgré unepression digitale douce) et l’absence d’abcès (> 2 cm) à la semaine 24.
Deux autres critères d’efficacité ont été testés selon une procédure d’analyse séquentielle
hiérarchisée : la rémission clinique, définie par la fermeture clinique de l’ensemble des fistules
traitées et la réponse clinique définie par la fermeture clinique d’au moins 50 % de l’ensemble desfistules traitées, après 24 semaines de traitement. De plus, un suivi à long terme a été effectué
jusqu’à la semaine 52.
RésultatsAu total, 212 patients, dont 39 inclus en France, ont été randomisés (population ITT), 107 dans legroupe darvadstrocel et 105 dans le groupe contrôle. La majorité était âgée de moins de 65 ans(95,8%) avec un âge moyen de 38 ans. Le diagnostic de la maladie de Crohn (MC) datait de 11,7
ans en moyenne. La proportion de patients avec plus de 2 orifices externes, marqueur de gravité,a été plus importante dans le groupe darvadstrocel (42,1%) que dans le groupe contrôle (27,6%).
La proportion de patients ayant au moins 2 orifices internes a été de 19,6% dans le groupe
darvadstrocel et de 10,5% dans le groupe contrôle. Au cours des 6 mois précédant larandomisation, 78,3% avaient été exposés à un immunosuppresseur et 78,8% à un anti-TNFα. Au
cours de l’étude, 60,8% des patients ont reçu un anti-TNFα et 78,8% au moins un anti-TNFα ou un
immunosuppresseur.
A la semaine 24, la proportion de patients en rémission [fermeture de tous les orifices fistuleux
externes malgré une pression douce au doigt + absence de collection > 2 cm en IRM] a été plusélevée dans le groupe darvadstrocel (49,5%) que dans le groupe placebo (34,3%), soit une
différence absolue sur le critère de jugement principal en faveur du darvadstrocel de 15,2%(IC97,5% [0,2 ; 30,3]) et une différence relative de 44%, p=0,024.
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 320/25

Conformément au protocole et selon la procédure d’analyse séquentielle hiérarchisée, deux
critères de jugement secondaires d’efficacité ont fait l’objet d’un test statistique. Aucune différence
statistique n’a été mise en évidence entre les deux groupes ni sur la proportion de patients enrémission clinique (IC95% [-1,0;+ 25,7], NS) ni sur la proportion de patient en réponse clinique,(IC95% [0,1;26,1], NS). Compte tenu de l’absence de différence sur ces deux critères de jugement
secondaires dont l’analyse a pris en compte la possible inflation du risque alpha, les résultats desautres critères de jugement secondaires ne sont pas présentés.
Il n’y a pas eu de différence entre les 2 groupes de traitement en termes d‘événements
indésirables.
La Commission souligne qu’il il n’y a pas de données en cas de ré administration et qu’il n’ y a pasde donnée au-delà de 52 semaines.
Les risques potentiellement importants qui font l’objet d’une surveillance (PGR) sont ledéveloppement d’une nouvelle fistule anale, d’un abcès anal ou la rechute d’une fistule traitée, latumorigénicité, la formation de tissus ectopiques, les réactions d’hypersensibilité, la transmission
d’agents infectieux, La survenue possible d’anticorps spécifiques dirigés contre le donneur semble
ne pas avoir d’effet délétère sur l’efficacité et la sécurité d’emploi (cf. RCP).
Discussion
La Commission souligne la bonne qualité méthodologique de cette étude réalisée dans uncontexte de maladie grave, handicapante et rare : étude comparative contrôlée randomisée en
double aveugle avec gestion du risque alpha pour l’analyse de trois critères d’efficacité. De plus, lechoix du placebo comme contrôle dans la mesure où les patients étaient très majoritairement (prèsde 80%) prétraités par un anti-TNF alpha dans les 6 mois précédant leur inclusion est acceptable.
Néanmoins, en cas de réponse inadéquate, certains patients auraient pu recevoir un anti-TNF àdose optimisée, un autre anti-TNF ou un geste chirurgical d’obstruction. Par ailleurs, les patients
atteints de rectites, très à risque de fistules complexes, n’ont pas été inclus, ce qui est regrettable.
La quantité de l’effet supplémentaire en termes de proportion de patients ayant une rémission est
jugée modérée (49,5% versus 34,3%), avec une différence en faveur du darvadstrocel moindre(IC97,5% [0,2 ; 30,3]) que celle attendue (25% selon le calcul du nombre de sujets nécessaires).
L’effet de l’administration répétée du darvadstrocel en raison du risque de récidive n’est pas
connu. Les résultats de deux études post-AMM sont attendus: l’une observationnelle évaluant latolérance de manière non comparative, l’autre contrôlée visant à confirmer l’efficacité (étude
randomisée versus placebo. Le laboratoire s’est engagé également à mettre en œuvre unprogramme éducatif à destination des professionnels de santé pour prévenir le risque detransmissions d’agents infectieux et la survenue d’erreurs médicamenteuses.
Compte tenu des données d’efficacité (taille d’effet modérée), du faible recul (données à 52
semaines), des données de tolérance, de l’absence de données chez les patients requérant une
nouvelle injection en cas de récidives, il est attendu un impact d’ALOFISEL sur la morbidité ; cet
impact est au mieux faible. En conséquence, ALOFISEL apporte une réponse partielle au besoin
de santé médical mal couvert identifié.
L’impact sur l’organisation des soins n’est pas connu. Il sera lié aux contraintes logistiques ettechniques (ALOFISEL est fabriqué en Espagne et son temps de conservation est de 2 jours, unprogramme éducatif des équipes soignantes doit être mis en place) et doit être mis en perspectived’un potentiel moindre recours à une chirurgie lourde pour les patients traités qui ne rechuterontpas.

08.6 Programme d’études : obligation de réaliser une étude post-AMM« Afin de suivre l’efficacité d’ALOFISEL, le laboratoire devra soumettre les résultats d’une étude dephase III Cx601-0303 (ADMIRE-CD II) contrôlée contre placebo, randomisée, double aveugle.
L’objectif sera d’évaluer l’effet d’une administration unique dans le traitement des fistules
périanales complexes chez des patients atteints d’une maladie de Crohn ». Il s’agit donc d’une
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 321/25

étude d’efficacité, à visée confirmatoire, dont le rapport final est attendu par l’EMA avant letroisième trimestre 2022.
Par ailleurs, une étude post-AMM de tolérance (étude PASS dite Alofisel-4001) est requise. Cesera une étude de cohorte, multicentrique, mono-bras, prospective, observationnelle chez despatients recevant le darvadstrocel. Le calendrier prévisionnel prévoit la soumission du protocole en
2018 (Q2-Q3 2018) et la remise du rapport final en mars 2029 à l’EMA.

09 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE
Dans le traitement de la maladie de Crohn (MC), la prise en charge des fistules anopérinéales
complexes fait appel, en 1ère intention, à un drainage associée ou non à une antibiothérapie et untraitement par infliximab associé ou non à une thiopurine. En cas de non réponse, lesrecommandations de la SNFCP de 2017 préconisent l’optimisation/l’intensification du traitement
par infliximab, le recours en alternative à l’adalimumab (utilisation hors AMM) associé ou non à
une thiopurine. La stratégie non médicamenteuse repose sur la chirurgie locale visant à épargner
le sphincter anal. Le recours à une chirurgie de dérivation des selles ou à la proctectomie est
envisagée dans les cas les plus sévères et en dernier recours. Elle expose les patients au risquede stomie définitive dont les contraintes et l’impact psychologique sont majeurs.
Place d’ALOFISEL dans la stratégie thérapeutique
ALOFISEL, en association à une biothérapie, est un traitement des fistules périanales complexes
dans les situations cliniques suivantes :- maladie de Crohn quiescente ou non active,- et avec fistules périanales complexes mais non compliquées,- et après réponse inadéquate (non fermeture des orifices fistuleux) à au moins une
biothérapie dans les 6 mois précédents,
ALOFISEL doit être utilisé après des étapes de préparation des fistules (drainage +/- pose d’unséton laissé en place au maximum 34 semaines).
Dans la mesure où l’étude pivot a inclus très majoritairement des patients traités par un anti TNF(80%), et en l’absence de comparaison d’ALOFISEL aux biothérapies, la Commission considère
qu’ALOFISEL n’a pas de place après échec ou réponse inadéquate aux seuls traitements
conventionnels.
La Commission souligne également l’absence de donnée et donc de place d’ALOFISEL chez despatients atteints de maladie de Crohn luminale quiescente ou non active et ayant des rectites.
Le résumé des caractéristiques du produit doit être respecté. Le darvadstrocel n’est pas
recommandé pendant la grossesse, chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas decontraception et pendant l’allaitement.
La Commission souligne l’absence de donnée étayant l’intérêt d’ALOFISEL chez des patients
atteints de maladie de Crohn luminale quiescente ou non active et ayant des rectites.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 3

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010

CONCLUSIONS DE LA COMMISSION

Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime :010.1

Service Médical Rendu

 La survenue de fistules anopérinéales complexes chez les patients atteints de la maladie de
Crohn est rare mais il s’agit de complications sévères, invalidantes, altérant de manière chronique
la qualité de vie des patients en limitant leurs interactions sociales, choix professionnels, activité
sexuelle et impactant leur fécondité. Leur survenue peut être associée à des épisodes anxieux
et/ou dépressifs sévères.
 ALOFISEL est un traitement à visée symptomatique (rémission des fistules anopérinéales
complexes) et curative de ces lésions.
 L’efficacité a été établie dans une étude de phase III et en comparaison au placebo a été dequantité d’effet modérée chez des patients très majoritairement traités par un anti TNF (80%) . Elle
est documentée jusqu’ à 52 semaines. Le profil de tolérance et l’efficacité notamment en cas deréadministration sur les fistules récidivantes, reste à établir. La réduction du recours aux
interventions chirurgicales sur les fistules doit être démontrée.
Ainsi, le rapport efficacité/effets indésirables du darvadstrocel est modéré lorsque les fistules ont
répondu de manière inadéquate à au moins une biothérapie.
 Il existe des alternatives médicamenteuses (traitement conventionnel puis anti-TNF alpha).
Néanmoins, après échec des anti-TNFα, la seule alternative reste l’optimisation des anti-TNFα ou
les interventions chirurgicales La prescription d’ALOFISEL ne doit être envisagée que lorsque les fistules ont répondu demanière inadéquate à au moins une biothérapie. Ne sont concernés que les cas de fistules
complexes non compliquées et lorsque la maladie de Crohn est quiescente ou inactive. La
poursuite d’un traitement par biothérapie reste par ailleurs nécessaire.
 Compte tenu de :la gravité des fistules périanales complexes dans la maladie de Crohn,
la faible prévalence,
du besoin médical mal couvert en cas de réponse inadéquate à un traitement par
biothérapie et de l’absence de donnée établissant une réponse au besoin identifié entermes de moindre recours à une chirurgie plus invalidante et réduction de la morbidité,- l’efficacité modérée du darvadstrocel sur la fermeture des orifices fistuleux (taille d’effet
modérée établie versus placebo jusqu’à 52 semaines) chez des patients majoritairement
traités par un anti TNF et d’un profil de tolérance insuffisamment documenté (résultatsd’études en attente),- l’impact non documenté d’ALOFISEL sur la qualité de vie et sur l’organisation des soins :formation des équipes soignantes pour une préparation optimale des fistules et unebonne utilisation de la technique d’administration, dans un contexte où la réduction durecours aux interventions chirurgicales sur les fistules n’est pas établie.
ALOFISEL n’est pas susceptible de présenter un intérêt de santé publique.
-Compte tenu de ces éléments, dans le seul traitement des fistules périanales complexes
non compliquées chez les adultes atteints de maladie de Crohn luminale nonactive/légèrement active, en association à une biothérapie, lorsque ces fistules ont répondu
de manière inadéquate à au moins une biothérapie, et aux posologies de l’AMM :- la Commission considère que le service médical rendu par ALOFISEL 5 millions decellules/mL, suspension injectable est important.
- la Commission donne un avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités
agréées à l’usage des collectivités seulement dans ce cadre.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 323/25

Dans les autres situations :- la Commission considère que le service médical rendu par ALOFISEL 5 millions decellules/mL, suspension injectable est insuffisant pour justifier la prise en charge parla solidarité nationale, notamment après échec ou réponse inadéquate aux seuls
traitements conventionnels.
- l’avis est défavorable à l’inscription sur la liste des spécialités agréées à l’usage descollectivités.

010.2

Amélioration du Service Médical Rendu

Dans le traitement des fistules périanales complexes non compliquées, chez les adultes
atteints de maladie de Crohn non active/légèrement active, lorsque ces fistules ont répondu
de manière inadéquate à au moins une biothérapie :Compte tenu :- de la démonstration, après 24 semaines de traitement, de la supériorité del’administration d’une injection de darvadstrocel, en association à une biothérapie,
par rapport au placebo sur la proportion de patients en rémission définie comme lafermeture de tous les orifices fistuleux externes malgré une pression douce au doigt+ absence de collection > 2 cm en IRM, (critère de jugement principal),- du niveau de preuve élevé de cette démonstration (étude de phase III comparative
randomisée et en double aveugle) dans un contexte de maladie rare, grave etinvalidante,- de la quantité d’effet supplémentaire jugée modérée sur le critère de jugement
principal, et dont la pertinence clinique est limitée en l’absence de différence
statistiquement significative démontrée sur les deux critères de jugement
secondaires hiérarchisés,- du profil de tolérance favorable à court terme (jusqu’à 52 semaines) avec desincertitudes à long terme (notamment la prise en charge des récidives),- du besoin médical mal couvert après échec ou réponse inadéquate à au moins une
biothérapie,
ALOFISEL apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans letraitement des fistules périanales complexes non compliquées, chez les adultes atteints demaladie de Crohn non active/légèrement active, en association à une biothérapie, lorsqueces fistules ont répondu de manière inadéquate à au moins une biothérapie.
Dans les autres situations (cf. SMR insuffisant) : sans objet.

010.3

Population cible

La population cible est celle des adultes atteints de maladie de Crohn (MC) luminale nonactive/légèrement active avec des fistules périanales complexes non compliquées ayant répondu
de manière inadéquate à au moins une biothérapie.
Estimation/Conclusion
Une analyse de la population cible a été réalisée à partir d’une extraction de données duProgramme de Médicalisation des Systèmes d'Information (PMSI). La méthodologie de l’extraction
a permis de sélectionner spécifiquement les patients atteints de MC. En effet, parmi les patientsayant eu un diagnostic principal de maladie de Crohn (MC) ou relié ou associé de MC (K50*"Maladie de Crohn") lors d’un séjour hospitalier, il a été extrait le nombre de patients ayant eu unséjour avec un acte CCAM correspondant à une prise en charge de fistules anopérinéales
complexes. A partir de cette extraction, au total pour l’année 2016, 1 224 patients ont eu un actecorrespondant à une prise en charge de fistules anopérinéales complexes. Entre 2013 et 2015, letaux de croissance annuel moyen (TCAM) des patients pris en charge pour maladies
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 324/25

inflammatoires chroniques intestinales est de 3,18% selon un rapport de la CNAMTS18. L'évolution
brute de la prévalence entre 2013 et 2015 est de 0,02 point.
Le nombre de patients pris en charge à la suite d’une réponse inadéquate des fistules
anopérinéales complexes à au moins un traitement conventionnel ou à une biothérapie, éligible àl’administration de un traitement par ALOFISEL est estimé à environ 1 300 patients par an en
France en 2018. La population de ceux en échec à une biothérapie est difficile à estimer.
Selon l’avis des experts, la population cible d’ALOFISEL, qui ne devrait pas excéder 50 %de cette estimation, serait donc au minimum de 650 patients par an.

011
RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION

Autres demandes

La Commission souhaite réévaluer l’intérêt thérapeutique de ALOFISEL dès que seront
disponibles les résultats des études cliniques demandées lors de l’octroi de l’AMM.
La Commission souhaite réévaluer ALOFISEL dès que seront disponibles les résultats des études
cliniques demandées lors de l’octroi de l’AMM.
De plus, la Commission souhaite disposer des données cliniques provenant du registre européende patients dont la mise en place est proposée par le laboratoire dans un délai maximal de 5 ans.
Ce suivi des patients en vie réelle permettra notamment de décrire les caractéristiques despatients traités (démographiques et médicales), les modalités d’utilisation d’ALOFISEL, l’efficacité
en vie réelle (en termes de fermeture des orifices fistuleux, de fréquence de récidives et deréadministration) et le profil de tolérance.

18 Personnes prises en charge pour maladies inflammatoires chroniques intestinales en 2015 Mise à jour le 24/05/2017

CNAMTS/DSES/DEPP&
DEOS.
Disponible
sur
http://www.observatoire-crohn-rch.fr/wpcontent/uploads/2017/07/Maladies_inflammatoires_chroniques_intestinales_2015.pdf

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