宿主に有益な働きをもたらす
生きた微生物─プロバイオティクス
Probiotics, as a friendly bacteria that stimulate host health
ミヤリサン製薬株式会社

東京研究部部長高橋志達

Motomichi Takahashi (Director)
Tokyo R&D center, Miyarisan Pharmaceutical Co., Ltd.

1. はじめに

2. プロバイオティクスの使用菌種「プロバイオティクス（probiotics）」とは、Fuller 1）によプロバイオティクスは前述の定義の通り、生きた微生物り提唱された「宿主に有益な作用をもたらす生きた微生を用いた生菌製品であり、これらには発酵乳を含む飲料、物」を示す言葉であり、その語源は、生物に拮抗的に働食品および医薬品としての生菌製剤などが挙げられる。

くantibiotics に対し、「生命の為」
よりなる。現在では、

プロバイオティクスにはLactobacillus spp.、
Bifidobacterium

スーパーマーケットやコンビニエンスストアのヨーグルトやspp.、Enterococcus spp.、Bacillus spp.、および Clostridium

乳 酸 菌 飲 料コーナーにおいて良く目にするものであり、spp. 等の幅広い細菌が用いられる 2）。尚、本邦では、こ健康増進や医療分野において、多くの有用性が期待されまである一定の菌種であれば、同等の有効性や安全れている。本稿では、プロバイオティクスの働きについて性が期待されてきたが、近年では、欧米を中心に、プロ概説する。

バイオティクスの有効性は菌種レベルではなく、菌株に依存しているとの観点から、菌株レベルでの有効性および安全性を調査する必要があると報告されている 3）。

表 1 プロバイオティクスの特徴

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3. プロバイオティクスの有用性用が考えられている。

プロバイオティクスの有用性には多様な報告があり、腸管出血性大腸菌 O157に対する効果

その代表的な効果には①宿主腸内細菌叢の改善によ

著者ら 5）は、プロバイオティクスの有する感染制御作る各種疾病の予防または治療、②腸管病原性細菌に用のメカニズムを腸管出血性大腸菌（enterohemorrhagic

対する増殖抑制または毒素産生抑制による、その感染Escherichia coli: EHEC）O157: H7を用いて検討し、in防御効果、③宿主免疫応答の調節による自己免疫疾

vitro および in vivo において、プロバイオティクスとして患の改善、④発癌関連酵素の活性低下による大腸癌

用 い た Clostridium butyricum MIYAIRI588 株 がの予防または治療効果等が良く知られている。いずれ

EHEC O157: H7 の増殖および産生される2 種類の毒の効果も表 1 に示すとおりプロバイオティクスによる直接

素 stx1 および stx2 の産生抑制、上皮細胞への付着抑または間接的な作用の相互の連携により発揮される 。

制および致死抑制効果を報告している。

4）

Fukuda 6）らは、前述のようなプロバイオティクスによる
4. プロバイオティクスによる腸管感染症対策

腸管出血性大腸菌O157の感染制御を、プロバイオティ
クスが産生する各種有機酸に注目し、種々の検討を加腸管病原性細菌の感染防御に与えるプロバイオティえている。本研究では、プロバイオティクスとして代表的クスの有用性は、世界中で検討されており、そのメカニな菌種であるBifidobacterium spp. が、無菌マウスを用ズムとして、①プロバイオティクスにより産生されるバクテ

いた EHEC O157 モデルにおいて、顕著な感染防御効

リオシンや有機酸による直接的な殺菌作用、②病原性果を発揮するのに対し、同じ菌でありながら、それらが細菌の腸管内の付着部位での競合による定着阻害作産生するべき有機酸である酢酸の産生能をknock out

用および③栄養素の競合による病原菌の増殖抑制作した菌株では、その感染防御効果が失われることを示

表 2 Experimental infection with Clostridium difficile in gnotobiotic and specific pathogen-free（SPF）mice pre-infected with C. butyricum.（文献 6より）

図 1 Population levels of C.difficile in the cecal contents of gnotobiotic mice.（文献 6より）

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宿主に有益な働きをもたらす生きた微生物─プロバイオティクス

し、本菌種による腸管出血性大腸菌 O157 の感染防御

C. diff icile の増殖抑制および毒素産生抑制効果を有作用は、有機酸に依存することを報告している。

し、感染防御効果を発揮し得ることが示唆されている。

Clostridium difficile 感染症に対する効果
Clostridium diff icile は抗菌薬誘導下痢症や偽膜

5. プロバイオティクスの臨床応用性大腸炎の原因菌として知られ、近年では院内感染の抗生物質起因下痢症（Antibiotic associated diarrhea;原因菌としても注目されている 7）。

に対する効果AAD）

Kamiya らは、C. butyricum MIYAIRI 588 株の C.

何らかの感染症にり患し、抗菌剤が投与される患者difficileに対する感染防御作用を無菌および SPF マウスのうち、20% 以上が抗生物質起因下痢症（Antibioticを用いて検討した。すなわち、強毒株であるC. difficile

associated diar rhea; AAD）を発症するリスクがあると

VPI10463 株（1.9×10 CFU/mouse）を無菌マウスに経口考えられており、これらは患者の治療および入院期間の感染させたところ、感染 2日目までに約 86％のマウスが激延長につながる。本疾患には、C. difficile やメチシリン

しい出血性腸炎を発症し致死したが、C. difficile の感耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）等も関与している。AAD

染前に C. butyricum MIYAIRI 588 株（4.0×10 8CFU/に対するプロバイオティクスの有用性も、多くの報告があmouse）を投与していたマウスでは致死率が 20％まで抑り、その一部を表 3 に示した。この分野でもプロバイオ制された。一 方、腸 内 細 菌 叢を保 有する SPF マウス

ティクスの臨床応用が期待されるとともに、C. diff icile（ICR, 8 week, female）
は、C. difficileを経口感染させや MRSA の院内感染対策にも期待される 9）。

8）

5てもC. butyricum MIYAIRI 588株の投与の有無に関わらず全てのマウスが正常であった（表 2）。

Sekiらは 10）、110 例（生後 1ヶ月から15 歳）の小児を対象に、抗菌薬療法中の腸内細菌叢の変動と、ミヤBM

本結果を細菌学的に解析した結果では、C. butyricum（MIYAIRI 588 株を使用した宮入菌製剤）の抗菌薬誘MIYAIRI 588 株の投与マウスの盲腸内容物中におけ導下痢症の抑制効果を報告している。対象患者のうちるC. difficile の菌数およびウサギ腎細胞（RK13）に対27 例（生後 1ヶ月から8 歳；平均年齢 1.9 歳）は抗生物する細胞障害活性が C. diff icile 単独感染マウスに対質を単独で投与され、38 例（平均年齢 3.1 歳）は抗生し顕著に抑制されていた（図 1）。

物質投与 3日目よりミヤ BM の併用を開始した。また、45以上の結果から、C. butyricum MIYAIRI 588 株は例（平均年齢 2.0 歳）は抗生物質療法の開始と同時に

表 3 プロバイオティクスによる抗生物質起因下痢症の防御作用

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ミヤ BM の投与を開始した。
試験では抗生物質投与前の便性状および腸内細菌叢と、抗生物質投与 3日目および 6日目の各項目を比較検討している。その結果、抗生物質を単独で投与された患者の腸内細菌叢では、ミヤ BM 投与患者に比し、偏性嫌気性菌の顕著な減少および Bif idobacterium の検出率の顕著な減少が確認された。また、抗生物質投与による抗生物質誘導下痢症は、抗生物質単独群で 59% の患者に認められたが、ミヤ BMを併用した群では 5%まで低下した（図 2）。

図 2 The occurrence of diarrhea in children who received（□）only antibiotics,（ ）Clostridium butyricum MIYAIRI（CBM）from the mid point, and（■）CBM from thebeginning of therapy. *P<0.05, significant difference compared with（ ）. **P<0.05,.（文献 10より）
significant difference compared with（□）

過敏性腸疾患に対する効果
過敏性腸症候群（Ir ritable Bowel Syndrome; IBS）
は消化器系疾患のなかでも、一般的な疾病であり、下痢や便秘を繰り返すものの、明確な原因が不明であり、

1）Fuller, R. J. Appl. Bacteriol. 1986, 61, 1S-7S.

且つ、治療に難渋するケースが多いことが知られてい2）神谷 茂 . 日本臨床腸内微生物学会誌 . 2000, 2, 3-7.

る。本疾患へのプロバイオティクス投与も、各種薬物治療の代替療法として良く用いられる。Hoveyda ら 11）は、
本 疾 患に対 するプロバイオティクスの効 果について、
MEDLINE（1950-2007）、EMBASE（1980-2007）、CINAHL（1982-2007）、AMED（1985-2007）の各種データベース上に報告されている14 のプラセボ対照臨床研究成績をメタ解析することで臨床的意義を検討した。その結果、プロバイオティクスによるIBS の各種症状の緩和作用は認められるものの、対象となった臨床研

3）Rowland, I.; Capurso, L.; Collins, K.; Cummings, J.; Delzenne,N.; Goulet, O.; Guarner, F.; Marteau, P.; Meier, R. Gut
Microbes. 2010, 1, 436-439, doi: 10.4161/gmic.1.6.13610.
4）Sanders, M.E.; Guarner, F.; Guerrant, R.; Holt, P.R.; Quigley,E.M.M.; Sartor, R.B.; Sherman, P.M.; Mayer, E.A. Gut. 2013,
62, 787-96, doi: 10.1136/gutjnl-2012-302504.
5）Takahashi, M.; Taguchi, H.; Yamaguchi, H.; Osaki, T.;
Komatsu, A.; Kamiya S. FEMS Immunol. Med. Microbiol.
2004, 41, 219-226.

指摘している。

6）Fukuda, S.; Toh, H.; Hase, K.; Oshima, K.; Nakanishi, Y.;
Yoshimura, K.; Tobe, T.; Clarke, J.M.; Topping, D.L.; Suzuki,T.; Taylor, T.D.; Itoh, K.; Kikuchi, J.; Morita, H.; Hattori, M.;
Ohno, H. Nature., 2011, 469（7331）, 543-547, doi: 10.1038/
nature09646.

6. おわりに7）Cohen, S.H; Gerding, D.N.; Johnson, S; Kelly, C.P.; Loo, V.G.;
McDonald, L.C.; Pepin, J.; Wilcox, M.H. Infect. Control Hosp.
Epidemiol. 2010, 31, 431-455, doi: 10.1086/651706.

究は 4−26 週と限られており、長期間にわたるIBS の疾患の特性を考慮した、より長い期間の検討の必要性を

プロバイオティクスの有用性について、基礎および臨床の観点から概説した。本分野は、様々な疾患を対象として数多くの研究が報告されているが、これまでは、腸管感染症や過敏性腸症候群等、主に消化器系疾患に対する有効性がその中心であった。一方、近年ではアトピー性皮膚炎や喘息、さらには肥満に至るまで、全身性の疾患や症状に対する効果も期待されつつある。今後の、プロバイオティクスの更なる研究に期待したい。

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参考文献

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（通巻 232 号）

8）Kamiya, S.; Taguchi, H.; Yamaguchi, H.; Osaki, T.; Takahashi,M.; Nakamura, S. Rev. Med. Microbiol. 1997, 8, s57-59.
9）Marteau, P.R.; de Vrese, M.; Cellier, C.J.; Schrezenmeir, J.
（suppl.）, 430S-436S.
Am. J. Clin. Nutr. 2001, 7310）Seki, H.; Shiohara, M.; Matsumura, T.; Miyagawa, N.; Tanaka,M.; Komiyama, A.; Kurata, S. Pediatr. Int. 2003, 45, 86-90.
11）Hoveyda, N; Heneghan, C.; Mahtani, K.R.; Perera, R.;
Roberts, N.; Glasziou, P. BMC Gastroenterol. 2009, 9: 15. doi:
10.1186/1471-230X-9-15.