／【Ｋ：】Ｓｅｒｖｅｒ／１００１０３２５ 新潟県厚生農業協同組合／本文

厚生連医誌

原

第１９巻

新／１５０２７‐０３１

2010.01.28 10.06.2

１号 ２７〜３１ ２０１０著

モンテカルロシュミレーション・ソフト『オメガモン博士!』を利用したカルバペネム系抗生物質ビアペネムの有効性の評価
上越総合病院、薬剤部；薬剤師１）、㈱中央メディカルさかえ調剤薬局；薬剤師２）
おしみ押見

はじむにしののり肇１）、西野おとくま紀夫２）、徳間

目的：ビアペネム（Biapenem : BIPM）は血中薬物濃度の簡易測定キットがない為即時的な Therapeutic Drug Monitoring（TDM）が行えず患者個別の薬物動態 Pharmacokinetic（PK）的 な 解 析は事実上不可能であった。更に、本院では、細菌検査において BIPM の感受性パネルがない為臨床分離された MIC の測定もされず、薬物力学 Pharmacodynamic（PD）的な検証もできなかった。今回、本院にて、BIPM が投与された１８症例を対象とし、臨床的有効性（PK/PD パラメー
タである最小発育阻止濃度を超える濃度が維持される時間 time over minimum inhibitory concentration ; MIC T＞MIC 時間％）について、モンテカルロシュミレーションを利用して統計的に検証したので報告する。
方法：本院入院中の患者で、２００７年４月から２００７年１２
月に BIPM を投与された感染症患者で、臨床分離した検体から起因菌が同定された１８症例を対象とした。モンテカルロシュミレーション・ソ２』明治製菓）をフト（『オメガモン博士!ver．
使用して、T＞MIC が５０％以上の達成確率を算出し、有効群と無効群での統計的検討を行った。
成績：C-reactive protein（CRP）による治療効果別の最高血中濃度 max general concentration（Cmax）との相関については、有効群は２０．
６±２．
９２μg/mlで、無効群は２３．
５±３．
２１μg/ml となり、統計的な有意差が認められなかった。同様に、治療効
果別に血清濃度曲線下面積 aria under the bloodconcentration curve（AUC）値との相関については、有効群は８０．
８±２３．
０μg･hr/ml で、無効群は９２．
３±２４．
３μg･hr/ml となり、同じく統計的な有意差が認められなかった。そこで、カルバペ
ネ ム 系 抗 菌 薬 の PK-PD パ ラ メ ー タ と さ れ る
T＞MIC が５０％の治療効果別の値を求めた。有効群は７０．
４±２２．
２％で、無効群は２７．
９±２２４．
７％となり、統計的な有意差が認められた。
結論：BIPM の治療効果は、最高血中濃度や体内暴露量とは相関 が な く、T＞MIC と い う PK/PD パ
ラメータが治療指標として適切であることが再認識された。併せて『オメガモン博士!』により薬物データの分布集団をコンピュータ処理することにより、治療における有効性の確率を予測できた。

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かずお一夫１）

キーワード：ビアペネム（Biapenem : BIPM）、薬物動態／薬 力 学 的 パ ラ メ ー タ ー（Pharmacokinetic/Pharmacodynamic、PK/PD）、モンテカルロシュミレーション（Monte Carlo Simulation）、最小発育阻止濃度を超える濃度が維持される時間
time over minimum inhibitory concentration（MIC）、T＞MIC）

緒言

カルバベネム系抗菌薬は、時間依存的殺菌作用を示す。ゆえに、有効性と相関する PK/PD（Pharmacokinetic/Pharmacodynamic）パラメータは、血中薬物濃度が原因菌の MIC を超えている時間、すなわち Time aboveMIC（T＞MIC、％per２４hr）と考えられている。ビアペネム（以下、BIPM）は、注射用カルバペネム系抗菌薬で、グラム陽性菌、グラム陰性菌および嫌気性菌に対して幅広い抗菌スペクトラムと強い殺菌作用を示すことから、上越総合病院（以下、本院）でも頻用されている。しかし、BIPM は血中薬物濃度の簡易測定キットがない為、TDM が行えず患者個別の薬物動態（PK）的な解析は事実上不可能であった。更に、本院では、細菌検査において BIPM の感受性パネルがない為、臨床分離された MIC の測定もされず薬物力学（PD）的な検証もできなかった。よって、BIPM を用いた治療法は、経験則に元づくエンピリック・セラピーとなっているのが実状であった。
近年、抗菌薬の用法・用量の治療指標となる PK-PDパラメータの確率を求められるモンテカルロシュミ
レーション法が用いられるようになってきた。モンテ
カルロシュミレーションでは、薬物動態パラメータ（分布容積やクリアランスなど）と、薬物力学パラメータ（臨床分離株における抗菌薬の MIC）の２つの分布集団をコンピュータ処理して、T＞MIC などの PK/PDパラメータを予測し、治療における有効性の確率を計算できる。
今回、本院にて、BIPM が投与された１８症例を対象とし、臨床的有効性が、PK/PD パラメータである T＞MIC（％per２４hr）とどのような相関関係があるか、モンテカルロシュミレーションを利用して検証したので報告する。

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新／１５

０２７‐０３１

2010.01.28 10.06.2

モンテカルロシュミレーション・ソフト『オメガモン博士!』を利用したカルバペネム系抗生物質ビアペネムの有効性の評価

方法

１．対象
本院入院中の患者で、２００７年４月から２００７年１２月に BIPM を投与された感染症患者で、臨床分離した検体から起因菌が同定された１８症例を対象とした。
２．モンテカルロシュミレーションによる PK/PD パラメータの算出モンテカルロシュミレーションを搭載しているソフトとして、広島大学大学院の森川則文教授監修の『オメガモン博士!ver．
２』（明治製菓）を使用した。
各患者の体重、血清クレアチニン、用量・用法から、
血 清 BIPM の 定 常 状 態 に お け る 最 高 血 中 濃 度（Cmax）、薬物クリアランス（CL）及び血中濃度時間曲線下面積（AUC）を算出した。又、BIPM に対する臨床分離株の MIC 値の分布データは、山口らによるカルバペネム系薬を中心とした、全国の医療機関３０施設より収集した２００４年の臨床分離株２８８９株（グラム陽性菌１７９０株、グラム陰性菌９０７株、嫌気性菌１９２株）に対する最小発育阻止濃度（MIC）の結果１）を使用した。
３．BIPM 投与による有効性の判定基準
BIPM 投与患者群において、効果の判定基準として、C-reactive protein（以下、CRP）が５０％以上の減少を有効、それ以外を無効とした。尚、一時的なCRP の減少があっても、原因菌の菌量の不変や増加が認められた場合は無効とした。
４．PK/PD パ ラ メ ー タ を 指 標 に し た 有 効 性 と の 比較・検証
カルバペネム系抗菌薬の場合、最大殺菌効果を得る に は T＞MIC５０％が 必 要 で あ る と さ れ て い る２）
為、本ソフトで得られた T＞MIC が５０％での達成確率を算出し、有効群と無効群での相関関係の検証を行った。併せて、定常状態における最高血清濃度（以下、Cmax）及び血清濃度曲線下面積（以下、AUC）と各治療群との相関関係を求め、T＞MIC という PK/PD パラメータが BIPM の効果指標として適切かどうかを検証した。
５．統計解析
有効、無効の２群での有意差検定は、Microsoft Excel!の F 検定で等分散を確認した後、t 検定（等分散を仮定した２標本による検定）により求めた。何れも p＜０．
０５で統計的に有意と判定した。

結果

１．同定菌種別での BIPM の有効性の評価対象とした１８症例の菌種別臨床有効性の評価を表１に示す。
BIPM の in vitro における細菌学的評価について
吉田ら３）は、グラム陰性菌では、X.maltophilia や Proteus mirabilis、Proteus vulgaris、Morganellamorganii,Serratia marcescens に対しての抗菌力は弱いが、それらを除く Enterobacteriaceae の生育を阻止 し、グラム陽性菌では、メチシリン耐性 Staphylococci、Enterococcus faecium など一部の菌種を除き強い抗菌力を有していると報告している．本院での治療成績もこれに添うものであった。

２．PK/PD パラメータを指標にした有効性の比較
CRP に よ る 治 療 効 果 別 の Cmax と の 相 関 を図１−a に 示 す。有 効 群 は２０．
６±２．
９２μg/ml で、無効群は２３．
５±３．
２１μg/ml となり、統計的な有意差が認められなかった。同様に、治療効果別の AUC 値との相関を図１−b に示した。有効群は８０．
８±２３．
０μg･hr/ml で、無効群は９２．
３±２４．
３μg･hr/ml となり、同じく統計的な有意差が認められなかった。そこで、カルバペネム系抗菌薬の PK/PD パラメータとされる T＞MIC５０％と治療効果の相関を求めた（図１−c）。有効群は７０．
４±２２．
２％で、無効群は２７．
９±２４．
７％となり、統計的な有意差が認められた．この結果は、BIPM のようなカルバペネム系抗菌剤の治療効果は、最高血中濃度や薬物の体内暴露量とは相関関係がなく、MIC などを取り入れた PK/PD パラメータの方が、治療指標としてより精度の高いパラメータであることを示している。

考 察 ・ 結 論
カルバペネム系抗菌剤の臨床的な治療効果は、Timeabove MIC（T＞MIC、％per２４hr）と相関していると言われているが、その情報を得る為には、薬物濃度の経時的変化と臨床分離された患者固有の MIC が必要である。しかし、BIPM は血中濃度測定キットが存在せず、薬物動態の解析が不可能であった。又、カルバ
ペネム系抗菌剤の中でも比較的新規に開発された当薬剤の場合、本院では感受性パネルがなく、MIC の測定も行われていなかった。よって、BIPM のような抗菌剤の場合、経験則に元づくエンピリック・セラピーや、ブレイクポイント MIC の代表値から治療効果を予測せざるを得なかった。モンテカルロシュミレー
ションでは、母集団パラメータから得られる薬物動態値と、サーベイランスから得られた抗菌薬の MIC 分布より、未知の MIC を予測し、投与方法を確立論的に決定する問題への応用が可能で、投与方法の妥当性を定量的に評価できる手段として有効性が確認されている４）。今回の検証を通して、BIPM の治療効果は、理論値ではあるが、最高血中濃度や薬物体内暴露量とは相関がなく、T＞MIC という PK/PD パラメータが治療指標として適切であることが再認識された。併せてモンテカルロシュミレーション法により薬物データの分布集団をコンピュータ処理することにより、治療における有効性の確率を計算・予測するが可能であることが示された。近年、MRSA の感受性分布幅の増加が確認された施設５）があり、加えて MRSA に対するMIC は上昇傾向という報告６）もある。今や MRSA は一般細菌化してきており、このような薬剤耐性の強い細菌群では年月と共に MIC の分布幅は広がりつつあると予測される。しかるに、今後は、施設毎に臨床分離株の同定並びに抗菌剤の感受性サーベイランスを行い、統計的に感染対策を行う必要があると思われる。
その際、PK/PD 理論が、抗菌薬治療における意思決定ツールとなり得ることが期待される。

文献

１．山口惠三、石井良和、岩田守弘、他．Meropenem― 28 ―

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2010.01.28 10.06.2

１号 ２
７〜３１ ２０１０を含む各種注射用抗菌薬に対する２００
４年臨床分離株の感受性サーベイランス．Jpn J Antibiotics ２００５；５８（６）：６５５−６８９．
２．Kuti JL, Dandekar P Nightingale GH, and Nicolau
DP. Use of monte carlo simulation to design an optimized pharmacodynamic dosing strategy for meropenem. J Clin Phamacol 2003 ; 43 : 1116.
３．吉田益史、渡邊正人、三橋進：新規カルバペネム系抗生物質 biapenem の細菌学的評価．Chemotherapy
１９９４；
４２（S−４）．
４．Kuti JL, Horowitz S, Nightingale GH, Nicolau DP
Comparison of pharmacodynamic target attainment between healthy subjects and patients for ceftazidime andmeropenem. Pharmacotherapy 2005 ; 25 : 935.
５．塚本仁、
山下久美江、
矢野良一、他．
日病薬誌．
２００６；
４２（１２）：
１５９７−６００．
６．Kitzis.M.D, Goldstein.F.W. Monitoring of vancomycin serum levels for the treatment of staphylococcal infections. Clin Microbiol Infect, 2006 ; 12 : 92-5.

英 文 抄録Original Article
Reevaluation of the software of Monte Carlo Simulation(Dr. Omegamon!) for infusion-designing supporting toolof Biapenum as carbapenem antibiotics
Joetu General Hospital, Pharmaceutical department ;Pharmacist1）, Central Medical Sakae Dispensing Pharmacy
Corporation ; Pharmacist2）
Hazimu Oshimi1）, Norio Nishino2）, Kazuo Tokuma1）

its individual pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) could not be measurede. As to18 cases that BIPM was administered in our hospital, clinical effectiveness with time over minimum
inhibitory concentration (T＞MIC) as PK/PD parameter was analyzed as desk analysis with MonteCarlo simulation.
Method : With our eighteen infectious patients with identified responsible bacteria and administered BIPM
from April to December, 2007, their PK/PD wasanalyzed with the software Monte Carlo simulation, Dr. Omegamon ver.2 (Meiji Seika). T＞
MIC over 50% was calculated in both an effective
group and an ineffective one, based on C- reactive
protein (CRP), and furthermore statistic analysis
was done between these two groups.
Results : Between an effective group and an ineffective
group, there was no statistical significance in boththe maximal serum concentration of drug (Cmax)
and the area under the blood concentration curve(AUC). T＞MIC over 50% as PK-PD parameter
was statistically significant between an effective
group (70.4+/-22.2%) and an ineffective group(27.9+/-224.7%).
Conclusion : The curative effect of BIPM did not havecorrelation with the maximal blood concentration
but with PK/PD parameter as T＞MIC, calculatedwith a computer soft Dr. Omegamon!ver 2 ofMonte Carlo Simulation.
Key Words : Biapenem (BIPM), Pharmacokinetic/Pharmacodynamic parameter (PK/PD), Time over minimum inhibitory concentration (T＞MIC), Monte
Carlo simulation, Dr. Omegamon!

Purpose : On Biapenem (BIPM) as carbapenem antibiotic

英略 号BIPMMRSAMSSA

単正語式

和

名Biapenem
Methicillin resisutant Staphylococcus aureus
Methicillin sensibillity Staphylococcus aureus

GPB※

GNB※

名

ビアペネム（カルバペネム系抗生剤）
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
メチシリン感受性黄色ブドウ球菌

表１．原因菌別臨床効果の評価
同 定 菌 種 名
有効例数／検出株数
Staphylococcus epidermidis
０／１Enterococcus faecium
０／１
Staphylococcus aureus（MRSA）
０／２
Staphylococcus aureus（MSSA）
１／１
Gram-positive rod
１／１
Enterococcus faecalis
１／１
Proteus vulgaris
０／１
Pseudomonas aeruginosa
３／４
Proteus mirabilis
０／１
Stenotrophomonas（X.）
maltophilia
０／１
Escherichia coli
４／４

※GPB：グラム陽性菌、※GNB：グラム陰性菌― 29 ―

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モンテカルロシュミレーション・ソフト『オメガモン博士!』を利用したカルバペネム系抗生物質ビアペネムの有効性の評価

図１−ａ

Cmax と治療効果との関係

N.S.：非有意（not significant）
Cmax：最高血中濃度（max general concentration）

図１−ｂ AUC と治療効果との関係
AUC：血清濃度曲線下面積（aria under the blood concentration curve）― 30 ―

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2010.01.28 10.06.2

１号 ２７〜３１ ２０１０

図１−ｃ T＞MIC５０％の達成確率と治療効果との関係
T＞MIC５０％：最小発育阻止濃度を超える濃度が維持される時間（time over minimum inhibitory concentration）

２００９／１１／０
７ 受付（２００９−１２）― 31 ―