フローケミストリーと機械学習の融合
Integrating Flow Chemistry and Machine Learning

間 瀬 暢之Nobuyuki MASE

静岡大学 グリーン科学技術研究所 教授

Shizuoka University, Institute of Green Science and Technology (Professor)

フローケミストリー

機械学習
（ML）

実験計画法
（DoE）

01

ソフトウェア、アルゴリズムが格段に進歩し、実験や計算から得ら

分子や物質を取り扱う化学者は、数値では表せない事象に対学分野に適用できる統計的手法が飛躍的に発展している１）。インする定性評価と、数値で表せる事象に対する定量評価により、構フォマティクスを融合した新しい研究の波は、実験化学者に大き造に対する物性や反応性などとの因果関係や相関関係を解明

く依存する有機化学にも取り入れられ、エンドユーザーでも機械はじめに対して因果・相関関係はないのだろうか？近年、計算機の性能やれる膨大なデータの利用可能性が急速に高まったことにより、化し、化学の発展に貢献してきた。その過程で研究者が明らかにし学習を利用できる環境が２０１０年代以降に整いつつある。そのたい「目的変数」に対して作用する「説明変数」の設定が、研究のため、ケモインフォマティクスやマテリアルズインフォマティクス難易度、実施期間、成果に深く関与することは言うまでもない。などの単語を論文誌上で見ない日がないぐらいになってきた。ま無数にある説明変数の中から因果関係となりうる変数を設定すた、本特集にあるように、フローケミストリーは急速に発展しておるのが、研究者の腕の見せ所であり、一般的に説明変数を如何り、有機化学における実験の仕方やデータのとり方、さらには研に少なくするかに対し、熟考と実証が重ねられてきた。また、実験究室から生産レベルまでの「ものづくり」が大きく変わろうとしてデータに関しても、いわゆる「ネガティブデータ」は世の中に公表いる。ここでは、フローケミストリーと機械学習の融合についてされることなく、「ポジティブデータ」で目的変数が議論されてき紹介するとともに、効率よく研究室レベルから工業生産するためた。このことは、多くの説明変数を一度に扱うことが難しい人間に必要な学問分野であるプロセス化学に基づいたプロセスインの能力の限界であるとともに、適切な説明変数をひらめきによりフォマティクス（Process Informatics, PI）の活用によるフロー特定できる人間の類まれな能力の賜物といえる。
しかし、選択さ有機合成の強化や、グリーンものづくりへの展望についても概れなかった説明変数やネガティブデータは、本当に目的変数に説する（図1）。

図１ グリーンものづくりにおけるインフォマティクス

17

特集

フローケミストリー02

合成が実用化されてきた。そして、２０００年代以降に学術界を中千億個を超える巨大な分子ライブラリーが報告されている

フロー合成プロセスの自動化も急速に発展している２２－２４）。また、インフォマティクスが先導する新しい研究の進め方

心にμmサイズの配管における微少空間での新しいフロー化学がμg～mg～gスケールで展開され、ファインケミカルズの連続

現代において２）、目的変数を満たす唯一の分子を特定するには系でのハイスループットスクリーニングも開発されており、改良機械学習によるバーチャルスクリーニングが有効であり、計算されたHPLC－MSシステムを用いて、一日当たり１，５００以上のコストがかかるものの量子化学計算と専門家の英知を活用して反応をナノモルスケールで探索したり、その特定された条件で、１０ 個を超える化合物ライブラリーから、候補分子を１０ 個に絞従来のフローおよびバッチへとスケールアップすることにより５０７２り込むなど、労働集約的には成し遂げることができなかった例が、～２００ mgスケールで再現できたりするなど、フロー探索手法「何を作る？」
において報告されている３）。さらに、設計した分子をフロー手法と相性の良いの有用性が明示されている２５）。さらに、「どう作る（gスケール）？」において逆合成解析が進化しており、NMR、IR、NIR、UVなどのin-line解析技術により、迅速に反応をChemical Abstracts Service（CAS）が提供するSciFinderⁿや解析・評価することが可能になってきている２６－２９）。

Grzybowskiらが開発したChematica４）は、合成化学者の必須ツールへとなりつつある。また、実験プロトコル作成において、自動的に文献からデジタル実験ノートへの入力が自然言語処理により進んでいることは興味深く５）、ロボットを用いた自動合成技

フローケミストリーにおけるプロセスインフォマティクス

術との親和性が極めて高いと考えられることから、今後の有機04合成化学の実験・研究様式が大きく変わる可能性がある６－１１）。さバッチ系でのスケールアップにおいて、化学者による基礎研らに、絞り込まれた候補分子を迅速に合成・評価をするには、ハイ

究から化学エンジニアによる生産への移行には「大きな谷」
があ

スループットスクリーニング手法が有効であり、機械学習を駆使り（図1）、特に、工程数が多く、扱える装置の制限があるファイン、最適溶媒の選

ケミカルズのスケールアップでは、それを乗り越えるためにプロ択１５－１７）、反応性検索の自動化１８）などが進められている。同時に、セス化学者の知識・経験・ノウハウに依存したものづくりが展開合成した分子に対して混合物からの自動分離、化合物ライブラされてきた。連続的に生産できるフロー手法はスケールアップにリーからの類似性検索などによる構造決定の自動化も進んでお適していると考えられ、流量を上げられる速い反応の場合、μm

り、有機合成化学の専門知識がなくても比較的高い精度で構造サイズの配管によるフロー合成もg～kgへのスケールアップは決定（「作れた？」）ができるようになってきている。今後、これらの比較的容易である。
しかし、遅い反応において、生産性を上げる集積化が進むと考えられることから、反応条件の自動最適化がためにナンバリングアップで対応するにしても、システム全体の学術界と産業界の両方で使用できるように期待される 。さらに、制御の複雑化が懸念される。もし、mmサイズの配管による精緻「ChemPU」のようなデジタル化学プラットフォームがオープンなフロー合成が確立されれば、g～kg、さらにはtonスケールのスタンダードで開発され始めており２０）、インフォマティクスが先生産が期待される。
しかし、スケールアップを実施する分、反応条導する新しい研究の進め方は急速に発展している。

件最適化などのすべての工程にかかる廃棄物量も増大することした最適触媒探索における収率・選択性予測

１２－１４）

１９）から、基礎研究の時点で「プロセスインフォマティクス（一連の工フローケミストリーによるグリーンものづくり

03

程に関する情報科学）」の視点に基づいた取り組みが必要である（図１）。
また、反応条件を最適化する場合、説明変数の設定とその組み合わせは、最適化手法の精度と確度に直結する。一般的な最上述したバッチ系でのハイスループットスクリーニングでは適化法である単変量解析One Variable At a Time法は、あるμg～mg～gスケールが主流である。
しかし、世界中の人々の手要因の変数を一定値としたまま、別の要因の変数の最適値を求元に開発した物質を届けるには、「 必要な時に、必要な量を供給める方法であり３０）、要因間の相関をすべて考慮できないことからできるシステム」の構築が必要である。さらに、グリーンケミスト

求めた最適値が見かけの最適値となり、真の最適値を求められリーに基づいたものづくりだけでなく、持続可能な開発目標でない場合がある。我々は実験計画法に基づいて反応条件を検討

あるSDGsに基づいた「つくる責任」も同時に果たさなければなし、得られたデータから応答曲面法により最適値を予測する手法らない。合成反応をフロー化することは、グリーンプロセスの原をフロー反応における反応条件最適化に適用した。以下、大きな則である「効率の最大化」「廃棄物の最小化」「コストの削減」に対活性化エネルギーを有する難合成反応のマイクロ波による高速して貢献できることから 、E-Factor・エネルギー・コストを最小化と、大流量化によるkgスケール供給を満たすとともに、フロー化して、安全性・再現性・生産性・選択性を最大化にする「グリーン反応条件迅速最適化プログラムによる高収率化（＝高純度化）をものづくり」につながる
（図１）
。例えば、
１９７０年代に石油化学を実行できるシステムの開発例について紹介する。

２１）

中心に発展したバルクケミカルズ合成はグリーンものづくりの代表例であり、cmサイズの配管を用いてtonスケールのフロー18

THE CHEMICAL TIMES
グリーンものづくりにむけて：定常状態
フロー反応条件最適化法（９＋４＋１法）

05に達するが、念のため１０分後のサンプルを反応定常状態サンプ

容量６mL、外径６mm、内径３．
６mm）は５分程度で加熱定常状態
ルとして分析した。さらに、予測精度を高めるために、最高収率

我々は、後処理工程を極限まで削減することが、理想的な有機条件を中心にして、近傍領域４条件の実験を追加した。
９＋４＝１３

合成生産プロセス、すなわちグリーンものづくりに近づくと考え、の実験データをもとに、最小平均二乗（ＬＭＳ）アルゴリズムで応と答曲面を作成し、予測された最適反応条件に従って１４回目の実「マイクロ波フロー反応を用いた当量反応の開発」に取り組ん

験を実施した。合計１４０分の反応検討時間で、最適フロー反応「ファインバブルを用いた新奇反応場における有機合成」

３１－３４）。特に、後者においてマイクロ波の弱点であった浸透条件を特定した。なお、適切な応答曲面を作成できない場合、閾深さの問題に対し、mmサイズの配管の使用によりその問題を値を設定してデータ数を絞り込むことで対応した（ただし、６点以克服するとともに、マイクロ波による内部急速加熱による反応加上のデータは必要）。我々は本手法を「９＋４＋１法」と名付けた３５）

速を期待した（図２上）。
しかし、マイクロ波加熱は一般的な伝熱（図３－①）。

でいる３５,３６）

加熱と加熱原理が異なり、マイクロ波の吸収特性が物質ごとに異なる。例えば、ホットプレート上で水、エタノール、ヘキサンが入っているサンプルを１５０℃で３分加熱しても、それぞれのサンプルの温度に差はなく、サーモグラフィーでホットプレート上が赤くなっていることから多くの熱が逃げていることがわかる。一方、マイクロ波７００Wで１０秒間サンプルを加熱すると、
エタノー
ル→水→ヘキサンの順で溶媒部分のみが加熱される（図２下）。このように、マイクロ波による加熱特性が物質により異なることから、マイクロ波フロー反応装置の操作条件として温度ではなく、出力（W）が入力値として採用される。
したがって、マ
イクロ波フロー反応条件最適化は容易ではなく、有機化学者でも取り扱うことができるようになってきた機械学習の導入に取り組んだ。
反応効率と生産性はプロセスを指向したフロー法における最重要目的変数であり、反応効率は温度と滞留時間で、生産性は流量で制御できる。どの装置を使用する場合においても、機器の温度と流量の設定範囲は機器ごとに決められていることから、その設定範囲の下限値と上限値を考慮し、説明変数を温度と流量に絞って最適反応条件を特定すれば、ある装置で実施可能な反応効率と生産性を容易に評価することができる。具体的には、でフロー反応を実施し、定常状態のサ２要因３水準（３２＝９条件）ンプルを分析した。マイクロ波の急速加熱効果により反応管（内

図３ フロー反応条件最適化手法

図２ マイクロ波フロー合成（上）と加熱特性
（下）

19

特集

フローケミストリー
表1 マイクロ波フローアセチル化反応：9+4+1法による最適化

すべての反応は２００Wフロー型マイクロ波合成装置を用いてtert- ブチルアルコールやゲラニオールセチル化体が得られた。

２．
５MPaの背圧条件下で実施した。本装置は、反応の進行に伴うのアセチル化では、反応温度の高温化に伴い、脱離や環化等の内容物の組成変化により、同一周波数でのマイクロ波吸収量が副反応が進行する。
しかし、反応条件最適化によりマイクロ波出変化するにもかかわらず、常に最適な周波数を自動設定する特力と滞留時間が制御され、収率を最大限にすることが可能になっ徴があり、短時間で高温化することに優れている。また、１０分間た。また、生産性において注目すべきは、シクロヘキサノールの定常化後の反応出口サンプル（エンドポイントサンプリング）を、アセチル化において収率９９％、生産性（計算値）
９．
０kg/day（３．
１

GC、HPLC、NMRなどを用いたオフライン分析により反応収率ton/year）まで向上したことである。反応容器の容積はわずか６．

を算出した。まず、無水酢酸（１．
０５当量）を用いたアルコールの０５mLであるにもかかわらず、一つのフローラインで年産tonスアセチル化を９＋４＋１法で最適化した結果、一級、二級アルコーケールでの生産可能性を示した。

ル、フェノール性水酸基のアセチル化が定量的に進行した（表続いて、９＋４＋１法の有用性を証明するために、
フィッシャーイ１）。さらに、バッチ条件において同一時間では反応が進行しない

ンドール合成、ディールスアルダー反応を触媒非存在下で最適

tert- ブチルアルコールのアセチル化においても、収率６６％でア化した（図４）。まずフィッシャーインドール合成では、予測された最適条件（１３４W、２４７℃、６．
４mL/min）
において収率９９％、生産性７７８g/day（２８４ kg/year）でインドールが得られた。わずか１４実験の条件最適化により、報告された収率（８３％、２４実験）を超える定量的な収率でインドールが得られており、本手法３７）の有用性を示す結果であるといえる。同様に、ディールスアルダー反応においても、予測された最適条件（９２W、２０９℃、３．
４mL/min）
において収率９４％、生産性５４７g/day（２００kg/year）
３７）
より良好で付加体が得られ、報告された収率（８５％、６０実験）な結果が得られた。なお、反応温度が２１０℃を超えるとレトロ
ディールスアルダー反応が進行するために収率が著しく低下する。
従来法では、反応ごとに最適な条件を設定するのが一般的であり、各基質の反応条件を最適化するのはとても手間のかかる作業であった。
しかし、「９＋４＋１法」
は各反応・各基質に対して最適条件を迅速に特定することを可能にした。さらに、大きな活性化エネルギーを有する難合成反応に対しても、マイクロ波の急速加熱による反応加速効果と、それに付随する大流量化による
図4 マイクロ波フロー反応：9+4+1法による最適化

20kgスケール供給が可能になった。

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表2 擬定常状態フロー反応条件最適化法：グラジエント法

表3 グラジエント法による３または４変数３水準フロー反応条件最適化

グリーンものづくりにむけて：擬定常状態
フロー反応条件最適化法（グラジエント法）

06（PLS）と、非線形回帰であるサポートベクター回帰（SVR）、ラン実験計画法により条件最適化に要する実験数を削減してきた条件を予測した後、それぞれの反応条件で検証した結果、SVRに線形回帰である線形重回帰分析（MLR）、部分的最小二乗回帰
ダムフォレスト（RF）を機械学習アルゴリズムとして選択し、最適が、より実験数を削減するために、定常状態（エンドポイントサン

よる予測条件で訓練データの最高値（１．
１７g/min）を超える収量プリング手法）から擬定常状態（グラジエントサンプリング手法）（１．
３１g/min）が得られた。また、予測収量と実測収量のパーセでの最適化手法へと拡張し、より高度に計算でき、かつ有機化

ント誤差（PE）もSVRで最小値を与えた。続いて、
３～４変数３水準

学者でも扱いやすくなってきた機械学習を取り入れ、さらにイン同時最適化に取り組んだ結果、マイクロ波出力と流量、圧力の３ラインNIR、またはIRを用いて連続的に実験データを取得した。

最適化では、
５実験で条件予測を達成し変数３水準（３３＝２７条件）

tert -ブチルアルコールのアセチル化をモデル反応として、マイク最適化た。また、当量を変数に加えた４変数３水準（３４＝８１条件）

ロ波出力を５０～１５０Wに変化させるグラジエント法を適用し、では、７実験まで削減しても、高収量を得られる条件の予測に成マイクロ波出力と流量の２変数３水準（網羅的アプローチの場合、功した（表３）。以上の結果から、連続型変数の複数要因同時最適の最適化を、わずか３実験（３０分）で実施した（表２）。
３ ＝９条件）化手法の開発を達成した。

２21

特集

フローケミストリー

07を探索したところ、エタノールを基質としたアセチル化反応にお変数には大きく分けて連続型と離散型があり（図５）、温度や圧記述子を計算し、７，２９６種の記述子で溶媒を表現した。ここに３９グリーンものづくりにむけて：
離散型変数の最適化

溶媒最適化プログラムを評価するため、反応・分析可能な溶媒いて５０溶媒の反応収率データが得られた。また、各溶媒の分子力などは連続型変数に属し、反応性などの化学的事象との相関種の物性値を加え、計７，３３５種の変数に対して複数の変数選択を求めたり、数式化したりすることに適している。これまで、連続処理をしたところ、変数を９２０種まで削減し、回帰モデル式を作型変数の複数要因同時最適化手法を開発し、プロセス化学への成した。これらの変数と、３溶媒の初期学習データを用いて、事前活用に資する成果を示してきた。一方、基質や溶媒などは離散型（NMP）を目実験で最高収率が得られたN -メチル-2-ピロリドン

変数に属し、ある一つの変数でその特徴を表すことができない。

的溶媒とし、目的溶媒探索に必要な溶媒数と初期学習溶媒を変分子の特徴を化学構造に基づいて数値として表わした分子記述更して回帰モデル式を評価した。その結果、必要な溶媒数は最初子（molecular descriptor）は、離散型変数である分子の数値化に入力する溶媒の種類に依存するが、平均して１５．
４回の試行数に適していることから、数千以上の分子記述子の中から、化学反で目的溶媒の探索を達成した。なお、ランダム手法での平均試応における重要度が高い変数を機械学習により求め、予測回帰行数は２１．
５回である。また、標準偏差（SD）
も本手法は７．
９１であモデル式を構築することに取り組んだ。その対象として、経験にり、ランダム手法では１４．
３であることから、効率よく最適溶媒を依存した溶媒選定において、個人の知識・経験の範疇を超えた溶特定できる（表４）。

媒の提案が課題となることから、ある反応における溶媒の最適化

次に、本手法の汎用性を評価するため、基質をイソプロピルア
ルコールとtert -ブチルアルコールに変更して同様に検討した。に取り組み、予測された溶媒を検証した。

その結果、基質がイソプロピルアルコールのとき、計５８溶媒の中から平均１６．
４溶媒で目的溶媒であるNMPの予測を達成した。また、基質がtert -ブチルアルコールの際には、目的溶媒であったトリアセチンの早期予測は困難であった。
しかし、２番目に収率の高かったγ-バレロラクトンは計６２溶媒の中から平均１２．
２溶媒で予測しており、高収率溶媒の早期探索を達成した。以上の結果から、離散型変数である溶媒の最適化手法の開発に成功した。
図5 連続型・離散型変数と分子記述子

表4 フローアセチル化反応における機械学習溶媒最適化

22

THE CHEMICAL TIMES
おわりに08

本研究では、プロセスインフォマティクスの活用によるフロー有機合成工程の強化を指向し、ファインケミカルズ合成に適するkgスケールのグリーンものづくりを実行できるシステムの開発例を紹介した。定常状態手法である９＋４＋１法と、擬定常状態手法であるグラジエント法を開発することにより、３０分以内に複数反応条件を最適化できるシステムが構築された。また、連続型変数最適化手法を離散型変数に拡張した手法の開発により、反応溶媒の最適化も可能になった。今後、これらの最適化情報を集積化することにより、デスクトッププラントに資する装置の開発が見込まれるとともに、ファインケミカルズの多段階合成におけるフロー法による量的供給が期待される。そして、研究室から生産レベルまでの「ものづくり」の変革につながるこれらの取り組みを基礎研究段階から推進することにより、グリーンものづくりが加速されることを期待する。
謝辞
フロー型マイクロ波合成装置ならびに技術サポートをしてくださった（株）
サイダ・FDSに感謝します。本研究を実施するにあたり、日夜研究に励んでくれた静岡大学の学生諸氏（P. Vámosi、松尾圭哉、金 拓哉）、ならびに武田和宏先生、佐藤浩平先生に深く感謝します。
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