シンポジウム：オーダーメイド精神科薬物療法をめざして

第633

回日本精神神経学会総会

シ ⃞ン ⃞ポ ⃞ジ ⃞ウ ⃞ム⃞

不安障害のオーダーメイド薬物療法の可能性⎜⎜パニック障害を中心に⎜⎜渡 邊崇，上 田幹 人，佐 伯吉 規，下 田和 孝

(獨協医科大学精神神経医学教室)

は じ め に（VNTR）な ど が 研 究 さ れ て い る．ま た，5‑

不安障害に対しては，選択的セロトニン再取り

HT受容体刺激は，K チャネル開口による過込み阻害薬（SSRI）が，本邦においても現在，分極性刺激を生じ，神経活動を抑制する ．これ薬物療法の主流になりつつある．SSRI は，全般は，前述の SSRI の抗不安作用において重要であ性不安障害，パニック障害，恐怖症，社会不安障ることから，5‑HT害，強迫性障害といった主な不安障害（DSM ‑考えられる．しかし，不安障害を対象としたこれ

IV‑TR 診断基準）に有効であり，このことは，までの 5‑HT 関連の候補遺伝子研究（患者対照

これらの病態と治療において中枢セロトニン（5‑研究）では，結果が一致していなかったり，十分HT）神経系が重要な役割を持つことを示していな追試がなされていなかったりするなどして結論る．また，これらの疾患は，近年の疫学研究で，が出ていない．また，不安障害では SSRI の治療遺伝の関与が明らかになっている

反応性に関連した薬理遺伝学的研究も十分なされ．

以上のことから，不安障害の病態や SSRI の治受容体遺伝子多型の関与もていないのが現状である．

療反応性において，中枢 5‑HT 神経系に関連し本稿では，我々の研究結果を基に，パニック障た遺伝子多型の関与が考えられる．中枢 5‑HT

害を中心に不安障害のオーダーメイド薬物療法の神経は脳幹部の縫線核に細胞体を持ち，扁桃体や可能性について述べてみたい．

前頭前野などに枝を伸ばしている（図 1)．

中枢 5‑HT 神経は扁桃体の過剰な興奮を抑制す

獨協医科大学精神神経医学教室のる働きがあり，このメカニズムは SSRI の抗不安薬理遺伝学的研究作用において重要である．これまでに関与が想定

我々は，パニック障害専門外来を受診したパニ

された遺伝子多型としては，tryptophan hydorx-ッ ク 障 害 患 者 38例 を 対 象 に paroxetine，5‑HT ，5‑HT ，5‑HTylase（TPH）

受（SSRI）による初期治療を行い，その治療反応性

容 体 な ど の 各 種 受 容 体 サ ブ タ イ プ，serotoninと paroxetine 血中濃度および 5‑HTTLPR 遺伝transporter（5‑HTT），monoamine oxidase A子多型の関連について分析を行った．5‑HTT-（MAO‑A）などの遺伝子多型がある．なかでも，

LPR 遺伝子多型には，mRNA の転写活性が高い

5‑HTT 遺伝子多型は SSRI の治療反応性につい

L allele と低い S allele とがある ．て最も注目された遺伝子多型の 1つであり，5‑HTT

gene‑linked polymorphic region（5‑，variable number of tandem repeatHTTLPR）

1）対象

対象は獨協医科大学病院精神神経科外来を受診

精神経誌（2008）110 巻 8 号

634

図 1 中枢 5‑HT 神経系による扁桃体の抑制経路と前頭前野から縫線核への下行経路
5‑HT : 5‑hydroxy‑tryptamine, GABA : γ‑aminobutyric acid, Glu : glutamate, Ach :acetylcholine

した未治療のパニック障害患者 38例（DSM ‑IV‑reaction（PCR）法 にて 5‑HTTLPR 遺伝子多TR 診 断 基 準）で，男 性＝11名，女 性＝27名 で型の分析を行った．Paroxetine 血中濃度＝0であ っ た．平 均 年 齢±SD＝34.3±9.8歳，平 均 体

服薬不遵守が疑われた症例，重篤な副作用が出現

重±SD＝57.3±11.2 kg，広場恐怖を伴うものがして脱落した症例は分析から除外した．

27例，伴わないものが 11例であった．本研究は
獨協医科大学生命倫理委員会の承諾を得ており，

3）結 果

本研究内容を文書にて説明し書面にて同意を得ら

初診時，5‑HTTLPR 遺伝子多型 L allele を持れた症例を対象とした．

つ 群 は 16例（L/L＝1例，L/S＝15例），S/S 群は 22例であった．年齢，性比，体重，重症度な

2）方法

初期治療として paroxetine 10mg，1日 1回就どの各因子において 2群間で有意差はみられなかった．

寝前投与を 2週間行った．症状評価にはパニック

最 終 的 に 評 価 対 象 と な っ た の は L/S

障害・広場恐怖専用症状評価尺度である Panic

genotype＝7例，S/S genotype＝20例である．

and Agoraphobia Scale（PAS) を 使 用 し，初L/L genotype の 1例は脱落した．脱落例の内訳

診時及び 2週間後に評価を行った．2週間後には，paroxetine 血中濃度が 0で服薬不遵守が疑paroxetine 血中濃度を high‑performance liquid

われたもの＝8例，副作用（眠気など）によるもchromatography（HPLC）法 に て 測 定 し，薬の＝2例，評価時血液サンプルが採取できなかっ物動態学的な評価も行った．polymerase chain

たもの＝1例であった．

シンポジウム：オーダーメイド精神科薬物療法をめざして初診時平 均 PAS 得 点 が 21.6±6.9，2週 間 後の平均 PAS 得点が 15.1±6.9で，2週間後にお635考えられる．
以上のことから，5‑HT自己受容体の down

ける平均 PAS 改善率（初診時 PAS−2週間後のregulation が起こり，脱感作されるまでの治療初

PAS/初診時 PAS）は 0.314±0.279であった．

期においては，高い paroxetine 血中濃度は中枢2週間後の平均 paroxetine 血中濃度は 14.7ng/

5‑HT 神経系の機能低下を増強し，逆に治療反応mL であった．

性を低下させる因子と考えられる．

重 回 帰 分 析（ス テ ッ プ ワ イ ズ 法）に よ り，PAS 改善率（治療反応性）に影響を与えている

5‑HTTLPR L allele 保有者の初期治療因子の分析を行った．その結果，PAS 改善率とparoxetine 血中濃度，5‑HTTLPR 遺 伝 子 多 型

反応性が低いのは何故か
パニック障害では 5‑HT受容体の発現量のとの間に次の回帰式で表される有意な相関がみら低下を介した中枢 5‑HT 神経系の機能低下が起れ，paroxetine 血中濃度高値と 5‑HTTLPR Lこっていると考えられる．縫線核は様々な神経系

allele の保有は初期治療反応性を低下させる因子からの入力を受けているが，一つには，前頭前野と考えられた．

からの下行経路があり ，これは縫線核内の 5‑回帰式：PAS 改善率＝0.580−0.012×（parox-HT 介在ニューロンを介して，5‑HT 神経細胞に（5‑HTTLPR；L/S＝1，etine 血中濃度）−0.277×

5‑HT による入力を行っている（図 1）．この神＝0.619，決 定 係 数
S/S＝0）〔重 相 関 係 数（R）

経入力は前頭前野における 5‑HT（R ）＝0.384，有意確率 p＝0.003〕に対応している ．パニック障害においては，発受容体刺激

年齢，性別，体重，喫煙本数，常習飲酒，広場症に先行するストレスの暴露が関与していること

恐怖の有無，初診時 PAS 総得点，副作用などのを示唆する報告 があるので，この準備段階にお各因子と PAS 改善率との間には有意な相関は認いて，ストレスに対して防衛的に中枢 5‑HT 神められなかった．

経系の活動が高まると，介在ニューロンからの神経入力も高まるため，中枢 5‑HT 神経細胞体・何故 SSRI の血中濃度が高いと初期治療反応性が損なわれるのか樹状突起部分にある 5‑HT自己受容体の downregulation が促進されると考えられる．このよう

中枢 5‑HT 神経系における SSRI の作用機序

なパニック障害発症の準備段階において，5‑H-としては，まず 2週間以内の治療初期においては，TTLPR 遺伝子多型 S/S genotype は L/L，L/S

SSRI は神経細胞の樹状突起部分の 5‑HTT に働

genotype に比べて 5‑HTT の発現量が低いと想き，この部分の細胞外 5‑HT 濃度を高めると考定される．よって S/S genotype は，中枢神経系えられる ．その結果，この部分にある 5‑HTにおいて細胞外 5‑HT 濃度がより高くなり，よ自己受容体からの信号伝達によって，神経細胞のり 5‑HT興奮は抑制され，シナプス前部からの 5‑HT 分

さ れ て い る と 考 え ら れ る．こ の 結 果，S/S

泌も低下し，中枢 5‑HT 神経系は一時的に機能

genotype のパニック障害患者はより 5‑HT 自が低下すると考えられる ．

己受容体の発現量が低下しており，SSRI 治療初

その後，5‑HT

自己受容体の down regulation が促進

自己受容体の down regula-期においては中枢セロトニン神経系の機能低下がtion によって，脱感作が起こり，自己受容体かL/L，L/S genotype に比べて起こりにくいと考らの信号が弱まると，神経細胞の興奮が促進され，えられる．このように，S/S genotype では，よシナプス前部よりの 5‑HT分泌も増加し，中枢 5‑り 5‑HT

HT 神経系の out put が増すことになり ，このことから，SSRI の投与による 5‑HT段階に達して SSRI による治療効果が得られると体の down regulation が早く完了して，効果の発自己受容体の発現量が低下している
自己受容精神経誌（2008）110 巻 8 号636

表 1 SSRI＋pindolol 併用療法の placebo 対照二重盲検比 試験
うつ病を対象とした SSRI＋
症例数
pindolol，placebo 対照比 試験
Tome, et al.（1997）
Zanardi, et al.（1997）
Bordet, et al.（1998）
Zanardi, et al.（1998）
Berman, et al.（1999 ）Perez, et al.（2001）
Martinetz らのSSRI

SSRI 投与量 pindolol 投与量 投与期間

80 paroxetine 20mg/日
63 paroxetine 20mg/日
100 paroxetine 20mg/日
72 ﬂuvoxamine 300mg/日
86 ﬂuoxetine 20mg/日
111 ﬂuoxetine 20mg/日

7.5mg/日
7.5mg/日
15mg/日7.5mg/日
7.5‑10mg/日
7.5mg/日結果

6週間有効4週間有効
4週間 初期のみ有効(投与 5，10日後)
6週間 3，4週間後において有効
6週間
無効
6週間 初期のみ有効(投与 10，18日後)

表を一部改変して使用．

現が早い可能性がある．SSRI を投与してから，に注目した．Pindolol は，本 来，β受 容 体 遮 断

5‑HT薬であるが，5‑HT自己受容体の down regulation が完了するまでにおよそ 2週間かかると考えられている．

受容体アンタゴニスト作用も有している．

し か し，SSRI が 投 与 さ れ て か ら down regula-

SSRI＋pindolol 併用療法については，これまtion が完了するまでの期間にも個体差があり，でもうつ病を中心に研究がなされてきた（表 1）．

早いケースでは，数日から 1週間で down regu-

治療初期に SSRI が樹状突起部分に作用する点は，lation が完了して，SSRI の効果が発現するのか

うつ病，不安障害の治療において共通である ．

もしれない．このようなケースでは 2週間後の症うつ病を対象とした SSRI と pindolol 併用群，状評価で，かなりの改善がみられることもありえplacebo 併用群の治療反応性を比る．

表 1に示すように，pindolol の併用効果においてパニック障害におけるこのような 5‑HTした研究では，受有効，無効と結果が分かれている．最も症例数が容体の発現量の低下に関する evidence としては，多い 2つの対照試験では，初期のみ有効であった

ヒトを対象とした脳 positron emission tomogra-としている（表 1）．後に Ballesteros らがメタ解phy（PET）研究の報告がある．Neumeister ら析を行ったところ，治療開始 2週間以内（10〜14は，パニック障害患者は健常対照者に比べ，縫線日後）では，pindolol 併用による有効性が認めら

核，帯状回において 5‑HT受容体の発現量がれたが，3週間後以降には認められなかった ．

有意に低下していたと報告している ．また，健不安障害に対する SSRI＋pindolol 併用療法の常者にて，5‑HTTLPR 遺伝子多型間の比では，有効性については結論が出ていない．しかし，こS/S＋L/S 群は L/L 群に比べ，全脳領域においれまでの脳 PET 研究では，pindolol の 5‑HTて，より 5‑HT受容体占拠率は縫線核にて他の脳領域より有意に受容体の発現量が低下していたという報告もある ．

高く，pindolol が縫線核に選択性が高いことが示されている

SSRI＋pindolol 併用療法のオーダーメイド薬物療法の可能性
このような 5‑HT響を受ける向精神薬としては，SSRI の他に 5‑自己受容体の down regulation が完了するまでの SSRI 併用療法の初期に限定され，downregulation 完了後は影響しないと考えられる．

受容体アン

また，症例数が少ない研究の結果に違いがあるタゴニストが考えられる．今回，オーダーメイドのは，個体差が非常に大きいためではないかと考

薬物療法の候補として SSRI＋pindolol 併用療法

えられ る．5‑HTTLPR 遺 伝 子 多 型 L/S, L/L

HT

受容体アゴニストや，5‑HTpindolol の 5‑HT 系薬理作用は，縫線核にて 5‑HT受容体の発現量の差に影．よって，不安障害においても，

シンポジウム：オーダーメイド精神科薬物療法をめざして

genotype は，樹状突起部分の 5‑HT637受容体のによって治療中断の防止，アドヒアランスの向上

発現量が高く，治療初期において SSRI による中といった効果が期待できることから適応になると枢 5‑HT 神経系の機能低下が強く起こりやすい考えられた．一方，S/S genotype に対しては，ことを加味すると，pindolol は 5‑HT の自己受前述の効果が期待できず，SSRI の効果発現が遅容 体 へ の 結 合 を 遮 断 す る こ と で，L/S，L/L

くなるだけの可能性が考えられることから，適応

genotype にて，治療初期における SSRI によるにならないと考えられた．

中枢 5‑HT 神経系の機能低下を緩和すると考えられる．

文献1）Ballesteros, J., Callado, L.F.: Eﬀectiveness ofSSRI＋5‑HT 受容体アンタゴニスト

pindolol plus serotonin uptake inhibitors in depression :a meta‑analysis of early and late outcomes from ran-併用療法の課題と展望
β受容体遮断薬としての pindolol の常用量は15〜30mg であるが，これまでの併用療法の研究の多くは，低血圧などの血管性副作用のリスクをdomised controlled trials. J Aﬀect Disord, 79 ; 137‑147,
20042）Bandelow, B.: Assessing the eﬃcacy of treatments for panic disorder and agoraphobia.II.The Panic少なくするため 7.5mg の投与を行っている（表and Agoraphobia Scale. Int Clin Psychopharmacol,10;

1）．しかし，近年の脳 PET 研究から，縫線核に73‑81, 1995て 20％以上の 5‑HT受容体の占有を得るため

3）Celada, P., Puig,M.V.,Casanovas,J.M .,et al.:には 15mg 以上が必要であるという意見も出てControl of dorsal raphe serotonergic neurons by theいる．このように pindolol の至適用量が未解

medial prefrontal cortex : Involvement of serotonin‑明であるという問題がある．また pindolol の β

1A, GABA（A）, and glutamate receptors. J Neurosci,受容体遮断作用による向精神薬理作用がよくわかっていないという問題もある．
よって，他の 5‑HT受容体アンタゴニストにも適応があるかもしれない．例えば，現在開発

21; 9917‑9929, 20014）David, S. P., M urthy, N. V., Rabiner, E. A., etal.: A functional genetic variation of the serotonin（5‑HT）transporter aﬀects 5‑HThumans. J Neurosci, 25; 2586‑2590, 2005

中の抗うつ薬 SB‑649915は，セロトニン再取り込み阻害作用に加えて 5‑HT ，5‑HT

自己受

receptor binding in5）Faravelli, C., Pallanti, S.: Recent life eventsand panic disorder.Am J Psychiatry,146; 622‑626,1989

容体アンタゴニスト作用を有しており ，6）Heils, A., Teufel, A., Petri, S., et al.: Allelic

SSRI＋pindolol 併用療法よりも適応に優れる可variation of human serotonin transporter gene expres-能性がある．

sion. J Neurochem, 66; 2621‑2624, 1996
7）Hettema, J.M ., Neale, M .C., Kendler, K.S.: Areview and meta‑analysis of the genetic epidemiology

ま と めParoxetine のパニック障害に対する初期治療
反応性に，paroxetine 血中濃度および 5‑HTT-of anxiety disorders. Am J Psychiatry, 158; 1568‑1578,
2001
8）Hikida,K.,Inoue,Y.,Nouchi,E.,et al.: Deter-LPR 遺伝子多型が関与することが示され，想定

mination of etizolam in human serum or plasma using

されるメカニズムについて概説した．このメカニ

automated column‑switching high‑performance liquid

ズムに基づいた，SSRI＋5‑HT

chromatography. Jpn J Clin Chem, 19 ; 354‑359, 1990

受容体アンタゴニスト併用療法の不安障害に対するオーダーメ

9）Kendler,K.S.,Neale,M .C.,Kessler,R.C.,et al.:

イド薬物療法の可能性として，5‑HTTLPR 遺伝

The genetic epidemiology of phobias in women : the

子多型 L/S，L/L genotype に対して，SSRI にinterrelationship of agoraphobia, social phobia,

よる初期治療反応性の低下を緩和し，また，これsituational phobia,and simple phobia.Arch Gen Psychi-Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

精神経誌（2008）110 巻 8 号

638
atry, 49 ; 273‑281, 1992

cortex. Cerebral Cortex, 14; 1100‑1109, 200410）Kendler, K.S., M yers, J., Prescott, C.A., et al.:

15）Scott, C., Soﬃn, E.M., Hill, M ., et al.: SB‑The genetic epidemiology of irrational fears and649915, a novel, potent 5‑HT1A and 5‑HT1B autorece-phobias in men.Arch Gen Psychiatry,58; 257‑265,2001

ptor antagonist and 5‑HT re‑uptake inhibitor in native11）Martinez, D., Broft, A., Laruelle, M .: Pindolol

tissue. Eur J Pharmacol, 536; 54‑61, 2006

augmentation of antidepressant treatment : recent con-16）Stahl, S.M.: Essential Psychopharmacology,tributions from brain imaging studies. Biol Psychiatry,2nd ed.Cambridge University Press,New York,p.135‑

48; 844‑853, 2000

364, 2000

12）Neumeister, A., Bain, E., Nugent, A. C., et al.:17）Stein,C.,Davidowa,H.,Albrecht,D.: 5‑HT1A

Reduced serotonin type 1A receptor binding in panic

receptor‑mediated inhibition and 5‑HT2 as well as 5‑disorder. J Neurosci, 24; 589 ‑591, 2004

HT3 receptor‑mediated excitation in diﬀerent subdivi-13）Rabiner, E.A., Bhagwagar, Z., Gunn, R.N., etsions of the rat amygdala. Synapse, 38; 328‑337, 2000

al.: Pindolol augmentation of selective serotonin18）Stein, M .B.,Chartier,M.J.,Hazen,A.L.,et al.:reuptake inhibitors: PET evidence that the dose used

A direct‑interview family study of generalized social

in clinical trials is too low.Am J Psychiatry,158; 2080‑phobia. Am J Psychiatry, 155; 90‑97, 1998

2082, 200114）Santana, N., Bortolozzi, A., Serrats, J., et al.:Expression of serotonin1A and serotonin2A receptors inpyramidal and GABAergic neurons of the rat prefrontal19）上田秀一，榊原伸一，中舘和彦ほか : 攻撃性の神経回路

セロトニンニューロン系を中心に．臨床精神薬理，11; 219 ‑226, 2008