血管網との共培養に着目した
Microphysiological systems (MPS)の開発
Development of microphysiological systems (MPS)
focusing on co-culturing blood vessels

横 川 隆司Ryuji Yokokawa

京都大学大学院 工学系研究科マイクロエンジニアリング専攻 教授
Department of Micro Engineering, Kyoto University (Professor)

Microphysiological systems (MPS)

01

はじめに

マイクロ流体デバイス

マイクロ・ナノ加工技術

μTASは、有機・無Lab-on-a-Chipとも呼ばれるようになった 3)。
機化学においてベンチトップで実施される溶液輸送、混合、反応、ろ過、検出などの複数の操作をワンチップ上に統合しようという

マイクロ流体デバイス内に臓器細胞を培養した生体模倣システ

考え方であり、マイクロ流体デバイス（チップ）
はフォトリソグラ

ム、すなわちMicrophysiological systems (MPS)によりヒト

フィを中心とした半導体プロセスによって作製される。半導体プ

臓器の機能を再現するという概念が広く知られるようになった。

ロセスを用いて電気・機械的な機構を作製するMicro Electro

以前は、臓器細胞を培養することに力点を置いて、より直接的にMechanical Systems（MEMS）の隆盛に続きμTASの研究分Organ-on-a-Chipと呼ばれていた。これらの細胞培養技術は、野が広がった。初期のμTASでは、
アミノ酸4)や核酸5)の分離検出

従来の培養皿を用いた場合よりも生体内の臓器機能を適切に表

チップが多く報告されており、これを細胞生物学に応用しようと現することができる。そのため創薬支援ツールとしての利用が期いう流れはごく自然に進んできた。例えば、マイクロパターンを待されるようになり、生理学的な機能計測に着目してMPSという用いて細胞を配置する技術は1994年に報告されており6)、マイ

呼称が一般的に使われるようになった。近年、創薬におけるMPS

クロチャネル（流路）の中での細胞培養は2001年に報告されての位置付けについて論じた総説は多く発表されており、創薬応用

マイクロスケールにおける細胞培養では、細胞いる7)。その後も、。

間相互作用や細胞への物理化学的な刺激を制御しやすいことか

本稿では、MPSを工学的なシステム創成と捉えて、そのマイクら、様々な細胞アッセイが報告された。2010年頃までのオンチッ

ロ加工技術に立脚したアプローチを概説する。まず、Organ-on-

プ細胞アッセイについては、総説が多く発表されている8)。

a-Chip以前のマイクロ流体デバイスと細胞アッセイの融合研究

最初のOrgan-on-a-Chipとして、Lung-on-a-Chipが2010からMPSへの展開、およびMPS研究を支えてきた研究プロジェ

年に報告された9)。上記のオンチップ細胞アッセイとの違いは、クトについて述べる。次に、ヒト臓器の構造において特徴的な血Lung-on-a-Chipが肺胞上皮細胞と血管内皮細胞の共培養に管構造と実組織の界面を設計するという着想に基づいて、具体より上皮・内皮組織の界面を再現しただけでなく、その細胞極性的なMPSの例を紹介する。セルカルチャーインサートのように界を規定しそれに依存したアッセイを実証した点である（図1a）。

に関する議論はそちらに譲る

1, 2)

面を平面的に再構成する二次元MPS、スフェロイドやオルガノイ

MEMSやμTASに比べるとマイクロ加工技術に求められる技術

ドなど三次元組織の培養のための血管網を有する三次元MPS

レベルは高くないものの、複数の生細胞を扱うための技術課題について近年の研究例を紹介する。最後に、MPS研究においては広範にわたる。つまり、チップの材料選定、細胞外基質（ECM）

アカデミアが有する課題と今後の期待について述べる。

コーティング、培地最適化により細胞培養系を設計しなければならないこと、培養皿に比べはるかに少数の細胞から分子生物学

02

Organ-on-a-ChipからMicrophysiological systems (MPS)へ的な評価をしなければならないことから、求められる技術分野が格段に広がった。この点が、学術的に多くの分野の研究者の興味を引き、Lung-on-a-Chipが高く評価されることとなった所以である。この成果を皮切りに、腸、腎、血液脳関門
（BBB）
など様々

マイクロ流体デバイスあるいはマイクロ加工技術と細胞培養な臓器モデルが次々に開発された。ここで述べるまでもなく、創技術の融合は、1990年代前半から報告され始めた。これには、薬における有効性と安全性の向上という喫緊の課題や、Organ-

A. ManzらによるMicro Total Analysis Systems（μTAS、マ

on-a-Chipによる候補医薬品評価のコスト削減や開発期間短縮

イクロタス）の概念の提唱が大きな貢献を果たしており、後になどのニーズの高まりが背景にある。

20

THE CHEMICAL TIMES(a) 上皮細胞

培養液

(b)

(c)

多孔質膜
血管内皮細胞

培養液

RP

TE

C

C

VE

HU

明視野観察
真空吸引用チャネル(d)

200 µm膜下側の血管内皮細胞(e)

HUVECs (RFP)

真空吸引により多孔質膜を伸展し引っ張り刺激を付与

100 µm膜下側の血管内皮細胞
真空吸引

HUVECs (CD31)

膜上側の上皮細胞

RPTECs (ZO1)

図1 二次元MPSの構成 a) 多孔質膜の上側に上皮細胞、下側に血管内皮細胞を培養する。左右のチャネルは真空吸引することにより、多孔質膜を伸展し引っ張り刺激を付与する。b) 流路内培養した近位尿細管上皮細胞（RPTEC）と血管内皮細胞（RFP-labeled
HUVEC）の明視野像。c) RFP-labeled HUVECの蛍光像。d) HUVECのCD31免疫染色像。e) RPTECのZO-1免疫染色像。

Lung-on-a-Chipモデルを基盤に、米国では即座にheart-

広く定義されており、半導体プロセスに限らず射出成型や3Dプ

lung tissue chipを用いた薬剤の安全性と有効性を評価する

リンタを用いたチップも含まれる。この定義は、創薬において従National Institute of Health (NIH)のプロジェクトが開始さ

来の培養皿を用いた細胞培養実験や動物実験に代わる医薬品

れた（https://ncats.nih.gov/tissuechip/about）。これは、あの評価方法が非常に強く求められていることを反映しており、こ

くまでレギュラトリーサイエンスプログラムの一環として開始さの目的に合致するあらゆるアプローチを取るという研究者の強れたが、それ以降も関連の研究プロジェクトが広がり、2016年

いメッセージである。このような経緯から、本稿においてもこれの世界経済フォーラムにおいてOrgan-on-a-ChipがTop 10

以降はMPSと呼ぶこととする。

Emerging Technologiesとして取り上げられるに至った。このアカデミアにおける研究分野の形成を受けて、MPSの実用頃になると、各論文誌における特集号やメディアへの露出によ化に向けた企業の動きも活発になった。その一つとして、多くり、特に創薬支援技術としての位置づけが注目され、広く認知さの製薬企業が参画するThe International Consortium forれるようになった。さらに、単一臓器の微小環境の再現に留まら

Innovation and Quality in Pharmaceutical Development

ず、三次元アッセイとの融合や複数臓器との連関を評価すること(IQ Consortium)が、2018年にIQ MPS Affiliateを設立した

で、ヒト臓器に対する外挿性を高める取り組みが広がっている。

（https://www.iqmps.org/）。MPSの社会実装に向けた課

アカデ ミアに お け る 研 究 として 、米 国 で は 2 0 1 2 年 から

題、特にcontext of use (COU)に沿ったチップ作製から細胞

NIH、Defense Advanced Research Projects Agency

アッセイまでのパッケージを規制当局に受け入れてもらうことが(DARPA)、Food and Drug Administration (FDA)の共同

重要な課題であると位置付けて活動している。IQ MPS Affiliate

プロジェクトを17名の主たる研究者が牽引する形で、ヒト臓器では、MPSが「薬物の有効性と安全性に関する独自の洞察をもを網羅的にオンチップ化する取り組みが始まった。2014年からたらし、現在創薬や薬剤開発に用いられているin vitroモデルには第2フェーズとして複数のOrgan-on-a-Chipを接続すること

比べ、in vivoにおけるヒト臓器や組織の生理的機能を予測できによる多臓器モデルが開発された。2017年までの5年間で約る可能性のある革新的なモデルである」と期待を寄せている。

160億円の大型プロジェクトとなり、新たな学術研究分野の形成

IQ Consortiumでは、実用化に向けた議論を企業間の議論としに貢献した。また、このプロジェクト推進の過程において、FDAて留めるのではなく、学術論文誌に掲載することでアカデミアにが微小環境における組織や臓器の生理機能を再現する技術を新たなMPS開発の期待を寄せたり、規制当局にMPSを用いた標

Microphysiological systems (MPS)と定義したことが重要

準化や基準化を促したりする情報発信により、産官学の連携を促である（https://www.fda.gov/science-research/about-

している。一方、参画企業は、それぞれがMPSを活用した研究成

science-research-fda/advancing-alternative-methods-

果を独自に発表している。つまり、コンソーシアムとして規制当

fda）。MPSは、Organ-on-a-ChipやTissue Chipも含むものと局に働きかけたり情報共有したりする活動と、各企業内での活動

21

特集

細胞アッセイが両輪となってMPSの実用化が進められている。これらの活動

定量的に加えながら、出力としての細胞の動態もリアルタイム

は年次報告書に纏められているのでご参照頂きたい（https://で観察し評価ができる。それを実証したのが前述のLung-on-a-www.iqmps.org/annual-report）。

Chipであり、上側の流路に上皮細胞、下側の流路に血管内皮細2010年代後半のMPS開発について、米国の動きを例に紹介し9)。本稿では、Lung-on-a-Chipの詳細胞を培養している（図1a）てきた。この間、学術的な成果として多くの論文が発表されたこな解説は拙稿に譲り12)、その後の二次元MPSの展開について述と、初期から複数の学術分野の融合とレギュラトリーサイエンス

べる。

からのアプローチを盛り込んだこと、NIHのNational Center

例えば、血液脳関門モデル（BBB）
では、下側の流路にヒト脳微for Advancing Translational Sciences (NCATS)が産学連

小血管内皮細胞、上側の流路にペリサイト、ニューロン、アストロ

携によりMPSコミュニティの拡張を図ったことなどが特筆すべ

サイトなどを共培養した系が用いられ、血管網との共培養を可能き点である。一般的には、学術研究分野の形成後、実用化の道筋にしている。BBBにおける最重要課題は、新規候補化合物の脳内が見え始めるとアカデミアにおける研究は下火になることが多移行性の適切な評価であり、MPSを用いることで細胞のアピカ

い。
しかし、NCATSを中心に新規MPS開発のための3D tissue

ル側とベーサル側のそれぞれに独立してアクセスを行い、一方chip、Tissue chip in space、Immune Chipなど新たなプロから他方への分子輸送を評価することが必須である。分子量依

グラムによりMPSを活用した学術研究が広がっており、創薬応

存的なバリア機能、P-gp等による適切な薬剤排出機能を再現す用に限らず基礎生物学分野との連携により、学術的な深みも追ることが重要である。市販のヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）、

及する取り組みがアカデミアの研究者を引きつけている 。欧州

マウス脳微小血管内皮細胞（bEnd.3）、
さらにラット神経膠腫細10)では、Horizon 2020 Future and Emerging Technologies

胞（C6）等を用いたデバイス開発の例は非常に多く報告されてOpen projectとして、Organ-on-Chip In Development

おり、経上皮電気抵抗（TEER）
計測システムを搭載したバリア機(ORCHID)が2017年から実施されEuropean Organ-on-

能のモニタリング技術も重要である。近年の例では、患者由来

Chip Society (EUROoCS)が設立された 。我が国においてのiPS細胞から内皮細胞、ニューロン、
アストロサイトを誘導しても2017年からAMED-MPS事業が開始され、肝臓、小腸、腎臓、BBBを作製し、トランスポーターの欠損やバリア機能の低下を

BBBのMPS開発が進んでおり、2022年からは第2フェーズに再現したり、薬剤の透過性予測を精度良く実施したりした例があ入った。産官学の連携により国産のMPSが活用されるよう、筆者

る13)。また、せん断応力刺激によるバリア機能の向上を評価し、らも微力ながら貢献したい。また、近年の日米欧のMPSコミュニ

擬似的な三次元環境においてアストロサイトを培養することでティを繋ぐ役割として、2022年に第1回のMPS World Summit

炎症マーカーの上昇を抑えたモデルになること、high densityが開催され、2023年はベルリン、2024年はシアトルでの開催がlipoprotein（HDL）を模倣したナノ粒子の透過や蓄積の評価が決まっている（https://mpsworldsummit.com/）。MPSに関す

報告されている14)。いずれも、MPSを用いて構成したBBBが遺伝る国際会議としての位置づけであり、今後はアジア各国からの貢子やタンパク質のレベルからin vivoの発現パターンを反映して献も必要である。

いるかの評価、得られたBBBのバリア機能や物質の脳内移行性11)の評価まで網羅的に実施されている。つまり、2015年頃までは二次元MPS：
セルカルチャーインサートからの発展

03

BBBの細胞構成や構造に着目したMPS開発が主眼であったが、近年ではマイクロ流体デバイスの最適化から始めて、動物実験も活用した臓器らしさの評価や機能の再現までを実証することが求められている。

ヒトの臓器は三次元であるから、in vitroアッセイも三次元のス

二次元MPSでは、BBBに限らず、腸、肝、腎などにおいても上記

フェロイドが優れている、と言う見方がある。一方で、臓器を微のような研究開発の流れが示されている。筆者らも、上側の流路

視的に見れば、各要素単位は二次元と見なすことができ、そのに近位尿細管上皮細胞、下側の流路に血管内皮細胞を培養した要素単位の集まりが三次元の臓器を形成していると考えること

血管網との共培養系を用いて、腎近位尿細管モデルを開発してもできる。MPSによりヒト臓器機能をまるごと再現するのではな

きた（図1b-e）。マイクロ流体デバイスの開発をベースに初代培く、その一部を抽出して再現性良くかつ定量的に評価することが養細胞や株化細胞を用いて、小腸であれば吸収、肝臓であればMPS開発の主眼であるとすれば、二次元MPSという考え方は非代謝・排泄、腎臓であれば再吸収を実証することが第一歩であっ常に理に適ったものである。

た。これらのMPSについても、近年はヒトiPS細胞を用いて高機上皮組織とそれを支える基底膜は、従来のセルカルチャーイン

能化すること、疾患特異的ヒトiPS細胞を用いて個別化医療を目サートを用いることにより良く再現されてきた。チャンバー上下

指したMPSをゲノミクスやプロテオミクスと融合して実証するこを仕切る多孔質膜のポアサイズを選択することで、薬物輸送、血とが主流となっている。また、腸肝循環に留まらず、多臓器連結モ

管新生、腫瘍の転移や浸潤などを評価できるが、これをマイクロデルを用いることや、PK/PDの数値モデルとの融合によりヒトへ

流体デバイス内に構成することでどのような利点があるだろうの外挿性を目指す方向が重要である15)。Lung-on-a-Chipから始か。極微量の培地や試薬を用いた生化学的な刺激、細胞培養時

まったMPSは、
アカデミアにおいて求められる研究の分野が広がのせん断応力刺激、基底膜に対する引っ張り刺激などの入力をり、求められるデータの質も高まることで、新たなMPS開発の方22

THE CHEMICAL TIMES
向性が示されている。

た製品が販売されており、平面培養の場合よりも薬物代謝酵素

以上の経緯から、近年のMPS研究は、システム設計からプロトやトランスポーターの発現が高いことが知られている。
しかし、

コル開発と細胞アッセイまで実証するために、非常に広範な知

その多くは初代培養細胞や株化細胞を用いることで品質管理を識と長い時間を要する。このため、マイクロ流体デバイスやそれ行っており、短期的な細胞機能の評価に留まっている。そこで、を支える流体システムの開発、およびそれを用いた基本的な細長期的なスフェロイド評価を実施するために、
マイクロ流体デバ

胞アッセイについては大学発ベンチャーに依存している研究がイスを用いた灌流技術、酸素供給、局所刺激応答アッセイなどが多い。例えば、Lung-on-a-Chipを開発したハーバード大学発の統合されてきた。つまり、
スフェロイド技術は、学術研究におけるEmulate（https://www.emulatebio.com/）
はその代表であ

ニーズから様々なオンチップ技術と融合されることにより、MPS

ドイツのTissUse（https://www.tissuse.com/en/）、オ
り 、のひとつとして捉えられるようになってきた。

ランダのMimetas（https://www.mimetas.com/en/）
など

近年では、
オルガノイド研究の発展が目覚ましく、
マイクロ流体も基盤技術をアカデミアに提供して、連携先の研究者がMPSをデバイスと融合する取り組みが広がっている。
これは、
オルガノイ

用いた学術的に重要な成果を発表している。これらのベンチャー

ドを構成する複数の細胞やECMによる細胞ニッチ、液性因子の16)

企業は、複数の製薬企業と包括的な研究契約によりMPSの創薬

濃度勾配、血流や間質流による細胞へのせん断応力などをマイ応用を進める一方、アカデミアにも基盤技術を提供して新たな

クロ流体デバイスにより定量的に規定できることが理由である。

MPSを開発する二方向にビジネスを展開している。近年は、次項

例えば、
オルガノイドアレイをチップ内で大量かつ並列に作製しの三次元MPSについてもベンチャー企業が同様の取り組みを進

成長因子の濃度勾配を与えれば、オルガノイドの分化誘導条件

めることで、産学間の知識や人材の良い循環が広がっている。

を大量かつ一括に評価できる17)。また、各種モルフォゲンの濃度勾配を規定すると、ヒト臓器の発生におけるパターン形成を模倣

三次元MPS：生体の発生に倣うできることから基礎生物学におけるマイクロ流体デバイスの利

04

用が広がっている（図2a）。オルガノイド技術についても、発生生物学的なニーズからオンチップ技術との融合に至った研究例が多く、今後も臓器発生における細胞ニッチを規定するための技

二次元MPSでは、実質細胞と血管内皮細胞の界面を微視的に術としての位置づけが重要である。既にオルガノイド創薬は多く再現するに留まり、複数種類の細胞の共培養や細胞密度の高いの製薬企業が着手しているところであり、Organ-on-a-Chipが環境までは再現できない。これを実現するため、細胞凝集塊であ

MPSの1つとして活用されるようになることを期待したい。

るスフェロイドを用いた毒性試験や薬物動態試験が広く行われスフェロイドやオルガノイド技術に加え、細胞や高分子材料のており、長年にわたる細胞選定やアッセイ技術の蓄積がある。ス

3Dプリンティング技術、細胞シートを積層するバイオエンジニア

フェロイドの大量並列作製に用いるプレートと細胞をキットにしリング的な三次元化技術などを含め、三次元の細胞培養モデル

(a)

(b)
iPS 細胞PDMSピラースフェロイド導入口
500 µm

チップへの細胞播種(c)

スフェロイド、オルガノイド
アレイ作製

血管床

除去可能な薄膜

スフェロイド・オルガノイド

濃度勾配、せん断応力刺激の付与

遺伝子解析
機能解析
毒性試験
形態評価
血管床形成チップ

血管網内の流れ図2 三次元MPSの構成 a) スフェロイド、
オルガノイドアレイの製作と、濃度勾配やせん断応力刺激の付与。b) 血管新生による三次元組織と血管網の接続。c) 血管床を用いたスフェロイド、
オルガノイドの共培養チップ。

23

特集

細胞アッセイが確立してきた。これらをそのまま細胞アッセイに用いることも

05

おわりに

できるが、細胞塊内部は酸素や養分不足により壊死してしまい、
長期アッセイには向かない。そこで、三次元モデル内部の細胞に酸素や養分を供給し、経血管的な薬剤投与実験をするために血MPSに必要なMEMSやμTASといった要素技術の研究・開発は管網を融合する試みが広がっている。チップ内に血管網を作製す

我が国がトップランナーでありながら、
なぜMPSについては欧米

る技術は、
ヒト肺線維芽細胞（hLF）
からの液性因子とHUVECの諸国に先を越されてしまったのかを工学的視点から考察して結自己組織化能を活用して作製され、我々は血管新生能を活用しびとしたい。我が国においては、日の丸半導体がトップを走ったてスフェロイド内に血管網を構築した（図2b）。近年では、スフェ

1980年代を受けてMEMSが広がり、その後MEMSを活用したロイドが十分な血管新生因子を有しない場合にも、血管網構造

μTASが広まったため、これらの分野における日本の基礎から応と共培養できるような血管床デバイスを開発した。この技術を用研究の層は厚い。一方、Organ-on-a-ChipやMPSは、MEMS

用いると、灌流可能な血管床の上にスフェロイドやオルガノイド

やμTAS以上に複数の学術分野が連携した融合分野の研究であを培養し、その内部まで血管網を導入して灌流することもできる

り、
この分野における我が国のプレゼンス向上が今後さらに望（図2c） 。通常のシャーレを用いた培養ではhLFの液性因子はまれる状況である。この要因のひとつは、複数の研究費配分機関

拡散してしまうが、チップ上で濃度勾配を維持することによってが研究目的や対象ごとに分かれており、MPSが必要とする基礎

血管新生や脈管形成を誘導している。つまり、チップがあるからから応用かつ複数分野を幅広くかつシームレスに繋いでサポー

こそ実現可能な血管網を有する三次元MPSが実現できたのでトする体制がなかったことである。また、我が国特有の研究者育ある。

成制度がMPS研究に適応していないことも挙げられる。つまり、三次元の血管網を用いた共培養の例として、骨や筋組織に対す

大学学部教育では学科のカリキュラムにより特定の学問分野をるがん細胞の転移モデル、骨組織モデル、血液脳関門モデルな深めることが重視されており、大学院においてもバイオエンジニ

どが報告されている。筆者らは、乳ガン細胞MCF-7を用いたス

アリング専攻など分野横断型の専攻、あるいは分野横断型の履

フェロイドに対する薬剤投与実験 、胞巣状軟部肉腫モデルにお修が認められている専攻に所属していなければ、MPSに必要なける血管壁透過性の変化などを実証している18)。

学問領域を履修することは難しい。1990年代からDepartment

今後は、二次元MPSと同様に、疾患特異的ヒトiPS細胞を用いた

of Biomedical Engineering（BME）が設立されて学部レベル

病態モデルを展開することで、三次元化技術を利用したMPSのでも医工融合教育が進んだ欧米諸国や、それに追随して2000

18)

19)

活用が広がるものと期待される 。培養皿における培養から始年代にBMEが設立されたアジア諸国と比べると、我が国のMPS

まり、二次元MPS、三次元MPS、多臓器連結モデルへと展開してに必要な融合領域の人材育成は遅れている。このような現状に

ヒト臓器との相関を求める方向と、細胞アッセイのスループット

対し、AMED-MPS事業が開始されたことにより、国家プロジェクを上げる方向は相反するものがある（図3）。本稿で紹介した例はト主導で大学院生の視野が融合領域に広がってきたことは歓迎

16)

MPSのごく一部であるが、このトレードオフを考慮しながらCOU

したい。例えば、AMED-MPS事業には機械系の研究者が多く参に応じたMPSが今後多く開発され、創薬の現場において活用さ画しており、学生がMPSを機械工学における研究テーマの1つとれることを期待したい。

して捉え始めたことは重要である。さらに、国内の大学にも医工融合教育を目指した大学院が増えたことにより、大学院を目指す
学部生にもMPSが将来の研究テーマとして視野に入り始めていることを実感している。今後、各分野の垣根を越えた学部・大学

ヒト臓器との相関
二次元静置培養

MPS を用いた三次元静置培養
二次元灌流培養
スフェロイド オルガノイド

MPS を用いた三次元灌流培養

mimetas.com

emulatebio.com

アッセイのスループット
図3 従来の細胞アッセイ法とMPSの位置づけ

24

MPS を用いた複数臓器の統合培養

THE CHEMICAL TIMES
院教育を通して研究者の裾野が広がることで、我が国がマイクロ・ナノ加工技術やヒトiPS細胞技術の強みを活かしたMPSを開発し、当該分野における主導的な役割を果たすことを期待したい。
謝辞
本研究の推進にあたり、AMED-MPS事業（課題番号JA17
be0304205）、次世代がん医療加速化研究事業（P-PROMO
TE、課題番号JP22ama221206）、文部科学省「ナノテクノロ
ジープラットフォーム」
事業（課題番号：JPMXP09F19KT0107）、
立石科学技術振興財団の支援を受けました。
参考文献
1.

赤羽 隆文 . マイクロフルイディクスの DDS 研究への応用 ライ
フサイエンス業界の救世主となりうるか：高度培養技術を活用した Microphysiological System 開 発 の 世 界 競 走 . Drug Delivery
System. 2019, 34, 4, 236-242.

2.

石田 誠一 . 新規 in vitro アッセイ系の開発と医薬品評価への応用
Microphysiological Systems（MPS）の医薬品安全性・毒性評価への応用と課題 . 2021, レギュラトリーサイエンス学会誌 , 2021, 11,
1, 043-051.

3.

A. Manz, N. Graber, and H. M. Widmer. Miniaturized Total
Chemical Analysis Systems: a Novel Concept for Chemical
Sensing. Sensors and Actuators, B1. 1990, 1, 244-248.

4.

D. Jed Harrison, Karl Fluri, Kurt Seiler, Zhonghui Fan, Carlo S.
Effenhauser, and Andreas Manz. Micromachining a Miniaturized
Capillary Electrophoresis-Based Chemical Analysis System on a
Chip. Science. 1993, 261, 895-897.

5.

Adam T. Woolley, and Richard A. Mathies. Ultra-high-speed
DNA fragment separations using microfabricated capillaryarray electrophoresis chips. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994,
91, 11348-11352.

6.

Rahul Singhvi, Amit Kumar, Gabriel P. Lopez, Gregory N.
Stephanopoulos, Daniel I. C. Wang, George M. Whitesides,
and Donald E. Ingber. Engineering Cell Shape and Function.
Science. 1994, 264, 696–698.

7.

Shuichi Takayama, J. Cooper Mcdonald, Emanuele Ostuni,
Michael N. Liang, Paul J. A. Kenis, Rustem F. Ismagilov, andGeorge M. Whitesides. Patterning cells and their environments
using multiple laminar fluid flows in capillary networks. Proc.
Natl. Acad. Sci. USA. 1999, 96, 10, 5545–5548.

8.

Edmond W. K. Young and David J. Beebe. Fundamentals of
microfluidic cell culture in controlled microenvironmentsw.
Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 1036–1048.

9.

Dongeun Huh, Benjamin D. Matthews, Akiko Mammoto, Martin
Montoya-Zavala, Hong Yuan Hsin, and Donald E. Ingber.
Reconstituting Organ-Level Lung Functions on a Chip. Science.
2010, 328, 1662–1668.

12. 横川隆司 . マイクロ生体機能模倣システム (MPS) を用いた創薬研究の現状と展望 . 医学のあゆみ , 医歯薬出版株式会社 . 2020, 273, 13,1243-1250.
13. Gad D. Vatine, Riccardo Barrile, Michael J. Workman, Samuel
Sances, Bianca K.Barriga, Matthew Rahnama, Sonalee
Barthakur, Magdalena Kasendra, Carolina Lucchesi, Jordan
Kerns, Norman Wen, Weston R. Spivia, Zhaohui Chen, Jennifer
Van Eyk, and Clive N. Svendsen. Human iPSC-Derived BloodBrain Barrier Chips Enable Disease Modeling and Personalized
Medicine Applications. Cell Stem Cell. 2019, 24, 995-1005.
14. Song Ih Ahn, Yoshitaka J. Sei, Hyun-Ji Park, Jinhwan Kim,
Yujung Ryu, Jeongmoon J. Choi, Hak-Joon Sung, Tobey J.
MacDonald, Allan I. Levey, and YongTae Kim. Microengineered
human blood–brain barrier platform for understanding
nanoparticle transport mechanisms. Nat. Commun. 2020, 11,
175.
15. Richard Novak, Miles Ingram, Susan Marquez, Debarun Das,
Aaron Delahanty, Anna Herland, Ben Maoz, Sauveur Jeanty,
Mahadevabharath R. Somayaji, Morgan Burt, Elizabeth
Calamari, Angeliki Chalkiadaki, Alexander Cho, Youngjae
Choe, David Chou, Michael Cronce, Stephanie Dauth, Toni
Divic, Jose Fernandez-Alcon, Thomas Ferrante, John Ferrier,
Edward FitzGerald, Rachel Fleming, Sasan Jalili Firoozinezhad,
Thomas Grevesse, Josue Goss, Tiama Hamkins-Indik, Olivier
Henry, Chris Hinojosa, Tessa Huffstater, Kyung-Jin Jang, Ville
Kujala, Lian Leng, Robert Mannix, Yuka Milton, Janna Nawroth,
Bret Nestor, Carlos Ng Pitti, Blakely O’Connor, Tae-Eun Park,
Henry Sanchez, Josiah Sliz, Alexandra Sontheimer-Phelps,
Ben Swenor, Guy Thompson, George J. Touloumes, Zachary
Tranchemontagne, Norman Wen, Moran Yedid, Anthony
Bahinski, Geraldine Hamilton, Daniel Levner, Oren Levy,
Andrzej Przekwas, Rachelle Prantil-Baun, Kevin Parker, and  
Donald Ingber. Robotic Fluidic Coupling and Interrogation ofMultiple Vascularized Organ Chips. Nat. Biomed. Eng. 2020, 4,
407–420.
16. Donald E. Ingber. Human organs-on-chips for diseasemodelling, drug development and personalized medicine. Nat.
Rev. Genet. 2022, 23, 467-491.
17. Nick R. Glass, Minoru Takasako, Pei Xuan Er, Drew M.
Titmarsh, Alejandro Hidalgo, Ernst J. Wolvetang, Melissa H.
Little, and Justin J. Cooper-White. Multivariate patterning of
human pluripotent cells under perfusion reveals critical roles of
induced paracrine factors in kidney organoid development. Sci.
Adv. 2020, 6, eaaw2746.
18. Yoshikazu Kameda, Surachada Chuaychob, Miwa Tanaka,
Yang Liu, Ryu Okada, Kazuya Fujimoto, Takuro Nakamura,and Ryuji Yokokawa. Three-dimensional tissue model in directcontact with an on-chip vascular bed enabled by removable
membranes. Lab Chip. 2022, 22, 641-651.
19. Yuji Nashimoto, Ryu Okada, Sanshiro Hanada, Yuichiro Arima,
Koichi Nishiyama, Takashi Miurae, and Ryuji Yokokawa.
Vascularized cancer on a chip: The effect of perfusion on growthand drug delivery of tumor spheroid. Biomaterials. 2020, 229,
119547.

10. Passley Hargrove-Grimes, Lucie A. Low, and Danilo A. Tagle.
Microphysiological Systems: Stakeholder Challenges to
Adoption in Drug Development. Cells Tissues Organs. 2022,
211, 269–281.
11. Uwe Marx, Takafumi Akabane, Tommy B. Andersson,
Elizabeth Baker, Mario Beilmann, Sonja Beken, Susanne
Brendler-Schwaab, Murat Cirit, Rhiannon David, Eva-Maria
Dehne, Isabell Durieux, Lorna Ewart, Suzanne C. Fitzpatrick,Olivier Frey, Florian Fuchs, Linda G. Griffith, Geraldine A.
Hamilton, Thomas Hartung, Julia Hoeng, Helena Hogberg,David J. Hughes, Donald E. Ingber, Anita Iskandar, Toshiyuki
Kanamori, Hajime Kojima, Jochen Kuehnl, Marcel Leist, Bo
Li, Peter Loskill, Donna L. Mendrick, Thomas Neumann,
Giorgia Pallocca, Ivan Rusyn, Lena Smirnova, Thomas StegerHartmann, Danilo A. Tagle, Alexander Tonevitsky, Sergej Tsyb,
Martin Trapecar, Bob van de Water, Janny van den Eijndenvan Raaij, Paul Vulto, Kengo Watanabe, Armin Wolf, Xiaobing
Zhou, and Adrian Roth. Biology-Inspired Microphysiological
Systems to Advance Patient Benefit and Animal Welfare in
Drug Development. ALTEX. 2020, 37, 3, 365–394.

25