特集山下･他：うつ病は認知症の危険因子か283

特集 うつ病と認知症の間うつ病は認知症の危険因子か山下⎜⎜脳血管性うつ病と認知機能障害⎜⎜

英尚 ，濱 聖司，藤川徳美 ，山脇成人

古くからうつ病患者では病相期に抑うつ気分の訴えが少ない割に記憶力低下の訴えが目立ち，あたかも認知症のような症状を呈する「仮性認知症」と呼ばれる状態が見られることはよく知られている．「仮性認知症」は特に老年期のうつ病患者において認められやすく，両者をきちんと鑑別することは老年期の精神科臨床を行う上で非常に重要であるとされてきたが，この「仮性認知症」を呈する患者の中で少なくない割合が本当の認知症に移行してしまうことも臨床医であれば実感されることである．
近年の疫学研究ではうつ病の既往が血管性，アルツハイマー型認知症発症の危険因子となることや，うつ病への罹患が血液の凝固能に影響をもたらして脳血管障害を起こしやすくすることなどが報告され両者の間には一部共通の基盤が存在することが想定されている．1990年代の画像研究の成果を元にうつ病の発症やその臨床経過に脳血管障害の関与しているうつ病を vasculardepression（脳血管性うつ病：VD）と呼ぶことが提唱された．脳血管性うつ病ではしばしば認知機能の低下が認められることなどが報告され，脳血管性うつ病と認知症との関連についても注目されるようになってきている．
本稿ではうつ病と認知症の関連についてこれまでの疫学研究の結果を概説するとともに脳血管性うつ病患者の認知機能障害について，うつ病相の時期，うつ病相からの回復後，さらには長期的な予後と認知症への進展などについてわれわれの研究結果について報告する．
索引用語：血管性うつ病，認知機能，認知症

これまでの疫学研究

Hebert ら は 2000年 の Stroke 誌 で Canadian

従来より認知症において，うつはその初期症状

Study of Health and Aging cohort の結果を報告

なのか，あるいはリスクファクターなのかというしており，8623名の住民を対象とした 5年間の議論がなされている．アルツハイマー病やその前cohort 研究の結果，血管性うつ病を発症した 105

駆段階と考えられている軽度認知機能障害名と発症しなかった 802名の比 で，年齢，糖尿（MCI）患者ではうつ状態やアパシーの合併する病，Apo E4，高血圧，心疾患とともにうつ病の割合が高いことが報告されているが，一方で既往が危険因子（オッズ比 2.41）として，防御うつ病は認知症のリスクファクターであるか否か因子として定期的な運動と魚介類の摂取が挙げらについても数多くの研究報告がなされており，否れたと報告している ．Ownbyらによるメタア定する報告，肯定する報告ともになされているが，ナリシスではうつ病がアルツハイマー病のリスク全体をまとめてみると肯定する報告の方が多いよに及ぼす影響について 9のケースコントロール研うである．

究をまとめるとオッズ比は 2.03，11のコホート

著者所属：1）広島大学大学院精神神経医科学
2）日比野病院脳神経外科
3）広島大学大学院脳神経外科
4）ふじかわクリニック

精神経誌（2012）114 巻 3 号

284

研究をまとめると 1.9であったと報告している ．

が存在することを指摘し ，Alexopoulos らは認Barnes らによる研究ではうつ病と M CI の関連知機能障害，無力感，病識欠如が強く，気分の落について検討がなされているが，これによるとうち込みや罪業感が少ないと述べており ，器質因つ病の症状が重度であるほど MCI 発症の危険性が大きく，認知機能の低下が認められやすいことが高く，オッズ比は 2.2であったとしている ．

が報告されている．血管性うつ病の認知機能に関

Geerlings らは 2008年に Rotterdam Scan Study

してわれわれが行った検討では，PSD 患者ではの結果を報告しており，彼らは高齢発症のうつ病うつ病相の時期において，抑うつ気分，意欲低下の既往（オッズ比 2.34）だけではなく，若年発が強い患者でリバーミード行動記憶検査症のうつ病の既往（オッズ比 3.76）もアルツハ（RBMT）に よ る 記 憶 機 能，標 準 注 意 検 査 法

イマー病発症のリスクであったと報告している ． （Clinical Assessment for Attention：CAT）に2011年の Lancet Neurology誌での Barnes らのよる作業記憶や注意機能など幅広い領域で認知機総説ではアルツハイマー病の危険因子にうつ病，能の低下が認められた（図 1） ，また，うつ病肥満，糖尿病，高血圧，低身体活動が含まれてい相からの回復期での認知機能について行った検討

ることが報告されている ．これらの結果からは

では，脳血管障害を合併していないうつ病ではウ

うつ状態は認知症の初期症状としても高頻度に出ェクスラー成人知能検査改訂版の得点は全現するが，うつ病への罹患はアルツハイマー病，

IQ 102.3，言 語 性 IQ 103.3，動 作 性 IQ 101.0と血管性認知症の発症に対して独立したリスクファほぼ健常成人と同様の水準まで回復していたのにクターである可能性を示唆している．アルツハイ

対して，血管性うつ病患者の得点は全 IQ 86.7，

マー病，血管性認知症ともにうつ病以外に肥満，言語性 IQ 90.2，動作性 IQ 84.1と有意に低値を糖尿病，高血圧，低身体活動などの脳血管障害に示していた（図 2）．さらに内田クレペリンテス関連した因子が危険因子として挙げられているが，トを用いた精神作業速度の比 では血管性うつ病

うつ病の中でのサブグループ解析が行われている

患者では脳血管障害を合併していないうつ病のものはなく，うつ病全体が認知症の危険因子とな60％程度の精神作業速度にとどまっており，うり得るのか，うつ病の中でも特定のサブグループつ病症状の回復後の維持療法を行っている時期にが特にリスクファクターとして重要なのかは今後も全般性の認知機能の低下が持続していた ．の検討課題であろう．

これらの報告をまとめると，血管性うつ病患者
ではうつ病相期には脳血管障害を合併しないうつ

血管性うつ病の認知機能病や健常対照者と べて記憶を含めた多数の領域

血管性うつ病（vascular depression：VD）はで認知機能が低下しており，回復期においても脳高齢発症のうつ病患者の中で大きな割合を占め血管障害を合併しないうつ病とべて記憶を含める 器質性のうつ病である．脳卒中後にうつ病をた多数の領域で認知機能の低下が持続しているこ

発症した脳卒中後うつ病（post‑stroke depres-とが明らかになった．血管性うつ病患者の認知機sion：PSD）とうつ病患者において M RI などの能障害は血管性の要因とうつ病による影響がそれ

画 像 検 査 に て 脳 血 管 障 害 が 発 見 さ れ る MRI‑

ぞれどのように影響しているのか，血管性うつ病

deﬁned VD に分類される．血管性うつ病の特徴

は脳血管障害を合併していないうつ病と比 してについては，高齢で発症する例が多いこと，うつ認知症に進展しやすいのかなどについてはさらに病など気分障害の家族歴が少ないこと，高血圧や検討が必要であると思われる．

高脂血症，糖尿病などの合併が多いことなどが報告されている．臨床症状について Krishnan らは血管性うつ病の長期予後妄想などを伴わないこと，性欲低下，活動力低下

血管性うつ病患者では短期的な治療反応性が低特集

山下･他：うつ病は認知症の危険因子か285

図 1 脳卒中後うつ病患者の認知機能標準注意検査法（Clinical Assessment for Attention：CAT)※ p＜0.05※※ p＜0.01

いる．結果としては，血管性うつ病患者では脳卒中，せん妄，血管性パーキンソニズムの出現率については有意に多かったが，認知症への進展は脳血管障害を合併していないうつ病患者と比 して多かったものの有意差は認められなかった ．これは調査対象症例が少なかったためと，経過観察期間が 3年間と短かったことが影響している可能性があるためその後調査対象を拡大し，期間も延長して同様の調査を行った．平均 10年の調査期間の中で認知症に移行した患者の割合は血管性うつ病では約 18％であったのに対して脳血管障害を合併していないうつ病患者では約 4％と血管性
図 2 血管性うつ病の認知機能（WAIS‑R)
p＜0.01

うつ病患者で有意に高かった（図 3）．経過観察
期間中の死亡の割合も有意ではないものの血管性うつ病患者で高かった．10年間の経過観察期間における気分障害の予後についても検討しており，く，抗うつ薬治療によって中枢神経系の副作用の血管性うつ病患者では寛解を維持できていた患者

出現頻度が高いことはこれまでも繰り返し報告さはわずか 5％に過ぎず，うつ病相の割合も平均でれている が，長期的な予後や認知症についての37％であり，脳血管障害を合併していないうつ報告は少ない．1998年にわれわれは血管性うつ病患者と比 すると気分障害の予後も有意に悪か病患者の入院治療後 3年間の臨床経過を報告してった（表 1） ．これらの結果からは血管性うつ精神経誌（2012）114 巻 3 号

286

病患者は高齢者のうつ病患者の中でも特に認知症ことの説明にもなり得ると考えられる．Oʼ
Brienに進展する危険性が高いと言えるが，脳血管障害らは vascular cognitive impairment というコンの合併による認知機能障害の進展の可能性の他，セプトを提唱してうつ病の遷延が認知症に関連している可能性がある部位や程度によって認知機能障害，認知症，うる．

つ状態，意欲低下などの症状を引き起こすと説明

脳血管障害により障害されしているが，この説明は血管性うつ病患者ではう考えられるメカニズム

つ病の回復後も精神作業速度の低下を中心とした血管性うつ病患者の認知機能障害の持続や認知認知機能の低下が持続しやすいことの説明にはな症への移行を引き起こすメカニズムとしては血管っても，その後に認知症を発症しやすいことの説

障害そのものによる認知機能障害，うつ病が血管明には不十分であると考えられる．上記に加えて障害を悪化させる，うつ病がアルツハイマー病をうつ病への罹患が脳血管障害をさらに悪化させる促進する，などの可能性が考えられる．脳血管障要因となると考えると血管性うつ病患者が血管性害の存在自体がうつ状態だけでなく認知機能障害認知症に移 行 し や す い こ と を 説 明 し や す い．

も引き起こすと考えると，血管性うつ病の認知機

Ramasubbu らは 2003年にうつ病とその後の脳能障害を説明することが可能で，うつ病と認知症卒中による死亡率を調べた 8つの研究のうち，6には一部共通する神経学的な基盤が存在し，認知つではうつ病の経験とその後の脳卒中による死亡症や M CI の初期には高率にうつ状態を合併する率が増加していたと報告している ．Pan らは2011年の JAMA 誌で 28のコホート研究をまとめて，うつ病への罹患は脳卒中の発症のリスクを1.55倍に高めると報告している ．うつ病が脳卒中のリスクを上げるメカニズムとしてはうつ病によって身体的な活動性が落ちることや高血圧や糖尿病，血小板機能の亢進 など様々なものが想定されている．一方アルツハイマー病の危険因子としては Rotterdam Studyにおいて高齢者において血中のアミロイド β蛋白（Aβ）40 42の比率が高いことが将来のアルツハイマー病発症のリスクを高めることが報告された ．Sun らは高齢発症のうつ病とアルツハイマー病の関連を調べるために 995人の高齢者（そのうち 348人がうつ図 3 血管性うつ病の予後―10 years outcome―病）の血漿 Aβを測定して，高齢発症のうつ病患

表 1 血管性うつ病の気分障害に関する予後―10 years outcome―

寛解継続
うつ病相回数（回)合計うつ病相期間（年)
うつ病相の割合
入院回数
躁病エピソード

Non‑VD group

VD groupp‑value18（36％)
1.3±3.7
1.3±2.1
15.8±26.4
0.4±0.7
3（6％)

2（5％)
2.3±2.4
2.6±2.2
36.6±31.2
1.1±1.3
6（15％)＜0.001
0.21
0.01
0.003
0.004
0.17

特集

山下･他：うつ病は認知症の危険因子か者において健常対照者と287

べて Aβ40 42 の比率善がみられなかったと報告している ．さらにが高く，この Aβがうつ症状や認知機能障害と関Jorge らは抗うつ薬による治療が脳卒中後うつ病連していたことから Aβ40 42 の比率が高い高齢患者の死亡率を減少させたうつ病患者をアルツハイマー病の前駆状態と考えるが，現在のところうつ病の治療が認知症の発症た ．Baba らはさらに 193名のうつ病患者を若を減少させたとの直接的なエビデンスは存在しな

年（40歳未満），中年（40〜64歳），高齢（65歳

い．この理由としては，うつ病治療の効果を確認

以上）の 3群に分け，それぞれ健常対照者と比するためにはうつ病治療群と治療せずに経過を観しており，全ての年齢群でうつ病患者では健常対察する群の長期経過を比 する必要があるが，う照者と比して Aβ40 42 の比率が高かったと報つ病患者に対して治療を行わないで経過を観察す

告している ．これらの結果はうつ病への罹患がるとは自殺の危険性を高め，QOL の低下を持続アルツハイマー病発症の危険因子になるという疫させることになり倫理的にこのような研究が許さ学的研究の生物学的な裏付けとなる可能性がある．

れないことが最大の理由と考えられる．

ことを報告してい治療の可能性

ま と め

以上の結果は高齢者においてうつ病への罹患がこれまでの疫学的研究をまとめると，うつ病へ認知症発症のリスクを高めること，その中でも特の罹患は血管性認知症，アルツハイマー病それぞに血管性うつ病と呼ばれる患者では認知機能障害れについて発症への危険因子である可能性が高い．

が残存しやすく認知症発症のリスクが高いことを血管性認知症，アルツハイマー病ともにうつ病以示しているが，それでは医療も含めて何らかの介外に肥満，糖尿病，高血圧，低身体活動などの脳入を行うことで認知症発症のリスクを軽減するこ血管障害に関連した因子が危険因子として挙げらとは可能なのだろうか．2000年の Hebert らのれており，高齢発症のうつ病の中でも脳血管障害

報告では定期的な運動と魚介類の摂取が血管性認の関与が大きい血管性うつ病でうつ病の回復後に知症のリスクを軽減したと報告がなされているも認知機能障害が持続しやすく，長期経過を観察し ，2011年の Barnes らの総説ではうつ病，肥していくと認知症への移行の危険性が大きい．認満，糖尿病，高血圧，低身体活動などのリスクフ知機能障害を引き起こす機序としては脳血管障害

ァクターに介入することでアルツハイマー病の発による直接の影響，うつ病による脳血管障害への症リスクを低減できる可能性に言及している ．

悪影響，うつ病によるアミロイドへの影響などうつ病患者における海馬の萎縮を報告した

様々な機序が考えられる．うつ病の治療を行うこSheline らは未治療のうつ病罹病期間と海馬体とが認知症の発症を減少させる可能性があるが，積の減少の間には有意な相関が認められたが，抗現在のところ直接的なエビデンスはなく，今後のうつ薬服用中のうつ病罹病期間とは相関は認めら検討課題であると思われる．

れなかったことを報告し，抗うつ薬の神経保護作用について考察している．Chen ら（2001）は抗文

献

うつ薬を服用中の患者では海馬において神経保護

1）Alexopoulos, G.S., M eyers, B.S., Young, R.C.,

作用を持つ脳由来神経栄養因子（BDNF；brain‑et al.: ʻVascular depressionʼhypothesis. Arch Gen Psy-derived neurotrophic factor）の増加が認められchiatry, 54; 915‑922, 1997たことを報告しており ，Kimura らは脳卒中後うつ病患者に対して nortriptyline によって治療を行ったところ，M MSE が改善したのに対してプラセボによって治療した患者では認知機能の改2）Baba, H., Nakano, Y., M aeshima, H., et al.:M etabolism of amyloid β‑protein may be aﬀected indepression. J Clin Psychiatry (in press)
3）Barnes,D.E.,Alexopoulos,G.S.,Lopez,O.L.,etPowered by TCPDF (www.tcpdf.org)

精神経誌（2012）114 巻 3 号

288al.: Depressive symptoms, vascular disease, and mild

M RI‑deﬁned vascular depression. Am J Psychiatry,cognitive impairment : ﬁndings from the Cardiovas-154; 497‑501, 1997

cular Health Study. Arch Gen Psychiatry, 63; 273‑279,200615）Oʼ
Brien, J.T., Erkinjuntti, T., Reisberg, B., etal.: Vascular cognitive impairment. Lancet Neurol, 2;4）Barnes,D.E.,Yaﬀe,K.: The projected eﬀect ofrisk factor reduction on Alzheimerʼs disease prevalence.
Lancet Neurol, 10; 819 ‑828, 20115）Chen, B., Dowlatshahi, D., M acQueen, G.M ., etal.: Increased hippocampal BDNF immunoreactivity insubjects treated with antidepressant medication. BiolPsychiatry, 50; 260‑265, 2001
6）Dong, J.Y., Zhang, Y.H., Tong, J., et al.: Depression and risk of stroke: A meta‑analysis of prospective studies. Stroke, 43; 32‑37, 20127）Fujikawa, T., Yamawaki, S., Touhouda, Y.:
Incidence of silent cerebral infarction in patients withmajor depression. Stroke, 24; 1631‑1634, 1993
8）Fujikawa,T.,Yokota,N.,Muraoka,M.,et al.:Response of patients with major depression and silent

89 ‑98, 200316）Ownby, R.L., Crocco, E., Acevedo, A., et al.:Depression and risk for Alzheimer disease: systematicreview, meta‑analysis, and metaregression analysis.
Arch Gen Psychiatry, 63; 530‑538, 200617）Pan, A., Sun, Q., Okereke, O.I., et al.: Depression and risk of stroke morbidity and mortality: ameta‑analysis and systematic review. JAM A, 306;
1241‑1249, 201118）Ramasubbu, R., Patten, S.B.: Eﬀect of depression on stroke morbidity and mortality.Can J Psychiatry, 48; 250‑257, 200319）Sheline, Y.I., Gado, M .H., Kraemer, H.C.:
Untreated depression and hippocampal volume loss.AmJ Psychiatry, 160; 1516‑1518, 2003

cerebral infarction to antidepressant drug therapy,with20）Sultzer, D.L., Levin, H.S., M ahler,M .E.,et al.:emphasis on central nervous system adverse reactions.

A comparison of psychiatric symptoms in vascular

Stroke, 27; 2040‑2042, 1996

dementia and Alzheimerʼs disease. Am J Psychiatry,9）Geerlings, M .I., den Heijer,T.,Koudstaal,P.J.,

150; 1806‑1812, 1993

et al.: History of depression,depressive symptoms,and21）Sun,X.,Steﬀens,D.C.,Au,R.,et al.: Amyloid‑

medial temporal lobe atrophy and the risk of Alzheimer

associated depression : a prodromal depression of Alz-disease. Neurology, 70; 1258‑1264, 2008

heimer disease?Arch Gen Psychiatry,65; 542‑550,2008

10）Hama,S.,Yamashita,H.,Yamawaki,S.,et al.:22）van Oijen,M .,Hofman,A.,Soares,H.D.,et al.:Post‑stroke depression and apathy: Interactions be-Plasma Abeta（1‑40）and Abeta（1‑42）and the risk oftween functional recovery,lesion location,and emotion-dementia : a prospective case‑cohort study. Lancet

al response. Psychogeriatrics, 11; 68‑76, 2011

Neurol, 5; 655‑660, 200611）Hebert, R., Lindsay, J., Verreault, R., et al.:23）Yamashita, H., Fujikawa, T., Takami, H., et

Vascular dementia : incidence and risk factors in theal.: Long‑term prognosis of patients with major de-Canadian study of health and aging. Stroke, 31; 1487‑pression and silent cerebral infarction. Neuropsy-1493, 2000

chobiology, 62; 177‑181, 201012）Jorge, R.E., Robinson, R.G., Arndt, S., et al.:24）Yamashita, H., Fujikawa, T., Yanai, I., et al.:Mortality and poststroke depression : a placebo‑Cognitive functioning in patients with major depression

controlled trial of antidepressants. Am J Psychiatry,and silent cerebral infarction.Neuropsychobiology,15;160; 1823‑1829, 2003

23‑28, 2002

13）Kimura, M ., Robinson, R.G., Kosier, J.T.:

25）Yanai, I., Fujikawa, T., Horiguchi, J., et al.:Treatment of cognitive impairment after poststroke

The 3‑year course and outcome of patients with major

depression : a double‑blind treatment trial. Stroke, 31;

depression and silent cerebral infarction. J Aﬀect

1482‑1486, 2000

Disord, 47; 25‑30, 199814）Krishnan, K.R.R., Hays, J.C., Blazer, D.G.: