肝動注リザーバー療法に関するガイドライン 2018
⽇本 IVR 学会, リザーバー研究会 編
第 1 版︓2018 年 12 ⽉ 29 ⽇

肝動注リザーバー療法に関するガイドライン 2018

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肝動注リザーバー療法に関するガイドライン 2018
作成委員会
委員⻑
⽶⾍ 敦（関⻄医科⼤学総合医療センター

放射線科）

副委員⻑
上嶋 ⼀⾂（近畿⼤学医学部

消化器内科）委員
新槇 剛（静岡県⽴静岡がんセンター IVR 科）
岩本 英希（久留⽶⼤学医学部

消化器内科 / 岩本内科医院）

⼩尾 俊太郎（帝京⼤学ちば総合医療センター
佐藤 洋造（愛知県がんセンター中央病院
⽥中 利洋（奈良県⽴医科⼤学
松枝 清（がん研有明病院

内科）

放射線診断・IVR 部）

放射線科・IVR センター）

画像診断部）

森⼝ 理久（京都府⽴医科⼤学

消化器内科）

評価委員会
稲葉 吉隆（愛知県がんセンター中央病院
齋藤 博哉（札幌東徳洲会病院

画像・IVR センター）

曽根 美雪（国⽴がん研究センター中央病院
⽇本 IVR 学会 ガイドライン委員会
⼭上 卓⼠（⾼知⼤学医学部
リザーバー研究会

放射線診断・IVR 部）
放射線診断科）

委員⻑
放射線科）

代表世話⼈

稲葉 吉隆（愛知県がんセンター中央病院

肝動注リザーバー療法に関するガイドライン 2018

放射線診断・IVR 部）

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はじめに
⽇本 IVR 学会においては、わが国の IVR 治療の発展と普及を⽬的として、治療の適応や実施に際して適正な管理体制が求められている。このような背景の下、⽇本 IVR 学会では、わが国で⾏われている IVR 治療の標準化を⾒据えて、実践的なガイドライン作成に着⼿している。今回、⽇本 IVR 学会のガイドライン委員会およびリザーバー研究会の共同プロジェクトとして、肝動注リザーバー療法に関するガイドラインの作成に着⼿した。
肝動注リザーバー療法は現状ではエビデンスが乏しく、⼗分なエビデンスに⽀持された診療ガイドラインにおける推奨レベルは低い。しかしながら、従来のガイドラインに⽰されている標準的治療のみでは、肝腫瘍に対する実臨床で治療法の選択に苦慮する状況が存在する。そのような状況下において、可能性のある治療選択肢について患者と相談しながら模索するのは臨床医の責務である。肝動注リザーバー療法は治療選択肢の 1 つとなり得るが、現時点における肝動注リザーバー療法の適切な施⾏について総合的な知⾒を⽰した⽂献は乏しい。
これらの状況を踏まえて、肝動注リザーバー療法という特殊性の⾼い治療法について、専⾨家集団が可能な限
り客観的な指標を提⽰することが必要だと考え本ガイドラインを作成した。本ガイドラインにより、肝動注リザーバー療法に関する理解が深まることで、本邦での IVR 治療の標準化と安全性の向上の⼀助となれば幸いである。
最後になるが、本ガイドラインを作成するにあたり、⽇本 IVR 学会前理事⻑・リザーバー研究会前代表世話⼈の荒井保明先⽣より多⼤な助⾔をいただいた。また、肝癌診療ガイドライン 2017 年版（⽇本肝臓学会編）で作成された多数の構造化抄録を、本ガイドライン作成の参考資料として使⽤することを、肝癌診療ガイドライン改訂委員会委員⻑の國⼟典宏先⽣、⽇本肝臓学会理事⻑の⽵原徹郎先⽣に快諾いただいた。これらの数々のご配慮とご協⼒に深謝いたします。

2018 年 12 ⽉吉⽇
肝動注リザーバー療法に関するガイドライン 2018
作成委員会

肝動注リザーバー療法に関するガイドライン 2018

委員⻑ ⽶⾍ 敦

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本書を利⽤するにあたって（1）本書の⽬的
肝動注リザーバー療法において、現時点でコンセンサスが得られた適正な診療情報を提供すること。

（2）経緯
⽇本 IVR 学会では、2009 年にガイドライン委員会が組織され、活動を開始した。IVR 学会で作成するガイド
ラインの⽅向性は、ʻ実地臨床において、IVR 医が⼿技を実施する上での指針を提供することʼとした。各疾患ないしは臓器の基幹学会で作成するガイドラインの内容を、IVR 治療の実際を⽰すことで補完するʻ実践的ガイド
ラインʻないしは`⼿技のガイドラインʻと位置づけられる。
本ガイドラインは、⽇本 IVR 学会のガイドライン委員会およびリザーバー研究会の共同プロジェクトとして、作成された。本ガイドラインは、⽇本 IVR 学会会員およびリザーバー研究会会員のベネフィットとなることを主眼とするとともに、医師が肝動注リザーバー療法の施⾏を視野に⼊れる際、または実際に施⾏する場合にも参考にできることを⽬的としている。

（3）本書の浸透により期待される効果
肝動注リザーバー療法が必要とされた際に適正かつ安全な治療が確保されること、医療従事者ならびに患者の相互理解が助⻑されることが挙げられる。

（4）本書の対象
肝動注リザーバー療法を、実際に施⾏する医療従事者を本書の対象とした。

（5）責任の帰属
本ガイドラインの記載内容に関する責任は⽇本 IVR 学会理事会、リザーバー研究会世話⼈会ならびに⽇本 IVR
学会ガイドライン委員会に帰属する。ただし、臨床現場における⼿技の選択や保険適応外の塞栓物質、薬剤の使⽤などについては、必要に応じて施設の⻑、および倫理委員会の承認を経て、充分なインフォームドコンセントの上、患者を担当する医師が責任を持つものとする。
本ガイドラインは、個々の医師の判断や⼿技を規制するわけではなく、現時点での⼀般的なコンセンサスを⽰すものであり、最終的な臨床判断は患者を直接担当する医師の裁量権に委ねられる。

（6）⽂献収集
エビデンスの少ない分野であるため、個々の CQ 毎では無く、全体として検索を⾏った。
2017 年 10 ⽉ 24 ⽇に PubMed により検索式︓”intra-arterial chemotherapy" or "hepatic arterial infusion"
Filters: Clinical Trial; Abstract” によって、653 件の⽂献が抽出された。検索時に Publication Date は指定し肝動注リザーバー療法に関するガイドライン 20184 / 34

なかった。
上記の⽂献に加えて、担当委員においてハンドサーチを⾏い重要⽂献について追加して⼀次スクリーニングを
⾏ない、91 ⽂献を抽出した。担当委員のハンドサーチの際には、⽇本肝臓学会の御厚意を受け、肝癌診療ガイド
ライン 2017 年版の参考⽂献リストおよび構造化抄録を参照した。⽇本語⽂献についても検索を適宜⾏い、7 ⽂
献を追加した。
最終的に 98 件の⽂献を、本ガイドラインに採⽤した。

（7）エビデンス総体の強さと推奨
Minds 診療ガイドライン作成マニュアル 2014 に従い以下の通りに定めた。
推奨の強さ 強い、弱い
エビデンス総体の総括 A︔強い、B︔中、C︔弱い、D︔とても弱い
なお、エビデンスレベルの⾼い論⽂が存在せず、客観的な評価が困難な Clinical Question に関しては担当委
員による協議の上推奨を決定した。

（8）改訂
ガイドラインは恒常的なものでなく、新しい研究結果に基づき定期的に内容を⾒直す必要がある。本ガイドラ
インも 3 年をめどに⾒直し、改訂作業を⾏う予定である。

（9）公開
本ガイドラインは⽇本 IVR 学会およびリザーバー研究会のホームページにて公開する。

（10）利益相反本ガイドラインの作成委員、評価委員および、その配偶者、⼀親等内の親族、または収⼊・財産を共有する者と肝動注リザーバー療法および関連疾患に関与する企業との間の経済的関係につき、以下の基準について各委員
より利益相反状況の申告を書⾯で得た。
1. 企業・法⼈組織や営利を⽬的とした団体の役員、顧問職、社員などについては、1 つの企業・団体からの報酬額が年間 100 万円を超える場合。
2. エクイティの保有については、 1 つの企業についての 1 年間の株による利益（配当、売却益の総和）が 100万円を超える場合、あるいは当該全エクイティの 5％以上を所有する場合。
3. 企業・組織や営利を⽬的とした団体からの特許権使⽤料については、1 つの特許権使⽤料が年間 100 万円
を超える場合。
4. 企業・組織や営利を⽬的とした団体から、会議の出席（発表）に対し、研究者を拘束した時間・労⼒に対して⽀払われた⽇当（講演料など）や、パンフレットなどの執筆に対して⽀払われた原稿料については、１つの企業・団体からの年間のこれらの合計が 100 万円を超える場合。
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5. 企業・組織や営利を⽬的とした団体が提供する臨床研究（治験）に代表者として参加している場合。
6. 企業・組織や営利を⽬的とした団体が提供する研究費（受託研究、共同研究、寄付⾦など）については、1 つの企業・団体から⽀払われた総額が年間 200 万円を超える場合。
7. 企業・組織や営利を⽬的とした団体が提供する奨学（奨励）寄付⾦については、1 つの企業・団体から、申告者個⼈または申告者が所属する部局（講座・分野）あるいは研究室の代表者に⽀払われた総額が年間 200 万円
を超える場合。
8. 企業・組織や営利を⽬的とした団体が提供する寄付講座に申告者らが所属している場合。
9. その他の報酬（研究とは直接無関係な旅⾏、贈答品など）については、1 つの企業・組織や営利を⽬的とした団体から受けた報酬が年間 5 万円以上の場合。
委員は全て「肝動注リザーバー療法のガイドライン 2018」の内容に関して、肝動注リザーバー療法の専⾨家として、科学的および医学的公正さと妥当性を担保し、肝動注リザーバー療法の診療レベルの向上、対象患者の健康寿命の延⻑・QOL の向上を旨として執筆・編集作業を⾏った。
ガイドライン作成委員より申告された企業名は下記の通りである（2017 年 4 ⽉ 1 ⽇〜2018 年 3 ⽉ 31 ⽇まで）。企業名は 2018 年 7 ⽉時点での名称とした。なお、中⽴の⽴場にある出版社や団体は含まない。
1. 報酬額︓なし
2. 株式の利益︓なし
3. 特許使⽤料︓なし
4. 講演料・原稿料︓バイエル薬品株式会社
5. 治験代表者︓ファイザー株式会社、アストラゼネカ株式会社
6. 研究費︓キヤノンメディカルシステムズ株式会社
7. 奨学寄付⾦︓なし
8. 寄付⼝座に所属︓なし
9. 旅⾏･贈答品などの受領︓なし

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総論:肝動注リザーバー療法とは何か︖
リザーバーは、カテーテルを体内に留置して⾏う医療⾏為を、患者の QOL を損なうことなく、安全かつ簡便に繰り返し施⾏するために開発されたもので、①体内に留置されたカテーテルと接続することにより、⻑期にカテーテルシステム全体を体内に埋没させることができる。
②器具⾃体にカテーテル内腔と交通する内室を有し、⽪下に埋没後、経⽪的にこの内室を穿刺することでカテーテルを介する薬剤の注⼊あるいは体腔液の回収が繰り返しできる。
③器具⾃体に持続注⼊、持続排液などのポンプ機能を持たない。
という条件を全て満たす医療器具と定義される（1）。リザーバーは、⽶国および⽇本で別々に開発され、ともに1982 年に論⽂上に報告された(2-4)。
肝動注リザーバー療法とは、動脈内に留置されたカテーテルをリザーバーと接続してカテーテルシステム全体を体内に埋没させることにより、経⽪的にリザーバーを穿刺することで、カテーテルを介して経動脈的に肝臓内の標的病変に薬剤を到達させる治療法である。本治療に⽤いられる器具に対する「リザーバー」という呼称は、
1982 年の荒井らの論⽂(2)に端を発したもので、基本的には⽇本に限られた呼称である。欧⽶における本器具の⼀般的な呼称は「ポート(port)」である。
なお、広義のリザーバー療法として、「System-I」と呼ばれる埋め込み式カテーテルシステムが報告されている(5)。System-Ｉは、留置カテーテル内にマイクロカテーテルを挿⼊し、マイクロカテーテルを任意の⾎管に誘導した上で薬剤や塞栓物質を投与する事が可能な埋め込み式カテーテルシステムである。
参考⽂献
1) リザーバー研究会編︓リザーバーの概念、リザーバー療法、荒井保明 著、南江堂、東京、2003、p1-5.
2) 荒井 保明, 上村 伯⼈, 陶⼭ 匡⼀郎, ⽪下埋め込み式リザーバー開発による動注化学療法の簡便化 進⾏消化器癌を対象として, 癌と化学療法, 9 巻, 1838-1843, 1982.
3) Niederhuber JE, Ensminger W, Gyves JW, Liepman M, Doan K, Cozzi E., Totally implanted venous
and arterial access system to replace external catheters in cancer treatment., Surgery. 1982; 92:70612.
4）Gyves J, Ensminger W, Niederhuber J, Liepman M, Cozzi E, Doan K, Dakhil S, Wheeler R., Totallyimplanted system for intravenous chemotherapy in patients with cancer., Am J Med. 1982; 73:841-5.
5) Itano O, Itano S, Nagamatsu H, Tsutsui R, Deguchi A, Inoue M, Nakatsuka S., Intermittent
transcatheter therapy through a new indwelling catheter system for patients with hepatocellular
carcinoma., Jpn J Radiol. 2014 ;32:670-675.

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総論:肝細胞がんに対する肝動注リザーバー療法の治療成績は︖
肝動注リザーバー療法の代表的なレジメンとして、①インターフェロン併⽤ 5-FU 持続動注療法、②Low dose
FP 療法、③New FP 療法 が挙げられる。また、④ソラフェニブ併⽤の肝動注リザーバー療法の治療成績も報告されている。

①インターフェロン併⽤ 5-FU 持続動注
インターフェロン併⽤ 5-FU 持続動注は 2002 年以降報告されている(1-9)。症例数は 8 例から 116 例、⾨脈
腫瘍栓の割合は 25%から 100%である。全体の奏効率は 19.4%から 63%、全⽣存期間（OS）は 4 か⽉から
17.6 か⽉である。
Obi らは⾨脈腫瘍栓を伴う進⾏肝細胞がん 116 例に対して本レジメンを使⽤し、奏効率 52%、OS 6.9 か⽉と報告しており、無治療の historical control と⽐べ優れた治療成績であった(5)。加えて、Yamashita らによる
報告ではインターフェロン、5-FU 持続動注にシスプラチンを追加する意義があるかどうかを検討するランダム化⽐較試験を 114 例の進⾏肝細胞がん(⾨脈腫瘍栓割合 27.5%)に対して⾏った。インターフェロン、5-FU 持
続動注にシスプラチンを加える事で奏効率 45.6%、OS 17.6 か⽉と 3 剤併⽤がインターフェロン、5-FU 持続
動注に⽐べ、有意に治療成績を向上する事を⽰した(7)。

②Low dose FP 療法
Low dose FP 療法は 1999 年以降に報告されている (10-16)。症例数は 31 例から 114 例で、⾨脈腫瘍栓の割合は、26.4%から 100%である。全体の治療成績は奏効率が 24.5%から 71%、OS は 9.4 か⽉から 15.9 か⽉である。
Niizeki らの報告では⾨脈腫瘍栓を認める進⾏肝細胞がん 71 例の後ろ向き解析で、奏効率 35%、OS 10.2 か⽉を報告している。いずれの報告も未治療もしくは他治療との⽐較した報告では無いため、エビデンスレベルの⾼い報告は無い(15)。

③New FP 療法
New FP 療法は Nagamatsu らが考案した微粉末化シスプラチン製剤をリピオドールに混和し、投与後、5-FUを持続動注するレジメンである(17,18)。New FP 療法の報告はこれまで 3 報あり、Nakano 及び Niizeki らによるソラフェニブと New FP 療法を⽐較した⾮ランダム化前向き⽐較試験の報告がある(19)。ランダム化では無いがソラフェニブと head to head で前向きに⽐較した報告は本研究が唯⼀である。遠隔転移の無い脈管浸潤を有する肝細胞がんに対して、ソラフェニブ 20 例、New FP 療法 44 例の⽐較で、両群間の患者及び腫瘍背景に統計学的な有意差は認めていない。各々の治療の⽣存期間中央値はソラフェニブで 13 か⽉、New FP 療法で 25
か⽉と New FP 療法で有意な予後延⻑効果を⽰している(p=0.0131)。奏効率はソラフェニブで 10%に対し、
New FP 療法では 71%と有意な抗腫瘍効果を認めた。

④ソラフェニブ併⽤の肝動注リザーバー療法
Kudo らの報告において、進⾏肝細胞がん(⾨脈腫瘍栓 69.5%)に対して、ソラフェニブ単独とソラフェニブ併⽤の肝動注リザーバー療法の前向き無作為⽐較試験が報告されている（20）。症例数は Low dose FP 療法併⽤が 102 例、ソラフェニブ単独が 103 例であり、奏効率はソラフェニブ併⽤の肝動注リザーバー療法で 36%、ソ
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ラフェニブ単独で 18%と奏効率においては有意差が⾒られたが、OS に関してはソラフェニブ併⽤の肝動注リザーバー療法 11.8 か⽉、ソラフェニブ単独 11.5 か⽉と有意差を認めなかった。本試験のサブ解析では、⾼度脈管侵襲症例（Vp4）に限って⽐較すると、OS は、ソラフェニブ単独では 6.5 か⽉に対して、ソラフェニブ併⽤の肝動注リザーバー療法では 11.4 か⽉（HR 0·493 [95% CI 0·240–1·014];p=0·050）であり、肝動注リザーバー療法の OS に対する上乗せ効果が⽰唆された。
参考⽂献
1) Kaneko S, Urabe T, Kobayashi K. Combination chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma
complicated by major portal vein thrombosis. Oncology. 2002; 62 Suppl 1: 69-73.
2) Sakon M, Nagano H, Dono K, et al. Combined intraarterial 5-fluorouracil and subcutaneousinterferon-alpha therapy for advanced hepatocellular carcinoma with tumor thrombi in the major portal
branches. Cancer. 2002; 94: 435-42.
3) Ota H, Nagano H, Sakon M, et al. Treatment of hepatocellular carcinoma with major portal veinthrombosis by combined therapy with subcutaneous interferon-alpha and intra-arterial 5-fluorouracil;role of type 1 interferon receptor expression. Br J Cancer. 2005; 93: 557-64.
4) Enjoji M, Morizono S, Kotoh K, et al. Re-evaluation of antitumor effects of combination chemotherapy
with interferon-alpha and 5-fluorouracil for advanced hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol.
2005; 11: 5685-7.
5) Obi S, Yoshida H, Toune R, et al. Combination therapy of intraarterial 5-fluorouracil and systemicinterferon-alpha for advanced hepatocellular carcinoma with portal venous invasion. Cancer. 2006;
106: 1990-7.
6) Nagano H, Wada H, Kobayashi S, et al. Long-term outcome of combined interferon-α and 5fluorouracil treatment for advanced hepatocellular carcinoma with major portal vein thrombosis.
Oncology. 2011; 80: 63-9.
7) Yamashita T, Arai K, Sunagozaka H, et al. Randomized, phase II study comparing interferon
combined with hepatic arterial infusion of fluorouracil plus cisplatin and fluorouracil alone in patientswith advanced hepatocellular carcinoma. Oncology. 2011; 81: 281-90.
8) Monden M, Sakon M, Sakata Y, Ueda Y, Hashimura E, Group FR. 5-fluorouracil arterial infusion +interferon therapy for highly advanced hepatocellular carcinoma: A multicenter, randomized, phase II
study. Hepatol Res. 2012; 42: 150-65.
9) Wu J, Huang WJ, Wang HY, Wang YF, Peng BG, Zhou Q. Arterial infusion of 5-fluorouracil combinedwith subcutaneous injection of pegylated interferon alpha-2b in treating unresectable hepatocellular
carcinoma with portal vein tumor thrombus. Med Oncol. 2015; 32: 65.
10) Okuda K, Tanaka M, Shibata J, et al. Hepatic arterial infusion chemotherapy with continuous low
dose administration of cisplatin and 5-fluorouracil for multiple recurrence of hepatocellular carcinoma
after surgical treatment. Oncol Rep. 1999; 6: 587-91.
肝動注リザーバー療法に関するガイドライン 2018

9 / 3411) Ando E, Tanaka M, Yamashita F, et al. Hepatic arterial infusion chemotherapy for advanced
hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis: analysis of 48 cases. Cancer. 2002; 95:
588-95.
12) Yamasaki T, Kimura T, Kurokawa F, et al. Prognostic factors in patients with advanced hepatocellular
carcinoma receiving hepatic arterial infusion chemotherapy. J Gastroenterol. 2005; 40: 70-8.
13) Kanayama M, Nagai H, Sumino Y. Influence of the etiology of liver cirrhosis on the response tocombined intra-arterial chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Cancer
Chemother Pharmacol. 2009; 64: 109-14.
14) Ueshima K, Kudo M, Takita M, et al. Hepatic arterial infusion chemotherapy using low-dose 5fluorouracil and cisplatin for advanced hepatocellular carcinoma. Oncology. 2010; 78 Suppl 1: 148-53.
15) Niizeki T, Sumie S, Torimura T, et al. Serum vascular endothelial growth factor as a predictor of
response and survival in patients with advanced hepatocellular carcinoma undergoing hepatic arterial
infusion chemotherapy. J Gastroenterol. 2012; 47: 686-95.
16) Nouso K, Miyahara K, Uchida D, et al. Effect of hepatic arterial infusion chemotherapy of 5fluorouracil and cisplatin for advanced hepatocellular carcinoma in the Nationwide Survey of PrimaryLiver Cancer in Japan. Br J Cancer. 2013; 109: 1904-7.
17) Nagamatsu H, Hiraki M, Mizukami N, et al. Intra-arterial therapy with cisplatin suspension in lipiodol
and 5-fluorouracil for hepatocellular carcinoma with portal vein tumour thrombosis. Aliment Pharmacol
Ther. 2010; 32: 543-50.
18) Nagamatsu H, Sumie S, Niizeki T, et al. Hepatic arterial infusion chemoembolization therapy foradvanced hepatocellular carcinoma: multicenter phase II study. Cancer Chemother Pharmacol. 2016;
77: 243-50.
19) Nakano M, Niizeki T, Nagamatsu H, et al. Clinical effects and safety of intra-arterial infusion therapyof cisplatin suspension in lipiodol combined with 5-fluorouracil versus sorafenib, for advanced
hepatocellular carcinoma with macroscopic vascular invasion without extra-hepatic spread: A
prospective cohort study. Mol Clin Oncol. 2017; 7: 1013-20.
20) Kudo M, Ueshima K, Yokosuka O, et al. Sorafenib plus low-dose cisplatin and fluorouracil hepatic
arterial infusion chemotherapy versus sorafenib alone in patients with advanced hepatocellular
carcinoma (SILIUS): a randomised, open label, phase 3 trial.

Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018

Jun;3(6):424-432.

肝動注リザーバー療法に関するガイドライン 201810 / 34

総論:転移性肝腫瘍に対する肝動注リザーバー療法の治療成績は︖（⽥中）
⼤腸がん肝転移に対して Kemeny らが 2006 年に FUDR 肝動注リザーバー療法 vs 5-FU+ロイコボリン全⾝
化学療法のランダム化⽐較試験を⾏い、奏効率（47%vs24%）、全⽣存期間(OS)(24.4 か⽉ vs20 か⽉)と肝動
注リザーバー療法が全⾝化学療法を上回る結果を⽰した(1)。本邦からは第 II 相試験の結果のみで、Weekly Highdose 5-FU 療法により奏効率 52-83%, OS 18.6-26 か⽉と報告されている(2-4)。国内外含めて、肝動注リザーバー療法と現在の標準的治療である FOLFOX,FOLFIRI 療法とのランダム化⽐較試験は⾏われていない。肝動注リザーバー療法と全⾝化学療法の併⽤では、本邦で⾏われた第 I/II 相試験において 5-FU 動注とイリノテカン
静注の併⽤で奏効率 72-86.4%、OS 49.8 か⽉, 無増悪⽣存期間(PFS) 11.2 か⽉という報告がある(5,6)。後ろ向きの検討では、FOLFOX, FOLFIRI 療法不応後の 5-FU 肝動注の奏効率は 18.2%、PFS と OS はそれぞれ 2.8
か⽉、6.7 か⽉と報告されている(7）。
胃がん肝転移に対する FEM 動注の第 II 相試験では奏効率 55.6%, ⽣存期間中央値 10.5 か⽉という報告がある(8)。また、 S1 不応後の FEM レジメンで奏効率 42.9%, OS 12.7 か⽉と報告されている(9)。
乳がん肝転移に対する肝動注リザーバー療法は、FEM レジメンで奏効率 81%との報告がある(10)。近年の全⾝化学療法不法後の治療としてマイトマイシン/5FU などの治療レジメンで肝動注リザーバー療法を⾏い奏効率20%が得られ、OS 12 ヵ⽉がえられたという報告がある(11)。
膵がん肝転移においては 5-FU 肝動注で、奏効率 44.4%との報告がある(12)。
参考⽂献
1) Kemeny N, Niedzwiecki D, Hollis DR. Hepatic arterial infusion versus systemic therapy for hepatic
metastases from colorectal cancer: a randomized trial of efficacy, quality of life, and molecular markers(CALGB 9481). J Clin Oncol 2006; 24: 1395-1403.
2) Arai Y, Inaba Y, Takeuchi Y, Ariyoshi Y. Intermittent hepatic arterial infusion of high-dose 5FU on a
weekly schedule for liver metastases from colorectal cancer. Cancer Chemother Pharmacol 1997; 40:
526-530.
3) Arai Y, et al. Weekly 5 hour hepatic arterial infusion of high dose 5-FU for unresectable liver
metastases from colorectal cancer in patients without extra-hepatic lesions. Proc ASCO 17: 285a, 1998.
4) 熊⽥ 卓 他、⼤腸癌肝転移に対する⼤量 5-FU 週 1 回 5 時間持続動注療法―他施設共同研究―. ⽇癌治療会誌 28: 1449, 1993.5) Arai Y, Ohtsu A, Sato Y. Phase I/II study of radiologic hepatic arterial infusion of fluorouracil plus
systemic irinotecan for unresectable hepatic metastases from colorectal cancer: Japan ClinicalOncology Group Trial 0208-DI. J Vasc Interv Radiol. 2012 Oct;23(10):1261-7.
6） Yamaguchi T, Matsumoto H, Yasutome M, Mori T, Takahashi K., Phase I/II study of irinotecan, UFT
and leucovorin with hepatic arterial infusion using 5-FU in colorectal cancer patients with unresectable
liver metastases., Cancer Chemother Pharmacol. 2011; 67:629-35.
肝動注リザーバー療法に関するガイドライン 201811 / 34

7) Nishiofuku H, Tanaka T, Aramaki T, Hepatic arterial infusion of 5-fluorouracil for patients with liver
metastases from colorectal cancer refractory to standard systemic chemotherapy: a multicenter,retrospective analysis. Clin Colorectal Cancer. 2010 Dec;9(5):305-10.
8) Kumada T, Arai Y, Itoh K,

Phase II study of combined administration of 5-fluorouracil, epirubicinand mitomycin-C by hepatic artery infusion in patients with liver metastases of gastric cancer.
Oncology. 1999 Oct;57(3):216-23
9) Seki H, Ohi H, Ozaki T, Yabusaki H Hepatic arterial infusion chemotherapy using fluorouracil,
epirubicin, and mitomycin C for patients with liver metastases from gastric cancer after treatment
failure of systemic S-1 plus cisplatin. Acta Radiol. 2016 Jul;57(7):781-8.
10) Arai Y, Sone Y, Inaba Y, Hepatic arterial infusion chemotherapy for liver metastases from breast
cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 1994;33 Suppl:S142-4
11) Tewes M, Peis MW, Bogner S, Hepatic arterial infusion chemotherapy for extensive liver
metastases of breast cancer: efficacy, safety and prognostic parameters. J Cancer Res Clin Oncol. 2017
Oct;143(10):2131-2141.
12)

Hashimoto

A,

Nishiofuku

H, Tanaka T,

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肝動注リザーバー療法に関するガイドライン 201812 / 34

総論:肝動注リザーバー療法の合併症とその対処⽅法は︖
肝動注リザーバー療法の合併症は、リザーバーシステムに起因するものと、注⼊された薬剤に起因するものに⼤別される (1)。

リザーバーシステムに起因
留置カテーテルの逸脱、⾎栓などによる閉塞、カテーテルキンク、感染、フィブリンシース形成、ポート反転、留置⾎管の狭窄・閉塞などが挙げられる (2-4)。カテーテル逸脱に関しては、肝臓以外の動脈に薬剤が溢流しな
ければ、多少の位置移動は許容される。留置⾎管の障害としては、肝動脈狭窄・閉塞以外にも挿⼊⾎管（⼤腿動
脈や鎖⾻下動脈など）の閉塞や仮性動脈瘤の形成などの報告がある (5, 6)。また⽐較的稀だが重篤な合併症として、鎖⾻下動脈経由で留置した際の脳梗塞が挙げられる (2, 3)。

対処⽅法
多くの場合システムの抜去や交換などの観⾎的処置が必要となることが多い。留置⾎管の狭窄・閉塞に関して
は、総肝動脈〜固有肝動脈など⽐較的中枢側の肝動脈への障害に対して⾦属ステント留置で対処した報告もある
が、多くの場合は⻑期間の抗がん剤治療に伴う肝動脈の全体的な障害であり、治療の中⽌（休⽌）を検討すべきである (7, 8)。フィブリンシース形成では、フローチェックで⼀⾒カテーテル側孔周囲の動脈狭窄をきたしたよ
うに描出されるが、⾎管造影を⾏うと肝動脈は問題なく開通しており、カテーテルの再留置で対処できる (4)。
脳梗塞に関しては、椎⾻動脈系領域の障害であり⼩脳梗塞の症状をきたすが、経験的には症状は⽐較的軽いことが多く、抗⾎⼩板剤などの保存的治療で治療継続が可能なこともある。

注⼊された薬剤に起因抗がん剤による肝動脈への⾎管障害、肝実質や胆道系への障害、消化管への流⼊による消化管潰瘍以外に、抗がん剤の全⾝循環に伴う消化器症状や⾻髄抑制などがある (9-17)。肝実質や胆道系への障害に関しては、胆道再建の既往がある症例では、肝膿瘍や胆汁瘻のリスクが⾼いとされており注意が必要である。

対処⽅法
抗がん剤による肝動脈への⾎管障害に対しては、動注薬剤内にヒドロコルチゾンなどのステロイドを混注することである程度予防可能である (18)。
消化管への溢流による消化管潰瘍では、ヒスタミン H2 受容体拮抗薬やプロトンポンプ阻害薬で症状改善が期待できるが、フローチェックで右胃動脈の再開通など明らかな消化管への⾎流を認めた際には⾎流改変を追加すべきである (19)。
参考⽂献
1) リザーバー研究会編︓各領域における技術・肝動注化学療法、リザーバー療法、荒井保明 著、南江堂、東京、2003、p60-72
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肝動注リザーバー療法に関するガイドライン 201815 / 34

CQ1︓肝動注リザーバー療法が適応となるのはどのような病態か︖
CQ1-1︓肝細胞がん【推奨】
肝動注リザーバー療法は、肝内多発あるいは脈管侵襲がある肝内進⾏した病態が適応である。また、肝予備能の問題や肝外転移があっても脈管侵襲や肝内病変の状況によっては肝動注リザーバー療法が適応となることがある。（弱い推奨、エビデンスレベル C）【解説】
⼀般に肝動注リザーバー療法の対象となる腫瘍状況は、多発あるいは脈管侵襲あり、とされている。しかしながら、実臨床においては、肝予備能の問題や、肝外転移があっても脈管侵襲や肝内病変の状況によっては肝動注
リザーバー療法が選択されることもある。肝動注リザーバー療法の適応となる病態につき、腫瘍因⼦、肝予備能、臨床背景などに分けて記述する。

腫瘍径/腫瘍個数・分布
肝細胞がんに対する肝動注リザーバー療法において、最⼤腫瘍径 5cm 以上では、有意に病勢が進⾏しやすく
予後が不良であるという報告(1)があるが、⼀⽅で、10cm 以上であっても無増悪⽣存期間（PFS）に差がないという報告(2-4)も⾒られる。しかしながら、PFS に差がないという報告の多くは肝動注リザーバー療法単独の成績ではなく、また、腫瘍径の増⼤は、薬剤の分布不良や薬剤の腫瘍内局所濃度不⾜を⽣じる可能性があり、腫瘍径の⼤きな症例の適応については、慎重に検討する必要がある。
肝動注リザーバー療法の対象の多くが肝両葉多発の症例であるが、腫瘍の分布が両葉の症例は⽚葉の症例に⽐し奏効割合が低く（⽚葉 vs 両葉:奏効/⾮奏効; 18/0 vs 26/7, p=0.042）、予後も不良（⽚葉 vs 両葉;ハザード
⽐ 2.56[1.01-6.48], p=0.048）であるという、リピオドール使⽤下の肝動注リザーバー療法の成績が報告(3)されているが、⾔及できるほどの⼗分な報告はない。

腫瘍量（腫瘍占拠率・腫瘍体積）
肝細胞がんに対する肝動注リザーバー療法において、腫瘍体積≥400mm3 の症例は全⽣存期間（OS）が不良（ハザード⽐ 2.520[1.252-5.072)], p=0.01）という報告がみられるが、PFS・奏効率などについての⾔及はない(5)。
肝臓に対する腫瘍占拠率≥50%の症例では、肝内病変に対する肝動注リザーバー療法の奏効率が悪く、OS に影響するという報告(4)がみられる。しかしながら、腫瘍占拠率≥50%は、単変量解析で腫瘍の増悪、肝動注リ
ザーバー療法の奏効率に影響を与えるものの、多変量解析では有意な因⼦として抽出されないという報告(1,6)
もみられ、肝臓に対する腫瘍占拠率による肝動注リザーバー療法の効果・適応を⾔及することは難しい。

腫瘍⾁眼型
肝動注リザーバー療法に関するガイドライン 201816 / 34

肝動注リザーバー療法に於いて、⾁眼型と治療効果に有意な相関はない（結節型 vs 浸潤型︓奏効/⾮奏効︔31/4
vs 13/3, p=0.664）という報告(3)がされているが、リピオドール使⽤下の成績であり、抗がん剤単独の動注療法での⼀定した⾒解はない。また、結節型と⾮結節型に対する肝動注リザーバー療法の治療成績として、単変量
解析では有意（p=0.024）であるものの多変量解析では OS に差がない（記載なし）という報告(1)があるが、直接抗腫瘍効果との関係については⾔及されていない。

脈管浸潤
⾨脈腫瘍栓（Vp）症例
ソラフェニブに対する Low dose FP 療法の上乗せ効果を評価する第 III 相試験（SILIUS trial）は全体として主要評価項⽬を達成することはできなかったが、サブ解析にて⾼度⾨脈腫瘍栓（Vp4）では、肝動注リザーバー
療法の上乗せ効果が⽰唆された(7)。ソラフェニブに対する肝動注リザーバー療法（オキサリプラチン + 5FU +ロイコボリン）の上乗せ効果を評価する第 II 相試験では、
Vp3/4 症例において上乗せ効果が⽰唆されている(2)。
また、後⽅視的検討であるが、ソラフェニブに⽐し⽐較的良好な成績が報告されており(1,8,9)、Vp 症例に対する肝動注リザーバー療法の有⽤性が⽰唆されている。
静脈腫瘍栓（Vv）症例
肝動注リザーバー療法 + 放射線治療では肝内病変の奏効が予後に寄与（奏効 vs ⾮奏効: ハザード⽐︔
2.968[1.108-7.951], p=0.030）し、肝動注リザーバー療法の肝内病変の奏効率を規定する因⼦として多変量解析で腫瘍占拠率（上述）、HCV Ab（オッズ⽐;16.886[1.969-144.774], p=0.010）という報告（4)があるが、Vv 症例に対する肝動注リザーバー療法の有⽤性について⼀定の⾒解はない。

肝動脈化学塞栓術（TACE）不応症例
TACE 不応(2010 JSH コンセンサス)症例に対し、プロペンシティスコアをマッチしたソラフェニブと肝動注リザーバー療法の成績は、肝動注リザーバー療法に⽐しソラフェニブが有意に良好で、肝動注リザーバー療法はあまり有⽤ではない可能性が報告されている(10）。

肝機能Child-Pugh B 症例に対する肝動注リザーバー療法は、安全に施⾏でき⼀定の効果がみられるが、Child-Pugh
９点では奏効率は低く（6,11）、OS も不良（6）と報告されている。また、肝動注リザーバー療法導⼊時に ChildPugh B であっても、奏効すれば Child-Pugh A に改善する症例も存在する（11)。

ソラフェニブ（分⼦標的薬） 病勢進⾏後ソラフェニブ治療後の肝動注リザーバー療法の成績は、奏効割合 29.6%、OS 7.6 か⽉と⽐較的良好であり、Child-Pugh B 症例でも施⾏可能と報告されている（12)。しかしながら、病勢進⾏時点で Child-Pugh A の症例
肝動注リザーバー療法に関するガイドライン 201817 / 34

であれば、レゴラフェニブやレンバチニブなども候補となり得るため、慎重な判断が必要である。
レンバチニブ治療後やレゴラフェニブ治療後の肝動注リザーバー療法の成績については、まとまった報告はない。

肝外病変を有する症例
肝動注リザーバー療法において、肝外病変は OS の独⽴予後因⼦として抽出されないという報告(1)や、Vp(+)
症例では肝外病変の有無で予後が変わらない（median OS:EHS(-)/(+); 8 か⽉/5 か⽉, p=0.201）との報告（5)もあり、肝外病変があっても状況により肝動注リザーバー療法が有⽤な可能性が⽰唆される。
しかしながら、肝動注リザーバー療法の肝外病変に対する効果は期待しがたく、肝外病変が病勢進⾏に関する有意な因⼦として抽出される（ハザード⽐; 1.748[1.153-2.646], p=0.008）という報告(1)や、OS に影響するという報告（EHS(-) vs (+); ハザード⽐ 0.543[0.356-0.829], p=0.0046）（11)もあり、肝外病変を有する症例に対する肝動注リザーバー療法の適応は慎重に検討すべきである。

背景肝疾患
背景肝疾患による肝動注リザーバー療法の効果については、HCV Ab(+)で⽐較的良好という報告（肝内病変奏効︓HCV Ab(+) vs (-)︔オッズ⽐ 16.886[1.969-144.774], p=0.010）（奏効︓HCV Ab(+) vs (-)︔オッズ
⽐ 2.436[1.315-4.531], p=0.005）が散⾒される（4,6)。⼀⽅で効果に有意な差はないという報告もあり、⼀定の⾒解があるとは⾔えない。

腫瘍マーカー
肝動注リザーバー療法施⾏例において、AFP（＜1000 ng/mL vs ≧1000:ハザード⽐; 1.948[1.463-2.593],
p<0.0001）（6)や PIVKA-II（＜40 mAU/mL vs ≧40:ハザード⽐; 3.121[1.177-8.274], p=0.022）（5)がOS に関与するという報告も⾒られるが、⼀⽅で、OS には関与しないという報告（3,4,8,9,11)もみられる。また、肝動注リザーバー療法の奏効に AFP（6,9)、PIVKA-II（6)は関与しないという報告もあり、腫瘍マーカーで肝動注リザーバー療法の適応となる病態を⾔及することは困難である。
参考⽂献
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肝動注リザーバー療法に関するガイドライン 201820 / 34

CQ1︓肝動注リザーバー療法が適応となるのはどのような病態か︖
CQ1-2︓転移性肝がん【推奨】
転移性肝がんにおいて肝動注リザーバー療法が適応となる病態は、肝臓に転移巣を有し、かつ、肝病変が予後を規定すると考えられ、全⾝化学療法不応あるいは不適、もしくは予後規定因⼦となる肝転移に対する全⾝化学療法の効果が不⼗分な場合である。（弱い推奨、エビデンスレベル D）【解説】
肝動注リザーバー療法においては、肝外病変の有無が予後を左右する（1,2,3)。すなわち原発巣を含めた肝外病変は無いことが望ましいが、⼀⽅で全⾝化学療法不応あるいは不適、もしくは予後規定因⼦となる肝転移に対する全⾝化学療法の効果が不⼗分な場合など、肝外病変との⽐較において肝内病変が⽣命予後に⼤きく影響を与えると考えられる場合には肝動注リザーバー療法が施⾏されることがある。肝動注単独でなく全⾝化学療法との併⽤が考慮される場合もある。
また、特に⼤腸がん症例において肝転移を予防する⽬的での肝動注リザーバー療法では、その有⽤性が証明されなかったとする報告（4)や、肝転移出現リスクは低減するが⽣存期間には明らかな差は認めなかったとする報告（5）がある。全⾝化学療法抵抗性の症例に対する肝動注リザーバー療法も⾏われているが、その有⽤性については明確ではない（6,7,8)。
参考⽂献
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肝動注リザーバー療法に関するガイドライン 201822 / 34

CQ2:肝動注リザーバー療法では、どのようなレジメンを⽤いるのが良いか︖
CQ2-1︓肝細胞がん【推奨】
シスプラチンおよび 5-FU を⽤いたレジメンが推奨される。（強い推奨、エビデンスレベル C）【解説】
肝動注リザーバー療法のレジメンとしてドキソルビシン, エピルビシン, マイトマイシン C, 5-FU, ジノスタ
チンスチマラマー, シスプラチン, ミリプラチン, オキサリプラチンなどの単剤や併⽤によるレジメンが多数報告されてきた。現時点での肝細胞がんに対するレジメンについて記述する。

インターフェロン併⽤ 5FU 動注化学療法
インターフェロン併⽤ 5FU 動注化学療法の既報(1) において、奏効率は 26.7%から 52%, OS は 8.4 か⽉から 11.8 か⽉であった。インターフェロン併⽤ 5FU 動注化学療法の成績をヒストリカルコントロールと⽐較した
報告(2) では、⽣存率の有意な改善がみられた（1 年⽣存率 34% vs. 15%, 2 年⽣存率 18% vs. 5% p<0.01）。
インターフェロン併⽤ 5FU 動注化学療法にシスプラチンの上乗せ効果を検討した第Ⅱ相試験(3) では、奏効率が 45.6% vs. 24.6%（ｐ＝0.030）, PFS は 6.5 か⽉ vs. 3.3 か⽉（p=0.0048）であり、インターフェロン
併⽤ 5FU 動注化学療法にシスプラチンを上乗せした群で有意に、奏効率と PFS を改善させた。しかしインター
フェロン併⽤ 5FU 動注化学療法とベストサルベージ治療（シスプラチン動注化学療法もしくは Low-dose FP 療法）を⽐較する第Ⅱ相試験(4) において、奏効率は 26.7% vs. 25.8%でありインターフェロン併⽤ 5FU 動注化
学療法の優越性を証明できなかった。

Low dose FP 療法
シスプラチン肝動注化学療法の既報(1)において、奏効率は 8%から 86%, 全⽣存期間中央値は 6 から 33 か⽉であった。⽇本肝癌研究会のデータベースに登録された初発肝細胞がん症例においてプロペンシティスコアを⽤いてマッチさせた解析(5)では、ベストサポーティブケアに⽐較して Low dose FP 療法では予後が良好（ハザード⽐︓0.60, p<0.0001）であり、4 結節以上、または⾨脈腫瘍栓症例でも同様に Low dose FP 療法で予後が良好であった。ソラフェニブと肝動注リザーバー療法（主に Low-dose FP 療法）の⽐較試験として、プロペン
シティスコアを⽤いてマッチさせた解析(6)では、PFS と OS に有意差を認めなかった。後ろ向き試験(7)では、
Low dose FP 療法で奏効率は良いものの（30.9% vs. 4.8%）OS では有意差を認めなかった。しかしこのコホートにおいて、⾨脈腫瘍浸潤がある症例で調整すると Low-dose FP 群で有意に全⽣存期間が延⻑した（14 か⽉
vs. 7 か⽉, p=0.005）。⾨脈腫瘍浸潤と TACE 繰り返し状態に注⽬して、ソラフェニブと Low-dose FP 療法を⽐較した後ろ向き試験(8)において、TACE 繰り返し状態になっていない⾨脈腫瘍浸潤症例では、全⽣存期間中央値 13 か⽉ vs. 6 か⽉で有意に Low-dose FP 療法が予後を改善したが、逆に⾨脈腫瘍浸潤がない TACE 繰り返
肝動注リザーバー療法に関するガイドライン 201823 / 34

し状態の症例では、OS が 8 か⽉ vs. 20 か⽉で有意に Low-dose FP 群で予後不良だった。⾨脈腫瘍浸潤症例におけるソラフェニブと Low-dose FP 療法を⽐較した後ろ向き試験(9)では、OS が 309 ⽇ vs. 120 ⽇で有意にLow-dose FP 群が予後を改善した。ソラフェニブに対する Low dose FP 療法の上乗せ効果を検証する無作為⽐較試験(SILIUS trial)(10)の結果、PFS は 5.3 か⽉ vs. 3.5 か⽉ (p=0.004) であったが、OS は 11.8 か⽉ vs.
11.5 か⽉(p=0.955)であり有意差を認めなかった。しかし Vp4 症例においては OS が 11.4 か⽉ vs. 6.5 か⽉(p=0.050)であり Low dose FP 療法の上乗せ効果が⽰唆された。

New FP 療法
Nakano 及び Niizeki らによるソラフェニブと New FP 療法を⽐較した⾮ランダム化前向き⽐較試験が報告されている(11)。ランダム化では無いがソラフェニブと head to head で前向きに⽐較した報告は本研究が唯⼀である。遠隔転移の無い脈管浸潤を有する肝細胞がんに対して、ソラフェニブ 20 例、New FP 療法 44 例の⽐較
で、両群間の患者及び腫瘍背景に統計学的な有意差は認めていない。OS はソラフェニブで 13 か⽉、New FP 療法で 25 か⽉と New FP 療法で有意な予後延⻑効果を⽰している(p=0.0131)。奏効率はソラフェニブで 10%に対し、New FP 療法では 71%と有意な抗腫瘍効果を認めた。

他
進⾏肝細胞がんに対する 5FU+ミトキサントロン＋シスプラチン併⽤肝動注化学療法の第Ⅰ/Ⅱ相試験(12)が⾏われた。奏効率は 25%, PFS は 7.0 か⽉、OS は 11.3 か⽉であった。Grade3/4 の有害事象は好中球減少
39%, ⽩⾎球減少 36%, AST 上昇 22%であった。FOLFOX 肝動注化学療法とソラフェニブの後ろ向き⽐較試験(13)では PFS が 7.1 か⽉ vs. 3.3 か⽉（p<0.001）, OS が 14.5 か⽉ vs. 7.0 か⽉(p<0.001) であり、FOLFOX
肝動注化学療法が有意に予後を改善した。mFOLFOX 肝動注化学療法と TACE の第Ⅱ相試験(14)において、病勢制御率は 83.8% vs. 52.5% (p=0.004) PFS は 5.87 か⽉ vs. 3.6 か⽉ (p=0.015) であり mFOLFOX 肝動注
化学療法が有意に改善した。Grade 3/4 の有害事象は 13 vs. 27 (p=0.007) であり、mFOLFOX 肝動注化学療
法群で有意に低かった。
⾨脈腫瘍浸潤症例に対するソラフェニブ併⽤ FOLFOX 肝動注化学療法の第Ⅱ相試験(15)が⾏われ、奏効率は 40%, 病勢制御率は 77.1%だった。PFS は 6.7 か⽉, OS は 13.2 か⽉だった。
参考⽂献
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肝動注リザーバー療法に関するガイドライン 201826 / 34

CQ2:肝動注リザーバー療法では、どのようなレジメンを⽤いるのが良いか︖
CQ2-2︓転移性肝がん【推奨】
転移性肝がんにおいて、⼤腸がんでは Weekly High Dose 5-FU 療法あるいは Weekly High
Dose 5-FU 療法とイリノテカン全⾝投与の併⽤療法が推奨される。
（強い推奨、エビデンスレベル
C）
その他のがんでは推奨に⾜るデータが無い。（弱い推奨、エビデンスレベル D）【解説】
転移性肝がんの中でも肝動注リザーバー療法が⾏われているのは、原発巣別にみると⼤腸がんが多く、その他に胃がん、乳がん、膵がん、胆道がん（胆嚢がん/ファーター乳頭部がんを含む）等の報告がある。
⼤腸がんを原発巣とする場合には、海外では FUDR が⽤いられることが多く(1,2)、他⽅、本邦においてはWeekly high dose 5-FU 療法をはじめとする 5-FU を⽤いた報告が多い。Weekly high dose 5-FU 療法は第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験で奏効率 78％、⽣存期間中央値 25.8 か⽉（肝外病変なし／あり︓25.9 か⽉／17.3 か⽉）と報
告されており(3)、同じレジメンの後ろ向き研究でも同様の報告がある。またイリノテカンの全⾝投与との併⽤も試みられており、Weekly high dose 5-FU 療法とイリノテカン全⾝投与の併⽤療法は同じく第Ⅰ/Ⅱ相臨床試
験で奏効率 72％、⽣存期間中央値 49.8 か⽉と報告されている(4)。このほかイリノテカンやオキサリプラチン
を動注薬剤の⼀部として⽤いる試みも⾏われている(5,6)。
胃がんでは 5-FU をベースとしたレジメン（(5-FU 単独動注(7)、5-FU+エピルビシン+マイトマイシン C（FEM
療法）(8）、5-FU+シスプラチン（FP 療法）(9))、乳がんでは 5-FU+エピルビシン+マイトマイシン C （FEM
療法）(10）、膵がんならびに胆道がんでは 5-FU をベースとしたレジメン（5FU 肝動注＋ゲムシタビン全⾝投与(11））やゲムシタビン肝動注と全⾝化学療法の併⽤療法(12)が⾏われることがある。
参考⽂献
1) Lorenz M, Muller HH. Randomized, multicenter trial of fluorouracil plus leucovorin administered either
via hepatic arterial or intravenous infusion in patients with nonresectable liver metastases fromcolorectal carcinoma. J clin Oncol. 2000; 18(2): 243-54.
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肝動注リザーバー療法に関するガイドライン 201827 / 34

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肝動注リザーバー療法に関するガイドライン 201828 / 34

CQ3︓肝動注リザーバーシステムの留置は、どのように⾏うのが良いか︖【推奨】
抗⾎栓性コーティングされた側孔付カテーテルを先端固定法で留置するテクニックが推奨される。（強い推奨、エビデンレベル︓C）【解説】
IVR 技術を⽤いた経⽪的肝動注リザーバーシステム留置は開腹下留置と⽐較して低侵襲であり、かつ肝動脈開存率やカテーテル移動頻度は遜⾊ない成績が⽰されている (1)。経⽪的留置の⽅法として、抗⾎栓性コーティン
グされた側孔付カテーテルを先端固定法で留置するテクニックが推奨されている(2,3)。カテーテル挿⼊のためのアプローチ⾎管として鎖⾻下動脈および下腹壁動脈は留置カテーテルの⾛⾏が関節を介さないため、カテーテ
ル移動を防⽌するという点で理想的であるとされている(3)。⼤腿動脈アプローチは簡便であり広く⽤いられている (4)。カテーテル先端は胃⼗⼆指腸動脈に挿⼊し、⾦属コイルなどで先端固定を⾏う「胃⼗⼆指腸動脈(GDA)固定法」が最も⼀般的である(2)。カテーテル先端を肝動脈末梢分枝に挿⼊し、側孔を固有肝動脈に位置させる「肝動脈末梢固定法」も有⽤な⽅法である(5)。
参考⽂献
1) 荒井保明 IVR における肝動注化学療法の基本⼿技 臨床放射線３８ 1497-1508 1993
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肝動注リザーバー療法に関するガイドライン 201829 / 34

CQ4:肝動注リザーバー留置後の管理はどのようにおこなうべきか︖【推奨】① リザーバー穿刺時の⽪膚消毒には、0.5％を超えるクロルヘキシジンアルコール製剤の使⽤が推奨される。（強い推奨、エビデンスレベル︓B）② リザーバーを穿刺する場合の針は、ノンコアリングニードルの使⽤が推奨される。（強い推奨、エビデンスレベル︓C）③ 肝動注リザーバーからの薬剤投与後には、システムの閉塞を予防する処置を施すことが推奨される。（強い推奨、エビデンスレベル︓C）④ 肝動注リザーバーからの薬剤分布をフローチェックによって適宜評価することが推奨される。
（強い推奨、エビデンスレベル︓C）【解説】① リザーバー穿刺時の⽪膚消毒には、0.5％を超えるクロルヘキシジンアルコール製剤の使⽤が推奨される。
⾎管アクセスデバイス穿刺部位の⽪膚消毒については、中⼼静脈カテーテルおよび末梢動脈カテーテル挿⼊部な
らびにドレッシング交換時の⽪膚消毒に、0.5％をこえるクロルヘキシジンアルコール製剤を使⽤する、クロル
ヘキシジンが使⽤できない場合として、ポビドンヨード、70%アルコール製剤を⽤いることが推奨されている(1)。
② リザーバーを穿刺する場合の針は、ノンコアリングニードルの使⽤が推奨される。
通常シリコンでできているセプタムを削りとる（コアリング）を防⽌するため、ノンコアリングニードル（ヒューバー針とも呼ばれる）を⽤いるべきである（2）。各種リザーバー製品の添付⽂書には穿刺耐⽤回数が掲載されているが、これはノンコアリングニードルでリザーバーを穿刺した場合の数値である。
③ 肝動注リザーバーからの薬剤投与後には、システムの閉塞を予防する処置を施すことが推奨される。
肝動注リザーバーのシステムは⾎管内と交通しているので、⾎液の逆流によるシステムの閉塞を予防するために、抗凝固薬であるヘパリンによるシステムの充填（ヘパリンナトリウム注（1000 単位/1mL）をポートおよびカテーテル内容量に合わせて注⼊する(3)、あるいはヘパリン加⽣⾷を⽤いてシステムをフラッシュする(4)）が⼀般的に⾏われている。
④ 肝動注リザーバーからの薬剤分布をフローチェックによって適宜評価することが推奨される。
肝動注リザーバーから投与される薬剤分布は、リザーバーから注⼊した造影剤分布を観察することによって評価することができる(5,6)。システムや肝動脈の開存性を確認し、造影剤分布を確認する⼀連の検査はフローチェックと呼ばれ、DSA と CT angiography を組み合わせて⾏われることが多い。フローチェックによって、薬剤の肝外分布や肝内分布の異常が確認された場合には、必要に応じて再⾎流改変を⾏い薬剤分布の適正化を図る
(7)。
参考⽂献︓
肝動注リザーバー療法に関するガイドライン 201830 / 34

1）Miller DL,O'Grady NP. Guidelines for the Prevention of Intravascular Catheter-Related Infections:
Recommendations Relevant to Interventional Radiology for Venous Catheter Placement andMaintenance. J Vasc Interv Radiol. 2012 August ; 23(8): 997–1007.
2)リザーバー研究会編:リザーバー周辺の扱いとメンテナンス、リザーバー療法, 稲葉吉隆 著、南江堂, 2003.
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3）Tanaka T, Arai Y, Inaba Y, et al. Radiologic placement of side-hole catheter with tip fixation for hepatic
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6） Seki H,Kimura M,Kamura T,et al. Hepatic perfusion abnormalities during treatment with hepatic
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7)

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肝動注リザーバー療法に関するガイドライン 201831 / 34

CQ5:肝動注リザーバー療法を中⽌するべきなのはどのような病態か︖【推奨】
病勢進⾏や肝動脈⾼度狭窄・閉塞をきたした状況では中⽌すべきである。また奏効例では、完全奏効が⼀定期間維持されている場合は中⽌（休⽌）を考慮する。
（強い推奨、 エビデンスレベル︓
D）【解説】
明らかな病勢進⾏を認めた状況で治療を中⽌するのは当然であるが、肝動注リザーバー療法の適応となる症例の多くは、原発性・転移性肝がんともに病勢が⽐較的進⾏しており、他に導⼊可能な全⾝化学療法などが残されている場合には、軽度の病勢進⾏でも治療変更を検討する。
肝動脈閉塞をきたした症例では治療継続は不可能であり、⾼度狭窄例では他の合併症をきたす可能性が⾼いた
め治療中⽌を考慮する(1, 2)。
また肝動注リザーバー療法が奏効し、画像上で完全奏効が得られた症例では、その後⼀定期間治療を継続した
のちに、治療中⽌（休⽌）が検討される。⻑期にわたる治療継続は肝動脈閉塞をきたすリスクがあるためである
が、早期の治療中⽌は病変の再増⼤を招く可能性がある (3)。⼤腸がんの全⾝化学療法で、画像上で完全奏効が得られていても多くの症例は病理学的には⽣存部分が⾒られるとの報告もあり、明確な継続期間の設定は困難であるが、治療間隔を延ばしながら半年程度で治療中⽌を検討するといった対応が、おおよそのコンセンサスと考えられる (3, 4)。
参考⽂献
1) Seki H, Kimura M, Yoshimura N, Yamamoto S, Ozaki T, Sakai K. Hepatic arterial infusion
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肝動注リザーバー療法に関するガイドライン 201832 / 34

CQ6:肝細胞がんに対する肝動注リザーバー療法はどのような治療と併⽤
可能か︖
【推奨】
肝動注リザーバー療法は分⼦標的薬との併⽤が可能である。
（弱い推奨、エビデンスレベル︓C）【解説】
肝細胞がんに対する肝動注リザーバー療法は、⾨脈浸潤を有する⾼度進⾏例、TACE 不応の多発例に適応される。これらの症例では分⼦標的治療が選択されることも多い(1-3)。
肝動注リザーバー療法は腫瘍縮⼩効果が⾼いものの、⽣存期間延⻑効果は確認されていない。⼀⽅で、ソラフ
ェニブは、⽣存期間延⻑効果が確認されてはいるものの、腫瘍縮⼩効果に乏しい。Kudo らは、肝動注リザーバ
ー療法の⽣存期間延⻑効果を証明するため、ソラフェニブとソラフェニブ＋Low dose FP 療法を⽐較する第 III相臨床試験を⾏った(4, 5)。その結果、ソラフェニブ群 11.5 か⽉（95% CI : 8.2-14.8）、ソラフェニブ＋Low
dose FP 療法群 11.8 か⽉（95％CI︓9.1-14.5）であり統計学的に有意差は認められなかった。
（HR:1.009、
95% CI: 0.743-1.371, p=0.955) 安全性については特に⼤きな問題はみられなかった。サブ解析において、
層別因⼦である Vp 別にみると、Vp4 において、ソラフェニブ群 6.5 か⽉（95% CI: 4.5-8.4）、ソラフェニブ＋Low dose FP 療法群 11.4 か⽉（95% CI : 7.0-15.9）であり、統計学的に有意差はなかったものの（HR:0.493、95% CI: 0.240-1.014、p=0.050）、肝動注リザーバー療法の OS に対する上乗せ効果が⽰唆された。
今後、本試験のような⼤規模な第 III 相試験を⾏うことは現実的に不可能であり、Vp4 症例に対する上乗せ効果を証明することは難しいが、 実臨床においては⼗分に施⾏可能な治療法であると考えられる。
レンバチニブは奏効率が⾼く、OS においてソラフェニブに対して⾮劣性を証明した薬剤であり(3)、肝動注リ
ザーバー療法の対象となる局所進⾏肝細胞がんに対する強⼒な治療オプションとなる。しかしながら、レンバチ
ニブの第 III 相試験では Vp4 および肝内腫瘍占拠率 50％以上の症例については除外されており、これらの腫瘍条件に対して効果、および安全性は確認されていない。従って、Vp4 に対してはレンバチニブの使⽤は現時点では控えたほうが無難であると思われる。このような状態に対してより⾼い効果を期待するうえで、ソラフェニブと肝動注リザーバー療法の併⽤療法が有効である可能性がある。
参考⽂献
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