シンポジウム：自閉症スぺクトラム障害の社会性障害の病態と治療的展開

第

1387

回日本精神神経学会総会

シ ⃞
ン ⃞
ポ ⃞
ジ ⃞
ウ ⃞
ム
⃞

自閉症スペクトラム障害の社会性障害におけるアラキドン酸の役割について
油 井

邦 雄

，Declan Murphy ，濱 川浩

1）芦屋大学大学院発達障害研究所，2）さわ病院診療部，3）神戸大学大学院医学系研究科精神医学分野，
4）Division of Brain M aturation, Institute of Psychiatry, University of London, London, UK

は じ め に答がかみ合わないといった対人的相互性の質的障

自閉症スペクトラム障害（Autism Spectrum

害，周囲の都合や状況を顧慮しない一方的な言動

Disorders：ASDs）は社会性とコミュニケーシ

や行動の反復，顔貌や表情の認知障害による言語

ョンの質的な障害および限定的で反復的な関心と的・非言語的コミュニケーションの不全として表

行動の 2症状を中核とする広汎性発達障害を包括出する ．その結果，対人面での葛藤や問題行動した呼称であり，自閉性障害（自閉症），アスペが多発して被害的になり，精神運動興奮状態に陥ルガー障害，特定不能の広汎性発達障害が含まれり，時には幻覚妄想状態を呈することもある．こるのような対人的相互性やコミュニケーションの障． 海 外 に お け る AS D s の 発 現 率 は

12.1〜35.7 10,000 である．経時的にみると，

害は社会性障害とみなされている．ASDs の児童，

ASDs の 発 現 率 は 8歳 以 下 で は 1983年 に 8

生徒の知能はおおむね正常範囲（98.5±20.8）で10,000出産 で あ っ た が，1999年 に は 46 10,000

あるが，非言語性 IQ が高くて言語性 IQ が低いに増加している ．特に 5歳以上では 1992年かと社会性障害を起こしやすい ．また，社会性障ら年間 22％ずつ増加し，かつ中程度の知的障害害を持つ ASDs 児童は IQ が同等の児童に比べて，を伴うケースが多くなっているという ．その原学校での不適応を生じやすく，学習の遅れにつな因として診断基準の変化や早期の社会的介入サーがる ．

ビスの増加が挙げられている ．本邦の発現率はASDs の社会性障害は個人によって差があるが，56 10,000 という報告や ASDs を含む広汎性発おおむね 2〜3歳から顕在化し，集団での対人的達障害が 1.8％で男女比は 2.8対 1.0 とも報告な相互性がみられないことから異常を疑われるケされているが，全国的な正確な調査資料がないうースが多い．そして，社会的視点が必要になる前えに診断基準が一定化されていないので確定がむ

思春期の 10歳頃から，周囲との確執を生じて事ずかしい．この 20年間に広汎性発達障害の発生

例化してくる．社会性障害のために事例化する症

頻度が 11倍に増加し，その要因に高機能症例の例が多くなったことから，2006年 4月に発達障存在，スクリーニングによる診断率の上昇が挙げ

害支援法が施行されて，特別支援学級ないし特別られている ．本邦の一般的な広報文書では広汎支援学校，あるいはスクールヘルパーによる適応

性発達障害，注意欠陥多動性障害，学習障害を含訓練や個別学習を受けるケースが多くなった．まめた発達障害は 100名に 1人程度の発現率である．

た，小児科や精神科の医師から対応や訓練のアド

上記の中核症状は相手の意図を理解できず，応バイスを受けるケースも多く，精神運動興奮や強精神経誌（2009 ）111 巻 11 号

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迫的固執，被害・関係念慮が増強する場合には対ニューロンネットワーク modalityの発達遅延を症療法的に薬物療法を受けているが，継続した医想定して，これまでに 5‑HT antagonists の効果，学的治療を受けるケースは少数である．その要因

神経細胞膜機能に重要な役割を果たす n‑3不飽として，1944年にアスペルガー障害を最初に報

和脂肪酸の血漿濃度と ASDs の症状の経過との告した Hans Asperger 博士は医学，教育学，心関連，神経発達マーカーの動態を検討した．さら理学，社会学などを包含した治療教育をアスペルに海馬のニューロン新生作用を持つ n‑6脂肪酸，ガー障害の基本的なケアと考えて，自らそれを実

ア ラ キ ド ン 酸（arachidonic acid, ARA）の践し た こ と が あ る．日 本 で は，1965年 11月 にASDs における役割について検索中である．本稿

Asperger 博士が来日して，アスペルガー障害はでは，ASDs の社会性障害の脳内基盤と治療に関脳機能の発達不全によることを説いたが，その対する諸報告をまとめたうえで，ARA の役割につ

応は「患児とともにあって，心の内でともに自生いて私たちの知見を提示して，読者の臨床実践の的になり関心を分かち合い支えること」を説い参考に供したい．

た ．このような対処の発端のせいで，ASDs のケアは行動療法や心理療法に類似したものであり，

自閉症スペクトラム障害の1970年代初頭 に 開 発 さ れ た TEACCH（Treat-

社会性障害の脳機能病態

ment and Education of Autistic and related

1）扁桃体機能異常

Communication Handicapped Children）が現在

ASDs の脳の形態的変化が 1985年に Bauman

も有効な治療的訓練として用いられている．薬物

and Kemper によって報告された ．すなわち，療法としては 1960〜1980年代に haloperidol，次感覚刺激や人と出来事・物に対する異常反応，言いで olanzapine などが鎮静目的で用いられてい語と認知の異常，反復的で常同的な行動，アイコ

たが，5‑HT が ASDs の病態に関与すると推定

ンタクトの乏しさ，常同的な主張（固執），記憶されるようになって，1992年に ﬂuoxetine によの偏倚といった ASDs 症状を示す 29歳の男性のる強迫行為や攻撃行動の改善 ，さらに対人的相脳剖検で海馬と扁桃体の細胞の層構造密度の増加

互性，言語機能，自己管理能力，問題解決力，運と，樹状突起の減少，細胞の縮小，視床下部にお動能力の 改 善

ける乳頭体の縮小と細胞密度の増加が認められた．

が 報 告 さ れ た．ま た，5‑HT

receptor antagonism を有する risperidone の有

この領域は辺縁系，大脳皮質感覚領域，前頭部と効性も 1994年ころから報告され出した ．これ連結しているので，前頭部の異常が海馬‑扁桃体‑らの治療薬は現在も専門医によって使用されてい辺縁系‑皮質感覚領域の機能不全と関連し，記憶るが，後述するように興奮性，攻撃性など行動異や認知，行動の異常を来したと推察し，正常な成常に対する改善効果はあるものの，中核症状には

熟 過 程 の 遅 延 を 示 唆 し た ．そ の 後，Baron ‑効果が薄い．ASDs の病態については 1985年にCohen ら は扁桃体仮説（amygdale theory）を

海馬と扁桃体の発達遅延仮説が報告され ，この提唱し現在に至っている．彼らは他者の行動の意

領域が病態部位として注目されている．さらに，

味をその目的，意図，信念といった心理面から理2000年代に入ってから 5‑HT 系機能不全が推定解し他者の感情や思考と共感して関係性を築く精

され ，5‑HT antagonists の有効性が示唆され神活動をた．私たちは ASDs でみられる突発的な古い記のうえで，他者の視線の意味を推察する課題で憶の再生（いわゆるフラッシュバック）や状況のamygdale の活性を M RI で 見 る と，ASDs 症 例

認知の歪みなどの記憶‑認知の質的な異常が海馬‑では amygdale の活性が欠如することを提示し

扁桃体‑側頭部ニューロンネットワーク機能と関た ．彼らは扁桃体の機能障害が小脳，海馬，中連することから，この部位を中心とした社会性の前頭部，前頭‑辺縁系を巻き込んで social intelli-social intelligence ととらえた．そシンポジウム：自閉症スぺクトラム障害の社会性障害の病態と治療的展開

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gence を損なうと推察した ．さらに，顔貌認知管理能力，問題解決力，運動能力の改善効果が報の不全が扁桃体損傷と関連することも報告した ．

告された ．私たちの共同研究者である Murphy

その後，この仮説を否定する知見もあるものの，らはアスペルガー障害の 8例（平均 26歳，IQ：

ASDs の各種診断尺度と扁桃体のサイズとの間にWAIS ‑III で 80〜120）に つ い て，皮 質 の 5‑

相関があることからも ，扁桃体の機能障害と社HT

会性障害との関連が一般的に認知されている．

で検索した．ASDs 症例は対照群 10例に比べて社会性の形成には一定のニューロンネットワー

receptor へ の ligand の 結 合 能 を SPECT

前・後帯状回，両前頭部，左頭頂部で有意に 5‑クの構築が必要であり，その脳部位は相手の心のHT

receptor 結 合 能 が 低 く，こ の 低 下 は理解に関連する「こころの理論」に関わる左前頭Autism Diagnostic Interview‑Revised（ADI‑

部と右側頭極を含む領域

ないし扁桃体や側頭R）の相互的対人関係の評価点と有意に相関して部の fusiform face areaが推定されている．

いるこ と を 見 て，ASDs に お け る 皮 質 5‑HT

「こころの理論」の部位として，さらに内側前頭receptor の密度の異常を指摘した（Murphy, et

部が自己と相手の心の認知，上側頭溝上の側頭・

al, 2006） ．分子機序としては，5‑HT ニューロ

頭頂部接合部が相手の行動と意図の理解に関連すンの転写因子の変異が ASDs の発病脆弱性につることも示唆されている ．

な が る と 推 定 さ れ て い る ．最 近 で は，serotonin transporter gene（SLC6A4）の promot-2）運動機能のニューロン modalityと社会性

er 部位の遺伝子多型である 5‑HTTLPR が自閉

ご く 最 近 の 知 見 に よ る と，ASDs 学 童 14例

症そのもの

ないし自閉症の脳構造の異常（脳（平均 10.5歳）は他者から学ぶことなしに，生来

皮質灰白質の容量異常）に関与しているとい的な自己の運動モデルに依拠しすぎて社会性が障う報告もある．5‑HT 系機能が神経栄養因子の調害されるが，これは皮質の運動領域と身体感覚領整効果を持ち，ニューロンの分化と成長，シナプ

域の連携の過度の密着によるという ．さらに，

ス形成に関わっていることから，5‑HT 系機能のアスペルガー障害症例は M RI，および知覚反応

ASDs における病態的役割を明らかにすることは機能を調べる prepulse inhibition of startle

治療戦略に有益である ．

（PPI）検査で知覚運動調整機能の障害が認められ，これがアスペルガー障害の特徴である限定的

4）総括的な病態仮説

で反復的な思考，会話，行動と関連するとされ私たちは ASDs 研究の当初から，病態として，た ．ヒトは生れた直後から身体の運動機能を用

Balon‑Cohen ，Schultzの知見を総合的に斟いて，自己を取り巻く環界や他者を認識して社会酌して，情動記憶を司る扁桃体の発達不全を主と性を身につけることを考えると，生来的な運動機

し，これに記憶の回路である海馬‑側頭部‑前頭部能の異常は社会性障害の基盤要因になり得る．

の情報処理能力の狭小化を想定している．5‑HT
antagonists が ASDs の異常行動の改善効果を示

3）5‑HT 系機能と社会性障害

すこと，後述するが ASDs の社会性障害を改善

社会性障害と 5‑HT 系機能との関連では，5‑するアラキドン酸と 5‑HT 系機能との相互的なHT 系を増強する薬物の臨床知見が挙げられてい関連を勘案すると，この network modalityの狭る．Fluoxetine 投与に よ っ て 自 閉 症 23例 中 15

小化に 5‑HT 系機能が関わっていると想定して例（65％）で限定的な強迫行為や攻撃行動が改いる．

善することが 1992年に報告され ．その後，気分 障 害 の 家 族 歴 を 持 つ 2〜8歳 の ASDs 児 で

5）社会性障害の顕在化の時期とストレス負荷

ﬂuoxetine による対人的相互性，言語機能，自己相互的対人関係の障害として現れる社会性障害

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は生後 18か月

から 3歳 ，21〜32週（ピークは 25〜28週目） ，あるいは 2歳までに顕在化する．ASDs 症例がこの時期に社会脳を形成でき

HT 系機能の相互的共同作用が報告されている．こ の よ う に，ARA，DHA，EPA は 5‑HT系機能の反応性と関連を持っている．

ない要因として，産科的合併症は無関係であり
不確実性，脅威，不快，対人関係に関わるストレス負荷が重要な要因として挙げられている ．

2）発達障害における n‑3，n‑6不飽和脂肪酸の臨床効果

3〜22歳の ASDs の両親に対する面接調査ではス

10年 程 前 か ら n ‑3の EPA や DHA，n ‑6のトレス状況として，1〜3歳時の母親との分離体

ARA と注意欠陥多動性障害（ADHD）や学習障

験が 77.8％で最も多く，次いで母親のうつ状態

害，ASDs の症例における行動障害の改善効果が（33.3〜50.0％），生後の各種の疝痛（44.4％），

報告されている虐待（22.2％）であった ．しかし，周産期の科 の Amminger ら は 5〜17歳（平 均 10.4歳）

各種ストレス負荷の頻度を見ると，AS の 100例の ASDs の 13例 に EPA 120mg＋DHA 100mg．ウィーン大学児童精神中 chromatosomal abnormalityが 8％，家族歴のサプリメント＋ビタミン E 1mg を 6週間投与（遺伝的素質）が 66％であり，周産期のストレスして，多動と常同行動が健常対照群に比べ有意には 25％に見られただけという報告もある ．こ改 善 す る こ と を 見 た．症 例 報 告 と し て は，のように，社会性障害が 2〜3歳時に顕在化し，EPA 540mg を 4週間投与した 11歳の自閉症男

その要因としてストレス負荷が推察できるが，具児は焦燥と不安を伴う不適応状態が改善した ．

体的なデーターは内外で未だ解析されていない．

従来の諸報告では DHA，EPA は多動，衝動性，
情動不穏，攻撃性を改善するが，ASDs の基本症

発達障害における不飽和脂肪酸の臨床効果
1）5‑HT 系機能と n‑3, n‑6不飽和脂肪酸との状である社会性障害や常同的で限定的な行動と関心には効果が示されていない．

関連
5‑HT 系機能はうつ病，不安障害など多種多様

3）ARA の精神機能に対する作用

な精神疾患 の 病 態 に 広 く 関 わ っ て い る の で，

最 近，n ‑6不 飽 和 脂 肪 酸 の ア ラ キ ド ン 酸

ASDs の社会性障害の病態要因としては他の脳内（ARA）の neurogenesis 作用が報告されている．

物質の関与も推察される．ASDs において 5‑HT

ARA 240mg dayの 90日間投与で脳血管障害，

系機能と関わりを持つ脳機能因子として，不飽和

頭部外傷，加齢など脳の器質的障害による認知機

脂肪酸が挙げられる．不飽和脂肪酸のうち，n‑3

能 障 害 が 改 善 し た が，こ れ は neurogenesis やの docosahexaenoic acid（DHA）と そ の pre-synaptogenesis に関わる細胞膜の機能が改善しcursor である eicosapentaenoic acid（EPA）はたことによるという ．Birch ら は生 後 18ヶ血小板 5‑HT receptor を介して 5‑HT 系の反応

月の乳児の精神発達について，男女乳児 56名を性を著明に増強する．5‑HT receptor は G‑

3群 に 分 け て， DHA 0.35％ 添 加 ミ ル ク，

protein を 介 し て phospholipase A （PLA ）の

ARA 0.72％＋DHA 0.36％＋添加ミルク，無添シグナル伝達にかかわり，セカンドメッセンジャ

加ミルクを生後 5日〜17週まで与えた後，生後ーのアラキドン酸（arachidonic acid, ARA）を18ヶ月目に幼児精神発達指標を用いて記憶，問分泌させている ．したがって，5‑HT antago-

題解決力，判別能力，言語能力，適応機能を調べ

nist（ﬂuoxetine）は 5‑HT の濃度を増加させてた．ARA＋DHA 添加群は無添加群に比べて精ARA の分泌を促進する ．ほかにも 5‑HTan-

神発達指標の平均値が有意に優れていた．ARA

tagonist（ﬂuoxetine）の 慢 性 投 与 に よ る ARAの neurogenesis に 関 わ る 重 要 な 知 見 と し て，の代謝促進作用 ，血小板における ARA と 5‑

Maekawa らは生後 2日目のラットを DHA 配

シンポジウム：自閉症スぺクトラム障害の社会性障害の病態と治療的展開

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表 1 transferrin, ceruloplasmin の血漿濃度の推移
transferrin (mg dL)

ceruloplasmin (md dL)

ASDs 1回目測定（n =6)273.8±64.3

30.2±6.2

ASDs 2回目測定（n =6)

265.7±56.5

27.3±6.7

健常対照群

241.9±48.2

27.0±4.9(n =10)

合飼料群，ARA 配合飼料群，無配合飼料群に分ると，行動異常の改善に ARA，DHA，EPA のけて，ASDs の病態部位と考えられている海馬の関与が推定された．ASDs 症例と健常対照群とは細胞数を調べた．無配合飼料群に比べて，海馬の年齢に相当の差異があっ た が，ARA，DHA，細胞数が DHA 飼料群で約 1.1倍，ARA 飼料群

EPA への加齢の影響はないとされるで 1.3倍増加し，海馬の ARA 量も無配合飼料群⑵ ASDs 症例の神経発達マーカーに対して，ARA 配合飼料群の方が有意に増加し①対象と方法た ．M aekawa らはごく最近，ARA が海馬の第 1回目の臨床検索として行った治療経過観察

neurogenesis 作用を持つことを確認している ．

の 10例 中 6例 で，初 診 後 23〜413日（平 均 265

こ の よ う に，ARA は 海 馬 の neurogenesis 作 用日）の 治 療 期 間 後 に 神 経 発 達 マ ー カ ー と し てを有し，また，精神発達促進因子でもある．

transferrin と ceruloplasmin の血漿濃 度 を 測 定．

し た（1回 目 測 定）
．こ の 第 1回 目 の 測 定 後
ARA の臨床効果

55〜349日（平均 222.8日）の drug‑free の期間

ARA ないし DHA，EPA が ASDs の病態に関を お い て，再 度 transferrin と ceruloplasmin のわり，ひいては社会性障害に関わっている可能性

血漿濃度を測定した（2回目測定）．2回目測定時が想定されるので，一部の神経発達マーカーと臨に異常行動尺度の ABC は有意な変化がなかった

床経過との関連，および ARA の臨床効果についが，ADI‑R の興味の共有が有意（P＝0.03）にて検索した．

改善し，会話能力の改善も有意傾向（P＝0.07）を示した．なお，健常対照群として上記のさわ病

1）治療経過と脂肪酸濃度，神経発達マーカー⑴治療経過と ARA の血漿濃度

院の看護職員 10名をあてた．
Transferrin と ceruloplasmin は細胞膜の脂質2008年の当学会の報告をまとめた前報では，や細胞の中のタンパク質や酵素の過剰な酸化を防DSM ‑Ⅳ‑R と Autism Diagnostic Interview‑

ぐ作用を持つ抗酸化タンパク質であり ，銅の代

Revised（ADI‑R）の診断基準に合致した 10例

謝に関わっている ．一方では transferrin はグ（男 性 8例，女 性 2例，年 齢：5〜30歳，平 均 17

リ ア 細 胞 の 1つ で あ る オ リ ゴ デ ン ド ロ サ イ ト

歳）のうち，行動異常の評価尺度である ABC 尺（oligodendrocyte）の 成 熟 と ミ エ リ ン 形 成

度の興奮性と多動で評価点が有意に改善した 6例（myelination）に関わっているは 健 常 対 照 群 10例（男 性 7名，女 性 3名，年

min も myelination に関与している．Ceruloplas．

齢：25〜35歳，平 均 30歳）に 比 べ て，ARA＞②結果

DHA＞EPA の順に血漿濃度の上昇がみられた ．

表 1の よ う に ASDs の 6例 は transferrin，

DHA，EPA が ADHD や自閉症の多動を改善す

ceruloplasmin とも 2回目測定で血漿濃度は低下るという多数の既報

や ASDs の行動異常

した．健常対照群は ASDs 症例に比べて低値でに 5‑HT 系機能が関わり ，その背景に ARA，あった．脂肪酸濃度は第 2回目測定で ARA のDHA，EPA が関与する諸報告

EPA に対する比が第 1回目測定よりも高くなっを勘案す

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た．

2）ARA の臨床効果：予備試験の成績

③考察

⑴対象

ASDs では ceruloplasmin の血漿濃度が上昇し，著者らが医療法人北斗会さわ病院（大阪府豊中

これは神経変性過程と関連付けられた ．統合失市）で診療中の症例のうち，DSM ‑Ⅳ‑R とADI‑調症では ceruloplasmin の血漿濃度の上昇があり，

R の AS の診断基準に合致した 5例（男性 4例，

これは銅の代謝に関わるドーパミン合成酵素活女 性 1例，年 齢：9〜20歳，平 均 15歳）を 対 象性が背景要因と推定された．アルツハイマーとした．臨床試験実施に際して，さわ病院の倫理

病で transferrin の血漿濃度の上昇が見られ，こ委員会の承認を得たうえで，対象者全員に予備試

れは神経変性過程

験の趣旨を説明して，本人および未成年者では保によると考えられた．また，

アルツハイマー病，脳血管性認知症での cerulo-

護者から書面による同意を得た．

plasmin 濃度の上昇も認められ，背景要因として

⑵方法

炎症性過程

が推定された．身体末端の異常なASDs の症状の評価は，行動異常については知覚によって特徴付けられるむずむず脚症候群

ABC 尺度，社会的機能については ADI‑R の社（Restless leg syndrome）で も transferrin の 血会的相互性とコミュニケーション障害の現在症評

漿 ，脳脊髄液の濃度が鉄の代謝不全のため

価項目を用いた．ARA は市販の製品であるアラに上昇するが，その背景要因として鉄欠乏のドー

ビタ（サントリー株式会社製造・販売）を 1日 6

パミン受容体への影響

ないしドーパミンの産錠（1日 3回食後）ずつ 12週間服用した．アラが推測された．ASDs の病態として，ビタ 6錠には ARA 240mg＋DHA 240mg＋天然

シナプス形成に重要な役割を果たす細胞接着因子

アルカロイド色素（アスタサンチン）1mg が含の一種である neuroligin の遺伝子変異にもとづ

ま れ て い る．ARA 1日 の 必 要 量 は 日 本 人 で はくニューロンネットワークの神経変性過程が推察

DHA の 1 2〜1 4であることを勘案すると，アラされている ．また，神経炎症性過程によるニュ

ビタは ARA の含有量が多い ARA 製品である．

生の異常ーロンの接続の不全も ASDs の病態の一つとし⑶結果て挙げられている①行動異常．これら既報の知見から，

transferrin と ceruloplasmin の血漿濃 度 の 上 昇

ARA 製品の投与後 12週目に社会的ひきこも

は神経変性過程や神経炎症性過程と関わりを持ち，りが有意（p＜0.05）に改善した．社会的ひきこ

ASDs のニューロンネットワーク機能不全の要因

もりはぼんやりしている，一人でいることを好む，の一つと推察できる．私達の経過観察では興味の孤立している，引きこもり，言葉や身ぶりで意思共有が有意に改善し，会話能力の改善も有意傾向の疎通を図ろうとしない，関わりを持つのが困難，を示した．この改善とともに transferrin と cer-

他者と関わりを持とうとしない，他者に対して社

uloplasmin の血漿濃度は低下した．このことは交的反応がない，無表情で情緒的な反応の欠如とASDs の病態の一部とみなされている神経変性過いった ASDs の社会性障害の基本的な症状を評

程や神経炎症性過程の改善傾向を示すものと推定価する尺度である．したがって，ARA 製品は 12

し 得 る．ま た，transferrin と ceruloplasmin の週間服用後に社会性障害の改善を示すと推察でき濃度の低下はこれらの作用活性が正常化して，る．ADI‑R の社会的相互性とコミュニケーショ

myelination を促進したことをも示唆している．

ン障害の 2項目の変化をみると，社会的反応性はこのことについては他の神経発達指標を加えて投与後 8週目で有意（p＜0.05）な改善を示した．

ARA の効果発現と myelination などのニューロ投与後 12週目では社会的反応性と会話能力が有ン機能の様相を検索中である．

意（p＜0.05）に改善した．すなわち，社会的相互性が行動異常よりも早めに改善することを示しシンポジウム：自閉症スぺクトラム障害の社会性障害の病態と治療的展開

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図 1 ARA 製 品 の 12週 間 服 用 に よ る ARA，DHA，
EPA 濃度の推移

図 2 ARA 製 品 の 12週 間 服 用 に よ る ARA DHA，
ARA EPA の推移ている．

12週間服用後に社会的ひきこもり，社会的反応②血漿 ARA，DHA，EPA の濃度の変化

性と会話能力が有意に改善した．12週後に血漿ARA，DHA，EPA お よ び の ARA DHA，の ARA 次いで DHA の濃度が上昇し，これが社

ARA EPA の比の変化をみると，DHA と ARA

会性障害の改善の要因と推測される．

が 上 昇 し た．12週 目 に は ARA DHA と ARA．
EPA が上昇した（図 1，2）

文献1）Amminger, G.P., Berger, G.E., Schafer MR, et⑷考察
ARA 製品の投与後 12週目になって社会的ひal.: Omega‑3 fatty acids supplementation in children

きこもり，社会的反応性と会話能力が有意に改善

with autism : A double‑blind randomized placebo‑

したこと，12週目に ARA が上昇し ARA DHAと ARA EPA の比が上昇したことを勘案すると，12週目の社会性障害の改善は ARA と DHA の

controlled pilot study. Biol Psychiatry, 61; 551‑553,
20072）Ashwin, C., Chapman, E., Colle, L., Baron‑
Cohen,S.: Impaired recognition of negative basic emo-

上 昇 が 第 1要 因 と 考 え ら れ る．今 後，double‑

tions in autisms: a test of the amygdale theory. Soc

blind placebo‑controlled studyを 行 っ て ARA

Neurosci, 1; 349 ‑369, 2006の有効性を検証したい．

3）Baron‑Cohen,S.,Ring,H.A.,Bullmore,E.T.,etal.: The amygdale theory of autism.Neurosci Biochem

お わ り にASDs の基本症状である社会性障害は 2〜3歳で顕在化して，適応障害を生じやすい．社会性障
害には 5‑HT 系機能が関与するが，5‑HT 系機
能と関連を持つ n‑6不飽和脂肪酸のアラキドン酸の関与も推定される．ASDs の社会性障害の軽Rev, 24; 355‑364, 2000
4）Bauman, M., Kemper, T.L.: Histoanatomic
observations of the brain in early infantile autism.
Neurology, 35; 866‑874, 1985
5）Beversdorf, D.Q., Manning, S.E., Hillier, A., etal.: Timing of prenatal stress and autism. J Autism
Develop Dis, 35; 471‑478, 2005

減 の 背 景 に antioxidant の transferrin，cerulo-

6）Bindu, P.S., Sinha, S., Taly, A.B., et al.:plasmin の作用活性の正常化による神経変性過程

M enkes syndrome presenting as myoclonic seizures:や神経炎症性過程，あるいは myelination 促進効

neuroimaging and EEG observations. J Child Neurol,

果が推定され，症状改善とニューロン機能との関22; 452‑455, 2007

連が示唆された．アラキドン酸の臨床効果を調べ

7）Birch, E.B., Garﬁeld, S., Hoﬀman, D.R., et al.:る予備試験ではアラキドン製品（アラビタ）のA randomized controlled trial of early dietary supply of

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long‑chain polyunsaturated fatty acids and mental
development in term infants. Develop Med Child Neurol, 42; 174‑181, 2000
8）Black, D.O., Wallance, G.L., Sokoloﬀ, J.L., et

Gen Psychiatry, 61; 618‑627, 200420）Goldberg,W.A.,Osann,K.,Filipak,P.A.,et al.:Language and other regression : assessment and timing.
J Autism Develop Dis, 33; 607‑616, 2003

al.: Brief report : IQ split predicts social symptoms and21）Groden, J., Diller, A., Bausman M , et al.: The

communication abilities in high‑functioning children

development of a stress survey schedule for persons

with autism spectrum disorders. J Autism Dev Disord,with autism and other developmental disabilities. J

2009 Jul 2.［Epub ahead of print］

Autism Develop Dis, 31; 207‑217, 2001

9）Brun, C.C., Nicolson, R., Lepore, N., et al.:22）Gutierrez, R.C., Hung, J., Zhang, Y., et al.:Mapping brain abnormalities in boys with autism.Hum

Altered synchrony and connectivity in neuronal net-

Brain Mapp, 2009, Jun 24［Epub ahead of print］

works expressing an autism‑related mutation of neuro-10）Chauhan, A., Chauhan, V., Brown, T., et al.:glin 3. Neuroscience, 162; 208‑221, 2009

Oxidase stress in autism : increased lipid peroxidation

23）Hamazaki, T., Hirayama, S.: The eﬀects ofand reduced serum levels of ceruloplasmin and transfer-docosahexaenoic acid‑containing food administration

rin‑the anioxidsant proteins. Life Sci, 75; 2539 ‑2549,

on symptoms of attention‑deﬁcit hyperactivity disor-

2004

der: a placebo‑controlled double‑blind study. Eur J

11）Chugani, D.C.: Role of altered brain serotoninmechanisms in autism. Mol Psychiatry, 7; S16‑S17,
200212）Cook,Jr.,E.H.,Rowlett,R.,Jaselskis,C.,et al.:Clin Nutr, 58; 838, 2004
24）Harper,J.,Williams,S.: Age and type of onset
as critical variables in early infantile autism.J Autism
Child Schizophr, 5; 25‑36, 1975

Fluoxetine treatment of children and adults with autis-25）Haswell, C.C., Izawa, J., Dowell L.R., et al.:tic disorder and mental retardation. J Am Acad Child

Representation of internal models of action in the

Adolesc Psychiatry, 31; 739 ‑745, 1992

autistic brain. Nature Neuroscience, 12; 970‑972, 200913）DeLong,G.R.,Teague,L.A.,M cSwain Kamran,26）Huang, L.L., Coleman, H.R., Kim, J., et al.:M.: Eﬀects of ﬂuoxetine treatment in young children

Oral supplementation of litein zeaxanthin and omega‑3

with idiopathic autism.Dev M ed Child Neurol,40; 551‑

long chain polyunsaturated fatty acids in person aged

562, 1998

60 years or older,with or without AM D.Invest Ophthal-

14）Devlin, B., Cook, E.H., Jr., Coon, H., et al.:Autism and the serotonin transporter: the long andshort of it. Mol Psychiatry, 10; 1110‑1116, 200515）Dziobek, I., Fleck, S., Rogers, K., et al.: The

mol Vis Sci, 49 ; 3864‑3869, 200827）Johnson, S.M., Hollander, E.: Evidence thateicosapentaenoic acid is eﬀective in treating autism. J
Clin Psychiatry, 64; 848‑849, 2003

“amygdala theory of autism”revisiteded : linking struc-28）Kawamura, Y., Takahashi, O., Ishii, T.:ture to behavior.Neuropsychologia,44; 1891‑1899,2006

Preevaluating the incidence of pervasive developmental

16）Earley, C.J., Connor, J.R., Beard, J.L., et al.:disorders: impact of elevated rates of detection

Abnormalities in CSF concentrations of ferritin andthrough implementation of an integrated system oftransferrin in restless leg syndrome. Neurology, 54;

screening in Toyota,Japan.Psychiat Clin Neurosci,62;

1698‑1700, 2000

152‑159, 2008

17）Firth, C., Frith, U.: Theory of mind. Current
Biology, 15; R644‑645, 200629）Kearns, R.J., Hayek, M . G., Turek, J.J., et al.:Eﬀect of age,breed and dietry omega‑6（n‑6）: omega‑18）Gillberg, C., Cederlund, M.: Asperger syn-3（n‑3）fatty acid ratio on immune function,eicosanoid

drome: familial and pre‑and perinatal factors. J

production, and lipid peroxidation in young and aged

Autism Dev Disord, 35; 159 ‑166, 2005

dogs. Vet Immunol Immunopathol, 69 ; 165‑183, 199919）Glasson, E.J., Bower, C., Petterson, B., et al.:Perinatal factors and the development of autism. Arch30）Klevay, L. M .: Alzheimerʼs disease as cooperdeﬁciency. M ed Hypotheses, 70; 802‑807, 2008

シンポジウム：自閉症スぺクトラム障害の社会性障害の病態と治療的展開

31）Klin, A.: Autism and Asperger syndrome: anover review. Res Bras Psiquiatr, 28（Supple 1）; S3‑11,1395

sholipids in human lymphocytes. Exp Gerontol, 31;
125‑133, 1996
43）Purdon, S.E., Lit, W., Labelle, A., et al.:200632）Kotani,S.,Sakaguchi,E.,Warashina,S.,et al.:
Dietary supplementation of arachidonic and docosahexaenoic acids improves cognitive dysfunction. Neurosci
Res, 56; 159 ‑164, 2006

Risperidone in the treatment of pervasive developmental disorder. Can J Psychiatry, 39 ; 400‑405, 199444）Qu, Y., Chang, L., Klaﬀ, J.: Imaging of brain
serotonergic neurotransmission involving

phos-33）Landa, R.J.: Diagnosis of autism spectrum

pholipase A2 activation and arachidonic acid release indisorders in the ﬁrst 3 years of life. Nat Clin Pract

unanestetized rats. Brain Res Brain Brain Res Protc,

Neurol, 4; 138‑147, 2008

12; 16‑25, 200334）M aekawa, M., Matsumata, M ., Owada, Y.:45）Qu, Y., Chang, L., Klaﬀ, J., et al.: Chronic

Polyunsaturated fatty acids promoter proliferation of

ﬂuoxetine upregulayes arachidonic acid incoroprationneuronal progenitor cells in the hippocampal dentate

into the brain of unanesthetized rats. Eur Neurophar-gyrus. Neuro 2007，抄録集，02P‑D09, 2007

macol, 16; 561‑571, 200635）M aekawa, M .,Takashima,N.,Matsumata,M .

46）Richardson, A.J., Puri, B.K.: A randomized

et al.: Arachidonic acid drives postnatal neurogenesis

double‑blind placebo‑controlled study of the eﬀects ofand elicits a beneﬁcial eﬀect on prepulse inhibition, a

supplementation with highly unsaturated fatty acids on

biological trait of psychiatric illnesses. PLoS One, 4

ADHD‑related symptoms in children with speciﬁc lean-（4）; e5085, Epub Apr. 8, 2009

ing diﬃculties.Prog Neuro‑Psychopharmacol Biol Psy-36）M cAlonan, G.M ., Daly, E., Kumari, V.: Brain
anatomy and sensorimotor gating in Aspergerʼs syndrome. Brain, 125; 1594‑1606, 2002

chiatry, 26; 233‑239, 2002
47）Richardson, A.J., M ontogomery, P.: The Oxford‑Durham study: a randomized, controlled trial of37）M cCullumsmith, R.E., Gupta, D., Beneyto, M .,dietary supplementation with fatty acids in children

et al.: Expression of transcripts for myelination‑relat-

with developmental coordination disorder. Pediatrics,

ed genes in the anterior cingulated cortex in schizophre-

115; 1360‑1366, 2005

nia. Schizophr Res, 90; 15‑27, 200748）Saeed, S.A., Rasheed, H., Gilani, A‑ul‑H.:38）M izuno, S., Mihara, T., Miyaoka, T., et al.:

Synergism interaction between arachidonic acid by 5‑

CSF iron, ferritin and transferrin levels in restless leg

hydroxytryptophan in human platelet aggregation is

syndrome. J Sleep Res, 14; 43‑47, 2005

mediated through multiple signaling pathways. Act39）M urphy, D.G.M., Daly, E., Schmitz, N., et al.:Cortical serotonin 5‑HT

Pharmacol Sin, 24; 958‑964, 2003

receptor binding and social

49）Saleh, M .C, Espinosa de los M onteros, A., decommunication in adults with Aspergerʼs syndrome: an

Arriba Zerpa,G.A.,et al.: M yelination and motor coor-in vivo SPECT study. Am J Psychiatry, 163; 934‑936,

dination are increased in transferrin transgenic mice. J

2006

Neurosci Res, 72; 587‑594, 2003

40）Nadig, A.S., Ozonof, S., Young, G.S., et al.: A50）Schultz,R.T.: Developmental deﬁcits in social

prospective study of response to name in infants at risk

perception in autism : the role of the amygdale andfor autism. Arch Pediatr Adolesc Med, 161; 378‑383,

fusiform face area. Int J Dev Neurosci, 23; 125‑141,

2007

2005

41）Nassar, N., Dixon, G., Bourke, J., et al.:51）Scott,M .M .,Deneris,E.S.: M aking and break-Autism spectrum disorders in young children : eﬀect ofing serotonin neurons and autism. Int J Dev Neurosci,

changes in diagnostic practices. Int J Epidemiol, 7; 1‑

23; 277‑285, 2005

10, 2009
42）Ponnappan, U., Holley, D.H., Lipschitz, D.A.:
Eﬀect of age on the fatty acid composition of pho-52）Shinnar, S., Rapin, I., Arnold, S., et al.: Language regression in childhood.Pediatr Neurol,24; 185‑
191, 2001

Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

精神経誌（2009 ）111 巻 11 号

139653）Sliwinski, S., Croonenberghs, J., Christophe,omega‑3 fatty acid on platelet serotonin responsivity in

A.: Polyunsaturated fatty acids: do they have a role inpatients with schizophrenia. Prostagrandins Leukot

the pathophysiology of autism ? Neuroendocrinol Let,

Essent Fatty Acids, 71; 171‑176, 2004

27; 465‑471, 2006
54）Squitti, R., Lupoi, D., Pasqualetti, P., et al.:Elevation of serum copper levels in Alzheimerʼs disease.
Neurology, 59 ; 1153‑1161, 2002
55）Squitti, R., Pasqualletti,P.,Forno,G.D.,et al.:Excess of serum copper not related to ceruloplasmin in
Alzheimer disease. Neurology, 64; 1040‑1046, 200956）Suzuki, Y., Saito, K.: Epidemiology ofAspergerʼs syndrome.Nippon Rinsho,65; 419 ‑423,2007

61）油井邦雄 : 児童期の自閉的精神病質 : Prof. Dr.
Hans Asperger，解説・翻訳．精神科治療学，23; 229 ‑
238, 200862）油井邦雄，Declean Murphy: アスペルガー障害の脳機能病態と治療．精神経誌，110; 912‑920, 200863）Wakusawa, K., Sugiura, M ., Sassa, Y., et al.:Comprehension of implicit meaning in social situations
involving irony: a functional MRI study. Neuroimage,37; 1417‑1426, 200757）Stevens, L.J., Zentall, S.S., Deck, J.L., et al.:64）Wassink, T.H., Hazlett, H.C., Epping, E.A.:

Essential fatty acid metabolism in boy with attention‑

Cerebral cortical gray matter over growth and function-deﬁcit hyperactivity disorder.Am J Clin Nutr,62: 761‑

al variation of the serotonin transporter gene in autism.

768, 1995

Arch Gen Psychiatry, 64: 709 ‑717, 2007

58）Torsdottir, G., Hreidarsson, S., Kristinsson, J.,65）Williams, K., MacDermott, S.M ., Ridley, G., etet al.: Ceruloplasmin,superoxide dismutase and copperal.: The prevalence of autism in Australia : can it bein autistic patients. Pharmacol Toxicol, 96; 146‑148,

established from existing data ? J Paedeatr Child

2005

Health, 44; 504‑510, 200859）Vargas, D.L., Nascimbene, C.,Krishman,C.,et66）Wolf, T., Kotun, J., M eador‑Woodruﬀ, J.M .:al.: Neuroglia activation and neuroinﬂammation in the

Plasma copper, iron, ceruloplasmin and ferroxidase

brain of patients with autism. Ann Neurol, 57; 67‑81,

activity in schizophrenia. Schizophr Res, 86; 167‑171,

2005

2006

60）Yao, J.K., M agan, S., Sonel, A.F.: Eﬀects of