THE CHEMICAL TIMES

クレアチンキナーゼ欠損症
Creatine kinase deficiency

小 柴 賢 洋 Masahiro Koshiba, MD, PhD
兵庫医科大学 臨床検査医学講座 主任教授

Department of Clinical Laboratory Medicine, Hyogo College of Medicine (Chief Professor)

中 野 正 祥 Masayoshi Nakano, MD
兵庫医科大学 臨床検査医学講座 レジデント

Department of Clinical Laboratory Medicine, Hyogo College of Medicine (Resident Doctor)

クレアチンキナーゼ（CK）、遺伝子変異、急性心筋梗塞

01 はじめに医療における臨床検査分野においては、上記の組織中の細胞が破壊された場合に血液中に漏れ出す酵素、すなわち逸脱酵素として測定されており、心筋梗塞や骨格筋疾患などで血中濃度クレアチンキナーゼ（creatine kinase: CK）
は、筋肉や心臓、が増加する。CKは同じ反応を触媒するが構造が異なる酵素、す脳などの組織に含まれ、クレアチンおよびクレアチンリン酸間になわちアイソザイムを有している。CKはCK-muscle（CK-M）とおけるリン酸基転移反応を触媒する酵素である。クレアチンリン

CK-brain（CK-B）の2種類のサブユニットが２量体を形成してお酸はATPの供給源となるため、筋肉などのエネルギー消費の大り、サブユニットの組み合わせによってCK-MM、CK-MB、CK-BB

きい組織においてCKは化学エネルギーの貯蔵と供給の両面での 3種類のアイソザイムが存在する。これらは等電点の違いか重要な役割を有していると考えられている。

ら電気泳動によって陽極側からCK-BB、CK-MB、CK-MMと分離できる。CK-MMは骨格筋、CK-MBは骨格筋と心筋に多く含まれているため、血液中における比率を測定することによって疾患の存在部位を推定することが可能となる。CK-BBは脳や平滑筋（腸管や子宮）に含まれている（図1）。通常は脳―血液関門（BloodBrain Barrier; BBB）が機能していることもありCK-BBの血液中への逸脱は少なく無視しうる程度であるが、脳損傷や悪性腫瘍などで増加することがある(表1)。

表1 CKアイソザイムの臨床的意義

図１ CKアイソザイムと臓器局在性MB増加

心筋梗塞
心筋炎
開心手術後
筋ジストロフィーなど

BB増加

脳損傷
中枢神経手術後
悪性腫瘍
絞扼性腸閉塞など

MM増加

横紋筋融解症
多発性筋炎・皮膚筋炎
挫滅症候群など

13特集

日常臨床検査で測定する血清酵素の欠損症

CK-Mサブユニットは血液中でカルボキシペプチダーゼによっあった。一方、走行時の最大速度に関しては、ダブルノックアウトてC末端のLys残基が切断される。これによってMMアイソザイ

マウスでは低下していたが、CK-M単独ノックアウトは野生型マ、MBアイソザイムは2種類（MB1,2）のアイソ
ムは3種類（MM1〜3）

ウスと差が無かった6)。このノックアウトマウスを用いた報告からフォームを生じることが報告されている。心筋梗塞の発症直後も、筋組織におけるCKによるエネルギー供給システムはCK-Mは組織型のCK-MM 3の比率が上昇するため、CK-MM 3と終末とミトコンドリアCKの総和として実現されている可能性が示唆産物であるCK-MM1の比を計測することによって心筋梗塞の早され、CK-M単独欠損の場合は最大運動強度にあきらかな低下期診断に貢献することが可能となる 。また、CK-MBの組織型アを認めず、自覚症状が出ないことが推測される。

1)

イソフォームであるCK-MB 2も心筋梗塞の超急性期より末梢血
しかしCKアイソに認められ、診断への応用が期待されていた2)。
フォームは測定が比較的煩雑で測定キットもすでに販売中止となり、心筋梗塞でより早期に上昇する心筋トロポニン（トロポニンT、トロポニンI）が迅速測定も可能なことから、現在は日常臨床で03 遭遇した時の対応
過去のCK欠損症の症例報告においては、急性心筋梗塞を疑は測定されず保険適用からも外れている。

う状況下でCK活性値が増加しなかったことを端緒として発見されている。胸痛に加えて心電図上でのST上昇や血中白血球数、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、乳酸脱水素酵素

02 CK欠損症について（LD）値の増加などの所見を認めて急性心筋梗塞を強く疑う状況下でCK高値を伴わなかった場合にCK欠損症を疑うことにな

CK欠損症は日本国内では我々の報告 がある。我々の症例

るが、こういった特殊な状況下以外で本疾患を発見することは難は急性心筋梗塞症例において血中CK活性値が増加しなかった

しいと考えられる。Shibuyaらの症例報告では血中CK値が基準ことを契機にCK欠損症と診断された。この症例の血液中では日常臨床においては甲状腺機能亢
範囲下限値以下であった4)が、CK-MB活性は検出されず、骨格筋や心筋組織におけるCK活性進症の他、高齢や長期臥床による筋力低下・筋萎縮でもCK低値値もコントロール群と比べて10％未満の低値となっていた。さらとなる患者が散見されるため、単純に血中CK値のみでの発見もに詳しく調べた結果、CK-M遺伝子のエクソン２のアデニンがグ困難である。

3)

アニンに変化していることが確認され、これによって翻訳される検査室スタッフから各診療科へのアナウンスメントとしては、アミノ酸がアスパラギン酸からグリシンに変化し、このミスセン

CK欠損症の存在は臨床医の間でも認知度が低いためこの疾患ス変異がCK活性の欠損につながったと考えられる。の存在を周知すると共に、CK低値が必ずしも急性心筋梗塞の家族性発症の可能性も報告されているが 、CK欠損症は非常
4)否定の根拠にはならないことを再確認いただくよう提言していに稀な疾患であり、その有病率は明らかではない。我々は108名く必要がある。日本循環器学会発行の急性冠症候群ガイドラインの健常人でCK-Mエクソン２のミスセンス変異の有無を検討した（2018年改訂版）に記載されているように、臨床的に急性心筋が、同変異は検出されなかった3)。すなわちその頻度は相当低い梗塞が疑われる場合には心筋トロポニンの測定を優先させるべものであることが示唆される。CK欠損症患者は日常生活においきである。て明らかな症状を呈さず、また特定健康診査や会社などの定期CK欠損症に関しては未だ不明な点が多く残っているが、病態健康診査ではCKは測定項目に含まれないため、急性心筋梗塞やや体格と一致しない血中CK低値を認めた際には、CK欠損症の皮膚筋炎/多発筋炎などの炎症性筋炎、あるいは挫滅症候群な可能性を考慮してアイソザイム分画の実施を検討してもよいの

ど本来CKをはじめとする筋原性酵素が血中で増加する筋疾患かもしれない。

を発症しない限りその発見は困難であると考えられる。我々の症例でも急性心筋梗塞発症以前に脱力などの筋疾患を疑わせる症状は存在していなかった。動物モデルとしてはCK-M欠損マウスが作製されているが、ヒトCK欠損症と同様に外見上であきらかな症状は認められていない。筋活動後のクレアチンリン酸の回復も保たれており、ミトコンドリアCKによる補完の可能性が示唆さ

CKの基質であるクレアチンに関する欠損症の報告は国内外れている 。ミトコンドリアCKは細胞小器官であるミトコンドリア（cerebralで数多く報告されている7)。脳クレアチン欠乏症候群の内膜に存在するCKであり、CK-Mと同様にクレアチンリン酸を

creatine deficiency syndromes: CCDS）
は、
日本国内の小児5)1404 関連事項およびトピックス

基質としたリン酸基転移反応を触媒する。CK-Mノックアウトマウ

慢性特定疾病に指定されている疾患であり、脳組織内のクレアスおよびCK-M / ミトコンドリアCKダブルノックアウトマウス、野チンが欠乏することによって、知的障害や言語発達遅滞、てんか生型マウスを比較したMomkenらによる報告によると、ダブルんなどの症状が認められる。発症の原因としては、
クレアチンのノックアウトマウスは野生型マウスに比べて総走行距離が10分生合成に必要な酵素の欠損もしくはクレアチン輸送タンパクのの1程度と短く、CK-M単独ノックアウトマウスはその中間程度で欠損が報告されている。

THE CHEMICAL TIMES
一方、脳血管疾患患者の梗塞部位においては、クレアチンおよびクレアチンリン酸の枯渇が報告されている。ラットを用いた実験では、あらかじめ組織にクレアチンを補充しておくことによって酸素欠乏による神経細胞死を遅らせることが可能であったと報告されている8)。ヒトにおいても、低酸素によって誘発される注意力の低下をクレアチンのサプリメント摂取によって軽減できたとの報告もある9)。
さらに、虚血性の組織障害が原因となる疾患に関しては、経静脈的にクレアチンリン酸を心筋梗塞後の患者に投与することによって不整脈の合併を減少させた報告がある10)。
以上のように、CK-クレアチン系は全身の細胞においてエネルギー源として重要なATPの高エネルギーリン酸結合の保存と供給を担う極めて重要なシステムであり、その欠乏や欠損は様々な疾患の原因となり得ると考えられる。脳血管障害や心筋梗塞などの日本国内での死亡率の多数を占める疾患において治療開発の糸口となる可能性を秘める一方で、一般にスポーツ選手向けなどにサプリメントとして市販されるなど、社会における位置付けも幅広い大変興味深い生体システムであるといえる。当研

参考文献
1) T. Suzuki, K. Tomita, H. Tsubota, Y. Uji, H. Sugiuchi, H. Okabe, Y. Takagi,
K. Gomi, K. Yoneda, Y. Katayama, Rinsho Byori 39(4), 383-388 (1991).
2) J. Zimmerman, R. Fromm, D. Meyer, A. Boudreaux, C. C. Wun, R.
Smalling, B. Davis, G. Habib, R. Roberts, Circulation 99(13), 1671-1677(1999).
3) H. Yamamichi, S. Kasakura, S. Yamamori, R. Iwasaki, T. Jikimoto, S.
Kanagawa, J. Ohkawa, S. Kumagai, M. Koshiba, Clin. Chem. 47(11),1967-1973 (2001).
4) J. Shibuya, T. Matsumoto, K. Takahashi, K. Sugisawa, N. Yasutomi, S.
Kawashima, H. Naruse, J. Tateishi, T. Iwasaki, T. Tozawa, Intern. Med.
31(5), 611-616 (1992).
5) J. van Deursen, A. Heerschap, F. Oerlemans, W. Ruitenbeek, P. Jap, H.
ter Laak, B. Wieringa, Cell 74(4), 621-631 (1993).
6) I. Momken, P. Lechêne, N. Koulmann, D. Fortin, P. Mateo, B. T. Doan,J. Hoerter, X. Bigard, V. Veksler, R. Ventura-Clapier, J. Physiol. 565(3),951-964 (2005).
7) S. Mercimek-Andrews, G. S. Salomons, in GeneReviews, M. P. Adam,
H. H. Ardinger, R. A. Pagon, S. E. Wallace, L. J. H. Bean, K. Stephens, A.
Amemiya, Ed. (University of Washington, Seattle, 2009), pp. 1–29.
8) D. Kitzenberg, S. P. Colgan, L. E. Glover, Creatine kinase in ischemic andinflammatory disorders. Clin. Transl. Med. 5(1), e31 (2016).
9) C. E. Turner, W. D. Byblow, N. Gant, J. Neurosci. 35(4), 1773-1780(2015).
10) M. Y. Rud, M. B. Samarenko, N. I. Afonskaya, V. A. Saks. Am. Heart. J.
116(2), 393-397 (1988).

究室は臨床検査を専門とする立場から、CKを中心としたエネル
ギー供給系の病態への関与や臨床検査としての有用性に関して研究を行っていきたい。

15