総精神神経学雑誌 第 114 巻 第 4 号（2012) 335‑348 頁

説

自閉症スペクトラム障害における神経生理学的研究⎜⎜統合失調症との比
福 島

⎜⎜

順 子

Junko Fukushima：Neurophysiological Studies in Autism Spectrum Disorders⎜⎜ Comparison with Those in Schizophrenia⎜⎜

統合失調症と自閉症スペクトラム障害（Autism Spectrum Disorder：ASD）は，社会性の障害という点では共通しており，両者とも heterogeneous な障害である．したがって，実際の臨床場面における成人例の場合，両者の鑑別診断が困難であることがある．神経生理学的検査においても，
ASD と統合失調症に共通点やオーバーラップがあるかどうかを調べるために，機能的磁気共鳴脳画像（fMRI）と眼球運動の両面から，両者の類似性と差異性について検討した．表情認知の fM RI に
おいては，ASD では neutral, sad, happyの表情の際に健常対照群よりも賦活が低下していた部位は紡錘状回であったが，逆に angryの表情では，ASD では前頭葉ミラーニューロン領域の賦活の増加を示し，angryの表情に対する過敏性が示唆された．一方，統合失調症群では，前頭葉，側頭葉，頭頂葉，後頭葉の広い範囲にわたって賦活の低下が認められた．統合失調症群では，課題の正答率も健常対照群ばかりでなく ASD 群よりも有意に低下していたことから，表情認知，識別それ自体により重篤な障害がある可能性，あるいは検査自体に対する motivation や attention，薬剤などの影響も考えられる．ASD 成人例の眼球運動では，anti‑saccade task のエラーは，全体での有意差はあったが，正常範囲の例が多く，健常対照群と比べて 2SD 以上の例は 13例中 5例（38％）であった．それに対して統合失調症群では，99例中約 70％の患者にみられた．Smooth pursuit（水平方向のみの正弦波刺激）のゲイン（眼球速度 視標速度）は，ASD と健常対照群に有意差はなかったのに対して，統合失調症では 60〜70％が有意に低下していた．今回の結果は，対象としたのが ASD 成人例であり症例数も少ないが，統合失調症の多数例と比べると，眼球運動異常のみられる患者の確率は低いように思われる．
索引用語：自閉症スペクトラム障害，統合失調症，機能的磁気共鳴画像，眼球運動．は じ め に能力などの複数の遺伝子の組み合わせによって，自閉症スペクトラム障害（Autism Spectrum

症状のばらつきや重症度の違いが生まれると考え

Disorder：ASD）は，一 般 人 口 で の 有 病 率 がられていることからスペクトラムを形成している

0.6〜0.7％であるのに対して，一卵性双生児でと考えられている．ASD の研究は近年盛んにな

は 60〜90％であることから遺伝の関与が推定さってきているが，脳の発達障害が想定されている

れている．しかし，特定の単一遺伝子ではなく，にもかかわらず，その脳機能病態についてはいま

言語能力，共感性，社会的知能，固執性，視空間だ明らかではない．今までの自閉症児についての

著者所属：北海道大学大学院保健科学研究院機能回復学分野脳機能画像学分野，Departments of Rehabilitation Sci編

ences and Brain Imaging, Faculty of Health Sciences, Hokkaido University
注：編集委員会からの依頼による総説論文である．

精神経誌（2012）114 巻 4 号

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脳研究では，Casanova ら は，事故などで死亡

形態学的所見があること が 最 近 報 告 さ れ て おした自閉症児と，定型発達児の大脳皮質の組織学

り

的所見を比

つつある

し て，自 閉 症 児 で は ミ ニ コ ラ ム，その機能的メカニズムも明らかになり．統合失調症と ASD は，発症時期（minicolumn）の数が多く小型の細胞が多いと報が異なっており症状も違うが，社会性の障害とい告している．この原因として，生後起こる刈り込

う点では共通するものがあり，しかも，両者ともみ（pruning）の障害が考えられている．また，heterogeneous な障害である．したがって，実際細胞が多い反面，space が狭く，介在ニューロンの臨床場面において，成人例での両者の鑑別診断

間の距離が短いことも報告されている．自閉症のは，ときに困難であることがある．例えば生育歴

脳は，hyperspeciﬁc brain とも言われているが，が明らかでない場合で，統合失調症の陽性症状のMinshew and Williams によると，皮質の各領既往がなく，陰性症状はあるが自閉傾向があり，野を結ぶ連合線維が，自閉症児では容積が多いが，感情鈍麻などのいわゆる残遺症状が軽度である場

脳梁や大脳から下行する線維には定型発達児との合で，知能は高いが対人関係の困難性などの社会差がないと言われている．一方，成人の自閉性障性の障害が前景に立っている場合などである．

害者では，側頭葉，前頭葉においては，健常群にまた，Baron‑Cohen らは，その幅広い表現型

おいて年齢とともにみられる皮質の容量，厚さのの程度を測定することを目的に「自閉症スペクト減少が少ないという報告

ラム指数」（Autism‑Spectrum Quotient：AQ）

がある一方で，灰白質の容量は同年齢の健常群と比 して島，前頭葉という尺度を開発し，Wakabayashi ら

はその下部（IFG），頭頂葉下部（IPL）で小さいとい日本語訳を発表している．彼らの標準化のためのう報告もある ．このように，これらの構造上の研究においては，健常社会人群の平均＋標準偏差変化については，まだはっきりとした意見の一致（18.5±6.2点），健常大学生 群（21.7±6.4点）

をみていない．

に 対 し て，自 閉 症，ア ス ペ ル ガ ー 障 害 群 で は一方，脳機能画像については，機能的磁気共鳴（37.9±5.3点）であったという結果から 33点を画像（fMRI），脳波，脳磁図，近赤外線によ る

カットオフ点としている．Barneveld によると，

脳計測などの研究が行われている．表情認知の際

統合失調症スペクトラムとして捉えたの fMRI を用いた欧米からの報告は多数ある．

schizotypal 群でも AQ 値は高く，ASD 群とオー

Schultz らは顔の写真を見たときに，自閉症者でバーラップしていたことと，ASD 群でも陰性症は健常対照群と異なる部位が賦活されたと報告し状，陽性症状や解体症状が高かった例があることている ．Dalton ら は，ASD では顔の表情のを報告している ．このように，ASD と統合失調識別結果と，扁桃核，紡錘状回など脳部位の賦活症の症状に，何らかの重複があることが疑われる．

の程度が相 関 し て い た こ と を 報 告 し て い る．

脳画像の面で，ASD と統合失調症の異常所見

Deeleyら は自閉症群で，喜怒哀楽の表情ではの共通性を調べた報告はわずかであるが，オーバ

健常群と比 して，紡錘状回，視覚連合野での賦ーラップがあるとする報告もみられる．ASD に活が低下していたが，neutral な表情では差がな

お け る MRI の Volumetry（VBM ）を 用 い た

かったことを報告している．見知らぬ人の顔と家Cheung らのメタアナリシスでは，15編の報告の族の顔で，賦活が異なり，自閉症群では前者で紡うち異常があるとする報告は，Waiter らの 1編

錘状回の低下がみられたという ．一方，Dap-のみpretto ら は，顔の表情の識別には異常のない青ないというものであり，一方統合失調症では，10

年期 ASD 群において，44，45野の前頭葉ミラー編の報告のうち 2編において灰白質の異常があり，ニューロン領域の賦活の低下を報告している．

残りは有意差がなかったという ．彼らは，660

一方，統合失調症はその病態進行に応じて脳ので，他の報告は，コントロール群と差が例（308例の ASD，352例の統合失調症）と 801

福島：自閉症スペクトラム障害における神経生理学的研究

例 の コ ン ト ロ ー ル 群 の VBM を 調 べ，limbic‑

337の承認を得ている．

striate‑thalamic circuitryにおいて，扁桃核，

対 象 は，13名 の 成 人 ASD 群（女 性 8例）と尾状核，前頭葉皮質では，統合失調症群と ASD

15名の健常対照群である．診断の内訳は，自閉群で共通して有意な volume の低下があったと述性 障 害 1名，ア ス ペ ル ガ ー 障 害 9名，PDD ‑べ て い る ．一 方，fM RI を 用 い た 研 究 で は，NOS 3名である．知的障害のある例はなく，平Pinkham らが両群に共通して，上側頭回，紡錘均 IQ は 100.3±14.4，自閉症スペクトラム指数状回，前頭前野の領域が健常群と比 して，賦活（AQ 値）は，ASD 群では平 均 35.9点 で あ り，の低下を示したと報告している ．著者らは，そ健常対照群の平均 16.9点よりも有意に高かったのようなオーバーラップがみられるものかどうか（p＜0.05）．一方，統合失調症群は，男性 7名，を確認するために，fM RI と眼球運動の 2点から，女性 8名で平均年齢は 29.3±6.1歳の 15名を対両者の類似性と差異性について検討した．

象 と し た．罹 病 期 間 は 7.8±4.7年， IQ は

DSM ‑Ⅳによる ASD の診断基準の大きな 3つ99.9±9.1，抗精神病薬はすべて非定型抗精神病の柱，①対人的相互反応の質的障害，②コミュニ

薬 で，chlorpromazine 換 算 量 で 759.3±411.3

ケーションの障害，③行動，興味，活動の反復的mg，PANSS は，total の 平 均 が 64.6±15.1で限定的様式の中で，対人関係における情緒的相互あった．

性の障害は，ASD に共通する中核症状として挙方法は，十分な説明を行った後，書面にて同意げられる．②の言語を用いたコミュニケーションを得た被験者に，GE 社製全身用 1.5T scanner障害が診断基準に含まれていないアスペルガー障に仰臥位となってもらい，顔の表情の異なる視覚害においても，不自然なアイ・コンタクト，表情

刺激を与えて，その間の脳賦活を測定した．視覚や声の調子などから相手の感情を読み取るのが苦

刺激は，脳情報通信総合研究所（ATR）で作成

手，相手の気持ちや考えを察するのが苦手，相手した俳優の顔写真の中から，怒り（angry），悲の行動にどう応じたらよいかわからない，自分以しみ（sad），喜び（happy），無表情（neutral）

外の視点で考えることができない，他人に対するの 4つの表情を各 20枚計 80枚選んだ．その選択関心が極度に乏しいなどが社会性の障害として特基準は，ATR の研究により健常人の 70％以上徴的であると考えられている．その基礎にあるのが一致して判別可能なものとした．代表的な 4種

は，Baron‑Cohen らの「心の理論」に示されての表情の写真を図 1に示す．

いるように，他者に対して感情移入をして他者の顔写真は，図 1のように切り取り，背景を黒と行動を推定することの困難性が指摘されているが，してスライドプロジェクターでスクリーン上に投その原因の 1つとして ASD の人は，他者の感情

影し，ヘッドコイルにとりつけたミラーを使ってを推定する表情の認知に何らかの障害があるので

被 験 者 か ら 見 え る よ う に し た．大 き さ は 視 角はないかと考えられている．そこで，他者の感情

5°×3°であった．最初，暗い画面に白い十字のを理解することに ASD と統合失調症でどのよう印の固視点が出現する．ついで，80枚の表情のな違いがあるのかについて，他者の表情認知の同写真のうちの 1つがランダムな順序で 1秒間提示

じ課題を両群で用いて，賦活される脳部位に違いされ，続いて 14秒間の十字が再び出現する．被があるかどうかを fMRI で比験者には注意を集中して見てもらうために同じ表検討することとした．

情が連続したときには，右の第 2指でボタンを押してもらうようにした．同じ表情が連続する頻度．ASD の fMRI ⎜⎜統合失調症との比較⎜⎜

は 10％ と し た．撮 像 条 件 は，T2＊‑weighted

本研究は厚生労働省の「臨床研究における倫理

gradient echo echo‑planar imaging（EPI）で，指針」に基づいて，北海道大学医学部倫理委員会

FOV＝24×24 cm； matrix ＝64×64； slice

精神経誌（2012）114 巻 4 号

338

angry（A)sad（S)

happy（H)neutral（N)

図 1 視覚刺激の例（ATR 製)（文献 11より引用)
左から angry（A），sad（S），happy（H），neutral（N）の表情の各 1例を示す．

thickness＝4mm；inter slice gap＝1mm；22

用いて p＜0.05として解析した．

axial slices．TR＝2980msec；TE＝40msec；

同じ表情が続いたときにボタン押しをした場合，100volumes per a session とし
ﬂip angle＝90°の正答率であるが，同じ表情が続いた場合は合わた．

せて 80回中 8回あった．2回続けて提示された得られた画像は，Tarailach のアトラスに基づときに，ボタンを正しく押せた割合は，健常対照いた標準脳に当てはめて，以下の解析を行った．

群 で 中 央 値 8（範 囲 1）で あ っ た の に 対 し て，

ま ず，① 健 常 対 照 群 と ASD 群 に お い て happy

ASD 群では中央値 7（範 囲 4）で あ り，有 意 にvs.neutral,sad vs.neutral,angry vs.neutral のASD 群が 低 か っ た（Mann‑Whitneyの U 検 定

ように，happy, sad, angryから neutral を引い

で p＜0.05）．一方，誤答率，すなわち同じ表情た各条件で個人データの解析を行い，引き続き各

でないにもかかわらず，ボタンを押してしまった

条 件 で 健 常 対 照 群 と ASD 群 の 群 間 比：two

回数は，ASD 群で平均 4.46（標準偏差 5.88）に，clussample t‑test，p＜0.001（uncorrected）

対して，健常対照群では 2±1.83で，両群間に有ter size（k）＞10で行った．ついで，②健常対照

意差はなかった．一方，統合失調症群では，健常群で表情刺激による皮質活動部位を求め，Mars-

対照群および ASD 群と比Bar を用いて左右紡錘状回，左右ミラーニューロ

少なく，有意に誤答数が多く，無回答数は SC 群，

ン（MN）領域，補足運動野，前部帯状回，左頭ASD 群とも健常対照群と比頂間溝，右島の 8か所の関心領域（ROI）を設定

た．

して有意に正答数がして有意に多かっ

した．p＜0.05（FWE corrected），cluster size

得られた画像の統計処理を行った結果，①の各（k）＞3とした．③ ASD 群と健常対照群のうち

表 情 か ら neutral を subtraction し た 場 合 に，

性別と年齢をマッチさせた 13名の間で皮質活動

ASD 群が健常対照群よりも有意に低下していたの差を，各表情の偏回帰係数（β値）を用い，部位は，happyでは中心前回，下前頭回（IFG）

×表情（neutral, sad,
ROI 毎に群（TD，ASD）などであり，sad では帯状回中部，紡錘状回，angry, happy）の ANOVA を用いて解析した．

IFG，angryでは，上側頭回などであった．②関2群の比 には t‑検定法を用いて p＜0.05として

心領域（Region of Interest：ROI）は，左右紡解析した．④ ASD 群 で ROI 毎 に AQ 値 と 各 表

錘状回（37野），左右前頭葉ミラーニューロン領

情の β値の相関をスピアマンの順位相関係数を域（6，9野），左頭頂間溝（7野），右島（13野)，福島：自閉症スペクトラム障害における神経生理学的研究

339

図 2 右半球の関心領域（ROI）における各表情に対する β値を示す（文献 11より引用)
黄色で塗りつぶした右前頭葉ミラーニューロン領域で表情に対する交互作用がみられた．
赤：ASD 群，青：健常対照群，＊は，2群間で有意差のみられたもの．

補足運動野（6野），前部帯状回（24，32野）で左半球では，有意差がみられた部位はなかった．

あった．これらの ROI について，両群の β値をAQ 値との相関があった ROI の部位は，右前統計検定した結果を右半球について，図 2に示す．

頭葉ミラーニューロン領域で，有意な負の相関が

右紡錘状回では，neutral,sad,happyにおいて，あった．すなわち，neutral では，相関係数 r＝ASD 群が健常対照群よりも有意な賦活の低下を0.68（ p＝0.04）， happy で は， r＝0.79（ p＝認めた．また，右前頭葉ミラーニューロン領域に0.01）であった．他の領域には有意の相関はみら

おいて，表情との間で交互作用がみられ，angry

れなかった．

では，ASD 群のほうで有意に賦活が高かった．

ASD における顔の表情の識別について，健常精神経誌（2012）114 巻 4 号

340

対照群と比

して fM RI による賦活の低下などの違いがあったという報告が多くみられるが前頭葉ミラーニューロン領域で，有意な賦活の差，がみられたため，この領域の機能の障害が，表情本研究においても，neutral,sad,happyの表情で，認知に関与すると考えられる．ミラーニューロン

右紡錘状回において，ASD 群と健常対照群の 2

領域は，今回の場合，相手の表情の動きを直感的

群間の有意差を認めた．紡錘状回については，色に認知することにおいて重要で，これが ASD 群

情報の処理，顔と身体の認知，単語認知，数字認の対人関係の困難性と関連していることが推定さ

知，抽象化などの機能があると考えられているが，れる．また，angryにおいて，ASD 群の方で賦特に紡錘状回顔領域（fusiform face area：FFA)

活が増大していた理由は完全には明らかではないは，相 貌 認 知 に 関 与 す る と 言 わ れ て い る．

が，今回対象とした成人 ASD 者では，angryのSchultz らは，fMRI を用いて自閉症群を検討し表情に対して過剰な反応がみられた可能性があるたところ，物体の識別ではなく顔の識別課題におと思われる．

いて，自閉症群は右下側頭回においてはコントロ

AQ 値に関する今回の研究では，ASD 群ではール群よりも有意に高い活動がみられ，右紡錘状

平均 35.9点で，健常対照群の平均は 16.9点であ

回においてはコントロール群よりも低い活動がみっ た が，ASD（24点 か ら 43点）
，健 常 群（9点られたことを報告しており ，本研究の結果と一から 30点）というように集団としては重複がみ

致 す る．表 情 の 特 異 性 を 出 す た め に，sad,られた．したがって，今回の研究の対象者は，そhappy, angryから neutral を subtraction したデ

れぞれ均一な集団ではなかったということになる．

ータにおいては，sad のみにおいて，2群間の有これは，ASD の定義から考えて，不均一な集団

意差が認められた．他の表情で，この方法で有意となってしまうこと，ヒトを対象とした社会的・差がみられなかった理由は，neutral な表情の写

コミュニケーション尺度を調べる研究としての個真においても，表情識別のための脳活動が要求さ

人差は必然のことと思われる．本研究では，それれたため，subtraction を行うことによって消えでもなお右前頭葉ミラーニューロン領域においててしまった可能性が考えられる．したがって，

neutral, happyにおいて有意な相関がみられたこ

ROI を用いて neutral を含めた解析を行った結果，とは，これらの領域が AQ 値における社会的ス

表情識別に関して，この領域の賦活に有意差がみキル，注意の切り替え，細部への注意，コミュニられたものと考えられる．

ケーション，想像力などと関連していることを示

Iacoboni らによるとミラーニューロンシス

していると考えられる．

テムは，後部ミラーニューロン領域として下部頭一方，統合失調症群では，皮質全体の非常に広頂葉（IPL），前頭葉ミラーニューロン領域としい範囲にわたって主効果を認め，前頭葉，側頭葉，て，腹側運動前野（ventral PM C），前頭葉下部

頭頂葉，後頭葉の広い範囲にわたって 17個の脳（IFG）が該当すると言われている．ミラーニュ

領域が同定された．これらの領域を ROI として，ーロンとは，1つの同じニューロンが自分の動作下位検定を行った．その結果，統合失調症群ではのときにも，相手が行う動作をみるときにも，同脳の広い範囲にわたって，健常対照群，ASD 群

じように発火するという Rizolatti らの報告にとの比 で，有意に賦活が減弱している部位が同基づいて言われている現象である．Iacoboni と定された．健常対照群との比 では視床で賦活のDapretto ら

亢進を認めた．

が自閉症スペクトラムの思春期例で報告したように，相手の表情をみたときに，相統合失調症群での顔表情課題における賦活の低

手の感情を直感的に類推することに関与している

下は，扁桃体の障害とそれに起因する各領域へのと考えられる．

feedback の欠如によるものとの説があるが，今私どもの研究においても IFG を中心とする右回の研究では扁桃体との関連は明らかにはされな福島：自閉症スペクトラム障害における神経生理学的研究

かった

341

．以上をまとめると，高機能 ASD のよって可能となるが，その運動をコントロールす成人例 で は，angry以 外 の happy, sad, neutral

る大脳皮質の関与があるため，眼球運動研究はな表情で，紡錘状回と右前頭葉ミラーニューロン

種々の疾患の脳機能を調べるためばかりではなく，領域の賦活が低下し，逆に angryの表情では，認知，行動さらに注意，記憶，予測，報酬に対す賦活が亢進していた．それに対して統合失調症群

る期待などの高次機能を調べる手段としても近年

では，後頭葉をはじめ，前頭葉，側頭葉，頭頂葉

用いられるようになっている．

の広い領域において賦活の低下がみられ，今回の大 脳 皮 質 の 限 局 性 病 変 の 患 者 の 報 告 で は，

結果では，ASD 群よりも賦活が低下した部位がMiddle Temporal Visual Area（MT, V5）の障多く，表情の認知の正答率も低かったため，表情害では，障害された視野の刺激に対しては反応で認知がより重篤な障害であるか，あるいは moti-

きず，Medial Superior Temporal Visual Area

vation, attention，抗精神病薬の関与が推定され（MST）の障害では，smooth pursuit が同側へる．

の視標の動きに対して障害される ．頭頂葉の障害では，視覚誘導性 saccade の潜時が特に反対．眼球運動の神経機構

側で延長することが報告されている ．一方，前一方，眼球運動は運動系で最も研究の進んだ領頭葉の眼球運動関連領域には，前頭眼野（fron-域である．その理由は，眼球運動には重量，慣性，補足眼野（supplementatal eye ﬁelds：FEF）の関与が少なく，6対の外眼筋が相反性に収縮，，背側前頭前野（dorsolaterry eye ﬁeld：SEF）

弛緩することにより回転するため，脳の神経系のal prefrontal cortex：DLPFC）がある．ヒトで支配が直接に反映されやすいので，四肢の運動にの慢性的なこの領域の障害では，記憶による sac-

比して解釈が容易であるためと言われている．人

cade や anti‑saccade の と き に，視 標 に 対 す る

間の中心窩は視角約 2°で非常に狭く，そこから

saccade の抑制困難や正しくできたときにも潜時

わずかに数度ズレが生じるだけで視力は極端に低の延長がみられる ．また，smooth pursuit も障下する ．そのため視覚情報を正確に取り込むた

害側への視標に対するゲインが低下する ．SEF

めには，眼球運動を行って空間内で意味のあるはより高次の機能をもっていて FEF へ投射し，種々の視覚対象を両眼の中心窩に結像させ，捕らその障害では記憶による頭部眼球運動で，外乱がえられた網膜像がブレないで保持されなければな

おこると場所が不正確になることや，視標の方向らない．眼球運動には，①衝動性眼球運動（sac-を急に変えるとうまく反応できないことなどが知

cadic eye movements，以 下 saccade），② 滑 動

られている性追跡眼球運動（smooth pursuit eye move-

予測を要求される saccade や記憶による saccade

ments，以下 smooth pursuit），③前庭性眼球運が困難になる working memoryの障害が知られ動（vestibulo‑ocular reﬂex），④視運動性眼球運ている ．

．一方，DLPFC の障害では，動（opto‑kinetic eye movements），⑤輻輳性眼球運動（vergence eye movements）がある ．

．統合失調症の眼球運動①の saccade は興味ある視覚対象に急速に眼球統合失調症における smooth pursuit の障害は

運 動 を 行 い，そ れ を 固 視 す る 運 動 で あ る．②

古くから知られ，Holzman らが正弦波状に動く

smooth pursuit は，中心窩から少しでも視覚対視標の追跡が smooth ではなく階段状になるとい象のブレが起こるとその速度が刺激となって，視うことを報告して以来，この所見は多くの研究に

標の速度に眼球速度を合わせて動かすという運動

よって確認されている ．この異常が統合失調症である．いずれも外眼筋の収縮，弛緩をそれぞれの家族にもみられることや，schizotypal person-の脳神経核の運動ニューロンが適切に行うことにality disorder と関連していたことも報告されて

精神経誌（2012）114 巻 4 号

342

いるが，遺伝子との関係はいまだ明らかではない．

は，ASD について，saccade 系と smooth pur-

一 方， saccade 系 の 障 害 に つ い て は，suit 系の両者を同一被験者について検討した．本

dysmetria（眼球位置が視標位置に対して大きす研究は厚生労働省の「臨床研究における倫理指ぎたり小さすぎたりする）がみられたという少数

針」に基づいて，北海道大学医学部倫理委員会のの報告を除いて，視標に対する視覚誘導性 sac-

承認を得ている．

cade では異常がみられないという報告が大勢を対象と方法：ASD 群は，20〜35歳（平均 27.5

占める．著者らは，統合失調症患者において，視歳）の知能低下のない高機能自閉症者 6名，アス覚誘導性 saccade には障害がないにもかかわらペルガー症候群 7名の計 13名と年齢をマッチさず，anti‑saccade task と 記 憶 誘 導 性 saccade

せ た 健 常 者 13名（21〜35歳，平 均 27.7歳）を

task において，視標に対する反射性 saccade の対象とした．いずれも知的発達遅滞には該当しな抑制困難，正しくできたときにも潜時が延長し，い例である．ASD の診断は，小児精神科専門医

速度が低下することを報告し ，この所見は多くに よ っ て，生 育 歴 を 詳 細 に 聴 取 し，幼 少 期 にの研究によって確認されている．しかもこの異常

DSM ‑Ⅳの基準を満たしている例とした．

を呈した患者において前頭葉の萎縮がみられたこ

方法は，赤外線吸光度を利用した眼球運動記録とと，前頭眼野，補足眼野，前頭前野を含む領域

装置（DC〜30Hz，−30DB octave；竹井機器製の限局性の前頭葉障害患者において同様の所見がTKK 2930）を用い，水平および垂直方向の眼球得られていること，前頭眼野，補足眼野は前述の運動を利き目から導出した．コンピューターディ

ように saccade の随意性制御に重要であるが，スプレイの 63cm 前に前額部と下顎を固定してsmooth pursuit に応答するニューロンも近年報

座らせ，検出器のついたゴーグルをかけて，ディ

告されていることから考えてスプレイ上に提示される視標を指示に従って頭部，anti‑saccadeと smooth pursuit の両者の異常がみられることを動かさずに見るように指示した．

は，統合失調症患者の眼球運動障害には，前頭葉

随意的衝動性眼球運動を調べる検査として，①の眼球運動領域の障害が関与することを示唆する．

視 覚 誘 導 性 saccade，② anti‑saccade，③ 記 憶
誘導性 saccade を，また滑動性眼球運動を調べ．ASD の眼球運動る目的で，④正弦波刺激の smooth pursuit と⑤

ASD の研究にとっての眼球運動の利点は，①

step‑ramp 刺激による smooth pursuit の眼球運動物実験や神経疾患患者での所見を利用できる，

動課題を行った．視覚誘導性 saccade では，0.2°②正常発達についてのデータがある，③認知を調のスポットが中心固視点に 3〜6秒間点灯し，そべる検査よりも複雑でなく，被験者が理解しやす

れが消えると同時に左右 5°，10°，15°のいずれかい，④ 定 量 的 な 解 析 が で き る こ と で あ る ．

の点に点灯すると，それを見るように指示した．

ASD における眼球運動障害の報告は多くはなく，それぞれの振幅について 10回ずつ計 30回行った．

衝動性眼球運動系（saccade）については，視覚② anti‑saccade では，①と同様に視標が提示さ

誘導性 saccade（提示された視標を見る）の課題

れるが，視標に対して目を動かさず，中心から等において，saccade の振幅の正確さが自閉症群で距離の反対方向の点を見るように指示した．これは低下していること，anti‑saccade の課題で反も各々の振幅について 10回ずつ計 30回行った．

射性 saccade の抑制が困難であることや，記憶③記憶誘導性 saccade では，中心固視点が 3〜6による saccade において高機能自閉症群では，秒間点灯している間に，左右 5°，10°，15°のいず反射性 saccade の抑制困難と潜時の延長などでれかの点に視標が 250msec 点灯するが，そちらある ．滑動性追跡眼球運動の報告は少ないが，

へ目を動かさずに固視を続け，中心固視点が消え

眼球速度の低下の報告がある ．そこで，著者らてから先ほど点灯した場所を見るように指示した．

福島：自閉症スペクトラム障害における神経生理学的研究

343

眼球速度を求めた．saccade については微分時間
9msec で求めた眼球速度と振幅から振幅に対す
る最高速度である main sequence を調べた．
一方，smooth pursuit 系については，④正弦
波 刺 激 の smooth pursuit で は，微 分 時 間 33
msec で眼球速度波形を求め，重畳，平均し，正弦波をあてはめて，眼球速度 視 標 速 度 を 利 得（ゲイン）として求めた．また，上下の非対称性を調べる目的で，上下別々に速度波形の最高速度を計測し，その平均値を求めた．⑤ Step‑ramp
図 3 Rashbass の Step‑ramp 刺激による
smooth pursuit の対照群の 1例
眼球位置のトレースを重ね合わせ，潜時を測定した．

刺激による smooth pursuit 課題で は，3°だ け
pursuit と反対側に step した後，5°sec の等速で視標が動き，被験者はそれを追跡するように指示された．図 3に示すようなこの視標の提示の方法
は，最 初 の step に 対 す る 反 応 時 間 の た め に，

これもそれぞれの振幅について 10回ずつ計 30回

catch up saccade がおこりにくいので，Rash-

行った．正弦波 刺 激 の smooth pursuit で は，

bass により 1961年に始められてから潜時を求め0.2°のスポットを 0.2Hz の正弦波状に，水平，るために広く使われている ．左右ランダムに出

垂直にそれぞれ 10°の振幅で動く視標を 1分間追現させ，1回ずつ潜時と最高速度を計測し，その跡させた．ディスプレイ上にランダムドットを背平均値を求めた．統計検定は，M ann‑Whitney

景として視標を提示した場合と均一の背景の場合

U test を用い，また相関をみるために linear re-の両者を行った．Step‑ramp smooth pursuit は，gression を用い，その有意差の検定には t‑検定

Rashbass の方法に従い，3°逆方向への step をしを使用した．危険率 5％以下を有意とした．

た後，5°sec の等速で振幅 10°，右または左へ動く視標をそれぞれ 10回ずつ追跡させた．
眼球位置の 正を行った後，それぞれについて
途中休憩を入れながら上記の順序で行った．眼球

その結果をまとめると，①視覚誘導性 saccade：潜時，正確さ，最高速度のいずれにおいても ASD 群と健常対照群の間に有意差はなかった．

位置，視標位置は National Instrument 社製の②anti‑saccade：視標の方向を見てしまい，そのNB‑M IO‑16x AD board を用いて AD 変換し，後正しい方向へ saccade をする，というエラ

M acintosh Computer で oﬀ‑line 解析を行った．

ーが，ASD 群では平均 37.3±28.6％，健常群② anti‑saccade，③記憶誘導性 saccade におい

13.8±14.1％と有意に ASD 群で多くみられた．

ては，視標を見てはいけないのに見てしまい，そしかし，健常群の平均値の 2SD を超える例はの後反対方向を見た場合を，エラーとした．①視13例中 5例であった．潜時，正確さ，最高速

覚 誘 導 性 saccade，② anti‑saccade，③ 記 憶 誘度においては，ASD 群と健常対照群の間に有導性 saccade において正しくできたものについ

意差はなかった．

ては，潜時，振幅を測定した．saccade の振幅を

③記 憶 に よ る saccade：潜 時，正 確 さ に は，

視 標 の 振 幅 で 割 っ た も の を，正 確 さ（accura-

ASD 群と健常対照群の間に有意差はなかったcy）と し た．ま た，眼 球 位 置 を（DC〜50Hz，が，最高速度を振幅に対してプロットすると，−24dB octave）の微分回路と，low pass ﬁlter

ASD 群では振幅が大きい場合，最高速度が低（30Hz，−6dB octave）にてアナログ微分 し て下していた．

精神経誌（2012）114 巻 4 号

344④正弦波刺激の smooth pursuit：眼球速度 視標

cade を引き起こす．前頭眼野の障害は，一過性速度により表されるゲインは，水平に関しては，の反対側注視麻痺を引き起こすが，すぐに回復す

両群の間に有意差がなかった．しかし，上向きる．しかし，記憶による saccade は長く障害さ方向への smooth pursuit では，ASD 群が有意れる ．また，補足眼野と前頭前野は，anti‑sac-にゲインの低下を示していたが，下向き方向へ

cade と記憶による saccade に関与することが報の smooth pursuit では有意の差はなかった．

告されている ．これらの前頭葉眼球運動関連領⑤Step‑ramp 刺激による水平 smooth pursuit：

域は，視覚による saccade よりも anti‑saccade

潜 時 は ASD 群 で 255.5±96.1ms で あ り，健や記憶による saccade において，より重要な関常群の 181±24.9ms に比べて有意に延長して与をしていると考えられる．したがって，今回いた．ゲインには両群間で有意差はなかった．

ASD 群 に お い て，saccade 系 と pursuit 系 に 異以上の結果から，anti‑saccade task で反射性常のある例は，両者に共通する障害領域として前saccade の抑制困難が多くみられた例があり，こ頭葉眼球運動関連領域が最も考えられる．

の所見は Manoach ら，Goldberg ら，Luna らの報告と一致する．Saccade 系での振幅の正．ASD の fM RI および眼球運動障害

確さは健常群とは有意差がなかった．おそらく今⎜⎜統合失調症との比較⎜⎜回の症例が成人例で，視線を合わせることなどの以上のすべての所見をまとめると，表情認知の訓練がある程度なされていたため，視標を捉える

fMRI においては，ASD で紡錘状回，前頭葉ミ

こ と が 容 易 で あ っ た 可 能 性 が 考 え ら れ る．

ラーニューロン領域において，健常対照群と比Smooth pursuit（step‑ramp）pursuit の潜時が延して賦活の異常がみられた．Neutral,sad,happy

長して，下方への smooth pursuit の速度が低下の表情の際に賦活が低下していた部位は紡錘状回していた．水平の ramp 刺激で Takarae らは，であったが，逆に angryの表情では，ASD では

closed loop gain が ASD 群で低下していたと報賦活の増加を示し，angryの表情に対する過敏性告しているが，本研究での症例では有意差はなかが示唆された．一方，統合失調症群では，前頭葉，った．垂 直 pursuit に お い て は，上 向 き 方 向 の側頭葉，頭頂葉，後頭葉の広い範囲にわたって賦

pursuit において ASD 群では有意なゲインの低活の低下が認められた．課題の正答率も統合失調下が認められたが，下向き方向への pursuit，水症群では，健常対照群ばかりではなく ASD 群よ平（左 右）方 向 の pursuit で は，ASD 群 と 健 常

りも有意に低下していたことから，表情認知，識群の間に有意差はなかった．

別それ自体に障害がある可能性，あるいは検査自Anti‑saccade task では，一度視標の方向を見てしまい，反対方向へ saccade を行ったものの体に対する motivation や attention，薬剤などの影響も考えられる．

みをエラーとした．なぜならば，視標の方向への

ま た，眼 球 運 動 で は，ASD 成 人 例 で，anti‑

saccade だけのエラーは，課題を理解していなく

saccade task のエラー（視標を見てしまう）は，て，anti‑saccade なのにもかかわらず，視覚誘

平均すると健常対照群よりも多かったが，正常範導性 saccade を行った可能性を除外できないか

囲も多く，健常対照群と比べて 2SD 以上多かっらである．視標の方向へ saccade を行ってしまた例は 13例中 5例（38％）であった．それに対うのは，反射性 saccade の抑制困難である．すして統合失調症群では，著者らの 99例の検査でべての saccade は，上丘の制御により橋およびは 約 70％ の 患 者 に み ら れ た．Smooth pursuit

中脳網様体にあるバーストニューロンが外眼筋の（水平方向のみの正弦波刺激）のゲインは，著者

運動ニューロンを駆動して起こる．前頭眼野は上らの実験では ASD と健常対照群に有意差はなく，丘とともに，バーストニューロンに投射し sac-

2SD 以上低下していた例はなかった．それに対福島：自閉症スペクトラム障害における神経生理学的研究

して統合失調症では，著者らの研究では 60〜70

345

2010

％，Holzman によるメタアナリシスでも 40〜80

5）Dalton,K.M .,Nacewicz,B.M .,Johnstone,T.,et％と報告されている ．ASD 成人例では，症例

al.: Gaze ﬁxation and the neural circuitry of face

数が少ないが統合失調症についての多数例の研究による異常に比べると，眼球運動異常のみられる
患者の確率は低いように思われる．その理由は，
motivation, attention の問題もあるが，視覚誘

processing in autism. Nat Neurosci, 8; 519 ‑526, 2005
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導性 saccade には異常がないことから，それら

7）Deeley, Q., Daly, E.M ., Surguladze, S., et al.:の要因よりも統合失調症患者における前頭葉皮質

An event related functional magnetic resonance imag-

を中心とする脳の器質的な障害の関与が大きいよing study of facial emotion processing in Asperger

うに思われる．

syndrome. Biol Psychiatry, 62; 207‑217, 2007

ただし，今回対象とした ASD はすべて成人例

8）Fukushima,J.,Fukushima,K.,Chiba,T.,et al.:であり，小児や 19歳以下の青年期例は，含まれDisturbances of voluntary control of saccadic eyeていない．fMRI は，ASD の小児例では測定困難であり，現在，青年期例について検討中である．
眼球運動は，ASD の小児例では協力度に問題があるため，青年期例での検討が必要と思われる．

movements in schizophrenic patients. Biol Psychiatry,23; 670‑677, 1988
9）Fukushima,J.,Akao,T.,Shichinohe,N.,et al.:Neuronal activity in the caudal frontal eye ﬁelds ofmonkeys during memory‑based smooth pursuit eye
movements: comparison with the supplementary eye

謝辞

ﬁelds. Cereb Cortex, 21; 1910‑1924, 2011

稿を終えるにあたり，本学脳機能画像学分野
任准教授，医学研究科精神医学分野

宮本環特10）Fukushima, K., Sato, T., Fukushima,J.,et al.:

久住一郎准教授，橋Activity of smooth pursuit‑related neurons in the mon-

本直樹助教，豊巻淳人特任助教に深謝する．本研究は，平成 18〜21年度文科省科学研究費補助金・特定領域研究「統合脳」および平成 21〜22年度新学術研究「顔認知」おkey periarcuate cortex during pursuit and passive
whole body rotation. J Neurophysiol,83; 563‑587,2000

よび精神・神経疾患研究開発費 22‑6「発達障害の診断お11）福島順子 : 社会性障害における形態的・機能的なよび治療法開発に関する臨床研究」による補助を受けた．

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精神経誌（2012）114 巻 4 号

346
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Neurophysiological Studies in Autism Spectrum Disorders⎜⎜ Comparison with Those in Schizophrenia⎜⎜

Junko FUKUSHIMA
Departments of Rehabilitation Sciences and Brain Imaging, Faculty of Health Sciences, Hokkaido University

There have been reports that autism spectrum disorders（ASD）share common symptoms with schizophrenia. Several imaging studies showed the overlap of the impaired brain
circuit in ASD and schizophrenia. Accordingly,diﬀerential diagnoses between adult ASD andschizophrenia without positive symptoms are sometimes diﬃcult. We examined whether theyshow common results in functional M RI studies involving viewing photos of diﬀerent facial
expressions, such as angry, happy, sad, and neutral faces. We also examined oculomotor
tasks that consist of saccadic and smooth pursuit eye movements in the two groups ofpatients.
In fMRI studies,15 schizophrenia patients（8 females）and 15 ASD patients（9 females）
who met the criteria for DSM ‑IV participated. For the typically developed（TD）control
group, 15 subjects（6 females）with no history of neurological or psychiatric disorders wererecruited from the community. There was no signiﬁcant diﬀerence in ages and sex ratios
among these three groups. ANOVA comparison indicated that the ASD group showedsigniﬁcantly reduced activity in the right fusiform gyrus（FG）on viewing sad, happy, andneutral expressions but higher activity in the right mirror neuron system in the frontal cortex
during viewing an angry expression. These results suggest a disturbance of the FG for facerecognition and an excessive reaction to angry faces in ASD subjects. On the other hand,schizophrenics showed signiﬁcantlyreduced activation in widespread cortical areas,including
the frontal,parietal,temporal,and occipital cortex,in comparison with TD and ASD individuals.

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348

精神経誌（2012）114 巻 4 号

We also examined voluntary control of saccadic and smooth pursuit eye movements in
13 adult subjects aged 20‑35 with ASD（5 females） and compared the results with theperformance of 13 TDs. Saccadic and smooth pursuit eye movements were recorded using an
infrared system. Compared with TDs,38% of the ASD subjects showed higher error rates in
the anti‑saccade task. However,in horizontal sinusoidal smooth pursuit,theyshowed normal
gains. On the other hand,about 70% of 99 schizophrenics showed abnormalities in the anti‑
saccade tasks. In the smooth pursuit task, 60‑70% of schizophrenics showed a lower gain
than controls.
In this study,although all of the ASD subjects were adults and the number examined was
relatively small,their abnormalities in fMRI and eye movement tasks were milder than thoseof schizophrenics.
Authorʼs abstract

Key words: autism spectrum disorders（ASD）, schizophrenia, functional magnetic resonance imaging（fMRI）, saccadic and smooth pursuit eye movements