KANTO CHEMICAL CO., INC.

Cç2004 No.2（通巻192号）

ISSN 0285-2446

農耕地における残留性有機汚染物質（POPs）の消長

清家 伸康

2

医薬品の一斉分析法の開発 ― LC/MS法による解熱鎮痛消炎薬、抗うつ薬の分析 ―

篠塚 達雄

6

ヘテロ原子団を有するホスホン酸誘導体の合成

湯浅 洋子

ドイツの切手に現れた科学者、技術者達（6）オット ー・フォン・ゲ ーリケ

原田

編集後記

馨

渋谷

皓

11
22
24

農耕地における残留性有機汚染物質（POPs）の消長
Temporal Change of Persistent Organic Pollutants (POPs) in Agricultural Soil

独立行政法人 農業環境技術研究所 研究員

清家 伸康

NOBUYASU SEIKE
National Institute for Agro-Environmental Sciences

1. はじめにいた研究は世界でも例が少なく1）、保存試料の分析により、過去の汚染状況の把握、および将来予測を行うこと

残留性有機汚染物質（Persistent Organic Pollutants,が可能となる。本稿では、水田土壌試料の一部についPOPs）が、極域の大気、水だけではなく、海棲哺乳類等てPOPsを分析し、濃度及び組成の経年変化についての野生生物から高濃度で検出され、地球規模で汚染が若干の知見が得られたので紹介する。

拡大していることが明らかにされている。そこで、国際的に協調してPOPsの削減、廃絶等を推進するため、2001年

2. ダイオキシン類

5月、「残留性有機汚染物質に関するストックホルム条約（POPs条約）」が採択され、我が国は2002年9月に批准した。このPOPsとは、①残留性（難分解性）、②生物

ダイオキシン類の主な起源として、燃焼・焼却過程、蓄積性、③長距離移動性、④毒性、の全ての特性を有PCBsや農薬といった化学製品の製造過程が考えられてする物質と定義されている。現在のところ、非意図的生いる。ダイオキシン類を不純物として含む農薬はいくつか成物質としてポリ塩化ジベンゾ-p-ダイオキシンとポリ塩化挙げられているが、ダイオキシン類の含有量および出荷

ジベンゾフラン（ダイオキシン類）、ヘキサクロロベンゼン

量から、ペンタクロロフェノール（PCP）製剤とクロルニトロ（HCB）の3種類、意図的生成物質としてポリ塩化ビフェ

フェン（CNP）製剤に由来するダイオキシン類の推移につニール（PCBs）、DDT、クロルデン、トキサフェン、アルド

いて考察する。

リン、ディルドリン、エンドリン、ヘプタクロル、マイレックスの9種類、合計12物質が対象となっている。

2

2.1 農薬中ダイオキシン類について

我が国では、PCPおよびCNP製剤は主に水田除草剤として使用された。PCP製剤は1960年頃から使用が開この条約では、各国が講ずべき対策として、POPsの始されたが、魚介類に対する毒性回避のため、1970年

製造・使用の原則禁止、排出削減、適正管理及び処理、

代前半に水田への使用が急減し、1990年に農薬登録

環境モニタリング等が挙げられ、今後、これらに関するが失効した。CNP製剤は1960年代後半からPCP製剤調査研究・技術開発が必要となる。特に、農耕地に関しに代わって使用されるようになったが、1996年に農薬登ては、過去にダイオキシン類を不純物として含む農薬が録が失効し、現在は使用されていない。

使用されたこと、そして、POPs対象物質のほとんどが有農林水産省による、両製剤に含まれるダイオキシン類

機塩素系農薬であることから、POPsの分布実態を全国の調査結果を基に、1958年から1994年におけるPCPお規模で明らかにし将来にわたる汚染変動を予測すること

よびCNPに由来するダイオキシン類の総量を、両製剤中は、極めて重要である。

のダイオキシン類濃度に各年度の国内出荷量2）を乗じる（独）農業環境技術研究所では、農耕地土壌を1960

ことにより推定した（図1）3）。その結果、1960年代前半

年前後から採取・保存している。このような保存試料を用

はPCP製剤に由来するダイオキシン類で占められ、1960

THE CHEMICAL TIMES 2004 No.2（通巻192号）

農耕地における残留性有機汚染物質（POPs）の消長

年後半からCNP製剤に由来するダイオキシン類が増加示す（図2）。ダイオキシン類濃度は1960年代初期から急し、1970年代以降はCNP製剤由来で占められていた。

激に上昇し、1970年前後をピークにその後現在に至る

また 、両 製 剤に 由 来するダイオキシン類の 総 量は 、まで緩やかに減少している。この結果から、水田土壌にPCPでは0.84〜1,300kg-TEQ（平均120kg-TEQ）、

おいてダイオキシン類濃度が半減するのに、10年以上をCNPでは50〜760 kg-TEQ（平均180kg-TEQ）と算出

要すると推定された。

された。

図3に1960年からのPCPおよびCNP製剤の原体としての 出 荷 量および 5 地 点 の 水 田 土 壌 中 O C D Dと
1 , 3 , 6 , 8 - / 1 , 3 , 7 , 9 - Te C D D 濃 度の 推 移を示した 。
OCDDはPCP製剤中に、1,3,6,8-/1,3,7,9-TeCDDは
CNP製剤中にそれぞれ主要に含まれる異性体である。
OCDD濃度は1960年代後半から1970年前半がピーク
で、その後減少傾向にある。一方、1,3,6,8-TeCDD濃度は1970年代前半がピークで、その後緩やかに減少している。これらの異性体濃度の推移は、PCPとCNP原

図１ PCP、CNP製剤に由来するダイオキシン類総量の推移

体の出荷量の推移と一致している。また、両製剤がほとんど使用されなかった1960年の土壌試料ではダイオキ
シン類濃度は非常に低い。これらのことから、水田土壌

2.2 水田土壌中のダイオキシン類濃度と組成の推移

中のダイオキシン類濃度の推移は、両製剤の使用を明（独）農業環境技術研究所で1960年から経年的に保確に反映している。

存された全国の水田土壌試料を分析し、ダイオキシン類の消長について解析した。ここでは、5地点の試料を1960年から3年おき、計70検体を分析した結果について報告する。なお、1999年採取試料の分析値は20〜
130pg-TEQ/g、平均55pg-TEQ/gであり、環境省・農林水産省による農耕地土壌中ダイオキシン類調査結果4）（5.3〜180pg-TEQ/g、平均値44pg-TEQ/g）と比較す
ると、当該保存試料は、我が国の現在の水田土壌における汚染実態をよく反映しているものと考えられる。
1960年から1999年における5地点の水田土壌中ダイ
オキシン類濃度（最大値、最小値及び平均値）の推移を

図3 PCP、CNP原体の出荷量および水田土壌中ダイオキシン類（1,3,6,8-/1,3,7,9-TeCDD，OCDD）濃度の推移

次に、水田土壌中ダイオキシン類の組成の推移について、主成分分析を用い検討した（図4）。なお、解析には、水田土壌、PCP、CNP製剤および非農耕地土壌5）中ダイオキシン類組成のデータを用いた。この図は、水田土壌中のダイオキシン類組成が経時的に変化していることを示している。すなわち、1960年では非農耕地土壌のプロットに近く、主な起源が燃焼・焼却過程で生成されたダイオキシン類であり、以後PCP製剤とCNP製剤の使
図2 水田土壌中ダイオキシン類濃度の推移

用により組成が劇的に変化し、1980年代以降は、再びTHE CHEMICAL TIMES 2004 No.2（通巻192号）

3

非農耕地土壌の組成に近づいている。
これらのことから、水田土壌におけるダイオキシン類の消長について、以下のようなことが分かった。
1. PCP、CNP製剤が使用される以前は、燃焼・焼却過程が主な起源である。
2. 1960〜1970年代にはPCP、CNP製剤の使用によ,,,
ではp,p -DDD>p,p -DDT>p,p -DDEの濃度順であ,,り、p , p -DDTの代謝産物であるp , p -DDDがもっとも,,
濃 度が 高かった 。1 9 9 9 年では p , p - D D D > p , p ,DDE> p , p -DDTの濃度順であり、DDTsの中で残留,性の高いp,p -DDEの占める割合が増加していることが分かった。

り、ダイオキシン類の濃度および組成が大きく変化した。
3. 1980年代以降は、PCP、CNP製剤の影響が減少
し、燃焼・焼却過程で生成するダイオキシン類の影響が増加している。

図5 水田土壌中DDT関連化合物濃度の推移

3.2 HCH
HCH異性体（HCHs：
α-HCH+β-HCH+γ-HCH+ δ図4 水田土壌中ダイオキシン類組成の主成分得点によるプロット

HCH）の水田土壌中濃度は1960年代をピークに、その後指数関数的に減少していた（図6）。飯塚6）もHCHsは散布終了後2〜3年間で急速に減少し、その後は減少が3. 有機塩素系農薬

非常に緩慢であることを報告している。農薬登録失効（1971年）後の1972年ではβ>α>γ>δ体の濃度順で検出

POPs条約で対象となっている有機塩素系農薬は、されたが、1990年以降はβ-HCHのみが検出された。

1960年代から1970年代に農薬登録が失効している（DDT、クロルデン、アルドリン、ディルドリン、エンドリン、
ヘプタクロル）、あるいは日本では農薬登録されていない（トキサフェン、マイレックス）。本稿では、DDT、POPs
対象物質ではないが水田において使用量の多いヘキサ
クロロシクロヘキサン（HCH）、そして、その他の有機塩
素系農薬に分類して考察する。
3.1 DDT
,
図5に水田土壌中のDDT関連化合物（DDTs：p , p ,,の濃度の推移を示した。
DDT+p,p -DDD+p,p -DDE）
DDTs濃度は1960年代をピークに、その後指数関数的に減少していた。農薬登録失効（1971年）後の1972年

4

THE CHEMICAL TIMES 2004 No.2（通巻192号）

図6 水田土壌中HCH異性体濃度の推移

農耕地における残留性有機汚染物質（POPs）の消長

HCH原体中のHCHs組成はα：β：γ：δ=67：7：1：0.5であ

4. おわりにることから、α-HCHやγ-HCHの割合が減少し、残留性の高いβ-HCHの割合が経時的に増加していることが分かった。

本稿では、保存農耕地土壌中のPOPsの経年変化について一部であるが紹介した。今後、さらにPOPsの分
析を進めていくことで、全国規模の年次変動および地理

3.3 その他の有機塩素系農薬

的分布の変動を明らかにすることができる。また、これら

図7にアルドリン、ディルドリン、エンドリン（Drins）、の結果に基づき、環境動態モデルを開発し、POPsの全

HCB、クロルデン（CHLs）の水田土壌中の濃度推移を国の農耕地土壌から系外への汚染拡散や将来にわたる示した。Drinsではディルドリンのみが検出された。ディ

汚染変動を明らかにする予定である。

ルドリンは、HCHsやDDTsと同様に1960年代をピークに、その後指数関数的に減少していた。英国ローザム

参考文献

ステッド農業試験場の畑土壌におけるデータでは、ディルドリンの半減期が25年程度 7）とされ、長期に残留す

1）Kjeller et al.：Environ. Sci. Technol.，25，1619-1627(1991)るのに対し、本供試土壌では比較的速やかに消失していた。

2）日本植物防疫協会：農薬要覧（1958-2000）
3）清家伸康ら：環境化学，13，117-131（2003）
4）環境省・農林水産省：平成12年度農用地土壌および農作物に係るダイオキシン類実態調査結果，2001年8月
5）環境庁：ダイオキシン類緊急一斉調査結果について（平成10年度実施），1999年9月
6）飯塚宏栄：農業技術研究所報告第35号，73-82 (1981)
7）Meijer et al.：Environ. Sci. Technol.，35，1989-1995(2001)

図7 水田土壌中Drins、HCB、CHLs濃度の推移

HCBも1960年代をピークに、その後ゆるやかに減少していた。HCBの起源として、PCPの製造過程が指摘されており、除草剤として使用されたPCP製剤が寄与していると推察される。
CHLsでは、他の有機塩素農薬より濃度は遙かに低いが、1980年代から濃度が上昇し始め、1990年前後をピークに減少傾向にあった。CHLsは1968年農薬登録が失効されたが、白アリ防除剤として1986年まで使用が続いた。このことから、CHLsは大気および水系を介して水田へと移入してきたことが推察される。

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医薬品の一斉分析法の開発
Analysis of analgesic and antipyretic drugs and antidepressant drugs by liquid chromatography/mass spectrometry― LC/MS法による解熱鎮痛消炎薬、抗うつ薬の分析 ―慶應義塾大学医学部法医学教室 専任講師

篠塚 達雄

TATSUO SHINOZUKA
Department of Legal Medicine, School of Medicine, keio University

である抗うつ薬による事例の増加も顕著になってきてい

1. はじめにる（図１）。
地下鉄サリン事件、和歌山毒入りカレー事件などにみられるように、犯罪の立件には原因物質（薬毒物）の特定（同定）が大きく関わってくる。最近では使用される薬
毒物の種類は多様化しており、法医中毒学領域では中毒原因薬毒物の検索・同定法の開発が大きな課題となっている。中毒事例では極めて多種類の医薬品に基因するものが最も多くみられ、その検索・同定のためには迅速かつ高感度な一斉分析法（スクリーニング法）の確立が必須となってきている1）。
本文では医薬品の一斉分析法として、著者らが検討している液体クロマトグラフィー／質量分析法（LC/MS法）
を

図1 日本中毒情報センター受信報告2）
受信件数はすべて一般医薬品と医療用医薬品の合計

用いた解熱鎮痛消炎薬と抗うつ薬の分析例を紹介する。
薬毒物分析では、試料からの薬毒物を抽出する方法
2. 法医中毒学領域における医薬品の一斉分析と得られた抽出物を分析する方法との双方について様々な検討が行なわれている。法医中毒学領域におけ

法医中毒学領域では、青酸やヒ素といった今では古る薬毒物分析試料は、一般的な血液や尿だけでなく、典的といえる毒物から覚せい剤などの乱用薬物、医薬時として臓器や硬組織（骨、毛髪等）などが対象となる場

品類など、極めて多くの種類の薬毒物が分析対象とな合がある。このような分析対象試料に対しては様々な抽2）っている 。中毒情報センターでは、家庭用品（たばこ関出法が考案され試みられている。従来では主として液−連品、化粧品、洗浄剤等）、医療用医薬品（解熱鎮痛液法が繁用されてきたが、最近では簡便な固相抽出法

消炎薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬等）、一般が使用されるようになってきている。さらに、固相マイク

医薬品（解熱鎮痛薬、催眠鎮静薬）、農業用品（殺虫剤、

ロ抽出（SPME）法4）やモノリス型カラム（ミクロLCの分離

除草剤等）、自然毒（植物、きのこ等）、工業用品（化学

カラムとして開発されたものを固相抽出剤として利用する

3）6薬品等）による中毒事例 が報告されている。これらのもの）による抽出法5）も報告されている。これらの抽出法

事例では医薬品（医療用、一般用）
によるものが多くを占の開発目的は、医薬品類の抽出時に夾雑する生体内のめ、なかでも解熱鎮痛薬によるものが年々増加する傾向

多数の物質の除去であり、対象薬毒物の簡便・迅速な分にある。また、最近では老齢化に伴い向精神薬の一つ画にある。分析方法としては、分離能力にすぐれたクロ

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医薬品の一斉分析法の開発

マトグラフィーと検出感度・同定能力に優れたマススペク

グループに属する薬物はほぼ類似の薬理作用と副作用

トロメトリー（質量分析）の2種類の手法をオンラインで結を持っている。本文では表１に太字で示すサリチル酸系、合させた機器分析法として、ガスクロマトグラフィー／質

アントラニル酸系、フェニル酢酸系の一部及びプロピオン

量分析法（GC/MS法）、LC/MS法が繁用されている。

酸系の計16種類の解熱鎮痛消炎薬を分析対象とした。

3. 解熱鎮痛消炎薬のLC/MS分析

3.2 OASIS MAX ® 固相カートリッジによる血清からの解熱鎮痛消炎薬の固相抽出10）

著者は、
これまでに高速液体クロマトグラフィー（HPLC）、

血清（内部標準物質を添加）にリン酸および精製水を加薄層クロマトグラフィー（TLC）、
ガスクロマトグラフィー（GC）

え、
あらかじめメタノール、水で活性化したOASIS MAX ®

などを用いた解熱鎮痛消炎薬に関する分析法を確立して

extraction cartridge（1cc用、
日本ウォーターズ
（株））
に

6-8）

きた

。本文では、16種類の解熱鎮痛消炎薬 のLC/MS

による一斉分析法について紹介する9,10）。

適用した。抽出操作はVac-Elut®システムを使用し、吸引圧力は15-20mmHgで行なった。5%メタノール-50mM酢
酸ナトリウム溶液でカラムを洗浄後、100mMリン酸-アセト

3.1 解熱鎮痛消炎薬
解熱鎮痛消炎薬は解熱作用、鎮痛作用を有するとともに抗炎症作用も持つことから、一般には消炎鎮痛剤もニトリル（50:50）で溶出した。溶出液は、窒素気流下で溶媒を留去し、移動相を加えて再溶解した後、LC/MSに注入して分析した。

しくは解熱鎮痛剤と呼ばれている。解熱鎮痛消炎薬は、薬理学上にはステロイド薬と類似の抗炎症作用を有する薬物であり、化学構造上ステロイド骨格を持たないこと
から非ステロイド性抗炎症薬（Non-Steroidal-Anti-

3.3 解熱鎮痛消炎薬のLC/MS分析例
1）解熱鎮痛消炎薬：表1に示した16種類の解熱鎮痛消炎薬について分析を実施した。

Inflammatory-Drugs（NSAIDs））とも呼ばれている11）。

2）LC/MS分析の条件：装置：日立M-8000形 LC/

従って、ステロイド薬のような強力な抗炎症作用は有さな

3DQ・MSシステム、
セミミクロAPCI法（Negative

いが、ステロイド薬のように重篤な副作用も発現しない。

mode）
あるいはSSI法（Negative mode）、
ドリフト

NSAIDsは先に述べた抗炎症、鎮痛、解熱作用などが

電圧：40V、
カラム：Mightysil RP-18（150×2.0mm

主作用であるが、その他に血漿板凝集抑制作用や尿酸

i.d.,粒径5μm, 関東化学（株））、
カラム温度：35℃、排泄作用などもあるので、その適応疾患は幅広く臨床各UV波長：238nm、移動相：メタノール-10mM酢酸科におよんでいる。解熱鎮痛消炎薬は大きくは酸性と塩（70:30,v/v）
あるいはメタノール-10mM酢酸（90:基性に分類される（表1）。塩基性のものは鎮痛作用が10,v/v）、
流速：0.08mL／min。

酸性薬剤より弱いため今はあまり用いられなくなってい

3）分析例：16種類の解熱鎮痛消炎薬のLC/MS分析る。酸性薬剤は構造上8つのグループに分類され、同じは、Mightysil RP-18カラムで良好な分離分析ができ（表2）、
TICおよびマススペクトルでそれぞれ確認・

表1 主な解熱鎮痛消炎薬の種類（化学構造に基づく分類）

同定が可能であった。LC/MS（セミミクロAPCI法、
negative mode）
による16種類の解熱鎮痛薬の検
出限界は、
0.1-3.0μg/mL（S/N=3）であった。表3と表4には、セミミクロAPCI法（negative mode）とSSI法（negative mode）
での解熱鎮痛薬のマススペク
トルをそれぞれまとめたものを示した。16種の解熱鎮
痛薬は、いずれも擬分子イオンピーク（M+H）+を与えた。
また、
OASIS MAX® extraction cartridgeを用いた血清からの16種類の解熱鎮痛薬の抽出は、
いずれも良好な回収率を示した（表5）。

THE CHEMICAL TIMES 2004 No.2（通巻192号）

7

表2 主な解熱鎮痛消炎薬の液体クロマトグラフィー／質量分析計による保持時間と検出限界表5 固相カラムを用いた血漿からの主な解熱鎮痛消炎薬の回収率

4. 抗うつ薬のLC/MS分析
抗うつ薬の分析法としては、
高速液体クロマトグラフィー、
表3 主な解熱鎮痛消炎薬の液体クロマトグラフィー／質量分析法によるマススペクトル（セミミクロAPCI：negative mode）

ガスクロマトグラフィーなどの報告がみられる12,13）。本文では、18種類の抗うつ薬のLC/MSによる一斉分析法について紹介する14）。
4.1 抗うつ薬
気分障害には気分の抑制を主症状とするうつ状態、気分の高揚を主症状とする躁状態がある。
うつ病やうつ状態の治療に用いられる薬を抗うつ薬と呼んでいる。表6には、代表的な抗うつ薬をまとめてある。三環系、四環系抗うつ薬の主たる作用機序としては、
アミン再取込み阻害とモノア
ミンオキシダーゼ阻害が説明されている15）。最近ではSSRI（選択的セロトニン再取込み阻害薬）
やSNRI（選択的ノル
アドレナリン再取込み阻害薬）
が開発され用いられている。

表4 主な解熱鎮痛消炎薬の液体クロマトグラフィー／質量分析法によるマススペクトル（SSI法：negative mode）

4.2 OASIS ® HLB固相カートリッジによる血清からの三環系抗うつ薬の抽出14）
血清（内部標準物質を添加）にリン酸および精製水を加え、あらかじめメタノール、水で活性化したOASIS ® HLB
extraction cartridge（1cc用）に適用した。抽出操作は
Vac-Elut®システムを使用し、吸引圧力は15-20mmHgで行なった。2%アンモニア-5%メタノール水溶液、2%アンモ
ニア-65％メタノール水溶液、2%酢酸-5%メタノール水溶液の順に注入しカラムを洗浄した。次いで65%メタノール
水溶液で薬物を溶出した。溶出液は、窒素気流下で溶媒を留去し、移動相を加えて再溶解した後、LC/MSに注入して分析した。

8

THE CHEMICAL TIMES 2004 No.2（通巻192号）

医薬品の一斉分析法の開発

4.3 抗うつ薬のLC/MS分析例
1）抗うつ薬：表6に太字で示した18種類の抗うつ薬について分析を実施した。
2）LC/MSの分析条件：日立M-8000 LC/3DQMS
system、カラム：①Inertsil ODS-3 ②Inertsil C8（150×2.0mm i.d.,粒径5μm,ＧＬサイエンス（株））、
移動相：メタノール-10mM酢酸アンモニウム（pH5.0）-アセトニトリル（70:20:10,v/v/v）、流速：0.08mL/min、検出波長：254nm、イオン源：SSI（positivemode）、ネプライザー温度；180℃、カラムオーブン
温度：35℃、
ドリフト電圧：50V、シールド温度：250℃、第一細孔温度：150℃。
3）分 析 例：1 8 種 類の 抗うつ 薬の L C / M S 分 析は 、
Inertsil C8およびInertsil ODS-3カラムで良好な分離分析ができTICおよびマススペクトルでそれぞれ確認・同定が可能であった（図2、表7）。 LC/MSによる18種類の解熱鎮痛薬の検出限界は、0.050.63μg/mL（S/N=3）であった。抗うつ薬のマスス
ペクトル（SSI法、Positive mode）は、いずれも擬分子イオンピーク(M+H)+を与えた（表８）。

図2 主な抗うつ薬の液体クロマトグラフィー／質量分析法によるクロマトグラム
1：デシプラミン
4：ドスレピン7：
トリミプラミン
10：スルピリド
13：パロキセチン
16：セチプチリン

2：ノルトリプチリン
5：イミプラミン
8：クロミプラミン
11：ミルナシプラン
14：マプロチリン
17：メリトラセン

3：アモキサピン
6：アミトリプチリン
9：ロフェプラミン
12：メチルフェニデート
15：
トラゾドン
18：ミアンセリン

表6 主な抗うつ薬の種類
表7 主な抗うつ薬の液体クロマトグラフィー／質量分析計による保持時間と検出限界

THE CHEMICAL TIMES 2004 No.2（通巻192号）

9

表8 主な抗うつ薬の液体クロマトグラフィー／質量分析法によるマススペク
トル（SSI：negative mode）

文献
1）篠塚達雄、中島理加, 薬毒物分析実践ハンドブック 鈴木
修、屋敷幹雄（編）, じほう, (2002)
2）松井秀和、篠塚達雄、杉江秀明、永井智紀、栗原克由,

北里医学, 30,276,(2000).
3）（財）日本中毒情報センター, 1992-2001年度受信報告
中毒研究, vol.6-15, (1993-2002).
4） 奈女良昭、屋敷幹雄、小嶋亨、福永徳人,

法中毒,16,1,(1998).
5）中本晃弘、倉本孝子、奈女良昭、西田まなみ、屋敷幹雄、
武井義之、 古野正浩、木村恒二郎, 鑑識科学,
8,76,(2003).
6）T.Shinozuka, M.Terada, A.Ogamo, R.Nakajima, S.Takei,
T. Murai, C.Wakasugi, J.Yanagida,

Toxicol.,

5. まとめJpn J Forensic

14,246,(1996).

7）T.Shinozuka, S.Takei, N.Kuroda, A.Ogamo, M.Terada,
C.Wakasugi, J.Yanagida, Jpn J Forensic Toxicol.,薬毒物の一斉分析法の開発は、救急領域では患者の迅
速な治療処置につながるとともに、
法医中毒学領域では時8）T.Shinozuka, R.Nakajima, S.Takei, A.Ogamo, M.Terada,

として裁判上の有力な証拠となる薬物の迅速な同定という

T. Murai, J.Yanagida, Jpn J Forensic Toxicol.,点で重要なものとなる。本文では医薬品の一斉分析法（スク17,51,(1999).

リーニング法）として、
解熱鎮痛消炎薬と抗うつ薬のLC/MS

9）篠塚達雄、中島理加、馬塲美年子、呂彩子、久康成、大上を用いた分析法について述べてきた。今回は紹介出来な

治、武井節子、村井達哉、寺田賢,

かったが、法医中毒学領域では覚せい剤を代表とする乱用

55,54,(2001).

薬物16）の分析（摂取証明）法の開発も大きな課題としてあ日法医誌,10）篠塚達雄、中島理加、大上治、武井節子、村井達哉、寺田る。規制薬物の乱用は、幻覚薬にみられる種々のデザイナ

賢, 法中毒, 19,172,(2001).

ーズドラッグや医療現場で使用されている多くの向精神薬に

11）柏崎禎夫, 非ステロイド抗炎症薬

まで広がってきている。そのため様々な規制薬物や医薬品

12）E.Tanaka, M.Terada, T.Nakamura, S.Misawa,の非合法な乱用に対して、迅速・正確な分析法の開発の必要性がせまられている。
この事に関しては、
機器分析法とは別に迅速スクリーニング法として尿中の規制薬物に対する簡易キットが種々考案され、市販されるようになってきている。

日本医学出版, 1997.

C.Wakasugi, J.Chromatogr. B., 692,405,(1997).
13） R.de laTorre, J.Ortuno, JA.Pascual, S.Gonales, Ballesta,

Ther Drug Monit., 20,340,(1998).
14）篠塚達雄、上野由貴、鈴木祐子、中島理加、寺田賢、田中

これまでに医薬品類や乱用薬物の分析には、主として栄之介, 日本薬学会第124年会 口演要旨集, 2004.

GC/MS法が繁用されてきた。生体試料からの薬毒物分

15） 田中千賀子、加藤隆一（編）, NEW 薬理学（改訂第2版

析に対する簡便さを考えると今後LC/MSによる分析法の開発がより活発になってくるものと想定される。
また、
LCカラムの開発も盛んに行なわれており、それに伴い従来では分離分析不可能な薬毒物に対する分析も可能となってきている。L C / M S 法による薬 毒 物 分 析に関 する報 告はGC/MS法と比較してまだ少なく、分析データの集積はこれからの課題となる。

10

14,43,(1996).

THE CHEMICAL TIMES 2004 No.2（通巻192号）

権）, 南江堂, 1994.
16） 篠塚達雄,

日本医師会雑誌, 122,1601,(1999).

ヘテロ原子団を有するホスホン酸誘導体の合成
Synthesis of Phosphonic Acid Derivatives Having Heterofunctional Groups

東京薬科大学 薬学部 助教授

湯浅 洋子
YOKO YUASA

教 授

渋谷

皓

SHIROSHI SHIBUYA
School of Pharmacy, Tokyo University of Pharmacy & Life Science

α位あるいはβ位にアミノ基やヒドロキシル基を有するホ

1. はじめにスホン酸あるいはホスフィン誘導体はペプチド結合の加水
アミノ基や水酸基などのヘテロ原子団を有するホスホン酸

分解遷移状態をミミックしたもので、ジペプチドイソスターの誘導体は天然からfosfomycin1）、fosmidomycin2）、（Fig. 3）としてレニン阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤な

L-phosphinothrixin 3）、L-tyrosineのホスホン酸類縁

ど種々のプロテアーゼ阻害剤の合成に利用されている8）。

体1 4）など特異な生理活性を示すものが多く見出されており、さらに生物活性化合物の探索を目的に活発な合成が展開されている（Fig. 1）。
Fig. 3メチレンホスホン酸誘導体及びその水酸基置換体あるいはフッ素原子置換体は生体内リン酸エステルの安定なミミック（Fig. 4）
として酵素阻害剤やヌクレオチドアナロ
グのリン酸部の構造修飾に利用され、生物活性化合物

Fig. 1の機能性素子として期待されている9）。
ホスホン酸はカルボキシル基の生物学的等価体として機能し、生物活性化合物の構造修飾においてカルボキシル基をホスホン酸に置換する手法が取り入れられている。

Fig. 4

ω位カルボキシル基をホスホン酸に構造変換する例として
NMDA受容体拮抗作用を有する AP-5 5）、AP-7 5）、
5）

5）

CGS 、CGP などがある（Fig. 2）。著者らはkainoid
6）

誘導体のホスホン類縁体2を合成した 。

臨床に利用されているα-置換α-ヒドロキシビスホスホンの誘導体の例として、骨粗鬆症の治療薬として用いられているものをFig. 5に示す。

Fig. 5

このようにヘテロ原子団を有するホスホン酸誘導体は生理活性の面から興味がもたれ広く医薬の創製に活用
Fig. 2

されるようになった7-9）。本稿は主としてアミノ基あるいはTHE CHEMICAL TIMES 2004 No.2（通巻192号）

11

ヒドロキシル基などのヘテロ原子団を有するホスホン酸

塩基性条件下ではその平衡はホスファイト型[B]に傾き、および類縁体の合成について、C-P結合の生成、C-C結

生成するアニオン[C]がカルボニル炭素に求核攻撃して合の生成、その他の官能基の変換反応に分けて述べる。

C-P結合が形成される（Fig. 7）。
トリアルキルホスファイトとアルデヒドよりα-ヒドロキシホス

2. 炭素-リン結合の生成によるα-ヒドロキシホスホン酸の合成

ホナートが生成する反応はAbramov反応として知られて
おり、Pudovik反応とともにα-ヒドロキシホスホン酸を合α-ヒドロキシホスホン酸誘導体には生理活性を示すも成する最も有用な反応である。α-ヒドロキシホスホナートのが多く知られており、一例を挙げると3及び4（Fig. 6）
はのキラル合成が活発に行われている。酢酸ビニルの存在

shikimate-3-phosphate（S3P）と生物学的に等価な機下、Lipase PS触媒を用いるラセミ体の速度論的アシル能を有し、5-enolpyruvoylshikimate-3-phosphate

基転移反応を応用するキラル合成も報告されている12）。

（EPSP）合成酵素の良好な基質であり、EPSP合成酵素

α-アシルオキシホスホナートのリパーゼ触媒を用いる不に対する阻害活性を有する10）。EPSP合成酵素は植物

斉加水分解反応によりα-ヒドロキシホスホナートが高い光やバクテリアなどに存在するシキミ酸経路のS3Pから学純度で得られる（Fig. 8）13）。

EPSPが生成する経路を触媒する酵素である。これらはアルデヒド類のヒドロホスホニル化によって得られる。

Fig. 8リパーゼ触媒による速度論的アシル基転移反応およびFig. 6

不斉加水分解反応は2つのエナンチオマーを速度論的に分割するので両エナンチオマーのそれぞれを得ること

β-アミノ-α-ヒドロキシホスホン酸はレニン阻害剤、HIVができる利点があるが、収率は50%を超えない。しかし、プロテアーゼ阻害剤の創製に利用されている11）。α-ヒド

ルテニウム触媒と組み合わせて行うと動的速度論的分

ロキシホスホン酸はα-アミノホスホン酸の前駆体として利割により一方のエナンチオマーのみが高エナンチオ選択用される。

的に得られる（Fig. 9）14）。

2.1 アルデヒドのPudovik反応およびAbramov反応
塩基触媒の存在下、亜リン酸ジアルキルとアルデヒドよりα-ヒドロキシホスホナートが生成する反応はPudovik
反応として知られている。亜リン酸ジアルキルは通常リン原子が５価のホスホナート型[A]と３価のホスファイト型[B]Fig. 9との互変異性体の混合物として存在する。亜リン酸ジア
ルキルは中性条件下では主としてホスホナート型[A]で存Pudovik反応においてキラルな塩基を使用するとヒド在しており、カルボニルへの求核性は殆ど示さないが、ロホスホニル化反応がエナンチオ面選択的に進行することが期待できる。事実、o-ニトロベンズアルデヒドをキ
ニーネの存在下、亜リン酸 t -ブチルエステルと反応させると80-85% eeで付加体が生成する（Fig. 10）15）。

Fig. 7

12

THE CHEMICAL TIMES 2004 No.2（通巻192号）

Fig. 10

ヘテロ原子団を有するホスホン酸誘導体の合成

Pudovik反応において、有機塩基に代わる活性化剤

リルジアルキルホスファイトと反応させるとα-ヒドロキシホス

としてTi（O-i-Pr）4やLa（O-i-Pr）3などの多価金属複合

ホナートが生成する。本反応をα-オキシアルデヒドのヒド体が有効であり、不斉ヒドロホスホニル化反応にTiが酒ロホスホニル化反応に応用すると相当するα,β-ジヒドロ

石酸エステルに配位したTi（IV）（- R,R）-tartrateや金属

キシホスホナート誘導体がジアステレオ選択的に得られがBINOLに配位したLa-Li-BINOL複合体（LLB）、Al-

る。TiCl4 の存在下、光学活性なベンジルオキシアルデヒ

Li-BINOL複合体（ALB）などが用いられる（Fig. 11）。

ド類に t-BuMe2SiOP（OMe）2を反応させると高いジア
ステレオ選択性でトレオ型付加体が生成する。Bongini
ら18）はα-シロキシアルデヒドとシリルホスファイトとの反応において、シロキシアルデヒドのケイ素原子上の置換基によってトレオ選択性に差が生じることを見いだした。本反Fig. 11

応は、5配位シリカート中間体を経て進行すると予想される（Fig. 14）。ラクトアルデヒドから得られるジオールを経

ベンズアルデヒド類とジエチルホスファイトとの反応におてfosfomycinに誘導される19）。

いてTi（IV）（- R,R）-tartrateあるいは（R）-LLBを触媒として用いるとエナンチオ選択的にα-ヒドロキシホスホナー
トが得られる（Fig. 12）16）,17）。

Fig. 12ヒドロホスホニル化反応において、ベンゼン環上に電Fig. 14

子求引性置換基をもつベンズアルデヒドの場合（R）-LLB-ALBの方が高いエナンチオ選択性がみられる。
よりも（R）

本反応を利用してα-アミノアルデヒドから合成されるβ-電子供与性の置換基をもつベンズアルデヒドの場合はアミノ-α-ヒドロキシホスホナートを取り込んだオリゴペプチ（R）-LLBの方が好結果を与える（Fig. 13）17）。

ド類はレニン阻害活性を示し20）、β-アミノ-α-ヒドロキシホ
スフィン酸21）はHIVプロテアーゼ阻害剤の創製に利用されている（Fig. 15）。

Fig. 15

N-Boc-シクロヘキシルアラニナールをDMF中フッ化カリウムを触媒に使用して亜リン酸ジメチルと反応させるとFig. 13

比較的高いトレオ選択性で付加体が得られるが、エリス
ロ異性体との分離は困難である20）,22）。さらに高いジアス

Abramov反応の改良法として、シリルジアルキルホス
ファイトがよく利用される。ルイス酸存在下アルデヒドをシ

テレオ選択性で付加体を得る方法も多く検討されている（Fig. 16）。

THE CHEMICAL TIMES 2004 No.2（通巻192号）

13

Fig. 16
Fig. 19

TiCl4、Et2AlCl、BF3・Et2Oなどのルイス酸存在下、αジベンジルアミノアルデヒド類をシリルホスファイトと反応させ

軸対称性キラル亜リン酸アミドからアニオンを生成する

ると非キレート遷移状態を経てエリスロ体が高選択的ににはLDAなどの強塩基を必要とする欠点があるが、低生成する。一方、過剰のTiCl4 存在下ジエチルホスファイ

温でプロキラルアルデヒドのエナンチオ面を識別し相当す

トと反応させるとキレート遷移状態を経てトレオ体が選択るα-ヒドロキシホスホナートが高いジアステレオ選択性で的に生成する（Fig. 17）
。このようにα-ジベンジルアミノアル生成する（Fig. 20）26）。

デヒドのヒドロホスホニル化反応をキレート制御下あるいは非キレート制御下で行うことによってβ-アミノ-α-ヒドロキ
シホスホナート類の立体分岐的合成法が可能になる23）。
Fig. 20

2.2 アセタール、エポキシのリン求核種による開裂反応
アルデヒドから誘導されるホモキラルジオキサンアセタールは、ルイス酸存在下、求核剤を反応させるとC-O結合の開裂がジアステレオ選択的に起こる。不斉補助基

Fig. 17は容易に除去できるのでアルコール類のキラル合成によくガーナアルデヒドの亜リン酸ジメチルによるホスホニル化利用されている27）。ルイス酸の存在下、トリアルキルホス

はTi（O-i-Pr）4 存在下ではジアステレオ選択性は極めてファイトを反応させると30-96% deで開環成績体が得ら低いが、KFあるいはCsFなどのフッ素化物の存在下ではれる。Swern酸化によりケトンとした後、酸で処理して不（1R,2S）体が高いジアステレオ選択性[（1S,2S）（1: R,2S）

斉補助基を除去すると対応するα-ヒドロキシホスホナート

24）=1:9]で得られた （Fig. 18）。

が生成する28）（Fig. 21）。環開裂のジアステレオ選択性
は基質及び酸触媒のルイス酸性により大きく異なる。本反応は不斉ホスホニル化試剤を必要とせず、ジオキサン

Fig. 18環の開裂反応がSN2反応で進行することが確認されているので、生成するα-ヒドロキシホスホナートの絶対構造を

リン原子上にキラル補助基を有するリン求核種を用い予想することができる利点がある。本法を利用してフェニるヒドロホスホニル化も検討されている。リン求核種の合

ルアラニン誘導体からホスホチロシンアナログが合成され成においてリン原子上の不斉によるジアステレオマーのた（Fig. 21）29）。

混合物が生成するため、まずリン求核種をジアステレオ
選択的に合成するかあるいはジアステレオマーを分離して単一なジアステレオマーが得られなければ必ずしも効率のよい方法とはいえない。エフェドリンからほぼ単一のジアステレオマーとして誘導されるホスホロジアミダイトのベンズアルデヒド誘導体へのヒドロホスホニル反応ではリン原子の不斉が保持され、付加体が高い選択性で得られる25）（Fig. 19）。

14

THE CHEMICAL TIMES 2004 No.2（通巻192号）

Fig. 21

ヘテロ原子団を有するホスホン酸誘導体の合成

エポシキ環はカルボアニオンの攻撃によって開環しアルコールが生成する。エポキシ体とLiCH2PO（OEt）2との反応でγ-ヒドロキシホスホナートが得られるが、リン求核種との反応によっても開環しβ-ヒドロキシホスホナートが生成する（Fig. 22）30）。

Fig. 24窒素原子上に不斉補助基を有するアルドイミンに対すFig. 22

るリン求核種の付加反応はα-アミノホスホン酸の不斉合成によく利用されている。アルドイミンをLiPO（OEt）2と反2.3 シッフ塩基のヒドロホスホニル化反応

応させると高いジアステレオ選択性で付加体を与える32）

α-アミノホスホン酸はα-アミノ酸のバイオイソスターとし（Fig. 25）。高いジアステレオ選択性の発現はリチウムカて生理活性化合物の合成に利用されており、α位の立体

チオンがエーテル酸素原子とイミン窒素原子にキレートし化学が生理活性発現に大きく関与していることからその5員環を形成することでホスファイトアニオンがre面から攻効率のよいキラル合成は多くの人が関心をもっている。

撃するように制御されていると考えられている。キラル補窒素原子上に適当な不斉補助基をもつアルドイミンへの助基が安価に入手できること、容易に除去できること、ジ

ジアルキルホスファイトあるいはトリアルキルホスファイトのアステレオ選択性が高いことが重要な要素であるが、本求核付加反応はキラルなα-アミノホスホン酸エステルを得反応はキラル補助基が容易に除去可能であるので、キる有用な方法の一つである。

ラルなアミノホスホン酸を得る一般性の高い簡便な合成

古典的な反応であるが、キラルアミン、アルデヒドおよび法と言える33）。

ホスホニル化物を反応させるとα-アミノホスホン酸エステ
ルが生成することが知られている。α-フェネチルアミンの次亜リン酸塩をBaylisの方法に従いアルデヒドと縮合させると対応するアミノホスフィン酸が単一のジアステレオ
マーとして得られる。次いで臭素と反応させるとキラル補助基の除去とホスホン酸への酸化が同時に進行しアミノ

Fig. 25

ホスホン酸が生成する（Fig. 23）31）。
キラル補助基として糖類も用いられている。LiP（O）（OEt）2のN-グリコシルニトロンへの付加は比較的高いジ
アステレオ選択性でα-ヒドロキシアミノホスホナート誘導体を与える（Fig. 26）34）。N-ガラクトイミンを用いるとアノメ
Fig. 23

この反応はキラルなアミンとアルデヒドから得られるシッ

リック炭素上の配位の異性化を伴うため反応は複雑となり可能な4つのジアステレオマーが副生する35）。

フ塩基にリン求核種を反応させるとキラルなα-アミノホス
ホン酸エステルが得られることを示唆している。
（ R ）（+）-α-フェネチルアミンとアルデヒドをLiClO4の存在下反応させると（R,S）-体が中程度のジアステレオ選択性で得られる。
（ S ）-配位のアミンを用いると新しく（ R ）-配位のキラル中心が生成する。アルドイミンをLiP（O）（OMe）2と反応させるとホスホニル化が高ジアステレオ選択的に進行する。キラル補助基を除去すると相当するα-アミノホスホン酸が生成する（Fig. 24）32）。

Fig. 26

THE CHEMICAL TIMES 2004 No.2（通巻192号）

15

ジアルキルホスファイトのアルキル基をキラルなものへ変いる（Fig. 29）39）。本法を応用してアミノ酸基を有するα-

えたホスファイトはシッフ塩基に付加して50〜90% deでシクロヘキシルアミノホスホナートが94-96% deで合成さ36）相当するα-アミノホスホナートを与える（Fig. 27） 。

れる40）（Fig. 30）。

Fig. 27

La-K-BINOL複合体（LPB）触媒の存在下でのジメチ

Fig. 29

ルホスファイトのアルドイミンへの付加反応は柴崎らによりよく検討されており、高エナンチオ選択的にα-アミノホス
ホン酸誘導体が合成された。本反応はα-アミノホスホン

Fig. 30酸のキラル合成として大量生産にも応用できる極めて効率のよい反応であろう（Fig. 27）37）。配位子の金属をYb

N -アシルイミニウムイオンは活性な親電子試薬であり、に変えた（R）-YbPB触媒を用いてジメチルホスファイトを

リン求核種を反応させると窒素原子のα位にリン原子団を

thiazolidineへ付加させるとペニシラミンのホスホン酸ア41）
導入できるが、ジアステレオ選択性は高くない（Fig. 31）。

ナログの前駆体として有用な4-チアゾリニウムホスホナーペプチドを酸で処理して生成するイミニウムイオン中間体

38）

トが高エナンチオ選択的に得られる（Fig. 28） 。

はホスファイト類と反応してホスホプロリンを含むペプチドが得られる42）。この閉環反応にはジアステレオ選択性は認められず分離も困難であるが、脱保護すると分離可能な2つのジアステオマーが得られる（Fig. 32）。

Fig. 31

Fig. 32

Fig. 28

光学活性なα-シロキシアルデヒドをLiN（TMS）2と反応

3. 炭素-炭素結合反応によるホスホン酸誘導体の合成
3.1 ホスホグリシン誘導体のアルキル化反応

させて得られるイミンをシリルホスファイトと反応させるとホスホナートのα位メチレン水素は活性水素であるの高いトレオ選択性でホスホニル化が進行し、スレオニン

で塩基により容易に引き抜かれカルボアニオンを与える。

のホスホン酸類縁体が得られる。この反応において高CH 3PO（OR）2をn-BuLiで処理して得られるLiCH 2POいジアステレオ選択性が得られるのは反応系内のリチウ（OR）2はアルデヒド類と反応しβ-ヒドロキシホスホスホナ

ムカチオンがシロキシ酸素原子とイミン窒素原子で環状ートが生成する（Fig. 33）14）。

キレートを形成し、立体障害の少ないPro S面から（2+3）
型環状付加反応が進行することに起因すると考えられて

16

THE CHEMICAL TIMES 2004 No.2（通巻192号）

Fig. 33

ヘテロ原子団を有するホスホン酸誘導体の合成

ホスホグリシンエステルを塩基で処理して得られるカル
ボアニオンのアルキル化はα-アミノホスホン酸誘導体を合成する最も簡便な方法である。キラルなカルボニル化合物とホスホグリシンエステルから得られるシッフ塩基からFig. 36生成されるカルボアニオンをアルキル化するとジアステレ

キラル補助基として2-hydroxypinan-3-oneのシッフ

オ選択的にアルキル化が進行し、α-アルキル-α-アミノホス

塩基を用いても高ジアステレオ選択的にアルキル化され、ホン酸エステルが生成する。アルキル化のジアステレオ（R）-アミノホスホナートに誘導される。本反応を利用して選択性を高めるには立体化学的にアルキル化を制御できアルキル化剤を選択することによりホモセリン、ホモプロリ

るものがよい。高い光学純度の両エナンチマーが入手

ンが得られ、アクリル酸との反応成績体からグルタミン酸

できること、安価であることなどの理由で、シッフ塩基ののホスホン酸アナログが得られる（Fig. 37）47）。

生成にはカンファー及びその誘導体がよく使われている。
（R）-camphorとホスホグリシンエステルから得られるシッフ塩基をBuLiで処理し、次いでアルキル化すると（S）異性体が選択的に生成する（Fig. 34）。メチル化ではジ
アステレオ選択性（56% de）
は低いが、ベンジル化及びアリル化の場合はπ-π相互作用により高ジアステレオ選択
的にアルキル化が進行する43）。キラル補助基を除去すると（S）-アミノホスホン酸エステルが得られる。

Fig. 37

この方法はα-アルキルホスフィン酸の合成にも応用されている（Fig. 38）。グリシンエステル、アミノホスホナート、
アミノホスフィナートのシッフ塩基のそれぞれのベンジル

Fig. 34化におけるジアステレオ選択性を比較するとCOOEt
ビニルホスホナートへのMichael付加体からグルタミン<PO（OEt）2 <PO（OEt）CH（OEt）2 の順に向上する。

酸のホスホン酸アナログが79% eeで、アクリル酸エステ
ルのMichael付加体から（S）-プロリンのホスホン酸アナ
ログが95% eeで得られる44）。桂皮酸エステルに対するMichael付加反応も高ジアステレオ選択的に進行する

Fig. 38（Fig. 35）45）。
（R）（- −）-フェニルグリシノール、亜リン酸ジメチルおよびホルムアルデヒドから得られるホスホグリシンエステル誘導体をアルキル化し、次いでキラル補助基を除去すると相当するα-アミノホスホナートが得られる（Fig. 39）48）。

Fig. 35
Fig. 39（R）-カンファーの代わりに（R）（+）-ketopinic acidのアミドのシッフ塩基も利用されている。メチル基やエチル

リン原子上に不斉補助基を有するホスホグリシン誘導基など低分子量のアルキル基の導入においても高収率、体のアルキル化を行う場合、キラル補助基の選択にはリ

46）

高ジアステレオ選択的に進行する（Fig. 36） 。

ン原子上に不斉が生じることを考慮してジアステレオマ

THE CHEMICAL TIMES 2004 No.2（通巻192号）

17

ーを容易に分離できるものあるいは軸対称性のものを選択した方がよい。エフェドリンから誘導されるホスホグリ
シン誘導体のジアステレオマーを分離したものについて
アルキル化するとジアステレオ選択性が73-92% deで進（Fig. 40）。
行する49）

Fig. 44

Fig. 40

キラル補助基として軸対称性のキラルアミンを用いるとジアステレオマーの分離の問題は生じない。イミノメチレ
ンジチオランのアルキル化反応ではメタルカチオンがイミノ
メチレンジチオランの窒素原子とホスホノジアミドの酸素

Fig. 45

原子に配位した遷移状態を経由して高ジアステレオ選択
的に進行する（Fig. 41）50）。補助基を除去するとα-アミ4. 官能基の変換反応

ノホスホン酸が生成する。
合成化学において、望む化合物を効率よく合成するには容易に合成可能な中間体の官能基変換を上手に利用することである。ここでは、カルボニルの還元、炭素―Fig. 41

炭素二重結合の変換について述べる。
ヘテロ原子団を有するカルボアニオンとホスホナート基を有する親電子試薬との反応により種々のホスホナート

4.1 ケトホスホナートの還元誘導体が合成されている。カルボアニオン等価体としてカルボニル基は水酸基やアミノ基に容易に変換できるの

ヒドラゾンを利用するとカルボニル基を有するホスホナー

で、α位あるいはβ位にカルボニル基を有するホスホナート

トに誘導することができる（Fig. 42）51）。グリシン由来のはヘテロ原子団をもつホスホン酸誘導体の前駆体としてカルボアニオンを用いるとアミノ酸基を有するホスホナー

用いられている。α-ケトホスホナートがoxazaborolidine

52）

53）

トが得られる。合成例として（Fig. 43） 、（Fig. 44） 、錯体触媒の存在下、カテコールボランで還元すると相当（Fig. 45）54）などがある。

するα-ヒドロキシホスホナートが高収率、高エナンチオ選択的に生成する（Fig. 46）55）。β-及びγ-ケトホスホナートの還元についても検討されているが、γ-ケトホスホナー
トの場合はエナンチオ選択性はかなり低下する。

Fig. 42

Fig. 46

ラセミ体のα-アミノ-β-ケトホスホナートを（R）-BINAPRuII 触媒を用いて接触還元すると反応速度が kR>kinv、

kinv>ksであるので、動的速度論的分割が進行して相当するα-アミノ-β-ヒドロキシ体が高立体選択的に得られる
Fig. 43

18

THE CHEMICAL TIMES 2004 No.2（通巻192号）

56）。カルボニルへの水素化がFig. 47に示す遷移状態をヘテロ原子団を有するホスホン酸誘導体の合成

経由して立体選択的に進行する。本反応を利用してα-ジヒドロキシホスホナートは水酸基の一つを選択的にアブロモ-β-ケトホスホナートからfosfomycinが合成される

ミノ基に変換することができ、また、エポキシホスホナー

57）（Fig. 47） 。

トを合成する有用な前駆体として利用される。AD反応
は炭素-炭素二重結合からvic -ジオールを得る反応でSharplessらにより開発された合成化学上有用な反応である60）。エナンチ選択性はβ位の置換基により大きく異なり、アルキル置換基の場合は概して低いが、芳香族置換の場合は高い。p -アニシル基の場合に最も高いエナ
ンチオ選択性が観察される60）。ここで得られるジオール
はTBDMS-Clでシリル化するとβ位のヒドロキシル基が高度に識別され、位置選択的にシリル化される。α位水酸基をN 3Hを用いて光延法によりアチド基に変え、次いで還元することによりβ-ヒドロキシ-α-アミノホスホン酸誘導体が得られる。一方、ベンゼン環の酸化的分解、次いで還元することで、トリオールに変換さる。
ビニルホスホナートのエポキシ化反応の例は多く知られている61）。

Fig. 47β-ケトホスホナートを還元パン酵母で還元すると高エナンチオ選択的にβ-ヒドロキシ体が得られる。本反応を鍵反応として利用してホスホGABOBおよびホスホカルニ
チンが合成される58）。

Fig. 49

Fig. 48

5. おわりに
以上、ヘテロ原子団を有するホスホン酸誘導体につ4.2 ビニルホスホナ ートの変換反応
炭素-炭素二重結合の官能基変換反応にはエポキシ

いて比較的有用な基礎的な合成法について述べた。ホ化、ジヒドロキシ化反応、アミノヒドロキシ化反応、ハイド

スホン酸誘導体は生物活性化合物の構造修飾においてロボレーションなど、ヘテロ原子団に変換できる反応がその有用性が明らかになるにつれ、今後はさらに利用さ多く知られている。ビニルホスホナートのAD-mix系酸化れると期待される。本稿では触れなかったが、ヌクレオチ剤を用いる不斉ジヒドロキシ化反応は立体選択的にα,ドアナログのリン酸部の構造修飾においても活発に利用

59）

β-ジヒドロキシホスホナートを与える（Fig. 49） 。α, β-

されている。

THE CHEMICAL TIMES 2004 No.2（通巻192号）

19

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ドイツの切手に現れた科学者、技術者達（6）オットー・フォン・ゲーリケ
Scientists and Engineers in German Stamps (6). Otto von Guericke
筑波大学名誉教授

原田馨

KAORU HARADA
Professor Emeritus,University of Tsukuba.

オットー・フォン・ゲーリケ
オットー・フォン・ゲーリケ（Otto von Guericke、
1602-1686）
は、
マグデブ
ルク
（Magdeburg）
で生まれた物理学者、工学技師であり、またマグデブ
ルク市長でもあった。ドイツの大学で法律と工学（数学）
を学び、
イギリス、
フランス及びオランダに留学した後、エルフルト（Erfurt）で町の技師として
1977年に東ドイツ（DDR）により発行されたゲーリケの記
念切手。半球と共にゲーリケの肖像が美しく描かれている。

働いたが、1627年に生まれ故郷のマグデブルクに帰り、町の政治家（市会議員）となった。当時のドイツは30年戦争で混乱を極めた時代であり、多くの破壊が進行していた。1631年マグデブルクの町は皇帝軍に侵略されたので、ゲーリケは町から逃げ出し、スウェーデンのグスターフ二世（Gustav Adolf,1611-1632）の軍隊に入った。1646年マグデブルクの市長に選ばれ、その後35年間市長の職にありマグデブルクの復興に貢献した。
技師であったゲ−リケは真空の問題に興味を持った。アリストテレスの自然学によれば、媒質中の物体の運動の速さは媒質の密度が小さいほど増大するが、若し媒質が存在しなければ（真空が存在すれば）物体の運動の速さが無限大となる筈である。それは運動の速さ（V）
は
媒体の密度（D）に反比例すると考えたからである。

1V∝ k D

V、媒体中の運動の速さ、D 媒体の密度

速さが無限大であるとは、物体がここにあると同時に他の場所にも存在することであり、現実世界にはこのような現象を引き起こす真空はないと考え、古代ギリシャの自然学は真空の存在を否定し、「自然は真空を嫌う」（natura abhorret vacuum）と考えた。ゲーリケはこの真空の問題を具体的に実験的に取り扱った人の一人であった。彼は銅製の半球2個を合わせて気密にし、球の中の空気をポンプで抜くと、2つの半球は多くの馬で引かせても引き離すことが困難であることを実験的に示した。この半球に空気を注入すると半球は容易に分離する。ゲーリケは最初2つの半球が引き合う力の原因を理解できなかったが、当時トリチエリ（Evangelista

22

THE CHEMICAL TIMES 2004 No.2（通巻192号）

ドイツの切手に現れた科学者、技術者達（6）オットー・フォン・ゲーリケ

Torricelli, 1608-1647, 物理学者）が行った実験により、

最もセンセーショナルな実験はいわゆる「マグデブルクの

これは空気に重さがあることが原因であることを知った。

半球の実験」であった。これは直径約40cmの銅製の半マグデブルクの半球の実験は視覚的、具体的であると共球を二つ合わせて気密にし、中の空気を抜きこれを引きに、つくり出された真空を使い種々の実験を行うことがで離す実験である。1654年レ−ゲンスブルクにおいて、多くきた。またつくり出された力に直接触れることができるのの貴人の前で馬に引かせて真空にした2つの半球に引きで理解し易い。ここに示した切手と記念板にはO.ゲ−リ

離そうとした。この半球は、左右８頭づつの馬に引かせケの肖像、真空にしたマグデブルクの半球を馬を使ってることによりようやく引き離すことができた。地球には大気引き離す劇的なデモンストレーションの絵が描かれている。

が存在するが、その大気の重さが大気圧の原因であり、ミュンヘンのドイツ博物館（Deutsches Museum）は世

その大気を取り除くことにより、真空の空間は大気の圧に界で有数の自然科学及び技術博物館であるが、所蔵品より押され、半球は大きな力で互いに引き合うことになる。

に古い銅製のマグデブルクの半球とポンプ型の真空ポン

ゲ−リケは水を使った高さ10mもある気圧計を製作した。

プの展示があり、これらはオリジナルの半球であると記さ日によって水柱の高さが変動することが天気と関連しているれていた。また切手に画かれたゲーリケのブロンズの座ことを見い出し、気圧の測定により、天気を予報することが像は、マグデブルクの市庁舎前の広場にある。

できることを提案した。これはトリチエリの実験及びパスカル（Blaise Pascal, 1623-1662）の気圧計と同じ原理に基づく

1681年市長の職を辞し1686年に死亡した。30年戦ものである。ゲーリケの実験は気体についての研究のさき争の混乱の中を30年間以上も市長の職に留まったことがけとなり、科学革命の最初の成果を飾ることになった。

は、彼が相当な政治家であったことを示しているが、科学※本稿に掲載の写真は、全て著者・原田馨先生の撮影

技術上の成果も科学史に残るものであった。ゲ−リケのによるものです。

学問的業績には次の1）、2）があげられる。
1）大気圧に関する研究。
2）静電気に関するもの。
これらをまとめて「真空に関するマグデブルグの新実験」と題する論文として1672年に出版された。半球による真空の新実験の成功は、ゲ−リケによる真空ポンプの発明に由来するものであった。これは自転車のチューブに空気を注入するポンプと逆のメカニズムのポンプであり、種々の真空を創り出し、その中で実験を行える。例えば真空中のa）時計は動いているが音は聞こえないb）火は消えるc）動物は死亡する
d）果物を長期間保存することができる などである。

半球を用いた真空の実験の図がマグデブルク市庁舎前にあるゲーリケの記念像（24ページに掲載）の台座の壁に掲げられている。

ゲーリケの用いた真空ポンプと半球がミュンヘンの「ドイツ博物館」に展示されていた。これは新しく作ったレプリカではなくOriginalであると云う。

マグデブルグの街は、30年戦争（1631年の皇帝軍の侵略）で破壊されたが、左記記念像の台座の壁に、破壊される前の市街の図が掲げられている。ゲーリケはもと技術者であったので市長の任にあるものとしてマグデブルク市の再建に努力した。

THE CHEMICAL TIMES 2004 No.2（通巻192号）

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ドイツの切手に現れた科学者、技術者達（6）オットー・フォン・ゲーリケ
マグデブルクで催された郵便切
手展示会の記念切手。この切手には左側からマグデブルク大聖堂、ゲーリケ像、及びホテル・イ
ンターナショナルが画かれている。発行は東ドイツ（DDR,1969）。

ゲーリケの 半球実験の 新
しい記念切手が、統一ドイ
ツにより2002年に発行された。
マグデブルク市の市庁舎前にある O.ゲーリケのブロンズの座像。足下には彼の用いた半球がある。

マグデブルクの半球を用いた有名な真空についての実験の図。
郵便切手展示会の記念切手。
発行は東ドイツ（DDR, 1969）
。

編

表紙写真
カタクリ
（ユリ科）
背丈はおよそ１５cm前後で、赤紫色の花をうつむ
き加減に咲かせるカタクリは、春の訪れを告げる花として、近年非常に人気が高く、その群生地はシーズンともなると大変な人出です。この表紙
は、今年の3月中旬に栃木県の三毳山（みかもやま）での撮影ですが、時期が早すぎて良い写真が得られませんでした。皆さんご存知の片栗粉、今はジャガイモからですが、昔はこのカタクリのりん茎を原料として作られていたそうです。至る所に群生していたであろうその当時の様子が色々な意味合いから忍ばれます。 （写真・文 北原）

集

後

記

暖冬の今年は、春の訪れも早く、東京では3月て満開とそれぞれに変化に富んだ色調に見え、私19日に「桜の開花宣言」が行われました。これはたちに「鑑賞の楽しみ」
を十分に提供してくれます。

平年より10日ほど早く、観測史上2番目の早さです。

春本番を迎えたこの時期、桜の鑑賞（お花見）にその宣言の基準は東京・靖国神社の指定された

よって躍動感があふれ、すべての行動に弾みが桜（ソメイヨシノ）に、5〜6輪の花が咲くと 開花

付き、きっと良い結果がもたらされることでしょう。

と判断されます。桜の種類は300種以上といわれ、本誌「THE CHEMICAL TIMES」編集委員

私たちに一番馴染み深い桜は、「染井吉野（ソメイ

一同は、愛読者の皆様に更にご満足いただけるヨシノ）」です。その咲き始めは 白色 であり、日が学術誌を目指し、お花見 を通して満開に努めて経つにつれ 赤み を帯び、5分咲き、7分咲きそしまいります。

C K（三城記）〒103-0023 東京都中央区日本橋本町3丁目2番8号
電話（03）3279−1751 FAX（03）3279−5560
インターネットホームページ http://www.kanto.co.jp
編集責任者 三城 侑三
平成16年4月1日 発行