KANTO CHEMICAL CO., INC.

Cç2006 No.4（通巻202号）

ISSN 0285-2446

水中での有機金属化学（2）−水溶性有機遷移金属錯体の合成と水中でのβ-水素脱離反応および還元的脱離反応−

小峰伸之 平野雅文 小宮三四郎

2フェニルボロン酸薄膜を用いる電気化学的および光学的糖センサー

江川祐哉 高橋成周 安斉順一

12

MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）をめぐる混乱と新しいMRSAの概念 BIVR

花木秀明 久保亮一

17

ドイツの切手に現れた科学者、技術者達（15） ヨハン・ヴォルフガング・デベライナ ー

原田 馨

23

編集後記

24

水中での有機金属化学（2）Organometallic Reactions in Water (2)─水溶性有機遷移金属錯体の合成と水中でのβ-水素脱離反応および還元的脱離反応─
─ Synthesis of Water-soluble Organotransition-metal Complexes and
β-Hydrogen Elimination and Reductive Elimination in Water ─
国立大学法人 東京農工大学 大学院工学研究科 助 手

小峰 伸之

NOBUYUKI KOMINE (Research Associate)
助教授

平野 雅文

MASAFUMI HIRANO (Associate Professor)
教 授

小宮三四郎

SANSHIRO KOMIYA (Professor)
Graduate School of Engineering, Tokyo University of Agriculture and Technology

1．はじめにどのスルホン酸塩系の単座および二座の水溶性ホスフィ
ン配位子を有するジメチルおよびモノメチル白金錯体を合遷移金属錯体触媒反応の多くは一般に有機溶媒中で成し、その水中での安定性を検討した。その結果、水中行われている。しかしながら、近年グリーンケミストリーのでpH3〜14の範囲内では白金−炭素結合は安定である

観点から、有機溶媒の使用量の削減が叫ばれている。

と報告している3b）。

水は天然に豊富に存在し、人体や環境にも優しく、pHのScheme 1制御が容易であるといった特有の性質も有しており、また、
水中での遷移金属錯体触媒反応では系中の水の作用による触媒活性の向上も期待される1）。前稿では、水溶性遷移金属錯体触媒を水相に、反応基質を主に有機相にした環境調和型水／有機溶媒二相系の触媒反応に関する我々の最近の成果について述べた2）。水中での遷移金属錯体触媒反応では、中間体として炭素−遷移金属結合を有する有機金属錯体が反応に関与しているものと推測されている。したがって、水中での有機金属

加えてAtwoodらは、TPPTSを配位子とするジクロロ白錯体の反応性を明らかにすることは、既存の水メディアを

金錯体 cis-PtCl2（TPPTS）2とアリルアルコール類との水中用いた触媒反応の機構を解明するだけでなく、新たな触での反応による水溶性アリル白金錯体の合成も報告して媒反応を開発する上で重要な知見が得られるものと考えいる3c）。

られる。これまでにも、水溶性有機金属錯体の合成と水Scheme 2中での反応性を関するいくつかの検討がなされてきた。
水溶性配位子を有する水溶性有機金属錯体としては、
白金、パラジウム、ロジウム、金などを含む錯体が報告されている3）-6）。水溶性ホスフィン配位子を有する水溶性有機白金（II）錯体の例として、Pringleらによりトリス（ヒドロ
キシメチル）
ホスフィン（P（CH2OH）3, THMP）
を配位子とするジメチル白金錯体およびメチルハロゲノ白金錯体の合成

2が試みられているが、十分な同定には至っていない3a）。こ

水溶性パラジウム（II）錯体 4）として、Monteilらはれに対してAtwoodらは、最近トリフェニルホスフィントリス

TPPTSを配位子とするフェニルもしくはベンゾイルパラジウ（3-スルホン酸ナトリウム）（P（C6H4SO3Na-3）3, TPPTS）
な

ム錯体PdRBr（TPPTS）2（R = Ph, COPh）
をPd（TPPTS）3

THE CHEMICAL TIMES 2006 No.4
（通巻202号）

水中での有機金属化学（2）への臭化フェニルの酸化的付加、もしくはトリフェニルホの水溶性ホスフィン存在下では、水中においても比較的スフィンを配位子とするベンゾイル錯体とTPPTSとの配位安定であり、一酸化炭素との反応によりアシル錯体が得

子交換により合成、単離している4a）。また、Monteilらは、られることも明らかにしている5b）。

フェニルパラジウム（II）錯体PdPhBr（TPPTS）2が水中でScheme 5

不安定であることも報告している。
Scheme 3

一 方 、忍 久 保 、大 嶌ら4 b ）および 我 々 7 ）は独 立に 、
［PdCl（η3-C3H5）］2/TPPTSもしくはPd（OAc）2/TPPTSを触媒とした水／有機溶媒二相系によるアリルアルコールを用いたアミン、1,3-ジカルボニル化合物およびチオールの効率的なアリル化反応を報告しているが、忍久保、大嶌らは、これらの触媒反応の中間体として考えられる水溶性

以上のように、これまでに炭素−金属結合を有する水溶η3-アリルパラジウム（II）錯体［Pd（η3-C3H5）（TPPTS）］+

性有機遷移金属錯体の合成については、いくつかは報告の生成を、D2O中TPPTS存在下でのPd（OAc）2とアリルア

されているものの、水中での遷移金属−炭素結合の反応、

ルコールとの反応において確認している。また、D 2O中

特に触媒反応と関連する、炭素−炭素結合生成を伴う還3でのアリルクロロパラジウム（II）
ダイマー錯体［PdCl（η -元的脱離やβ-水素脱離、酸化的付加、求核的反応等

C3H5）］2とTPPTSとの反応による水溶性η3-アリルアリルパの素反応に関する研究はほとんど行われてこなかった。

3+（TPPTS）］の生成も確
ラジウム（II）錯体［Pd（η -C3H5）

一方、パラジウムの2価錯体に代表されるd8の平面4配認している。また、Kuntzら4c）も、同様な水溶性η3-アリル

位錯体は、有機溶媒中でのニッケルやパラジウム錯体を

アリルパラジウム（II）錯体に関する検討を行っている。

用いたカップリング反応などの10および11族遷移金属触Scheme 4媒反応における重要な反応中間体のひとつであり、これまでにも有機溶媒中における多くの錯体レベルでの研究が行われてきた。また、有機遷移金属錯体の水中での反応性を有機溶媒中でのそれと比較検討することは、
既存の水中での遷移金属錯体触媒反応の機構を明らかにすることのみならず、新たな水中での触媒反応を開発するための知見を得るために、特に重要であると考えられる。そこで本稿では、d8の平面4配位錯体である水溶8）9）性のジアルキル白金（II）、パラジウム
（II）
および金
（III）

錯体10）の合成と水中での反応性、中でも炭素−炭素結
また、Atwoodらはトリフェニルホスフィンモノ（3-スルホン合生成を伴う還元的脱離反応やβ-水素脱離反応に関す

酸ナトリウム）（P（C6H5）2（C6H4SO3Na-3）, TPPMS）を配る最近の我々の研究成果について紹介する。また、ア位子とする水溶性メチルイリジウム錯体trans-IrMe（CO）

リルパラジウム（II）
ダイマー錯体と水溶性ホスフィンとの（TPPMS）2を、トリフェニルホスフィンを配位子とするメチル反応による種々のアリル基を有する中性およびカチオン

イリジウム錯体trans-IrMe（CO）（PPh3）2とTPPMSとの配性η3-アリルパラジウム（II）錯体の合成と求核剤との反応

位子交換反応により合成している5a）。この錯体は、過剰についてもあわせて紹介する11）。

THE CHEMICAL TIMES 2006 No.4
（通巻202号）

3

2．水溶性ホスフィン 配位子を有するジアル キ

また、THMPを有するジフェニル白金（II）錯体cis-PtPh2

ル白金錯体（II）の合成と水中での反応性8）（THMP）2およびDHMPEを有するジメチルおよびジフェニル白金（II）錯体cis-PtR 2（ DHMPE）（ R = Me, Ph）は、

ジアルキルビスホスフィン白金錯体（II）の有機溶媒中

TPPTS錯体と同様にそれぞれ対応するCOD錯体とのエでの反応性として、ジエチル錯体の熱分解反応ではエタノール中での配位子交換により合成し、エタノール／ヘ

チル基の不均化反応が進行し、定量的にエチレンとエキサン系での再沈殿により、粉末状の白色固体として単タン（1:1）で生成することが明らかにされている。有機溶

離した。これらの錯体の同定も31P｛1H｝NMR、1H NMR、

媒 中 で の 不 均 化 の 反 応 機 構 に つ い て は 、既 にIRおよび元素分析等により行った。また、これらの錯体のにより、主に一

D2O中での1H NMRにおいて、白金に結合したメチル基

分子のホスフィンが解離した3配位の遷移状態を経て進およびフェニル基が観測されたことから、水中でも白金−行することが明らかとされている。本節では、水溶性配位

炭素結合が安定に存在することが明らかとなった。

Whitesides

12a,b）

や我々の研究グループ

12c）子として、TPPTS、THMPもしくは1,2-ビス（ジヒドロキシメ

Scheme 7

チルホスフィノ）エタン（（HOCH2）2PCH2CH2P（CH2OH）2,
DHMPE）を有するcis-ジメチル、ジエチルおよびジフェニル
白金錯体を合成し、水中での安定性や反応性について検討した結果について紹介する。また、ジエチル錯体の水中での不均化反応における反応機構に関する知見についても述べる。

これに対して、THMPを配位子とするcis-ジメチルおよびジエチル白金（II）
錯体cis-PtR（
2 THMP）
2（R = Me, Et）

2-1 水溶性ホスフィン配位子を有するジアルキル白金
錯体
（II）
の合成

やDHMPEを有するcis-ジエチル白金（II）錯体cis-PtEt2（DHMPE）の合成、単離を試みたが、現在までのところ

1,5-シクロオクタジエン（COD）
を配位子とするジメチル

単離には至っていない。しかしながら、これらの錯体に白金（II）錯体PtMe2（COD）とTPPTSとの配位子交換については重アセトン中や重DMSO中で配位子交換を行う

より、cis-ジメチルビス（TPPTS）白金（II）錯体cis-PtMe2

ことで、対応するCOD錯体からの生成が31P｛1H ｝NMR、（TPPTS）2を合成した（収率80%）。生成物の同定は、

1

H NMRにより確認された。

1

H NMR、IRおよび元素分析により行った。

Scheme 8

Scheme 62-2 水溶性ジアルキル白金錯体（II）の水中での熱安定性
水溶性ジアルキル白金錯体の水中での反応性につい4同様にして、CODを配位子とするジエチル白金（II）錯て検討した。cis-ジメチルビス（TPPTS）白金（II）錯体cis-とTPPTSとの水／メタノール混合溶媒中体PtEt 2（ COD）

PtMe2（TPPTS）2を水中50℃で2週間加熱したが、メタンでの配位子交換により、粉末状の白色固体として、cis-

やエタンの生成は全く確認されなかった。この錯体の炭

ジエチルビス（TPPTS）白金（II）錯体cis-PtEt2（TPPTS）2

素−白金結合は非常に水に対して安定であると考えられを得た。また、これらの錯体のD2O中での1H NMRにおる。一方、PtMe2（COD）
に対して2当量のTHMPもしくはいて、白金に結合したメチル基およびエチル基が観測さ1当量のDHPMEをDMSO中で反応させることにより、れたことから、これらの錯体の白金−炭素結合は水中にTHMPやDHMPEを有するcis-ジメチル白金（II）錯体cis-

おいても安定に存在していると考えられる。

PtMe2L2（L2 = 2 THMP, DHMPE）
を合成した後、水／THE CHEMICAL TIMES 2006 No.4
（通巻202号）

水中での有機金属化学（2）DMSO（5:1）混合溶媒中で50℃に加熱したところ、いずれの場合にも、メタンの生成が確認された。以上のように、ヒドロキシル基を持つ水溶性配位子を有するメチル錯体が比較的加水分解され易いことから、THMPおよび
DHMPEのヒドロキシル基が白金−炭素結合の加水分解に関与していると考えられる。また、THMPを配位子とするジフェニル白金錯体cis-PtPh2（THMP）2を50℃に加熱したところ、1週間後には、ベンゼンが白金錯体に対して163%発生した。これに対して、TPPTSを配位子とする
cis-ジエチル白金（II）錯体cis-PtEt2（TPPTS）2の熱分解反応を水中80℃で行ったところ、100分後にはジエチル
錯体は完全に分解し、エチレンとエタンがそれぞれ収率
90、94%発生した。
Scheme 9

図1 cis -PtEt 2（ TPPTS）2の熱分解反応によるエタンの生成量の経時変化。
エタン：TPPTS/Pt = 0（●）, 5（■）, エチレン：TPPTS/Pt = 0（○）, 5（□）

また、反応機構を解明するためにエチル基の末端のメチル 基 上 の 水 素 が 全 て 重 水 素 化され た c i s - P t（CH 2CD 3）2（ TPPTS）2を水中80℃で加熱後、発生した
一方、THMPやDHMPEを有するジエチル錯体cis-

エチレンガスを分取し、そのIRを測定することにより、重をDMSO中で合成した
PtEt2L2（L2 = 2 THMP, DHMPE）

水 素 化 エ チレン成 分の 分 析を行った 。その 結 果 、

後、水／DMSO（5:1）混合溶媒中で80℃に加熱した。そCH 2 =CD 2に 加 え て CHD=CD 2 , trans-お よ び cis-の結果、いずれの場合にも、エチレンとエタンの発生がCHD=CHDに由来する吸収は観測されたが、CH2=CH2,

確認された。しかしながら、この時エチレンに比べ過剰

CH2=CHDおよびCD2=CD2の生成は確認されなかった。

にエタンが発生したことから、これらの錯体の熱分解にこのことは、一つのエチル基内での水素の速い交換反おいては、β-水素脱離とともに加水分解反応が併発す

応（スクランブル）が起きていることを示している。即ち、るものと考えられる。

水素（あるいは重水素）原子は一つのエチル基内で交換

Scheme 10

しており、錯体中のもう片方のエチル基や、他分子の水素（あるいは重水素）とは交換しないものと考えられる。
以上の結果から、水中でのcis-PtEt2（TPPTS）2の熱分
解反応の反応機構を推定した（Scheme 11）。まず、ホスフィンが解離し、白金上に空の配位座が生成した後、エチル基の一つがβ-水素脱離し、ヒドリド（エチレン）エチ

2-3 水中でのジエチル白金錯体（II）のβ-水素脱離反応
における反応機構

ル錯体を生成する。この反応は可逆的であり、ヒドリド（エチレン）エチル錯体とジエチル白金錯体の間に速い

水 中で 加 水 分 解 が 進 行しない c i s -ジエ チルビス

平衡が存在している。その後、ヒドリド（エチレン）エチル（TPPTS）白金（II）錯体cis-PtEt2（TPPTS）
2の熱分解の錯体からエチレンが解離してヒドリドとエチル基による還反応機構を解明するために、反応の経時変化を追跡す

元的脱離が起こることで、エチレンとエタンが生成するもるとともにホスフィン配位子の添加効果について検討しのと考えられる。この反応機構は、既に知られている有た。錯体に対して5当量のTPPTSを加え、水中80℃に加機溶媒中でのcis-ジアルキルビス（トリフェニルホスフィン）

熱したところ反応は抑制された（図1）。このことは、本反白金（II）錯体cis-PtR2（PPh3）2の熱分解によるアルキル基

応はホスフィンの解離が律速であることを示唆している。

の不均化機構と同様である12a,b）。興味深いことには、過THE CHEMICAL TIMES 2006 No.4
（通巻202号）

5

剰のホスフィン存在下でのcis-PtEt2（TPPTS）2の水中での熱分解反応は、ジフェニルメタン中でのトリフェニルホ

3-1 水溶性cis-ジメチルパラジウム（II）錯体の合成と水中での還元的脱離反応

スフィン錯体cis-PtEt2（PPh3）2の熱分解反応と比べて極N, N, N , N -テトラメチルエチレンジアミン（tmeda）を配めて速い。この結果は、β-水素脱離にひき続くエチレン位子とするジメチルパラジウム（II）錯体とTPPTSおよびおよびエタンの解離が、水中で促進されている可能性を

TPPMSとの配位子交換により、cis-ジメチルビスホスフィン

示唆するものである。

パラジウム（II）錯体cis-PdMe 2L 2（ L = TPPTS（81%）,

Scheme 11

TPPMS（93%））を合成した。
Scheme 12

TPPTSを配位子とするジメチルパラジウム錯体を水中で50 ℃に加熱したところ、30分後にはエタンとメタンがパ
ラジウム錯体あたりそれぞれ20%、95%発生した。エタンおよびメタンは、それぞれ還元的脱離と加水分解によって生成したものと考えられる。同様に、TPPMSを配位子とするジメチルパラジウム錯体についても、50 ℃に加熱したところ、30分後にはパラジウム錯体あたりエタンが10%、メタンが100%それぞれ生成した。また、それぞれの反応系に対して、5当量の水溶性ホスフィンを添加す
ると、還元的脱離によるエタンの生成が抑制された。このことから、ジメチルパラジウム（II）錯体の還元的脱離
反応は水中においてもホスフィンの解離を伴って進行しているものと考えられる。
Scheme 133．水溶性ホスフィン配位子を有するcis-ジメチルパラ
ジウム（II）錯体の合成と水中での還元的脱離反応9）cis-ジアルキルビスホスフィンパラジウム錯体（II）の有機溶媒中での熱分解反応では、炭素−炭素結合生成を伴ったパラジウム上での還元的脱離反応が進行することは広く知られている。有機溶媒中でのジアルキルパラジウム（II）錯体の還元脱離反応の機構に関しては、小沢、山

3-2 水溶性 cis -ジメチルパラジウム（II）錯体の水中での本らおよびStilleらによる詳細な研究が行われており、ホ

還元的脱離反応におけるオレフィンの添加効果

スフィンの解離を伴い、3配位中間体を経て進行すること

水中での熱分解反応におけるオレフィンの添加効果をが 明らかにされている

6

13）。本節では、TPPTSおよび検討した。有機溶媒中において、ジアルキルニッケル（II）

TPPMSを配位子とする水溶性ジメチルパラジウム錯体のおよびパラジウム（II）錯体に対して、電子吸引性オレフィ

合成と水中での反応性について紹介する。

ンを添加することにより、還元的脱離が促進されることがTHE CHEMICAL TIMES 2006 No.4
（通巻202号）

水中での有機金属化学（2）

知られている14）。オレフィンとしてアクリロニトリル、アクロレ

ドホスフィン金（III）錯体 cis-AuMe 2 IL（L = TPPMS,

イン、メチルビニルケトン、アクリルアミドをそれぞれ20当量

THMP）の合成を行った。また、［AuMe2I］2とAu当たり1

添加し、水中で50 ℃で20分間加熱したところ、いずれの当量の1,2-ビス（ジヒドロキシメチルホスフィノ）エタン

場合もオレフィンを添加しない場合に比べ、エタンの発生（DHMPE）との反応、もしくは2当量のTPPTSやTHMPと量が増加した9c,d）の反応により、カチオン性のcis-ジメチル金（III）錯体 cis-。

［AuMe2L2］（L
I 2 = 2 TPPTS, 2 THMP, DHMPE）につい

Scheme 14ても合成した（Scheme 15）。
Scheme 15

また、ジ-μ-ブロモテトラエチル二金［AuEt2Br］2とAu当
以上の結果は、水溶性ジメチルパラジウム（II）錯体でたり1当量のDHMPEとの反応により、カチオン性のcis-ジ

は、オレフィンを添加することにより水中でも有機金属特エチル｛1,2-ビス（ジヒドロキシメチルホスフィノ）エタン｝金有の反応である炭素−炭素結合生成を伴う還元的脱離（III）錯体を合成した。TPPTSおよびTHMPを配位子とすが選択的に進行することを示している。反応機構の詳細

るジエチル金（III）錯体の合成を同様にして試みたが、は現在、検討中である。

現在までのところ、単離には至っていない。しかしながら、D2O中でジ-μ-ブロモテトラエチル二金［AuEt2Br］2とAu

4．水溶性ホスフィン配位子を有するジアルキルハロゲ

当たり4当量のTHMPおよびTPPTSとをD2O中で反応させノ金（III）錯体の合成と水中での還元的脱離反応10）

ることにより、カチオン性のcis-ジエチルビスホスフィン金（III）錯体 cis-［AuEt2L2］Br（L = TPPTS, THMP）の生成

3価の有機金錯体の有機溶媒中での還元的脱離反応については、同族の銅試薬を用いたカップリング反応とを確認した。
Scheme 1615）

関連して、多くの研究がなされている 。本節では、ジアルキルモノハロゲノ金二量体［AuR2X］2（R = Me, Et; X= Br, I）と水溶性ホスフィン配位子との反応によるcis-ジメ
チルおよびジエチル金（III）錯体の合成と水中での還元的脱離反応について述べる。
4-1 水溶性ホスフィン配位子を有するジアルキルハロゲノ
金
（III）
錯体の合成

4-2 水溶性ジアルキルハロゲノ金（III）錯体の還元的脱離反応

ジ-μ-ヨードテトラメチル二金［AuMe2I］2とAu当たり1当

TPPMSを配位子するcis-ジメチルヨードモノホスフィン金量のTPPTSとの反応により、cis-ジメチルヨード（TPPTS）（III）錯体 cis-AuMe2（TPPMS）
I
では、水中30℃において

金（III）
錯体 cis-AuMe2（TPPTS）
Iを合成した（収率100%）。

容易に還元的脱離が進行し、3時間後にはエタンが定同様にして、TPPMSやTHMPを配位子とするジメチルヨー

量的に生成した。この時、メタンの生成は全く見られな

THE CHEMICAL TIMES 2006 No.4
（通巻202号）

7

かった。この事実から、水溶性ジメチル金
（III）
錯体では、

Scheme 19

水中においても金−炭素結合は加水分解されず、還元的脱離のみが進行したものと考えられる。
Scheme 17

一方、DHMPEが配位したカチオン性ジメチル錯体cis［AuMe2（DHMPE）］Iを水中で30分間80℃で加熱したとまた、この錯体はTHF、アセトニトリル、エタノール、ころ、ほとんど分解が進行しなかったため、さらに加熱DMSOなどのいくつかの有機溶媒に可溶である。そこで、を続けると、2週間後には収率70／Au%でエタンの生成

これらの有機溶媒中での安定性について検討した結が確認された。この時、同時に金−炭素結合の加水分

果、30℃において水に比べいずれの有機溶媒中におい解によるメタンの発生（収率51／Au%）
も確認された。

ても、還元的脱離によるエタンの発生はほとんど見られScheme 20

なかった（図2）。水に比べてより大きな極性を有するNメチルホルムアミド中で、還元的脱離がほとんど進行しなかったことから、水による還元的脱離の促進効果は、水の高い極性によるものだけではないものと考えられる。
また、カチオン性のジエチルビスホスフィン錯体 cis［AuEt2L2］Br（L = TPPTS, THMP）
は、水中で室温下においても還元的脱離によるブタンの定量的な生成が確認された（それぞれ収率94%, 99%）。この時、β-水素脱離や金−炭素結合の加水分解によるエチレンやエタンの発生は確認されなかった。なお、有機金（III）錯体ではβ水素脱離が進行せず、還元的脱離が優先することは、有機溶媒中での熱分解反応において良く知られた事実である15）。
Scheme 21

図2 cis-AuMe2（TPPMS）
Iの熱分解によるエタンの発生量の経時変化：H2O（●）、THF（▲ ）、EtOH（■）、MeCN（○）、DMSO（△）および
HCONHMe（□）
中での熱分解反応

これに対して、DHMPEが配位したカチオン性ジエチ

8

同様に、TPPTSやTHMPを有する水溶性の中性およル錯体 cis-［ AuEt 2（ DHMPE）］Brの熱分解反応では、びカチオン性のcis-ジメチルヨードモノホスフィン金（III）錯

金−炭素結合の加水分解が併発し、エタンの発生も確

体についても水中で還元的脱離が進行し、定量的にエ認されたものの（収率12%）、主に還元的脱離によるブタタンが発生した。

ンが生成した（収率79%）。

Scheme 18

Scheme 22

THE CHEMICAL TIMES 2006 No.4
（通巻202号）

水中での有機金属化学（2）4-3 水中でのジメチルハロゲノ金（III）錯体の還元的脱離

Scheme 23反応の反応機構
水溶性ホスフィン配位子を有する水溶性有機金（III）
錯 体の 還 元 的 脱 離の 反 応 機 構に ついて 検 討した 。
TPPTSを配位子とする中性のジメチルヨードホスフィン金（III）錯体 cis-AuMe2（TPPTS）
Iと、カチオン性ビスホスフ
ィン錯体 cis-［AuMe2（TPPTS）2］Iの水中、40℃での熱分
解反応について比較を行った（図3）。その結果、カチオ
ン性錯体 cis-［AuMe2（TPPTS）2］Iの熱分解反応は、モノホスフィン金（III）錯体に比べて遅かった。さらに、カチオン性錯体 cis-［AuMe2（TPPTS）2］Iの熱分解反応を5当量のTPPTS存在下で行うと、熱分解反応はほとんど進行
せず、還元的脱離によるエタンの生成が極めて遅くなっ

以上のように、ジオルガノ金（III）錯体の還元的脱離反た。また、中性のジメチルヨードホスフィン金（III）錯体

応が有機溶媒中に比べ、水中で極めて速く進行するこ

cis-AuMe2（
I TPPTS）の場合には、ヨウ素イオンのイオンとが明らかとなった。3価の有機金錯体の還元的脱離が解離により還元的脱離が促進される可能性があるため、水中で促進されるというこの事実は、還元的脱離を素反

ヨウ素イオンの添加効果を検討した。その結果、ヨウ化

応に含む触媒反応に対して、水を溶媒に用いることで、ナトリウムを5当量添加し反応を行うと、還元的脱離の反反応が効率的に進行しうることを示唆するものである。

応速度の低下が見られた。

しかしながら、水中で還元的脱離が促進される理由を明らかにするためには、さらなる検討が必要である。

5．水溶性ホ スフィン 配位子を 有するアリル パ
ラジウム（II）錯体の合成11）
辻−Trost反応に総称されるパラジウム錯体による触媒的アリル化反応は、有機合成反応として広く用いられている17）。完全水中もしくは水／有機溶媒二相系でのアリル化反応についても報告されており、我々の研究グルー
プにおいても水／有機溶媒二相系でのアリルアルコールによるアリル化反応について報告している16）。これらの反応における中間体として考えられるアリルパラジウム（II）
錯体の合成や有機溶媒中での反応性についても広く研
図3 ジメチル金錯体の熱分解によるエタンの発生量の経時変化
AuMe 2（TPPTS）
I：NaI/Au = 0（●）, 6（■）,［AuMe 2（ TPPTS）2］I:
TPPTS/Au = 0（◆）, 5（▲）

究が行われている。水溶性アリルパラジウム（II）錯体については、前述のように大嶌ら4b）やKuntzら4c）によりD2O（II）錯体［Pd（η3中での水溶性η3-アリルアリルパラジウム

以上の結果から、水溶性配位子を有するジメチル金C 3H 5）（TPPTS）］X（X = Cl, OH）の生成が確認されてい（III）錯体の熱分解反応は、メチル基2つとヨウ素が配位る。本研究では、種々のアリルパラジウム
（II）
ダイマー錯

した中性の3配位中間体［AuMe2I］およびメチル基2つと体とTPPTSとの反応により、種々のアリル基やカウンターホスフィンが配位したカチオン性の3配位中間体［AuMe2

アニオンを有する中性およびカチオン性η3-アリルパラジウ（TPPTS）］+を経由して進行しているものと考えられる

ム（II）錯体の合成と水中での安定性について検討した（Scheme 23）。

結果について紹介する11）。

THE CHEMICAL TIMES 2006 No.4
（通巻202号）

9

5-1 水溶性ホスフィン配位子を有する水溶性η3-アリル

Scheme 25

パラジウムの合成
水中でのη3-アリルパラジウム種の構造や反応性は、水中での触媒的アリル化と関連して非常に興味深い。特に塩基を必要としないチオールの触媒的アリル化17）は、原子利用効率も高く有用である。すでに水溶性η3-アリルパ
ラジウム錯体の生成に関する報告はあるが、単離はされておらず、その反応性も明らかでない4c,d）。これに対して、
3

我々はいくつかのアニオンを持つ水溶性η -アリルパラジウ

5-2 水溶性ホスフィン配位子を有するアリルパラジウム（II）
錯体の水中での挙動

ム錯体を合成、単離し、若干の反応性を検討した。ビス

水溶性η3-アリルビス（TPPTS）パラジウム（II）錯体を（η3-アリル）ジ（μ-クロロ）二パラジウム［PdCl（η3-C3H5）］2

D2Oに溶解し、1H NMR、31P｛1H｝NMRを測定した。そとPd当たり2当量のTPPTSとをメタノール／アセトンもしくは（TPPTS）パラジウム（II）錯体は水の結果、η3-アリルビス

水／アセトン混合溶媒中に溶解し、0℃で5時間攪拌した。

中で安定であり、加水分解反応はほとんど進行しなかっこの反応溶液を減圧下濃縮し、得られた白色粉末をメタた。一方、η3-アリル（TPPTS）パラジウム（II）錯体をD2O

ノール／アセトン系で再沈殿することにより、粉末状の白に溶解し、31P｛1H｝および 1H NMRを測定したところ、η3-

色固体として、水溶性（η3-アリル）
ビス（TPPTS）パラジウム

アリル（TPPTS）パラジウム（II）錯体に帰属されるシグナル

3（II）錯体［Pd（η -C3H5）（TPPTS）2］Clを収率82%で単離しとともに、η3-アリルビス（TPPTS）パラジウム（II）錯体とビた。同様にして、種々のアリル基やカウンターアニオン（X）をス（η3-アリル）ジ（μ-クロロ）二パラジウム錯体に帰属される有するパラジウムダイマー錯体［PdCl（η3-CH2CHCR1R2）］2

シグナルも観測された。この結果は、η3-アリル（TPPTS）パ

とPd当たり2当量のTPPTSとの反応により、種々の水溶性ラジウム（ I I ）錯 体は水 中で不 均 化し、η3 -アリルビス（η3 -アリル）
ビス（TPPTS）パラジウム（II）錯体［Pd（η3 -（TPPTS）パラジウム（II）錯体とビス（η3-アリル）ジ（μ-クロロ）

CH2CHCR1R2）（TPPTS）2］Xを合成･単離した。これらの二パラジウム錯体との混合物になることを意味している。

31

1

1

錯体の同定は P｛ H｝NMR、 H NMR、IRおよび元素分

Scheme 26

析等により行った。
Scheme 24

水溶性η 3-アリルパラジウム（II）錯体と求核剤との反応についても検討した。求核剤として、ベンゼンチオールを用いて反応を行ったところ、カウンターアニオンにCl-を
また、ビス（η3-アリル）ジ（μ-クロロ）二パラジウム［PdCl

有する水溶性η 3-アリルパラジウム（II）錯体との反応で（η3-C3H5）］2とPd当たり1当量のTPPTSとの反応により、は、対応するアリル化体はほとんど得られなかった。これ

3

粉 末 状の 白 色 固 体として、水 溶 性（η -アリル）モノに対して、D2O中、ビス（η3-アリル）ジ（μ-ヒドロキシ）二パ（TPPTS）パラジウム（II）錯体Pd（η3-C 3H 5）Cl（TPPTS）

ラジウム［Pd（OH）（η3-C3H5）］2とPd当たり2等量のTPPTS

を収率83%で単離した。同様にして、種々の水溶性から調製した水溶性η3-アリルパラジウム（II）錯体［Pd（η3-（η3 -アリル）モノ（TPPTS）パラジウム（II）錯体Pd（η3 -（TPPTS）2］OH（NMR収率81%）との反応では、アC 3H 5）12の同定も P｛ H｝NMR、 H NMR、IRおよび元素分析

リルフェニルスルフィドが生成した。このアリル化反応では、
カウンターアニオンであるOH-がチオールと反応することに等により行った。

より、チオラトアニオンが効率的に生成し、その結果アリCH 2 CHCR R ）X（TPPTS）を合成した。これらの錯体
31

10

1

1

THE CHEMICAL TIMES 2006 No.4
（通巻202号）

水中での有機金属化学（2）ル化が効率的に進行したと考えられる。この結果は、アリルアルコールを用いた触媒的アリル化反応においても、
ヒドロキシドアニオンが重要な役割を果たしていることを示唆している18）。
Scheme 272）小峰伸之、平野雅文、小宮三四郎, The Chemical Times, 2, 2（2006）.
3）水溶性有機白金錯体：a）J. E. Ellis, K. N. Harrison, P. T. Hoye, A. G.
Orpen, P. G. Pringle, and M. B. Smith, Inorg. Chem., 31, 3026（1992）. b）
D. W. Lucey, D. S. Helfer, and J. D. Atwood, Organometallics, 22, 826（2003）. c）D. S. Helfer, D. S. Phaho, and J. D. Atwood, Organometallics,
25, 410（2006）.
4）水溶性有機パラジウム錯体：a）F. Monteil and P. Kalck, J. Organomet.
Chem., 482, 45（1994）. b）G. Verpui, F. Schanssema, and R. A. Sheldon,
Angew. Chem. Int. Ed., 39, 804（2000）. c）H. Kinoshita, H. Shinokubo,
K. Oshima, Org. Lett. 8, 4085（2004）. d）E. Kuntz, A. Amgoune, C.
Lucas, and G. Godard, J. Mol. Catal. A: Chem., 244, 124（2006）.
5）水溶性有機イリジウム錯体：a）D. P. Aterniti and J. D. Atwood, Chem.
Commun., 1997, 1665. b）D. P. Paterniti, J. D. Atwood, Polyhedron, 17,1177（1998）. c）A. A. Bowden, J. L. Kubeika, and J. D. Atwood, Inorg.
React. Mech., 3, 249（2001）.

6．まとめ
水溶性のd8の有機遷移金属錯体の合成と水中での反応性に関する研究を紹介した。水溶性ジエチル白金（II）錯体を水中で加熱することにより、β-水素脱離と還元的脱離を伴ったエチル基の不均化が進行し、エタンとエチレンが発生した。一方、ジメチルパラジウム（II）錯体では、オレフィンを添加することにより、水中においても選択的に還元的脱離が進行した。ジメチルおよびジエチル金（II）錯体においても、水中での還元的脱離反応が進行
し、ジメチル金（III）錯体ではその還元的脱離反応が、有機溶媒中に比べ 水中で極めて速く進行することが明らかとなった。以上のように、水中でも有機金属錯体特有のβ-水素脱離や還元的脱離は進行することが明らかとなった。中でも、ジメチル金（II）錯体の還元的脱離反
応が水中において速やかに進行するという事実は、水が単なる有機溶媒の代替溶媒としてのみならず、反応の促進効果をもたらす極めて有用な溶媒となる可能性を示
唆するものである。
最後に、本研究は、新エネルギー・産業技術開発機
構（NEDO）、（財）化学技術戦略推進機構および文部科
学省科学研究費の支援を受けて行われたものであり、ここに記して感謝します。また、本研究に精力的に取り組んでいただいた院生・学生諸氏に謹んで感謝します。

6）水溶性有機金錯体：F. Mohr, E. Cerrada, and M. Laguna, Organometallics,
25, 644（2006）and references cited therein.
7）N. Komine, A. Sako, S. Hirahara, M. Hirano, and S. Komiya, Chem. Lett.,
34, 246（2005）.
8）a）S. Komiya, M. Ikuine, N. Komine, and M. Hirano, Chem. Lett., 2002,
72. b）S. Komiya, M. Ikuine, N. Komine, and M. Hirano, Bull. Chem. Soc.
Jpn., 76, 183（2003）.
9）a）小峰伸之・生稲美保・佐藤克磨・平野雅文・小宮三四郎、第49回有機金属化学討論会、PA104、神戸（2002）. b）関孝紀･小峰伸之･平野雅文･小宮三四郎、第96回触媒討論会、4K02、熊本（2005）. c）関孝紀･
森杏奈･小峰伸之･平野雅文･小宮三四郎、日本化学会第86春季年会、
2F4-42、船橋（2006）. d）関孝紀･小峰伸之･平野雅文･小宮三四郎、第96回触媒討論会、4J01、富山（2006）.
10）N. Komine, K. Ichikawa, A. Mori, M. Hirano, and S. Komiya, Chem. Lett.,
34, 1704（2005）.
11）a）佐藤克磨・小峰伸之・平野雅文・小宮三四郎、第83春季年会、4F5-31、東京（2003）. b）佐藤克磨・小峰伸之・平野雅文・小宮三四郎、第92回触媒討論会、3E28、徳島（2003）. c）小峰伸之・佐藤克磨・平野雅文・小宮三四郎、第54回錯体化学討論会、3Aa03、熊本（2004）. d）佐古明理・
石川弘樹・小峰伸之・平野雅文・小宮三四郎、第53回有機金属化学討論会、PA223、大阪（2006）.
12）a）G. M. Whitesides, Pure & Appl. Chem., 53, 287（1981）. b）T. J.
McCarthy, R. G. Nuzzo, and G. M. Whitesides, J. Am. Chem. Soc., 103,
1676, 3396, 3404 （1981）. c）S. Komiya, Y. Morimoto, A. Yamamoto,and T. Yamamoto, Organometallics, 1, 1528（1982）.
13）a）A. Gille and J. K. Stille, J. Am. Chem. Soc., 102, 4933（1980）. b）F.
Ozawa, T. Ito, Y. Nakamura, and A. Yamamoto, Bull. Chem. Soc. Jpn., 54,
1868（1981）.
14）a）T. Yamamoto, A. Yamamoto, and S. Ikeda, J. Am. Chem. Soc., 93, 3350
（1971）. b）J. Lau and R. Sustmann, Tetrahedoron Lett., 26, 4907（1985）.
c）R. Sustmann and J. Lau, Chem. Ber., 119, 2531（1986）. d）R. Sustmann,
J. Lau, and Z. Manfred, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 105, 356（1986）.
15）a）C. F. Shaw, III, J. W. Lundeen, R. S. Tobias, and R. Stuart, J. Organomet.
Chem., 51, 365（1973）. b）P. L. Kuch and R. S. Tobias, J. Organomet.
Chem., 122, 429（1976）. c）S. Komiya, T. A. Albright, R. Hoffmann, andJ. K. Kochi, J. Am. Chem. Soc., 98, 7255（1976）. d）S. Komiya and J. K.
Kochi, J. Am. Chem. Soc., 98, 7599（1976）. e）S. Komiya and A. Shibue,
Organometallics, 4, 684（1985）. f）S. Komiya, S. Ozaki, and A. Shibue,
J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1986, 1555. g）S. Komiya, A. Shibue, andS. Ozaki, J. Organomet. Chem., 319, C31（1987）.
16）J. Tsuji, "Palladium Reagents and Catalysts," Wiley, Chichester（1995）.

参考文献
1）a）"Aqueous-Phase Organometallic Catalysis, Concepts and Applications,"
ed. by B. Cornils and W. A. Herrmann, Wiley-VCH, Weinheim（1998）andreferences cited therein. b）"Applied Homogeneous Catalysis with
Organometllic Compounds," ed. by B. Cornils and W. A. Herrmann, VCH,
Weinheim, 1996, Vols. 1 and 2. c）S. Ogo, Y. Takebe, K. Uehara, T.
Yamazaki, H. Nakai, W. Hidetaka; Y. Watanabe, S. Fukuzumi,
Organometallics, 25, 331（2006）and references cited therein.

17）a）C. Goux, P. Lhoste, and D. Sinou, Tetrahedron Lett., 33, 8099（1992）.
b）M. Moreno-Man.as, R. Pleixats, and M. Villarroya, Tetrahedron, 49,1457（1993）. c）C. Goux, P. Lhoste, and D. Sinou, Tetrahedron, 50, 10321（1994）. d）M. Frank and H.-J. Gais, Tetrahedron: Asymmetry, 9, 3353
（1998）. e）T. Kondo, Y. Morisaki, S. Uenoyama, K. Wada, and T.
Mitsudo, J. Am. Chem. Soc., 121, 8657（1999）. f）K. Tsutsumi, T.
Yabukami, K. Fujimoto, T. Kawase, T. Morimoto, and K. Kakiuchi,
Organometallics, 22, 2996（2003）.
18）小宮ら、投稿中

THE CHEMICAL TIMES 2006 No.4
（通巻202号）

11

フェニルボロン酸薄膜を用いる電気化学
的および光学的糖センサー
Electrochemical and Optical Sugar Sensors Using Phenylboronic Acid Films

国立大学法人 東北大学 大学院薬学研究科 助

手

江川 祐哉

YUYA EGAWA (Assistant Professor)
大学院生

高橋 成周

SHIGEHIRO TAKAHASHI (Graduate Student)
教

授

安斉 順一

JUN-ICHI ANZAI (Professor)
Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Tohoku University

2-1 フェニルボロン酸単分子膜修飾電極の作製と評価

1．はじめに

図1に、使用したフェニルボロン酸誘導体、ジチオビス糖類の検出は重要な課題であり、これまでに種々の（4-アミノフェニルボロン酸）（DTBA-PBA）を示した。金電糖センサーが開発されている。 電気化学的な方法を

極は、アルミナ研磨後、5分間の超音波洗浄を2回行い、用いるセンサーとしては、電極に酵素を固定化したセン

0.5 M硫酸中で0.2 ~ 1.5 V、掃引速度 100 mV/sで20分サーが開発され、すでに製品が市販されて血糖や尿糖

間連続掃引して清浄化した。その後、清浄化した金電の検出に利用されている。しかし、酵素を用いるため

極をテトラヒドロフラン:メタノール=9:1溶液にて調製した0.5に製品の規格化が必ずしも容易ではないことや使用寿

mg/mL DTBA-PBA溶液に8時間浸してフェニルボロン酸

命が十分ではないことなど、さらに克服すべき問題点も単分子膜修飾電極を作製した。
作製した修飾電極の表面分子密度は5.1×10-10 mM・ある。
このような問題点を解決するひとつの方策は、合成物質を用いるセンサーを開発することであると考え、われわ

cm-2であることがわかり、DTBA-PBAがほぼ単分子膜を形成していることがわかった。

れはフェニルボロン酸の利用を検討している。以下に述
べるように、フェニルボロン酸はジオール構造と強く結合するので、糖を結合することができる。このことを利用して、電極表面にフェニルボロン酸単分子膜を形成した電気化学センサーおよびフェニルボロン酸色素を交互累積膜とした光学センサーの開発を検討してきた。本稿では、これらの研究結果の一端を紹介する。

2．フェニルボロン酸単分子膜修飾電極の

図1 フェニルボロン酸誘導体（DTBA-PBA）
の化学構造

糖応答性
2-2 フェニルボロン酸単分子膜修飾電極上でのフェリフェニルボロン酸誘導体は、これまで溶液中の糖検出試薬として使われてきた。また、フェニルボロン酸誘導体

フェニルボロン酸は、塩基性でホウ素原子にOH-イオンを電極や光学素子に固定化して劣化しない糖センサーのが配位してアニオン型となることが知られている（図2）。そ1）

12

シアン酸イオンの電極応答開発についても研究が行われている 。われわれは、金のために、溶液のpHに依存して電極表面の負電荷を持電極にフェニルボロン酸誘導体単分子膜を修飾して、電つアニオン型フェニルボロン酸密度が変化するので、負電気化学糖センサーを作製した2）。

荷を持つフェリシアン酸イオンの電極応答が変化する。

THE CHEMICAL TIMES 2006 No.4
（通巻202号）

フェニルボロン酸薄膜を用いる電気化学的および光学的糖センサー

OH -イオンの配位が促進されて電極表面の負電荷密度が増加することによって、フェリシアン酸イオンの応答が著しく抑制されたためである（図4）。

図2 フェニルボロン酸誘導体への糖およびOH-イオンの結合

図3に、
DTBA-PBA単分子膜修飾電極を用いたときの、50 mM D-フルクトースが存在するときとしないときのpH 6

図4 DTBA-PBA単分子膜修飾電極（a）
への糖の結合とフェリシアン酸イオンの電極応答の妨害（b）および9におけるフェリシアン酸イオンのボルタモグラムを示した。D-フルクトースはフェニルボロン酸と強く結合することが知られている3）。図3aに示すように、D-フルクトー

2-3 フェニルボロン酸単分子膜修飾電極のフェリシアン
酸イオンに対する応答へのpHと糖の影響

ス非存在時には、pH 6においてピーク間電位差がおよそ

DTBA-PBA単分子膜修飾電極のフェリシアン酸イオン

80 mVで、ほぼ可逆的なボルタモグラムが得られた。一に対する応答電流（ip）のpH依存性を調べた。その結果、

方pH 9においては、応答が著しく減少してピーク間電位

D-フルクトースの有無にかかわらず酸性度が増すとi pが差がおよそ430 mVを示した。これは、pH 9では電極に修飾されたDTBA-PBAにOH-イオンが配位して電極表面増加することがわかった。また中性付近においては、50が負電荷を持つため、フェリシアン酸イオンが静電的に側にシフトすることが確認できた。一般にフェニルボロン

反発して応答が阻害されたためである。同様の実験を

酸は糖と結合するとpKaが小さくなることが知られており、

50 mM D-フルクトース存在下で測定したところ、pH 6で電極表面に固定化されたDTBA-PBAでも同様の現象がはほぼ同様のボルタモグラムが得られたが、pH 9ではD-起こっていることがわかった。

フルクトース非存在時と比較すると、フェリシアン酸の応
答が大きく阻害されることがわかった（図3b）。これは、電極に固定化されたフェニルボロン酸の見かけのpKa
は、負電荷を持ったフェニルボロン酸濃度を［B-］、電荷フェニルボロン酸とD-フルクトースが結合することによってを持たないフェニルボロン酸濃度を［B］
として酸塩基平

mM D-フルクトース存在下においてipの遷移曲線が酸性衡を考慮すると（1）式と表すことができる。
pKa = pH + log（［B-］
［B］
/
）

（1）

また、各pHにおけるipは、電極の単分子膜が負電荷を持った部分と中性の部分に覆われている状態での酸化還元反応の和と考えると（2）式で与えられる。
-］
i= iB［B］（/ ［B］+［B-］）+ iB［B（/ ［B］+［B-］） （2）
ここでiは、各pHにおいて記録されたipであり、iBおよびiBは単分子膜のフェニルボロン酸がすべて電気的に中性のときおよび負電荷を持つときのi pをそれぞれ表している。
結果として、（1）式および（2）式から（3）式を得ることがで
図3 DTBA-PBA単分子膜修飾電極の応答性．
a）糖が存在しないとき，b）50 mM D -フルクトースが存在するとききる。

THE CHEMICAL TIMES 2006 No.4
（通巻202号）

13

pKa = pH + log［（iB – i）（i
/ – iB-）］（3）と考えられる。一方、D-フルクトース存在下で測定したと
ころ、D-フルクトース濃度依存的にボルタモグラムの形が実験結果を（3）式に基づいて解析することにより単分子変化して電極応答が抑制されることが確認できた。これ

2）

は、pH 7.6においてD-フルクトースが電極表面のフェニル膜のpKaを決定した（表1） 。

ボロン酸と結合して応答を抑制するためである。
図6に、DTBA-PBA単分子膜修飾電極のi pと試料中表1 DTBA-PBA単分子膜および溶液中でのpK aの比較

D -フルクトース/mM

単分子膜a）

溶液 b）のD-フルクトースおよびD-グルコースの濃度の関係を示し

08.0 ± 0.2

8.6 ± 0.1

た。この結果から、D-フルクトースでは0.3〜30 mM、D-50

7.1 ± 0.1

6.0 ± 0.1

グルコースでは3〜300 mM程度の測定ができることがわ

100

6.4 ± 0.1

5.7 ± 0.1

かった。

a）サイクリックボルタンメトリーより決定。
b）メタノール:水（1:9）溶液中で紫外可視吸収スペクトルより決定。

2-4 フェニルボロン酸単分子膜修飾電極の糖応答性
図5に、DTBA-PBA単分子膜修飾電極を用いて0.1 M
KClおよび5 mM フェリシアン酸カリウムを含有する緩衝液（pH 7.6）にD-フルクトースを添加したときの、ボルタモ
グラムを示した。D-フルクトースが存在していない時はほぼ可逆的なボルタモグラムが得られた。僅かに幅広いボ
ルタモグラムが得られたのは、pH 7.6において単分子膜のフェニルボロン酸が部分的に負電荷を持っているため
図6 D -フルクトースおよびD -グルコースに対する検量線（pH 7.6）．
a）D -フルクトース，b）D -グルコース

3．フェニルボロン酸交互累積膜による光学的糖センサー
すでに述べたようにフェニルボロン酸誘導体は糖と結合するが、結合するだけでは糖センサーとして利用することはできない。糖認識素子して利用するには、フェニ
ルボロン酸誘導体と糖が結合することによってなんらかの
シグナル変化が引き起こされ、それを読み取る必要がある。このような研究が開始された当初、フェニルボロン酸
誘導体による糖認識は円二色性スペクトル変化に基づくものであった。その後、蛍光を指標とするフェニルボロ
ン酸誘導体についても優れた成果が得られている4）。しかし、われわれの最も身近で識別しやすい「色」を指標とするフェニルボロン酸の研究は、他の手法に比べて進展が遅れていた。その理由は色調の変化、すなわちシグナル変化が比較的小さいことによるものと推測される。
図5 D -フルクトース共存下におけるDT BA-PBA単分子膜修飾電極のフェリシ
アン酸イオンに対する応答（pH 7.6）．
D -フルクトース: a）0 mM，b）1 mM，c）10 mM，d）100 mM．

14

THE CHEMICAL TIMES 2006 No.4
（通巻202号）

しかし近年になり､優れた色調変化を示す化合物の合成が報告されている（図7、色素1）5）。これらの化合物を

フェニルボロン酸薄膜を用いる電気化学的および光学的糖センサー用いることで目視での簡易的な糖検出が可能となった。
われわれはこれら色調変化を示すフェニルボロン酸誘導体の更なる展開として、光学的糖センサーへの利用を試みた。センサーの開発では、検出素子を検出器表面へ固定化する工程が最も重要である。これは従来のバイオセンサー開発でも、酵素を電極表面に固定化したことが開発へのブレイクスルーとなったことからもうかがえる。
われわれは光学検出器表面に色素1を固定化することを目的とし、交互累積膜法の利用を試みた6）。
図8 交互累積膜作製方法と色素1含有薄膜の模式図

3-2 色素1含有薄膜の作製
固体基板として石英板を使用した。PAAとの親和性を考慮し、石英板はジクロロジメチルシランによる疎水化を行ってから使用した。PAA溶液（0.10 mg/mL PAA、150mM NaCl水溶液）と色素1溶液（0.20 mM 色素1、150
図7 色素1とポリアリルアミンの化学構造

mM NaCl水溶液）に疎水化石英板を交互に浸したときの石英板の紫外可視吸収スペクトルを図9に示す。積層操

3-1 交互累積膜法
高分子電解質溶液に固体基板を浸すと、高分子が基板上へ 自発的に吸着する。このとき、一種類の高分子作数に依存して色素1由来の吸収が増加したことから、交互累積膜法により色素1含有薄膜を作製できることが確認された。

電解質溶液に浸しただけでは高分子は単層吸着するのみである。しかし、二種類の高分子電解質溶液を用意し、交互に基板を浸すと高分子が何層にも積み上げられる。これが高分子電解質交互累積膜法と呼ばれる手法である。この手法は高分子機能を固体基板表面で増幅することが可能であるため、センサーの感度増幅などで利用価値が高い。一般的に累積膜の形成の駆動力となるのは静電的相互作用であるため、反対の電荷を持つ二種類の高分子電解質溶液が用いられる。また近年では、高分子同士だけでなく様々な材料で交互累積

図9 交互累積膜修飾石英板の紫外可視吸収スペクトル，（PAA/色素1）n PAA（n = 0-10），PAA積層後のスペクトルを表示膜法が作製され、高分子と低分子の組み合わせでも交互累積膜の作製が可能と報告されている。このとき低分

3-3 光学的糖センサーとしての評価

子は複数の電荷を持つことが必要であり、電荷の中和と3-2で調製した（PAA/色素1）（PAAを11回、色素10 PAA

逆転が低分子と高分子の間で起こる。この手法は低分

1を10回積層したもの）について糖応答性を調査した。

子の機能をそのまま薄膜中に導入できる利点がある。先pH 7.0リン酸緩衝液中に色素1含有薄膜を浸し、ここにに述べた色素1はスルホン酸残基由来の二つの負電荷糖を添加した。図10はD-フルクトースを添加したときのスを持つ。そのため、正電荷を持つ高分子と組み合わせ

ペクトル変化である。D-フルクトースの濃度が増えるに連ることで、交互累積膜法に適用できると考えられる。われて、480 nm〜600 nm付近の吸収スペクトルの増加がれわれは、色素1とポリアリルアミン（PAA）
を用いて交互見られた。スペクトル変化は比較的小さいが、明確な濃累積膜の作製を試みた（図7、8）。

度依存性も確認された。図11は460 nmと542 nmの吸光

THE CHEMICAL TIMES 2006 No.4
（通巻202号）

15

度の比を糖濃度に対してプロットしたものである。血糖値

4．まとめの測定対象となるD-グルコースに対しても濃度依存的な応答が確認された。以上から色素1含有薄膜は糖濃度以上のように、フェニルボロン酸誘導体を電極表面にに応じて吸収スペクトルが変化し、光学的糖センサーに単分子膜として被覆すると、糖を検出することのできる電成りうる可能性が示された。

気化学センサーとなることがわかった。また、フェニルボロ
ン酸誘導体のアニオン性色素（色素1）を交互累積膜とす
ると色調変化を利用する糖センサーとして利用できることが明らかになった。しかし、糖に対する選択性や出力信号の感度など改善しなければならない課題は残っている。
今後さらに高性能の糖センサーの開発が期待される。

参考文献

図10（PAA/色素1）：糖が10 PAA修飾石英板の紫外可視吸収スペクトル，破線
存在しないとき，実線：D -フルクトース 92 mM1）a）C. J. Davis, P. T. Lewis, M. E. McCarroll, M.W. Read, R.
Cueto, R. M. Strongin, Org. Lett., 1, 331（1999）. b）S. Gao, W.
Wang, B. Wang, Bioorg. Chem., 29, 308（2001）. c）T. Kimura,
M. Kakeuchi, T. Nagasaki, S. Shinkai, Tetrahedron Lett., 36, 559（1995）. d）M. Lee, T. Kim, K. Kim, J. Kim, M. Choi, H. Choi,
K. Koh, Anal. Biochem., 310, 163（2002）.
2）a）S. Takahashi, Y. Kashiwagi, T. Hoshi, J. Anzai, Anal. Sci., 20,757（ 2004）. b）S. Takahashi, J. Anzai, Langmuir, 21, 5102
（2005）.
3）a）G. Springsteen, B. Wang, Tetrahedron, 58, 5291（2002）. b）J.
Yan, G. Springsteen, S. Deeter, B.Wang, Tetrahedron, 60, 11205（2004）.
4）S. Shinkai, M.Takeuchi, Biosens. Bioelectron., 20, 1250（2004）.
5）N. DiCesare, JR. Lakowicz, Org. Lett., 3, 3891（2001）.

図11吸光度比の糖濃度に対するプロット．●：D -フルクトース、○：D -グルコース16

THE CHEMICAL TIMES 2006 No.4
（通巻202号）

6）江川祐哉，安斉順一，日本薬学会第126年会要旨集，P28［R］
pm-153（2006）.

000000000

MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）をめぐる混乱と新しいMRSAの概念 BIVR
The confusion for MRSA (methicillin resistant Stapylococcus aureus) and unprecedented
type of MRSA"BIVR" (β-lactam antibiotic induced-vancomysin resistant MRSA)
北里研究所抗感染症薬研究センター センター長/医学博士

花木 秀明

Hideaki Hanaki Ph.D.
Kitasato Research Center for Anti-infection Drugs
関東化学株式会社 ライフサイエンス部

久保 亮一

Ryoichi Kubo
Life Science Dept.Kanto Chemical Co.,Inc

1．はじめには、長年のβ-ラクタム薬による抗菌薬プレッシャーで高度耐性化が進行した結果であり、さらにVCM（バンコマイシン）

MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）は、耐性を獲得しやすい多様性を有す病原菌であり、その耐性度もに偏った治療によって、VCMに抵抗性を有すMRSAまで出現してきている。

様々である。また、従来は院内感染型であったが、最近は市中感染型MRSAも散見されるようになっている。この

3．MRSAの多様性

院内感染型のMRSAと市中感染型のMRSAはmecの遺伝型も耐性度も異なっているため、耐性度を表すMRSA、MRSAは時代の流れ、抗菌薬使用状況と共に進化し感染場所を表すMRSA、疫学的を表すMRSA等に関す続けている。この進化はMRSAの多様性を如実に表しる言葉が散乱しはじめており、医療専門家の間でも混乱ているものであり、その多様性から様々な名称がつけらが起きている。

れている。

そこで本稿では、こうした薬剤耐性の黄色ブドウ球菌をめぐる問題を整理するとともに、どのような耐性黄色ブ
ドウ球菌が新たな脅威に成り得るかを概説してみた。

2．黄色ブドウ球菌の進化
1930年代の黄色ブドウ球菌に耐性遺伝子はない。不必要な抗菌薬のプレッシャーがないため、耐性を獲得する必要がなかったためである。1940年にペニシリンが実用化されるが、その翌年1941年にはペニシリンを分解す
るペニシリナーゼ産生菌が出現している。抗菌薬プレッ

図1 MRSAの変遷

シャーによる耐性遺伝子の獲得である。さらに、1960年にペニシリナーゼに安定なメチシリンが市販されるが、こ3-1 Pre-MRSA：mec I 正常

れもその翌年には耐性菌が検出されている。世界で初

Pre-MRSAは、mec領域を獲得したMRSAであり、耐めてのmecA遺伝子を保有したMRSAの出現である。こ性遺伝子（mecA：PBP2'（penicillin-binding protein 2'）ののmecAを獲得したMRSAは、現在のように全てのβ-ラク構造遺伝子）
を調節する制御遺伝子（mecI：抑制遺伝子

タム薬に耐性を示すわけではなく、グラム陽性菌に活性とmecR：誘導遺伝子）
を完全な形で保有している。mecIの強い抗菌薬には感受性を示していた。現在のMRSA

はmecAの読み取りを強力に抑制しており、この遺伝子がTHE CHEMICAL TIMES 2006 No.4
（通巻202号）

17

存在するとmecAは読み取られず、その産物である耐性を発揮するPBP2'の産生ができない（図1）。PBP2'が産生

3-5 VISA（GISA）：バンコマイシンMIC値 4〜8μg/mLのMRSA

されなければ、もしくはその産生に長い時間を必要とす

VISA（GISA）
は、VCM中程度耐性の黄色ブドウ球菌

るなら、グラム陽性菌に活性の強い抗菌薬は感受性を（Vancomycin-intermediated-resistant Staphylococcus

1）

aureus:VISA）を意味する（図2）。全世界から20株程度示すことになる 。

が報告されており、これらの株も全てmecAを保有する
3-2 Hetero-MRSA：mec I 機能不全MRSAである。この20株というのは、VCMに対するMIC
6Hetero-MRSAは、Pre-MRSAから10 個に1個以上の（minimum inhibitory concentration, 最小増殖阻止濃度）頻度で出現するmecIが機能不全（変異や脱落）に陥っ

値が8μg/mLの株であり、旧NCCLSに準じたVISA株であたMRSAである。mecIが機能しないため、mecAは構成る5）。この基準は2006年初頭にCLSI（旧NCCLS）によっ

的に読み取られ、PBP2'は常時産生されている状態になて改められ、VCMのMIC値が、≦2μg/mLは感性、4およる（図1）。Pre-MRSAの感受性は、ほとんどのβ-ラクタム

び8μg/mLは中間（中程度耐性）、≧16μg/mLは耐性6）と薬に中程度耐性（臨床では無効）を示す1）。

なった。このため、VISAに分類される株は飛躍的に増加していると考えられる。このVCMの基準が改訂になった最大の理由は、Fridkinら7）の発表したVCMのMIC値

3-3 Homo-MRSA：hmr 遺伝子
Homo-MRSAは、mec以外の耐性遺伝子が発現したと臨床効果の調査に関する論文であると考えられる。こhetero-MRSAである。その遺伝子の一つとしてhmr 遺伝の論文では、VCMのMIC値が4および8μg/mL（厳密には子が検出されている（図1）。また、何らかの理由によって4μg/mLが15株、8μg/mLが4株）のMRSAと、2μg/mL以1）

PBP2'を過剰に産生するMRSAも高度耐性を示す 。

下のMRSAに分けて調査し、2μg/mL以下のMRSAでは5％、4および8μg/mLのMRSAでは63％の確率で致死的3-4 VRSA：バンコマイシンMIC値 ≧16μg/mL

感染を起こす結果を得ている（図3）。

VRSAは、VCM耐性の黄色ブドウ球菌（Vancomycinresistant Staphylococcus aureus:VRSA）を意味している。
今まで検出されている耐性菌は5株（2002年MichiganとPennsylvaniaで各1株 2）3）、2003年New Yorkで1株 4）、
2005年に2株）は全てmecAを保有し、アメリカでのみ検出されている。このMRSAは、VCM耐性腸球菌（VRE）の
VCM耐性遺伝子（van遺伝子）を獲得し、VCMに高度耐性化している（図2）。

図3 VCMのMIC値が4と8μg/mLのMRSA

この結果を受けて、CLSIはVCMの耐性基準を下げたと考えられる。驚くことに、VCMの抗菌力と臨床効果の2006年1月に変更された
VCBに対するMICNCCLS CLSI
S（感性） ≦4
I（中間） 8,16
R（耐性） ≧32

≦2
4,8
≧16

図2 MRSAのさらなる進化

18

THE CHEMICAL TIMES 2006 No.4
（通巻202号）

データがない状態で、我々は闇雲にNCCLSの基準を信奉していたことになる。臨床データが存在しない状態で、8μg/mLでも充分な効果が期待できる。ましてや4μg/mL
なら尚更だという考えがまかり通っていた時期があったことは真摯に反省すべきであろう。

MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）をめぐる混乱と新しいMRSAの概念 BIVRV I S Aと同 様の言 葉として、G I S A（ g ly c o p e p t i d e

値が4μg/mL以上であればMRSAと判断するが、2μg/mLintermediated Staphylococcus aureus）があるが、厳密に以 下 であれ ば M S S A（ M e t h i c i l l i n - s u s c e p t i b l e

はVCMとテイコプラニン（ともにグリコペプチド系抗生物

Staphylococcus aureus）と判断される。しかし、2μg/mL質）の耐性は若干異なっており、グリコペプチド系抗生物

以下であってもmecAを保有するMRSAが存在する。この質を一纏めにした耐性の表現には無理がある。

MRSAをOS-MRSAと呼んでいる。OS-MRSAをMSSAと判断して、経口のペニシリンやセフェム薬を投与しても、3-6 Hetero-VISA：VISA細胞含有MRSA

完治させることは困難である。むしろ抗菌薬プレッシャー

Hetero-VISAは、VISAの性質（VCMのMIC値が4もしによって高度耐性MRSAに変わる恐れがある。In vitroの

8）9）

くは8μg/mL）の細胞を含むMRSAを意味する（図2） 。

研究では、低濃度、中濃度、高濃度のβ-ラクタム薬に1

Hetero-VISAに関しては色々な意見があるが、少なくとも回接触させるだけで、低度耐性、中程度耐性、高度耐検出に値しない耐性菌とは考えられない。VISAの性質性菌になることが確認されている。前述したPre-MRSAを有す細胞を含む細胞集団であれば、VCMの暴露（抗と同じ挙動を示す。

菌薬プレッシャー）
によって耐性細胞のみが選択され、最終的にVISAとなることは明白である。このようなMRSAにVCM以外の抗菌薬を使用すれば VISAは出現しない。そのために、CLSIもHetero-VISAの検出を推奨して
6）

3-10 BIVR（β-lactam antibiotic induced-vancomycinresistrant MRSA）
BIVRは、β-ラクタム薬によってVCM耐性が誘導される

いる 。しかも、Hetero-VISA検出の必要性がない、もしMRSAを意味する（図2）。このMRSAは、β-ラクタム薬がくはHetero-VISA自体が存在しない 10）11）、という意見の存在することによってVCM耐性が発現するため、通常の根本的原因であったBrain Heart Infusion（BHI）寒天培

検査では検出できない14）15）。

地を用いての検出が推奨されている6）。この誤った意見
は、耐性菌の検出培地とMIC測定培地を混同していることと、ヘテロ耐性菌（どの耐性菌にもヘテロ耐性は存
9）3-11 HA-MRSA（Hospital-acquired MRSA）：院内も
しくは病院獲得型MRSA在する）という言葉の理解不足に起因すると考えられる 。

HA-MRSAは、耐性度を示す言葉ではなく、院内で免何れにしても、ヘテロ耐性菌を無視することは臨床的に疫不全患者に感染する現在のMRSAを意味する（図4）。

危険である。

ほとんどが高度耐性であり、かつmec領域（SCCmec）はII型（まれにI, III）である16）。

3-7 Borderline MRSA12）
Borderline MRSAは、オキサシリン低感受性MRSAを意味するが定義はない。単にオキサシリンに低感受性を示 す MRSAの 増 加（ 主に CA-MRSA, Communityacquired MRSA）に伴い、この言葉が出てきたと思われる（図4）。オキサシリンのMIC値が8〜16μg/mL以下の
MRSAを呼称することが多い。
3-8 Low-level resistant MRSA13）
Low-Level resistant MRSAは、Borderline MRSAと同じ意味を有すオキサシリン低感受性MRSAである（図4）。
3-9 OS-MRSA（Oxacillin-susceptibility MRSA）
OS-MRSAは、オキサシリン感性であるがmecAを保有する黄色ブドウ球菌を意味する（図4）。オキサシリンのMIC

図4 MRSAの現状

THE CHEMICAL TIMES 2006 No.4
（通巻202号）

19

3-12 CA-MRSA（Community-acquired MRSA）
CA-MRSAは、市中で感染するMRSAであり、最近増
加傾向にある（図4）。オキサシリン以外のβ-ラクタム薬に対する耐性度は低い。mec領域（SCCmec）
はIV型（時にV型）主に若年者の皮膚や軟部組織に感染し、表皮剥離毒素（SEB、SEC、SHE）やパントンバレンタインロイコシ
ジン（PVL）を産生する。ただし、日本でのPVL産生CAMRSAは極めて少ない。CA-MRSAからは、borderline

図5 Mu3培地（4μg/mlのVCM含有培地）
でのBIVR株の検出

MRSA（low-level resistant MRSA）やOS-MRSAの検出基礎培地とし、MRSAに対するβ-ラクタム薬感受性測定の率が高い17）~19）。

際に添加する塩化ナトリウム、緩衝作用を強めるリン酸（第一と第二）カリウムを添加している。VCM濃度は4μg/mL

3-13 E-MRSA（epidemic MRSA）

であり、4μg/mLで生育可能なMRSAが検出できる。仮にE-MRSAは、HA-MRSAでもCA-MRSAでも、流行型基礎培地にMueller Hinton（MH）寒天培地を用いた場のMRSAが存在する。この流行型のMRSAを意味する

合は、2μg/mLのVCM添加で同じ結果になるが、MH寒（図4）。特にHA-MRSAは個々の病院特有のMRSAが天培地に血液やresting medium（細胞壁構成成分）を添

院内感染をおこすため、その特定のMRSA（E-MRSA）

加した場合は、4μg/mLのVCM添加でBHI寒天培地を基20）を検出することは、院内感染対策上必須である 。

礎培地とした結果と同じになる。
2μg/mLのVCM添加MH寒天培地で生育するMRSA

4．BIVRについて

はVCMの中程度耐性MRSA（VISA）の可能性を秘めている。また、より生体に近づけた血液添加MH寒天培地

BIVRとは、β-lactam antibioticinduced-vancomycin-での検出はBHI寒天培地と同等の検出率となるため、わresistant MRSAの略であり、β-ラクタム系抗菌薬によってざわざ血液を添加した培地を使用する必要はなく、血液

VCM耐性が誘導されるMRSAを意味する。このVCM耐添加と同等の検出率が得られるBHI寒天培地をBIVR検性にはβ-ラクタム薬の存在が不可欠であり、β-ラクタム薬

出の基礎培地として用いることとした。10 8CFU/mLに調がない場合、VCM耐性は発現しない。ここに、BIVRが整した菌液を滅菌綿棒で培地全面に塗布し、その上に検出できない最大の問題点がある。通常の検査では、

β-ラクタム薬含有ペーパーディスクを置いて培養する。

特定の1抗菌薬に対する感受性検査は実施されるが、2

ペーパーディスク周辺に生育円、もしくは全面に生育が薬剤が存在した場合の感受性測定は行なわれない。つ認められればBIVRと判定する。接種菌量が多いという

まり、VCM単剤の抗菌力は測定されるが、β-ラクタム薬意見もあるが、見た目（108CFU/mL）にごまかされている共存下での抗菌力は測定されない。その結果、BIVRでに過ぎない。108CFU/mLの菌液の80μLが綿棒にて培地

あってもVCM耐性が誘導されないため、VCMは感性（S）

全面に塗布されることになるが、培地全面の面積は少なと表示されてしまう。

くとも40mm×40mm×3.14＝5024mm 2であり、この上に108CFU/mL×0.08mL=8×106CFUが塗布されるため、14-1 BIVRの検出方法

20mm2中には8×106CFU/5024mm2=1.6×103CFU/mm2の菌

基本的な原理は、VCMとβ-ラクタム薬との拮抗（β-ラク数が存在することになる。一方、CLSIの準じたMIC測

タム薬によるVCM耐性の誘導現象）を利用した検出方法

定時の菌量は、10 7 CFU/mLの5μLが 1mm×1mm×（図5）である。当初は、Mu3培地を用いて検出していた

3.14＝3.14mm2に接種される。この1 mm2当たりの菌数

が、Mu3培地はhetero-VISAの検出培地21）として販売さは、107CFU/mL×0.005mL/3.14mm2＝1.6×104CFU/mm2

れているため、誤解を招きやすい危険性を含んでいる。

となり、単位面積あたりの菌量は、MIC測定時の方が10

その危険性を避けるため、新たにBIVRの検出培地を作

倍も多いことが分かる。むしろ、塗布する菌量は少なすぎ成した。この新たなBIVR検出培地は、BHI寒天培地をるのかもしれない。

THE CHEMICAL TIMES 2006 No.4
（通巻202号）

MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）をめぐる混乱と新しいMRSAの概念 BIVR

4-2 BIVRのマウス全身感染：
β-ラクタム薬併用による死亡率の増加

タム薬によってVCM耐性が誘導）を発揮した症例であり、治療に失敗している（図8）24）。また、社会保険中央病院

BIVRをマウス腹腔内に感染させて、VCM単剤とβ-ラクの症例は大塚らによって感染症学会で発表されたものでタム薬併用による感染治療効果を検討した（図6（a）（b））。

ある。これは、MRSA肺炎治療にVCMとpanipenem（PAPM）を投与した後にBIVRへと変わり、胃瘻造設とともにBIVRの菌血症がおき、VCMとPAPMの21日間の投与でも血液中から消失しなかった症例である。VCMはTDMによって充分な血中濃度が確認されているにも拘らず、奏功していない。
実在するこれらの臨床例を、たまたま起きたこととして

図6（a）Vancomycin（VCM）とTeicoplanin（TEIC）
を単剤で用いた場合とCeftizoxime（CZX）
を併用した場合のBIVRに対する治療効果（マウス
感染実験）

図6
（b）Vancomycin（VCM）とTeicoplanin（TEIC）
を単剤で用いた場合とImipenem（IPM）
を併用した場合のBIVRに対する治療効果（マウス感染実験）

切り捨てるわけには行かない。当事者である患者にとって、たまたまで済まされることではないからである。

図7 BIVRの出現により、化学療法が失敗した事例
62歳男性患者。腎移植、糖尿病、感染性心内膜炎あり（PFGEで同一の菌である事が確認された。
）
感染症学雑誌.V75. p473-479.による

VCM単剤の生存率は70〜90％であったが、βラクタム薬としてflomoxef（FMOX）、aminobenzylpenicillin（ABPC）、imipeneme（IPM）のそれぞれを併用した場合、生存率は10〜20％しかなかった。つまり、β-ラクタム薬との併用によって死亡率が極端に上がった結果となった。
これは、in vitroで確認されたバンコマイシンとβ-ラクタム薬との拮抗作用、言い換えればβ-ラクタム薬によってVCM耐性が誘導されるためVCMの効果がなくなる現象と一致している22）。
4-3 BIVRの臨床例
BIVRの臨床例は、福岡大学医学部、北里大学医学

図8 MRSAがBIVRの出現により難治化した臨床事例部、社会保険中央病院から発表されている。福岡大学の症例は、熱傷患者にMRSAが感染した患者であり、

5．まとめ

VCMとIPMの併用でBIVRが出現したこと、2週間程度の併用期間で耐性度の強いBIVRに変わったことが報告さ
23）

BIVRについては、検出法や耐性機序などを含めた多れている（図7） 。また、北里大学の症例は、MRSAのくの問題点が残されている。併し、in vitroでの効果、マ

感染性心内膜炎にVCMとIPMを併用した時点から、同

ウス感染実験結果、臨床例を考えると、BIVRに対してじ遺伝型を有すMRSA（同一株）がBIVRの性質（β-ラクバンコマイシンとβ-ラクタム薬の併用が有効な効果をもた

THE CHEMICAL TIMES 2006 No.4
（通巻202号）

21

らすとは考えにくい。BIVRに対して、バンコマイシンを用いる必要性があるなら、単剤で用いた方が治療効果は得られやすいと考える。また、β-ラクタム薬との併用が必須であるなら、抗MRSA薬のテイコプラニン（強力な相乗効果を発揮する）やアルベカシン（相加・相乗）、リネゾリド（相加）との併用が可能である。β-ラクタム薬について
上記のような否定的なデータがあるなかで、また他の抗菌薬が使用できる条件下で、無理してバンコマイシンとβ-ラクタム薬との併用を行なう必要性はないと考える。
参考文献
l）Asada K, Inaba Y, Tateda-Suzuki E, Kuwahara-Arai K, Ito T,
Hiramatsu K. Evolution and resistance expression of MRSA.
Evaluation of beta-lactam antibiotics against a set of isogenic strains
with different types of phenotypic expression. Acta Biochemica）, 517-24（1995）.
Polonica, 42（4）2）CDC. Staphylococcus aureus resistant to vancomycin --- UnitedStates, Morbidity and Mortality Weekly Report, 51, 565-567（2002）.
3）CDC. Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus --- Pennsylvania,
Morbidity and Mortality Weekly Report, 51, 902（2002）.
4）CDC. Vancomycin-Resistant Staphylococcus aureus --- New York,Morbidity and Mortality Weekly Report, 53, 565-567（2002）.
5）National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2003.
Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteriathat grow aerobically, 6th ed Approved standard NCCLS publication
no. M7-A6. National Committee for Clinical Laboratory Standards,）.
Wayne, Pa.（2003）
6）Clinical and Laboratory Standards Institute, Methods for dilution
antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically,
7th ed. Approved standard. CLSI publication no. M7- A7. Clinical）and Laboratory Standards Institute, Wayne, Pa（2006）
7）Fridkin SK, Hageman J, McDougal LK, Mohammed J, Jarvis WR,
Perl TM, Tenover FC: Vancomycin-Intermediate Staphylococcus
aureus Epidemiology Study Group. Epidemiological andMicrobiological Characterization of Infections Caused by
Staphylococcus aureus with Reduced Susceptibility to Vancomycin,
United States, 1997-2001. Clin Infect Dis., 15, 36:429-39（2003）.
8）Hiramatsu K, Aritaka N, Hanaki H, Kawasaki S, Hosoda Y, Hori S,
Fukuchi Y, and Kobayashl I, Dissemination in Japanese hospitals ofstrains of Staphylococcus aureus of heterogeneously resistant tovancomycin, Lancet, 350, 1668-71（1997）.
9）Howe RA, Walsh TR. hGISA: seek and ye shall find. Lancet, 364,
500-501（2004）.

13）Sa-Leao R, Santos Sanches I, Dias D, Peres I, Barros RM, deLencastre H. Detection of an archaic clone of Staphylococcus aureus
wjth low-level resistance to methicillin in a pediatric hospital in
Portugal and in international samples: relics of a formerly widely）, 1913-1920（1999）.
disseminated strain? J Clin Microbiol., 37（6）14）Hanaki H, Yamaguchi Y, Yanagisawa C, Uehara K, Matsui H,
Yamaguchi Y, Hososaka Y, Barada K, Sakai F, Itabashi Y, Ikeda S,
Atsuda K, Tanaka H, Inamatsu T, Nagayama A, Sunakawa K.
Investigation of beta-lactam antibiotic-induced vancomycin-resistant）, 104-106（2005）.
MRSA（BIVR）. J Infect Chemother., 11（2）15）Hanaki H, Yamaguchi Y, Nomura S, Haraga I, Nagayama A,
Sunakawa K. Method of detecting beta-lactam antibiotic induced
vancomycin resistant MRSA（BIVR）, Int J Antimicrob Agents., 23（1））, 1-5（2004）.
16）Fey PD, Said-Salim B,Rupp ME. Hinrichs SH, Boxrud DJ, Davis
CC, Kreiswirth BN. Schlievert PM. Comparative molecular analysis
of community- or hospital-acquired methicillln-resistant）, 196Staphylococcus aureus, Antimicrob Agents Chemother., 47（1）203（2003）.
17）Storch GA, Rajagopalan L. Methicillin-resistant Staphylococcus）, 59-67
aureus bacteremia in chlldren, Pediatr Infect Dis., 5（1）（1986）.
18）Jansen WT, Beitsma MM, Koeman CJ, van Wamel WJ, Verhoef J,
Fluit AC. Novel mobile variants of staphylococcal cassettechromosome mec in Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents）, 2072-2078（2006）.
Chemother., 50（6）l9）Takizawa Y, Taneike I, Nakagawa S, Oishi T, Nitahara Y, Iwakura N,
Ozaki K, Takano M, Nakayama T, Yamamoto T. A Panton-Valentine
leucocidin（PVL）-positive communlty-acquired methicillinresistant Staphylococcus aureus（MRSA）strain, another such strain
carrying a multiple-drug resistance plasmid and other more-typlcal
PVL-negative MRSA strains found in Japan. J Clin.Microbiol. 43（7））, 3356-3363（2005）.
20）Peacock JE Jr, Moorman DR, Wenzel RP, Mandell GL. Methicillinresistant Staphylococcus aureus: microbiologic characteristics,
antimicrobial susceptibilities, and assessment of virulence of an）, 575-82（1981）.
epidemic strain, J Infect Dis., 144（6）21）Hanaki H, Inaba Y, Sasaki K, Hiramatsu K. A novel method of
detecting Staphylococcus aureus heterogeneously resistant to）, 521-530
vancomycin（hetero-VRSA）. Jpn J Antibiot., 51（8）（1998）.
22）Hatano K, Yokota Y, Hanaki H, Sunakawa K. Combined effect ofvancomycin or teicoplanin plus a beta-lactam antibiotic in mouse
infection models caused by beta-lactam antibiotec-induced
vancomycin resistant MRSA（BIVR）Kansenshogaku Zasshi., 80（3））, 243-50（2006）.

l0）Ike Y, Arakawa Y, Ma X, Tatewaki K, Nagasawa M, Tomita H,
Tanimoto K, Fujimoto S. Nationwide survey shows that methicillinresistant Staphylococcus aureus strains heterogeneously andintermediately resistant to vancomycin are not disseminatedthroughout Japanese hospitals, J Clin Microbiol., 39:4445-51（2001）.

23）Haraga I, Nomura S, Fukamachi S, Ohjimi H, Hanaki H, Hiramatsu
K, Nagayama A. Emergence of vancomycin resistance during
therapy against methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a burnpatient--importance of low-level resistance to vancomycin. Int.J）, 302-308（2002）.
Infect Dis., 6（4）11）Arakawa Y, Ike Y, Nagasawa M, Where has vancomycinheterogeneously resistant Staphylococcus aureus gone? Lancet.
363:1401（2004）.

24）Takayama Y, Hanaki H, Irinoda K, Kokubun H, Yoshida K,
Sunakawa K, Investigation of methicillin-resistant Staphylococcus
aureus showing reduced vancomycln susceptibility isolated from a）,patient with infective endocarditis. Int J.Antimicrob Agents., 22（6）567-73（2003）.

12）Liu H, Buescher G, Lewis N, Snyder S, Jungkind D, Detection of

22

borderline oxacillin-resistant Staphylococcus aureus anddifferentiation from methlcillin-resistant strains. Eur J Clin（l0））, 717-24（1990）.
Microbiol Infect Dis., 9（

THE CHEMICAL TIMES 2006 No.4
（通巻202号）

000000000

ドイツの切手に現れた科学者、技術者達（15）ヨハン・ヴォルフガング・デベライナー
Scientists and Engineers in German Stamps (15). Johann Wolfgang Doebereiner

筑波大学名誉教授

原田馨

KAORU HARADA
Professor Emeritus,University of Tsukuba.

ヨハン・ヴォルフガング・デベライナ ー
ヨハン・ヴォルフガング・デベライナー（Johann Wolfgang
Doebereiner、1780-1849）
ドイツの化学者。
デべライナーは、ババリア州のホーフに生まれた。家が貧しく正規の教育を受けられなかったが、多くの書物を読み、学術的な集まりには積極的に参加して、独学を続けた。デベライナーはJ. W. ゲーテ（J. W. Goethe、1749〜
1832、作家、科学者、政治家）と親交があり、彼の能力を知ったゲーテの推薦により、1810年イエナ大学の物理学及び化学の教授となり生涯大学人として過ごした。

この切手はDDRが1980年に発行した著名人切手の一枚。数少ないデベライ
ナーの肖像と彼の創造した発火装置の絵がある。これは亜鉛に希硫酸を加えて発生する水素ガスを白金アスベスト中に通すと自然発火する。この装置は全体として白金アスベストを利用する発火装置となっているが、これは最初の金属触媒の発見であり、触媒化学の先駆的研究であった。

彼の成し遂げた大きな発見の一つは白金触媒に関するものである。白金粒子は小さくなる程有機物を酸化する能力が高まることを見出した。この性質を利用して白金粒子をアスベスト上に分散させるか、または白金を海綿状にすると白金の表面積が増大して白金の活性が上昇する。
発生させた水素ガスを活性な白金触媒中に通すと水素ガ
スは着火する。この装置は一種の点火のためのライターとして利用することができ、これをデベライナーのライターと云ヨハン・ヴォルフガング・デベラ
イナーの肖像。

う。白金の研究から始まり、更に種々の触媒の研究が行われ、触媒化学と称される化学分野が誕生した。

1829年デベライナーは、このような性質の似た「三つの元

もう一つの発見は、フランスのバラ−ル（Antoine Jerome素」の考えを提唱した。これら三つ組元素を化学記号でBalard、1802-1876）が臭素を発見したこと（1826）
により生

書けば、（Cl, Br, I）（Ca, Sr, Ba）及び（S, Se, Te）である。

まれた。新しく発見された臭素の性質は、今までに発見さ当時このような三つ組元素の存在の意味については一般れている塩素とヨウ素の中間であることを見出し、塩素、臭化学者の意識にのぼらなかったが、これは19世紀後半に素、ヨウ素は自然界に存在する３種の性質のよく似た元素発見された元素の周期律の前駆をなす発見であった。

であると考えた。このように考えれば、更にカルシウム、ストデベライナーの墓はイエナの旧墓地（Alter Friedhof）にロンチウム、バリウムも性質の似た３種の元素であり、イオウ、あり、彼の立像がゲーテ大通りのイエナ大学の化学の新

セレン、テルルももう一組のよく似た元素グループである。

棟前にある。

THE CHEMICAL TIMES 2006 No.4
（通巻202号）

23

ドイツの切手に現れた科学者、技術者達（15）ヨハン・ヴォルフガング・デベライナー

イエナ大学の旧墓地にあるデベライナーの墓石。

イエナ大学の近くに建設されたデベライナーの記念碑。

ギーセン大学の「リービッヒ博物館」に展示されているデ ベライ
ナーの 発火器。

イエナ大学の化学教室の近くに立つデベライナーの大理石の立像。

ギーセン大学のリービッヒ博物館で発火器の 説明をしてもらっている筆
者。

編

表紙写真
チングルマ（稚児車）バラ科
黄色い雄しべ、雌しべと、白い花びらで夏山に咲き誇るチングルマの群生は、大変な人気です。その花びらが落ちればこのような姿に変わり、更にこれが、タンポポの穂のように白く姿を変えます。秋に鮮やに赤く染まる葉も含め、どの時期も被写体としては魅力溢れるものです。地表から高さ10ｃｍ程度ですが、こんなに小さくてもこれで「木」の仲間で年輪もあるそうです。鯉のぼりのポールの先端に付いている風車や、古来の風車の玩具を稚児車と言い、チングルマの名前は、花が落ちてこれに形が似ていることから由来します。
（写真・文

北原）

集

後

記

試薬は、試験・研究に不可欠な化学材料ですが、お手元に届けられたとき、ご使用前にラベルのちょっ

その危険有害性を配慮し安全な扱いを喚起するたとした変化にもお気づき頂きまして、是非とも安全にめ多くの約束事があります。そのため国内では、実お仕事をされますよう心より願っております。

に百種にも及ぶ化学薬品を規制する法律がありま

また製品評価技術基盤機構のホームページですが、中でも流通や使用の過程で安全に正しく扱うは、これら化学物質の基礎データのほか総合的なことができるよう製品に留意点を表示するよう求めて安全情報が公開されていますのでご参考まで。

いるもの（安衛法、化審法、消防法等）があります。

ケミカルタイムスでは、このコラムを通じて化学物

化学物質の危険有害性の分類を世界的に統一して質に関する情報も適宜織り交ぜ、皆様のお仕事のいこうとする動きの中で、このたび安衛法が世界で安全の一助になりますよう鋭意心がける所存でござ

初めてこの国際分類基準を採用することになり、弊います。

社製品でもこの表示方式を今年の１２月から採用すべく準備しているところです。試薬ほか弊社製品がC K

今後とも、皆様のご愛読を賜りますよう何卒よろし
くお願い申し上げます。

（古藤〒103-0023 東京都中央区日本橋本町3丁目2番8号
電話（03）3279−1751 FAX（03）3279−5560
インターネットホームページ http://www.kanto.co.jp
編集責任者 古藤 薫
平成18年10月1日 発行記）