疾患ヒトゲノム変異の生物学的機能注釈を目指した
多階層オミクスデータの統合
東京大学新領域創成科学研究科
菅野純夫＊
鈴木 穣
国立がん研究センター東病院
土原一哉
情報・システム研究機構新領域融合研究センター
河野 信
Licensed under a Creative Commons表示4.0国際 license(c)2016菅野純夫（東京大学大学院新領域創成科学研究科）

背景
全国に展開するヒトゲノム解析

北海道DCC（iPSハイウェイ）

ゲノム多型
がんゲノム
エピゲノム・トランスクリプトーム
東大ゲノム多型センター
CIRA（iPSハイウェイ）
九大医学部(佐々木グループ: CREST-IHEC）

長浜コホート
阪大病院（大腸がん）

京大医学部（システムがん）

厚労省難病センター

東北メガバンク

癌研究所 （次世代がん）

OIST（琉球コホート）

がんセンター（ICGC; 肝臓がん）
がんセンター東病院（LC-SCRUM; 肺がん）
がんセンター(金井グループ: CREST-IHEC）

九大病院（食道がん）
東大医科研（BBJ）

東大(白髭グループ: CREST-IHEC）

ゲノムデータは急速に蓄積しているヒトオミクスデータ推定蓄積量
ゲノム多型(WGS/WES）: >2000人

がんゲノム(WGS/WES/Target Seq）：>1000症例
トランスクリプトーム(RNA Seq）：>1000例
エピゲノム(BS/ChIP Seq）：<100例+培養細胞＋PDX＋モデル系：>5000例+マウス等モデル生物：???例+個別研究者の蓄積するオミクス情報：???例

構想

ヒト応用研究を志向したオミクス情報の統合（EGFR遺伝子を例に）

転写開始点/トランスクリプトーム情報（TSS/RNA Seq）
（発現量と転写開始点）

ヒトゲノム
変異情報の統合クロマチン情報（ChIP Seq）

DNAメチル化情報 (BS Seq)
（BS Seqによる異常メチル化検出）（ChrHMMパターンで示すヒストン修飾）（それぞれの検体での変異部位）

パスウェイマップ（文献情報）からの検索（該当集団中の遺伝子変異頻度を赤の濃さで示す）

モデル系とのさらなる統合これまでの成果
・データベースの公開、論文化（ヒト培養細胞の多階層オミクスデータに焦点）・ヒトゲノム多型データの充実公開済み
・PGｘ（京都大学）
・ExAc（米国）
公開準備完了・ToMMo（東北大学）
・Human Variant Database（東京大学）

データベースの公開Suzuki et aｌ. NAR DB issue 2015

Human Genomes
Number ofsamples

Data provider

Cancer type

Reference

National Cancer Center Hospital East andUniversity of Tokyo

Lung adenocarcinoma

97

PLoS One. 2013 Sep 12;8(9):e73484.

National Cancer Center Hospital East

Small cell lung cancers

57

J Thorac Oncol. 2014 Sep;9(9):1324-31.

ICGC

43 of ICGC DCC Project Codes

Dr. Meyerson's Lab.

6,590

https://dcc.icgc.org/

Lung adenocarcinoma

183

Cell. 2012 Sep 14;150(6):1107-20.

Myelodysplasia

29

Nature. 2011 Sep 11;478(7367):64-9

Clear-cell renal cell carcinoma

106

Nat Genet. 2013 Aug;45(8):860-7

Gastric adenocarcinoma

295

Nature. Published online 23 July 2014

Urothelial bladder carcinoma

131

Nature. 507 (7492):315-22.

Glioblastoma

291

Cell. 155 (2):462-477.

Clear cell renal cell carcinoma

446

Nature. 499 (7456):43-49.

Endometrial carcinoma

373

Nature. 497 (7447):67-73.

Acute myeloid leukemia

200

NEJM. 368:2059-2074.

Breast tumors

507

Nature. 490 (7418):61-70.

Squamous cell lung cancers

178

Nature. 489 (7417):519:525.

Colon and rectal cancer

224

Nature. 487 (7407):330-337.

Ovarian carcinoma
Glioblastoma

316
91

Nature. 474 (7353):609-615.
Nature. 455 (7216):1061-1068.

HGVD

Normal (Japanese)

1,208

URL: http://www.genome.med.kyoto-u.ac.jp/SnpDB

ToMMo

Normal (Japanese)

1,070

URL: http://humandbs.biosciencedbc.jp/en/hum0015-v1

Normal (Japanese)

2,994

URL: http://humandbs.biosciencedbc.jp/hum0013-v1

Dr. Ogawa's Lab.

TCGAJPDSC (Japan PGx Data ScienceConsortium)
Total

15,386

Exon Archive Project at MGH
ExAC release0.3; Total: 60,706 samples

Population

Male Samples

Female Samples

Total

African/African
American (AFR)

1,888

3,315

5,203

Latino (AMR)

2,254

3,535

5,789

East Asian (EAS)

2,016

2,311

4,327

Finnish (FIN)

2,084

1,223

3,307

Non-Finnish
European (NFE)

18,74014,63033,370South Asian (SAS)

6,387

1,869

8,256

Other (OTH)

275

179

454

Total

33,64427,06260,706

DBに登録されているSNP(SNV)のサイト数は 全人種トータルで10,185,731箇所

Data contents (ChIP Seq and others)

>10,000 records of SNP/SNVs covering Japanese population

SearchHumanVariation DB(hg19 へ座標変換後リンク)

C

D
Viewer control

Gene model
TSS-Seq
RNA-Seq
BS-SeqChromHMM
H3K4me3 H3K27me3 H3K9Ac H3K27Ac
H3K4me H3K9me3H3K36me3
Pol IIChIP-Seq

SNV平成27年度の成果
・先進ゲノム支援データ（マウスを中心に）の収載
・RDF化の推進
・臨床ゲノムデータとのリンク方法の開発

Networking of the Genome Technologies
JSPS “Platform for Advanced Genome Science （PAGS）”
http://www.genome-sci.jp/
Google “PAGS”

Annual dead line; June and ??

Integrating mouse data (ゲノム支援）
公開済み
名前

所属課題Acc

DRA000928
転写因子p53による新たな代謝調節機能と代謝環境応答
SRP007894のエピジェネティクス制御
DRA001102
RNA分解を介した核局在型高分子非コードRNA作用マシ
東京大学アイソトー秋光 信佳
ナリーの制御機構の解明
DRA000591
プ総合センター
田中 知明 千葉大学

京都大学ウイルス
Regnase-1の作用機構から探る自然免疫応答における三野 享史 研究所感染防御研
DRA003234
転写後調節の解明
究分野
千葉大学大学院医DRA000485
エピジェネティック異常による造血器腫瘍の発症機構の解学研究院先端応用
DRA000486
岩間 厚志
明医学講座細胞分子
DRA000488
医学
DRA000858
次世代シークエンサーを用いた生殖系列のエピゲノム修
東京農業大学生物
DRA000484
河野 友宏
飾とトランスクリプトーム解析
応用科学部
DRA000607

深田 吉孝

東京大学大学院理 生存戦略としての体内時計システムの分子解剖学系研究科

千葉大学・大学院
小野寺 淳 医学研究院・免疫発生学
京都大学ウイルス
松岡 雅雄 研究所ウイルス制御研究領域

ポリコーム／トライソラックス複合体による免疫記憶維持機構の解明

DRP001092
DRP001093
DRP001094
DRP001349

GSE51079

HTLV-1bZIP factorによる炎症性関連疾患発症機構の DRA003229
解析DRA003744

データセット 配列数26515880048

25943054680

8161,938,914

12600,000,000

118,900,000,000

54

1,350,000,000

6180,000,000

221,000,000,000

(Mouse)What and Why RDF?
spo

• RDF: Resource Description Framework• Fundamental Technology of Semantic Web
together with OWL ontologies• Federated query• RDF resources can join in LOD network• Once formatted in RDF, the databasebecomes searchable by SPARQL• Convertible with other framework (eg. Json)

ゲノムデータのRDF化とBenchmark test

CentOS Linux release 7.2.1511 (Core)
マシンスペック

Intel(R) Xeon(R) CPU E5-2470 v2 @ 2.40GHz
40コア
メモリ
128 GB
RDFストアはvirtuosoを使用

ChIP RDF Schema

ChIP RDF Schema
Descriptions using SO (Sequence Ontology)

ScoresLocation using FALDO(Feature Annotation Location
Description Ontology)

Schema (“Triple”) of RDF for multi-omics data

ゲノムデータのRDF化とBenchmark test

CentOS Linux release 7.2.1511 (Core)Intel(R) Xeon(R) CPU E5-2470 v2 @ 2.40GHz
40コア
メモリ
128 GB

マシンスペック

RDFストアはvirtuosoを使用
dataset #WES

データプロセス(データのimportにかかった時間)(秒)
1 cell (LC-2/ad)

26 cells50 cells

検索時間 (3回平均)
データ件数 (RDBレコード数)
タブ区切りファイル容量（未圧縮）
トリプル数 (subject-predicate-object)
データ容量(推計)データプロセス(データのimportにかかった時間)(秒)
検索時間 (3回平均)
データ件数 (RDBレコード数)
タブ区切りファイル容量（未圧縮）
トリプル数 (subject-predicate-object)
データ容量(推計)データプロセス(データのimportにかかった時間)(秒)
検索時間 (3回平均)
データ件数 (RDBレコード数)
タブ区切りファイル容量（未圧縮）
トリプル数 (subject-predicate-object)
データ容量(推計)

WGS (somatic)

WGS (somatic +germline)

15.76913.25012.44347.72354.47850.984

3,128.971
3,341.557
3,916.970

0.054
22,5720.121
90,7640.338
3,452,550

5M

21M
406,34440M

776M
1,633,802

200M
356.0880.140
549,563

1時間

62,145,950
9,356M

2947.525
0.296
3,235,943

110,130.279
1.178
85,440,166
117M
749M
19010M
7,129,104
55,113,680
1,500M
2,000M
12,293M
119,603M
727.047
9694.896
220,000.000
0.083
0.189 ND (2-3秒？)
1,054,554
6,190,528
163,994,212
224M
1431M
36475M
13,189,584
89,757,224
3,000M
5,000M
25,000M
230,000M

1日

2.5日

推計

Proposal; RDF as a framework to facilitate the data usage
DBTSS

Being RDF-formatted

A model case of a local server

Pivotal Data StorageBird-view data retrieval by “Track Hub”

Data retrieval

RDF/Sparkle
SearchIntegration of
the local data

IHEC portal

問題提起
拡大するヒトゲノム情報資源
がんゲノムの体細胞突然変異
遺伝性疾患における生殖系列多型
バンキング・大規模コホート
個人情報に配慮したデータ活用法の開発
進展する解析技術
急速なMinIONの普及“個人での”ゲノム解析時代へ

教育用シークエンサーとしての応用法整備に平行したリテラシーの充実がん “最適化創薬” の実現に向けた臨床情報・ゲノム情報管理システムの構築
電子カルテ

エキスパートパネル

担当医師

担当医師

患者背景
治療情報

プライバシーの保護
臨床検体

治療選択
ゲノム情報

検体

承認薬
患者

治験救済的使用

遺伝子検査

適応外使用

新しい診断・治療法の開発

分子疫学情報の共有

臨床試験情報の共有

既存のバイオバンク
データベース

既存の臨床試験データベース

Acknowledgements
University of Tokyo
Kenta Nakai
Hiro Wakaguri
National Cancer Center
Ayako Suzuki

CREST IHEC
Toutai Mituyama
Mikita Suyama

Human Variation DB
Katsushi Tokunaga
Asako Koike

Human Genetic Variation Database
Fumihiko Matsuda
Ryo Yamada

Tohoku Medical Megabank Organization
Masayuki Yamamoto
Ryu Yamashita

JSPS Asia-Africa Core-to-Core Project
Database
DBTSS/KERO @http://dbtss.hgc.jp/
FullParasite/DBAT @http://fulmal.hgc.jp/

Grant-in-Aid for Scientific Research:Innovative Area “Genome Science”

個人情報の保護と秘匿検索

全ゲノム統合データベース

氏名

年齢
性別
臨床情報

肺がん

検索

稀少疾患

血液がんがん

大腸がん

診療情報
ゲノム配列

疾患別データベース

個人情報保護法

臨床用途
個人情報

学術用途
多様な検索条件の実装

・・・

・・・・・・

・・・

感染症

集計

頻度情報

・・・

・・・
個人情報へのアクセスの必要
秘匿検索の後に痕跡の消去

理論的枠組み＋実装法の開発が必要

計算機/CRC??