個別化医療に向けた
ヒトゲノムバリエーション
データベース
東京大学大学院医学系研究科
徳永勝士
共同研究機関東大附属病院、遺伝学研究所、日立製作所
Licensed under a Creative Commons表示4.0国際 license(c)2016徳永勝士（東京大学大学院医学系研究科）

背景
ゲノムワイドなSNPタイピングと次世代シークエンサ
技術の革新的向上と普及
新規発見の疾患関連/薬剤応答遺伝子・変異が増加
１） データの半永続的な管理と研究者間での情報共有
２） 変異と表現型との関係の体系化
・ 複数遺伝子/変異の疾患への複雑な関与
・ 同一疾患における変異部位・種類特異的症状の存在・ 同一遺伝子/変異の複数疾患への関与
・ スタディー間の結果の不一致（集団間差位、検出力不足、表現型定義のゆれ）海外でのGWAS/NGSデータ共有化
１）NCBI・dbSNP SNP情報を蓄積
・dbVAR 構造多型のデータを蓄積
・dbGaP GWAS, 次世代シークエンサー結果を含むgenotype-phenotypeに関するデータを蓄積

2) EBI・EGAGWAS, 次世代シークエンサー結果を含むgenotype-phenotype に関するデータを蓄積

3) Gen2Phen・GWAS, 次世代シークエンサー結果を含むgenotype-phenotype に関するデータを蓄積海外での変異データの体系化
１）HGMD２） NCBI・ClinVar

疾患関連遺伝子変異（生殖細胞のみ）を網羅的に収集（有料 登録後3年を経過したデータはアカデミック無料）
dbSNP, dbVAR, dbGapのデータ及び、臨床検査などのデータを精査し登録したgenotypeとphenotypeの関係をDB

3) HGVS (human genome variation society)
・LSDB (locus specific database )のリンク集
4) COSMIC:がん体細胞変異のDB

5) ICGC, TCGA Project DB

がん体細胞変異の体系化とゲノム配列
データアーカイブ

ヒトゲノムバリエーションDBの目的
目的：
変異・疾患・薬剤応答・ウィルス耐性・臨床情報を整理・体系化し、俯瞰可能とすると共に、表現型の機序理解促進と個別化医療の礎とする
構想：
1. 次世代シークエンサーおよび、その他の解析法（GWASを含む）によって発見される多型・変異情報の預入れ
2. 文献情報を含め過去産出された疾患・薬物応答・ウィルス耐性に関する多型・変異データの収集（統計値と各サンプルデータ）（体細胞変異については既存DBとのリンクと一部同時表示のみ）
3. オミックスデータとの連携による疾患・薬物応答の機序理解の促進
4. 既知変異の情報（配列上の性質）を元に、新規変異の表現型を予想

Human Variation DB - 分布の集団間比較

1000PJ での変異の密度

上段 JPT下段 CEU

疾患関連変異も集団差が大きく
日本人を中心に体系化したDBが必要

開発データベース

NGSなど
対応DB

GWAS
対応DB

DBシステムの概要
NBDC内 データアクセス検討委員会

受け入れデータ審議

COSMIC等外部のデータベース
必要に応じて解析

データ利用申請

データ利用許可

解析結果
疾
内部用 Human Variation Database 患 個人を特定でき
公開用 Human Variation DB・ ないデータに加工
変異・
Variation DB
臨
Variation DB(その他の実験手法の結果と(その他の実験手法の結果 床情文献情報)と文献情報)
報のGWAS-DB横GWAS-DB(GWAS, CNV, 健常者SNP)(GWAS, CNV, 健常者SNP) 断検索

疾患・変異・
臨
床情
報の
横断検索

標準SNP DB
標準 SNP DB: 健常者のSNPデータ(GWAS チップ用）のデータ
Affy500K 約500検体、Affy6.0 約600検体, Affy
Axiom 約420検体、Illumina OMNI-2.5 約420検体
日本PGxﾃﾞｰﾀｻｲｴﾝｽｺﾝｿｰｼｱﾑ等ﾃﾞｰﾀも追加
Contents:•30-250万SNPの遺伝子型頻度、アレル頻度、ハーディーワインバーグ平衡検定値、Call rate等•genotypic test, allelic test, additive risk
model, recessive model, dominant model のPvalue, OR, 95% CI, AICなどの遺伝統計値•SNPのアノテーション
SNPの検索 （アクセッション番号、染色体上の位置、機能、疾患との関連性などで検索可能）

検索結果例

SNP-based GWAS DB
Contents:GWAS DB: GWASデータ
19疾患/30スタディー(内部用DB登録）
17形質 （内部用DB登録)
11疾患/13スタディー (公開データ）• 30-100万SNPの遺伝子型頻度、アレル頻度、ハーディー・ワインベルク平衡検定値、Call rate等• P値(2df, 1df), Additive risk model, recessivemodel, dominant model のP-value, OR, 95%CI, AICなどの遺伝統計値• ハプロタイプもしくはSNPの組み合わせに関する疾患関連性の統計値• SNPのアノテーション

健常者SNPデータ (GWAS チップ用）
Affy500K 約500検体、Affy6.0 約600検体, Affy Axiom ASI 約420検体など

SNP-based GWAS DB - 領域表示とepistasis表示

Allelic test
Genotypic test
Additive model
Recessive model
上記モデルのpermutation
多重検定の補正など
geneexon-intron

色が各モデルに対応

a) 領域情報の表示

Linkage disequilibrium

Copy number variation

Logistic regressionをはじめとしたEpistasisの登録、表示

SNP-based GWAS DB - 比較機能
複数の実験結果の比較
上が1st stage
下が2ndstage

他のデータベースからの呼び出し (DAS)
1st stage
2nd stage
1st stage
2nd stage
1st stage
2nd stage
1st stage
2nd stage

Narcolepsy data view fromEnsemble

標準CNV DB および CNV-based GWAS DB
Control CNV DB
健常者 CNV DB 約160検体
登録、公開

CNV association DB
Case-control association 5疾患(内部用)１疾患 （公開データ）

複数の計算手法の結果を比較表示

Case-controlのCNVを比較表示

表示オプションの変更

クラスタリングして類似のCNVをマージ

Human Variation DB トップページ

遺伝子検索
疾患検索
領域検索等が可能
遺伝子名,疾患名でのブラウズ
集団ごとの変異分布の鳥瞰図
疾患ごとの変異分布の鳥瞰図DASとしての図Human Variation DB – 領域表示 各種情報
遺伝子名
(何を表示するか選択可能)
P-value
Reference
GenomeDomain情報

Conservation score
miRNA等情報

変異詳細情報Reference情報（アリル頻度）Human Variation DB –RDF & 他DBとの連携
多数のreference
genome登録
随時追加可能
個体ごとのgenome登録
日本PGxﾃﾞｰﾀｻｲｴﾝｽｺﾝｿｰｼｱﾑ、京大ｺﾎｰﾄ
ﾃﾞｰﾀの頻度ﾃﾞｰﾀ、日本人健常者ﾃﾞｰﾀなども参照配列として追記

COSMICデータとの連携

RDF対応
Reference genomeのアリル頻度情報

DBの一部データは、Ensembleの定義に従いRDF化を実施。SPARQLエンドポイントとしては Virtuosoを利用、個別のゲノムは、DBCLSツールにてRDF化中

Human Variation DB – 領域表示 文献情報

変異のゲノム上の位置、 SNPの種類、アミノ酸置換情報、症例-対照関連P値、オッズ比、実験手法、臨床情報等
NGS解析データも、文献データも同時に表示

トランスポゾン挿入検出パイプラインの構築① トランスポゾン挿入検出プログラム

Thung D. Genome Biol 2014

② トランスポゾン挿入検出パイプラインの構築③ 卵巣がんのエクソームデータ解析例

Human Variation DB – OMICSデータとの連携
ﾊﾟｽｳｪｲﾃﾞｰﾀの上に疾患情報を投影

蛋白質総合作用のネットワーク上に疾患情報を投影（東大 菅野先生, 鈴木先生のpathway viewer利用

Human Variation DB – 疾患ごとの変異分布

登録している全ての遺伝子での変異分布ある疾患での変異分布

HLA DBHLAのハプロタイプごとの変異の登録
HLAの多型と疾患感受性、免疫応答性、薬剤過敏症との関連を俯瞰可能

1500レコード程度文献から抽出蓄積
NGSデータから変異データ抽出のパイプラインを実装
NGSデータから96検体同時ハプロタイプ決定ツールを作成
薬剤応答性、ウィルス耐性とHLAハプロタイプの対応も登録可能に機能拡張

HLAﾊﾌﾟﾛﾀｲﾌﾟ決定NGSﾂｰﾙの開発

HLA型間の塩基配列の違い

異なるHLA型間の相同性 （HLA領域全体）

今後の展望Human Variation DB の充実：次世代シークエンサーなどによる新規多型・変異情報と、文献からの多型・変異情報を情報量、機能ともに充実させる。また、RDF対応を進める

Human Variation DB とがん体細胞変異データ、オミックスデータ等との連携を強化し、変異の表現型への影響を解釈・予想できるような知識型DBへ発展させる
データの受け入れ、再配布に関し、NBDCによる新たなガイドラインに基づいた運用を継続
ゲノム支援、新学術、その他のプロジェクト、外部機関からのNGSデータ登録、GWASデータ登録のための活動を継続する
海外の関連するデータベースとの連携をはかる

NGSデータと文献登録データ
疾患原因バリエーションにも特徴

データ登録数の現状遺伝子のどの部位に生じても疾患発症

NGS公開データ
日本PGxコンソーシアム（頻度情報）
京大コホートデータ（頻度情報）
東北メディカルメガバンク（freq>0.1以上の頻度情報）
exome 98検体
NGS内部登録データ
健常者： exome 21検体、68検体
健常者: HLA 1検体、HLA 33細胞株
NGS内部登録準備データ
疾患遺伝子：4遺伝子変異（新規）2遺伝子変異（既知）文献公開データ
Common disease, 神経変性変異データを中心に変異と付随情報の登録15,000レコード
文献内部データ
変異と付随情報の登録 33,000レコード
HLAと付随情報の登録 1,500レコード

遺伝子の特定ドメインに生じた場合に発症フレームシフト変異がホモ接合になった場合に発症遺伝子の特定の位置で特定の置換をした場合に発症集団により発症リスクが異なる遺伝子などなど体系化することにより疾患の発症機序の理解
新規変異の表現型への影響の予測への貢献を期待

NBDCヒトデータ共有ガイドライン
ヒトデータを公開・共有するための運用ルールとしてのガイドラインを策定
http://humandbs.biosciencedbc.jp/guidelines/data-sharing-guidelines
公的資金を用いて産生されたヒトに関するデータ一般に適用
データの適正に管理しつつ、収集したデータをなるべく広く共有
公開の有無、アクセス制限のレベルによって以下の４つに分類
オープンデータ：アクセスに制限を設けることなく、利用することが可能な公開データ。頻度データ、統計解析結果、すでに発表された論文の参照データなど。
制限公開データ：利用者、利用目的等を明らかにしたうえで、関連研究に実績のある研究者が研究のために利用可能な公開データ。個人毎の解析結果など。
公開待機データ：論文発表や知的財産権取得等、データ提供者による成果公開の後、オープンデータあるいは制限公開データとして公開。
匿名化前・公開留保データ：各プロジェクトや実施機関が保有する匿名化前のデータ。