博 士 （ 理 学 ）黄 田育 宏
学 位 論 文 題 名Studieson the Origin of Blood Ox
ygenation LevelDepe
ndent
Signals in M
agnetic Resonance Imagingfor
Understanding ofCerebral Hemodynamics（脳血行動態解釈のためのMR
IにおけるBOL
D信号発現機序の研究）

学位論文内容の要旨
近年、高次脳機能測定を行う手法としてMRIが用いられ、急速に神経生理学的・神経心理学的な研究に利用され始めている。総称してfunctionalMR
I(fMRI)と呼ばれている。MR
Iは完全無侵襲かつ安全に測定でき、従来画像診断に使用されることからもわかる通り、脳機能測定でよく使用されているPETよりも空間分解能に優れ、またEchoplanarImaging
で測定することにより神経活動の変動による脳血行動態の変化を測定できる時間分解能を持つ。fMRIは、主に血液中の常磁性体である脱酸素化ヘモグロビン(deoxyHb)と酸素化ヘモグロピンとの磁性の違いを利用している（BOLD(BloodQxygenationLevelDependent）効果）。その違いにより、血管とその周辺の組織との間に磁化率の不均一を作り出し、局所磁場変化に敏感な画像化を行うグラジェントェコー法の信号強度の減少をもたらす。fM耐は主にBOLD効果を利用しているが、パラメーターによって血流を強調し（流入効果）、真の神経活動から離れた部位を誤認する場合もある。神経活動によって、血流量、血液量、血管径、酸素消費などの脳血行動態が複雑に絡み合って変化するため、fM
耐により観測される信号の詳細な解釈については最終的な結論には達していない。
本研究では、fM耐の発現機序とされるBOLD効果の信号源についてより深い解釈を行うために、血液中の酸素化状態および細胞内の代謝レベルを測定できる近赤外分光法（ NIRS） を 利 用 し た 。 MRIと NIRSの 同 時 測 定 法 を 確 立 し 、 得 ら れ た MRIの信号 と N
IRSで得 られ たdeox蚶 め量 の変 化と を比 較することにより、BOLD
効果発現機序の解明を試みた。さらに、BO
LD効果に脳血行動態以外の影響、例えば代謝の変化による影響を受けているか否かを検討した。また、信号源を明らかにした後、MRIにおいてBOL
D効果を応用した脳血行動態の測定を試みた。
実験は、酸素消費の高いラット脳を測定対象とした。人工呼吸器とガス流量計を用いて、麻酔ラットの吸入ガスの酸素分圧を調節することにより血液中の酸素化状態を変化させ 、 各呼 吸状 態で MRI（グ ラジエントェコー法）とNIRSを同時に測定した。吸入ガスの酸素分圧を下げると、MRIで得られた画像は、静脈洞・細静脈がある部位とその周辺の信号強度が顕著に小 さくなった。100％酸素吸入時のMR
I信号強度を1、100％窒素吸入時にOになるような規格化を行った結果、吸入ガスの酸素分圧を下げるに従い、NIRS
で4つの波長の吸光度から演算して得られた deox蚶也量の変化とMR
Iで得られた静脈洞、皮質、基底核の規格化した値の変化は一致した傾向を示した。
また、これは、BOLD効果は小川らの理論通り血液中の酸素飽和度に依存することを示している。また、MRIで得られた静脈洞の信号より計算される見かけの横緩和時間‑ 61―

の 逆数（△ R2＊） は、実際に静脈洞より採血した酸素飽和度と比例関係にあり、採血を行
わ ず MRIの 信 号 強 度 よ り 脳 静 脈 血 の 酸 素 飽 和 度 が 得 ら れ る こ と を 確 認 し た 。 NIRS
か ら得たCyt．ox．の 酸化還 元変化 の結果 より、MRIの信号 強度は 、生理的条件下ではへモ グロピン の酸素 解離曲 線のシ フトに よる酸 素飽和 度の変 化は受け ていないことを確認し た 。 さ ら に 、 MRIと NIRSの 同 時 測 定 に よ り 、 MRIで 得 ら れ た 脳 実 質 の AR2＊ は生 理 的 条 件 下 で NIRSの deoxyHb量 と 比 例 関 係 に あ る こ と を 示 し た 。 こ れ は 、 NIR
Sの deoxyHb量 を 基 準に と る こ とに より、皮 質・基 底核な どの領 域にお ける動 静脈そ れ
ぞ れの酸素 飽和度 の影響 を、初 めて定 量的に 明らか にした 。
脳 血行動 態の研 究は、血 管拡張 が起こ り血流量変化の大きいHypercapniaに注目した。
ま た 近 年、 Hypercapniaの 血 管 拡張 に は 一 酸化 窒 素 （ NO） の関与 が示唆さ れての で、Hypercapniaの 血 管 拡 張 に 対 して の NOの関 与 に つ いて も 検 討 した 。 NOは寿 命 が 短 く
直 接 測 定は 困 難 で ある の で 、 NOに 関 連 する 研 究 に はし ぱ し ぱ NO合 成 酵 素阻 害 剤 が用い られる。 しかし 、これ らの測 定法は 放射性 トレー サーを 用い、連 続測定が困難なラジオ アイソト ープ法 あるい は脳実 質を測 定でき ないク ラニア ルウイン ドウ法でのみしか行わ れ て いな い 。 無 侵襲 で 空 間 分解 能 も 高 く、 連 続 測 定が でき るMRIを用 いて、 酸素飽和 度、血液 量をそ れぞれ 評価し た。
測 定は 、 MRIで 得ら れ る 信 号強 度 か ら 酸素 飽 和 度 、血 液 量を分離 して評 価する ために BOLD効 果 と 流入 効 果 を それ ぞ れ 強 調す る 異 な るフ リ ッ プ 角を 用 い て 測定 し た 。麻酔 ラ ッ ト の Normocapniaと Hypercapnia状 態 で そ れ ぞ れ 撮 像 し 、 HypercapniaでNO合 成 酵 素阻 害 剤 を 投与 し て 2時 間 、10分 於 きに 撮 像 し た。 さらに 血管内 酸素飽 和度をOに す る た め KC1を 投 与 し た 後 、 撮 像 し た 。 Normocapniaか ら Hypercapniaに した 時の AR2:k差より 、Hypercapnia時 の静脈 洞の酸 素飽和 度はほ ぼ完全 に酸素化されていること 示 し た。 さ ら に 、血 管 拡 張 による 血流の 増加に ついて も示し た。NO合 成酵素 阻害剤
投 与 に より 、 血 圧 の上 昇 と と もに BOLD効 果 と 流 入効 果 を そ れぞ れ 強 調 する フ リ ップ
角 で撮像し 得られ たAR2＊ はともに 増加し た。これは脳実質の酸素飽和度の減少と考えられ る。また 、皮質 、基底 核など の血管 に注目 すると 酸素飽 和度と血 流両者の減少が確認
さ れ た 。こ れ は 、 Hypercapnia時の NO合 成酵 素 阻 害 の効 果 を示し ており、 血管拡 張にNOの 関与 が 示 唆 され る 。 ま た、 従来 の方法 では明ら かにで きない 脳実質 内にお いて皮質 、 基 底核 、 海 馬 など 、 部 位 による NO合成 酵素阻害 剤の効 果の時 間変化 の違い を示した。
本 研 究 で 確 立 し た MRIと NIRSの 同 時 測 定 法 は 、 fMRI単 独 で は 得 ら れ な い 信 号 強度 変 化 に 新 た な 知 見 を 与 え る こ と を 示 し た 。 ま た 、 MRIに お い て BOLD効 果 と 流 入
効 果を利用 し、適 切な撮像パラメーターを選択することにより、血流、酸素飽和度を個々に 測 定 で き る こ と を 示 し た 。 BOLD効 果 と 流 入 効 果 に よ る MRIの 信 号 強 度 変 化 と 脳
血 行 動態 変 化 の 更な る 検 討を 行 い 、ヒ ト 高 次脳 機 能 測定 へ と 発展 さ せ た い。

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学位論文審査の要旨
主副副副査
査
査
査

教
教
教
教

授 田 村守授 小 中
弘授 谷 口 重 弥授
澤 和 生
矢道

学 位 論 文 題 名S
tudies on the Origin of B
lood Oxygenation LevelDependentSignals in Magnetic Resonance Imagin
g for
Understanding ofCerebral Hemodynamics（脳 血行 動態解釈の ためのMR
IにおけるBOLD
信 号発現機序 の研究）

近年、高次脳機能測定を行う手法としてMRIが用いられ、急速に神経生理学的・神経心理学的な研究に利用され始めている。総称してfunctionalMRI(flVIRI)と呼ばれている。M
RIは完全無侵襲であり、神経活動の変動による脳血行動態の変化を測定できる時間分解能を持つ。fMRIは、主に血液中の常磁性体である脱酸素化ヘモグ口ビン(（bxyHb）と酸素化ヘモグロビンとの磁性の違いを利用している（BOLD（旦loodQxygenationLevel
旦印encbnt）効果）。
しかしながら、神経活動によって、血流量、血液量、血管径、酸素消費などの脳血行動態が複雑に絡み合って変化するため、m瓜Iにより観測される信号の詳細な解釈については最終的な結論には達していない。
本研究は、このB
OL
D効果の信号源についてより深い解釈を行うために、近赤外分光法（NIRS） と の 同 時 測 定 法 を確 立し 、得 られ たMRIの 信 号と NIRSで得 られ たdめxyHb量の変化とを比較検討した。さらに、BOL
D効果に脳血行動態以外の影響、例えば代謝の変化による影響を受けているか否かを検討した。また、信号源を明らかにした後、M
R
IにおいてBOL
D効果を応用した脳血行動態の測定を試みた。
実験は、酸素消費の高いラット脳を測定対象とした。人工呼吸器とガス流量計を用いて、麻酔ラットの吸入ガスの酸素分圧を調節することにより血液中の酸素化状態を変化させ、各呼吸状態でMRI（グラジエントエ コー法）とNIRSを同時に測定した。吸入ガスの酸素分圧 を下げると、MRIで得られた画像は、静脈洞・細静脈がある部位とその周辺の信号強度が顕著に 小 さ く な っ た 。 100％酸 素吸 入時 のMRI
信 号強 度 を1、100％窒 素吸 入時 に0に なるような規格化を行った結果、吸入ガスの酸素分圧を下げるに従い、NI
RSで4つの波長の吸光度から演算して得られたdめxyHb量の変化とM
RIで得られた静脈洞、皮質、基底核の規格化した値の変化は一致した傾向を示した。これは、小川らの理論通りBOL
D効果は血液中の酸素飽和度に依存することを示すものである。M
RIで得られた脳実質のDR：＊は生理的条件下でNIR
Sの （bxyHb量と 比例 関 係に ある こと を示 した 。次 に、 NIRSの（ bxyHb量を基準にとることにより、皮質・基底核などの領域における動静脈それぞれの酸素飽和度の影響を、初めて定量的に明らかにした。
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本研究で確立したMRIとNIR
Sの同時測定法は、fMR
I単独では得られない信号強度変化に新たな知見を与え、更にBOL
D効果と流入効果を利用し、適切な撮像パラメーターを選択する こと によ り、 血流 、酸 素飽 和度 を個 々に 測定 で きる こと を示 すこ とが出来た。
よって申請者は、北海道大学博士（理学）の学位を授与される資格あるものと認める。

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