特集

天然物の全合成研究「きのこ」
由来の天然物の合成
Synthetic studies of mushroom chemicals

静岡県立大学薬学部薬学科 教授

菅 敏幸

Toshiyuki Kan (Professor)
School of pharmaceutical sciences, University of Shizuoka

東海大学 創造科学技術研究機構 特任准教授

浅川 倫宏

Tomohiro Asakawa (Specially Appointed Associate Professor)
Tokai University Institute of Innovative Science and Technology

静岡県立大学 薬学部薬学科 講師

稲井 誠

Makoto Inai (Assistant Professor)
School of pharmaceutical sciences, University of Shizuoka

キ ーワード

きのこ、天然物合成、Ns-strategy、フェアリーリング、濱島触媒

はじめに

02

01

スギヒラタケの不安定なアミノ酸

著者は、学生時代より魅力溢れる天然物の全合成をテーマと静岡に赴任以来、同郷（釧路出身）
で北海道大学の先輩でもして研究を続ける幸運に恵まれてきた。また、2005年に独立しある静岡大学の河岸洋和教授が見出した化合物を合成する（さて研究テーマを選定できる自由を得たにも拘らず、
ポリシーも

せられる）
機会に恵まれている。結果、すべては「全合成から始なく「縁のある（頼まれる？）
天然物」の合成に追われている。
しかまる」を実感することができている。

し、最近の我々の研究を振り返ってみると、
なぜか
「きのこ」
由来

まず依頼されたのは、
スギヒラタケの毒成分であるアジリジの化合物に取り組む機会が多くなっていることに気づいた。著

ンカルボン酸の合成である1–5)。東北地方のスギやマツの倒木

者の恩師の松本毅先生と白濱晴久先生はキノコを出発点とす

や古株に生息するスギヒラタケは、別名Angel’s Wingと呼ばる天然物科学者である。残念なことに、著者のような素行と出れる美しいキノコである（図2, 写真）。美味であることから広く来の良くない学生は研究室のメインストリームの化合物に触れ食用とされてきたが、2004年に突然17名の死者を出す戦後ることは許されなかった。そのため、いつのまにか
「きのこ」
は憧

最大の食中毒事件を引き起こした。当時、多くのワイドショーやれの天然物になっていたようである。本論文では恩師や先輩たニュースにてキノコ研究の大家としてインタビューを受ける河ちへの感謝の気持ちを込めて、我々が静岡にて展開してきたキ岸教授を「大変そうだな」と他人ごととして見ていた。いくつか

ノコ由来の天然物の合成研究を紹介したい（図1）。

の高分子化合物が毒物質として有力視されたが決定的ではな
く、厚生労働省の調査班は原因不明と結論付けた。
しかし、河岸教授はこの生命現象の鍵化合物は低分子化合物であると信じ、研究を継続していた。その結果、多くの新規低分子化合物
が単離・構造決定され、その多くは、図2に示した7のように共通のβ-ヒドロキシバリン構造を有していた。さらに、
α-ヒドロキシ-β-バリン8も単離されたことから、河岸教授はアジリジンカル
ボン酸1の存在を予測した。すなわち、7はアジリジンのβ位へ、8はα位への求核攻撃が進行した化合物であると考えると、
こ

れら類縁化合物の存在は納得できる。スギヒラダケの毒成分として1の存在を信じて疑わない河岸教授は、静岡に着任して間もない著者にこの仮想天然物の合成を依頼
（強制）
してきた。
誰が考えても不安定でしかも天然からは単離もされていない
図1

22

著者らが静岡にて合成したキノコ由来の天然物の一部

1を「合成せよ！
！」とは非常な無理難題だった。
しかし、北海道大学の後輩には先輩に「ノー」と言うことが許されなかった。研究THE CHEMICAL TIMES
図4に示したように、エステル12に過剰量のMeMgBrを作

strategy 6–8)の有用性を立証できるうれしいプロジェクトとも用させてジメチルアルコールとした。アセトニドの除去後、13なった。

の第一級アルコールをTENPO酸化によりカルボン酸に変換行うことで14cとした。得られた14cに通常の光延反応の条件であるDEADとPh 3Pを作用させたところ、アジリジン環形

n -プロピルアミンを作用させることで、成が進行した。さらに、

Meisenheimer複合体の形成を経た脱保護反応が円滑に進行し、アジリジンの分解を伴わずにアジリジンエステル15が得られた。また、15は予想通り不安定であり、
カラムクロマトグラ
フィーによる精製や濃縮過程にて分解を伴った。
しかし、15は天 然 物の全 合 成 研 究

し、14aのメチルエステル化とBoc基からDNs基への変換を特集の開始当初には合成に困難が予想されたが、一方で我々のNs-

スギヒラダケ中のアジリジンカルボン酸1の存在証明に重要な化合物となった。当時、当研究室の助教であった脇本敏幸博士（現、北海道大学大学院薬学研究院・教授）
が、河岸研究室の冷蔵庫に保管してあった2004年に採集されたスギヒラタケの凍結乾燥体のメタノール抽出液をジアゾメタンで処理し、その溶液を薄層クロマトグラフィーにて分析したところ、別途著者が合成したメチルエステル15と同じRfにスポットを確認できた。さらに、慎重な濃縮とシリカゲルクロマトグラフィーによる精製を繰り返したところ合成標品と完全に1H NMRスペクトルが一致する物質を得て、アジリジンカルボン酸1がスギヒラタケに存在することを証明した。すなわち、河岸教授が夢に描いていた化合物は現実に存在することを、我々の合成化学により明らかに
できた。

図2

スギヒラダケ(Angel’s Wing)の写真と単離された化合物.

1のアジリジン環の不安定性を考えると、三員環構築には

光 延 反 応 が 有 効であると考えた。さらに2つのメチル 基はGrignard試薬により導入することにした。図3に示したように、
セリンより容易に得られるアミノアルコール9の光延反応を試みた。窒素原子をCbz基にて保護したアミノアルコール9aの反応は進行しなかったが、Ns (2-nitrobenzenesulfonyl) ア
ミド9bでは光延反応が進行してアジリジン10が得られた。と

図4 メチルエステル誘導体15の合成.

ころが、10に対してNs基の脱保護条件である塩基存在下でのPhSH処理を行うと、アジリジン環α位への求核攻撃が進行し
開環体11が得られた。
しかし、
このネガティブな結果は大きな次に、アジリジンカルボン酸1の絶対配置の決定と毒本体でチャンスを与えてくれた。我々は、Ns基よりも安定性は劣るが、あることの証明のため、中性条件にて脱保護可能なDpm (ジ穏和な求核剤であるn -プロピルアミンにて脱保護可能なDNs

フェニルメチル) エステル体19の合成を開始した。図5に示し

こで、DNs基を用いる活性化と脱保護のNs-strategyにより、環

セリンより調製したエステル16を出発原料とすることでS 体の(2,4-dinitrobenzensulfonyl) 基の開発にも成功していた。そ化とアジリジン環を損なわない脱保護が可能になると考えた。

たように、
メチルエステル15の合成と同様の方法にて、D体の1を合成した。まず、カルボン酸16をDpmエステルとして保護した後、DNs基を導入した。立体障害の大きな17の光延反応
では、14cとは異なり通常のDEADでは困難を伴ったが、DIADに変更することで反応が円滑に進行し18が得られた。さらに、
18にn -プロピルアミンを作用させることでDNs基の脱保護は円滑に進行した。また、立体障害の大きなDpmエステル19のアジリジン環は、対応するメチルエステル15と比較して安定であった。そのため、天然物の熱安定性等存在確認実験は、ジフェ
ニルジアゾメタン処理したエステルのHPLC分析にて実施された。さらに、水素添加条件にて19のジフェニルメチルエステル
図3

化合物1のアジリジン環構築検討.

の脱保護を行い、1を初めて結晶として得た。また、合成品と天23

THE CHEMICAL TIMES

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然物から誘導した19の旋光度の比較により、天然物の絶対配置をS と決定した。

D2O中における1の1H NMRの測定結果から、時間経過に伴いアセトンとグリシンへの分解を確認した（図6）。このように、結天 然 物の全 合 成 研 究

晶状態では安定な天然物が水溶液中では不安定なことが単離・構造決定を困難にしてきたと考えている。さらに、山梨大学の長井薫准教授がオリゴデンドロサイトにおける細胞死活性を測定したところ、
メチルエステル15には活性はなかったがカルボン酸1には強力な活性が観測された（図7）。現在でも、河岸研究室にて詳細な生物活性解明の研究が継続されている。このプロジェクトを通して、我々が天然物と呼んでいる化合物は、幸運にも安定で単離・構造決定できた化合物だけであるというこ
図5とを再確認させられた。さらに、自然界には単離・構造決定に耐化合物1のエナンチオ選択的合成

えられない短寿命の魅力的な化合物が存在することを示唆しまた、驚いたことに、合成した1は結晶状態での冷蔵保存にお図6ており、天然物には無限の可能性があることも教えてくれた。

重水中のアジリジンカルボン酸1の安定性

図7

24

いて半年以上安定であったが、溶液中では分解が観測された。

アジリジンカルボン酸1の毒性評価

THE CHEMICAL TIMESく）
を可能にする、大量スケール（100グラム以上）での合成という無理難題をまた押し付けてきた。そこで、文献既知化合物

る現象
（図8）
で、
ゴルフ場などでよく見ることができる。西洋のの22のプロセス合成可能な改良合成法を開発し、図10に示したルートにて22の大量生産を可能とした。

伝説では、妖精「フェアリー」
が輪を作りその中で踊ると伝えられていた。この自然現象は19世紀以前から知られていたが、原因については不明のままであった。河岸教授が、自身の宿舎前の芝生にフェアリーリング現象を発見した際、芝生の繁茂後に円状にコムラサキシメジが現れることを発見した。そのため、
このキノコが原因物質を産生すると考え、
コムラサキシメジの菌

天 然 物の全 合 成 研 究

フェアリーリング (Fairy rings) 現象とは芝が円状に繁茂す特集03必要となる。そのため、静岡大学の藤枝圃場での試験（畑に撒天使の輪を惹起する「フェアリー化合物」の合成

糸体を培養したところ、ICA (2: imidazolecarboamido) とAHX (3: azahipoxanthine) が含有されていることを見出し、単離・構造決定に成功した9)。また、3は芝に投与すると濃度依存的に成長を促進することも明らかにした（図9）。そして、3の酸化代謝物のAOH (22) の単離・構造決定にも成功し、3よりも強い成長促進活性を有することを明らかにした10)。我々の報告を紹介したNature誌がこれら植物成長化合物を「フェアリー

図10

FCs2および22の実用的な合成

図 1 0 に 示 し た ように 、安 価 な A I C A 塩 酸 塩 ( 2 0 :化合物 (FCs:Fairy Chemicals) 」と名付けて紹介した こと

aminoimidazole carboxamide hydrochloride)に塩酸酸

から、これを慣用名として使用している。さらに、静岡大学のグ性条件下亜硝酸ナトリウム加えることでジアゾ化反応が進行

ループはFCsが芝生だけでなく、様々な植作物の成長も促進

し、DICA(21: diazoimidazole carboxamide)が得られた。

することを明らかにした。FCs投与後の成長制御の分子機構を

続いて、21を精製することなくメタノール中で加熱することで、11)解明するために植物の遺伝子解析（DNAマイクロアレイ、RT-

アミド窒素からの分子内環化反応が進行しAHX(3)が得られ

PCRなど）を検討した結果、FCsは植物に様々なストレス（高温，

た。一方、DICA21のRh/C触媒存在下での水素添加反応によ

低温，
塩，
乾燥など）
に対する耐性を与え、結果的に成長を促す

り、窒素の脱離とプロトン化が進行しICA(2)が得られた。これと結論付けた。河岸教授と著者の故郷（釧路）
は、夏でも低温のら一連の反応は結晶化による精製が可能であり、一切のカラムため稲作が不可能な日本には珍しい地域である。今後、「フェア

クロマトグラフィーを必要としなかった。そのため、ウシオケミッ

リー化合物」
が、釧路の大地でもコシヒカリの生産を可能にする

クス社の御前崎工場では、我々のルートを基にして100グラムと夢を見ている。

以上での製造と静岡大学への無償供給を実施している。また、さらに、河岸教授は、寒冷地だけでなく広大な砂漠でも作物の栽培が可能になれば、将来迎える世界の食料危機からの救済や二酸化炭素削減などが実現できると、大きな野望を抱いていた。河岸教授の野望実現のためには、農場
（圃場）
での試験が

図8

静岡県立大学に発生したフェアリーリング（2016年11月に稲井誠が撮影）

3から22への変換は高価なキサンチンオキシターゼによる酸化を実施していたが、静岡大学の徳山真治准教授のグループ
では安価に変換可能な微生物菌体を天然より発見し、実用生産を実現している12)。

図9

FCs 投与による芝の育成への影響

25

THE CHEMICAL TIMES

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次の河岸教授からの無理難問は、13 Cラベルされたフェア反応の改良により可能となった。図12に示したように、
イノシン

リー化合物の合成である。生合成経路の確定と微量分析法ののリボースの水酸基をTBS基にて保護した後、36の1位窒素原確立のため、三炭素のイミダゾール環へ二つ Cを導入した化13

子に2,4−ジニトロフェニル基 (Ar-) を導入した。このように、電天 然 物の全 合 成 研 究合物が要求された。通常、
イミダゾールは安価なため合成例は

子求引性の置換基を導入することで36の2位へのエチレンジ

少ないが、我々はイミダゾール合成から開始した 。図11に示

アミンの攻撃が進行して、ジヒドロイミダゾール37の脱離を伴したルートにて、入手可能な13Cシアン化ナトリウムと13Cオルト

い38が得られた。文献既知の方法14)では、本反応をDMF中でギ酸トリエチルを炭素源としてイミダゾール環合成を行った。

行うとジヒドロイミダゾールとジニトロフェニル基の脱離が一

まず、ブロモ酢酸23と13Cシアン化ナトリウムを反応させた後、挙に進行することが報告されていた。
しかし、我々は反応をTHF

13)

酸性条件下でエチルエステル24に変換した。続いて、活性エス中で行うことで芳香環 (Ar-) が保持された38が得られること

テル24に酢酸存在下亜硝酸ナトリウムを作用させると、ニトロを見出した。続いて、酸性条件での38の一級水酸基のTBS基のソ中間体を経由したオキシム導入反応が円滑に進行した。得ら

選択的な除去と、酢酸存在下の亜硝酸ナトリウムとの反応によれた25を水素添加反応によりアミンへと還元した後、エチルエ

りAHX形成が進行した。この酸性条件での窒素原子導入を伴ステルのアンモノリシスにより環化前駆体のα-アミノニトリル

う環化反応では、電子求引性の芳香環 (Ar-) を有さない場合

26を合成した。13Cオルトギ酸トリエチル30とモノメチル尿素にはリボースの加水分解が進行したため、THF中でのエチレン

ミンからイミドへの付加の後、カルバミン酸の脱離とアミノ基

レンジアミンを作用させると、ジニトロフェニル基の除去が進の環化が進行してイミダゾール28が得られた。続いて、28の行し41が得られた。41のTBS基をTBAFにより除去することで(29) を合成した。その後、ジアゾ化反応によるDICA中間体をにはリン酸エステルの導入が必須となる。そこで、40の一級水31から得られる27に26を酢酸存在下作用させると、第1級アメチルカルボアミドの加水分解により13CタブルラベルAICA
経由した13C2-ICA (32)、13C2-AHX (33) への変換は非標識化

ジアミン処理の発見が有効となった。続いて、40にDMF中エチ

AHXリボシド(43)の合成が可能となった。一方、リボチドの合成

酸基にホスホロアミダイト試薬を用いて3価のリン原子を導入

合物の合成と同様の方法にて行った。現在、河岸研究室では、
こした後、TBHPにより5価のリン酸に酸化した。続いて、TBS基と「フェアリー化合物」の生合
れら13Cダブルラベル化合物によるベンジル基を順次脱保護することでAHXリボチド(42)を合成し成経路の解明が進められ、重要な知見が得られている。さらに、た。
これら合成した43と42を指標とすることで、AHXリボシドやCダブルラベル化合物を標品とすることで、高感度LC-MSにリボチドも天然に存在することが確認された。

13

よる微量分析法も確立した。

図11

13

CダブルラベルFCs32および33の合成「フェアリー化合物」のAHX(3)やICA(2)が核酸前駆体のヒポ
キサンチンと類似構造を有するため、河岸教授は同様のプリン代謝に関わる新しい経路にて生合成されると推測していた。そこで、生合成中間体としてAHX(3)やICA(2)のリボシドやリボチ
ド化合物の存在を推測して、また単離もしていない化合物の合成を強要してきた。当初、2や3のイミダゾール環の窒素原子へ26

図12 リボシド43およびリボチド42の合成

次に、
フェアリー化合物の生物活性の発現の詳細を明らかにの直接的なリボシル化を検討したが、不思議なことに反応は一するために、AHXプローブ分子の合成を試みた。また、当研究

切進行しなかった。そこで、安価なイノシン34からの変換を試

プローブ合成ではアジドとアセチレ
室での知見15–19)を基にして、みることにした。イノシン34の2位の炭素原子の除去は、既知

ンのHuisgen反応を利用することにした。AHXリボシド40の一

THE CHEMICAL TIMES
また、長期に渡る症状のため二次的な因子により死に至るケースも報告されている。このドクキノコは古くから知られていたが応性を向上させたハライド44を反応させることにした（図13）。

21世紀を迎えた現在でも中毒症状の報告が存在する。

天 然 物の全 合 成 研 究

前述のアルコール40とハライド44との反応はi -Pr2NEt存在下

特集

級水酸基にリンカーのアルキルハライドとのアルキル化によるエーテル結合の形成を試みたが反応性が低かった。そこで、反円滑に進行し、45が得られた。続いてジニトロフェニル基とTBS基の除去を行い、プローブ前駆体47を合成した。47とビオチンとTokyoGreen (TG) を導入したプロパルギルアミド48および49をHuisgen反応の条件に付すことで、水酸基を保護することなく連結反応が進行しプローブ50と51が得られた。
現在、静岡大学の河岸グループと宇都宮大学の鈴木智大准教授（元河岸研究室所属）の下にてプローブ分子を用いたケミカル
バイオロジー研究が展開されている。

図15 ドクササコを食した人の手（北海道大学 白濱名誉教授より）1980年代に、松本・白濱研究室では17 kgのドクササコから
100 μgと70 μgのアクロメリン酸A(5)とB(6)を単離した20)。
現在のようにHPLCの進歩していない当時、最後はペーパーク
ロマトグラフィーで精製したと聞いている。単離精製だけでも驚きであるが、クライオプローブやESI-Massのない時代には、
我々には信じられない伝説の構造決定が達成された。当時、北海道大学理学部に導入されたばかりの500MHzのNMRを一週間独占することで一次元1H NMRがやっと測定できた。その
1

04

図13

AHXリボチドプローブ50および51の合成

ドクササコ由来カイノイドの合成

H NMRスペクトルの松本先生の神がかり的な解析と生合成の考察のみにより構造決定を行ったとも聞いた。そして、1986
年に紺野勝弘先輩（富山大学教授）と橋本貴美子先輩（東京農業大学教授）
による全合成の達成により構造が確定した21-23)。当時、松本研究室の4年生としてその瞬間を垣間見たことが、著

北海道大学の学生時代より、恩師松本先生と白濱先生らの者が天然物化学を志すきっかけにもなっている。その後、白濱アクロメリン酸A (5)とB (6)は、一門の注目とプレッシャーの大研究室では詳細な構造活性相関研究に展開し、堀川学博士（現

きなプロジェクトであったが、著者は静岡での独立を機会に研

在：サントリー生物有機化学研究所）の合成したMFPA(4)がカ究に着手した。日本中に広く生息するドクササコは誤って食す

しかし、イノイド最強の活性を有することを明らかにした24–25)。

ると、手や足などの抹消部分が火傷をおこしたように腫れ上がカイノイドの中でカイニン酸の合成は非常に多くの報告がある

り、その症状が一週間以上続くドクキノコである（図14, 15）。

が、強い活性を有するMFPA(4)とアクロメリン酸A(5)とB(6)の合成の報告例は殆ど存在しなかった。そこで、一門の不肖の弟子として、
まず4の合成研究に着手した。
4-1．
MFPA(4)の短段階合成

最強のカイノイドMFPA(4)の合成 26)では、当時の准教授である濱島義隆博士（現、本学薬学部・教授）が開発したニッケル
触媒5227)によるニトロオレフィンに対するMichael反応が鍵反

o -アニスア
応として大活躍をしてくれた。図16に示したように、

ルデヒドとニトロメタンから得られるニトロオレフィン53とケトグルタル酸エステル54の付加反応が1 mol %の52存在下円

滑に進行して、56が高いsyn 選択性と光学純度にて得られた。
本反応では、
α-ケトエステルの2つのカルボニル基にNiが配位しながらエノール化するためZ -エノラート55が形成する。さら図14 ドクササコ（富山大学 紺野教授より）に、ニトロ基の酸素原子も触媒52のNiに配位しながら55に示した遷移状態を経由して反応が進行するため、高いsyn 選択性
27

THE CHEMICAL TIMES

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で56が得られたと考えている。これにより、
カイノイド3、4位のに硝酸銀存在下ヨウ素を作用させると、メトキシ基のパラ位へ

立体化学の制御が高い光学純度にて可能となった。引き続き、の位置選択的なヨウ素化が進行し、続くプロパルギルアルコー

56にラネーニッケル存在下高圧水素添加反応を行うと、ニトロ

天 然 物の全 合 成 研 究

基の還元により生じた57のアミノ基と分子内のケトンとの脱水反応にてイミン58が形成され、続く還元的アミノ化反応の進行

ルとの園頭反応により側鎖を導入し61を合成した（図17）。さらに、61の末端の一級水酸基のメシル化後、アジド基を導入した。このアジド基を利用したクリック反応による官能基化も可能

によりピロリジン59が得られた。この還元反応では、3、4位のであるが、今回は水素添加反応によりアジドとアセチレンの還嵩高いアルキル置換基を避けるようにβ面からの水素付加が進元を行い62とした。このアミノ基には様々なプローブユニット

行し、59が単一化合物として得られた。また、59の2位の立体の導入も可能であるが、今回は当研究室において実績を有す

化学の反転は塩基性条件での異性化により可能となった。すな

る蛍光プローブのTGを導入した。MOM基で保護されたTGカ

学的に安定なβ体への異性化が進行し60が得られた。最後に、を同時に脱保護することで、MFPA蛍光プローブ64を合成し

t -BuOKを作用させることで熱力
わち、59にBoc基を導入後、TFAを作用させてBoc基とt -Bu基を同時に除去し、MFPA(4)の合成を6段階・総収率62%で成功した。また、共同研究の北海

ルボン酸 (63) を縮合後、TFAによりMOM基、Boc基とt -Bu基

た。また、共同研究を行っている本学の南彰講師と鈴木隆教授のグループにより64の海馬への移行も確認されている。

道大学の酒井隆一教授らのグループにて、合成したMFPA(4)のマウスに対する致死量を確認したところ、KA（カイニン酸）を遥かに凌ぐ活性を有していた（KA: ED 50 = 0.28 nmol/。さらに、サン
mouse, MFPA: ED50 = 0.046 nmol/mouse）
トリー生命化学財団の島本啓子博士により4のイオンチャンネ
ル型グルタミン酸受容体との親和性を測定したところ、KAとは強力にAMPAには弱く結合した。

図17

MFPA蛍光プローブ(64)への変換

4-２ アクロメリン酸の合成

前述のようにMFPAの実用的な合成と蛍光プローブへの展開に成功したが、天然物そのものの合成に挑戦しなくては許されることはなかった。実は、このプロジェクトはサントリー生物
有機化学研究所時代の上司の大船泰史先生（大阪市立大学名
誉教授）
から
「アクロ
（メリン酸類）をグラムで合成しなさい！」
と
の発言
（命令？）
で始めることになっていた。これも無理難題であったが、北海道大学松本・白濱一門の総帥からの無理難題にも「ノー」ということは後輩である著者には当然許されなかった。
1980年代後半から1990年代にかけての白濱グループの詳
細なカイノイド誘導体とグルタミン酸受容体(GluR)との構造
図16. MFPA(4)の短段階合成

活性相関研究により、世間ではカイノイドはやり尽くされた研究と勘違いをされていた。
しかし、当時は4種類しか知られていなかったGluRであるが、現在では 20 種類以上が知られており、それらの記憶、学習、痛みなどの疾患との関連も明らかにささらに、本合成ルートは効率的に4が得られることから、プれつつある。
しかし、天然からアクロメリン酸は極微量にしか単ローブ分子合成への展開も可能であった。我々の研究室では、離できないことや、白濱研究室によってやり尽くされた研究と生物活性を有する化合物の芳香環にリンカーを導入して末端思われていたことから、レセプターレベルでの詳細な研究は皆の反応性の高いアミノ基にプローブユニットを導入する方法に無であった。我々は、MFPA合成にて濱島触媒によるニトロオレて、広範なケミカルバイオロジー研究に展開してきており、今フィンへの付加と還元的環化を鍵反応とすることで、効率的な回のカイノイドでも同様の展開が可能となった。すなわち、5928

カイノイドのピロリジン環の構築が可能であることを明らかにTHE CHEMICAL TIMES

リドン環合成により全合成が可能になると考えた。アクロメリン
酸A(5)とB(6)の違いはピリドン環の置換様式である。反応性の合成することを想定すると、合成中間体は対称なジクロロピリ
ジン(67)を出発原料とすることで効率的な合成が可能になる合成した。一方、立体障害の大きな70へのカルボニル化反応に

n -Buエステル72
よるt -Buエステル化は進行しなかったため、として合成した。72に対するHenry反応はニトロアルドールで生成するアルコールからのラクトン化と脱離、
ニトロメタンの付加が進行したため、72をt -Buエステル73へと変換した。図19に示したように得られたアルデヒド71と73はニトロメタンとのと考えた。

Henry反応後、MsCl と Et3N を作用させた脱水反応によりニトロオレフィン74と75得た。

図19

天 然 物の全 合 成 研 究

高いピリドン骨格をメトキシピコリン酸エステル65と66としてル化反応により6位にエステル基を導入し、71 を位置選択的に特集した。そこで、希少天然物のアクロメリン酸合成では、効率的ピ

ニトロオレフィン74および75の合成

さらに、図20に示したルートにてアクロメリン酸A(5)のピロリジン環を構築した。前述の MFPA合成の方法と同様に、ケトエステル 76の 74への不斉共役付加反応は5 mol %の濱島

触媒52存在下にて円滑に進行して、高いエナンチオならびにジ

アステレオ選択性にて 77 が得られた。通常、ピリジンのような複素環は遷移金属触媒の配位子として働くことも多くエナンチオ選択性の低下を招く場合があるが、本反応はアルコール中でも進行するため触媒が被毒されることはなかった。ニトロケト
ン77にRaney Ni存在下での水素添加反応を行い、ニトロ基の還元、生じたアミノ基とカルボニル基の環化、さらに生じたイミン中間体への還元的アミノ化が一挙に進行し、78を合成した。

t -Buエステルの選択的除去を計画していたが、酸性条件
当初、ではDpmエステルが先に除去された。そのため、水素添加反応にてDpm基の除去の後、酸性条件にてメチルエステルへと

図18

アルデヒド71および73の位置選択的合成

図18に示したように、対称な 67 にNaOMe を作用させると、
モノ選択的な芳香族求核置換反応が進行し68 が単一化合物として得られた。本芳香族求核置換反応では、67と 68では電子求引性の塩素原子の反応性が大きく異なっていたため、68に対する過剰な置換反応は進行しなかった。さらに、
このメト

キシピリジン68の5位もしくは3位に選択的な反応により両中間体の合成が可能となった。すなわち、アクロメリン酸Aを目指

t -BuLiにより68のメトキシ基のオルト位を選択した合成では、的にリチオ化し、DMF 処理することでアルデヒドを導入し69を合成した。一方、アクロメリン酸Bを目指した合成では、68にNBS を作用させることでメトキシ基のパラ位を選択的な求電子置換反応によりブロモ化した。続く i -PrMgCl による臭素との金属交換反応と DMF 処理によりアルデヒド70を得た。このように、メトキシピリジン68にオルトリチオ化と求電子置換反応を使い分けることで、アルデヒド69と70を位置選択的に合成した。続いて、69の塩素原子に対するPd 触媒を用いたカルボニ

図20

アクロメリン酸A(5)の全合成

29

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特集

変換した。次の異性化では、ピロリジン窒素にCbz基を導入した
後、MFPA合成と同様にt -BuOK作用させたところ、強塩基条件を標品としたLC-MSによる微量分析法の確立にも成功し、衛生化学分野に貢献することができた29)。現在、試薬としての販売

天 然 物の全 合 成 研 究ではピリジン環の分解が観測された。そこで、TFAによりt -Bu

を検討中である。今後、多くのグルタメート研究者のお役に立エステルを除去しカルボン酸80とした後、活性エステルへと変つ事ができれば望外の喜びである。また、本合成の詳報は大村換した。すなわち、80の2位のカルボン酸にNaOAcとAc2Oを先生のノーベル賞受賞記念のCPBにて報告できた30)。その論作用させて酸無水物とすることで、NaOAcによるα位の水素

文の脚注に、”
Dedicated to the memory of Dr. Takeshiの脱プロトン化とプロトン化が可能となり、穏和な条件にて異Matsumoto, a close colleague of Dr. Ōmura .”と入れて、性化が可能となった。最後に、81にHBr /AcOHを作用させる

松本先生の「対象を崩した美学」を実現した論文にて報告がでことで、すべてのメチル基とCbz基の脱保護を一挙に行った。さらに、水からの再結晶を行い5の全合成を達成した28)。
図21に示したように、アクロメリン酸B(6)の合成も濱島触媒52による共役付加を鍵段階として行った。
しかし、ニトロオレ

フィン75は74と比較してピリジン6位のt -Buエステルの立体

きたことは不肖の弟子にとっては最高の喜びとなった。

05

おわりに

障害のため反応性に乏しかったため、
ケトグルタル酸誘導体76

本稿では、当研究室におけるキノコ由来の天然物の合成研では満足のいく結果が得られなかった。
しかし、ケトエステルを究における最近の成果について紹介させて頂いた。
「きのこ」
は82に変更したところ反応は円滑に進行し83が得られた。続く還学生時代から憧れていた天然物であったが、すべて「縁のある」

元的環化反応では83は77と比較して環化後の還元時の立体化合物を合成することができた。昔は、「モノトリ」（単離・構造決

選択性が低く、望みの84aと異性体の84bが3:2の比で得られ定）と「ものづくり」（ 全合成）
は同じ研究室で行われていたが、異性化が進行した。この際、78で見られた塩基性条件でのピリている。
しかし、両者が車の両輪となることで、天然物化学を出去後、第一級アルコールからカルボン酸への酸化をPhI(OAc)2

た、著者は研究での「エトバスノイエス」との出会いだけでなく、存在下の岩渕触媒(AZADO)により一段階にて行い85を合成

ヒトとの触れ合いが楽しくて天然物化学の研究を続けている。

t -BuOKを作用させることで望みの84aへとた。84bは分離後、ジン環の分解は観測されなかった。続いて、84aのPMB基を除した。最後に、アクロメリン酸A(5)の時と同様に、HBr/AcOHのt -Bu基、Cbz基の脱保護を一段階にて達成
条件にてメチル基、した。最後に、水からの再結晶によりアクロメリン酸B(6)の全合成に成功した。

研究手法の高度化に伴って別々の研究室で行うことが多くなっ発とするサイエンスの研究が推進されることは間違いない。ま

06

謝辞

本文中にも記載しましたが、
スギヒラタケとフェアリー化合物のプロジェクトは静岡大学グリーン科学技術研究所の河岸洋和
教授との共同研究です。このような素晴らしい天然物研究の機会をいただいた河岸先輩を初めとする元助教で現在宇都宮大
学バイオサイエンス教育研究センターの鈴木智大准教授と静岡大学農学部の崔宰熏助教に感謝申し上げます。また、不安定なスギヒラの毒の単離は元スタッフの脇本敏幸博士（現北海道大学薬学研究院教授）
の卓越した
「技」
により可能となりました。
カイノイドの合成は当研究室の元准教授で現静岡県立大学薬学部教授の濱島義隆博士との共同研究です。濱島触媒の大活躍によりアクロメリン酸の実用的な合成が可能になりました。また、合成したMFPAの活性評価は公益財団法人サントリー生命
化学財団の島本啓子博士と北海道大学大学院水産科学研究院の酒井隆一教授によって行われました。ご尽力に感謝いたします。さらに、本稿で紹介した合成はすべて静岡県立大学薬学部
医薬品製造化学教室にて達成されたものであり、教室に所属し
図21

アクロメリン酸B(6)の全合成

本合成では、同じ対称なジクロロピリジン67の位置選択的官

全てのメンバーにも御礼申し上げます。研究費として、
農林水産省と独立行政法人農業・食品産業技術総合研究機構 生物系特能基化反応よりアクロメリン酸A(5)は13段階36％、アクロメリ

定産業技術研究支援センター（生研センター）「レギュラトリーン酸B(6)は17段階7％の収率にて全合成を達成した。また、本サイエンス新技術開発事業」「イノベーション創出基礎的研究推

合成ルートは煩雑な反応や精製操作を必要としなかったためグ

進事業」、文部科学省創薬等支援技術基盤プラットフォーム事

ラムスケールでの供給も可能となった。実際、静岡県立大学の業とAMED創薬等ライフサイエンス研究支援基盤事業, 科研費

医薬品製造化学教室の冷蔵庫には数グラムの81と85を保有（基盤B 17H03973, 23390007、新学術領域24102525、している。また、
アクロメリン酸の全合成により博士(薬学)を取

26102736、16H01160、17H06402）の支援を受けました。

得した大内仁志博士は現在当研究室の助教であり、81と85から天然物への変換は容易に可能である。さらに、合成した5と6
30

たすべての学生とスタッフの努力の賜物であります。研究室の

最後に、
「きのこ」
の天然物研究に叱咤激励をいただいた恩師白濱晴久先生（北海道大学名誉教授）にも感謝申し上げます。

THE CHEMICAL TIMES

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