研究報告 2019(KISTEC Annual Research Report,2019)【研究開発部】
戦略的研究シーズ育成事業
研究テーマ：「貼るだけ人工膵臓」の開発◆総括・業績･･･････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 211
研究代表者 東京医科歯科大学 松元亮

【研究開発部】戦略的研究シーズ育成事業「貼るだけ人工膵臓」の開発
研究代表者：東京医科歯科大学

松元亮【基本構想】
我々は、生体由来材料や機械（エレクトロニクス）を一切用いない水溶性高分子ゲルによる自律型のインスリン供給機構を実証している。グルコースと可逆的に結合するボロン酸をある種の高分子ゲルネットワーク中に適当な割合で共有結合的に導入すると、グルコース濃度に応答した解離平衡シフトに伴うイオン浸透圧変化によるゲルの含水率変化が誘起される。これと同期してゲル表面に生成する「スキン層」と呼ばれる薄い脱水収縮層が、血糖値に応じたインスリン放出の制御機構として作用する。非天然分子であるが故の免疫毒性の回避、安定性（環境耐性、長期保存、滅菌処理耐性など）に加え、スキン層による拡散制御方式の特徴として、早い応答性（低血糖を避け正確な血糖値コントロールに有利）、表面局在性（ゲルの形状や大きさに依存しない投与量設定が可能）、静注針や埋め込みデバイスなどの既存技術との親和性が挙げられる。本研究では、 マイクロニードル等の低侵襲皮下導入技術と融合し、丈夫で廉価、患者の使用負担を格段に軽減する「次世代型の人工膵臓」いわば「貼るだけ人工膵臓」の開発を目指す。今日、糖尿病は地球規模での健康に対する大きな脅威と認識されている。今後は先進国のみならず、中国、インド、アフリカ地域における患者数の爆発的増加が確実視されている。１型糖尿病患者を対象とするインスリンポンプの世界市場規模は、2010 年時点では 7.2 億ドルであり、2017 年には 12 億ドルに達する見込みである。
２型糖尿病まで含めると 2030 年には 4900 億ドル（50 兆円）まで拡大すると推定される（BCC・リサーチ、
2010 年）グローバルな巨大市場である。
「貼るだけ人工膵臓」では、「アジア型」と呼ばれ日本人高齢者に多い２型糖尿病患者を当初のターゲットとしつつ、徐々に対象患者を拡大し、インスリン療法を必要とする全ての糖尿病患者を対象に獲得市場を拡大（1 兆円規模）していくことを想定している。

１．

研究目的

プロジェクト２年目となる 2018 年度は、以下の各項目を(1) 温度耐性の改善と安全性評価重点項目として実施した。

(2) インスリン供給の持続性の評価(3) In vivo でのデバイス応答性の評価

Fig. 1. 開発中の「貼るだけ人工膵臓」.

2．

研究成果

(1) 温度耐性の改善と安全性評価
N-イソプロピルアクリルアミド(NIPAAm)は温度応答性を示すことから、異なる温度およびグルコース濃度でのハらの温度においてハイドロゲルは膨潤および収縮しないことが示唆された。また、これらのハイドロゲルは水和状イドロゲルの膨潤特性を評価することは重要である。
NIPAAm / FPBA ハイドロゲル(Fig. 2A)と SF を混合した態の変化によりグルコース濃度に応答したインスリン放出挙動を示したが、これは、ハイドロゲル内部にインスリIPN ハイドロゲル(Fig. 2B)の相図より、体温(37˚C)および表皮温度(32˚C)での体積変化が見られないことから、これンの拡散制御に適したサイズのメッシュ構造が形成されたためだと考えられる。さらに、アニオン性のインスリン213

KISTEC研究報告2019（2019.7）

【研究開発部】戦略的研究シーズ育成事業

ゲル(Fig. 3A)よりも、メタノール処理後の SF 混合 IPN ハイドロゲルは、ポリマー中への SF の拡散およびメタノール処理による SF 間架橋により、大きな孔径および粗い表面構造を示した(Fig. 3B)。
SF 混合 IPN ハイドロゲルの細胞毒性を、ヒトすい腺がん細胞（MIA PaCa-1 細胞）を用いて評価した。培養細胞へのハイドロゲル抽出物添加 24 時間後も、MIA PaCa-1 細胞に対する毒性がほとんど観察されなかったことから、得られたハイドロゲルは SF と同程度の生体適合性を有することが示唆された(Fig. 4)。
(2) インスリン供給の持続性の評価
マイクロニードルのインスリン供給の持続性をインスリン放出試験により評価した。インスリンリザーバー(100μL)をマイクロニードルの表面に取り付け、インスリン放出を評価したところ、インスリンの放出がグルコース濃度パターンにより持続的に制御されることが確認された(Fig. 5A)。ここで、グルコース濃度とインスリン放出のパターンが一致しており、その差は 10 秒程度であった。リ
ザーバー内のインスリン量の減少のため、１週間後にインスリン放出量の減少が確認されたが、インスリンをリザー

Fig. 2. メタノール処理後の(A) NIPAAm/FPBA ハイドロゲル(1M, 架橋率: 2%)および(B)SF 混合 IPN ハイドロゲル(1M, 架橋率: 2%)の様々なグルコース濃度における相図.

バー内に補充することによりインスリン放出が確認された(Fig. 5B)。さらに、インスリンを補充したマイクロニードルから、インスリン放出が 1 週間確認され、マイクロニードルからのインスリン放出の持続性がリザーバ内のインスリン量に依存することが示唆された。
(3) In vivo でのデバイス応答性の評価
糖負荷試験(GTT)により in vivo でのグルコース応答性およびインスリン放出を評価した。マウス皮膚に処置した
マイクロニードルは、マウスの動きによってはがれること

Fig. 3. メタノール処理後に再水和した(A)NIPAAm/FPBA ハイドロゲルおよび(B)SF 混合 IPN ハイドロゲルの走査型電子顕微鏡像(スケールバー: 20 μm).

が懸念されるため、アロンアルファを用いて処置した。また、インスリン内包によるマイクロニードルの強度の低下と負電荷を有するボロン酸-グルコース複合体との間の静を抑えるために、マイクロニードル処置後にインスリンをリザーバに注入した。PBS 内包マイクロニードルを処置し電反発によりインスリン放出が促進されると考えられ、これまでの研究においても同様の現象が確認されている。

たマウスの血糖値は、グルコース投与後 30 分間増加したが、インスリン内包マイクロニードルを処置したマウスのNIPAAm / FPBA ハイドロゲルよりも、メタノール処理した SF 混合 IPN ハイドロゲルは小さな体積変化を示した

血糖値の上昇は、血中に放出されたインスリンにより大きく緩和された。これら２つの群の差は、グルコース投与 60が、グルコース応答性は同程度であったことから、SF 混合 IPN ハイドロゲルの架橋後もゲル内部がグルコースに分後にさらに顕著となり、インスリン群では 90 分後には血糖値が正常値となったが、PBS 群では高血糖(約 250 mg応答して水和することを示唆している。このような特性は、グルコース応答性官能基を有する一方で、ハイドロゲルの/ dL)となった。このことから、マイクロニードルデバイスのグルコース応答性が示唆された。

膨潤の靭性への影響を減少させるため、デバイス設計において非常に重要であると考えられる。
水和後のハイドロゲルの内部構造を Fig. 3 に示す。両方のハイドロゲルは、メタノール−水混合溶媒においてアクリルアミド誘導体の重合中に発生するミクロ相分離のために、多孔質およびそれらが相互連結した形態を示した。
このような相互連結した多孔質構造は、ゲル内部でのインスリンおよびグルコースの拡散を促進するため、薬物送達においては非常に重要である。NIPAAm / FPBA ハイドロ

KISTEC研究報告2019（2019.7）

Fig. 4. ハイドロゲル抽出物添加 24 時間後の MIA PaCa-1 細胞の生存率.

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Fig. 5. (A) FITC 修飾インスリン内包マイクロニードルを用いたインスリン放出試験. (B) マイクロニードルへの FITC 修飾インスリン補充後のインスリン放出挙動。グルコース添加 200 時間後にインスリンをリザーバーに再注入し、マイクロニードルデバイスの持続性を評価した

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KISTEC研究報告2019（2019.7）

【研究開発部】戦略的研究シーズ育成事業業績2018.08; 67 年会 87.

【原著論文】
1. Taiki Miyazawa, Akira Matsumoto, Yuji Miyahara,
Determination of cellular vitamin C dynamics by HPLC-DAD,Analyst, 2019, 144, 3483-3487.

4. 桑田 博仁, 田中 都, 越智 梢, 松本 裕子, 後藤 沙也香, 白川 伊吹, 宮原 裕二, 石井 均, 小川 佳宏, 松元 亮,菅波 孝祥. エレクトロニクスフリーな人工膵臓様デバイスによる新規糖尿病治療戦略の開発 糖尿病. 2018.04; 61(Suppl.1): S-134.

2. Siyuan Chen, Yuki Morooka, Miyako Tanaka, Yuji Miyahara,
Takayoshi Suganami, Arika Matsumoto*, Microneedle-Array
Patch Fabricated with Enzyme-Free Polymeric Components
Capable of On-Demend Insulin Delivery, Adv. Funct. Mater.
2019, 29(7), 1807369.

5. 田中 都, 桑田 博仁, 越智 梢, 松本 裕子, 後藤 沙也香, 白川 伊吹, 宮原 裕二, 石井 均, 小川 佳宏, 松元 亮,菅波 孝祥. グルコース応答性スマートゲルを用いた新規インスリンデバイスの開発 日本内分泌学会雑誌. 2018.04;
94 (1): 324.

3. Toshihiro Yoshizumi, Tatsuro Goda, Rui Yatabe, Akio Oki,Akira Matsumoto, Hiroaki Oka, Takashi Washio, Kiyoshi Toko,
Yuji Miyahara, Field-effect Transistor Array Modified by aStationary Phase to Generate Informative Signal Patterns forMachine Learning-assisted Recognition of Gas-phase
Chemicals, Mol. Syst. Des. Eng. 2019, 4, 386-389.

6. 内藤 瑞, 吉永 直人, 石井 武彦, 宮田 完二郎, 松元亮, 宮原 裕二, 片岡 一則. ATP 応答性高分子ミセルによる細胞質内への siRNA 送達技術の開発 生体医歯工学共同研究拠点成果報告書. 2018.04; 平成 29 年度 52.

4. Hiroaki Hatano, Tatsuro Goda, Akira Matsumoto, Yuji
Miyahara, Induced Proton Perturbation for Sensitive andSelective Detection of Tight Junction Breakdown, Anal. Chem.
2019, 91(5), 3525-3532.

7. Ratanaporncharoen Chindanai, Tabata Miyuki, Goda Tatsuro,
Matsumoto Akira, Miyahara Yuji, Ishihara Noboru, Masu
Kazuya, Sriyudthsak Mana. Ir/IrOx ワイヤレス pH センサーを用いた齲食部位の pH マッピング 生体医歯工学共同研
究拠点成果報告書. 2018.04; 平成 29 年度 171.

5. Chindanai Ratanaporncharoen, Miyuki Tabata, NatthapolWatanagool, Tatsuro Goda, Akira Matsumoto, Mana
Sriyudthsak, Yuji Miyahara, Characterization and Optimizationof Thermally Grown IrOx and its Application to pH Sensors,Sens. Mater. 2018, 30(5), 1175-1185.

8. 菅波 孝祥, 田中 都, 越智 梢, 桑田 博仁, 岡田 純, 松元 亮, 松本 裕子, 宮原 裕二. スマートインスリンデバ
イスによる革新的な糖尿病治療機器の開発 生体医歯工学
共同研究拠点成果報告書. 2018.04; 平成 29 年度 161.

6. Chindanai Ratanaporncharoen, Miyuki Tabata, Yuichi
Kitasako, Masaomi Ikeda, Tatsuro Goda, Akira Matsumoto,Junji Tagami, Yuji Miyahara, pH Mapping on Tooth Surfacesfor Quantitative Caries Diagnosis using Micro Ir/IrOx pHSensor, Anal. Chem. 2018, 90(7), 4925-4931.

9. 田畑 美幸, 合田 達郎, 松元 亮, 宮原 裕二, 吉岡 祐亮, 落谷 孝広. パターン化 Ir/IrOx センサの作製とリキッ
ドバイオプシーへの応用 生体医歯工学共同研究拠点成果
報告書. 2018.04; 平成 29 年度 166.
10. 淡路 啓一郎, 星 徹, 青柳 隆夫, 飯塚 大介, 合田 達郎, 松元 亮, 宮原 裕二. 二リン酸検出を目的としたボロン酸ポリマーの合成と評価 生体医歯工学共同研究拠点成果報告書. 2018.04; 平成 29 年度 137.

7. Akira Matsumoto, Yuji Miyahara. 'Borono-lectin' basedengineering as a versatile platform for biomedical applications.
Sci Technol Adv Mater. 2018; 19 (1): 18-30.

【プロシーディング】
1. Akira, Miyahara Yuji, Miyata Kanjiro, Kataoka Kazunori.
Fabrication of Intracellular ATP-responsive Polyion Complex
Micelles for Smart Nucleotide Therapeutics Delivery(和訳中)日本バイオマテリアル学会大会予稿集. 2018.11; 40 回 489.

11. 増山 絢子, 青柳 隆夫, 合田 達郎, 松元 亮, 宮原 裕
二. 微小電極とイメージングによる単一細胞内外カルシウムイオン同時測定 生体医歯工学共同研究拠点成果報告書. 2018.04; 平成 29 年度 168.

2. 桑田 博仁, 田中 都, 越智 梢, 松本 裕子, 白川 伊吹,宮原 裕二, 石井 均, 小川 佳宏, 松元 亮, 菅波 孝祥. グ
ルコース応答性ゲルを用いた人工膵臓様デバイスによる新規糖尿病治療戦略の開発 肥満研究. 2018.09; 24 (Suppl.):166.

12. Ainiwaer Dilinaer, 田畑 美幸, 合田 達郎, 松元 亮, 宮原 裕二, Tenaglia Enrico, Guiducci Carlotta. 等温核酸増幅法と組み合わせた pH-based microRNA 検出システムの創製 生体医歯工学共同研究拠点成果報告書. 2018.04; 平成
29 年度 71.

3. 堀口 諭吉, 合田 達郎, 松元 亮, 武内 寛明, 山岡 昇司, 宮原 裕二. 細孔電気抵抗法を用いたヒトインフルエ
ンザウイルスの特異的検出 日本分析化学会講演要旨集.

1. Thahomina Khan, Akira Matsumoto, Horacio Cabral andKazunori Kataoka, Development of 5-boronopicolinic

KISTEC研究報告2019（2019.7）【口頭発表】

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【研究開発部】戦略的研究シーズ育成事業Fabricated with Phenylboronic Acid/Silk Fibroin Hybrid
Hydrogelfor
Glucose-Responsive
Insulin
Delivery,
China-Japan Joint Symposium on Biomaterials 2018,
Changchun Institute of Applied Chemistry, China, 2018/11/29.

acid-installed polymeric micelles for targeting sialylated
epitopes on cancer cells, Biomaterials International Conference,
Tokyo, 2018/06/22.
2. Thahomina Khan, Akira Matsumoto, Horacio Cabral andKazunori
Kataoka,
5-Boronopicolinicacid-installed
nano-carriers for targeting sialylated epitopes on cancer cells,
第 34 回日本 DDS 学会, Nagasaki, 2018/06/26

13. Siyuan Chen, Hiroko Matsumoto, Yuki Morooka, MiyakoTanaka, Kozue Ochi, Yuji Miyahara, Takayoshi Suganami,Akira Matsumoto, Artificial On-Skin Pancreas Fabricated withSilk Fibroin/ Phenylboronic Acid Hybrid Hydrogel for
Glucose-Responsive Insulin Delivery, 1st Global Polymer
Symposium in KANTO, Tokyo, 2018/12/15.

3. Siyuan Chen, Yuki Morooka, Miyako Tanaka, Kozue Ochi,Yuji Miyahara, Takayoshi Suganami, Arika Matsumoto,
Artificial on-skin pancreas fabricated with smart hybridhydrogel for self-regulated insulin delivery, First International
Conference on 4D Materials and Systems, Yonezawa,
2018/08/27.

14. Siyuan Chen, Hiroko Matsumoto, Yuki Morooka, MiyakoTanaka, Kozue Ochi, Yuji Miyahara, Takayoshi Suganami,Akira Matsumoto, Smart Artificial on-Skin Pancreas Fabricatedwith Phenylboronic Acid/Silk Fibroin Hybrid Hydrogel for
Glucose-Responsive Insulin Delivery, 28th Intelligent
Nanomaterial Symposium, Tokyo, 2019/01/11.

4. 松元亮、Chen Siyuan、松本裕子、諸岡由佳、山田紘理、
桑田博仁、田中都、越智梢、片岡一則、菅波孝祥、宮原裕
二, スマートゲルと皮下アクセス技術を融合した人工膵臓デバイスの開発, 第 67 回高分子討論会(招待講演), 札幌,
2018/09/12.

15. Siyuan Chen, Hiroko Matsumoto, Yuki Morooka, Miyako
Tanaka, Kozue Ochi, Yuji Miyahara, Takayoshi Suganami,Akira Matsumoto, Silk fibroin/ phenylboronic acidsemi-interpenetrating network hydrogels integrated withmicroneedles patch for glucose-responsive insulin delivery, 30thSymposium on macromolecule gel, Tokyo, 2019/01/17.

5. 鹿谷真紀、松元 亮、宮原裕二、合田達郎、田畑美幸、カブラルオラシオ、宮崎拓也、一木隆範、赤木貴則、木下ひろみ, エクソソーム電気泳動解析を高効率化するシアル酸認識高分子の設計と評価, 第 67 回高分子討論会, 札幌, 2018/09/12.

16. 松元 亮, “糖尿病患者に期待の新星、貼るだけで自律型の次世代人工膵臓の開発, サイエンスパーク拠点間連携シンポジウム, 湘南ヘルスイノベーションパーク（iPark）, 2019/01/24.

6. Siyuan Chen, Hiroko Matsumoto, Yuki Morooka, Miyako
Tanaka, Kozue Ochi, Yuji Miyahara, Takayoshi Suganami,Akira Matsumoto, Smart Artificial on-Skin Pancreas Fabricatedwith Phenylboronic Acid/Silk Fibroin Hybrid Hydrogel for
Glucose-Responsive Insulin Delivery, 第 67 回高分子討論会,札幌, 2018/09/13.

17. 松元 亮, ボロン酸の分子認識能を駆使したバイオエンジニアリング, 日本大学特別講義(招待講演), 日本大学,
2019/03/06.

7. 合田達郎、海文峰、藤谷昌弘、松元 亮、宮原裕二, 生
体模倣基を有する導電性高分子のバイオエレクトロニク
ス応用, 第 67 回高分子討論会, 札幌, 2018/09/13.

【報道発表等】
1. 高知新聞「進む「貼るだけ医薬品」」（2019 年 2 月 14日夕刊、p.4）

8. 松元 亮, “ボロノレクチン”を基盤とする生体計測とドラッグデリバリーシステム, 第 67 回高分子討論会(招待講演), 札幌, 2018/09/14.

2. 中国新聞「貼る医薬品p.11）

進む開発」（2019 年 2 月 17 日、

3. 徳島新聞「開発進む「貼るだけ医薬品」」（2019 年 2 月18 日夕刊、p.2）
4. 山形新聞「体にぺたり 医療を変える」(2019 年 2 月 20日、p.14)

9. Akira Matsumoto,“Borono-lectin” engineering as a versatile
platform for biosensing and drug delivery applications,“Frontiers2018”-EPFL/TMDU/UTokyo
Symposium,
Switzerland, 2018/09/19.

5. 琉球新聞「進む「貼るだけ医薬品」」(2019 年 2 月 20 日、p.29)

10. 松元 亮, 次世代型の人口膵臓による革新的な糖尿病治療機器の開発, ACT-M/MS 第１回成果発表会(招待講演),
横浜パシフィコ, 2018/10/12.

6. 北海道新聞「貼るだけ医薬品20 日夕刊、p.4）

11. Akira Matsumoto, Siyuan Chen, Takayoshi Suganami, Yuji
Miyahara, Smart Artificial on-Skin Pancreas Fabricated with
Phenylboronic Acid/Silk Fibroin Hybrid Hydrogel for
Glucose-Responsive Insulin Delivery, 第 3 回生体医歯工学共同研究拠点, 広島大学, 2018/11/09.

進む開発」（2019 年 2 月

7. 下野新聞「「薬や注射の手間なし―「貼るだけ医薬品」
進化」（2019 年 2 月 22 日、p.21）
8. 大分合同新聞「貼る医薬品 開発進む」（2019 年 2 月25 日、p.4）
9. 山陰中央新聞「ワクチン、人工すい臓も―「貼るだけ12. Akira Matsumoto, Smart Artificial on-Skin Pancreas

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KISTEC研究報告2019（2019.7）

【研究開発部】戦略的研究シーズ育成事業医薬品」開発」（2019 年 2 月 25 日、p.6）
10. 福井新聞「貼る医薬品開発進む」(2019 年 2 月 26 日、p.14)
11. 四国新聞「手軽で患者負担少なく 進む「貼るだけ医薬品」開発」（2019 年 3 月 1 日、p.13）
12. 山陽新聞「開発進む「貼るだけ医薬品」」（2019 年 3 月3 日、p.25）
13. 京都新聞「進む「貼るだけ医薬品」」（2019 年 3 月 6 日
夕刊、p.2）
14. 熊本日日新聞「「貼るだけ医薬品」開発進む」（2019 年3 月 6 日、p.12）【特許】(1) 国内特許出願

1件(2) 国外特許出願

0件

【受賞】
1. 高分子学会 パブリシティ賞
2. 第 2 回（2018 年）バイオインダストリー奨励賞
3. 日本糖尿病学会 第 8 回（2018 年）若手研究奨励賞
4. 日本糖尿病肥満動物学会 H30 年度若手研究奨励賞（2018 年）

KISTEC研究報告2019（2019.7）

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