精 神 経 誌（2018）120 巻 9 号

790

特集

臨床医にもわかる分子精神医学講座

精神科ゲノム学―一塩基多型（SNP）とコピー数変異（CNV）を用いた遺伝子関連解析―池田匡志

近年のゲノム解析の進展は，精神疾患を含めた複雑疾患の疾患感受性遺伝子同定に革命的な結果をもたらし続けている．本総説では，方法論で主体となっている全ゲノム関連解析（GWAS）の結果を理解するため，一塩基多型（SNP）とコピー数変異（CNV）とは何か，そして関連解析の基本についてを概説する．加えて，最新の精神科ゲノム学の研究結果を紹介する．
＜索引用語：統合失調症，全ゲノム関連解析，精神科遺伝学＞

は じ め にの同定に成功した（なお，メンデル遺伝形式をと精神科遺伝学（psychiatric Genetics）におけるる単一遺伝子疾患では，変異が発症の決め手とな分子遺伝学的研究は，1990 年代の連鎖解析から関るため，原因遺伝子あるいは責任遺伝子と呼ばれ連解析がメインとなって以降，急速に進展している．他方，複雑疾患で疾患と関連する遺伝子は，る．現在までの 20 数年間に，30 億塩基対解読を疾患感受性遺伝子と呼ばれる．後述するリスクのとりあえずめざした「ヒトゲノムプロジェクト」，概念で理解でき，リスク型をもつと疾患の発症危一塩基多型（Single Nucleotide Polymorphism：険率が上昇する）．

SNP）をはじめとした遺伝子多型のカタログ化を

本総説では，GWAS の結果を理解するため，そめざす「HapMap 計画」，1,000 人の全ゲノム配列の基盤となる遺伝子多型（SNP），GWAS で用い解読をめざす「1,000 ゲノム計画」など，ホールる方法論（マイクロアレイ）の生データから算出

マークとされるビッグプロジェクトも完遂・継続できるコピー数変異（Copy Number Variant：している．

CNV）とはどういうものかについて概説する．まそうした恩恵もあり，50〜100 万個の SNP を一た，「GWAS」の「AS」部分，Association Study・気に決定できる方法論が一般化し，全ゲノム関連関連解析のイメージを説明する（Study は普通「研解析（genome wide association study：GWAS，究」と訳されるが，日本では GWAS の場合，関ジーワスと発音することが多い）が 2010 年頃より連「解析」と訳されることが多い．GWAS を初め盛んに行われるようになった〔このような網羅的て行った理化学研究所の先生が使用しているから

解 析 の 場 合，genetics と い う 用 語 で は な く，ではないか，と推測する）．そして，最後に蓄積さgenomics（ゲノム学）を用いる〕．そして，GWASれつつある精神疾患の GWAS・CNV 研究の知見は，驚くべき革命的な結果をもたらし，それまでを振り返る．

同定に失敗していた精神疾患のみならず，多くの複雑疾患の疾患感受性遺伝子（ リスク遺伝子）

著者所属：藤田保健衛生大学医学部精神神経科学

なお，「臨床家の先生にわかりやすい総説にする」ことを最大の目的としているため，多少不正特集

池田：精神科ゲノム学791
SNP1

GGG図1AA

A

A

A

T

T C

T C

T C

SNP2

TC A GTC G GTC A G

SNP3GGGCCCTCTCCC

一塩基多型（Single Nucleotide Polymorphism：SNP）

確な部分もあることをお許し願いたい．

2．CNV
ヒトのゲノムは，両親から一対のゲノムを受け

Ⅰ．SNP・CNV と関連解析継ぐことで 2 コピーをもつ．しかし，特定の領域

1．SNPが欠失（deletion）して 1 コピー以下となったり，SNP（スニップと発音する．複数形の場合は，重複（duplication）して 3 コピー以上になる場合

SNPs で，スニップスと言う）は，最もありふれがある．このような「変異」でかつ，おおよそ 1た遺伝子多型であり，GWAS で主に用いられるkb（＝1,000 bp）以上の場合を CNV と呼ぶ（図「遺伝子配列の少しの違い」である．正確には，2）．病態生理に関連しない場合もあるが，病的意「ゲノム配列において，一塩基の変異が，ある集団義をもつ場合は稀なことが多いので，解析においの中で 1％以上の頻度でみられるもの」を SNP とては 1％以下の頻度の CNV に限定した解析を行言う（図 1）．例えば，A が G に変わる SNP は，うことが多い．

A＞G と表現し，頻度の高い方（メジャーアレル：
個人によってゲノム配列に差がある場所におけ

3．関連解析

る，1 つの染色体上の特定の配列で，頻度の高いSNP や CNV が疾患と関連するかどうかを検討方）を左側に記載する．おおよそ，500〜1,000 bpする統計的処理にあたる．例えば，この理解にお（base pair）に 1 個存在するため，そして変異型いては，タバコと肺がんの関係がわかりやすい．の頻度がある程度高いため，マーカーとして用いタバコが肺がんのリスク因子であることは，周知られる．この「マーカー」の意義においては，SNPの事実であるが，これは，タバコを吸う・吸わなは機能的に意味をもつ必要はない．もちろん，位いの 2 群と，肺がん（＋）と（−）の 2 群を比較置により，変異型が遺伝子の発現を変化させる場する 2×2 表を考える．

合もあるし，アミノ酸配列を変える場合もありう

SNP の場合も同じで，アレル，疾患の有無でるが（非同義置換），ほとんどの SNPs は，機能的2×2 表をつくり（図 3），自由度 1 のχ2 検定で，意義をもたない．したがって，GWAS で同定されアレル頻度に関する検定を行う（その他の解析法

る「有意な SNPs」は，それ自体に生物学的意義もあるが，ここでは詳細は述べない）．

はないことが多く，その近傍に「真の」疾患感受この際注意が必要なのは，数十万個の検定を行性遺伝子多型があることに留意が必要である．

うため，有意水準の設定に特段の注意を払わなけ精 神 経 誌（2018）120 巻 9 号

792

ればならないことである．一般の統計解析でよくタンのようにみえるため，そのような洒落た名前

用 い ら れ る 有 意 水 準 は，P＜0.05 が 多 い が，がつけられた（図 4）．ちなみに，genome wide−8

GWAS の場合は P＜5×10 の有意水準を用いる

significance は，−log10（5E−8）＝7.3（Y 軸）に（genome wide significance と言われる）．そしてあたる．

それ以下にならなければ有意としないことが多他方，効果の大きさ（エフェクトサイズ）を考い．これは SNPs 数などから算出された大まかなえることも極めて重要であり，binary な形質の場基準であるが，経験的にこれ以下であれば，追試

合は，学生時代に習ったオッズ比（＝ad/bc）でされることが多く，広く用いられている．

示すことが多い（図 3）．

なお，この関連性の全体像を把握するため，マもちろん，民族差などを考慮するため，それをンハッタンプロットが使用される．X 軸には染色示す主成分や，時には性別・年齢などを補正因子体・bp 順に SNP を並べ，Y 軸には，P を−log10としてロジスティック回帰分析をする．しかし，（P）で示してプロットしたものである．有意になP 値やオッズ比は，アレルワイズの検定と同様にればなるほど上へプロットされ，まるでマンハッ示すことができる．

図 1 の SNP2
マイナーアレル メジャーアレル
（例えば“G”） （例えば“A”）

1kb以上

図2ab

疾患（－）

cdab
オッズ比： ＝ad／bccd

3 copyduplication

2 copyコピー数変異（Copy Number Variant：CNV）

図3

genome－widesigniﬁcance12

SNP 関連解析における 2×2 表

有意な関連10－log10（P）

1 copydeletion

疾患（＋）

8642012345678910

染色体・bp順11

図 4 マンハッタンプロットの例（文献 2 より改変して引用）

1213 14 15 16 17 18 19 20 21

特集

池田：精神科ゲノム学

793
表1染色体
221621513167

PGC による CNV 解析の結果

start（bp） end（bp）

座位（遺伝子）17400000
29560000
50000992
28920000
144646000
197230000
28730000
72380000

22q11.21
deletion
16p11.2, proximal
duplication
2p16.3（NRXN1）
deletion
15q13.3
deletion
1q21.1deletion＋duplication
3q29
deletion
16p11.2, distaldeletion
7q11.23
duplication

19750000
30110000
5111317830270000
146176000
198840000
28960000
73780000タイプ

オッズ比（95％信頼区間）

領域の P 値

67.7（9.3〜492.8）
9.4（4.2〜20.9）14.4（4.2〜46.9）
15.6（3.7〜66.5）
3.8（2.1〜6.9）
INF
20.6（2.6〜162.2）
16.1（3.1〜125.7）

5.70×10−18
2.52×10−12
4.92×10−9
2.13×10−7
1.50×10−6
1.86×10−6
5.52×10−5
1.68×10−4

位置は hg18 を使用．family wise correction で有意なもののみを記載．
（文献 3 より改変して引用）

Ⅱ．最新の精神疾患 GWAS，CNV 研究の知見

ただし，これら「有意」となった SNPs のエフェ

精神疾患のなかで，最も精力的に研究されていクトサイズが，極めて小さいこともまた意義深るのは統合失調症であろう．その遺伝率は 80％とい．そのオッズ比の中央値は 1.08 であり，リスク高いため，遺伝子から病態生理へアプローチする

アレルをもつ人は，もたない人に比べて統合失調意義が高いことが理由である．本稿では，統合失症になるリスクが 8％上昇するのみである．した調症における GWAS と CNV 解析の結果をサマがって，一つ一つの「リスク」SNP の有無が診断リーする．その他の疾患は，他のレビューを参照などの意味をもたないことは一目瞭然である．こされたい ．

れは，他の主要精神疾患である双極性障害やうつ1）病の場合でもまったく同じことがいえる．そし1．統合失調症の GWASて，リスクとなっている各 SNP は，相加的に疾患対象となっているサンプル数は精神疾患のなかに寄与し，何千〜何万個が疾患の発症にかかわっで最大であり，かつ，最も多くの疾患感受性遺伝ていることが推察されている4）．

子が同定されており，現在は 100 個以上の領域が有意な関連を示している．

2．統合失調症の CNV 解析

特に，GWAS のメタ解析を行う Psychiatric

病態生理に関連する CNV は稀であることが多Genomics Consortium（PGC）が行った研究では，い．言い換えれば，deletion や duplication のよう追試研究を含め 15 万人程度の症例 対照サンプル

な遺伝子数の多寡に影響するような効果の大きななどを用い，108 個の領域で有意な関連を報告し変異は，そのエフェクトサイズが大きいことを暗た ．80 個程度は，過去に知られていない新規遺に意味し，遺伝的適応度や自然選択などに深く関伝子であったが，既知の候補遺伝子のなかで最も連する．現在までに最もインパクトある統合失調

勇気づけられたのは，ドパミン D2受容体遺伝子で症 CNV 解析は，やはり PGC が行った研究であ有意な関連を得たことである．このことは，今まる3）．複数の領域が有意であり（この場合は SNP

で経験的知見から仮説を立てたドパミン仮説が一で用いた有意水準 5×10−8ではなく，false discov-部正しいことを意味し，われわれが処方している

ery rate などを用いた多重比較補正を行ってい抗精神病薬が，病態生理に基づいたものである可る），そのオッズ比は 4〜70 と SNP のそれに比較能性が示された（すべての患者にあてはまるわけして大きいことが見て取れる（表 1）．

4）

ではないことは，後述する）．

しかし，ここでも CNV をもっているからと

精 神 経 誌（2018）120 巻 9 号

794

いって統合失調症発症に必ず至るわけではなく，もちろん，エフェクトサイズの大きい CNV や，あくまでリスク論であることに注意が必要である

single nucleotide variant（SNV：全ゲノムシーケ（リスク CNV をもつ健常対照者も存在することかンス解析や全エクソンシーケンス解析で同定されら自明である）．

ることが予想される）はその限りではないが，そうした「変異」に関して，遺伝カウンセリングな
お わ り に

最近は遺伝子検査に関連する広告をインターしにサービスの提供をする無茶な業者はおそらくない（と信じたい）．

ネットで目にする機会が増えた．これらは Direct

今後遺伝情報は，医療のなかでも貴重な情報とto Consumer（DTC）遺伝子検査といわれるものして利用されるであろう．そして，そうした包括であるが，今回紹介したような，GWAS の方法的な情報が患者に最適な医療を提供できることは論・結果を応用している．そうした会社では，生確実である．オバマ前アメリカ大統領が推し進め活習慣病や体質など，多くの形質を情報のターた precision medicine initiative はまさにそれであゲットとするが，精神疾患（統合失調症や双極性るが，今後もこの方向性が推進されていくことを障害など）のリスク情報はセンシティブであるた切望する．そして，臨床医も遺伝子解析に少しでめ，扱うことはほぼない．しかし，例えばある業も関心をもっていただき，研究結果にアンテナを者ではアルツハイマー型認知症やアルコール依存張りつづけていただければ幸いである．所詮結果症・心的外傷後ストレス障害のリスク情報を消費は，2×2 表のような単純なものから算出されたも者に提供するようである．のであるのだから．

ある日，こうした DTC の「リスク」結果を手にした患者が，例えば「×××障害のリスクがあなお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

るんですが」などと医師に尋ねるかもしれない．
そのとき，「精神疾患・関連表現型」に関しての「SNP を基盤にした結果」であれば，本稿で述べたエフェクトサイズのことを思い出していただきたい．そして，「その SNP だけで決まるものでもないし，そもそも 1 つのリスクをもっていたから

文献1）池田匡志：双極性障害のゲノム研究―全ゲノム関連解析を中心に―．Legato，3（4）；193 197, 20172）Ikeda, M., Takahashi, A., Kamatani, Y., et al.：A
genome wide association study identifies two novel susceptibility loci and trans population polygenicity associ-といって診断に使えるものではまったくないので

ated with bipolar disorder. Mol Psychiatry, 23（3）；639

すよ」と自信をもって患者に伝えていただきたい．

647, 2018

これは将来にわたっていえることであると確信す
る．なぜなら，ほぼ確実に，診断に期するほどの大きなエフェクトサイズをもつ「精神疾患リスクSNP」が今後発見されることはないからだ（もし存在するならば，すでに見つかっているはずである．また，他の身体的疾患に関して，同じようなことをきかれた場合も，ほぼ同様の返事で対応可能である）．

3）Marshall, C. R., Howrigan, D. P., Merico, D., etal.：Contribution of copy number variants to schizophrenia from a genome wide study of 41,321 subjects. Nat
Genet, 49；27 35, 2017
4）Schizophrenia Working Group of the Psychiatric
Genomics Consortium：Biological insights from 108
schizophrenia associated genetic loci. Nature, 511；421
427, 2014

Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

特集

池田：精神科ゲノム学795

Psychiatric Genomics：Genetic Association Analysis Using Single Nucleotide
Polymorphism（SNP）and Copy Number Variant（CNV）

Masashi IKEDA
Department of Psychiatry, Fujita Health University School of Medicine

Recent advances in genomic analysis have provided revolutionary results for susceptibility
genes of complex diseases including psychiatric disorders. In this review, for better understanding of the results based on the genome wide association study（GWAS）, which is a mainstream in the genomic analysis,（1）the overview of single nucleotide polymorphism（SNP）andcopy number variant（CNV）, and（2）the concept of the genetic association study are summarized. This review also comprises a short summary for the recent results of psychiatricgenomics.
＜Authorʼs abstract＞＜Keywords：schizophrenia, genome wide association study, psychiatric genetics＞