生物試料分析

Vol. 32, No 4 (2009)〈特集：酸化ストレス〉

生体内における過酸化脂質の発生と消去
寺尾 純二

Occurrence of lipid peroxidation and its
elimination in biological systems
Junji Terao
Summary In biological systems, lipid peroxidation occurs through the mechanism of both an
enzymatic lipoxygenase reaction and a non-enzymatic free-radical chain reaction. Singlet molecularoxygen also participates in a non-enzymatic reaction which yields lipid hydroperoxides (LOOHs) fromcholesterol and esterified lipids such as phospholipids and cholesteryl esters. Reactive carbonyls
generated by a one-electron reduction of LOOH are believed to be the main substances responsible forthe pathophysiological effects of lipid peroxidation. A biological system also possesses LOOH-detoxification enzymes by which glutathione peroxidase (GPx), glutathione S-transferase (GST) andperoxiredoxin (PrX) contribute mainly to the reduction of phospholipid hydroperoxide (PL-OOH).
Thus, the LOOH level in tissues and fluids is undoubtedly a suitable oxidative stress biomarker
reflecting the balance between their occurrence and elimination. Previous studies suggest thatLOOHs and their related products do not exceed at least 1μM in human plasma under physiologicalconditions. However, such low-level LOOHs may affect gene expression in a cellular system by acting
as modulators of signal transduction pathways as well as by modifying the physical property ofbiomembranes. The effectiveness of LOOHs seems to be diverse depending on their original lipidspecies. It is therefore urgent to develop a new technique to analyze LOOHs simultaneously andexhaustively in the biological system, i.e., peroxylipidomics.
Key words: Lipid peroxidation, Lipid hydroperoxide, 4-HNE, Glutathione peroxidase (GPx),Peroxiredoxin (PrX), Phospholipase A2, OxysterolⅠ. はじめに多価不飽和脂肪酸を含む脂質は非酵素的ラジ
カル連鎖反応やリポキシゲナーゼ（lipoxygenase;徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部
食品機能学分野〒770-8503 徳島市蔵本町3丁目18-15LOX）酵素反応により脂質過酸化反応を惹起する。「過酸化脂質」は一連の脂質過酸化反応で生じる脂質ヒドロペルオキシド（lipid hydroperoxide; LOOH）をはじめとする種々の反応産物
Department of Food Science, Graduate School of
Nutrition and Bioscience, Institute for Health Biosciences,
the University of Tokushima,
3-18-15 Kuramoto-cho, Tokushima 770-8503, Japan− 257 −生物

試料分析の総称として用いられることが多い。疾病の原（reactive oxygen species; ROS）発生をひきがね因としての酸化ストレスの概念が一般的に認めとするLOOH生成速度とGPx、PrXなどの抗酸化られる以前から、過酸化脂質と疾病との関係は酵素によるLOOH消去速度のバランスを反映す広範囲にわたって研究されていた。現在では、 るものであり、酸化ストレスを反映する優れた過酸化脂質生成に関わる基本的な反応機構は明パラメーターになりうる。しかしながら、脂質らかなものとなっている。生体における過酸化過酸化反応の複雑さのゆえに克服すべき問題点
脂質生成と消去経路の概略を図１に示した。不も多い。また、生体膜中で生じたLOOHは膜を飽和脂質はラジカル連鎖反応あるいは非ラジカ破壊しない程度の生理的レベルにおいても膜物ル反応であるLOX反応や一重項酸素（singlet性を変化させて生体膜の機能に影響を与えることや、膜間を移動して細胞内外に酸化ストレス
molecular oxygen; 1O2）酸化反応によって分子状を伝播することも示唆されている。そこで、本酸素を結合し、LOOHを生成する。生じた
LOOHは安定な化合物であるが、銅、鉄などの遷移金属イオンやヘムたんぱくと容易に反応し（１電子還元）、alkylperoxyl radical (LOO･),
alkoxyl radical (LO･)を経由して反応性に富む多種類の活性カルボニル化合物（reacticve carbonyls）を生じる。この活性カルボニル化合物が生体毒性の本体とされ、たんぱく質や核酸との反応が研究されてきた。過酸化脂質測定法として汎用されているチオバルビツール酸反応物質（thiobarbituric acid reacting substances; TBARS）
測定法は、この活性カルボニル化合物を非特異的に測定し､マロンアルデヒドﾞ量に換算するものである。一方、２電子還元によるLOOHの解毒機構にグルタチオンペルオキシダーゼ（glutathione peroxidase; GPx）が寄与することも知られていたが、最近ではペルオキシレドキシン（peroxyredoxin; PrX）も関わることがわかってきた。さらに、生体内酸化ストレスのバイオマーカーとしてLOOHを直接測定する試みもなされている。生体内のLOOH濃度は活性酸素

図１

稿では脂質過酸化反応の一次生成物であるLOOHを中心にして、その生成と消去機構を解説するとともに酸化ストレスバイオマーカーおよび生理活性脂質としてのLOOHの意義についての最近の研究概要を紹介する。
Ⅱ. 過酸化脂質の生成機構
ROSの標的としてとくに重要な脂質は細胞膜や細胞内膜を構成する主要脂質であるリン脂質（phospholipid; PL）とコレステロール（cholesterol;Ch）、血漿リポタンパク質においてはこれらに加えてコレステロールエステル（cholesterylester; ChE）であろう。PLおよびChEを構成する不飽和脂肪酸の場合、5-LOX、12-LOX、15LOXなどのLOX反応によりLOOH異性体を生成する。たとえば、15-LOXの場合、アラキドン酸からは15-hydroperoxyeicosatetraenoic acid（15HPETE）、リノール酸からは13-hydroperoxyoctadecadienoic acid（13-HPODE）が選択的に生じ酸化ストレス下における過酸化脂質の生成と消去の概略− 258 −

生物試料分析

図２

Vol. 32, No 4 (2009)

図３

アラキドン酸のラジカル連鎖反応によるLOOHと環状過酸化物生成機構

図４

リノール酸の一重項酸素酸化反応によるLOOH生成機構

リノール酸のラジカル連鎖酸化反応によるLOOH生成機構

る。LOX反応が起こるのは例外を除いて遊離の多価不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid;PUFA）であり、PLやChEなどのエステル型脂質は反応基質にならない。また、本反応は生理的条件下で起こるため、酸化ストレスの亢進がLOX反応によるHPETEやHPODE生成を直接促進することは考えにくい。一方、フリーラジカル連鎖反応によるPUFAからのLOOH生成はエステル脂質でも同様に起こり、また連鎖開始はROSに依存することから、生体内酸化ストレスを直接反映するものと考えられる。
フリーラジカル連鎖反応による不飽和脂質からの水素の引き抜き反応は二重結合にはさまれたメチレン水素（二重アリル水素）で圧倒的に起こりやすいため、二重アリル水素をもつリノール酸以上のPUFAでのみラジカル連鎖反応は進行する 。リノール酸では、11位のメチレン水
1)素の選択的脱離とペンタジエン共鳴により共役ジエンを有する9-HPODEと13-HPODEが等量生じる（図２）。アラキドン酸など二重アリル水素を複数個有するPUFAでは、反応中間体であるペルオキシラジカルの一部から分子内付加反応によりプロスタグランジン様の環状過酸化物が生じる（図３）。この環状過酸化物に由来するイソプラスタン異性体（isoprastanes; 8-iso-PGF2aなど）はTBARSに替わる生体内脂質過酸化反応のバイオマーカーとして近年よく利用されている。1O2と脂質の反応でも不飽和脂肪酸からLOOHが生じる。この反応では、1O2は二重結合に親電子付加し、アリル水素の転位と二重結合のトランス移動を伴う（ene反応）。1O2とリノール酸との反応では、9-位および12-位の二重結合を形成する炭素に 1 O 2 が直接結合するため、9-、10-、12-、13-HPODEの４種の異性体が生じる（図４）。1O2による酸化はフリーラジカル連− 259 −生物

試

鎖反応とは異なり二重アリル水素を必要としないので、二重結合がひとつだけのオレイン酸も基質となる2)。一方、LOOH異性体は銅イオンや鉄イオンなどの遷移金属イオンやヘムたんぱくによる１電子還元反応により分解される。生体
膜構成PLではsn-2位にPUFAが結合しているため、PL−ヒドロペルオキシド（PL-hydroperoxides; PL-OOH）から様々な短鎖アルデヒドおよびPLの２位がアルデヒド基をもつ血小板活性化因子（platelet activating factor; PAF）様物質(コアアルデヒド；core aldehyde)を生じる3)。これら

料分

析

化反応ではcholesterol 5,6-epoxideや7-ketocholesterolおよびその加水分解物であるcholestane 3,5,6triolも生成する。これらラジカル酸化反応由来
oxysterolはChに富む加工食品に蓄積することが知られていたが、近年ではヒト血管動脈硬化病変部位にも検出されたことから，高Ch食による動脈硬化症発症における病理学的意義が注目される5)。一方、Chと1O2との反応で生成するのは5α-hydroperoxycholesterol（5α-OOHCh）のみであり、5α-OOHChは生体内での1O2生成を示すバイオマーカーになる。ただし、5α-OOHChは容易に7-OOHChへ異性化するので注意が必要である。紫外線照射した実験動物の皮膚に5α-のアルデヒドは生体成分と反応して毒性や生理作用を発揮することが知られている。4-hydroxy2-nonenal（4-HNE）はその代表的アルデヒドであり、たんぱく質中のシステインやヒスチジン残基とマイケル付加反応（Michael adduct reaction）

お、動脈硬化病巣に検出されるoxysterolである
atheronalはChのオゾン酸化で生じると考えられで共有結合する4)。ていたが、1O2酸化を介して5α-OOHChからも生

ChはPUFAとは異なり二重アリル水素をもたないため、ラジカル連鎖反応は起こりにくい。
生体内で発生する酸化コレステロール（oxysterol）としてcytochrome P-450（CYP）ファミリー酵素反応により7-hydroxycholesterol（7OHCh）、24-hydroxycholesterol（24-OHCh）、27hydroxycholesterol（27-OHCh）などのhydroxycholesterolが生じる。7-OHChはラジカル酸化反応
でも7-hydroperoxycholetsrol（7-OOHCh）を経由して生じる（図５）。さらに、Chのラジカル酸じることが明らかにされた7)。

図５

OOHChが蓄積することが報告されている6)。な

Ⅲ. 過酸化脂質の消去機構
生体内でLOOHは酵素的に２電子還元され、不活性なヒドロキシ体（lipid hydroxide; LOH）に解毒される。この反応は少なくとも3種類の酵素（GPx、グルタチオンS-トランスフェラーゼ;glutathione S-transferase（GST）、およびPrX）によって触媒される。さらに、膜構成PLから生じPC-OOHの解毒代謝経路の推定− 260 −

生物試料分析表１Vol. 32, No 4 (2009)

GPxの分類と基質特異性(Reference 8)

GPx isoformsCommon nameProtein Size

Cellular location

Tissue or Organ

Substrates

GPx1

Cytosolic orclassical GPx(cGPx)

23-25 kDa subunit
Homotetramer

Cytosol

Erythrocytes
Liver, kidney, lung

H2O2
Fatty acid hydroperoxides

GPx2

Gastrointestinal
GPx (GIGPx)

22 kDa subunit
Homotetramer

Cytosol

Liver, large intestine

H2O2
Fatty acid hydroperoxides

GPx3

Plasma GPx(pGPx)

23-25 kDa subunit
Homotetramer

ExtracellularKidney
HepG2, Caco-2 cells

H2O2
Fatty acid hydroperoxides

GPx4

Phospholipidhydroperoxide
GPx (PHGPx)

19 kDaMonomer

Cytosol
Mitochondria
NucleiTestis

H2O2
Fatty acid hydroperoxides
Phospholipid hydroperoxides
Cholesterol hydroperoxides
Cholesterol ester hydroperoxides

GPx5

Epididymal
non-selenium
GPx (eGPx)

24-25 kDa

SecretedProtein
MembraneassociatedCaput epididymidis

Very low activity towardhydroperoxides

図６

PLOOHの還元消去経路

るPLOOHの修復にはホスホリパーゼA2（phospholipase A2; PLA2）も関与する。GPxは活性中心にセレノシステインを含む抗酸化酵素であり、グルタチオン（glutathione; GSH）を電子供与体としてLOOHを還元する。したがって、GPxの活性はグルタチオンレダクターゼとNADPHによる酸化型GSHの再生に基づくGSHの供給に依存する。現在までにGPxには５つのタイプが知られている（表１）8)。すべてのGPxはHPETEやHPODEなどの遊離PUFA由来LOOH を還元できるが、PLOOHや7-OOHChを直接還元できるのはGPx-4（phospholipid hydroperoxideglutathione peroxidase; PHGPx）のみである。したがって、生体膜で発生したPLOOHの環元消去には、PHGPxあるいはGSTを介した直接消去の経路とPLA2によるHPETE, HPODEの遊離が先立って起こる経路の２つが考えられる（図６）。
PHGPxはミトコンドリアで生じるカルジオリピン由来PLOOHを環元消去することによりミトコ
ンドリアからのチトクロームCの遊離を抑制し、アポトーシスの抑制に働くことが示されている9)。
最近では、PLA2活性とGPx活性を併せ持つPrX− 261 −

生表２

表３

物

試料分

析

HPLCによるヒト血漿PC-OOH 測定値の文献データ（Reference. 14）

column typenAge

PCOOH (pmol/ml)

Aminopropyl471843649± 423−4120−7936± 6160±65
73±32
55±3036± 4
ND

Kinoshita et al. Clin Chem 46, 822, 2000
Nakagawa et al. J. Agr. Food Chem 47, 3947, 1999
Adachi et al. Lipids 39, 897, 2004
Yasuda et al. J. Chromatogr B693, 211, 1997
Yamamoto et al. Anal. Biochem. 160, 7, 1987

ODS

43

20−79

16±10

Adachi et al. Lipids 39, 897, 2004

silica gel

1443
1127± 7227±119227±6888±14
ND

Miyazawa et al. J. Biochem. 103, 744, 1988
Sanaka et al. Clin. Nephrol. 44, S33, 1995
Hirayama et al. Nephron 86, 436, 2000
Yamamoto et al. Method Mol Biol. 108, 63, 199842±22

ヒト血漿中に存在するラジカル酸化由来脂質過酸化反応産物濃度の推定値 (Reference 15)
nMμM/M parent lipid

F2-isoprostanes

110Total HETE *100

4509- and 13-(E,E)-HODE**

130

100

7β-OHCh

10-20

2-47-ketocholesterol

20-306Lipid peroxidation Products

Referenceとが示されている。すなわち、PLOOHから生じたLDL中のコアアルデヒドを加水分解してリゾリン脂質と短鎖アルデヒドに変換し、酸化LDLから遊離させるものである。リゾリン脂質や短鎖アルデヒドそのものは動脈硬化促進因子であるが、HDLに結合した両酵素はLDLの酸化変性の抑制に働くと思われる。ただし、実際にこれらの酵素反応がHDLの抗動脈硬化作用にどの程度寄与するかは明確ではない。

* hydroxyeicosatetraenoic acid (GPx reduction products of HPETE)** hydroxyoctadecadienoic acid (GPx reduction products of HPODE)

Ⅳ. バイオマーカーとしての過酸化脂質

生体内に蓄積するLOOHは酸化ストレスのよい指標となることから、酸化ストレスバイオマである1-Cys Prx（PrX6）がPLOOHを還元するーカーとしての血漿LOOH測定が様々な手法をことも報告された10)。PrX6は他のPrXファミリー用いて試みられてきた。しかし生体試料をそのと異なり、チオレドキシンを電子供与体としなまま分析対象とした場合には共存物質のためにい。PrX6はPHGPxと同様生体内に普遍的に存在反応や測定が妨害されるため、正確な値を得るする抗酸化酵素であり、とくに肺組織に特徴的ことは困難である。そこで試料からのLOOH分にみられる。一方、著者らは胃粘膜による外来離のためにGLCやHPLCを導入した手法が開発
PLOOHの消去はPLA2とGPxの協同作用で行われされている。表２にHPLCを用いたヒト血漿ホることを示唆した11)。PHGPxやPrX6を過剰発現したマウスではROS毒性が弱められることや、 ス フ ァ チ ジ ル コ リ ン ヒ ド ロ ペ ル オ キ シ ド（phosphatidylcholine hydroperoxide; PCOOH）量PLA2を過剰発現させた細胞ではミトコンドリア測定の報告例を示した14)。報告によってばらつから産生するROS由来のアポトーシスが抑制さきはあるが、血漿PC-OOH量はほぼ10-100 nMのれた実験報告などから、両経路ともに生体内の範囲内である。なお、測定に際しては血漿の抽LOOH 消去に機能しているものと思われる8)。さ
出操作中におけるartifactの生成に十分に留意すて、アテローム性動脈硬化症の発症機序には酸る必要がある。Nikiは現在までに得られた血漿化LDL（oxidized low-density lipoprotein）の生成過酸化脂質に関する多くの報告から、健常なヒが関与するが、血漿LDLに生成蓄積するPLOOHト血漿に蓄積するラジカル酸化反応由来過酸化の消去にはHDL上に存在するパラオキソナーゼー1（paraoxonase-1；PON-1）あるいはPAFアセチルハイドロラーゼ（PAF-acetylhydrolase）が関与するとされている 。両酵素ともに酸化LDL中に存在するコアアルデヒドを加水分解するこ12, 13)脂質の濃度を表３のとおりに見積もった15)。その結果、血漿過酸化脂質総体として少なくとも1μMを超えることはないと結論つけている。意外なことにラジカル酸化反応が起こりにくいと− 262 −

生物試料分析

Vol. 32, No 4 (2009)

されるCh由来反応産物がPUFA由来反応産物と同様に蓄積することが示されたことから、血漿oxysterolも酸化ストレスのよいバイオマーカーになることが考えられる。したがって、生成する可能性のある全ての脂質種由来のLOOHやその反応産物を同時測定する網羅的分析法（パーオキシリピドーム解析）の開発が今後は必要と思われる。

ニル化合物の前駆物質として作用することにより、生体内の酸化ストレス応答に密接に関与することが示唆される。したがって、生理的レベルでのLOOHおよびその産物をモニターすることが酸化ストレスバイオマーカーとして重要である。

Ⅴ. 過酸化脂質の生理活性と標的部位

従来から過酸化脂質は活性酸素による傷害をもたらす代表的な要因とみなされてきた。In
vivo実験において実際に炎症部位など酸化ストレスが亢進すると考えられるところでは高濃度のLOOHが検出されることが多い。しかし、過酸化脂質が疾病の原因であるか。あるいは疾病の結果として多量に蓄積するのかは未解決の疑問である。むしろ、生理条件下で酸化ストレスが高まっている場合のLOOH生成と消去のバランスがより重要であろう。過剰に生じたLOOHは多くの場合にはGPxなどの消去系で処理される。 処理しきれないLOOHは生体シグナルとして抗酸化防御系を促進するとともに、酸化ストレスを生体の広範囲に伝播させる。しかし、LOOHの種類と発生部位およびその頻度によっては致命的なダメージを生体に与える可能性がある。したがって、酸化ストレスバイオマーカ
ーとしてのLOOH測定にはより網羅的な分析が必要であり、この面での研究の進展に期待したい。

生体内脂質過酸化反応の一次反応生成物であるLOOHそれ自体は体温でも安定な化合物であり、低温での有機溶媒希釈液では長期保存可能である。しかし、遷移金属イオンやヘムタンパクあるいは酸、アルカリにより容易に分解するという性質をもつ。ROSの攻撃によりフリーラジカル連鎖反応が生体膜に生じると、PL二重層中にPLOOHが生成蓄積すると考えられる。
PLOOHから生成する活性カルボニル化合物は膜たんぱく質に結合するとともに、PL極性頭部に結合して生体膜の物理的性質を変える16)。生理的レベルの4-HNEを代表とする活性カルボニル化合物は、生体傷害性を示さずに細胞内情報伝達系に関与して遺伝子発現を調節することにより細胞の分化誘導や増殖抑制に寄与する。さらに、4-HNEはミトコンドリアの脱共役反応を促進させてROSによるミトコンドリア傷害をフィードバック制御することも示唆されている。一方、生体膜中のPLOOHはそのまま細胞内あるいは細胞間を移動して酸化ストレスを伝播させる可能性がある17)。さらに抗酸化活性を有するPLで あ る ホ ス フ ァ チ ジ ル セ リ ン（phosphatidylserine; PS）については、細胞のアポトーシスにおいて細胞膜内のPSが酸化されて生じたphosphatidylserine hydroperoxide（PS-OOH）
が細胞膜の外側に露出し、マクロファージがPSOOHを特異的に認識することにより貪食が始まることが提唱されている18)。また、細胞内情報伝達の最上流に位置する細胞膜の脂質ラフトはChとスフィンゴミエリンに富む。ラフトにおけるoxysterolの蓄積はラフト構造を修飾して下流へのシグナル伝達を変化させるかもしれない。
以上の考察から、生体に傷害を与えない生理的レベルのLOOHは直接的にあるいは活性カルボ

Ⅵ. まとめ

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物試

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