研究報告2021 目次【研究開発部】

有望シーズ展開事業「貼るだけ人工膵臓」プロジェクト◆ 総括････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････

131◆ マイクロニードル機能向上に向けたゲル組成の改良とin vivo評価系の検討･･････････････････････

134◆ 吸水性と力学的強度を向上させるポリグリセロール融合型ゲルマイクロニードルの開発･･････････

136◆ 業績････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････

138

【研究開発部】貼るだけ人工膵臓

「貼るだけ人工膵臓」プロジェクト
プロジェクトリーダー

松元亮【基本構想】
糖尿病は、インスリンの絶対的あるいは相対的な作用不足に起因するため、これに対する最も有効かつ安全な治療法はインスリン療法である。これは、血糖値のモニタリングや個人の生活習慣等に基づいて、即効性から遅効性のインスリン製剤を組み合わせて投与し、血糖値をできる限り正常域にコントロールするものである。一方、インスリン療法は患者の生活の質を著しく損なううえ、意識障害等の重篤な症状に繋がる低血糖の危険性がある。心筋梗塞等の心血管合併症を予防するためには、より精密な血糖コントロールが有効であるが、頻回の低血糖症状はむしろ予後を悪化させる可能性も指摘されている。この急性かつ重篤なリスク（低血糖発作）を避ける結果、実臨床上、十分な血糖コントロールが得られていない。最近
では、マイクロコンピューター制御による装着型のインスリンポンプが欧米を中心に普及しつつあるが、あらかじめ設定されたアルゴリズムに従ってインスリンを投与するか基礎分泌相当を供給するに留まり、オーダーメイド医療とはほど遠いものである。従って、より正確かつ連続的にインスリン供給制御が可能な代替技術が強く要請されている。我々は、糖との結合能で知られるボロン酸をキーコンポネントとし、これを導入した水溶性アクリルアミドゲル構造を最適化することで、生体由来材料やエレクトロニクスを一切用いない上記目的のインスリン供給機構を実証してきた。本プロジェクトでは、究極的な低侵襲性を志向したマイクロニードル融合型（「貼るだけ人工膵臓」）デバイスの開発を進めている。生活習慣病を中心とする非感染性疾患（non-communicable disease: NCD）は世界の医療費の 43%を占め、2020 年には 60%に増加するとともに、全死亡の 73%に関与すると予測されている。世界に類を見ない速度で高齢化が進行する本邦では、糖尿病等の生活習慣病が国民医療費の約 15％、死亡数割合では約 30％を占める。「貼るだけ人工膵臓」の技術は、糖尿病治療におけるアンメットメディカルニーズ（長期的な血糖管理、低血糖の回避、患者負担の軽減）を解決し、「健康寿命」と「平均寿命」の差“ゼロ”の実現を図る革新的な医療技術として期待される。

１．

2020 年度の研究目的目指した。また、本年度地域エコプロジェクト「加速費」

2019 年度、文科省・地域エコプロジェクトの中で「プロにより「テレメトリーシステム」を」導入した。本システ

ジェクトの加速化」項目として実施したブタ実験を通じ、プロジェクト開始時からの最大懸案であった「スケール=

ムでは、無麻酔・非拘束・非採血で３週間程度連続かつリパワー」や安全性については一定の目処が得られた一方、皮膚刺入性の面での課題が浮き彫りとなった。そこで、これらを解決すべく、本年度は、デバイスの構造と作製方法を抜本的に見直すこととした。具体的には、添付時の加圧を容易にする構造への改良と光重合を組み合わせた新規手法を検討した。並行して、マイクロニードルの力学強度の向上と共に装着後の吸水性（放出特性の迅速回復）を顕著に促すポリグリセロール誘導体による添加物材料を開発し、本年度は特許出願するとともに、上記光重合による新規製造プロセスの開発進展と併せ、その添加剤としての効果を明らかにすることとした。また、光重合プロセスは、量産性の面で大きなメリットを有する一方、一般に、仕込み時の分子濃度（および架橋密度）を大きめに設定しないと十分な成形性が得られないという制約がある。仕込み時の分子濃度が大きくなると、ゲル本来の性質として、放出特性が著しく低下してしまうため、インスリンデリバリーの目的においては重要な課題となる。そこで、このジレン
マを克服すべく、デバイス構造、重合条件、反応後の後処理、洗浄条件等を系統的に検討し、刺入性、放出特性、製造効率すべての観点を満足するデバイス製造法の確立を

131

アルタイムでの血糖測定が可能なものである。今後、新型デバイスの in vivo 評価を、ラットを中心に本格化させていく予定であるため、本年度はその予備検討を行い、評価
プロトコールの確立を目指した。

２．

2020 年度の研究成果

デバイスの小型化・週単位の持続性・皮下刺入性を確保するために必要な構造改変と周辺技術の開発
構造改変と光重合を組み合わせた新規手法を開発し、皮膚刺入性と作製効率を格段に向上させることに成功した。
また、皮膚への装着の際にデバイスと組み合わせて使用するアプリケータについて、3D プリンタを用いて試作し、デバイスのプロトタイプを作製した（図 1）。実際、ラットでの皮膚刺入性を評価したところ（図 2）、従来のデバイスと異なり、皮膚への刺入・固定は良好で、乾燥によるマイクロニードル先端部、およびリザーバー部の変形も認められなかった。また、皮膚穿刺部位には刺入跡が明瞭に観察されたが、2 日後には外観上はほぼ消失しており、皮膚刺入部の速やかな回復が示唆された。一般に、ゲルニードルのアプローチでは、ゲルの水和に伴う構造変形がボトルネックであり、我々が考案した方式は、この点をスマートに

KISTEC研究報告2021

【研究開発部】貼るだけ人工膵臓

解決するものである。

図 1. 多孔性材料と光重合を組み合わせた新規デバイス.

図 3. テレメトリーシステムの概要.

テレメトリーシステムを用いたリアルタイム血糖測定システムの導入と予備検討
図 2. 皮膚刺入部の病理組織学的評価.

デバイスを皮膚に貼付後、どの程度のタイムラグで効果が発揮されるか、また糖尿病合併症の主要な原因となる血

刺入性、放出特性、製造効率を満足するデバイス製造方法

糖日内変動に対してデバイスが有効性を示すかなどは、臨床応用時に非常に重要な観点となる。そこで本年度、追加の検討上で述べた光重合による製造方式は、従来の熱や酸化還予算を得てテレメトリーシステム（米国 DSI 社、図 3）を新たに導入し、血糖値のリアルタイム連続測定を実施した。

元反応型の方式と比べて、製造効率の面で大きな優位性がある。連携企業からの要望も考慮して、この方式を集中的に検討することとした。ただし、光重合（ラジカル重合）
方式では、一般に、仕込み時のモノマーおよび架橋剤濃度

血糖値センサーは SD ラットの腹部大動脈内、送信器は腹部皮下に留置し、比較検討のため、背部皮膚に FreeStyle リ
ブレ Pro を貼付した（図 4）。

を比較的大きく設定しないと、十分な成形性が得られないという制約がある。結果的に、ゲル内部の分子ネットワークが混み合い（編み目のサ
イズが小さくなり）、ゲル中での溶質（インスリン）の透過性が著しく低
下してしまう。理論的には、分子・架橋密度が高く、ゲルの含水率（H）
が小さくなると、その逆数（1/H）に比例して、ゲル中での溶質の見かけの拡散係数は指数関数的に減少することが知られている。我々は、ラジカル重合時の（モノマー）/（開始剤）
比率や多孔体シートの厚み等のパラメータを最適化することで、「低分子密度」と「成形性」を両立したマイクロニードル製造プロトコールを確立した。
図 4. テレメトリー送信器の装着.

KISTEC研究報告2021132【研究開発部】貼るだけ人工膵臓

図 5. グルコース負荷試験における血糖値変化.

グルコースを腹腔内投与したところ、テレメトリーシステ

ターンを示すことを確認した。

ム（動脈血）、FreeStyle リブレ Pro（皮下間質液）、尾静脈
採血（静脈血）のいずれの方法においても、一過性の血糖３．

上昇を観察した。テレメトリーシステムの利点として、リアルタイムに連続測定が可能なこと、2〜3 週間の長期デ2019 年度、文科省・地域エコプロジェクトの中で「プロジェクトの加速化」項目として実施したブタ実験を通じ、ータの取得が可能なこと、採血不要でラットのストレスがないことなどが挙げられる（図 5）。

プロジェクト開始時からの最大懸案であった「スケール=
パワー」や安全性については一定の目処が得られた一方、次に、ストレプトゾトシン（STZ）投与による 1 型糖尿病モデルを用いて、テレメトリーシステムと FreeStyle リ

皮膚刺入性の面での課題が浮き彫りとなった。そこで、本
年度は、デバイスの構造と作製方法を抜本的に見直し、多ブレ Pro、間欠的静脈採血の比較を行った。テレメトリーシステムでは、STZ 投与後に軽度の血糖上昇、β細胞破壊

孔性材料と光重合を組み合わせた新規手法を開発した。さらに、重合条件等を最適化することで、皮膚刺入性、放出に伴うインスリン放出が誘導する低血糖を経て、24 時間
後までに 500 mg/dl 程度の高血糖を呈した。同様の血糖変特性、作製効率を高次に満足する製造法を確立した。当該
プロトコールは、既に共同研究先の企業に共有されており、動パターンは FreeStyle リブレ Pro でも観察されたが、測定上限が 500 mg/dl のため、重症高血糖個体では測定が困

今後は量産化へ向けた課題抽出作業へ本格的に取り組む予定である。

難になる。間欠的静脈採血では、1~2 回/日の測定に止まる

マイクロニードルの力学的強化と吸水性（放出特性の迅速回復）を促進する新規添加物材料を開発し、特許出願し総括た。本材料技術はいわば「高密度に化学修飾可能なポリエ
チレングリコール（PEG）代替物」であり、本プロジェク
トの目的に限らず、バイオマテリアルの表面修飾、DDS、
生理活性物質の de novo 合成、近年 PEG 抗体が問題となっている製剤・化粧品添加物の代替材料等、幅広い展開が期待される。
図 6. STZ 投与後の血統日内変動.

今後、新型デバイスの in vivo 評価を、ラットを中心に本格化させていく予定である。特に、本年度地域エコプロ

ため、血糖変動パターンは明らかにすることはできない。

ジェクト「加速費」により導入した「テレメトリーシステ
ム」による評価が目玉となる。最近の研究により、平均血さらに、テレメトリーシステムを用いて、日内変動の評価を行った（図 6）。ラットは夜行性のため、活動期の夜間に糖値の上昇に加えて、日内変動（血糖値スパイク）が心筋
梗塞や脳卒中などの糖尿病合併症の発症に深く関わるこ摂餌する。正常ラットでは、摂餌や活動量に関係なく血糖値はほぼ一定に保たれるが、糖尿病ラットでは、夜間（活とが明らかになっている。我々のデバイスにより、その抑制効果を示すエビデンスが得られれば、重要な付加価値を動期）に高く、昼間（非活動期）に低い明確な日内変動パもたらすものとして大きな期待を寄せている。

133

KISTEC研究報告2021

【研究開発部】貼るだけ人工膵臓

マイクロニードル機能向上に向けた
ゲル組成の改良と in vivo 評価系の検討
伊藤

１．

はじめに

美智子

た。これらの課題を解決するため、マイクニードル背面に本プロジェクトではマイクロニードル自体にグルコー
ス応答性をもたせ、自律的にインスリンを放出する「貼る多孔質のポリエチレンシートを配し、刺入時の強度確保とリザーバーとしての機能を持たせることに成功した（図 1）。

だけ人工膵臓」の開発を目指している。昨年度はマウスを用いて、皮膚内におけるインスリン放出動態を ex vivo, in

皮膚への装着 24 時間後においても著明な変形は認められず、皮膚の針穴も良好に観察された（図 2）。

vivo にて検討した。皮膚組織に刺入したマイクロニードル
や皮内のインスリンが共焦点顕微鏡によって観察可能なことが明らかになったが、定量的にデータを解析するには個体ごとのバラツキが大きく、安定したデータが得られないことが問題であった。今年度はマイクロニードルデバイ
ス機能の安定性向上を目指し、デバイスの構造やゲル組成の改良に取り組んだ。

２．実験と結果
マイクロニードルデバイスから安定したインスリン放出を得るためには、ニードルの刺入性向上、有効表面積確
保（刺入状態の保持）、デバイスへのインスリンロード後のインスリン浸透性向上に加え、ex vivo/in vivo 共焦点顕微鏡観察時の実験条件を均一にすることが重要である。各項目に関してこれまでの問題点と改善策を検討した。

２．１

２．２
の改良

マイクロニードルデバイスの構造的な問題

インスリン浸透性向上を目指したゲル組成

溶解型のマイクロニードルの場合、デバイスのベース部

マイクロニードル型デバイスは光重合法を用いて作成分を圧迫することで良好な刺入性が得られるが、「貼るだけ人工膵臓」の場合、ニードル背面にインスリンリザーバ

していること、またニードルの強度を確保するためにモノ
マー濃度が高く、架橋密度が高い（5M, 20%）。しかしなーが存在するため、ニードルに十分な力がかかりづらく、刺入不良の原因となっていた（図 1）。また、マウス皮膚

がら、吸水性とのトレードオフになってしまうため、インスリン浸透が悪く、生体内で効果が発揮されるまでに時間に装着して時間が経過すると、ニードルの膨潤・変形により刺入状態が維持できないという問題点が浮かび上がっがかかってしまう点が問題である。そこで、ボロン酸モノ
マーを含むプリゲル溶液に親水基を有するポリグリセロールを配合することで吸水性の向上を目指した。また、重合開始剤の濃度を調整することで吸水性に変化があることを見出し、蛍光顕微鏡においても FITC 標識インスリンがゲルタブレット内部まで浸透していることが確認された（図 3）。
マイクロニードルデバイス形状の変更に伴い、背面から針先までのゲル層の厚みが、従来のリザーバー型と比較して厚くなっている。生体に応用する前段階として、背面にインスリンをロードした後に針先まで到達する時間経過を把握する必要がある。既報を参考に、1%アガロースゲ
ルを用いて色素の浸透とゲルへの拡散を観察した（図 4）1,2)。しかしながら、針先への色素到達が不均一な場合や成KISTEC研究報告2021134【研究開発部】貼るだけ人工膵臓

形過程にできたクラックから漏出してしまうといった問

２．４

題点が明らかになった。

マイクロニードルデバイスからのインスリン放出には
皮膚の温度・血流の温度が深く関わる。特に in vivo 共焦

共焦点顕微鏡観察時の皮膚温モニタリング

点顕微鏡観察ではデバイス付きの皮膚弁を展開するため、生理的な条件下とは大きく異なる可能性がある。顕微鏡観察台の温度を保つホットプレートとサーモグラフィーを導入し、予定している実験条件における皮膚温の変化を観察した。実験環境を整えることで生理的な範囲内の皮膚温を保持できることが明らかとなった（図 6）。

３．

考察及び今後の展望

本年度の検討によりマイクロニードルデバイスの基本構造が大幅に改善し、生体応用に向けた前進が見られた。

２．３
評価

またデバイスの機能評価に重要な実験機器のセットアップ、実験系の構築も完了している。インスリン浸透性が向正常マウスにおけるマイクロニードル機能

上したゲル組成もほぼ固まっており、新規材料を用いたマ
イクロニードルデバイスを作成し、基本性能を明らかにす

皮内のインスリン放出を共焦点顕微鏡によって観察する際、デバイス機能の問題か観察条件の問題か判断が難しるとともに、皮膚装着に適した形状や固定方法を模索する。
マウスにおけるインスリン放出が確認でき次第、病態モデい場合がある。血糖値・インスリン値を経時的に測定することでデバイス機能評価を試みた。野生型マウスに対して

ルにおける効果を検討する。

インスリンをロードしたマイクロニードルを装着し、一晩絶食の後にグルコースを投与し（2g/kg）、30 分おきに血糖【参考文献】

値測定と尾静脈から採血を行った。血漿を用いてヒトイン
スリンを ELISA にて測定した。デバイスが良好に機能す

1. S. Kim, H. Yang, J. Eum, et al. Implantable powder-carrying
microneedles for transdermal delivery of high-dose insulin withenhanced activity. Biomaterials 232: 119733, 202.

る際にはインスリン非投与コントロールマウスと比較して血糖値が低下し、グルコース投与後の血糖値上昇に反応

2. N. EI-Sayed, L. Vaut, M. Schneider. Customized
fast-separable microneedles prepared with the aid of 3D

してインスリン放出が認められた（図 5）。顕微鏡観察時に同様の検討を行うことで、デバイス機能を確認すること

printing for nanoparticle delivery. Eur. J. Pharma. Biopharm..,
154: 166-174 (2020).

ができると考えられた。

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KISTEC研究報告2021

【研究開発部】貼るだけ人工膵臓

吸水性と力学的強度を向上させる
ポリグリセロール融合型ゲルマイクロニードルの開発
宮崎

１．

緒言

拓也

インスリン注射による糖尿病の治療が進められている

開環重合法およびグリシドールによる側鎖構造の改質反応により PGDiol（図２）および PGTetraol（図３）を合成

が、投与量の制御が困難である 1。そこで、グルコースに応答してインスリンを放出する酵素搭載型マイクロニーした。1H-NMR およびゲル浸透クロマトグラフィー（GPC）
法より、分子量 20,000 Da の分子量分布の狭い（Mw/Mn <ドル（MN）の開発が進められているが、安定性や持続性が課題である 2。一方で、我々はフェニルボロン酸搭載型1.1）PGDiol（表１）と PGTetraol（表２）の形成を確認した。

MN の開発を行っており、皮膚への貼付後に生体内のグルコースと反応してニードル表面に形成されるスキン層を用い、その層の水和状態が血糖値に応じて変化することを利用し、ゲルからのインスリン放出を制御している 3。この MN により、週レベルでの安定性および持続性を確認しているが 4、MN の理想形に求められる吸水性と力学的強図２. PGDiol の合成スキーム.

度の両立が課題である。そこで、本研究では吸水性と力学的強度を向上させる MN の開発を行った。具体的には、吸水性の高いポリエーテル骨格およびジオール構造を有す
るポリグリセロールを MN に添加し、ジオールとフェニルボロン酸の架橋により力学的強度を高め、皮膚刺入後に迅速に高血糖を感知できる MN の開発を行った（図１）。まず、ジオールの価数の異なるポリグリシジルジオール（PGDiol）およびポリグリシジルテトラオール（PGTetraol）
を合成し、調製したポリグリセロール融合型 MN の吸水性および力学的強度を評価した。さらに、異なるグルコース

図３. PGTetraol の合成スキーム.
表１. PGDiol の構造解析.

濃度における MN からのインスリン放出量を測定し、グルコース応答能を評価した。

a)1

H-NMR 法により決定, b)GPC 法により決定.

表２. PGTetraol の構造解析.
図１. 本研究で開発する
ポリグリセロール融合型ゲルマイクロニードルの概念図.

２．
２．１

実験結果と考察
ポリグリセロールの化学合成a)1N-テトラオクチルアンモニウムブロミドを開始剤とし、
tert-ブチルグリシジルエーテルをモノマーとするエポキシ

KISTEC研究報告2021

136

H-NMR 法により決定, b)GPC 法により決定.

【研究開発部】貼るだけ人工膵臓

２．２

ポリグリセロール融合型 MN の調製

既報 5 に従ってボロン酸モノマーを含むプリゲル溶液に開始剤を加え、PGDiol または PGTetraol との単純混合後にポリジメチルシロキサン（PDMS）の鋳型に添加し、UVを照射することでポリグリセロール融合型 MN を調製した（図４）
。その後、調製した MN は PDMS 鋳型から取り
図７. (A) PGDiol 融合型および(B) PGTetraol 融合型 MN の出し、室温で乾燥することで溶媒を除去した。得られた
MN の形状を光学顕微鏡により確認したところ、ポリマー

破壊靭性.

添加後にも MN の形状が保たれており、ポリグリセロール
中のジオールとゲル中のボロン酸との架橋によりゲル構

２．４価造が強化されていることが示唆された（図５）。また、走査型電子顕微鏡による観察でも同様に、ポリマー添加後のポリグリセロール融合型 MN の吸水性の評

吸水性の評価に関して、既報 6 に従って合成した蛍光標
識グルコースを 500 mg/dL の濃度でアガロースゲルに添加し、MN 貼付後の蛍光標識グルコースの取り込み量を共良好なニードル形状の維持が確認された（図６）。

焦点顕微鏡法により定量した。ポリマー添加前の MN に比べて、PGDiol 融合型 MN では PGDiol の添加率の増大により蛍光標識グルコースの取り込み速度が増大し（図８A）、
PGTetraol の添加により取り込み速度がさらに増加したことから（図８B）、親水性のポリエーテル骨格および側鎖のジオール構造による MN の吸水性の向上が示唆された。

図４. ポリグリセロール融合型 MN の調製スキーム.

図８. (A) PGDiol 融合型および(B) PGTetraol 融合型 MN の
蛍光標識グルコースの取り込み速度.

３．結言
本研究により、新規構造を有する PGDiol および PGTetraの精密合成に成功した。また、合成したポリマーを MN に添加することで、吸水性および力学的強度を同時に増大させた。これまでの MN では多孔質化により吸水性を増大させた一方で、ニードルの形状や強度の維持が困難であったが、本研究により開発したポリグリセロール融合型 MN は二律背反とされている吸水性と力学的強度の両方を兼ね備えたスマートな材料であると考えられる。今後は、開発した MN を基盤として、インスリンやサイトカインなどの治療用タンパク質を内包し、貼るだけで難治性疾患の治療を可能とする「貼るだけ体内病院」の構築に向けて疾患モ
デルマウスを用いた評価を進める。

図５. 光学顕微鏡による MN の形状観察.

図６. 走査型電子顕微鏡による MN の形状観察.

２．３ ポリグリセロール融合型 MN の力学的特性の評価【参考文献】

MN の破壊靭性を、ボンドテスターを用いた応力-ひずみ曲線の取得および曲線の積分により算出することで力学的強度の指標とした。ポリマー添加前の MN に比べて
PGDiol 融合型 MN（図７A）および PGTetraol 融合型 MN（図７B）が高い破壊靭性を示したことから、ポリグリセ
ロール中のジオールと MN 中のフェニルボロン酸との架橋構造の形成による力学的強度の向上が示唆された。

2. J. Wang et. al., ACS Nano 12 (2018) 2466-2473.
3. A. Matsumoto et. al., Angew. Chem. Int. Ed. 51 (2011)

1. O. Veiseh et. al., Nat. Rev. Drug Discov. 14 (2015) 45-57.

2124-2128.
4. S. Chen et. al., Adv. Funct. Mater. 29 (2018) 1807369.
5. S. Chen et. al., ACS Appl. Polym. Mater. 2 (2020)2781-2790.
6. K. Yoshioka et. al., Biochim. Biophys. Acta. 1289 (1996) 5-9.

137

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業 績【原著論文】

Structural Control of Boronic Acid Ligands Enhances

1.

Intratumoral Targeting of Sialic Acid to Eradicate Cancer
Stem-Like Cells

Akira Matsumoto, Shigehito Osawa, Takahiro Arai, Yukie
Maejima, Hidenori Otsuka, Yuji Miyahara
Potentiometric Determination of Circulating Glycoproteins
by Boronic Acid End-Functionalized Poly(ethylene

2.

8.

glycol)-Modified Electrode
Bioconjugate Chem., 32, 239-244 (2021).

Kumiko Fujieda, Yuki Sugiura, Tomofumi Miyamoto,
Hiro Kohda, Ayako Ito, Taiki Miyazawa, Akira

Takuya Miyazaki, Satoshi Uchida, Satoru Nagatoishi,
Kyoko Koji, Taehun Hong, Shigeto Fukushima, Kouhei

Matsumoto, Seiichiro Aoe, Yoshihiro Miyamoto, Naotake
Tsuboi, Shoichi Maruyama, Makoto Suematsu, Sho

Tsumoto, Kazuhiko Ishihara, Kazunori Kataoka, Horacio
CabralYamasaki, Yoshihiro Ogawa, Takayoshi Suganami
C-Type Lectin Mincle Mediates Cell Death-Triggered

Polymeric Nanocarriers with Controlled Chain Flexibility
Boost mRNA Delivery In Vivo through Enhanced

Inflammation in Acute Kidney Injury
J. Exp. Med., 217, e20192230 (2020)

Structural Fastening
Adv. Healthc. Mater., 9, 2000538 (2020)
3.

9.

5.

6.

Direct Observation of Cell Surface Sialylation by Atomic
Force Microscopy Employing Boronic Acid-Sialic Acid

Guanidine-Phosphate Interactions Stabilize Polyion
Complex Micelles based on Flexible Catiomers toReversible Interaction
Anal. Chem., 92, 11714-11720 (2020)
10. Tomoaki Yoshida, Atsunori Tsuchiya, Masaru Kumagai,
Suguru Takeuchi, Shunsuke Nojiri, Takayuki Watanabe,

Kyoko Koji, Naoto Yoshinaga, Yuki Mochida, Taehun
Hong, Takuya Miyazaki, Kazunori Kataoka, Kensuke

Masahiro Ogawa, Michiko Itoh, Masaaki Takamura,Takayoshi Suganami, Yoshihiro Ogawa, Shuji Terai

Osada, Horacio Cabral, Satoshi Uchida
Bundling of mRNA Strands Inside Polyion Complexes

Blocking Sphingosine 1-phosphate receptor 2 Accelerates
Hepatocellular Carcinoma Progression in a Mouse Model

Improves mRNA Delivery Efficiency In Vitro and In
Vivo

of NASH
Biochem. Biophys. Res. Commun., 530, 665-672 (2020)

Biomaterials, 261, 120332 (2020)
Siyuan Chen, Takuya Miyazaki, Michiko Itoh, Hiroko

11. Takayuki Watanabe, Atsunori Tsuchiya, Suguru Takeuchi,
Shunsuke Nojiri, Tomoaki Yoshida, Masahiro Ogawa,Matsumoto, Yuki Moro-oka, Miyako Tanaka, Yuji
Miyahara, Takayoshi Suganami, Matsumoto Akira

Michiko Itoh, Masaaki Takamura, Takayoshi Suganami,
Yoshihiro Ogawa, Shuji Terai

Temperature-Stable Boronate Gel-Based Microneedle
Technology for Self-Regulated Insulin Delivery

Development of a non-alcoholic steatohepatitis modelwith rapid accumulation of fibrosis, and its treatment

ACS Appl. Polym. Mater., 2, 2781-2790 (2020)
Akira Matsumoto, Hirohito Kuwata, Shinichiro Kimura,using mesenchymal stem cell and their small extracellular
vesiclesHiroko Matsumoto, Kozue Ochi, Yuki Moro-oka, Akiko
Watanabe, Hironori Yamada, Hitoshi Ishii, Taiki

7.

Shigehito Osawa, Akira Matsumoto, Yukie Maejima,
Toshihiro Suzuki, Yuji Miyahara, Hidenori Otsuka

Takuya Miyazaki, Satoshi Uchida, Hiroaki Hatano, Yuji
Miyahara, Akira Matsumoto, Horacio Cabral

Improve mRNA Delivery
Eur. Polym. J., 140, 110028 (2020)
4.

ACS Appl. Bio Mater., 3, 5030-5039 (2020)
Miyako Tanaka, Marie Saka-Tanaka, Kozue Ochi,

Regen. Ther., 14, 252-261 (2020)
12. Hiroko Oda, Takeshi Namagatsu, Danny J. Schust,Miyazawa, Siyuan Chen, Toshiaki Baba, Hiroshi Yoshida,
Taichi Nakamura, Hiroshi Inoue, Yoshihiro Ogawa,Horacio Cabral, Takuya Miyazaki, Keiichi Kumasawa,
Takayuki Iriyama, Kei Kawana, Yutaka Osuga, Tomoyuki

Miyako Tanaka, Yuji Miyahara, Takayoshi Suganami
Hollow Fiber-Combined Glucose-Responsive Gel

Fujii
Recombinant Thrombomodulin Attenuates Preecamptic

Technology as an In Vivo Electronics-Free Insulin
Delivery System

Symptoms by Inhibiting High-Mobility Group Box 1
Mice

Commun. Biol., 3, 313 (2020)
Thahomina Khan, Kazunori Igarashi, Ami Tanabe, Taiki

Endocrinology, 162, bqaa248 (2021)
13. Takuya Miyazaki, Thahomina Khan, Michiko Ito, Taiki

Miyazawa, Shigeto Fukushima, Yutaka Miura, Yu
Matsumoto, Tatsuya Yamasoba, Akira Matsumoto,

Miyazawa, Takayoshi Suganami, Yuji Miyahara, Horacio
Cabral, Akira Matsumoto

Horacio Cabral, Kazunori Kataoka

Boronic Acid Ligands Can Target Multiple Subpopulations

KISTEC研究報告2021

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【研究開発部】貼るだけ人工膵臓

6.

of Pancreatic Cancer Stem Cells via pH-Dependent
Glycan-Terminal Sialic Acid Recognition
ACS Appl. Bio Mater., DOI: 10.1021/acsabm.1c00383

高分子ゲルを応用した完全合成型人工膵臓デバイス
の開発
7.

【総説】
1.

2.

3.

香、宮原裕二、松本裕子、金井紗耶香、菅波孝祥
吸水性と力学的強度を向上させるポリグリセロール

Development of Flexible Polycation-Based mRNA
Delivery Systems for In Vivo Applications

融合型ゲルマイクロニードルの設計と評価
第 32 回高分子ゲル研究討論会、2021 年 1 月、オンラ

Mater. Proc., 4, 5 (2021)
John D. Martin, Takuya Miyazaki, Horacio Cabralイン
立原義宏、中川泰宏、アンキタオ、ファンジョージ、

8.

Remodeling Tumor Micro-Environment with
Nanomedicines

宮崎拓也、五十嵐一紀、クォーダーサビーナ、安楽泰
孝、片岡一則、カブラルオラシオ

Wiley Interdiscip. Rev. Nanomed. Nanobiotechnol.,Accepted

難治性膵臓癌を標的としたホストゲスト相互作用を介した環状中分子薬剤担持型 pH 応答性高分子ミセル

S. Chen, A. Matsumoto
A Boronategel-Based Synthetic Platform for Closed-Loopの開発
日本バイオマテリアル学会 2020 年度関東ブロック発

Insulin Delivery Systems
Polym. J., Accepted

表会、2021 年 1 月、オンライン
Taiki Miyazawa, Akira Matsumoto, Ayano Mukaida, Yuji

9.

Miyahara
Simplest and label-free determination of intra- andTakuya Miyazaki, Yasuhiro Nakagawa, Horacio Cabral
Chapter 24 – Strategies for Ligand-Installed Nanocarriers

extra-cellular vitamin C dynamics by HPLC-DAD
4th International Caparica Christmas Conference on

Handbook of Nanotechnology Applications, 635-655(2021)

Sample Treatment 2020, December, 2020, Online
10. Akira Matsumoto, Chen Siyuan, Takuya Miyazaki,
Michiko Ito, Hiroko Matsumoto Yuki Moro-oka, Miyako
Tanaka, Takayoshi Suganami, Yuji Miyahara【口頭発表】
1.

2.

3.

伊藤美智子、菅波孝祥
Role of cholesterol metabolism in macrophages in the

Polymer gel-based totally synthetic pancreas device
The 30th Frontier Scientists Workshop, Recent Advances

pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis
第 98 回日本生理学会大会、2021 年 3 月、オンライン

in Medical Polymers for Therapeutic Applications,November, 2020, Online

伊藤美智子、菅波孝祥、小川佳宏
新規 NASH マウスモデルの開発と病態形成機構の解11. 松元亮＜糖尿病＞機械を使わず、安く、痛みのない治療を目明
第 41 回日本肥満学会学術集会、2021 年 3 月、オンラ

指して
第７回 COINS シンポジウム〜小さく寄り添い大きくイン
伊藤美智子、金井紗綾香、金森耀平、田中都、松元亮、守る、未来の医療はすぐそこに〜、2020 年 12 月、オンライン
12. Wenqian Yang, Takuya Miyazaki, Yasuhiro Nakagawa,
Pengwen Chen, Taehun Hong, Horacio Cabral

宮原裕二、小川佳宏、菅波孝祥
NASH 発症過程における死細胞貪食障害の病態生理

4.

5.

旭化成株式会社講演会、2021 年 1 月、オンライン
宮崎拓也、Chen Siyuan、伊藤美智子、松元亮、諏澤杏Takuya Miyazaki, Satoshi Uchida, Yuji Miyahara, Akira
Matsumoto, Horacio Cabral

【書籍】
1.

松元亮

的意義
第 41 回日本肥満学会学術集会、2021 年 3 月、オンラ

Effect of PEG-Polycation Chain Flexibility on siRNAloaded Polyion Complex Micelles Assemblyイン
松元亮

3rd G’Lowing Polymer Symposium in KANTO, November,
2020, Online「貼るだけ人工膵臓」技術の社会実装を目指して
先端ナノデバイス・材料テクノロジー第 151 委員会／

13. Yoshihiro Tachihara, Yasuhiro Nakagawa, Anqi Tao,
George Huang, Takuya Miyazaki, Kazunori Iagarashi,

令和２年度 第４回研究会：｢ナノバイオテクノロジーの社会実装、ベンチャー創出へ｣、2021 年 3 月、オン

Sabina Quader, Yasutaka Anraku, Kazunori Kataoka,
Horacio Cabral

ライン
松元亮

Development of Macrocyclic Drug Loaded pH-sensitive
Polymeric Micelles via Host Guest Chemistry「貼るだけ人工膵臓」で世界の糖尿病患者に希望の光を届けよう！

3rd G’Lowing Polymer Symposium in KANTO, November,
2020, Online

RINK FESTIVAL 2021、2021 年 2 月、オンライン

14. Takuya Miyazaki

139

KISTEC研究報告2021

【研究開発部】貼るだけ人工膵臓

第 93 回日本生化学会大会、2020 年 9 月、オンライン

Development of flexible polycation-based mRNA delivery

25. 吉岡直輝、田中都、越智梢、渡辺亜希子、辰川弥生、
伊藤美智子、石上雅敏、藤城光弘、菅波孝祥

systems for in vivo applications
2nd International Online-Conference on Nanomaterials,
November, 2020, Online
15. 松元亮新しい肥満関連肝がんモデルの確立
第 93 回日本生化学会大会、2020 年 9 月、オンライン

非機械型で完全合成型「貼るだけ人工膵臓」開発の最前線

26. Taehun Hong, Takuya Miyazaki, Kazunori Igarashi,
Yasuhiro Nakagawa, Eger Rigte Boonstar, Koji Kyoko, Yu

第 58 回人工臓器学会大会、特別企画「日本から発信する人工臓器学」、2020 年 11 月、高知

Matsumoto, Tatsuya Yamasoba, Horacio Cabral
Phosphocoline ligands target tumor cell mitochondria in

16. 伊藤美智子
新規マウスモデルの確立による非アルコール性脂肪vivo
33rd International Microprocesses and Nanotechnology

性肝炎の病態生理の解明第 93 回日本内分泌学会（第30 回日本内分泌学会臨床内分泌代謝 Update 内にて発

Conference, August, 2020, Online
27. 金森耀平、田中都、伊藤美智子、越智梢、渡辺亜希子、表）、2020 年 11 月、オンライン
17. Taehun Hong, Takuya Miyazaki, Kazunori Igarashi,

菅波孝祥
NASH におけるクッパー細胞鉄代謝と機能変容の関Yasuhiro Nakagawa, Eger Rigte Boonstar, Koji Kyoko, Yu
Matsumoto, Tatsuya Yamasoba, Horacio Cabral

係
第 93 回日本内分泌学会学術総会、2020 年 7 月、オン

Development of phosphocoline-based ligands for in vivo
mitochondria targetingライン
28. 宮崎拓也、内田智士、片岡一則、カブラルオラシオ

The 36th Annual Meeting of the Japan Society of Drug
Delivery System, November, 2020, Online

柔軟なポリエーテル骨格ポリカチオンによる mRNA 内包
高分子ミセルの安定化

18. 宮崎拓也
妊娠期の化学療法に向けた高分子ミセル型ナノキャ

第 66 回高分子研究発表会、2020 年 7 月 10 日、オンライン

リアの構造最適化
第 28 回日本胎盤学会学術集会、2020 年 10 月、東京

29. 松元亮革新的な高尿病治療を実現する「貼るだけ人工膵臓」

19. 松元亮
合成分子のみで完結した「インスリンがやってくる」の開発
有機機能材料のリソグラフィ加工コンソーシアム・第36 回定例会、2020 年 6 月、オンライン
30. Wenqian Yang, Takuya Miyazaki, Yasuhiro Nakagawa,

技術
CSJ 化学フェスタ 2020、2020 年 10 月、オンライン

20. 伊藤美智子
マクロファージにおける脂質代謝障害に着目した

Satoshi Uchida, Kazunori Kataoka, Horacio Cabral
Bioinspired design of stable siRNA-loaded polyion

NASH 発症機構の解明
第 1 回 NAFLD/NASH と糖脂質代謝シンポジウム、

complex micelles from strong Tryptophan/Tyrosine-RNAinteractions for siRNA delivery

2020 年 10 月
21. Wenqian Yang, Takuya Miyazaki, Yasuhiro Nakagawa,69th Society of Polymer Science (SPSJ) Annual Meeting,May, 2020, Online

Pengwen Chen, Taehun Hong, Horacio Cabral
Effect of PEG-Polycation Chain Flexibility on siRNA

31. 松元亮「”貼るだけ”人工膵臓」開発の最前線

loaded Polyion Complex Micelles Assembly
2nd International online conference on nanomedicine,

第 74 回日本栄養・食糧学会大会、2020 年 5 月、宮城

October, 2020, Online
22. 松元亮【特許】(1) 国内特許出願 2 件

拡散制御性におけるゲルのやわらか機能デザインを通じた「人工膵臓」の開発(2) 国外特許出願 2 件

第 69 回高分子討論会、2020 年 9 月、オンライン
23. 松元亮
高分子ゲルを応用した完全合成型人工膵臓デバイスの開発
第 69 回高分子討論会、2020 年 9 月、オンライン
24. 金森耀平、田中都、伊藤美智子、越智梢、渡辺亜希子、菅波孝祥
鉄負荷による肝マクロファージの機能変容の機序解
明：NASH の新たな病態メカニズム解明に向けて

KISTEC研究報告2021

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