精神医学のフロンティア：DSM 5 の混合性の特徴と Benazzi 精の混合性うつ病
神神経学雑誌

第 118 巻 第 9 号（2016） 645 652645
頁

精神医学のフロンティア
DSM⊖5 の混合性の特徴と Benazzi の混合性うつ病：うつ状態における双極性障害と単極性うつ病の鑑別にはいずれが有効か？
武島稔1,2），岡敬1,3）

Minoru Takeshima, Takashi Oka【目的】閾値未満の躁・軽躁症状を伴う大うつ病エピソードは，混合性うつ病と呼ばれ，双極性を示唆する特徴として注目されている．DSM 5 は，この概念を「混合性の特徴」という特定用語に採用した．混合性の特徴には易怒性，精神運動性の焦燥，注意散漫は躁・軽躁症状とみなさないという除外規定があるが，これには異論がある．今回，双極性障害と大うつ病性障害を鑑別するという目的での混合性の特徴の有用性を，これら 3 症状を含めて躁・軽躁症状を評価する Benazzi の提唱する混合性うつ病と比較した．【方法】217 例の大うつ病エピソード患者（双極Ⅱ型障害 57 例，特定不能の双極性障害 35 例，大うつ病性障害 125 例）を対象に，両者の頻度，双極性障害の診断能に関する操作特性を比較した．【結果】Benazzi の混合性うつ病，DSM 5 の混合性の特徴は，ともに大うつ病性障害に比較し，双極性障害で有意に多かった（前者：62.0％対 12.8％，p＜0.0001，後者：7.6％対 0％，p＜0.0021）．しかし，混合性の特徴の頻度は極めて低かった．上記 3 症状を含めた躁・軽躁症状の数による双極性障害の診断能の受信者動作特性曲線の曲線下面積は，上記 3 症状を除外した躁・軽躁症状の数によるそれと比較して大きかった（0.798，95％信頼区間 0.736〜0.859 対 0.722，95％信頼区間 0.654〜0.790）．双極性障害の診断感度/特異度は，DSM 5 の混合性の特徴が 5.1％/100％，Benazzi の混合性うつ病が 55.1％/87.2％だった．【結論】DSM 5 の混合性の特徴の定義は，Benazzi の混合性うつ病に比較して，双極性障害と大うつ病性障害を鑑別する目的には限定的にすぎる．この所見を確定するためには，双極Ⅰ型障害を含んだ対象で大うつ病エピソード期間中の躁・軽躁症状を評価するツールを使用した研究が必要である．
＜索引用語：混合状態，混合性うつ病，双極性障害，大うつ病性障害，混合性の特徴＞

はじめにずしも同じ極に位置するとは限らず，1 領域が他混合状態は，躁・うつ両症状が併存する状態像の 2 領域の対極にあれば，混合状態であるというであり，初めてそれを体系的に記述したのはドイのが彼の見解である．つまり，23＝8 通り考えらツの Kraepelin, E. である ．彼は，精神活動の 3れる気分状態のうち，実に 6 通りが混合状態とな領域（気分，思考，意欲）の減弱・興奮の 2 極のる．実際，彼は，混合状態が躁うつ病の経過の大組み合わせから混合状態を説明した．3 領域は必部分を占めると主張している17）．しかし，1930 年19）

著者所属：1）J クリニック

2）厚生連高岡病院

3）十全病院精神科

本論文は，PCN 誌に掲載された最新の研究論文26）を編集委員会の依頼により，著者の 1 人が日本語で書き改め，その意義と展望などにつき加筆したものである．

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代初頭から混合状態への関心は失われ19），DSM

この 3 症状は混合状態の患者で極めて普遍的に観Ⅳ TR などの主要な精神科診断基準には彼の混察されることが以前から報告されており，混合状合状態概念は採用されなかった．DSM Ⅳ TR の態の中核症状であるとさえ強調されてきたので，混合性エピソードは，「双極Ⅰ型障害において躁

この除外規定には懸念が表明されている18,20）．著

病，大うつ病両エピソードの基準を 1 週間以上同者らは，2000 年代半ばから混合性うつ病の意義に時に満たすもの」と極めて狭く定義されている．

注目し，大うつ病エピソード期間中に併存する

1990 年代から，一部の研究者の間で混合状態への躁・軽躁症状を日常臨床で記録してきた．そして，関心が再興し，躁病優勢の混合状態（混合性躁易怒性，精神運動性の焦燥，注意散漫を含む全て病：大うつ病エピソードの閾値未満のうつ症状をの躁・軽躁症状を評価する Benazzi の定義した混伴う躁病エピソード）に関する研究が始まっ

合性うつ病が，双極性を示唆する強力な予測因子た．うつ病優勢の混合状態（混合性うつ病：であることを報告した24,25）．本研究では，大うつ躁・軽躁病エピソードの閾値未満の躁・軽躁症状病エピソードを呈する患者が双極性障害か大うつを伴う大うつ病エピソード）の研究は，やや遅れ病性障害かを判別する上で，DSM 5 の混合性のて始まった

特徴と Benazzi の混合性うつ病の，いずれが有用

2）

1,10）

．混合性うつ病は，研究者によっ

8,16,22）て様々に定義されるが，大うつ病エピソード

23,28）なのかを比較検討した．

期間中に 3 個以上の躁・軽躁症状が 1 週間以上存在し，診察時まで持続しているという Benazzi,F. の定義が代表的である．双極性障害にのみ存6,7）

Ⅰ．研究の方法および結果
1．方法

在する混合性躁病とは異なり，混合性うつ病は単DSM Ⅳ TR に定義される双極Ⅱ型障害，特定極性うつ病でもみられる．近年混合性うつ病は，不能の双極性障害，大うつ病性障害のいずれかに大うつ病エピソードにおいて双極性を示唆する特起因する大うつ病エピソードの治療のために，総徴として，将来の双極性障害への進展を予測

合病院無床精神科外来（厚生連高岡病院）ないしする因子として12），そして，気分障害患者におけ精神科クリニック（J クリニック）を 2010 年 9 月

る最も重要な自殺リスク因子として，注目さから 2013 年 3 月までに受診し，4 週間以上観察でれている．双極性障害，特に双極Ⅱ型障害の診断きた連続症例を対象とした．この診療設定には双は難しく11,14），その早期診断と適正治療のために極Ⅰ型障害患者はほとんど受診しないので除外しは混合性うつ病を捉えることは重要である．

た．重度知的障害，認知症，発達障害，統合失調6,25）

5,27）

DSM 5 は，混合性エピソードを廃止し，代わって 3 個以上の対極症状を伴う状態を，混合性の特症と類縁疾患，境界性パーソナリティ障害の併存例，重篤な身体疾患合併例も除外した．

徴という特定用語として採用した3）．これは，双診断は，2 人の著者のうちいずれかが DSM Ⅳ

極Ⅰ型障害の躁病エピソード，双極Ⅰ，Ⅱ型障害

TR に準拠して行った．抗うつ薬投与中にのみ軽の軽躁病エピソード，双極Ⅰ，Ⅱ型と大うつ病性躁を呈した症例は，大うつ病性障害とした．4 日障害の大うつ病エピソードに適用される．この改未満の軽躁病のある症例を特定不能の双極性障害

訂は，近年の混合状態研究の成果を取り入れたもとした．のであり，歓迎される．しかしながら，DSM 5 の本研究では，患者の初回受診時（抗うつ薬内服混合性の特徴を伴う大うつ病エピソードには，大の有無にかかわらず），および，以後の観察期間のうつ病エピソード期間中の易怒性，精神運動性のうち抗うつ薬が投与されていない期間の躁・軽躁焦燥，注意散漫の 3 症状は，躁・軽躁症状とみな症状を集計した．Benazzi の混合性うつ病は，先さないという規定がある．これは，これらが躁う述の定義に従った．混合性の特徴を伴う大うつ病

つ両者に重複する症状であるという理由による．

エピソードの定義は DSM 5 に従ったが，大うつ精神医学のフロンティア：DSM 5 の混合性の特徴と Benazzi の混合性うつ病

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病エピソードの大部分の期間に存在するというが女性．初診時 85 例（39.2％）が抗うつ薬を処方

躁・軽躁症状の持続期間の基準は Benazzi の混合されていた．

性うつ病と同じ 1 週間以上とした．DSM 5 では，躁・軽躁症状，Benazzi の混合性うつ病，DSM

大うつ病・軽躁病両エピソードを同時に満たせ5 の混合性の特徴の頻度を表 1 に示す．全対象者

ば，その時点で双極Ⅱ型障害と診断される．ゆえの躁・軽躁症状は，精神運動性の焦燥，観念奔に，この群は別に集計した．

逸・思考競合，易怒性，注意散漫，多弁の順で多データは通常臨床の過程で得られ，各評価は口く（20％以上）みられ，他方，自尊心肥大，気分頭での同意のもとに行われたので，各施設倫理審高揚は，各 1 例（0.5％）のみにみられた．観念奔査委員会は文書による同意は不要と判断した．個逸・思考競合，易怒性，注意散漫，多弁，目標指人情報は厳正に保護され，厚生労働省臨床研究に向性の活動亢進，快楽的活動への熱中が，大うつ関する倫理指針に従い，研究目的と方法に関する病性障害群に比べ，双極性障害群で有意に多くみ告知を各施設に掲示した．

られた．Benazzi の混合性うつ病は，大うつ病性双極性障害群と大うつ病性障害群の各躁・軽躁障害群に比べ，双極性障害群で有意に多かった症状，DSM 5 の混合性の特徴，Benazzi の混合性（62.0％対 12.8％，p＜0.0001）．DSM 5 の混合性のうつ病の頻度をχ 検定ないし Fisher の正確確率特徴も，大うつ病性障害群に比べ，双極性障害群検定で比較した．易怒性，精神運動性の焦燥，注で有意に多かった（7.6％対 0％，p＜0.0021）が，意散漫の 3 症状の診断的重要性を検討するため数的には 7 例のみにしかみられなかった．14 例がに，躁・軽躁症状数による双極性障害の診断能を大うつ病・軽躁病両エピソードを同時に満たし，表す 2 つの受信者動作特性曲線（receiver operat-

その躁・軽躁症状は，易怒性 100％，注意散漫

ing characteristic curve：ROC 曲線），上記 3 症

92.9％，精神運動性の焦燥 85.7％，多弁 71.4％，状を含めた躁・軽躁症状数による ROC 曲線と，快楽的活動への熱中 35.7％，目標指向性の活動亢

2

上記 3 症状を除外した躁・軽躁症状数による ROC

進 14.3％，睡眠欲求の低下 7.1％，自尊心肥大 0％，

曲 線 を 作 成 し， 曲 線 下 面 積（area under the

気分高揚 0％だった．この群を除外しても，双極curve：AUC）を比較した．グラフ左上隅から最性障害群の Benazzi の混合性うつ病と DSM 5 の短の ROC 曲線上の点を最適カットオフ値（感度混合性の特徴は，大うつ病性障害群に比べて有意と特異度のバランスの最も優れた値）とした．に多かった（Benazzi の混合性うつ病：46.7％対

Benazzi の混合性うつ病，DSM 5 の混合性の特徴

12.8％，p＜0.0001；DSM 5 の混合性の特徴：4.3％の有無による双極性障害診断の感度・特異度は，対 0％，p＜0.0208）．大うつ病・軽躁病両エピソー

各々前者および後者の ROC 曲線上の 3 個以上のドを同時に満たす 14 例は，定義上 Benazzi の混合躁・軽躁症状の点をカットオフ値として計算し性うつ病の基準も満たすが，DSM 5 の混合性のた．大うつ病・軽躁病エピソードの両者を同時に特徴の基準は，除外規定のために 3 例しか満たさ満たす症例は，その時点で双極Ⅱ型障害と診断さなかった．参考として全対象者中における Bena-れるので，この解析から除外した．p 値は両側でzzi の混合性うつ病，DSM 5 の混合性の特徴の位検定し，α水準は 0.05 とした．

置づけを図 1 に示す．
易怒性，精神運動性の焦燥，注意散漫を含めた2．結果

躁・軽躁症状の数，およびこれら 3 症状を除外し217 例〔双極Ⅱ型障害 57 例（26.3％），特定不能た躁・軽躁症状の数による双極性障害診断能のの双極性障害 35 例（16.1％），大うつ病性障害 122

ROC 曲線を図 2 に示す．前者の AUC は，後者よ例（56.2％）〕が本研究の対象になった．初診時年

り 大 き い 傾 向 に あ っ た〔0.798，95％ 信 頼 区 間

齢中央値（範囲）は 40（16〜88）歳，122 例（56.2％）（95％CI）0.736〜0.859 対 0.722，95％CI 0.654〜

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表1

各躁・軽躁症状，Benazzi の混合性うつ病，DSM 5 の混合性の特徴の頻度（文献 26 より引用）
全例（N＝217）

大うつ病性障害（N＝125）双極Ⅱ型・特定不能の双極性障害（N＝92）

統計差†（大うつ病性障害対双極Ⅱ型・特定不能の双極性障害）
（p 値）

N（％）
躁・軽躁症状精神運動性の焦燥
観念奔逸・思考競合
易怒性
注意散漫
多弁
目標指向性の活動亢進
快楽的活動への熱中
睡眠欲求の低下
自尊心肥大
気分高揚
Benazzi の混合性うつ病
大うつ病エピソードと軽躁病エピソードの併存を除外
DSM 5 の混合性の特徴
大うつ病エピソードと軽躁病エピソードの併存を除外
大うつ病エピソードと軽躁病エピソードの併存例

116（53.5）
79（36.4）
78（35.9）55（25.3）
48（22.1）
25（11.5）18（8.3）11（5.1）1（0.5）
1（0.5）
73（33.6）
59（27.2）

61（48.8）25（20.0）19（15.2）
18（14.4）
19（15.2）9（7.2）
2（1.6）
3（2.4）
0（0.0）
1（0.8）
16（12.8）
16（12.8）55（59.8）
54（58.7）
59（64.1）
37（40.2）
29（31.5）
16（17.9）
16（17.4）8（8.7）
1（1.1）
0（0.0）
57（62.0）43（46.7）

0.1090＜0.0001＜0.0001＜0.0010.00420.02010.00010.05700.42401.0000＜0.0001＜0.00017（3.2）
4（1.8）

0（0.0）
0（0.0）

7（7.6）
4（4.3）

0.00210.020814（6.5）14（15.2）†χ2検定ないし Fisher の正確確率法で計算

大うつ病エピソード 217例, 100%

軽躁病エピソード

Benazziの混合性うつ病
73例, 33.6%
大うつ病・軽躁病両エピソードを満たす
14例, 6.5%

混合性の特徴を伴う
大うつ病エピソード†
7例, 3.2%
図1

大うつ病性障害125例, 57.6%

双極性障害
92例, 42.4%

全対象者における Benazzi の混合性うつ病，DSM 5 の混合性うつ病の位置づけ（文献 26 より引用）†
混合性の特徴を伴う大うつ病エピソードの基準を満たす症例のうち，3 例のみが大うつ病エピソードと軽躁病エピソードの両者を同時に満たしていた．

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B
100A100≧28080
≧1

感度︵％︶

6060

≧3†4040202000020406080≧2≧3‡020
100
100−特異度（%）

AUC＝0.798（95%CI 0.736〜0.859）

406080100AUC＝0.722（95%CI 0.654〜0.790）

図2

易怒性，注意散漫，精神運動性の焦燥の 3 症状を含む躁・軽躁症状数による双極性障害診断能の受診者動作特性曲線（A）と，3 症状を含まない躁・軽躁症状数による双極性障害
診断能の受診者動作特性曲線（B）（文献 26 より引用）
記号に付記した数値は，躁・軽躁症状数．矢印は最適カットオフ値．†Benazzi の混合性うつ病の定義によるカットオフ値，‡DSM 5 の混合性の特徴の定義によるカットオフ値．略語：AUC：area under the curve，CI：confidence interval0.790〕．前者の最適カットオフ値は躁・軽躁症状奇妙である．一方，Benazzi の混合性うつ病は，2 個以上，後者は 1 個以上だった．これらのカッ

双極性障害の 62.0％にみられ，大うつ病・軽躁病トオフ値による双極性障害の診断感度と特異度両エピソードを満たす症例は全て Benazzi の混合は，各々，前者 88.5％と 61.6％，後者 75.6％と性うつ病にも適合する．これは，混合状態内のス59.2％だった．Benazzi の混合性うつ病，DSM 5ペクトラム（抑うつ寄り，両者を満たす，躁病寄の混合性の特徴の各基準による双極性障害の診断り）を考慮すると自然に受容される結果である．

感度と特異度は，前者 55.1％と 87.2％，後者 5.1％

ROC 解析では，易怒性，精神運動性の焦燥，注意と 100％だった．

散漫の 3 症状を除外せずに躁・軽躁症状を評価する方が双極性障害の診断能が優れている傾向を示

Ⅱ．考察した．双極性障害の診断に関して，DSM 5 の混合

Benazzi の混合性うつ病，DSM 5 の混合性の特性の特徴は極めて高い特異度を示したが，感度は徴は，ともに大うつ病性障害より双極性障害で有非常に低かった．一方，Benazzi の混合性うつ病

意に多くみられたが，DSM 5 の混合性の特徴はは，良好な特異度を維持しつつ，DSM 5 の混合性極めて少数例にしか適合しなかった．しかも，混の特徴より感度が 10 倍高かった．これらの結果合性の特徴は，大うつ病・軽躁病両エピソードをは，うつ状態の患者で大うつ病性障害と双極性障同時に満たす症例よりも少なかった．この群は，害を鑑別するという目的では，Benazzi の混合性

定義が狭すぎると批判されてきた13,28）DSM Ⅳ

うつ病が，DSM 5 の混合性の特徴より優れていTR の混合性エピソードに相当する．混合性の特ることを示唆する．今回の解析で得られた最適徴は，混合性エピソードよりも広い混合状態を捕カットオフ値は，オリジナルの Benazzi の混合性捉するために定義されたはずなので，この結果はうつ病および DSM 5 の混合性の特徴の定義に比精 神 経 誌（2016）118 巻 9 号

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べ，特異度がかなり低いので，オリジナルの定義方がよいかもしれない．
なお，Benazzi の混合性うつ病は双極性を示唆を用いる方がよいだろう．
DSM 5 の混合性の特徴の頻度の低さは，大うするものではあるが，その患者が双極性障害に罹つ病エピソード期間中の易怒性，精神運動性の焦患していることを直ちに意味するものではない．

燥，注意散漫は躁・軽躁症状とみなさないという

大うつ病性障害患者の多くも本研究で Benazzi の規定に明白に由来する．本研究が示したように，混合性うつ病を呈していた．双極性障害の過剰診

この 3 症状は，観念奔逸・思考競合とともに，大断を避けるために，過去および通院中の躁・軽躁うつ病エピソードに高頻度に併存する躁・軽躁症病エピソードの厳密な評価が必須である．

状であると以前から報告されてきた7,13）．Judd ら

本研究の限界は，第一に，典型的な臨床設定をは，易怒性を伴う大うつ病性障害患者には双極性反映して躁・軽躁症状を評価するための特別な障害の家族歴が多いことを報告しており ，易怒ツールを使用しなかったことである．躁・軽躁症性は単独でも双極性の特徴になるのかもしれな

状は経験ある精神科医が評価し，その頻度は既存い．精神運動性の焦燥は，双極性障害，大うつ病の報告とほぼ同等だったが，ごく軽い症状を見逃性障害の両群で最も多く観察された躁・軽躁症状した可能性はある．適切なツールの使用は，研究だったが，群間に有意差は認めなかった．精神運の信頼度をより高めただろう．第二に，本研究で動性の焦燥は，単独では必ずしも双極性を示唆しは双極Ⅰ型障害を対象にしなかった．混合状態のないのかもしれない ．混合状態は躁うつ両症状

全体像を把握するには双極Ⅰ型障害を含んだ研究の併存であると理解されるので，気分高揚，自尊が必要である．

15）

4）

心肥大など中核的躁症状と，抑うつ気分，興味喪

結論として，DSM 5 の混合性の特徴の定義は，失，罪責感や希死念慮など中核的うつ症状が併存

Benazzi の混合性うつ病に比べて，うつ状態患者する状態を混合状態の理念型と考える見解はあるで双極性障害と単極性うつ病を鑑別するには限定だろう．だが，本研究が示すように，実臨床では的にすぎることが示された．この所見を確定する

大うつ病エピソード期間中に気分高揚や自尊心肥には，双極Ⅰ型障害を対象に含み，躁・軽躁症状大が併存することは稀である．Bertschy らは，純を評価する適切なツールを用いた研究が必要であ粋なうつ状態，純粋な躁状態，そして全ての混合る．

状態の亜型（抑うつ寄り，躁うつ両基準を満たす，躁病寄り）を含む気分障害の全局面でみられる症候について主成分分析を行った ．彼らは，典型9）

おわりに―展望―的な抑うつ症状を一極とし，多幸的で活動的な典DSM は，精神病理学的な洞察に欠けると忌避型的躁症状を他方の極とする「躁/うつ成分」，易すべき対象でもないし，墨守すべき聖典でもな

怒性に強い因子負荷量を示し，注意散漫や精神運い．DSM は，新規研究知見を集積して改訂を行う

動性の焦燥にも関連する「不快成分」，そして「睡作業を反復することで，精神疾患の病態解明と，眠障害」の 3 つの成分を得た．不快成分は躁病・より有効な治療方策を導くための物差しとしての大うつ病両エピソードを満たす混合状態患者で最意義があると著者らは思う．うつ病は極めて het-も高く，純粋なうつ病，純粋な躁病を示す患者でerogeneous な病態である．その生物学的原因の解は低かった．混合状態は，中核的うつ症状から中明が期待されるが，予後と結びついた精緻な精神核的躁症状までの症候のスペクトラムを背景に，症候学的分類ができなければ，生物学的研究の対易怒性，精神運動性の焦燥，注意散漫，観念奔象も heterogeneous な集団になり，再現性のある逸・思考競合など，目標指向性のない気分・思成果は得難いであろう．DSM 5 が混合状態概念考・意欲の興奮が前景に立つ状態像だと理解したを取り入れた意義はその点で大きいが，その定義

精神医学のフロンティア：DSM 5 の混合性の特徴と Benazzi の混合性うつ病

651

は，なお不完全であると著者らは考える．本研究nomenology of mixed states：a principal componentの上梓後も，混合性の特徴の問題点を指摘した論

analysis study. Bipolar Disord, 9；907 912, 2007

文が発表されている ．将来，適正な改訂が行わ10）Cassidy, F., Murry, E., Forest, K., et al.：Signs and21）れることを期待したい．

Disord, 50；187 201, 199811）Drancourt, N., Etain, B., Lajnef, M., et al.：Dura-

利益相反
武島は，グラクソ・スミスクライン株式会社から講演料を受けた．岡には開示すべき利益相反はない．
謝辞

symptoms of mania in pure and mixed episodes. J AffectJ クリニック職員である永栄香苗，山岸由香両氏のデータ収集へのご協力に感謝します．
文献1）Akiskal, H. S., Hantouche, E. G., Bourgeois, M. L.,
et al.：Gender, temperament, and the clinical picture indysphoric mixed mania：findings from a French nationalstudy（EPIMAN）. J Affect Disord, 50；175 186, 1998
2）American Psychiatric Association：Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed, text
revision. American Psychiatric Association, Washington,
D. C., 2000
3）American Psychiatric Association：Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders, 5th ed.
American Psychiatric Association, Arlington, 2013
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精 神 経 誌（2016）118 巻 9 号

65221）Perugi, G., Angst, J., Azorin, J. M., et al.：Mixed25）Takeshima, M., Oka, T.：A comprehensive analy-features in patients with a major depressive episode：thesis of features that suggest bipolarity in patients with aBRIDGE II MIX study. J Clin Psychiatry, 76；e351 358,

major depressive episode：Which is the best combination2015

to predict soft bipolarity diagnosis? J Affect Disord, 147；
22）Sato, T., Bottlender, R., Kleindienst, N., et al.：

150 155, 2013

Irritable psychomotor elation in depressed inpatients：

26）Takeshima, M., Oka, T.：DSM 5 defined mixeda factor validation of mixed depression. J Affect Disord,features and Benazziʼs mixed depression：Which is prac-84；187 196, 2005

tically useful to discriminate bipolar disorder from unipo-23）Swann, A. C., Lafer, B., Perugi, G., et al.：Bipolar
mixed states：an international society for bipolar disor-lar depression in patients with depression? Psychiatry
Clin Neurosci, 69；109 116, 2015ders task force report of symptom structure, course of27）Valtonen, H. M., Suominen, K., Haukka, J., et al.：illness, and diagnosis. Am J Psychiatry, 170；31 42, 2013

Differences in incidence of suicide attempts during24）Takeshima, M., Kitamura, T., Kitamura, M., etphases of bipolar I and II disorders. Bipolar Disord, 10；

al.：Impact of depressive mixed state in an emergency
psychiatry setting：a marker of bipolar disorder and a588 596, 200828）Vieta, E., Valenti, M.：Mixed states in DSM 5：

possible risk factor for emergency hospitalization.

Implications for clinical care, education, and research.

J Affect Disord, 111；52 60, 2008

J Affect Disord, 148；28 36, 2013