チオファネートメチルの開発経緯－トップジン剤発売 50 周年記念寄稿
株式会社日曹分析センター佐野愼亮

Shinsuke Sano

な視野に立つべきであり、特にブドウやカンキツの１．はじめに病害虫が重要である」という服部東大教授のご意見

今年、平成31年（ 2 019 ）は、殺菌剤チオファネーを取り入れたものでした。そして、カンキツが屋外トメチル（トップジンＭ ）の前身にあたるチオファで栽培できる北限であることや、交通の便がよく、ネートが昭和4 4 年（1 9 6 9 ）に開発されてから5 0

人材交流の活発な大磯が選ばれたということです。

年目に当たり、この農薬時代も記念すべき2 0 0 号に個人的にも大磯の研究所の環境は理想に近く、毎朝、なります。農薬時代には、本剤が開発されてから区大磯駅から野鳥の声を聞き、道端の野草を見ながら切りの良い年度に必ず特集記事が掲載されているの山道を1 0 分ほど歩き、山や森に三方を囲まれた緑で、改めて開発経緯を書くというのは気が引けます

豊かな研究所に通勤するのが楽しみでした。

®

また、当時としては最新鋭の生物評価研究施設でが、本剤の生物評価を牽引されていた安田康博士（以後安田さん）のインタビューを交えて、当時の月報に記載されていた内容を中心に、ひとりの生物屋の視点から開発までのエピソード等を書かせて頂きます。なお、本稿は植物防疫に寄稿（第 7 0 巻第1号、2016年）した内容を下敷きに加筆修正したものです。

２．大磯の生物科学研究所
昭和3 4 年に神奈川県大磯町の山間に生物研究所（写真１）が設立され、増築を重ねた1 0 年後には写真２の左上端に立つ薬品安全研究所と併合して生物科学研究所と改称しました。そして、昭和5 9 年に現在の小田原研究所として統合されるまでの2 5

写真１．
大磯に立つ生物研究所

年間に亘り数多くの生物評価が行なわれました。チ
オファネートメチルが開発された後には、新規作用、伝説的な評価機構の除草剤セトキシジム（ナブ®）方法で他社に衝撃を与えた殺ダニ剤ヘキシチアゾク、殺菌剤トリフルミゾール（トリス（ニッソラン®）フミン®）という新農薬を次々と創出しました。
当時から大磯と言えば海水浴場や吉田元首相の邸宅で有名な別荘地でした。その大磯が研究所の立地場所として、なぜ選ばれたかについては、「今後の農薬開発は日本国内の水稲だけでなく、世界的写真２．
併合した生物科学研究所

─6─あったことから、国内外から多くの見学者が来訪さから急性毒性や皮膚刺激試験等がほぼ同時期に実れました。昭和3 9 年には皇室の義宮殿下のご一行施され、現在の動物愛護の観点からすると問題かもが見学され、昭和5 8 年にはダニの研究で有名な研知れませんが、これら一連の研究は「選択毒性の研究所として推理小説のテレビ撮影が行われました。

究」として薬学会において発表されました。そして、主役は大原麗子と中村敦夫で、実験室に置いてあっ最初の大きな成果は農薬ではなく、昭和4 1年に実た冷蔵庫にサインして貰い、見学者や若い新入社員を結んだ水虫薬のナフチオメートでした。その裏にに「これは木枯らし紋次郎のサインです」と説明す

は選択毒性に注目し、多様な生物活性を同時かつ短ると、研究とは全く関係ありませんが、皆さんは一期間に試験したことが挙げられます。

様にへェーと感心されていました。
独創的な研究にとって重要なことは、高価な機械

４．
化合物の合成と生物評価や施設があることではなく、研究者が伸び伸びと実

戦前、富山県に建設された高岡工場の一画で合験ができる環境、特に緑の植物が身近にあると優れ成された化合物は、毎月、山を越えて大磯まで運ばたアイディアが出やすいと言われています。山と森れ、直ちに開封されて多くの生物試験が行われ、そに囲まれた大磯の研究所は、カンキツが生育できるれらの結果は隔月の会議で議論されていました。現だけでなく、生物屋の育成にとっても、人材交流の在に比べて研究者の数も化合物の数も格段に少な豊かな理想的な環境だったように思います。
「安田：

かったのですが、前述のように多くの生物種を用いそうだよね、あの大磯の研究所でなければ、チオファた試験がほぼ同時に行われていたことが幸いして、ネートメチルを見つけることができなかったかも知新しい農薬が短期間で創出されたことに繋がったよ

れないね。
」

うに思います。W e b会議もなく、北陸新幹線も開通していない5 0 年前の国鉄に乗り込んで、遠路は３．選択毒性の研究

るばる雪深い高岡から、明るく温暖な大磯に来所す

昭和3 0 年代は農薬に対する安全性や公害等に関るのが合成担当者の憧れであったそうです。そして、する論議が急速に高まってきた時期でした。レイ

形式ばった会議が終ると、実験室で試験をしているチェル・カーソンの「沈黙の春」は、海外の農薬メー生物担当者と「あの化合物はこれこれの思いで僕がカーから昔も今も批判されていますが、野生動物の作ったんだけど、どう思う？」とああでもない、こ保護と生物多様性の重要性等を訴えた啓蒙書としうでもないと議論することが好まれたそうです。なて現在読んでも色褪せていない名著だと思います。

お、正確な数は不明ですが、大磯の研究所で実験

当時の農薬は非選択的な作用で効果を示す重金属補助をされていた女子社員との社内結婚が多かったや塩素系が大半を占め、殺菌剤分野では有機水銀ようです。

剤や有機ヒ素剤、殺虫剤分野ではD D T等の有機塩

このように高岡の熱い思いで合成された化合物に素剤やパラチオン等の有機リン剤、除草剤分野ではは、二文字のアルファベットと４桁の数字でF A -P C P等が広く使用されていました。このような社

1 2 3 4 、H G - 5 6 7 8 、V A - 2 2 、F S -1 6 2 5のように表会情勢の中、国内農薬メーカーの各社は「低毒化」記されていました。最初の二文字が研究対象の生物を目標にした新農薬の開発を行っていましたが、日分野と合成者の頭文字等の組み合わせで、続く４桁

本曹達の合成陣は重金属を含まず、非塩素系でヘの数字が合成された化合物の通し番号でした。例えテロ環を持つ有機化合物に重点を置き、生物屋はそ

ばVA - 2 2という化合物は、抗ウイルス剤（Ｖ）をれらの新規化合物を片手に医薬と農薬の開発をめざ目指してA氏が合成した2 2 番目の化合物を指し、し、「選択毒性」をキーワードにして探索研究を行F S -1 6 2 5という化合物は、殺菌剤（Ｆ）を目指しなっていました。てS氏とその仲間が合成した1 6 2 5 番目の化合物をそして、初期のスクリーニングから農薬を目指し意味します。そして、V A - 2 2がチオファネート、た殺菌剤、殺虫剤、除草剤、抗菌試験等だけでなく、F S -1 6 2 5がチオファネートメチルでした。
「安田：

医薬を目指した動物実験による抗腫瘍性や水虫薬の僕はね、最初からウイルス病の研究がしたくて入社試験も行なわれていました。さらに、安全性の観点したんだよ。だから、V A系と名前が付けられた化─7─

農薬時代第200号 （2019）

合物には特に愛着があったね。
」

橘やリンゴ病害をはじめ、キュウリ炭疽病やトマト

なお、これらの化合物は一連の生物評価が終った萎凋病等の新たなポット試験の検討が大急ぎで開後には出番がなく、一時は捨てられる運命にありま始されました。
「安田：僕は丁度、イネのウイルスしたが、将来、新しい生物評価系が生まれる可能性病の研究で中国農試に派遣されていて大磯にはほとがあるということで救われ、整然と管理されたサン

んどいなかったんだけど、かなりのプレッシャーがプル倉庫内で熟成しながら今も出番を待っていまあり大変だったらしいね」

す。

６．
チオファネートの発見と評価

５．殺菌剤の月報

生物評価の見直しが行われた時期と前後して、高大磯で生物評価された試験結果は全て月報にま岡の合成陣は生体内における硫黄の挙動に興味をとめられ、今も小田原研究所に大切に保管されてい持ち、含硫黄化合物誘導体の合成が始まりました。

ます。今回、研究室の棚の奥深くに積まれていた昔本社からの強いプレッシャーの中、努力の甲斐あっの殺菌剤の月報を久しぶりに取り出し、その記載内て果樹園芸病害の様々な評価系が次々と構築されて容と安田さんのおぼろげな記憶を辿りながらチオいました。そして、半年後の昭和4 1年３月に果樹ファネートメチル発見から開発までの経緯を時系列

園芸病害６種類の病原菌を取り入れた抗菌試験ににご紹介します。

V A系の2 6 化合物が供試されましたが、対照剤と大磯の生物科学研究所は果樹園芸農薬を目指しは異なり、全ての菌種に対し1 0 p p mでも菌糸生育て設立されたにもかかわらず、最初の数年間は既に阻害が認められず、V A - 2 2も胞子発芽試験でそっ大学や試験場で評価系が確立されていた水稲病害けなく１ppmと書かれていたに過ぎません。
「安田：を中心とした殺菌剤のスクリーニングが行われてい当時の抗菌試験は寒天平板希釈法ではなく、ペーました。福山市の中国農業試験場でイネいもち病やパーディスク法が主流だったから阻止円がハッキリ紋枯病の研修を受け、修得した試験方法の詳細がしないと活性がないと判断したんだ。胞子発芽試験

月報に記載されています。対照剤にはブラストサイは同じ試験管内に薬剤と胞子があったから影響がなジンSというイネいもち病の特効薬、あるいは抗菌んとか見えたんだね。
」

スペクトラムが極めて広い保護的な殺菌剤を使われ同年の４月に研究者が倍増されたこともあり、まていたため、苦労して作り上げた抗菌試験やポット

ずは手慣れたイネいもち病のポット試験が数百化合試験でこれらの対照剤に優る化合物がなかなか見物試験され、７月の試験では1 2 化合物がイネいも出されなかったのはある意味では当然でした。さら

ち病に対して予防活性を示し、驚くべきことにに、あまり大きな声では言えませんが、外見的にはV A - 2 2には治療効果が認められました。当然のこ

立派な施設であっても、実際に使われた設備や器具とながら、圃場の自然感染でも防除効果が期待されは満足のいくものではなかったようで、「イネいもる有望な3 5 化合物のひとつとして選抜され、９月ち病は湿度と温度に敏感であり、手持ちの接種箱でに約2 4 0 坪の畑苗代を用いたイネいもち病のベッドはスクリーニングを円滑に行い難い」と月報にぼや試験が実施されました。ところが、台風 2 4 号と2 6かれています。担当者は苦しかったと思いますが、号の２つが同時に西日本と東日本に上陸するという再現性のある生物評価すら出来ない時期が続き、数前代未聞の異常事態に見舞われました。
「台風の影

年間は新規の有望殺菌剤がひとつも見出せませんで響で塩害や風害があり、明らかに無効な化合物を除した。

き、一応調査してみたが対照剤と無処理の差異がな

しかも水稲病害を中心にした評価だったため、本く効果不明」との判定が下されてしまいました。そ社の経営陣から業を煮やされてしまいました。そしの後、ウイルス病剤の研究が中止されたため、昭和て、昭和4 0 年６月に「殺菌剤の研究は果樹園芸病

4 2 年４月から殺菌剤の評価責任者として安田さん害の評価にシフトせよ」とのチャレンジ目標というが抜擢され、まずはイネいもち病に治療効果があっより必達目標の指示が下りました。早速、抗菌試験た薬剤の一斉見直しが行われました。この時、抗菌に用いていた病原菌の大幅な見直しが行なわれ、柑活性や予防活性よりも、治療活性に着目したことが

─8─

画期的に重要でした。
「安田：ウイルス病剤には浸ん菜振興会法」が制定され、甜菜の栽培は当時の透移行性が必要だったんだよ。そして、V A - 2 2に国策として多額の補助金が付き、当時の作付面積ははこの特性が備わっていたから治療性を発揮させた５万haを超え、収量増加を目指した品種改良が進み、んだと思うよ。
」

優良品種の認定が試験場で行われていた時期でし

この時、V A - 2 2の名前が月報に復活しましたが、た。特にテンサイ褐斑病は収量に大きく影響するた

当時、果樹病害で注目されていたナシ黒星病菌の胞め、徹底した防除が望まれていましたが、当時使わ子発芽試験では「VA-22にはその効果は認めがたい、れていた有機スズ剤は治療性がなく、薬害を示した発芽形態でも無処理と比べて差異は認められなかっことから代替剤が求められていました。てん菜振興

た」と興味なさそうに記載されているだけでした。

会の圃場では1 0 化合物まで評価できるということ

3 8 種類まで増えた抗菌試験において、対照剤がなので、抗菌試験が弱く褐斑病のポット試験も行わ5 0 p p mで優れた効果を示したのに対し、「V A - 2 2れていないV A - 2 2が1 0 番目の最後の化合物としては5 0 0 p p mでようやく1 8 種の菌に効果を示したの選ばれました。
「安田：あの時は、背水の陣というみである」という否定的なコメントが残されていまより、本当にワラにもすがる気持ちで最後の最後にす。

選んだ化合物なんだよ。
」

一方、このころから園芸病害の各種ポット試験がそして、V A - 2 2 すなわちN F - 3 5（チオファネート）実施できるようになりました。抗菌活性は明らかにがテンサイ褐斑病に対照剤に優る卓効を示し、耐病劣るのですが、安田さんはV A系に対する愛着が深性よりも増収性に優る品種が認定会議で採用されるかったため、治療活性を示すV A - 2 2のサンプル瓶きっかけにもなりました。てん菜振興会の試験報告が再度取り上げられ、新しいキュウリ炭疽病やキュを受け、翌年からN F - 3 5は道内各試験場の連絡試

ウリうどんこ病、トマトつる割病等に試験を実施す

験に組み入れられ、当時使われていた有機スズ剤にることになりました。すると、天が味方して、予想はない治療性があり、薬害も全く認められないことをはるかに超えた優れた効果が認められたのです。

から、国、北海道、製糖メーカーから極めて大きな定例の会議では「V A - 2 2の作用機作は従来の保期待が寄せられました。現在では有り得ないことで護剤と違うのではないか？」、「抗菌活性とは相関しすが、抗菌試験からわずか３年後の昭和4 4 年５月ないのはなぜか？」、「大磯の試験だけではらちが明に商品名「トップジン」として登録されました。

かないのではないか？」、「外部の機関で試験したら因みに、テンサイ褐斑病の大規模な圃場試験がどうか？」ということになり、早速N F - 3 5という開道内各地で実施され、実用性が確認された昭和4 3発用の供試番号が付けられ、国内外で圃場試験実

年は、蝦夷が北海道に改称されて10 0 年目の北海道施することになりました。

百年祭の年でした。

試験の経緯を振り返れば、抗ウイルス剤用に合成された化合物のひとつが、たまたま試験したイネい８．
チオファネートメチルの開発

もち病に治療効果を示したのですが、規模を大きくチオファネートがN F - 3 5として外部供試されたしたベッド試験は台風の影響で失敗に終わり、抗菌直後の昭和4 2 年８月にF S -1 6 2 5の番号で月報に登活性は非常に弱いにもかかわらず、いくつかの園芸場したのが、本稿の主役チオファネートメチルです。

病害にポット活性を示したというだけで外部供試を分子量が小さい分、移行性等の特性がさらに優れて実施したことになります。

いることが判明し、わずか１年後の昭和4 3 年から
N F - 4 4として国内だけでなく海外の販社等に外部７．テンサイ褐斑病に対する効果供試されることになりました。特にリンゴうどんこ

チオファネートの商品名「トップジン」のトップ

病を対象病害にしていたイタリア販社の圃場試験には甜菜（サトウダイコン）の地上部を指す言葉です

おいて、偶然が幸いして同じ樹木に併発していたリが、テンサイ褐斑病に対する効果が判明したのは、ンゴ黒星病にもN F - 4 4 が卓効を示していることが社内試験ではなく、北海道の日本てん菜振興会によわかりました。早速、開発担当者が現地に赴き、狂る圃場試験のおかげでした。昭和3 4 年に「日本て喜乱舞してイタリアワインで祝杯を挙げたことは想

─9─

農薬時代

第200号 （2019）

像に難くありません。

ため、人畜毒性や作物の薬害が認められず、「選択この成果は大磯の研究所設立当初の目論見通り毒性」に優れています。

で、チオファネートメチルが果樹病害防除剤としてキュウリ炭疽病菌を接種し、チオファネートメチの市場が一挙に広がり、かなり強気に国内外同時開ルを処理した植物の表皮を顕微鏡で観察すると、「胞発の計画が推進されることになりました。さらに、子は発芽して付着器の形成は認められたが、その後当時は国内の重要病害とは考えられていなかった灰の侵入菌糸の伸長や蔓延は全く観察されなかった。
」

色かび病にも効果を示し、圃場のブドウ灰色かび病という月報が見つかったので、綺麗な手書きの図をに極めて高い効果を示すことが明らかになりまし

当時の青焼き原稿の汚れもそのままにご紹介しまた。
「安田：イタリアのＳ社が本当によく頑張ってす。

くれたね。圃場で薬剤のスクリーニングをしてくれ

一方、M B Cとは異なり、有機イオウを持つチオたんだ。
」

ファネートメチル自体にも様々な生理活性が知られ加えて、テンサイ褐斑病と類縁菌のバナナのシガています。本剤による植物葉のリボゾームR N A 合トカ病に対しても優れた効果が確認され、海外開発成の初期促進やクロロフィル保持作用などの知見はは爆発的に促進することになりました。本剤が開発興味深く、イネ苗を用いた試験では１m Mでカイネされた後の事になりますが、テンサイ褐斑病と類縁チン１p p m処理と同等のクロロフィル保持作用を菌であるコムギ眼紋病に対しても優れた効果を発揮示し、インゲン茎の切口に塗布すると、切口直下のして、麦用の茎葉散布殺菌剤として昭和5 0 年代の細胞分裂を促進させ、切口部の面積が小さくなるこ麦分野市場形成の先駆になりました。とが報告されています。また、本剤は不完全菌や子昔も今も欧米のメジャーが優位を占める農薬市場

嚢菌に優れた活性を示すのですが、各種さび病などにおいて、日本独自の農薬を欧米に持ち込むことにの担子菌類や疫病やべと病等の卵菌類に対してはは多くの困難を伴いましたが、前述のように、大磯ほとんど効果を示しません。例外的に担子菌によるの研究所では安全性評価体制の整備強化に留意し、イネ紋枯病に効果を示し、本菌を用いた呼吸阻害試

長期にわたる各種毒性試験および多種類の作物に

験では2 5 p p mで有意な呼吸阻害を示していることついての残留分析研究を精力的に行い、研究開発から、比較的高い濃度ではM B Cとは異なる様々な陣の総力を結集されていました。そして、チオファネートメチルは難問とされる米国環境保護庁（EPA）の農薬登録を昭和4 8 年に国産農薬の第１号として取得し、さらに国際食品規格委員会の農薬残留規準の設定をクリアし海外輸出の拡大につなげることができました。

９．チオファネートメチルの作用機作
前述のように、V A - 2 2は有機イオウの挙動が、生物活性にどのような影響を表すかに興味が抱かれ、植物R N Aウイルスを含めて核酸生合成の代謝調節系との相互作用を期待して合成された含硫黄化合物誘導体です。チオファネートメチルは植物表面上あるいは菌体代謝等によって、この有機イオウを持たないM B Cを生成しますが、動物代謝ではM B Cを生成しません。そのため、M B Cの作用点は糸状菌のβチューブリンですが、毒性の強い制癌剤やコルヒチン等とは異なり、ブタ脳チューブリンとは結合せず、植物チューブリンとの親和性も低い

写真３．
キュウリ炭疽病菌の発芽─10─生理活性を示すと考えられます。本剤の各種病害にの方向性は幾つか挙げることができます。

対する治癒効果を考えると、単純な殺菌効果だけでまず、安全な「選択毒性」は必須です。やや逆なく、植物の生体防御反応や正常な生理状態を賦活説的ですが、作用点は単一ではなく、複数が望まし化させる効果も暗示させます。

いと考えます。その理由は耐性や抵抗性の発達を抑えるという消極的な理由ではなく、複数の選択毒性

10．
これからの農薬開発が複雑に絡み合って、相乗的な効果が期待できるか

ところで、人間の病気を治す医薬の開発に比べて、らです。同じ理由から、新規な単剤を開発して高い植物の病気を治す農薬の開発は容易だと言われて効果を追求するのではなく、相乗効果を持つ混合剤いますが、本当でしょうか。医薬は感染症を除けば、の開発や様々な製剤の開発がますます進むはずで人間という１種類の生物だけが評価対象です。また、す。いずれも、チオファネートメチルの開発経緯が医薬は環境生物への影響を心配する必要はなく、環参考になると考えるのは、かなり手前味噌ですが、境からの影響もほとんど気にする必要がありませまさに温故知新だと思います。

ん。さらに、医薬の効果は無処理の対照に比べて僅かな有意差、例えば 3 0 ％もあれば認可されます。

11．
おわりに

そして、医薬を開発する研究者の数は非常に多く、本稿の執筆依頼が来たとき、いまさらチオファ研究費も莫大であり、１錠何十万円もする医薬を開ネートメチルの開発について語ることもないという発しても喜ばれ、ノーベル賞すら貰えます。のが本音でしたが、5 0 年前に書かれた月報を読み一方、農薬は何百何千という病原菌や害虫や雑返すと驚きの連続でした。このような機会を与えて草が対象生物です。さらに、農薬は環境生物への影頂いたことに心より感謝します。また、生物評価研響を十分に配慮する必要があり、雨風や太陽光等の究を牽引され、現在の殺菌剤研究の基盤を作られ、環境の影響を強く受けます。加えて、農薬の効果は当時の研究状況を独特の口調で懇切丁寧にお聞か

無処理の対照に比べて概ね 8 0 ％以上が求められ、せ頂いた安田康博士に心よりお礼申し上げます。

3 0 ％程度ではほとんど使われません。研究者の数最後に生物科学研究所の初代所長である野口照も少なく、研究費も少なく、農薬を使用するだけで久博士と安全性研究を指導された小坂璋吾博士及悪者のように嫌われて、無農薬の作物が喜ばれます。

び開発を推進された石井敬一郎博士のご冥福をおこのような、過酷な文化的環境の中で新しい農薬祈りします。の開発は年々厳しくなっています。今後、2 1世紀の8 0 年間にどれほどの新農薬が開発できるか予想は出来ませんが、2 2 世紀に向けて目指すべき研究

写真４．
大河内記念賞

─11─

農薬時代

第200号 （2019）