精神医学のフロンティア：統合失調症における時間性変化と周波数変化
精 神 神 経 学MMN
雑 誌 の測定と臨床応用の可能性
第 119 巻 第 12 号（2017） 889‒₈₉₄889頁

精神医学のフロンティア
統合失調症患者を対象に脳磁計を用いた時間性変化と周波数変化 MMN の測定と臨床応用の可能性について
管心 1，2），笠井清登 2）

Motomu Suga, Kiyoto Kasai【背景】聴覚事象関連電位の中でも純音刺激の時間性変化と周波数変化による聴覚 mismatchnegativity（MMN）は，統合失調症の病態生理との関連が報告されてきた．時間性変化 MMN は統合失調症の trait marker であり，周波数変化 MMN は統合失調症の進行性変化を反映するとされてきたが，聴覚皮質由来の成分を測定できる MMN を用いて時間性変化 MMN と周波数変化MMN について同時に測定し，また病期との関連を検討した先行研究は少ない．そこでわれわれは純音刺激の時間性変化と周波数変化 MMN を単一課題中に測定して統合失調症による影響や罹病期間の影響を検討した．
【方法】42 名の統合失調症患者と年齢と性別をマッチさせた 74 名の健常者を対象とした．単一
課題中に時間性変化と周波数変化 MMN の両者を誘発する聴覚刺激を作成し，204 ch の脳磁計を用いて測定した．
【結果】健常者と比較して統合失調症患者では左右両半球の時間性変化 MMN の振幅が低下していた．一方で，周波数変化 MMN は群間差を認めなかった．また，統合失調症の罹病期間がMMN 成分に及ぼす影響は認められなかった．
【考察】今回の結果は，時間性変化 MMN の方が周波数変化 MMN と比較して統合失調症のより鋭敏な生物学的指標であることを示唆している．今後，より大規模な多施設研究や診断アルゴリズムの開発を経て，臨床場面での統合失調症の診断補助技術として応用も期待される．
＜索引用語：時間性変化，周波数変化，事象関連電位，脳磁図，統合失調症＞

はじめに機能異常が関与していると考えられる1,6,14）．高頻統合失調症は人口のおよそ 1％が罹患し，若年度の標準刺激と低頻度の逸脱刺激に対する事象関期に発症して，幻覚・妄想などの思考障害，感情連電位の差分から算出される聴覚 mismatch neg-鈍麻・引きこもりなどの陰性症状，言語性記憶低ativity（MMN）は，聴覚の自動的な注意過程や下・実行機能低下などの認知機能障害を生じ，人感覚記憶機能を反映すると考えられており20,21），生の長期にわたって影響を及ぼす疾患である．

その産生には NMDA グルタミン酸受容体が関与

統合失調症では先行する病態研究の結果，発症していると考えられている5,7,35）．統合失調症を対機序の一部にはグルタミン酸系の神経伝達物質の象とした先行研究で，MMN の減少が報告されて

著者所属：1）東京大学医学部附属病院リハビリテーション部

2）東京大学医学部精神医学教室

本論文は PCN 誌に掲載された最新の研究論文30）を編集委員会の依頼により，著者の 1 人が日本語で書き改め，その意義と展望などにつき加筆したものである．

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おり，グルタミン酸機能異常が関与するという仮説を支持するものである

Ⅰ．研究の方法および結果
1．方．

8,16,17,21,24,28,34）

純音刺激の時間性変化と周波数変化に対する法

1）対象

MMN と統合失調症の関連が調べられてきたが，年齢と性別を一致させた健常者 74 名と状態の時間性変化 MMN は統合失調症の trait marker で安定した慢性期統合失調症患者 42 名であり，全員あるといわれ，周波数変化 MMN は統合失調症の30）が右利きである（表 1）．本研究は東京大学医学進行性変化を反映するといわれてきた21,24,34）．し部倫理委員会の承認を得ており被験者からは文書

か し な が ら， 時 間 性 変 化 MMN・ 周 波 数 変 化による同意を得ている．

MMN ともに，減少を認める結果，認めない結果

2）刺激提示が報告されるなど追試は不十分であり

1,000 Hz 50 msec：1,000 Hz 100 msec：1,200，9,11,12,25,29,32）

また，大規模サンプルでの検討もなされていない

Hz 50 msec＝83.3％：8.3％：8.3％の比率で純音ため，特に進行性変化を反映するかどうかはまだ刺激を提示することで純音の時間性変化と周波数確定していない．

変化に対する MMN を誘発できる課題を作成し統合失調症を含む精神疾患の診断は患者本人のた．聴覚刺激と同時に視覚課題（ランダムな写真）

問診や観察から得られた症状をもとに行われておを提示して，被験者の聴覚刺激への注意が削がれり，客観性や再現性に欠けるおそれがあるとの指るように工夫した．

摘がなされてきた．DSM‒5 に代表される操作的3）測定な診断基準の導入は診断の統一性を高める工夫でElecta Neuromag 社製の 204 ch 脳磁計を用いあるが，依然として使用者の臨床的なトレーニンて測定を行った．得られたデータのうち，左右のグを必要とし，また経験に左右される部分が残る

側頭部を覆うそれぞれ 54 ch のセンサーから得らなど限界も指摘されている ．

れたデータを用いた．各チャンネルの振幅の 2 乗18）

脳神経画像の技術の発展により，患者本人の主平均平方根を算出し，その最大値を左右側頭部の観的な症状によらない客観的な診断方法の出現がmagnetic Global Field Power（mGFP）とした．

期待されている．実際に，日本では先進医療の枠

また，最大値出現時の潜時を測定した．

組みで近赤外線スペクトロスコピーが抑うつ状態

4）統計解析の鑑別（うつ病・双極性障害・統合失調症）のた診断を被験者間因子に，左右と逸脱刺激の種類．

（時間性変化か周波数変化か）を被験者内因子におまた，脳磁計はてんかん患者に対して発作の焦点

き，病前 IQ を共変量に入れて，MMN の振幅・潜を同定するために実用されており，日本では大学時を反復測定分散分析で検定した．

めの補助診断法として保険適用されている13,31）

病院などの大規模病院に数多く設置されている．

罹病期間に関する検討を行うために，統合失調したがって，聴覚 MMN が統合失調症の生物学的症群を罹病期間の中央値で短期間群（20 名，平均指標として鋭敏な指標であることが示されれば，罹病期間 5.4±3.0 年，平均年齢 30.2±7.1 歳）と長客観的な補助診断技術として臨床応用することが期間群（20 名，平均罹病期間 17.1±6.0 年，平均可能になる．

年齢 37.0±8.3 歳）に分割した．健常群も年齢性別以上より，われわれは純音刺激の時間性変化とがマッチするように 2 群（37 名，平均年齢 29.6±

周波数変化に対する MMN を同時に測定できるパ4.8 歳と 37 名，平均年齢 33.7±7.7 歳）に分割しラダイムを開発し，統合失調症患者と健常者を比た．診断と期間の長短を被験者間因子に，左右と較して減少を示すかどうかを検討した．さらに罹逸脱刺激の種類（時間性変化か周波数変化か）を病期間の長短に分けて周波数変化 MMN が統合失被験者内因子におき，MMN の振幅・潜時を反復調症の進行性変化を反映するかどうかも検討した．

測定分散分析で検定した．

精神医学のフロンティア：統合失調症における時間性変化と周波数変化 MMN の測定と臨床応用の可能性
表1

研究参加者のプロフィール

統合失調症患者（N＝42）項目
年齢
病前 IQa
抗精神病薬服用量（mg/日）b
発症年齢（歳）
罹病期間（年）
陽性尺度c
陰性尺度c
総合精神病理評価尺度c891

健常者（N＝74）

t 検定

平均

標準偏差

平均

標準偏差

t値

P値

33.2（18～52）
103.2
648
21.7
11.4
15.8
21.6
37.3

8.3
10.9
544
7.5
7.2
4.6
5.8
6.7

31.7（25～55）
110.4
―
―
―
―
―
―

6.7
9.0
―
―
―
―
―
―

－1.07
3.88

0.28
＜0.001

a ：病前 IQ の推定は Japanese Adult Reading Test による
b ：クロルプロマジン換算量
c ：Positive and Negative Syndrome Scale による（文献 30 より和訳して引用）

2．結3）潜時に関する検討

果

潜時に関する検討では診断の主効果も（F［1，1）振幅に関する検討
振幅に関する検討では，診断の主効果を認め（F113］＝0.00，P＝0.99），診断と刺激種類の相互作［1，113］＝4.97，P＝0.028），診断と刺激種類の相用も（F［1，113］＝0.23，P＝0.63），診断と刺激互作用を認めたが（F［1，113］＝9.87，P＝0.002），種類と左右の相互作用（F［1，113］＝2.44，P＝診断と刺激種類と左右の相互作用は認めなかった0.12）のいずれも認められなかった．

（F［1，113］＝0.189，P＝0.67）．したがって，その後の検定では刺激種類に分けて分散分析を行う

Ⅱ．考察―本論文の意義，苦労・が，左右側頭部での有意な差は認められていな工夫したことなどを含めて―

い．時間性変化 MMN では診断の主効果を認めた

今回，われわれは純音刺激の時間性変化と周波が（F［1，113］＝8.65，P＝0.004），周波数変化数変化に対する MMN を同時に測定できるパラダ

MMN では認められなかった（F［1，113］＝0.21，

イムを作成し，先行研究と比較して大規模なサンP＝0.65）．以上より時間性変化 MMN が統合失調

プルで脳磁計を用いた時間性変化 MMN と周波数症患者と健常者間で左右両側頭部で減少している変化 MMN の変化の検討を行った．その結果，時が，周波数変化 MMN ではその差が認められない

間性変化 MMN が周波数変化 MMN と比較して統という結果であった（図 1） ．

合失調症患者と健常者の間でより鋭敏に減少する

30）

2）罹病期間に関する検討ことが示された．この結果は脳波計を用いた先行罹病期間に関する検討では，診断と期間の相互研究とも一致し，時間性変化 MMN が鋭敏な生物作用も（F［1，109］＝0.014，P＝0.91），診断と期学的指標であることを示唆している2,3,19,23,24,33,34）．

間と左右の相互作用（F［1，109］＝0.085，P＝

周波数変化 MMN は統合失調症群で減少を示さ0.77）のいずれも認められなかった．このことはず，また罹病期間の長短によって変化しなかっ

時間性変化 MMN の振幅の群間差は罹病期間の影た．脳波計で測定した先行研究の結果とは異なる響を受けていないことを示す．

が21,24,27,34），側頭葉由来の成分を鋭敏に反映する
脳磁計と異なり，脳波計では側頭葉由来の成分だ

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右波形

時間性変化

5040302010－100 0 100

300 －100 0 100

周波数変化

300 －100 0 100
統合失調症群

図130050403020105040302010－100 0 100

左5040302010300（msec）
健常対照群

時間性変化 MMN と周波数変化 MMN の群間比較（文献 30 より和訳して引用）

けでなく前頭部由来の成分も含まれることが影響ことを示唆した．これを生物学的指標として客観しうる4,10,26）．すなわち，側頭葉由来の成分は統合的な補助診断技術として臨床応用を行うために失調症の進行によっても変化せず，前頭葉由来のは，多施設共同により大規模なデータベース作成成分は進行によって減少する可能性がある．これと検査結果を診断補助に利用するためのアルゴリ

らは脳磁計・脳波計を同時に用いて記録・解析すズム作成が必要であり，さらなる大規模サンプルるなど別の手法を用いた追試が待たれる．

で時間性変化 MMN と周波数変化 MMN についてわれわれのグループでは，マルチモダリティ脳検討する必要がある．また，統合失調症，双極性神経画像研究を行っており，統合失調症患者に対障害，うつ病，自閉症スペクトラム障害の判別のしては structure MRI（magnetic resonance imag-ための補助診断技術として臨床応用可能性を探るing），functional MRI，近赤外線スペクトロスコためには多施設大規模研究を行うべきである．

ピー，脳波計，脳磁計，神経心理検査を施行して病期の影響について，今回は病態が安定した慢いる．病状が安定し治療関係も構築されている患性期の統合失調症群に対して罹病期間の長短に分者からは研究の趣旨をよく理解したうえで研究参けて検討を行った．しかし慢性期統合失調症だけ加の同意を得ることが比較的行いやすかった．一でなく，統合失調症のリスク状態にある患者，あ方で，健常対照群については医療機関スタッフでるいは発症周辺期の患者に対する検討も必要であは偏りが生じやすいため，より一般集団に近い層る．脳磁計ではなく脳波計を使った研究ではあるから研究参加者を募ることに苦労した．同様の苦が，われわれのグループで時間性変化 MMN と周労は他の研究機関も経験しているものと思われ，波数変化 MMN を測定したところ，統合失調症リ今後は多施設共同のデータベースに研究参加者のスク状態および初発統合失調症患者で時間性変化データを登録して共有可能になることが期待され

MMN のみが減少しており，時間経過を追ってもる．

その減少は進行しなかったという結果を得ている15）．この結果は時間性変化 MMN が統合失調症
Ⅲ．展望―今後の課題および方向性―の trait marker である可能性を示唆するが，さらに長期間の追跡が待たれる．

脳 磁 計 を 用 い た 今 回 の 研 究 で， 時 間 性 変 化統合失調症の生物学的指標としては，NMDA

MMN が統合失調症の鋭敏な生物学的指標である受容体機能を反映している MMN 成分だけでなく

精神医学のフロンティア：統合失調症における時間性変化と周波数変化 MMN の測定と臨床応用の可能性

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血液中のグルタミン酸や D‒セリンも候補に挙げgenerators implicated in the processing of auditory stim-られる．初発統合失調症群において健常者と比較

ulus deviance：a topographic event‒related potential

して時間性変化 MMN の減少と末梢血中のグルタミン酸の増加，およびグルタミン酸濃度と時間性変化 MMN 振幅の相関を見出した報告がある22）が，この結果は統合失調症初発期からグルタミン酸系の異常が病態形成に関与していることと，グルタミン酸成分や MMN 成分がやはり統合失調症の生物学的指標になりうることを示唆している．

study. Psychophysiology, 27；627‒640, 1990
5）Gil‒da‒Costa, R., Stoner, G. R., Fung, R., et al.：Nonhuman primate model of schizophrenia using a noninvasive EEG method. Proc Natl Acad Sci U S A, 110；15425‒15430, 20136）Hashimoto, K.：Targeting of NMDA receptors in
new treatments for schizophrenia. Expert Opin Ther
Targets, 18；1049‒1063, 2014

これらについても多施設大規模研究を行うこと

7）Javitt, D. C., Steinschneider, M., Schroeder, C. E.,

で，判別のための補助診断技術として臨床応用がet al.：Role of cortical N‒methyl‒D‒aspartate receptors

期待される．

in auditory sensory memory and mismatch negativity
generation：Implications for schizophrenia. Proc Natl

おわりに脳神経画像の技術の発展に伴い，統合失調症をはじめとする精神疾患の病態解明や生物学的指標の同定が進みつつある．一方で，精神疾患の診断については患者本人の主観的な体験・症状によるところが依然として大きい．病態研究から得られた知見を疾患の補助診断技術として臨床応用することが，揺るぎのない疾患診断につながる．そして正確な診断に基づいた治療という形で，最終的には当事者への福音として還元されていくことが期待される．

Acad Sci U S A, 93；11962‒11967, 1996
8）Javitt, D. C., Sweet, R. A.：Auditory dysfunctionin schizophrenia：Integrating clinical and basic features.
Nat Rev Neurosci, 16；535‒550, 20159）Jordanov, T., Popov, T., Weisz, N., et al.：Reduced mismatch negativity and increased variability ofbrain activity in schizophrenia. Clin Neurophysiol, 122；2365‒2374, 201110）Kasai, K., Nakagome, K., Itoh, K., et al.：Multiple
generators in the auditory automatic discrimination process in humans. Neuroreport, 10；2267‒2271, 1999
11）Kasai, K., Yamada, H., Kamio, S., et al.：Neuromagnetic correlates of impaired automatic categorical

なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．
文献1）Coyle, J. T.：Glutamate and schizophrenia：
Beyond the dopamine hypothesis. Cell Mol Neurobiol,
26；365‒384, 2006
2）Erickson, M. A., Ruffle, A., Gold, J. M.：A meta‒
analysis of mismatch negativity in schizophrenia：Fromclinical risk to disease specificity and progression. Biol
Psychiatry, 79；980‒987, 2016
3）Fisher, D. J., Grant, B., Smith, D. M., et al.：Effectsof auditory hallucinations on the mismatch negativity（MMN）in schizophrenia as measured by a modified‘optimal’multi‒feature paradigm. Int J Psychophysiol,81；245‒251, 20114）Giard, M. H., Perrin, F., Pernier, J., et al.：Brain

perception of speech sounds in schizophrenia. Schizophr
Res, 59；159‒172, 2003
12）Kircher, T. T., Rapp, A., Grodd, W., et al.：Mismatch negativity responses in schizophrenia：a combined fMRI and whole‒head MEG study. Am J Psychiatry, 161；294‒304, 2004
13）Koike, S., Nishimura, Y., Takizawa, R., et al.：Near‒infrared spectroscopy in schizophrenia：A possible
biomarker for predicting clinical outcome and treatment
response. Front Psychiatry, 4；145, 201314）Konradi, C., Heckers, S.：Molecular aspects ofglutamate dysregulation：implications for schizophrenia
and its treatment. Pharmacol Ther, 97；153‒179, 2003
15）Koshiyama, D., Kirihara, K., Tada, M., et al.：Duration and frequency mismatch negativity shows noprogressive reduction in early stages of psychosis.
Schizophr Res, 2017（in press）

Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

精 神 経 誌（2017）119 巻 12 号

89416）Light, G. A., Swerdlow, N. R., Thomas, M. L., etal.：Validation of mismatch negativity and P3a for use inral recordings of the mismatch negativity（MMN）in
patients with focal epilepsy. Brain, 128；819‒828, 2005

multi‒site studies of schizophrenia：Characterization of27）Salisbury, D. F., Kuroki, N., Kasai, K., et al.：Pro-demographic, clinical, cognitive, and functional correlates

gressive and interrelated functional and structural evi-in COGS‒2. Schizophr Res, 163；63‒72, 2015

dence of post‒onset brain reduction in schizophrenia.

17）Light, G. A., Swerdlow, N. R.：Future clinicalArch Gen Psychiatry, 64；521‒529, 2007

uses of neurophysiological biomarkers to predict and28）Shelley, A. M., Ward, P. B., Catts, S. V., et al.：monitor treatment response for schizophrenia. Ann N Y

Mismatch negativity：an index of a preattentive process-Acad Sci, 1344；105‒119, 2015

ing deficit in schizophrenia. Biol Psychiatry, 30；1059‒

18）松本ちひろ：DSM‒5 の最新動向．精神経誌，116

1062, 1991

（1）；54‒60，201429）Shin, K. S., Kim, J. S., Kim, S. N., et al.：Aberrant19）Michie, P. T., Budd, T. W., Todd, J., et al.：Dura-auditory processing in schizophrenia and in subjects attion and frequency mismatch negativity in schizophrenia.

ultra‒high‒risk for psychosis. Schizophr Bull, 38；1258‒

Clin Neurophysiol, 111；1054‒1065, 2000

1267, 201230）Suga, M., Nishimura, Y., Kawakubo, Y., et al.：20）Näätänen, R., Gaillard, A. W., Mäntysalo, S.：
Early selective‒attention effect on evoked potential rein-Magnetoencephalographic recording of auditory mis-terpreted. Acta Psychol, 42；313‒329, 1978match negativity in response to duration and frequency21）Näätänen, R., Kähkönen, S.：Central auditory
dysfunction in schizophrenia as revealed by the mis-deviants in a single session in patients with schizophrenia. Psychiatry Clin Neurosci, 70（7）；295‒302, 2016match negativity（MMN）and its magnetic equivalent31）Takizawa, R., Fukuda, M., Kawasaki, S., et al.：

MMNm：A review. Int J Neuropsychopharmacol, 12；

Neuroimaging‒aided differential diagnosis of the depres-125‒135, 2009

sive state. Neuroimage, 85；498‒507, 201422）Nagai, T., Kirihara, K., Tada, M., et al.：Reduced32）Thönnessen, H., Zvyagintsev, M., Harke, K. C., etmismatch negativity is associated with increased plasmaal.：Optimized mismatch negativity paradigm reflects

level of glutamate in first‒episode psychosis. Sci Rep, 7

deficits in schizophrenia patients：A combined EEG and（1）；2258, 2017

MEG study. Biol Psychol, 77；205‒216, 200823）Nagai, T., Tada, M., Kirihara, K., et al.：Auditory33）Todd, J., Michie, P. T., Schall, U., et al.：Deviant

mismatch negativity and P3a in response to duration andmatters：duration, frequency, and intensity deviants

frequency changes in the early stages of psychosis.

reveal different patterns of mismatch negativity reduc-Schizophr Res, 150；547‒554, 2013tion in early and late schizophrenia. Biol Psychiatry, 63；24）Nagai, T., Tada, M., Kirihara, K., et al.：Mismatch

58‒64, 2008

negativity as a“translatable”brain marker toward early34）Umbricht, D., Krljes, S.：Mismatch negativity inintervention for psychosis：a review. Front Psychiatry,schizophrenia：a meta‒analysis. Schizophr Res, 76；1‒23,4；115, 2013

200525）Pekkonen, E., Katila, H., Ahveninen, J., et al.：35）Umbricht, D., Schmid, L., Koller, R., et al.：Ket-

Impaired temporal lobe processing of preattentive audi-amine‒induced deficits in auditory and visual context‒

tory discrimination in schizophrenia. Schizophr Bull, 28；

dependent processing in healthy volunteers：implica-467‒474, 2002

tions for models of cognitive deficits in schizophrenia.

26）Rosburg, T., Trautner, P., Dietl, T., et al.：Subdu-Arch Gen Psychiatry, 57；1139‒1147, 2000