マンガン（III）に基づくアルケン類のペルオキシ化反応
Manganese(III)-Based Peroxidation of Alkenes

熊本大学 理学部理学科 反応化学講座 教授

西野 宏

HIROSHI NISHINO
Kumamoto University, Faculty of Science, Department of Science, Professor

1．はじめに均一系になる沸騰酢酸中で有機化学反応にMn（OAc）3を用いると、電子豊富な基質からの一電子移動型酸化マンガンは2価、3価、4価の酸化状態を経ながら、生反応と、酢酸配位子の酸化により生成されるカルボキシ

体内では電子移動型の各種酸化還元反応にうまく利用

メチルラジカル、･CH2COOHのラジカル型酸化反応が競1）されている 。また、光合成系のようにマンガンは鉄や銅争的に同時に起こる（図1）。従って、反応制御が難しく、と同様に、酸素分子のキャリヤーとしても使われている。

反応は大変複雑となるため、Mn（OAc）3を用いる反応はこのように、マンガンは酸素分子と特異的に反応する性

有機合成的に有用とは必ずしも言えない。唯一、アルケ質を持っている。

ン類からのγ-ラクトンの合成のみが有用であった2,3）。し酢酸マンガン（III）･2水和物、Mn（ OAc）3･2H 2Oは、酢酸を除いて有機溶媒には溶けにくい。水と接触させるにも使われるようになった4,5）。と不均化反応を起こし、Mn（II）とMn（IV）に分解してしそれに対して、（2,4-ペンタンジオナト）マンガン（III）、まう。また、酢酸溶媒でも熱酢酸でなければ溶けない。

Mn（acac）3は有機溶媒中で極めて安定に存在する。し

図1 Mn
（OAc）
3によるアルケン類の酸化ーラジカル機構と電子移動機構

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かし、その後、いろいろな工夫がなされ、天然物の合成

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かし、配位性溶媒（プロトン性溶媒）中では溶媒分子との配位子交換反応を起こす（置換活性）。特に、酢酸溶媒中では酸化還元を伴って速やかに配位子交換反応が起こることを見いだした 6）。もし、1電子酸化を伴って配位子交換反応が起これば、配位子の炭素ラジカルが形成される。従って、その炭素ラジカルを利用した新しい炭素−炭素結合形成反応の開発が可能であると考えられた。Mn（acac）3の有機化合物に対する酸化力はMn（OAc）3ほど強くはない。しかし、Mn（OAc）3とは違って、室温でほとんどすべての有機溶媒に溶けて均一となる。
そこで、Mn（acac）3を使ったアルケン類との反応を空気下室温で行ってみたところ、偶然にも1,2-ジオキサン生成反応（エンドペルオキシ化反応）を発見することができた6-8）。
ここでは、Mn（acac）3を用いるアルケン類からの1,2-ジオキサン類の生成をきっかけに、Mn（OAc）3-1,3-ジカルボニル化合物系を用いるアルケン類のペルオキシ化反応へと発展できたので、それらを紹介する9）。

2．Mn（acac）3を用いる1,2-ジオキサン類の生成

図2 アルケン1とMn（acac）
3の反応による1,2-ジオキサン-3-オール2の生成とそのＸ線単結晶構造はマンガン（III）−2,4-ペンタンジオンエノレート錯体として徐々に酢酸中に溶解することを見いだした。このことは反応は実に簡単で、酢酸を入れたナス型フラスコにア反応系中で新たに生成したマンガン（III）−2,4-ペンタン

ルケン1とMn（acac）3を1：1のモル比で加え、蓋をせずにジオンエノレート錯体が、Mn（ acac）3の反応と同様に空空気中室温で12時間攪拌するだけである。反応後は溶気下室温でエンドペルオキシ化反応を引き起こすことを媒を留去し、水で処理すると、結晶性の1,2-ジオキサン-示唆した。

3-オール2が得られる（図2）。構造決定は最終的にX線単結晶解析で行った。その結果、酸素−酸素結合距離は1.470Åであり、これまでに報告されたエンドペルオキシド類のそれとほぼ同じ値であった10）。
その他のアルケン類と同様の反応を行ったところ、図3に示す結果が得られた8）。1,1-二置換アルケン類との反応では、相当する1,2-ジオキサン-3-オール類を高収率で与えた。しかし、脂肪族末端アルケン類やシクロアルケン類ではさほど良い結果を与えず、反応は複雑となった。
また、生成物の官能基について、反応の組み合わせによりアルケン類はいろいろ変えることが可能であるが、配位子である2,4-ペンタンジオンに由来する3位のメチル基と4位のアセチル基は変えることができない。
そこで、マンガン（III）錯体は溶液中で容易に配位子を交換する性質（置換活性）があることに着目し、室温では酢酸にほとんど溶解しないMn（OAc）3と2,4-ペンタンジオンを酢酸中で混ぜてみた。結果として、Mn（OAc）3

図3 Mn（acac）
3によるアルケン類のエンドペルオキシ化反応

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3．Mn（OAc）3−1,3−ジカルボニル化合物系
を用いる1,2-ジオキサン類の合成

フィニル基、スルホニル基やホスフィノイル基を持った活性メチレン化合物との反応でも、相当する1,2-ジオキサアルケン類と2,4-ペンタンジオンを酢酸に溶かし、アルケン類に対して1当量のMn（OAc）3を加え、Mn（acac）3の時と同様に空気下室温で攪拌した。Mn（OAc）3はすぐには溶けないが、1時間ほど攪拌すると酢酸に溶け、反応溶液はコーヒー色となった。反応基質によって異なるが、約12時間でアルケンは消費されて反応は終了した。
Mn（acac）3の時と同様の後処理を行ったところ、同様の1,2-ジオキサン-3-オール類が得られた。アルケン類と1,3-ジカルボニル化合物との幾つかの反応例を図4に示す 8,11）。
これによって、2,4-ペンタンジオンのかわりにいろいろな1,3-ジカルボニル化合物の使用が可能となり、いろいろな種類の官能基を1,2-ジオキサン骨格に導入できるようになった。環状1,3-ジカルボニル化合物をこの反応系に用いると、二環性のジオキサン類が収率よく生成した 12）。
また、1,3-シクロペンタンジオンを用いると、アルケン類と1:2で反応したビスジオキサン類が得られた12）。β-ケトエ
ステル類とアルケン類の同様の反応でも、高収率で相当する1,2-ジオキサン類が生成した（図5）13）。さらに、スル

図4 Mn（OAc）3-1,3-ジカルボニル化合物系を用いる1,2-ジオキサン-3-オール類の合成

図5 種々のアルケン類と1,3-ジカルボニル化合物を用いる1,2-ジオキサン-3-オール類の合成

6

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ン-3-オール類が生成した（図6）14）。

定時間の後に新たな平衡に達し、ヒドロキシル基はエク

この反応で得られたジオキサン類の3位のヒドロキシルアトリアル位を取るようになる（図7）15）。その結果、4-カル基はアノマー効果のため、アキシャル位にあるものが優先

バモイル-1,2-ジオキサン-3-オール類はアノマーの混合物

8）

する 。しかし、4位にカルバモイル基が導入されると、3として得られる（図8）15）。また、ジオキサン類の3位のヒ位のヒドロキシル基はアミド窒素と分子内水素結合を作りドロキシル基を酸触媒存在下メタノール中でメチル化するやすくなる。そのため、極性溶媒中では平衡がずれ、一と、アノマーの関係にある2種類のメチルエーテルが生成

図6 イオウやリンを含む活性メチレン化合物との反応による1,2-ジオキサン類の合成

図7 4-カルバモイル-1,2-ジオキサン-3-オール類の相互変換

図8 アセトアセトアミド類を用いる1,2-ジオキサン-3-オール類の合成

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し、分別再結晶によってそれぞれを単離することができる（図9）16）。
1,3-ジカルボニル化合物のかわりにアシルアセトニトリル類を使用しても、良好な収率で4-シアノ-1,2-ジオキサン-3オール類が生成した17）。このことはアシルアセトニトリル類もまたMn（OAc）3と反応系中でマンガン（III）−エノレート錯体を形成することを意味する（図10）18）。

図11 ピロリジンジオン類を用いるアザジオキサビシクロ［4.3.0］ノナン類の合成
図9 1,2-ジオキサン-3-オールの酸触媒によるヒドロキシル基のメチル化

図12 ピペリドン類を用いるアザジオキサビシクロ［4.4.0］
デカン類の合成
図10 アシルアセトニトリル類を用いる4-シアノ-1,2-ジオキサン-3-オール類の合成

4．ヘテロ環を縮環したエンドペルオキシド類の合成
ヘテロ環1,3-ジカルボニル化合物である2,3-ピロリジン
ジオン類19,20）、2,4-ピロリジンジオン類21,22）、4-ピペリドン3-カルボキシレート類23）、2,4-ピペリジンジオン類24,25）や4ヒドロキシ-2-キノリノン類26）を用いてアルケン類とのエンドペルオキシ化反応を行ったところ、ヘテロ環を縮環した1,2-ジオキサン類が高収率で得られた（図11-13）。こ8

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図13 4-ヒドロキシ-2-キノリノン類を用いるアザジオキサビシクロ［4.4.0］
デカン類の合成

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こで用いられたヘテロ環化合物は、エンドセリン拮抗作

応で得られたビスヒドロペルオキシド類はヒドロペルオキ

用、抗生作用、抗ウイルス作用、抗真菌作用や抗がん

シ基がバルビツール酸のアミドカルボニル基と分子内水素作用などの生理活性をもつアルカロイドの基本骨格を成結合を形成することによって安定化していることが、Ｘ線し、また、1,2-ジオキサン誘導体も発根阻害作用、抗が単結晶解析により明らかとなった（図14）27）。

ん作用や抗マラリア作用などの生理活性を持つ化合物

AT1アンギオテンシンIIレセプター拮抗作用やPGH合成が多数知られている。従って、これらのアルカロイドと1,2-酵素活性阻害作用など、さまざまな生物活性や薬理作ジオキサン骨格が縮環した化合物には新たな生理活性用を示すピラゾリジンジオン誘導体は、感光性や感熱性発現の可能性が期待される。

材料としても使われている。そこで、ピラゾリジンジオン類について、Mn（ OAc）3による反応を詳しく調べてみた。

5．Mn（OAc）3を用いるヒドロペルオキシ化反応

その結果、空気中室温におけるアルケン類との反応ではバルビツール酸類の反応と同様のビスヒドロペルオキシア

睡眠・鎮痛作用を示すバルビツール酸誘導体もまたアミドカルボニル基ではさまれた活性メチレンをもつ化合物ルキル化が起こり、相当するビスヒドロペルオキシド類が定量的に得られた（図15）28,29）。

である。そこで、バルビツール酸類を用いてアルケン類とのエンドペルオキシ化反応を試みた。しかしながら、アミドカルボニル基で閉環して1,2-ジオキサン類を生成することはなく、ビスヒドロペルオキシアルキル化が起こり、ヒドロペルオキシ基を持つ安定な結晶がよい収率で得られた（ 図 1 4 ）2 7 ）。一 般に、炭 素−炭 素 結 合エネルギーは98kcal/mol であるのに対して、酸素−酸素結合エネルギーは約35kcal/molしかなく、不安定である。しかし、この反図15 ピラゾリジンジオン類を用いたビスヒドロペルオキシアルキル化反応

4-ヒドロキシ-2-キノリノン類とアルケン類の反応では珍しい［4.4.3］
プロペラン型の化合物であるアザトリオキサ
ベンゾトリシクロ［4.4.3.0］
トリデセノン類が得られた 26）。
しかし、キノリノン環の窒素をアルキル基で保護した4-ヒドロキシ-2-キノリノン類を同様の反応に用いると、閉環は起こりにくくなり、バルビツール酸やピラゾリジンジオン類と図14 バルビツール酸類を用いたビスヒドロペルオキシアルキル化反応

同様のビスヒドロペルオキシド類が主生成物として得られTHE CHEMICAL TIMES 2006 No.1
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9た（図16）26）。また、キノリノン環の窒素を保護しなくても、を合成した報告はなかった。そこで、Mn（OAc）3を用い3位に嵩高い置換基を導入したキノリノン類をこの反応にるヒドロペルオキシ化反応が使えるかもしれないと考え、かけると、やはり閉環は起こりにくくなった（図17）26）。

アルケン類が存在しない系でフェニルブタゾンとの反応をさて、フェニルブタゾン（4-ブチル-1,2-ジフェニルピラゾ試みた。その結果、予想通りの直接ヒドロペルオキシ化リジン-3,5-ジオン）は非ステロイド系抗炎症剤として使わが起こり、フニルブタゾンヒドロペルオキシドが定量的にれている。この抗炎症性発現には、相当するヒドロペル得られた（図18）30）。この反応はアルキル置換ピラゾリジオキシラジカルとヒドロペルオキシドが関与している。
また、ンジオン類に適応でき、ほとんどすべての反応で相当す

フ ニ ル ブタ ゾ ン ヒド ロ ペ ル オ キ シド に は 強 いるヒドロペルオキシド類を定量的に生成した。また、5位cardiodepressive効果や冠動脈成長作用なども確かめらに置換基をもつバルビツール酸類や3位に置換基を持つれており、この化合物を化学的に合成することには意味

ヒドロキシキノリノン類との反応でも、直接ヒドロペルオキがある。しかしながら、フニルブタゾンヒドロペルオキシドシ化が起こった（図18）30）。

図16 N-アルキル置換4-ヒドロキシ-2-キノリノン類を用いたビスヒドロペルオキシド類の生成

図17 3位に置換基をもつ4-ヒドロキシ-2-キノリノン類の反応

図18 ピラゾリジンジオン類、バルビツール酸類、およびヒドロキシキノリノン類の直接ヒドロペルオキシ化反応とピラゾリジンジオンヒドロペルオキシドのX線単結晶構造

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だし、触媒系が回るためにはMn（II）−エノレート錯体4の6．ペルオキシ化反応機構形成が必須である。Mn（II）錯体４をMn（III）錯体１に酸Mn（OAc）3によるペルオキシ化の反応機構は、Mn化するためには、空気中の酸素を利用してもよいし、積（OAc）3と1,3-ジカルボニル化合物との配位子交換反応に極的にMn（III）以外の金属酸化剤、例えば、Co（OAc）3、よるMn（III）−エノレート錯体１の形成に始まる。このMn（NH 4 ）2 Ce（ NO 3 ）6 、Cu
CrO 3 、KMnO 4 、Tl（OAc）3 、（III）−エノレート錯体１の生成が律速段階である4,31）。ア（OAc）2、Pb（OAc）4、Fe（ClO4）3を用いてもよい13）。このルケン類 がこの 反 応 系に 存 在 すると、アルケン類触媒酸化系を効率良く回すには、空気中の酸素濃度が（electron-rich）とMn（ III）−エノレート錯体１（electron-もっとも効果的である。環状アミド類で起こるヒドロペルオ

p o o r ）との 間でドナー−アクセプター型 錯 体（ d o n o r -キシアルキル化反応も、同様の機構で進むと考えられる。

acceptor-like complex）が形成され、容易に一電子移動

ペルオキシアニオン５が閉環せずにヒドロペルオキシ化するが起こると考えられる。その結果、炭素ラジカル２とMn

理由は、カルバモイル基のカルボニル炭素の求電子性が（OAc）2ができる。炭素ラジカル２は酢酸に溶け込んでい低いためと考えられる。これらのMn（III）に基づくペルオる酸素分子を捕捉してペルオキシラジカル３を生成する。

キシ化反応で最も理想的な反応モル比は、アルケン類：

Mn（OAc）2は反応系中に存在する1,3-ジカルボニル化合1,3-ジカルボニル化合物：Mn（OAc）3＝1：1：0.1である。

物と配位子交換反応を起すことによって、新たなMn（II）

この反応系に化学量論量のMn（ III）が存在し、加熱錯体４を生成する。ペルオキシラジカル３はこのMn（II）錯により酢酸溶媒中の溶存酸素量が少なくなると、炭素ラ体４によって還元され、ペルオキシアニオン５を生じる。結ジカル２はカルボカチオン７に酸化される。引き続き分子内果として、Mn（II）錯体４は酸化されて再びMn（III）−エノ

環化反応が起こると、ジヒドロフラン類８が高収率で得らレート錯体１となり、完全なMn（III）−Mn（II）を触媒とすれる32,33）。また、加熱条件下でマロン酸やマロンアミドをる自動酸化反応系が完成する。一方、生成したペルオ1,3-ジカルボニル化合物として用いると、スピロラクトン類９キシアニオン５は都合の良い位置にカルボニル基があるのなどが生成される34,35,36）。空気下室温で得られる1,2-ジで、求核的環化反応を起してジオキサン-3-オール類６をオキサン-3-オール類６と加熱条件下で生成されるジヒドロ最終的に与える（図19）。従って、このペルオキシ化反応

フラン類８は、反応条件を制御することで完全に作りわけ

12,27）

ではMn（II）からスタートしても、反応は進行する。たることが可能である。

図19 マンガン（III）
によるペルオキシ化反応機構

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7．おわりに7）S. Tategami, T. Yamada, H. Nishino, J. D. Korp, K. Kurosawa,
Tetrahedron Lett., 31, 6371（1990）.

ここで紹介したエンドペルオキシ化反応やヒドロペルオ8）H. Nishino, S. Tategami, T. Yamada, J. D. Korp, K. Kurosawa,
Bull. Chem. Soc. Jpn., 64, 1800（1991）.

キシ化反応は、過酸化水素（危険物第6類、劇物）やその他の過酸化物（危険物）、また、高価な金属触媒を使用せずに、室温でしかも空気中の酸素を使う安価なMn（III）触媒自動酸化反応である。この反応により、1,2-ジオキサン-3-オール類やヒドロペルオキシド類が高収率で合成でき、しかも安定に取り出せる。また、一重項酸素を使う光酸素化反応と比較しても、エンドペルオキシド類の収率はMn（III）触媒自動酸化反応を用いる方が格段に優れている。しかしながら、すべてのアルケン類にこの反応が応用できる訳ではない。Mn（III）−エノレート錯体１により酸化されにくいアルケン類や、酸化されて生成する炭9）西野 宏, オレオサイエンス, 1（5）, 491（2001）.
10）S. Patai ed, The Chemistry of Peroxides, Wiley, New York（1983）.
11）M. I. Colombo, S. Signorella, M. P. Mischne, M. GomzalezSierra, E. A. Ruveda, Tetrahedron, 46, 4149（1990）.
12）C.-Y. Qian, T. Yamada, H. Nishino, K. Kurosawa, Bull. Chem.
Soc. Jpn., 65, 1371（1992）.
13）T. Yamada, Y. Iwahara, H. Nishino, K. Kurosawa, J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. 1, 1993, 609.
14）C.-Y. Qian, H. Nishino, K. Kurosawa, J. Heterocycl. Chem., 30,209（1993）.
15）C.-Y. Qian, H. Nishino, K. Kurosawa, Bull. Chem. Soc. Jpn., 64,3557（1991）.
16）M. Sakata, Y. Shirakawa, N. Kamata, Y. Sakaguchi, H. Nishino, J.
Ouyang, K. Kurosawa, J. Heterocycl. Chem., 37, 269（2000）.

素ラジカル２が安定化されないような場合には反応は起こ

17）V.-H. Nguyen, H. Nishino, K. Kurosawa, Tetrahedron Lett., 37,4949（1996）.

らないか、または複雑になる（図19）。共酸化剤としてMn

18）V.-H. Nguyen, H. Nishino, K. Kurosawa, Synthesis, 1997, 899.

4）（OAc）3酸化系にCu（OAc）2を用いると 、生成した炭素ラジカル２は直ちに酸化されて相当するカルボカチオン７となり、エンドペルオキシ化反応やヒドロペルオキシ化反応は起こらない。最後に、Mn（OAc）3はHeibaらの方法に従って簡単に合成され37）、再結晶では1週間程度熟成させ19）V.-H. Nguyen, H. Nishino, K. Kurosawa, Tetrahedron Lett., 38,1773（1997）.
20）V.-H. Nguyen, H. Nishino, K. Kurosawa, Synthesis, 1998, 465.
21）F. A. Chowdhury, H. Nishino, K. Kurosawa, Tetrahedron Lett.,
39, 7931（1998）.
22）F. A. Chowdhury, H. Nishino, K. Kurosawa, Synthesis, 1999, 575.

る方がよい。新鮮なMn（OAc）3は明るい茶色をしており、

23）R. Kumabe, H. Nishino, M. Yasutake, V.-H. Nguyen, K.
Kurosawa, Tetrahedron Lett., 42, 69（2001）.

溶媒の酢酸は完全に取り除かない方が活性は落ちない。

24）K. Asahi, H. Nishino, Heterocycl. Commun. 2005, 11, 379-384.

Mn（acac）3もChaudhuriらの簡便な方法に従い、直接合25）K. Asahi, H. Nishino, Tetrahedron, 61, 11107（2005）.

成したものを使用する方がよい38）。
謝辞
ここでまとめた研究は文部科学省および日本学術振興会からの科学研究費補助金による支援を受けており、感謝致します。また、Ｘ線単結晶解析や高分解能質量分析に便宜を図っていただいている新名主輝男教授（九州大学先導物質化学研究所）に感謝致します。

26）K. Kumabe, H. Nishino, Tetrahedron Lett., 45, 703（2004）.
27）C.-Y. Qian, H. Nishino, K. Kurosawa, J. D. Korp, J. Org. Chem.,
58, 4448（1993）.
28）M. T. Rahman, H, Nishino, K. Kurosawa, Tetrahedron Lett., 44,5225（2003）.
29）M. T. Rahman, H, Nishino, Tetrahedron, 59, 8383（2003）.
30）M. T. Rahman, H, Nishino, Org. Lett., 5, 2887（2003）.
31）H. Nishino, V.-H. Nguyen, S. Yoshinaga, K. Kurosawa, J. Org.
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32）F. A. Chowdhury, Hiroshi Nishino, J. Heterocycl. Chem. 2005,42, 1337-1344.
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