博 士 （ 医 学 ） 鈴 木秀 久
学 位 論 文 題 名

造血幹細胞移植後の抗利尿ホルモン不適合分泌症候群；幹細胞源による臨床的相違と神経学的後遺症予測因子としての意義
学位論文内容の要旨【 背景 と目的】造血幹細胞 移植(SCT)は種々の疾患に有 用だが，多くの合併症を起こし得る．抗利尿ホルモン 不適合分泌症候群(SIADH)もそのーっだが報告は極めて少なくその特 徴 や 機序 も不 明で ある ため ，SCT後SIADH例を 解 析し ，臨 床像 や予 後を 検討 した ．
【 対 象 と 方 法 】 対 象 は 1988年 2月 より 2007年3月 まで に北 海道 大学 病院 小児 科 でSCTを受けた197例（男126例，女71例），原疾患は急性リンパ性白血病等の悪性疾患149例，再 生不 良性貧血等の非悪性 疾患48例，移植法は骨髄移植(BMT) 122例，末梢血幹細胞移植(PBSCT) 25
例，BMT十PBSCT4例，臍帯血移植(CBT)46例，ドナーはH
L
A一致血縁者(MRD)
62例， H
LA不一致血縁者(MMRD) 16例，HLA一致非血縁者 (NIUD) 48
例，HL
A不一致非血縁者 (MMUD) 38
例 ，自 家 33例 ，前 処置 にcyclophosphamideが 125例 ，busulfanが 69例，
melphalanが57例，抗ヒト胸腺細胞グロブリンが43例に 投与され，全身放射線照射が93例 に行 われ た． 移植 片対 宿主 病予 防に cy
closporinが 119例 ，methot
rexateが113例，tacrolimusが33例， me
thylprednisoloneが 44例に 投与 され た．血中Na濃度130mmol/l
未 満 を 低 Na血 症 と 定 義 し ， SIADHの 診 断 は Bartterと Schwartzの 基 準 に 従 っ た ，【 結果 】SCT
197例中 26例 （13．2％ ）で S
IADHを発 症し た， 男17例，女9例，発症時年齢o〜 15歳 ，移植法はCBT
16例，BMT
9例，PBSCT
1例，ドナーはMMUD
14例，MUD6例，MMRD5例 ，MRD
1例 ．SIAD
H症 状は 嘔気 1
6例 ，痙 攣5例 ，傾 眠2例， 四肢 硬直1例，無症状2例であった，最低血中Na濃 度は106〜128（中央値120)mmol/l，SIADH
発症時の移植後日数と自血球(WBC)数は15〜74（中央値24.5）日とO．1〜13.3（中央値2.
1）Xl09個／1であった．神経学的後遺症（ 精神発達遅滞，痙攣）はS
IAD
H発症例の26例中5例（19.
2％）に対し非発症例は171例中2例（1．2％），生存者でもS
IA
D
H
発症例の22例中5例（22．7％）に対し非発症例は93例中2例(2．2％）と，ともにS
I
AD
H
発症例で有意に多かった（pく0．01），
SIA
DH発症 例をC
BT群とBMT/P
BS
CT群に分けて比較すると ，性別，年齢，最低血中Na濃度に有意差はなかったが ，重症なSIADH
症状（痙攣， 傾眠，四肢硬直）はB
M
T/PB
SC
T群では10例中 O例 に対 し C
BT群で は16例中 8例(50.O％）に見ら れ，CBT群で有意に多かった （pくO． 01）．SIA
DH
発症時の移植後日数とWB
C数は，CBT
群の15〜54（中央値19.5）日に対し‑ 291―

BMT/PBSC
T群は18〜74（中央値46)日，CB
T群の0.
1〜4．2（中央値1．1）Xl
09個／1に対しBMT/PBSC
T群は2．5〜13.
3（中央値3．1）X
l09個／1と，CBT群で有意に早く，また少ない WBC数 で SIAD
Hを 発症 して いた （pく O． 01） ．神 経学 的後 遺症 は C
BT群の 16例 中4例(25.0％ ） に 対 し BMT/PBSCT群 は 10例 中 1例（ 10.0％） ，生 存者 で もCBT
群 の14例中 4例(28.6％）に対しBM
T/PBS
CT群は8例中1例（12．5％）と，ともにCBT群で多いが統計学的有意差はなかった（p＞O．38）．
【考 察】 薬剤 や疾 患は SI
ADHの発 症や 幹細 胞源 によ る臨 床的 相違 に影 響を与えておらず， C
BT群と BMT/PB
SC
T群とのSIADHの臨床的相違点は，SCT
後SIADHの発症機序がこの二群間のより本質的な相違点に関連するかこの二群問で異なる可能性を示唆していると考えられた，両群の大きな違いはCB
T群で血液学的・免疫学的再構築により時間を要すること
で あ る が ， CBT群 で約 3週間 早く かつ 約3分 の1のWBC数で S
IADHを 発 症し てお り， ドナー細胞の生着自体がその発症に直接関係する可能性は考え難い，最近高熱と体重増加を伴うpre― engraftment immune reactions(PIR)と呼ばれるCB
T後早期の免疫反応が提唱されている，BMT/PBS
CT
後の 報告はなく，CBT
後9日頃に発症し，サイトカインの関与が推測されている．今回サイトカインの評価は未施行だがイ ンターロイキン6とSIAD
Hの関連は以前 より 報告 され ているため，一定の潜伏期を経てPIRがC
BT
後SIADHの発症に関与している可能性があり，SIA
DHの臨床的相違点をP
IRの関与 ，っまり両群問のサイトカインの差から一部説明できるかもしれない．今回SC
T後のS
IAD
H発症例では非発症例より神経学的後遺症が有意に多いことも明らかにした，CBT群とBM
T/PB
SC
T群に分けても同様の傾向があり，さらにCBT群でよ り多い傾向であったが，これらは症例数が少なく有意ではなかった．SIADH
発症後に髄液 からヒトヘルペスウイルス6(HHV―6）DNAが検出され，HH
V−6脳炎と診断した症例が一例あったが，その症例では的確な治療を受け問題なく低Na血症から回復したにも関わらず，痙攣と精神発達遅滞の後遺 症を残した，SI
AD
HとH
H
V−6脳炎との関連は報告されており，この症例のSI
AD
Hと神経学的後遺症の原因はH
H
V―6脳炎と考えた，この他に神経学的基礎疾患がみっかったSIAD
H発症例はなかったが，SCTに関連した感染性や薬剤性，代謝性の脳症や脳炎，及び脳血管障害等が診断されずに隠れていた可能性は否定できない，中枢神経症状のないBM
T後の患者髄液からHH
V―6DNAが検出された報告もあり，頭痛等の明らかな中枢神経症状がなくても SC
T
後の患者には無症候性の神経学的疾 患が S
IADHと 同時に存在し得る かもしれない．それゆえSIAD
HはSCT患者の神経学的疾 患 の 存 在 を 示唆 する とと もに 神経 学的 後遺 症の 予測 因子 とな る 事が 考え られ た．
【 結 語 】 機 序 は 明 ら か で は な い が CBT後 のSIAD
Hは BMT/PBSCT
後 と 比べ より 早期 に，より 少な いWBC
数 で発症するうえ症 状も重いということ，さらにSCT後のSIADHの発症は神経学的基礎疾患の存在とそれに引き続く神経学的後遺症の可能性を示唆することが新たに 発 見 さ れ た ．発 症機 序の 解明 には さら なる 症例 の蓄 積と その 解 析が 必要 であ る．

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学位論文審査の要旨
主 査 教 授 有 賀正副 査 教 授 今 村寛
副 査 教 授 武 藏 雅 学

学 位 論 文 題 名

造血幹細胞移植後の抗利尿ホルモン不適合分泌症候群；幹細胞源による臨床的相違と神経学的後遺症予測因子としての意義
造血幹 細胞移植 （SCT）の合併症としての抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）の報告 は極めて 稀なた め，SCT後SIADHの多数例 を解析し ，臨床 像や予後 を検討した，
対象は 1988年2月 より2007年3月ま でに北 海道大学 病院小 児科でSCTを受 けた197例，
原疾患 は悪性149例， 非悪性48例 ，移植 法は骨髄 移植（BMT）122例，末梢血幹細胞移植（PBSCT）25例，BMT十PBSCT4例 ，臍帯 血移植（ CBT）46例，ドナーはヒト組織適合抗原（HLA）一致血 縁者62例 ，HLA
不 一致血 縁者16例， HLA
一 致非血縁 者48例， H
LA
不一致非血縁者38例，自家33例．前処置にcyclophosphamide125例，busulfan69例，melp
halan57例，抗 ヒト胸腺 細胞グ ロブリン 43例，全 身放射線 照射93例 が，移植 片対宿主 病予防に
cyclosporin
119例，methotrexate（MTX）

113例，tacrolimus
33例，methylprednisolone(mPSL) 44例 が 用 い ら れ た ， SIADHの 診 断 は Bartterと Schwartzの 基 準 に従 っ た ．
SCT197例中26例 （13.2％） でSIAD
Hを発症し た，若年患者，CBT，mPSL，自家やHLAー
致血縁 者以外の ドナー （alternative donor）が発症因子であったが，多変量解析ではalternative donorのみが危 険因子 となった ，SIADHの最低血中Na濃度は120mmol/l，発症時の移植後日数は24.
5日，白血球数は2．1Xl
09個／1（以上すべて中央値），症状は嘔気
16例，痙 攣5例 ，傾眠 2
例， 四肢硬直 1
例 ，無症状 2
例で あった ，神経学 的後遺症（精神発達遅 滞，痙攣 ）はSIAD
H発症26
例 中5例に残り ，非発症 171例 中2例 と比べ 有意に多かった（ pく0． 01）．SI
ADH
発症例をCB
T群とBMT/PBS
CT群に分けて比較すると，性別，年齢，最低血中Na濃度に有意差はなかったが，SIA
DH
発症時の移植後日数及び自血球数は，
B
MT/PB
SC
T
群の46日及び3．1
Xl
09個／1に対し，CBT群で19.
5日及び1．1
Xl
09個／1（以上すべて中 央値）， 重症な SIA
DH
症状 （痙攣 ，傾眠， 四肢硬直）はB
M
T/PBSCT
群の10例中O例に対し CBT群で 16例中8例と， SIADHはCBT
群で 有意に早 くかつ 少ない自 血球数で発症するう え 症 状 も重 く なって いた（pく0． 01）．神経 学的後 遺症に有 意差は なかった ．
薬剤や 疾患はSI
ADHの発 症や幹細 胞源に よる臨床 的相違に影響を与えていないため，
SIA
DHの 幹細胞源 による 臨床的相 違は， SCT
後SI
AD
Hの発症機序がこの二群間の本質的な― 293―相違点に関連する，またはニ群問で異なる可能性を示唆していると考えられた，両群の大きな違いはCBT
群 で血液・免疫学的再構築により時間を要することであるが，ドナー細胞の増殖自体がその発症に直接関係する可能性 は考え難い．インターロイキン6とSIADHの関連は以前より報告があり，pre―eng
raftmentimmunereactions（PIR）のようなニ群問のサイトカインの差がその発症に関与しているかもしれない，また神経学的後遺症を残した症例の中にS
IAD
Hと同時にヒトヘルペスウイルス6（HHVー6）脳炎が存在した症例があった ，中 枢神 経症 状の ない BMT後 の患 者髄液からHHV−6
DNAが検出された報告もあるため，無症候性あるいは軽度症状のみの神経学 的疾患がSI
A
D
H発症時に診断されず，それらが神経学的後遺症の原因となった可能性は否 定できなぃ， SC
T後のSIA
DHの発症は神経学的基礎疾患の存在とそれに引き続く神経学的 後遺症の可能性を示唆すると考えられた，
公開発表に際し，今村雅寛教授からSI
AD
Hが小児に多いかどうか，なぜSIA
D
H発症例で生存率が良いのに神経学的後遺症が多いのか ，SIA
DH
発症と薬剤の関連を完全否定できるのかについて，次いで武藏学教授からPIRとMTXの関係やH
HV−6感染の早期発見法について，最後に主査の有賀正教授から今回の結果を今後の移植にどう生かすかにっいての質問があ ったが ，い ずれの 質問 に対し ても 申請者 は妥 当な回答をした．
本研究は，SCT後SIA
DHの臨床像が幹細胞源 によって異なり，しかもその発症は生存率の改善にも関わらず何らかの神経学的基礎疾患の存在と神経学的後遺症の可能性を示唆す
るこ とを 初めて明らか にした点で高く評価された．今後，更なる症例の蓄積か らS
CT
後SIADH発 症 機 序 の 解 明 ， そ の 管 理 ， 治 療 法 の 確 立 に っ な が る こ と が 期 待 さ れ る ，審査員一同は，これらの成果を高く評価し，大学院課程における研鑽や取得単位なども併せ ，申 請者 が博 士（ 医学 ）の 学 位を受けるのに 充分な資格を有する者と判定した．

― 294ー