Fenton 反応とヒドロキシルラジカル
Fenton Reaction and Hydroxyl Radical

金沢医科大学総合医学研究所

客員教授

西田 雄三

Yuzo Nishida (Visiting Professor)
Kanazawa Medical University Medical Research Institute

5,5-ジメチル-1-ピロリン-N-オキシド（DMPO）が用いられ

1. はじめにる。これは、図 1 に示されるように、ヒドロキシルラジカルと酸化ストレスという言葉が一般的になり、その主役と目反応して DMPO‐OHを形成しそれが特異的な4 本線をされている活性酸素種の過剰な産生が、なぜ起きるの示す ESRシグナルを与えることでヒドロキシルラジカルのか、そしてそれらをいかにして減らすかという研究が盛存在を確認できるとされている 3）。

んになり、老化対策・生活習慣病対策として多くの抗酸

この手法に異議を唱える研究者は全くいない様であ化剤の候補が登場した。しかし、活性酸素種とは何かるが、多くの問 題 点 がある。まず、DMPOと反 応してと問われて、正確に答えられる研究者は何人いるだろう

DMPO‐OHを与える化合物は、ヒドロキシルラジカルだか。酸化ストレスと関連する活性酸素種が議論されたけではないが（図 1）、従来の論文ではこのことは全く考時、最初にその候補に挙がったのが、ヒドロキシルラジ

慮されていない 4）−10）。1992 年私は、DMPOはいくつか

カル（OH・）で、この考えは現在でも支持され、多くの論の鉄（Ⅲ）錯 体と酸 素 分 子 共 存 下で反 応して DMPO‐

文で引用されている

OHを与えること、そしてこの反応機構を酸素分子の反。

1）, 2）

ヒドロキシルラジカルは、フェントン反応（下式）により応に対 するに新しい視 点 から解 明 することによって、生成するとされ、強い酸化力を発揮することが知られてDMPOをヒドロキシルラジカル検出用に使用するのは非いる

常に危険であることを指摘した 11）。

。

1）
−3）

Fe2+ + H2O2 → Fe3+ + OH−＋OH・
このヒドロキシルラジカルは反応性が非常に高く、寿命

2+次に、フェントン反応で示されるFe2+とは、［Fe（H2O）6］2+を意味するが、この［Fe（H2O）
6］ イオンは生体内では全く存在しないことも明らかになっている 12）。

が非常に短いため直接これを検出することはできない。

それに加えて実際の生体内反応の結果からも次のよ検出するためには間接的手法がよく用いられる。間接的

うに指摘できる。岡山大学の岡田教授らによって、鉄−手法でよく用いられるのがスピン‐トラップ剤で、一般的に（nta）キレートをマウスに長期間投与すると、確実に腎
臓がん・腎毒性が引き起こされることが明らかにされて以来、この過剰鉄イオンによる障害はガンをはじめ、糖尿病・心筋梗塞などの生活習慣病や、アルツハイマー病・パーキンソン氏病などの神経疾患の最大の因子として認識されつつある4）−10）。これらの反応において、人工鉄キレートによる腎毒性・腎臓がん発生がキレートの構造に大きく依存すること、ガン発生に位置特異性があ

図 1 DMPO‐OH の生成反応例

8

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3）

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ること 13）などの多くの事実に基づいて、私はこれらの場

Fenton 反応とヒドロキシルラジカル合の活性酸素種とは、ヒドロキシルラジカルではなく、二なぜ一重項酸素分子（ 1Δg）が有機物と反応するか

核構造をもつ鉄（Ⅲ）錯体と結合した酸素分子、過酸は、日本で初めてノーベル化学賞を受賞された福井先

化水素が一重項酸素分子（ 1Δg）に似た電子親和性を生の理論に従って初めて理解される 21）。重要な点は、示すことによると結論し、その機構について詳しく論じてこの一重項酸素分子（ 1Δg）はエネルギーの低い所に空きた 14）−19）。以上の議論と事実から、私は、人体におけの軌道をもっている点である。図 3 に示したように、このる鉄毒性の発現にはヒドロキシルラジカルの関与、およ空の軌道と充填されている軌道との相互作用で反応系

びフェントン反応の関与はないと指摘した 16）−19）。ごく最の電子エネルギーの安定化が起きるので、これが反応近になって、京都大学の江波らによって、フェントン反応の場所と反応生成物を決定することになる 21）。

においてヒドロキシルラジカルは生成していないという実験結果が報告された。20）
この小文で私は、われわれや江波らの結果に基づいてフェントン反応を化学の立場に立って再検討した。そ空の軌道は、電子が充填されている軌道と相互作用できるために、一重項酸素分子（ 1Δg）は有機物に対して高い電子親和性を示すことになる。この電子親和性はこれからの議論において非常に重要である 15）−19）。

れは、老化・酸化ストレスを引き起こす化学的機構に対して正しい見解をもつことが、これからの老化対策には非常に重要だと考えているからである。
2. 酸素分子と鉄イオン
2－1 酸素分子の電子状態と反応性
まず、最初に各種酸素分子と有機物との反応性につ

図 3 空の軌道と電子が充填されている軌道との相互作用

いて知っておく必要がある。酸素分子には 3 種類（表 1）

酸素分子は電子を受容してスーパーオキサイド（1 電

あり、空気中の酸素のほとんどは三重項酸素 3Σg−である。

子還元）、パーオキサイドイオン（2 電子還元）が生成す

空気中の酸素分子 Σg−は 2 個の不対電子をもつことる。ここで重要なのは、後者の 2 電子還元反応が下り坂に特徴があり、これが原因で通常の不対電子をもたな反応であるのに対して、スーパーオキサイドイオンの生成い有機物とは反応しない。一方、一重項酸素分子には（1 電子還元）は登り坂反応であるということである 19）。

2 種類あるが、一重項酸素分子（ 1Δg）は不対電子をもた

これは、あとで述べる二核鉄錯体のユニークな反応性ないため、いろいろな有機物と反応する（図 2）。

（Nishida 反応、2−5 項）を理解するために非常に重要

3

表 1 3 種類の酸素分子の電子状態と性質である。
2－2 鉄イオンの性質と電子状態
鉄イオンを議論するには、配位子場理論を習得する必要がある。これはｄ軌道の化学 21）という観点から興味深い分野である。私のこれまでの経験から見て、ほとんどの有機化学者・生化学者・医学者は配位子場理論に詳しくないが、これから生物科学を議論するには、ぜひ理解しなければいけない分野である。配位子場理論の理解なくして生物科学は語れないことを、是非、理解してもらいたいと思う。
金属イオンの化学で一番重要なのは、ｄ軌道と有機物、酸素分子などとの反応を理論的に扱うことである。

図 2 一重項酸素分子
（ Δg）
の反応例
1

本質的には「軌道相互作用」の本質 21）を理解しておれ

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ば十分なのであるが、ｄ軌道にはそれなりの特徴がある（Ⅱ）
イオンと結合している水分子が酸素分子と置き換わのでかなり複雑にはなる。

るが（図 6）、これにはそれなりの機構が関与しており、簡まず、最初にｄ軌道から理解する。ｄ軌道には 5 個あり、それらは図 4 に示したように描かれる（3 個のみを描いている）。

単には酸素分子が鉄（Ⅱ）
イオンと結合できないことを十分に理解されたい。
O2

OH2
Fe2+

Fe2+

O2

imidazole

imidazole= ProtoporphyrinIX dianion

図 4 3 つのｄ軌道
（ｄｘｚ、
ｄｙｚは、
ｄｘｙの軸を変えることで得られる）

図 6 ヘモグロビンと酸素分子との結合
図の imidazoleは、ヒスチジン残基を示す

特徴は、
ｄｘ2−ｙ2、ｄｚ2 軌道は軌道のローブが軸（ｘ、ｙ、

この酸素化反応で、もっとも注目すべきことは三重項ｚ−軸）上に広がっているのに対して、ｄｘｚ、ｄｙｚ、ｄｘｙの 3酸素分子が結合したオキシヘモグロビンは反磁性を示

つの軌道の場合は、ローブが 3 つの軸の中間に広がっすということである。結合する前の鉄（Ⅱ）
イオンは 4 個のている点にある。

不対電子、三重項酸素分子は 2 個の不対電子をもってさて、硫酸第一鉄（Ⅱ）
を水に溶かしたとき、水溶液中

いるが、それらが結合すると、不対電子が消えるのであの鉄錯体の構造は図 5 のようになっている。重要な点る。不対電子が消えたことは、軌道相互作用によってすは、6 個の水分子は 3 つの軸（ｘ、ｙ、ｚ）上にあるというこべての不対電子がペアを形成したためである。これは、とである。これより水分子の酸素原子上のローンペア軌

ｄ軌道と酸素分子の軌道が相互作用していることを示す

道は、軸上に広がっている2 つの軌道、ｄｘ2−ｙ2、ｄｚ2 軌（図 7）。

道としか相互作用しないことが解る。後の 3 つの軌道、
ｄｘｚ、
ｄｙｚ、
ｄｘｙとは、相互作用しない。その結果、ｄ軌道のエネルギー変化が生じ、ｄ軌道の分裂が起きるのである（配位子場分裂）。このようにｄ軌道と配位子との軌道相互作用を考慮して、金属錯体の反応性を分子軌道法に基づいて議論するのが現在の主流の考えである 21）。
OH2

H2O

2+

Fe

図 7 ｄ軌道と酸素分子の不対電子が消滅する機構

OH2

これが起きると、図 7に示したように、電子の含まれてい
OH2

H2O
2+
図 5 ［Fe（H2O）
6］ イオンの構造

要な意味を持つ。軌道ｂには電子が含まれていないが、こOH22－3 酸素分子は鉄イオンと結合するとその性質が変わる

10ない軌道ｂが形成されることを意味する。この軌道ｂが重の軌道はｄ軌道と酸素分子の軌道から成り立っていることを意味する。このことは、オキシヘモグロビンの酸素分子が、部分的に一重項酸素分子（1Δg）の性質を含んでいることを示している。これが非常に重要なことで、金属イオン

酸素分子や過酸化水素は金属イオンと結合するとそと結合した酸素分子は一般的に一重項酸素分子（1Δg）の反応性が大きく変わる。これは非常に重要な事実でに似た電子親和性を示すようになるのである16）−19）。これある。これに関してヘモグロビンの酸素化反応を例には多くの実験事実で証明されてきている（2−5 項）。このとって述べる。ヘモグロビンの酸素化反応に際して、鉄点をぜひ、ご理解願いたいと思う。なお、これまでは酸素

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Fenton 反応とヒドロキシルラジカル

分子と結合するのは鉄（Ⅱ）
イオンだけだと思われている

このオキソ架橋二核錯体での磁気的相互作用の結が、2−5項で述べるようにある条件下では酸素分子は鉄果、2 個の鉄原子のｄ軌道の相互作用によって電子の（Ⅲ）
イオン（または銅（Ⅱ）
イオン）
とも結合する。

含まれていないｄ軌道が出現し、その空のｄ軌道と、2 個の電子が含まれている過酸化水素の軌道が相互作用

2－4 過酸化水素が一重項酸素分子性
（ Δg）
を帯びる
1

ケース
2−3 項で述べたのと同じ理由で、金属イオンに結合した過酸化水素も一重項酸素分子（ 1Δg）に似た電子親した結果、空の軌道ｂが形成される（図 10）。この空の軌道ｂは過酸化水素の軌道も含んでいるので、図 9 で示した過酸化水素は一重項酸素分子（ 1Δg）に似た電子親和性を示すようになる19）, 22）。

和性を示すことが多くの実例で確認されている 19）。鉄上の場合は、二核鉄（Ⅲ）
イオンに結合した場合であ（Ⅲ）
イオンはしばしば、オキソ架橋二核錯体を形成する

るが、1 個の鉄（Ⅲ）
イオンに結合する過酸化水素の場ことはよく知られている。一例の構造を図 8 に示す。

合も考察する必要がある。その場合、鉄（Ⅲ）
イオンが低スピン型イオンか、高スピン型イオンかで状況が違ってくる。低スピン型錯体では、結合する過酸化水素は電子を含んでいないｄ軌道と結合するので状況は図 10 に似ており、結合した過酸化水素は一重項酸素分子（ 1Δg）に似た電子親和性を示すようになる 19）。これに加えて、
この場合、結合した過酸化水素の 2 個の酸素原子の電子状態に違いが現れることが重要であり、このために

図 8 Fe‐（nta）
錯体の二核構造
2 個の鉄（Ⅲ）
原子はオキソイオン、カルボナトイオンで架橋されている

過酸化水素の不均化反応（下式）が促進されることが示唆されている 19）。

二核錯体では、2 個の金属イオン間で不対電子間のH2O2 → O（neutral）＋ H2O−2

磁気的相互作用が働く。この場合、鉄（Ⅲ）
イオン自体に
は 5 個の不対電子があるが、このようなオキソ架橋二核O

構造では、不対電子間の相互作用が働いて、不対電子が大幅に消滅する（Fe‐nta 錯体の場合、室温で反磁性にはならない）
この Fe‐（nta）錯体の水溶液に過酸化水素を加えると、カルボナトイオンの代わりに過酸化水素が結合したパーオキサイド付加体（図 9）が生成する 22）。

OH

O

OH

OH2
Fe3+

H 2O
H 2O

OH2
OH2

Fe3+

H 2O

OH2

H2O
OH2

OH2

図 11 鉄（Ⅲ）
イオンに結合した過酸化水素の不均化挙動
鉄原子に結合している酸素原子（赤色）
は、より原子状の酸素原子（電気的により中性）に近づいた性格になる。

実際、鉄イオンと結合している酸素原子（図 11 の赤色で示された酸素原子）への電子供与体（基質）の接
近・相互作用とともに O‐O 切断（heterolytic cleavage：不図 9 二核鉄（Ⅲ）－パーオキサイド付加体の生成スキーム

均化切断）を伴って基質への一原子酸素添加反応が協奏的に進行する例が多く報告されている 19）。
一方、高スピン型鉄（Ⅲ）錯体のときの事情は異なる。
この場合は、過酸化水素が鉄（Ⅲ）
イオンのｄ軌道と結合する力は低スピン型錯体の場合より弱くなるので 19）、
基質存在下でのみ協奏的に過酸化水素と鉄イオンとの結図 10 オキソ架橋二核鉄（Ⅲ）－パーオキサイド付加体における過酸化水素分子の軌道の挙動合が起きると推定されている。詳細は 4−1 項の銅（Ⅱ）錯体と過酸化水素との反応に関する項を参照されたい。

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11そして、この場合でも過酸化水素の不均化反応が電子酸と混合して空気中に放置させると、不飽和脂肪酸の供与体との相互作用で促進されると考えられている。

過酸化反応が強く進行することが見出された（下式）25）。
リノレン酸 → リノレン酸−OOH

2－5 基質および二核鉄（Ⅲ）
錯体存在下における酸素分子の反応性

実は、この二核鉄（Ⅲ）錯体とDMPOを空気中に放置

ここでは二核鉄（Ⅲ）錯体と電子供与体存在下での酸しておくと、DMPO‐OHに相当するESRシグナルを与え素分子との反応について、鉄（Ⅲ）
イオンと結合した酸素るのである 11）。これは図 1 の右端の場合（DMPO +Fe3+/

分子が一重項酸素分子（ 1Δg）に似た電子親和性を示

O2）に相当する。

すようになることを示す事実について述べる。ここで取りさて、このような二核鉄（Ⅲ）錯体、電子供与体（リノレ扱う二核鉄（Ⅲ）錯体の代表例は、HPTBなどを配位子

ン酸や DMPOなど）と酸素分子が共存した時になにが（図 12）とする錯体群である。

起きているかである。これはNishida反応と呼ばれており、「還元剤（基質）の存在下、2 個の鉄（Ⅲ）
イオンと酸素分子との結合が起こり（図 14）、酸素分子の活性化（電子親和性の出現）を伴って、過酸化水素の生成、還元剤（基質）の酸素化反応が起きる」ことが明らかにされている。

図 12 H（HPTB）の構造

これらの配位子は鉄（Ⅲ）
イオンと反応して、アルコキ
ソ架橋二核鉄（Ⅲ）錯体を形成する（図 13）。
図 14 還元剤存在下での二核鉄錯体と酸素分子との結合（推定図）

この還元剤は、還元力が強い場合は酸素分子への電子移動が生じ、過酸化水素が生成する（テトラメチルフェニレンジアミンTMPDの場合 19））。還元力が弱い
時は、酸素分子と還元剤とが反応して酸素化反応が進行する。リノレン酸の場合は、還元力はそれほどでもないので、過酸化反応が進行し、リノレン酸−OOH が形成したのである。DMPOの場合も、酸素化が起きて、初めDMPO‐OOH（図 1 左側）が形成し、それからDMPO‐OH が形成して、ESRシグナルの検出 11）になっていると推定される。いずれの場合も、鉄（Ⅲ）
イオンと結合し

図 13 Fe（HPTB）（NO3）22 錯体の構造た酸素分子が一重項酸素分子（ 1Δg ）に似た電子親和

この錯体は二核錯体であるので、過酸化水素と容易に反応し、二核鉄（Ⅲ）−パーオキサイド付加体を形成す性を示すことが重要な意味を持っていることを理解されたい。

る。このパーオキサイド付加体も一重項酸素分子（ Δg）
1に似た電子親和性を示すことが実証されており23）, 24）、
この錯体と過酸化水素との混合溶液に DMPOを加えるとDMPO‐OHの生成が観測される 11）。
この二核鉄（Ⅲ）錯体をリノレン酸のような不飽和脂肪

12

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3. DMPO からDMPO‐OH の生成反応
ヒドロキシルラジカルは、電 子 欠 損 化 合 物であるので、強い電子親和性を示す。当然、反応対象となる有Fenton 反応とヒドロキシルラジカル

機 物で注目されるのは電 子 が 充 填されているエネル化物イオンの箇所のみで、これは今回使用したすべてギーが最高の軌道である。いわゆるHOMO であるが、の銅錯体に共通している。

これはいろいろな手法で計算できる。

最初に銅（Ⅱ）錯体と過酸化水素存在下におけるシク

DMPO 分子の HOMOは炭素−窒素原子上、とくに炭ロヘキサンの酸素化反応に対する触媒作用から議論

素原子上に大きく広がっているので、炭素原子上で反する。この結果を表 2 に示した。明らかなように、触媒活応が進行することが示唆される。よって、ヒドロキシルラ

性は、使用した錯体に大きく依存している 25）, 26）。これをジカルは炭素原子上で反応して、DMPO‐OH（図 1）を錯体の構造と過酸化水素との反応から考察すると、以与えると推定されるが、これは事実と一致する。当然の下のようになる。触媒活性の一番高い［Cu（bdpg）Cl］錯

ことながら、電子親和性を示す過酸化水素および酸素体の構造を図 17 に示した。この錯体の特徴は水素結

分 子 誘 導 体 や 一 重 項 酸 素（ 1Δ g）
も、この 炭 素 上 で合を介して過酸化水素付加体が容易に形成できる点

DMPOと反応することになる（2−5 項）。

にある（図 18）25）, 26）。この過酸化水素付加体形成は
図 17 におけるCu（1）
‐N（9）
‐O（4）
のキレート員数に大き4. フェントン反応と協奏反応

く依存する（6 員環キレートが 5 員環キレートよりずっと有フェントン反応とは、水溶液中での鉄（Ⅱ）
イオンと過酸であり、かつ水素結合形成部位を持たないので、過酸化水素の反応を意味する。ここで鉄（Ⅱ）
イオンとは、鉄化水素付加体が形成されず、シクロヘキサンの酸素化

イオンの周りに 6 個の水分子が配位している化合物（図反応が全く進行しないと結論できる。

利）。
［Cu（tpa）Cl］錯体ではすべてのキレート員数は 55）を示す。しかし、このような化合物は生体中には全く存在しない。生体中の鉄（Ⅱ）
イオンと言えば、鉄（Ⅱ）
イオ
ンに種々のキレート化合物（たとえばクエン酸など 28））が結合しているものを意味する。
（図 15 左）OO
Fe(II)OO

OH2

Fe(II)

O
H2 O2

O

O2H2

図 15 鉄（Ⅱ）
キレートと過酸化水素との反応

図15に描かれているような鉄（Ⅱ）
イオンと過酸化水素との結合が起きるためには鉄（Ⅱ）
イオンと結合している

図 16 銅（Ⅱ）
錯体合成に使用された配位子の構造

水分子と過酸化水素が置き換わる必要があるが、まずこの過酸化水素と金属イオンとの結合生成について最初に議論し、最後にフェントン反応系に戻ることにする。
4－1 銅（Ⅱ）錯体と過酸化水素との反応例
2 価の金属キレートと過酸化水素との反応例として、
銅（Ⅱ）錯体の例を参考にして議論する。銅（Ⅱ）錯体と

図 17［Cu（bdpg）
Cl］
錯体の結晶構造
塩 化 物イオン、Cl（2）の代わりに過酸化水素が結合し、パーオキサイ
ド付 加 体（図 19）を形成するには角度
（O
（4）
‐
Cu
（1）
‐Cl
（2））
が重要
な因子となる

して図 16に示した配位子などの多くの錯体を合成した。
これらの銅（Ⅱ）錯体は 5 配位錯体を形成するが、その 1箇所だけ過酸化水素が結合できる部位がある点に特徴がある。一例として図 17 の［Cu（bdpg）Cl］錯体で示
すと、過酸化水素が銅（Ⅱ）
イオンと結合できる部位は塩THE CHEMICAL TIMES

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表2 銅
（Ⅱ）
錯体触媒下でのシクロヘキサンと過酸化水素の反応による生成物と収率

Cu(tpa)Cl+(1/500 M)/H2O2/TMPN

図 20［Cu（tpa）Cl］
錯体とTMPN，
過酸化水素系のESRスペクトルの時間変化

これらの事実から、通常の状態では銅（Ⅱ）
イオンとは結合しない過酸化水素が TMPNの存在下で銅（Ⅱ）
イオ
図 18 ［Cu（bdpg）
Cl］
錯体と過酸化水素との付加体形成（推定図）

以上のことと図 18 に示した銅（Ⅱ）‐過酸化水素付加
体は、シクロヘキサンと反応している事実から、この種ンに結合し、その結合した過酸化水素は高い電子親和性を示すということが解る。なぜなら、TMPNは一重項
酸素分子（ 1Δg）と特異的に反応する試薬として知られているからである。

のパーオキサイド付加体が電子親和性を示す事が実

この事実は、これらの系では TMPN 存在下で銅（Ⅱ）

験的に実証されたことになるが、その電子親和性の発イオンと過酸化水素が結合し（図 21）、かつ過酸化水素

現に結合したパーオキサイドイオンの不均化反応が密が強く電子親和性を示すように変形していることを意味

接に関連している（後述）。

する（2−4 項）。これを、別の言葉でいえば、過酸化水

さて、
［Cu
（tpa）
Cl］錯体の銅（Ⅱ）
イオンと過酸化水素

素の結合と活性化（一重項酸素分子（ 1Δg）に似た反応

は安易には結合しないのであるが、ときにはそれと結合性を示すようになること）
が TMPNの存在下で協奏的にする場 合が観 察された。それは、［Cu（tpa）Cl］錯 体と進行することを意味し、私は、このような金属イオンと過TMPN（図 19）の混合溶液に過酸化水素を加えた時に酸化水素との反応における協奏反応の重要性を指摘観測される 15）, 19）, 27）。

した 16）−19）, 27）。同様な事態は高スピン型鉄（Ⅱ）、鉄（Ⅲ）
錯体と過酸化水素との混合系でも起きていると推定できる（2−4および4−3項）。このTMPNが存在した場合でも、すべての銅錯体で過酸化水素の結合・活性化が起きないという事実は、図 21 の正当性を支持している。この議
論は変異 SODによる筋委縮性側索硬化症（ALS）発症に関する結論ともきれいに対応している 16）, 27）。

図 19 TMPN の構造と一重項酸素分子（1Δg）との反応生成物

銅（Ⅱ）
イオンと過酸化水素が結合したことは、溶液のESR 測定でナイトロンラジカルの生成が時間とともに増大していくことから明らかである（図 20）

14

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図 21 TMPN 存在下で起きる銅（Ⅱ）
錯体と過酸化水素との結合（推定）

Fenton 反応とヒドロキシルラジカル

4－2 フェントン反応における協奏反応

3+ンと反応して、［Fe（H2O）
自分も鉄（Ⅲ）
6］ イオンを与え、フェントン反応とは、水溶液中での［Fe（H2O）イオン
6］イオンに還元される。最終的に 2 価鉄イオンが過酸化水と過酸化水素との反応であるが、4−1 項で示したよう

素で 3 価鉄へ酸化されたことになるが、途中でヒドロキに、過酸化水素はすでに鉄（Ⅱ）
イオンと結合している水

シルラジカルが生成することはない。

分子を押しのけてまでして、鉄（Ⅱ）
イオンと結合することはしない（大過剰の過酸化水素が存在していれば別だ

2）鉄（Ⅱ）
イオンの場合が。なお、江波らの系では気液界面での実験のため、鉄1）で述べたのと同様な反応が進行するとすれば、鉄（Ⅱ）
イオンは6 個の水で囲まれていないので、鉄（Ⅱ）
イオ（Ⅱ）と結合している過酸化水素分子との相互作用で O

ンと過酸化水素との結合は通常（水中）のフェントン系と‐O 結合の不均化切断が起き、Fe（Ⅱ）‐O（中性）‐Fe（Ⅱ）

比較すれば圧倒的に起こりやすくなっている）。それゆが形成する。これより、オキソ架橋 Fe（Ⅲ）種が生成する。

え、フェントン反応系に DMPOを加えた時に DMPO‐OH

ただし、実際のフェントン系ではこの 2）の反応が起きるが観測された事実は、4−1 項で述べたような協奏反応

確率は 1）の反応よりずっと低いと思われる。

が起きたために進行したと考えるのがもっとも妥当と思われる。その時、鉄（Ⅱ）
イオンと過酸化水素が結合する

3）DMPOの場合には、それを助ける電子供与体が必要である。フェント

DMPOとの相互作用で、過酸化水素が鉄イオンと結ン溶液／DMPO 系における電子供与体としては、1）過合し、その結合した過酸化水素分子の O‐O 結合の不酸化水素、2）鉄（Ⅱ）
イオン、および 3）DMPO（一般的に均化切断を経て DMPO‐OHと水分子が形成する。この基質と考えてよい）が考えられる。

場合は、時として 1）で生成したフェリル基が DMPOと反応して DMPO‐OHを与える可能性もある。これは反応条件にもよると思われるが、大切なことはフェリル基やヒ1）過酸化水素の場合
過酸化水素の存在下、鉄（Ⅱ）
イオンと過酸化水素との結合と、結合している過酸化水素分子の不均化反

ドロキシルラジカル生成を考えなくてもDMPO‐OH の形
成は説明できることである。

応が起こり、1 分子の水が生成する。鉄イオンに結合していた酸素原子（図 22、赤色）は電気的に中性で残る

4－3 鉄
（Ⅱ）
キレートと過酸化水素との反応ため、この結合は Fe（Ⅱ）‐O（電気的に中性）とかけるが、

生体中の鉄（Ⅱ）
イオンは図 15 に描いたようにキレート

これは電子論的にはFe（Ⅳ）=O（フェリル基と呼ばれてい構造をしている 28）。クエン酸などと結合している鉄（Ⅱ）

る）と同等である。実際にフェリル基は江波らの実験で

2+キレート中の鉄（Ⅱ）
イオンは、［Fe（H2O）
6］ イオンのそれ観測されている。この Fe（Ⅳ）=O 基は高い電子親和性をよりずっと酸化されやすいという特徴があるが、本質的示し、さらに接近した過酸化水素から2 電子を奪って酸に 4−1 項で記載したように進行すると思われる。すなわ

2+素分子とFe（Ⅱ）‐OH2となるか、近傍の［Fe（H2O）6］ イオ

ち、過酸化水素と鉄イオンとの結合は電子供与体（基質）の存在下で協奏的に進行し、結合した過酸化水素

Donor
O

分子と基質との反応が優先する。
OH

5. 老化対策に必要なこと
OH2

2+

H 2O

Fe

OH2

H 2O

「老化」
とは、からだの成熟が終了した後におこる生
理機能の衰退を意味する。私たちは生まれた直後から酸素を利用する多くの生理作用を行っており、その結果

OH2
図 22 鉄（Ⅱ）
イオンに結合した過酸化水素の反応
過酸化水素との相互作用で、不均化反応がより促進されO‐O 結合の切断とともに、フェリル基が生成する19）。

様々な老廃物や活性酸素を排出し、それらが蛋白質や脂質、あるいは遺伝子を損傷して細胞の機能に影響を与え、老化のスピードを早めると考えられている。私は、THE CHEMICAL TIMES

2015  No.2
（通巻 236 号）

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老化を早めるもっとも重要な化合物が生体不安定鉄と7）Hardy, J.A.; Aust, A.E. Chem. Rev. 1995, 95（1）,97-118.

考えている17）−19）。この小文で述べたように、鉄（Ⅲ）
イオ8）Ames, B.N.; Shigenaga, M.K.; Hagen, T.M. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA. 1993, 90（17）, 7915-7922.

ンは酸素分子・過酸化水素と結合し、それらの反応性を変えて、蛋白質や脂質・遺伝子を損傷して細胞の機能に影響を与えることが明らかにされている。過酸化水
素は 2−5 項で述べたように Nishida 反応が原因で生体不安定鉄から大量に生成する可能性が高いことから、老化対策には生体不安定鉄の除去が最大の手法であると指摘し 19）, 30）, 31）、その考えに立って、生体不安定鉄を副作用なく除去できる化合物群を合成した 18）, 19）, 32）。
今後、これらの化合物が、老化・各種生活習慣病・神経性疾患・認知症などへの予防医学に大きく貢献すると信じている。

9）Okada, S.; Hamazaki, S.; Akiyama, T.; Liu, M. “Iron-induced
carcinogenesis in experimental animals: A free radical
mechanism of DNA damage and carcinogenesis”. Oxidative
Stress and Aging. Cutler, R.G.; Packer, L.;Bertram, J.; Mori, A.
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6. さいごに16）Nishida, Y. Monatsh. Chem. 2011, 142（4）, 375-384.
17）Nishida, Y. TCIMail. 2009, 141, 2-15.

フェントン反応系に協奏反応を考慮することで、DMPO‐OHなどの形成をヒドロキシルラジカルやフェリル基の形成を考える必要がなく説明できることを示した。このように酸素分子や過酸化水素の反応については、協奏反応を取り入れた新しい視点にたって、生体系における酸
素分子や過酸化水素が関与する反応系をこれまでになかった新概念で説明すべきであると提案しており19）、活性酸素という概念を捨て去るべき時期に来ていると考えている。なお、最近の水素分子医学では、水素分子がヒドロキシルラジカルを分解すると指摘されているが、ヒドロキシルラジカルの生体中での生成は否定さ

29）,33）19）Nishida, Y.“Oxygen Activation, Oxidative Stress and Human
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25）Nishida, Y.; Yamada, K. J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1990,
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れるので、今後、水素分子が生体中でどのような反応

26）Okuno, T.; Ohba, S.; Nishida, Y. Polyhedron. 1997, 16（21）,3765-3774.

に関与しているかを明らかにする必要があろう。

27）Nishida, Y. TCIMail. 2007, 135, 2-8.
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