平成27年年度度ライフサイエンスデータベース統合推進事業
統合化推進プログラム研究開発課題（平成27-‐‑‒29年年度度）
⽣生命動態情報と細胞・発⽣生画像情報の統合データベース

⽣生命動態情報と細胞・発⽣生画像情報の統合

理理化学研究所⽣生命システム研究センター

⼤大浪浪修⼀一© 2015 大浪修一（理化学研究所）licensed under CC表示2.1日本（ただし、別途指定がある場合はそれに従うこと）	

⽣生命動態システム科学• ⽣生命を動的システムとして理理解し、操作する⽣生命科学• 新たな⽣生命科学の潮流流として２１世紀の科学全体への⼤大きな影響が期待される
計測  モデリング  設計  複雑な⽣生命現象の動態を時空間を有する先端定量量計測と⾼高精密モデリングをもとに、in  silicoとin  vitroで再構成

⽣生命動態システム科学のデータ
時空間情報を数値として含む新しい様式の⽣生命科学の研究データが解析の中⼼心に
具体例例• 様々な摂動条件下の⽣生命動態の時空間定量量計測データ• 様々なパラメータ下の⽣生命現象の時空間動態シミュレーション結果
線⾍虫胚の細胞核分裂裂動態計測データ

細胞核動態のシミュレーション結果
微小管の長さ依存の引力	

f PULL = Fmotor ⋅ D ⋅ L
Fmotor: force per motor
D: density of motors
L: length of the microtubule

分子モーターの	  
力と速度の関係	

Fmotor = Fstall • {1 − (v Vmax )}微小管の動的不安定性	

Vg: Growth velocity
Fstall: stall force of motor
Vs: Shrinkage velocity
v: velocity of motor
fcat: Catastrophe frequency
Vmax: maximum velocity of motor fres: Rescue frequency	⽣生命動態システム科学のDB統合化• 公開・運⽤用されているデータベースは少ない• 分野の成⻑⾧長に伴い、今後の急速な増加が⾒見見込まれる
今なら、データベースの乱⽴立立に先⾏行行して統合化の体制と仕組みを構築し、当分野の全てのデータベースがその体制と仕組みの下で開発される体制の構築が可能
⽣生命動態システム科学のDB統合化
開発&統合DB1	DB2	開発&統合
DB1	DB3	DB5	DB2	DB4	

通常のDB統合化
DB1	DB8	DB6	 DB1	DB3	DB7	DB5	DB3	DB2	 DB10	DB9	DB4	 DB11	DB1	DB4	DB2	DB5	DB6	DB7	

統合DB4	DB2	DB3	DB5	

DB6	DB10	
DB12	DB8	DB9	

DB11	DB7	
DB10	

DB12	DB8	DB9	DB11	

統合化の体制と仕組みの先⾏行行構築によりDB統合化の諸困難を解決!!

統合化推進プログラム研究開発課題（平成24-‐‑‒26年年度度）

⽣生命動態システム科学のデータベースの統合化
⽬目標• 我が国の⽣生命動態システム科学分野の全てのデータベースを統合する体制と仕組みの構築• 我が国の⽣生命動態システム科学分野の全てのデータベースの統合5

「⽣生命動態システム科学のデータベース統合化（H24-‐‑‒26）」の成果①

データベース統合の体制の構築
⽣生命動態システム科学のコミュニティーの合意の下でDB統合を実施するためにプロジェクトグループを構築した。

プロジェクトグループ
理理研QBiC
泰地真弘⼈人（理理研） 上⽥田昌宏（理理研）
上⽥田泰⼰己（理理研）
⼤大浪浪修⼀一（理理研）

JST  CREST
飯野雄⼀一（東⼤大） 　影⼭山⿓龍龍⼀一郎郎（京⼤大）⿊黒⽥田真也（東⼤大） 　洪 　実（慶⼤大）近藤 　滋（阪⼤大）

⽂文科省省推進拠点
松⽥田道⾏行行（京⼤大） 　井原茂男（東⼤大）⾦金金⼦子邦彦（東⼤大） 　楯 　真⼀一（広⼤大）6

「⽣生命動態システム科学のデータベース統合化（H24-‐‑‒26）」の成果②

⽣生命動態システム科学の定量量データを記述する⾔言語を構築
BDML:  Biological  Dynamics  Markup  Language• XMLを基盤­ ⾼高い計算機可読性•

既存のXML⽤用のライブラリやAPIの活⽤用により、効率率率的なソフトウェア開発が可能­ ⾼高い拡張性•新しいタイプのデータにも柔軟に対応可能

BDMLの記述例例

Kyoda  et  al.,  Bioinformatics,  2015

BDMLで記述可能なデータ

「⽣生命動態システム科学のデータベース統合化（H24-‐‑‒26）」の成果③

⽣生命動態システム科学の統合データベースを構築
画像データ

SSBD  Database

定量量データBDML	  OmicsBDML	  ツール

BDML	  h/p://ssbd.qbic.riken.jp	

2013年年9⽉月公開8SSBDのデータ
E.	  coli	

C.	  elegans	C.	  elegans	C.	  elegans	C.	  elegans	(Arjunan	  &	  Tomita	  2007)	

(Kimura	  &	  Onami	  2005)	

(Tohsato	  et	  al.,	  submi/ed)	

(Kyoda	  et	  al.	  2013)	

(Bao	  et	  al.	  2006)	

D.	  melanogaster	

Zebraﬁsh	mouse	C.	  elegans	(Keller	  et	  al.	  2010)	

(Keller	  et	  al.	  2008)	

(Bashar	  et	  al.	  2012)	

(Cronin	  et	  al.	  2005)	

9

「⽣生命動態システム科学のデータベース統合化（H24-‐‑‒26）」の成果④

国内の全ての⽣生命動態システム科学のDBを統合
⽣生物種

対象

種類

⽂文献

#BDML

#component#images

mouse

核計測

Bashar  et  al.  2012

12,055

2,800

mouse

発現（MINiML）

計測

Masumoto  et  al.  2010

848mouse

核計測

Kurotaki  et  al.  2007

112,096

mammals

ヌクレオソームモデル

Hihata  et  al.  20121

zebraﬁsh

核計測

Keller  et  al.  2008

756,584,840

D.  melanogaster

核計測

Keller  et  al.  2010

25,111,828

D.  melanogaster

核計測

Supatto  et  al.  2009

140,534

C.  elegans

核計測

Kyoda  et  al.  2013

18675,955

C.  elegans

核計測

Bao  et  al.  2005

224,747

C.  elegans

前核＋微⼩小管モデル

Kimura  &  Onami  2005

100

2,400,100

C.  elegans

⾏行行動計測Cronin  et  al.  2005

1115,822

C.  elegans

前核＋核＋胚計測

Tohsato  et  al.

1330

1,872,137

C.  elegans

核計測

Kyoda  et  al.

259

155,873

6,153,840

C.  elegans

核計測

Takayama  et  al.

1220,966

4,899

C.  elegans

発現計測

Sarov  et  al.  2012

273

5,713,854

D.  discoideum

⼀一分⼦子

計測

Jin  et  al.

1987

E.  coli

⼀一分⼦子

モデル

Arjunan  &  Tomita  2010

1721

80

2,209,680

368

10

データベース活⽤用への取り組み

11	

SSBD/BDMLを活⽤用するツールの公開
表現型解析

BDMLの可視化
ImageJのプラグイン

Phenochar  (ver.  1.0)

SSBD/OMEROからBDML⽣生成
ImageJのプラグイン

12データの再利利⽤用の促進

表現型解析の⾼高速化
18• 注⽬目する表現型の特徴を数学的に定義するだけで、瞬時に表現型解析の結果が得られる。
3D (x, y, z);
3D (xSPN, ySPN, zSPN);(xSPN, ySPN, zSPN)  SpnPos(CellName, AP, DV, LR, EC);
while Nuc  getNucleus()
if Nuc.getName() = CellName thenif Nuc.getTime()  getTime(CellName, f) & Nuc.getTime()  getTime(CellName, l) thenif Tm = 8min & count = 24 then(x, y, z)  Nuc.get3DPos();
break;else(x, y, z)  Nuc.get3DPos();
count++;
return mov  sqrt((x 1 xSPN)2 + (y 1 ySPN)2 + (z 1 zSPN)2);

新たな表現型特徴の定義// for the characters #357,358 in Supplementary Table 5.
double NucMov(string CellName, string Tm, 3D AP, 3D DV, 3D LR, 3D EC)
double distance;
double mov;list<double> dl;
Nucleus Nuc;
3D (x, y, z);
3D (xSPN, ySPN, zSPN);(xSPN, ySPN, zSPN)  SpnPos(CellName, AP, DV, LR, EC);
while Nuc  getNucleus()
if Nuc.getName() = CellName thenif Nuc.getTime()  getTime(CellName, f) & Nuc.getTime()  getTime(CellName, l) thenif Tm = 8min & count = 24 then(x, y, z)  Nuc.get3DPos();
return mov  sqrt((x 1 xSPN)2 + (y 1 ySPN)2 + (z 1 zSPN)2);
else(x, y, z)  Nuc.get3DPos();
distance  sqrt((x 1 xSPN)2 + (y 1 ySPN)2 + (z 1 zSPN)2);
dl.push_back(distance);
return distance  calcMean(dl);

データベースSSBD

5. NucAng// for the characters #329-340 in Supplementary Table 5.
double NucAng(string CellName1, string CellName2, string CellName3)
double angle;
Nucleus Nuc;
3D (x1, y1, z1), (x2, y2, z2), (x3, y3, z3);
3D (vx1,+(7$-6(40)
vy1, vz1), (vx2, vy2, vz2);
611-(.(/5$3:$%-(26$/5,5$5,7(1+(/05:1,&&+$3$&5(34,/,(.%3:04+(6/,54)03($&+26$/5,5$5,7(1+(/05:1,&&+$3$&5(3$3(4+08/,/611-(.(/5$3:$%-(int T  getTime(m4);(3#,/5#(3#,/5#(3#,/5#(3#,/5#(3#,/5#(3#,/5# (3#.,5#(3#.,5#(3#.,5#(3#.,5#(3#.,5#(3#.,5#(3#.,5#6&1+#6&1+#6&1+#6&1+#6&1+#6&1+#6& 0-#6& 0-#6& 0-#6& 0-#6& 0-#6& 0-#6& 0-#,(.%3:0 while
Nuc  getNucleus()                    
if Nuc.getName()= CellName1& Nuc.getTime()= T then 
                 ,y,z)Nuc.get3DPos();(x111                          = CellName2& Nuc.getTime()   if Nuc.getName() = T then                          (x2, y2, z






                    2)  Nuc.get3DPos();                          
if Nuc.getName()= CellName3& Nuc.getTime()= T then                      
(x3, y3, z3)  Nuc.get3DPos();                        x2, y1 1 y2, z1 1 z2));  (vx1, vy1, vz
1)  Norm((x             1 1   (vx2, vy2, vz
2)  Norm((x                     
3 1 x2, y3 1 y2, z3 1 z2)); 
                   return angle
 acos(vx1 × vx2 + vy1 × vy2 + vz1 × vz2) / PI × 180; 
                    

表現型に異異常が出る遺伝⼦子のリスト

計算表現型解析⽀支援による個別研究の加速化
共同研究相⼿手注⽬目する現象を依頼

計算表現型解析結果を報告

⼤大浪浪チーム

データ駆動サイエンスへ

16

時空間動態データを利利⽤用した発⽣生モデルの導出
遺伝⼦子ノックダウン胚の細胞分裂裂動態データ

形質間の相関
形質B

形質B

相関のはずれ値

形質A

形質A

形質発現の連鎖	  形質発現の連鎖を規定する遺伝⼦子

Kyoda	  et	  al.,	  submi/ed	  NucDis_ABa-ABp_m4 (m)(1) Measurement of quantitative CDD information

A

B

Distance between P0 spindle
and the embryonic centre (m)(SpnDis_P0-EC)

h mechanism in the(3) Identiﬁcation of phenotypic alterations(2) Deﬁnition of quantitative phenotypic characters (QPC)
8

⽣生命動態システム科学DBの活⽤用
Detection of RNAi-induced phenotypic alterations

wt samples

AQPCs

B

We identiﬁed 4472 phenotypic alterations by mathmatically deﬁning 437 QPCs.
437 quantitative phenotypic characters (QPCs)

Rapid rescreening of phenotypes of interest

7

A. Our computational analysis

6B. Manual analysis

54226 RNAi embryos

新しいバイオインフォマティクス領領域を創成
Corr(A, B)
cause-and-effectAwt

QPC BSSBD

microscope images

310common upstream effector

1

01000 51.8232

37.711727.1820P021000 2000 33.3146

32.189325.2702P0

3

2000 3000 26.9287

31.1663

25.1238AB

3

2000 3001 47.7992

38.961424.9875

P1...

.....

.....

.....

...

.....

.....

quantitative
CDD information
2408

laborious / time-consuming

automatic / rapid
22

⽣生命動態
B over time and in 3D space
A alterations
Objective
QPC Adetection of phenotypic
定量量データ(Graphical representation of the diﬀerence fromthe mean value of 33 wild-type embryos)
effector

6

AP position of P0 spindle (m)
(SpnPos_P0_ap)

BD

microscope images

2

AP position of P2 nucleus (m)
(NucPos_P2_ap_m)

lticellular structures

21

Identiﬁcation of phenotypic alterations

20
19

Our computational analysis objectively detected novel phenotypic alterations that are diﬃcult to be detected
18 by manual analysis (eye-evaluation).

RNAi(geneX)
QPC
mitotic A
phase

interphase

Sphericity

A70

effector

6050BBA40

Y position ofZ position ofcell

nucleus (m)nucleus (m)name

37.711727.1820

P032.1893

25.2702P031.1663

25.1238

AB38.9614

24.9875

P1.....

.....

...

0Principal axes

1cell 1-2cell 2cell

2-4cell

4

可視化
810

AP position of ABp spindle (m)
(SpnPos_ABp_ap)

E

20
10P0ABP1

ABa ABp EMS

P2cell25

number of alterations
in orientation of division axis

DD information

614

F54E7.3(RNAi)

30

Orientation of cell divisionsnd image processing.

215EMS15

104cell

情報・数理理解析

50R
(AP)

(DV)

(AP)

(LR)

(LR)(AP)cell(canonical orientation)

(DV)

dP2

C05D11.11(RNAi)64

d =2(xABa60

mean for the wt
50ABapar-3(RNAi)(NucDis_ABa-ABp_m4)− x ABp ) + (y ABa − y ABp ) + (z ABa − z ABp )22240
30
203σ-3σ

WT
RNAi10013 15 17 19 21 23 25 270-2

DA

PVlonger periods thanthe wt standards

wild-type
T08A11.2(RNAi)
EMS
P2 nucleus and ABp nucleus
par-2(RNAi)Distance between ABa-4t P2P0 AB P1 ABa ABp EMS
4-8cell 8-cellBABp8wild-type

20

shorter periods than
the wt standards

A 100

Phenotypic character(Spatialphenotypes)
Highlycorrelatedpair

R107.6(RNAi)

frequency (samples)C

80

F56D2.1(RNAi)

LCA0L
D-2246

NucDis_ABa-ABp_m4 (µm)

8

R DPinterphaseA
V mitotic phase

DP

SpnPos_P0_ap(m)
L
90
RVA

L
P
C34C12.8(RNAi)
VR

計算表現型解析
80

tions
phase

sm of development.

gene X

gene X 90

Timing of cell divisions

17

C34C12.8(RNAi)
16

mitotic phase

SpnDis_P0-EC (m)under a wide varietyinterphasenumber of alterations
in period of cell cycle phase

QPC B(Temporal phenotypes)

70
60

F56D2.1(RNAi)

18

R

今後の課題• データの急増、⼤大規模化への対応– ⽣生命動態システム科学の３推進策が成果発表の時期に突⼊入• 持続可能な体制と仕組みの構築• データベース活⽤用の促進• ⽣生命科学分野全体への拡⼤大• 国際連携体制の構築

19

細胞⽣生物学・発⽣生⽣生物学分野の画像データ• 近年年、最先端のイメージング技術の開発が加速– 超解像顕微鏡、レーザーシート顕微鏡etc.

• 最先端の画像が研究の競争⼒力力を決定づける• 最先端の画像の活⽤用は⼀一部の研究室に限られる

Nobelprize.org	

– 最先端のイメージング技術は⾼高価or未市販• 最先端の画像の共有化が望まれる– ⼀一般的な細胞⽣生物学・発⽣生⽣生物学研究への再利利⽤用– 動態の定量量化  →  SSBD  →  ⽣生命動態研究

画像データは定量量化を前提に管理理するのが効果的
20

平成27年年度度ライフサイエンスデータベース統合推進事業
統合化推進プログラム研究開発課題（平成27-‐‑‒29年年度度）

⽣生命動態情報と細胞・発⽣生画像情報の統合データベース• 我が国の⽣生命動態システム科学のデータベースの統合化の発展的な継続• 我が国の⽣生命動態システム科学のデータベース
統合の中⻑⾧長期的な継続を可能にする体制と仕組
みの構築• 我が国の細胞⽣生物学および発⽣生⽣生物学の画像データベースと⽣生命動態システム科学のデータベースとの統合
21

研究構想
（１） 我が国の⽣生命動態システム科学のデータベースの統合化の発展的継続
1a. ⽣生命動態システム科学の最新データの継続的な統合
1b. RDF/オントロジーを利利⽤用したデータベース連携の実現
1c. データベースツールおよび解析ソフトウェアの充実（２） 我が国の⽣生命動態システム科学のデータベース統合の中⻑⾧長期的な継続を可能にする体制と仕組みの構築
2a. データベース統合化の中⻑⾧長期的な体制の構築
2b. ⽣生命動態の定量量データを記述するフォーマットの⼤大規模デー
タへの対応と国際連携
2c. データベース登録作業等の簡素化・効率率率化（３） 我が国の細胞⽣生物学および発⽣生⽣生物学の画像データベー
スと⽣生命動態システム科学のデータベースとの統合
3a. 細胞⽣生物学および発⽣生⽣生物学の画像データベースの統合
3b. 画像処理理ソフトなどに対応したアプリケーション・プラグインの開発

22

（３）我が国の細胞⽣生物学および発⽣生⽣生物学の画像DBと⽣生命動態システム科学のDBの統合に向けた取り組み

3a. 細胞⽣生物学および発⽣生⽣生物学の画像データベースとの統合に向けた取り組み• 分野を代表する国内のデータをメタ情報を含む形で統合– 定量量化が期待されるデータ– 理理研QBiC、CREST⽣生命動態、⽣生命動態推進拠点、「全国⼤大学等バイオイメージング連携体制の今後のあり⽅方を考える会」メンバーの代表的なデータ





1 nm





10 nm
TEM





100 nm

1 µm





10 µm

100 µm 1 mm

two-photonSTED

confocalSEM

PALM

TIRF

23

These	 images	 are	 licensed	 under	 a	 Creative	 Commons	 Attribution,	 Non-Commercial	 Share	 Alike	 License.	 
The	 Cell:	 An	 Image	 Library	 CIL:12415,	 41488,	 38651,	 36148,	 41000,	 35161,	 and	 36572	 (Public	 Domain)	 

画像データベースの活⽤用
Phenobank

遺伝子ノックアウト線虫胚の2D動画	  >500遺伝⼦子

⾃自動計測システム

25	

3	  data	  sets	  for	  95%	  of	  essen7al	  embryonic	  genes	  (439/455)	
Total	  1330	  data	  sets	  26	Tohsato	  et	  al.,	  submi/ed	将来展望• 全世界のデータを統合した、⽣生命動態研究の国際統合データベースとして継続的に発展させる– 塩基配列列データにおけるGenBank/EMBL/DDBJに相当– 世界各地域の拠点と連携して運営• ⽣生命動態研究を推進する⽣生命科学分野全体の情報インフラとして継続的に発展させる– イメージング– バイオイメージ・インフォマティクス– 数理理モデル化– 計算シミュレーション– データ駆動型研究• 医療療や製薬、バイオ産業への⽣生命動態研究の応⽤用を推進27