精神神経学雑誌

総第 111 巻 第 11 号（2009 ) 1330‑1344 頁

説

うつ病の病態に関わる脳内基盤
岡 本

泰 昌

Yasumasa Okamoto : Functional Brain Basis of Pathophysiology in Depression

近年，うつ病の病態を捉えるために，種々の画像解析手法を用いて脳機能を直接測定しようとする研究が精力的に行われている．これらの研究結果から，様々な生理的な機能を持つ神経回路やそれらの回路の相互作用がうつ病の症状形成に関与していると考えられる．本稿では，われわれが機能的磁気共鳴画像法（fM RI）と脳磁場計測法（M EG）といった脳機能画像解析手法を用いてうつ病の病態に関わる脳内基盤を明らかにするために行っている研究結果を中心に紹介する．まず，ストレスがうつ病の発症や症状持続に様々な作用を及ぼしていることから，ストレスの認知の性差，急性ストレス状況下での感覚入力機構への変化，ストレスに適応するための心理的方策の脳内機序について検討し，
前頭前野が重要な働きをしていることを明らかにした．次に，既に妥当性や機能局在が明らかになっている神経心理課題や新たにうつ病の認知的特徴に関連して作成した認知課題を用いて，うつ病の脳活動の変化について明らかにした．さらに，これらの脳機能変化は治療反応性や回復の指標となる可能性について検証した．また，セロトニンのヒトの脳における神経生理学的役割に着目し，セロトニンは線条体‑前頭前野回路を介して報酬の見通しを制御することを明らかにした．最後に，認知行動療法（CBT）の作用機序について検討し，CBT はネガティブ情動に対する前頭前野の活動や前頭前野‑扁桃体の結合性を減弱することを明らかにした．これらの研究結果を踏まえ，うつ病の病態に関わる脳内基盤について考察した．
索引用語：うつ病，病態，脳画像，fMRI，MEG．は じ め にな脳画像解析手法を用いて脳機能を直接測定しようつ病は抑うつ気分と意欲減退に，焦燥感や不うとする研究が精力的に行われている．これらの眠，食欲低下などの精神症状を伴う状態の呼称で研究結果から，うつ病に関する神経回路は大きく，あり，実際の臨床症状より創出された幅広い症候

扁桃体を中心とする情動伝達系回路と，側坐核を群と考えられる．生物学的，遺伝学的にはヘテロ中心とする報酬系回路に分けられ，これらの回路な特徴を有しており，治療においても人によってと前頭前野を中心とする認知機能をつかさどる神

薬物療法や電気けいれん療法，精神療法への異な経回路とが複雑に絡み合って，うつ病の病態を形る治療反応性を示す場合も少なくない．しかしな成していると想定されている

がら，それぞれの患者は多くの症状を共有し，全回路の障害部位や程度，相互の作用などより，臨体として捉えると一定の治療反応性と経過を辿る

床症状の差異が形成され，治療に対する反応性もことから，共通した生物学的機構を根底に有する

異なってくる可能性がある．

と考えられる．
近年，このうつ病の病態を捉えるために，様々．これらの神経

そこで，本稿ではうつ病の病態理解に向けてわ
れわれが脳機能画像解析手法を用いて行った研究

著者所属：広島大学大学院精神神経医科学，Department of Psychiatry and Neurosciences, Hiroshima University
編

注：編集委員会からの依頼による総説論文である．

岡本：うつ病の病態に関わる脳内基盤1331

結果を紹介し，うつ病の病態に関わる脳内基盤にて肥満イメージを作成し，真の身体イメージとのついて考察する．

組み合わせで構成した，肥満課題，対照課題を用いた．これらの課題を 30秒ごとに交互に 3回ず．心理社会的ストレス

つ繰り返すブロックデザインで行い，この間の脳うつ病の発症や症状持続にストレスが様々な作活動を fMRI で測定した．肥満課題では，変形用を及ぼしている．うつ病の発症に関して，同じ身体イメージと真の身体イメージを比して，どストレスを受けた場合でも，発症するものと発症

ちらがより不快かを選択し，ボタンを押して行い，しないものがあり，ストレスに対する個体の脆弱対照課題では，赤い印がついているイメージを選性は異なるものと考えられている．すなわち，ス択し，ボタンを押すよう教示した．測定された画

トレス脆弱性を持つ個体にストレスが加わった場

像は解析ソフトを用いて，各被験者群で変形身体合にうつ病が発症することが提案されている．ス

課題遂行中に対照課題遂行中と比トレスとうつ病の発症において，エピソード回数

動が上昇した領域を同定した．

して有意に活が少ない初期の段階では大きなストレスに引き続行動指標として，女性は肥満イメージをより不いてうつ病が発症する場合が多いけれども，エピ

快と選択する傾向が認められた．脳活動に関して，ソードを繰り返す毎にストレスの関与は小さくな

女性は対照課題遂行中と比ること，また，慢性のうつ病においては，ストレに，両側前頭前野と扁桃体を含む左大脳辺縁系でスの存在は，症状の重症化や不良な転帰につなが有意に活動が上昇した．また男性は対照課題遂行ることなども明らかになっている ．

中と比して肥満課題遂行中

して肥満課題遂行中に，一次，二次視覚野を含む右後頭葉と右側頭葉，右頭頂葉で有意にⅡ‑1. 心理的ストレスの認知には性差がある

活動が上昇した ．

うつ病の発症に関連したストレスの内容に性差

すなわち，女性は変形身体イメージの認知にはがあることもわかっている．男性では，離婚，別前頭前野，大脳辺縁系，傍辺縁系の活動が認めら

離，就労上の問題が，女性は，近親者の重篤な病れたことより，若年女性はこの刺激により，恐怖

気や死亡といった身近な社会的つながりに関するや自己についての注意を喚起され，情動制御する

出来事に敏感である ．そこで，われわれは，スなど複雑な情緒的な認知処理を行っている可能性

トレスの内容によって男女による脳活動の差が生が示唆された．一方男性は変形身体イメージの認じるかを検討した．一般に，女性は男性に比べ体知には一次，二次視覚野，および側頭葉，頭頂葉型に対し強い関心を持ち，自己身体イメージに対の視覚経路の活動が認められたことより，若年男

してこだわりを持っていると考えられる．すなわ

性はこの刺激の処理に際し，腹側経路を介した，

ち，若年女性にとって自己身体イメージの変化は

色，形，顔つきなどの物体視や背側経路を介した，ストレスとなるが，男性にとってはストレスでは動き，回転などの空間視を行っている可能性が示ない可能性が存在する．そこでわれわれは身体イ唆された．このことから心理行動学的データより

メージの変化に関わる脳領域についての性差を検

女性は今回の刺激をストレスと評価しており，前討することで，心理的ストレスの認知に関わる脳

頭前野‑辺縁系ネットワークが活動しており，心領域を明らかにすることとした．

理的ストレスの内容によって性差が存在すること

対象は右利きの健常若年女性 11例，右利きの健常若年男性 11例である．課題（body imagetask）は被験者自身の服装・姿勢（立位）を統一し撮像した全身デジタル画像を取り込み，デジ
タル操作で＋25％まで 5％毎に横方向に拡大しが示唆され，ストレスの内容によって個体差が存在する可能性が考えられた．

精神経誌（2009 ）111 巻 11 号

1332

Ⅱ‑2. うつ病の感覚入力機構がストレスにより変化する
次に，われわれは，ストレスが脳内情報処理機
構に与える影響について検討した．脳内情報処理

健常者において cold pressor test は t c ratioを増加させ，MMF 反応を増大させたのに対し，うつ病において t c ratio は増加させたが，MMF反応に対しては影響を与えなかった ．

機構の内，最初のコンポーネントにあたる感覚入

すなわち，健常者で認められた急性の物理的ス

力系（Sensory gating system）に焦点を当て，トレスに対する gating out は減少し，gating in

急性ストレスに対する脳内情報処理機構の変化がは増加するという所見は，急性のストレス状況下

うつ病で生じているかを M EG により検討した．

では危機を事前に察知するための合目的な適応的Sensory gating system とは生体にとってあまな変化と考えることができる．一方，うつ病で物り重要でない感覚刺激に対しては反応を小さくし

理的ストレスに対する gating in が認められなか（gating out），重要な刺激に対しては反応を大きったことから，健常者に認められたストレスに対くする（gating in）脳の前注意的な情報処理過する脳内情報処理の適応的な変化がうつ病では障程である．この情報処理過程は電気生理学的には，害されている可能性が示唆された．

複数の事象関連電位よって構成されており，ストレスに対する適応機構として重要な役割を果たしていると考えられる．M ismatch ﬁeld（M M F）
は，同質の刺激が続く中に，逸脱刺激が提示されⅡ‑3. 予期によりストレスフルな刺激入力は減弱する
ストレスに対する心理的負荷を軽減するために，ると，刺激提示後 100〜250ms 付近でシルビウ

われわれはしばしば心理的な構えを準備する．例

ス裂付近に認められ，感覚記憶に貯蔵された記憶

えば，結果が思わしくない場合に，結果発表の前

痕跡と新たな入力が自動的に照合される過程を反に結果を予期し，これから受けるストレスを軽減

映する gating in の一種と考えられている．他方，

するといったことを行うことがある．これらの心P50m habituation は，同質の刺激が続くと刺激

理的現象をふまえて，ストレスの予期がストレス

提示後 50ms 聴覚野近傍の反応が減衰する．すの認知情報処理過程に大きな影響を与えているとな わ ち 1st 刺 激 に 対 し て 2nd 刺 激 で は 慣 れ

考 え，こ の 予 期 に 関 す る 検 討 を fMRI お よ び（habituation）が生じ，gating out の一種と考え

MEG を用いて行った．

られている．

まず，情動スライドの予期が視覚誘発反応に及対象はうつ病患者 8例と年齢・性をマッチング

ぼす影響を MEG により検討した．健常者 13例させた健常対照者 8例であった．ストレスとしてを対象に，情動スライド予期課題遂行時の脳磁図は，4℃の氷水に 1分間右手をつけるという物理を記録した．課題では参加者に 2つ 1組の刺激的ストレス（cold pressor test）を用いて，スト（警告刺激と情動刺激）を一定の刺激間隔（2000

レス負荷前後に P50m habituation および M M Fms）で呈示し，警告刺激の種類により情動画像の 変 化 を 脳 磁 計 を 用 い て 測 定 し た．P50m

を予期させた．警告刺激として三角形を呈示しhabituation は 500ms 間隔で呈示される一対の（200ms），情動刺激として異なる感情価を持つ

クリック音（1st, 2nd）を 8秒間隔で提示し，クスライドを呈示した（2000ms）．警告刺激におリ ッ ク 音 に 対 す る 反 応 の 強 度 の 比（2nd 1st :ける三角形が左向きのときは快画像が（予期可t c ratio）で評価した．M M F は 500ms 間隔で能・快条件），三角形が右向きのときは不快画像

連続して呈示される標準刺激の中に 20％の割合が必ず呈示され（予期可能・不快条件），上向き

で逸脱刺激を提示し，逸脱刺激に対する加算波形の場合は，快不快のどちらが出るかはランダムでから標準刺激に対する加算波形を引いた波形からあった（予期不可能条件）．情動画像に対する脳M M F 反応を求めた．

磁場データを条件毎に加算平均し，視覚誘発磁場

岡本：うつ病の病態に関わる脳内基盤

1333（visual evoked ﬁeld：VEF）の振幅を算出し比と機能的結合が認められた ．すなわち，不快なした．どの条件においても，後頭視覚野におい情動事象の予期において，扁桃体‑前頭前野（内て明瞭な VEF がピーク潜時 120ms に認められ，側，腹外側）‑視覚皮質を結ぶネットワークが存在

頭皮上分布に差異はなかった．この VEF の振幅することが明らかになった．

は，予期可能・不快条件において他の条件より小これらの研究結果をあわせ考えると，不快な情さくなっていた ．この結果は，不快な事象が予動ストレス事象の予期において，扁桃体などを含期されると，その事象の入力が抑制される可能性

む辺縁系が警告反応を出力し，それを受けて前頭を示唆している．

前野がトップダウン的に感覚野における入力を制次に，予期段階における脳活動を検討するため，御している可能性が推測された．

同じ課題における α帯域（8〜13Hz）の事象関
連脱同調（event related desynchronization：

Ⅱ‑4. 共感的サポートはストレスによるここERD）を M EG にて検討した．参加者は健常成ろの痛みを軽減する（図 1）

人 18例であった．α帯域の ERD は，皮質にお人が受けるストレスは身体的苦痛や拘束などのける活動上昇を示す指標となるため，予期区間

物理的なストレスによるものだけでなく，心理社（情動画像が提示される直前 500ms 区間）の α‑

会的なストレスによるものが多く存在する．例えERD を条件間で比した．その結果，右前頭領

ば，自分の所属する集団から排斥されたときや，

域と後頭領域において，予期可能・不快条件の親しい人を失ったときなどに心理的・社会的なス

α‑ERD は他の条件と比して大きくなっていトレスを受け，痛み（こころの痛み）を感じる．

た ．これは，不快事象が予期されるとき，右前

これまでの研究から，社会的排斥により前帯状回

頭領域と後頭領域において準備的活動が起こるこが有意な活動を示し，この領域の活動は自己申告とを示している．

した

こころの痛みと正の相関を示したこと，さらに，同様のパラダイムを用いて fM RI 測

また，この領域が熱や痛みを用いた痛覚刺激の際定を行い，より詳細な情動予期メカニズムを検討

も同様な活動を示すことが明らかになっており，した．健常者 18例を対象に，情動スライド予測

こころの痛み課題遂行時の fM RI を撮像した．本実験でも同して前帯状回に注目が集まっている ．一方，さ様に，参加者に 2つ 1組の刺激（警告刺激と情動

まざまな医療の場面で，良好な医師患者関係が築刺激）を一定の刺激間隔（4000ms）で呈示し，かれるために，共感的態度が重要とされ，人はこ警告刺激の種類により情動画像を予期させた．予ころの痛みを感じた際に，親しい他者の共感的態期区間（警告刺激から情動画像呈示までの区間）度に救われると考えられている．また，一般精神における脳活動を条件間で比した．繰り返しの科臨床で広く行われている支持的精神療法も，こある 1要因分散分析を全脳で行ったところ，帯状の共感的態度の上に成り立っている．しかしなが回前部において主効果が認められ，予期可能・不ら，共感的態度に基づく情緒的サポートの神経科

快条件の活動は，他の条件と比学的なメカニズムに関しては全く検討されていな

して大きくなっていた．ROI（region of interest）解析では，腹をコーディングしている領域とい．

外側前頭前野，島，扁桃体及び視覚皮質が予期可

被験者は若年健 常 者 26例 で あ っ た．課 題 は能・不快条件において大きな賦活を示していた．

PC キャラクターを相手にキャッチボールをする

これらの領域間の関連を検討するため，Psycho-

サイバーボール課題 を改変した．参加者には課

physical interaction（PPI）解析を行ったところ，

題はランダム意志決定の脳内メカニズムを検討す

腹外側前頭前野は視覚皮質と，帯状回前部は前頭るためと教示した．この課題では受容条件，排斥

前野，島及び視覚皮質と，扁桃体は内側前頭前野

条件，サポート条件が設定された．受容条件では

精神経誌（2009 ）111 巻 11 号

1334

図 1 共感的サポートはストレスによるこころの痛みを軽減する

画面上に提示される 2人の PC キャラクターを相が情緒的サポートの受け取りに関与していると考

手に被験者も含めキャッチボールを行った．排斥えられた．さらに，社会的排斥によって生じた

条件では被験者にボールは回ってこなかった．受こころの痛み容および排斥条件では画面上に実験中の注意や教め，共感的サポートによる痛みの低下と前帯状回と前帯状回に高い正の相関を認示（共感的ではない内容）が表示された．共感的の活動には正の相関が認められた．すなわち，サポート条件では排斥条件と同様に参加者にボー

こころの痛みルは回ってこなかったが，実験者からの共感的な帯状回の活動は大きくなっており， こころの痛コメント，例えば， いやな思いをさせてすいまみせん ， 研究のためとはいえ申し訳ないです

前帯状回の活動は低下していた．逆に，共感的サがを強く感じている個人ほど，前が情緒的サポートによって低下した個人ほど，キャプションとして提示された．この課題を遂行

ポートによる

中の脳活動を fM RI によって測定した．

を示す領域を検討したところ，左の外側前頭前野

各条件における

こころの痛みおよびコメン

こころの痛みが検出された．この領域はの低下と負の相関
こころの痛みが低

トの情緒性を心理行動学的に評価した結果， こ下した人ほど，大きな活動を示した．PPI 解析

ころの痛みを用いて検討した結果，左の外側前頭前野は前帯は受容条件に比べ，排斥条件において増加し，その後サポート条件において低下した．

状回の活動と負の相関を持つことが示された．こ情緒性に関しては，共感的サポート条件は他の条れらの結果は，左の外側前頭前野の活動が亢進す

件と比るほど，前帯状回の活動は抑制されることを示唆してより思いやりのあるコメントと評価

された．

する ．

脳活動データに関しては，サポート条件‑排斥

これらの結果から，共感的サポートにより，心条件で内側前頭前野，外側前頭前野，側頭葉の広の理論に関連し相手の意図を汲み取るときに働く

い領域にわたって賦活が認められ，これらの領域とされる側頭葉上部が活性化され，前頭前野にお岡本：うつ病の病態に関わる脳内基盤

1335

ける情動制御処理が促進され，その結果，前帯状と比回の活動が抑制されることで有意に低かった．また，回帰分析の結果からは，こころの痛みがして左前頭前野の一部で信号上昇の程度が単語の算出数，HRSD の総得点，抗うつ薬の投緩和される可能性が考えられた．

与量との間に有意な相関のある領域はみられなかった ．

．うつ病の神経心理学的症候
用いた神経心理課題や下位診断の違い，服薬状

これらの結果から，うつ病患者では言語流暢性

況などにより結果は若干異なるが，こまでの研究

課題遂行中に賦活される左前頭前野の機能低下がからうつ病の神経心理学的な異常の可能性が指摘示唆された．言語流暢性課題は，自らの記憶からされている ．さらに寛解期においても，残遺的の言葉の取り出しをみている．これは，うつ病者な機能低下が存在することも指摘されている ．

の症状のなかで精神抑制（制止）に関連している

そこで，既に健常者を対象として課題の妥当性やものと考えられる．例えば女性うつ病患者の場合，機能局在が確立された既存の神経心理学的課題を

夕食の献立が浮かばないといった訴えを聞くこと

用いて検討を行った．左前頭前野や帯状回前部ながある．これらの訴えは記憶にある料理のレパー

どを賦活することが知られている言語流暢性課題

トリーから，本日の献立を状況に合わせて取り出や海馬などを賦活することが知られている連合記

してくる作業であり，この作業は言語流暢性課題

憶課題などの神経心理学的課題施行時のうつ病のとかなり類似している．

脳機能測定の結果を提示する．さらに，これらの研究において対照課題として行った単純運動課題，

Ⅲ‑2. 連合記憶課題

単純視覚課題の結果についてもあわせ紹介する．

うつ病の記憶障害は，前駆症状としてしばしば認められ，急性期には言語性記憶や空間記憶が障Ⅲ‑1. 言語流暢性課題

害されることが明らかになっている ．そこで本

言語流暢性課題は被験者に対し 3秒毎にひらが研究では，海馬の機能を評価するために新たに作

なの頭文字（例えば ʻたʼ）を視覚的に提示し，そ成した連合記憶課題

を用いてうつ病患者と健のたびにその頭文字で始まる単語を声には出さず

常対照者の差異に関して検討した．

頭の中で思い浮かべるよう教示した．対照課題で対象はうつ病患者 11例と年齢・性をマッチン

は，被験者に対し 3秒毎に ʻ
やすみʼと提示し，グさせた健常対照者 11例で，両群間に推定 IQ・

そのたびに ʻやすみʼと頭の中で繰り返すよう教

教育年数・利き手に有意な差はなかった．新規に示した．課題遂行中の脳活動を fM RI により撮作成した単語連合記憶課題は，漢字二文字の単語

影した．

の組み合わせを記憶する課題で，課題前半では，対象はうつ病患者 10例と年齢，性をマッチン

単語対を被験者に記憶させ，後半では記憶した単グさせた健常者 10例とした．検査直後に実施し語の組み合わせを判断させた．脅威語の単語対をたパフォーマンスデータは，単語の算出数は健常記憶する条件と中性語の単語対を記憶する条件が者群で 25.8＋8.3個，うつ病患者群で 16.4＋4.8設定された．統制条件では 2つの曜日の異同を判個であった．脳賦活領域については，健常者群，断させ，実験はブロックデザインで行った．課題

うつ病患者群ともに対照課題遂行中と比遂行中の脳活動を fMRI により撮影した．

して言語流暢性課題遂行中に左前頭前野および島で有意うつ病患者と健常対照者の比を行ったところ，に活動が上昇した．健常者群では，これらの領域

右背外側前頭前野，腹側前帯状回，島，視覚野のに加えて帯状回前部や視床において有意な活動が活動が健常対照者よりうつ病患者において亢進しみられたが，患者群ではみられなかった．また，ていた．しかし，海馬の活動と課題正答率にうつ

両群の直接比病患者と健常対照者に有意な差は認められなかっにおいては，患者群で，健常者群

精神経誌（2009 ）111 巻 11 号

1336

た ．これらの領域は情動処理に関与するため，的認知脳のなかで，自己に関連した世界や，自己うつ病では記憶的な処理だけでなく，単語の情動に関連した未来の認知が歪んでいるのであって，的な意味処理が同時に行われた可能性を示してい結局は自己関連の認知が歪んでいることが中核でる．

あることが提案されている ．すなわち，うつ病の認知と情動の相互作用の異常には，自己に関連

Ⅲ‑3. 単純運動課題，単純視覚課題

した情報処理が重要な役割を持つと考えられる．

今回示したような知見が，感覚入力レベルの問

そこで，情動価を持つ言語を用いた自己関連付け

題か，最終的な運動出力レベルの問題でないこと

課題を実施し，自己に関連する否定的な認知の神を単純運動課題，単純視覚課題を用いて検証した．

経基盤を，fMRI を用いて明らかにすることを目

対象はうつ病患者 10例と年齢，性をマッチン的とした．

グさせた健常者 10例とした．単純運動性課題は

対象は，13例のうつ病患者と年齢，性を一致

スクリーン上に示される刺激に合わせて右手でタさせた 13例の健常成人とした．うつ病患者の重ッピングを行い，単純視覚性課題では点滅する市症度（ベックうつ病尺度；BDI）は 16点であっ

松模様（白と黒の正方形を交互に配した模様）をた．Anderson 人格目録の邦訳から，ポジティブ

注視するように教示した．課題遂行中の脳活動を語 80語とネガティブ語 80語を自己関連付け課題

fM RI により撮影した．

の刺激として選択し，自己関連付け課題で用いる

各課題において活動がみられた領域を解析した

刺激語以外のポジティブ語 24語とネガティブ語

ところ，単純運動性課題遂行時の運動野や単純視

24語を SRE 課題後の再認課題の妨害語として選覚性課題遂行時の視覚野の脳賦活領域に有意差は択した．実験は以下の条件を行った．自己関連付認められなかった（未発表データ）．これらの結けポジティブ条件，自己関連付けネガティブ条件，

果から認知的処理を含まない課題においては，う他者関連付けポジティブ条件，他者関連付けネガ

つ病と健常者の脳活動に差がない可能性が明らか

ティブ条件，また，関連付け条件（自己・他者）になった．また，今回の結果は，うつ病においてと視覚的・運動的要素を統制したコントロール条

すべての脳領域が低下しているわけでなく，うつ件として，意味定義ポジティブ条件，意味定義ネ病において脳機能障害は局在するものと考えられ

ガティブ条件の 6条件であった．自己関連付け条

た．

件は，それが自分に当てはまっているかを，「はい」もしくは「いいえ」で判断し，ボタン押しに．うつ病の認知的症候

よって反応させた．他者関連付け条件は，小泉首1960年代後半に，Beck は抑うつの認知理論

相に当てはまっているかを判断させた．意味定義を発展させた．この理論の基本的枠組みは ABC

条件では，形容詞が定義するのが難しいかどうか

図 式 で あ る．す な わ ち，抑 う つ 感 情（Conse-を，判 断 さ せ た．こ の 課 題 遂 行 中 の 脳 活 動 を

quence；C）を生み出すものは，外界の出来事そfMRI で測定した．
脳活動データに関して，うつ病では，健常者とのもの（Activating event：A）ではなくて，その出来事をどう解釈するかという認知（Belief；

比

してネガティブ語の自己関連付け時に内側前B）である．自動思考は，自分の意志とは関係な

頭前野と腹側前帯状回および背外側前頭前野の活くひとりで心にポップアップしてくる否定的な認動上昇がみられた．これに対して，うつ病と健常知のことであり，直接的に抑うつ感情を引き起こ

者のポジティブ語に対する自己関連付け時の内側すとされるが，自動思考が最も強くあらわれやす

前頭前野と腹側前帯状回の活動は差がなかった．

い領域は，自分・世界・将来の 3大領域とされる．

さらに健常者ではポジティブ語と比その後の研究の発展に伴い，Beck のあげた否定ィブ語ではこれらの領域の活動は低下していた．

してネガテ岡本：うつ病の病態に関わる脳内基盤1337

相関解析は，これらの領域のネガティブな自己関は治療開始時点で fMRI を用いて行った．その連付け時の活動と BDI を指標とした抑うつ症状後，すべてのうつ病患者に対して標準的な薬物治が相関すること，メディエーション解析は内側前療アルゴリズムに準じた治療を行った．うつ病の頭前野が腹側前帯状回を介して抑うつ症状を惹起

評 価 に は，ハ ミ ル ト ン う つ 病 評 価 尺 度する可能性を示唆した．心理行動学的データは，（ HRSD）を 用 い た． HRSD は 治 療 開 始 前

健常者と比べてうつ病で自己ポジティブ関連付け（Time 0）とその 6週間後（Time 1）に測定した．

反応の低下と自己ネガティブ関連付け反応の増加

Time 0の HRSD 得点を共変量として，Time 1を示し，従来からの知見に一致していた ．これTime 0の HRSD 得点の変化率と連合記憶課題

らの結果は，内側前頭前野や腹側前帯状回が，情における脳活動との相関を全脳において検討した，動的な自己関連付け処理に深く関わっており，こまた PPI 解析を用いて海馬と前頭前野との結合

れらの領域の障害がうつ病の認知的障害の形成に性を評価した．

関わっていることを示唆している．

相関解析では，海馬後部付近と左背外側前頭前野において HRSD の変化と脳活動に相関が認め．うつ病の臨床経過

ら れ，こ れ ら の 領 域 の 活 動 が 高 い 個 人 ほ ど，

脳機能画像研究を行う臨床的意義の一つとして，

HRSD はより低下していた．PPI 解析において，現状の医療では行えないことが可能となることがうつ病における海馬と他領域の結合性と HRSD

期待される．残念ながら，現状では精神障害の治の変化の関連を検討したところ，左の外側前頭前

療的ストラテジーを決定するために臨床検査を用野と海馬の結合性は HRSD の変化と負の相関をいることはない．今後の精神医療の向上のために示した ．

は，治療的ストラテジーを決定しうる臨床検査の相関解析では海馬後部の活動が HRSD の変化確立が重要である．すなわち，精神疾患を診断し，と負の相関を示し，海馬活動の高い個人ほど治療

重症度を測定し，治療法を選択し，治療効果を評

反応性は良くなっていた．また結合解析において価し，再発可能性を予測し，さらには発病予防にも，海馬と左前頭前野の結合性と HRSD の変化利用できるような臨床検査を確立することが求めには負の相関があり，この結合性が高いほど治療られる．

反応性は高かった．これらの結果は，海馬の活動および海馬と外側前頭前野の結合性がうつ病の標
準的薬物治療に対する治療反応性を予測する可能うつ病の解剖学的変化として海馬体積の減少が性を示唆している．

比Ⅴ‑1. 海馬機能は治療反応性を予測する的一致した結果として報告されている．また，

海馬は視床下部‑下垂体‑副腎皮質系の抑制性の上位中枢であること，神経可塑的変化を起こしやすⅤ‑2. うつ病の脳機能は臨床的な回復に一致して回復する（図 2）

いことが知られており，代謝的なストレスに見舞

われわれは，言語流暢性課題を用いてこれまでわれやすいため，うつ病の機能局在の一つと考えうつ病の様々な病期において fMRI により脳機られており，海馬機能はうつ病の発症や治療反応

能測定を行ってきた．今回は，これらの研究を総のバイオロジカルマーカーとなることが想定され括し，うつ病の脳機能はいつ回復するかについてる ．そこで，先述した海馬機能を評価するため考えてみたい．

に作成した単語連合記憶課題を用いてうつ病におまず，先述したように急性期のうつ病を対象とける海馬機能と治療反応性の関連を検討した．

した検討では，健常者と比べてうつ病では左前頭単語連合記憶課題を用いて，うつ病患者 11例
を対象に実験を行った．うつ病患者の脳活動測定

前野の活動は明らかでなく，前帯状回の活動はみられなかった ．

精神経誌（2009 ）111 巻 11 号

1338

図 2 うつ病の脳機能は寛解ではなく回復に一致している

次に，われわれは，うつ病の急性期においてみして有意に活動性が低下していたこと，さらにこられたこの賦活低下が，寛解期にも持続している

れらの領域の活動は GAF スコアと正の相関を示のかを調べるため，寛解（HRSD 7点以 下）にしていたことが明らかになった ．

至ったうつ病および年齢・性別をマッチングさせ以上の研究結果より，うつ病の臨床症状と脳機た健常者を対象に同様の検討を行った ．その結能の回復にはタイムラグがある．すなわち，うつ果，寛解時にも，左前頭前野や前帯状回の活動は

病の脳機能は，臨床症状のなくなった寛解ではな

十分改善していないことが示唆された．

く，寛解が一定期間維持され，機能的な回復がみ

さらに，少なくとも 3ヶ月以上寛解を維持してられた段階で回復する．また，うつ病の脳機能はいる現在回復期にある症例を対象に同様の検討を

うつ症状の消失した寛解ではなく，機能的回復に行った．またこの検討ではうつ病の対象を，過去一致しているものと考えられた．さらに，再発をのうつ病相数により，単一エピソードおよび反復

繰り返している群では，回復期においても脳機能エピソードにわけて解析した．その結果，単一エは十分改善しておらず，再発を繰り返すことによ

ピソードのうつ病では健常者と同等の賦活を認めり，脳の脆弱性と関連している可能性も推定されたが反復エピソードでは，健常者に比し被殻・左た．この検討は，異なる対象から得られた知見を

外側淡蒼球・前帯状回・右内側前頭回の，また単重ね合わせたものであるため，今後，同一の症例

一エピソードに比し前帯状回の賦活低下を認めを対象として異なる時期に複数回の脳機能測定をた ．すなわち，初回エピソードの場合には回復行い，本研究結果を検証していく必要があるが，期には脳機能も回復しているが，再発を繰り返す

産業精神医学をはじめとして多くの領域で，うつ群においては回復期にも脳機能の回復が十分でな

病の回復や復職の目安や指標が求められており，い可能性が考えられた．

重要な知見と考えられた．

この知見に関連して，うつ病よりも再発の多い
双極性障害を対象として言語流暢性課題を用いて．セロトニンは将来の報酬への同様の検討を行った．その結果，長期の寛解を維

見通しを調節する（図 3)

持しているにもかかわらず，双極性障害においてこれまで行われた生化学的，神経内分泌学的，

左内側前頭回，左前帯状回において健常者と比死後脳研究などから，中枢セロトニン神経系とう岡本：うつ病の病態に関わる脳内基盤1339

図 3 セロトニンは報酬見通しを調節する

つ病の病態の関連が指摘されている ．特に，急将来の報酬への見通しが困難となるものと考えた．

性トリプトファン欠乏処置（acute tryptophan

ヒトにおいてもラットと同様に，周囲の状況や現

depletion：ATD）は，一過性の中枢セロトニン

在の行動から，即座に得られる結果と長期的な結機能低下を引き起こす手法とされるが，未服薬や果の双方の予測をもとに行動を選択している．例

SSRI 治療により寛解したうつ病患者で，うつ症

えば受験勉強においては，今は大変だけど，将来状の再燃を引き起こすことが明らかであり，このの何らかの報酬（志望校合格）を期待して日々のATD による抑うつ症状の再燃は，うつ病にかな

努力を行っている．これに対して，将来の何らかり特異的な知見と考えられている ．

の報酬（希望）が持てなければ，短絡的な行動を一方，これまでの動物実験の結果から，セロト
ニンが「将来の報酬への見通し」機能の調節に関とったり，全く動かないという行動選択が行われる．

与していることが明らかになっている．すなわち，

そこで，われわれはこの機能仮説を検証するた

ラットにおいてセロトニンの機能低下した条件でめの端緒として，健常者を対象にすぐに得られるは，遠い将来まで待たないと得られない報酬より小さな報酬と，時間をおいてもらえる大きな報酬

も，手っ取り早く得られる報酬を好む傾向を引きのいずれかを選択している際の脳活動を fMRI

起こすことが証明されている ．報酬が得られる

により測定した．さらにセロトニンの影響を検討

までに時間を要する場合，報酬は実際の量や金額するために，前駆物質であるトリプトファンの調よりも節を行った．

値引き （discount）して評価される．2

つ以上の選択肢がある場合，より大きい価値とし脳賦活課題は，白色・黄色の，黒いモザイクにて評価された報酬を選択することになる．この値

覆われた四角形を提示し，ボタンを押すことによ

引きが，セロトニン低下により大きくなるため，り選択した色の四角形を覆うモザイクの量を減ら

精神経誌（2009 ）111 巻 11 号

1340

していき，すべてのモザイクが消えたときに報酬れる．

（白色では少額の，黄色では高額の報酬）が獲得できる課題である．各試行の初めに提示されるモ．認知行動療法の作用機序（図 4)

ザイクの量により，少額・高額それぞれの報酬が最後に，実際にうつ病を対象とした認知行動療得られるまでの遅延時間が異なる．制限時間内に法（CBT）前後での脳機能の変化について紹介獲得できる合計金額が最多になるような選択を学する．CBT は高次認知機能を担う大脳皮質を介習させた．

して情動の中枢である辺縁系の機能を変容するこ

その結果，短期報酬予測条件では前頭葉の下部とが推定されている．しかしながら，その神経科や大脳基底核の一部に，長期報酬予測条件では前学的作用機構は明らかになっていない．本研究で頭葉の外側部や頭頂葉，大脳基底核，小脳，またはうつ病に対して CBT を行い，その前後で情動

セロトニン起始核である縫線核にも活動の増加が価を持つ自己関連付け課題を課して脳機能画像のみられた．これらの結果から，短期と長期の報酬測定を行った．さらにネットワーク解析により，予測時には脳の異なる部位が活動すること，前頭

CBT が脳領域間の機能的結合性にも影響するか

葉側部，島皮質，線条体といった活動部位においどうか検討することにした．

て，短期報酬予測条件は下部，長期報酬予測条件

うつ病患者 15例と健常者 13例を対象とした．

は上部といった位置的な関係が存在することが明

うつ病患者には 12週間の CBT を行い，その前らかになった ．さらに，トリプトファンの調節

後 で fMRI に よ り 脳 機 能 画 像 測 定 を 行 っ た．

によりセロトニン機能を変化させ，脳活動の変化

CBT は心理教育，非機能的認知の再検討，生活を測定した．その結果，線条体で腹側から背側に目標の設定などの治療コンポーネントより構成さかけて報酬予測の時間的スケールマップ（短期はれるプログラムである ．健常者は 12週間の間

腹側部，長期は背側部）を認めたこと，トリプト

隔を空けて 2回の脳機能画像測定を行った．課題

ファン欠乏条件では線条体腹側部で短期時間スケは先述した情動価を持つ刺激語による自己関連付

ールとの相関およびトリプトファン過負荷条件でけ課題を行った ．

線条体背側部と長期時間スケールとの相関が認めうつ病患者の重症度（BDI）は，CBT 前ではられた．すなわち，セロトニン機能が低下した状

平 均 20.0点±8.9点，CBT 後 で は 平 均 12.0±

況では報酬予測が短時間スケールとなり，セロト

6.9点で CBT によりうつ症状は有意に改善した．

ニン機能が亢進した状況では長時間スケールに切さらに，うつ病ではネガティブ刺激語が自分に当り替わる可能性を示唆している ．また心理行動てはまると答えた割合が，CBT 後では有意に低データから，トリプトファン欠乏条件では報酬の下した．脳機能の変化に関してはうつ病で CBT

見通しが短視眼的となり，短期小報酬を選択する

後のネガティブ刺激に対する自己関連付け時の内割合が増加することが明らかになった ．すなわ

側前頭前野および腹側前帯状回の活動が有意に低

ち，「報酬への見通し」機能は線条体においてセ下した．PPI によるネットワーク解析からは，ロトニンによって調節を受けるものと考えられた．

ネガティブ刺激に対する自己関連付けの内側前頭これまでの結果から，特にセロトニンが低下し前野，腹側前帯状回，扁桃体のネットワークの機た状況では，「将来の報酬への見通し」が立たず，能的結合性が CBT 後には低下することが示され短期的な報酬予測が主体となり，短期的な報酬選た．健常者では 12週前後での有意な脳活動やネ択を行う．これらのことは，うつ病でみられる

ットワークの機能的結合性の差は検出されなかっ「何をしてもうまくいかないから何もしない」とた（未発表データ）．

いった行動や長期的な視点に欠けた短絡的な行動

本研究の結果から，うつ病において CBT が自（自殺，衝動行為）に関連しているものと考えら

己に対するネガティブな認知と関連した脳機能を岡本：うつ病の病態に関わる脳内基盤1341

図 4 認知行動療法の作用機序

変容し，抑うつ的情動処理を抑制したと考えられきるような精密な臨床検査をうつ病においても創る．また，ネットワーク解析の結果から，CBT出することや，逆に，患者自身がうつ症状のセルが単一の脳領域だけでなく内側前頭前野‑腹側前フモニタリングに自ら使用したり，精神医学領域

帯状回‑扁桃体ネットワークによる情動調整の機以外での補助的診断として利用可能な簡便な神経能障害を変容し，脳領域間のネットワークの結合

心理学的検査（PC ゲーム）を新たに作り出すこ性に認知行動療法が影響することが明らかになっとも可能となるであろう．今後，脳機能画像手法

た．

を用いてうつ病の客観的な評価が可能となれば，有効な治療法の確立も可能となるであろう．本稿．お わ り にがうつ病の病態に興味を持つ人だけでなく，うつ

本稿では，われわれの研究結果を踏まえ，うつ病の治療にたずさわる方々の参考になれば幸いで病の病態に関連した脳内基盤について考察した．

ある．

うつ病の全容を描出するにはいまだほど遠い状況
ではあるが，脳画像解析手法の進歩により，うつ病の病態に関わる様々な神経回路が少しずつ明ら

文献1）Anand, A., Li, Y., Wang, Y., et al.: Activity

かにすることができるようになってきた．今後は，

and connectivity of brain mood regulating circuit in

これまで得られた結果をふまえ，よりうつ病に特depression : a functional magnetic resonance study.

異的な課題を作成していくことが重要と考えられる．そのいくつかを組み合わせて検討することで，うつ病に特異的な神経回路を同定することが可能

Biol Psychiatry, 57; 1079 ‑1088, 2005
2）Beck, A.T.: Depression Clinical, Experimental, and Theoretical Aspects. Hoeber, New York, 1967
3）Delgado, P.L.: Depression : the case for aとなる．その上で，はじめて幅広いうつ病の異種

monoamine deﬁciency.J Clin Psychiatry,61（Suppl 6）;性を，脳活動レベルから検証することができるよ

7‑11, 2000

うになる．また，これらの研究の進展に伴い，例

4）Drevets, W.C., Videen, T.O., Price, J.L., et al.:

えば，虚血性心疾患の心エコーや心臓カテーテル

A functional anatomical study of unipolar depression.J

検査に匹敵するような治療ストラテジーを選択で

Neurosci, 12; 3628‑3641, 1992

精神経誌（2009 ）111 巻 11 号

1342
5）Drevets, W.C., Price, J.L., Furey, M .L.: Brain

Anticipation of aﬀective image modulates visual evo-

structural and functional abnormalities in mood disor-

ked magnetic ﬁelds（VEF）. Exp Brain Res, 175; 536‑

ders: implications for neurocircuitry models of depres-543, 2006

sion. Brain Struct Funct, 213; 93‑118, 200817）Onoda, K., Okamoto, Y., Shishida, K., et al.:6）Eisenberger, N. I., Lieberman, M .D., Williams,

Anticipation of aﬀective images and event‑related

K.D.: Does rejection hurt ? An fM RI study of social

desynchronization（ERD）of alpha activity: an MEG

exclusion. Science, 302; 290‑292, 2003

study. Brain Res, 1151; 134‑141, 20077）Giles, D.E., Shaw, B.F.: Beckʼs cognitive theo-18）Onoda,K.,Okamoto,Y.,Toki,S.,et al.: Ante-ry of depression : convergence of constructs. Comprrior cingulate cortex modulates preparatory activation

Psychiatry, 28; 416‑427, 1987

during certain anticipation of negative picture. Neuro-8）Hasler, G., Drevets, W.C., M anji, H.K., et al.:Discovering endophenotypes for major depression.
Neuropsychopharmacology, 29 ; 1765‑1781, 20049）Kendler, K.S., Thornton, L.M ., Gardner, C.O.:

psychologia, 46; 102‑110, 200819）Onoda, K., Okamoto, Y., Yamawaki, S.: Neural correlates of associative memory: the eﬀects ofnegative emotion. Neurosci Res, 64; 50‑55, 2009

Stressful life events and previous episodes in the20）Onoda,K.,Okamoto,Y.,Nakashima,K.,et al.:etiology of major depression in women : an evaluation

Decreased ventral anterior cingulate cortex activity isof the “kindling”hypothesis. Am J Psychiatry, 157;

associated with reduced social pain during emotional

1243‑1251, 2000

support. Soc Neurosci, 26; 1‑12, 200910）Kurosaki,M.,Shirao,N.,Yamashita,H.,et al.:21）Schweighofer, N., Bertin, M., Shishida, K., etDistorted images of oneʼs own body activates the pre-al.: Low serotonin levels increase delayed reward dis-frontal cortex and limbic paralimbic system in young

counting in humans. J Neurosci, 28; 4528‑4532, 2008

women : A functional magnetic resonance imaging
study. Biol Psychiatry, 59 ; 380‑386, 2006
11）Matsunaga, M., Okamoto, Y., Suzuki, S.I., et22）Sekida,M.,Yamashita,H.,Okamoto,Y.,et al.:Eﬀect of acute stress on the neuromagnetic mismatch
ﬁeld in patients with depression（in submitted）

al.: Psychosocial functioning in patients with treat-23）Surguladze,S.,Brammer,M.J.,Keedwell,P.,etment‑resistant depression after group cognitive be-al.: A diﬀerential pattern of neural response toward

havioral therapy: results from a 12 month follow‑up

sad versus happy facial expressions in major depressive

study（in submitted）

disorder. Biol Psychiatry, 57; 201‑209, 200512）Mobini, S., Chiang, T.J., Al‑Ruwaitea, A.S., et24）Takami, H., Okamoto, Y., Yamashita, H., etal.: Eﬀect of central 5‑hydroxytryptamine depletion on

al.: Attenuated anterior cingulate activation during aintertemporal choice: a quantitative analysis. Psycho-

verbal ﬂuency task in elderly patients with a history ofpharmacology（Berl.）, 149 ; 313‑318, 2000

multiple‑episode depression. Am J Geriatr Psychiatry,13）Okada, G., Okamoto, Y., M orinobu, S., et al.:15; 594‑603, 2007

Attenuated left prefrontal activation during a verbal25）Tanaka, S.C., Doya, K., Okada, G., et al.:ﬂuency task in patients with depression. Neuropsy-

Prediction of immediate and future rewards

chobiology, 47; 21‑26, 2003

diﬀerentially recruits cortico‑basal ganglia loops. Na-

14）Okada, G., Okamoto, Y., Ueda, K., et al.:ture Neurosci, 7; 887‑893, 2004

Attenuated left prefrontal activation during a verbal

26）Tanaka, S.C., Schweighofer, N., Asahi, S., etﬂuency task in remitted major depression. Psychiatryal.: Serotonin diﬀerentially regulates reward predic-

Clin Neurosci, 63; 423‑425, 2009

tive striatal activities in short and long time scales.

15）岡本泰昌，小野田慶一，岡田剛ほか : 海馬機能

画像からみたうつ病の治療反応性予測―fM RI 研究―．精神薬療基金年報第 41集（印刷中）16）Onoda, K., Okamoto, Y., Shishida, K., et al.:PLoS One 2; e1333, 200727）Tavares, J.V., Drevets, W.C., Sahakian, B.J.:
Cognition in mania and depression. Psychol Med, 33;
959 ‑967, 2003

岡本：うつ病の病態に関わる脳内基盤28）Taylor‑Tavares,J.V.,Clark,L.,Cannon,D.M .,1343
dala. Brain Cogn, 69 ; 218‑25, 2009

et al.: Distinct proﬁles of neurocognitive function in31）Yoshimura, S.,Okamoto,Y.,Onoda,K.,et al.:unmedicated unipolar depression and bipolar II depres-Rostral anterior cingulate cortex activity mediates thesion. Biol Psychiatry, 62; 917‑924, 2007

relationship between the depressive symptoms and the29）Tham, A., Engelbrektson, K., M athe, A.A.:
Impaired neuropsychological performance in euthymic
patients with recurring mood disorders. J Clin Psychiatry, 58; 26‑29, 1997

medial prefrontal cortex activity. J Aﬀect dis, Epubahead of print, 2009, Jun 932）Yoshimura, Y., Okamoto, Y., Kinoshita, A., etal.: Psychosocial functioning are correlated with acti-30）Yoshimura, S., Ueda, K., Suzuki, S.I., et al.:vation of ACC and DLPFC during the verbal ﬂuency

Self‑referential processing of negative stimuli withintask with in the euthymic bipolar disorders（in submit-

the ventral anterior cingulate gyrus and right amyg-

ted）Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

精神経誌（2009 ）111 巻 11 号

1344

Functional Brain Basis of Pathophysiology in Depression

Yasumasa OKAMOTO
Department of Psychiatry and Neurosciences, Hiroshima University

Recently, numerous brain imaging studies have been performed to clarify the pathophysiology of depression. These studies suggest that the neural network, physiological
function,and their interaction are related to the development of depressive symptoms. In thisarticle,we present our neuroimaging studies employing functional magnetic resonance imaging （fM RI） and magnetoencephalography（MEG） on the functional basis of depression
involving the brain. At ﬁrst,because of the inﬂuence of stressful life events on depression,sex
diﬀerences in the cognition of psychosocial stressors,the change in the sensory gating system
under stressful conditions, and the mechanism of psychological ways to adapt to stressful
events were examined. The results revealed the importance of prefrontal cortex（PFC）
function in stress regulation. Next, some important changes in the PFC were shown in
depression using well‑known neuropsychological tasks and originallycreated tasks related todepressive symptoms. M oreover, these changes in the brain might be a possible biologicalmarker of the treatment response and functional recovery. Then, we focused on theneurophysiological role of serotonin in higher cognitive function in the human brain. It was
found that serotonin diﬀerentially regulated reward‑predictive activities at diﬀerent timescales in the striatum‑PFC network. Finally, the brain mechanism of cognitive behavioral
therapy（CBT）was examined. Brain activation in the PFC and functional connectivity
between the PFC and amygdala on receiving negative emotional stimuli were weakened after
CBT. From these ﬁndings, the functional basis of the pathophysiology of depression in thebrain was discussed.
Authorʼs abstract

Key words: depression, pathophysiology, brain imaging, functional magnetic resonanceimaging（fM RI）,magnetoencephalogram（MEG）,cognition,serotonin,stress,
cognitive behavioral therapy