日時： 2014 年 10 月 29 日 (水) 14:00-15:30
場所： 研修室

フォーカストセッション
第 2 回 計算毒性学研究会 「計算毒性学と ADME/T スクリーニング」
Computational Toxicology and ADME/T Screening
開催趣旨：
本セッションはＣＢＩ学会に設立された「計算毒性学」研究会の最初の活動となる。
今回は計算毒性学の重要なテーマとなる ADME/T スクリーニングに関する講演を企画する。
外国のシステム開発者による発表と、計算毒性学の基本と研究会設立の報告、およびスクリーニングで重要となる化合物合成手法としてのコンビナトリアルケミストリー等に関するトピックスを集めた。
なお、「計算毒性学」研究会には研究分野を問わず、多種多様な業務の方々の参加が望まれます。分野を超えた情報交換や討論の場となる「計算毒性学」研究会への積極的な参加をお待ちします。

１．Deeper insight on physicochemical determinants of hERG inhibitor specificity
Pranas Japertas, Ph.D

Advanced Chemistry Development Inc.

Drug-induced inhibition of hERG potassium channels is a major obstacle in drug
discovery due to the risk of severe cardiac adverse effects. Applying in silico techniques
for early identification of potential hERG blockers is an attractive approach, but theusability of available tools is still quite limited. Despite a few relative successes inhERG inhibition modeling, many recently published models suffer from inherent
complexity and lack of interpretability, while simple and well-known physicochemicalrules remain mostly qualitative. In this study we attempt to overcome these issues byconstructing a large and thoroughly curated hERG inhibition database spanning arange of >2500 diverse chemicals, and utilizing these data to classify compounds ashERG blockers/non-blockers solely on the basis of principal physicochemical
determinants such as lipophilicity, ionization, aromaticity, molecular size and flexibility.
The proposed classification model was built using Gradient Boosting statistical method
known for its ability to account for complex nonlinear relationships and low sensitivity
to outliers. The model was able to produce correct classification for almost 80% ofvalidation set compounds indicating that the major part of variation in hERG inhibition
propensity can be conveyed by general physichochemical trends, in full consistence withbroad ligand specificity of hERG channel. In addition to evaluation and visualization of
the physicochemical effects, the obtained model can be used as a baseline predictive tool
for more detailed analysis, e.g., exploring the potential of discrete structuralmodifications to further attenuate hERG liability of candidate compounds.

２．ACD/Percepta Structure Design Engine: Virtual enumeration and screening ofphyschem properties for 10^16 compounds in real time.
Pranas Japertas, Ph.D

Advanced Chemistry Development Inc.

The efforts of lead optimization projects are directed towards analogs that havefavorable ADME profiles and are devoid of safety concerns whilst retaining target
activity. Recently, we have developed a novel computational platform called
ACD/Structure Design Engine (SDE) to aid such projects by generating virtual analog

libraries in the physicochemical space regions compatible with the desired biologicalcharacteristics. SDE is implemented on top of ACD/Percepta software platform that
couples virtual analog generation to their physicochemical, ADME/Tox profiling andranking by conformance to the particular project objectives. While enumeration of
structural analogs falling within the desired physicochemical property ranges is quite
straightforward in case of one varying substituent position, most real-world projects arefocused on optimizing multiple substituents in different parts of the molecule. To
address this issue, we present a new generation of SDE that would enable extensive
enumeration of substituent property space in accordance with specific constraints
defined by the user, and that would be able to account for up to four simultaneously
varying substituent positions. Several optimization techniques allowed to bringcomplexity of this task from O(n4) to approximately O(n2). In such case, with a built-in
database of more than 10^4 building blocks for each substitution position, this leads toexploration of up to 10^16 virtual analogs in seconds, which allows to work with such
virtual set of compounds interactively and greatly enhances the potential ofencountering new compounds with the most favorable property profiles.

３．「計算毒性学(Computational Toxicology)」の基本と、「計算毒性学」研究会の紹介
Basics of "Computational Toxicology", and the introduction of "computationaltoxicology" workshop
湯田 浩太郎 Kohtaro Yuta
インシリコデータ In silico data, Ltd.

「計算毒性学」の重要性は日々拡大しているが、複数の研究分野で構成される「計算毒性学」に関する研究環境は日本では充分に整っているとは言えない。このような現状を打破すべく、今回
ＣＢＩ学会内に「計算毒性学(Computational Toxicology)」研究会が設立された。このキックオフミーティングがＣＢＩ大会のプレミーティングセッションとして開催される。本講演では、日本でも今後重要となる「計算毒性学」の概要について簡単にまとめて発表する。さらに、日本でも今後重要になる「計算毒性学」の概要について簡単にまとめて発表する。

４．「計算毒性学(Computational Toxicology)とコンビナトリアルケミストリー」
Computational Toxicology and combinatorial chemistry
高橋 孝志

Takahashi Takashi

横浜薬科大学 Yokohama College of Pharmacy

コンビナトリアルケミストリーは創薬の HTS を支える基本技術となるものであり、その適用分野は化合物全般、さらには無機化合物等を含めて広範囲に展開されている。このコンビナトリ
アルケミストリー技術は創薬における薬理活性のみならず、毒性（安全性）スクリーニングにも適用可能である。これにより、その適用範囲は薬物のみならず、REACH 等の規制への対応が迫られる機能性化合物、さらには環境等への配慮が求められる農薬や様々な暴露性化合物等の新規開発を効率よく実施出来る。
計算毒性学(Computational Toxicology)で毒性が評価された化合物を、コンビナトリアルケミストリーにより関連化合物への拡大等を行い HTS に移行することで、従来以上の規模の数の化合物スクリーニングと最適化を効率よく実施出来るようになる。