精神経誌（2008）110 巻 10 号

950

第回日本精神神経学会総会

シ ⃞ン ⃞ポ ⃞ジ ⃞ウ ⃞ム⃞

児童青年期における薬物療法のエビデンス：その可能性と限界
岡 田俊（京都大学医学部精神医学教室)．は じ め にな治療を必要としていると考えられる．自閉症に主観的，かつ経験的な医療実践の危うさが指摘おける髄液中のセロトニン濃度が高いことからフされ，エビデンスに基づく医学実践（EBM ）のェンフルラミンの応用が期待され，自閉症の中核必要性が指摘されて久しい．精神科医療において症状の治療薬としての期待が高まったものの，そも EBM は急速に拡大しているが，こと児童青年の有用性は程なくして否定された．近年では，一期精神医学においては，その普及に遅れがある感部の自閉症児において水銀残留量が高いことが指を否めない．感覚統合をはじめとするさまざまな摘され，予防接種中に含まれる水銀との関連が指療育技法，遊戯療法，箱庭治療や絵画療法などの摘され，キレート剤の臨床応用に注目が集まった心理療法などが強いエビデンスに裏付けられるこが，その後の詳細な疫学調査で水銀との因果関係となく実践されているが，多くの臨床家はこれらが否定されている．症例報告やオープン試験で有の治療法を重要なオプションと位置づけている．

効とされた薬剤が，その後に行われた二重盲検試

一方，比 的エビデンスのある対人関係療法や認験で有効性を否定されることも少なくない．その

知行動療法については，小児を対象に実践してい背景として，児童青年期患者の病態の複雑さや，る機関は限られており，普遍的にアクセス可能なプラセボ群における奏功率の高さ，実薬群におけ医療とはなっていないという実情がある．さらにる忍容性の低さが挙げられる．つまり，児童青年

その一方では，さまざまな生物学的治療，なかで期における薬物療法の治療反応性は，児童・青年も薬物療法への抵抗は根強く残っている．その背を対象とした臨床試験でしか得られない．ところ

景には，神経発達の過程にある児童に対して向精が，日本では，児童・青年を対象とした臨床試験

神薬を処方することには慎重な態度が要求されるが乏しく，多くの向精神薬が「小児における有効という合理的な判断とともに，なかば感情的な抵性と安全性は確立していない」と添付文書に記さ抗感が見受けられることもある．その一方で，相れたままに，適応外使用されることが常態化して当数の親，少なくとも医療関係者が把握している

きた．この状況を変化させるためには何が必要か，よりもはるかに多くの親が，さまざまな代替療法検討を加えたい．

やサプリメントの使用に奔走している．このような混乱の背景には，医療を提供する医学側の責任を認識せざるを得ない．

．EBM に基づく薬物療法の成立要件
表 1に，筆者の考える EBM の成立要件を示し

児童青年期精神医学において，EBM が必要とた．精神医学における EBM を支えたのは，アメされていないわけではない．むしろ児童青年期のリカ精神医学会の DSM （Diagnostic and Statis-

薬物療法こそが，不十分なエビデンスに翻弄されtical Manual of Mental Disorders）や世界保健た歴史を歩んできており，EBM に基づく合理的機構の ICD（International Classiﬁcation of Dis-

シンポジウム：これからの児童青年精神医学に求められるもの

951

表 1 エビデンスに基づく治療の成立要件

米国において，精神分析的治療が縮小を余儀なく

1）すべての研究者と臨床医が診断を共有できること
2）介入をすべての研究者と臨床医が再現できること
3）介入の効果が妥当性のある尺度で示されること
4）統制された対照群が設定され，介入群との間に効果の統計学的に有意な差を認めること
5）実臨床においてエビデンスの妥当性を検証できることされた背景には，保険会社が精神分析的治療を標準治療として認めなかったという背景があるという．つまり，保険会社は支払期間中，評価尺度によって臨床症状の改善を評価することを求めるわけであるが，その際，費用対効果比からみて十分ではない治療については，保険会社が治療を受けることを認めないというのである．精神分析におeases）といった操作的診断基準の普及であった

ける治療効果は，評価尺度による改善とは質的にことは言うまでもない．これらの操作的基準は，異なるであろうし，保険会社によって治療内容が病因論の影響を廃し，観察可能な症状をもとに診決定されるという実情は好ましくない．しかし，断を行うことを重視している．これらの基準に従日本の精神療法的治療において，病状の見立てと，うことで，さまざまな国と地域で得られたエビデ

その治療内容，治療効果に関する説明と同意が必

ンスを比 したり，メタ解析を実施することがでずしも議論されてこず，「まずお会いしながら考きるだけでなく，臨床医が目の前にいる患者を操えていきましょう」というスタンスがしばしば選作的基準に従って診断し，エビデンスに基づく治択されてきたことについては再検討が求められて療計画を立てることができる．これらの操作的診いると言うべきであろう．その点，薬物療法によ

断基準には批判も多い．すなわち，臨床経過を十る介入は，EBM になじみやすい．むしろなじみ分に踏まえることなく，横断像をもとに診断するやすいが故に，エビデンスで薬物療法の多くを語ことは表層的であり，必ずしも病態と対応しないりうると考えてしまうところにピットホールがあのではないか，その意味で患者の罹患する「疾るのかも知れない．

患」を視野に入れた従来診断に優らないのではなEBM では，治療効果の有無を対照群との比いかという議論である．しかし，操作的診断基準あるいは，他の介入との治療効果の比を行う必は，現時点で提案される基準であって，現在の診要があることから，治療効果を判断する尺度は必断基準が精神疾患の病態と 1対 1対応することを須である．治療効果の判定には，不安に対するハ主張するものではない．一つの精神障害（disor-ミルトン不安評価尺度，社会不安に対するリーボder）のなかに複数の病態が含まれる可能性もあ

ビッツ社会不安評価尺度，うつに対するハミルトり，ワーキンググループを作って，診断基準に新ンうつ病評価尺度やモントゴメリー・アスベルグ

たな改変が行われている．少なくとも，われわれうつ病評価尺度，注意欠陥 多動性障害に対するは操作的診断基準の導入によって，少なくともこADHD 評価スケールやコナーズ評価尺度など，れまでよりは共通の病像に対するエビデンスを共数多くの尺度が開発されている．同時に，副作用有できるようになったことは事実であろう．

に関する尺度も開発されている．日本でも，新薬，精神科医療の難しい点は，治療を必ずしも定式の導入や新たな適応取得を目指した臨床試験にお化できない点である．精神療法的介入のように，いて，これらの評価尺度の日本語版を標準化する治療者と患者の間に展開するものをもとに治療が手続きが行われている．近年の動向として，精神進むという考え方は，精神科に特有なものであろ

症状の改善，再発・再燃までの期間などだけではう．このような介入は，同一の病態に対しても治なく，社会的機能や生活自立，さらにはウェルビ

療者によって異なる治療が展開していくことを意ーイングや生活の質（QOL）といった患者の主味するのであり，EBM になじみにくいというこ観や生活に基づくアウトカムの指標が導入されつとになる．実際，精神分析的治療が普及していたつある．これらのアウトカムの指標の導入は，治精神経誌（2008）110 巻 10 号

952

療アルゴリズムに変化をもたらしうるものである．

最大多数を占める下位診断のカテゴリーが，異質エビデンスの強さは，症例報告，オープン試験，性のある一群で位置づけられるということはゆゆ二重盲検試験の順に強くなり，最も強いエビデンしき問題であるといわねばならない．

スは，二重盲検試験のメタ解析から得られる．二また，アスペルガー障害の診断基準には，コミ重盲検試験においては，統制された対照群が設定

ュニケーション障害の存在が求められておらず，され，介入群との間に，評価得点に統計学的な有2歳までに初語，3歳までに二語文が見られるこ意差を認められるかどうかが決め手になる．しかととされる．しかし，この基準をぎりぎりで満たし，二重盲検試験においても，スポンサーバイアす症例であれば，一定レベルのコミュニケーショ

スの明らかな関与が指摘されており，妥当性のあン障害があると考えるべきであるほか，2歳までる研究デザインであるかが重要である．メタ解析に初語，3歳までに二語文という基準の根拠も明は，これらの二重盲検試験の併合解析によって得確でない．そもそも広汎性発達障害の下位分類にられるもので，介入ごとのエフェクトサイズも求明確な境界はなく，スペクトラムとして考えるべめられる．

きであるという考え方も広く受け入れられている．

しかし，エビデンスだけで臨床実践を行うこと

しかし，スペクトラム概念を受け入れたとき，何ができないという現実もある．そもそも臨床判断を連続的な変数と見るべきであるのか，つまり，は，それぞれの時点のさまざまな状況をもとに極言語能力の相違なのか，対人性の相違なのか，知めて複雑な判断が求められる．その多くについて，的発達の相違なのかは明確になっていない．広汎エビデンスは提出されておらず，経験的な判断が性発達障害の児童の近親者に認められる広汎性発求められる．また，二重盲検試験などに導入でき達障害の特性の一部，すなわち幅広い表現型の見る患者とは異なる複雑な病像や背景因子を抱えるられる一群を考慮に入れれば，むしろ定型発達かことが多い．つまり，エビデンスは実臨床のなから幅広い表現型，PDDNOS，アスペルガー障害，で検証され，フィードバックを受けて初めて意味自閉性障害に至る連続体と考えられ，障害の有無があり，また実臨床も純粋に経験的な水準から，を決める境界自体に曖昧さがあることが明らかにエビデンスを踏まえたより合理性のある治療へとなる．

発展するのである．

さらに，広汎性発達障害と AD HD の併存を認めるか否かについても議論がある．現行の診断．児童青年期精神医学における EBM の問題点

基準では，両者の診断基準を満たす場合には，広児童青年期の診断をめぐっては，いくつかの問汎性発達障害の診断を満たすことになっている．

題がある．自閉症では 3歳未満，注意欠陥 多動

しかし，AD HD 症状を伴う広汎性発達障害では，性障害（AD HD）においては 7歳未満の症状のAD HD 症状を伴わない場合に比べて，社会的転存在を必須としているが，青年期以降においては，帰に困難を伴うほか，薬物療法などの介入を要す幼少期のエピソードを確認できないことも少なくることが多いことが知られている．また，ADない．広汎性発達障害の特性を 3歳以降にしか確HD 症状を伴う高機能広汎性発達障害と，広汎性認 で き な け れ ば，特 定 不 能 の 広 汎 性 発 達 障 害

発達障害の傾向を多少と も 持 ち 合 わ せ て い る（PDDNOS）と 診 断 さ れ る こ と に な る が，AD HD の間には，診断の移行が起こりえる．こPDDNOS には，広汎性発達障害の特性が最も軽れらの問題は，臨床においても混乱をもたらしてい一群と，特性の重症度にかかわらず 3歳以降にいるほか，生物学的研究においても，広汎性発達広汎性発達障害の特性を認めた一群とが混在する障害の患者群には AD HD 症状を伴う者が含まことになる．近年の疫学調査によれば，広汎性発れており，所見の混入が起こりえる．

達障害の半数以上が PDDNOS であるとされるが，さらに，児童青年期の病態と成人期の病態とがシンポジウム：これからの児童青年精神医学に求められるもの

953

同一であるのか，連続性があるのかについても議あることから，用量設定に注意が必要である．ま論がある．児童青年期の「うつ」については，かた，児童，青年では総じて忍容性が低く，また長つては存在しないとさえ考えられていたが，現在期投与のリスクとベネフィットのバランスに配慮

では年齢と発達段階を考慮すれば，成人期と同一する．また，治療のターゲットをどこに置くのかの診断基準で診断できるとの考えが広く受け入れも重要な問題である．AD HD にせよ，治験等でられている．しかし，児童青年期の「うつ」の症実施する臨床評価は，児童，青年の観察可能な症状は成人期に比べて非定型的であり，抑うつ気分状を対象としており，患者自身の主観的な生活のを訴えることが少ない，思考や行動の制止が目立しやすさや生活の質などは考慮されていない．したない，食欲低下や不眠に劣らず過食や過眠も多かし，実臨床では，障害の中核症状ではなく，辺い，焦燥，不機嫌，攻撃性，反社会的行動を伴う縁症状などに対する対症療法として薬物が使用さことが多い，言語的な表現力に乏しく自殺企図なれることがあるが，その多くは経験に裏付けられどの行動化に至ったり，身体症状を訴えることがているに過ぎない．児童，青年ではプラセボの奏多いなどの特徴を示す．診断に最も必須とされる功率が高いことを考えると，薬物自体の効果だけ抑うつ気分，あるいは，興味または喜びの喪失のでなく，服薬や通院，その他の心理社会的介入とうち，抑うつ気分については児童青年期ではいら薬物療法の関係についても考慮する必要がある．

いらした気分であることもありえると記されており，うつの中核症状においても成人期の場合と相．ま と め違が認められる．また，長期の経過を見ると，早児童青年期の薬物療法は，不十分なエビデンス期に軽快するものの再発が多く，一部は双極性障に翻弄され，社会的にも誤解や批判があり，エビ害に移行する例も多い．選択的セロトニン再取り

デンスに基づく合理的な薬物療法が求められる．

込み阻害薬，セロトニン・ノルアドレナリン再取「小児に対する安全性は確立されていない」とさり込み阻害薬，三環系抗うつ薬を児童，青年，若れる薬剤を適応外使用することが常態化していた年成人に投与すると自殺関連事象の増加が見られ，現状に訣別しなければならず，そのためには小児

その背景には軽躁の出現も含めた賦活化症候群がの治験の推進や，海外のように新薬承認時に児童，関与していると考えられており，児童青年期のう青年での有効性と安全性を確認することを求める

つは双極性の特徴を少なからず持ち合わせているなどのインセンティブが重要であるかもしれない．とも考えられている．しかし，その双極性障害も児童青年期における症状発現は非定型的である

児童青年期では非定型的であり，明確な躁病相，ことが多く，また内省に基づく症状評価も困難な

うつ病相，エピソード間の回復期がなく，焦燥やことが多い．成人期と同一の診断基準で診断しう

不機嫌が前景に立ち，気分循環症や特定不能の双るのか，年齢による表現の違いなのかについては極性障害と診断される例が多いとされる．その症議論がある．一定の手続きを踏めば同様の診断が状は，AD HD や広汎性発達障害とも類似してお下せることが EBM の前提であり，児童青年期のり，両者の鑑別が重要とされている．さらに，発診断学に関する議論の高まりが求められる．

達段階にある子どもは，病態や症状の表現が多様

薬物療法においては，自然軽快の可能性，長期であり，また併存障害が多く，それらを加味した投与のリスク，児童青年期の病態の多面性なども治療計画を求められる．

踏まえ，必要十分量を投与しつつも漫然とした治

薬物療法に限れば，精神療法に比べて介入の均療にならないこと，他の介入との併行が求められ質性は保たれやすい．しかし，児童青年期ではいる．その際，標的症状と薬物療法の限界を認識すくつかの問題が認められる．年齢とともに体重がることが重要であるとともに，児童青年期には行増加するほか，若年者ではクリアランスが良好で動化が多いことも留意する．薬効の評価において

Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)954

も，中核症状の改善だけでなく，アドヒアランス，治療継続率，社会生活機能，生活の質などを指標

精神経誌（2008）110 巻 10 号とした評価も取り入れていく必要がある．