藤本 晶子 他．COVID-19外来患者を対象としたエンシトレルビル投与後の臨床経過に関する単施設後ろ向き観察研究．BIO Clinica 2023:38(12), 1036-1042. Ⓒ北隆館 複製を禁ずる

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COVID-19 外来患者を対象としたエンシトレルビル投与後の臨床経過に関する単施設後ろ向き観察研究藤本 晶子
1986 年 順天堂大学 医学部 卒業
1986 年 北海道大学大学院医学研究院 呼吸器内科学教室（旧 第一内科）
1986 年 JCHO 北海道病院 内科
1987 年 北海道中央労災病院 せき損セン
ター 内科
1988 年 北海道がんセンター 循環器内科
1989 年 北海道対がん協会
2001 年 医療法人渓仁会 札幌西円山病院
2004 年 医療法人社団とよひら公園内科
クリニック 院長（現職）■ 藤本 晶子 1）・柴田 健太郎 2）
宮澤 昇吾 3）・園山 拓洋 4）1）医療法人社団とよひら公園内科クリニック2）塩野義製薬株式会社 メディカルアフェアーズ部3）塩野義製薬株式会社 データサイエンス部
4）塩野義製薬株式会社 メディカルサイエンス部

Key words : 新型コロナウイルス，COVID-19，SARSCoV-2，エンシトレルビル，ゾコーバ

Abstract
医療現場からのエンシトレルビル治療の研究報告はまだ少ない。COVID-19 外来患者で本剤を投与した患者を対象に診療データによるる 2 類相当）」の分類から 2023 年 5 月 8 日に 5類感染症の位置づけとなった 2）。この変更に伴後ろ向き観察研究を実施した。主要評価項目

い，医療提供体制についても幅広い医療機関

は投与開始から 6 日目までの臨床症状であっによる自律的な対応に移行している 2）。以来，た。登録された 47 名は全員軽症で，重症化リ

COVID-19 患者の外来診療の重要性がさらに高スク因子をもつ患者は 9 名であった。対象患者では，重症化リスク因子の有無を問わず発熱と臨床症状の速やかな改善を認め，重症化まっている。
エンシトレルビル フマル酸（以下，エンシトした患者はなかった。副作用は軽度の下痢・レルビル）は，SARS-CoV-2 3C-like プロテアー

軟便のみであった。エンシトレルビルは今後ゼに作用することによりウイルスの増殖を抑制の COVID-19 治療の重要な選択肢として期待する薬剤で 3），軽症〜中等症 I の COVID-19 のされる。

治療薬である。現在，国内で軽症〜中等症 I のCOVID-19 に適応がある経口抗ウイルス薬は，モルヌピラビル，ニルマトレルビル・リトナビ

はじめにル，エンシトレルビルの 3 剤である 3,4）。投与時の注意点として，モルヌピラビル，ニルマトレ

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス （2 Severe

ルビル・リトナビルは COVID-19 の重症化リス

Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-ク因子を有する患者等が対象となるが，こうしCoV-2）の感染による新型コロナウイルス感染症

た制限はエンシトレルビルには設けられておら（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）は 2020 年

ず，症状を考慮した上で投与を判断すべきとさのパンデミックを経て 1），国内では感染症法にれる 3）。エンシトレルビルを開発した塩野義製

よる「新型インフルエンザ等感染症（いわゆ薬株式会社は，SARS-CoV-2 に感染した重症化

Clinical outcomes after administration of ensitrelvir fumaric acid in nonhospitalized patients with COVID-19: A singlecenter, retrospective observational study：Akiko Fujimoto1), Kentarou Shibata2), Shogo Miyazawa3), Takuhiro Sonoyama4)
1）Toyohira Koen Internal Medicine Clinic2）Medical Affairs Department, Shionogi & Co., Ltd.
3）Data Science Department, Shionogi & Co., Ltd.
4）Medical Science Department, Shionogi & Co., Ltd.

38##（1036） BIO Clinica 38（12），2023藤本 晶子 他．COVID-19外来患者を対象としたエンシトレルビル投与後の臨床経過に関する単施設後ろ向き観察研究．BIO Clinica 2023:38(12), 1036-1042. Ⓒ北隆館 複製を禁ずる

リスクの有無に関わらない軽症〜中等症患者をインフォ―ムド・コンセント取得の代わりと対象として同剤の臨床試験を実施し，2022 年 2した。本研究開始にあたり研究計画の概要を月に製造販売承認を申請，11 月に緊急承認を取事前に UMIN 臨床試験登録システムに登録し得し「ゾコーバ 錠 125 mg」として製造販売を（UMIN000051461），情報公開した。

®

5）

開始した 。

研究実施医療機関にて以下の①〜④の情報をエンシトレルビルは，2023 年 3 月 31 日の一収集した。③の臨床経過は，エンシトレルビル

般流通開始後，3 種類の経口抗 SARS-CoV-2 薬の投与後 6 日間，患者への電話によるフォローアッ6）

中での処方割合が約 6 割と報告があるものの ，プで収集した。収集したデータは本研究用の ID

臨床現場からのエンシトレルビル投与に関するで管理し，匿名加工化ツールにより匿名化した臨床経過の報告は限られている。そこで今回，上で統計解析に使用した。

COVID-19 の外来患者を対象に日常診療データ①患者背景：性別，年齢，COVID-19 発症日，を後ろ向きに調査する観察研究を実施し，エン基礎疾患・合併症，SARS-CoV-2 感染に対シトレルビル投与患者の臨床経過を報告する。

する前治療薬，後治療薬，併用薬，以前のCOVID-19 罹 患 歴，SARS-CoV-2 ワ ク チ ン

１．方法の接種状況，接種回数，最後に接種した時期，エンシトレルビル投与開始時の重症度

本研究は，エンシトレルビルの緊急承認直後に発生した第 8 波におけるエンシトレルビルの実臨床での使用に関する後ろ向き観察研究であり，北海道札幌市のとよひら公園内科クリニッ②エンシトレルビル治療内容：用法用量，投与開始日，投与終了日③臨床経過：体温，症状や徴候，エンシトレルビルの副作用

ク で 行 わ れ た。2022 年 11 月 〜 2023 年 4 月 に④ウイルス学的情報：SARS-CoV-2 検査結果

当クリニックを訪れた COVID-19 の外来患者の（抗原検査，reverse transcription-PCR）

うち，添付文書に定められた適応範囲に基づき収集した臨床経過のうち，エンシトレルビルエンシトレルビルが投与され，必須データであについて「投与開始時点から投与開始 6 日目まる「SARS-CoV-2 陽性の検査結果」，「エンシトでの各時点における臨床症状」を主要評価項目

レルビルの服薬開始日・服薬終了日」，「エンシとし，「投与開始から 6 日目までに起きたあらトレルビルの投与開始以降の臨床症状推移」がゆる好ましくない，あるいは意図しない徴候，得られた患者を本研究に登録した。添付文書の症状，または病気のうち，治療との因果関係が適応対象外に該当する，または本研究への参加関連ありと判定されたもの」を副作用とした。

にあたり拒否の申出をした患者は登録から除外

統計解析では，患者背景および臨床経過（主要した。医療機関での治療バイアスや報告バイア評価項目による有効性，副作用による安全性）

スを最小化するため，登録した患者全員を解析を集計した。統計学検定は実施せず図表形式で対象とした。本研究は日常診療データを匿名化示す記述統計とした。

して使用する研究であり，研究実施医療機関

本研究は，ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原は研究の情報を掲示し，患者は研究参加を辞則に則り，「人を対象とする生命科学・医学系退できることを周知することで，研究参加の研究に関する倫理指針」および「同ガイダン

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図１

患者の内訳

ス」を遵守し，特定非営利活動法人 MINS 治験

37.0 度以上 37.5 度未満，37.5 度以上 38.0 度未満，審査委員会の承認を得て実施した（整理番号：38.0 度以上）で患者割合を集計した。エンシト230217）。

レルビル投与開始時（1 日目）に発熱（37.0 度以上）のあった患者は全体の 83.0%（39/47 名）であった。全体のうち 38.0 度以上の患者は 1 日２．結果目に 51.1%（24/47 名）であったが，2 日目にはエンシトレルビルを投与された患者 49 名の2.5%（1/40 名）と大部分で軽快し，3 日目にはう ち 適 格 と さ れ た 47 名 を 本 研 究 に 登 録 し た0% となった。
（図 2A）。このうち重症化リスク（図 1）。登録した患者全員で SARS-CoV-2 陽性因子があった患者では，38.0 度以上の患者は 1が確認された。対象患者は，男性が 26 名
（55.3%），日目に 44.4%（4/9 名）であったが，2 日目には平均年齢は 42 歳，全員が軽症であった（表 1）。

0% となった。（図 2B）。

Centers for Disease Control and Prevention に よ る

主要評価項目であった臨床症状のうち，主なをもつ患者は 9症状である咽頭痛，咳，鼻水，倦怠感，頭痛，悪寒，名（19.1%）であった。併用薬としてアセトア

痰の 7 症状の推移を図 3 に示す。エンシトレル

ミノフェンが投与された患者は 45 名（95.7%）

ビル投与開始時（1 日目）に最も多く認められであった（表 2）。

た症状は咽頭痛（33 名）であり，次いで咳（29 名），COVID-19 重症化リスク因子4）

体 温 の 推 移 は，4 つ の 区 分（37.0 度 未 満，40##（1038） BIO Clinica 38（12），2023，倦怠感（23 名）であった。これ
鼻水（24 名）藤本 晶子 他．COVID-19外来患者を対象としたエンシトレルビル投与後の臨床経過に関する単施設後ろ向き観察研究．BIO Clinica 2023:38(12), 1036-1042. Ⓒ北隆館 複製を禁ずる

表１

患者背景

表２併用薬（COVID-19 に対して投与された薬剤）

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A

B

図２ 体温の割合推移
A 対象患者全体（47 名），B 重症化リスク因子有（9 名）の結果を示す。時点ごとに評価した患者
を体温 37.0 度未満，37.0 度以上 37.5 度未満，37.5 度以上 38.0 度未満，38.0 度以上の 4 つに区分した。
エンシトレルビル投与開始日を 1 日目とした。

42##（1040） BIO Clinica 38（12），2023藤本 晶子 他．COVID-19外来患者を対象としたエンシトレルビル投与後の臨床経過に関する単施設後ろ向き観察研究．BIO Clinica 2023:38(12), 1036-1042. Ⓒ北隆館 複製を禁ずる

図３ 主な臨床症状の報告人数の推移（対象患者 47 名）
各症状について，エンシトレルビル投与開始 6 日目までの時点ごとの報告人数を示す。エンシト
レルビル投与開始日を 1 日目とした。

らの症状はいずれも投与開始 2 日目に大部分のエンシトレルビルの抗ウイルス作用は複数の患者で改善した。重症化リスク因子の有無によ

非臨床試験 7,8） と臨床試験 5） で裏付けられていらず重症化した患者はなかった。エンシトレルる。また，わが国で承認されている経口抗ウイビルの副作用としては，6 名の患者に下痢（4 名）

ルス薬の主たる治験で，COVID-19 の臨床症状または軟便（3 名，ただし患者 1 名の重複あり）の改善効果が確認された薬剤はエンシトレルビが認められたが，いずれも軽度であった。

ルのみである。エンシトレルビルの第Ⅱ / Ⅲ試
験の第Ⅲ相パートである SCORPIO-SR 試験はオミクロン株流行期に実施され，主たる解析対象

３．考察（690 名）では，90% 以上の患者にワクチン接種
本研究の対象患者はいずれも軽症の COVID-19歴があったが 9），COVID-19 の 5 症状（倦怠感・外来患者であり，エンシトレルビル治療を受け疲労感，熱っぽさ・発熱，鼻水・鼻づまり，咽た対象患者全体に臨床症状の改善を認め，重症の痛み，咳）が快復するまでの時間は，プラセ化リスク因子の有無に関わらず発熱の軽快が確

ボ群と比較してエンシトレルビル 125 mg 群で認された。日本感染症学会による「COVID-19

統計学的に有意に短かった（Peto-Prentice の層に対する薬物治療の考え方」 では COVID-19

別一般化 Wilcoxon 検定：p = 0.04）。中央値はエの重症度と治療についてエンシトレルビルは軽ンシトレルビル 125 mg 群で 167.9 時間，プラセ症〜中等症 I の患者が対象とされており，本研

ボ群で 192.2 時間であり，その差は -24.3 時間

究の対象患者はこの推奨と合致していた。

であった 5）。本研究でも本剤投与開始 6 日目ま3）43
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藤本 晶子 他．COVID-19外来患者を対象としたエンシトレルビル投与後の臨床経過に関する単施設後ろ向き観察研究．BIO Clinica 2023:38(12), 1036-1042. Ⓒ北隆館 複製を禁ずる

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での良好なアウトカムが確認された。なお，本4) 新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引
き . 第 10.0 版.［https://www.mhlw.go.jp/content/001136687.

研究では検討していないが，SCORPIO-SR 試験

pdf］の探索期での中間報告ではエンシトレルビルに

5) 柴田健太郎 , 有和泰子 . 抗 SARS-CoV-2 剤エンシトレ

よる罹患後症状（Long COVID）の予防効果がルビル フマル酸錠（ゾコーバ ® 錠 125 mg）. 日本病院
薬剤師会雑誌 59: 567-569, 2023.

示唆されており 10），この観点からも本剤は治療

6) ミ ク ス Online（2023/6/13）. 経 口 新 型 コ ロ ナ 治 療 薬方針を決める際に重要な選択肢となる可能性が市 場 ゾ コ ー バ の 処 方 シ ェ ア 56% に 国 購 入 品 と 一ある。なお，本研究で認められた副作用の下痢

般 流 通 品 の 合 計 で .［https://www.mixonline.jp/tabid55.
html?artid=74914］と軟便は軽度かつ既知の事象であった。

7) Uraki, R., Kiso, M., Imai, M. et al. Therapeutic efficacy of

本研究の限界として，対照群を設定していな

monoclonal antibodies and antivirals against SARS-CoV-2

いためエンシトレルビルによる治療の有効性やOmicron BA.1 in Syrian hamsters. Nat Microbiol 7; 1252-

安全性に関する結論を導くことは難しいこと，

1258, 2022.
8) Uraki, R., Kiso, M., Iida, S. et al. Characterization and

臨床経過のフォローアップ期間に制約があり症

antiviral susceptibility of SARS-CoV-2 Omicron BA.2.

状が消失しなかった患者のその後を調査できな

Nature 607; 119-127, 2022.

かったことがあげられる。

9) Yotsuyanagi, H., Ohmagari, N., Doi, Y. et al. Efficacy andSafety of 5-Day Oral Ensitrelvir for Patients With Mildto-Moderate COVID-19: The SCORPIO-SR Randomized

おわりにClinical Trial. medRxiv: (pre-print).［https://doi.org/10.1101/2023.07.11.23292264］

本研究では重症化リスク因子の有無に関わら

10) 迎寛 , 四柳宏 , 大曲貴夫 他 . エンシトレルビル フマル

ず，大部分の患者でエンシトレルビル投与開酸による COVID-19 罹患後症状（Long COVID）抑制の可能性 . Precision Medicine 6: 291-299, 2023.

始 3 日目までに発熱の軽快を認め，良好な臨床

謝 辞

経過が確認された。COVID-19 治療においてエ本研究に参加いただいた患者およびその家族に感謝いたします。医療法人社団とよひら公園内科クリニックではデータ集計ツールとして SIMPRESEARCH® を利用しました。データ集計および SIMPRESEARCH® の開発元である株式会社 4DIN に感謝いたします。また，本論文のパブリケーションマネジメントにご協力いただいたカクタス・コミュニケーションズ株式会社，およびメディカルライティングにご協力いただいたスタットコム株式会社に感謝いたします。

ンシトレルビルは重要な選択肢になると考えられ，さらなる研究が望まれる。
文 献1) Helmy, YA., Fawzy, M., Elaswad, A. et al. The COVID-19
pandemic: a comprehensive review of taxonomy, genetics,epidemiology, diagnosis, treatment, and control. J Clin Med 9:

利益相反の申告1225, 2020.

本研究の実施および結果の公表は塩野義製薬株式会社からの資金提供により実施された。ゾコーバ ® 錠は塩野義製薬株式会社が販売する医薬品であり，同社は本研究のデータ収集および集計に関与しなかった。著者の藤本晶子（研究責任者）は塩野義製薬株式会社から講演料の受領があり，柴田健太郎，宮澤昇吾，および園山拓洋は塩野義製薬株式会社の社員である。

2) 厚生労働省 . 新型コロナウイルス感染症の 5 類感染症移行後の対応について .［https://www.mhlw.go.jp/stf/corona5rui.html］
3) COVID-19 に 対 す る 薬 物 治 療 の 考 え 方 . 第 15.1 版 .
［https://www.kansensho.or.jp/uploads/files/topics/2019ncov/
covid19_drug_230217.pdf］☆

44##（1042） BIO Clinica 38（12），2023☆

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