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寺尾：躁病エピソードの治療エビデンス

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特集 双極性障害の治療を考える：エビデンスレビュー

躁病エピソードの治療エビデンス
寺尾岳

躁病エピソードの治療薬として，もっとも推奨されるのはリチウムであり，重度の場合にはリチウムと非定型抗精神病薬の併用を行う．次に推奨されるのはバルプロ酸，非定型抗精神病薬，カルバマゼピンであり，重度の場合にはバルプロ酸と非定型抗精神病薬の併用を行う．その他，気分安定薬 2剤以上の併用，気分安定薬と定型抗精神病薬の併用，電気けいれん療法なども状態に応じて推奨されうる．
索引用語：躁病エピソード，リチウム，バルプロ酸，非定型抗精神病薬

は じ め に外路症状や過鎮静がしばしば生じ，問題となるこ双極性障害の躁病エピソードは，うつ病エピソとが多かった．ここ 10年来の大きな変化として，ードと異なり，急速に悪化することが多いために，リスペリドンやオランザピン，アリピプラゾール，しばしば治療が追いつかないことが多い．しかし，クエチアピンなど非定型抗精神病薬（第二世代抗躁病エピソードにおける行動は患者の日常生活は精神病薬とも呼ぶが，明確な定義はない）の出現もとより，社会的生命にすら甚大な影響を与えるにより，定型抗精神病薬に替えて，これらの薬物場合があり，早急な対応が必要とされることがあと気分安定薬を併用することが増えている．それる．そのため外来治療では対応できずに，入院がにより，錐体外路症状や過鎮静の問題も改善され必要になることもしばしばある．躁病エピソードつつある．

に対する薬物療法として，リチウムをはじめとす

もうひとつの変化は，非定型抗精神病薬自体にる気分安定薬（現時点では広くコンセンサスを得気分安定化作用があるのではないかという期待でた定義はないが，再発予防効果を有する薬，もしある．このため，躁病エピソードに非定型抗精神くは正常気分に導く薬という漠然とした概念がイ病薬を単独で投与してプラセボと比 し，躁病エメージしやすいかもしれない）が第一選択薬と考ピソードに対し有意に奏効したという報告が増ええられてきたが，即効性が期待できないため，鎮ている．世界的にもさまざまなガイドラインにお静作用の強い抗精神病薬を最初から併用することいて，躁病エピソードの第一選択薬として，気分が多い．このような併用療法のもとで，3，4週安定薬のみならず非定型抗精神病薬の単独投与が間経過を見て状態が比 的安定した時点で，抗精候補に挙がっている

神病薬の漸減・中止を行い，その後は気分安定薬

療の最終目標は，躁状態の寛解のみならず，長期単独で維持していくという方法が一般的であった．

的な再発予防にある．したがって，躁状態の治療以前は，気分安定薬と併用する抗精神病薬とし薬としても，再発予防を視野に入れて薬物を選択て，ハロペリドールやレボメプロマジンなどの定型抗精神病薬を用いることが多く，そのため錐体
著者所属：大分大学医学部精神神経学講座．しかし，双極性障害治するべきである．
このような背景から日本うつ病学会双極性障害

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委員会では双極性障害治療ガイドラインの中で，感 や 爽 快 気 分 を 呈 す る，い わ ゆ る 古 典 的 躁 病躁病エピソードの治療ガイドラインを作成した．

（Classical M ania,Euphoric Mania）の患者であこのガイドラインでは，最近のランダム化対照比る．

試験（randomized controlled trials：RCT，副作用は，手指の微細な振戦（27％）や多尿実薬群と対照群へ無作為に割り付けて比 検討す（30〜35％），甲状腺機能低下（5〜35％），記憶る試験）やメタ解析（RCT など質の高い研究を障害（28％），体重増加（19％），鎮静（12％）

系統的に収集し，研究全体としての結論を導くおよび消化器症状（10％）などである ．まれに，「研究の研究」）の結果をもとに，躁病エピソード徐脈や洞機能不全症候群，あるいは腎機能障害をに対する薬物療法についてまとめた．本稿では，生じることもあるので，注意が必要である．また，気分安定薬，非定型抗精神病薬，定型抗精神病薬，催奇性にも注意が必要で，リチウムに特異的なも気分安定薬と抗精神病薬の併用の順に，このガイのとしては Ebstein 奇形がある．妊婦への投与はドラインを解説することとする．

禁忌になっている．
リチウムは有効濃度と中毒濃度が近いことで知気分安定薬

られているが，躁病エピソードの場合には 1.01）リチウム

mEq L（mM ）前後と高い濃度で維持していくリチウムの抗躁作用がオーストラリアの Cadeことが必要である．血中濃度測定の測定頻度につにより発見され報告されたのは 1949年のことでいては，投与初期または用量を増量した時には 1ある が，それ以降およそ 60年にわたって，リ週間に 1回程度をめどに測定する．その後，一定

チウムは躁病治療の第一選択薬としての立場を維の投与量で維持する場合には状態が変化したとき持してきた．初期の研究で方法に問題のある研究や，3ヶ月に 1回の再検査が望ましい．原則としが少なくなかったために，一時期その効果に対して，非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）はリチて疑問を呈する意見も出された ．ところが非定ウムと併用すべきではない．それは，NSAIDs型抗精神病薬の抗躁効果を検討するためにリチウによりリチウムの腎臓からの排泄が阻害されて濃ムが実薬対照として使用されるようになり，それ度が上昇し，リチウム中毒の危険性が生じるかららの結果を統合することができるようになった．

である．

最近のメタ解析では，リチウムがプラセボよりも有意に大きな抗躁効果を発揮することが再確認さ

2）バルプロ酸

れている

もともと抗てんかん薬として投与されていたが，．しかし，先にも述べたように，リチウムに即効性はなく，オランザピンの効果に追Lambert により気分安定薬の仲間入りをしたもいつくまでに約 10日間を要する ．したがって，のである ．メタ解析では，バルプロ酸がプラセ興奮や易怒性の激しい躁病患者にはリチウムと何ボよりも有意に大きな抗躁効果を発揮することがらかの非定型抗精神病薬を併用することが必要に確認されている

なる．

ロ酸は再発回数が多い躁病患者にも抗躁効果を発

なお，リチウムが反応しにくい躁病患者は，①
過去の再発回数が 10回を超える患者 ，②混合揮する．リチウムと異なり，バルプし，焦燥感の強い患者や混合状態，ラピッドサイクラーにも奏効する場合がある．

状 態 や 焦 燥 感・不 快 気 分 の 目 立 つ 患 者

副 作 用 と し て は，嘔 気（7〜34％）や 過 鎮 静（Dysphoric Mania)，そして③被害妄想など気分（7〜16％），血小板減少（27％）や白血球減少，に一致しない精神病像を示す患者である．逆に，頭痛（10％）などがしばしば生じる が，多囊リチウムが反応しやすい躁病患者は，再発回数が胞性卵胞症候群，高アンモニア血症，膵炎，薬疹

多くなく（ラピッドサイクラーでもなく），多幸にも注意が必要である．催奇性も比 的高い．バ特集

表寺尾：躁病エピソードの治療エビデンス

双極性障害，躁病エピソードの治療ガイドライン

最も推奨される治療
躁状態が軽度の場合：リチウム
躁状態が重度の場合：リチウムと非定型抗精神病薬（オランザピン，アリピプラゾール，クエチアピン，リスペリドン）の併用
次に推奨される治療
躁状態が軽度の場合：バルプロ酸
非定型抗精神病薬単剤
カルバマゼピン単剤
躁状態が重度の場合：バルプロ酸と非定型抗精神病薬の併用

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きな抗躁効果を発揮する こ と が 確 認 さ れ て いる．

副 作 用 と し て，め ま い（44％）や SIADH（5〜40％），傾眠（32％），嘔気（29％）や嘔吐（18％），薬疹（13％）などがある が，肝機 能障害，血小板減少や白血球減少などを認めることがある．さらに，まれながら全身症状を伴う重篤な薬疹（スティーブンス・ジョンソン症候群）を生じることがある．また，カルバマゼピンは薬物代謝酵素を誘導するために併用薬の濃度を下げることもある．
リチウムほどには有効濃度と中毒濃度は接近しその他の推奨される治療
気分安定薬 2剤以上の併用
気分安定薬と定型抗精神病薬（クロルプロマジン，スルトプリド，ハロペリドール，レボメプロマジン，チミペロン，ゾテピン）の併用
電気けいれん療法ていない．しかし，中毒が疑われる場合など，必要に応じて，早朝服薬前の血中濃度測定を行う．
カルバマゼピンの抗てんかん薬としての有効血中濃度は 5〜10μg mL とされていたため，気分安定薬として用いる時にもこの濃度を援用している．

推奨されない治療
ラモトリギン
トピラマートベラパミルなど

気分安定薬としての有効血中濃度は厳密には検討されていない．
非定型抗精神病薬
1）オランザピン

ルプロ酸は薬物代謝酵素を阻害するために併用薬の濃度を上げることもある．

オランザピンはプラセボよりも有意に大きな抗躁効果を発揮することが確認されている．オ

バルプロ酸は，リチウムほどには，有効濃度とランザピンは食欲増加や体重増加，脂質異常，血中毒濃度が接近していない．しかし中毒を防ぐた

糖値上昇や，糖尿病の増悪を来たしやすいため，め，また有効血中濃度へ到達するためには，朝方糖尿病の患者には投与禁忌である．

服薬前の血中バルプロ酸濃度を測定することが望ましい．躁病エピソードに対する有効血中濃度に

2）アリピプラゾール（適応外）

関して，70μg mL 以上の濃度で，それ以下の場

アリピプラゾールがプラセボよりも有意に大き合よりも抗躁効果が高いと報告されている ．場

な抗躁効果を発揮することが確認されている合によっては 100μg mL をやや超える濃度が必アリピプラゾールは錐体外路症状や高プロラクチ要となる場合もあるが，120μg mL を超えないン血症を生じにくいが，アカシジアの頻度は比ように注意すべきである．

的高い ．

3）カルバマゼピン

3）クエチアピン（適応外）

カルバマゼピンも抗てんかん薬として投与されクエチアピンはプラセボよりも有意に大きな抗．ていたが，本邦の花岡，竹崎，大熊らにより気分躁効果を発揮することが確認されている安定薬の仲間入りをしたものである ．メタ解析

エチアピンは錐体外路症状や高プロラクチン血症．クでは，カルバマゼピンがプラセボよりも有意に大が生じにくい．クエチアピンも，食欲増加や体重精神経誌（2011）113 巻 9 号

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増加，脂質異常，血糖値上昇や糖尿病の増悪を来るが，脱抑制や依存性に注意する必要がある．

たしやすいため，糖尿病の患者には投与禁忌である．

ま と め躁病エピソードの治療薬として，もっとも古く4）リスペリドン（適応外）から使用され，その効果も副作用もよく検討されリスペリドンはプラセボよりも有意に大きな抗躁効果を発揮することが確認されている

た薬物はリチウムである．リチウムには中毒の危．リ険性があり，特に脱水状態などにより中毒が引きスペリドンは，錐体外路症状や高プロラクチン血起こされやすいことから，激しい躁状態に対して症が多い．

はやや使いにくい側面もある．しかしながら，躁
病エピソードの時からすでに再発予防を意図した
定型抗精神病薬

薬物を選択すべきとの観点，および躁病エピソー

クロルプロマジン，スルトプリド，ハロペリド

ドに有効な薬物の中でリチウムが最も廉価である

ール，レボメプロマジン，チミペロン（注射剤のという医療経済学的な観点から，まずはリチウムみ適応），ゾテピン（適応外）（非定型抗精神病薬を第一選択薬と考えるべきだろう．リチウムが無に属するという意見もあるが，本稿では定型抗精効の場合にはバルプロ酸を考慮することになる．

神病薬に入れた）なども抗躁効果が示され，古く非定型抗精神病薬（オランザピン，アリピプラゾから用いられてきた．しかし，錐体外路症状や過ール，クエチアピン，リスペリドン）の単剤投与鎮静，うつ転の危険性などから，慎重に選択すべも選択肢のひとつである．

き薬物である．

気分安定薬単独で管理が可能な場合には，単剤治療も選択肢となる．しかし，早急に鎮静効果が気分安定薬と抗精神病薬の併用必要な場合には，非定型抗精神病薬の併用が必要

リチウム，バルプロ酸，カルバマゼピンなど気となる．どの非定型抗精神病薬を選ぶかについて

分安定薬にオランザピン，クエチアピン，リスペ

明確な指針はなく，副作用のプロフィールによっリドンなどの抗精神病薬を追加すると，プラセボて選択する．

を追加した場合と比 して，有意に大きな抗躁効果が得られたというメタ解析の結果がある．

文献1）Allen,M.H.,Hirschfeld,R.M .,Wozniak,P.J.,et

そ の 他

al.: Linear relationship of valproate serum concentra-

一時期抗躁効果が注目されたベラパミルやトピtion to response and optimal serum levels for acute

ラマート（どちらも適応外），双極性障害の維持療法で適応を取得したラモトリギンには，プラセ
ボをしのぐ抗躁効果はない ．
なお，電気けいれん療法に関しては，薬物抵抗性の場合に試みる価値がある ．

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また，心理社会的治療を躁病エピソードがある

4）Hirschfeld, R.M ., Baker, J.D., Wozniak, P., et程度改善した頃に始めることは，病識を深め，治

al.: The safety and early eﬃcacy of oral‑loaded dival-

療に対するアドヒアランスを確立するために重要

proex versus standard‑titration divalproex, lithium,なことである．

olanzapine,and placebo in the treatment of acute mania

躁病エピソードの興奮，不穏に対して一時的に，ベンゾジアゼピン系薬剤を補助的に使う場合もあ

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Therapeutic Evidence for M anic EpisodeTakeshi TERAO
Department of Neuropsychiatry, Oita University Faculty of Medicine

The therapeutic guideline for the treatment of a manic episode is as follows: Firstly,lithium is the prime recommendation. In the case of a severe manic episode,the combinationof lithium and atypical antipsychotic drug is recommended. Secondly, valproate, atypicalantipsychotic drugs, and carbamazepine are recommended. In the case of a severe manic
episode, the combination of valproate and an atypical antipsychotic drug is recommended.
Finally, the combination of mood stabilizers, or the combination of mood stabilizer andtypical antipsychotic drug, and electroconvulsive therapy are recommended in refractory
situations.
Authorʼs abstract

Key words: manic episode, lithium, valproate, atypical antipsychotic drugs