胎盤の起源に関係するレトロトランスポゾン由来の遺伝子
東海大学健康科学部

金児 - 石野知子

東京医科歯科大学難治疾患研究所

石野史敏

致死の表現型が現れた［７］．このPeg10 KOマウスははじめに胎盤形成を行うことができず，胎仔期9.5日目以降の発哺乳動物ではゲノムインプリンティングにより雌性単生段階に進むことができなかった．理化学研究所バイオ為発生が不可能となり，初期胚致死となることが知られリソースセンター小倉室長の協力で，正常な胎盤を供給ている［１-３］．これは父親・母親由来のゲノムからのする特殊な発生工学実験を行うと，Peg10 KO胎仔の成

み 発 現 す る イ ン プ リ ン テ ィ ン グ 遺 伝 子（paternally長が進み新生仔として誕生した．これにより，胎盤形成

expressed genesとmaternally expressed genes:と不全がPeg10 KOマウスの初期胚致死の原因であること）の存在により，父親・母親由来のゲノムに機能的が実験的に証明できた［７］．胎仔期9.5日は雌性単為発な差異が生じるためである［４］．雌性単為発生胚では生胚が到達できる最終段階であり，その最終形態も良くすべての遺伝子の発現が無くなっているが，初期胚似ていることから［１-３］，Peg10 は染色体６番近位部致死を引き起こす原因遺伝子はそのうちどれなのだろうのインプリンティング領域の表現型および雌性単為発生か？

胚の致死性をもたらす原因遺伝子の１つであり，また雌この雌性単為発生胚の初期胚致死の原因遺伝子の探索が，哺乳類に特異的臓器である胎盤の起源とい性単為発生胚の発生限界を決める遺伝子であると考えてう，哺乳類の進化に関する問題へと発展してきた．

いる．

１．レトロトランスポゾン由来の父親性発現遺伝子

２．PEG10 は哺乳類進化上いつ獲得されたのか？

PEG10

PEG10 はマウスやヒト等の哺乳類のグループには普遍マウスをもちいた遺伝学的な実験から，染色体６番の的に存在しているが，高等脊椎動物でも魚類や鳥類のゲ近位部の母親性重複が初期胚致死を引き起こすことが知ノムには存在していない．この胎盤形成に必須の遺伝子られていた［５］．私たちは雌性単為発生胚の初期胚致の起源を探るために，哺乳類を構成する他の２つのグル死の原因インプリンティング遺伝子がこの領域にあるとープである有袋類のワラビー（小型カンガルー）と単孔考え，当時，ゲノム解析が進んでいたヒトの相同染色体類のカモノハシのゲノム解析を行った．オーストラリア

領域を解析していた．そこで研究室の小野が発見したのメルボルン大学のレンフリー教授，オーストラリア国立10 という遺伝子である．驚いたことに，この大学のグレーブス教授，そして国立遺伝学研究所の小原

遺伝子はレトロトランスポゾンのGAGおよびPOLタン教授の協力を得て，PEG10 の存在が予想される領域のゲパク質に相同性を示すタンパク質をコードしていたノム解析を行った．その結果，有袋類のワラビーのゲノ［６］．筆者の一人の金児 - 石野は以前からレトロトラン

ム に は， マ ウ ス や ヒ ト 等 の 真 獣 類 と お な じSGCE とスポゾンとゲノムインプリンティングの起源の関連性を

PPP1R9A という２つの遺伝子間に，アミノ酸配列の保考えていたが［４］，この遺伝子が胎盤で高発現し，哺存された遺伝子が存在することをつきとめた(図１)

乳類でアミノ酸配列が高度に保存されることから，何ら［８］．しかし，単孔類のカモノハシのゲノムにはニワトかの重要な機能をもつと考え［６］，ノックアウトマウ

リやフグと同じようにPEG10 の存在は認められなかったスによる機能解析を行うことにした．三菱生命化学研究［８］．単孔類は卵生の哺乳類であり，有袋類は真獣類と所の横山室長のグループとの共同研究で，小野がGAGは異なる形態の胎盤（卵黄嚢胎盤）を有する胎生哺乳類が，とPOLに相同性をもつタンパク質部分のみを欠失したである．有袋類の胎盤におけるPEG10 の機能は不明であノックアウトマウスを作製したところ，みごとに初期胚るが，少なくともPEG10 の起源は，哺乳類の胎生の起源

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日本生殖内分泌学会雑誌（2007）12：30-32

T O P IC S

図１

高等脊椎動物ゲノムにおけるPEG10領域の比較
PEG10 の挿入部位と遺伝子構造が有袋類と真獣類で高度に保存されていることから，この遺伝子の元になったレトロトランスポゾンの挿入と内在性遺伝子PEG10 への変化は，単孔類と獣類（有袋類と真獣類）が分岐した１億７千年前から有袋類と真獣類が分岐する１億３千年前の約４千万年間に起きたことが分かる．Opossum, Wallabyは有袋類のオポッサムとワラビー，Platypusは単孔類のカモノハシ．と一致していることが確認された．これらのゲノム解析供給するだけでなく，哺乳類のエピジェネティックな制の結果は，真獣類と有袋類の共通祖先の１匹に起きたレ御機構の成立にも関係していたと考えられるのである．

トロトランスポゾン（レトロウィルス？）の挿入が胎盤形成を可能にし，哺乳類進化に大きな影響を与えたことを意味している．

おわりにダーウィンは漸進的で連続な進化論を唱えたが，哺乳類の進化にはレトロトランスポゾンの挿入によるゲノム配列の変化と，それを内在性遺伝子として取り込んで新規機能を獲得するという，突発的で不連続な変化も重要な役割を果たしていたと考えられる．同じ論文で，ワラビーではこのPEG10 のもととなったレトロトランスポゾンのゲノムへの挿入が，この領域のゲノムインプリンティングの起源につながったことを示唆する新しい証拠も報告した［８］．レトロトランスポゾンは新規遺伝子を謝辞
本研究は，本文で紹介した以外にも多くの共同研究者の方々の協力をいただいて行ってきたものです．共同研究者の皆さんおよび長期間に渡る基礎研究を支援していただいた科学 技 術 振 興 機 構（ さ き が け 研 究21， 戦 略 的 基 礎 研 究CREST），日本学術振興会（２国間共同研究，学術創成研究），上原記念生命科学財団，旭硝子財団，三菱財団に感謝いたします．

文

献１．Surani MA, Barton SC, Norris ML (1984) Development ofreconstituted mouse eggs suggests imprinting of the genome during gametogenesis. Nature 308, 548-550.
２．McGrath J, Solter D (1984) Completion of mouse embryo-トピックス

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genesis requires both the maternal and paternal genomes.
Cell 37, 179-183.
３．Mann JR, Lovell-Badge (1984) Inviability of parthenogenones is determined by pronulei, not egg cytoplasm. Nature 310, 66-67.
４．Kaneko-Ishino T, Kohda T, Ishino F (2003) The regulation
and biological significance of genomic imprinting in mammals. J Biochem (Review) 133, 699-711.
５．Beechey C, Cattanach BM, Blake A, Peters J (2003) Genomic imprinting map of the mouse.
６．Ono R, Kobayashi S, Wagatsuma H, Aisaka K, Kohda T,Kaneko-Ishino T, Ishino F (2001) A retrotransposon-de-32

日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.12

2007

rived gene, PEG10 , is a novel imprinted gene located on human chromosome 7q21. Genomics 73, 232-237.
７．Ono R, Nakamura K, Inoue K, Naruse M, Usami T, Wakisaka-Saito N, Hino T, Suzuki-Migishima R, Ogonuki N, Miki H,Kohda T, Ogura A, Yokoyama M, Kaneko-Ishino T, Ishino F(2006) Deletion of Peg10 , an imprinted gene acquired froma retrotransposon, causes early embryonic lethality. NatGenet 38, 101-106.
８．Suzuki S, Ono R, Narita T, Pask A J, Shaw G, Wang C, Kohda T, Alsop A E, Graves J A M, Kohara Y, Ishino F, Renfree
M B, Kaneko-Ishino T (2007) Retrotransposon silencing by
DNA methylation can drive mammalian genomic imprinting.
PLoS Genetics 3, e55.