ト ピ ック ス

子宮内膜症における卵巣予備能低下のメカニズム長崎大学医学部

産科婦人科学教室

北島 道夫，増﨑 英明!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

る選択受容能のある卵胞のコホート （dynamic reserve）

はじめにに分けられる［］．これら dynamic reserve のコホー

卵巣予備能（ovarian reserve）とは，ある時点におけトサイズは血中 AMH あるいは超音波検査による AFC

る卵巣に存在する卵胞・卵子の総数とその質と定義されで評価され，年齢や ART における反応性とよく相関する［］．卵巣予備能の評価法には種々の検査が報告さる．このことは，pre-established reserve と dynamic re-れているが，経腟超音波断層法検査による胞状卵胞数

serve のサイズは相互に密接に関連することを示唆して（antral follicle count ; AFC）の計測や血清 AMH 濃度がいる．原始卵胞の活性化やその後の active cohort の形臨床で用いられている．子宮内膜症はエストロゲン依存成は，PTEN（phosphatate and tensin homolog）/PI K性の慢性炎症性疾患であり，疼痛と不妊を主徴とする．

（phosphatidylinositol―

子宮内膜症性不妊の原因は多岐にわたるが，卵巣予備能

nositide-dependent protein kinaseの低下はそのル伝達経路あるいは AMH や BMP（bone morphogenicつであり，子宮内膜症では，AMH あるkinase）/PDPK （ ―phosphoi）による細胞シグナ

いは AFC の低下している症例は少なくない．卵巣の子protein）に代表される TGF（transforming growth fac-

宮内膜症病変である卵巣チョコレート囊胞に対する外科tor）βスーパーファミリーに属する蛋白と SMAD によ処置は卵巣予備能に影響を与える［］．また，手術のる経路により調節されている．子宮内膜症による局所炎

みならず，卵巣チョコレート囊胞の形成・進展そのもの症に関連するサイトカインやケモカイン，あるいは組織が正常卵巣組織の恒常性に影響を与えることが報告され内で亢進した酸化ストレスは，これらの調節機構に影響ている［を与える可能性がある．

］．原始卵胞の活性化およびゴナドトロピン

非依存性の初期卵胞発育のメカニズムは必ずしも明らかでないが，子宮内膜症では原始卵胞のリクルートメント

卵巣チョコレート囊胞が卵巣予備能に与える影響と発育初期卵胞の閉鎖（アポトーシス）がいずれも重複

卵巣チョコレート囊胞に対する外科処置は，術後の血して亢進することにより，卵巣予備能の低下が進行して中 AMH 濃度や AFC を低下させ，ART において採卵キャいる可能性がある．これらは，子宮内膜症の炎症によるンセルが増加し，採卵数および受精率などは低下するこ原始卵胞の消耗（burn-out）ととらえることができる［ ］．とが報告されている［

本稿では，子宮内膜症（卵巣チョコレート囊胞）が卵巣生に関する病態には諸説がある．卵巣表層あるいは近傍予備能に及ぼす影響について述べてみたい．の内膜症腹膜病変により卵巣と腹膜が癒着し，そこに出原始卵胞のリクルートメントの調節機序］．卵巣チョコレート囊胞の発血を繰り返すことで囊胞性病変（仮性囊胞）が生じるとの説や，卵巣表層上皮の陥入（invagination）から生じヒト卵巣の原始卵胞は胎生期に形成され，閉経に至るる封入囊胞（inclusion cyst）の壁組織が上皮化生を起まで卵胞発育および閉鎖を絶えず繰り返す．卵胞はそのこしてチョコレート囊胞になるという化生説などが考え発育段階により下垂体ゴナドトロピンへの依存性が異なられている．いずれの発生仮説によっても，子宮内膜類り，また，卵子および卵子周囲の体細胞から産生される似組織と線維化組織からなるチョコレート囊胞壁の近傍

卵胞発育に関わる調節因子も卵胞の発育段階により異なには原始卵胞を有する正常卵巣組織が存在し，チョコる．卵巣予備能を構成する卵胞は，休眠状態（dormancy）

レート囊胞に対する外科処置は物理的な組織損傷によりにある原始卵胞（pre-established reserve）と，発育を卵巣予備能に影響を与えることが推察される．

開始して胞状卵胞に到達しゴナドトロピン感受性を有す52

日本生殖内分泌学会雑誌（2017）22 : 52-54

一方，外科処置の有無にかかわらず，卵巣チョコレー

TOPICS

表層性子宮内膜症病変→卵巣チョコレート嚢胞の形成
炎症性腹水
局所炎症
サイトカイン・ケモカイン↑酸化ストレス↑
周囲卵巣皮質の組織構築の変化
線維化・皮質特異的間質の消失
原始卵胞のリクルートメントと閉鎖の亢進䝏䝵䝁䝺䞊䝖ᄞ⬊䜢᭷䛩䜛༸ᕢ䛾༸ᕢ⓶㉁

正常卵胞発育機構の破綻ṇᖖ䝠䝖༸ᕢ⓶㉁

発育卵胞↓

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図

子宮内膜症における卵巣予備能低下―BURN-OUT―

ト囊胞の存在のみでも卵巣予備能に低下を与える可能性

期卵胞数を計測し，チョコレート囊胞の有無により比較がある．卵巣チョコレート囊胞を有する卵巣における正したところ，チョコレート囊胞が存在する卵巣では，形常卵巣組織では，チョコレート囊胞のない対側卵巣での態的に閉鎖卵胞と判断される初期卵胞の割合が有意に増

それらに比較して，線維化している率が高く，単位体積加していた［あたりの原始卵胞数が有意に低下している［］．性成うえで，viable な初期卵胞を卵子周囲の顆粒膜細胞の形熟期のヒト卵巣は，外側から層構造を呈する組織形態を態から，その発育段階を評価し，初期卵胞総数に対するもつ．皮質と髄質に分けられるが，正常の卵巣皮質は，各発育段階の卵胞の割合を比較した．チョコレート囊胞mm である．外側から，を有する卵巣皮質では，周囲に平坦な線維芽細胞状の細単層の円柱上皮である卵巣表層上皮，その内側に疎な結胞のみが周囲に存在する primordial（原始卵胞）と判断合織からなる卵巣白膜（tunica albuginea），そのさらにされる初期卵胞数が有意に低下しており，周囲顆粒膜細内側に線維芽細胞状の間質細胞が密に集簇した帯状構造

胞の一部が円柱状になっている transitional（移行卵胞）があり，そこには胞巣状に原始卵胞が存在する．原始卵および胞の恒常性の維持には，密に集簇した間質構造（cortex次卵胞）と判断される初期卵胞が有意に増加していたspecific stroma）が重要と考えられており［［性成熟女性では厚さおよそ〜］，この］．また，これらの閉鎖卵胞を除外した層の円柱上皮で取り囲まれている primary（一］．これらは，チョコレート囊胞を有する卵巣の皮質破綻は，休止状態にある原始卵胞の恒常性 （dormancy）

では，dormancy を保っていた原始卵胞が活性化されての破綻に繫がる．原始卵胞が存在する卵巣表層皮質の近リクルートメントが亢進し，結果的に原始卵胞の割合が傍で，組織内出血と炎症細胞の浸潤，血管新生，線維化減少し，初期卵胞の発育が亢進している状態にあることを伴いながらチョコレート囊胞が発育・進展していく過を示している．上述の結果から，卵巣表層の子宮内膜症

程において，cortex specific stroma とそこに存在する原の微小病変から卵巣チョコレート囊胞に至る過程におい始卵胞は線維化とともに消失することが推測される．て，周囲の卵巣皮質では局所的な出血や炎症が繰り返さ卵巣皮質において形態学的に閉鎖卵胞と判断される初れ，そこに存在する休止状態の原始卵胞が活性化されリトピックス

53

TOPICSクルートメントが亢進することが示唆される．一方で，炎症環境にある卵巣皮質では，発育を開始した初期卵胞はアポトーシスに陥り，閉鎖卵胞として消失する卵胞が増加する．このような状態では，AMH の産生を主に担っている前胞状卵胞や早期胞状卵胞が減少することが予測される．AMH は原始卵胞のリクルートメントを抑制的に調節すると考えられており，AMH の低下は，さらなる原始卵胞のリクルートメントを亢進させる方向へと導く．これらは子宮内膜症がもたらす卵胞発育障害の悪循環（viscious circle）であり，子宮内膜症の炎症が卵巣予備能を形成する原始卵巣を焼き尽くすと表現することができる（図burn-out 現象）．リクルートメントの亢進による burn-out は抗がん剤治療後の卵巣や妊孕性温存の場合の凍結融解卵巣組織の再移植のときも認められるとされており［ ， ］，卵巣予備能を低下させる病態のつの過程を示しているものと考えることができる．

おわりに子宮内膜症の発生病理には諸説があるが，骨盤内局所の慢性炎症がその病態を形成している．卵巣チョコレー
ト囊胞はそれ自身あるいはそれらに対する外科処置により，卵巣予備能に影響を与える．骨盤内炎症と卵巣予備能の調節機構に関わる研究は，子宮内膜症合併不妊症の新たな治療ストラテジーの構築につながる可能性があり，今後の本領域の発展を期待したい．

引用文献．Broekmans FJ, Kwee J, Hendriks DJ, Mol BW, Lambalk

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日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.22 2017

CB（）A systematic review of tests predicting ovarian
reserve and IVF outcome. Hum Reprod Update,.
．Kitajima M, Khan KN, Hiraki K, Inoue T, Fujishita A,
Masuzaki H（）Changes in serum anti-Müllerian hormone levels may predict damage to residual normal ovarian tissue after laparoscopic surgery for women with ovarian endometrioma. Fertil Steril ,. e .
．Kitajima M, Defrère S, Dolmans MM, Colette S, Squifflet
J, Van Langendonckt A, Donnez J（）Endometriomas
as a possible cause of reduced ovarian reserve in womenwith endometriosis. Fertil Steril,- .
．Kitajima M, Dolmans MM, Donnez O, Masuzaki H, Soares
M, Donnez （J）
Enhanced follicular recruitment and atresia
in cortex derived from ovaries with endometriomas. Fertil
Steril,.
．Monniaux D, Clément F, Dalbiès-Tran R, Estienne A, Fabre
S, Mansanet C, Monget P（）The ovarian reserve ofprimordial follicles and the dynamic reserve of antral growing, - .
follicles : what is the link? Biol Reprod ,．Hamdan M, Dunselman G, Li TC, Cheong Y（）The
impact of endometrioma on IVF/ICSI outcomes : a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update,- .
．Hornick JE, Duncan FE, Shea LD, Woodruff TK（）Isolated primate primordial follicles require a rigid physicalenvironment to survive and grow in vitro. Hum Reprod,.
．Dolmans MM, Martinez-Madrid B, Gadisseux E, Guiot Y,Yuan WY, Torre A, Camboni A, Van Langendonckt A,Donnez J（）Short-term transplantation of isolated human ovarian follicles and cortical tissue into nude mice.
Reproduction,- .
．Kalich-Philosoph L, Roness H, Carmely A, Fishel-Bartal M,
Ligumsky H, Paglin S, Wolf I, Kanety H, Sredni B, Meirow D（）Cyclophosphamide triggers follicle activationand ‘‘burnout’’ ; ASprevents follicle loss and preserves
fertility. Sci Transl Med ,ra .