■リンチ症候群について
リンチ症候群とは、DNAミスマッチ修復遺伝子の生殖細胞系列変異

特別講演 遺伝子診療科 高橋 千果 先生
リンチ症候群 〜MSI 検査関連を中心に〜

により、主に成人以降に、大腸がんや子宮内膜がんをはじめ、様々な悪性腫瘍を発症する症候群です。

■はじめに遺伝性腫瘍において、治療法選択のために遺伝子検査をすることが現実的になってきています。医療が大きく変貌しようとしている中、医療者にとって、もはや遺伝の話は避けて通ることができません。遺伝性家系の取り扱いについてリンチ症候群を例にあげ紹介いたします。遺伝性腫瘍について、少しでも目慣れ・耳慣れていただけたら幸いです。

■遺伝性腫瘍について
遺伝性腫瘍とは、生殖細胞に遺伝子の変異が存在し、そのため変異が次世代に受け継がれる腫瘍のことです。遺伝性乳がん卵巣がん症候群 (HBOC)、リンチ症候群、家族性大腸ポリポーシス、多発性内分泌腫腫瘍 (MEN1 型、MENⅡ型）などが該当します。皆さんご存知

左グラフにお示ししたのように、HBOC は米国女優のアンジェリーナ・ジョリーさんがように、特に卵巣がん・BRCA1 遺伝子変異陽性ということで健常乳房ならびに卵巣・卵管を子宮内膜がん・大腸がん予防的切除されたことで有名です。

は一般集団と比べ生涯リ遺伝性腫瘍は、腫瘍全体の 5～10%と推測されています。東海大学

スクが有意に高いことが付属病院 （伊勢原）の年間手術件数から概算すると、遺伝性乳がんわかっています。また、が 15-30 人/年、遺伝性大腸がんが 10-20 人/年、遺伝性子宮体がんがリンチ症候群は常染色体3.5-7 人/年いると予測されます。この数字だけから考えても、神奈川優性遺伝性疾患ですので、県西部地域に相当数の患者さんがいると推測されます。

診断が確定した場合、子供、兄弟にも50％の確率でがんになりやすい遺伝子変異が伝わります。

■リンチ症候群の診断について診断の流れを下に示します。大事なことはリンチ症候群を疑う患者2100 点（悪性腫瘍の詳細な診断及び治療法の選択を目的に一人１回限り可能）です。

さんを拾い上げることです。

■遺伝子検査のメリットについて
MSI 検査などでリンチ症候群が疑われた場合、遺伝子検査で確定診断を行います。遺伝子検査のメリットは、1.癌発症のリスクを予測し早期発見への対応ができる。2.病気かもしれないという不確実な不安からの解放が挙げられます。一方、注意する点としては 1.陽性と診断された場合の精神的ショック・不安増強、2.遺伝子異常が検出されない場合も遺伝性腫瘍の可能性は完全に否定できない、3.子どもへの遺伝の可能性について罪悪感や責任感を感じる可能性、4.家族や親族への情報開示に対する不安・葛藤、5.生命保険加入への支障の可能性、
6.就職・昇級・結婚に対する影響、7.子ども・家族の遺伝子検査実施の有無、時期の悩み、などがあげられます。

■MSI 検査（マイクロサテライト不安定性検査）について
ミスマッチ修復機能欠損を調べる検査としては、マイクロサテライ
ト不安定性(MSI)検査および免疫染色（IHC）検査があり、腫瘍組織を用います。
MSI検査には腫瘍組織から抽出したDNAを用います。ミスマッチ修復機能に欠損があると、DNAに乱れが生じやすくなります。この現象が強く出る場合をMSI-high (エムエスアイーハイ；MSI-H)と呼び、この現象を認めない場合をMSS（マイクロサテライト安定）と呼びます。
MSI-Hの腫瘍には、がんの免疫療法（免疫チェックポイント阻害剤）が大変よく効くとの報告もあり、大きな注目を浴びています。
検査の手順は、①検体は腫瘍組織と正常組織の(末梢血の白血球でも可)セットで依頼する②検査所要日数：10～19 日。③保険点数は■遺伝カウンセリング外来について
当院遺伝子診療科の遺伝カウンセリング外来は完全予約制です。
・家族性腫瘍（第２・４火）
・出生前診断（月、第 1・3 火、水、木）・遺伝性神経疾患（木）・遺伝性難聴（火・金）・こころのケア外来（水）診療費は原則として健康保険は適応されません。
・初回

8,640 円 (60 分まで)

・2 回目以降

4,320 円・こころのケア外来

5,000 円 (60 分まで)

何かありましたらいつでもお問い合わせください。

教育講演 外科学系 消化器外科学 田中 彰 先生
進行大腸癌に対する血管内皮増殖因子（VEGF）阻害薬アフリベルセプトベータの第Ⅲ相 VELOUR 試験
Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial inpatients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen.
J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-506. Epub 2012 Sep 4.

背景：無増悪生存期間（PFS）も有意に改善した（ハザード比 0.758; 95％

転移再発性大腸癌（mCRC）の治療には、一般に、フルオロウラシ

CI 0.661〜0.869; P <.0001）。FOLFIRI＋aflibercept の奏効率（RR）

ル、ロイコボリン、イリノテカン（FOLFIRI）またはフルオロウラ

は、19.8％（95%CI: 16.4〜23.2％）に対し、FOLFIRI＋プラセボでシル、ロイコボリン、オキサリプラチン（FOLFOX）など化学療法は 11.1％（95%CI: 8.5〜13.8%; P = 0.0001）であった。 FOLFIRIレジメンがあり、しばしばベバシズマブまたは表皮成長因子受容体＋aflibercept の有害事象では、VEGF 阻害作用や化学療法関連の有（EGFR）モノクローナル抗体と併用される。オキサリプラチン・レ

害事象が多かった（Grade3 以上の好中球減少は 61.3％、高血圧はジメンでの治療歴のある mCRC 患者に対した、VEGF-A、VEGF-B

27.4％、下痢は 19.4％となり、他の VEGF 阻害薬より毒性が高い）。

および PlGF に対する抗体（トラップ）である aflibercept（米国ではsubgroup 解析ではベバシズマブ前治療歴のある患者群における OS

ziv-aflibercept としても知られている）を FOLFIRI に加える効果を延長効果を示すことができなかった。一方、肝限局転移に対する著明検証する第三相 VELOUR 試験を行った。

な効果を示唆した。

患者と方法：

結論：

患者を FOLFIRI＋aflibercept（4mg / kg; n = 612）を受ける群とオキサリプラチン前治療歴のある mCRC 患者に対する Aflibercept

FOLFIRI＋プラセボ（n = 614）を受ける群にランダムに振り分けた。と FOLFIRI との併用療法は有意に生存期間を改善した。しかし、病勢進行（PD）または容認できない副作用が出現するまで治療を行VEGFR-2 阻害薬 ramcirumab における同様の臨床研究として知られった。主要評価項目は全生存期間（OS）とした。対象患者に日本人る第三相 RAISE 試験と比較して、ベバシズマブ不応を前提とした二は含まれていない。

次療法における有用性を確立できたと解釈するのは難しい。今後、二結果：

次療法における bevacizumab beyond PD (BBP)、ramcirumab ある

FOLFIRI＋aflibercept は FOLFIRI＋プラセボと比較して OS が有意に改善し（ハザード比 0.817; 95％CI 0.713〜0.937; P = .0032）、中央生存期間は 13.50 対 12.06 ヶ月であった。 また、Aflibercept はいは EGFR 阻害薬（Cetuximab、Panitumumab）との使い分けが主なトピックスとなる。