プロゲステロンのノンゲノミック作用に関する最近の話題
慶應義塾大学医学部産婦人科学教室

丸山哲夫

はじめには，私たちの研究結果と合致する点があるだけでなく，今後の私たちの研究の方向性を示してくれる知見でもあステロイドホルモン受容体は，リガンドであるステロります．本稿では，私たちの研究成果も含めてプロゲスイドホルモンに依存して核内で機能する転写因子であテロンのノンゲノミック作用についてのトピックを紹介

り，リガンドによるさまざまな標的遺伝子の転写活性おしたいと思います．

よび遺伝子発現を調節します．しかし一方でステロイドホルモンは，転写調節や新たな蛋白合成を介さないで，細胞膜や細胞質内において作用することが知られておプロゲステロンはプロゲステロン受容体と SFK の相互作用介してノンゲノミック作用を発揮する

り，ノンゲノミック作用といわれています．たとえば，

ＰＲには完全長の PR-B とＮ末端が短い PR-A が存

アフリカツメガエルの卵成熟，精子の先体反応，ある種在 し ま す が，Boonyaratanakornkit ら は PR-B と SFKの神経伝達物質の受容体活性化などが挙げられます．

が直接会合することを報告しました（Molecular Cell，いくつかの研究は，従来の核内・細胞質内のステロイ2002）．その会合ドメインとして，PR-B 側はアミノ酸ドホルモン受容体に加えて，細胞膜上にも受容体が存在配列で421-428番目に相当する proline の豊富な領域が，する可能性を指摘していますが，遺伝子クローニングなまた SFK 側では SH3（src homology ３）ドメインであどによるその本体の解明は未だになされていません．一ることを示しました．PR-B と SFK はリガンド存在下方，ステロイドホルモン受容体は，予め細胞膜や細胞質でのみ会合し，ＥＲも含め他のステロイドホルモン受容内に存在している機能分子とリガンド依存性に相互作用体や甲状腺ホルモン受容体は，SFK の SH3とは会合しをすることにより，リガンドからのシグナルを短時間にないことを示しました．またこの会合は，c-Src および核内へ伝えていくという分子メカニズムが考えられていその下流分子である MAP キナーゼの活性化を短時間にま す． た と え ば， エ ス ト ロ ゲ ン 受 容 体（ Ｅ Ｒ ） は，誘導するために必要であること，またＰＲの細胞増殖阻

insulin-like growth factor 受容体や PI3キナーゼの p85

害作用において上述の PR-B の proline 豊富領域が重要サブユニットなどの膜・細胞質に存在するシグナル伝達であることを示しました．一般に SFK は，自身のもつ分子と会合することが知られています．

リン酸化チロシン残基と SH2および SH3ドメインが分

エストロゲンは生殖系以外にも多様な組織・臓器に影子間内相互作用することにより closed conformation を響を及ぼしますが，プロゲステロンは比較的生殖現象に呈します．このため，キナーゼ活性領域が分子表面に露特化した作用を有する点でユニークなホルモンであり，出できない不活性化状態になっています．ここに，SFKその作用を担う分子メカニズムについては興味深いとこのリン酸化状態の変化が生じる，あるいは SH3ドメイろです．

ンに別の分子が会合することで，分子間内相互作用が消最近，プロゲステロン受容体（ＰＲ）が，膜シグナル失しますと，SFK は open conformation をとり，活性伝達分子である c-Src を代表とする Src ファミリーチロ化します．PR-Bは後者のメカニズム，すなわちPR-Bが，シンキナーゼ（SFK）と相互作用し，SFK を活性化す

SH3ドメインとの会合を通じて SH3ドメインを分子間内ることによりその下流分子へとシグナルを伝えていくと相互作用から解放することにより，SFK を活性化するいう報告がされました．私たちは，全く違う視点からプことを明らかにしました．

ロゲステロン依存性現象である子宮内膜脱落膜化の分子

このようにして PR-B は，細胞質内では SFK の活性メカニズムに c-Src が関与することを報告してきました

化因子として，核内では従来から知られているリガンドが，ＰＲと SFK 間の直接相互作用を示した最近の報告

依存性の転写因子として機能する，というモデルを彼ら

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日本生殖内分泌学会雑誌（2003）８：70-71

T O P I C S

は提唱しています．

子宮内膜脱落膜化における c-Src の活性化とその意義
私たちは，プロゲステロン依存性現象であり妊娠の成たところ，野生型マウスではホルモン処理および機械的刺激により脱落膜化（脱落膜腫形成）を誘導することができましたが，ノックアウトマウスではほとんど誘導することができないことがわかりました．

立・維持に必須の子宮内膜脱落膜化に関して，その分子現在のテーマとしては，Src の脱落膜化依存性活性化メカニズムの解明を研究テーマの１つとしています．この調節メカニズムを解明すること，さらに，阻害剤を用れまで私たちは，シグナル伝達経路における蛋白翻訳後いた実験結果から期待されることとして，c-Src を中心修飾に着目して，酸化還元（reduction-oxidation, redox）とする SFK を標的にした新しい脱落膜化制御療法の開反応を司る redox 制御分子やコアヒストンのアセチル発です．前述の Boonyaratanakornkit らによって異なる化が，脱落膜化の分子メカニズムの一端を担っているこアプローチで明らかにされた c-Src とプロゲステロンのとを明らかにしてきました．

密接な関係が，本研究を進めていくうえで重要なヒント

一方，チロシンリン酸化の側面からアプローチしたところ，脱落膜化に伴っていくつかの蛋白のチロシンリン酸化状態が変化することを見い出しました．その状態変になるのではないかと考えています．

最後に化を引き起こす責任キナーゼあるいはフォスファターゼ

体外受精や顕微授精の導入により，卵管機能障害や受を同定するべく解析を進めたところ，SFK の代表であ精障害は解決された感はあります．しかし，それらの生る c-Src がその候補キナーゼとして浮上してきました．

殖補助医療の進歩と普及にもかかわらず，妊娠率が頭打すなわち，脱落膜化に伴って Src は活性化し，それはちとなっている事実からも，着床障害が不妊症の原因とin vitro の脱落膜化モデルだけでなく，ヒトおよびマウして大きくクローズアップされてきています．着床障害

ス双方の in vivo 脱落膜化でも認められました．その生の克服は不妊治療の重要な課題であり，着床機構の解明物学的意義を検証するために，in vitro 脱落膜モデルには単に学問的興味に留まるものではありません．特に，おいて，Src 阻害剤を用いて検討したところ，われわれ着床過程において重要な役割を果たす脱落膜化のメカニの予想に反して，Src は逆に活性化しただけでなく，脱ズムの解明は，脱落膜化の制御を標的にした着床障害に落膜化も促進されました．この Src の逆説的活性化につ対する新しい薬剤や治療法，さらには新しい避妊法の開いては，現在そのメカニズムについて検討中ではありま発，内膜由来疾患に対するホルモン療法の adjuvant やすが，Src 活性化と脱落膜化が正の相関を示したことか

従来のホルモン療法に取って代わる新しいシグナル分子

ら，Src の脱落膜化における役割がより確かなものと考標的治療の開発に貢献するのではないかと私たちは期待えられました．私たちはさらに，Src ノックアウトマウしています．

スを用いて正常な脱落膜化が起きるか否かを検討しましトピックス

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