整形外科医師

渡邊拓也

骨軟部腫瘍に対する新規薬剤開発の動向について

１．骨軟部腫瘍の治療
骨肉腫：かつて治療は手術のみであり、化学療法など効かないとされてきた。
1970 年代までの骨肉腫の 5 年生存率：初診時転移なし、切断術のみ→15%程度〇集約化が叫ばれる大きな理由の一つとして、病理診断の難しさがある。病理医だけでは診断できず、正しい診

高悪性度肉腫は早期から微小転移が生じている。

断をするには専門的知識を持つ臨床医との連携が不可欠となる。

軟部肉腫：円形細胞肉腫（横紋筋肉腫、ユーイング肉腫など）は高感受性であるが、非円形細胞肉腫（紡錘形細→診断を難渋させる要因胞肉腫）に関しては未だに感受性が乏しいものが多い。

疾患が少ない（専門施設に集まる傾向が強い）

高悪性度肉腫に関しては、何らかの新規薬剤は必須であり、分子標的薬を中心に開発。



種類が豊富で、variation が多い



良悪性中間群のような判断の難しい疾患の存在

採取部位によって所見が変わってしまう

２．薬剤
mTOR 阻害剤
PhaseⅡ試験で PFS が有意に延長し、PhaseⅢ試験である SUCCEED 試験が行われたが PFS、OS ともにプラセボ群と差が出ず、そのまま頓挫してしまった。

Jaffe’s triangle

チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)

病理医三者が関わり合って診断を決めていくことが必要

PALETTE 試験で Pazopanib について PhaseⅢ試験が行われた。プラセボ群に対し、OS では差がでなかったものの、PFS は有意に延長し、2013 年 1 月より Pazopanib （ヴォトリエント）が発売された。
Trabectedin

臨床医

ホヤ貝より抽出された成分が DNA 鎖に結合して細胞増殖にかかわる転写因子が制御されるという機序と考えら放射線科医れている。キメラ融合遺伝子や転座を持つ軟部肉腫に対し強い抗腫瘍効果を発揮するという概念で様々な治験が行われてきた。
本邦で行われた PhaseⅡ試験では PFS、OS ともに有意に延長し、抗腫瘍効果も認められ、2015 年 9 月 28 日承認、2016 年 2 月、Trabectedin（ヨンデリス）発売となった。

同じ名前の肉腫でも Subtype により臨床像も違えば治療法も全く異なるという点が専門医以外に周知されていその他の薬剤開発ない実情があり、整形外科以外に初診した場合に専門施設に紹介することが遅れる。

Eribulin （ハラヴェン）、Mifamurtide、ワクチン療法、免疫チェックポイント阻害剤等

例えば脂肪肉腫（liposarcoma）には以下の subtype がある。
myxoid /round cell type liposarcoma

３．現況と今後の骨軟部腫瘍医療

pleomorphic liposarcoma〇2015 年



dedifferentiated liposarcoma

厚生労働省 稀少がんワーキンググループが制定→肉腫診療の集約化が真剣に話し合われるようになってきている。

well-differentiated liposarcoma( 高分化脂肪肉腫)は、現在は悪性ではなく中間群腫瘍の分類（1 例も転移なし）〇日本では現在、症例数が少ないにもかかわらず骨軟部腫瘍診療相談施設は 86 施設と諸外国に比べ数が多く、とされており、atypical lipomatous tumor の一群と捉えられている。

一施設あたり年間十分な症例数を得られる病院は少ない。また、担当診療科も複数にまたがっている現状がある。

ただし後腹膜や精索発生は脱分化を起こす。

〇日本整形外科学会のみ、悪性骨軟部腫瘍患者は原則としてその分野の知識、経験を積んでいる医師以外はむやみに手をつけずに必ず専門医に相談することを義務付けている。

このように、肉腫は診断、治療法ともに（手術技術の問題以前に）高度の専門的知識が必要であり、安→現在までの肉腫診療が緩やかには集約化されている状況は、日本整形外科学会の単独努力によってのみ集約化

易に不適切な切除はできない。

されているだけに過ぎない。

→肉腫を疑う場合や判明した場合には（病理診断が正しいか、臨床像から適切な初期治療の選択も検討〇今後さらに骨軟部腫瘍の治療成績を伸ばすためには、関わる多くの診療科横断的な共通概念を作ることが必要

必要）安易に治療を始めずにまず専門医へ相談が必要である。

不可欠である。それによって集約化がさらに進めば臨床治験や検体材料を用いた研究にも拍車がかかり、それこそが新規薬剤開発へとつながるものと考えられる。

→サルコーマカンファレンス、サルコーマセンターが将来的な理想像と言える。

進行扁平上皮癌の標準治療および呼吸器内科

医師

滝口

寬人

１．肺癌の治療方針

免疫チェックポイント阻害剤ニボルマブを使用した論文紹介

手術適応となるのはⅠ～Ⅱ、ⅢA 期の一部であり、それ以外は内科治療を行う。
扁平上皮癌には腺癌における EGFR 遺伝子変異のような driver mutation がなく、チロシンキナーゼ阻害剤

安全性においては Nivolumab 群では、倦怠感、食欲減退、無力症が多く、DTX 群では好中球減少症、倦怠感、（TKI）が利用できないため殺細胞性抗癌剤となる。Ⅳ期扁平上皮肺癌では PS、年齢によって治療レジメンが脱毛、悪心が多かった。

異なる。

結語：Nivolumab は、既治療進行扁平上皮癌の治療において、現在の治療よりも有意な生存期間の延長をもたらした。また、これらのベネフィットは、試験開始前の PD-L1 発現レベルにかかわらず認められた。

２．論文紹介ベネフィットを得る可能性が高い症例を検出するためには、十分な感度と特異性を持つ適切なバイオマーカーの

背景：非小細胞肺癌の約 30％は扁平上皮癌であり、進行期扁平上皮癌の治療では、1999 年に二次治療としてド同定が求められており、さらなる検討が必要である。

セタキセル（DTX）が承認されて以降ほとんど進展はない。ほとんどの新規薬剤は扁平上皮癌でほとんど効果が認められないか、まれな遺伝子変異を有する症例に限られている。Nivolumab は、腫瘍細胞の免疫回避を阻害す

３．免疫療法に特徴的な問題ることで、活性化 T 細胞による抗腫瘍免疫活性を回復し、腫瘍縮小効果を発揮することが期待されている。

① 免疫関連有害事象（immune-related adverse effect; irAE）

Nivolumab (オプジーボ)とは：ヒト型 IgG4 PD-1 免疫チェックポイント阻害薬であり、本邦では悪性黒色腫に免疫賦活化による自己免疫疾患様の有害事象

続いて「切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」で保険承認された。腫瘍免疫において、活性化Ｔ細胞上の PD-1Ipilimumab（ヒト型抗ヒト CTLA-4 モノクローナル抗体）の投与を受けた悪性黒色腫 298 例のうち肝障害と腫瘍細胞上 PD-1、PD-2 が結合し、T 細胞の活性化が阻害され、腫瘍細胞の免疫逃避が成立するが、Nivolumab（44%）、皮膚炎（27%）、下痢（19%）、下垂体炎（4%）、ブドウ膜炎（2%）

によって PD-1 が誘導するシグナルを遮断することにより活性化 T 細胞の抗腫瘍免疫活性を回復し、抗腫瘍効果

PD-1/PD-L1 は、末梢組織において腫瘍選択的に作用するため、CTLA-4 阻害に比べて irAE は少ないと言わを示す。

れているが、重症筋無力症、筋炎、大腸炎、肺臓炎による死亡例も報告されている。

試験デザイン：進行期肺扁平上皮癌再発例に対する無作為化オープンラベル第Ⅲ相試験②偽増悪（pseudo-progression）

腫瘍縮小効果の判定には RECIST ver1.1 を用い、治療開始９週目、そのあとは６週間毎に病勢が進行するまで治療初期に腫瘍増大が見られ、続いて遅発性に腫瘍縮小が見られる現象であり、免疫応答から治療効果発現に評価を行った。

時間を要することや、リンパ球の腫瘍浸潤による一時的な増大を認める。
初期に PD を認めた場合でも PD とせず、効果を再評価する新たな治療評価基準が必要か？
Immune-related response criteria （irRC）③ 治療コストNivolumab の場合 体重 50kg で 1 回投与 1,250,000 円、1 ヶ月

2,500,000 円、1 年間

30,000,000 円

特に、EGFR-TKI、ALK-TKI と異なり効果を発揮できるバイオマーカーが明らかでなく、進行期非小細胞肺癌であれば、万人に保険適応がある。限られた医療資源を有効に生かすため、治療によって恩恵を受ける患者群同定のためのバイオマーカーの同定が急がれる。
使用にあたり、患者の全身状態から使用の適応を判断する必要がある。
登録患者 352 名中、適合となりランダマイズ化されたのは 272 名、Nivolumab 群 135 名（実際治療を受けたのは 131 名）、DTX 群が 137 名（実際治療を受けたのは 129 名）であった。Nivolumab 群で治療を中断したのは110 名、継続が 21 名であり、DTX 群で治療を中断したのは 127 名、継続が 2 名であった。評価は、治療効果判定を Nivolumab 群で 135 名、DTX 群で 137 名にて行い、安全性を Nivolumab 群が 131 名、DTX が 129 名で行った。患者背景は両群ともほぼ同等であった。
結果：中間解析で Nivolumab 群の OS が DTX 群よりも優れたため、勧告早期中止となった。
Nivolumab 群において、OS が 3.2 カ月有意に延長し、41%の死亡率の低減が認められた。
Nivlolumab 群において、有意な PFS 延長と 38%の死亡/進行リスクの低減が認められた。
PD-L1 発現レベル（≥1%、≥5%、≥10%)は、OS および PFS に関して、予後因子、効果予測因子とならなかった。