②ESFT の診断（病理診断）
特別講演・論文紹介 外科学系整形外科学 渡邊 拓也 先生
特別講演 ユーイング腫瘍ファミリーの診断と治療①ユーイング肉腫（ユーイング腫瘍ファミリー；ESFT）の歴史、疫学
1925 年にユーイングが小児の原発性悪性骨腫瘍ということで提唱した。後に primitive neuroectodermal tumor：PNET と呼ばれる若年者軟部組織に発生する小円形細胞腫瘍や Askin 腫瘍と呼ばれる若年者の胸壁周囲に好発する腫瘍も同様の融合遺伝子（EWS）を持つことが分かり、これらは全て体中のどこの骨軟部組織にも発生する一連の疾患であることが判明、Ewing’s sarcoma family of tumors：ESFT ユ

Small round cell tumor ； 均一性のある小円形細胞腫瘍であり、ーイング腫瘍ファミリーと呼ばれる概念が定着することになった。

CD99 (MIC2)が細胞膜に陽性となる。

（1994 年）しかしこの事実は本邦の標準教科書にはほとんど載ってい最近の話題となっている鑑別疾患として「Ewing 様肉腫」がある。以ない。

前はユーイング肉腫と思われた組織像だったにも関わらず、EWS キメラ融合遺伝子は陰性のものが存在していた。

発生頻度は人口２００万人くらいに１人/年（本邦新規発生 70～80 例/年）とされており、骨原発:軟部原発＝ほぼ 1:1 である。好発年齢は若これらは別の疾患であり、特殊な融合遺伝子をもつ小円形細胞肉腫の年者に多い（骨原発：10 歳未満 36%、10 歳代 42%,男：女＝2：1）（軟存在が明らかになった。BCOR-CCNB3 肉腫、CIC-DUX4 再構成肉腫

部組織原発：20 歳代がピーク）。発生部位は骨原発のものは骨盤、大など融合遺伝子の名称がそのまま肉腫の名称になっている。

腿骨が多い。軟部原発のものは胸壁周囲（Askin 腫瘍）が比較的多いが様々な臓器にも発生報告がある。

ESFT は NKX2.2 が陽性となるという免疫染色に関するエビデンスが出てきており診断に極めて有用である。FISH 法でも、キメラ融合遺症状は腫脹、疼痛（主に骨原発）、発熱で白血球増多などの全身症状を伝子(EWS-FLI、EWS-ERG、EWS-ETV１)が認められ、診断に最も合併し、骨髄炎などとの鑑別を要する。

有用である。

③ESFT の治療体系の再発などである。

ESFT は集学的治療が必須であり必ず専門施設で精査・加療しなければならない。

ESFT の小児と成人症例を比較した論文では(Frontiers in oncology,

JESS’04 は複数科が一体となったグループであり、初診時転移を認め

08 May 2017)での報告；成人群では遠隔転移・軟部組織の原発巣・ない限局型 Ewing 肉腫に対しては VDC-IE-VDC-IE-VDC 療法後、切PNET の組織型が多く、予後が悪かった。早期に専門施設で治療を受除可能なら手術、不可能なら放射線治療をし、その後けることなく、非専門施設で治療後に紹介されてくる症例が多発して

IE-IE-VDC-IE-VDC-IE-VC-IE-VC-IE-VC 療法を行う（発生部位にはいた。2 群とも手術によって OS は改善した。手術なし症例では RT関わらない）。小さな ESFT であっても手術（広範切除）だけでは決は OS の改善と関連していたが、手術あり症例では RT は OS を改善して完治せず、集学的治療を必要とする。

しなかった。

進 行 例 に は high-dose

小児例は骨原発が多く、早期に専門施設へ紹介され系統的治療が受け

chemotherapy ＋ 自 家 末 梢 血 幹 細 胞 移 植（auto-PBSCT）の併用療法が行われてきているがその有用性は限定られていた。

的であり、５年生存率は限局例で 60%前後、転移例(stageIV)で 20%前後である。

しかし成人例は軟部組織発生が多いため、肉腫を専門としない科で初期治療がされてしまいがちで病理診断も難解であることから初回に標

超大量化学療法＋自己末梢血幹細胞移植では通常より大量の化学療法準治療がきちんと行われていない例が多かった。これが成人例が予後にて抗腫瘍効果を最大限に発揮する。骨髄が回復不能になるが、あら不良とされる最大の要因ではないかと議論されている。ESFT の概念

かじめ採取しておいた CD34 陽性の自家末梢血幹細胞を輸注しレスキが定着してからの報告では小児例、成人例に予後の差がなくなってきューさせる。前処置として全身放射線の追加をする場合があるが、ている。

MRD（minimal residual disease）の問題もあり化学療法感受性の高い腫瘍のみ適応となっている。

まとめ・ESFT は小児や若年成人の骨軟部組織のあらゆる部位に発生する。

ESFT の予後不良因子は・分子生物学的な疾患概念は固まっており、治療は大量化学療法を中腫瘍体積 100ml 以上・15 歳以上（成人例が予後不良である？）
・体心とした集学的治療が標準化され専門施設でのみ施行される。

幹発生・外科的切除（広範切除）不能例・初診時転移あり・２年以内

・疾患が稀であるためすべての医師にその概念が周知されている状況

ではない。
・若年成人例では胸壁周囲軟部組織や体幹臓器周辺の発生が多い。病方法；2000 年～2015 年にて多国間共同研究にて集められた症例 2
study (Euro-E.W.I.G.99

EWING-2008)のうち、標準治療として行理診断も難解であるため、早期に専門施設に紹介されずに標準的治われた VAI 療法のみの症例 118 例と標準治療と HDC（BUS+Mel）療が受けられていない例が散見される。

PBSCT を 施 行 し た 122 例 を ラ ン ダ ム 化 試 験 と し た 。 Primary
endopoint は EFS と OS で、フォロー期間は中央値 7.8 年であった。

→従来の臓器別の考え方では正しい対応ができないことから ESFT を

結果； 2000 年から 2015 年までの間に、高リスク（年齢中央値、17.1

疑った／診断された場合にはとにかく専門施設へ相談してください歳）に分類された 240 人の患者を、VAI（n = 118）または BuMel（n= 122）にランダムに割り当てた。化学療法単独の後に組織学的反応が乏しいため、試験に入ったのは 78％であった。追跡期間の中央値は論文紹介 限局性ハイリスクユーイング肉腫における標準化学療法と比較し 8た高用量化学療法および血液自己幹細胞レスキュー：Euro-EWING99 およ7.8 年であった。意思決定の分析では、イベントのリスクは、VAI：

び Ewing-2008 の結果て有意に減少した。 3 年および 8 年 EFS は 56.7％（95％CI、47.6％

High-Dose Chemotherapy and Blood Autologous Stem-Cell Rescue Compared〜65.4％）および 60.7％（95％CI、51.1％〜69.6％）に対してそれぞWith Standard Chemotherapy in Localized High-Risk Ewing Sarcoma: Results of

れ 69.0％（95％CI、60.2％〜76.6％ ％）対 47.1％（95％CI、37.7％

Euro-E.W.I.N.G99 and Ewing-2008~56.8％）であった。全生存率（OS）も BuMel：HR、0.63（95％CI、JCO;36-31, Nov.1, 201

0.41-0.95; P = 0.028）に有利であった。 3 年および 8 年の OS はそれ

HR、0.64（95％CI、0.43-0.95; P = .026）と比較して BuMel によっ

ぞれ 72.2％（95％CI、63.3％〜79.6％）および 64.5％（95％CI、54.4％~73.5％）に対して 78.0％（95％CI、69.6％~84.5％ 55.6％（95％CI、ESFT に対する標準治療は確立されているが、ハイリスク群、進行例45.8％〜65.1％）であった。結果は、感度分析において一貫していた。

は未だに予後不良である。ESFT に対する HDC+auto-PBSCT につい

BuMel 関連毒性の結果として 2 人の患者が死亡した.1 人は標準化学療ては進行例に多く施行されるが効果は限定的であり、十分な予後改善法後に死亡した。有意により多くの BuMel 患者は、複数の VAI コーには至っていない。

スと比較して、化学療法のこのコースから重度の急性毒性を経験した。

結論；限局性 ESFT ハイリスク群において、HDC+auto PBSCT は目的；転移のない ESFT のハイリスク群に対し、HDC+auto PBSCTEFS、OS 共に改善した。ハイリスク群においては標準治療に追加すの有無にて予後が改善するかを検証する。

る意義があると考えられた。