REVIEW

下垂体由来の成長因子やホルモンによる下垂体細胞の増殖制御
高橋純夫

岡山大学大学院自然科学研究科高次生物科学講座生体統御学分野

はじめにでも細胞増殖が他の細胞に比べて盛んであり，個体の生理状況に応じて細胞分裂頻度が著しく変動する．マウス

下垂体前葉細胞機能は，視床下部ホルモンや下垂体ホやラットにおいては，発情周期に応じてDNA合成や細ルモンの標的器官から分泌される末梢ホルモンによって胞分裂するプロラクチン産生細胞の割合が変動し，発情制御されている．その一方，下垂体内には，下垂体由来期にはＳ期細胞の著明な増加が認められる［４，９］．この成長因子等による局所的な制御機構，すなわち「下垂の発情期のプロラクチン産生細胞の増殖は，卵巣摘出に体内制御機構」があると考えられる［１，２］．下垂体内より低下し，かつ発情ホルモン投与により回復する．ま制御機構は，視床下部・標的器官系による中軸的制御機

た，動物実験においては，発情ホルモン投与により下垂構とは独立に機能するのではなく，相互に情報を交換し体腫瘍が誘発されることはよく知られている事実であ協調的に下垂体機能の制御に関与している．本稿では，る．こういった知見により，発情ホルモンがプロラクチ下垂体内制御機構の実例として，下垂体由来の成長因子ン産生細胞の増殖促進因子であると考えられてきた．そやホルモンによるプロラクチン産生細胞の増殖制御機構の一方，さまざまな細胞種を使った解析結果から，発情について紹介する．

ホルモンの細胞増殖作用は，成長因子を介する間接作用であると考えられている．下垂体前葉における発情ホル前葉細胞の増殖様式

モンによるプロラクチン産生細胞の増殖促進作用においても，下垂体前葉細胞において産生される成長因子が関下垂体の器官形成ならびに下垂体前葉細胞の分化機構与すると考えられる．下垂体由来の多数の成長因子やサについては多数の報告がなされている［３］．各前葉ホイトカインのなかで，どの因子が発情ホルモンの増殖促

ルモン産生細胞においてはDNA合成期にある細胞や分進作用を仲介する生理的な因子であるのだろうか．われ

裂中期の細胞が検出できるので，前葉ホルモン産生細胞

われはこれまでに下垂体前葉で産生されるinsulin-likeに分化した細胞が細胞分裂することが分かる［４，５］．

growth factor-I（IGF-I）やtransforming growth factor

したがって，下垂体形成期に前葉ホルモン産生細胞がは-α（TGF−α）がプロラクチン産生細胞の増殖や機能じめて出現した後は，それぞれの前葉ホルモン産生細胞制御に関与することを明らかにしてきた［２］．
その一方，が分裂して，各細胞集団は拡大していくと考えられる．

下垂体で産生されるTGF-βファミリーに属する成長因

その一方，ある種の下垂体腫瘍細胞においては，成長ホ子がプロラクチン産生細胞の増殖に関与することも他のルモン産生細胞が分裂を経ずにプロラクチン産生細胞に研究グループにより報告されてきた．本稿では，主に転換することが知られているので［６-８］，分化転換にTGF-αとTGF-β系によるプロラクチン産生細胞の増より他種のホルモン産生細胞に転換する様式も存在する

殖制御について紹介していく．と考えられる．

TGF-αによるプロラクチン産生細胞の増殖
発情ホルモンによるプロラクチン産生細胞の増殖
TGF-αは，epidermal growth factor（EGF）ファミプロラクチン産生細胞は，前葉ホルモン産生細胞の中連絡先：高橋純夫，岡山大学大学院自然科学研究科高次生物科学講座生体統御学分野（理学部生物学科）〒700-8530 岡山市津島中3-1-1
TEL: 086-251-7866
FAX: 086-251-7876
E-mail: stakaha@cc.okayama-u.ac.jp

リーに属する成長因子である．マウス下垂体においてはTGF-αは，成長ホルモン産生細胞で産生されることを明らかにした［10］．マウス下垂体前葉細胞の初代培養系においてTGF-αを投与すると，プロラクチン産生細胞のDNA合成が促進された［11］．その一方，発情ホルモン投与によりプロラクチン産生細胞のDNA合成，

日本生殖内分泌学会雑誌（2005）10：５-851

高橋 純夫

40+

Percentage of BrdUlabelled PRL cells

Growth hormone cell

TGF-α

Prolactin cell
Folliculostellate cell + TGF-β1+ bFGF

TGF-β3+-+25b20b15
105---+++

PD098059 ( 10-8M) -+--+-

LY294002 (10-8M)-+--+

TGF-α (10 ng/ml)

Estrogen

TGF-α，TGF-β1およびTGF-β3によるプロラクチン産生細胞の増殖制御機構．TGF-αはプロラクチン産生細胞のDNA合成を促進し，TGF-β1は抑制する．TGF-β3は濾胞星状細胞におけるbFGFの産生を促進する．bFGFは，プロラクチン産生細胞 の DNA 合 成 を 促 進 す る． 発 情 ホ ル モ ン は，TGF- α，TGF-β3及びbFGFの産生を促進し，TGF-β1の産生は抑制す
る．

300+

図１a35

図２-

TGF-α投与によるマウス下垂体前葉プロラクチン産生細胞（PRL cell） の DNA 合 成 に 及 ぼ す 効 果．DNA 合 成 は，bromodeoxyuridine（BrdU）の核への取込みにより検出した．
MAP-kinase阻害剤PD098059およびPI3-kinase阻害剤LY294002
は，TGF-αのDNA合成促進効果を抑制した．ａ：P＜0.05，対照群と比較．ｂ：P＜0.05，TGF-α投与群と比較．

TGF-α mRNA産生およびEGF受容体mRNA産生が促

発情ホルモンレベルが低いときには，TGF-β1が自己進されることや，抗TGF-α抗体の投与により発情ホル分泌的に作用して，プロラクチン産生細胞のDNA合成

モン投与によるDNA合成促進効果が抑制された［11］．

を抑制していると考えられる．

以上の結果より，われわれは，TGF-αは発情ホルモン

TGF-β3は，ラット下垂体ではプロラクチン産生細のプロラクチン細胞増殖効果の仲介因子であると考え胞で合成され，プロラクチン産生細胞の増殖を促進する

た．すなわち，成長ホルモン産生細胞において，発情ホ［16］．TGF-β3の合成は，発情ホルモンによって促進

ルモンによりTGF-αの産生が高まり，このTGF-αがされる．さらに発情ホルモンによるプロラクチン産生細プロラクチン産生細胞に作用しDNA合成を促進するこ胞 の 増 殖 は 抗TGF-β3抗 体 に よ っ て 抑 制 さ れ る の でと に な る（ 図 １）
．プロラクチン産生細胞における［16］，発情ホルモン効果は，TGF-β3によって仲介さTGF-α の シ グ ナ ル 伝 達 経 路 を PD0980509お よ びれることが分かる．しかしながら，プロラクチン産生細LY294002の 阻 害 剤 を 用 い て 解 析 し た と こ ろ，MAP 胞の増殖には，TGF-β3がプロラクチン産生細胞に直kinase系およびPI3-kinase系を介していることが分かっ接作用するのではなく，濾胞星状細胞（folliculostellate

た（図２）
．

cell，FS細 胞 ） で 産 生 さ れ るbasic fibroblast growth

図2

TGF-βによるプロラクチン産生細胞の増殖

factor（bFGF）が関与することが分かってきた［17，18］．
すなわち，発情ホルモンは，プロラクチン産生細胞のTGF-β3発現を高める．ついで，TGF-β3はFS細胞にTGF-β1，−β2および−β3は哺乳類で発現してい作用してbFGFの産生を高め，このbFGFがプロラクチ

るが，プロラクチン産生細胞の増殖制御に関係するのはン産生細胞に直接作用してDNA合成を促進すると考え

TGF-β1とTGF-β3である．TGF-βによるプロラクチ

られている（図１）．bFGF作用の発現には発情ホルモン細胞の増殖制御機構はSarkarらによって研究がすすンが必要であり，TGF-β3と発情ホルモンのクロストめられてきている．TGF-β1は，プロラクチン遺伝子

ークにはPKCおよびMAP kinase p44/42系が関与しての転写とプロラクチン産生細胞の増殖を抑制する

いる［19］．

［12，13］．このTGF-β1の増殖抑制は，p15およびp27を介したG1期の細胞周期の進行阻止に由来することが報 告 さ れ て い る［14］．ラット下垂体においては中葉ホルモンα-メラノサイト刺激ホルモンによるプロラクチン産生細胞の増殖

TGF-β1はプロラクチン産生細胞で産生され，その合成は発情ホルモンによって抑制される［15］．
したがって，6

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発情ホルモンによるプロラクチン分泌の増加には，下下垂体由来の成長因子やホルモンによる下垂体細胞の増殖制御

垂体中・後葉が存在することが必要であり［20］，中・後葉に発情ホルモン依存性のプロラクチン分泌促進因子が存在することが提唱されてきた．また，哺乳中のラットにおける吸飲刺激によるプロラクチン分泌の増加はα-メラノサイト刺激ホルモン（α-MSH）によることが報告されている［21］．そこで，われわれはプロラクチン分泌ならびにプロラクチン産生細胞の増殖に及ぼす中葉ホルモンであるα-MSHの効果を検討した．マウス
下垂体初代前葉細胞系にα-MSHを投与したところ，プロラクチン分泌が亢進するとともに，プロラクチン産生細胞のDNA合成も促進された［22，23］．α-MSHの受促進因子
TGF-α (GH)EGF (GH, PRL)
TGF-β3 (PRL)
bFGF (FS, GH, GTH)
IGF-I (GH)NGF (PRL)
galanin (PRL)
VIP (PRL)
図３

プロラクチン産生細胞+PRL-抑制因子
TGF-β1 (PRL)
calcitonin (GTH)
TNF-α (GH)

ラットやマウス下垂体におけるプロラクチン産生細胞の増殖を制御する成長因子．成長因子の括弧内の名称は，産生する細胞名を略記している（GH，成長ホルモン産生細胞；PRL，プロラクチン産生細胞；FS，濾胞星状細胞；GTH，生殖腺刺激ホルモン産生細胞）．詳細は総説［１，２］を参照．

容体であるメラノコルチン３受容体(MC3-R)は，マウス下垂体ではプロラクチン産生細胞に発現し，その発現は発情ホルモンにより促進されていた［24］．さらに，およびα-MSHによるプロラクチン産生細胞の増殖制御

発情ホルモン投与により中葉においては，α-MSHのプについて紹介した．TGF-αは成長ホルモン産生細胞でロホルモンであるプロオピオメラノコルチン（POMC）産生され，プロラクチン産生細胞に傍分泌的に作用する．

遺伝子の転写が促進され，α-MSHの産生が高まること

TGF-β3はプロラクチン産生細胞で産生され，その後が推察された．さらに，プロラクチン分泌の亢進していFS細胞に作用しbFGFを介してプロラクチン産生細胞のる哺乳中のマウスにおいて，中葉のPOMC mRNA発現増殖を促進する．このようにプロラクチン産生細胞の増が高まっていた［24］．われわれの得た知見は，これま殖制御において，増殖に対する第１段刺激となる発情ホでの報告と併せて，中葉α-MSHがプロラクチン産生細ルモンは，プロラクチン産生細胞またはそれ以外の細胞胞機能の制御因子であり，発情ホルモン作用を仲介するにおいて第２段刺激または第３段刺激となる成長因子の働 き を 担 う 可 能 性 を 示 す も の で あ る． な お， 中 葉産生を高め，間接的にプロラクチン産生細胞の増殖を促

α-MSHは，中葉から前葉に流れる血管系［25］を介し進することが分かってきた．このことは，発情ホルモンて輸送されると考えられる．

によるプロラクチン産生細胞の増殖には，成長ホルモン産生細胞もしくはFS細胞が共存することが必要である

その他の成長因子によるプロラクチン産生細胞の増殖ことを示している．下垂体細胞にとって近傍の下垂体細図３
ラットやマウス下垂体においてはさまざまな成長因子胞の存在が，細胞増殖や機能制御に必須であるのである．

が産生されている．成長ホルモン産生細胞においては，ることが知られている［26］．今後，発情ホルモンと成EGF，IGF-Iやtumor necrosis factor-α（TNF-α）な長因子による制御系とのクロストークを解析する必要がど が 産 生 さ れ，プロラクチン産生細胞におい て は，ある．

また，発情ホルモンは，cyclin D等の発現を直接制御す

nerve growth factor（NGF），galanin や vasoactive
intestinal peptide（VIP） な ど が 産 生 さ れ て い る．
calcitoninは，生殖腺刺激ホルモン産生細胞で産生される．これらの因子の受容体は，すべてプロラクチン産生細胞で検出されるので，傍分泌的にプロラクチン産生細胞 の 機 能 制 御に 関与することが可能である． 事 実，EGF，bFGF，IGF-Iおよびgalaninはプロラクチン産生細胞のDNA合成を促進し，TNF-αおよびcalcitoninは抑制することが報告されている（図３）
［２］．

まとめ
本稿では，TGF-α，TGF-βファミリーの成長因子

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高橋 純夫

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