ト ピ ック ス

減数分裂プログラムの制御における雌雄性差
熊本大学・発生医学研究所・染色体制御分野

石黒啓一郎!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

その後，生殖細胞をとりまく生殖巣内の体細胞が性決定．生殖細胞の発生過程と減数分裂を受けると，生殖細胞自身に雌雄性差が現れる．XX 型回の連続した染生殖細胞はそれをとりまく体細胞から Wnt シグナル ）や色体分配と細胞分裂の過程を経てゲノムが半数化され，BMP シグナル ，）を受けて，減数分裂にコンピテントな精子・卵子が形成される．減数第一分裂前期と呼ばれる状態になることが知られている．やがて中腎から分泌さ時期は細胞周期の G 期に相当するが，この時期には相れるレチノイン酸に応答して XX 型生殖細胞は減数分裂同染色体どうしの対合と減数分裂組換えによる二価染色に移行する．その後，XX 型生殖細胞は減数第一分裂前体の形成など，体細胞では見られない染色体の変化が観期の途中で，いったん停止の状態に入る．この卵子の休生殖細胞では，減数分裂と呼ばれる）察される ．このように減数分裂の分子機構は，本質的眠状態は一種の細胞周期の G 期での長期停止状態と見には細胞周期に減数分裂仕様の染色体制御のプログラムることができ，その後の排卵によって減数第一分裂を再が上乗せされたものと見なすことができる．

開するまでの期間はヒトの場合は 年以上にも及ぶ．こ

減数分裂は生殖巣における生殖細胞の発生のコンテクれにより，メスの生殖細胞は胎児期の時期に減数分裂にストから理解することが求められる．さらに減数分裂進入ったプールによって，生殖可能ライフスパンを支える行の制御には雌雄性差があることが知られている（図卵子数が決定される．胎児期精巣では体細胞で高発現す））．精巣では思春期以降ほぼ生涯にわたって減数分裂る Cyp B によってレチノイン酸が代謝されるため，XYが起きて精子産生が繰り返されるのに対して，卵巣では型生殖細胞はこのシグナルに応答せずこの時点で減数第胎児期に減数分裂が開始される．はじめ始原生殖細胞は，一分裂に進行することはない．XY 型生殖細胞はやがてXX 型，XY 型の性染色体構成にかかわらず多能性幹細胞

G 静止期に入り分裂を止めるが，思春期以降になると関連遺伝子を発現する細胞として生殖巣に出現するが，精子幹細胞から精母細胞への分化が持続的に供給されて）減数分裂が開始される．このように，生殖細胞の発生過この時点で雌雄の性差を区別する性質は現れていない ．

E11.5

E12.5

E13.5~
ゴノサイト

出生精原細胞10 日 ~
精母細胞

G0/G1 arrest
CYP26B1

始原生殖細胞A型

B型

STRA8レチノイン酸
性決定

減数分裂の開始

STRA8MEIOSIN
レチノイン酸図E18.5~ 出生E13.5~E14.5

BMP シグナル
WNT シグナル

減数分裂の開始
MEIOSIN
STRA8レチノイン酸

減数第一分裂前期

卵子の休眠

減数分裂のタイミングの性差
受精 日後頃，マウス始原生殖細胞は性決定を受ける．それと同時にメス生殖細胞は胎児期の卵巣で Wnt や BMP シグナルを受けて，減数分裂にコンピテントな状態になる．受精 ― 日後には，レチノイン酸に応答してメス生殖細胞は減数分裂に移行する．マウスでは出生前後の頃，卵子は減数第一分裂前期の途中で休眠状態に入る．胎児期精巣では，オス生殖細胞は細胞分裂を止めてゴノサイトと呼ばれる．この時点では，Cyp B によってレチノイン酸が代謝され，オス生殖細胞は減数分裂に進行することはない．

28

日本生殖内分泌学会雑誌（2022）27 : 28-32

TOPICSAWT

B

Meiosin KOWT

Meiosin KOC૜‫ޜ‬ǙȳɳɔɆɳɈǷࢁ৚ؒࣞಠ๢Ҹ๬͌૟݄
図STRA8૜‫ޜ‬Ѫࣵϡࢁ৚

MEIOSINؒࣞಠ๢Ҹ๬͌૟݄MEIOSIN は減数分裂関連遺伝子の転写活性化に働く（A）
欠損マウスの精巣は萎縮している．この精巣では減数分裂への進行が見られ（B）ず，精子が形成されていない．
欠損マウスにおける卵巣は萎縮が見られ，卵子は早期に枯渇する．

（C）減数分裂関連遺伝子はレチノイン酸や BMP，WNT などのシグナルを受けたり，ポリコーム抑制複合体から解除されて，減数分裂に進行する直前には弱いながら転写がコンピテントな状態に置かれている．MEIOSIN は STRA と複合体を形成して減数分裂関連遺伝子のプロモーターに結合して転写活性化に働く．

程では雌雄で異なる分泌性シグナルの応答が減数分裂開インをもつ DNA 結合因子と推測された．この MEIOSIN始のタイミングを制御することが知られている．と STRA は精巣および卵巣内で生殖細胞が減数分裂へと移行する時期に一過的に核内に出現す る．実 際 に．減数分裂の開始に働く転写活性化因子

Meiosin 遺伝子を欠損させると，雄雌ともに精巣・卵巣生殖細胞において体細胞分裂から減数分裂への切り替の萎縮を伴って不妊となることが判明した（図A， B）．

えが何によって制御されているのかという問題は，長年Meiosin を欠損させた生殖細胞では減数分裂に特徴的なの謎とされていた．雌雄ともに生殖細胞は生殖巣内でレ染色体動態は全く見られず，体細胞様の特徴を示す細胞チノイン酸に応答して減数分裂に進行することが知られが蓄積していた．このことは，Meiosin を欠損させた生― ）ていた ．ヒトやマウスではレチノイン酸に応答した生殖細胞が体細胞分裂から減数分裂への転換ができずに，殖細胞において，STRA と呼ばれるタンパク質が一過的依然として体細胞分裂様の細胞周期の制御下に置かれて― ）．この STRAいることを示唆している．これ ら 一 連 の 解 析 か ら，の発現誘導は，メスでは中腎からのレチノイン酸分泌をMEIOSIN は STRA と複合体を形成して体細胞分裂から受けて始原生殖細胞が減数分裂に移行する胎児期 E ．

減数分裂へのスイッチとして働く役割があることが示唆― ．日頃の卵巣内で見られる（図された．に発現誘導されることが知られていた）．オスにおいては，STRA の発現誘導はセルトリ細胞からのレチノイン酸分

MEIOSIN タンパク質には HMG-like ドメインと呼ば泌を受けて A 型精原細胞の B 型への分化のタイミングれる DNA 結合ドメインが見られる．事実，MEIOSINと精原細胞が精母細胞に分化するタイミングの度見らは STRA と複合体を形成して減数分裂に関連する遺伝））．しかしながら，STRA タンパク質には明子のプロモーターに結合することが ChIP-seq を用いたれる（図確な機能ドメインやモチーフが見当たらず，その分子機ゲノム結合部位の解析から明らかとなった（図能は長らく謎とされていた．最近われわれは，STRA と実際に MEIOSIN の標的遺伝子の多くは，Meiosin ノッ相互作用する新規の生殖細胞特異的タンパクを同定しクアウトマウスの精母細胞集団で大幅な発現低下が見らた ）．わ れ わ れ が MEIOSIS initiator（MEIOSIN）と 名れ，減数分裂に進行できなくなる表現型とよく符号する．

付けたタンパク質は，HMG-like ドメインと HLH ドメ

これらの結果を合わせて，MEIOSIN―STRA 複合体は減トピックス

C）
．

29

TOPICS

数分裂関連遺伝子を活性化するスイッチの役割を果たし子は，複数の腫瘍や癌化細胞株で高発現していることがていると考えられる．なお，ChIP-seq 解析データの詳明らかとなった．減数分裂組換え過程では，これらは細な検討から，MEIOSIN の結合部位は遺伝子のエンハ

BRCA ―RAD リコンビナーゼを適切に導いて相同染色ンサー領域やプロモーター上流領域ではなく転写開始点体を鋳型として組換えを達成させる働きがある．これにとよく一致することは注目される．これらの遺伝子は減対して，体細胞で Brme1および Hsf2bp 遺伝子が異所性数分裂に進行する直前には，ポリコームによる抑制からに発現してしまうと，BRCA ―RAD リコンビナーゼにの解除やレチノイン酸や BMP などのシグナルを受け作用して通常なら姉妹染色分体を鋳型とする相同組換えて，弱いながら転写がコンピテントな状態に置かれていの経路を干渉してしまい DNA 損傷の蓄積をもたらすこる， ）．MEIOSIN―STRA 複合体はポリメラーゼ II 或いは基本転写調節因子などに直接作用して，短期間で急速に転写発火の効果を発揮していることが示唆される．とが示唆される．
また Zinc finger ドメインタンパク質をコードする Zfp541も MEIOSIN 標的遺伝子の伝子である ）．ZFP

MEIOSIN 標的遺伝子の機能解明つとして同定された遺タンパク質はその zinc finger ド

メインを介して DNA に直接結合して転写抑制複合体を

先述のように MEIOSIN は STRA と複合体を形成し形成する ， ）．精巣では減数分裂が完了すると引き続きて減数分裂関連遺伝子のプロモーターに結合してこれらヒストンの脱離とプロタミンへの置き換えや核が高度にを活性化する．減数分裂の開始 因 子 の 発 見 に よ り，凝縮されるなど精子形成に特徴的な発生プログラムが進MEIOSIN の標的遺伝子には未解析遺伝子が多く含まれ行する．とりわけ精母細胞では減数第一分裂の終盤になることが判明した．これらの未解析遺伝子は軒並み機能ると，ヒストン修飾変化，ヒストンバリアントの置換をを推定できるドメインがないため機能不明とされるが，伴ってそれまで恒常的に活性化されていた多くの遺伝子減数分裂で何らかの役割を担う可能性がある．実際に，の発現が不活性化されることが知られている．ChIP-seq

MEIOSIN の標的となる未解析遺伝子について機能解析を用いたゲノム結合部位の解析から，減数第一分裂におを進めたところ，減数分裂に必須の役割を果たす新規のいて ZFP遺伝子が複数同定された．このうち最近の成果

転写制御に関連するタンパク質をコードする遺伝子を標例について紹介する．

はクロマチン結合因子やヒストン修飾など的として，これらクロマチン・エピジェネティクスの制4930432K21rik（Brme1）および4932437G14Rik（Hsf2bp）は MEIOSIN-STRA 複合体によって直接制御される標的遺伝子であるが，これらは二量体として複合体を御に関連する遺伝子群の発現を抑制するように働いていると考えられる．
Fbxo47も同様に MEIOSIN 標的遺伝子のつとして同形成して減数分裂組換えにおいて BRCA ―RAD リコン

定されたもので，F―box ドメインタンパク質をコードすビナーゼをリクルートする新規の DNA 修復因子であるる ）．この遺伝子を欠損すると減数第一分裂前期においことが判明した ）．Brme1と Hsf2bp はメス第一分裂前て相同染色体どうしはいったん対合するものの，早期に期の卵母細胞でも弱く発現するが，欠損マウスはオス特解離してしまい二価染色体を形成することができなくな異的に強い表現型を示す．欠損マウスでは，減数第一分る．この場合も，オスの精母細胞は減数第一分裂前期の裂前期のパキテン期で大部分の精母細胞が停止してしま終盤で死滅するが，メス妊性に影響は見られなかった．

い，自然交配ではほぼ不妊となる．また同時期に4932437

一般に F―box ドメインを持つタンパク質は，SCF E リG14Rik（Hsf2bp）は，他のグループによってもヒト原ガーゼの基質認識サブユニットとして機能することが知

発性卵巣不全患者の原因遺伝子の候補として報告されられている．FBXO が SCF E リガーゼの基質認識サた ）．

ブユニットとして取り込まれてタンパク質ユビキチン化

興味深いことに，本来は精巣でしか発現しないはずのに働くかどうかは不明であるが，なんらかの仕組みで遺伝子がある種の癌化細胞で異所性に発現する場合があFBXO は減数第一分裂前期の相同染色体の対合を安定り，このような遺伝子がコードするタンパク質は testisに維持する働きがあることが示唆される．

cancer antigen と呼ばれる．in silico 解析により4930432
K21rik（Brme1）および4932437G14Rik（Hsf2bp）遺伝30

日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.27 2022

TOPICSり，まだ多くがデータベース上で埋もれている可能性が減数分裂制御の雌雄性差ある．またこれらの遺伝子はヒトにも保存されているこ

先述のようにマウスのオス減数分裂で欠陥を現すもののメスでは顕著な表現型を示さない例が散見される．減数第一分裂の素過程では，おおむね共通のメカニズムが働くが，その制御には雌雄差が見られることが知られている．とりわけマウスのメスでは，減数分裂組換えにおいてゲノム上の組換えのポジションに偏りがあることや，それに伴う二価染色体のキアズマの位置の偏りや染色体対あたりの交差数に差があり，オスに比べてその数が若干多いことが知られている．減数分裂組換えは遺伝情報の多様性を生み出すこと以外に，キアズマの形成を介して第一分裂時に相同染色体間に張力を発生して分配エラーを起こさないように働くというもうつの重要な役割がある．老化に伴って高くなりがちな卵子の第一分裂の染色体分配エラー頻度を補償する仕組みと見る解釈もあるが，その生物学的意義は十分に解明されていない．
減数第一分裂の素過程において何らかの支障が生じると，直接的あるいは間接的な結果として相同染色体の対合がうまく行かなくなる場合が多く知られている．オス
では，パキテンチェックポイントと呼ばれる機構により相同染色体の対合が達成されたかどうかが厳密にチェックされ，欠陥を示す精母細胞は積極的に排除される ， ）．
一方，メスの減数分裂ではこのチェックポイント機構が甘く，第一分裂の素過程で生じた不具合に寛容であることが知られている．逆に言い換えれば，メスの卵巣では胎児期に減数分裂に進行した限られた数の卵子リソースを，多少のリスクを払ってでも確保する戦術をとっているものとも解釈される．この見方が妥当であるかは今後の疾患モデル動物を用いた分子メカニズムの検討が期待される．また，ある遺伝子のノックアウトマウスにおいてマウスのオスだけに不妊を示す表現型が，ヒト遺伝子の変異では原発性卵巣不全の原因として報告されている例もある ）．したがって，実験動物で得られる不妊のメカニズムの知見がヒトで顕在化する表現型と必ずしも符合しないケースがあることにも留意する必要があろう．
このように，減数分裂に関わる遺伝子の役割が雌雄で異なるウエイトを示す現象を考える場合には，一見正常に見える表現型の背後に隠された欠陥がある可能性について検討することが求められる．
先述のように MEIOSIN 標的遺伝子の中から，減数分裂に必須の役割を果たす新規の遺伝子が発見されておとがわかっており，疾患モデル動物を用いた解析は不妊の原因解明に大いに資することが期待される．

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トピックス

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