REVIEW

ラット性腺刺激ホルモン分泌の中枢性調節機構
舩橋利也，貴邑冨久子

横浜市立大学大学院医学研究科神経内分泌学部門

はじめにそれぞれ引き起こされる．視床下部からのGnRHのパルス状分泌およびサージ状分泌に関与する神経機構は，そ生殖生理機能を調節する性腺刺激ホルモン，すなわちれぞれGnRHパルスジェネレーターおよびGnRHサージ

黄体形成ホルモン（Luteinizing Hormone: LH）およびジェネレーターと定義される．これまでのわれわれの研

卵 胞 刺 激 ホ ル モ ン（Follicle Stimulating Hormone:

究から，少なくともラットにおいては，GnRHパルスジFSH） の 分 泌 は， 性 腺 刺 激 ホ ル モ ン 放 出 ホ ル モ ンェネレーターとGnRHサージジェネレーターは，それぞ（Gonadotropin-Releasing Hormone: GnRH） ニ ュ ー ロ

れ独立した神経回路であり，各ジェネレーターを構成すンから分泌されるGnRHにより支配されている．GnRHるGnRHニューロンやその分布も互いに異なると推察さニューロンの細胞体は視床下部に存在し，軸索を正中隆れる［１］．

起部の下垂体門脈毛細血管に送る．下垂体門脈中に分泌

正常な性周期を回帰している雌性動物の場合，卵胞期されたGnRHは下垂体前葉へ運ばれ，性腺刺激ホルモンには，視床下部のGnRHパルスジェネレーターの活動に産生細胞に作用し，LHおよびFSHの分泌を促す．これよりLHがパルス状に分泌される．これにより卵胞が発ら性腺刺激ホルモンは血流により末梢の性腺へ運ばれ，育し，顆粒細胞から分泌されるエストロジェンは，卵胞精巣もしくは卵巣に作用し，それぞれ，アンドロジェンの発育を促すと同時に，子宮内膜を増殖期へと導き，さもしくはエストロジェンおよびプロジェステロンの分泌らに視床下部および下垂体前葉へネガティブフィードバを促す．これらの性腺ステロイドホルモンは視床下部おック作用を及ぼし，LH分泌を低レベルに，つまりパルよび下垂体前葉にフィードバック作用を及ぼして，自身ス状LH分泌の頻度を一定レベルに抑える．やがて卵胞の分泌や，排卵を調節する．このように視床下部 - 下垂が十分に発育し，分泌されるエストロジェンの視床下部

体前葉 - 性腺系のそれぞれから分泌されるホルモンが，- 下垂体前葉への作用が時間的量的にある閾値を超える相互作用を示すことにより，生殖生理機能は調節されてと，エストロジェンはGnRHサージジェネレーターの活いる（図１）．

動亢進を引き起こして，GnRHがサージ状に分泌され，引き続いてサージ状LH分泌が起こり排卵が惹起される．

GnRHパルスジェネレーターとGnRHサージジェネ
レーターによる性周期の調節

LH分泌に対するこのようなエストロジェン作用はポジティブフィードバック作用と呼ばれる．排卵後，顆粒細胞は黄体を形成し，卵巣は黄体期へと移行する．この時雌性動物のLH分泌は，周期的な性周期を繰り返して期も再びGnRHパルスジェネレーターの活動によりパルいる場合，下垂体前葉から２つの様式をもって行われる．

ス状のLH分泌が起こり，黄体が維持されるが，卵胞期１つは基礎分泌（パルス状分泌），もう１つは排卵性分と比較するとパルス間隔は長く，振幅も大きい．黄体か泌（サージ状分泌）で，それぞれきわめて異なった分泌ら分泌されるプロジェステロンおよびエストロジェン様式を示す（図１）．前述したように性腺刺激ホルモンが，ネガティブフィードバック作用を及ぼすためとされ分泌を支配するのは視床下部からのGnRH分泌であり，ている．両ホルモンは子宮内膜を妊娠準備状態である分

したがって，パルス状LH分泌はパルス状GnRH分泌に泌期へと導く．

より，サージ状LH分泌はサージ状GnRH分泌により，GnRHパルスジェネレーターの神経回路
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GnRHニューロンはエストロジェン受容体をもたないので，エストロジェンがGnRHニューロンに直接作用することはない，とこれまで考えられてきた．すなわち，

日本生殖内分泌学会雑誌（2004）9：11-14

11舩橋 利也図１

他

視床下部-下垂体前葉-卵巣系の模式図
視索前野領域のGnRHサージジェネレーターは，エストロジェンのポジティブフィードバック作用を受けてサージ状にGnRHを分泌し，その結果，サージ状のLH分泌が惹起される．視床下部内側底部領域のGnRHパルスジェネレーターは，エストロジェンのネガティブフィードバック作用を受けてパルス状にGnRHを分泌し，それにより，パルス状のLH分泌が駆動される．

放射性物質で標識したエストロジェンの脳内取り込みをィードバック作用により抑制されたGnRHパルスジェネ

詳細に観察した結果，GnRHニューロンにはエストロジレーターの電気活動が速やかに回復するという知見によェンの取り込みが全く認められなかったのである［２］．

る［７］．

しかし，近年，GnRHニューロンに少なくともエストロラットのGnRHパルスジェネレーターは，視床下部内ジェン受容体βが発現していることが明らかにされ側底部領域に存在すると考えられる［１,８］．実際われた［３］．しかし，その生理的な役割は不明であり，現われは，パルスジェネレーターを担当するGnRHニュー

時点では，エストロジェンが間接的に，すなわち，他のロンの細胞体は，視床下部内側底部領域の中でも脳底にニューロンを介してGnRHニューロンの活動に影響を及

近い視床下部外側野に散在性に存在することを明らかにぼすと考えた方が，エストロジェンのネガティブフィーしている［９］．

ドバック作用やポジティブフィードバック作用の機序をうまく説明できると思われる．

それでは，GnRHニューロンのみでパルス状GnRH分泌は起こるのであろうか．GnRHニューロンが鼻板よりGnRHパルスジェネレーターに関する研究は，GnRH発生，分化する［10］ことを利用して，脳内へ移動してパルスジェネレーターの電気活動記録法の確立により格他のニューロンと神経回路を形成する前に，鼻板を培養段に進歩した．この電気活動とは，パルス状LH分泌にしてGnRHがパルス状に分泌されるか否か検討した．そ

先だって視床下部内側底部の弓状核─正中隆起部から記の結果，サルを用いたTerasawaらの報告［11］と同様に，録される，多ニューロン発射活動（multi-unit activity;ラットにおいても，GnRHはパルス状に分泌され，そのMUA）の高まり（MUAバースト，あるいはボレー）でパルス間隔は，in vivoのものと一致した［12］．この結ある［４-６］．卵巣摘除ラットにエストロジェンを投与

果は，GnRHニューロンのみでもパルス状分泌が駆動さすると，MUAのバースト間隔およびLHのパルス間隔はれることを推測させる．また，GnRHニューロンの不死延長し，LHのパルス振幅は減弱する［７］．したがって，化細胞株であるGT1-7細胞も，パルス状にGnRHを分泌

エストロジェンのネガティブフィードバック作用の本体

す る こ と が 知 ら れ て い る［13］． 興 味 深 い こ と に，は，視床下部のGnRHパルスジェネレーターに対する

GT1-7細胞の電気活動は同期しており，間欠的なバースMUAバースト間隔の延長であり，同時に下垂体前葉にト 状 で あ る［14］． し か し，GT1-7細 胞 の パ ル ス 状

対しては，GnRHに対する反応性の低下を引き起こす．

GnRH分泌のパルス間隔が約30分であるのに対して，電おそらくは，エストロジェンはオピオイドニューロンを気活動のバースト間隔は約10秒ときわめて短く，このバ介してGnRHパルスジェネレーターの活動を抑制するとースト活動がパルス状GnRH分泌といかなる関係にある推察される．その理由は，オピオイド受容体拮抗剤のナのかは，全く不明である．しかし，GT1-7細胞がギャッロキソンを投与すると，エストロジェンのネガティブフプ結合を介して同期した活動を行っているということは12

日本生殖内分泌学会雑誌

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ラット性腺刺激ホルモン分泌の中枢性調節機構［14］，視床下部のGnRHニューロンも同期した活動を行っていることを想像させる．

抑制が解除されるのであろうか．
脱抑制の始まる時刻は，ラットでは発情前期の日の午後２時と推測されるので［27］，生物時計である視交叉上核からの情報が脱抑制開GnRHサージジェネレーターの神経回路始の時刻を知らせている可能性が高い．われわれは，視交叉上核と視索前野を共培養した実験から，arginine-ラットにおいて，排卵を惹起するためのサージ状LHvasopressin（AVP）ニューロンが時刻情報を伝えると分泌を引き起こすのはサージ状GnRH分泌である［15］．

考えている［28］．また，エストロジェンが視索前野の一時期，サルを用いた研究から，エストロジェンのポジAVP受 容 体1aの 発 現 を 惹 起 す る こ と に よ り［29］，ティブフィードバックの作用の本体は下垂体前葉に対すGnRHサージジェネレーターがAVPニューロンからの時るものであり，GnRHパルスジェネレーターの活動のみ刻情報を受け取り可能となると推測している．実際，発で性周期は維持されていると主張された
［16］
．しかし，

情前期のラットの脳室内にAVP受容体の拮抗剤を投与

直接にGnRHを測定したその後の研究から，サルにおいすると，サージ状LH分泌が抑制される［30］．さらにごてもラットと同様に，サージ状LH分泌に先行するサー

く最近，視索前野のGABAニューロンがAVP受容体1aジ状GnRH分泌の存在が明らかにされた［17］．さらに，受容体を発現し，それがエストロジェンにより調節されエストロジェンのポジティブフィードバック作用によっていることが明らかにされた［31］．てサージ状LH分泌が起こっている間，GnRHパルスジ以上の研究成果から，われわれは，少なくともラットェネレーターの電気活動は抑制されていることが示されにおいては，視索前野のGnRHニューロンおよびGABAた［18-20］．したがって，サルでもサージ状LH分泌をニューロン，そして視交叉上核のAVPニューロンが，支配するGnRHサージジェネレーターが存在すると考えGnRHサージジェネレーターを構成すると考えている．

た方が自然であろう．

エストロジェンのポジティブフィードバック作用の本体

ラットにおいては，サージ状LH分泌のときにサージジェネレーターが存在する視索前野のGnRHニューロンは，GABAニューロンに対するものであろうと推察している．にFosが発現することから［21］，GnRHニューロンの活動がサージ状GnRH分泌のために上昇していると推測され，エストロジェンのポジティブフィードバック作用は，GnRHサージジェネレーターの活動上昇を惹起することにあると考えられる．前述したようにGnRHニューロン
はエストロジェン受容体をもたないと考えると，エストロジェン作用を受けるニューロンを同定する必要がある．われわれは，それはGABAニューロンであると考えている．GABAニューロンはエストロジェン受容体をもち［22］，発情前期のラットの視索前野にGABAを投与するとサージ状LH分泌が抑制され［23］，視索前野内へのGABA放出が，サージ状LH分泌に先行して減少する
こと［24］，発情前期の日の正午から13時までの間，GABAA受容体拮抗剤のビククリンを投与すると，サージ状LH分泌が早まり［25］，それと一致して視索前野領域のGnRHニューロンにFosが発現すること［26］，などの観察はGnRHサージジェネレーター活動にGABAニューロンが深く関わっていることを示している．したがって，①GABAニューロンがGnRHニューロンを抑制すること，②GABAニューロンの抑制作用はエストロジェンにより強まること，③この抑制の解除（脱抑制）が起こること，がサージ状GnRH分泌を引き起こす機序とわれわれは考えている．それでは，いかなる機序によりこの

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