私の研究

私の研究
胎盤の形態を決める進化の伴走者～胎盤と内在性レトロウイルス～櫻井 敏博（さくらい としひろ）
奥羽大学 薬学部 生物・衛生化学分野
准教授

はじめにために驚くべき“原石”を手に入れました。それ

世界中で猛威を振るっている新型コロナウイルが胎盤であり、今日まで繁栄し続ける真獣類の始ス（SARS-CoV-2）は、突然われわれの社会に出まりでもありました。児を体内に入れて持ち歩く現し、これまでの生活習慣を一変させました。な

ことで捕食から保護できる胎生を手に入れること

かなかその姿を画面に映し出されずに登場人物をができたのは、紛れもなく小型哺乳類に感染した次々と死に至らしめるホラー映画の殺人鬼ように、ウイルスのおかげであったのです。

目に見えず、知らず知らずのうちに感染するウイルス。それ故、われわれがウイルスに対して抱くガラクタの中のお宝！？－内在性レトロウイルス

感情は不安や恐怖かもしれません。しかし、細菌生命が誕生したのは今から約38億年前。ウイルにも善玉と呼ばれる細菌がいるように、ウイルススが地球上に出現したのも生命の誕生とほぼ同時にも生命にとって都合のいいウイルスがいると聞期だと考えられています。生命の誕生とともにウいたら、その感情は少し変わるのではないでしょイルス感染症との闘いが始まり、いたちごっこのうか。

ように“共進化”を続けながらその歴史を刻んでかつて「お腹が大きくなるのは嫌、卵で産みたきました。実際、われわれのゲノムには、太古のい」と女優さんが結婚会見で発言し、世間を賑わ

昔に哺乳類の祖先が感染したウイルスの痕跡が刻せました（今風にいうと炎上ですが）。では、わまれています。

れわれ哺乳類はいつから児を体内で育てるようにばっこ

今から約30年前の1990年、ヒトゲノム計画が始なったのでしょうか。大型の捕食恐竜が跋扈してまりました。この計画は30億以上もあるヒトゲノいた遥か昔、真獣類（有胎盤類）の共通祖先でネムの塩基配列をすべて解読しようという壮大な試

ズミのような形をした小型の哺乳類は、生き残るみでした。実際、ヒトゲノム計画の終了宣言が出60

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私の研究されたのは、開始から13年後の2003年のことでしりも多く存在します（図１）。ERV とは、ウイルた。驚いたことに、全ゲノム配列の中に占める遺スが生物の生殖細胞に感染し宿主ゲノムに取り込伝子の数は、わずか２万2,000程度であり、当初まれることによって次世代に継承され、内在化し予測していた遺伝子数よりもずっと少なく、ヒトたウイルスの塩基配列のことです。ERV 自体はウゲノムの30億塩基対における機能遺伝子の割合はイルスを作り出すことはなく、いわば DNA に刻わずか1.5％に過ぎませんでした（図１）。タンパ

まれたウイルス感染の痕跡（化石）となっていまク質こそ生命活動の源と考えられていた当時、残す。しかし、そんな“化石”でも生命活動を行うりの98.5％を占める塩基配列は何のために存在す上で重要な機能をもつことが分かってきました。

るのかよく分からないガラクタだったので、これをジャンク DNA と呼んでいました。想像してみ胎盤と内在性レトロウイルスてください。「私の研究」を読むのを一日千秋の胎盤は、生命の進化上、比較的新しく獲得した思いで待ち望み、手にとったその本の内容が、研器官で、胎児を子宮の中で発育させる胎生動物に究に関する記述はわずか1.5％ほどで、残りは雑とって大変重要な器官です。胎盤は、胎児発育の談でしかなかったと知った読者の皆さんの驚きはための栄養やガス、老廃物などの物質交換機能、如何ほどでしょうか。驚愕どころか怒りを覚える

妊娠を維持するための内分泌機能、さらに、異物方もいるのではないでしょうか。しかし雑談も人である胎児を母親の免疫系から守る免疫調節機能生を有意義に楽しくするのに役立つこともありまなど、多様な機能を有しています。もう少し胎盤す。

について掘り下げると、胎盤は動物種によって由ヒトゲノム計画が終了してから20年近くが経過来が異なります。例えば、サメなどの軟骨魚類のし、この間に分子生物学は目覚ましい進歩を遂げ、一部や単孔類、そしてほとんどの有袋類は、卵黄当時ガラクタだとみなされたジャンク DNA にも嚢から発達してできた卵黄嚢胎盤をもち、その他役割があることが分かってきました。その１つがの真獣類は漿尿膜胎盤という胎盤をもちます。

“内在性レトロウイルス（ERV）”です。ヒトのここでは漿尿膜胎盤について、形状や構造の多ERV は全ゲノムの約８％にも及び、機能遺伝子よ様性に着目します。漿尿膜胎盤は妊娠を維持する

図１

ヒトゲノムの構成要素

約30億塩基対からなるヒトゲノムでは、タンパク質に翻訳される遺伝子領域は1.5% 程度である。レトロトランスポゾンなどの反復配列はヒトゲノムの約40% を占める。

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私の研究ための哺乳類共通の器官ですが、その構造や構成細胞は動物種によって異なります。基本的に胎盤はその形状から以下の４種類に大別され、ウマやブタなどの叢毛性胎盤、ウシやヒツジなどの散在性胎盤、イヌやネコなどの帯状胎盤、ヒトやマウスなどの盤状胎盤があります（図２）。また、胎盤形成の違いによって半胎盤（無脱落膜胎盤）と真胎盤（脱落膜胎盤）の２つに分類されます（図２）。さらに胎児側の胎盤、特に栄養膜細胞の子宮への浸潤性の差異による分類も行われていて、栄養膜細胞の母胎子宮への浸潤性の低い順から大別すると、上皮絨毛胎盤、結合織絨毛胎盤、内皮

図３

母体組織と胎児絨毛の接触による胎盤分類①子宮内膜上皮と絨毛上皮同士が接する。②絨毛上皮が子宮の結合織に接する。③絨毛上皮が母体の血管内皮と接する。④母体血液と絨毛上皮が接する。

絨毛胎盤、血絨毛胎盤の４種類に分類されます（図３）。
では、胎盤は胎児を育むという共通した機能をレトロトランスポゾンなどの転移因子で構成されもつ器官でありながらも、どうしてこんなにも多ています（図１）。なかでも long terminal repeat

種多様な形状が存在するのでしょうか。それに（LTR）型レトロトランスポゾン、またはレトロ

はまず、Peg10（paternally expressed gene 10 ;ウイルスが変化し内在化することで宿主の遺伝子

Sirh1）や Peg11/Sirh2といわれるレトロトランスとして機能を獲得したものが、哺乳類の特徴であポゾンに由来する遺伝子を考えなければなりませ

る胎生の獲得に関与したと考えられています。実ん。詳細は割愛しますが、ヒトゲノムの約40％が際、有袋類と真獣類のゲノム上において、父性発現の Peg10/Sirh1は全く同じ遺伝子座に位置し、アミノ酸配列が保存されているだけではなく、その周辺遺伝子も保存されていることから、共通祖先での挿入によって生み出された遺伝子だと考えられます。Peg10/Sirh1は有袋類・真獣類のゲノムに、Peg11/Sirh2は真獣類のゲノムのみに挿入されていること、また、Peg10/Sirh1は、胎盤形成初期の栄養膜細胞の成長に、Peg11/Sirh2は、胎児側胎盤の毛細血管内皮細胞の維持に関わっていることから、真獣類は Peg10/Sirh1と図２絨毛の分布による胎盤分類①絨毛が子宮全体に分布した胎盤が形成される。②子宮内膜に存在する数十～百数十の子宮小丘に付着するように胎盤が形成される。③胎児を一周するように帯状の胎盤が形成される。④盤状の胎盤が形成され、へその緒が胎児と連結する。①と②を併せて半胎盤と呼び、分娩時母体組織の損傷が少ない。③と④を併せて真胎盤と呼び、分娩時に母体側組織の欠損が大きい。その際剥離する子宮内膜部分を脱落膜と呼ぶ。

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Peg11/Sirh2の内在化とその機能の発現によって胎生を確立したと考えることができます（図４）。
しかし、この２つの遺伝子だけでは動物種間の胎盤形態の多様性は説明できません。そこで、Peg10/Sirh1のように哺乳類共通の遺伝子によって獲得した胎盤は、胎児を育むという根幹の胎生私の研究は合胞体性栄養膜細胞は存在しません。その代わりに、細胞性栄養膜細胞が二核化した細胞やその細胞が子宮上皮細胞と融合した三核～多核細胞が存在します。細胞性栄養膜細胞がどのように二核化するのかに関しては未だに分かっていません
が、その二核細胞と子宮上皮細胞との融合に、ヒトのシンシチンに似た機能をもつウシ特異的なERV（BERV-K1や Syncytin-Rum1）が関与していることが分かってきました。私は、ウシの胎盤
図４

レトロトランスポゾンと胎生の獲得

LTR 型レトロトランスポゾン（Peg10および Peg11）が内在化したと推定される時期と系統分類形態に寄与する ERV の探索とその機能解析に取り組んでいます。現在までにウシ胎盤に発現する ERV として見出したものとして、BERV-P やBEEV-K3などがあり、その機能解析を行ってい機能を保持しつつ、新たに種特異的にウイルスにます。将来的には Peg10/Sirh1と Peg11/Sirh2を感染したことで ERV を獲得し、動物種それぞれ獲得した当初の胎盤原基“原石”を試験管内で再の“外適応”によって胎盤形態の多様性が生まれ現し、ウシの胎盤機能を発現する ERV を導入すたと考えられないでしょうか。例えば、血絨毛性ることで、ウシの胎盤“ダイヤモンド”を試験管胎盤をもつ霊長類や齧歯類では、シンシチンと内で樹立したいと思っています。

いう ERV が、胚栄養膜細胞同士の細胞融合や母親の免疫から逃れる免疫抑制機能を担っていまおわりにす。ヒトでは、着床後に細胞性栄養膜細胞同士のウイルスは時に猛威を振るい、種の生存を脅か融合が起こり、合胞体性栄養膜細胞が形成されます存在ですが、ウイルスに感染していなければ、す。その後は、妊娠満期まで合胞体性栄養膜細胞胎盤で児を育てる真獣類は誕生していませんでしと細胞性栄養膜細胞との融合が続きます。このとた。ERV は、胎盤構造の多様性を構築しただけ

き、合胞体性栄養膜細胞は増殖能を有してはおらではなく、脳の認知機能や皮膚の保湿など多様なず、細胞性栄養膜細胞と融合し続けることで、細機能に関与していることが分かってきました。こ胞活性を維持し続けています。つまり、長期の胎のように、ウイルスは種の“進化の伴走者”とし盤機能の維持のためには新たに種特異的に獲得して共に歩んできたのです。種のゲノムに刻まれたた ERV であるシンシチンの存在が重要であった

ウイルス感染の痕跡に関する研究は、既存の遺伝と考えられます。

子群では説明できなかったダイナミックな生命の一方、ウシの胎盤形態である結合織絨毛胎盤で進化を説明する新しい概念になりつつあります。

＜プロフィール＞
2006年、東京薬科大学大学院薬学専攻科博士後期課程修了（薬学博士）
東京大学農学部や東京理科大学薬学部などを経て、2019年より現職。他に「妊娠成立時の子宮内環境の解明と再構築」や「漢方薬の胎盤形成に与える影響」をテーマに研究を行っている。

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