ト ピ ック ス

多囊胞性卵巣症候群患者のステロイド代謝
国立成育医療研究センター研究所

分子内分泌研究部

齊藤 和毅，深見 真紀!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!の症例では卵巣アンドロゲン異常産生を伴わない副腎の．はじめに異常アンドロゲン産生が認められた．他の研究者による多囊胞性卵巣症候群（PCOS）は排卵障害，卵巣多囊

PCOS 患者を対象とした研究の結果も同様であり，いず胞像およびアンドロゲン過剰産生を主徴とし，生殖年齢

れも PCOS における過剰アンドロゲンは主に卵巣に由女性の ％程度に認められる疾患である．本症の発症に来し，はインスリン抵抗性などの内分泌学的異常が関与するこン過剰が生じることを示唆している［〜割程度の患者において副腎でのアンドロゲ］．とが知られているが，いまだその病因は明らかにされて卵 巣 で の ア ン ド ロ ゲ ン 産 生 経 路［cholesterol→

いない．その臨床像には人種間で差があり，アジア人でpregnenolone→DHEA→androstenedione（Δ A）→testos-は肥満を呈する患者が少なく，アンドロゲン過剰徴候がterone（T）］において，cholesterol からΔ A までの合比較的軽度であることが報告されている［成は莢膜細胞により担われる．一方で莢膜細胞にはアロ］．

近年，ステロイド測定において，従来の免疫学的測定マターゼが存在しないため，莢膜細胞で合成されたアン法に代わりガスクロマトグラフ・質量分析（GC―MS）

ドロゲンであるΔ A や T は基底膜を通過した後に，顆や液体クロマトグラフ・タンデム質量分析（LC―MS/粒膜細胞で estrone や estradiol などのエストロゲンへ変MS）などの質量分析法が開発された．PCOS 患者にお換される［］．

いてもこれらを用いた研究が行われ，新たな知見が報告

PCOS 患者の卵巣由来細胞の研究から，莢膜細胞の機されている．本稿では，PCOS 患者および正常女性のア能異常がアンドロゲン過剰状態に関与することが報告さ

ンドロゲン産生における最近のトピックを紹介する．

れている．Nelson らは卵巣の莢膜細胞の培養実験を行．卵巣および副腎のアンドロゲン産生について
生殖年齢女性におけるアンドロゲンの主要産生臓器は，卵巣と副腎である［］．卵巣では莢膜細胞が黄体

い，PCOS 患者の莢膜細胞で は CYP

A お よ び CYP

A の mRNA の発現が亢進していること，およびこTのれらに起因する progesterone， ―OH progesterone，産生が亢進していることを報告した［］．一方，Δ A化ホルモンの刺激を受けてアンドロゲンを産生する．一を T に 変 換 す る 酵 素 で あ る β―hydroxysteroid dehy-

方副腎では網状帯において dehydroepiandrosterone をdrogenase（ βHSD）は，PCOS 患 者 の ア ン ド ロ ゲ ン

主とするアンドロゲンが産生される．これら臓器におい産生には影響を与えないことが見い出された［て産生されたアンドロゲンは，主として卵巣の顆粒膜細上の結果より Nelson らは，PCOS 患者における T の過胞のアロマターゼによってエストロゲンへと変換され剰はΔ A を T に変換する βHSD の酵素活性の亢進にる．

よるものではなく，Δ A などの T の前駆体の蓄積の結

これまでの研究によって，PCOS のアンドロゲン過剰には卵巣が大きく寄与することが明らかとなった．Rosenfield らは PCOS 患者を含むアンドロゲン過剰症の女］．以果であると結論づけている．

．質量分析法によるステロイド測定性に対して gonadotropin releasing hormone および cor-アンドロゲンの過剰状態が PCOS の主要病態である

ticotropin releasing hormone 負荷試験を行い，アン ドことは明白であるが，臨床の現場においてアンドロゲンロゲン産生における卵巣および副腎の寄与を検討した過剰の診断は困難である．主要な問題点の［］．その結果，アンドロゲン過剰症女性の ％で卵巣における血清中アンドロゲンの測定精度が低いことであにおけるアンドロゲン過剰産生が確認された．一方， ％る．血清学的アンドロゲン過剰は，多くの場合には血清36

日本生殖内分泌学会雑誌（2016）21 : 36-38

つは，女性TOPICS&KROHVWHURO♳␇䤓 ˂俛恾
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図

古典的および非古典的アンドロゲン産生経路（文献 graphical abstract より引用，一部改編）
従来知られている古典的アンドロゲン産生経路に加え，近年，非古典的アンドロゲン産生経路として androstanedione mediated pathway と backdoor pathway が知られるようになった．非古典的アンドロゲン産生
経路は testosterone を介さずに最も強力なアンドロゲンである dihydrotestosterone（DHT）を産生する．

中 total T お よ び sex hormone-binding globulin を 測 定

中濃度 に つ い て LC―MS/MS お よ び radioimmunoassay

することにより診断される．しかし女性の血清 T 濃度（RIA）での測定値を比較した［は男性に比べて低く，免疫学的測定法はこの低濃度域をの測定値はいずれも LC―MS/MS を用いた測定値よりも測定するのには適さない．近年，質量分析法を用いた血高く，特に低濃度域の測定において交差反応の影響を強清中ステロイドの測定が行われるようになった．GC―MSく受けることが明らかとなった．今後，GC―MS や LC―や LC―MS/MS と呼ばれるこれらの手法は，従来法に比MS/MS によるステロイドの精密な測定により，PCOSして高い選択性と感度を有しており，構造が類似するスの診断に有用な血清マーカーが明らかになると期待されテロイドの交差反応が比較的少ないという特徴を有する．そのためには，今後さらに多様な人種で測定を行い，る．

データを蓄積することが必要である．

Stener-Victorin らは 名の PCOS 患者と 名の正常月］．その結果，RIA で．非古典的アンドロゲン産生経路

経女性を対象に，エストロゲン，アンドロゲン，および］．その結

近年，ヒトおよび他の生物において，従来知られてい果，PCOS 患者では正常女性と比較して，血清中の多くる古典的経路（Δ ，Δ 経路）とは異なる新たなアンの性ステロイドおよびその前駆体，代謝物の濃度が有意

ドロゲン産生経路が同定された．これらの非古典的経路に高値であった．しかし年齢および body-mass index をでは，T を介さずに最も強力なアンドロゲンである dihy-考慮したその後の多変量解析では，PCOS の罹患・非罹drotestosterone（DHT）が産生される．この非古典的経患に関連するのは estrone と free T のみであった．ま路にはΔ A から androstanedione を経由して DHT を産た，これらのうち estrone がより強い PCOS のリスク因生する androstanedione mediated pathway や，胎児期男子 で あ り，receiver-operating characteristic analysis に児の外性器形成に関わるbackdoor pathway（pregnenolone

その前駆体ならびに代謝産物を測定した［―OH allopregnanolone→androsterone→DHT）が含おいても estrone が PCOS の診断における感度・特異度→が優れていた．一方 Keefe らは PCOS 患者および正常まれる（図月経女性を対象に，アンドロゲンと progesterone の血および PCOS 患者を対象に，これらの非典型的アンド）［ ， ］．最近著者らは，正常月経女性

トピックス

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TOPICS

ロゲン産生経路も含めたステロイド代謝産物を LC―MS謝/MS で測定した［ ］．

本研究に関してご指導をいただきました徳島大学産婦人科の苛原 稔先生と松崎利也先生に感謝申し上げます．

群間の比較および各ステロイド間の関係について統計解析を行い，各経路上のステロイド濃度の関連を検討した．その結果，正常月経女性において DHT が古典経路上の前駆ステロイドである T のみならず，非古典的経路における前駆体である androstanedione および androstanediol と相関することが見い出された．さらに androstanedione と androstanediol は，各非古典的経路上のステロイドと有意に相関した．この結果は，正常月経女性において古典的経路と非古典的経路がともに働いていることを示唆する．一方で PCOS患者では，正常月経女性と比較して T，androstanedione，androstanediol のいずれも高値であったが，DHT との相関に関しては T が弱く相関するのみであった．この結果は，PCOS 患者のアンドロゲン過剰状態の形成において古典的経路が主要な役割を担い，非古典的経路は補助的な役割であることを示す．さらに POCS 患者では正常月経女性と比較して各ステロイドの相関関係が弱いことから，古典的および非古典的経路のバランスに個人差が存在することが示唆される．したがって，PCOS 患者においては，臨床像が多様であることと同様に，ステロイド代謝パターンも多様であると推測される．

．おわりに質量分析法を用いたホルモン測定により，従来法と比較して高い選択性と感度でアンドロゲンの測定が可能になった．これによって PCOS 患者では複数のステロイド産生経路を介してアンドロゲン過剰の病態が形成されること，さらにステロイド代謝パターンに症例間差異があることが明らかとなった．今後，多数の患者を対象とした検討により，PCOS の診断に役立つ血清マーカーが同定されると期待される．

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日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.21 2016

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