ト ピ ック ス

生殖内分泌とプレコンセプションケア―生活習慣と卵巣機能―
卵巣機能から見たプレコンセプションケア
東京大学医学部附属病院女性診療科・産科/女性外科

原田 美由紀!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

要である卵巣機能に着目し，プレコンセプションケアによ約

り介入可能な生活習慣が卵巣機能に与える影響につき検至適な卵胞局所環境形成における卵巣局所因子の重要討する．肥満，やせ，喫煙，食習慣などの生活習慣や全性が注目されている．本研究では，生活習慣が卵巣局所身の健康状態が卵巣機能低下を引き起こすことは知られ因子調節機構を障害し，卵巣機能異常を惹起する可能性ているが，その機序は明らかでない．一方，至適な卵胞につき検証した．生活習慣により生じる因子として，肥局所環境形成における卵巣局所因子の重要性が注目され満，終末糖化産物（AGEs）の蓄積，これらが攪乱するている．生活習慣や全身の健康状態により惹起される卵卵巣局所因子として小胞体ストレス（ER stress）に着巣の病態において卵巣局所因子が果たす役割を明らかに目した．

し，挙児に先立ち卵胞局所環境是正をはかることが有効

肥満個体の卵巣では ER stress が活性化していた．ERな戦略となるかを検討することは，プレコンセプション

stress は顆粒膜細胞（GC）のプロゲステロン産生を抑ケアにおいて重要な課題である．本項では，生活習慣に制し，その機序として，hCG/LH 誘導性の ERK/ とより生じる因子として，肥満，終末糖化産物（advancedPKA の活性化を抑制することにより，StAR タンパク発glycation end products ; AGEs）の蓄積，これらが攪乱現， β―HSD 酵素活性を抑制した．一方，体外受精治療する卵巣局所因子として小胞体ストレス（endoplasmic

周期において，形態不良胚へと発生した卵子を容れていreticulum stress ; ER stress）に着目して，卵巣機能制た卵胞では，形態良好胚へと発生した卵子を容れていた御における卵胞局所の ER stress の役割を明らかにした卵胞に比し，卵胞液中の AGEs，炎症性サイトカイン IL―

私たちの研究結果を紹介する．

，IL― の濃度が高く，卵丘細胞における IL― ，IL― ，

ER stress とは，異常な折りたたみ構造のタンパク質

ER stress 応答因子 ATF 発現が亢進していた．ヒト培が小胞体内に蓄積した状態と定義される．ER stress は，

養 GCs において，AGEs は ATF を介して IL― ，IL― 分

タンパク質合成負荷の増大あるいは小胞体の処理能力低泌を促進した．

下をきたすさまざまな生理的・病理的要因により惹起さ生活習慣により生じる肥満と AGEs 蓄積に着目して，れる．ER stress は ER stress センサーの活性化により生活習慣が GCs における ER stress 制御異常を介して細胞に検知され，小胞体ストレス応答（unfolded protein

黄体機能不全や胚発生能低下に関与することを明らかに

response ; UPR）と呼ばれる細胞内情報伝達経路群が活した．これらの要因はプレコンセプション期の生活習慣性化される．活性化された UPR は当初は細胞恒常性の改善により是正可能であり，挙児希望時の至適な卵巣機維持に，ER stress が長期化すると細胞死の誘導へと働能を担保するという観点からプレコンセプションケアのく．最近 UPR がさまざまな生理的，病理的状態下で広重要性を支持する知見である．

く細胞機能制御に働くことが明らかとなっている．卵巣

背における ER stress の有無と機能制御における役割は明景らかでなかったが，私たちは先行研究において，正常の女性の妊娠前，妊娠中の健康状態が妊娠の成立と継続，卵胞発育過程において ER stress が前胞状卵胞以降の顆

さらに出生児の短期，長期的予後に影響を与えることが粒膜細胞（granulosa cells ; GCs）において活性化され明らかになっている．本項では，妊娠成立のために必須ていることを明らかにした ）．

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日本生殖内分泌学会雑誌（2020）25 : 24-26

TOPICS峃峣峐峘ຼཝ‫ق‬1  ‫ك‬峑峘ૻຎ‫ٮ‬S S S S group I‫ٮ‬

1.5group II‫ٮ‬S 

10.50.80.40
group I

group II0group I
引用文献（図S 

1.2

IL-8 levels

‫ٮ‬

43.5
32.5
21.5
10.5

IL-6 levels

AGE/sRAGE ratio৊঳೩঻‫ق‬1 ‫ك‬৔峑峘ૻຎgroup II）より改変

卵胞液内の遊離 AGEs 指標（AGEs/sRAGE），IL― ，IL― 濃度．
上段：採取した卵胞液のうち，内包していた卵子が受精成立したすべての卵胞の結果を解析した．下段：group I，group II 両方の卵胞を認めた 名の患者において，同一患者内で group I と group II の結果を比較した．個人間での絶対値のばらつきが大きいため，同一個人内の group I の計測値の平均と group II の計測値の平均を比較した．
＊p＜ ． を統計学的有意差と見なした．

肥満と黄体機能不全/ と protein kinase A（PKA）の活性を抑制した．そして，コレステロールのミトコンドリア内への移送を担肥満女性においてはしばしば排卵障害を認め，また月う steroidogenic acute regulatory protein（StAR）タンパ

経周期が保たれている場合でも黄体期の短縮やプロゲスクの発現を抑制し，さらにプレグネノロンから P へのテロン（P ）産生低下と関連する．

変換を担う β―hydroxysteroid dehydrogenase（ β―HSD）

肥満個体の GCs では ER stress が活性化しており，活性化した ER stress が P 産生を抑制することにより肥満女性で認められる黄体機能不全の病態に寄与するとの酵素活性を減弱した．

AGEs 蓄積と卵子の質低下いう仮説を立て，検証した ）．遺伝性肥満マウス Ob/ObAGEs とは，タンパク質，脂質，核酸を原料とし，グマウスの卵巣では UPR 因子群の発現が増加しており，ルコースによる糖化反応（メイラード反応）の結果生じ肥満個体の卵巣で ER stress が活性化していることが示た生成物の総称である．内因性 AGEs と外因性 AGEs とされた．In vivo での ER stress 活性化の影響を検討すに分けられ，前者は加齢，高血糖などに伴い生理的に産る た め，幼 若 マ ウ ス に ER stress 刺 激 剤 tunicamycin

生され，産生速度は遅い．
後者はタバコの抽出物や高温・（Tm）を投与したのちに hCG を投与すると，GCs の P無加湿で調理された食品に多く含まれており，また調理産生能が抑制された．また in vitro でヒト培養 GCs にによる産生速度は速い．したがって，生活習慣により制おいて Tm 投与により hCG 誘導性の P 産生が抑制さ御可能な外因性 AGEs の取り込み量が体内の AGEs 蓄積れ，そ の 機 序 と し て，ER stress は hCG/LH 誘 導 性 の量に反映される．

adenylyl cyclase（AC）活性には影響を与えず，その下AGEs の卵胞内への蓄積が GCs/卵丘細胞（CCs）に流 に あ る extracellular signal–regulated kinase（ERK）

おける ER stress 活性化を介して炎症性サイトカイン産トピックス

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TOPICS生を促進し，卵胞局所環境を悪化させ卵子の発生能を低）つながることが示された．プレコンセプション期の生活体外受精（IVF）患下させるという仮説を立て，検証した ．

習慣改善によりこれらは是正可能であり，挙児希望時の者より，採卵時に卵胞液（FF），CCs を個々の卵胞別に回至適な卵巣機能を担保するという観点からプレコンセプ収し，FF 中の AGE, soluble receptor for AGE（sRAGE），ションケアの重要性を支持する知見である．

interleukin（IL）― ，IL― の濃度と CCs における IL― ，IL― ，ER stress 応答 UPR 因子 activating transcriptionfactor （ATF ）mRNA 発現を測定した．卵胞をその内包していた卵子から発生した胚の形態により＊なお，本項の内容は，第 回日本生殖内分泌学会シンポジウム「生殖内分泌とプレコンセプションケア〜妊孕性改善と生児獲得を目指して〜」において発表したものである．

群に分けて解析した（形態不良胚：group I， 良好胚：group II）．

引用文献

遊 離 AGEs の 指 標 で あ る AGE/sRAGE 比 は group I のFF 中で有意に高かった．また，同一患者の卵胞同士で比較した場合，group I の FF において AGE/sRAGE 比，IL― ，IL― 濃度がいずれも有意に高かった（図）．また，group I の CC において ATF ，IL― ，IL― mRNA 発現量がいずれも有意に高かった．さらにヒト培養 GCsにおいて AGEs 刺激は IL― ，IL― の培養上清中への分泌を増加させ，この効果は ATF ノックダウンにより減弱した．

結語

生活習慣に起因する肥満や AGEs 蓄積により卵胞局所因子 ER stress が活性化され，プロゲステロン産生低下や炎症性サイトカイン産生亢進を介し，妊孕性低下へと26

日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.25 2020

．Harada M, Nose E, Takahashi N, Hirota Y, Hirata T,
Yoshino O, Koga K, Fujii T, Osuga Y（）Evidence of
the activation of unfolded protein response in granulosa
and cumulus cells during follicular growth and maturation.
Gynecol Endocrinol ,- .
．Takahashi N, Harada M, Hirota Y, Nose E, Azhary JM,Koike H, Kunitomi C, Yoshino O, Izumi G, Hirata T,Koga K, Wada-Hiraike O, Chang RJ, Shimasaki S, Fujii T,Osuga Y（）A Potential Role for Endoplasmic ReticulumStress in Progesterone Deficiency in Obese Women. Endocrinology, - .
．Takahashi N, Harada M, Azhary JMK, Kunitomi C, Nose
E, Terao H, Koike H, Wada-Hiraike O, Hirata T, Hirota
Y, Koga K, Fujii T, Osuga Y（）Accumulation of advanced glycation end products in follicles is associated withpoor oocyte developmental competence. Mol Hum Reprod, - .