精神医学のフロンティア：MRI による女性統合失調症患者と健常女性群との判別分析
精 神 神 経 学 雑誌 第 115 巻 第 12 号（2013） 1171 1177
1171頁

精神医学のフロンティア
MRI による女性統合失調症患者と女性健常群との判別分析
太田深秀1），佐藤典子2），石川正憲3），堀 弘明1），篠山大明1），
服部功太郎1），寺石俊也1），大部聡子1），中田安弘2），根本清貴4），
守口善也2），橋本亮太1,5,6），功刀 浩1）

Miho Ota, Noriko Sato, Masanori Ishikawa, Hiroaki Hori, Daimei Sasayama, Kotaro Hattori,
Toshiya Teraishi, Satoko Obu, Yasuhiro Nakata, Kiyotaka Nemoto, Yoshiya Moriguchi,
Ryota Hashimoto, Hiroshi Kunugi

これまで統合失調症を診断するために様々な手法が研究されてきたが，十分な感度，特異度をもつ検査法は開発されていない．このたび我々は，統合失調症患者におこる特異的な局所脳変化を複数組み合わせることで統合失調症と健常群との鑑別が可能となるか検証を行った．最初に105 名の健常女性と 38 名の女性統合失調症患者の核磁気共鳴画像（MRI）を撮影し，各被験者の局所ごとの大脳皮質容量および髄液腔の容量を測定した．ここで得られた局所容量を判別分析にかけ，判別関数を作成した．次に，最初の解析とは異なる 23 名の健常女性と 23 名の女性統合失調症患者の局所脳容量を先に得られた判別関数に代入し，判別率を算出した．その結果，最初の被験者群では健常者を 0.72 の正解率で，統合失調症患者を 0.76 の正解率で判別した．次の被験者群でも健常者を正解率 0.70，統合失調症における正解率も 0.74 とほぼ同等の成績で判別した．このことから，女性の統合失調症では複数箇所で特異的な脳形態変化を呈することが明らかとなった，また，その変化様式に注目することにより統合失調症と健常群との判別が可能となる可能性が示唆された．
＜索引用語：判別分析，核磁気共鳴画像（MRI），統合失調症，voxel based
morphometry（VBM）＞

はじめにnance imaging：MRI）などを用いた脳画像イメー

現在 Diagnostic and Statistical Manual of Men-

ジング研究によって統合失調症における局所脳形

tal Disorders, 4th ed（DSM Ⅳ）における統合失態変化が明らかとなっており，脳室の開大や前頭調症の診断は臨床症状や心理社会的な障害の有無葉，側頭葉などの皮質容量の低下が広く知られるに基づいている．疾患の定義づけがなされて以ようになった7,9,24）．またこれらの知見を受けて，降，これまでに核磁気共鳴画像（magnetic reso-

脳画像情報から統合失調症と健常者を判別する手著者所属：1）国立精神・神経医療研究センター神経研究所疾病研究第三部
放射線診療部

3）国立精神・神経医療研究センター病院精神科

2）国立精神・神経医療研究センター病院
4）筑波大学人間総合科学研究科

5）大阪大学大学院連合小児発達学研究科附属子どものこころの分子統御機構研究センター疾患関連分子解析部門
6）大阪大学大学院医学系研究科情報統合医学講座精神医学教室
本論文は，PCN 誌に掲載された最新の研究論文15）を編集委員会の依頼により，著者の 1 人が日本語で書き改め，その意
義と展望などにつき加筆したものである．

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1172

法についての研究も報告されるようになった．最近では脳画像情報を voxel based

13,14,17,21）

表1

被験者データa ．第 1 被験者群

morphometry（VBM）や Freesurfer（http://統合失調症健常群

surfer.nmr.mgh.harvard.edu/）というフリーソフ

女性（n＝38）

女性（n＝105）トを用いた全自動で検査者の技術差による影響を平均値±標準偏差

平均値±標準偏差46.6±14.0
12.6±2.4＊
1.1±0.1
28.6±11.042.0±13.0
15.3±2.8
1.1±0.1

含まない解析手法で解析した判別分析の報告もみられている．しかしこれらの報告の大半

1,5,11,12,22）は 1 つの被験者集団を対象に判別関数を算出している5,11,13,14,17,21）．複数の集団を対象に追試実験まで行っている報告もわずかにみられるが1,12,22），それも少数の症例を用いたものである．
大脳は疾患特異的な形態変化の他に，正常な加齢性変化によってもその形態を変化させる．判別

年齢（年）
教育歴（年）
大脳容量（L）
発症年齢（年）
抗精神病薬＊＊（mg/day）＊： ＜0.05：クロルプロマジン換算値＊＊

b ．第 2 被験者群分析を行う際，正常加齢性変化をどう扱うかは重大な問題である．正常加齢性変化は大脳全体で認められるとする報告や，加齢性変化は頭頂葉，6,23）

後頭葉，後部帯状回や島などで強くみられるとする報告もある．さらに，加齢性変化は脳局所領8,19）

域ごとにその進行する速度が異なることも指摘されており，特に前頭葉や側頭葉で萎縮の程度が強いと述べているものや23），左右非対称性の変化を確認したものもある17）．

709.4±584.7

年齢（年）
教育歴（年）
大脳容量（L）
発症年齢（年）
抗精神病薬＊＊（mg/day）
＊＊

統合失調症

健常群

女性（n＝23）

女性（n＝23）

平均値±標準偏差

平均値±標準偏差

42.4±13.2
13.4±2.5
1.1±0.1
23.7±9.546.4±9.7
13.9±2.6
1.1±0.1

594.9±534.9：クロルプロマジン換算値

今回我々は，統合失調症に特異的な局所脳形態の変化様式に焦点をあてた統合失調症と健常者のpsychiatric Interview（MINI）を用いて現在の精判別分析を行った．第 1 段階として，診断が確定

神疾患の存在を否定されており16），また精神科受している統合失調症群と健常群の脳画像情報から診歴や過去に精神疾患がある場合も除外された．

判別関数を作成し，その関数上の項の臨床的意義

被験者は中枢神経疾患や頭部外傷の既往がある場を検討した．第 2 段階として，別に用意した被験合除外された．本研究は国立精神・神経医療研究者群の画像情報をその判別関数に代入し，同様のセンターの倫理審査委員会の承認を得た．被験者判別率が得られるかを検証した．には本研究の主旨を十分に説明し，書面にて同意を得た．

Ⅰ．研究の方法および結果

第 1 被験者群の MRI 撮影には Siemens 社製 1.5

1．対象と方法

テスラの Magnetom Vision Plus system が用いら

被験者はその研究参加時期により 2 群に分割された．T1 強調画像は Magnetization Preparedれた．第 1 被験者群は DSM Ⅳの診断基準に合致

Rapid Gradient Echo（MPRAGE）によって矢状した女性統合失調症患者 38 名と健常女性 135 名で断方向に 144 枚撮影された〔echo time（TE）/構成，第 2 被験者群は女性統合失調症患者 23 名とrepetition time（TR）：4.4/11.4 ms；flip angle：

健常女性 23 名で構成された（表 1）．統合失調症

15 degrees；matrix：256×256；1NEX，field of

患者は熟練した 2 人の精神科医によって診断されview（FOV）：315×315 mm2；slice thickness：

た．健常者は日本語版 Mini International Neuro-1.23 mm〕．第 2 被験者群の MRI 撮影には Siemens

精神医学のフロンティア：MRI による女性統合失調症患者と女性健常群との判別分析

1173ab

図 1 女性統合失調症患者で脳の形態変化が確認された領域
a ：健常女性と比較して女性統合失調症患者で大脳皮質容量が低下している領域を検証したところ，両側島と内側前頭葉の皮質容量の減少が認められた．
b ：同様に髄液腔の容量の差を検証した結果，女性統合失調症群では第 3 脳室，シルビウス裂や前頭葉周辺領域の髄液腔が開大していることが明らかとなった．

社製 1.5 テスラの Magnetom Symphony が使用さ群の皮質や髄液腔の局所容量を独立変数とした判れた．T1 強調画像は同様に矢状断方向に 144 枚撮別分析を行った．まず上述の健常者と統合失調症影された（TE/TR：2.64/1,580 ms；flip angle：15

患者群間での画像解析および先行の統合失調症研degrees；slab thickness：177 mm；matrix：208×

究の結果をふまえ標準脳上に関心領域を設定した

256；1NEX，FOV：256×315 mm ；slice thick-（ 2．結果ness：1.23 mm）．撮影された 3 次元 T1 強調画像者の標準化後の画像にその関心領域を転載し，そは Statistical Parametric Mapping 5（SPM5）の関心領域内のボクセル平均値を各被験者の局所software（Welcome Department of Imaging Neuro-容量として扱った．関心領域中の平均局所容量はscience，London，UK）用に開発された optimized

MarsBar を用いて算出した4）．判別分析は Wilks

VBM という手法により処理された8）．標準化の際のラムダを用いたステップワイズ法で行った．スに生じる誤差を減弱する目的で，各被験者の標準テップワイズの投入の基準となる F 値は ＝1，2の第 2 段落参照のこと）7,9,24）．各被験化後の画像に半値幅 12 mm の smoothing 処理を除去の基準は ＝0.5 とした．統計には SPSS soft-行った．

ware ver. 11 を用いた．

統計処理ではまず女性統合失調症群と女性健常最後にこの判別関数の有用性を確認する目的

群に年齢や教育歴，大脳容量の差がないか 2 標本で，第 2 被験者群から得られた局所脳容量をこのt 検定で検証した．統計には SPSS software ver.

判別関数に代入してその判別得点を検証した．

11（SPSS Japan，Tokyo，Japan）を用いた．その後，第 1 被験者群の女性統合失調症群と女性健2．結果常群の間で局所大脳皮質や髄液腔の容量に差があ

第 1 被験者群を対象に女性健常群と女性統合失るかを SPM5 による年齢を共変量にした共分散解調症群で大脳皮質容量を比較したところ，統合失析で検証した．ボクセル単位の有意水準は ＜調症群において両側島と内側前頭葉の皮質容量の0.001（uncorrected），クラスター単位の有意水準有意な減少が認められた．統合失調症群においては ＜0.05 に設定した．次に統合失調症群と健常皮質が増加した領域は認められなかった（図 1a）．

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A；頭頂葉

B；後頭葉C；島D；内側前頭葉E；第 3 脳室

図 2 関心領域
関心領域は A；頭頂葉，B；後頭葉，C；島，D；内側前頭葉，E；第 3 脳室，に設置した．

次に髄液腔の容量の差を検証した結果，統合失調プワイズ法により右島，内側前頭葉，右頭頂葉，症群では第 3 脳室，シルビウス裂や前頭葉周辺領

第 3 脳室の容量を判別分析に用いることとなっ域の髄液腔が開大していることが明らかとなった

た．判別係数はそれぞれ−8.7，−10.3，19.7，4.9（図 1b）．統合失調症群における上頭頂葉領域や後であり，定数は 1.2 であった．第 1 被験者群を対頭葉の皮質容量減少は明らかではなかった．

象とした判別分析では統合失調症群を 0.76 の正解

上記結果をふまえて判別分析を行った．関心領率で，健常群を 0.72 の正解率で判別した（ ＝域は統合失調症による変化は起きにくく，加齢性8.40；df＝4，138； ＜0.001；Wilks のラムダ＝による変化を呈しやすいとされる A；両側上頭頂0.80）（図 3a）．第 2 被験者群の右島，内側前頭葉，葉，B；両側後頭葉と，統合失調症で萎縮するこ

右頭頂葉，第 3 脳室の容量をこの判別関数に代入とが知られている C；両側島，D；内側前頭葉，した結果，統合失調症群を正解率 0.74 で，健常群E；第 3 脳室の計 8 箇所に設置した
（図 2）
．ステッ

を 0.70 の正解率で判別した（図 3b）．

精神医学のフロンティア：MRI による女性統合失調症患者と女性健常群との判別分析
a51175b4

32

10 −1 −2 −332

10−1 −2 −3

統合失調症群

健常群

図 3 判別得点の分布図
判別分析の結果を示す．0 以上が統合失調症，0 未満が健常群と判別された症例．
a ：105 名の女性健常者と 38 名の女性統合失調症患者を対象に判別分析を行い，得られた判別得点．
b ：23 名の女性健常者と 23 名の女性統合失調症患者に，先に得られた判別関数を用いた際の判別得点．

Ⅱ．考察推測された．また，正常加齢性変化は非優位半球

今回の結果から，局所脳形態の変化を複数組みでより強く認められるとする報告があり3），この合わせて解析を行うことで，女性統合失調症患者ことが左ではなく右上頭頂葉がステップワイズ法と健常女性とを高い感度，特異度をもって判別すで選択された要因と推測された．同様に右島をふることが可能であることが明らかとなった．今回

くむ項の係数が内側前頭葉の項と比較して低かっ用いた全自動の解析手法は，これまでの熟練したた理由もこの点にあるものと思われた．

研究者による手動での局所脳容積測定の結果と同今回の 2 つの被験者群はそれぞれ異なる MRI 器様の結果を得ることができており，検査者の恣意を用いて画像を収集されており，その MRI 器ごと性を含まない方法であるということができる．の画像の歪み補正などは行っていない．しかし第まず，女性統合失調症患者において第 3 脳室や1 被験者群，第 2 被験者群の両群からともに同様大脳縦裂，両側シルビウス裂の開大や内側前頭の判別率を得ている．これは特定の大脳領域の容葉，上側頭葉，島の萎縮が確認されたが，これは量の絶対値ではなく複数領域の形態変化の組み合先行の論文が示しているものと同じ結果であっわせを対象とした解析を行ったためと推測され

た9,14）．その後，8 箇所設置された関心領域のうちた．このことは，同手法を多施設に応用するにあステップワイズ法により右島，右上頭頂葉，内側たり有益な点であると思われた．

前頭葉，第 3 脳室が判別分析に有用と統計的に判

現在被験者の MRI 情報を標準化する手法とし断され，これらの独立変数から良好な判別率をて主流となっているのは Diffeomorphic Anatomi-もった判別関数を得ることができた．頭頂葉領域

cal Registration using Exponentiated Lie algebraでは正常加齢性の変化が強くみられることが指摘（DARTEL）法であり2），すでに optimised VBMされており8），一方統合失調症に特異的な局所脳よりも高い精度で標準化ができることが知られて形態変化が上頭頂葉では乏しいことも知られていいる．しかし DARTEL 法とは，被験者群全体かる．今回の判別関数で正の係数を示した項のら，その群に特異的な平均画像を標準画像としてみならず，負の係数を示した右上頭頂葉の項が存一旦作成し，それに対して被験者画像を変形させ在したことが，判別率の上昇につながったものとていくという過程を繰り返すことによってその高7,9,24）

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1176

い変形精度を得ている．つまり 2 つ以上の対照群の画像を個別に標準化しようとした場合，対照群ごとに一旦は異なる標準脳に合わせ込むこととなる．一方 optimised VBM では SPM に内蔵された標準脳に対して被験者画像を 1 件ずつ標準化していくので，被験者群数を考慮にいれる必要はな
い．今回は追試実験まで予定していたため optimised VBM による標準化を選択したが，今後精2）Ashburner, J.：A fast diffeomorphic image registration algorithm. Neuroimage, 38；95 113, 2007
3）Bonilha, L., Eckert, M. A., Fridriksson, J., et al.：Age related relative volume preservation of the dominant hand cortical region. Brain Res, 1305；14 19, 2009
4）Brett, M., Anton, J. L., Valabregue, R., et al.：Region of interest analysis using an SPM toolbox［abstract］. Presented at the 8th International Conference
on Functional Mapping of the Human Brain, June 2 6,

度の高い標準化法が開発されれば，判別率の上昇

Sendai, Japan. Available on CD ROM in Neuroimage, 16につながると期待される．

（2）；2002

今回の研究で算出された判別関数の各項は先行論文における統合失調症の特異的形態変化部位に合致するものであった．この無作為的な手法による判別分析は臨床における統合失調症鑑別の補助的な役割を担うことができる可能性が示唆された．
おわりに―本論文の意義と今後の展望―
今回の論文では女性統合失調症患者と健常女性

5）Davatzikos, C., Shen, D., Gur, R. C., et al.：Wholebrain morphometric study of schizophrenia revealing aspatially complex set of focal abnormalities. Arch Gen
Psychiatry, 62；1218 1227, 20056）Giorgio, A., Santelli, L., Tomassini, V., et al.：Agerelated changes in grey and white matter structure
throughout adulthood. Neuroimage, 51；943 951, 20107）Glahn, D. C., Laird, A. R., Ellison Wright, I., etal.：Meta analysis of gray matter anomalies in schizophrenia：Application of anatomic likelihood estimation

における判別分析を行ったものであるが，男性でand network analysis. Biol Psychiatry, 64；774 781, 2008の判別にはふれていない．これは健常群において

8）Good, C. D., Johnsrude, I., Ashburner, J., et al.：も大脳形態に性差があることが指摘されていることのみならず，統合失調症では疾患早期にお8,18）

こる脳形態変化および発症後の変化の程度にも性差があることが知られているためである20）．今回の検討では罹病期間を制御していないが，女性統合失調症では男性と比較して発症後の脳形態変化がやや緩やかであることなどが10），男性よりも先

Cerebral asymmetry and the effect of sex and handedness on brain structure：a voxel based morphometricanalysis of 465 normal adult human brains. Neuroimage,
14；685 700, 2001
9）Honea, R., Crow, T. J., Passingham, D., et al.：Regional deficits in brain volume in schizophrenia：
a meta analysis of voxel based morphometry studies.
Am J Psychiatry, 162；2233 2245, 2005に女性における判別分析の開発に成功した要因の10）Irle, E., Lange, C., Ruhleder, M., et al.：Hippocam-1 つであろうと推測される．今後は内服薬の影響

pal size in women but not men with schizophrenia relates

や罹病期間の違い，さらには性差にも対応できる判別分析法の開発が期待される．
なお，本論文に関して開示すべき利益相反はない．
文献

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精神医学のフロンティア：MRI による女性統合失調症患者と女性健常群との判別分析Cumulative effect of anatomical risk factors for schizo-1177

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Schizophr Bull, 30；393 404, 2004

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