金医大誌（J Kanazawa Med Univ）48：12 − 21, 2023

Toxic AGEs (TAGE) と健康：II. 生活習慣病予測マーカーとしての TAGE
竹

内

正

義＊，竹

田

健

史，坂

井 ( 逆井 ) 亜 紀 子

金沢医科大学総合医学研究所先端医療研究領域糖化制御研究分野

要 約：近年，終末糖化産物 (advanced glycation end-products, AGEs) は，生活習慣病 (lifestyle-relateddiseases, LSRD) の発症・進展に関与する要因の一つと考えられている。従って，AGEs の影響を抑えることが
LSRD の発症・進展の予防および治療につながると期待されるが，体内では色々な経路から様々な AGEs が生成されていることが明らかになっている。筆者らは，体内で生成される各種 AGEs の中でも，特に細胞障害性の強い toxic AGEs (TAGE) が LSRD の発症・進展の直接原因となっていることを明らかにしてきた (「I. 細胞障
害因子としての TAGE」参照 )。また，各種細胞障害に伴って誘引される血中 TAGE レベルの上昇は，糖尿病および非糖尿病を問わず，未病も含めた LSRD の発症・進展の予防や早期診断，治療の有効性を評価する有用な
新規バイオマーカーになり得ることが示されている。すなわち，血中 TAGE レベルの把握により将来的な病気の発症・進展予測が早期に可能となって，LSRD の予防や健康寿命の延伸に貢献できることが期待される。本
総説では，LSRD の発症・進展予測マーカーとしての血中 TAGE の研究概要について述べる。
キーワード：終末糖化産物 (AGEs)，toxic AGEs (TAGE)，新規バイオマーカー，生活習慣病，健康寿命

は

じ

め

に

び非 DM を問わず，LSRD の発症・進展の危険因子であることを明らかにした (1, 2)。血中 TAGE 量の高レベルでの推移は，血液前項「I. 細胞障害因子としての TAGE」で述べたように，細検査項目の数値が全て正常範囲内にある健常者においてさえ，胞内における毒性終末糖化産物 (toxic advanced glycation end-

将来的な LSRD の発症・進展を予測している。従って，TAGE は

products, toxic AGEs: TAGE) の生成・蓄積は各種細胞障害を引

LSRD の予防や早期診断，治療の有効性評価のための有用なバイ

き起こし，それに伴って TAGE が周囲の細胞外液中や循環液中

オマーカーとしての可能性を示している。すなわち，血中 TAGEに漏出し，生活習慣病 (lifestyle-related disease, LSRD) の発症・レベルの把握により将来的な病気の発症・進展予測が早期に可進展を促進することが明らかになってきている (1-3)。体内で生能となって，LSRD の予防や健康寿命の延伸に貢献できることが成される各種 AGEs のなかでも，glucose/fructose 代謝中間体の期待される (8)。

glyceraldehyde (GA) に由来する GA-AGEs は，強い細胞障害性を示すことから TAGE という概念を提唱している (4)。TAGE の生

本総説では，LSRD の発症・進展予測マーカーとしての血中TAGE の研究概要について述べる。

成・蓄積が，糖尿病 (diabetes mellitus, DM) や DM 血管合併症のみならず，心血管疾患 (cardiovascular diseases, CVD)，非ア

1．抗 TAGE 抗体

ルコール性脂肪肝炎 (nonalcoholic steatohepatitis, NASH)，癌，

国内外で様々な疾患に対する AGEs 研究が行われているが，不妊症，アルツハイマー病 (Alzheimer’s disease, AD) などの多glucose あるいはカルボニル化合物の methylglyoxal (MGO) など様な疾患にも関与することが明らかになっている (3, 5-7)。筆者から作製した AGEs (Glu-AGEs, MGO-AGEs など ) に注目する研らは，世界に先駆けて TAGE が LSRD の発症・進展に強く関与究者人口が多い中，筆者らは長年に渡り TAGE に関する研究をしていることを解明し，また，血中 TAGE 量の増加は DM およ

継続して遂行してきている。その結果，LSRD の新規原因物質と＊金沢医科大学総合医学研究所先端医療研究領域糖化制御研究分野
金沢医科大学
機能再建外科学石川県河北郡内灘町大学1-1
石川県河北郡内灘町大学
1-1
E-mail: takeuchi@kanazawa-med.ac.jp
2023 19年 年２月
3 月 31 日受理
平成
13 日受理12

して体内で生成される TAGE を世界に先駆けて特定し，TAGE の影響を抑えることが LSRD の予防や治療戦略に結びつくことを明らかにした (1-3, 8)。

TAGE と健康：II. 血中 TAGE と生活習慣病
1) 抗 TAGE ポリクローナル抗体の作製は認識せず，新規の GA-AGEs 構造を認識することが示された。

抗 TAGE ポリクローナル抗体は，次のような手順で作製した

最近，筆者らは特異蛍光および架橋構造を有する 2 種類の 1, 4-(1, 9)。最初に TAGE-rabbit serum albumin (TAGE-RSA) を作製

dihydropyrazine 化合物を TAGE 候補構造として推定した ( 未発

して Freund’s complete adjuvant とエマルジョンを調製し，日本

表データ )。

白色ウサギの背部皮下に免疫した。TAGE に対する抗体価の上昇がみられるまでこの手順を毎週繰り返した後，抗体価の上昇

2．TAGE 測定系が確認された時点から 2 週間後に最終感作を行い，その 10 日後

筆者らが開発した抗 TAGE 抗体は，ヒトおよび動物血中の高に全採血を行って抗血清を分離した。得られた抗血清からTAGE-

分子量および低分子量の TAGE を検出することが可能であっbovine serum albumin (TAGE-BSA) および Nε-(carboxymethyl)

た (1, 9, 10)。また，抗 TAGE 抗体を用いた競合 enzyme-linked

lysine (CML)-BSA アフィニティーカラムを用いて抗 TAGE 抗体

immunosorbent assay (ELISA) 法による循環液中 TAGE 量の測定を精製した。

(1, 2, 8) は，各種疾患リスクの高い患者の予測を容易にし，LSRDの予防および健康寿命の延伸に重要な情報を提供することが期

2) 抗 TAGE モノクローナル抗体の作製待される。

抗 TAGE モノクローナル抗体は，以下の手順で作製した ( 特

血中および硝子体液中 TAGE 量の測定は，次のような手順で

許第 7149509 号 )。TAGE-mouse serum albumin (TAGE-MSA) を実施した (1, 9)。ELISA 用の 96-well 専用プレートの各ウェルに作製して Freund’s complete adjuvant とエマルジョンを調製し，1 μg/mL の TAGE-BSA を 0.1 mL 添加し，4℃で一晩コーテイング

GANP マウス ( 抗体の可変領域により多くの変異が入りやすいした。プレートをphosphate buffered saline (PBS)-Tween-20 (PBS-

遺伝的背景を持ったマウス ) の背部皮下に免疫した。2 回目以降

Tween-20) で 3 回洗浄した後，各ウェルに 1 mg/mL BSA を含む

は Freund’s incomplete adjuvant とエマルジョンを調製し，TAGE

PBS溶液を0.2 mL加えてブロッキングを行った。PBS-Tween-20に対する抗体価が上昇するまで免疫を繰り返した。抗体価が良で洗浄した後，TAGE-BSA 標準品 (0.003-100 μg/mL) あるいは血好であれば，融合 3 日前に生理食塩水で調整した抗原を腹腔内

清/硝子体液の希釈液50 μLと抗TAGE抗体希釈液50 μLを各ウェ投与し，融合日に脾臓を摘出してミエローマ細胞 (P3U1) を用ルに添加し，振盪条件下で競合実験を行った。各ウェルを PBS-

いて常法に従い融合した。HAT ( ヒポキサンチン，アミノプテ

Tween-20 で洗浄後，p-nitrophenyl phosphate を比色基質として利リン，チミジン ) 選択培地を用いて培養した後，1 次スクリー

用する alkaline phosphatase-conjugated 抗ウサギ / 抗マウス 2 次抗

ニングを行った。TAGE 抗体産生候補クローンについて限界希体で発色させ，450 nm の吸光度を測定した。TAGE-BSA 標準品

釈法によるクローニングを行い，2 次スクリーニングを行った。

の検量線から血中および硝子体液中の TAGE 量を算出した。な同様の操作をもう一度行って，TAGE 抗体産生クローンを選択

お，測定感度およびintra-/inter-assayの変動係数は，それぞれ0.01

した。クローン化された 14 クローンについて抗体精製用無血清

U/mL (1 U は TAGE-BSA 標準品 1 μg に相当 ) および 6.2%/8.8% で培地を用いて拡大培養を行い，培養上清を回収した。TAGE 抗

あった (10, 14)。

体産生ハイブリドーマを大量培養して得た培養上清を Protein
G-Sepharose カラムに通して精製抗体を作製した。

3．血中 TAGE レベルと LSRD の臨床的関連性

3) 抗 TAGE 抗体の特異性への TAGE の漏出は循環液中 TAGE レベルを上昇させる。した得られた抗 TAGE ポリクローナル / モノクローナル抗体は，既がって，血中 TAGE レベルは LSRD の発症・進展を予測するた知構造の CML や N -(carboxyethyl)lysine (CEL)，還元糖あるいめの新たなバイオマーカーとしての可能性を秘めている。本章

はカルボニル化合物から生成される各種 AGEs 構造 (pyrraline,

では，血中 TAGE レベルと様々な病態との相関および治療効果

pentosidine, crossline, argpyrimidine, glyoxal (GO)-/MGO-lysineについて述べる ( 表 1，表 2)。

細胞内 TAGE の蓄積は多くの細胞障害の一因となり，細胞外εdimers など ) は認識しなかった (10)。また，glucose, fructose,GO, glycolaldehyde, MGO, 3-deoxyglucosone (3-DG) 由来の未知

1) 健常者の AGEs (Glu-AGEs, Fru-AGEs, GO-AGEs, Glycol-AGEs, MGO-

筆者らは，健康診断で実施されている血液検査項目の数値がAGEs, 3-DG-AGEs) も認識しなかった (9, 10)。さらに，GA-AGEs

全て正常範囲内にある健常者において，血中 TAGE 量の高い集として報告されている 3-hydroxy-5-hydroxymethyl-pyridinium

団では，「血管内皮前駆細胞の数の減少と機能の低下」がみられ(GLAP) (11) や triosidine (12)，MGO-derived hydroimidazolone

ることを明らかにした (15)。また，一般集団において血清 TAGE

1 (MG-H1) (13) などの GA 由来の AGEs 構造も認識しなかった。

レベル (hemoglobin A1c (HbA1c) 値あるいは Glu-AGEs や CML

すなわち，抗 TAGE 抗体は，既知の GLAP や triosidines などのレベルではなく ) は，血栓マーカーである plasminogen activator

pyridinium 環あるいは MG-H1 の imidazolone 環 ( いずれも AGEs

inhibitor-1 (PAI-1) (16) や fibrinogen (17) レベルなどと相関する

特異的な蛍光および架橋を持たない構造 ) を持つ GA-AGEs 構造

ことが示されている。さらに，健康診断において，上腕動脈を13竹内 / 竹田 / 坂井 ( 逆井 )表 1．血中 TAGE の臨床的関連性 .

対象者
健常者
健康診断(一般集団)

非糖尿病の一般人口(外来患者)

非糖尿病の男性
非糖尿病性慢性腎臓病
2型糖尿病

心血管疾患(CVD)/心不全

主な結果

Ref.

TAGEは血管内皮前駆細胞の数の減少および遊走活性の低下と相関

15

TAGEはPAI-1レベルと相関

16

FibrinogenレベルとTAGEとの間に相関関係

17

血管内皮機能検査(FMD)値はTAGEとsRAGE，TAGE/sRAGE比と相関

18sRAGEレベルはTAGEと相関

20

LDL-CはTAGEと相関

21

TAGEはPEDFレベルと相関

22

TAGEはHOMA-IRと相関

23

Adiponectinは血管炎症に対してsRAGEおよびTAGE/sRAGE比と逆相関

24

ApoB48はTAGEおよびPEDFレベルと相関，adiponectinとは逆相関

25

DPP-4レベルはTAGEなど様々な代謝パラメーターと相関

26

HOMA-IRは高TAGEおよび低testosterone値と相関

27

TAGEとsRAGEは互いに相関しておりTAGEとHMGB-1はADMAと相関28

sRAGEはTAGEと相関

31

sRAGEはTAGEおよびsVCAM-1レベルと相関

32

TAGEおよびsRAGEはMCP-1レベルの決定因子

33

TAGEはFDG-PETによって評価された血管炎症の程度と相関(TAGEがアテローム性動脈硬化領域内の血管炎症を反映)

10

糖尿病予備群においてもTAGEは低MAGE群よりも高MAGE群で高値

40

TAGEと高血圧治療薬の投与は内臓脂肪組織TBR値と相関
TAGEおよびPEDF，IMT，DM治療薬の投与は皮下脂肪組織TBR値と相関

41

TAGEはlogTMAと相関
TAGE/sRAGE比は心臓代謝障害のマーカーであるlogTMAOと相関

42

TAGEおよびTNF-αレベルは糖尿病性有害心臓リモデリング患者の左室駆出率およびBNP値と相関

43

非アルコール性脂肪肝炎(NASH)TAGEはNAFLまたは健常者よりもNASH患者で高値
TAGEはHOMA-IRと相関しadiponectinレベルとは逆相関

46

非B非C型肝癌

TAGEはNASHおよび健常者よりもNBNC-HCC患者で高値

48

TAGEは結腸癌とは関連せず直腸癌の発症と相関

49

CRC観察研究

TAGEはCRC患者のCRC特異的および全死因死亡率と相関(特に遠位結腸癌患者ではTAGEとCRC特異的死亡率の間に強い関連)

50

不妊症の女性高TAGE群は卵胞および胚の発達が不十分であり継続妊娠率の低下と相関

14

統合失調症

急性統合失調症患者ではTAGEは高くsRAGEは低い

53

敗血症性ショック患者ではADMAレベルが上昇しTAGEはADMAの決定因子

62

TAGEはブドウ膜炎(Vogt–Koyanagi–Harada病など)患者で高値

63

網膜症と腎症の病期が進行するにつれてTAGEが上昇

64

網膜症の患者では硝子体液中のTAGEとVEGFレベルの間に相関

70

結腸直腸癌(CRC)

敗血症性ショック患者
自己免疫性ブドウ膜網膜炎
糖尿病性網膜症/腎症
糖尿病性網膜症

TAGE: toxic AGEs, PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1, FMD: flow-mediated vasodilation, sRAGE: soluble form of
receptor for AGEs, LDL-C: low density lipoprotein cholesterol, PEDF: pigment epithelium derived factor, HOMA-IR:
homeostasis model assessment of insulin resistance, apoB48: apolipoprotein B48, DPP-4: dipeptidyl peptidase-4, HMGB-1:
high mobility group box-1, ADMA: asymmetric dimethylarginine, sVCAM-1: soluble form of vascular cell adhesion
molecule-1, MCP-1: monocyte chemoattractant protein-1, CVD: cardiovascular disease, FDG-PET: [18F] fluorodeoxyglucose-positron emission tomography, MAGE: mean amplitude of glycemic excursions, TBR: target-to-background ratio,
IMT: intima-media thickness, TMA: trimethylamine, TMAO: trimethylamine-N-oxide, TNF-α: tumor necrosis factor-α,
BNP: brain natriuretic peptide, NASH: nonalcoholic steatohepatitis, NAFL: nonalcoholic fatty liver, NBNC-HCC: non-B,
non-C hepatocellular carcinoma, CRC: colorectal cancer, VEGF: vascular endothelial growth factor.
14

TAGE と健康：II. 血中 TAGE と生活習慣病
表 2．治療による血中 TAGE の変動

対象者

治療薬

健常者

コラーゲントリペプチド(CTP)

非糖尿病性CKD
非糖尿病高血圧性CKD

相関因子

Ref.

CTP服用後ではTAGEおよびCAVIレベルが低下

19

スタチン(Atorvastatin)

AtorvastatinはTAGEを低下させて，脂質異常症を伴う
非糖尿病性CKD患者の蛋白尿を軽減

29カルシウムチャネル遮断薬(Azelnidipine)

AzelnidipineはTAGEおよびsRAGEを低下また，蛋白尿を減少

30α-グルコシダーゼ阻害薬(Acarbose)

AcarboseはTAGEおよび遊離脂肪酸レベルを低下

34

DPP-4阻害薬(Alogliptin)

AlogliptinはベースラインTAGE量が7 U/mLを超える患者でTAGEを低下35

GlimepirideはTAGEを低下させて組織損傷を修復

36

スタチン(Atorvastatin)

Atorvastatinは高コレステロール血症のT2DM患者のTAGEを低下

37インスリン(Glulisine)

Glulisineによる注射療法への切り替えはTAGEおよびsRAGEを低下

38

T2DM/脂質異常症合併

Atorvastatin/Ezetimibe

Atorvastatinあるいはezetimibeを追加投与する治療により
TAGEは両者で減少

39

JAPAN-ACS Sub-study

スタチン(Pitavastatin/Atorvastatin)

スタチン療法ではTAGEが低下(sRAGEは変化せず)

44

SAMIT(Statin for
Acute Myocardial
InfarctionTrial)

スタチン(Atorvastatin)

発症後早期に開始されたatorvastatin治療ではTAGEが低下

45

脂質異常症を伴うNASH

スタチン(Atorvastatin)

Atorvastatinは脂質異常症を合併したNASH患者のTAGE量を低下

47

DPP-4阻害薬(Sitagliptin)

卵巣機能不全患者にsitagliptinを投与したART群ではTAGEが低下し継続妊娠率が有意に増加

51

ヒシ(TrapabispinosaRoxb.)エキス

ヒシエキス服用後のART治療ではTAGEが低下して出生数を増加

52

AST-120の投与はCRF患者のTAGEを低下

65

2型糖尿病
（T2DM）

スルホニル尿素薬(Glimepiride)

不妊症の女性

非糖尿病性
CRF患者

経口吸着薬
(AST-120/Kremedin)

Sevelamerの高容量(4.5 g/日)投与ではTAGEが低下

67

血液透析(HD)患者

リン結合性ポリマー(Sevelamer)

低容量(1.5 g/日)投与でもTAGEおよび脂質レベルが低下

68

L-カルニチン

L-Carnitineの血管保護作用はTAGEの低下に部分的に起因

69

光凝固

光凝固術で十分に治療された網膜症患者では硝子体液中
TAGEおよびVEGFレベルの間に相関71

糖尿病性網膜症

TAGE: toxic AGEs, CTP: collagen tripeptide, CAVI: cardio-ankle vascular index, CKD: chronic kidney disease, sRAGE:
soluble form of receptor for AGEs, T2DM: type 2 diabetes mellitus, DPP-4: dipeptidyl peptidase-4, JAPAN-ACS: Japan Assessment of Pitavastatin and Atorvastatin in Acute Coronary Syndrome, NASH: nonalcoholic steatohepatitis, ART: assisted reproductive technologies, CRF: chronic renal failure, HD: hemodialysis, VEGF: vascular endothelial growth factor.

15竹内 / 竹田 / 坂井 ( 逆井 )用いた血管内皮機能検査 flow-mediated vasodilation (FMD) を実

T2DM 患者において，α- グルコシダーゼ阻害薬 acarbose (34)，

施した結果，FMD 値と血中 TAGE および可溶型 RAGE (soluble

DPP-4 阻害薬 alogliptin (35)，スルホニル尿素薬 glimepiride (36)，form of receptor for AGEs, sRAGE) レベル，TAGE/sRAGE 比とスタチンの1種であるatorvastatin (37) が，血中 TAGE量を減少さの間に相関関係があることが明らかになった (18)。

せることを明らかにした。Alogliptin の投与では，血中 TAGE 量

一方，健常者が TAGE 阻害作用を有する collagen tripeptideの減少に伴いアルブミン尿が改善された (35)。また，insulin治療(CTP) を半年間服用した結果，血中 TAGE 量の減少に伴って血では，DM 患者の血中 TAGE 量が減少することが示されている

管壁の硬さを示す心臓足首血管指数 (cardio-ankle vascular index,(38)。さらに，DM と脂質異常症の合併患者に対して atorvastatin

CAVI) も低下することから，TAGE レベルの改善は血管の弾力性

あるいは小腸コレステロールトランスポーター阻害薬ezetimibeを回復させて動脈硬化を予防することが期待される (19)。

を追加投与する治療法では，両者とも血中 TAGE 量を減少させすなわち，TAGE が健常者においても LSRD の発症・進展を予測するバイオマーカーとしての可能性があることが示されている。

ることが明らかになっている (39)。
すなわち，血中 TAGE レベルは，DM の有無に関係なく LSRDの予防や早期診断，治療戦略の有効性の評価における新たなバイオマーカーとしての可能性を有している。

2) 非 DM の一般人
非 DM 者においても血中 TAGE レベルは，sRAGE (20), low4) CVD/ 心不全density lipoprotein cholesterol (LDL-C) (21), pigment epithelium

軽症 DM や耐糖能異常 (impaired glucose tolerance, IGT) では，

derived factor (PEDF) (22) と独立して相関することを明らかに

食後の血糖値の異常がしばしば観察される。そして IGT の時期した。また，非 DM の一般集団において TAGE はインスリンから既に動脈硬化症の進展が認められ，CVD や脳卒中による死

抵抗性の指標である homeostasis model assessment of insulin

亡率が高くなることが報告されている。筆者らは血中TAGEレベ

resistance (HOMA-IR) (23)，adiponectin ( 逆相関 ) (24, 25)，およルと CVD との関連についても多くの研究成果を報告してきた。

び dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) (26) レベルと相関していること

循環器外来患者においては，頸動脈エコーによるプラークのを明らかにした。さらに，HOMA-IR は高 TAGE レベルおよび低局在と positron emission tomography (PET) で評価された [18F]

testosterone 値と独立して相関していることも明らかになった

fluorodeoxyglucose (FDG) 集積の一致がみられている。また，(27)。加えて，TAGE と sRAGE レベルは互いに相関していたが，血中 TAGE レベルと target-to-background ratio (TBR) 値で表示しTAGE と細胞内蛋白質 high mobility group box 1 (HMGB1) は非た血管炎症の程度とが相関する ( 一方，HbA1c および CML レベ

DM性慢性腎臓病 (chronic kidney disease, CKD) 患者のasymmetric

ルとの相関はみられない ) ことから，TAGE が動脈硬化巣におdimethylarginine (ADMA) と独立して相関していた (28)。

ける血管炎症の程度を反映するバイオマーカーとしての可能性

HMG-CoA 還元酵素阻害薬である ator vastatin は，TAGE の血も秘めていることが示唆されている (10)。さらに，DM 予備群

中レベルを低下させることにより，脂質異常症を伴う非 DM 性においても，血中 TAGE 量が高い群では平均血糖変動幅 (meanCKD 患者の蛋白尿を低下させる可能性が示されている (29)。まamplitude of glycemic excursions, MAGE) も大きいことが明らかた，カルシウム拮抗薬である azelnidipine は，血中 TAGE およびになった (40)。

sRAGEレベルを低下させ，蛋白尿も減少させた (30)。Azelnidipine

FDG-PET で評価した内臓脂肪組織の TBR 値は，血中 TAGE レ

は，TAGE-RAGE 軸の独自の阻害を介して非 DM 性高血圧 CKD

ベルおよび高血圧治療薬の投与と独立して相関していた。一方，患者に腎保護効果を発揮する可能性が示唆される。

皮下脂肪組織の TBR 値は TAGE および PEDF レベル，平均内膜
中膜厚 (intima-media thickness, IMT)，および DM 治療薬の投3) DM 患者

与と独立した相関関係がみられ (41)，脂肪組織の炎症における2 型 DM (type 2 DM, T2DM) 患者においては，血中 TAGE レベ

TAGE の関与が示唆された。また，非 DM 者における血中 TAGE

ルが健常者よりも高いことが示されている (31)。非 DM およびレベルが CVD 発症のリスク因子の一つである trimethylamine

DM の被験者において，血中 TAGE レベルと sRAGE の間に相関(TMA) レベルと相関することを明らかにした (42)。さらに，がみられ，これは組織の RAGE 発現を反映しており (20, 32, 33)，

TAGE と sRAGE の比率は，心臓代謝障害のマーカーである log

TAGE-RAGE 軸の活性化のバイオマーカーとしての可能性を示

TMA-N-oxide (TMAO) と相関していた (42)。最近，DM 性の有している。T2DM 患者においては，血中 TAGE レベルと可溶型

害な心臓リモデリングの患者において，TAGE および腫瘍壊死

vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) (32) および monocyte

因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) レベルは，左心室駆出率

chemoattractant protein-1 (MCP-1) (33) などの炎症性バイオマー

および脳性ナトリウム利尿ペプチド (brain natriuretic peptide,

カーの間にも相関関係がみられている。

BNP) 値と密接な関連が認められた (43)。すなわち，TAGE およ

筆者らは，血中 TAGE レベルの変動が DM 治療の有効性を評価しうるかについても検討した。これまでの臨床研究により，
16

び TNF-αは，DM 性の有害な心臓リモデリングの発症において病理学的役割を果たしている可能性が示唆される。

TAGE と健康：II. 血中 TAGE と生活習慣病
筆者らは，血中 TAGE レベルによる CVD 治療の有効性評価

た，DM と癌との関連は広く知られており，久山町研究においについても検討してきた。Japan Assessment of Pitavastatin andては DM のみならず IGT で胃癌，肺癌，肝癌による死亡率が有Atorvastatin in Acute Coronary Syndrome (JAPAN-ACS) sub-study

意に増加する結果が示されている。

において，治療開始前の急性冠症候群 (ACS) 患者のうち血中(1) 非 B 非 C 型肝癌 (non-B, non-C hepatocellular carcinoma,

TAGE レベルが高い患者群では，プラークの進展と血中 TAGE レ

NBNC-HCC)

ベルが相関することを示した (44)。また，JAPAN-ACS sub-study

肝癌においては近年ウイルス性肝癌患者数の減少が見込まれでは，ACS 患者に対する pitavastatin や ator vastatin 投与が血中るなか，NASHを基盤とした肝癌の増加が懸念されている。現代

TAGE レベルを減少させることを明らかにした (44)。急性心筋の食生活習慣の歪みから患者数が急増してきている NBNC-HCC

梗塞 (acute myocardial infarction, AMI) 患者における atorvastatin

患者では，糖代謝異常の有無にかかわらず血中 TAGE レベルが投与 (Statin for Acute Myocardial Infarction Trial, SAMIT) 研究でNASH単独患者よりもさらに高値であることを見出した (48)。重は，血中 TAGE レベルの低下に伴い炎症誘導因子 angiopoietin-

回帰分析により，年齢とγ-GTP および high density lipoprotein

like protein 2 (ANGPTL2) レベルも低下することを見出した (45)。

cholesterol (HDL-C) 値 ( 逆相関 ) が TAGE レベルと独立して相関

このように動脈硬化を介して誘導される CVD と TAGE との関していることが明らかになっている。TAGE は NBNC-HCC の病連については多くの事実が明らかとなり，血中 TAGE レベルが因に関与しているようであり，NBNC-HCC と NASH を区別する

CVD リスクを評価する新規バイオマーカーとして期待できるこ

ためのバイオマーカーとしての可能性も秘めている。

とが証明されつつある。

(2) 結腸直腸癌 (colorectal cancer, CRC)

5) NAFLD/NASH

Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) Cohort

筆者らは欧米を中心に実施された癌と栄養に対するEuropean
非アルコール性脂肪性肝疾患 (nonalcoholic fatty liver disease,

研究の一環として，CRC 患者における血中 TAGE 量と CRC との

NAFLD) は，非アルコール性脂肪肝 (nonalcoholic fatty liver,

関連性を検討した。その結果，血中 TAGE レベルの高い群におNAFL) から NASH に至るまでの一連の疾患であり，肝疾患の最いても結腸癌との間には相関がみられないが，4 年後の直腸癌も一般的な原因の 1 つである。臨床現場においては，患者がの発症との間には相関がみられた ( オッズ比：1.90) (49)。また，

NAFL で留まるのか，あるいは NASH に進展するのかを判断する

アルコール飲酒者 ( コントロールの総アルコール摂取量の中央

診断マーカーの開発が喫緊の課題であることから，肝細胞障害に値は，男性 18.1 g/ 日，女性 5.7 g/ 日 ) においては，直腸癌のリ伴って血液中に漏出してくる TAGEのバイオマーカーとしての可スクがさらに高くなる ( オッズ比：2.70) ことが示された (49)。

能性について検討した。その結果，i) 血中TAGE量は健常者およ

この飲酒による直腸癌のリスクの増加は，NASH の概念に相当

び NAFL群に比べて NASH患者では高値を示し，また肝組織内にする飲酒量 ( エタノール換算で男性 30 g/ 日，女性 20 g/ 日未満 )TAGE が蓄積していること，ii) 8.53 U/mL (Receiver Operatingでみられることから，血中 TAGE 量の高い NASH 患者では肝癌

Characteristic (ROC) 曲線下面積 =0.78) の閾値で評価するとあるのほか，直腸癌のリスクも上昇することが危惧される。

程度の感度 (66.7%) と特異度 (88.9%) が得られ，NAFLとの鑑別にさらに，CRC 診断前の血中 TAGE 量と死亡率との関連性につ有用なマーカーとなり得ること，iii) 血中 TAGE 量は HOMA-IR

いて観察研究を実施した結果，平均 48 ヵ月の追跡期間中，血とは正相関し，一方，インスリン抵抗性を改善する adiponectin

中 TAGE レベルは CRC 患者の CRC 特異的死亡率および全死因死レベルとは負の相関がみられることを明らかにした (46)。

亡率と正の相関を示した。特に，遠位結腸癌患者では TAGE レ

さらに，脂質代謝異常を伴う NASH 患者に atorvastatin を投与

ベルとCRC特異的死亡率の間に強い関連があることが明らかにすると，治療 6 ヵ月後で有意に血中 TAGE 量が減少し，肝機能なった (50)。従って，この調査結果は，CRC 患者における診断

障害も改善することを明らかにした (47)。Atorvastatin による 6前の血中 TAGE レベルと CRC 患者の CRC 特異的および全死因死か月の治療は，全ての患者で alanine aminotransferase (ALT) お

亡率との間の直接的な関連性を支持している。

よびγ-glutamyl transpeptidase (γ-GTP) の活性を低下させた。さらに，血中 adiponectin レベルの上昇と TNF-αレベルの低下が観察された (47)。

7) 不妊
近年の不妊患者数の増加は，晩婚と不健康 ( 過食，偏食，運動

すなわち，血中 TAGE レベルの変動は，NASH の予防や診断，不足，ストレスなど ) が主たる原因と考えられる。LSRD の主因治療の評価において有用なバイオマーカーになり得ることが期の一つと考えられる TAGE の生成・蓄積は，卵巣機能障害にも待される。

関連することが明らかになってきている。

6) 癌 ( 非 B 非 C 型肝癌および結腸直腸癌 )卵数および継続妊娠率 ( 出産にまで至ることができた比率 ) との

日本人一般の平均寿命に比べて DM 患者では男性で 9.6 歳，女関連を検討した結果，i) 年齢に比例して両因子ともに低下する性で 12.0 歳短く早期死を迎えていることが報告されている。まが，年齢が若くても血中 TAGE レベルが高い群では，継続妊娠

未病状態と考えられる不妊治療患者の血中 TAGE レベルと採17竹内 / 竹田 / 坂井 ( 逆井 )率は不良であること，ii) 血中 TAGE レベルは生殖補助医療技術

可能性が大きいと考えられる (60)。

(assisted reproductive technologies, ART) における卵胞発育，受従って，CSF または血中 TAGE レベルは，AD の早期診断や発精，胚発育，妊娠成否と相関することが明らかになっている。

症・進展の予測における有用なバイオマーカーとしての可能性

また，TAGE レベルは年齢や day-3 卵胞刺激ホルモン値と独立しが期待される (61)。

た新しい卵巣機能不全の指標として有用であることが期待される (14)。
実際に妊娠できなかった卵巣反応不良者に生活指導およびDPP-4 阻害薬 sitagliptin を投与し，再び ART を施行した結果，血9) その他の疾患
上記以外の疾患と TAGE レベルとの関連においては，次のことが明らかにされている。

中 TAGE レベルが低下した群では卵巣機能障害が改善し，継続i) 敗血症性ショックの患者では，血管拡張の阻害物質である

妊娠率を 0% から 14% へと大幅に増加させた (51)。また，AGEs

ADMA レベルが有意に上昇し，血清 TAGE レベルは ADMA の独形成抑制作用が知られているヒシ抽出エキスを，AR T 反復不成

立した決定因子であった (62)。ii) 自己免疫性ブドウ膜炎患者で功の高齢不妊難治例に投与して再び ART を施行した結果，血中は，血中 TAGE レベルはブドウ膜炎の各病因 ( 白血球抗原 -B27，

TAGE 量が減少し，対照群に比べてヒシ投与群では累積出生率

Vogt-Koyanagi-Harada 病，ベーチェット病，およびサルコイドー(16%：47%) および胚移植あたりの出生率 (10%：28%) が有意にシス ) で，健康な対照よりも有意に高かった (63)。iii) DM 網膜高かった (52)。

症および腎症患者では，網膜症および腎症の病期が進行するにこのように，TAGE を指標にした不妊治療は卵巣機能障害の早期診断として有用であり，また，TAGE 蓄積の改善は卵巣反
応不良の新しい治療戦略となり得ることが期待される。

つれて血中 TAGE レベルが上昇した (64)。
筆者らは，非DM性CKD患者に経口吸着炭薬AST-120/kremezinを投与することにより，血中 TAGE レベルが低下することを明らかにした (65)。また，血液透析 (hemodialysis, HD) 患者にリ

8) 統合失調症と AD

ン結合性ポリマーである高リン血症治療薬の sevelamer を高容量筆者らは，急性統合失調症患者において，血中 TAGE レベル(4.5 g/ 日 ) 投与した結果，食事性 AGEs ( 主に，Glu-AGEs (66))の有意な増加および sRAGE レベルの減少を報告したが，これはの減少に伴って血中 TAGE レベルが有意に減少し，C-reactive

臨床経過にわたって安定したままであった (53)。また，統合失protein (CRP) レベルも低下する傾向がみられることを明らかに調症患者では，健康な対照者よりも TAGE/sRAGE 比が高いことしている (67)。さらに，便秘を起こしにくい低容量 (1.5 g/ 日 )も示された。これらの知見は，統合失調症の診断マーカーとし投与においても，血中 TAGE レベルの低下や脂質レベルの改善ての TAGE および TAGE/sRAGE 比の有用性が示唆される。しかが認められた (68)。加えて，HD 患者における L-carnitine の血管し，顕著な神経変性を伴わない統合失調症の神経病理学的研究

保護特性は，TAGE に対するその抑制効果に部分的に起因していでは，統合失調症は機能性疾患であると考えられており，統合る可能性が示されている (69)。

失調症と神経変性疾患における TAGE レベルの上昇の異なる役割を示唆している。

DM 網膜症患者においては，硝子体液中の TAGE および VEGF
レベルが，網膜症の進展とともに有意に高くなっており，両因脳脊髄液 (cerebrospinal fluid, CSF) 中の CML 濃度が健常老人

子ともに硝子体液中の抗酸化活性と逆相関している (70)。また，と比較して AD 患者で上昇していること (54) や，血中 CML 量が

TAGE と VEGF との間にみられる正相関は，光凝固が十分な症

DM 由来 AD 患者で高いこと (55) が報告されており，CSF/ 血中例では認められる一方で，光凝固が不十分な症例では認められTAGE レベルの変動が AD の発症・進展の指標になる可能性が期ない (71)。これらの事実は，虚血の所見が明らかでない単純性待される。また，年齢を一致させた健康な高齢者対照群よりも網膜症の初期には，TAGE が VEGF の発現，誘導の主たる刺激

AD 患者 CSF 中のアミロイドβ蛋白質 42 (amyroid β protein 42,因子であることを示唆しているのかもしれない。

Aβ42) レベルが低く，総タウ蛋白質 (tTau) およびリン酸化タウ
蛋白質 (pTau) T181 レベルが高いことが報告されている (56, 57)。
さらに，血管内皮増殖因子 (vascular endothelial growth factor,

お

わ

り

に

VEGF) (58) や形質転換増殖因子 -β1 (transforming growth factor-

果糖ブドウ糖液糖 (high-fructose corn syrup, HFCS) や砂糖入

β1, TGF-β1) (59) などの CSF 中の他のバイオマーカーの値も AD

り飲料，加工食品の習慣的過剰摂取は，TAGE 前駆体の GA の細患者で上昇している。筆者らは培養神経細胞に GA を添加して培

胞内レベルを上昇させることが示されている (3)。細胞内でのGA

養上清中に分泌されてくる Aβ42 と Tau の濃度変化を検討した結の産生が増加すると TAGE の生成・蓄積が上昇する結果，細胞果，両者の変化は AD 患者 CSF で報告されている変化 (Aβ42 濃障害から細胞死を招き，TAGE が細胞外液中に漏出して循環液度が減少し，Tau 濃度が上昇する ) と一致しており，また，培地

中の TAGE レベルが上昇する (1, 2, 8) ( 図 1)。

中の VEGF および TGF-β1 濃度も上昇していることから，神経細血中 TAGE レベルの変動は，DM および非 DM を問わず，未病

胞内での TAGE の生成・蓄積が AD の発症・進展に関与しているも含めた LSRD の発症・進展の予防や早期診断，治療の有効性を18

TAGE と健康：II. 血中 TAGE と生活習慣病
利益相反の開示
本研究に関して，筆者らの開示すべき利益相反はない。

文

図 1．生活習慣病の発症・進展予測マーカーとしての TAGE
生活習慣病の発症・進展は，習慣的な糖類の過剰摂取や食事性
AGEs の摂取と関連している。現代人の食生活に特徴的な糖分入
り飲料や加工食品の過剰摂取は，糖代謝中間体である GA の細胞内レベルを上昇させ，TAGE の生成・蓄積を促進する。細胞内TAGE の過剰産生は細胞に損傷を与えて TAGE の細胞外への漏出を引き起こし，循環液中の TAGE レベルを上昇させる。さらに，
食事性 AGEs ( 主に Glu-AGEs) の習慣的過剰摂取は，TAGE の蓄積を促進し，RAGE の発現を上昇して TAGE-RAGE 相互作用をもたらす。血中 TAGE レベルの変動は生活習慣病の発症・進展に関与しており，将来的な病気の予測が早期に可能となって，「先制医療」における予見的介入対象者選別の一助となることが期待される。HFCS: 果糖ブドウ糖液糖，AGEs: 終末糖化産物，GA: グリ
セルアルデヒド，GA-AGEs: GA 由来 AGEs，TAGE: 毒性 AGEs，
Glu-AGEs: グルコース由来 AGEs。

評価する有用な新規バイオマーカーになり得ることが明らかになってきている。すなわち，血中 TAGE レベルの把握により将来的な病気の発症・進展予測が早期に可能となって，先制医療における予見的介入対象者選別の一助となる可能性が期待され，LSRD の予防や健康寿命の延伸に貢献できるものと思われる。

謝辞

金沢医科大学創立 51 年目を迎え，新たな礎を築く最初の年に，本学総合医学研究所 (2011 年度〜現在に至る ) ならびに姉妹校の北陸大学薬学部 (1996 年度〜 2010 年度 ) において遂行した TAGE 研究の概要を金沢医科大学雑誌に総説としてまとめることができたことは，この上ない栄誉です。また，共同研究などでお世話になりました多くの大学ならびに病院関係の先生方をはじめ，研究奨学寄付
金などでご支援頂いた多くの企業や医療機関の方々に深謝致します。なお，本研究の遂行にあたり，科学研究費補助金 ( 基盤研究 (A):
21H04865/16H0181，基盤研究 (B): 25282029/22300264/19300254/
13470197/11557069)，文部科学省地域イノベーション戦略支援プロ
グラム事業補助金 (2013 〜 2017 年度 )，厚生科学研究費 (1999 年度 )，長寿科学振興財団助成金 (1999 年度 )，米国小児糖尿病財団助成金(2000 〜 2002 年度 )，北國がん基金研究助成金 (2015 年度 )，北陸産
業活性化センター研究助成金 (2001 〜 2002 年度 )，北陸大学特別研究助成金 (1999 〜 2003 年度 ) ほかを受けたことを記し，ここに感謝
致します。

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69. Fukami K, Yamagishi S, Sakai K et al: Oral L-carnitine supplementation
increases trimethylamine-N-oxide but reduces markers of vascular injury
in hemodialysis patients. J Cardiovasc Pharmacol 2015; 65: 289-95.
70. Yokoi M, Yamagishi S, Takeuchi M et al: Elevations of AGE and vascularendothelial growth factor with decreased total antioxidant status in the vitreous
fluid of diabetic patients with retinopathy. Br J Ophthalmol 2005; 89: 673-5.
71. Yokoi M, Yamagishi S, Takeuchi M et al: Positive correlation between vitreouslevels of advanced glycation end products and vascular endothelial growth
factor in patients with diabetic retinopathy suf ficiently treated withphotocoagulation. Br J Ophthalmol 2007; 91: 397-8.

Toxic AGEs (TAGE) and Health: II. TAGE as a Marker of Lifestyle-Related Diseases
Masayoshi Takeuchi*, Kenji Takeda, Akiko Sakai-Sakasai
Department of Advanced Medicine, Medical Research Institute, Kanazawa Medical University

Abstract: Recent studies propose that advanced glycation endproducts (AGEs), among other factors, influence the onset andprogression of lifestyle-related diseases (LSRD). As a result,
reducing the effects of AGEs may be effective in preventing theonset and progression of LSRD, as well as in its treatment.
Numerous AGEs are produced by various pathways in the body,and we have previously shown that toxic AGEs (TAGE), which
are highly cytotoxic among the different AGEs produced in thebody, directly contribute to the onset and progression of LSRD
(refer to “I. TAGE as a Cytotoxic Factor”). It has also been
demonstrated that increased TAGE levels in the blood, induced

by different types of cellular damage, may be an effective new
biomarker for the early diagnosis, treatment responsemonitoring, and prevention of the onset and development of
LSRD, including diabetes and non-diabetes. In other words, by
evaluating TAGE levels in the blood, it is feasible to anticipate
the development and progression of LSRD at an early stage.
This will further contribute to the prevention of LSRD and theextension of a healthy life expectancy. In this review, we present
research on blood TAGE levels as a predictive marker for the
onset and progression of LSRD.

Key Words: advanced glycation end-products (AGEs), toxic AGEs (TAGE), new biomarkers, lifestyle-related diseases (LSRD),
healthy life expectancy* Department of Advanced Medicine, Medical Research Institute, Kanazawa Medical University, 1-1 Daigaku,
Uchinada, Kahoku, Ishikawa 920-0293, Japan
E-mail: takeuchi@kanazawa-med.ac.jp

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