REVIEW

男性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の基礎と臨床
江夏 徳寿，千葉 公嗣，藤澤 正人
神戸大学大学院腎泌尿器科学講座

られている．これらの随伴症状は，同一遺伝子の変異ではじめにあっても個人差があり，種族による違いがあるといわれ男性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（MHH；ている．また，Oligogenicity と呼ばれるように，複数のMale Hypogonadotropic hypogonadism）は，投薬によっ遺伝子変異がオーバーラップすることが表現型の多様性て高い治療効果が期待できる数少ない男性不妊疾患であや重症度に関与することも知られてきており，そのことり，きちんとした診断と治療を行う必要のある重要な病も MHH の表現型の違いにつながっていると考えられて態である．一方で症例数の少なさから，その治療効果やいる［］．

薬剤投与量，投与方法に関する十分なエビデンスが蓄積されているとは言い難い．本稿では，主に男性不妊症の診断と治療観点からみた MHH の診断と治療について，基礎と臨床
MHH の診断において最も簡便かつ重要な位置を占めの両面から述べたい．

るのが血中のホルモン検査である．表MHH の病態と疫学に示すように，主な男性不妊症は疾患によってホルモン動態が異なっており，これによって閉塞性無精子症や非閉塞性無精子症

MHH とは，視床下部―下垂体系の機能低下に起因すとの鑑別は比較的容易につけることができる．ホルモンるゴナドトロピン分泌不全による性腺機能障害と定義さ検査によって MHH と診断された場合は，さらに頭部れる．主症状として二次性徴の欠落や無精子症，性機能MRI や服薬歴，視野検査，ホルモン負荷試験，場合に障害などを伴うため，本邦において多くは二次性徴の発よっては遺伝子検査を追加し診断を詰めていくことにな

現遅延をきっかけに小児科や内分泌内科で診断され，治る．ホルモン負荷試験としては，hCG 試験，クロミフェ療に関してはその後の生殖能力の評価も含め泌尿器科でン試験，GnRH 試験が主に行われている（図行われることが多い．頻度は 万人に〜 人の割合と試験は LH 作用をもつ hCG を付加することによって，報告されており稀な疾患ではあるが，その原因としては，テストステロン（T）の反応をみて原発性か続発性かの先天性では遺伝子異常によるものや，特発性のもの，後判断に用いる．クロミフェンは抗エストロゲン作用を有天性では脳の外傷や腫瘍によるものなど多岐にわたるするため，ネガティブフィードバックを抑制することに］．先天性の MHH に関しては，Kallmann 症候群のより LH，FSH の産生を促進する働きがあるため，GnRH

原因遺伝子として発見された KAL 遺伝子や FGFR 遺伝試験と組み合わせて視床下部性と下垂体性の鑑別に有用子，PROK 遺伝子などが報告され，その後も多くの遺である．すなわち，GnRH で反応があり，クロミフェン伝子変異が同定されているが，これら全ての遺伝子変異で反応がなければ視床下部障害と判断することができを合わせても先天性 MHH の約る．

［割程度を説明するにと）．hCG

どまっており，今後さらに原因遺伝子が発見されてくるMHH の治療概要としては，病態の主体である LH，ものと考えられる．これらの遺伝子は嗅球の 形 成 やFSH の補充が柱となる．具体的には，LH 作用を有する

GnRH の伝達，下垂体への刺激伝達などに関与すること表が分かっており，変異遺伝子の種類によって性腺機能低下症以外にも多様な表現型（随伴症状）をもつことが知連絡先：江夏徳寿，神戸大学大学院腎泌尿器科学講座〒 ―神戸市東灘区岡本 ― ― ―TEL ： ― ―FAX： ― ―E-mail：nenatsu@med.kobe-u.ac.jp

正常
閉塞性無精子症
非閉塞性無精子症
MHH
アンドロゲン不応症
高プロラクチン血症

主な男性不妊症のホルモン動態
FSH

LH

T

PRL

正常
正常
高値
低値
高値
低値

正常
正常高値
低値
高値
低値

正常
正常
正常/低値
低値
高値
低値

正常
正常
正常
正常
正常高値

日本生殖内分泌学会雑誌（2016）21 : 17-2217江夏徳寿

他

図ホルモン負荷テストの概要

hCG 製剤を用いることにより，ライディッヒ細胞を刺hMG，r-hFSH 製剤を併用し，反対に今後も挙児希望が激し T 上昇を促し二次性徴を引き起こす．また，FSHない場合は hCG 製剤単剤のまま継続するか T 製剤に切作用を有する FSH 製剤もしくは hMG 製剤を用いるこり替えた症例もあった．とによってセルトリ細胞，精細胞を刺激し精子の成熟を表に示す通り hMG 製剤併用群，r-hFSH 製剤併用促す．場合によって，精子形成を望まない症例について群ともに，治療により精巣容量，外性器，陰毛の Tannerは，より簡便な T 製剤を用いることもある．なお，GnRH

ステージは有意に改善し，勃起障害，射精障害について製剤に関しては，間欠的投与が必要であり，投与方法がも著明な改善を認めた．ほとんどの症例は hCG のみで煩雑であることや治療成績があまり良くないことから，T の正常化と二次性徴の促進を認めたが，hCG のみで現在では負荷試験に用いられることがメインとなってお精子出現まで認めた症例はり，治療に用いられることはほとんどない．なお本邦に的に精液検査を行っていた症例 例のうち ％に射出精

おいて MHH は特定疾患治療研究こと業の対象疾患に指子の出現を認め，そのうち約半数では精子濃度が正常範定されており，治療費の減免がなされている．特に高額囲まで改善していた．hMG 製剤，r-hFSH 製剤の追加後，な遺伝子組み換えヒト FSH（h-rFSH）製剤使用患者に射出精子の出現までに要した期間は ．± ．ヵ月であ例（ ％）であった．継続り，精子濃度が ， 万/ml 以上まで改善するまでの期は大きなメリットがある．

間は ．± ．ヵ月であった．hMG 製剤併用群と r-hFSH

当院における治療成績

製剤併用群で精子出現率に有意差は認めなかったが，精子濃度が万/ml 以上に改善する確率は r-hFSH 群で実際の治療成績について，当院で加療した 例中デー有意に高かった．また，精子出現までの期間に関してもタ解析可能であった 例を対象に解析を行った．年齢はr-hFSH 併用群で有意に短かった（ ．ヵ月 vs ．ヵ月）．

．± ．歳（ 〜 歳）であり，治療期間は ．± ．

さらに精子出現予測因子を調べるため，精子が出現しヵ月（〜ヵ月）であった．治療に至る主訴としてた症例と出現しなかった症例を比較したところ，治療開は二次性徴発現遅延が ％と最も多く，男性不妊（ ％），始時の年齢，身体所見，ホルモン値などいずれも差は認

汎下垂体機能低下（ ％），射精障害（ ％），その他（ ％）めなかった．原因疾患についても解析したが，先天性にと続いていた．疾患の内訳としては先天性 ％，後天性おいても後天性においても精子出現率は変わらなかっ％であり，全体の ％を特発性が占め最も多く，次いた．さらに，hCG＋r-hFSH（hMG）療法前のテストスで頭蓋咽頭腫（ ％），下垂体腺 腫（症候群（％），頭部外傷（％），Kallmann

治療としては hCG 製剤 ， 〜 ， IU を週で開始し，hMG 製剤（週，，日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.21 2016

MHH の治療に影響する因子の考察IU）を回投与で追加するという方針で行った．症例によって，治療当初から挙児希望のある場合は最初から18）．

回〜 ヵ月続行し精子形成が不十分な場合にIU），もしくは r-hFSH 製剤（テロン補充療法（TRT）の有無についても精子出現率に影響しないという結果であった（表％）となっていた．

MHH の治療成績に関する報告は多数認めるが，稀な症例であることからつひとつの報告の症例数は少な

男性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の基礎と臨床

表

無精子症患者に対する hMG 製剤と r-hFSH 製剤の比較（＊Studentʼs t-test, ＊＊Pearsonʼs chi-square test）
hMG（n＝ ）r-FSH（n＝ ）

治療前

治療後

治療前治療後

P-value

精巣容量（ml）

．±．

．±．

．±．

．±．

． ＊

外性器（stage）

．±．

．±．

．±．

．±．

． ＊

陰毛（stage）．±．

．±．

．±．

．±．

． ＊

表

精子の出現した症例と出現しなかった症例の比較検討（＊Studentʼs t-test, ＊＊Pearsonʼs chi-square test）

全体
N＝治療開始年齢
精巣容量（ml）
外性器（stage）
陰毛（stage）
FSH（mIU/ml）
LH（mIU/ml）
Testosterone （pg/ml）
T 正常化までの期間

精子出現（％）

．％．％

． ＊＊

精子＞．％．％

． ＊＊

原因疾患

精子出現までの期間（月）．±．

．±．

． ＊

治療前勃起

精子＞
万/ml までの期間（月）

．±．

．±．

． ＊万/ml（％）

治療前射精
T 製剤使用歴

射出精子（＋）
N＝ （ ％）射出精子（−）
N＝ （ ％）

P-value

．± ．
．± ．
．± ．
．± ．
．± ．
．± ．
．± ．
．± ．
先天性後天性（＋）
（−）
（＋）
（−）
（＋）
（−）

．± ．
．± ．
．± ．
．± ．
．± ．
．± ．
．± ．
．± ．
先天性後天性（＋）
（−）
（＋）
（−）
（＋）
（−）

． ＊． ＊． ＊． ＊． ＊． ＊． ＊． ＊． ＊＊． ＊＊． ＊＊． ＊＊く， 例前後の報告が多数を占める．また治療方法もhCG 製剤単独であったり，FSH 製剤を併用していてもTRT の影響は否定されている［ ， ， ］．われわれの製剤の内容も異なることもあり，一概に比較することはデータでも同様に TRT の既往によって精子出現率に有難しい．Rastrelli らが報告したメタ解析によると， 論意な差は認めていなかったが，いずれの報告も症例数は文の計少ないため，現時点で結論を出すのは難しいと考えられ症例の解析にて ％の症例において精子の出現を認めている［ていた］．その中で hCG 製剤のみを使用し症例についての精子出現率は ％に留まってる．
また，治療前の精巣容量や血中 LH，FSH，T 値と精症例の ％と比べて子出現率の関係についてもしばしば議論されている点で有意に低い結果となっている．FSH 製剤の 内 訳 で はある．われわれの検討において精子出現を認めた群と認

hMG 製剤（ ％），精製 FSH 製剤（ ％），遺伝子組みめなかった群で，いずれのパラメーターにも有意差を認換え FSH 製剤（ ％）と精子出現率が若干異なっていめていなかったものの，精子を認めた群においてやや精るが有意差はついておらず，当科の成績とほぼ同じで巣容量が大きく，FSH が低値であり，T は高めであっあった．一方，上述のように当科のデータでは r-hFSHた．精巣容量が大きい方が精子出現を認めやすいという製剤の方が hMG 製剤よりも精子出現までの期間が有意，われわれの報告は，現在まで多数認めており［ ― ］に短いという結果を得ているが，Sinsi らの報告でも同検討で有意差を認めなかったのもサンプル数の問題で様の結果を示しており，さらに h-rFSH 製剤使用群の方あった可能性はある．また，ベースの FSH 値と精子出が hMG 製剤使用群に比べて精子の直進運動率が高く現率は負の相関を認めるという報告もあり［おり，FSH 製剤を併用していた］，これ］．これは，r-hFSH 製剤が hMG

は，FSH がやや高い症例においては，原発性精巣機能製剤と比較し純度が高く，力価が大きいことや，組成が低下や停留精巣など MHH とは別の因子が加わっている

安定しており，製品間での力価のばらつきが少ないことことに起因するものと考えられている［なったと報告している［が影響していると考えられる［］．

］．

hCG＋FSH 療法以前の TRT による影響については，内分泌治療後の MHH 患者の妊孕能について以前よりしばしば議論となっている．T は視床下部，下垂体に作用し LH，FSH に対するネガティブフィード

上述の通り，MHH に対して hCG＋FSH 療法を行っ

バック機構を有するため，精巣内 T 低下を来たすことた場合， ％前後の割合で射出精子を認めることが分により造精機能に悪影響を与えると考えられており，実かっているが，実際の妊娠率や出産率に関しては大規模際にいくつかの臨床研究において TRT の既往が hCG＋なデータがほとんどない．ただ精液所見が正常範囲までFSH 製剤による精子出現率を低下させるとの報告があ改善した場合は，自然妊娠に至るという報告は散見され．しかしながら，TRT の既往は精子出現率にる［ ― ］ており，実際に日常的に経験することである［ ］．ま影響しないとの報告を認めており，最近のメタ解析でもた，内分泌療法後も乏精子症に留まる症例についても，REVIEW

19江夏徳寿他

人工授精（IUI；Intrauterine insemination）や顕微授精

約 ％の症例において，ホルモン補充療法中断後も射出（ICSI；Intracytoplasmic sperm injection）を用いること精子が消失せず，血中 T 値も正常範囲に保たれているによって妊娠が得られることが報告されている［ ， ］．と報告されている［ ］．そのメカニズムとしては，途さらに精子が出現しない症例に関しても，顕微鏡下精巣絶していた内分泌伝達系の刺激がホルモン補充療法に内精子採取術（Micro-TESE；Microsurgical testicular sperm

よって再活性化し，GnRH 産生細胞が働きを取り戻すとextraction）を行うことにより精子が回収できること，いうニューロン可塑性によって生じるのではないかと推さらに顕微授精により妊娠，出産に至る症例があること察されているが，明確な解は得られていない．いずれにが報告されている．あまり大規模なデータの報告は無い

せよ低用量の hCG＋FSH 療法でも症状が落ち着いていものの Micro-TESE による精子回収率は 〜るような症例については，患者と相談のうえでいったん％であり，妊娠率は 〜 ．％/周期と一般の非閉塞性無精子治療を中断してみることも考慮されるべきである．

症患者に対する Micro-TESE の結果と比べると良好な結MHH の治療に際しては，思春期に二次性徴の発達遅果が得られている［ ， ］．以上の結果より内分泌療

延を主訴に受診することも多いため，思春期男児に対す法後の MHH 患者は，一般の男性不妊患者と同様のストる内分泌療法の開始方法に関してもしばしば議論となラテジーで治療することができると考えられる．しかしる．TRT，hCG 療法などの内分泌療法は急速な二次性ながら，遺伝子異常の場合は子孫に遺伝する可能性があ徴を促す一方で，血中の E の上昇によって骨年齢の成ることも留意しておく必要がある．遺伝形式に関しては熟と骨端線の閉鎖を引き起こすため，内分泌療法によっ完全に明らかになっている訳ではないが，伴性劣性遺伝て身長の停止が引き起こされることが報告されてきた（KAL 遺伝子）や常染色体優性遺伝（KAL 遺伝子）が［ ］．そのため，急速に二次性徴を促すのではなく，な報告されている［ ， ］．

るべく健常小児と同じようなゆっくりとした二次性徴を成熟させることにより，正常成人身長が獲得できる方法

最適な治療ストラテジーの検討が提案されてきた．大山らは 歳より hCG を少量（単位週先述したように，当院の MHH に対する治療方針として，hCG 製剤 ， 〜 ， IU を週（回）から投与し始め，漸増していく方法で標準身長に達したことを報告している［ ］．同様に日本小回で開始し，児内分泌内科学会薬こと委員会と MHH 治療研究会の共〜 ヵ月続行し精子形成が不十分な場合に hMG 製剤

同で，TRT 療法，hCG＋FSH 療法のプロトコールが発IU），もしくは r-hFSH 製剤（，IU）を週，回投与で追加するという方針で行っている．自己注射ということで容量調整の際に回の使用量ではなく，注射の表されている．これについては，田中氏のレビューに詳細な解説がなされているので参照されたい［ ］．
最後に，当科で挙児を希望する MHH 患者に対して用回数を減らしたいという希望がしばしば聞かれるが，そいている治療ストラテジーについて紹介する．図に示

れぞれの製剤の半減期が hCG 製剤で 〜 時間，FSHす よ う に，基 本 的 に は hCG 製 剤回＋r-製剤で 〜 時間であることを考えると hCG 製剤は週hFSH 製剤，回，FSH 製剤は週単位週回から開始し，単位週週間毎に内分回の投与を基本として容量泌検査，精液検査，身体所見の確認をする．精子形成が調整する必要がある．容量調整方法としては二次性徴の不十分な場合は増量を，にきびや女性化乳房等の副作用発現などの治療効果の他に，血中の T 値，E 値を参考が出現したり E が を超えるような場合は減量を行っとしている．すなわち，投与後 T 値の上昇が不十分でている．また，当科のデータや諸家の報告によると，内あった場合は hCG 製剤の容量を増やし，逆に E 値が分泌療法開始後pg/ml 以上なら減量している．E は T から転換するこんどであり，とによって生じるため hCG 療法で上昇することがある

cro-TESE を推奨している．また，高度乏精子症の状態が，下垂体にネガティブフィードバックを与え LH，FSH，が続く場合は IVF，ICSI を推奨している．一方で精子形T の低下を促すことや，女性化乳房を引き起こすことが成が良好な症例に関しては一般の不妊症患者と同様にタ知られており，正常な二次性徴や精子形成には好ましくイミング法から開始し，IUI，ART へとステップアップないと考えられている［ ］．

することを推奨している．ステップアップのタイミング〜ヵ月で精子が出現することがほとヵ月以上無精子の状態が続く場合は Mi-

また hCG＋FSH 療法を行うにあたり留意しておく点については，いちおうの目安を決めているが，実際にはとして，一定期間の治療の後ホルモン補充療法が不要に患者の年齢や希望に基づいて婦人科医と相談のうえで決なるケースがあるという点がある．Raivio らによると，められることが多い．

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男性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の基礎と臨床図

挙児を希望する MHH 患者に対する当科の治療ストラテジー

おわりにMHH に対する世間の認知度は以前と比べると高まっており，治療成績も向上している．とはいえ，治療方針については未だに確立されておらず今後も改良の余地があると思われる．今回われわれが提示した治療ストラテ
ジーについても，今後の議論のたたき台のつとしていただければ幸いである．

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