PCN だ よ り71

PCN だよりVol 71, No 8

Psychiatry and Clinical Neurosciences, 71（8）は，性 抑制性神経細胞の均衡）の異常，そしてヒト染色体

PCN Frontier Review が 1 本，Regular Article が 5 本変異を反映した動物モデルについて最近の知見を紹介掲載されている．国内の論文は著者による日本語抄録する．加えて最近のユニークな試みとして，Cntnap2を，海外の論文は PCN 編集委員会の監修による日本遺伝子欠損マウス，Mecp2 変異マウス，Pick1 遺伝子語抄録を紹介する．また併せて，PCN Field Editor に欠損マウス，発達期腹側海馬破壊モデルラットを用いよる論文の意義についてのコメントを紹介する．

たトランスレーショナルリサーチを紹介する．これら
精神疾患モデル動物は成体期において統合失調症様もPCN Frontier Review

しくは自閉症様行動を呈するが，生後発達期のごく限

Rodent models of genetic and chromosomal varia-

定された期間に薬剤投与を行うことで成体期の疾患様tions in psychiatric disorders

表現型が一部レスキューされる．投与した薬剤は，＊

J. Nomura , G. Kannan and T. Takumi

NMDA 型グルタミン酸受容体をターゲットとしたも＊の，オキシトシンや抗酸化物質であり，いずれも疾患

RIKEN Brain Science Institute, Saitama, Japanとの相関が示唆されているものである．現在，精神疾トランスレーショナルリサーチとしての精神疾患モデ

患モデル動物を用いたトランスレーショナルリサーチ

ル動物は増加傾向にあり，今後，臨床への橋渡しとして有効

精神疾患はさまざまな因子が関与する多因子疾患と捉えられており，それゆえ，その発症分子メカニズムな情報になりうると考えられる．の解明には困難が伴う．発症要因の 1 つである遺伝要

Field Editor からのコメント

因は，一塩基変異（single nucleotide variant：SNV），

本論文は，世界で初めて自閉スペクトラム症の 3 主

そして染色体レベルのコピー数変化を伴う変異である
コピー数変異（copy number variant：CNV）の関与が示唆されており，実際複数の遺伝子，特定染色体領域の変異が自閉スペクトラム症，統合失調症をはじめとするさまざまな精神疾患患者から見出されている．
本論文は，特に自閉スペクトラム症における病態生理徴を再現する動物モデルを発表した，この領域の世界的リーダーの一人である理研 BSI の内匠透チームリーダーらによる総説です．CNV（コピー数変異）と興奮／抑制バランスという 2 つの観点を中心として，自閉スペクトラム症の動物モデルを紹介し，治療開発研究への応用についても述べています．自閉スペクトラム症研究の最前線を知ることのできる大変貴重な論文です．

を反映していると考えられる脳内 E I バランス（興奮Psychiatry and Clinical Neurosciences 誌の編集委員長の許可により，抄録日本語版を掲載した．

精 神 経 誌（2018）120 巻 1 号

72

Regular Article
12Iwata, N. Ozaki, H. Kunugi, Y. Minabe, K. Nakamura, Y. Iwata, K. Fujii, S. Kanba, H. Ujike, I.
Kusumi, M. Kataoka, N. Matoba, A. Takata, K. Iwamoto, T. Yoshikawa and T. Kato＊

Laboratory for Molecular Dynamics of Mental Dis-orders, RIKEN Brain Science Institute, Wako, Japan
双極性障害ではミトコンドリア DNA 合成酵素遺伝子

108642benign

T. Kasahara＊, M. Ishiwata, C. Kakiuchi, S. Fuke, N.

0－2Patients（POLG1）の機能障害変異が多い【目的】多因子性疾患の遺伝要因の 1 つとして稀なミスセンス変異が想定されているが，それらの変異が遺伝子産物の機能にどれほどの影響を与え，疾患の発症に関与しているかを明らかにすることは困難な課題である．本研究は，双極性障害における POLG1 遺伝子の変異を一例に，この課題の実証可能性を示すこと＊deleterious

14

DNA polymerase gene（POLG1）in bipolar disorder（－1）
×PROVEAN Score

Enrichment of deleterious variants of mitochondrial＊Controls

Controls
plus ToMMo data

POLG1 変異の障害の強さのコンピュー
ター予測
予測には PROVEAN を用いた．双極性障害患者で見出された POLG1 変異は，対照群で見出された変異よりも有意に障害が強かった（＊P＜0.05，U test）．各点の面積はその変異をもつ人の人数を示す．
（出典：同論文，p.523）
Figure 2cを目的とする．アミノ酸配列の変化を伴う変異が酵素機能に与える影響を異なる 3 種類の分析方法（予測プログラムによる推定，生化学的アッセイ，POLG1 変異が原因の遺伝病の臨床情報による評価）によって調べ，機能障害変異が双極性障害に関与しているかどう

Field Editor からのコメント
本研究は，ミトコンドリア遺伝子 POLG1 の稀なミスセンス変異と双極性障害との関連性を予測プログラムによる推定，生化学アッセイ，臨床評価を組み合わせかを検討した．
【方法】日本人双極性障害患者 796 名と包括的に探索した多施設共同研究です．実験デザイ

コントロール 767 名の POLG1 遺伝子の変異を検索

ン，使用サンプルとも堅実で，本研究で得られた結果し，同定した 23 変異すべてを 3 種類の分析方法によっは双極性障害の病態理解に寄与するものであり，必読て解析した．POLG1 はミトコンドリア DNA 合成酵素をコードしている遺伝子で，メンデル型の遺伝様式を示すミトコンドリア病の原因遺伝子である．この遺伝病の患者は高頻度で気分障害に罹患することが知られている．コントロール群として，東北メディカル・メガバンクのデータも利用した．【結果】分析方法に
よってどの POLG1 変異を機能障害変異とするかどうか違いはあったものの，いずれの分析方法を用いた場
合でも，患者から見つかった POLG1 変異はコントロール群から見つかったものよりも，有意に機能障害変異の頻度が高かった．【結論】本結果と双極性障害におけるミトコンドリア機能障害に関する多くの既報を考え合わせると，POLG1 の機能障害変異は双極性障害の多因子性の遺伝要因に関与していると推測された．の論文です．

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Regular Article

Field Editor からのコメント

Longitudinal study examining abnormal white mat-

46 名の at—risk mental state（ARMS）を対象に，ベー

ter integrity using a tract specific analysis in indi-

スラインと 1 年後に拡散強調画像（DTI）を撮像し，viduals with a high risk for psychosis

ベースラインにおける脳梁各部位の拡散異方性（FA）＊

J. Saito , M. Hori, T. Nemoto, N. Katagiri, K. Shi-の低下に加え，脳梁膝の FA の経時的低下と陰性症状

moji, S. Ito, N. Tsujino, T. Yamaguchi, N. Shiraga,の悪化との相関などを示した研究です．ARMS におけ

S. Aoki and M. Mizuno

る縦断的 MRI 研究は少なく，貴重な論文といえるでしょう．

＊

Department of Neuropsychiatry, Toho University

School of Medicine, Tokyo, Japan
Regular Article
精神病発症危険状態における脳梁の白質統合性と精神Factors affecting prolonged length of stay in psychi-

症 状 の 関 連 に つ い て の 縦 断 的 研 究：Tract—specificatric patients in Japan：A retrospective observa-analysis を用いて

tional study（at risk mental state：【目的】精神病発症危険状態ARMS）において，脳内神経線維連絡の異常が繰り返し報告されている．しかし，精神症状との関連を縦断的に調査した研究はみられない．ARMS は閾値下精神病状態であるため白質統合性の変化は微小であり，比較的高感度である tract specific analysis（TSA）によD. Shinjo＊, H. Tachimori, K. Sakurai, T. Ohnuma,
K. Fujimori and K. Fushimi＊

Database Center of the National University Hospi-tals, University of Tokyo Hospital, Tokyo, Japan
精神科患者における長期在院患者の関連因子分析

りその変化を検出できると考えた．【方法】ARMS 対【目的】平均在院日数はヘルスケアの効率性の指標

象者 46 名にはベースラインと 52 週後に MRI を実施しの 1 つであり，一般的にその長期化は医療費の増大に拡散テンソル画像を取得した．脳梁の白質統合性の指寄与する．本研究では，精神科患者における長期入院標として拡散異方性（FA）値を TSA により測定した．の関連因子を明らかにすることを目的とする．
【方法】

同時に前駆症状評価スケール（SOPS）を行った．健常平成 24 年度，平成 25 年度の診断群分類（DPC）デー

群 16 名にはベースラインに MRI を実施した．
【結果】

タから精神病床に入院した患者を抽出した（ICD 10，52 週の経過で精神病発症（ARMS P）は 7 名，非発症

F00 F99）．15 歳以下，治験，教育入院目的，精神病（ARMS NP）は 39 名だった．ARMS 群の FA 値は健床・一般病床間の転棟がある患者などは対象から除外

常群よりベースラインで脳梁全体，膝部，幹部，膨大した．様式 1 および EF ファイルから簡易診療録情報部で小さかった．ARMS NP 群の FA 値は ARMS Pおよびレセプト情報に基づくデータを抽出した．E群よりベースラインで膝部，幹部が，52 週では幹部のstat から人口および地域医療資源のデータを取得してみで有意に小さかった．SOPS の各症状項目の合計は二次医療圏単位で紐づけた．在院日数分布の上位 4 分

両群間でいずれの時点でも差はなかったが，下位項目の 1 を長期入院として定義した．記述統計および長期「ストレス耐性の低下」はベースラインで ARMS P 群入院をアウトカムとしたロジスティック回帰分析を実が高かった．52 週では，ARMS 群の膝部の FA 値減少施した．【結果】データベースから抽出条件に該当しは陰性症状増悪と相関した．
【結論】脳梁各領域の FAた 34,326 名の患者を分析対象とした．在院日数の中央値は ARMS 段階で低下することが示された．さらにス値は 32 日，4 分位範囲は 15〜60 日であった．ロジス

トレス耐性の低下が発症危険因子として関与すること

ティック回帰分析により，高齢，低 GAF スコア，精が示された．縦断的調査により脳梁膝部の白質統合性

神保健福祉法に基づく非自発入院などの患者因子のほの低下は陰性症状増悪と関連することが示された．脳か，教育病院であること，人口あたり精神病床数が多

梁膝部は左右の前頭前野を連絡することから，認知機いこと，施設年間精神科患者数が少ないことなどの病能障害に関与している可能性が示唆された．

院因子が長期入院に関連していることが明らかとなっ精 神 経 誌（2018）120 巻 1 号

74た．
【結論】本研究により長期入院に関連している患治療を行ったことがあると回答し，そのうち 299 名者・病院因子が明らかとなった．再入院などの他のア（61.3％）が攻撃性を治療の標的症状とすると回答しウトカム評価のほか，病院地域因子の観点から医療・た．ロジスティック回帰分析から，医師の診療経験年福祉施設間の役割分担などのさらなる分析の必要性が数と ADHD 薬を使用したにもかかわらず残存する衝示唆された．

動性の存在が，攻撃性に対する抗精神病薬の処方のオッズ比を増加させることがわかった．また，攻撃性Field Editor からのコメント
精神科入院が長期にわたる要因を検討した研究であり，年齢，低い GAF の値，強制的治療，精神病床数に対する薬物治療は ASD/ADHD でも ADHD 単独症例でも効果に違いはないと回答した．【結論】児童思
春期 ASD/ADHD 患者に対して，向精神薬の処方を経の密度など，さまざまな要因が示唆されています．こ験したことがある児童精神科医が多いことがわかっうした研究はこれまでもなされてはいますが，本研究た．今後，さらなる研究が行われ，日常臨床や治療指は総数 34,326 名の膨大な患者データベースに基づい針に役に立つエビデンスが構築されていくことが期待ており，規模の大きさからも，今後の精神科医療に寄される．

与する大変貴重な研究です．

Field Editor からのコメント

Regular Article

自閉スペクトラム症患者の攻撃性に対する薬物治療に

Pharmacotherapy for the treatment of aggression in

関して，精神科医にアンケートを実施し，その結果をpediatric and adolescent patients with autism spec-つぶさに解析した研究です．この種のアンケート調査

trum disorder comorbid with attention deficit hyper-

はこれまでになく，エビデンスがやや乏しい児童期のactivity disorder：A questionnaire survey of 571

患者に対する薬物治療の実態を知るうえで，重要なpsychiatristsデータを提示した論文といえるでしょう．
＊K. Yamamuro , N. Tsujii, T. Ota, T. Kishimotoand J. Iida

Regular Article＊

Department of Psychiatry, Nara Medical University

Rare FBXO18 variations and risk of schizophrenia：

School of Medicine, Kashihara, Japan

Whole exome sequencing in two parent affected offspring trios followed by resequencing and case con-ASD に ADHD が併存した児童思春期症例の攻撃性に対trol studies

する薬物治療：571 名の児童思春期精神科医に対するS. Hoya＊, Y. Watanabe, A. Hishimoto, A. Nuno-

質問紙調査kawa, E. Inoue, H. Igeta, I. Otsuka, M. Shibuya, J.

【目的】ADHD および ASD は精神科的治療を要す
る深刻な攻撃性を頻繁に認めるが，ASD に ADHD が併存した児童思春期症例（ASD/ADHD）の攻撃性に対する薬物治療の経験はあまり知られていない．本研
究の目的は，ASD/ADHD に対する薬物治療の日本での現状を明らかにすることである．【方法】日本児童青年精神医学会に所属する医師会員 2,001 名に対して質問紙を郵送し回答を求めた．また，ロジスティック

Egawa, I. Sora and T. Someya＊

Department of Psychiatry, Niigata University Grad-uate School of Medical and Dental Sciences, Niigata,Japan
FBXO18 遺伝子の稀な変異と統合失調症の発症リス
ク：罹患者・両親トリオ 2 家系の全エクソームシーク
エンス，リシークエンス，および症例・対照研究

回帰分析を用いて，ASD/ADHD の攻撃性に対して薬【目的】統合失調症の遺伝要因においては，稀な変物治療を用いる因子について解析をした．【結果】571

異が重要な役割を果たしていると考えられており，そ名（有効回答率 28.5％）から回答が得られた．488 名の役割をさらに調べるため，日本人を対象として以下（85.4％）が児童思春期 ASD/ADHD 症例に対して薬物の研究を行った．
【方法】第 1 に，罹患者・両親トリオ

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2 家系の全エクソームシークエンスを行った．第 2 に，において，FBXO18 遺伝子の稀な非同義変異が統合失患者 96 名において，FBXO18 遺伝子コード領域をリ調症の遺伝要因に寄与している証拠は得られなかっシークエンスした．第 3 に，2 つの独立した症例・対た．しかし，最終的な結論を得るためには，十分に大照サンプル（計 1,376 対 1,496）を用いて，FBXO18 遺きいサンプルを用いたさらなる研究が必要である．

伝子の稀な非同義変異と統合失調症との関連解析を行った．【結果】全エクソームシークエンスにより，
FBXO18 遺伝子の稀なフレームシフト変異（L116fsX変 異 ） が， ト リ オ 2 家 系 に 共 通 し て 認 め ら れ た．
FBXO18 遺伝子コード領域のリシークエンスにより，Field Editor からのコメント
統合失調症トリオサンプルのエクソーム解析からスタートし，リシークエンシング，症例・対照研究を行い，統合失調症と rare variants との関連を検討した論

3 つ の 稀 な 非 同 義 変 異 を 同 定 し た（V15L 変 異，文です．FBXO18 遺伝子について，症例・対照研究でL116fsX 変異，V1006I 変異）．しかし，症例・対照研は関連が支持されませんでしたが，方法論も含め意義究では，これらの変異と統合失調症との間に有意な関深い研究といえるでしょう．

連は認めなかった．
【結論】今回の研究からは，日本人