ト ピ ック ス

レニン，アルドステロンの新規測定法と原発性アルドステロン症診療への影響
市立札幌病院糖尿病・内分泌内科

和田 典男!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!て PRA と比較して低濃度の測定が困難であったというはじめに問題点が解消された．どのキットも遠心分離等の時間を原発性アルドステロン症（PA）は，高血圧患者の―％を占める頻度の高い疾患であり，適切な診断を行う
ためにはレニン，アルドステロンの測定が正確で国内的にも国際的にも標準化されたものであることが望まれる．本邦では，長年に渡りレニンを間接的な測定法である血漿レニン活性（PRA）によって検査し，アルドステ含めても時間以内には結果が判明するので診察前検査が可能である．

．アルドステロン測定におけるキット間の互換性の検討
本邦においてレニン・アルドステロン測定の CLEIA

ロン測定には radioimmunoassay（RIA）が用いられていキットはた．近年，本邦でも活性型レニン濃度（ARC）およびア

泌学会に設置されたアルドステロン測定の標準化委員会

ルドステロン濃度を測定する chemiluminescent enzyme

で RIA や CLEIA を含むimmunoassay（CLEIA）のキットが開発，販売されるよン測定値の互換性が検討された．この時 designed com-うになり，さらにparison method（DCM）と し て LC―MS/MS の 測 定 値

年月末をもってアルドステロン年に初めて発売された．この後に日本内分種類のキットのアルドステロ年 月が使用され，また LC―MS/MS や CLEIA の校正に使用には日本内分泌学会の原発性アルドステロン症の診療ガされるアルドステロンの標準物質である certified refer-イドラインが年ぶりに改訂された．本稿ではレニン，ence material（CRM）が作成された．この検討では RIAアルドステロンの新規測定法の登場，特にアルドステロキット（Spac-SⓇ）と LC―MS/MS のアルドステロン濃ン測定の CLEIA への完全な移行，および新ガイドライ度の測定値の回帰式は RIA＝ ． xLC―MS/MS＋ ．

ンの判定基準が PA 診療にどのような影響を及ぼすのか（pg/mL）となり，RIA 測定値が特に低濃度領域で高値について解説したい．

であることが示された ）．

測定の RIA キットの供給が終了した．また年に再度行われた標準化委員会での検討では，現．CLEIA によるレニン，アルドステロンの測定
現在種類の CLEIA キットが発売されている（表在使用可能となっている種類の CLEIA キットも含め，て血中アルドステロン濃度の測定値の互換性が検討され）．いずれも同一の装置で活性型レニン濃度（ARC）た．この時の RIA と LC―MS/MS の測定値の回帰 式 はとアルドステロン濃度の測定が可能である．測定原理とRIA＝ ． xLC―MS/MS＋ ．（pg/mL）と両者の差がしては一種類のキットのアルドステロン測定がワンスさらに大きくなった．また LC―MS/MS と CLEIA の測テップ競合法である以外はレニン，アルドステロンの測定値は近似した値であり CLEIA 測定値は RIA より明ら

定はいずれもステップサンドイッチ法である．いずれかな低値となることが示された．また CLEIA キット間のキットでも血清でも血漿でもレニン，アルドステロンには測定値の差がほとんどないことも示された．標準化の測定が可能である．また種類のキットでは尿中アル委員会の報告間で RIA と LC―MS/MS の測定値の回帰式ドステロンの測定も可能である．血中アルドステロン濃が異なる理由として，RIA キットのロット間差，測定変度の測定範囲はいずれのキットも RIA より拡大し，低動，抗体の反応性の違いのため RIA での測定には ％濃度の測定が可能になった．CLEIA ではアルドステロの誤差が生じていることが挙げられた ）．

ンに対するより特異的なモノクローナル抗体を用いるこ

標準化委員会の検討とは別に CLEIA キットの性能を編あり，それぞれ CLEIA，LC―MS/MS，とからアルドステロン以外のステロイドなどとの交差性検討した論文がが低く，後述するように RIA より低値を示す．血中レRIA の相関が報告された ，）．さらに，各キットにはメーニン濃度の測定範囲も拡大し，従来の ARC 測定においカー指定の CLEIA から RIA への換算式があり，検査会

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日本生殖内分泌学会雑誌（2022）27 : 24-27

TOPICS表

アルドステロン測定の CLEIA キット

商品名

ルミパルスプレストアルドステロン＊
ルミパルスアルドステロン＊＊
製造・販売
富士レビオ
承認年月
年 月＊
年 月＊＊
測定原理
ステップサンドイッチ法
標準物質
NMIJ CRM―a
測定可能検体血清，血漿，尿測定範囲（血漿） ．〜． pg/mL＊．〜． pg/mL＊＊
基準値（血漿） ．〜 ． pg/mL＊．〜 ．pg/mL＊＊

アキュラシードアルドステロン S デタミナー CL アルドステロン
富士フイルム和光純薬
年 月

リナレスメディカル
年 月

ステップサンドイッチ法
NMIJ
血清，血漿〜
pg/mL

ステップ競合法―
血清，血漿，尿．〜．pg/mL．〜． pg/mL

pg/mL（随時）．〜

各キットの添付文書より筆者作成．CLEIA, chemiluminescent enzyme immunoassay.

表製造・販売承認年月
測定原理
測定可能検体測定範囲
基準値

レニン測定の CLEIA キット

ルミパルスプレストレニン＊
ルミパルスレニン＊＊
富士レビオ
年 月＊
年 月＊＊
ステップサンドイッチ法
血清，血漿． 〜． pg/mL＊． 〜． pg/mL＊＊． 〜 ． pg/mL＊． 〜 ． pg/mL＊＊

アキュラシードレニン

デタミナー CL レニン

富士フイルム和光純薬
年 月

ミナリスメディカル
年 月

ステップサンドイッチ法
血清，血漿．〜
pg/mL

ステップサンドイッチ法
血清，血漿．〜pg/mL．〜 ． pg/mL（随時）．〜 ． pg/mL（随時）各キットの添付文書より筆者作成．CLEIA, chemiluminescent enzyme immunoassay.

社に測定を依頼すると CLEIA の測定値とメーカー指定の RIA でのカットオフ値に相当する CLEIA でのカットの換算式による RIA 相当値の両方が報告される場合がオフ値として「境界域」を設けたことである．
「境界域」

ある．のカットオフ値は PAC を RIA で測定した場合のカット

なおレニン測定においては，PRA と ARC という異なオフ値と同等となる値と考えられ，「境界域」は CLEIAる評価法の間の測定値の互換性を検討することになる

法でのカットオフ値が確立するまで暫定的に陽性とするが，単一のキットでの PRA と ARC の相関の報告はある領域と記載された．一方でスクリーニングの判定基準に）ものの ，複数のキットでの互換性の検討は今後の課題

おいて従来の PAC（RIA）＞である．

新ガイドラインでは「陽性」でも「境界域」でも PAC．日本内分泌学会の診療ガイドラインの改定
前回の「わが国における原発性アルドステロン症の診療に関するコンセンサス・ステートメント」）をpg/mL という基準は，（CLEIA）≧ pg/mL とされた．レ ニ ン 測 定 を ARC で行った場合従来のコンセンサス・ステートメントと同様ARC（pg/mL）は PRA（ng/mL/h）の倍としてカッ年ぶりトオフ値が設定されている．またスクリーニングや機能に改定した日本内分泌学会の「原発性アルドステロン症確認検査において「境界域」と判定された場合，患者の診療ガイドライン」では，アルドステロン測定法がニーズや臨床所見（副腎腫瘍や低カリウム血症の有無）変更され，CLEIA では血漿アルドステロン濃度 （PAC）に基づき個別に検査や治療の計画を検討すると記載されが RIA より明らかに低値になることを反映し，ガイドた ）．

ラインにおけるスクリーニング，機能確認検査の判定基準が改定された（表）．今回の改定におけるスクリー

ニング，機能確認検査の判定の特徴として，従来のアル．新規測定法，新ガイドラインの診療への影響
RIA 測定値での ARR，PACpg/mL と CLEIA

ドステロン・レニン比（ARR）のカットオフ値を維持し測定値での ARRた「陽性」と，RIA から CLEIA への変更を受け，従来どうかについては，RIA と CLEIA の PAC の換算式に影，PACpg/mL が同等であるか

トピックス

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TOPICS表

原発性アルドステロン症診療ガイドライン

におけるスクリーニング，機能確認検査の判定基準の変更点

コンセンサス・ステートメント（アルドステロンを RIA 法で測定）
ARR＞ かつ PAC＞ pg/mL

ガイドライン（アルドステロンを CLEIA 法で測定）スクリーニング（PRA 使用）
陽性 ARR≧ かつ PAC≧ pg/mL
境界域 ARR 〜 かつ PAC≧ pg/mL（ARC 使用）ARR＞ かつ PAC＞
pg/mL
陽性 ARR≧ かつ PAC≧ pg/mL
境界域 ARR 〜 かつ PAC≧ pg/mL
分または 分 ARR≧
カプトプリル負荷試験（PRA 使用）
分または 分後 ARR＞ または 陽性
境界域分または 分 ARR 〜
PAC＞ pg/mL（ARC 使用）
分 ま た は 分 後 ARR＞ ま た は 陽性分または 分 ARR≧
PAC＞ pg/mL
境界域分または 分 ARR 〜
生理食塩水負荷試験
時間後 PAC＞ pg/mL
陽性
時間後 PAC≧ pg/mL
境界域
時間後 PAC 〜 pg/mL
フロセミド立位負荷試験（PRA 使用）
時間後 PRA＜ ．ng/mL/h
時間後 PRA＜ ．ng/mL/h（ARC 使用）
時間後 ARC＜ ．pg/mL
時間後 ARC＜ ．pg/mL
経口食塩負荷試験
尿中アルドステロン＞ μg/日
尿中アルドステロン＞ μg/日
（尿中 Na＞ mEq/日）（尿中 Na＞ mEq/日））
わが国の原発性アルドステロン症の診療に関するコンセンサス・ステートメント ），原発性アルドステロン症診療ガイドライン
より引用．RIA, radioimmunoassay ; CLEIA, chemiluminescent enzyme immunoassay ; PRA，血漿レニン活性；ARC，活性型レニン濃度；ARR，アルドステロン・レニン比；PAC，血漿アルドステロン濃度．

響される．RIA による PAC

pg/mL は年の標準化委員会の回帰式で LC―MS/MS 相当値に換算すると． pg/mL となるが，終わりに年の標準化委員会の回帰式測定法の変更によるアルドステロン測定値の大きな変で換算した LC―MS/MS 相当値では ． pg/mL となる．

化や診療ガイドラインの改定が立て続けに起こったこと

CLEIA 測定値は LC―MS/MS 測定値に近似し，換算式ので現在 PA 診療の現場は混乱が続いている．新ガイドラ

選択によっては新ガイドラインのカットオフ値は「境界インの判定基準による診療の普及，CLEIA 測定値での域」であっても厳しいものとなり，PA 診断の感度は低エビデンスの蓄積，レニン測定における PRA と ARC の下する可能性がある．またスクリーニングや機能確認検互換性の検討などを通じて，現在暫定的対応というニュ査において新ガイドラインの「陽性」と判定された症例

アンスが強い新しいガイドラインの判定基準を本格的なに手術適応であるアルドステロン産生腺腫の多くが含まものとしていくことが望まれる．

れると考えられる．

引用文献．アルドステロン測定法に関する海外の動向
海外では chemiluminescent immunoassay（CLIA）によるアルドステロンの測定が日本より早く始まっていた．RIA と CLIA による PAC 測定値を比較した論文では，CLIA のほうが RIA より測定値が低値であるとする
もの ，）や，低濃度ではばらつきが大きいものの測定値には差がないとするもの ）がある．また海外の先進的な施設では，実臨床において LC―MS/MS によるアルドステロンの測定が行われており，イムノアッセイ（CLIA）の PAC 測定値は LC―MS/MS 測定値より有意に高値であると報告されている点で本邦とは異なる ， ）．LC―MS/MS 測定値による PA の診断を背景に，現在のスクリー
ニングにおける ARR や PAC のカットオフ値では見逃しが多いという指摘もあり ），今後国内，海外の PA のス
クリーニング，機能確認検査の判定基準がどう変わっていくかが注目される．

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日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.27 2022

．Nishikawa T, Omura M, Kawaguchi M, Takatsu A, SatohF, Ito S, Kurihara I, Itoh H, Yanase T, Shibata H, Oki Y,Naruse M, Sakurai K, Sasamoto H, Kuwa K（）Calibration and evaluation of routine methods by serum certified
reference material for aldosterone measurement in blood.
Endocr J,―.
．Nishikawa T, Satoh F, Takashi Y, Yanase T, Itoh H, Kurihara I, Shibata H, Oki Y, Naruse M, Sasamoto H, Kuwa
K（）Comparison and commutability study between
standardized liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrometry（LC―MS/MS）and chemiluminescent enzyme immunoassay for aldosterone measurement in blood.
Endocr J, ― .
．Teruyama K, Naruse M, Tsuiki M, Kobayashi H（）
Novel chemiluminescent immunoassay to measure plasma
aldosterone and plasma active renin concentrations for thediagnosis of primary aldosteronism. J Hum Hypertens,― .
．Ozeki Y, Tanimura Y, Nagai S, Nomura T, Kinoshita M,Shibuta K, Matsuda N, Miyamoto S, Yoshida Y, OkamotoM, Gotoh K, Masaki T, Kambara K, Shibata H（）De-TOPICS

velopment of a new chemiluminescent enzyme immunoassay using a two-step sandwich method for measuring aldosterone concentrations. Diagnostics（Basel） ,.
．日本内分泌学会，日本内分泌外科学会編（）―日本内分泌学会臨床重要課題―わが国の原発性アルドステロン症の診療に関するコンセンサス・ステートメント．日内泌誌 ,suppl.
．日本内分泌学会「原発性アルドステロン症診療ガイドライン策定と診療水準向上」委員会編（）日本内分泌学会臨床重要課題 原発性アルドステロン症診療ガイドライン．
日内泌誌 , suppl.
．Burrello J, Monticone, S, Buffolo F, Lucchiari M, Tetti M,Rabbia F, Mengozzi G, Williams T, Veglio F, Mulatero P（）Diagnostic accuracy of aldosterone and renin measurement by chemiluminescent immunoassay and radioimmunoassay in primary aldosteronism. J Hypertens,―.
．Uhrova J, Benakova H, Vanickova Z, Zima T（）Comparison of the chemiluninescence immunoassay LIAISONⓇwith the radioimmunoassay for aldosterone and reninmeasurement. Prague Med Rep, ― .
．Pizzolo F, Salvagno G, Cocco C, Zorzi F, Castagna A,Bertolone L, Morandini F, Lippi G, Olivieri O（）Fully
automated chemiluminescence vs RIA aldosterone assay inprimary aldosteronism work-up. J H Hypertens,―.
．Thuzar M, Young K, Ahmed AH, Ward G, Wolley M,
Guo Z, Gordon RD, McWhinney BC, Ungerer JP, Stowasser M（）Diagnosis of primary aldosteronism by seatedsaline suppression test-variability between immunoassay
and HPLC-MS/MS. J Clin Endocrinol Metab, e―e.
．Eisenhofer G, Kurlbaum M, Peitzsch M, Constantinescu
G, Remde H, Schulze M, Kaden D, Müller LM, Fuss CT,Kunz S, Kołodziejczyk-Kruk S, Gruber S, Prejbisz A,
Beuschlein F, Williams TA, Reincke MLenders JWM,Bidlingmaier M（）The saline infusion test for primaryaldosteronism : implications of immunoassay inaccuracy. JClin Endocrinol Metab, e―e．Nicholas Yozamp, Gregory L. Hundemer, Marwan Moussa,Jonathan Underhill, Tali Fudim, Barry Sacks, AnandVaidya（）Intraindividual variability of aldosterone concentrations in primary aldosteronism ; Implications forcase detection. Hypertens ,― .

トピックス

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