MINI REVIEW （平成16年度学術奨励賞受賞論文）

StAR protein（steroidogenic acute regulatory protein）の転写調節機構の解析
廣井久彦１），Jerome F Strauss Ⅲ２），武谷雄二１）

１）東京大学医学部産科婦人科学教室
２）Center for Research on Reproduction and Women's Health, University of Pennsylvania Medical Center

はじめに

テロイドホルモンが産生されることが示されている．これまでの報告から以下に挙げる転写因子がStAR geneのStAR protein（steroidogenic acute regulatory

転写に関わっていることが示されている．steroidogenic

protein）は，ステロイドホルモン合成の律速段階にあfactor-1/Ad-4 binding protein（SF-1/Ad4BP）［２-６］，

たるステップに関わる因子である［１］．StAR protein

CCAAT/enhancer-binding protein β（C/EBPβ）［５，７によりコレステロールのミトコンドリア外膜から内膜へ-９］，GATA-4［８，９］，cAMP response element（CRE）の移行が促進され，ミトコンドリア内膜に存在する-binding protein family（CREB）［10，11］．StAR

P450sccによりコレステロールはpregnenoroneに転換さ

proteinの転写開始点から250 bp上流までの領域（StAR

れ，以後のステロイド合成が行われる（図１）．細胞系

proximal promoter） は 種 を 越 え て 保 存 さ れ て お り，を用いた実験で性腺刺激ホルモンやcAMPの添加によcAMPやホルモンに対する応答性に重要な領域であるとり，StAR geneの転写は短時間に促進され，その結果ス考えられている．
ヒトの遺伝子はクロマチン構造を形成することにより折り畳まれ，核内に収められている．近年になり，クロCholesterolA

マチンは単なる構造体ではなく，ダイナミックな遺伝子

StAR
protein発現や発生・分化に大きく関与する要素であることが分P450scc

かりつつある．クロマチンの基本構造は，ヒストン八量Pregnenolone
3b-HSD
CYP17a17-OH-pregnenolone

体の周りをDNAが1.75周巻くヌクレオソームである．ヒ

Progesterone

CYP17aDehydroepiandrosterone

CYP17a17OH-progesterone

3b-HSD

CYP17a

ストン八量体はコアヒストン（ヒストンH2A，H2B，H3，H4）が各２分子ずつ集まったものである．コアヒ
ストンのN末端のヒストンテールは翻訳後修飾を受け，Androstenedione
17b-HSD

P450arom
Estrone17b-HSD
17b-

Testosterone

遺伝子発現の調節に関与すると考えられている［12，P450arom

13］．翻訳後のヒストン修飾として，ADP-ribosylation，
glycosylation，メチル化，リン酸化，アセチル化が挙げ

Estradiol

Mitochondrial membranes

B

StAR protein

Outer

Inner

られるが，アセチル化についてもっとも研究が進んでいる．ヒストンのアセチル化は転写の活性化に関与していることが示されている．いくつかの転写共役因子はヒスSTART (StAR-related lipid transfer) domain

トンアセチル化能を有しており［14］，転写因子などのP450scc

N-terminal mitochondrial targeting
sequence

図１:cholesterol

Ａ．ステロイドホルモン合成の経路
Ｂ．StAR proteinの構造と機能

DNA結合タンパクが遺伝子のプロモーター領域に結合
すると，これらの共役因子を呼び込み，ヒストンのアセチル化が起こる．これにより，基礎転写装置が遺伝子にアクセスすることができるようになり，遺伝子の転写が開始されると考えられている．

連絡先：廣井久彦，東京大学医学部産科婦人科学教室，〒113-8655 東京都文京区本郷７-３-１
TEL: 03-3815-5411
FAX: 03-3816-2017
E-mail: hhiroi-tky@umin.ac.jp

遺伝子の転写調節機構の解析において，レポーターア
ッセイやゲルシフトアッセイなどの方法が一般に行われている．これらのアッセイ法は有用な方法であるが，必ずしもクロマチンの自然の状態を反映しているとは限らJapanese Journal of Reproductive Endocrinology（2005）10：29-36

29廣井 久彦他ず，またプロモーター領域への転写因子や転写共役因子

StAR gene内 に 特 異 的 なPCR primerを 設 計 し 定 量 的の結合の経時的変化を示すことはできない．近年，免疫RT-PCRを行った．

沈降法を利用して，クロマチンの自然の状態を調べる実MA-10細胞株を用いたin vitroの系での検討

験 法 が 確 立 さ れ 広 く 行 わ れ て い る（Chromatin
Immunprecipitation assay; ChIPアッセイ）．近年，われ
われはChIPアッセイを用いて，StAR proximal promoter

MA-10細胞の培養液中に8-Br-cAMPを添加後，15，のヒストンアセチル化について検討した［15］．ChIPア30，60，120，240分後に細胞を回収し，ChIPアッセイ，

ッセイは遺伝子の転写におけるヒストン修飾，転写因子，

定 量 的RT-PCR， ウ エ ス タ ン ブ ロ ッ ト を 施 行 し た．

転写共役因子の作用を自然のクロマチの状態で解析する

8-Br-cAMP未添加の細胞を回収しコントロールとした．

ことができる点がこれまでの転写因子関連の実験法と比MA-10細胞において，StAR mRNAは8-Br-cAMP添べて画期的な方法である．

加により，添加後30分から有意に増加し，２時間後にピ

本稿では，われわれがChIPアッセイ法により，StAR

ー ク と な っ た（ 図 ３A中 段 ）．Nascent RNAはStAR

geneのプロモーターと転写因子，ヒストン修飾の関連

geneの第１イントロンに特異的なプライマーを設計し，について検討したデータを示したいと思う．

逆転写反応を行い，第１イントロンと第１エキソン内に設計した特異的プライマーを用いて定量的RT-PCRを行方法ったもので，スプライシングを受ける前のRNAの量を定量している．すなわち，RNAの転写の量を反映してMouse Leydig tumor由来の細胞株（MA-10細胞）おいると考えられる．Nascent RNAは8-Br-cAMP添加後

よび過排卵処理したマウスの顆粒膜細胞を用いて，15分からmRNAの増加に先立ち，有意に増加している

ChIPアッセイ，定量的RT-PCR，ウエスタンブロット（図３A上段）．このことから，StAR proteinのmRNAのを施行した．ChIPアッセイには転写因子（GATA-4，

増 加 は， 転 写 の 量 が 増 え て い る た め と 考 え ら れ る．

SF-1/AD4BP，C/EBPβ，CREB/CREM），転写共役因StAR proteinの特異的な抗体を用いたウエスタンブロッ

子（CBP），ヒストン（アセチル化，メチル化）に対す

トでは8-Br-cAMP添加後30分までは変化を認めないが，る抗体を用いた．ChIPアッセイ法の手順については略

8-Br-cAMP添加後60分からタンパク量の増加が認めら

図を図２に示した［16］．ChIPアッセイ法により得られれる（図３A下段）．

た検体は，それぞれの転写因子やヒストンが結合してい

１）GATA-4

た ゲ ノ ム DNA の 量 を 反 映 し て い る と 考 え，StAR
proximal promoter，StAR distal promoter あ る い は

GATA-4はGATA転写因子群（GATA-1-6）に含ま

Formaldehyde cross-linking

Sonication
DNA

Histones

Transcription factors or co-factors

Immunoprecipitation

Reversecross-links

日本生殖内分泌学会雑誌

Y

Y

Phenol/Chloroform extraction:
EtOH precipitation of DNA

YY30

Antibodies to modified
Histones, transcription
factors or co-factors

Y

Y

Y

Y

図２

Y

Y

Perform Quantitative
Real-Time PCR

Chromatin immunoprecipitation（ChIP）アッセイ法 （文献16より一部改変）

Vol.102005

StAR protein の転写調節機構の解析

100

Nascent StAR RNA
cb,cFold increase over Control

60
40
0

a
0

b
15

30

60

StAR mRNA
120

120

240

d
d

80

c

20

10
0

Nascent StAR RNA
35
30
25
20
15
10
5
0

b,c

80

20

B
c

Fold increase over Control

A

a

0

15

120

0

0

15

30

60

b

15

60

30

240

a

a ,b

b

0

15

30

0

15

60

c

120

240

120

240

min post - hCG

kDa
45

120 240

30

60

30

図３

240

c

a

StAR

30

120

4

min post - 8-Br-cAMPkDa
45

a ,b a ,b

6

0
60

a

8

b
30

b ,c

StAR mRNA2ac

preprotein
matureA．マウスLeydig細胞由来の細胞株MA-10細胞におけるStAR proteinの発現，B．マウス顆粒膜細胞におけるStAR proteinの発現，a, b, c, d；それぞれのグラフにおいて違う文字は統計的に有意に異なることを示す（p<0.05）（文献36より一部改変）れる転写因子であり，Znフィンガーを２つ含む共通の

distal promoterにおいては有意な変化を認めなかった構造をしている．GATA-4はステロイドホルモン合成（図４）．ウエスタンブロットでは，8-Br-cAMP添加に細胞に発現していることが知られている［17］．これまよるSF-1/Ad4BPのタンパクレベルの変化は認められなでの報告から，StAR gene発現調節に関与していること

か っ た（ 図 ４ 右 下 ）．SF-1/Ad4BP の StAR proximalが示されている［６，８，18］．

promoterへの結合活性の増加は，例えばリン酸化のよGATA-4に対する抗体を用いたChIPアッセイでは，

うな翻訳後修飾によることが考えられる［21, 22］．他の

8-Br-cAMP添加後15分，30分で，StAR proximal promoter

可能性として，SF-1/Ad4BPへのリガンドの結合，細胞への一過性の有意な結合活性の増加を認めた．また，質から核への移行，DAX-1のようなSF-1/Ad4BPのレStAR distal promoterにおいては有意な変化を認めなか

プレッサーの現象などが考えられる［23-25］．

った（図４）．MA-10細胞の核抽出液を用いたウエスタ
ンブロットでは，8-Br-cAMP添加によるGATA-4のタ

３）CCAAT/enhancer binding proteins

ンパクレベルの変化は認められなかった（図４右下）．

CCAAT/enhancer-binding protein（C/EBP）は塩基

近年，TremblayらはcAMP添加後のGATA-4のリン酸

性ロイシンジッパーの構造をもつ転写因子であり，いろ化がStAR geneの転写活性に関与していると報告していいろな細胞における分化や機能調節に関わることが知らる［９］． 今 回， わ れ わ れ が 示 し たGATA-4のStARれており［26］，C/EBPαとC/EBPβがステロイドホル

proximal promoterへ の 一 過 性 の 結 合 活 性 の 増 加 は

モン産生細胞で発現していることが報告されている［27,GATA-4のリン酸化による可能性が考えられる．

28］．また，ヒトとマウスのStAR geneのプロモーター

２）SF-1/Ad4BP

領域にC/EBP結合領域があることも報告されている［5,7, 8, 20］．StARのSF-1/Ad4BPによる転写活性化にC/

SF-1/Ad４BPは核内受容体スーパーファミリーの一EBP結合領域が必要との報告もあり，SF-1/Ad4BPと員であり，性腺の発達やステロイドホルモン産生細胞のC/EBPβが結合してStAR geneの転写調節を行うと考機 能 に 重 要 で あ る こ と が 示 さ れ て い る［19］．SF-1/

えられる［５，
８］．

Ad4BPの特異的な結合領域はStAR promoterに認めら今回のC/EBPβに対する抗体を用いたChIPアッセイ

れ，StARの発現調節に関わっていることが示されていではStAR proximal promoter，StAR distal promoterとる［２-６，20］．

もに有意な増加を認めなかった（図４）．
後述するように，SF-1/Ad4BPに対する抗体を用いたChIPアッセイでマ ウ ス 顆 粒 膜 細 胞 を 用 い たChIPア ッ セ イ で はStAR

は，8-Br-cAMP添加後15分で，StAR proximal promoter

proximal promoterへの有意な結合活性を示しており，

へ の 有 意 な 結 合 活 性 の 増 加 を 認 め た． ま た，StAR

StAR proteinの転写において，臓器特異性に関わる機能

MINI REVIEW

31

廣井 久彦他b

10
8

Fold increase over Control

Proximal StAR promoter
Distal StAR promoter

GATA-4bSF-1/Ad4BP

6
4

2
0

5
4
3
2
1
0

a

a
0

15

30

a
120

240

C/EBPβ

b,c
a,b

a
0

15

b,c

c

120

240

b,c

30

60

CREB/CREM
b

3
2

a,b

a,b

a

a

a

120

240

1

0

15

30
CBP

6
5
4
3
2
1
0

60

a

5
4
3
2
1
0

b

60

120

b

b

b

240

0

0

15
30
60
min post - hCG

0

15

30

60

120

240

a

GATA-4
SF-1/
Ad4BP

b

C/EBPβ

0

15

30

60

120

240

CREB/
CREM

min post - hCG

CBP

図４

マウスLeidig細胞由来の細胞株MA-10細胞を用いたChIPアッセイ（転写因子，転写共役因子）とウエスタンブロット，a, b, c；それぞれのグラフにおいて違う文字は統計的に有意に異なることを示す（p<0.05）（文献36より一部改変）を担っていることが類推される．

今回 われわれは，ChIPアッセイの 手法を用いて，CBPの8-Br-cAMP添加後15分で，StAR proximal promoter

４）CREB/CREMへの有意な結合活性が増加をすることを示した．また，

細胞内cAMPが上昇したときに発現する一群の遺伝子

StAR distal promoterにおいては有意な変化を認めなかのプロモーター領域には共通配列が存在することが見いった（図４）．ウエスタンブロットでは，8-Br-cAMP添

出 さ れ， こ の 領 域 に 結 合 す る タ ン パ ク は cAMP加によるCBPのタンパクレベルの変化は認められなかっresponsive element binding protein（CREB）と名付けた（図４右下）．リン酸化などのCBPの翻訳後修飾やられた［29］．また，さらにこの領域に結合し，遺伝子

GATA-4，SF-1/Ad4BP，CREB/CREMと の 結 合 に よ発現を抑制するタンパクが見い出され，CRE modulatorって，StAR proximal promoterへ結合活性が増加する（CREM）と名付けられた［30］．近年，これらの転写因ことが考えられる．

子がStAR geneの転写活性に関与していることが示された［13，14］．

６）Histone modifications

今回のCREB/CREMに対する抗体を用いたChIPアッ

先に述べたように，コアヒストンはアセチル化やリンセ イ で は，8-Br-cAMP 添 加 後30分 で StAR proximal

酸化などの修飾を受け，遺伝子発現やクロマチン複製な

promoterへの結合活性の増加を認めた．また，StAR

どの制御を行うと考えられている［32］．今回，われわ

distal promoterにおいては有意な変化を認めなかった

れはStARの発現調節を解明するために，ChIPアッセイ（図４）．ウエスタンブロットでは，8-Br-cAMP添加ににより，StAR gene promoterのヒストンH３のアセチ

よるCREB/CREMのタンパクレベルの変化は認められ

ル化とメチル化について検討した．アセチル化ヒストンなかった（図４右下）．

H３ に 対 す る 抗 体 を 用 い たChIPア ッ セ イ で はStAR

５）CREB-binding protein（CBP）

proximal promoterとの結合が8-Br-cAMP添加後15分から有意に増加し，8-Br-cAMP添加後240分まで維持され転写共役因子p300とCBPは，転写調節因子と基本転た．一方，アセチル化ヒストンH４に対する抗体を用い写装置を結びつけ，遺伝子の転写調節を行う重要な要素

たChIPアッセイでは有意な変化を認めなかった（図５）．

の１つである．また，ヒストンアセチル化能をもち，遺今回の結果から，StAR geneの転写活性化に関してはア

伝子発現の活性化に関与していると考えられている

セチル化ヒストンH４ではなく，H３が重要であると考［31］．

えられる．また，図５の結果から，GATA-4とSF-1/32

日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.102005

StAR protein の転写調節機構の解析

5

acetylated H4Proximal StAR promoterbDistal StAR promoter

4

b

b

b

b

3
2

a
1
0
Control

Proximal StAR promoter
Distal StAR promoter

4
3
2
1
0

15

30

60

120

240

minutes post- 8-Br-cAMP
図５Fold increase over Control

Fold increase over Control

acetylated H3Control

15

30

60

120

240

minutes post- 8-Br-cAMP

マウスLeidig細胞由来の細胞株MA-10細胞を用いたChIPアッセイ（アセチル化ヒストン），a, b；それぞれのグラフにおいて違う文字は統計的に有意に異なることを示す（p<0.05）（文献36より一部改変）

Ad4BPおよびCBPの結合活性が15分後に上昇すること

９）のジメチル化が減少することはStAR遺伝子の転写から，StAR proximal promoterにまずこれらの転写因を促進する要素の１つであると考えられる．

子が結合し，これらの転写因子がヒストンアセチル化能を も つCBPをStAR proximal promoterに 呼 び 込 み，

マウス顆粒膜細胞をもちいたの系での検討CBPがヒストンH３をアセチル化し，転写が活性化されるという経路が考えられる．

次にわれわれはの系でも同様の調節機構によりヒストンのアセチル化・脱アセチル化と異なり，ヒスStAR geneの発現調節が行われているかを確認するためトンのメチル化は，メチル化の部位（どのリジン（K）に，マウス顆粒膜細胞を用いて実験を行った．３週齢のがメチル化されるか：４番目（K４），９番目（K９）），

マウスにPMSGを腹腔内投与し，44から48時間後にhCG

遺伝子においてのメチル化されるヒストンの位置（プロを腹腔内投与し，15，30，60，120，240分後に卵巣を摘モーター領域か，転写される領域か），
メチル化の程度（モ

出し，実体顕微鏡下で30Gの注射針をもちいて顆粒膜細ノ，ジ，トリ-メチル化）により，その作用が異なると胞を得た．これらの細胞をChIPアッセイ，定量的RT-される［33］．ジメチル化ヒストンH３（K４）およびト

PCR，ウエスタンブロットを施行した．PMSG投与後，リメチル化ヒストンH３（K４）に対する抗体を用いた

hCGを投与しなかったマウスから回収した検体をコント

ChIPアッセイでは，遺伝子の下流の領域で有意な増加

ロール（０min）とした．

が認められた（図６）．近年，ヒストンH３の４番目のマウス顆粒膜細胞では，StAR mRNAはhCG投与後リジン（K４）のジメチル化およびトリメチル化は活性120分で有意に増加した（図３B中段）．MA-10細胞を用化されている遺伝子に観察され，遺伝子の転写の開始よ

いた結果と同様に，mRNAの増加に先立ち，Nascent

りは転写の伸長に関係しているとの報告があり［34,

RNAの増加を認めた（hCG投与後60分，図３B上段）．

35］，今回の結果はこのことを反映したものと考えられウエスタンブロットではhCG投与後120分からタンパクる．また，StAR proximal promoterで8-Br-cAMP添加量の増加が認められた（図３B下段）

後にヒストンH３（K４）のトリメチル化がおよそ40％

GATA-4，SF-1/Ad4BP，CBPに対する特異的抗体を減少するという結果を得たが，この意味するところにつ用いたChIPアッセイではhCG投与後15分で増加を認めいては未だ不明である．ジメチル化ヒストンH３（K９）た．CREB/CREMではhCG投与２時間後で増加を認めに対する抗体を用いたChIPアッセイでは，プロモータ

た．C/EBPβのChIPアッセイではhCG投与１時間後でー領域，遺伝子の下流の領域で有意な減少が認められた

有 意 な 増 加 を 認 め た． こ れ ら の 実 験 で はStAR distal（図６）．ヒストンH３の９番目のリジン（K９）のジメ

promoterにおいては有意な変化を認めなかった（図７）．

チル化は遺伝子のサイレンシングと関連していると考えこれらの抗体を用いてウエスタンブロットでは，これらられている［32］．8-Br-cAMP添加後，ヒストンH３（Kのタンパクの量の変化を認めなかった（図７右下）．

MINI REVIEW

33

廣井 久彦他

Fold increase over Control

Acetyl histone H3
0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5

*
*

*
*

*

0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5**

0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5

0

*
*
*
*

15
30
60
120
240

*
*

*

*

*

0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5**

Di-methyl histone H3 (K4)
0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5

0
15
30

*
*

60
120
240

*
*

Tri-methyl
histoneH3 (K4)0 1 2 3 4 5
0 1 2 3 4 5
0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5**

0 1 2 3 4 5*

0 1 2 3 4 5

*
*

*
*

*

*

0 1 2 3 4 5*

0 1 2 3 4 5*

0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5

0
15
30
60

*
*
*
*

120
240

*

*

*

*

*

*

Di-methyl histone H3 (K9)0

0.6

1.2 1.80

0.6 1.2 1.8

0

0.6 1.2 1.8

00.6

1.2 1.8

0

0.6

1.2 1.80

0.6 1.2 1.8

0

0.6 1.2 1.8

0

0.6 1.2 1.8

0

0.6 1.2 1.8

0

0.6 1.2 1.8

0

0.6 1.2 1.8

0
15
30

*
*
*
*

*
*

60
120
240

*
*

*
*
*
*

*
*
*
*

*
*
*

*
*
*

*
*
*

-

-

*
*
*

StAR proximal promoter

-4000

図６

-3000

-

-2000

-

-1000

-

-

-

1

2

+1

+1000

-

3

4

+2000

5

6

- amplicon
7

+3000

+4000

+5000

+6000

マウスLeidig細胞由来の細胞株MA-10細胞を用いたChIPアッセイ（メチル化ヒストン），*;統計的に有意差あり（p<0.05）（文献36より一部改変）

Proximal StAR promoter
Distal StAR promoter

GATA-4b

Fold increase over Control

4
3
2
1
0

b

b

a
0

15

30

60

C/EBPβ

4
3
2
1
0

b

b
a

120

240

0

b,c

3
2

a,c

a

1
0

15

30

60

b

b

b,c

SF-1/Ad4BP
b
b

b

b

120

240

a
0

240

a

0

0

0

CBP

a

120

b

15

30

60

CREB/CREM

b

c
b,c

a

15

a,b

30

a,b

b,c

60

120

min post - hCG1530
60 120

240

c

240

GATA-4
SF-1
C/EBPβ

0

15

30

60

120

240

min post - hCG
図７

2
1

4
3
2
1
0

b

3

CREB/
CREM
CBP

マウス顆粒膜細胞を用いたChIPアッセイ（転写因子，転写共役因子）とウエスタンブロット，a, b, c；それぞれのグラフにおいて違う文字は統計的に有意に異なることを示す（p<0.05）（文献36より一部改変）

マウス顆粒膜細胞においても，マウスLeydig細胞由がもっとも早く認められた．このことから，これらの転来のMA-10細胞での結果と同様に，GATA-4，SF-1/

写因子，転写共役因子は臓器に関わらずStAR proteinの

Ad4BP，CBPのStAR proximal promoterに対する結合

転 写に 重 要な 因 子で あ る こ と が示 唆さ れ る．また，

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StAR protein の転写調節機構の解析

CREB/CREMとC/EBPβはこれらの細胞で違った結果を示している．これらはStAR proteinの転写において，臓器特異性に関わる機能を担っていることが類推され
る．

結

論

今回の検討により，StAR geneの転写はcAMPにより急速に促進され，その際に転写因子や転写共役因子はStAR geneのプロモーター領域に順次結合することが示された．これらのクロマチン上の転写因子・転写共役因子の連係した結合やヒストン修飾によりStAR geneの転
写活性は制御されていると考えられる．

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