精神経誌（2008）110 巻 9 号

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第回日本精神神経学会総会

シ ⃞ン ⃞ポ ⃞ジ ⃞ウ ⃞ム⃞

精神疾患におけるレジリアンス⎜⎜生物学的研究を中心に⎜⎜
木剛 平（翠星ヒーリングセンター)

は じ め にきる＊ 1．そしてレジリアンスに関する生物学的研

筆者は resilience（仏；レジリアンス）または

究とは，自然治癒力の科学的解明と治療的活用をresilience（英；リジリエンス）の日本語として，めざす医学思想（ネオヒポクラティズム)同義語のひとつである resistance to illness の実践にほかならない．レジリアンスの生物学的モの訳語「疾病抵抗性」または「抗病力」を用い，こデルとしては，これまでのところ免疫系 ＊ 2 が最の用語を「発病防御因子と回復促進因子（疾病抵適であろう．

抗因子）の総 称」と 定 義 す る ．そ れ は 健 康 時

ここでは主として 21世紀に入って報告され始（健常者）の発病「抵抗力」と発病後の健康「回めた生物学的なレジリアンス研究に加えて，それ復力」という二重の意味を持つ概念であり，要す以前の研究でレジリアンスの視点から注目される

るに病気を防ぎ，病気を癒す心身の働きである．

生物学的知見を紹介する．

そして最近のレジリアンス研究の活発化は，もっぱら発病に関わる「危険因子」と「脆弱性」に注）PTSD

目してきたこれまでの精神医学の偏りを正し，精

20世紀の 90年代になって，レジリアンスの用

神疾患の理解と治療に新しい視点を導入するにと語は戦争，暴行，事故，自然災害など急性の心的どまらず，広く精神保健福祉領域において健康維外傷に関連して用いられるようになった．アメリ

持論や発病予防論に有用な知見を提供するものとカ人の 50〜60％ はその生涯でなにかしらの外傷期待している．

的体験に晒されるが，このうちで PTSD を発症と こ ろ で「自 然 治 癒 力」を，神 田 橋 條 治 氏するのは 8〜20％ であるという．心的外傷をう（2002) にならって 「いのち」という物質界が，けても PTSD を発症しない残りの人達が resil-

己に加えられた歪みや傷害に逆らい，復元を図る

ient な個人であり，Hoge ら（2006) はその心というあらかじめパターン化されている活動> と理社会的な疾病抵抗因子を列挙している．

定義すれば，「レジリアンス」は自然治癒力といこれからの発展が期待されるのは，PTSD をう生気論的用語から機械論的（物理学）用語へのはじめとする「ストレス関連障害」におけるその翻訳，つまり自然治癒力の現代版とみることもで生物学的研究である．Charney（2004) の総説＊ 1：現在ほとんど日常語になったストレス（stress）もレジリアンスと同様に，もとは物理学用語（外力による物体の歪み）であったことを考えると，ここに欧米現代医学の物理学嗜好を読み取ることができる．
＊ 2：発病防御因子が回復促進因子になることは，生物学的レべルでは感染症における免疫系の働きを考えれば明らかである．ただし，疾病「抵抗」因子が疾病「形成」因子になる場合があることも念頭におかねばならない（例えば自己免疫疾患）．

シンポジウム：脆弱性モデルからレジリアンスモデルへ

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図 1 侵襲後振動反応（ラボリ)〔Laborit,H.（山口與一ほか訳)：侵襲に対する生体反応とショック―人工冬眠療法の原理と応用―．最新医学社，大阪，p.23，1956〕

で は，前 頭 前 皮 質，海 馬，扁 桃 核，視 床 下 部見であろう．

（HPA 軸）などの脳部位と，モノアミン神経系，また Stassen ら（2007) が，2848例の治療反神経ペプチド，性腺ホルモンなど 11種の情報伝応者に関する臨床経過の解析から，うつ病者に共達物質の働きが注目されている．PTSD の生物

通の resilience mechanism の存在を想定し学的理解には，かって外科的ショックの発症と臨たことも注目される．まず 7種類の抗うつ薬とプ床経過の観察およびその治療経験から提出されたラセボ服用者の「改善」（評点の 20％ 低下）は生体反応モデル「侵襲後振動反応」（図 1）が有

いずれも平均第 10〜14治療日，「反応」（同 50％用であろう．

低下）は平均第 18〜24治療日に生じ（表 2a），またイミプラミン・モクロベマイド・プラセボ群）うつ病（表 2b)，さらにフルオキセチンとモクロベマイ

か っ て 渡 辺 昌 祐 氏（1986) が，う つ 病 者 にド（表 2c）の第 3〜28治療日の累積改善率を比「底力がある」ことを指摘していたのは，うつ病

すると，その推移は極めてよく似ていて薬理作に対するレジリアンスを先取りしたものであった．

用の有無・内容に関係がない．この結果に基づい最近の知見で興味深いのは，Brodyら（2001)，て著者らは，治療によって，うつ病者の共有するMartin ら（2001)，Mayberg ら（2002）に よ っ生物学的な “resilience”‑like component の引きて報告された，薬物療法（抗うつ薬）・精神療法

金がいったん引かれると，これに続いて，プラセ（対人関係療法）
・プラセボ反応者の脳画像（糖代ボで観察される経過に類似したパターンで，回復謝・血流量）変化の比 研究である ．治療法のが生ずるとみている．

違いに関わらず，またプラセボ服用者においてさえ，回復過程では共通の変化の方が多い（表 1）．

）双極性障害

これはうつ病からの回復に「脳の自己回復作業」

Kruger ら（2006) は双極性障害に関する神経が決定的な役割を果たしていることを示唆する知画像研究で，リチウムに反応した寛解患者群とそ

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表 1 精神療法・薬物療法・プラセボ反応者の脳画像報告者

対象測定法

治療法

異なる変化

共通の変化

Baxter ら(1992)

強迫神経症

糖代謝(PET)BTSSRI(−)↓尾状核（右，頭部)

Brodyら
(2001)

うつ病

糖代謝(PET)

IPT
SSRI(−)↓ PF，帯状回（左，前)↑側頭葉（左)M artin ら(2001)

うつ病脳血流(SPECT)IPTSNRI

↑辺緑系

↑基底核

Mayberg ら(2002)

うつ病脳代謝(PET)

プラセボ↑脳幹 etc↑ PF，帯状回 etc↓辺緑系，etc

Fumark ら(2002)

社会恐怖脳血流(PET)

CBGT
SSRI

(−)

↓海馬，扁桃核，etc

SSRI

BT：行動療法，IPT：対人関係療法，CBGT：集団認知行動療法，PF：前頭前皮質，↑：増加，↓：減少，SSRI：選択的セロトニン再取込阻害薬，SNRI：セロトニン・ノルアドレナリン再取込阻害薬

表2a. 各種治療に持続的な反応を示した時期
Treatment

N

Imipramine
M oclobemide
Placebo
Amitriptyline
Fluoxetine
Oxaprotiline
M irtazapine
Paroxetine

509
1020316167
444120138134

Patients Meeting 20％ Criterion
Proportion, (N)％ Day, Mean±SD(420）82.5(801）78.5(184）58.2(134）80.2(341）76.8(77）64.2(111）80.4(102）76.1

Patients M eeting 50％ Criterion
Proportion, (N)％ Day, M ean±SD10.6±7.2
12.5±8.1
13.3±10.2
12.2±9.4
14.2±8.4
15.7±11.2
14.4±11.4
14.2±11.5(311）61.1(547）53.6(100）31.6(96）57.5(211）47.5(47）39.2(78）56.5(71）53.0

18.0±7.918.9±8.3
20.0±10.0
21.3±11.4
20.2±8.3
23.3±11.6
19.4±12.2
23.9±11.6

b. 薬理作用の異る抗うつ薬とプラセボの累積改善率
Day

Imipramine,n(N)＝419(506),％

Moclobemide,n(N)＝453(580),％

Placebo,n(N)＝111(191),％37
10142128

15.4
55.1
61.9
81.3
93.5
97.7

17.8
53.7
61.2
80.1
92.1
97.0

23.3
54.3
60.3
77.6
89.7
95.7

c. 薬理作用の異る抗うつ薬の累積改善・反応率
Day5710142128

Criterion: 20％ Sustained Baseline Score Reduction Criterion: 50％ Sustained Baseline Score Reduction
Fluoxetine,
M oclobemide,
Fluoxetine,
M oclobemide,n(N)＝345(440),％n(N)＝348(437),％n(N)＝211(440),％n(N)＝209(437),％
7.7
33.7
43.5
67.5
79.0
94.7

(文献 7）より引用）

6.533.8
43.7
66.8
81.9
94.8

1.4
10.1
17.3
34.1
57.7
88.5

1.0
11.7
11.7
40.3
59.7
87.9

シンポジウム：脆弱性モデルからレジリアンスモデルへ

773

図 2 脳形態からみた統合失調症の発症機構と統合失調型障害における防御因子（文献 8）より引用）の健常同胞群に「悲哀」誘発試験を施行し，脳局）統合失調症

所血流量を測定した．それ以前の研究で得られた統合失調症についてレジリアンスと銘うった研

バルプロ酸反応寛解者の結果も加えて 3群を比究はまだない．ここではこれまでに発病論的視点

すると，患者群とその健常同胞群には脳の各所に，から報告されてきた生物学的知見をレジリアンス

気分障害の家族歴がない健常者には認められないの視点から見直して，いくつかの知見を補足して変化が検出され，これは双極性障害への「脆弱おきたい．

性」を示唆する所見と解釈された．患者群とその健常同胞群を区別する唯一の所見は中前頭皮質に⑴ 発病防御因子みられ（前者で減少，後者で増加），これが双極鈴木ら（2008) は，統合失調症・統合失調症性障害に対するレジリアンスに関わると考えられ型障害・健常者の脳形態画像を比 して，前 2群ている．に共通する側頭葉などの変化は「脆弱性」に，統合失調症で顕著な前頭前野などの体積減少は精神）アルコール症病症状の顕在化に関連するのに対して，統合失調Volkow ら（2006) は，父 親 か 第 1〜2度 親型障害における前頭前野の体積増大は顕在発症に族にアルコール症をもつ非アルコール症者（いわ防御的に働いている可能性があるとみた（図 2）．

ば高リスク群）と家族歴のない対照群について，
PET で D 受容体と糖代謝の測定および人格特⑵ 回復促進因子性の評定を施行した結果，高リスク群で尾状核とまず HPA 軸や免疫系が非特異的なストレス緩腹側線条体の D 受容体利用度が有意に高かった衝システムとして，統合失調症の臨床経過に関わことから，これが行動の抑制と情動の統御にかかっ て い る こ と を 示 唆 す る 知 見 は 多 い（わる回路を調整することによってアルコール症に1993) ．

対して「防御的」に働いているものと推測した．

木，

次に DA 系については，急性期からの早期回復者に関する血中ホモバニリン酸動態の知見（図3）から，これを生物学的ストレス緩衝システム

精神経誌（2008）110 巻 9 号

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図 3 薬物療法中の血中ホモバニリン酸動態(Koreen, A. R., et al.: Arch Gen Psychiatry, 51; 132‑138, 1994)

表 3 ドパミン D レセプター遺伝子 S311C 変異をもつ統合失調症患者の臨床像

統合失調症患者数
manchester スケール（平均値±SE)
妄想
幻覚
滅裂思考
感情の平板化・不適切な感情
精神運動減退入院日数/罹病期間（日数)(平均値±SE)
現在の入院期間（年)(平均値±SE)

Ser Ser

Ser CysCys Cys

p

142名

11名

3名

1.7±0.1
1.4±0.1
1.7±0.1
2.1±0.1
2.0±0.1

2.3±0.5
1.9±0.6
0.7±0.2
1.0±0.3
1.2±0.4

0.5±0.5
0.5±0.6
0.5±0.5
1.0±1.0
1.0±1.0

0.425
0.676
0.022
0.006
0.045

0.67±0.03

0.37±0.12

0.11±0.02

0.002

11.9±1.1

3.1±2.0

1.0±0.60.0003＊ 1 S311C をもつ患者ともたない患者について M ann‑Whitney U テストで比＊ 2 manchester スケールは，なし（0）から極度（4）までの 5段階評価(文献 9）より引用）のひとつとする見方がある（Friedhoﬀ，1989) ．

展が期待される．

⑶ 軽症化（重症化防御）因子
また遺伝子レベルでは，融ら（1995) によって見出された D 受容体の遺伝子変異が注目され

謝辞

慶応義塾大学精神神経科・鹿島晴雄教授のご支援を感謝する．

る．すなわちこの遺伝子変異は健常者にもあり，しかもこの変異を持つ患者群には症状が軽く，経過が良く，抗精神病薬に反応しやすいという臨床的特徴が見出されていた（表 3）．
統合失調症ほどレジリアンス研究を必要とする疾病はないと思われるので，これからの研究の発文

献1）Charney, D.S.: Psychobiological mechanismsof resilience and vulnerability: Imprications for successful adaptation to extreme stress. Am J Psychiatry,
161; 195‑216, 2004

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シンポジウム：脆弱性モデルからレジリアンスモデルへ

2）田亮介，

木剛平，田辺775

英ほか：精神疾患に⎜⎜脳画像研究からみた発症脆弱性と統合失調型障害におおけるレジリエンス研究 ⎜⎜ PTSD からの発展．臨床精

け る 顕 在 発 症 防 御 機 構．臨 床 精 神 医 学，37; 377‑384,神医学，37; 349 ‑355, 2008

20083）Friedhoﬀ, A.J., Simkowitz, P.: A new conception of the relationship between psychological coping
mechanisms and biological stress buﬀering systems.Br
J Psychiatry, 154（suppl 4）; 61‑66, 1989
4）Hoge,E.A.,Austin,E.D.,Pollack,M.H.: Resilience: Research evidence and conceptual considerations for posttraumatic stress disorder. Depression andAnxiety, 0; 1‑14, 2006

9）融道男 : ドパミン D レセプターと精神分裂病．

M olecular M ed, 32; 168‑173, 1995
10）Volkow,N.D.,Wang,G‑J,Begleiter,H.,et al.:High levels of dopamine D recepters in unaﬀected
members of alcoholic families. Arch Gen Psychiatry,63; 999 ‑1008, 2006
11）渡辺昌祐：うつ病は治る．保健同人社，東京，
1986

5）神田橋條治，木剛平：対談：精神科における養生と薬物．診療新社，大阪，2002

12）

木剛平：精神分裂病の薬物治療学⎜⎜ネオヒポ

クラティズムの提唱．金原出版，東京，1993

6）Kruger, S., Alda, M., Young, L.T., et al.: Riskand resilience markers in bipolar disorder: brain responders to emotional challenge in bipolar patients andtheir healthy siblings. Am J Psychiatry, 163; 257‑264,

13）7）Stassen, H.H., Angst, J., Hell, D., et al.: Is
there a common resilience mechanism underlying

英 : 精神病治療の開発思想史⎜⎜ネオヒポクラティズムの系譜．星和書店，東京，1999
14）

木剛平：臨床医は発病論的治療観から脱却せよ．

精神医学，46; 910‑911, 2004
15）

2006

木剛平，田辺木剛平：現代精神医学定説批判⎜⎜ネオヒポク

ラティズムの眺望．金原出版，東京，2005
16）

木剛平，田亮介，渡邊衡一郎：精神疾患の回antidepressant drug response? Evidence from 2848 pa-復論，生体防御論，そしてtients. J Clin Psychiatry, 68; 1195‑1205, 2007と 気 分 障 害 を 中 心 に．脳 と 精 神 の 医 学，18; 135‑142:8）鈴木道雄，高橋努，周世昱ほか：統合失調症

2007

Resilience ⎜⎜ 統合失調症