T O P I C S

ヒト遺伝子異常症
慶應義塾大学医学部小児科学教室

長谷川奉延

ビタミンDレセプター，甲状腺ホルモンレセプター，レはじめにチノイン酸レセプターと共通の構造を有し，核内レセプ

Steroidogenic factor-1（以下SF-1）は視床下部─下ターと総称されるスーパーファミリーに属する転写因子

垂体─副腎─性腺の発生および組織（あるいは細胞）特である．

異的機能に重要な役割を演じる核内レセプターであり，（２）SF-1の転写因子として標的遺伝子の転写を活性化する．本稿では第１にSF-1の総論を概説する．第2にSF-1に関する最近のトピックスとして，ヒトSF-1遺伝子異常症について述べる．

における機能１）視床下部─下垂体─副腎─性腺の発生における重要性
SF-1の視床下部─下垂体─副腎─性腺の発生における重要性は，- ノックアウトマウスの表現型の解析から証明された．すなわち，

１．SF-１総論- ノックアウトマウス

は副腎・性腺および視床下部内腹側核（ventromedial（１）核内レセプターに属する転写因子SF-1

hypothalamic nucleus）（以下VMH）を欠如し，下垂体SF-1は核内レセプターに属する転写因子であり，標gonadotropeの機能異常を示した．

- ノックアウトマ

的 遺 伝 子 の 転 写 を 活 性 化 す る．nuclear receptor

ウスは，全例副腎不全のため2週間以内に死亡した．しsubfamily 5, group A, member 1（NR5A1）,あ る い はかし，SF-1非存在下において視床下部─下垂体─副腎adrenal 4 binding protein（Ad4BP）はSF-1の別称であ─性腺の発生異常が生じる分子レベルでのメカニズムはる．すなわちSF-1はステロイドホルモンレセプター，不明である．視床下部─下垂体─副腎─性腺の発生過程

表症例報告されているヒト- 遺伝子異常症6例のまとめ

12345

年齢（歳）

20新生児

316272染色体核型46,XY

46,XY

46,XY

46,XY

46,XY

46,XX

法律上の性女性

女性

女性

女性

女性

女性

変異解析の結果

6G35E/Wild R92Q/R92Q 1058-1065del/Wild C16X/Wild 18delC/Wild R255L/Wild

変異アレルのSF-1機能（%）*

0

変異アレルのdominant-negative効果─

個体における総SF-1機能（%）**

50

0〜50

0000

ND＋

───

≦500〜50505050

臨床症状／組織所見
性腺

精巣異形成

ND

退縮異形成異形成

NA

卵巣NANANA

NANA

ND

副腎不全＋＋

─

─

─＋

肥満＋

NA＋NA＋

NA

文献

1,2345

67ND；not done NA；not applicable＊
野生型アレルのSF-1機能を50％とした場合＊＊ 健常者（野生型アレルのホモ接合体）の総SF-1機能を100％とした場合

日本生殖内分泌学会雑誌（2005）10：55-57

55

におけるSF-1の標的遺伝子が証明されていないからで

without adrenal insufficiencyであるある．

報告されている46,XY５例（症例１〜５）全例が法律

２）VMH,下垂体gonadotrope,副腎皮質,または性腺の組織（あるいは細胞）特異的機能における重要性上の女性として養育されている．全例胎児精巣の男性ホルモン産生能は不十分であったと考えられる．３例ではSF-1はVMH,下垂体gonadotrope,副腎皮質,または性腺組織学的にtesticular dysgenesisが確認されている．まにおける組織（あるいは細胞）特異的遺伝子の転写を活た臨床的には5例中３例は副腎不全を有さない．さらに性化することによって組織（あるいは細胞）特異的機能近日中に，testicular dysgenesis without adrenal insufficiencyに重要な役割を演じている．すでにSF-1によって転写を表現型とする46,XYが活性化されるVMH,下垂体gonadotrope，副腎皮質，告される予定である［８］．

- 遺伝子異常症が10例近く報

または性腺に組織特異的な遺伝子が数多く特定されてい３）肥満を呈するる．

すでに成人に到達した症例１，３，５はいずれも肥満を

２．SF-1に関する最近のトピックス：ヒト- 遺伝子異常症- 遺伝子異常症はVMH機能低下により肥満をきたすと考える．ヒト
る肥満は，VMH特異的（１）報告例のまとめ- 遺伝子異常症におけ- ノックアウトマウスが自発運動の低下により高脂肪食下に肥満をきたすことと矛盾

現在までに報告されているヒトの表現型（表）は，認める．ヒト- 遺伝子異常症6例- ノックアウトマウスと必ずしも一致しない．すなわち，ヒトしない．
（２）今後解決すべき問題- 遺伝子異常症は，１）

総SF-1機能≦50％で発症する，２）46,XYの基本的な表

ヒト学の観点から解決すべき問題は以下の２点である．

現型はtesticular dysgenesis without adrenal insufficiency
である，３）肥満を呈する．

- 遺伝子異常症に関して，とくに生殖内分泌第１に，下垂体gonadotropeにおけるSF-1の機能は不明である．報告されている６例中，少なくとも４例の血

１）総SF-1機能≦50％で発症する

中 LH お よ び FSH は 高 値 で あ る． 一 方， 下 垂 体

ヒト

gonadotrope特異的- ノックアウトマウスの下垂体における遺伝子のmRNAおよび蛋白レベ- 遺伝子異常症が総SF-1機能≦50％で発症す

ることは，- ノックアウトマウスのヘテロ接合性個および体が通常の飼育下で臨床症状を有さないことと対照的でルでの発現は低下している［９］．ヒトにおいても総ある．すなわち，症例１，および症例４〜６は変異アレSF-1機能を完全に喪失する変異をホモ接合性あるいはルをヘテロ接合性に有する．これら4症例における変異復合ヘテロ接合性に有する患者においてゴナドトロピン

アレルのSF-1機能はいずれも0％であり，かつドミナン分泌は低下すると考える．

トネガティブ効果を有さない．４症例ともに総SF-1機第２に，46,XXヒト- 遺伝子異常症の卵巣機能は不能は50％と考えられる．症例２は，変異アレルをホモ接明である．症例６において超音波検査で卵巣の存在は確合性に有する．変異アレルのSF-1機能は0〜50％であり，認されているが，二次性徴発来および妊孕性の有無は未ホモ接合性個体（総SF-1機能は≦50％）のみ発症する．

確認である．

本変異アレルをヘテロ接合性に有する患者の両親，兄弟は総SF-1機能を＞50％有し，臨床症状を有さない．症
例３は変異アレルをヘテロ接合性に有する．症例３における変異アレルのSF-1機能は，０％であるが，野生型アレルの機能を部分的に障害するドミナントネガティブ効果を有する．症例３における総SF-1機能は０〜50％と考えられる．
２）46,XYの基本的な表現型はtesticular dysgenesis

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日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.102005

文

献

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