精 神 経 誌（2018）120 巻 11 号

1018

特集

児童期の ADHD と成人期の ADHD の連続性について

注意欠如・多動症発症のエピジェネティクス仮説―成人期発症と児童期発症との違いの解明に向けて―今村明1），金替 伸治1），山本 直毅1），船本 優子1），田山
山口 尚宏2），黒滝 直弘3），小澤 寛樹1,2）

達之2），

エピジェネティクスとは，DNA 配列の変化ではなく，DNA のメチル化やヒストン蛋白の化学
修飾，ノンコーディング RNA による制御などによって，遺伝子発現が変化する現象である．近年発表された 3 つの大規模疫学研究により，幼少時に発症する注意欠如・多動症（ADHD）とは別に，生物学的に異なるものとして成人期に発症する ADHD もあるのではないかという疑問が提示されている．成人期に発症する ADHD があると仮定した場合，エピジェネティクスのメカ
ニズムが関与している可能性があるものと考え，検証を行った．ADHD の遺伝率の研究からは，
ADHD の発症に遺伝要因と環境要因の両方が関与していることが示されている．原因遺伝子についての研究では，ADHD 発症にはモノアミン系の遺伝子や神経栄養因子関連遺伝子など多数の遺伝子が関与していることが示されている．また ADHD 発症のエピジェネティスク仮説について
は，母親の喫煙や飲酒，幼児期の心理社会的ストレスなどがエピジェネティック変化を起こし，
ADHD 類似の表現型を発現するという，この仮説を支持する研究報告が少しずつ増えている状況である．本稿では，ADHD のエピジェネティクス仮説について概説し，ジェネティクスとエピ
ジェネティクスの両面から成人期 ADHD の発症のメカニズムについて考察を行う．
＜索引用語：ADHD，エピジェネティクス，遺伝要因，環境要因，神経発達症＞

は じ め に2015〜2016 年に発表された 3 つの大規模疫学研

精神の障害（mental disorders）の多くは，生究2,10,38）より，注意欠如・多動症（attention deficit

まれ（遺伝要因）と育ち（環境要因）の双方の影

hyperactivity disorder：ADHD）は，幼少時に発響で発症するものと考えられる．近年では，統合症するものと成人期に発症するものに分かれるの失調症や自閉スペクトラム症などに対して盛んにではないか（遺伝学的に異質なものではないか）

分子遺伝学的研究が行われており，かなりの成果という疑問が提示されている．上記のような状況が上がっているが，環境要因が発症にどのようにから，幼少時発症の ADHD は主としてジェネ影響するかについてはまだまだわかっていないこ

ティクス（一般的な意味での「遺伝学」）の関与がとが多い．環境要因の発症に対する影響について

大きく，成人期発症の ADHD はエピジェネティ

は，特にエピジェネティクスの機序が注目されてクスの関与が大きいという仮説も考えられる．本いる．

稿では，ADHD のエピジェネティクス仮説につい著者所属：1）長崎大学病院地域連携児童思春期精神医学診療部 2）長崎大学大学院医歯薬学総合研究科精神神経学
3）香川大学医学部臨床心理学科

特集

今村・他：注意欠如・多動症発症のエピジェネティクス仮説

1019て概説し，ジェネティクスとエピジェネティクス

ティック変化を引き起こし，その影響が生涯持続の両面から成人期 ADHD の発症のメカニズムにすることが示されている20）．

ついて考察を行う．

また，近年 DOHaD（developmental origins ofhealth and disease）という概念が提唱されていⅠ．エピジェネティクスとはる4）．これは，胎芽期・胎生期から出生後の発達

エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ク ス と は， 接 頭 語 で over，

期における種々の環境因子が，成長後の健康や

above などの意味があるが種々の疾病発症リスクに影響を及ぼすという考え合わさった言葉で，かつては「後成的遺伝学」と方である．また，生活習慣病をはじめとする非感訳 さ れ る こ と も あ っ た． 一 塩 基 多 型（single

染性の慢性疾患を non communicable diseases

nucleotide polymorphism：SNP）やコピー数多型（NCDs）と呼び，その発症の機序として DOHaD（copy number variation：CNV）などのようなが重要であるということもいわれている．例えば

DNA 配列の変化ではなく，DNA のメチル化やヒ統合失調症や双極性障害は，2 型糖尿病，脂質異ストン蛋白の化学修飾などによって，遺伝子発現常症などと合併率が高く，共通した胎生期およびが変化する現象である

22,49）．この 2 つの機序は単出生後短時間に起こったエピジェネティック変化

独に働く場合もあるが，相互に影響しあう場合もに由来するという仮説も示されている31）．ADHDある．一般的にはヒストン蛋白の化学修飾のほうもこのような考え方があてはまるのではないかとが，DNA のメチル化に比べるとダイナミックに

思われる．

epi

と

genetics

変動するものと考えられている．最近ではノン
コーディング RNA による制御もエピジェネティ
クスに加える場合が多くなってきている ．
12）

Ⅱ．ADHD の遺伝率
遺伝率とは，ある形質の発現に遺伝要因がどの

1 つの受精卵からさまざまな組織の細胞が分化くらい関与しているかという割合であるが，一般するのも，一卵性双生児の形質の違いも，このエ

的に一卵性双生児（ゲノムが 100％近く一致）とピジェネティクスの機序が働いているものと考え

二卵性双生児（ゲノムが 50％近く一致）の診断一られている．われわれの研究グループでは以前よ

致率から求められることが多い．ADHD についてり一卵性双生児の精神疾患不一致例を対象としもこれまでさまざまな形で遺伝率について報告さて，エピジェネティクスの研究を行ってきた50）．

れてきた．児童思春期の ADHD の遺伝率として

これまで癌 や先天性疾患 などさまざまな領域

は 20 の双生児研究から，76％（60〜90％）というで，エピジェネティクスが発症にかかわることが結果が示されている15）．一方で成人の ADHD の確認されており，2 型糖尿病39），うつ病42）などさ遺伝率は 30〜40％と低く報告されている7,45）．こまざまな疾患でその病因にエピジェネティクスがれに関しては評価者の違いによるバイアスの影響影響している可能性が示唆されている．以前からが考えられている．つまり児童思春期では親か担被虐待児のストレス耐性低下にエピジェネティク

当する教師が評価者となり，成人期では自己評価

スが関与している可能性を示す論文

6）

34）

は多く，

式 の 質 問 紙 が 使 用 さ れ る こ と が 多 い． 成 人 の

最近では神経発達症の発症機序としてエピジェネ

ADHD で自己評価式質問紙を使用した研究では，

ティクスを想定した論文

有症率は，不注意症状 37％，多動性・衝動性症状

35,51）も散見される．

33,47）

食物摂取量の不足がエピジェネティック変化を

38％28）であった．また臨床データによる研究とし引き起こすということも報告されている．1944 年ては，成人期 ADHD の遺伝率 72％29）という報告のオランダ飢餓を経験した人々は，数十年たったがある．このように評価者効果8,36）についての検後も IGF2 遺伝子のメチル化が少なかったという討は重要である．

報 告 が あ る． 人 生 早 期 の 環 境 が， エ ピ ジ ェ ネ

近年では，双生児は胎内環境を共有しているこ精 神 経 誌（2018）120 巻 11 号

1020
表1

ADHD の分子遺伝学的研究（代表的なものを表記）・連鎖研究で連鎖（あるいはその傾向）が認められた染色体の座位
1q25.1，1q25.3，2p25.1，2q21.1，2q35，4q13.2，5p13，5q33.3，6q22 23，9q33，11q22 25，
13q12.11，14q12，15q11.2 13.3，16p12.3 12.2，16q13，16q23.1 24.3，17p11，18q11.2 12.3，
18q21.31 21.32 など
・関連研究（GWAS など）により関連（あるいはその傾向）が認められた遺伝子
ドパミン関連遺伝子：DRD3，DRD4，DRD5，DBH，SLC6A3（DAT1）
セロトニン関連遺伝子：SLC6A4（5 HTT，SERT），HTR1B（5HT1B），HTR1A，HTR2A
ノルアドレナリン関連：SLC6A2（NET1），ADRA2A，ADRA2C
神経栄養因子関連：BDNF，CNTFR，NTF3，LIN 7
その他：COMT，DDC，MAOB，CLOCK，CNR1，NOS1，LPHN3，BAIAP2，CNTNAP2，
SNAP25，CDH13 など（文献 11，16，17，32 より作成）ともあり，双生児による遺伝率の推定には限界がある，という意見もある ．また，成人発症で遺46）

伝的背景の少ない ADHD の一群が存在するのではないかという議論38）もあり，ADHD の遺伝率については今後も検討が必要と思われる．
Ⅲ．ADHD の分子遺伝学的研究
ADHD に対して分子遺伝学的手法を用いて行った研究は多数存在する11）．表 1 に示す通り，連鎖研究で多数の座位との連鎖が報告されているが11,32），複数の研究ですべて有意な結果が示されている座位はない．またゲノムワイド関連解析（genome wide association study：GWAS）などの関連研究でも，神経伝達物質関連遺伝子，神経表2ADHD との関連が疑われる環境因子

・親（特に母親）由来の因子
若年で出産
未熟児
妊娠中の喫煙妊娠中の飲酒妊娠中のマリファナ使用
・環境化学物質
ポリ塩化ビフェニル（PCBs）
フタラート
ビスフェノール A（BPA）
多環芳香族炭化水素（PAHs）
ポリフルオクタン酸化合物（PFCs）
・体内微量金属
鉄（血中濃度が低い状態）
鉛（血中濃度が低い状態）

が16,17），他の精神の障害と同様に，原因遺伝子と・心理社会的ストレス
子ども虐待（身体的虐待，性的虐待，ネグレクト，心理的虐待）
その他人生早期の逆境体験

はっきりと特定されているものはない．また稀な（文献 5，19，37，43 より作成）

栄養因子関連遺伝子，その他のシナプス関連遺伝
子など，さまざまな候補遺伝子が示されている

CNV も，自閉スペクトラム症や統合失調症ほどではないが，一般人口よりは多いという知見が示されている14,44）．

Ⅳ．ADHD の発症への環境因子の影響，
特にエピジェネティクスについて

このように ADHD の発症に遺伝要因が関与し

表 2 に ADHD との関連が疑われる環境因子をていることに関してはさまざまなエビデンスがあ示す5,19,37,43）．このなかで特にエピジェネティクス

るが，まだ確定的なことはわかっていないのが現との関連の可能性がある喫煙，アルコール，心理状である．

社会的ストレスの影響について以下に述べる．

特集

1．喫

今村・他：注意欠如・多動症発症のエピジェネティクス仮説

1021

ADHD と関連が深いと考えられている．

煙

タバコの煙はニコチンだけでなく約 250 種類の親のアルコール摂取と子どもの ADHD 発症に化学物質を含む．一酸化炭素やシアン化水素，ブ

ついては，以下のような報告がある．母親がアルタン，ベンゼンなどの気体や，鉛，クロム，ヒ素，

コールを摂取した際の影響として，胎生期のアルカドミウムなどの重金属などである40）．妊娠中のコールの曝露がマウスやラットで ADHD 様の行

母親の喫煙が胎児の神経発達に影響することはよ

動特性を示し，同時に DAT 発現増加，MeCP2 のく知られている．11 の疫学研究のレビューでは，発現減少が前頭皮質や線条体でみられることが報

母親が喫煙していると ADHD の子どもが生まれ告されている25）．また父親のアルコールへの曝露

るオッズ比は 2.39 と高値であった ．また，副流は，精子に影響を与え，子の大脳における DAT

煙も子どもの脳にさまざまな影響を引き起こすとのプロモーター領域の異常なメチル化を引き起こいわれている．学習の困難，構造的な脳機能の変すという報告がある26）．以上のように，親のアル化とともに ADHD 症状（限局性学習症や素行症

コール摂取の影響による子どものエピジェネの症状も）を引き起こすという報告がある ．

ティック変化が報告されている．

30）

24）

妊娠中の喫煙と DNA メチル化について Joubert, B. R.らは，13 のコホートの 6,685 名を対象と

3．虐待などの心理社会的ストレス

してエピゲノムワイド関連解析（ゲノムワイドに以前から親の不適切な養育の影響で脱抑制型のエピジェネティック変化をみる解析法）のメタ解

愛着障害が起こり，ADHD 様の症状を呈すること析を行い，2,000 以上の遺伝子で，妊娠中の喫煙のが知られていた．DSM 5 でも ADHD の鑑別診断影響としての DNA メチル化がみられたことを報として，反応性アタッチメント障害が挙げられて告している23）．今後も，妊娠中の喫煙とエピジェ

おり，また脱抑制型対人交流障害の鑑別診断，併ネティクス，ADHD の関係についての研究が続け存診断にそれぞれ ADHD が挙げられている3）．成られるものと思われる．

人の双生児に対して子どものころの虐待体験とADHD 症状について質問紙を用いて尋ねると，一2．アルコール

卵性，二卵性にかかわらず，有意な相関がみられ母親の妊娠中の飲酒が胎児に及ぼす影響としたという報告もある9）．

て，胎児性アルコールスペクトラム障害（fetal

カナダのマギル大学の Meaney, M.らのグルー

alcohol spectrum disorder：FASD）が知られて

プは，子ラットを舌でなめたり（licking），毛づくいる ．FASD は，①胎児性アルコール症候群

ろいをしたり（grooming）する養育行動が多い群（fetal alcohol syndrome：FAS），②部分的胎児性と少ない群に母ラットを分けて，養育行動が少な

ア ル コ ー ル 症 候 群（partial fetal alcohol syn-

い群の子ラットは，海馬のグルココルチコイド受

drome：PFAS），③アルコール関連神経発達症

容体のプロモーター領域のメチル化がみられ，遺（alcohol related neurodevelopmental disorder：

伝子発現が抑制されていることを報告した51）．こARND），④アルコール関連先天性障害（alcoholのことからネグレクトなどの虐待を受けている状

related birth defects：ARBD）を含み，FAS では

態では，ストレス耐性のために重要な役割を果た

顔面の小奇形（短い眼瞼亀裂，上唇が薄い，人中すグルココルチコイド受容体の遺伝子発現が低下が長く縦溝がない），成長発達の遅延，脳の成長のし，ストレス耐性が低くなることが考えられた．

遅延，神経・行動の障害（neurobehavior impair-

その後，同グループは，死後脳の研究を行い，幼ment）が基準となっている ．特に FAS，PFAS，

児期に虐待を受けたヒトの脳では，虐待を受けてARND では実行機能障害，注意欠如，衝動のコン

いないヒトの脳と比べて，海馬でのグルココルチ

トロール困難などの症状を含む場合があるため，

コイド受容体のプロモーター領域に DNA メチル

21）

21）

精 神 経 誌（2018）120 巻 11 号

1022

化がみられ，グルココルチコイド受容体の mRNA

CNV などの DNA 配列の変異による遺伝子発現のが低下していることが示された ．これによっ変化）の関与があり，それに胎生期，幼児期の環て，動物だけではなくヒトでも上記のような状態

境要因の影響（ニコチンやアルコールなどの直接が起こっていることが示され，また幼児期の出来的作用と一部は妊娠中の喫煙や飲酒などの影響に事が心理的な記憶だけではなく，分子生物学的記

よるエピジェネティック変化の可能性あり）も加憶として長期にわたって持続していることが示さわる可能性がある．一方，成人期の ADHD の発れた．

症は，上記の要因に加えて後天的な環境要因（食35）

最 近 で は セ ロ ト ニ ン 3A 受 容 体 遺 伝 子（5事などの直接的作用と一部は心理社会的ストレス

HT3AR）のエピジェネティック変化は，幼児期などの影響によるエピジェネティック変化の可能の不適切な療育やパーソナリティ障害，双極性障性あり）が関与している可能性も考える．

害などとの関連があるという報告もあり ，子ど
41）

ものころの養育環境がエピジェネティック変化を

お わ り に起こし，ADHD 症状につながっていくという仮説

本稿では，成人期 ADHD の発症にエピジェネ

はこれからもさまざまな形で検証されるものと思ティクスが関与している可能性を論じた．しかしわれる．

こ れ は あ く ま で 仮 説 の 1 つ で あ っ て， 成 人 期
ADHD の発症をどのように捉えるかについては，

Ⅴ．最近の ADHD のエピジェネティクス研究とさらなる検討が必要である．はじめに挙げた 3 つ

成人期 ADHD 発症のメカニズムについての考察の論文の一部には「評価者効果」の影響も考えら

最近では，ADHD にエピジェネティック変化がれるし，遺伝的な異質性については分子遺伝学的あるものと考えて行われた研究が，比較的多くみ

手法を用いた数多くの検討が必要である．

られる．ドパミントランスポーターの遺伝子であ神経発達症の遺伝要因と環境要因の関係についる SLC6A3 の DNA メチル化の状態を新しいバイては，以下のような考え方もある．ある人が神経

オマーカーとして診断や治療に役立てるという試

発達症の特性を強くもっていても，必要な支援がみも示されている ．また DRD4 のメチル化の状受けられたりして，保護的環境にある状態ではそ1）

態が，ADHD の多動の問題よりも認知機能の問題の特性は目立たないが，保護的ではない環境とな（不注意症状）と強い関連があることを示す報告もるとその特性が際立って診断可能の状態となる場

ある ．異常なマイクロ RNA（miR 34c）の発現合がある27）．成人期 ADHD の発症に関しては，が， エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク な 機 序 で M E T，

このように環境の変化により発症閾値を超える場

NOTCH2，HMGA2 などいくつかの遺伝子発現

合もあることを考慮すべきと思われる．

13）を調整し，ADHD の発症の一因となるという報告もある18）ADHD はかつて MBD と呼ばれていたもの48）〔微細脳損傷（minimal brain damage）あるいは

このように ADHD の発症にエピジェネティク

微細脳機能不全（minimal brain dysfunction）〕とスが関与している可能性を考慮すると，成人期発重複する概念だが，本稿で示したようにかなりの症の ADHD について，十分なエビデンスはない

割合で遺伝要因があり，またエピジェネティック

も の の， 以 下 の よ う な 可 能 性 も 考 え ら れ る．

な要因の関与の可能性もあるため，脳の問題としADHD の発症には，遺伝要因と環境要因がどちらてだけではなくゲノムあるいはエピゲノムの問題も関与していると考えられる．また環境要因にとして捉える必要がある．ADHD の発症のメカニは，直接的な関与とエピジェネティクスの機序をズムについて，今後もジェネティクス，エピジェ介した関与が考えられる．児童期の ADHD の発

ネティクスの両面から検討していくべきと考える．

症に関しては，生来の遺伝要因（主として SNP や特集

今村・他：注意欠如・多動症発症のエピジェネティクス仮説

1023

利益相反

bility of attention deficit hyperactivity disorder in adults.

今村明の開示すべき COI 関係にある企業などは以下のAm J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 168（6）；406

通りである．
講演料，監修料等：日本イーライリリー株式会社，ヤンセ
ンファーマ株式会社，塩野義製薬株式会社
金替伸治，山本直毅，船本優子，田山達之，山口尚宏，
黒滝直弘，小澤寛樹に関しては，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

9）Capusan, A. J., Kuja Halkola, R., Bendtsen, P., etal.：Childhood maltreatment and attention deficit hyperactivity disorder symptoms in adults：a large twin study.
Psychol Med, 46（12）；2637 2646, 201610）Caye, A., Rocha, T. B., Anselmi, L., et al.：Atten-

文献1）Adriani, W., Romano, E., Pucci, M, et al.：Potential for diagnosis versus therapy monitoring of attention
deficit hyperactivity disorder：a new epigenetic biomarker interacting with both genotype and auto immunity. Eur Child Adolesc Psychiatry, 27（2）；241 252, 20182）Agnew Blais, J. C., Polanczyk, G. V., Danese, A.,et al.：Evaluation of the persistence, remission, and emergence of attention deficit/hyperactivity disorder inyoung adulthood. JAMA Psychiatry, 73（7）；713 720,
20163）American Psychiatric Association：Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th ed（DSM5）. American Psychiatric Publishing, Arlington, p.64，
2013（日本精神神経学会 日本語版用語監修，髙橋三郎，大野

413, 2015

裕監訳：DSM 5 精神疾患の診断・統計マニュアル．

医学書院，東京，2014）
4）Barnes, M. D., Heaton, T. L., Goates, M. C., et al.：Intersystem implications of the developmental origins ofhealth and disease：advancing health promotion in the
21st century. Healthcare（Basel）, 4（3）；45, 2016 Published
online 2016 Jul 15. doi：10.3390/healthcare4030045
5）Bener, A., Kamal, M., Bener, H., et al.：Higher
prevalence of iron deficiency as strong predictor of attention deficit hyperactivity disorder in children. Ann Med
Health Sci Res, 4（Suppl 3）；S291 297, 20146）Bennett, R. L., Licht, J. D.：Targeting epigenetics
in cancer. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 58；187 207,
20187）Boomsma, D. I., Saviouk, V., Hottenga, J., et al.：Genetic epidemiology of attention deficit hyperactivity
disorder（ADHD Index）in adults. PLoS One, 5（5）；e10621, 2010 Published online 2010 May 12. doi：10.1371/
journal.pone.0010621
8）Brikell, I., Kuja Halkola, R., Larsson, H.：Herita-tion deficit/hyperactivity disorder trajectories fromchildhood to young adulthood：evidence from a birthcohort supporting a late onset syndrome. JAMA Psychiatry, 73（7）；705 712, 201611）Coghill, D., Banaschewski, T.：The genetics of attention deficit/hyperactivity disorder. Expert Rev Neurother, 9（10）；1547 1565, 200912）Collins, L. J., Schönfeld, B., Chen, X. S.：The epigenetics of non coding RNA. Handbook of Epigenetics：
the New Molecular and Medical Genetics（ed. by Tollefsbol, T.）. Elsevier, London, p.49 61, 201113）Dadds, M. R., Schollar Root, O., Lenroot, R., etal.：Epigenetic regulation of the DRD4 gene and dimensions of attention deficit/hyperactivity disorder in children. Eur Child Adolesc Psychiatry, 25（10）；1081 1089,
201614）Elia, J., Sackett, J., Turner, T., et al.：Attention
deficit/hyperactivity disorder genomics：update for clinicians. Curr Psychiatry Rep, 14（5）；579 589, 201215）Faraone, S. V., Mick, E.：Molecular genetics ofattention deficit hyperactivity disorder. Psychiatr Clin
North Am, 33（1）；159 180, 201016）Franke, B., Faraone, S. V., Asherson, P., et al.：The genetics of attention deficit/hyperactivity disorder in
adults, a review. Mol Psychiatry, 17（10）；960 987, 201217）Gallo, E. F., Posner, J.：Moving towards causality
in attention deficit hyperactivity disorder：overview ofneural and genetic mechanisms. Lancet Psychiatry, 3（6）：555 567, 201618）Garcia Martínez, I., Sánchez Mora, C., Pagerols,M., et al.：Preliminary evidence for association of genetic
variants in pri miR 34b/c and abnormal miR 34c expression with attention deficit and hyperactivity disorder.
Transl Psychiatry, 6（8）；e879, 201619）He, J., Ning, H., Huang, R.：Low blood lead levels
and attention deficit hyperactivity disorder in children：精 神 経 誌（2018）120 巻 11 号

102430）Langley, K., Rice, F., van den Bree, M. B., et al.：a systematic review and meta analysis. Environ Sci Pollut Res Int, 2017 doi：10.1007/s11356 017 9799 2.

Maternal smoking during pregnancy as an environmental20）Heijmans, B. T., Tobi, E. W., Stein, A. D., et al.：risk factor for attention deficit hyperactivity disorder

Persistent epigenetic differences associated with prenatal

behaviour. A review. Minerva Pediatr, 57（6）；359 371,

exposure to famine in humans. Proc Natl Acad Sci U S A,

2005

105（44）；17046 17049, 200821）Hoyme, H. E., Kalberg, W. O., Elliott, A. J., et al.：Updated clinical guidelines for diagnosing fetal alcohol
spectrum disorders. Pediatrics, 138（2）；e20154256, 201622）今村明：被虐待児と発達障害児のエピジェネ

ティック変化の関与の可能性．第 108 回日本精神神経学会
学術総会（2012 年）特集号（電子版）．精神経誌，115；
ss346 355，201331）Lewis, A. J., Galbally, M., Gannon, T., et al.：Early
life programming as a target for prevention of child andadolescent mental disorders. BMC Med, 12；33, 201432）Li, Z., Chang, S. H., Zhang, L. Y., et al.：Molecular
genetic studies of ADHD and its candidate genes：areview. Psychiatry Res, 219（1）；10 24, 201433）Loke, Y. J., Hannan, A. J., Craig, J. M.：The role of
epigenetic change in autism spectrum disorders. Front

23）Joubert, B. R., Felix, J. F., Yousefi, P., et al.：DNA

Neurol, 6；107, 2015

methylation in newborns and maternal smoking in preg-34）Mackay, D. J. G., Temple, I. K.：Human imprint-

nancy：genome wide consortium meta analysis. Am J

ing disorders：principles, practice, problems and prog-

Hum Genet, 98（4）；680 696, 2016

ress. Eur J Med Genet, 60（11）；618 626, 201724）Kabir, Z., Connolly, G. N., Alpert, H. R.：Second-35）McGowan, P. O., Sasaki, A., DʼAlessio, A. C., ethand smoke exposure and neurobehavioral disorders

al.：Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor

among children in the United States. Pediatrics, 128（2）；in human brain associates with childhood abuse. Nat Neuro-263 270, 2011

sci, 12（3）；342 348, 200925）Kim, P., Park, J. H., Choi, C. S., et al.：Effects of36）Merwood, A., Greven, C. U., Price, T. S., et al.：ethanol exposure during early pregnancy in hyperactive,

Different heritabilities but shared etiological influences

inattentive and impulsive behaviors and MeCP2 expres-for parent, teacher and self ratings of ADHD symp-

sion in rodent offspring. Neurochem Res, 38（3）；620 631,

toms：an adolescent twin study. Psychol Med, 43（9）；20131973 1984, 2013 1017/S0033291712002978. Published26）Kim, P., Choi, C. S., Park, J. H., et al.：Chronic

online 2013 Jan 9. doi：10.1017/S0033291712002978

exposure to ethanol of male mice before mating produces37）Mill, J., Petronis, A.：Pre and peri natal envi-

attention deficit hyperactivity disorder like phenotype

ronmental risks for attention deficit hyperactivity disor-along with epigenetic dysregulation of dopamine trans-der（ADHD）：the potential role of epigenetic processes in

porter expression in mouse offspring. J Neurosci Res, 92

mediating susceptibility. J Child Psychol Psychiatry, 49（5）；658 670, 2014

（10）；1020 1030, 200827）小坂浩隆，藤岡徹：発達障害の子どもから大人38）Moffitt, T. E., Houts, R., Asherson, P., et al.：Isへの連続性について．最新精神医学，22（3）；197 208，

adult ADHD a childhood onset neurodevelopmental dis-

2017

order? Evidence from a four decade longitudinal cohort28）Larsson, H., Asherson, P., Chang, Z., et al.：study. Am J Psychiatry, 172（10）；967 977, 2015

Genetic and environmental influences on adult attention39）Nilsson, E., Ling, C.：DNA methylation links

deficit hyperactivity disorder symptoms：a large Swed-

genetics, fetal environment, and an unhealthy lifestyle toish population based study of twins. Psychol Med, 43

the development of type 2 diabetes. Clin Epigenetics, 9；（1）；197 207, 2013

105, 201729）Larsson, H., Chang, Z., DʼOnofrio, B. M., et al.：40）Pagani, L. S.：Environmental tobacco smoke

The heritability of clinically diagnosed attention deficit/

exposure and brain development：the case of attention

hyperactivity disorder across the life span. Psychol Med,

deficit/hyperactivity disorder. Neurosci Biobehav Rev,

44（10）；2223 2229, 2014

44；195 205, 2014

特集

今村・他：注意欠如・多動症発症のエピジェネティクス仮説41）Perroud, N., Zewdie, S., Stenz, L., et al.：Methylation of serotonin receptor 3A in ADHD, borderline per-

1025

Australian twins. Twin Res Hum Genet, 11（6）；579 585,
2008

sonality, and bipolar disorders：link with severity of the46）Rutter, M. J.：Genes and Behavior：Nature Nur-disorders and childhood maltreatment. Depress Anxiety,ture Interplay Explained. Wiley Blackwell, Molden, p.80

33（1）；45 55, 2016 doi：10.1002/da.22406. Epub 2015 Sep

81, 2006

9.

47）Siu, M. T., Weksberg, R.：Epigenetics of autism42）Pishva, E., Rutten, B. P. F., van den Hove, D.：

DNA methylation in major depressive disorder. Adv Exp
Med Biol, 978；185 196, 201743）Polańska, K., Jurewicz, J., Hanke, W.：Exposure

spectrum disorder. Adv Exp Med Biol, 978；63 90, 201748）Taylor, E.：Antecedents of ADHD：a historicalaccount of diagnostic concepts. Atten Defic Hyperact Disord, 3（2）；69 75, 2011

to environmental and lifestyle factors and attention defi-49）Tollefsbol, T.：Epigenetics：the new science of

cit/hyperactivity disorder in children：a review of epide-

genetics, Handbook of Epigenetics：The New Molecularmiological studies. Int J Occup Med Environ Health, 25

and Medical Genetics（ed. by Tollefsbol, T.）. Elsevier,（4）；330 355, 2012

London, p.1 6, 201144）Ramos Quiroga, J. A., Sánchez Mora, C., Casas,50）Tsujita, T., Niikawa, N., Yamashita, H., et al.：M., et al.：Genome wide copy number variation analysis

Genomic discordance between monozygotic twins discor-in adult attention deficit and hyperactivity disorder. J

dant for schizophrenia. Am J Psychiatry, 155（3）；422

Psychiatr Res, 49；60 67, 2014

424, 199845）Reiersen, A. M., Constantino, J. N., Grimmer, M.,

51）Weaver, I. C., Cervoni, N., Champagne, F. A., etet al.：Evidence for shared genetic influences on selfal.：Epigenetic programming by maternal behavior. Nat

reported ADHD and autistic symptoms in young adult

Neurosci, 7（8）；847 854, 2004

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精 神 経 誌（2018）120 巻 11 号

1026

Epigenetic Theory of ADHD Development：
A Consideration of Differences between Child—onset and Adult—onset ADHD

Akira IMAMURA1）, Shinji KANEGAE1）, Naoki YAMAMOTO1）, Yuko FUNAMOTO1）,
Tatsuyuki TAYAMA2）, Naohiro YAMAGUCHI2）, Naohiro KUROTAKI3）, Hiroki OZAWA1,2）
1）Child and Adolescent Psychiatry Community Partnership Unit, Nagasaki University Hospital2）Department of Neuropsychiatry, Unit of Translation Medicine Nagasaki University Graduate
School of Biomedical Sciences3）Department of Clinical Psychology, Faculty of Medicine, Kagawa University

Epigenetics is the phenomenon by which changes in gene expression occur not bychanges in the DNA sequence, but by DNA methylation, chemical modification of histone proteins, control by non coding RNA or other means. Three large scale epidemiological studies
published in 2016 raised the possibility that adult onset attention deficit/hyperactivity disorder（ADHD）
differs biologically from that developing in childhood. Based on the hypothesis that
ADHD develops in adulthood, we examined the possible involvement of epigenetic mechanisms.
Studies on the heritability of ADHD have demonstrated that both genetic and environmental
factors are involved in the development of ADHD. In studies on causative genes, many genes,
including monoaminergic and neurotrophic factor related genes, were found to be involved.
Regarding the epigenetic theory of the development of ADHD, there are a number of reports
supporting the theory that smoking and drinking by the mother during the fetal stage, andpsychosocial stress during infancy cause epigenetic changes, leading to an ADHD like phenotype. In this study, we reviewed the studies on the epigenetic theory of ADHD development,
and discuss the pathogenic mechanisms from both genetic and epigenetic viewpoints.
＜Authorsʼ abstract＞＜Keywords：attention deficit/hyperactivity disorder, epigenetics, genetic factor,
environmental factor, neurodevelopmental disorder＞