ト ピ ック ス

小児がん経験者（CCS）における性腺機能障害
国立成育医療センター第一専門診療部

横谷 進!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

はじめに行うことが期待 さ れ る．北 米 の Children’sOncology

Group（COG）が公開しているガイドラインは，そのた小児の悪性疾患には，白血病，悪性リンパ腫，脳腫瘍，めの資料としてきわめて有用である［４］．本稿も，そ小児固形腫瘍などが含まれ，「小児がん」と総称されてうした「リスクに基づいたフォローアップ」を推進するいる．小児がんに対する治療法の進歩はめざましく，こ臨床的な立場から記述する．の４０年ほどの間に生命予後は急速し改善して，８０％近い小児がん患者が長期生存できるようになった．しかし，

２．中枢性性腺機能異常

小児がん自体やそれに対する強力な治療が，長期にわた中枢性性腺機能異常，すなわち，ゴナドトロピン（Gn）る機能障害をしばしば引き起こすことから，こうした晩分泌の異常は，化学療法単独ではほとんど起こらない．

期合併症（late effects）への適切な対応が求められるよ脳腫瘍自体，あるいは，それに対する手術侵襲が視床下うになった［１，２］．小児がんからの長期生存者は，CCS部に及んだ場合に起こるが，それより頻度が高いのは，（Childhood Cancer Survivors）と呼ばれ，日本では「小頭蓋放射線照射による場合である．Gn 分泌は，成長ホ児がん経験者」と呼ばれている．CCS の晩期合併症のルモン（GH）分泌についで放射線感受性が高い．一般

なかでは，内分泌機能障害がもっとも高い頻度で起こるに，放射線による視床下部下垂体障害は，照射線量に依ことがわかっている．そのなかでもっとも多いのは，成存した頻度で起こり，また，線量が多いほど早く発症し，長ホルモン分泌不全，甲状腺機能障害（中枢性と原発性線量が少ないと１０年にも及ぶ期間を経過した後に発症すをともに含めて），ついで性腺機能障害の順であるといることがある．

われている．北米では，若年成人の３５０〜６００人に１人が思春期前の正常小児では，GnRH の脈動的分泌は振幅CCS であると報告されており，一般にいわれるようにと頻度が低く抑えられている．１８Gy を超える頭部照射

この４０％が内分泌合併症をもつとすると，若年者の約９００を受けると，女子において GnRH 分泌の抑制が解除さ〜１，５００人に１人が内分泌合併症を有する CCS であるこ

れて，早い年齢で Gn―性腺系が賦活化され，しばしばとになる．

思春期早発症を来たす．機序は明らかでないが，GABA内分泌合併症は，基本的に生涯にわたることから，小ニューロンの放射線障害がより起こりやすいためではな

児内分泌科医だけでなく，成人診療科医によっても CCSいかと推測されている．３
０Gy を超えると男子でもそのの内分泌合併症に関する知識が共有されることが必須で可能性がある［５］．思春期早発症は，低年齢で性発達ある［３］．CCS の知識は決して新しい性質のものではが起こること自体の心理的・社会的な問題以外に，早期ないが，臨床的には，新たに注目されてきた重要な対象の骨成熟により最終的に成人低身長を来たすことも臨床である．ここでは，性腺機能異常に焦点をあてて，紹介的な問題であり，適切な時期の治療導入（通常は GnRHしたい．

アゴニストによる治療）が考慮されなければならない．

１．CCS のフォローアップの原則

頭部照射線量が４０Gy を超えると，GnRH 分泌が障害されて，しばしば中枢性性腺機能低下症を起こす．発症

CCS では，原疾患とそれに対する治療内容がわかれまでに時間がかかるために，思春期早発症の経過中に，ば，どのような晩期合併症がどの時期にどれくらいの頻しだいに中枢性性腺機能低下症が完成してゆくことも珍度で起こるかが，予測できるようになってきている．CCSしくない．また，４０Gy 以上では，高プロラクチン血症をのフォローアップにあたっては，起こりうる合併症とそ併発して，これも性腺機能を抑制する可能性もある［５］．の頻度を念頭に置いて，タイムリーに検診を行い，合併性腺機能低下症の症状は，原発性・中枢性によらず，症を早期診断して対処することが求められる．そうした性発達の到達段階に依存している．思春期前の発症であ方針に基づいて，ターゲットを絞ったフォローアップをれば思春期の遅発（待っていても二次性徴が現れない）

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日本生殖内分泌学会雑誌（2008）13 : 52-54

TOPICSとして現れるが，思春期が始まっていれば思春期の進行いるが，思春期前の男子については，技術的のみならずの停止，月経周期まで確立していれば早発閉経（prema-

倫理的な問題が解決されなければならない［７］．

ture menopause）または早発卵巣機能不全（prematureovarianfailure，以下，POF）として現れる．当然のことながら，こうした現れ方をよく知ったうえでフォロー

４．卵巣の障害
アルキル化剤の卵巣に対する作用では，精巣の場合と異なり，配偶子形成と性ホルモン産生の感受性の差は大アップしてゆく必要がある．

きくない．思春期前の卵巣は，アルキル化剤の細胞毒性

３．精巣の障害に抵抗性を示すことがよく知られている．それは，より小児では精巣の腫瘍はきわめて珍しく，他の悪性腫瘍多くの原始卵胞を保有しているためと説明されているに対する化学療法や放射線療法によって障害されること［６］．１
８歳を超えた北米の CCS ３，３９０例のフォローアッが問題になる．

プでは，２１５例（６．
３％）に POF が認められ，単回帰分

化学療法剤のなかで重要なのはアルキル化剤で，一般

析では，cyclophosphamide（OR ３．
４），busulfan（OR ９．
９），的にはその DNA 合成阻害作用によって細胞分裂が活発procarbazine（OR ３．
４）など７種のアルキル化剤すべてな細胞（精細管の胚細胞など）を障害すると考えられが有意であった．重回帰分析で有意であった危険因子は，る．予想されるように，アルキル化剤治療では Leydig

procarbazine（年齢を問わず）と cyclophosphamide（１３細胞障害（すなわちテストステロン分泌障害）は，軽度〜２０歳）であった［８］．高い障害発生率で一般によく（ただ LH が上昇する症例は珍しくない）で一過性であ知られているのは，procarbazine と mechlorethamine でることが多く，二次性徴は正常の過程で進行する［６］．

ある．Cyclophosphamide は単独では，他のアルキル化

一方，精子形成障害は，薬剤によっても重度かつ永続的剤に比べて毒性が低く，思春期前では２５mg/m２にも耐えに起こりうる．Cyclophosphamide では，７．
５g/m２未満のられると報告されているが，busulfan との併用や放射線投与量で精子形成は保たれるが，２５g/m２を超えると精療法との併用では，卵巣機能不全の危険が大きくなる．

子形成障害の危険が非常に高くなる．思春期前の小児で放射線照射の卵巣への影響では，両側卵巣が照射野には，配偶子形成が不活発であるために精子形成障害が起入ることが，卵巣機能不全を引き起こす主要な因子であこる率は低いといわれるが，必ずしも守られるわけではることが知られている．したがって，照射野の慎重な決ない．Ifosfamide では cyclophosphamide と似た 影 響 が定が重要であり，該当する場合には卵巣固定術も考慮に２予想される が，そ の１．
１mg/m が cyclophosphamide の２

３．
８mg/m に 相 当 す る と い う 報 告 が あ る．Cisplatin で２値する．薬剤感受性と同様に，放射線感受性も思春期前後で異なっており，思春期以降では，より感受性が高い．

は，６００mg/m を超えると乏精子症・無精子症が起こる

COG のガイドラインでも，思春期開始前には１０Gy を超が，可逆的であるといわれる［６］．COG によるガイドえると危険因子となるが，思春期開始後では５Gy 以上２で卵巣機能不全が起こりうるとされている［４］．腫瘍

以 上 の busulfan，７．
５g/m 以 上 の cyclophosphamide が治療後に月経の認められた７
１９例の CCS のフォローアッ

とくに高い危険因子として挙げられている［４］．

プ研究では，手術療法単独に比べて化学療法・放射線療

ラインでは，３サイクル以上の MOPP 療法，６００mg/m
２

放射線による障害では，思春期前では２０Gy，思春期法併用では，POF の危険率が２．
５８倍高かった．また，後では３０Gy を超える線量が Leydig 細胞障害の危険因子

初回妊娠率は，手術単独に比べて腹部骨盤部放射線ではであるといわれる．一方，精子形成障害は，きわめて低２３％低下しており，この低下は，思春期後に診断されたい線量で起こることが知られており，１Gy 以下でも精群に限られていた［９］．

子形成障害が起こり（閾値は知られていない），３Gy をCCS では，妊娠経過はほとんど通常と異ならない．

超えると永続的な無精子症となることが多く，６Gy をしかし，４，０２９回の妊娠についての報告では，流産が１７％超えるとほぼ無精子症は回復しない［４］．

でやや多く，放射線照射例でその危険率が高かった（有成人では，がん治療前の精子凍結保存が，学会や委員意差なし）．出生体重は，２，５００g 未満である相対危険率

会からの見解や報告に基づいて広く行われつつある．小が１．
８４と高かった（P＝０．
０３）［１０］．子宮への放射線照児についても，思春期が進んだ年齢では考慮されてきて射が子宮の線維症や発育不全を引き起こす可能性も指摘

トピックス

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TOPICSされている（思春期前では２０Gy，思春期後では４０〜５０Gyを超えることが危険因子となる）．現在のところ，出生する子どもの奇形，染色体異常，がんの発症に関して，それらが増加するとは考えられていない．

おわりに男女いずれの場合も，性腺機能不全では，中枢性にしても原発性にしても，ホルモン補充療法が思春期から成人期を通じて適切に行われることが望まれる．挙児を目標とした治療も，中枢性の場合には成功する率が高くなっており，また，原発性でも補助生殖医療により可能性が増しつつある．
他の原因による性腺機能不全と同様に，CCS の場合にも適時かつ適切に診断され，長期にわたる補充療法と必要な生殖医療が成人期を通じて行われるような体制作りが強く望まれる．

文

献１．石田也寸志（２００６）北米 Childhood Cancer Survivors Studyによる小児がん経験者の長期的な問題点−第１編．日本小児科学会雑誌１１０, １５１３１-５２２.
２．石田也寸志（２００６）北米 Childhood Cancer Survivors Studyによる小児がん経験者の長期的な問題点−第２編．日本小児54

日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.13 2008

科学会雑誌１１０, １５２３１- ５３
３.
３．横谷 進（２００８）臨床医に必要な CCS の知識．日本内分泌学会雑誌８４ Suppl, ７１- ０.
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Long-term follow-up guidelines for survivors of childhood, adolescent, and young
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０. http : //www.survivorshipguidelines.
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１０．Green DM, Whitton JA, Stovall M, Mertens AC, DonaldsonSS, Ruymann FB, Pendergrass W, Robison LL（２００２）Pregnancy outcome of female survivors of childhood cancer :a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Am J
Obstet Gynecol １８７, １０７０１- ０８０.