研究室紹介

はじめに「生殖内分泌学分野」は，私が陸域動物生産学講座の准教授に昇進した２００
６年４月に立ち上げ，現在に至っています．それ以前は，動物生殖学研究室の助手として主広島大学大学院生物圏科学研究科生物資源科学専攻 陸域動物生産学講座に豚を対象としていましたが，現在はマウスやラットを用いた基礎研究を５０％，豚を対象とした基礎および応用研究を２５％，人の高度生殖補助医療への応用を目指した研究を２５％の比率で１０名ほどの学部４年生，大学院生とともに研究を進めています．特に，興味をもっているテー

生殖内分泌学分野

マは，卵巣機能です．卵胞発育，排卵の過程において，その時々に必須の命令を受け，順序だって遺伝子発現が起こり，整然と受精可能な成熟卵が排卵されます．私たちは，このメカニズムを解き明かすことを主眼としています．わずか４年しかたっていない若年・弱小ラボではありますが，これまでの研究成果と今後の展開（展望），ラボの様子，これまでお世話になってきた先生方を紹介いたします．

准教授

島田 昌之

ラボの立ち上げ前
私は，広島大学での博士課程前期の大学院期間，その後助手として，ブタ卵丘細胞卵子複合体の体外培養系を研究対象としていました．この時期には，卵丘細胞間のギャップジャンクションの閉鎖機構について着目し，そこにプロジェステロンが関与していることを解明したことが「内分泌学的に解析する」という研究を開始するきっかけとなりました．プロジェステロンが卵丘細胞で新規に合成されたコレステロールから作られること，それに関わる酵素の遺伝子発現が性腺刺激ホルモンにより促進されることなどの成果が得られました．この研究において，LH 単独では効果がないが，FSH のみと比較して FSH＋LH 処理区で遺伝子発現が上昇するとの結果を得て，LH 受容体（Lhcgr）の発現解析，機能解析などを行いました．この LH 受容体に関する研究について，群馬大学医学部の峰岸 敬教授にいろいろ教えていただくことができました．また，京都大学医学部名誉教授の森 崇
英先生から突然，ラボへお電話をいただき，プロジェス
テロンの卵子成熟への役割についてのご質問をうけました．この森先生との出会いをきっかけとして，２００
４年１２月から１年間，文部科学省海外先進教育研究実践プログ
ラムにより，米国 Baylor College of Medicine の JoAnne
S. Richards 博士の研究室に留学する機会を得ました．
Richards 博士の研究室では，プロジェステロン受容Richards 博士が研究室へ来訪されたときのパーティーにて体遺伝子欠損マウス（PRKO）やプロスタグランジン合成酵素欠損マウス（COX２KO）の顆粒膜細胞や卵丘細胞をサンプルとして，マイクロアレイ解析により排卵に62

日本生殖内分泌学会雑誌（2010）15 : 62-64

必至な遺伝子を同定するという研究に従事し，EGF likeとは，とても縁が深く，彼が中国科学院（Chinese Acad-factor やエキソサイトーシスに関わる SNAP２５，初期免

emy of Science）の PhD コースの学生であった時の研疫機構に関わる Toll like receptor の排卵期における機究テーマがブタ卵子の成熟機構であり，その当時，私と能を解明することができました．１年という短い期間でともに研究していた大学院生の伊藤君（現，麻布大学獣はありましたが，Richards 博士から研究の進め方，考医学部准教授）の研究テーマとバッティングしており，え方について多くのことを教わっただけでなく，（現）お互いの論文を意識していたライバルでありました．そUniversity of Montréal の Assistant Professor Derek

れが，Richards 博士のラボのポスドクとなったことをBoerboom 博士をはじめとするポスドク仲間を得ることきっかけとして，Fan 博士の家に泊まりに行って，奥さができたのも，実りあるものでした．現在でも Richardsんに食事のときぐらい研究の話はやめなさい，といわれ博士とは，多くの遺伝子欠損マウスモデルを用いた共同るぐらい，話し合える研究仲間となりました．彼は，私研究を継続しています．

より２歳年下の１９７５年生まれですが，本年から中国最古の大学で名門の浙江大学の教授に就任しました．今後は，EGF like factor に関する研究

日中で共同研究を進めていく話し合いを進めています．

EGF like factor は，細胞膜貫通部位を有し，細胞外部位に EGF

この EGF like factor に関しては，EGF 受容体には結domain とプロテアーゼによる修飾サイト

合せず他の family である ErbB３を刺激する neuregulinをもっています．排卵期における EGF like factor の発の発現および機能解析も行っており，ADAM１７による修現とその機能解析は，私たちではなく，University飾機構は当ラボで学位を修得し，現在鳥取大学農学部獣ofCalifornia, San Francisco 校の Marco Conti 博士らによ

医学科助教の山下君が２００８年度の日本生殖内分泌学会学り２００４年に Science 誌に発表されたものです．私たちは，術奨励賞を受賞し，CREB による発現制御機構は同年のその発現制御機構，作用メカニズムの解明を行ってきま

学術奨励賞候補演題に学部生だった下中さんが選ばれ，した．その詳細は，昨年の日本生殖内分泌学会雑誌におneuregulin については２００
９年度の学術奨励賞を大学院生いて研究フロンティアとして掲載されておりますので，の川島君が受賞することができました．この場を借りてここでは簡単に紹介させていただきます．

御礼申し上げます．

LH 刺激を受けた顆粒膜 細 胞 は，cAMP―PKA―CREB
依存的に EGF like factor である amphiregulin や epireg-

免疫機能に関する研究

ulin を発現し，それが顆粒膜細胞と卵丘細胞に発現するRichards 博士の研究室で行った排卵期の卵丘細胞にEGF 受容体を刺激します．この過程で，ADAM１７が修関するマイクロアレイ解析から，卵丘細胞はさまざまな飾酵素として働いていることを明らかとしました．さら免疫関連遺伝子を発現していることがわかりました．そに，EGF 受容体の下流には ERK１/２があり，この ERK１のなかでサイトカイン・ケモカイン類に着目し，研究を/２を顆粒膜細胞特異的に欠損させたマウスでは，排卵行っています．まず，体外培養系におけるサイトカインが起こらない完全不妊を呈することを，JoAnne S. Rich-類の発現時期と分泌時期の違いに着目し，Ca２＋により制ards博士らとの共同研究により明らかとしました（Fan et

御されるエキソサイトーシス機構を解明しました．これ

al., Science, ２００９）．第１著者である Heng―Yu Fan 博士

は，分泌顆粒に存在する synaptotagmin が，Ca２＋の刺激により細胞膜状の SNAP２５に結合することで起こる分泌機構で，この SNAP２５がプロジェステロン受容体により発現制御されていることが明らかとなりました．このエキソサイトーシス機構は排卵期後期に機能が高まり，それにより分泌された IL―６が卵子の受精後の発生能を向上させることが示され，その重要性が明らかとなりました．さらに，受精時に多量のケモカインが分泌されていることも突き止めました．これは，卵丘細胞に発現するToll like receptor がヒアルロン酸の分解を感知し，その刺激により CCL５などのケモカインが発現・分泌されるもので，CCL５は精子の CCR３受容体に作用し，精子実験室の様子の運動性を向上させていました．この SNAP２５によるサ研究室紹介63イトカイン・ケモカイン類の分泌機構とその役割についの代謝分解（排卵刺激前と後のエストロジェン量）は，ては，２００
７年度の日本生殖内分泌学会学術奨励賞を受賞

卵子の成熟指標となることが明らかとなりました．また，しました．

体外受精成功症例と不成功症例では，体外受精後の培地

また，この研究から，卵丘細胞における Toll like re-中へのケモカイン分泌量に有意な差があることもわかっ

ceptor の初期免疫機能への研究へと発展し，卵丘細胞はています．このように，まずは，マウスで明らかとなっ食作用により細菌を取り込み分解すること，精子にもこたモデルがヒトにおいても当てはまるかを調べ，体外成の初期免疫機能が存在することなど，生殖免疫分野の研

熟培養や体外受精，精子処理法，卵巣刺激法の改善に生究へと発展し，大学院生の岡崎君（現在，大分県農林水かせるかを検討しています．これらの研究は，胚培養士

産センター研究員）が２００
９年度の日本受精着床学会におとして不妊治療を行っている病院に勤務している卒業生

いて世界体外受精記念賞を受賞しました．また，兵庫医や社会人入学により博士課程後期に入学している大学院科大学名誉教授 香山浩二博士とブルガリアで開催され生とともに，実施しています．

た国際生殖免疫学シンポジウムに出席し，そこで発表する機会を得ました．この生殖内分泌と生殖免疫の視点か

最後にら，大分県との共同研究により，ブタ精液中に含まれるラボでは，動物が与えてくれた，患者さんが提供してコルチゾールが子宮環境を着床可能な状態へと変化させくださったサンプルに対して，そこから得られた結果にることを突き止め，凍結精液を用いた人工授精法の確立

対して，最大限の成果が得られるように真摯に研究に取という思いもしなかった成果へと結びついてもいます．

り組もう．と，学生共々がんばっています．また，なるべく学生たちと一緒に手を動かして，生のデータに触れ，高度生殖補助医療への応用を目指してそこから得られることを基に研究を組み立てていこうと

これまでのブタやマウス，ラットで得られた基礎成果思っています．一緒にベンチワークをする時間が短くを高度生殖補助医療へ応用することを目指した研究も，なってきましたが，なるべく学生さんたちと話をして，

森 崇英先生，セント・ルカ産婦人科医院長 宇都宮隆史

日常会話の中から，ふと研究のアイディアが浮かんでく博士，醍醐渡辺クリニック医院長 渡辺浩彦博士，ウィるような，そんな活発なラボを目指しています．これまメンズ・クリニック大泉学園医院長 根岸広明博士にごでの成果は，朝から深夜まで研究に取り組んでくれた卒協力いただき，進めています．これまで，マウスにおい業生，現在の所属学生と，未熟な私を支えていただいてて EGF like factor により活性化される ERK１/２依存的いる共同研究者の先生方，広島大学の関係各位のおかげに発現する Sult1e1が，卵巣刺激周期のヒト顆粒膜細胞であります．この場を借りて，感謝の意を表します．にも発現していること，Sult１e１によるエストロジェン

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日本生殖内分泌学会雑誌

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