特別講演 耳鼻咽喉科学 酒井昭博先生
頭頸部癌におけるニボルマブ療法

頭頸部癌の疫学
頭頸部がんは、非常に heterogeneous な疾患であり、腫瘍の特徴、患者のリスク因子、予後は様々である。重複がんが多い。扁平上皮癌が９割を占める。
頭頸部がんの発生頻度は、全てのがんの 5％程度と考えられているが、罹患率は、男女ともに 1980 年代以降増加傾向にある。口腔・咽頭がんの罹患率は男性で顕著に増加している。
喉頭がんの罹患率は男女とも横ばいである。
HPV 陽性中咽頭がん HPV 陽性癌罹患率は、過去 10 年間で有意に増加している。北米
およびヨーロッパにおいて 40％（2000 年以前）から約 73％（2009 年現在）に上昇している。
HPV は特に中咽頭がん発症に関与しており、大規模メタアナリシスの結果、HPV 陽性症例の 96％で p16 陽性であった。HPV 陽性中咽頭がんの罹患率は特に男性で上昇しており、HPV 陽性中咽頭がんリスクの増加は、性交渉およびオーラルセックスの相手の数の増加と統計学的に相関している。
頭頸部癌の予後良好因子は非喫煙者、控え目の飲酒、HPV 陽性腫瘍（p16 の高発現）、PS が良好であることである。予後不良因子は TP53 変異、喫煙者、遠隔転移、下咽頭原発、EGFR 高発現、飲酒者である。治療法の決定に関連のある予後因子は喫煙者・飲酒者では、再発予防を目的とした予防的化学療法が検討されている、HPV 陽性は HPV陰性と比較し予後良好が報告されていることであり、HPV 陽性患者に対しては lessaggressive 治療法（化学療法薬の用量漸減など）が検討されている。右記のバイオマーカー候補が挙げられる。

頭頸部癌の薬物療法
頭頸部癌に対しては長い間 FP 療法(CDDP+5-FU)が主流であった。しかし、2006 年にEXTREME レジメン(CDDP+5-FU+Cmab;Cetuximab)の有効性が示され、転移再発頭頸部癌の 1st line となった。しかし確立した 2nd line は存在せず、CheckMate 141 試験の結果が待たれる。

頭頸部がんにおける Nivolumab 療法
CheckMate-141 試験は転移性頭頸部扁平上皮がん（SCCHN）の患者を対象に、Nivolumab(Nivo)と治験担当医師が選択した化学療法（PC 群；セツキシマブ、ドセタキセル、またはメトトレキサート）を比較評価した第Ⅲ相無作為化非盲検臨床試験である。最短 2 年の追跡調査期間において、Nivo の投与を受けた患者における死亡リス
クが 32%低減（ハザード比 0.68；95% 信頼区間：0.54 - 0.86）し、全生存期間の中央値は、Nivo 群で 7.7 カ月（95% 信頼区間：5.7 - 8.8）、PC 群で 5.1 カ月（95% 信頼区間：4.0 - 6.2）であった。2 年生存率は、Nivo 群で 16.9%（95% 信頼区間：12.4 - 22.0）、
PC 群では 6.0%（95% 信頼区間：2.7 - 11.3）であった。2 年の追跡調査における Nivoの安全性プロファイルは、同試験のこれまでの解析結果と一貫していた。現在 Nivoは白金製剤使用の既往がないと使えないが、PD-LI の発現および HPV 感染の有無、組織型の縛りがない利点がある。

当科における成績
当科における再発転移を有する頭頸部癌患者で 2017 年 4 月以降にニボルマブを投与した 34 例をまとめた。
Cmab 投与歴がある患者群では治療効果良好例が 44％（9 例中 4 例）
、Cmab 投与歴ない患者群では治療効果良好例は 64％（25 例中 16 例）であった。Cmab 投与歴がある例
では、Nivo の治療効果が低い傾向にあり、既報告と同様の傾向であった。Cmab により免疫環境変化が生じ、Nivo の効果が減弱する可能性が考えられ、Cmab を使うのなら、Nivo 後の 2ndLine が適当かと思われた。
生存率に関して、当院での成績は Checkmate141 と比べ高いという結果であった。
PS 良好例が多かったこと、Cmab の前治療行われていない症例が多かったことが原因の一つではないかと思われた。以上より、PS 良好例が治療対象に適していると考えられる。
教育講演 耳鼻咽喉科学 酒井昭博先生
再発または転移性頭頸部扁平上皮癌に対する Pembrolizumab 療法（KEYNOTE-048）
Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab withchemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of thehead and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study.
Lancet 2019; 394: 1915–28

第Ⅲ相比較試験 KEYNOTE-048 では、転移性または再発性頭頸部扁平上皮がん（HNSCC）
患者 882 例（うち日本人 67 例）をペムブロリズマブ単独群（301 例）、ペムブロリズ
マブ＋化学療法（プラチナ製剤＋5-FU）併用群（281 例）、セツキシマブ＋化学療法（プラチナ製剤＋5-FU）併用群（300 例）にランダムに割り付けて有効性と安全性を評価した。

【OS：ペムブロリズマブ単独群 vs. セツキシマブ＋化学療法併用群】
全例の比較における OS（中央値）はそれぞれ 11.6 カ月、10.7 カ月と有意差はなかっ
たが非劣勢は認められた〔HR 0.85（95%CI 0.71〜1.03）〕。PD-L1 陽性スコア（CPS）
が 20 以上の症例ではそれぞれ 14.9 カ月、10.7 カ月〔HR 0.61（95%CI 0.45〜0.83）、P=0.0007)、1 以上の症例ではそれぞれ 12.3 カ月、10.3 カ月〔HR 0.78（95%CI 0.64〜0.96）、P=0.0086〕と有意な延長が認められた。

【OS：ペムブロリズマブ＋化学療法併用群 vs. セツキシマブ＋化学療法併用群】
全例の比較における OS（中央値）はそれぞれ 13.0 カ月、10.7 カ月〔HR 0.77（95%CI0.63〜0.93）〕、CPS が 20 以上の症例ではそれぞれ 14.7 カ月、11.0 カ月〔HR 0.60（95%CI0.45〜0.82）、P=0.0004〕、 1 以上の症例ではそれぞれ 13.6 カ月、10.4 カ月〔HR 0.65（95%CI 0.53〜0.80）、P=0.0001)と、いずれも有意な延長が認められた。

【PFS】
ペムブロリズマブ単独投与およびペムブロリズマブ＋化学療法併用投与による PFSの延長は認められなかった。

【有害事象】
グレード 3 以上の有害事象はペムブロリズマブ単独群の 55%、ペムブロリズマブ＋化学療法併用群の 85%、セツキシマブ＋化学療法併用群の 83%に認められた。

【考察】
Pembrolizumab 単独療法、併用療法ともに、 EXTREME レジメンよりも OS が良かった。PD-L1 の CPS が 20 以上の群では、Pembrolizumab 単独療法の方が、EXTREME レジメンよりも OS が良かった。しかし、Pembrolizumab 併用療法では、CPS の違いによるOS の差はなかった。以上より、Cmab を用いたレジメンよりも Pembrolizumab を用いたレジメンの方がよい可能性、CPS により適応レジメンを変えるのが望ましい（20 以上の症例；単独療法、20 未満の症例：併用療法）可能性が示された。
Pembrolizumab 単 独 療 法 、 Pembrolizumab 併 用 療 法 、 EXTREME レ ジ メ ン（5-FU+CDDP+Cetuximab）の間において、PFS に違いは認めなかった。むしろ
Pembrolizumab を用いた症例では、7 ヶ月目まで PFS が悪かった。
この結果は Nivolumabの checkmate-141 試験と同様であった。免疫チェックポイント阻害薬の効果は他の抗癌剤よりも遅いが、一旦効果が出ると持続する可能性、Salvage の抗癌剤の効果が増強された可能性が示された。
ペムブロリズマブ＋化学療法は転移性または再発性 HNSCC において、ペムブロリズ
マブ単独療法は PD-L1 陽性の転移性または再発性 HNSCC の一次治療における新たな選択肢となることが示された。