REVIEW

低ゴナドトロピン性性腺機能不全：分子遺伝学的および臨床的側面
緒方勤１），田中敏章２）

国立成育医療センター
１）小児思春期発育研究部
２）臨床検査部

はじめに異を主とする19種類の変異が報告されている．その頻度は，合併症のない単独型ゴナドトロピン欠損症患者の低ゴナドトロピン性性腺機能不全は，生殖障害をきた20%を占めると推測される．変異陽性患者のゴナドトロす代表的疾患であるのみならず，ゴナドトロピン治療とピン分泌パターンは完全欠損から軽度の異常までさまざいう原因療法が可能な疾患である．本稿では，低ゴナドまであり，これは主に残存活性を反映すると考えられる．

トロピン性性腺機能不全の遺伝的成因と小児期発症の男

なお，GnRHの構造遺伝子の変異は，マウスでは自然発性低ゴナドトロピン性性腺機能不全の治療効果について生例で知られているが，ヒトにおける報告はない．

概説したい．

GPR54遺伝子

遺伝的成因

泌 不 全（idiopathic hypogonadotropic hypogonadisim :G-protein coupled receptor 54は，単独型LH/FSH分IHH）家系におけるhomozygosity mappingおよびその低ゴナドトロピン性性腺機能不全は，単独型ゴナドト後の変異解析により同定された常染色体劣性のIHH責任

ロピン分泌不全と複合型ゴナドトロピン分泌不全に分類

遺伝子である［２］．現在までにミスセンス変異を主とされる．前者は，さらに，LH/FSHの分泌低下と，LHする４種類の変異が報告されている．その頻度は，合併あるいはFSH単独の分泌低下に大別される．そして，単症のない単独型ゴナドトロピン欠損症患者の５〜10%を独型と複合型ゴナドトロピン分泌不全は，共に，下垂体占めるにすぎないと推測される．そのリガンドであるホルモン分泌低下のみを呈する疾患と他の合併症状を伴KISS1は思春期に増加し，そのコアモチーフの投与はう疾患から成る．

GnRH反応を惹起する．また，Gpr54ノックアウトマウ

近年の分子遺伝学の進歩により，これらすべての疾患

スはIHHを呈し，外因性のゴナドトロピンおよびGnRH群において，多くの責任遺伝子が同定されている．ここに反応する．したがって，GPR54は思春期出現の調節因では，合併症のない単独型LH/FSH分泌不全，Kallmann子と見なされている．

症候群，およびわれわれが経験したDHC7とSOX2異常症について述べる．
１）単独型LH/FSH分泌不全（合併症なし）
ゴナドトロピン分泌不全のみを呈する疾患であり，ヒ２）Kallmann症候群（KS）
単独型LH/FSH分泌不全と嗅覚異常を中核症状とする先天性疾患である．Ｘ染色体劣性遺伝，常染色体優性，常染色体劣性の遺伝形式が知られている［３］．発症頻トでは，現在２つの遺伝子変異が知られている．

度は，出生男子の１万人に１人，出生女子の５万人に１GNRHR遺伝子人とされている．ゴナドトロピン分泌障害の程度はさま

GnRH受容体の遺伝子で，常染色体劣性の単独型LH/ざまで，とくに，後述するFGFR1機能低下変異に起因FSH分泌不全をきたす［１］．現在までにミスセンス変するKSでは，典型的なKS患者から嗅覚脱失のみを有す

連絡先：緒方 勤，国立成育医療センター小児思春期発育研究部〒157-8555 東京都世田谷区大蔵2-10-1
TEL : 03-5494-7025
FAX : 03-5494-7026
E-mail : tomogata@nch.go.jp

る変異陽性患者まで，幅広い臨床像が報告されている．
嗅覚障害の程度も，嗅覚脱失からほぼ正常嗅覚までさまざまである．後述するKAL1変異陽性KSにおいて，われわれは，正常嗅覚を示す変異陽性患者を見い出している（図１）．KSにみられる随伴症状は表１に示すとおりで

日本生殖内分泌学会雑誌（2006）11：11-1611

緒方 勤他

図１

KAL1陽性者３例と正常者における嗅覚機能検査
症例１，２例は，R631X変異を有する兄弟例，症例３はイントロン４のスプライス変異を有する散発例，症例４は正常対照例である．
上段：T&Tテストによるオルファクトグラム
オルファクトグラムとは，定量的に嗅覚機能を測定する方法で，試薬の濃度を段階的・対数的に増やしていき，臭いを検出できた濃度の平均値を算出する方法である．
A：バラの花の香り B：カラメルの香り C：腐敗臭 D：桃缶詰の香り E：野菜ゴミ臭丸印（●）は，検知閾値，×印（×）は，認知閾値を示す．症例１は重度な嗅覚障害，症例２は境界レベルの嗅覚，症例３は正常嗅覚を示す．
下段：嗅球MRI
嗅球は，症例１において無形成，症例２において軽度低形成，症例３において重度低形成をしめす．

表１

Kallmann症候群の責任遺伝子間における随伴症状の比較（文献4より引用・再編）

KAL1
FGFR1
遺伝形式
X染色体劣性遺伝
常染色体優性遺伝
孤発例
稀高頻度
責任遺伝子
（遺伝子局在） KAL1（Xp22.3）
FGFR1（8p12）
蛋白Anosmin-1
FGF receptor 1
随伴症状
鏡像不随運動あり（白人の75%に合併） あり
片腎欠損あり（症例の約30%）
報告なし
口蓋裂 / 口唇裂なし
あり
歯牙欠損
報告なし
あり感音性難聴ありありある．KAL1変異とFGFR1変異に共通する症状として鏡前脳，腎臓などのさまざまな臓器で発現する．そのN末像不随運動や感音性難聴が挙げられ，KAL1変異に特徴端側には，高度に保存されたwhey acidic protein（WAP）的な症状として腎形成異常が，FGFR1変異に特徴的な-like four disulfide-coreを含む cystein rich region が，症状として口蓋裂や歯牙欠損が報告されている．

C末端側2/3の領域には，４つのfibronection III repeats

KAL1遺伝子と histidine-rich C-terminal fragment が 存 在 す る．

Xp22.3（X染色体短腕末端）に存在するX染色体劣性Anosmin-1は，GnRH神経細胞の遊走や軸索の伸張に関形式のKS責任遺伝子である［４,５］．14個のエクソンか与 し，heparan sulfate glycosaminoglycansと 結 合 し，ら構成され，Anosmin-1とよばれる蛋白をコードする

FGF signalingを活性化する．

（図２）．Anosmin-1は，細胞外マトリックスに存在する

KAL1機能低下・喪失変異は，白人では，孤発例の約約95-kDaの糖タンパクで，胎生期の器官形成期に，嗅球，15%，家族例の約50〜60%を占めると報告されているが，

12

日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.112006

低ゴナドトロピン性性腺機能不全：分子遺伝学的および臨床的側面

Exon

12 345 6181

anosmin-1

Cys-Rich region**
100-101delCG*
262del8C163Y

WAP
Core

7285

89

FNIIIR1 FNIIIR2>*

1011402** >*1213 14540680

FNIIIR3FNIIIR4***>

Signal peptide domain
Ig-like domains

HisRich714-715delGA
R191X
Ivs 4 G

R424X

Acidic domain

R631X

P745S
399insGAT
1315_1316delTG 2233T>C
D133_D134insD

TSplice (>) Deletion(-) Missense( ) Nonsense( ) Frameshift (*)

図２

Transmembrane domain
Intracellulartyrosine-kinasedomains

S107X
320C>A

KAL1（Anosmin-1）蛋白の構造とKAL1遺伝子変異
われわれが同定した変異は四角で囲んである．

図３

G687R
2059G>AFGFR1蛋白の構造とFGFR1遺伝子変異
われわれが同定した変異は四角で囲んである．

日本人では家族例の100％，孤発例の約30%を占め，白児では通常の解析により白血球ゲノムDNAで認められ人に比し，高い頻度を示した［６］．遺伝子変異は，一たが，母親では変異アリルを選択的に増幅する方法を用部欠損，点変異，スプライスサイト変異などさまざまで，いて爪ゲノムDNAのみで検出された．これは，FGFR1エクソン２と14を除くすべてのエクソンに広く分布し，変異が母親において体細胞変異として発症し，それが生ホットスポットはみられない（図２）．なお，解析され殖細胞を巻き込んでいるために児に生殖細胞変異としてた母親は，少なくともわれわれのデータでは全例保因者伝達されたことを示唆する．

であり，これはde novo変異が少ないことを示唆する．
FGFR1遺伝子

３）CHARGE症候群（DHC7異常症）

8p21-22に存在する常染色体優性KSの責任遺伝子の１

DHC7は，CHARGE症候群（coloboma, heart disease,つである［７］．18個のエクソンから構成され，FGFR1

atresia choanae, retarded growth and/or development,蛋白をコードする（図３）．FGFR1蛋白は，細胞膜外にgenital anomalies, and ear abnormalities）の責任遺伝子

お い て， ３ つ の immunofroblin like domain と acidicとして同定された［10］．その後，患者の多くがKS表現domainを，細胞膜内において，２つのtyrosine-kinase型を呈することが報告された［11］．われわれは，14歳domainを伴い，二量体を形成してFGF signalingを活性の典型的なCHARGE症候群患者において，KSに特徴的化する．この２量体の形成には，FGFR1蛋白，FGFリなゴナドトロピン分泌不全と臭球低形成（および嗅覚低ガンド，HpGそしてAnosmin-1の関与が必須となる．ま下）を見い出し，DHC7遺伝子のヘテロのナンセンス変た，FGFR1ノックアウトマウスにおいて，嗅原基の形異を同定した（投稿中）．DHC7遺伝子は，マウスにお成不全が報告されている．

いて臭上皮で発現していることから，臭脳形成およびそFGFR1機能低下・喪失変異変異は，Dodeらの報告では，孤発例，家族例の約10%であり，とくに孤発例に多いとされているが，われわれのデータでは，すべて家族例に同定されている［６,８］．FGFR1変異は，スプライれに伴うGnRH neuron, olfactory neuronの形成に関与すると推測される．
４）無眼球症（SOX2異常症）

スサイトを含むエクソン３から18の間に，広く分布し，SOX2は，無眼球症の責任遺伝子として同定されたホットスポットはみられない（図３）．FGFR1変異の症［12］．われわれは，片側性の無眼球症を有する成人女性

状は，女性において男性よりも軽度である傾向がみられにおいて，ゴナドトロピン分泌不全とSOX2のヘテロのる．その原因の１つとして，Ｘ染色体短腕末端の存在すミスセンス変異を同定した．さらに，この変異が機能低るKAL１遺伝子が部分的にＸ染色体の不活化を受けな下変異であること，SOX2が視床下部―下垂体においていため［４,５］，標的組織においてanosmin蛋白量が女発現していることを見い出した（投稿中）．SOX2はパ性において男性よりも高いことが挙げられる．さらに，ートナー因子とともに遺伝子のエンハンサーに作用しわれわれは典型的なKSの中核症状と歯牙欠損を有するて，転写活性亢進作用を発揮することから，ゴナドトロ息子と，嗅覚脱失と歯牙欠損を有する妊孕性陽性の母親

ピン分泌経路遺伝子の転写活性に関与すると推測されを経験した［９］．この母子において，FGFR1変異は，る．

REVIEW13緒方 勤他

定する．そのときのテストステロン値が150〜180ng/dl５）その他以上であれば，正常と判定する．しかし，低ゴナドトロ

その他，DAX1, Leptinおよびその受容体遺伝子など

ピン性性腺機能低下症でも二次性に精巣機能が障害されの変異が，低ゴナドトロピン性性腺機能障害患者においていることが多いので，hCGテストでは中枢性と原発性て同定されている．なお，SF1ノックアウトマウスも低の鑑別はできない．

ゴナドトロピン性性腺機能障害を呈するが，ヒトのSF1原発性性腺機能低下症と中枢性の低ゴナドトロピン性変異はヘテロ異常症としてのみ同定され，この場合，性性腺機能低下症の鑑別は，LH−RHテストで容易である．

腺異形成の影響のため，むしろ高ゴナドトロピン血症を原発性の場合は，性ホルモン（テストステロン，エスト呈する［13］．すなわち，SF1ヘテロ変異は性腺異形成ラジオール）が感度以下で，ゴナドトロピン（とくになどの組織発生障害を生じるが，ホルモン産生はホモのfollicle-stimulating hormone; FSH）が基礎値から異常異常のときに初めて生じると推測される．

高値を示し，LH−RHテストに対する反応も過大反応を示す．低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の場合は，性臨床的側面ホルモン（テストステロン，エストラジオール）が感度以下で，LH−RHテストでゴナドトロピンが低反応を示

１）低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の診断
ゴナドトロピン分泌不全症の診断の手引き（平成13年

し，男性ではHCGテストでも低反応を示すことで診断される．

度間脳下垂体機能障害調査研究班）を表２に示す．症状

低ゴナドトロピン性性腺機能低下症と思春期遅発症のとしては，先天性は男子の場合は生下時から矮小陰茎，鑑別が困難な場合があり，LH-RHテストとHCGテスト

矮小精巣などを示すことがあるが，女子は思春期年齢まが鑑別に有用であるが［15，16］，最終的には思春期年では無症状である．Kallmann症候群は無（低）臭覚症

齢でLHRHテストをくり返し，経過をみることが必要でが手がかりとなる．通常は思春期年齢を過ぎても二次性ある．

徴が発来しないことで精査される．正常の二次性徴の出現年齢は，男子で精巣の発育が10〜14歳，陰毛の出現が２）男性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の治療

11〜15歳，変声や髭・腋毛の出現が12〜16歳である．女

男子における思春期は，二次性徴の成熟だけでなく，子では乳房の発育が８〜12歳，陰毛の出現が９〜14歳，生殖能力の獲得（精子形成）の時期であり，かつ思春期初経が10〜14.5歳である．女子で13歳以降，男子で15歳の成長のスパートを経て成人身長を獲得する時期でもあ以降になっても二次性徴が認められなければ精査の必要る．したがって，可能な限り，これらの生理的な二次性がある．

徴の成熟をなぞらえた治療を行うことが望ましいが，ま男 子 の 精 巣 機 能 検 査 はhCGテ ス ト を 行 う［14］．
hCG3,000〜4,000U/m を24時間ごとに３回注射して，投2与前と３回目投与の24時間後の血中テストステロンを測表２だその方法は確立していない．また，妊孕性獲得のための絶対確実な方法も，まだ確立していない．
二次性徴の発現・成熟だけならば性ステロイド療法でゴナドトロピン分泌低下症の診断の手引き（平成13年度）

Ⅰ．主症候
１）二次性徴の欠如（男子15歳以上，女子13歳以上）または二次性徴の進行停止．
２）月経異常（無月経，無排卵周期症，希発月経など）
３）性欲低下，インポテンス，不妊
４）陰毛・腋毛の脱落，性器萎縮，乳房萎縮
５）小陰茎，停留精巣，尿道下裂，無嗅症（Kallmann症候群）を伴うことがある．
Ⅱ．検査所見１）血中ゴナドトロピンは高値ではない．
２）ゴナドトロピン分泌刺激試験（LHRH，chlomifene，estrogen負荷等）に対して，低ないし無反応．但し，視床下部性の場合には，LHRHの１回または連続投与で正常反応を示すことがある．
３）血中，尿中性ステロイドホルモン（estrogen，progesterone，testosteroneなど）の低値．
４）ゴナドトロピン負荷に対して性ホルモン分泌反応がある．
Ⅲ．除外規定ゴナドトロピン分泌を低下させる薬剤の投与や，高度肥満・神経性食欲不振症を除く．
［診断の基準］確実例 Ⅰの１項目以上とⅡの全項目を満たす．

14日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.112006

低ゴナドトロピン性性腺機能不全：分子遺伝学的および臨床的側面可能であるが，妊孕性の獲得のためには，LHRH間欠皮齢をあまり促進せず，成長を促す．

下注療法かhCG-hMG/FSH療法を行わなければならない．しかし，LHRH療法は，下垂体が正常でなくては行（２）男性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の治療の実際えないので，視床下部性の性腺機能低下症にのみ有効であるが，視床下部性であっても下垂体が二次性の廃用性図４は，14歳６ヵ月で受診したKallmann症候群男子萎縮に陥っている場合や，治療経過中に反応性が低下すの１例で，身長は145cm前後であったが，骨年齢は13歳る場合もある．また治療手技としては煩雑で，あまり実であった．急速な性腺補充療法では，成人身長が160cm用的ではなく治療成績も芳しくない．したがって，臨床に達しないと考えられた．患児は165cm以上の成人身長

的には妊孕性の獲得のためにはhCG-hMG/FSH療法がを希望したため，了解を得たうえで，まずジヒドロテス行われる［17，18］．ゴナドトロピン分泌不全症で，早トステロン軟膏で陰茎・陰毛の発育を促した．約１年３期の二次性徴の発現のためには，テストステロン療法のヵ月後，成長率が落ちてきたため蛋白同化ホルモン（プ効果が優れている．テストステロン療法によって二次性リモボラン徴を発現・成熟させてから，挙児の希望があったときにcm/年まで成長率は改善した．この間骨年齢は半年ぐら10mg，就寝前１回投与）を投与して６hCG-hMG/FSH療法に切り替える方法がとられる．しいしか進まず，17歳160cmになってからhCG-hMG治療

かし，テストステロン療法でhCG-hMG/FHSH療法に対（hCG 1000 IU，hMG 75IUを週１回注射）を開始した．

する精巣の反応性が低下する可能性もあり，まだ確立しその後hCGを3000 IUまで増量したが，週１回の治療をた方法とはいえない［19］．また，性腺機能低下症の男継続し，20歳６ヵ月時点で身長168.3cm，精巣容量12〜性が，自分に生殖能力があることを確認することで女性

15ml，陰茎・陰毛Tanner５度である．とのつきあいに積極性が出ることもある．ゴナドトロピ

わが国において，2006年にやっと男性低ゴナドトロピ

ン分泌不全症で妊孕性を重視する場合には，われわれはン性性腺機能低下症にFSH製剤が認可された．そのリコ

最初からhCG-hMG/FSH療法を行っている．

ンビナントFSH製剤（ゴナールエフ®）によるわが国に（１）男子低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の治療における注意点
小児期発症の性腺機能低下症の治療は，二次性徴の成身長・成長率グラフ
35

熟だけでなく，思春期の伸びおよび成人身長への到達を

210▲HCG‑HMG

身200 長190 ㎝

30180

一定期間の後には成長が停止する．
通常の思春期開始時（男子の平均は11.5歳）に開始で17025160

きれば理想的だが，テストステロン筋注療法，hCGhMG/FSH療法などの性腺補充療法は，一般的には急速熟も促し，骨端線を閉鎖させるので一定期間の後には成140130120�

長が停止する．あまりに早期の骨端線の成熟は成人身長150
成長 20率㎝/15年
�な二次性徴の成熟を促す．二次性徴の成熟は骨年齢の成110が低く終わってしまうこともあるので，性腺補充療法を開始してから成長が停止するまでを予測しながら治療を行うことが必要である．性腺補充療法を開始してからど100109080

れだけ伸びるかは，性腺補充療法の開始時の骨年齢による．まだデータの蓄積が少ないが，Growth Potential法

705での予測が有用である［20］．年齢が高くなっても十分な身長に達していないときは，われわれはジヒドロテス
トステロン軟膏やテストステロン軟膏などを用いて外性60

成長率
身長
骨年齢

50040
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

器の成熟を図り，また場合によっては蛋白同化ステロイ
ドを用いて成長率の改善を図る．これらの治療は，骨年�に成長促進効果が得られるが，骨端線を閉鎖させるので◆ＤＨＴ�考慮した治療が必要である．性腺補充療法により一過性■蛋白同化ホルモン

年齢（歳）

図４

Kallmann症候群男性患者における治療反応

REVIEW15緒方 勤他

おける治験では，16〜55歳の男性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症22例において治療が開始された．前処置として，hCG（プロファシー®）を1000〜5000IU，週２〜３回12〜24週投与した．18例がその後のrFSH 150IU週３回の併用療法を受けた．平均精巣容量は，前処理期間終了時５mlが，併用療法72週時には11.4mlまで増大していた．併用療法中に，17例において1.5X105/ml以上の精子形成が認められた．最大精子濃度が20X105/mlを越えた症例は７例認められた．また妊娠を希望していた７例のうち２例に，妊娠が確認された．
（３）今後の検討課題
hCG-hMG/FSH療法で効果があり造精機能が確認されても，すぐには挙児の希望がないときに，より簡便なテストステロンのデポ製剤の筋注療法に切り替えると，後にhCG-hMG/FSH療法を再開しても精子造成能が十分に回復しないともいわれている［19］．そのため，われわれは，hCG-hMG/FSH療法で，精子形成をみたら，週１回の投与にかえて維持し，挙児希望のときにまた，回数を増やす方法をとっている．
性腺機能低下症では，思春期における骨密度の獲得が少ないと報告されているが，今後，治療法と骨密度の検討も必要であろう．

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