ト ピ ック ス

早発卵巣不全（早発閉経［premature ovarian failure ; POF］）とその関連遺伝子群
聖マリアンナ医科大学産婦人科

石塚 文平!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

はじめに早発卵巣不全（早発閉経：premature ovarian failure ;POF）
は４０歳未満の高ゴナドトロピ性無月経と定義され，基本的に非可逆的な病態である．
自然発症 POF の発症頻度は，０．
９〜１．
２％といわれる

drome［５］は広く知られた病名であるが，臨床的には非常に稀である．
本稿ではヒトにおいて確認されている，POF 関連遺伝子のうち代表的なものを紹介する．

POF 関連遺伝子．不妊症例や月経異常を訴える症例中には，さら［１―３］Ë½に多くの頻度で POF またはその前段階の症例が含まれ７．
３に存在し，第１エクソンの非FMR―１遺伝子は Xq２

FMR―１ていると考えられる．Anasti［４］によれば，原発性無翻訳領域には CGG

月経症例の１０〜２８％，続発性無月経症例の４〜１８％はpeat 数は正常では４０〜６０以下とされるが，これが２００以repeat が存在する．この部分の re-POF であるという．

上に延長すると，蛋白に翻訳されない．この状態では，

POF の医学的問題は，第１にエストロゲン欠乏に起男性の１００％，女性のほぼ５０％が fragile X 症候群（高度因する諸問題，第２に不妊，そして第３に生殖機能を早の精神発達遅延＋巨大睾丸などの身体的特徴を伴う症候期に失うことによる喪失感，心理的因子である．いずれ群）を発生する．CGG のリピート数６０〜２００の場合を pre-にせよ治療の基本はエストロゲン補充である．

mutaion と呼ぶ．premutation 症例は fragile X 症候群と自然発症 POF の原因として，もっとも明らかな要因は異なり，POF を発症する率が一般より著明に高 いは染色体異常であり，因果関係が強く疑われる要因とし［６］．FMR―１は核内で発現する RNAて自己免疫が挙げられる．われわれの症例の分析によれであり，卵細胞で発現することが知られている．premu-

ば，約１５％は染色体異常，約１０％は自己免疫疾患を合併

tation キャリアの１６％で POF が発症するのに対し，fullしている．また，POF 症例の約５％では後述する FMR

mutation では POF は発生しない［７］．家族性 POF の―１遺伝子の premutation が認められる．しかし，大部分

１３％，散発性の POF の３％に FMR―１ pemutaion が認の POF 症例は原因の特定できない特発性であり，しかめられる［８］．Hundscheid によると父親由来の premu-も４〜３０％は家族性に発生するといわれる．われわれのtation をもつ症例では POF の発現率が２８％で，母親由症例の１６％は母親が POF であったと述べている．正常来の場合の４％より著明に高いという［９］．premutation

核型 POF がしばしば家族性に発生することより遺伝子の CGG リピート数と POF 発症率には特異な相関があbindingprotein異常の関与が推定されている．POF 症例の検討とトラり，リピート数８０〜１００程度でもっとも発症率が高く，ンスジェニック動物モデルを用いた実験により，POFリピート数がさらに多くなると逆に発症率はコントロー

関連遺伝子の検討が行われており，多くの候補遺伝子がルに近づいていく［１０］．いずれにせよ，少なくとも家報告されている．

族性 POF 症例において は FMR―１ premutaion の 有 無

大部分の POF 症例で卵胞数は極端に減少している．

を検査し，premutation のある症例では遺伝カウンセリ

ヒトにおける卵胞数は胎生７月までに約７００万個で最大ングを行うことを考慮すべき時期にきていると思わとなり，出生時２００万個，思春期には２０〜３０万個となり，れる．

以後も閉経期に向けて減少するが，AコントロールがきÌ½FMR―２かず過剰に減少する，B最大卵胞数が元来少ない，とい１９９２年，Sutherland と Baker［１１］は Fragile X syn-う２つの場合が考えられる．正常または正常に近い卵胞drome におけると同様の染色体危弱性を示し，FMR―１数を有し，POF の臨床像を呈する resistant ovary syn-５０―６００kb 末端の１Xq２８にもは正常な症例で FMR―１の約１48

日本生殖内分泌学会雑誌（2009）14 : 48-50

TOPICSう１つの危弱部位を発見した．この部位を FMR―２またproximal symphalangism（SYM１）および multiple sy-は FRAXE とよぶ．この部位の microdeletion が POF のnoptosis（SYNS１）が知られている．NOGGIN は卵巣病因と関連していると考えられる［１２］．FMR―２ microde-でも発現しており，BMP 蛋白と相関があることが知ら

letion を持つ症例の１．
５％に POF が発症するが，POF 症れていたが，緒方らは NOGGIN 異常を持ち，SYM１を例中この変異をもつ症例の頻度は約０．
０４％と報告されて示し，１８歳で POF を発症した１例を報告している．

いる［１２］．

NOGGIN は他の因子による POF の発症に促進的に働と

Í½考えられる［１６］．

BMP１５BMP（bonemorphogeneticprotein）は traforming

Ñ½NOBOX

factor-βsuperfamily に属する蛋白で GDF―９B とNOBOX 遺伝子は７q３５に位置し Homeobox 転写調節も呼ばれ，paracrine 的に働く卵細胞特異的な蛋白で初因子であり，マウスでは卵胞発育に重要な役割を果たし期発育卵胞の段階で発現する．主として homodimer とていることが知られている．NOBOX ノックアウトマウして働き顆粒膜細胞の増殖を促進する．

スにおいては他の表現形に異常はみられず，卵巣機能不growthBMP１５は Xp１１．
２に位置し，おそらく両側の X 染色体で発現して gene dosage effect を示すと考えられる．

全だけが認められた［１９］．人においても，NOBOX は原始卵胞から MII 卵に至るすべての段階の卵に発現がBMP１５遺伝子の片側の one point mutation（A→G）

みられる［２０］．Chen ら［２１］は，POF 症例９６例中１例を有する原発性無月経の姉妹が，報告されている［１３］．に homeobox ドメインの missense 変異が認められたと

父親は hemizygous な mutation を有しており，この家系報告している．

が正常表現型の父型に起因する heterozygous な女性に発症する珍しい遺伝形式を有していることが示された．
Î½FSH receptor

Ò½GALT

劣性遺伝をする稀な疾患で，GALT 遺伝子は９q１３にあり，ガラクトース血症の患者のうち６０〜７０％が POF６にマップされ，そのreceptor 遺伝子は２p２１―p１を合併すると報告されている［２２−２３］．ガラクトース

mutation がフィンランドの６家系に見い出されている．

またはその代謝産物が，胎児期より卵巣機能を障害する

この mutation は第７エクソンの５６６位におこり１８９番目と考えられている．

FSHの残基が alanin から valine に置き換わっており，卵巣Ó½機能不全と関連すると考えられている．この mutation

forkhead transcription factor gene（FOXL２）の異常により，FSH receptor の binding capacity および FSHは，眼瞼の機能異常（Blepharophimosis− ptosis− epican-による cAMP 産生が大きく減少すると報告されている

thus inversus syndrome ; BPES）を起こすることで知［５］．

られている．常染色体優性遺伝をするこの遺伝子の異常,½

LH―βFOXL２

は，POF を伴う BPES―１と伴わない BPES―２に分類され

高橋ら［１４］は１９９９年，LHβサブユニット遺伝子のる．BPES―１では，FOXL２の延長が認められる．FOXLmutation が POF 症例で対象に比べ多く認められると報２には，BPES１と２の両者で mutation が認められる．

告した（１８．
４対８．
５％）．われわれも LHβの Trp８→ARG

FOXL２は主に成人の卵巣で発現する遺伝子であり，多（TGG→CGG），Ile１５→Thr（ATC→ACC）の２point mu-

くの mutation が報告されている［２４］．Harris ら［２５］tation を伴う POF 症例を報告している．この症例ではは，特発性 POF７０例中２例に FOXL２の変異が認めら

GnRH agonist 投与直後に自然排卵が認められた［１５］．

れたと報告している．

すなわち，この遺伝子変異は POF の原因と思われるが，LH の生物学的活性を失ってはいないと考えられる．
½

NOGGINまとめ
POF 症例において mutation が認められるこれらの遺NOGGIN がコードするポリペプチドは BMP４，７など

伝子は卵胞数の維持等になんらかの生理学的関与をしての TGF−β superfamily 蛋白に結合し，その活性を制御いると考えられ，こうした検討は卵胞発育等の機序の解する［１６，１７，１８］．その目的は主に組織の形態形成に明にも重要であり，注目される．

あると思われるが，ヒトでは優性遺伝をする２つの疾患，

トピックス

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TOPICS

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