REVIEW

性腺機能低下症の基礎と臨床：最新のトピックス
小児科領域における性腺機能低下症
内木 康博
国立成育医療研究センター研究所内分泌代謝科

性腺機能の獲得は胎生期の性分化から内性器，外性器

必要であれば尿中ステロイドプロファイル，副腎皮質機の形成，出生後の mini puberty を経て二次性徴の発来能低下との合併を疑えば迅速 ACTH 負荷試験や CRH 負と完成にいたるまで主としてわれわれ小児科医が関わる

荷試験，複合下垂体ホルモン分泌不全を疑えば GH，ことが多い．出生直後に気づかれる場合は非典型的な外ACTH，TRH の分泌刺激試験も行う．画像検査としては性器異常で気づかれるか，種々の症候群に特徴的な臨床

下垂体の MRI，内外性器の画像評価も必須である．近症状をもって診断される場合もある（図］．また年の遺伝子診断の進歩で CHH を主症状とする疾患群で近年では，羊水検査で性染色体の異数性を指摘される場

FGFR ，ある KS についてその原因遺伝子として KAL ，合もしばしば経験する．新生児期を過ぎると，次は二次FGF ，IL性徴の遅延もしくは欠如をもって気づかれる．実際われが，一方同一変異でも表現型の多様さが報告されている．

われが第 回日本小児内分泌学会に当科で経験した先天近年発表された consensus statment では CHH に種々の性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（CHH） 例の合併症を認めた場合，かなりの確立で病因遺伝子が確定

臨床像の報告をみると，初診時年齢は男性できるとしている（図央値），女性〜 歳（中央値）［〜 歳（中）と男児では新生児期に診断されている場合があり，逆に女児では遅くとRD ，CHD などが知られるようになった）［］．実際われわれは，難聴に虹彩異色症を認める Waardenburg 症候群と KS を合併した患者の SOXに変異を同定した（図）［］．

も 歳までに診断されている．これら性腺機能低下症は治療において成長過程の性腺機能低下症の小児におけ原発性と二次性に分類され，原発性性腺機能低下を来た

る性腺補充療法は成人とは異なり，その身長予後と良好

す主な病態としては，性分化異常，小児癌治療によるもな peak bone mass の獲得，二次性であればその妊孕性のがあげられ，二次性性腺機能低下を来たす病態としての獲得を考慮して行う必要があり，現在提唱されているは先天性疾患，骨盤位分娩，脳腫瘍，外傷などによる複治療プロトコールを紹介する．小児における性腺機能低合下垂体ホルモン分泌不全症と Kallmann 症候群（KS）下症の治療の肝要は正常思春期を模して二次性徴を誘導に代表される先天性のゴナドトロピン単独分泌不全症がすることである．すなわち内科における成人量の性腺補あげられる．小児内分泌の臨床において最も診断に躊躇充療法を導入すると成人近い年齢に診断されすでに身長するのは，性腺機能低下症に体質性思春期遅発症との鑑が十分獲得できている場合を除き身長予後が著しく損な別である．鑑別の golden standard は 歳における思春われる場合がある．またこの思春期を模倣する方法は男期発来の有無であるが，患者の社会生活を加味するとそ女で異なる．まず女子であるが，女子の性腺機能低下症こまで経過観察をすることは難しい場合が多い．よってで最も頻度が高い疾患のつとしてわれわれがしばしばわれわれ小児内分泌科医は女子では 歳，男子で 歳の経験するのは，低身長と原発性性腺機能低下症を主症候

時点で思春期の発来を認めなければ性腺機能低下症を疑とする Turner 症候群である．現在本疾患の多くは低身い精査行う（図長を機に乳児期から小児期にかけて診断され，前思春期）［］．

診断には各症候群に特徴的な身体所見や外性器の思春までは成長ホルモン補充療法を行われる．本疾患ではモ期の進行の程度，成長率，およびゴナドトロピンや性スザイク型などで思春期の自然発来を認める場合もあるがテロイド，染色体，LHRH 負荷試験，hCG 負荷試験，

多くの場合思春期年齢になっても二次性徴の自然発来を認めず，高ゴナドトロピン性性腺機能低下症を認める．

連絡先：内木康博，国立成育医療研究センター研究所内分泌代謝科〒 ―東京都世田谷区大蔵 ― ―TEL ： ――
FAX： ――
E-mail：naiki-y@ncchd.go.jp

診断および成長ホルモン治療開始が遅い症例では身長がキャッチアップするのを待って思春期年齢以降に性腺補充療法を開始する場合もあるが，低年齢で診断，成長ホルモン補充療法が開始された症例では早くに歴年齢相当

日本生殖内分泌学会雑誌（2016）21 : 9-129内木康博

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図୙ዷ

HPG 系の経年変化と性腺機能低下症で認められる症状

Delayed puberty of HH suspicion

Basal gonadotropins

FSH≥1.2 IU/L

FSH<1.2 IU/L

LHRH test
Peak FSH<4.6 IU/L

Peak FSH>4.6 IU/L

andAnd/or

Peak LH<5.8 IU/L

Peak LH>5.8 IU/L

Hypogonadotropic hypogonadism
図Constuonal delay of puberty

体質性思春期遅発症と低ゴナドトロピン性性腺機能低下症との鑑別（文献より一部改変）

図10

日本生殖内分泌学会雑誌

低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の合併症と遺伝子変異との関係（文献Vol.21 2016）

性腺機能低下症の基礎と臨床：最新のトピックスᛮ᫓ᮇᡂேᮇ䠄ᣲඣᕼᮃ௨๓䠅䝔䝇䝖䝇䝔䝻䞁䜶䝘䝔䞁䝖㓟䜶䝇䝔䝹䐟ᡂேᮇ䠄ᣲඣᕼᮃ᫬䠅(rhFSH+hCG)

が FSH に暴露されていない未成熟な Sertori 細胞の成長を阻害すると説明している．よって治療開始前の精巣容量ml 以下の場合 rFSH 投与を先行させ，ml 以上の場合は hCG を先行させるかもしくは hCG-rFSH 同時にhCG → hCG㼼rhFSH

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小児科領域における性腺機能低下症投与開始が推奨される．rFSH を先行させるプロトコー

hCG+rhFSH䐡ル は 連 日 rFSH をヵ月投与したのちポンプによるGnRH の自動間歇注入に移行する方法が Pitteloud らが

FSH → hCG+rhFSH

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図

報告しているが，本邦では保険による rFSH の自己注射

思春期以降の低ゴナドトロピン性性腺機能低下症男子の治療で連日投与は困難であるため rFSH始後漸増し，U を週回で開ヵ月投与して血中 FSH の上昇を確認し

身長 SD スコアの改善が認められる場合が多く，この場たのちに hCG を併用する方法を第 回臨床内分泌 Up-合思春期年齢に少量のエストラジオールを成長ホルモン

date で佐藤らが報告しているが造精能の獲得は良好でと併用して補充開始することが可能であり，成長予後もあった．

改善したとする報告もある［］．このように女児ではこれまで述べたように小児内分泌科医が関わる性腺機成人期までエストラジオールを増量し，年齢と身長が月能低下症は，主に二次性徴の獲得と成人身長および骨密経発来に適当と思われる時期にカウフマン療法に移行す度の改善を目的として患者に関わることが多い．その後る．女児で hCG-rFSH 補充療法へは多くは挙児希望しの挙児や生活習慣病の発現などは成人内分泌科医もしくた場合に移行する．

は泌尿器科，産科医に委ねることとなるが，よりよい状に一方男子では同様に，思春期を誘導する方法として主態でトランジションできるよう今後も小児と成人診療科つの方法がある．米国の consensus statement にはが連携して新しい知見を積み重ねていく必要がある．

成人期までテストステロン補充を漸増していき，女児と同様に挙児希望時にポンプによる GnRH の自動間歇注

引用文献

入へ移行する．この方法では精巣の機能にかかわらず男性化と成人身長の獲得が可能であるが，精巣の発育は成人になって挙児希望するまで遅延することとなり，それでもポンプによる GnRH の自動間歇注入法開始後に造精能は獲得できるとされている．本邦ではテストステロン補充療法に続き hCG-rFSH 療法に移行するのが一般的であるがテストステロン補充療法は hCG-rFSH 療法と比べ医療経済的に優れ，自己注射の煩わしさも長く回避できるが本邦では毎月病院での投与が必要となる．その他に本邦で行われている治療は思春期の導入からhCG-rFSH 療法で開始する方法である．この方法にも若干異なる方法があり，大山らが提唱するのは hCH を低用 量 で 開 始 し て 漸 増 し 途 中 で rFSH を 併 用 す る 方 法［］，Tanaka らが報告したのは hCG と rFSH を同時に開始して漸増する方法［］，それと近年 Pitload らが提唱している rFSH を先行投与してのちにポンプによるGnRH の自動間歇注入に移行する方法がある［］．いずれも治療による獲得身長は cm 前後と良好である
が，米国の consensus statement や大山らも述べている
ように hCG を先行投与する方法は投与前の精巣容量がml 以下の場合は治療開始後の精巣の発育が不良であることが知られており，このことについて Pitteloud ら
は LH 刺激による Lidig 細胞からのテストステロン分泌．Boehm U, Bouloux PM, Dattini MT, de Roux N, Dode C,Dunkel L, Dwyer AA, Giacobini P, Hardelin JP, Juul A,Maghnie M, Pitteloud N, Prevot V, Raivio T, Tera-Sempere M, Quinton R, Young J（）European consensus
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