討 論

精神神経学雑誌

第 123 巻 第 2 号（2021） 69‒74 頁

クロザピン投与中の検査間隔は延長できないか？
―新型コロナウイルス感染拡大に伴う緊急事態宣言下の検査間隔延長措置を経験して―Can the Examination Interval during Clozapine Administration be Extended?：
Discussion of Experience in Temporarily Extending the Examination Interval under
the Declaration of Emergency to Prevent the Spread of the Novel Coronavirus
畑真弘，藤本美智子，金井講治，吉山顕次，池田学

Masahiro Hata, Michiko Fujimoto, Koji Kanai, Kenji Yoshiyama, Manabu Ikeda

クロザピンは治療抵抗性統合失調症の治療において臨床的に有用な薬剤であるが，無顆粒球症という重篤な副作用があるため，その予兆の早期発見，発現時の予後の重篤化抑制という観点から頻回の血液モニタリングを要する．新型コロナウイルス感染拡大に伴う政府の緊急事態宣言下で，本邦においてクロザピンの血液モニタリング間隔が事実上延長される措置が一時的に実施された．本稿では，海外でのクロザピン治療の実情について概説し，本邦において緊急事態宣言下で血液モニタリング間隔の延長措置が講じられるに至った経緯を紹介するとともに，大阪大学医学部附属病院神経科・精神科における対応の実際について述べ，クロザピン投与中の検査間隔延長を検討する必要性を論じた．新型コロナウイルス感染拡大は未曾有の事態であり措置まで時間を要したが，新型コロナウイルス感染症の再流行が到来した場合には速やかに対応できるように関係組織の検討を期待するとともに，緊急事態宣言下ではない通常時においても，クロザピン投与中の検査間隔の恒常的な延長を議論することが必要であると考える．
索引用語

統合失調症，クロザピン，新型コロナウイルス感染症が現状であり，日本神経精神薬理学会の『統合失調症薬物は じ め に治療ガイドライン』でも治療抵抗性統合失調症におけるクロザピン治療は，有用であり強く推奨する9），と記載され治療抵抗性統合失調症に有用であると適応が認められてている．

いる薬剤は，現時点でクロザピンのみである．統合失調症

クロザピンは臨床的には有用な薬剤であるが，無顆粒球患者を対象としたネットワークメタ解析では，クロザピン症という重篤な副作用があることから，無顆粒球症またはは精神症状全般の改善において他の抗精神病薬と比較してその予兆の早期発見，発現時の予後の重篤化抑制という観

3）

最も高い効果量であったとする報告 など，他の治療法と点から血液モニタリングシステムを要する9）．本邦では，比較してクロザピン治療が有用であるという多数の良質なクロザリル患者モニタリングサービス（Clozaril Patient

エビデンスがある．各国のどのガイドラインにおいてもMonitoring Service：CPMS）が運用されている．クロザピ「治療抵抗性統合失調症＝クロザピン治療」とされているのンの投与は，CPMS に登録された医師・薬剤師のいる登録

著者所属：大阪大学大学院医学系研究科精神医学教室，Department of Psychiatry, Osaka University Graduate School of Medicine
受 理 日：2020 年 10 月 8 日
69表1アメリカ

イギリス

週 1 回／6 ヵ月間
週 1 回／18 週間
検査
間隔 2 週 1 回／6 ヵ月以降 2 週 1 回／18 週以降
4 週 1 回／1 年以降
4 週 1 回／1 年以降

クロザピンの通常の検査間隔

オーストラリア

カナダ

韓国

日本

週 1 回／18 週間
4 週 1 回／18 週以降

週 1 回／26 週間
2 週 1 回／26 週以降
4 週 1 回／52 週以降

週 1 回／18 週間
4 週 1 回／18 週以降

週 1 回／26 週間
2 週 1 回／26 週以降（文献 11 をもとに著者作成）

医療機関・薬局において，登録患者に対して，血液検査なを報告することや，それにより医療機関や医療従事者の登どの CPMS に定められた基準がすべて満たされた場合に録が取り消されるということもない．一方，海外ではクロ10）とされている．本邦ではクロザピンはザピンのジェネリックも多く販売されており，それぞれの2009 年に上市されたが，重篤な副作用への懸念，医療機関販売会社が CPMS（または類似の）センターを設置していなどの登録制度，血液内科医との連携や頻回の血液モニタる．したがって，仮に一社で登録が取り消されても，他社のみ行うこと

5）

リングの負担などの複数の要因 から他の抗精神病薬と比の製品を使用すればよいという考え方もできる状況であ較して治療への敷居が高く，治療抵抗性統合失調症の 3～る11）．また，本邦では糖尿病は原則禁忌だが海外では禁忌

4％しかクロザピン治療を受けていないと推定されていとなっておらず，血糖モニタリングを実施している国もな

5）る ．前述の理由のなかでも，特に，頻回の血液モニタリングは診療回数を増やさざるをえなくなるため患者および医療者の大きな負担となっていることが想定される．

い．

CPMS（または類似の）システムを実施している各国の通常の検査間隔11）について表 1 に示した．日本以外はクロ

本邦では，白血球値・好中球値の検査間隔10）について

ザピン導入後一定期間が経過すれば 4 週間ごとの検査間隔

は，クロザピン治療期間が 1～26 週では最長 7 日，26 週となるが，日本のみが 2 週間ごとで最も安全性に配慮したを超える場合では最長 14 日と規定されている（ただし，検査間隔となっていることがわかる．このような安全性に白血球値および好中球値が規定の値を下回った場合は週 2配慮した検査間隔が規定されたことには，本邦の治験や臨回の検査を要する）．血糖値・HbA1c に関する検査規定で床試験でみられたクロザピン誘発性無顆粒球症の出現頻度は，プロトコル C（糖尿病・糖尿病を強く疑う）において，がそれまでに報告されてきた欧米の頻度より高値であった

最短 14 日間隔の血糖値測定が求められており，それよりことが背景にあると指摘されている14）．しかし，2017 年時

も血糖値・HbA1c が正常型に近い場合はさらに検査間隔点の本邦でのクロザピン誘発性無顆粒球症の頻度は約が延長される（最長 84 日）．したがって，多くのクロザピ0.8％であり，欧米で想定されている頻度と大差はない14）．

ン治療中の外来患者は，白血球値・好中球値の規定のためこれまで，クロザピン投与中の検査間隔に関して積極的

14 日ごとの来院および血液検査を要しているのが現状でな検討を行う必要性があることが指摘されてきた4,14）．最ある．

長でも 2 週間間隔の検査が規定されているため，頻回に診一方で，世界に目を向けると，クロザピンは約 100 ヵ国

察を強いられる医療者側の負担があり，また患者も頻回ので使用されており，すべての国で定期的な血液検査が義務来院を強いられ多大な負担が課されている現状に疑問を感づけられているが，CPMS（または類似の）システムを実じている臨床医も多いのではないか．2009 年のクロザピ施しているのは，アメリカ，イギリス，オーストラリア，ンの上市から本邦では 10 年超の処方経験とデータの蓄積

カナダ，韓国，日本のみである

12）．日本と海外で大きく異なるのは，海外では基本的に血液検査は医療従事者に委ねがあり，その経験とデータを活かすことで検査間隔の延長を検討できないかとわれわれ自身も日々感じていた．

られているという点である．CPMS のようなシステムを実その矢先，世界中で新型コロナウイルス感染症が蔓延施していない国はもちろんだが，実施している国でもし，その感染拡大は本邦まで波及し日本政府から緊急事態CPMS（または類似の）センターによる警告は緩やかで，宣言が発出されるに至った．緊急事態宣言下で，本邦では例えば，アメリカでは検査期日を過ぎた 45 日後に初めてクロザピン投与中の検査間隔が事実上延長可能となる措置警告が出され，韓国では患者登録のみを行い血液検査のがとられ，大阪大学医学部附属病院神経科・精神科（以下，チェックは行っていない12）．本邦のように規制当局に違反当科）においても検査間隔を延長した症例を経験し，改め70

精神経誌（2021）第 123 巻 第 2 号

て検査間隔延長の可能性を検討する必要性を実感した．本

とって市中感染および院内感染のリスクとなることから，稿では，新型コロナウイルス感染拡大時にとられた世界でクロザピンによる治療中の患者が一定の条件を満たした場のクロザピン投与中の検査間隔延長措置，本邦での検査間合に，血液モニタリングの検査間隔の延長を要望するとい隔延長措置，そして当科での経験を述べ，クロザピン投与う内容である．これは，上述したようにイギリスにおいて中の検査間隔の延長の必要性について論じたい．

は緊急事態宣言発令後，一定の要件（①過去に顆粒球が2,000/microL を下回ったことがない，②登録した医療機

Ⅰ．新型コロナウイルス感染拡大に対する関への安全な訪問が困難，③クロザピン治療を中断すると諸外国のクロザピン投与中の検査間隔症状増悪の可能性が高い）を満たした場合，検査間隔を最長 12 週間（84 日）に延長し，患者が新型コロナウイルス

新型コロナウイルス感染拡大に伴う規制に対する世界のに曝露する機会を減らす取り組みを実施していることを参

対応について，2020 年 3 月 23 日，英国精神医学研究所に考にした本邦での提言である．本提言において，英国精神おいて「Clozapine：Emergency protocol for patients on

医学研究所が設定した前述の 3 要件に，「政府により特別15）monthly monitoring」という文書 が掲載され，一定の要措置法に基づく緊急事態宣言後，患者の居住する都道府県件を満たしたクロザピン治療患者の検査間隔を 12 週間まもしくは登録した診療機関が所在する都道府県の知事によで延長する可能性が言及されていた．その後，同年 4 月 3る外出自粛要請，またはロックダウン指示が発動されてい13）る」という要件が追加され，合計 4 要件となっている．そにおいて，検査間隔を 3 ヵ月ごとにすることが推奨事項として，本提言では，検査間隔については，本邦の通常の検して記載されていた．同年 4 月 16 日，アメリカの New査間隔は最長 14 日でイギリスの検査間隔の半分であるこYork State Office of Mental Health が，処方医が前述のコとを鑑み，延長する検査間隔も半分の最長 42 日までとし日に公表されたクロザピン使用に関するコンセンサス

ンセンサス13）の推奨事項に従うことを支持するという文

7）ている．

書 を掲示した（当該文書は American Psychiatric Associ-

その後，2020 年 4 月 27 日付のメールにて CPMS 登録医

ation の Practice Guidance for COVID‒19 のページからリ療従事者に向けて，CPMS センターより「医療従事者の皆ンクされていた）．世界各国のクロザピン治療に関して，様へのお願い」として，「学会提言の内容は添付文書およびジェネリックを含め複数の製薬会社などが関連しているた

CPMS の規定からの逸脱に該当しますため，学会提言に基め正確な全容の把握は困難だが，このような動向のなかでづく検査間隔の延長については，処方医の責任において判検査間隔の延長を是認する方向に進んでいったと推定され断されるものとなります．処方医の皆様におかれましてはる．

症例ごとにリスクとベネフィットを慎重かつ十分に評価して判断してください」と強調したうえで，本緊急対応にⅡ．本邦における検査間隔に関する沿って検査間隔を延長した場合は CPMS 違反としての報学会の要望とその後の対応告はしない対応が告知され，クロザピン投与中の検査間隔は最長 42 日まで事実上延長可能となった．

新型コロナウイルス感染が拡大するなか，当科外来のクロザピン治療中の患者や家族から感染症への罹患リスクをⅢ．当科での対応の実際懸念して通院間隔を延長できないかと求められることもしばしばとなった．そのような状況のなか，2020 年 4 月 10

当科が位置する大阪府は 2020 年 4 月 7 日から同年 5 月日，日本精神神経学会，日本臨床精神神経薬理学会，日本21 日まで政府の緊急事態宣言の区域として指定された．

神経精神薬理学会，日本統合失調症学会の 4 学会の理事長

2020 年 4 月現在，当科では 9 名の治療抵抗性統合失調症

名で，厚生労働省医薬・生活衛生局医薬安全対策課長，同の患者が外来でクロザピン治療を受けており，全員がクロ局医薬品審査管理課長宛てに，「外出自粛要請またはロッザピン治療開始後 52 週超であった．なお，症例はすべてクダウン指示発動時におけるクロザピン検査間隔に関する「反応性不良の基準」9）を満たし，「忍容性不良の基準」9）を緊急対応の要望」8）が提出された．新型コロナウイルス感染

満たしたことがクロザピンの導入契機となった症例はいな拡大に伴い，医療機関を訪問する行為自体が地域の患者にかった．CPMS センターより連絡のあった 2020 年 4 月 27

畑・他：クロザピン投与中の検査間隔は延長できないか？

71表2症例 1症例 2症例 3症例 4症例 5症例 6症例 7症例 8症例 9＊

緊急事態宣言下のクロザピン治療中の当科外来患者
年齢

性別

内服量

内服期間

検査間隔延長

20 歳代
30 歳代
30 歳代
40 歳代
40 歳代
40 歳代
50 歳代
50 歳代
60 歳代

男
女
男
男
女
男
男
女
女

350 mg
400 mg
400 mg
600 mg
300 mg
600 mg
400 mg
150 mg
600 mg3 年 9 ヵ月6 年 1 ヵ月
8 年 0 ヵ月9 年 5 ヵ月6 年 7 ヵ月8 年 8 ヵ月9 年 2 ヵ月2 年 6 ヵ月8 年 6 ヵ月

可能
可能
不可＊
可能
不可＊
可能
可能
可能
不可＊

顆粒球が 2,000／μL を下回った既往があるため延長不可

日時点の当科のクロザピン治療中の外来患者の情報を表 2

その後有意に減少し，特に 52 週以降は無顆粒球症・好中に示した．6 名の患者が提言の条件を満たし検査間隔は 42

球減少症の新規発症が稀となる6）．一方で，こちらも学会日間まで延長可能で，3 名の患者が顆粒球値の要件によりの提言にあるように，クロザピン内服中の患者は，一般的検査間隔の延長は不可であった．延長可能と判断された 6に肺炎とそれに伴う死亡リスクが高く1），新型コロナウイ

名のうち 4 名は実際に 42 日間の間隔に延長し，残り 2 名ルス感染症の重症化と関連するリスク因子（身体合併症，は担当医の引継ぎの都合などで 28 日間へ検査間隔を延長

肥満，喫煙歴など）を有する頻度も高いことから7），クロしたが，次の外来日には大阪府で緊急事態宣言が解除されザピン治療中の患者は新型コロナウイルスに曝露する機会たため 14 日間の検査間隔に戻すことになった．幸いにも，を減らすことが重要な一群であると考えられる．本邦学会

クロザピン治療中の当科外来患者 9 名において緊急事態宣の提言後に公表された研究では，クロザピン内服中の患者

言中に新型コロナウイルス感染症に罹患した者はおらず，は他の抗精神病薬内服中の患者と比較して新型コロナウイ検査間隔を延長した患者においても精神症状の悪化や検査ルス感染症に有意に罹患しやすいことが報告されてお値異常などの有害事象を認めた者はいなかった．なお，本り2），今後の新型コロナウイルス感染症の流行状況の見通稿で言及した 9 例のすべての症例から症例報告に関して書しは不透明であるが，少なくとも「with コロナ」時代には面による同意が得られており，症例に関する記述ではプラクロザピン内服中の患者の通院間隔を減らし新型コロナウイバシー保護に十分に配慮した．

イルスの曝露機会を減らすことが妥当であると考えられる．
諸外国と比較して本邦では最も安全性に配慮した基準でⅣ．考察

検査間隔が設定されているが，今回の検査間隔の延長に伴って本邦においても有害事象が生じていないのであれば新型コロナウイルス感染拡大に伴う緊急事態宣言下の当定常的に検査間隔を延長することを検討できると考えられ科でのクロザピンの使用経験と世界的な動向について報告

る．実際に，例えば，アメリカとイギリスでは使用経験がした．新型コロナウイルス感染拡大期には患者や患者家族蓄積していくなかで，クロザピン上市時と比較して検査間から検査間隔の延長を要望されることがしばしばあり，検隔がすでに延長されている4）．一方で，新型コロナウイル

査間隔の延長は外出自粛を促す社会情勢に合致しており患

ス感染症の関連ではないが，以前，自然災害によって公共者や家族におおむね好意的に捉えられていた印象である．

交通機関が停止し当科への本人の通院が検査日に困難と患者側は通院回数を減らすことで負担が軽減できており，なったため，クロザピンの内服を 1 日できなかった患者が医療者側は検査間隔を延長したことで診察回数の減少，そいた（翌日には検査をしてクロザピンを処方できたが，クれに伴う検査値の入力業務などの減少によって負担の軽減

ロザピン内服中止に伴って不眠となり精神状態が悪化してにつながった．

いた）．致命的なリスクがあり慎重な経過観察を要するこ

8）

学会の提言 に述べられているように，クロザピンによとは当然であるが，クロザピン治療開始後 52 週以降などる無顆粒球症・顆粒球減少症は治療開始後 18 週間に多く，要件を設定することで，例えば本人が来院できなくとも緊72

精神経誌（2021）第 123 巻 第 2 号

急避難的に数日分の処方が可能になるなど柔軟な対応をすることも検討の余地があると考える．
今回のエピソードは未曾有の事態であり 2020 年 4 月 7日に政府による緊急事態宣言が発令されてから同年 4 月

27 日の CPMS の対応まで 21 日間を要しているが，新型コロナウイルス感染症の再流行が到来した場合には速やかに対応できるように，今のうちから学会や厚生労働省による検討を期待したい．

お わ り に本稿では，海外でのクロザピン治療の実情について概説し，本邦において新型コロナウイルス感染拡大に伴う政府の緊急事態宣言下で血液モニタリング間隔の延長措置が講じられるに至った経緯を紹介するとともに，当科における対応の実際について述べ，その経験を踏まえてクロザピン投与中の検査間隔の妥当性について検討を行った．新型コロナウイルス感染拡大は未曾有の事態であり措置まで時間を要したが，新型コロナウイルス感染症の再流行が到来した場合には速やかに対応できるように関係組織の検討を期待するとともに，本稿がクロザピン投与中の検査間隔の妥当性を再検討する契機となることを期待したい．
なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

文献1）de Leon, J., Sanz, E. J., Norén, G. N., et al.：Pneumonia may be
more frequent and have more fatal outcomes with clozapine thanwith other second‒generation antipsychotics. World Psychiatry,19（1）；120‒121, 20202）Govind, R., de Freitas, D. F., Pritchard, M., et al.：Clozapinetreatment and risk of COVID‒19 infection：retrospective cohort
study. Br J Psychiatry, 2020（in press）
3）Huhn, M., Nikolakopoulou, A., Schneider‒Thoma, J., et al.：

畑・他：クロザピン投与中の検査間隔は延長できないか？

Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics
for the acute treatment of adults with multi‒episode schizophrenia：a systematic review and network meta‒analysis. Lancet,394（10202）；939‒951, 20194）三澤史斉，岸本泰士郎：我が国における clozapine 使用規制の特徴―諸外国との比較―．臨床精神薬理，21（11）；1419‒1427，20185）三戸宏典：当院におけるクロザピン使用の現状．仁明会精神医；31‒35，2019
学研究，17（1）6）Munro, J., O’Sullivan, D., Andrews, C., et al.：Active monitoringof 12,760 clozapine recipients in the UK and Ireland. Beyond
pharmacovigilance. Br J Psychiatry, 175；576‒580, 1999
7）New York State Office of Mental Health：Update：clozapine
blood test monitoring recommendations. 2020（https://omh.
ny.gov/omhweb/guidance/omh-covid-19-guidance-clozapineblood-test-monitoring.pdf）（参照 2020‒07‒11）8）日本精神神経学会，日本臨床精神神経薬理学会，日本神経精神薬理学会ほか：外出自粛要請またはロックダウン指示発動時にお（https://けるクロザピン検査間隔に関する緊急対応の要望．2020
www.jspn.or.jp/uploads/uploads/files/activity/20200410.pdf）（参照 2020‒07‒11）9）日本神経精神薬理学会編：統合失調症薬物治療ガイドライン．
医学書院，東京，201610）ノバルティスファーマ株式会社：クロザリル添付文書（https://drs-net.novartis.co.jp/siteassets/common/pdf/clo/pi/pi_clo_202004.pdf）（参照 2020‒12‒08）11）ノバルティスファーマ株式会社 CPMS センター：CPMS ニュー（https://secure.novartis.co.jp/info/cpms/data/cpmsnews_
ス vol. 12
vol.12.pdf）（参照 2020‒07‒11）12）ノバルティスファーマ株式会社 CPMS センター：CPMS ニュー（https://secure.novartis.co.jp/info/cpms/data/cpmsnews_
ス vol. 22
vol.22.pdf）（参照 2020‒07‒11）13）Siskind, D., Honer, W. G., Clark, S., et al.：Consensus statementon the use of clozapine during the COVID‒19 pandemic. J Psychiatry Neurosci, 45（3）；222‒223, 2020
14）嶽北佳輝：海外と比較した日本の clozapine 使用．精神科，32（4）；362‒369，201815）Taylor, D.：Clozapine：Emergency protocol for patients onmonthly monitoring. 2020（https://www.rcpsych.ac.uk/docs/
default-source/improving-care/better-mh-policy/policy/clozapine---emergency-protocol-for-patients-on-monthly-monitoring.
pdf?sfvrsn=555b86d5_2）（参照 2020‒07‒11）73

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Can the Examination Interval during Clozapine
Administration be Extended?：
Discussion of Experience in Temporarily Extending the Examination Interval under
the Declaration of Emergency to Prevent the Spread of the Novel Coronavirus
Masahiro HATA, Michiko FUJIMOTO, Koji K ANAI, Kenji YOSHIYAMA, Manabu IKEDA
Department of Psychiatry, Osaka University Graduate School of Medicine

Clozapine is a clinically useful drug for patients with treatment‒resistant schizophrenia；
however, it has a serious side effect of agranulocytosis. Therefore, for its early detection andimproved prognosis, frequent blood monitoring is required. Under the government‒issued declaration of emergency to prevent the spread of the novel coronavirus, the blood monitoring
interval for clozapine in Japan was temporarily extended. In this article, we outlined clozapine
treatment overseas, described the circumstances leading to extension of the blood monitoring
interval under the declaration of emergency in Japan, and discussed the situation in our department and the need to prolong the examination interval during clozapine administration. The
spread of the novel coronavirus was unprecedented and the implementation of preventative
measures took time. However, we expect the relevant organizations to promptly respond to thenext epidemic. In addition, the permanent extension of the examination interval during clozapine administration needs to be discussed in general.
Authors’ abstract
Keywords

74

schizophrenia, clozapine, COVID‒19

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