金医大誌（J Kanazawa Med Univ）48：1−11, 2023

Toxic AGEs (TAGE) と健康：I. 細胞障害因子としての TAGE
坂

井 (逆井) 亜 紀 子♯，竹

田

健

史，竹

内

正

義♯＊

金沢医科大学総合医学研究所先端医療研究領域糖化制御研究分野

要 約：果糖ブドウ糖液糖 (high-fructose corn syrup, HFCS) や砂糖の習慣的過剰摂取は，生活習慣病(lifestyle-related diseases, LSRD) の発症・進展に関連している。近年，終末糖化産物 (advanced glycation endproducts, AGEs) は，LSRD に関する研究の焦点となっている。AGEs の影響を抑えることが，LSRD の予防および治療に応用できると考えられるが，AGEs の構造は反応する糖やカルボニル化合物の種類によって異なる
ため，どの AGEs構造が病因であるかを確定することは困難を極めている。筆者らは，glucose および fructoseの代謝中間体である三炭糖の glyceraldehyde (GA) に由来する GA-AGEs の細胞内蓄積が，様々な細胞に障害を及ぼして LSRD の発症・進展に関連していることを明らかにし，toxic AGEs (TAGE) という概念を提唱している。
現代の食生活の特徴 (HFCS や砂糖，食事性AGEs の習慣的な過剰摂取) に伴って生じる糖代謝の歪みから，細胞内で過剰に産生された GA が細胞内蛋白質と結合して TAGE を生成・蓄積し，各種細胞障害を引き起こすことが示されている。本総説では，ヒトの健康に対する「新規ターゲット TAGE」の細胞障害因子としての研究概要について述べる。
キーワード：終末糖化産物 (AGEs)，toxic AGEs (TAGE)，細胞障害因子，生活習慣病

は

じ

め

に

果糖ブドウ糖液糖 (high-fructose corn syrup, HFCS) や砂糖などを多く含む飲料ならびに加工食品の習慣的な過剰摂取は，肥される AGEs の構造に影響を及ぼす。また，AGEs は複雑な反応を繰り返して生成されるため，生体内では数十種類の AGEs構造が共存していると推定されるが，未だ全ての AGEs構造の解明には至っていない (5-9)。

満やメタボリックシンドローム (metabolic syndrome, MetS) の糖質の過剰摂取による糖代謝経路 (解糖経路，ポリオール経発症に関連しているほか，糖尿病 (diabetes mellitus, DM) や DM路，および果糖代謝経路) の亢進は，細胞内における GA の過剰

血管合併症，心血管疾患 (cardiovascular disease, CVD)，非アル産生につながり (10, 11)，GA由来AGEs (GA-AGEs) の生成・蓄

コール性脂肪肝炎 (nonalcoholic steatohepatitis, NASH)，アルツ

積に関与する。GA-AGEs は他の AGEs に比べて細胞毒性が強い

ハイマー病 (Alzheimer’s disease, AD) などの発症・進展に関与ため，toxic AGEs (TAGE) という概念を提唱している (12, 13)。

していることが報告されているが，そのメカニズムは不明な点

これまでの研究により，体内における TAGE の生成・蓄積は，が多い (1-4)。高血糖状態で促進的に形成される終末糖化産物

DM および DM血管合併症，NASH，CVD，AD，および癌など(advanced glycation end-products, AGEs) は，蛋白質と糖の間のの生活習慣病 (lifestyle-related disease, LSRD) の発症・進展の病

非酵素的糖化反応 (別名，Maillard反応) を介して生成される (5,因に関与していることが示唆されている (14-24)。最近の研究で6)。この反応に関与する糖 (glucose, fructose, glyceraldehyde (GA)は，TAGE の細胞内蓄積は多くの細胞で細胞障害を引き起こすなど ) またはカルボニル化合物 (glyoxal (GO), methylglyoxal

ことが明らかになってきている (25-37)。また，細胞障害に伴っ(MGO), 3-deoxyglucosone (3-DG), glycolaldehyde など ) は，生成て細胞外へ漏出した TAGE は，AGEs受容体 (receptor for AGEs,＊

金沢医科大学総合医学研究所先端医療研究領域糖化制御研究分野
石川県河北郡内灘町大学 1-1
金沢医科大学
機能再建外科学
E-mail:takeuchi@kanazawa-med.ac.jp#
石川県河北郡内灘町大学1-1
坂井 ( 逆井) と竹内は共同筆頭著者とみなす
2023年 3月 31日受理
平成19年２月13日受理

RAGE) に結合して細胞内シグナル伝達や遺伝子発現，炎症誘発性分子の放出などに影響を与え，様々な細胞において活性酸素
種 (reactive oxygen species, ROS) の産生を増加させる (11, 17)。
本総説では，各種細胞内TAGE蓄積と細胞障害に関する研究概要について述べる。
1

坂井 (逆井)/竹田/竹内2．TAGE 前駆体GA の産生経路
生体内における TAGE前駆体GA の産生経路として，次の 3 つの経路が知られている (10, 11)。1) 解糖経路中間体として生成する glyceraldehyde-3-phosphate (GA-3-P) が，非酵素的な脱リン酸化を受けて GA が産生する経路。2) 果糖代謝経路の鍵酵素である
fructokinase および aldolase B の作用により，fructose から直接GA が産生される経路。3) 高血糖状態において解糖経路の副経路であるポリオール経路で生成された fructose が，上記果糖代謝
経路により GA を産生する経路である。
このようにして産生された GA は，化学構造上極めて反応性の高い還元糖であることから，細胞内蛋白質と速やかに反応してTAGE を生成する。従って，glucose および fructose から GA を産生する経路を有する多くの細胞では，細胞内でTAGE が生成・蓄
図 1．生体内におけるAGEs 生成経路の概要
GA-AGEs: グリセルアルデヒド由来AGEs，TAGE: 毒性AGEs，
Glu-AGEs: グルコース由来AGEs，Fru-AGEs: フルクトース由来
AGEs，CML: Nε- カルボキシメチルリジン，GO-AGEs: グリオキ
サール 由 来AGEs，Glycol-AGEs: グ リ コール ア ル デ ヒ ド 由 来AGEs，MGO-AGEs: メ チ ル グ リ オ キ サール 由 来AGEs，
3-DG-AGEs: 3- デオキシグルコソン由来AGEs，HFCS: 果糖ブドウ
糖液糖。

積することが示唆される。実際に，免疫組織染色において，DM
ラット血管壁 (47)，NASH患者肝組織 (48)，AD患者脳 (49)，およびヒトメラノーマ組織 (50) などに TAGE の局在を確認している。また，
GA前駆体の一つであるGA-3-Pを1,3-bisphosphoglycerateに変換する GA-3-P dehydrogenase (GAPDH) は解糖経路の鍵酵素であるが，AD患者脳では GAPDH活性の低下が報告されている (51) ことから，「AD，糖代謝異常，およびGA産生によるTAGE
蓄積」の三者の関連性が示唆される。

1．AGEs 生成経路

3．細胞内TAGE 蓄積と各種細胞障害

これまで AGEs は，生体内において主に glucose と蛋白質から筆者らは，TAGE が RAGE を介し，DM および DM血管合併症生成される (glucose由来AGEs, Glu-AGEs) と考えられてきたが，の発症・進展に強く関わっていることを明らかにしてきた (14-glucose の代謝中間体や分解物，Maillard反応中間体などからも17)。一方，TAGE は糖代謝が行われる細胞内が産生源と考えら生成されることが明らかになっている。実際，糖尿病性腎症

れるため，血中TAGE量の上昇は，各種細胞内TAGE の生成・蓄(diabetic nephropathy, DN) の血液透析 (hemodialysis, HD) (DN-

積に伴う直接的な細胞障害に付随していると予想される (「II.

HD) 患者血中においては，7 つの異なるクラスの AGEs (GO-,

生活習慣病予測マーカーとしての TAGE」参照)。そこで，細胞glycolaldehyde (Glycol)-, MGO-, 3-DG-, Glu-, fructose (Fru)-AGEs，

内TAGE蓄積と細胞障害との関連について検討した結果，細胞内および TAGE) と Nε-(carboxymethyl)lysine (CML) が検出されてTAGE の生成・蓄積は，肝細胞 (25-28) のほか，心筋細胞 (29)，いる (38-41)(図1)。

心臓線維芽細胞 (30)，中枢神経細胞 (31-33)，膵β細胞 (34)，筋

各種AGEs のなかでも，CML や MGO-AGEs あるいは Glu-AGEs
が LSRD の分野での研究の焦点となっている。一方，DN-HD患

芽細胞 (35)，骨芽細胞 (36)，および膵管上皮細胞 (37) において各細胞障害を引き起こすことが明らかになってきている。

者の血清AGEs画分は神経細胞毒性を発揮することが示されているが，この細胞毒性作用は TAGE構造に対し中和作用を発揮する

1) TAGE 蓄積と肝細胞障害

抗TAGE抗体の添加によってのみ抑制されることが明らかとなっ

生活習慣の欧米化に伴って MetS の有病率は世界的に増加している (22, 42)。言い換えれば，神経細胞障害は抗TAGE抗体にており，MetS の表現型である非アルコール性脂肪性肝疾患

よって認識される TAGE構造によって誘発される。また，TAGE(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) は，現在最も多い肝疾は RAGE に対して強い結合親和性を持ち (43, 44)，その結合は患である (4)。NAFLD は非アルコール性脂肪肝 (nonalcoholic fatty

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate reduced (NADPH)

liver, NAFL) から線維化を起こす NASH を包括する疾患群であoxidase (NOX) による ROS の産生，血管内皮増殖因子 (vascular

り，肝硬変，肝不全，肝癌 (hepatocellular carcinoma, HCC) へ

endothelial growth factor, VEGF) の発現，および多くの細胞におと進行する可能性がある疾患スペクトラムである。筆者らは肝ける炎症性サイトカインの産生を誘導し (11, 17, 45, 46)，これ

細胞内における TAGE の生成・蓄積と NASH の発症・進展とのら全ての現象が LSRD の発症・進展に関与することが知られて関連について検討してきた。高果糖条件下で培養した肝細胞内いる。

(52)，あるいは高果糖・高脂肪食で飼育したラットの肝臓内においては複数の TAGE修飾を受ける蛋白質の生成・蓄積が観察

2

TAGE と健康：I. TAGE蓄積と細胞障害されることを明らかにしている (53)。また，正常ラットに 10%の poly(ADP-ribose) polymerases の切断が行われなくなること

HFCS を自由摂取させると，肝組織内での TAGE の蓄積およびからアポトーシス経路の動作阻害につながることが明らかに

血中TAGE レベルの上昇がみられている (54, 55)。さらに，高なっている (26)。(iii) GA処理または高果糖含有培地で培養した

AGEs含有飲料を正常ラットに投与すると肝臓内で Glu-AGEs のHep3B細胞内では，RNA結合蛋白質である heterogeneous nuclear

蓄積をきたすのみならずRAGEの発現上昇傾向が観察され (56)，ribonucleoprotein M (hnRNPM) が TAGE修飾蛋白質として同定

飲料中には含まれていない TAGE の生成・蓄積も観察されていされている。hnRNPM は，転写および翻訳の調節，選択的スプる (17, 未発表データ )。以上の研究から，HFCS や砂糖，食事性

ライシング，mRNA の安定性など，核酸代謝における多くの過AGEs (主に，Glu-AGEs (57)) の習慣的な過剰摂取に伴う代謝異程に関与している。また，hnRNPM のノックダウンにより，細常などが原因で肝細胞内に GA が過剰産生されて TAGE の生成・胞から分泌されるエクソソームを含む細胞外空間に関連する遺蓄積が促進されることが示唆されている。

伝子の発現レベルが変化することから，エクソソームの機能変(1) 細胞内TAGE と肝細胞障害化と関連していることが示唆された (52, 59)。

臨床検体における TAGE の局在は，疾患との関連性について

iii) 細胞内TAGE 蓄積と酸化ストレス

論ずるにあたり重要な知見である。実際に，ヒトの NAFL患者のTAGE修飾による蛋白質の機能不全は，細胞におけるストレ肝細胞には TAGE はほとんど検出されない一方，NASH患者の肝ス防御機構の脆弱性もしくは異常蛋白質の増加といったストレ臓にはTAGEが蓄積されていることが明らかになっている (48)。

スそのものの誘発につながり，細胞死を容易に引き起こすこと

しかしながら，TAGE が疾患にどのように関与しているのかにが予想される。細胞内において引き起こされる代表的なストレ

ついては不明な点が多い。そこで，本章では疾患の発生機序とスとして酸化ストレスが挙げられる。NASH との関係においてTAGE蓄積に伴う細胞毒性の共通点から，TAGE の NASH発症・は，疾患の発症への酸化ストレスの関与が報告されている (60,進展への関与の可能性について議論する。

61)。そこで，細胞内TAGE蓄積と酸化ストレスについて解析をi) TAGE と細胞死行った結果，TAGE の細胞内蓄積によって引き起こされる肝細肝実質細胞の細胞死は，NASH における特徴の一つである。

胞死が抗酸化物質である N-acetyl-L-cysteine によって抑制される

肝細胞死を引き起こす原因の解明は病態解明につながるため，ことが明らかになった (27)。また，細胞内TAGE蓄積と相関し筆者らはTAGEと細胞死の関係について解析を進めてきている。

た ROS の上昇が観察され，TAGE蓄積による細胞死の引き金がヒト肝実質細胞由来の株化細胞HepG2/Hep3B や初代培養肝細ROS であることが示唆された。細胞内酸化ストレス上昇の原因

胞，およびヒト人工多能性幹細胞 (human induced pluripotent

としては抗酸化機構の破綻，もしくは酸化ストレスの亢進が挙stem cells, hiPSC) から分化した肝細胞様細胞 (hepatocyte-like

げられる。抗酸化機構については細胞内TAGE蓄積した細胞におcells, HLC) (hiPSC-HLC) を TAGE前駆体である GA で処理する

いても正常な細胞と同程度の catalase活性が観察され，抗酸化機と，TAGE蓄積と相関して細胞死が引き起こされた (25-28)。特能は維持されていることが示された。加えて，TAGE蓄積によりに HepG2細胞においては周辺の細胞に大規模な炎症反応を引き酸化ストレス応答に働く nuclear factor erythroid 2-related factor 2

起こす可能性のあるネクローシス様の細胞死が観察されている(Nrf2) および hemeoxygenase-1 の mRNA発現レベルの上昇がみ(26)。ネクローシス様細胞死は NASH疾患部位において実際にられ，酸化ストレスに対して防御機構が働くことが示唆された

検出されていることから (58)，これらの細胞死の原因の一つが(27)。以上の結果から，これらの抗酸化機構が破綻した可能性は

TAGE蓄積によるものである可能性が示唆される。

低いと考えられる。一方，TAGE蓄積した肝細胞においては，ミii) 細胞内におけるTAGE 修飾の標的蛋白質

トコンドリア膜電位に異常がみられた。すなわち，ミトコンド

肝細胞における TAGE蓄積と細胞死が相関することが示唆さ

リア異常により細胞内の ROS レベルが増加して，酸化ストレス

れるが，その過程においては様々な蛋白質の TAGE修飾によるの上昇につながったと考えられる。NASH においてはミトコン

機能異常が予想される。実際に，これまでに細胞機能の維持なドリアの形態異常や機能障害が発症に関与することが報告されどに重要な働きをもつ蛋白質が TAGE修飾を受けていることがており (62)，これらの異常における TAGE の関与が示唆される。

報告されている。(i) Hep3B細胞においては，GA処理により分子加えて，ROS は，NASH における炎症反応を引き起こすこと

シャペロンとして働く熱ショック蛋白質70 (heat shock proteinが知られている。ROS は，ヒト正常肝実質細胞株L-02細胞にお70, Hsp70) ファミリーである heat shock cognate 70 (Hsc70) のいて，炎症のマーカーである C-reactive protein (CRP) の発現レ

TAGE修飾による異常架橋構造が観察され，シャペロン活性の低ベルを増加させることが示されている (63)。hiPSC-HLC におい

下が引き起こされることが示されている (25)。(ii) HepG2細胞にては，TAGE の蓄積に伴い，炎症関連遺伝子Interleukin-6 (IL-6),

おいては，GA処理によりアポトーシス実行因子である caspase-3

IL-8 および単球走化性因子 (monocyte chemoattractant protein-1,

が TAGE修飾による異常架橋構造を形成することが明らかとなっ

MCP-1) の発現が上昇していることが明らかとなった (28)。これ

た。Caspase-3はアポトーシス誘導条件下においてはプロテアー

らのことから，NASH に特徴的な ROS による炎症反応の開始がゼ活性を発揮するが，TAGE修飾により酵素活性が失活し，下流

細胞内TAGE蓄積に依存して引き起こされることが示唆された。
3

坂井 (逆井)/竹田/竹内(2) 細胞外TAGE と肝実質細胞障害
細胞内のみならず，細胞外TAGE も肝細胞の炎症反応に関与することが報告されている。Hep3B細胞においては，TAGE の添加により CRP の発現レベルを上昇させることが示されている(64)。一方，TAGE-RAGE相互作用を抑制する抗RAGE抗体で前処置することにより，CRP の発現は抑制される。また，CRP の発現は RAS-related C3 botulinus toxin substrate 1 (Rac-1) により転写因子である nuclear factor-kappa B (NF-κB) や NOX が活性化される経路により制御されるが，NF-κB や NOX4 のいずれもNASH患者およびモデルマウスで強く発現している (65, 66)。
NOX は ROS を発生させることから，細胞外TAGE による作用においても細胞内での ROS の上昇が引き起こされ，炎症反応を誘発することが示唆される。
細胞外TAGE の作用は炎症反応のみならず，癌への進展にも関与する可能性が示唆されている。癌細胞は VEGF を分泌し，周囲の血管新生を促すことが明らかとなっている。Hep3B細胞において，細胞外TAGE の添加処理によって VEGF の発現量が増加することが示されている (45)。また，TAGE で刺激された
Hep3B細胞の培養液中には，血管内皮細胞 (endothelial cells,EC) の増殖，遊走，管腔形成を促進するなんらかの物質が含まれていることが報告されている (45)。すなわち，TAGE-RAGE
シグナルによって Hep3B細胞における VEGF の発現が上昇し，癌細胞の血管新生能が上昇することが示唆された (19)。
さらに，in vivo においても肝臓における TAGE蓄積と VEGFの関連性が報告されている。高AGEs飲料を経口投与したラッ

図 2．TAGE 蓄積と肝細胞障害
糖分入り飲料や加工食品の習慣的な過剰摂取は，糖代謝中間体のGA 濃度を上昇させ，細胞内蛋白質のTAGE 修飾を促進する。
TAGE の生成・蓄積は，蛋白質の機能障害やミトコンドリア機能障害を引き起こしてROS 産生を上昇させ，最終的には肝細胞死を引き起こす。肝細胞死に伴ってTAGE が細胞外に漏出し，TAGERAGE軸を介して周囲の細胞に影響を及ぼすことが示されている。
HFCS: 果糖ブドウ糖液糖，GA: グリセルアルデヒド，TAGE: 毒性
AGEs，RAGE: AGEs 受容体，NOX: ニコチンアミドアデニンジヌ
クレオチドリン酸還元型 (NADPH) オキシダーゼ，Hsc70 ：heatshock cognate 70，hnRNPM：ヘテロ核リボ核蛋白質M，ROS：活性酸素種，NF-κB: 核内因子カッパB，CRP: C- 反応性蛋白，VEGF: 血管内皮増殖因子，TGF-β1: 形質転換増殖因子-β1，COL-1: コラーゲ
ンI 型，α-SMA: α- 平滑筋アクチン，MCP-1: 単球走化性因子-1。

トにおいて肝VEGF の発現と TAGE の蓄積が誘発され (17, 56,
未発表データ )，HCC への進展に食事性AGEs が関与することが示唆される。これらの知見を総合すると，TAGE は RAGE とRAGE を介して ROS の産生と HSC の活性化を促進するため，肝の相互作用により，癌細胞の増殖や浸潤に関与する可能性があ

線維化の発症・進展に関与していることが示唆された。

る (「７) TAGE蓄積と癌細胞障害」参照)。
(3) 細胞外TAGE とヒト肝星細胞障害

さらに，TGF-β1処理した HSC株LX-2細胞では caspase経路を介したアポトーシスが検出され，この効果は TAGE の併用によ肝線維症は，NASH を含む慢性肝障害による細胞外マトリッ

り有意に抑制された (68)。また，各細胞における COL-I の mRNAクス (extracellular matrix, ECM) 分子の蓄積を特徴とし，その発現量に大きな変化は見られなかったが，TGF-β1 と TAGE の共

進行は肝硬変を誘発する。正常な状態ではヒト肝星細胞 (human

処理により，COL-I蛋白質の培養液への分泌が有意に増加した。

satellite cells, HSC) は静止しており，その主な機能はビタミン A

これらの知見を総合すると，TGF-β1処理により活性化されたを貯蔵することである。一方，慢性肝障害では，transforming

HSC において，アポトーシスの抑制を介して TAGE が COL-I な

growth factor-β1 (TGF-β1)，tumor necrosis factor-α (TNF-α)，

どの ECM分子の総産出を促進することが示唆された。

platelet-derived growth factor receptor-β (PDGFR-β) およびそのリガンドPDGF subunit B などの様々なサイトカインによって HSC

以上の結果は，NASHによる慢性炎症時における肝実質細胞死が活性化され，その後，線維芽細胞様細胞への分化と collagenとそれに伴う活性化HSC による線維化亢進の過程などにおいてtype I (COL-I) などの ECM物質の大量分泌を引き起こす。

も，TAGE が重要な役割を果たしていると考えられる (69)(図2)。

細胞外TAGEがHSC株LI90細胞に与える影響を解析した結果，
TAGE-RAGE-NOX シグナル伝達を介して細胞内の ROS産生の上2) TAGE 蓄積と心筋および心臓線維芽細胞障害

昇が誘導された。さらに，TAGE処理細胞では線維化遺伝子 (αCVD は，心筋細胞の機能不全と細胞死によって引き起こされ-smooth muscle actin, TGF-β1, COL- I alpha 2 chain) の mRNA発る。心臓線維芽細胞 (cardiac fibroblasts, CF) は，心筋細胞から現量が増加することが明らかとなった (67)。また，炎症に関与の TGF-βなどの特定のシグナルによって活性化および分化し，する MCP-1 の発現量も上昇した。これらの結果から，TAGE は細胞障害に重要な役割を果たしている。筆者らは，細胞内4TAGE と健康：I. TAGE蓄積と細胞障害
TAGE が心筋細胞の拍動数の低下および細胞死を誘発することを明らかにした (29)。また，急性心筋梗塞患者では atorvastatinによる血中TAGE量の低下に伴う心保護作用の効果が示されて
おり，TAGE による CVD への関与が示唆された (13, 70, 71)。
(1) 細胞内TAGE と心筋細胞障害
TAGE の生成・蓄積と心筋細胞障害との関連について，心拍動の観察が可能なラット新生仔から単離した初代培養心筋細胞を用いて検討した結果，GA処理によりオートファジー活性の指標の一つである microtubule-associated protein 1 light chain-3 (LC3)-I
および LC3-II/LC3-I比が時間依存的に減少することから，細胞内TAGE蓄積はオートファジー機能の阻害と関連することが示された。また，オートファジー機能の低下を伴った拍動数の低下と，細胞死を誘導することを見出した (29)。さらに，心疾患と血中TAGE量との相関については，多くの研究成果が明らかになってきている (13, 70, 71)。加えて，GA処理による TAGE の細胞内蓄積は，ヒトの初代培養心筋細胞でもみられ，細胞内TAGE は細胞障害を誘発して心疾患に関与する可能性が考えられる。
最近，心筋細胞内で TAGE修飾を受ける蛋白質の一つとして
Hsp90βおよびその高分子量複合体を免疫学的に同定し，Hsp90
βの TAGE修飾に伴って LC3-II および LC3-II/LC3-I比の蛋白質レ
ベルが低下することを明らかにした (未発表データ)。すなわち，

図 3．TAGE 蓄積と心筋および線維芽細胞障害
心筋細胞内におけるGA の産生は，蛋白質を含む細胞成分のTAGE
修飾につながり心筋細胞死を引き起こす。その結果，細胞外に漏出したTAGE はRAGE を発現している周辺の心筋細胞や線維芽細胞に影響を及ぼす可能性が示唆される。心臓線維芽細胞におけるTAGE の細胞内生成・蓄積とその細胞毒性，および心臓線維芽細胞に対する細胞外TAGE の影響はまだ詳細に解明されていない。
GA: グリセルアルデヒド，TAGE: 毒性AGEs，LC3 (MAP1LC3):
microtubule-associated protein light chain 3，RAGE: AGEs受容体。

TAGE は LC3-II の生成に関与する蛋白質など，オートファジー
関連経路の調節に関与する蛋白質の機能を変化させることが示
唆されている。

胞の拍動を直接阻害せず，心筋細胞の細胞死も誘発しなかった(2) 細胞内TAGE とCF 障害(29, 30)。細胞外TAGE の関与については，モデルとして使用しCF は，心筋細胞からの TGF-βなどの特定のシグナルによって活性化されて心臓線維芽細胞に分化し，collagen などの ECM

た TAGE修飾BSA では心筋細胞や CF における影響が観察されにくい可能性が考えられ，さらなる解明が必要である。

に関連する蛋白質を産生および分泌して心臓組織を保護する(72)。また，障害を受けた心臓組織のリモデリングにも重要な

3) TAGE 蓄積と神経細胞障害役割を果たしている。CF を GA で処理した結果，細胞内TAGE

筆者らは，中枢神経細胞初代培養系において，細胞外TAGE がの生成・蓄積に伴って細胞死が誘導された (30)。一方，生理的他の AGEs や CML よりも強い細胞毒性を引き起こすことを明ら

濃度よりも約10〜30倍高い TAGE の添加処理では細胞死を誘発かにした (22, 42)。また，ヒト血中を循環している各種AGEs のしなかった (30)。すなわち，細胞内TAGE が CF の細胞死を誘なかでも TAGE が唯一神経細胞毒性を示し (42)，さらに，AD患

発し，心臓の修復を直接抑制する可能性が推察された。

者剖検脳においては TAGE が AD脳病変部の海馬および海馬傍回(3) 細胞外TAGE と心筋細胞およびCF 障害の神経細胞内に局在していることを明らかにしている (49)。

細胞外TAGE は CVD との関連性が示されており (13, 70, 71)，(1) 細胞内TAGE と神経細胞障害

CVD に関与すると考えられる血管系の細胞 (内皮細胞，周皮細ヒト神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞を用いて GA処理による細胞内胞，平滑筋細胞) と TAGE による細胞障害性について解析が行わ

TAGE生成・蓄積と神経細胞障害との関連を検討した結果，i) GAれている。細胞外TAGE-RAGE軸の活性化が ROS の細胞内産生と濃度依存的な神経細胞内TAGE蓄積に伴った神経細胞死が観察さ周皮細胞における NF-κB の活性化につながることが報告されてれること，ii) GAPDH の活性低下および解糖経路の阻害を誘発いる (17)。これはさまざまな遺伝子の発現を上昇させることがすること，iii) 細胞培養上清中の amyroid β protein 42 (Aβ42) の報告されているアテローム性動脈硬化症と炎症に関連し，DM減少と総タウ蛋白質 (tTau) およびリン酸化タウ蛋白質 (pTau) のにおける CVD の発症・進展を促進する。心筋細胞と CF は両細

増加は，AD患者脳脊髄液 (cerebrospinal fluid, CSF) 中の変化と胞ともに RAGE を発現するため，TAGE-RAGE軸によってこれら一致していたこと，iv) 細胞内tTau および pTau/tTau比は GA添加の細胞に細胞毒性反応が誘発される可能性がある (図3)。しか処理により有意に上昇していたことから，AD患者脳内の神経原しながら，CF と同様TAGE修飾を受けた bovine serum albumin

線維変化の形成と相関することが明らかになった (31)。また，(BSA) をモデルとして行った研究では，細胞外TAGE は心筋細AD患者CSF中では，VEGF のほか，TGF-βや amyroid precursor5坂井 (逆井)/竹田/竹内
protein (APP) の増加が報告されているが，GA処理した SH-SY5Y

体で完全に抑制されること，iii) AD患者剖検脳病変部に TAGE お

細胞では VEGF, TGF-βの発現量がいずれも増大していることがよび RAGE が局在することから，生体内で生成・蓄積する各種

示されている (31)。さらに，GA処理した SH-SY5Y細胞を用いてAGEs の中でも TAGE が RAGE を介して神経細胞障害を引き起こ

TAGE修飾された蛋白質を網羅的に解析した結果，細胞骨格蛋白

し，AD の発症・進展に関与することを明らかにしている (15, 22,質であるβ-tubulin が著しく TAGE修飾を受けることが明らかに42)(図4)。

なった (32)。加えて，β-tubulin の TAGE修飾は微小管形成の異(3) 細胞外TAGE と脳EC 障害

常重合を引き起こして軸索伸長を抑制する結果，神経軸索の形

EC は，血管内を通る血液成分の浸透を調節するバリアとし成に異常をきたし，神経機能を障害していることが示唆されたて機能している。TAGE が正常な止血と病的血栓症の主要な調(32)。最近では，AGEs生成阻害作用を有する aminoguanidine や節因子である組織因子 (tissue factor, TF) を増加させ，TF の発

pyridoxamine が TAGE修飾β-tubulin の形成を抑制して GA による

現が ROS の過剰産生に関連していることが示されている (73)。

神経突起伸長の阻害を軽減し，かつ pTau レベルの上昇を抑制す

また，大動脈EC に比べて脳内細小EC が TAGE に対する感受性

ることが明らかになった (33)。一方，グリア細胞内TAGE蓄積が高く，TAGE -RAGE-ROS軸を介して血管透過性促進作用をあはラット初代培養アストロサイトの細胞死を誘導して血液脳関

わせもつ VEGF の発現を増加させて，脳内の血管透過性を亢進門の破綻に関与している可能性があることも示されている (未発させることが明らかになっている (74)。

表データ )。
従って，細胞内TAGE の生成・蓄積は AD の発症・進展の原

最近，TAGE が ROS および非ROS経路を含む複雑なシグナル伝達を介して EC の接着結合および密着結合を破壊して血管透過因となる可能性がある。

性の増強を誘導することが明らかになった (75)。一方，small(2) 細胞外TAGE と神経細胞障害

G proteins を活性化する Ras guanyl nucleotide releasing protein

AD との関連において，ラット胎仔大脳皮質神経細胞を各種

2 (RasGRP2) は，血管の透過性亢進を阻害する接着結合の破壊

AGEs で処理したところ，i) TAGE の添加処理においては強力なを防ぐことを明らかにした。これらの知見は，血管透過性に対

神経細胞死がみられ，この細胞毒性は抗TAGE抗体の添加によりする保護因子としての RasGRP2 の重要な役割を示唆しており，抑制されること，ii) DN-HD患者血中から得た AGEs画分を神経

TAGE誘発性LSRD の新しい治療戦略の開発に貢献できること

細胞に添加すると神経細胞死が再現され，この作用は抗TAGE抗が期待される。従って，DM患者の脳では血管透過性が高まり，
血中TAGE の脳内への移行が促進されることが危惧される。
4) TAGE 蓄積と膵β細胞障害
インスリンを産生および分泌する膵β細胞の細胞数の減少は，
DM の病態生理に関与しており，β細胞死と機能不全は糖毒性や脂肪毒性，酸化ストレスの発症などに関係している (76, 77)。一方，オートファジーは DM における機能不全と細胞死からβ細胞を保護することが知られている (77)。TAGE と膵β細胞について解析を行った結果，細胞内TAGE蓄積はβ細胞死を誘導してLC3-I や LC3-II，ならびに p62 を減少させ，それらの分解を抑制することによりオートファジーを阻害する可能性が示唆された(34)。一般的に，オートファジーは LC3-II の蛋白質レベルの増加と LC3-I および p62 の蛋白質レベルの減少に関連しており，これらすべての蛋白質のレベルは DM においては減少することが知られている。LC3-I，LC3-II，および p62 の蛋白質レベルのいず

図 4．TAGE 蓄積と神経細胞障害
TAGE は主にAD 脳神経細胞体に局在している。GA は神経細胞内におけるTAGE の生成・蓄積を誘導して，神経細胞障害を引き起こ す。 神 経 細 胞 死 の 結 果， 細 胞 外 へ 漏 出 し たTAGE はTAGERAGE-ROS 軸を介して周囲の細胞に影響を与える可能性がある。
TAGE 蓄積は，細胞外Aβ42の濃度を低下させ，細胞内pTau レベ
ルを増加させる。GA 処理は異常なβ-tubulin の凝集を誘発し，TAGE 修飾β-tubulin を形成して神経突起の伸長を阻害する。また，アストロサイト内におけるTAGE 蓄積は血液脳関門破綻に関与していることが示唆される ( 未発表データ)。GA: グリセルア
ルデヒド，TAGE: 毒性AGEs，RAGE: AGEs 受容体，ROS: 活性酸
素種，Aβ42: アミロイドβ蛋白質 42，pTau: リン酸化タウ蛋白質。

6

れもが減少するこのようなパターンはまれであり，膵β細胞内
TAGE の生成・蓄積によるオートファジー機能の阻害を示唆している。DM と膵β細胞の損傷は糖毒性について明らかにする上でも非常に重要であり，今後のオートファジーとの関連性の解明が待たれる。
5) TAGE 蓄積と筋芽細胞障害
T2DM や NASH を含む LSRD の患者では，サルコペニアのリス
クが高くなることが報告されている (78)。サルコペニアは進行

TAGE と健康：I. TAGE蓄積と細胞障害性で全身性の骨格筋障害であり，筋肉量と機能の喪失が加速す

肝癌患者の細胞内シグナルカスケードを変化させ，血管新生，ることを特徴とし，日常生活動作 (activities of daily living, ADL)

浸潤，移動，増殖，線維化を誘導することが示唆されている。

や生活の質 (quality of life, QOL) の低下に加えて，転倒と死亡のまた，細胞を用いた研究においても，TAGE は肝癌細胞に CRP

リスクが上昇する (79, 80)。骨格筋前駆細胞の筋芽細胞は，分化の発現を誘導するが，抗RAGE抗体で前処置することで，そのして筋管を形成し，最終的には筋線維を形成する。以前の研究

発現は抑制された。さらに，RAGE のデコイ受容体として機能

では，筋芽細胞死または機能不全が骨格筋の喪失をもたらすこする可溶型RAGEは，肝癌の悪性化を抑制した (19)。このように，とが示されているが (78, 81, 82)，筋芽細胞死が誘発されるメカ

TAGE-RAGE軸は NASH および NASH関連肝癌の治療標的とな

ニズムはまだ詳細に解明されていない。

る可能性がある。

筆者らは，マウス筋芽細胞株C2C12細胞を GA で処理すると，加えて，肝癌細胞株HuH7 および HepG2細胞を用いて TAGE-

細胞内TAGE の生成・蓄積に伴って細胞死が誘導されることを

RAGE軸の影響を検討した結果，RAGE の mRNA および蛋白質レ

明らかにした (35)。加えて，C2C12細胞に対する細胞外TAGE のベルでは両細胞間で差がみられないが，フローサイトメトリー

影響を検討した結果，生理的濃度より 5倍高い量の TAGE の添加による解析では HuH7細胞表面に過剰の RAGE発現が見出された処理においても細胞死を誘発しなかった。細胞外TAGE の関与に(88)。また，細胞表面に RAGE を過剰発現している HuH7細胞でついては，実験に用いた TAGE修飾BSA では筋芽細胞におけるは，TAGE の添加処理により細胞増殖の亢進がみられる一方，細影響が観察されにくい可能性が考えられ，さらなる解明が必要

胞表面での RAGE発現の微量な HepG2細胞においては，影響がである。

全くみられないことが明らかになった。さらに，梅肉抽出物である MK615 は HuH7細胞における RAGE発現を抑制し，TAGE に

6) TAGE 蓄積と骨芽細胞障害

よる細胞増殖亢進作用を減弱させることが示されている (88)。

骨は，破骨細胞による継続的な骨吸収と，骨芽細胞によって(2) 結腸直腸癌

形成される新しい骨との置換によってリモデリングされている。

TAGE は炎症誘発性および ROS産生促進性を有しており，結新生骨の形成には骨芽細胞の分化・成熟が必須であり，骨芽細腸直腸癌 (colorectal cancer, CRC) の進展および生存率の低下に胞の枯渇は骨粗鬆症を引き起こす。DM は，骨粗鬆症性骨折の関与する可能性がある。TAGE-RAGE軸は，複数のシグナル伝達

危険因子の一つとして認識されており，DM患者においては骨折

経路 (NF-κB および phosphadilinositol-3-kinase/proteinkinase Bのリスクが高いことが示されている (83, 84)。骨折は，ADL やなど ) を活性化し，CRC細胞の過剰増殖および転移能，CRC のQOL を著しく低下させ，生命予後を悪化させる (85)。

進展を増加させることが示唆されている。さらに，慢性高血糖

筆者らは最近，マウス骨芽細胞の GA処理が様々な蛋白質をは TAGE の生成・蓄積を促進し，インスリン成長因子経路を含TAGE修飾させ，TAGE の蓄積と相関して細胞死を引き起こすこ

むさまざまな代謝経路を介した CRC の進展に関連している可能とを報告した (36)。さらに，骨芽細胞の分化に必須な転写因子性がある。これらの知見は，CRC生存者の TAGE レベルに関すである Runt-related transcription factor 2 (Runx2) や COL の発現る調査が，CRC進展の予防と CRC生存率関連の outcome の改善

量低下と細胞内TAGE生成・蓄積の間に相関があることも確認さに関する新たな洞察を提供することを示唆している (89, 90)。

れた。また，GA処理により細胞内の COL の正常な蛋白質レベル(3) 膵管上皮癌が減少したことから，TAGE による COL蛋白質の修飾が異常なヒト膵管上皮癌細胞株PANC-1細胞を GA で処理すると，細胞構造を形成していることが推察される。これらの知見は，DM

内TAGE の生成・蓄積と細胞死が誘導された (37)。Hsp90β，に伴う骨粗鬆症性骨折の病態に TAGE が関与していることを示

Hsp70，および Hsp27 の高分子量複合体は，GA処理後に用量依唆している。

存的に産生され，これらの高分子量複合体は TAGE修飾を介した凝集を伴う二量体および三量体であると考えられた。また，

7) TAGE 蓄積と癌細胞障害

細胞外TAGE は PANC-1細胞の増殖を促進した (37)。従って，細

TAGE は RAGE に結合し，炎症性サイトカインの放出，細胞

胞内TAGE蓄積は膵癌細胞の細胞死を誘発し，細胞内TAGE の漏損傷の増加，および癌細胞における VEGF などの高発現をもた出は周辺の膵癌細胞の増殖を促進する可能性があることが示唆らすことが報告されている (17, 45, 46)。また，2種類の癌細胞をされた。

用いた研究においては，TAGE がメラノーマ (悪性黒色腫) 細胞(4) 肺癌(50) および肺癌細胞 (86) の遊走と浸潤を促進し，癌の進展に関

肺癌細胞株A549細胞を用いて，TAGE が癌の悪性度を高める

与する可能性が示されている。

メカニズムを検討した結果，i) TAGE の添加処理により細胞増殖(1) 肝癌が抑制されること，ii) TAGE が細胞の遊走および浸潤能を増加

筆者らは，非B非C型肝癌 (NBNC-HCC) 患者では HCC を伴させること，iii) 細胞外TAGE が RAGE を介して ROS の産生を誘わない NASH患者に比べ，血中TAGE レベルが有意に高いこと導することが示された。また，Rac1 は細胞の遊走能を高めるを報告した (87)。TAGE は TAGE-RAGE軸を介した作用により，

ROS の産生によって活性化され，matrix metalloproteinase 2 の活
7

坂井 (逆井)/竹田/竹内
性化は浸潤能を促進した (86)。すなわち，TAGE-RAGE軸は肺話になりました多くの大学ならびに病院関係の先生方をはじめ，癌細胞内での ROS の産生亢進を介して，癌細胞の増殖段階から研究奨学寄付金などでご支援頂いた多くの企業や医療機関の転移・浸潤段階へとより悪性度を増加させていることが示唆さ

方々に深謝致します。本研究の遂行にあたり，科学研究費補助れる。

金 (基盤研究 (A): 21H04865/16H0181, 基盤研究(B): 25282029/2(5) メラノーマ

2300264/19300254/13470197/11557069, 基盤研究(C): 21K11583

ヒトメラノーマ株G361細胞の増殖と遊走および浸潤が TAGE

/21K11607/18K11003/18K11139， 若 手 研 究 (B): 15K16239/の添加処理によって促進されることが示されている (50)。抗26750056)，文部科学省地域イノベーション戦略支援プログラム

RAGE抗体の投与は，ヌードマウスにおけるメラノーマ細胞異種事業補助金 (2013〜2017年度)，北國がん基金研究助成金 (2022

移植片による腫瘍の形成を防いだ。また，細胞生存率は担癌マ

年度，2015年度)，金沢医科大学アシスト科研 (K2020-26/K2019-

ウスの方が高く，抗RAGE抗体はメラノーマの自然発生的な肺転24) ほかを受けたことを記し，ここに感謝致します。

移を抑制した。さらに，TAGE はヒトメラノーマ組織内に豊富にみられるのに対し，正常皮膚ではほとんど認められなかった。
加えて，色素上皮由来因子 (pigment epithelium-derived factor)を過剰発現させた動物では血管新生が抑えられてメラノーマ

利益相反の開示
本研究に関して，筆者らの開示すべき利益相反はない。

細胞の増殖が抑えられること (91) や，bisphosphonate製剤のminodronate が VEGF シグナルをブロックすることによりメラノーマ細胞の増殖を抑制し，ヌードマウスにおける生存率を改善することが明らかになっている (92)。
すなわち，TAGE-RAGE軸は癌細胞の増殖のみならず，癌の悪性度に関連する転移・浸潤に及ぶまで影響を与えている可能性が示唆される。

お

わ

り

に

国内外で様々な疾患に対する AGEs研究が行われているが，
glucose あるいは MGO などのカルボニル化合物から作製した
Glu-AGEs/MGO-AGEs に注目する研究者人口が多い中，筆者らは TAGE に対する研究を長年に渡り継続して遂行してきた。その結果，生活習慣病の新規原因物質として体内で生成・蓄積される TAGE を世界に先駆けて特定し，TAGE の影響を抑えること
が生活習慣病の予防や治療戦略に結びつくことを明らかにした(11, 13, 70, 71)。また，抗TAGE抗体を用いた細胞内TAGE の微量定量法を開発し，細胞内TAGE蓄積が各種細胞障害を引き起こすことを明らかにしてきており (11, 25-37, 69)，他の研究者の追随を許さない状況にある。このように，「TAGE理論」の斬新なコンセプトは，人間の健康に関する研究に新しい洞察を提供する新規概念であり，多くの疾患の研究に新たな展望を開くことが期待される。

謝辞

金沢医科大学創立51年目を迎え，新たな礎を築く最初の年に，本学総合医学研究所 (2011年度〜現在に至る ) ならびに姉妹校の北陸大学薬学部 (1996年度〜2010年度) において遂行した TAGE
研究の概要を金沢医科大学雑誌に総説としてまとめることができたことは，この上ない栄誉です。また，共同研究などでお世
8

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TAGE と健康：I. TAGE蓄積と細胞障害

Toxic AGEs (TAGE) and Health: I. TAGE as a Cytotoxic Factor
Akiko Sakai-Sakasai♯, Kenji Takeda, Masayoshi Takeuchi♯＊Department of Advanced Medicine, Medical Research Institute, Kanazawa Medical University

Abstract: Overconsumption of high-fructose corn syrup(HFCS) and sugar is linked to the onset and progression oflifestyle-related diseases (LSRD). Recently in the field of
LSRD, focus on advanced glycation end-products (AGEs) has
increased, especially on studies that suggest that LSRD can beprevented and treated by suppressing the effects of AGEs.
However, determining which AGE structure is the primarycause of LSRD is extremely difficult because AGEs structure
varies depending on the type of sugar or carbonyl compoundthat reacts with them. We previously showed that intracellularaccumulation of glyceraldehyde (GA)-AGEs, which arederived from GA, a tricarbohydrate and a metabolic

intermediate of glucose and fructose, plays a role in the onset
and progression of LSRD by causing cell damage. Based on
our findings, we proposed the concept of toxic AGEs (TAGE).
Due to dysregulated glucose/fructose metabolism caused by
the characteristics of modern diets (habitual overconsumptionof HFCS, sugar, and dietary AGEs), excess GA produced incells binds to intracellular proteins, leading to the production
and accumulation of TAGE, which subsequently causes
different types of cellular damage. In this review, we present
an overview of studies on “novel target TAGE” as a cytotoxic
factor in the context of human health.

Key Words: advanced glycation end-products (AGEs), toxic AGEs (TAGE), cytotoxic factor, lifestyle-related diseases (LSRD)
Department of Advanced Medicine, Medical Research Institute, Kanazawa Medical University, 1-1 Daigaku,
Uchinada, Kahoku, Ishikawa 920-0293, Japan
E-mail: takeuchi@kanazawa-med.ac.jp♯
These authors contributed equally.

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