乳腺内分泌外科

岡村卓穂先生乳癌に対する CDK4/6 阻害薬 Palbociclib の論文紹介
PALOMA-2
Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer.
Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al: N Engl J Med 375: 1925-1936, 2016
PALOMA-3
Palbociclib in Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.
Turner NC1, Ro J, André F, et al.: N Engl J Med. 2015 Jul 16;373(3):209-19. doi:
10.1056/NEJMoa1505270. Epub 2015 Jun1.
ホルモン受容体陽性乳癌の増殖は、細胞周期の G1 期から S 期への移行を促進するサイクリン依存性キナーゼ 4, 6（CDK4, CDK6）に依存する。今回は進行乳癌に対する Palbociclib（CDK4/CDK6 阻害薬）とホルモン療法の併用療法についての２論文を紹介する。
非盲検、第Ⅱ相の PALOMA-1 試験で、閉経後のエストロゲン受容体（ER）陽性 HER2 陰性進行乳癌患者の一次治療として、Palbociclib（Palbo）+Letrozole（LET）の併用療法は LET 単剤と比べて PFS を有意に改善し、安全性も示され、FDA による Palbo の承認につながった。
PALOMA-2 試験は、PALOMA-1 試験の結果を確認するために計画、実施された二重盲検ランダム化比較第Ⅲ相試験である。
対象は、閉経後の ER 陽性 HER2 陰性進行乳癌で、全身療法の治療歴がない患者であった。Palbo＋LET 群とプラセボ＋LET 群とに、患者を 2 対 1 で割り付けた。投与は増悪、同意の撤回、死亡のいずれかまで継続することとした。
主要評価項目は試験担当医の評価による無増悪生存期間（PFS）、副次的評価項目は、奏効率、全生存期間（OS）、安全性、バイオマーカー、患者報告アウトカムだった。層別化因子は、腫瘍の部位、術前または術後の補助療法終了からの無病生存期間（DFI）、前治療のホルモン療法の有無であった。
2013 年 2 月から 2014 年 7 月までに、17 カ国の 186 施設から登録された 666 人がランダム化割り付けに進み、Palbo＋LET 群 444 人、プラセボ＋LET 群 222 人となった。2016 年 2 月 26日までに 331 の PFS のイベントが発生した。追跡期間中央値は、Palbo＋LET 群 23.0 カ月、プラセボ＋LET 群 22.3 カ月だった。
患者背景は、Palbo＋LET 群とプラセボ＋LET 群の年齢中央値はそれぞれ 62 歳と 61 歳、内臓転移を有する患者は 48％と 50％、DFI が 12 カ月以下の患者は両群で 22％、内分泌療法の治療歴がある患者は 56％と 57％であった。
主要評価項目である PFS 中央値は、Palbo＋LLET 群 24.8 カ月、プラセボ＋LET 群 14.5 カ月、ハザード比は 0.58（95％信頼区間：0.46-0.72）となり、Palbo＋LET 群で 10.3 カ月延長された（p＜0.000001）。サブグループ解析でも Palbo+LET の併用療法の有用性は一致していた。さらに、盲検化した独立中央審査による評価では、PFS 中央値は Palbo＋LET 群 30.5 カ月、プラセ
ボ＋LET 群 19.3 カ月、ハザード比 0.65（95％信頼区間：0.51-0.84）となった（p＝0.0005）。
奏効率は、ITT 解析対象では Palbo＋LET 群 42％、プラセボ＋LET 群 35％（p＝0.031）、測定可能病変を有する患者ではそれぞれ 55％と 44.4％だった（p＝0.0132）。臨床的有効率（CBR＝完全奏効＋部分奏効＋安定状態）は、ITT 解析対象では Palbo＋LET 群 85％、Palbo＋LET 群70％（p＜0.0001）、測定可能病変を有する患者ではそれぞれ 84％と 71％となった（p＝0.0003）。
これらの結果は PALOMA-1 試験の結果と一致するものだった。PALOMA-2 試験の OS のデー
タは immature で、最終解析には至っていない。
治療における用量強度は、Palbo＋LET 群では Palbo が 93.0％、LET が 99.9％、プラセボ＋LET 群ではプラセボが 99.6％、LET が 100％だった。

Palbo＋LET 群とプラセボ＋LET 群で多く観察された全グレードの有害事象は、好中球減少症がそれぞれ 80％と 6％、倦怠感が 37％と 28％、嘔気が 35％と 26％、関節痛が 33％と 34％、脱毛が 33％と 16％だった。Palbo＋LET 群では、グレード 3 または 4 の好中球減少症が 66％、白血球減少症が 25％に発現したが、発熱性好中球減少症の頻度は 1.6％と低かった。重篤な有害事
象は Palbo＋LET 群 19.6％、プラセボ＋LET 群 12.8％に発現した。有害事象による治療中止は
Palbo＋LET 群 9.7％、プラセボ＋LET 群 5.9％、有害事象による死亡はそれぞれ 2.3％と 1.8％であった。
PALOMA-2 試験から、閉経後の ER 陽性 HER2 陰性進行乳癌患者に対する一次治療として、
CDK4/6 阻害薬 palbociclib と Letrozole の併用療法は、プラセボと LET の投与と比較して PFSを有意に延長し、忍容性も良好であることが明らかになった。
また PALOMA-3 試験では、内分泌療法後に増悪したホルモン受容体陽 HER2 陰性乳癌患者の二次治療として、Palbociclib（Palbo）+フルベストラント（FUL）の併用療法はフルベストラン
ト単剤と比べて PFS を有意に改善し、安全性は PALOMA-1 試験の知見と一致していた。この結果に基づき、FDA は Palbociclib とフルベストラントの併用療法を承認した。ホルモン受容体陽性 HER2 陰性の進行乳癌で、過去の内分泌療法中に再発または進行が認められた女性患者 521例を対象に第 3 相試験を行った。Palbo と FUL を投与する群と、プラセボと FUL を投与する群に 2：1 の割合で無作為に割り付けた。閉経前または閉経移行期の患者にはゴセレリンを投与した。主要評価項目は PFS とし、副次的評価項目は OS、客観的奏効、臨床的有用性、患者の報告による転帰、安全性などとした。
PFS 中央値は，Palbo＋FUL 群 9.2 ヵ月（95%信頼区間 [CI] 7.5～推定不能）、プラセボ＋FUL群 3.8 ヵ月（95% CI 3.5～5.5）であった（病勢進行または死亡のハザード比 0.42，95% CI 0.32～0.56，P＜0.001）。Palbo＋FUL 群で頻度の高かったグレード 3 または 4 の有害事象は、好中球減少（62.0% 対 プラセボ＋FUL 群 0.6%）、白血球減少（25.2% 対 0.6%）、貧血（2.6% 対1.7%）、血小板減少（2.3% 対 0%）、疲労（2.0% 対 1.2%）であった。発熱性好中球減少症はPalbo＋FUL 群、プラセボ＋FUL 群ともに 0.6%であった。有害事象により投与中止に至った患者の割合は、Palbo＋FUL 群 2.6%、プラセボ＋FUL 群 1.7%であった。
ホルモン受容体陽性転移性乳癌において、先行する内分泌療法で病勢進行が認められた患者では、FUL に Palbo を併用することで、FUL 単独と比較して PFS が有意に延長した。