研究室紹介

私たちの研究室の今と歴史，そして目指すもの
私たちの動物生殖科学研究室は，教授の筆者と上野山
賀久准教授，井上直子講師，博士研究員
員

名，博士後期課程学生

学部生

名古屋大学

名，事務補佐名，博士前期課程学生名，名によって構成されています．近年は，ほ乳類の生殖中枢であるキスペプチンニューロンに焦点をあてて世界をリードする研究を展開しており，研究成果が家畜の生産性の向上や生殖医療に貢献するための知見となることを目指して，日々研究に取り組んでいます．

生命農学研究科
動物生殖科学研究室

わが研究室の歴史は古く，昭和 年（
屋大学農学部の畜産学第発足し，本年（年（年）に名古講座，家畜繁殖学講座として年）で 周年を迎えました．平成年）には，農学部の改組により研究室名が動物生殖制御学講座となり，さらに平成 年（年）の大学院重点化により動物生殖制御学研究分野，平成 年（年）の大学院改組により生殖科学研究分野となりました．また，現在の名称「動物生殖科学研究室」になったのは，平成 年（年）の大学院改組によるものです．研究室名は何度も変わりましたが，私たちの研究室教授・副総長

束村 博子

では，農学畜産学の重要な分野である「繁殖学」の研究や教育を通じて，その重要性を後進に伝え，発足当時からの伝統を守りながらも，最先端の知見や科学技術を取り入れつつ研究を進めています．
生殖内分泌分野における「謎」に挑む
筆者が研究室に入室した

年代後半において，生殖内分泌分野の中で大きな謎がありました．そのGnRH パルスジェネレータの本体は何か？

つはという謎です．GnRH ニューロンそのものに内在するのか，あるいは GnRH ニューロン以外の他のニューロン群が GnRHをパルス状に分泌させるのかは長いあいだ不明でした．
視床下部性の低ゴナドトロピン性性腺機能低下を示すモデル動物に，GnRH を生理的頻度でパルス状に投与するとゴナドトロピン分泌を刺激できる一方で，GnRH を恒常的に投与するとゴナドトロピン分泌は抑制されます．
そのため，生殖機能の維持に必要な GnRH パルスジェネレータの解明がとても重要な課題でした．
私たちは，先代教授の故前多敬 一 郎 先 生 と と も に
GnRH パルスジェネレータ本体の同定という大きな課題に取り組みました．前多先生は，キスペプチンが発見されるはるか前から，パルスジェネレータは GnRH ニューロンそのものではなく，他のニューロン群であるという仮説を提唱してきました．前多先生の先見の明について
名古屋大学生命農学研究科前でのラボメンバーとは，参考著書『死してこそ成し遂げる』に詳細が述べられています．その後の約 年にわたる研究成果として，

日本生殖内分泌学会雑誌（2022）27 : 37-3937

以下に示すように，私たちは GnRH パルスジェネレー
タが視床下部弓状核のキスペプチンニューロンであることを証明するに至りました．

エストロジェンの正と負のフィードバックの謎
生殖内分泌分野におけるもうつの謎は，エストロ

ジェンの正と負のフィードバックがどのようなメカニズムによるのかということでした．GnRH/LH パルスはエGnRH パルスジェネレータを探せ！

ストロジェンによって抑制される一方で，卵胞が十分に―キスペプチン研究を契機とした大きな進展―発育して血中エストロジェンが増加すると，エストロ

年に発見されたキスペプチンは，Kiss1遺伝子にコードされるペプチドです．私たちは，ジェンは一転して GnRH の大量放出を促進し LH サージ年に井上金を引き起こします．GnRH ニューロンにはエストロジェ

治先生（埼玉大学）や大瀧徹也博士ら（武田薬品工業）ン受容体α（ERα）の発現が認められないため，エストとキスペプチンについての共同研究を開始しましたが，ロジェンの作用部位は長い間の謎でした．多くの種におちょうどその頃キスペプチン研究が大きな展開を見せまいて，視床下部前方の前腹側室周囲核/視索前野およびした．キスペプチン受容体（GRP ）遺伝子の突然変異

後方の弓状核のキスペプチンニューロンの殆どに ERαによって性成熟しないヒトの症例が，アメリカとフランが発現していることが確かめられました．また視床下部

スから相次いで報告されたのです．

前方のキスペプチンニューロンではエストロジェンがその後，キスペプチンがさまざまな種のほ乳類でゴナKiss1発現を刺激し，一方弓状核では Kiss1発現を抑制しドトロピン分泌を強力に刺激することが報告され，たのです．これらの事から，視床下部前方と後方に位置

GnRH ニューロンに GPR 遺伝子が発現していることするキスペプチンニューロンは，それぞれエストロジェも明らかになりました．私たちは Kiss1 KO ラットを作ンの正と負のフィードバック作用部位であるとの認識で製し，LH パルスとサージが消失し，卵巣が萎縮するこ一致するに至りました．私たちは，げっ歯類モデルを用とを確かめました．また，Kiss1を発現する神経核が視いて，エストロジェンが Kiss1プロモータ領域のヒスト床下部の前方（前腹側室周囲核や視索前野）と後方（弓ンアセチル化を，前腹側室周囲核では促進し，弓状核で状核）に局在していることが分かりました．そのうち弓は抑制することや，不死化神経細胞株を用いた in vitro状核に局在するキスペプチンニューロンには，促進性の実験によりヒストンアセチル化が Kiss1発現を増加させニューロキニン B（NKB）と抑制性のダイノルフィン Aることを明らかにしました．このように，キスペプチン（Dyn）が共存することが明らかとなり，それらの頭文研究を介して，エストロジェンによる正負のフィード

字をとって KNDy ニューロンとも呼ばれるようになりバックを制御するメカニズムも徐々に明らかになっていました．KNDy ニューロンには，NKB と Dyn の受容体ます．

が発現していることも重要な知見です．
その後の共同研究により，ヤギの KNDy ニューロン

終わりにの活動が LH パルスと同期し，NKB がパルス頻度を上

私たちは，ラットやマウスなどのモデル動物に加えて，昇させ，Dyn が頻度を抑制することを示しました．こ共同研究等によりウシ，ブタ，ヤギなどの家畜やサルをのように，KNDy ニューロンが GnRH パルスジェネレーも対象として研究を進め，どの種においてもキスペプチ

タ本体である状況証拠は揃いましたが，決定的な証拠をンニューロンがモデル動物と相同の神経核に分布してい示すには至りませんでした．そこで私たちは，Kiss1 KOることを明らかにしました．これらの知見から，キスペラットを用いてその弓状核に Kiss1を強制発現させるこ

プチンニューロンがほ乳類の種を超えて GnRH 分泌をとにしました．その結果，弓状核の NKB 遺伝子発現細刺激することで，卵胞発育や排卵を制御することを提唱

胞の割以上で Kiss1をレスキューした場合にのみ，LHしています．これらの知見を活かし，キスペプチンの発パルスや卵胞発育を回復させることができました．重要

現や放出をコントロールできる新しい繁殖刺激法の開発

なことは，弓状核内に Kiss1を導入しても NKB 細胞群を通じて，家畜の繁殖効率の向上や生殖医療への貢献をに Kiss1発現をレスキューできなかった場合は LH パル目指しています．

スが回復しなかったことです．これらの成果により，
KNDy ニューロンが，GnRH パルスジェネレータである

引用文献ことを証明することができました．この報告には，世界・Tsukamura H（）Kobayashi Award：The neuroendocrine regulation of the mammalian reproduction. Gen CompEndocrinol,.

中から大きな反響がありました．

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日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.27 2022

・Nagae M, Uenoyama Y, Okamoto S, Tsuchida H, Ikegami
K, Goto T, Majarune S, Nakamura S, Sanbo M, Hirabayashi
M, Kobayashi K, Inoue N, Tsukamura H（）Direct evidence that KNDy neurons maintain gonadotropin pulses andfolliculogenesis as the GnRH pulse generator. Proc Natl
Acad Sci USA,：e.
・Tomikawa J, Uenoyama Y, Ozawa M, Fukanuma T, TakaseK, Goto T, Abe H, Ieda N, Minabe S, Deura C, Inoue N,Sanbo M, Tomita K, Hirabayashi M, Tanaka S, Imamura T,Okamura H, Maeda K, Tsukamura H（）Epigenetic regulation of Kiss gene expression mediating estrogen-positive
feedback action in the mouse brain. Proc Natl Acad Sci
USA, E― .
・前多敬一郎，他（）死してこそ成し遂げる―食料問題を追い続けた獣医学研究者が語り，遺し，託したこと，束村博子編，
平凡社 東京．

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