ト ピ ック ス

ステロイド産生細胞再生研究の現状
福岡大学医学部内分泌糖尿病内科

柳瀬 敏彦，田中 智子!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

腎に存在しているという確証は現時点ではないが，移植はじめに副腎細胞は移植部位における血管新生を促し細胞増殖が副腎・性腺の発生，分化機構の研究の進展を踏まえて，加速されることにより副腎組織が形成されていくようで

本稿では再生医療に向けたステロイド産生細胞，組織へある．副腎摘出ラットに副腎皮質細胞を層別化して腎皮の分化再生研究の現況について，自験成績も交え紹介す

膜下に自家移植した試みでは，球状層の細胞移植は組織る．

学的に球状層と束状態の細胞に類似した細胞から構成さ副腎・性腺分化機構の概略

れる新生副腎皮質組織を形成するが，束状層の細胞を移植しても球状層の細胞再生は起こらないとされており，副腎，性腺は同一起原の細胞である未分化副腎・生殖副腎 zonation の観点からも大変，興味深い．なお，移腺細胞から発生し，後に副腎原基と性腺原基に分離する．

植副腎細胞は多くの場合，腎皮膜下に移植され良好な副この副腎原基は胎児副腎へと分化する．一方，未分化性腎組織再生を示しているが，コラーゲンゲルを使用すれ腺は以下の性決定機構に従い，精巣，卵巣へと分化する．

ば皮下への移植も可能であるという．また，副腎細胞あ

ヒトの性決定は一般に性決定因子である SRY（sex−de-るいは組織の自己移植では神経支配はないものと考えらY）をもつ Y 染色体の存在の有無にれてきたが，実際には神経の reinnervation が起こってよって決定される．SRY は下流の SF―１（steroidogenic

おり，ステロイド産生能の回復度と相関するとの報告がfactor―１；Ad４―binding protein, Ad４BP とも呼ばれる）ある［５］．

termining reigionをはじめとするいくつかの遺伝子群の発現誘導により精巣形成を促し，最終的に男性の表現型を形成する．一方，例外はあるが SRY をもたない個人は未分化性腺が精巣ES 細胞からのステロイド産生細胞の再生ES（embryonic stem）細胞に SF―１を恒常的に発現さに分化できずに， 女性の表現型を呈する． SF―１は当初，せることにより cAMP 及びレチノイン酸依存性に P４５０

ステロイド合成酵素の普遍的転写調節因子として同定さscc が誘導され，progesterone が産生されることが報告れたが，その遺伝子破壊マウスでは副腎，性腺の無形成されている［６］．しかしながら，そのステロイド産生と下垂体ゴナドトロフの LH―β，FSH―βの発現欠如を認は progesterone のみに留まり，またミトコンドリア外めることから，視床下部−下垂体−副腎・性腺系の発生，膜透過性外来コレステロール基質の添加を必要としたこ

分化の必須因子と考えられている［１，２］．重要なこととから，de novo のステロイド合成ではなかった．しかに SF―１は，上記性分化カスケード全体の流れをコントしながら，この結果は SF―１がステロイド産生細胞へのロールするマスターレギュレーターとして作用してい分化にきわめて重要であることを示す．

３，Fgf ９，Dhh，る．Wnt４，Cited ２，PBX―１，M３
Gata４などの諸因子はその遺伝子改変マウスで種々の性間葉系幹細胞からのステロイド産生細胞の再生分化障害を認めることから，副腎や性腺の発達に関与す

近年，骨髄細胞は造血系・間葉系細胞群への再生能をる因子と考えられているが，ヒトにおける意義は明確で有することが示されているが，ステロイド産生細胞へのはない［１，２］．

分化再生については明らかではなかった．われわれは，副腎クローン化細胞からの副腎再生の試み

ウシ SF―１をもつアデノウイルス（Adx―SF―１）を作製し，マウス長期培養骨髄細胞へ感染させたところ，多様なスウシ副腎皮質細胞のあるクローン化細胞を重症複合免テロイドが産生されることが明らかになった［７］．Adx

疫不全マウスに移植したところ副腎形成を認め，短期で―bSF―１感染骨髄細胞は progesterone，deoxycorticoster-はあるが副腎摘出後の副腎機能を代償し得たことが報告

１―deone，corticosterone，１７α―hydroxyprogesterone，１

されている［３，４］．多分化能を秘めた副腎幹細胞が副oxycortisol，dehydroepiandrosterone，∆４―androstenedi-

日本生殖内分泌学会雑誌（2009）14 : 51-53

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TOPICS

自家細胞移植療法

副腎皮質細胞骨髄 or 脂肪組織由来

間葉系幹細胞ACTH or LH
反応性
ステロイド

SF-1
導入産生細胞

副腎皮質機能不全症

自己免疫疾患?
ACTH
receptor

LH
receptor

ACTH

男子性腺機能不全症?

卵巣機能不全症

LH

骨粗鬆症

性腺細胞
図１

再生ステロイド産生細胞の将来展望

one および testosterone を産生したが，コントロールの―１導入間葉系細胞が混合型ステロイド産生プロフィール

Adx―LacZ 感染細胞ではステロイド産生を認めなかっを示す点は，ステロイド産生細胞分化の観点からも興味た．上記ステロイド産生細胞では，StAR，P４５０scc，３β深い．われわれはまた，同一個体マウスの脂肪組織と骨―HSD，
P４５０c１１，
P４５０c１７および１７β―HSD type ３のmRNA髄組織からそれぞれ間葉系幹細胞を調整し，SF―１遺伝発現を認めた．ACTH 受容体はコントロール細胞でもす子を導入したところ，脂肪由来間葉系細胞においても骨でに発現していたことから，ACTH 反応性を検討したと髄由来同様，ステロイド産生能を認めた［１０］．一般にころ，ACTH は Adx―bSF―１感染骨髄細胞のステロイド脂肪組織は骨髄に較べ，その採取が比較的容易であるた産生を用量依存性に増加させ，同時に関連ステロイド酵め，自家細胞移植としての間葉系幹細胞の供給源として素の発現も誘導した．このことは，この細胞が生体内では，将来より有望ともいえる．ステロイド産生細胞への生理的 ACTH の調節下にステロイドを産生する可能性分化能を示した両細胞系の表面マーカーには差異を認めを示唆している．Adx―bSF―１感染による骨髄細胞のステなかった．大変興味深いことに，SF―１遺伝子発現効率

ロイド産生能は，少なくとも１１２日間続いた．アデノウ

を上げていくと，骨髄由来間葉系細胞は副腎系ステロイ

イルスの半減期の短さを考慮すると予想外の長期産生能

ドよりも性腺系ステロイド産生性が強く，一方，脂肪由であったが，内因性 SF―１の発現を確認することができ

来間葉系細胞はその逆のパターンを呈し，同じ間葉系幹なかった．SF―１はステロイド産生の開始には必要であ細胞でも由来組織によってステロイド産生 lineage が異るが，維持にはそれほど重要でない可能性も考えられる．

なることが示された［１０］．上記所見は副腎あるいは性われわれが示したマウス骨髄細胞でのステロイド産生腺特異的細胞形質を獲得するためのスイッチング機構のは，副腎と性腺のステロイド産生パターンが混合した特１つとして， SF―１発現量が関与する可能性を示唆する．

異なプロフィールを示した．このような混合型のステロ

事実，SF―１遺伝子破壊マウスのヘテロ型では副腎低形イド産生プロフィールはヒト骨髄間葉系幹細胞に SF―１成を認めるのに対し，性腺サイズは影響を受けない事実を導入した場合にも再現されたが，ヒトではマウスの細や SF―１遺伝子破壊マウスの SF―１過剰発現マウスによる胞と異なり，SF―１による ACTH 受容体，LH 受容体の顕レスキュー実験の成績［１１］から副腎形成には性腺形成著な発現誘導とより明確な ACT，LH（hCG）に対するに較べて相対的に多量の SF―１の発現を必要とする可能ステロイド産生の反応性を認めた［８］．SF―１発現をマー性が示唆されている．しかしながら，ヒト SF―１異常症

カーとした研究によれば，胎児の未分化副腎皮質と性腺（ヘテロ型変異）では副腎機能はむしろ正常で，性腺系は副腎・性腺共通原基を起原とする［９］ことから，SFの障害の方が強く出る表現型が多く［１２］，副腎と性腺52

日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.14 2009

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形成における SF―１の遺伝子効果はマウスとヒトで必ずしも同一ではないことも銘記しておく必要がある．

おわりにわれわれが示した SF―１誘導性ステロイド産生骨髄細胞モデルは，自家細胞移植が可能で，倫理的問題も少ない点からステロイド産生不全症に対する新たな治療法の可能性を提供する（図１）．一方，外因性の遺伝子導入なしで，このようなステロイド産生細胞の創出が可能になれば，より理想的である．われわれはマウス骨髄間葉００系細胞に脱メチル化処理をすることにより，SF―１が５倍にも誘導されることを確認したが，副腎 Y１細胞の発現量には遠く及ばず，ステロイド産生細胞の誘導には至らなかった［１３］．今後，SF―１遺伝子の誘導因子の探索も有望と思われる．

引用文献
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１０．Gondo S, Okabe T, Tanaka T, Morinaga H, Nomura M,Takayanagi R, Nawata H, Yanase T（２００８）Adipose tissuederived and bone marrow-derived mesenchymal cells develop into different lineage of steroidogenic cells byforced expression of steroidogenic factor １．Endocrinology
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１３．Shirohzu H, Okabe T, Gondo S, Tanaka T, Ohe K, Morinaga H, Kawate H, Nomura M, Takayanagi R, Nawata H,Yanase T（２００８）Methylation of a conserved intronic CpG
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