ト ピ ック ス

Necdin による GnRH ニューロンの発達制御
大阪大学蛋白質研究所

吉川 和明!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

KAL１や FGFR１などが報告されている［４］．

はじめに

Necdin は神経前駆細胞から分化した直後の分裂終了

Necdin は，ニューロンの分化促進と生存維持に働くニューロンに発現している［５］．発生初期には，嗅上多機能性蛋白質である［１，２］．ヒト Necdin 遺伝子（NDN）

皮内および鼻部と前脳の間に存在する細胞に強い発現が２領域に存在し，ゲノムインプリン
は染色体１５q１
１―q１みられる（図１）．Necdin 発現細胞は，分化直後およびティングによって父性染色体のみから発現している．こ

前脳に向かって移動中の GnRH ニューロンに一致する．の領域が父由来染色体で欠損すると神経発達異常症であGnRH ニューロンの in vitro での解析には，SV４０ large

るプラダー・ウィリー症候群（Prader-Willisyndrome,T 抗原を GnRH 遺伝子プロモーターの制御下で発現さPWS）が発症する．PWS は，過食による肥満，低身長，せた GnRH ニューロン由来の株化細胞が用いられる．

性腺発達異常を主症状とする．また，PWS では成長ホ

これらの株化細胞の中で，GnRH を分泌する成熟型 GTルモンや性腺刺激ホルモンの分泌不全がみられる．これ

１細１―７細胞は Necdin を発現しているが，未成熟型 GN１らの症状は，視床下部ニューロンの発達異常に基づくも胞では Necdin の発現が認められない［６］．このことのと推定されている．

は，GnRH ニューロンの成熟過程に Necdin が関与する

Necdin が PWS の病因に関わる可能性を検討するため，父性 Necdin 遺伝子（Ndn）変異マウスを用いた研究が行われている．これらのモデルマウスでの解析の結果，Necdin は性腺刺激ホルモン放出ホルモン（gonadotro-ことを示唆する．

NSCL-Necdin-Msx/Dlx 経 路 に よ る GnRH ニ ュ ー ロンの発達

hor-性機能の発達に重要な働きをする転写因子として

mone-releasing hormone, LH―RH）を分泌するニューロ

NSCL―１（別名 Nhlh１，Hen１）と NSCL―２（別名 Nhlh

ンの分化や移動に関与していることが明らかになってき２，Hen２）が 知 ら れ て い る．NSCL―２（Nhlh２）変た．ここでは，Necdin と GnRH ニューロンの発達の関異マウスでは，性腺発達障害によって不妊になるが，成連についての話題を紹介する．

長後の視床下部で GnRH ニューロン数の減少がみられ

pin-releasing

hormone,GnRH；別 名 luteinizing

GnRH ニューロンでの Necdin の発現
GnRH は１０アミノ酸残基からなるペプチドで，視床下終脳胞部のニューロンで産生され，下垂体前葉での性腺刺激ホルモンの合成と放出を刺激する．GnRH ニューロンは，発生初期に嗅上皮から発生し，鼻部と前脳部の境界にある篩板を通過して，視床下部に到達する．移動を終えた
GnRH ニューロンは正中隆起に軸索を伸ばし，その神経終末から下垂体門脈に GnRH をパルス状に 放 出 す る

嗅上皮

［３］．

鼻窩

GnRH ニューロンの分化と移動の異常による性腺刺激ホルモンの分泌異常は，低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（hypogonadotropic hypogonadism, HH）の原因の１つであり，HH が無嗅覚症と合併した場合はカルマン症候群（Kallmann syndrome, KS）として知られている．
GnRH ニューロンの移動に関わる KS 関連遺伝子として

図１

マウス胎児における Necdin の発現
マウス胎生１
１．
５日の鼻部と前脳領域の Necdin mRNA を in situ
ハイブリッド組織化学法によって検出した．Necdin mRNA を発現している細胞（矢頭）は，GnRH ニューロンと推定される（高城啓一，吉川和明：未発表）．

日本生殖内分泌学会雑誌（2009）14 : 41-43

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TOPICS

NSCL

Necdin 遺伝子変異マウスにおける GnRH ニューロ

Necdinンの異常E box

PWS のモデル系として，数系統の父性 Ndn 変異マウ

Necdin
MAGED1

Msx

Msx

Necdinス（Ndn KO マウス）が樹立されている．Ndn KO マ

MAGED1ウス（近交系 C５７BL／６）のほとんどは新生児期致死に

Dlx
GnRH

GnRH

GnRH

CAATTAきない．しかし，Ndn
GnRH

図２なるため，成長後の生殖能力や性行動を調べることはで

Necdin を介する GnRH 遺伝子の発現機構
Necdin 遺 伝 子 の 発 現 は 転 写 因 子 NSCL に よ っ て 促 進 さ れ る．
Necdin は，MAGED１を介して Msx および Dlx と複合体を形成し，GnRH 遺伝子の発現を活性化する（本文参照）．

KO マウスのうち，新生児期を生き延びた個体では，成長後に視床下部 GnRH ニューロン数の減少が認められる［１１］．Ndn KO マウスの胎児では，視床下部への GnRH ニューロンの移動遅延と細胞数減少が認められる［６］．また，GnRH ニューロンの正中隆起への軸索投射も著しく減少しているため，GnRH ニューロンの機能不全が推定される．

る［７］． 一方， NSCL―１／NSCL―２二重変異マウスは，NSCL は GnRH ニューロンだけでなく，視床下部のエ新生児致死になるが，胎児の視床下部では GnRH ニュー

ネルギー代謝や食欲に関する神経核の発達にも関わるこロン数の減少がみられる［７］．また，これらのマウスとが示されている［１２］．したがって，NSCL によっての視床下部では，Necdin mRNA の発現量が著しく減少

転写制御を受ける Necdin は，GnRH ニューロン以外にしている．したがって，NSCL は，Necdin の発現を増もエネルギー代謝や食欲制御に関与する視床下部ニュー加させることによって，GnRH ニューロンの分化を促進ロンの発達に関与している可能性もある．

する可能性がある．
Necdin が，GnRH 遺伝子の転写を促進する機構も明らかになってきた（図２）．NSCL は Necdin 遺伝子の５

おわりに最近の Ndn

KO マウスを用いた研究で，Necdin が上流領域に存在する配列（E−box）に結合して Necdin

GnRH ニューロンの分化や移動に重要な働きをすることの発現を 増 強 す る［７］
．NSCL に よ っ て 誘 導 さ れ たが示された．PWS 領域には NDN 以外にもインプリンNecdin は，同じ MAGE ファミリーに属する MAGED１

トを受ける複数の遺伝子があり，それらの遺伝子が協調を介してホメオドメイン転写因子である Msx と Dlx と的に働いて，GnRH ニューロンの発達を促す可能性もあ結合し，Msx の転写抑制作用に拮抗し，Dlx の転写活性る．しかし，単独遺伝子の欠損によって GnRH ニュー化作用を増強する ［８，９］．Msx および Dlx は，GnRH

ロンに異常を起こすことが報告されているものは，現在遺伝子の発現にも関与している［１０］．GnRH 遺伝子ののところ Necdin だけである．したがって，GnRH ニュー制御領域には４個のホメオドメイン結合配列（CAATTA）ロンの分化や移動には Necdin の寄与が大きいものと予が存在し，Msx は抑制的に，Dlx は促進的に働く．また，想される．一方，実際に PWS にみられる HH に Necdin

GnRH ニューロンの移動に関しても Msx は抑制的，Dlxが関与しているかについては現時点では不明である．今は促進的に作用する．未分化状態の GnRH ニューロン

後，HH あるいは GnRH 異常がある症例で Necdin 遺伝を反映する GN１１細胞において，Necdin は Msx の GnRH

子 の 変 異 が み つ か る と，GnRH ニ ュ ー ロ ン 発 達 へ の遺伝子転写抑制作用に拮抗する［６］．また，分化状態

Necdin の関与がより明確になるものと期待される．の GnRH ニューロンを反映する GT１―７細胞に発現している内在性 Necdin を低下させると，GnRH 遺伝子の発謝辞現が抑えられる．
したがって，GnRH ニューロンにおい本稿の執筆を薦めていただいた国立成育医療センター緒方勤先生に深謝いたします．また，Necdin に関する研究に協力いただいた共同研究者に感謝します．て，Necdin は Msx/Dlx を介して GnRH 遺伝子の発現やGnRH ニューロンの移動を制御するものと推定される．

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日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.14 2009

TOPICS

引用文献
１．Kuwako K, Hosokawa A, Nishimura I, Uetsuki T, Yamada
M, Nada S, Okada M, Yoshikawa K（２００５）Disruption of
the paternal necdin gene diminishes TrkA signaling forsensory neuron survival. J Neurosci ２５，７０９０７- ０９９．
２．Hasegawa K, Yoshikawa K（２００８）Necdin regulates p５３acetylation via Sirtuin１ to modulate DNA damage response in cortical neurons. J Neurosci ２８，８７７２８- ７８４．
３．Cariboni A, Maggi R, Parnavelas JG（２００７）From nose tofertility : the long migratory journey of gonadotropinreleasing hormone neurons. Trends Neurosci ３０，６３８６- ４４．
４．Kim HG, Bhagavath B, Layman LC（２００８）Clinical manifestations of impaired GnRH neuron development andfunction. Neurosignals １６，１６５１-８
２．
５．Uetsuki T, Takagi K, Sugiura H, Yoshikawa K （１９９６）
Structure and expression of the mouse necdin gene. Identification of a postmitotic neuron-restrictive core promoter.
J Biol Chem ２７１，９１８９-２
４．
６．Miller NL, Wevrick R, Mellon PL （２００９） Necdin, aPrader-Willi
syndrome
candidategene,regulates
gonadotropin-releasing hormone neurons during development. Hum Mol Genet １８，２４８２-６０．
７．Kruger M, Ruschke K, Braun T （２００４） NSCL-１ andNSCL-２ synergistically determine the fate of GnRH-１
neurons and control necdin gene expression. EMBO J
２３，４３５３４- ３６４．
８．Kuwajima T, Taniura H, Nishimura I, Yoshikawa K（２００４）
Necdin interacts with the Msx２ homeodomain protein
via MAGE-D１ to promote myogenic differentiation of C２C１２ cells. J Biol Chem ２７９，４０４８４４-０４９３．
９．Kuwajima T, Nishimura I, Yoshikawa K （２００６） Necdin
promotes GABAergic neuron differentiation in cooperation
with Dlx homeodomain proteins. J Neurosci ２６，５３８３５- ３９２．
１０．Givens ML, Rave-Harel N, Goonewardena VD, Kurotani R,Berdy SE, Swan CH, Rubenstein JL, Robert B, Mellon PL（２００５）Developmental regulation of gonadotropin-releasing
hormone gene expression by the MSX and DLX homeodomain protein families. J Biol Chem ２８０，１９１５６１- ９１６５．
１１．Muscatelli F, Abrous DN, Massacrier A, Boccaccio I, Le
Moal M, Cau P, Cremer H （２０００） Disruption of themouse Necdin gene results in hypothalamic and behavioral alterations reminiscent of the human Prader-Willi
syndrome. Hum Mol Genet ９，３１０１３-１
１０．
１２．Vella KR, Burnside AS, Brennan KM, Good DJ（２００７）Expression of the hypothalamic transcription factor Nhlh２ isdependent on energy availability. J Neuroendocrinol １９，４９９５-１０．

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