REVIEW

遺伝子重複による獲得免疫と真胎生の共進化早川 智
日本大学医学部病態病理学系微生物学分野

で，特定の遺伝子を重複させてきたこと．重複した遺伝

遺伝子重複による進化

子が変異して新たな機能が加わったときに新たな形質が西洋音楽には「主題と変奏」という形式がある．数小出現するという「遺伝子重複による進化」説を提唱した．

節の主題やコード進行を繰り返しながらこれにさまざま

進化というと，ダーウィンだが生物が代を重ねるたびにな変奏を加えてゆく．バッハの長大なシャコンヌやパッ変化してゆくこと（進化）はすでにアリストテレスの時サカリア，比較的親しみやすいロンドやベルガマスカな代から知られていた．重要なのはどの舞曲も同様である．最初に聞いた音の流れが記憶にズ・ダーウィンが，マルサスの人口論やスペンサーの「社残るため，楽曲自体が長くなっても飽きることがない．

会静論」の影響を受け，「進化の原動力としての自然選逆に次に何が出てくるかわからない現代音楽は一部のマ択の重要性」を思いついたことである．この事実は東南

ニア以外にはあまり人気がないし，未開の民の雨乞い歌

アジアで昆虫採集請負をしていた民間のウォレスが独立のようにあまりに単調なものは眠気を誘う．人間の脳はして同時期に発見しており，手紙をもらったダーウィン

ある程度の繰り返しの上の変化を愛するようにできていは共著での発表を提案した．一介の昆虫採集業者に比べるのだろう．遺伝子の本質が有意味あるいは無意味な配てダーウィンの名ははるかに有名であり，このアイデア

列の繰り返しからなっていることを無意識のうちに認識は一般には「ダーウィニズム」と呼ばれている．しかし，しているのかもしれない．

「自然選択は無慈悲な検事であ大野は同書の中で語る ）．

遺伝子の本体が DNA であり，これが AGCT つのヌ年代にチャールり，遺伝子重複は新たな発明の母である」「農業生産の年代であ余剰から文明が生じたように，重複した遺伝子から新たる．その前から，遺伝子の座である染色体には同じバンな機能がうまれる」，イムノグロブリンやサイトカインドの繰り返しが見られることが指摘されていた．筆者のとその受容体など免疫にかかわる一連の遺伝子やよく似恩師である故大野乾博士は，クレオチドで記されることがわかったのは年代に遺伝子の機能はた配列が同じ染色体に続けて乗っている．さらに共通すコピーで十分なので，余分なコピーは冗長であると推る遺伝子が続けて乗っている染色体があり，遺伝子配列論した．冗長な重複遺伝子が集団内のドリフトによってを見ているとどこかで見たようなデジャビュー現象に襲固定されると，元のコピーはその機能を維持し，新しいわれる．大野は言う，「脊椎動物は無脊椎動物から，）回コピーは負の選択から解放される ．その結果，新しい全遺伝子の重複を行い，コピーは機能喪失変異の蓄積によって失われるか偽遺伝

脊椎動物では子化する可能性がある一方，新たな変異を蓄積すること子が脊椎動物ではで，新しい機能を獲得する可能性があることを示唆した．

伝子は淘汰がどのようにしてもとの遺伝子と新しいコピーを区

生体の機能に重要であればあるほど，機能を損なうよう別するのか，どちらのコピーが新しい機能を獲得できるな変異が生じると致命的になる．しかし大野は続ける，のかはいまだに不明であるが，進化における新たな形質「重複した遺伝子があれば，元の遺伝子の機能を生かしの獲得のメカニズムを遺伝子重複に求めるというアプながら新たな機能を獲得することも可能である」，もち）倍体になった．そのために無セットしかなかったホメオボックス遺伝セット持つことになる」，

つの遺つのタンパク質をコードする．このタンパクがローチは画期的なものであった ．現代のような遺伝子ろん，重複した遺伝子が新たな機能を獲得する可能性は解析技術が発達する前に，大野はタンパクの電気泳動やきわめて低く，大部分は無意味な突然変異を重ねて機能組織染色などの古典的手法を用いて生物が進化する過程を失ってゆく．大野はこれをジャンク DNA と命名した．
現在ではヒトのゲノムで意味のある配列は全体の数％に連絡先：早川 智
日本大学医学部病態病理学系微生物学分野〒 ―東京都板橋区大谷口上町 ―E-mail：hayakawa.satoshi@nihon-u.ac.jp

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日本生殖内分泌学会雑誌（2022）27 : 4-9

過ぎず，大部分はジャンク DNA であることが判明した．
もっとも，その起源は必ずしも重複 DNA だけではなく，太古の昔に組み込まれたレトロウイルス由来のものらし遺伝子重複による獲得免疫と真胎生の共進化

図

年代の City of Hope 研究所と大野乾博士

い．高等な生物は全て複数の遺伝子セットを持っている

宮内で卵殻のある胎児が成長し，ある程度の大きさになことから遺伝子の重複が，生物における複雑性の創出にると卵殻からでて子宮内で成長する卵胎生である（ラブ関与していることは間違いない．われわれ霊長類でも遺カ，テンジクザメなど）．卵殻が形成されず，子宮内に伝子重複が種分化や多様性の創出に関わっているがさら胎児の数だけ隔壁がみられるもの（ツノザメ，エイラク）に生活様式や寿命，疾患感受性に関与する ．実際，ヒ）ブカ，ホシザメなど），最初に下降した胎児が次に排卵トでも，パーキンソン病など感受性に関わることや ，される卵を子宮内で食するもの（胃卵黄；Oophagy，オ糖代謝に関わる適応も関与することが報告されている ）．

オテンジクザメ，ホホジロザメ）そして胎盤が形成される真胎生種である．胎生種の中でもドチザメ，シュモク

胎生の進化

ザメ，メジロザメなどは卵黄も保有しており，妊娠の初期から胎盤が形成されるメジロザメなどがもっとも進化

卵巣や雌性生殖管内で胎児を育てる胎生は海綿動物かした形態と考えられている．サメの胎盤は胎児の持ってら脊椎動物に至る主要な門のほとんどすべてに胎生種がいる卵黄囊壁に形成された襞と母体子宮壁の襞が互いにみられる．脊椎動物では軟骨魚，硬骨魚，爬虫類，ほと指状に発育し，広範な結合面を形成する．子宮内壁は妊

んどの哺乳類で胎盤形成が認められる真胎生種が確認さ娠初期には重層立方上皮に覆われるがやがて菲薄化し，れるが，無顎類（ヤツメウナギ，ヌタウナギ）と鳥類に母子双方毛細血管網がうすい扁平上皮を介して相対するは胎生種はいない．両生類においては卵胎生種があるが，上皮絨毛胎盤を形成する ， ）．胎生種では卵生種や卵胎胎盤形成をみるものは稀である．軟骨魚類や爬虫類では生よりも一腹あたりの仔数が少ない．ここで問題となる近縁種でも卵生のものと胎生のものがあり，系統的理由のは軟骨魚類ですでに進化している獲得免疫系との兼ねよりも適応的進化と考えられている．爬虫類では高地や合いである．すなわち，免疫系の発達した脊椎動物で母寒冷地において胎生種が多いことから，妊娠によって運体内に同種異個体（正確には半自己）の生着を達成する

動能力が低下した母体が捕食されるリスクよりも気候変には免疫学的寛容が成立する必要がある．

動の激しい外界に産卵して凍結するリスクを避ける利益が大きいと考えられている ）．魚類において水中に産卵

獲得免疫系の起源する種は一個体あたり数百万個から千万個の放卵を行う（鱈子や数の子を思い出していただきたい）に対し，岩感染性微生物等異物に対する自然免疫応答は無脊椎動や海藻に付着卵を産む種では数万個さらに保育種では数物からみられるが，脊椎動物は獲得免疫系を備えている．

百個，胎生種では数個まで減少する．典型的な r 戦略か獲得免疫系は内なる自己を認識することで，今まで遭遇ら K 戦略への転換である．軟骨魚綱の中で，サメにはしたことのない抗原を非自己と認識する一方，免疫学的卵生のものと，胎生のものが知られる．後者も多くは子記憶によって，一度罹った感染症には速やかに対応する．

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図

ツマジロザメ胎盤

脊椎動物の中でも軟骨魚類から哺乳類までの有顎類で落膜組織は形成されず，脱落膜免疫細胞の浸潤もない．

は，リンパ球がつくるイムノグロブリン（Ig）型の抗原

したがって胎生無脊椎動物においては胎児胎盤に対する受容体（抗体および T 細胞受容体）が獲得免疫系の中母体の免疫学的応答は正負ともに生じていないと考えて心となる．これらにおいて，多様性をうみだすのは VDJよい．母体の胎児胎盤との allogeneic 関係を最初に指摘

遺伝子セグメントの組み換えである．一方，無顎類では，した英国の免疫学者 Peter

Medawar 卿は年，免疫variable lymphocyte receptor（VLR）という全く異なっ学的拒絶を受けない現象を説明するため，有名なた種類の抗原受容体が用いられている．VLR は，複数仮説を提唱した ）．すなわち，a）子宮内は免疫学的にの leucine-rich repeat（LRR）を含み，それぞれの分子特異な場所であり拒絶を受けない．b）胎児・胎盤は抗は LRR の数と配列において多様性を示す．再編成前の原性が未熟である．c）胎児・胎盤は解剖学的に母体と定常領域（C）遺伝子座には LRR は認められず，周辺完全に分離されている．d）妊娠母体の免疫能の低下，にある多数の LRR 遺伝子セグメントのうち，数個のセである．後年，これらの仮説は全て否定されたが，生殖グメントが選択されて持ち寄られ，機能型遺伝子を形成免疫学の方向性を決定するものであったことは間違いなするという，V（D）J 組み換えとは異なる遺伝子再編

い．Medawar は母体と胎児の間にきわめて少量の血球）つの成機構により多様性を創出している ．すなわち，脊椎成分の相互移行があるとしても，実際のところ，母体免動物では回独立して獲得免疫系が発達した訳である．

疫系に直接さらされるのは胎盤表面の絨毛細胞，あるい

イムノグロブリンやサイトカインのレセプターには類似は絨毛外栄養膜細胞であり，その表面抗原が重要である

した遺伝子セグメントが見つかる．これこそが遺伝子重こと，さらに抗腫瘍ワクチンの開発のターゲットとして複機構の賜物である．

胎児癌共通抗原の可能性を論じているが ），当時はこれを実証することは困難であった ）．近年の生殖免疫学の胎児胎盤が拒絶を免れるシステム，Indoleamine
進歩により，非古典的 MHC（HLA―G, E），―dioxygenase（IDO）によるトリプトファン枯渇と有性生殖を行う生物で偶発的な単為発生以外では子宮細胞傷害性 T 細胞の抑制，IL― ，IL― ，VEGF, G―CSF,内あるいは卵巣内に存在する胎児胎盤は異物であり，母TGF―βなど抑制性サイトカインの分泌，プロスタノイ体との関係は allogeneic である．無脊椎動物でも，きわによる T 細胞活性化の抑制，ドの産生，B ―H（PD―L ）めて原始的なグランチ海綿 ），昆虫であるハサミムシ目

Th 優位の免疫応答，そして CD ＋ CDの一部（Hemimerus sp））やゴキブリ目の一種（Diploptera

性 T 細胞などが拒絶片の移植制御に関わることが明ら＋FOXP ＋制御punctata）には胎盤組織が形成される．中胚葉性の免疫かになった．特に制御性 T 細胞は CD と CD （IL― 受細胞を持たない海綿ではもとより，NK 細胞やマクロ容体β鎖）陽性の T 細胞は特異な免疫調節活性を有するファージに類する自然免疫細胞がある昆虫においても脱ことが知られている．アロ免疫応答や自己免疫反応の調6

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遺伝子重複による獲得免疫と真胎生の共進化

節のみならず，マウス，ヒトともに妊娠免疫の成立にも重要な役割を果たしている― ）癌免疫においても，制御億年前のカンブリアの大爆発の頃にできあがったシステムと考えられているが，その背景には回の全遺伝子性 T 細胞の増加や活性化が重要な役割を果たしている重複が関与している．一方，胎生自体はそれ以前からあっこと ），就中，進行胃癌では腫瘍内リンパ球の大部分がたシステムであるが，獲得免疫系を発達させた脊椎動物

制御性 T 細胞に置き換わり，負のシグナルとなること

では胎児胎盤を免疫学的拒絶から守るための抑制性免疫が明らかになった．妊娠中の制御性 T 細胞は妊娠中期を発達させる必要があった．胎盤側でも，拒絶を免れるに最大数に達するが，その増加に関わる機序のようなシステムを進化させる必要があり，これにはつとしてエストロゲンや胎盤由来のケモカインの関与が想定されている， ）．これらの機構の多くは癌免疫でも重要な回の全遺伝子重複により生じた余剰遺伝子がリソースとなったと考えられる ）．無顎類では現生種でも化石種で役割を果たしており，近年注目されるチェックポイントも胎生のものはないことから，療法はこれらの寛容にかかわるシグナルを抗体医薬や分得免疫を形成するには十分であっても胎生の進化には不回目のゲノム重複は獲子標的薬で阻害するものである ， ）．

十分だったのであろう．

回目の重複を経たサメにおいて突然といってよいほど完成した脊椎動物型の胎盤がみ

脊椎動物の進化と全ゲノム重複られることから，無顎類と軟骨魚類のゲノム比較により真胎生の確立に必要な遺伝子群が同定できる可能性があ

生物種が進化するうえで，特定の遺伝子領域が重複する．数個の遺伝子にわれわれは注目しているが現時点でることは稀ではない．重複した遺伝子は多くの場合，先は確定するには至っていない．真胎生自体は発達した半に述べたように機能を喪失して偽遺伝子となることが多自己を許容するため，無脊椎動物から存在したとしても，いが，稀に新たな機能を獲得することがある．これこそ一旦獲得免疫系を進化させたわれわれの祖先は軟骨魚類が大野が提唱した「遺伝子重複による進化」の原理であの時代にこれを矛盾なく受け入れるために種内共進化とり，自然選択は既に存在する形質の中からより適応度がして抑制性の免疫系を発明せざるを得なかった．これは高いものを選ぶのに過ぎない．さらに，個体を形成する同時に悪性腫瘍や宿主細胞内寄生性の病原体に感染するすべての遺伝子（ゲノム）が重複（倍数体化）することリスクをうむ．高等な脊椎動物ほど悪性腫瘍に罹患するがある．進化の過程でわれわれの先祖は過去に頻度が高くなる背景には，より発達した胎児胎盤を許容回の全ゲノム重複を経験したと考えられている．この事実は，するための抑制性免疫系が発達することとの tradeoff）クラスターを形成する Homeobox などの遺伝子群が無クラミジアや HIV,になっている可能性がある ．さらに，

脊椎動物ではHSV，HPV など多くの性感染症は比較的弱毒性で宿主セットしかないのに対し，両生類や爬虫セットを有することか種の粘膜接触に依存的する感染様式をとるが，これも体ら容易に推測できる．ではどの段階で遺伝子重複が生じ内受精と真胎生という高等脊椎動物で主流となった生殖たのであろうか．近年，無脊椎動物の中では高位にある様式に適応した共進化と考えることができるであろう．

類，鳥類哺乳類ではほとんどが脊索動物（ホヤ，ナメクジウオ）に加えて脊椎動物の中で原始的な円口類（無顎類）と軟骨魚類のゲノムが解読終わりにされ，脊索動物から無顎類に進化する時点と無顎類から回全ゲノム重複が生じたこと「常人は他人のアイデアを真似るが，天才は自分自身が明らかとなった ．面白いことに硬骨魚類ではさらにの模倣を繰り返す」，大野の親友だったロシア出身の大もう作家ウラジミール・ナボコフの言葉である．自著やエッ

軟骨魚類が進化する時の）度遺伝子重複が生じたようである．

セイで大野が繰り返し引用しているが，遺伝子も同様で免疫寛容と真胎生の共進化

全くの無から新たな機能を有する遺伝子が創造されることはまずなく，既存の遺伝子に変異が加わって新たな機高等生物が進化の過程で獲得免疫系を手に入れたこと能を獲得する．木村資生が指摘したように，大部分の変は，病原微生物に対処するうえで非常に重要な出来事で

異は中立であり，個体の生存や子孫の増え方（これを繁あったと考えられる．自然免疫では TLR などに認識さ殖成功度という）に何の影響もない．
「重複した遺伝子れる既知の構造を有する異物に対応することしかできながいかに新たな機能を獲得できるのか」，この疑問は三かったのに対し，自己を規定することにより，あらゆる十年前，ポスドクだった筆者が師匠と何度も話し合った

未自己に対応することができるからである．獲得免疫はがどうしても納得できなかった．特に，「免疫系」や「視REVIEW

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早川智΢ϩΩଽ൭Ͷ͕͜ΖK&*‫ؖ‬࿊Ҫఽࢢ&RPS %LRFKHP 3K\VLRO $ 0RO,QWHJU 3K\VLRO  -DQ  
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イルカ胎盤における hCG 様遺伝子の独立進化

覚系」「真胎生」など新たな機能が進化するには，おのおのを構成する分子だけでなくこれらを統合的に制御するシステムがなければならない ）．さらに，重複する元の遺伝子はどこに由来するのか．大野はこの究極の疑問の答えとして，カンブリア紀に遡る数十塩基対の大元祖遺伝子配列があって，その重複により新たな遺伝子が生み出されていった可能性を示唆した．師匠の言う「真の創造はカンブリア紀に一回だけ生じて，あとはその繰り返しと模倣に過ぎない」を言い換えると生命の歴史自体が壮大な主題と変奏ということになる．次世代シークエンサーやメタボローム解析などハイスループット解析が実用化されようとする時期に惜しくも大野先生は世を去られたが，われわれはこういった新たな技術を用いて師の仮説を検証することができる．この小論を亡き恩師へのオマージュとしたい ）．

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