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寺田・他：老年期の精神疾患における器質性病変277

精神科臨床と脳病理―精神科ブレインバンクへの期待―

剖検例を対象として，老年期の精神病性障害における器質性病変を評価する
寺田整司，横田修，竹之下慎太郎，三木知子，山田了士

脳に根拠を有しない精神症状はあり得ない．とすれば，脳を理解せずして，精神症状を理解することは困難である．ただ，ごく最近まで，脳のなかで何が起こっているのかを客観的に示すことは困難であった．しかし，近年，さまざまな機器の進歩革新もあり，本当の意味で脳を理解することが可能な時代が訪れつつある．脳を探索する学問領域のなかでも，神経病理学は，比較的古くから存在し，全体の基盤ともなるべき領域である．「廃墟を観察している」と言われる面があることは否定できないが，「揺るぎない基盤を提供している」という面もある．本年度，日本ブレインバンクが発足し，そのなかでも精神科ブレインバンクには大きな期待が寄せられている．岡山大学の精神科グループには，1920 年代から現在まで，1,000 例を超える剖検例が保管されており，このうち約 800 例では，現代的な国際水準の病理評価が可能である．剖検脳の臨床病名としては，統合失調症は少なくないが，双極性障害は極端に少なく数例を数えるのみである．近年は，慈圭病院，きのこエスポアール病院，南岡山医療センターを中心として症例蓄積が行われており，年に 10 数例の剖検が行われているが，ネットワークを再構築し，剖検数を増やしていくことも重要な課題である．剖検脳の蓄積は，長年にわたる先人の努力の賜物である．人を対象とした神経病理学あるいは生化学的研究を行うにあたって絶対に必要なことは，患者ご本人やご家族への感謝であり，さらには，剖検許可をとった臨床医や剖検した病理医への敬意であろう．本稿では，老年期に精神疾患を呈し，剖検された例を対象とした神経病理学的研究について報告する．高齢者の精神障害を診療するにあたっては，器質性障害や変性疾患に関する知識をある程度は有することが必須である．
＜索引用語：老年精神医学，神経病理学，進行性核上性麻痺，大脳皮質基底核変性症，嗜銀顆粒病＞

は じ め に保管されている．最近の剖検数は，年間 10〜20 例

岡山大学精神科グループでは，1924 年以降，剖程度である．凍結脳の蓄積は 1996 年から開始され検が行われるようになり，現在までに 1,100 例余たが，半球凍結となったのは 2012 年からで現在はりが剖検され，そのうち約 800 例では，国際水準

全例で右半球が凍結保存されている．剖検脳の疾の病理評価が可能である．現在は主に，それぞれ患名をみると．精神疾患では統合失調症が 100 例

性質の異なる 3 つの病院，すなわち慈圭病院（精を超えており，非常に多い一方で，双極性障害は神科病院），きのこエスポアール病院（認知症専門

数例にすぎず，極端に少ない．また，うつ病性障病院），南岡山医療センター（神経内科）から剖検

害も 10 数例にすぎない．双極性障害やうつ病性障脳が蓄積されている．岡山大学精神科で網羅的な害では，長期入院する例が少ないため，剖検対象評価が行われる一方，凍結脳は剖検された病院にとなることが稀であったと思われる．気分障害圏

著者所属：岡山大学大学院医歯薬学総合研究科精神神経病態学

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は，剖検脳の蓄積が難しい領域と考えられる．に共通した遺伝的な危険因子と考えられている．
なお古い文献では，臨床診断例でも病理診断例

Ⅰ．4 リピート・タウオパチーと区別されることなく，PSP または CBD と記載

進行性核上性麻痺（progressive supranuclear

されているが，近年は，臨床診断の場合には，前palsy：PSP），大脳皮質基底核変性症（cortico-者は Richardsonʼs syndrome（RS）あるいは PSP

basal degeneration：CBD），嗜銀顆粒病（argyro-syndrome（PSPS），後者は corticobasal syndrome

philic grain disease：AGD）は，一般の精神科医（CBS）と記載され，病理診断例が PSP またはには必ずしもなじみ深い疾患ではない．そのたCBD とされる．本稿でも臨床診断と病理診断とをめ，PSP，CBD，AGD という 3 疾患を 1 つにまと区別して記載する．

めることには，少し違和感を感じるかもしれな

PSP は 1964 年に Steele, J. C.，Richardson, J.

い．PSP や CBD はパーキンソニズムを呈する疾C.，Olszewski, J.により体軸の固縮，無動，易転患と分類されることが多く，一方，AGD は認知症

倒性，認知障害，垂直方向の核上性眼球運動障害疾患と見なされる場合がほとんどであり，共通点を主徴とし，病理学的には淡蒼球，黒質，視床下に乏しい印象もある．ただ，この 3 疾患には，い核，眼球運動関連核，被蓋，歯状核，下オリーブくつかの共通点がある．具体的には，核などに神経原線維変化を認める一疾患単位とし・4 リピート・タウオパチーであるて報告された24）．典型例は RS（または PSPS）を・病理の併存（PSP と AGD，CBD と AGD）が少呈する．歩行障害で発症し，バランスが悪く，2なくない

年以内に転倒するようになる．また，垂直方向の・遺伝的な危険因子が一部共通している

核上性眼球運動障害，とくに最初は下方への注視・高齢で発症した精神障害との関連が示唆される麻痺が現れる．背景病理が PSP であっても，臨床といった点を挙げることができる．

的には RS 以外の症候を呈する非典型例も非常に

PSP と CBD では，それぞれ特異なグリア病変多い．最近の総説では，RS 以外にも多数の臨床類が出現することが判明しており14），両者が併存す型が挙げられており，非典型 PSP を，皮質障害がることは稀な例外を除けば ほぼない．ただ，両優位なタイプと脳幹障害が優位なタイプに分ける疾患における臨床症候や病変の広がりには，かなことも提唱されている8）．

13）りの重なりがある．一方，PSP と AGD，CBD とCBD は，1968 年に Rebeiz, J. J.らにより corti-AGD については，病理の併存が顕著である．例え

codentatonigral degeneration with neuronalば，PSP 29 例中 21 例（72.4％）で AGD 病理の併achromasia として最初に報告された進行性の神存を認めたとする報告があり ，CBD について経変性疾患である20）．剖検例の蓄積とともに，背は，100％で AGD 病理の併存を認めることが報告

景病理は CBD であっても，その臨床像は非常にされている（35 例全例） ．さらに，当教室の池多彩であることが明らかとなってきた1）．一方，

田らは，PSP あるいは CBD と診断された例を除臨床症候が典型的な CBS であっても，その背景病いた後に，AGD と診断された例を対象として，ご理はさまざまであることもわかってきた1）．本邦

く軽度の PSP 病理あるいは CBD 病理の有無を確でのデータとしては，CBD 病理診断例 67 例（男認した．その結果，AGD の 55％（20 例中 11 例）

性 33 例，女性 34 例）について，平均発症年齢 62.8

で軽度の PSP 病理が，5％（20 例中 1 例）で軽度歳，平均死亡時年齢 69.1 歳，平均罹病期間 7.1 年の CBD 病理が認められていた12）．また，遺伝的となっている2）．CBD の生前臨床診断としては，な危険因子についても，いわゆる H1 ハプロタイ

CBS が 36％，PSPS 25％，アルツハイマー型認知

プは，PSP や CBD だけでなく，AGD についても症（Alzheimerʼs disease dementia：ADD）10％，危険因子であることが報告されておりパーキンソン病/レビー小体型認知症（Parkinsonʼs30）

26）

，3 疾患

7,19）

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disease/dementia with Lewy bodies：PD/DLB）

齢が 65 歳以上の LOSD（11 例）に限ると，AGD7％であり，欧米と同様の傾向を示していた．ま36.4％，LBD 36.4％，中等度の AD 病理 18.2％でた，逆に臨床診断が CBS であった 52 例についてあった．AGD の頻度は，対照群における AGD の剖検診断をみると，CBD 46％，PSP 19％，アル頻度（8.3％）より有意に高頻度であった16）．LOSD

ツハイマー病（Alzheimerʼs disease：AD）9％な

群における AGD 病理の程度は，Saito stageⅠあどとなっており，4 リピート・タウオパチーで全るいはⅡであり，stageⅢ22）の例は認められてお体の 75％を占めていた2）．

らず，軽度から中等度の AGD 病理が，LOSD とAGD は，1987 年に Braak, H.らにより最初に報対応している可能性を示している．

告された疾患である3）．嗜銀顆粒の出現が特徴的

また，国立精神・神経医療研究センターから，であり，主に樹状突起やその分枝に出現するとさ双極性障害患者 11 連続剖検脳を対象として，神経れる ．AGD 病理の出現頻度としては，51 歳以上病理学的所見を検討した研究が報告されていの剖検例 2,661 例中 125 例（4.7％）に認めたとする23）．全例が男性で，死亡時平均年齢は 70 歳．神る報告5）や，65 歳以上の連続剖検例 301 例中 28 例

経病理学的診断は，嗜銀顆粒性認知症が 2 例，（9.3％）で AGD を認め，うち 14 例で認知症を認

AGD 2 例，CBD 1 例，LBD 1 例，低酸素脳症 1めたとする報告 がみられる．本邦からは，連続例，脳梗塞 1 例であった．11 例すべてで，嗜銀顆

190 例（平均年齢 79.7 歳）で，43.2％に認めたと粒が出現していた23）．50 代で亡くなったのは 3 例する報告がある21）．高齢になるほど，出現率が高のみで，2 例は AGD を有し，1 例が Saito stage9）28）

くなるとされており，100 歳以上では 29 例全例でⅡ，1 例が stageⅢであった．残りの 1 例は LBD認めたとする報告もある18）．認知症全体に占めるを有していた（Limbic type）．60 代で亡くなった割合としては，4.9％とする報告27）や 12.5％とする

3 例をみると，全例が AGD を有しており，2 例が報告 がある．

stageⅡ，1 例が stageⅢであった23）．双極性障害

4）の一部で，神経変性疾患の病理が影響を与えていⅡ．老年期の精神障害とる可能性が示唆される内容である．

4 リピート・タウオパチー

さらに，脳梗塞後うつ病を呈し，司法解剖が行老年期の精神障害と 4 リピート・タウオパチー

われた 24 例を調査した報告がある17）．24 例のうとの関連について，最近，本邦からの報告が相次

ち自殺既遂が 11 例，それ以外の死因での司法解剖いでいる．当教室の長尾らは，40 歳以上で発症が 13 例であった．AD 病理や血管病理，生前の血し，少なくとも中期までは認知症を認めていない管障害危険因子には両群間に有意差は認められな

精神病性障害（late onset schizophrenia and delu-かったが，AGD 病理が自殺群では 6 例に，非自殺sional disorders：LOSD）23 剖検例（発症年齢群では 2 例に認められた．また，自殺群でのみ早41〜86 歳，平均発症年齢 63.3±12.9 歳，平均死亡期 PSP 病理が 2 例で認められた．自殺群と非自殺時年齢 75.1±7.5 歳）を対象とし，年齢を調整した群とを比較すると，4 リピート・タウオパチーは，健常対照 71 例（平均死亡時年齢 72.3±6.6 歳）と自殺群で有意に高頻度であった（自殺群 11 例中 8

神経病理学的所見を比較検討した16）．LOSD 群と例，非自殺群 13 例中 2 例）17）．因果関係が証明さ対照群それぞれにおける病理背景は，レビー小体れるわけではないが，興味深い結果である．また，病（Lewy body disease：LBD）26.1〜11.3％，同じグループから，法医学で剖検される例には，AGD 21.7〜8.5％，CBD 4.3〜0％であった．LOSD

予測される以上に PSP 例が多いことも報告され例が，LBD・AGD・CBD のいずれかを有する割ている30）．具体的には，998 剖検例のうち 2.9％に合は対照群より有意に高く，オッズ比 4.44（95％あたる 29 例が PSP 病理診断基準を満たしていた．

信頼区間 1.62〜12.1）であった ．また，発症年

これは 60 歳以上に限ると全体の 4.6％を占めてい16）

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た．29 例のうち，16 例が事故死，11 例が自殺により法医解剖を受けていた．また，臨床的には 14例で認知症，11 例でうつ病，16 例で歩行障害を認めていた30）．
CBD についても，当教室の池田らが，9 例のうち，4 例が精神症候で発症していることを報告している11）．4 例の発症年齢は 41〜81 歳で，最終的な臨床診断は，ピック病 2 例，せん妄を伴う老年期精神病 1 例，統合失調症 1 例であった．

文献1）饗場郁子：Corticobasal syndrome―最近の進歩と今後の課題―．BRAIN and NERVE，64（4）；462 473，
20122）饗場郁子，下畑享良，小野寺理ほか：大脳皮質基底核変性症剖検例における臨床像の解明および臨床診断基準の妥当性検証―多施設共同研究．厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「神経変性疾患領域における基盤的調査研究平成 27 年度総括・分担研究報告書（研究代表者 中島健二）」．2016
3）Braak, H., Braak, E.：Argyrophilic grains：char-Ⅲ．うつ病性障害とレビー小体病
うつ病性障害に関する神経病理学的検討の報告は稀である．少し前の報告であるが，主に 65 歳以降に発症したうつ病性障害の 10 剖検例を対象として，神経病理学的所見を調べた報告がある25）．
NFT〔神経原線維変化（neurofibrillary tangle）〕
Braak stage6）をみると，stageⅤが 1 例，stageⅣが 1 例，stageⅢが 3 例となっていた．また，LBDが 4 例で認められていた25）．
最近，AD のなかに，脳幹にはほとんどレビー小体が認められないにもかかわらず，扁桃核にレビー小体が出現するタイプが存在することが報告されている ．こうした AD では，レビー小体が29）

まったく出現しない AD よりもはるかに，抑うつ症候を呈しやすいことが報告されている15）．高齢者のうつ病を考える際には，LBD の影響を無視することができない．なお，剖検で嗅球についてはacteristic pathology of cerebral cortex in cases of adultonset dementia without Alzheimer changes. Neurosci
Lett, 76（1）；124 127, 1987
4）Braak, H., Braak, E.：Cortical and subcorticalargyrophilic grains characterize a disease associated withadult onset dementia. Neuropathol Appl Neurobiol, 15（1）；13 26, 1989
5）Braak, H., Braak, E.：Argyrophilic grain disease：frequency of occurrence in different age categories
and neuropathological diagnostic criteria. J Neural
Transm, 105（8 9）；801 819, 1998
6）Braak, H., Braak, E.：Neuropathological stageingof Alzheimer related changes. Acta Neuropathol, 82；
239 259, 1991
7）Conrad, C., Vianna, C., Schultz, C., et al.：Molecular evolution and genetics of the Saitohin gene and tau
haplotype in Alzheimerʼs disease and argyrophilic graindisease. J Neurochem, 89（1）；179 188, 20048）Dickson, D. W., Ahmed, Z., Algom, A. A., et al.：

調べられていない場合が多いが，レビー小体は最Neuropathology of variants of progressive supranuclear

初に嗅球に出現し，それが扁桃核に広がっていく

palsy. Curr Opin Neurol, 23（4）；394 400, 2010との指摘もあり10），疾患の進行経路を考えるうえでは非常に興味深い．
お わ り に高齢者の精神疾患を診療する際には，神経変性疾患の影響を常に考えておく必要がある．老年期の精神疾患を理解し，優れた治療法を開発していくためにも，剖検例の蓄積が，今後ますます必要とされている．

9）Ferrer, I., Santpere, G., van Leeuwen, F. W.：
Argyrophilic grain disease. Brain, 131（Pt 6）；1416 1432,
200810）Hubbard, P. S., Esiri, M. M., Reading, M., et al.：Alpha synuclein pathology in the olfactory pathways ofdementia patients. J Anat, 211（1）；117 124, 200711）Ikeda, C., Yokota, O., Nagao, S., et al.：Corticobasal degeneration initially developing motor versus nonmotor symptoms：a comparative clinicopathologicalstudy. Psychogeriatrics, 14（3）；152 164, 201412）Ikeda, C., Yokota, O., Nagao, S., et al.：The rela-

なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

tionship between development of neuronal and astrocytic

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寺田・他：老年期の精神疾患における器質性病変281

tau pathologies in subcortical nuclei and progression of22）Saito, Y., Ruberu, N. N., Sawabe, M., et al.：Stag-argyrophilic grain disease. Brain Pathol, 26（4）；488 505,

ing of argyrophilic grains：an age associated tauopathy.

2016

J Neuropathol Exp Neurol, 63；911 918, 2004
13）Katsuse, O., Iseki, E., Arai, T., et al.：4 repeat23）Shioya, A., Saito, Y., Arima, K., et al.：Neurode-tauopathy sharing pathological and biochemical featuresgenerative changes in patients with clinical history ofof corticobasal degeneration and progressive supranu-bipolar disorders. Neuropathology, 35（3）；245 253, 2015

clear palsy. Acta Neuropathol, 106（3）；251 260, 200324）Steele, J. C., Richardson, J. C., Olszewski, J.：Pro-14）Komori, T., Arai, N., Oda, M., et al.：Astrocytic

gressive supranuclear palsy. A heterogeneous degenera-plaques and tufts of abnormal fibers do not coexist intion involving the brain stem, basal ganglia and cerebel-corticobasal degeneration and progressive supranuclear

lum with vertical gaze and pseudobulbar palsy, nuchalpalsy. Acta Neuropathol, 96（4）；401 408, 1998

dystonia and dementia. Arch Neurol, 10；333 359, 196415）Lopez, O. L., Becker, J. T., Sweet, R. A., et al.：25）Sweet, R. A., Hamilton, R. L., Butters, M. A., etLewy bodies in the amygdala increase risk for majoral.：Neuropathologic correlates of late onset major

depression in subjects with Alzheimer disease. Neurol-depression. Neuropsychopharmacology, 29（12）；2242

ogy, 67（4）；660 665, 2006

2250, 2004

16）Nagao, S., Yokota, O., Ikeda, C., et al.：Argyro-26）Tatsumi, S., Mimuro, M., Iwasaki, Y., et al.：philic grain disease as a neurodegenerative substrate in

Argyrophilic grains are reliable disease specific featureslate onset schizophrenia and delusional disorders. Eurof corticobasal degeneration. J Neuropathol Exp Neurol,

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dementia brain bank and lack of relationship with apoli-with neurodegenerative disorders. J Neuropathol Exp

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Neurol, 74（5）；401 410, 201528）Tolnay, M., Spillantini, M. G., Goedert, M., et al.：18）Pham, C. T., de Silva, R., Haïk, S., et al.：Tau

Argyrophilic grain disease：widespread hyperphosphor-positive grains are constant in centenariansʼ hippocam-ylation of tau protein in limbic neurons. Acta Neuro-pus. Neurobiol Aging, 32（7）；1296 1303, 2011

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19）Rábano, A., Rodal, I., Cuadros, R., et al.：Argyro-29）Uchikado, H., Lin, W. L., DeLucia, M. W., et al.：philic grain pathology as a natural model of tau propaga-Alzheimer disease with amygdala Lewy bodies：a dis-tion. J Alzheimers Dis, 40（Suppl 1）；S123 133, 2014

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grains. J Neuropathol Exp Neurol, 61（9）；789 796, 2002

（5）；809 823, 2017

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Neuropathological Evaluation of Late—onset Psychosis

Seishi TERADA, Osamu YOKOTA, Shintaro TAKENOSHITA, Tomoko MIKI, Norihito YAMADAAll psychiatric symptoms arise from the brain. Therefore, we can not understand psychiatric symptoms fully without understanding of the brain. Until recently, it was quite difficult toknow what was happening in the brain precisely. However, due to the technological advancesin neuroscience, we are able to discuss the brain function in detail.
Neuropathology is a relatively old academic field among the neurosciences. Some people
criticize neuropathology, saying thatit only observes the ruins . However, there is no doubtthat neuropathology provides an unwavering basis for neuroscience. The Japan Brain BankNet（JBBN）was launched in 2016. JBBN is the first significant brain bank in Japan, andresearchers have high expectations for the samples provided by JBBN, especially in the field ofpsychiatry.
At the Department of Neuropsychiatry of Okayama University, the accumulation of autopsied brains began in 1924. In recent years, 10 20 brains are added annually. To date, over 1,100
brains have been preserved, and modern immunoshistochemical examinations have been
applied in about 800 cases. Counting the clinical diagnoses of autopsied cases, over 100 cases
were diagnosed as schizophrenia or related disorders. Meanwhile, only a few cases were diagnosed as bipolar disorder. Major supply sources of autopsied brain in recent years are Zikei
Hospital（psychiatric hospital）, Kinoko Espoir Hospital（hospital specialized in dementia）, andMinami Okayama Medical Center（neurology）. Increasing the supply sources is an importanttask for us, and the aging of doctors engaged in autopsy is an another problem.
Researchers using autopsied or biopsied human brains should engage in their researchwith sincere gratitude to patients, patientsʼ families, attending physicians, and pathologists
engaged in autopsy. In clinical settings of psychogeriatrics, we should have some knowledge ofbrain degenerative diseases. In this short article, we report several studies with neuropathological examinations of patients who showed psychotic or depressive symptoms in old ages.
＜Authorsʼ abstract＞＜Keywords：geriatric psychiatry, neuropathology, progressive supranuclear palsy,
corticobasal degeneration, argyrophilic grain disease＞