REVIEW

ストレスによる生殖機能低下におけるGonadotropin inhibitory hormone（GnIH）の意義
岩佐武，松崎 利也，苛原稔

徳島大学大学院医歯薬学研究部産科婦人科学分野を抑制することが報告されている［はじめに］．排卵期になると GnIH の活動性が低下することから，この変化がきっ
Gonadotropin inhibitory hormone（GnIH）は視床下部かけとなって GnRH/LH 分泌の亢進と生殖行動の促進で産生される神経ペプチドで，視床下部において GnRHが誘起されると考えられている．すなわち，GnIH（の分泌抑制因子として作用する．また，一部の動物種にお低下）は排卵を促進するだけでなく，妊娠の可能性が高いて GnIH は下垂体門脈系を介して下垂体細胞に直接的い排卵期に生殖行動を促進することで妊娠率を高めていに作用し，ゴナドトロピン分泌を抑制する．GnIH は性ると推察される．

成熟や排卵機構の維持に重要な役割を果たす他，他の中枢神経系を介して生殖行動にも影響を及ぼすことが明ら

GnIH とストレスによるゴナドトロピン分泌抑制・かにされている．

生殖行動抑制との関係

ストレスや低栄養など，生体環境が悪化した状況では生殖機能が抑制されることが知られているが，その機序ヒトにおいて，ストレスが排卵障害を引き起こし，月については十分解明されていない．近年，われわれを含経不順や不妊症などの疾患の誘因となることが知られてむ複数の研究グループの検討により，GnIH がストレスいる．ヒトおよび実験動物を用いた検討から，ストレスによる生殖機能の低下に重要な役割を果たすことが明らによる排卵障害の主因は GnRH 分泌の低下であることかとなった．本稿ではこれらの研究結果について概説すが判明しているが，その機序については解明されていな

る．

い．また，ストレスは生殖行動の低下を引き起こすが，その機序についてはこれまでほとんど検討されてこな

GnIH と GnRH/ゴナドトロピン分泌および生殖行動との関係かった．
わ れ わ れ を 含 む 複 数 の 研 究 グ ル ー プ は，GnIH がGnRH/ゴナドトロピン分泌と生殖行動の両者に対して年に筒井らによって同定された GnIH は視床下部抑制的に作用する点に着目し，ストレス性生殖機能障害で産生される神経ペプチドで，その神経細胞体は鳥類でと GnIH との関係について検討を行ってきた．Bentley

は室傍核，哺乳類では背内側部に分布している．GnIHおよび Kaufer らは雄ラットを用いた検討により，心理ニューロンは視床下部内で GnRH を産生する神経細胞ストレスの一種である拘束ストレスが，視床下部におけ体に投射しており，GnRH の産生・分泌を抑制する［る GnIH の発現を高めることで血中ゴナドトロピン濃度］．

また，GnIH は神経内分泌に重要な役割を果たす正中隆を抑制することを明らかにした［起にも投射していることから，下垂体門脈系を通じて下出したラットではストレスを負荷しても GnIH の発現が垂体からのゴナドトロピン合成と分泌を抑制していると変化しないことから，ストレスによる副腎皮質ホルモン考えられている．さらに，GnIH ニューロンは生殖行動の増加が視床下部における GnIH の発現を高めると結論に関わる複数の部位（視索前野，分界条床核，扁桃体）づけている．なお，副腎皮質ホルモンが GnIH 発現を増に神経投射しており，これらの神経核を介して生殖行動加させる現象は，視床下部神経培養を用いた in vitro 研
究においても証明されている［連絡先：岩佐 武，徳島大学大学院医歯薬学研究部産科婦人科学分野〒 ―徳島市蔵本町 ― ―TEL ： ― ―FAX： ― ―E-mail：iwasa.takeshi@tokushima-u.ac.jp］．また，副腎を摘］．同様に，われわれは雌ラットを用いた検討により，lipopolysaccharide 投
与による感染ストレスが視床下部の GnIH および GnIH
受容体の発現を高めること，および GnIH 発現と GnRH
発現が負の相関を示すことを明らかにした（図［） ］．

日本生殖内分泌学会雑誌（2016）21 : 13-1513岩佐武他

どᗋୗ㒊ᅉᏊ䛾mRNAⓎ⌧

mRNA level / GAPDH(saline is expressed as 1.0)

2.5

**

2.0

**

0h
6h after LPS
24h after LPS***
1.51.0****P < 0.05**P < 0.01

0.5
0.0

Kiss1

Kiss1rGPR147

GnRH

NPY

GnIH䛸GnRH䛾┦㛵

1.5

GnRH

GnIH

1.00.5r = -0.43
P < 0.05

0.0
0.0

1.0

2.0

3.0

GnIH
図雌ラットにおいて高度感染ストレスが GnIH/RFRP に及ぼす影響
・上段：高用量（ mg/kg）の LPS 投与により視床下部 GnIH および GnIH 受容体（GPR）の mRNA 発現が増加した．
・下段：GnIH 発現と GnRH 発現は有意な負の相関を示した．

この結果から，GnIH が心理ストレスだけでなく，感染おわりにストレスに対しても感受性をもつことが判明した．なお，
このような GnIH の変化は軽度のストレスでは認められわれわれを含む複数の研究グループの検討によって，ず，高度のストレス負荷によってのみ発動されることか

GnIH 作用の増加がストレスによる生殖機能低下の一因

ら，GnIH が比較的強固に保たれた生殖制御システムでとなっていることが明らかとなった．これらは，生体環あることが推察される．

境が悪化した状況下では一時的に生殖機能を抑制し妊娠先に述べた通り，GnIH は GnRH/ゴナドトロピン分を回避するという一種の防御反応と推察される．一方，泌だけでなく生殖行動に対しても抑制的に作用することこれらの変化が過剰または長期に作用した場合は，排卵が判明している．ストレスによる生殖行動の 抑 制 と障害による月経不順や不妊症など，女性の健康状態を著GnIH との関係についての興味深い研究結果が年にしく損なう疾患の原因となり得る．今後，さらに検討が］．この研究ではまず，すすめられ，ストレス性の生殖機能低下のメカニズムが雌マウスおいてストレスが GnIH 発現と生殖機能に及ぼ解明されるとともに，これらの疾患に対する治療法が確す影響について検討し，慢性的な心理ストレス（拘束ス立されることが望まれる．

Kaufer らにより報告された［トレス）が GnIH 発現を高め生殖行動を抑制するだけでなく，妊娠率および産仔数を低下させることを明らかに引用文献した．次に，shRNA の中枢投与により GnIH をノックダウンした個体に対して同様の検討を行い，これらの個体では慢性ストレスによる生殖行動の低下は認められず，妊娠率および産仔数の低下も認めないことを明らかにした．これらの結果は，ストレスによる GnIH の発現増加が GnRH/ゴナドトロピンの分泌抑制を引き起こすだけでなく，生殖行動の低下を介して妊娠率や産仔数にまで抑制的に作用することを示している．

14日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.21 2016

．Ubuka T, Son YL, Bentley GE, Millar RP, Tsutsui K（）
Gonadotropin-inhibitory hormone（GnIH）, GnIH receptor andcell signaling. Gen Comp Endocrinol,- .
．Piekarski DJ, Zhao S, Jennings KJ, Iwasa T, Legan SJ,Mikkelsen JD, Tsutsui K, Kriegsfeld LJ（）
Gonadotropin-inhibitory hormone reduces sexual motivation but not lordosis behavior in female Syrian hamsters（Mesocricetus auratus）. Horm Behav ,- .
．Kirby ED, Geraghty AC, Ubuka T, Bentley GE, Kaufer D（）
Stress increases putative gonadotropin inhibitory hor-ストレスによる生殖機能低下における Gonadotropin inhibitory hormone（GnIH）の意義

mone and decreases luteinizing hormone in male rats. Proc
Natl Acad Sci USA,.
．Gojska NM, Belsham DD（）Glucocorticoid receptormediated regulation of Rfrp（GnIH）and Gpr（GnIH-R）
synthesis in immortalized hypothalamic neurons. Mol Cell
Endocrinol,- .
．Iwasa T, Matsuzaki T, Tungalagsuvd A, Munkhzaya M, KawamiT, Niki H, Kato T, Kuwahara A, Uemura H, Yasui T, Ira-hara M（）Hypothalamic Kiss and RFRP gene expressions are changed by a high dose of lipopolysaccharide infemale rats. Horm Behav ,- .
．Geraghty AC, Muroy SE, Zhao S, Bentley GE, Kriegsfeld
LJ, Kaufer D（）Knockdown of hypothalamic RFRP
prevents chronic stress-induced infertility and embryo resorption. Elife , e.

REVIEW15