REVIEW

内分泌器官としてのヒト卵巣表層上皮
岡村均，大場隆

熊本大学大学院医学薬学研究部先端生命医療科学部門成育再建・移植医学講座産科学分野

はじめに卵巣は始原生殖細胞由来の卵細胞と，それを取り巻くOSE2b-2を主に用いて，一連の検討を行っている．

内分泌標的器官としてのOSE体細胞由来の細胞群によって構成されている．分子生物学的手法の発達により，卵巣の機能はゴナドトロピンだ

卵巣の表面積は卵胞発育とともに増大し，排卵後はさけでなく，卵細胞とその周囲環境との局所的な相互作用らにその増大に加速がかかる．OSEは個々の細胞の大きによる調節を受けていることが明らかになった［１］．

さを変えるのではなく，増殖によって増大した卵巣の表卵巣の最外層を覆う一層の表層上皮（ovarian surface面を満たしている．さらにOSEには，排卵によって形成

epithelium, OSE）は，卵巣の生理あるいは上皮性卵巣された卵胞破綻口を修復する役割がある．修復の過程でがんに代表される卵巣の疾患と深く関わっている．本稿

封入嚢胞が形成され，ここに二次的な刺激が加わった結では，内分泌器官としてのOSEに関する知見を紹介す

果，上皮性卵巣がんなどの，卵巣の新生物が発生するもる．OSEの造腫瘍能についての検討は，既報［２-５］のと考えられている［９］．

をご覧いただければ幸いである．

ヒトOSEはFSHおよびLH/hCG受容体を発現しており［10］，ゴナドトロピンは性ステロイド産生の調節に

ヒト卵巣表層上皮細胞の採取と培養，不死化細胞系の樹立は関与せず，MAPキナーゼを介した情報伝達［11］によって細胞増殖を調節している［12］．これは上述した生理的な役割からも合目的的である．われわれが樹立しわれわれは，Nicosiaが家兎卵巣からOSEを採取したた不死化細胞株のうち，OSE2aは初代培養細胞と同様に方法［６］に準じて，婦人科的適応で摘出されたヒト卵LH/hCG受容体を発現しており，hCGは軟寒天培地上で巣よりscraping法にてOSEを効率よく採取する方法を開のOSE2aの増殖を刺激した［13］．ところが興味深いこ発した（図１）［７］．初代培養ヒトOSE細胞は敷石状のとに，腫瘍形成能を示す株OSE2b-2はLH/hCG受容体を形態をとり，倍化時間は約80時間で，13から20日でコン発現しておらず，代わりに初代培養OSEやOSE2aにはみフルエントとなり，数代は継代可能である．初代培養ヒられないhCG βサブユニットの産生能を獲得していた．

トOSE細胞はin vivo OSEの性格をよく残している．

卵巣がんのなかにはhCGβを分泌するものがあり，そのヒトOSEを採取できる機会は限られており，採取でき多寡が予後と関連していることが報告されている［14］．ても細胞の数や継代期間には限りがある．さらにOSEはOS E は，腫瘍化に伴ってhCGβを産生するよう変化しラットやニワトリといった限られた動物種にしか存在していくのかもしれない．

ない．系統的な研究に耐える細胞系を確立するために，OSEの役割は，LH/hCG刺激に応じた増殖のみではな

上述の方法で採取，培養したヒトOSE細胞にSV40ラーい．すでに1983年にはAuerspergらがラットOSEにおけジT抗原を導入し，計７系統の不死化細胞株を樹立しるエストロゲン受容体（ER）の存在を報告し［15］，た［８］．われわれはこのなかから，軟寒天培地上でコOSEがエストロゲンの標的組織であることを示唆してロニーを形成しないOSE2aと，コロニーを形成し，ヌーいた．その後，OSEにおけるERα，ERβ，プロゲステ

ドマウスに移植した場合に腫瘍形成能を示す株

ロン受容体（PR），アンドロゲン受容体（AR）の発現連絡先：岡村 均，熊本大学大学院医学薬学研究部先端生命医療科学部門成育再建・移植医学講座産科学分野，〒860-8556 熊本市本荘1-1-1
TEL: 096-373-5269
FAX: 096-363-5164
E-mail: hokamura@kaiju.medic.kumamoto-u.ac.jpが報告され，OSEはさまざまな性ステロイドによる細胞増殖あるいはアポトーシスの調節を受けうることが明らかになった．
性ステロイドによるOSEの機能調節機構は，今後の研究課題である．われわれの検討では，エストロゲンは

日本生殖内分泌学会雑誌（2004）9：15-1715

岡村 均

他

SF-1は，副腎皮質や卵巣においてステロイドホルモン産生系に関与するタンパク質の共時的な転写調節を行っている［28］．Nashらは，ラットOSE細胞においてASF-1が発現していることを示し，さらにSF-1が発現していない不死化ラットOSE細胞に導入したSF-1は細胞増殖を抑制すると報告している［29］．ヒトOSEにおけるSF-1の存在意義は今後の課題である．
顆粒膜細胞とは異なり，ヒトOSEにおけるE2産生はアロマターゼによるアンドロゲンの芳香化ではなく，主として17β-HSD, type 1によって触媒されるエストロン（E1）を基質としたE2への転換である．機能の異なる

図１

scraping法によるヒトOSEの採取．
Ａ．
コラゲナーゼで前処理したヒト卵巣をメスの刃で擦過し，OSEを採取する．
Ｂ，Ｃ．採取の過程で固定した卵巣のH.E.像（Ｂ），走査電子顕微鏡像（Ｃ）．
剥離した単層のOSEが観察される（矢印）．この方法で，１卵巣あたり約106個の純度の高いOSEを採取することができる．

17β-HSDアイソザイム（17β-HSDs）
が，臓器特異的に，不可逆的な酵素反応を触媒しており［30］，ヒトではこれまでに11種類のアイソザイムが知られている［31］．
17β-HSDsはさまざまな臓器やエストロゲン依存性の腫瘍［32］に発現し，標的臓器レベルでの性ステロイドホルモン活性調節を行う酵素として注目されている．
一方でエストロゲンの標的臓器でもあるOSEは，他のOSE2aの増殖に影響を与えなかった．しかし，コラーゲエストロゲンの標的臓器と同様に，E2からE1への転換ンゲルを用いた３次元培養系にて，初代培養ヒトOSE細を行うことによって，周囲の環境から供給されるE2の胞をE2存在下で培養すると，OSEは管腔構造をとり，活性を調節している．OSEにおけるこの反応も，やはりさらに子宮内膜間質細胞と共培養することによって子宮17β-HSDsによって触媒される反応である．OSEから内膜症にみられるような腺上皮細胞様の形態に変化した産生されるE2の量は，卵胞や黄体が産生する量に比べ［16］．卵巣における子宮内膜症は，いわゆる移植説［17］

れば微々たるものだが，OSE細胞内でのエストロゲン活

で は 説 明 困 難 で あ り［18,19］，間質内に迷入した性調節機構の破綻はOSE由来の腫瘍や子宮内膜症の誘coelomic epitheliumより子宮内膜症が発生するとする，因となる可能性がある．

化生説によってのみ説明可能な状況が少なくない［20-22］が，われわれの3次元培養系は卵巣子宮内膜症おわりにの化生説を裏付けている．
OSEは，卵巣重量の１%にも満たない一層の細胞ではあ内分泌器官としてのOSEるが，さまざまな卵巣の生理や病理と関連しており，今後の研究の発展が待たれるところである．最近われわれは，OSEはゴナドトロピンや性ステロイドの標的臓器である一方で，性ステロイドを産生する細胞でもある．

安定した２倍体の不死化OSE細胞株を樹立することに成功した．より生理的な状態に近いOSE細胞株は，OSEの役割

common precursor hypothesis［23］ に よ れ ば， 顆や，OSEから発生する異常のメカニズムを研究するのに役

粒膜細胞，セルトリ細胞，そしてOSEは生殖堤を覆う立つばかりでなく，卵巣がんの研究を行ううえでのネガテ

coelomic epitheliumを共通の起源として分化した細胞でィブコントロールとして有用性が期待できる．

ある［24,25］．ヒトOSEは卵巣顆粒膜細胞と同様にプロゲステロンやE2を分泌する［26］．われわれが樹立した不死化ヒトOSE細胞のうち，造腫瘍能を呈さないOSE2aは，LH/hCG受容体のほか，ERα，ΕRβ，steroidogenic
factor-1（SF-1），アロマターゼ，そして17β-ヒドロキ
システロイドデヒドロゲナーゼ（17β-HSDs）
といった，卵巣顆粒膜細胞におけるE2合成に必要な酵素・蛋白を発現していた［27］．

16日本生殖内分泌学会雑誌

Vol. 92004

謝辞
本稿で触れた研究成果の一部は文部科学省科学研究費補助金（基盤研究C12671616）により得られたものであり，山泉克教授（熊本大学），Prof. J. F. Strauss III（Univerity ofPennsylvania），Prof. P. C. K. Leung（British ColombiaUniversity）の協力を得て行われた．共同研究者は，松浦講平，

内分泌器官としてのヒト卵巣表層上皮

片渕秀隆，田代浩徳，福松之敦，中村正也，新田慎，大竹秀幸，永吉裕三子，モンジュラ・ベガム，前田知子である．

参考文献
１．大場 隆，片渕秀隆，岡村 均（2001）卵巣の生殖生理．新女性医学大系１．性器の発生・形態・機能．藤井信吾編，pp298-324，中山書店，東京．
２．片渕秀隆，岡村 均（2002）ヒト卵巣表層上皮の生理と病理
─上皮性卵巣がんの腫瘍発生の観点から─．日本婦人科腫瘍学会雑誌 20，292-304．
３．Katabuchi H, Okamura H (2003) Cell biology of human ovarian surface epithelial cells and ovarian carcinogenesis. MedElectron Microsc 36, 74-86.
４．Okamura H, Katabuchi H (2001) Detailed morphology of human ovarian surface epithelium focusing on its metaplasticand neoplastic capability. Ital J Anat Embryol 106, 263-276.
５．Okamura H, Katabuchi H (2004) Pathophysiological dynamics of human ovarian surface epithelial cells in epithelialovarian carcinogenesis. Intl Rev Cytol (in press)
６．Nicosia SV, Johnson JH, Streibel EJ (1984) Isolation and ultrastructure of rabbit ovarian mesothelium (surface epithelium). Int J Gynecol Pathol 3, 348-360.
７．Nakamura M, Katabuchi H, Ohba T, Fukumatsu Y, Okamura H (1994) Isolation, growth and characteristics of humanovarian surface epithelium. Virchows Arch 424, 59-67.
８．Nitta M, Katabuchi H, Ohtake H, Tashiro H, Yamaizumi M,
Okamura H (2001) Characterization and tumorigenicity ofhuman ovarian surface epithelial cells immortalized by SV40
large T antigen. Gynecol Oncol 81, 10-17.
９．片渕秀隆，岡村 均（1999）妊娠，分娩，性生活の変化は婦人科腫瘍の発生を変える．醫学のあゆみ 199，779-788.
10．Syed V, Ulinski G, Mok SC, Yiu GK, Ho SM (2001) Expression of gonadotropin receptor and growth responses to key
reproductive hormones in normal and malignant humanovarian surface epithelial cells. Cancer Res 61, 6768-6776.
11．Choi K-C, Kang SK, Tai C-J, Auersperg N, Leung PCK(2002) Follicle stimulating hormone activates Mitogen-Activated Protein kinase in preneoplastic and neoplastic ovariansurface epithelial cells. J Clin Endocrinol Met 87, 2245-2253.
12．Kuroda H, Mandai M, Konishi I, Tsuruta Y, Kusakari T,Kariya M, Fujii S (2001) Human ovarian surface epithelial(OSE) cells express LH/hCG receptors, and hCG inhibits
apoptosis of OSE cells via up-regulation of insulin-likegrowth factor-1. Int J Cancer 91, 309-315.
13．Tashiro H, Katabuchi H, Begum M, Li X, Nitta M, Ohtake H,Okamura H (2003) Roles of luteinizing hormone/chorionicgonadotropin receptor in anchorage-dependent and -independent growth in human ovarian surface epithelial celllines. Cancer Sci 94, 953-959.
14．Vartiainen J, Lehtovirta P, Finne P, Stenman UH, Alfthan H(2001) Preoperative serum concentration of hCGbeta as aprognostic factor in ovarian cancer. Int J Cancer 95, 313-316.
15．Adams AT, Auersperg N (1983) Autoradiographic investigation of estrogen binding in cultured rat ovarian surface
epithelial cells. J Histochem Cytochem 31, 1321-1325.
16．Ohtake H, Katabuchi H, Matsuura K, Okamura H (1999) A

novel in vitro experimental model for ovarian endometriosis:
the three-dimensional culture of human ovarian surface epithelial cells in collagen gels. Fertil Steril 71, 50-55.
17．Sampson JA (1927) Peritoneal endometriosis due to themenstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity. Am J Obstet Gynecol 14, 422-469.
18．Rosenfeld DL, Lechen BD (1981) Endometriosis in a patientwith Rokitansky-Kuster Hauser syndrome. Am J Obstet Gynecol 139, 105-107.
19．Clement PB (1990) Pathology of endometriosis. Pathol Annu
25, 245-295.
20．Nisolle M, Donnez J (1997) Peritoneal endometriosis, ovarian
endometriosis, and adenomyotic nodules of the rectovaginal
septum are three different entities. Fertil Steril 68, 585-596.
21．Matsuura K, Ohtake H, Katabuchi H, Okamura H (1999)
Coelomic metaplasia theory of endometriosis: evidence fromin vivo studies and an in vitro experimental model. Gynecol
Obstet Invest 47 (Suppl 1), 18-20.
22．Nakamura M, Katabuchi H, Tohya T, Fukumatsu Y, Matsuura K, Okamura H (1993) Scanning electron microscopicand immunohistochemical studies of pelvic endometriosis.
Hum Reprod 8, 2218-2226.
23．Gillman, J (1948) The development of the gonads in man,with a consideration of the role of fetal endocrines and thehistogenesis of ovarian tumors. In: Contributions to Embryology. Carnegie Institution of Washington, Washington, DC
pp83-131.
24．Juengel JL, Sawyer HR, Smith PR, Quirke LD, Heath DA,Lun S, Wakefield SJ, McNatty KP (2002) Origins of follicular
cells and ontogeny of steroidogenesis in ovine fetal ovaries.
Mol Cell Endocrinol 191, 1-10.
25．Albrecht KH, Eicher EM (2001) Evidence that Sry is expressed in pre-Sertoli cells and Sertoli and granulosa cells
have a common precursor. Dev Biol 240, 92-107.
26．Iversson K, Sundfeldt K, Brännström M, Janson PO (2001)
Production of steroids by human ovarian surface epithelial
cells in culture: possible role of progesterone as growth inhibitor. Gynecol Oncol 82, 116-121.
27．Okamura H, Katabuchi H, Ohba T (2003) What we havelearned from isolated cells from human ovary? Mol Cell Endocrinol 202, 37-45.
28．Honda S, Morohashi K, Nomura M, Takeya H, Kitajima M,Omura T (1993) AD4BP regulating P-450 gene is a member of steroid hoemone receptor superfamily. J Biol Chem
268, 7494-7502.
29．Nash DM, Hess SA, White BA, Peluso JJ (1998) Steroidogenic factor-1 regulates the rate of proliferation of normal
and neoplastic rat ovarian surface epithelial cells in vitro.
Endocrinology 139, 4663-4671.
30．Andersson S, Moghrabi N (1997) Physiology and molecular
genetics of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenases. Steroids
62, 143-147.
31．Adamski J, Jakob FJ (2001) A guide to 17beta-hydroxysteroid dehydrogenases. Mol Cell Endocrinol 171, 1-4.
32．Sasano H, Suzuki T, Niikura H, Kaga K, Sato S, Yajima A,Rainey WE, Nagura H (1996) 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in common epithelial ovarian tumors. Mod Pathol
9, 386-391.

REVIEW17