REVIEW

卵巣におけるステロイドホルモン合成に関わる遺伝子群の転写調節機構
矢澤 隆志１），梅澤 明弘２），宮本薫１）

１）福井大学医学部分子生体情報学
２）国立成育医療センター研究所生殖医療部門

はじめに成におけるマスターレギュレーターであることが証明されている［２―４］．また，私たちの研究により，SF―１は，卵巣は女性生殖腺として，性周期に応じて，ステロイ非ステロイドホルモン産生細胞である幹細胞をステロイ

ドホルモンを産生する．脳下垂体から分泌される FSHドホルモン産生細胞へと分化させる能力を有することがは，卵胞の発達とエストロジェン産生を促し，その後の示されたことから，ステロイドホルモン産生のマスターLH サージにより排卵が起きる．排卵後に黄体が形成さ．
レギュレーターとしても働くと考えられている［５―７］れると，卵巣からの主な産生ステロイドはプロジェステ

卵巣において，SF―１は，発生期の形態形成のみならロンとなる．このような性周期によるホルモン産生の変ず，器官形成後のステロイドホルモン産生にも重要な役化は，ステロイドホルモン産生関連の遺伝子群の発現が，割を果たしている．この事実と一致して，卵巣の SF―１ゴナドトロピンにより調節されていることによる．ここタンパク質は，ステロイドホルモンを産生する莢膜細胞

では，卵巣におけるステロイドホルモン合成遺伝子群のと顆粒膜細胞に発現しており，特に，後者における発現転写調節について SF―１/Ad４BP と LRH―１を中心に，私が強い（図１）．莢膜細胞において，SF―１は，SR―BI，StAR，たちの成果を交えながら概説する．

７といったアンドロジェン合
CYP１
１A１，３β―HSD，CYP１成に必要な遺伝子群のプロモーター領域に結合して，そSF―１/Ad４BP と LRH―１の発現を制御することにより，アンドロジェン産生に必要不可欠であると考えられる［３］．顆粒膜細胞におい哺乳類の主要なステロイドホルモン産生器官は，副腎ても，SF―１は，プロジェステロン（SR―BI，StAR，CYPと生殖腺である．両者は，中間中胚葉由来の生殖腺・副１
１A１，３β―HSD）やエストロジェン合成（CYP１９）に関腎原基と呼ばれる共通の発生学的な起源をもつが，後にわる遺伝子群の発現に寄与している［３］．

分岐し，それぞれのステロイドホルモン産生細胞へと分また，顆粒膜細胞では，SF―１に加えて，同じ核内レ化する［１］．発生の起源と同じく，副腎と生殖腺のスセプターの５A ファミリーに属する LRH―１/NR５A２が，テロイドホルモン合成経路は，コレステロールが P４５０

高いレベルで発現している（図１）．LRH―１は，SF―１とscc によりプレグネノロンに変換される過程で始まり，非常に似た構造をしており，SF―１と同じ DNA 配列を認

途中までは共通であるが，それぞれに発現する P４５０水

識して，転写を活性化する［８］．これは，ステロイド酸化酵素や脱水素酵素により特有のステロイドホルモンホルモン産生系の遺伝子群の転写においても同様であるが産生される．これらの現象に深く関わっているのが，［７］．LRH―１は，liver receptor homolog―１の名前が示

factor―１（SF―１）/adrenal ４

すとおり，肝臓などの内胚葉系の器官における発現と役

binding protein（Ad４BP）/NR５A１である．SF―１は，核割（特に，胆汁酸代謝）がよく知られている［９］．ま内受容体スーパーファミリーに属し，ステロイドホルモ

た，最近になって，iPS 細胞の作製において，山中の４ン合成系遺伝子全般のプロモーター領域に結合して転写因子の１つである Oct―３/４に代わりうるリプログラミン転写因子の steroidogenicを制御している［２，３］．そのノックアウトマウスでは，グ因子となることも報告されている［１０］．卵巣におけ副腎と生殖腺が形成されないことから，これらの器官形

る LRH―１の発現量は，肝臓よりもはるかに高く，顆粒膜細胞に局在している［１１］．黄体化した顆粒膜細胞で連絡先：矢澤隆志，福井大学医学部分子生体情報学〒９１０―１１９３ 福井県吉田郡永平寺町松岡下合月２３―３
TEL ：０７７６―６１―８３１６FAX：０７７６―６１―８１０２E-mail : yazawa@u-fukui.ac.jp

は，動物種を越えて LRH―１の発現量が高くなることが知られている［１２，１３］．特に，ヒトの顆粒膜細胞では，黄体化に伴い SF―１の発現がほとんど認められず，反対４］．私 た ち は，LRH―１に LRH―１の 発 現 は 上 昇 す る［１日本生殖内分泌学会雑誌（2011）16 : 5-85

矢澤隆志

他

図１

卵胞発達の各ステージにおける莢膜細胞と顆粒膜細胞におけるステロイドホルモン産生と遺伝子群の発現パターン

が，SF―１が存在しない状況下でも，間葉系幹細胞をスDAX―１

テロイドホルモン産生細胞へと分化させ，ステロイドホルモン産生のマスターレギュレーターとして機能するこ

ゴナドトロピン刺激は，cAMP/PKA 経路を介して莢とが示している［１４］．よって，黄体化した顆粒膜細胞膜細胞や顆粒膜細胞のステロイドホルモン産生系の遺伝におけるプロジェステロン産生は，主に LRH―１によっ子発現を強く誘導し，ステロイドホルモン産生を上昇さて制御されていると考えられる．この仮説を支持するよせることによることは，よく知られている．しかしながうに， 黄体化後も SF―１の発現が残るマウスにおいても，ら，ステロイドホルモン産生系の遺伝子のプロモーター

顆粒膜細胞特異的な LRH―１のノックアウトにより，排領域には，既存の遺伝子でみつかっている cAMP 応答

卵が起きずにプロジェステロンの産生とそれに関わる遺性配列のようなものは存在せず，SF―１や LRH―１の結合伝子群（SR―BI，StAR，Cyp１１a１，Hsd３b）の発現が著し配列が，ゴナドトロピン/cAMP 応答性を担っているこく低下することが報告されている［１５］．LRH―１のノッとがほとんどである．しかしながら SF―１や LRH―１の発クアウトでは，エストロジェン産生には影響がなく，む現量は，ゴナドトロピン刺激により大きく変化しない

しろ，排卵刺激後も，Cyp１９a１の発現やエストラジオー［１２］．また，リン酸化など翻訳後修飾が SF―１や LRH―１

ル産生量が低下しなくなる．一方，SF―１の顆粒膜細胞の転写活性に影響を及ぼすことが報告されているものの特異的なノックアウトマウスでは，Cyp１９a１の発現やエ［１７］，ゴナドトロピン刺激による修飾と転写活性の関係

ストラジオールの産生量が著しく低下することからは，今のところ明らかではない．

［１６］，エストロジェン産生とその酵素の発現調節に関し

このようなゴナドトロピン刺激と，SF―１や LRH―１にては，SF―１への依存性が大きいことが分かっている．

よるステロイドホルモン産生系遺伝子発現の間を介在しこのように，NR５A ファミリーに属する SF―１と LRH―１ていると考えられるのが，転写抑制因子の DAX―１であは，ステロイドホルモン産生系遺伝子の転写を介して，る．DAX―１は，元々，ヒトの先天性副腎低形成と下垂卵巣におけるステロイドホルモン合成に中心的な役割を体性生殖腺低形成を伴う疾患の原因遺伝子として同定さ担っている．上記に述べたような，両転写因子の卵巣にれた，DNA 結合ドメインを有さない，特殊なオファーおける発現部位や標的となる遺伝子の違いは，性周期にン核内受容体である［１８］．DAX―１は，その N 末端に３よるステロイドホルモン産生の変化に大きく寄与していつ存在する LXXLL モチーフにより SF―１や LRH―１を含るものと考えられる．

む核内レセプターに結合して，その転写活性を抑制することが知られている［１９］．DAX―１の組織分布や発現部

6日本生殖内分泌学会雑誌 Vol.16 2011

ステロイド産生遺伝子の転写制御位は，SF―１とよく似ている．これは，少なくとも胎児比べても，著しく強い活性を有する．顆粒膜細胞での過期から新生児期にかけて DAX―１の発現が SF―１によって剰発現は，StAR，CYP１１A１や３β―HSD などの発現を誘制御されていることによる［２０］．卵巣においても，導し，プロジェステロン産生が亢進する．また，驚いた

DAX―１は SF―１と同様に顆粒膜細胞と莢膜細胞に局在す

ことに，PGC―１αは，SF―１と LRH―１の発現も誘導するこる．私たちは，顆粒膜細胞における DAX―１の発現が，FSHとから，PGC―１αは，単に SF―１や LRH―１のコアクチベー刺激により急激に低下し，これにより SF―１や LRH―１のターとして働くだけではなく，これらの転写因子そのも転写活性は上昇し，ステロイドホルモン産生系の遺伝子のを誘導することにより，プロジェステロン産生を亢進を含む下流遺伝子の発現が誘導されることを見い出してさせると考えられる．PGC―１αの効果は，LRH―１の発現いる［２１］．一方，DAX―１の過剰発現は，FSH 刺激によ上昇において顕著であり，その発現は SF―１よりもはるるステロイドホルモン産生を著しく抑制する［２２］．よっかに高くなる．この結果は，黄体化した顆粒膜細胞におて，ゴナドトロピン刺激前の顆粒膜細胞において，DAX―１いて LRH―１の発現が高いという事実と一致する．よっは，ステロイドホルモン産生関連遺伝子群の転写を抑制て，PGC―１αは，顆粒膜細胞における NR５A ファミリーすることにより，卵胞発達や黄体化を抑制していると考の発現に関しても，黄体化のパターンを誘導する因子でえられる．莢膜細胞においても，LH により DAX―１の発あると考えられる．また，PGC―１αの SF―１や LRH―１に対現は低下し，アンドロジェン産生が上昇する．このようするコアクチベーターとしての能力は，DAX―１によりな下垂体ホルモンによる DAX―１の発現低下とステロイほぼ完全に抑制される．よってナドトロピン非存在下でドホルモン産生系遺伝子の発現上昇の相関は，精巣のラは，PGC―１αの活性は DAX―１により抑制されており，プイディッヒ細胞や副腎皮質の細胞でも示されていることロジェステロン産生が抑制されていると考えられる．

から［２３，２４］，下垂体ホルモンによるステロイドホルモン産生系遺伝子の発現量の上昇に，共通のメカニズムおわりにであることが強く示唆される．ただし，DAX―１が発現しない細胞においても，ゴナドトロピンや ACTH によ

本稿では，私たちの成果も含めて，卵巣におけるステる SF―１や LRH―１の転写活性化により下流遺伝子の発現ロイドホルモン産生系遺伝子の転写調節について，SF―１やステロイドホルモン産生の上昇が起きることから，他や LRH―１を中心に紹介した．これまでの研究により，SF―１の機構が存在することは間違いない．ゴナドトロピン/や LRH―１が，卵巣のステロイドホルモン産生においてcAMP/PKA/NR５A ファミリーという系の他に，MAPK果たす役割や，それぞれの標的遺伝子などは，はっきりシグナルやその下流で働く転写因子の C/EBPβなども，してきたものの，莢膜細胞と顆粒膜細胞における遺伝子卵巣におけるステロイドホルモン産生に重要な役割を果

発現パターンの違いや，同じ DNA 配列を認識する NR５Aたすことが，近年，報告されている［２５］．

ファミリー間での標的遺伝子の違いを生み出す機構など，不明な点が多く残されている．また SF―１や LRH―１

PGC―１αに加えて，GATA ファミリー，途中に紹介した C/EBPβなど，他の転写因子が果たす役割も大きく，これらの因

PGC―１αは，PPARγを含む核内レセプターの転写共役子間の関わりを解明することも課題の１つである．卵巣因子であり，肝臓における糖新生やインスリン感受性なのステロイドホルモン産生の全容を解明するためには，ど代謝機能に深く関与していることがよく知られている

今後さらなる研究と展開が必要であると考えられる．

８］．私たちは，幹細胞からステロイドホルモン産［２６―２生細胞を分化誘導する過程で，黄体化顆粒膜細胞様に分引用文献化したヒト臍帯血由来の間葉系幹細胞株における PGC―１αの発現が高かったことを端に，PGC―１αが顆粒膜細胞の黄体化やプロジェステロン産生に関わる因子であることを明らかにしている［１１］．
PGC―１αは，卵巣で，顆粒膜細胞に発現しており，SF―１や LRH―１と共局在している．PGC―１αは，SF―１と LRH―１の非常に強力なコアクチベーターとして働き，既知の００）にSF―１や LRH―１のコアクチベーター（SRC―１，p３

１．Morohashi K（１９９９）Gonadal and Extragonadal Functionsof Ad４BP/SF-１: Developmental Aspects. Trends Endocrinol
Metab １０，１６９１-７
３.
２．Parker KL, Schimmer P（１９９７）Steroidogenic factor １: akey determinant of endocrine development and function.
Endocr Rev １８, ３６１３-７
７.
３．Schimmer BP and White PC（２０１０）
Minireview: steroidogenicfactor １: its roles in differentiation, development, and dis-REVIEW7矢澤隆志

他

ease. Mol Endocrinol ２４, １３２２１- ３２
７.
４．Luo X, Ikeda Y, Parker KL（１９９４）A cell-specific nuclear
receptor is essential for adrenal and gonadal development
and sexual differentiation. Cell ７７, ４８１４-９０.
５．Yazawa T, Mizutani T, Yamada K, Kawata H, Sekiguchi T,Yoshino M, Kajitani T, Shou Z, Umezawa A, Miyamoto K（２００６）Differentiation of adult stem cells derived frombone marrow stroma into Leydig or adrenocortical cells.
Endocinology １４７, ４１０４４- １１１.
６．Yazawa T, Uesaka M, Inaoka Y, Mizutani T, Sekiguchi T,Kajitani T, Kitano T, Umezawa A, Miyamoto K（２００８）Cyp
１１b１ is induced in the murine gonad by luteinizing hormone/human chorionic gonadotropin and involved in theproduction of １１-ketotestosterone, a major fish androgen ;conservation and evolution of androgen metabolic pathway.
Endocrinology １４９, １７８６１- ７９
２.
７．Yazawa T, Kawabe S, Inaoka Y, Okada R, Mizutani T,
Imamichi Y, Ju Y, Yamazaki Y, Usami Y, Kuribayashi M,Umezawa A, Miyamoto K（２０１１）Differentiation of mesenchymal stem cells and embryonic stem cells into steroidogenic cells using steroidogenic factor-１ and liver receptor
homolog-１. Mol Cell Endocrinol ３３６, １
２７１- ３２.
８．Falender AE, Lanz R, Malenfant D, Belanger L, Richards
JS（２００３）Differential expression of steroidogenic factor-１
and FTF/LRH-１ in the rodent ovary. Endocrinology １４４,３５９８３- ６１０.
９．Fayard E, Auwerx J, Schoonjans K（２００４）LRH-１: an orphan nuclear receptor involved in development, metabolism and steroidogenesis. Trends Cell Biol ４, ２３３- ４.
１０．Heng JC, Feng B, Han J, Jiang J, Kraus P, Ng JH, Orlov
YL, Huss M, Yang L, Lufkin T, Lim B, Ng H（２０１０）The
nuclear receptor Nr５a２ can replace Oct４ in the reprogramming of murine somatic cells to pluripotent cells.
Cell Stem Cell ５, １６７１-７
４.
１１．Yazawa T, Inaoka Y, Okada R, Mizutani T, Yamazaki Y,Usami Y, Kuribayashi M, Orisaka M, Umezawa A, Miyamoto K（２０１０）PPAR-gamma coactivator-１alpha regulates
progesterone production in ovarian granulosa cells with SF
１- and LRH-１. Mol Endocrinol ２４, ４８５４-９６.
１
２．Falender AE, Lanz R, Malenfant D, Belanger L, Richards
JS（２００３）Differential expression of steroidogenic factor-１
and FTF/LRH-１ in the rodent ovary. Endocrinology １４４,３５９８３- ６１０.
１
３．Peng N, Kim JW, Rainey WE, Carr BR, Attia G（２００３）The
role of the orphan nuclear receptor, liver receptor
homologue-１, in the regulation of human corpus luteum ３
beta-hydroxysteroid dehydrogenase type II. J Clin Endocrinol Metab ８８, ６０２０６-０２８.
１４．Yazawa T, Inaoka Y, Mizutani T, Kuribayashi M,Umezawa A, Miyamoto K（２００９）Liver Receptor Homolog１ regulates the transcription of steroidogenic enzymes andinduces the differentiation of mesenchymal stem cells into
steroidogenic cells. Endocrinology １５０, ３８８５３-８９３.
１５．Duggavathi R, Volle DH, Mataki C, Antal MC, Messaddeq
N, Auwerx J, Murphy BD, Schoonjans K（２００８）Liver receptor homolog １ is essential for ovulation. Genes Dev
２２, １８７１１- ８７６.
１６．Pelusi C, Ikeda Y, Zubair M, Parker KL（２００８）Impaired
follicle development and infertility in female mice lacking

8日本生殖内分泌学会雑誌 Vol.16 2011

steroidogenic factor １ in ovarian granulosa cells. Biol Reprod ７９, １０７４１-０８３.
１７．Hammer GD, Krylova I, Zhang Y, Darimont BD, Simpson
K, Weigel NL, Ingraham HA（１９９９）Phosphorylation of thenuclear receptor SF-１ modulates cofactor recruitment : integration of hormone signaling in reproduction and stress.
Mol Cell ３, ５２１５-２６.
１８．Iyer AK, McCabe ER（２００４）Molecular mechanisms of DAX１ action. Mol Genet Metab ８３, ６０７- ３.
１９．Suzuki T, Kasahara M, Yoshioka H, Morohashi K,Umesono K（２００３）LXXLL-related motifs in Dax-１ have target specificity for the orphan nuclear receptors Ad４BP/SF１ and LRH-１. Mol Cell Biol ２３, ２３８２- ４９.
２０．Hoyle C, Narvaez V, Alldus G, Lovell-Badge R, Swain A（２００２）Dax１ expression is dependent on steroidogenic factor １ in the developing gonad. Mol Endocrinol １６, ７４７７５６.
２１．Yazawa T, Mizutani T, Yamada K, Kawata H, Sekiguchi T,Yoshino M, Kajitani T, Shou Z, Miyamoto K（２００３）Involvement of cyclic adenosine ５ -monophosphate response
element-binding protein, steroidogenic factor １, and Dax-１
in the regulation of gonadotropin-inducible ovarian transcription factor １ gene expression by follicle-stimulating
hormone in ovarian granulosa cells. Endocinology １４４,１９２０１- ９３０.
２２．Saxena D, Escamilla-Hernandez R, Little-Ihrig L, ZeleznikAJ（２００７）Liver receptor homolog-１ and steroidogenic factor１- have similar actions on rat granulosa cell steroidogenesis. Endocrinology １４８, ７２６７-３
４.
２
３．Jo Y, Stocco DM（２００４）Regulation of steroidogenesis andsteroidogenic acute regulatory protein in R２C cells byDAX-１（dosage-sensitive sex reversal, adrenal hypoplasia
congenita, critical region on the X chromosome, gene-１）.
Endocrinology １４５, ５６２９５-６
３７.
２
４．Ragazzon B, Lefrançois-Martinez AM, Val P, Sahut-BarnolaI, Tournaire C, Chambon C, Gachancard-Bouya JL, Begue
RJ, Veyssiere G, Martinez A（２００６）Adrenocorticotropindependent changes in SF-１/DAX-１ ratio Influence steroidogenic genes expression in a novel model of glucocorticoidproducing adrenocortical cell lines derived from targetedtumorigenesis. Endocrinology １４７, １８０５１-８１８.
２５．Fan HY, Liu Z, Shimada M, Sterneck E, Johnson PF,Hedrick SM, Richards JS（２００９）MAPK３/１（ERK１/２）inovarian granulose cells are essential for female fertility.
Science ３２４, ９３８９- ４１.
２６．Yoon JC, Puigserver P, Chen G, Donovan J, Wu Z, RheeJ, Adelmant G, Stafford J, Kahn CR, Granner DK, Newgard CB, Spiegelman BM（２００１）Control of hepatic gluconeogenesis through the transcriptional coactivator PGC１. Nature ４１３, １３１１- ３８.
２
７．Herzig S, Long F, Jhala US, Hedrick S, Quinn R, Bauer
A, Rudolph D, Schutz G, Yoon C, Puigserver P, Spiegelman B, Montminy M（２００１）CREB regulates hepatic gluconeogenesis through the coactivator PGC-１. Nature ４１３,１７９１-８
３.
２８．Koo SH, Satoh H, Herzig S, Lee CH, Hedrick S, Kulkarni
R, Evans RM, Olefsky J, Montminy M（２００４）PGC-１ promotes insulin resistance in liver through PPAR-alphadependent induction of TRB-３. Nat Med １０, ５３０５-３４.