研究室紹介

京都府立医科大学は，１８７２年（明治年）開学以来１４１年の歴史を有する．そのなかで培った『人間愛』『地域貢献』『国際的視野の涵養』という教育理念は変わることなく引き継がれ，京都から世界の人々の健康に貢献する人材を育成し，全人的な医療を実践してきた．産婦人京都府立医科大学

科学教室は早くも１８８４年（明治１７年）に開講され，本年で１２９年を迎えている．古くから性ステロイド代謝やその作用機構の研究が行われ，ステロイド受容体，エスト

産婦人科学教室
内分泌グループ

ロゲン代謝，アロマターゼ研究やプロゲスチンの悪性腫瘍への応用，アルツハイマー病の予防といったテーマへと展開してきた．２００８年月より北脇城が第１１代教授として教室を担当している．就任とともにスタッフを生殖内分泌，腫瘍，周産期，更年期医学，感染症のつのグループに分けており，この分業化したシステムで診療はもちろん研究においてもそれぞれが体系的に明確なテーマをもって取り組んでいる．本稿では内分泌グループの基礎研究分野において現在行っているプロジェクトについて紹介する．
教授

北脇城．子宮内膜症の発症進展機構に関する研究
子宮内膜症の有病率は性成熟女性の約１０％と推定され，少子少産化を伴って増加傾向にある疾患である．遺伝的要因もその発生に関与していることが次第に明らかにされている．われわれは１５年ほど前からこのテーマに着目し，患者末梢血 DNA を用いてさまざまな遺伝子の遺伝子多型に注目してきた．エストロゲン関連遺伝子として，エストロゲンレセプター（ER）α（Kitawaki J et
，CYP１９（Kado N et al, Humal, Hum Reprod, ２００１）
Reprod, ２００２），PPAR―γ（Kiyomizu M et al, J Soc Gy，さらに免疫関連遺伝子として，ILnecol Invest, ２００６）―１０（Kitawaki J et al, Am J Reprod Immunol, ２００２），HLA―Class I/II（Kitawaki J et al, Hum Immunol,２００２），TNF―α（Teramoto M et al, Am J Reprod Immu，interferon―γ（Kitawaki J et al, Hum Reprod,nol, ２００４）
２００４），IL―６と ICAM―１との相乗効果（Kitawaki J et al,，KIR（Kitawaki J et al,
Am J Reprod Immunol, ２００６）
Am J Reprod Immunol, ２００７）の各遺伝子多型が子宮内膜症の発生およびその臨床的亜型と関連することを報告してきた．
子宮内膜症はその病巣組織にアロマターゼを発現しており，局所由来のエストロゲンが増殖進展に関与している（Kitawaki J et al, Biol Reprod, １９９７; Kitawaki J etal, Fertil Steril, １９９９; Ishihara H et al, Fertil Steril,２００３）．子宮内膜症卵巣嚢胞から分離培養した間質細胞

大学正門におけるエストロゲン産生について検討したところ，

日本生殖内分泌学会雑誌（2013）18 : 53-55

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PGC―１αが内膜症特異的にアロマターゼの発現および活の関与を解析することで，さらなる子宮内膜症診断のた性を制御していることを示した．現在 PGC―１αを制御すめの高精度測定法に取り組んでいる．以上は，京都産業る因子を同定し新たな治療法の確立を試みている．

大学生命システム科教室との共同研究で行っている．

子宮内膜症性卵巣嚢胞は一般に良性腫瘍であるが，そ７〜１．
６％が悪性転化して卵巣癌を発生する．しかし，の０．

．プロゲスチンの乳癌および動脈硬化リスクに与その分子生物学的変化についての研究はあまり進んでいえる影響についての研究ない．われわれは子宮内膜症性卵巣嚢胞より発生したと更年期症候群に対するホルモン補充療法（HRT）の考えられる卵巣癌組織（１２例）を用いてその内膜症，移際に併用されるプロゲスチンの乳癌および心血管イベン行部，悪性腫瘍部をマイクロダイセクションにより切りトへの影響は未だ一定の見解が得られておらず，プロゲ出し，癌関連遺伝子および LOH（loss of heterozygosity）

スチンの種類によって異なる可能性が指摘されている．

解析を行った．PTEN と k―ras の癌遺伝子変異は明らか

乳腺においては局所におけるエストロゲン活性の亢進がではなかったが，１１/１２例で合計３１ヵ所の LOH を検出

乳癌の発生増殖に関与していることが知られている．わ

しえた（Xu B et al, Gynecol Oncol, ２０１１）．悪性転化

れわれは，ヒト乳癌細胞を用いて各種プロゲスチンがエメカニズム解明の糸口となる研究であり，悪性化を起こストロゲン代謝酵素に与える影響を検討し，酢酸メドロしやすいものとそうでないものの識別化を目指してさらキシプロゲステロン（MPA）が酵素活性を亢進させるなる解析を進めていく．

．
ことを報告した（Xu B, Maturitas, ２００７）

子宮内膜症の腫瘍マーカーとして CA１２５抗原が知ら

動脈硬化発症の初期段階では shear stress の低い血管れているが，卵巣癌などの婦人科癌でも有意に上昇するでの血管内皮への接着分子を介した単球接着が引き金とため特異的マーカーとは言い難い．われわれはすでに子なる．われわれは，ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）

宮内膜症における CA１２５のカットオフ値を見直し，２０Uを血管内皮モデルとして単球接着に対する種々のプロゲ/ml 未満または３０U/ml 以上であることを示している

スチンの影響を検討し報告してきた（Tatsumi H et al,．さらに近年，（Kitawaki J et al, Hum Reprod, ２００５）．今後は動脈硬化発症のリスクを軽減
Maturitas, ２００２）

複数のマーカーを利用したコンビネーションアッセイをしうる新たなプロゲスチンを見い出し，すべての女性が検討している．CA１２５は種々の糖鎖修飾を受けており，老年期まで輝けていられるようなホルモン補充療法の臨

sialyl―Tn（sTN）抗原もその床応用を目指している．

つである．sTn 抗原が卵巣癌では高発現である一方，子宮内膜症ではほとんど発現していないことに着目し，sTN/CA１２５レベルが子宮．エストロゲンの脳神経細胞へ与える影響につい内膜症診断の新規マーカーであることを見い出してきたての研究（Akita K et al, Int J Gynecol Cancer, ２０１２）．コンビ

エストロゲンに代表されるステロイドホルモンは睡眠

ネーションアッセイシステムを用いて種々の糖鎖抗原とパターン，ストレス反応，記憶，脳の可塑性，覚醒，感

教室員一同

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日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.18 2013

情などに作用している．コレステロールやステロイド誘

子宮頸癌においては ERRαがエストロゲンの有無に関わ導体は脂溶性であり，容易に血液脳関門を通過しグリアらず血管内皮細胞増殖因子（VEGF）の転写や発現を制細胞や特定の神経細胞においてステロイドが産生され御し，血 管 新 生 の key regulator で あ る こ と を 示 し たる．妊娠期，出産期および産褥期におけるエストロゲン．さらに（Mori T et al, Int J Gynecol Cancer, ２０１１）の脳神経系細胞に及ぼす影響を解析し，情動への作用やERRγが子宮体癌における新たな予後規定因子として有ストレス応答機序解明を試みている．以上は本学解剖学用であることを報告している（Mori T et al, Int J Gy-教室との共同研究を行っている．

．現在は ERR のリガンドと予想さnecol Cancer, ２０１２）れるホルモン化合物による新たな内分泌療法の確立を目．ホルモン依存性腫瘍における新たなエストロゲン受容体伝達調節機序の解明指している．

おわりに

ER はエストロゲンと結合してプロモーター上の ERE

産婦人科医不足が叫ばれるなか，臨床および研究両面配列を認識することで，さまざまな遺伝子の転写を制御において魅力ある教室作りに努めてきた結果，徐々に研する転写因子として機能する．一方，ER と類似した構究を志向する医局員は増加しようやく研究の行える体制造を有するがリガンド未知のオーファン核内受容体としとなりつつある．また，現在在籍しているスタッフはみて発見された ERR は ERE を認識しエストロゲン応答をな通常の臨床業務を行っている．臨床で生じた疑問を基制御すると報告されている．われわれはサブタイプのに研究内容を独自で考案しできるだけ研究の面白み（苦種である ERRαが子宮体癌に発現しており，ERαを介すしみ？）を味わってもらっている．リサーチマインドをるエストロゲン応答を抑制することを報告した（Watan-

もった人間性豊かな医師の養成を目指し，今後も努力し．さらに
abe A et al, J Clin Endocrinol Metab, ２００６）ていきたい．

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