MINI REVIEW

妊娠中毒症における血清中 soluble Vascular Endothelial
Growth Factor Receptor -1（sVEGFR-1）の意義
甲賀かをり，大須賀穣，武谷雄二東京大学大学院医学系研究科生殖・発達・加齢医学専攻産科婦人科学講座

はじめにVEGF, PlGFとそのレセプターシステム

妊娠中毒症は，妊娠合併症のなかでもっとも頻度が高vascular endothelial growth factor（VEGF），

く，しばしば胎児だけでなく母体をも死に至らしめる原

placental growth factor（PlGF）は代表的な血管新生因因となる疾患として，古来より恐れられてきた．しかし子であり，これまでにも妊娠中毒症との関連を示唆する

今なおその病因・病態は不明な点が多く，発症予知，予研究が報告されてきていたが，それらの血中濃度が本症防法，治療法が確立されていないのが現状である．こので低下しているという報告と上昇していると報告が混在疾患に関して，最近，soluble VEGF receptor-1（可溶するなど，一定の見解は得られていなかった．一方，型VEGF受容体-1, sVEGFR-1, sFlt1）の関与を示唆すsoluble VEGF receptor-1（sVEGFR-1, sFlt1:可溶型）
は，る知見が相ついで報告された．本稿では筆者らの報告を

膜 貫 通 型 VEGFR-1の mRNA か ら splicing を 受 け て含め，これらの知見を紹介する．

mRNAが産生され，膜貫通型VEGFR-1とは別のタンパクとして合成されるものだが［３］，図１のように，妊娠中毒症と血管内皮細胞傷害

VEGFおよびPlGFと膜貫通型VEGFR-1との結合を競合的に阻害し，アンタゴニストとして作用することが知ら

妊娠中毒症は高血圧，タンパク尿，浮腫を３主徴とすれている．

るが，この病態すべてを一元的に説明するものとして，近年，血管内皮細胞の機能異常が注目されている．つま妊娠中毒症妊婦の血清中sVEGFR-1濃度り，血管収縮能の異常，血管透過性の亢進などが本病態の原因となっているというものである．
さらに最近では，以前より，sVEGFR-1は非妊婦や男性の血清中には存妊娠中毒症では，妊娠初期よりトロホブラストの子宮ら在せず，妊娠中の女性の血清中に特異的に存在することせん動脈への侵入が障害されており，子宮胎盤循環不全が知られていた［４］．筆者らは，妊娠中毒症妊婦と，が生じ，その結果，胎盤から母体全身の血管内皮細胞を年齢および週数をマッチさせた正常妊婦より血清を採取傷害する因子が産生されることにより本病態が完成する

し，sVEGFR-1濃度を測定した．すると，妊娠中毒症妊という説が唱えられるようになった［１，２］．しかし，婦（n＝31）の血清中sVEGFR-1濃度は，正常対照群（n具体的にどんな因子がその責任を担っているかに関して＝52）に比し，有意に高値であった（7791 vs. 1132 pg/

は，いくつかの候補があげられているが，決定的なもの

mL，中央値，p＜0.0001）．また図２に示したように，は見つかっておらず，おそらく複数の因子が複合的に関正常妊婦では妊娠週数と血清中sVEGFR-1濃度の間に正与していると考えられている．の相関を認めたが（r＝0.570, p＜0.0001），妊娠中毒症妊婦では両者の間に相関を認めなかった（r＝-0.130, p＝0.476）．また分娩後は両群とも血清中sVEGFR-1濃度は著しく減少した［５，６］．同様の所見は，Maynardら

連絡先：甲賀かをり，東京大学大学院医学系研究科生殖・発達・加齢医学専攻産科婦人科学講座，〒113-8655 東京都文京区本郷7-3-1
TEL: 03-3815-5411
FAX: 03-3832-3067
E-mail: kawotan-tky@umin.ac.jp［７］，Tsatsarisら［８］によっても報告され，さらにChaiworapongsaらは血漿中sVEGFR-1濃度は妊娠中毒症の重症例ほど，また早期に発症するものほど高値であることを報告している［９］．

日本生殖内分泌学会雑誌（2004）9：25-2825

甲賀 かをり他

V E G F R - 1 : 膜貫通型

s V E G F R - 1 : 可溶型

VE G

VEF

P lG F

P lG FVE G FGF

P lG F

P lG FVE G FV E G F R -1

V E G F R -1

s V E G F R -1

N o s ig n a l!!!

S ig n a l!!!
図１

VEGF, PlGFとレセプターシステム

文献［３］より改変

4000

sV EG FR -1( pg/m L)

20000

16000

200000203040sV EG FR -1( pg/m L)

G estationalage (w eeks)

12000

8000

400000203040

G estationalage (w eeks)

図２26

日本生殖内分泌学会雑誌

non-preeclam ptic w om en

preeclam ptic w om en

non-preeclam ptic w om en

preeclam ptic w om en

正常妊婦（n＝52）および妊娠中毒症妊婦（n＝31）の妊娠週数ごとの血清中sVEGFR-1濃度の散布図．正常妊婦の図はY軸を拡大して左上に別途掲載した．正常妊婦では妊娠週数と血清中sVEGFR-1濃度の間に正の相関を認めたが（直線：r＝0.570, p＜0.0001），妊娠中毒症妊婦では両者の間に相関を認めなかった（破線：r＝-0.130, p＝0.476）．文献［５，６］Vol. 92004

妊娠中毒症における血清中soluble Vascular Endothelial Growth Factor Receptor -1（sVEGFR-1）の意義

血清中sVEGFR-1濃度は妊娠中毒症の発症前から上昇しているか？

床症状を惹起する可能性があるかがいくつか検討されている．MaynardらはsVEGFR-1がで血管内皮細胞の管腔形成を妨げ，VEGF, PlGFの血管拡張作用を抑次に，この妊娠中毒症患者での血清中sVEGFR-1濃度制すること，さらにで妊娠ラットに高血圧，タンが本症発症に先立って上昇しているかどうかについて検パク尿を誘発させるこができたと報告している［７］．

討する．筆者らの妊娠初期（平均妊娠週数12.1週）の血またSugimotoらはマウスにsVEGFR-1を投与したとこ

清を用いた検討では，図３に示すように将来妊娠中毒症ろ，糸球体内皮細胞が傷害され，タンパク尿が出現したを発症する妊婦（n＝17）の血清中sVEGFR-1濃度は，と報告している［12］．これらの報告より，sVEGFR-1発症しなかった対照妊婦（n＝51）に比し，有意に高値が妊娠中毒症の病態形成において，血管内皮細胞の傷害であり（724.0 vs. 585.7 pg/mL，中央値，p＝0.0367），を惹起し，血管内皮障害を起こす因子として重要な役割

将来妊娠中毒症を発症する妊婦では，妊娠初期の時点かを担っているものと考えられる．

ら，血清中sVEGFR-1の濃度が上昇していると考えられた［６］．これに関しては，米国の２つの大規模な前方視 的 nested-control study が あ り，Levine ら は New

血中sVEGFR-1の由来，なぜ妊娠中毒症で高値となるのか？

England Journal of Medicine誌に血清中sVEGFR-1濃度は妊娠中毒症の発症５週間前から上昇すること［10］，前述のとおり，sVEGFR-1は，妊婦で特異的に血中にまたThadhaniらはfirst trimesterの血清中sVEGFR-1濃認められ［４］，また胎盤に多く発現していることから度とfree PlGF濃度を組み合わせることで妊娠中毒症の［４］，血中sVEGFR-1のほとんどは胎盤に由来すると考ハイリスク群を抽出することができること［11］を報告えられている．このことは血清中のsVEGFR-1が分娩後し，この物質が妊娠中毒症のマーカーとなる可能性も示は著明に減少する事実からも裏付けられる．また妊娠中唆され注目された．

毒症妊婦の胎盤，トロホブラストではsVEGFR-1の産生が亢進しているという報告もあり［８，13］，妊娠中毒

sVEGFR-1は妊娠中毒症の病態形成にどのように関与するか？

症妊婦の血中sVEGFR-1の増加は，主に胎盤での産生亢
進 に 起 因 す る も の と 考 え ら れ る． さ ら に， 血 中
sVEGFR-1が妊娠中毒症の諸症状が顕在化するよりも前はじめに述べたように，妊娠中毒症の病態形成には，血管内皮細胞の傷害が関与していると考えられている．

から上昇を始めることから，その胎盤での産生亢進も，症状発症に先んじていると考えられる．

この点に関して，血中に増加しているsVEGFR-1が全身

しかし，なぜ妊娠中毒症を発症するような妊婦では，の血管内皮細胞にどのような影響を与え，どのような臨

妊 娠 の 早 い 時 期 か ら， 胎 盤， ト ロ ホ ブ ラ ス ト で のsVEGFR-1の産生が亢進するのかは未だ不明である．ト
ロホブラストのp < 0 .0 5の培養系では，VEGFを阻害すると侵入能が減少することが知られ［13］，Nagamatsuら
は低酸素がトロホブラストでのsVEGFR-1の産生を刺激1600すると報告している［14］．これらの事実より，胎盤局
所 に 着 目 す る と， い っ た ん ト ロ ホ ブ ラ ス ト で の1200sVEGFR-1産生が亢進すれば，トロホブラストの子宮らせん動脈への侵入が障害され，子宮胎盤循環不全が生じ，

800

胎盤の酸素濃度は低下し，さらにトロホブラストでの400sVEGFR-1の産生が亢進するという悪循環が生じるという仮説がたてられる．しかし，これまでの報告からは，

0co n tro l( n = 51 )図３p re e clam p sia( n = 17 )正常妊婦（control, n＝51)および将来妊娠中毒症を発症した妊婦（preeclampsia, n＝17)の血清中sVEGFR-1濃度．中央水平線；中央値，上下水平線；25-75%．文献［６］

こ の ト ロ ホ ブ ラ ス ト で のsVEGFR-1産 生 の 亢 進 が，sVEGFR-1の発現を調節する遺伝子レベルで起こっているprimaryな現象なのか，あるいはまず他の因子が原因となってトロホブラストの子宮への侵入が阻害されたために，後から誘導されるsecondaryな現象なのかは明ら

MINI REVIEW27甲賀 かをり他かでなく，今後の研究課題となっている．

今後の展望
sVEGFR-1に関連するこれらの研究成果により，これまでそのリガンドであるVEGFおよびPlGFの機能だけでは説明のつかなかった妊娠中毒症の病態形成に関して，多くの新たな知見が加えられることになった．また臨床的にも，血液中のsVEGFR-1の濃度が妊娠中毒症の発症を予知するマーカーとなる可能性，さらには，血液中の本因子を除去することが本疾患の予防・治療に結びつく可能性も示唆された．
しかし，前記のように，妊娠中毒症を発症する妊婦でなぜ胎盤でのこの物質の産生が亢進するのかなど，未解明な疑問も残されている．そもそも，なぜこのような母体の全身血管内皮細胞を攻撃する因子が，生理的な状態であっても胎盤から産出され，妊婦の全身に循環し，妊娠経過に伴ってその量が増加していくのか，そこには何か合目的な生理的意義があるのかは全く不明であり，また非常に興味深いことでもある．つまり，そこには妊娠中毒症の病態を理解するための土台となりうる，正常な妊娠経過における胎児・胎盤・母体血管内皮の未知なる生理的機能を知るためのヒントが隠されていると考えられるのである．
今後もこのsVEGFR-1に関連した，妊娠中毒症の病因・病態の解明につながる研究，および臨床応用にむけてのさらなる試みが期待される．
謝辞
本総説で紹介した研究成果は，ゐのはな同窓会学外研究助成（No.03031）によるものの一部である．

文

献

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