REVIEW

ほ乳類の生殖機能を制御するエストロジェンのフィードバック作用を仲介する脳内メカニズム
上野山賀久，束村 博子
名古屋大学大学院生命農学研究科生殖科学研究分野

ドバック作用を仲介する脳内メカニズムが明らかとなりはじめにつつある．本稿では最近の知見を交え，視索前野（齧歯ほ 乳 類 の 生 殖 機 能 は，視 床 下 部―下 垂 体―性 腺 軸類においては前腹側室周囲核（AVPV））および視床下（HPG 軸）により制御される．HPG 軸において，性腺部弓状核に局在するから分泌される性ステロイドホルモンの中枢へのフィーエストロジェンのフィードバック作用を仲介することドバック作用は重要な役割を果たす．視床下部に存在すを，その分子メカニズムを含め概説する．

群のキスペプチンニューロンが，る生殖中枢は，末梢血中の性ステロイドホルモン濃度により，卵胞発育や精子形成の状態をモニターし，それにエストロジェンのフィードバック作用と応じて，下垂体からの性腺刺激ホルモン分泌を巧みに調ペプチンニューロン

群のキス節する．性ステロイドホルモンのフィードバック作用に年代の Carl Moore と Dorothy

GnRH/性腺刺激ホルモンが卵胞発育やステロイド合Prince による下垂体と性腺の機能に関する研究にさか成を刺激すると，分泌されたエストロジェン は 負 ののぼる．Moore と Prince は，下垂体の性腺刺激ホルモフィードバック作用により，GnRH/性腺刺激ホルモンンが性腺機能を刺激する一方で，性腺からの性ステロイの分泌を抑制する．その意義は，卵胞の発育状態に合わドホルモンが下垂体機能を抑制する働きがあることを見せて過不足のない性腺刺激ホルモン分泌を維持することい出し，下垂体と性腺との間にはホルモンを介した相互である．こうして，末梢血中の性腺刺激ホルモン濃度が作用があると報告した［］．今日，雌におけるこの作適正に保たれ，卵胞が正常に成長する．卵胞が十分に成用は，卵巣に由来するエストロジェンが，視床下部にお熟すると，エストロジェン分泌が増加し，血中のエストける性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）のパルスロジェン濃度が急激に上昇する．すると，エストロジェ状分泌を抑制することによると理解されている．興味深ンは一転して，正のフィードバック作用により，GnRH/いことに，GnRH ニューロンには，エストロジェンの性腺刺激ホルモンの大量放出（サージ）を誘起し，排卵フィードバック作用を仲介すると考えられるエストロゲを促す．このように，エストロジェンは，正と負のフィーン受容体α（ERα）の発現が認められず，エストロジェドバック作用により，GnRH/性腺刺激ホルモンの分泌ンのフィードバック作用を仲介するメカニズムは長い間を促進したり，抑制したりする．では，その作用部位は大きな謎として残されてきた．

どこにあるのだろうか．

ついての報告は，古くは今世紀に入り，アメリカとフランスのふたつの研究グ

エストロジェンの正のフィードバック作用は，］．

年

ループが独立して，低性腺刺激ホルモン性性腺機能低下にヒツジにおいて実験的に証明された［症の原因遺伝子として，G タンパク質共役受容体 GPRのはじめ頃には，齧歯類を用いた脳領域の電気刺激や破年代の機能喪失性の変異を発見した［ ， ］．この発見を壊，エストロジェンの局所投与などの実験結果から，エ契機として，GPR の内因性リガンドであるキスペプチ

ストロジェンの作用部位は，視索前野，もしくはその近ン（発見当初はメタスチンと名付けられた［］）に関傍の神経核である AVPV に位置すると考えられるようする研究が精力的に進められ，エストロジェンのフィー．雌の齧歯類では，AVPV に多数のキスになった［ ― ］
ペプチンニューロンが認められ，また同ニューロンは連絡先：上野山賀久，名古屋大学大学院生命農学研究科生殖科学研究分野〒 ―名古屋市千種区不老町
TEL ： ― ―FAX： ― ―E-mail：uenoyama@nagoya-u.jp

ERαを発現する［ ， ］．さらに，AVPV における Kiss発現は，エストロジェンにより増加する［ ， ］．キスペプチンが強力に性腺刺激ホルモン分泌を刺激することと考え合わせ，われわれは AVPV キスペプチンニュー

日本生殖内分泌学会雑誌（2016）21 : 5-8

5上野山賀久他の近傍に電極を留置して多ニューロン発火活動 （MUA）を記録すると，LH パルスと同期した MUA の一過性の上昇（MUA ボレー）が観察され［ ］，エストロジェ

AVPV 弓状核ンやプロジェステロン投与によって MUA ボレー頻度が視索前野/AVPV
キスペプチンニューロン（GnRHサージ発生機構）

弓状核
キスペプチンニューロン（GnRHパルス発生機構?）

減少する［ ］
．さらに，弓状核キスペプチンニューロ
ンに関する形態学的，生理学的な実験結果から得られたいくつもの状況証拠より，弓状核キスペプチンニューロ

（iii）
（v）

ンの負のフィードバックを仲介するとの仮説が有力であGnRH ニューロン．このように，弓状核キスペプチンニューロる［ ― ］
ンは，エストロジェンの負のフィードバック作用を仲介

（i）
（vi）

性腺刺激ホルモンパルス（iv）
エストロジェンの正のフィードバック作用 HO

排卵図

し，GnRH パルスの調節を介して，卵胞の発育状態に合わせた性腺刺激ホルモンの持続的な分泌を調節すると考LHサージ（vii）

ンが GnRH パルス発生機構の本体であり，エストロジェOHえられる（図（ii）
エストロジェンの負のフィードバック作用

遺伝子発現の分子メカニズム

卵胞発育

エストロジェンの正と負のフィードバック作用を仲介する脳内メカニズム（仮説）（i）GnRH/性腺刺激ホルモンのパルス状分泌は卵胞発育とステロイドホルモン合成を刺激する．
（ii）卵胞から分泌されたエストロ
ジェンの負のフィードバック作用は，（iii）弓状核キスペプチンニューロンを標的とする．キスペプチンニューロンは，GnRH のパルス状分泌を介して，末梢血中の性腺刺激ホルモン濃度を適正に保ち，卵胞は成長する．卵胞が十分に発育すると，（iv）エストロジェン正のフィードバック作用により，（v）視索前野/AVPV）．

群のキスペプチンニューロンにおいて，エストロ
ジェンによる Kiss 発現はどのようなメカニズムにより，AVPV では促進的に，弓状核では抑制的に制御されるのだろうか．著者らは，両脳領域における Kiss プロモーター領域のヒストン修飾に着目した［ ］．エストロジェンが AVPV において Kiss プロモーター領域のヒストンアセチル化修飾を増加させるのに対し，弓状核にキスペプチンニューロンにおける発現と同ニューロン活動が活性化され，（vi）GnRH/LH サージが誘起され，（vii）排卵に至る．

おける同領域のヒストンアセチル化修飾はエストロジェロンがエストロジェンの正のフィードバックを仲介する修飾を伴うことが明らかとなった．さらに，遺伝子改変ニューロンに違いないと確信した．その後，著者らは，マウスを用いた in vivo GFP レポーターアッセイにより，齧歯類に加え，ブタ，ヤギ，ニホンザル，スンクスなど

図の様々な動物種において，視索前野/AVPV キスペプチ流領域に，それぞれ弓状核と AVPV における Kiss 発現ンニューロンにおいて，エストロジェンが Kiss 遺伝子を制御するエンハンサーが存在することも明らかとなっ発現を増加させるとともに，神経活性化マーカーである

た［ ， ］．

ンにより減少した．つまり，両神経核において Kiss の発現は，Kiss プロモーター領域のヒストンアセチル化．こc-Fos 発現を促すことを明らかにしてきた［ ― ］

A のように，Kiss 遺伝子座の図

上流領域と下B にエストロジェンによる AVPV における Kiss

れらの結果は，視索前野/AVPV キスペプチンニューロ遺伝子発現の予想される分子メカニズムを示した．発情ンが種を越えて，エストロジェンの正のフィードバック前期やエストロジェン存在下において，エストロジェン-作用を仲介する GnRH サージ発生機構であることを示

ERα複合体が Kiss プロモーターに結合すると，ヒストしている（図ンアセチル化酵素により Kiss プロモーター領域がヒス）．

AVPV における Kiss 発現とは反対に，齧歯類においトンアセチル化され，Kiss プロモーター領域と Kissて，弓状核キスペプチンニューロンにおける Kiss の発遺伝子座の現は，エストロジェンにより抑制される［ ， ］．このれるという一連のエピジェネティックな変化が起こる．

結果から，著者らは，弓状核キスペプチンニューロンがこのような分子メカニズムを介して，エストロジェンはエストロジェンの負のフィードバック作用の標的細胞でAVPV における Kiss 発現を増加させると考えられる．

あり，GnRH のパルス状分泌を制御する中枢であろうと

一方，図推察した．ヤギにおいて弓状核キスペプチンニューロン

エストロジェン非存在下において，Kiss プロモーター

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日本生殖内分泌学会雑誌 Vol.21 2016

下流領域間にクロマチンループが形成さC に示すように，弓状核では，発情休止期やほ乳類の生殖機能を制御するエストロジェンのフィードバック作用を仲介する脳内メカニズム

A Kiss1 遺伝子座
5’

Kiss1
弓状核特異的エンハンサー

3’

プロモーターAVPV 特異的エンハンサー

B AVPVKiss1 発現
HAT ERαKiss1
Kiss1 mRNA

C 弓状核 Kiss1 発現
HAT UnkKiss1
Kiss1 mRNA

図

発現制御の分子メカニズム（仮説）（A）弓状核および AVPV のキスペプチンニューロンの遺伝子座における脳領域特的エンハンサーは，それぞれプロモーター領域のおよび側に存在すると考えられる．
（B）AVPV キスペプチンニューロンにおける発現は，エストロジェンに応答し，ヒストンアセチル化やプロモーターと AVPV 特異的エンハンサー間のクロマチンループ形成を介して増加する．
（C）弓状核キスペプチンニューロンでは，エストロジェン非存在下において，ヒストンアセチル化やプロモーターと弓状核特異的エンハンサー間のクロマチンループ形成を介して，が発現する．エストロジェンの負のフィードバック作用の分子メカニズムはいまだ明らかではない．
ERα，エストロジェン受容体 α，HAT，ヒストンアセチル化酵素，Unk，未知の転写因子．

領域がヒストンアセチル化され，Kiss プロモーター領

謝域と Kiss 遺伝子座の本研究は JSPS 科研費 JP
す．

上流領域間にクロマチンループが形成され，Kiss が発現するようである．弓状核で辞の助成を受 け た も の では，エストロジェンは，Kiss プロモーター領域ヒストンのアセチル化修飾を減少させるが，その分子メカニズ

引用文献

ムはまだ不明な点が多くあり，今後の研究を通じて明らかにしたいと考えている．

おわりに世紀にあらたに発見された神経ペプチドにより，HPG 軸におけるエストロジェンのフィードバック作用メカニズムについての理解は大きく進展した．とりわけ，
視索前野/AVPV キスペプチンニューロンがエストロジェンの正のフィードバック作用を仲介して排卵を引き起す LH サージを誘起することが，多くの種で認められるようになった．一方，エストロジェンの負のフィードバック作用については，弓状核キスペプチンニューロンが標的細胞のひとつであることはまず間違いないが，その分子メカニズムの解明には，今後の研究の発展が必要である．

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