REVIEW

ヒト子宮における幹細胞
丸山 哲夫
慶應義塾大学医学部産婦人科学教室

はじめに在が明らかになってきた．子宮も例外でなく，子宮の構成要素である子宮内膜や子宮平滑筋において，成体幹細幹細胞は，１）未分化性，２）複数の系統の細胞に分．子宮内膜は，増殖・胞の存在が報告されている［３―５］化しうる能力，３）
自己複製・自己再生する能力，といっ分化・組織崩壊という月経周期性の構造および機能変化た特性を有する細胞と定義される．胚盤胞の内細胞塊由を延々と繰り返す．このユニークな組織特性から，周期来である胚性幹細胞（embryonic stem cell, ESC）は，的・生理的な組織破壊（月経）に対応する能動的な幹細理論上ほぼあらゆる細胞へ分化するだけでなく，ほぼ無胞システムと強力な再生能・組織構築能の存在が強く示限に増殖する能力を有する点で，幹細胞の代表である．

唆される．一方，妊娠に伴う子宮の劇的な増大に，子宮近年，成体細胞に４つの因子（Oct３/４，Sox２，Klf４，平滑筋の増殖と肥大が貢献していることが知られているcMyc）を導入することにより，ES 細胞様のポテンシャ［６］．約３
０年に及ぶ生殖期間を通じて妊娠・分娩を何度ルを有する細胞を作成することが可能となり［１，２］，も反復することが可能であることから，子宮平滑筋にお人 工 多 能 性 幹 細 胞（induced

いても特有の幹細胞システムの存在が示唆される．

pluripotent

stemcell,iPSC）として，さまざまな医薬生物学分野に革命的な本稿では，最近のわれわれの研究成果も交えて，ヒト影響を及ぼしている．一方，人工的に作られる上記の子宮内膜幹細胞およびヒト子宮筋幹細胞についての知見

ESC や iPSC と異なり，生体内で自然に存在する幹細胞を概説する．

として，完成した個体（成体）由来である成体幹細胞（adult stem cell；体性幹細胞，somatic stem cell；組子宮内膜幹細胞

織幹細胞，tissue-specific stem cell）がある．
ヒト子宮内膜は，長期間にわたって再生を繰り返すこ

成体幹細胞とが可能な高い再生能力を有している．また，最近開発したわれわれの内膜再生モデルでは，ごく少数の分散内成体幹細胞は，成体のさまざまな組織や臓器に存在す膜細胞から機能的内膜組織を再構築することが可能でる未分化な細胞であり，通常は静止状態にある一方，さあった［７］．以上の特性より，内膜幹細胞の存在が示まざまな細胞を作る能力（多分化能）と本来の自己の組唆される．Gargett の総説では，子宮，特に子宮内膜に織を作る能力（自己組織構築能）を通じて，それぞれの組織幹細胞が存在することを支持する多くのエビデンス

組織・臓器の新生・再生や損傷に対する組織修復の役割が述べられている［３］．例えば，)ヒト子宮内膜細胞を担っている．作製・樹立に際して，１）倫理的問題がのなかには，増殖能力が高くかつ異なる細胞集落（コロ少ない，２）遺伝子操作などの人工的操作がほとんど必ニー）を形成する２つの細胞集団（おそらく幹細胞と要ない，といった点に加えて，３）
体性幹細胞由来細胞・transient

組織は自己であるので免疫拒絶は起きない，などの利点伴うエピジェネティックなエラーの頻度から，内膜腺管がある．一方，問題点としては，体性幹細胞は一般にきにおける幹細胞システムの存在が強く示唆される，+内わめて少数しか採取できず，さらに，それらを維持培養・膜を外科的にほぼ完全に除去しても内膜は再生する，,増殖することが難しい点である．

内膜から骨，軟骨，あるいは平滑筋などさまざまな組織

近年，さまざまな組織・臓器における成体幹細胞の存
連絡先：丸山 哲夫，慶應義塾大学医学部産婦人科学教室〒１６０―８５８２ 東京都新宿区信濃町３５TEL ：０３―３３５３―１２１１（代表）
FAX：０３―５３
６３―３５７８E-mail : tetsuo@sc.itc.keio.ac.jp

amplifying 細胞）が存在する，*細胞分裂にが作られる（多分化能），-ヒト内膜腺管はそれぞれがモノクローナルである，などである［３］．ここで，われわれの内膜幹細胞に関する研究を簡単に紹介する．
近年，DNA 染色色素（Hoechst３３３４２）を排泄する能力の高い細胞がさまざまな組織に存在し，それらは side

日本生殖内分泌学会雑誌（2010）15 : 25-2725

丸山哲夫に類似している，という仮説を立てることも可能である（図１）［９］．EPC の由来は骨髄であるので，われわれの仮説は，内膜の少なくとも一部の細胞は骨髄由来であるという報告［１３，１４］とも矛盾しない．現在，この仮説を検証すべく作業を進めている．

子宮平滑筋
子宮は妊娠・分娩時に著明な増大を示し，それが妊娠毎に繰り返されるユニークな臓器特性を有する．その主図１

子宮内膜 SP 細胞による内膜再生と内膜症の発生（仮説）（文献［９］より引用）

な構成組織である子宮筋では，妊娠すると，細胞肥大と細胞増殖が著明となる［６］．以上から，子宮平滑筋における組織幹細胞の存在が示唆されるので，われわれは，内膜幹細胞と同様に，SP 法により子宮筋幹細胞の同定population 細胞（SP 細胞）と呼ばれ，高い組織幹細胞と分離を試みた［１５］．その結果，子宮筋にも SP 分画活性を有することが明らかになってきた［８］．この排（myometrial SP, myoSP）が存在し，myoSP 以外の子泄能を担う分子の１つに ABCG２（ATP-binding cassette

宮筋細胞の大部分を占める main population（myoMP）

sub-family G member ２）という細胞膜 transporter がとは異なり，myoSP は，１）未分化状態，２）多分化あり，実際に SP 細胞には ABCG２が強く発現している能，３）自己組織構築能，といった組織幹細胞特性を有［８］．そこで，ヒト子宮内膜について同様の検討を行っすることから，子宮筋において，myoSP を中心とするたところ，確かに内膜細胞にも SP 分画が存在し，重度幹細胞システムの存在が示唆された［１５］．

免疫不全マウスの腎被膜下に SP を移植したところ，SP最近，Harvard 大学のグループが，子宮筋腫における移植部位には腺管構造を伴う内膜様組織の再構築が認めSP 細胞を解析した［１６］．それによると，正常子宮筋にられた［９］． さらに， non―SP に比べて SP 移植の方が，比べて子宮筋腫では SP 細胞の比率が有意に少なく，正内膜組織の各コンポーネントより成る多様な組織（血管常子宮筋より子宮筋腫の細胞はより分化していた［１６］．

や間質など）が構築された［９］．In vitro においても，これについてはいくつかの解釈が可能であるが，その１内膜 SP は，腺上皮，間質，血管内皮，および平滑筋（un-つとして，腫瘍幹細胞の観点から，SP 細胞よりさらにpublished observation）の各細胞を生成するのに対して，平滑筋へと分化した細胞に何らかの変化が起きて筋腫化．われわれの内膜 non―SP は間質のみを生成した［９］し，それが expansion して筋腫結節を形成したのかもし結果と一部異にするが，これまでの報告でも，内膜 SPれない．筋腫発生における子宮筋幹細胞の役割について細胞は内膜幹様細胞であるとしている［１０，１１］．興味深は，今後の研究が待たれるところである．

いことに，われわれの内膜 SP は，発現遺伝子，表面マー

同グループは，以前よりマウス子宮筋に組織幹（前駆）カーおよび in vivo での構築組織パターンから，血管内細胞が存在することを報告している［１７，１８］．彼らは，皮様の性格を有していた［９］．また，内膜 SP を包含

Cre―loxP システムを用いて Müller 管特異的にβ―catenin

する ABCG２陽性細胞は血管内皮に局在しており，さらの遺伝子を欠失させたマウスを作成し，子宮筋組織が脂にその組織分布は，内膜組織に一様に分布していた［９］．

肪組織に置換することを明らかにした［１７］．このこと換言すれば，内膜幹細胞特性を有する内膜 SP は，基底から，β―catenin は，子宮筋幹（前駆）細胞の脂肪への層のみならず機能層にも万遍なく存在する可能性が高分化を抑えるとともに，子宮筋分化への方向付けに重要い．これまで，基底層に存在する内膜幹細胞から新しいであると彼らは主張している．さらにその後の報告で，内膜細胞が作られて機能層が構築される，と信じられてマウス子宮筋にも SP が存在し，それは Müller 管特異いたが［１２］，そのパラダイムを再考する必要があるか的プロモーターを作動させ得るポテンシャルを有していもしれない．

た．マウス子宮筋 SP は，Müller 管間質由来の未熟細胞

内膜 SP 細胞が，血管内皮様の性格とともに内膜幹細胞／前駆細胞様の特性を有することから，内膜 SP 細胞
は血管内皮前駆細胞（endothelial progenitor cell, EPC）

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日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.15 2010

であり，組織幹（前駆）細胞にきわめて近い細胞集団であるとしている［１８］．
SP 法では，Hoechst 染色の至適条件が細胞の種類に

ヒト子宮における幹細胞よって異なる．さらに，実験条件や細胞の状態によってSP 分画の細胞組成も変動する．このように，色素の排泄能力を指標にする SP 法の限界を鑑みると，表面マーカーを用いる幹細胞の純化法が望まれる．われわれは最近，いくつかの表面マーカーを組み合わせることで子宮筋 SP 分画を最も多く含む細胞集団を選別することに成功した（投稿準備中）．この細胞集団は，子宮筋 SP と同様に，多分化能や自己組織構築能を有することが明らかになった．

おわりに
本稿では，われわれの研究成果も含めて，ヒト子宮の幹細胞に関する現在の知見の一部を紹介した．子宮関連の幹細胞研究の目標の１つとして，他のさまざまな臓器・組織と同様に，幹細胞を用いた子宮関連組織・細胞の再生・再建医療の実現が挙げられる．しかし，現実性と重要性の観点からは，幹細胞からのアプローチにより，ヒト子宮の発生・分化・修復の機構や子宮疾患の病理メカニズムが明らかになることを期待したい．その成果は，幹細胞システムを標的とする子宮関連疾患に対する新しい治療法や創薬の開発につながると考えられる．

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