REVIEW

子宮内膜症の発がんと酸化ストレス
万代 昌紀１），山口建２），天野 泰彰２），松村 謙臣２），岡本 尊子２），小西 郁生２）

）近畿大学医学部産科婦人科学教室）京都大学大学院医学研究科婦人科学産科学説のもとに研究を続けてきた．実際に内膜症性囊胞の内酸化ストレスと発がん容液の成分を検討してみると，自由鉄濃度，酸化ストレ
生体内で細胞が受ける酸化ストレスには内因性のもの

スの程度，細胞傷害の程度などがいずれも漿液性や粘液の呼吸鎖，P４５０代謝経路，炎症反応等が主なものであ］．鉄，特に．
イオン化鉄は上記のフェントン反応によって OH ラジる．これに対して，細胞は外因性の酸化ストレスにもさカルの発生を触媒する．鉄の全身的な過剰状態であるヘらされており，塩化物，金属イオン，放射線等がその起

モクロマトーシスでは，肝臓での臓器障害から肝硬変，源である．内因性の酸化ストレスの多くは生理的なものさらには肝癌を誘発することが知られている．この過程であるが，外因性のもの，特に金属は酸化ストレスを介においては，臓器に慢性の炎症状態が引き起こされるこ

して発癌にも深く関与している［とも臓器障害・発癌の大きな要因である．と外因性のものがある．内因性のものはミトコンドリア］．

性の囊胞腺腫に比べて有意に高かった［金属に由来する酸化ストレスはさまざま機序で発生するが，代表的なものはフェントン反応と呼ばれるもので，
価鉄，銅，，，価クロム，価コバルト，

子宮内膜症から発生する癌の表現型と酸化ストレス

価価バナジウム等，多くの金属由来の酸化ス

このように，内膜症性囊胞が比較的高率に癌化するこトレス発生に関与している．一方，生体内には酸化ストとの説明として，環境因子である鉄の役割を想定するのレスを消去する仕組みもあり，superoxide dismutase 等は十分に合理的な考え方であると思われる．しかしながの酵素が触媒している．生体内の酸化ストレスレベルは，ら，内膜症性囊胞から発生する癌の多くが類内膜腺癌や，このような発生と消去のバランスによって決まっていさらには明細胞腺癌という特殊型の卵巣癌であることのる．酸化ストレスの源である活性酸素（reactive oxygen

説明は難しい．もっとも内膜症の発生過程に鉄をはじめspecies : ROS）関連物質のうちでもっともポピュラーなとする酸化ストレス環境が強く関わっていることが内膜

ものは H２O２であるが，H２O２自体は活性酸素ではなく前．
駆体であり，もっとも強力で毒性の強い OH ラジカル．
を発生する． OH の標的は細胞内の蛋白（プロテイン症発癌の特徴であるとすれば，この観点から特殊な組織［キナーゼなど），脂質，DNA など多岐にわたるが，なか発現である OCCC signature を同定し，解析することででも DNA はもっとも傷害に感受性があり，遺伝子変異これに迫ろうと試みた．その結果，OCCC signature にや発癌の誘因となる［は酸化ストレスに関連する遺伝子が非常に多く含まれてニッケル，］．

型の卵巣癌が発生することも説明できれば自然である］．そこでわれわれは，明細胞腺癌に特異的な遺伝子いることが分かっ た［子宮内膜症の癌化と酸化ストレス］．ま た，OCCC signature は卵巣明細腺癌以外に組織型のよく似た腎細胞がんでも高発現していたことから，臓器を超えて組織型と関連する

子宮内膜症性囊胞は囊胞内容液が陳旧性の血液であ遺伝子発現である，とも考えられた．

り，ヘモグロビン由来の鉄を豊富に含むという特徴を有

また，細胞内シグナルの点から検討してみると，卵巣している．われわれは，この内容液の特異な性状こそが明細胞腺癌においては，MAPK シグナルと PI３K シグナ

内膜症の癌化に深く関連しているのではないかという仮ルの両者が活性化していることが分かった［

連絡先：万代昌紀，近畿大学医学部産科婦人科学教室〒５８９―８５１１ 大阪狭山市大野東３７７―２
TEL ：０７２―３６６―０２２１
FAX：０７２―３６８―３７４５
E-mail：mandai@med.kindai.ac.jp

］
．MAPK

シグナルはさまざまな金属に由来する酸化ストレス下で活性化することが知られており，その意味では明細胞腺癌のつの生物学的特徴といえるかもしれない．OCCC

signature に含まれる遺伝子群のうち，われわれが明細

日本生殖内分泌学会雑誌（2013）18 : 17-19

17

万代昌紀

他

図

腫瘍における特異な糖代謝（＝Warburg 効果）つとして着目しているており，これを回避するメカニズムを備えている．近年，

HNF―１β の shRNA を明細胞腺癌株に遺伝子導入し，発このストレス回避が代謝と密接に関連していることが示現抑制したところ，MAPK 活性の低下が認められた．

されてきている．例えば Ras, Myc, p５３など，発癌に関このことから，酸化ストレスは HNF―１β を介して MAPK連する重要な遺伝子が代謝に対しても影響していることを活性化し，ストレス回避に動いている可能性が示唆さが報告されている［胞腺癌を特徴づける遺伝子の］．

れるが，その詳しいメカニズムに関しては現在，検討中

代謝という観点からも，癌は正常細胞と大きく異なっである．一方，PI３K も多くの明細胞腺癌で活性化してていることが知られている．有名なのが９０年前に Ottoいることが知られている．その一部は PIK３CA の変異にWarburg が提唱したいわゆる Warburg 効果と呼ばれるよるが，それ以外の機序によるものもあると考えられ，現象である．これは，癌は有酸素状態でも酸化的リン酸

PI３K 経路も卵巣明細胞腺癌において主要な細胞内シグ化を行わず，エネルギー効率のはるかに悪い（嫌気性）ナルであると考えられている．PI３K 経路に関しては，解糖系を用いてエネルギー産生を行っている，という現これを阻害する分子標的薬として mTOR 阻害剤が良く象であり，その特殊性から「好気的解糖系」とも呼ばれ知られており，卵巣癌でも臨床試験が行われている．一る（図方，MAPK に関しても，分子標的薬 sorafenib がこれを癌にとってどのようなメリットがあるのかは今日まで明抑制することが知られている．そこで，われわれは，卵らかになっていない．癌では酸化的リン酸化を担当する巣明細胞腺癌株である RMG―２を用いてマウスの皮下腫ミトコンドリアの機能障害があるのでは，という説が瘍モデルで検討したところ，シスプラチンではほとんどあったが，実際はそのような例は少ない．低酸素状態に効果を認めなかったが，sorafenib では著明な腫瘍抑制備えるためとか，増殖の材料を供給するための代謝経路効果を示した［）．なぜ，癌がこのような解糖系を用いるのか，］．このことから，mTOR 阻害剤，soraf-だとか，さまざまな説が唱えられているが，決定的なもenib いずれも卵巣明細胞腺癌に有効である可能性があのはない．最近になって，細胞内での酸化的リン酸化のるが，個々の症例において，どちらが有効なのか，ある抑制がストレス回避につながるのでは，という考えが提いは併用すべきなのか，に関しては，各々の経路の活性唱されてきている．そのメカニズムはまだ，明らかでは度を症例ごとに割り出してそれに応じた治療を行う個別

ないが，癌は多大なストレスを回避するために特殊な代化の方向性が求められる．

謝を行っている可能性もある（図）．

われわれは，上記の HNF―１β 発現を抑制した明細胞ストレス回避と代謝腺癌株 RMG―２における糖代謝を検討したところ，グルコースの取り込みが減少し，解糖系も抑制されていた

卵巣明細胞腺癌に限らず，癌は何らかの非生理的な状況で増殖を続けているのでさまざまなストレスに曝され18

日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.18 2013［］
．裏返すと卵巣明細胞腺癌に特異的に発現する HNF―１β は解糖系を亢進している可能性がある（図）．ま子宮内膜症の発がんと酸化ストレス

図

現在まで考えられている Warburg 効果の役割とがん関連遺伝子いずれも確定したものではない．

た，この HNF―１β 発現抑制株はよりストレスに弱い傾

引用文献

向があり，解糖系との直接の関係はこれから検討する必要があるものの，HNF―１β 遺伝子は卵巣明細胞腺癌におけるストレス回避と代謝に深く関与している可能性が高い．今後，これをターゲットとした治療が開発できないか検討中である．

まとめ
生体内では正常細胞もさまざまなストレスに曝されており，これを回避するメカニズムを備えている．癌細胞はさらに大きなストレス下に増殖するために，正常細胞とは異なったストレス回避の仕組みを獲得していくと考えられている．すなわち，ストレス回避は発癌における，必要不可欠な過程であると考えてよい．内膜症性囊胞の内容液は多くの酸化ストレス誘導物質を含み，これに曝され続ける内膜症上皮はまさにストレス回避機構を発動しなければ生存できないと考えられ，このような中から，特にストレス抵抗性の強い明細胞腺癌が発生してくるのであろう［］．このようなストレス回避と発癌，さらには代謝経路との関連を明らかにすることは，発癌の重要な一面を明らかにすると同時に，代謝を介したこれまでとまったく異なる癌治療の開発につながることが期待される．

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