MINI REVIEW

生殖細胞分化における内分泌環境と線維芽細胞増殖因子のクロストーク
平井耕太郎1)，落谷孝広2)１）横浜市立大学医学部泌尿器科学２）国立がんセンター研究所・がん転移研究室

はじめにいる．特に肢芽［５］や歯芽［６］の発達にも関り，興味深いことに発達段階の鶏の leg bud の形態形成におい生殖細胞分化における細胞増殖因子の発現の意義に関て指となる部位に FGF-4は発現し，指間となる部位にし て は 主 に Stem cell factor（SCF/c-kit ligand/Steelは発現を認めず，さらに人為的に指間となるべき部位にfactor）とその受容体に関して十分な解析が進められてFGF-4を強発現させると，指間細胞の細胞死，脱落がきたが，精巣において多種類の発現が確認されている線抑制されることから発生における発達段階の細胞の運命

維芽細胞増殖因子の役割に関しては，これまでさまざま決定に深く関っていることが示唆されている［７］．特なトランスジェニックマウスやノックアウトマウスを用にわれわれはマウス成体における FGF-4の発現，機能いた検討にも関らず未だ明らかになっていないといえる解析を進めてきたが，FGF-4の成体全身組織における［１］．また男性不妊に関する治療は顕微受精などの方法

発現の局在はマウスとヒトではほぼ一致しており，発現の確立により原因に関らずその治療が可能であるため，部位は大脳海馬領域，小脳内のプルキニエ細胞，小腸上原因の解明やその特異的な治療の開発などは進んでいな

皮細胞および精巣である．精巣においては，少なくともいのが現状である．

器官形成初期以降のマウス精巣に比較的強く発現し，生後の発現レベルは低下するものの持続した発現が確認で今回は特に雄または男性の生殖腺に発現し，精子形成き る［ ８］． 精 巣 内 に お け る 発 現 の 局 在 はを促進する作用をもち不妊治療への応用が期待される線

hybridization および免疫染色による所見からセルトリ

維芽細胞増殖因子ファミリーに属する FGF-4を中心に細胞および一部の生殖細胞に発現していると考えられ，概説する．そもそも-4 遺伝子は，NIH3T3細胞をト

われわれは FGF-4が生殖細胞の分化になんらかの関与ランスフォームする作用をもち［２］，さまざまな細胞をすることを見い出していた（図１）．事実，これらのに対して増殖促進能を示す癌遺伝子発現部位において-1 としてクロ-4 遺伝子の発現を制御する転写ーニングされた．この遺伝子はヒトにおいて11q13領域因子である Oct3/4とそのコファクターである Sox2が共に存在し1 などとともに複数のがんで遺伝子増存することがすでに報告されている．また，これらの組幅が認められ，精巣腫瘍［３］，カポシ肉腫にて遺伝子織や発現部位が成体の幹細胞の存在する部位とある程度の発現の上昇が確認されており精巣腫瘍に関しては当遺一致することを考え合わせると，幹細胞もしくは分化段伝子が悪性度に関与する，重要な遺伝子であることが予階の細胞の増殖・分化を測され，動物実験の段階ではあるが，FGF-4のシグナ可能性も示唆され，大変興味深いと考えられる．精巣にルを抑制することは精巣腫瘍の治療に有用であることがおける機能解析のために作成したコンディショナルトラ

予測されている［４］．

ンスジェニックマウスを用い精巣特異的，持続的に正常個体での-4 遺伝子が制御している-4 遺伝子の発現は主に胚発生初期

FGF-4を高発現させたところ，コントロールのマウスより認められ，主に胎児期に発現が強くさまざまな組に比較し長期間にわたり有意に精子数の上昇，精巣重量織・細胞の分化や増殖，形態形成に働くことが知られての上昇，高い妊孕性の維持を認めた［９］．さらに，精巣障害を引き起こす薬剤の中で現在でも膀胱腫瘍に対す連絡先：平井耕太郎，横浜市立大学医学部泌尿器科学，〒236-0004 神奈川県横浜市金沢区福浦3-9
TEL: 045-787-2679
FAX: 045-786-5775
E-mail: kohirai2002@yahoo.co.jp

る抗癌剤として使用されているアドリアマイシンをこのマウスに投与すると精巣障害が軽減され妊孕性も改善するという結果をわれわれは得た［９］．精巣機能の維持に精巣を低温に維持することが必要なことは，陰嚢がラ

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31平井 耕太郎他

図１

精巣における複雑な細胞間相互作用の中で，HST-1/FGF-4も他の細胞増殖因子 , ホルモンと共に生殖細胞分化に密接に関わっていることが想像される．

図２

熱による apoptosis 誘導後９日目におけるマウス精巣組織像の比較（PAS/hematoxylin 染色）．コントロール群において明らかな精細管のダメージがみられるが，FGF-4強発現群においては各分化段階の生殖細胞が認められる．
（A.FGF-4を強発現させたマウスの精巣，B. コントロール群）

ジエーターのごとく機能しており，成人における熱性疾とも確認されたが（図４），作用も比較的類似している

患や精巣静脈瘤が造成機能障害を与えることなどからよ同種の遺伝子である FGF-2（b-FGF）では脳梗塞［11］く知られているが，われわれはマウス精巣に負荷した熱や光刺激［12］により局所における FGF-2の発現は誘ストレスにより生殖細胞特異的に起こるアポトーシスが導され，一方当遺伝子を強制発現させてやると脳梗塞のFGF-4の強制発現により著明に押さえられることも明範囲［13］および網膜色素細胞のダメージ［14］が軽減

らかにしている（図２，３）［10］．

されるという報告がなされている．これらのことから少また熱ストレスを負荷した精巣およびセルトリ細胞になくとも一部の線維芽細胞増殖因子の中には生理的に抗おける FGF-4の発現レベルは負荷前に比べ上昇するこストレス作用をもっており，このような生体防御機構が32

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図３

熱による apoptosis 誘導後２日目の精巣切片に TUNEL 法を用いて両群のアポトーシスを比較した．蛍光が陽性である細胞がアポトーシス陽性細胞であり，コントロールに比較して FGF-4強発現群では著明にアポトーシスが抑制されている．
（A.FGF-4を強発現させたマウスの精巣，B. コントロール群）

解析から精巣における FGF-4のさらなる解明が進むものと期待される．
FSH やテストステロンの作用として生殖細胞に対する，抗アポトーシス作用があげられるが［15,16］，SCF［17］や FGF-4にも前述のように生殖細胞に対して抗アポトーシスをもつ．このように作用が共通していることは，互いの経路が協調しあっている可能性を示唆しているといえる．そのことを裏付ける事実として，それぞれが受容体の発現レベルにを影響を及ぼす場合もあり，マウスセルトリ細胞においては FSH の投与により FGFR1の発現が増強されることや（未発表データ），FSH 受容体の発現が FGF により増強すること［18］等があげられる．他臓器における例として陰茎の発生に FGF-10が関与し［19］，陰茎の発生・発育にアンドロゲンが重要であることから，やはり生体における内分泌系と細胞増殖因子の協調作用の存在が示唆されると考えられる．これまでのホルモン剤の投与による治療に加えて，今後生図４ 熱ストレス負荷後の FGF-4の経時的な発現誘導の検討．
In vivo, In vitro いずれにおいても FGF-4の発現誘導が確認された．
（A. 精巣組織（Western blot analysis），B. 初代培養のセルトリ細胞（RT-PCR））

殖医療において細胞増殖因子を治療剤として用いうるのではないかと期待できるのではないであろうか．

まとめ
FGF-4の精巣における意義の１つであることが推測された．

以上，これまで明らかにされてきた FGF 解析ノック
アウトマウスなどの phenotype や強発現系におけるわ

これまでわれわれの施設を含む複数の施設で作成されれわれのデータを中心に相互関係を眺めてきたが，内分た FGF-4に関するノックアウトマウスはいずれも胎生

泌と細胞増殖因子は相互に関っていることが示唆され，致死であったが，現在では cre/lox システムを用いたコ

われわれが FGF-4を中心にさまざまな検討を行ってきンディショナルノックアウトマウスが作成されている．

た結果は，精巣において FGF-4の不妊治療への可能性

われわれもこのマウスを用いて精巣で特異的に-4を示唆しており，さらなる解明を進め精巣における役割遺伝子をノックアウトする作業を進めており，これらのを明らかにしてゆくことで，不妊治療の１つの選択肢とMINI REVIEW

33

平井 耕太郎

他しての可能性の検討を追求する方針である．

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