アレルゲンコンポーネントを活用した乳児期の食物アレルゲン感作に関する研究（2022）

研究課題名

アレルゲンコンポーネントを活用した乳児期の食物アレルゲン感作に関する研究

フリガナ
サトウ サクラ代表者名
佐藤 さくら
所属機関（機関名）国立病院機構相模原病院 臨床研究センター アレルギー疾患研究部（役職名）部長氏 名（フリガナ）
所属機関・役職名
役割分担伊藤 嘉浩
国立研究開発法人理化学研究所
検体測定（イトウ ヨシヒロ）
主任研究員
高橋 亨平
国立病院機構相模原病院
アドバイザー（タカハシ キョウヘイ） 小児科 医師
症例登録
緒方 美佳
国立病院機構熊本医療センター
症例登録（オガタミカ）小児科 副部長
共同研究者
小池 由美
長野県立こども病院
症例登録（コイケ ユミ）
アレルギー科 部長
谷口 裕章
甲南医療センター
症例登録（タニグチ ヒロアキ）
小児科 医長藤田 英寿
愛和病院 小児科
症例登録（フジタ ヒデトシ）
副院長
本 助 成金 によ る 発
表論文，学会発表
研究結果要約
乳幼児期の食物アレルギーでは、食物アレルゲンへの感作の程度や複数のアレルゲンへの感作パターン、発症時期、原因食物、症状誘発の閾値、重症度などの組み合わせにより、多様な臨床像を呈する。
本研究はアレルゲンコンポーネントを活用した潜在クラス分析により多様な乳幼児の食物アレルギーの臨床像を明らかにすることを目的とする。
食物アレルゲンへの感作を認める 4-8 ヵ月の乳児を対象に、食物アレルギーに関する臨床情報およびアレルゲン特異的 IgE 抗体検査（Drop Screen A-1、ImmunoCAP ISAC）を行い、集積したデータを用いて潜在クラス分析を行う。2022 年度は対象症例の保存血清を用い、Drop Screen A-1 にて 41 種類のアレルゲン特異的 IgE 抗体価を網羅的に測定した。
対象は 93 例（月齢中央値：6.7 ヵ月）で、90％に湿疹を認め、95%は 1 抗原以上の食物除去を指示されて、63%は１抗原以上の即時型食物アレルギーを認めた。食物アレルゲンの感作率は、卵白が 91 %、ミルクが 82%、小麦が 65%、大豆が 44%、ピーナッツが 41%の順であった。感作率は 1 歳 6 ヵ月時には、卵白が 95%、小麦が 71%、大豆が 61%、ピーナッツが 67%と上昇し、ミルクが 73%と低下した。
今年度の研究で、生後 6 ヵ月前後の乳児が鶏卵、牛乳、小麦への感作だけでなく、ピーナッツ感作を認め、1 歳 6 ヵ月では感作率は上昇することが明らかになった。今後、目標症例数を登録し、アレルゲ
ンコンポーネント特異的 IgE 抗体価の結果および臨床情報を用い、潜在クラス分析を行う予定である。

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アレルゲンコンポーネントを活用した乳児期の食物アレルゲン感作に関する研究（2022）

研究目的

より異なるだけでなく、一人の患者でも原因食【研究背景】

物により異なる。これまで単一の食物抗原に関

1）食物アレルギーの有病率する自然歴は報告されているが、感作の程度、食物アレルギーの有病率は増加傾向である。

感作パターン、原因食物の組み合わせなど臨床

本邦では乳幼児の 10%前後が食物アレルギーを像別の予後は明らかではない。

発症し、ここ 10 年程度で 3 歳児は約 2 倍、学童は約 1.7 倍に増加している 1。 医療・栄養・

4）アレルゲンコンポーネントへの感作と臨床像

教育など多分野で人的資源や金銭的資源を要す

近年、多くのアレルゲンコンポーネント（IgEるなど食物アレルギーは社会的な問題となって抗体結合能のあるタンパク質分子）に対する特いる。

異的 IgE 抗体が測定可能となった。診断有用性の高い特異的アレルゲンコンポーネント（鶏卵2）食物アレルギーの発症予防のオボムコイド、小麦のω5 グリアジン、ピー

乳幼児期の食物アレルギーでは、鶏卵やピーナッツの Ara h 2 など）への感作例は全身性のナッツの早期摂取による発症予防の可能性が示

症状誘発の可能性が高く、交差抗原性に関与し唆されている 2, 3。人工乳については、摂取時期ているアレルゲンコンポーネントにより牛乳アレルギーの発症を抑制する場合と（Pathogenesis-related protein (PR)-10、プロ増加する場合が報告されている 4-6。しかしながフィリンなど）への感作は、軽微な症状のみのら、食物アレルゲンへの感作（特異的 IgE 抗体可能性が高いことが報告されている 8。アレルゲ陽性）のみで発症しない場合や、発症する時ンコンポーネントへの感作の程度は予後と関連期、重症度など症例により異なることから、発し、臨床像により経年的な変化が異なることも症予防のために介入すべき対象・時期・方法は報告されている 9-12。

現時点で確立されていない。
【研究目的】
3）多様な食物アレルギーの臨床像

アレルゲンコンポーネントを活用した潜在ク

乳幼児期の食物アレルギーでは、食物アレルラス分析により多様な乳幼児の食物アレルギーゲンへの感作の程度や複数のアレルゲンへの感の臨床像を明らかにすることを目的とする。

作パターン、発症時期、原因食物、症状誘発の閾値、重症度などの組み合わせにより、多様な研究計画及び研究手法

臨床像を呈する 7。また多くは加齢とともに耐性【研究デザイン】

獲得するが、耐性獲得のし易さや時期は患者に後ろ向きおよび前向きコホート研究（多施設共4242アレルゲンコンポーネントを活用した乳児期の食物アレルゲン感作に関する研究（2022）

同研究）

性皮膚炎の有無・重症度、気管支喘息の有無等②血液検査
項目：血算、総 IgE、アレルゲン特異的 IgE、【研究方法】
本研究は、後ろ向きコホート研究（研究１）とアレルゲンコンポーネント特異的 IgE、TARC前向きコホート研究（研究２）で構成される。

測定ポイント：生後 6±2 か月、12±2 か月、18±2 か月＜ 研 究 1＞

③即時型食物アレルギー※2 の有無
評価時期：生後 6±2 か月、12±2 か月、18±

対象

2 か月

研究対象患者のうち、選択基準をすべて満たし、かつ除外基準のいずれにも該当しない患者を対※2象とする。

即時型食物アレルギーの診断基準（1）原因食物に対する感作陽性（特異的 IgE 抗・選択基準

体価 0.1kU/ml 以上、SPT 陽性）、かつ①生後 4-8 か月にアレルギー疾患を疑われて当院（2）原因食物摂取によるアレルギー症状（問診を受診した患者②血液検査を行い 1 つ以上のアレルゲンにまたは食物経口負荷試験に基づく）感作※1 を認めた患者＜特異的 IgE 抗体価の測定＞③残血清の「研究利用に同意し、血清が保存されている患者

保存されている血清検体を用いる。

・除外基準

・粗抗原の特異的 IgE 抗体価測定①研究責任者が研究対象者として不適当と判断

血清を理化学研究所に送付し、Drop Screen A1（日本ケミファ（株））を用いて 41 項目のアレした患者※1

食物アレルゲン特異的 IgE 抗体価 0.1kU/ml

ルゲンについて測定する。主な測定項目はランパ

以上

ク、ミルク、小麦、ヤケヒョウヒダニ、スギなど。
・アレルゲンコンポーネントの特異的 IgE 抗研究・調査項目

体価測定
ImmunoCAP ISAC（サーモフィッシャーダイ＜調査項目＞

アグノスティックス社）にて 112 項目のアレルゲ研究対象者について、下記の臨床情報を診療録より取得する。

ンコンポーネントについて測定する。測定項目は①背景因子

卵白（Gal d 1, 2, 3, 4, 5）、小麦（Tri a 14, Tri a19）、大豆（Gly m 4, 5, 6）、ピーナッツ（Ara h

性別、生年月日、栄養方法、家族歴、アトピー

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アレルゲンコンポーネントを活用した乳児期の食物アレルゲン感作に関する研究（2022）

1, 2, 3, 6, 8, 9）など。

目標症例数
研究 1：250 例＜研究 2・3＞

研究 2・3：250 例(暫定値)対象

統計解析の方法

研究対象患者のうち、選択基準をすべて満たし、集積したデータを用いて潜在クラス分析を行

かつ除外基準のいずれにも該当しない患者を対い、症例のクラス分類を行う。「鶏卵アレルギー象とする。

で早期に寛解する」や「感作は認めるが、症状な・選択基準く経過する」などの複数のクラスを同定し、各ク①生後 4-8 か月にアレルギー疾患を疑われて当院ラスの特異的 IgE 抗体価や臨床的特徴についてを受診した患者分析を行う。ウォード法による階層クラスター分②血液検査を行い 1 つ以上のアレルゲンに析を行う。

感作※1 を認めた患者

潜在クラス分析において、必要な症例数を定め・除外基準る決められた方法はなく、検出力はクラスがどの①研究責任者が研究対象者として不適当と判断程度分離されているかに大きく依存している。そした患者※1のため、事前の検出力分析は必ずしも必要ないと

食物アレルゲン特異的 IgE 抗体価 0.1kU/ml

考えられている。ただし、目安として最低でも以上250 症例が解析の必要症例数として使用されることがあり、研究 1: 後方視的解析はこの症例数を目標とする。その解析結果を用い、研究 2: 前研究・調査項目
研究１に準ずる方視的研究で必要とされる症例の数を算出して調整する。また、同データを用いて、1 歳時点で【評価項目】のプロファイルを用いて症例がどのクラスター

主要評価項目：各クラスターの即時型食物アレルに所属するかを分類する精度について併せて検討を行う(研究 3)。

ギーの割合
副次評価項目：各クラスターの 6、12、18 か月のレルゲンコンポーネント IgE 抗体結果と考察

価、各クラスターの食物アレルギ【結果】2022 年度は、主に研究１について実施した。

ーの原因食物、重症度、予後

研究２については、研究分担施設での研究実施許【統計的事項】

可をもらい、症例登録を開始した。

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アレルゲンコンポーネントを活用した乳児期の食物アレルゲン感作に関する研究（2022）＜研究１＞であった（図３）。尚、アレルゲンコンポーネント・患者背景

特異的 IgE 抗体価については、現在、ISAC にて

対象は 93 例で、月齢の中央値が 6.7 ヵ月、男測定中である。

児が 63 例（68%）、すべての症例に喘鳴の既往はなく、湿疹を 84 例（90%）に認めた。1 抗原以上・臨床経過の食物除去を指示されていたのは 88 例（95%）、１歳６ヵ月時点で、喘鳴の既往を認めたのは 3

１抗原以上の即時型食物アレルギーを認めたの例（3%）、１抗原以上の即時型食物アレルギーはは 59 例（63%）であった（表１）。

67 例（72%）であった。その内訳は、鶏卵 37 例、即時型食物アレルギーの内訳は、鶏卵 29 例、牛乳 31 例、小麦 18 例、大豆・魚 2 例、ピーナッ

牛乳 29 例、小麦 17 例、大豆 2 例、ピーナッツ・ツ・エビ・イカ・バナナが各 1 例であった。

魚・エビ・バナナが各 1 例であった。
対象 93 例の保存血清を用い、Drop Screen A1 にて 41 種類のアレルゲン特異的 IgE 抗体価を網羅的に測定した（図１、２）。
全体的に吸入アレルゲンより食物関連アレルゲンへの感作率が高かった。感作率が 20%以上であったアレルゲンについて、感作率が高かったのは、粗抗原の食物アレルゲンでは、卵白が最も高く、次いでミルク、小麦、大豆、ピーナッツ、牛肉、ゴマ、鶏肉の順であった。吸入アレルゲンでは、ハウスダスト、イヌ皮屑、ヤケヒョウヒダニの順
表１ 登録時の患者背景
症例数

93例

⽉齢（ ヵ⽉）6.7（ 5.7 – 7.8）男児63（ 68% )帝王切開

9（ 10% )喘鳴の既往

0（ 0% )

湿疹の合併

84（ 90% )１ 抗原以上の⾷物除去88（ 95% ）１ 抗原以上の即時型⾷物アレルギー59（ 63% )4545

アレルゲンコンポーネントを活用した乳児期の食物アレルゲン感作に関する研究（2022）

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アレルゲンコンポーネントを活用した乳児期の食物アレルゲン感作に関する研究（2022）

・食物アレルゲン特異的 IgE 抗体価および感作

ント特異的 IgE 抗体価の結果と合わせて、評価す率の推移る必要がある。

感作率が上位 5 番目までの食物アレルゲンに本研究では、集積したデータを用いて潜在クラ対する特異的 IgE 抗体価の推移を図 4A・B に示

ス分析を行い、複数のクラスを同定し、各クラスす。登録時、12 ヵ月時、18 ヵ月時の特異的 IgEの特異的 IgE 抗体価や臨床的特徴について分析

抗体価（IU/mL）の中央値は、卵白では 8.7、8.0、を行う予定である。2022 年度は個人情報保護法

3.1、オボムコイドは 0.67、2.2、0.25、ミルクはの改訂に伴う国立病院機構内における臨床研究

0.63、0.12、0.82、小麦は 0.11、<0.1、<0.1、大の取り扱いが変更され、当院倫理委員会での審議

豆は<0.1、<0.1、0.15、ピーナッツは<0.1、<0.1、が大幅に遅れた。本研究においても、その影響に<0.1 であった。登録時、12 ヵ月時、18 ヵ月時のより研究開始が遅くなり、当初の研究スケジュー感作率（%）については、卵白が 91、96、95、オルに遅れを生じた。また＜研究１＞の選択基準をボムコイドが 55、81、85、ミルクが 82、76、73、満たす症例が想定より少なかったため、＜研究２

小麦が 65、71、71、大豆が 44、67、61、ピーナ＞の前向きコホートを解析対象に組み入れ、最終ッツが 41、63、67 であった。

的に目標症例数への到達を目指すこととした。このため現時点で主要評価項目についての評価は＜研究２・３＞実施できていないが、2023 年度以降も症例登録

2023 年 3 月時点で登録症例は 21 例であった。

を継続し、研究を完遂する予定である。

当初の見込みより対象症例が少ないため、2024
年度は研究協力施設を増やし、症例登録を進める

今後の研究活動について予定である。

本研究により、乳児期の食物アレルゲンへの感作状況が明らかになり、離乳食を早期に導入する【考察】のに最適な対象の感作パターンや、感作パターン

現時点までに、乳児期の食物アレルゲン、吸入から食物アレルギーの発症リスクの高い対象がアレルゲンへの感作状況が明らかになった。乳児明らかになることで、発症予防法の開発に寄与し、期に多い鶏卵、牛乳、小麦のアレルゲンへの感作

感作パターン別の最適な治療介入方法を確立すだけでなく、ピーナッツ感作を約 40%に認めておる上で、貴重なデータとなると考えられる。研究り、食物アレルギー発症のリスクがある乳児では、で得られた成果を確認するために、今後、別のコ

これらの食物を離乳食に導入する際には注意がホート集団による解析が必要になる。

必要と考えられた。今後、アレルゲンコンポーネ4747アレルゲンコンポーネントを活用した乳児期の食物アレルゲン感作に関する研究（2022）

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