小野薬品工業株式会社
R&D 説明会
2024 年 2 月 22 日

[登壇者]

4名
代表取締役 取締役社長

相良 暁 （以下、相良）取締役 専務執行役員 研究本部長

滝野 十一（以下、滝野）

執行役員 開発本部副本部長

岡本 達也（以下、岡本）広報部長

井村 竜太（以下、井村）

登壇

井村： 本日は、最初に社長の相良より、オープニングということでお話をさせていただきまして、引き続いて開発本部副本部長の岡本から、ONO-4578 の開発状況につきましてご紹介します。
最後に、研究本部長の滝野より、オープンイノベーションの進捗と ONO-8250 について紹介いたします。

1相良： 冒頭、ごあいさつを兼ねて、4 月以降の体制を変更することになりましたので、それについて少しお話をさせていただきます。
ご承知のように今、小野薬品ではオプジーボの特許切れ、あるいは糖尿病関連のグラクティブ、フォシーガの特許切れ等を近い将来に控えて、パイプラインの強化をしながら、どのようにこの特許切れを乗り越えて、そしてさらに成長していくかということに取り組んでおり、これがこれから数年間の全てになると考えております。
これまでもお話ししておりますように、どのようにして乗り越えるかということの一番の肝は海外、アメリカそしてヨーロッパで承認を自分たちで取得して販売をしていくことを第 1 の課題として挙げております。
もちろん、これまで自分たちで承認を取ったこともなく、生産、物流のレギュレーションに対応したこともなく、マーケ、販売の経験もないところからの取り組みですので、厳しいことはもう覚悟の上、しかしこれをやり遂げないといけないであろうということです。
といいますのも、現在、日本のマーケットはグローバルの 5%。その 5%の中では自分たちで承認を取得して販売をしておりますが、残りの 95%はライセンスアウトをして、そしてそこからロイ
ヤルティを得ていると、そういうモデルになっているわけです。

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残りの 95%とは申し上げませんが、アメリカで 50%、ヨーロッパ主要国で 15%、プラスアルファになってくるんですけれども、そこのマーケットに対して、そろそろ自分たちでトライして展開していくことが必要であろうと。それに向かって鋭意全社挙げて努力をしている現状です。
アメリカをまず考えた場合に、2026 年にベレキシブルを上市する、その予定で進んでおります。2
年後の 2026 年がもうそのターゲットになっており、それに対して全社一丸となって進めていくときに、今の体制で果たして最適だろうかと考えた場合に、今の体制は私が社長で代表権も 1 人、あとはその部門、部門の責任者、担当者が仕事をしてきました。
この体制で進んでまいりましたが、2026 年までのラスト 2 年間を全社一丸となって進めていくた
めにはどうしたらいいかということで、こういう体制にすることにしました。1 気筒より 2 気筒、3 気筒のほうが推進力も、そして成果も、実現性も高くなるのではないかと、そのように考えたわけです。
もちろん代表権が 1 人というのは、いろんなアクシデント等々を考えたときに望ましい体制ではな
いというのは当然感じておったところで、3 気筒のエンジンで 2 年後の一番大切なマイルストーンに向かって進んでいこうというのが今回の異動の背景です。
それでは、この 3 人がそれぞれどういう役割を果たしていくのかということですが、社内のオペレーションは当然社長がやりますので、滝野が日常のオペレーション、その中における判断はやっていきます。相良は何かというと、会社の方針、方向付け、そういう意思決定のところにはしっかりと関わっていきますし、責任も背負っていきたいと思っております。
滝野は全体をやるとともに、彼の経歴から考えて、海外での BD、ライセンスの経験が長い、実績もある。実績というのは、私が社長になったのが 2008 年だったんですけれども、ご承知のように長期収載品が 3 年後、4 年後に 90%程度になっていく、そんなタイミングでありました。研究所には、その時期に見合うものもありませんでした。
ライセンスを強化する、それで乗り越えるということに決めてスタートして、当時の BD のチームに無理を頼んで、厳しい仕事に取り組んでもらいました。そのときに滝野と二人三脚で、海外、日本のパートナーを探し、化合物を獲得するために動いたという経緯があります。
そのときに権利を取った化合物が、今、オプジーボとベレキシブル以外、長期収載品を除いてほとんどと言っていいと思います。十数個の化合物を手にして、会社を今支えています。オプジーボへの投資が実り、2014 年にメラノーマで上市し、2016 年に肺がんの効能を取って、これまでは順調に、堅調に成長ができました。これから新たに 15 年前のような状況に対応する心づもりで、厳し3

い時期を乗り越えていきたいと思っておりまして、新しい滝野社長には海外展開をしっかりと見てもらいます。
ただ、海外で開発をしたキャリアがあるわけではありませんが、海外で長く仕事をしていたキャリ
アはしっかりと活かせると期待しています。
以上のような背景で、4 月 1 日付で新しい体制になっていくということです。副社長になります辻
中におきましては、国内、母体のしっかりとした運営を担ってもらうことになります。加えますと、業界活動、財界活動、渉外的な対外的な活動は、引き続き相良が行うと考えております。
以上、1 月 11 日に公表して、遅くなりましたけれども、アナリストの皆さん方にお話しする機会がありませんでしたので、きょうお話をさせていただきました。

今後、2026 年度アメリカでベレキシブルを承認取得して販売スタートするまでのおおよその会社の運営をお示ししています。
これで申し上げたいことは、売上的に厳しい時期に入ります。来年度からロイヤルティが減っていきますし、ご承知のように、残念ながらオプジーボの共連れを 4 月 1 日に受けることになってしまいました。これを乗り越えていかなければならないということですけれども、期間業績は、少しこ
こ数年間の順調な成長に比べて厳しくなります。

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ですが、研究開発投資はできる限りしっかりと進めていきたいと思っています。期間の損益、期間の業績を犠牲にするとまでは申しませんけれども、ある程度の覚悟を持って、しっかりと投資をしていく所存です。
15 年ぐらい前も、3～4 年間業績が低迷しているにもかかわらず研究開発投資を続けました。皆さん方にもご批判を受けた経緯もございますけれども、今回はここ数年間で資金もある程度積み上がってきておりますし、それをしっかりと活用していきたいと思っております。
今回の 2022 年から 2026 年度の中期計画におきましては、6,000 億円の研究開発投資をする予定です。年平均 1,200 億円になりますけれども、22 年度 950 億円、今年度は予想ですけれども
1,090 億円という流れですが、しっかりと 6,000 億円規模の研究開発投資を進めていけるように取り組んでまいりたいと思っております。詳細は、資料をご覧ください。
井村：引き続きまして、開発の岡本から、ONO-4578 の開発状況につきましてご説明させていただ
きます。
岡本： 私からは、ONO-4578 の開発状況につきまして、直近で公表されました学会の報告も含めてご紹介させていただきます。

まず、ONO-4578、化合物の概要をお示ししております。

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こちらは自社創生の低分子化合物でして内服、経口剤です。作用機序ですけれども、プロスタグラ
ンディン、PG の E2 に、四つあります受容体の一つである EP4 に対する拮抗作用を有しております。開発状況につきましては後ほど詳しく説明をさせていただきます。

こちらは ONO-4578 の作用機序、メカニズムをお示ししております。
先ほどもお話ししましたように、ONO-4578 は生理活性物質である PGE2 の受容体の一つである
EP4 の拮抗剤でございますが、生理活性物質である PGE2 には、さまざまな働きがございます。
がんの微小環境におきましては、がんは自ら産生する PGE2 を利用して、MDSC もしくは M2 マ
クロファージといった、腫瘍免疫を負に制御する、ネガティブに制御する細胞群を誘導して、腫瘍免疫から逃避するための、自分たちにとって住み心地のいい腫瘍微小環境を構築していると考えられております。
一方で、オプジーボは抗腫瘍免疫におきまして、攻撃側、がんを攻撃する側の主役である CD8 陽
性 T 細胞そのものに作用して、T 細胞の失活を抑制しますけれども、ONO-4578 はオプジーボでは阻害できない MDSC や M2 マクロファージなどの他の腫瘍免疫を抑制する因子、こちらの活性化を抑制することによって、腫瘍免疫を活性化させる作用を有していると考えております。

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こちらは非臨床、基礎のデータをお示ししております。
先ほどもお話ししましたとおり、オプジーボと ONO-4578 は作用点が異なります。よって両剤を併用することによって、より抗腫瘍免疫を増強する、そしてより強い抗腫瘍効果が得られると考えております。
図 1 は、マウスの担がんモデルにおける ONO-4578 と、マウスに対する PD-1 抗体、こちらの併用投与の結果を示しております。ご覧のように両剤の併用によりまして、期待したとおりの強い抗腫瘍効果というものが確認されております。
また、先ほど申し上げた作用メカニズムに沿った、コンセプトに沿った動きが実際に現れているかという点ですけれども、下の図をご覧いただきたいです。M2 マクロファージ、あるいは MDSC
といった、腫瘍免疫をネガティブに誘導する、いわゆる悪玉の細胞を減らすことによって、右側、
CD8T 細胞がありますけれども、こちらの細胞数が増えるということが確認されております。
これらの非臨床の結果から、われわれはオプジーボと ONO-4578 の併用投与は、既に PD-1 抗体の有効性が確立されているがん腫、こちらはもちろんですけれども、これまで PD-1 抗体単独投与
あるいは化学療法との併用ではなかなか有効性が認められなかった一部のがん腫、例えば膵がんですとか、結腸・直腸がんにおいても高い有効性を示す可能性があると考えて、臨床開発を進めているところです。

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こちらでは、臨床開発の状況をお示ししております。
現在こちらに示しておりますように、複数の固形がんを対象に、オプジーボとの併用による開発を進めております。
本日は、この一番上にあります第 1 相試験の中で、進行再発の胃がんを対象とした Part C、および第 3 次治療以降の結腸・直腸がんを対象とした Part D、この結果を後ほど詳しくご紹介させていただきます。
一方で、先ほど申し上げましたように、結腸・直腸がん、こちらについては併用によって効果の増強が期待できると考えておりまして、ONO-4578-02 試験として、1 次治療の結腸・直腸がん、こちらに対して標準治療である化学療法とオプジーボおよび ONO-4578 を併用する試験、あるいはONO-4578-04 試験として、1 次治療の膵がんを対象に、標準治療である化学療法とオプジーボお
よび ONO-4578 を併用する試験を行っております。
また、ONO-4578-05 試験、こちらは非小細胞肺がんを対象とした試験になりますけれども、この試験は、皆様ご承知のように現状、非小細胞肺がんの 1 次治療は、PD-1 抗体もしくは PD-L1 抗体を含むレジメンが標準治療となっておりますが、それらの投与を受けて、その後に増悪した患者さんを対象に、再度オプジーボと ONO-4578 を投与して、加えて標準治療を併用するという試験でございますが、こちらを実施しております。

8なお、胃がんにつきましては一番最下段、青いバーでお示ししておりますけれども、後に申し上げます Part C の結果等を踏まえまして、既に公表している日本、韓国および台湾で、標準治療であるオプジーボと化学療法の併用療法に ONO-4578 を上乗せする第 2 相試験、こちらを開始しているところです。

こちらからは、Part C、胃がんを対象としました ONO-4578-01 試験の Part C の結果についてご紹介します。
本試験の結果ですけれども、昨年の ESMO で発表されております。

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こちらは試験デザインの概略です。こちらは学会で発表されたスライドとは異なるものになりますが、補足資料としてご用意したものを用いて試験デザインをご説明させていただきます。
ONO-4578-01 試験の Part C ですけれども、本試験の開始時点は、現在と違いまして、1 次治療の胃がんに対してまだオプジーボが承認されていない時期でした。一方で当時、国内では 3 次治療以降の胃がんを対象に、オプジーボ単剤療法が承認されており、その当時の標準治療でした。
本試験、Part C におきましては、この標準治療である 3 次治療のオプジーボの投与を受けて、一定の臨床的ベネフィットがあったものの、その後に疾患進行、PD となった患者さん、つまりオプジーボに対して抵抗性を獲得したと考えられる患者さんを対象に、ONO-4578 併用下で再度オプジーボを投与するという Part C1 と、3 次治療の標準治療であるオプジーボにそのまま ONO-4578 を併用するという Part C2、この二つのコホートを設定しておりました。
第 1 相試験ですので、忍容性確認と安全性の確認というところが主要評価項目ですが、本日は有効性を含めてお話をさせていただきます。

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有効性の結果です。
先ほど申し上げました Part C1 が左側、標準治療であったオプジーボ単剤療法に ONO-4578 を上乗せしたのが Part C2、右側です。
Part C1 の奏効率ですけれども、こちらは 10.0%、病勢制御率は 73.3%でした。一方で PD-1 抗体薬の投与経験を有さないナイーブな患者さんにオプジーボと ONO-4578 を投与した Part C2 における奏効率は 16.7%、病勢制御率は 40.0%でした。
なお、参考までに、PD-1 抗体薬の投与経験を有さない 3 次治療以降の胃がん患者さんを対象にした第 3 相試験である ATTRACTION-2 試験、ONO-4538-12 試験と言いますけれども、こちらにおける奏効率は 11.2%、病勢制御率は 40.3%でした。

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こちらはウォーターフォールプロットになります。
左側が C1、右側が C2 になります。ご注目いただきたいのは C1 のほうです。先ほどから再三申し上げておりますけれども、C1 の対象患者さんというのは、一度オプジーボが標準治療として投与
されて、一定のベネフィットはあったものの、その後に腫瘍が増大したという患者さんです。
Part C1 におきましては、ONO-4578 併用下でオプジーボを再投与することによって、半数以上の患者さんで腫瘍縮小を再度認めたという結果となっております。

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こちらは Part C におきまして、この試験では治験治療の投与前後に、腫瘍生検、バイオプシーを行っております。患者さんにご協力いただきまして投与前後の腫瘍を採取して評価を行っております。分子レベルで ONO-4578 とオプジーボの併用投与の影響を検討しております。
こちらはバイオマーカーの評価項目です。
大変恐縮ながら、何を測定したかは非開示とします。得られた結果につきましては、有効性や安全性などの臨床データと、併合解析をすることによりまして、右側にありますように例えば効果予測
因子、どの項目が高い患者さんにはよく効くとかいったことの検討、あるいはそもそもの作用メカ
ニズムの検討等に役立てているところです。

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実際にこちらは学会で発表されたデータです。
バイオマーカー解析の結果の一部となります。腫瘍組織における遺伝子発現の投与前後における変化を示しております。
見方が反対になって恐縮ですけれども、冒頭申し上げましたように、ONO-4578 が抑制するのは、
いわゆる悪玉と言われるマクロファージの細胞群であるというところをお話ししたんですけれど
も、右側はこの悪玉が減って、善玉が増えたということを表しております。
一方で、オプジーボと ONO-4578 の併用投与には、抑制系の細胞を ONO-4578 で抑制しながら、オプジーボによって T 細胞の活性化を上げるというコンセプトがありますので、結果的に T Cellの活性化というものも認められております。
この結果から、非臨床で認められた悪玉細胞を抑制しつつ、CD8 陽性 T 細胞を活性化するという結果が臨床におきましても、再現性をもって認められたとわれわれは考えております。
すなわち、われわれの考えるオプジーボと ONO-4578 との併用投与のコンセプトというものは、
少なくともこの Part C1 の結果において支持されていると捉えております。

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こちらは尿中の PGE2 代謝物を定量的に測定した結果です。
C1、C2 をお示ししておりますけれども、ともに抗腫瘍効果が SD 以上であった患者群では、PDであった患者群と比較して、尿中の PGE2 代謝物の量が多かったということがおわかりいただける
かと思います。
このことから、あくまでも後方視的な考察になってしまいますけれども、PGE2 の量が比較的多い
患者さんにおいては、この併用療法、ONO-4578 とオプジーボの併用療法というのは特に高い有効性を発揮する可能性があるのではないかと考えております。

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こちらはセーフティ、安全性の結果になります。
進行再発の胃がん患者さんを対象とした試験です。こちらにおきまして、本併用療法は管理可能な安全性プロファイルを示していたと考えております。
今までは Part C の臨床試験の結果そのものをご紹介しました。こちらは映写のみの資料となります。
ご承知のように、われわれはオプジーボで非常に多くの臨床試験を実施してまいりまして、当然その臨床試験のデータというのは、患者さん個々のデータも含めて膨大なデータを保有しているという状況です。そのデータを、今後の開発に役立てるということがわれわれの強みであると考えておりまして、本日はその一例をお示ししております。
こちらは、われわれが過去に取得した、胃がんを対象とした臨床試験の結果と、Part C の結果、Part C1 の結果を比較検討したものです。
スライドはぼかしておりご容赦いただきたいのですが、まず大前提といたしまして、異なる試験間の比較になりますので、あくまで社内検討用のデータです。結果解釈には慎重を期す必要があり、
このぼかしを入れております。
われわれ、Part C1 の患者さんの背景情報とほぼほぼ同じ背景を持った患者さんを、過去の臨床試
験から抽出することができます。ですので、その結果を比較して、加えて今までご紹介した PartC1 の臨床データのみならず、バイオマーカーの変動等も併せて複合的に考えて、やはりこの

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ONO-4578 とオプジーボの併用というのは、胃がんにおいて有効な治療になり得るのではないかという結論に至りまして、先ほど申し上げましたように、第 2 相試験を、1 次治療ですけれども、対象に開始したというところになります。

続きまして、こちらは本年の 1 月、ASCO-GI で発表されました、3 次治療以降の結腸・直腸がんを対象とした併用療法、オプジーボと ONO-4578 の併用による第 1 相試験、Part D と呼んでおりますけど、こちらの結果をご紹介させていただきます。

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こちらは図がなくて恐縮ですけれども、3 次治療以降の結腸・直腸がん患者さんを対象としまして、51 例の患者さんが登録されております。

有効性の結果になります。奏効率、ORR ですけれども 3.9%、病勢制御率、DCR は 39.2%でした。

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左側がスパイダープロット、右側がウォーターフォールプロットをお示ししております。
カットオフ時点で 2 例の患者さんでは治験治療が継続されておりました。

これまでご紹介した Part D の結果と、これまで既報、論文で既に報告されている他の臨床試験の結果をまとめた一覧となっております。

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先ほど申し上げました Part D の奏効率 3.9%という数字を見ていただきますと、「大して効いていないんじゃないか」という印象を持たれる方もいらっしゃるかと思います。
ただ、この 3 次治療以降の結腸・直腸がんというのは非常に腫瘍縮小を得ること自体が難しいと考えておりまして、例えば現在でも標準治療の一つである Regorafenib、あるいは TAS102、この辺り、いずれも奏効率 1%台ということです。大腸がんの 3 次治療で、やはり腫瘍縮小をみるということ自体が難しい中、3.9%という奏効率は悪くはないと考えております。

ここからはサブグループ解析の結果となります。
われわれは PD-1 抗体の有効性を、異なる作用メカニズムから増強するというのが ONO-4578 の特徴だと考えております。一般に PD-1 抗体におきましては、PD-L1 抗体も含めますけれども、標的となるがん細胞において PD-L1 陽性の細胞が多いほうが高い有効性を示すということは一般的に知られている事実かと思います。
このスライドでは、腫瘍細胞と免疫細胞の PD-L1 発現を評価した CPS において、層別解析した結果を示しております。
PD-L1 陽性群の奏効率は 4%、病勢制御率は 48%でした。一方、PD-L1 ネガティブの奏効率は4.5%ですが、病勢制御率は 36.4%でして、数値上、病勢制御率は PD-L1 陽性群のほうが良好でした。

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こちらはスイマープロット、投与が継続された期間を表すプロットになります。
オプジーボと ONO-4578 併用療法が投与継続できた期間というのを可視化したものです。ご覧のように、右側の CPS ポジティブの群で明らかに投与期間が長いということがお分かりいただける
かと思います。

こちらは PD-L1 の発現状況別の OS のカプランマイヤー曲線をお示ししております。

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紫色、一番上になりますけども、こちらは陽性になります。ご覧のように PD-L1 陽性群では陰性群と比較して良好な生存期間が得られているということがお分かりいただけるかと思います。
12 カ月時点の全生存率は、PD-L1 陽性群では 59.5%、陰性群では 36.4%と、陽性群で良好でした。また、PD-L1 陽性群の OS につきましては、このカットオフ時点では中央値に達していないという状況でした。
本試験が小規模の単群試験であるということを踏まえますと、結果解釈には当然慎重を期す必要があると思っております。しかしながら、PD-L1 陽性群の OS の結果というのは、類薬を含む、先ほど一覧をお示ししましたが、類薬を含む他の試験と比較しても数値上良好であると捉えておりまして、われわれは現在、結腸・直腸がんに対する次の開発につきまして、胃がんと同じように前向きに検討をしているところです。

こちらは安全性の結果です。
胃がんの Part C と同様になりますけれども、本併用療法、オプジーボと ONO-4578 の併用療法
は、この治療ラインの大腸がんの患者さんにおいて管理可能な安全性プロファイルを示しておりました。

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まとめです。
標準治療に不応・不耐となった胃がん、および結腸・直腸がんを対象とした ONO-4578 とニボルマブの併用療法、こちらによる国内第 1 相試験、ONO-4578-01 試験の Part C および Part D の結果について、学会報告された内容の一部を抜粋してご紹介させていただきました。
Part C で得られた有効性およびバイオマーカー解析の結果は、ONO-4578 とニボルマブの併用療法のコンセプトの確からしさ、こちらを示唆するものであったと考えております。
PD-1/PD-L1 抗体単独では有効性が得られない、あるいは有効性が乏しい結腸・直腸がんにおきま
して、ONO-4578 は PD-1 抗体薬の効果発現、もともと PD-1 抗体が効くはずだったところが、ONO-4578 が作用する、抑制性の細胞群が邪魔をしていたと捉えておりますが、その効果発現に寄与している可能性が示唆されました。
Part C の結果およびその他の臨床試験結果に基づきまして、1 次治療の胃がんを対象とした国際共
同第 2 相試験、ONO-4578-08 試験を開始しております。
井村：続きまして、研究本部長の滝野より、オープンイノベーションの進捗と ONO-8250 の紹介をさせていただきます。

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滝野：研究のアップデートをさせていただきたいと思います。
前半は、オープンイノベーションについてアップデートさせていただくなかで、研究のダイレクシ
ョンをアウトラインしていきたいと思います。そして後半、実際にそういうオープンイノベーショ
ンの中から出てきている ONO-8250 の紹介をさせていただければと思っております。

まず、その前に創薬の方針、重点領域をご紹介します。

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私どもの創薬は、オープンイノベーションに尽きます。最新テクノロジーを駆使して、独自のシーズに最適なモダリティを組み合わせることで、独創的な医療インパクトのある新薬をつくっていくという取り組みです。

その重点領域といたしまして、がん、免疫、神経、それにスペシャリティという四つに組んでおります。言わずもがなでございますが、いずれもまだまだアンメット・ニーズが高く、患者さんが実際に待っておられる領域ということで取り組んでおります。スペシャリティはこの三つ以外でもアンメット・ニーズが高ければ取り組んでいくという領域です。

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オープンイノベーションの最近のアップデートです。
年表ですが、昨年の R&D 説明会以降のところは、NEW で 1 年間分をまとめています。

こちらを振り返ってみますと、薄水色で示すバイオロジクス、こちらを私どもがしっかりと取り組んでいることをご理解いただけるかと思います。あとは、オレンジ色の丸で示すデジタル・AI の活用についても試行的ではありますが、積極的に取り組んでいるところです。

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これはその並びを変えたものです。縦に疾患領域、上段右に行くにつれてシーズからモダリティごとにお示ししています。四角で囲んでいるのが、この 1 年間の取り組みということになります。
今年の取り組みということで、抗体へのコミットがまず一つ挙げられます。あと AI に関しましては、もちろんシーズ・創薬標的を探し出すという AI の利用も進めているなかで、特に低分子の創薬については効率化を目指して AI 活用に取り組んでおります。それに加えて、やはりバイオロジ
クスにおいても、AI をしっかりと活用していきたいということで取り組んでいます。
あと、青地に白抜きで、実際 Chordia 社からの ONO-7018、Mirus 社からの ONO-4685、そして後で触れます Fate 社からの ONO-8250 などが、もちろん時間はかかりますけども、こういうオー
プンイノベーションの中から臨床入りしていくパイプラインの強化につながっていっているという
手応えもあります。

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次に、バイオロジクスの取り組みを少しサマリーいたします。
ご存じのとおり、PG から低分子が主軸ではありましたが、世の中の趨勢を考えたうえでも、抗体を中心とするバイオを手掛け、成功確率とポートフォリオのバランスをいい形に持っていくということは私どもも取り組んでいるところです。
それをやっていく上では、やはり抗体ライブラリを活用し、デジタル・AI を活用しながら、そして多重特異性抗体の技術進化も取り組んでいまして、「種」から創薬を進めていくだけではなくて、「苗」の段階でも研究テーマを導入していく取り組みもやっております。
あとは、モダリティが多様化しているなかで、Fate 社と細胞、あるいは改変サイトカインについても取り組んでいます。

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まず、がん領域での研究テーマ導入の一つになりますが、イギリスの Macomics 社というベンチ
ャーからの導入です。Macomics 社は、先ほど、開発の説明でもありましたが、腫瘍関連マクロフ
ァージ TAM を狙ったもので、その第一人者として研究されておられた、エジンバラ大学のポラー
ド教授がつくられたベンチャーです。腫瘍の微小環境においては、この TAM の存在というのは、左上の図のように決して無視できるようなものではありません。彼らの新規創薬の同定・検証というものを経て、新たなマクロファージの創薬標的を見いだしていこうという取り組みです。
PD-1 の効果が出にくい T 細胞の浸潤が十分でないがんにおいては、マクロファージをうまく利用できないかという取り組みです。

29もう一つ、マクロファージの取り組みとしましては、これは先週発表しているものですけれども、スイスの Numab 社、かなり抗体のエンジニアリングの技術の高いところです。
われわれももう既に 2017 年から創薬提携を組みながら実感しているところです。そこが手掛けております、多重特異性抗体によるマクロファージのエンゲージャー、マクロファージを無理やりにがん細胞にくっ付けていく、そういうアプローチの NM49 という、まだ早期の本当に苗の段階ですけれども、私どもはこれをテーマ導入いたしまして、将来のパイプラインの一つにしていこうという取り組みです。

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テーマ導入以外でも、もう少しベーシックなところでは、私どもが手掛けたい標的を、抗体技術の高いベンチャーと組みながらやっているんですが、その一つは Twist 社です。豊富なライブラリを持っておりますので、なかなか当社がつくり切れない抗体をつくっていこうという提携です。

もう一つ、Adimab 社との提携ですが、こちらは多重特異性抗体の豊富なフォーマット、その実績もありますので、二重特異性抗体をパイプラインとして増やしていきたいという取り組みです。

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もう一つ、国内のベンチャーの EME 社とも組みました。これは、分子量の小さい VHH になります。やはり抗体取得の難しい標的に対しては、VHH であれば取れるという標的も特性上ありますので、この VHH の特性を最大限活用していきたいということで提携いたしました。

ただし抗体以外のところに関しましても、こちら Shattuck 社と、改変サイトカインの最近の技術的な進化を取り込もうということで提携しております。

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こちらは、いわゆる一つの分子で二つの作用を有するタンパク質の創製できる技術を持つことから、自己免疫疾患の領域で取り組んでいきます。
以上がバイオロジクス関連のアップデートでした。

次に、AI・デジタルの取り組みに触れさせていただきます。
まずバイオロジクスへの応用についてです。
こちらは、EVQLV 社の創薬提携です。こちらは全くイン・シリコだけで、タンパク質言語モデ
ル、自然言語処理をうまく使って、抗原から抗体配列をゼロから活性させていくという最先端の技術です。抗体設計のスピードを飛躍的に早くできる可能性を見ていこうとやっているところです。

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こちら MOLCURE 社は国内のベンチャーになります。
こちらも AI を使いながら、バイオ医薬品のさまざまな特性をどんどん機械学習させて、これまで
なかなか創製の難しかった抗体の作出も可能になるものと考え、取り組んでいます。

バイオ以外での AI 活用の例も少し触れさせていただきます。

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こちらは英国 Turbine 社です。コンピューター上のがん細胞を用いたシミュレーション技術ということで、がん特有のバイオロジー情報を集め、そこから新たな治療標的を計算で見つけてくるというものです。画期的なブレークスルーにつながっていくのではないかと楽しみにしている提携の一つです。

こちらも今週プレスリリースしましたけれども、いわゆる生成 AI など最新の技術を含めて、独自の自然言語処理・AI 創薬プラットフォーム技術を使い、弊社もインタラクティブに両社で取り組みながら、データドリブンな創薬の可能性を見いだしていこうと思っているところです。

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デジタルの話題の最後になります。
これはベンチャーではなく、NVIDIA 社がやられている創薬スパコン「Tokyo-1」というプロジェクトです。これまで出来なかったような超大規模なデータ処理を高速にやっていくということで、価値判断や設計予測を大きくドラスティックに変えていく可能性を期待しながら、触り始めているところです。

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オープンイノベーションは以上ですが、少しだけ他の形のオープンイノベーションについてアップ
デートさせていただきます。
まずは、CVC である OVI になります。2020 年、米国西海岸に拠点を置いて 1 億米ドルからスタートしたのですが、現在は 2 億米ドルまで投資規模を大きくして、イノベーションの情報を獲得する
戦略的リターンを狙った投資をやっています。

一つひとつは申し上げませんが、こちらに挙がっておりますように、将来の当社パイプライン構築に資するような技術あるいはイノベーションに対して投資しているところで、もっと投資を拡大していこうという計画です。

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一方、これはアカデミアに対する還元という意味合いにもなりますけれども、国内外でアカデミアの研究者に対して研究助成を行う財団を設置しております。
独立運営されていますけれども、左上が脂質研究の財団で小野医学財団と申します。それに左下、
22 年度からがん・免疫・神経の財団ということで、アンメット・ニーズが非常に残っているところの研究に取り組まれている先生方をサポートしていきたいという財団です。
あと右にございます、ONO Pharma Foundation に関しましては、やはりサイエンスの最前線のア
メリカの西海岸あるいはケンブリッジ・ボストン地域でのカッティング・エッジな研究に対して助成している財団です。

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次に、ONO-8250 の紹介を数枚でさせていただきたいと思います。
これもご存じのとおり、Fate 社との創薬提携でして、Fate 社は iPS 由来の細胞で CAR-T をつくるバイオベンチャーです。彼らの iPS の遺伝子編集技術は世界トップレベルのもので、それを免疫細胞に分化させていく技術を持っております。
こちらは、彼らとの創薬提携から出てきている CAR-T ですが、７つの遺伝子編集を施しているということで、かなり武装化された HER2 指向性の iPS 由来の CAR-T の ONO-8250 という番号になります。
iPS 細胞由来ですので、患者さん自身からの血液サンプルを取ってきて、その場で調製する自家CAR-T とは違い、大量に調製できる、しかも品質を均一化できる。そして、冷凍は必要になるけ
れども、本当にプロダクト・ライクな Off the Shelf プロダクトという形になっていく可能性が期待されます。
自家の場合ですと、医療機関・患者さんに、時間もコストも手間もご負担を掛けるなかで、このiPS 由来の CAR-T であれば大きなメリットを期待できるのではないかということです。
現在、この ONO-8250 は、HER2 陽性の固形がん患者さんを対象に P1 試験が米国でスタートしているとプレスリリースしております。

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この 7 つの遺伝子編集の中の一つ目ですけども、CAR に利用している HER2 抗体ですが、東北大学の加藤先生が取得された、がん選択性に優れた HER2 抗体 H2CasMab をベースにした CAR を利用しております。

実際にがん選択性はどの程度かというデータです。

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この赤色で示しているのがトラスツマブ、よく使われる HER2 抗体を利用した CAR-T です。それに対して青色で示しているのが H2CasMab を CAR として利用している ONO-8250 になります。
左端が、HER2 発現がん細胞株で、いずれの CAR でも殺細胞効果は出てくるのですが、HER2 を発現している正常細胞では、トラスツマブの CAR を搭載した CAR-T では殺細胞効果が出てしまう
けれども、私どもの ONO-8250 では、そのがん選択性が優れることで正常細胞の傷害性が低いことが示唆される基礎データが出てきております。
これがどれぐらいのマグニチュードで差になるかは臨床試験を見ていかないと分かりませんが、楽しみなシグナルと受け取っております。

それ以外の ONO-8250 の特徴を説明させていただきます。
まず、がんの中でも固形がんを狙っていくつもりです。その場合、色々な障壁がありますが、まず、腫瘍組織移行性が課題になります。
そこで CXCR2 遺伝子を遺伝子編集で搭載しており、がん組織は IL8 産生が亢進していることから、その IL8 によって ONO-8250 ががん細胞に遊走しやすくなるという遺伝子改変です。
そして、がん微小環境が、免疫が働きにくい環境であるということは、先の岡本からの説明にもございましたが、TGFβが免疫抑制環境を制御しています。

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赤色で示していますが、TGFβが入いると細胞傷害性が大きく抑えられてしまいます。これに対して、TGFβ 受容体と IL18 受容体の融合遺伝子を入れていくことで、右の緑色のカーブのように、しっかり細胞傷害性が出てくるという結果です。
武装化をもう一つ、右端のように CD16 遺伝子を入れております。こちらは、がんが HER2 の発現を失うようながんの逃避行動といいますか、標的発現がヘテロ化してしまうこともがんでは報告もされております。
ですので、CD16 遺伝子を入れることで、他のがん抗原を標的とする他の抗体医薬品を併用することで、HER2 の発現が失われたがん細胞においても ONO-8250 が細胞傷害活性を示すという面白い結果が出ていす。

恐らくがん選択性に優れる CAR によると考えているんですが、ONO-8250 が HER2 低発現がん細胞に対して細胞傷害作用を示すことが確認されています。あくまで非臨床試験でのシグナルですので、臨床試験の中で確認されていくと思います。

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ONO-8250 の最後のデータになります。
HER2 陽性がん細胞担がんモデルにおいて、ONO-8250 が他の HER2 抗体と併用することにより、抗腫瘍効果が増強されることを示唆する基礎的なデータも得られております。
以上、従来の薬づくりでは発想できないような、さまざまな遺伝子編集で武装化されることによって、iPS 由来 CAR-T の可能性は、現時点では大きく期待できるものと思われ、今後の臨床シグナ
ルが楽しみです。

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こちらは再掲となります。今後も当社の重点領域において、シーズ探索から、低分子創薬、そしてバイオロジクスまで、オープンイノベーション提携をどんどん増やし、AI・デジタルも色んなところに応用していきたいと考えています。
そして、創薬のスピードアップや確率の向上を図りながら革新的なパイプラインの強化につなげていきたいと思います。

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最後になりますが、これは現在の開発パイプラインです。ぜひとも臨床シグナルを出していき、もっともっとエンリッチして強固な開発パイプラインとしていく、それが今取り組まねばならない課
題であると認識して、最善を尽くして取り組んでいるところです。

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質疑応答

井村：まずシティグループ証券の山口様、よろしくお願いします。
山口：最初の ONO-4578 で簡単に二つお伺いします。ぼかした図表がありましたけれど、あれを見ると、よく見えないんだけれど、緑のやつがコンボのやつで、ちゃんと比べると結構 OS が立ち上がりそうだよというのを示唆されていましたか。
岡本：おっしゃるとおりでして、先ほど説明の中でも申し上げましたが、青いほうが Part C1 になっておりまして、赤いほうは、いわゆるマッチングしたデータになっております。もっと言いますと、オプジーボの試験では、一般的に Beyond PD と言いまして、腫瘍免疫薬でよくある PseudoProgression、効いているのにもかかわらず、見かけ上 PD になるというような現象があることか
ら、臨床試験の多くで PD になった後も患者さんの再同意があれば投与を継続することを認めておりました。
ですので、いわゆる仮想的になりますけれども、今までわれわれが保有しているデータの中で、PD になった後に、そのまま再度オプジーボを投与継続した患者さんのデータというのは、今回のPart C1 と比較することが可能と考えて、抽出してきて、試験間比較ですけれども比較したというところです。
山口：緑のところが上のほうで立ち上がるかもしれないので、それも含めてこれはいけるぞということで Phase2 を狙っているということでよろしいですか。
岡本：そうです。あとは、幅があるのは信頼区間の幅を示しております。ここは見る方によって判断が変わると思いますが、われわれとしては少なくとも信頼区間があまりかぶらないということから、一定程度の確からしさを感じています。
山口：一方 CRC のほうですけれど、図表もいろいろお示しいただきました。確かにぱっと見の絶対的な ORR はすごい低いし、PFS も多分結構低いと思いますが、OS はちょっと長めに今のところ見ています。悪くはないのはよく分かるんだけれど、結構薬もあるので、相当良くないと後からいって押しのけるのは難しいかなと見ていたりするんですけど、勝算を上げるための作戦といいま
すか、そういったものがもしあれば教えてください。あのまま行くと結構厳しくも見えるんですけ
ど、それはいかがでしょうか。
岡本：ありがとうございます。大腸がんのところは出ますか。Part D の結果です。

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山口：CRC のデータをバーっと、リファレンスがあったものですか。
岡本：ありがとうございます。ご指摘のとおりでして、あくまで胃がんの Part C1 も、それから大腸がんを対象とした Part D も、その治療ラインで開発を継続するということを必ずしも考えているわけではないということです。
どちらかというと、Part C も Part D も Phase1 の初期の頃の試験ですので、むしろ分子レベルも含めて狙いどおりに動いているかというところを見にいった試験です。ですので、この結果をもって、例えば 3 次治療以降にオプジーボと ONO-4578 の併用だけで薬にするのは少し厳しいかなというのはご指摘のとおりです。
一方で、これも試験一覧でお示ししましたが、ONO-4578 については、大腸がんの 1 次治療でも化学療法との併用試験を行っておりまして、あまり詳細はこれ以上申し上げられないですが、複合的に考えて今後の開発の検討をしているというところです。
山口：そもそもオプジーボがあまり効かないので、この領域は乗せてもどうなんだというのがそもそもありますよね。
岡本：おっしゃるとおりです。加えて、繰り返しですけど、やはり大腸がんの下のラインで腫瘍縮小を得ることは相当厳しくてですね。一方で、一般論として、いかなるがん腫であっても治療ラインが上がれば上がるほど奏効率は上がるという事実がありますので、その辺も含めて検討しています。
山口：例えば TAS とか、ああいうのに乗せるという手もあるわけですね。
岡本：申し訳ありませんが、詳細は差し控えさせていただきます。
山口：分かりました。最後に、テクノロジーをかなりいっぱい入れておられるのはよく理解できるんですけど、かなり多くて、分かりませんが内部的にちゃんと理解して使いこなせる人が何人いるんでしょうか。そういう人材の手当といいますか、言い方は悪いですが、昔の研究者は何を言っているのか分からないようなテクノロジーが多分いっぱい入っているはずですが。そういう人を外から取ってくるとか、相当人材の対応をしないと、この技術を持ってもそこで創薬につながりにくいのではないかというぐらいいっぱい入っていると思うのですが、その辺の手当てはいかがでしょうか。
滝野：ご指摘のとおり、本当に今はその技術に触れている人間が、如何にその技術を取り入れるべ
きかとアイデアがドライバーになって判断していっているのは事実です。

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ですので、逆に無理やりにトップダウンで入れているようなものではございませんので、そういう意味では、必要があって入れているということでは、そういった技術が取り込んだ後に宙に浮いてしまうという心配はないかと思います。
山口：結構若い方だとドライというか、もうウェットをやらないというか、デジタル専門の人たちも結構今入られておられますか。
滝野：ドライだけという人たちはバイオロジーの理解が足りなくなってしまう可能性もありますので、ハーフウェット・ハーフドライのような方が必要と考えていますが、そういった人材の獲得には入力しており、ドライ技術の進歩を活用した創薬に取り組んでいます。
井村：それでは、UBS 証券の酒井様、よろしくお願いします。
酒井：12 ページの表です。この C1、C2、30 人ずつなので、まだしっかりとした統計にはなっていないと思いますけれども。これだと、つまり C1 が PD-L1 入っている方、C2 がナイーブの方。
ですから、これだとどっちが効いているのでしょうか。これはオプジーボだと思うのですが、オプ
ジーボが効いているのか、ONO-4578 でしたっけ、こちらが効いているのかちょっと分からないんですけれども、その辺の検証は何か行われていますか。
岡本：ありがとうございます。開示をしておりませんが、先ほどから、申し上げたバイオマーカーを取得していることに関しまして、先ほどご質問がありました、臨床データで過去のものと比較するという以外に、オプジーボ単剤のときに取得したバイオマーカーと、併用したときのバイオマー
カーの動きの違いというのは社内では検討しております。ですので、その結果も全て含めて、
ONO-4578 の一定程度の寄与があるとわれわれは解釈しております。
酒井：そうすると、それはもう Phase3 で検証していくしかない、今行われている試験は Phase2で検証していくということですか。
岡本：そうです。Phase2 で、そこはいわゆる本当の意味での PoC 確立になるかどうかというところを確認しにいっています。
酒井：分かりました。あと ONO-8250 ですが、デリバリーはどうなるんですか、静注だと思いま
すけれども。例えば、投与回数とか、ドーズまではまだ分からないかもしれませんけれども、その辺の用法用量について何かあれば教えてください。
岡本：ありがとうございます。まず、投与方法は静注です。投与回数と用量につきましては、今、
ファースト・イン・ヒューマン試験がまさに米国で始まったばかりで、いわゆる低分子と同じ、もしくは抗体と同じように用量漸増過程ですので、現状はまだ定まっていないというとこです。ただ48

し、一般的に、既に血液がん領域で承認されているような CAR-T 療法がありますけれども、あの用量漸増のパターンとおよそ同じようなパターンで投与されていくと思っております。
酒井：これが固形がんに効くというのは、まさしくこの物質そのものといいますか、抗体そのものに特徴があるからということですか。
岡本：これも今ご指摘いただいたとおりで、固形がんに対して CAR-T 療法、細胞療法が効かないという背景の一つには、やはり腫瘍局所に移行するかしないかというところかと思います。それは先ほど滝野からもご説明申し上げたとおりで、腫瘍が放出するサイトカインで誘導されるという仕組みを入れておりますので、理論上は行くと思っておりますが、本当に行くかどうかは臨床で確認する必要があると思っています。
酒井：分かりました。ありがとうございます。
井村：それでは、大和証券の橋口様。
橋口：私も ONO-4578 と ONO-8250、1 個ずつ教えてほしいです。
ONO-4578 については、なぜ Phase2 試験がファーストラインの開発になっているのかということです。C1 コホートが事実上フォースラインで、C2 が事実上サードライン。患者背景がそういう意
味で違うということを考慮すると、C1 のほうがなんだか効いているように見えます。
そうすると、前治療でオプジーボをやって、腫瘍微小環境が変わっていることが ONO-4578 の効
果を引き出しているようにも、これだけ見ると見えるんですけど。ファーストラインで Phase2 というのはどう理解したらいいでしょうか。
岡本：まず一つは、現在、P2 を実施しておりますけれども、P2 のランダマイズしておりますが、対照群はオプジーボと化学療法の併用療法です。すなわち現在の世界的な標準治療です。
ですので、試験の実施可能性と、先ほど来、ONO-4578 が本当に寄与しているのかどうなのかというところを最も明確にクリアにできる試験デザインとして、オプジーボと ONO-4578 が標準治療のところに ONO-4578 を乗せるというところ、このデザインが 1 次治療では可能であるということがあります。
もう一つは、これはわれわれ化学療法との併用の中でも、例えば大腸がん、もしくは膵がんでも 1
次治療で探索を実施しておりますけども、比較的胃がんの 1 次治療の化学療法は免疫療法との相性がいいと考えております。主にオキサリプラチンが含まれていることに起因するかなと思っていますけれども。ですので、確かに今得られている結果は、抵抗性を獲得した集団だけを選択すればよく効くのではないかというご指摘はあると思うんですけれども、トータルで考えたときに抗腫瘍免49

疫をどれだけ増強できるかということで言えば、1 次治療で十分チャンスがあると考えています。
ですので、あとはその市場性ということも含めて、1 次治療で胃がんについてはチャレンジしたいと考えています。
橋口：それから ONO-8250 ですけど、最近 CAR-T 療法で話題になっている 2 次性腫瘍の問題でいろんな見方があるようですが。自家の CAR-T よりも他家の CAR-T のほうが、リスクが高いのではないかというような意見もあるようですけど、これについてはどのようにお考えでしょうか。
滝野：ここは現状ではスペキュレーションですけれども、自家 CAR-T では不要な遺伝子編集が入ってしまうことがリスクにつながっているという考え方があります。そういう点で申しますと、
iPS の遺伝子編集の場合は、その品質の均一性が十分に想定できますので、リスクはかなり違って来て、低くなっていると想定しております。
橋口：それは、2 次性腫瘍を起こすであろう遺伝子編集のミスが同定されていて、出荷前に事前にチェックできるからという意味ですか。
滝野：そうです。遺伝子編集をした iPS 細胞から分化させていくことになりますので、そこが iPSの利点になってくると期待しています。
橋口：よく分かりました。ありがとうございました。
井村：モルガン・スタンレー証券の村岡様、よろしくお願いします。
村岡：ONO-4578 ですけれど、首尾よく胃がんで、ONO-4578 併用でファーストラインで、道が見えたとなったとき、日本はそれでいいと思うんですけれど、グローバルってこのままこれでいけるのでしょうか。
岡本：ありがとうございます。このままとおっしゃるのは、具体的にはどういうことでしょうか。
村岡：つまりこの試験とかを続けていったデータを、例えばアメリカでの申請に使うとかということです。
岡本：ありがとうございます。一応第 2 相試験ですので、この試験結果が得られた後に、米国も含
んで国際共同第 3 相試験を実施するというのが最終的なゴールになるかと思います。なので、この試験で承認申請をということは現状考えておりません。
村岡：胃がんってアジアとアメリカで随分違う、一般的なバックグラウンドもあると思うんですけ
ど、そこもあまり首尾よくいけばあまり問題なく、1 本の試験で Phase2 終わった後に進めるかど
うかということでしょうか。

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岡本：今おっしゃったように、確かにウエスタンと、それから主にアジア地域で疫学的な違いがあるというのありますけれども、少なくとも国際的に胃がんの 1 次治療の一つとして、オプジーボと化学療法の併用療法というのは世界共通ですので、試験の実施上、特段難しさがあるとは考えておりません。
村岡：分かりました。ありがとうございます。4 ページ目の成長戦略という話のところですが、冒頭も 2026 年度にベレキシブルを発売するとおっしゃっていたのですが。臨床試験の結果は、ClinicalTrials.gov を見ると今年後半ぐらいから出始めるような気もしていて。要はもう 1 年早く申請認可の道はないんでしょうか。それはかなり無理筋なお話でしょうか。
岡本：ありがとうございます。恐縮ながら、従来から実施中の臨床試験の進捗状況をご回答することは差し控えさせていただいているところです。冒頭、社長の相良からもお話がありましたけれど
も、試験自体は順調でして、常々、かねてよりお伝えしているタイムラインで申請可能な状態にはなっております。
村岡：示していただいたスライドだと、申請する時期のレンジが広いんですけれど、どっち側ですか。
岡本：すみません、きょうはご容赦いただければと思うんですけれども。ベレキシブルについては
非常に皆様からも高い関心をいただいていますので、当然、治験の進捗、具体的には公表データベース等を通じてアップデートさせていただく時期が、そう遠くない時期に来るかと思っております。申し上げられるのは、今日のところはそこまでです。
村岡：分かりました。ありがとうございます。
井村：それでは、東海東京調査センターの赤羽様、よろしくお願いいたします。
赤羽：ONO-4578 と ONO-8250 の話はよく分かりました。この ONO-4578 ですけれども、いただ
いた資料で、プロスタグランディン受容体ということで、既に胃がんの Phase2 で直腸がん、結腸がんということですが、御社をカバレッジした最初の頃は、御社は化合物オリエントでプロスタグ
ランディンと酵素阻害剤というのに特化して、何が出てくるか分からないみたいな話だったのですが。今はもうその研究チームというのは、むしろオプジーボ以降、この最終ページでいただいたよ
うながんとか免疫とか、薬効のほうに絞ってやっているということですか。
それから、そもそも ONO-4578 は固形がんとか胃がんとかですけど、残ったプロスタグランディン関連というものは、このようにがんの関連で開発できるものは、種としてはかなり残っていると考えたらいいですか。

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滝野：まずご質問の前半部分ですが、疾患領域ごとで疾患バイオロジーをしっかり理解しながらやっていく方針に確かにシフトしていますが、これが必ずしもがんと免疫、あるいは免疫と中枢の間の壁をつくっているという訳ではありません。実際に、スペシャリティというバックポケットがあるということも含めて価値最大化という意味では昔の流れというのは残っています。そのうえで、ご質問の後半ですけれども、PG 関係のプロジェクトのがんへの応用が、もっと出てきますかという質問と解釈しましたけれども、今のところ、それほど多く出てくる目途が立っている訳ではありません。
赤羽：よく分かりました。ありがとうございます。
井村：JP モルガンの澤田様、よろしくお願いします。
澤田：ONO-8250 について四つお願いしたいです。一つが、この遺伝子の編集です。仮にCRISPR-Cas9 を使うとするとそれなりのコストがかかると思うんですけれども。そのコストの負担は特に問題がないのかという点。
それから第 2 が、いわゆる GVHD などを防ぐために TCR を欠損させていると思うんですが、このTCR の欠損だけで十分にそれが回避できるのか。CD52 ですとかそういったものを一緒に欠損させることも、いくつかのものでは存在していると思うんですが、この TCR で十分かということ。
それから 3 番目に、iPS 細胞の質の確保という点です。業界で、必ずしも Fate の iPS の質管理が高いとは、私は聞いていないんですけれども。その点で、この Fate の iPS 細胞の質、特に質によって全く効果が異なるとこの業界では言われていると思うんですが、その点で質がどうか。
最後に、Phase1 です。今、化学療法との併用のレジメンだと思うんですが、なぜ化学療法を一緒にコースの中に入れているのか。これ自体の有効性をやはり見るのであれば、これをピュアに投与するコースで見たほうが、クリアに見えるのではないかと思うんですが、その点についてはいかがでしょうか。以上です。
滝野：いろいろと聞いていただいてありがとうございます。
遺伝子の編集のコストのところ、ここは Fate 社の側も個別に開示もコメントもしておりません
し、私どももする立場にないと思っております。ただ、オーバーオールで、少なくとも自家 CART 製品の現状に対して、私どもは経済的なメリットが出る可能性は期待していることだけはコメン
トさせていただきます。
あとは GVHD の対応は十分かというところに関しましては、答えは分かりません。ただし、何でもかんでも編集を何十個も入れ続けられますかというと現実的ではございませんので、どこかでリ52

アリティを探っていくとなると、今のスペックが少なくともまず臨床試験をやっていく上で十分な
プロファイルになっていると解釈しております。
あと、iPS の質の確保に関しましては、もちろんここから臨床試験に入っていくという今の段階では確保できています。但し、Fate 社は、これがファースト・イン・ヒューマンの iPS 由来細胞のトライアルではございませんので、そういう意味で申しますと、決してペシミスティックな考えではございません。というところが初めの三つのご質問に対する答えになります。四つ目は岡本から。
岡本：ありがとうございます。化学療法併用で用量漸増しているわけではないと認識しておりまして。一般的にこの手の細胞療法全てで、投与した細胞が定着するためにリンパ球枯渇化を先にやるかと思うんですけれども、それはしております。
化学療法併用で、そもそもファースト・イン・ヒューマンですので、細胞療法単独、単剤というのは変ですが、単独での忍容性確認が必要ですので、現在その段階であり、化学療法併用で見にいっているというわけではないということです。
井村：最後に、SMBC 日興証券の和田様、よろしくお願いします。
和田：ONO-4578 と ONO-8250 で一つずつご質問させていただければと思うんですけれども。一つ目、ONO-4578 のほうです。こういったがん免疫の治療薬、オプジーボ以降がなかなか出てこな
いというのは、やはり御社がやられているようにバイオマーカーなどで、患者さんを選び抜けないからだと考えています。
このバイオマーカーは今、16 ページ目のところでお示しいただいているので、ここでご質問を一つさせていただきたいです。これはプレディクティブにというか、投与前に尿中の PGE2 を測ることによって、有効性、効く患者さんが選び抜けるというお話でしょうか。
岡本：ありがとうございます。先ほどプレゼンの際も申し上げたんですが、後方視的、結果的にSD 以上の患者群と PD の患者さんを分けたときに、PGE の代謝物が尿中で高かったということ
は、ONO-4578 が寄与した証しの一つではないかと考えております。
反対に、だからといってこれをバイオマーカーとして効果、有効性の予測因子として開発を続けるという意味ではないということです。
なお、他にも、われわれ以外にもこの EP4 を標的とする化合物の開発事例が他社でもありまして、そこでもこの尿中の代謝物によって有効性に少し関与がありそうだというレポートは過去にもあったとは記憶しております。

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和田：分かりました。ありがとうございます。ONO-8250 ですけれども、こちらは CAR-T のほうが固形がんに活用できないというか、応用できない理由が、二つ理由があると言われていて。腫瘍移行性の話、こちらは CX、CR2 を入れていただいているので、これで対処しようという話なんだと思うんですけれども。
もう一つが、ヘテロジニアスで HER2 以外の抗原を発現しているがんというのが、どうしても固形がんだとヘテロジニアスに発現するものがあるので、それが残ってしまってどうしても効きにくいというところが二つあるのかなと思っています。
その後半のところでお伺いしたかったのが、61 ページ目でお示しをいただいているところですけ
ど、HER2 の抗体と合わせ技で使っていらっしゃるんですけど、これの意味をもう一度お伺いしてもよろしいですか。
滝野：ご質問ありがとうございます。これは、解釈はいろいろあるとは思います。
HER2 抗体トラスツズマブと、私どもが CAR に利用している HER2 抗体とは認識しているエピトープが異なっていることも考えられるため、そうした場合、多点的に結合するアビリティが上がっていく可能性も想定の一つにはあります。
正直なところ、この相加的といいますか、相乗的な効果というのがどのように起こっているかということは、明確にはまだコメントできるほどのインサイトはありません。
和田：Fate 社のこの CAR-T だけで HER2 を発現していない腫瘍を殺すような作用というのは、そういった T 細胞を呼び込むような作用は機能として付加されているでしょうか。
滝野：HER2 を発現していない腫瘍細胞、がん細胞ですね。今のところはそこまでは想定はしておりません。
和田：そこは別の抗体で狙うということですね。
滝野：そうです。お答えになっていますか。
和田：はい。理解できました。ありがとうございます。
井村：以上で R&D 説明会を終了させていただきます。ご参加いただきまして、誠にありがとうご
ざいました。

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