特集免疫 / アレルギー

食物アレルギーに対する早期介入
Early intervention of food allergy
国立病院機構相模原病院小児科

医長

柳田 紀之

Noriyuki Yangida (Chief Department of Pediatrics)
Department of Pediatrics, Sagamihara National Hospital, Kanagawa, Japan

国立病院機構相模原病院臨床研究センター アレルギー性疾患研究部部長

海老澤 元宏Motohiro Ebisawa (Director)
Clinical Research Center for Allergy and Rheumatology, Sagamihara National Hospital, Kanagawa, Japanキ ーワード01

発症予防、早期介入、食物経口負荷試験、経口免疫療法、食物アレルギー、少量はじめに食物アレルギーの有病率は増加傾向にあり、食物アレルギー

この結果を元に世界各国のガイドラインが大きくされ2)、今後、変更される予定である。この研究ではピーナッツアレルギーを発症するリスクが高いと考えられる重症の湿疹か卵アレルギーのある生後4〜10カ月の乳児640人をランダムにピーナッツに対する発症予防と早期対応は重要性を増している。アレル除去群とピーナッツ摂取群に分けた。5歳時点でのピーナッツギーの発症予防、早期対応については、食物アレルギーの発症

アレルギーの頻度は研究開始時に皮膚テストが陰性の患者で予防、すでに発症した食物アレルギーへの早期介入、重症例へはピーナッツ除去群で13.7%、ピーナッツ摂取群で1.9%であの治療介入の3つに分けられる。それぞれの方法と効果についり、皮膚テストが陽性の患者ではピーナッツ除去群で35.3%、て、最新の文献的な検討も加えて解説する。

ピーナッツ摂取群で10.6%であった(図1)。全体では除去群で17.2%、摂取群で3.2%であった。

02

食物アレルギーの発症予防

離乳食の開始時期に関する研究

Pekinらは一般集団を対象に1303人の完全母乳栄養児に対して鶏卵、牛乳、小麦、ピーナッツ、ごま、魚の6抗原を一定の摂取頻度と蛋白量で3ヶ月から摂取する群と6ヶ月から自由に摂取する群の2群に分け、1〜3歳までの食物アレルギーの有無を評価した1)。この研究では、Intention-to-treat解析では差が無かったが、Per-protocol解析ではピーナッツアレルギー発症の割合は早期摂取群310名中0名(0%)に対して、対照群では525名中13名(2.5%)、鶏卵では早期摂取群1.4%、対照群5.5%で差は有意であった。早期摂取群のプロトコール遵守率は42.8%と対照群の92.6%に比べて低いため、早期摂取が食物アレルギーを予防するかどうかについてはさらなる研究が必要であるが、少なくとも離乳食の開始時期を遅らせることが、食物アレルギー発症を予防する効果はないことは明らかであ重症の湿疹か卵アレルギーのある生後4〜10カ月の乳児640人（中央値7.8カ月）
摂取群：6gのピーナッツタンパク/週、3回以上/週除去群：完全除去
主要評価項目:生後60カ月時のピーナッ
ツアレルギーの割合る。
早期の導入による食物アレルギー発症予防効果

2015年にLackらのグループから継続的なピーナッツの摂取によりピーナッツアレルギーの発症を予防できることが報告

図1 ピーナッツアレルギー発症リスクがある乳児におけるピーナッツ摂取に関するランダム化比較試験
G. Dv Toit et al. New England II Med 2015, 372,803-133

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特集
免疫／アレルギー

さらに、同意が得られた除去群282名、摂取群274名を対象

少ない量でも、アレルゲンとなる食品を摂取できるようになに1年間除去してピーナッツアレルギーの有無を検討しても、ると、誤食の不安が軽減する10)。例えば、牛乳アレルギー児の多ピーナッツ摂
18.6%対4.8%で結果は変わらなかった3)。また、

く(86%)はバター(蛋白量で牛乳3mlに相当)を摂取でき大幅取の介入による栄養学的な悪影響はなかったことも報告されな生活の質(Quality of life: QOL)改善につながる(図2)。ている 。
4)

鶏卵に対する同様の研究では鶏卵アレルギーの発症リスクが高い乳児に対して、4〜8ヶ月から生卵の粉末を指示された摂取群は33%、除去を指示された対照群は51%が鶏卵のアレルギーを発症した(有意差なし)。この研究では、摂取を指示さ牛乳25ml相当のカボチャケーキに対するプロバビリティーカーブ
バター10gに対するプロバビリティーカーブ

れた群の31%に重篤な反応が起こるなどして早期に中止された5)。この対象では4ヵ月の時点で多くがすでに鶏卵アレルギーを発症していた。また、D. E. Campbellらのグループ（BEATStudy Group）
は皮膚テストで卵白への反応が2mm未満の4ヶ月児319名を全卵粉末350mgを食べる群165名とプラセボの米の粉末を食べる154名の乳児の二群に分けて、12ヶ月時の皮膚テストで3mm以上である割合を比較した6)。その結果、開始時に皮膚テストで2mm未満にもかかわらず、14名の児が開始1週間以内に卵の粉末に反応し、脱落した。12ヶ月時の卵白への感作の割合はプラセボ20%、卵の粉末11%で介入部分有意(p=0.03)に感作の割合が低かった。
しかし、卵アレル

図2 バターに対する耐性獲得
Yanagida et.al Allergy Asthma Immunol Res. 2015; 7: 186-9.

ギーと確定診断された割合はプラセボ13例、卵粉末8例と差はなかった。この研究でも前の研究と同様に4ヶ月の時点で鶏卵アレルギーが成立している患者が一定数存在した。このように、少量に対する食物経口負荷試験

総負荷量を日常摂取量(鶏卵1個、牛乳200ml、6枚切れ食パ食物の早期導入により一定の予防効果は期待できるが、食物アン1枚など)に設定した食物経口負荷試験に比べ、総負荷量をレルギーの発症予防には限界もあることに注意が必要である。

少量に設定した食物経口負荷試験の陽性率は低く、特に特異的IgE値が高い場合にその傾向は顕著である(図2、図3)。

03

発症した食物アレルギーへの早期介入

即時型の食物アレルギー児であっても、少量であれば摂取できる症例は多い 7)。総負荷量を少量に設定した食物経口負荷試験を行い、陰性を確認した後に積極的に摂取を進めると、約半数の症例では1年以内により多い量を摂取できるようになる8, 9)。ここでは、主に低年齢のすでに発症した食物アレルギー児に対する早期介入として、食物経口負荷試験に基づく原因食物の摂取とその予後について論じる。
少量が摂取できることの意義

近年、総負荷量を少量に設定した食物経口負荷試験の有用性が報告されている7-10)。少量の負荷試験で陰性を確認した後に段階的に負荷試験を行なう試みがなされている(表1)。
表1

段階的な食物経口負荷試験

総負荷量

鶏卵

牛乳

少量

加熱全卵1/32個相当(194mg)

中等量

全卵1/2個相当(3100mg)

牛乳
3ml相当(102mg)
牛乳
25ml相当(850mg)大量

全卵1個相当(6200mg)

牛乳
200ml(6800mg)

小麦

ピーナッツ

うどん
2g(52mg)

ピーナッツ0.5g(133mg)

うどん
15g(390mg)

ピーナッツ3g(795mg)

うどん200g/
パン1枚(5200mg)

ピーナッツ10g(2650mg)（蛋白量）
Modified from Yanagida et al. Allergol Int. 2016; 65: 135-40.

4

図3 少量に対するプロバビリティーカーブ
Modified from Yanagida et al. Allergol Int. 2016; 65: 135-­‐40.

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で、食物経口負荷試験による症状誘発のリスクを軽減することもっと多い量に対する耐性獲得を誘導できる可能性がある。たが出来ると考えられる。

だし、自宅で摂取する量を漸増する場合には、症状誘発のリスクを考慮し、経口免疫療法に準じた配慮が必要になるため、経口少量に対する食物経口負荷試験と予後免疫療法の経験が豊富な限られた医療機関で行なうべきと考

免疫／アレルギー

すなわち多くの患者で少量の摂取を確認し、安全に摂取できることを確認された量を日常的に摂取することで、その後の特集

このため、特異的IgE値が高い症例や即時型症状の既往が明らかな例などにはこういった食物経口負荷試験を用いることえられる。	  
図4 少量を目標量とする負荷試験を用いたより良い管理方法	摂取できることが明らかになっている (図4)。
少量(牛乳3ml、うどん2g)が摂取できた即時型食物アレル

ギー児の約半数が1年後には中等量(牛乳25ml、うどん15g)を8,9)04

牛乳	重症例への治療介入
小麦	

少量の食物経口負荷試験に反応する症例に対して、上記の(n=32)	  (n=41)	  (n=42)	

(n=25)	
発症した食物アレルギーへの早期介入を行なうのは困難である。ここでは経口免疫療法の安全性と効果について論じる。
経口免疫療法の利点と欠点

こういった、症状誘発閾値が低い症例に対しては専門医療機

しかし、関による経口免疫療法の有用性が報告されている11)。
長期間の治療が必要であり、症状が誘発されることもまれではない。特に抗原特異的IgE値が高いまたは頻回のアナフィラキ	  Milk	  protein：850mg	
する負荷試験を用いたより良い管理方法	
VL: Very Low DoseVL : very low dose	

シー歴があるようなハイリスク例では経口免疫療法中の副反Wheat	  protein：390mg	
応が大きな問題となる。
最新の経口免疫療法と効果の比較

小麦	

経口免疫療法の副反応を軽減し、治療効果を高めるために経Okada	  et	  al.	  Allergol	  Int.	  2015	

オマリズマブ併用での経口免皮免疫療法12)、舌下免疫療法13)、(n=32)	  (n=25)	

疫療法14)など、様々な新しいアプローチがされている。オマリズ
マブ併用での経口免疫療法は副反応を軽減させるものの、治療効果に差はないと報告されている14)。牛乳アレルギーに対する経口免疫療法の量と効果の関係について図5に示す。対照群との比較では、経口免疫療法は対照群に比較して有効である。
治療効果と副反応の関係について、図6にまとめた。一般に投与量が多いほど治療効果も高いとされるが、副反応も多い。このように、副反応の頻度と有効性を考慮の上で治療方法を選択k	  protein：850mg	することが望ましい。

Wheat	  protein：390mg	

図4 少量を目標量とする負荷試験を用いたより良い管理方法
Okada et al. Allergol Int. 2015

Okada	  et	  コaンl.	  
Allergol	  Int.	  2経口免疫療法
015	
トロール
著者 年

耐性獲得

耐性獲得

リスク比

リスク比

図5

牛乳に対する経口免疫療法の摂取量と効果の関係

Yanagida et.al Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2016 Tableを改変

5

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図6 重症食物アレルギー児への経口免疫療法の効果と副反応

特集免疫／アレルギー

副反応多い	
経口免疫療法(1000-­‐8000	  mg)	大量	

オマリズマブ併用
経口免疫療法(3800mg)	

少量導入療法(52-­‐194	  mg)	

無効	

有効	

舌下免疫療法
(1.4-­‐7	  mg)	微量	

経皮免疫療法(0.25-­‐1	  mg)	完全除去	()内は牛乳タンパクの例	

安全性高い	

Modified from Yanagida et.al Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2016	

図6 重症食物アレルギー児への経口免疫療法の効果と副反応
Modified from Yanagida et.al Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2016

少量に対する経口免疫療法

全除去後のピーナッツ5gに対する負荷試験が陰性の割合を

当院では5歳以上で少量の食物経口負荷試験に反応する症検討されているが、300mg群は85%(17/20)、3000mg群は例や重篤なアナフィラキシー例などのハイリスク例に従来より78%(29/37)と摂取する量が少なくても、有効であることが明も目標量を少量に設定した経口免疫療法(少量導入経口免疫らかになっている18)。このように、経口免疫療法に関しては必ず療法)を行い(図7)、比較的安全に施行できていることを報告ししも大量に摂取しなくても耐性を誘導できる可能性があるたている 。特に牛乳の経口免疫療法は他の鶏卵、小麦に比べめ、安全に留意して目標量を設定すべきである。
図8 少量導入療法1年後の成績	15)て治療成績が良くないことが報告されているが 16)、少量導入
経口免疫療法は牛乳においても比較的安全に施行でき、かつ有用であった 。これまでの報告に比べて、脱落例が非常に少15)ないのも特徴である。少量をとり続けることで多くは中等量も安全に摂取できるようになっており(図8)、免疫学的な変化も誘導されることが明らかになった。鶏卵も同様の結果を報告しており17)、少量導入経口免疫療法は特に重症例に対しての治療として期待される。また、アメリカからの報告ではピーナッツ

100%	  80%	  40%	  全卵1/2個	

うどん15g	

ピーナッツ3g	

牛乳	

鶏卵	

小麦	

ピーナッツ	(n=10)	

(n=6)	

(n=5)	

(n=5)	

図8 少量導入療法1年後の成績
Modified from Yanagida et al. Allergol
Int.Yanagida	  2016;e65:
Modiﬁed	  from	  t	  al.	  A135-40.
llergol	  Int.	  2016;	  65:	  135-­‐40.	

負荷試験	  中等量)	  負荷試験	  (少量)	  維持	  (自宅)	  中等量耐性獲得	 
牛乳25ml	0%	  図7 少量導入経口免疫療法	

漸増	  (自宅)	  少量耐性獲得	 

20%	  を300mg群と3000mg群に無作為に振り分けて、4週間の完増量	  (入院)	  脱感作	 

うどん2g	

牛乳3ml	

に対しては3歳以下の低年齢を対象に経口免疫療法の目標量負荷試験	  (少量)	  増量困難	 

全卵1/32個	60%	  05完全除去	  (2週間)	おわりに約1年間	  総負荷量	 総負荷量鶏卵	

鶏卵牛乳	
牛乳

少量	  

加熱全卵1/32個
加熱全卵少量相当	   1/32個相当(194mg)	   (194mg)

牛乳

中等量	  牛乳
全卵1/2個相当 牛乳25ml相当	  全卵1/2個相当
中等量
25ml相当(3100mg)	  (3100mg)(850mg)	  (850mg)

牛乳3ml相当	  3ml相当(102mg)	  (102mg)

小麦
うどん
2g(52mg)

小麦	
ピーナッツ

食物アレルギーの分野において現在の最新の話題である発ピーナッツ	症予防、早期対応について解説した。この領域ではより安全でピーナッツ0.5g ピーナッツ0.5g
うどん2g	  今後の発展が(52mg)	
(133mg)	 有効な予防法や治療法が日々研究されており、(133mg)うどん
ピーナッツ
うどん15g	  15g(390mg) (390mg)	  3g(795mg)

ピーナッツ3g	  (795mg)	  期待される。

Modiﬁed	  from	  Yanagida	  et	  al.	  Allergol	  Int.	  2016;	  65:	  135-­‐40.	
図7 少量導入経口免疫療法
Modified from Yanagida et al. Allergol Int. 2016; 65: 135-40.

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