R&D説明会
2021年9月7日

注意事項
この資料に記載されている業績見通し等の将来に関する記述は、当社が現在入手している情報及び合理的であると判断する一定の前提に基づいており、実際の業績等は様々な要因により、大きく異なる可能性があります。
以下に、事業展開上のリスク要因となる可能性があると考えられる主な事項を挙げますが、これらに限定されるものではありません。
( ⅰ ) 新製品開発の失敗( ⅱ ) 医療保険制度の改革による事業環境の変化( ⅲ ) 競合品や後発品の影響により、期待した成果を得られない可能性( ⅳ ) 第三者による知的財産の侵害等( ⅴ ) 自然災害や火災などで、生産の停滞･遅延発生による製品供給の滞り( ⅵ ) 市販後の医薬品における新たな副作用の発現( ⅶ ) 為替レートの変動や金利動向
また、この資料には医薬品（開発中のものを含む）に関する情報が含まれていますが、宣伝広告、医学的アドバイスを目的としているものではありません。

1

紹介化合物
化合物名

作用機序

対象疾患ステージONO-2910

シュワン細胞分化促進剤

糖尿病性多発神経障害

P2

ONO-2909

プロスタグランディン受容体（DP1）
拮抗剤

ナルコレプシーP1

ONO-2808

S1P5受容体作動薬

神経変性疾患P1

ONO-4578

プロスタグランディン受容体（EP4）
拮抗剤

固形がん

P1

電位依存性ナトリウム電流阻害／
GABAA調整作用

てんかん

臨床試験
準備中

ONO-2017（cenobamate）

2

ONO-2910
シュワン細胞分化促進剤

ONO-2910 化合物の概要
化合物名 ONO-2910
起源会社 小野薬品工業株式会社
作用機序 シュワン細胞分化促進剤
剤型

錠剤

適応症

糖尿病性多発神経障害

開発状況 第Ⅱ相試験（日本）

4ONO-2910 作用機序

神経線維の形成

シュワン細胞

髄鞘
正常な神経線維核

高血糖

分化脱分化（髄鞘化）

神経軸索脱髄・軸索変性促進抑制

ミエリン
デブリ

軸索デブリ

ONO-2910

J. Cell Biol. 2008; 181: 575–577 を元に作成
5ONO-2910 薬理試験結果
ラットストレプトゾトシン（STZ）惹起モデル

ヒトシュワン細胞分化促進作用

疼痛関連行動に対する作用

MAG：ミエリン随伴性糖タンパク
70

*

60
N=6, 平均±標準誤差＊p<0.05 vs 媒体 (Dunnett検定)

50
40

1日1回
経口投与

12*

30
20

侵害受容閾値（g）

シュワン分化（MAG陽性エリア/核）ヒトシュワン細胞

*
*

*
*

9*

#
6*
*
#

*
#

$3

$

N=8, 平均±標準誤差$p<0.05 vs 正常（t検定）#p<0.05 vs 媒体（t検定）＊p<0.05 vs 媒体 (Dunnett検定)

〇 正常
◆ 媒体
▲ デュロキセチン 30 mg/kg
ONO-2910■ 1 mg/kg■ 0.3 mg/kg■ 0.03 mg/kg■ 0.003 mg/kg■ 0.0003 mg/kg$1000媒体

0.3

1310ONO-2910（μmol/L）

0714212835

STZ惹起後日数（日）ONO-2910は、シュワン細胞分化を促進し疼痛関連行動を抑制
6糖尿病性多発神経障害
簡易診断基準必須項目（以下の2 項目を満たす）
1. 糖尿病が存在する
2. 糖尿病性神経障害以外の末梢神経障害を否定しうる条件項目（以下の3 項目のうち2 項目以上を満たす場合を「神経障害あり」とする
1. 糖尿病性多発神経障害に基づくと思われる自覚症状
2. 両側アキレス腱反射の低下あるいは消失
3. 両側内踝の振動覚低下（C128 音叉にて10 秒以下）
注意事項
糖尿病性神経障害に基づくと思われる自覚症状とは、
1. 両側性
2. 足趾先および足底の「しびれ」「疼痛」「異常感覚」
3. 上肢のみの症状は取らない
参考項目（以下のいずれかを満たす場合は条件項目を満たさなくても神経障害ありとする）
1. 神経伝導検査で2 つ以上の神経でそれぞれ1 項目以上の検査項目（伝導速度、振幅、潜時）の異常を認める2. 臨床的に明らかな糖尿病性自律神経障害がある（自律神経機能検査で異常を確認することが望ましい）

自然経過

運動障害出現下腿筋萎縮
歩行困難

自律神経徴候出現（立ちくらみなど）症状
無症状
神経伝導検査で異常あり

糖尿病診療ガイドライン2019

他覚的感覚低下なし

他覚的感覚低下出現

感覚過敏（自発痛など）陽性症状（自発痛、異常感覚、しびれ感など）

陰性症状、感覚鈍麻（線維脱落に依存）
簡易診断基準で神経障害あり

経過ヴィジュアル糖尿病臨床のすべて 糖尿病性神経障害－基礎から臨床のすべて（専門編集：中村二郎、2013）7

ONO-2909
プロスタグランディン受容体（DP1）拮抗作剤

ONO-2909 化合物の概要
化合物名 ONO-2909
起源会社 小野薬品工業株式会社
作用機序 プロスタグランディン受容体（DP1）拮抗剤
剤型

錠剤

適応症

ナルコレプシー

開発状況 第Ⅰ相試験（日本）

9ONO-2909 作用機序
PGD2

ONO-2909
アデノシンドパミン

大脳皮質の活性化

アドレナリンヒスタミン

睡眠中枢オレキシン

睡眠欲求

覚醒力
オレキシン神経の減少による覚醒力の低下(ナルコレプシー)

ONO-2909は睡眠中枢の活性化を抑制し、過眠症状を抑制
10DP拮抗剤 薬理試験結果1正常ラットにおける覚醒時間に対する作用
げっ歯類の睡眠期に相当する午前11時に投与し、11時～17時までの脳波から覚醒時間を計測
N=6～14、平均±標準誤差*p<0.05 vs 媒体（Dunnett検定）

6時間中の覚醒時間（分）

250

*

*

3
1030
DP拮抗剤（mg/kg）

100

*

200

*

150

100

500

媒体

0.3

1

DP拮抗剤は、ラット睡眠期（明期）の覚醒時間を延長
11

DP拮抗剤 薬理試験結果2断眠ラットにおける覚醒時間に対する作用
消灯

14:00＜睡眠期＞20:00

8:00

経口投与、脳波の測定開始

断眠処置
（6時間）

断眠後3時間の覚醒時間（分）

＜覚醒期＞

点灯

投与後3時間の脳波及び筋電図を解析し、睡眠ステージを判定

N=9、平均値±標準誤差*p<0.05 vs 非断眠（t検定）、#p<0.05 vs 媒体（Dunnett検定）

140

#120
100

*806040200

非断眠媒体

0.3

13

DP拮抗剤（mg/kg）
6時間断眠

DP拮抗剤は、断眠後の覚醒時間を延長
12ナルコレプシー2大症状
主症状①：過眠症状

覚醒を維持できず眠る

第一選択薬：モダフィニル
主症状②：情動脱力発作（1型のみ）

感情の高ぶりで、全身の筋肉に力が入らなくなる
三環系抗うつ薬、Sodium Oxybate（海外）

ナルコレプシー1型（情動脱力発作を伴うナルコレプシー）

ナルコレプシー2型（情動脱力発作を伴わないナルコレプシー）

 少なくとも3か月以上、過剰な眠気が続く
 平均睡眠潜時（入眠時間の平均値）が8分以内
 SOREM（15分以内に生じるREM睡眠）がある
 情動脱力発作の既往歴がある 脳脊髄液中のオレキシン濃度が110 pg/mL以下
 少なくとも3か月以上、過剰な眠気が続く
 平均睡眠潜時（入眠時間の平均値）が8分以内
 SOREM（15分以内に生じるREM睡眠）がある
 情動脱力発作の既往歴がない 脳脊髄液中のオレキシン濃度低下が認められない

日本睡眠学会 診断分類委員会（訳）．睡眠障害国際分類 第三版，中枢性過眠症群 2018;97-106.

13

ONO-2808
S1P5受容体作動薬

ONO-2808 化合物の概要
化合物名 ONO-2808
起源会社 小野薬品工業株式会社
作用機序 S1P5受容体作動作用剤型

錠剤

適応症

神経変性疾患開発状況 第Ⅰ相試験（欧州／日本）

15

ONO-2808 作用機序
正常状態

⇒神経変性
アストロサイト

ミクログリア神経細胞

オリゴデンドロサイト（OLG）

OLG（髄鞘）：p25α、OLG蛋白：モノマーα-Syn：オリゴマーα-Syn

N. Stefanova and G.K.Wenning. Neuropathol Appl Neurobiol. 2016
Feb;42(1):20-32 を元に作成
異常α-Syn蓄積抑制 ＆ 髄鞘再生

ONO-2808

異常α-Syn：GCI：サイトカインオリゴデンドロサイト・異常α-Syn蓄積⇒ OLG変性、脱髄

異常α-Syn蓄積抑制

神経細胞・OLGからの栄養因子供給減・異常α-Syn蓄積⇒ 細胞死、軸索変性

16

S1P5作動薬 薬理試験結果
マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）モデルにおける作用
Day -102529媒体、S1P5作動薬投与
神経症状の観察
MOG+PTX PTX

MOG：ﾐｴﾘﾝｵﾘｺﾞﾃﾞﾝﾄﾞﾛｻｲﾄ糖タンパク
PTX：百日咳毒素

N=10、平均±標準誤差、*p<0.05 vs 媒体（Steel検定）
神経症状スコア、0：正常、1：尾弛緩、2：後肢脱力、3：後肢麻痺、4：四肢麻痺、5：瀕死/死亡

神経症状スコア

4媒体

340

累積神経症状スコア

S1P5作動薬 6 mg/kg
30

S1P5作動薬 30 mg/kg
2*201100005101520
惹起後日数2530

媒体

630

S1P5作動薬（mg/kg）

S1P5作動薬は、神経症状の悪化を抑制
17主な神経変性疾患と米国の患者数100万人1)
パーキンソン病520万人1)

アルツハイ
マー型認知症

レビー小体型認知症

140万人2)多系統萎縮症

0.7-1.6万人3)神経変性疾患2万人1)

筋萎縮性側索硬化症

多発性硬化症40万人1)

1)：Thermo Fisher SCIENTIFIC Web https://www.thermofisher.com/blog/learning-at-the-bench/neuro_disease1/
2)：Lewvy Boday Dementia Association Web https://www.lbda.org/about-lbd/3)：The portal for rare diseases and orphan drugs web https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease.php?lng=EN18

ONO-4578
プロスタグランディン受容体（EP4）拮抗剤

ONO-4578 化合物の概要
化合物名 ONO-4578
起源会社 小野薬品工業株式会社
作用機序 プロスタグランディン受容体（EP4）拮抗作用剤型

錠剤

適応症

固形がん

開発状況

第Ⅰ相試験（日本）
結腸・直腸がん、膵がん、非小細胞肺がん、胃がん

20

ONO-4578 作用機序 プロスタグランディンE2（PGE2）はシクロオキシゲナーゼ‐2（COX‐2）によりアラキドン酸から生成される。

 COX-2は固形がんで過剰発現している
1）。PGE は、その受容体の一つである
2
EP4を介して、腫瘍微小環境において骨髄由来抑制細胞（MDSC）やM2マクロファージを誘導し、細胞傷害性T細胞の活性化を抑制することが報告されている2）。
 新規の選択的EP4拮抗剤であるONO4578は、PGE2がEP4を介して構築する腫瘍免疫抑制機構を解除することで抗腫瘍効果をもたらすことが期待される。
1) Bing L, et al. Cancer Cell Int; 2015:15:1062) Yukinori T, et al. Front Immunol. 2020;11:324

21

ONO-4578 基礎データ
 マウス同系担がんモデルにおいて、ONO-4578は免疫抑制性の腫瘍微小環境を改善し、抗腫瘍効果を示した（図1、2）。

図1．マウス大腸がんMC38担がんモデルにおける腫瘍体積中央値の経時的変化
VehicleαPD-1
αPD-1+4578（0.1 mg/kg）
αPD-1+4578（0.3 mg/kg）
αPD-1+4578（1 mg/kg）
αPD-1+4578（3 mg/kg）

 さらに、ONO-4578は、抗マウスPD-1抗体（αPD-1）との併用投与により抗腫瘍効果は増強した（図1）。

図2．マウス大腸がんMC38担がんモデルにおける腫瘍内免疫細胞に対するONO-4578の作用
A：mMDSC数
B：M2マクロファージ数
C：樹状細胞数
D：CD8陽性T細胞数

AACR 2020: Poster # 4443
22

ONO-4578 臨床データ
 日本人の固形がん患者を対象としたONO4578-01試験において、ONO-4578単剤（Part A）及びオプジーボとの併用（PartB）における忍容性及び安全性を評価した。
 Part A及びBにおいて、最大耐量（MTD）には到達しなかった。
 Part Aの10例において、CR及びPRは認められず、3例でSDを認めた。
 Part Bの21例において、小細胞肺がんの1例でPR、膵がんの1例でunconfirmed PRを認めた。また、5例でSDを認めた。

60 mg + 240 mg
40 mg + 240 mg
20 mg + 240 mg
10 mg + 240 mg
5 mg + 240 mg
2 mg + 240 mg
600 mg
400 mg
200 mg
100 mg
60 mg
30 mg

Part B（用量漸増）
・ONO-4578、1日1回経口投与
・オプジーボ、240 mg 2週間間隔
静脈内投与Part A（用量漸増）
・ONO-4578、1日1回経口投与

主な選択基準:• 年齢 20歳以上、ECOG PS 0又は1
• 進行性又は転移性の固形がんを有する患者• 標準治療に不応不耐又は標準治療がない（Part A）
• 抗PD-1抗体を除く標準治療に不応不耐又は標準治療がない（Part B）• 過去に免疫チェックポイント阻害剤の治療歴がな
い（Part B）

カットオフ日：2020年2月5日
ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status;
CR（complete response）：完全奏効、PR（partial response）：部分奏効、SD（stable disease）：安定

ESMO 2020: # 504
23

ONO-4578 開発状況
対象がん腫

固形がん

開発フェーズ

第Ⅰ相（FIH）

第Ⅰb相

第Ⅱ相

単剤・オプジーボ併用
用量漸増

胃がん

オプジーボ併用

結腸・直腸がんオプジーボ併用

膵がんオプジーボ併用

非小細胞肺がんオプジーボ併用

24

ONO-2017（cenobamate）
電位依存性ナトリウム電流阻害／GABAA調整作用

ONO-2017 化合物の概要
化合物名 ONO-2017（Cenobamate）
起源会社 SK Biopharmaceuticals Co., Ltd.
作用機序 電位依存性ナトリウム電流阻害／GABAA調節作用剤型

錠剤

適応症

てんかん（部分発作、強直間代発作）

米国（SK Life Science）；上市済み
開発状況 欧州（Angelini Pharma）；上市済み
日本（ONO Pharmaceutical）；臨床試験準備中

26

ONO-2017 作用機序
ONO-2017
Cenobamate
ラミクタール®
ビムパット®

イーケプラ®

フィコンパ®

上図：ファーマスタイルWeb https://www.credentials.jp/2019-02/expert-1902/
下図：epiサポ https://epilepsy-support.net/about.html

27

ONO-2017 臨床試験結果
部分発作、発作コントロール不良患者、既存薬併用投薬期間：漸増期間＋12あるいは13週の維持期間
対象患者：既存の抗てんかん薬で十分な効果が得られない部分発作を有する成人てんかん患者
50%レスポンダー率：
部分発作回数が観察期間と比べて50％以上改善した症例の割合

発作消失率：
維持期間において部分発作が一度も認められなかった症例の割合

25%
20%

50%

発作消失率

50%レスポンダー率

60%

40%
30%
20%

10%
5%

10%
0%

15%

P

100mg 200mg

ONO-2017
Cenobamate
108-111例／群

0%

400mg

汎用用量

P

100mg 200mg

400mg

ONO-2017
Cenobamate
108-111例／群

Krauss GL, et al. Lancet Neurol. 2020 Jan;19(1):38-48
28

てんかん

既存治療抵抗例：20～30％● 部分発作：
約13～19万人● 強直間代発作： 約2～3万人• てんかんfor School 教職員研修用資料を元に作成• てんかんの疫学．Epilepsy. 2020;14:7-10.
• JAMA Neurol, 2008; 75:279-286• 厚労省研究報告書、難治性てんかんの病態と治療に関する研究、平成3年度• てんかん研究．2005;23:249-53.
29

Dedicated to the Fight against Disease and Pain