■急性白血病
1.急性白血病
1）急性白血病の分類は，FAB 分類が基本である。
2）急性白血病は MPO 染色（3％）によって，リンパ性白血病と骨髄性白血病に大別される。
3）骨髄中の芽球（腫瘍細胞）の割合（30％）により，急性白血病と骨髄異形成症候群に大別される。
4）骨髄性白血病は M0～M7，リンパ性白血病は L1～L3 に分類される。
5）病型により予後が予測でき，治療の決定に不可欠である。
6）M2 の t（8 ; 21），M3 の t（15 ; 17），M4Eo の inv（16），L3 の t（8 ; 14）のように，病型により特異な染色体異常を認める。
1．急性白血病の分類（1）FAB 分類とは急性白血病の分類には，フランス，アメリカ，イギリスの血液学者が協力して1976 年に発表した French-American-British（FAB）分類が用いられる。
FAB 分類はその後，幾度か改訂されて現在に至っている。1985 年に M7 が追加され，免疫学的マーカー検査や特殊な細胞化学染色が必要で，単なる形態分類からは逸脱してきている。しかし，FAB 分類は基本的には一般病院でも施行可能な現実的な形態分類であり，その病型分類である程度の治療内容が決定できるため，われわれ臨床家にとって非常に有用性の高い分類法として用いられている。
FAB 分類を診断に用いる際に注意すべき点は，(1)未治療例の質のよい標本を使用すること，(2)まず 100 倍程度の弱拡大で標本全体を見わたすこと，(3)最低500 個の細胞をカウントすることである。
（2）FAB 分類の特徴と原則
FAB 分類の最大の特徴は，急性骨髄性白血病（AML）と急性リンパ性白血病（ALL）の大別である。つまり，ミエロペルオキシダーゼ（myeloperoxidase；MPO）染色または Sudan black B 染色が必須であり，MPO 陽性の芽球が 3％以上あれば AMLであり，3％未満の場合は ALL である。
も う 一 つ の 特 徴 は ， 急 性 白 血 病 と 骨 髄 異 形 成 症 候 群 （ myelodysplasticsyndrome；MDS）との大別である。骨髄穿刺塗抹標本で，芽球が 30％以上に認められることが急性白血病の診断には必須である。
三つ目の特徴は，芽球の定義である。芽球の定義を明確にしておくことは，普遍性，再現性の上で重要である。FAB 分類では，芽球を type1 と type2 に分けている。簡潔にいうと，type 1 の芽球は胞体に顆粒がなく，type2 の芽球は数個の顆粒を胞体に認める細胞である。

2．急性骨髄性白血病の分類

（1）M0 の診断
M0 は光顕上 MPO 陰性で，原則として type 1 芽球よりなっている。診断確定のためには，骨髄系マーカー陽性（CD13，CD33，または電顕 MPO 陽性）かつリンパ系マーカーは全く陰性という条件も満たさなければならない。これは，リンパ系と骨髄系両方の形質を同時に持つ mixed lineage leukemia の除外のために必須である。
（2）M1 の診断
未分化な芽球が大部分である。type1 および type2 の芽球が全有核細胞の 30％以上で，NEC（赤芽球以外の骨髄系細胞）の 90％以上を占め，MPO 陽性細胞は 3％以上である。前骨髄球以降に分化した芽球は 10％以下である。
（3）M2 の診断
M1 との相違点は，芽球が顆粒球系への分化成熟傾向を認めることである．type 1および type 2 の芽球の合計が NEC の 30％以上で，90％未満であること，単球は20％以下である。前骨髄球以降に分化した顆粒球も 10％以上に認めることを条件としている。好酸球増多を伴う場合は後述する M4 との鑑別が重要である。M2には特異な染色体異常として t（8 ; 21）を伴うことが多い。比較的治療によく反応し，M4Eo に次いで予後良好である。
（4）M3 の診断
M3 型芽球は，胞体に極めて多数のアズール顆粒を持ち，前骨髄球様の形態をとるのが特徴的である。核は形や大きさもいろいろであるが，特徴のあるアレイ状のくびれをみることが多い。Auer 小体が多数存在する細胞や，それが束になった faggots を認めることが診断に必須である。
この典型的な M3 と異なり，単球性白血病と見誤りやすい M3variant も存在する。
Variant form はアズール顆粒が極めて微細で光顕的には顆粒がないようにみえ，核のくびれがあるために単球性白血病と間違いやすい。この場合でも，よく探すと Auer 小体や faggots がある細胞があり，診断は確実につけられる。染色体異常として，t（15 ; 17）を伴うことが多く，臨床的にも播種性血管内血液凝固症候群（DIC）を合併することが多い。All-trans retinoic acid（ATRA）の経口投与による分化誘導療法で高い完全寛解率が得られる。
（5）M4 の診断
白血病細胞が顆粒球系と単球系の双方に分化傾向を示す。NEC 中に両方の細胞成分がそれぞれ 20％以上あることが必要である。非特異的エステラーゼ染色（α-naphthyl butyrate esterase）は単球系が，特異的エステラーゼ染色（naphtholASD chloroacetate esterase）は顆粒球系が陽性になることが診断に重要であり，両方組み合わせたエステラーゼ二重染色が M4 の診断に有用である。単球系のエステラーゼはフッ化ナトリウム（NaF）により染色性が消失する。M2 や M5との鑑別が重要であり，骨髄所見が M2 と類似していても，末梢血の単球が 5×109／R 以上あるとか，血中または尿中のリゾチーム値が正常の 3 倍以上であれば，M4 と診断できる。単球系細胞が骨髄中に 80％以上あるときは M5 と診断できる。M4 の一部に粗大な好塩基性の未熟な顆粒を有する eosinophilia を合併する例があり，骨髄 NEC の 5％以上あるものを M4 with eosinophilia（M4 Eo）と診断する。 M2 にも好酸球増多を伴う例があるが，その場合の好酸球は形態学的な異常がみられないことから，鑑別は容易である。M4Eo の染色体異常は，inv（16）（p13 ; q22）や del（16）（q32）あるいは t（16 ; 16）（p13 ; q22）を有し，AML 中で最も完全寛解率が高く，予後も比較的良好である。
（6）M5 の診断
芽球が単球系の性格を示す．骨髄の 80％以上を単球系（単芽球，前単球，単球）が占める。単球系の細胞のうち，単芽球が 80％以上を占める未分化型（M5a）と80％未満の分化型（M5b）とに分けられる。M5a の芽球は光顕的 MPO が陰性のことが多く，非特異的エステラーゼ染色陽性を確認しないと，ALL（L2）と誤診する。血中，尿中のリゾチーム値は高値のことが多く，歯肉腫脹，リンパ節腫大，肝脾腫を伴うことが多い。11 番染色体長腕（11q23）に関連する染色体異常が多いことも知られている。
（7）M6 の診断
骨髄有核細胞の 50％以上を異常な赤芽球系細胞が占め，残りの NEC の中で 30％以上を芽球が占めることと定めている。赤芽球は巨赤芽球様になり，核も変形核や多核などの形態異常を示す。PAS 染色強陽性を呈することが多い。赤血球関連抗原の glycophorin A に対する抗体による免疫染色も参考になる。染色体異常は複雑なものが多い（major karyotypic abnormalities；MAKA）。化学療法の成績は不良である。
（8）M7 の診断
M7 の芽球は光顕上 MPO 陰性で，小型で類円形の type 1 の芽球が多いため，ALLの L1 や L2 に間違えられることもある。往々にして，骨髄線維症を合併しているため，骨髄穿刺塗抹標本が得られないことが多く，末梢血塗抹標本や骨髄生検を参考にする。特徴的なのは，胞体の blebs（偽足様突起）で，時にアズール顆粒がみられることも診断の助けとなる。非特異的エステラーゼ染色のうち，α-naphthyl acetate esterase 陽性で NaF 阻害がみられるため，単球系細胞と誤診することがあるが，α-naphthyl butyrate esterase が陰性であることで鑑別がつく。しかし，M7 と診断するためには，電顕にて血小板ペルオキシダーゼ染色が陽性であるとか，血小板特異的抗原である glycoproteins IIb／IIIa

（CD41a）や第 VIII 因子関連抗原をモノクローナル抗体を用いて証明することが必要である。
3．急性リンパ性白血病の分類
骨髄塗抹標本中，芽球が 30％以上を占め MPO 染色で芽球が陰性か 3％未満の陽性の場合をいう。しかし，前述のように一部の AML の場合も MPO 陰性なので，モノクローナル抗体を用いた免疫学的診断によりリンパ球系マーカー陽性を確認する必要がある。FAB 分類では L1，L2，L3 の三つに分類している．L1 と L2の鑑別には scoring system がある。
（1）L1 の診断
小型で，核小体が不明瞭な均一の細胞からなる。小児に多く予後がよい。
（2）L2 の診断
大型で核小体明瞭な芽球が主体の大小不同の細胞からなる。成人に多く予後不良である。
（3）L3 の診断
Burkitt 型と呼ばれ，好塩基性の胞体に空胞形成が目立ち，核小体明瞭な特徴のある大型細胞なので診断は比較的容易である。L3 は必ず B 細胞型であり，表面免疫グロブリンを有している。 t（8 ; 14）（q24 ; q32）の染色体異常を示し，8 番染色体の c-myc と 14 番染色体の免疫グロブリン重鎖遺伝子の融合遺伝子を生じている。ALL の中で，最も予後が不良である。最近 WHO 分類は、ALL でなく、Burkitt といい、分類上も区別している。

最近，FAB 分類に代わり WHO 分類が発表された。WHO 分類は，大きく骨髄系腫瘍の分類とリンパ系腫瘍の分類に分かれ，それぞれ細分類されている。大幅な変更点があり，急性白血病の定義は，芽球が 30％以上から 20％以上へと引き下げられた．また，L1～L3 の分類は撤廃された。WHO 分類が広く受け入れられる。
今後も血液学の進歩とともに分類法も変貌していく可能性はある。

表1

AML の WHO 分類

造血器腫瘍ガイドライン
表22013 年版

日本血液学会

金原出版から引用2013 年版

日本血液学会

金原出版から引用

ALL の WHO 分類

造血器腫瘍ガイドライン
4．急性白血病の臨床像

急性白血病の症状は通常は非特異的であるが，正常の造血の抑制と増殖した白血病細胞による臓器浸潤によって生じる。正常造血が抑制されると，貧血の症状や血小板減少による出血傾向，好中球減少による易感染性（肺炎や敗血症）が起こる。細胞が血液由来なので，あらゆる臓器や部位に浸潤する可能性がある。肝臓，脾臓，リンパ節などの腫大がみられる。腎臓，性腺にも浸潤する。
中枢神経系や髄膜に浸潤すると頭痛，嘔吐，脳神経麻痺が起こる。ALL はしばしば中枢神経系に浸潤し，急性単球性白血病では歯肉に浸潤しやすい。AML（M3）
では DIC を高率に合併する。
表AML の染色体異常と予後

図 1 AML の染色体異常別生存曲線

血液腫瘍科より引用
図2

AML 臍帯血移植(40 歳以上移植病期別)日本における造血細胞移植 平成 25 年度 全国調査報告書 日本造血幹細胞移植学会から引用
5．急性白血病の治療
AML の治癒を目指すには，完全寛解（CR）に導入することが必要条件である。CRとは骨髄中の芽球が 5％未満で，骨髄像が正常化し，末梢血も正常化し，すべての臨床症状が消失した状態である。アントラサイクリン系薬剤（イダルビシンまたはダウノルビシン）と Ara-C（シタラビン）の併用療法が寛解導入療法の標準的治療法であり，おおよそ 70～80％の患者に CR が得られる。寛解後療法は，地固め療法，維持療法，強化療法などと呼ばれるが，現在では寛解直後に強力な地固め療法（大量 Ara-C 療法など）を施行する重要性が明らかになってきている。なお，AML（M3）ではビタミン A の誘導体である all-trans retinoic acid（ATRA）を用いた分化誘導療法と化学療法の併用が有効で，90％の患者に CR が得られる。
ALL には確立された標準的治療法はないが，ビンクリスチン（VCR）とプレドニゾロン（PSL）がキードラッグでこれにアントラサイクリン系薬剤や L-アスパラギナーゼ（ASP），シクロフォスファミド（CY）を加えた多剤併用療法を行う。
また，ALL では AML に比べて中枢神経系に再発しやすいため，中枢神経系白血病の予防〔メトトレキセート（MTX）の髄注など〕が大事である。小児 ALL では 90％以上の患児に CR が得られ，2／3 は再発することなく，長期生存し治癒が期待できる。一方，成人 ALL の治療成績は以前極めて悪く，長期生存は 20～40％にしか期待できなかった。しかし、近年フィラデルフィア染色体陽性 ALL に対して、イマチニブまたはダサチニブ併用化学療法が成績を大きく改善した。
表3急性白血病の強力化学療法適応基準

造血器腫瘍ガイドライン
表42013 年版

日本血液学会

金原出版から引用

AML における予後層別化因子

造血器腫瘍ガイドライン 2013 年版 日本血液学会 金原出版から引用
表 5 European Leukemia Net による分子以上に基づく層別化

造血器腫瘍ガイドライン

図32013 年版

若年者 AML の治療ガイドライン

日本血液学会

金原出版から引用

造血器腫瘍ガイドライン

図42013 年版

高齢者 AML の治療ガイドライン

日本血液学会

金原出版から引用

造血器腫瘍ガイドライン

図52013 年版

APL の治療ガイドライン

日本血液学会

金原出版から引用

造血器腫瘍ガイドライン
図62013 年版

AML の移植ガイドライン

日本血液学会

金原出版から引用

日本における造血細胞移植 平成 25 年度 全国調査報告書 日本造血幹細胞移植学会から引用

図7

ALL の治療ガイドライン

造血器腫瘍ガイドライン
図8

日本血液学会

金原出版から引用

日本血液学会

金原出版から引用

再発 ALL の治療ガイドライン

造血器腫瘍ガイドライン

図92013 年版

2013 年版

ALL の移植ガイドライン

日本における造血細胞移植 平成 25 年度 全国調査報告書 日本造血幹細胞移植学会から引用
図 10

臍帯血移植ALL

日本における造血細胞移植 平成 25 年度 全国調査報告書 日本造血幹細胞移植学会から引用
図 11 臍帯血移植 Ph 染色体陽性 ALL の移植日本における造血細胞移植 平成 25 年度 全国調査報告書 日本造血幹細胞移植学会から引用
図 12

Ph1 陽性急性リンパ性白血病 ALL202-3(+同種造血幹細胞移植療法なし)

図 13

Ph1 陽性急性リンパ性白血病 ALL202-3(+同種造血幹細胞移植療法あり)

図 14し)Ph1 陽性急性リンパ性白血病 Hyper-CVAD(+同種造血幹細胞移植療法な