南太平洋海域調査研究報告 No．
３６（２００２年１２月）
OCCASIONAL PAPERS No．
３６（December ２００２）

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HTLV-I-associated Myelopathy（HAM）の分子病理
Molecular Pathology of HTLV-I-associated Myelopathy
（HAM）
出雲周二
Shuji IZUMO

鹿児島大学医学部附属難治性ウイルス疾患研究センター
分子病理・遺伝子疫学研究分野
Division of Molecular Pathology and Genetic Epidemiology，Center for Chronic Viral Diseases, Faculty of Medicine,Kagoshima University

はじめに
１９８６年，納らは成人 T 細胞性白血病（ATL）の原因ウイルス human T lymphotropic virus
type１（HTLV-I）のキャリアーに慢性の痙性脊髄麻痺を示す一群があることを見いだし，
HTLV-I-associated myelopathy（HAM）の疾患名で新しい疾患単位を提唱した１）．鹿児島から世界に向けて発信された新しい疾患概念である．一方でカリブ海，コロンビアなどで「熱帯性痙性麻痺」Tropical spastic paraparesis（TSP）として疾患概念が形成されつつあった患者の一部が HTLV-I 感染と関連していたことが明らかとなり，HAM/TSP としてその疾患概念が確立した．以来１５年が経過したが，鹿児島大学では第３内科，難治性ウイルス疾患研究センターを中心に臨床像，病理像の確立とともに，近年の分子生物学，免疫学の発展を背景に発症病態の分子機構について解析がすすめられた．ここではHAMの概略と発症病態，そして治療についてこれまでに蓄積された知見を紹介する．

１．HAM の疫学と臨床像
疫学：
患者の分布は西日本を中心に広がっており，特に九州・四国，沖縄に多く，１９９８年３月の全国調査では１，４２２名の患者が確認されている．また，日本ではキャリアーの１，０００人に１人の割合で HAM 患者が存在すると報告されている．世界的にみても，HTLV-I
キャリアー，ATL の分布と一致してカリブ海沿岸諸国，南アメリカ，アフリカ，南インド，イラン内陸部などに患者の集積が確認されており，それらの地域からの移民を介して，ヨーロッパ諸国，アメリカ合衆国など，世界的に患者の存在が報告されている．HTLVI の感染経路として，主として母乳を介する母子間垂直感染と，輸血，性交渉による水平感染が知られているが，そのいずれでも発症し，輸血後数週間で発症した例もある．
感染成立後長期のキャリアー状態を経て発症する ATL とは異なっている．
輸血後発症す
１９８６年１１月より日赤の献血に抗 HTLV-I 抗体のスクリー
る HAM の存在の指摘により２），ニングが開始され，以後，輸血後発症がなくなった．発症は中年以降の成人が多いが，

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１０代，あるいはそれ以前の発症と考えられる例もある．男女比は１：２．
３程度と，女性
３）に多く，男性に多い ATL と対照的である ．
臨床像３）：
臨床症状は緩徐進行性の両下肢痙性不全麻痺で，両下肢の筋力低下と痙性による歩行障害を示す．膝蓋腱反射，アキレス腱反射は亢進し，明瞭なバビンスキー徴候がみられる．通常，両上肢は筋力低下などの自覚症状を欠いているが，深部腱反射は亢進していることが多い．感覚障害は運動障害に比して軽度にとどまる例が多く，しびれ感や痛みなど，自覚的なものが多い．一方，自律神経症状は高率にみられ，特に，排尿困難，頻尿，便秘などの膀胱直腸障害は病初期よりみられ，主訴となることも多い．その他，進行例では下半身の発汗障害，起立性低血圧，インポテンツなども認められる．これらの症状はいずれも脊髄の傷害を示唆するものであり，HAM の中核症状となっている．それに加え，手指振戦，運動失調，眼球運動障害，あるいは軽度の痴呆を示し，病巣の広がりが想定される例もある．しかし，そのような症例でも中核症状としての両下肢痙性不全麻痺は共通に認められる．
検査所見：
抗 HTLV-I 抗体は血清，髄液共に陽性で，診断上重要である．健常キャリアーや ATL患者に比して高値のことが多い．末梢血所見では，白血球数は軽度減少する傾向にあり，核の分葉化を示すリンパ球が散見される例があるが，ATL でみられるフラワー細胞はまれで，典型的なフラワー細胞の出現は ATL の合併を考える必要がある．髄液では軽度の蛋白，細胞数の増加がみられ，核の分葉化したリンパ球がみられる例もある．髄液ネ
オプテリンは高く，活動性炎症を反映していると考えられ，その変動は病勢の把握に重要である３）．
画像診断では脊髄に局所的な病変を指摘できる例はほとんどない．長期経過例で胸髄全体が萎縮している．頭部MRIで大脳白質や橋に T２強調画像で強信号域が散在してみられる例がある．電気生理学的には下肢 SEP での中枢伝導障害の所見，傍脊柱筋の針筋電図で軽度の脱神経所見がみられ，特徴的である．

２．HAM の病理と発症病態の分子機構
HAM の病理所見として，慢性炎症過程が脊髄，特に胸髄中・下部に強調されて起こっていることが明らかになっている．病理組織像は小血管周囲から脊髄実質に浸潤する T細胞主体の炎症細胞浸潤で，周囲の脊髄実質，すなわち，髄鞘や軸索の変性脱落を伴っている４）．炎症が終息した部では強いグリオーシスと血管周囲の線維性肥厚が見られる．
炎症病巣の分布は特徴的で，臨床所見の特徴とよく一致している５）．炎症細胞浸潤は広く大脳を含めて全中枢神経系に広がっているが，常に脊髄中・下部に強調されており，生理的に血流の停滞しやすい部位により強い炎症が見られる６）．もう一つの特徴は非常に長期間にわたって炎症が持続していることで，にもかかわらず組織の破壊は徐々にしか進んでいないように思わる．HTLV-I のプロウイルスは炎症細胞浸潤の程度に比例して病巣に存在し，血管周囲に浸潤している T リンパ球のみに局在している７，８），すなわ
ち神経細胞やグリア細胞など神経組織自体に感染しているのではなく，本来の宿主細胞であるヘルパー T 細胞に感染しており，接着因子やメタロプロテイナーゼなどを介しての組織浸潤という形で脊髄に持ち込まれていることが推定される９，１０）．
一方，ウイルスの動態についての解析からは，HAM 患者のウイルスも ATL のそれと

HTLV-I-associated myelopathy (HAM) の分子病理

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基本的の同じウイルスであるが，HAM では HTLV-I プロウイルス量が健常キャリアーより増加しており１１），病勢の悪化に合わせて一過性の上昇がみられる．また，ウイルス抗原に特異的な細胞傷害性 T 細胞もプロウイルスの変動に連動して動いていることも明らかとなった．また，病巣でのウイルス mRNA の発現７） や髄液リンパ球でのウイルス抗原発現が活動期の症例で認められるなど１２），ウイルスの動態とそれに対する免疫応答が HAM の病態として重要であることが明らかとなっている．我々は HAM の発症機序として，HAM で増加している感染T細胞が脊髄の血流の停滞しやすい部位に接着因子等を介して浸潤し，それを排除しようとする細胞性免疫応答に巻き込まれて周囲の髄鞘・軸索の変性破壊が起こるいわゆる by-stander 機序を想定している（図）１３）．

図 HAM の発生機序

一方，HAM は全国で２００万人ともいわれる HTLV-I キャリアーのごく一部にしか発症しないわけで，その発症を規定する内的外的因子についての解析もすすめられ，いくつかの因子が明らかとなった．一つは宿主免疫応答の要である組織適合抗原 MHC のタイプによる発症の振り分けで，HLA A０２ を持つキャリアーは HAM を発症しにくく，DRB１０１０１を持つキャリアーは発症し易いという結果が得られている１４）．一方，ウイルス側にも HAM の発症と関連しているサブタイプがあることが明らかとなった１５）．しかし，いずれも発症要因の一部でしかなく，さらに多数の因子が複雑に関連して発症に至るものと思われる．

３．HAM の治療
HAM の発見のきっかけはその特徴的な臨床像とともに，治療の面でもステロイド剤に反応して症状の改善が認められたことであり，当初より積極的な治療の試みがなされた．現在では HAM の病態，発症機序の解明が進むことにより，発症病態に則した治療戦略が求められている．我々の想定する発症機序に従えば，過剰な免疫応答を制御することとともに，HTLV-I プロウイルス量，すなわち感染 T 細胞の増殖を抑制する，あるいは HTLV-I の抗原発現を抑制することを目指した抗ウイルス療法や，感染細胞の脊髄

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組織への浸潤阻止，組織傷害性因子に対する抵抗性，あるいは組織修復能を高める，など，病態の各ステップをターゲットとした治療戦略が望まれる１６）．
ステロイド療法，免疫調整療法：
鹿児島大学第３内科の HAM２００例のレトロスペクティブな解析１７）では，１３１名の患者にプレドニゾロンの内服が試みられ，６９．
５%に改善を認めている．活動期の患者ではプレドニゾロン２０〜３０mg の確実投与で比較的はっきりした改善がみられることが多く，現在でも使いやすい薬剤である．しかしながら，副作用のため長期の連用が難しく，中止によりしばしば明らかな再燃がみられている．このような経験をふまえ，よりマイルドな，あるいは，より選択性の高い免疫調整作用を期待する治療法が試みられているが，いずれもオープン試験ないしパイロット試験で，その治療効果はプレドニゾロンに匹敵するほどのものではない．
インターフェロンα療法：
種々の免疫調整療法の中で，免疫調整作用に加えて抗ウイルス効果，さらには ATL抑制を期待して，インターフェロンα（IFN- α）による治療の試みが各施設で積極的にすすめられ，さらに，多施設無作為抽出での二重盲検法による治験の結果，IFN- α３００
万単位の４週間連続投与が明らかな有意差を持って有効であることが示された１８）．この結果を踏まえ，IFN- α（HIBI）の HAM に対する効能が追加され，昨年１月より保険適用となり，選択できる治療法の幅が広がった．
抗ウイルス療法：HAM が HTLV-I による感染症であるならば，HTLV-I を抑制・排除する治療戦略は最も有効であるはずで，HAM の病態にプロウイルス量・ウイルス蛋白発現が強く関わっている事実は抗 HTLV-I 療法が HAM の治療として有効であることを示唆している．抗レトロウイルス剤はエイズの制圧をめざしてその開発が競われているが，HAM に対しては逆転写酵素阻害剤 AZT や ３TC による治療効果の報告がみられる．HIV と異なり，
HTLV-I キャリアー生体内において逆転写酵素を使って細胞への新たな感染が高率に起こっていることは考えにくく，結果の解釈は慎重でなければならないが，このような抗ウイルス剤に的を絞った治療の試みは，ウイルス動態の解明と呼応して，今後推進されていくものと思われる．
非活動期の治療：
我々がおこなった HAM 患者の長期フォロー結果では，HAM 患者の約半数で運動障害度の進行はほとんどみられず３），剖検所見からも発症後長期経過した例では炎症細胞浸潤に乏しい非活動性の病変で，病巣での HTLV-I プロウイルス量も極めて微量にとどまっている１９）．このような患者に上述の治療法を試みても直接の臨床効果は期待できない．その意味では，活動期にいかに組織の傷害を小さくとどめるか，そして，非活動期に組織の修復をどれだけ促進できるかは患者の長期予後にとって非常に重要な点である．そのような観点での治療として分類できるものとして，高気圧酸素療法やリハビリテーションがあげられる．症状に合わせて抗痙縮剤や排尿調節剤を調整する事も大切である．さらに，神経組織保護作用，修復促進作用を持った神経成長因子などの薬剤開発がすすめられており，神経幹細胞移植など神経再生医療も遠い先の話ではなくなった．
そのような観点からの治療法の開発も重要である．

HTLV-I-associated myelopathy (HAM) の分子病理

５４．まとめHAM が発見されて１５年あまり，臨床の現場での認知が進み，もう，けして新しい疾患概念ではなくなった．その一方で，本症患者が地域的に偏って分布していることは鹿児島など西南日本ではごく日常的に経験する神経疾患である一方で，今まで HAM 患者の診療経験のない神経内科もあるものと思われる．しかし，人口の流動化がすすみ，
HTLV-I キャリアーは全国に在住しており，HAM は全国どこにでも起こりうる疾患でもある．また，世界的にはブラジルやイラン・中東などに西南日本に匹敵するような広範囲な蔓延地域の存在が明らかとなってきた．HAM は生命予後としては悪い疾患ではないが，難治性・慢性の長期療養を強いる疾患で，社会的な対策が世界的にも重要となってきている．

参考文献
１．Osame M, Usuku K, Izumo S, et al：HTLV-I associated myelopathy, a new clinical entity. Lancet
i：１０３１, １９８６.
２．Osame M, Izumo S, Igata A, et al：Blood transfusion and HTLV-I associated myelopathy. Lancet ii：１０４, １９８６.
３．Nakagawa M, Izumo S, Ijichi S, et al：HTLV-I-associated myelopathy：analysis of ２１３ patients basedon clinical features and laboratory findings. J neuroVirol. １: ５０, １９９５.
４．出雲周二：臨床医のための神経病理：HAM. CLINICAL NEUROSCIENCE, １７: １１９８, １９９９.
５．Izumo S, Ijich T, Higuchi I, et al：Neuropathology of HTLV-I-associated myelopathy；a report of twoautopsy cases. Acta Paediatr. Jpn ３４: ３５８, １９９２.
６．Aye MM, Matsuoka E, Moritoyo T, et al：Histopathological analysis of four autopsy cases of HTLVI-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis：inflammatory changes occur simultaneously inthe entire central nervous system. Acta Neuropathol １００: ２４５, ２０００.
７．Moritoyo T, Reinhart TA, Moritoyo H, et al：Human T-lymphotropic virus type I-associatedmyelopathy and tax gene expression in CD４+ T lymphocytes. Ann Neurol ４０: ８４, １９９６.
８．Matsuoka E, Takenouchi N, Hashimoto K, et al：Perivascular T cells are infected with HTLV-I in thespinal cord lesions with HTLV-I-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis：double stainingof immunohisto-chemistry and polymerase chain reaction in situ hybridization. Acta Neuropathol, ９６:
３４０, １９９８.
９．Umehara F, Izumo S, Takeya M, et al：Expression of adhesion molecules and monocyte
chemoattractant protein１（MCP-１）in the spinal cord lesions in HTLV-I-associated myelopathy.
Acta Neuropathol ９
１: ３４３, １９９６.
１０．Umehara F, Okada Y, Fujimoto N, et al：Expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitorsof metalloproteinases in HTLV-I-associated myelopathy. J Neuropathol Exp Neurol ５
７: ８３９, １９９８.
１１．Nagai M, Usuku K, Matsumoto W, et al：Analysis of HTLV-I proviral load in ２０２ HAM/TSP patientsand ２４３ asymptomatic HTLV-I carriers：High proviral load strongly predisposes to HAM/TSP. JNeurovirol ４: ５８６, １９９８.
１２．Moritoyo T, Izumo S, Moritoyo H, et al：Detection of human T-lymphotropic virus type I p４０tax
protein in cerebrospinal fluid cells from patients with human T-lymphotropic virus type I-associatedmyelopathy/tropical spastic paraparesis. J Neurovirol ５: ２４１, １
９９９.
１３．Ijichi S, Izumo S, Eiraku N, et al：An autoaggressive process against bystander tissues in HTLV-I-出雲 周二

６infected individuals：a possible pathomechanism of HAM/TSP. Medical Hypotheses ４１: ５４２, １
９９３.
１４．Jeffery KJ, Usuku K, Hall SE, et al：HLA alleles determine human T-lymphotropic virus-I （HTLVI）proviral load and the risk of HTLV-I-associated myelopathy. Proc Natl Acad Sci ９６: ３８４８, １９９９.
１５．Furukawa Y, Yamashita M, Usuku K, et al：Phylogenetic subtypes of HTLV-I gene and their risk toHTLV-I-assiciated myelopathy. J Infect Dis １８２: １３４３, ２０００.
１６．出雲周二：HAM/TSP 治療での新しい展開. 医学のあゆみ １８５: ９４５, １９９８.
１７．Nakagawa M, Nkahara K, Maruyama Y, et al：Therapeutic trials in ２００ patients with HTLV-Iassociated myelopathy/tropical spastic paraparesis. J NeuroVirol ２: ３４５, １９９６.
１８．Izumo S, Goto I, Itoyama Y, et al：Interferon-alpha is effective in HTLV-I-associated myelopathy：
a multicenter, randomized, double-blind, controlled trial. Neurology ４
６: １０１６, １９９６.
１９．Kubota F, Umehara S, Izumo S, et al：HTLV-I proviral DNA mount correlates with infiltrating CD４＋lymphocytes in the spinal cord from patients with HTLV-I-associated myelopathy. J Neuroimmunol
５３: ２３, １９９４.