October 2016

JFEテクノリサーチ株式会社

No.49

医薬品特集号

図1

クライオプローブ搭載600MHz核磁気共鳴分析装置（NMR）

図2

クリーンルーム内の高感度ICP質量分析装置

医薬品開発・製造・品質管理のための分析・評価技術
Analysis and Evaluation Technique for Development of Medical Supplies, Production
and Quality Control
医薬品の安全性評価や有効性評価に （2）最新鋭設備を用いた医薬品（原薬・中対するニーズの高まりを受け、本年4月
間体を含む）
中不純物の構造解析
より医薬品分析事業に本格参入致しま・精密質量測定可能な組成解析装した。神戸医療産業都市内に設置した
置：二次元液体クロマトグラフィー
先端医薬品解析センターには国内最高
オービトラップ型高分解能質量分レベルの最新鋭分析設備を配置して医析装置（2D-LC-orbitrap MS）
薬品の類縁物質、分解物質、代謝物等・微量・不安定化合物にも対応可能の構造解析や定量分析を行います。まな単離濃縮装置：分取用二次元液
た千葉地区では材料分析で培った高度体クロマトグラフィー質量分析装な微量分析技術を生かし、医薬品分析置（2D-LC-SPE-MS）
専用クリーンルームで医薬品中元素不・国内最高レベルの高感度構造解析純物分析に対応致します。
装置：クライオプローブ搭載600MHz
新たに導入、整備した設備及び分析
核磁気共鳴分析装置（NMR）
技術を以下にご紹介致します。
（3）信頼性の高い純度試験（1）GMP※1に適合した品質管理体制と施（定量NMR）（原薬・設環境（4）ICH※2 Q3Dに対応した医薬品中間体を含む）
中の元素不純物分析
・交叉汚染や環境汚染を最小限に低・クリーンルーム内に設置した試料前減した最適レイアウトの試験室
処理設備と高感度ICP質量分析装置
・試験情報管理システム（LIMS：Laboratory Information Management System）
・高度な試料前処理技術

さらに、不純物のリスクアセスメン
ト等に必要な製造設備や包装容器の組成分析や溶出評価、異物の微細構造解析、医薬品製造のための検査装置まで、ものづくりのトータルソリューション技術を駆使して医薬品分析の開発、製造、品質管理まで、お客様の様々なご要望にお応えいたします。
※ 1 Good Manufacturing Practice：医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準※ 2 International Conference on Harmonisationof Technical Requirements for Registrationof Pharmaceuticals for Human Use：日米EU 医薬品規制調和国際会議

お問合せ先：分析ソリューション本部

藤本 京子
ky-fujimoto@jfe-tec.co.jp

Accurate and Rapid Structure Elucidation of Unknown Impurities in Pharmaceutical Ingredients

医薬品開発・申請のための不純物構造解析～正確で迅速な有機不純物の構造解析～
分析ソリューション本部 先端医薬品解析センター

片平 律子

r-katahira@jfe-tec.co.jp
はじめに正確で迅速な構造解析製することが可能です（図１）。また、この市販試薬のバルサルタン成分中に含システムでは、多量の試料を一度に分取まれる不純物の構造解析を行いました。 してSPEに濃縮することで、短時間での分この事例を用いて当社の解析技術を紹離・濃縮を実現しました。これにより、分介します。

解しやすい成分であっても、極限まで分①組成式の決定二次元液体クロマトグラフ（2D-LC）を使うことで、局方に解を抑えることが可能となりました。
③構造決定

単離した画分をNMR装

医薬品の承認申請では、成分中に0.1%準じてりん酸塩移動相で得たクロマトを置で測定し、組成式やそのMSフラグメン以上存在する有機不純物の構造決定を再現し、確実に目的物質を質量分析すトパターンを参照して構造解析します。当行うことが要求されます。構造決定は、 ることができます。高分解能な質量スペ社の高感度NMRは、僅か10μgで二次元一般的に核磁気共鳴（NMR）法と質量分クトルと解析技術で正しい組成式を決定

析（MS）法を用いて、①組成式の決定、 することが可能となりました。
②単離（分離・濃縮）、③構造決定、のスNMR測定が可能であり（図2）、高い解析技術により構造決定をしています。

②単離（分離・濃縮） ①で得られた質おわりにテップで進めます。当社では、各ステッ量情報を基に不純物を単離します。用い

当社では、特長ある装置と高度な技プに最先端な装置を導入し、適切な条るシステムは、分取型LC/MS-オンライン術力で構造解析に対応しています。ま件で測定を実施することで、正確かつ固相抽出（SPE）システム（2D-LC-SPE-MS） た、GMP対応も可能です。ぜひお問い

迅速な構造解析を行っています。

で、二段階分離により不純物を高度に精主成分一次元LCのクロマトグラム合わせください。

不純物（0.1％） 二次元分取画分のクロマトグラム
分取

図1 バルサルタン中不純物の分離・濃縮

図2 NMRスペクトルと構造決定されたバルサルタン不純物の例

当社の分取・濃縮システムによる二段階の分離によって微量不純物が主成分から単離、濃縮されます。

約10μgの微量でNMR測定し正確な構造決定が可能になります。

High Sensitivity Nuclear Magnetic Resonance (NMR) for Structural Analysis and Purity Analysis

高感度核磁気共鳴（NMR）を用いた構造解析と純度分析に長時間を要していました。本装置に分析ソリューション本部 先端医薬品解析センター

よれば僅か20 mgの試料、1日の測定で析で充分な精度が得らない等お困りのこと

大澤 弘幸

鮮明なスペクトルを得ることができましがございましたら、是非お問合せください。

h-osawa@jfe-tec.co.jp
はじめに

核磁気共鳴法（NMR）は有機化合物の同定や構造解析法として広く普及してい100mg程度の試料で一週間程度と非常おわりに少量の検体しか依頼に出せない、純度分た。また、構造解析の基本測定である
1H-NMRは、1μg程度の少量試料で測定が可能です。
高精度な純度分析ます。この度、当社ではクライオプロー

近年、NMRを用いた有機化合物の絶ブを搭載した高感度NMR（600MHz）を対定量法（定量NMR法）が実用化されま導入しました。汎用的なNMRと比較してした。この手法はSI単位にトレーサブル

感度が10倍以上向上し、微量な化合物で信頼性が高く、定量物質の標準品がの構造解析や、高精度な標準品等の純不要であるといった特長が有ります。当度分析において威力を発揮しています。

社では、高感度NMRを純度分析に適用

図１ ジクロフェナクのINADEQUATEスペクトルすることで、S/N比とスペクトル分解能

表1 ピリメタニルの純度分析におけるバリデーション結果

微量物質の構造解析
図1に、炭 素–炭 素間の 直 接 結 合をを向上し、高精度な純度分析を実現しNMR観察した事例を示します。この観ました。

項目

結果

特異性

選定した溶媒、内標準物質では妨害ピー
クは認められなかった。

定量限界

計算値：0.2 mg/mL（S/N 100）
実際：1 mg/mL（最小計量値より推定）

察は構造決定に極めて有効な手法です

ピリメタニルの純度分析におけるバリが、“INADEQUATE（不十分な）”といデーション結果を表1に示します。真度

直線性

相関係数：0.9999（範囲：1 ～ 11mg/mL）

う名称が付けられるくらい感度の悪い（認証値との差）0.2%、併行精度0.05%と真度認証値との差測定法として知られています。従来、信頼性の高い結果が得られています。

併行精度

相対標準偏差：0.05 %20.2 %

Introduction of Element Impurities Analysis in the Pharmaceuticals and Correspondence of JFE-TEC

医薬品中元素不純物分析（ICH Q3D）の紹介とJFE-TECの対応
分析ソリューション本部 分析部

北野 和男

k-kitano@jfe-tec.co.jp

行う必要があります。当社では分析結テムを構築しております。高薬理活性

果のばらつきの要因となる試験環境から医薬品の元素不純物分析についても、の汚染を低減する為、試料調製〜測定お気軽にご相談下さい（*1）。

まで全ての操作をクリーンルーム（清浄（*1）毒性や試料性状によっては、試験をお受け度100 ～ 1000/ft3）内で実施しています。 できない場合があります。詳細はお問い合わせ下さい。
また様々な分野で培った高度な試料前医薬品の安全性確保のためには、原処 理 技 術と高感 度ICP質料、触媒、製造工程等に由来する元素量分析装置を駆使するこ不純物の評価が重要となります。平成とにより、併行精度、定27年9月30日には、平成29年4月1日以降量下限値等の全てのバリに承認申請される新医薬品について、デーション項目にわたっ「元素不純物ガイドライン：ICH 合意ガて基準値を充分満足できイドライン Q3D」に基づき、医薬品中のる分析結果をご提供致し

対象元素不純物に関して十分なリスクます。

アセスメントを行うよう通達がなされま

近年、抗がん剤に代表した（薬食審査発0930第4号）。リスクアされる少量で薬効を与えセスメントは、患者のための安全性配る高薬理活性医薬品が増慮と結び付くものであることから、医薬加しており、これらの医品中の元素不純物量評価が特に重要と薬品の取り扱いには試験元素クラスなります（表1にリスクアセスメントの対作業者の暴露防止対策がAs、Cd、Hg、Pb

1・ヒトに対する毒性物質・すべての投与経路で評価必要象元素を示します）。

必要となります。当社のCo、V、Ni

2A

・製剤中の存在可能性大・すべての投与経路で評価必要

Ag、Au、Ir、Os、Pd
Pt、Rh、Ru、Se、Tl

2B

・意図的に添加された場合に評価必要

Li、Sb、Ba、Mo
Cu、Sn、Cr

3・比較的低毒性・注射剤、吸入剤で原則評価必要（経口剤では意図的以外評価不要）

医薬品の試験検査においては、厳格試験室では、飛散しやすな品質管理が求められ、元素不純物分い粉体を封じ込めるエン析においても事前に分析方法の妥当性

クロージャー（写真1）内を確認する目的でバリデーション試験をで医薬品を取り扱うシス

写真1
表1

エンクロージャーICH Q3Dリスクアセスメントの対象元素
備考

Spectroscopic Quality Measurement for Pharmaceuticals by Using Electromagnetic Wave with Various Kinds of Wavelength

様々な波長帯の電磁波を用いた分光計測技術による医薬品の品質評価
計測・プロセスソリューション本部 計測機器開発部

ら装置の基盤となるのは、様々な波長帯るコヒーレント・アンチストーク・ラマ域での分光測定技術であり、点の測定かン散乱（CARS）分光法が適用できます。

ら面の測定に拡張したイメージング分光

観測対象の成分分子からの共鳴散乱光技術です。以下に、事例を紹介します。

を検出する手法であり、観察面に存在錠剤検査としては、結晶多形の分析する微量成分分子固有の特性を鋭敏に

k-kondo@jfe-tec.co.jpにテラヘルツスペクトルが応用可能で反映したスペクトルが測定できるため、医薬品の製造においては、製剤設計す。赤外波長域では結晶形の違いよる成分分析や各成分量のマッピングを取から製造、製品品質評価に至る各段階スペクトル変化は見られませんが、テ得可能です（光学系を図示します）。

で分析・計測技術が重要です。原薬や製ラヘルツ帯域では違いが明瞭になりま剤品の分析・評価、製造工程でのインラす。また、含有成分特性を高感度に測ジング分光法が様々なご要求に適用でイン検査、品質管理には種々の手法や定するには、ラマン分光法の１つであきますので、是非ご相談下さい。

近藤 孝司

以上のように、広い波長域でのイメー装置が適用され、高品質の医薬品が安定、効率的に製造されています。
例えば、主薬原料の受入検査や混合工程における分散・混合状態のモニタリ
ング、水分量の計測などには近赤外分

ポンプ光
ストークス光CARS光

フェムト秒レーザー
XYZ自動ステージ

光法、ラマン分光法やFT-IR分光法などが使用されています。

サンプル

しかし、より厳密な品質管理を実現す
るには、科学的な情報収集に基づく計測・制御技術の導入が求められてきているた

分光検出器

め、当社では、医薬品開発を支援する分フォトニッククリスタルファイバー

析・計測装置や製造工程での錠剤品質モ図ニタリング装置を開発しています。これ3

CARS分光イメージング装置の光学系概要

ISO 17025 Scope Extension to Include Spinal Devices and Hip Joints

インプラント分野の試験所認定範囲を拡大

試験所認定範囲の拡大るものとして認知されます。
脊椎及び股関節用インプラントの評価

今回の認定拡大により、当社が試験

当センターでは、評価対象を脊椎イ所認定を受けている試験規格は、表1にンプラントや人工股関節に広げ、ASTM示す16規格34試験になりました。また、機能材料ソリューション本部 インプラント材料評価センター

F1717に規定される椎体切除後の脊椎インプラント専用の力学的安全性評価設

森田 智之

固定術用具（システム）やASTM F2077ほ

備も疲労試験機6台、ねじり試験機1台、かに規定される椎間板癒合具（脊椎ケー静的圧縮試験機1台に拡充するとともに、ジ）、また人工股関節ではISO 7206に規脊椎ケージの押出し試験などの広範な〜脊椎インプラントや人工股関節の力学試験に認定拡大〜

t-morita@jfe-tec.co.jp
医療機器の安全性評価

定されるネック部やステム部の力学的ニーズにお応えできるような体制を整え料評価センターを設立し、人工歯根、 安全性評価を実施してまいりました。こております。是非、お気軽にご相談くだ

骨折治療用の骨プレートや骨ねじ等、 れらの実績を基に認定範囲拡大を公益さい。

当社は、2011年4月にインプラント材

各種インプラントの力学的安全性評価

財団法人日本適合性認定協会に申請、を承っております。また、専門部署にお厳格な審査を経て、この度、認定を受いて、インプラントや医療機器の耐食けました。

表1

認定試験規格及び試験対象

規格

インプラントの種類

JIS T 0311

骨ねじ性評価試験や溶出試験、CAE技術を用

JIS T 0312

骨プレート

いたワーストケースの選定などを行って

JIS T 0313

CHS などJIS T 6005

人工歯根

ASTM F382

骨プレート

ASTM F384

CHS などASTM F543

骨ねじ

ASTM F1264

髄内釘ASTM F1717

脊椎固定具（システム）

試験所認定を取得いたしました（認定番

ASTM F1798

脊椎固定具（連結部）

号：RTL 04050）。データに高度な信頼性

ASTM F 2077

脊椎ケージ

ASTM F2193

脊椎固定具（パーツ）

ASTM F2267

脊椎ケージ（沈降試験）

ISO 7206-4

股関節（ステム部）

ISO 7206-6

股関節（ネック部）

ISO 14801

人工歯根

おり、お客様の薬事申請を総合的に支援する役割を果たしております。
2015年1月にはJIS、ISO及びASTMの計10規格22試験についてISO/IEC 17025が求められる医療機器の安全性評価機
関においては、試験所認定がグローバ
ルスタンダードとなっており、認定試験

写真1

脊椎固定術用具の力学的安全性試験（ASTM F1717）の例（インストロンジャパン様ご提供）の報告書は海外でも高い信頼性を有す
お問い合わせ先【営業本部】【名古屋営業所】【機能材料ソリューション本部】

TEL:052-561-8630 FAX:052-561-8650【営業総括部】
TEL:03-5821-6811 FAX:03-5821-6855※2016年11月21日より
TEL:03-3510-3833 FAX:03-3510-3799【東京営業所】

TEL:043-262-2188 FAX:043-262-2985【構造材料ソリューション本部】【大阪営業所】

TEL:044-322-6626 FAX:044-322-6528

TEL:06-6534-7631 FAX:06-6534-7639【分析ソリューション本部】

神戸支所

TEL:043-262-4815 FAX:043-262-2199

TEL:078-304-5722 FAX:078-304-5723

TEL:03-5821-6811 FAX:03-5821-6855※2016年11月21日より
TEL:03-3510-3801 FAX:03-3510-3799【計測・プロセスソリューション本部】

岡山支所【知多ソリューション本部】

倉敷支所

川崎支所
TEL:044-322-6200 FAX:044-322-6528

TEL:028-613-1077 FAX:028-613-1078【西日本ソリューション本部】

TEL:084-945-4137 FAX:084-945-3989
九州支所

東北支所
TEL:022-211-8280 FAX:022-211-8281

TEL:0569-24-2880 FAX:0569-24-2990

TEL:086-447-4621 FAX:086-447-4618
福山支所

宇都宮支所

TEL:043-262-4181 FAX:043-262-2665

TEL:086-803-3065 FAX:086-803-3066【ビジネスコンサルティング本部】

TEL:092-263-1461 FAX:092-263-1462

詳しくは、当社ホームページで倉 敷 TEL:086-447-4621 FAX:086-447-4618
福 山 TEL:084-945-4137 FAX:084-945-3989

京 浜 TEL:044-322-6429 FAX:044-322-6520

http: // www.jfe - te c.co.jp◆このパンフレットの送付中止、宛名変更は jfetecsalesmarketing@jfe-tec.co.jp へご連絡ください
伸夫
JFE-TEC News 〈 2 0 1 6 〉 発行人／山上
発行所／JFEテクノリサーチ株式会社 営業総括部

No.49

2016年10月発行〒111-0051 東京都台東区蔵前2－17－4（JFE蔵前ビル3F）
Tel: 03 - 5821 - 6811

※2016年11月21日より以下の住所となります。
〒100-0004
東京都千代田区大手町2－7－1
Tel: 03 - 3510 - 3833

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