愛知学院大学薬学会誌 第１１巻

シクロデキストリン類を用いた抗悪性腫瘍薬の物性制御と固形製剤化研究代表者：小川法子（医療生命薬学研究ユニット）
研究分担者：小幡 徹（医療生命薬学研究ユニット）
古野忠秀（医療生命薬学研究ユニット）
研究協力者：山本浩充（医療生命薬学研究ユニット）【背景と目的】

た、長期にわたる in vivo 評価に備えて、抗腫瘍

近年、薬効ターゲットに対する高い親和性を持

候補化合物の液体および固体状態での安定性を評つことで高い薬理効果が期待されるとして、多く価した。さらに、HP--CD を添加した製剤についの薬物やその候補化合物が合成、選択されている。て、経口投与による in vivo 評価を行った。

これらの化合物の多くは、構造が複雑で疎水性であるため、水への溶解性が低い。難水溶性の薬物【実験方法】

は、開発過程において十分な血中暴露が得られな溶解性評価と安定性評価

一定過量の抗腫瘍候いなどの理由でドロップアウトするケースが多く、補 化 合 物 （ CS-682 ） に 上 記 添 加 剤 の 水 溶 液

医薬品候補として高いポテンシャルを有する多く（Soluplus®：4, 40, 100 mg/mL, HP--CD：100, 200,の化合物が患者のもとに届くに至っていない。

300 mg/mL）を加え、平衡時の上清中の薬物濃度

我々はこれまでに、難溶性のモデル化合物としを定量することで薬物溶解性の評価を行った。まて、動物実験において経口投与で固形がんを含めた、薬物の安定保存を目的として、Soluplus®ならた多くのがん種に優れた抗がん効果を発揮するこびに HP--CD を用いて薬物の固形製剤化を行っとが報告されている抗腫瘍候補化合物た。固形製剤化は、遠心エバポレーター又は凍結

1-(2-C-cyano-2-deoxy--D-arabino-pentofuranosyl)cy

乾燥機を用いて、添加剤による可溶化液より溶媒

4tosine の N -パルミトイル誘導体（CS-682）を用い、を留去することにより行った。さらに、薬物の安®

両親媒性高分子 Soluplus を適用することで、溶解定性について、添加剤により可溶化した薬物溶液性改善ならびに、in vitro および in vivo（腹腔内投（液体状態）と、薬物溶液より溶媒を留去させた与）での抗腫瘍作用増強を報告してきた 1)。しか固形製剤中の薬物量を一定期間（0, 7, 30 日）経過®

し、Soluplus で溶解した CS-682 の経口投与による後に定量することにより、評価した。各試料は、

in vivo 評価では十分な効果を確認することができ室温、冷蔵、冷凍で保存し、試料中の薬物量は液なかった。この原因として、薬物の可溶化が十分体クロマトグラフ法 （HPLC）により定量を行っでなかったこと、ならびに長期間（1 ヶ月）の in vivoた。
（実施者：小川、古野）

投与計画によって、薬物が分解した可能性が考えられた。

動物実験による抗腫瘍効果の評価

ICR マウス

難水溶性化合物の可溶化技術の一つに、シクロ(5 週齢, 雌)の下肢皮下に腫瘍 (S-180)を移植し、デキストリン（CD）類の利用がある。CD は、グ固形がん動物モデルとした。S-180 移植後 3 日後

ルコピラノース単位から形成される-1,4 結合のに、固形がんモデルマウスに評価試料（イオン交環状糖類であり、水溶液中で疎水性の空洞内に疎換水、HP--CD300mg/mL 溶液、CS-682 水分散試

水性物質であるゲスト化合物を取り込み(包接し)、料、CS-682 含有 HP--CD300mg/mL 製剤）の経口可溶化や安定化等の機能を付与することができる。

投 与 を 開 始 し た 。 HP--CD300mg/mL 溶 液 及 び

そこで本研究では、水溶性の CD 誘導体であるヒCS-682 含有 HP--CD300mg/mL 製剤は、凍結乾燥ドロキシプロピル-CD（HP--CD）を用いて抗腫機により溶媒除去し固形製剤とし、使用まで冷凍瘍候補化合物を包接し、溶解性改善を図った。ま保存した。各試料は、使用時にイオン交換水を加44

え、分散又は溶解させて使用した。試料の投与は、あり、腫瘍の増大が抑制される傾向を示した。

週 5 日、4 週間にわたって行い、対照群と処理群

CS-682 含有試料では、HP--CD 含有 CS-682 試料はそれぞれ 8 匹ずつで評価した。経時的に腫瘍径の方が CS-682 水分散試料に比べて腫瘍の増大をと体重を測定し、腫瘍重量と延命率により薬物の抑える傾向がみられた。しかしながら、いずれの抗腫瘍効果を評価した。なお、腫瘍重量は、腫瘍

CS-682 含有試料も腫瘍の増大を有意に抑えるこ

投与後 5 週でマウスをエーテル麻酔にて安楽死さとはできなかった。本研究での CS-682 の投与量せ、腫瘍を摘出することにより測定した。また、2は、これまでに報告のある投与量と比べて、著し～3 日間での体重減少が 25%に達した場合、又はく低いものであるため、投与量をより増量して検腫瘍が体重の 10%を超えた場合を限度として人道討することで、有意な効果が期待される。

的エンドポイントを適用した。
（実施者：小幡、小以上より、抗腫瘍候補化合物に水溶性 CD 誘導体である HP--CD を適用することで、Soluplus®

川）よりも溶解性改善することを明らかとした。また、【結果と考察】安定性評価の結果より、固形製剤化し冷凍保存す抗腫瘍候補化合物（CS-682）単体での水への溶ることで長期投与が可能となることを見出した。

解度は、HPLC の検出限界以下（<0.02 g/mL）で今後、in vivo 評価における投与濃度を増量し、®

あるが、Soluplus 又は HP-β-CD を添加することでHP--CD 製剤化の有用性を検討し報告したい。

®

溶解度は向上した。Soluplus では、添加濃度が高くなるに従い CS-682 の溶解度は増加し、Soluplus®

【参考文献】

100 mg/mL の添加において、CS-682 の濃度は 79.81) Improvement of the antitumor activity of poorly± 18.9 g/mL となった。HP--CD においても、添soluble sapacitabine (CS-682) by using Soluplus®

加濃度が高くなるに従い CS-682 の溶解度は増加

as a surfactant, T. Obata, Y. Suzuki, N. Ogawa, I.

し、HP--CD 300 mg/mL の添加において、CS-682

Kurimoto, H. Yamamoto, T. Furuno, T. Sasaki, M.の溶解度は 640.5 ± 44.5 g/mL となった。以上より、

Tanaka, Biol. Pharm. Bull. 37, 802-807 (2014).

®

Soluplus よりも HP-β-CD の方が CS-682 を可溶化できることが明らかとなった。

【謝辞】®

薬物の安定性評価を行った結果、Soluplus と愛知学院大学医療生命薬学研究所

医療生命薬学HP-β-CD のいずれの添加試料においても、液体状助成により、本研究を実施できましたことに感謝態よりも固体状態での保存で CS-682 が安定に存申し上げます。

在することが明らかとなった。また、液体状態の保存では、室温保存よりも冷蔵保存の方が CS-682【研究成果】の残存率は高くなったことから、液体で保存する

学会発表場合は冷蔵保存が適することが確認された。さら1. 小川法子, 竹市泰佳, 小幡徹, 古野忠秀, 高橋に固体保存では、冷凍保存の方が安定であること

知里, 田中基裕, 山本浩充, シクロデキストリが明らかとなった。したがって、in vivo 評価用のンを用いた抗悪性腫瘍薬の溶解性改善と製剤試料作製・保存の際には、試料を固体状態とし、化, 第 34 回シクロデキストリンシンポジウム,冷凍での保存が望ましいことを確認した。

名古屋, 2017 年 9 月

固形がん移植マウスに 4 週に渡り各試料を経口投与した結果、対照であるイオン交換水とHP--CD 溶液を投与した群では、投与 4 週間後には腫瘍体積が 10,000 mm3 近くまで大きくなった。
一 方 、 CS-682 を 含 有 する CS-682 水 分 散 液 とHP--CD 存在下 CS-682 試料では 4,000 mm3 程度で- 45 -