EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌に対する初回オシメルチニブ治療の観察研究（Reiwa）最終解析: 効果・安全性〇田村 洋輔1 藤阪 保仁1 渡邊 景明2 細見 幸生2 猶木 克彦3加藤 晃史4 突田 容子5 松本 啓孝6 葉 清隆7 高橋 聡8 高田 佐織9
臼井 一裕10 岸 一馬11 仲 剛12 玉野 史結13 上村 鋼平13
國頭 英夫14
1. 大阪医科薬科大学病院 2.がん感染症センター都立駒込病院
3. 北里大学病院 4. 神奈川県立がんセンター 5. 東北大学病院
6. 兵庫県立尼崎総合医療センター 7. 国立がん研究センター東病院
8. 東京医科大学病院 9. 杏林大学医学付属病院 10. NTT東日本関東病院
11. 東邦大学医療センター大森病院 12.国立国際医療研究センター
13. 東京大学大学院 14. 日本赤十字社医療センター

日本肺癌学会
ＣＯI開示
発表者名： ◎田村 洋輔・藤阪 保仁・渡邊 景明・細見 幸生・猶木 克彦・加藤 晃史・突田 容子・松本 啓孝・葉 清隆・高橋 聡・高田 佐織・臼井 一裕・岸 一馬・仲 剛・玉野 史結・上村 鋼平・國頭 英夫（◎ 代表者）
演題発表内容に関連し、筆頭および共同発表者が開示すべきＣＯＩ関係にある企業などとし、①顧問：なし②株保有・利益：なし③特許使用料：なし④講演料：アストラゼネカ、中外製薬、イーライリリー、第一三共、メルクバイオファーマ、武田薬品⑤原稿料：なし⑥受託研究・共同研究費・治験：MSD、小野薬品、Regeneron Pharmaceuticals、アストラゼネカ、アッヴィ、アムジェン、イーライリリー、
第一三共、武田薬品、中外製薬、ノバルティス、ファイザー、メルクバイオファーマ、BeiGene、Haihe Biopharma、Blueprint Medicines、Turning Point、大鵬薬品、ベーリンガー⑦奨学寄付金：なし⑧寄付講座所属：なし⑨贈答品などの報酬：なし⑩その他：なし

背景• EGFR遺伝子変異陽性進行・再発非小細胞肺癌（以下EGFRｍ＋NSCLC）の初回治療はFLAURA試験1）の結果よりオシメルチニブが汎用されている。
• オシメルチニブは、EGFRm＋NSCLCの初回治療の部分では市販後の全例調査が行われておらず、日本の実臨床における有効性・安全性データは乏しい。

1) Soria JC, Ohe Y, Zhou K, et al. N Engl J Med 2018; 378: 113-125

Reiwa試験概要・方法(主な適格基準）・EGFRｍ＋NSCLC（変異タイプは問わない）➢多施設共同・前向きコホート研究

・20歳以上・2018年9月1日以降に初回EGFR-TKI治療を開始した患者。

➢2018年9月～2020年8月の間にEGFRｍ+NSCLCの初回治療を開始した患者を登録。
➢オシメルチニブ単剤治療を行った症例を解析対象集団として・オシメルチニブの有効性・安全性
実際の治療実施期間・PD時の増悪パターン・PD後の治療選択などを調査。
一般演題（口演）26「セカンドライン以降の治療2」のsessionで発表済

登録

EGFR-TKIがオシメルチニブ単剤6か月に１回の一斉調査
・オシメルチニブの効果、安全性・PD後の増悪パターン
・増悪後の治療選択など

EGFR-TKIがオシメルチニブ単剤以外
オシメルチニブ＋αの場合登録のみで試験終了

目的・評価項目◆目的：進行・再発EGFRm＋NSCLCの患者に対する１次治療としてのEGFR-TKIの使用実態分布とその中でオシメルチニブ治療の実臨床での効果及び安全性を評価する。

◆主要評価項目：PFS（無増悪生存期間）◆副次評価項目：・奏効率
・OS（全生存期間）
・EGFR-TKI未治療のNSCLCの患者に対するオシメルチニブの本邦での承認後（2018年9月）の進行・再発EGFRｍ＋NSCLCの患者に対する初回治療におけるオシメルチニブの使用割合
・オシメルチニブ治療での CTCAE Grade 3 以上の有害事象出現率
・オシメルチニブに起因する肺障害の出現率◆症例数設定：500例（登録期間2年、全体で700例の患者登録を見込み、うち70%がオシメルチニブを選択すると推定）。追跡期間は最終患者登録より2年間。
PFS中央値19ヶ月と考え、60%以上のPFSのイベント発生があると推定。

結果

EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌
同意取得（N=660）（2018年9月～2020年8月）
ineligible（N＝1）
登録

Osimertinib（N=583、88.4%）

・オシメルチニブの効果、安全性を調査

Other EGFR-TKI（N＝76、11.5%）

患者背景 (N=583）
Ｎ（％）

年齢（範囲）

72（30-95)

男性
女性

224（38.4％）359（61.6％）

Exon 19 deletion
Exon21 L858R
その他

285（51.1％）
266（45.6％）33（5.7％）

腺癌
扁平上皮癌
分類不能
大細胞神経内分泌癌

571（97.9％）9（1.5％）
2（0.3％）
1（0.1％）

01234不明

216（37.0％）281（48.2％）60（10.2％）20（3.4％）2（0.3%）
4（0.7%）

性別変異タイプ

組織型

PSN（％）
喫煙歴

非喫煙者
前喫煙者
現喫煙者

325（55.8 ％)224（38.4 ％)34（5.8 ％）Stage進行術後(など)再発

393（67.4 ％）190（32.5 ％）

脳転移

あり
なし

169（29.0 ％)414（71.0 ％）

髄膜播種

あり
なし

7（1.2 ％）
576（98.8 ％）間質性肺炎（合併症）ありなし

3 （0.5 ％）580（99.4 ％）奏効率（Response）
Response

N＝583

CR

20（3.4％）PR378（64.8％）SD

109（18.7％）

PD

47（8.0％）NE

29（4.9％）Overall Response Rate（ORR） 68.3％（95%CI: 54.3-72.0）

Disease Control Rate（DCR）

86.9％（95％CI: 83.9-89.5)

主要評価項目：PFS（無増悪生存期間）

PFS中央値 19.9ヶ月（95%CI: 17.5-21.7）であった。

観察期間中央値28.5ヶ月（range : 0.1-48ヶ月)

副次評価項目：OS（全生存期間）

OS中央値 40.9ヶ月（95%CI: 37.1-44.0）
1年生存率 87.2％
2年生存率 72.6%であった。

PFS, OS（変異タイプ別）
OSPFS

変異タイプ

PFS中央値

変異タイプ

OS中央値

Exon19 DEL

23.4ヶ月（95%CI: 21.2-27.9）

Exon19 DEL

44.2ヶ月（95%CI: 41.2-N.A）

Exon21 L858R

16.8ヶ月（95%CI: 15.1-19.3）

Exon21 L858R

36.1ヶ月 （95%CI: 30.2-41.0）

HR 0.68 log-rank p=0.0002

HR 0.62 log-rank p=0.0004

EGFR変異タイプにより有効性に差が認められたPFS, OS（PS別）
OSPFS

PS

PFS中央値

変異タイプ

OS中央値

PS 0－1

20.1ヶ月（95%CI: 18.8-22.6）

PS 0－1

43.2ヶ月（95%CI: 39.8-45.6）

PS 2－412.8ヶ月（95％CI: 8.0-19.0）

PS 2－4

18.6ヶ月（95％CI: 13.9-28.6）

安全性：CTCAE Grade 3以上の有害事象（AE）
All（N=583）

PS 0-1（N=497） PS 2-4（N=82）

All events

139

23.8 %

112

22.5 %

2732.9 %間質性肺炎

183.0 %

142.8 %

44.8 %

下痢61.0 %

40.8 %

22.4 %

食思不振

111.8 %

81.6 %

33.6 %

爪囲炎91.5 %

91.8 %

00%

QTc延長

40.6 %

20.4 %

22.4 %

肝機能異常

152.5 %

112.2 %

44.8 %

好中球減少

111.8 %

102.0 %

11.2 %

血小板減少50.8 %

40.8 %

11.2 %

貧血

132.2 %

102.0 %

33.6 %

心不全、EF低下

40.6 %

30.6 %

11.2 %

Grade3以上のAEはPS良好例に比しPS不良例で増加する傾向はなかった。
（AEによる治療中止 全体：20.0%、PS 0-1/2-4=19.3/23.1%）

安全性：薬剤性肺障害
CTCAE grade 例数（N=583）
All grade75≧Grade 318
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Grade 4

割合
12.8 %3.0 %例数（N=75）（％）
21（28%）
36（48%）
12（16%）
6（8％）
薬剤性肺障害は12.8%、Grade 3-4が24% （全体 3.0%)を占めたが、治療関連死亡は認めなかった。

考察：他試験との比較
N

ORR

DCR

PFS（month）

OS（month）≧G3 AEILD（All grade）

4％
FLAURA 1-2)

Phase 3 trial（Global）

279

80 %

97 %

18.9

38.6

42 %

（12.3 % inJapanesesubgroup 4)）

Osi-FACT3)

Retrospective
Cohort study

538

76.2 % 94.1 %20.5

NRNA12.8 %583 68.3 % 86.9 %

19.9

40.9

23.8 %

12.8 %

ReiwaProspective(This study) Cohort study

本研究では、１次治療のオシメルチニブの有効性・安全性は従来の報告と概ね一致していた。
1)
2)
3)
4)

Soria JC, Ohe Y, Zhou K, et al. N Engl J Med 2018; 378: 113-125
Ramalingam SS, et al. N Engl J Med 2020; 382: 41-50
Sakata Y, et al. Eur J Cancer 2021; 159: 144-153
Ohe Y, et al. Jap J Clin Oncol 2019; 49(1): 29-3615

結語◆日本の実臨床下における１次治療のオシメルチニブはPFS中央値19.9ヶ月、OS中央値40.9ヶ月と既報通り良好な成績であった。

◆EGFRの変異タイプ別でみると、従来の報告と一致しExon19欠失変異とExon21 L858R変異とでは有効性の上で差が認められた。
（PFS中央値 23.4 vs 16.8ヶ月、OS中央値 44.2 vs 36.1ヶ月）◆PS良好例・不良例でのPFS中央値 20.1 vs 12.8ヶ月、OS中央値43.2 vs 18.6ヶ月であった。
◆薬剤性肺障害は12.8%で認められ、Grade 3-4が24%（全体 3.0%)を占めたが治療関連死亡はなかった。

謝辞
・本試験はアストラゼネカより支援を受け実施されております。
・共同研究機関の先生方・運営事務局：公益財団法人パブリックヘルスリサーチセンター 臨床研究支援事業(CSPOR）
山尾 彰 様 秋田 美穂 様・データセンター：国立国際医療研究センター
臨床研究センター データサイエンス部
JCRACデータセンター
大津 洋 先生 安原 明美 先生
・ご参加頂いた多くの患者さん・御家族