畠山 昌則 博士
略歴と研究業績

2 022 年 11 月

公益財団法人 武田科学振興財団

はたけやま ま さ の り

畠 山 昌則 博士

略歴

学歴 ・ 職歴
1981 年 3 月

北海道大学医学部 卒業

1981 年 5 月

医籍登録 （第 259416 号）

1981 年 5 月

北海道大学医学部附属病院 内科研修医

1982 年 4 月

北海道大学大学院医学研究科博士課程内科専攻 入学

1986 年 3 月

北海道大学大学院医学研究科博士課程 終了
医学博士取得

1986 年 4 月

大阪大学 細胞工学センター遺伝子情報研究部門 助手

1991 年 5 月

マサチューセッツ工科大学ホワイトヘッド生物医学研究所
博士研究員

1995 年 1 月

財団法人癌研究会癌研究所ウイルス腫瘍部 部長

1999 年 10 月

北海道大学免疫科学研究所化学部門 教授

2000 年 4 月

北海道大学遺伝子病制御研究所分子腫瘍分野 教授

2009 年 7 月

東京大学大学院医学系研究科微生物学分野 教授

2015 年 1 月

東京大学 /Max-Planck 研究所統合炎症学研究センター
副センター長 （兼任）2022 年 3 月

東京大学定年退職
東京大学名誉教授 （7 月）

2022 年 4 月

公益財団法人微生物化学研究会微生物化学研究所
第 3 生物活性研究部 特任部長
同研究所沼津支所 支所長2022 年 4 月

北海道大学遺伝子病制御研究所 特任教授 （兼任）2022 年 6 月

公益財団法人微生物化学研究会 理事

受賞歴
1991 年 10 月

日本癌学会奨励賞

2006 年 9 月

JCA-Mauvernay Award

2011 年 12 月

佐川特別賞 ( 現 SGH 特別賞 )2014 年 11 月

日本医師会医学賞

2016 年 11 月

野口英世記念医学賞

2019 年 10 月

吉田富三賞

2019 年 5 月

紫綬褒章

2022 年 1 月

高松宮妃癌研究基金学術賞−1−畠山 昌則 博士

研究略歴

畠山昌則博士は、 1981 年に北海道大学医学部を卒業後、 同大第三内科に入局、 大学院進学
後は、 白血病を中心とした血液がんの治療に従事しつつ、 がん細胞の免疫学的破壊をテーマに研究を開始した。 このテーマを追求する上で、 基礎的な研究アプローチは必須であり、 がん細胞を殺傷する T 細胞 （細胞傷害性 T 細胞） の研究を始めた。
T 細胞増殖因子 IL-2 との出会い
このがん免疫に関する基礎研究を進める中、 1980 年代に猛烈な勢いで基礎医学研究を席巻し始めた最新の分子生物学を学ぶべく、 がん細胞の増殖を抑制するインターフェロンβならびにがん細胞の破壊に直接関わる T リンパ球 （T 細胞） の増殖因子であるインターロイキン 2 （IL-2） の遺伝子クローニングに次々と成功していた阪大細胞工学センター ・ 谷口維紹先生 （現東京大学名誉教授） のもとに国内留学し、IL-2/IL-2 受容体を介した T 細胞増殖機構の研究に従事した。 この間、1989 年、 世界に先駆けてヒト IL-2 受容体β鎖の遺伝子クローニングに成功した。 IL-2 による T リ
ンパ球増殖機構の研究を進めるにつれ、 細胞内増殖シグナルの異常と細胞がん化との関連、 とり
わけこのスキームの中にがん遺伝子、 がん抑制遺伝子をどのように位置づけるのか、 という問いが細胞がん化を理解しそのアキレス腱を理解する上できわめて重要な課題と思われた。
増殖因子シグナルの標的分子を求めてそこで、 世界初のヒト癌遺伝子 Ras の単離、 世界初のヒト癌抑制遺伝子 Rb の単離で知られる
MIT ホワイトヘッド研究所のワインバーグ （Robert A. Weinberg） 博士のもとに留学し、 Rb 癌抑制タ
ンパク質の機能制御研究に従事することとなった。 一連の研究から、 細胞の増殖 （細胞周期回転）は基本的に Rb に代表される強力な増殖ブレーキ分子により抑制されているが、 IL-2 のような細胞増殖因子刺激が活性化する細胞内シグナルは、 最終的に Rb のブレーキ機能をリン酸化により不活化し細胞の分裂 ・ 増殖を誘導する。 一方、 ある種の DNA ウイルスは、 Rb と結合しそのブレーキ機
能を抑え込むがんタンパク質を産生してがん化につながる異常増殖を惹起する。 畠山博士は、 酵
母細胞の細胞周期進行に関わる分子群をヒト由来の相同分子と置換したヒト化酵母を作成し、 Rb の不活化に 2 つの G1 サイクリン依存性キナーゼ、 サイクリン D/CDK4 ならびにサイクリン E/CDK2 による順序だった Rb リン酸化が必要であることを明らかにした。 この癌ウイルスと Rb の関係は、 今回
畠山博士の受賞対象となったピロリ菌—胃発癌研究を開始する際に重要な役割を持つこととなった。
1995 年留学生活を終え、 癌研究所 （癌研） ウイルス腫瘍部 ・ 部長として着任し、 MIT 時代から続けてきた Rb 関連の研究を前進させることができた。
IL-2, Rb からピロリ菌 CagA 研究へ
ヒトパピローマウイルス、 アデノウイルス、 SV40 に代表される複数のがんウイルスは Rb と物理的複合体を形成するウイルスがんタンパク質を産生し、 Rb の増殖ブレーキ活性を不活化することで細胞がん化を誘導する。 一方、 1980 年代にはヒト癌の原因となる細菌の存在は知られていなかった。
−2−

こうした中、 1983 年に発見された胃粘膜に慢性感染するピロリ菌が産生する細菌タンパク質のひと
つ CagA （Cytotoxin-associate antigen A） が胃の上皮細胞内に直接侵入することが明らかにされた。
そこで博士はピロリ菌 CagA が Rb の細胞増殖抑制効果を中和し細胞癌化を促すという仮説を検証することとした。 期待とは異なり、 残念ながら CagA は決して Rb と結合することはなかったが、 癌研で開始し、 その後北大遺伝子病制御研究所、 さらには東大医学系研究科微生物学分野において、CagA の病原生物活性研究を進めていく中で、 細胞内に侵入したピロリ菌 CagA が結合するヒト側のタンパク質として発がん性ホスファターゼ SHP2 ならびに細胞極性制御キナーゼ PAR1b に代表される複数の宿主細胞分子群を単離 ・ 同定するとともに、 遺伝子改変マウスを用いてマウスにおけるCagA の発がん活性を直接証明することに成功した。また、ピロリ菌 CagA の三次元構造を明らかにし、CagA が示す地理的な構造多型が胃がん発症頻度の世界的なランドスケープを生み出す分子基盤となっていることを示した。 さらに博士は、 CagA による PAR1b のキナーゼ活性抑制が BRCA1 のゲ
ノム保護機能を障害し胃がん発症につながる変異の蓄積を著しく増強することを見出し、 ピロリ菌による胃発がん分子機構解明に大きな役割を果たした。
がん研究の通奏低音は流れ続ける
1999 年畠山博士がピロリ菌 CagA の研究を開始した頃、 多くの胃がん研究者はピロリ菌の役割には懐疑的であり、 たとえ胃癌に関連していたとしてもその関与は補佐的なものであり、 ピロリ菌が胃がん発症の真犯人と考える研究者はほとんどいなかった。 2022 年の今日、 ヒトの胃がんの 90％はピロリ菌感染を基盤に発症することが明らかとなっている。 これは現代医学における大きなパラダイ
ムシフトであり、 細菌感染癌という新たな癌の研究分野を樹立することにもなった。 このように、 IL-2による細胞増殖シグナルの研究 （阪大）、 Rb 癌抑制遺伝子の研究 （MIT、 癌研） からピロリ菌
CagA の研究 （癌研、 北大、 東大） に至る流れは一つのサイエンスの文脈として繋がり、 今後もより太い本流へと流れ続けることが期待される。

−3−

研究業績概要「バクテリア由来分子による発がんシグナル伝達系に関する研究」
がんは先進国における死因の第一位を占め、ではなく、 その感染は通常乳幼児期に成立する。

我が国では 2 人に 1 人ががんを発症し、 3 人に先進国におけるピロリ菌感染経路の多くは保菌1 人ががんで命を落としている。 微生物感染症の者から幼少児への口 - 口感染 （あるいは糞 - 口

多くは急性の臨床経過を辿って終了するが、 一感染） と考えられている。 一度感染が成立した部の微生物は組織 ・ 臓器特異的に慢性感染化

ピロリ菌は、 抗菌薬による人為的な除菌を行わな

しがんの発症を引き起こす。 こうした 「感染がん」

い限り、 生涯にわたり慢性持続感染する。

は現在、 ヒトに発症するがん症例全体の 20％

胃がんは全世界部位別がん死亡数の第 3 位- 30％を占めると推察されている。 感染がんは原を占め、 その数 （70 万人 / 年） は全がん死亡因となる発がん微生物の感染予防 ・ 感染駆除が者数の約 10％に相当する。 特に日本 ・ 中国 ・がんの発症予防 ・ 阻止に直接つながるという意

韓国に代表される東アジア諸国は世界的にも胃味で大きな社会的意義を持つ。

がんが突出して多発する地域として知られ、 全感染微生物はウイルスと細菌 （バクテリア） に

胃がん患者の約 60％が東アジア諸国で発生す大別される。 がんの発症におけるウイルスの関与る。 我が国では毎年約 13 万人が新規に胃がんは 1911 年のラウス肉腫ウイルスの発見以来精力と診断され、 約 5 万人が胃がんで命を落とす状

的に研究が進められ、 その研究はがん遺伝子、況が続いている。 胃がんとピロリ菌感染との関連

がん抑制遺伝子の概念樹立を介した発がんの理は 1990 年代以降の大規模疫学調査からその状解に大きな役割を果たしてきた。 臨床的にも、 ヒ況証拠が示され、 今日ではヒトの胃がんのおよそ

トがんの病因となる発がんウイルスとして B 型肝9 割がピロリ菌感染により発症すると考えられるに炎ウイルス /C 型肝炎ウイルス （肝細胞がん）、至っている。 さらに、 ピロリ菌感染は B リンパ球

ヒトパピローマウイルス （子宮頸がん）、 Epstein-(B 細 胞 ) 由 来 の 胃 MALT （mucosa-associatedBarr ウイルス （バーキットリンパ腫、 ホジキン病、

lymphoid tissue） リンパ腫発症にも病因的な役割

上咽頭がん）、ヒト T 細胞白血病ウイルス 1 型 （成を担い、 初期の MALT リンパ腫はピロリ菌除菌

人 T 細胞白血病） など、 多くのヒト感染ウイルスのみで完治する。 畠山昌則博士は現時点でヒトがこれまでに見出されてきた。 一方、 「ヒトにが発がん細菌として唯一認知されているピロリ菌のんを引き起こす細菌は存在するのか」 という単純胃粘膜慢性感染を基点とした胃上皮細胞がん化

な疑問は 20 世紀末に至るまで未回答のまま残さ機構に関する創造的かつ先駆的な研究を展開しれてきた。 この問題に解決の糸口を与えたのが、てきた。 以下に、 博士が明らかにしてきたピロリ

1983 年のヘリコバクター ・ ピロリ （ピロリ菌） の菌感染を起点とする胃がん発症分子機構に関す発見である。 ピロリ菌は他の細菌が生存不可能

る先駆的な研究業績を概説する。

な強酸 ( 胃酸 ) に暴露されるヒト胃粘膜に感染するユニークな細菌である。 この細菌は常在細菌−4−

1. 細菌タンパク質 （ピロリ菌 CagA） による胃発
がん分子機構の解明

このモデルマウス系を用い、 SHP2 との複合体形

ピ ロ リ 菌 に は cytotoxin-associated gene Aを証明するとともに、 慢性炎症の存在が CagA の（cagA） 遺伝子を保有する菌株と保有しない菌株

発がん活性を増強することを明らかにした (51)。

が存在し、 胃がんの発症には cagA 陽性株が深一方、 畠山博士は CagA がチロシンリン酸化非く関与する。 cagA 遺伝子産物である CagA タン

依存的に極性制御キナーゼ PAR1b （MARK2 とパク質は、 菌が保有するミクロの注射針 （IV 型

しても知られる） と結合しそのキナーゼ活性を抑分泌機構） によりピロリ菌体内から胃上皮細胞の制することを発見し、 この PAR1b キナーゼ不活

細胞質内に直接注入される。 畠山博士は、 細胞化が上皮極性破壊 ・ 粘膜構築崩壊を引き起こす内に侵入した CagA が EPIYA（Asp-Pro-Ile-Tyr-とともに微小管機能阻害による染色体不安定性

Ala） モチーフと呼ばれるユニークなアミノ酸配列を惹起することを示した （26,27,33,34）。 PAR1bがチロシンリン酸化を受けるとともに細胞膜内面との複合体規制には CagA の EPIYA モチーフ（内葉） に付着し （35）、 一群の宿主細胞シグ下流に位置する 16 アミノ酸から構成される CagA

ナル伝達分子と複合体を形成しそれらの機能を多量体化 （CagA-multimerization; CM） モチー

障害する異常な足場タンパク質として機能するこフが関与する。 これら一連の研究成果から、 胃とを見出した。 この CagA リン酸化は宿主細胞が上皮細胞内に侵入したピロリ菌 CagA は、 PAR1b

保有する SRC ファミリーキナーゼならびに c-ABL

抑制を介してゲノム不安定性を誘発することで宿キナーゼにより担われる。 このチロシンリン酸化さ

主細胞の遺伝子変異蓄積を促進すると同時に、れた CagA が細胞の増殖 ・ 運動制御に関わる発SHP2 の脱制御が生成する異常細胞増殖シグナ

がん性ホスファターゼ SHP2 と特異的に結合しそルを利用して発がん関連遺伝子変異を獲得したの機能を脱制御するという発見は、 細菌タンパク

細胞 （がん前駆細胞） 集団を選択 ・ 拡大する質がヒトがんタンパク質をハイジャックするという重足場タンパク質として機能し、 胃上皮細胞のがん

要な結論を導くものであった （15,19,25）。 ピロリ化を促進することが明らかとなった （29,49,64）。

成が CagA の発がん活性に重要な役割を担うこと

菌 CagA の発がん活性を哺乳動物の個体レベルで直接検証するため、 博士はピロリ菌 CagA を全身性に発現するトランスジェニック
マウスを作成した (28)。 樹立された CagA トランスジェニックマウス
は消化器がんならびに血液がんを自然発症し、 ピロリ菌 CagA は哺乳動物における発がん活性が実証された初の細菌性がんタン
パク質となった。 さらに博士は、−5−

2. ピロリ菌 CagA の構造生物学的解析

安定化し、 CagA-SHP2 複合体形成による発がCagA は約 1200 個のアミノ酸から構成される分

ん促進シグナル生成が増強されることが判明した

子量約 13 万のピロリ菌タンパク質である。 畠山(43)。 よって、 体部と尾部間の相互作用は発が博士は、 ピロリ菌 CagA が 「がんタンパク質」 とんにつながる CagA の病原生物活性を調節する

して機能する分子構造基盤を明らかにするため分子内スイッチとして働くと結論づけられた。

に、 X 線結晶構造解析法ならびに核磁気共鳴（NMR） 法を駆使して CagA の立体構造を決定した （43）。 その結果、 EPIYA モチーフや CM

3. ピロリ菌 CagA の地理的分子多型と胃がん発症の世界的ランドスケープ形成

モチーフを含む CagA 分子の C 末側 30％を占CagA-SHP2 相互作用ならびに CagA-PAR1b

める尾部は、 固有の高次構造を持たない天然変相互作用の詳細な構造―機能解析を進める過性 （intrinsically disordered） 状 態 に あ る こ と が程で、博士は SHP2 結合部位となる EPIYA モチー

明らかとなった。 天然変性は、 様々な他のタン

フの周辺アミノ酸配列に地理的な多型が存在す

パク質に合わせて自己の形状を自在に変化させることを見出し、 CagA タンパク質を胃がんが多ながら結合する構造として近年注目を浴びている発する日本 ・ 中国 ・ 韓国に蔓延するピロリ菌にタンパク質の形状で、 特に高等真核生物がもつ特異的な東アジア型 CagA とその他の地域に蔓タンパク質で多く見つかっている。 この天然変性

延するピロリ菌が産生する欧米型 CagA （＝世界

構造を用いて、 CagA は PAR1b や SHP2 などの標準型 CagA） に分類できることを明らかにした

宿主細胞標的タンパク質との物理的相互作用を（16,19,24)。 さらに、 トランスジェニックマウス作

可能にしていることが判明した。 一方、 CagA 分

成を通して、 東アジア型 CagA は欧米型 CagA

子の N 末側 70％を占める体部は 3 つの構造ドに比べより高率に腫瘍を発症することを明らかに

メインから構成され、 既知のタンパク質構造とはした （30,31）。 この結果は、 ピロリ菌 CagA の示類似性を見ない N 字型の固いコアを持つ新規のすアミノ酸配列多型が世界的に見た胃がん発症

立体構造を有していた。 また、 CagA と細胞膜リのユニークな偏りを生み出す、 というきわめて興

ン脂質ホスファチジルセリン （PS） の結合には、味深い可能性を示唆した （29,41）。 そこで博士

CagA 分子の中央部に多数集中して存在する塩は、 表面プラズモン共鳴分析法を用いて CagA

基性アミノ酸の 「パッチ」 が重要であることが判と SHP2 間の結合の強さ （結合親和性） を直接明した （35,43）。 CagA の細胞膜への付着はこ測定し、 東アジア型 CagA が欧米型 CagA に比の塩基性パッチと酸性の PS との間で形成される

較して 100 倍に及ぶ強力な SHP2 結合親和性をマジックテープ様の結合様式に依ると考えられ示すことを明らかにした （42,52）。 この結合親和た。 さらに、 可動性に富む CagA 尾部の一部が性の差異を構造生物学的に説明するため、 博

固い構造を持つ CagA 体部と可逆的に相互作用

士は次に CagA と SHP2 の共結晶化ならびに Xすることで、 投げ縄 （ラリアート） 状のループが線結晶解析を試み、 東アジア型 CagA ならびに作り出されることを見出した。 このループ形成の欧米型 CagA と SHP2 間の複合体形成を担う三結果、 CagA と標的分子間の複合体形成が一層次元構造を決定した (57)。 結果、 東アジア型−6−

CagA は SHP2 との結合を担う EPIYA モチーフのゲノム不安定化を誘導し、 細胞がん化に関わる

リン酸化チロシン残基 （pTyr） から 5 残基下流

CagA の役割が複数の宿主遺伝子の変異によりの位置 （pTyr+5) 位にフェニルアラニンを有する

取って代わられることで、 CagA 非依存的ながんのに対し、 欧米型 CagA は同部位にアスパラギ細胞が生み出されるという 「ヒット & ラン」 型のン酸を有する。 明らかにされた CagA-SHP 共結

細菌発がんモデルを提唱した (49)。 このモデル

晶構造から、 東アジア型 CagA はリン酸化チロを検証するため、 畠山博士は胃上皮細胞内にシンを介する SHP2 結合を （pTyr+5） 位のフェ侵入したピロリ菌 CagA が宿主細胞ゲノムに何らニルアラニンが強力に安定化するのに対し、 欧かの傷害を与える可能性を検討した。 その結果、

米型 CagA の （pTyr+5） 位に位置するアスパラ

CagA は PAR1b のキナーゼ活性不活化を介してギン酸は CagA-SHP2 結合の安定化に全く関与

重篤な宿主ゲノム損傷である DNA 二本鎖切断

しないことが判明した。 この構造的特徴をもとに、（DSB） を誘発することを明らかにした。 DSB は

東アジア型 CagA の （pTyr+5） 位を構成するフェ

核内ゲノムに生じる一方、 CagA-PAR1b 複合体

ニルアラニンをアスパラギン酸に置換した変異体

は細胞膜直下に形成されるため、 DSB 制御に関を作製したところ、 SHP2 結合能および発がん関

わる分子群の中で細胞質と核の間をシャトルする

連生物活性が共に著しく低下した。 逆に、 欧米分子に着目して解析を進めた結果、 CagA による型 CagA の （pTyr+5） 位を構成するアスパラギ

PAR1b のキナーゼ抑制が乳がん ・ 卵巣がん抑

ン酸をフェニルアラニンに置換すると、 SHP2 結制因子として知られる BRCA1 の核内移行を阻止合能の著しい増大と CagA の発がん関連生物活することを見出した。 さらにその分子機序を検討性の顕著な増強が認められた (57)。 この発見は、し、 BRCA1 の細胞質 - 核移行には BRCA1 の核

ナノレベルにおけるピロリ菌 CagA の単一アミノ酸

移行シグナル （NLS） 近傍に存在するセリン残多型が決定する CagA-SHP2 結合能の差異が、

基 （Ser616） の PAR1b によるリン酸化が必須で地球規模で見られる胃がん患者発生の特徴的なあることを明らかにした。 核内 BRCA1 の枯渇は、ランドスケープ形成を生み出す背景となっている「DSB につながる DNA 複製フォークの不安定化」

ことを示唆している （49）。

ならびに 「相同組換え依存性修復機能の欠損」
で特徴づけられる異常な細胞状態 （BRCAness）

4. ピロリ菌 CagA-PAR1b 相互作用によるゲノム
不安定性の誘導を引き起こし、 異常な遺伝子変異蓄積の場となる

CagA 陽性ピロリ菌の感染は胃がん発症に決（65）。 一般に DSB のような重篤なゲノム損傷の定的な役割を果たす一方、 ひとたび樹立された蓄積は細胞死を引き起こすが、 CagA 発現細胞

胃がん細胞の維持 ・ 増殖にピロリ菌 CagA はもではそうした細胞死は認められなかった。 この細はや不要である。 この CagA 依存的ながん前駆胞死回避には CagA による PAR1b のキナーゼ活細胞が CagA 非依存性を獲得する機序は大き性阻害を介した Hippo シグナルの活性化が関わな謎として残されてきた。 そうした中、 畠山博士

り、 過度のゲノム変異蓄積を有するがん前駆細は 2014 年、 ピロリ菌 CagA 自身が宿主細胞の胞の生存を可能にしていることが明らかとなった

ゲノム不安定性を誘導することが明らかとなった−7−

粘 膜 に は CDX1 が 異 所
性 発 現 し て お り、 CDX1
を異所性発現させたマウ
ス胃粘膜では腸上皮化生の 発 症 が 示 さ れ て い る。
し か し な が ら、 CDX1 が胃上皮細胞を腸上皮細胞に変換させる分子機構
は全く明らかにされていなかった。 畠山博士は、
CDX1 を条件依存的に異所性発現するヒト胃上皮（62,65,66）。

細胞株を樹立し、 CDX1 がどのような遺伝子群

以上の結果から、 CagA-PAR1b 相互作用によの発現を転写制御しているのかを、 DNA マイク

る PAR1b のキナーゼ不活化が 「BRCAness の誘

ロアレイを用いて網羅的に探索した。 結果、 胃導」と「ゲノム不安定化細胞の生存」を引き起こし、上皮細胞に異所性発現した CDX1 は iPS 細胞

CagA 非依存的な胃がん （前駆） 細胞の生成 ・や ES 細胞の樹立 ・ 維持に関与する SALL4 なら拡大につながる 「ヒット & ラン」 型の胃発がんプ

びに KLF5 というリプログラミング遺伝子 （＝細胞ロセスを進展させる分子基盤を供することが明ら

初期化遺伝子） を活性化することを明らかにしたかとなった （65）。

(45)。 さらに、 CDX1 発現胃上皮細胞では、 腸
菅上皮幹細胞に見られる遺伝子群の発現に続い5. ピロリ菌 CagA による胃がん前がん病変としてて、 分化した腸上皮細胞に特徴的な遺伝子群の腸上皮化生の誘導機構の発現が観察された。 一方、 SALL4 と KLF5 の病理組織学的に胃がんの多数 （60 - 70％） を発現を抑えた胃上皮細胞では CDX1 によるこれ占める分化型胃がん （腸型胃がん） は、 背景

ら腸上皮関連遺伝子の誘導が起きなくなることを胃粘膜に腸上皮化生と呼ばれる粘膜病変をとも明らかにした。 以上の結果から、 ピロリ菌 CagA

なう。 腸上皮化生は cagA 陽性ピロリ菌の慢性感により胃上皮細胞に異所性発現した CDX1 は、染により胃粘膜上皮が腸上皮様に変化する分化

SALL4 ならびに KLF5 という細胞初期化因子の異常であり胃がんの前がん病変とも考えられてい誘導を介して一過性 ・ 限定的な細胞運命のリプるが、その発症分子機構は長年不明のままであっログラミングを引き起こし、 胃上皮細胞を一旦腸た。 畠山博士は、 cagA 陽性ピロリ菌による胃上管上皮幹細胞様の状態に脱分化させた後に腸皮細胞への CagA の持続的注入が、 腸管特異上皮細胞への異分化を誘導し腸上皮化生を生的転写因子 CDX1 の異所性発現を誘導すること

み出すことが明らかとなった （45）。

を見出した。 臨床的にも腸上皮化生を示すヒト胃−8−

6. ピロリ菌 CagA のチロシン脱リン酸化酵素同定と Epstein-Barr ウイルスによるその不活化

的にかなり少ない状況にある。 結果、 胃上皮細ピロリ菌による胃がん発症において、 CagA-

発がん複合体の形成を十分に阻止できず、 胃がPAR1b 相互作用とともにチロシンリン酸化依存的ん発症を十分に抑えることができないと考えられな CagA-SHP2 相互作用は重要な役割を担う。

る。 一方この事実は、 胃上皮細胞における SHP1

よって宿主胃上皮細胞内にピロリ菌 CagA を脱リの量的 ・ 質的増強が胃がんの発症予防につながン酸化する酵素 （ホスファターゼ） が存在するなる可能性を示唆している。

胞に生理的に発現している SHP1 は CagA-SHP2

らば、 その酵素活性を増強することで CagA 発

興味深いことに、 全胃がん症例の 5 - 10％程

がん活性の減弱 ・ 中和が可能になると考えられ度において胃がん細胞への Epstein-Barr ウイル

る。 このアイデアのもと、 畠山博士は宿主細胞

ス （EBV） 感 染 が 認 め ら れ る。 EBV 陽 性 胃 が内で CagA ホスファターゼとして働く分子の探索

んの特徴として、 感染した胃上皮細胞のゲノムを進め、 SHP2 ホモローグである SHP1 を同定しDNA への広範なメチル化が誘導されることが知らた (56)。 SHP1 はチロシンリン酸化非依存的にれている。 一般にゲノム DNA のメチル化は遺伝

CagA と結合し、 CagA のチロシンリン酸化モチー子の発現を抑制する。 EBV 陽性胃がん患者はフである EPIYA モチーフを特異的に脱リン酸化

通常 cagA 陽性ピロリ菌を重感染していることかした。 SHP1 は哺乳動物細胞が保有する SHP2ら、 畠山博士は CagA の発がん活性に関わる宿の唯一の兄弟分子であり、 本研究から、 SHP1

主細胞内分子に着目して EBV 感染胃上皮細胞もまた CagA と結合することが明らかになった。

におけるゲノムの網羅的メチル化解析を行った。

しかしながら、 CagA-SHP2 結合の場合とは異な結果、 EBV 感染により SHP1/PTP6 遺伝子のプ

り、 CagA-SHP1 結合は CagA のチロシンリン酸

ロモーターが高度にメチル化されることが明らか化を必要とせず、 さらに SHP1 を高発現させた細になるとともに、 胃上皮細胞での SHP1 mRNA な

胞では CagA のチロシンリン酸化レベルが低下

らびに SHP1 タンパク質の発現低下が確認されする、 という予想外の結果が得られた。 この結果た。 そこで、 EBV 非感染胃上皮細胞ならびには、 SHP1 が CagA のチロシン脱リン酸化を担う

EBV 感染胃上皮細胞に cagA 陽性ピロリ菌を共酵素 （ホスファターゼ） であることを示すとともに、感染させたところ、 EBV 感染細胞においてのみ

CagA-SHP1 複合体形成により SHP1 が活性化さ

CagA の発がん関連生物活性が増大することがれることを明らかにしたものである （56）。 期待さ判明した。 さらに、 EBV 陽性の胃がん組織検体

れたごとく、 CagA と SHP １を共発現させた細胞においても SHP1 遺伝子のプロモーターメチル化

では、 チロシンリン酸化依存的な CagA の発がならびに SHP1 発現が著しく低下していた。 以上

ん生物活性が抑制されることが示された。 これらの結果から、 EBV 感染が SHP1 の発現抑制を介の事実から、 SHP1 はピロリ菌胃がんに拮抗する

してピロリ菌 CagA の発がん活性を増強すること分子と結論される。 しかしながら、 SHP1 は主にが示された （56）。 本研究成果は細菌とウイルス血液細胞に発現するホスファターゼであり、 胃上による協調的な発がん機構の存在を他に先駆け

皮細胞における SHP1 発現は SHP2 に比べて量て明らかにしたものである。

−9−

主要文献
1. Hatakeyama, M., Minamoto, S., Uchiyama, T., Hardy, R.R., Yamada, G. and Taniguchi,
T. Reconstitution of functional receptor for human interleukin-2 in mouse cells. Nature.
318: 467-470 (1985).
2. Hatakeyama, M., Minamoto, S. and Taniguchi, T. Intracytoplasmic phosphorylationsites of Tac antigen (p55) are not essential for the conformation, function, and regulationof human interleukin-2 receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 83: 9650-9654 (1986).
3. Hatakeyama, M., Doi, T., Kono, T., Maruyama, M., Minamoto, S., Mori, H.,
Kobayashi, M., Uchiyama, T. and Taniguchi, T. Transmembrane signalling ofinterleukin-2 receptor: conformation and function of human interleukin-2 receptor (p55)/
insulin receptor chimeric molecules. J. Exp. Med. 166: 362-375 (1987).
4. Maruyama, M., Shibuya, H., Harada, H., Hatakeyama, M., Seiki, M., Fujita, T., Inoue,J., Yoshida, M and Taniguchi, T. Evidence for aberrant activation of the interleukin-2
autocrine loop by HTLV-1-encoded p40x and T3/Ti complex triggering. Cell. 48: 343350 (1987).
5. Doi, T., Hatakeyama, M., Itoh, S. and Taniguchi, T. Transient induction of IL-2
receptor in cultured T cell lines by HTLV-1 LTR-linked tax1 gene. EMBO J. 8: 19531958 (1989).
6. Hatakeyama, M., Mori, H., Doi, T. and Taniguchi, T. A restricted cytoplasmic regionof IL-2 receptor ꞵ chain is essential for growth signal transduction, but not for ligand
binding and internalization. Cell. 59:837-845 (1989).
7. Hatakeyama, M., Tsudo, M., Minamoto, S., Kono, T., Doi, T., Miyata, T., Miyasaka,
M. and Taniguchi, T. Interleukin-2 receptor ꞵ chain gene: Generation of three receptor
forms by cloned human α and ꞵ chain cDNA's. Science. 244: 551-556 (1989).
8. Kono, T., Doi, T., Yamada, G., Hatakeyama, M., Minamoto, S., Tsudo, M., Miyasaka,M., Miyata, T. and Taniguchi, T. Murine interleukin-2 receptor ꞵ chain: Dysregulated
gene expression in lymphoma line EL-4 caused by a promoter insertion. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA. 87: 1806-1810 (1990).
9. Miyazaki, T., Maruyama, M., Yamada, G., Hatakeyama, M. and Taniguchi, T. The
integrity of the conserved 'WS motif' common to IL-2 and other cytokine receptors isessential for ligand binding and signal transduction. EMBO J. 10: 3191-3197 (1991).

− 10 −

10. Hatakeyama, M., Kono, T., Kobayashi, N., Kawahara, A., Levin, S.D., Perlmutter,
R.M. and Taniguchi, T. Interaction of the IL-2 receptor with the src-family kinase p56lck:
Identification of novel intermolecular interaction. Science. 252: 1523-1528 (1991).
11. Hatakeyama, M., Kawahara, A., Mori, H., Shibuya, H. and Taniguchi, T. c-fos geneinduction by interleukin 2: Identification of the critical cytoplasmic regions within theinterleukin 2 receptor ꞵ chain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89: 2022-2026 (1992).
12. Kobayashi, N., Kono, T., Hatakeyama, M., Minami, Y., Miyazaki, T., Perlmutter,
R.M. and Taniguchi, T. Functional coupling of the src-family protein tyrosine kinases,
p59fyn and p53/56lyn with the interleukin-2 receptor; Implications for redundancy andpleiotropism in cytokine signal transduction. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 90: 42014205 (1993).
13. Hatakeyama, M., Brill, J., Fink, G.R. and Weinberg, R.A. Collaboration of G1 cyclins
in the functional inactivation of the retinoblastoma protein. Genes Dev. 8: 1759-1771(1994).
14. Hoshikawa, Y., Mori, A., Amimoto, K., Iwabe, K. and Hatakeyama, M. Control of
pRB-independent hematopoietic cell cycle by the pRB-related p130. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA. 95: 8574-8579 (1998).
15. Higashi, H., Tsutsumi, R., Muto, S., Sugiyama, T., Azuma, T., Asaka, M. andHatakeyama, M. SHP-2 tyrosine phosphatase as an intracellular target of Helicobacter
pylori CagA protein. Science. 295: 683-686 (2002).
16. Higashi, H., Tsutsumi, R., Fujita, A., Yamazaki, S., Asaka, M., Azuma, T. andHatakeyama, M. Biological activity of the Helicobacter pylori virulence factor CagA
is determined by variation in the tyrosine phosphorylation sites. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA. 99: 14428-14433 (2002).
17. Umehara, S., Higashi, H., Ohnishi, N., Asaka, M. and Hatakeyama, M. The effects of
Helicobacter pylori CagA protein on the growth and survival of B lymphocytes, theorigin of MALT lymphoma. Oncogene. 22: 8337-8342 (2003).
18. Azuma T, Ohtani, M., Yamazaki, Y., Higashi, H and Hatakeyama, M. Meta-analysisof the relationship between CagA seropositivity and gastric cancer. Gastroenterology.
126: 1926-1927(2004).
19. Hatakeyama, M. Oncogenic mechanisms of Helicobacter pylori CagA protein. Nat.
Rev. Cancer. 4: 688-694 (2004).

− 11 −

20. Franco, A. T., Israel, D. A., Washington, M. K., Krishna, U., Fox, J. G., Rogers, A. B.,
Neish, A. S., Collier-Hyams, L., Perez-Perez, G. I., Hatakeyama, M., Whitehead, R.,
Gaus, K., O’brien, D. P., Romero-Gallo, J. and Peek, R. M., Jr. Activation of β-catenin
by carcinogenic Helicobacter pylori. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102: 10646-10651(2005).
21. Yokoyama, K., Higashi, H., Ishikawa, S., Fujii, Y., Kondo, S., Kato, H., Azuma, T.,
Wada, A., Hirayama, T., Aburatani, H. and Hatakeyama, M. Functional antagonism
between Helicobacter pylori CagA and vacuolating toxin VacA in control of the NFAT
signaling pathway in gastric epithelial cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102: 96619666 (2005).
22. Yanagihara, M., Ishikawa, S., Naito, M., Nakajima, J., Aburatani, H. and Hatakeyama,
M. Paired-like homeoprotein ESXR1 acts as a sequence-specific transcriptional
repressor of the human K-ras gene. Oncogene. 24: 5878-5887 (2005).
23. Tsutsumi, R., Takahashi, A., Azuma, T., Higashi, H. and Hatakeyama, M..Focal
adhesion kinase is a substrate and downstream effector of SHP-2 complexed with
Helicobacter pylori CagA. Mol. Cell. Biol. 26: 261-276 (2006).
24. Naito, M., Yamazaki, T., Tsutsumi, R., Higashi, H., Onoe, K., Yamazaki, S., Azuma, T.
and Hatakeyama, M. Influence of EPIYA-repeat polymorphism on the phosphorylationdependent biological activity of Helicobacter pylori CagA. Gastroenterology. 130:
1181-1190 (2006).
25. Hatakeyama, M. Helicobacter pylori CagA - a bacterial intruder conspiring gastriccarcinogenesis. Int. J. Cancer. 119: 1217-1223 (2006).
26. Ren, S., Higashi, H., Lu, H., Azuma, T and Hatakeyama, M. Structural basis andfunctional consequence of Helicobacter pylori CagA multimerization in Cells. J. Biol.
Chem. 281: 32344-32352 (2006).
27. Saadat, I., Higashi, H., Obuse, C., Umeda, M., Murata-Kamiya, N., Saito, Y., Lu, H.,
Ohnishi, N., Azuma, T., Suzuki, A., Ohno, S. and Hatakeyama, M. Helicobacter pylori
CagA targets PAR1/MARK kinase to disrupt epithelial cell polarity. Nature. 447: 330333 (2007).
28. Ohnishi, N., Yuasa, H., Tanaka, S., Sawa, H., Miura, M., Matsui, A., Higashi, H.,
Musashi, M., Iwabuchi, K., Suzuki, M., Yamada, G., Azuma, T. and Hatakeyama,
M. Transgenic expression of Helicobacter pylori CagA induces gastrointestinal andhematopoietic neoplasms in mouse. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105: 1003-1008 (2008).

− 12 −

29. Hatakeyama, M. Linking epithelial polarity and carcinogenesis by multitasking
Helicobacter pylori virulence factor CagA. Oncogene. 27: 7047-7054 (2008).
30. Miura, M., Ohnishi, N., Tanaka, S., Yanagiya, K. and Hatakeyama, M. Differential
oncogenic potential of geographically distinct Helicobacter pylori CagA isoforms in
mice. Int. J. Cancer. 125: 2497-2504 (2009).
31. Kurashima, Y., Murata-Kamiya, N., Kikuchi, K., Higashi, H., Azuma, T., Kondo, S
and Hatakeyama, M. Deregulation of β -catenin signal by Helicobacter pylori CagA
requires the CagA-multimerization sequence. Int. J. Cancer. 122: 823-831 (2008).
32. Lamb, A., Yang, X-D., Tsang, Y-H., Li, J-D., Higashi, H., Hatakeyama, M., Peek, R. M.,
Blanke, S. R. and Chen, L-F. Helicobacter pylori CagA activates NF-κB by targeting
TAK1 for TRAF6-mediated K63 ubiquitination. EMBO Rep. 10: 1242-1249 (2009).
33. Umeda, M., Murata-Kamiya, N., Saito Y., Ohba, Y., Takahashi, M. and Hatakeyama,
M. Helicobacter pylori CagA causes mitotic impairment and induces chromosomal
instability. J. Biol. Chem. 284: 22166-22172 (2009).
34. Lu, H., Murata-Kamiya, N., Saito, Y. and Hatakeyama, M. Role of partitioningdefective 1/microtubule affinity-regulating kinases in the morphogenetic activity of
Helicobacter pylori CagA. J. Biol. Chem. 284: 23024-23036 (2009).
35. Murata-Kamiya, N., Kikuchi, K., Hayashi, T, Higashi, H. and Hatakeyama, M.
Helicobacter pylori exploits host membrane phosphatidylserine for delivery, localizationand pathophysiological action of the CagA oncoprotein. Cell Host Microbe. 7: 399-411(2010).
36. Saito, Y., Murata-Kamiya, N., Hirayama, T., Ohba, Y. and Hatakeyama, M. Conversion
of Helicobacter pylori CagA from senescence inducer to oncogenic driver throughpolarity-dependent regulation of p21. J. Exp. Med. 207: 2157-2174 (2010).
37. Ding, S-Z., Fischer, W., Kaparakis-Liaskos, M., Lietchi, G., Merrell, S., Grant, P.,
Ferrero, R., Crowe, S., Haas, R., Hatakeyama, M. and Goldberg, J. Helicobacter
pylori-induced histone modification, associated gene expression in gastric epithelial
cells, and its implication in pathogenesis. PLoS One. 5: e9875 (2010).
38. Yamahashi, Y., Saito, Y., Murata-Kamiya, N. and Hatakeyama, M. Polarity-regulating
kinase partitioning-defective 1b (PAR1b) phosphorylates guanine nucleotide exchange
factor H1 (GEF-H1) to regulate RhoA-dependent actin cytoskeletal reorganization. J.
Biol. Chem. 286: 44576-44584 (2011).

− 13 −

39. Takahashi, A., Tsutsumi, R., Kikuchi, I., Obuse, C., Saito, Y., Seidi, A., Karisch, R.,
Fernandez, M., Cho, T., Ohnishi, N., Rozenblatt-Rosen, O., Meyerson, M., Neel, B. G.
and Hatakeyama, M. SHP2 tyrosine phosphatase converts parafibromin/Cdc73 from atumor suppressor to an oncogenic driver. Mol. Cell. 43: 45-56 (2011).
40. Safari, F., Murata-Kamiya, N., Saito, Y. and Hatakeyama, M. Mammalian Pragmin
regulates Src family kinases via the Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala (EPIYA) motif that is exploitedby bacterial effectors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 108: 14938-14943 (2011).
41. Furuta, Y., Yahara, K., Hatakeyama, M. and Kobayashi, I. Evolution of cagA oncogeneof Helicobacter pylori through recombination. PLos One. 6: e23499 (2011).
42. Nagase, L., Murata-Kamiya, N. and Hatakeyama, M. Potentiation of Helicobacter
pylori CagA protein virulence through homodimerization. J. Biol. Chem. 286: 3362233631 (2011).
43. Hayashi, T., Senda, M., Morohashi, H., Higashi, H., Horio, M., Nagase, L., Sasaya,
D., Shimizu, T., Venugopalan, N., Kumeta, H., Noda, N. N., Inagaki, F., Senda, T. andHatakeyama, M. Tertiary structure-function analysis reveals the pathogenic signaling
potentiation mechanism of Helicobacter pylori oncogenic effector CagA. Cell Host
Microbe. 12: 20-33 (2012).
44. Tsugawa, H., Suzuki, H., Saya, H., Hatakeyama, M., Hirayama, T., Hirata, K., Nagano,O., Matsuzaki, J. and Hibi, T. Reactive oxygen species-induced autophagic degradationof Helicobacter pylori CagA is specifically suppressed in cancer stem-like cells. Cell
Host Microbe. 12: 764-777 (2012).
45. Fujii, Y., Yoshihashi, K., Suzuki, H., Tsutsumi, S., Mutoh, H., Maeda, S., Yamagata,Y., Seto, Y., Aburatani, H. and Hatakeyama, M. CDX1 confers intestinal phenotype
on gastric epithelial cells via induction of stemness-associated reprogramming factors
SALL4 and KLF5. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109: 20584-20589 (2012).
46. Lee, K.S., Kalantzis, A., Jackson, C.B., O’Connor, L., Mutaya-Kamiya, N.,
Hatakeyama, M., Judd, L.M., Giraud, A.S. and Menheniott, T.R. Helicobacter pylori
CagA triggers expression of the bactericidal lectin REG3γ via gastric STAT3 activation.
PLoS One. 7: e30786 (2012).
47. Tsutsumi, R., Masoudi, M., Takahashi, A., Fujii, Y., Hayashi, T., Kikuchi, I., Sato, Y.,
Taira, M. and Hatakeyama, M. YAP and TAZ, Hippo signaling targets, act as a rheostat
for nuclear SHP2 function. Dev. Cell. 26: 658-665 (2013).

− 14 −

48. Miura, K., Wakayama, Y., Tanino, M., Orba, Y, Sawa, H., Hatakeyama, M., Tanaka, S.,
Sabe, H. and Mochizuki, N. Involvement of EphA2-mediated tyrosine phosphorylationof Shp2 in Shp2-regulated activation of extracellular signal-regulated kinase. Oncogene.
32: 5292-5301 (2013).
49. Hatakeyama, M. Helicobacter pylori CagA and gastric cancer: a paradigm for hit-andrun carcinogenesis. Cell Host Microbe. 15: 306-316 (2014).
50. Bessède, E., Staedel, C., Amador, L. A. A., Nguyen, P. H., Chambonnier, L.,
Hatakeyama, M., Belleannée, G., Mégraud, F. and Varon, C. Helicobacter pylori
generates cells with cancer stem cell properties via epithelial-mesenchymal transitionlike changes. Oncogene. 33: 4123-4131 (2014).
51. Suzuki, N., Murata-Kamiya, N., Yanagiya, K., Suda, W., Hattori, M., Kanda, H., Bingo,
A., Fujii, Y., Maeda, S., Koike, K., and Hatakeyama, M. Mutual reinforcement ofinflammation and carcinogenesis by the Helicobacter pylori CagA oncoprotein. Sci.
Rep. 5: 10024 (2015).
52. Nagase, L., Hayashi, T., Senda, T. and Hatakeyama, M. Dramatic increase in SHP2binding activity of Helicobacter pylori Western CagA by EPIYA-C duplication: its
implications in gastric carcinogenesis. Sci. Rep. 5: 15749 (2015).
53. Shimoda, A., Ueda, K., Nishiumi, S., Murata-Kamiya, N., Mukai, S., Sawada, S.,
Azuma, T., Hatakeyama, M. and Akiyoshi, K. Exosomes as nanocarriers for systemic
delivery of the Helicobacter pylori virulence factor CagA. Sci. Rep. 6: 18346 (2016).
54. Nishikawa, H., Hayashi, T., Arisaka, F., Senda, T. and Hatakeyama, M. Impact ofstructural polymorphism for the Helicobacter pylori CagA oncoprotein on binding topolarity-regulating kinase PAR1b. Sci. Rep. 6: 30031 (2016).
55. Kikuchi, I., Takahashi-Kanemitsu, A., Sakiyama, N., Tang, C., Tang, PJ, Noda, S.,
Nakao, K., Kassai, H., Sato, T., Aiba, A. and Hatakeyama, M. Dephosphorylatedparafibromin is a transcriptional coactivator of the Wnt/Hedgehog/Notch pathways. Nat.
Commun. 7: 12887 (2016).
56. Saju, P., Murata-Kamiya, N., Hayashi, T., Senda, Y., Nagase, L., Noda, S., Matsusaka,
K., Funata, S., Kunita, A., Urabe, M., Seto, Y., Fukayama, M., Kaneda, A. andHatakeyama, M. Host SHP1 phosphatase antagonizes Helicobacter pylori CagA andcan be downregulated by Epstein-Barr virus. Nat. Microbiol. 1: 16026 (2016).

− 15 −

57. Hayashi, T., Senda, M., Suzuki, N., Nishikawa, H., Ben, C., Tang, C., Nagase, L.,
Inoue, K., Senda, T. and Hatakeyama, M. Differential mechanisms for SHP2 binding
and activation are exploited by geographically distinct Helicobacter pylori CagA
oncoproteins. Cell Rep. 20: 2876-2890 (2017).
58. Hatakeyama, M. A sour relationship between BabA and Lewis b. Cell Host Microbe.
21: 318-320 (2017).
59. Tang, C., Takahashi-Kanemitsu, A., Kikuchi, I., Ben, C. and Hatakeyama, M.
Transcriptional co-activator functions of YAP and TAZ are inversely regulated bytyrosine phosphorylation status of Parafibromin. iScience. 1: 1-15 (2018).
60. Knorr, J., Ricci V, Hatakeyama, M. and Backert, S. Classification of Helicobacter
pylori virulence factors: Is CagA a toxin or not? Trends Microbiol. 27: 731-738 (2019).
61. Yachida, S., Mizutani, S., Shiroma, H., Shiba, S., Nakajima, T., Sakamoto, T., Watanabe,H., Masuda, K., Nishimoto, Y., Kubo, M., Hosoda, F., Rokutan, H., Matsumoto, M,
Takamaru, H., Yamada, M., Matsuda, T., Iwasaki, M., Yamaji, T., Yachida, T., Soga, T,
Kurokawa, K., Toyoda, A., Ogura, Y., Hayashi, T., Hatakeyama, M., Nakagama, H.,
Saito, Y., Fukuda, S., Shibata, T. and Yamada, T. Metagenomic and metabolic analyses
reveal distinct stage-specific phenotypes of the gut microbiota in colorectal cancer. Nat.
Med. 25: 968-976 (2019).
62. Ooki, T., Murata-Kamiya, N., Takahashi-Kanemitsu, A. and Hatakeyama, M. Highmolecular-weight hyaluronan is a Hippo pathway ligand that directs cell densitydependent growth inhibition via PAR1b. Dev. Cell. 49: 590-604 (2019).
63. Ben. C., Takahashi-Kanemitsu, A., Wu, X., Knight, C.K. and Hatakeyama, M.
Alternative splicing reverses the cell-intrinsic and cell-extrinsic prooncogenic potentials
of YAP1 via SHP2. J. Biol. Chem. 295: 13965-13980 (2020).
64. Takahashi-Kanemitsu, A., Knight, C.T. and Hatakeyama, M. Molecular anatomy andpathogenic actions of Helicobacter pylori CagA that underpin gastric carcinogenesis.
Cell. Mol. Immunol. 18: 50-63 (2020).
65. Imai, S., Ooki, T., Murata-Kamiya, N., Komura, D., Tahmina, K., Wu, W., TakahashiKanemitsu, A., Knight, C.K., Kunita, A., Suzuki, N., Del Valle, A.A., Tsuboi, M., Hata,
M., Hayakawa, Y., Ohnishi, N., Ueda, K., Fukayama, M., Ushiku, T., Ishikawa, S.
and Hatakeyama, M. Helicobacter pylori CagA elicits BRCAness to induce genome
instability that may underlie bacterial gastric carcinogenesis. Cell Host Microbe. 29:
941-958 (2021).

− 16 −

66. Murata-Kamiya, N. and Hatakeyama, M. Helicobacter pylori-induced DNA doublestrand break in the development of gastric cancer. Cancer Sci. 113: 1909-1918 (2022).

− 17 −