有機硫黄化合物ならびに炭素−水素結合切断触媒の特性を利用した多置換複素環化合物合成
芝原文利
岐阜大学工学部化学・生命工学科
多官能基化された複素環は、機能性材料、医薬、農薬の骨格として広く使われており、とりわけこれらを合成する手法、すなわち複素環化学は有機化学黎明期より150年以上の間、流行り廃りなく重要度を維持している希有な研究分野である。多置換複素環を合成するには大きくわけて、①多数の置換基を持つ前駆体を組み合わせて環化させ目的の環状構造を作る方法、②母体になる複素環に対し直接官能基を導入していく方法がある。前者は、出発物と生成物の構造が大きく異なるため、望む化合物の合成ルートがイメージしにくく、さらに多様な誘導体を導くためには、多段階ある合成ステップをほぼ全て繰り返す必要がある。一方後者は、主要骨格はできあがっているため、合成ルートはイメージしやすいが、多くの場合、比較的活性の低い炭素−水素結合を官能基化することになるため新しい反応が必要になる。われわれは、前者
については有機硫黄・セレン化合物の特徴的な反応性を手がかりとして、後者は、窒素系二座配位子を持つパラジウム錯体の炭素-水素結合直接官能基化反応での高い活性を利用して、種々の多置換複素環化合物の簡便な合成を達成してきた。
（１）酸化還元を伴う硫黄原子の着脱を経る含窒素複素環化合物合成法の開発
・チオアミドの炭素−硫黄結合酸化的活性化を伴う分子内環化反応による含窒素複素環構築
有機硫黄化合物のS
I2WilgerodtNO
H Npyridine-Kindlar
酸化的な活性化を経+ 2+ S8(1)RN
N
RN
DMF, 80 °C
THF
HRH
る硫黄種の脱離を伴2N
3h0°C
thenrt
115 minhigh yields
う反応は、有機合成上幅広く利用されている。われわれはまずこの反応
CuCl (20 mol%)
S(-II)OO2 (1 atm)性に着目し、合成容易な N−2−ピリジルメチルチオア+ S(0) 8 (2)RN
R' DMSO, 80 °C RNR'HH
ミド 1 のヨウ素を酸化剤とする分子内酸化的脱硫環化反応により、イミダゾ[1,5-a]
R3N
R3ピリジン 2 の多様性指向合成
O414N
R
R
R2 Rを展開した(式 1)１。なお、2 はO5N
R
1R
R 3N
近年発光材料、医薬品、NHC
S Nu CuCl (20 mol%) R1 N
R2R3O2 (1 atm)··· (3)R'
R1 N
R2配位子などへの応用が注目さ R1 N
DMSO,
OH
HN
R'N
れている。一方、銅触媒存在下、
R'1R
N
N
R1 N
チオカルボニル化合物を酸素
R1R2と反応させると、硫黄が速やかに酸化され単体硫黄とし cf)
RRn OHn NH 2SLiSLiSSEl +BuLiて脱離する酸素との交換··· (4)PhN
PhPhNPhPhNPhPhN
PhH
H n = 0,1,2
H n = 0,1反応が進行することを見2出した(式 2) 。この反応を応用し、チオアミドの触媒的で酸素を酸化剤とする分子内酸化的脱硫環化反応を達成した(式3)3。なお、求核性置換基を持つ多様な環化前駆体は、チオアミド特有の反応性を利用することで容易に得られることも見出しており(例えば式 4)、これら手法の組み合わせにより多様な含窒素複素環化合物合成が展開できた。

・単体イオウ・セレンの還元的・酸化的活性化によるカルコゲン化反応
一方、ここで用いるチオカルボニル化合物の合成にはいく S S R Cl SSPP
Cl
つかの課題が残されていた(図１)。これに対しわれわれは、小 R S S
RR'
S=C=S H 2S, Na 2S
さな硫黄種として例外的に取扱いが容易な単体硫黄を硫黄源 とする還元的な活性化手法を利用するカルボニル化合物の直  接硫化反応を達成した(式 5)4。この反応では、還元剤および酸素捕捉剤として入手容易なクロロヒドロシランを用い、
HSiCl 3OSSe
1/8S8amine
単体硫黄およびシランの活性化剤としてのアミンを添(5)+ orSe  R
R' RR'
加することが重要であった。この反応は、硫化だけでな R R'
く単体セレンを用いるセレノ化などにも適用可能であり、CuTc(cat)
air
汎用的なカルコゲン元素導入手法に発展させることができ Ar-H + 1/8S
Ar–S–Ar (6)8
た。また、同様の発想による空気を酸化剤とする触媒的な単体カルコゲンの酸化的な活性化による芳香族化合物へのカルコゲン導入反応も達成した(式6)5。
（２）Pd-窒素系二座配位子を触媒とする炭素−水素結合直接官能基化の新展開
前出のイミダゾ[1,5-a]ピ[Pd(phen) 2](PF6)2リジンへの物性的興味から
3N 1
N
Cs2CO 3NN
CF 3H + I
CF 3 (7)様々な誘導体を合成する過DMA, 150 ºCNN24h, 99%
程で、種々の炭素−水素直接3官能基化も検討した。その中で、直接アリール化反応を検討したとき、特にイミダゾピリジン C1 位 H 4[Pd(phen) 2](PF6)2NN
Cs2CO 3の反応は従来のホスフィンを配位子
H + I(8)2
DMA, 150 ºC, 40 hNとする触媒系では反応はほとんど進 H 5 NMeMe3 equiv
61%
行しないが、触媒に対し二座配位子になり得る構造を持つ化合物 3 の場合だけが期待する生成物を与えるこNとを発見した。この知見をもとに窒Me3 stepsHNNMe
素系二座配位子、特に 1,10−フェナン(9)HSNN
トロリンを配位子とする Pd 錯体が、 H MeMeO
この部位の反応で極めて高い活性を
MeO
Tie2 チロシンキナーゼ阻害剤の最短合成を達成示すことを見出した(式 7)6。この触媒系では、これまで報告されてきた条件では不活性な部位であったアゾー
MeO
ル類の C4 位を含む、五員環複素環のPd-catNN
幅広い炭素−水素結合をアリール化
Ar1 -BrAr2-I
Ar3-I(10)することが可能であり、例えばアゾNN
ワンポット逐次直接アリール化Me
Meール類に過剰量のハロゲン化アリー1段階の当たりの平均収率：72%
37% overall yield
F 3C
ルを反応させると、すべての炭素−水素結合が一挙にアリール化できることも明らかにした(式 8)。一方、反応条件を適切に制御すれば、無置換のアゾールに対し 3 つの異なるアリール基を順に導入できることも明らかにした。
この方法を利用することにより、Tie2 チロシンキナーゼ阻害剤の世界最短合成が達成できた(式9)7。
さらに、同じ触媒でアゾール類の全ての炭素−水素結合を反応させることができるため、ワンポットでハロゲン化アリールを順次導入しても同様の逐次アリール化が可能であった(例えば式 10)8。一方、この触媒系は、一般にもちいられてきた Pd–ホスフィン触媒系と比較すると、炭素-水素結合に対して高い触媒活性を示す一方、ハロゲン化アリールに対する反応性は低い傾向があった。この反応性に注目し、分子内に多数の炭素–臭素結合を含むアゾール類の炭素–水素結合選択的な反応を達成した。この方法を利用すると、抗アレルギー剤の迅速合成が展開できた(式 11)9。
MeBr4I-Ar[Pd(phen) 2](PF6)2N

C-H 結合選択的アリール化
NR
本触媒系では不活性
2Br5BrNNArHBrNR

臭素部位の選択的 N
官能基変換反応

HNS(11)NMeO
抗アレルギー剤さらに、窒素系配位子がホスフィンとは違い酸化条件でも安定に存在できる特徴に注目し、アゾール類の炭素–水素結合を末端アルキンにより直接アルキニル化する酸化的カップリングも展開し、これが従来の触媒系よりも広い基質適用範囲を示すことを明らかにした(式 12)、また先と同様、基質に臭素
Pd cat (0.5 mol%)
O2N
NO 2Ag2CO 3 (150 mol%)が含まれていてもこれをN
N
AcOH (100 mol%)
(12)
H H
Ph
損なうことなくアルキニ Ph
DMF+DMSO (5%v/v)
NN
N
N
Initial:0equiv
120 ºC, 2 h
42% BnPdBn
ル化できた(式 13)10。この dropwise: 2 equiv
drop time: 90 min
AcO OAc
反応性を利用することにPd catより、一般に入手容易なPhH (2 equiv)
Pdcat(0.5mol %)C6H 4Me-4
モノハロゲン化アゾール
C6H 4Me-4
Ag2CO 3 (1.5 equiv)
BrNからの逐次的なアルキニ
AcOH (1 equiv)
HN(13)
HSonogashiraDMF + DMSO (5%v/v)
Phル化による非対称ビスアS
goodyield
Coupling
120 °C, 1 hS
ルキニルアゾール合成を可能になった。この手法により得られる、ビスアルキニルイミダゾ[1,5-a]ピリジンは、蛍光発光波長と導入したアリールアルキニル基上の置換基のハメット定数が線形の相関を示す興味深い発光材料になることも同時に明らかにしている。以上、炭素−水素結合直接官能基化反応において、Pd−窒素系二座配位子の組み合わせが、ユニークな反応性を示すことを明らかにし、それらを用いる多置換アゾール類の合成を展開することにより、この触媒系が合成的に極めて実用的で有用であることを示した。
1)

Shibahara, F.; Kitagawa. A.; Yamaguchi, E.; Murai, T. Org. Lett. 2006, 8, 5621.

2)

Shibahara, F.; Suenami, A.; Yoshida, A.; Murai, T. Chem. Commun. 2007, 2354.

3)

Shibahara, F.; Yoshida, A.; Murai, T. Chem. Lett. 2008 , 37, 646.

4)

Shibahara, F.; Sugiura, R.; Murai, T. Org. Lett. 2009, 11, 3064.

5)

Shibahara, F.; Kanai, T.; Yamaguchi, E.; Kamei, A.; Yamauchi, T.; Murai, T. Chem. Asian J.
2014, 9, 237.

6)

Shibahara, F.; Yamaguchi, E.; Murai, T. Chem. Commun. 2010, 46, 2471.

7)

Shibahara, F.; Yamaguchi, E.; Murai, T. J. Org. Chem. 2011, 76, 2680.

8)

Shibahara, F.; Yamauchi, T.; Yamaguchi, E.; Murai, T. J. Org. Chem. 2012, 77, 8815.

9)

Yamauchi, T.; Shibahara, F.; Murai, T. J. Org. Chem. 2014, 79, 7185.

10)

Shibahara, F.; Dohke, Y.; Murai, T. J. Org. Chem. 2012, 77, 5381.

Synthesis of Polyfunctionalized Heterocycles by Means of
Characteristic Features of Organosulfur Compounds andCatalysts for C-H Bond Activation
Fumitoshi Shibahara
Department of Chemistry and Biomolecular Science, Gifu University
e-mail: fshiba@gifu-u.ac.jp
Polyfunctionalized heterocycles are an important motif for pharmaceuticals and functionalmaterials, and the synthesis of these compounds has been extensively studied for over a century.
Herein we report development of synthetic methods for polyfunctionalized heterocycles via
characteristic features of reactivities of organosulfur compounds and palladium/nitrogen-based
ligand-catalyzed C-H bond functionalizations.
Organosulfur compounds play an important role in organic synthesis owing to their uniquereactivities. During our course of studies on those compounds, we found that oxidative activation ofsulfur atom on organosulfur compounds efficiently promotes substitution reaction involving eliminationof sulfur moieties.1-3 On the other hands, hydrochlorosilane-mediated reductive activation of elemental
sulfur promotes direct thionations of carbonyl compounds.4 Combination of those reactions made it
possible to access a variety of heterocycles. With similar strategy, we also developed direct sulfidationof aromatic compounds via copper-catalyzed oxidative activation of elemental sulfur.5
Recently, direct C–H bond arylation of the parent heteroarenes has emerged as a significant
alternative to conventional transition-metal-catalyzed C–C bond-forming reactions to obtainpolyarylated heteroarenes. Meanwhile, we have developed a direct C-H bond arylation of azoles
catalyzed by palladium–1,10-phenanthroline complexes.6 This catalytic system made it possible toachieve direct arylation of all C-H bonds on azoles including C4 position in a catalytically controlledmanner that can hardly be achieved by other catalytic systems.7 With our system, stepwise sequential
triarylations such as three steps synthesis of Tie2-tyrosine kinase inhibitor from unsubstituted
N-methylimidazole are achieved. One-pot sequential direct C-H bond arylations of azoles was also
developed by the present catalytic system with simple sequential addition of aryl iodides to the reaction
mixture to give products that contain three different aryl groups.8
1)

Shibahara, F.; Kitagawa. A.; Yamaguchi, E.; Murai, T. Org. Lett. 2006, 8, 5621.

2)

Shibahara, F.; Suenami, A.; Yoshida, A.; Murai, T. Chem. Commun. 2007, 2354.

3)

Shibahara, F.; Yoshida, A.; Murai, T. Chem. Lett. 2008 , 37, 646.

4)

Shibahara, F.; Sugiura, R.; Murai, T. Org. Lett. 2009, 11, 3064.

5)

Shibahara, F.; Kanai, T.; Yamaguchi, E.; Kamei, A.; Yamauchi, T.; Murai, T. Chem.
Asian J. 2014, 9, 237.

6)

Shibahara, F.; Yamaguchi, E.; Murai, T. Chem. Commun. 2010, 46, 2471.

7)

Shibahara, F.; Yamaguchi, E.; Murai, T. J. Org. Chem. 2011, 76, 2680.

8)

Shibahara, F.; Yamauchi, T.; Yamaguchi, E.; Murai, T. J. Org. Chem. 2012, 77,8815.