Follow the path to STING
STING（STimulator of INterferon Genes）は、目下、免疫学研究の焦点であるばかりか、創薬のターゲットにもなっている。STING は、自然免疫系のシグナル伝達のハブとして、細胞質内の病原体、腫瘍または自己 DNA に対する身体応答の調整において、極めて重TABLE OF CONTENTS
Introduction
STING activity
STING agonists
STING signaling inhibitors
STING regulation
Genetic variation in STING
Therapeutic targeting of STING
Conclusion

EUROPE5, rue Jean Rodier
F-31400 Toulouse
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要なパターン認識受容体（PRR）の一つである。InvivoGen 社は、STING およびそのシグ
ナル伝達に関与する因子、サイトカイン誘導活性ならびに治療能の研究に役立つ製品を多数販売しています。

Introduction
侵入微生物による病原性感染、周辺細胞の異常アポトーシス、ミトコンドリアまたは核損
傷、腫瘍の存在などにより、細胞質に自己または外来核酸が侵入すると、さまざまな問題
がシグナル伝達される。STING が発見されるまで、核酸を検出する病原体関連分子パターン（PAMPs）は、主に細胞外環境またはエンド
ソーム内腔を感知する PRR ファミリーの一つである Toll 様受容体（TLR）であると考えられていた 1。2008 年、STING は I 型インターフェロン（IFN）応答の誘導や、ある種のウイ
ルス感染の制御に重要な役割を果たす細胞質
内核酸センサーとして初めて同定された 2, 3。
STING は、 ウ イ ル ス の RNA お よ び 二 本 鎖
DNA（dsDNA）の両方の感知と下流のシグナ
ル伝達を統合するアダプター様分子であると考えられたが、その位置づけは、数年間不明であった。実際 STING は、侵入細菌が共通して産生する細胞質内の環状ジヌクレオチド（CDN）のダイレクトセンサーであることは確認されたものの、dsDNA との直接相互作用は認められなかったことから、一つまたは複数の別のタンパク質の介入が示唆されていた 4。
2013 年、 重 要 な 細 胞 質 内 dsDNA セ ン サ ーの正体が明らかになった。DNA がこの環状
Pathogen dsDNA

USA
10515 Vista Sorrento Parkway
San Diego, CA 92121
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MDA-5 RIG-I

TLR7

mtDNA

AIM2

DDX41
canonical CDNs
3’3’-cGAMP
c-di-GMP
c-di-AMP

cGAS

IFI16

non-canonical CDN
2’3’-cGAMPASC
Pro-Casp-1

STING
ER

Caspase-1
TBK-1

MyD88
p50 p65

p50 p65

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MAVS

Tumor dsDNA

RNA
Pol III

Viral dsRNA

Viral ssRNA

ASIA
Unit 106, 1F,
15W Phase 3, Hong Kong Science Park,
Pak Shek Kok,
Hong Kong
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GMP-AMP 合 成 酵 素（cGAS）に 直 接 結 合 す ると、活性化し、non-canonical CDN の産生を触媒することにより、STING を活性化する 5, 6。
STING の活性化はシグナルカスケードを引き起こし、自然および獲得免疫細胞の動員ならびに活性化を誘導する。カスケードの流れを簡単に説明すると、単一の CDN 分子がSTING に結合し、活性化した STING が TANK
結合キナーゼ 1（TBK1）との相互作用により、
インターフェロン調節因子（IRF3）の二量体形成を誘導し、これが核内のインターフェロン
応答配列（ISRE）に結合し、IFN-α/βの産生を誘導する 7。STING 活性化の下流では NF-κB 依存的な炎症性サイトカイン産生も認められるが、そのメカニズムはいまだ明らかでは8ない （図1）。このレビューでは、とりわけDNA センサー、RNA センサー、インフラマ
ソーム、TLR7 といった他の PRR との相互作用による STING の活性および調節について述べるほか、STING の治療標的となりうる種々の疾患についても述べる。

NF-κB

P

} NF-κB
Pro-inﬂammatory
cytokines

P

IRF3 IRF3

P

P

IRF3 IRF3
ISRE

Figure 1: The STING signaling pathway

Pro-IL-1β
p50 p65

IL-1β} NF-κB

Type I IFNs and subsets
of Interferon stimulated
genes

p50 p65
NF-κB

Pro-inﬂammatory
cytokines

STING activation
環状ジヌクレオチド
Table2 に記載されているように、既知の天然型 STING アゴニスト
は四つの天然型 CDN を認識することが知られており、この四つの CDN はいずれもグアノシン（G）、アデノシン（A）またはこの両方のヌクレオシドをベースとする。CDN は STING 発見前に、すでに細菌のメッセンジャー分子として報告されており、抗菌 9、ア11
ジ ュ バ ン ト 10、DNA 複 製 促 進（pro-DNA-replicative）、 抗 が ん 1213および細胞周期調節 活性を示すことが分かっている。この天然型 CDN の う ち、c-di-GMP、c-di-AMP お よ び 3'3'-cGAMP の 三 つは canonical CDN に分類され、感染時に宿主細胞内に放出される。
一方、四つ目の 2'3'-cGAMP は、哺乳類細胞では DNA センサーである環状 GMP-AMP 合成酵素（cGAS）によって産生され、グアノシンとアデノシンの間のホスホジエステル結合の位置により、noncanonical CDN と呼ばれる 5, 6。微生物の CDN には (3',5')(3',5') ホ
スホジエステル結合（3'3' と表示）が含まれるのに対し、哺乳類のCDN には (2',5')(3',5') 結合（2'3' と表示）が含まれる。
O

HO

P

OH O
O
N
N

N

A

O

5`

N
O

O

3`
5`

G

O
N

NH

N

O

NH2

HO

2`
O

OH

O

P

OH

O

N
NH2

P

O

OH O

3`

O
N
N

N

A

5`

5`

N
O

N

G
N

NH
NH2

O 3` OH
O

P

OH

O

N
NH2

2’3’-cGAMPの化学構造

3’3’-cGAMPの化学構造

CDN STING アゴニストは、研究試薬としての利用にとどまらず、
免疫療法剤としての利用も研究されている。近年、InvivoGen 社では、アデノシン（A）およびイノシン（I）をベースとする新規の強力な STING 活性化 CDN シリーズを開発したが、イノシン（I）を含む
ヌクレオシドは天然型 CDN には認められない 14。合成 cAIMP とそのジフルオロ誘導体は、細菌の 3'3'-cGAMP のアナログである。ジ
フルオロ化合物は cAIMP よりも酵素的切断への耐性が高く、さらに IRF3 および NF-κB 経路を強力に誘導する（図 2）。注意すべきこととして、細菌感染時に細菌の CDN が DDX41 や酸化還元酵素
RECON のような他の DNA センサーに結合すると、STING の活性が負に調節される 15-17。
DMXAA
1991 年に発見された 5,6- ジメチルキサンテノン -4- 酢酸（DMXAA；
別名 ASA404 またはバジメザン）は合成化合物であり、がん治療薬の候補としてマウス実験で有望な結果を示した血管破壊剤である 18。
しかし DMXAA の開発は、最終的に非小細胞肺がん（NSCLC）の第III 相臨床試験で承認されなかった 19。興味深いことに、2012 年、
DMXAA は STING アゴニストであることが報告されたが 20、のちに、マウス STING の強力なアゴニOス ト で は あ る が、 ヒ ト STING には完全に不活性であることが明H3C
Oらかになった 21。この種特異的なCH3O差 は、 マ ウ ス モ デ ル で 認 め ら れOH
た DMXAA の有効性と臨床試験での無効の両方を説明することができ た。 現 在、 産 学 両 方 で、 ヒ ト
DMXAAの化学構造
STING を活性化する DMXAA 類縁物質を作製する試みが行われている。しかしながら、DMXAA は、
現在もマウスおよびマウス細胞株で STING 経路を誘導するための有用な研究用リガンドであることに変わりはない。

Table 1: Reporter cell lines related to cGAS/STING signaling
CELL LINEPRODUCTSDESCRIPTIONUNIT SIZE

CAT.CODE

B16

B16-Blue™ ISG Cells

IRF-SEAP reporter mouse melanoma cells

3-7 x 106 cells

bb-ifnabg

B16-Blue™ ISG-KO-STING Cells

IRF-SEAP reporter STING knockout cells

3-7 x 106 cells

bb-kostg

HEK-Blue™ ISG Cells

IRF-SEAP reporter human embryonic kidney cells

3-7 x 10 cells

hkb-isg

HEK-Blue™ ISG-KO-STING Cells

IRF-SEAP reporter STING knockout cells

3-7 x 10 cells

hkb-kostg

293T-Dual™ hSTING-A162 Cells

IRF-SEAP and IFN-β-Lucia reporter cells with A162 human STING

3-7 x 10 cells

293d-a162

293T-Dual™ hSTING-H232 Cells

IRF-SEAP and IFN-β-Lucia reporter cells with H232 human STING

3-7 x 106 cells

293d-h232

293T-Dual™ hSTING-R232 Cells

IRF-SEAP and IFN-β-Lucia reporter cells with R232 human STING

3-7 x 10 cells

293d-r232

293T-Dual™ mSTING Cells

IRF-SEAP and IFN-β-Lucia reporter cells with murine STING

3-7 x 10 cells

293d-mstg

RAW-Lucia™ ISG Cells

IRF-Lucia reporter cells

3-7 x 106 cells

rawl-isg

RAW-Lucia™ ISG-KO-cGAS Cells

IRF-Lucia reporter cGAS knockout cells

3-7 x 10 cells

rawl-kocgas

RAW-Lucia™ ISG-KO-IRF3 Cells

IRF-Lucia reporter IRF3 knockout cells

3-7 x 10 cells

rawl-koirf3

RAW-Lucia™ ISG-KO-STING Cells

IRF-Lucia reporter STING knockout cells

3-7 x 106 cells

rawl-kostg

THP1-Dual™ Cells

NF-κB-SEAP and IRF-Lucia reporter human monocyte cells

3-7 x 10 cells

thpd-nfis

THP1-Dual™ KO-cGAS Cells

NF-κB-SEAP and IRF-Lucia reporter cGAS knockout cells

3-7 x 10 cells

thpd-kocgas

THP1-Dual™ KO-STING Cells

NF-κB-SEAP and IRF-Lucia reporter STING knockout cells

3-7 x 106 cells

thpd-kostg

THP1-Dual™ KI-hSTING-A162 Cells

NF-κB-SEAP and IRF-Lucia reporter A162 human STING knockin cells

3-7 x 10 cells

thpd-a162

THP1-Dual™ KI-hSTING-H232 Cells

NF-κB-SEAP and IRF-Lucia reporter H232 human STING knockin cells

3-7 x 106 cells

thpd-h232

THP1-Dual™ KI-hSTING-M155 Cells

NF-κB-SEAP and IRF-Lucia reporter M155 human STING knockin cells

3-7 x 10 cells

thpd-m155

THP1-Dual™ KI-hSTING-R232 Cells

NF-κB-SEAP and IRF-Lucia reporter R232 human STING knockin cells

3-7 x 10 cells

thpd-r232

THP1-Dual™ KI-hSTING-S154 Cells

NF-κB-SEAP and IRF-Lucia reporter S154 human STING knockin cells

3-7 x 106 cells

thpd-s154

HEK293

HEK293T

RAW 264.7

THP-1

6
6
6

6
6

6
6

6
6

6

6
6

Table 2: Cyclic dinucleotides and DMXAA

500
400

% activity

300
200
100
0

hI
FN
-β
3'
3'
-c
G
AM
2'
2'
3'
P
3'
-c
-c
G
G
AM
AM
(P
P
S)
2
(R
p/
Sp
)
cdi
-A
M
P
cdi
-G
cA
M
IM
P
(P
S)
cA
2D
IM
iﬂ
uo
P
r(
Rp
/S
p)

STING の活性化とシグナル伝達
STING は、自然免疫応答の誘導に果たす重要な役割として全身に認められるが、とりわけバリア器官に多く認められる 3。STING
は、皮膚内皮細胞、II 型肺胞上皮細胞、気管支上皮および肺胞マク
ロファージで特に強く発現する 2, 22。STING 依存的なサイトカイン
誘導は、さまざまなタイプの細胞において ex vivo（ 全血 14 および末梢血単核細胞 23 などの初代培養細胞）または in vitro（ヒト THP-1
単球 14, 23-25、HEK293 ヒト胎児腎細胞 2、RAW マウスマクロファー
ジ 14, 25, 26 および B16 マウスメラノーマ 25）で評価されており、こうした評価はおおむね、細胞を STING アゴニストで処理後、I 型
IFN、TNF-αまたは他のサイトカインの産生を定量することにより行われる。STING 依存的なサイトカイン誘導であるかは、STINGKO 細胞、STING 経路阻害剤、siRNAs または他のツールを用いて確認することもできる。とりわけ、STING は、HEK293T および HeLa
ヒト子宮頚がんといったある種の細胞株では不活性、検出不能または発現しないことがある 27, 28。InvivoGen 社は、野生型 STING 遺伝子をノックアウトまたは STING バリアントで置換したヒトおよびマウス細胞株を多数販売しています。

Figure 2: Induction of the interferon regulatory factor pathway byvarious STING ligands in THP1-Dual™ cells. IRF induction was determinedby measuring the relative light units (RLUs) in a luminometer using
QUANTI-Luc™, a Lucia luciferase detection reagent. The IRF induction of eachligand is expressed relative to that of hIFN-β at 1 x 104 U/ml (taken as 100%).

CATEGORYPRODUCTSDESCRIPTIONUNIT SIZE

CAT.CODE

cGAMP

3'3'-cGAMP

Cyclic [G(3’,5’)pA(3’,5’)p]

500 µgtlrl-nacga

3’3’-cGAMP VacciGrade™

Preclinical grade of cyclic [G(3’,5’)pA(3’,5’)p]

1 mg

vac-nacga

2’3’-cGAMP

Cyclic [G(2’,5’)pA(3’,5’)p]

500 µgtlrl-nacga23

2’3’-cGAMP VacciGrade™

Preclinical grade of cyclic [G(2’,5’)pA(3’,5’)p]

1 mg

vac-nacga23

2’3’-cGAM(PS)2 (Rp/Sp)

Bisphosphorothioate analog of 2’3’-cGAMP

250 µgtlrl-nacga2srs

c-di-GMP

Cyclic [G(3’,5’)pG(3’,5’)p]

1 mg

tlrl-nacdg

c-di-GMP VacciGrade™

Preclinical grade of cyclic [G(3’,5’)pG(3’,5’)p]

1 mg

vac-nacdg

2'3'-c-di-GMP

Analog of c-di-GMP

500 µgtlrl-nacdg23

c-di-AMP

Cyclic [A(3’,5’)pA(3’,5’)p]

1 mg

tlrl-nacda

c-di-AMP VacciGrade™

Preclinical grade of cyclic [A(3’,5’)pA(3’,5’)p]

1 mg

vac-nacda

2'3'-c-di-AMP

Analog of c-di-AMP

500 µgtlrl-nacda23

2’3’-c-di-AM(PS)2 (Rp,Rp)

Bisphosphorothioate analog of 2’3’-c-di-AMP

100 µgtlrl-nacda2r-01

2’3’-c-di-AM(PS)2 (Rp,Rp) VacciGrade™

Preclinical grade of bisphosphorothioate analog of 2’3’-c-di-AMP

500 µgvac-nacda2r

cAIMP

Cyclic [A(3’,5’)pI(3’,5’)p]

500 µgtlrl-nacaicAIMP Difluor

Difluor cyclic [A(3’,5’)pI(3’,5’)p]

250 µgtlrl-nacaidf

cAIM(PS)2 Difluor (Rp/Sp)

Difluor and bisphosphorothioate analog of cAIMP

100 µgtlrl-nacairs

DMXAA

5,6-dimethyl-xanthenone-4-acetic acid

5 mg

tlrl-dmx

c-di-GMP

c-di-AMP

c-AIMP

Non-CDN

Inhibition of cGAS/STING signaling
cGAS/STING シグナル伝達は、内因性、外因性および合成分子によって直接または間接的に遮断することができる。いくつかのバイオテ
クノロジー企業および製薬企業で、とりわけ I 型インターフェロノ
パシー（I 型 IFN の過剰産生）による自己免疫疾患の治療に適用するための cGAS または STING アンタゴニストが開発されている。これらの分子は、STING 経路に障害を与えることにより免疫系を抑制
し、感染を促進する病原性タンパク質を模擬しており、こうしたタンパク質の例としては、デングウイルスの NS2B タンパク質 29、B 型肝炎ウイルスのポリメラーゼ 30、単純ヘルペスウイル 1 型（HSV-1）の ICP27 31、ヒトサイトメガロウイルスの外被タンパク質
UL8232、A 型インフルエンザウイルスの融合タンパク質 33、赤痢菌のタンパク質 IpaJ 34 などが挙げられる。STING は、ウイルスがん
遺伝子 E1A および E7 への直接結合によっても阻害されることが分かっている 28。また、STING の上流または下流のいずれかのポイン
トで cGAS/STING 経路を阻害する合成分子も多数報告されている。
例えば、Steinhagen らは、ODN A151 のような TTAGGG の反復配
列を含むオリゴヌクレオチド（ODN）が cGAS の競合阻害剤として作用することを報告している 35。Mukai らは、STING のパルミトイ
ル化の阻害剤である 2- ブロモパルミチン酸を用い、STING の活性変異体を恒常的に発現する HEK293 細胞で IFN 産生を遮断した 36。
また、Pokatayev らは、TBK1 阻害剤である BX795 を用い、STING
依存的な自己炎症をモデル化するために用いた変異マウス胎児線
維芽細胞でサイトカイン産生を減弱させた 37。Chen らは、p38
MAPK 阻害剤である SB202190 を用い、HSV-1 ウイルス脱出時が免
疫機構を回避する際に STING の脱ユビキチン化を遮断したことを明らかにした 38。McFarland らも、細菌感染応答における STING
シグナル伝達の細胞アッセイで NF-κB 阻害剤である Celastrol、Bay 11-7082 および MG-132 を用いた試験を行っている 17。

Table 3: Synthetic inhibitors of the cGAS/STING pathway
PRODUCTSDESCRIPTIONUNIT SIZE

CAT.CODE

Amlexanox

TBK1/IKKε inhibitor

50 mg

inh-amx

Bay 11-7082

IκB-α inhibitor - NLRP3 inflammasome inhibitor

10 mg

tlrl-b82

BX795

TBK1/IKKε inhibitor - TLR signaling inhibitor - RLR inhibitor

5 mg

tlrl-bx7

Celastrol

NF-κB inhibitor

1 mg

ant-cls

MG-132

26S proteasome inhibitor - Autophagy activator

5 mg

tlrl-mg132

ODN TTAGGG (A151)

cGAS inhibitor - TLR9 inhibitor - AIM2 inhibitor

1 mg

tlrl-ttag151-1

SB202190

MAP kinase inhibitor - Autophagy inducer

5 mg

tlrl-sb90

STING regulation
STING は、cGAS が感知した細胞質内 DNA に対する免疫応答で重要な役割を果たすことはよく知られているが、他の DNA またはRNA センサーのシグナル伝達経路や、オートファジー、小胞体ス
トレスおよび代謝にも関与している。また、STING も他の PRR と同じく、適切な所在、タイミングおよび機能を保証するため、多数の翻訳後修飾によって調節されている（図 3）。
DNA 経路STING は、cGAS 以外の DNA センサーとも関連していることが報
告されており、IFI16 によるウイルス 39 または細菌 40 DNA 検出な
らびに DDX41 41 によるウイルス DNA の検出を介した STING シグ
ナル伝達が報告されている。興味深いことに、STING は細胞質内の DNA センサーである AIM2 によって調節されているように思われる。Corrales らは、マウスマクロファージおよび樹状細胞において、AIM2 インフラマソームが細胞質内 DNA に対する応答時にカスパーゼ 1 を介してピロトーシスを誘導することにより、STING
経路を阻害したことを報告した 23。また、Liu らは、マウスマク
ロファージの Mycobacterium bovis 感染時に AIM2 が細胞質の細菌
DNA に結合し、STING 依存的な IFN-βおよびオートファジーの誘導を阻害したことを明らかにした 42。また、STING は、ゲノム構
造や修復機構にも関連しているように思われる。例えば、Malik ら
は STING がクロマチン凝縮を誘導すると主張し、この効果が免疫応答（抗ウイルス応答など）または核膜関連疾患と関連している可能性があることを報告した 43。興味深いことに、DNA 損傷応答欠損型の乳がんにおいて、cGAS/STING 経路の細胞周期特異的な恒常的活性化が報告されている 44。これらの所見は、STING シグナル
伝達を DNA 損傷センサーである MRE11 および DNA 複製 / 修復酵素である RAD51（MRE11 を介して）と関連づけた他の報告と一致す
る 45, 46。別の研究では、Cre/LoxP による遺伝子組換えが損傷 DNAの蓄積を引き起こし、最終的に STING の活性化を引き起こすことが明らかになった 47。また、DNA ウイルス感染後の STING シグナ
ル伝達がカスパーゼ 1 介在性の cGAS 切断によって抑制されることを示唆する所見もある 48。さらに、cGAS/STING シグナル伝達は、酸化ストレスによって起こるようなミトコンドリア DNA（mtDNA）の細胞質への侵入に対する応答としても広く報告されている 49。
RNA 経路STING は、さまざまなレベルで RNA 感知経路と相互作用していると考えられる。こうした相互作用は、MDA-5 および RIG-I 50 といっ
た RNA センサー、ならびに RIG-I により活性化したアダプタータ
ンパク質 MAVS 51 を介して直接起こる。また、STING は、細胞質DNA の RNA へ（またはこの逆）の酵素的変換後も間接的に RNA 経路に関与すると考えられている 52。実際、HSV-1 感染に対する防御としての RIG-I リガンド 5'ppp-dsRNA の有効性は STING の発現量と直接相関することから、RIG-I の抗ウイルスシグナル伝達における STING の重要性が示唆される 53。注目すべきことに、この傾向
はマウスモデルにも当てはまり、5'ppp-dsRNA で処理した STINGKO マウスは HSV-1 に対して感染しやすく、同じ処理を行った WT
マウスでは防御される 53。他の研究では RIG-I の活性化が STING の発現を誘導する 54 ことも報告されていることから、二者の機能的関連が示唆される。また、骨髄由来マクロファージの DNA 損傷
が cGAS/STING 経路の活性化を引き起こすことにより I 型 IFN を誘導し、RIG-I を含む免疫遺伝子の発現増加を誘導することが確認されている 55。近年の研究で、マラリア感染モデルにおいて細胞質内核酸経路（cGAS/STING または MDA5/MAVS）とエンドソーム内
RNA センサー TLR7 との重要な関連が報告されており 56、細胞質内核酸経路の活性化は SOCS1 を誘導し、これが TLR7 のアダプター
タンパク質である MyD88 を阻害することが確認されている 56。さらに、病原体感染時の STING の二量体形成、移行および活性化は、RNA センサー TLR3 のアダプターである TRIF を必要とすることも明らかになった 57。
オートファジー
cGAS/STING シグナル伝達は、さまざまなレベルでオートファジーと関連していることが分かっている。例えば、cGAS は細胞質内DNA を感知すると、p62 依存的な選択的オートファジーによって分解されることが報告されている 58。Listeria innocua などのグラム陽性菌感染時は、c-di-AMP の STING 依存的な感知により、食細胞がオートファジーを起こす 59。結核菌感染時は、cGAS/STING 経路
が I 型 IFN 産生とオートファジー 60 の両方を惹起し、これには本菌の選択的オートファジー 61 も含まれる。一方で、Mycobacterium
bovis 感染時は、細胞質内 DNA センサー AIM2 が STING により誘導されるオートファジーを阻害することが報告されている 42。別の状況では cGAS および STING のそれぞれがオートファジータン
パク質と相互作用するという報告もあるが、この相互作用の性質はいまだ明らかではない。例えば、cGAS と Beclin-1 の直接相互作用は前者による 2'3'-cGAMP の産生を抑制し 62、STING の恒常的活性化を防ぐことにより、結果的に I 型 IFN の過剰産生を防ぐ。また、
STING は活性化すると、Atg9a に依存するオートファジー様プロ
セスによって小胞体（ER）からゴルジ体へと移行すると考えられている 63。

小胞体ストレスとアポトーシス
アルコール性肝疾患における STING/IRF3 経路の役割として、エタ
ノール誘導性の小胞体ストレスが STING を介して IRF3 の活性化およびリン酸化を引き起こすことが報告されている。これが p-IRF3とアポトーシス促進タンパク質 Bax との相互作用を惹起し、最終的に肝細胞のアポトーシスを引き起こすが 64、のちにこれが STING
および IRF3 依存性であることが報告されている 65。別の研究で、Bax/Bak 介在性のアポトーシスによって生成された DNA が cGAS/
STING 経路を活性化し、I 型 IFN を誘導することが確認されたほか、この応答が Apaf 1、カスパーゼ -3/7 およびカスパーゼ -9 といったアポトーシス性カスパーゼによって遮断されることも明らかになった 66。また、B 細胞を用いた試験で、STING の機能が IRE 1/
XBP-1 経路を介して伝達される小胞体ストレス応答に依存することが明らかになり、STING アゴニストがミトコンドリア介在性のア
ポトーシスを惹起することが分かった 67。さらに、Mycobacterium
bovis 感染時の小胞体ストレス誘導性のアポトーシスが、STING/
IRF3 経路と関連していることも明らかになった 68。
Apoptotic stimulus

dsDNA

BAX BAKDNA damage
Mitochondrion

Beclin-1
cytochrome C
Caspase-9
Apaf-1

MRE11

cGAS
2’3’-cGAMP

mtDNA
ULK-1

Atg9a

STING
ER

LC3
P

Apoptosome

Caspase-3/7

TBK-1

P

IRF3
P

Apoptosis

OPTN
p62 P

Autophagosome

P

IRF3

Genetic variation of STING
ヒト STING は遺伝子 Tmem173 によってコードされており、この遺伝子は集団内に数種のバリアントが存在する。近年の研究で、このバリアント間の配列の差異が STING の機能に著明な影響を及
ぼし、ひいてはヒトの健康に影響を与えることが明らかになった（図 4）。
ヒト STING バリアントに関する初期の研究で、バリアント間で微生物 CDN に対する応答性に大きな差があることが示唆された。
例 え ば、 バ リ ア ン ト R232H お よ び HAQ（R71H-G230A-R293Q）
は、ヒト集団の約 60％を占める最も一般的なバリアントである 232R-RGR（71R-230G-293R）と 比 較 し て c-di-GMP お よ び c-diAMP に 対 す る 感 受 性 が 著 し く 低 い 72。 ま た、HAQ バ リ ア ン ト
は、2'3'-cGAMP および強力な合成 CDN STING アゴニストである
2'3'-c-di-AM(PS)2(Rp,Rp) に応答しないヌルアレルであることも確認されている 73。STING-HAQ の機能に関する未解決問題は、とりわけ本バリアントを有する THP1 細胞に関係している。
このほか、STING 機能の喪失または増強を引き起こす遺伝子バリ
アントも報告されている。選択的スプライシングによりエクソン
7 を欠損した STING のアイソフォームが同定されており、TBK1 に結合することができないため、I 型 IFN 産生の優性阻害調節因子として作用する 74。しかしながら、この STING バリアントは NF-κB 経路を阻害しない。STING には、インターフェロン誘導遺伝子（ISG）の過剰な活性化を引き起こす変異も報告されており、過剰な
炎症、皮膚および肺の組織障害ならびに異常抗体産生を特徴とす
る小児疾患である乳児発症性 STING 関連血管炎（SAVI）の患者には、この変異が認められる。SAVI 患者は、エクソン 5 に恒常的な I 型
IFN 産生を引き起こす四つの変異（V147L、N154S、V155M またはV147M）のうち、いずれか一つの変異があり、その機序はいまだ不明であるが、おそらく STING の恒常的な二量体形成によると考えられる 22, 75, 76, 77。近年、SAVI 様患者において C206Y、R281Q および R284G というさらに三つの機能獲得型変異が発見された 78。以上の所見から、より病原性の高い STING アレルが発見される日も近いことが示唆される。また、凍傷状狼瘡を呈する家族のなかで、別の STING の優性機能獲得型変異（G166E）も同定されている 79。

P

IRF3
IRF3
ISRE

Autophagy

Figure 3: Regulation of STING signaling.

翻訳後調節
STING は、その活性化から分解に至るまで、さまざまな翻訳後修飾を受けることが報告されている。しかし、こうした修飾の順序はいまだ完全には把握されていない。STING も cGAS も、シグナル伝達の比較的早期に TRIM38 により SUMO 化され、安定すると考えられている 69。STING の活性化には、DHHC タンパク質によるパ
ルミトイル化が必要であると考えられている 36。STING は TBK1 によってリン酸化されると IRF3 への結合が可能になるが、STING の分解には ULK1 によるリン酸化が必要であると考えられている 70。
また、ユビキチンリガーゼによる STING のユビキチン化が、TBK1の動員を促進させ（TRIM32、TRIM56 または AMFR）、分解を可能にする（RNF5）、または分解を防ぐ（RNF26）といったさまざまな目的に寄与していると考えられている 70。膜貫通ドメインが欠失した
ヒト STING の転写産物アイソフォーム STING-βは、2'3'-cGAMP お
よび他の変換分子（TBK1 など）を隔離することにより、STING の機能を阻害することが分かっている 71。

Table 4: STING gene variants
STING VARIANTDESCRIPTION

CAT.CODE*STING-WT

R232 isoform

puno1-hstingwt

STING-WT-HA

HA-tagged coding sequencepuno1ha-hstinghSTING-A162

A162 isoform (S162A)

puno1-hsting-a162

hSTING-A230

A230 isoform (G230A)

puno1-hsting-a230

hSTING-H232

H232 isoform (R232H)

puno1-hsting-h232

hSTING-HAQ

HAQ (R71H-G230A-R293Q)
isoformpuno1-hsting-haq

hSTING-M155

M155 isoform (V155M)

puno1-hsting-m155

hSTING-MRP

Isoform lacking exon 7

puno1-hsting-mrp

hSTING-N200

N200 isoform (I200N)

puno1-hsting-n200

hSTING-S154

S154 isoform (N154S)

puno1-hsting-s154* All plasmids are provided as 20 μg of lyophilized DNA.

Figure 4: Schematic of human STING genetic variants and their functional effect or disease association.

Therapeutic targeting of STINGcGAS/STING 経 路 は、DNA セ ン サ ー（AIM2 お よ び IFI16）お よ び
RNA センサー（RIG-I および MDA5）といった他の自然免疫経路と相互作用する。このため STING は、感染症、がんおよび自己免疫疾患といった多数の疾患に関与している。
ウイルス感染研究者は、STING が発見されるはるか以前に、ワクチンアジュバ
ントとして CDN STING アゴニストの研究をしていた 80。cGAS ま
たは他のセンサーがウイルス DNA（ヘルペスウイルスなど）または
RNA（コロナウイルスなど）を検出すると、STING が活性化し、I 型
IFN による頑強な抗ウイルス応答を誘導する 81。また、STING のcGAS 非依存的な活性化も報告されており、エンベロープ型 RNA
ウイルスは宿主細胞膜に融合し、STING と直接相互作用し、STINGを活性化する 33。興味深いことに、感染細胞で cGAS により産生された 2'3'-cGAMP は、ウイルス粒子内を移動 82、またはギャップ結合を経由して 83、隣接細胞に到達することにより、局所的な抗ウイルス応答を伝播する。注目すべきこととして、多くのウイルスが、直接または間接的に宿主の STING シグナル伝達を阻害するペ
プチドおよびタンパク質を放出する。例えば、デングウイルスは
STING にプロテアーゼ複合体 NS2B/3 を結合させて切断し、C 型
肝炎ウイルスは STING にタンパク質 NS4B を結合させて不活性化
する 50。また、HIV-1 感染に必要とされるミトコンドリア局在タン
パク質 NLRX1 のように、ある種の宿主内因性因子はウイルスに攻撃されると、STING シグナル伝達を遮断する 84。これらの所見は、ウイルス病原体と宿主免疫との進化的競争をよく表している。
細菌感染
細菌は CDN を産生するが、細菌感染時の STING シグナル伝達は、主として cGAS による 2'3'-cGAMP 産生に依存している。cGAS を介して STING を活性化する菌種としては、ミコバクテリア、レジ
オネラ、リステリア、赤痢菌、フランシセラ、クラミジア、ナイ
セリアおよび B 群レンサ球菌が挙げられる 49。かくして、マウスにおける肺炎レンサ球菌をはじめ、多種多様な細胞および動物の細菌感染モデルで STING 依存的な I 型 IFN 産生が報告されている 85。
一方、細菌 CDN で直接 STING を活性化する例としては結核菌があり、この菌は細胞質内に c-di-AMP を放出する 24。また、リステ
リア菌の感染時も c-di-AMP を放出すると考えられているが、細菌
DNA と比較した場合のその重要性と、これにより生じる STING 誘
導はいまだ明らかではない 86, 87。

がん
腫瘍 DNA は cGAS/STING 経路を介して抗原提示細胞の活性化を誘導し、抗原特異的な細胞傷害性の CD8+ T 細胞が活性化され、抗腫瘍免疫に寄与する。この免疫監視機構は、とりわけ乳がん 88、
大腸がん 89 およびメラノーマ 90 のモデルで報告されている。また、この機構は、放射線照射で死滅した腫瘍細胞により放出される免疫賦活性 DNA によって、放射線療法の有効性を増強することが分かっている 91。この所見に基づき、現在、固形腫瘍および血液がんの第 I 相臨床試験で合成 CDN STING アゴニストである 2'3'-c-di
AM(PS)2 (Rp/Rp) の評価が行われている 92。
STING 活性の欠失または過剰も、それぞれ、がんに寄与すると考えられている。前者は、腫瘍抑制性インターロイキン -22 結合タンパク質誘導の欠落により、腫瘍細胞の生存に寄与する 93。実際、多くの腫瘍が活性化された cGAS および STING を持たない 89。一方で、STING が過剰な場合、大腸炎 94 および脳転移 51 のモデルで報告されているように、過剰なサイトカイン産生によって起こる
炎症性腫瘍形成に寄与する。また、STING の活性化は、IDO 95 および PD-L1 44 といったエフェクター T 細胞を阻害する因子の発現を誘導するという所見もあり、ある種のがんにおける STING の有害な役割を裏付けている。したがって、cGAS/STING 経路に関連するがん治療では、腫瘍および健康細胞における cGAS/STING 経路の機能的活性を考慮に入れる必要がある。
自己免疫
細胞質に自己核酸（DNA、RNA または DNA/RNA ハイブリッド）が蓄積すると、cGAS/STING シグナル伝達の恒常的活性化および炎症性サイトカインの産生を引き起こし、慢性化すると、自己免疫疾患を引き起こす。こうした疾患に共通する病理学的特性は、エカルディ・グティエール症候群（AGS）における変異 Trex1 またはRNase H2 49、あるいは X 連鎖性網状色素異常症（XLRPD）における変異 POLA1 96 にみられるような、DNA または RNA の酵素的処理の調節不全である。一方、このような自己炎症は、ループス様症
候群 75 または SAVI 22 のように、STING 自体の変異によって恒常的活性化を引き起こすこともある。自己炎症を引き起こす STING 変
異は現時点で少なくとも 8 個同定されており、その一部（V147L、
N154S および V155M など）は STING の小胞体からの恒常的な移動を誘導すると考えられている 34。一方、ループス患者では対照被験者と比較して cGAS 発現が高く、末梢血中に 2'3'-cGAMP が検出された患者は症状の重症度が高かったことも報告されている 97。
以上の所見に基づき、cGAS または STING アンタゴニストを含む
GAS/STING シグナル伝達の阻害剤の研究が自己免疫疾患の治療薬

の候補として進められている。

References

Conclusion
10 年間に及ぶ研究で、STING がさまざまな状況で細胞質内核酸に対する免疫応答の重要なアダプターとして機能していることが明らかになった。STING とそのシグナル伝達の活性化または抑制は、微生物感染、がんおよび自己免疫疾患を含む多くの治療領域で強い関心を呼んでいる（図 5）。STING バリアントの研究は、結晶化、
遺伝学的および機能的特性の解析により大幅に進んだが、より高度な STING 調節機構が発見されるたび、解明しなければならない
問題はますます増えている。その一例として、I 型 IFN 産生と脂質代謝との間に、DNA 非依存的な STING 活性化を誘導し、ウイルス感染に対抗するための興味深い調節ループが発見されている 98。
また、STING と他の核酸センサーの経路（RIG-I/MDA-5、AIM2 およ
び TLR）は同一の下流シグナル伝達に収束するため、炎症性の自然および適応免疫応答を調節する治療薬を開発するためには、これらの複雑な相互作用をより正確に理解する必要がある。その上で、こうした分子の適切な in vivo での運搬方法送を確立することが、次の課題となるであろう。

Ligands
CDNs
mtDNA
Viral RNA
Viral DNA
Bacterial DNA

Nucleic acid sensors
AIM2

cGAS

DDX41

MDA-5 RIG-I
IFI16

STING

STING signaling
TBK-1
IRF3

NF-κB

Type I interferons (IFNs)

Pro-inﬂammatory cytokines

Inﬂammation
Antimicrobial

Cancer therapy

Autoimmunity

Figure 5: Central role of STING in sensing nucleic acids and in inflammation.

Abbreviations
CDNs: cyclic dinucleotides
cGAS: cyclic GMP-AMP synthase
ER: endoplasmic reticulum
IFNs: interferons
IRF3: interferon regulatory factor 3
ISGs: interferon-stimulated genes
ISRE: interferon-responsive element
NF-κB: nuclear factor kappa light-chain-enhancer of activated B cells
PRR: pattern recognition receptor
SAVI: STING-Associated Vasculopathy with Onset in Infancy
SNP: single nucleotide polymorphism
STING: stimulator of interferon genes
TBK1: TANK-binding-kinase-I
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STING: STIMULATOR OF INTERFERON GENES

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