竹田 潔 博士
略歴と研究業績

2 022 年 11 月

公益財団法人 武田科学振興財団

たけ だ

きよし

竹田

潔 博士

略歴

学歴 ・ 職歴
1992 年 3 月

大阪大学医学部 卒業

1992 年 5 月

医籍登録 （第 350383 号）

1992 年 6 月

大阪大学医学部附属病院第 3 内科 ・ 研修医

1993 年 6 月

公立学校共済組合近畿中央病院内科

1994 年 4 月

大阪大学大学院医学研究科 （第三内科） 入学

1998 年 3 月

大阪大学大学院医学研究科修了 ・ 医学博士学位受領

1998 年 4 月

兵庫医科大学生化学講座 助手

1999 年 4 月

大阪大学微生物病研究所 助手

2003 年 12 月

九州大学生体防御医学研究所 教授

2007 年 4 月～現在

大阪大学大学院医学系研究科 教授

2007 年 11 月～現在

大阪大学免疫学フロンティア研究センター 教授

2019 年 7 月～現在

大阪大学免疫学フロンティア研究センター 拠点長

受賞歴2004 年

日本免疫学会賞

2009 年

日本学術振興会賞

2016 年

大阪科学賞

2016 年

ベルツ賞

2019 年

持田記念学術賞−1−

竹田 潔 博士

研究略歴

竹田潔博士は、 1992 年に大阪大学医学部を卒業し、 岸本忠三教授が主宰する大阪大学医学部第三内科に入局した。 2 年間の臨床研修の後、 大阪大学大学院医学系研究科 （第三内科） に入学し、 岸本教授門下の審良静男博士 （大阪大学細胞工学センター） の下で免疫学の基礎研究を始めた。
サイトカインシグナル伝達機構の解析
当時、岸本教授の研究グループは、interleukin-6 （IL-6） の作用機構を次々と解き明かしていて、
審良静男博士は、 IL-6 で活性化されるシグナル分子 STAT3 の遺伝子をクローニングしたところであった。 竹田博士に与えられた研究テーマは、 STAT3 の遺伝子欠損マウスの作成による STAT3の生理機能の解析であった。 その頃、 遺伝子欠損マウスを用いた研究は世界の潮流となっていた。
竹田博士は、 その作成技術を海外で学んだ吉田進昭博士 （大阪母子センター研究所） の指導を仰いだ。 STAT3 遺伝子欠損マウスは胎生の初期に致死となり、 免疫系の解析に困難を極めたが、同時に進めていた STAT6 の遺伝子欠損マウスを用いて STAT6 が IL-4 シグナルに必須であることを明らかにした。 さらに、 当時海外で導入され始めていた Cre-loxP システムを用いた conditional
knockout 法を用いて、 T 細胞、 B 細胞、 マクロファージなど様々な免疫細胞特異的な STAT3 遺伝子欠損マウスを作成し、 それぞれの免疫細胞における STAT3 の機能の重要性を明らかにした。
なかでも、 マクロファージ特異的な STAT3 欠損マウスが、 IL-10 のシグナルが消失することに起因して腸炎が発症することを発見したことは、 後に述べるその後の竹田博士の研究の展開の礎となった。
自然免疫系による病原体認識機構の解析
1996 年、 審良静男博士が兵庫医科大学生化学講座の教授に昇任した。 竹田博士は、 大阪大学大学院医学系研究科に籍を置きながら、 特別研究大学院生として兵庫医科大学の審良静男教授の下で研究を続けた。 当時兵庫医科大学では、 岡村春樹教授が IL-1 ファミリーのサイトカイン
である IL-18 の遺伝子をクローニングしたところであった。 竹田博士は、 IL-18 の遺伝子欠損マウスを作成し、 その生理機能を明らかにした。 その頃審良静男教授は、 IL-1 ファミリーサイトカインの受容体の細胞内領域と相同性の高いショウジョウバエの Toll に注目していた。 1997 年に Toll のヒトのホモログ （Toll-like receptor: TLR） が報告されると、 審良教授の研究グループは直ちに TLR の研究に取り組んだ。 1998 年、 竹田博士は大阪大学大学院医学研究科を修了し、 兵庫医科大学助手に就任した。 さらにその翌年、 審良静男教授が大阪大学微生物病研究所教授に転籍するに際し、大阪大学微生物病研究所助手となった。 その間、 引き続き TLR の研究を行い、 続々と同定された
TLR ファミリーのすべての遺伝子欠損マウスを作成し、 それらの機能を明らかにし、 審良博士の自然免疫による病原体の認識機構の解明に貢献した。

−2−

腸管恒常性維持機構の解析
竹田博士は、 2003 年、 九州大学生体防御医学研究所の教授に昇任した。 これを機に、 竹田博
士は、 腸管恒常性の維持機構の解析を独自の研究テーマに選んだ。 この選択には二つの理由があった。 一つは、 かつて医学部卒業後 2 年間の岸本内科での臨床研修の期間に、 2 名のクローン病患者を診る機会があったが、 その当時の内科診療では為す術がなく、 絶食、 点滴を繰り返すばかりであった時、 将来このような難病を治す研究ができないか考え、 それが基礎免疫学の研究を始めた大きい動機であったこと、 そしてもう一つは、 大学院時代にマクロファージ特異的な STAT3 欠損マウスで腸炎が発症することを発見したことである。
当時は、消化管粘膜免疫の研究分野は未開の分野で、携わる研究者も少なかった。 竹田博士は、清野宏教授 （東京大学医科学研究所） に指導を仰いだ。 まず、 従来の研究の延長線上である自然免疫系による消化管粘膜免疫の制御機構から解析をはじめ、 次に研究業績概要に詳述している
消化管上皮による腸内細菌の侵入抑制機構、 腸内細菌による宿主への作用機構などを明らかにした。 この間、 竹田博士は 2007 年から、 母校である大阪大学大学院医学系研究科に異動し、 同年、
岸本忠三博士が創設に尽力した大阪大学免疫学フロンティア研究センターも兼任した。 2019 年には、 2007 年の創設以来、 同センター拠点長を務めていた審良静男教授の後任として拠点長を務めることとなり、 現在に至っている。
以上のように、 竹田博士は、 岸本忠三博士と審良静男博士に指導を受ける幸運に恵まれ、 さらには多くの優れた免疫学者の指導を得る機会に恵まれ、 粘膜免疫研究の分野で国際的に認められる業績を挙げ、 腸管恒常性維持機構の解明に大きく貢献している。

−3−

研究業績概要「腸管恒常性を維持する分子基盤の解明」
免疫システムにとっての異物で攻撃対象になる。 竹田博士は、 この事実は、 腸内細菌と腸管る腸内細菌が腸管で炎症を起こさず生息し、 腸免疫系が存在する粘膜固有層とを隔てる腸管上管の恒常性が維持されている分子機構につい皮細胞がバリア機能を有しているためであるとのては、 従来、 ムチンで構成される粘液層やタイ作業仮説を立て、 その機構を解析した。 その結トジャンクションなどの物理的バリア、 抗菌ペプ

果、 大腸上皮細胞に特異的に発現する分子量チドなどの化学的バリア、 腸内細菌などの生物

約 110,000 の GPI ア ン カ ー 型 タ ン パ ク 質 LY6/

学的バリアについて研究が行われてきた。 しかPLAUR Domain Containing 8 （Lypd8） が 腸 管

し、 腸管恒常性維持機構の破綻が原因となるク

恒常性の維持に関与することを明らかにした （図ローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患

2） （Okumura et al. Nature 2016）。 Lypd8 欠（inflammatory bowel diseases: IBD） の発症機構

損マウスの大腸粘膜組織に、 Escherichia 属菌、については、 いまだ解明に至っていない。 竹田

Helicobacter 属 菌 や Proteus mirabilis な ど の 鞭

潔博士は、 腸管の恒常性維持機構に関する研毛を有する運動性の高い腸内細菌が侵入してい究を行い、 以下に述べる独創性の高い、 IBD のることを証明した。 さらに、 Lypd8 が P. mirabilis

発症機構解明につながる研究成果を挙げた。

の鞭毛に結合することを免疫走査電子顕微鏡による解析で証明し、 その運動性を抑制することを（1） 腸管恒常性維持分子 Lypd8 の発見 :見出した。 以上の結果から、 Lypd8 は、 鞭毛を健常人の腸管内には、 1,000 種類以上、 数に有する運動性の高い腸内細菌の鞭毛に結合する

して 10 兆を越える膨大な数の腸内細菌が、 直ことにより、 これら細菌の上皮細胞への接着 ・ 侵

接腸管上皮細胞と接触することなく生息してい入を阻害すると結論した。

る （図 1）。 一方、 IBD 患者では、 多数の腸内さらに、 ヒト大腸組織における Lypd8 の発現を細菌が腸管上皮細胞に接着あるいは侵入してい解析した結果、 マウスと同様、 ヒト Lypd8 は大腸−4−上皮層の中でも腸管腔に接する最表層部分に選ると、 アデノシン 3 リン酸 （ATP） が通常環境下

択的に発現していることを明らかにした。 また潰で飼育するマウスでは高濃度測定できるのに対瘍性大腸炎患者の大腸組織においては、 Lypd8

し、 完全無菌マウスの腸管内容物では激減しての発現が著しく低下していることも明らかにした。

いること、 すなわち腸管内腔で ATP が腸内細菌

これらの成果により、 免疫システムにとっての異に依存して産生されていることを見出した。 従来、物で攻撃対象となる腸内細菌が、 健常人においATP は細胞の中で産生され、 加水分解されるて免疫細胞によって認識されない分子機構が明際にエネルギーを放出することにより細胞活動をらかになった。 そして、 Lypd8 が腸管の恒常性

支える分子として知られている。 上述の結果は、維持に関わる分子で、 潰瘍性大腸炎の病態と深ATP が、 腸管腔という体の外側で腸内細菌依存く関与していることを示している。 今後、 Lypd8

性に産生されていることを示している。

による潰瘍性大腸炎の補充療法などの可能性が期待される。

腸内細菌叢は、 T リンパ球の活性化、 分化に関わっていることから、 完全無菌マウスでは活性Lypd8 は、 ムチンと同様に高度に糖鎖修飾を化された炎症性 T 細胞の一種 Th17 細胞が腸管受けたタンパク質で、 腸内細菌の運動性を抑制

粘膜組織にほとんど存在していない。 完全無菌する機能に糖鎖が重要であることをさらに見出し

マウスに ATP を投与すると、 腸管粘膜組織におたことから、 腸管恒常性の維持にタンパク質ではける Th17 細胞の数が増加した。 次に、 ATP がなく糖鎖構造が重要であることを、 腸管上皮に特Th17 細胞を誘導する分子機構を解析した。 ATP

異的に発現する糖転移酵素の機能解析により、は T 細胞には直接作用して Th17 細胞を誘導

現在見出してきている。 このように、 タンパク質することはないことが明らかになったため、 T 細

科学から糖鎖科学による生体恒常性維持という胞の活性化に関わる樹状細胞への作用を解析

新たな研究領域への展開も見せている。

した。 その結果、 腸管粘膜組織に特異的に存在する CD70 陽性樹状細胞が、 ATP に反応し、（2） 腸内環境因子による腸管恒常性維持の分子基盤の解明 :Th17 細胞分化に関わる IL-6 やαV ｂβ8 の発現

竹田博士は、 Lypd8 により宿主から分け隔てら

腸管腔内の ATP が免疫活性化作用を有してれている腸内細菌が、 宿主に作用する分子基盤

いることが明らかになったため、 次に腸管腔内のについても、 腸内細菌が作り出す腸内環境因子

ATP 濃度の制御機構を明らかにするため、 消化に着目して明らかにしている。 まず、 腸内細菌

管上皮に発現する ATP 分解酵素を解析した。 そ

依存性に腸管腔内で増加するアデノシン 3 リンの結果、 膜型 ATP 分解酵素の ecto-nucleoside

酸 （ATP） が、 腸管特有の自然免疫細胞を活

triphosphate diphosphohydrolase （ENTPDase）

性化し、 炎症性 T 細胞 （Th17 細胞） を誘導すフ ァ ミ リ ー の ENTPDase7 と ENTPDase8、 おることを発見した （Atarashi et al. Nature 2008）。

よ実験的に腸内細菌のない完全無菌マウスを作成

phosphodiesterase （E-NPP）

し、 腸管内容物の様々な因子の濃度を測定す

E-NPP3 が消化管上皮に高発現していることがを誘導することが明らかになった。

−5−

び ecto-nucleotide pyrophosphatase/フ ァ ミ リ ー の明 ら か に な っ た。 そ こ で、 ENTPDase7 欠 損 マの免疫系を活性化することを示すとともに、 膜型ウスを解析すると、 小腸内腔で ATP 濃度が高く

ATP 分解酵素による ATP 濃度の調節により、 免なり、 小腸粘膜組織の Th17 細胞数が増加する

疫応答を制御することを示している。 これらの成ことが明らかになった。 ENTPDase7 欠損マウス

果は、 腸管恒常性の破綻が、 ATP を介した免に、 抗生物質を投与して腸内細菌を激減させた

疫系活性化とその負の制御機構の障害によるこり、 ATP 阻害剤を投与することにより、 Th17 細とを証明したこととなり、 独創性が極めて高い。

胞数が減少することから、 消化管上皮に発現す

今後、 腸管内での ATP 吸着や膜型 ATP 分解

る ENTPDase7 は、 管 腔 内 の ATP 濃 度 を 制 御酵素を標的とした IBD 治療の創薬を期待させる

し、 Th17 細胞などの ATP 依存的免疫応答を負ものである。

に制御していることが証明された （Kusu et al. J.

竹田博士は、 さらに乳酸菌などの腸内細菌

Immunol 2013）。 ENTPDase8 欠損マウスは、 小が産生する乳酸とピルビン酸が、 腸内環境因子

腸、 大腸内腔の ATP 濃度が上昇し、 好中球依としてマウス小腸のマクロファージの樹状突起の存的な腸管炎症への感受性が亢進した。 （Tani

伸長を誘導し、 腸管腔内の抗原の取り込みをet al. PNAS 2021）。 E-NPP3 は消化管上皮およ促進し、 獲得免疫応答を増強することを見出し

びマスト細胞に発現しているが、 E-NPP3 欠損マ

た。 さらにその分子機構として、 乳酸とピルビン

ウスでは、 やはり消化管腔内の ATP 濃度が上昇

酸を認識する受容体 GPR31 を同定した （図 4）し、 食物アレルギーへの感受性が高くなってい（Morita et al. Nature 2019）。 まず、 小腸粘膜た（Tsai et al. Immunity 2015）。 これらの結果は、組織で上皮直下の粘膜固有層に局在している

腸管恒常性の破綻が、 ATP を介した免疫系活

CX3CR1 陽性ミエロイド細胞に着目した。 この細性化とその負の制御機構の障害に起因しうること

胞は、 樹状突起を上皮細胞の間隙をタイトジャを示している （図 3）。

ンクションを越えて管腔内まで伸長し、 管腔内の以上の結果は、 従来細胞内でのエネルギー

抗原を直接取り込み、 T 細胞応答を惹起するこ交換因子として認識されている ATP が、 腸内環とが知られている。 この樹状突起の伸長は、 マウ

境因子として腸内細菌依存性に産生され、 腸管スに 4 種類の抗生剤を経口投与し腸内細菌を激−6−減させると認められなくなることから、 腸内細菌依トグラフィーを用いて精製した。 そして精製した存的であると考えられた。 そこで、 小腸粘膜固Gpr31 活性化画分をマススぺクトロメトリーで解析

有層より CX3CR1 陽性ミエロイド細胞を単離し、すると、 乳酸が含まれていた。 そのため、 乳酸

SPF マウスの小腸内容物で刺激をすると、 樹状をはじめとした化合物を用意し、 Gpr31 活性化能

突起の伸長が認められた。 一方、 完全無菌マを解析すると、 乳酸とピルビン酸が Gpr31 を活

ウスの小腸内容物では樹状突起の伸長は誘導性化した。 そこで、 乳酸とピルビン酸を CX3CR1

されなかった。 以上の結果は、 SPF マウスの小陽性ミエロイド細胞の培養に加えると、 野生型マ

腸内容物に樹状突起伸長を誘導する因子が含ウス由来の細胞では樹状突起の伸長が誘導されまれていることを示唆している。 そこで、 SPF マ

たが、 Gpr31 欠損マウス由来の細胞では誘導さウスの小腸内容物に含まれる因子を同定するたれなかった。 また、 野生型マウスに乳酸あるいはめ、 CX3CR1 陽性ミエロイド細胞上の宿主受容ピルビン酸を経口投与すると、 回腸末端の絨毛体を探索した。 従来、 短鎖脂肪酸などの腸内細に存在する CX3CR1 陽性ミエロイド細胞の樹状

菌代謝物の宿主受容体として G protein-coupled

突起伸長の数が劇的に増加した。 一方、 Gpr31

receptor （GPCR） が作用することが知られてい欠損マウスではその効果は全く認められなかっる。 そ こ で、 CX3CR1 陽 性 ミ エ ロ イ ド 細 胞 に 発た。 また、 小腸内容物内の乳酸、 ピルビン酸

現する GPCR を探索すると、 Gpr31 の mRNA がの濃度を測定すると、 SPF マウスに比べて完全CX3CR1 陽性ミエロイド細胞に特異的に、 強いレ

無菌マウスではその濃度が劇的に減少しており、ベルで発現していた。 次に、 Gpr31 欠損マウス

乳酸、 ピルビン酸は腸管腔内で腸内細菌依存の小腸粘膜固有層より CX3CR1 陽性ミエロイド細性に産生されていることが示唆された。 以上の結胞を単離し、 SPF マウスの小腸内容物で刺激を果から、 腸内細菌の代謝物である乳酸、 ピルビ

すると、 野生型マウスで認められる樹状突起の伸ン酸は、 Gpr31 を介して CX3CR1 陽性ミエロイド

長が認められなかった。 さらに、 回腸の絨毛組細胞の樹状突起伸長を誘導することが明らかに織を二光子顕微鏡で観察すると、 野生型マウスなった。

では樹状突起が上皮層から管腔内へ伸展してい次に、 CX3CR1 陽性ミエロイド細胞の乳酸、 ピ

るが、 Gpr31 欠損マウスでは全く認められなかっルビン酸 -Gpr31 依存的な樹状突起伸長の腸管た。 これらの結果から、 CX3CR1 陽性ミエロイド

恒常性維持における意義を解析した。 CX3CR1細胞の樹状突起伸長は、 Gpr31 依存的であるこ陽性ミエロイド細胞は、 管腔内抗原を取り込み、とが明らかになった。 次に、 Gpr31 の活性化を、T 細胞応答をはじめとした獲得免疫応答を惹起

Gpr31 を発現する細胞で細胞内 cAMP 濃度のすることから、 消化管病原細菌感染症に対する上昇を指標に解析する系を立ち上げ、 この系を免疫応答を解析した。 マウスに乳酸、 ピルビン

用いて、 Gpr31 活性化画分を SPF マウスの小腸酸を経口投与し、 非病原性サルモネラ菌を経口

内 容 物 か ら、 Anion exchange chromatography、投与し、 小腸内へのサルモネラ菌の取り込み、Gel permeation chromatography、 Hydrophilic

血清中の抗サルモネラ菌抗体濃度を測定した。

interaction liquid chromatography な ど の ク ロ マすると、 野生型マウスでは乳酸、 ピルビン酸投−7−与により、 サルモネラ菌取り込みと抗体値がとも化機能を有し、 腸管の恒常性維持の役割を担っに上昇した。 一方、 Gpr31 欠損マウスでは、 野ていることを示した独創的研究成果である。今後、生型マウスに比べて、 サルモネラ菌の取り込み

乳酸とピルビン酸を用いた免疫活性化剤の開発と抗体値が低く、 乳酸、 ピルビン酸による上昇もを期待させるものである。

全く認められなかった。 野生型マウスでは、 乳酸、 ピルビン酸投与後の非病原性サルモネラ菌

以上竹田博士は、 腸管恒常性を維持する分の投与により抗サルモネラ菌免疫応答能が強く

子 Lypd8 を発見し、 免疫システムにとっての異なり、 病原性サルモネラ菌を経口感染させても、物である腸内細菌が腸管で炎症を誘発せず生息すべてのマウスは死亡しなかったが、 Gpr31 欠する分子機構を明らかにした。 さらに、 従来細胞損マウスは病原性サルモネラ菌に対する感受性内で産生される分子として認識されていた ATP、が極めて高いことも判明した。 以上の結果から、

乳酸およびピルビン酸が、 腸内環境因子として

CX3CR1 陽性ミエロイド細胞の乳酸、 ピルビン酸

腸管免疫系に作用する生理活性物質であること-Gpr31 依存的な樹状突起伸長は、 消化管病原を示し、 腸管恒常性の維持に関与していることを細菌感染症に対する免疫応答強化に極めて重明らかにした。 これらの研究成果は、 腸管恒常要であることが明らかになった。

性維持機構の基礎的研究成果として高く評価で以上の成果は、 従来細胞内のエネルギー代

きるとともに、 IBD の病態解明とその治療法開発

謝経路 （解糖系） の産物と認識されていた乳酸が期待できる学術的なインパクトが極めて高い成とピルビン酸が、 腸内環境因子として免疫活性

果である。

−8−

主要文献
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− 10 −

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