特集

感染制御 ―薬剤耐性 (AMR)―

ワンヘルスアプローチに基づく感染制御の重要性
Importance of Infection Control Based on One Health Approach

東邦大学医学部微生物・感染症学講座 教授

石井 良和

Yoshikazu Ishii (Professor)
Department of Mictobiology and Infectious Diseases, Toho University School of Medicine

キ ーワード01

one health approach, antibiotic resistance, infection control

AMRアクションプラン

多剤耐性アシネトバクター属菌 (MDRA)は、
フィットネスコストが高く、抗菌薬の選択圧がある病院という特殊な環境下で優位したがって、抗菌薬を必要な場合菌となると考えられている1)。

抗菌性物質の適切とは言えない使用が一因となり、世界に、適正に使用すれば、これらの耐性菌の分離頻度は減少する

的に薬剤耐性菌の増加が問題となっている。一方で、新規抗と考えられる。我が国におけるMDRPとMDRAの分離頻度は、菌薬の開発は減少傾向であり、耐性菌による感染症に対す

諸外国と比較すると極めて低く、
これまでの感染制御がこれらる治療薬が枯渇しつつある。 2015年5月の世界保健総会の耐性菌の制御に奏効していることが理解できる。

で、薬剤耐性（AMR）
に関するグローバル・アクションプラン

臨床材料から分離される緑膿菌のカルバペネム系薬、第三が採択され、加盟各国は2年以内に薬剤耐性に関するナショ

世代セファロスポリン系薬およびフルオロキノロン系薬に対す

ナル・アクションプランを策定することになった。我が国は、内る耐性菌の占める割合は2000年以降減少し続けているが、大閣府の「国際的に脅威となる感染症対策関係閣僚会議 」が、腸菌の第三世代セファロスポリン系薬およびフルオロキノロン

2016年4月にAMRアクションプランを公表した (https://系薬に対する耐性菌の割合は上昇し続けている。MRSAが黄www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-10900000-

色ブドウ球菌に占める割合に減少傾向がみられたが、その減少

Kenkoukyoku/0000120769.pdf)。このアクションプラン

傾向が鈍り、施設によっては再び上昇する傾向が認められていは、
ワンヘルスアプローチの視点に立ち、2016年から2020年

る。これらの耐性菌に現行の感染制御が効果を示していないとまでに、我が国の関係省庁、関係機関等が連携してヒト、動物

考えられる。MRSAやESBL産生菌、フルオロキノロン耐性大腸の垣根を越えて取り組むべき対策がまとめられている。具体的

菌などは市中で生活する健常人からも分離されており、市中かには、薬剤耐性対策を推進するため、①普及啓発・教育、②動向

ら病院内への流入が分離頻度の上昇の一因であることが示唆

調査・監視、③感染予防・管理、④抗微生物剤の適正使用、⑤研されている。このような耐性菌の分離頻度を低下させるために

究開発・創薬、⑥国際協力の６つの分野に関する目標
（大項目）

は、
これまでの感染制御だけでは不十分である。

が設定された。さらに、目標を実現するための戦略（中項目）
及び戦略を実行するための具体的な取組（小項目）が設定されている。
日本のAMRアクションプランには数値目標が示されている。
しかし筆者は、重要なのは掲げられた数値の達成ではなく、
アクションプランを推進することによって、耐性菌の検出頻度を下げ、入手可能な抗菌薬の効力を維持することと、新規抗菌薬の開発がしやすい環境を整備することにあると考えている。

021）
市中で拡散する耐性菌
市中感染型メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 (CA-MRSA)MRSAは、
メチシリン感性黄色ブドウ球菌が有するペニシリ

ン結合タンパク質 (penicillin-binding proteins: PBPs)と呼ばれる細胞壁合成酵素群 に加えて、メチシリンに親和性が低

これまでの感染制御の限界

これまで耐性菌は病院内で蔓延するもので、市中の健常人か

2

03

AMRアクションプランを踏まえた
感染制御

い、PBP2’やPBP2a、MecAと呼ばれる、PBPを有することにより、
βラクタマーゼに安定なメチシリンに耐性を示す。前述のようにMRSAのフィットネスコストは高く、
メチシリン感性株とは違い、市中では蔓延しなかった2)。

らは検出されないと考えられてきた。院内感染型メチシリン耐

1981年に米国から市中で感染を起こすMRSAが報告されてか性黄色ブドウ球菌 (HA-MRSA)や多剤耐性緑膿菌 (MDRP)、

らCA-MRSAという言葉が使われるようになった3)。1999年にTHE CHEMICAL TIMES

亡例が報告された4)。

特集

ESBL産生菌

米国からCA-MRSAによる小児の肺炎および敗血症による4死

各クラスに属する主要なβラクタマーゼの名称とその特徴を

表2に示した。基質特異性拡張型βラクタマーゼ (Extendedspectrum beta-lactamase: ESBL)は、1983年にDr. H.

感染制御―薬剤耐性（AMR）―

HA-MRSA感染のリスク因子として、入院あるいは手術、長期療養型施設への長期入所、血液透析、カテーテルなどの医療デ

Knotheらが肺炎桿菌およびSerratia marcescens が有するバイスの留置が上げられる。一方で、CA-MRSAのリスク因子と伝達性のセフォタキシム、セフォキシチン、セファマンドールおして、抗菌薬使用、糖尿病やアトピー性皮膚炎などの基礎疾患に加えて、集団生活（学校、幼稚園、託児所、軍隊、刑務所、運動

よびセフロキシム対する耐性因子として報告された8)。その後、競技チーム）
や男性同性愛者、感染者のいる家族など皮膚の接本酵素はSHV-1と1アミノ酸残基のみ異なることが明らかと触が起こりやすい環境が挙げられる。

なった。当初、多くのTEM-1、TEM-2およびSHV-1の変異酵素

CA-MRSAとそれまでの院内感染型MRSA (HA-MRSA)とが報告された。これらのESBLの多くはセフォタキシムと比較しの違いを表1に纏めた。すなわち、HA-MRSAは、主要なメチシてセフタジジムを効率よく加水分解するという特徴を有し、本リン耐性領域型がSCCmec type IIであること、多剤耐性であ

酵素産生菌の多くが病院内で分離される肺炎桿菌であった9)。

ること、保有する病原因子が少ないことが特徴である。一方で、2000年を境に、世界的に拡散したESBLの種類と産生菌種に

フルオロ
CA-MRSAは、主要なSCCmec がtype IVであること、

大きな変化があった。すなわち、これまでESBLの主要酵素だっキノロン系薬やクリンダマイシン、
カルバペネム系薬感性株がたTEM-型やSHV-型のβラクタマーゼに代わり、CTX-M-型が多いこと、保有する病原因子が多いことが特徴とされていた。

主流となった10)。そして、ESBLの産生菌種がこれまでの肺炎桿

しかし、CA-MRSAの多剤耐性化は徐々に進行しており、フルオ

菌から大腸菌に変化した。さらに、CTX-M-型ESBL産生大腸菌

ロキノロン系薬やクリンダマイシンに耐性を示す株が増加してによる感染症は、入院中の患者のみならず市中で生活する健常いる。

人にも見られるようになった。ESBL産生菌もMRSAと同様、市CA-MRSAの中でも伝播力が強く且つ壊死性肺炎や菌血症

中から院内に持ち込まれる病原体である。CTX-M-型のβラクなどの重篤な感染症を発症することから、米国で流行していタマーゼは、セフォタキシムを効率よく分解することが特徴である。今では、CTX-M-型酵素はKluyvera 属菌の染色体上に有るUSA300 と呼ばれる特定起源のクローン株が注目された。
USA300はPanton-Valentine leukocidin (PVL)と呼ばれるするβラクタマーゼがその起源であることが明らかとなってい白血球破壊毒素やアルギニン分解酵素などを産生して、病原性

る11)。この型のESBL産生菌は、1988年に抗菌薬治験中の犬かを発揮すると考えられている。日本では小児の
“とびひ”
から高

ら分離された。

率にCA-MRSAが分離されることが報告されているが、多くがPVL陰性であり、USA300株の分離頻度は高くない5-7)。
表1 主要な院内感染型MRSAと市中感染型MRSAの特徴
院内型
SCCmec 型別市中型

I, II, III( New York/Japan クローン )ST1( USA400 クローン )ST247( Iberian クローン )ST8( USA300 クローン )( Brazilian, Hungarian クローン)

ST30( Global クローン )ST80( European クローン)

ST59( Taiwan クローン )MultiLocus Sequence Typingによる型別 ST239

病原因子

IV, V

ST5

toxic shock syndrome toxin-1

Panton-Valentine leukocidin

多剤耐性

多くの抗菌薬に感性

表皮剥離毒素

抗菌薬感受性表2 主要なβラクタマーゼの分類と特徴9)
分類法
BushAmbler
Jacoby別名

阻害の有無
βラクタマーゼ
キレート剤
阻害剤

1

C

セファロスポリナーゼ

無

無

2a

A

ペニシリナーゼ（グラム陽性菌）

有

無

2b

A

ペニシリナーゼ（グラム陰性菌）

有

無

2be

A

基質特異性拡張型βラクタマーゼ

有

無

2d

D

オキサシリナーゼ

不定

無

2de

D

基質特異性拡張型βラクタマーゼ

不定

無

2df

D

クラスDカルバペネマーゼ

不定

無

2f

A

クラスAカルバペネマーゼ

不定

無

B

クラスBカルバペネマーゼ
メタロβ-ラクタマーゼ

無

有

3a

分類基準

代表的酵素

ベンジルペニシリンと比較してセファロスポリン系薬を良く加水分解、
セファマイシン系薬も加水分解
セファロスポリン系薬と比較してベンジルペニシリンを良く加水分解ベンジルペニシリンとセファロスポリン系薬を同程度加水分解

E. coli AmpC、P99、ACT-1、CMY-2、FOX-1、MIR-1

オキシイミノβラクタム系薬を加水分解（ESBL）

PC1
TEM-1、TEM-2、SHV-1
TEM-3、DHV-2、CTX-M-15、
PER-1、VEB-1
OXA-1、OXA-10

クロキサシリンまたはオキサシリンを加水分解
クロキサシリンまたはオキサシリンを加水分解し、オキ
OXA-11、OXA-15
シイミノβラクタム系薬を加水分解
クロキサシリンまたはオキサシリンを加水分解し、カル
OXA-23、OXA-48
バペネム系薬を加水分解
カルバペネム系薬、
オキシイミノβラクタム系薬、
セファ
KPC-2、IMI-1、Sme-1
マイシン系薬を加水分解
カルバペネム系薬を含む広範なスペクトルを有するが、 IMP-1、VIM-1、CcrA、NDM-1、
アズトレオナムは加水分解しない
L1、CAU-1、GOB-1、FEZ-1

不定：酵素により反応が異なる
オキシイミノβラクタム系薬：セフォタキシム、
セフタジジム、
セフトリアキソン、
セフェピム、
アズトレオナム
βラクタマーゼ阻害剤：クラブラン酸、スルバクタム、
タゾバクタム3

THE CHEMICAL TIMES

特集
感染制御―薬剤耐性（AMR）―

ESBL産生大腸菌とフルオロキノロン耐性大腸菌

視しなければならない。

2000年以降、臨床材料から分離される大腸菌に占めるフル

本邦で分離されるCPEが産生する主要な酵素は、先に述べオロキノロン耐性大腸菌の割合は年々増加し、現在では臨床材

たIMP-1あるいはIMP-6である。IMP-6産生腸内細菌科細菌は料から分離される大腸菌に占めるフルオロキノロン耐性大腸三重県および近畿地区から中国地区で多く分離されている。一菌の頻度は25%～30%程度に達している。このような状況下、方、IMP-1産生腸内細菌科細菌は前述の地域を除く全国から分

フルオロキノロン系薬は大腸菌による感染症の治療薬として選離されている。このCPEが産生する酵素型の地域特性認められ択することは適切ではない。

カルバペネム系薬の中にるがその理由は不明である17)。また、2000年以降、フルオロキノロン耐性大腸菌は、ESBL産生大も薬剤によってCPEの検出感度が異なることにも注意が必要

腸菌と同様に増加の傾向が認められる。また、ESBL産生大腸菌である。また、2016年度の厚生労働省院感染対策サーベイラ

は有意差をもって非産生菌と比較してフルオロキノロン系薬耐

ンス事業(https://janis.mhlw.go.jp/)で纏められたイミペネ性菌が多い。耐性機序が異なる両系統の抗菌薬に耐性を示す

ムあるいはメロペネムに耐性を示す腸内細菌科細菌の内訳を大腸菌が増加いている理由は良く分からなかった。但し、
これら表3に示した(https://www.niid.go.jp/niid/ja/cre-m/cre-の大腸菌は、O抗原が25、H抗原が4、MultiLocus Sequenceidwrs/7393-cre-20170613.html)。数値にはカルバペネ

Typing (MLST)によるDNA解析により、Sequence Type

マーゼを産生しないカルバペネム耐性株が多く含まれている。

(ST)131に分類されたという共通の特徴を有したが、Pulsed
Field Gel Electrophoresis (PFGE)によるバンドパターン
は異なっていた。抗原型とMLST型が共通していたことから、共通の起源株に由来する可能性が示唆されていた。Dr. J. R.

表3 2016年に感染症法に基づいて届け出がなされたカルバペネム
耐性腸内細菌科細菌の内訳 (重複を含む）
菌種名

総数

割合 (%)

Enterobacter cloacae

480

31.3

Enterobacter aerogenes

470

30.6

Klebsiella pneumoniae

180

11.7

異なることを明らかにした12)。これらの菌株は、尿路への付着性

Escherichia coli

150

9.8

Serratia marcescens

60

3.9

定の型であり、
フルオロキノロン耐性であることが明らかとなっ

Citrobacter freundii

44

2.9

Klebsiella oxytoca

26

1.7

Citrobacter koseri

10

0.7

Morganella morganii

90.6Enterobacter asoburiae

8

0.5

Proteus mirabilis

7

0.5

Citrobacter braakii

7

0.5

Providencia rettgeri

6

0.4

Enterobacter intermedium

3

0.2

Providencia stuaritii

3

0.2

その他

71

5.1

Johnsonらは1960年代からの大腸菌保存株を用いて遺伝解析を実施した。その結果、ST131は2000年より前から分離されていたが、2000年以降に分離された菌株の線毛のタイプがに重要とされるI型の線毛を有し、線毛がFimH30と言われる特た。さらに、その後の解析からFimH30RXという特定のFimH30
株がESBLを産生することが示され、その発生過程も明らかにされている。この中で、FimH30株の出現にフルオロキノロン
系薬の選択圧が関与した可能性が指摘されている。病原性と耐性を同時に示す菌株の選択に抗菌薬が関与する可能性があることは興味深いとともに、抗菌薬の適正使用の重要性を改めて認識させられる結果である。
カルバペネム耐性腸内細菌科細菌(CRE)

https://www.niid.go.jp/niid/ja/cre-m/cre-idwrs/7393cre-20170613.htmlを引用改変

およびカルバペネマーゼ産生腸内細菌科細菌 (CPE)

カルバペネム耐性因子のうち最も薬剤感受性を低下に関与するのが、カルバペネム系薬分解酵素である、カルバペネ

マーゼである。1994年にDr. E. OsanoによってSerratia

marcescen sから見出されたIMP-型酵素がclass Bに属するメ

環境最初の報告である13)。

為を受けた時にカルバペネム系薬耐性肺炎桿菌が分離され

タロβラクタマーゼ (metallo-β-lactamase: MBL)に関する

スウェーデン在住のインド人が、インドから帰国して医療行

2001年にclass Aに属するカルバペネマーゼであるKPC-

た。のちに英国の研究者らがこの菌株の耐性機序を解析して、型酵素が報告された。本酵素産生株の多くは肺炎桿菌であり、MBLの一つであるNDM-1が発見された16)。その後、英国の研当初は米国ニューヨークを中心に拡散したのちに全米、米国か究者らはインドで上下水を採取して解析したところ、NDM-1をらイスラエルを経由してヨーロッパ、中国、そして世界中に拡産生する赤痢菌やビブリオ属菌を含む多菌種が分離されたこ

トルコ、インドでは散した 。2004年以降、欧州や北アフリカ、とを報告した。このことから、NDM-1産生菌あるいはNDM-1

class Dに属するカルバペネマーゼであるOXA-48およびそのをコードする遺伝子は、インドでは環境中に拡散していること

類縁酵素を産生する腸内細菌科細菌の分離頻度が上昇していが明らかとなった18)。さらに、シンガポールの病院排水からはる 。そして、2009年、腸内細菌科細菌が産生するMBLである

NDM-1産生菌やIMP-1産生菌が検出されており、病院が市中

14)

15)

NDM-1が報告され、世界的な拡散が確認されている 。日本を汚染している可能性も指摘されている (TH Koh, personal

における主要なカルバペネマーゼは、IMP-型であり、諸外国でcommunication)。また、NDM-1産生サルモネラ属菌が、ド検出されるカルバペネマーゼを産生する菌株による感染症はイツの野生のトビから分離されたことが報告されている19) 。

散発的に見られるに過ぎない。
しかし、2018年に福島県で確認

さらに、NDM-1とは異なるカルバペネマーゼである、VIM-1

されたKPC-型酵素産生株によるアウトブレイクを見ると、海外とVIM-4産生ビブリオ属菌がフランスで野生のカモメから、型のCPEが市中で拡散している可能性が否定できないため注

VIM-4産生サルモネラ属菌と腸内細菌科細菌がオーストラリ

16)

4

2）
ワンヘルスアプローチ

THE CHEMICAL TIMESを介して、既に拡散している可能性を示唆している。

特集

アに棲息する野生のカモメから高率に分離されたことが報告されている20, 21)。
ESBL産生菌は野生のカモメやマガモ、
ワシ、
トビ、
コンドル、

伴侶動物

輸入観賞魚の水からカルバペネマーゼをコードする遺伝子

シシ、鹿、キツネなどからも分離されている。これらは米国をはが検出されたことから、伴侶動物も耐性菌の汚染を受けていじめ、
ポルトガルやフランス、
ドイツ、ベルギー、
ポーランド、
チェ

ることは容易に想像できる。Dr. S. Abrahamらはカルバペ

コ、
セネガル、
スウェーデン、
ロシア、
ゴビ砂漠などの地域から報

ネマーゼ産生菌が伴侶動物を介して拡散する危険性につい告されており、広範囲に環境が汚染されている可能性が示唆さて指摘している34)。International Society for Companion

ヒトと住環境が重なっている
れている22)。これらの野生動物は、Animal Infectious Diseases (ISCAID)は、
ネコのブドウ球菌

ことも否定できないことから、ESBL産生菌は今後もヒトと野生による細菌性毛包炎に対する診断・治療ガイドラインを出して動物間で相互に影響する可能性があると考えられる23)。

いる。動物のブドウ球菌がヒトの健康のリスクになる可能性は

通常、MRSAはMecAと呼ばれる通常のMSSAには見られな

高いとは言えないが、彼らは伴侶動物の感染症に対する適切ないPBPを産生することを述べたが、それとは異なる、MecCと命診断と治療は、動物およびヒトの健康に影響を及ぼす多剤耐性名されたPBP（別名：PBP2A（LGA））
を産生する菌株が分離され細菌の選択を減少させると述べている35)。

ている。当初、
このMecC産生株は牛や羊などの家畜からも分離されることからLivestock-associated MRSA (LA-MRSA)に分類されているが、野ウサギやカワウソなどの野生動物から分離されている24)。MecC陽性黄色ブドウ球菌は、牛や羊の畜

感染制御―薬剤耐性
（AMR）
―

チュウヒ、
ノスリ、
フクロウ、
カラスなどの家禽類をはじめ、イノ

わが国でもイヌおよびネコからbla IMP-1陽性Acinetobacter属菌が分離された報告がある36)。さらに、2003年から2015年の間、我が国の15都道府県の動物病院を受診したイヌあるいはネコから分離された60株のEnterobacter 属菌の解析をしたと産農家における感染事例も報告されており、注視すべき耐性菌

ころ、30%以上の菌株がセフタジジムに、40%以上の菌株がシの一つと考えている。

プロフロキサシンにそれぞれ耐性を示していた。そして、MLST

農・畜・水産とが明らかとなった。今後、これら動物由来株とヒト由来の遺伝による解析から、それらの耐性株は特定のST型の菌株であるこ
わが国でも家畜の腸管内に耐性菌が保菌されていることは的関連性を明らかにすることが必要であると考えられる37)。

良く知られていた。特に、ブロイラーの腸管内には高率にESBL

伴侶動物はその所有者と密接に接触することから、新たな伝やAmpC産生腸内細菌科細菌が保菌されている 。その理由

染経路となる可能性がある。今後は、家畜のみならず、伴侶動として、孵卵場で卵内に接種されていたワクチンに添加されて物に対するサーベイランスプログラムが必要になると思われいた広域セファロスポリン系薬が影響を与えている可能性がある。Dr. L. H. Wielerらはヒト医療や獣畜水産関係の専門家をる。
したがってそれを中止することにより鶏肉への耐性菌の混含む学際的アプローチにより、伴侶動物の所有者と伴侶動物に25)

入のみならず、ヒトからの分離頻度も低下する可能性が指摘さ対する現実的で信頼性の高い調査手段を検討するべきと指摘れた26)。日本でもこの卵内接種が行われていたが、2012年3月している。 さらに、彼らは基本的な衛生対策、伴侶動物におけに業界団体が自主的に接種時の抗菌薬の添加を中止したとこる抗菌薬の適正使用が重要であると述べている38)。

ろ、腸管内に保菌するESBLの頻度が有意に低下したことが報
しかし、筆者はヒトと鶏あるいは鶏肉から分離
告されている27)。
される大腸菌の遺伝子型とESBLの型が異なることから、鶏肉を汚染する耐性菌がヒトの健康に与えるリスクはゼロではない
ものの、それほど高くないと考えている。

04

終わりに

豚や牛の腸管内や魚の生息環境や搬送用水などからESBL

上述のようにMRSAやESBL産生菌、カルバペネマーゼ産生産生菌などの耐性菌が分離されることも報告されている。
した

腸内細菌科細菌などは健常人のみならず、伴侶動物や家畜、環がって、私たちは身の回りの多くの食品などが耐性菌の汚染を境からも分離されている39)。

受けている可能性があると認識すべきである。

28, 29)

私たちの教室では、国内のヒトから分離された多数の耐性菌

中国では、豚および鶏から多様なNDM-型カルバペネマーを保有している。また、
これまで私たちは、動物や食品、環境なゼ産生肺炎桿菌が分離されている。この報告の中で豚由来のどから分離した耐性菌を保有する施設との共同研究を積極的

NDM-型酵素産生肺炎桿菌がプラスミド性コリスチン耐性因に推進してきた25, 36, 40-47)。これらの研究を通じて、耐性菌による子として注目されてるmcr-8 を保有していたと記載されており、今後の動向が注目される 。
30)

2011年から2012年にドイツの養鶏農家で分離された大腸感染症を制御するためには、
これまでの感染対策だけでは不十分であることを痛感している。前項で述べたように、今後、耐性菌を含む感染症に関しては、
ヒト、家畜、伴侶動物、水産、環境を菌とサルモネラ属菌を調べたところ、複数のVIM-1産生株が含めた生態系全体の問題としてとらえた学際的視点に立脚した

含まれていたことが報告された31)。米国から豚の分娩用の部屋

ワンヘルスアプローチによる取組が必要である。

の環境からカルバペネマーゼ産生腸内細菌科細菌が分離されオランダの報告を見ると、たことが報告されている32)。さらに、オランダの環境水、と殺された豚、ブロイラー、子牛、輸入された観賞魚用水（インドネシア、イスラエル、シンガポール、タイ産）などからbla OXA-48-like陽性Shewanella 属菌が分離されていカルバペネマーゼをコードする遺伝子は環境る33)。このことは、
5

THE CHEMICAL TIMES

特集

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