特集

C-H 活性化反応

３価ロジウム触媒を用いる炭素－水素結合の直接誘導体化反応
C–H functionalization reactions under rhodium(III) catalysis

大阪市立大学大学院理学研究科 教授

佐藤 哲也

大阪大学大学院工学研究科 教授

三浦 雅博

Tetsuya Satoh (professor)
Graduate School of Science, Osaka City University

Masahiro Miura (professor)
Graduate School of Engineering, Osaka University

キ ーワード01

ロジウム触媒、酸化的カップリング、π共役分子合成

はじめにパラジウム触媒を用いる芳香族ハロゲン化物とアルケンとのカップリング反応は、溝呂木－ヘック反応として知られ、医薬品や有機機能性材料などに利用されるπ共役分子中に広く見ら

図1

れるアルケニルアレーン骨格の構築法として頻繁に用いられている1)。一方、芳香族基質をハロゲン化などにより活性化することなく、炭素－水素結合の切断を伴うアルケンとの酸化的カップリングが行えれば、より入手容易な芳香族炭化水素からアルケニルアレーンを与える魅力的な合成手法となる。藤原、守谷らは、パラジウム－銅触媒を用いてこの反応を触媒的に進行さ2)。通常、分子内に多数のせることに成功した（藤原－守谷反応）

炭素－水素結合が存在するため、位置選択性の制御が重要である。芳香族基質に配向基を導入しておくと、その近傍で炭素－水素結合が切断され、位置選択的に誘導体化が行える3)。配向基を利用した位置選択的アルケニル化の例として、我々のグループは2-ヒドロキシ-1,1’-ビフェニルとアルケンとの酸化的カップリングが、パラジウム－銅触媒存在下、空気雰囲気で、水し酸基を配向基として2’位で選択的に起こることを報告した4)。
かしパラジウム触媒系は、酸化剤存在下で失活しやすく、触媒

02

3価ロジウム触媒を用いる酸化的カップリング反応

含酸素配向基を利用した
酸化的カップリング

安息香酸類は安定で入手容易な芳香族基質である。そのカルボキシル基が3価Cp*ロジウム触媒を用いる酸化的カップリ
ロングにおいて、効果的な配向基として利用できる5)。例えば、ジウム／銅触媒存在下、空気雰囲気で安息香酸とアクリル酸エステルを反応させると、カルボキシル基の両側のオルト位でのアルケニル化および続く求核的環化が起こり、7-アルケニルイソベンゾフラン-1-オン誘導体が得られる（図2a）。アルケンの代わりにジフェニルアセチレンなどのアルキンを用いた酸化的カップリングでは、イソクマリン誘導体が合成できる（図2b）。

添加量が多くなる傾向があった。我々のグループでは2007年に、触媒としてパラジウムの代わりに、3価のCp*ロジウム錯体を用いると（Cp* = 1,2,3,4,5-ペンタメチルシクロペンタジエニル）、酸化的カップリングが効率よく進行することを見出した5), 6)。その後の検討により、このロジウム触媒を用いる酸（図1）

化的カップリングでは適用範囲が広く、多様な配向基を有する芳香族基質とアルケンやアルキンとの反応を円滑に行うことができ、様々なπ共役分子が合成できることが明らかになった6)。
本稿では、我々が開発した3価ロジウム触媒を用いる酸化的カップリング反応を中心に概説する。
図210安息香酸類の酸化的カップリングTHE CHEMICAL TIMESののちに銀塩を用いる脱炭酸を行うことで、1,3-ジスチリルベ13)。Boc保護基は容易に除去され、生じた変換できる（図6a,b）ンゼンが得られる（図3）。

フリーのアミノ基とオルト位に導入されたアルケニル基を利用

7)

してさらなる環構築も可能となる（図6c,d）。

図3

安息香酸とスチレンとの酸化的カップリング／脱炭酸

C ー H 活性化反応

窒素上をBoc基で保護したアニリンも、アルケンとの酸化的カップリングにより、オルト位アルケニル化アニリン誘導体へと特集

カルボキシル基は配向基として利用したのち、脱炭酸反応により容易に除去できる。スチレンとの反応では、ジアルケニル化

アルコール性およびフェノール性水酸基を配向基とする酸化的カップリングも効率よく行うことができる（図4）。
α,α-二置サリチルアルデヒド10)
換ベンジルアルコール8)や1-ナフトール9)、とアルキンとのカップリングが、酸化剤として銅塩を用いる条件で円滑に進行し、対応する含酸素ヘテロ環化合物を一段階で与える（図4a-c）。
トリフェニルメタノールを基質とする反応では、炭素－炭素結合切断を伴って酸化的カップリングが進行し、11)。
ナフタレン誘導体が得られる（図4d）

図6 N -Boc保護アニリンとアルケンとの酸化的カップリング

さらに含窒素ヘテロ環も配向基として機能する。1-フェニル
ピラゾールとアルケン14)およびアルキン15)との酸化的カップリングが、銅塩存在下で効率よく進行する（図7）。後者では、条件に応じて、1:1、1:2、および1:4カップリング生成物を選択的に16)。
合成できる（図7b-d）

図403

水酸基を配向基とする酸化的カップリング

含窒素配向基を利用した
酸化的カップリング

様々な含窒素官能基も配向基として利用できる。例えば、α,α-二置換ベンジルアミンをアルケンと反応させると、アミノ基を配向基として酸化的カップリングが進行し、オルト位アルケ12)。
ニル化物が生成する（図5）図5

ベンジルアミンとアルケンとの酸化的カップリング

図7

1-フェニルピラゾールの酸化的カップリング

11THE CHEMICAL TIMES

特集

ホスフィンオキシドの反応とは対照的に、フェニルホスフィン

C ー H 活性化反応

2-フェニルインドールとアルキンとの反応では、ロジウム／スルフィドとアルケンの反応は、酸化剤として銀塩の代わりに銅銅触媒存在下、空気雰囲気で、炭素－水素および窒素－水素結20)。さらに酸塩を用いた場合に、より効率よく進行する（図12a）

合切断を伴う酸化的カップリングが進行し、インドロイソキノリ化剤の代わりに酢酸を添加してアルキンとの反応を行うと、レン誘導体が生成する（図8） 。

ドックスニュートラルなカップリングが進行し、オルト位アルケ17)ニル化物が生成する（図12b）。

図804

2-フェニルインドールとアルキンとの酸化的カップリング

含リン配向基を利用した
酸化的カップリング
図12 フェニルホスフィンスルフィドとアルケンおよびアルキンとのカップリング

含酸素や含窒素配向基は、パラジウムをはじめとする遷移金属触媒を用いる炭素－水素結合の直接官能基化において、広く用いられている。一方、3価ロジウム触媒を用いる酸化的カップリングでは、これらに加えて含リンや次節で述べる含硫黄配向基も利用できることから、適用範囲が広いことが利点として挙げられる。含リン配向基を利用した一例として、
フェニルホスフィン酸とアルキンとの酸化的カップリングが、3価のカチオン

05

含硫黄配向基を利用した
酸化的カップリング

3価のカチオン性Cp*ロジウム触媒および銀塩を酸化剤とし性Cp*ロジウム触媒および酸化剤として銀塩を用いる条件でて用いる条件で、フェニルスルホキシドとアルケンとの酸化的18)。
進行し、ホスファイソクマリン誘導体が得られる（図9）

カップリングが進行し、オルト位アルケニル化物が得られる（図21)。上述のフェニルホスフィンスルフィドの反応と同様に、
13a）

アルキンとのレドックスニュートラルなカップリングでもアルケニル化物が合成できる（図13b）。得られたオルトアルケニル
フェニルスルホキシドを酸で処理すると、プメラー型の環化が起こり、ベンゾチオフェン誘導体へと変換できる（図13c）。
図9 フェニルホスフィン酸とアルケンとの酸化的カップリング

この基質とアルケンとの反応は同様の条件下で起こらないが、フェニルホスフィンオキシドとアルケンの酸化的カップリン
18)。
グは進行し、オルト位アルケニル化物が得られる（図10）

図10 フェニルホスフィンオキシドとアルケンとの酸化的カップリング

アルケンとして1,4-エポキシジヒドロナフタレンを用いた場
合、脱水を伴ってカップリングが進行し、オルト位がナフチル化

図13 フェニルスルホキシドとアルケンおよびアルキンとのカップリングされたフェニルホスフィンオキシドが得られる（図11） 。
19)

1,3-ジチアン化は、カルボニル基の保護のため広く用いられている。この保護基も、3価ロジウム触媒を用いる酸化的カップリングでは配向基として利用可能である。図14aに示すように、2-フェニル-1,3-ジチアンとアルケンとのカップリングにより対応するオルト位アルケニル化物を与える22)。カップリング後、酸
図11 フェニルホスフィンオキシドと1,4-エポキシジヒドロナフタレンとのカップリング

12

化的および還元的脱保護により、種々の誘導体への変換が可能である（図14b,c）。

THE CHEMICAL TIMES

まとめと今後の展望やアルキンとの酸化的カップリングについて、芳香族基質に含まれる配向基によって分類し、代表例を示した。酸化的カップリングの利点の一つは、安定で入手容易な出発物から一段階で多様なπ共役分子や縮合複素環化合物が合成できることである。特にロジウム触媒を用いる反応では、様々な配向基が利用可能であるため、適用範囲が広い。この触媒系に加えて、イリジウムやルテニウム、コバルトなどの他の遷移金属触媒を用いる

C ー H 活性化反応

本稿では、3価ロジウム触媒を用いる芳香族基質とアルケン

特集

06

酸化的カップリングも、次々に開発されている。今後、
これらの
図14

2-フェニル-1,3-ジチアンとアルケンとの酸化的カップリング

3価ロジウム触媒存在下では、ベンゾチオアミドとアルケンおよびアルキンとの酸化的カップリングもスムーズに行える（図15） 。特に後者では脱硫および炭素－窒素結合切断を伴って
23)進行し、インデノン誘導体が得られる（図15b）。

反応法が医農薬や有機機能材料、天然物合成の分野で利用される普遍的な合成手段として発展すると期待される。
参考文献
1) The MIZOROKI-HECK Reaction, M. Oestreich, Ed. (Wiley, New Jersey,2009).
2) Y. Fujiwara, I. Moritani, S. Danno, R. Asano, S. Teranishi, J. Am. Chem.
Soc. 91(25), 7166-7169 (1969).  
3) S. Murai, F. Kakiuchi, S. Sekine, Y. Tanaka, A. Kamatani, M. Sonoda, N.
Chatani, Nature 366(6455), 529-531 (1993).
4) M. Miura, T. Tsuda, T. Satoh, M. Nomura, Chem. Lett. 26(11), 11031104 (1997).
5) K. Ueura, T. Satoh, M. Miura, Org. Lett. 9(7), 1407-1409 (2007).
6) T. Satoh, M. Miura, Chem. Eur. J. 16(37), 11212-11222 (2010).
7) S. Mochida, K. Hirano, T. Satoh, M. Miura, J. Org. Chem. 76(9), 30243033 (2011).
8) K. Morimoto, K. Hirano, T. Satoh, M. Miura, J. Org. Chem . 76(22),9548-9551 (2011).
9) S. Mochida, M. Shimizu, K. Hirano, T. Satoh, M. Miura, Chem. Asian J
5(4), 847-851 (2010).

図15

ベンゾチオアミドとアルケンおよびアルキンとのカップリング

チオフェン環も含硫黄配向基として機能する。3-フェニルチオフェンとアルケンの酸化的カップリングでは、フェニル基上で選択的にアルケニル化が起こり、3（2’-アルケニルフェニル）チ24), 25)
。一方、アルキンとの反応でオフェンが得られる（図16a）は、フェニル基の2’位およびチオフェン環の2位の炭素－水素結合切断を伴って酸化的カップリングが進行し、ナフトチオフェン誘導体が生成する（図16b）。この反応により、様々な骨格を有する縮合チオフェン類が合成できる25)。

10) M. Shimizu, H. Tsurugi, T. Satoh, M. Miura, Chem. Asian J 3(5), 881886 (2008).
11) T. Uto, M. Shimizu, K. Ueura, H. Tsurugi, T. Satoh, M. Miura, J. Org.
Chem. 73(1), 298-300 (2008).
12) C. Suzuki, K. Morimoto, K. Hirano, T. Satoh, M. Miura, Adv. Synth.
Catal . 356(7), 1521-1526 (2014).
13) T. Morita, T. Satoh, M. Miura, Org. Lett . 19(7), 1800-1803 (2017).
14) N. Umeda, K. Hirano, T. Satoh, M. Miura, J. Org. Chem. 74(18), 70947099 (2009).
15) N. Umeda, H. Tsurugi, T. Satoh, M. Miura, Angew. Chem. Int. Ed.
47(21), 4019-4022 (2008).
16) N. Umeda, K. Hirano, T. Satoh, N. Shibata, H. Sato, M. Miura, J. Org.
Chem. 76(1), 13-24 (2011).
17) K. Morimoto, K. Hirano, T. Satoh, M. Miura, Org. Lett. 12(9), 20682071 (2010).
18) Y. Unoh, Y. Hashimoto, D. Takeda, K. Hirano, T. Satoh, M. Miura, Org.
Lett. 15(13), 3258-3261 (2013).
19) Y. Unoh, T. Satoh, K. Hirano, M. Miura, ACS Catal. 5(11), 6634-6639(2015).
20) Y. Yokoyama, Y, Unoh, K. Hirano, T. Satoh, M. Miura, J. Org. Chem. ,79(16), 7649-7655 (2014).
21) K. Nobushige, K. Hirano, T. Satoh, M. Miura, Org. Lett. 16(4), 11881191 (2014).
22) Y. Unoh, K. Hirano, T. Satoh, M. Miura, Org. Lett . 17(3), 704-707(2015).
23) Y. Yokoyama, Y. Unoh, R. A. Bohmann, T. Satoh, K. Hirano, C. Bolm, M.
Miura, Chem. Lett. 44(8), 1104-1106 (2015).

図163-フェニルチオフェンとアルケンおよびアルキンとの酸化的カップリング

24) T. Iitsuka, K. Hirano, T. Satoh, M. Miura, Chem. Eur. J. 20(2), 385-389(2014).
25) T. Iitsuka, K. Hirano, T. Satoh, M. Miura, J. Org. Chem. 80(5), 28042814 (2015).

13