新生児早期の食事介入による即時型食物アレルギーの発症予防効果の検証

研究課題名

新生児早期の食事介入による即時型食物アレルギーの発症予防効果の検証

フリガナ

エビサワ モトヒロ

代表者名

海老澤 元宏所属機関 （機関名） 国立病院機構相模原病院臨床研究センター（役職名） 副臨床研究センター長 兼 アレルギー性疾患研究部長
氏 名 （フリガナ）
所属機関 ・ 役職名
役割分担
国立病院機構相模原病院臨佐藤 さくら
床研究センター病態総合研究 統括、 症例管理
( サトウ サクラ )部病因 ・ 病態研究室室長

共同研究者

永倉 顕一
( ナガクラ ケンイチ )国立病院機構相模原病院
小児科医員

統括、 症例管理浦島 充佳( ウラシマ ミツヨシ )東京慈恵会医科大学
分子疫学研究室 教授

研究デザイン管理木戸 博( キド ヒロシ )徳島大学疾患酵素学研究センター 生体防御 ・ 感染症病 食物抗原測定
態代謝研究部門 特任教授

藤田 英寿
( フジタ ヒデトシ )愛和病院 部長

谷口 裕章( タニグチ ヒロアキ )六甲アイランド甲南病院 医員 症例登録

症例登録

本助成金による発特になし
表論文， 学会発表
研究結果要約【背景】 食物アレルギーの有病率は増加傾向で社会的な問題となっており、発症予防が大きな課題である。
鶏卵アレルギーは本邦の食物アレルギーの約 4 割を占めている。 これまで児の鶏卵摂取による二次予防、三次予防を目的とした研究がなされ、 その有用性が示唆されているが、 一次予防を目的として感作成立前に介入する研究の有用性は報告されていない。
【目的】 鶏卵への感作が成立する前の新生児早期に母親が鶏卵を摂取することによる即時型鶏卵アレルギーの発症予防効果の有無を検証する。
【結果】 2018 年 3 月までに、 研究参加への同意を取得した症例が計 70 例、 児が出生して本登録へ至った症例が計 60 例、 生後 4 ヶ月以上経過した症例が計 25 例であった。 初乳中の鶏卵タンパク質量測定に関しては、 鶏卵摂取群では 2 例 /31 例 (6%) にオボアルブミンが検出され、 9 例 /31 例 (39%) にオボムコイドを検出した。 一方、 鶏卵除去群でもオボアルブミンが 4 例 /29 例 (14%)、 オボムコイドが 1 例 /29 例(3%) に検出された。 kinetics に関しては、 個々の症例によりピークは異なり、 一定の傾向を認めなかった。
生後 4 ヶ月時の児の感作状況に関しては、 鶏卵摂取群と除去群の比較では、 卵白感作が 3 例 /13 例(23%) vs 4 例 /10 例 (40%)、 オボムコイド感作が 3 例 /13 例 (23%) vs 4 例 /10 例 (40%) に認めており、 鶏卵摂取群の方が少ない傾向にあった。
【結論】 全体で 3 年間の研究計画のうち 1 年までの結果を報告した。 母の鶏卵摂取により初乳中に鶏卵タンパクを含む割合は高くなるが、 摂取後のピークは症例により異なった。 現時点では新生児早期に母が鶏卵を摂取した群の方が、 生後 4 ヶ月時の児の卵白感作が少ない傾向であった。

16

新生児早期の食事介入による即時型食物アレルギーの発症予防効果の検証

研究目的＜研究目的＞新生児早期の母の鶏卵摂取に＜課題＞ (1) 食物アレルギーの疾病負担よる即時型鶏卵アレルギーの発症予防効果の検証

近年、 食物アレルギーの有病率は増加傾向である。 (1) 本邦では乳幼児の 10% 前後に発症鶏卵への感作が成立する前の新生児早期にし、 過去 9 年で約 1.7 倍に増加した。 (2) 医療・母が鶏卵を摂取することで、 即時型鶏卵アレル

栄養 ・ 社会 ・ 園や学校など多分野で問題となギーの発症を予防することを明らかにできれば、っている。 特に鶏卵アレルギーは本邦の食物ア

食物アレルギー診療および授乳中の栄養指導

レルギーの原因食物で最も多く、 今後の対応がに極めて有益な情報となる可能性がある。

急務である。
(2) 即時型鶏卵アレルギーに対する一次予防研究計画及び研究手法の必要性【研究デザイン】多施設でのランダム化比較介二次予防については、 乳児期早期から鶏卵入試験。 参加施設数は 6 施設程度を想定してを摂取した児は、 鶏卵を除去した児と比較し 1いたが、 研究整備に時間が掛かり、 今年度の歳以降の鶏卵アレルギー発症率が有意に低い参加施設数は 3 施設となった。

ことが複数の研究で報告され (3,4)、 乳児期早【対象】＜選択基準＞①食物アレルギーの発期からの鶏卵摂取による発症予防の可能性が症リスクが高い児 ： 両親のいずれかにアレルギ示唆された。 三次予防については、 我々は乳ー疾患 ( アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、幼児の即時型鶏卵アレルギー児が微量卵白をアレルギー結膜炎、 気管支喘息、 食物アレル摂取することによる耐性獲得の促進を明らかにギーのうち 1 つ以上 ) を有する児した。 (5) しかしながら、 一次予防を目的とした②各参加施設の産科外来通院中に研究参加へ新生児早期の母の鶏卵摂取による有用性は報の同意を得た母親および児告されていない。

＜除外基準＞①早産児(3) 食物アレルギーにおける感作の成立時期②出生体重 2300g 未満の児

生後 3 ヶ月時点で卵白特異的 IgE 抗体が陽③重症新生児仮死の児 (5 分値の Apgar score性となる児が多いことは知られているが (6)、 上3 点以下 )記の介入研究ではこのような児は対象から除外④ NICU 入院が必要な児されている。 感作の成立時期は明らかではない⑤日齢 2 以降に母乳摂取が一切不可能な児が、 新生児早期の食物タンパクへの暴露がそ⑥主治医が試験の実行は不可能と判断した児の後の感作と関連している可能性がある。 感作⑦母が鶏卵アレルギーである児が成立する前に何らかの介入をすることが一次

上記選択基準の①と②を満たし、 除外基準予防に繋がる可能性が考えられるが、 これまでの① - ⑦のいずれにも該当しない症例を対象と新生児早期の介入に関する検討は報告されてした。

いない。

17

新生児早期の食事介入による即時型食物アレルギーの発症予防効果の検証【介入・調査方法】

生後 9-12 ヶ月時 ： 全卵の炒り卵＜割り付け＞生後 0-5 日の間、 母親が鶏卵を自宅での児の鶏卵摂取で明らかな即時症状を1 日 1 個摂取する早期摂取群と鶏卵を除去する呈して、 その後のアレルギー専門医師の診察で除去群にランダムに割り付けた。 割付調整因子

即時型鶏卵アレルギーと診断した場合、 およびの層は施設毎として、 置換ブロック法を用いてラ何れかの食物経口負荷試験で陽性と判断したンダム化した。 封筒法を用いてブラインド下に場合を即時型鶏卵アレルギーと診断し、 主要評無作為に割付を行った。

価項目の発生と評価する。

＜入院中＞生後 0 日目に除外基準のいずれに＜生後 7 カ月、10 ヶ月＞自宅での鶏卵摂取も該当していないことを確認した。 その場合を本に関するアンケートを郵送する。

登録とした。 生後 4 日目に鶏卵摂取 1 時間後、＜生後 12 ヶ月時＞即時型鶏卵アレルギーの3 時間後、 6 時間後に母乳を 1ml 採取した。 母有無を評価する。

乳検体を徳島大学に送付し、 鶏卵タンパク量を【母乳の解析方法】母乳検体を徳島大学に送測定した。

付し、 鶏卵タンパク量を測定した。 徳島大学で＜退院後＞母の自宅での鶏卵摂取に関しては作成した抗オボアルブミンおよび抗オボムコイド特定の指導をせず自由に摂取可とした。

ウサギポリクローナル IgG 抗体と母乳原液を反＜生後 1 ヶ月＞ 1 ヶ月時に皮膚のスキンケア指応させた後に蛍光標識した同一抗体で検出し導を十分に行った。 母親の鶏卵摂取状況につた。 オボアルブミンに関しては、 凍結乾燥によいてアンケート調査を行った。 母乳を 1ml 採取

り 5 倍濃縮で解析した。

した。 母乳検体を徳島大学に送付し、 鶏卵タン①母乳中のオボアルブミン抗原量の測定にパク量を測定した。

ついて＜生後 4 ヶ月＞受診時に皮膚のスキンケア指Blank および検量線作成は検体と同様の処理

導、 母親の鶏卵摂取のアンケート調査に加えてを行った森永 E ミルク （0 ～ 1 歳用） を使用し血液検査を行い、 鶏卵感作の有無などを評価測定した。 測定可能範囲は 0.20 ng/mL-25 ng/した。

mL であった。

＜生後 5 ヶ月＞生後 5 ヶ月時から離乳食の摂②濃縮母乳中の OVA 抗原量の測定について取を指導した。 血液検査で鶏卵への感作 ( 卵①での測定検出率が低かったため、 凍結乾白特異的 IgE 0.10UA/ml 以上 ) を認めなけれ燥 に よ る 濃 縮 で 検 出 が 可 能 か を 検 討 し た。

ば、 自宅で児に鶏卵を食べ進めるよう指導した。

Blank および検量線作成は検体と同様の処理を感作を認めた際には、 以下の内容で少量から行った凍結乾燥した森永 E ミルク （0 ～ 1 歳用）

段階別の食物経口負荷試験を行った。

を 5 倍濃縮になるように調整したものを使用し、生後 6-7 ヶ月時 ： 全卵 1/32 個

測 定 を 行 っ た。 測 定 可 能 範 囲 は 0.20 ng/

生後 7-8 ヶ月時 ： 全卵 1/8 個

mL-25 ng/mL であった。

生後 8-9 ヶ月時 ： 全卵 1/2 個③母乳中の OVM 抗原量の測定について18

新生児早期の食事介入による即時型食物アレルギーの発症予防効果の検証

Blank および検量線作成は検体と同様の処理

録は順調であった。 今後、 研究を継続する予を行った森永 E ミルク （0 ～ 1 歳用） を使用し定であり、 当初の予定通りに 3 年間の研究期間

測 定 を 行 っ た。 測 定 可 能 範 囲 は 0.78 ng/で目標数に到達可能と考えている。

mL-25 ng/mL であった。
【 目 標 症 例 数 】 当 初 は 400 例 ( 鶏 卵 摂 取 群結果と考察200 例、鶏卵除去群 200 例 ) を想定していたが、【現時点の進捗状況】
2018 年 3 月 31 日時点での研究の進捗状況

以下のように再度計算を実施した。
本研究では食物アレルギーの発症リスクの高を図 1 に示す。 2017 年 4 月より各施設での倫い児のみを対象としており、 鶏卵除去群での鶏理申請と研究体制の整備、UMIN 登録を実施し、卵アレルギーの発症率を 15% と仮定した。 早期2017 年 7 月より当院で研究を開始し、 10 月より介入による予防効果を 6 割とし、 鶏卵摂取群の六甲アイランド甲南病院と愛和病院でも研究を有病率を 5% と仮定した。 p=0.05、 検出力 0.8開始した。とした場合、 1 群当り 140 例となった。 脱落率を2018 年 3 月時点で計 70 例より研究参加の2 割と仮定して、 計 350 例となった。 施設間の同意を得た。 内 60 例で児が既に出生し、 除外差を考慮して、 必要症例数を計 380 例と設計し基準のいずれにも該当しないことを確認 ( 本登た。

録 ) した。 内 25 例が生後 4 ヶ月まで経過して【評価項目】いる。

＜主要評価項目＞ 1 歳台の即時型鶏卵アレル

2017年7月～2018年3月に産科外来で研究同意取得(=仮登録)
：70例

ギーの有無
＜副次評価項目＞鶏卵への感作の有無、 他の産科病棟で出生(=本登録)
：60例

検討①

生後4ヶ月以降経過
：25例

検討②

食物アレルギーの発症、 湿疹の有無、 母乳中の鶏卵タンパク量【統計解析】即時型鶏卵アレルギーの有無、

図 1．2018 年 3 月 31 日時点の進捗状況

牛乳もしくは小麦アレルギーの有無、 湿疹の有無はカイ 2 乗検定を用いて解析する。 血液検

今回の報告書では、 “本登録へ至った 60 例

査データ、 母乳中の鶏卵タンパク量は Mann-に関する検討” を検討① ： 母乳中抗原量の検Whitney の U 検定を用いて解析する。

討、 “生後 4 ヶ月へ到達した 25 例” に関する【研究の進捗状況】当初より 3 年間の研究計画

検討を検討② ： 感作に関する検討として報告すを立案しており、 今回の報告書では開始 1 年る。

時点での報告となった。 今年度の目標登録症
例数 80 例のうち、 70 例を登録した。 実際に研【結果】

究分担施設では 2017 年 10 月からエントリーを＜検討①：母乳中抗原量の検討＞
患者背景を表 1 に示す。 鶏卵摂取群 31 名、開始しており、 各施設とも研究開始後の症例登19新生児早期の食事介入による即時型食物アレルギーの発症予防効果の検証

鶏卵除去群 29 名となった。 母のアレルギー疾除去群では 9 例 /29 例 (31％ ) であった。 乳児患 の 有 無 が、 鶏 卵 摂 取 群 で の 23 例 /31 例

湿疹、 母乳栄養の割合、 人工栄養の割合、 母(74%) に対して、 鶏卵除去群では 28 例 /29 例の鶏卵摂取量に関しては、 いずれも両群で有(97%) と有意に多かった。 その他の項目では両意差は認めなかった。
日齢 4 に採取した初乳中の鶏卵タンパク量の群で有意差は認めなかった。 母の食事への介測定結果を図 2、 図 3 に示す。 初乳中のオボ入は全例問題なく実施できた。

ア ル ブ ミ ン は、 鶏 卵 摂 取 群 で は 2 例 /31 例(6%)、 鶏卵除去群では 4 例 /29 例 (14%) で検表 1．検討①の患者背景出された (0.20ng/ml 以上 )( 図 2)。

p=

鶏卵摂取群

鶏卵除去群

人数

31名

29名

男：女

18名：13名

20名：9名0.38

帝王切開

6名 (19%)5名 (17%)0.83

初乳中のオボムコイドは、 鶏卵摂取群では 9
例 /31 例 (39%)、 鶏卵除去群では 1 例 /29 例(3%) で検出された (0.78ng/ml 以上 )( 図 3)。 両

同胞なし：18名 同胞なし：13名
1人：11名
1名：10名
2人：2名
2名：4名
3人：0名
3名：0名
4人以上：0名 4名以上：1名

同胞

タンパク質ともに鶏卵を摂取してから 1 時間後、

0.30

3 時間後、 6 時間後といずれのタイミングでも検父にアレルギー歴24名 (77%)

18名 (62%)0.19

母にアレルギー歴23名 (74%)

28名 (97%)

0.01

介入に問題なし

14名 (100%)

11名 (100%)-出され、 ピークのタイミングは症例毎に異なっていた。
＜検討②：感作に関する検討＞

生後 1 ヶ月時の定期診察の結果を表 2 に示

生後 4 ヶ月まで経過した 25 例の患者背景をす。 生後 1 ヶ月時では、 乳児湿疹を認めたの

表 3 に示す。 父のアレルギー疾患の有無が鶏は鶏卵摂取群では 14 例 /31 例 (45％ )、 鶏卵卵摂取群で有意に多く、 母のアレルギー疾患の有無が鶏卵除去群で有意に多かったが、 そ表 2．検討①の 1 ヶ月時の結果の他の項目や母の鶏卵の摂取頻度で有意差は

鶏卵摂取群

鶏卵除去群

人数

31名

29名

乳児湿疹あり母乳栄養

人工栄養の種類

母の鶏卵摂取p=

14名 (45%)

9名(31%)

0.26

完全母乳

8名 (26%)

11名 (38%)

0.31

混合

23名 (74%)

17名 (55%)

0.20

人工栄養のみ0名 (0%)

0名 (0%)-ペプチドミルク

11名 (35%)

7名 (24%)

0.33

普通ミルク

12名 (39%)

8名 (28%)0.36

なし

8名 (26%)

10名 (34%)

0.46

1日1個

26名 (84%)

22名 (76%)

0.44

1日半分

4名 (13%)

5名 (17%)0.63

1日1/4個未満

1名 (3%)

1名 (3%)

0.96

OVA検出

6名 (19%)6名 (21%)

0.32

OVM検出

3名 (10%)0名 (0%)

0.08

認めなかった。 血液検査では卵白感作を鶏卵摂 取 群 3 例 /13 例 (23%)、 鶏 卵 除 去 群 4 例/10 例 (40%) に認めた。 オボムコイドの感作は鶏卵摂取群 0 例 /13 例 (0%)、 鶏卵除去群 1 例/10 例 (10%) に認めた。 卵白 ・ オボムコイドの感作の有無に関して両群で有意差は認めなかったが、 鶏卵摂取群の方が少ない傾向であった。

母乳中20

新生児早期の食事介入による即時型食物アレルギーの発症予防効果の検証

鶏卵摂取群

オボアルブミン

鶏卵除去群

オボアルブミン(ng/ml)(ng/ml)8877665544332211990OVA1h

OVA3h

検出感度以下（0.20ng/ml未満)

0OVA6hオボアルブミン検出

検出あり

OVA1h

OVA3hOVA6h

鶏卵摂取群

鶏卵除去群

p=2名/31名 (6%)

4名/29名 (14%)

0.34

図 2．初乳中のオボアルブミン

オボムコイド(ng/ml)

オボムコイド(ng/ml)

鶏卵摂取群

1616141412121010886644220

鶏卵除去群

検出あり
検出感度以下（0.78ng/ml未満)

0OVM 1h

OVM 3hオボムコイド検出

OVM 6hOVM 1hOVM 3hOVM 6h

鶏卵摂取群

鶏卵除去群

p=

9名/31名 (29%)

1名/29名 (3%)

0.007

図 3．初乳中のオボムコイド

21

新生児早期の食事介入による即時型食物アレルギーの発症予防効果の検証

表 3．検討②の患者背景

人数表 4．検討②の 4 ヶ月時の血液検査

鶏卵摂取群

鶏卵除去群

14名

11名

p=

鶏卵摂取群

鶏卵除去群

人数

13名

10名

p=

男：女

7名：7名

7名：4名

0.49

湿疹あり

7名 (54%)

7名 (70%)

0.43

帝王切開

4名 (29%)

1名 (9%)

0.22

総IgE 5.0以上

4名 (30%)

6名 (60%)0.16

卵白感作あり3名 (23%)

4名 (40%)0.38

OVM感作あり0名 (0%)

1名 (10%)0.24

牛乳感作あり1名 (8%)

1名 (10%)0.84

同胞

父にアレルギー歴
母にアレルギー歴
介入に問題なし

同胞なし：9名
1人：4名
2人：0名

同胞なし：5名
1人：4名
2人：1名

0.34

12名 (86%)

4名 (36%)0.01

カゼイン感作あり

1名 (8%)

1名 (10%)

0.84

0.02

小麦感作あり0名 (0%)

0名 (0%)－―

ω5ｸﾞﾘｱｼﾞﾝ感作あり

0名 (0%)

0名 (0%)－好酸球 4.0%以上

5名 (38%)

5名 (50%)0.58

9名 (64%)
14名 (100%)

11名 (100%)
11名 (100%)

今後の研究活動について【考察】初乳中のオボアルブミンおよびオボムコイドが検出できたのは半数以下であった。 成乳

ここまでの結果では、 新生児早期に母が鶏中のオボアルブミン測定に関しては、 オーストラ

卵を摂取した群では、生後 4 ヶ月時の児の卵白・リアのグループが全卵を摂取してから 2 時間後オボムコイド感作が低い傾向を認めた。 3 年計から 8 時間後までに測定して 31 例 /41 例 (76%)

画の 2 年目以降も本研究を継続し、 本研究のでオボアルブミンが検出されたと報告している。

主要評価項目である即時型鶏卵アレルギーのまた我々も pilot 研究で 4 例の成乳を本研究と発症の有無に影響するかを、 登録症例数を増

同 じ 方 法 で 測 定 し、 全 例 で 1-6 時 間 に 0.57

やしつつ食物経口負荷試験などで評価していng/mL － 4.91 ng/mL で検出されていた。 ここく。

までの結果からは、 初乳中にも鶏卵タンパクはこれらの結果により、 即時型鶏卵アレルギー含まれるが、 成乳と比し、 微量である可能性がの一次予防へ繋げることができれば、 今後の食考えられる。

物アレルギー診療および授乳中の栄養指導に関して極めて重要な情報となる。

児の感作状況に関しては、 4 ヶ月時の血液検査所見では、 卵白感作を鶏卵摂取群 3 例 /13
例 (23%)、 鶏卵除去群 4 例 /10 例 (40%)、 オボ

参考文献

ムコイド感作は鶏卵摂取群 0 例 /13 例 (0%)、 鶏1） Sicherer SH. et al. US prevalence of self-

卵除去群 1 例 /10 例 (10%) に認め、 鶏卵摂取

reported peanut, tree nut, and sesame

群では感作が少ない傾向にあった（表 4）。今後、

allergy: 11-year follow-up. J Allergy Clin

症例数を増やして更なる検討を行う。

Immunol. 2010; 125:1322-62) 平成 25 年度 学校生活における健康管理に関する調査事業報告書 日本学校保健会
3) P erkin MR. et al N Engl J Med. Randomized
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新生児早期の食事介入による即時型食物アレルギーの発症予防効果の検証

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6) 池 松かおり、 他． 乳児期発症食物アレルギ

4） N a t s u m e O . e t a l . T w o - s t e p e g gーに関する検討 ( 第 1 報 ) - 乳児アトピー性

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皮膚炎と食物アレルギーの関係 - アレルギ

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randomised,double-blind, placebo-controlled

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human milk: a randomized, double-blind,predicts the natural course of hen’s egg

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9: 31

23