2019 No.2（通巻252号）
ISSN 0285-2446

C-H活性化反応● 芳香族炭素－水素結合の触媒的官能基化の新方法論の開発

垣内 史敏 02

● ３価ロジウム触媒を用いる炭素－水素結合の直接誘導体化反応

佐藤 哲也
三浦 雅博 10● ニッケル触媒によるC–H結合官能基化

中尾 佳亮 14● 高原子価コバルト触媒によるC-H官能基化反応

松永 茂樹
吉野 達彦 19

URL http://www.kanto.co.jp

KANTO CHEMICAL CO., INC.

特集

C-H 活性化反応

芳香族炭素－水素結合の触媒的官能基化の新方法論の開発
Developments of New Strategies
for Catalytic Functionalization of Aromatic Carbon-Hydrogen Bonds
慶應義塾大学理工学部化学科 教授

垣内 史敏

Fumitoshi Kakiuchi (Professor)
Department of Chemistry, Faculty of Science and Technology, Keio University

キ ーワード01

オルトメタル化、置換反応、電解酸化

はじめに有機合成化学において選択的かつ効率的に化合物を合成する方法論の開発が広く行われている。1970年代から炭素－ハロゲン結合の切断を利用する触媒的分子変換反応の開発研究

図１ C–H結合活性化の代表的な2つの経路が活発に行われており、様々な反応が開発されるとともに、有用物質の合成に利用されてきた。これらの方法は、選択的に目的化合物を与える有用な方法である一方で、反応性が高い官能基を予め導入する必要があるため、反応工程数の増加とその途上で化学廃棄物が生じるなどの課題があった。
炭素－水素結合（以下、C–H結合）
は通常反応性が低いため官能基として利用することが困難であるが、この結合をあたか
も官能基の様に利用することができれば、合成反応における工触媒的C–H結合の官能基化の最初の例は、1955年に村橋が報告したCo 2(CO) 8触媒を用いたアゾベンゼンと一酸化炭

1)。この素の反応によるベンゾラクタムの合成まで遡る（図2a）反応では、窒素原子の金属への配位により選択性が高くなっていると考えられる。その後、1969年に守谷・藤原らによるPd(OAc)2触媒を用いた芳香族化合物とアルケンの酸化的反2)や1978年に山崎らによる応によるアルケニル化反応（図2b）

程数の大幅な削減や既存の手法では合成が困難な化合物を合Rh 4(CO) 12触媒を用いる芳香族化合物のジフェニルケテンへ成することが可能になるなど、有機合成化学の方法論を大きく3)が報告されたが、これらの反応では配向基
の付加反応
（図2c）

変えることができると期待されていた。C–H結合を利用する合を用いないため位置選択性の制御は達成できない。1980年代

成手法の大きな利点として、通常反応性が低い結合であるため半ばに配向基を利用する触媒的C–H結合の位置選択的官能基

多段階合成反応の後ろの工程で利用することができることや、化が報告され出したが4)、基質の適用範囲が狭いなどの課題がC–H結合の官能基化の際に失う官能基が無い、ということが挙残されていた。

げられる。このようなことより、古くからC–H結合活性化を経る
触媒的変換反応の開発が検討されてきたが、1990年代前半になるまで効率的な触媒反応系の開発は達成されていなかった。
遷移金属錯体によるC–H結合活性化は、大別して（Ⅰ）
低原子
価遷移金属へのC–H結合の酸化的付加（図1, path a）（、Ⅱ）
高原子価遷移金属によるC–H結合での置換反応（図1, path b）の２つの形式がある。狭義では（Ⅰ）の形式の反応をC–H結合活性化としているが、触媒的官能基化反応においては（Ⅱ）の形式もC–H結合活性化に含められている。中には、Friedel-Crafts反応の様なカルボカチオン種が関与した反応もC–H結合の官能基化として報告されている例もあるので注意が必要である。本
著者はC–H結合切断段階に金属が関与していない場合は、C–
H結合活性化を経る官能基化反応には分類しない、
ことにして
いる。
図２ 触媒的C–H結合官能基化の先駆的反応例

2

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特集

1993年に村井らにより、芳香族ケトンのオルト位C–H結合のアルケンへの付加による選択的かつ効率的なアルキル化反応
5)。この反応では、ケトンカルボニル基が配が報告された（図3）

C ー H 活性化反応

向基として金属へ配位することにより高い位置選択性を達成している。配向基を用いる手法は、その後のC–H結合の選択的官
能基化反応開発における重要な指導原理を導いた。達成が困難視されていたC–H結合の選択的な触媒的官能基化反応が効

図4 芳香族ケトンとフェニルボロン酸エステルのカップリング反応における溶媒の効果

率的に進行することが報告されて以来、ハロゲンや疑似ハロゲンなどの高反応性の官能基を使って行っていた反応を、C–H結合を利用して達成しようとする研究の流れが生まれた。現在でこの反応を効率的な手法にまで高めてくれたのが、当時修士は数多くの研究成果が報告されており、導入できる官能基の種２年生だった学生である。修士論文の執筆を終え、大学を離れ類はハロゲンなどの官能基を利用した反応で導入できる種類

る2週間位前にデータ整理をしていた時に転機が訪れた。これに匹敵するか、
またはそれ以上になっている。本稿では、著者らまでにもRu-H種の捕捉剤として脂肪族ケトンを用いた検討をが1993年に報告した研究 5)を基にして、C–H結合官能基化の行っていたが、いずれも捕捉剤としての効率は極めて低いもの

新展開を目指した研究成果のうち、置換型反応について検討しであった。この学生が、今までに検討した脂肪族ケトンの中にピたいくつかの例について概説する。

ナコロンの検討が含まれていなかったことに気づき、
「一応やっ
ておこう」
と思って検討したところ、今までとは異なり原料の芳香族ケトンの還元が大幅に抑制される結果となった。その後の様々な検討の結果、ピナコロンを溶媒に用いる反応系が有効
7)。これが転機となり、
ピであることが分かった（図4, entry 2）

ナコロンがRu–H種をRu–OR種へ変換させる酸化剤として利用できることがわかり、C–H結合の酸化的付加を経る置換型反応が達成できる、という新しい指導原理を見出すことができた。

図３ 高効率・高選択的C–H結合官能基化の最初の例

02

付加型反応から置換型反応への展開

2-1. 有機ホウ素化合物とのカップリング反応

C–H結合の酸化的付加を経る官能基化を行う場合、金属上に炭素と水素の両方が結合したC–M–H種を経由するため、そ図5

れら両方をカップリング相手に取り込む「付加型反応」
が最も容

芳香族ケトンのC–H結合アリール化

易かつ原子効率が高い方法となる。一方、C–H結合官能基化を「置換型反応」
として達成するためには、前述の
（Ⅱ）
の形式が広

C–H結合のアリール化反応において、反応し得るC–H結合

く使われていた。本著者らは、（Ⅱ）の手法ではなく、C–H結合のが複数存在する場合、それら全てがアリール化を受けた多置換

酸化的付加
（
（Ⅰ）
の形式）
でのC–H結合切断を経る「置換型反応」

体を与えてしまい、モノ置換体の選択的合成が困難な場合がの開発を目指し研究を行った。開発を目指す反応を、芳香環同ある。モノ置換体の選択的合成法として、配向基の立体的要因

士を結合させるビアリール化反応に定めて検討を行った。そのを制御することにより2段階目の反応の進行を抑制させる方法

結果、C–H結合のルテニウム錯体への酸化的付加を経る芳香や、アリール化剤の脱離基の種類を変えることで生成物の選択

族ケトンとアリールボロン酸類との触媒的クロスカップリング

性を制御する方法が開発されている。著者らは、基質の構造や反応の開発に成功した6,7)。

種類を変えることなく添加剤を用いることで生成物の選択性

この反応を効率的に進行させることができたのは、C–H結合を制御する反応系の開発を目指して検討を行った。その結果、の酸化的付加により生じたAr–Ru–H種のRu–H結合が、ケトン添加剤としてスチレンを用いることで、モノアリール化体が選カルボニル基へ付加してAr–Ru–OR種に変化し、その後アリー

8)。C–H結合の択性良く得られる反応系を開発している（図6a）

ルボロン酸エステルとトランスメタル化することにより、Ar–

官能基化では、込み合いが大きい位置での反応が低くなるこ

Ru–Ar’
種へ変換できたことによる。この反応を開発した当初とも解決すべき問題点である。著者らは、ルテニウム触媒としは、原料の芳香族ケトンを２当量用いなければならず、半分量のてRuH2(CO)(P(3-MeC6H4)3)3またはRuHCl(CO)(P(4-MeO-

ケトンが反応中に還元されて失われるという、合成手法として

3,5-Me2C6H2)3)3/CsFを触媒に用いることで、立体的に込み合6)。
は不十分なものであった（図4, entry 1）

いが大きいC–H結合のアリール化が行えることを見出している
9)
。
（図6b）

3

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特集

有機ボロン酸エステルとのカップリング反応は、アリール基導入だけでなく、アルケニル基導入にも適用できる12)。アルケ
ニル化反応はアルキンへのC–H結合の付加反応により達成可C ー H 活性化反応能であるが、1-プロペニル基や2-メチル-1-プロペニル基の導入などは、対応するアルキンの利用が困難または存在しないことから、アルキンへの付加反応によるC–H結合のアルケニル化と相補的な手法であると言える。
2-2. アルケニルアセテートとのカップリング反応

C–H結合のアルケニル化をアルケンとの反応で達成するには、高原子価の触媒を再生させるために酸化剤を量論量用い
るか、
ハロゲン化アルケニルなどの反応性が高いアルケニル化剤を用いる方法が用いられていた。これらの方法に関しては数多くの研究が行われており、アルケニル基を炭素上へ効率的に
図6 C–Hアリール化反応における問題点の解消への取り組み(a) スチレンの添加による選択的モノアリール化(b) 立体的込み合いが大きいC–H結合のアリール化

この芳香族ボロン酸エステルとのカップリング反応は、芳香
10)
11)
、ニトリル
（図7b）
など様々な化族ケトン、エステル（図7a）合物に対して適応することができ、いずれの場合もオルト位選
択的にアリール基を導入することができる。芳香族エステルとの反応では、電子求引性置換基であるCF 3基を芳香環上に導入した基質やナフタレン誘導体を用いた場合、良好にアリール化反応が進行した。ベンゾニトリル類との反応では、RuH2(CO)(PPh3)3を触媒に用いるとフェニル化生成物は低収率で得られるのみであった。ホスフィンを変化させた錯体を用いて触媒活性を検討したところ、RuH2(CO)(P(4-MeC6H4)3)3を触媒に用い導入できる様々な反応系が報告されている。
著者らは、アルケニル化剤として酢酸アルケニルを用いてもハロゲン化アルケニルと同様に、効率的にアルケニル化反応が13,14)。この反応も置換型反応であ進行することを見出した（図8）

るが、C–H結合のルテニウム錯体への酸化的付加を経て進行していることを明らかにしている14)。本反応では、酢酸アルケニ
これらのルとしてE 体とZ 体の混合物を用いることができるが、Z 体は高い反応性を示
異性体の反応性は両者で大きく異なる。

E 体の反応しE 体のアルケニル化生成物を与えるのに対して、性は極めて低いことを見出している。このアルケニル化反応では、反応後に酢酸が生じるが、酸に弱い置換基をもたない基質との反応では、塩基の添加は不要である。

ると収率良くアリール化が進行した。また、基質の組み合わせに依存するが、オルト位に加えてパラ位でもアリール化が進行したジアリール化生成物を収率2%で得た。2,6位にCF3基をもつベンゾニトリルを用いた場合には、パラ位がフェニル化された生成物が収率14%で得られた。

図8

アリールピリジン類と酢酸アルケニルとの反応

本アルケニル化反応を開発した当初は、酢酸アルケニルのアシル炭素と酸素間のC–O結合がRu(0)種へ酸化的付加した
後に、C–H結合がRu(II)種によって置換されて反応が進行すると考えていた。その作業仮説を検証するために反応機構を詳細に調べたところ、当初の推測とは異なり芳香族C–H結合のRu(II)種への酸化的付加を経て進行していることがわかった。
また、原料の芳香族化合物１分子のC–H結合が切断され、キ
レート配位した状態で錯体の配位子として機能していることも明らかにしている（図9）。
これは当初の作業仮説とは大きく異なる反応経路であり、ルテニウム触媒を用いる触媒的C–H結合の官能基化反応における重要な知見である。さらに、アセタート
図7 芳香族化合物と有機ボロン酸エステルとのカップリング反応(a) 安息香酸エステル類との反応(b) ベンゾニトリル類との反応

4の脱離はルテニウムによるβ-アセトキシ脱離により進行しており、新しい形式でC–H結合のアルケニル化が進行していること

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特集も分かった。この反応の反応機構は複雑であるが、キレート配位子により比較的電子豊富な状態になっているRu(II)種へC–H結合が酸化的付加し、Ru(II)/Ru(IV)の触媒サイクルで反応がC ー H 活性化反応

進行していると推測される。このことは、ルテニウム触媒を用いたC–H結合の官能基化を新しく立案する際の重要な作業仮説になり得ると考えている。

図10

図9

窒素を配向基とするシリル化反応

酢酸アルケニルによるアルケニル化の重要中間体

アルケニル化反応において得られた知見を基にして、C–H結

図11

C(sp3)-H結合のシリル化反応

合活性化とβ-アセトキシ脱離過程を含む新しいC–H結合の官能基化反応として、アルケニルカーボナートをカップリング剤に用いるα-アシルアルキル基の導入反応への展開を行った15)。この反応では、
β-アセトキシ脱離後に生じるエノラートがオルト位炭素と結合することによりα-アシルアルキル化が進行したと考えている。

2-4. ビニルシラン類との反応によるC–H結合のシリル化

著者らは、別の研究テーマとしてビニルシラン類のシリル基をアルケンに移動させるアルケンの脱水素シリル化反応に関種する研究を行っていた。この反応では、
シリル金属（R3Si–M）
がアルケンへシリルメタル化した後、
β-ヒドリド脱離によりアル

2-3. ヒドロシラン類との反応によるC–H結合のシリル化

C–H結合の官能基化としてハロゲン、酸素、窒素、ケイ素、
ホ

ウ素などのヘテロ原子を炭素上に導入させる反応が広く研究されている。著者らは、芳香族化合物のC(sp )–H結合 やベン
216)

ジルC(sp 3)–H結合のシリル化反応 17)の開発に成功している。
C–H結合のヒドロシランによる脱水素を伴うシリル化反応は、ほとんどの反応系で⊿G が正となるため熱的条件下では進行が困難である。
しかし、この系に水素捕捉剤としてアルケンを共存させれば、
アルケンの水素化の⊿G が約20 kcal/molの発熱過程であるため、反応系全体が発熱過程となり、熱的条件でもケンのシリル化が進行する。この研究で得た知見を基にして、C–H結合のシリル化剤にビニルシランを利用することを検討したところ、フランやチオフェンなどのヘテロ芳香族化合物のC–18)。この反H結合のシリル化が進行することを見出した
（図12）

応では、
ビニル基とヘテロ芳香環の水素によりエチレンが放出されるため、水素捕捉剤は不要である。基質の種類は限定的であるが、ヒドロシランを用いる方法では取り扱いが困難であるト
リメチルシリル基の導入が行えること、また還元を受け易いアセチル基を配向基に利用できるなど、
ビニルシランをシリル化剤として利用する時の利点も明らかにしている。

反応は進行する。著者らは、触媒としてRu3(CO)12を用い、3,3ジメチル-1-ブテンまたはノルボルネンを水素捕捉剤として共存させた条件下、
アリールオキサゾリンやイミン、
アリールピリ

N ,N ジンなどのsp2窒素を配向基としてもつ芳香族化合物や、ジメチルベンジルアミンのシリル化反応を、
トリオルガノシラン
を用いて達成している（図10）。また、オルト位にメチル基をもつ基質を用いた場合、メチル基のC–H結合がシリル化された生成物が得られた。興味あることにメチル基とエチル基をオルト位にもつアリールピリジン1を用いた場合、メチル基のC–H結
合のみがシリル化され、エチル基のC–H結合はシリル化されなかったことから、立体的に込み合いが小さいC–H結合がシリル化されると推測される（図11）。
図12 ビニルシラン類を用いたシリル化反応

5THE CHEMICAL TIMES

特集

03

電解酸化反応との組み合わせによるC–H結合の官能基化

C ー H 活性化反応

3-1. 電 解酸化反応によるハロゲン化水素を用いるハロゲン化反応

有機合成反応において芳香族ハロゲン化物は、様々な化合物へ変換できる有用な化合物である。Lewis酸とハロゲンを使った芳香環のハロゲン化などの古典的な手法に加えて、電気化学的手法を利用する方法も報告されている19)。これらの反応
では、ハロゲン化の位置選択性を制御することは困難である。
ハロゲンを芳香環へ位置選択的に導入する方法として、配向基を利用した遷移金属触媒によるC–H結合の位置選択的切断とN -ハロスクシンイミド（NXS: X = Cl, Br, I）などのハロゲン化剤によるハロゲン化20)や、他のハロゲン化剤を用いるC–H結合のハロゲン化反応も報告されているが21)、いずれの場合もハロゲン化剤由来の副生成物が生じる問題点があった。
著者らは、パラジウム触媒による芳香族化合物のC–H結合切+= Cl, Br）
断と塩酸や臭化水素酸の電解酸化を利用したX（X

種の発生を組み合わせることにより、副生成物としてH 2のみが生成するクリーンなC–H結合のハロゲン化法を開発した22)。
図13に示した陽陰極分離型電解セルを用い、陽極側に基質、パラジウム触媒、溶媒を加え、陰極側には塩酸を加え、定電流

条件下、加熱して反応を行った。基質としてベンゾ[h ]キノリン

Cで反応をを用い、10 mol %のPdCl2存在下、DMF中、90 °行ったところ、オルト位に塩素が導入された生成物を収率98%で得た。本反応は、パラジウム触媒を用いない条件や電解反応を行わない条件では目的生成物が全く得られないことから、両方が必要であることが分かる。本クロロ化反応は、電子供与基

図13 C–H活性化を経る電解ハロゲン化の反応装置(a)装置の写真(b)作業仮説の概念図や電子求引基をもつ様々なアリールピリジン類に対して利用可能であり、いずれの場合も高収率で対応するオルトクロロ化
生成物を与える（図14）。同様の条件下で臭化水素酸を用いた
場合、ブロモ化反応が位置選択的に進行する。電解反応を利用する酸化反応では、酸化剤を用いる通常の反応では達成できない長所がある。例えば、オルト位に電子供与基であるメトキシ基をもつ基質との反応を電流値20 mAの条件で行った場
合、パラジウム触媒が関与したC–H結合のクロロ化反応だけでなく、電解酸化で発生したCl+種が関与した求電子置換反応が競合した生成物を与えた。そこで、電流値を10 mAに下げることでCl +種の発生速度を低下させることにより、生成物の選択性を向上させることができた。量論量の酸化剤を用いる場
合には、滴下条件で反応を行うことになるが、その場合には反応溶液の濃度が時間経過に伴い低下するため、多くの場合において反応性が低下してしまう。
しかしながら、電解反応を利用する場合には濃度低下は起こらず、高反応性の化学種の発生速度を電流値制御という簡便な方法で変化させることが可能となる。
本クロロ化反応は、アリールピリジン類だけでなく安息香酸誘導体へも適用可能である。カルボキシ基は配向基としては効果的でなかったため、カルボキシ基を8-アミノキノリニル
アミド誘導体に変換し、二座配位可能な配向基に変更するこ
23)。メタ位とにより、効率的にクロロ化反応が進行した（図15）に置換基をもつ基質との反応では、置換基がかさ高い場合にはモノクロロ化体を選択的に与えた。キノリニルアミド部位が二座配位してC–H結合を切断していることは、ベンズアミド2を化学量論量のPd(OAc) 2と反応させることにより、錯体3が6

図14

アリールピリジン類のC–H結合の電解ハロゲン化

THE CHEMICAL TIMES

いる
（図16）
。

3-2. ヨウ素をハロゲン化剤に用いた電解酸化条件下でのヨウ特集得られたことと、この錯体を電解酸化条件での反応を行うことにより対応するクロロ化生成物が得られたことで確認して素化反応

ヨウ素化反応をクロロ化反応と同様にヨウ化水素酸を用い

C ー H 活性化反応をて行った場合には、目的の反応は進行しないが、ヨウ素（I 2）ヨウ素源に用い、電解質として希硫酸を陰極に加えることでア
リールピリジン類のヨウ素化が効率的に進行することを見出し
24)。ベンズアミド4との反応では、DMSOを溶媒に用た（図17a）

いた場合、効率的にヨウ素化が進行した（図17b）。大変興味深いことに、電解酸化を行わない条件でのヨウ素化反応が電解酸
メタ位に置換基をもつ化条件の場合と同等の結果を与えた25)。
ベンズアミド類を用いた反応では、電解反応条件下で行った場合の方が、非電解反応条件で行った場合よりもジヨード化体の生成量が多かった。電解反応条件下では、I+の様な反応性が高い化学種が発生するため、立体的に込み合いが大きい位置のC–H結合のヨウ素化も効率的に進行すると考えている。

図15

キノリニルベンズアミド類のクロロ化

図16 反応機構の検討(a) オルトメタル化錯体の生成(b) オルトメタル化錯体からのクロロ化生成物の生成

通常、電解反応を行う場合には、通電させるために第四級アンモニウム塩などの支持電解質を加える必要があるが、塩酸や臭化水素酸を用いた場合にはハロゲン化物イオンが電子キャ

図17 C–H結合のヨウ素化(a) アリールピリジン類のヨウ素化(b) ベンズアミド類のDMSO中でのヨウ素化

リアとして機能するため、支持電解質の添加は不要である。このため、反応後は陽極側に水とエーテルを加えて、水溶性の成分を分液操作で除去すると、元素分析を満足する純度の高い生成物を得ることができる。このように、高反応性のハロゲン化剤の失活化や試薬由来の副生成物が生じない電解酸化を用いる本ハロゲン化反応は、簡便かつクリーンなC–H結合のハロゲン化法として有用である。

3-3. 電流のON/OFF制御を利用したワンポットカップリング
反応

電解反応条件で反応を行う場合の利点の一つとして、反応の進行と停止を電流のON/OFFで制御出来ることがある。この特長を用いて、電解酸化条件下でのアリールピリジン類のヨウ7THE CHEMICAL TIMES

特集

素化と電流OFF条件下での鈴木－宮浦型カップリング反応を

ン5のヨウ素化反応で、電流値などの反応条件を変更すること

ワンポットタンデムカップリングで行える反応手法を開発した。

により、5の二量化生成物6を収率82%で選択的に得た（図19、

2-(2-トリル)ピリジンのヨウ素化反応を5 mAの通電条件下で

C ー H 活性化反応行った後、電流を停止させ、陽極室にフェニルボロン酸と炭酸カ

Condition A）。さらに、
ヨウ素の量を0.1当量まで減らした場合

でも、長時間の通電が必要であるが、収率59%で二量体が得ら

リウムを加えて、非電解反応条件下、90 °Cで反応を行った。それた（Condition B）。他のアリールピリジン類を用いた場合で

24)
。こ
の結果、
フェニル化生成物が高収率で得られた（図18a）

も、二量化生成物を高い選択性で与えることを見出した。

のタンデムカップリング反応におけるヨウ素化段階の触媒反応
は、Pd(II)/Pd(IV)（またはPd(III)）で進行し、フェニルボロン酸とのカップリング段階は Pd(0)/Pd(II)で進行していると考えている（図18b）。このように電解反応を組み合わせたC–H結合の官能基化反応では、電流のON/OFFを制御するだけで異なる触媒サイクルを進行させられることを明らかにした。

図19

アリールピリジン類の二量化

SanfordらはPd(OAc)2存在下、Oxone®を用いた、5の酸化的ホモカップリング反応を報告している27)。この反応は、著者らの反応とは異なり、立体的込み合いが異なる2つのC–H結合が両方とも反応した2種類の生成物6と7を1.7:1の比で与えている（図20）。Sanfordらの系では、反応初期から酸化剤である
Oxone®が化学量論量存在していることから、C–H結合切断で生じたAr–Pd(II)種が酸化されてAr–Pd(IV)種が発生すると考えられている。Pd(IV)種は高い求電子性をもつため、立体的に込み合いが大きいC–H結合であっても反応が可能であり、これら2種の異性体が生成すると考えられている（図21の右側経路）。一方、著者らの反応系では、Pd(II)をPd(IV)へ酸化させるI+
種を電解酸化で発生させるため、反応溶液中に存在するI+の濃度は低い。このため、2回目のC–H結合の切断も求電子性の低
いAr–Pd(II)種により起こり、立体的込み合いが大きいC–H結合では反応が困難となり、単一の二量化生成物を与えたと考えている（図21の左側経路）。

図18(a) ワンポットタンデム型アリール化反応例(b) 推定反応経路

3-4. ヨウ素をメディエーターとしたホモカップリング反応

C–H結合のヨウ素化反応を検討中、
アリールピリジン類の脱水素型二量化反応が進行することを見出した 。アリールピリジ
26)

8

図20

Oxone®を用いた二量化THE CHEMICAL TIMES

特集

截的合成への利用はまだ達成されていない。今後、有機金属化学的手法だけでなく、電気化学的手法やラジカル反応、光照射条件などの手法を組み込んだ反応系も積極的に探索すれば、

C ー H 活性化反応

まだ達成されていない重要性が高い課題を解決できると期待
している。
参考文献
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11) Y. Koseki, K. Kitazawa, M. Miyake, T. Kochi, F. Kakiuchi, J. Org. Chem.
82(13), 6503-6510 (2017).
12) S. Ueno, N. Chatani, F. Kakiuchi, J. Org. Chem. 72(9), 3600-3602(2007).
13) Y. Matsuura, M. Tamura, T. Kochi, M. Sato, N. Chatani, F. Kakiuchi, J.
Am. Chem. Soc. 129 (32), 9858-9859 (2007).
図21

04

Oxone®を用いる系と電解酸化の系の反応機構

おわりに

この20年以上にわたり、C–H結合の触媒的官能基化反応に関する研究は活発に行われ、これまでに様々な反応が開発されてきた。最近では、これらの手法が医農薬品や有機電子・光学
材料の短工程合成で利用されるようになっており、有機合成化学における信頼できる合成手法になっている。
本稿では、著者らが行ってきたC–H結合切断を経る置換型反応による官能基導入について紹介した。C–H結合の酸化的付加を経る有機ホウ素化合物とのカップリング反応や酢酸アルケニ
ルを用いたアルケニル化反応、さらにヒドロシランやビニルシランを用いたシリル化反応を紹介した。また、C–H結合官能基化の新しい方法論として、電解酸化と組み合わせるハロゲン化反

14) Y. Ogiwara, M. Tamura, T. Kochi, Y. Matsuura, N. Chatani, F. Kakiuchi,
Orgaometallics 33(1), 402-420 (2014).
15) Y. Hara, S. Onodera, T. Kochi, F. Kakiuchi, Org. Lett. 17(19), 48504853 (2015).
16) F. Kakiuchi, M. Matsumoto, K. Tsuchiya, K. Igi, T. Hayamizu, N. Chatani,
S. Murai, J. Organometl. Chem. 686(1-2), 134-144 (2003).
17) F. Kakiuchi, K. Tsuchiya, M. Matsumoto, E. Mizushima, N. Chatani, J.
Am. Chem. Soc. 126(40), 12792-12793 (2004).
18) F. Kakiuchi, M. Matsumoto, M. Sonoda, T. Fukuyama, N. Chatani, S.
Murai, N. Furukawa, Y. Seki, Chem. Lett. 29(7), 750-751 (2000).
19) K. Kataoka, Y. Hagiwara, K. Midorikawa, S. Suga, J. Yoshida, Org
Process Res Dev 12(6), 1130-1136 (2008).
20) D. Kalyani, A. R. Dick, W. Q. Anani, M. S. Sanford, Tetrahedron 62(49),11483-11498 (2006).
21) T. W. Lyons, M. S. Sanford, Chem. Rev. 110(2), 1147-1169 (2010).
22) F. Kakiuchi, T. Kochi, H. Mutsutani, N. Kobayashi, S. Urano, M. Sato,S. Nishiyama, T. Tanabe, J. Am. Chem. Soc. 131(32), 11310-11311(2009).
23) M. Konishi, K. Tsuchida, K. Sano, T. Kochi, F. Kakiuchi, J. Org. Chem.
82(16), 8716-8724 (2017).
24) H. Aiso, T. Kochi, H. Mutsutani, T. Tanabe, S. Nishiyama, F. Kakiuchi, J.
Org. Chem. 77(17), 7718-7724 (2012).

応やワンポットタンデム型クロスカップリング、
ホモカップリング25) K. Sano, N. Kimura, T. Kochi, F. Kakiuchi, Asian J Org Chem 7(7), 13111314 (2018).

反応について紹介した。加えて、この研究の途上で見出した電26) F. Saito, H. Aiso, T. Kochi, F. Kakiuchi, Organometallics 33(22), 67046707 (2014).

解反応の特長を利用したC–H結合の官能基化も紹介した。
これまでに数多くの形式のC–H結合の官能基化反応が開発

27) K. L. Hull, E. L. Lanni, M. S. Sanford, J. Am. Chem. Soc. 128(43),14047-14049 (2006).

されているものの、まだ解決できていない課題も多くある。例
えば、配向基を使わない置換ベンゼン類の位置選択的官能基化や安価な金属を触媒に用いた高効率で進行する反応系の開発、温和な反応条件下で効率的に官能基導入を行える反応系の開発、使用する触媒量の削減などの課題が残されている。さらには、ベンゼンの酸化による効率的なフェノールの合成やエタンの酸化によるエタノールの合成など、シンプルな反応ではあるが、バルクケミカルとして重要性が極めて高い化合物の直9

特集

C-H 活性化反応

３価ロジウム触媒を用いる炭素－水素結合の直接誘導体化反応
C–H functionalization reactions under rhodium(III) catalysis

大阪市立大学大学院理学研究科 教授

佐藤 哲也

大阪大学大学院工学研究科 教授

三浦 雅博

Tetsuya Satoh (professor)
Graduate School of Science, Osaka City University

Masahiro Miura (professor)
Graduate School of Engineering, Osaka University

キ ーワード01

ロジウム触媒、酸化的カップリング、
π共役分子合成

はじめにパラジウム触媒を用いる芳香族ハロゲン化物とアルケンとのカップリング反応は、溝呂木－ヘック反応として知られ、医薬品
や有機機能性材料などに利用されるπ共役分子中に広く見ら

図1

れるアルケニルアレーン骨格の構築法として頻繁に用いられている1)。一方、芳香族基質をハロゲン化などにより活性化することなく、炭素－水素結合の切断を伴うアルケンとの酸化的カップリングが行えれば、より入手容易な芳香族炭化水素からアルケニルアレーンを与える魅力的な合成手法となる。藤原、守谷らは、パラジウム－銅触媒を用いてこの反応を触媒的に進行さ
2)。通常、分子内に多数のせることに成功した（藤原－守谷反応）

炭素－水素結合が存在するため、位置選択性の制御が重要である。芳香族基質に配向基を導入しておくと、その近傍で炭素－水素結合が切断され、位置選択的に誘導体化が行える3)。配向基を利用した位置選択的アルケニル化の例として、我々のグループは2-ヒドロキシ-1,1’-ビフェニルとアルケンとの酸化的カップリングが、パラジウム－銅触媒存在下、空気雰囲気で、水し酸基を配向基として2’位で選択的に起こることを報告した4)。
かしパラジウム触媒系は、酸化剤存在下で失活しやすく、触媒

02

3価ロジウム触媒を用いる酸化的カップリング反応

含酸素配向基を利用した
酸化的カップリング

安息香酸類は安定で入手容易な芳香族基質である。そのカ
ルボキシル基が3価Cp*ロジウム触媒を用いる酸化的カップリ
ロングにおいて、効果的な配向基として利用できる5)。例えば、ジウム／銅触媒存在下、空気雰囲気で安息香酸とアクリル酸エ
ステルを反応させると、カルボキシル基の両側のオルト位でのアルケニル化および続く求核的環化が起こり、7-アルケニルイ
ソベンゾフラン-1-オン誘導体が得られる（図2a）。アルケンの代わりにジフェニルアセチレンなどのアルキンを用いた酸化的カップリングでは、
イソクマリン誘導体が合成できる（図2b）。

添加量が多くなる傾向があった。我々のグループでは2007年に、触媒としてパラジウムの代わりに、3価のCp*ロジウム錯体を用いると（Cp* = 1,2,3,4,5-ペンタメチルシクロペンタジエ
ニル）、酸化的カップリングが効率よく進行することを見出した
5), 6)。その後の検討により、
このロジウム触媒を用いる酸（図1）

化的カップリングでは適用範囲が広く、多様な配向基を有する
芳香族基質とアルケンやアルキンとの反応を円滑に行うことができ、様々なπ共役分子が合成できることが明らかになった6)。
本稿では、我々が開発した3価ロジウム触媒を用いる酸化的
カップリング反応を中心に概説する。
図2

10安息香酸類の酸化的カップリングTHE CHEMICAL TIMESののちに銀塩を用いる脱炭酸を行うことで、1,3-ジスチリルベ

13)。Boc保護基は容易に除去され、生じた変換できる（図6a,b）

ンゼンが得られる（図3）。

フリーのアミノ基とオルト位に導入されたアルケニル基を利用

7)

してさらなる環構築も可能となる（図6c,d）。

図3

安息香酸とスチレンとの酸化的カップリング／脱炭酸

C ー H 活性化反応

窒素上をBoc基で保護したアニリンも、アルケンとの酸化的
カップリングにより、オルト位アルケニル化アニリン誘導体へと特集

カルボキシル基は配向基として利用したのち、脱炭酸反応により容易に除去できる。スチレンとの反応では、
ジアルケニル化

アルコール性およびフェノール性水酸基を配向基とする酸化的カップリングも効率よく行うことができる（図4）。
α,α-二置サリチルアルデヒド10)
換ベンジルアルコール8)や1-ナフトール9)、とアルキンとのカップリングが、酸化剤として銅塩を用いる条件で円滑に進行し、対応する含酸素ヘテロ環化合物を一段階で与える（図4a-c）。
トリフェニルメタノールを基質とする反応では、炭素－炭素結合切断を伴って酸化的カップリングが進行し、
11)。
ナフタレン誘導体が得られる（図4d）

図6 N -Boc保護アニリンとアルケンとの酸化的カップリング

さらに含窒素ヘテロ環も配向基として機能する。1-フェニル
ピラゾールとアルケン14)およびアルキン15)との酸化的カップリ
ングが、銅塩存在下で効率よく進行する（図7）。後者では、条件に応じて、1:1、1:2、および1:4カップリング生成物を選択的に
16)
。
合成できる
（図7b-d）

図4

03

水酸基を配向基とする酸化的カップリング

含窒素配向基を利用した
酸化的カップリング

様々な含窒素官能基も配向基として利用できる。例えば、
α,α-二置換ベンジルアミンをアルケンと反応させると、アミノ基を配向基として酸化的カップリングが進行し、オルト位アルケ
12)。
ニル化物が生成する（図5）

図5

ベンジルアミンとアルケンとの酸化的カップリング

図7

1-フェニルピラゾールの酸化的カップリング

11THE CHEMICAL TIMES

特集

ホスフィンオキシドの反応とは対照的に、フェニルホスフィンC ー H 活性化反応

2-フェニルインドールとアルキンとの反応では、ロジウム／

スルフィドとアルケンの反応は、酸化剤として銀塩の代わりに銅

銅触媒存在下、空気雰囲気で、炭素－水素および窒素－水素結

20)
。さらに酸
塩を用いた場合に、
より効率よく進行する（図12a）

合切断を伴う酸化的カップリングが進行し、インドロイソキノリ

化剤の代わりに酢酸を添加してアルキンとの反応を行うと、
レン誘導体が生成する（図8） 。

ドックスニュートラルなカップリングが進行し、オルト位アルケ

17)ニル化物が生成する（図12b）。

図8042-フェニルインドールとアルキンとの酸化的カップリング

含リン配向基を利用した
酸化的カップリング
図12 フェニルホスフィンスルフィドとアルケン
およびアルキンとのカップリング

含酸素や含窒素配向基は、パラジウムをはじめとする遷移金
属触媒を用いる炭素－水素結合の直接官能基化において、広く用いられている。一方、3価ロジウム触媒を用いる酸化的カップリングでは、
これらに加えて含リンや次節で述べる含硫黄配向基も利用できることから、適用範囲が広いことが利点として挙げられる。含リン配向基を利用した一例として、
フェニルホスフィン酸とアルキンとの酸化的カップリングが、3価のカチオン

05

含硫黄配向基を利用した
酸化的カップリング

3価のカチオン性Cp*ロジウム触媒および銀塩を酸化剤とし性Cp*ロジウム触媒および酸化剤として銀塩を用いる条件でて用いる条件で、フェニルスルホキシドとアルケンとの酸化的

18)
。
進行し、
ホスファイソクマリン誘導体が得られる（図9）

カップリングが進行し、オルト位アルケニル化物が得られる（図21)。上述のフェニルホスフィンスルフィドの反応と同様に、
13a）

アルキンとのレドックスニュートラルなカップリングでもアルケニル化物が合成できる（図13b）。得られたオルトアルケニル
フェニルスルホキシドを酸で処理すると、プメラー型の環化が起こり、ベンゾチオフェン誘導体へと変換できる（図13c）。
図9 フェニルホスフィン酸とアルケンとの酸化的カップリング

この基質とアルケンとの反応は同様の条件下で起こらないが、フェニルホスフィンオキシドとアルケンの酸化的カップリン
18)。
グは進行し、
オルト位アルケニル化物が得られる（図10）

図10 フェニルホスフィンオキシドとアルケンとの酸化的カップリング

アルケンとして1,4-エポキシジヒドロナフタレンを用いた場
合、脱水を伴ってカップリングが進行し、オルト位がナフチル化

図13 フェニルスルホキシドとアルケンおよびアルキンとのカップリング

されたフェニルホスフィンオキシドが得られる（図11） 。
19)

1,3-ジチアン化は、カルボニル基の保護のため広く用いられている。この保護基も、3価ロジウム触媒を用いる酸化的カップ
リングでは配向基として利用可能である。図14aに示すように、
2-フェニル-1,3-ジチアンとアルケンとのカップリングにより対応するオルト位アルケニル化物を与える22)。カップリング後、酸
図11 フェニルホスフィンオキシドと1,4-エポキシジヒドロナフタレンとのカップリング

12

化的および還元的脱保護により、種々の誘導体への変換が可能である（図14b,c）。

THE CHEMICAL TIMES

まとめと今後の展望やアルキンとの酸化的カップリングについて、芳香族基質に含まれる配向基によって分類し、代表例を示した。酸化的カップリングの利点の一つは、安定で入手容易な出発物から一段階で多様なπ共役分子や縮合複素環化合物が合成できることである。特にロジウム触媒を用いる反応では、様々な配向基が利用可能であるため、適用範囲が広い。この触媒系に加えて、
イリジ
ウムやルテニウム、
コバルトなどの他の遷移金属触媒を用いる

C ー H 活性化反応

本稿では、3価ロジウム触媒を用いる芳香族基質とアルケン

特集

06

酸化的カップリングも、次々に開発されている。今後、
これらの
図14

2-フェニル-1,3-ジチアンとアルケンとの酸化的カップリング

3価ロジウム触媒存在下では、ベンゾチオアミドとアルケンお
よびアルキンとの酸化的カップリングもスムーズに行える（図15） 。特に後者では脱硫および炭素－窒素結合切断を伴って
23)

進行し、
インデノン誘導体が得られる（図15b）。

反応法が医農薬や有機機能材料、天然物合成の分野で利用される普遍的な合成手段として発展すると期待される。
参考文献
1) The MIZOROKI-HECK Reaction, M. Oestreich, Ed. (Wiley, New Jersey,2009).
2) Y. Fujiwara, I. Moritani, S. Danno, R. Asano, S. Teranishi, J. Am. Chem.
Soc. 91(25), 7166-7169 (1969).  
3) S. Murai, F. Kakiuchi, S. Sekine, Y. Tanaka, A. Kamatani, M. Sonoda, N.
Chatani, Nature 366(6455), 529-531 (1993).
4) M. Miura, T. Tsuda, T. Satoh, M. Nomura, Chem. Lett. 26(11), 11031104 (1997).
5) K. Ueura, T. Satoh, M. Miura, Org. Lett. 9(7), 1407-1409 (2007).
6) T. Satoh, M. Miura, Chem. Eur. J. 16(37), 11212-11222 (2010).
7) S. Mochida, K. Hirano, T. Satoh, M. Miura, J. Org. Chem. 76(9), 30243033 (2011).
8) K. Morimoto, K. Hirano, T. Satoh, M. Miura, J. Org. Chem . 76(22),9548-9551 (2011).
9) S. Mochida, M. Shimizu, K. Hirano, T. Satoh, M. Miura, Chem. Asian J
5(4), 847-851 (2010).

図15

ベンゾチオアミドとアルケンおよびアルキンとのカップリング

チオフェン環も含硫黄配向基として機能する。3-フェニルチ
オフェンとアルケンの酸化的カップリングでは、フェニル基上で選択的にアルケニル化が起こり、3（2’-アルケニルフェニル）チ24), 25)。一方、アルキンとの反応でオフェンが得られる（図16a）

は、フェニル基の2’
位およびチオフェン環の2位の炭素－水素
結合切断を伴って酸化的カップリングが進行し、ナフトチオフェン誘導体が生成する（図16b）。この反応により、様々な骨格を有する縮合チオフェン類が合成できる25)。

10) M. Shimizu, H. Tsurugi, T. Satoh, M. Miura, Chem. Asian J 3(5), 881886 (2008).
11) T. Uto, M. Shimizu, K. Ueura, H. Tsurugi, T. Satoh, M. Miura, J. Org.
Chem. 73(1), 298-300 (2008).
12) C. Suzuki, K. Morimoto, K. Hirano, T. Satoh, M. Miura, Adv. Synth.
Catal . 356(7), 1521-1526 (2014).
13) T. Morita, T. Satoh, M. Miura, Org. Lett . 19(7), 1800-1803 (2017).
14) N. Umeda, K. Hirano, T. Satoh, M. Miura, J. Org. Chem. 74(18), 70947099 (2009).
15) N. Umeda, H. Tsurugi, T. Satoh, M. Miura, Angew. Chem. Int. Ed.
47(21), 4019-4022 (2008).
16) N. Umeda, K. Hirano, T. Satoh, N. Shibata, H. Sato, M. Miura, J. Org.
Chem. 76(1), 13-24 (2011).
17) K. Morimoto, K. Hirano, T. Satoh, M. Miura, Org. Lett. 12(9), 20682071 (2010).
18) Y. Unoh, Y. Hashimoto, D. Takeda, K. Hirano, T. Satoh, M. Miura, Org.
Lett. 15(13), 3258-3261 (2013).
19) Y. Unoh, T. Satoh, K. Hirano, M. Miura, ACS Catal. 5(11), 6634-6639(2015).
20) Y. Yokoyama, Y, Unoh, K. Hirano, T. Satoh, M. Miura, J. Org. Chem. ,79(16), 7649-7655 (2014).
21) K. Nobushige, K. Hirano, T. Satoh, M. Miura, Org. Lett. 16(4), 11881191 (2014).
22) Y. Unoh, K. Hirano, T. Satoh, M. Miura, Org. Lett . 17(3), 704-707(2015).
23) Y. Yokoyama, Y. Unoh, R. A. Bohmann, T. Satoh, K. Hirano, C. Bolm, M.
Miura, Chem. Lett. 44(8), 1104-1106 (2015).

図163-フェニルチオフェンとアルケンおよびアルキンとの酸化的カップリング

24) T. Iitsuka, K. Hirano, T. Satoh, M. Miura, Chem. Eur. J. 20(2), 385-389(2014).
25) T. Iitsuka, K. Hirano, T. Satoh, M. Miura, J. Org. Chem. 80(5), 28042814 (2015).

13

特集

C-H 活性化反応

ニッケル触媒によるC–H結合官能基化
C–H Bond Functionalization by Nickel Catalysis

京都大学大学院工学研究科 教授

中尾 佳亮

Yoshiaki Nakao (Professor)
Graduate School of Engineering, Kyoto University

キ ーワード01

C-H官能基化、ニッケル、カップリング

はじめに

ニッケル
（Ni）
によるC–H活性化は、量論反応が1963年にす1)、触媒的なC–H官能でに報告されていたにもかかわらず（式1）基化に利用されるようになったのは比較的最近になってからである。パラジウムやロジウム、ルテニウムなどC–H官能基化の先行研究に用いられた触媒に比べ、ユニークな反応性を持つことが明らかになりつつあり、多彩な触媒反応が次々に報告されている。パラジウムやロジウムのような貴金属触媒に比べ、豊富に存在し安価な第一周期遷移金属を用いる手法としても注目されている。本章では、反応形式を大きく二つに大別して、Ni触媒によるC–H官能基化について述べる。なお、紙面の都合上、本章で紹介できるのは関連研究の一部であるため、他の例については
すでに出版された総説2), 3)を参考にしていただきたい。

図102

ニッケル錯体による量論的C–H活性化

Ni触媒によるヒドロアリール化反応

ヒドロアリール化とは、芳香環のC–H結合間にアルケンやアルキンなどの不飽和結合を挿入させて、C–C結合形成を行う反応である。C–H官能基化におけるNi触媒の利用は、複素環を基質に用いるヒドロヘテロアリール化反応において注目されるようになった。2004年に、Ni触媒存在下、イミダゾリウム塩の2位4)。
をアルケンによってアルキル化する反応が報告された（式2）

さらに、3位に電子求引性置換基を有するインドール（式3）
やい
くつかのアゾール類（式4）の2位C–H結合に、Ni/トリシクロペ
触媒存在下、
アルキンがシス挿入す
ンチルホスフィン（PCyp3）
ることが報告された5-7)。1,3,4-オキサジアゾールの反応も報告されている8)。この反応条件では、単純なN -置換インドールやイ

ミダゾールでの反応は低収率であったことから、Ni触媒が酸性
14

図2

Ni触媒による不飽和化合物のヒドロヘテロアリール化反応

度の比較的高いC–H結合の官能基化に有効であることが示された。
そのままでは反応性の低い複素芳香環に対しては、
複素芳香環のルイス塩基部位をルイス酸触媒に配位させて高反応性の化学種を触媒的に生じさせ、これをNi触媒によって官能基化する手法が有効であることが示された。例えばイミダゾールのアルケニル化反応は、AlMe3触媒を添加すると収率よく進行する
9)。同手法は、ピリジンの2位アルケニル化反ようになった（式5）10)。さらに、配位子としてN -ヘテロ環状応にも有効である
（式6）

カルベン
（NHC）
を用いると、反応位置を主として4位に制御で11), 12)。これらは、同じ基質のC–H官
きることも報告された（式7）

能基化の反応位置を触媒の選択によって制御した先駆的な例と言える。なおピリジンの反応は、ルイス酸触媒を用いない条件

THE CHEMICAL TIMES

特集

ではほとんど進行しない。一方、
ピリジン-N -オキシドは、上述の
13)
（式8）
。
Ni/PCyp3触媒系で2位選択的にアルケニル化される

C ー H 活性化反応

図5

Ni/Al協働触媒によるアルケンのヒドロヘテロアリール化反応

ルイス酸で触媒的に活性化される基質のルイス塩基点としアミノカルボニル基もて、複素芳香環のsp 2-混成窒素に加え、有効である。例えば、2-ピリドンの6位選択的C–H官能基化（式17), 18)や、
ホルムアミドのC–H結合にアルキンやアルケンを
14）17), 19)
もNi/ルイス
挿入させるヒドロカルバモイル化反応（式15）

酸協働触媒によって実現された。
図3

Ni触媒によるアルキンのヒドロヘテロアリール化反応

NHC配位子の利用は、アルケンを用いる複素芳香環のアルキル化反応に有効である。ベンズイミダゾール、
オキサゾール、
14)、電子的に活性化されていないインドール
チアゾール
（式9）

（式10）
やベンゾフラン（式11）の2位選択的アルキル化反応15)が達成されている。これらの反応では、1-アルケンによるアルキル化が直鎖選択的に、ビニルアレーン類によるアルキル化が分岐選択的に進行する。
図6

Ni/Al協働触媒による2-ピリドンおよびホルムアミドのC–Hアルキル化反応

置換ベンゼンを用いるヒドロアリール化反応は、Ni/PCyp3
触媒存在下、酸性度の高いパーフルオロベンゼンを用いて最20), 21)。さらに、NHC配位子を用いて、ビ
初に報告された（式16）ス（トリフルオロメチル）
ベンゼンの5位アルキル化反応が達成
22)。反応性の低い置換ベンゼンには、ルイス酸触
された
（式17）

媒との協働触媒系が有効である。例えば、ベンズアミドや芳香族ケトンのアルキル化反応は、ルイス酸としてMADを用いる
23)。外周部のアリール基としてと4位選択的に進行する（式18）

3,5-二置換フェニルを有するNHCが4位選択性発現に重要であることが、Density Functional Theory（DFT）
計算によって明らかにされた。このNi/MAD触媒は、芳香族ケトンやスルホ
24)
25)
、
アニリド
（式20）
の4位選択的アルキル化
ンアミド
（式19）

反応にも有効である。
これらNi触媒によるヒドロアリール化反応は、活性化される
図4

Ni触媒によるアルケンのヒドロヘテロアリール化反応

ルイス酸を添加する協働触媒系においては、NHC配位子の12)利用によってピリジンの4位選択的アルキル化反応（式12）や、ベンズイミダゾールのビニルアレーンによる直鎖選択的ア16)が報告されている。前者においては、嵩ルキル化反応（式13）

高いMADをルイス酸として用いることが4位選択性の発現に重要である。

C–H結合と不飽和化合物が配位したNi中間体から、C–H結合の切断と新しいC–H結合および二つのC–Ni結合の形成が協奏的に進行するLigand-to-Ligand Hydrogen Transfer（LLHT）
機構 26)によるC–H活性化、異性化と還元的脱離によるC–C結合形成を経て進行すると考えられている（図8）。LLHTにおいては、定性的には配位アルケンやアルキンが塩基のように作用して芳香環基質のC–Hを引き抜きしているとみなすことができる。パラジウム（II）
触媒によるC–Hアリール化で提唱されているConcerted Metalation Deprotonation（CMD）
機構27), 28)
15

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特集

ヒドロアリール化反応に関連する反応として、ベンズアミド29), 30)31)やホルムアミド（式22）とアルキンの[4+2]環化（式21）

付加反応が報告されている。後者は、C(sp 2)–HとC(sp 3)–H結C ー H 活性化反応

合を同時にC–C結合に変換する反応として注目に値する。これ

らの反応においても、C(sp 2)–H結合活性化はLLHT機構で進行している可能性がDFT計算によって示されている32), 33)。

図9 Ni触媒による安息香酸アミドおよびホルムアミドとアルキンの環化付加反応

03

C–Hカップリング反応

Ni触媒によるC–H官能基化において、よく研究されているもう一種の反応が、C–H結合を活性化してハロゲン化アリール
図7

Ni触媒による不飽和化合物のヒドロアリール化反応にも似ている。
したがって、上述のように基質の酸性度と反応性に相関があることも合理的に理解できる。またLLHTはNiに特有
で、他の遷移金属による同種の触媒反応においては、C–H結合の酸化的付加、不飽和化合物の挿入の二段階からなる過程に相当する。ルイス酸共触媒は、基質のルイス塩基性部位に作用
して、芳香環をより電子不足にすることで活性化する。反応する
C–H結合の酸性度を触媒的に向上させていると解釈することもできる。これと同時に、Ni触媒との立体反発によってパラ選やアルキルなどの求電子剤とカップリングさせるC–Hカップリ
ング反応である。この分子変換の一連の研究は、2009年に報告されたアゾール類などの複素芳香環とハロゲン化アリール34), 35)に端を発している。この反応とのカップリング反応（式23）においては、その後のアリール化剤の開発も顕著であり、クロスカップリングで通常用いられるハロゲン化アリールに加えて
36)やアリールカルボン酸エステル（式
アリールエステル（式24）37)38), 39)、ハロゲン化アルキル（式26）の利用にまで展開さ
25）

れている。

択性などのサイト選択性の発現にも寄与している。

図816

Ni触媒によるヒドロ（ヘテロ）
アリール化反応の触媒サイクル

図10

Ni触媒によるヘテロアレーンと求電子剤とのカップリング反応

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特集

40)
酸化剤を共存させると、末端アルキン
（式27）
、
アリール
（式
41-43)
44)あるいはアルキル求核剤
（式29）
や、
カルボン酸
（式
28）
45), 46)との酸化的カップリング反応が進行する。
トシルヒドラ30）

C ー H 活性化反応

ジンから生じたカルベン種を、Ni触媒存在下、アゾールの2位
47)。
C–H結合に挿入させる反応も報告されている（式31）

図12 Ni触媒によるペンフルオロベンゼンおよび安息香酸アミドと求電子剤とのカップリング反応

図11 Ni触媒によるヘテロアレーンの求核剤との酸化的カップリング反応
および C–Hカルベン挿入反応

置換ベンゼンのC–Hカップリング反応においては、酸性度の48)に加え、配向基置
高いパーフルオロベンゼンの利用（式32）

換ベンゼンのオルト位選択的なC–Hカップリング反応がよく研究されている。なかでも、二座配向基として知られる2-アミノメ
チルピリジンや8-アミノキノリンから合成した安息香酸アミド

図13 Ni触媒による安息香酸アミドのC–Hベンジル化反応
およびカルボニル化反応

を用いて多彩な触媒反応が開発されている。ハロゲン化アル
49-51)
52)
、
アリール
（式34）
、
ハロゲン化アリル53-55)、
キニル
（式33）
53), 56), 57)、
ハロゲン化第二級
ハロゲン化第一級アルキル
（式35）
58)
とのカップリング反応が達成されている。
アルキル
（式36）

酸化的な反応として、ベンジル位C–Hとの脱水素カップリング
59)
60)
、
カルボニル化（式38）も報告されている。
（式37）

この二座配向基の利用により、C(sp 3)–H官能基化も達成さ

61-63)、
アルケニル 64)およびアルキル求電れた。アリール、（式39）65)66), 67)、
ジスルフィド（式41）とのカップリング反応
子剤
（式40）

が報告されている。
60)、分子内C–N
酸化剤を共存させると、カルボニル化（式42）68)も進行する。
結合形成によるβ-ラクタム合成反応
（式43）

図14

Ni触媒によるC(sp3)–H結合と求電子剤とのカップリング反応17

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特集
C ー H 活性化反応

図15 Ni触媒によるC(sp3)–H結合活性化：カルボニル化反応
および分子内アミノ化反応

Ni触媒によるC–HカップリングにおけるC–H活性化の機構は、CMD機構に代表されるようにNi(II)中間体と塩基（これがNi(II)の配位子である場合も含む）
およびC–H結合が協奏的に反応する段階を経るものと考えられ、パラジウム触媒によるC–Hカップ
リングで提唱されている反応機構によく似ていると言える69)。

04

おわりに

以上、Ni触媒によるC–H官能基化について紹介した。ここで紹介した反応のいくつか、特にヒドロアリール化反応やC–Hカッ
プリングにおけるエステルなどの通常不活性な求電子剤の利用は、Niでしか実現されていない反応であり、Niが他の遷移金
属触媒によるC–H官能基とは相補的な分子変換を提供できることを示している。同種の反応においても、ニッケルが入手容易で安価な点で優位性が高い。
しかしながら、酸性度の高いC–H活性化や、配向基の利用など、現状では他の遷移金属触媒系とも共通する基質適用範囲の制限がある。他の遷移金属触媒で実現されているC–H官能基化をNiでトレースする研究から脱却して、Ni特有の反応性をさらに精査し、今後Niによってはじめて達成できるC–H官能基化の開発が進展することを期待している。
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1)
2)
3)
4)
5)

18

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54) N. Barsu, D. Kalsi, B. Sundararaju, Chem. Eur. J. 21(26), 9364-9368 (2015).
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61) Y. Aihara, N. Chatani, J. Am. Chem. Soc. 136(3), 898-901 (2014).
62) M. Li, J. Dong, X. Huang, K. Li, Q. Wu, F. Song, J. You, Chem. Commun.
50(30), 3944-3946 (2014).
63) M. Iyanaga, Y. Aihara, N. Chatani, J. Org. Chem. 79(24), 11933-11919(2014).
64) Y. –J. Liu, Z. –Z. Zhang, S. –Y. Yan, Y. –H. Liu, B. –F. Shi, Chem. Commun.
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67) S. –Y. Yan, Y. –J. Liu, B. Liu, Y. –H. Liu, Z. –Z. Zhang, B. –F. Shi, Chem. Commun.
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68) X. Wu, Y. Zhao, H. Ge, Chem. Eur. J. 20(31), 9530-9533 (2014).
69) H. Xu, K. Muto, J. Yamaguchi, C. Zhao, K. Itami, D. G. Musaev, J. Am. Chem.
Soc. 136(42), 14834-14844 (2014).

特集

C-H 活性化反応

高原子価コバルト触媒によるC-H官能基化反応
High Valent Cobalt-Catalyzed C-H Functionalization

北海道大学大学院薬学研究院 教授

松永 茂樹

北海道大学大学院薬学研究院 講師

吉野 達彦

Shigeki Matsunaga, PhD (Professor)
Faculty of Pharmaceutical Sciences, Hokkaido University

Tatsuhiko Yoshino, PhD (Lecturer)
Faculty of Pharmaceutical Sciences, Hokkaido University

キ ーワード01

コバルト触媒、C-H活性化、不斉C-H官能基化

はじめに質をうまく活かせば、極性官能基との付加型の反応において、ロジウム触媒やイリジウム触媒とは違った研究展開ができるのではないかと考えた。本稿では、我々が開発したCp*Co(III)触

遷移金属触媒、
カルベン種、ラジカル活性種などを用いて、媒について、
ロジウム触媒と比較し (1)ルイス酸性が高い、(2)通常の合成反応条件では不活性な有機分子中の炭素−水素結イオン半径が小さい、(3)酸素親和性が高いというコバルト触合を直接官能基化する手法は、広い意味でC-H官能基化反応と媒の特徴を活かした応用例に絞って紹介したい。2013年の初総称される。複雑な構造を有する化合物の多段階合成におけ

報3)以降、多くの研究者が３価のコバルト触媒を利用したC-H官るステップエコノミー、
アトムエコノミーの改善への貢献を目指

能基化反応の開発研究に参画し膨大な反応例が報告されていした研究が盛んに行われている。中でも、遷移金属触媒を用いるが、誌面の都合上、詳細については総説4), 5), 6)を参照してほしてC-H結合を切断し炭素−金属結合を有する活性中間体を経い。

由する反応は、C-H活性化反応と呼ばれる。多種多彩な新しい触媒の開発が進み、狙った位置の炭素−水素結合を高い位置選択性で活性化する手法、エナンチオ制御を実現する手法の開発にまで研究が進んでいる。我々は、酸−塩基協同機能触媒を利用した触媒的不斉炭素−炭素結合形成反応に長年取組んでおり、直接的なMannich型反応など求核的活性種の極性官能
基
（イミン、
エノン、
アルデヒド等）への付加反応に興味を持って研究を行ってきた1)。C-H活性化に有効な遷移金属触媒を利用して求核的活性種を発生させ、イミン等への付加反応を実施できないだろうか。さらには、
その立体制御まで実現できないだろうか。これが、我々がC-H官能基化の分野に飛び込む最初の動機であった。
様々な金属触媒がC-H活性化に利用される中で、ペンタメチ

図１ コバルトとロジウムの基本的性質の比較

ルシクロペンタジエニル(Cp*)配位子を有するCp*Rh(III)錯体
は、水や空気に安定で取り扱いが容易であると同時に、優れた触媒活性と官能基許容性を有する。合成化学者にとって非常に魅力的な触媒であり、三浦、佐藤らの先駆的な報告以降、多くの研究者がCp*Rh(III)錯体およびCp*Ir(III)錯体を利用した数々のC-H官能基化反応を報告している2)。このような背景のもと、
我々は極性官能基との反応が念頭にあったためロジウムと同族のコバルトに着目した。コバルトは同族のロジウムと比較し、イオン半径および電気陰性度が小さい（図１）。すなわち、３価のコバルト種はいわゆる“硬い酸”と捉えることができる。この性
19

THE CHEMICAL TIMES

特集
C ー H 活性化反応
図２ 代表的なCp*Co(III)触媒前駆体および錯体調製法

図３ Cp*Co(III)触媒によるインドールC2位選択的な付加反応とC-H活性化の機構

0203

高原子価コバルト触媒

我々が研究を開始した2012年時点において、低原子価コバ

初期の研究では、コバルト触媒のC-H活性化能を評価する

ルト種を利用したC-H活性化が既に報告されており、吉戒、中ためにロジウム触媒で既に知られている反応に適用して反応

村、Ackermannをはじめとした研究グループにより精力的に性の比較検討を行ったが、極性官能基への付加反応は概ね良３価のコバルト錯体によるC-H
研究が進められていた7)。一方、好な結果を与えた。例えば、ピリミジル基を配向基としたイン活性化は量論反応の報告があるのみで触媒的なC-H活性化は

ドールのC2位選択的な活性化を経るイミンへの付加反応はなかった。我々の2013年の報告を皮切りにこれまでにいくつ問題無く進行し、触媒量0.5 mol %でも高い収率にて進行した

かのCp*Co(III)錯体が３価のカチオン性コバルト活性種の発生12)。本反応はロジウム触媒でも進行するが、触媒効率と（図３）に利用できることが知られている。その代表的なものを図２にいう点でコバルト触媒の方が優れていた。なお、
ピリミジル保示す。カチオン性ベンゼン錯体1a, 1bは初期の研究で使用さ護インドールのC2位選択的なC-H活性化には添加剤として酢れ3), 8)、原料と混ぜて加熱するだけで配位子交換が進むため銀酸カリウムが必須であった。H/D交換実験から、酢酸カリウム

塩等の添加剤を加える必要がない点で優れている。
しかしながを加えない場合にはインドールの通常の電子的性質に沿ったら、錯体調製上の問題から使用できる対アニオンが限定されてC3位での反応が優先してしまうことが示唆された。カルボン

おり、アニオンの分解に伴う失活などが問題となる場合があっ

酸塩を塩基とする協奏的メタル化脱プロトン化(Concertedた。そこで触媒前駆体について改めて検討したところ、簡便にMetallation-Deprotonation, CMD)機構でC2位選択的な合成可能で取り扱いも容易なCp*Co(CO)I2錯体1c

C-H活性化が進行していると推定している。

9)

および

[Cp*CoI2]2錯体1d 10)が有効であることを見いだした。ヨウ素

初期検討結果を踏まえ、次にコバルト触媒ならではの反応開錯体1cや1dを反応容器中で様々な銀塩と混合することで、簡発に移行した。カルバモイル基で保護されたインドールのC-H

便にカチオン性のCp*Co(III)活性種を発生させることができる

アルケニル化を行ったところ、反応条件によってはロジウム触ため、ヨウ素錯体を前駆体として使用する研究が主流となって媒とは異なる生成物が得られることがわかった。高濃度条件いる。なお、ヨウ素錯体1c中の一酸化炭素は、電子不足なカチ(0.5 M)ではロジウム触媒と同じC-Hアルケニル化体が得られオン性のコバルト種からは速やかに解離するため、触媒活性をるのに対し(図４a)、希釈条件で反応を行うとロジウム触媒では阻害することはない。また、アセトニトリル中でAgSbF6と混合得られない生成物が得られた。反応温度100 °Cでは配向基がすることで簡便に調製可能な[Cp*Co(CH3CN)3] [SbF6]2錯体

C以上の高転移した四置換アルケンが得られ(図４b) 13)、130 °1e もよく利用されている。
11)

20

コバルト触媒の特性を活かした
C-H官能基化

14)。反応機構は図５の温条件では環化体のみが得られた（図４c）

ように考えている。まずCMD機構によるインドールC2位選択THE CHEMICAL TIMES

発現しないのに対し、コバルト触媒では立体障害を避けた位置

子間プロトン化を経てアルケニル化体を与える、
または、経路で17:1という高い選択性にて反応が進行した。この位置選択(b)分子内求核攻撃が進行し中間体IIを与える。100 °Cでは中性の違いはコバルトとロジウムのイオン半径の違いに起因して間体IIからインドールが脱離基として働く速度論的に有利な転いると考えている。すなわち、コバルトのイオン半径が小さい

移体が得られ、高温条件では熱力学的に有利な環化体が得らため、コバルトとかさ高いCp*基の距離が近い。その結果、メタれたと考えている15)。高温条件では転移体が環化体に変換されラサイクル形成段階においてメタ位置換基とCp*基との立体ることが確認された。なお、ロジウム触媒を用いた場合には、プ

反発の影響が出やすく、比較的小さな置換基の場合でも高いロトン化を経てアルケニル化体を与える経路(a)のみが進行し、位置選択性が発現したと考えている。また、末端アルキンを用

転移体や環化体は一切得られなかった。コバルト触媒はロジウ

いてもアルキン同士の副反応はおこらず、望みのイソキノリン

ム触媒よりもルイス酸性が高く、さらに、金属−炭素結合の分極が効率よく得られる点もコバルト触媒の特徴である。非対称ピも大きいことからカルバモイル基のような求電子性の低い官

ロールの位置選択的アルケニル化反応17)においてもコバルト

能基とも反応したものと考えている。

触媒が優れた位置選択性を示すことがわかった。ピロールのア

コバルトとロジウムのイオン半径の違いを利用すると反応の位置選択性についても顕著な違いが見られる場合がある。

ルケニル化反応では、モノアルケニル化体が高収率で得られる点も他の触媒とは異なる特徴である。

例えば、オキシム誘導体とアルキンとの環化によるイソキノリ

コバルト触媒を利用するとアリルアルコールを直接用いた

（図６）
。すな
ン合成 において位置選択性の違いが確認されたC-Hアリル化が進行する（図７）。アリルアルコールのγ位で選択

わち、
メタ位にCl基等の比較的小さな置換基を有するオキシム

的に反応が進行すること、および、DFT計算の結果から、二重結

16)

C ー H 活性化反応

誘導体を用いた場合、ロジウム触媒では位置選択性が1:1.3と中間体Iが生じる。反応濃度の違いにより、経路(a)酢酸による分特集

的なC-H活性化とアルキンの挿入を経てアルケニルコバルト

図６ Cp*Co(III)触媒による位置選択的C-H官能基化

図４ Cp*Co(III)触媒による(a)アルケニル化；(b)アルケニル化／配向基転移；(c)アルケニル化／環化

図５ Cp*Co(III)触媒による反応機構

21

THE CHEMICAL TIMES

特集

合の挿入により生じる中間体Iからβ-OH脱離を経てアリル化体が得られると考えている。ロジウム触媒では、アリルアルコールを用いるとβ-H脱離が優先しエノールを経てアルデヒドが得ら

04

不斉C-H官能基化への展開

C ー H 活性化反応

３価コバルトの高い酸素親和性のためにβ-OHれるのに対し18)、

次に研究開始当初から念頭にあった不斉C-H官能基化に取

ピロール、
６−アリールプリン 、脱離が優先する。インドール 、組んだ。キラルなシクロペンタジエニル配位子Cpxを組み込ん

アミド、Weinrebアミド など様々な基質が適用可能である。

だキラルCp xRh錯体やCp xIr錯体による不斉C-H官能基化がまた、含フッ素アルケンとの反応では、類似のβ-フッ素脱離が進Cramerや他の研究者により研究されている23)。一方、我々はア

行することでフルオロアルケンやパーフルオロアリル化体が得キラルで入手容易なCp*M(III)（M = Co, Rh, Ir）
を用い、
キラ

。
られた （図８）

ルスルホン酸24)やキラルカルボン酸25)と組み合わせることで立

19)

20)

21)

22)

体制御を実現する戦略を取っている。
パラジウム触媒反応では、Yuらを中心としてキラルカルボン
酸によってエナンチオトピックな水素を識別する手法が長年研究されてきている26)。一方、高原子価第９族金属を用いる場合には、パラジウムと同じキラルカルボン酸は有効ではない。キラルカルボキシラートが関与するCMD機構でのC-H結合活性化において、Pd(II)とCp*M(III)（M = Co, Rh, Ir）
では使用可能な配位場の数や配位様式が異なるためである。そのため、高原
子価第９族金属に適したキラルカルボン酸の探索が必要であった。Cp*Rh(III)を用いた場合には、ビナフチル骨格をもとに精密に設計したモノカルボン酸25)を利用する必要があったのに対し、コバルト触媒では比較的単純でアミノ酸より容易に大量合成可能なカルボン酸でも十分な立体識別が可能であった。速度論支配で立体選択性を発現するためにはC-H活性化段階が不可逆的である必要があることを考慮し、Dixon, Seayadらに
よりラセミ反応が開発されたチオアミドのβ位C(sp3)-Hアミド

tert -ロイシンから化反応27)を標的として選択した。検討の結果、誘導したキラルカルボン酸が有効であり、触媒Cp部に一つt Bu基を導入したコバルト触媒1fを用いることでCp*Co錯体1eと比較して選択性が向上した。チオアミドのエナンチオトピックな２つのメチル基上のC-H結合を識別したC-H活性化を経て、
C-Hアミド化体が最高94:6 erのエナンチオ選択性で得られた（図９）28)。本反応で得られる生成物中のチオアミド基は、アミド、アミン、アルデヒドへと変換可能であり、不斉四級炭素を有するキラルβ-アミノカルボニル合成素子として有用である。
図７ β-OH脱離を経るC-Hアリル化

図９ アキラルCo(III)触媒とキラルカルボン酸の組み合わせによる
不斉C(sp3)-H官能基化

図８ β-フッ素脱離を経るC-Hフルオロアルケニル化
およびパーフルオロアリル化

22THE CHEMICAL TIMES

1) S. Matsunaga, M. Shibasaki, Chem. Commun. 50(9), 1044-1057(2014).

C-H官能基化反応を実現することができた。Cp*Co触媒を利用したC-H官能基化は過去５年間で１５０例以上の応用例が報告され、世界中の研究者により利用されるようになってきている。
活性種前駆体であるCp*Co(CO)I 2錯体1cも市販化され、今後、ますます応用が広がっていくと期待される。ロジウムの単純な代替にとどまらない独自の反応開発が期待される。
しかしな
がらロジウム触媒やイリジウム触媒と比較し、まだ改良余地が多々残されているのも事実である。今後の改良が望まれる点としては、(i)外部酸化剤を利用した酸化的な化学変換への応用
例が限定的であること、(ii) C(sp )-H結合のC-H活性化に適用
3

可能な基質が限定的であること、(iii)エナンチオ制御を実現する方法論が発展途上であることなどがある。Cp部の修飾による欠点の克服と反応性の向上、新規キラルカルボン酸やスルホン酸の分子設計による高度な立体制御の実現などに注力していきたいと考えている。

2) T. Satoh, M. Miura, Chem. Eur. J. 16(37), 11212-11222 (2010).
3) T. Yoshino, H. Ikemoto, S. Matsunaga, M. Kanai, Angew. Chem. Int. Ed.
52(8), 2207-2211 (2013).
4) T. Yoshino, S. Matsunaga, Adv. Synth. Catal. 359(8), 1245-1262(2017).
5) T. Yoshino, S. Matsunaga, Adv. Organomet. Chem. 68, 197-247(2017).
6) Y. Kommagalla, N. Chatani, Coord Chem Rev 350, 117-135 (2017).
7) K. Gao, N. Yoshikai, Acc. Chem. Res. 47(4), 1208-1219 (2014).
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C ー H 活性化反応

以上のように、コバルト触媒の特性を活かすことで特徴的な

特集

05

参考文献

今後の展開

9) B. Sun, T. Yoshino, S. Matsunaga, M. Kanai, Adv. Synth. Catal. 356(7),1491-1495 (2014).
10) B. Sun, T. Yoshino, S. Matsunaga, M. Kanai, Chem. Commun. 51(22),4659-4661 (2015).
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12) T. Yoshino, H. Ikemoto, S. Matsunaga, M. Kanai, Chem. Eur. J. 19(28),9142-9146 (2013).
13) H. Ikemoto, R. Tanaka, K. Sakata, M. Kanai, T. Yoshino, S. Matsunaga,
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Chem. Soc. 136(14), 5424-5431 (2014).
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18) Z. Shi, M. Boultadakis-Arapinis, F. Glorius, Chem. Commun. 49(58),6489-6491 (2013).
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Org. Lett. 18(9), 2216-2219 (2016).
21) K. Kawai, Y. Bunno, T. Yoshino, S. Matsunaga, Chem. Eur. J. 24(40),10231-10237 (2018).
22) N. Murakami, M. Yoshida, T. Yoshino, S. Matsunaga, Chem. Pharm.
Bull. 66(1), 51-54 (2018).
23) B. Ye, N. Cramer, Acc. Chem. Res. 48(5), 1308-1318 (2015).
24) S. Satake, T. Kurihara, K. Nishikawa, T. Mochizuki, M. Hatano, K.
Ishihara, T. Yoshino, S. Matsunaga, Nat Catal 1(8), 585-591 (2018).
25) L. Lin, S. Fukagawa, D. Sekine, E. Tomita, T. Yoshino, S. Matsunaga,
Angew. Chem. Int. Ed. 57(37), 12048-12052, (2018).
26) J. He, M. Wasa, K. S. L. Chan, Q. Shao, J.-Q. Yu, Chem. Rev. 117(13),8754-8786 (2017).
27) P. W. Tan, A. M. Mak, M. B. Sullivan, D. J. Dixon, J. Seayad, Angew.
Chem. Int. Ed. 56(52), 16550-16554 (2017).
28) S. Fukagawa, Y. Kato, R. Tanaka, M. Kojima, T. Yoshino, S. Matsunaga,
Angew. Chem. Int. Ed. 58(4), 1153-1157 (2019).

23

キ ーワード解 説
C-H活性化反応
C-H（炭素‐水素）結合は、通常多くの反応条件下で不活性である。これを遷移金属触媒により活性化し、直接官能基化する手法は「C-H活性化反応」と呼ばれ、近年盛んに研究されている。
クロスカップリング反応のように、ハロゲン化物や有機金属化合物が不要となり、副生成物も少なく低環境負荷型の反応として注目されている。

オルトメタル化（Directed ortho Metalation：DoM）
芳香族化合物のオルト位が、アリールリチウム中間体を経て、求電子剤が選択的に置換する芳香族求電子置換反応のことである。低温、強塩基が必要となるが、ほぼ完璧な位置選択性での変換が可能であり、幅広い分野で利用されている。

炭素-水素結合活性化

コバルト触媒（Cp*Co(CO)I2）
特

長ロジウム(Rh)の代替

高価で希少なロジウム (Rh) を使用することなく同等の性能を発揮します

低コスト化

ロジウム (Rh) の代替として使用できるためプロセスのコスト低減が可能です

取扱いが容易空気中で安定的に取り扱うことが可能です

Me
Me

Me
Co

OC I

Me
Me
I

Carbonyldiiodo(pentamethylcyclopentadienyl)
cobalt(Ⅲ)

反応例 1)
OH

N
N

N(1.5 equiv)

Cp*Co(CO)I2 ( 5 mol %)AgOTf ( 10 mol %)AgOAc ( 10 mol %)DCE
60℃, 8 h

NN

N

Yield 99 %(after purification by silica gel column chromatography)

1) Yudai Suzuki, Bo Sun, Ken Sakata, Tatsuhiko Yoshino, Shigeki Matsunaga, and Motomu Kanai Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 9944.

※無断転載および複製を禁じます。

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2019 年 4 月発行