本発表のテーマ【テーマ1】
MNARを仮定したPMMによる解析

2015年度 計量生物セミナー
臨床試験における estimand と感度分析

欠測のあるデータに対する解析手法の基礎～ (3)MNAR を仮定した PMM の解析～

日本製薬工業協会医薬品評価委員会データサイエンス部会TF4
欠測のあるデータの解析チーム(JPMA 欠測チーム)【テーマ2】NRC (2010)の感度分析

東レ株式会社 土居正明
田辺三菱製薬株式会社 高橋文博

2015年度 計量生物セミナー※Molenberghs and Kenward (2007)より

1※ SEM：選択モデル
MNFD：本発表ではNFD (Non Future Dependence)と記載
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発表内容

発表内容

1. PMM の基礎

1. PMM の基礎① 制約条件 CCMV, NCMV, ACMV
② MI を用いた PMM の実装1： ACMV

2

① 制約条件 CCMV, NCMV, ACMV②

MI を用いた PMM の実装1： ACMV2. NFD と NFMV
3. NRC (2010)の PMM の感度分析とその応用

2. NFD と NFMV
① 欠測メカニズム NFD と制約条件 NFMV

3. NRC (2010)の PMM の感度分析とその応用① MI を用いた PMM の実装2： NFMV
② Tipping Point Analysis

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3

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4

PMMの対象となるデータ

PMMの記号
 SMの文献とは違いが多い

評価時点

中止時点ごとに応答変数の分布が異なる

今後の説明には時点2をよく使う

欠測値の影響も含めて評価したい

応答変数

は最終観測時点を示す確率変数
欠測識別変数ベクトル （欠測：0, 観測：1を並べたベクトル）は使わない
 被験者番号，投与群は略す
 計画された評価時点は，時点 （全員共通）
具体例では「時点4」を評価時点とする
 MARはMNARの一部
注意：「MNARである」は「MARでない」を意味しない 本セミナーでの仮定5

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欠測値（×）の影響も考慮した
最終時点の群間差の評価

やりたいこと○：観測
×：欠測 ×の（条件付き）分布を○の（条件付き）分布で表現したい

制約条件をつけることで実行
CCMV, NCMV, ACMV
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7改善 基本的に単調な欠測を仮定
ただし、単調性が重要な仮定となって成り立つ部分も多いため，適宜「単調な欠測のみの場合」と記載する
非単調な場合，MAR を仮定した MI で非単調な部分を補完し，単調な欠測とした後に，本稿の手法を用いることは可能．

12時点

34
欠測値（観測できていれば得られた値）

観測値
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6

応答変数の（条件付き）分布の式

観測時点

最終観測時点

大小関係が重要2015年度 計量生物セミナー

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CCMV (Complete Case Missing Value)

PMMとは応答変数モデルのパラメータ
観測確率モデルのパラメータ

欠測パターンによって応答変数の分布が変わってよい

時点まで観測

観測（○）

欠測（×）

観測（○）

Complete Case
データから識別可能※○：観測，×：欠測（投与完了したパターンのみと対応づける）

このままではデータから識別不可能⇒ 「制約条件」をつけて，識別可能にする
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9

NCMV (Neighboring Case Missing Value)

×（欠測データ）の分布○（観測データ）の分布

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ACMV (Available Case Missing Value)

Neighboring Case

Available Case

（注目する欠測データのパターンに最も近いパターンのみと対応づける）（利用可能なデータのパターン全てと対応づける）

×（欠測データ）の分布

×（欠測データ）の分布○（観測データ）の分布

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1011○（観測データ）の分布

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CCMV, NCMV, ACMV と MAR, MNAR

発表内容

 定理1（Molenberghs, et al., 1998)

1. PMM の基礎

単調な欠測のみの場合，
ACMV ⇔ MAR①

制約条件 CCMV, NCMV, ACMV

② MI を用いた PMM の実装1： ACMV
2. NFD と NFMV
3. NRC (2010)の PMM の感度分析とその応用

単調な欠測のみの場合，◎「必要十分条件」より，「ACMV でなければ MAR でない」
⇒ （一部を除いて）CCMV, NCMV は MAR ではない

◎MAR を仮定した MI は，ACMV を仮定した PMM の1つ※SASでは，missingdata.org.uk のマクロ %patternmixture で実行可能（高橋, 2015）※CCMV, NCMV, ACMV を含む一般的な枠組み”interior family” については Thijs et al. (2002), 高橋(2015) 参照
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MI を用いたPMMの実装
ACMV (Step1)

両方観測⇒ 補完モデル構築

MI を用いたPMMの実装
ACMV (Step2)

共変量

説明変数 応答変数

説明変数

補完

◎以下，sequential modeling method を紹介する．
別の方法 ： join modeling approach, full conditional specification は「主解析」の発表，O’Kelly and Ratitch (2014), Carpenter and Kenward (2013),
Van Buuren (2013) など参照 2015年度 計量生物セミナー

15

前のステップで補完

共変量

応答変数

全て観測
⇒ 補完モデル構築

ACMV

14

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補完ACMV2015年度 計量生物セミナー

16MI を用いたPMMの実装
ACMV (Step3)

MI を用いたPMMの実装
ACMV (Step4)

前のステップで補完 補完された完全データをもとに，解析を実施
 解析モデルは別途指定
ANCOVA, MMRM…etc
説明変数

応答変数

全て観測
⇒ 補完モデル構築

 補完・解析のステップを繰り返す

共変量 補完1回ごとに1つの解析結果

補完

 解析結果を1つに統合

ACMV◎「主解析」の発表のMIと同様の手順※CCMV, NCMV の場合は Appendix 参照
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1718

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NFMVとは発表内容

 制約条件の1つ

1. PMM の基礎

 CCMV, NCMV, ACMVの仲間ただし，制約条件としては不十分

2. NFD と NFMV
① 欠測メカニズム NFD と制約条件 NFMV
3. NRC (2010)の PMM の感度分析とその応用

 MNARのうち，比較的現実的な状況を示す
 単調な欠測のみの場合，NFD と同値 注意) NFMV , NCMV, NFD は全て異なる用語
NFMV：Non‐Future Missing ValueNCMV：Neighboring Case Missing ValueNFD：Non‐Future Dependence
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PMMSM20ACMV と NFMVNFD と NFMV (欠測メカニズム NFD)NFMVACMV NFD (Non Future Dependence)とは？(Kenward ,et al., 2003)
観測

最終観測時点が= () 時点から欠測

これが欠測する確率
現在

過去

◎

が ○特定可能×から××を特定するのにの情報が必要が欠測する確率はには依存するが，には依存しない．
自分より後のデータ（未来）例) Diggle and Kenward. (1994)

追加の（制約）条件が必要

最終観測時点が時点= 時点で最初の欠測が起こる確率 やや不足のある制約条件(Kenward et al., 2003; Lu et al., 2015)時点3から既知

最終観測時点以降→ 時点 で欠測した症例含む

は より2以上大きい

は より2以上大きい

時点から欠測のときでもよい(MARでもよい)．

重要な一例

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 NFMV (Non‐Future Missing Value)とは？のとき，MAR
MNAR(MARを含む)

最初の欠測

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NFD と NFMV (制約条件 NFMV)

欠測メカニズム：NFD の位置づけ
MCAR

最終観測

◎21

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観測データだけでは特定しきれない

欠測し始めて2時点目以降欠測し始めて2時点目

最初の欠測時点は特定していない

欠測データも使って特定◎NFDが欠測する確率に◎欠測確率が，応答変数に影響を与える
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既知が影響を与えてよい

未知23（最初の欠測値）

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NFD と NFMV (制約条件 NFMV)NFD と NFMVの関係
NFMV• 定理2（Kenward, et al., 2003)
単調な欠測のみの場合，NFMV ⇔ NFD

×：NFMVでは特定されない×：×が特定されなければ特定されない制約条件を追加◎NFDは自然な仮定⇒ 定理2より，（単調な欠測のみの場合）
NFMVも自然な仮定◎簡単に思いつくのはCCMV, NCMV, ACMV
→ missingdata.org.ukのマクロ %patternmixture で (CCMV, NCMVは) 実行可能
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25（高橋, 2015)

制約条件のまとめ1
CCMV, NCMV, ACMV と NFMV

26

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制約条件のまとめ2
CCMV と NFMV + CCMV の違い

 CCMV, NCMV, ACMV
 全ての（応答変数の）分布が特定できる

NFMV + CCMV

CCMV

 NFMVNFMV

 単調な欠測のみの場合, SMで用いる欠測メカニズム NFD と同値
 特定しきれない分布が残る
 追加の制約条件（最初の欠測データの分布）が必要
NFMV + CCMV
NFMV
NFMV + NCMVNFMV + ACMV(⇒ 全体としてACMV)
missingdata.org.ukのマクロ%patternmixtureでNFMV+CCMV,NFMV+NCMVは実行可能(高橋, 2015)

×全体に対してCCMV

×に対してCCMV

×に対してはNFMV× ：NFMVだけでは特定できない⇒ CCMV, NCMV, ACMV追加

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2015年度 計量生物セミナー28制約条件のまとめ3
ACMV と NFMV + ACMV (NFMV + ACMV = ACMV)

発表内容

NFMV + ACMV

ACMV

1. PMM の基礎
2. NFD と NFMV

3. NRC (2010)の PMM の感度分析とその応用① MI を用いた PMM の実装2： NFMV②

×Tipping Point AnalysisにACMVを追加
全体としてACMV◎NFMV + ACMV を実装したいとき⇒ ACMV を実装すればよい⇒ 単調な欠測のみならば，MAR を仮定した MI は実装法の1つ
29

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感度パラメータ を用いた方法（NFMV + ACMV +⇔ ACMV +2015年度 計量生物セミナー

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感度分析（ PMM・MI を用いた方法）

）

 利点

：投与中止例と完了例の差

この値を補完 感度パラメータの解釈が明瞭 (NRC, 2010)

なら ACMV ただし，パラメータの妥当な範囲の設定などは難しい

 観測データのモデル診断が容易に行える (NRC, 2010)
 補完モデルに柔軟性を持たせられる (Lu et al., 2015)
 欠測データの分布と観測データの分布の間の関係が明瞭(Lu et al., 2015)
 SASでの実行が可能◎

は1回だけ→ 後は最初の＋Δ の影響が持続 missingdata.org.uk のマクロ（高橋, 2015），Proc MI (伊藤・西本, 2014)

1群（実薬群）のみ表示
観測値
ACMVで補完される値

 欠点

・実薬群：ACMV +・プラセボ群 ：ACMVで補完すると，群間差が小さくなる
実際に補完される値（ACMV +2015年度 計量生物セミナー

 補助的な情報を組み込む際に，モデルの再構築等が必要で面倒(NRC, 2010)
 測定時点が多い場合，多くの仮定を追加しなければ，重み付き和（群全体の有効性の平均）が複雑になる (NRC, 2010)
色々な仮定が必要になるが，データから検証することは難しいものも多い）

31◎PMM・MIを用いた感度分析の事例が出始めている★「事例紹介」
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NRC (2010)の感度分析のまとめかた

NRC (2010)の感度分析
NFMV科学的にコンセンサスの得られた方法はないが，たとえば以下のような方法が考えられる
 の範囲を事前に設定し，推定値の最大値・最小値を示す
 本節の方法
 範囲は計画書で指定：NFMVでは決まらない部分

MAR を仮定した解析の結論が覆るの値を示す

ごとに，得られた推定値を要約する
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計画時のは最初の欠測時点のみに入る

時点1次節の方法：Tipping Point Analysis
検定の有意差が消える
群間差の推定値が極端に小さくなる

時点2時点3時点433◎が全て0ならACMV (⇔MAR) (Kenward et al., 2003)

MI を用いたPMMの実装
NFMV + ACMV + (Step1：ACMV +の範囲の設定方法（案）34

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部分)

 Lu et al. (2015)での提案
の（過去の推定値の）定数倍 投与群内でのの（過去の推定値の）定数倍

例) 評価時点の PANSS total score のベースラインからの変化量は大体30以下．その40%を取って，30 ×0.4 = 12くらいが妥当では？

共変量

説明変数 応答変数

補完（両方観測⇒ 補完モデル構築）
ACMV

ACMVと設定◎「40%」の妥当性の根拠は不明※以下， は全時点共通とする（群ごとに別々のとすることもある）

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MI を用いたPMMの実装
NFMV + ACMV + (Step2：ACMV +説明変数

MI を用いたPMMの実装
NFMV + ACMV + (Step3：ACMV +部分)

説明変数

共変量

応答変数

補完(全て観測⇒ 補完モデル構築

応答変数

補完(全て観測⇒ 補完モデル構築

ACMV

37

2015年度 計量生物セミナー

説明変数

両方観測⇒ 補完モデル構築

補完(↑しないNFMV↑38

2015年度 計量生物セミナー説明変数)

)

ACMV

ACMV

MI を用いたPMMの実装
NFMV + ACMV + (Step5：NFMV部分)

前のステップで補完

共変量

応答変数

共変量)

ACMV

MI を用いたPMMの実装
NFMV + ACMV + (Step4：NFMV部分)部分)応答変数

全て観測⇒ 補完モデル構築

前のステップで補完

共変量

NFMV補完()↑

しないの影響あり↑ の影響あり2015年度 計量生物セミナー

39

2015年度 計量生物セミナー

40

MI を用いたPMMの実装
NFMV + ACMV + (Step6：解析)

マクロ %delta_pmm：感度パラメータの入れ方1
 感度パラメータの入れ方

 補完された完全データをもとに，解析を実施
 解析モデルは別途指定
ANCOVA, MMRM…etc：観測値と欠測値の違い（絶対値）

 補完・解析のステップを繰り返す：ACMV の場合に補完される値：観測と欠測値の違い（割合）

ACMV+ 観測値と欠測値の差

 補完1回ごとに1つの解析結果
 解析結果を1つに統合※応答変数が小さい方が「有効」

ACMV◎「主解析」の発表のMIと同様の手順

× 観測値と欠測値の違い（割合）41

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マクロ %delta_pmm：感度パラメータの入れ方2
最初の時点のみ＋Δ
その後は最初の ＋Δ の影響が持続

1時点前

ACMVの1時点前からの改善分
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× 観測値と欠測値の違い
（割合）
42

発表内容
1. PMM の基礎
2. NFD と NFMV＋Δの持続分+ 時点ごとに＋Δ

3. NRC (2010)の PMM の感度分析とその応用①

感度パラメータを用いた PMM の感度分析の基礎② Tipping Point Analysis

一旦全時点ACMV（全時点共通）2015年度 計量生物セミナー

一旦全時点ACMV
時点ごとに別々に＋Δ, +2Δ, …

43

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Tipping Point Analysis※実薬群：ACMV +Tipping Point Analysis

で補完．プラセボ群：ACMV で補完（架空の例）．実薬群のみプロット 感度パラメータを動かす

 有意差が消える の値：Tipping Point
MAR を仮定した解析で有意差ありが前提どのくらい を動かせば有意差が消えるか？
 MAR を仮定した解析（検定）の結果がどの程度安定しているか？

◎初めて有意差が消えた点→ tipping point

観測値

ACMVで補完される値

実際に補完される値（ACMV +2015年度 計量生物セミナー）

 マクロ：%delta_and_tip
 の値が決まった後は %delta_pmm を呼び出して実行 %delta_pmm のオプションは使用可能

45

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missingdata.org.uk のマクロ（タイトル要検討）

本発表のまとめ CCMV, NCMV, ACMV MNAR を仮定した PMM の基礎 単調な欠測のみのとき，MAR ⇔ACMV

 CCMV, NCMV： %patternmixture ACMV (⇔ MAR)： %MI_inclusive

 NFD と NFMV
 単調な欠測のみのとき，NFD ⇔ NFMVMNAR の中で比較的自然な仮定
 NFMV + ACMV = ACMV NFMV+CCMV, NFMV+NCMV, NFMV+ACMV
 NFMV+CCMV, NFMV+NCMV： %patternmixture
 NFMV + ACMV (⇔ ACMV ⇔ MAR) ： %MI_inclusive

 NRC (2010)の感度分析

 NRC (2010) の感度分析
 NFMV + ACMV + ： %delta_pmm
 Tipping Point Analysis： %delta_and_tip※単調な欠測のみを仮定
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4647

 NFMV + (ACMV + ) ACMV（単調な欠測のみの場合 MAR ）からのずれをみる
単調な欠測のみの場合
なら MARマクロ %delta_pmm
 Tipping Point Analysis： 有意差が消えるまで を動かすマクロ %delta_and_tip
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参考文献



Carpenter, J., & Kenward, M. (2012). Multiple imputation and its application. John Wiley & Sons.
Diggle, P., & Kenward, M. G. (1994). Informative drop‐out in longitudinal data analysis. Applied statistics, 49‐93.
Kenward, M. G., Molenberghs, G., & Thijs, H. (2003). Pattern‐mixture models with proper timedependence. Biometrika, 90(1), 53‐71.
Little, R. J., & Rubin, D. B. (2012). Statistical analysis with missing data. John Wiley & Sons.
Lu, K., Chen, C., and Li, D. (2015). A pattern‐mixture model with nonfuture dependence and shift in current
missing values. Journal of Biopharmaceutical Statistics, 25; 548‐569.
Molenberghs, G., Michiels, B., Kenward, M. G., & Diggle, P. J. (1998). Monotone missing data andpattern‐mixture models. Statistica Neerlandica, 52(2), 153‐161.
Molenberghs, G., & Kenward, M. (2007). Missing data in clinical studies (Vol. 61). John Wiley & Sons.
National Research Council. (2010). The prevention and treatment of missing data in clinical trials. National
Academy Press.
O'Kelly, M., & Ratitch, B. (2014). Clinical trials with missing data: A guide for practitioners. John Wiley & Sons.
高橋文博. (2015). 【日本製薬工業協会シンポジウム】 臨床試験の欠測データの取り扱いに関する最近の展
開と今後の課題について －統計手法・estimandと架空の事例に対する流れの整理－ (3)Pattern‐Mixture
Modelの解説．
Thijs, H., Molenberghs, G., Michiels, B., Verbeke, G., & Curran, D. (2002). Strategies to fit pattern‐mixture
models. Biostatistics, 3(2), 245‐265.
Van Buuren, S. (2012). Flexible imputation of missing data. CRC press.
2015年度 計量生物セミナー49