eLetter 2019 年冬号

心不全における分解機構―オートファジー
山口修

愛媛大学大学院医学系研究科
循環器・呼吸器・腎高血圧内科学

はじめに後リソソームと融合し、隔離されていた基質はリソソー

オートファジーは心不全や心肥大などの病態においてム内の水解酵素などによって分解される1）。飢餓刺激な観察されるが、その意義は長らく謎に包まれたままでど様々なストレスによってオートファジーが誘導されあった。2016年大隅博士がノーベル生理学・医学賞をる。基底状態においてもオートファジーは機能してお受賞され、オートファジーは一躍話題となった。大隅博

り、細胞内浄化を介した恒常性維持に関わる。

士による酵母オートファジー関連遺伝子の同定に端を発哺乳類ではオートファジー必須因子Atg5し、オートファジー研究は爆発的に進んだ。ほ乳類細胞（autophagy-related5）欠損マウスの作製解析を皮切でもその分子機構が解明され、オートファジーの多彩なりに 、オートファジーが初期胚発生、神経細胞の機能機能が明らかにされた。この10年で心臓におけるオー維持、恒常性維持、抗腫瘍発生、細胞内侵入細菌の除トファジーの心臓保護的機能が次々と報告されてきた。

去、抗原提示などにおいて多彩な機能を有することが報2）告された。病態についても、オートファジーが神経変性
オートファジーとはオートファジーはリソソームによる細胞内分解機構の一つである。リソソームは種々の水解酵素を含む細胞内疾患、糖尿病、腎症、感染症、心不全など様々な疾患において臓器保護的機能を有することが明らかにされてきた3）。

小器官であり、リソソームへの分解基質の輸送方法によって、マクロオートファジー、ミクロオートファ

心臓におけるオートファジー

ジー、シャペロン介在性オートファジーの三つのオートヒト心筋症や心筋症自然発症ハムスターなどの心筋組ファジー経路が知られている。本稿では、研究が最も進織において報告されていたオートファジー増加の意義はんでいるマクロオートファジーをオートファジーと記載

長く不明であった。私たちの研究において、心筋細胞特して扱う。

異的Atg5欠損マウス圧負荷やベータ刺激などのストレオートファジーはユビキチン・プロテアソーム系と同ス応答によって容易に心不全に陥ったことから、オー様に細胞内分解機構の一種であり、細胞質の蛋白質やミトファジーが心臓保護機能を有していることを報告しトコンドリアなどの細胞内小器官を分解する。オートた4）。さらに加齢における心保護的役割も解明した5）。

ファジーは酵母、ほ乳類を含めた真核生物における普遍心筋細胞オートファジー不全によって、心筋細胞内に的な細胞内現象である。大隅博士によって酵母オート

様々な異常ミトコンドリアが蓄積し、呼吸鎖機能の低下

ファジー関連遺伝子の大部分が発見され、主要な分子機や酸化ストレスの増加が認められたことから、心臓にお構は多くの種で保たれている。

けるオートファジーの臓器保護的機能はミトコンドリアオートファジー過程において、最初に隔離膜と呼ばれの品質管理にあると考えた。

る二重膜構造が形成、伸長しオートファゴソームが完成

不全心では多く観察される変性ミトコンドリアでは、する。オートファゴソームによって細胞質タンパク質やミトコンドリア膜電位が喪失しATP合成が低下する。さ

細胞内オルガネラが周囲の細胞質から隔離される。そのらに、ミトコンドリア由来の活性酸素種やアポトーシス

1日本心不全学会
誘導因子が細胞障害を惹起する。心筋細胞は終末分化細参考文献

胞であるため、神経細胞同様にオートファジーなどの細

1） Mizushima N, Ohsumi Y, Yoshimori T. Autophagosome

胞内分解機構が特に重要であると考えられる。傷害ミト

formation in mammalian cells.

コンドリアはミトコンドリア特異的オートファジーであ2002;27:421-429.

るマイトファジーによって分解される。出芽酵母で発見

2） Kuma A, Hatano M, Matsui M, Yamamoto A, Nakayaの哺乳類細胞

H, Yoshimori T, et al. The role of autophagy during

されたマイトファジー必須因子Atg32

6,7）

における機能的ホモログとしてBCL2L13を同定した 。

the

今後、BCL2L13の心筋細胞における機能解析を進めて

2004;432:1032-1036.

8）

いく。

early

neonatal

starvationperiod.

3） Mizushima N. A brief history of autophagy from cell

更にマイトファジー過程でのミトコンドリアDNA（mtDNA）分解不全によって、TLR9を介した心筋炎症

biology to physiology and disease.
2018;20:521-527.

。mtDNA分解

4） Nakai A, Yamaguchi O, Takeda T, Higuchi Y, Hikosoに寄与するリソソーム内のDNaseII発現量の、心不全にS, Taniike M, et al. The role of autophagy in

おける低下が示唆されていることから、心不全はある種

cardiomyocytes in the basal state and in response toのリソソーム病とも言えよう。TLR9阻害薬によって肥hemodynamic stress.と心不全が惹起されることを報告した

9）

大心からリモデリング進行が抑制されることを明らかにしており

10）、今後の臨床応用が期待される。

2007;13:619-624.

5） Taneike M, Yamaguchi O, Nakai A, Hikoso S, Takeda
T, Mizote I, et al. Inhibition of autophagy in the heart
induces age-related cardiomyopathy.
2010;6:600-606.

オートファジー臨床応用への課題と展望
オートファジーの臨床応用へ向けての最大の課題は、

6） Okamoto

K,

Kondo-Okamoto

N,

OhsumiY.

ヒトにおけるオートファジーモニタリングである。簡便

Mitochondria-anchored receptor Atg32 mediates

なゴールデンスタンダード的測定方法が存在しないた

degradation of mitochondria via selective autophagy.

め、オートファジーモニタリングに関するガイドライン

2009;17:87-97.

論文 11） にも、電子顕微鏡、蛍光免疫染色、LC3に対す

7） Kanki T, Wang K, Cao Y, Baba M, Klionsky DJ. Atg32 isるウエスタンブロッティングなど複数の検出方法の使用

a mitochondrial protein that confers selectivity duringが推奨されている。ヒトにおいて組織標本から上記方法

mitophagy.

2009;17:98-109.

で評価するしかない。また血清などから間接的にオート

8） Murakawa T, Yamaguchi O, Hashimoto A, Hikoso S,

ファジー活性を評価できる新たな解析技術の開発が待たTakeda T, Oka T, et al. Bcl-2-like protein 13 is aれる。

mammalian

既存薬剤におけるオートファジー誘導能・抑制能の有無について、新たなスクリーニング方法開発とそれに基

Atg32

homologue

that

mediates

mitophagy and mitochondrial fragmentation.
2015;6:7527.

づく検討が行われた結果、数種類の循環器系薬剤がオー

9） Oka T, Hikoso S, Yamaguchi O, Taneike M, Takeda T,。豆類やTamai T, et al. Mitochondrial DNA that escapes from

全粒穀物などの様々な食物に含まれているスペルミジン

autophagy causes inﬂammation and heart failure.

トファジー誘導能を有することが示された

12）が、オートファジー誘導を介して心保護機能を発揮する

2012;485:251-255.

ことが報告された。スペルミジン摂取量が多い食生活習10）Ueda H, Yamaguchi O, Taneike M, Akazawa Y,

慣によって、心血管疾患発症リスクが低下することも報Wada-Kobayashi H, Sugihara R, et al. Administration

告されており、今後の臨床応用に期待が集まる。

of a TLR9 Inhibitor Attenuates the Development andProgression of Heart Failure in Mice.
2019;4:348-363.
11）Klionsky DJ, Abdelmohsen K, Abe A, Abedin MJ,Abeliovich H, Acevedo Arozena A, et al. Guidelines for2

eLetter 2019 年冬号
the use and interpretation of assays for monitoring
autophagy (3rd edition).

2016;12:1-222.

12）Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, Primessnig U,
Stekovic S, Pendl T, et al. Cardioprotection andlifespanextension

spermidine.

bythenaturalpolyamine

2016;22:1428-1438.

3日本心不全学会

心不全とβ受容体〜たこつぼ症候群発症機序の考察から〜
尾上 健児
奈良県立医科大学
循環器内科AC）を活性化させ、細胞質内のATPをcyclic AMP（cAMP）

1. はじめに心不全では循環カテコラミン量が増加し、心筋細胞のに変化させる。cAMP濃度上昇によりcAMP依存蛋白キ

βアドレナリン受容体（βadrenergic receptor;βAR）がナーゼ（cAMP-dependent protein kinase; PKA）が活性繰り返し過度に刺激される。そのため、ネガティブ化され、細胞質Ca動態を活発にする複数の蛋白質をリフィードバックによりβARの発現が低下するとともン酸化し、心拍数および収縮力増加に繋がる。興味深いに、細胞内シグナルも伝達されにくくなり、長期的にはことにこれら心筋細胞のβAR分布は交感神経終末の分心機能が低下する。このβAR不応状態は「脱感作」と布密度が低い心尖部で補完的に多く、特にアドレナリン呼ばれる現象であり、心不全をはじめとした心血管疾患に親和性の強いβ2ARでより顕著であると報告されてい発症に関与することが知られている 。

る3）。このβAR分布の違いがTTSの典型例である心尖部

1）

急性心不全を呈する疾患の一つ、たこつぼ症候群

壁運動低下を説明する上で重要となる。

（Takotsubo syndrome; TTS）では、その発症に一過性のカテコラミン過剰刺激、いわゆるカテコラミン心毒性が3．病的状態でのβAR関与していると考えられている。TTSの発症機序につい交感神経系の亢進によりPKAが活性化されると、βARシては多枝冠動脈攣縮説、急性冠微小循環障害説、活性酸グナルを負に制御するGPCRキナーゼ2（GRK2）、βアレス素種（Reactive Oxygen Species; ROS）産生説などの関チン2の発現が増加する。GRK2は細胞膜上のG蛋白質に結与も考えられているが、急性カテコラミン心毒性が主因合してβARをリン酸化し、βアレスチン2とβARの結合をであるという説が有力視されている。しかしながら、交助ける。βアレスチン2がβARに結合するとG蛋白質がβ感神経系の障害・関与を直接TTS患者で証明した研究はARから離脱する（uncoupling）。βアレスチン2はさらになく、従って病因論も確立されていなかった。我々はエンドサイトーシスによりβARを内在化（internalization）

26例のTTS患者組織を用いてβARの脱感作が疾患発症させる。これによりβARは脱感作（desensitization）さに関与することを証明した。本稿では正常な生理的状態れ収縮力が低下する。また、βARがカテコラミン刺激をでの心筋細胞βARの働きを含めて概説する。

受けるとミトコンドリア傷害等により活性酸素種（ROS）が生成され、これも心筋収縮力低下につながる4）。
前述のように、βAR分布密度は心尖部で心基部に比2．
生理的状態でのβAR心筋細胞におけるカテコラミン受容体はG蛋白質共役し高く、これら一連の脱感作は、βARの多く分布する型受容体（G-protein-coupled receptor; GPCR）ファミ心尖部でより強いと考えられる。収縮力低下に向かう反リーの一つであるβARが主に発現しており、β1および応は、急性心不全を惹起しうる反面、心筋細胞の過剰興

β 2 -ARが主として刺激興奮-収縮連関を司っている。

奮に起因する細胞壊死を回避する保護的な役割を果たし正常の生理的カテコラミン濃度下では、カテコラミンがている。脱感作は急激なカテコラミン濃度上昇による刺βARに結合すると共役する膜上のG蛋白質が活性化、さ激から心筋細胞を保護するため、収縮力と引き換えに心らに細胞膜上のアデニル酸環化酵素（adenylyl cyclase;筋壊死を抑制するシステムと考えられる。

42）

eLetter 2019 年冬号
GRK2およびβアレスチン2の細胞膜上での陽性心筋細4．
TTS 患者検体を用いた解析
我々は、TTS臨床症例を用いて心臓でのβARに着目胞率が高かった。以上よりTTSで細胞膜上のβARがGRK2し、正常コントロール心筋および拡張型心筋症による慢およびβアレスチン2により修飾されていることが示され性心不全症例との比較検討を通じて、前述のβARシグた。またβAR下流のcAMP responsive element binding

ナル経路に関わる分子動態を検証し、TTS発症の分子機protein（CREB）リン酸化率は、DCM群では慢性的なカテ序を検討した。当院にTTSのため入院した症例で、心筋コラミン刺激を反映して軽度上昇しているのに対し、TTS炎など心筋疾患鑑別のため急性期に壁運動の低下してい群ではDCM群に比し有意に低値であり、βARシグナルがる左室後壁より心内膜心筋生検が施行された26症例

TTS群で低下していることを示唆するものであった。さら（TTS群）を対象とした。対照として心機能が正常で刺にROSを反映する8-OHdGの免疫染色でも、TTS群で有激伝導系障害原因検索目的で心内膜心筋生検を行った

意に8-OHdG陽性心筋細胞核の割合が高値であった。

19例（Normal control: NC群）、および臨床的および組TTS群は26例全例で心機能が改善したが、2例でのみ織学的に拡張型心筋症（DCM）と診断された26症例

心機能正常化後の回復期に左室心筋生検を施行した。興（DCM群）を用いた。βARに関連する検討のため、β遮味深いことに細胞質におけるGRK2およびβアレスチン断薬内服患者は除外し、上記３群の臨床的および病理学2の陽性率は急性期に比し軽度の減少のみであったのに的特徴について検討した。

対し、心筋細胞膜上でのこれら分子の陽性率は著明に減TTS群はNC群・DCM群に対し、有意に高齢で、女性少していた（Case 1; 膜上GRK2陽性細胞率15→0%, 膜上の割合が高かった。死亡例はなく、高血圧や糖尿病など

βアレスチン2陽性細胞率 11→1%、Case 2; 膜上GRK2の基礎疾患有病率に有意差は認められなかった。心筋細陽性細胞率34→7%, 膜上βアレスチン2陽性細胞率 13胞におけるGRK2陽性面積率はTTS群において有意に高→3%）。これは、たこつぼ症候群の急性期にはGRK2や値（NC群 8.0 （6.0-18.0）%, TTS群30.0 （26.5-34.3） %,βアレスチン2発現が亢進し、かつ心筋細胞膜へ移動しDCM群15.0（13.0-21.0）% , P<0.001）であり、βアレスてβ-ARに作用していること、心機能回復期には膜上のチン2陽性面積率もTTS群において有意に高値（NC群

β-ARはもはやGRK2およびβアレスチン2の修飾を受け10.0 （4.0-14.0）%, TTS群34.0 （29.8-39.0） %, DCM群ていないことを示唆する結果であった。さらに8-OHdG15.0（11.0-18.0）% , P<0.001）であった。また、心筋細陽性心筋細胞核の割合もCase1で27から10%に、Case2

胞膜上でこれら分子が陽性である心筋細胞の割合は、で23から9%に減少が認められ、たこつぼ症候群におけ

GRK2ではNC群 2.0（1.0-5.0）%, TTS群28.0（16.5-39.0）

る活性酸素種の影響も示唆された。

%, DCM群8.5（4.0-13.3）%（P<0.001）、βアレスチン2で今回の検討により、カテコラミン毒性から心筋を保護するたはNC群 2.0（0.0-3.0）%, TTS群20.0（16.0-34.5）%, DCM

めβARが一過性に脱感作を来し、これがTTS発生機序の一因群10.0（6.5-13.5）%（P<0.001）であり、有意にTTS群でであることが患者検体を用いて病理学的に示された（図）5）。

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図 ：カテコラミン過剰刺激とβアドレナリン受容体の脱感作によるたこつぼ症候群発症機序

5日本心不全学会
5．
まとめ
臨床症例を用いた検討で、TTSにおけるβARシグナル経路に関わる分子動態を検証して、TTS発症機序にカテコラミンの過剰刺激およびそれに続発するβARの一過性脱感作が関与していることを示した。
TTS発症機序の解明は、同症の治療のみならず、その発症機序・増悪因子の一つにカテコラミンを含めた交感神経系の関与が考えられている心不全の病態解明および治療戦略を考案する端緒にもなると考えられる。βAR
シグナル経路に関わる分子を中心に、今後も心不全診療に繋がりうる基礎的研究を継続したい。

参考文献
1） de Lucia C, Eguchi A, Koch WJ. New Insights in Cardiac
β-Adrenergic Signaling During Heart Failure andAging.

2018 Aug 10;9:904.

2） Woo AY, et al. Biased β2-adrenoceptor signaling inheart failure: pathophysiology and drug discovery.
2015;172:5444-56.
3） Lyon AR, et al. Stress (Takotsubo) cardiomyopathy̶
a novel pathophysiological hypothesis to explain
catecholamine-induced acute myocardial stunning.
2008;5:22-9.
4） Zhang GX, et al. Cardiac oxidative stress in acuteand chronic isoproterenol-infused rats.
2005;65:230-8.
5） Nakano T, Onoue K, et al. Alteration of β-Adrenoceptor Signaling in Left Ventricle of Acute
Phase Takotsubo Syndrome: a Human Study.
2018;8:12731.

6eLetter 2019 年冬号

多職種チーム医療について

富山 美由紀のぞみハートクリニック慢性心不全認定看護師

1．地域で安心して暮らせるプラットフォームづくり

3．在宅での療養生活を支援

当院は心不全患者が地域で安心して暮らせるプラット

慢性心不全患者は高齢者が多い。高齢の心不全患者

フォームづくりをめざし、2018年5月に大阪に開院しは、心臓だけでなく他にもさまざまな疾患を抱えているた。外来診療と訪問診療を行い、心不全の発症予防かことが多く、認知症、認知機能の低下など特有の問題もら、再入院予防と心不全ステージAからステージDまである。また、社会環境などにより、治療と生活していく

各ステージに合わせ、変わりゆく患者のLIFE（人生・生うえの課題が混在するため、その時々に必要となる実用活・生命）に寄り添い支援している。

的な支援を考え調整していく。高齢心不全患者では、入退院の度に全身状態が徐々に悪化し、医療だけでなく介2．
訪問診療
１）訪問診療とは、①医師が計画的に訪問し、診療、治療、薬の処護やソーシャルサポートなどが必要となることが多い。
また病院から自宅に帰りたくても帰れなくなる人もいる。その理由としては、方、療養上の相談、指導等を行う。
②急変時、増悪時には緊急訪問に伺い24時間体①病状的に困難と医療者が思っている制で在宅療養をサポートする。

②独居など③家族がみることが出来ないと言っている

２）訪問診療の対象者は、①病気や障害、歩行困難などで病院への通院が困難な方などである。しかし心不全であっても、ジェネラリストとスペシャリスト、医療者と介護者などの様々な職種や施設で連携し支援することで、在宅で過ごすことが可能②退院後の療養を住み慣れた自宅で行いたいという方となる。患者や家族が自宅で過ごしたいと考えているな③自宅でも医療ケアが必要な方ら、その実現のために支援していくのである。さらに当④終末期の療養生活を自宅で過ごしたい方

院では、生活者という視点を大切にし、在宅で穏やかになど
３）訪問診療開始の経緯は、①病院から退院時に開始過ごしてもらうようQOLの向上を目標にしている。
4．在宅での多職種チーム
在宅では、他施設、他職種チームのコンセンサスを得②外来通院中に通院困難となって開始て、再入院を予防し、QOLの向上を目指していく必要が③地域包括支援センター、ケアマネジャー、訪問ある。ここに病院と在宅のチームの違いをあげる（図1）。

看護師など地域から紹介され開始④患者の家族から依頼され開始など

在宅では、医療者でなく介護者が患者と関わっている時間が多いこともある。そのため当院では、一番近くで患者家族を看てくれる人への支援やサポートも重要と考え7

日本心不全学会

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図3ているが、課題になるのが情報共有である。情報共有手は、医療と生活の視点で自宅の様子や家族の状況などア段として、電話やメール、FAXなどのほかに、ICTも積セスメントとし、患者、介護者のサポート、支援の調整極的に使用している（図2）。こちらはタイムリーな情報など直接的な支援に加えて、在宅チームをサポートする伝達が一度にできるというメリットがあり、複数の施設間接的な支援も行っている。専門性を持った医療スタッの中にいる個々ともつながることが出来る。当院看護師

フが心不全の在宅チームを構築し、強化している（図3）。

8eLetter 2019 年冬号に話を聞くことで、増悪徴候を早期にキャッチし5．
在宅チームを構築し強化していく
在宅で多職種チームを構築し、強化していくために対応することが出来る。

様々な取り組みを行っている。
6．心不全患者の終末期の支援
１）新大阪心不全チーム医療カンファレンス

病院からはステージDとなってからの紹介も多く、終ケアマネジャー、訪問看護師、理学療法士などを末期であっても本人の意思があいまいなまま引き受ける対象に「新大阪心不全チーム医療カンファレンス」こともある。しかし、ただ自宅に帰っただけで良いのだを行っている。心不全医療への理解を深めるととろうか。最期まで患者の尊厳を守り、病院から在宅へ意もに地域で支援する方々の情報交換ができるよう思決定、思いをつなげていく必要がある。そのためには横のつながりも大切にしている（写真１）。

ステージCの早いうちから病院と在宅が連携し、在宅からも病院側に患者の思いをフィードバックしていく必要

２）訪問看護ステーションへ出張がある。患者のLIFEを大切にしながら、療養生活をサ訪問看護ステーションから依頼があれば直接お伺ポートしていくため在宅での多職種チームは今後ますまいしている。普段のケアの悩みなどを一緒に考え、す重要と考えている。

日常的に相談しやすい環境づくりを目指している（写真２）。
３）デイサービスへ訪問患者が長く過ごす療養場所がデイサービスであれば、デイサービス先の職員と情報共有をしていく。
介護スタッフは、普段と様子が違うなど患者の状態変化をとらえている人も多い。直接医師へ連絡することは困難ではあるが、看護師が普段から気軽

写真 1

写真 2

9