180日呼吸誌●症6（3），2017

例

多彩な病理像を認めた carbamazepine による薬剤性肺障害の 1 例
小川純一ａ

山内広平ｂ

要旨：35 歳，女性．X 年 1 月末，統合失調症再発のため向精神薬内服を開始．4 月 20 日頃発熱と咳嗽が出現し，4 月 30 日当院紹介．胸部 X 線，単純 CT 上びまん性すりガラス影を認めた．5 月 7 日胸腔鏡下肺生検施行し多彩な病理像を認めた．薬剤性肺障害と判断し，carbamazepine を休薬，陰影の改善を認めた．Carbamazepine による薬剤性肺障害は eosinophilic pneumonia や organizing pneumonia パターンは知られているが，本症のような病理像報告は認めず，貴重な症例と考えられた．
キーワード：カルバマゼピン，薬剤性肺障害
Carbamazepine, Pulmonary toxicosis

緒分 3，レボメプロマジン（levomepromazine：LPZ）100

言mg 分 4，クエチアピン（quetiapine：Que）300 mg 分 3］

薬剤性肺障害は時に急速進行性であり，病理診断を得を開始した．2 月 15 日に退院するが，4 月 20 日頃より発られることが少ない．また病理形態学的には薬剤により熱と咳嗽が出現し近医内科を受診．感冒薬の内服治療を既知の特発性びまん性肺疾患に類似したパターンをとり行ったが症状が改善せず胸部 X 線写真上両側すりガラうることが知られており，カルバマゼピン（carbamaze-

ス 状 陰 影 を 認 め た た め，4 月 30 日 当 院 紹 介 と な る．

pine：CBZ）は好酸球性肺炎（eosinophilic pneumonia：

Sjögren 症候群については無治療経過観察であった．

EP）や器質化肺炎（organizing pneumonia：OP）のパ

入院時現症：身長 151 cm，体重 43 kg，体温 37.7℃，ターンをとることが知られている ．今回我々は，統合呼吸数 30 回/min，血圧 92/72 mmHg，脈拍 95/min．胸失調症の治療経過中に合併し肉芽腫を中心とした多様な部聴診上は異常呼吸音を聴取せず，心雑音も聴取されな病理組織像を呈した，CBZ による薬剤性間質性肺炎の 1かった．腹部に異常なく，神経学的異常所見を認めず．

例を経験したので，文献的考察を加えて報告する．

下腿浮腫なし．Raynaud 症状や手指の腫脹なし．手背の1）2）症例

患者：35 歳，女性．

硬化なし．ヘリオトロープ疹や筋力低下，筋把握痛認めず．
入院時検査所見（表 1）：白血球 5,600/μl，好酸球 8.2％

主訴：発熱，呼吸困難．と軽度増加を認めた．また CRP 9.26 mg/dl，抗核抗体

家族歴：特記事項なし．既往歴：Sjögren 症候群（29320 倍（speckled），抗 RNP 抗体 401.4 U/ml，抗 SS-A 抗歳），統合失調症（30 歳）．喫煙歴：なし．アレルギー体 500 U/ml 以上と，高値を示した．KL-6 は 285 U/ml，歴：なし．職業歴：事務職．環境歴：特記事項なし．内アンジオテンシン変換酵素（ACE）は 14.3 U/L と基準値

服薬歴：30 歳から向精神薬の内服，34 歳で自己中断．

内であった．PR3-ANCA，MPO-ANCA は陰性であった．

現病歴：X 年 1 月末に統合失調症の再発のため治療目

動脈血液ガス分析では室内空気で PaO2 79.5 Torr と軽度的で精神科に入院，向精神薬の投薬［50％ CBZ 500 mgの低酸素血症を認め，AaDO2 21.48 Torr と軽度開大していた．また

連絡先：小川 純一〒024‑8506 岩手県北上市花園町 1‑6‑8ａ

北上済生会病院呼吸器内科ｂ

岩手医科大学内科学講座呼吸器・アレルギー・膠原病内科分野（E-mail: jogawa@saiseikai-hp.or.jp）（Received 26 Sep 2016/Accepted 27 Feb 2017）

やに対する沈降抗体反応は陰性であった．
胸部 X 線写真（図 1A）：両側びまん性にすりガラス陰影を認めた．
胸部単純 CT（図 1B，C）：両側全肺野でびまん性すりガラス様に濃度上昇を認め，特に S2，S8 で陰影の増強を認めた．
入院後経過：X 年 4 月 30 日精査加療目的で入院．5 月

Carbamazepine による薬剤性肺障害

表1
血液一般
WBC
Neut
Lym
Mon
Eos
Bas
RBC
HbHt
Plt
Ret

5,600/μl
88.7％
18.7％
3.7％
8.2％
0.7％
380×104/μl
12.0 g/dl
37.3％
32.7×104/μl
1.0‰

BAL（X 年 5 月 2 日実施）
5.3×105/ml
Total
Mφ75％
19％
Lym
Neut
5％
Eos
1％
CD4/CD80.16

入院時検査所見（X 年 4 月 30 日）および BAL 所見

血液化学
TPAlb
NaK
Cl
BUN
Cr
UA
AST
ALT
LDH
CHE
T-Bil
BS
CRP

6.5 g/dl
3.9 g/dl
137 mEq/L
3.9 mEq/L
98 mEq/L
9.8 mg/dl
0.5 mg/dl
3.2 mg/dl
40 IU/L
38 IU/L
342 IU/L
270 IU/L
0.2 mg/dl
78 mg/dl
9.26 mg/dl

DLST
CBZ
LPZ
Que

S.I.％
106％
117％
119％

沈降抗体反応
陰性
陰性
陰性：，

181：，

血清検査
抗核抗体
dsDNA IgG 抗体
抗 RNP 抗体
抗 SS-A 抗体
KL-6SP-D
PR3-ANCA
MPO-ANCA
ACE
C3C4IgG
IgA
IgM
マイコプラズマ抗体

320倍≦5 IU/ml
401.4 U/ml
≧500 U/ml
285 U/ml
54.2 ng/ml＜1.0 U/ml＜1.0 U/ml
14.3 U/L
89 mg/dl
33 mg/dl
1,655 mg/dl
282 mg/dl
72 mg/dl＜40倍

細菌学的検査気管支洗浄細菌塗抹
気管支洗浄細菌培養
気管支洗浄結核菌塗抹
気管支洗浄結核菌培養
気管支洗浄結核菌 PCR
血液培養（右前腕部採取）
血液培養（左前腕部採取）

陰性
正常細菌叢陰性陰性陰性陰性
陰性

：．

BAC

図 1 （A）入院時胸部 X 線写真（X 年 4 月 30 日）．両側びまん性にすりガラス陰影を認める．
（B，C）入院時胸部単純 CT（X 年 4 月 30 日）．両側肺野でびまん性すりガラス様に濃度上昇を認め，特に S2，S8 で陰影の増強を認める．→：生検部位．

2 日に右 B5a より気管支肺胞洗浄（BAL）を施行した（表ため断念）．この時点で過敏性肺炎（hypersensitivity1）．気管気管支粘膜は全体的に発赤を認めた．BAL 所見pneumonia：HP），膠原病肺，薬剤性肺障害を疑った．

は回収率 60.0％，総細胞数 5.3×10 /ml，細胞分画：肺胞

本症例は統合失調症による著しい幻覚・興奮状態にありマクロファージ 75％，リンパ球 19％（CD4/CD8：0.16），

向精神薬の休薬は困難との精神科医の判断から，診断確

好中球 5％，好酸球 1％であった（肺生検は著しい咳嗽の定が必要と考え，5 月 7 日診断目的に胸腔鏡下肺生検

5

182

日呼吸誌

6（3），2017

B

A

図 2 右 S8 切除肺組織像（HE 染色）．
（A）ルーペ像．肺胞壁にリンパ球を主体とする肺隔炎がみられ，病変の広がりには特定の分布パターンを認めず多彩な変化を認める．
（B）
強拡大．肺胞内には多数の肺胞マクロファージが滲出し，DIP 様の像を呈する部分を認める．

ABCD

図 3 右 S8 切除肺組織像（HE 染色）．
（A）強拡大．血管周囲間質および一部血管壁にリンパ球，形質細胞，好酸球など多数の炎症細胞浸潤がみられる．
（B）強拡大．Masson 体を認める．
（C）
強拡大．血管周囲間質に類上皮細胞と一部少数の多核巨細胞からなる肉芽腫を認める．
（D）強拡大．肺胞壁に肉芽腫が出現している．

（VATS）を右 S2，S8 より施行した（図 2，3）
．VATS

病変の広がりには特定の分布パターンを認めず多様な変による病理所見は S2，S8 ともにほぼ同様の変化であっ化を認めた．すなわち肺胞壁にリンパ球を主とする円形たがその程度は S8 に強く，右肺下葉（S8）の hematox-細胞浸潤による軽度の胞隔炎がみられ，図 2B のように

ylin-eosin（HE）染色標本では図 2A ルーペ像でみると，肺胞内には多数の大食細胞が滲出し，desquamative in-Carbamazepine による薬剤性肺障害

183

BAC

図 4 （A）休薬後胸部 X 線写真（X 年 9 月 12 日）．両側びまん性すりガラス陰影の改善を認める．（B，C）休薬後胸部単純 CT（X 年 9 月 12 日）．陰影の消失改善を認める．

terstitial pneumonia（DIP）様の像を呈する部分を認め①，②または①，③を満たすものを疑いとしている．本た．また，図 3A〜C のように血管周囲間質および一部血症例は診断基準①，②，③を満たすため疑診となる．こ管壁にリンパ球，形質細胞，好酸球等多数の炎症細胞浸のため鑑別診断目的で VATS を施行した．入院時は胸潤がみられ，好酸球がやや目立つところが散見された．

部単純 CT 上の陰影の性状・分布から HP を第一に考えさらに，類上皮細胞と一部少数の多核巨細胞からなる肉たが，沈降抗体法が陰性で，病理所見上肉芽の分布が小芽腫が図 3C のように血管周囲間質や，図 3D のように肺葉中心性でなく比較的血管周囲に多く出現していたこと胞壁に出現していた．さらに，図 3B のように Masson 体から，否定的と判断した．また多様な病理所見を呈したを認めるところもあった．病理所見から薬剤性間質性肺ことから，サルコイドーシスも鑑別診断より除外した．

炎や HP が考えられた．また 5 月 1 日に施行したリンパ一方，本症は Sjögren 症候群の合併例であり，膠原病疾球刺激試験（DLST）では CBZ，LPZ，Que すべて陰性患に伴う肺病変との鑑別が問題になる．Sjögren 症候群所見であったが，臨床経過や病理所見の多様性，およびの肺病変合併は報告によって異なるが数パーセントから病変の広がりが小葉中心部や辺縁部に分布しておりパ75％とされ，病変として間質性肺炎と末梢気道病変が多ターンがないことから，薬剤性肺病変を臨床診断としい6）7）．病理学的特徴は，リンパ球性間質性肺炎や濾胞性た．その後，診断的治療を兼ね，統合失調症の再燃と薬細気管支炎の所見が多いとされているが，近年，非特異剤性肺障害の出現頻度を考慮して，6 月 17 日よりまず性間質性肺炎が主体との報告もある8）9）．いずれも HP や50％ CBZ 500 mg のみを 9 日間かけて徐々に減量休薬しDIP の病理所見の報告はなく Sjögren 症候群による肺病たところ，解熱し胸部 X 線写真および単純 CT 上間質性変は否定的であると判断した．さらに病変の分布パター陰影の改善を認めた（図 4）．

ンが一定でなく病理組織像が多様であることが薬剤性肺考障害ではまれではないため5），薬剤性間質性肺炎と臨床察診断し CBZ のみを休薬とした．その後ステロイド剤の薬剤性肺障害の診断基準は，Camus らの基準 や我が投薬を行わずに，自然に症状が消失し胸部陰影の改善を国では田村の薬剤性肺障害の基準4）がある．田村の診断認め，自宅退院後にさらに病状は改善し，その後再燃が基準は過敏性反応による薬剤誘起性肺障害の診断基準でないことは，診断の正当性を示す臨床経過であると考えあり，これを基に最近では，日本呼吸器学会薬剤性肺障られた．DLST が陰性であった理由については，DLST害ガイドライン5）に改変診断基準が提示された．①薬物は信頼度や技術的な問題があるとの報告10）11）や，負荷さ開始後に肺障害を認める，②初発症状として発熱，咳，れる薬剤の量が適切でない場合や薬剤の代謝産物が抗原呼吸困難，発疹（2 項目以上を陽性とする），③末梢血液になっている場合，またステロイド使用によって偽陰性像に好酸球増多または白血球増多を認める，④薬剤感受化することが指摘されている．CBZ は肝臓のミクロソー性テスト（リンパ球幼若化テスト，パッチテスト）が陽ムにおいてエポキシドへと代謝されることが知られてい性である，⑤偶然の再投与により肺障害が再現する，のる12）．この代謝産物による遅延型アレルギー反応として5 項目のうち，①，④または①，⑤を満たすものを確診，の肝障害を示唆する報告13）もあり，CBZ による薬剤誘起3）

184

日呼吸誌

性肺障害が代謝産物であるエポキシドにより生じた可能性が考えられ，DLST が陰性であった原因の一つとして推察された．近年 CBZ による薬剤性間質性肺炎の症例報告は散見されるが病理所見に言及した報告は少なく，経気管支肺生検による間質への好酸球浸潤の報告にとどまる2）14）15）．また成書によれば CBZ は EP，OP パターンを示すことが周知されているが，本症例のように HP パターンを中心に多様な病理像を呈する症例もあるため，肺生検の際には鑑別診断上注意を要すると考えられた．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

6（3），2017

引き．大阪：メディカルレビュー社，2012.
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Carbamazepine による薬剤性肺障害

185Abstract

A case of pulmonary toxicosis with a variety of pathological findings
resulting from carbamazepine

Department of Respiratory Medicine, Kitakami Saiseikai Hospital
Division of Pulmonary Medicine, Allergy and Rheumatology, Department of Internal Medicine,Iwate Medical University School of Medicineab

Junichi Ogawa a and Kouhei Yamauchi b

We report a case of pneumonitis induced by carbamazepine. A 35-year-old woman began to complain ofcough dyspnea and fever 20 days after starting to take carbamazepine for schizophrenia. Chest radiographshowed diffuse ground-glass shadows in the bilateral middle- and lower-lung fields. Chest CT showed diffuse
ground-glass opacities in both lung fields. A video-assisted thoracic surgery specimen showed eosinophilic infiltration into the blood vessels, desquamative alveolar lining cells, and a portion of the alveolar septa; perivascularinterstice are replaced by epitheloid cell granuloma. Based on a diagnosis of carbamazepine-induced pneumonitis,
carbamazepine was discontinued, and her respiratory condition then improved. We discuss the important topic
of the carbamazepine-induced pneumonitis development mechanism.