428

日呼吸誌●症4（6），2015

例

カルボプラチンが誘因と考えられる
バソプレシン分泌過剰症を呈した肺腺癌の 1 例
澤田宗生ａ

平本久子ｂ

玉置健一郎ｂ

竹嶋好ｂ

久保嘉朗ｂ

要旨：症例は 71 歳，女性．肺腺癌（cT2aN2M1b Stage IV），多発骨転移，癌性胸膜炎，EGFR 遺伝子変異陽性と診断され 1 次治療ゲフィチニブ（肝障害で中止），2 次治療エルロチニブ（胸水増加と CEA 上昇で中止）が行われた．次にカルボプラチン，ペメトレキセド併用療法が行われ 2 コース目で低 Na 血症を認めた．
脳転移も指摘されたが関連はなく，カルボプラチン誘因のバソプレシン分泌過剰症（SIADH）と考えられた．
SIADH は，化学療法の 1 コース目で起こらなかった場合でも 2 コース目以降に発症する可能性もあり，鑑別診断として念頭に置く必要がある．
キーワード：カルボプラチン，低 Na 血症，バソプレシン分泌過剰症Carboplatin, Hyponatremia, SIADH緒

肺腺癌［cT2aN2M1b Stage IV：Union for International

言Cancer Control（UICC）第 7 版による］，多発骨転移，癌カルボプラチン（carboplatin：CBDCA）が誘因と考性胸膜炎，epidermal growth factor receptor（EGFR）遺えられるバソプレシン分泌過剰症（syndrome of inap-伝子変異（exon 19 欠失）陽性と診断した．左第 1 肋骨

propriate secretion of antidiuretic hormone：SIADH）

1ヶ所，胸椎 5ヶ所，腰椎 1ヶ所の骨転移に疼痛はなく，を呈した，肺腺癌の 1 例を経験した．CBDCA による骨折予防目的で胸椎と腰椎それぞれ 1ヶ所に放射線照射

SIADH の報告は検索しえた範囲で 3 例（表 1）しかな

1）〜3）

いが，化学療法 2 コース目以降の発症もありうることを

1 次治療のゲフィチニブ（geﬁtinib）250 mg/日を 12 月22 日に開始したが，連日から隔日投与に変更しても肝障念頭に置く必要がある．

症を行った．

例

害をきたし中止した．
2 次治療のエルロチニブ（erlotinib）100 mg/日の連日

患者：71 歳，女性．

投与を X 年 3 月 24 日に開始したが胸水が増加し CEA が主訴：咳嗽，喀痰，労作時呼吸困難．

22.8 ng/ml から 40.4 ng/ml に上昇したため中止した．原

既往歴：脂質異常症．

発巣の明らかな増大はなかった．

家族歴：兄弟胃癌，母心臓病（詳細不明）．

生活歴：飲酒歴：なし．喫煙歴：10 本/日×10 年（40〜50 歳頃）．
定期内服薬：なし．

3 次治療の CBDCA（AUC＝5）＋ペメトレキセド（pemetrexed：PEM）（500 mg/m2），day 1 of every 3 weeks を7 月 3 日に開始した．倦怠感のため延期されたが，8 月 2日に 2 コース目投与目的で入院となった．

現病歴：X−1 年 12 月 5 日に咳嗽，喀痰，労作時呼吸

入院時現症：身長 150.3 cm，体重 44.6 kg，体表面積困難を主訴に近医を受診し左胸水を指摘された．胸水細1.37 m2．左下肺野で呼吸音の低下を認め，その他特記す

胞診で腺癌細胞を指摘され 12 月 7 日に当院を受診した．

べき所見なし．
入院時検査所見：表 2 に示す．

連絡先：澤田 宗生〒630‑8053 奈良県奈良市七条 2‑789ａ

国立病院機構奈良医療センター呼吸器内科ｂ

関西電力病院呼吸器内科（E-mail: m3sawada@hosp.go.jp）（Received 12 Mar 2015/Accepted 16 Jun 2015）

胸部 X 線写真：左下肺野に透過性の低下を認めた．
胸部造影 CT：左上葉の縦隔側に長径約 10 mm の腫瘤影と左胸水貯留がみられた．リンパ節腫大はなかった．
入院後経過：8 月 2 日（day 1）に 2 コース目を施行した．Day 3 に Grade 2 の食思不振を認め day 4 から day 6まで維持液 500 ml/日の投与と制吐目的でベタメタゾン

カルボプラチンが誘因と考えられる SIADH の 1 例

表1429

CBDCA によるバソプレシン分泌過剰症（SIADH）の報告

AuthorAge/Sex

Serum Na（mEq/L）

Onset*

Primary siteHistology

Yokoyama et al1）
Fujioka et al2）
Turner et al3）
Our case

63/F
60/F
49/F
71/F

109
101105118

day 5day 5day 6day 7

ovarylungbreastlung

serous papillary adenocarcinomaadenocarcinoma
NR**adenocarcinoma*Day 1 is the day of chemotherapy administration. **Not referred.

表2入院時，発症時およびナトリウム補正後血液尿検査所見

入院 発症 Na 補時
時
正後
day 1 day 7 day 12

入院 発症 Na 補時
時
正後
day 1 day 7 day 12

Hematology
WBC （/μl）

4,000

4,400

2,700

Biochemistry
GOT （IU/L）

2632

NE*Neut（％）

63.3

80.8

47.0

GPT （IU/L）

2427

NE*Lym（％）
Eos （％）Bas （％）Mon （％

27.6
0.8
1.3
7

17.2
0.2
0.2
1.6

43.6
1.1
0.4
7.9

ALP （IU/L）
LDH （IU/L）
T-Bil （IU/L）
AMY （IU/L）

340
2410.31185

3503451.24178

NE*NE*NE*NE*RBC （×104/μl） 340

390

312TP（g/dl）

6.5

7.6

NE*Hb（g/dl）

10.5

12.1

9.5

ALB （g/dl）

3.74.4

NE*Ht（％）

31.3

33.1

27.6

Cr（mg/dl）

0.65

0.45

0.56

MCV （fl）

92.1

84.9

88.5

BUN （mg/dl）

14.8

8.4

10.2

Plt
（×104/μl） 39.5
Coagulation
PTNE*
INR

30.4

12.3UANa（mg/dl） NE*（mEq/L） 141

1.89118

2.98
1390.98

NE*K（mEq/）

4.3

3.9

3.5Cl（mEq/L） 107

87104入院 発症 Na 補時
時正後
day 1 day 7 day 12FBS（mg/dl）
AVP（pg/ml）
Renin（ng/ml/h）
activitySerology
CRP（mg/dl）
CEA**（ng/ml）
Urinalysis
Spot urine（mEq/L）
NaOsmolality
Serum（mOsm/L H2O）
osmolUrine（mOsm/L H2O）
osmol

97
NE*1052.886
NE*

NE*

0.7NE*0.28
96.4

0.42―0.5―

NE*102NE*

NE*246

NE*

NE*569NE**Not examined. **CEA was examined on July 24.

（betamethasone）2 mg/日の経口投与を行った．Day 7に血清 Na 値が 118 mEq/L まで低下し Japan Coma Scale
I-2 の意識障害を認めた．血圧は 148/82 mmHg，脈拍は78 回/min であった．頭部造影 MRI（図 1）で出血や梗塞は認められず小さな多発脳転移を指摘されたが意識障害との関連は否定的であった．糖尿病などの代謝異常や感染徴候は認めなかった．口渇の訴えや脱水を示唆する
明らかな身体所見を認めず，四肢に浮腫はなかった．血清 Na 値が低下しているにもかかわらず尿中 Na 値は 102mEq/L と高く，尿浸透圧は 569 mOsm/kgH2O であった．
血漿浸透圧は 246 mOsm/kgH2O に低下していたがアルギニンバソプレシン（AVP）は 2.8 pg/ml と相対的に高く，クレアチニン（Cr）0.45 mg/dl，尿素窒素（BUN）
図 1 頭部造影 MRI．右小脳脚に長径約 10 mm の結節を認めた．

8.4 mg/dl であった．制吐薬としてベタメタゾン 2 mg/日が投与されていたため血清コルチゾールは不測であったが，血漿レニン活性が 0.7 ng/ml/h，血清尿酸値が 1.89mg/dl で参考所見の項目も含めて SIADH の診断基準4）を

430

日呼吸誌4（6），2015

図 2 カルボプラチン，ペメトレキセド併用化学療法 1 コース目，2 コース目の血清 Na 値と臨床経過．

満たしていた（表 2）．Day 7 から開始した Na の経静脈ナ製剤に指摘されている腎毒性と関連し腎毒性の蓄積が的投与と水分制限により，day 12 に血清 Na 値 139 mEq/2 コース目での発症の寄与因子になった可能性がある．

L まで改善した（図 2）．意識障害や頭痛，倦怠感などのPEM にこうした指摘はなく，経過から CBDCA が原因自覚症状は治療開始後 3 日間で改善し，水分制限によっである可能性が高いと考えられた．CDDP は近位尿細管て脱水症状をきたすことはなかった．

上皮細胞の有機カチオントランスポーター2（organicその後の経過は良く day 23 に退院となった．しかし

9）から取り込まれるが，cation transporter 2：OCT2）倦怠感などの副作用が強く化学療法の中止を希望し，脳CBDCA では同じトランスポーターを介した尿細管障害転移に対する治療も希望しなかった．10 月から左胸水がは起こっていない7）．分子構造は類似していても CDDP

著増し毎月 1 L 弱排液したが，翌年 2 月に呼吸不全で死と機序が異なる可能性があり，詳細は解明されていな亡した．

い．

考

察

前治療のゲフィチニブ，エルロチニブの投与は SIADH発症の 3ヶ月以上前であり尿細管障害は投与初期から始肺癌化学療法中に生じる SIADH として，薬剤性と異まるため7），原因薬剤である可能性は低いと考えられた．

所性の AVP 産生腫瘍があげられる．本症例は低 Na 血症

SIADH は，化学療法 1 コース目で発症しない場合でもの 出 現 が 化 学 療 法 後 で あ っ た こ と， 治 療 中 止 後 は2 コース目以降に発症する可能性があり，低 Na 血症の症SIADH の再発がなかったことから薬剤性と考えられた．

状は抗癌剤投与後の嘔気や倦怠感と類似するため注意がまた，day 4 から食事摂取率低下が認められ，day 4 から必要と思われる．

day 6 にかけて 500 ml/日の補液を行い day 7 に発症した

Day 7 の頭部造影 MRI で右前頭葉，左頭頂葉，右基底ことから，薬剤による潜在的な SIADH が水分負荷に核，右海馬領域，右側頭葉前方に点状結節の脳転移と右よって顕在化した可能性もある．Day 1 の輸液量は 502

小脳脚（図 1）に長径約 10 mm の脳転移を認めた．治療

ml で day 2，3 はなかった．

中止後多発脳転移は増大し新たに多数の病変が出現した

化学療法 1 コース目の経過や原因については論じられが，SIADH は再発しなかった．ていないが，シスプラチン（cisplatin：CDDP）によるDay 1 に 4.3 mEq/L であった血清 K 値が day 7 に 3.9

SIADH の報告には 2 コース目や 3 コース目に発症したmEq/L，day 12 に 3.5 mEq/L と低下し，day 14 に 3.7例5）6）がみられる．CDDP には尿細管の細胞内に蓄積してmEq/L と上昇した．水分貯留で血清 K 濃度が相対的に細胞毒性をきたす作用があり ，障害された尿細管で Na低下したと考えられ day 7 以降は 1 号液の輸液も影響し再吸収が低下し血清 Na 値が減少する．これが SIADHた可能性がある．脱水所見はなく，細胞外液減少による発症機序の一つと考えられている8）．本症例の 1 コースアルカローシスとの関連は低いと考えられた．

7）目 day 1 前日の血清 Na 値は 141 mEq/L であったが day

低 Na 血症はほとんどが低浸透圧血症を呈し，低浸透7 に 136 mEq/L に低下し day 11 に 141 mEq/L に自然に圧性低 Na 血症においては，総 Na 量を反映する細胞外液回復した（図 2）．この血清 Na 値の軽度の低下はプラチ量により，減少（hypovolemic），正常（euvolemic），増カルボプラチンが誘因と考えられる SIADH の 1 例4312）Fujioka S, et al. Syndrome of inappropriate secre-加（hypervolemic）の 3 つに分類される．
低 Na 血症の鑑別診断としてあげられる鉱質コルチコイド反応性低 Na 血症（mineral corticoid responsive hyponatremia of elderly：MRHE） は SIADH と同様に eu10）

volemic に分類される．MRHE の検査所見は SIADH の診断基準に合うものが多く，体液量減少を見逃されるとSIADH として診断されることがあり，水分制限で病態は悪化する．中枢性塩類喪失症候群（cerebral salt wast11）
ing syndrome：CSWS）
も SIADH との鑑別診断としてあげられ，hypovolemic に分類される．中枢性疾患がなくても起こる病態であり renal salt wasting syndrome（RSWS）のほうがより適切な用語という報告もある12）．
RSWS が化学療法後に起こったという報告 は少なくな
13）

い．RSWS は尿中 Na 排泄が増加している点で SIADH と共通し，細胞外液の減少が認められる点で異なる14）．
SIADH では脱水所見を認めず，水分摂取を制限すると脱水が進行することなく低 Na 血症が改善する ．細胞4）

外液量が鑑別の要点になりうるが，その評価は難しく，
RSWS と SIADH の鑑別は容易ではない．Fraction excretion of urate（FEurate）や fraction excretion of phosphate（FE phosphate）などで両者を鑑別しうるという報告もある
が13），治療前に血液尿検査だけで鑑別する方法は確立されておらず，総合的に判断して治療を開始し，経過を慎重に見守り，診断が妥当であったか検証を続ける必要がある．

tion of antidiuretic hormone（SIADH）following
carboplatin-paclitaxel administration in a patientwith lung cancer. Pharmazie 2011; 66: 729‑30.
3）Turner N, et al. Syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone secretion secondary to carboplatin
after docetaxel-carboplatin-trastuzumab combination for early stage HER-2 positive breast cancer.
Asia Pac J Clin Oncol 2012; 8: e9‑11.
4）大磯ユタカ，他．厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業間脳下垂体機能障害に関する調査研究班．平成 22 年度総括・分担研究報告書：バゾ
プレシン分泌過剰症（SIADH）の診断と治療の手引
き（平成 22 年度改訂）．2011; 1‑2.
5）Ishii K, et al. Syndrome of inappropriate secretionof antidiuretic hormone induced by intraarterial
cisplatin chemotherapy. Gynecol Oncol 2002; 87:150‑1.
6）Kusuki M, et al. The syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion associated with chemotherapy for hypopharyngeal cancer. Acta Otolaryngol Suppl 2004;（554）: 74‑7.
7）米澤淳．有機カチオン輸送系を介した白金系抗がん剤の腎毒性発現機構．薬誌 2012; 132: 1281‑85.
8）内田洋一朗，他．CDDP が誘因と考えられた SIADHを発症した消化器癌 FP 療法の 2 例．日消外会誌
2004; 37: 1588‑93.

本症例では口渇の訴えはなく，身体所見上脱水を示唆

9）浦上裕美子．薬剤腎排泄に関わる有機カチオントラする明らかな所見は認められず，SIADH の診断基準のンスポータ（OCT）の分子的多様性．薬誌 2002; 122:

主症候と検査所見を満たし，水分制限により脱水をきた
す こ と な く 症 状 と 血 清 Na 値 が 改 善 し た こ と か ら，SIADH と考えた．
本論文の要旨は，第 80 回呼吸器学会近畿地方会（2012 年12 月，神戸）において報告した．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

fludrocortisone acetate in elderly patients afterhead injury. Ann Intern Med 1987; 106: 187‑91.
11）Peters JP, et al. A salt-wasting syndrome associatedwith cerebral disease. Trans Assoc Am Physicians
1950; 63: 57‑64.
12）Maesaka JK, et al. Is it cerebral or renal salt wasting? Kidney Int 2009; 76: 934‑8.

引用文献
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957‑65.
10）Ishikawa SE, et al. Hyponatremia responsive to13）Tscherning C, et al. Recurrent renal salt wasting ina child treated with carboplatin and etoposide. Cancer 1994; 73: 1761‑3.
14）松村英理，他．GC 療法後に著明な低 Na 血症を呈し
Renal salt wasting syndrome が考えられた 1 例．泌
紀 2012; 58: 425‑9.

432

日呼吸誌

4（6），2015

Abstract

Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone secondary to carboplatin
after carboplatin-pemetrexed administration in a patient with lung cancer
Muneo Sawada a, Hisako Hiramoto b, Kenichiro Tamaki b, Yoshimi Takeshima b and Yoshiro Kubo ba

Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization Nara Medical Centerb
Department of Respiratory Medicine, Kansai Electric Power Hospital

A 71-year-old woman was diagnosed with EGFR mutation-positive adenocarcinoma（cT2aN2M1b, stage IV）
of the lung with multiple bone metastases and carcinomatous pleuritis. The first-line treatment gefitinib（250 mgdaily）was administered until hepatopathy occurred. The second-line treatment, erlotinib（100 mg daily）,was begun but discontinued because pleural fluid increased and serum carcinoembryonic antigen（CEA）rose. Next she
received the third-line treatment combining carboplatin and pemetrexed. Six days after the day of administration of the second cycle of chemotherapy, she was diagnosed as syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone（SIADH）induced by carboplatin. Multiple brain metastases were then pointed out by magnetic
resonance imaging（MRI）, but they were unrelated to SIADH. SIADH induced by carboplatin is often learned
about, but there are few reports written to explain what is learned. It is necessary to consider the possibility thatcarboplatin could cause SIADH after the second cycle of administration.