平成 30 年度～令和 2 年度
文部科学省 私立大学研究ブランディング事業

研究成果報告書受容体特異的画像化技術を基盤とする
がん放射線内用療法(radio-theranostics)
研究拠点の形成

令和 3 年 8 月 京都薬科大学

目 次
ご挨拶……………………………………………………………………………………… 1

はじめに；本事業の紹介………………………………………………………………… 2

事業計画・事業報告
事業計画書…………………………………………………………………………… 4
進捗状況報告書・成果報告書………………………………………………………17
最終評価報告書………………………………………………………………………27

研究活動成果がんラジオセラノスティクスを目指した化合物創製とイメージング研究……28
セラノスティクス研究の推進に向けたイメージング技術の基盤形成…………44
Notch 受容体を標的とする内用療法に基づく難治性腫瘍治療法の開拓………52
生体イメージング技術と iPS 細胞技術の融合によるパーキンソン病の病態解明と新規診断・治療法の開発………………………………………………60

ブランディング活動………………………………………………………………………78

本事業を振り返って………………………………………………………………………287

論文・著書…………………………………………………………………………………290ご挨拶
がん放射線内用療法研究拠点の形成を目指したブランディング事業
京都薬科大学学長

後藤直正

京都薬科大学は 1884 年の創立以来 130 有余年にわたって 22,000 人を超える
卒業生を社会に輩出してきました。同時に優れた薬学研究者の育成にも努め、多くの本学卒業生や大学院修了生がアカデミアや企業で活躍しています。このような京都薬科大学の長い伝統に基づく研究基盤と大学運営体制が評価され、『受
容体特異的画像化技術を基盤とするがん放射線内用療法（radio-theranostics）研
究拠点の形成』事業が平成３０年度「私立大学研究ブランディング事業」【タイ
プ B（世界展開型）】に採択されました。ブランディング事業の意義は「研究を研究者個人の学術的な側面だけに留まらせず、大学の組織的な取組へと昇華させ、全学的な看板となる研究を推進し、その成果をもって、大学の目指す将来展
望に向けて独自色や魅力を発信する取組である」とされています。本事業では、
まさにこの意義にのっとって、京都薬科大学における特徴的な研究課題の一つである“がん放射線内用療法 radio-theranostics [therapeutics（治療）＋diagnostics（診断）]”を全学的支援の下に飛躍的に発展させ本学独自の次世代がん研究のブランドとして世界に発信することを目的としました。
本報告書に詳述されておりますように、この目的を達成するためこれまで本学が整備してきた放射性同位元素研究センターを一層拡充するとともに、最新
鋭イメージング機器の導入を行いました。本事業によってこれらの積極的方策
が有機的に連携され、放射性同位元素を活用する研究手法が様々な分野の研究者にとって身近なものになりました。その結果、難治性がんや脳神経疾患の原因
分子を画像化し疾患の早期診断や治療に応用することが手の届く研究目標となりました。
本事業は、従来までの個別の研究プロジェクトへの支援ではなく、学長のリーダーシップのもとに全学的な「ブランディング」に係る取組として支援される事業です。このような全学的事業の実施により、「先端的な研究に支えられた薬学のプロフェショナルの育成を追究する大学」としての国内“京薬ブランド”を一層強化し世界に発信することができました。本事業で集中的に取り組んだ難治性のがんや脳疾患の診断と治療は今後も喫緊の課題であり続けると思われます。本事業報告書を通じて本学における活発な研究活動の進展をご理解いただ
き、将来の共同研究体制構築に引き続きご支援賜ります様お願いいたします。

はじめに；本事業の紹介
京都薬科大学副学長

赤路健一

平成３０年度に採択された京都薬科大学「私立大学研究ブランディング事業」に選定されました『受容体特異的画像化技術を基盤とするがん放射線内用療法（radio-theranostics）研究拠点の形成』事業の概要を紹介いたします。ブランディ
ング事業の意義は「研究を研究者個人の学術的な側面だけに留まらせず、大学の組織的な取組へと昇華させ、全学的な看板となる研究を推進し、その成果をもって、大学の目指す将来展望に向けて独自色や魅力を発信する取組である」とされています。本事業では、まさにこの意義にのっとって、京都薬科大学における特徴的な研究課題の一つである“がん放射線内用療法”を全学的支援の下に飛躍的に発展させ本学独自の研究成果として発信することを目的としました。本事業概要をまとめると、『京都薬科大学が持つ優れた研究基盤をもとに放射線内用療法 radio-theranostics [therapeutics（治療）＋diagnostics（診断）] 研究拠点を構築・機能させ、本学の次世代がん研究のブランドとすることである。これらの成果を突破口として、「先端的な研究に支えられた薬学のプロフェショナルの育成を追究する大学」としての国内“京薬ブランド”を世界に発信する』となります。この目的を達成するため、これまで本学が整備してきた放射性同位元素研究セン
ターの拡充と最新鋭イメージング手法を有機的に連携させ、がんや脳神経疾患の原因分子を画像化し、疾患の早期診断や治療に応用することが具体的な目標となります。この内容を示すのが下記に示すイメージ図になります。

各種
がん疾患
早期診断・治療
転移検出

特異的イメージング
脳神経疾患
放射線内用療法（radio-theranostics）

病態コントロールから治療へ

本事業は、従来までの個別の研究プロジェクトへの支援ではなく、学長のリーダーシップの下で推進される研究を通じた全学的な「ブランディング」に係る取組として支援される事業です。18 歳人口の急激な減少や地域社会の衰退への懸念が高まる中、京都薬科大学が持つ強み・独自性をより一層強化しグローバル社
会における本学の存在を強く発信する一助となる事業であります。本学での事
業概要詳細については、以下に記載させていただいておりますが、事業体制全体
を次のページに示します。本学における活発な研究活動の進展をご理解いただ
き、将来の共同研究体制構築にご協力賜ります様どうぞよろしくお願いいたします。

事業イメージ図

ベルギー・ゲント大学・附属病院

ドイツ・ブルツブルグ大学

事業計画・事業報告京都薬科大学

平成30年度私立大学研究ブランディング事業計画書
１．概要（１ページ以内）
学校法人番号
大学名
主たる所在地261006

学校法人名京都薬科大学京都薬科大学京都市山科区御陵中内町5

事業名

受容体特異的画像化技術を基盤とするがん放射線内用療法（radio-theranostics）研究拠点の形成

申請タイプ

5年
2160人
支援期間
収容定員
薬学部・放射性同位元素研究センター・創薬科学フロンティア研究センター・共同利用機器
センター

参画組織
審査希望分野

事業概要

タイプB

人文・社会系

理工・情報系

生物・医歯系○

本事業の目的は、京都薬科大学が持つ優れた研究基盤をもとに放射線内用療法に基づく
radio-theranostics [therapeutics（治療）＋diagnostics（診断）] 研究拠点を構築・機能させ、本学の次世代がん研究のブランドとすることである。本事業成果を突破口として、「先端的な研究に支えられた薬学のプロフェショナルの育成を追究する大学」としての国内“京薬ブランド”を世界に発信する。
イメージ図

ベルギー・
ゲント大学・
附属病院

ドイツ・
ヴュルツブルク大学）

1

京都薬科大学

２．事業内容（２ページ以内）（１）事業目的■事業目的
本事業の目的は、アカデミアとしての京都薬科大学が持つ研究基盤を活用することで放射線内用療法に基づくradiotheranostics [theranostics=therapeutics（治療）＋diagnostics（診断）] 研究拠点を構築し、京都薬科大学の次世代がん研究のブランドとする事である。本事業を基盤とする先端的研究で得られる成果を世界に向けて発信し、次世代型放射線内用療法を提案する。これにより、「先端的な研究に支えられた薬学のプロフェショナルの育成を追究する大学」として認知されている国内“京薬ブランド”を世界に発信し国際的連携研究体制を構築する。
■Radiotheranosticsへの期待と課題
Radio-theranostics〔theranostics＝therapeutics（治療）＋diagnostics（診断）〕は核医学の領域で今後の発展が最も期待されているがん治療法のひとつであり、微小がんの病巣可視化からシームレスにがん治療へと移行できる内用放射線医薬品を用いる治療法である。内用放射線医薬品は、手術で除去不可能ながんや薬剤耐性を示すがんに対する効果的治療法であると同時に、微小な転移がん細胞に対しても効果を示す次世代医薬品として期待されている。また、放射性核種を適切に選択することで同一分子骨格を分子イメージング(画像)診断にも利用できるため、がんの超早期発見にも大きく貢献できる次世代がん診断法としても大いに期待されている。さらに、①薬剤集積部位の可視化による適応可能症例の迅速診断、②投与前後の画像解析に基づく定量的な治療効果の判定、③有害事象の予測、などにも適用可能な画期的抗がん薬へも容易に展開できる。
このような幅広い応用可能性にもかかわらず、現状は使用可能な放射性核種が限られていることや被曝コン
トロールなどの観点から、放射線内用療法の適用症例は極めて少数である。さらに、日本国内における入院施設(病床)も極めて限られており、実際の放射線内用療法を受けるためにはヨーロッパなどの海外大学病院での入院が必要になる。
京都薬科大学では、上記のような可能性を秘めつつも国内展開が制限されてきた放射線内用療法に焦点を絞り、これまで京都薬科大学で進めてきた基礎的がん研究成果に基づく次世代がん研究展開のための基盤整備を進めてきた。具体的には、放射線内用療法の核となるがん特異的画像化に特化したイメージング薬剤の創製研
究のための人的・物理的研究基盤の整備を進めるとともに、学内放射性同位元素研究センターで取り扱える放射性核種を60種にまで拡充した。本研究ブランディング事業により、京都薬科大学がこれまで築いてきた多様な基礎研究基盤の上に上記の新たな研究基盤整備を行うことで、次世代に向けた新たな大学ブランドの実体化と世界展開を図る。
■京都薬科大学のブランディング
京都薬科大学では、以下に示す“創立150周年への飛躍を目指したマスタープラン”の筆頭に「先端的研究の展開と教育への反映」という独自の研究ポリシーを掲げている。京都薬科大学がこの研究ポリシーに基づいてこれまで築き上げてきた基礎研究能力は、“研究の京薬”という一般的ブランドとしてすでに国内では社会的に認知されている。このブランド認知は、本学で現在進めている「新規分子標的治療薬創製に向けた大学発ベンチャー基盤の確立」研究が平成27～31年度・私立大学戦略的研究基盤形成支援事業に採択された大きな原動力となっている。本ブランディング事業では、このような基礎研究基盤をもとに、基礎研究を臨床に直結できる新たな研究ブランド構築を目指し、上記戦略的基盤形成事業とは全く異なる視点からの次世代がん研究、すなわちradio-theranostics研究を遂行する。
京都薬科大学では本研究ブランディング事業推進のため、他学では取り扱いの煩雑さのため長期縮小傾向にあった放射性化合物研究の新規手法開拓や研究施設の維持・拡充に努めてきた。特に、radio-theranostics研究に適用可能なほぼすべての放射性核種を取り扱える施設への転換申請を進め、2018年5月に原子力規制庁から60
種類の放射性核種の取り扱い承認を得た。これらの核種はradio-theranostics研究を遂行するために必要となるほぼすべての核種を網羅するものであり、本学の放射性同位元素研究センターの施設を活用した本学独自の放射性医薬品研究環境が整備されたと考えている。さらに、本年度までの本学独自の予算措置により、微小がん病
巣の高選択的かつ高感度イメージングを可能にする機器整備を終えている。すなわち、病理検体を利用した特異的がん細胞の検出が可能な蛍光・放射性同位体マルチプル検出画像解析システム（2016年度予算措置）および小動物を利用したγ線・X線検出用SPECT/CTシステム（2018年度予算執行）を導入し本格稼働を始めている。また、上記の研究基盤構築と並行して、本ブランディング研究推進を目的とした研究基盤の構築を進めてきた。すなわち、精密有機合成と化合物分析に関する研究能力ならびに分子レベルでの薬物作用機序解析の研究能力を持つ複数の研究室からなる統合研究チームの形成である。本ブランディング事業により、これらの研究基盤及び研究推進体制を学長主導によって強力にバックアップし、汎用性の高い高感度イメージング法の開拓と新たな内用放射線抗がん薬の開発研究を効率的に推進する。このような統合的研究に基づくradiotheranostics研究を京都薬科大学の次世代研究ブランドとすることは、本学の将来ビジョン「先端的な研究に支えられた薬学のプロフェショナルの育成を追究する大学」の実現に向けた中核事業となるものである。
【大学の将来ビジョン】
1884(明治17)年に設立された京都薬科大学の建学の精神は「愛学躬行」(学問を愛し実践する)である。この建学の理念をもとに創立150周年に向けた学長主導による全学的検討によって2017年に制定された将来ビジョン‐マスタープラン‐における“京薬ブランド”は、「先端的な研究に支えられた薬学のプロフェショナルの育成を追究する大学」である。

2

京都薬科大学【大学の将来ビジョン】（続）このために取るべき大学の方針の筆頭に掲げられている項目が「先端的研究の展開と教育への反映」であり、社会において京都薬科大学が果たすべき役割として掲げられている項目は「医療界の各領域でリーダーとなる人材を輩出する大学へ」である。この将来ビジョンの確実な達成に向け、2017年度から第3期中期計画（5年間）が策定され、外部ブランディングシンクタンクからの助言のもと次世代“京薬ブランド”の発信事業が推進されつつある。
（２）期待される研究成果■研究テーマの概要
本研究で用いるradio-theranosticsプローブには、がん細胞に発現している特定の蛋白質を標的とする特異性の高い標的認識構造を放射性同位元素キレートユニットとカップリングさせた基本骨格を導入する。すでに特定の前立腺がんを対象として、この画像化が有効であることを確認している（本学代謝分析学分野・木村准教授
らの研究）。また、標的認識構造を高集積性リガンドへと最適化することで、原発巣のみならず微小転移がん
組織をも認識可能なプローブとする。これにより、がん根治の最も大きな障害となっている転移がんにも対応
できる内用療法を実現できる。このため、①がん特異的蛋白質への選択性と集積性の向上を目指したプローブ
構造最適化、②臨床応用に直結した病理検体を活用した効率的スクリーニング系の開拓、③内用放射線医薬品としての評価及び動態解析、に重点を置いた研究を全学体制で実施する。対象とするがん臨床例としては主に肺がんを取り上げ、特異的受容体（EGFR,PMSA,CXCR4,Kiss1R等）を分子レベルで特異的かつ高感度で検出できるプローブ構造最適化を優先する。なお、これらの特異的受容体は、肺がんのみならず甲状腺がんなどのいくつかのがんにも特異的に発現している事が報告されている。したがって、本研究成果を他のがんにも適用することが可能である。
■研究の独創性と期待される成果
以上の研究内容を実施するための研究計画は「5．年次計画」の項で詳述するが、その研究内容の独創性と期待される効果・貢献の概要は以下のとおりである。
①高集積性プローブの設計；がん細胞に発現している多様な標的受容体のリガンドペプチドをもとに、高集積性リガンド構造を探索する。ついで、得られた最適リガンドにリンカーを介してキレーティングユニットを結合させ、様々な放射性同位元素や蛍光団を導入する。本高集積性プローブを用いることにより小動物での特異的受容体のオンタイム検出が可能になる。また、従来の非選択的リガンドによる検出法でのがん細胞の見落としを解消でき、がん細胞転移状況も正確に判定できる。これらの研究段階では、本学の創薬系研究分野、分析系及び物理化学系研究分野の研究能力を最大限活用する。
②病理検体を利用した迅速スクリーニング系の構築；臨床応用可能なプローブ開発を迅速化するため、臨床病理検体を利用した汎用スクリーニング系を確立する。すでに本学共同利用機器センター・長谷川准教授ら
は、神経内分泌がんの病理標本を用いてソマトスタチン受容体を標的とするプローブの有効性を確認し、がん形成段階に応じた受容体サブタイプを選択的に識別できることも確認している。本学の病理・生化学・臨床腫
瘍系研究室との緊密な連携とともに、地域中核病院から病理標本の供給を受けるための研究倫理委員会承認も得ている。
③内用放射線医薬品としての評価；以上の細胞及び組織レベルでの検討結果をもとに、放射性核種を導入したプローブの内用医薬品としての評価を動物レベルで検証する。この段階での投与及び解析実験は、本学放射性同位元素研究センターで実施する。同センターでは小動物のSPECT/CT撮像が可能な装置をすでに導入済み
であり、多様な放射性核種に基づくこれまでにない内用医薬品候補化合物の迅速スクリーニングが可能な体制をすでに構築している。
■国際的研究拠点への展開
京都薬科大学では本研究ブランディング事業推進を目的として、数年来外部研究機関との共同研究推進に向けた基盤整備を進めてきた。その一環として、下記の本学創薬科学フロンティア研究センター講演会等でradio-theranostics研究トピックを取り上げ、関連研究者との連携体制構築の端緒とするとともに学内コンセンサ
スの醸成に努めてきた。
2015年度講演会・特別講演「画像診断―形態の撮影から機能、組織に迫る撮像へ―（奥山智緒診断部長・遠隔画像診断イメージ・コミュニケーション）」
2016年度講演会・特別講演「医療が望むこれからのフォトニクス－手術支援システムへの応用－（高松哲郎
教授・京都府立医科大学医学フォトニクス講座）」
2017年度講演会・特別講演「放射性薬剤を用いて病気を診る・治す（中本裕士准教授・京都大学医学部附属病院・放射線部）」
2017年度講演会・特別講演「分子イメージングとトランスレーショナルリサーチ（樋口隆弘画像診断医学部部長・国立循環器病研究センター）」
現在、これらの講演会を通じた国立循環器病研究センターとの連携体制構築のめどを立てるとともに、ドイ
ツ・ヴュルツブルク大学との連携体制を構築しつつある。さらに、本学独自の予算措置によるSPECT/CT機器
導入を通じて、ベルギー・ゲント大学と附属病院との連携を可能にした。上記したようにradio-theranostics研究は大きな可能性を秘めており、本ブランディング事業による国際的連携関係の確立と展開が日本でのこの分野の研究加速に大きく寄与できると考えている。

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京都薬科大学

３．ブランディング戦略（５ページ以内）■大学将来ビジョンに基づく独自色
京都薬科大学の建学の精神は「愛学躬行」(学問を愛し実践する)であり、この建学の理念をもとに本学の将来ビジョンが策定されている。京都薬科大学では、学長主導のもと、全学教職員の議論を経た中期計画を5年ごとに策定している。2017年を初年度とする第3期中期計画は、創立150周年に向けた将来ビジョン‐マスタープ
ラン‐をもとに策定されている。本将来ビジョンで掲げられている“京薬ブランド”は、「先端的な研究に支えられた薬学のプロフェショナルの育成を追究する大学」である。本ブランド構築に向けた大学方針の筆頭に掲げられている項目が「先端的研究の展開と教育への反映」であり、社会において京都薬科大学が果たすべき役割として2番目に掲げられている項目が「医療界の各領域でリーダーとなる人材を輩出する大学へ」である。

このマスタープランに掲げられているブランドと第3期中期計画の概要(下図)はすでに学内に周知・説明されており(メール配信や2017年5月31日開催の全体説明会等)、全教職員の基本認識となっている。本ブランディン
グ研究事業は、この将来ビジョンのトップに掲げられている”研究の京薬”を具現化するものであり、薬科大学の大きな役割である医療界への貢献を強力に推進するための中核事業となるものである。

■対象ステークホルダーと情報発信
1．受験生、学部生、大学院生
本事業期間を通じての最も重要なステークホルダーと考えている。本研究事業の概要と進展を定期的シンポジウム等で公開・紹介することで、学部生及び大学院生の研究マインドの醸成に役立てる。周知のためのその他の主な手段としては、大学ホームページ、広報誌（KPUニュース）、オープンキャンパスなどを利用する。大
学ホームページにはすでに大学情報誌を公開しているが、本事業紹介ページを新たに設け、在学生の保護者などをはじめとした学内外のステークホルダーに広く研究成果を紹介する。また、本学同窓会誌「京薬会誌」にも定期的に本事業内容や成果を紹介し、社会で活躍中の本学卒業生に本研究事業の内容と意義を理解していただく。このような取り組みを通じて、より多くの本学学部生・大学院生がアカデミアをはじめとする研究関連職種に就職し、関連研究領域の活性化に貢献できるようにする。

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京都薬科大学
また、地域中核病院等の医療機関における核医学の将来を具体的にイメージさせ、新しい領域の医療に関わる薬剤師としての貢献の重要性を自覚させる。大学入学前後のもっとも重要なステークホルダーに上記のような情報発信を継続することにより、“研究の京薬”のイメージを浸透させる。また、このような意識を学生・大学院生に浸透させることは、本学のブランド「先端的な研究に支えられた薬学のプロフェショナルの育成を追究する大学」に基づく6年制薬学部を認識するきわめて大きな契機となる。
2．医療系研究機関及び学術界事業の進展とともに比重が高まるステークホルダーであると考えている。本研究事業の進展に伴って得られる成果を広く関連研究機関に紹介することで、京都薬科大学が核医学におけるradio-theranostics研究の拠点であることを伝える。薬学を中心とする医療系学術機関から頂いている“研究の京薬”のブランド認識をもとに、
京都薬科大学が次世代型放射線治療研究の中核研究拠点であるとの認識を世界に広める。学術誌や各種専門学会での成果公表が最も重要なブランディング活動になるが、下記に示すブランディングシンクタンクとの連携のもと新たな広報チャンネルの開拓に努める。並行して、地域における京都薬科大学のプレゼンスを示すため、本学が構成員である京都ウェルネス産業コンソーシアムの代表である京都府商工労働観光部と連携しつつ関連産業界への広報活動を進める。
■大学イメージ
在学生・研究機関・関連企業などすべてのステークホルダーに強く浸透させたいイメージは、“研究の京薬”のブランドである。すでにこれまでの戦略的研究基盤形成支援事業等を通じて一定のブランド認識をいただいているが、基礎研究や創薬研究基盤に基づくがん治療薬研究に強い大学のイメージをいっそう浸透させたい。このような大学ブランディング事業は上記の第3期中期計画の大きな柱の一つとなっており、外部ブラン
ディングシンクタンクとの連携を保ちつつ従来にない新たな試みを進める。
特に本研究ブランディング事業については「非侵襲的がん診断と放射線治療に基づく新たながん治療法；
radio-theranostics」の概念を京都薬科大学のイメージと直結させたい。このため、「2、事業内容■京都薬科大学のブランディング」の項で述べた新たな研究チームの形成や新鋭撮像装置の導入については2018年6月20日
付でプレスリリースを行い、2018年6月26日付の化学工業日報紙面に掲載された。今後も本事業による研究進展に応じて同様のブランディング活動を継続し、京都薬科大学の研究ブランドイメージの浸透を図る。
■情報取得・解析と情報発信
1．情報取得
主要なステークホルダーである学生・大学院生からは、カリキュラムや進路等に関わる学内各種説明会や学内シンポジ
ウムなどの機会ごとにアンケート等を実施し、自由意見記載を求めている。特に、在学生を対象として開催している大学独自の“KPUシンポジウム”には、学部1～4年次生が参加しやすい日程設定としていることもあり毎回200名を超える参加者がある。シンポジウム参加学部生
が専門分野での研究活動を開始する前に本学の研究実績を把握し、本学の研究ブランドに対する理解を深める貴重な機会となっている。本シンポジウムはすでに9年目を迎え、毎回のシンポジウム後に学生とシンポジウム講師との交流会を開催している。交流会に参加した学生の意
見から、特に学部初年次生に本学の研究実績についての認識が深められていることが把握できている。

報道関係者各位

京都薬科大学

セラノスティクス創薬研究基盤を構築

分子イメージング研究の新たな領域を創造し、世界貢献を目指す
2018 年 6 月、京都薬科大学は、新たなセラノスティクス創薬研究の展開を目指し、学内の放射性同位元素研究センター（センター長：後藤直正学長、薬学博士）にベルギー
MOLECUBES 社製の新鋭 SPECT（単光子放射型コンピューター断層撮影）ならびに CT（コンピューター断層撮影）装置を導入しました。同時に、放射性同位元素研究センターで扱える放射性同位元素を 18 核種から 60 核種へと大幅に拡充しました。これにより、様々なタイプのがんの診断と治療を並行して行えるセラノスティクス創薬を目指す研究基盤を構築しました。
中略
京都薬科大学では関連研究分野の研究者からなる「セラノスティクス創薬研究」グループを発足させ、前立腺がん、乳がん、肺がん、膵がんなどを対象とする精度の高い診断薬および治療薬の開発をすでに始めています。さらに、学部学生がこれらの研究に加わることで、新しい診断・治療法に対する深い理解と実践能力を持った次世代型薬剤師の育成を進める計画です。同時に、放射性医薬品製薬企業・病院・国内外の大学や研究機関などと連携しつ
つこれまでにない創薬シーズを探し出し、京都薬科大学から世界に向けて新しい医療を提供することを目指しています。
SPECT/CT 装置（MOLECUBES 社提供）

SPECT/CT 装置で撮影した画像例（MOLECUBES 社提供）

学部学生・大学院生と並ぶ重要なステークホルダーである受験生については、年間3回行われるオープンキャ
ンパスで保護者を含めたアンケート調査を実施している。このアンケートでも“京都薬科大学の130年余にわたる伝統”と“研究への積極的な取り組み”の2点が、受験生とその保護者にとっての京都薬科大学のイメージの筆頭であることを確認している。オープンキャンパスアンケート結果の変遷は年毎の取りまとめデータとして総括され、教授会・理事会等での報告後広く学内に周知されている。
京都薬科大学は地域の中核病院である音羽病院との合同臨床医薬カンファレンスを３年前から定期的に年数回程度開催しており、カンファレンス後には交流会を実施している。本カンファレンスは病院の医療関係者と本学の教員・大学院生を主な対象としており、学外医療機関から見た本学のイメージを把握するためのきわめて有効な機会となっている。本カンファレンス後交流会での意見交換からも、本学の研究に対する意識や研究成果について理解いただいていることが十分把握できている。

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京都薬科大学■情報取得・解析と情報発信（続）2．情報の的確な解析に基づく現状把握と改善
上記アンケート等でこれまでに得られている情報や学生情報、大学基準協会あるいは薬学教育評価機構など
からの外部評価結果の定量的解析を進めるため、2016年度からInstitutional Research活動を担うIR委員会が新たに設置されている。統計数学に造詣の深い専門教官が委員長となり、学生の基礎データや大学が実施している
各種イベントの実績データを効率よく解析する環境を、事務局内に構築している。
ただ、これまで蓄積されてきた基礎データのほとんどがペーパー媒体として保存されてきた。このため、情報の的確な解析に多くの時間が必要となり、多方面にわたる情報の活用が困難であった。この点を改善するため、上記した本学の新たなブランド構築を目指した第3期中期計画において、情報媒体の電子化を計画的に進めることが挙げられている。2018年度現在、学生情報の一元管理が可能な教務ソフトや文章解析ソフトの導入をすでに終え、活用に向けた研修を実施している。これらの電子化により、本学の研究ブランドに関する各種ア
ンケート結果を数値化し、ブランドの浸透度や理解度の変遷をデータに基づいて統計解析できる環境が整えられた。本研究ブランディング事業においても、数値基盤に基づいた情報解析による機動的戦略立案が飛躍的に効率化される。
これらのエビデンスに基づく解析をもとに、イベント内容と参加ステークホルダーに応じたアンケート実施
方法や質問項目の改善を進める。あわせて、ペーパーアンケートからSNSアンケート方式への変更を行うなど、本事業に関わるそれぞれのステークホルダーに適した対応を進める。
3．情報発信の多様化
これまで、従来の学術論文・学会発表・ホームページ・大学パンフレット等による情報発信を行ってきたが、本研究ブランディング事業の進展に伴い外部ブランディングシンクタンクとの連携による情報発信の一元管理を進めている。学内に広報専門委員会を設置するとともに、社会に対する本学のブランド浸透に関する新
たな取り組みの検討を進めている。その広報活動による一定の成果として、上記した本研究事業にかかるプレ
スリリースによる専門業界紙への掲載等が挙げられる。
上記のブランディング活動と並行して、新たに本事業内容紹介の広報誌を発行し電子化を進めると同時に、関連企業・医療機関へはハードコピー版を別途配布し広報を徹底する計画である。また、新たに「京都薬科大学紀要」を電子ジャーナルとして発刊し、本事業成果のみならず学内研究センターや初年次教育グループなど
からの成果を一元化させる。これらの大学独自の情報発信手段を電子化することで多様なステークホルダーへの周知を図るとともに、本研究事業の節目に当たる中間評価及び総括評価年度には特集号を発刊する計画である。
上記の電子化に伴う新たな情報発信と並行して、これまで進めてきた学術的発表やシンポジウム開催、公開講座等の事業は継続して進める。また、事業紹介ホームページは少なくとも月に1回の更新を行う予定である。
同時にアクセス数を確認し、ブランドイメージ浸透度の指標とする。
■ブランディング戦略の工程表
以下に本ブランディング戦略の基礎となる京都薬科大学第3期中期計画と関連づけてブランディング戦略の工程を示す。
2018年度

2019年度

2020年度

第3期中期計画２年目 同３年目
将来ビジョンの周知

同４年目

2021年度

2022年度

同５年目

第3期中期計画では、「薬学のプロフェッショナルの育成」及び「先端的で高度な研究が行える大学」
を将来ビジョンとした推進項目について、学内イントラ上に構築された「中期計画進捗管理システム」により、進捗状況をリアルタイムで学内職員全員が共有できる体制としている。進捗状況は推進担当責任者（学長・副学長・事務局長）により評価を受け、PDCAサイクルに従い推進される。
・大学ＨＰに本事業紹介ページを解説

・学内ミーティン ・中間評価シンポ・学内ミーティン ・総括評価シンポジ

ステークホルダーへの ・キックオフシンポ グの開催

ジウムの開催

グの開催

ウムの開催

浸透度

・学外ホルダーへ（事業進捗度評・学外ホルダーへのの中間評価の周知

価）

総括評価の周知

ジウムの開催（事業進捗度評・本事業広報誌の発 価）
行
学内ホルダー

事業紹介ＨＰの更新、シンポジウム等での成果発表

学外ホルダー

事業紹介ＨＰの更新、事業広報誌の発行

情報取得

各種アンケートの実施と電子化

情報発信

アンケート結果の解析・活用

情報発信の電子化、解析結果の公表、事業関連論文の発表

6京都薬科大学

本研究ブランディング事業においても基本的にこの第3期中期計画に従ってブランディング工程を進める計画である。すでに今年度ブランディングにかかる予算措置を終えており、上記したように外部ブランディングシ
ンクタンクとの連携の下、事業進展に応じて広報戦略等の機動的立案を進める体制が整っている。
また各工程の進展具合について担当部局での状況確認を半年に1回実施し、適切なPDCAサイクルに従った次期計画修正が行える体制をとっている。さらに、このサイクルに関わらず、関連教職員が工程の進展状況をオ
ンタイムで確認できるweb環境を構築しており、日常的なチェックが可能な体制を整えている。これらのPDCA
サイクル及び日常チェックは、上記した各種データの電子化に基づく客観的評価を基礎とする。
■本研究ブランディング事業の進捗状況把握
１．「4．事業実施体制」に詳述するように、本研究ブランディング推進に関わる最高意思決定機関である経営推進会議のもとに、ブランディング事業推進連絡会議（責任者；副学長)を置く。事業推進連絡会議には研究事
業参画研究者の参加を求め、少なくとも月に1回進捗確認会議を開催し研究進捗報告を受ける。同時に、進捗状況の把握をもとにした月次活動計画を立案する。
２．ブランディングイメージの浸透度や情報発信に関する評価をタイムリーに解析する。それぞれのステークホルダーを対象とするイベントのアンケート結果はすくなくともイベント終了後１ヶ月を目途にデータ解析を終え、以後のブランディング活動計画立案の参考とする。
３．上記１及び２で取りまとめた進捗状況を合わせて、経営推進会議で達成度を評価する。必要であれば、学内広報委員会に検討を指示する。
本評価を少なくとも年２回実施し、進捗状況に基づく適切なブランディング戦略を検討するとともにその後の実施方針を決定する。本方針に基づき、ブランディング事業推進連絡会議と関連事務部局が連携して新たな目標達成に努める。

7

京都薬科大学

４．事業実施体制（２ページ以内）■全学的実施体制
本研究ブランディング事業を、京都薬科大学・経営推進会議をトップとする統括体制のもとに実施する。経
営推進会議は、大学経営及び将来ビジョンに関わる案件の最高審議・決定機関である。同会議は、法人理事長、大学長、副学長、事務局長から構成され、予算の裏付けを伴う大学経営案件の最高意思決定機関である。
すでに2016年７月開催の経営推進会議での審議により、ブランディング研究事業に人的・資金的支援を含む全面的支援を大学から提供することが決定されている。また、2017年度から始まる第3期中期計画立案及び予算措置についても本経営推進会議での議論を基礎として進められている。
本研究ブランディング事業の推進にあたっては、迅速な意思決定が可能な単科大学の規模の利点を生かした学長のリーダーシップのもと、本研究事業推進連絡会議責任者（副学長）の報告や研究進捗状況（研究成果報
告会・自己評価結果）に即応した将来展望を経営推進会議でタイムリーに決定する。また、毎年の研究成果発
表会では、研究成果を学内外に公表するとともに学外からの評価を受ける。本実施体制により、多様な外部評
価や連携機関との研究進展状況が直接かつタイムリーに学長に届けられるとともに、学長からの速やかな各担
当部門への通知が可能になる（下図）。下記に詳述するように、京都薬科大学ではこれまでの外部機関との連携関係をもとに、本事業にかかる学外評価や連携体制、連携研究機関との共同研究体制をすでに構築している。これら学外機関との有機的連携にはすでに多くの実績を積んでおり、本事業に関わる連携においても全く支障なく実施できる。

研究・産学連携推進室
企画・広報課、会計課■研究実施体制本研究ブランディング事業の学術基盤は、京都薬科大学の主要研究分野・各センターがこれまで構築してきた優れた研究基盤である。Radio-theranostics研究の必須分子である新規イメージング分子プローブ開拓研究及び内容放射性医薬品への展開を担うのは、代謝分析学分野（木村寛之准教授、有光健治助教）、創薬科学フロ
ンティア研究センター（小林数也准教授）、共同利用機器センター（長谷川功紀准教授、服部恭尚講師）、放射性同位元素研究センター（河嶋秀和准教授）に所属する若手研究者を中心とする分野横断型研究グループである。これらの研究者が、本研究事業推進連絡会議の主要メンバーとなる。リガンド合成及び構造最適化研究には、薬品製造学分野（山下正行教授）及び薬品化学分野（赤路健一教授）を中心とする創薬科学系研究分野が参画する。がん細胞の生化学・生理学研究には、病態生理学分野（芦原英司教授）を中心とする生命薬科学
系研究分野が参画する。がん細胞特異的受容体発現などの腫瘍関連生理学については、臨床腫瘍学分野（中田晋准教授）を中心とする病態薬科学系研究分野が参画する。新規イメージング試薬の体内動態研究には、薬剤学分野（勝見英正准教授）および薬物動態学分野（栄田敏之教授）を中心とする医療薬科学系研究分野が参画する。
本研究組織の統括を直接担うのは、京都薬科大学副学長・研究科長を長とする本研究ブランディング事業推進連絡会議である。実際の統括及び検証サイクルは以下のとおりである。

8

京都薬科大学■PDCAサイクル①研究活動；まず、月１回開催される事業推進連絡会議で進捗確認と計画修正が協議され、新しい成果目標が設定される。このサイクルを毎月繰り返すとともに、半年ごとに取りまとめを行う。取りまとめ結果について
経営推進会議での評価を受け、次期半期の成果目標が設定される。以上の、月次、半期及び年次評価サイクルを繰り返すことで、現状把握と研究進展状況に応じた機動的な目標設定を行う。各年次の達成度については、別途学内研究成果発表会を開催し広く学内に公表するとともに、ホームページ等で公開する。下記に述べる外部評価は、年度ごとの経営推進会議での評価及び公開成果報告会に基づいて実施する。以上のサイクルを経て３年後の中間報告を行い、事業後半期の成果目標設定を行う。中間報告及び総括報告については、外部評価員の取りまとめ評価を受ける。
②ブランディング戦略；事業推進連絡会議で議論される毎月の進捗結果と研究・産学連携推進室が取りまとめるイベントデータ解析をもとにして、ブランド浸透度の数値解析を行う。この結果をもとに、研究データ取得の優先度とイベントターゲットを決定する。これらの数値データをもとにして、四半期ごとをめどに外部ブランディングシンクタンクとブランディング戦略の点検・修正及び新たな方針策定を行う。さらに、必要と認められる場合にはプレスリリース等積極的な外部への広報を進める。具体的な広報媒体等については、外部ブラ
ンディングシンクタンクと本学広報部門との密接な連携のもとに詳細を決定する。
③事業全体のPDCAサイクル；事業全体のPDCAサイクルの統括は経営推進会議が担う。本事業推進連絡会議の取りまとめを行う副学長（研究科長）が経営推進会議の構成メンバーであるため、最高意思決定機関である経営推進会議がタイムリーに事業進捗状況を把握できる。事業全体を俯瞰する立場から上記①及び②で得られた
客観的データを評価し、年度ごとの成果確認と達成目標の修正を行う。当初予算外であっても、必要に応じ機
動的な予算措置を行う。
■学外連携
本研究事業の外部評価を、大学研究者として京都大学産学連携本部・佐治英郎教授（薬学博士）、放射線科
医師として滋賀成人病センター研究所画像研究部門専門研究員・奥山智緒医師（医学博士）から継続して受ける予定である。佐治教授は、京都大学薬学部で一貫して放射性薬品化学研究を続けてこられた放射性医薬品研究の第一人者である。現在、京都大学・産学連携本部に所属しておられ、アカデミアの立場から本事業評価をいただける最適任の研究者である。奥山医師は京都府立医科大学放射線科で長く臨床に携わってこられた現役の臨床医であるとともに、核医学研究者としても多方面でご活躍されている。京都薬科大学でもご講演をいただいたこともあり、本学の研究環境・施設についても認識していただいている。臨床面からの要請に基づく的
確な評価をいただけると考えている。
京都薬科大学はこれまで京都地区の国公立大学（京都工芸繊維大学、京都府立医科大学、京都府立大学）との京都４大学連携機構協定に基づくライフサイエンスに重点を置いた連携研究活動を継続して行ってきた。本
ブランディング事業推進に当たっては、これら大学連携に加え地域基幹病院との連携を強める。これにより、腫瘍とその病理検体について医療現場の要請に基づくタイムリーな選択が可能になり、社会的要請に応じた研究を展開できる。また、京都地区には日本を代表する京都発祥の計測機器企業があり、本研究ブランディング
事業の進展に応じてこれら企業との新たな産学連携が可能になると考えている。
■国際連携
本研究事業の一環である分子イメージングプローブの開発については日本国内でも多くの報告例がある。しかし、これらのプローブを治療あるいはその前段階まで結びつけた研究は非常に少ない。一方、海外では臨床展開の例はあるものの、動物実験へのハードルが高くその段階で開発の足踏みを余儀なくされている薬剤が多くみられる。本研究ブランディング事業を国際連携で行うことにより、これら双方での問題点を解決することが可能になる。
京都薬科大学における本研究事業中核研究者は、すでに国立循環器病研究センター・樋口隆弘画像診断医学部 部長との研究連携体制を整えている。さらに、ヨーロッパにおける放射線医学研究の中心の一つである
ヴュルツブルク大学の研究チームとの連携を進めつつある。本研究事業によって京都薬科大学で開発した放射性医薬品の臨床研究をドイツにおいて進めることができる体制構築が目的である。また、京都薬科大学に導入したSPECT/CT機器の解像度向上とその応用などについては、導入元を介してベルギー・ゲント大学と附属病院との連携を進める。
上記の国際連携の進展についても、本ブランディング事業推進連絡会議がその状況をタイムリーに把握する。これにより、研究全体の進行と国際連携をシンクロナイズさせることが可能になり、基礎研究から臨床研
究へのトランスレーショナル研究を効率的に進めることができる。

9

京都薬科大学

５．年次計画（３ページ以内）
2018年度目
標

本事業を下記の５カ年計画で実施する。がん臨床例としては、本事業で対象とするがん特異的受容体（EGFR、PSMA、CXCR4及びKiss1R）すべてについて検討可能な肺がん（小細胞肺がん及び非小細胞肺がん）を主に取り上げる。それぞれの受容体は他のがん細胞でも特異的に発現している場合が多く、得られる研究成果は容易に他のがんにも適用可能である。それぞれの受容体について、①リガンド構造に基づくプローブ設計と相互作用解析に基づく構造最適化、②病理検体を用いる迅速スクリーニングと細胞レベルでの可視化、③臓器・動物レベルでの可視化と薬剤としての構造最適化、④放射線内用治療プローブへの応用、という基本スキームに従って研究を進める。2018年度の目標は以下のとおりである。
① 病理標本によるCXCR4/Kiss1R標識プローブの迅速スクリーニング
ブランディング活動(a)月次進捗会議と半期毎の経営推進会議での進捗度評価の実施(b)得られた結果を連携病院にリリースする。連携病院の同意が得られた場合にはプレスリ
リースを行う。

実
施
計
画

まず、がん特異的受容体のうちCXCR4とKiss1Rを対象とする特異的リガンド構造探索のためのスクリーニング系を確立する。これら二つの受容体のうち、CXCR4発現量は肺がんの予後の悪さと正の相関を示し、Kiss1R発現量は予後の良好さと正の相関を示す。したがってこれ
ら２種の受容体を特異的かつ簡便に識別できれば、放射線内用療法への応用のみならず、予後についての診断も可能になる。本学共同利用機器センターにおける病理標本を用いた予備的検討で、CXCR4とKiss1Rそれぞれの受容体基質ペプチド構造を利用することにより各受容体の選択的標識が可能であることを確認している。あわせて、この選択性を利用すれば、肺がんの異なった進展ステージを識別できることも確認している。そこで、これら受容体リガンド由来
構造に非天然型アミノ酸構造等を組み込むことで二種類の受容体発現量を精密に定量できる
中・低分子由来リガンド含有プローブを探索する。本プローブ探索研究では、radio-theranostics
研究への展開が容易なユニットカップリング概念(下図)に基づいた化合物設計を行う。すなわ
ち、それぞれの受容体を選択的に認識できるペプチド構造をもとにした標的認識ユニットを、
リンカーユニットを介してシグナルユニットと連結させる。シグナルユニットには、目的とする画像化に最も適した蛍光化合物あるいは放射性元素と結合できるキレート構造を組み込む。
これにより、画像診断から放射線内用療法への変換がきわめて容易になる。病理標本を用いた
標的認識構造の最適化を効率よく進めるため、本スクリーニング系の画像化には取り扱いの容
易な蛍光化合物を用いる。臨床予後の悪い小細胞肺がんの病理検体を主なスクリーニング症例とし、80％以上の精度でのCXCR4とKiss1R認識能達成を目指す。
なお、京都薬科大学・放射性同位元素研究センターで取り扱える核種は60種に増やされており、放射線内用療法に用いうるほぼすべての核種を利用できる。

2019年度目標①CXCR4/Kiss1R認識プローブの構造最適化とがん特異性評価②病理標本を用いる変異型EGFR/PSMA認識プローブのスクリーニング③放射線内用療法におけるターゲティング法検討

10京都薬科大学

（

目
標

）

続

実
施
計
画

ブランディング活動(a)月次進捗会議と半期毎の経営推進会議での進捗度評価の実施(b)学内ミーティングによる進捗度自己点検の実施(c)肺がん細胞に発現している受容体の二次変異までを高感度で特定できた段階でプレスリ
リースを行う。
①CXCR4/Kiss1R認識プローブの構造最適化；これまで京都薬科大学・創薬系研究室で蓄積してきた構造モデリングに基づくペプチドリガンドの構造最適化手法を駆使して、リガンド構造の最適化を行う。系統的アミノ酸置換や異常アミノ酸導入による低分子化を進め、病理検体でのスクリーニングを行う。抗体を用いる従来法と同等あるいはよりすぐれた検出能を示した
中・低分子型リガンド含有プローブすべてについて、様々ながん細胞由来ライセートを用いたWestern Blottingデータとの比較を行い、得られた蛍光プローブのがん集積能と特異性評価を行う。95％以上の精度でのCXCR4とKiss1Rの特異的認識能達成が目標である。
②EGFR/PSMA認識プローブの設計と評価；まず、前年度で確立した病理標本スクリーニング
手法により、EGFR/PSMA認識リガンド構造の迅速スクリーニングを行う。このうち、EGFR
は多くのがん種で発現が認められている代表的がん細胞由来受容体であり、肺がん以外のがん種の特定にも利用可能である。本事業では特に、肺がん特異的な変異型EGFRを分子レベルで認識できる中分子型リガンド探索に焦点を絞り、一次変異と二次変異をも識別可能なリガンド探索を進める。この構造最適化は、EGFR-TK（チロシンキナーゼ）とリガンド複合体のX線結晶解析データ（PDB:2ITY）をもとにしたドッキッング手法を駆使して行う。80％以上の識別能達成が目標である。あわせて、別途研究を進めてきた前立腺がん診断及び内用放射線療法への応用例として、PSMAを標的とする低分子リガンドの探索を行う。スクリーニングには、前年度で確立した病理検体スクリーニング法を用いる。これまでの研究で一定の認識能を示す低分子ペプチド構造が得られているため、本研究ではリンカーユニットの構造最適化を主目的とする。
③放射線内用療法におけるターゲティング法検討；上記プローブ設計と並行して、内用療法における薬物輸送システムについて予備的検討を始める。ヒト肺扁平上皮癌細胞をモデルとして用い、Re-186/188標識内用放射線治療剤のインビトロ系での取り込み評価を行う。直接ターゲ
ティング法とプレターゲティング法の比較検討を行い、ターゲティング法選択に利用できる基礎データを蓄積することが目標である。
なお、本年度までの基礎的研究成果に基づき、次年度以降の前臨床試験を想定した国際連携体
制構築に向けた海外大学との基礎研究連携体制を確立させる。
2020年度
高集積性イメージングプローブによる画像化

目
標

実
施
計
画

ブランディング活動(a)月次進捗会議と半期毎の経営推進会議での進捗度評価の実施(b)中間報告会による進捗度自己点検及び外部評価の実施(c)新規プローブ化合物のがん特異的集積を小動物のSPECT画像で確認した段階でプレスリリースを行う。
前年度までに得られた高集積性プローブのシグナル放出部に、Tc-99m、In-111、I-123等のSPECT核種のいずれかを導入した各種誘導体の設計と合成を行う。まず、インビトロ評価系を利用して標的への親和性・選択性を確認する。これまでの分子プローブ設計における経験を基に、スクリーニングの指標として各標的への親和性が数nMレベル、更に選択性が３倍以上の化合物を選択し以後のインビボ評価候補化合物とする。本スクリーニング条件を満たさない場
合には、受容体との複合体モデル構造に基づく構造活性相関情報のフィードバックによる構造最適化を進め、候補化合物の探索を続ける。インビボスクリーニングでは、最初に正常動物での基礎体内分布動態の評価を行う。正常マウス、ラットにプローブ候補化合物を投与して経時的に屠殺し、各臓器の重量及び集積した放射能を測定する。非特異的な集積の有無を確認すると共に、プローブ候補化合物の基礎薬物動態解析を行う。
本研究ブランディング事業中間報告会で、小動物をモデルとしてがん特異的集積を示すプ
ローブ化合物探索とその集積SPECT画像を報告することが到達目標である。また、本年度までに、前臨床試験を想定した国際連携体制に基づく研究体制を確立する。

2021年度11

京都薬科大学

モデル動物への投与によるプローブの特異性評価と体内動態解析
目
標

実
施
計
画

ブランディング活動(a)月次進捗会議と半期毎の経営推進会議での進捗度評価の実施(b)学内ミーティングによる進捗度自己点検の実施(c)担がんモデル動物での経時的SPECT測定によるがん描出精度の検証ができた段階でプレスリ
リースを行う。
まず、正常動物における腎クリアランス、がん集積性、肝集積性などを確認し、必要であれ
ばリガンド構造の修正を行う。肺の近傍に存在しイメージングの際に妨げとなる肝臓への非特異的集積を防ぐためには、ペプチドに負電荷を導入して腎移行性を向上させる。さらに、腎刷子縁膜に発現する酵素で代謝されて速やかなクリアランスを示す代謝性スペーサーを導入することで、代謝・排泄に関わる臓器への非特異的集積を低減させ、S/N比を向上させる。
ついで、病態モデル動物での体内分布動態の評価とイメージング評価を行う。候補プローブを、実験腫瘍細胞を移植したヌードマウスに投与し体内分布を検証する。がんへの集積性、血液腫瘍比、腫瘍肺比、腫瘍筋肉比、腫瘍肝臓比、腫瘍腎臓比を指標にプローブの選別を行う。
さらに、非特異的な臓器への集積も評価する。投与後腫瘍肺比は2倍以上、その他の周辺臓器（筋肉・腎臓・膵臓・血液など）比は3倍以上を目指す。また、標的部位に結合する既知の非標識化合物を投与するインビボブロッキング実験により、がんに集積した放射能の標的特異性について検証する。がん特異的集積が示されたプローブを担がんモデル動物に投与して経時的にSPECTでイメージングを行い、がんの描出可能性と精度について検証する。撮像後に該当臓器を摘出し集積した放射能を測定することにより、画像のシグナル強度と放射能集積の相関を検証する。また、海外連携体制に基づき、より大きな動物での実験計画を立案する。

2022年度①臨床応用を目指したプローブ構造最適化②プローブのイメージングシグナル放出部変換による内用治療薬開発
目
標

実
施
計
画

ブランディング活動(a)月次進捗会議と半期毎の経営推進会議での進捗度評価の実施(b)学内ミーティングによる進捗度自己点検の実施(c)臨床応用可能な放射性内用療法の検証ができた段階でプレスリリースを行う。
分子プローブの薬剤としての構造最適化と臨床研究への展開を検討する。構築した動物モデ
ル評価系を用い、Tc-99m、In-111、I-123等のSPECT核種のいずれかの放射性核種を標識可能な誘導体の評価結果を構造設計にフィードバックさせることで、標的分子との結合親和性・生体内安定性を両立させうる最適構造を探索する。
あわせて、診断用放射性リガンドの配位子を固定したまま放射性同位元素を細胞殺傷性のβ-線放出核種に変更する（たとえば Lu-177やY-90など）ことで、転移・再発した微小がんをも標的とする内用療法へと移行させる。
本事業総括報告会において、モデル動物でのSPECT診断画像と内用療法の結果が相関していること、転移微小がん細胞の殺傷効果があること、などの報告を行うことが到達目標である。
あわせて、海外での臨床研究が可能な連携大学との成果共有を目指す。

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京都薬科大学

６．「私立大学戦略的研究基盤形成支援事業」との関連（該当する場合のみ：１ページ以内）
該当なし

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京都薬科大学

私立大学研究ブランディング事業
平成30年度の進捗状況
学校法人番号

261006

学校法人名京都薬科大学大学名

京都薬科大学

事業名

受容体特異的画像化技術を基盤とするがん放射線内用療法（radio-theranostics）研究拠点の形成

申請タイプ
参画組織

事業概要

①事業目的

タイプB

支援期間

3年

収容定員

2160人

薬学部・放射性同位元素研究センター・創薬科学フロンティア研究センター・共同利用機器
センター
本事業の目的は、京都薬科大学が持つ優れた研究基盤をもとに放射線内用療法に基づく
radio-theranostics [therapeutics（治療）＋diagnostics（診断）] 研究拠点を構築・機能させ、本学の次世代がん研究のブランドとすることである。本事業成果を突破口として、「先端的な研究に支えられた薬学のプロフェショナルの育成を追究する大学」としての国内“京薬ブランド”
を世界に発信する。
本事業の目的は、アカデミアとしての京都薬科大学が持つ研究基盤を活用することで放射線内用療法に基づくradio-theranostics [theranostics=therapeutics（治療）＋diagnostics（診断）] 研究拠点を構築し、京都薬科大学の次世代がん研究のブランドとする事である。本事業を基盤とする先端的研究で得られる成果を世界に向けて発信し、次世代型放射線内用療法を提案する。これにより、「先端的な研究に支えられた薬学のプロフェショナルの育成を追究する大学」として認知されている国内“京薬ブランド”を世界に発信し国際的連携研究体制を構
築する。

【目標】
SPECT/CT装置の導入を受け、本格稼働に向けた体制整備を行うとともに、本装置を駆使した研究展開に向けたドライ実験を行う。
ブランディング活動(a)月次進捗会議と半期毎の経営推進会議での進捗度評価の実施(b)得られた結果を連携病院にリリースする。連携病院の同意が得られた場合にはプレスリリースを行う。
【実施計画】
以下のテーマ展開についての予備検討を実施する。
1．再生医療における細胞シート移植後細胞の生着を経時的に観察することを目的として、ヒト
Na/I symporter（hNIS）を発現させた細胞シートを心筋梗塞モデルラットに移植し、99mTcO4−の取込みをSPECTで定量する。得られた画像から、細胞の生着がどの程度まで確認できるかを検討する。
2．放射性ヨウ素-123で標識した低密度リポタンパクコレステロールoxLDL（123I-oxLDL）を投与したマウスを高分解能SPECT/CTで解析し、その臓器特徴的な放射能集積を観測する。
得られた結果から、運動負荷や代謝を促進（抑制）させた個体のイメージングによって生理機能への影響を確認できるかどうかを検討する。
3．これまで進めてきた前立腺がん特異的膜抗原PSMAや膵臓β細胞で発現しているGLP-1②30年度の実施目標及 受容体を標的としたSPECTプローブの設計と評価をもとに、臨床汎用性の高い化合物の開発
を進める。
び実施計画
4．肺癌EGFRの遺伝子変異の検出を目的としたPETプローブの開発を進める。第３世代
EGFR-TKIへの切り替えの目安となる２次変異発現を分子イメージングの手法を用いて早期検出することを目指し、EGFR２次変異体（L858R /T790M）に対して選択性を持つPET/SPECT
プローブを開発する。
5．がん細胞表面に特異的に発現しているkisspeptin受容体（Kiss1R）認識に基づくイメージン
グ手法を開発する。Kisspeptin受容体（Kiss1R）の発現量は、がんの予後と相関があることが知られている。そこでkisspeptin誘導体にキレーターを導入したDOTA-Kisspeptin10をGa-67で標識後癌細胞担持マウスに投与し、SPECT/CTイメージングにより腫瘍特異的画像化が可能であるかどうかを確認する。
京都薬科大学・放射性同位元素研究センターで以上の研究を進めるために必要となる放射性核種核種は今年度までの申請と設備整備で60種に増やされており、放射線内用療法に用いうるほぼすべての核種を利用できる体制を整えている。

【キックオフシンポジウムの開催】
日時 平成31年3月27日(水)15:00－17:00
場所 京都薬科大学 愛学ホール【広報活動】
平成30年6月20日付プレスリリース「京都薬科大学 セラノスティクス創薬研究基盤を構築－分子イメージング研究の新たな領域を創造し、世界貢献を目指す－」
平成31年3月27日メディアセミナー【関連記事】
平成30年6月26日付化学工業日報「がん、診断しながら治療 セラノスティクス創薬 京都薬科大が研究」
平成31年4月10日付薬事日報「RI内用療法の研究推進 文科省事業に採択 京都薬大」③30年度の事業成果【平成30年度発行の主要原著論文】
1. Temma T, Kawashima H, Kondo N, Yamazaki M, Koshino K, Iida H. One-pot enzymaticsynthesis of l-[3-11C] lactate for pharmacokinetic analysis of lactate metabolism in rat
brain, Nucl. Med. Biol. 2018, 64–65, 28–33.
2. Nakano A, Kawashima H, Miyake Y, Zeniya T, Yamamoto A, Koshino K, Temma T, Fukuda
T, Fujita Y, Kakino A, Kanaya S, Sawamura T, Iida H. 123I-Labeled oxLDL is widelydistributed throughout the whole body in mice Nucl. Med. Mol. Imaging 2018, 52, 144–153.
3. Yagi Y, Shimizu Y, Arimitsu K, Nakamoto Y, Higuchi T, Togashi K, Kimura H. Efficientgallium-68 radiolabeling reaction of DOTA derivatives using a resonant-type microwave
reactor, J. Label. Compd. Radiopharm . 2019, 62, 132-138.
4. Hoffmann M, Chen X, Hirano M, Arimitsu K, Kimura H, Higuchi T, Decker M.18F-Labeled
Derivatives of Irbesartan for Angiotensin II Receptor PET imaging, ChemMedChem , 2018,13, 2546-2557.
5. Kimura H, Yamauchi S, Kawashima H, Arimitsua K, Yagi Y, Nakamoto Y, Togashi K, Ono
M, Saji H. Synthesis and evaluation of a [18F] formyl–Met–Leu–Phe derivative: A positronemission tomography imaging probe for bacterial infections, Bioorg. Med. Chem. Lett . 2018,28, 2949-2952.
6. 矢野恒夫, 長谷川功紀, 佐藤達彦, 蜂須賀暁子, 深瀬浩一, 平林容子．アルファ線核医学
治療のための薬剤開発の考察(その2)，医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス 2019，50(3), 122-134.
7. 矢野恒夫, 長谷川功紀, 蜂須賀暁子, 深瀬浩一, 平林容子．アルファ線核医学治療のための薬剤開発の考察(その1)，医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス 2018，49(10), 676684.
8. Ohtani S, Fujita S, Hasegawa K, Tsuda H, Tonogi M, Kobayashi M. Relationship between
the fluorescence intensity of rhodamine-labeled orexin A and the calcium responses incortical neurons: An in vivo two-photon calcium imaging study, J. Pharmacol. Sci. 2018,
138, 76-82.
9. Hasegawa K, Kawachi E, Uehara Y, Yoshida T, Imaizumi S, Ogawa M, Miura S, Saku K.
Improved 68Ga-labeling method using ethanol addition; application to the alpha-helicalpeptide DOTA-FAMP, J. Label.Comp. Radiopharm. 2018, 60, 55–61.
（自己点検・評価）参画組織の研究者が原則月1回、一堂に会して、進捗報告や課題共有を目的とする会議を開催しており、これを研究ブランディング事業推進連絡会議としている。
さらに、本学の最高意思決定機関である経営推進会議に予算とその管理、事業内容と研究進捗等を報告し、概ね計画通りに進捗していることを確認した。

④30年度の自己点検・評価及び外部評価の結（外部評価）
果
キックオフシンポジウムは学外にも公開して実施し、外部評価者をはじめ複数の学外有識者、専門家が参加し、本事業の成果や効果に期待するとの評価をいただいた。

⑤30年度の補助金の使 平成30年6月にSPECT(単光子放射型コンピューター断層撮影）装置およびX線CT(コンピュー用状況
ター断層撮影）装置（約5,500万円）を購入し、補助金はその一部として使用した。

【別紙様式１】
京都薬科大学私立大学研究ブランディング事業
令和元年度の進捗状況
学校法人番号

261006

学校法人名京都薬科大学大学名

京都薬科大学

事業名

受容体特異的画像化技術を基盤とするがん放射線内用療法（radio-theranostics）研究拠点の形成

申請タイプ
参画組織

事業概要

①事業目的

タイプB

支援期間

平成30

年度～

令和2

年度

薬学部・放射性同位元素研究センター・創薬科学フロンティア研究センター・共同利用機器センター
本事業の目的は、京都薬科大学が持つ優れた研究基盤をもとに放射線内用療法に基づく
radio-theranostics [therapeutics（治療）＋diagnostics（診断）] 研究拠点を構築・機能させ、本学の次世代がん研究のブランドとすることである。本事業成果を突破口として、「先端的な研究に支えられた薬学のプロフェショナルの育成を追究する大学」としての国内“京薬ブランド”を世界に発信する。
本事業の目的は、アカデミアとしての京都薬科大学が持つ研究基盤を活用することで放射線内用療法に基づくradio-theranostics [theranostics=therapeutics（治療）＋diagnostics（診断）] 研究拠点を構築し、京都薬科大学の次世代がん研究のブランドとする事である。本事業を基盤とする先端的研究で得られる成果を世界に向けて発信し、次世代型放射線内用療法を提案する。これにより、「先端的な研究に支えられた薬学のプロフェショナルの育成を追究する大学」として認知されている国内“京薬ブランド”を世界に発信し国際的連携研究体制を構築する。

【目標】
SPECT/CT装置の本格稼働において課題を解決するとともに、本装置を駆使した国際的な連携研究の体制を整備する。萌芽的で斬新な研究に全学的に取り組む。
ブランディング活動(a)月次進捗会議と半期毎の経営推進会議での進捗度評価の実施(b)得られた結果を連携病院にリリースする。連携病院の同意が得られた場合にはプレスリリースを行う。
【実施計画】
テーマ展開についての予備検討の結果、以下のテーマについて本格的検討を開始する。
1．Notch受容体を標的とする内用療法に基づく難治性腫瘍治療法の開拓
Notchシグナルの阻害薬剤開発を目標として、Notch1受容体のリガンドであるDLL4の部分ペプチドを合成し、Notch1への結合能を評価する。Notchシグナリングの分子機構の解明に向けた研究を開始する。
2．生体イメージング技術とiPS細胞技術の融合によるパーキンソン病の病態解明と新規診断・治療法の開発α-シヌクレイン（SCNA)タンパク質を標的とし、イメージング技術を用いた病態の可視化と多能②令和元年度の実施目
性幹細胞技術を融合させた研究領域を創成し、核医学的な介入によるパーキンソン病の早期標及び実施計画診断および治療的介入法（neurotheranostics)の確立を目指す。
SCNAの脳内伝播を再現できる動物モデル、培養細胞モデルの作製およびSCNA結合および凝集抑制能を有する化合物のスクリーニング系の開発を進める。
3．がんセラノスティクスを目指した化合物創製とイメージング研究
これまで研究を進めてきた前立腺がん、乳がん、肺がん、膵がんなどを対象として、実用的セ
ラノスティクスプローブの開発を進める。Molecubes社のSPECT装置を活用してより精密な画像化が可能なイメージング手法を開発する。
4．セラノスティクス研究の推進に向けたイメージング技術の基盤形成
Molecubes社の小動物用SPECT装置を用いて2核種同時撮像実験を実施する。あわせて、疾患への展開を目指し、糖尿病や肥満に代表される代謝性疾患や転移性腫瘍を標的とする画像解析研究を実施する。具体的には放射性ヨウ素-123標識酸化LDL(123I-oxLDL）の体内動態解析や[201Tl]塩化タリウムを用いた心筋血流量の評価を行う。

【別紙様式１】【京都薬科大学－ヴュルツブルク大学 研究に関する情報交換会の開催】
日時 2020年2月26日(水)15:30－17:35
場所 京都薬科大学 愛学館7階第2会議室（京都薬科大学－ヴュルツブルク大学合同シンポジウムの開催を予定していたが、新型コロナ
ウイルス感染を防ぐため、規模を縮小して双方の本事業関連研究者が参集して情報交換会を開催した。）【京都薬科大学－ヴュルツブルク大学 交流協定の締結】
2020年2月26日付【広報活動】
2019年4月KPUNews「平成30年度私立大学研究ブランディング事業に選定されました」
2020年2月23日付プレスリリース「ドイツ ヴュルツブルク大学（化学・薬学部）との連携協定を締結」【2019度発行の主要原著論文】
1. Koki Hasegawa, Hidekazu Kawashima, Yusuke Yagi, Hiroyuki Kimura: Chapter 7.
Radiotherapeutic Applications., Handbook of In Vivo Chemistry in Mice From Lab to Living
System., Katsunori Tanaka, Kenward Vong (Editor), pp.185‐208, Wiley‐VCH (2020)
2. 矢野恒夫、長谷川功紀、角永悠一郎、樺山一哉、小田敬、上野悟史、蜂須賀暁子、平林容子、深瀬浩一: アルファ線核医学治療のための薬剤開発の考察 (その3). 医薬品医療機器レ
ギュラトリーサイエンス. 50(12), 749‐763 (2019).
3. Hiroyuki Kimura, Masashi Ueda, Hidekazu Kawashima, Kenji Arimitsu, Yusuke Yagi, andHideo Saji: Synthesis and biological evaluation of Tc‐99m‐cyclopentadienyltricarbonyl‐
technetium‐labeled A‐85380: An imaging probe for single‐photon emission computed③令和元年度の事業成 tomography investigation of nicotinic acetylcholine receptors in the brain. Bioorg. Med.
果
Chem. 27, 2245‐2252 (2019).
4. Daisuke Mori, Hiroyuki Kimura, Hidekazu Kawashima, Yusuke Yagi, Kenji Arimitsu,
Masahiro Ono, and Hideo Saji: Development of 99mTc radiolabeled A85380 derivatives
targeting cerebral nicotinic acetylcholine receptor: Novel radiopharmaceutical ligand 99mTc‐
A‐YN‐IDA‐C4. Bioorg. Med. Chem. 27, 4200‐4210 (2019).
5. Hiroyuki Kimura, Yusuke Yagi, Mutsumi Mikamo, Kazuya Maeda, Shinya Kagawa, Kenji
Arimitsu, Tatsuya Higashi, Ryuichi Nishii, Masahiro Ono, Yuji Nakamoto, Kaori Togashi,
Hiroyuki Kusuhara, Hideo Saji: Evaluation of transporter‐mediated hepatobiliary transport of
newly developed 18F‐labeled pitavastatin derivative, PTV‐F1, in rats by PET imaging. Drug
Metab.Pharmacokinet., 34(5), 317‐324 (2019).
6. Yusuke Yagi, Hiroyuki Kimura, Haruka Okuda, Masahiro Ono, Yuji Nakamoto, Kaori
Togashi, Hideo Saji: Evaluation of [18F]pitavastatin as a positron emission tomography tracer
for in vivo organic transporter polypeptide function. Nucl. Med. Biol., 74‐75, 25‐31 (2019).
7. Hidemasa Katsumi, Rie Takashima, Hiroe Suzuki, Natsuko Hirai, Satoru Matsuura, Hiroyuki
Kimura, Masaki Morishita and Akira Yamamoto: S‐nitrosylated l‐serine‐modified dendrimer asa kidney‐targeting nitric oxide donor for prevention of renal ischaemia/reperfusion injury.
Free Radic. Res., (2019). [Epub ahead of print]
8. Takashi Ui, Masashi Ueda, Yusuke Higaki, Shinichiro Kamino, Kohei Sano, Hiroyuki Kimura,
Hideo Saji, Shuichi Enomoto: Development and characterization of a 68Ga‐labeled A20FMDV2
peptide probe for the PET imaging of αvβ6 integrin‐positive pancreatic ductal
adenocarcinoma. Bioorg. Med. Chem., 28(1), 115189 (2020).
（自己点検・評価）参画組織の研究者が原則月1回、一堂に会して、進捗報告や課題共有を目的とする会議を開催しており、これを研究ブランディング事業推進連絡会議としている。
さらに、本学の最高意思決定機関である経営推進会議に予算とその管理、事業内容と研究進④令和元年度の自己点 捗等を報告し、概ね計画通りに進捗していることを確認した。
検・評価及び外部評価（外部評価）の結果
合同シンポジウムは学外にも公開して実施し、外部評価者をはじめ複数の学外有識者、専門家の参加を予定していたが、新型コロナウイルス感染防止のために開催できなかった。
ヴュルツブルク大学との意見交換会では、海外提携校としての協力体制と本事業への期待が示された。
高速液体クロマトグラフ、マイクロプレートリーダー、セル＆ティッシュプロセッサーおよびセル⑤令和元年度の補助金
ハーベスターシステム等の機器備品（合計約2,200万円）、研究用試薬等（合計約400万円）の使用状況
を購入し、補助金はその一部として使用した。

【別紙様式１】
京都薬科大学私立大学研究ブランディング事業
令和2年度の進捗状況
学校法人番号

261006

学校法人名京都薬科大学大学名

京都薬科大学

事業名

受容体特異的画像化技術を基盤とするがん放射線内用療法（radio-theranostics）研究拠点の形成

申請タイプ

タイプB

支援期間

平成30

年度～

令和2

年度

参画組織

薬学部・放射性同位元素研究センター・創薬科学フロンティア研究センター・共同利用機器セ
ンター

事業概要

本事業の目的は、京都薬科大学が持つ優れた研究基盤をもとに放射線内用療法に基づく
radio-theranostics [therapeutics(治療)＋diagnostics(診断)] 研究拠点を構築・機能させ、本学の次世代がん研究のブランドとすることである。本事業成果を突破口として、「先端的な研究に支えられた薬学のプロフェショナルの育成を追究する大学」としての国内“京薬ブランド”を世界に発信する。

本事業の目的は、アカデミアとしての京都薬科大学が持つ研究基盤を活用することで放射線内用療法に基づくradio-theranostics[theranostics=therapeutics( 治療)＋diagnostics(診断)]研究拠点を構築し、京都薬科大学の次世代がん研究のブランドとする事である。本事業を基①事業目的盤とする先端的研究で得られる成果を世界に向けて発信し、次世代型放射線内用療法を提案する。これにより、「先端的な研究に支えられた薬学のプロフェショナルの育成を追究する大学」として認知されている国内“京薬ブランド”を世界に発信し国際的連携研究体制を構築する。
【目標】
SPECT/CT装置の本格稼働によりradio-theranostics研究を展開するとともに、国際的な連携
研究の体制を構築する。さらに、本学が所有するシーズを基盤とした包括的研究を拡充する。
ブランディング活動(a) 月次進捗会議と半期毎の経営推進会議での進捗度評価の実施(b) 得られた結果を連携病院や研究機関にリリースする。連携病院の同意が得られた場合にはプレスリリースを行う。
【実施計画】
令和元年度から本格的に検討を開始した以下のテーマにつき、研究を進展させる。
1．Notch受容体を標的とする内用療法に基づく難治性腫瘍治療法の開拓①Notch受容体に結合する薬剤開発および②受容体活性化機構解明の２つにテーマを分けて研究を進めた。それぞれの実施計画を記す。
①Notch受容体と内在性リガンドであるDLL4の共結晶構造からDLL4の結合部位に相当する部
分ペプチド誘導体を合成し、リコンビナントNotchタンパク質に対する結合定数を明らかにする。
また得られた結合リガンドペプチドをNotch発現細胞に作用させた時の下流シグナルにおよぼす変化を評価する。
②Notch受容体の活性化機構解明に向け、受容体膜貫通部位と、その周辺に存在する脂質分子の活性化時における相互作用変化をシミュレーションにより明らかにする。また膜貫通部位ペ
プチドおよび脂質誘導体を合成し、固体NMRでその作用の詳細を解明するための試料調製を②令和2年度の実施目行う。
標及び実施計画
2．生体イメージング技術とiPS細胞技術の融合によるパーキンソン病の病態解明と新規診断・治療法の開発α-シヌクレイン（SNCA)タンパク質を標的とし、イメージング技術を用いた病態の可視化と多能性幹細胞技術を融合させた研究領域を創成し、核医学的な介入によるパーキンソン病の早期診断および治療的介入法（neurotheranostics)の確立を目指す。
SNCAの脳内伝播を再現できる動物モデル、培養細胞モデルの作製およびSNCA結合および凝集抑制能を有する化合物のスクリーニング系の開発を進める。
パーキンソン病の発症に関わるSNCAの凝集・線維化機構について、in vitroでの解析を進める。
3．がんセラノスティクスを目指した化合物創製とイメージング研究
これまで研究を進めてきた前立腺がん、乳がん、肺がん、膵がんなどを対象として、実用的セ
ラノスティクスプローブの開発を進める。Molecubes社のSPECT装置を活用してより精密な画像化が可能なコリメーターやイメージング手法を開発する。効率的なRIの導入を目指した標識法の開発や微量合成に適したデバイス開発を進める。
4．セラノスティクス研究の推進に向けたイメージング技術の基盤形成
生体内の分子プロセス（複数の分子の動態や相互作用）のin vivoでの可視化を目的とし、幅広いエネルギー領域のγ線を同時に撮像可能なSPECTによる二核種同時イメージングを検証する。

【別紙様式１】
Theranosticsに汎用される放射性ヨウ素の同位体として、半減期が長く取扱いが容易である
一方、放出γ線エネルギーが低いI-125につき、小動物SPECTでの画像化を検討する。
【私立大学研究ブランディング事業オンデマンドWebシンポジウムの開催】
日時 2021年3月1日(月)～3月12日（金） Webオンデマンド配信【広報活動】
2020年5月 私立大学研究ブランディング事業「受容体特異的画像化技術を基盤とする
がん放射線内用療法（radio-theranostics）研究拠点の形成」 News Letter Vol. 2発行
2021年3月 私立大学研究ブランディング事業「受容体特異的画像化技術を基盤とする
がん放射線内用療法（radio-theranostics）研究拠点の形成」 News Letter Vol. 3発行【2020度発行の主要原著論文】
1. Valeriya Trusova, Kateryna Vus, Olga Zhytniakivska, Uliana Tarabara, Hiroyuki Saito,
Galyna Gorbenko. Nanomechanical characterization of apolipoprotein A-I amyloid fibrils. East
Eur. J. Phys. 2020, 2, 118-123.
2. Takashi Ohgita, Yuki Furutani, Miyu Nakano, Megumi Hattori, Ayane Suzuki, Miho
Nakagawa, Sera Naniwa, Izumi Morita, Hiroyuki Oyama, Kazuchika Nishitsuji, Norihiro
Kobayashi, Hiroyuki Saito. Novel conformation-selective monoclonal antibodies against apoA-I
amyloid fibrils. FEBS J. 2021, 288(5), 1496-1513.
3. Eriko Kuroda, Kaneyasu Nishimura, Shohei Kawanishi, Mari Sueyoshi, Fumitaka Ueno,
Yumiko Toji, Naoko Abo, Toko Konishi, Koki Harada, Shiho Satake, Chiaki Shima, Yuki Toda,
Yoshihisa Kitamura, Shun Shimohama, Eishi Ashihara, Kazuyuki Takata. Mouse bone marrowderived microglia-like cells secrete transforming growth factor-β1 and promote microglial Aβ phagocytosis and reduction of brain Aβ. Neuroscience., 438, 217-228 (2020).
4. Koki Hasegawa, Kazuhiro Koshino, Takahiro Higuchi. Facile synthesis of 2-deoxy-2-[18F]fluorosorbitol using sodium borohydride on aluminum oxide. Journal of labelled compounds& radiopharmaceuticals. 2021, 64(1), 40-46.
③令和2年度の事業成
5. Koki Hasegawa, Rika Maedomari, Younosuke Sato, Kumiko Gotoh, Shinji Kudoh, Akihiro果
Kojima, Seiji Okada, Takaaki Ito. Kiss1R identification and biodistribution analysis employing
a western ligand blot and ligand-derivative stain with a FITC-kisspeptin derivative.
ChemMedChem. 2020, 15(18), 1699-1705.
6. Shin-ichiro Yoshizawa, Yasunao Hattori, Kazuya Kobayashi, Kenichi Akaji. Evaluation ofan octahydroisochromene scaffold used as a novel SARS 3CL protease inhibitor. Bioorg. Med.
Chem. 2020, 28(4), 115273.
7. Katsuo Mogi, Hiroyuki Kimura, Yuto Kondo, Tomoya Inoue, Shungo Adachi, Tohru Natsume.
Automatic radioisotope manipulation for small amount of nuclear medicine using an EWOD
devicewithadimplestructure.
Royal
SocietyOpen
Science,doi.org/10.5061/dryad.2z34tmpks in press
8. Kenji Arimitsua, Yusuke Yagi, Kazuhiro Koshino, Yukina Nishito, Takahiro Higuchi,
Hiroyuki Yasui, Hiroyuki Kimura. Synthesis of 18F-labeled streptozotocin derivatives and an
in-vivo kinetics study using positron emission tomography. Bioorganic & Medicinal Chemistry
Letters, 30, 127400 (2020)
9. Rudolf A. Werner, Constantin Lapa, Sara Sheikbahaei, Takahiro Higuchi, Frederik L. Giesel,
Spencer Behr, Alexander Drzezga, Hiroyuki Kimura, Andreas K. Buck, Martin G. Pomper,
Michael A. Gorin, Steven P. Rowe. 18F-Labeled PSMA-Targeted Radiotracers: Leveraging
the Advantages of Radiofluorination for Prostate Cancer Molecular Imaging. Theranostics,
10(1), 1-16 (2020)
10. Xinyu Chen, Alexander Fritz, Rudolf A. Werner, Naoko Nose, Yusuke Yagi, Hiroyuki
Kimura, Steven P. Rowe, Kazuhiro Koshino, Michael Decker, Takahiro Higuchi. Initial
evaluation of AF78: A rationally designed fluorine-18-labelled PET radiotracer targeting
norepinephrine transporter. Molecular Imaging and Biology, 22(3), 602-611 (2020)（自己点検・評価）参画組織の研究者が原則月1回、一堂に会して、進捗報告や課題共有を目的とする会議を開催しており、これを研究ブランディング事業推進連絡会議としている。また、WebシンポジウムではベルギーのMolecubes社（SPECT/CTのメーカー）およびLeuven大学からの招待講演を行い、④令和2年度の自己点 研究の国際化を図った。さらに、本学の最高意思決定機関である経営推進会議に予算とその検・評価及び外部評価 管理、事業内容と研究進捗等を報告し、概ね計画通りに進捗していることを確認した。
の結果（外部評価）Webシンポジウムはオンデマンド配信にて学外にも公開し、外部評価者を始め複数の学外有識者、専門家から研究の進捗状況について高い評価を頂いた。また、Molecubes社とは装置最適化に向けた意見交換をweb会議で実施し、SPECT/CTを活用した本事業への期待と協力体制の継続が確認された。
組織電気信号解析装置一式、PET-HPLCアナライザー、パラフィン包埋ブロック作製装置等の⑤令和2年度の補助金
機器備品（合計約1,360万円）、研究用試薬等（合計約910万円）を購入し、補助金はその一の使用状況
部として使用した。

京都薬科大学

私立大学研究ブランディング事業成果報告書
学校法人番号

261006

京都薬科大学

学校法人名

大学名

京都薬科大学

事業名

受容体特異的画像化技術を基盤とするがん放射線内用療法（radio-theranostics）研究拠点の形成

申請タイプ

タイプB

支援期間

3年

収容定員

2160人

参画組織

薬学部・放射性同位元素研究センター・創薬科学フロンティア研究センター・共同利用機器セ
ンター

事業概要

本事業の目的は、京都薬科大学が持つ優れた研究基盤をもとに放射線内用療法に基づく
radio-theranostics [therapeutics（治療）＋diagnostics（診断）] 研究拠点を構築・機能させ、本学の次世代がん研究のブランドとすることである。本事業成果を突破口として、「先端的な研究に支えられた薬学のプロフェショナルの育成を追究する大学」としての国内“京薬ブランド”を世界に発信する。

事業目的

本事業の目的は、アカデミアとしての京都薬科大学が持つ研究基盤を活用することで放射線内用療法に基づく radio-theranostics [theranostics=therapeutics （治 療） ＋diagnostics （診断）] 研究拠点を構築し、京都薬科大学の次世代がん研究のブランドとする事である。本事業を基盤とする先端的研究で得られる成果を世界に向けて発信し、次世代型放射線内用療法を提案する。これにより、「先端的な研究に支えられた薬学のプロフェショナルの育成を追究する大学」として認知されている国内“京薬ブランド”を世界に発信し国際的連携研究体制を構築する。

1

京都薬科大学

私立大学研究ブランディング事業成果報告書
学校法人番号

261006

学校法人名京都薬科大学大学名

京都薬科大学

事業名

受容体特異的画像化技術を基盤とするがん放射線内用療法（radio-theranostics）研究拠点の形成
本事業では、受容体特異的画像化研究進展に必須の先端的研究基盤整備と個別標的受容体に関する研究を並行して実施した。以下にまず先端的研究推進に必要な共通研究基盤形成について述べ、ついで個別受容体研究の進展について述べる。
1．セラノスティクス研究の推進に向けた先端的イメージング技術の基盤形成
生命活動に関わる様々な分子の動態や相互作用を同時に可視化・追跡できる技術は、生体から抽出できる情報量を飛躍的に増大させる。このような画像化手法として現在主に利用されているのは、光学的手法と放射線を用いる手法である。このうち、放射線を利用した画像化手法は感度や特異性、治療への直接的応用などの様々な点で大きな利点を有している。しかし、放射線化学を専門としない研究者がストレスなく利用できる施設や研究手法の提供が十分とは言えず、放射線利用を基盤とする診断と治療の融合（radio-theranostics）研究が十分に普及しているとは言いがたいのが現状である。このような観点から本事業では、臨床施設を持たない大学での利用が容易な先端的画像化装置であるSPECT/CT装置（ベルギーMolecubes社製γ‐CUBE，X-CUBE）を導入し、その活用によるradio-theranostics研究の多様な展開を図ることを目的とした。あわせて、国際共同研究（ドイツ、ベルギーなど）に基づく新規プローブの開発、撮像条件の最適化、γ‐cube専用の高エネルギー用コリメータの開発や、国内共同研究による次世代高感度ガンマ線3Dカメラ（Electron-tracking compton gamma-ray camera;ETCC）の開発を進めている。
基盤的手法確立の最初の試みとして、本事業推進のために導入した小動物用SPECT装置による多核種同時撮像を行った。マウス（同一個体）に骨イメージング剤のヒドロキシメチレンホスホン酸テクネチウ
ム（99mTc）（99mTc-HMDP）と心筋血流イメージング剤の塩化タリウム（201Tl）（[201Tl]TlCl）を静脈内投与
し、Tc-99mとTl-201に該当するエネルギーピークを個別に認識するよう設定した上で画像再構成を行った。その結果、Tc-99mのエネルギー領域では骨に、Tl-201のエネルギー領域では心臓に特徴的な放射能分布を認め、動物を用いた検討において2核種同時撮像が可能であることが実証された。また、別の個体では甲状腺機能診断薬の過テクネチウム酸ナトリウム（99mTc）（[99mTc]NaTcO 4）と[201Tl]TlClによるSPECT同時撮像を実施し、同様の操作にて画像再構成を行ったところ、Tc-99mのエネルギー領域では甲状腺への、Tl-201のエネルギー領域では心臓への放射能分布を認めた。
一方、radio-theranosticsでしばしば用いられる放射性ヨウ素（I-123, I-131）の同位体であるI-125は、
低分子化合物やペプチド・高分子にも比較的容易に導入可能で半減期が60日と長いためプローブとしての経時的追跡に優れている。そこで、γ線のエネルギーが低いという難点を解消しつつ小動物用SPECT
125
装置で精密な画像を取得できるかどうかについて検討した。まず、マウスにヨウ化ナトリウム（ I）
125（[ I]NaI）を静脈内投与後にSPECT撮像したところ、甲状腺を明瞭に描出することができた。ついで、生物活性物質である低比重リポタンパク質（LDL）およびその酸化物（oxLDL）をI-125標識し、覚醒下静脈内投与後のマウス体内動態を調べた。投与後10分の時点で灌流固定し、長時間SPECT撮像したとこ
125
ろ、 I-oxLDLにおいてのみ褐色脂肪と考えられる組織が描出され（図１）、組織摘出法による結果と一致した。本研究により、小動物SPECT装置で少なくとも定性的なI-125体内分布評価が可能であることを示した。
2．がんセラノスティクスを目指した化合物創製とイメージング研究
これまで京都薬科大学では前立腺がん、乳がん、肺がん、膵がんなどを対象として、実用的なradiotheranostics probeの開発を進めてきた。例えば、EGFR遺伝子変異の検出を可能とする分子イメージング
18
プローブとして [ F]RT-19を見出し、2次変異体EGFR（L858R/T790M）を描出することに成功している（図２）。これまでの成果を本事業で開発を目指している受容体選択的画像診断法に適用することで、治療前にEGFR-TKI適応患者を選別しgefitinib による重篤な副作用を回避することや、的確な治療戦略決定に寄与することができる。また、神経膠腫（グリオーマ）や乳がんなどの一部のがんにおいて高発現し、過剰な増殖に関与していることが報告されているErythropoietin-producing hepatocellular（Eph）A2受
123
容体を標的とした分子イメージングプローブとして、[ I]ETBを開発した。担がんモデルマウスを用いた
123
体内分布実験およびSPECT撮像において、[ I]ETBの腫瘍への集積を確認し、治療用放射線核種を導入した核医学治療用の薬剤開発を進めている。
一方、新たなプローブ合成技術として、新規フッ素化法、マイクロ波反応装置、マイクロリアクターを用いた合成装置、Electro Wetting On Dielectric（EWOD）技術を利用した標識合成技術、などの開発を進
めている。

2

事業成果

3．Notch受容体を標的とする内用療法に基づく難治性腫瘍治療法の開拓
上記のradio-theranostics研究手法を基盤とする受容体選択的画像化研究として、Notch受容体を標的とする挑戦的研究を実施した。本受容体は難治性の小細胞肺がんの発症と悪性化に深く関わっていることが知られているが、本受容体を標的とする画像化手法はこれまで全く報告されていない。そこでまず、Notch受容体とその内在性リガンドであるDLL4の共結晶構造解析をもとに、リガンド候補薬剤を設計した。合成した各種候補化合物のNotch受容体との結合能を評価した結果、核医学治療薬剤のシーズとなりえるリガンド誘導体を見出すことに成功した。またその過程で、Notch受容体結合薬剤探索に利用できる結合親和性の新規評価法開発にも成功した。得られたリガンド誘導体の結合親和性は、まだ3 μM程
度と低いが、本化合物をもとに構造活性相関研究を進め親和性の向上を進めている。また得られたリガ
ンド薬剤を用いて、細胞レベルでの作用を評価する系を構築した。Notch受容体ではリガンドが結合すると、下流のシグナル分子（NICDおよびHES1）の発現が増加する。そこで、小細胞肺がん細胞株である
H69ARからがん幹細胞が濃縮されていると予想される球状細胞集塊（スフェア）を形成させ、Notch受容体活性化によって生じるNICDを蛍光ウェスタンブロット法で定量する方法を構築した。現在、本評価法を用いるリガンド薬剤による活性化抑制能の評価を進めている。
一方、リガンド結合後に生じるNotchシグナリングは外部刺激に依存して変化するとされている。たとえば、Notch受容体リガンドのうちDll1とDll4は、受容体の活性化をそれぞれパルス的あるいは持続的に生じさせる。その結果、Dll1によるシグナリングは筋形成を示すが、Dll4によるものは筋形成を阻害する。そこで本研究では、このようなシグナリング様式の差異を生み出す分子機構解明をあわせて進めることとした。
Notch受容体のパルス的または持続的な活性化は膜上における受容体の会合様式に起因すると考えられている。膜タンパク質の挙動はその脂質環境に大きく依存することが知られているので、予備的検討として分子動力学計算に基づいてNotchシグナリングの脂質依存性を解析した。その結果、上記したリガンド
Dll1、Dll4に関してはガングリオシドとの相互作用が寄与していることが示唆された。さらに、Notchリガンドの受容体への結合が周辺脂質との相互作用によって制御される可能性を示唆する結果が得られた。
4．生体イメージング技術とiPS細胞技術の融合によるパーキンソン病の病態解明と新規診断・治療法の開発
パーキンソン病は脳幹上端にある中脳の神経細胞（ドーパミン作動性ニューロン）が減少していく疾患
で、神経細胞死領域にレヴィ小体と呼ばれるタンパク質凝集体が出現する。レヴィ小体は構造異常を生じたαシヌクレイン（SNCA）のアミロイド凝集体で、神経毒性と構造伝播性を凝集過程で獲得する。本研究では、アミロイド凝集の進行とパーキンソン病発症との関連を明らかにすることを目的として、若年性パーキンソン病の原因となるA53T変異やC末領域の欠損が、SNCAのアミロイド凝集性に与える影響について、in vitroでの物理化学的解析を最初に行った。生理的条件において、A53T変異とC末欠損はいずれも線維形成反応を加速するとともに、線維形成量を顕著に増加させた。この分子機構を速度論・熱力学的に解析したところ、A53T変異は凝集・線維化の初期段階であるモノマーから凝集核への構造転移を促進する一方で、C末領域の欠損はアミロイド線維の自己触媒的な増殖活性を向上させることが示唆された。特に、自己触媒活性の高いC末領域欠損体は線維の形成・伝播を顕著に促進しうることから、パーキンソン病の診断・治療における有望な標的分子と考えられた。
次に、SNCAタンパク質のSPECTを用いたイメージングを行うため、SNCAのpreformed fibril (PFF) をマ
ウスの線条体に注入し、時間経過に伴う組織学的な解析を行った。その結果、注入したSNCA-PFFは、注入部位から離れた部位である黒質や大脳皮質まで拡散していることが明らかになった。また中脳ドパミ
ン神経においては、SNCAがリン酸化されていることも確認でき、SNCA-PFF投与により病理を反映した
パーキンソン病モデルマウスの作製に成功した。あわせて、病態解明に向けてin vitroでのヒト脳モデルの作製を進めた。すなわち、iPS細胞から線条体と黒質のニューロスフェアを誘導しお互いを融合させる
条件を至適化させたin vitro脳モデルを作製し、SNCAの伝播・凝集および毒性発現過程を画像解析できる研究基盤整備を行った。

3

1．セラノスティクス研究の推進に向けたイメージング技術の基盤形成
上記したこれまでの研究により、小動物用SPECTで複数核種の同時撮像が可能であることを明らかにした。本法は核種固有のγ線や特性X線のエネルギーピークが異なる多様な核種の組み合わせに適用できる。したがって、Ga-67やIn-111、I-123等、代表的なSPECT核種で標識した化合物を用意することで、疾患モデル動物の多面的な評価が可能となり、セラノスティクス研究を大きく前進させることができる。さ
らに、創薬や分子生物学の領域で汎用されてきた低エネルギーγ線放出核種であるI-125が画像化できたことは極めて重要である。画像上カラースケールに基づいた検量線作成を通じた定量的解析へと展開させることで、従来にない研究領域を創製できると考えている。
2．がんセラノスティクスを目指した化合物創製とイメージング研究
上記で開発したradio-theranostics probeのいくつかについては、他機関と協力して臨床研究を前提とした評価段階に入っている。特に、EphA2を標的とした核医学治療用の薬剤開発が先行しているので、最適ながん種との組み合わせを検討し臨床研究に進む計画である。また、EWODを基盤とした微量液滴操作技術に関しては特許出願も終了しているので、企業との協力による製品化を目指した研究開発を展開したい。これまで構築した国際共同拠点とのradio-theranostics研究を深化させて行くとともに、学部学生
や大学院生が「セラノスティクス創薬研究」に加わることで、新しい診断・治療法に対する深い理解と実践能力を身に付けた薬剤師や研究者の育成にも努めていきたい。

今後の事業成果の活用・展開

3．Notch受容体を標的とする内用療法に基づく難治性腫瘍治療法の開拓
上記研究で見出したNotch受容体結合リガンドをシーズとして薬剤設計を行い、リコンビナント受容体での結合能評価系と細胞を用いた活性化抑制能評価系を駆使して最適薬剤を見出す研究を展開する。
同時に、Dll1とDll4の生体膜脂質との相互作用がこれらリガンドと受容体との相互作用に影響を与える可能性が、分子動力学的計算によって示された。そこで、これらリガンドを分子生物学的に調製し、生体膜成分との相互作用を分光学的に解析することで計算結果の評価を行うとともに計算精度向上へのフィードバックを行う。
4．生体イメージング技術とiPS細胞技術の融合によるパーキンソン病の病態解明と新規診断・治療法の開発
上記したこれまでの成果から、SNCAを標的としたパーキンソン病の早期診断に向けた研究基盤を整えることができた。SNCA-PFFを注入したマウスモデルはパーキンソン病の早期診断や治療に向けたin
vivoイメージング研究を展開するために極めて有用なモデル動物であり、従来にない新たなradiotheranostics研究領域の創製につながる。さらに、iPS細胞技術を応用した黒質-線条体モデルは、ヒト細胞を用いたin vitro脳モデルとして、パーキンソン病の病態解析に応用できる。特に、SNCAタンパク質自身の構造に着目したアミロイド凝集を制御する分子機構やSNCAのC末領域の重要性の解析など、パーキンソン病に対する診断・治療分子の設計基盤の構築する研究において極めて有用なツールとなると考えている。
(自己点検・評価)参画組織の研究者が原則月1回、一堂に会して、進捗報告や課題共有を目的とする会議を開催し、これを研究ブランディング事業推進連絡会議として本プロジェクトを推進した。特に、本事業には若手・中堅の教員が多数参画しており、若手の人材育成にも努めた。その他、外部資金獲得のための支援、全学的な研究推進体制の構築にも取り組んだ。研究成果については、研究ブランディングシンポジウムを年1回開催し、国内外の研究者に研究の進捗状況を公表した。ウエブを活用したシンポジウムも開催し、COVID-19禍においても国際連携の強化に務めた。研究業績として、英文原著論文75報、総説12編、著書2冊、特許出願2件、国際学会発表13件、国内学会発表136件、外部講演等41件があり、本事業の3年間で学術的に大きな成果を挙げた。本事業により、radio-theranosticsの先端的研究基盤を整備することができたので、今後は更なる研究の発展のために共同研究を推し進める。
ブランディング活動として、本学の企画・広報課と連携し、本学のHPに専用のページを設けシンポジウ
ムの案内、研究の進捗報告、専門機関向けと一般向けにNews Letterの公開などを行った。報道機関向けにメディアセミナーやNews Releaseも行い、研究の紹介などが薬事日報紙に掲載され、外部への情報発信も効率的に行われた。

自己点検・評価、
外部評価の状況(外部評価の状況)
外部評価者：京都大学名誉教授、学術研究支援室長 佐治英郎
「京都薬科大学が持つ優れた研究基盤をもとに、核医学診断と放射線内用療法（核医学治療）を融合して診断と治療を一体的に行う、個別化精密医療を実現できる新しい医療技術として期待されているradio-theranosticsの研究拠点を構築・機能させ、京都薬科大学の次世代がん研究のブランドの確立に全学的に取り組んでいることは高く評価できる。また、優れた研究成果も多く出ており、有効ながんradiotheranostics用化合物の新規創製、開発したradio-theranostics用化合物の臨床研究展開に向けた評
価、企業との協力による製品化を目指した合成基盤技術の開発、海外の企業との高エネルギー用コリ
メータの開発など、基礎研究から応用研究まで幅広く、独創性・新規性が高く、また実用性が期待できる研究が進んでおり、本事業に期待された成果を十分にあげ、今後も継続的な研究の発展と優れた成果の創出が十分に期待できる。事業終了後も、大学として、貴学の高い研究力を基盤に、本事業で構築・整備された研究拠点を有効活用して、研究をさらに発展させ、国際共同研究拠点としてtheranostics研究を先導して推進し、発展させていかれることを強く期待する。併せて、本拠点の活動を通して、次世代のライフサイエンス研究、theranostics医療を担う若手人材の育成にも努められることを期待する。」

4

研究活動成果

がんラジオセラノスティクスを目指した化合物創製とイメージング研究
代謝分析学分野

准教授

木村寛之【はじめに】「セラノスティクス（Theranostics）」とは、治療（Therapeutics）と診断（Diagnostics）
を組み合わせた新しい医療技術であり、患者個々における病態像を正確に捉えた上で、適切な治療を施すことを目指している。また、近年患者個人の詳細な生体情報を統合し、最適な治療法を選択する新しい医療アプローチ（プレシジョン・メディシン）が国際的に注目されている。プレシジョン・メディシンとは、患者個々の細胞、遺伝子、受容体
やたんぱく質発現などの特性を、最先端技術を用い分子レベルで判別することで精密にグループ化し、適切な投薬、治療と予防を提供する医療であり、2015 年米国オバマ元大統領が一般教書演説のなかで触れたことで一躍有名となった。プレシジョン・メディシンの発展により最適化された治療が実現すれば、有害事象の軽減にも貢献し、患者の QOL向上にも繋がる。さらには、精密に分類された病態グループに用いる新たな治療薬の開発促進に繋がり、新薬開発の効率を大きく向上させ、創薬分野にも大きな影響を及ぼすと考えられる。そこで、プレシジョン・メディシンの推進には、セラノスティクスは重要な役割を果たすと期待されている。
セラノスティクスを実現する診断技術の一つとして、分子イメージング技術が挙げられる。分子イメージング技術は、組織/細胞レベルにおいて生化学的・分子生物学的なプロセスの可視化を可能とし、基礎研究・臨床研究・創薬研究などへの応用が検討されている。生体分子イメージングには、可視光・蛍光・近赤外光などの光を利用する方法、
核磁気共鳴現象を利用する MRI（magnetic resonance imaging、核磁気共鳴画像診断）、
放射線を用いる PET（positron emission tomography、陽電子放射型断層撮影）や SPECT（single photon emission computed tomography、単光子放射型断層撮影）などが広く知られている。さらに近年、蛍光イメージングの感度の高さや分解能の高さに加え、超音波イメージン
グの透過性の高さを併せ持つ光音響イメージングのような新しいイメージング法も開発されつつある。これらの中でも特に、疾患の特長を捉えることのできる放射性プローブを用いた PET、
SPECT 分子イメージング技術は、全身の疾患部位をくまなく三次元情報にして精査できる強力な診断法であり、分子イメージング技術のプレシジョン・メディシンへの応用（Imaging Based
Precision Medicine）は、非侵襲的に局所病変の分子病態を定量的評価できる唯一のアプローチとして、必要不可欠と考えられる。この技術を応用すれば患者個々への最適な治療法を迅速かつ高い精度で選び出すことが可能となる（図 1）。

図1分子イメージング技術のプレシジョン・メディシンへの応用

セラノスティクスの実現の重要な鍵を握るのが、セラノスティクスプローブと言われる薬剤である。盛んに研究されているセラノスティクスプローブの代表例の１つとして、ナノ担体（ミセルやリポソームなど）に、診断と治療に関わる複数の機能を搭載させた化合物の開発と応用が挙げられる（図 2）。ナノ担体は分子中に複数の機能を搭載することが可能であり、治療効果をもつ物質と診断能をもつ物質を共存させることができるため、セラノスティクスの領域において特に開発が進められてきた。診断法としては、光、
X 線 CT（X 線コンピュータ断層撮影）、
MRI、PET、SPECT、超音波、光音響などの画像診断法が用いられており、利用するイメージング装置に応じて診断能をもつ物質がナノ担体に導入される。
さらに、ナノ担体内部に抗がん剤などの治療薬を封入することで、これを標的病巣へと効率的に送達させる
DDS 機能を持たせることも可能で

図2

ナノ担体を用いたセラノスティクスプローブある。
もう一つの代表例として、核医学分野で開発が進められているラジオセラノスティク
ス（Radio-Theranostics）プローブが挙げられる。PET や SPECT のように病巣を可視化できる診断用放射性薬剤を使った「分子イメージング技術」で“病気の診断”を行うとともに、同じ仕組みで治療用の放射性薬剤を患部に送り込み病巣だけを狙った「放射性同位元素内用療法」で“病気の治療”ができるようにする方法である。核医学の領域では、以前から放射性医薬品を利用した核医学画像診断と放射性同位元素内用療法を融合することで、ラジオセラノスティクスを実現している。既に医薬品として承認されている、I-123/I-131 カプセル(甲状腺疾患の診断と治療)や Y-90/In-111 イブリツモマブチ
ウキセタン(B 細胞性非ホジキンリンパ腫の診断と治療)はこれに該当する薬剤と言える

（図 3）。現在、世界的に注目されているのが、神経内分泌腫瘍の細胞膜上に発現するソ
マトスタチン受容体を標的とした 111In-DTPA-Octreotide/177Lu-Dotatate や、前立腺がんの細胞膜に発現する前立腺特異的膜抗原（PSMA: Prostate specific membrane
antigen)を標的とした 68Ga-PSMA /177Lu-PSMA などである。

図 3 ラジオセラノスティクス

我々のグループでは、以下の 3 つの領域においてラジオセラノスティクス研究を進めてきたので、それらの成果について報告する。
１．ラジオセラノスティクスプローブの開発（薬剤開発）：
陽電子放射型断層撮影(PET)・単光子放射型コンピュータ断層撮影（SPECT）用プローブの開発、治療用薬剤の開発（RI 内用療法用薬剤など）
２．プローブ合成技術の開発（標識反応、合成装置開発）：
新規標識法（フッ素化、ヨウ素化）の開発、マイクロ波反応装置やマイクロリアクターを用いた合成装置の開発、Electro Wetting On Dielectric（EWOD）技術を利用した標識合成技術の開発

３．画像化技術の開発：
ベルギーMolecubes 社の SPECT 装置（γ-cube）を用いた撮像条件の最適化、γ-cube 専
用の高エネルギー用コリメータの開発、次世代高感度ガンマ線 3D カメラである
Electron-tracking compton gamma-ray camera（ETCC）の開発
さらに私立大学研究ブランディング事業では、国際共同研究（ドイツ、ベルギーなど）にも力を入れてプロジェクトを進めてきたので、併せてそちらの成果に関しても報告する。
【方法・結果】
ラジオセラノスティクスプローブの開発（薬剤開発）：
本プロジェクトの目的は、がんラジオセラノスティクスを可能とする化合物創製とその高度化利用にある。具体的には、分子イメージング技術を用いてがんの早期発見、性状の特異的・効率的な把握を行い、有効な治療法へと結びつけるワークフローの構築を行う。特に、脳腫瘍、肺がん、前立腺がん、乳がん、膵がんを対象疾患として、臨床上でも有効となり得る画像診断法・治療法の研究を進めている。
１）肺がん EGFR 遺伝子変異の検出を可能とする PET、SPECT 用分子イメージングプローブの開発
本研究では、EGFR 遺伝子変異の検出を可能とする陽電子放射型断層撮影（PET）、単一光子放射型コンピュータ断層撮影（SPECT）用分子イメージングプローブの開発と、EGFRTKI の治療効果予測や治療効果判定などを定量評価しうる分子イメージング法の確立を進めている。これまでの研究において、1 次変異体 EGFR（L858R）を描出可能な PET 用
分子イメージングプローブとし[18F]APP-1 と[18F]FTP2 を報告してきた。現在、2 次変異体 EGFR（L858R/T790M）を描出する分子イメージングプローブとして、有望な化合物である[18F]RT-19 を見出すことに成功しており、現在はより詳細な in vivo 評価を進めている（図 4）。これまでの研究において、計算科学的手法を用いた EGFR-TKI 薬剤設計法を独自に構築しており、[18F]RT-19 の誘導化や新規薬剤の開発も進めている。最適な候
補化合物が得られた場合には、代表的な EGFR-TK 選択的阻害剤である
PD153035 及び gefitinib の存在・非存在下で、合成した新規誘導体のEGFR-TK リン酸化阻害能及びヒト由来肺がん細胞に対する in vitro における取り込みを測定し、EGFR-TK
に対する結合特性の評価を行う。本研究で開発する画像診断法は、治療前に EGFR-TKI 適応患者を選別するこ
図 4 [18F]APP-1 と[18F]RT-19 の PET 画像とで、gefitinib による重篤な副作用の危険性を回避することや、的確な治療戦略決定に寄与することで、医療経済効果が期待できる可能性がある。また EGFR の発現と活性度の定量的画像解析法により EGFR-TKI の治療効果予測・予後予測も可能となり、
gefitinib 以外の肺癌の分子標的治療にも応用可能な画像診断として期待できる。本研
究の成果は、画像診断情報を基にした個々の体質に合わせた予防・治療を可能とする効
果的・効率的な個別化医療（オーダーメイド医療）の実現に寄与できるとともに、がんの増殖メカニズムとその診断・治療という臨床をつなぐ、がんのトランスレーショナル
リサーチの一翼を強力に推進することが期待される。
２）EphA2 を標的とした SPECT 用分子イメージングプローブの開発
本研究では、がんの新しい標的分子として受容体型チロシンキナーゼである Eph に注目した。Eph receptor ファミリーは、受容体型チロシンキナーゼとして知られ、現在ヒトでは 14 種類の分子から構成されている。Eph receptor ファミリーはこれまで、神経細胞の分化や増殖といった多様な生理機能を有していることが知られている。以上のことから本研究では、脳腫瘍、乳がんや前立腺がんで過剰発現している EphA2 に着目し、がんの質的診断を可能とする SPECT 用分子イメージングプローブの開発を行った。
ALW-II-41-27 は Eph 受容体阻害剤として報告されていたため、分子イメージングプ
ローブのリード化合物として選択した。ALW-II-41-27 に SPECT 核種として利用されている、123I を付加した誘導体[123I]ETB を設計・合成した（図 5）。

図5

ALW-II-41-27(A,C)と ETB(B,D)の構造とドッキングシミュレーション

合成した ETB について、EphA2 に対する阻害活性を評価した。また、既存の EphA2 阻害剤と比較するために ALW-II-41-27 の阻害活性も評価したところ、ALW-II-41-27 とETB の EphA2 に対する阻害活性は同程度(IC50: ALW-II-41-27, 67.2 ± 18.9 nM; ETB,
90.2 ± 18.9 nM)であったことから、ヨウ素の導入が親和性に影響しないことが示された。
スズ体前駆体より放射性ヨウ素体 ETB を合成した。[125I]ETB は放射化学的収率 70.2
± 1.8% (2.9–3.1 MBq)、放射化学的純度 99％以上で得られた。一方、[123I]ETB の放射
化学的収率は 30.1 ± 5.6% (25.6–59.1 MBq)と 125I 体よりも低かったものの、放射化学的純度 99％以上と高い純度で目的の化合物が得られた（図 6）。

図6放射性ヨウ素体 ETB の標識合成

EphA2 が過剰発現していることを確認した U87MG 細胞を担癌したモデルマウスを用いて体内分布実験を実施した。投与後早期より腫瘍への集積は高く、その集積は維持されることが分かった。イメージングの指標となる腫瘍血液比は投与後 30 分の時点で 5 以
上あり、さらに腫瘍筋肉比も投与後 4 時間の時点で 4 を超える良好な結果を示した。また、脱ヨウ素の指標となる甲状腺への集積は低かったことより、[125I]ETB は生体内でも安定であることが示された（図 7）。

図7

U87MG 担癌モデルマウスを用いた[125I]ETB の体内分布実験

さらに、U87MG 細胞担癌モデルマウスを用いて[123I]ETB の SPECT/CT 撮像を行ったところ、明瞭な腫瘍の可視化にも成功した（図 8）。以上の結果より、[123I]ETB は EphA2 を標的とした SPECT 用分子イメージングプローブとして有用であることが示された。

図8

U87MG 担癌モデルマウスを用いた[123I]ETB の SPECT/CT 画像

プローブ合成技術の開発（標識反応、合成装置開発）：
１）マイクロリアクターを用いた合成システムの開発
分子イメージング技術は組織/細胞レベルにおいて生化学的・分子生物学的なプロセスの可視化を可能とし、基礎研究・臨床研究・創薬研究などへの応用が期待されている。
特に臨床領域においては、がんやアルツハイマーなどの疾患イメージングに良く用いられている。その中でも PET は、高い感度・定量性・空間分解能・低侵襲性のため、分子イメージングの中心的技術であり、PET イメージング装置の性能向上とともに、世界中の研究機関で種々の PET プローブとその合成方法に関する開発が精力的に行われている。近年では、有機合成分野の著名な研究者も、PET 合成の研究を開始している。PET 分
子プローブの合成においては、トレーサ量の合成に特化した微量合成法の開発、放射線の遮蔽の観点から合成装置の小型化、並びに用いる核種の半減期に応じた短時間合成法の確立が強く求められている。実際 PET 分子プローブには、半減期が約 20 分、110 分の短寿命 RI である 11C、18F がよく使用されている。11C、18F 共に半減期が非常に短いため、短時間で効率よく合成する必要性が求められる。ほとんどの PET 分子プローブは、施設内で自動合成装置を用いて製造されている。現在最も有名な PET 薬剤は、がんの早期発見に有用な 18F－標識フルオロデオキシグルコース（[18F]FDG）である。[18F]FDG が保険適用された後は、民間の PET センター数が 100 を越えて急激に増加しており、がんの早期発見に対する社会の大きな期待を反映したものと考えられている。このように、
PET は先進診断法であるとともに、社会に根付いた一般診療法として定着しつつあると言える。これらの社会のニーズに応え、更なる発展を遂げるには、PET 分子プローブ合成技術の発展なくしては広く社会に普及し貢献することは望めない。
近年、著しいナノ・マイクロ加工技術の発達により、マイクロリアクターと呼ばれる
微小反応装置が開発されてきた。特に、生物学やバイオテクノロジーの分野において、DNA やタンパク質の分析、細胞の分類、ハイスループット・スクリーニング、化学反応、
ごく少量（1～100μL）の物質輸送などに幅広く利用されている。PET 標識化学の観点から言えば、ナノ・マイクロリットル単位の微小流路内で反応を行うことで反応容量並びに装置自体のサイズの低減が可能であり、さらに優れた熱効率・混合効率により短時間・
高効率合成が可能であることから、PET 分子プ
ローブの合成に適した特徴を有していると考えられる（図 9）。そのため、マイクロリアク
ターは PET 分子プロー
ブの標識合成用装置としての応用が期待されているが、未だそれ程報告例は多く無い。

図9

マイクロリアクターを用いた PET 合成

これまでに我々は、hydroxyl 基の O-11C-メチル化反応においてマイクロリアクターを用いた、[11C]Raclopride の短時間・高収率の合成を報告している（図 10）。

図 10マイクロリアクターを用いた[11C]Racloprid の合成

また、3 段階反応用マイクロリアクターを用いた[18F]SFB の one-flow 合成についても報告している（図 11）。[18F]SFB はペプチドや蛋白質などの高分子化合物の 18F 標識試薬として用いられている。

図 11

3 段階反応用マイクロリアクターを用いた[18F]SFB の one-flow 合成２）Electro Wetting On Dielectric（EWOD）技術を利用した標識合成技術の開発
本プロジェクトでは、EWOD (Electro
Wetting On Dielectric)の技術を利用した微量薬剤合成システムの開発に、
産業技術総合研究所の茂木克雄博士と取り組んでいる。EWOD とは、図 12 のような絶縁被膜された電極基板（EWOD基板）に電圧を印加することで絶縁膜に誘電分極が発生して EWOD 基板の見
かけ上のぬれ性が変わる作用のことで 図 12 EWOD 基板の見かけ上のぬれ性の変化ある。

この作用により、EWOD 基板
上の微量試薬の液滴を電圧の切替えのみで遠隔操作できるため（図 13）、閉空間で薬剤の操作を行うマイクロ流路と異なり、誤作動や非常事態の際に、すぐに操作を中断してサン

図 13

EWOD による液滴の移動

プルを回収することができる。
試作デバイスによる [99mTc]DTPA の合成を行っており（反応効率 99.7 ± 0.13％）、実
際に合成した[99mTc]DTPA を使用したマウスの腎臓の SPECT / CT イメージングにも成功している（図 14）。

図 14

EWOD 技術を利用して合成された 99mTc-DTPA のマウス SPECT 画像３）新規 F-18 標識法の開発
生理活性物質を放射性同位元素 18F で標識した化合物は、PET プローブとして利用されている。プローブへの 18F 導入には 18F2gas を用いる求電子置換反応と 18F-を用いる求核置換反応の 2 種類がある。求電子置換反応を用いる方法では、温和な条件で合成可能であるが、担体を加えて 18F2gas を調製するため、得られる 18F2gas の比放射能は低く、

18

F2gas より合成する 18F 標識化合物の比放射能も低いことが問題となっている。一方、求核置換反応を用いる方法では、無担体で 18F-が調製可能であり、高い比放射能を有す
る 18F 標識化合物が得られる。そのため、実際に臨床で用いられる[18F]FDG を筆頭に 18F導入法として 18F-による求核置換反応が主流となっている。しかしながら、18F-の求核性
及び反応性が低いため、比較的高温条件が必要であり、その中でも電子豊富な芳香環への導入は困難であることが問題点として挙げられる。これまで、電子豊富な芳香環への18

F 導入法は、電子吸引基としてカルボニル基を有するアリール誘導体に対するイプソ置換が一般的であり、近年では、ヨードニウム塩、ヨードニウムイリド、そしてスルホニウム塩に対する求核置換が報告されている。この他にも、18F 標識試薬を用いた間接標識法も開発され、[18F]SFB がペプチドやタンパク質への 18F 標識によく用いられる。
そこで、我々は新たな間接標識法として、カップリング反応を用いた間接標識法が有効と考え、標識法の開発に着手した。これまで、我々は[18F]Fluoroiodobenzene ([18F]FIB)による鈴木カップリング反応を用いた間接標識法を用いることで[18F]pitavastatin の合成を報告してきた。さらなる汎用性の向上を目指し、18F 試薬としてボロン酸誘導体を用いることを考えた。18F 標識ボロン酸誘導体によりハロゲン基やトリフラート基などの官能基に対してもカップリング可能となる。そのため、基質のボロン酸誘導体変換が不要となり、18F 標識がより容易になることが予想された。我々は、18F 標識ボロン酸
誘 導 体[18F]4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)fluorobenzene([18F]TDBFB) の合成及び本誘導体を用いた 18F 標識化合物の合成に成功している（図15）。

図 15 [18F]TDBFB を用いた標識法

４）銅触媒を用いたボロン酸前駆体からの放射性ヨウ素標識反応の開発
放射性ヨウ素標識法として、放射性標識率および標識特異性の観点から、スズ－放射性ヨウ素交換反応を用いる方法が汎用されている。しかしながら、この標識法は投与液中に有毒な有機スズ化合物が残留する点や、スズ前駆体の安定性が低く長期的な保存に不向きなどの問題点が挙げられる。近年、それらの問題点を改善すべく、様々な放射性
ヨウ素標識法が報告されており、その一つとして、銅触媒を用いたボロン酸前駆体からの放射性ヨウ素標識法が挙げられる。この反応は、室温での標識も可能であり、さらにボロン酸前駆体はスズ前駆体と比較して安定性が高いため長期の保存も可能である。ボ
ロン酸前駆体を用いた 18F 標識については従来から多くの報告があるが、それに加えて、
77

Br，211At，11CN 標識に関する報告も出てきており、今後、さらに注目が集まることが予想される。ボロン酸にはいくつかの保護基が存在するが、合成途中で保護基が外れてしまうことや、逆に脱保護が効率よく進行しないこともある。したがって、保護基の有無
が標識率に、どの程度の影響を与えるかを知ることは前駆体を設計する上で重要である。
そこで我々は、ボロン酸の保護基の中でも一般的に使用頻度の高いピナコールエステル型の保護基に焦点を絞り、保護基の有無による 125I 標識への影響を調べることにした。
また、本標識法の応用例として、環状ペプチドである c(RGDyk) の 125I による間接標識
及び直接標識についても検討を行った（図 16）。

図 16

銅触媒を用いたボロン酸前駆体からの放射性ヨウ素標識法

メタノール溶媒下で、各ボロン酸前駆体と Na125I を Cu(pyridine)4(OTf)2 触媒存在下で、10 分間、室温で反応させた後、ラジオ TLC 及び HPLC を用いて放射化学変換率（RCC）を算出し比較した．さらに RCC が低い値のものに関して反応溶媒の検討を行った。また、(4-(2,5-dioxopyrrolidine-1-carbonyl)phenyl)boronic
125

125

acid

(PB-NHS)か ら の[ I]2,5-dioxopyrrolidin-1-yl 4-iodobenzoate ([ I]IB-NHS) への誘導化の条件を

最適化した上で、c(RGDyk) の間接的な標識を行った。さらに、
PB-NHS を用いて、
c(RGDyk)からボロン酸前駆体（PB-c(RGDyk)）を合成し、銅触媒存在下で Na125I と反応させた。
今回、我々が検討を行った範囲において、ピナコールエステル型の保護基を有する前駆体又は保護基を有さない前駆体を用いた標識率は、共に 80-99%と高い値を示し、保護基の有無が標識率に大きな影響を及ぼす例は少なかった。また、位置異性体における標識率にも大きな差は確認されず、立体的に混み合った位置でも保護基の影響を受けずに標識しやすい手法であることが示された。本法により合成された[125I]IB-NHS を用いて
c(RGDyk) を間接的に 125I で標識することが出来た。さらに、各種条件検討の結果、PBc(RGDyk) からの直接的な 125I 標識にも成功した（図 17）。これらの結果から、本標識法
は、ペプチド標識にも有効な手段となり得ることが示唆された。

図 17ペプチドを用いたボロン酸前駆体からの放射性ヨウ素標識法の応用例

画像化技術の開発：
本学に導入した Molecubes 社のγ-cube の性能評価を実施した（図 18）。販売されている附属のコリメータとして、マウス用コリメータ（GP mouse collimator、FOV 12x32mm）とラット用コリメータ（GP rat collimator、FOV 24x60mm）の 2 種類あるが、以下の性能評価ではマウス用コリメータを用いた（図 19）
。

図 18

CT: X-CUBE

SPECT:γ-CUBE

図 19

A：GP mouse collimator、B：GP rat collimator、C：GP rat collimator を横から見た写真

図 20 に示す評価用ファントムに、99mTcO4-を 10MBq 充填して撮像を行った。撮像は、15 分、30 分、45 分、1 時間、2 時間でそれぞれ撮像し、画像再構成は以下の条件で実施した。
画像再構成：
・99mTc energy window (141 keV +/- 10 %)・3D maximum likelihood-expectation maximization algorithm (500 iterations)
なお、本研究では散乱線補正および減弱補正は行っていない。

図 20

評価用ファントム撮像実験の結果より、撮像時間 15 分でも直径 0.8 mm の穴は明瞭に描出されており、撮像時間を 2 時間まで延ばすと直径 0.6 mm の穴まで明瞭に描出された（図 21）。今回の検討では、10MBq を充填して撮像した結果のみであるため、今後は充填する RI の量を変えて評価を行う。さらに、123I，111In，67Ga でも同様の検討を行う予定である。

図 21

評価用ファントムでの撮像結果

上記での検討結果を踏まえ、次にインビボでの撮像評価を、マウスを用いて実施した。
イメージングプローブとしては、123I-iofulupane と 123I-IMP を用いた。図 22 には、123Iiofulupane の SPECT 画像を示す。123I-iofulupane を 26 MBq 投与 60 分後から、30 分間撮像を行ったところ、線条体への集積を明瞭に描出することができた。さらに、投与量を 4 MBq まで減らしても、線条体への集積を描出することができた。

図 22

123

I-iofulupane の SPECT 画像

図 23 には、123I-IMP の SPECT 画像を示す。123I-IMP を 29 MBq 投与 60 分後から、30 分
間撮像を行ったところ、脳への集積を明瞭に描出することができた。さらに、生体内で123

I-IMP から脱離した 123I の甲状腺への集積も明瞭に描出することができた。

図 23

123

I-IMP の SPECT 画像

以上の結果より、定量性も含めたさらなる性能評価が必要であるが、Molecubes 社のγ-cube が小動物のイメージング研究に有用であることが示された。さらに我々は、治療用核種での画像化を目指し、Molecubes 社と共同でγ-cube 専用の高エネルギー用コリメータの開発を進めている。
【最後に】本学においてセラノスティクス研究を開始して数年が経過し、徐々に学内でも浸透しつつあるがその重要性が広く認知されるまでには至っていない。しかしながら、最適な診断と治療の融合は今後の医療において重要な役割を果たすと考えられるため、セラノ
スティクス研究の発展は必要不可欠である。さらに我々は、学部学生や大学院生が「セラノスティクス創薬研究」に加わることで、新しい診断・治療法に対する深い理解と実践能力を身に付けた次世代の薬剤師と研究者の育成にも引き続き努めていきたい。本ブランディング事業をスタートに、今後さらに多くの研究者の方々と精力的に共同研究を進め、医療に貢献できる薬剤や技術の開発を進めていきたいと考えている。本稿で紹介した研究成果は、代謝分析学分野の所属学生、当研究室助教の有光健治博士、博士研究員の屋木祐亮博士による多大な努力の賜物であり、ここに深く感謝の意を表します。

セラノスティクス研究の推進に向けたイメージング技術の基盤形成
河嶋秀和（放射性同位元素研究センター）【緒言】
疾患の病態解明を分子レベルで進める過程において、生体医工学領域の技術をその分析系に組み込むことにより個体における分子生物学的プロセスの空間的・時間的変化を
in vivo にて可視化、生命現象の理解を深める「生体分子イメージング」の重要性は広く認知されるに至った（図 1）。さらに、現在の臨床では、この手法を基軸として対象疾患の性状を個々の患者で的確に診断しつつ、効果的な治療へと展開させる「診断と治療の融合」：セラノスティクス（Theranostics）が潮流となっている。本事業「受容体特異的画像化技術を基盤とするがん放射線内用療法（radio-theranostics）研究拠点の形成」の名 称 に 含 まれ て い る「 Radiotheranostics」はセラノスティク
スの一形態であり、主に悪性腫瘍を標的とする。すなわち、がイメージングプローブの創製

分子
イメージング

画像化装置・
解析法の開発ん選択的に集積する化合物に対（SPECT, PET, Optical）

して診断（生体透過性）あるい

バイオマーカーの探索

は治療（細胞殺傷性）に適した放射線を放出する放射性同位元・ 病態・生理機能の診断
・ 薬物動態解析
・ 治療応答性の評価

素（Radioisotope：RI）を導入、適切に相互変換させることで診断と治療の一体化を実現し、微小がんのみならず、全身に転移新規治療薬・治療法の開発

したがんの根本的治療を期待す
る先端的医療と言える。

図1

分子イメージング技術の医療への貢献

その一方で、セラノスティク
スという用語は、広義では「ある疾患に対して最適な治療を施すためのアプローチとなる診断を高い精度で実施すること」とも捉えられる。これは取りも直さず対象となる疾患が悪性腫瘍に限定されないことを意味し、近年では Neuro-theranostics（神経系領域）
や Cardiovascular-theranostics（循環器系領域）、さらに Metabolo-theranostics（代謝系領域）等の新造語も生まれている。多岐にわたる疾患の病態像を詳細に探るため複数の機能性分子に注目し、これらの動態や相互作用を可視化、in vivo 測定する目的においては蛍光分子イメージングと比較して、Single-photon emission computed tomography（SPECT）や Positron emission tomography（PET）といった放射性プローブを用いる

核医学的手法が全身を対象に体外かモデル動物

ら撮像できる（生体の深部情報を得られる）という点で圧倒的なアドバンテージを有している。これらを背景とし、本学セラノスティクス研究は、当センター内に設置された小動物用
SPECT 装置を用いた各種モデル動物での評価を中心に、X 線 CT にて取得

RIトレーサー

SPECT, CT

切片標本

・ 生体情報の取得

・ RI, 蛍光プローブ
・ 病理切片との比較 による画像化

さ れ る形 態画 像の 解析 、さ らに invitro，ex vivo 実験と組み合わせながら展開させたいと考えている（図 2）。
以下、「セラノスティクス」をキーワードとした当該ブランディング事業
において本学が現在目指している「疾www.molecubes.com

患の診断から治療へと通じる分野横・ 病態生理の解明

断的研究の確立」に向けた研究成果を・ 治療効果判定と創薬へのフィードバック

報告する。

図2

セラノスティクス創薬研究【小動物用 SPECT および CT を用いた画像取得に関する検証】① SPECT による 2 核種同時撮像
当該ブランディング事業に関連し、ベルギーMolecubes 社製の小動物用 SPECT（γ-CUBE）および X 線 CT（X-CUBE）が 2018 年 5 月に本学に導入された。本装置を用いた一般的なプロトコルでは、X-CUBE による CT 画像の取得後にマウスあるいはラットを保定しているホルダーをそのままγ-CUBE に移動させ、装着することで予め動物に投与された放射性プローブの体内分布を画像化する。これにより、形態画像（CT）と機能画像（SPECT）の融合が可能となる。現在、本学においてγ-CUBE で測定の対象となっている放射性同位元素は 67Ga, 99mTc, 111In, 123I, 201Tl の 5 種類であるが、実際に臨床で用いられている放射性医薬品をマウスに投与した画像を例示する。
ヒドロキシメチレンホスホン酸テクネチウム（99mTc）（99mTc-HMDP）はビスホスホン酸と 99mTc の多核錯体であり、骨の構成成分であるハイドロキシアパタイト等のリン酸カルシウム化合物と相互作用するため、骨腫瘍や疲労骨折の診断に利用される。ddY マウス（6 週齢，雄性）に 39.6 MBq の 99mTc-HMDP を静脈内投与し、投与 120 分後に安楽死させ、30 分間の SPECT 撮像を実施した。その結果、CT 画像（骨格）と一致した
全身性の骨への放射能分布を認めた。特に長骨では末端部分に放射能が高集積しており、骨形成の盛んな部位に取り込まれるという 99mTc-HMDP の集積機序に合致するものであった（図 3）。
また、塩化タリウム（201Tl）（[201Tl]TlCl）を投与した個体の撮像も実施した。一価の陽イオンである Tl+は K+とイオン半径が近く（Tl+：1.50×10−10 m，K+：1.38×
10−10 m ）、 正 常 心 筋 に 多 く 分 布 す る
Na+/K+-ATPase を介して心筋細胞内に能動的に取り込まれることから、心筋血流量測定剤として汎用されている。こちらも ddY マウス（6 週齢，雄性）に 18.6
MBq の[201Tl]TlCl を静脈内投与し、投与5 分後に安楽死させ、30 分間の SPECT撮像を行ったところ、心臓への明瞭な放図3

マウス SPECT 画像（99mTc-HMDP）

図4

マウス SPECT 画像（[201Tl]TlCl）

射能集積を認めた。また、排泄経路の一つである腎臓も描出されていた（図 4）。
さて、生体分子の動態や相互作用を可視化する近年のトピックとして「複数の生体分子の同時イメージング技術」が挙げられる。PET では陽電子放出核種を用いるが、検出する消滅放射線のエネルギーが等しく 511 keV なので、複数の異なる PET 核種の弁別はできない。そこで、幅広いエネルギー領域のγ線や X 線を同時に撮像する技術の開発が進められている。単なる放射能集積だけでなく、ある個体に投与した異なる核種からなる複数の放射性トレーサーの動きを追跡することが可能になれば、生体から抽出できる情報量は飛躍的に増大すると期待されるが、SPECT はエネルギーが異なるγ線や特性 X 線を個別に画像化できるという特徴を持つことから、正にこの目的に資するモダリティーである。そこで、γ-CUBE に対して異なる 2 種類の放射性同位元素を含む水溶液を調製し、検出エネルギーを該当する核種固有の数値に設定した際に得られる画像の見え方について検証した。

Na[99mTc]TcO4（Tc-99m の光子エネルギーピーク：141 keV）と[201Tl]TlCl（Tl-201 の光子エネルギーピーク：70.8 keV, 80.3 keV）の水溶液を別々のマイクロチューブに分注した。マウスコリメータを装着した SPECT 装置にてこのファントムを撮像し、得られたエネルギーピークを図 5 に示す。Tc-99m あるいは Tl-201 を単独で測定した場合との比較において両者を融合させた形状のスペクトルが得られたため、各エネルギーピー
クをそれぞれの核種のものとして弁別可能であることが示された。次に、各放射性同位元素に該当するエネルギーピークを個別に選択し、画像再構成した結果、Tc-99m のみ、あるいは Tl-201 のみを画像化できた。さらに、Tc-99m と Tl-201 のエネルギーピークを認識させるよう設定すると、双方が重ね合わせられた画像として描出された（図 6）。
Tl-201 のみ

Tc-99m のみ

図5

Tc-99m/Tl-201 のエネルギーピーク

そこで、マウスに対して t = −240 分の時
間点で 42.5 MBq の 99mTc-HMDP を、t = −5

99m Tc

分の時間点で 20.4 MBq の[201Tl]TlCl をそれぞれ静脈内投与し、t = 0 分に安楽死させた。その後、90 分間の SPECT 撮像を実施し、前述の Tc-99m と Tl-201 に該当するエ201 Tlネルギーピークをそれぞれ個別に認識するよう設定した上で画像再構成を行った。
201 Tl 99m Tc

そ の 結 果 、 Tc-99m の エ ネ ル ギ ー 領 域（99mTc-HMDP）では骨への、Tl-201 のエネ
ルギー領域（[201Tl]TlCl）では心臓（および99m Tc + 201 Tl

腎臓）への特徴的な放射能分布を認めた。
これは各トレーサーを単独で投与した際に得られた画像（図 3, 図 4）と一致していたことから、動物を用いた検討でも 2 核種
同時撮像が可能であることが実証された（図 7）。

図 6 2 核種同時撮像（Tc-99m, Tl-201）

以上、小動物用 SPECT（γCUBE）にて複数核種の同時撮像が可能であることを明らかにした。本法は核種固有のγ線や特性X 線のエネルギーピークが異なる多様な核種の組み合わせにおいて適用できる。したがって、
Ga-67（93.3 keV, 185 keV）や In111（171 keV, 245 keV）、I-123（159 keV）等、代表的な SPECT
核種で標識した化合物を用意することで、疾患モデル動物の多面的な評価が可能となり、セラノス
ティクス研究が大きく前進する
ものと期待される。

② SPECT による低エネルギー
γ線（X 線）放出核種の画像化
SPECT では放射性プローブの体内位置情報を得るため、まず鉛やタングステン製のスリット（コ

図7

Tc-HMDP と[201Tl]TlCl の dual imaging

99mリメータ）を装着し、特定の方向から来たγ線（特性 X 線）のみを検出部（シンチレー
タ）に到達させる。その後、γ線の持つエネルギーをシンチレータにより光へと変換し、この光信号の分布をもとに画像を構築する。画質は主にコリメータとシンチレータに依存するが、一般的な SPECT では 50～350 keV 程度のエネルギーのγ線の検出を想定しており、本学に導入されているγ-CUBE も Tc-99m（141 keV）や In-111（171 keV,
245 keV）といった核種についての設定となっている。一方、SPECT の特性として、低エネルギーγ線を検出する場合、エネルギーの光変換効率が上がるため感度は高くなる
ものの、光散乱の問題から分解能が低くなる（画像が粗くなる）というデメリットが生じることが挙げられる。
γ線放出核種の I-125 は、その標識化合物を市販品として容易に入手できるだけでな
く、新規合成した低分子やペプチド、高分子など種々の化合物に導入することも可能である。さらに、物理的半減期が 60 日と長いのでプローブとしての経時的追跡に優れており、創薬や分子生物学の領域で利用されてきた。しかし、γ線のエネルギーが 35.5
keV と低く（娘核種である Te から放出される特性 X 線のエネルギーは 27.5 keV, 31.1

keV）、小動物を対象とした SPECT イメージングにおいては透過性（体内吸収）こそ大きな問題にはならないと予想されるが、装置側の視点に立ち、本学の SPECT でどの程度精密な画像を取得できるか検討しておく必要があると考えた。
まず、マイクロチューブに 11.9 MBq のヨウ化ナトリウム（125I）（[125I]NaI）水溶液を用意し、マウスコリメータを装着したγ-CUBE で 60 分間撮像したところ、I-125 に該当するエネルギーピークを検出できた。さらにデータを再構成した結果、明瞭なファン
トム画像を得られた（図 8）。
次に、[125I]NaI を投与したマウスの SPECT 撮像を試みた。甲状腺ホルモンを生合成するため、甲状腺の濾胞細胞はヨウ化物イオンを
Na+/I− 共輸送体を介して細胞内へと能動輸送する。
C57BL/6 マウス（6 週齢，雄性）に 1.45 MBq の[125I]NaIを静脈内投与し、投与 30 分

図 8 I-125 エネルギーピークの検出とファントム画像

後に安楽死させ、60 分間の
SPECT 撮像を行ったとこ
ろ、甲状腺への明瞭な放射能集積を認めた（図 9）。
また、別の実験では酸化
LDL（Oxidized low-density
lipoprotein：oxLDL）を I-125
で標識し（125I-oxLDL）、その体内分布の SPECT 撮像を試みた。まず、oxLDL が
Lectin-like oxLDL receptor1（LOX-1）や CD36 等のス
カベンジャー受容体による認識後、細胞内に輸送されることを背景に、放射性ヨ

図9[125I]NaI を投与したマウスの SPECT 画像

ウ素 I-123（γ線エネルギー：159 keV，
物理的半減期 13.3 時間）
標識 oxLDL（123I-oxLDL）の体内動態をγ-CUBE にて基礎的に検討した。Chloramine-T を用いて[123I]I‾を酸化し、
oxLDL 構成タンパク質（ApoB-100）に対する求電子置換反応により 123I-oxLDL を作製した。0.838 MBq の 123I-oxLDL を覚醒下の C57BL6/N マウス（雄性，6 週齢）マウスに

静脈内投与し、10 分後、頸椎脱臼により安楽死させ、脱血・灌流固定した後に X 線 CT
および 6 時間の Static-SPECT 撮像を実施した結果、肝臓や脾臓の他、左右肩甲骨の間に存への特徴的な放射能集積を認めた（図 10）。解剖学的な考察および DiI-oxLDL を用いた検討から、これは褐色脂肪組織（Brown adipose tissue：BAT）に分布した 123I-oxLDLに由来することが示された。

図 10

I-oxLDL の作製とマウス BAT への集積

123

一方、同様の方法で 125I-oxLDL を作製、その 1.18 MBq を静脈内投与した C57BL/6 マウス（6 週齢，雄性）に対して前述のプロトコルで Static-SPECT 撮像を行ったところ、
I-oxLDL と一致した放射能分布を得られた。また、BAT と考えられる部位への放射能

123

集積は、BAT を切除することにより消失した（図 11）。

図 11

I-oxLDL のマウス BAT への集積

125

以上、薬学・医学の基礎領域で汎用されている低エネルギーγ線放出核種の I-125 の画像化に成功し、少なくとも動物における定性的な体内分布の評価は可能であることが示された。今後は SPECT 画像上のカラースケールと放射能の実測値、あるいは ex vivo
オートラジオグラム（ラジオルミノグラム）より得られる放射能濃度との相関から、定量的解析法の確立へと展開させたいと考えている。

【結び】
本研究では、本学でセラノスティクス研究を推進するため、その基盤技術としてのイメージングモダリティ（小動物用 SPECT, X 線 CT）の活用法を検討した。冒頭にも述べたように、セラノスティクスでは患者一人一人の生体情報を統合しながら最適な治療法を選択できるため、精密医療（Precision medicine）を体現しうる手段として注目されている。本学においても種々の疾患を対象として診断から治療へとシームレスに結び付ける基礎研究を早期に確立するため、分野・センター間、さらには国内外の大学や病院、研究機関と連携を取ってゆくことが重要になると考える。
また、セラノスティクスの中でも中心的な Radio-theranostics とは、ある標的病巣に集積する化合物に対し、これを視覚化するための放射性同位元素を導入した「分子イメージング」と、治療を目的とした放射性同位元素を導入する「核医学治療」を融合させたものであり、主にがん治療への展開が精力的に進められている。そのような中、数年前まで核医学における診断および治療はγ線とβ‾線を用いるものが主であったが、現在はα線放出核種による核医学治療が臨床で大きく注目されており、今後の Radiotheranostics への要求も変わりつつある。α線放出核種の大きな特徴として、放射性壊変が連続的に続くことから（逐次壊変）少ない放射能でもがんに対する治療効果が発現するモデルが考えられている。しかし、壊変を繰り返すごとに元素そのもの、すなわち原子の化学的性質＝標識化合物としての安定性や体内動態も変化すると予想され一方で、現時点では壊変系列に存在する個々の核種の分布を追跡することは非常に難しい。
そこで、次の方向性としてはこれら核種を可視化することにあると考えている。α壊変の際に原子核（電子軌道）から同時に放出される低エネルギーのγ線や特性 X 線を体外検出することが可能となれば、親核種や壊変で生じた娘核種の分布を追跡できる。これを実現するには検出感度を満たす装置や撮像技術の開発という医工学分野のブレイク
スルーが必須となるが、将来的にはα線核医学治療の効果予測と投薬設計を可能にしたRadio-theranostics 新機軸の実現に期待するところである。

Notch 受容体を標的とする内用療法に基づく難治性腫瘍治療法の開拓
長谷川功紀、服部恭尚（共同利用機器センター）
小林数也（薬品化学分野）
佐藤毅、朝比奈裕子（一般教育分野）
河嶋秀和（放射性同位元素研究センター）【はじめに】
難治性腫瘍の原因として腫瘍内不均一性が挙げられる。腫瘍内には、化学療法が効く
細胞と効かない細胞が不均一に混在する。いったん寛解した腫瘍の再発は、化学療法抵
抗性細胞から再び癌細胞が増殖するためと考えられている。化学療法抵抗性細胞は代謝回転が悪く、[18F]FDG-PET での検出も困難である。一方で、化学療法抵抗性細胞にはNotch 受容体が高発現している。そこで本研究では Notch を標的とし、[18F]FDG で検出困難な化学療法抵抗性細胞を Notch リガンドで検出できるプローブを開発する。さらに、本プローブを内用療法に利用することで難治性腫瘍の新たな治療法を開拓する。
また Notch 受容体の活性化機構を解明し、新規の阻害機序に基づく薬剤開発を目的としてその基礎的研究を行う。
小細胞肺癌は細胞内不均一性による難治性腫瘍の代表例の一つである。長谷川はこれまで小細胞肺癌の薬剤抵抗性および細胞内不均一性について研究を進め、Notch シグナ
ルが細胞内不均一性に関与することや化学療法抵抗性細胞への転換に寄与することを報告している。これらの研究を通じて、小細胞肺癌細胞株 H69 細胞とその化学療法抵
抗性細胞株 H69AR を準備するとともに発現解析に必要な手法を整えている。佐藤と朝比奈はこれまで、受容体の活性化機構や相互作用部位の構造学的解析を行ってきた。また小林と服部は、がん関連受容体の二量体化阻害剤の設計と構造活性相関研究を進めている。河嶋は放射性同位元素を用いたイメージング手法開発を目的として、プローブ合成や薬剤集積性評価を行うとともにセラノスティクス研究へと展開している。
本共同研究課題では、これまで各研究者が独自に蓄積してきた成果を融合し、Notch 受
容体からのシグナル伝達に係るタンパク質間相互作用の解析と阻害剤開発に取り組む。
具体的には、長谷川・朝比奈は Notch に対する親和性評価系の構築、阻害剤の腫瘍集積性評価を行う。佐藤は、Notch 受容体へ強い親和性を示すリガンドの設計及び受容体とリガンドの膜中における構造機能解析を行う。小林・服部は Notch 受容体リガンドの合成を行う。また河嶋・長谷川は上記の研究の進展に応じて動物モデルを作製し、見出した薬剤候補を標識し、SPECT/CT などを用いて全身分布評価と薬剤の腫瘍集積性について評価を行う。これらの共同研究体制のもとで、Notch 受容体を標的とするセラノス
ティクスプローブの創出に挑んだ。

【方法・結果】
まずは Notch 受容体に結合する薬剤開発を行うそして並行して革新的受容体標的創薬を展開するため、ワークステーションを用いたシミュレーションを駆使し、Notch 受
容体の活性化機構を計算科学的に解析する。さらにその実証研究として、解析結果から
標的結合薬剤の分子設計を行う。次に本学が伝統的に培ってきたペプチド創薬の技術を駆使し、設計された薬剤の合成を行う。また新規薬剤の Notch 受容体への親和性を確認するために評価系を構築し、合成が完了した薬剤を順次評価する。
まず 1 つ目の目標である Notch シ
グナルの阻害薬剤開発であるが、すでに Notch1 受容体とそのリガンドである Delta-like(Dll)4 との複合体の結晶構造が報告されている（図 1）。そこでそれを参考に Dll4 の部分ペプチドを合成し、その Notch1 受容体への結合能を評価した。まず相互作用部位としては Dll4 の 185 から 204 残基に着図 1 Notch 受容体のリガンド結合部位の構造

目し、Fmoc 固相合成法により Dll4(185-204)誘導体を合成した。親和性を評価するために、N 末端にポリエチレングリコールリンカーを介して FITC
（fluorescein isothiocyanate）

3.5

1.6

3

1.4

2.5

1.2

2

1
1/V

absorbance (450nm)をタグとして修飾した。得られた FITC-Dll4 (185-204)誘導体の親和性を、recombinant

1.5

0.8

1

0.6

0.5

0.4

0.2

0
0

2000

4000

6000

8000

1 104

Concentration

ミカエリスメンテンプロット

1.2 104

00.00050.001

0.00150.002

0.0025

1/[S]ラインウェーバーバークプロット

図 2 recombinant NOTCH1 に対する FITC-DLL4 (185-204)誘導体の親和性評価
Notch1 を用いて評価した。評価法としては 96 穴プレートに recombinant Notch1 を固定し、そこに濃度を振った FITC-Dll4 (185-204)誘導体を反応させ、洗浄後に抗 FITC 抗体を用いて定量を行うことで結合飽和曲線を求めた。その結果、FITC-Dll4 (185-204)の

親和性（Kd）は 2.1 μM であることが判った（図 2）。今後はこの得られた FITC-Dll4(185-204)誘導体の機能評価を行い、またさらに親和性の高いペプチドミミックの合成に着手する予定である。
次に FITC-Dll4 (185-204)誘導体の Notch 受容体阻害能について細胞を用いたアッセイ法構築を目指した。肺小細胞癌細胞株である H69 を用い、Notch 受

kDa

容体を介した細胞間相互作用を阻害することで Notch

180
135

シ グ ナ ル 下 流 の Notch 受 容 体 細 胞 質 内 ド メ イ ン(NICD)が減少することを指標にアッセイする系を立ち上げることを考えた。細胞間相互作用を持つ H69 細胞を解析するために、培養系としては 3D 培養を行い、スフェロイドを形成させることとした。そのために
H69 細胞をスフェロイドマイクロプレートで培養し、細胞塊を形成させた。その細胞塊を溶解し、NICD を
Western blot により定量する方法を現在進めている。
すでに NICD の検出条件等は見出しており、スフェロ

NICD

100
75
63
48
35
25

図 3 NICD の western blot

イドを再現性高く形成させる条件検討を行っている（図3）。今後は、合成した Dll4 誘導体をスフェロイドに反応させて、その阻害活性の細胞レベルでの検討を行う予定である。

図 4 Notch 受容体活性化機構の模式図
一方、Notch 受容体を標的とした新たな治療法の開発を目指すために、我々はそのシグ
ナリング機構の分子機構の解明に向けた研究を行っている。Notch シグナリングは、細胞の生存とアポトーシスといった二者択一の細胞運命の決定が細胞種によって異なることなどに見られるように context dependent であるとされ、この context dependency 存在下でのシグ
ナリング機構の解明が喫緊の課題である。最近、Notch 受容体リガンド Delta-like(Dll)1 とDll4 とでは受容体活性化に伴う細胞のレスポンスが異なることが示された 1。その報告では
Dll1 が Notch1 受容体に結合することで、γ-secretase による膜内切断からの Notch 受容体
細胞質内ドメイン(NICD)の放出（受容体の活性化）はパルス的に生じるが、一方、Dll4 の同受容体への結合は NICD の放出を持続的に生じさせることが示された。その結果上述の膜内切断によって放出される NICD は、そのまま核内に移行し転写に関与するため、NICD が切断の後に修飾を受けることは知られていない。つまり、異なるリガンドが同種受容体に結合し、その結果、同種タンパク質断片が細胞内に放出されるが、その放出様式が異なることで、異なる遺伝子発現が生じる。この放出様式、ダイナミクスに差異を与える context とは何か、その機構はどのようなものか？この分子機構を明らかとしていくことが本研究の目的である。
ヒトの Notch 受容体のリガンドについては上述の Dll1、Dll4 を含む 5 種類が知られる。
Chillakuri らは Jagged-1 というリガンドの構造解析から、その細胞外領域には C2 ドメインと呼ばれる脂質結合領域が存在することを示した 2。後に Dll13、Dll44 にも C2 ドメインが存在することが示され、最近では Notch 受容体の活性化においてはリガンドの脂質認識も関与すると考えられるようになっている 5。Notch 受容体の機能が glycosphingolipid に依存することが細胞生物学的実験で示されているが 6、未解の問題は、「どのように？」であり、この問題は薬剤開発の基礎を構築する上では重要課題と言える。我々は上述の context dependency の機構解明を目指すにあたり、Notch 受容体と脂質の協奏機構のメカニズムに注目することとした。
膜タンパク質と脂質の協奏を解析する上での難関の一つは研究対象とする膜タンパク質の機能を制御する特異的な脂質を見出すところにある。この点に関して、上皮増殖因子受容体(EGFR)に関しては、lipid ordered (lo) phase を形成する組成の膜への再構成が達成され、ガングリオシドの一つである GM3 が受容体活性を制御することが見出されている 7。この報
告を参考にし、我々は GM3 に関して Notch 受容体との相互作用をみていくこととした。一方、研究手法であるが、本研究では、まず、分子動力学的計算 (MD simulation)によって Notch
受容体と脂質の相互作用に当たりをつけてから、各種、mutagenesis 等の生化学的実験、構造解析実験を行うこととした。また、実際に対象とする系に関して、ここでは人工脂質二重層
中に Notch 受容体の細胞外膜近傍(EJM)-膜貫通(TM)-細胞質内膜近傍(IJM)配列タンパク
質断片を包埋した系とすることにした。人工脂質二重層の利用は、その組成の変更が容易であることが大きな利点となる。EJM-TM-IJM 配列を対象とすることに関しては、全長受容体ではないことが欠点となることは十分に認識しているが、当該部位は脂質から最も大きな影響を受ける中、その脂質との相互作用解析こそが、現時点における膜タンパク質の生物化学的解析研究における弱点であり、ここで得られる知見をより高次な、すなわち、細胞、個体レベルの解析に生かすことが必要である。ここでは Notch 受容体 EJM-TM-IJM 部位の脂質二重層中における挙動、構造、そしてリガンドと脂質の相互作用の解析を MD simulation によって行った結果を述べる。
まず、Notch 受容体の EJM-TM-JM 配列に関して述べる。ここで EJM としているのは、一
般的には Notch regulatory region (NRR)と呼ばれる部位である(図 4 の模式図を参照)。
NRR はリガンド結合部位を有する EGF domain リピートと TM 部位の間に位置する。
Blacklow らにより構造解析が達成されており 8,9、Notch 活性化における構造変化のモデルも提唱されている。図 4 の模式図を用いることで、Notch 活性化機構を簡単に述べる。まず、近接する細胞(signal sending cell)の表面に存在するリガンドはシグナルを受容する細胞(signal receiving cell)上に発現した Notch 受容体の EGF domain リピートに結合する（結合部位は同定されている）。その状態において、リガンドは signal sending cell によるエンドサイ
トーシスを受ける。その結果、リガンドと結合している Notch 受容体は、その細胞の外側方向へ物理的な力（トルク）を受けることになる。このトルクがかかることによって、NRR は伸びた形になり、NRR 内部に存在していた S2 切断部位がタンパク質表面に露出し、ADAM10 による切断を受けることになる。その結果、細胞膜上に残ったタンパク質断片が γ-secretase の基質となる。
計算方法に関して簡単に述べる。EJM-TM-IJM 配列全長に関する構造の報告は存在しな
いので、Blacklow らによる NRR の構造 9 と Sanders らによる TM-IJM の構造 10 の座標（pdbファイル）を CHIMERA というソフトウエアで繋げることで、今回の計算で用いる初期構造とした。この初期構造に関して CHARMM GUI という web サイト上において、膜への埋め込みを行い 11,12、MD simulation ソフトウエア NAMD によって全原子分子の MD 計算を行った。なお実際の計算においては、EJM-TM-IJM 分子、二分子を膜に包埋した。今回は２種類の脂質組成、すなわち、POPC/POPS、DOPC/sphingomyelin/cholesterol/GM3 中での計算を行うこととした。後者の組成は lo phase を形成することが既知である組成であり、前述の EGFRの再構成系での機能解析実験 7 においても用いられていたものである。
EJM-TM-IJM 配列二分子の脂質二重層中における計算の結果であるが、上述の両脂質組成において、EJM-TM-IJM 分子は EJM 部位を介して二量体を形成することがわかった。また、EJM 部位、すなわち、NRR は GM3 を介して膜に結合することもわかった。これらの知見
は新規のものであり、これが生物学的に重要となる可能性があることは後に述べる。
この理論計算による大きな収穫は NRR が GM3 と相互作用しうることを見出した点である。
GM3 は生体膜上の microdomain、「ラフト」に存在すると考えられている 7。Notch がこの
NRR-GM3 の相互作用を介してラフトに存在するという推測は時期尚早かもしれないが、受容体が GM3 と共存する可能性は成り立つ。ここで、我々は Notch、GM3 に加え、リガンドをこの協奏機構のコンポーネントとして、その可能性を理論的に探ることとした。つまり、Notchのリガンドである Dll1、Dll4 の脂質結合部位を含む C2 domain と GM3 との相互作用を MD
simulation で解析していくこととした。方法に関する詳細は割愛するが、この C2 と GM3 の相互作用解析は MARTINI 力場を用いた粗視化モデルで行うこととした。

図5

Dll1，Dll4 の構造と B1-B2（赤），B2-B3loop（青）。

用 い た 脂 質 二 重 層 の 組 成 は 以 下 の 3 種 類 、 POPC/POPS 、 POPC/POPS/GM1 、
POPC/POPS/GM3 である。今回の MD simulation によってわかったことは Dll1、Dll4 の C2
domain は GM を介して膜に結合することである。Dll1 に関しては、C2 domain 中 1 番目と 2
番目の β strand(図５)の間の loop(B1-B2 loop)が GM1、GM3 それぞれに結合することがわかった。一方、Dll4 に関して、GM1 に対しては B1-B2 loop が相互作用することが観察されたが、GM3 に対しては C2 domain 中 2 番目と 3 番目の β strand（図５）の間の loop(B2-B3
loop)が相互作用し、膜に埋まることがわかった。この結果は興味深い。Hozumi らの報告によると、Dll4 におけるこの B2-B3 loop (正確にはマウスの配列において相当する部位)は、Notch 受容体との結合に関与することが示されており 13、この loop が膜に埋まってしまうと、受容体とは相互作用しないとの推測が可能である。
今回の計算では、Notch 受容体は GM と相互作用しうることが示された。そのリガンドである Dll1、Dll4 の脂質認識部位も GM と結合し、さらに Dll4 においては、受容体との相互作用
部位が、膜中の GM3 と相互作用し、膜に埋まってしまうことも示された。これらの結果はNotch 受容体と microdomain、ラフトの関連を考えていく上では、今後の生化学的実験（再構
成系での解析）に方向性を与えるものである。
Notch 受容体と microdomain の相関は、生体膜上における事象を考えていく上では非常に興味深い研究対象である。最近の報告では、γ-secretase の基質としての Notch 受容体断片、つまり、細胞外領域を欠損した（NRR も含まない）配列は ld (lipid disordered) phase に存在することが示されている 14。今回の結果と合わせて考えると NRR が Notch 受容体を lo(lipid ordered) phase、つまり、microdomain に安定に存在させる、または、そこへの出入を制御しているとの推測もできる。一方、今回観察された Dll4 C2 domain の GM3 に対する結合様式は興味深い。我々の研究目標である context dependency を解き明かすところでは、
Dll4 の受容体活性化における選択性を与えるうる事象であるとの推測が可能である。これらの結果をもととし、生物化学的、構造化学的実験を行っていく所存である。

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生体イメージング技術と iPS 細胞技術の融合によるパーキンソン病の病態解明と新規診断・治療法の開発
薬品物理化学分野 教授 斎藤博幸
薬品物理化学分野 助教 扇田隆司
統合薬科学系 教授 高田和幸
統合薬科学系 助教 西村周泰
【はじめに】
パーキンソン病は、中脳黒質のドパミン神経が選択的に変性脱落する神経変性疾患であり、日本には約 16 万人、世界では約 700 万人の患者がいるとされている。発症者の多くは 65 歳以上の高齢者であることから、超高齢化社会を迎えた日本にとって、パーキンソン病の予防法および根治治療法の確立は患者本人の QOL 向上や介助に携わる患者家族および医療従事者の負担軽減の観点からも喫緊の課題となっている。
現在の治療法は、薬物治療や脳深部刺激療法などの対症療法が主流であり、症状の進行は遅らせることができるものの、疾患の進行そのものは抑えることが難しい。一般的にパーキンソン病の運動症状が発症するころには、残存しているドパミン神経細胞は20%を下回っているとされており、発症してから神経保護の予防策を講じても手遅れであると考えられる 1。従ってパーキンソン病の発症を未然に防ぐことは、治療戦略上極めて重要であり、パーキンソン病の予防法を確立するためには、ドパミン神経の脱落および、その脱落の前段階として起こる病態的変化をいち早く捉え、早期診断法を開発することが求められる。
また近年、胚性幹細胞（embryonic stem 細胞; ES 細胞）や人工多能性幹細胞（induced
pluripotent stem 細胞; iPS 細胞）などの多能性幹細胞から誘導したドパミン神経細胞を用いた細胞移植治療の開発が進められている。この治療法の利点は、症状が発症した後でも生きた細胞を脳に移植することで神経機能の改善が見込める点であり、過去に行われた中絶胎児細胞移植では症例を選べば、長期的な改善が見られることも明らかとなっており 2、今後、多能性幹細胞を用いた細胞移植治療の一般化が期待される。
この背景のもと、本研究課題ではパーキンソン病の発症と深く関わりのある α-シヌ
クレインタンパク質を標的とし、生体イメージング技術を用いた病態の可視化と iPS 細胞技術を融合させた研究領域を創成し、核医学を応用した介入による病態の調節により、
パーキンソン病の早期診断および治療的介入法（neurotheranostics）の確立を目指す。
さらには、α-シヌクレインの凝集および線維化の過程における物理化学的な変化を詳細に解析することで、α-シヌクレインによる病態発現機構を解明することを目指す。

【方法・結果】
1. α-シヌクレインの脳内伝播の生体イメージングによる早期診断法の開発
パーキンソン病の病理所見として、残存ドパミン神経にレビー小体と呼ばれる細胞質
内封入体が形成されることが知られている。また最近の研究では α-シヌクレインタン
パク質はパーキンソン病が発症する前段階から、凝集、蓄積およびリン酸化など、コンフォメーションを変化させながら脳内を伝播することが明らかになってきている 3。従って、ドパミン神経細胞が脱落を始める前に起こる α-シヌクレインのダイナミックな
凝集構造変化および脳内伝播を、放射性同位元素で標識した化合物を用いたイメージン
グにより可視化することができれば、パーキンソン病の早期診断および神経脱落の予防
法開発の一助になると考えられる。そこで本研究では、α-シヌクレインの脳内伝播を再現できる動物モデル、培養細胞モデルの作製および α-シヌクレインに結合する化合物、さらには凝集抑制能を有する化合物のスクリーニング系の開発を行った。
1.1. α-シヌクレインの脳内伝播の生体イメージングを目指したマウスモデルの作製
α-シヌクレインの脳内伝播を in vivo で評価できるモデルマウスの作製を行った。In
vitro で合成したヒト α-シヌクレインタンパク質の PFF（preformed fibril）体をマウス脳（線条体）に微量注入し、α-シヌクレインタンパク質の PFF（α-シヌクレイン-PFF）の脳内伝播、凝集・沈着およびリン酸化の解析を行った。ヒト α-シヌクレイン-PFF を 5µg 注入した 2 ヶ月後の組織学的解析において、ヒト α-シヌクレイン-PFF は、注入部位
から脳の前後軸に沿って拡散し、主に大脳皮質において神経細胞の細胞体に、そのシグナルが確認された（図 1A）。さらに、同マウスの黒質サンプルにおける組織学的な解析を行ったところ、ドパミン神経細胞の細胞体にリン酸化 α-シヌクレインが多数蓄積していることが明らかとなった（図 1B）。また、ドパミン神経の細胞体には、ヒト α-シヌクレインのシグナルが確認された（図 1C）。今後は、このモデルマウスが示すパーキン
ソン病様病態の詳細な解析を進めるとともに、早期診断法の確立に向けて、この α-シヌクレインの脳内伝播を SPECT イメージングで捉えることができるかを検証していく予定である。

図 1. ヒト α-シヌクレイン-PFF 5 µg を正常マウスの線条体に微量注入 2 ヶ月後における組織像。
（A-A”）前頭葉、線条体および後頭葉におけるヒト α-シヌクレインの染色像。
白矢頭は、ヒト SNCA 陽性細胞を示す。
（B, B’）黒質緻密部におけるリン酸化 α-シヌク
レインおよびチロシン水酸化酵素（TH）の免疫染色像。（C）黒質緻密部におけるヒト
α-シヌクレインおよび TH の免疫染色像。
1.2. ヒト iPS 細胞を用いた脳モデルを用いた病態再現
次に、ヒト iPS 細胞を用いて α-シヌクレインの細胞間伝播および病態発現を再現できる in vitro 脳モデルの確立を行った。ヒト iPS 細胞から三次元神経誘導法を用いて黒質-線条体経路の脳モデルの作製を行った。ヒト iPS 細胞から、三次元培養法を用いて、中脳ドパミン神経細胞の起源領域である腹側中脳（ventral midbrain; VM）ニューロスフ
ェアと、中脳ドパミン神経の投射先である線条体の前駆領域である外側基底核原基（lateral ganglionic eminence; LGE）のニューロスフェアをそれぞれ誘導し、両者を融合させることにより黒質-線条体経路の作製を行った（図 2A）。誘導 20 日目における遺伝子発現解析において、LGE ニューロスフェアでは VM ニューロスフェアと比較してLGE および大脳マーカーである GSH2 および FOXG1 の発現が高く、一方で VM ニューロスフェアでは、LGE ニューロスフェアと比較して VM マーカーである LMX1A および FOXA2 の高い発現が確認され、VM 領域および LGE 領域の作り分けができていることが確認された（図 2B）。さらにこれらのニューロスフェアを融合させ、64 日まで誘導を行い、免疫染色による組織学的解析を行ったところ、ドパミン神経のマーカーであるチロシン水酸化酵素（tyrosine hydroxylase; TH）陽性の神経軸索が、黒質領域から線条体領域に投射していることが観察された（図 2C）。今後、作製したニューロスフェアのサイズや融合のタイミングなどの検討を行い、黒質-線条体経路の脳モデルを確立し、α-シヌクレイン伝播のメカニズム解明に向けた細胞モデルの構築を目指す。

図 2. ヒト iPS 細胞由来脳モデルを用いた黒質-線条体経路の作製。（A）黒質-線条体経路作製過程の模式図。
（B）Q-PCR を用いた LGE ニューロスフェアおよび VM ニューロ
スフェアにおける遺伝子発現の比較。**p<0.01; ***p<0.001 vs LGE。
（C-C”）ヒト iPS 細
胞由来黒質-線条体経路における免疫染色像。

現在、上記の脳モデルを用いて線条体側から黒質側への α-シヌクレインの伝播を観察するモデルの作製を進めている。この目的を達成するために、線条体における α-シヌクレインの発現をコントロールできる実験系の作製が不可欠である。そこで、α-シヌク
レインの発現を人為的にコントロールできるヒト iPS 細胞の作製を行った。α-シヌクレインの発現の制御には、ドキシサイクリン（doxycycline; DOX）存在下で任意のタイミ
ングで α-シヌクレインを強制発現するシステムを取り入れ、標的となるベクターの作製を行った（図 3A）。このベクターを用いて、Piggybac システムによりヒト α-シヌク
レインと mCherry をコードする配列をゲノム DNA に導入した。この細胞はドキシサイ
クリン添加 24 時間後において、ヒト α-シヌクレインと mCherry を発現していることが確認された（図 3B）。今後、この iPS 細胞から神経細胞へ誘導し、α-シヌクレインの発現のコントロールを検討する予定であり、α-シヌクレインに着目した病態再現モデルとしての有用性を検証していく。

図 3. ヒト α-シヌクレイン強制発現ヒト iPS 細胞の樹立。
（A）α-シヌクレインを強制発現させるためのベクターのデザイン。（B）DOX 添加 24 時間後における免疫染色像。

また、一般的にドパミン神経は内在的に α-シヌクレインを発現していることが知られている。α-シヌクレインの細胞間伝播を観察する実験系において、ドパミン神経に αシヌクレインのシグナルが確認された場合、内在的に発現している α-シヌクレインと伝播してきた α-シヌクレインを区別して観察する必要がある。そこで、CRISPR/Cas9
システムを用いて α-シヌクレイン遺伝子（SNCA）をノックアウトしたヒト iPS 細胞の
作 製 を 行 っ た 。 ガ イ ド

RNA

作 製 ツ ー ル で あ る

CHOPCHOP（https://chopchop.cbu.uib.no/）を用いて SNCA 遺伝子のエキソン 2 を標的としたノックアウトを行った（図 4A）。ガイド RNA および Cas9 のプラスミドを導入した iPS 細胞のクローンを複数単離し、ゲノム DNA の配列を確認したところ、一つのクローンにおいて、エキソン 2 上に１塩基欠損によるフレームシフトの導入に成功した（図 4B）。
今後は、この細胞を用いてα-シヌクレインが発現しないことを確認し、前項で作製した脳モデルを用いて α-シヌクレインの伝播および病態発症機序の解明に応用していく予定である。

図 4. SNCA ノックアウトヒト iPS 細胞の樹立。
（A）CRISPR/Cas9 システムを用いたSNCA ノックアウトにおけるガイド RNA のデザイン。（B）SNCA ノックアウトヒト
iPS 細胞におけるゲノム DNA の配列。

2. α-シヌクレインの凝集、線維化機構の in vitro 解析
パーキンソン病における神経脱落には、原因タンパク質である α-シヌクレインのア
ミロイド線維化・凝集が深く関わる 4,5。パーキンソン病の早期診断・治療法の開発基盤となる知見を取得すべく、α-シヌクレインの凝集・線維化機構についての in vitro 解析を実施した。
2.1. リコンビナントヒト α-シヌクレインの作製と凝集・線維化評価系の構築実験に用いるリコンビナントヒト α-シヌクレインの大腸菌発現・精製系を構築した。
大腸菌内で発現させた His タグ融合ヒト α-シヌクレインを超音波破砕法にて抽出し、Ni アフィニティクロマトグラフィーにて単離した。その後、タグ配列をプロテーゼ処理
にて切断し、再度 Ni アフィニティクロマトグラフィーを行うことで、ヒト α-シヌクレ
インを調製した。本手法でヒト α-シヌクレインが得られていることを MALDI-TOF-MS
にて確認した。また、作製した α-シヌクレインは SDS-PAGE にて 95%以上の高純度であり、大腸菌培養液 1 L から 20～30 mg のタンパク質を大量取得した (図 5)。

図 5. リコンビナントヒト α-シヌクレインの作製

作製した α-シヌクレインの PBS 溶液を 96 ウェルプレートに分取し、テフロンビーズを入れて 37˚C で 3 日間振とうすることで、人工的にアミロイド線維を調製した。原子間力顕微鏡での観察から線維様の凝集物が観察できた（図 6）。また、円偏光二色性 (CD) スペクトル測
定にてアミロイド線維の特徴である β シート構造への転移が確認できた。さらに、アミロイド線維に特異的蛍光色素であるチオフラビン T (ThT) に反応することも確認した。したがって、作製したヒト α-シヌクレインがアミロイド線維を形成することが確認された。

図 6. α-シヌクレインアミロイド線維の原子間力顕微鏡画像

2.2. α-シヌクレインの核形成および線維伸長過程の解析
ThT はアミロイド線維に結合して蛍光を発するが、モノマータンパク質には反応しない。そこで、ThT 共存下でアミロイド線維形成を進行させて蛍光強度を経時的に測定することで、α-シヌクレインの線維形成過程を追跡した。その結果、図 7 に示すシグモイ
ド型の蛍光強度変化が観察された。これは、アミロイド線維形成が、①モノマータンパク質が会合して核を生じる過程と、②核に単量体が順次結合して線維へと伸長する過程の二段
階で進行するという、重合核依存性重合モデルに合致する 6,7。ここで、ThT は核には反応しないため、蛍光強度が上昇し始めるまでの期間は核形成過程に、ThT 蛍光強度が直線的に上昇する期間は線維伸長過程に対応する（図 7）。このモデルに基づいて ThT 蛍光測定デー
タを解析し、各過程の起こりやすさを反映するパラメータである lag time およびみかけの線維伸長速度定数 kapp を導出することで、α-シヌクレインが置かれた環境の変化がアミロイド凝集の各過程に与える影響を調べた。

図 7. チオフラビン T 蛍光測定による α-シヌクレインアミロイド線維形成評価

パーキンソン病発症要因のひとつに、神経内での α-シヌクレインの過剰発現がある。生理的濃度範囲である 20-50 μM での α-シヌクレインのアミロイド線維形成を調べ8たところ、濃度依存的に lag time は短縮したが、kapp は濃度に依らず一定であった。
このことから、核形成ではモノマー同士の会合などの濃度依存的な過程が律速になるが、線維伸長ではモノマーと核/線維との結合は迅速に起こり、β 構造転移や線維の断片化といった濃度非依存的な過程が律速であることが示唆された。
α-シヌクレインは単独ではランダムコイルであるが、一部の α-シヌクレインは神経内でシナプス小胞に結合して α ヘリックスを形成する 9。膜結合型 α-シヌクレインが線維形成に与える影響を調べるため、シナプス小胞を模倣した人工脂質膜小胞の共存下でのアミロイド線維形成を評価した。その結果、膜結合型 α-シヌクレイン濃度に依存した
lag time の短縮と kapp の上昇が認められ、膜結合型 α-シヌクレインが核形成と線維伸長の両過程を促進することがわかった。脂質膜の有無による線維伸長過程の濃度依存性の違いは、脂質膜上では水中とは異なる機構で線維伸長が起こることを示しており（図 8）、神経内での α-シヌクレインの線維化において、脂質膜相互作用の変化が重要な要因のひとつであることが示唆された。

図 8. 水中と脂質膜上での α シヌクレイン線維形成モデル

2.3. パーキンソン病変異による α-シヌクレインの凝集・線維化促進機構の解析
パーキンソン病の発症には、α シヌクレインの変異や断片化などの質的変化が深く関わる。パーキンソン病の発症に関わる遺伝子変異には、現在までに 8 種類
（A18T、
A29S、
A30P、E46K、H50Q、G51D、A53T/E）が報告されている 10。このうち A53T 変異は最も頻度が高い家族性変異であり、若年性パーキンソン病の原因となる。また、パーキン
ソン病に特徴的な脳内沈着物のレビー小体中では、C 末領域が欠損した α-シヌクレインが多く検出される。これらのフラグメントは、神経内で生じた線維がカテプシンによる不完全な消化を受けて生じると考えられている 11,12。なかでも、N103 残基部分の切断で生じる 1-103 フラグメント（以下、C 末欠損体）は高い神経毒性と構造伝播性を有しており、パーキンソン病発症への寄与が示唆されている 13。そこで、A53T 変異と C
末欠損が α-シヌクレインのアミロイド線維形成性に与える影響について、物理化学的解析を行った。各 α-シヌクレインのアミロイド線維を透過型電子顕微鏡および全反射型蛍光顕微鏡にて観察したところ、A53T 変異体の線維は野生型（WT）のものと酷似していたが、C 末欠損体では短い線維がクラスターを形成していた。アミロイド線維を超遠心（80,000 rpm×1 h）にて分画・定量したところ、WT では全タンパク質の約 30%しか線維を形成していなかったが、A53T 変異体では約 60%、C 末欠損体では約 80%と線維形成量が顕著に増加していた。
生理的環境を模した条件（20 μM α-シヌクレイン、pH7.4、37˚C）でのアミロイド線
維形成を ThT 蛍光測定にて追跡したところ、A53T 変異と C 末欠損はいずれも線維形成を顕著に加速した（図 9A）。A53T 変異と C 末欠損による線維形成の促進機構を明らかにするため、ThT 蛍光測定データに対して Finke-Watzky（F-W）モデルを用いた速度論的解析を行った。F-W モデルでは、アミロイド凝集がモノマーから凝集核への自発的構造転移（核形成）と、形成された核や線維が周囲のモノマーの構造転移を触媒する線

維伸長過程の 2 つの過程から成ると仮定する 14-16。解析の結果、A53T 変異は線維伸長
過程には影響せず、核形成過程のみを顕著に促進しており、モノマーから凝集核への構造転移を促進することが示唆された。一方、C 末欠損では核形成と線維伸長の両過程が促進されていた。また、線維形成速度の指標となる Half time のモノマー濃度依存性を調べたところ、A53T 及び C 末欠損体は濃度に拘わらず WT よりも早い線維形成速度を示し、かつ C 末欠損体では WT よりも低濃度で折れ曲がり点が認められた（図 9B）。
これは核形成が既存線維の表面で自己触媒的に進行する二次核形成 17 が、C 末領域を欠損することで促進されることを示唆する（図 9C）。したがって、C 末領域欠損体は線維の形成・伝播を著しく促進しうることから、パーキンソン病の早期診断・治療における有望な標的分子となりうる。

図 9. α-シヌクレイン線維形成に対する A53T 変異と C 末欠損の影響. (A) チオフラビン
T 蛍光測定によるアミロイド線維形成の経時評価. (B) アミロイド線維形成の Half-timeと α-シヌクレイン濃度の関係. (C) A53T 変異と C 末欠損による線維化加速機構のモデ
ル図

3. パーキンソン病に対する細胞移植治療における移植細胞の品質モニタリングを目指した neurotheranostics 戦略の開発
近年、多能性幹細胞を用いたパーキンソン病に対する細胞移植治療の開発が進められている。細胞移植治療において、移植細胞の長期モニタリングによる品質管理法の確立は重要な課題である。過去に行われたパーキンソン病に対する胎児細胞移植における剖
検脳を用いた研究では、移植した細胞への α-シヌクレインタンパク質の凝集・蓄積が観察されている 18。このことから、長期的な細胞移植治療の効果の担保には移植した細胞のモニタリングによる品質管理の必要性があると考えられる。したがって、α-シヌクレ
インのホスト脳から移植細胞への伝播の可視化および凝集阻害による機能修飾法（neurotheranostics）の開発が将来求められると考えられる。そこで、この過程を再現できる実験系の確立するため、移植に用いるヒト iPS 細胞由来ドパミン神経前駆細胞の誘導法の確立およびパーキンソン病モデル動物の確立を行った。
3.1. ヒト iPS 細胞由来ドパミン神経前駆細胞の誘導および標準化
ヒト iPS 細胞から、移植に用いるドパミン神経前駆細胞の誘導法の規格化を行った。
誘導効率等の確認には、細胞移植実験に用いることを想定している誘導 16 日目の細胞を用いて、免疫染色による各種マーカーの陽性率の評価を行った。まず、誘導した細胞における神経誘導のステージを確認するために、神経前駆細胞マーカーである SOX2 および幼若神経マーカーである doublecortin（DCX）の陽性率の確認を行ったところ、それぞれ約 87%と 13%であり、誘導した細胞が効率よく神経前駆細胞の状態を保っていることが確認された（図 10A）。さらに中脳ドパミン神経前駆細胞のマーカーである
LMX1A、FOXA2、OTX2 はいずれも 90%以上の陽性率であり、安定して中脳ドパミン
神経前駆細胞を誘導できることが確認された（図 10B, 10C）
。また 1 回の神経誘導の実施（12 穴シャーレ 2 穴分）において、約 500 万個の細胞が得られることも確認された。
今後は、モデル動物への細胞移植実験を計画しているが、1 匹あたりおよそ 40 万個の細胞移植を想定していることから、一回の誘導実験から得られる細胞数で、8 匹以上の動物に対する移植実験においても十分な細胞数を確保できることを確認した。

（前項図 10 の説明）
図 10. ヒト iPS 細胞から誘導した中脳ドパミン神経前駆細胞の評価（誘導 16 日目）。
（A）SOX2 と DCX の免疫染色像。
（B）LMX1A と FOXA2 の免疫染色像。
（C）LMX1Aと OTX2 の免疫染色像。

3.2. パーキンソン病モデルマウスの作製と SPECT による評価系の確立
細胞移植の実施については、ラットを用いたモデル系を想定しているが、まずは予備検討として、マウスを用いてパーキンソン病モデルの作製を行った。ドパミン神経毒である 6-hydroxydopamine（6-OHDA）を C57BL/6 マウスの左側の内側前脳束（medial
forebrain bundle; MFB）に 5 µg 微量注入することで片側性パーキンソン病モデルの作製を行った。モデル作製から 4 週間後においてメタンフェタミン誘発旋回運動を指標に、パーキンソン病モデルの作製を評価した。その結果、作製したパーキンソン病モデ
ルは平均して 771.8±175.2 回/90 分（4 匹）の回転数を示し、いずれの個体も一般的な
パーキンソン病モデルの基準である 540 回/90 分を満たしていた（図 11）。

図 11. 6-OHDA を用いた片側性パーキンソン病モデルにおけるメタンフェタミン誘発旋
回運動の結果。

さらに上記で作製した片側性パーキンソン病モデルマウスにおけるドパミン神経のSPECT イメージングを行った。ドパミン神経の標識には 123I イオフルパン（ドパミン
トランスポーターのリガンド）を用いて、１個体あたり 21 Mbq となるように尾静脈注射により投与し、吸入麻酔下において CT および SPECT の撮像を行った。その結果、作製したパーキンソン病モデルマウスはいずれも正常側の線条体では 123I イオフルパンのシグナルが検出されたのに対し、傷害側の線条体では、123I イオフルパンのシグナルは検出されなかった。このことから、片側性パーキンソン病モデルマウスが作製できたこと、および 123I イオフルパンを用いた SPECT 撮像により、生きたままドパミン神経の脱落の有無を確認できることが示された（図 12）。

図 12. 片側性パーキンソン病モデルにおける 123I イオフルパンを用いた CT/SPECT 撮像。白点線はドパミン神経の脱落部位を示している。

3.3. 免疫不全ラットを用いた細胞移植実験系の確立
現在、ラットを用いて、同様の動物モデルを確立すべく検討を進めている。また細胞移植実験には、ヒト iPS 細胞由来ドパミン神経前駆細胞をパーキンソン病ラットモデルに移植する計画である。そのため異種移植（ヒト-ラット）によって惹起される免疫拒絶による移植細胞の脱落を防ぐため、免疫不全ラット（F344-Il2rgem1Iexas）を導入した。このラットは、ヒト iPS 細胞由来神経前駆細胞の脳移植においても、免疫拒絶が惹起されないことが実証されており、今後の異種細胞移植実験に有用であると考えている 19。このラットを用いて上記で誘導したヒト iPS 細胞由来ドパミン神経前駆細胞の移植実験に向けた予備検討を行った。方法として、誘導 16 日目のヒト iPS 細胞由来ドパミン神経前駆細胞を成体ラットの片側の線条体に約 40 万個移植を行い、2 週間後に脳サンプルを取得し組織学的解析を行った。ヒト神経特異的マーカーであるヒト NCAM（neuralcell adhesion molecule）抗体を用いた免疫染色では、ラット脳においてヒト細胞の良好な生着が確認された（図 13A）
。さらにヒト核特異的抗体を用いた染色において移植したヒト細胞は、神経前駆細胞マーカーである SOX2、ドパミン神経前駆細胞マーカーである FOXA2、細胞分裂マーカーである Ki67 と共局在していることが明らかとなり、移植 2 週間後においては、分裂能を有したドパミン神経前駆細胞が移植細胞の主要構成細胞であることが明らかとなった（図 13B, 13C）。またごく一部の細胞は、ドパミン神経マーカーである TH を発現していることも明らかとなった（図 13D）
。今後、このラットを用いてパーキンソン病モデルを作製し、移植細胞への α-シヌクレインの伝播の有無を観察する予定であり、生体内において移植細胞への α-シヌクレインの伝播を示すモデルとしての有用性を検証していく。

（前項図 13 の説明）
図 13. ヒト iPS 細胞由来ドパミン神経前駆細胞移植後 2 週間における組織学的評価。
（A, A’）ヒト NCAM による免疫染色。
（B）SOX2 と DCX の免疫染色画像。
（C）Ki67と FOXA2 の免疫染色画像。
（D）ヒト核と TH の免疫染色画像。矢印は、TH 陽性細胞を示している。

【参考文献】
1.

Schapira et al. Non-motor features of Parkinson disease. Nat. Rev. Neurosci. 18,
435-450 (2017).

2.

Piccini et al. Dopamine release from nigral transplants visualized in vivo in a
Parkinson's patient. Nat. Neurosci. 2, 1137-1140 (1999).

3.

Braak et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease.
Neurobiol. Aging 24, 197-211 (2003).

4.

Araki, K., et al. Parkinson's disease is a type of amyloidosis featuring accumulationof amyloid fibrils of alpha-synuclein. Proc Natl Acad Sci U S A 116, 17963-17969(2019).

5.

Stefanis, L. alpha-Synuclein in Parkinson's disease. Cold Spring Harb Perspect Med
2, a009399 (2012).

6.

Wordehoff, M.M. & Hoyer, W. alpha-Synuclein Aggregation Monitored by Thioflavin
T Fluorescence Assay. Bio Protoc 8(2018).

7.

Shoffner, S.K. & Schnell, S. Estimation of the lag time in a subsequent monomer
addition model for fibril elongation. Phys Chem Chem Phys 18, 21259-21268 (2016).

8.

Oliveira, L.M., et al. Elevated α-synuclein caused by SNCA gene triplication impairs
neuronal differentiation and maturation in Parkinson's patient-derived induced
pluripotent stem cells. Cell Death & Disease 6, e1994 (2015).

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Burré, J. The Synaptic Function of α-Synuclein. Journal of Parkinson's Disease 5,
699-713 (2015).

10. Guan, Y., et al. Pathogenic Mutations Differentially Regulate Cell-to-Cell
Transmission of α-Synuclein. Frontiers in Cellular Neuroscience 14, 159 (2020).
11. Li, W., et al. Aggregation promoting C-terminal truncation of alpha-synuclein is anormal cellular process and is enhanced by the familial Parkinson's disease-linked
mutations. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 102, 2162-2167 (2005).
12. McGlinchey, R.P., et al. C-terminal alpha-synuclein truncations are linked to cysteine
cathepsin activity in Parkinson's disease. J. Biol. Chem. 294, 9973-9984 (2019).

13. Zhang, Z., et al. Asparagine endopeptidase cleaves alpha-synuclein and mediates
pathologic activities in Parkinson's disease. Nat. Struct. Mol. Biol. 24, 632-642(2017).
14. Morris, A.M. & Finke, R.G. Alpha-synuclein aggregation variable temperature andvariable pH kinetic data: a re-analysis using the Finke-Watzky 2-step model of
nucleation and autocatalytic growth. Biophys. Chem. 140, 9-15 (2009).
15. Morris, A.M., Watzky, M.A., Agar, J.N. & Finke, R.G. Fitting neurological protein
aggregation kinetic data via a 2-step, minimal/"Ockham's razor" model: the FinkeWatzky mechanism of nucleation followed by autocatalytic surface growth.
Biochemistry 47, 2413-2427 (2008).
16. Morris, A.M., Watzky, M.A. & Finke, R.G. Protein aggregation kinetics, mechanism,and curve-fitting: a review of the literature. Biochim. Biophys. Acta 1794, 375-397(2009).
17. Linse, S. Monomer-dependent secondary nucleation in amyloid formation. Biophys.
Rev. 9, 329-338 (2017).
18. Li et al. Lewy bodies in grafted neurons in subjects with Parkinson's disease suggest
host-to-graft disease propagation. Nat. Med. 14, 501-503 (2008).
19. Samata et al. X-linked severe combined immunodeficiency (X-SCID) rats for xenotransplantation and behavioral evaluation. J. Neurosci. Methods 243, 68-77 (2015).

ブランディング活動2018/6/20

報道関係各位

京都薬科大学 セラノスティクス創薬研究基盤を構築
分子イメージング研究の新たな領域を創造し、世界貢献を目指す

京都薬科大学は 2018 年 6 月 15 日、放射性同位元素研究センターにベルギーMOLECUBES 社製の最新鋭
SPECT（単光子放射型コンピューター断層撮影）装置および X 線 CT（コンピューター断層撮影）装置を導入しました。同時に、同研究センターで扱える放射性同位元素を 18 核種から 60 核種へと大幅に拡充しました。これにより、さまざまなタイプのがんの診断と治療を並行して行えるセラノスティクス創薬を目指す研究基盤を構築、がんのさらなる早期発見・早期治療につなげる先端的研究を開始しました。
「セラノスティクス（Theranostics）」は、治療（Therapeutics）と診断（Diagnostics）を組み合わせた新しい医療技術で、PET(陽電子放射型断層撮影）や SPECT のように病巣を目で見えるようにできる
放射性薬剤を使った「分子イメージング技術」で“病気の診断”を行うとともに、同じ仕組みで治療用の放射性薬剤を患部に送り込み病巣だけを狙った「放射性同位元素内用療法」で“病気の治療”ができるようにする方法です。この方法をがん治療に応用すると非常に小さな初期段階のがんを捉えることができ、これまでよりもずっと早期に治療を始められます。また、患者さんの身体の負担も大きく軽減できます。
本学では関連研究分野の研究者からなる「セラノスティクス創薬研究」グループを発足させ、前立腺がん、乳がん、肺がん、膵がんなどを対象とする精度の高い診断薬および治療薬の開発を、これまで培った本学独自の開発手法や化合物ライブラリーを用いて始めています。
今回導入した最新鋭「SPECT」装置は、体内に投与した放射性薬剤から放出される放射線を特殊カメラでとらえコンピューターで精密に画像化する装置です。得られた画像から血流量や代謝機能を調べることができ、病気の状態をリアルタイムで知ることができます。このため、がん・中枢神経疾患・心疾患などの検査で特に重要な役割を果たすと期待されています。さらに、「SPECT」装置に「X 線 CT」装置
を組み合わることで、診断の精度を格段に向上させることができます。
また本学は、学部学生が「セラノスティクス創薬研究」に加わることで、新しい診断・治療法に対する深い理解と実践能力を持つ次世代型薬剤師の育成を進める計画です。同時に、放射性医薬品製薬企業・病院・国内外の大学や研究機関などと連携しつつこれまでにない創薬シーズを探し出し、京都薬科大学
から世界に向けて新しい医療を提供することを目指しています。
SPECT 装置および X 線 CT 装置の概要は次の通りです。

1

■SPECT 装置および X 線 CT 装置で撮影した画像例（MOLECUBES 社提供）

写真左から、X 線 CT 画像、SPECT 画像に X 線 CT 画像を合わせた画像、SPECT 画像■導入する装置について※
1）SPECT 装置（γ-CUBE）
2）X 線 CT 装置（X-CUBE）【特徴】
・卓上型で操作性に優れる
・双方で取得した画像を高精度に重ね合わせられる・小動物を対象とした形態・機能情報の融合解析が実現可能（※）γ-CUBE と X-CUBE の導入は、アジアでは初めて（※）他の導入機関
ペンシルバニア大学（米国）、シカゴ大学（米国）、ゲント大学（ベルギー）、
デュースブルク・エッセン大学病院（ドイツ）、アーヘン工科大学病院（ドイツ）

SPECT 装置および X 線 CT 装置（MOLECUBES 社提供）

2

■分子イメージング技術について
放射線技術などを使って、人間の体内にある遺伝子やたんぱく質などの分子の動きを画像でとらえる技術のこと。代表的な臨床応用例が FDG-PET によるがんの診断です。
分子イメージング技術の創薬支援や治験・診断支援への展開が試みられており、患者個人の詳細な生体情報を統合し最適な治療法を選択する新しい医療アプローチ（プレシジョン・メディシン）の中心的役割を果たすと期待されています。

■放射性同位元素研究センターについて
放射性同位元素を用いたライフサイエンス研究を実施するための共同利用施設。同センター内に長期飼育が可能な動物飼育施設も完備。同センターを核として、各研究分野、創薬科学フロンティ
ア研究センター、共同利用機器センターおよびバイオサイエンス研究センターが連携し、がん・中枢神経疾患・心疾患を対象とした先端的分子イメージング法の開発やセラノスティクス創薬研究への応用を進めています。

［研究に関するお問い合わせ先］
京都薬科大学 代謝分析学分野
准教授 木村 寛之〒607-8414 京都市山科区御陵中内町５
TEL:075-595-4630 FAX:075-595-4750
E-mail: hkimura@mb.kyoto-phu.ac.jp[報道に関するお問い合わせ先]
京都薬科大学 事務局 企画・広報課
担当：川勝、仲達〒607-8414 京都市山科区御陵中内町５
TEL:075-595-4691 FAX:075-595-4750
E-mail:kikaku@mb.kyoto-phu.ac.jp3

MOLECUBES SPECT/CT at Kyoto Pharmaceutical University, Japan㻌
MOLECUBES will install a SPECT/CT whole-body rat and mouse benchtop imaging solution at Kyoto㻌
Pharmaceutical University in Japan. The systems will help discovering new insights in biologicalpathways and accelerate the development of new pharmaceuticals.㻌

㻌㻌平成30年度文部科学省 私立大学研究ブランディング事業

受容体特異的画像化技術を基盤とするがん放射線内用療法（radiotheranostics）研究拠点の形成

キックオフシンポジウム
主催：京都薬科大学
日時：2019年3月27日（水） 15:00～17:30
会場：京都薬科大学 愛学ホール（A31講義室）
参加方法：当日会場にお越しください （参加無料）

プログラム
開会の辞

京都薬科大学

15：05～15：20

学長

後藤

直正

ブランディング事業概要説明
赤路 健一（京都薬科大学 研究科長）

講演１ （座長：赤路健一）
佐治 英郎 （京都大学 特任教授・学術研究支援室長）「がんの内用放射線治療薬の現状と開発展望ーRadiotheranosticsー」

15：20～16：20

16：20～16：50

講演２

プロジェクトに向けた本学の準備状況（座長：長谷川 功紀）

河嶋 秀和（京都薬科大学 放射性同位元素研究センター 准教授）
「京都薬科大学セラノスティクス事業の展開に向けた現状」
講演３ （座長：木村 寛之）
高田 和幸（京都薬科大学 統合薬科学系 教授）「アルツハイマー病の病態コントロールを目指した
新たなneurotheranosticsの開発にむけて」

16：50～17：20

閉会の辞

京都薬科大学

副学長

赤路

健一

連絡・問い合わせ先：〒607-8412 京都市山科区御陵四丁野町1
京都薬科大学 創薬科学フロンティア研究センター 赤路 健一
TEL:075-595-4635 E-mail：akaji@mb.kyoto-phu.ac.jp

平成 30 年度文部科学省

私立大学研究ブランディング事業

受容体特異的画像化技術を基盤とするがん放射線内用療法（radiotheranostics）研究拠点の形成

キックオフシンポジウム
講演要旨集

開催日時；2019 年 3 月 27 日（水）15：00～17：30
開催場所：京都薬科大学

愛学ホール（A31 講義室）

主催：京都薬科大学
共催：京都薬科大学・放射性同位元素研究センター
京都薬科大学・創薬科学フロンティア研究センター
京都薬科大学・共同利用機器センター

プログラム
開会の辞

京都薬科大学

15：05～15：20

学長

後藤

直正

ブランディング事業概要説明
赤路 健一（京都薬科大学 研究科長）

15：20～16：20

講演１ （座長：赤路健一）

佐治

英郎 （京都大学

特任教授・学術研究支援室長）「がんの内用放射線治療薬の現状と開発展望ーRadiotheranosticsー」
16：20～16：50

講演２

プロジェクトに向けた本学の準備状況（座長：長谷川 功紀）

河嶋 秀和（京都薬科大学 放射性同位元素研究センター 准教授）
「京都薬科大学セラノスティクス事業の展開に向けた現状」
16：50～17：20

講演３ （座長：木村 寛之）
高田和幸（京都薬科大学 統合薬科学系 教授）「アルツハイマー病の病態コントロールを目指した
新たな neurotheranostics の開発にむけて」
閉会の辞

京都薬科大学

副学長

赤路

健一

私立大学研究ブランディング事業について
京都薬科大学・研究科長

赤路健一

この度、本学は平成３０年度「私立大学研究ブランディング事業」に選定されました。まず“本事業委員会委員長の所見”冒頭に掲げられている「本事業の意義」を以下に引用します。
「私立大学研究ブランディング事業」の意義
大学を研究でブランディングする、とはどういうことか。
それは、研究を研究者個人の学術的な側面だけに留まらせず、大学の組織的な取組へと昇華させ、全学的な看板となる研究を推進し、その成果をもって、大学の目指す将来展望に向けて独自色や魅力を発信する取組である。個々の研究者あるいは個々の研究組織での取組だけでは到底なし得ず、大学を取り巻く現状と課題を適切に分析し、大学全体としての目指すビジョンに向け、研究成果を戦略的に発信する全学的な事業推進・支援体制の整備が前提となる。
本事業は、従来までの個別の研究プロジェクトへの支援ではなく、学長のリーダーシップの下で推進される研究を通じた全学的な「ブランディング」に係る取組として支援することを特徴とする。各大学での将来性の検討を行う全学的体制を充実させる機会となるとともに、18 歳人口の急激な減少や地域社会の衰退への懸念が高まる中、私立大学が持つ強み・独自性をより一層強化し、私立大学全体としての多様性を発揮させることで、グローバル社会において我が国が持続的に発展していくための一助となるものとして、本事業は評価できるであろう。

本学での事業概要については、以下のスライドおよび各講演者の要旨をご参照ください。本学における活発な研究活動の進展に努める所存です。どうぞよろしくお願いいたします。

平成30年度私立大学研究ブランディング事業趣旨
学⾧のリーダーシップの下、大学の特色ある研究を基軸として、全学的な独自色を大 きく打ち出す取組を行う私立大学
及び私立短期大学の機能強化を促進する。

支援対象■ タイプＡ【社会展開型】 地域の経済・社会、雇用、文化の発展や特定の分野の発展・深化に寄与する研究 ： 特定の地域あるいは分野
における、地域の資源活用、産業の振興・観光資源の発 掘・文化の発展への寄与、企業や雇用の創出等を目的とするもの。
■ タイプＢ【世界展開型】 先端的・学際的な研究拠点の整備により、全国的あるいは国際的な経済・社会の発 展、科学技術の進展に寄与する研究 ： 学際・融合領域・領域間連携研究等による新たな研究領域の開拓、生産技術の確 立や技術的課題への大きな寄与、国際連携等のグローバルな視点での横断的取組、 社会的ニーズに対応した知の活用等を目的とするもの。

平成30年度私立大学研究ブランディング事業
取組内容
・ 大学の将来ビジョンに基づき、ブランディング戦略を策定した上で、全学的な事業実施体制及び支援体制を整えて行う取組であること。

※「将来ビジョン」とは、建学の精神を踏まえ、将来的に自大学が社会において果たそうとする役割・機能・あるべき姿等を全学的に検討し、とりまとめたものを指す。
※「ブランディング戦略」とは、大学の将来ビジョンの実現に向けて、自大学の強みを明確化し、他大学等との差別化を図るための戦略を指す。
※「全学的」とは、大学のブランディング戦略に基づき、独自色の打ち出しにふさわしい取組を大学本部として推進し、大学全体で支援する体制を整えることをいい、必ずしも全学部・研究科等の参画を求めるもの
ではない。

支援措置
・ 取組期間にわたり一定額を措置（特別補助の増額）する。個別の研究プ
ロジェクトではなく全学的な取組への支援であることから、研究活動の所
要経費ではなく、大学全体に対する定額補助（使途は限定しない）とする。

選定結果；20校/157校、タイプB；9校、研究期間；３年

京都薬科大学
平成30年度私立大学研究ブランディング事業計画
事業名

受容体特異的画像化技術を基盤とするがん放射線
内用療法（radio-theranostics）研究拠点の形成

事業概要 本事業の目的は、京都薬科大学が持つ優れた研究基盤をもとに放射線内用療法radio-theranostics [therapeutics（治療）＋diagnostics（診断）] 研究拠点を構築・機能させ、本学の次世代がん研究のブランドとすることである。本事業成果を突破口として、「先端的な研究に支えられた薬学のプロフェショナルの育成を追究する大学」としての国内“京薬ブランド”を世界に発信する。
特異的イメージング

各種
がん疾患

脳神経疾患

早期診断・治療
転移検出

放射線内用療法（radio-theranostics）

病態コントロールから治療へ

事業イメージ図

ド
イ
ツ
・
ブ
ル
ツ
ブ
ル
グ
大
学

ベ
ル
ギ
ー
・
ゲ
ン
ト
大
学
・
附
属
病
院

がんの内用放射線治療薬の現状と開発展望 - Radiotheranostics 佐治英郎

（京都大学

特任教授・学術研究支援室）

近年、分子生物学的研究の進歩によって各種疾患の病態の分子レベルでの解明が進
み、それを基盤に、最近進歩が著しい生体画像工学研究の成果を組み入れて、生体での分子生物学的プロセスの空間的・時間的分布をインビボで可視化・解析する「生体分子イメージング」による画像診断、さらにその成果を治療に結びつけて診断と治療を一体化して展開する「セラノスティックス」（治療（Therapeutics）と診断（Diagnostics）
を組み合わせた造語）が注目されている。中でも、放射性化合物を用いるセラノスティックス（ラジオセラノスティックス）は、診断、治療にそれぞれ適した放射性同位元素（RI）（診断：透過性の高い γ 線や特性 X 線放出体、治療：細胞殺傷性の高い β 線や α線放出体）を同一化合物内に導入可能であることから、診断から治療までの一体化が効率的に進展する可能性があり、その展開が期待されている。本講演では、このような背景のもとに展開されているβ線、さらにα線放出 RI を用いる内用放射線治療薬（核医学治療薬）の開発と臨床応用の現状と展望について述べる。

京都薬科大学セラノスティクス事業の展開に向けた現状

京都薬科大学・放射性同位元素研究センター

河嶋 秀和

治療（Therapeutics）と診断（Diagnostics）を組み合わせた概念としてセラノスティクス（Theranostics）という用語が取り上げられるようになってから、およそ 10 年が経過した。
臨床において診断と治療を融合させ、患者一人一人の病態像を正確に捉えた上で効果的な治療を達成させる手法の一つがセラノスティクスであり、放射線医学・薬学の領域におけるこの包括的医療は、ある標的病巣に選択的に集積する化合物に対し、これを視覚化するための放射性同位元素を導入した「分子イメージング」に基づく診断を行うとともに、治療を目的とした放射性同位元素を導入することで患部を「放射性同位元素内用療法（核医学治療）」にて集中的に治療する、という両輪から成り立っている。
セラノスティクスの中での本形態は特にラジオセラノスティクス（Radio-theranostics）と呼ばれ、主にがん治療への展開が精力的に進められており、全身性，転移性がんのみ
ならず、初期段階にある微小がんに対しても効率的な治療が期待される。すなわち、結果として患者の身体的負担を大きく軽減できることから、患者個々人の詳細な生体情報を統合しながら最適な治療法を選択してゆく、いわゆる 精密医療（Precision
medicine）を具現化する手段として世界的にも大いに注目されている。
こうした背景のもと、京都薬科大学では従来の in vitro，ex vivo でのトレーサー研究に加え、in vivo 画像化を基礎とした分子イメージング研究をラジオセラノスティクスに結び付けてゆくための準備が進められてきた。放射性同位元素研究センターにおいては2016 年度に感染防止機能を備えたクリオスタットと蛍光・放射線スキャナータイプ画像
解析装置が、2018 年度に小動物インビボ画像撮像システム（SPECT：Single-photon
emission computed tomography および X 線 CT）と実験動物飼養保管施設が設置された。さらに、2018 年度には原子力規制委員会への申請と承認を経て、使用可能な放射性同位元素が 17 元素（18 核種）から Radio-theranostics 研究に必須となるものを含めた 37 元素（60 核種）へと大幅に拡充されている。本講演では、その整備状況について紹介する。

ところで、前述のように、セラノスティクスという概念は一つの担体（化合物）に診断と治療という両方の機能を付与することにより達成されるものであり、放射性同位元素を活用する「ラジオ」セラノスティクスとして臨床展開されてきている。一方、基礎から応用の領域に目を向けると、「イメージング」として蛍光色素や MRI（Magnetic resonanceimaging）に用いられる常磁性金属元素を、あるいは「治療」として抗腫瘍活性を有する金属元素や光線力学療法に特化した光感受性物質を担体に導入するといった側面からのセラノスティクス研究の進展も可能である。さらに、セラノスティクスは「様々な選択肢の中から最適な治療法を導き出すにあたり、これを確実に実行できる診断法を併用すること」という解釈も広義ではなされており、これは取りも直さず対象となる疾患ががんに限定されないことを示す。将来的に種々の疾患の診断から治療へと至る横断的研究の確立を目指すべく、本学学内の諸分野・センター間、さらには国内外の大学や研究機関との連携を図り、患者にとって有益になる多くの成果を引き出したいと考える次第である。

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新たな neurotheranostics 開発にむけて
京都薬科大学 統合薬科学系

高田 和幸

はじめに
日本における認知症患者数は予備群も含め 2025 年には約 700 万人に達すると予想されており、また、現在、認知症に関わる社会的費用（医療費・介護費・家族等による無償のケア費）は、年間約 14.5 兆円に上ると算定されている。この認知症に対して効能・期間ともに限定的な対症療法で対処せざるを得ない現状において、上記数値は高齢化が進むとともに今後も上昇の一途をたどることは想像に難くない。認知症を招く基礎疾患が数ある中で、アルツハイマー病（Alzheimer’s disease：AD）はその約 50％から 70％を占めるとされており、がん、生活習慣病などの国民病とならび、AD は一刻も早く克服するべき喫緊の課題である。
本キックオフシンポジウムでは、診断と治療を結び付ける theranostics を中枢神経疾患において適応する新たな概念である neurotheranostics について、AD での展開の可能性を紹介したい。
アルツハイマー病と病態形成機序
AD に特徴的な脳の病理学的変化は、老人斑や神経原線維変化の形成、神経シナプ
スや神経細胞の高度な脱落であり、この病理学的変化は死後剖検脳で確認され AD の確定診断となる。老人斑は、アミロイド β（amyloid-β：Aβ）ペプチドがそれ自身の高い凝集性により脳内で異常蓄積して形成されるが、そもそも Aβ は、神経細胞内でアミロイド前駆体タンパク質（amyloid precursor protein：APP）から β ならびに γ-セクレターゼ
で切り出されて産生される。一方、神経原線維変化は、微小管結合タンパク質であるタ
ウタンパク質が神経細胞内で蓄積して形成されるが、この蓄積するタウタンパク質はglycogen synthase kinase（GSK）3β や cyclin-dependent kinase（CDK）5 等のリン酸化酵素
により過剰なリン酸化を受けた後に特徴的構造変化を伴うことが判明している。
以上のように、独立した病理学的変化の形成機序はある程度解明されているものの、それらを繋げるメカニズム、さらには神経細胞死や臨床症状との関連性は今もなお不明である。しかし、家族性 AD 家系の解析から同定された様々な原因遺伝子のすべてが、直接脳内 Aβ の産生増加に寄与することが判明し、AD 病態形成の最初の引き金は脳内Aβ の異常増加であるとする「アミロイドカスケード仮説」が提唱された。この仮説は、
現在、AD 病態形成機序を説明し得る最も有力な説として世界的に支持を得ている。
アルツハイマー病治療薬の開発状況
アミロイドカスケード仮説が提唱されて以降、これまでの対処療法ではなく AD の病態形成過程をコントロールできる疾患修飾療法（disease-modifying therapy：DMT）の開発に向け、Aβ を標的とした創薬研究が世界中で始まった。その戦略として、Aβ の産生抑制のための β または γ-セクレターゼ阻害薬、凝集阻害薬、分解促進のための Aβ ワ
クチンや抗 Aβ 抗体が合成・産出され、臨床試験が多数実施された。当時、効果の判定
は問診式の質問による神経心理学的認知機能検査で評価されたが、有効性を認めた薬物はなく全ての開発は中止された。このうちの Aβ ワクチンについては開発中止後も被験者の長期追跡調査が実施され、死後剖検脳でワクチン接種による Aβ 減少効果が示されるも、やはり明らかな臨床症状の改善は認められなかった。臨床症状が出現する約 15
年から 20 年以上も前から Aβ の脳内蓄積は既に始まっていることを考慮すると、AD 病

態形成の引き金として最上流に位置する Aβ を発症段階で標的とすることは、治療戦略
として時期が遅すぎると考えられるに至った。さらに、主観性が高く再現性の低い神経心理学的検査のみで治験薬を評価することの問題性も明らかとなった。
アルツハイマー病の画像診断技術の現状と重要性
度重なる臨床試験の失敗を受け、神経心理学的検査よりも客観的に再現性良く AD
臨床症状の進行が評価でき、さらに無症候期である発症前（preclinical stage）や、軽度認知機能障害（mild cognitive impairment：MCI）の段階で AD 予備群を捉えることのできる診断技術が求められるようになった。
そこで 2005 年には、magnetic resonance imaging
18（MRI）による脳容積測定、[ F]fluorodeoxyglucose（FDG）-positron emission tomography（PET）による脳糖代謝画像、Aβ の放射性プローブを用いたアミロイドイメージングなどの画像診断と脳脊髄液や血液中の生化学マーカーを神経心理学的検査と組み合わ
せ、AD の発症や進行を高精度にモニターする方法を策定・標準化するために、大規模
縦断的画像診断の先導的研究（Alzheimer’s disease neuroimaging initiative：ADNI）が米国で開始された。同じく日本では、2007 年より J-ADNI が立ち上げられた。
この成果により、現在、AD 画像診断は実用化され、MCI を呈する AD 予備群の抽出も高い精度で可能となり、新たなコンセプトを有する抗 Aβ 抗体などの臨床試験が再開されている。また近年では、画像診断のさらなる普及に向け、半減期の長い核種を用
いた Aβ に対する PET 用プローブや single photon emission computed tomography（SPECT）
用プローブの開発もすすめられており、一方では、認知機能低下と高い相関性を有する
神経原線維変化の検出を可能とするリン酸化タウタンパク質に対するプローブの開発も進められている。
アルツハイマー病の画像診断から neurotheranostics にむけてNeurotheranostics の AD での展開にどのような戦略が可能であろうか。天然植物ウ
コンから得られるポリフェノール化合物クルクミンの研究は、この先駆けとして示唆に富む。クルクミンは蛍光を発する物質であり、Aβ への結合性から Aβ の蓄積部位を標
識可能である 1)。またクルクミンは PET や MRI 用のアミロイイメージングプローブとしても開発が進められており、その誘導体は Aβ 凝集を阻害して神経保護作用を示す 2)。
新たな neurotheranostics の開発において Aβ オリゴマー（低分子複合体）は魅力ある標的と考えられる。Aβ は高い自己重合性を有し、即座に高分子複合体へと線維化するが、その重合中間体である Aβ オリゴマーが高い神経毒性を有する。このオリゴマー
を特異的に標識し、線維化して蓄積した Aβ ではない神経毒性の本体となる Aβ の画像化と、プローブの結合による毒性構造のマスキングが同時に可能になれば、診断と治療を結び付け、さらには病態形成機序の解明にも大きく貢献するツールとなり得る。また、
Aβ 蓄積部位には、脳の免疫担当細胞でその貪食機能により Aβ の除去にも貢献するミ
クログリアが集積しており、
この Aβ 貪食機能を化合物で促進することが可能である 3)。
これまでに開発されてきたアミロイドイメージング用プローブを修飾すれば、Aβ 蓄積部位の画像化と集積するミクログリアの Aβ 貪食機能促進を同時に行える可能性もある。
新たな概念である neurotheranostics の開発は、分野横断的研究が必須であり、まさに AD の病態形成をコントロールする疾患修飾療法の開発ツールとして、またその治療
薬そのものとして AD 治療の次元を引き上げる高いポテンシャルを有する。
1) Garcia-Alloza M. et al., J. Neurochem., 102, 1095-1104 (2007)
2) Yanagisawa D. et al., Neurobiol. Aging, 36, 201-210 (2015)
3) Takata K. et al., Neurobiol. Aging, 62, 197-209 (2018)

平成30年度文部科学省
私立大学研究ブランディング事業
2019年3月27日 キックオフシンポジウム 講演3

アルツハイマー病の病態コントロールを目指した
新たなneurotheranosticsの開発にむけて
京都薬科大学・統合薬科学系 高田 和幸

アウグステ・データー

アロイス・アルツハイマー博士(1864－1915)

アルツハイマー病 (AD) 脳の病理学的変化
健常人脳

アルツハイマー病
患者脳

老人斑

50 μm

アミロイドβ (Aβ) 蓄積

脳の萎縮
かいば

神経細胞死

神経原線維変化海馬 Hippocampus
10 μm

記憶の形成

過剰リン酸化タウ蓄積

アミロイドβ (Aβ)
細胞外

細胞膜

アミロイド前駆体タンパク質（Amyloid Precursor Protein:APP）
H2N

細胞内
COOH

Aβ

α-セクレターゼ

MDAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIAT
Aβ1-40Aβ1-42γ-セクレターゼ

β-セクレターゼ（活性中心はプレセニリン1）

Aβ1-40:Aβのうち生理的に最も多く産生される
Aβ1-42:産生量は少ない (Aβ1-40の約1/10) が凝集能が極めて高い

家族性ADで見つかった原因遺伝子変異は、APPまたはプレセニリン
遺伝子上で見つかり、全てがAβの産生量・凝集性を高める変異である。

タウタンパク質タウ

タウのリン酸化によるペーパークリップ構造の形成

α, βチューブリン

Jeganathan et al. J. Biol. Chem.,
283, 32066–32076, 2008

・異常リン酸化伝播による拡散

宮坂, 老年期認知症研究会誌, 21, 1-5, 2016

タウリン酸化酵素:

glycogen synthase kinase 3β (GSK3β),
cyclin-dependent kinase 5 (cdk5)
Src, Fyn他

高島, 臨床神経学, 53, 1040-1042, 2013

アミロイドカスケード仮説
老人斑（Aβの蓄積）10 μm

神経原線維変化（過剰リン酸化タウ蓄積）

神経細胞死（脳の萎縮）

10 μm

アルツハイマー病発症

アミロイド仮説に基づく臨床試験の現状
2018年5月現在

JAMA, 302, 2557-2564

N Engl J Med, 369, 341-350

岡沢, 月刊ファームステージ, 12, 2016より改変

アルツハイマー病の時間的経過
臨床症状

15年～20年

神経原線維変化・神経細胞死

老人斑（Aβの蓄積）

評価方法と投与時期の問題
客観性と再現性の高い評価方法の構築
軽度認知障害 (MCI)や発症前 (preclinical) 段階の抽出

Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI)
大規模縦断的画像診断の先導的研究（米国）
生化学マーカー

画像診断
PiB-PET

MRI

脳萎縮

FDG-PET
脳糖代謝

正常老化脳

アルツハイマー病脳アミロイドイメージング

臨床神経学, 57, 479-484, 2017

脳脊髄液、血液、尿のAβやタウの定量

Ann. Neurol., 55,
306-319, 2004

これまでの神経心理学的検査 + 画像診断と生化学マーカー

ADの発症や進行を高精度にモニターする方法の策定と標準化

現在の画像診断プローブの開発
アミロイドイメージングの検査施設の拡大に向けて・半減期の⾧い核種を用いたPET用プローブの開発
18F (t11C (t1/2= 20 min)

1/2= 110 min)・半減期の⾧い核種を使用できるSPECT用プローブの開発（PETに比べ国内に約10倍のSPECT検査施設）
123I (t1/2= 13 hr),

99mTc (t1/2= 6 hr)

臨床症状と高い相関性を示すタウ凝集体の診断に向けて[11C]PBB3, [18F]AV1451, [18F]THK5351

第2世代PET用プローブ off-targetの克服
およびSPECT用プローブ

画像診断からneurotheranoticsへ向けて
クルクミン
ウコンの根茎と粉末
ADモデルマウス脳 (ex vivo)

クルクミン

クルクミン誘導体の神経保護作用

Thioflavin S
SH-SY5Y神経芽細胞へのAβ処置

Garcia-Alloza et al., J. Neurochem., 102, 1095-1104 (2007)
クルクミン誘導体濃度（µM）

Yanagisawa et al., Neurobiol. Aging, 36, 201-210 (2015)

Aβオリゴマー (低分子複合体) ①
AD脳可溶性分画におけるAβオリゴマーAD PADFT FTAD脳可溶性分画によるシナプス活動(⾧期増強)の阻害
マウス海馬スライス

Trimer
Dimer
Monomer
PAD:無症候AD
F:前頭葉 T:側頭葉

Shankar et al., Nat. Med., 14, 837-842, 2008

Aβオリゴマー (低分子複合体) ②
Aβの凝集過程小野, 神経化学, 55, 42-51, 2016

高い神経毒性
高速原子間力顕微鏡によるAβの凝集過程の観察
AβWatanabe-Nakayama, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 113, 5835-5840, 2016.

アルツハイマー病とミクログリア
AD

アストログリア
神経細胞

老人斑／ミクログリア

ミクログリアオリゴデンドログリア

ミクログリアのAβ貪食機能とニコチン受容体刺激による促進
ミクログリア / Aβ / 核
Aβ + ニコチン

Merge ミクログリア

Aβ

10 μm

Aβ貪食量

ニコチン

ニコチン刺激による貪食促進
メカニズム
ニコチン

Takata et al., J. Biol. Chem., 17, 285, 40180-40191 (2010)
Takata et al., Neurobiol. Aging, 62, 197-209 (2018)

ADを標的にしたneurotheranostics（病態形成をコントロールする診断と疾患修飾）

線維化およびオリゴマーAβの診断+
神経毒性の中和
ミクログリアによる貪食促進＜アミロイドカスケード仮説＞
老人斑（Aβの蓄積）

神経原線維変化（リン酸化Tauの細胞内蓄積）

リン酸化タウ蓄積の診断+
リン酸化の阻害立体構造の修飾
伝播の抑制

脳の萎縮（神経細胞死）対症療法薬
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬
グルタミン酸受容体阻害薬

アルツハイマー病発症

2020/2/26

報道関係各位

がんの早期発見・早期治療に向け、海外機関との連携で国際的な研究体制を構築

ドイツ ヴュルツブルク大学（化学・薬学部）との連携協定を締結
分子レベルで病巣を発見する「セラノスティクスプローブ」の研究連携や、人材交流を促進
京都薬科大学（京都市山科区）は、2 月 26 日、がんの早期発見・早期治療に向けた国際的な研究体制の構築を目的に、「治療」と「診断」を一体化した新しい医療技術「セラノスティクス」の研究に先進的に取り組む、ドイツのヴュルツブルク大学の化学・薬学部と、研究協力に関する連携協定を締結しました。
京都薬科大学は、「平成 30 年度文部科学省 私立大学研究ブランディング事業」の支援対象校に選定された事業「受容体特異的画像化技術を基盤とするがん放射線内用療法（ラジオセラノスティクス）研究拠点の形成」（※１）を推進しており、その中で、分子レベルで病巣を発見する「セラノスティクスプローブ」の開発を進めています。
ヴュルツブルク大学は、レントゲン博士が X 線を発見した大学として有名であり、放射線医学研究が伝統的に盛んで、世界に先駆け、がん患者に対する新しいラジオセラノスティクスの臨床応用が進められた大学です。この度、京都薬科大学とヴュルツブルク大学はセラノスティクスプローブの開発研究における領域において連携することで合意、教員や学生の人材交流も行うことで、国際的な研究体制を構築していきます。
本協定における具体的な取り組み内容は以下のとおりです。
■協定締結による取り組み（１）研究者、教員、学生の交流（２）共同研究プロジェクトの実施（３）国際学会の組織
今後、本事業に関わらず、広く研究領域での連携を推進していく予定です。

（※１）京都薬科大学は、本学が持つ優れた研究基盤をもとに放射線内用療法 radio-theranostics「therapeutics（治療）＋diagnostics（診断）」研究拠点を構築・機能させ、次世代がん研究を本学のブランドとしていくことや、本成果を突破口として、「先進的な研究に支えられた薬学のプロフェッ
ショナルの育成を追求する大学」として “京薬ブランド”を世界に発信することを目指しています。
[報道に関するお問い合わせ先]
京都薬科大学 事務局 企画・広報課
担当：川勝、谷垣TEL:075-595-4691 FAX:075-595-4750
E-mail:kikaku@mb.kyoto-phu.ac.jp1平成 30 年度文部科学省

私立大学研究ブランディング事業

受容体特異的画像化技術を基盤とするがん放射線内用療法（radio-theranostics）研究拠点の形成

京都薬科大学-ヴュルツブルグ大学
合同シンポジウム
講演要旨集

開催日時：2020 年 2 月 26 日（水）13：30～17：35
開催場所：京都薬科大学

愛学ホール（A31 講義室）

主催：京都薬科大学
共催：京都薬科大学・放射性同位元素研究センター
京都薬科大学・創薬科学フロンティア研究センター
京都薬科大学・共同利用機器センター

プログラム
開会の辞

京都薬科大学学長

後藤 直正

招待講演 1 （座長：赤路 健一）
13：40～14：20「Learning from nature - bioinspired drug delivery」

Lorenz Meinel（Julius-Maximilians-Universität Würzburg）

14：20～15：00

招待講演 2（座長：河嶋秀和）「Functionalized Molecules against age-related diseases」

Michael Decker（Julius-Maximilians-Universität Würzburg

15：00～15：10（休憩）

15：10～16：40 ブランディング事業報告 １（座長：長谷川功紀）「セラノスティクス研究の推進に向けたイメージング技術の基盤形成」
河嶋 秀和（京都薬科大学 放射性同位元素研究センター）「分子イメージングプローブ開発」
樋口 隆弘（Julius-Maximilians-Universität Würzburg）「がんラジオセラノスティクスプローブの開発状況」
木村16：40～17：20

寛之（京都薬科大学 代謝分析学分野）

ブランディング事業報告 ２（座長：木村寛之）「パーキンソン病の病態可視化による新規診断・治療法の開発に向けて」

西村

周泰（京都薬科大学 統合薬科学系）「Notch 受容体を標的とする内用療法に基づく難治性腫瘍治療法の開拓」

長谷川 功紀（京都薬科大学 共同利用機器センター）

閉会の辞

京都薬科大学 副学長

1

赤路 健一

Learning from nature bioinspired drug delivery
Institute of Pharmacy, University of Würzburg,
Am Hubland, Germany
Lorenz Meinel
Nature precisely tunes the spatial and temporal availability of bioactive molecules. This
presentation details two examples in which we “learned form Nature”, one for small chemicalmolecules and one for protein delivery.
The solubilization of poorly water soluble drugs (PWSD) is critically impacted by thepresence of vesicles in the gut formed from bile fluids. We detailed the interaction-dynamics
of model PWSD with bile vesicles and the interplay in presence of relevant concentrations ofpharmaceutical polymers by NMR, DLS, analytical ultracentrifugation, and Cryo-TEM. The
choice of polymer was essential in preserving the natural solubilization system andimpacted the flux across model membranes. Future in vivo studies are required detailing thepharmacokinetics resulting from the perplexing impact of pharmaceutically relevant
polymers on bile-vesicle structures.
Nature enzymatically binds biopharmaceuticals to the extracellular matrix (ECM). We arebuilding off this natural process by translating it to pharmaceutical application. For that, we
detailed Nature’s ability of binding Insulin-like growth factor I (IGF-I) to the ECM to position
K68 within IGF’s D-domain in presence of transglutaminase Factor XIIIa. Subsequently, theD-domain was fused to various other therapeutically relevant proteins and peptides. Morethan 80 % of these fusion proteins and peptides including IGF-I bound to engineered ECM
in presence of Factor XIIIa within less than 5 minutes. We further improved thesebioconjugates by placing peptide sequences responding to matrix metalloproteinases
between the D-domain and the biotherapeutics. One example, [IGF’s D-domain]-[MMPsensitive peptide linker]-[Interleukin 4] was tested in a canine model system of arthritis
following intra-articular injection. Whereas neither Interleukin 4 nor Factor XIIIa alone
modified disease progression, administration of Factor

XIIIa along with [IGF’s

D-domain]-[MMP sensitive peptide linker]-[Interleukin 4] positively modified inflammationand structure in the index joint. Control MMP sensitive peptide linker synthesized of d-aminoacids failed in contrast to linkers made of l-amino acids, detailing the necessity of locallyreleasing Interleukin 4 from the bioconjugate.

2

As a result, we provided insight into the natural solubilization process of PWSD and to which
extent pharmaceutical polymers impact that delicately balanced system. Further, wetranslated a natural strategy of localizing proteins into effective pharmaceutical depot
systems, formed by minimally invasive injection of two liquids resulting in covalentdecoration of the ECM with the biopharmaceutical.

3

Functionalized molecules against
age-related diseases
Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, Institute of Pharmacy andFood Chemistry, Julius-Maximilian-University of Würzburg
Michael Decker
With increasing life expectancy all over the world, diagnosis and therapy of age-relateddiseases is becoming an increasing problem for patients, as well as societies and healthsystems. Our group works on novel enzyme inhibitors and G protein-coupled receptor(GPCR) ligands in the context of neurodegenerative disorders, especially Alzheimer’s
disease, as well as other age-related disorders, like cardiac and renal diseases.
In our drug discovery and development efforts, we apply different innovative approaches toknown compounds, starting either from lead structures from nature, or already developed
ligands. In the “hybrid molecule approach” we connect or merge different pharmacologically
active molecules, like GPCR ligands and enzyme inhibitors, into one molecule to get amolecular entity acting at two or more targets, but still being selective over undesired ones.
With this approach we were able to get small-molecule hybrid compounds with an overadditive neuroprotective effects opening prospects to more than symptomatic treatment of
Alzheimer’s disease (AD).
For development of clinically applicable diagnostic agents, we develop synthetic pathways
to access positron emission tomography (PET) ligands. In these efforts we develop the firstirreversible PET ligands for the AD target butyrylcholinesterase (BChE), and we also
described 18F-labeled radiotracers based on clinically applied sartanes for renal imaging.
In a third approach, the photopharmacological one, we introduce photoswitchable moieties,
such as azobenzenes, into biologically active molecules. If correctly designed, it is possible
to obtain GPCR ligands or enzyme inhibitors that can either be “switched on” or “switched
off” at their molecular target and therefore be used to spatiotemporally control biologicalactivity in a yet unprecedented manner. We have applied this approach to develop
photoswitchable cannabinoid receptor and muscarinic receptor ligands.
Using innovative chemically highly functionalized ligands it is possible to advance drug
discovery efforts, diagnostics as well as the discovery of innovative molecular probes against
a portfolio of age-related diseases.

4セラノスティクス研究の推進に向けたイメージング技術の基盤形成
京都薬科大学・放射性同位元素研究センター

河嶋 秀和

様々な疾患の病態解明が分子レベルで進む中、生体医工学領域の技術をこれに組み込む
ことで分子生物学的プロセスの空間的・時間的変化をインビボにて可視化、生命現象の理解を深める「生体分子イメージング」の重要性は広く認知されるに至った。さらに現在の臨床では、この手法を基軸として対象疾患の性状を的確に診断しつつ効果的な治療へと展開させる「診断と治療の融合」― セラノスティクス（Theranostics）が潮流となっている。
本学においても「受容体特異的画像化技術を基盤とするがん放射線内用療法（radiotheranostics）研究拠点の形成」が私立大学研究ブランディング事業に採択された。事業の名称に含まれる「ラジオセラノスティクス」とはセラノスティクスの一形態であり、主に悪性腫瘍を標的として実施される。すなわち、がん選択的に集積する化合物に対して診断（生体透過性）あるいは治療（細胞殺傷性）に適した放射線を放出する放射性同位元素を導入、適切に相互変換させることで診断と治療の一体化を実現し、全身性に転移したがんの根本的治療を期待するものである。
その一方、セラノスティクスは「ある疾患に対して最適な治療を施すためのアプローチとなる診断を高い精度で行うこと」とも定義できる。これは対象となる疾患が悪性腫瘍に限定されないことを意味しており、近年では Neuro-theranostics（中枢神経系領域）やCardio-theranostics（循環器系領域）、Metabolo-theranostics（代謝領域）等の新造語も生まれている。多岐にわたる疾患の病態像を詳細に探るため複数の分子に注目し、これらの動態や相互作用を可視化、インビボで同時に測定する目的において SPECT（Single-photon
emission computed tomography）が非常に優れたツールであることからも、今後、本学セラノスティクス研究は当センター内に設置された小動物用 SPECT 装置による各種モデル
動物での評価を中心に、X 線 CT にて取得される形態画像の解析と組み合わされながら展開してゆくものと考える。
今回の講演では、「セラノスティクス」をキーワードとした当該ブランディング事業において本学が現在目指している「疾患の診断から治療へと通じる分野横断的研究の確立」に向けた施設の整備状況について SPECT，X 線 CT を中心に概説するとともに、その基盤研究として試みた ① I-123 標識酸化 LDL，② Tl-201 塩化タリウムを用いた動物の撮像例を幾つか紹介したい。

5

Molecular Imaging

functional(SPECT, PET, Optical)
complementarymorphologic(CT, MRI, Ultrasound)

Concept of Theranostics

Radio-theranostics
Imaging
Chelate67/68Ga, 111In, 99mTc etc.

easy conversion

Radiation Therapy
90Y, 177Lu, 186/188Re etc.

Target-directing probe

111In/90Y-ibritumomab tiuxetan

6Dual-Imaging (111In vs. 99mTc)
SagittalCoronalTransverse

Energy peak settingsfor detection:
111In

99mTc

Both

111In- or 99mTc- solutions

were filled in two separate
syringe phantoms.

Dynamic Planar Image of 123I-oxLDL

Animal: C57BL/6 mouse (male, 10 w)
123I-oxLDL (30 MBq) was injected via tail vail.

Log (time after i.v. injection)

Nakano A, Kawashima H. Nucl Med Mol Imaging. 52 144 153 (2018)7

SPECT Image of 123I-oxLDL

Brown adipose tissue

Liver

Heart
NanoSPECT/CT(BIOSCAN)

SpleenAnimal: C57BL/6 mouse (male, 8 w)
Mouse was sacrificed by bleeding at 10 min after i.v.
injection of 123I-oxLDL (30 MBq), and then fixed by PFA
perfusion.

Myocardial Perfusion Imaging (201Tl+)
Sagittal

Transverse

NormalX-/ - CUBE
(MOLECUBES)
0280

Animal: SD rat (male, 8 w)

MI model(2 w)

Left anterior descending coronary
artery (LAD) was permanently
occluded by ligation. [201Tl]TlCl(12.6 MBq) was injected via tailvail after 2 weeks of the operation.
0

280

8

Assessment in Regenerative Therapy

Assessment of cell survival (viability) and myocardial functional
recovery after the cell sheet transplantation
Mouse embryonic fibroblasts (MEF) expressing human Na+/ I symporter
Cardiomyocytes differentiated from iPS cells
Cardiac function[99mTc]TcO4

111In-iodinated anti-GLUT4 antibody[201Tl]TlCl, 123I-BMIPP, 18F-FDG ...

quantitative
analyses by RI/fluorescent probes
Model animalSpecimenwiththe histopathological characteristics

Acquisition of
biofunctional information
SPECT, CT
www.molecubes.com

Elucidation of pathological mechanismsof diagnosis and therapy

9分子イメージングプローブ開発
ユリウス・マクシミリアン大学ヴュルツブルク
分子イメージング学

樋口 隆弘
分子イメージングは、“分子又は細胞レベルの生体活動を、非侵襲的に可視化・計測する技術”と定義される。放射性核種によって標識された様々なプローブを用いる核医学的手法(PET, SPECT)は、臨床応用が可能な技術であり、分子イメージングの中心に位置づけられる。最新の高感度 PET 装置や新規トレーサー技術の発展により、生体内での様々な分子・細胞の活動を３次元定量画像として捉えることが可能になり、①治療可能な段階での早期臨
床診断、②個々の病態に合わせた個別化治療マーカー、③基礎研究結果の速やかな臨床応用（トランスレーショナル研究）等の新たな治療戦略を推し進める基盤技術として期待されている。特に、心臓イメージング分野では、心筋血流、心筋代謝（糖、脂肪酸）、神経液性因子（交感神経活性）、局所炎症等のバイオマーカーの画像化に取り組んでいる。
講演では、京都薬科大学との共同研究の様子、成果を報告するとともに、ユリウス・マク
シミリアン大学ヴュルツブルク大学の分子イメージングラボ施設を紹介する。

10

がんラジオセラノスティクスプローブの開発状況
京都薬科大学・代謝分析学分野 木村

寛之「セラノスティクス（Theranostics）」とは、治療（Therapeutics）と診断（Diagnostics）を組み合わせた新しい医療技術であり、患者個々における病態像を正確に捉えた上で、適切な治療を効率よく施すことを目指している。また、近年患者個人の詳細な生体情報を統合し、最適な治療法を選択する新しい医療アプローチ（プレシジョン・メディシン）が国際的に注目されている。プレシジョン・メ
ディシンとは、患者個々の細胞、遺伝子、受容体やたんぱく質発現などの特性を、最先端技術を用い分子レベルで判別することで精密にグループ化し、適切な投薬、治療と予防を提供する医療であり、2015 年米国オバマ前大統領が一般教書演説のなかで触れたことで一躍有名となった。プ
レシジョン・メディシンの発展により最適化された治療が実現すれば、有害事象の軽減にも貢献し、患者の QOL 向上にも繋がる。さらには、精密に分類された病態グループに用いる新たな治療薬の開発促進に繋がり、新薬開発の効率を大きく向上させ、創薬分野にも大きな影響を及ぼすと考えられる。そこで、プレシジョン・メディシンの推進には、セラノスティクスは重要な役割を果たすと期待されている。セラノスティクスを実現する診断技術の一つとして、分子イメージング技術が挙げられる。様々な分子イメージング技術の中でも特に、疾患の特長を捉えることのできる放射性プローブを用いた PET、SPECT 分子イメージング技術は、全身の疾患部位を詳細に三次元情報にして精査できる有用な診断法であり、プレシジョン・メディシンへの応用（Imaging Based Precision
Medicine）は、非侵襲的に局所病変の分子病態を定量的評価できる唯一のアプローチであると考えられる。我々が開発を進めているセラノスティクスプローブの特徴は、ひとつの分子を標的認識
ユニット、リンカーユニット、キレーティングユニットの各ユニットの集合体ととらえ、それぞれ独立して開発したユニットを自由に組み合わせる「ユニットカップリング型分子プローブ」という概念に基づいて分子プローブの設計を行っていることである。本講演では、現在進めている前立腺がん、乳がん、肺がん、膵臓がんを標的としたセラノスティクスプローブについての開発戦略と進捗状況を報告する。
また、本学でセラノスティクス研究を推進するために、2018 年 6 月にベルギー・MOLECUBES 社
製の SPECT 装置（γ-CUBE）、CT 装置（X-CUBE）を導入している。本学で取得した SPECT、CT
画像を紹介するとともに、本装置を使用した感想も述べる。

11

Current and Future Nuclear Theranostic Approaches
Nuclear theranostic Target
pair

Application

No. of patients/y

68Ga- and 177Lu-

NETs

68Ga-DOTATE:20,000

DOTATE

Somatostatin
receptors

68Ga- and 177Lu-

PSMA

Prostate cancer

68Ga-PSMA:160,000

Norepinephrine
reuptake transporter

Neuroblastoma,paraganglioma,
pheochromocytoma

68Ga- and 177Lu-FAPI

Fibroblast activation
proteinMultiple cancers

68Ga- and 177Lu-3BP-

Neurotensin receptor Pancreatic cancer
1177Lu-DOTATE:7,500

PSMA
123I- and 131I-

iobenguane

227 NTR1
antagonist
124I- and 131I-

girentuximab
123I- and 131I-iodine

Carbonic anhydrase
9

Renal cell cancer

Sodium/iodide
symporter

Thyroid diseases

177Lu-PSMA:40,000

Unit Coupling Theranostic Probes

Diagnostics

Signal units

RI(PET, SPECT)
Fluorophore

Linker units

Mutual conversion
RI(RIM)
Metal element

Therapy“image-guided
therapy”

Targeting units

Targeting units
EGFR, FGFR, PSMA, GLP-1R
EphA2, PD-L1, ALK1, PI3K, FAP

12

H
N

123I

O

O

OC

CO2H
N
H

99m

OC

O

Hi

N
O
123

[

I]IGLCE

CO2H

S

HO2C

O

OC

O

N

N
H
O

N
HH

O
N
O

99m

N CO2H
HH[

Tc]TMCE

CO2H

S

HO2C

O
N
HH

N CO2H
HH

Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2251-2256 (2016)

SPECT Probe
R

O
N

PSMA targeting probe

CO2H

O

S

O

HO2C

N
H

PET Probe

CO2H

Tc

O

Journal of Medicinal Chemistry, 56 (20), 7890-7901 (2013)

O

O

O

N
H

CO2H

[18F]FSU880 PET/CT images

O

N
H

N

18F

O

18

[ F]FSU880

CO2H
S
HO2C

O
N
H

N
H

CO2H

Journal of Nuclear Medicine, 57, 1978-1984 (2016)

Cancer Science, 110 (2):742-750 (2019)

PET/CT Study in INS-1-Bearing Mice: Insulinoma Imaging
Time Course

X-ray CT
acquisition

Anesthetized

Administration of[68Ga]Df12-Ex4(5.3 MBq)

Euthanasia

PET acquisition
Time (min) 0

5

60

65

70

80

86

Acquisition parameters for PET
Injected radioactivity :5.3 MBq/100 µL
Acquisition starting :5 min after injection of[68Ga]Df12-Ex4
Acquisition time : 60 min

15-30
min p.i

HIGH

Reconstruction: 3D-OSEM

RostralTumor

Acquisition parameters for X-ray CT
DorsalTube voltage: 60 kV
Tube current: 310
CaudalCoronal Image

LOW

13

Transverse Image

VentralSPECT: -CUBE CT: X-CUBE(Molecubes)
Picture provided by Molecubes

Collimator
FOV

CT
200x72mm

SPECT
12x32mm(GP mousecollimator)
24x60mm(GP rat
collimator)

resolution

0.05mm500 µm (GP mousecollimator)

sensitivity
resconstruction
weight-CUBE

FDK / ISRA

0.12%
3D MLEM78kg

106 kg

SPECT/CT Imaging
X-ray CT
acquisition

Injection dose
123I-iofulupane: 26 MBq
123I-IMP: 29 MBq

Anesthetized

Injection

SPECT acquisition
0

45 55

58 60

Imaging device

Acquisition parameters for SPECT

90

SPECT: -CUBE CT: X-CUBE
Molecubes

Acquisition parameters for X-ray CT

Method: helical-orbit scan

Tube voltage: 50 kV

Collimators: Multi-lofthole

Tube current: 100

Reconstruction: 3D-MLEM

Reconstruction: ISRA

14SPECT/CT (123I-iofulupane)
m1 Iteration10

m1 Iteration20

m1 Iteration50

m1 Iteration20 159 kev

m1 Iteration20

SPECT/CT (123I-IMP)
m1 Iteration20

Thyroid15

パーキンソン病の病態可視化による新規診断・治療法の開発に向けて
京都薬科大学統合薬科学系

西村周泰

超高齢化社会を迎えた日本。20 年後の 2040 年における 65 歳以上の高齢者数は、
約 4,000
万人（人口の約 35%）に達するとも試算されている。年齢を重ねると様々な疾患のリスクが高くなるが、加齢そのものが危険因子となる疾患も少なくない。パーキンソン病は、中脳ドパミン神経が選択的に脱落する神経変性疾患であり、日本には約 16 万人の患者がいるとされている。発症初期は手の震えといった比較的軽度の症状を呈するが、重症化すると一人で日常生活を送ることができず、全面的な介助が必要となる難治性の疾患である。失った神経細胞を再生することができない我々ヒトにとって、この疾患を克服するには、まず第一に、ドパミン神経細胞の脱落を防ぐことが、疾患予防の観点から重要である。一般
的に運動症状が発症する頃には生存しているドパミン神経は 20%を下回っていると言われており、症状が発症してから予防策を講じても、もはや手遅れである 1）。従ってパーキンソン病の発症を予防するには、ドパミン神経の脱落および、その脱落と強い相関のある分子の挙動をいち早く捉え、早期診断に役立てることが求められる。
また近年、再生医療的アプローチとして多能性幹細胞由来ドパミン神経前駆細胞を用いた細胞移植治療の開発が進んでいる。過去に行われた中絶胎児細胞移植におけるスタディ
ーでは、レシピエントの脳細胞細胞から移植した神経細胞へ異常タンパク質の伝播が観察されており、長期的な治療効果を得るには、移植した細胞の状態をモニタリングし、治療効果予測や治療方針決定に役立てる必要があると考えている 2)。
このような背景のもと、我々は、パーキンソン病の病態発症と深い係わりのある α-シヌクレイン（SNCA）タンパク質を標的として、①SNCA タンパク質の脳内動態の可視化による早期診断法の開発、②幹細胞移植治療の品質の可視化による治療効果の向上を目指して、研究を展開している。本シンポジウムでは、これまでの取り組みについて発表し、今後の研究領域の発展に資するアイデアや協働研究の可能性について議論したい。
1) Schapira et al., Nat. Rev. Neurosci., 18, 435-450 (2017)2) Li et al., Nat. Med., 14, 501-503 (2008)

16

17

18

19

20

Notch 受容体を標的とする内用療法に基づく
難治性腫瘍治療法の開拓
京都薬科大学共同利用機器センター

長谷川

功紀

既に様々な腫瘍の治療薬剤開発が行われているが、それでも未だ生存率の向上が見られない難治性腫瘍が存在する。その中で小細胞肺癌は、全肺がん中の 15%程度を占め、5 年生
存率が 20%程度といまだ低く、その治療法開発が求められている。小細胞肺癌の治療が困難な理由としては腫瘍内不均一性が挙げられる。腫瘍内には化学療法の効く細胞と効かない
細胞が不均一に混在する。薬物治療によっていったん縮小した腫瘍でも、化学療法抵抗性細胞がわずかに残存し、そこから再び癌細胞が増殖すると考えられている。化学療法抵抗性細胞は代謝回転が悪く、FDG-PET での検出も困難である。そこで我々は、腫瘍内不均一性に着目し、化学療法抵抗性細胞に対し、診断・治療を行うための放射標識薬剤開発を行うこととした。
化学療法抵抗性細胞には Notch 受容体が高発現し、小細胞肺癌細胞の特徴である神経内分泌腫瘍への分化を抑制していることが報告されている。そこで我々は Notch 受容体に結合する低分子リガンド薬剤を創生し、そこに放射標識することで診断・治療を行うことを考えた。すでに Notch 受容体は、その内在性リガンドである DLL4 との共結晶が X 線結晶解析され、詳細な立体構造が報告されている（図 1）。その情報をもとに、DLL4 の受
容体相互作用部位を短鎖ペプチド断片として合成し、Notch 受
容体との結合親和性を評価する研究を現在進めている。受容体と結合する短鎖ペプチド断片をヒット化合物とし、今後はさらに構造活性相関研究へ展開する予定である。
もう一方のプロジェクトとして、Notch 受容体の活性化機構解明による新規薬剤作用部位の探索も進めている。Notch 受容

図 1

Notch1-DLL4複合体の立体構造(PDB: 4XL1)体にはリガンドが複数存在し、結合リガンドごとに下流へのシグナル伝達様式が変化する
ことが知られている。我々はこの特異的な Notch 受容体の活性化機構を解明することで、新しい薬剤作用部位を見出せるのではないかと考えている。現在、Notch 受容体活性化への構造変化を探るべく、リガンドである DLL1 との結合による構造変化や様々な脂質分子が受容体に与える影響の解析を分子動力学計算によって行っている。活性化機構が明らかになれば、それに対して有効な阻害剤を設計できると考えている。

21

Small cell lung cancer (SCLC)
as a refractory cancer

SCLC accounts for about 15% of all newly diagnosed lung cancer in Japan.
5-year relative survival rates for small cell lung cancer is 20%.
SCLC is a type of lung cancer with neuroendocrine differentiation.

Travis WD, Brambilla E, Burke A, Marx A,
Nicholson AG. WHO Classification of
Thumours of the lung, pleura, thymus
and heart. Lyon: IARC; 2015.

Notch1 receptor
Notch1 pathway activation inhibits the differentiation of
precursor cells to a neuroendocrine fate.
Basic helix-loop-helix transcription factors regulate the neuroendocrine differentiation of fetal mouse
pulmonary epithelium. Ito T, Udaka N, Yazawa T, Okudela K, Hayashi H, Sudo T, Guillemot F,
Kageyama R, Kitamura H. Development. 127(18), 3913-21 (2000)

Non-neuroendocrine Notch-active small-cell lung cancer cells
are slow growing, consistent with a tumour-suppressive role for
Notch, but these cells are also relatively chemoresistant andprovide trophic support to neuroendocrine tumour cells,consistent with a pro-tumorigenic role.
Notch1 controls cell invasion and metastasis in small cell lung carcinoma cell lines. Hassan WA,
Yoshida R, Kudoh S, Hasegawa K, Niimori-Kita K, Ito T. Lung Cancer., 86(3), 304-10.(2014)
Notch1 controls cell chemoresistance in small cell lung carcinoma cells. Hassan WA, Yoshida R,
Kudoh S, Kameyama H, Hasegawa K, Niimori-Kita K, Ito T. Thorac Cancer., 7(1):123-8. (2016)
Intratumoural heterogeneity generated by Notch signalling promotes small-cell lung cancer. Lim JS,
Ibaseta A, Fischer MM, Cancilla B, O'Young G, Cristea S, Luca VC, Yang D, Jahchan NS, Hamard
C, Antoine M, Wislez M, Kong C, Cain J, Liu YW, Kapoun AM, Garcia KC, Hoey T, Murriel CL, Sage
J. Nature., 545(7654), 360-364. (2017)22

Neighbor cells
Notch receptor signal transduction
mechanism, and targeted drugcandidates under clinical trials
DLL/JAG

Notch extracellular subunit

Antibody blocking-secretase inhibitors

SCLC cell-secretase

Cytoplasm

CSL

Nucleussuppression

Notch transmembrane fragment
Expression of HES1, HEY1
NICD

CSL

Ref. Xun Yuan et. al., Cancer Letters 369 (2015) 20–27

Research projects focused on Notch1 receptor

DLL/JAG
Notch1 receptor

Blocking protein-protein interaction
with small moleculeInterfering with receptor activation

Research projects
Design and synthesis of peptidomimetics andevaluation for the binding ability to Notch1 receptor
Elucidation of activation mechanism of Notch1 receptor
would allow us to find new drug action sites.
23

Notch1-DLL4 complex

Design and synthesis of peptidomimetics, andevaluation for the binding ability to Notch1 receptor
AA1

AA2

AAn

AAn-1

Design and Synthesis of Peptidomimetics

AA1

AAn-1 AAn

AA2

Cyclization
Unnatural AA replacement

In vitro evaluation
Tag

Tag modified
Peptidomimetics

HRP
Tag

Determinationof Kd value

RecombinantNotch1 receptor

Reaction peptidomimetics
with receptor

Quantification with
Anti-Tag antibody

Conc (nM)

Saturation binding assay

Design and synthesis of peptidomimetics, andevaluation for the binding ability to Notch1 receptor
In vivo evaluation
Tag

nuclidesnuclides177Lu, 90Y, 131I etc.

111In, 67Ga, 99mTc etc.

therapydiagnosis

Replace tag with radiolabel

Biodistribution
SPECT/CT
Anti-tumor effectInjection of radiolabeled
peptidomimetics

24For better strategy in developing new drugon Notch signaling system~Elucidating the activation mechanism~

Notch extracellular subunit

DLL/JAG

Basic strategy in regulating Notch signaling is todevelop inhibitors for ADAM and -secretase.

-secretase

Cytoplasm

Notch transmembrane fragment

Knowing the activation process in detail must contribute to develop new type of drug

Possible protein-lipid interaction
for Notch signaling process

Notch extracellular subunit

Lipid sensing domain(C2 domain) exits at
the N-terminus of theligandDLL/JAG-secretase

Cytoplasm

Notch transmembrane fragment

Possible lipid
dependent Notch
receptor clustering
and/or structuralchangeWe focus on protein-lipid interaction for elucidating the activation mechanism
Preliminary data from MD simulation suggests DLL1 senses GM3
25

2021/2/19

報道関係各位

平成 30 年度文部科学省

私立大学研究ブランディング事業 最終年度活動報告

国際共同研究拠点とオンデマンドシンポジウムを開催
放射線内用療法の普及や様々な治療への応用を目指した研究の成果を発信

京都薬科大学（京都市山科区）は、2021 年 3 月 1 日（月）13 時から「受容体特異的画像化技術を基盤とするがん放射線内用療法（ラジオセラノスティクス）研究拠点の形成」(※)に関する事業について、国際共同研究拠点とのオンデマンド Web シンポジウムを開催します。本事業は、「平成 30 年度
文部科学省 私立大学研究ブランディング事業」の支援対象校としての事業です。
本ブランディング事業では、小動物に投与した放射性同位元素（γ線放出核種）を世界最高水準の精度で高感度に測定する装置 SPECT/CT(ベルギーMOLECUBES 社製)を駆使し、次世代型放射線内用療法の提案を目的として研究を推進しています。
これまでの成果として、2018 年度にキックオフシンポジウムを開催、2020 年 2 月 26 日にはドイツ・
ヴュルツブルク大学の化学・薬学部と研究協力に関する連携協定を締結して合同報告会を開催するな
ど、国際的な共同研究体制を構築してきました。今年度は、私立大学研究ブランディング事業としての最終年度であり、本シンポジウムで 3 年間の研究成果の最終報告を行います。 今回、新型コロナ
ウイルス感染症の影響に鑑みて、オンデマンド配信により開催することといたしました。
本事業を基盤として、今後も引き続き、放射線内用療法の普及や様々な治療への応用を目指し、先端的研究で得られる成果を世界に向けて発信していきます。
本シンポジウムの実施概要は以下の通りです。

（※）京都薬科大学は、本学が持つ優れた研究基盤をもとに放射線内用療法 radio-theranostics「therapeutics（治療）＋diagnostics（診断）」研究拠点を構築・機能させ、次世代がん研究を本学のブランドとしていくことや、本成果を突破口として、「先進的な研究に支えられた薬学のプロフェッ
ショナルの育成を追求する大学」として “京薬ブランド”を世界に発信することを目指しています。

【 オンデマンド Web シンポジウム 】実施概要
配信日時 ： 2021 年 3 月 1 日（月）13：00～3 月 12 日（金）17：00
開催形式 ： Web オンデマンド配信
質問および回答はテキスト形式（視聴申込者へ質問受付フォームを送信）

1

視聴方法 ： 事前申込制
下記 URL よりお申込みください。後日、ご登録いただいたメールアドレスに視聴用
URL をお送りします。
https://forms.office.com/Pages/ResponsePage.aspx?id=yse8bnIKDUu0ScujsOIi_lBew
bgmyKBPli5Wapoiei5UOUExMllCVExFSjJOMTQzSUdVRkpUVjNPVi4u&qrcode=true
申込期間 ： 2021 年 2 月 19 日(金)～3 月 11 日（木）17 時まで

プログラム ：
・開会の辞 京都薬科大学 学長 後藤 直正
・招待講演「Past, present and future of preclinical PET SPECT and CT imaging:an overview of technology driven innovation illustrated with relevant applications invarious therapeutic research areas」
Niek van Overberghe & Kim Braeckman（MOLECUBES）「An overview of Preclinical PET in the translational pathway」
Christopher Cawthorne（KU Leuven, Nuclear Medicine & Molecular Imaging ）・ブランディング事業報告「小動物用 SPECT による低エネルギーγ線放出核種画像化の試み」
河嶋 秀和（京都薬科大学 放射性同位元素研究センター）「がんラジオセラノスティクスを指向した薬剤開発」
木村 寛之（京都薬科大学 代謝分析学分野）「パーキンソン病の病態解明に向けたαシヌクレインの凝集・線維化機構の解明」
扇田 隆司（京都薬科大学 薬品物理化学分野）「ヒト iPS 細胞技術を応用したパーキンソン病に対する neurotheranostics の開発に向けて」
西村 周泰（京都薬科大学 統合薬科学系）「Notch 受容体活性化における Context Dependency の機構解明に向けて」
佐藤 毅（京都薬科大学 基礎科学系）「Notch 受容体を標的とする核医学治療薬剤の開発」
長谷川 功紀（京都薬科大学 共同利用機器センター）
閉会の辞 京都薬科大学 副学長 赤路 健一

本件に関するお問い合わせ先
京都薬科大学 企画・広報課
担当：川勝・谷垣TEL: 075-595-4691 FAX: 075-595-4750
kikaku@mb.kyoto-phu.ac.jp2

平成30年度 文部科学省 私立大学研究ブランディング事業

受容体特異的画像化技術を基盤とするがん放射線内用療法（radio-theranostics）研究拠点の形成
京都薬科大学-国際共同研究拠点 オンデマンドWebシンポジウム
主催：京都薬科大学
配信日時：2021年3月1日（月）13：00 ～ 3月12日（金）17：00まで
開催形式：Webオンデマンド配信
下記URL（QRコード）
事前申込方法よりお申込み下さい
質問および回答はテキスト形式
https://forms.office.com/Pages
開会の辞 京都薬科大学

学長

後藤 直正

/ResponsePage.aspx?id=yse8bnIKDUu0ScujsOIi_lBewbgmyKB
Pli5Wapoiei5UOUExMllCVExFSj
JOMTQzSUdVRkpUVjNPVi4u

接続アドレスをメールでお知らせします
招待講演「Past, present and future of preclinical PET SPECT and CT imaging:an overview of technology driven innovation illustrated with relevant applications invarious therapeutic research areas」
Niek van Overberghe & Kim Braeckman（MOLECUBES）「An overview of Preclinical PET in the translational pathway」
Christopher Cawthorne（KU Leuven, Nuclear Medicine & Molecular Imaging ）ブランディング事業報告「小動物用SPECTによる低エネルギーγ線放出核種画像化の試み」
河嶋 秀和（京都薬科大学 放射性同位元素研究センター）「がんラジオセラノスティクスを指向した薬剤開発」
木村 寛之（京都薬科大学 代謝分析学分野）「パーキンソン病の病態解明に向けたαシヌクレインの凝集・線維化機構の解明」
扇田 隆司（京都薬科大学 薬品物理化学分野）「ヒトiPS細胞技術を応用したパーキンソン病に対するneurotheranosticsの開発に向けて」
西村 周泰（京都薬科大学 統合薬科学系）「Notch受容体活性化におけるContext Dependencyの機構解明に向けて」
佐藤 毅（京都薬科大学 基礎科学系）「Notch受容体を標的とする核医学治療薬剤の開発」
長谷川 功紀（京都薬科大学 共同利用機器センター）
閉会の辞 京都薬科大学 副学長 赤路 健一
連絡・問い合わせ先：〒607-8412 京都市山科区御陵四丁野町1
京都薬科大学 共同利用機器センター 長谷川 功紀・事務担当 前田 貴代
TEL:075-595-4681 E-mail：research-brand-prj@mb.kyoto-phu.ac.jp

平成 30 年度文部科学省

私立大学研究ブランディング事業

受容体特異的画像化技術を基盤とするがん放射線内用療法（radio-theranostics）研究拠点の形成

京都薬科大学-国際共同研究拠点
オンデマンド Web シンポジウム
講演要旨集

配信日時：2021 年 3 月 1 日（月）13：00 ～3 月 12 日（金）17：00 まで
開催形式：Web オンデマンド配信

主催：京都薬科大学

プログラム

開会の辞

京都薬科大学

学長

後藤

直正

招待講演
「Past, present and future of preclinical PET SPECT and CT imaging: an
overview of technology driven innovation illustrated with relevant
applications in various therapeutic research areas」
Niek van Overberghe & Kim Braeckman（MOLECUBES）「An overview of Preclinical PET in the translational pathway」
Christopher Cawthorne（KU Leuven, Nuclear Medicine & Molecular
Imaging ）ブランディング事業報告「小動物用 SPECT による低エネルギーγ 線放出核種画像化の試み」
河嶋 秀和（京都薬科大学 放射性同位元素研究センター）「がんラジオセラノスティクスを指向した薬剤開発」
木村 寛之（京都薬科大学 代謝分析学分野）「パーキンソン病の病態解明に向けたαシヌクレインの凝集・線維化機構の解明」
扇田 隆司（京都薬科大学 薬品物理化学分野）「ヒト iPS 細胞技術を応用したパーキンソン病に対する neurotheranosticsの開発に向けて」
西村 周泰（京都薬科大学 統合薬科学系）「Notch 受容体活性化における Context Dependency の機構解明に向けて」
佐藤 毅（京都薬科大学 基礎科学系）「Notch 受容体を標的とする核医学治療薬剤の開発」
長谷川 功紀（京都薬科大学 共同利用機器センター）

閉会の辞

京都薬科大学

副学長

赤路

健一

Past, present and future of preclinical PET SPECT andCT

imaging:anoverview

oftechnology

driveninnovation illustrated with relevant applications invarious therapeutic research areas
Niek van Overberghe & Kim Braeckman, MOLECUBESIn this webinar Dr. Kim Braeckman and Mr. Niek Van Overberghe aim
at providing the audience with more insights into the history, current
state and future perspectives of preclinical PET, SPECT and CT imaging.
The lecture will start with a chapter on a historic overview showing theevolution in performance and capabilities in the last 20 years. In a next
chapter, we will introduce a state of the art bench top imaging platformthat causes a paradigm shift in preclinical imaging which has led to new
developments that will make preclinical imaging an even more powerfultool in the future. To illustrate the performance of such benchtop
preclinical systems, the lecture will also showcase a few highlighted
applications in more detail before bringing us to a conclusion and sometake home messages.

Dr. Kim Braeckman
Dr. Kim Braeckman obtained her Master in Biomedical Sciences witha Major in Medical Radiation Sciences at Ghent University in 2015
focussing on the development of bile acid analogues for thevisualisation of the enterohepatic cycle with SPECT. Soon after that she
joined the Infinity lab at Ghent University, where she carried out her
PhD studies under the supervision of Prof. Christian Vanhove and Dr.
Benedicte Descamps. She has been working on diffusion MRI
biomarkers to detect mild traumatic brain injury in rats and to
determine the influence of a cognitive training program. In 2019, sheobtained her PhD in Biomedical Engineering at the University of Ghent.
Dr. Braeckman started working at MOLECUBES as an Application
Specialist in October 2019.

Mr. Niek Van Overberghe
Mr. Niek van Overberghe obtained a Master in applied biochemistryfrom the KU Leuven and a Master in biomedical engineering from the
University of Ghent. After completing his studies, Niek took on various
commercial roles at both small and large international companies suchas Sigma-Aldrich and Merck KGaA prior to joining MOLECUBES. Since
2017, Niek has been establishing an international network to promote
MOLECUBES product portfolio consisting of preclinical bench top PET,
SPECT and CT imaging devices. Today, he is leading a team of 4
experienced sales professionals dedicated to making molecularimaging available for a broader community.

An overview of Preclinical PET in the translational
pathway
Christopher Cawthorne
Molecular Small Animal Imaging Centre (MoSAIC), Katholieke Universiteit Leuven
Translation can be defined as “The process of turning observations in the laboratory,
clinic and community into interventions that improve the health of individuals and the
public — from diagnostics and therapeutics to medical procedures and behaviouralchanges”, whilst ‘translational research’ can be defined as “the endeavour to traverse aparticular step of the translation process for a particular target or disease.”
In the context of drug development, observations can be described as biomarkers,
defined as “a characteristic that is measured as an indicator of normal biologicalprocesses, pathogenic processes or responses to an exposure or intervention, including
therapeutic interventions". Biomarkers are thus vital to identify a patient population witha particular pathology, or to that will benefit from a particular therapy. As such biomarkers
can be classified into four types: diagnostic, prognostic, predictive, and therapeutic. In
particular, imaging biomarkers have great potential to provide this information as they
are noninvasive, and allow access to the biological state of otherwise inaccessible tissue(eg the brain).
Translation of imaging biomarkers is thus the process whereby imaging methods
developed and assessed in animals progress to application in the clinic. The key
contribution of preclinical imaging is longitudinal study, allowing parameters to bemeasured over time and without sacrifice. Preclinical models can be created with definedconditions (eg knockout). Preclinical PET thus has several major applications: initialprobe validation, interrogation of preclinical disease models as well as the assessmentof In vivo receptor occupancy for putative drug candidates.
The focus of this talk is to illustrate with example each of these applications at the
Molecular Small Animal Imaging Centre at KU Leuven, and also to summarise instrument
validation for a novel commercial hybrid modality, i.e. PET MRI.
For the validation of novel probes intended for cancer diagnosis and therapy, preclinicalimaging allows specificity of uptake to be assessed in tumour models with molecularalterations to the target of interest. As well as probe specificity, classic pharmcokinetic
parameters can also be established; with compound residency assessable via repeat
imaging. For theranostic agents preclinical dosimetry is also able to be measured. Here
we illustrate this process for a putative CXCR4 theranostic agent.
Preclinical PET also allows the assessment of complex neurobiology in models of
addiction, and an example in the area of addiction is also presented. Finally, theassessment and validation of candidate therapy response biomarkers for targeted
therapies in preclinical models of cancer is also demonstrated, making use of both
pharmacological intervention and molecular biology techniques to manipulate target
biology.
An overview of preclinical instrumentation at MoSAIC is presented, with a focus on PET
imaging of neuro-receptor occupancy in non-human primates with PET, the developmentof high-throughput, low dose PET-CT for general small animal PET studies involving
novel and existing radiotracer probes; the use of preclinical SPECT with novel isotopes
and the application of novel hybrid modalities (simultaneous PET-MRI).
Finally, an overview of the validation process for simultaneous PET-MRI as a hybrid
imaging modality is presented.

Dr. Christopher Cawthorne
After completing a PhD in Molecular Pharmacology in the Laboratoryof Professor Caroline Dive in 2005, I moved to postdoctoral studies
under Professors Pat Price and Terry Jones at the Wolfson Molecular
Imaging Centre in Manchester UK, focusing on the preclinicalapplications of PET in the field of Oncology. In 2013 I was appointed
Lecturer in Molecular Imaging at the University of Hull, where I was
also the Head of Preclincal Imaging at the University of Hull PET
Research Centre, focusing on the testing and validation of novel
imaging probes and radiolabelled compounds in preclinical oncology
models. In 2018 I was appointed as a Research Expert at the Molecular
Small Animal Imaging Centre at KU Leuven in Belgium, where I am
responsible for managing the Nuclear Medicine and Molecular Imaging
InfrastructureforPreclinicalResearch,

cardiology, oncology and neurology.

acrossthedomainsof16-2-2021

Preclinical PET at the
Molecular Small
Animal Imaging
Center (MoSAIC)
Overview and potential in thetranslational pathway

Christopher Cawthorne
Co-ordinator, Flanders BioImaging
Symposium, 1st March 2021

Translation“The process of turning observations in the laboratory, clinic and community into interventions that
improve the health of individuals and the public — from diagnostics and therapeutics to medical
procedures and behavioural changes”.
“‘translational research’ is defined by NCATS as the endeavour to traverse a particular step of thetranslation process for a particular target or disease.”
C.P. Austin, Nature Reviews Drug Discovery, 2018

Preclinical imaging aims to develop new imaging biomarkers, via validation of new or existing agents
via longitudinal measurement in preclinical models before and after interventions

2

Imaging biomarkers
Defined as "defined characteristic that is measured as an indicator of normal biological processes,
pathogenic processes or responses to an exposure or intervention, including therapeutic interventions".
(Biomarkers Definitions Workgroup., 2001)• Diagnostic/prognostic biomarkers – predictive of patient
outcome• Predictive biomarkers – predictive of patient outcome inresponse to a particular therapy, enabling patient
stratification• Pharmacological (PK/PD)/response biomarkers – early
readouts of drug efficacy in clinical trials

31

16-2-2021

Rationale for Preclinical Imaging• Imaging enables longitudinal study of preclinical models• This allows their interrogation without sacrifice, reducing animal use and biological variability.
• A range of preclinical models can be used to create defined conditions, e.g. induction of specific target
related to pathology.
• For initial probe validation:• Probe uptake to be quantified at a range of timepoints to be quantified in the same animal• Specificity to be assessed in same animals• For interrogation of preclinical models:• Repeat measures at different pathological stages or after multiple interventions; multiplexing withother imaging (or non-imaging) biomarkers• In vivo receptor occupancy can be quantitatively assessed for drug candidates.

Validation of novel imaging probes• 64Cu-labelled CXCR4 antagonist (‘Theranostic’)• From single isotope delivery, specificity assessed in tumour models that express/lack CXCR4• Time-activity curves generated from imaging data

Burke et al., Journal of Nuclear Medicine 2020
5

Validation of novel imaging probes• 64Cu-labelled CXCR4 antagonist (‘Theranostic’)• As probe identical to drug, basic PK parameters could be established from image data

• Dosimetry for probe (and theranostic counterpart) can also be derived

Burke et al., Journal of
Nuclear Medicine 2020

• Imaging at different times after administration of receptor blocking agents allows residency to be assessed62

16-2-2021

Interrogation of preclinical model systems•

18F-FPEB PET and 1H-MRS carried out before and after sucrose or intravenous cocaine self-administration, during•

withdrawal, and during relapse in rats.
Longitudinal study allowed elucidation of the temporal dynamics of the biologic processes underlying addiction•

Cocaine and sucrose have different effects on mGluR5
availability
De Laat et al., Journal of Nuclear Medicine 2018
7

Interrogation of preclinical model systems•

18F-FPEB PET and 1H-MRS carried out before and after sucrose or intravenous cocaine self-administration, during•

withdrawal, and during relapse in rats.
Longitudinal study allowed elucidation of the temporal dynamics of the biologic processes underlying addiction•

mGluR5 availability correlated with cocaine use at relapse

De Laat et al., Journal of Nuclear Medicine 2018

8

Validation of novel imaging biomarkers[18F]-FLT as an early therapy response biomarker for Pictilisib•

Uptake of [18F]-FLT depends on relative use of salvage pathway

Nguyen & Aboagye, 201093

16-2-2021

Validation of novel imaging biomarkers[18F]-FLT as an early therapy response biomarker for Pictilisib• Longitudinal study design• Responsive and non-responsive
xenograft models• Tracer uptake at early timepoint
after therapy correlates withresponse to drug
• ‘Pathognomicity’ established via
ex-vivo analysis

Cawthorne et al., Molecular Cancer Therapeutics 201310

Validation of novel imaging biomarkers[18F]-FLT as an early therapy response biomarker for Pictilisib
Tumour model created where drug target
was repressible in vivo••

Silencing of target reduced tumour
growth as well as radiotracer uptake;dual-tumour implants

Orthotopic model established to better
mimic clinical situation•••

Previously insensitive tumour line
sensitive to drug in orthotopic setting
Radiotracer uptake decreased upon
therapy

Mass spectrometry imaging
demonstrated this was not due toreduced drug availability•

Cawthorne et al., Molecular Cancer Therapeutics 201311

High-resolution preclinical PET imaging
Image resolution crucial to determination of small regional changes
Longitudinal study allowed assessment of proliferation in an abdominal aortic aneurysm model

Gandhi et al., Journal of Nuclear Cardiology 2019124

16-2-2021

Molecular Small Animal Imaging Centre (MoSAIC)• Integrates heavy infrastructure forsmall animal imaging and ancillarytools• µPET - µPET/CT - µSPECT - µCT µMRI: 9.4T + 7.0T - µPET/MR• optical imaging• radiopharmaceutical research(autoradiography, …) –experimental radiotherapy• Housing – hotellab

https://gbiomed.kuleuven.be/english/corefacilities/copy_of_mosaic

MoSAIC: Nuclear Imaging Capabilities• µPET - Siemens Focus 220 large-bore
preclinical PET scanner• µPET/PET/CT – Dual Molecubes β-cube
PET scanners and X-cube CT scanner• µSPECT – Molecubes γ-cube• µPET/MR (7.0T) – Bruker Albira Si78 PET
insert, BioSpec 70/30 7T MRIValidation of novel imaging probes• Full quantitation of PET probes requires timecourse of radiolabelled parent in plasma to be established, which
requires blood sampling• In rodents this can be achieved via an arterio-venous shunt coupled to a beta-counter; in larger animals arterial
blood is passed through the counter and discarded as for humans

Alf et al., Journal of Nuclear Medicine 2013155

16-2-2021

Pharmacodynamic biomarkers:
Receptor occupancy of novel compounds• HDAC-6 PET tracer used to assess
receptor occupancy of existing and novel
agents• Initial scans with full arterial sampling andmetabolite analysis established baseline
uptake and kinetic modelling approach

Celen et al., ACS Chemical Neuroscience 202016

Pharmacodynamic biomarkers:
Receptor occupancy of novel compounds
MR-guided spatial normalization to standard space

Rigid

Projection on PET

Non-linear

Seidlitz et al, NeuroImage 2018

Celen et al., ACS Chemical Neuroscience 202017

Pharmacodynamic biomarkers:
Receptor occupancy of novel compounds• Kinetic modelling approaches compared and selected

Celen et al., ACS Chemical Neuroscience 2020

18

6

16-2-2021

Pharmacodynamic biomarkers:
Receptor occupancy of novel compounds•

Imaging repeated after
pre-administration of noveland existing compounds
selective for HDAC-6
target•Occupancy assessed
under each condition via
Lassen plot•

Comparative in vivo
affinity establishedCelen et al., ACS Chemical Neuroscience 2020

19

Translation to man• NHP studies supported first-in-man study for this radiotracer, which wasthen validated for clinical use using LGA approach

Males

Females

Koole et al., EJNMMI 2021

20

MoSAIC: Nuclear Imaging Capabilities• µPET/PET/CT – Dual Molecubes β-cube
PET scanners and X-cube CT scanner•[18F]-and [68Ga]- labelled PET probes••

t½ = 109.77 / 67.71 minutes•

50-60 minute timepoint•

4 animals, 1 hour scan•

2-scanner set-up allows simultaneous scanning of up to 4 mice

<1MBq injected per animal•[18F]- FDG•

t½ = 109.77 minutes•

1 hour dynamic scan•

<10MBq injected per animal•

Unique 2-scanner set-up
allows simultaneous
scanning of 2 rats7

16-2-2021

High-throughput, low dose PET imaging
High throughput imaging reduces:
•

Costs

•

Biological variability with higher group sizes

Low dose imaging reduces:•

Dose to operators•

Radiation-induced effects in biological models(50-500mGy threshold)•

Need for high volumetric activity

Aide et al., EJNMMI 2012
Taschereau et al., Medical Physics 2007
22

MoSAIC: Nuclear Imaging Capabilities• µSPECT – Molecubes γ-cube•

Allows the longitudinal assessment of radiolabelled
compound uptake for a variety of existing and novel
isotopes:•

99m Tc, 111In, 177Lu, 161Tb, 155Tb• FOV selected via µCT scan for determinationof uptake in selected organs/tumour•[155Tb]-labelled compound•

1 hour scan•

<1MBq injected

MoSAIC: Nuclear Imaging Capabilities• µPET/PET/CT – Dual Molecubes β-cube
PET scanners and X-cube CT scanner• High quality standalone µCT used aspart of therapy assessment in a
hamster model of COVID-19• Portable unit installed in a BSL3+
facility at the Rega Institute

Kaptein et al., PNAS 20208

16-2-2021

MoSAIC: Nuclear Imaging Capabilities• High quality standalone µCT used as part of COVID-19 therapy response monitoring and vaccine
candidate assessment

Boudewijns et al., Nature Communications 2020

Felipe-Sanchez et al., Nature 2021

µCT: BL3+ Facility use

MoSAIC: Nuclear Imaging Capabilities• µPET/MR (7.0T) – Bruker Albira Si78 PET
insert, BioSpec 70/30 USR 7T MRI
Simultaneous PET-MRI imaging•••

Allows multiparameter longitudinal assessment in preclinical models
Applications in Oncology, NeuroPET and Cardiology
Superior mapping of organs for longitudinal biodistribution/blocking studies

Pre-blockHigh uptake in SSTR2expressing regions

Post-block
Reduced uptake in SSTR2expressing regions
Tshibangu et al., EJNMMI Radpharm Chem, 20209

16-2-2021

6.5

B

SUV

A

Tshibangu et al., EJNMMI Radpharm Chem, 2020

0

MoSAIC: Nuclear Imaging Capabilities• µPET/MR (7.0T) – Bruker Albira Si78 PET
insert, BioSpec 70/30 USR 7T MRI
Simultaneous PET-MRI imaging••

Characterisation of tumour composition and glucose metabolism
Assessment of therapy response via [18F]-FDG PET and ADC
5

SUV
0

Thomas et al., Eur. Urol., 2020

Performance characterization ofsimultaneous preclinical
PET/MRI instrumentation at KU
Leuven10

16-2-2021

KUL PET-MRI setup• Bruker Biospec 70/30
BGA20S gradient with a bore size of 30 cm (ID),equipped with 20 cm ID actively shielded gradients (200 mT/m). Two quadraturebirdcage transmit/receive radio-frequency (RF) coils tested for mouse (ID of 40 mm,Quad40) and rat (86 mm ID,Quad86)
imaging.
• Bruker Albira Si PET insert:
3 rings of monolithic LYSO crystal (50x50x10 mm3) detector blocks coupled to an array of 12x12 SiPMs with 3x3 mm2 active area
(4.2 mm pitch). PET data acquisition system uses 12-bit analog to digital converters, 250 ns integration window and a
programmable coincidence window of 3, 5, 7 and 9 ns. Transaxial FOV 80 mm, axial FOV 150 mm. Temperature stabilized (± 0.2°C) using controlled air cooling in the range of 20-25 °C. PET electronics shielded from the RF field, without generating eddy
currents arising from the switching gradient field, using a cavity made of 3 layers of 200 μm overlaying carbon fiber sheets.

31

Study aims•

Assess the effect of the PET insert on MRI acquisition• Tests carried out based on manufacturer acceptance criteria•
Assess the effect of MRI acquisition on acquired PET data
• Tests carried out to NEMA-NU4 standard where possible

MRI radiofrequency noise ± PET insert:

MRI radiofrequency noise map ± PET insert: A: -PET, B: +PET.

Gsell et al., Phys.Med.Biol. 202032
Characterizationof preclinical PET insert for 7T: beyond NEMA testing.

MRI Image quality, Signal to Noise Ratio and B0 MRI field homogeneity mapping
A

B

A: MRI image quality metrics ± PET insert in the FOV.

B: B0 field maps ± PET ± adjustment of the center frequency and shims.
Gsell et al., Phys.Med.Biol. 2020
33
Characterizationof preclinical PET insert for 7T: beyond NEMA testing.

11

16-2-2021

B1 MRI field maps
30°
A

B

A: B1 field maps for 30° flip angle ± PET
B: Mean ± SD and normalized pulse magnitude for a range of flip angles

Gsell et al., Phys.Med.Biol. 2020

34

PET module performance

Effect of MRI sequences on energy resolution of PET detector modules at high and low activities (A); DOI
resolution from S1 (B).

Gsell et al., Phys.Med.Biol. 2020

35

PET spatial resolution:
A

B

C

A: PET spatial resolution at axial centre and with ¼ axial displacement at different
radial offsets; B & C: plots of average resolution at axial centre and with ¼ axial
displacement at different radial offsets as in table A.

Gsell et al., Phys.Med.Biol. 2020

36
Characterizationof preclinical PET insert for 7T: beyond NEMA testing.

1216-2-2021

PET resolution: Derenzo phantom
A

A: PET, T2-weighted MRI and fused images for 60 minute/
30 MBq [18F]-FDG acquisition.
B: PET image of Derenzo phantom scanned for 20 minutes ±simultaneous PET MRI acquisition as indicated (5-10 MBq[18F]-FDG).
C: Line profiles through the 0.9mm rods shown in B.

B

All reconstructions carried out using MLEM/100
iterations/0.25 mm voxel size/partial volume correction.

C

Gsell et al., Phys.Med.Biol. 2020
37
Characterizationof preclinical PET insert for 7T: beyond NEMA testing.

PET sensitivity, scatter fraction, count loss and random coincidence measurements(NECR):
A: Sensitivity Profile acrossthe axial FOV with no MRI
or simultaneous EPI and
RARE MRI acquisition.
B: Variation in Sensitivity
between EPI and RARE
versus no MRI sequence
C and D: Count Rate
performance for the NEMA
mouse and rat phantoms
respectively.
Mouse
Phantompeak@486 kcps, Rat Phantom
peak @ 239 kcps (23MBq).

Gsell et al., Phys.Med.Biol. 2020
38
Characterizationof preclinical PET insert for 7T: beyond NEMA testing.

PET linearity and image quality:
A

C

B
noMRI

A: Photograph and schematic of NEMA-NU4 image quality phantom
B: Representative transaxial, sagittal and coronal image slices from the NU4
phantom with no MRI/simultaneous EPI acquisition.
C: IQ metrics (RC, Uniformity and SOR) for each condition.
Data were reconstructed using MLEM reconstruction with 0.25 mm isotropic pixel
size, 25 iterations and no partial volume correction.

EPI
Gsell et al., Phys.Med.Biol. 2020
39
Characterizationof preclinical PET insert for 7T: beyond NEMA testing.

13

16-2-2021

PET measurements: linearity

Linearity for quantitative PET Imaging. 30 mm diameter / 140 mm length phantom filled with 18F, based on calibration range of 1-32MBq. Average
error = -1.17 ± 1.48 %, -1.17 ± 1.52 %, - 0.89 ± 1.64 % and -0.66 ± 1.99 % for No Sequence, FLASH, RARE and EPI respectively.
Gsell et al., Phys.Med.Biol. 2020
40
Characterizationof preclinical PET insert for 7T: beyond NEMA testing.

Conclusions:•

The PET insert does not influence the MRI field homogeneity (center frequency shift of ~ 80 Hz). No
RF noise observed as a result of the PET insert.

•

MRI image quality was preserved in the tested conditions.

•

PET sensitivity (NEMA, centre FOV) is 11.0 % and is unaltered when EPI and RARE sequences are
obtained.

•

Noise equivalent count rate (NECR, NEMA): Mouse Phantom peak @486 kcps, Rat Phantom peak
@ 239 kcps (23MBq).

•

Image Quality (IQ, NEMA) comparable to state of the art systems. IQ is not significantly affected by
MRI acquisition for the sequences tested.

•Spatial resolution (MLEM) <1.0 mm across the FOV and for all MRI sequences tested.

•

Linearity: linear response obtained across a wide activity range, unaffected by MRI sequences tested.

41
Characterizationof preclinical PET insert for 7T: beyond NEMA testing.

Summary• Preclinical imaging can support compound characterisation andultimately translation at many stages, via enabling whole-body,longitudinal readouts• High resolution (high throughput, low dose) PET and SPECT
imaging is key to delivering on the potential of preclinicalimaging• Hybrid instruments allow true multiparameter imaging, enablinga wide range of readouts to be obtained in a single experiment14

16-2-2021

Acknowledgements•

Molecular Small Animal Imaging Centre (MoSAIC)• Jens Wouters, Greetje Vande Velde
University of Hull PET Research Centre• Steve Archibald, Ben Burke• Leeds Institute of Cardiovascular and Metabolic Medicine• Harry Tsoumpas, Marc Bailey• Radiopharmaceutical Research, KU Leuven• Terence Tshibangu, Sofie Celen, Frederik Clerens, Julie Cornelis, Guy Bormans• Nuclear Medicine and Molecular Imaging, KU/UZ Leuven• Michel Koole, Christophe Deroose, Kim Serdons, Koen Van Laere• TRACE platform, KU Leuven• Maarten Albersen, Eleonora Leucci
PET MRI characterisation:
U. Himmelreich, W.Gsell, J. Wouters, S. Belderbos, J. Vandegaer, T. Lust, C. Deroose
Biomedical MRI group
C. Molinos, C. Correcher, A. Nauerth, T. Basse, T. Wokrina, R. Wissmann, P. Bruyndonckx, S. Junge, T. Greeb Heidenreich M
Preclinical Imaging, Bruker BioSpin, Ettlingen, Germany
A.J. González, A. Aguilar, P. Conde, L. Hernández,
A. González-Montoro, S. Sánchez, K. Vidal, F. Sánchez,
J.M. Benlloch
Institute for Instrumentation in Molecular Imaging, i3M, Valencia, Spain
•

43

15

小動物用 SPECT による
低エネルギーγ線放出核種画像化の試み
京都薬科大学・放射性同位元素研究センター

河嶋 秀和

薬剤開発や診断・治療技術の研究を推進するにあたり、モデル動物を用いた検討が必要不可欠である。この目的において生体内での分子 プロセス（動態）を可視化する
分子イメージングが活用されており、インビボでは形態学的な観察と同時に機能情報のダイナミックな収集が求められる。ＳＰＥＣＴ（Single-photon emission computed
tomography）は、生体に投与された放射性プローブ由来のγ線や特性Ｘ線を検出し、その分布を可視化する技術であるが、これにより生理機能や病態に関する体内の深部情報を二次元断層像として得られることから、臨床のみならず小動物イメージングにおける寄与が極めて大きい。
ＳＰＥＣＴでは放射性プローブの体内位置情報を得るため、まず鉛やタングステン製のスリット（コリメータ）を装着し、特定の方向から来たγ線のみを検出部（シンチレータ）に到達させる。その後、γ線の持つエネルギーをシンチレータにより光へと変換し、この光信号の分布をもとに画像を構築する。画質は主にコリメータとシンチレータに依存するが、一般的なＳＰＥＣＴでは５０～３５０ ｋｅＶ程度のエネルギーのγ線の検出を想定しており、本学に導入されている装置もＴｃ-９９ｍ（１４１ ｋｅＶ）やＩｎ-１１１（１７１ ｋｅＶ, 245 ｋｅＶ）
といった核種についての設定となっている。一方、ＳＰＥＣＴの特性として、低エネルギーγ線を検出する場合、エネルギーの光変換効率が上がるため感度は高くなるものの、
光散乱の問題から分解能が低くなる（画像が粗くなる）というデメリットが生じることが挙げられる。
γ線放出核種のＩ-１２５は、その標識化合物を市販品として容易に入手できるだけでなく、新規合成した低分子やペプチド、高分子など種々の化合物に導入することも可能である。さらに、半減期が６０日と長いのでプローブとしての経時的追跡に優れており、創薬や分子生物学の領域で利用されてきた。しかし、γ線のエネルギーが３５．５ｋｅＶと低く（娘核種であるＴｅから放出される特性Ｘ線のエネルギーは 27.5 ｋｅＶ）、
小 動 物 を対 象 としたＳＰＥＣＴイメージングにおいては透 過 性 （体内 吸 収 ）こそ大 きな
問題にはならないと予想されるが、装置側の視点に立ち、本学のＳＰＥＣＴでどの程度精密な画像を取得できるか検討しておく必要があると考えた。以上を背景に、今回の講演では[１２５Ｉ]ＮａＩおよびＩ-１２５標識化合物を投与したマウスの撮像結果を紹介するとともに、ブランディング事業と今後の研究への応用について、その可能性を示したい。

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薬剤開発
京都薬科大学・代謝分析学分野 木村 寛之「セラノスティクス（Theranostics）」とは、治療（Therapeutics）と診断（Diagnostics）を組み合わせた新しい医療技術であり、患者個々における病態像を画像診断の技術を用いて正確に捉えた上で、適切な治療を施すことを目指している。近年、セラノスティクスは特にがん治療の領域で注目されている。
疾患の特長を捉えることのできる放射性プローブを用いた PET（positron emission tomography、
陽電子放射型断層撮影）や SPECT（single photon emission computed tomography、単光子放射型断層撮影）分子イメージング技術は、全身の疾患部位をくまなく詳細に三次元情報にして精査できる強力な画像診断法であり、非侵襲的に局所病変の分子病態を定量的評価できる唯一のアプローチである。得られた画像情報を治療に応用すれば患者個々への最適な治療を可能とする。
近年、ラジオセラノスティクス（Radio-Theranostics）プローブの開発が積極的に行われている。
PET や SPECT のように病巣を目で見えるようにできる診断用放射性薬剤を使った「分子イメージ
ング技術」で“病気の診断”を行うとともに、同じ仕組みで治療用放射性薬剤を患部に送り込み病
巣だけを狙った「放射性同位元素内用療法」で“病気の治療”ができるようにする方法である。
核医学の領域では、以前から放射性医薬品を利用した核医学画像診断と放射性同位元素内用療法を融合することで、ラジオセラノスティクスを実現している。既に医薬品として承認されている、I-123/I-131 カプセル(甲状腺疾患の診断と治療)や Y-90/In-111 イブリツモマブチウキセタン(B 細胞性非ホジキンリンパ腫の診断と治療)はこれに該当する薬剤と言える。現在、世界的に注目されているのが、神経内分泌腫瘍の細胞膜上に発現するソマトスタチン受容体を標的とした
111

In-DTPA-Octreotide/177Lu-Dotatate や、前立腺がんの細胞膜に発現する前立腺特異的膜抗原（PSMA: Prostate specific membrane antigen)を標的とした 68Ga-PSMA /177Lu-PSMA である。
本シンポジウムでは、私立大学研究ブランディング事業で実施した前立腺がん、乳がん、肺がん、膵臓がんを標的としたがんセラノスティクスプローブについての開発状況と今後の展開について報告する。さらに、薬剤開発の中から生まれた ElectroWetting On Dielectric（EWOD）技術を利用した標識合成技術や、F-18 標識ボロン酸誘導体を用いた F-18 標識法の開発についても報告する。
最後に、私立大学研究ブランディング事業を通して国内外の多くの研究機関や企業の方々との共同研究を実施できたことに感謝申し上げるとともに、プロジェクトにご協力いただいた方々に改めてお礼申し上げます。

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パーキンソン病の病態解明に向けた
α シヌクレインの凝集・線維化機構の解明
京都薬科大学・薬品物理化学分野 扇田 隆司
パーキンソン病の発症には、神経内での α シヌクレインの凝集・線維化が深く関わる。異常構造をとった α シヌクレインが形成する凝集核は、周囲の正常タンパク質を巻き込んで凝集し、アミロイド線維へと成長する。凝集核やアミロイド線維は高い神経毒性と構造伝播性を有しており、これらが脳内に蓄積・伝播することで、神経脱落が進行してパーキンソン病が発症する。アミノ酸 140 残基からなる α シヌクレインには、パーキンソン病に関わる
様々な点変異や C 末配列の欠損が知られている。β構造転移領域にある A53T 変異は、家族性パーキンソン病原因変異のうちで最も頻度が高く、発症年齢の若年化を引き起こす。また、負電荷に富む C 末 104-140 欠損は、パーキンソン病脳内で特異的に起こり神経毒性と構造伝播性を向上させる。本研究では、パーキンソン病に関連する A53T 変異と 104-140 欠
損が、α シヌクレインのアミロイド凝集・線維化に及ぼす影響を物理化学的に解析した。
透過型電子顕微鏡および全反射型蛍光顕微鏡での観察から、A53T 変異体は野生型（WT）と同様のアミロイド線維を形成するが、104-140 欠損体は短い線維のクラスターを形成する
ことが示された。生理的条件（20 μM α シヌクレイン, pH 7.4, 37 ℃）では、A53T 変異と 104140 欠損はともに、線維形成量の顕著な増加と線維形成速度の上昇を引き起こした。線維形成反応の経時追跡データを Finke-Watzky の核形成-自己触媒線維伸長モデルで解析した結果、A53T 変異は核形成のみを顕著に促進するが、104-140 欠損は核形成と線維伸長の両過程を促進することが示された。そこで、線維形成速度の温度依存性を熱力学的に解析したと
ころ、A53T 変異及び 104-140 欠損は核形成のエンタルピー障壁を低下あるいは消失させていること、さらに 104-140 欠損は線維伸長のエントロピー障壁も消失させていることが明らかとなった。また、線維形成速度の濃度依存性から、104-140 欠損は既存線維の表面で自己触媒的に新たな線維が形成される二次核形成を顕著に促進することが示唆された。
以上の結果より、A53T 変異はモノマーから凝集核への構造転移エンタルピー障壁を低下させることで、また、C 末 104-140 領域の欠損は核形成のエンタルピー障壁と線維伸長のエントロピー障壁を消失させることで、それぞれ α シヌクレインの凝集・線維化を促進していることが明らかとなった。これらパーキンソン病関連変異や欠損による α シヌクレインの凝集・アミロイド線維化機構に関する解析は、パーキンソン病の早期診断や治療に向けたターゲット分子の開発に有用な知見を提供すると考えている。

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ヒト iPS 細胞技術を応用したパーキンソン病に対する neurotheranostics の開発に向けて
Towards development of neurotheranostics for Parkinson’s disease by application
with human iPSC technology
京都薬科大学統合薬科学系

西村周泰

Kaneyasu Nishimura, PhD
Division of Integrated Pharmaceutical Sciences,
Kyoto Pharmaceutical University
超高齢化社会を迎えた日本。20 年後の 2040 年における 65 歳以上の高齢者数は、約 4,000 万人（人口の約 35%）に達するとも試算されている。パーキンソン病は、中脳ドパミン神経が選択的に脱落する神経変性疾患であり、日本には約 16 万人の患者がいるとされている。発症初期は手の震えといった比較的軽度の症状を呈するが、重症化すると一人で日常生活を送ることができず、全面的な介助が必要となる難治性の疾患である。失った神経細胞を再生することができない我々ヒトにとって、この疾患を克服するには、まず第一に、ドパミン神経細胞の脱落を防ぐことが疾患予防の観点から重要である。一般的に運動症状が発症する頃には生存しているドパミン神経は 20%を下回っていると言われており、症状が発症してから予防策を講じても、もはや手遅れである 1）。従ってパーキンソン病の発症を予防するには、ドパミン神経の脱落および、その脱落と強い相関のある分子の挙動をいち早く捉え、早期診断に役立てることが求められる。
このような背景のもと、我々は、パーキンソン病の病態発症と深い係わりのある α-シヌクレイン（SNCA）タンパク質を標的として、SNCA タンパク質の脳内動態の可視化による早期診断法の開発を目指している。これまでに、人工的に合成したヒト SNCA タンパク質の preformed fibril (PFF)
をマウス脳に直接注入することで作製したモデルマウスを用いて組織学的な解析を進めている。その結果、ヒト SNCA タンパク質の注入後に脳内を拡散していることが確認され、特に中脳ドパミン
神経においては病態発症と深く関係のあるリン酸化シヌクレインの局在が確認された。さらに我々
は、ヒト iPS 細胞を用いた in vitro 脳モデルを作製し、ヒト脳環境を模倣することで病態の理解を進めることを計画している。ヒト iPS 細胞から線条体および中脳黒質のオルガノイドをそれぞれ作製し、それらを融合させることで多領域融合オルガノイド (assembloid) の作製に成功している。
今後はこの iPS 細胞由来脳オルガノイドモデルとマウスモデルを組み合わせながらヒト SNCA タ
ンパク質に結合する化合物の探索を進め、病態のイメージングおよび解析を進める予定である。
また近年、再生医療的アプローチとして多能性幹細胞由来ドパミン神経前駆細胞を用いた細胞移植治療の開発が進んでいる。過去に行われた中絶胎児細胞移植におけるスタディーでは、レシピエ
ントの脳細胞細胞から移植した神経細胞へ SNCA タンパク質の伝播が観察されており、長期的な治療効果を得るには、移植した細胞の状態をモニタリングし、治療効果の予測や治療方針決定に役立てる必要があると考えている 2)。この課題に取り組むべく、現在、我々は移植細胞への SNCA タン
パク質の伝播を再現できるモデル動物の作製を進めている。
本シンポジウムでは、これまでの取り組みについて発表し、本学が得意とするイメージング技術と iPS 細胞技術の融合を基軸に、今後の研究領域の発展に資するアイデアや共同研究の可能性について議論したい。
1) Schapira et al., Nat. Rev. Neurosci., 18, 435-450 (2017)2) Li et al., Nat. Med., 14, 501-503 (2008)

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(日経サイエンス,1997)

Sketched by William Richard, 1886

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Schapira et al., Nat. Rev. Neurosci., (2017), modified.

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Wavelength (nm)Ex/Em=445 nm/460-600 nm
Slit:Ex/Em=5 nm/5 nm
Sample: 10 times diluted before fluorescent measurement

60
60

µ5

リン酸化SNCA/TH/Nuclei
PBS投与群hSNCA-PFF投与群

50 µm

hSNCA/TH/Nuclei
hSNCA-PFF投与群

25 µm

a

n

:

s

ヒトiPS細胞線条体

黒質
200 µm

中脳黒質

線条体
線条体

Assembloid（黒質線条体）黒質

ドパミン神経
SNCA

a

n

:

s
黒質ニューロスフェア

線条体ニューロスフェア
CTIP2/FOXG1/Nuclei

LMX1A/FOXA2/Nuclei

ヒトiPS細胞誘導

誘導

Day 20Day 20Day 63

o

c

h
細胞移植

パーキンソン病脳中絶胎児組織“ホスト脳環境”の最適化✔細胞生着率の向上
多能性幹細胞✔神経成熟の促進(Miyawaki, Samata, Kikuchi and Nishimura et al., J. Neurosci. Res., 2020)✔神経ネットワークの再構築(Nishimura et al., Stem Cell Rep., 2016)✔ 長期的な品質管理
長期的に有効な細胞移植治療の確立へ
Lindvall and Kokaia. Trends in Pharmcol. Sci., (2009)

4 :

64:2

3

s

iv

or
胎児中脳組織移植

ヒトiPS細胞(正常型)

CRISPR/Cas9
Knockout

神経誘導

ヒトiPS細胞(SNCA-/-)(SNCA-/-)

線条体

黒質

ドパミン神経 (SNCA-/-)
移植

SNCA-PFFを注入

・SNCAの脳内動態のイメージング・移植したドパミン神経の機能修飾

4 :Li et al., Nat. Med., (2008)

ドパミン神経

64:2

3

機器外観

200 µm200 µmMAP2/Nuclei
Voltage (µV)

80

40

0
-40

-80

100 µm

ve
gu

T
A

LF

t
g

-1

Contact: k-nishimura@mb.kyoto-phu.ac.jp

S

o

c

h
or

P
o

c

h

(日経サイエンス,1997)

Sketched by William Richard, 1886

% C
NIH

o

c

h

P
N

or

or

Schapira et al., Nat. Rev. Neurosci., (2017), modified.

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60
µ5

60
MonomerhSNCA

Oligomer

200 µmAmyloid fibril

前ThT fluorescent intensity (a.u.)(Preformed fibrils)

後

1500

a-Syn WT fibril
1000

2 mg/ml a-Syn WT FL
Rotation at 37 oC for 1 week
500

0
500

550

600

Wavelength (nm)Ex/Em=445 nm/460-600 nm
Slit:Ex/Em=5 nm/5 nm
Sample: 10 times diluted before fluorescent measurement

60
60

µ5

リン酸化SNCA/TH/Nuclei
PBS投与群hSNCA-PFF投与群

50 µm

hSNCA/TH/Nuclei
hSNCA-PFF投与群

25 µm

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ヒトiPS細胞線条体

黒質
200 µm

中脳黒質

線条体
線条体

Assembloid（黒質線条体）黒質

ドパミン神経
SNCA

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黒質ニューロスフェア

線条体ニューロスフェア
CTIP2/FOXG1/Nuclei

LMX1A/FOXA2/Nuclei

ヒトiPS細胞誘導

誘導

Day 20Day 20Day 63

o

c

h
細胞移植

パーキンソン病脳中絶胎児組織“ホスト脳環境”の最適化✔細胞生着率の向上
多能性幹細胞✔神経成熟の促進(Miyawaki, Samata, Kikuchi and Nishimura et al., J. Neurosci. Res., 2020)✔神経ネットワークの再構築(Nishimura et al., Stem Cell Rep., 2016)✔ 長期的な品質管理
長期的に有効な細胞移植治療の確立へ
Lindvall and Kokaia. Trends in Pharmcol. Sci., (2009)

4 :

64:2

3

s

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胎児中脳組織移植

ヒトiPS細胞(正常型)

CRISPR/Cas9
Knockout

神経誘導

ヒトiPS細胞(SNCA-/-)(SNCA-/-)

線条体

黒質

ドパミン神経 (SNCA-/-)
移植

SNCA-PFFを注入

・SNCAの脳内動態のイメージング・移植したドパミン神経の機能修飾

4 :Li et al., Nat. Med., (2008)

ドパミン神経

64:2

3

機器外観

200 µm200 µmMAP2/Nuclei
Voltage (µV)

80

40

0
-40

-80

100 µm

ve
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g

-1

Contact: k-nishimura@mb.kyoto-phu.ac.jp

SNotch 受容体活性化におけるContext Dependency の機構解明に向けて
京都薬科大学基礎科学系一般教育分野

佐藤毅

Notch シグナリングはショウジョウバエから哺乳動物まで広く保存されており、発生における細胞の運命決定、また成体では組織・器官の恒常性維持に関与する。従って、Notch シグナリングの破綻は様々な発生異常や疾患を引き起こす。
ヒトには 4 種類の Notch 受容体、そのリガンドは５種類存在する。受容体の活性化は一般的には隣接した細胞間で生じる。活性化機構に関しては 1)リガンドの受容体への結合; 2) 2 種類の酵素による受容体の切断； 3) 受容体細胞質内ドメインの細胞内への放出と核への移行が順次生じると考えられている。
Notch シグナリングの研究において、最も興味がもたれているのは活性化における Context Dependency である。この Context Dependency に関して、興味深
い事象が知られる。すなわち、Notch1 受容体のリガンド Dll1 と Dll4 は、それ
ぞれ、筋形成を促進、阻害する。これは異なるリガンドが同種受容体に結合し、同様の機構で受容体細胞質内ドメインが細胞内へ放出され、核内移行するが、全く逆の機能発現が観察されるというものである。我々はこの機構の解明によって、当該シグナリングの分子機構におけるブラックボックスの中身を明らかとし、薬剤開発への新戦略の提唱を目指すこととした。
生体膜上における生物化学に興味を持つ我々が注目しているのは生体膜上における Notch 受容体の構造と Notch シグナリングにおける脂質の関与である。
今回は後者に集中する。Notch リガンドの細胞外領域 N 末端には C2 ドメインと呼ばれる脂質結合領域が存在する (Suckling et al. EMBO J. 2017)。今回、Dll1 と Dll4 に関して、脂質との相互作用を分子動力学計算によってみていくこととした。その結果、C2 ドメインはガングリオシド(今回は GM1、GM3 を用いた)を介して、膜と結合することがわかった。Notch リガンドの C2 ドメインは、その構造中 1 番目と 2 番目のβ-ストランドの間に存在するループ(B1-B2 loop)が脂質との相互作用に関与することが知られており(Suckling et al. EMBO J.
2017)、今回の計算では Dll1 に関しては、その再現性を得るという結果となった。一方、Dll4 に関しては、GM1 との相互作用は B1-B2 loop を介してのものであったが、GM3 との相互作用は、その構造中 2 番目と 3 番目のβ-ストランドの間に存在するループ(B2-B3 loop)を介してのものだった。
本発表では、この計算結果と、Notch 受容体、そのリガンドの生化学的情報を合わせることで、上述の context dependency に関する考察を行う。

Notch Signaling-

Four receptors and five ligands are known
Receptors and ligands are single transmembrane proteins
Occurs between juxtaposed cells
Involves multiple cleavages of Notch receptor itself
by ADAM (S2-cleavage) and then ɶ-secretase (S3-cleavage)- Cleaved Notch intracellular domain (NICD) is released into
the cell and reaches nucleus for gene expression

The biggest interest in our project:
Context Dependency
Delta-like 4 (Dll4)

Delta-like 1 (Dll1)

Notch 1

Notch 1

Dll4 inhibits myogenesis

Dll1 promotes myogenesis

Signal sending cell

Signal receiving cell

Notch ligands activate distinct target through the same receptor

Then the question is…
Delta-like 4 (Dll4)

Delta-like 1 (Dll1)

Signal sending cell

How does each ligand sense the context,
the different mode of clustering?
Notch 1

Notch 1Signal receiving cellDll4 vs GM3
DOPC/GM3

All atom simulation
FF: CHARMM 36
Software: NAMD
Duration: 250 us
Temperature 298 K

Notch 受容体を標的とする
核医学治療薬剤の開発
京都薬科大学共同利用機器センター

長谷川

功紀

様々な腫瘍の治療薬剤開発が行われているが、それでも未だ治療成績が低く、難治性腫瘍が存在する。その中で小細胞肺癌は、全肺がん中の 15%程度を占め、5 年生存率が 20%程度と低く、その治療法開発が求められている。小細胞肺癌の治療を困難とする理由の一つに
腫瘍内不均一性が挙げられる。腫瘍は化学療法の効く細胞と効かない細胞が不均一に混在する。薬物治療により縮小した腫瘍でも、化学療法抵抗性細胞が残存し、そこから再び癌細胞が増殖すると考えられている。化学療法抵抗性細胞は代謝回転が悪く、FDG-PET での検出も困難である。そこで我々は、腫瘍内不均一性に着目し、化学療法抵抗性細胞に対し、診断・治療を行うための放射標識薬剤開発を行うこととした。
化学療法抵抗性細胞には Notch 受容体が高発現し、小細胞肺癌細胞の特徴である神経内分泌腫瘍への分化を抑制していることが報告されている。そこで我々は Notch 受容体に結合する低分子リガンド薬剤を創生し、さらに放射標識することで診断・治療を行える核医
学治療薬剤開発を計画した。すでに Notch 受容体は、その内在性リガンドである DLL4 との共結晶が解析され、詳細な立体構造が報告されている。そこでその情報をもとに受容体に結合する可能性の高いペプチドを設計・合成し、また Notch 受容体への結合親和性を評価する方法の開発を行った。
Notch1 リガンドである DLL4 から受容体結合部位と考えられる 1 次構造を参考にペプチドを設計し合成を行った。結合親和性評価のために、タグとしてペプチドの N 末端アミノ基に FITC を導入した。結合親和性評価にはリコンビナント Notch 受容体を用いた。プレート
表面にリコンビナント Notch 受容体を固定し、そこに FITC-ペプチドを反応させ、その結合量を抗 FITC 抗体により定量した。この方法を用い結合飽和アッセイを行い、現在結合能としては Kd 値で 2.3μM のペプチドを得ることに成功している。このペプチドをさらに構造
活性相関研究へと展開し、さらに結合能の高いペプチドを開発する。
また現在さらに小細胞肺癌細胞株を用い、ペプチドの阻害能評価法を開発している。小細胞肺癌細胞株からスフィアを形成させ、そこにペプチド添加し、Notch シグナルの抑制効
果を明らかにする計画である。最終的には FITC を放射標識に置換することで、診断・治療を行うための放射標識薬剤へと発展させる予定である。

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Basic helix-loop-helix transcription factors regulate the neuroendocrine differentiation of fetal mouse
pulmonary epithelium. Ito T, Udaka N, Yazawa T, Okudela K, Hayashi H, Sudo T, Guillemot F,
Kageyama R, Kitamura H. Development. 127(18), 3913-21 (2000)

1RWFKણਙ৲஑శઋ৽৔ীᆌਙ৵಍ཝཡቅ಍ཝमਛশऋ೹ཿ
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এ‫॑ॺش‬ষः‫ؚ‬৐ฌ಍ཝ৓૽સ॑ટञघ
Notch1 controls cell invasion and metastasis in small cell lung carcinoma cell lines. Hassan WA,
Yoshida R, Kudoh S, Hasegawa K, Niimori-Kita K, Ito T. Lung Cancer., 86(3), 304-10.(2014)
Notch1 controls cell chemoresistance in small cell lung carcinoma cells. Hassan WA, Yoshida R,
Kudoh S, Kameyama H, Hasegawa K, Niimori-Kita K, Ito T. Thorac Cancer., 7(1):123-8. (2016)
Intratumoural heterogeneity generated by Notch signalling promotes small-cell lung cancer. Lim JS,
Ibaseta A, Fischer MM, Cancilla B, O'Young G, Cristea S, Luca VC, Yang D, Jahchan NS, Hamard
C, Antoine M, Wislez M, Kong C, Cain J, Liu YW, Kapoun AM, Garcia KC, Hoey T, Murriel CL, Sage
J. Nature., 545(7654), 360-364. (2017)ऋ॒ୌ಍ཝ‫ق‬FDQFHUVWHPFHOO ॑ఏ৓धघॊఇද৫৅
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63(&7&7ಿᇯᯂ஍ટ「セラノスティクス」でがん治療が変わる！

京都薬科大学の研究力・教育力・活力を紹介

社会を動かす薬学へ。
社会を動かす薬学へ。

NEWS LETTER＜Vol.１＞
文部科学省選定 2018年度私立大学研究ブランディング事業「セラノスティクス」で、がん治療が変わる！
治療（Therapeutics）と診断（Diagnostics）を一体化した医（放射線医学）・薬（分子イメージング・治療薬）・工（医療機器）連携による最先端医療

③

②

①

▲ SPECT装置およびX線CT装置で撮影した画像例（MOLECUBES社提供）① SPECT画像：形態学的変化ではとらえることが難しい病変の機能的変化を、病気を特異的に検出できる診断薬を用いることで、
SPECT装置で画像化できる。
② SPECT画像にX線CT画像を重ね合わせた画像：SPECT画像だけでは位置情報が曖昧になる。それを補うために、位置情報を正確に把握できるX線CT画像（③）を重ね合わせることでより精度の高い診断が可能となる。左後肢の膝上あたりで光っている部分は、病巣に発現している標的分子に対して、投与した薬物が選択的に集積していることを示している。微細な病巣を発見できるだけでなく、病態を視覚的・定量的に確認することもできる。

2019年11月【 ＮＥＷＳ LETTER Vol.1-「セラノスティクス」でがん治療が変わる！】

Summary「セラノスティクス」でがん治療が変わる！
社会を動かす薬学へ。

このニュースレターのサマリー●見つけにくいがんや、薬が届きにくい臓器に発生するがんに対する治療法の確立が課題
がんは日本人の死因のトップで、年間約37万人が死亡している。一方で、新たな治療法や医療機器の研究・開発などが奏功し、がんの「5年相対生存率」は高まってきた。効果的ながん治療の第一歩は「早期発見」と「早期治療」である。しかし残念ながら、膵臓がん、胆のう・胆管がん、肝臓がん、肺がんといった「見つけにくいがん」や「薬が届きにくい臓器に発生するがん」は、依然として治りにくい。
今後のがん治療は、見つけにくいがんをどれだけ微細な段階で見つけられるか？他の臓器を傷つけることなく、標的とするがん細胞に対してのみ薬剤を届けられるか？が鍵を握っている。

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●がんに対する新しい治療法として期待されている「セラノスティクス」
このがん治療の課題に対して、いま注目されているのが「セラノスティクス」だ。セラノスティクス（Theranostics）とは、治療（Therapeutics）と診断（Diagnostics）を一体化した新しい医療技術をさす。
「診断」と「治療」を一体化するために欠かせないのは、「分子レベルで病巣を特定する」ことであり、その病態を「定量的に認識・分析できる」こと。そのために必要なのが「セラノスティクスプローブ」と「分子イメージング」技術である。おもにこの二つの技術から成り立つセラノスティクスは、まさに医（放射線医学）・薬（分子イメージング・治療薬）・工（医療機器）連携による最先端医療だ。
セラノスティクスによるがんの治療法が確立できれば、副作用なども軽減し、患者の生活の質（QOL）向上につながる。さらには、精密に分類された病態グループに用いる新たな治療薬の開発促進につながり、新薬開発の効率を大きく向上させ、創薬分野にも大きな影響を及ぼすことが期待されている。

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●国内私立大学で唯一！セラノスティクス専用施設を整備した研究拠点を形成する京都薬科大学
京都薬科大学では、セラノスティクスの研究を進めるために、セラノスティクス専用研究施設を整備した「放射性同位元素研究センター（以下、RIセンター）」を中心とする研究拠点を形成。がんを対象とした先
端的分子イメージング法の開発や、セラノスティクス創薬研究への応用を進めている。
ここでは、研究と臨床のそれぞれの領域において、京都4大学（京都薬科大学・京都府立医科大学・京都府
立大学・京都工芸繊維大学）をはじめ、他大学の研究機関や附属病院、京都市中核病院、さらには、セラノ
スティクス先進地域であるヨーロッパの研究・医療機関であるドイツ・ヴュルツブルグ大学とベルギー・ゲ
ント大学附属病院とも連携した活動が行われつつある。この事業は、文部科学省による「2018年度私立大学
研究ブランディング事業」にも採択されている。

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●放射線医療や核医学、デジタルサイエンス、AIまで、次世代医療の開発を担う「学際」的な人材を育成
さらに、この研究拠点は、今後のセラノスティクスを担える人材を育成するという狙いも持っている。本
学の学生は、実際にRIセンターも利用し、在学中からセラノスティクス研究の現場を経験することができる。
こうした経験を通じて学生は、薬学だけにとどまらず、放射線医療や核医学、デジタルサイエンス、人工知能（AI）などの学際的な知識を幅広く学ぶことができる。この研究拠点は、次世代医療の開発を担うことができる人材を育成するための教育システムそのものとなっている。

参照ページ【 ＮＥＷＳ LETTER Vol.1-「セラノスティクス」でがん治療が変わる！】

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Index「セラノスティクス」でがん治療が変わる！
社会を動かす薬学へ。

目次

日本のがんの現状

ページ

年間約37万3000人が死亡、がんは日本人の死亡原因第1位
だが、早期発見＆早期治療ができれば「不治の病」も「治る病気」に

４

日本のがん治療の課題「見つけにくいがん・薬を届けにくいがん」にどう対処するか？
見つけにくく届けにくいからこそ、早期発見＆早期治療が肝要

５

セラノスティクス（Theranostics）とは？

治療（Therapeutics）と診断（Diagnostics）を一体化
医（放射線医学）・薬（分子イメージング・治療薬）・工（医療機器）連携による最先端医療

６

先進地ヨーロッパと日本の現状

セラノスティクスをリードするヨーロッパでは、「診断」フェーズだけでなく、「治療」フェーズでの研究・治験が進む

８

セラノスティクスでがん治療が変わる！

分子レベルで選択的・集中的に標的をとらえて診断・治療できる
特にがん治療への応用・展開が進むセラノスティクス

８

京都薬科大学で進められているセラノスティクス研究

創薬とラジオセラノスティクス（Radio-Theranostics）研究拠点を形成
2018年度私立大学研究ブランディング事業に採択

９

国内の私立大学では唯一！
セラノスティクス研究施設を整備した「放射性同位元素研究センター（RIセンター）」

１０

ドイツ・ヴュルツブルグ大学とベルギー・ゲント大学附属病院と連携
セラノスティクス先進国の機関との共同研究が進む

１１

薬学をはじめ、放射線医療や核医学、デジタルサイエンス、AIまで
次世代医療の開発を担える「学際」的な人材を育成

１１＜セラノスティクス研究の今後＞
前立腺がんにおいては、すでに臨床治験段階に至った研究も

１２＜セラノスティクス研究の今後＞
難治性がんの治療や、脳神経系疾患への応用の可能性も

１２

担当教員が語る 京都薬科大学のセラノスティクス研究と人材育成

１３【 ＮＥＷＳ LETTER Vol.1-「セラノスティクス」でがん治療が変わる！】

3「セラノスティクス」でがん治療が変わる！
社会を動かす薬学へ。

日本のがんの現状

年間約37万3000人が死亡、がんは日本人の死亡原因第1位
だが、早期発見＆早期治療ができれば「不治の病」も「治る病気」に
男性は、肺、胃、大腸がんが多く、近年は前立腺がんが増加
女性は、大腸・結腸、膵臓、肺がんが多く、近年は乳がんが増加■部位別のがん死亡率（1年間に人口10万人あたり何人死亡するか）
部位別がん死亡率（全年齢）男性/2017年

人口10万人対がんは日本人の死亡原因のトップ（1位：悪性新生物〈がん〉2位：心疾患 3位：脳血管性疾患）になっており、約3人に1人ががんによって死亡している（厚生労働省「平成29年(2017年)人口動態統計(確定数)」）。
男女別にみると、男性では肺がん、胃がん、大腸がんが多く、近年は前立腺がんが増加傾向にある。女性では大腸がん、結腸が
ん、膵臓がん、肺がんなどが多く、近年は乳がんが増加傾向にある（右グラフ参照）。

男女ともに甲状腺がん、男性の前立腺がんや女性のがんなど、多くのがんで「5年相対生存率」は50％以上に下のグラフは、がんの部位別にみた「5年相対生存率（※）」だ。
すでに多くのがんで5年相対生存率は50％を超えている（2006年～
2008年にがんと診断された人の5年相対生存率は、男女計で62.1％［男性59.1％

女性66.0％］）。かつては、がんと診断されれば、それは「死」を意味した。しかし今は、早期発見・早期治療ができるなら、「治ることが見込める病気」になってきている。
■がんの部位別にみた「5年相対生存率」

人口10万人対（男女ともに2006～2008年の間での診断例）※5年相対生存率
がんと診断された人のうち5年後に生存している人の割合が、日本人全体で5年後に生存している人の割合に比べてどのくらい低いかで表す。100％に近いほど治療で生命を救えるがん、0％に近いほど治療で生命を救い難いがんであることを意味する【 ＮＥＷＳ LETTER Vol.1-「セラノスティクス」でがん治療が変わる！】

部位別がん死亡率（全年齢）女性/2017年

4

資料：国立がん研究センター がん対策情報センター「がん登録・統計]

「セラノスティクス」でがん治療が変わる！
社会を動かす薬学へ。

日本のがん治療の課題「見つけにくいがん・薬が届きにくいがん」にどう対処するか？
見つけにくく届けにくいからこそ、早期発見＆早期治療が肝要
膵臓、肝臓、胆のう・胆管など、「沈黙の臓器」の5年相対生存率は低い

切除、薬物療法、放射線治療、免疫療法etc.
それぞれに長短を持つがんの治療法

がんは「治る病気」になりつつあるものの、そもちろん、がんの治療法は投薬治療だけではな

れでも依然として「治りにくい≒死に至る確率がい。その他にも、外科的切除や放射線治療、免疫高い」がんもある。膵臓がん、胆のう・胆管がん、療法などもある。さらには、それらを組み合わせ

肺がん、肝臓がんなどがそれだ。

て治療にあたることも多い。

なぜ、他の部位に起こるがんより治りにくいの

しかし、それらの治療法には、進行度によってか？大別すると、以下の二つの理由に集約される。

はその治療法が使えない、他の臓器の機能を害す
る副作用を伴う、体への負担が大きい、といった＜理由①＞見つけにくい

デメリットやリスクも抱えている。
例えば切除は、転移性の低い早期がんには有効

一つめは、これらの臓器で発生するがんは、だが、転移が認められた段階では必ずしも有効と「発見しにくい」点にある。
皮膚がんのように自分の目にも症状が見えるがは言えない。放射線照射も、被ばく量をコント

んなら早期発見はたやすい。しかし、内臓系のがロールするために回数制限があり、その間に効果

んは目には見えない。とはいえ、たとえば胃がんがなければ続行できず、また、病巣以外の細胞へなら、食欲減退、胸やけといった「自覚症状」ものダメージもある。免疫細胞を活性化させる免疫あるため、早めの発見も可能だ。しかし、「沈黙療法も、免疫細胞の活性化が原因で起こる免疫過の臓器」と呼ばれる膵臓、肝臓、胆のう・胆管な敏による副作用も考えられる。一長一短だ。

どは、何かしらの病変が起こったとしても、自覚症状は少ない。また、肺がんや胃がんのレントゲ
ンやバリウム検査などのような視覚化もしづらい。
これらのがんの多くは、腫瘍マーカーの血液検治療の成否は、やはり「早期発見＆早期治療」
その可能性を秘めているのが「セラノスティクス」
膵臓、胆のう・胆管、肺、肝臓などに発生する、査での数値異常によって発見されることが多い。

見つけにくく薬を届けにくいがんこそ、早期発見

しかし、血液中に数値が現れるに至った段階では、＆早期治療が肝要になる。

臓器の病態が悪化していることが多い。

まだ微細な段階でがんを発見できれば、転移の可能性も低く、治療法の選択肢は増え、自ずと治＜理由②＞標的病巣に薬剤を届けにくい

癒する率も高まる。また、他の臓器への侵襲性の二つめの理由は、これらの臓器に対しては、抗低い治療法が採られるならば副作用も少なく、患がん剤などの薬剤を「選択的」に届けることが難者の術後の通常生活への復帰も早く、QOL向上にもしいことが挙げられる。

貢献できる。

つまり、多くの場合は“他の臓器の機能に障害

さらに大きな視点で見れば、患者の命を救うこをきたす副作用を覚悟して投薬治療する”しかなとはもちろんだが、医療費削減などにも貢献する。

い状況なのだ。言い換えれば、「少ない投薬治療

すなわち、難治性のがんの早期発見は、社会課題の選択肢で、かつ、他臓器への侵襲性が高い薬の解決に直結しているとも言える。
その難治性がんを含め、がんの早期発見と早期剤」に頼った治療をせざるを得ず、本来望む治療治療をなしうる有効なアプローチとして、いま注

効果は得にくい状況が起きている。

目をされているのが「セラノスティクス」なのだ。
【 ＮＥＷＳ LETTER Vol.1-「セラノスティクス」でがん治療が変わる！】

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「セラノスティクス」でがん治療が変わる！
社会を動かす薬学へ。

セラノスティクス（Theranostics）とは？

治療（Therapeutics）と診断（Diagnostics）を一体化
医（放射線医学）・薬（分子イメージング・治療薬）・工（医療機器）連携による最先端医療
患者一人ひとりの生体と病態を正確に診断し、最適な治療を施す●セラノスティクスプローブとは？

分子レベルで病巣を発見し、薬剤を選択的・集中的に届けるナノ担体

セラノスティクス（Theranostics）とは、治療（Therapeutics）と診断（Diagnostics）を一体化

イメージングプローブとは、「特定の物質を検した新しい医療技術である。患者個々の病態像を出・画像化する化合物」をさす。たとえばがんな

正確にとらえたうえで、最適な治療を施す「プレら、各部位で発生するがん細胞に発現する、がん

シジョン・メディシン」をめざしている。

に特徴的な物質に反応し、病巣を特定できる化合

プレシジョン・メディシンとは、患者の細胞、物だ。画像化する物質と治療物質を搭載して、体遺伝子、受容体やたんぱく質発現などの特性を、内を巡りながら標的とするがん細胞を発見してダ最先端技術を用いて分子レベルで判別して精密にメージを与える「監視と攻撃」の役割を担うのが、グループ化し、適切な投薬、治療と予防を提供す「セラノスティクスプローブ」である。このセラる医療だ。2015年にアメリカのオバマ前大統領がノスティクスプローブには、ミセルやリポソーム

一般教書演説で触れたことで一躍有名になった。

などのナノ担体（※1）の開発が進められている。

一人ひとりの生体レベルで最適化された治療がナノ担体は、分子中に診断能をもつ物質と治療効実現すれば、副作用なども軽減し、患者のQOL向上

果をもつ物質とを共存させることができるからだ。

につながる。さらには、精密に分類された病態グ●分子イメージングとは？

り、新薬開発の効率を大きく向上させ、創薬分野

標的病巣に選択的に集積する化合物に対して、放射性同位元素を導入して視覚化する技術にも大きな影響を及ぼす。セラノスティクスは、

セラノスティクスプローブが標的を発見し病巣

そのプレシジョン・メディシンの推進に重要な役に到達したとしても、それが「見える化」されな割を果たすと期待されている。

ければ、診断も治療も進められない。その「見えセラノスティクスを実現する技術は、「セラノスティクスプローブ」開発と「分子イメージング」「診断」と「治療」を一体化するために欠かせなる化」する技術が、「分子イメージング」である。
超音波診断装置などがあり、利用するイメージン

いのは、「分子レベルで病巣を特定する」ことでグ装置に応じて診断能を持つ物質がセラノスティあり、その病態を「定量的に認識・分析できる」

クスプローブに導入される。

ことだ。

●ラジオセラノスティクスとは？

ループに用いる新たな治療薬の開発促進につなが代表的な装置にはX線CT、MRI、PET、SPECT（※2）、

放射性薬剤が選択的・集中的に病巣に届き、一つで、診断と治療の二役を担うことができる

そのための技術が「セラノスティクスプロー
ブ」の開発と「分子イメージング」である。
セラノスティクスは、おもにこの二つの技術か

診断用放射性薬剤を使った「分子イメージン

ら成り立っており、これは、医（放射線医学）・グ」で“診断”を行うとともに、同じ仕組みで治薬（分子イメージング・治療薬）・工（医療機

療用放射性薬剤を患部に送り込み、病巣だけを狙器）連携による最先端医療ともいえる。

う放射性同位元素で“治療”もできるようにしたものが「ラジオセラノスティクス」である。すで※１ナノ担体：ナノレベルの担体（キャリア）
ミセル：分子間力による多数の分子の集合体。界面活性剤などの分子またはイオンが数十個から数百個集まってつくるコロイド粒子
リポソーム：一つの分子上に親水性部分と疎水性部分とを持たせた分子から作られる複合体※2
MRI：Magnetic Resonance Imaging（核磁気共鳴画像診断）
PET：Positron Emission Tomography（陽電子放射型断層撮影）
SPECT：Single Photon Emission Computed Tomography（単光子放射型コンピューター断層撮影)【 ＮＥＷＳ LETTER Vol.1-「セラノスティクス」でがん治療が変わる！】に 承 認 さ れ て い る 薬 剤 に は 、 SPECT プ ロ ー ブ の「111In-イブリツモマブチウキセタン」や、治療用の「90Y-イブリツモマブチウキセタン」などがある。

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「セラノスティクス」でがん治療が変わる！
社会を動かす薬学へ。

セラノスティクス（Theranostics）とは？
■ セラノスティクス（ラジオセラノスティクス）の全体概念（イメージ） ■Precision Medicine（プレシジョン・メディシン）
患者個人の詳細な生体情報を統合し、最適な治療法を選択する新しい医療アプローチ

Imaging Based Precision Medicine

病変した局所の分子病態を、周囲を侵襲することなく、定量的に評価できるアプローチ

診断

治療

セラノスティクス

Diagnostics

Therapeutics

Theranostics

治療用の放射性薬剤を患部に送り込み、診断と治療が同時にできるようにする

分子イメージング技術=可視化技術
SPECT

Single Photon Emission
Computed Tomography

単光子放射型断層撮影

PET

Positron Emission
Tomography

陽電子放射型断層撮影

放射性同位元素内用療法

MRI＜すでに医薬品として承認されている薬剤＞
111In-イブリツモマブチウキセタン（診断薬）
90Y-イブリツモマブチウキセタン（治療薬）など

Magnetic ResonanceImaging

核磁気共鳴画像診断

X線CT

X線コンピューター
断層撮影

放射性同位元素
治療薬

使用するイメージング装置に応じて診断能を持つ物質を導入

病巣に薬剤を選択的・集中的に送達
放射性同位元素
造影剤
診断薬

ラジオセラノスティクスプローブ

診断薬

治療薬

セラノスティクスプローブ

病巣から出される特徴的な物質を検出するための化合物

届ける

Drug Delivery System【 ＮＥＷＳ LETTER Vol.1-「セラノスティクス」でがん治療が変わる！】

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「セラノスティクス」でがん治療が変わる！
社会を動かす薬学へ。

先進地ヨーロッパと日本の現状

セラノスティクスをリードするヨーロッパでは、「診断」フェーズだけでなく、「治療」フェーズでの研究・治験が進む
伝統的に放射線医療に長けるドイツ
診断領域の課題はほぼクリアし、臨床治験が進む

日本は、まだ治療核種を製造できていない段階
臨床を行える人材、病院の不足が遅れの要因に世界的に見て、ラジオセラノスティクスの研究が一方、日本のラジオセラノスティクスは、まだ発進んでいるのはヨーロッパである。なかでもドイツ展途上にある。なかでも治療用核種が製造できていは、放射線医療機器メーカーが集中していることかない点でヨーロッパに遅れをとっており、現在、国らもわかるように、世界の放射線医療を牽引していも環境整備に注力している。独立行政法人日本医療る。

研究開発機構（AMED）による平成29年度「医療研究京都薬科大学が提携するドイツ・ヴュルツブルグ

開発革新基盤創成事業」では、製薬会社の日本メジ

大学は、世界で初めてラジオセラノスティクスの臨フィジックス株式会社からの応募を採択。同社は大床応用を始めた大学である。

型サイクロトロンなどを備えた研究製造拠点を開設。

ヨーロッパにおけるラジオセラノスティクスは、とはいえ現段階では、ラジオセラノスティクスにすでに診断領域での課題はほぼクリアされており、関する知見と技術を持ったスタッフ数が圧倒的に不現在は、治療領域での課題に取り組んでいる。研究足していることもあり、臨床治験を行える病院は少機関、病院、製薬企業などが連携して臨床治験を進ない。今後日本でラジオセラノスティクスを進める

めると同時に、新たなラジオセラノスティクス関連には、「人材」の裾野を広げることが喫緊の課題との薬剤の開発も進められている。

なっている。

セラノスティクスでがん治療が変わる！

分子レベルで選択的・集中的に標的をとらえて診断・治療できる
特にがん治療への応用・展開が進むセラノスティクス
現在のがん治療法の「手が届かない」点を解決
30万人超が落命する重大疾病克服の可能性も生存率が低い転移性前立腺がん
その転移したがん細胞にも有効な「LuPSMA」

冒頭でも紹介したが、日本人の死亡原因のトップ

ラジオセラノスティクスによるがん治療成功例とは、がんである。たしかに、がんの治療技術は確実して世界的に注目されているのが、転移性前立腺がに進化した。それでも、年間37万人以上が命を落とんの治療だ。原発巣から遠隔部位に転移した前立腺す重大な疾病であることには違いない。また、そのがん患者の生存率は低い。前立腺がんの細胞膜には治療過程においては、薬剤による副作用などもあり、「前立腺特異的膜抗原（PSMA:Prostate specific

患者の肉体的・精神的苦痛は小さくない。

membrane antigen)」という膜タンパク質が多く発この重大疾病であるがんに対し、分子レベルで標現する。このPSMAを選択的に標的とする低分子リガ的病巣を定め、一人ひとりの病態を診断・精査でき、ンドにルテチウム−177という放射性同位元素を組み選択的・集中的に治療薬を届けることで副作用も少合 わ せ た の が 「 ル テ チ ウ ム -177 PSMA-617

ない治療法が確立されるなら、その社会的な貢献は（LuPSMA）」である。

計り知れないものがある。

LuPSMAは正常細胞を傷つけることなく、転移したセラノスティクスが注目されている理由は、そこ

がん細胞に対し高線量の放射線を照射する。治験のにある。

結果、多くの患者で、転移したがん細胞の減少が見られ、完全に消滅した例も報告されている。

【 ＮＥＷＳ LETTER Vol.1-「セラノスティクス」でがん治療が変わる！】

8「セラノスティクス」でがん治療が変わる！
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京都薬科大学で進められているセラノスティクス研究

創薬とラジオセラノスティクス（Radio-Theranostics）研究拠点を形成
2018年度私立大学研究ブランディング事業に採択
他大学や医療機関、セラノスティクス先進地域 ヨーロッパの研究・医療機関と連携した研究拠点を形成
京都薬科大学では、様々ながんの診断と治療を並行して行えるセラノスティクス創薬をめざす研究基盤を構築し、さらなる早期発見・早期治療につなげる先端的研究を進めている。これは、学内の各研究分野や、
RIセンター、創薬科学フロンティア研究センター、共同利用機器センター、バイオサイエンス研究センターなどの研究センターが連携しながら進める研究活動で、がんを対象とした先端的分子イメージング法の開発
や、セラノスティクス創薬研究への応用が進められている。
またこれは、研究と臨床のそれぞれ領域において、京都4大学（京都薬科大学・京都府立医科大学・京都府
立大学・京都工芸繊維大学）をはじめ、他大学の研究機関や附属病院、京都市中核病院、さらには、セラノ
スティクス先進地域であるヨーロッパの研究・医療機関、ドイツ・ヴュルツブルグ大学とベルギー・ゲント
大学附属病院とも連携して行われている。
この事業は、文部科学省による「2018年度私立大学研究ブランディング事業」にも採択されている。
■ 京都薬科大学の研究ブランディング事業の全体像（イメージ） ■【 ＮＥＷＳ LETTER Vol.1-「セラノスティクス」でがん治療が変わる！】

9「セラノスティクス」でがん治療が変わる！
社会を動かす薬学へ。

京都薬科大学で進められているセラノスティクス研究

国内の私立大学では唯一！
ｾﾗﾉｽﾃｨｸｽ研究施設を整備した「放射性同位元素研究ｾﾝﾀｰ（RIｾﾝﾀｰ）」
SPECTやX線CTを用いた「イメージング実験」と、治療核種を用いた「治療実験」の二つの実験を、一拠点で完結できる
京都薬科大学は、放射性同位元素（Radioisotope, RI）を用いた実験ができるRIセンターを有しており、さらにその中にセラノスティク
ス研究のための専用施設も整備している。このような総合的な施設を有する私立大学は、国内では他にはない。
この施設の最大の特長は、SPECTやX線CTを用いた「イメージング実験」と、治療用核種を用いた「治療実験」の両方を一括して行えることである。
2018年6月には、ベルギー・MOLECUBES社製のSPECT装置およびX線CT装置を導入。同時に、 RIセンターで扱える放射性同位元素を18核種から60核種へと大幅に拡充した。
さらには長期飼育が可能な動物飼育施設も完備した環境下で、セラノスティクスプローブの合成をはじめ、各種トレーサー実験（化合物の体内分布や細胞取込み量の測定、組織における受容体密度の定量など）や治療効果の経過観察を行っている。
■ 京都薬科大学RIセンター内の機器設置状況 ■RI管理区域2018年6月に導入されたベルギー・MOLECUBES社製のSPECT装置、X線CT装置をはじめ、液体シンチレー
ションカウンター、ウェル型γカウンター、バイオイメージングアナライザー、超遠心機、高速液体クロマトグ
ラフィ―等の機器およびクリーンベンチや安全キャビネット等の機器を設置。遺伝子組換え生物を用いた実験も可能。生物系、分析系の分野を中心に、学内外の研究者が登録され、幅広い利用をめざしている。
【 ＮＥＷＳ LETTER Vol.1-「セラノスティクス」でがん治療が変わる！】

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「セラノスティクス」でがん治療が変わる！
社会を動かす薬学へ。

京都薬科大学で進められているセラノスティクス研究

ドイツ・ヴュルツブルグ大学とベルギー・ゲント大学附属病院と連携
セラノスティクス先進国の機関との共同研究が進む
京都薬科大学では、セラノスティクス研究を進め

ラジオセラノスティクスの臨床応用が進められた大るにあたっては、研究先進地域であるヨーロッパの学でもある。

なかでとりわけ先端的知見を持った研究・臨床機関●ベルギー・ゲント大学附属病院と連携している。

1817年創立。総学生数約32,000人。そのなかで、●ドイツ・ヴュルツブルグ大学

14,000人以上の学生が大学院まで進む研究系大学で、ルーヴェン・カトリック大学と並び称されるベル

1402年創立以来、600年以上の歴史を誇るドイツ

ギー最高峰の大学。

の名門大学。現在は、10学部・学生数約29,000人を京都薬科大学では、脳に関する研究を加速するた

数える総合大学で「先進的ドイツの大学」の一つにめに、ゲント大学発のベンチャー企業・MOLECUBES

あげられている。
第1回ノーベル物理学賞を受賞したレントゲン博社と、SPECT画像の高感度化をめざしたコリメー

士がX線を発見した大学としても有名だが、人間のターを共同開発を進めている。このコリメーターの血液型を発見しノーベル生理学・医学賞を受賞した

開発が進めば、現在京都薬科大学で進めているダウ

カール・ラントシュタイナー博士も在籍した。伝統ン症の原因解明や、パーキンソン病、アルツハイ

的に、放射線をはじめとした医学研究が盛んな大学

マー病に関する研究、新薬開発などへの利用が見込である。世界に先駆けて、がん患者に対する新しいまれる。

薬学をはじめ、放射線医療や核医学、デジタルサイエンス、AIまで
次世代医療の開発を担える「学際」的な人材を育成
薬学だけにとどまらず、放射線医療や核医学、デジタ
ルサイエンス、AIなどの学際的な知識を学ぶ

らず、放射線医療や核医学、デジタルサイエンス、

京都薬科大学が育成をめざす薬剤師は、幅広い科

AIなどの学際的な知識を幅広く学ぶことができる。

学的知見を基盤にして、豊かな人間性と高い専門性

この研究拠点は、次世代医療の開発を担うことがでも併せ持つ「ファーマシスト・サイエンティスト」

きる人材を育成するための教育システムそのものとだ。そのためには学際領域を学ばねばならない。となっている。

こうした経験を通じて学生は、薬学だけにとどまりわけセラノスティクス研究は、医学・薬学・工学にまたがった知識を必要とする。

学生は３年次から研究室へ
セラノスティクス研究の現場も経験
学生は、3年次からは自分が学びたい研究室に所属するが、それぞれの研究分野は、セラノスティクスの研究基盤となるRIセンターを通じて水平的に連携している。本学学生は、実際にこのRIセンターも利用し、在学中からセラノスティクス研究の現場を経験できる。
【 ＮＥＷＳ LETTER Vol.1-「セラノスティクス」でがん治療が変わる！】

11「セラノスティクス」でがん治療が変わる！
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京都薬科大学で進められているセラノスティクス研究＜セラノスティクス研究の今後＞

前立腺がんにおいては、すでに臨床治験段階に至った研究も前立腺がんに高発現する膜抗原PSMAに着目し、PET用の診断薬「18F-FSU880」を開発

京都大学との共同研究で、ラジオセラノスティクスプローブの開発にも着手

京都薬科大学の教員が行ったセラノスティクスの

現在、 18F-FSU880は国内で臨床研究を行っており、研究のなかには、すでに臨床研究段階に至り、近い

今後国内においては一般診療にも普及することが見

将来、一般診療においてもその成果が期待されてい

込まれている。さらに、これまでの研究で得た知見るものもある。

をもとに、PSMAを標的としたラジオセラノスティク

その一つが、前立腺がんを検出するPETプローブ

スプローブ（診断能と治療効果を併せ持つプロー「 18F-FSU880」の開発だ。前立腺がんは、他のがんブ）の開発にも着手。国立研究開発法人日本医療研に 比 し て 、 そ の 細 胞 膜 に 膜 抗 原 PSMA （ Prostate

究開発機構（AMED）の支援を受けて、京都大学医学specific membrane antigen）を多く発現する。こ

部附属病院・中本裕士准教授らと共同で開発を進め

れは前立腺がんにみられる大きな特徴だ。

ている。

本学の木村寛之准教授と京都大学・佐治英郎名誉

前立腺がんは再発・転移を経て悪性化し、特に転教授の研究チームでは、このPSMAを標的とした診断

移後の治療は未だに困難だ。悪性度の高い前立腺が薬として、PET、SPECT用分子プローブの関発を行い、んに高発現するPSMAを標的としたラジオセラノス

PETプローブ「18F-FSU880」の開発に成功した。

ティクスは、新しい治療法になると期待されている。

＜セラノスティクス研究の今後＞

難治性がんの治療や、脳神経系疾患への応用の可能性も腎臓に治療薬や診断薬を送達できる
ナノ薬物担体の開発に成功
京都薬科大学で進めているセラノスティクスに関連する研究のなかには、従来の医療効果を大幅に改善しうる可能性を予見させる成果も上がっている。
2018年9月、本学の勝見英正准教授と山本昌教授、
木村寛之准教授らの研究グループは、腎臓に治療薬や診断薬をピンポイントで送達できるナノ薬物担体の開発に成功した。これまでも、腎臓へ送達する薬物担体の研究・開発はなされてきたが、その多くは腎臓だけでなく、肝臓や脾臓などの標的臓器以外の部位へも移行し、腎臓にピンポイントで送達する薬物担体の開発は難しかった。今回開発したナノ薬物担体を利用すれば、治療が困難とされてきた｢慢性腎不全｣や｢腎細胞がん｣などの薬物治療・診断の大幅な改善と副作用の軽減が期待されている。
今後京都薬科大学では、こうした例にとどまらず、
パーキンソン病などの脳神経系疾患に対するセラノス
ティクスアプローチの研究も進めていく予定だ。
【 ＮＥＷＳ LETTER Vol.1-「セラノスティクス」でがん治療が変わる！】

12＜マウス静脈内投与後のセリン結合ナノ薬物担体の体内動態＞（上）放射性同位元素で標識したセリン結合ナノ薬物担体のSPECT/CT 画像（下）近赤外蛍光標識セリン結合ナノ薬物担体の蛍光画像
オレンジ色部分に薬物が集積していることを示している。肝臓や脾臓などには影響せず、とりわけ腎臓（およびそこを経て排泄される膀胱）にのみ、薬物が集中していることがわかる

「セラノスティクス」でがん治療が変わる！
社会を動かす薬学へ。

京都薬科大学で進められているセラノスティクス研究■ 担当教員が語る 京都薬科大学のセラノスティクス研究と人材育成

木村 寛之 准教授
＜研究室＞
分析薬科学系 代謝分析学分野＜専門領域＞
放射性医薬品、放射化学、生体分析、分子イメージング、画像診断、放射性同位元素内用療法、
トランスレーショナルリサーチ

製薬企業・病院・国内外の大学や研究機関と連携した実践的研究を学生も研究に参加して、「次世代型薬剤師・研究者」を育成
京都薬科大学では、2018年6月、RIセンターに、ベルギーMOLECUBES
社製のSPECT装置とX線CT装置を導入し、同時に、同研究センターで扱える放射性同位元素を18核種から60核種へと大幅に拡充しました。
この研究センターを基盤として、がんを対象とした先端的分子イメージング法の開発や、前立腺がん、乳がん、肺がん、膵臓がんなどを対象とした精度の高い診断薬と治療薬の開発を行っています。
本学の研究活動の最大の特長は「外部連携」です。製薬企業・病院・国内外の大学や研究機関などと連携して、これまでにない創薬
シーズを探し出し、本学から世界へ向けて、新しい医療を提供することをめざしています。すでに臨床治験段階に達している前立腺がんを

前立腺がんに発現するPSMAを標的としたSPECT薬剤の開発を進めている。

早期に発見する診断薬「 18F-FSU880」などは、その好例です。共同研
究を進めているドイツ・ヴュルツブルグ大学とは、研究成果の一部を
国際科学誌でも発表しています。
また、これらの研究を「教育の場」として活用している点も、大きな特長の一つです。学部学生や大学院生がこの「セラノスティクス創薬研究」に加わり、新しい診断・治療法に対する深い理解と実践能力を身につけることで、次世代の医療現場を支えることができる薬剤師・研究者へと成長できると考えています。

■ 学生の声横山

雄己さん（４年次生）

母や叔母が医療・介護の仕事に就いていた影響で、薬剤師の道を選びました。セラノスティクスは、入学後に知りました。多くの分野を学ばねばならず大変ですが、自分の視野が広がることを実感しています。将来は放射性医薬品を製造・研究するような、研究と現場を兼ねた仕事に就ければと思っています。

【 ＮＥＷＳ LETTER Vol.1-「セラノスティクス」でがん治療が変わる！】

藤井

貴之さん

（４年次生）

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花粉症がひどく、こうした苦しみに悩む人の助けになりたいと薬学を選びました。 RIセンターでの研究に参加し始めて「画像技術はおもしろい」と気づきました。以
前にもまして工学系への興味が湧いています。ここで学んだイメー
ジング技術を使える仕事に就くことも選択肢の一つになっています。

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京都薬科大学で進められているセラノスティクス研究■ 担当教員が語る 京都薬科大学のセラノスティクス研究と人材育成

河嶋秀和 准教授＜研究室＞ 放射性同位元素研究センター（RIセンター）＜専門領域＞ 放射性医薬品、分子イメージング、
トランスレーショナルリサーチ「特定の疾患を正確に診断し、効果的な治療へと結びつける」という広義のセラノスティクスを実践するには、その病態のみならず個体の生理的状態を分子レベルで熟知しておくことが大切です。この目的を達成するため、放射性分子プローブを用いた画像診断技術の構築をめざす
とともに、その重要性を教育の場で広く伝えていきます。
生体で老廃物の除去を担うスカベンジャー受容体は全身に広く分布し、恒常性の維持に深く関与しています。「悪玉コレステロール」として知られるLDLの変性体を放射性同位元素にて標識し、マウスに静脈内投与すると、右図のように特徴的な放射能分布を示すSPECT/CT画像が得られました。今後はモデルマウスを用いて生活習慣病や悪性腫瘍をはじめとする様々な病気と脂質代謝異常との関連性を解き明かし、これら疾患の放射性ヨウ素（I-123）で標識した変性LDLの正常マウス体内分布
老廃物を除去するスカベンジャー受容体が発現している肝臓や脾臓の他、心臓のような筋肉等への分布も示唆された。運動生理学の視点からも、脂質代謝の改善が健康増進に寄与する知見が得られるかも知れない。

治療戦略に繋げたいと考えています。

A)

長谷川 功紀 准教授＜研究室＞ 共同利用機器センター＜専門領域＞ タンパク質科学、放射性薬剤学、組織細胞化学、病理学

セラノスティクス研究ではまず疾患部位に集積する薬剤を見つける必要があります。そのためには、疾患部位で起こる生化学的変化を理解し、B)変化に対して集積する性質を有する薬剤を開発することが必要です。
私の研究は、炎症部位を可視化する放射性薬剤の開発を行っています。
細菌感染や自己免疫疾患、そしてがんでも炎症は起こります。炎症の波

C)及範囲を明確にすることは治療範囲を決めるのに重要です。炎症が起こると、その部位では血管が緩み、血液中の成分が漏出します。私はその変化に着目し、血液に多く含まれるアルブミンというタンパク質に結合する薬剤を開発しました。炎症部位へアルブミンが漏出すると、一緒に結合した薬剤も漏出し、炎症部位に薬剤が集積します。その薬剤に放射性同位元素を標識し、投与することで、SPECT/CTにより炎症部位を可視化することに成功しました（図 A）。今後は、この薬剤に治療薬剤を結合させ、セラノスティクス研究へとさらに進展する予定です。
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炎症部位を可視化する放射性薬剤の開発
我々が開発中の炎症に集積する放射性薬剤を用い、本学のSPECT/CT装置によりラットの大腿部の炎症部を可視化した（図 A）。炎症組
織を取り出し、薄切後にオートラジオグラフィ
によりミクロレベルでの薬剤集積を確認した（図 B)。さらに薄切した組織をヘマトキシリン
エオジン染色し、光学顕微鏡で炎症細胞浸潤のある部位と薬剤集積部位が一致することを確認した（図 C)。

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社会を動かす薬学へ。

＜本資料に関するお問い合わせ先＞
京都薬科大学 企画・広報課
谷垣 朱美
Tel：075-595-4691 Fax：075-595-4750
E-mail：kikaku@mb.kyoto-phu.ac.jp【 ＮＥＷＳ LETTER Vol.1-「セラノスティクス」でがん治療が変わる！】

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「セラノスティクス」でがん治療が変わる！
社会を動かす薬学へ。

「セラノスティクス」でがん治療が変わる！

【 ＮＥＷＳ LETTER Vol.1-「セラノスティクス」でがん治療が変わる！】

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― はじめに ―本号では、セラノスティクス研究の概要と本学での研究基盤、当面の重点研究テーマ、これまでの進展などについて紹介させていただきます。文部研究統括
薬品化学分野赤路

健一

京都薬科大学が数年前から独自に研究体制を整備してきたセラノスティクス研究が、文部科学省選定 2018 年度私立大学研究ブランディング事業に選定されました。研究タイトルは、「受容体特異的画像化技術を基盤とするがん放射線内用療法（radio-theranostics）研究拠点の形成」です。
本事業は、本学のこれまでの研究実績のみならず大学全体のガバナンス体制を含めた事業推進組
織が総体として評価され選定されたものであります。大学全体の研究基盤をさらに強化するとともに研究ガバナンス体制を確立するためにも有益な事業であり、特定の研究グループのみではな
く本学のステークホルダーすべてにかかわってくる事業であります。この点を肝に銘じ、本事業だけにとどまらず、本学の将来の研究展開につながるプロトタイプ事業としなければなりません。
このような観点から、本学のすべての研究者がそれぞれのお立場で本研究事業に参画いただける
よう、本研究事業で進めている内容を定期的に本ニュースレターで概説させていただく予定です。
京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業

科学省の事業としては 3 年計画の事業になりますが、この事業を起爆剤として本学から新しい研究
領域が生まれることを大いに期待しております。
これまで積み上げてきた本学の研究基盤は、このような新展開を可能にするだけの厚みを持つものであります。現時点での研究展開をできる限りオンタイムで紹介することで、本学の多様な研究基盤に基づく新たな研究展開のご提案を是非いただきたいと思っております。
事業開始にあたりご挨拶かたがた事業目的をご紹介させていただきました。なにとぞよろしく
お願いいたします。

ド
イ
ツ
・
ヴ
ュ
ル
ツ
ブ
ル
グ
大
学

NEWS LETTER

－各プロジェクト研究紹介－進めている。これに加え、代謝分析学分野の木村寛之准教授の協力を得て、SNCA タンパク質を選択的に認識する放射性プローブの開発も進めてい生体イメージング技術と iPS 細胞技術の融合によるパーキンソン病の病態解明と新規診断・治療法の開発

る。また、SNCA タンパク質の脳内動態の変化とドパミン神経の脱落を可視化するため、放射性同位元素研究センターの河嶋秀和准教授の協力のもと SPECT イメージングを行う予定である。このような生体イメージング技術をパーキンソン病の病態形成機序の解明に応用し、さらには、早期診統合薬科学系
西村

断法の開発につなげる。

周泰

超 高 齢化 社 会を 迎えた日本。加齢そのものが危険因子となる疾患の一つにパーキンソン病が挙げられる。パーキンソン病は、中脳ドパミン神経が選択的に脱落する神経変性疾患であり、失った神経細胞を再生することができない我々ヒトにとっては、いかにして神経細胞の脱落を防ぐのか、そして機能再生的治療法を開発できるかが、今後の治療戦略を考える上で重要な課題である。
一般的にパーキンソン病症状が発症する頃には生存しているドパミン神経は 20%を下回っており、症状が発症してから予防策を講じても、もはや手遅れである。従ってパーキンソン病の発症を予防するには、ドパミン神経の脱落および、その脱落と強い相関のある分子の挙動をいち早く捉え、早期診断に役立てることが求められる。我々は、パーキンソン病の発症と深く関わりのあるα-シヌクレイン（SNCA）タンパク質を標的とし、病態の理解、早期診断法および機能再生的治療法の開発を目指して、統合薬科学系の高田和幸教授、
薬品物理化学分野の斎藤博幸教授および扇田隆
司助教と連携し、異分野共同でこの課題に取り組む。
現在、SNCA タンパク質の脳内動態を解析できる

治療的発展としては、ヒト多能性幹細胞を用いた細胞移植治療に焦点をあてる。過去に行われた、中絶胎児細胞移植における剖検脳を用いたスタ
ディーでは、移植した細胞への SNCA タンパク質の伝播が観察されており、長期的な治療効果を担保するには移植した細胞の“品質管理”の可視化が必要であると考えている。我々は、現在までに
ヒト iPS 細胞の培養系を本学に導入し、ドパミン神経細胞への安定的な誘導に成功している。今後、SNCA 遺伝子を欠損するヒト iPS 細胞を樹立し、この細胞から誘導したドパミン神経をモデル動物の脳へ移植し、移植細胞への SNCA タンパク質の実験系の構築を行っている。具体的には、斎藤教授および扇田助教が合成した高純度の単量体ヒ
ト SNCA タンパク質を、マウス脳に微量注入し時間経過とともに、脳内伝播、凝集・沈着およびリン酸化などの物性変化を捉える実験系の構築を
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NEWS LETTER

伝播を可視化する方法の開発を目指す。これにより、移植したドパミン神経細胞の時間・空間的な品質管理法の開発につなげたいと考えている。

Notch 受容体を標的とする内用療法に基づく難治性腫瘍治療法の開拓

Notch 受容体を選択した。研究計画としては、①
まずは Notch 受容体に結合する薬剤を開発する、②さらに薬剤に対し透過性の高い診断用放射性
核種を標識し、治療効果予測を行うための放射性薬剤を開発する、③細胞傷害性の高い治療用放射性核種を標識した治療薬剤を開発し、難治性腫瘍の根治療法開発を目指す。
本研究プロジェクトでは、メンバーとして構造生物学分野に長けた本学一般教育分野の佐藤毅

共同利用機器センター

教授、ペプチド創薬に長けた本学薬品化学分野の
小林数也准教授、低分子薬剤合成に長けた本学共長谷川

同利用機器センターの服部恭尚講師、タンパク質功紀

がんは“不治の病”と言われて久しい。しかし近年になり様々ながんの治療標的が発見された。そして、それに対応する治療薬剤の開発が行科学に長けた本学一般教育分野の朝比奈裕子助教、そして標識合成に長けた放射性同位元素研究センターの河嶋秀和准教授が一丸となり、様々な領域から一つの目標に対してアプローチを行い、研究を遂行する。

われることで徐々に患者の生存率も向上してきてる。しかしいまだに難治性のがんは存在している。がん治療の難しさの一つに、治療中のがん細胞が徐々に性質を変化させ、抗がん剤が効かない
がん細胞が出現することが挙げられる。がん細胞
は一様な性質を持つ集団ではなく、異なる性質を持った集団、つまりは“不均一”である。そしてそれが治療抵抗性を生む原因の一つであることが判ってきた。そこで我々は腫瘍内不均一性に着目し、その原因となる因子を標的として治療薬剤を開発することを着想した。
腫 瘍 内 不 均 一 性 を 生 じる メ カ ニ ズ ム と し てNotch シグナルの関与が報告されている。難治性腫瘍の一つに、小細胞肺がんがある。通常、Notch
シグナルは肺発生の際に活性化を受けることで前駆細胞の神経内分泌細胞への分化を抑制する。
小細胞肺がんは神経内分泌腫瘍の特徴を有しているので通常は Notch シグナルが不活化されている。しかし、小細胞肺がんの集団の中では Notch
シグナルが活性化されることでその集団の中に非神経内分泌細胞の特徴を有する細胞が出現する。この特徴の異なる細胞が化学療法に対して抵抗性を示し、そして再び増殖することが再発の原因となると考えられている。そこで我々は腫瘍内不均一性を有する難治性腫瘍の治療標的として京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業

図

Notch 受容体のリガンド結合部位の構造

まずは Notch 受容体に結合する薬剤開発を行う。
革新的受容体標的創薬を展開するため、ワークス
テーションを用いたシミュレーションを駆使し、Notch 受容体の活性化機構を計算科学的に解析する。さらにその実証研究として、解析結果から標的結合薬剤の分子設計を行う。次に本学が伝統的に培ってきたペプチド創薬の技術を駆使し、設計された薬剤の合成を行う。また新規薬剤の Notch
受容体への親和性を確認するために評価系を構築し、合成が完了した薬剤を順次評価する。この結果を再びシミュレーションへとフィードバッ
クするサイクルを繰り返すことで最良の薬剤を導出する。高い親和性を示す薬剤候補に診断用放射性核種を標識し、腫瘍を担持させたモデル動物
を用いて SPECT 撮像により薬剤の体内動態を評価する。標的部位以外へ集積する薬剤は副作用を起NEWS LETTER

こす可能性が高い。よって臓器集積性の評価を行うことでそれらの問題を未然に回避することができる。腫瘍集積性の高い薬剤を選択し、さらに治療用放射性核種を標識することで最終目的となる難治性腫瘍治療のための薬剤を見出す。

がんセラノスティクスを目指した化合物創製とイメージング研究

より詳細な in vivo 評価を進めている。これまでの研究において、計算科学的手法を用いた EGFRTKI 薬剤設計法を独自に構築しており、[18F]RT-19の誘導化や新規薬剤の開発も進めている。最適な候補化合物が得られた場合には、代表的な EGFRTK 選択的阻害剤である PD153035 及び gefitinibの存在・非存在下で、合成した新規誘導体の EGFRTK リン酸化阻害能及びヒト由来肺がん細胞に対する in vitro における取り込みを測定し、EGFR-

代謝分析学分野

TK に対する結合特性の評価を行う。本研究で開発する画像診断法は、治療前に EGFR-TKI 適応患者を選別することで、gefitinib による重篤な副作

木村用の危険性を回避することや、的確な治療戦略決定に寄与することで、医療経済効果が期待できる

寛之

可能性がある。また EGFR の発現と活性度の定量
本プロジェクトの目的は、がんのセラノスティクス(診断と治療の融合)を可能にする化合物創製とその高度化利用にある。具体的には、分子イメー
ジング技術を用いてがんの早期発見、性状の特異的画像解析法により EGFR-TKI の治療効果予測・予後予測も可能となり、gefitinib 以外の肺がん

的・効率的な把握を行い、有効な治療法へと結びする効果的・効率的な個別化医療（オーダーメイ

つけるワークフローの構築を行う。特に、脳腫瘍、肺がん、前立腺がん、乳がん、膵がんを対象疾患

ド医療）の実現に寄与できると共に、がんの増殖メカニズムとその診断・治療という臨床をつなぐ
がんのトランスレーショナルリサーチの一翼を強力に推進することが期待される。

として、臨床上でも有効となり得る画像診断法・治療法の研究を進める。本研究を通し、画像診断と治療を融合させた、新しいがん治療の個別化、の分子標的治療にも応用可能な画像診断として期待できる。本研究の成果は、画像診断情報を基にした個々の体質に合わせた予防・治療を可能と効率化を目指す。同時に、本学におけるセラノス
ティクス研究の基盤を構築すると共に、次世代の薬学教育への貢献や、医療現場におけるがん診断・治療を担っていく若い人材の育成を行う。
今回は、先行している肺がんの研究について報告する。本研究では、EGFR 遺伝子変異の検出を可能とする陽電子放射型断層撮影（PET）、単一光子
放射型コンピュータ断層撮影（SPECT）用分子イメージングプローブの開発と、EGFR-TKI の治療効果
予測や治療効果判定などを定量評価しうる分子
イメージング法の確立を進めている。我々のこれまでの研究において、1 次変異体 EGFR（L858R）を描出可能な PET 用分子イメージングプローブとし[18F]APP-1 と[18F]FTP2 を報告してきた。現在、2次変異体 EGFR（L858R/T790M）を描出する分子イ
メージングプローブとして、有望な化合物である[18F]RT-19 を見出すことに成功しており、現在は京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業

また、海外との研究連携として、ドイツ・ヴュ
ルツブルク大学と共同研究を進めており、既に国際共著論文でその成果を報告している（研究業績集参照）。

NEWS LETTER

生体イメージング手法を用いた糖タンパク質の機能評価と関連疾患の解明に向けた試み

放射性同位元素研究センター河嶋秀和

褐色脂肪や骨格筋に発現する糖タンパク質の CD36は脂肪酸を細胞内に輸送するトランスポーター
であり、全身の脂質代謝を担っている。また、特定の酸化リポタンパク質を認識するスカベンジ
ャー受容体として、動脈硬化病巣における炎症応
答や不安定プラーク形成への関与も示唆されている。このように、生体ホメオスタシスの維持と

図 1 123I-oxLDL を尾静脈より投与したマウスの Dynamic planar 画像
臓辺縁帯部に局在することを認めた。また、インビボイメージにて 123I-oxLDL は投与後 2 分で主に肝臓に集積し、放射能はその他の臓器でも速やかに定常状態に移行することが明らかとなった（図1）。投与 10 分後における肝臓への放射能集積はともにその機能の破綻が様々な疾患の要因とな
40.8% Injected Dose であり、一方、肝臓と同等っていることから、CD36 の生理学的意義を追求し、 の放射能（39.3% Injected Dose）が主要臓器を取さらにはコントロールすることが関連疾患の予り除いた体部に残存していた。そこで、123I-oxLDL
防・創薬・治療領域に大きく貢献すると期待されの体内分布をより詳細に調べる目的で、本プローる。そこで、本学に導入された SPECT，CT を活用
ブを静脈内投与し投与 10 分後に脱血・灌流固定し、生理的あるいは病的状態における CD36 の働処置したマウスに対して SPECT/CT を用いた撮像
きを明らかにすることで糖尿病や肥満に代表さを行ったところ、肝臓や脾臓の他、肩甲骨の周囲れる代謝性疾患（生活習慣病）の制圧に向けた展に特徴的な放射能集積を認めた。解剖学的な考察開を図りたいと考えている。
および DiI-oxLDL を用いた検討から、これは褐色
本研究の基盤研究として、酸化 LDL（oxLDL）が脂肪組織に分布した 123I-oxLDL に由来することが生体スカベンジャー受容体に広く認識され細胞示された（図 2）。
内に輸送されることを背景とし、放射性ヨウ素123 標識 oxLDL（123I-oxLDL）の体内動態を評価した実績がある。すなわち、まず酸化剤を用いて[123I]I-を酸化し、oxLDL に対する求電子置換反応
により 123I-oxLDL を作製した。123I-oxLDL および
蛍 光 標 識 oxLDL （ DiI-oxLDL ）を 混 合後 、健 常C57BL/6 マウスに静脈内投与し、作製した組織切片における局在性を画像で比較するとともに、
123
図 2 123I-oxLDL を静脈内投与後、脱血・灌流固定I-oxLDL の体内放射能分布の経時変化をシンチしたマウスの SPECT/CT 画像
カメラで Dynamic planar 撮像した。その結果、切
片画像上、123I-oxLDL と DiI-oxLDL はともに肝臓および脾臓に高く集積し、さらに蛍光顕微鏡観察
により、スカベンジャー受容体発現組織マクロフ
ァージが分布している肝小葉間組織あるいは脾

これらの結果は、生体ホメオスタシスに関わる組織が老廃物である oxLDL を能動的に取り込んでいることを示唆し、これら組織の機能を評価する

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NEWS LETTERSPECT プローブとして 123I-oxLDL が有用である可能性を示している。また、同時に行った検討において、静脈内投与された 123I-oxLDL の数十%は骨格筋に対して全身性に分布するという興味深い知
見も得ており、「筋肉の活性化により血中老廃物のクリアランスを高める」という運動生理学的側面から見た生活習慣病予防の証明に繋がる可能性も考えられる。以上を背景とし、褐色脂肪組織
や心筋、骨格筋に CD36 が高発現しているという
既存データを結び付け、今後、本学のプロジェク
トを通じて CD36 と関連分子の各種疾患への関与について明らかにしたい。

－SPECT 用コリメーターの開発状況に関する報告－

河嶋 秀和

MBq、脳への取込みを 0.34 MBq（移行率 2%）」という試算の下、基底核といった微小構造の描出を目標としたコリメーターの作製を試みるものである。予備検討は既に進められており、会議の場で提示されたプロトタイプの仕様を下表に示す。こ

本学に導入されている
SPECT, CT の製造元であるれによると、GP コリメーターと比較し Hi-Res コ
リメーターでは空間分解能が 1.6 倍に向上しているが、その一方で約 84%の感度の低下を認める結

放射性同位元素研究センター

MOLECUBES 社（ベルギー）を 10 月に共同利用機器
センターの長谷川先生と訪問した（写真）。ここで開発途中の SPECT 用コリメーター（特定の方向から放出されるγ線のみを検出器に到達させるス
リット構造の装着器具）につき、その開発状況を検分してきたので以下に報告する。
現在、本学の SPECT に装着されているマウス撮
像用のコリメーターは汎用（General Purpose：GP）
型であり、その空間分解能（空間上、異なるものとして認識可能な 2 点間の最小距離）は 500 ㎛である。MOLECUBES 社とは、今後本学において脳を対象とした Theranostics 研究を推進することを考慮し、高分解能（High-resolution：Hi-Res）用
コリメーターの共同開発（MOLECUBES 社が製作し、本学で詳細な性能評価を実施する）に着手している。すなわち、「マウスへの最大投与放射能を 17
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果であった。換言すると、同じ放射能強度の画像を得るために 6 倍以上の放射能を投与しなければならないことを意味しており、本学で規定されている放射性同位元素の使用許可量を考慮すると、そもそも画像として得られない可能性が高く現実的でないという結論に至った。実際、帰国後に
代 謝 分 析 学 分 野 の 木 村 先 生 が 123I-ioflupane（Dopamine transporter イメージング薬）を用いて GP コリメーターで検討された結果、4 MBq 投
与，30 分間撮像という条件でマウス線条体を充分NEWS LETTER

に描出できたこともあり、Hi-Res コリメーターの開発は一時留保したいという結論に至った。
一方、GP コリメーターでは比較的エネルギーの低いγ線（＜200 keV 程度）を対象とした SPECT
画像の取得が想定されており、新たなコリメータ
ーで F-18 のような PET 核種（511 keV）や I-131－欧州核医学会参加報告－
共同利用機器センター（364 keV）の画像化が実現すれば研究の幅が大きく広がるものと期待される。また、特に本学で

長谷川

功紀

は Radio-theranostics 研究を展開する上で、対象となる放射性同位元素から放出される高エネ
ルギー（High-energy：Hi-E）γ線の直接計測が有2019 年 10 月 12 日～16 日
までスペイン・バルセロナ
で開催された欧州核医学会用であると予想されることから、先述の Hi-Res コ（EANM’19）に参加してきたので、その概要につリメーターよりも Hi-E コリメーターの入手を優先させるべきかと思われた。MOLECUBES 社としていて報告する。学会の参加者数は 6500 人程度であり、参加者は基礎から臨床まで幅広い研究者、も Hi-E コリメーターは既に開発を進めている状況で、F-18 を用いた検討において空間分解能は一定水準に達しているが画質（均一性）に改善の余地があるらしく、このあたりの性能評価に関して
同社への協力を継続できればと考えている。
また、今回の訪問に際しては、Leuven カトリッ

そして臨床医で構成されていた。基礎と言っても発表される内容はすでに臨床試験の準備段階に入っているものが多く、臨床に近い基礎研究という内容が多かった。欧州の核医学研究は世界の中ク大学に設置されている同社製 PET の使用実例を実地で見学する機会を得た。マウスの Dynamic 撮像（尾静脈から F-18 製剤を投与後、体内動態を連続的に追跡する）を間近で拝見できたが、SPECT ととして、基礎的分野では新規核種製造、用量設定、放射線防護、新規薬剤開発、そして臨床系分野に関しては甲状腺、循環器系、脳腫瘍など臓器または疾患ごと多岐に分類されセッションが開催さ同様に簡便で使いやすく、CT との重ね合わせも容易なため魅力的な装置であるという印象だった。

れていた。また最近さまざまなところで話題に挙がる人工知能を用いた機械学習についてもいく

ただし、設置される実験室の室温を厳密にコントロールする必要があること、また PET 核種を製造するサイクロトロンを本学が有していないことがボトルネックになると考える。MOLECUBES 社はヨーロッパを中心におよそ 50 施設に画像化モダ
リティの導入実績があるが、その大半が PET および CT となっている。こうした状況下、本学では多くの SPECT 核種を使用できることを鑑み、先に述べた Hi-E コリメーターの活用も踏まえた上で、SPECT を用いた研究・教育を推進する方向性も広く協議しながら将来的な PET の導入に関して慎重に議論すべきであろう。

つか発表があった。以下、著者の興味を引いた話
題について各論的に紹介する。
核種製造については、Ac-225 の話題が多く発表されていた。背景として、すでにβ線放出核種である Lu-177 を用いた核医学治療が欧州では高い頻度で行われている。薬剤の一例としては、前立
腺がんに集積する PSMA に Lu-177 標識した薬剤が京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業

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で最先端を走っており、本邦に比較し診断だけでなく治療にも様々な展開を見せていた。発表内容

多く報告されており、転移腫瘍に対しても効果を発揮する。しかしすべての前立腺がんに効果があるわけではない。そこでβ線よりも細胞傷害性の高いα線放出核種である Ac-225 が開発され、その結果、Lu-177 が効かない患者に対しても著効を示し、腫瘍を消退させることが報告された。しかし、Ac-225 の製造は容易ではなく、様々な問題が解決されていない。今回、ロシアとカナダから年間製造量として 99 GBq が予定されているとの報告があった。今までは供給量が少なく研究も容易ではなかったが、徐々に環境が整備され始めていることを実感した。Ac-225 に関しては患者 1 人に対する投与量設定に関して、いまだ基準が整っていない。そのことも学会では話題になっており、
セッションでは多くの聴衆が興味を持って講演を聞いていた。結論として、いまだ投与量設定に薬剤を合成可能である。そこで大規模な臨床研究への展開に際し、Ga-68 標識薬剤を F-18 標識薬剤へ置換する試みが報告されていた。Ga-68 ジェネ
レーターは日本で入手しにくい。しかし F-18 標
識体であれば本邦でも合成可能である。日本で臨必要なデータとして、例えば娘核種の生体内分布や反跳の影響などが不十分であり、今後の基礎研床研究を行うためにも F-18 標識薬剤が開発されることは重要と考えられる。
以上、様々な研究報告が EANM’19 では行われ究の進展を待って基準設定は行われるとのことていた。核医学分野で欧州は日本の 20 年先を進であった。上記の状況から、Ac-225 は容易に汎用される核種になるには時間を要することが予想

んでいると言われている。確かに設備面や、法整備に関していまだ日本では未熟な点もある。しかされた。一方、新しい核種として Tb-161 の報告がし薬学的アプローチとして、効果予測のためのトあった。Tb-161 はβ線放出核種である。現在使われている Y-90、Lu-177 と細胞傷害性を比較し、よレーサー開発や F-18 標識薬剤の開発など、本学でも充分に世界の最先端と渡り合えることのでり高い効果があるとのことだった。また核種製造
も Ac-225 より容易であり、今後の臨床研究の結果に興味が持たれる。
薬剤の効果予測に関しても EANM’19 では多くの報告があった。話題としては免疫療法が多かった。背景として PD-1 抗体、PD-L1 抗体が上市されきる分野もあると感じた。また紙面では省略した

臨床展開されている。しかし効果を示す患者の割合は小さく、いかに有効な患者を選択するかが重要となってきている。そこで発表されていた戦略としては PD-1 抗体に Zr-89 標識し、PET を用いてが、EANM’19 に参加し欧州の研究者とのネットワ
ーク構築もできた。本学の創薬研究に関する強みと、欧州の先進的な面を組み合わせることで、他に類を見ない研究を展開できる可能性も感じた。
EANM’19 で得た情報を参考に、今後さらなる研究を展開し、健康科学技術の発展に貢献できたらと思う。

腫瘍への集積性を評価する方法が発表されていた。また PD-L1 に対するトレーサーも開発されていた。さらに PD-1 抗体を投与した後、FDG を用いて炎症を評価し、抗体による治療の継続可否を判定する試みも発表されていた。様々な新規治療薬が開発されているが、今後はいかに患者選択を行い、無駄な投薬を抑えるかが医療経済的にも重要であり、そこに核医学的アプローチが有効である
良い例だと感じた。薬学部として、薬の開発とともに、コンパニオン診断薬の重要性を感じた。
薬剤開発の発表としては、すでに臨床研究において効果が明らかな薬剤に対し、さらに改良を加える研究が多く発表されていた。例えば背景として、腫瘍随伴線維芽細胞に集積し、高い腫瘍検出能を発揮する Ga-68 標識 FAPI がある。Ga-68 標識
は比較的容易であり、基礎～初期の臨床研究を展開する上では重要な標識法である。しかし Ga-68
標識は 1 回に 3 人程度の患者分しか合成できない。
それに対し F-18 標識は一度に 10 人分に相当する
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学会場入口の看板

NEWS LETTER

－2018 年度業績－
著書
1.

Hidekazu

Kawashima:

Characteristics

of

Ibritumomab as Radionuclide Therapy Agent. In
Resistance to Ibritumomab in Lymphoma, Makoto
Hosono, Jean-François Chatal, Eds., Springer Nature,
Berlin, 79–97 (2018).

4.

英文総説
1.

Yuki Takechi-Haraya, Hiroyuki Saito: Current
Understanding of Physicochemical Mechanisms for
Cell Membrane Penetration of Arginine-rich Cell
Penetrating Peptides: Role of Glycosaminoglycan
Interactions. Curr. Protein Pept. Sci. 19, 623-630(2018).

5.

和文総説
1.
2.

3.

4.

河西翔平、高田和幸: 認知症の克服に向けた幹細胞の応用, アグリバイオ, 2, 79-83 (2018).
河西翔平、高田和幸: 脳老化タンパク質除去と幹細胞の応用, 月刊細胞臨時増刊号, 50, 37-40(2018).
矢野恒夫、長谷川功紀、蜂須賀暁子、深瀬浩一、
平林容子: アルファ線核医学治療のための薬剤開発の考察 (その 1), 医薬品医療機器レギュラ
トリーサイエンス, 49, 676-684 (2018).
矢野恒夫、長谷川功紀、佐藤達彦、蜂須賀暁子、
深瀬浩一、平林容子: アルファ線核医学治療のための薬剤開発の考察(その 2) 医薬品医療機器レ
ギュラトリーサイエンス, 50, 122-134 (2019).

英文原著
1. Chiharu Mizuguchi, Mitsuki Nakamura, Naoko
Kurimitsu, Takashi Ohgita, Kazuchika Nishitsuji,
Teruhiko Baba, Akira Shigenaga, Toshinori
Shimanouchi, Keiichiro Okuhira, Akira Otaka, andHiroyuki Saito: Effect of phosphatidylserine andcholesterol on membrane-mediated fibril formationby the N-terminal amyloidogenic fragment ofapolipoprotein A-I. Sci. Rep. 8, 5497 (2018).
2. Galnya Gorbenko, Valeriya Trusova, Chiharu
Mizuguchi, and Hiroyuki Saito: Lipid bilayerinteractions of amyloidogenic N-terminal fragmentof apolipoprotein A-I probed by Förster resonanceenergy transfer and molecular dynamics simulations.
J. Fluoresc. 28, 1037-1047 (2018).
3. Hirokazu Kameyama, Kenji Uchimura, Taro

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6.

7.

8.

Yamashita, Kaori Kuwabara, Mineyuki Mizuguchi,
Shang-Cheng Hung, Keiichiro Okuhira, Tomohiro
Masuda, Tomoki Kosugi, Takashi Ohgita, Hiroyuki
Saito, Yukio Ando, and Kazuchika Nishitsuji: The
accumulation of heparan sulfate S-domains in
kidney transthyretin deposits accelerates fibril
formation and promotes cytotoxicity Am. J. Pathol.
189, 308-319 (2019).
Takashi Ohgita, Yuki Takechi-Haraya, Ryo Nadai,
Mana Kotani, Yuki Tamura, Karin Nishikiori,
Kazuchika Nishitsuji, Kenji Uchimura, Koki
Hasegawa, Kumiko Sakai-Kato, Kenichi Akaji, andHiroyuki Saito: A novel amphipathic cellpenetrating peptide based on the N-terminal
glycosaminoglycan binding region of humanapolipoprotein E. BBA – Biomembranes, 1861, 541549 (2019).
Nobuyuki Tanaka, Shintaro Katayama, Aparna
Reddy, Kaneyasu Nishimura, Naoya Niwa, Hiroshi
Hongo, Koichiro Ogihara, Takeo Kosaka, Ryuichi
Mizuno, Eiji Kikuchi, Shuji Mikami, Ayako
Miyakawa, Ernest Arenas, Juha Kere, Mototsugu
Oya, and Per Uhlén. Single-cell RNA-seq analysis
reveals the platinum resistance gene COX7B and thesurrogate marker CD63. Cancer Med., 7, 6193-6204(2018).
Shohei Kawanishi, Kazuyuki Takata, Shouma
Itezono, Hiroko Nagayama, Sayaka Konoya, Yugo
Chisaki, Yuki Toda, Susumu Nakata, Yoshitaka Yano,
Yoshihisa Kitamura, and Eishi Ashihara: Bonemarrow-derived microglia-like cells ameliorate
brain amyloid pathology and cognitive impairment
in a mouse model of Alzheimers disease. J.
Alzheimers. Dis., 64, 563-585 (2018).
Kazuyuki Takata, Takahide Amamiya, Hiroaki
Mizoguchi, Shohei Kawanishi, Eriko Kuroda, Risa
Kitamura, Aina Ito, Yuki Saito, Manami Tawa,
Tomofumi Nagasawa, Haruka Okamoto, Yuko
Sugino, Shigehiko Takegami, Tatsuya Kitade, Yuki
Toda, William R Kem, Yoshihisa Kitamura, Shun
Shimohama, and Eishi Ashihara: Alpha7 nicotinic
acetylcholine receptor-specific agonist DMXBA(GTS-21) attenuates amyloid-β accumulation
through suppression of neuronal γ-secretase activity
and promotion of microglial amyloid-β phagocytosis
and ameliorates cognitive impairment in a mousemodel of Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging, 62,
197-209 (2018).
Ryo Maeda, Takeshi Sato, Kenji Okamoto, Masataka
Yanagawa, and Yasushi Sako: Lipid-protein
interplay in dimerization of juxtamembrane domainsof epidermal growth factor receptor. Biophys. J. 114,

NEWS LETTER

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

893-903 (2018).
Saori Ohtani, Satoshi Fujita, Koki Hasegawa,
Hiromasa Tsudae, Morio Tonogi, and Masayuki
Kobayashi: Relationship between the fluorescenceintensity of rhodamine-labeled orexin A and thecalcium responses in cortical neurons: An in vivo
two-photon calcium imaging study. J. Pharmacol.
Sci., 138, 76-82 (2018).
Younosuke Sato, Akira Matsuo, Shinji Kudoh, LiuFang, Koki Hasegawa, Yohei Shinmyo, and Takaaki
Ito: Expression of draxin in lung carcinomas. Acta
Histochem. Cytochem., 51, 53-62 (2018).
Mikihiro Ichikawa, Shinya Yamamoto, Chisato
Ishihara, Shuhei Nonobe, Yasunao Hattori, Koji
Umezawa, Hiroshi Fujii, and Hidefumi Makabe:
Synthesisof
epigallocatechintrimer,(epigallocatechin)2-epicatechin,
and(epigallocatechin)2-catechin via a Lewis acidmediated one-pot condensation and their antitumor
activities in prostate cancer cells. Tetrahedron, 74,3534-3542 (2018).
Yuki Miyazawa, Yasunao Hattori, and Hidefumi
Makabe. Synthesis of (+)-altholactone, (+)-7-epialtholactone,(−)-etharvensin,
and(+)alumheptolide-A using Pd-catalyzed carbonylation.
Tetrahedron Lett., 59, 4024–4027 (2018).
Haruka Sekiguchi, Tomoko Kuroyanagi, David
Rhainds, Kazuya Kobayashi, Yuka Kobayashi,
Hiroaki Ohno, Nikolaus Heveker, Kenichi Akaji,
Nobutaka Fujii, and Shinya Oishi: Structure–activity
relationship study of cyclic pentapeptide ligands for
atypical chemokine receptor 3 (ACKR3), J. Med.
Chem. 61, 3745–3751 (2018).
Yuka Kobayashi, Masaru Hoshino, Tomoshi
Kameda, Kazuya Kobayashi, Kenichi Akaji,
Shinsuke Inuki, Hiroaki Ohno, and Shinya Oishi:
Use of a compact tripodal tris(bipyridine) ligand tostabilizeasingle-metal-centeredchirality:
stereoselective coordination of iron(II) andruthenium(II) on a semirigid hexapeptide
macrocycle, Inorg. Chem. 57, 5475–5485 (2018).
Kouji Ohnishi, Yasunao Hattori, Kazuya Kobayashi,
and Kenichi Akaji: Evaluation of a non-prime site
substituent and warheads combined with adecahydroisoquinolin scaffold as a SARS 3CL
protease inhibitor, Bioorg. Med. Chem. 27, 425-435(2019).
Risako Kameda, Takuto Sohma, Kazuya Kobayashi,
Ryosuke Uchiyama, Kazuto Nosaka, Hiroyuki
Konno, Kenichi Akaji, and Yasunao Hattori:
Convergent synthesis of trans-2,6-disubstituted
piperidine
alkaloid,(−)-iso-6-spectalineby京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

palladium-catalyzed cyclization, Chem. Pharm. Bull.
(Tokyo), 67, 253-257 (2019).
Hiroyuki Kimura, Yu Ogawa, Hiroyuki Fujimoto,Eri Mukai, Hidekazu Kawashima, Kenji Arimitsu,
Kentaro Toyoda, Naotaka Fujita, Yusuke Yagi, Keita
Hamamatsu, Takaaki Murakami, Atsushi Murakami,
Masahiro Ono, Yuji Nakamoto, Kaori Togashi,
Nobuya Inagaki, and Hideo Saji: Evaluation of 18Flabeled exendin(9-39) derivatives targeting
glucagon-like peptide-1 receptor for pancreatic βcell imaging. Bioorg. Med. Chem., 26, 463-469(2018).
Atushi Nakano, Hidekazu Kawashima, Yoshinori
Miyake, Tsutomu Zeniya, Akihide Yamamoto,
Kazuhiro Koshino, Takashi Temma, Tetsuya Fukuda,
Yoshiko Fujita, Akemi Kakino, Shigehiko Kanaya,
Tatsuya Sawamura, and Hidehiro Iida: 123I-Labeled
oxLDL is widely distributed throughout the wholebody in mice, Nucl. Med. Mol. Imaging, 52, 144-153(2018).
Hiroki Shikanai, Nobuhiro Oshima, Hidekazu
Kawashima, Shin-ichi Kimura, Sachiko Hiraide,
Hiroko Togashi, Kenji Iizuka, Kazue Ohkura, andTakeshi Izumi: N-methyl-D-aspartate receptor
dysfunction in the prefrontal cortex of stroke-prone
spontaneously hypertensive rat/Ezo as a rat model ofattention
deficit/hyperactivity
disorder.
Neuropsychopharmacol. Rep., 38, 61-66 (2018).
Hiroyuki Kimura, Saki Yamauchi, Hidekazu
Kawashima, Kenji Arimitsu, Yusuke Yagi, Yuji
Nakamoto, Kaori Togashi, Masahiro Ono, and Hideo
Saji: Synthesis and evaluation of a [18F]formyl–Met–
Leu–Phe derivative: A positron emission
tomography imaging probe for bacterial infections.
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Takashi Temma, Hidekazu Kawashima, Naoya
Kondo, Makoto Yamazaki, Kazuhiro Koshino, andHidehiro Iida; One-pot enzymatic synthesis of L-[311C]lactate for pharmacokinetic analysis of lactate
metabolism in rat brain. Nucl. Med. Biol., 64-65, 2833 (2018).
Yuichi Hatsukawa, Takehito Hayakawa, Kazuaki
Tsukada, Kazuyuki Hashimoto, Tetsuya Sato,
Masato Asai, Atsushi Toyoshima, Toru Tanimori,
Shinya Sonoda, Shigeto Kabuki, Hiroyuki Kimura,
Atsushi Takada, Tetsuya Mizumoto, and Seiya
Takaki: Electron tracking compton camera imagingof technetium-95m. PLOS ONE, 13:e0208909(2018).
Matthias Hoffmann, Xinyu Chen, Mitsuru Hirano,
Kenji Arimitsu, Hiroyuki Kimura, Takahiro Higuchi,
and Michael Decker: 18F-Labeled derivatives ofNEWS LETTER

irbesartan for angiotensin II receptor PET imaging.
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Tomomi Nobashi, Tsuneo Saga, Yuji Nakamoto,
Yoichi Shimizu, Sho Koyasu, Takayoshi Ishimori,
Masao Watanabe, Hiroyuki Kimura, and Kaori
Togashi: Enhanced intestinal 2-deoxy-2-[18F]fluoroD-glucose uptake under metformin is not fully
suppressed by loperamide. Endocrine Regulations,52, 185-191 (2018).
Satoru Matsuura, Hidemasa Katsumi, Hiroe Suzuki,
Natsuko Hirai, Hidetaka Hayashi, Kazuhiro Koshino,
Takahiro Higuchi, Yusuke Yagi, Hiroyuki Kimura,Toshiyasu Sakane, and Akira Yamamoto: L-serinemodified polyamidoamine dendrimer as a highly
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Keita Hamamatsu, Hiroyuki Fujimoto, Naotaka
Fujita, Takaaki Murakami, Hiroyuki Kimura, Hideo
Saji, and Nobuya Inagaki: Establishment of amethod for in-vivo SPECT/CT imaging analysis of111
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probe, Nuclear Medicine and Biology, 64-65, 22-27(2018).
Daiko Matsuoka, Hiroyuki Watanabe, Yoichi
Shimizu, Hiroyuki Kimura, Yusuke Yagi, Ryoko
Kawai, Masahiro Ono, and Hideo Saji: Structure–
activity relationships of succinimidyl-Cys-C(O)-Glu
derivatives with different near-infrared fluorophores
as optical imaging probes for prostate-specificmembrane antigen, Bioorganic & Medicinal
Chemistry, 26, 2291-2301 (2018).
Ryuichi Nishii, Tatsuya Higashi, Shinya Kagawa,
Chio Okuyama, Yoshihiko Kishibe, Masaaki
Takahashi, Tomoko Okina, Norio Suzuki, Hiroshi
Hasegawa, Yasuhiro Nagahama, Koichi Ishizu,
Naoya Oishi, Hiroyuki Kimura, Hiroyuki Watanabe,
Masahiro Ono, Hideo Saji, and Hiroshi Yamauchi:
18
F-FPYBF-2, a new F-18 labelled amyloid imaging
PET tracer - Biodistribution and radiation dosimetry
assessment of first-in-man 18F-FPYBF-2 PET
imaging -. Annals of Nuclear Medicine, 32, 256-263(2018).
Akira Makino, Anna Miyazaki, Ayaka Tomoike,
Hiroyuki Kimura, Kenji Arimitsu, Masahiko Hirata,
Yoshiro Ohmomo, Ryuichi Nishii, Hidehiko
Okazawa, Yasushi Kiyono, Masahiro Ono, andHideo Saji: PET probe detecting non-small cell lungcancer susceptible to epidermal growth factor
receptor tyrosine kinase inhibitor therapy,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 26, 1609-1613(2018).

30. Tatsuya Higashi, Ryuichi Nishii, Shinya Kagawa,

京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業

NEWS LETTER

24.

25.

26.

27.

28.

29.

Yoshihiko Kishibe, Masaaki Takahashi, Tomoko
Okina, Norio Suzuki, Hiroshi Hasegawa, Yasuhiro
Nagahama, Koichi Ishizu, Naoya Oishi, Hiroyuki
Kimura, Hiroyuki Watanabe, Masahiro Ono, Hideo
Saji, and Hiroshi Yamauchi: 18F-FPYBF-2, a new F18 labelled amyloid imaging PET tracer– First
experience in 61 volunteers and 55 patients withdementia –, Annals of Nuclear Medicine, 32, 256263 (2018).

学会発表
国際学会
1. Kazuchika Nishitsuji, Kenji Uchimura, Taro
Yamashita, Hirokazu
Kameyama, Kaori
Kuwabara, Mineyuki Mizuguchi, Shang-Cheg Hung,
Keiichiro Okuhira, Takashi Ohgita, Hiroyuki Saito,
Yukio Ando: HS S-domains that accumulate in
ATTR amyloidosis patients accelerate and mediate
formation and cytotoxicity of transthyretin fibrils.
Society for Glycobiology Annual Meeting 2018
(New Orleans, USA), 2018.11.
2. Yuki Sugiyama, Seikou Nakamura, Hiroki Fukuda,
Masato Yoshizawa, Shiori Tamai, Yuki Toda,
Kazuyuki Takata, Eishi Ashihara: A novel
coumarin-based compound inhibits invasion andmigration of murine osteosarcoma cells in vitro. The
18th World Congress of Basic and ClinicalPharmacology (Kyoto), 2018.7.1-6.
3. Mako Tomogane, Teruki Shimizu, Masatsugu
Miyashita, Yusuke Sano, Daiki Shimizu, Keigo
Amari, Ryosuke Wakabayashi, Yuki Toda,
Kazuyuki Takata, Eishi Ashihara: The expression
levels of PD-L1 in cancer cells affect γδT cell
cytotoxicity. The 18th World Congress of Basic andClinical Pharmacology (Kyoto), 2018.7.1-6.
4. Keigo Amari, Reina Kume, Mako Tomogane,
Ryosuke Wakabayashi, Yuki Toda, Kazuyuki
Takata, Eishi Ashihara: Irradiation increased mRNAtranscripts of hematopoiesis-related molecules inbone marrow-derived mesenchymal stem cells. The
18th World Congress of Basic and ClinicalPharmacology (Kyoto), 2018.7.1-6.
5. Eriko Kuroda, Kazuyuki Takata, Syohei Kawanishi,
Yuki Toda, Eishi Ashihara: Differentiation of
microglia-like cells from mice hematopoietic stem
cells in peripheral blood for therapeutic strategy
against Alzheimer's disease. The 18th World
Congress of Basic and Clinical Pharmacology(Kyoto), 2018.7.1-6.
6. Kazuyuki Takata, Shohei Kawanishi, Eriko Kuroda,

Shigehiko Takegami, Tatsuya Kitade, Yuki Toda,
Yoshihisa Kitamura, Shun Shimohama, and Eishi
Ashihara: Alpha7 nicotinic acetylcholine receptorspecificstimulation
ameliorates
cognitive
impairment in a mouse model of Alzheimer's disease
via suppression of neuronal γ-secretase activity andpromotion of microglial amyloid-β phagocytosis
The 18th World Congress of Basic and ClinicalPharmacology (Kyoto), 2018.7.1-6.
7. Takeshi Sato: Function of transmembranejuxtamembrane region of EGFR,. Symposium in the56th annual meeting of the Biophysical Society ofJapan, “Regulation of the signal transduction in cell
membrane via localization and clustering ofreceptors” (Okayama. Japan), 2018.9.
8. Kazuya Kobayashi, Minami Takata, Yusuke
Morioka, Mika Miyazaki, Masahiko Hosomi, Kaho
Morikawa, Sayaka Yoneda, Honami Ooe, Yukako
Yamazaki, Takaaki Mizuguchi, Yasunao Hattori,
Kenichi Akaji : Synthesis and evaluation of EGF
receptor dimerization inhibitors containing a Nmethylated amino acid or a photoreactive group.
10th International Peptide Symposium, Kyoto, Japan,
2018,12.
9. Takuya Otani, Kazuya Kobayashi, Yasunao Hattori,
Kenichi Akaji: Design and synthesis of peptidebased macrocyclic BACE1 inhibitors with optimal
cross-linking structure for hydrophobic interaction.
10th International Peptide Symposium, Kyoto, Japan,
2018,12
10. Kazuya Kobayashi, Daiki Joho, Chinami Taniguchi,
Misaki Tanaka, Rani Kimura, Kaho Komurasaki,
Yuki Kawasaki, Yasunao Hattori, Kenichi Akaji:
Synthesis and evaluation of novel BACE1 inhibitors
based on the N-amidino nitrogen-containing ring
structure. 256th ACS National Meeting (Boston,
USA), 2018.8.
11. Yusuke Yagi, Hiroyuki Kimura, Kenji Arimitsu,& Exposition, Boston, USA. 2018.08.
国内学会
1.

2.

大山浩之、小林典裕、斎藤博幸: ApoA-I アミロ
イド構造を特異的に認識する新規モノクロー
ナル抗体の開発. 第 6 回日本アミロイドーシス
研究会学術集会(松本), 2018.8.
3.

ーナル抗体を用いた ApoA-I 高次構造変化の検出. 第 16 回次世代を担う若手のためのフィジ
カル・ファーマフォーラム(三浦), 2018.9.
4.

用いたアポ A-I アミロイド線維形成過程の解明. 第 91 回日本生化学会大会(京都), 2018.9.
5.

6.

ロイド形成過程における各線維化領域の役割.
第 68 回日本薬学会近畿支部大会(姫路), 2018.10.
7.

ファチジルエタノールアミンの影響. 第 68 回
日本薬学会近畿支部大会(姫路), 2018.10.
8.

derivative as a pancreatic beta-cell imaging probe.
256th American Chemical Society National Meeting

京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業服部恵美、中川美穂、原田航吉、古谷優樹、扇田隆司、森田いずみ、大山浩之、小林典裕、 斎
藤博幸: 抗 ApoA-I 線維モノクローナル抗体の反応特異性の評価. 第 68 回日本薬学会近畿支

12. Kenji Arimitsu, Hiroyuki Kimura, Yusuke Yagi,

evaluation of fluorine-18 labeled streptozotocin

栗光直子、中村光希、水口智晴、島内寿徳、斎藤博幸: アポ A-I アミロイド形成に対するホス

Annual Meeting, Philadelphia, USA. 2018.06

Higuchi, Hiroyuki Yasui: Synthesis and in vivo

扇田隆司、古谷優樹、服部恵美、森田いずみ、大山浩之、小林典裕、斎藤博幸: ApoA-Iア
ミロイド線維検出のための新規構造特異抗体の開発. 第91回日本生化学会大会(京都), 2018.9.
中川美穂、藤田かほ、堀内爽加、水口智晴、扇田隆司、斎藤博幸: Iowa 変異型アポ A-I のアミ

Nuclear Medicine and Molecular Imaging 2018

Kazuhiro Koshino, Mitsuru Hirano, Takahiro

水口智晴、中川美穂、堀内爽加、藤田かほ、扇田隆司、奥平桂一郎、斎藤博幸: 欠損変異体をComparison of [18F]PTV-F1 and [18F]pitavastatin astransporting polypeptides function. The Society of

扇田隆司、服部恵美、古谷優樹、森田いずみ、
大山浩之、小林典裕、斎藤博幸: 新規モノクロ

Hiroyuki Yasui, Masahiro Ono, Hideo Saji:a PET probe for evaluation of hepatic organic anion

扇田隆司、灘井亮、田村悠樹、小谷真奈、田中翔子、原矢佑樹、西辻和親、内村健治、長谷川功紀、加藤くみ子、赤路健一、斎藤博幸:
アルギニンペプチドの両親媒性が細胞膜透過性に及ぼす影響. 日本膜学会第40年会(東京),2018.5.
扇田隆司、服部恵美、古谷優樹、森田いずみ、

部大会(姫路), 2018.10.
9.

水口智晴、栗光直子、扇田隆司、島内寿徳、斎藤博幸: Iowa 変異型アポ A-I の脂質膜相互作用・アミロイド線維化に及ぼすリン脂質組成の影
響. 膜シンポジウム 2018(神戸), 2018.11.

NEWS LETTER10. 小谷真菜、田村悠樹、扇田隆司、原矢佑樹、西19. 西村周泰、高田和幸: ドパミン神経の再生と医辻和親、内村健治、長谷川功紀、加藤くみ子、療への応用を目指して～モデル動物から多能

赤路健一、 斎藤博幸: ApoE 糖鎖結合ドメイン性幹細胞へ～. 平成 30 年度 第 4 回 The Cutting

改変型両親媒性アルギニンペプチドの細胞膜

Edge『けいはんな研究シーズ発表会』（京都）,透過機構. 日本薬学会第 139 年会(千葉), 2019.3.

2019.2.13.

11. 坂井美冴、藤田かほ、堀内爽加、水口智晴、
扇田隆司、斎藤博幸: Iowa 変異型アポA-I のア
ミロイド線維形成過程に関する速度論的・熱力学的解析. 日本薬学会第139年会(千葉),2019.3.
12. 錦織花梨、長谷川功紀、原矢佑樹、扇田隆司、
加藤くみ子、赤路健一、斎藤博幸: 両親媒性環状ペプチドの細胞膜透過機構解明に向けたペプチドの合成. 日本薬学会第 139 年会(千葉),2019.3.
13. 水口智晴、藤田かほ、堀内爽加、扇田隆司、斎藤博幸: 部位特異的蛍光標識によるアポ A-I ア
ミロイド線維詳細構造の評価. 日本薬学会第139 年会（千葉）, 2019.3.
14. 西村周泰、高橋淳: ヒト iPS 細胞由来ドパミン
神経前駆細胞移植に対するエストラジオール
誘導体の影響. 日本薬学会第 139 年会（千葉）,2019.3.20-23.
15. 堀井流、高田和幸、細木誠之、戸田侑紀、丸中良典、芦原英司: 糖尿病モデルラットにおける脳内 pH 低下とアミロイド β 産生増加に対する
プロポリスの改善作用. 日本薬学会第 139 年会（千葉）, 2019.3.20-23.
16. 西村周泰、高橋淳: ヒト iPS 細胞由来ドパミン
神経前駆細胞移植におけるシナプス形成の促
進. 第 92 回日本薬理学会年会（大阪）, 2019.3.1416.
17. 高田和幸、黒田絵莉子、北村佳久、下濱俊、芦原英司: 神経細胞、ミクログリアならびに骨髄由来ミクログリア様細胞に対するアルツハイ
マー病の治療標的としてのニコチン受容体の作 用 . 第 92 回 日 本 薬 理 学 会 年 会 （ 大 阪 ） ,2019.3.14-16.
18. 河西翔平、地嵜悠吾、戸田侑紀、中田晋、矢野義孝、北村佳久、芦原英司、高田和幸: アルツ
ハイマー病モデルマウス海馬へのマウス骨髄由来ミクログリア様細胞移植によるアミロイ
ド β の除去ならびに認知機能障害の改善. 第 92回日本薬理学会年会（大阪）, 2019.3.14-16.

京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業

20. 河西翔平、黒田絵莉子、戸田侑紀、芦原英司、
高田和幸: 未梢血に含まれる造血幹細胞を利用した認知症治療法開発を目指した基礎研究. 平成 30 年度 第 4 回 The Cutting Edge『けいはんな研究シーズ発表会』（京都）, 2019.2.13.
21. 黒田絵莉子、戸田侑紀、芦原英司、高田和幸：マウス末梢血造血幹細胞由来ミクログリア様細胞の機能解析. 第 37 回日本認知症学会学術集会（札幌）, 2018.10.12-14.
22. 西村周泰、高橋淳：エストラジオール誘導体を用いたヒト iPS 細胞由来ドパミン神経前駆細胞
移植におけるシナプス形成の促進. 第 12 回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム（札幌）, 2018.9.15-16.
23. 末吉真梨、高田和幸、河西翔平、 黒田絵莉子、
武上茂彦、北出達也、戸田侑紀、北村佳久、下濱 俊、芦原英司： α７ニコチン受容体特異的刺激による γ-セクレターゼ活性の抑制とミクログ
リアの貪食機能促進およびアルツハイマー病
モデルマウスにおける認知機能改善. 第 12 回
次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム（札幌）, 2018.9.15-16.
24. 黒田絵莉子、戸田侑紀、芦原英司、高田和幸：マウス末梢血から採取した造血幹細胞を用いたミクログリア様細胞への分化誘導とその機能解析. 第 61 回日本神経化学会大会（神戸）,2018.9.6-8.
25. 戸田侑紀、吉村亮介、板原多勇、宇野智子、中田晋、山田佳菜枝、今井悠莉、高田和幸、芦原英司: DJ-1 は神経膠芽種幹細胞の維持に寄与す
る. 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム
2018（福岡）, 2018.8.25.
26. 國府谷彩香、高田和幸、藤野友理子、河西翔平、
大石晃弘、石原慶一、戸田侑記、長澤一樹、秋葉聡、安井裕之、芦原英司： アルツハイマー病
モデルマウスにおける金属元素量の脳内変動とアミロイド β 蓄積および認知記憶障害との関連性の解析. 次世代を担う創薬・医療薬理シンNEWS LETTER

ポジウム 2018（福岡）, 2018.08.25.

葉), 2019.3.

27. 戸田侑紀、吉村亮介、板原多勇、宇野智子、中36. 吉澤慎一郎、足尾真美、越野裕貴、山中優季、田晋、山田佳菜枝、今井悠莉、高田和幸、芦原山本侑人、小林数也、服部恭尚、赤路健一: オ

英司： 神経膠芽種幹細胞における DJ-1 の機能.

クタヒドロイソクロメン型 SARS 3CL プロテア

生体機能と創薬シンポジウム 2018（福岡）,ーゼ阻害剤の設計と合成、阻害活性評価ならび2018.08.23-24.

に立体化学. 日本薬学会第 139 年会 (千葉),28. 佐藤陽之輔、松尾顕、工藤信次、長谷川功紀、

2019.3.

伊藤隆明. 肺癌における新しいガイダンス分子37. 亀田里紗子、相馬琢人、古田善宏、葛山昌伴、であるドラキシンについて. 第 108 回日本病理小林数也、服部恭尚、赤路健一: パラジウム触学会総会 (東京), 2018.5.

媒による立体選択的環化反応を用いた ent-iso-29. 長谷川功紀、工藤信次、伊藤隆明. 低分子リガンドを用いたエストロゲン受容体検出法の開発．第 59 回日本組織細胞化学会総会・学術集会(宮崎), 2018.9.

6-spectaline の合成. 日本薬学会第 139 年会 (千葉), 2019.3.
38. 木村蘭希、田中美咲、小紫香穂、谷口智奈美、
小林数也、服部恭尚、赤路健一: 疎水性官能基30. 山本慎也、市川幹広、石原知里、野々部修平、に基づく N-アミジノピロリジン型 BACE1 阻害

服部恭尚、梅澤公二、藤井博、真壁秀文. エピガ剤の設計と構造活性相関研究. 日本薬学会第ロカテキン重合体の合成研究. 第 60 回天然有

139 年会 (千葉), 2019.3.

機化合物討論会 (久留米), 2018, 9.

39. 島恭平、岸本翔、大西康司、吉澤慎一郎、小林

31. 服部恭尚、小松侑加、加藤真央、大江宏樹、相数也、服部恭尚、赤路健一: 1 位置換基を有する馬琢人、亀田理沙子、大西康司、葛山昌伴、 真デカヒドロイソキノリン型 SARS 3CL プロテア

壁秀文、小林数也、赤路健一. mono-THF 型バンーゼ阻害剤の設計と合成剤の開発研究. 日本薬

レイシ科アセトゲニン類のピロリジン型誘導学会第 139 年会 (千葉), 2019.3.

体ならびにピペリジンアルカロイド ent-iso-6-

40. 大西康司、三谷勇人、嶋本康広、小林数也、服spectaline の合成研究. 第 60 回天然有機化合物

部恭尚、赤路健一: 新規相互作用部位を有する

討論会 (久留米), 2018,9.

アザ-デカリン型 SARS 3CL プロテアーゼ阻害

32. 小林数也、大谷拓也、石沢克康、井関梨紗、北嶋太志、進藤尚加、大川晃汰、井尻咲、服部恭剤および誘導体の合成と阻害活性評価. 日本薬学会第 139 年会 (千葉), 2019.3.

尚、赤路健一. ペプチド型 BACE1 阻害剤を基

41. 藤原采耶花、大西康司、吉澤慎一郎、濱本凪彩、盤とした構造最適化研究. 第 68 回日本薬学会

小林数也、服部恭尚、赤路健一: 新規相互作用

近畿支部総会・大会 (姫路), 2018,10.

部位を有するオクタヒドロイソクロメン型

33. 田中美咲, 木村蘭希, 小紫香穂, 谷口智奈美,
小林数也, 服部恭尚, 赤路健一. 疎水性官能基

SARS 3CL プロテアーゼ阻害剤の設計と合成
日本薬学会第 139 年会 (千葉), 2019.3.

に着目した N-アミジノピロリジン型 BACE1

42. 河嶋秀和、中野厚史、三宅義徳、銭谷 勉、越野

阻害剤の開発研究. 第 68 回日本薬学会近畿支一博、天滿 敬、沢村達也、飯田秀博：酸化 LDL

部総会・大会 (姫路), 2018,10.

のマウス体内動態: 高分解能 SPECT/CT を用いた

34. 大西康司, 三谷勇人, 嶋本康広, 小林数也, 服

検討. 日本薬学会第 139 年会 (千葉), 2019.3.

部恭尚, 赤路健一. 新規相互作用部位を有する

43. 石神有梨、有光健治、屋木祐亮、河嶋秀和、安アザ-デカリン型 SARS 3CL プロテアーゼ阻害

井裕之、木村寛之: がんへの集積性向上を指向剤の設計と合成、阻害活性評価. 第 44 回反応とした新規白金錯体の開発研究. 日本薬学会第合成の進歩シンポジウム (熊本), 2018, 11.

139 年会 (千葉), 2019.3.

35. 大谷拓也、小林数也、服部恭尚、赤路健一: 最44. 戸田力也、井上遥加、有光鍵治、屋木祐亮、河適架橋構造の同定を目指した大環状 BACE1

嶋秀和、安井裕之、木村寛之: 線維芽細胞増殖

阻害剤の開発研究. 日本薬学会第 139 年会 (千因子受容体 1 (FGFR1) 標的核医学分子イメー

京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業

NEWS LETTER

ジングプローブの開発. 日本薬学会第 139 年会

性について」.

第 58 回日本核医学会学術総会(千葉), 2019.3.

（宜野湾）， 2018.11.

45. 宮本佳美、桶谷亮、田中未紗、屋木祐亮、有光

54. 木村寛之: 18F 製剤の設計と標識合成の基礎. 18F

健治、河嶋秀和、安井裕之、木村寛之: 分子イ製剤の設計と標識合成の基礎．第 28 回日本心臓メージング手法を用いた移植膵島の生着率と核医学会総会・学術大会．(東京)，2018.07.

機能性の評価. 日本薬学会第 139 年会 (千葉),2019.3.

その他

46. 有光健治，木村寛之，屋木祐亮，佐治英郎，安井裕之： 18F 標識 STZ 誘導体の体内分布に関する基礎的評価.

日本薬学会第 138 年会（金沢），講演1.

2018.03.

規治療戦略の開発と iPS 細胞の応用, 第 86 回み47. 屋木祐亮，木村寛之，志水陽一，有光健治，中本裕士，富樫かおり, 安井裕之： 共振空洞型マ

高田和幸: 脳免疫の活性化から迫る認知症の新やぎ薬剤師学術研修会（仙台）, 2019.3.30.

2.

高田和幸: 脳の免疫とアルツハイマー病, 平成

イクロ波反応装置を用いた 68Ga 錯体形成反応

30 年度 第 4 回 The Cutting Edge『けいはんな研の基礎評価. 日本薬学会第 138 年会（金沢），究シーズ発表会』（京都）, 2019.2.13.

2018.03.

3.

48. 桶谷 亮，木村寛之，宮本佳美，田中未紗，有光Coming Day 京 都 薬 科 大 学 京 薬 会 （ 京 都 ） ,2018.11.4.

健治，屋木祐亮，河嶋秀和，安井裕之: 移植膵
島量の定量評価を目的とした分子イメージン

高田和幸： iPS 細胞と再生医療. 第 9 回 Home

4.

高田和幸： iPS 細胞と再生医療. 公益財団法人

グ法の開発とマウス膵島単離法の確立. 第 68

京都産業 21回日本薬学会近畿支部総会・大会（姫路），創出プロジェクト「次世代医療を理解するーラ

2018.10.

イフサイエンス第 1 回基礎講座」（京都）,

49. 屋木祐亮，有光健治，平野圭市，安井裕之，木

京都次世代ものづくり産業雇用

2018.9.18.

村寛之： F-18 標識ボロン酸誘導体を用いた新規 F-18 標識法の開発. 第 41 回フッ素化学討論

シンポジウム会（弘前），2018.10.

1.

50. 木村寛之，志水陽一，渡邊裕之，佐賀恒夫，中知症治療戦略の開発, 日本薬学会第 139 年会（千葉）, 2019.3.20-23.

本裕士，石守崇好，富樫かおり，小野正博，佐治英郎：第 58 回日本核医学会学術総会（宜野2.

高田和幸： 幹細胞由来ミクログリア様細胞を用いた認知症細胞治療戦略. 第 37 回日本認知湾），2018.11.
51. 有光健治，屋木祐亮，越野一博，平野 満，樋口隆弘，安井裕之，木村寛之: 放射性フッ素標識

高田和幸: ミクログリアの発生過程から迫る認症学会学術集会（札幌）, 2018.10.12-14.
3.

高田和幸： 幹細胞由来免疫細胞を用いた認知ストレプトゾトシン誘導体の GLUT2 標的型β症の治療戦略. 第 61 回日本神経化学会大会（神細胞イメージングプローブとしての基礎的評

戸）, 2018.9.6-8.

価. 第 58 回日本核医学会学術総会（宜野湾），
2018.11.
52. 屋木祐亮，有光健治，平野圭市，安井裕之，木ワークショップ1.

高田 和幸： iPS 細胞を用いた神経免疫学的ア

村寛之: F-18 標識ボロン酸誘導体による鈴木カ

プローチによるアルツハイマー病克服への挑ップリング反応を用いた新規 F-18 標識法の開戦. 第 59 回日本組織細胞化学会総会（宮崎）,発.

第 58 回日本核医学会学術総会（宜野湾），

2018.9.29-30.（誌上開催）

2018.11.
53. 木村寛之，有光健治，屋木祐亮: 乳癌 PET の現状と将来の可能性「新しい診断薬の候補と可能

京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業

成果発表会
1.

高田和幸: アルツハイマー病の病態コントロー

NEWS LETTER

2.

ルを目指した新たな neurotheranostics の開発に解説書むけて. 京都薬科大学 平成 30 年度文部科学省

1.

高田和幸: iPS 細胞と再生医療, iPS 細胞や再生

私立大学研究ブランディング事業 キックオフ

医療分野の理解を深めるための人材育成事業

シンポジウム（京都）, 2019.3.27.

基礎講座テキスト〈学術研究用〉, pp.7-25（2019）.

河嶋秀和: 京都薬科大学セラノスティクス事業の展開に向けた現状. 平成 30 年度文部科学省

私立大学研究ブランディング事業 キックオフシ
ンポジウム（京都）, 2019.3.27.
3.

高田和幸、戸田侑紀、西村周泰、下濱俊、芦原英司： 認知症の克服に向けた脳ニコチン受容体刺激の機能解析. 第 8 回 4 大学連携研究フォーラム（京都）, 2018.11.20.

4.

長谷川功紀、服部恭尚、工藤信次、伊藤隆明. 低分子リガンドを用いたエストロゲン受容体検出法の開発. 文部科学省私立大学戦略的研究基
盤形成支援事業「新規分子標的治療薬創薬に向け た 大 学 発 ベ ン チ ャ ー 基 盤 の 確 立 」 Annual
Meeting (京都), 2018,9.

5.

大谷拓也、小林数也、赤路健一、服部恭尚. 疎水
性空間に対する最適架橋構造を有するペプチ
ド性大環状 BACE1 阻害剤の探索. 文部科学省
私立大学戦略的研究基盤形成支援事業「新規分子標的治療薬創薬に向けた大学発ベンチャー
基盤の確立」Annual Meeting (京都), 2018,9.

6.

吉澤慎一郎、足尾真美、越野裕貴、山中優季、
小林数也、赤路健一、服部恭尚. オクタヒドロ
イソクロメン骨格構築を基盤とする縮環型
SARS 3CL プロテアーゼ阻害剤の合成. 文部科
学省私立大学戦略的研究基盤形成支援事業「新規分子標的治療薬創薬に向けた大学発ベンチ
ャー基盤の確立」Annual Meeting (京都), 2018,9.

7.

若林亮介、芦原英司、服部恭尚、小林数也、赤路健一. Wnt/β-catenin 経路阻害剤の探索、文部科学省私立大学戦略的研究基盤形成支援事業「新規分子標的治療薬創薬に向けた大学発ベンチャー基盤の確立」Annual Meeting (京都),2018,9.

〒607-8414 京都市山科区御陵四丁野町 1

会誌
1.

News Letter Volume 1
2019 年 12 月 編集・発行
文部科学省
私立大学研究ブランディング事業「受容体特異的画像化技術を基盤とするがん放射線内用療法（radio-theranostics）
研究拠点の形成」
News Letter 編集委員

高田和幸: iPS 細胞と再生医療, 京薬会誌, 149,
3-6（2019）.

京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業

Tel: 075-595-4616
FAX: 075-595-4616

NEWS LETTER

― はじめに ―学とも実質的な研究打合せを始めておりました
ので、新型コロナウイルスの感染状況が一段落し研究統括た際には直ちに本格的な交流事業を再開できる

副学長

ように体制を整えております。本ニュースレター
でも木村先生と河嶋先生がその状況の一端を紹

赤路

健一

介されておられますので、ぜひご参照ください。
一方、基礎研究としては長谷川先生の「Notch 受
容体を標的とする難治性腫瘍治療法の開発」に関京都薬科大学が文部科学省から選定された私する研究、西村先生の「パーキンソン病の病態解立大学研究ブランディング事業「受容体特異的画

明と新規治療薬開発」に関する研究を本ニュース

像化技術を基盤とするがん放射線内用療法

レターで紹介いただいております。これら二つの（radio-theranostics）研究拠点の形成」がいよ

研究は、萌芽的ではありますが大変意欲的で斬新

いよ本格的に活動を始めました。すでにニュースな研究です。一方で、単一の研究室のみでは効果

レター第 1 号冒頭で述べさせていただきましたが、的な研究の推進がきわめて困難な多岐にわたる

本事業は本学のこれまでの研究実績のみならず内容を含有する研究であり、まさに本事業のよう大学全体のガバナンス体制を含めた事業推進組

な全学的取り組みの下で研究を進めることに大織が総体として評価され選定されたものです。特

きな意義があります。本事業計画年度内に一定の定の研究グループのためではなく、本学の教職方向性が見えてくることを大いに期待しており

員・学生・保護者・卒業者等を含めた本学のステます。これら二つの研究のみならず、本学のすべークホルダーすべてにかかわってくる事業であての研究者がそれぞれのお立場で本ブランディ

ります。この点を肝に銘じ、本事業だけにとどま

ング研究事業に参画いただける新たな研究の方らず、本学の将来の研究展開につながるプロトタ

向性を見出すべく、本研究事業で進めている研究イプ事業とすべく活動を始めております。

の進展状況を引き続き本ニュースレターで概説

本事業の大きな目的の一つである国際交流推させていただく予定です。

進に関しては、2020 年はじめから猛威を振るって文部科学省の事業としては 3 年計画の事業にないる新型コロナウイルスの世界的な感染拡大でりますが、この事業を起爆剤として本学から新し提携大学等との交流が一部滞っている状況です。

い研究領域が芽生えることを大いに期待してお大変残念な状況ですが、2020 年 2 月 26 日にすでります。これまで積み上げてきた本学の多様な研にヴュルツブルク大学とは交流協定を締結済み

究基盤に基づく新たな研究展開のご提案を是非であり、小規模ではありましたが非常に有益な意いただきたいと思っております。引き続きなにと見交換会を実施することができました。ゲント大ぞよろしくお願いいたします。

京都薬科大学私立大学研究ブランディング事業

NEWS LETTER

－各プロジェクト研究紹介－

小細胞肺癌組織は不均一な腫瘍になる。また非小細胞肺癌様の細胞は化学療法に抵抗性を有する
ことも報告されている。よって我々は、Notch を

Notch 受容体を標的とする内用療法に基づく難治性腫瘍治療法の開拓

ターゲットとして、腫瘍の質的診断を可能にし、また治療へとつなげるためのプローブ・薬剤開発を行うこととした。そこでまず Notch へ結合し、シグナル伝達を阻害する薬剤開発を 1 つ目の目標とした。

共同利用機器センター

一方、Notch シグナルの活性化機構は複雑であ長谷川る。Notch 受容体には、複数のリガンド（DLL1, 2,

功紀

4, および JAG1, 2）が存在することが知られている。Notch 受容体は発生の段階で重要な働きをするが、リガンドによってまったく反対の作用が生じる。よってリガンド毎に異なった受容体活性化
メカニズムによって制御されていると考えられる。そこで我々は、受容体活性化メカニズムの詳
近年、様々な薬剤が開発され腫瘍の治療効果は飛躍的に向上している。しかしいまだ 5 年生存率

細な解明と、それによる創薬への応用を 2 つ目の目標とした。

が 20％を下回る腫瘍も存在する。そのような難治

まず 1 つ目の目標である Notch シグナルの阻害性腫瘍をターゲットに我々は治療法開拓に向け薬剤開発であるが、すでに Notch1 受容体とそのた挑戦的研究プロジェクトを開始した。

リガンドである DLL4 との複合体の結晶構造が報

まず難治性腫瘍として、小細胞肺癌をターゲッ

告されている。そこでそれを参考に DLL4 の部分トにした。小細胞肺癌は、肺がんの約 20％を占め、ペプチドを合成し、その Notch1 受容体への結合

本邦において年間 2000～3000 人程度が罹患する。

能を評価した。まず相互作用部位としては DLL4

様々な治療法が開発され、生存率は伸びているが、の 185 から 204 残基に着目し、Fmoc 固相合成法

それでも 5 年生存率は 20％程度と低く、さらなるにより DLL4（185-204）を合成した。親和性を評

治療法開発が求められている。小細胞肺癌の治療価するために N 末端にポリエチレングリコールを困難にする原因の一つに腫瘍細胞の不均一性

リンカーを介して FITC（fluorescein isothiocyanate）

が挙げられる。小細胞肺癌は化学療法が初期に著をタグとして修飾した。
得られた FITC-DLL4 (185-

効する。しかししばらくすると再発し、抗がん剤

204)の親和性を、recombinant NOTCH1 を用いて評に対し抵抗性を有するようになる。この抵抗性の価 し た 。 評 価 法 と し て は 96 穴 プ レ ー ト に原因に不均一性が関与している。抗がん剤は投与

recombinant NOTCH1 を固定し、そこに濃度を振っされ、多くの小細胞肺癌細胞の効果を示すが、しかし一部の細胞は性質が変化し、化学療法抵抗性

FITC細胞になる。この化学療法抵抗性細胞からまた増殖が起こり再発につながる。不均一化の機序につい て は す でに 研 究 が 進展 し て お り、 そ こ に は
Notch シグナルの関与が報告されている。小細胞①
NOTCH1 Protein, Human,
Recombinant (Fc Tag)
FITC

肺癌は神経内分泌腫瘍の性質を有する。Notch シ
グナルの活性化は神経内分泌腫瘍分化を抑制す

で非小細胞肺癌様の細胞が産生される。その結果、京都薬科大学私立大学研究ブランディング事業

FITC‐TM5と反応

HRP

HRP

FITC

FITC

FITC‐DLL4(185‐204)る。すなわち小細胞肺癌は Notch シグナルが活性化し、神経内分泌腫瘍への分化が抑制されること②

96⽳プレートに固定、ブロッキング③

図1

HRP標識抗FITC抗体と反応 ④

HRPでの発⾊により定量

NOTCH1 への結合能評価法
NEWS LETTER

た FITC-DLL4 (185-204)を反応させ、洗浄後に抗FITC 抗体を用いて定量を行うことで結合飽和曲線を求めた。その結果、FITC-DLL4 (185-204)の親和性（Kd）は 2.3μM であることが判った（図 1）。
今後はこの得られた FITC-DLL4 (185-204)の機能評価を行い、またさらに親和性の高いペプチドミ
ミックの合成に着手する予定である。

一方、Notch 受容体を標的とした新たな治療法の開発を目指すために、我々はそのシグナ
リング機構の分子機構の解明に向けた研究を行っている。Notch シグナリングは、細胞の生存とアポトーシスといった二者択一の細胞運命の決定が細胞種によって異なることなどに見られるように context dependent であるとされ、この context dependency 存在下でのシグナリン
グ機構の解明が喫緊の課題である。最近、Notch
受容体リガンド DLL1 と 4 とでは受容体活性化に伴う細胞のレスポンスが異なることが示された 1。その報告では DLL1 が Notch1 受容体に結合することで、細胞膜からの細胞内ドメイン(NICD)の放出（受容体の活性化）はパルス的に生じるが、一方、DLL4 の同受容体への結合はNICD の放出を持続的に生じさせることが示された。その結果、DLL1 の結合は筋形成を示す
が、DLL4 の結合は筋形成を阻害する。Notch シ
グナリングにおいては上述の膜内切断によって放出される NICD は、そのまま核内に移行し転写に関与するため、NICD が切断の後に修飾を受けることは知られていない。つまり、異なるリガンドが同種受容体に結合し、その結果、
同種タンパク質断片が細胞内に放出されるが、その放出様式が異なることで、異なる遺伝子発現が生じるのである。この放出様式、ダイナミ
クスに差異を与える context とは何か、その機構はどのようなものか？この分子機構を明らかとしていくことが本研究の目的である。
ヒト Notch リガンドには、その細胞外領域のN 末端には C2 domain という脂質相互作用部位が存在する 2(図 2)。5 種類の Notch リガンドのC2 domain はリポソームと結合することが示され、さらに興味深いことにこのリポソーム−リ
ガンド結合は Notch 受容体−リガンド結合にも影響されることが示された(特異的脂質の同定
京都薬科大学私立大学研究ブランディング事業

図 2 本研究における作業仮説（リガンドは細胞外領域のみを示す。）には至っていない)2,3。その報告そのものは、それら相互作用、すなわち、物性を明らかとしたものだが、Notch シグナリング研究におけるprototype であるショウジョウバエに関する研究では、直接的、または間接的にどのように関与しているかは不明であるが、ガングリオシドがシグナリングに影響を与えることが報告されている 4。つまり、Notch シグナリングはタン
パク質間相互作用のみならず、そこにガングリ
オシド等の脂質も絡んだ複雑な機構で成り立っていると言えるだろう。
我々は活性化機構に関して一つの可能性を考えた。すなわち、リガンドの C2 domain が結合相手の受容体周辺に存在する脂質を検知する sensor として働き、その環境（context）における受容体を認識、活性化するというものである。つまり、Notch 受容体活性化における context
は特異的脂質と受容体の相互作用の結果生じる受容体の存在様式[構造、会合状態(clustering)]
によって与えられる。
細胞膜組成は細胞種等、様々な原因、環境によって異なる。さらに、細胞膜組成は膜タンパ
ク質全般の構造や存在様式に大きな影響を与える。では、脂質はこの存在様式にどのように影響を与えるのか。この点はまさに本研究において探究するところであるが、脂質の影響を大きく受ける部位として、第一に考えるべきは受容体の膜貫通ドメイン (TM)、そして膜近傍（juxtamembrane: JM）部位である。そこで、本研 究 で は 、 Notch 受 容 体 活 性 化 の context
dependency を解明すべく、Notch リガンド C2
domain の認識脂質の同定と、その脂質を含む脂NEWS LETTER

表1

粗視化モデルによる C2 domain と脂質二重層の結合実験

質二重層環境中における Notch 受容体 TM-JM
部位の構造物性の解明を目指すこととした。
我々はこれまで上皮増殖因子受容体(EGFR)
等の受容体型チロシンキナーゼの構造生物学的研究を固体 NMR 等の分光学的手法を用いて行ってきたが 5–7、本研究においては分子動力学(Molecular Dynamics:MD) simulation を導入し、C2 domain が相互作用する脂質の探索を行うこととした。生体内には数多くの種類の脂質が存在するが、まず、形質膜の outer leaflet に存在す
るガングリオシドである GM1、GM3 を研究対象とし、DLL1、DLL4 の二種類のリガンドの C2
domain との結合を観察することとした。C2
domain の初期構造は、それぞれ Burgess8、Lea3
らのグループによって報告されたものを用いた 。 一 方 、 1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3phosphocholine（POPC）、cholesterol、GM1 または GM3 を含んだ脂質二重層の構築、さらに C2
domain をその脂質二重層から 20Å離して置いた計算を行う際の初期条件の構築はウエブサ
ービス CHARMM-GUI9 上において行った。力場は MARTINI10 を用い、時間刻みは 20 fs、計算時間は 2−3 μs、温度および圧力は 1 bar、303 K で一定とした。計算はプログラムパッケージ
GROMACS 2018 を用いた。結果を表 1 に示す。
定量的解析には至っていないが、C2 domain はGM1、
GM3 を含んだ脂質二重層に結合することがわかった。まず、特筆すべき点は DLL4 の C2
domain と GM3 入り脂質二重層との結合である。
図 3 に示すように GM3 分子は C2 domain 上にあるくぼみの中に入り込んでいるかのように見える。その他の場合にはこのような構造は観京都薬科大学私立大学研究ブランディング事業

図3

DLL4 の C2 domain と GM3 の結合

察 さ れ ず 、 い ず れ も ガ ン グ リ オ シ ド は C2
domain の表面に接しているかのように観察された。ただ、この「接しているかのように見える場合」であっても、ガングリオシド分子は C2
domain に対して結合と解離を繰り返すのではなく、特定の結合部位に留まるという現象が見られた。解離定数を求める等の定量的解析を行うことでガングリオシドと C2 domain の結合における特異性等の議論を行う必要がある。
次に Notch 受容体の TM-JM 部位に関して述べる。リガンド側の C2 domain が脂質 sensor として機能するのであれば、その「sense された」
脂質は Notch 受容体に対して、どのような影響を与えうるのか。Notch 受容体のような膜タン
パク質において、脂質から最も大きな影響を受けるのは TM-JM 部位である。もちろん、その他の細胞外、細胞質内も少なからず脂質から影NEWS LETTER表 2 粗視化モデルにおける Notch TM-JM 配列の会合解析
Lipid

Protein2 TM-JM

4 TM-JM

Outer Leaflet
POPC

Cholesterol

POPC

POPS

Cholesterol

Dimerized

POPC

Cholesterol

GM1

POPC

POPS

Cholesterol

Dimerized

POPC

Cholesterol

GM3

POPC

POPS

Cholesterol

Dimerized

POPC

Cholesterol

POPC

POPS

Cholesterol

Clustered as one

POPC

Cholesterol

GM1

POPC

POPS

Cholesterol

Dimerized (2 dimers)

POPC

Cholesterol

GM3

POPC

POPS

Cholesterol

Dimerized (2 dimers)

響を受けるはずであるが、γ-secretase の基質であり amyloid-β の前駆体である amyloid precursor
protein (APP)に関しては、その TM-JM 部位の構造解析は多くの有益な情報を与えた 11。本研究においては、Notch 受容体 TM-JM 部位の脂質二重層中における構造、特にガングリオシド等の脂質が与える影響に関して詳細な解析も行う。
まず、粗視化 MD simulation によって、GM1、GM3 が TM-JM 配列の脂質二重層中における会
合にどのような影響を与えうるのかを解析していくこととした。Notch 受容体 TM-JM 部位の初期構造は Sanders らのグループによって報告された単量体とし、それを分子グラフィックソ
フト Pymol において、それぞれ 2 分子、4 分子を一つの pdb ファイル納め、実際の計算の初期条件とした。これら TM-JM 配列ペプチドの膜への埋め込みは、上述の通り、CHARMM-GUI 上
において行った。温度等の条件も上述の通りである。
表 2 に現段階における結果を簡単にまとめた。
GM1、GM3 が混入した脂質二重層中においてNotch 受容体 TM-JM 配列 2 分子を存在させた場合、それらの分子は会合し二量体を形成した。
また、系内に 4 分子存在させた場合は、GM1、GM3 入りの系においては、2 つの二量体形成が観察された。
これまでの実験で TM-JM 配列の物性としてわかったことは、理論的計算において Notch
TM-JM 配列は脂質二重層中において会合しう
るということである。この結果は、TOXCAT シ
ステムにおいて、Notch TM 配列が大腸菌の膜中で二量体を形成することが示されたことに矛盾しない 12。そして注目すべき点は、GM1、GM3
京都薬科大学

Results

Inner Leaflet

私立大学研究ブランディング事業

といった脂質の存在に依存しながらその会合状態が異なる点である。大きな cluster の形成と二 量 体 を 単 位 と し た 会 合 体 が context
dependency を作り上げるのか、まだ推測の段階ではあるが、今後の展開に期待をしたい。
今後は C2 domain と脂質の相互作用、TM-JM
配列の挙動の両解析において、全原子モデルでの MD simulation を行い、これまで観察された事象を評価、さらに詳細な解析を行う。粗視化
モデルにおいては、タンパク質の二次構造が固定されている点など構造解析を行う上での制約があるため、現象を高分解能に捉えていくた
めには全原子モデルにおける計算が不可欠である。さらに、次の段階として、C2 domain、Notch
TM-JM 配列を分子生物学的または合成化学的に調製し、NMR を中心とした各種分光学的手法によって構造解析を行うことで、Notch シグ
ナリングの分子機構の解析を進めていく。
参考文献
1.
Nandagopal, N. et al. Dynamic Ligand
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Uncovers Lipid-Binding Properties of Notch
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Suckling, R. J. et al. Structural and functional
dissection of the interplay between lipid andNotch binding by human Notch ligands.
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through oligomerization. J. Biol. Chem. 279,
50864–50873 (2004).

生体イメージング技術と iPS 細胞技術の融合によるパーキンソン病の病態解明と新規診断・治療法の開発

統合薬科学系
西村

周泰

パーキンソン病は、中脳黒質のドパミン神経が選択的に変性脱落する神経変性疾患の１つであり、日本には約 16 万人、世界では約 700 万人の患者がいるとされている。発症者の多くは 65 歳
以上の高齢者であることから、超高齢化社会を迎えた日本にとって、パーキンソン病の予防法および根治治療法の確立は患者本人の QOL 向上や介助に携わる患者家族および医療従事者の負担軽減の観点からも喫緊の課題となっている。一般的にパーキンソン病の運動症状が発症するころには、残存しているドパミン神経細胞は 20%を下回っているとされており、発症してから神経保護の予防策を講じても手遅れであると考えられる。従ってパーキンソン病の発症を予防するには、ドパミン神経の脱落および、その脱落の前段階として起こる病態的変化をいち早く捉え、早期診断法を開発することが求められる。この様な背景のもと、
本プロジェクトでは、薬品物理化学分野の斎藤博
幸教授、扇田隆司助教および統合薬科学系の高田和幸教授と協働して、パーキンソン病の発症と深く関わりのある α-シヌクレイン（SNCA）タンパ
ク質を標的とし、イメージング技術を用いた病態の可視化と多能性幹細胞技術を融合させた研究
領域を創成し、核医学的な介入による病態の調節により、パーキンソン病の早期診断および治療的介入法（neurotheranostics）の確立を目指す。
パーキンソン病の病理所見として、残存ドパミ
ン神経にはレビー小体と呼ばれる細胞質内封入体が形成されることが知られている。また SNCA
はこのレビー小体の主要構成成分であることや、

京都薬科大学私立大学研究ブランディング事業

NEWS LETTERSNCA の点変異（A30P、E46K、A53T など）は家

イドをそれぞれ誘導し、両者を融合させることに族性パーキンソン病の原因であることが知られより黒質-線条体オルガノイドの作製を進めていており、SNCA とパーキンソン病態の関連が指摘。これまでに、誘導 16 日目において、る（図 1A）

されている。また SNCA タンパク質はパーキンソ

腹側中脳のオルガノイドでは FOXA2 の発現が、ン病が発症する前段階から、凝集、蓄積およびリ

LGE のオルガノイドでは GSH2 の高い発現確認さ

ン酸化など、コンフォメーションを変化させながており、腹側中脳領域および LGE 領域の作り分ら脳内を伝播することが明らかになってきていけに成功している（図 1B）。今後、作製したオルる。従って、ドパミン神経が脱落を始める前に起

ガノイドのサイズや融合のタイミングなどの検こる SNCA のダイナミックな凝集構造変化を放射討を行い、黒質線条体経路の脳オルガノイドモデ

性同位元素で標識した化合物を用いたイメージ

ルを確立し、SNCA 伝播のメカニズム解明に向けングにより可視化することができれば、パーキン

た細胞モデルの構築を目指す。

ソン病の早期診断および神経脱落の予防法開発の一助になると考えられる。本研究テーマでは、SNCA の脳内伝播を再現できる動物モデル、培養細胞モデルの作製および SNCA 結合および凝集抑制能を有する化合物のスクリーニング系の開発を進めている。
まず SNCA の脳内伝播を in vivo で評価できる
モデルマウスの作出を行った。薬品物理化学分野の斎藤教授および扇田助教によって作製されたリコンビナントヒト SNCA モノマー（詳細は後述する）を C57BL/6 マウスの線条体に微量注入し、経時的な脳内動態の変化の観察を試みた。まず予備検討として、注入 1 週間後におけるヒト SNCA
タンパク質の挙動を、抗ヒト SNCA 抗体を用いて観察したところ、注入部位の周辺にヒト SNCA タ
ンパク質のシグナルが確認された。また注入部位
周辺において、抗リン酸化 SNCA 抗体による染色像も確認された。しかしながら、注入 4 週間後においては、脳のいずれの脳部位においてもヒト
SNCA に由来するシグナルは確認できなかった。
このことから、注入したヒト SNCA は 4 週間のあいだに脳内で分解・除去されたと考えられる。今後は、ヒト SNCA の preformed fibril（PFF）を注入

図 1. ヒト iPS 細胞からの黒質線条体オル
ガノイドの作製することで、脳内伝播様式の再検討を行う予定でまた、代謝分析学分野の木村寛之准教授の協力ある。
また、この他に in vitro での細胞モデルの作製ものもと、SNCA に結合する化合物の探索も進めて検討している。ヒト iPS 細胞から 3 次元神経誘導いる。近年、anle138b 誘導体が SNCA を含む線維法を用いて黒質線条体経路の脳オルガノイドモ化タンパク質に結合能を有することが明らかとデルの作製を試みた。中脳ドパミン神経細胞の起なった。この化合物を基軸として官能基の改変な源領域である腹側中脳のオルガノイドと中脳ドどを行い、SNCA に対する結合特異性が高く、線パミン神経の投射先である線条体の前駆領域で維化阻害能を有する化合物の探索を進める予定

ある lateral ganglionic eminence（LGE）のオルガノである。そして、この化合物スクリーニングを行京都薬科大学私立大学研究ブランディング事業

NEWS LETTER

うために、斎藤教授および扇田助教により、SNCAの線維化機構の解析系の確立を進めている。一般
的に、神経内タンパク質である SNCA の凝集は、アミロイド線維を形成する過程で惹起される。この SNCA のアミロイド線維形成機構の解明に向けて、リコンビナントヒト SNCA タンパク質を用いた線維形成反応の in vitro 解析を行った。
まず、SNCA 水溶液にビーズを入れて、37℃で3 日間振とうすることで、人工的にアミロイド線
維を調製した。調製した試料を原子間力顕微鏡で観察すると、図 2 のような線維状凝集物が認められ、アミロイド線維特異的蛍光色素であるチオフ
ラビン T（ThT）が反応し、円偏光二色性スペクトル測定にてアミロイド線維に特徴的な β シート構造の形成が確認できた。したがって、この条件で

図 3. チオフラビン T 蛍光測定によるSNCA がアミロイド線維を形成することが確認で

α-シヌクレインアミロイド線維形成評価

きた。
このモデルに基づいてデータを解析して、各過程の起こりやすさを反映するパラメータ、lag timeと見かけの線維伸長速度定数 kapp を導出し、各過程に対する各種要因の影響を評価した。まず、SNCA の初期濃度の影響を調べたところ、濃度依
存的に核形成速度は上昇したが、線維伸長速度は一定であったことから、水溶液中では核形成過程が律速であることが示唆された。次に、神経内でSNCA が結合するシナプス小胞を模倣した人工脂質膜小胞の共存下で実験を行ったところ、小胞に結合した SNCA 濃度に依存して、核形成過程と線
維伸長過程の両方が促進された。結合濃度依存的
図 2. α-シヌクレインアミロイド線維の原子な線維伸長過程の促進は、脂質膜上に形成された間力顕微鏡画像

核に対して水中の単量体が結合する伸長過程だ
けでなく、膜に結合した単量体が二次元的に会合

次に、ThT 蛍光強度の経時的測定により、SNCA

する伸長過程の存在を示唆する（図 4）。

のアミロイド線維形成過程を追跡した。その結果、
図 3 に示すようなシグモイド型の蛍光強度変化が観測された。アミロイド線維の形成は、構成タン
パク質が会合して核が生じる過程と、核に単量体が順次結合して線維へと伸長する過程の二段階で進行する。ThT は核に反応しないため、蛍光強度が上昇するまでの期間は核形成過程に、ThT 蛍
光が直線的に上昇する期間は線維伸長過程に対応する（図 3）。

京都薬科大学図 4. 水溶液中と脂質膜上でのα-シヌクレインのアミロイド線維形成のモデル図

私立大学研究ブランディング事業

NEWS LETTER今後、この分子機構の詳細について、より詳細なかった。このことから、片側性パーキンソン病

な解析を進めていき、SNCA への結合能および線

モデルマウスが作製できたこと、および 123I イオ

維化阻害能を有する化合物を探索できる解析系

フルパンを用いた SPECT 撮像により、生きたまの確立を目指す。

まドパミン神経の脱落の有無を確認できること

また予備検討として、マウスを用いてパーキンが示された。

ソン病モデルの作製を行った。ドパミン神経毒でプロジェクト開始から約半年が経過し、それぞある 6-hydroxydopamine（6-OHDA）を C57BL/6 マ

れの研究リソースの立ち上げや実験系の至適化

ウスの左側の内側前脳束（medial forebrain bundle;の目処が立ちつつある。今後、化合物の合成およMFB）に 5 µg 微量注入することで片側性パーキ

び誘導、セルフリー系での候補化合物の探索、細ンソン病モデルの作製を行った。モデル作製から

胞モデルおよび動物モデルを用いた生体イメー

4 週間後において薬剤誘発旋回運動を指標に、パ

ジングおよび分子機構の解明という一連のパイーキンソン病モデルの作製を評価した。その結果、プラインの整備を進めていく。また本プロジェク

作製したパーキンソン病モデルは平均してトの発展および完遂させるためには、さらなる研

771.8±175.2 回/90 分（4 匹）の回転数を示し、いず究グループの参画による相乗的な取り組みが必れの個体も一般的なパーキンソン病モデルの基要であると考えている。多分野が協働してプロジ準である 540 回/90 分を満たしていた。

ェクトを進めていく研究土壌も合わせて醸成しさらに予備検討として、木村寛之准教授およびていきたいと考えている。

放射性同位元素研究センターの河嶋秀和准教授の協力のもと、上記で作製した片側性パーキンソン病モデルマウスにおけるドパミン神経のがんセラノスティクスを目指した化合物創製とイメージング研究

SPECT イメージングを行った。ドパミン神経の標
識には 123I イオフルパン（ドパミントランスポー
ターのリガンド）を用いて、１個体あたり 21 MBqとなるように尾静脈注射により投与し、吸入麻酔

代謝分析学分野

下において CT および SPECT の撮像を行った（図

木村

寛之

5）。

セラノスティクス（Theranostics）とは、治療（Therapeutics）と診断（Diagnostics）を一体化した新しい医療技術であり、患者個々の病態像を正確にとらえたうえで、最適な治療を施す「プレシジョン・メディシン」への応用が進められてパーキンソン病モデルマウスにおける 123Iいる。プレシジョン・メディシンとは、患者の細イオフルパンを用いた線条体ドパミン神経の撮胞、遺伝子、受容体やたんぱく質発現などの特性像。白破線は脱落部を示す。

を、最先端技術を用いて分子レベルで判別して精図 5.

密にグループ化し、適切な投薬、治療と予防を提その結果、作製したパーキンソン病モデルマウス
123

供する医療である。一人ひとりの生体レベルで最I イオフルパン

適化された治療が実現すれば、副作用なども軽減のシグナルが検出されたのに対し、傷害側の線条し、患者の QOL 向上につながる。さらには精密に

はいずれも正常側の線条体では
体では、

123

I イオフルパンのシグナルは検出され京都薬科大学私立大学研究ブランディング事業分類された病態グループに用いる新たな治療薬
NEWS LETTER

の開発促進につながり、新薬開発の効率を大きく

お よ び Tyr-654 へ の 自 己 リ ン 酸 化 を 介 し て向上させ、創薬分野にも大きな影響を及ぼすと考RAS/MAPK 経路、PI3K/AKT 経路などを活性化させ、えられている。セラノスティクスは、そのプレシ細胞の分化、増殖、アポトーシスの抑制に関与す

ジョン・メディシンの推進に重要な役割を果たす

る（図１）。また、他のチロシン残基、例えば Tyr-と期待されている。

766 へのリン酸化は PLC-γや Crk などの他の細胞

京都薬科大学では、セラノスティクス専用研究増殖シグナルを活性化することが報告されてい施設を整備した「放射性同位元素研究（RI）センる。中でも、FGFR1 は肺がん、乳がんをはじめとター」を中心に研究基盤の構築を進めている。特する様々ながんにおいて過剰発現が認められ、腫に、がんや中枢神経疾患などを対象とした先端的瘍の増悪を助長していることが示唆されている。

分子イメージング法の開発や、セラノスティクス

そのため、近年では新たながん治療のための標的創薬研究への応用を進めている。

として注目され、FGFR チロシンキナーゼを阻害す

我々のグループでは、以下の３つの領域においる分子標的薬(FGFR-TKI)の開発が進められていてセラノスティクス研究を進めている。

る。本研究では、FGFR1 に対する PET プローブを

１．セラノスティクスプローブ開発（薬剤開発）：

開発することで FGFR1 高発現腫瘍のイメージング

陽電子放射型断層撮影(PET)・単光子放射型コンを行えるようにするだけでなく、がんの進行度とピュータ断層撮影（SPECT）用プローブの開発、治FGFR1 の発現との関連を解明し、さらに FGFR1 特療用薬剤の開発（RI 内用療法用薬剤など）

異的プローブの構造から更なる FGFR チロシンキ

２．プローブ合成技術開発（標識反応、合成装置

ナーゼ阻害薬の開発へと繋げることを目的とし開発）：新規フッ素化法の開発、マイクロ波反応装ている。

置やマイクロリアクターを用いた合成装置の開発
３．画像化技術開発：ベルギーMolecubes 社のSPECT 装置（γ-cube）を用いた撮像条件の最適化、
γ-cube 専用の高エネルギー用コリメータの開発、次世代高感度ガンマ線 3D カメラである Electrontracking compton gamma-ray camera（ETCC）の開発
以下に各領域における研究成果を報告する。
図１

FGFR とその下流シグナル

１．セラノスティクスプローブ開発（薬剤開発）
前立腺がん、乳がん、肺がん、膵がんなどを対FGFR1 に対して強い阻害活性を示す AZD4547 を象として、セラノスティクスプローブの開発を進

母体化合物とする、誘導体 [18F]9 を設計・合成しめている。本稿では、その中でも研究が進んでいた（図２）。

る線維芽細胞増殖因子受容体 1(FGFR1)を標的とH3 COしたプローブ開発について進捗状況を報告する。

OCH 3

線維芽細胞増殖因子受容体 1(FGFR1)を標的としOたプローブ開発

N
H

受容体型チロシンキナーゼの一種として知らN

N

れている線維芽細胞増殖因子受容体ファミリー(FGFR1-4)は細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫

N
H

18

F

N

[18 F]9

通ドメイン、および細胞質キナーゼドメインからなり、リガンドである FGF が結合すると Tyr-653
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図２[18F]9 の構造
NEWS LETTER合成した化合物 9 の FGFR1 に対する阻害活性評

最後に、[18F]9 を H520 細胞担癌モデルマウスに価を実施したところ、AZD4547（IC50=56.2 ± 5.4

投与し、各臓器の時間ごとの[18F]9 の集積量を測nM）よりも阻害活性は低下するものの、FGFR1 に定した。表１に腫瘍/血液比、腫瘍/筋肉比、腫瘍

対 し て 阻 害活 性 を 有 して い る こ とが 示 さ れ た/肺比を示す。腫瘍/筋肉比および腫瘍/肺比が比（IC50=172.6 ± 44.2 nM）。そこで、インビボで較的高く、[18F]9 は FGFR1 高発現腫瘍に集積し、の評価を進めることとした。

滞留することが示された。

担癌モデルマウスを作製するにあたり、FGFR1
高発現がん細胞種として報告されている H520 細

60 min

120 min胞の導入を検討した。H520 細胞および H520 細胞

腫瘍/血液

0.86

1.10

の担癌モデルマウスから摘出した腫瘍における

腫瘍/筋肉

1.91

2.08

FGFR1 の発現をウエスタンブロッティングにより

腫瘍/肺

1.17

1.28

評価した画像を図３に示す。H520 細胞およびその表１

18[ F]9 の腫瘍対臓器集積比

担癌腫瘍に FGFR1（理論分子量：90-115 kDa）のバンドが観察され、FGFR1 が発現していることを確認した。

AZD4547 と化合物 9 の FGFR1 に対する結合様式を解析する目的で、MOE を用いたドッキングシミュレーションを実施した（図５）。
AZD4547 と化合物 9 の FGFR1 に対する結合様式に類似性が見られ、活性の維持が予測された。また、AZD4547 のピペラジン環周囲には FGFR1 との間に間隙が存在し、AZD4547 のピペラジン環窒素
原子上へのフルオロエチル基導入の妥当性が支持された。しかしながら、インビトロにおけるFGFR1 に対する阻害活性評価の結果より、化合物
9 の阻害活性は AZD4547 よりも低下していたため、現在ドッキングシミュレーションの再解析と、阻害活性の向上を目指した誘導体の再設計を進め
ている。

図３

H520 細胞と担癌腫瘍における FGFR1 の発

現
次に、18F 標識体の合成を検討した。非放射性標
識体 9 の合成条件をもとに、2 段階の反応によって[18F]9 を合成した（図４）。合成した[18F]9 は高速液体クロマトグラフにより分析し、非放射性標
識体 9 と同様の保持時間であることを確認した。

図４[18F]9 の標識合成

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NEWS LETTER図６

CT: X-CUBE

SPECT:γ-CUBE

図７

A ： GP mouse collimator 、 B ： GP rat

collimator、C：GP rat collimator を横から見た
写真
図 ８ に 示 す 評 価 用 フ ァ ン ト ム に 、 99mTcO4- を
10MBq 充填して撮像を行った。撮像は、15 分、30
分、45 分、1 時間、2 時間でそれぞれ撮像し、画像再構成は以下の条件で実施した。
図５

FGFR1 に対する結合予測

画像再構成：
・99mTc energy window (141 keV +/- 10 %)２．プローブ合成技術開発
プローブ合成技術に関しては特許出願中のた・

3D

maximum

likelihood-expectation

maximization algorithm (500 iterations)

め、本稿での詳細な記載は控えさせていただきま

なお、本研究では散乱線補正および減弱補正は行す。

っていない。

３．画像化技術開発
本学に導入した Molecubes 社のγ-cube の性能評価を実施した（図６）。販売されている附属のコリメータとして、マウス用コリメータ（GP mousecollimator、FOV 12x32mm）とラット用コリメータ（GP rat collimator、FOV 24x60mm）の 2 種類あ

図８

評価用ファントムるが、以下の性能評価ではマウス用コリメータを撮像実験の結果より、撮像時間 15 分でも直径用いた（図７）。

0.8 mm の穴は明瞭に描出されており、撮像時間を
2 時間まで延ばすと直径 0.6 mm の穴まで明瞭に描出された（図９）。今回の検討では、10MBq を充填して撮像した結果のみであるため、今後は充填する RI の量を変えて評価を行う。さらに、123I、
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111

In、67Ga でも同様の検討を行う予定である。

図９

評価用ファントムでの撮像結果

上記での検討結果を踏まえ、次にインビボでの

図１１

123

I-IMP の SPECT 画像

撮像評価をマウスを用いて実施した。イメージン
グプローブとしては、123I-iofulupane と 123I-IMP
123を用いた。図１０には、 I-iofulupane の SPECT123

以上の結果より、定量性も含めたさらなる性能評価が必要であるが、Molecubes 社のγ-cube が画像を示す。 I-iofulupane を 26 MBq 投与 60 分

小動物のイメージング研究に有用であることが後から、30 分間撮像を行ったところ、線条体への示された。さらに我々は、治療用核種での画像化

集積を明瞭に描出することができた。さらに、投を目指し、Molecubes 社と共同でγ-cube 専用の与量を 4 MBq まで減らしても、線条体への集積を

高エネルギー用コリメータの開発を検討してい描出することができた。

る。
本学におけるセラノスティクス研究を開始して数年が経過し、徐々に学内でも浸透しつつあるがその重要性が広く認知されるまでには至っていない。しかしながら、最適な診断と治療の融合
は今後の医療において重要な役割を果たすと考えられるため、セラノスティクス研究の発展は必要不可欠である。さらに我々は、学部学生や大学院生が「セラノスティクス創薬研究」に加わることで、新しい診断・治療法に対する深い理解と実

図１０

123

I-iofulupane の SPECT 画像

践能力を身に付けた次世代型薬剤師と研究者の育成にも努めていきたい。

123

123

図１１には、 I-IMP の SPECT 画像を示す。 I-

本稿で紹介した研究成果は、京都薬科大学・代IMP を 29 MBq 投与 60 分後から、30 分間撮像を行

謝分析学分野の所属学部学生や大学院生、助教のったところ、脳への集積を明瞭に描出することが有光健治博士、博士研究員の屋木祐亮博士によるできた。さらに、生体内で
123

123

I-IMP から脱離したI の甲状腺への集積も明瞭に描出することがで多大な努力の賜物であり、敬意を表するとともに、ここに深く感謝の意を表します。

きた。

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NEWS LETTER

セラノスティクス研究の推進に向けたイメージング技術の基盤形成

性）あるいは治療（細胞殺傷性）に適した放射線を放出する放射性同位元素（Radioisotope：RI）
を導入、適切に相互変換させることで診断と治療の一体化を実現し、微小がんのみならず、全身に転移したがんの根本的治療を期待するものであ

放射性同位元素研究

る。

センター

その一方で、セラノスティクスは「ある疾患に河嶋 秀和

対して最適な治療を施すためのアプローチとなる高精度診断を実施すること」とも定義できる。
これは取りも直さず対象となる疾患が悪性腫瘍に限定されないことを意味し、近年では Neuro-

様々な疾患の病態解明が分子レベルで進む中、

theranostics（神経系領域）や Cardiovascular-

生体医工学領域の技術をその分析系に組み込む

theranostics（循環器系領域）、さらに Metabolo-

ことで個体における分子生物学的プロセスの空

theranostics（代謝系領域）等の新造語も生まれ

間的・時間的変化を in vivo にて可視化、生命現ている。多岐にわたる疾患の病態像を詳細に探る

象の理解を深める「生体分子イメージング」の重ため複数の機能性分子に注目し、これらの動態や要性は広く認知されるに至り、基礎医学・薬学研

相互作用を可視化、in vivo で同時に測定する目究の一手段として定着した（図 1）。さらに、現在

的においては Single-photon emission computedの臨床では、この手法を基軸として対象疾患の性tomography（SPECT）が非常に優れたツールとなる状を患者個人個人で的確に診断しつつ、効果的なことからも、今後、本学セラノスティクス研究は治療へと展開させる「診断と治療の融合」： セラ

当センター内に設置された小動物用 SPECT 装置をノスティクス（Theranostics）が潮流となってい用いた各種モデル動物での評価を中心に、X 線 CTる。本学においても「受容体特異的画像化技術をにて取得される形態画像の解析、さらに in vitro，

基 盤 と す る が ん 放 射 線 内 用 療 法 （ radiotheranostics）研究拠点の形成」が平成 30 年度の私立大学研究ブランディング事業（文部科学省）に採択された。事業の名称に含まれる「Radio-

図1

分子イメージング技術の医療への貢献

theranostics」はセラノスティクスの一形態であり、主に悪性腫瘍を標的とする。すなわち、がん
選択的に集積する化合物に対して診断（生体透過京都薬科大学私立大学研究ブランディング事業

図2

セラノスティクス創薬研究
NEWS LETTERex vivo 実験と組み合わせながら展開してゆくものと考える（図 2）。
以下、「セラノスティクス」をキーワードとした
当該ブランディング事業において本学が現在目指している「疾患の診断から治療へと通じる分野
横断的研究の確立」に向けた整備状況について X
線 CT，SPECT 装置を中心に概説するとともに、その基盤研究として試みた ① I-123 標識酸化 LDL，
② [201Tl]塩化タリウムを用いた動物の撮像例を紹介する。
SPECT による 2 核種同時撮像実験
SPECT はエネルギーが異なるγ線や X 線を弁別
して画像化できるという特徴を持つ。したがって、
例えばある個体にそれぞれ異なる核種からなる複数の放射性トレーサーを投与した場合、それらの体内分布を同時に、かつ別々に追跡することが可能である。ここでは、本学に導入されている小動物

図 4 2 核種同時イメージング（99mTc と 111In）

用 SPECT 装置（MOLECUBES 社製γ-CUBE）に対してまた、Na[99mTc]TcO4 と[201Tl]TlCl（Tl-201 の光子

異なる 2 種類の放射性同位元素を含む水溶液を調エネルギーピーク：70.8 keV, 80.3 keV）の水溶

製し、検出エネルギーを該当する核種固有の数値

液を別々のマイクロチューブに分注し、同様の検に設定した際に得られる画像の見え方について検討を行ったところ、両者を個別に描出できた（図 5）。
このように、エネルギーの異なるγ線や X 線を

証した。
99m

まず、Na[ Tc]TcO（
4 Tc-99m の光子エネルギーピ
111

放出する複数の核種を識別、画像化できるモダリ

ーク：141 keV）と[ In]InCl3（In-111 の光子エネ

ティーの活用は、セラノスティクス研究を進める

ルギーピーク：23.2 keV, 171 keV, 245 keV）の上で極めて有用と考えられる。

水溶液（各 5 MBq）を調製し、別々のシリンジに充填した。マウスコリメーターを装着した SPECT 装置にてこのファントムを撮像し、得られたエネル
ギーピークを図 3 に示す。ここで、それぞれの放射性同位元素に該当するエネルギーピークを個別に選択し、画像再構成した結果、Tc-99m のみ、あるいは In-111 のみが画像化できた。なお、Tc-99mと In-111 のエネルギーピークを認識させるよう設定すると、双方が重ね合わせられた画像として描出された（図 4）。

図3

Tc-99m と In-111 のエネルギーピーク

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図 5 2 核種同時イメージング（99mTc と 201Tl）
NEWS LETTER

I-123 標識酸化 LDL（123I-oxLDL）の体内動態解析

安楽死させ、灌流固定した後に X 線 CT および

褐色脂肪や肝臓、骨格筋の細胞膜に存在する糖

Static-SPECT 撮像を実施した。その結果、覚醒下タンパク質の一つ、CD36 は長鎖脂肪酸を細胞内にのマウスでは肝臓や脾臓の他、左右肩甲骨の間に輸送するトランスポーターであり、全身の脂質代存在する褐色脂肪組織（Brown adipose tissue：

謝を担うとともに、近年では悪性度の高いがん細BAT）への特徴的な放射能集積を認めたが、麻酔下胞での発現も報告されている。また、特定の酸化では 123I-oxLDL の BAT への移行が顕著に抑制されリン脂質や酸化リポタンパク質を認識するスカた（図 7）。

ベンジャー受容体として、動脈硬化病巣における炎症応答や細胞のアポトーシス、不安定プラーク
形成への関与も示唆されている。このように、生体ホメオスタシスの維持とともにその機能の破綻が様々な疾患の要因となっていることから、
CD36 の生理学的意義を明らかにし、さらにはコン
トロールすることが関連疾患の予防・創薬・治療領域に大きく貢献すると期待される。そこで、本研究では、生理的あるいは病的状態における CD36の働きにつきイメージング手法を用いて考査し、糖尿病や肥満に代表される代謝性疾患（生活習慣病）や転移性腫瘍の制圧に向けた展開を図ることを目的とした。
基 盤 デ ー タ と し て 酸 化 LDL （ Oxidized lowdensity lipoprotein ： oxLDL ） が Lectin-like
oxLDL receptor-1（LOX-1）や CD36 等のスカベン
ジャー受容体による認識後、細胞内に輸送されることを背景に、放射性ヨウ素 I-123 標識 oxLDL（123I-oxLDL）の体内動態をγ-CUBE にて基礎検討した。まず、Chloramine-T を用いて[123I]I-を酸化
123

し、oxLDL 構成タンパク質（ApoB-100）に対する

図7。
求電子置換反応にて 123I-oxLDL を作製した（図 6）の影響

I-oxLDL の BAT への集積における麻酔

一方、心筋脂肪酸代謝診断薬剤である[123I]15123I

ApoB-100

123I– / Chloramine-T (7.6 mM)

oxLDL

Phosphate buffer (pH 7.4)
3 min

図6

(4-ヨードフェニル)-3(R,S)-メチルペンタデカ
ン酸（123I-BMIPP）も、その心筋細胞への取込みに
oxLDL

は CD36 による能動輸送が関与することが知られている。そこで、同様に麻酔処置したマウスに

123I-oxLDL

I-123 による oxLDL の直接標識反応

123

I-BMIPP を静脈内投与し SPECT 撮像したが、BATにおける放射能分布の消失は確認されなかった（図 8）。同じ取込み機構を介した 2 つの放射性ト

I-oxLDL を覚醒下および麻酔下の C57BL6/N

レーサーでこのような挙動の相違が生じること

マウス（雄性，6 週齢）マウスに静脈内投与し、は興味深く、生理的に CD36 が発現している心筋

体内動態を比較した。麻酔の影響を調べる個体にや骨格筋での検討と合わせ、交感神経系の関与やは、Medetomidine, Midazolam, Butorphanol 三種

運動生理学的視点に立った老廃物（生理活性物質）

この

123

混合麻酔を

123

I-oxLDL 投与の 30 分前に腹腔内投123与した。 I-oxLDL 投与 10 分後、頸椎脱臼により
京都薬科大学私立大学研究ブランディング事業除去という側面から CD36 機能の解析を展開した
いと考えている。
NEWS LETTER

心筋組織の壊死を認めたことから、冠動脈の結紮により適切な心筋梗塞モデル動物が作製できたものと判断した。

図8

123

I-BMIPP の BAT への集積

[201Tl]塩化タリウムを用いた心筋梗塞モデル動物の心筋血流量の評価
虚血性心疾患に対する新たな治療法として、線

図9

心筋梗塞モデルラットにおける心筋血流

画像

維芽細胞やヒト人工多能性幹細胞（hiPSC）から作

今後は Sprague-Dawley ラットで安定してモデ製した細胞シート移植が再生医療の一環としてル作製が可能となり次第、免疫不全ラット（F344-

注目されており、実用化に向けた研究が進められ

rnu/rnu）にて同様の施術を行う。心筋梗塞モデルている。移植後における心機能評価には非侵襲的に細胞移植治療を施し、研究対象とするタンパク

な in vivo 生体可視化手法が適していることから、質の発現を定量するとともに、心機能を評価しう

現在、心筋細胞に発現する機能性タンパク質を標る複数の放射性トレーサーを用いて治療効果を的としたプローブの開発を試みており、これと並総合的に判定する。

行して冠動脈完全閉塞術によるモデル動物の作製と評価を行った。
まず、施術手技を確立させる目的で、動物にはSprague-Dawley ラット（雄性，6 週齢）を選択した。麻酔下で人工呼吸器に接続、開胸し、冠動脈
左前下行枝を結紮した個体につき 14 日後に心筋血流量診断薬剤である[201TI]TlCl を静脈内投与した。X 線 CT および SPECT 撮像にて確認した結果、結紮した部位にて血流分布の低下が示された（図 9）。また、撮像終了後に摘出した心臓の摘出した心臓の外見的所見では、心尖部の蒼白化、左心室壁の菲薄化が確認された。さらに、切片試料を作製し、オートラジオグラフィー（ARG）を行ったところ、集積放射能の分布に SPECT 画像との一以上、本学でセラノスティクス研究を推進するに向け、その基盤技術としてのイメージングモダ
リティ（X 線 CT，SPECT 装置）の活用について例示した。冒頭にも述べたように、セラノスティク
スでは患者一人一人の生体情報を統合しながら最適な治療法を選択できるため、精密医療（Precision medicine）を体現しうる手段として注目されている。本学においても種々の疾患を対象として診断から治療へとシームレスに結び付ける基礎研究を早期に確立するため、分野・セン
ター間、さらには国内外の大学や病院、研究機関と連携を取ってゆくことが重要になると考える。

致を認めた。各種染色による組織学的検証からも京都薬科大学私立大学研究ブランディング事業

NEWS LETTER

inhibitor. Bioorg. Med. Chem. 28(4), 115273－2019 年度業績－(2020).

5.

著書
1.

Yusuke Yagi, Hidekazu Kawashima, Kenji

Kawashima, Yusuke Yagi, Kenji Arimitsu,

Arimitsu, Koki Hasegawa, Hiroyuki Kimura:

Masahiro Ono, and Hideo Saji: Development

Chapterof6.

Single-Photon

Emission

Computed Tomographic Imaging in Live

99mTc

radiolabeled A85380 derivatives

targeting cerebral nicotinic acetylcholine

Animals., Handbook of In Vivo Chemistry in

receptor: Novel radiopharmaceutical ligand

Mice From Lab to Living System., Katsunori

99mTc-A-YN-IDA-C4.

Tanaka, Kenward Vong (Editor), pp.151-184,

4200-4210 (2019).

Wiley-VCH (2020)
2.

Daisuke Mori, Hiroyuki Kimura, Hidekazu

6.

Hiroyuki Kimura, Masashi Ueda, Hidekazu

Kawashima,

Kawashima, Kenji Arimitsu, Yusuke Yagi,

Yusuke Yagi, Hiroyuki Kimura: Chapter 7.

and Hideo Saji: Synthesis and biologicalRadiotherapeutic Applications., Handbook ofevaluation

In Vivo Chemistry in Mice From Lab to Living

cyclopentadienyltricarbonyl-technetium-

System., Katsunori Tanaka, Kenward Vonglabeled A-85380: An imaging probe for single-(Editor), pp.185-208, Wiley-VCH (2020)

photonKoki

Hasegawa,

Hidekazu

ofemission

investigation
Takashi Ohgita, Yuki Takechi-Haraya, Ryo
Nadai, Mana Kotani, Yuki Tamura, Karin
Nishikiori,

2.

Kazuchika

Nishitsuji,

tomography

nicotinic

acetylcholine

7.

Tsuneo Saga, Yuji Nakamoto, Takayoshi
Ishimori, Takahiro Inoue, Yoichi Shimizu,

Uchimura, Koki Hasegawa, Kumiko Sakai-

HiroyukiKato, Kenichi Akaji, Hiroyuki Saito: A novel

Takayuki Goto, Hiroyuki Watanabe, Kosuke

amphipathic cell-penetrating peptide based

Kitaguchi, Masao Watanabe, Masahiro Ono,on the N-terminal glycosaminoglycan binding

Hideo

region of human apolipoprotein E. Biochim.

Togashi: Initial evaluation of PET/CT with

Biophys. Acta - Biomembranes, 1861(3), 541-

18F-FSU-880

549 (2019).

membrane

Daisuke Matsuoka, Motoshi Kamiya, Takeshi

patients. Cancer Sci., 110(2), 742-750 (2019).

Transmembrane

Helix

Contacts

in8.

Kimura,

Saji,

Osamu

ShusukeOgawa,

targetingantigenin

Akamatsu,

and Kaori

prostate-specificprostate

cancerYusuke Yagi, Yoichi Shimizu, Kenji Arimitsu,

theYuji Nakamoto, Takahiro Higuchi, Kaori

Activation of FGFR3. J. Comput. Chem. 2020,

Togashi, Hiroyuki Kimura: Efficient gallium-

41, 561-572

68 radiolabeling reaction of DOTA derivatives
Tamagaki-Asahina,

using a resonant-type microwave reactor. J.

Sandra A. Ionescu, Mira D. Liu, Hagan

Label. Compd. Radiopharm., 62(3), 132-138

Bayley: Catalytic site-selective substrate(2019).

Yujia

Qing,

Hirokoprocessing within a tubular nanoreactor. Nat.

Nanotechnol. 2019, 14, 1135-1142
4.

computed

2245-2252 (2019).

KenjiSato, Yuji Sugita: Role of the N-Terminal

3.

ofTc-99m-receptors in the brain. Bioorg. Med. Chem. 27,

英文原著

1.

Bioorg. Med. Chem. 27,

9.

Hiroyuki Kimura, Yusuke Yagi, Mutsumi
Mikamo, Kazuya Maeda, Shinya Kagawa,Shin-ichiro

Yoshizawa,

Yasunao

Hattori,

Kenji Arimitsu, Tatsuya Higashi, Ryuichi

KazuyaKobayashi,

KenichiAkaji.

Nishii, Masahiro Ono, Yuji Nakamoto, Kaorioctahydroisochromene

Togashi, Hiroyuki Kusuhara, Hideo Saji:

Evaluationofanscaffold used as a novel SARS 3CL protease京都薬科大学私立大学研究ブランディング事業

Evaluationoftransporter-mediatedNEWS LETTERhepatobiliary transport of newly developed

Shinichiro Kamino, Kohei Sano, Hiroyuki

18F-labeled

Kimura,pitavastatin derivative, PTV-F1,

Drug Metab.

in rats by PET imaging.

Hideo

Saji,

Shuichi

Enomoto:Development and characterization of a 68Ga-

Pharmacokinet., 34(5), 317-324 (2019).

labeled A20FMDV2 peptide probe for the PET

10. Rudolf A. Werner, Kazuhiro Koshino, Kenji

imaging of αvβ6 integrin-positive pancreatic

Arimitsu, Constantin Lapa, Mehrbod S.

ductal adenocarcinoma. Bioorg. Med. Chem.,

Javadi,28(1), 115189 (2020).

StevenHiroyuki

P.

Rowe,

Naoko

Kimura,

Kenji

Nose,

Fukushima,

16. Rudolf

A.

Takahiro Higuchi: Stability of distribution ofConstantin

F18 flurpiridaz after transient coronary

Takahiro

occlusion

in

JACC

pigs.

Cardiovasc.

Werner,
Lapa,

Thorsten
Sara

Higuchi,

Derlin,Sheikbahaei,

Frederik

L.

Giesel,Spencer Behr, Alexander Drzezga, Hiroyuki

Imaging., 12(11 Pt. 1), 2269-2271 (2019).

Kimura, Andreas K. Buck, Frank M. Bengel,

11. Xinyu Chen, Alexander Fritz, Rudolf A.

Martin G. Pomper, Michael A. Gorin, andWerner, Naoko Nose, Yusuke Yagi, Hiroyuki

Steven P. Rowe: 18F-labeled, PSMA-targeted

Kimura, Steven P. Rowe, Kazuhiro Koshino,radiotracers: Leveraging the advantages ofMichael Decker, Takahiro Higuchi: Initialradiofluorinationforevaluation of AF78: a rationally designed

molecular imaging.

Theranostics, 10(1), 1-

fluorine-18-labelledradiotracer

16 (2020).

Mol.

17. Chiharu

PETtargeting norepinephrine transporter.

Imaging Biol., (2019). [Epub ahead of print]

Norihiro

Mizuguchi,
Namba,

prostate

Miho

Misae

cancerNakagawa,

Sakai,Naoko

12. Naotaka Fujita, Hiroyuki Fujimoto, Keita

Kurimitsu, Ayane Suzuki, Kaho Fujita,

Hamamatsu, Takaaki Murakami, Hiroyuki

Sayaka Horiuchi, Teruhiko Baba, Takashi

Kimura, Kentaro Toyoda, Hideo Saji, Nobuya

Ohgita, Kazuchika Nishitsuji, Hiroyuki Saito.

Inagaki:

Mechanisms

Noninvasive

longitudinalquantification of β-cell mass withofaggregation

andfibril[111In]-formation of the amyloidogenic N-terminallabeled exendin-4. FASEB J., 33(11), 11836-

fragment of apolipoprotein A-I. J. Biol. Chem.

11844 (2019).

294 (36), 13515-13524 (2019).

13. Yusuke Yagi, Hiroyuki Kimura, Haruka

18. Galyna Gorbenko, Valeriya Trusova, Todor

Okuda, Masahiro Ono, Yuji Nakamoto, Kaori

Deligeorgiev,

Togashi,ofMizuguchi, Hiroyuki Saito. Two-step FRET

as a positron emission

as a tool for probing the amyloid state of

Hideo[18F]pitavastatin

Saji:

Evaluation

Nikolai

Gadjev,

Chiharuorganic

proteins. J. Mol. Liquids. 294, 111675 (2019).

transporter polypeptide function. Nucl. Med.

19. Kumiko Sakai-Kato, Kohki Yoshida, Takashi

tomography

tracer

for

in

vivo

Biol., 74-75, 25-31 (2019).

Ohgita,Yuki

Takechi-Haraya,

Yosuke14. Hidemasa Katsumi, Rie Takashima, Hiroe

Demizu, Hiroyuki Saito. Refining calibration

Suzuki, Natsuko Hirai, Satoru Matsuura,

procedures of circular dichroism spectrometer

Hiroyuki Kimura, Masaki Morishita andto improve usability. Anal. Sci. 35 (11), 1275-

Akira Yamamoto: S-nitrosylated l-serine-

1278 (2019).

modified dendrimer as a kidney-targeting

20. Yuki Toda, Ryosuke Yoshimura, Masao

nitric oxide donor for prevention of renal

Itahara, Yuri Imai, Kanae Yamada, Tomoko

ischaemia/reperfusion injury. Free Radic.

Uno, Susumu Nakata, Shigekuni Hosogi,Res., (2019). [Epub ahead of print]

Kazuyuki Takata, and Eishi Ashihara. DJ-1

15. Takashi Ui, Masashi Ueda, Yusuke Higaki,
京都薬科大学私立大学研究ブランディング事業

contributes to self-renewal of stem cells in theNEWS LETTERU87-MG glioblastoma cell line. Anticancer

Pharm. Bull (Current Topics). 67 (4), 341-

Res., 39 (11), 5983-5990 (2019).

344 (2019).

21. Mamiko Yano, Souichi Nakashima, Shiori
Kasa,

SeikouNakamura,

Kaneyasu

Nishimura, Yoshimi Oda, Kazuyuki Takata,

和文総説
1.

たセラノティクス創薬. PHARM STAGE, 通Hisashi Matsuda. Accelerative effects ofcarbazole-type

alkaloids

fromMurrayakoenigii on neurite outgrowth and their

木村寛之：がんの早期発見・早期治療を目指し
巻 211 号, 62-65 (2019).

2.

扇田隆司. 細菌Ⅲ型分泌装置による細胞膜を

derivative's in vivo study for spatial memory.

超えたタンパク質輸送. 膜MEMBRANE. 44

J. Nat. Med., 74 (2) 448-455 (2020).

(3), 101-104 (2019).
高田和幸、西村周泰、下濱俊：アルツハイマ

22. Kenjiro Matsumoto, Ayuka Deguchi, Aoi

3.

Motoyoshi, Akane Morita, Urara Maebashi,ー病治療薬開発標的としての α7 ニコチン受Tomohiro Nakamoto, Shohei Kawanishi, Mari

容体サブタイプの機能, 日本神経薬学会誌, 3,

Sueyoshi, Kaneyasu Nishimura, Kazuyuki
Takata,MakotoTominaga,

Tsutomu

4.

12-17 (2019).
矢野恒夫、長谷川功紀、角永悠一郎、樺山一哉、Nakahara, and Shinichi Kato. Role of

小田敬、上野悟史、蜂須賀暁子、平林容子、深transient receptor potential vanilloid subtype

瀬浩一: アルファ線核医学治療のための薬剤開4 in the regulation of azoymethane/dextran

発の考察 (その 3). 医薬品医療機器レギュラト

sulphate sodium-induced colitis-associatedリーサイエンス. 50(12), 749-763 (2019).

cancer in mice. Eur. J. Pharmcol., 867, 172853(2020).

学会発表

23. Eriko Kuroda, Kazuyuki Takata, Kaneyasu
Nishimura, Hikaru Oka, Mari Sueyoshi,

国内学会
1.

田村悠樹、小谷真菜、扇田隆司、原矢佑樹、西Mayu Aitani, Atsushi Kouda, Shiho Satake,

辻和親、内村健治、長谷川功紀、加藤くみ子、

Chiaki Shima, Yuki Toda, Susumu Nakata,

赤路健一、斎藤博幸: ApoE 由来アルギニンペプ

Yoshihisa Kitamura, and Eishi Ashihara.

チドの細胞膜透過における糖鎖依存性の評価.

Peripheral blood-derived microglia-like cells

日本膜学会第 41 年会（東京）, 2019.

reduce brain Aβ burden and ameliorates

2.

長谷川功紀、井上康輝、工藤信次、伊藤隆明: タ

cognitive impairment in a mouse model of

モキシフェン誘導体を用いた肺がんのリガン

Alzheimer’s disease. J. Alzheimer Dis., 73 (1),ド誘導体染色. 第 60 回日本組織細胞化学会総413-429 (2020).

会・学術集会 (兵庫), 2019. 9
3.

朝比奈(玉垣)裕子, 佐藤毅: FGFR3 の膜貫通部

和文原著

位に存在するチロシン残基と膜貫通部位の配1.

向, 第 92 回日本生化学会, 横浜, 2019.09.

福島和人、高野祥子、長谷川功紀、野上宗伸、
日向信之、樋口隆弘: 国内未承認 RI 内用療法に

4.

Hiroko Tamagaki-Asahina, Takeshi Sato:

関する海外動向ならびに国内導入に向けた臨

Conserved tyrosine residues involve in the

床サイドから見たニーズ・問題点に関する調査

orientation of the transmembrane region in

研究. 核医学. 56(1), 77-79 (2019)

FGFR3, 第 56 回 ペ プ チ ド 討 論 会 , 東 京 ,2019.10.
5.

英文総説
1.

Takashi

Saito.

木誠之、芦原英司: 新規 Wnt/ß-catenin 経路阻害

Biophysical mechanism of protein export by剤の急性骨髄性白血病に対する抗腫瘍効果. 日bacterial type III secretion system. Chem.

本薬学会第 140 年会（京都）, 2020. 3.

京都薬科大学

Ohgita,Hiroyuki

若林亮介、服部恭尚、羽立祐貴、戸田侑紀、細私立大学研究ブランディング事業

NEWS LETTER6.

斎藤恵里佳、安東友繁、服部恭尚、長谷川功紀:
67

Ga 標識 Reactive Black 5 を利用した炎症巣のSPECT イメージング、日本薬学会第 140 年会（京都）, 2020. 3.
7.

宮村美佳、許千春、小林数也、服部恭尚、赤路
健一: ヘテロ原子含有アミド置換基を有するデカヒドロイソキノリン型 SARS 3CL プロテアーゼ阻害剤の合成と評価. 第 69 回日本薬学会

8.

9.

成. 日本薬学会第 140 年会 (京都), 2020.3.
15. 古川武典、木村寛之、鳥本英恵、屋木祐亮、河嶋秀和、有光健治、安井裕之: Erythropoietinproducing hepatocellular (Eph) A2受容体を標的としたSPECTイメージングプローブの探索. 第3回日本核医学会分科会 放射性薬品科学研究会,
第19回放射性医薬品・画像診断薬研究会（岡山）,2019.11.
16. 田中未紗、木村寛之、宮本佳美、桶谷亮、河嶋関西支部総会・大会 (神戸), 2019.10.

秀和、安井 裕之: 分子イメージング手法を用い

木村明穂、大谷拓也、菊池真理、小林数也、服た移植膵島の評価. 日本薬学会第 140 年会（京部恭尚、赤路健一: P1-P3 側鎖間に疎水性架橋都）, 2020.3.

構造を導入したペプチド性 BACE1 阻害剤の合17. 古川武典、木村寛之、鳥本英恵、屋木祐亮、河成研究. 第 69 回日本薬学会関西支部総会・大会

嶋秀和、有光健治、安井裕之: EphA2 受容体を(神戸), 2019.10.

標的とした SPECT イメージングプローブの開森川夏穂、森岡佑介、安東友繁、小林数也、服発. 日本薬学会第 140 年会（京都）, 2020.3.

部恭尚、赤路健一: EGF レセプターの二量化ア18. 吉岡綾音、勝見英正、福井美奈子、高木千聖、ーム配列に光官能基を導入した環状ペプチド

山下修吾、湯谷玲子、田中晶子、古林呂之、木の評価. 第 69 回日本薬学会関西支部総会・大会

村寛之、河嶋秀和、森下将輝、坂根俊康、山本(神戸), 2019.10.

昌: アスパラギン酸修飾ナノキャリアを利用し10. Takuya Otani, Kazuya Kobayashi, Yasunao

た治療用放射性核種の骨標的化による骨転移

Hattori, Kenichi Akaji: Evaluation of the ring

抑制. 日本薬学会第 140 年会（京都）, 2020.3.

size of macrocyclic inhibitors for BACE1. 第

19. Marina Omokawa, Kenji Arimitsu, Yusuke

56 回ペプチド討論会 (東京), 2019.10.

Yagi, Yuki Naito, Hiroyuki Yasui, Hiroyuki

11. 吉澤慎一郎、足尾真美、越野裕貴、山中優季、Kimura: Synthesis of cancer theranostic

山本侑人、小林数也、服部恭尚、赤路健一: オ

probe by sugar-linked platinum complex. 第クタヒドロイソクロメン型 SARS 3CL プロテ

29 回金属の関与する生体関連反応シンポジウ

アーゼ阻害剤の立体選択的合成と阻害活性評

ム (豊中), 2019.05.

価. 第 45 回反応と合成の進歩シンポジウム(倉敷), 2019.10.
12. 小林数也、森川夏穂、米田沙也夏、大江保奈美、
森岡佑介、細見柾彦、安東友繁、服部恭尚、赤20. 有光健治、面川真里奈、安井裕之、木村寛之：腫瘍特異性を指向した FDG 結合型プラチナ錯体の合成と NMR 解析. 第 20 回若手 NMR 研
究会 (蒲郡), 2019.08.

路健一: EGF レセプターの二量化阻害を指向し

21. 有光健治、屋木祐亮、越野一博、樋口隆弘、安た光反応基含有環状ペプチドの合成と評価. 第井裕之、木村寛之：ストレプトゾトシンの構造

37 回メディシナルケミストリーシンポジウムを基にした GLUT2 標的分子イメージングプ(東京), 2019.11.

ローブの開発. 第 38 回日本糖質学会年会 (名13. 内海慈乃、木村明穂、大谷拓也、小林数也、服古屋), 2019.08.

部恭尚、赤路健一: アリール型架橋構造を有す

22. 古川武典、木村寛之、屋木祐亮、有光健治、戸るペプチド性 BACE1 阻害剤の合成研究. 日本

田力也、河嶋秀和、安井裕之、佐治英郎、瀧 真

薬学会第 140 年会 (京都), 2020.3.

清：同位体標識アミノ酸を用いた新規ペプチド

14. 竹中千里、清水勇帆、三谷勇人、岩本みつき、

標識法の開発とイメージングプローブへの応

大西康司、小林数也、服部恭尚、赤路健一: ア用. 第 17 回次世代を担う若手のためのフィジ

ザ‐デカリン骨格にアミノメチル基を導入しカル・ファーマフォーラム (大津), 2019.09

た SARS 3CL プロテアーゼ阻害剤の設計と合京都薬科大学私立大学研究ブランディング事業

NEWS LETTER23. 関口紗里、木村寛之、中田 晋、谷口浩也、安井
裕之：イメージング技術を用いた抗体医薬品の治療効果評価法の開発. 日本薬学会第 140 年
会 (京都), 2020.03.
24. 屋木祐亮、木村寛之、前田和哉、小野正博、楠32.

原洋之、安井裕之、佐治英郎：pitavastatin を母核とした生体内 OATP 機能解析用 PET イメ
ージングプローブの開発.

日本薬学会第 14033.

年会 (京都), 2020.03.
25. 高田和幸、黒田絵莉子、河西翔平、植野文貴、
西村周泰、戸田侑紀、北村佳久、下濱俊、芦原英司: マウス骨髄由来細胞からの TGF-β1 の分34.

泌 に よ る ミ ク ロ グ リ ア の Aβ 貪 食 の 促 進 .
NEURO2019（新潟）, 2019.7.
26. 西村周泰、高橋淳: インテグリン α5β1 を介し35.

たヒト iPS 細胞由来ドパミン神経前駆細胞移植におけるシナプス形成の促進. NEURO2019（新潟）, 2019.7.
27. 植野文貴、高田和幸、黒田絵莉子、河西翔平、
末吉真梨、西村周泰、戸田侑紀、北村佳久、下濱俊、芦原英司: アルツハイマー病細胞治療戦略の開発を目指した骨髄由来細胞が分泌する
液性因子のミクログリアへの作用解析. 次世代36.

を担う創薬・医療薬理シンポジウム 2019（東京）, 2019.8.
28. 高田和幸、黒田絵莉子、河西翔平、末吉真梨、

37.

Yukio Ando: Heparan sulfate S-domains that
accumulate in kidney transthyretin deposits
accelerate fibril formation and promote
cytotoxicity. 第 92 回日本生化学会大会（横浜）,2019.9.
南波憲宏、中川美穂、坂井美冴、鈴木彩音、扇田隆司、斎藤博幸: 熱力学的解析による Iowa 変
異型 ApoA-I の線維化機構の解明. 第 69 回日本薬学会関西支部大会（神戸市）, 2019.10.
中野未悠、水口智晴、扇田隆司、斎藤博幸: ApoAI アミロイド形成過程に及ぼす ApoE の濃度依存的影響. 第 69 回日本薬学会関西支部大会（神戸）, 2019.10.
田中翔子、平松彩羅、原田航吉、扇田隆司、斎藤博幸: パーキンソン病原因タンパク質 α-シヌクレインの作製と物性評価. 第 69 回日本薬学会関西支部大会（神戸）, 2019.10.
Yuki Tamura, Mana Kotani, Takashi Ohgita,
Yuki Takechi-Haraya, Kazuchika Nishitsuji,
Kenji Uchimura, Koki Hasegawa, Kumiko
Sakai-Kato, Kenichi Akaji, Hiroyuki Saito: A
NOVELAMPHIPATHICCELLPENETRATING PEPTIDE BASED ON THE
N-TERMINALGLYCOSAMINOGLYCAN
BINDINGREGIONOF
HUMAN
APOLIPOPROTEIN E. 第 56 回ペプチド討論会（東京）, 2019.10.
水口智晴、栗光直子、中川美穂、扇田隆司、斎藤博幸: Iowa 変異型アポ A-I のアミロイド線維形成機構の解明. 第 69 回日本薬学会関西支部大会（神戸）, 2019.10.
黒田絵莉子、西村周泰、戸田侑紀、芦原英司、

植野文貴、西村周泰、戸田侑紀、北村佳久、下高田和幸: ミクログリアに対する骨髄造血幹細濱俊、芦原英司: 骨髄造血幹細胞由来ミクログ

胞由来ミクログリア様細胞から分泌される

リア様細胞から分泌される TGF-β1 による内在TGF-β1 の作用解析, 第 136 回日本薬理学会近性ミクログリアの Aβ 貪食の促進. 生体機能と創薬シンポジウム 2019（東京）, 2019.8.

畿部会（大阪）, 2019.11.
38. 黒田絵莉子、西村周泰、中田晋、戸田侑紀、北29. 西村周泰、高橋淳: 幹細胞由来神経移植と性ホ

村佳久、芦原英司、高田和幸: 末梢血造血幹細ルモン薬を組み合わせたパーキンソン病治療

胞由来ミクログリア様細胞の機能解析とアル法の検討. 生体機能と創薬シンポジウム 2019

ツハイマー病モデルマウスへの移植による治（東京）, 2019.8.
30. 扇田隆司、中川美穂、坂井美冴、南波憲宏、鈴木彩音、藤田かほ、堀内爽加、水口智晴、斎藤
博幸: ApoA-I アミロイド線維形成における各構
造領域の役割に関する物理化学的解析. 第 7 回
日本アミロイドーシス研究会学術集会（東京）,2019.8.
31. Kazuchika Nishitsuji, Kenji Uchimura, Taro
Yamashita, Kaori Kuwabara, Hirokazu
Kameyama, Mineyuki Mizuguchi, Keiichiro
Okuhira, Takashi Ohgita, Hiroyuki Saito,

京都薬科大学私立大学研究ブランディング事業

療効果の解析, 第 46 回日本脳科学会（滋賀）,2019.11.
39. 西村周泰、高田和幸: ドパミン神経の機能再生を目指した創薬研究. 第 9 回 4 大学連携研究フ
ォーラム（京都）, 2019.11.
40. 黒田絵莉子、西村周泰、戸田侑紀、中田晋、北村佳久、芦原英司、高田和幸: 末梢血からのミクログリア様細胞の調製とアルツハイマー病
モデルマウス海馬内への移植によるアミロイ

NEWS LETTER

41.

42.

43.

44.

45.

ド β の減少と認知記憶機能の改善. 第 93 回日

下正行. クマリン系化合物を基礎としたがん転本薬理学会年会（横浜）, 2020. 3.
栗光直子、水口智晴、藤田かほ、堀内爽加、扇田隆司、島内寿徳、斎藤博幸: ホスファチジル
エタノールアミンは Iowa 変異型アポ A-I の線
維化を促進する. 第 140 回日本薬学会（京都）,2020.3.
松井早希、岡田圭祐、竹内美紗紀、扇田隆司、
原矢佑樹、西辻和親、内村健治、長谷川功紀、
加藤くみ子、赤路健一、斎藤博幸: ポリプロリ
ンⅡヘリックス構造によるアルギニンペプチ
ドの細胞膜透過性の亢進. 第 140 回日本薬学会（京都）, 2020.3.
南波憲宏、中川美穂、木村美月、坂井美冴、扇田隆司、斎藤博幸: ApoA-I アミロイドのエント
ロピー駆動型核形成における線維化領域の寄与. 第 140 回日本薬学会（京都）, 2020.3（誌上開催）.
中野未悠、鎌田真央、水口智晴、扇田隆司、斎藤博幸: アポ A-I 線維形成におけるアミロイド
共存タンパク質アポ E の二相性効果. 第 140 回
日本薬学会（京都）, 2020.3.
黒田絵莉子、西村周泰、中田晋、戸田侑紀、芦移抑制薬の創製. 文部科学省私立大学戦略的研

原英司、高田和幸: 末梢血中へ動員した造血幹究基盤形成支援事業「新規分子標的治療薬創薬に向けた大学発ベンチャー基盤の確立」Annual
Meeting (京都), 2020. 3.
3.

祥子、服部恭尚、山本玲美加、田中聡美、河嶋秀
和、中村誠宏. MLL 関連白血病細胞株に対して選択的に抗腫瘍効果を示す化合物の探索. 文部科学省私立大学戦略的研究基盤形成支援事業「新規分子標的治療薬創薬に向けた大学発ベンチャー基盤の確立」Annual Meeting (京都), 2020.
3.
4.

の探究. 文部科学省私立大学戦略的研究基盤形
成支援事業「新規分子標的治療薬創薬に向けた
大学発ベンチャー基盤の確立」Annual Meeting(京都), 2020. 3.
5.

解薬剤の開発. 文部科学省私立大学戦略的研究
基盤形成支援事業「新規分子標的治療薬創薬に

析. 第 140 回日本薬学会（京都）, 2020.3.

向けた大学発ベンチャー基盤の確立」Annual

46. 平尾みなみ、中嶋聡一、矢野真実子、西村周泰、Meeting (京都), 2020. 3.
6. Hidekazu

theranostics.

47. 桒垣衣里奈、小林真実、上村祐介、濵野咲佳、

Meeting

健一、斎藤博幸: ApoE 糖鎖結合ドメインに基づいた新規細胞膜透過ペプチドの開発. 第 9 回 4
大学連携研究フォーラム（京都）, 2019.11.
8.

小林数也、赤路健一: 相互作用解析に基づくペ
プチド性及び低分子 BACE1 阻害剤の開発研究.

成果発表会

文部科学省私立大学戦略的研究基盤形成支援事

芦原英司、服部恭尚、赤路健一. Wnt/ß-catenin 経業「新規分子標的治療薬創薬に向けた大学発ベ路阻害剤の探索. 文部科学省私立大学戦略的研

ンチャー基盤の確立」Annual Meeting (京都),究基盤形成支援事業「新規分子標的治療薬創薬に向けた大学発ベンチャー基盤の確立」Annual
Meeting (京都), 2020. 3.
芦原英司、戸田侑紀、中村誠宏、長谷川功紀、山京都薬科大学User

和親、内村健治、長谷川功紀、加藤くみ子、赤路リア及び腸内細菌叢の役割. 第 140 回日本薬学2.

Molecubes

7. 小谷真菜、田村悠樹、扇田隆司、原矢佑樹、西辻

ウスの感受性決定要因としての海馬ミクログ

1.

Hasegawa:(Barcelona), 2019.10.14.

行動を誘発する社会敗北ストレスに対するマ会（京都）, 2020.3.

Koki

system in KPU –towards the establishment of（京都）, 2020.3.

川岳志、森本博俊、魚住嘉伸、長澤一樹: うつ様

Kawashima,

Perspective on the investigation using CUBEと空間記憶力への作用. 第 140 回日本薬学会

髙畑祐香、吉本和佳、西村周泰、高田和幸、安福本晴菜、安東友繁、服部恭尚、長谷川功紀. 上皮成長因子受容体 (EGFR)を標的とした細胞溶

アミロイド β 除去および認知機能改善作用の解

ルバゾール誘導体の神経新生促進への可能性

若林亮介、芦原英司、服部恭尚、赤路健一. 新規
Wnt/ß-catenin 経路阻害剤による殺細胞作用機序

細胞から分化誘導したマクロファージによる

尾田好美、中村誠宏、高田和幸、松田久司: カ

吉岡希恵、坂井京子、戸田侑紀、芦原英司、阿部

私立大学研究ブランディング事業

2020.3.
9.

服部恭尚、赤路健一、小林数也、大西康司: アザ-デカリン骨格を有する SARS 3CL プロテアーゼ

NEWS LETTER

阻害剤の創製. 文部科学省私立大学戦略的研究
基盤形成支援事業「新規分子標的治療薬創薬に向けた大学発ベンチャー基盤の確立」Annual
Meeting (京都), 2020.3.
10. 大谷拓也、小林数也、赤路健一、服部恭尚: 大環
状 BACE1 阻害剤の環サイズ及び架橋構造の最適化. 文部科学省私立大学戦略的研究基盤形成支援事業「新規分子標的治療薬創薬に向けた大学発ベンチャー基盤の確立」Annual Meeting (京都), 2020.3.
講演1.

赤路健一: Design and evaluation of functional
molecules

interacting

GrowthFactor

with

Epidermal

Receptor(EGFR).

Presentation topic for 2019 Research Day andInternational Conference at National Taiwan
University (Taipei), 2019.5.
2.

高田和幸: 幹細胞由来ミクログリア様細胞とア
ルツハイマー病の細胞治療戦略, 第 46 回日本
脳科学会（滋賀）, 2019.11.

3.

赤路健一: アミノ酸・ペプチド化学に基づくプ
ロテアーゼ阻害剤の設計と評価. 有機合成新春講演会 (大阪), 2020.1.

4.

木 村 寛 之 ： 「 Trends in research anddevelopment of PET probes for cancer
imaging」. 浜松医科大学大学院 PET 学講義(浜松), 2019.12.

ワークショップ1.

高田和幸: ミクログリアの発生・起源と脳疾患
細胞治療への応用. 第 35 回 Wako ワークショ

News Letter Volume 22020 年 5 月 編集・発行

ップ（東京）, 2019.11.

文部科学省
私立大学研究ブランディング事業「受容体特異的画像化技術を基盤とするがん放射線内用療法（radio-theranostics）
研究拠点の形成」
News Letter 編集委員
〒607-8414 京都市山科区御陵四丁野町 1
Tel: 075-595-4616

京都薬科大学私立大学研究ブランディング事業

NEWS LETTER

― はじめに ―を含む多くの方々にかかわる事業であったことが結果的に大学全体の研究基盤をさらに強化す
る結果につながったと考えております。
研究統括
副学長

このような観点から、本事業が本学の将来の研究展開につながるプロトタイプ事業としなければなりません。文部科学省の事業としては本年度

赤路で終了となりますが、本事業で積み上げてきた本
学の研究基盤は新たな研究展開を可能にするだけの厚みを十分に持つものであります。同時に、健一

本学が文部科学省から選定された 2018 年度私立大学研究ブランディング事業「受容体特異的画像化技術を基盤とするがん放射線内用療法（radiotheranostics）研究拠点の形成」が本年度で最終年度を迎え、2021 年 3 月をもって事業がいったん終このような展開を可能とする大学からの継続的支援を得るためにも十分な成果を積み上げていくことが事業参加者の責務であろうと考えております。本事業成果を起爆剤として本学から新しい研究領域が生まれることを大いに期待しております。

了いたします。本事業は本学のこれまでの放射性医薬品研究の実績と大学全体のガバナンス体制を含めた事業推進組織が総体として評価され選定された事業です。本事業でこれまで進めてきた研究概要は本 NEWS LETTER vol.3 やこれまでのブランディングシンポジウム等で随時紹介してまいりましたが、別途大部の報告書としてまとめております。一瞥いただければお分かりいただけ
ると思いますが、新しいがん放射線内用療法を目指した先端的研究の端緒となる研究が多く含まれており、本事業がこれらの新たな展開の大きな契機になったことよく表していると感じております。また、これらの研究業績のほとんどは学内のみならず海外を含めた学外との共同研究体制を基盤とするものです。本事業が特定の学内研究グループのみではなく本学のステークホルダー
京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業

NEWS LETTER最後に、これまでのご支援に厚く御礼申し上げ
るとともに、引き続き本学の関係各位からの温からはそれらに代わる簡便で、高精度の受容体検出法開発を行った。

いご支援をお願いいたしまして挨拶とさせてい免疫組織化学染色法では受容体に結合する抗ただきます。なにとぞよろしくお願いいたします。 体を検出に用いる。しかし、近年、筆者らは受容体のリガンド結合能を利用し、リガンド誘導体を－プロジェクト成果報告－

染色剤として用い、受容体検出する方法を開発し、その方法をリガンド誘導体染色法と名付けた（図1）。本法ではタグ標識リガンドを反応させ、切片上の受容体に結合後、タグを認識する抗体を用いて発色させ標的受容体を染色・可視化する。タグとしてはフルオレセイン（FITC）を用いる。

共同利用機器センター
長谷川

発色

功紀

HRP標識抗タグ抗体

HRP

FITC

平成 30 年度に“受容体特異的画像化技術を基盤とするがん放射線内用療法（radio-theranostics）
研究拠点の形成”という内容で私立大学研究ブランディング事業に採択され、研究を邁進してきた。
事業計画には薬剤集積部位の可視化による適応可能症例の迅速診断法の開発が挙げられている。
筆者らは最近、それに関する成果を

タグ標識リガンド
パラフィン切片上の薬剤標的受容体

図 1 リガンド誘導体染色法
本論文では標的受容体として、Kiss1 受容体を選んだ。Kiss1 受容体は、kisspeptin をリガンドとし、肺がんや甲状腺がんなどに高発現することが告したので紹介する。
報告されている。そしてその発現強度と転移能が細胞膜上に存在する受容体は薬剤標的として相関することも報告され、薬剤標的として注目さ選ばれることが多い。近年では、受容体選択的薬れている。しかし、Kiss1 受容体は検出精度の高い剤の開発も多く行われている。しかし、その効果抗体が無い。そこで筆者らはリガンド誘導体染色は受容体を発現する疾患にしか発揮しない。そこ
法を応用し、kisspeptin を用いて Kiss1 受容体の検で薬剤開発と同時に重要となるのが、疾患組織に出法を開発した。
標的受容体が発現しているか評価し、治療適応症
まず染色薬剤となる FITC-kisspeptin を化学合成例として診断する薬剤（コンパニオン診断薬）のした。次に Kiss1 受容体を高発現するがん組織を開発である。現在、乳がんの治療で用いられる受明らかにするため、ヒト癌細胞株を用いてスクリ
容体選択的薬剤 Trastuzumab は、その標的であるーニングを行った。その結果、肺がん、甲状腺癌
HER2 受容体発現を治療前に必ず確認する。そこに由来する癌細胞株で発現を確認した。そこで次で用いられている診断法は、免疫組織化学染色法に癌細胞株に相当する手術検体として、肺腺癌、および FISH（Fluorescence in situ hybridization）法
肺扁平上皮癌、小細胞肺癌、甲状腺髄様癌の病理である。FISH 法は煩雑で、熟練した技術を要する。 切片を 4 症例ずつ入手し、リガンド誘導体染色を一方、免疫組織化学染色法は操作が簡便であるが、 行った。その結果、肺腺癌、肺扁平上皮癌、小細検出精度が高い抗体が必要である。そこで、筆者
胞肺癌、甲状腺髄様癌と全例において染色された。
ChemMedChem, 15(18), pp 1699 – 1705 (2020)に報

京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業

NEWS LETTER

均一に発現（2症例）

不均一に発現（2症例）

図 2 小細胞肺癌病理切片の染色結果
また染色の結果、肺腺癌、肺扁平上皮癌、甲状腺ース（FDG）を還元し合成される。FDG は製薬会

髄様癌は 4 例とも腫瘍組織に一様に強く染色された。それに対し、肺小細胞癌は 2 例が不均一に染色された（図 2）。この結果、ヒト癌細胞株で Kiss1
受容体発現が確認された腫瘍のうち、小細胞肺癌の手術検体は不均一な発現であることが判った。

社からデリバリーで購入でき、PET 薬剤を合成しない施設でも利用可能である。そこで誰でも、合成設備がなくても、簡便に FDG から FDS を調製

このことは、
Kiss1 受容体を治療標的とした場合、する方法が開発できれば、どの施設でも腎機能検査が可能となる。そこで簡便な合成法の開発に筆者らは取り組んだ。

肺小細胞癌では限定的な効果しかない症例があることを意味する。

合成を困難にしている要因は、微量な還元剤を測り取ること、反応後に余剰な還元剤を処理し、以上の結果、治療前に適応可能症例を確認することは重要であり、本法を用いればそれが簡便に行えることが分かった。また本法は抗体ではなくpH 調整を行うことが挙げられる。そこでそれら化学合成が可能なリガンド誘導体を用いる。よって均質で、比較的多量に、そして安価に検出薬剤が供給可能であり、免疫組織化学染色に替わる方法として期待できる成果と考えられる。
次に、ブランディング事業では本学を国際研究拠点として展開すべく、ドイツ・ヴュルツブルク大学と連携体制を構築し共同研究に邁進してきた。筆者らは最近、ヴュルツブルク大学の樋口隆
弘 教 授 と 研 究 を 進 め 、 そ の 成 果 を Journal ofLabelled Compounds and Radiopharmaceuticals.

の問題を解決すべく、固相に担持された還元剤を用い、反応後にろ過操作のみで余剰な還元剤を取り除き、緩衝液を加えるだけで pH 調整を行える方法を開発した（図 3）。
CHO
H

18F

H

OH

HO
H

CH2OH
H

18F

H

OH

H

HO

H

OH

H

OH

CH2OH

BH4-Al2O3

CH2OH

64(1), pp 40 – 46, (2021) に報告したので紹介する。
樋口教授は 2-フルオロ（18F）デオキシソルビトール（FDS）が体内のどの組織にも吸収されず、迅速に腎排泄される性質を利用し、PET（陽電子画像診断法）で腎機能評価を行う方法を開発している。用いられる薬剤の FDS は、最も汎用される
PET 薬剤である 2-フルオロ（18F）デオキシグルコ

還元剤として、陰イオン交換樹脂およびアルミ
ナ担体を用いた 2 種類の固相担持 BH4 を検討した。その結果、FDG は陰イオン交換樹脂担持 BH4には吸着し、まったく FDS を得られなかった。陰イオン交換樹脂は糖類を吸着する作用が報告さ京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業

NEWS LETTER

図 3 FDG から FDS への還元

れており、FDG も同様に吸着されたと考えた。一方、アルミナ担持 BH4 は 2 分の攪拌で FDS への還元反応が終了し、ろ過操作のみで還元剤を除去できた。ろ液はリン酸緩衝液と混ぜるだけで pH
調整は簡便に達成された。これらの結果、合成時
間は 10 分以内となり、従来法に比べ半分程度のである。得られた画像情報を治療に応用すれば患者個々への最適な治療を可能とする。近年、ラジオセラノスティクス（Radio-Theranostics）プロー

時間で FDS 合成が可能となった。
以上の結果、簡便な FDS 合成法を開発すること“病気の診断”を行うとともに、同じ仕組みで治療用放射性薬剤を患部に送り込み病巣だけを狙っに成功した。

た「放射性同位元素内用療法」で“病気の治療”ができるようにする方法である。
核医学の領域では、以前から放射性医薬品を利ブの開発が積極的に行われている。PET や SPECTのように病巣を目で見えるようにできる診断用
放射性薬剤を使った「分子イメージング技術」で用した核医学画像診断と放射性同位元素内用療

がんセラノスティクスを目指した化合物創製とイメージング研究
代謝分析学分野
木村寛之

法を融合することで、ラジオセラノスティクスを実現している。既に医薬品として承認されている、
I-123/I-131 カプセル（甲状腺疾患の診断と治療）
や Y-90/In-111 イブリツモマブチウキセタン(B 細胞性非ホジキンリンパ腫の診断と治療)はこれに該当する薬剤と言える。現在、世界的に注目されているのが、神経内分泌腫瘍の細胞膜上に発現する ソ マ ト ス タ チ ン 受 容 体 を 標 的 と し た 111InDTPA-Octreotide/177Lu-Dotatate や、前立腺がんの細「セラノスティクス（Theranostics）」とは、治療（Therapeutics）と診断（Diagnostics）を組み合わせた新しい医療技術であり、患者個々における病態像を画像診断の技術を用いて正確に捉えた上で、適切な治療を施すことを目指している。近年、セラノスティクスは特にがん治療の領域で注目されている。
京都薬科大学では、セラノスティクス専用研究施設を整備した「放射性同位元素研究（RI）センター」を中心に研究基盤の構築を進めている。特に、がんや中枢神経疾患などを対象とした先端的分子イメージング法の開発や、セラノスティクス
創薬研究への応用を進めている。
疾患の特徴を捉えることのできる放射性プローブを用いた PET（positron emission tomography、
陽電子放射型断層撮影）や SPECT（single photon
emission computed tomography、単光子放射型断層撮影）分子イメージング技術は、全身の疾患部位をくまなく詳細に三次元情報にして精査できる
強力な画像診断法であり、非侵襲的に局所病変の分子病態を定量的評価できる唯一のアプローチ
京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業

胞 膜 に 発 現 す る 前 立 腺 特 異 的 膜 抗 原 （ PSMA:
Prostate specific membrane antigen）を標的とした
68Ga-PSMA /177Lu-PSMA である。
我々のグループでは、以下の３つの領域においてセラノスティクス研究を進めている。
１．セラノスティクスプローブ開発（薬剤開発）：
陽電子放射型断層撮影（PET）
・単光子放射型コンピュータ断層撮影（SPECT）用プローブの開発、治療用薬剤の開発（RI 内用療法用薬剤など）
２．プローブ合成技術開発（標識反応、合成装置
開発）：新規フッ素化法の開発、マイクロ波反応装
置やマイクロリアクターを用いた合成装置の開発、Electro Wetting On Dielectric（EWOD）技術を利用した標識合成技術の開発
３．画像化技術開発：ベルギーMolecubes 社のSPECT 装置（γ-cube）を用いた撮像条件の最適化、
γ-cube 専用の高エネルギー用コリメータの開発、次世代高感度ガンマ線 3D カメラである Electrontracking compton gamma-ray camera（ETCC）の開発
さらに私立大学研究ブランディング事業では、
国際共同研究（ドイツ、ベルギーなど）に力を入れてプロジェクトを進めてきた。
NEWS LETTER本稿では、前回の NEWS LETTER で紹介できな
かった、プローブ合成技術の開発と新規 F-18 標識

析、細胞の分類、ハイスループット・スクリーニ
ング、化学反応、ごく少量（1～100 μL）の物質輸法の開発について報告する。

送などに幅広く利用されている。PET 標識化学の観点から言えば、ナノ・マイクロリットル単位の微小流路内で反応を行うことで反応容量並びに放射性プローブ合成技術の開発
分子イメージング技術は組織/細胞レベルにおいて生化学的・分子生物学的なプロセスの可視化を可能とし、基礎研究・臨床研究・創薬研究などへの応用が期待されている。特に臨床領域においては、がんやアルツハイマーなどの疾患イメージ
ングに良く用いられている。その中でも PET は、
高い感度・定量性・空間分解能・低侵襲性のため、分子イメージングの中心的技術であり、PET イメ
ージング装置の性能向上とともに、世界中の研究機関で種々の PET プローブとその合成方法に関する開発が精力的に行われている。近年では、有機合成分野の著名な研究者も、PET 合成の研究を開始している。PET 分子プローブの合成においては、トレーサ量の合成に特化した微量合成法の開発、放射線の遮蔽の観点から合成装置の小型化、並びに用いる核種の半減期に応じた短時間合成法の確立が強く求められている。実際 PET 分子プ
ローブには、半減期が約 20 分、110 分の短寿命 RIである 11C、18F がよく使用されている。11C、18F 共に半減期が非常に短いため、短時間で効率よく合成する必要性が求められる。ほとんどの PET 分子
プローブは、施設内で自動合成装置を用いて製造されている。現在最も有名な PET 薬剤は、がんの早期発見に有用な 18F－標識フルオロデオキシグ
ルコース（[18F]-FDG）である。[18F]-FDG が保険適用された後は、民間の PET センター数が 100 を越えて急激に増加しており、がんの早期発見に対する社会の大きな期待を反映したものと考えられている。このように、PET は先進診断法であるとともに、社会に根付いた一般診療法として定着しつつあると言える。これらの社会のニーズに応え、更なる発展を遂げるには、PET 分子プローブ合成
技術の発展なくしては広く社会に普及し貢献す
ることは望めない。
近年、著しいナノ・マイクロ加工技術の発達により、マイクロリアクターと呼ばれる微小反応装置が開発されてきた。特に、生物学やバイオテク
ノロジーの分野において、DNA やタンパク質の分

また、3 段階反応用マイクロリアクターを用いた[18F]SFB の one-flow 合成についても報告している（図３）。[18F]SFB はペプチドやタンパク質など

京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業

NEWS LETTER

装置自体のサイズの低減が可能であり、さらに優れた熱効率・混合効率により短時間・高効率合成が可能であることから、PET 分子プローブの合成に適した特徴を有していると考えられる（図１）。
そのため、マイクロリアクターは PET 分子プロー
ブの標識合成用装置としての応用が期待されているが、未だそれ程報告例は多く無い。

図１ マイクロリアクターを用いた PET 合成
これまでに我々は、hydroxyl 基の O-11C-メチル
化反応においてマイクロリアクターを用いた、[11C]Raclopride の短時間・高収率の合成を報告している（図２）。

図 ２ マ イ ク ロ リ ア ク タ ー を 用 い た [11C]
Racloprid の合成

の高分子化合物の 18F 標識試薬として用いられている。

告しているので詳細はそちらを読んでいただきたい。

図５ EWOD による液滴の移動

図３ 3 段階反応用マイクロリアクターを用いた[18F]SFB の one-flow 合成
さらに本プロジェクトでは、EWOD（Electro
Wetting On Dielectric）の技術を利用した微量薬剤
合成システムの開発に、産業技術総合研究所の茂木克雄博士と取り組んでいる。EWOD とは、図４のような絶縁被膜された電極基板（EWOD 基板）に電圧を印加することで絶縁膜に誘電分極が発生して EWOD 基板の見かけ上のぬれ性が変わる作用のことである。
図６ EWOD 技術を利用して合成された 99mTc-DTPAのマウス SPECT 画像

図４ EWOD 基板の見かけ上のぬれ性の変化
この作用により、EWOD 基板上の微量試薬の液滴を電圧の切替えのみで遠隔操作できる（図５）。
99mTc-DTPA の合成とEWOD の技術を利用した
SPECT イメージング（図６）に関して、論文を報
京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業

新規 F-18 標識法の開発
生理活性物質を放射性同位元素 18F で標識した化合物は、PET プローブとして利用されている。
プローブへの 18F 導入には 18F2 gas を用いる求電子置換反応と 18F-を用いる求核置換反応の 2 種類がある。求電子置換反応を用いる方法では、温和な条件で合成可能であるが、担体を加えて 18F2 gasを調製するため、得られる 18F2 gas の比放射能は低く、18F2 gas より合成する 18F 標識化合物の比放射能も低いことが問題となっている。一方、求核置換反応を用いる方法では、無担体で 18F-が調製可能であり、高い比放射能を有する 18F 標識化合
NEWS LETTER

物が得られる。そのため、実際に臨床で用いられる[18F]-FDG を筆頭に 18F 導入法として 18F-による

本稿で紹介した研究成果は、京都薬科大学・代謝分析学分野の所属学部学生や大学院生、助教の求核置換反応が主流となっている。しかしながら、 有光健治博士、博士研究員の屋木祐亮博士による18 F の求核性及び反応性が低いため、比較的高温
多大な努力の賜物であり、敬意を表するとともに、条件が必要であり、その中でも電子豊富な芳香環
ここに深く感謝の意を表します。最後に、私立大への導入は困難であることが問題点として挙げ学研究ブランディング事業を通して国内外の多18られる。これまで、電子豊富な芳香環への F 導
くの研究機関や企業の方々との共同研究を実施
入法は、電子吸引基としてカルボニル基を有するできたことに感謝申し上げるとともに、プロジェ
アリール誘導体に対するイプソ置換が一般的でクトにご協力いただいた方々に改めてお礼申しあり、近年では、ヨードニウム塩、ヨードニウム
上げます。
イリド、そしてスルホニウム塩に対する求核置換が報告されている。この他にも、18F 標識試薬を用いた間接標識法も開発され、[18F]SFB がペプチドやタンパク質への 18F 標識によく用いられる。そこで、我々は新たな間接標識法として、カップリ
ング反応を用いた間接標識法が有効と考え、標識法の開発に着手した。これまで、我々は[18F]Fluoroiodobenzene ([18F]FIB) による鈴木カッ
プリング反応を用いた間接標識法を用いること
で[18F]pitavastatin の合成を報告してきた。さらなる汎用性の向上を目指し、18F 試薬としてボロン

Notch シグナリングにおける受容体−リガ
ンド−脂質協奏機構の解明

基礎科学系一般教育分野
佐藤 毅

酸誘導体を用いることを考えた。18F 標識ボロン酸誘導体によりハロゲン基やトリフラート基などの官能基に対してもカップリング可能となる。
そのため、基質のボロン酸誘導体変換が不要とな
18F 標識がより容易になることが予想された。
り、
我々は、18F 標識ボロン酸誘導体 [18F]4-(4,4,5,5Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)fluorobenzene([18F]TDBFB) の合成及び本誘導体を用いた 18F 標
識化合物の合成に成功している（図７）。

図７ [18F]TDBFB を用いた標識法

京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業

Notch シグナリングは、細胞の生存とアポトー
シスといった二者択一の細胞運命の決定が細胞
種 によ って異 なる ことな どに 見られ るよ うに
context dependent で あ る と さ れ 、 こ の context
dependency 存在下でのシグナリング機構の解明が喫緊の課題である。最近、Notch 受容体リガンド
Delta-like(Dll)1 と Dll4 とでは受容体活性化に伴う細胞のレスポンスが異なることが示された 1。その報告では Dll1 が Notch1 受容体に結合すること
で、γ-secretase による膜内切断からの Notch 受容体細胞質内ドメイン(NICD)の放出（受容体の活性化）はパルス的に生じるが、一方、Dll4 の同受容体への結合は NICD の放出を持続的に生じさせることが示された。その結果、Dll1 の結合は筋形成を示すが、Dll4 の結合は筋形成を阻害する。Notch
シグナリングにおいては上述の膜内切断によって放出される NICD は、そのまま核内に移行し転写に関与するため、NICD が切断の後に修飾を受けることは知られていない。つまり、異なるリガ
NEWS LETTER

ンドが同種受容体に結合し、その結果、同種タン
パク質断片が細胞内に放出されるが、その放出様関しては、全長受容体ではないことが欠点となることは十分に認識しているが、当該部位は脂質か式が異なることで、異なる遺伝子発現が生じる。
こ の放 出様式 、ダ イナミ クス に差異 を与 える
context とは何か、その機構はどのようなものか？
この分子機構を明らかとしていくことが本研究ら最も大きな影響を受ける中、その脂質との相互の目的である。
ヒトの Notch 受容体のリガンドについては上述

体レベルの解析に生かすことが必要である。本稿においては Notch 受容体 EJM-TM-IJM 部位の脂質の Dll1、Dll4 を含む 5 種類が知られる。Chillakuri

二 重 層 中 に お け る 挙 動 、 構 造 の 解 析 を MD
simulation によって行っている研究の進捗を述べる。
まず、Notch 受容体の EJM-TM-JM 配列に関して述べる。ここで EJM としているのは、一般的には Notch regulatory region (NRR)と呼ばれる部位である(図 1 の模式図を参照)。NRR はリガンド結合

らは Jagged-1 というリガンドの構造解析から、その細胞外領域には C2 ドメインと呼ばれる脂質結後に Dll13、
Dll44
合領域が存在することを示した 2。
にも C2 ドメインが存在することが示され、最近では Notch 受容体の活性化においてはリガンドの脂質認識も関与すると考えられるようになっている 5。Notch 受容体の機能が glycosphingolipid に依存することが細胞生物学的実験で示されているが 6、未解の問題は、「どのように？」であり、この問題は薬剤開発の基礎を構築する上では重要課題と言える。我々は上述の context dependencyの機構解明を目指すにあたり、Notch 受容体と脂質の協奏機構のメカニズムに注目することとした。
膜タンパク質と脂質の協奏を解析する上での難関の一つは研究対象とする膜タンパク質の機能を制御する特異的な脂質を見出すことである。
この点に関して、上皮増殖因子受容体(EGFR)に関しては、lipid ordered (lo) phase を形成する組成の膜への再構成が達成され、ガングリオシドの一つである GM3 が受容体活性を制御することが見出されている 7。この報告を参考にし、我々は GM3に関して Notch 受容体との相互作用をみていくこととした。一方、研究手法であるが、本研究では、
まず、分子動力学的計算 (MD simulation)によってNotch 受容体と脂質の相互作用に当たりをつけてから、各種、mutagenesis 等の生化学的実験、構造解析実験を行うこととした。また、実際に対象とする系に関して、ここでは人工脂質二重層中にNotch 受容体の細胞外膜近傍(EJM)-膜貫通(TM)細胞質内膜近傍(IJM)配列タンパク質断片を包埋した系とすることにした。人工脂質二重層の利用
は、その組成の変更が容易であることが大きな利点となる。EJM-TM-IJM 配列を対象とすることに
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作用解析こそが、現時点における膜タンパク質の生物化学的解析研究における弱点であり、ここで得られる知見をより高次な、すなわち、細胞、個部位を有する EGF domain リピートと TM 部位の間に位置する。Blacklow らにより構造解析が達成されており 8,9、Notch 活性化における構造変化のモデルも提唱されている。図 1 の模式図を用いる
ことで、Notch 活性化機構を簡単に述べる。まず、近接する細胞(signal sending cell)の表面に存在する リ ガ ン ド は シ グ ナ ル を 受 容 す る 細 胞 (signal
receiving cell)上に発現した Notch 受容体の EGF
domain リピートに結合する（結合部位は同定されている）。その状態において、リガンドは signal
sending cell によるエンドサイトーシスを受ける。
その結果、リガンドと結合している Notch 受容体
は、その細胞の外側方向へ物理的な力（トルク）を受けることになる。このトルクがかかることによって、NRR は伸びた形になり、NRR 内部に存在していた S2 切断部位がタンパク質表面に露出
し、ADAM10 による切断を受けることになる。その結果、細胞膜上に残ったタンパク質断片がγsecretase の基質となる。
計算方法に関して簡単に述べる。EJM-TM-IJM
配列全長に関する構造の報告は存在しないので、Blacklow らによる NRR の構造 9 と Sanders らによる TM-IJM の構造 10 の座標（pdb ファイル）をCHIMERA というソフトウエアで繋げることで、今回の計算で用いる初期構造とした。この初期構造に関して CHARMM GUI という web サイト上に お い て 、 膜 へ の 埋 め 込 み を 行 い 11,12 、 MD

NEWS LETTER図 1 Notch 受容体活性化機構の模式図
simulation ソフトウエア NAMD によって全原子分
子の MD 計算を行った。なお実際の計算においては、EJM-TM-IJM 分子、二分子を膜に包埋した。
今回は２種類の脂質組成、すなわち、POPC/POPS、
DOPC/sphingomyelin/cholesterol/GM3 中で の計 算を行うこととした。後者の組成は lo phase を形成することが既知である組成であり、前述の EGFRの再構成系での機能解析実験 7 においても用いられていたものである。

domain と GM3 との相互作用を MD simulation で解析していくこととした。方法に関する詳細は割愛するが、この C2 と GM3 の相互作用解析は
MARTINI 力場を用いた粗視化モデルで行うこととした。
用 い た 脂 質 二 重 層 の組 成 は 以 下 の ３ 種 類 、POPC/POPS、POPC/POPS/GM1、POPC/POPS/GM3

EJM-TM-IJM 配列二分子の脂質二重層中における計算の結果であるが、現時点においては、上述の両脂質組成において、EJM-TM-IJM 分子は EJM
部位を介して二量体を形成することがわかった。
また、EJM 部位、すなわち、NRR は GM3 を介して膜に結合することもわかった。これらの知見は新規のものであり、これが生物学的に重要となるである。まず、MD simulation によってわかったことは Dll1、Dll4 の C2 domain は GM を介して膜に結合することである。Dll1 に関しては、C2 domain
中 1 番目と 2 番目のβ strand の間の loop(B1-B2
loop)が GM1、GM3 それぞれに結合することがわかった。一方、Dll4 に関して、GM1 に対しては B1B2 loop が相互作用することが観察されたが、GM3に対しては C2 domain 中 2 番目と 3 番目のβ
strand の間の loop(B2-B3 loop)が相互作用し、膜に可能性があることは後に述べる。
この理論計算の現時点における大きな収穫はNRR が GM3 と相互作用しうることを見出した点である。GM3 は生体膜上における microdomain、「ラフト」に存在すると考えられている 7。Notch
がこの NRR-GM3 の相互作用を介してラフトに存在するという推測は時期尚早かもしれないが、受容体が GM3 と共存する可能性は成り立つ。ここで、我々は Notch、GM3 に加え、リガンドをこの協奏機構のコンポーネントとして、その可能性を理論的に探ることとした。つまり、Notch のリガンドである Dll1、Dll4 の脂質結合部位を含む C2

埋まるがわかった。この結果は興味深い。Hozumi
らの報告によると、Dll4 におけるこの B2-B3 loop
(マウスの配列では B3-B4 loop)は、Notch 受容体との結合に関与することが示されており 13 、このloop が膜に埋まってしまうと、受容体とは相互作用しないとの推測が可能である。
今回の計算では、Notch 受容体は GM と相互作
用しうることが示された。そのリガンドである
Dll1、Dll4 の脂質認識部位も GM と結合し、さらに Dll4 においては、受容体との相互作用部位が、膜中の GM3 と相互作用し、膜に埋まってしまうことも示された。これらの結果は Notch 受容体と京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業

NEWS LETTER

microdomain、ラフトの関連を考えていく上では、今後の生化学的実験（再構成系での解析）に方向7.

性を与えるものである。
Notch 受容体と microdomain の相関は、生体膜上における事象を考えていく上では非常に興味深い研究対象である。最近の報告では、γ-8.

secretase の基質としての Notch 受容体断片、つまり、細胞外領域を欠損した（NRR も含まない）配列は liquid disordered (ld) phase に存在することが示されている 14。今回の結果と合わせて考えると
NRR が Notch 受 容 体 を lo phase 、 つ ま り 、

9.

microdomain に安定に存在させる、または、そこへの出入を制御しているとの推測もできる。一方、
今回観察された Dll4 C2 domain の GM3 に対する

10.

結 合様 式は興 味深 い。我 々の 研究目 標で あるcontext dependency を解き明かすところでは、Dll4の受容体活性化における選択性を与えるうる事象であるとの推測が可能である。これらの結果を11.

もととし、生物化学的、構造化学的実験を行っていく所存である。

12.
参考文献

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NEWS LETTER

生体イメージング技術と iPS 細胞技術の融合によるパーキンソン病の病態解明と新規診断・治療法の開発

統合薬科学系
西村

周泰

質の PFF（preformed fibril）体をマウス脳（線条体）に微量注入し、時間経過とともに脳内伝播、凝集・沈着およびリン酸化などの物性変化を解析できる実験系の確立を行った。ヒト SNCA タンパク質PFF を 5 µg 注入した 2 ヶ月後の組織学的解析において、ヒト SNCA タンパク質は、注入部位から脳の前後軸に沿って拡散し、主に大脳皮質において神経細胞の細胞質に、そのシグナルが確認された（図１）。今後は、このモデルマウスが示す病態的な変化の詳細な解析を進めるとともに、このSNCA の脳内伝播を SPECT イメージングで捉えることができるかを検証していく予定である。現

パーキンソン病は、中脳黒質のドパミン神経細胞が選択的に変性脱落する神経変性疾患の 1 つであり、日本には約 16 万人の患者がいるとされている（平成 29 年度 厚生労働省統計）。発症者の多くは 65 歳以上の高齢者であることから、超高齢化社会を迎えた日本にとって、パーキンソン病の予 防法 および 根治 治療法 の確 立は患 者本 人のQOL 向上や介助に携わる患者家族および医療従

在、代謝分析学分野の木村寛之准教授と協働して、ヒト SNCA タンパク質および SNCA 含む線維化タンパク質に選択的に結合する低分子化合物の探索を進めている。これらの化合物を SPECT イ
メージングに応用できるように最適化を行い、上記の動物モデルを用いて、SNCA タンパク質の脳内挙動を非侵襲的に追跡できる方法の確立を目指したいと考えている。

事者の負担軽減の観点からも喫緊の課題となっている。一般的にパーキンソン病の運動症状が発症するころには、残存しているドパミン神経細胞
は 20%を下回っているとされており、発症してから神経保護の予防策を講じても手遅れであると考えられる。従ってパーキンソン病の発症を予防するには、ドパミン神経の脱落および、その脱落の前段階として起こる病態的変化をいち早く捉え、早期診断法を開発することが求められる。この様な背景のもと、本プロジェクトでは、薬品物
理化学分野の斎藤博幸教授、扇田隆司助教および統合薬科学系の高田和幸教授と協働して、パーキ
ンソン病の発症と深く関わりのある α-シヌクレイン（SNCA）タンパク質に着目し、イメージング技術を用いた病態の非侵襲的な可視化と多能性幹細胞技術を融合させた研究領域を創成し、核医学的な介入による病態の修飾により、パーキンソン病の早期診断および治療的介入法（neurotheranostics）の確立を目指し、研究を進めている。
まず始めに SNCA の脳内伝播を安定して観察できるモデル動物の作出を行った。斎藤教授および扇田助教が合成した高純度のヒト SNCA タンパク京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業

図１.ヒト SNCA-PFF 5 µg を正常マウスの線条体に微量注入 2 ヶ月後における組織像。白矢頭は、ヒト SNCA
陽性細胞を示す。

また、SNCA タンパク質の脳内伝播やコンフォ
メーション変化について解析するには、SNCA タ
ンパク質自体の物性について物理化学的な理解を深める必要がある。そこで斎藤教授および扇田助教は、家族性変異を持った SNCA タンパク質や断片化した SNCA タンパク質を用いて、その特性解析を進めている。SNCA の家族性変異として、
6 種類（A30P、E46K、H50Q、G51D、A53T/E）が知られている。なかでも A53T 変異は最も頻度が高く、疾患を若年発症させる。また、パーキンソン病脳内で活性化するアスパラギンエンドペプ
チダーゼは、SNCA の N103 残基部位を特異的にNEWS LETTER

切断して、高い神経毒性を示す C 末 104-140 残基
欠損フラグメント（Δ104-140）を生成する。そこ考えている。
さらには、ヒト iPS 細胞技術を用いて SNCA タ

で、A53T 変異と Δ104-140 欠損が SNCA のアミロ
イド凝集性に与える影響について物理化学的解析を行った。まず、アミロイド線維結合蛍光プローブであるチオフラビン T（ThT）を用いて生理的ンパク質の物理化学的変化を再現・解析を進める
べく、黒質-線条体経路の作製を進めている。三次元培養法を用いて、線条体および黒質のニューロ条件（20 μM SNCA、pH 7.4、37℃）でのアミロイ
ド凝集性を比較したところ、A53T と Δ104-140 はWT よりも速やかに線維化した。また、アミロイを融合することで黒質-線条体の神経回路網をシ
ャーレ内で構築することを試みている。このような複数領域を融合させて作製するミニブレイン

ド線維の形成量は A53T では WT と同程度であったが、Δ104-140 では顕著に増加した。さらに、

は、assembloid と呼ばれており、複数の脳領域を横断する神経機能の解析を進めるにあたって有A53T 変異と C 末 104-140 残基欠損がアミロイド

益な技術である。これまでにヒト iPS 細胞から、凝 集を 促進す る分 子機構 を解 明する ため 、各
SNCA の ThT 蛍光データを速度論的に解析した。

線 条 体 の 前 駆 領 域 で あ る lateral ganglioniceminence（LGE）および中脳黒質の前駆領域であアミロイド凝集が凝集核の形成と、それに続く線
維伸長の 2 段階で進行すると仮定した FinkeWatzky モデルによる解析から、A53T 変異は線維伸長過程には影響せず、核形成過程のみを顕著に促進していること、および 104-140 残基領域の欠損では核形成と線維伸長の両過程が促進される

る floor plate（FP）のニューロスフェアを誘導し、組織学的な解析を行った。その結果、LGE ニュー
ロスフェアでは、前脳マーカーである FOXG1 お
よび LGE マーカーの一つである CTIP2 を発現しことが示唆された。また、アミロイド凝集速度のモノマー濃度依存性から、104-140 残基領域が欠損することで、核形成と線維伸長が既存線維の表面で自己触媒的に進行することが示唆された。以FOXA2 が発現していることを確認している。現
在、LGE ニューロスフェアと FP ニューロスフェ
アを融合させ、黒質-線条体 assembloid を作製しており、今後、組織学的な解析やヒト SNCA タンパ

上の結果から、A53T 変異はモノマーから凝集核への構造転移を促進するのに対して、
C 末 104-140

ク質の assembloid 内での伝播を含む動態変化およびリン酸化などのコンフォメーション変化など

残基欠損はアミロイド線維の自己触媒的な増殖
活性を向上させることが示唆された（図２）。特にC 末領域欠損体は、線維の形成・伝播を著しく促進する可能性があることから、パーキンソン病の診断・治療における有望な標的分子となりうるとを捉える研究を進め、パーキンソン病と SNCA の関連性について詳細に検証を進めていく予定である（図３）。

図２. SNCA のアミロイド凝集に対する A53T 変異とC 末 104-140 残基領域欠損の影響。

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スフェア（神経細胞塊）を個別に作製し、それらていることが確認できた。また FP ニューロスフ
ェアでは、中脳マーカーである LMX1A および

図３. ヒト iPS 細胞から LGE（線条体前駆領域）および PF（黒質前駆領域）を誘導し、それら融合することで作製したミニブレイン（黒質-線条体
assembloid）。

NEWS LETTER

本学小動物用 SPECT, CT の稼働状況と代表的な画像の紹介

放射性同位元素研究センター
河嶋 秀和
本学にベルギーMolecubes
社製の小動物用 SPECT（γCUBE）および CT（X-CUBE）が導入されてから 2021
年 5 月で 3 年となる（図 1）。この間、代謝分析学
分野（木村寛之先生）、共同利用機器センター（長谷川功紀先生）、放射性同位元素研究センター（河嶋）を中心とし、学内複数の分野の協力のもと、
この新世代型画像診断装置の活用が進められてきた。また、学外研究機関との共同研究にも利用されている。

99mTc溶液を充填したチューブをらせん状に成形

図 2 CT 画像と SPECT 画像の重ね合わせ
現在、本学γ-CUBE で測定の対象となっている
放射性核種は 67Ga, 99mTc, 111In, 123I, 201Tl の 5 種類であり、令和 2 年度は SARS-CoV-2 感染症に伴う研究活動の制限により利用者も減少したが、それでも導入から今日に至るまでの使用回数は延べ約 300 回に及んでいる。
一例として、実際に臨床で用いられている放射性薬品をマウスに投与した画像を示す。ヒドロキ（99mTcシメチレンホスホン酸テクネチウム（99mTc）
HMDP）はビスホスホン酸と 99mTc の多核錯体であり、骨の構成成分であるハイドロキシアパタイト

本装置を用いた一般的なプロトコルでは、XCUBE による CT 画像の取得後にマウスあるいはラットを保定しているホルダーをそのままγ-CUBEに移動させ、装着することで予め動物に投与された放射性プローブの体内分布を画像化する。これ
により、形態画像（CT）と機能画像（SPECT）の融合が可能となる。いわゆる SPECT/CT 一体型の装置ではないものの、内径 0.28 mm のチューブに99m
Tc を含む水溶液を充填し、両者による撮像を行った検討ではその後の重ね合わせ画像において良好な結果が得られた（図 2）。

等のリン酸カルシウム化合物と相互作用するため、骨腫瘍や疲労骨折の診断に利用される。ddY マウス（6 週齢，雄性）に 39.6 MBq の 99mTc-HMDP を静脈内投与し、投与 120 分後に安楽死させ、30 分
間の SPECT 撮像を実施した。その結果、CT 画像（骨格）と一致した全身性の骨への放射能分布を認めた。特に長骨では末端部分に放射能が高集積しており、骨形成の盛んな部位に取り込まれるという 99mTc-HMDP の集積機序に合致するものであった（図 3）。
また、塩化タリウム（201Tl）（[201Tl]TlCl）を投与した個体の撮像も実施した。一価の陽イオンである Tl+は K+とイオン半径が近く（Tl+:1.50Å，
K+:1.38 Å）、正 常心筋に 多く 分布す る Na+/K+ATPase を介して心筋細胞内に能動的に取り込まれることから、心筋血流量測定剤として汎用され京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業

NEWS LETTER

図 1 小動物 SPECT によるマウスの撮像ている。こちらも ddY マウス（6 週齢，雄性）に18.6 MBq の[201Tl]TlCl を静脈内投与し、投与 5 分

さて、本研究ブランディング事業の課題名は「受容体特異的画像化技術を基盤とするがん放後に安楽死させ、30 分間の SPECT 撮像を行ったと
ころ、心臓への明瞭な放射能集積を認めた。また、排泄経路の一つである腎臓も描出されていた（図4）。

射線内用療法（radio-theranostics）研究拠点の形成」である。
「radio-theranostics」とは悪性腫
瘍に選択的に集積する化合物に診断用あるいは治療用放射性同位元素を導入、適切に相互変換させることで診断と治療の一体化を実現し、全身に転移したがんの根本的治療を期待するものだが、一方、セラノスティクスという用語は、広義では「ある疾患に対して最適な治療を施すためのア
プローチとなる診断を高い精度で行うこと」とも捉えられる。この目的においては体内の分子プロ
セスを可視化する分子イメージング技術が強力な手段となり、中でも SPECT や PET といった放射性プローブを用いる核医学的手法は、蛍光イメー
ジングとの比較において、全身を対象に体外から撮像できる（生体の深部情報を得られる）という点が圧倒的なアドバンテージとなる。その上で、生体分子の動態や相互作用を可視化する近年のトピックとして「複数の生体分子の同時イメージ

図3

99m

ング技術」が挙げられる。PET では陽電子放出核種を用いるが、検出する消滅放射線のエネルギーが等しく 511 keV なので、複数の異なる PET 核種
Tc-HMDP を投与したマウスの画像

図 4 [201Tl]TlCl を投与したマウスの画像

京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業を弁別できない。そこで、幅広いエネルギー領域のγ線を同時に撮像する技術の開発が進められている。単なる放射能集積だけでなく、複数の分子の動きを追跡することが可能になれば、生体から抽出できる情報量は飛躍的に増大すると期待されるが、SPECT は正にこの目的に資するモダリ
ティーであろう。以前にはγ-CUBE による 2 核種
同時撮像の基礎検討を報告したが、本稿では実際にマウスに適用した画像を紹介する。
まず、Tc-99m と Tl-201 を含む水溶液を調製し、γ-CUBE で測定した結果を示す。Tc-99m から放出されるγ線の核種に固有なエネルギーは 141 keV、Tl-201 では軌道電子捕獲後に娘核種である Hg から放出される特性 X 線のエネルギーが 71 keV, 80
keV であり、これらを核種の検出に用いる。Tc-99m
あるいは Tl-201 を単独で測定した場合との比較において両者を融合させた形状のスペクトルが得られたため、各エネルギーピークをそれぞれの核種のものとして弁別可能であることが示された（図 5）。
NEWS LETTER

Tl-201のみ

Tc-99mのみ

図 5 Tc-99m と Tl-201 を混合した試料のエネルギースペクトル
そこで、マウスに対して t=-240 分の時間点で42.5 MBq の 99mTc-HMDP を、
t=-5 分の時間点で 20.4
201
MBq の[ Tl]TlCl をそれぞれ静脈内投与し、t=0分に安楽死させた。その後、90 分間の SPECT 撮像を実施し、前述の Tc-99m と Tl-201 に該当するエ
ネルギーピークをそれぞれ個別に認識するよう設定した上で画像再構成を行った。その結果、Tc99m のエネルギー領域（99mTc-HMDP）では骨への、Tl-201 のエネルギー領域（[201Tl]TlCl）では心臓（および腎臓）への特徴的な放射能分布を認めた。

図6

99m

Tc-HMDP と[201Tl]TlCl の dual imaging

これは各トレーサーを単独で投与した際に得られた画像（図 3, 図 4）と一致していたことから、動物を用いた検討でも 2 核種同時撮像が可能であることが実証された（図 6）。
また、別の個体では過テクネチウム酸ナトリウ（[99mTc]NaTcO4）と[201Tl]TlCl による同ム（99mTc）
時撮像を試みた。甲状腺ホルモンの生合成のため、甲状腺の濾胞細胞は Na+/I-共輸送体を介してヨウ化物イオンを能動的に輸送する。[99mTc]TcO4-はイ
オン径が I-と類似した 1 価の陰イオンであることから濾胞細胞に取り込まれ、臨床で本化合物は甲状腺機能診断薬として用いられている。マウスに
t=-60 分の時間点で 36.7 MBq の[99mTc]NaTcO4 を、
t=-5 分の時間点で 19.7 MBq の[201Tl]TlCl をそれ
ぞれ静脈内投与し、t=0 分に安楽死させた。その後、30 分間の SPECT 撮像を実施し、同様の操作にて画像再構成を行ったところ、Tc-99m のエネルギー領域（[99mTc]NaTcO4）では甲状腺への、Tl-201 のエネルギー領域（[201Tl]TlCl）では心臓（および腎臓）への放射能分布を認めた（図 7）。

図 7 [99mTc]NaTcO4 と[201Tl]TlCl の dual imaging

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NEWS LETTERこのように、本学に設置されている小動物用
SPECT（γ-CUBE）を用い、SPECT 核種を対象としせる。画像診断に用いる元素と治療に用いる元素が化学的に（イオンの価数やイオン径において）た 2 核種同時撮像が可能であった。基本的に、本法は核種に固有のγ線や特性 X 線のエネルギーピークが異なる組み合わせであれば適用できる。したがって、Ga-67（93.3 keV, 185 keV）や In-111

類似した性質を持つ場合、これらを変換しても錯体化合物の体内動態への影響は少ないと予想されるため、画像診断による内用療法の有効性の予（171 keV, 245 keV）
、I-123（159 keV）等、代表的な SPECT 核種で標識した化合物を用意すること

表 1 ラジオセラノスティクスに用いられる
放射性同位元素で、疾患モデル動物の多面的な評価が可能となり、セラノスティクス研究も大きく前進するものと期待される。

測が可能になる（表 1）
。

治療用核種

診断用 (SPECT) 核種
123I

energy（γ） 159 keV

131Ienergy（γ）

364 keVenergy（β－） 0.606 MeV（90%）
半減期
67

Ga

13.3 h半減期energy（γ） 93.3 keV90Y

185 keV
半減期

セラノスティクスの現状と将来展望

8.02 d－energy（β ） 2.28 MeV（100%）
半減期64.1 h3.27 d177

Lu energy（γ）

111

In energy（γ） 171 keV
245 keV
半減期

208 keV（11.0%）
energy（β－） 0.50 MeV（79%）

2.81 d99m

Tc energy（γ） 141 keV
半減期

113 keV（6.4%）

半減期6.73 dRe energy（γ）

137 keV

186

energy（β－） 0.932 MeV（22%）

6.01 h

放射性同位元素研究センター

1.07 MeV（71%）
半減期90.6 hRe energy（γ）

155 keV相互の変換が可能
188

河嶋 秀和

energy（β－） 1.97 MeV（26%）
2.12 MeV（71%）
半減期17.0 h

前稿でも触れたように、治療（therapeutics）と診断（diagnostics）を組み合わせた概念としての「セラノスティクス」は、臨床において、患者一人一人の病態像を正確に捉えた上で効果的な治療を達成させるための手法である。その一形態である
ラジオセラノスティクス（radio-theranostics）とは、ある標的病巣に集積する化合物に対し、これを視覚化するための放射性同位元素を導入した「分子イメージング」と、治療を目的とした放射性同位元素を導入する「核医学治療」を融合させたものであり、主にがん治療への展開が精力的に進められている。ここでは、ラジオセラノスティクスおよび核医学治療の基礎を解説するとともに、その将来像について述べてみたい。
ラジオセラノスティクスでは、物質透過性の高いγ線（特性 X 線）放出核種と細胞殺傷性を有す
るα線またはβ－線放出核種を適宜組み合わせて使用する。一般的には、腫瘍に高発現している膜タンパク等に親和性を有する化合物にリンカーを介して配位子を導入したものを用意し、ここに目的とする放射性同位元素とキレートを形成さ京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業

本邦でも臨床ではイットリウム（90Y）/インジウム（111In）イブリツモマブ チウキセタンが 2008 年に薬事承認を受け、CD20 陽性の再発または難治性
低悪性度 B 細胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫の治療に利用されてきた。本薬物は抗 CD20 抗体のイブリツモマブにキレート剤である MX-DTPA（チウキセタン）を結合させたものであり（図 1）、事前に In-111 標識体によるシンチ
グラムを取得し、患者の治療適合性を確認する（顕著な骨髄へのびまん性の取込み等の異常な生体内分布の所見を認めた場合は、Y-90 標識体による治療を行わない）。
Ibritumomab

NH
HN

S

リンカー

111In: γ線（診断）90Y:

β－線（治療）O
OO

Tiuxetan

N

N

O

O
O O

N

O
O

配位子

O

図 1 イブリツモマブチウキセタン
NEWS LETTER

Y-90 と In-111 の組み合わせはラジオセラノス
ティクスの研究領域でしばしば利用される。本学

さて、これまでに幾つかの放射性核種を例示てきたが、数年前まで核医学における診断および治療はγ線とβ－線を用いるものが主であった。し

薬剤学分野（勝見英正先生）でも、骨標的型薬物
キャリアとして開発されたアスパラギン酸および PEG 修飾を施したポリアミドアミン（PAMAM）デンドリマー誘導体（PEG-Asp-PAMAM）およびその高かし、現在はα線放出核種による核医学治療が臨床で大きく注目されており、今後のラジオセラノ
スティクスへの要求も変わりつつあるように思分子ミセルにつき、それぞれの Y-90/In-111 標識体を作製し、体内動態と転移性骨腫瘍の治療に関われる。本稿の最後に私見を述べたい。
α線放出核種の大きな特徴として、放射性壊変する検討を行った。In-111 標識体はマウス静脈内が連続的に続くことから（逐次壊変）少ない放射投与後、骨転移の病巣部位である関節部に集積した。さらに、モデルマウスにおいては Y-90 標識体

能でもがんに対する治療効果が発現するモデルが考えられている。しかし、壊変を繰り返すごとの単回投与により下肢骨でのがん増殖が顕著にに元素そのもの、すなわち原子の化学的性質が変化するという点に留意しなければならない。これにより標識化合物としての安定性や体内動態も抑制された（日本薬学会第 140 年会で発表）。
ラジオセラノスティクスの軸となる細胞殺傷
性放射性核種の選択は、半減期およびα線やβ－線の飛程とともに、核種の製造コストや標識の容易さ、標識化合物の安定性など様々な要素が関与変化すると予想されるが、現時点では壊変系列にしてくる（表 2）。また、少し異なった観点から、
軌道電子捕獲に伴って放出されるオージェ電子
を治療に用いる試みもなされている。オージェ電
子は Ga-67, Br-77, In-111, I-125 等、特性 X 線

存在する個々の核種の分布を追跡することは非常に難しい。そこで、次の方向性としてはこれら核種を可視化することにあると考えている。
α線はその実体がヘリウムの原子核（+2 価の電荷を有する）であり、放射線加重係数が大きく細胞殺傷能が高いことが治療に用いられる本質だを放出する核種で発生するが、飛程が非常に短い
ため細胞核へと送達させる緻密な薬剤設計が要求される。

が、α壊変の際には低エネルギーのγ線や特性 X
線も原子核（電子軌道）から同時に放出されている（図 2）。つまり、理論上はこれらを体外検出す

表 2 主な治療用放射性核種の物理的性質

ることにより親核種や壊変で生じた娘核種の分布を可視化できる。もっとも、正常組織に対するRadionuclide

Energymax (MeV)

Rangemean

Half-life

67Cu

0.58

0.6 mm61.8 h89Sr

1.50

2.4 mm50.3 d90Y

2.28

2.5 mm64.1 h131I

0.61

0.4 mm

8.02 d

153Sm

0.81

0.6 mm46.5 h

177Lu

0.50

0.3 mm6.73 d

186Re

1.07

1.1 mm90.6 h

188Re

2.14

2.7 mm

17.0 h

211At

5.87

48.1 µm7.21 h

212Bi

6.05

50.4 µm60.6 m45.6 mβ-particle emitter

不要な被曝（副作用の発現）を抑える目的で、核医学治療では放射能の許容投与量のオーダーは診断時よりも低く設定される。したがって、検出
感度を満たす装置や撮像技術の開発が重要となるものの、これが実現されたときα線核医学治療の効果予測と投薬設計の確立が可能となり、ラジ
オセラノスティクスの新たなステージが拓かれるのではないだろうか。

α-particle emitter

213Bi

5.85

47.8 µm

223Ra

5.67

45.6 µm11.4 d

225Ac

5.79

47.1 µm

10.0 d~100 nm60.5 dAuger-electron emitter
125I

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図 2 α線放出核種の検出
NEWS LETTER

－2020 年度業績－

4.

英文総説

1.

Kenichi Akaji. Studies on Functional Molecules
Based on Peptide Chemistry.
YAKUGAKU ZASSHI, 2021, 141, 215-233.

和文総説
1.

矢野恒夫, 長谷川功紀, 佐藤達彦, 巽光朗,
渡部直史, 藤井博史, 角永悠一郎, 樺山一哉,
深瀬浩一, 米倉義晴, 蜂須賀暁子, 平林容子.
アルファ線核医学治療のための薬剤開発の考察（その 4） First-in-Human 臨床に向けた
要件. 医薬品医療機器レギュラトリーサイエ
ンス. 2020, 51(8), 364-377.

5.

6.

英文原著
1.

2.

3.

Koki Hasegawa, Kazuhiro Koshino, Takahiro
Higuchi. Facile synthesis of 2-deoxy-2-[18F]fluorosorbitol using sodium borohydride on
aluminum oxide. Journal of labelled
compounds & radiopharmaceuticals. 2021,
64(1), 40-46.
Tsuneo Yano, Koki Hasegawa, Tatsuhiko Sato,
Mitsuaki Tatsumi, Tadashi Watabe, Yuichiro
Kadonaga, Kazuya Kabayama, Koichi Fukase,
Akiko Hachisuka, Yoko Hirabayashi, Hirofumi
Fujii, Yoshiharu Yonekura. Rationale forTranslational Research on Targeted Alpha
Therapy in Japan —Renaissance ofRadiopharmaceuticals Utilizing Astatine-211
and Actinium-225—. RADIOISOTOPES. 2020,
69(10), 329-340.
Takashi Ohgita, Yuki Takechi-Haraya, Keisuke
Okada, Saki Matsui, Misaki Takeuchi, Chihiro
Saito, Kazuchika Nishitsuji, Kenji Uchimura,Ryuji Kawano, Koki Hasegawa, Kumiko SakaiKato, Kenichi Akaji, Ken-Ichi Izutsu, Hiroyuki
Saito. Enhancement of direct membrane
penetration of arginine-rich peptides by
polyproline II helix structure. Biochimica etbiophysica acta. Biomembranes. 2020,
1862(10), 183403.

京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業

7.

8.

9.

Koki Hasegawa, Rika Maedomari, Younosuke
Sato, Kumiko Gotoh, Shinji Kudoh, Akihiro
Kojima, Seiji Okada, Takaaki Ito. Kiss1R
identification and biodistribution analysis
employing a western ligand blot and ligandderivative stain with a FITC-kisspeptin
derivative. ChemMedChem. 2020, 15(18),1699-1705.
Shin-ichiro Yoshizawa, Yasunao Hattori,Kazuya Kobayashi, Kenichi Akaji. Evaluationof an octahydroisochromene scaffold used as anovel SARS 3CL protease inhibitor. Bioorg.
Med. Chem. 2020, 28(4), 115273.
Eriko Kuroda, Kaneyasu Nishimura, Shohei
Kawanishi, Mari Sueyoshi, Fumitaka Ueno,
Yumiko Toji, Naoko Abo, Toko Konishi, Koki
Harada, Shiho Satake, Chiaki Shima, Yuki Toda,
Yoshihisa Kitamura, Shun Shimohama, Eishi
Ashihara, Kazuyuki Takata. Mouse bonemarrow-derived microglia-like cells secrete
transforming growth factor-β1 and promote
microglial Aβ phagocytosis and reduction ofbrain Aβ. Neuroscience, 2020, 438, 217-228.
Yoshifumi Miyawaki, Bumpei Samata,Tetsuhiro Kikuchi, Kaneyasu Nishimura, Jun
Takahashi. Zonisamide promotes survival of
human iPS cell-derived dopaminergic neurons
in female rat striatum. J. Neurosci. Res., 2020,
98, 1575-1587.
Masanori Hijioka, Kanori Kitamura, Daijiro
Yanagisawa, Kaneyasu Nishimura, Kazuyuki
Takata, Masatoshi Inden, Yoshihisa Kitamura.
Neuroprotective effects of 5-aminolevulinicacid against neurodegeneration in rat models of
Parkinson's disease and stroke. J. Pharmacol.
Sci., 2020, 144, 183-187.
Ryousuke Wakabayashi, Yasunao Hattori,
Shigekuni Hosogi, Yuki Toda, Kazuyuki Takata,
Eishi Ashihara. A novel dipeptide type inhibitorof the Wnt/β-catenin pathway suppresses
proliferation of acute myelogenous leukemia
cells. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2020,
535, 73-79.
NEWS LETTER10. Masanori Hijioka, Yusuke Ikemoto, Kosuke
Fukao, Takeshi Inoue, Tatsuki Kobayakawa,

11.

12.

13.

14.

15.

16.

Kaneyasu Nishimura, Kazuyuki Takata,Kiyokazu Agata, and Yoshihisa Kitamura.
MEK/ERK signaling regulates reconstitution of
the dopaminergic nerve circuit in the planarian
Dugesia Japonica. Neurochem. Res., 印刷中
Naoko Kurimitsu, Chiharu Mizuguchi, Kaho
Fujita, Suzuno Taguchi, Takashi Ohgita,
Kazuchika Nishitsuji, Toshinori Shimanouchi,
and Hiroyuki Saito. Phosphatidylethanolamine
accelerates aggregation of the amyloidogenic
N-terminal fragment of apoA-I. FEBS Letters.
2020, 594(9), 1443‐1452.
Valeriya Trusova, Kateryna Vus, Olga
Zhytniakivska, Uliana Tarabara, Hiroyuki Saito,
GalynaGorbenko.
Nanomechanicalcharacterization of apolipoprotein A-I amyloid
fibrils. East Eur. J. Phys. 2020, 2, 118-123.
Naoyuki Iwahashi, Midori Ikezaki, Taro
Nishikawa, Norihiro Namba, Takashi Ohgita,
Hiroyuki Saito, Yoshito Ihara, Toshinori
Shimanouchi, Kazuhiko Ino, Kenji Uchimura,andKazuchika
Nishitsuji.
Sulfated
Glycosaminoglycans
MediatePrion-like
Behavior of p53Aggregates. PNAS. 2020,
117(52), 33225-33234.
Takashi Ohgita, Yuki Furutani, Miyu Nakano,
Megumi Hattori, Ayane Suzuki, Miho
Nakagawa, Sera Naniwa, Izumi Morita,
Hiroyuki Oyama, Kazuchika Nishitsuji,
Norihiro Kobayashi, Hiroyuki Saito. Novelconformation-selective monoclonal antibodies
against apoA-I amyloid fibrils. FEBS J. 2020,
288(5), 1496-1513.
Katsuo Mogi, Hiroyuki Kimura, Yuto Kondo,
Tomoya Inoue, Shungo Adachi, Tohru Natsume.
Automatic radioisotope manipulation for small
amount of nuclear medicine using an EWOD
device with a dimple structure. Royal SocietyOpen Science, in press
Hidemasa Katsumi, Rie Takashima, Hiroe
Suzuki, Natsuko Hirai, Satoru Matsuura,

京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業

17.

18.

19.

20.

21.

Hiroyuki Kimura, Masaki Morishita, Akira
Yamamoto. S-nitrosylated l-serine-modified
dendrimer as a kidney-targeting nitric oxide
donor
for
preventionofrenal
ischaemia/reperfusion injury. Free Radic. Res.
2020 [Online ahead of print]
Takashi Ui, Masashi Ueda, Yusuke Higaki,
Shinichiro Kamino, Kohei Sano, Hiroyuki
Kimura, Hideo Saji, Shuichi Enomoto.
Development and characterization of a 68Galabeled A20FMDV2 peptide probe for the PET
imaging of αvβ6 integrin-positive pancreatic
ductal adenocarcinoma. Bioorg. Med. Chem.
2020, 28(1), 115189.
Rudolf A. Werner, Thorsten Derlin, Constantin
Lapa, Sara Sheikbahaei, Takahiro Higuchi,
Frederik L. Giesel, Spencer Behr, Alexander
Drzezga, Hiroyuki Kimura, Andreas K. Buck,
Frank M. Bengel, Martin G. Pomper, Michael A.
Gorin, Steven P. Rowe. 18F-labeled, PSMAtargetedradiotracers:
Leveraging
theadvantages of radiofluorination for prostatecancer molecular imaging. Theranostics. 2020,10(1), 1-16.
Xinyu Chen, Alexander Fritz, Rudolf A.
Werner, Naoko Nose, Yusuke Yagi, Hiroyuki
Kimura, Steven P. Rowe, Kazuhiro Koshino,Michael Decker, Takahiro Higuchi. Initial
evaluation of AF78: a rationally designed
fluorine-18-labelled PET radiotracer targeting
norepinephrine transporter. Mol. Imaging Biol.
2020, 22(3), 602-611.
Hiroya Taniguchi, Takeharu Yamanaka,
Daisuke Sakai, Kei Muro, Kentaro Yamazaki,
Susumu Nakata, Hiroyuki Kimura, Paul Ruff,
Tae Won Kim, Marc Peeters, Timothy Price.
Efficacy of panitumumab and cetuximab inpatients with colorectal cancer previously
treated with bevacizumab; a combined analysis
of individual patient data from ASPECCT and
WJOG6510G. Cancers. 2020, 12(7), E1715.
Kenji Arimitsu, Yusuke Yagi, Kazuhiro
Koshino, Yukina Nishito, Takahiro Higuchi,
NEWS LETTER

22.

23.

24.

25.

26.

Hiroyuki Yasui, Hiroyuki Kimura. Synthesis of18
F-labeled streptozotocin derivatives and an invivo kinetics study using positron emission
tomography. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2020,30(17), 127400.
Shugo Yamashita, Hidemasa Katsumi, Erika
Shimizu, Yuto Nakao, Ayane Yoshioka, Minako
Fukui, Hiroyuki Kimura, Toshiyasu Sakane,
Akira Yamamoto. Dendrimer-based micelles
with highly potent targeting to sites of active
bone turnover for the treatment of bonemetastasis. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2020, 157,
85-96.
Hideo Onizawa, Hiroki Kato, Hiroyuki Kimura,
Tomoo Kudo, Nobumasa Soda, Shota Shimizu,
Masahide Funabiki, Yusuke Yagi, Yuji
Nakamoto, Josef Priller, Ryuta Nishikomori,Toshio Heike, Nan Yan, Tohru Tsujimura,
Tsuneyo Mimori, Takashi Fujita. Aicardi–
Goutières syndrome-like encephalitis in mutant
mice with constitutively active MDA5. Int.
Immunol. 2020, dxaa073 [Online ahead of print].
Kenichi Akaji, Hiroyuki Konno. Design andevaluation of anti-SARS-coronavirus agentsbased on molecular interactions with the viralprotease. Molecules, 2020, 25, 3920.
Marwa M. Shaaban, Hanan M. Ragab, Kenichi
Akaji, Ross P. McGeary, Alaa-Eldin A. Bekhit,
Waleed M. Hussein, Julia L. Kurz, Bassma H.
Elwakil, Salma A. Bekhit, Tamer M. Ibrahim,
Mona A. Mahran, Adnan A. Bekhit. Design,synthesis, biological evaluation and in silico
studies of certain aryl sulfonyl hydrazones
conjugated with 1,3-diaryl pyrazoles as potent
metallo-β-lactamase inhibitors. 2020, 105,
104386.
Daisuke Matsuoka, Motoshi Kamiya, Takeshi
Sato. Yuji Sugita. Role of the N-Terminal
Transmembrane Helix Contacts in the
Activation of FGFR3. J.Comput.Chem. 2020,41(6), 561-572.

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学会発表
海外学会
1.

Takashi Ohgita, Norihiro Namba, Hiroki Kono,
Hiroyuki Saito. Effects of Parkinson’s DiseaseRelated Familial Mutation and C-terminal
Truncation on Nucleation and Fibril Elongationof α-Synuclein. 65th Biophysical Society
Annual Meeting, オンライン開催, 2021.2.

国内学会
1. 小紫香穂, 木村蘭希, 桑野芽, 小林数也, 服部恭尚, 赤路健一， N-アミジノピロリジン型
BACE１阻害剤：水酸基側鎖の構造活性相関研究, 第 70 回日本薬学会関西支部大会, 滋賀(オンライン開催), 2020.10.
2.

3.

4.

5.

6.

Kazuya Kobayashi, Takuya Otani, Yasunao
Hattori, Kenichi Akaji. Structure-activity
relationship study on macrocyclic BACE1
inhibitors containing a hydrophobic crosslinked structure, 第 57 回ペプチド討論会, 鳥取(オンライン開催), 2020.11.
尾田好美, 中嶋聡一, 矢野真実子, 西村周泰,
笠詩織, 平尾みなみ, 中村誠宏, 高田和幸,
松田久司, オオバゲッキツ成分からの空間認知記憶改善物質の開発研究, 第 37 回和漢医薬学会学術大会, 京都(WEB 開催)，2020.8.
上村祐介, 桒垣衣里奈, 濵野咲佳, 髙畑祐香,
吉本和佳, 森戸克弥, 西村周泰, 髙山健太郎,
高田和幸, 長澤一樹, うつ様行動を誘発する
慢性社会敗北ストレスに対するマウスの感受性決定要因としての海馬ミクログリア及び腸内細菌叢の関与, 第 63 回日本神経化学会大会, 東京(WEB 開催)，2020.9.
福田愛菜, 西村周泰, 高田和幸, アルツハイ
マー病の in vitro 細胞死モデルの最適化に向けた pH click Aβ による凝集体依存的な細胞毒性の解析, 第 63 回日本神経化学会大会, 東京(WEB 開催)，2020.9.
福田愛菜, 西村周泰, 高田和幸, pH click Aβ を用いたアルツハイマー病のオリゴマー仮説に基づく in vitro 細胞死モデルの構築とその解析, 第 70 回日本薬学会関西支部大会, 滋賀(オンライン開催)，2020.10.
NEWS LETTER

7.

末吉真梨, 西村周泰, 北村佳久, 芦原英司,
下濱 俊, 高田和幸, 骨髄細胞由来ミクログ
リア様細胞のミクログリアとの相互作用ならびにニコチン受容体刺激による機能制御の解析, 第 70 回日本薬学会関西支部大会，滋8.

賀(オンライン開催), 2020.10.
桒垣衣里奈, 上村祐介, 濵野咲佳, 髙畑祐香,
吉本和佳, 西村周泰, 高田和幸, 安川岳志,
森本博俊, 魚住嘉伸, 髙山健太郎, 長澤一樹,
うつ様行動を誘発する社会敗北ストレスに対するマウスの感受性決定要因としての海馬ミクログリア及び腸内細菌叢の役割, 第 30

9.

回日本医療薬学会年会, 名古屋（WEB 開催）,
2020.10.
末吉真梨, 西村周泰, 芦原英司, 下濱 俊, 高
田和幸, 骨髄幹細胞由来ミクログリア様細胞の機能解析と α7 ニコチン受容体刺激による機能制御, 第 138 回日本薬理学会近畿部会,

10.

11.

12.

13.

14.

大阪(オンライン開催), 2020.11.
福田愛菜, 西村周泰, 高田和幸, アミロイド βによる安定した細胞死モデルの構築と凝集
体と細胞毒性との関連性の解析, 第 39 回日本認知症学会, 名古屋(ハイブリッド開催),
2020.11.
末吉真梨, 西村周泰, 芦原英司, 下濱 俊, 高
田和幸, 認知症の細胞治療戦略開発に向けた幹細胞由来ミクログリア様細胞の機能解析とその制御, 第 39 回日本認知症学会, 名古屋(ハイブリッド開催), 2020.11.
福田愛菜, 西村周泰, 高田和幸, アルツハイ
マー病 Aβ オリゴマー仮説の解明に向けた pH
click Aβ の凝集と細胞死の解析, 第 14 回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム, 岡山(WEB 開催), 2020.11.
西村周泰, 網本直弥, 加藤丈使, 平尾真大,
高田和幸, 低分子化合物を用いたシグナルコ
ントロールによるヒト多能性幹細胞から黒質・線条体神経細胞の作製, 第 94 回日本薬理学会年会, 札幌(オンライン発表), 2021.3.
高田真優子, 西村周泰, 高田和幸, ヒト iPS 細胞由来脳オルガノイドとミクログリア様細胞の共培養による三次元脳モデルの作製, 第94 回日本薬理学会年会, 札幌(ハイブリッド

京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業開催), 2021.3.
15. 原田考輝, 加藤丈使, 西村周泰, 平尾真大,
下濱俊, 高田和幸, iPS細胞由来マクロファー
ジおよびドパミン神経の分化におけるアセ
チルコリン受容体の役割,第94回日本薬理学会年会, 札幌(ハイブリッド開催), 2021.3.
16. 網本直弥, 西村周泰, 高田和幸, 低分子化合物を用いたヒト iPS 細胞から線条体 GABA 神
経細胞の分化誘導法の確立, 第 141 回日本薬学会, 広島(オンライン開催), 2021.3.
17. 加藤丈使, 原田考輝, 西村周泰, 平尾真大,
下濱俊, 高田和幸, iPS 細胞由来ドパミン神経分化およびマクロファージ分化におけるア
セチルコリン受容体の役割, 第 141 回日本薬学会, 広島(オンライン開催), 2021.3.
18. 栗光直子, 水口智晴, 藤田かほ, 田口鈴乃,
扇田隆司, 島内寿徳, 斎藤博幸, ホスファチ
ジルエタノールアミンによる Iowa 変異型アポ A–I の凝集・線維化促進機構, 日本膜学会
第 42 年会, 東京, 2020.6.
19. 南波憲宏, 扇田隆司, 島内寿徳, 西辻和親,
斎藤博幸, がん抑制タンパク質 p53 のアミロ
イド線維形成性, 第 70 回日本薬学会関西支部大会, 滋賀(オンライン開催), 2020.10
20. 扇田隆司, 原矢佑樹, 岡田圭祐, 松井早希,
竹内美紗紀, 齋藤千尋, 西辻和親, 内村健治,
川野竜司, 長谷川功紀, 加藤くみ子, 赤路健
一, 伊豆津健一, 斎藤博幸, ポリプロリン II
ヘリックス構造によるアルギニンペプチド
細胞膜透過促進機構, 膜シンポジウム 2020,
オンライン開催, 2020.11.
21. 横田 舞, 島内寿徳, 斎藤博幸, 木村幸敬, ト
ランスサイレチンによるアミロイド凝集に及ぼす脂質膜の影響, 膜シンポジウム 2020,
オンライン開催, 2020.11.
22. 扇田隆司, 南波憲宏, 河野弘樹, 島内寿徳,
斎藤博幸, パーキンソン病変異又は C 末欠損による α シヌクレインアミロイド凝集促進機
構, 日本薬学会第 141 年会, 広島(オンライン開催), 2021.3.
23. 南波憲宏, 河野弘樹, 扇田隆司, 島内寿徳,
斎藤博幸, α-シヌクレインのアミロイド凝集・線維化反応の熱力学的特性ApoA-I との比NEWS LETTER較, 日本薬学会第 141 年会, 広島(オンライン開催), 2021.3.
24. 中野未悠, 扇田隆司, 森田いずみ, 大山浩之,
小林典裕, 斎藤博幸, 新規抗アポ A-I アミロ
イド抗体は配列非依存的に線維構造を認識する, 日本薬学会第 141 年会, 広島(オンライン開催), 2021.3.
25. 大谷健太郎, 銭谷 勉, 河嶋秀和, 越野一博,
中野厚史, 山原研一, 犬伏正幸, 飯田秀博,
遺伝子発現イメージングを利用した移植細胞の時間・空間的追跡法の開発, 第 19 回日本
再生医療学会学術総会, 横浜, 2020.5.

26. 金澤道和, 保科亮太, 佐々木洸介, 阿部智大,
笹谷典太, 砂口尚輝, 河嶋秀和, 兵藤一行,
湯淺哲也, 銭谷 勉, マルチピンホール X 線
蛍光 CT 画像再構成における EM-TV アルゴ
リズムの検討, 第 39 回日本医用画像工学会
大会, 山形, 2020.9.
27. 保科亮太, 金澤道和, 佐々木洸介, 笹谷典太,
砂口尚輝, 河嶋秀和, 兵藤一行, 銭谷 勉, 湯淺哲也, ラット脳 ex vivo イメージングのためのピンホール型蛍光 X 線 CT における入射強度補正, 第 39 回日本医用画像工学会大会,
山形, 2020.9.
28. 古川武典, 木村寛之, 鳥本英恵, 屋木祐亮,
河 嶋 秀 和 , 有 光 健 治 , 安 井 裕 之 ,Erythropoietin-producing hepatocellular (Eph)A2 受容体を標的とした SPECT イメージング
プローブの合成と基礎評価, 第 70 回日本薬学会関西支部大会, 滋賀(オンライン開催),
2020.10.
29. 坂口修一, 阿部利明, 池本祐志, 岩崎智之,
尾上昌平, 垣下典永, 河嶋秀和, 小山由起子,
近藤真理, 高椋光博, 角山雄一, 都留 忍, 外山実千留, 長濱彰宏, 東山真二, 菱本純次,
増田晴造, 松本洋平, 宮武秀男, 三輪美代子,
吉岡潤子, 放射線取扱施設における安全管理
技術の継承分科会活動報告 2020, 令和 2 年度
放 射 線 安 全 取 扱 部会 年次 大 会 , Web 開 催 ,2020.11.
30. 有光健治, 岩﨑宏樹, 木村寛之, 山下正行,
安井裕之, D-プシコースから形成するボロン酸エステルの構造解析, 第 70 回 日本薬学会
京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業

関 西 支 部 大 会 , 滋 賀 ( オ ン ラ イ ン 開 催 ),2020.10.
31. 面川真里奈, 木村寛之, 有光健治, 安井裕之,
新規糖連結型配位子の白金錯体によるがん治療薬の開発, 第 70 回 日本薬学会関西支部
大会, 滋賀(オンライン開催), 2020.10.
32. 近藤悠斗，木村寛之，屋木祐亮，樋口隆弘，
安井裕之：銅触媒を用いたボロン酸前駆体からの放射性ヨウ素標識反応，日本薬学会第141 年会，広島(オンライン開催), 2021.3.
33. 古川武典，木村寛之，玉井千華，加藤和則，
安井裕之：111In 標識抗 EphA2 抗体を用いた腫瘍イメージングの基礎評価, 日本薬学会第141 年会，広島(オンライン開催), 2021.3.
34. 大谷拓也， 小林数也， 服部恭尚，赤路健一,，
大環状 BACE1 阻害剤における架橋部分枝構造の導入, 日本薬学会第 141 年会, 広島(オンライン開催), 2021.3.
35. 服部恭尚, 大西康司, 三谷勇人, 小林数也,
赤路健一, 新規相互作用部位を付与したアザ-デカリン型 SARS 3CL プロテアーゼ阻害剤の合成と評価, 日本農芸化学会 2021 年度大会, (オンライン開催), 2021.3.
成果発表会
1. 中野未悠, 扇田隆司, 斎藤博幸, アポ E はア
イソフォーム依存的にアポ A-I アミロイド線
維形成を制御する, 第 10 回京都四大学連携研
究フォーラム, 京都(オンライン開催),
2020.11.30-12.13.
2. 西村周泰, 網本直弥, 加藤丈使, 高田真優子,
福田愛菜, 平尾真大, 高田和幸, 低分子化合物を用いたヒト iPS 細胞から脳領域特異的神経細胞の選択的誘導法の標準化. 第 10 回京都
四大学連携研究フォーラム, 京都(オンライン開催), 2020.11.30-12.13.
講演
1. 高田和幸, アルツハイマー病病理におけるミ
クログリアの意義と治療を指向した機能制
御, 第 52 回日本動脈硬化化学会総会･学術集会, 名古屋(WEB 開催) , 2020.7.

NEWS LETTER

2.

3.

高田和幸, 脳内免疫細胞ミクログリアとアルツハイマー病の細胞治療戦略, 第 14 回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム, 岡山(WEB 開催) , 2020.11.
西村周泰, 幹細胞技術の応用による神経変性疾患に対する再生創薬研究, 第 14 回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム, 岡山(WEB 開催), 2020.11.

解説・報告書等
1. 高田和幸, ミクログリア研究の最前線－基礎から臨床へ－第 2 回ミクログリアの発生起源と脳疾患, ｢和光純薬時報｣, 富士フィルム和
2.

3.

4.

光純薬株式会社, pp.16-17 (2020).
西村周泰, 高田和幸, 中脳ドパミン神経回路
網の機能再生・修復を目指した新規治療戦略,｢メディカル・サイエンス・ダイジェスト」,
ニューサイエンス, pp.36-38 (2020)
西村周泰, 高田和幸,中脳ドパミン神経の機能再生治療法の開発, 「BIO Clinica」, 北隆館,
pp 87-89 (2021).
河嶋秀和, 「管理区域内における実験用小動物の飼育に向けた取り組み」, Isotope News,日本アイソトープ協会, 2020, 771, 76.

News Letter Volume 32021 年 3 月 編集・発行
文部科学省
私立大学研究ブランディング事業「受容体特異的画像化技術を基盤とするがん放射線内用療法（radio-theranostics）
研究拠点の形成」
News Letter 編集委員
〒607-8414 京都市山科区御陵四丁野町 1
Tel: 075-595-4616
FAX: 075-595-4616
京都薬科大学 私立大学研究ブランディング事業

NEWS LETTER

Würzburg 大学訪問報告
木村寛之（代謝分析学分野）
河嶋秀和（放射性同位元素研究センター）
長谷川功紀（共同利用機器センター）

2017 年 5 月に Dresden（ドイツ）で開催された 22nd International Symposium onRadiopharmaceutical Sciences での発表に合わせ、我々は同国 Würzburg 大学病院核医
学分野および心不全研究センターに務められている樋口隆弘教授を訪問した。Würzburg
大学はセラノスティクス事業が進むヨーロッパにおいても特に先行的に基礎・臨床研究を推進している。この訪問は、今後の「京都薬科大学セラノスティクス研究」における同大学との連携において、その基盤体制の構築を目的としてのことである。
1402 年に創立された Würzburg
大学は、殊に我々の研究領域においては Wilhelm Conrad Röntgen が
X 線を発見し、第 1 回ノーベル物理学賞受賞へと繋がった大学として名高い。伝統的に医学研究が盛んであり、特にがん患者に対する
ラジオセラノスティクスの臨床応用が進められてきたという経緯もある。実際に核医学治療（RI 治療）
病室を見学したが、非常に広くかつ開放的な施設であった（写真）。
これは、ドイツが国策として放射線内用療法によるがん治療と緊急被曝医療（1986 年のチェルノブイ
リ原子力発電所事故に起因する）を推し進めたことを背景としているが、我が国の実状（国が所有する施設数やベッド数に対する人口の

写真 1 治療用 RI を投与された患者用のベッド。

割合等）を鑑みると、その充実ぶり

患者から放出される放射線量が退出基準値以下にに驚かされた。

なるまで、施設内で生活する。

ヴュルツブルク大学病院では日本で製造されていない（入手困難な）放射性同位元素を用いた RI 治療を実施している。

我が国は核種の製造、施設の建設、法規制の何れにおいてもヨーロッパ諸国に後れを取っており、こうした環境の整備がラジオセラノスティクスを展開する上で重要な鍵になると考えている。

写真 2 入院中も患者はオープンスペースで家族等と面会できる。

写真 3 入院中に患者が亡くなったケースも想定し、遺体を低温で安置する設備もあった（未使用のこと）。

また、現在の Würzburg 大学はドイツ屈指の総合大学であり、樋口教授のお取り計ら
いで化学・薬学部の Michael Decker 教授（Pharmaceutical and Medicinal Chemistry 研究室）を訪問する機会を得た。Decker 教授のラボでは、我々と同様に分子プローブ、あるいは新規生理活性物質の開発が精力的に行われている。G タンパク質共役型受容体や酵素を標的とした蛍光色素標識リガンド（in vitro）から PET リガンド（in vivo）まで幅広くカバーされており、我々も自身の研究内容を提示する席を頂けた。現地での交流を通じ、帰国後、化合物合成や標識技術において連携してゆく基盤を築くことができた。

その成果として、長谷川は樋口教授との共著で 1 報、木村は Decker 教授・樋口教授との共著で 2 報の論文を公開することができた。また、本学の屋木祐亮研究員がWürzburg 大学に 1 年間留学する機会を得るとともに、Decker 教授の博士課程学生である Matthias Hoffmann 氏が本学に 2 週間滞在され、小動物用 SPECT・CT（γ-CUBE，
X-CUBE）を用いたマウス撮像等について実験手技の検討を相互に実施し、活発な国際交流の端緒を開けた。また、交流の一環となる Hoffmann 氏によるセミナー等を通じて
放射性医薬品・分子イメージングに興味を持つ本学学生も増加し、Würzburg 大学への留学希望者も現れるなど、研究面だけでなく教育効果も上がってきている。コロナ禍で
いまだ制限もあるが、教育・研究面で様々な研究機関と今後も活発な交流を果たし、京都薬科大学のセラノスティクス研究というブランド力の向上および発信を行っていきたい。

MOLECUBES 社訪問とコリメータの開発について
河嶋秀和（放射性同位元素研究センター）
長谷川功紀（共同利用機器センター）

2018 年 5 月にベルギーMOLECUBES 社製の小動物用 SPECT（γ-CUBE）および CT（X-CUBE）が本学に設置された。その後 2019 年 10 月に同社を訪問し、数十回の撮像実績を経た段階での意見交換をするとともに、SPECT 用コリメータ（放射性プローブの位置情報を得るために特定の方向から放出されたγ線や X 線のみを検出部に到達させる
タングステン製のスリット様装具）の開発について協議したことは News Letter vol. 1 で報告した。以下、その内容を追補する。
γ-CUBE に装着されているマウス撮像用コリメータは汎用（General Purpose：GP）
型で、その空間分解能（位置的に異なるものとして弁別可能な 2 点間の最小距離）は500 μm である。本学では脳を対象とした Theranostics 研究を推進することを考慮し、
当時 MOLECUBES 社とは高分解能（High-resolution：Hi-Res）コリメータの共同開発（MOLECUBES 社が製作し、本学で性能評価を実施する）を検討していた。しかし、
GP コリメータと比較した場合、空間分解能の向上よりも感度低下の影響の方が大きく、同じ画質を得るためには放射能にして 6 倍以上の放射性プローブを投与しなければならないことから、現実的でないという結論に至った（表 1）。
マウス

ピンホール径
（mm）

感度
（%）

再構成後の分解能（mm）

ラット

ピンホール径
（mm）

感度
（%）

再構成後の分解能
（mm）

GP

0.75

0.16

0.5

GP

0.75

0.07

0.939

Hi-Sens

2.5

1.51

1.46

Hi-Sens

2.5

0.76

2.31

Hi-Res

0.3

0.026

0.314

Hi-Res

0.3

0.011

0.655

U Hi-Res

0.1

0.00290.246

表1

GP: General Purpose, Hi-Sens: High-Sensitivity, Hi-Res: High-Resolution,
U Hi-Res: Ultra High-Resolution

Tc-99m で評価したコリメータの性能比較

一方、GP コリメータでは比較的エネルギーの低い（＜200 keV）γ線による SPECT
画像の取得を想定しているが、γ-CUBE を用いた高エネルギーγ線の画像化が実現することで Theranostics 研究をさらに効率的に展開できるものと期待される。そこで、
現 2021 年 7 月の時点において高エネルギー（High-energy：Hi-E）コリメータの作製を
MOLECUBES 社に対して正式に依頼している。対象とする放射性同位元素は PET 核種（511 keV）の他に Se-75 や Pt-188、Radio-theranostics 核種である Cu-64 等、400～
511 keV のγ線エネルギー幅にあり、空間分解能と画像均一性の確認が取れ次第、本学でHi-E コリメータの性能評価を実施する。

なお、2019 年の訪問時には、同時期に開催された欧州核医学会（European Associationof Nuclear Medicine）の会期中に MOLECUBES 社製の小動物イメージング装置を所有する施設による User Meeting が開催され、
全 7 施設が施設／研究紹介を行った（表 2）。
次ページ以降に、本学の発表要旨とスライドを掲載する。

表2

MOLECUBES Use Meeting（2019 年 10 月 14 日）のタイムテーブル

世界的には小動物用 PET（β-CUBE）と X-CUBE を組み合わせて導入している施設が圧倒的に多く、その一方でγ-CUBE を備えた施設は少なかった（この傾向は現時点でも変わらない）。今後はγ-CUBE の成果をもって差別化を図るとともに、これを活かして国際連携を図ることが重要と考えており、前述の Hi-E コリメータによる PET 核種撮像
データの相互比較や、本学の強みである多種類の放射性核種を使用できる点を活かした共同研究へと発展させたい。

Perspective on the investigation using CUBE system in KPU towards the establishment of theranostics
Hidekazu Kawashima 1 and Koki Hasegawa 2
1 Radioisotope Research Center, and 2 Center for Instrumental Analysis , KPU, Kyoto,
Japan

Kyoto Pharmaceutical University (KPU) was established at 1884, which is the second
oldest private pharmacy school in Japan. The nurturing of “Pharmacist-Scientist” is abasis of philosophy at KPU, and X-CUBE and γ-CUBE have been utilized in our
researches. The major objective is the development of new in vivo imaging techniques
for detecting diseases, as well as for evaluating the therapeutic effects. Discovery of new
biomarkers for preclinical applications is also important. Based on this background, weare especially starting basic researches in several fields with a central focus on cancer
aiming to establish the treatment protocol combined with molecular imaging diagnosis
and to realize personalized medicine on the theme of fusion of diagnosis and therapy,
that is, theranostics.
Now we are developing several molecular imaging probes (antibodies, peptides or small
molecules labeled with appropriate radionuclides) for cancer imaging and therapy. In
this user meeting, we will introduce our SPECT imaging approaches which can visualize
the character of tumors in small animal. Additionally, our visions on theranostics in a
broad sense of molecular imaging and pharmacotherapeutics, including targetedradionuclide therapy will be shown.
In KPU, brain imaging studies using model animals are also plann ed. For this purpose,
high-resolution collimator for γ-CUBE is under cooperative development with
MOLECUBES. We hope to show our outcomes on the theranostics for neurodegenerative
disorders such as Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease in the future.

Perspective on the investigation
using CUBE system in KPU- towards the establishment of theranostics

Hidekazu Kawashima1 and Koki Hasegawa2
1 Radioisotope Research Center
2 Center for Instrumental Analysis

Kyoto Pharmaceutical University, Kyoto, Japan1

SapporoKinki region
Lake Biwa

Niigata

SendaiKanazawa
Hiroshima
Fukuoka

Tokyo
Kyoto
Yokohama
Kobe
Nagoya
Osaka
Kochi

Kyoto
Shiga

Osaka

Mie
Nara

Wakayama
Naha

2

Hyogo

Location of KPU
Kyoto
Osaka
Nara

KPU
Yamashina Sta.

Kyoto Sta.

3

KPU - Kyoto Pharmaceutical University
Philosophia et Praktikos
to be independent and self-reliant,
to commit to lifelong learning, andto put the lessons into practice.

Dr. Rudolf LehmannRadioisotope
Research Center
4

Setting of Energy Windows (67Ga)

5

Setting of Energy Windows (99mTc)

6

Setting of Energy Windows (111In)

7

Phantom Images (111In)
SagittalCoronalTransverse

5 MBq of 111In in syringe phantom
Acquisition time: 60 min

23 keV

171 keV

245 keVVoxel value
3 peaks

8

23 keV

171 keV

245 keV

3 peaks

─

1318

1208

2558

Setting of Energy Windows (123I)

9

Setting of Energy Windows (201Tl)

10

Distinction of Energy Spectrums (99mTc and 111In)
111In

99mTc

11

Dual Imaging (99mTc vs. 111In)
Sagittal

111In

99mTc

Both

12

CoronalTransverse

Co-registration

Spiral-tube phantom(diameter: 0.28 mm)

13

Uniformity

10 MBq of 99mTc in syringe phantom
Iteration: 10

14

Image of Renal Cortex by 111In-labeled PAMAM

SagittalCoronalTransverse

15

Image of Adrenal Gland by [123I]KH16-2
X-ray CT
acquisition

X-ray CT
acquisition

AnesthetizedAnesthetized

Administration of[123I]KH16-2 (11.4 MBq)

Euthanasia
SPECT acquisition(60 sec / projection × 32, 360°)

Time
(min)

0

45 55

58 60

SPECT acquisition(60 sec / projection × 32, 360°)120

175 178 180

240

Adrenal glandTransverse image
16

246

TM

CTA with ExiTron nano12000

Visualization of
pulmonary vessels

17

Measurement of Lung Volume from CT image

18

Image of Inflammation by 67Ga-labeled compound

Transverse

Coronal19

Development of New Collimators with
MOLECUBES
High-resolution collimator
Achievement of spatial resolution: 250 μm ± 50 μm(GP mouse collimator 500 μm)
Improve the imaging resolution in specificmouse brain applications using 123I-laleledtracers
First prototype ready – testing at MOLECUBES HQ
Evaluation of the prototype by KPU

Feedback to High-energy collimator
Imaging of -emitters up to 600 keV
20

Radionuclides usable in KPU

https://en.wikipedia.org/
wiki/Periodic_table

21

Establishment of Theranostics

Specimen• Visualization and quantitative
analyses by RI/fluorescent probes• Comparison of images with the histopathologicalcharacteristics• Acquisition of biofunctional
information

Model animalin vitro
Establishment of platform forradio - theranostics based on
imaging techniques in KPU

in vivo

SPECT, CTex vivo- Adopted by Ministry of Education, Culture, Sports,
Science and Technology in Japan (2018)22• Elucidation of pathological mechanisms• Fusion of diagnosis and therapy

本事業を振り返って
京都薬科大学副学長

赤路健一

本事業では、受容体特異的画像化研究進展に必須の先端的研究基盤整備と個別標的受容体に関する研究を並行して実施した。本事業報告にその詳細を記載しているが、以下にその戦略的位置付けをまとめたい。まず本事業開始に先立って重点的に推進された研究基盤形成に触れたのち、個別受容体研究について述べる。
1．セラノスティクス研究の推進に向けた先端的イメージング研究基盤の形成
生命活動に関わる様々な分子の動態や相互作用を同時に可視化・追跡できる
技術は、生体から抽出できる情報量を飛躍的に増大させる。このような画像化手法として現在主に利用されているのは、光学的手法と放射線を用いる手法である。このうち、放射線を利用した画像化手法は感度や特異性、治療への直接的応用などの様々な点で大きな利点を有している。しかし、放射線化学を専門としない研究者がストレスなく利用できる施設や研究手法の提供が十分とは言えず、
放射線利用を基盤とする放射線セラノスティクス（radio-theranostics）研究が十分に普及しているとはいいがたいのが本事業開始前の状況であった。将来性に富みかつ研究環境整備が不十分な放射線化学を基盤とする研究課題を本学における戦略的研究課題の一つとすることを目指し、臨床施設を持たない大学での利用が容易な先端的画像化装置である小動物用 SPECT/CT 装置（ベルギー
Molecubes 社製 γ-CUBE および X-CUBE）を日本で初めて導入し、その活用による radio-theranostics 研究の多様な展開が可能な研究基盤を整備した。この整備によって初めて、国際共同研究（ドイツ、ベルギーなど）に基づく撮像条件の最適化、γ-CUBE 専用の高エネルギー用コリメータの開発、次世代高感度ガンマ線 3D
カメラ（Electron-tracking compton gamma-ray camera;ETCC）の開発を本事業によって進めることができた。事業開始に先立って大学支援によって行われたこれら新鋭機器の整備と放射性同位元素研究センターで利用可能な核種の拡充がな
ければ本事業推進は不可能であった。
2．がんセラノスティクスを目指した化合物創製とイメージング研究京都薬科大学では前立腺がん、乳がん、肺がん、膵がんなどを対象として、実用的セラノスティクスプローブの開発を進めてきた。これらの基盤的研究成果を本事業で実施した受容体選択的画像診断法に適用することで、gefitinib 等の分子標的抗がん薬による重篤な副作用が予想される患者を治療前に選別し、副作用を回避しつつ的確な治療戦略決定を行う次世代治療が視野に入ってきた。
また、予後不良腫瘍の代表例である神経膠腫（グリオーマ）などの一部のがんにおいて高発現している特定の受容体を標的とした画像化が可能になった。これ

らの研究では、本事業で導入した SPECT 撮像を利用したモデルマウスでの体内分布および腫瘍への集積確認が研究進展に必須であった。すなわち、本事業成果
によって治療用放射性核種を導入した核医学治療用の薬剤開発が具体化されてきた。
さらに、上記の radio-theranostics 研究手法を基盤とする受容体選択的画像化研究により Notch 受容体を標的とする挑戦的研究を実施した。本受容体は難治性の小細胞肺がんの発症と悪性化に深く関わっていることが知られているが、本受容体を標的とする画像化手法はこれまで全く報告されていなかった。本事業
では、Notch 受容体の構造解析をもとにリガンド候補薬剤を設計し核医学治療薬剤のシーズとなり得るリガンド誘導体を見出すことに初めて成功した。これらの研究成果は、Notch 受容体を標的とする内用療法に基づく全く新たな難治性腫瘍治療法の開拓の基盤となるものである。
3． iPS 細胞技術との融合によるパーキンソン病の病態解明
パーキンソン病は脳幹上端にある中脳の神経細胞（ドーパミン作動性ニューロン）が減少していく難治性疾患で、神経細胞死領域に特定のたんぱく質凝集体が出現する。この凝集体はパーキンソン病の診断・治療における有望な標的分子と考えられている。本事業研究の成果から、本凝集体のマウス線条体における組織学的解析が SPECT 装置を用いたイメージング研究により可能ではないかとの着想を得た。本画像化により、線条体から離れた部位である黒質や大脳皮質まで凝集体が拡散していることを初めて明らかにし、病態解明に向けたヒト脳モデ
ルの作製を進めることができた。すなわち、iPS 細胞から線条体と黒質のニューロスフェアを誘導しお互いを融合させる条件を至適化させた in vitro 脳モデルを作製し、凝集体の伝播・凝集および毒性発現過程を画像解析できる研究基盤を整備した。
以上に概説した本事業成果は、いずれも放射性核種を利用した画像化研究に
よって初めて可能になったものである。すなわち、京都薬科大学が全学を挙げて取り組んできた研究基盤形成が本ブランディング事業によってそれぞれの研究事業に戦略的に活用され、新たな研究テーマとして飛躍的に研究が進展したことによって得られた成果である。本ブランディング事業が終了したのちも、これらの研究基盤の戦略的活用によりこれまでにない研究領域を創製し、新たなradio-theranostics 研究を推進することが本学の使命であると考えている。
これまでご支援いただいた関係各位のご協力を今後とも賜りますことをお願いして本事業総括とさせていただきます。引き続きどうぞよろしくお願い申し上げます。