日呼吸誌●原11（3），2022

129著

COVID-19 中等症Ⅱに対するレムデシビル，デキサメタゾン，バリシチニブの可能性
野口進

大道一輝

野原淳

石床学

渡辺寿規

中村敬哉

要旨：Coronavirus disease 2019 が全世界で広がっている．わが国においてはレムデシビル（remdesivir），デキサメタゾン（dexamethasone），バリシチニブ（baricitinib），中和抗体製剤が承認されているが，実臨
床で中等症Ⅱへの 3 剤併用の効果についての報告は少ない．当院に入院し，3 剤併用で治療された中等症Ⅱの38 例について後ろ向き検討を行った．高流量鼻カニュラ（high flow nasal cannula：HFNC）酸素療法が必要になった症例は 13 例あった．HFNC使用期間の中央値は 6 日間，酸素投与期間の中央値は 8 日間であった．
有害事象も対応可能なものであり，31 例が退院可能となった．中等症Ⅱに対する 3 剤併用の効果が示唆される結果であった．
キーワード：新型コロナウイルス感染症，レムデシビル，デキサメタゾン，バリシチニブ
Coronavirus disease 2019 (COVID-19), Remdesivir, Dexamethasone, Baricitinib

緒サメタゾン（dexamethasone）が 28 日以内の死亡を減少言させたとの結果が報告された3）．また，2021 年 3 月には，2019 年 12 月に始まったとされる coronavirus disease

レムデシビル単剤とレムデシビル，バリシチニブ（bar-2019（COVID-19）は全世界で広がりを続けており ，日icitinib）併用の治療を比較した ACTT-2 試験が行われ，本においては 2021 年 6 月から第 5 波が起こり，2021 年 12特に高流量酸素療法や非侵襲的陽圧換気を受けている患

月時点で感染者数は約 170 万人，死者数は約 1 万 8,000 人

者では，併用により単剤に比べてより回復を早める効果に達した．重症化の割合は約 1.6％であるが，60 歳代以上が期待される結果であった4）．

1）

では重症化率は約 8.5％となり，高齢者では重症化のリス

現在，日本においては，レムデシビル，デキサメタゾン，バリシチニブ，中和抗体製剤が COVID-19 に対してクが高くなることが知られている．
2020 年 11 月には，入院が必要な COVID-19 患者に対し使用可能であるが，レムデシビル，デキサメタゾン，バて，レムデシビル（remdesivir）の効果をみた Adaptive

リシチニブの 3 剤併用療法の有効性に関する報告は限ら

COVID-19 Treatment Trial（ACTT）-1 試験が行われた．

れており，今回，我々は中等症Ⅱ患者における 3 剤併用酸素投与不要症例が 13.0％，酸素必要症例が 41.0％，非療法の有効性と安全性について後ろ向きに検討を行った．

侵襲的陽圧換気または高流量酸素療法を要する症例が18.2％，侵襲的陽圧換気または体外式膜型人工肺（extra-研究対象，方法

corporeal membrane oxygenation：ECMO）を要する症

2021年 4月から2021年 8月までに当院に入院したCOVID-例が 26.8％含まれる集団に対して，レムデシビル単剤で19 患者 193 人のうち，レムデシビル，デキサメタゾン，の治療が行われ，酸素投与を必要とする症例において，バリシチニブの 3 剤併用で治療された中等症Ⅱの 38 例をその回復を早める可能性が示された ．2021 年 2 月には，対象として，診療録に基づき，患者背景（年齢・性別・人工呼吸器管理や酸素投与が必要な患者において，デキ喫煙歴・併存症）・経過・薬剤投与期間・合併症を後方2）視的に検討した．主要評価項目は酸素投与を必要とした期間，副次評価項目は安全性とした．COVID-19 の診断
連絡先：野口 進〒 524‒8524 滋賀県守山市守山 5‒4‒30
滋賀県立総合病院呼吸器内科（E-mail: snoguchi515@gmail.com）（Received 17 Nov 2021/Accepted 22 Feb 2022）には抗原または PCR 検査を用いた．「新型コロナウイル
ス感染症（COVID-19）診療の手引き」に従って，SpO2≦93％，酸素投与が必要な状況を中等症Ⅱと定義した．
また，中等症Ⅱの治療においては，併用療法についての明確な記載はないが，ステロイド，レムデシビル，バリ日呼吸誌

130

Table 1

11（3），2022

Table 2Clinical characteristics ofpatients at baseline

CharacteristicPatients（n＝38）

Age, years, median（IQR）

59.5（49‒71）

Sex, n（%）
MaleFemale

27（71.1）
11（28.9）

Comorbidities, n（%）
Hypertension
Diabetes
Dyslipidemia
Respiratory disease
Heart disease
Mental retardation
CancerCerebral infarction

12（31.6）9（23.7）2（5.3）
3（7.9）
1（2.6）
4（10.5）1（2.6）
1（2.6）

BMI, kg/m2, median（IQR）

Patient outcomes-1

OutcomePatients（n ＝ 38）

Death, n（%）
Cases that could be discharged, n（%）
Progression to high ﬂow nasal cannula, n（%）

3（7.9）
31（81.6）
13（34.2）

Table 3

Patient outcomes-2

OutcomeDays

Duration of high ﬂow nasal cannula, days, median（IQR）
Duration of supplemental oxygen therapy, days,
median（IQR）

6（4‒11）8（6‒12.5）

24.3（21.7‒27.9）

IQR: interquartile range.

シチニブの使用や血栓塞栓症の合併に注意し，ヘパリンは Common Terminology Criteria for Adverse Events

による抗凝固を考慮する，とされている．本研究では，（CTCAE）v. 5.0 を使用した．本研究は，滋賀県立総合病

これに基づき中等症Ⅱの診断，レムデシビル，デキサメ

院倫理委員会によって承認され（承認番号：211222-01），タゾン，バリシチニブの適応につき判断した ．酸素投ヘルシンキ宣言に従って実施された．研究に関する情報

与については SpO2≦93％で開始，経鼻酸素 5 Lでも SpO2は滋賀県立総合病院内でオプトアウト方式で公開され，≧93％を維持できなくなった場合に高流量鼻カニュラ

患者には研究への不参加を表明する機会が設けられた．

5）（high ﬂow nasal cannula：HFNC）酸素療法の使用とした．当院は，原則として中等症に対する治療を行う機関

成績であり，HFNC で酸素化を維持できなくなった症例につ男 性 が 27 例， 年 齢 の 中 央 値 は 59.5 歳［interquartile

いては重症者の治療を行う機関への転院を検討する方針

range（IQR）：49〜71 歳］であった．喫煙歴のある症例としているため，一定数の転院症例が存在した．HFNCは 15 例であった．24 例で基礎疾患を認めた（Table 1）．

を使用し，fraction of inspiratory oxygen（FiO2）80％が当院での死亡例は 3 例であった．そのうち 1 例は HFNC必要になった時点で重症化と判断し，転院とした．薬剤も希望されず，酸素投与までの治療であった．HFNC をの投与量は，レムデシビルは初日に 200 mg，2 日目以降使用しても酸素化を保つことができず，重症化のため転は 100 mg を投与，デキサメタゾンは 6 mg を内服で投与，院となった症例は 4 例であった．転院後，全例に気管内バリシチニブは腎機能低下がなければ 4 mgで開始，腎機挿管のうえ，人工呼吸器管理が実施された．2 例は軽快能が 30≦estimated glomerular ﬁltration rate（eGFR）＜し退院，1 例は改善後に再度当院転院，残り 1 例の経過は60 の症例には 2 mgで開始とした．eGFR＜30 の症例はな不明であった．31 例は改善し，退院可能となった（Tableかった．投与時期としては，3 剤同時に始めた症例が 292）
．HFNC が必要になった症例は 13 例で，うち 8 例にお例，レムデシビル，デキサメタゾン開始後にバリシチニいて改善が得られ，HFNC を装着していた期間の中央値ブを追加した症例が 7 例，レムデシビル，バリシチニブは 6 日間（IQR：4〜11 日）であった．全体を通しての酸開始後にデキサメタゾンを追加した症例が 1 例，レムデ素投与期間の中央値は 8 日間（IQR：6〜12.5 日）であっシビル開始後にデキサメタゾン，バリシチニブを同時にた（HFNCを装着していた期間も含む）（Table 3）．薬剤追加した症例が 1 例であった．いずれの薬剤も，転院しの投与期間は，レムデシビルで中央値 5 日間（IQR：5〜た症例では転院する日までの投与日数を計上した．開始10 日），デキサメタゾンで中央値 10 日間（IQR：10〜10後の減量については有害事象によって主治医の判断で行日），バリシチニブで中央値 8 日間（IQR：7〜10 日）でわれた．また，血栓症予防のためのヘパリン皮下注射もあった．バリシチニブについては，4 mg で開始した症例

主治医の判断により，32 例で施行された．毒性についてが 31 例，2 mg で開始した症例が 7 例であった．

COVID-19 中等症に対する 3 剤併用療法の可能性

Table 4Adverse events（n＝38）
AST increased（%）
ALT increased（%）
Lymphocyte count decreased（%）
Creatinine increased（%）
Blood bilirubin increased（%）

131

Distribution of adverse events
Grade 1

Grade 2

Grade 3

Grade 412（31.6）
11（28.9）01（2.6）1（2.6）

1（2.6）
6（15.8）000001（2.6）
00002（5.3）
00

AST: aspartate aminotransferase, ALT: alanine aminotransferase.

有害事象として，肝機能障害が最も多く，ALT上昇を療法に関する報告，および単剤治療である ACTT-1 試験

17 例，AST 上昇を 13 例に認めたが，いずれも Grade 1，の 16.8％よりも低値であった．転院となった 4 例を含め，2 であった．リンパ球減少を 3 例に認め，Grade 3 が 1 例，HFNC が必要になった症例は 13 例（34.2％）と多いが，Grade 4 が 2 例であった．1 例はバリシチニブの減量・中HFNC を要した日数の中央値は 6 日間，HFNC の期間を止が必要であった．その他，血清クレアチニン値上昇，含む酸素投与が必要であった日数の中央値は 8 日間で総ビリルビン値上昇を 1 例ずつ認めたが，いずれも Gradeあった．高流量酸素療法から酸素不要になるまでの日数1 であった（Table 4）．の中央値はそれぞれ，ACTT-2 試験では 10 日間，ACTT-1

考試験では 15 日間であり，単剤治療，2 剤併用に比べ，3 剤

察併用により，酸素投与を要する日数は短縮し，上乗せ効

当院で，レムデシビル，デキサメタゾン，バリシチニ果が示唆された．本検討において，3 剤併用療法は既報

ブの 3 剤併用療法を行った COVID-19 中等症Ⅱの 38 例にと同様に，中等症Ⅱ患者の重症化を防ぐ効果が示唆されついて後ろ向きに検討を行った．3 剤併用療法は中等症た．第 5 波においては，一時重症者の病床使用率が 50％

Ⅱの COVID-19 に対する治療として選択肢の一つになり，を超え，病床が逼迫したが，それを考慮すると，今回の有害事象も許容範囲内と判断される結果であった．

結果から，3 剤併用療法は中等症患者への治療の選択肢

重 症 例 に 対 す る 3 剤 併 用 療 法 に 関 し て は， 死 亡 率になりうると思われた．

2.3％， 回復までの日数の中央値が 9 日間との報告があ有害事象については，レムデシビルとバリシチニブのる6）．2 剤での報告にはなるが，ACTT-2 試験では，高流2 剤併用ではリンパ球減少 4），レムデシビルとバリシチニ量酸素療法を受けている患者において 28 日での予測死亡

ブとデキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロン（meth-率が 7.5％，高流量酸素療法から酸素不要になるまでの日ylprednisolone）との 3 剤併用においては肝機能障害，血数の中央値は 10 日間，人工呼吸器管理が必要になった割栓症，リンパ球減少，好中球減少などが報告されてい合は 14.6％と報告されており ，その他に，デキサメタゾ

る6）9）．COVID-19 の薬物治療においては，緊急に対応をンとバリシチニブの併用群において，高流量酸素療法へ要する有害事象は認めなかったとの報告もある10）が，対の移行例が 29.2％，人工呼吸器管理への移行例が 14.0％

象数は限られるものの，本研究でも同様であった．ALTとの報告 や，バリシチニブ使用に関する報告では，バ上昇が最も多く（44.7％），次いで AST 上昇が多かった

リシチニブの上乗せによって酸素不要になるまでの中央（34.2％）が，いずれも Grade 1，2 で，経過観察可能であっ値が 12 日，ICU への移行率が 16.0％とする報告がある8）．

た．リンパ球減少については 2 例で Grade 4 を認め，1 例単剤治療の報告として ACTT-1 試験では，高流量酸素療で減量・中止が必要であった．減量した 1 例は高血圧，法を受けている患者において，人工呼吸器管理が必要に糖尿病を有していたが，Grade 4 のリンパ球減少を呈しなった割合は 16.8％で，酸素投与不要になるまでの日数た 2 例はともにバリシチニブ終了後に改善を認めており，

4）7）の中央値は 15 日間と報告されている ．今回の我々の検レムデシビルにバリシチニブを上乗せする効果を評価し討では，死亡率が 7.9％（3 例）とやや高いが，死亡例のた ACTT-2 試験では， 上乗せにより有害事象は増えな

うち 2 例は，クラスターが発生した知的障害者施設の入かったことが報告されている．ともに免疫抑制を起こす所者であり，安静，酸素療法に協力が得られなかったこ

デキサメタゾンとバリシチニブを併用する例において，と，侵襲的な処置を希望されなかったことが影響した可感染症の併発は認められず，3 剤併用の感染症合併に関能性が考えられる．人工呼吸器管理が必要になった症例

する忍容性は問題ないと思われるが，感染のリスクに応は 5 例（13.2％）であった．直接の比較はできないが，こじた対応は必要と考える．血栓症は認められなかったが，れは ACTT-2 試験における 14.6％や，その他の 2 剤併用

32 例でヘパリン皮下注射を併用しており，その効果が関2）

132

日呼吸誌

11（3），2022連している可能性がある．好中球減少は認められなかっ

Covid-19̶ﬁnal report. N Engl J Med 2020; 383: 1813‒

たが，その要因としては，検査時期やデキサメタゾンの26.

投与などが考えられる．これらの諸点については，今後の検討課題である．
今回の検討にはさまざまな限界がある．まず，単施設の後ろ向きの検討であり，分析，包括的な評価にバイアスが入る可能性があること，症例数が限られていること，変異株の関与については不明であること，転院症例があること，などが挙げられる．また，コントロール群が設定されていないことについては，標準治療が定まっていない状況であることから，設定は困難であった．

3）The RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19. N Engl
J Med 2021; 384: 693‒704.
4）Kalil AC, et al. Baricitinib plus remdesivir for hospitalized adults with Covid-19. N Engl J Med 2021;
384: 795‒807.
5）厚生労働省．新型コロナウイルス感染症（COVID19）診療の手引き

第 5.2 版．2021．

https://www.mhlw.go.jp/content/000815065.pdf（accessed on February 28, 2022）

結論として，今後さらなる症例の集積，検討が必要と

6）Izumo T, et al. Clinical impact of combination thera-

思われるが，中等症Ⅱの COVID-19 に対するレムデシビ

py with baricitinib, remdesivir, and dexamethasone

ル，デキサメタゾン，バリシチニブの 3 剤併用療法は有in patients with severe COVID-19. Respir Investig
2021; 59: 799‒803.

効性，および忍容性において許容される治療である可能性が示唆された．
謝辞：日々の COVID-19 診療にご尽力いただいている滋賀県立総合病院呼吸器外科

川上賢三先生，外科

原田英樹先生，糖尿病・内分泌内科

山本泰三先生，リハビリテーショ

ン科・臨床工学技術科スタッフに深謝申し上げます．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

7）Pérez-Alba E, et al. Baricitinib plus dexamethasone
compared to dexamethasone for the treatment ofsevere COVID-19 pneumonia: a retrospective analysis. J Microbiol Immunol Infect 2021; 54: 787‒93.
8）Iglesias Gómez R, et al. Baricitinib against severe
COVID-19: eﬀectiveness and safety in hospitalised
pretreated patients. Eur J Hosp Pharm 2022; 29:e41‒5.
9）Tsuchiya K, et al. Transient leukocytopenia follow-

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13: 21866‒902.

COVID-19 中等症に対する 3 剤併用療法の可能性

133

Abstract

Potential of combination therapy with remdesivir, dexamethasone,and baricitinib for patients with moderate II COVID-19
Susumu Noguchi, Kazuki Omichi, Jun Nohara, Manabu Ishitoko,
Toshiki Watanabe and Takaya Nakamura
Department of Respiratory Medicine, Shiga General HospitalCoronavirus disease 2019 (COVID-19) has spread all over the world. Remdesivir, dexamethasone, baricitinib,
and neutralizing antibodies have been approved for use in the treatment of this disease in Japan. However, there
are still few reports on the eﬃcacy of the combination of the three drugs in treating moderate COVID-19 in clinical practice. Herein, we investigated 38 patients with moderate II COVID-19 who were admitted to our hospitaland treated with the triple-drug combination. Of them, 31 could be discharged, while 13 required high-ﬂow oxygen therapy. The median duration of the high-ﬂow oxygen therapy was six days, and the median duration of theoxygen administration was eight days. Some adverse events were observed but were manageable. These results
suggest the potential eﬀectiveness of this triple-drug combination for moderate COVID-19.