hon p.1 [100%]YAKUGAKU ZASSHI 130(12) 1679―1685 (2010)  2010 The Pharmaceutical Society of Japan

1679―Review―

ダイナミック造影磁気共鳴画像法（DCE-MRI）による微粒子製剤の腫瘍移行性評価
川 野 久 美，米 谷 芳 枝

Tumor Permeability of Nanocarriers Observed by Dynamic Contrast-enhanced
Magnetic Resonance Imaging
Kumi KAWANOand Yoshie MAITANI
Institute of Medicinal Chemistry, Hoshi University, Ebara 2441, Shinagawa-ku, Tokyo 1428501, Japan(Received September 1, 2010)
The structure of tumor vasculature is crucial for the nanocarrier-mediated chemotherapy. Recently, transforming
growth factor-b (TGF-b) inhibitor was reported to increase the tumor accumulation of nanocarriers by changing thestructure of tumor vasculature. To indentify the parameters of tumor vasculature function following TGF-b inhibitor(A8301) treatment, dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) was performed using GdDTPA and its liposomal formulation (Gd-L) as contrast agents. Observation of tumor MR image before, during, andafter injection of contrast agent could calculate the parameters of vascular function, such as volume transfer constant
between blood plasma and extracellular space (Ktrans) and fractional plasma volume (vp). A8301 treatment signiˆcantly increased these parameters within 24 h that was positively related to pericyte coverage and tumor cell proliferation. Furthermore, apparent diŠusion coe‹cient (ADC) determined by diŠusion-weighed imaging was decreased by A83
01 treatment, suggesting the decrease of tumor interstitial ‰uid pressure. Vascular function of the tumor improved byA8301 treatment well assessed on post-Gd-L-enhanced MR images, which predicted delivery of liposomal drug to thetumor. These ˆndings suggest that DCE-MRI and, in particular, Ktrans and vp quantitation, provide important additional
information about tumor vasculature by A83
01 treatment.
Key words―liposome; tumor permeability; magnetic resonance imaging; transforming growth factor-b inhibitor

1.

はじめに

がん化学療法は抗がん薬の副作用が大きく，薬物を有効濃度まで投与できないことが問題となってい間血中に滞留させると腫瘍に集積し，これは enhanced permeability and retention (EPR) 効果と呼ばれている．1)

る．そのため，薬物を腫瘍部位へ効率よく送達する

微粒子は低分子薬物に比べてサイズが大きいのことによって副作用を軽減し，治療効果を高める試で，腫瘍の血管構造や血流の影響を受け易く，みが盛んにされている．その方法の 1 つとして，抗EPR 効果が十分に発揮されない場合もある．高分

がん薬を高分子化，あるいはリポソームや高分子ミ子では昇圧薬2) や血管拡張薬，3) 微粒子では， trans-セルのように微粒子化することが挙げられる．腫瘍

forming growth factor-b （ TGF-b ） I 型受容体阻害に新生する血管は正常組織の血管に比べ血管透過性薬4)の併用によって腫瘍微小環境を変化させて，薬が亢進しており，数十から数百 nm スケールの微粒物送達性を促進する試みが報告されている．本稿で子においても血管外へ漏出し，また腫瘍ではリンパは，まず TGF-b I 型受容体阻害薬である A 83 01

管が未発達で欠如していることから高分子等の排泄の腫瘍血管に対する影響をダイナミック造影磁気共が抑制されており，留まり易い．腫瘍血管はこのよ鳴画像（ DCE-MRI）を用いて非侵襲的に評価し，うな特徴的な構造を持っているので，微粒子を長時つぎに， A 83 01 処置による微粒子の透過性変化を評価したので報告する．

星薬科大学医薬品化学研究所（〒1428501 東京都品川区荏原 2441）
e-mail: kkumi＠hoshi.ac.jp
本総説は，日本薬学会第 130 年会シンポジウム S10 で発表したものを中心に記述したものである．

2.

TGF-b I 型受容体阻害薬（TGF-b 阻害薬）

TGF-b の作用は多岐にわたり，細胞の増殖，分化，接着，遊走などを制御する．上皮細胞やリンパ球といった多くの細胞の増殖を抑制する代表的な増hon p.2 [100%]1680

Vol. 130 (2010)

殖抑制因子であるが，腫瘍細胞に対して上皮間葉転すると正確な評価が困難である．腫瘍内の血管変化

換，湿潤能・運動性の亢進や，がん周囲環境には免は，腫瘍切片の免疫染色による血管分布や構造変

疫抑制，血管新生，細胞外基質産生を引き起こし，化，あるいは蛍光物質を用いて血流の有無や血管透がん化を促進することも知られている．よって腫瘍過性を顕微鏡観察して評価される．しかしこのようの TGF-b シグナル阻害は，抗腫瘍効果を促進し転な侵襲的な手法は，経時的な評価に多数の動物を必移の抑制効果があることが報告されているものの，要とし，臨床での応用性に乏しいなどの欠点を有す

逆に TGF-b の上皮細胞増殖抑制作用を減弱させてる．一方，DCE-MRI は血管の機能を非侵襲的に評腫瘍増殖が起こるなどの副作用も考えられる．

価する方法であり，血管新生阻害薬が血管透過性に

血管は血管内皮細胞とその周囲を覆う壁細胞（血管平滑筋細胞，ペリサイト）からなり，壁細胞が裏影響する初期の薬効，すなわち，効果が腫瘍サイズに反映する前に評価することが可能となる．6)

打ちすることにより構造的に安定化し，機能を示

DCE-MRI 法では，連続的に腫瘍の撮像を行いなす．腫瘍などの病的血管ではペリサイトの配列異常

がら MRI 造影剤の投与を行う．腫瘍内の信号強度や欠如があり，血流の不整など血管の機能性が低変化は血流による造影剤の移行量に相当し，血流い．しかし膵臓がんやびまん性の胃がんなどの難治量，血管の表面積や透過性，血管外細胞外の体積性腫瘍ではペリサイト被覆の強い血管構築性を示（ ve ）などが関与する（ Fig. 1 ）．よって腫瘍画像強し，微粒子を用いた化学療法が奏功しない． Kano

度変化を解析することで，造影剤の移行性に係わるらは，このような微粒子集積性の低い腫瘍に対して，これらの変化を表すパラメータを得ることができる．

TGF-b 阻害薬（ LY364947 ）の副作用を最小にする

以下に DCE-MRI による評価に用いられるパラために低用量で併用し，ドキソルビシン封入高分子メータについて説明する． MRI 造影剤ではシグナミセル又はリポソームの腫瘍集積性を向上させ，治ル強度と濃度に単純な比例関係がないため濃度を算療効果を増大させた．4) これは TGF-b 阻害薬が腫瘍出するのは困難なものの，定量性の高い撮像シーク新生血管のペリサイトの被覆を一過的に減少させたためである． LY364947 の併用によりフリーのドキソルビシンの集積量は増加しなかったことから，ペリサイトの存在が特に微粒子の血管透過性に関与すると報告されている．
TGF-b I 型受容体阻害薬である A83015) は， invitro で TGF-b I 型受容体キナーゼ（ ALK-5 ）に対して IC50 ＝ 12 nM の TGF-b シグナル阻害活性を有し，前出の LY364947（ IC50＝ 59 nM ）に比べて約 5倍高い阻害活性を有する．しかし， in vivo での腫瘍血管に対する作用はこれまで報告されていなかった．そこで， A 83 01 の腫瘍血管透過性に対する作用を MRI を用いて調べた．
3.

ダイナミック造影 MRI（DCE-MRI）

筆者らは，血管透過性の評価方法としてダイナミ
ック造影 MRI（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI）に着目した．
DCE-MRI は近年盛んに開発されている血管新生阻害薬の臨床試験での評価に用いられている．血管新生阻害薬は腫瘍新生血管に作用することによりがん細胞の増殖抑制に働くために，これまでの抗がん薬のように腫瘍サイズの縮小などをエンドポイントとFig. 1. Compartmental Modeling of the Tumor Microvasculature
Contrast agents (represented as black dots) distribute in the blood plasma volume (vp) and the volume of the extravascular extracellular space (ve).
The rate of transfer is described by the volume transfer constant (Ktrans)
from blood plasma to the v e.

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No. 121681

エンスを選択することで薬動学的に解析することがいて従来の低分子造影剤を用いると，血流の影響が可能となる．造影剤投与直後の腫瘍内造影剤濃度

大きく血管透過性を正確に見積もることが難しい．

時間曲線下面積 initial area under the contrast agent

そこで，血管透過を律速にして血流の影響を無視でconcentration-time curve (IAUGC) は比較的求め易

きるようにするために，アルブミンのような高分子いパラメータであるが，どのような生理的現象の変化した造影剤が使用されるようになっている．11,12)化によって透過性が変化したのかを深く言及できな

ここではさらにサイズの大きい Gd-DTPA 封入リい．そこで，さらに生理的な変化を解析するためにポソーム（ Gd-L ）を造影剤として用いることで，薬動学的モデル解析が行われる．7) 組織中の造影剤

血管透過性の評価に加えて微粒子製剤の腫瘍移行性濃度（Ct）は，血漿中濃度（Cp）と組織（ve）に分を調べることにした．

布した量の和として考えられ，コンパートメントモ

Gd-L は，卵黄フォスファチジルコリン，コレスデルに当てはめて解析すると Eq.(1)が得られる．8)

テロ ール ， PEG2000-DSPE か らな るリポ ソー ムに

tfC (t)dt＋v C (t)Ct(t)＝Ktransppp( 1)0

Gd-DTPA を内封し，粒子径を約 120 nm に調整した． T1 強調画像の信号強度を高める能力である T1

ここで， Ktrans は血液から組織への移行定数であ

緩和能は， 4.5 mM－1 s－1 であり，フリーの Gd-DT-り，vp は腫瘍内血漿体積である．両辺を Cp(t)で除PA （ 4.4 mM－1 s－1 ）と同程度であることを確認しして得られる直線からこれらのパラメータは算出すた． DCE-MRI における撮像は， T1 強調スポイルることができ，パトラックプロットと呼ばれる．9)

ドグラジエントエコー法により 1 秒間に 1 枚ずつ 6

Ktrans は血管透過性のパラメータとして用いられる分間行った．時間分解能を高めることで造影剤投与が，このように単純化したモデルから求められる時における血液の画像強度増加の正確なピークの取Ktrans は純粋な血管透過性のみではなく，血流や血得を可能とし，カーブフィッティングや血行動態の管の表面積などにも影響される．より詳細なコン解析精度を高めることが可能である．腫瘍と左心室パートメントモデルを想定することでこれらの因子を含むスライスを設定し，ベースラインを約 20 秒を区別することも可能であるが，7) より高い時間分間取得したのち，造影剤（ 0.1 mmol Gd / kg ）を投解能が必要とされ実現には困難を伴うため，想定し与した．

たモデルに応じたパラメータの解釈が必要とされA8301 投与と DCE-MRI の実施は Fig. 2 (A)にる．血管新生阻害薬や血流遮断薬の評価には，示すスケジュールで行い，各時間での腫瘍内 Gd 濃

IAUGC や Ktrans が基本的なバイオマーカーとして度推移を Fig. 2（ B, C ）に示す．低分子の Gd-DT-用いられている．10)

PA を用いると，A8301 を腹腔内投与 3 時間後に4.

微 粒 子 造 影 剤 を 用 い た DCE-MRI に よ る

TGF-b 阻害薬の評価

おいて腫瘍内 Gd 濃度が高くなったが，投与 24 時間後には投与前と同程度に戻った［Fig. 2(B)]．すTGF-b 阻害薬 A 83 01 の腫瘍血管透過性に対すなわち A 83 01 の効果は一過的であると考えられる作用を評価するために，マウス結腸がん colon26る．また，投与 3 時間後では個体間で移行性にばら細胞皮下移植マウスで DCE-MRI を行った．なおつきが認められたが， A8301 を 21 時間目に追加

以後の実験は，星薬科大学の動物実験委員会に諮ら投与した繰り返し投与（ A 83 01 × 2 ）では，すべれ承認を受けたものである． MRI 装置は 9.4 T 垂てのマウスにおいて Gd 濃度が増大した．そこで，直型 MRI（Varian NMR System; Varian, Inc.）を使繰り返し投与時の微粒子の移行性を Gd-L を用いて用した．

評価した［ Fig. 2 ( C )]．未処置の腫瘍では， Gd-L

DCE-MRI に用いる造影剤としては，常磁性のは Gd-DTPA を用いたときに比べて，低い腫瘍内Gd イオンをキレート化した Gd-DTPA や Gd-DO-Gd 濃度を示した．これは Gd-L は微粒子であるたTA などの低分子造影剤が臨床で使用されている．

めに，低分子に比べ腫瘍への移行性が低下したと考Gd イオンは周囲のプロトンに作用し水分子の T1えられる．しかし， A 83 01 を繰り返し投与する緩和時間を短縮することから， T1 強調画像で画像と Gd-DTPA を用いたときと同様に高い腫瘍内 Gd強度を増強する陽性造影剤である．DCE-MRI にお濃度を示した．この得られた腫瘍内 Gd 濃度時間

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1682

Fig. 2.

Vol. 130 (2010)

Evaluation of Tumor Vascular Permeability Using DCE-MRI

Protocol of the experiment (A), mean Gd uptake curves in mice bearing colon 26 tumors before and after intraperitoneal A
83
01 injection using Gd-DTPA(B) and Gd-L (C) as a contrast agent, and the initial area under the Gd concentration-time curve over 60 s (IAUGC60) with Gd-DTPA (D) and Gd-L (E). (A)Single-treated mice were intraperitoneally injected with A
83
01 at 0 h, and repeat-treated mice were injected at 0 h and 21 h. Values in (C) and (D) represent the6).
mean±S.D. (n＝3曲線から 60 秒間の AUC （ IAUGC60 ）を算出した

8301 単回投与の 24 時間後では，vp や Ktrans は投与［ Fig. 2 ( D ) and ( E )]． A 83 01 の繰り返し投与に前と同じ値を示し，変化しなかった． A 83 01 繰

よって，IAUGC60 は Gd-DTPA では約 1.8 倍，Gd-Lり返し投与の 24 時間後では， Gd-DTPA を用いた

では 3.8 倍に上昇した．A8301 の繰り返し投与はすべてのマウスで vp と Ktrans が増加しており，Gd-L腫瘍血管の透過性を高め，特に Gd-L のような微粒においても同様に増加した． vp は造影剤の静脈内子の移行性を高めることが明らかになった．

投与直後に，腫瘍血管に流れ込んだ造影剤の量に依これらの腫瘍内造影剤濃度推移を 2- コンパート存する．そのため vp の増加は，血流のある腫瘍血と Ktrans を 算 出 し た

管体積が増加したと考えられる．また， Ktrans は腫（Fig. 3）．A 8301 単回投与 3 時間後においては，瘍血管から腫瘍間質への移行性を示し， A 83 01

メ ン ト モ デ ル で 解 析 し ， vp
6 匹中 2 匹で高い vpと Ktrans を示したが，他の 4 匹では上昇がみられず大きなばらつきを示した． A により血管透過性が亢進したと考えられる．

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No. 12

Fig. 3.
(B)

1683

Values of Fractional Plasma Volume (vp) (A) and Volume Transfer Constant (Ktrans) between the Blood Plasma and the ve

Mice bearing colon 26 tumors were examined before and at 3 h and 24 h after single or repeated A
83
01 injection using Gd-DTPA and Gd-L as a contrast a6). p＜0.05.
gent. Each value represents the mean ±S.D. (n＝35.

A8301 投与後の腫瘍の組織学的評価と水の見かけの拡散係数
腫瘍内の微小環境変化を組織学的に評価するために ， A 83 01 繰 り返 し 投 与 後の 腫 瘍 切 片を 作 製し，顕微鏡観察を行った．ヒト膵臓がん BxPC3 移植腫瘍において TGF-b 阻害薬（LY364947）を投与
すると，腫瘍血管のペリサイトは減少すると報告されている．4) colon26 細胞移植腫瘍においては， asmooth muscle actin （ SMA ）に対する免疫染色によって確認されるペリサイトの分布は少なく， A 
8301 繰り返し投与によってペリサイトは逆に増加

Fig. 4. Tumor Vascularity (A) and Ki67 Index (B) of Colon83
01 Injection
26 Tumors before and after Repeated A
(A) Percentage of the vascular areas within the tumors. (B) Percentageof Ki67 positive proliferating cells in the perivascular region. Each value
p＜0.05.
represents the mean±S.D. (n＝5). した．13) 腫瘍によって血管の構築性が異なるために，TGF-b 阻害薬による血管への作用が異なることが推察された．

は血流のうっ帯など機能的に障害があり，十分な酸

腫瘍細胞の形態は類円形ないしは紡錘型を示して素や栄養を届けることが困難である．増殖期にある

おり， A 83 01 繰り返し投与群と未投与群との間細胞数は周辺の酸素状態と関連していると考えられ，に形態の差はみられなかった．血管の形態は，未処A 83 01 処置により血流が回復し周辺環境が改善

置群では歪な形態の腫瘍血管が認められたが， A したと推測される．腫瘍摘出直前に Hoechst33342

83 01 繰り返し投与の 24 時間後では血管の形態がを尾静脈から投与して血流のある血管を染色した結円形又は楕円形の正常に近い状態に変化しており，果， A 8301 の処置後に Hoechst33342 の蛍光強度腫瘍における血管面積は減少する傾向が確認されたが増大していた（未発表データ）ことからも， A ［Fig. 4(A)］．さらに抗 Ki67 抗体を用いた免疫染色8301 処置による血流の回復が示唆された．

により増殖期にある細胞核を染色して Ki67 陽性細これらの変化は， Jain14) が提唱する血管正常化胞の割合を算出したところ，腫瘍細胞の中心部では（ normalization ）に類似した結果であると考えられ陽性細胞が少なく，辺縁部では陽性細胞が多かっる．血管正常化とは，血管新生阻害薬を用いた治療た．また，腫瘍血管周辺部において増殖期にある細において併用した抗がん薬や放射線治療のような血胞数を比較すると， A 83 01 繰り返し投与により流に依存する効果を高めることから，血管新生阻害有意に増加していた［Fig. 4(B)］．腫瘍新生血管で薬が未熟で低効率な微小血管を取り除き，血管の構hon p.6 [100%]1684

造や機能を一時的に正常に近づけたことにより併用治療の効果を高めるという仮説である． A 83 01Vol. 130 (2010)6.

A8301 併用によるドキソルビシン封入リポ

ソームの抗腫瘍効果の繰り返し投与によって，血管形態においては円形

DCE-MRI の結果より，A8301 の併用は微粒子に近づきペリサイト被覆が増加したことや， DCE-の腫瘍移行性を高めることが示された．そこで，AMRI の評価にて血漿体積（ vp ）の増大などにより

83 01 併用時のドキソルビシン封入血中滞留性リ血流の回復が示唆されたことから，一過的な血管正ポソーム（ SL ）と葉酸修飾リポソーム（ F-SL ）の常化効果が微粒子の移行性亢進に関与する可能性が腫瘍集積性と抗腫瘍効果の評価を行った．ここで示唆された．

は，葉酸受容体を発現するマウス肺がん M109 細胞

さらに，MRI により拡散強調画像を取得し，見かを皮下移植したマウスを用いた．M109 腫瘍においけの拡散係数（apparent diŠusion coe‹cient, ADC）ても， A 83 01 投与 3 時間後において Gd-L でのを求め， A 83 01 の処置による腫瘍内の水分子のIAUGC の増加がみられ，24 時間後には未投与時と動きの変化を評価した（Fig. 5）．ここでの ADC 値同程度へ戻り，colon26 腫瘍と同様に一過的な作用は，腫瘍内の血流を除外し，細胞外液と細胞内液のが認められた．16) A 83 01 の併用により， SL 及び体積変化の指標として用いた． A 83 01 の単回投F-SL の投与 24 時間後の腫瘍集積量は 1.5 から 1.7

与 3 時間と 24 時間後では， ADC 値は投与前と比倍増大し，16) F-SL においては抗腫瘍効果が有意にべて変化がなかったのに対し，繰り返し投与では有増大した（ Fig. 6 ）． A 83 01 の作用が一過的であ意に低下していた．細胞外液の水は，細胞内液と比ることから，受動的腫瘍送達の SL と能動的腫瘍送較して自由度が高いので，拡散係数が大きくなる．

達の F-SL に対する影響が異なる可能性や， F-SL腫瘍組織観察から A 83 01 を投与しても細胞形態は腫瘍集積後，葉酸受容体による取り込みにより薬の変化やネクローシスはみられないことから，細胞効が高まったと推察された．以上より， A 83 01

内液の体積変化は少なく， ADC 値の低下は細胞外は抗がん薬封入微粒子の腫瘍集積性を高め，抗腫瘍液の減少を反映したと考えられる．腫瘍血管の正常効果を増強することが明らかとなった．

化に伴う血流の回復によって，間質圧の低下が起こ

7.

り，薬物の移行性が高まることが報告されていこれまでに， 1 ） Gd-L を用いた DCE-MRI は，る．15) 回復した血流が腫瘍の過剰な細胞外液を回収

腫瘍の血管透過性と，腫瘍への微粒子製剤送達の評し，それによって腫瘍間質圧が低下したことが，価に有用である， 2 ） MRI による ADC 値の取得

Gd-L の透過性亢進に寄与した可能性も考えられる．

は，造影剤を使用せずに容易に腫瘍の微小環境変化A8301 による Gd-L の透過性亢進の作用メカニズを評価できる， 3 ） DCE-MRI ガイド下で腫瘍微小おわりにムについては，さらに詳細な検討が必要である．

Fig. 5. Apparent DiŠusion Coe‹cient (ADC) of the Colon
26 Tumors before and at 3 h or 24 h after Single (A) and01 Injection
Repeated (B) A83
p＜0.01
Each value represents the mean±S.D. (n＝4). Fig. 6. EŠects of A
8301 on the Antitumor Activity ofLiposomal Doxorubicin (DXR) in Mice Bearing M109Tumors
Free DXR, PEGylated liposomal DXR (SL), or folate-linked SL (FSL) at 8 mg/kg body weight was administered intravenously with or without
intraperitoneal A83 01 injection. Each value represents the mean±S.D. (n＝68).

hon p.7 [100%]

No. 121685

環境を改変することにより，抗がん薬封入微粒子の5)

腫瘍集積性を亢進し，抗腫瘍効果を増大できることを明 らか にした ．非 侵襲的 な測 定法で ある MRI
は，腫瘍進行とともに変化する微小環境を経時的に6)評価することができるので，微粒子製剤の腫瘍集積に最適な投与計画の決定に役立つ．また，血管構造からでは不明確な血流の有無などを，血管の機能から評価できる．本稿で紹介した MRI の手法が，がん化学療法の最適化の一助となることを期待する．
7)

謝辞

本研究の遂行にあたり，箕輪卓也氏，谷口幸覧氏を始めとする星薬科大学創剤構築研究室の8)

大学院生・学生諸氏に感謝を申し上げます．また，リポソーム型 MRI 造影剤の開発・評価にご助言頂
きました神奈川科学技術アカデミー・横山昌幸先9)

生 ， 白 石 貢 一 先 生 （ 現 東 京 慈 恵 会 医 科 大 学 ），DCE-MRI 法の導入・解析にご協力頂きましたバリ

アン・テクノロジーズ・ジャパン・リミテッド・栗10)

林秀人博士，組織学的評価にご協力頂きました福島
県立医科大学・杉野隆先生に深く感謝申し上げま11)す．さらに，本研究は厚生労働科研費，文科省科研費，オープンリサーチセンタープロジェクトの研究助成により遂行された研究であり，心より謝意を表
12)

します．
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