学際大規模情報基盤共同利用・共同研究拠点 平成 25 年度共同研究 最終報告書 2014 年 5 月

13-DA04

放射線治療に関する計算機統計学的アプローチ
水田正弘（北海道大学）
概要 本研究課題は、平成 24 年度学際大規模情報基盤共同利用・共同研究拠点公募型共同研究に採択された研究課題をより発展させることを目的とする。
悪性腫瘍（癌）の治療法は、腫瘍に対する三大療法として、外科手術、化学療法、放射線治療がある。そのうち放射線治療は、患者への負担が小さいだけではなく、他の療法以上の治療成績を上げる場合も少なくない。放射線治療において、高線量を１回で照射するのではなく、少量の線量を複数回に分けて照射する分割照射放射線療法は、多くの場合、良好な治療成績を上げている。しかし、臨床的には、通常分割照射が好ましくない例も少なくない。
以上の背景より、数学的理論の拡張および小分割照射放射線療法の評価を中心に、数理モデルとその解釈に関する研究を推進している。

1. 研究の目的と意義る。そのため、我が国には、現時点で重粒子線が 5分割照射放射線療法において最適な照射回数、ヵ所、陽子線が 8 ヵ所しか設置されていない。本

照射線量、照射間隔を求めることは本質的課題で研究課題の成果により、根拠に基づく方法で(重)ある。しかし、現状では、臨床的な経験に基づき粒子線治療における最適な照射回数を設定するここれらのパラメータを決めていることが多い。そとができれば、貴重な社会的資源である高価な医のため、医療施設または医師ごとに治療計画が異療機器の効率的な運用が可能になる。

なることもあり、関係学会で多くの議論がある。
そこで、計算機統計学の観点より、この課題に対2. 当拠点公募型共同研究として実施した意義する理論な最適解の導出法を構築することを目的(1) 共同研究を実施した拠点名および役割分担とする。

本共同研究を実施した拠点は、北海道大学であ本研究課題の解決がなされることにより、放射る。副代表者の伊達広行教授（北海道大学大学院

線治療による早期障害および晩期障害が低減され保健科学研究院長）は、大学院保健科学研究院医た治療計画を作成できる。すなわち、予後および用生体理工学分野および北海道大学病院・分子追治療期間の両面から、患者の利益となる。さらに、

跡放射線医療研究部門に所属している医療の専門

従来の施設に比べて高額ではあるが有効性が高い家である。研究分担者の栗原考次教授（岡山大学

粒子線治療における照射回数等についても成果が大学院 環境学研究科、岡山大学副学長）は、日本得られると予想できる。

計算機統計学会の副会長であり、データ解析に関また、本研究課題により、危険臓器の生存率をする専門家である。研究分担者の南弘征准教授は、

もとに、最適な分割照射計画を立案する方法が確ネットワークおよび並列計算の専門家である。そ

立すると、理論的にも臨床的にも大きな波及効果

れぞれの専門分野により、役割分担しつつ、協力が発生する。特に、IMRT および定位固定照射に基し合い、研究を推進している。

づく放射線治療において、単に治癒率が向上するだけではなく、QOL (Quality of Life)を考慮した(2) 共同研究分野治療方針の決定に寄与できる可能性が高い。

「超大規模データ処理系応用分野」

現在、粒子線治療は、腫瘍に対する効果的な方法であることは知られているが、重粒子線の設備(3) 当公募型共同研究ならではという事項など

は約 120 億円、陽子線でも約 80 億円の費用がかか

従来の医工連携を超えた研究体制である点が、
1

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11  2 i2BEDi   
 i ndT BEDT
 0 1  i  0 1 
 0 1  0 1

当公募型共同研究としての特徴である。数理モデルの構築をし、それらの計算機統計学的な評価、臨床への応用などの一連の研究を推進する。

3. 研究成果の詳細と当初計画の達成状況となる。これを最小にする。並列臓器全体に対す(1) 研究成果の詳細についてる Effect を integral BEDBEDOAR  i BEDi

現時点で、進行中の研究成果を報告する。
3.1 OAR への照射が非一様とした場合の考察照射されると仮定した。しかし、現実では、OAR i211  2 nd BEDT   0 1 i i T i  0 1 0 1  0 1への照射は一様ではない。これは、IMRT におけとして定義している。これを最小化する。これよる DVH を見ると明らかである。
をもとに、OAR への照射が非一様である場合につ  と R= り、  ではなく、  いて考察した。以下に、概略を示す。OAR の voxel小関係を調べるとよい。これが正しければ、使いi を考え、  i  di / dT とおく。ただし、 dT は腫瘍やすい結果である。しかし、Integral BED の妥当

Mizuta et al. (2012)では、OAR への照射を一様と仮定し、腫瘍への照射 d に対して OAR には  dJan Unkelbach et al. [5] は、Mizuta et al. [1]i2i0ii01の大1性について疑問がある。Integral BED は単に、に対する線量、 d i はその voxel に対する線量とす

voxel (正確には、differential DVH において等線る。腫瘍に対する BED を一定値 BEDT とする。

量受ける部分)ごとの BED の算術平均となっていつまり、る。現論文では、臨床的な根拠として、36 名の患者について IntegralBED を計算して、その値が高dT 
BEDT  ndT 1   0 1 
 0 1 い 4 名について晩期障害が起きたことを示しているが、あまりにも極端な例となっている。この件については、Jan Unkelbach et al. [5]の著者の 1
人 で あ る T. Bortfeld 教 授 (Harvard Medicaln

 ( d   d ) を固定するのととする。これは、i 11 i

2
1 iSchool-Harvard University)と札幌で意見交換を同値である。そのとき、voxel i への BEDi を考え、した。
以上の背景を踏まえると、OAR への照射が非一dBEDi  n i dT 1  i T   0 1 
 0 1 様と仮定した場合における OAR への Effect は、

E 0 ( d , n)  ln  exp( n( 0d   0 2 d 2 )) f 0 ( )dを最大とする。これは、0exp {[ 0 (di )  0 (di ) 2 ] } の最大化[1]と同nと定義する方がより妥当であると考えられる。こi 1

れは、各 Voxel に対する Effect の平均である。こじである。

れを利用した放射線治療計画の評価を検討してい(4)に(3)を代入してる。
3.2 腫瘍の再増殖を考慮したモデルの構築
分割照射が適切な場合において、適切な照射回
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数を導出するためには、腫瘍への Effect を詳細に

 0 , 0 ,1, 1 を 設 定 し て 、 Effect on Tumor

検討しなくてはいけない。

E1=-ln0.00001 としたときの、照射回数と Effect

腫瘍に対する、増殖（repopulation）を考慮した LQ（生存）モデルを以下のようにする。

on OAR の plot を示す。左は Tpot=5 days、右はln 2T  Tk 
S1 (d )  exp (1d  1d 2 ) Tpot

Tpot=10 days である。
Effects (Doubling time= 5 )ここで、Tk は、増殖の開始時期、Tpot は doublingE0 (d , n)  n( 0d   0 (d ) 2 )Damage Effect on OAR(3)とする。このとき、E1 (d , n)  n(1d  1d 2 ) を E1に固定した条件下で E0 (d , n) を最小とする１回線6.0量を d、照射回数を n を求める。

6.5回数を n とする。OAR への Damage Effect を7.0

7.5time とする。以下、腫瘍への１回線量を d、照射腫瘍への Effect を

n=21.36 d=3.38Gy

5.5

E1 (d , n)  n(1d  1d 2 )  n  KT ln 2ln 2,K  kとおく。ただし、  とおく。
Tpot
Tpot

0102030405060706070

Number of fractions

OAR への Damage Effect はE0 (d , n)  n( 0d   0 (d ) 2 )(3)
Effects (Doubling time= 10 )となる。
7.5以上の準備のもとで、腫瘍への Effect を固定し5.08TO plot (Doubling time= 10 Delta= 0.8 Tk=0)

6.0

Damage Effect on OARことができる。

5.5

１回あたりの照射量 d および照射回数 n を求める6.57.0た時の、OAR への Damage Effect が最小となる

4.5Single

102030405040

Number of fractions2

これより、最適回数、最適線量は、それぞれ 3.38Gyで 21 回、2.00Gy で 40 回となる。ただし、これ
50 times
0Damage Effect on OAR

6n=39.56 d=2.00Gy

Optimal number of fractions-log 105

らの値は、いくつかのパラメータに依存している-log0.00001

ため、臨床に利用するには、さらなる検討が不可10欠である。

Effect on Tumor3

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3.3 USC による考察（４）腫瘍の増殖スピードが無視できない場合も

現在、放射線治療における線量評価として LQ少なくないため、時間的因子を考慮した理論を構モデルが利用されているが、これは高線量（例え築する。

ば 6Gy 以上）のとき、当てはまりが悪いことが知(1),(3),(4)については、一定の成果が得られた。

られている。通常の分割照射の場合には、2Gy 前(2)の低酸素細胞の部分の扱いについては、理論的後の線量を利用することが多いので、LQ モデルな検討のみ実施した。すなわち、4 項目のうち、3で問題がない。しかし、粒子線治療などでは、小項目については十分なレベルで計画を達成できた。

分割照射が利用されることが多く、LQ モデルを

1 項目については完全な解決には至っていない。

そのまま利用することが適切とは言い難い。
LQ model の利用が不適切な高線量の部分をmultitarget model（Linear model）とした USC(Universal survival curve)を適用することができる。典型的な USC では、以下のようにモデル設定をする。

4. 今後の展望
2012 年 3 月に研究代表者および分担者により発表した論文[1]を引用している論文がいくつか公表されている[3][4][5][6][7][8][9]。これらの大腫瘍： 線量 d が 0Gy から 6Gy →LQ model
線量 d が 6Gy 以上→直線 model
OAR: 線量 δd が 0Gy から 6Gy－＞LQ model
線量 δd が 6Gy 以上→直線 model

部分は放射線治療における国際的な一流ジャーナ

この場合、腫瘍への線量 d で場合分けして考察しなくてはいけない。
Case 1: 0Gy から 6Gy
腫瘍、OAR ともに、LQ model となり、Mizutaet al.(2012a)と同じCase 2: 6Gy から 6÷δGy
腫瘍は LQ-model, OAR は直線モデル
Case 3: 6÷δGy 以上
腫瘍、OAR ともに、直線モデル

以上のように、本研究課題に関して、国際的にルである。また、海外の博士論文(Massachusetts
Institute of Technology[10]) や 修 士 論 文(University of Toronto[11])にも引用されている。
大きな反響がある。さらに研究を推進させ、複数の論文を国際ジャーナルに投稿予定である。

5. 研究成果リスト(1) 学術論文(2) 国際会議プロシーディングス
M. Mizuta (2013) A Mathematical Study on

これらの条件での成果の一部については、菅野Optimization of Dose Fractionation based on

康貴、水田正弘、高尾聖心、小宮由里子、白土博

Linear樹、伊達広行(2013)で報告した。

University-Korea University Proceedings of theQuadraticModel,

Hokkaido

Second Joint Workhop in Statistics, pp.1-4(2) 当初計画の達成状況について(3) 国際会議発表

申請時における研究計画は、以下の事項を示し

M. Mizuta (2013) Analysis of distribution

た。

valued data using techniques of FDA. ISI（１）分割照射療法において、腫瘍および危険臓

invited session, Analaysis of distributional

器の体積の影響を検討する。

data Sponsoring Association: IASC, Hong Kong

（２）体積の大きい腫瘍については、低酸素細胞

Convention and Exhibition Center(招待セッショの存在が問題となるので、低酸素細胞の部分とそン)れ以外を分離した理論の構築を目指す。

(4) 国内会議発表（３）危険臓器には、並列的な臓器と直列的な臓

水田正弘(2013) 分布値データと放射線治療につ器があり、臓器内の損傷の影響が異なる。そこで、いて 2013 年度統計関連学会連合大会講演報告集,それらを考慮した理論の構築を目指す。

205 (2013)大阪大学
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菅野康貴、水田正弘、高尾聖心、小宮由里子、白dependence of optimal fractionation schemes

土博樹、伊達広行(2013) 寡分割照射放射線治療に

on the spatial dose distribution, Physics in

おける最適分割方式の検討. 日本放射線腫瘍学会

Medicine and Biology, Volume 58 Number 1,

第 26 回学術大会報文集 135p. Proceedings of the156-167

26th Annual Meeting of JASTRO[6] J. Flanz, T. Bortfeld (2012) Evolution of(5) その他（特許，プレス発表，著書等）

technology to optimize the delivery of proton
参考文献

therapy: the third generation, Seminars in[1] M. Mizuta, S. Takao, H. Date, N. Kishimoto,

Radiation Oncology Volume 23, Issue 2,

K.L. Sutherland, R. Onimaru, H. Shirato

142–148,(2012a) A mathematical study to selectdoi:10.1016/j.semradonc.2012.11.006.

fractionation regimen based on physical dose
distribution and the linear-quadratic model.

[7] D. M. Aleman, J. Wallgren, H. Edwin

International journal of radiation oncology,Romeijn, J. F. Dempsey (2013) A fluence map

biology, physics 84 829-833 2012/11

optimization model for restoring traditional
fractionation in IMRT treatment planning.

[2] M. Mizuta, H. Date, S. Takao, N. Kishimoto,

Optimization Letters, Springer-Verlag Berlin

K. L. Sutherland, R. Onimaru, H. Shirato

Heidelberg 201310.1007/s11590-013-0672-z(2012b) Graphical representation of theeffects on tumor and OAR for determining[8] H. Keller, A. Hope, G. Meier, M. Davison

the appropriate fractionation regimen in(2013) A novel dose–volume metric forradiation therapy planning, Med. Phys. 39,

optimizing

6791; http://dx.doi.org/10.1118/1.4757580

fractionation: Retrospective analysis of lungtherapeuticratiothroughcancer treatments. Med. Phys. 40, 084101[3] A.L. Appelt, I.R. Vogelius, S.M. Bentzen

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Decrease the Fraction Size-corrected Dose to(2013) A novel dose–volume metric for

the Heart, Clinical Oncology, Volume 25,

optimizing

Issue 3, March 2013, Pages 147–152

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Biologicallyguidedintensity

doi: 10.1118/1.4812884

modulatedradiation therapy planning optimization[10]J.

Ramakrishnan(2013)

Dynamicwith fraction-size dose constraints, Journal

optimization of fractionation schedules inofradiation therapy. Ph.D. Thesis, Department

theOperationalResearchSociety

doi:10.1057/jors.2013.144ofEECS,

Massachusetts

InstituteofTechnology[5] J. Unkelbach, D. Craft, E. Salari, J.
Ramakrishnan,T.

Bortfeld(2012)

The[11] P. Miasnikof (2013) Pierre Optimization of5

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Dose Schedules in Radiotherapy. A thesis
submittedinconformity

withtherequirements for the degree of Master ofApplied Science Graduate Department of
MechanicalandIndustrial

Engineering,

University of Toronto

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