614

特 集

明日の診療に役立つ細胞分子生物学

Editorial
明日の診療に役立つ細胞分子生物学―呼吸器疾患における新しい学問とテクノロジー―
星野友昭a,b,c

要旨：最近は，分子生物学や免疫学だけでなく再生科学や生命情報学（バイオインフォマティクス）といった新しい学問が呼吸器疾患の理解に大きな役割を果たす時代になりつつある．また，新規の分子標的治療薬，次世代シークエンサーやCRISPR/Cas9 を用いた遺伝子編集が新しいテクノロジーとして注目されている．そこで，本特集企画では呼吸器疾患の診断，治療や研究に近日中に応用されると考えられる，①バイオマーカー（太田昭一郎，他），② iPS 細胞を用いた再生医療（齋藤 潤），③呼吸器疾患動物モデル（鉄本訓史，他），④次世代シークエンサー（角南久仁子，他），⑤costimulatory/coinhibitory分子（石井直人），⑥自然免疫（山本千香子，他），⑦CRISPR/Cas9 を用いた遺伝子編集（増子大輔，他）に関する総説を当該分野の第一人者の先生方に執筆していただいた．この特集のタイトルは，近い将来の実臨
床に役立つことを祈念し「明日の診療に役立つ細胞分子生物学」と命名した．
キーワード：遺伝子解析，iPS細胞，Costimulatory/coinhibitory分子，自然免疫，CRISPR/Cas9
Genetic analysis, iPS cell,
Costimulatory/coinhibitory molecule,
Innate immunity, CRISPR/Cas9

連絡先：星野 友昭〒830‑0011 福岡県久留米市旭町 67ａ

久留米大学呼吸器病センターｂ

久留米大学医学部内科学講座呼吸器・神経・膠原病内科部門（第一内科）

ｃ

LEI/CIP, NCI-Frederick, NIH（E-mail: hoshino@med.kurume-u.ac.jp）

特集

ヒト化抗 IgE モノクローナル抗体［オマリズマブ（omalizumab）］とバイオマーカー

明日の診療に役立つ細胞分子生物学

615

zumab治療のバイオマーカーになる可能性が高い．ヒト化抗 IL-4 受容体 α 鎖（IL-4Rα）抗体（IMA-638）は IL-4だけでなくIL-13 を抑制する．IMA-638 が成人喘息 56 例において肺機能を改善した5）．最近，新たなヒト化抗 IL-4受容体 α 鎖（IL-4Rα）抗体［デュピルマブ（dupilumab）］

抗原特異的な IgE の増加は，喘息の増悪に相関するとが重症喘息に効果があることが報告され注目されてい考えられている．重症喘息の一部の症例では，ヒト化抗る6）．一方，別のヒト化抗 IL-4 受容体 α 鎖（IL-4Rα）抗IgE モノクローナル抗体 omalizumab は効果がある．し体（AMG317）は成人喘息において肺機能を改善しなかっかし，omalizumab は血中 IgE と複合体を形成するため，た7）．すべてのヒト化抗 IL-4 受容体 α 鎖（IL-4Rα）抗体

投与後 IgE の消失半減期が延長する．結果として血清中が喘息治療に適用できるわけではないことが示唆され

総 IgE 濃度は上昇する．したがって，omalizumab の投た．

与の効果判定に，血清中の IgE 値はバイオマーカーとして使用できない．EXTRA study の結果，Th2 型のバイ，オマーカーと考えられている呼気NO（FENO≧19.5 ppb）
，血清ペリオスチン（≧50 ng/末梢血好酸球数（≧260 μl）

免疫学的チェッキングポイント抑制による新規の癌免疫療法ml）が高値の群では 48 週のomalizumabの投与の効果がプラセボ群に比べ高いことが判明した．一方，呼気NO，共刺激（costimulatory）分子には T 細胞に発現する末梢血好酸球数，血清ペリオスチンが低値の群ではomal-CD28，4-1BB，CD40LやOX40 分子がある（Topics 5 参

izumab の投与の効果がプラセボ群に比べ差がなかった1）．

照）．これらのリガンドは，活性化マクロファージや今後，呼気 NO，末梢血好酸球数，血清ペリオスチン測

dendritic 細胞に発現している 4-1BBL，CD40L，OX40L

定が omalizumab 治療のバイオマーカーになる可能性が分子である．一方，共抑制（coinhibitory）分子は T 細ある．

胞シグナルに抑制系シグナルを入れるブレーキ役の分子である．Coinhibitory 分子は免疫学的チェッキングポイ

抗サイトカイン抗体

ント（immunological checking point）と考えられている．
この代表的な分子が CD28 分子の近縁の cytotoxic Tlymphocyte antigen-4（CTLA-4）分子である．CD28 分

これまでの研究で気管支喘息の発症や重症化にTh2 型子と同じくCTLA-4 のリガンドもCD80，CD86 分子であサイトカインIL-4，IL-5，IL-13 が関与していることが明る．CTLA-4 分子は CD28 分子の活性系シグナルを抑制らかになった．近年，喘息の治療にIL-4，IL-5，IL-13 のする．また coinhibitory 分子の一つが program death-1抑制薬，とりわけヒト化モノクローナル抗体を用いた新（PD-1）分子である．リガンドがPD-L1（B7-H1，CD274），規治療薬が開発されている．治験レベルであるが，ヒト

PD-L2（B7-DC，CD273）分子で，活性化マクロファー化抗 IL-5 モノクローナル抗体［メポリズマブ（mepoli-ジや dendritic 細胞に発現する．また，PD-L1 は癌細胞zumab）］が好酸球性喘息の増悪を改善することが報告にも発現することが知られている．最近，ヒト化抗PD-1

されている2）．DREAM Study では 621 名の好酸球性喘抗体，抗PD-L1 抗体，抗CTLA-4 抗体による新規の癌免息患者におけるmepolizumabの好酸球性喘息増悪抑制の疫療法がメラノーマや肺癌に対し治療効果があることが効果を確認した ．Mepolizumab 投与で末梢血中の好酸報告された．特に，抗 PD-1 抗体，抗 PD-L1 抗体が，扁球が有意に低下した．Mepolizumabの投与の効果判定に平上皮癌を含む肺癌患者に有効であったことが注目されは末梢血中の好酸球数がバイオマーカーとして使用できている8）〜10）．現在，国内外でヒト化抗PD-1 抗体，抗PD-L1ると考えられる．ヒト化抗 IL-13 モノクローナル抗体

抗体，抗 CTLA-4 抗体による肺癌の癌免疫療法の治験がlebrikizumabが血清ペリオスチン（仔細はTopics 1 を参進行中である．

3）照）高値の群では，低値群と比較して，lebrikizumab に

謝辞：大変お忙しいなか，日本呼吸器学会会員のために執血清ペリオよる肺機能改善が大きいことが報告された4）．

筆を快諾していただいた著者の先生方にこの場を借りてお礼

スチン値の測定は抗 IL-13 モノクローナル抗体 lebriki-を申し上げます．また，この特集企画の立案に協力していた

616

日呼吸誌

Editorial3（5），2014

だいた大阪大学大学院医学系研究科呼吸器・免疫アレルギー内科の熊ノ郷5）Gauvreau GM, et al. Eﬀects of interleukin-13 blockade on allergen-induced airway responses in mild

淳先生にお礼申し上げます．

atopic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2011;
著者のCOI（conﬂicts of interest）開示：星野友昭；研究費・助成金（ノバルティスファーマ，中外製薬，グラクソ・

183: 1007‑14.
6）Wenzel S, et al. Dupilumab in persistent asthma
with elevated eosinophil levels. N Engl J Med 2013;

スミスクライン）．

引用文献

368: 2455‑66.
7）Corren J, et al. A randomized, controlled, phase 21）Hanania NA, et al. Exploring the eﬀects of omali-study of AMG 317, an IL-4Ralpha antagonist, in pa-zumab in allergic asthma: an analysis of biomarkers

tients with asthma. Am J Respir Crit Care Medin the EXTRA study. Am J Respir Crit Care Med
2013; 187: 804‑11.
2）Haldar P, et al. Mepolizumab and exacerbations ofrefractory eosinophilic asthma. N Engl J Med 2009;
360: 973‑84.
3）Pavord ID, et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma（DREAM）: a multicentre, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet 2012; 380: 651‑9.
4）Corren J, et al. Lebrikizumab treatment in adults

2010; 181: 788‑96.
8）Topalian SL, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl JMed 2012; 366: 2443‑54.
9）Brahmer JR, et al. Safety and activity of anti-PD-L1
antibody in patients with advanced cancer. N Engl
J Med 2012; 366: 2455‑65.
10）Wolchok JD, et al. Nivolumab plus ipilimumab inadvanced melanoma. N Engl J Med 2013; 369: 122‑33.

with asthma. N Engl J Med 2011; 365: 1088‑98.

Abstract
Cell and molecular biology: Impact on future clinical practiceTomoaki Hoshino a,b,ca
Chest Disease Center, Kurume University Hospitalb
Division of Respirology, Neurology, and Rheumatology, Department of Medicine, Kurume University School of Medicine
cLEI/CIP, NCI-Frederick, NIH
A new era of medicine is now upon us as knowledge of regenerative medicine, bioinformatics, immunology, andmolecular biology are becoming essential for diagnosis and therapeutic intervention. Furthermore, new technologies, suchas molecular drug targeting［e.g., tyrosine kinase inhibitor（TKI）and antibodies as drugs］, next-generation DNA sequencing, and genome editing using the CRISPR/Cas9 system are becoming applicable for use in respiratory medicine.
Therefore in this issue, we review 1）biomarkers（Ohta S, et al）, 2）regenerative medicine using iPS cell（Saito J）, 3）
animal models for respiratory medicine（Tetsumoto S, et al）, 4）next-generation sequencing（Sunami K, et al）,5）costimulatory/coinhibitory molecules（Ishii N）,6）innate immunity（Yamamoto C, et al）, and 7）genome editing using CRISPR/Cas（Mashiko D, et al）.We believe that this issue, focused on “Cell and molecular biology: Impact on the clinical practice ofthe future,” will help in the understanding of changes that are developing in respiratory medicine.