日呼吸誌●症9（2），2020

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例

2 次治療のニボルマブが長期奏効中である肺扁平上皮癌，胃癌の重複癌の 1 例
中村祐太ａ

竹野祐紀子ｂ德永梅木裕一ａ健二ｂ鎌田
門田紘輔ａ淳一ｂ

要旨：症例は 76 歳，男性．肺扁平上皮癌（cT4N3M1a，Stage ⅣA），早期胃癌の重複癌と診断し，1 次治療としてカルボプラチン（carboplatin：CBDCA），ナブパクリタキセル（nab-paclitaxel：nab-PTX）を 4 コー
ス施行し， 部分奏効が得られた． 治療終了 1 ヶ月後に肺癌が増大したため，2 次治療としてニボルマブ（nivolumab）を開始した．肺癌，胃癌いずれも縮小し，治療効果は 1 年以上維持された．ニボルマブは多種の悪性腫瘍に適応があり，重複癌に同時奏効する可能性がある．
キーワード：肺癌，胃癌，ニボルマブ
Lung cancer, Gastric cancer, Nivolumab

緒言

飲酒歴：ビール 350 mL/日．
現病歴：20XX年 5 月，上腹部不快感を主訴に当院消化ニボルマブ（nivolumab）は切除不能な進行・再発の器内科を受診し，上部消化管検査で胃癌と診断された．

非小細胞肺癌に対して用いられる抗 programmed cell

胸腹部 CT で右肺下葉の腫瘤影，縦隔リンパ節腫大を指death-1（PD-1）モノクローナル抗体である．当初，悪性摘され，精査目的で当科に紹介された．

黒色腫の治療薬として承認されたが，2015 年に非小細胞初診時現症：身長 160.5 cm，体重 46.3 kg．体温 36.2℃，肺癌にも適応され，2 次治療以降の治療選択肢として推血圧 119/65 mmHg，脈拍数 91 回/分，経皮的動脈血酸素

奨されている1）．現在ではさらに腎細胞癌，ホジキンリ

飽和度 95％（室内気）．Performance status 1．頸部リンンパ腫，頭頸部癌，胃癌，悪性胸膜中皮腫に適応拡大さ

パ節は触知せず．呼吸音，心音ともに異常なし．その他

れている．重複癌の患者にニボルマブを投与した症例は特記所見なし．

過去にも報告があるが，1 年以上の長期奏効が得られた

初診時検査所見（表 1）：Hb 10.4 g/dL と低下，CRP

報告はなく，今回我々は 2 次治療のニボルマブが肺扁平9.45 mg/dLと上昇を認めた．腫瘍マーカーは SCC 5.1 ng/上皮癌，胃癌の重複癌に長期奏効した症例を経験したた

mL，CYFRA 6.3 ng/mL と軽度上昇を認めた．

め報告する．

初診時画像所見（図 1）：胸部単純 X 線写真では，右下症

例肺野に浸潤影を認めた．胸腹部造影 CT では，右肺下葉に不均一な造影効果のある不整形の腫瘤影を認めた．右患者：76 歳，男性．

肺門，両側縦隔リンパ節腫大，少量の右胸水貯留を認め

主訴：上腹部不快感．

た．他に遠隔転移を示唆する所見はなかった．

既往歴：白内障，2 型糖尿病．

臨床経過：気管支鏡検査では，左主気管支に隆起性病

職業歴：建設業（粉塵，アスベスト曝露歴あり）．

変を認めた．同部位より生検し，病理組織診断（図 2A）

家族歴：父および全身精査の結果，肺扁平上皮癌 cT4N3M1a，Stage咽頭癌，兄舌癌．

喫煙歴：30 本/日×55 年間．

ⅣA と診断した．胃癌の組織型は HER2 陰性の低分化腺癌（図 2B）であり，肺癌，胃癌の重複癌と診断した．胃連絡先：德永 裕一〒 874‒8538 大分県別府市大字鶴見 3898ａｂ

国家公務員共済組合連合会新別府病院呼吸器内科

大分大学医学部呼吸器・感染症内科学講座（E-mail: sbh-resp@shinbeppu-hosp.jp）（Received 1 Oct 2019/Accepted 6 Jan 2020）

癌は超音波内視鏡検査より，粘膜下層まで達しており（cT1bN0M0，Stage ⅠA），内視鏡的治療の適応外であると考えた．胃癌のみであれば手術適応であるが，予後規定因子は肺癌と考え，肺癌の治療を優先する方針とした．
1 次治療としてカルボプラチン（carboplatin：CBDCA），ナブパクリタキセル（nab-paclitaxel：nab-PTX）の併用

日呼吸誌

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表1Hematology
WBC
Neut
Lymp
Mono
Eos
Baso
RBC
Hb
Ht
Plt

初診時の血液・生化学検査所見
5,299 /μL
74.7 %
18.4 %
4.4 %
1.2 %
0.2 %
309×104 /μL
10.4 g/dL
32.3 %
29.9×104 /μL

Coagulation
PT-INR
APTT
D-dimer

1.05
39.2 sec
2.4 μg/mL

Tumor markers
CEA
CA19-9SCC
CYFRA
NSE
ProGRP

2.2 ng/mL
2.77 U/mL
5.1 ng/mL
6.3 ng/mL
13.9 ng/mL
29.8 pg/mL

Biochemistry
TPAlb
T-bil
AST
ALT
ALP
LDH
CPKγ -GTP
Amy
NaK
Cl
BUN
Cr
UA
Glu
Serology
CRP
HbA1c

9（2），2020

治療（CBDCA：AUC＝6，day 1，nab-PTX：100 mg/m2，day 1，8，15）を 4 週ごとに投与し，計 4 コース施行して部

6.7 g/dL
2.3 g/dL
0.31 mg/dL
19 U/L
12 U/L284 U/L
146 U/L
33 U/L
18 U/L45 U/L
140 mmol/L
4.5 mmol/L
104 mmol/L
14.3 mg/dL
0.88 mg/dL
5.1 mg/dL
128 mg/dL

分奏効が得られた．治療終了 1 ヶ月後に肺癌の増大および右胸水の増加を認め，胃癌の増大も認めた．胸腔穿刺を施行したところ，胸水の性状はリンパ球優位の滲出性胸水であったが，細胞診で悪性所見は認めなかった．肺癌の 2 次治療としてニボルマブ（3 mg/kg）を 2 週ごと投与で治療開始した．治療開始後 8 週の時点で肺癌の縮小および胸水減少が得られ，部分奏効と判断した．同時期より上腹部不快感は改善した．胃癌に関しては徐々に縮小し，50 週の時点で内視鏡所見は消失しており，完全奏効と判断した．96 週の時点で副作用の出現はなく，肺癌，胃癌ともに治療効果が維持されている（図 3）．

考察

ニボルマブは免疫機構から逃れた腫瘍細胞を免疫システムに再認識させ抗腫瘍効果を得る免疫チェックポイン

9.45 mg/dL
6.8 %ト阻害薬である．免疫チェックポイント阻害薬の効果予測因子として programmed cell death-ligand 1（PD-L1）
発現が最もよく知られており，腫瘍細胞の PD-L1 発現率（tumor proportion score：TPS）を指標とする2）．本症例においてはニボルマブ導入時に PD-L1 染色の指針が発表

AB

C

D

図 1 1 次治療開始前の画像所見．（A）胸部単純 X 線写真．右下肺野に浸潤影を認める．（B）胸部単純 CT（肺野条件）．右肺下葉に腫瘤影を認める．
（C）胸部造影 CT（縦隔条件）．両側縦隔リンパ節腫大を認める．（D）胸部造影 CT（縦隔条件）．不均一に造影される右肺下葉腫瘤影および少量の右胸水貯留を認める．

ニボルマブが肺癌と胃癌の重複癌に長期奏効した 1 例

A115

B

図 2 診断時の生検病理組織所見．（A）肺癌検体の hematoxylin-eosin（HE）染色．
（B）胃癌検体の HE 染色．

図 3 肺癌および胃癌の治療経過．CBDCA：carboplatin，nab-PTX：nab-paclitaxel．

されておらず，確定診断時に TPSを測定していなかった．

癌に対するニボルマブの効果は PD-L1 の発現にかかわら今回採取から約 2 年経過後の保存検体で測定したが，TPSず証明されている．なお，胃癌において PD-L1 発現は効果は 0％であった．経年性の変化により PD-L1 の発現が低予測因子ではなく，本症例の胃癌検体の TPSは測定して下する報告 3）4）もあるため，偽陰性であった可能性はある．

いない．2 レジメン以上の化学療法に不応・不耐であっ

しかしながら，ニボルマブにおける扁平上皮癌の 2 次治た切除不能進行・再発胃癌を対象としたATTRACTION-2療を対象とした CheckMate 017 試験では，TPSはニボル試験 6）の結果を受けて，ニボルマブは胃癌における 3 次マブ治療の予後，効果の予測因子とはならず ，扁平上皮治療以降の適応を得たが，その奏効率は 11.2％と高くな5）

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日呼吸誌

い．胃癌の分子サブタイプ分類のなかで，Epstein-Barr（EB）ウイルス関連胃癌やマイクロサテライト不安定性

9（2），2020

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

胃癌 7）はニボルマブの治療効果が期待されているが，本引用文献

症例の胃癌検体では EB ウイルス，マイクロサテライト不安定性検査はいずれも陰性であった．しかしながら，これらの検査も採取から約 2 年経過後の保存検体で測定したため，経年性の変化による偽陰性であった可能性も考えられる．

1）日本肺癌学会． 肺癌診療ガイドライン 2018 年版．
2018；196‒7．
2）日本肺癌学会バイオマーカー委員会．肺癌患者における PD-L1 検査の手引き．2017；8‒12．

重複癌にニボルマブを投与した症例は，検索し得た範3）Midha A, et al. PD-L1 expression in advanced NSCLC:

囲で 3 例存在する．Dasteらの報告（文献 8 の症例）は肺

primary lesions versus metastatic sites and impactof sample age. J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl): 3025.

扁平上皮癌，口腔扁平上皮癌の重複癌である．2 次治療としてニボルマブの投与を開始して 22 週の時点で，肺癌は安定していたが，口腔癌の増大を認め，3 次治療へ移行した症例である8）．Yamasakiらの報告（文献 9 の症例）は肺腺癌と胃癌の重複癌である．ニボルマブを開始し，同時奏効が得られ，12 週の時点で治療効果が維持されている9）．Yamaguchi らの報告（文献 10 の症例）は肺腺癌と下咽頭扁平上皮癌の重複癌である．ニボルマブを開始し，下咽頭扁平上皮癌は縮小したが，肺腺癌は増大傾向であった10）．
重複癌では，同時にそれぞれの癌に適切な治療を行うことは困難であり，より予後を規定する癌の治療に留まる場合がある．しかしながら，ニボルマブは複数の癌に適応があり，重複癌のいずれもが適応癌種であれば，本症例や文献 9 の症例のように同時奏効が得られる可能性がある．また，文献 8・10 の症例のように重複癌の一方のみに効果を示した症例では，その治療効果が維持される場合，もう一方の腫瘍に対する治療への移行や治療の追加を検討することが可能である．
CA209-003 試験 11）では，進行非小細胞肺癌に対する最大 96 週のニボルマブ投与後の 5 年生存率が 16％であると示された．この試験で長期生存が得られている患者のニ4）Calles A, et al. Expression of PD-1 and its ligands,
PD-L1 and PD-L2, in smokers and never smokers
with KRAS-mutant lung cancer. J Thorac Oncol 2015;
10: 1726‒35.
5）Brahmer J, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. NEngl J Med 2015; 373: 123‒35.
6）Kang YK, et al. Nivolumab in patients with advanced
gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2):
a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase
3 trial. Lancet 2017; 390: 2461‒71.
7）Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature 2014; 513: 202‒9.
8）Daste A, et al. Immunotherapy in head and neckcancer: need for a new strategy? Rapid progression
with nivolumab then unexpected response withnext treatment. Oral Oncology 2017; 64: e1‒3.
9）Yamasaki M, et al. Nivolumab therapy for synchronous-positive lung cancer and gastric cancer.

Case Rep Oncol 2017; 10: 361‒7.

ボルマブ投与期間は最大で 96 週であり，投与終了後も治10）Yamaguchi T, et al. Diﬀerent response to nivolumab

療効果を維持できている．本症例は治療継続中である

in a patient with synchronous double primary car-が，96 週の投与を終了しており，少なくとも肺癌に関しcinomas of hypopharyngeal cancer and non-smallcell lung cancer. Case Rep Oncol 2017; 10: 802‒8.ては長期的な治療効果の維持を期待できる．今後肺癌が増大した場合は治療の変更となるが，胃癌のみが増大した場合は手術や内視鏡的治療の選択も可能であろう．
ニボルマブは従来の殺細胞性抗悪性腫瘍薬では困難であった癌患者の長期生存の可能性を持つ薬剤であり，重複癌においては同時奏効も期待できる．しかしながら，ニボルマブ中止後の癌抑制効果に関してはまだ不明瞭な点も多く，適正な投与期間に関しても明確な規定はないため，今後のさらなる症例の集積が待たれる．

11）Gettinger S, et al. Five-year follow-up of nivolumab
in previously treated advanced non-small-cell lungcancer: results from the CA209-003 study. J ClinOncol 2018; 36: 1675‒84.

ニボルマブが肺癌と胃癌の重複癌に長期奏効した 1 例117

Abstract

A case of synchronous squamous cell lung cancer and gastric cancer treatedwith nivolumab demonstrating a long-term relapse-free survival
Yuta Nakamura a, Yuichi Tokunaga a, Kosuke Kamada a,
Yukiko Takeno b, Kenji Umeki b and Junichi Kadota bab

Department of Respiratory Medicine, Shinbeppu Hospital
Department of Respiratory Medicine and Infectious Diseases, Oita University Faculty of Medicine

A 76-year-old man was diagnosed with synchronous double-primary carcinomas, namely squamous cell lungcancer (cT4N3M1a，Stage IVA) and gastric cancer. As a ﬁrst-line chemotherapy, carboplatin (CBDCA) and nabpaclitaxel (nab-PTX) were administrated. One month after the treatment, both cancers had progressed, so he received nivolumab as a second-line treatment. With this treatment, both cancers ameliorated. The treatment eﬀect
was maintained over 96 weeks of nivolumab therapy. Nivolumab therapy might therefore be an eﬀective therapy
for synchronous double-primary carcinomas.