598

日呼吸誌●症

2（5），2013例

アダリムマブ投与中にレジオネラ肺炎を呈し，血栓性血小板減少性紫斑病を併発した 1 例
西原祐美ａ

金光禎寛ｂ

佐渡紀克ａ

片山優子ａ

深田寛子ａ

北英夫ａ

要旨：症例は 62 歳，男性．関節リウマチに対しアダリムマブ投与 1ヶ月半後に抗菌薬不応の重症肺炎を発症した．血小板は著減し凝固系の延長は認めなかった．喀痰ヒメネス染色で桿菌を認めレジオネラ肺炎と診断した．血小板減少に加え溶血性貧血，精神神経症状，発熱，腎障害を認めたため血栓性血小板減少性紫斑病と診断し，血漿交換を行った．改善傾向であったが，緊張性気胸等を併発し死亡した．重篤な感染症に，二次性血栓性血小板減少性紫斑病を併発することがある．播種性血管内凝固症候群と鑑別し，早期に血漿交換を行う必要がある．
キーワード：レジオネラ肺炎，血栓性血小板減少性紫斑病，血漿交換，アダリムマブ
Legionella pneumonia, Thrombotic thrombocytopenic purpura, Plasma exchange,
Adalimumab緒（methotrexate）2.5 mg 4 錠/週とプレドニゾロン（pred-言nisolone）5 mg/日，軽度の COPD に対しツロブテロー

血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic thrombocy-ル（tulobuterol）2 mg 1 枚/日貼付で加療されていた．

topenic purpura：TTP）は血小板減少，溶血性貧血，

2010 年 1 月からアダリムマブ（adalimumab）40 mg 2

腎機能障害，発熱，精神神経障害の古典的五徴候で診断週間ごとが開始された．同年 2 月 1 日左胸痛と呼吸苦がされる予後不良の疾患で，ほとんどが後天性である．特生じたため 2 月 4 日前医を受診し，左肺炎の診断で入院発性が最も多く，まれに感染症に続発する．レジオネラした．尿中肺炎球菌抗原と尿中抗原は陰性であり，だった．セフトリアキソン（ceftriaxone）で改善しない

貴重な症例と思われるので若干の文献的考察を加えて報ため 2 月 7 日からメロペネム（meropenem）とミノサ告する．

イクリン（minocycline）に変更したがさらに増悪した．

肺炎に続発した TTP の文献報告は世界で 2 例症

1）2）

例

患者：62 歳，男性．

2 月 8 日ステロイドパルス療法を開始したが改善しないため，2月9日高槻赤十字病院呼吸器センターへ転院した．
入院時現症：身長 175 cm，体重 65 kg，JCS 3-R，錯

主訴：呼吸困難．

乱状態で四肢をばたつかせていた．体温 35.9℃，脈拍既往歴：関節リウマチ，慢性閉塞性肺疾患（COPD）．

120 回/min，血圧 215/140 mmHg，SpO2 70％台（リザー

家族歴：特記事項なし．

．明らかな四肢麻痺なし，左肺音は減弱，バー15 L/min）

喫煙歴：30 本/日×40 年間，60 歳時に禁煙．飲酒歴：

右肺で吸気時に湿性ラ音を聴取．腹部平坦・軟．四肢体

機会飲酒．
現病歴：近医で関節リウマチに対しメトトレキサート

幹に網状の紫斑あり．
入院時検査（表 1）：白血球増多と血清 CRP 高値を認めた．血小板は著減し，凝固系の延長は認めなかった．

連絡先：西原 祐美〒569‑1096 大阪府高槻市阿武野 1‑1‑1

挿管直後の動脈血液ガス分析では著明な混合性アシドー
シスと 2 型呼吸不全を認めた．

ａ

画像所見：入院時のポータブル胸部 X 線写真（図ｂ1A）では，右下肺野を一部残して肺野全体に非区域性

高槻赤十字病院呼吸器センター

京都大学医学部付属病院呼吸器内科（E-mail: balonyan@hotmail.co.jp）（Received 7 Feb 2013/Accepted 26 Apr 2013）

均等陰影を認めた．胸部単純 CT（図 1B）では，左肺ほぼ全体が気管支透亮像を伴う濃い均等陰影で占められレジオネラ肺炎治療中に血栓性血小板減少性紫斑病を併発した 1 例

表1
Hematology
WBC
Myelo
Meta
StabSeg
Lymph
RBC
Hb
Ht
Plt

10,600/μl
3％
1％
26％
67％
1％
513×104/μl
16.3 g/dl
48.9％
1.5×104/μl

CoagulationPT
PT-INR
APTT
D-dimer
Fibrinogen
ATIII Ag77％
1.18
44.1 s
3.5 μg/ml
1,170 mg/dl
10.4 mg/dl

Biochemistry
TPAlb
LDH
T-Bil
GOT
GPT
ALP
BUN
Cre
NaK

5.8 g/dl
2.2 g/dl
617 IU/L
1.1 mg/dl
43 IU/L
25 IU/L
473 IU/L
47.2 mg/dl
1.5 mg/dl
139 mEq/L
4.4 mEq/L.

A599

入院時検査所見

Serology
CRP
IgG
IgA
IgM
Endotoxin
β-D glucan.
IgM
Mycoplasma（PA）
Cryptococcus antigen
Aspergillus antigen
RFANA
Anti-CCP Ab
C3C4

45.1 mg/dl
948 IU/ml
98 IU/ml
104 IU/ml
40.3 pg/ml
14.7 pg/ml
1.8
＜40−−
45.1 IU/ml＜40149.7 U/ml
112 mg/dl
19.2 mg/dl

Arterial blood gas analysis（O2 10 L）
pH
7.165
74.7 Torr
PaO2
57.6 Torr
PaCO2
HCO3−
20.3 mmol/LAnion gap
12.4 mol/L
Microbial examination
antigen in urineantigen in urine
Blood culture−−−

Bronchial lavage fluid
PCR,;

−,B

図 1 （A）入院時胸部単純 X 線写真．右上中肺野，左全肺野に濃い非区域性均等陰影を認める．
（B）入院時胸部単純 CT．右全肺野に，周囲にすりガラス影を伴う気管支に沿った非区域性不均等陰影，左全肺野に気管支透亮像を伴う濃い均等陰影を認める．ていた．右肺にも広範囲に気管支に沿った非区域性不均

臨床経過（図 2）：搬入後，ただちに気管挿管を行った．

等陰影，一部すりガラス陰影の中に濃い consolidation

急性期 DIC 診断基準を 4 点で満たしたため重症肺炎にを認めるパターンを認めた．頭部単純 CT では異常を認よる播種性血管内凝固症候群（disseminated intravas-めなかった．

cular coagulation：DIC）と考え，メシル酸ガベキサー

600

図2日呼吸誌

2（5），2013

臨床経過図

ト（gabexate mesilate）と乾燥濃縮アンチトロンビン
III の投与を開始し血小板輸血を行った．挿管チューブからの吸引痰は膿性でグラム染色で有意な菌を認めな判明した．

考察

抗原陰性であったがヒメネス

TTP は細血管障害性溶血性貧血，破壊性血小板減少，染色で陽性桿菌を認めたためレジオネラ肺炎を疑いパズ

血小板血栓形成による臓器障害，発熱，動揺性精神神経フロキサシン（pazuﬂoxacin：PZFX）1.0 g/day，セフェ障害の五徴候を主体とする疾患である．腸管感染症など

ピム（cefepime：CFPM）3.0 g/day を開始した．数時に併発することが多い溶血性尿毒症症候群（hemolytic

間後に敗血症性ショックをきたしたためエンドトキシン

uremic syndrome：HUS）は，しばしば TTP と鑑別困

吸着療法（polymixin B-immobilized ﬁber column direct

難なため TTP-HUS と表現したり血栓性微小血管障害症hemoperfusion：PMX）を開始した．乏尿のため PMX（thrombotic microangiopathy：TMA）という病理学的に並行して持続的血液濾過透析（continuous hemodiaﬁl-診断名に包括されたりしている．現在 TTP の明確な診tration：CHDF）を行った．第 2 病日に貧血の進行とビ断基準はなく前述の五徴候を主体とするが初期からすべリルビン尿，第 4 病日に末梢血中に破砕赤血球を認めた．てがそろうことは少なく，DIC や HUS との鑑別が困難

入院時に認めた血小板減少と精神神経症状に加えて，溶であることも多い．本例でも当初 DIC を疑ったが，凝かった．尿中血性貧血，発熱，腎障害の五徴候から TTP と診断し血固系の異常を認めなかったことや DIC で合併する溶血漿交換療法を開始した．その後血小板は回復し CHDF性貧血は軽度であることなどから，否定的と考えた．まも 離 脱 し た． 第 10 病 日 に BCYE 培 地 か らた高齢で下痢症状がなく腎機能障害も軽度であることか

serotype 5 が同定された．第 14 病日に緊張性気胸を生じた後に心肺停止し死亡した．その時点のら，HUS も否定的と考えた．
TTP は先天性と後天性に分けられ，ほとんどが後天採血で WBC，CRP の上昇から新たな感染症合併の関与

性 で あ る． 先 天 性 TTP は 常 染 色 体 劣 性 遺 伝 の AD-が疑われた．後日，第 10 病日の血液検体で ADAMTS13

AMTS13 活性欠損症である Upshaw-Schulman syndrome

活 性 44％， 抗 ADAMTS13 抗 体 価 0.8 Bethesda/ml とが多く，他は原因遺伝子の同定ができていない．後天性レジオネラ肺炎治療中に血栓性血小板減少性紫斑病を併発した 1 例601

TTP は特発性と続発性に分類される．我が国では半数現によるとされ，本例でこれらの基礎疾患や薬剤によるが特発性であり，続発性には膠原病，悪性腫瘍，造血幹既存の自己抗体が細胞移植，妊娠，薬剤性などがあり感染に伴うものはま症に至った可能性は考えられる．なお，抗 TNF 製剤とれである．

TTP の関連は報告されていない．

感染により顕在化して発ADAMTS13 は止血因子である von Willebrand factor

肺 炎 に 続 発 し た TTP の 文 献 的 報 告 は 医 中 誌 と（vWF）を特異的に切断する酵素である．vWF は多重PubMed で検索した範囲でレジオネラ肺炎，マイコプ体構造であるunusually large VWF multimers（UL-vWF）

ラズマ肺炎，クラミジア肺炎，カリニ肺炎などが数例ずの形で血管内皮細胞から産生される．血管内皮細胞が刺つであった．レジオネラ肺炎に続発した 2 例はいずれも激を受けると流血中に放出され，直後に ADAMTS13

血清型は不明で，1 例は ADAMTS13 活性とに切断される．多重体構造が大きいほど生物学的活性も抗 ADAMTS13 抗体は測定されておらず剖検後に TTP高いため UL-vWF のままでは過剰な血小板血栓が形成と診断された2）．もう 1 例は TTP 診断時に ADAMTS13される．そのため ADAMTS13 活性が著減すると過剰活性＜5％と著減しており数週間の血漿交換やステロイな血小板血栓が形成され TTP が生じる．血管内皮障害

ドなどの集学的治療によって治癒した1）．
serotype 5 による肺炎の報告

により大量の UL-vWF が放出されることで ADAMTS13，臨床像に他の属と異なる特活性著減例と同様の機序が発生する可能性も指摘されては散見されおり，その場合 ADAMTS13 活性は著減しない ．UL-徴はない．serotype 5 は温泉水や循環式浴槽から多く分

vWF の測定も一部の施設で可能だが，TTP 急性期では離される血清型の一つで，ある環境調査報告では 17％血栓形成による消費で検出されないこともあるため，を占めたとされる12）．尿中UL-vWF の確認よりも ADAMTS13 活性測定のほうがserotype 1 しか検出できないため，レジオネラ肺炎が疑

TTPの診断や病態把握に有用であろうと報告されている4）

われたときは積極的にヒメネス染色や特殊培地による検3）

TTP は無治療で致死率は 90％以上だが，血漿交換に10）11）抗原キットは主に索を行うべきである．

よって 20％程度に低下した．血漿交換が有用な理由とレジオネラ肺炎の精神神経症状はサイトカインや電解して ADAMTS13 酵素の補充，抗 ADAMTS13 抗体や質異常などが機序として考えられており，頭痛や意識障

UL-vWF の除去などが推定されている ．本症例は血漿害をはじめ運動失調やせん妄など多様な症状が高頻度に交換後に全身状態の明らかな改善は得られなかったが血認められる13）．一方，TTP は微小血栓による脳血管の小板の回復がみられたことから，ある程度の治療効果が虚血と再疎通による動揺性精神神経症状が特徴である．

あったと推測される．

本症例は搬入直後に人工呼吸器管理となったため搬入時

5）

本症例では抗 ADAMTS13 抗体価 0.8 Bethesda U/mlと陽性で ADAMTS13 活性の低下は 44％と軽度であっの精神神経症状が TTP によるものかどうか鑑別できなかった．

た（ADAMTS13 活性＜3〜5％：著減，抗 ADAMTS13

TTP は血小板輸血により血小板血栓形成が促される

抗体価＞0.5 Bethesda U/ml：陽性）．検体採取が 2 日間ため，血小板輸血は原則禁忌である．本症例での血小板の血漿交換後であるため ADAMTS13 酵素が補充され輸血による影響は不明であった．レジオネラ肺炎にていると考えられ，治療前は著減していた可能性がある．

TTP を合併することはまれだが，血漿交換やステロイウイルスや細菌感染を契機に ADAMTS13 活性著減とド療法などの特異的な治療が早期に必要であるため，血自己抗体陽性の TTP が発症することが知られており ，小板低値を認めた場合は TTP を念頭に置いて DIC と鑑その機序は不明だが感染に対する免疫反応によって，既別することが重要である．

6）
7）

存の自己抗体が増加したり ADAMTS13 と交差反応す

謝辞：TTP 診断の助言をいただいた高槻赤十字病院呼吸る抗体が産生されたりする可能性が指摘されている7）．

器センター血液内科

また

己抗体の測定をいただいた奈良医大輸血部

はヒトの内皮細胞に直接感染する可能性が示唆されているため 直接的な血管内皮細胞傷害に
8）

石山賢一先生，ADAMTS13 活性，自藤村吉博教授に深謝いたします．

よって TTP が発症する可能性もある．
Matsumoto らによると，膠原病関連の TTP 43 人のうち全身性エリテマトーデスが 17 人と最多で関節リウマチは 1 人と少なく5），本例での関節リウマチとの関連は不明である．また，薬剤性では抗血小板薬や免疫抑制薬，抗リウマチ薬9）などで報告があるが，本症例での直接の原因とは考えにくい．ただ，いずれも自己抗体の出著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

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Abstract

A case of secondary thrombotic thrombocytopenic purpura with concomitant Legionella
pneumonia during the treatment of rheumatoid arthritis with adalimumab
Yumi Nishihara a, Yukimasa Kanemitsu b, Toshikatsu Sado a, Yuko Katayama a,
Hiroko Fukata a and Hideo Kita aa

Department of Respiratory Medicine, Takatsuki Red Cross HospitalbDepartment of Respiratory Medicine, Kyoto University Hospital

The patient was a 62-year-old man who developed severe antibiotic-refractory pneumonia during the treatment of rheumatoid arthritis with adalimumab. Emergent intratracheal intubation was conducted because of severe respiratory failure he had on admission. The platelet count was found to be markedly decreased without abnormality of hemostasis. Legionellaʼ pneumonia was diagnosed based on the observation of bacilli in Gimenezstained specimens of aspirated sputum. Plasmapheresis was performed when a diagnosis of thrombotic
thrombocytopenic purpura（TTP）was made on the basis of the five classic signs. He tended to get better temporarily, but died from such complications as tension pneumothorax. Severe infection can be associated with secondary TTP, which should be differentiated from disseminated intravascular coagulation because TTP needs tobe promptly treated with plasmapheresis.