日呼吸誌●症7（2），201895

例

アレクチニブ内服が著効した症候性多発脳転移合併
ALK 融合遺伝子陽性肺腺癌の 1 例
米田太郎

木場隼人

西川晋吾

曽根崇

木村英晴

笠原寿郎

要旨：症例は 66 歳，女性．肺腺癌（cT3N2M0

臨床病期ⅢA，EGFR遺伝子変異陰性，ALK融合遺伝子 FISH陽性）と診断され，1 次治療として放射線化学療法を施行．約 1 年後，頭痛，めまい，嘔吐を呈し入院となった．頭部造影 MRIで多発脳転移を認めた．PS 4 であったが，アレクチニブ内服を開始した．全脳放射線治療は拒否された．脳転移病変の縮小が確認され，治療 17 日目に退院となった．以降約 1 年 7 ヶ月は増悪なく経過している．アレクチニブ単独治療の中枢病変への良好な治療効果を確認しえた症例であった．
キーワード：ALK 融合遺伝子陽性肺腺癌，ALK 阻害剤，脳転移，全脳照射治療
ALK-rearranged lung adenocarcinoma, ALK inhibitor, Brain metastases,
Whole brain radiation therapy

緒言Anaplastic lymphoma kinase（ALK）融合遺伝子陽性

mography-computed tomography（PET/CT）でも同部位に 18F-ﬂuorodeoxyglucose（FDG）の集積を認め，原発性肺癌が疑われ，当科に紹介となった．精査の結果，肺の非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer：NSCLC）

腺癌 cT3N2M0 stage ⅢA［epidermal growth factor re-の脳転移の頻度は高い．一般に肺癌脳転移は患者の予後ceptor（EGFR）遺伝子変異陰性，ALK 融合遺伝子 ﬂuo-は 悪 い． 症 候 性 脳 転 移 を 伴 う ALK 融 合 遺 伝 子 陽 性rescence

NSCLC症例において，頭部放射線治療を施行せずアレクれた．治療開始前の肺癌腫瘍マーカーは CEA 5.0 ng/mL

チニブ（alectinib）内服治療のみで著効し，長期間再発（正常値：＜5.0 ng/mL），CYFRA 2.1 ng/mL（正常値：なく経過した症例を経験したので報告する．

症例

hybridization（FISH）陽性］と診断さ＜3.5 ng/mL）と正常範囲内であった．放射線化学療法［シスプラチン（cisplatin，60 mg/m2：day 1）＋テガフー
ル・ ギメラシル・ オテラシル（tegafur-gimeracil-oter-

患者：66 歳，女性．

（4 週サイクル）＋胸部
acil：S-1，80 mg/m2：day 1〜14）

主訴：頭痛，めまい，嘔吐．

］ を開始した．
放射線治療（総：60 Gy，V20：33.95％）

既往歴：高血圧．

治療経過で放射線食道炎（CTCAE Ver 4.0：Grade 2）を職業歴：自営業．

認めた．抗腫瘍効果は部分寛解だった．食道炎の遷延が家族歴：特になし．

あり，本人，家族の希望にて S-1 内服の地固め療法は行

喫煙歴：なし．

わず，化学療法は 2 サイクルで終了した．その後，約 1 年

飲酒歴：機会飲酒．

間外来通院にて再発を認めず，経過観察となっていた．

現病歴：20XX 年 4 月より乾性咳嗽を自覚し近医を受20XX＋1 年 9 月に頭痛，めまい，嘔吐があり近医を受診診した．胸部単純 CT を施行したところ左肺門部の腫瘤した．頭部 MRIにて多発脳転移を認め，緊急入院となっと縦隔リンパ節の腫脹を認めた．Positron emission to-た．精査加療目的にて当院へ転院となった．
現症：身長 147.3 cm，体重 35.3 kg，体温 36.3℃．血圧

連絡先：米田 太郎〒 920‒8641 石川県金沢市宝町 13‒1
金沢大学附属病院呼吸器内科（E-mail: taroyoneda@yahoo.co.jp）（Received 2 Aug 2017/Accepted 27 Nov 2017）131/94 mmHg，呼吸数 18 回/分，脈拍 63 回/分・整，経．意識清
皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）98％（室内気）明．結膜に貧血黄疸なし．正常肺胞呼吸音．副雑音聴取せず．腹部所見に異常は認めなかった．右上肢下肢軽度脱力あり．Performance status（PS）4 と判断した．

日呼吸誌

96

表1Blood
WBC
RBC
Hb
Plt
AST
ALT
LDH
BUN
Cr
TP
Alb
T-Bil
D-BilNa
K
Cl
Ca
Glu
CRP

7（2），2018

入院時検査所見

11,710 /μL
326 × 104 /μL
10.4 g/dL
22.8 × 104 /μL
11 U/L9 U/L
181 U/L
10 mg/dL
0.39 mg/dL
5.5 g /dL
3.2 g /dL
0.5 mg/dL
0.1 mg/dL
141 mmol/L
3.6 mmol/L
105 mmol/L
8.8 mg/dL
125 mg/dL
0.1 mg/dL

CEACYFRAProGRP

8.0 ng/mL
6.2 ng/mL
46.7 pg/mL

KL-6SP-D

116.0 U/mL
43.5 ng/mL

Urine
Uric blood
Urinary sugar
Albuminuria
Leukocyturia

（−）
（4＋）
（−）
（−）

図 1 入院時胸腹部画像所見．（A）胸部単純 X 線写真．左中肺野に索状影を認めた．（B，C）胸部造影 CT．左上下葉の縦隔側に浸潤影を認めた．肺野に明らかな結節影は認めなかった．（D，E）腹部造影 CT．膵臓転移所見と右副腎転移所見を認めた（赤丸内）．

検査所見ならびに経過：今回の入院 2ヶ月前の採血検査確認された．病変周囲の脳浮腫所見を認めた（図 2）．新では CEAは正常範囲内であったが，CYFRAは 6.3 ng/mL

規脳転移，膵臓転移，右副腎転移を認め，肺腺癌再発とと経過で初めて軽度上昇を認めていた．入院時採血検査診断した．治療方針として当初，全脳照射治療を予定し（表 1）では CEA 8.0 ng/mL，CYFRA 6.2 ng/mL とともていたが，本人，家族の拒否があり施行しなかった．PSに軽度上昇を認めた．胸部単純 X 線撮影，胸腹部造影低下があったが，全身化学療法に関しては副作用が少なCT を施行した．肺野は左上下葉の縦隔側に胸部放射線く効果が期待される治療としてアレクチニブ内服治療を

治療後の炎症性変化を認めたが，経過で著変なく，肺癌選択した．治療 1 週間で頭痛，めまい，嘔吐症状は消失の再発病変は認めなかった（図 1A〜C）．腹部臓器所見し，脳浮腫予防薬の点滴やステロイド点滴の中止が可能

としては，新たに膵臓転移，右副腎転移を認めた（図 1D，となった．食欲不振，下痢，皮疹，肝機能障害などは出E）．頭部造影 MRIでは右前頭葉，左側頭葉，小脳に最大現せず経過した．治療 13 日目に施行した頭部造影 MRI

径 3 cmの脳転移をはじめとして合計 15 個の脳転移病変がでは多発脳転移病変の著明な縮小を認めた（図 3）．治療

アレクチニブ内服が著効した症候性多発脳転移合併肺癌

97

図 2 入院時頭部造影 MRI．
（A）右前頭葉，（B）左側頭葉，（C）小脳に最大径 3 cmの脳転移など合計 15 個の脳転移病変が確認された．

ABC

図 3 アレクチニブ治療による脳転移病変の経過（頭部造影 MRI）．
（A）入院時（治療開始直前）．（B）治療開始 13 日目．（C）治療開始 2 ヶ月後．

15 日目に施行した胸腹部造影 CT では膵臓転移，右副腎（crizotinib）は標準的な化学療法に比べ，1 次治療でも 2転移も著明な縮小を認めた（図 4）．治療 17 日目に PS 0

次治療でも良好な成績である5）6）．しかしクリゾチニブ治の状態で退院となった．アレクチニブ治療開始後約 1 年

療中に原発巣は制御できているにもかかわらず，中枢神7 ヶ月が経過するが，脳転移の縮小は維持され通院治療

経病変の再発や増悪が多く報告される7）8）．髄液移行性不を継続中である．

良により，脳転移病変と他臓器病変とでクリゾチニブの考効果が異なることが原因と考えられている9）．さらに察において，アレクチニブはクリゾチニブに比して約全癌種における脳転移の頻度は約 10％であるが，肺癌10 倍，ALK に対する親和性があると考えられている10）．

では 16％と報告される1）．ALK 融合遺伝子陽性 NSCLC

中枢病変を有する場合でも ALK 肺癌頭蓋内移植動物モの脳転移の頻度は約 25％とさらに高い ．症状を有する

デルにおいて，コントロール群，クリゾチニブ群に対し脳転移には放射線治療を行うよう勧められる．単発性病てアレクチニブ群は脳腫瘍縮小効果が良好と報告され変であれば定位手術的照射，多発脳転移に対しては全脳る11）．臨床でもクリゾチニブ耐性脳転移例のうち，アレ照射が勧められる3）．一般的に脳転移は予後不良とされクチニブ治療にて頭部放射線照射例 11 例中 8 例，頭部放る ．ALK 陽 性 肺 癌 の 治 療 に お い て， ク リ ゾ チ ニ ブ

射線非照射例 6 例中 3 例が，治療を継続できている12）．ア2）

4）

98

日呼吸誌

7（2），2018

図 4 アレクチニブ治療による膵臓転移，右副腎転移病変の経過（腹部造影 CT，赤丸内）．
（A）入院時（治療開始直前）．（B）治療開始 15 日目．

レクチニブが中枢病変に奏効しやすい理由として，動物遺伝子陽性肺腺癌の 1 例を経験した．脳転移を伴う肺癌モデルにおいて高い髄液移行性が報告されている．アレは予後が悪いが，ALK融合遺伝子陽性肺癌においてアレクチニブが，疎水性の分子で血液脳関門を通過しやすいクチニブ治療により予後が改善できる可能性がある．今こと，薬剤排出トランスポーター（P 糖蛋白）の基質に後全脳照射治療との相乗効果に関するエビデンスの蓄積ならず，排出されにくいことがその要因として挙げられが望まれる．ている ．
13）

本症例は ALK 融合遺伝子陽性肺腺癌の症候性脳転移

本論文の要旨は，第 56 回日本呼吸器学会学術講演会（2016年 4 月 9 日，京都）において報告した．

であった．全身治療として脳転移病変に対する奏効率，脳脊髄液への移行性を考慮して，ALK阻害薬としてアレクチニブ治療を選択した．現時点では ALK阻害薬治療と著者の COI（conﬂicts of interest）開示：笠原料（中外製薬）．他は本論文発表内容に関して特に申告なし．

全脳照射併用の臨床試験は存在しない．

引用文献

本症例は症候性多発脳転移であり，全脳照射治療も並行して行うことも提案した．しかし本人，家族の拒否があり，アレクチニブ治療のみで加療を開始した．PS 4 での投与であったが，今回肺病変の増悪はなく，呼吸状態

寿郎；講演1）Schouten LJ, et al. Incidence of brain metastases ina cohort of patients with carcinoma of the breast,は安定していたことや，症状は主に増悪した脳転移病変

colon, kidney, and lung and melanoma. Cancer 2002;
94: 2698‒705.に伴う上下肢脱力であると考え，脳転移に対する効果を

2）Doebele RC, et al. Oncogene status predicts pat-

期待し投与とした．
アレクチニブ単独治療にて多発脳転移は治療約 2 週間で著明な縮小を認めた．一方で脳転移病変の残存も認めた．全脳照射もしくは定位照射治療の追加も提案した
が，患者は希望されなかった．しかしその後現在に至るまで約 1 年 7 ヶ月の期間，脳転移，全身病変の増悪を認めず，通院治療を継続中である．アレクチニブの中枢病変への治療効果が良好であることが確認できた経過であった．一方で，脳転移病変の残存はあり，今後も脳転移の再増悪がないか慎重に経過観察する必要があると思われる．
まとめとして，全脳照射治療を行わなくてもアレクチニブ治療が奏効した症候性多発脳転移を伴う ALK 融合

terns of metastatic spread in treatment-naive nonsmall cell lung cancer. Cancer 2012; 118: 4502‒11.
3）日本肺癌学会．EBMの手法による肺癌診療ガイドライン 2014 年版．2014．
4）Torre M, et al. Synchronous brain metastasis fromlung cancer. Result of surgical treatment in combined resection. J Thorac Cardiovasc Surg 1988; 95:994‒7.
5）Solomon BJ, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in-positive lung cancer. N Engl JMed 2014; 371: 2167‒77.

6）Shaw AT, et al. Crizotinib versus chemotherapy inadvanced-positive lung cancer. N Engl J Med

アレクチニブ内服が著効した症候性多発脳転移合併肺癌

2013; 368: 2385‒94.

99

hibitor capable of blocking the resistant gatekeeper

mutant. Cancer Cell 2011; 19: 679‒90.

7）Shaw AT, et al. Eﬀect of crizotinib on overall sur-11）Nanjo S, et al.

vival in patients with advanced non-small-cell lungimaging models of bone andbrain metastases and pleural carcinomatosis with acancer harbouring

gene rearrangement: A
retrospective analysis. Lancet Oncol 2011; 12: 1004‒

novel humanCancer Sci 2015; 106: 244‒52.

12.

lung cancer cell line.

8）Maillet D, et al. Ineffectiveness of crizotinib on12）Seto T, et al. Anti-tumor activity of alectinib in

brain metastases in two cases of lung adenocarcino-crizotinib pre-treated ALK-rearranged NSCLC in
JP28927 study. Ann Oncol 2014; 25 (Suppl 4): iv426‒

ma with EML4-ALK rearrangement. J Thorac Oncol 2013; 8: e30‒1.

70.

9）Costa DB, et al. CSF concentration of the anaplastic13）Kodama T, et al. Antitumor activity of the selectivelymphoma kinase inhibitor crizotinib. J Clin Oncol
2011; 29: e443‒5.

ALK inhibitor alectinib in models of intracranial
metastases. Cancer Chemother Pharmacol 2014; 74:1023‒8.

10）Sakamoto H, et al. CH5424802, a selective ALK in-Abstract

Successful treatment of a patient with ALK-rearranged lung adenocarcinoma
having symptomatic brain metastases using alectinib
Taro Yoneda, Hayato Koba, Shingo Nishikawa,Takashi Sone, Hideharu Kimura and Kazuo Kasahara

Department of Respiratory Medicine, Kanazawa University Hospital
A 66-year-old woman was diagnosed with anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearranged lung adenocarcinoma, assigned a clinical stage of IIIA. She underwent chemoradiotherapy as the ﬁrst-line treatment. She was admitted to our hospital one year later as she was experiencing severe headache, nausea, and vertigo. Head contrast-enhanced magnetic resonance imaging (MRI) revealed a total of 15 brain metastases. Although her
performance status was 4, she was treated with alectinib. She refused to undergo whole-brain radiotherapy.
Symptoms of brain metastases disappeared after starting alectinib therapy. A head contrast-enhanced MRI performed 13 days after starting alectinib therapy revealed that the number of brain metastases had markedly reduced. She was discharged from hospital 17 days after commencing alectinib therapy. In the above case study,
alectinib therapy showed a beneﬁcial eﬀect on symptomatic brain metastases.