eLetter 2014 年春号

心不全とサイエンス

第一回「非線型システムとしての心不全」
塩井 哲雄
京都大学大学院医学研究科循環器内科学

心不全は心筋梗塞、高血圧、弁膜症などの基礎疾患により心臓のポンプ機能が低下し心臓を含む全身に異常を来した状態であり、症候群である。歴史的に、古くから症状と症候により心不全という概念が成立し診断・治療が体系化されたため、病態解明も心不全という症候群を対象に対して行われる。よって、種々の基礎疾患による心不全に共通して生ずる心臓と全身の特徴が研究対象となる。心不全に至った心臓にみられる特徴を包括的に表す言葉が “ 心臓リモデリング ” である。
“ リモデリング（remodeling）” という言葉は医学分
野では “ 組織再構築 ” を表す言葉として骨、呼吸器系などにおいて、それぞれ、骨リモデリング、気道リモデリングなどのように用いられる。心臓リモデリングはもともと心不全に伴い心臓が拡大し変形することに対して用いられていたが、現在では心不全に伴う心臓の変化一般に使われる。たとえば、代謝リモデリング（Metabolic義される。非線形は原因と結果が線形でないこととされremodeling）、 電 気 的 リ モ デ リ ン グ（Electricalる。分子生物学の技術により発展した遺伝学的手法は遺remodeling）、などである。

伝子に変異を加えたときの表現型をみるという点で線型図に筆者が考える心臓リモデリングのモデルを表す。

であるシステムの解明に有用である。これまでにも多く心筋梗塞や高血圧などの基礎疾患（“ 一次疾患 ”）により、の遺伝子改変動物が心臓の生物学に重要な知見がもたら“ 二次反応 ” として心臓に機械的な過負荷、虚血、炎症した。しかし、多くの心臓の表現系が “ 心不全 ” または “ 心などが生ずる。これらの二次反応により心臓の大きさ、肥大 ” であり、どのような過程を経てその表現系にい収縮性、代謝、電気的特性は変化する。これらの因子はたったかを知るのは困難であるのも事実である。非線形

互いに影響を与え合う。また、その変化が生ずる過程になシステムはより単純な要素に分割することにより線形は “ 時間 ” の要素も関与する。リモデリングの過程は定になりうる。心臓リモデリングという非線形で複雑にみ常状態にいたらず変化は進行し続ける。

える現象を、“ 大きさ ” などの要素に分割して解析すれ複数の要素が互いに関連しあうことにより心不全の発症メカニズムは “ 非線形 ” なものとなる。“ 線形 ” および “ 非線形 ” は数学や物理でよく使われる言葉である。

ば線形なシステムにすることができるかもしれない。
次回からは、大きさなどの要素がどのように調節されているかについて書いてみたい。

線形とは、狭義には原因と結果の比が一定であることと定義され、広義には関数に一定の解が存在することと定（本稿に関する著作権は著者に帰属します）

1

日本心不全学会

心不全研究のオピニオンリーダー

心不全研究についての一考察
後藤 葉一
国立循環器病研究センター

心臓血管内科 / 循環器病リハビリテーション部

１．はじめに一方で、2000 年代以降、ICD（MADIT 試験）や CRT

このたび日本心不全学会 e-letter に心不全研究に関す（MIRACLE 試験）などのデバイス治療の長期予後改善効るオピニオンを執筆するよう依頼された。私の研究遍歴

果が確立され、さらに運動療法（HF-ACTION 試験）がを簡単に述べると、1980 年代は心臓力学・エネルギー長期予後・運動耐容能・QOL を改善することが示され学の基礎研究、1990 年代は急性心筋梗塞の血行動態やた結果、慢性心不全に対する非薬物療法が注目されるよ

左室リモデリングに関する臨床研究、2000 年代は慢性うになった。一方、メタボリックリスクの増加や高齢化心不全の運動耐容能や運動療法に関する臨床研究に従事に伴い、エビデンスに基づく標準治療へのアドヒアランし、約 30 年間にわたり基礎・臨床急性期・臨床慢性期

ス不良により再入院を繰り返す多疾患を有する心不全やの立場から世界の心不全研究をながめてきた。
ここでは、標準薬物治療では効果が得られない収縮機能保持心不全

私自身の研究内容の紹介というより、これまでの世界の（HFpEF）の問題が新たに生じ、多職種介入や自己管理心不全研究の歴史から教訓的・示唆的と私が感じてきた指導を含む疾病管理プログラムが注目されているのが現事項について、今後の心不全研究のヒントとして一考察状である。

を述べる。
３．心不全研究における治療標的と方向性の喪失
２．世界における心不全研究の歴史

これまでの心不全研究の歴史において我々は、β遮断

世界における心不全研究を概観すると、1970 年代に薬治療や PROMISE 試験から、心血管治療薬の急性効果

Swan-Ganz カテーテルやドブタミンを代表とする強心と長期予後効果が必ずしも一致しないこと、Val-HeFT薬が開発され、1980 年代には血行動態改善をめざして試験のサブ解析から、理論的にはより完璧なレニン・ア

後負荷軽減 / 血管拡張療法が確立され、PDE 阻害薬がンジオテンシン・交感神経系の遮断と考えられる ACE開発された。1980 年～ 90 年代には ACEI が長期予後阻害薬＋ ARB ＋β遮断薬の重複治療が必ずしも長期予を改善すること（CONSENSUS 試験、SOLVD 試験）が後 を 改 善 す る と は 限 ら な い こ と、 さ ら に見出される一方、強心薬は長期予後を改善しないこと

RENNAISSANCE 試験から、基礎研究および臨床予備研（PROMISE 試験）が判明した。さらにβ遮断薬の長期予究のいずれでも有望な結果が得られていた治療薬も最終

後 改 善 効 果（US Carvedilol 試 験、COPERNICUS 試 験 ）段階の大規模臨床試験で有効性が証明できない場合があが証明され、レニン・アンジオテンシン系と交感神経系ることを学んだ。これらの教訓を総合すると、現在は、の抑制が慢性心不全の標準治療戦略となった。しかし、新規心不全治療薬は何を治療標的として開発されるべき2000 年 代 前 半 に 中 性 エ ン ド ペ プ チ ダ ー ゼ 阻 害 薬であるのかが不明確な時代であり、いわば心不全治療開（OVERTURE 試験）、エンドセリン拮抗薬（ENABLE 試験）、発の標的や方向性を見失った状態とも言えよう。

TNF- α拮抗薬（RENNAISSANCE 試験）などがいずれも臨床試験で有効性を証明できず、神経体液因子抑制療法の限界が示唆された [1]。

2４．今後の心不全研究へのヒント
今後の心不全研究の方向性や治療標的を明確に示すこeLetter 2014 年春号とはほとんど不可能に近い。たとえば、心筋細胞のアポ生活管理へのアドヒアランスは心不全の治療と予防にトーシスにかかわる遺伝子発現を緩徐に抑制して 5 年とってきわめて重要であり、これを高める戦略を社会制後の生存率だけを改善する（その他の作用は有さない）度の観点から検討することである。入院を繰り返す心不新規心不全治療薬が存在すると仮定した場合、臨床での全患者に費やされる医療費は膨大なものであり、単に医投与量設定試験のデザインを考えるだけでその困難さが学研究の問題ではなく、社会問題として取り組む必要が容易に想像できる [2]。

ある。第 4 に、私が最も興味深く感じるのはβ遮断薬

ではどうするか？ 4 つの方策が考えられる。第 1 は、の有効性の発見の経緯である。β遮断薬の有効性は、セ心不全に対して臨床症状出現後に治療するのではなく発レンディピティーとまでは言わないが、Waagstein らの症前に予防介入することである。
心不全は進行性であり、臨床医としてのきわめて思慮深い観察により発見されたその分子生物学的病態は症状出現よりもかなり以前からものであり、私は彼らにならって臨床医として患者を思潜在的に進行しているはずであり、将来心不全を発症す

慮深く観察する姿勢を持ち続けたいと思う。

るハイリスク症例を事前に発見し、病態進行前から介入することにより、より良好な治療効果が期待できる [3]。

【文献】

ただしこのためには、高精度で安価な（住民健診でも使1)

M ehra MR, Uber PA, Francis GS: Heart failure用できる）
心不全早期発見マーカーの開発が必要である。

therapy at a crossroad: Are there limits to the

第 2 の方策は、心不全全体ではなく限定された特定のneurohormonal model? JACC 2003;41:1606-10

心不全病態のみに対して有効な治療法開発を検討するこ2)

Packer M: The impossible task of developing a newとである。特定の症例にしか適用できない CRT がそのtreatment for heart failure. J Cardiac Fail好例である。RENNAISSANCE 試験におけるサイトカイ

2002;8:193-196ン拮抗薬も、症例を限定すれば有効性を証明できたのではなかろうか。第 3 に、薬物治療や食事・運動などの3)

C ohn JN: Preventing heart failure: A critique ofstrategies. J Cardiac Fail 2013;19:211-213

3

日本心不全学会

若手医師の研究紹介
石原 嗣郎
INSERM, Unit 942“Biomarkers in cardio-neuro-vascular diseases”
Lariboisière University hospital

芸術、ファッション、食の町パリ

いて、多方面からアプローチし問題解決に努めています。

パリは言わずと知れた芸術の街、ファッションの街、臨床の方面からは循環器医、集中治療医、救急医、麻酔食の街です。エッフェル塔、凱旋門、シャンゼリゼ通り

科医などが集まり、また基礎の方面では生化学者、遺伝など、世界を代表する建造物がたくさんありますが、街学者、薬剤師などがそろい、さらに統計の専門家も集まっへ一歩出ると建物は歴史を感じるような建物ばかりで、て、毎週月曜日、12 時 30 分から 14 時まで discussion

日本との違いを肌で感じることができます。また、フラがあります。この discussion の内容が極めて濃く、論ンス料理は絶品です。ワインも 7 euro 程度でも十分に文作成に至るまでに何度も何度も話し合い、データの整美味しいものが飲めますし、フォアグラは日本で食べた合性の検討や研究の方向性の修正などを行います。ここことのないような美味しいものが手軽な値段で食べるこでの質の高い discussion が、high impact journals へのとができるのも魅力の一つです。

投稿に繋がっています。
私達の研究室からは数多くの質の高い論文がいくつも留学までの経緯発表されています。特に急性心不全の分野では ALARM-

私はこれまで多くの心不全関連の研究会に参加し、多HF、SURVIVE、EFICA などの大規模試験に関わり、多くの先生方と discussion する機会を得ることができまくの情報を世界に発信しています。また救急、集中治療、した。その中で転機となったのが、2011 年にパリで行麻酔科領域においても数多くの大規模臨床試験に関わっ

わ れ た GREAT meeting へ の 参 加 で し た。 こ の 時 にています。急性心不全におけるバイオマーカーの役割にMebazaa 教授に出合い、世界中の多くのエキスパート関しても非常に多くの研究を行っています。BNP、NT-達との熱い discussion、情熱をじかに感じることができ、proBNP に代表されるナトリウムペプチド系は勿論のこ留学の希望を伝えました。その時に「来るからにはそれと、proBNP、MR-proANP、MR-proADM、ST2 な ど のなりの仕事をしてもらわないと困るから」と言われたの急性心不全における診断、予後における位置づけなどをを今でもはっきりと覚えています。

積極的に調べ、論文として発表しています。特に、最近では古典期な評価項目である血糖値や肝機能検査を急性Biomarkers and Heart Diseases, UMR-942, Institut

心不全の予後に対する影響を明確化したことや、さらに

National de la Santé et de la Recherche Médicale

Quiescin Q6（QSOX1）や galactin3 など新規バイオマー(INSERM)

カーの重要性についての研究も積極的に行っています。

私の直属のボスは Alexandre Mebazaa 教授です。心不全に携わる人なら一度は聞いたことがあると思います

GREAT network

が、Gheorghiade 教授とともに Clinical scenario を提唱(global research on acute condition team)した方です。厳密には所属は違いますが、他にも Alain

GREAT network とは救急領域疾患（急性心不全、急Cohen-Solal 教授など世界的に有名な教授陣がいます。

性心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患など）における世界中の基本的に私達の講座は臨床系と基礎系の二つに分かれてエキスパートが一堂に集まり、さまざまな視点から評価、4

eLetter 2014 年春号

さらに概念・治療など構築していこうという集団です。
私 の ボ ス で あ る Mebazaa 教 授（President） さ ら にめ、Mebazaa 教授と共に研究を続けています。
もう一つの私の重要な仕事は、アジアにおける急性心Somma 教授（Vice President）、Christian不全のデータベースの構築のためアジア各国と連絡を取Müller 教授（Secretary）が中心となり、年に 2 回ほどり合っていることです。シンガポール、オーストラリア

meeting が行われています。この GREAT network からとは連携を確認しましたし、さらに今後は中国、韓国な質の高い論文が発表されており、今後徐々にその規模・ど他の地域とも連携を取っていく予定です。

Salvatore Di

重要性共に拡充していくものと思われます。詳細についてはホームページをご参照いただければと思います。
http://www.greatnetwork.org/int/

最後にこれまでに得ることの出来なかった知識を得ることができ、また国の違い、考え方の違いを肌で感じることが研究内容出来ました。これも、Mebazaa 教授をはじめ lab のみ

現在、私は急性心不全における臨床研究を行っていまんな、日本で大変お世話になった先生方、家族の支えがす。急性心不全における Trial の問題点は最近の ROSEあってのものだと思っています。この場を借りて感謝の試験でもそうでしたが、negative data ばかりだという意を表したいと思います。これからも、ここで経験したことです。莫大なお金をかけて薬剤の有効性を示そうとことを多くの人に伝えることで少しでも日本の医療に貢世界中が頑張っていますが、10 年以上新規薬剤は承認献できればと思っています。

されるに至っていません。その状況を何とか打破するた5

日本心不全学会

心不全認定看護師が行く
深見 智子
社会福祉法人

京都社会事業財団

京都桂病院

慢性心不全看護認定看護師

私は慢性心不全看護認定看護師の資格を取得後、心臓る喜びを導き出せる支援をするのに、患者の関心事や譲血管センター外来に勤務し 2 年が経過します。この 2れない思い、生活背景や生活習慣を十分把握します。全

年間の慢性心不全看護認定看護師としての取り組みを紹ての情報から患者の全体像を捉え、退院後も継続できる介させて頂きます。

ことは何かを患者と一緒に考え個別指導を行ないます。

慢性心不全は高血圧、弁膜症、虚血性心疾患、心筋症

退院後は電話モニタリングや定期受診日に面談を行い自など器質的心疾患の終末像です。内服の不徹底や水分管宅での生活の様子や困ったこと、不安なことを確認し患理、食事制限の不徹底、感染などから再入院を繰り返す者に応じたアドバイスをしています。

患者も少なくありません。そのため、私が慢性心不全看しかし、私が介入した患者の全員が入院を回避できた

護認定看護師になり第一に取り組んだことは、認定看護わけではありません。9 名（20%）は再入院を余儀なく師の役割である「実践・指導・教育」の「実践」です。

されました。自宅で生活できた期間は最短で 1 か月半、私は初回心不全や入退院を繰り返す患者に患者指導

最長で 1 年 4 か月でした。6 か月未満で再入院した患を行なっています。この約 2 年間で指導した患者は 45

者は 6 名でした。再入院の要因は「自己管理している名（AHA/ACC 心不全ステージ C は 41 名、D は 4 名）。のに突然息苦しくなった」など病状の進行にともなうも特徴 は 年 齢 64 ± 12.6 歳、左室駆出率 41.2 ± 15 ％、のや「利尿剤のせいで喉が渇いて飲みすぎには気を付け左室拡張末期径 58 ± 9.5㎜、左室収縮末期径 46.8 ±ていたのに水分を取りすぎた」「塩分はダメだと思って12.4㎜、陽圧換気療法 26％、デバイス治療 28％です。

いても食べてしまう」など水分や食事管理が困難である

実際に指導している内容を紹介します。

ことが分かりました。患者指導するには、患者自身が辛患者指導開始の時期は入院中からです。出現した心不い思いを医療者に話せる人間関係の構築とできなかった

全症状を患者に語ってもらい患者と共に振り返ります。

事も決して責めたりせず見守り、継続的な支援が重要で患者は自分の心不全症状を話すことで自身の症状を自覚あると再認識しました。そして、私が何より大切にしてすることができます。患者が心不全症状を知ることがでいることは、患者自身ができることを信じ、患者ができきれば心不全症状増悪時には早期受診するという対処行る目標を共に考え、実践できたことは承認、賞賛するこ動をとることができます。その結果、入院の回避や入院とを繰り返し行うことです。これからも患者に寄り添い期間の短縮をすることができます。そして、自分の身体患者が主体的に取り組めるように支援していきたいと思を知ってもらうために心不全手帳の記入を患者と一緒にいます。

行い、患者自身が自己の身体に興味が持てるようにしています。次に患者の QOL を低下させることなく、生き6

eLetter 2014 年春号＜多職種チーム医療について＞

重症度や予後」など様々な内容をディスカッションしま

2013 年 9 月から多職種と協働し心不全チームを立ちした。その後、患者と家族に病状についての正確な情報上げ活動しています。心不全チームのメンバーは、医師、を提供し意思決定の支援を行いました。さらに、患者の病棟担当薬剤師、心臓リハビリテーション指導士、看護身体的な苦痛の緩和のみでなく、「死」に対する不安を師です。

抱いている患者の精神面を個々の職種が専門性を生かし最初に心不全チームとして取り組んだことは、終末期チームで支援しました。また、その人らしい最期の生きへ移行した心不全患者に対しての緩和ケアでした。循環方を傍で支え見守っている家族に対する支援も同時に行器疾患における終末期ケアや緩和ケアは確立されたものいました。今回、終末期の患者や家族と関わり考えるこがないため、患者や家族の思いに沿った緩和ケアとは何とができたことによって、心不全チームとしてチーム医かを頻回にカンファレンスを行い考えました。カンファ療の第一歩を踏み出すことができました。

レンスの内容は患者が「今後どのように生きていきたい今後も患者や家族にとって最善の治療や看護は何かと思っているのか」「家族の思いはどうなのか」「医療者を、患者、家族、医療者が共に考え統一した支援ができと患者、家族にズレは生じていないか」「患者の疾患のるように多職種と協働していきたいと思います。

7