日呼吸誌●症

11（5），2022315

例

オクトレオチドが長期間奏効した肺非定型カルチノイド術後再発の 1 例
笹本ｂ
磨央ａ，

柴田中井登紀子ｃ

二宮祐司ａ

浩樹ｂ

宇田川後藤

響ａ

功一ａ

要旨：症例は 41 歳女性．20XX－8 年に肺非定型カルチノイドの診断で手術を施行した．その後，遠隔転移再発に三度の手術を施行した．20XX 年に多発頸部リンパ節転移を認め，ソマトスタチン受容体シンチグラ
フィ（somatostatin receptor scintigraphy：SRS）で同部位へのインジウム 111 標識ペンテトレオチドの集積を認めたため，オクトレオチド（octreotide）を開始した．投与 1 ヶ月で腫瘍は著明に縮小し，5 年以上奏効が持続している．オクトレオチドは毒性が少なく，特に SRS陽性例では有用な治療選択肢となる可能性がある．
キーワード：肺カルチノイド，非定型カルチノイド，オクトレオチド，ソマトスタチン受容体シンチグラフィ
Pulmonary carcinoid (PC), Atypical carcinoid (AC), Octreotide,
Somatostatin receptor scintigraphy (SRS)緒

言症

肺カルチノイド（pulmonary carcinoid：PC）は原発性肺癌のうち 0.8〜1％を占める稀な腫瘍である．実際1）2）例

患者：41 歳，女性．
主訴：咳嗽．に，1992 年 7 月〜2022 年 3 月に国立がん研究センター東

既往歴：特記事項なし．

病院で診断された，胸部悪性腫瘍 12,554 例のうち 77 例

家族歴：特記事項なし．

（0.6％）が PCであった．核分裂像の数や壊死により，定生活歴：喫煙 3 本/日×5 年（20〜25 歳，以降禁煙）．機型カルチノイド（typical carcinoid：TC）と非定型カル会飲酒．

チノイド（atypical carcinoid：AC）に分類される．PC

職歴：看護師．

は全カルチノイドの 20〜30％を占め，消化管に次いで 2

現病歴：20XX−8 年，咳嗽を契機に近医を受診し胸部番目に多い ．胸部腫瘍の WHO 分類では，PC は小細胞

単純 X線写真で胸部異常陰影を指摘され（Fig. 1a），当院

3）

肺癌や大細胞神経内分泌癌とともに神経内分泌腫瘍呼吸器外科へ紹介された．CT で右肺中葉に長径 5 cm 大（neuroendocrine tumor：NET）に含まれ，切除不能例の腫瘤影を認めた（Fig. 1b）．ProGRP が異常高値であの 5 年生存率は TC で 92％，AC で 66％と報告されていり，小細胞肺癌や PC が鑑別に挙げられた．術前病期はる ．PCに対するソマトスタチンアナログ（somatostatin

cT2bN1M0 stage ⅡB であり，小細胞肺癌であれば化学analog：SSA）の奏効率（objective response rate：ORR）

放射線療法，PCであれば手術と，治療方針が異なる．そ1）が，今回我々は，オクのため術前に気管支鏡検査で AC と診断し，右肺中葉切トレオチド（octreotide）が長期間奏効した肺 AC術後再除と縦隔リンパ節郭清を施行した（pT2bN1M0）．ヘマ発の 1 例を経験したので報告する．

トキシリン・エオジン（hematoxylin-eosin：HE）染色では 3.3〜6.5％と報告されている

4）5）は，類円形の核と好酸性の細胞質を有する比較的均一な
連絡先：柴田 祐司〒 277‒8577 千葉県柏市柏の葉 6‒5‒1ａｂｃ

国立がん研究センター東病院呼吸器内科
医療法人社団圭春会小張総合病院呼吸器内科

国立がん研究センター東病院病理・臨床検査科（E-mail: yujshiba@east.ncc.go.jp）（Received 2 Feb 2022/Accepted 2 Jun 2022）

細胞が充実性胞巣を形成し，索状・リボン状配列を呈していた．壊死巣はなく，核分裂像を 7/10 HPF/mm2 認めた．また免疫染色では，synaptophysin，chromogranin
A，CD56 はいずれも陽性であり，Ki-67 陽性細胞率は 20％であった（Fig. 2）．核分裂像はやや多かったが，細胞の異型が乏しく，手術検体においても AC と診断した．
20XX−5 年に右顎下・鎖骨上窩リンパ節転移，20XX

316

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a11（5），2022

bFig. 1 Imaging ﬁndings. Chest X-ray (a) and chest CT (b) before the bronchoscopy. The chest CT
showed a 5-cm-long shadow in the right middle lobe.

HE staining (10×10)

Synaptophysin (10×10)

CD56 (10×10)

HE staining (10×40)

Chromogranin A (10×10)

Ki-67 (10×10)

Fig. 2 Pathology of resected lung specimen. Hematoxylin-eosin (HE) staining showed that the tumor cells formed substantial foci and were arranged in a trabecular pattern. There were no necrotic foci, and 7 mitoses per 10 high-powerﬁelds (arrows). Synaptophysin, chromogranin A, and CD56 were positive, and Ki-67 was 20％ .

−3 年に後腹膜転移（Fig. 3a），20XX−1 年に右甲状腺転チグラフィ（somatostatin receptor scintigraphy：SRS）移（Fig. 3b）が出現し，外科的切除を施行した．右顎（Fig. 4b）では同部位へのインジウム 111 標識ペンテトレ

下・鎖骨上窩リンパ節，後腹膜，甲状腺転移の核分裂像

オチドの集積を認め，肺 AC の転移再発と診断した．多は各々 4/10，4/10，14/10 HPF/mm であった．甲状腺転発リンパ節転移であったため切除不能と判断し，薬物療移の Ki-67 は 50％であり以前に比べ高値であったが，細法の方針となった．カルチノイド症状は認めなかったが，胞の異型は軽度であり，肺 AC の転移に矛盾しない所見

毒性が軽微と予想されるオクトレオチドを選択した．短であった．20XX年，ProGRP 2,840 pg/mL，NSE 39.5 ng/

時間作用型製剤 50 μg×3 回/日を 3 日間，100 μg×3 回/日

mL と腫瘍マーカーが上昇し，造影 CT（Fig. 4a）では多を 4 日間投与し，特記すべき有害事象を認めなかったた

発頸部リンパ節腫大を認め，ソマトスタチン受容体シンめ，長時間作用型製剤 30 mg/4 週ごとの投与へ変更した．

2

オクトレオチドが長期奏効した肺カルチノイドの 1 例ab

Retroperitoneal specimen

317

Thyroid specimenHE staining(10×40)

Ki-67(10×40)20％

50％Fig. 3 Pathology of metastases. Compared with retroperitoneal metastases (a), thyroid metastases (b) showed enlarged
individual nuclei and Ki-67 was 50％ .

baFig. 4 Contrast-enhanced CT and somatostatin receptor scintigraphy. Contrast-enhanced CT (a) showed multiple enlarged cervical lymph nodes (arrows). Somatostatin receptor scintigraphy (b) showed accumulation of indium-111 labeledpentetreotide in the same region.

腫瘍は速やかに縮小し，腫瘍マーカーも著明に低下した（Fig. 5）．特記すべき有害事象を認めず，5 年以上奏効が持続している．

考察

消化管 NET を対象にした PROMID 試験ではオクトレ
オチドの ORR は 2.4％， 無増悪生存期間（progression
free survival：PFS）は 14.3 ヶ月と報告されている6）．過318

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Fig. 5 Clinical course. After the start of octreotide therapy, the tumor rapidly shrank (yellow arrows) and the tumor
markers decreased signiﬁcantly. The response has been sustained for more than 5 years.

去の報告から PC に対する SSA の最良効果は stable dis-neity が影響している可能性が考えられた．PROMID 試，ORR は 3.3〜6.5％であり，腫瘍縮験では肝転移の腫瘍量が 10％以下の症例，原発巣が切除小効果は限定的と考えられる4）5）．さらに，Ki-67 が 10％以されている症例で，オクトレオチドの治療効果がより高上の PC は 10％未満の症例に比べて予後不良であること

い傾向がみられ6），本症例の長期奏効はこれらと合致すが報告されている8）．したがって，再発時に Ki-67 が 50％る．しかし，これらはあくまでごく少数例のサブグルーと高値を示した AC に対してオクトレオチドが奏効した

プ解析であり，治療効果予測因子として確固たるもので本症例は非常に稀である．ProGRP については術後再発はない．SRS 陽性以外にどのような症例にオクトレオチ例において異常高値を示した症例が報告されており9），本

ドを積極的に検討すべきかについては今後の課題である．

症例もそれに該当するが，その原因は明らかでない．オ

その他の薬物療法としては，エベロリムス（everolimus）

クトレオチドは腫瘍の細胞膜上に発現するソマトスタチや細胞傷害性抗癌剤が挙げられる．オクトレオチドとエン受容体（somatostatin receptor：SSTR）2 に結合し腫ベロリムスを直接比較した試験はないが，RADIANT-2

瘍増殖シグナルを抑制することで治療効果を発揮する．

試験のオクトレオチド単剤の ORRは 1.9％，PFSは 11.9 ヶSRS は SSTR の局在を画像化するモダリティーであり，月，毒性中止は 3％12）であったのに対し，RADIANT-4 試

SRS 陽性例はオクトレオチドの治療効果が高く ，長期験ではエベロリムス単剤の ORR は 2.0％，PFS は 11.0 ヶ間の奏効の維持につながる可能性が考えられた．なお，

月，毒性中止は 29％であった13）ため，オクトレオチド単SRS 集積の明確な基準は確立されておらず，現時点では剤は忍容性が高い薬物療法と考えられる．PCに対する細個々の放射線科医の診断によるところが大きい．また分胞傷害性抗癌剤は，小細胞肺癌に準じてプラチナ製剤併化度が高い NETでは SSTR1〜4 の発現率が高いことが報用エトポシド（etoposide）を用いる場合が多く，少数例

告されている11）．本症例では Ki-67 が高値であるものの，の検討では，ORR は 23％，PFS は 7.0 ヶ月と報告されてSRSが陽性であることから SSTR2 の発現が高く分化度がいる14）．なお，オクトレオチドとエベロリムスの併用を高い腫瘍であったと推察される．以上から，Ki-67 が高値

検 討 し た RADIANT-2 試 験 で は ORR は 2.3％，PFS は

でも SRS 陽性であればオクトレオチドの治療効果を期待

16.4 ヶ月であった12）．

ease が 77〜87％

4）5）7）

10）できる可能性がある．なお，本症例では原発巣および後また近年，消化管 NETを対象としたランダム化比較第腹膜転移検体において SSTR2 の免疫染色を施行している

Ⅲ相試験の結果に基づき15），ペプチド受容体放射性核種が，結果は陰性であり，その要因として腫瘍の heteroge-療法も使用可能となった．PFS は未到達であるが，ORRオクトレオチドが長期奏効した肺カルチノイドの 1 例

は 18％と NET に対してペプチド受容体放射性核種療法は良好な腫瘍縮小効果を示し，大きな期待が寄せられている．ただし，PCは対象に含まれておらず，オクトレオチド既治療例が対象であった点など，結果の解釈には注意が必要である．
進行 PC において全生存期間の有意な延長を示した薬
物治療や核医学療法はないため，どの治療を第一選択とするか明確な根拠はなく，本症例では毒性が軽度と考えられるオクトレオチドを選択した．本症例では自施設での SRS の施行が可能であったが，SRS を施行できる施設は限られていることから，今日の PC 診療において広く行われている検査とは言い難い．オクトレオチドは特に319415‒20.
5）Lenotti E, et al. Outcome of patients with metastatic
lung neuroendocrine tumors submitted to ﬁrst line
monotherapy with somatostatin analogs. Front Endocrinol 2021; 12: 669484.
6）Rinke A, et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the eﬀect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patientswith metastatic neuroendocrine midgut tumors: areport from the PROMID study group. J Clin Oncol
2009; 27: 4656‒63.
7）Sullivan I, et al. Antitumour activity of somatostatin

SRS 陽性例において有用な治療選択肢となる可能性があ

analogues in sporadic, progressive, metastatic pulmonary carcinoids. Eur J Cancer 2017; 75: 259‒67.

り，Ki-67 の染色率によらず可能であれば SRSを行うこと

8）Ramirez RA, et al. Prognostic factors in typical andを考慮しても良い．今後の症例蓄積により，進行 PC に対する有効性のさらなる検討が必要と考えられる．
本論文の要旨は，第 189 回日本肺癌学会関東支部学術集会（2021 年 3 月，Web 開催）において発表した．
謝辞：本症例の診断および治療に際し，御協力をいただきました国立がん研究センター東病院呼吸器内科の先生方，呼吸器外科

坪井正博先生，病理・臨床検査科

生，放射線診断科

石井源一郎先小林達伺先生に深謝いたします．

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：後藤功一；講演

atypical pulmonary carcinoids. Ochsner J 2017; 17:335‒40.
9）伊藤哲思，他．ProGRP 異常高値を呈した非定型カルチノイドの 1 例．胸部外科 2010；63：505‒7．
10）Janson ET, et al. [ 111In-DTPA-D-Phe 1] octreotide
scintigraphy in patients with carcinoid tumours:
the predictive value for somatostatin analogue
treatment. Eur J Endocrinol 1994; 131: 577‒81.
11）Tsuta K, et al. Diﬀerential expression of somatostatin receptors 1‒5 in neuroendocrine carcinoma of
the lung. Pathol Res Pract 2012; 208: 470‒4.

料（ノバルティス ファーマ株式会社），研究費・助成金（ノ12）Pavel ME, et al. Everolimus plus octreotide long-

バルティス ファーマ株式会社）．他は本論文発表内容に関し

acting repeatable for the treatment of advancedて申告なし．

neuroendocrine tumours associated with carcinoid
syndrome (RADIANT-2): a randomised, placebo-引用文献
1）Naalsund A, et al. Carcinoid lung tumors ̶ incidence, treatment and outcomes: a population-based
study. Eur J Cardiothorac Surg 2011; 39: 565‒9.
2）呉書林，他．肺及び胸腺原発カルチノイド腫瘍の検討．日呼外会誌 2002；16：542‒7．

3）Modlin IM, et al. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer 2003; 97: 934‒59.
4）Bongiovanni A, et al. Outcome analysis of ﬁrst-line
somatostatin analog treatment in metastatic pulmonary neuroendocrine tumors and prognostic signiﬁcance of 18FDG-PET/CT. Clin Lung Cancer 2017; 18:controlled, phase 3 study. Lancet 2011; 378: 2005‒12.

13）Yao JC, et al. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of
the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a
randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet 2016; 387: 968‒77.
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15）Strosberg J, et al. Phase 3 trial of 177Lu-Dotatate for
midgut neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2017;376: 125‒35.

320

日呼吸誌

11（5），2022Abstract

An atypical pulmonary carcinoid tumor with a long-lasting
response to octreotide: a case reportaMao Sasamoto a, b, Yuji Shibata a, Hibiki Udagawa a,
Tokiko Nakai c, Hiroki Ninomiya b and Koichi Goto a

Department of Thoracic Oncology, National Cancer Center Hospital Eastb
Department of Respiratory Medicine, Kobari General Hospitalc
Department of Pathology and Clinical Laboratories, National Cancer Center Hospital East
In 20XX−8, a 41-year-old female patient was diagnosed with an atypical pulmonary carcinoid tumor and underwent middle lobectomy of the right lung and mediastinal lymph node dissection (pT2bN1M0). After that, sheunderwent surgical resection for metastatic recurrences three times. In the year 20XX, multiple enlarged cervical lymph nodes appeared and an accumulation of indium-111 labeled pentetreotide was observed in the same region by somatostatin receptor scintigraphy (SRS). It was judged to be an unresectable postoperative recurrence,and treatment with octreotide was started. The tumor shrank markedly, and the response has been sustainedfor more than 5 years. Octreotide has low toxicity and may be a useful treatment option, especially in SRSpositive patients.