日呼吸誌●症9（3），2020

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例G719A 変異陽性肺腺癌の癌性髄膜炎にアファチニブが奏効した 1 例
兼定晴香

田口禎浩

甲田拓之

梶原浩太郎

牧野英記

兼松貴則

要旨：53 歳，女性．脳転移を合併した EGFR G719A 変異陽性肺腺癌．20XX 年 5 月に嘔気と頭痛が出現し，頭部造影 MRIで脳表に多発する造影効果を，髄液細胞診で腺癌を認め，肺腺癌による癌性髄膜炎と診断した．
アファチニブ（afatinib）を開始後，3 日目より症状の改善と髄膜播種病変の縮小，髄液の悪性細胞の消失を3 ヶ月間得た．アファチニブの髄液移行率は 0.17％であった．本症例はアファチニブで EGFR G719A変異陽性肺腺癌による癌性髄膜炎をコントロールでき，予後や PS の改善を得た．
キーワード：肺腺癌，EGFR G719A 変異，癌性髄膜炎，アファチニブ，髄液移行率
Lung adenocarcinoma, EGFR G719A mutation, Leptomeningeal carcinomatosis, Afatinib,Cerebrospinal fluid (CSF) penetration rate緒

現病歴：20XX−1年 4 月に多発脳腫瘍と肺腫瘍を近医で言指摘され，同月に精査加療目的で当院を受診した．経気管支肺癌患者に占める上皮成長因子受容体（epidermalgrowth factor receptor：肺生検の結果，

G719A変異陽性肺腺癌（cT4N3M1c，）遺伝子は common mu-cStage ⅣB）と診断し，脳転移に対するガンマナイフ療tation と uncommon mutation があり，G719A 変異は un-法施行後に 1 次治療としてカルボプラチン（carboplatin：common mutationである．

遺伝子変異陽性肺癌症

CBDCA）とペメトレキセド（pemetrexed：PEM）を 6

例に対して，2019 年現在わが国で使用できる EGFR チロ

コース，同年 9 月からは PEM単剤による維持療法を行っシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor：TKI）ていた．20XX年 5 月下旬に嘔気と頭痛が出現したため外は第一世代であるゲフィチニブ（geﬁtinib），エルロチニ来を受診し，頭部造影 MRI で癌性髄膜炎が疑われたたブ（erlotinib）と第二世代であるアファチニブ（afatinib），め，同日入院した．

ダコミチニブ（dacomitinib），第三世代であるオシメルチニブ（osimertinib）の 5 種類である．

入院時現症：身長 158.3 cm，体重 60.0 kg，BMI 23.9 kg/
m ，意識清明，血圧 128/92 mmHg，脈拍 83 回/min，体2G719A変異陽性肺腺癌の癌性髄膜炎に対

温 36.4℃，経皮的動脈血酸素飽和度 97％（室内気），呼吸してアファチニブが奏効した 1 例を経験し，アファチニ音清，心雑音なし，腹部異常なし，四肢麻痺なし，Kernig

ブの髄液移行率を検討したため報告する．

徴候なし，jolt accentuation 陽性．

今回，症例

患者：53 歳，女性．

入院時検査所見：末梢血，生化学に異常は認めず．腫瘍マーカーは CEA が 2.0 ng/mL，シアリル LeX-ⅰ抗原は27.2 U/mL であった．

主訴：嘔気と頭痛．

胸部単純 X 線写真：右中肺野に索状陰影あり．

既往歴：特記事項なし．

胸部単純 CT：右肺中葉 S 5 の肺門部に浸潤影あり．

家族歴：父が脳腫瘍．
喫煙歴：20〜25 歳頃に 10 本/日×5 年の喫煙歴あり．

頭部造影 MRI：FLAIR 像．脳表に多発する造影効果あり（図 1a，b）．
髄液検査：初圧は 11.5 cmH2O，外観はわずかに黄色透連絡先：兼定 晴香〒 790‒8524 愛媛県松山市文京町 1
松山赤十字病院呼吸器内科（E-mail: ie.petit.prince.little.rose@gmail.com）（Received 23 Oct 2019/Accepted 7 Feb 2020）

明．細胞診で腺癌を疑う大型異型細胞の出現があり，免疫染色で TTF-1 と Napsin A がともに陽性であった．
臨床経過：頭部造影 MRIと髄液細胞診の結果より，肺腺癌による癌性髄膜炎と診断した．入院後から 2 次治療としてアファチニブ 40 mg/日とデキサメタゾン（dexa-184

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cbd

図 1 頭部造影 MRI FLAIR 像．（a，b）診断時，（c，d）アファチニブ投与後 18 病日．診断時には脳表に多発する造影効果を認めるが，アファチニブ投与後 18 病日では造影効果が改善している（丸印）．

methasone：DEX）4 mg/日の点滴を開始した．第 3 病日あり，その平均生存期間は 3.1 ヶ月であった．癌性髄膜炎には頭痛は numerical rating scale（NRS）10 から 2 へ，の診断は頭部 MRIと髄液検査でなされる．MRIの特異度

嘔気は 10 から 0 へ，パフォーマンスステータス（perfor-が 77％であるのに対し，髄液細胞診の特異度は 100％でmance status：PS）は 3 から 1 へ改善した．第 7 病日にあるため，髄液細胞診で腫瘍細胞を認めた場合は確定診

DEXは 1 mg/日の内服へ漸減した．第 18 病日に再検した断となる4）．しかし，髄液細胞診の陽性率は 1 回の穿刺で頭部造影 MRI では，脳表および第 4 脳室，テント上，脳は 50〜60％と言われ5），初回検査では陰性と診断される

梁の造影効果を示す播種病変はいずれも改善傾向を示し場合もある．2 回目では 80％程度まで上昇するため，2 回（図 1c，d），第 20 病日に再検した髄液細胞診では，悪性細以上の検査を推奨する報告もある5）6）．本症例では，診断胞は消失していた．上記経過より，アファチニブが癌性時に陽性であった髄液細胞診が，経過中に陰性となった．

髄膜炎に奏効したと考え，全身状態が安定していたため外来通院中も症状コントロールが得られていたことや PS

第 22 病日に退院し，外来通院で治療を継続していた．しが保たれていたこと，画像検査でも改善傾向を認めたこかし，第 90 病日に再び頭痛を訴えて外来を定期外受診しとより，アファチニブが奏効したと判断した．

たため，頭部造影 MRIを施行したところ，第 18 病日と比アファチニブが奏効した機序について．1 つは本症例

較して脳表および第 4 脳室，テント上，脳梁の播種病変がアファチニブ感受性の遺伝子変異を持つ肺癌であったはいずれも悪化しており，PS は 3 であった．癌性髄膜炎ことである．LUX-Lung 2，3，6 試験の統合解析の結果，の増悪と考えて緊急入院したが，PS 不良のため second

G719X変異群では，第一世代 EGFR-TKIに対するbiopsy は 施 行 で き な か っ た．3 次 治 療 と し て erlotinib

objective response rate は 32％であるのに対し，アファ

150 mg/日とベバシズマブ（bevacizumab：Bv）900 mg/日

チニブに対する objective response rate は 78％と良好でを開始したが，症状改善は得られず，頭部造影 MRIでもあった 7）8）．また，本症例と同じ癌性髄膜炎の悪化傾向を認めた．第 110 病日に erlotinib

癌性髄膜炎に対してアファチニブが奏効した症例の報告と Bvを中止し，症状緩和を中心とした治療に変更したとがある9）．しかしながら，癌性髄膜炎の治療奏効率につころ，第 160 病日に永眠された．

いて各 TKI別に比較検討した試験は現時点ではないため，

G719X 変異群のなお，第 65 病日に測定したアファチニブのトラフ値は，今後も検討が必要である．もう 1 つは，アファチニブは血漿中の濃度は 29.4 ng/mL，髄液中の濃度は 0.05 ng/mL

髄液移行率が低いにもかかわらず，脳転移や癌性髄膜炎（0.1 nM）であり，移行率は 0.17％であった．測定は既報 1）に奏効する可能性があるということである．第一世代で用いられた方法と同様に行った．髄液中のEGFR-TKI の髄液移行率（geﬁtinib：0.68〜2.79％，erlo-遺伝子変異は本症例では測定していなかった．

考察2）
tinib：2.0〜6.9％）と比較して，アファチニブの髄液移行率は低いとされており（0.28〜1.65％）2）9）10），本症例では 0.17％と既報よりも低い数値であった．また，アファ

癌性髄膜炎は癌細胞が髄膜に転移した病態であり，原チニブが奏効した症例について，髄液中の濃度を測定し発巣は乳癌や肺癌，悪性黒色腫が多く，組織型は腺癌がた報告はいくつかあるものの，約 0.05〜2.8 nM と数値に多い．発生頻度は非常に少なく，非小細胞肺癌に限れば幅があり2）9）10），本症例では約 0.1 nMと既報のなかでも低1％ほどである2）．

遺伝子変異陽性非小細胞肺癌患い数値であった．しかしながら，Kawaguchi らの報告 2）

者を検討した報告 では，癌性髄膜炎の合併率は 9％ででは，本症例よりも低い髄液の濃度を示しながらもア3）

肺腺癌の癌性髄膜炎にアファチニブが奏効した 1 例

ファチニブが奏効しており，その機序としてアファチニ引用文献

ブが不可逆性の TKI であることを挙げている． またHoﬀknechtらの報告 10）では，中枢神経には標的組織でのアファチニブの濃度が高くなる分布プロセスがあると考察しており，その機序を，①アファチニブは EGFR に対して高い親和性があり，腫瘍組織で過剰発現されるため，

1851）Hayashi H, et al. Simultaneous and rapid determination of geﬁtinib, erlotinib and afatinib plasma levels
using liquid chromatography/tandem mass spec-

そこで濃縮される可能性がある，②中枢神経の蛋白質含trometry in patients with non-small-cell lung cancer.
Biomed Chromatogr 2016; 30: 1150‒4.

有量は血液のそれよりもはるかに低いため，有効濃度の2）Kawaguchi Y, et al. Clinical eﬃcacy of afatinib treat-比率が恐らく高いと考えられる，と述べている．
本症例の診断時には osimertinib の 1 次治療での使用が承認されておらず，アファチニブで progressive diseaseとなった際には，PS 不良により second biopsy が施行できなかった．そのため，髄液移行率 2）および髄液細胞診の陰転化率 11）が高いとされる erlotinibと血液脳関門による drug delivery の阻害の改善を目的とした Bv の併用を選択したが，FLAURA 試験の結果，common mutation
症例では，osimertinib が第一世代 EGFR-TKI と比較して，無増悪生存期間（progression-free survival：PFS）を延長しただけでなく，脳転移合併症例の病勢進行や死亡リスク軽減にも良好な結果を示した ．さらに，動物
12）

実験の段階ではあるものの，osimertinib は geﬁtinib と比較して髄液移行率が高いとされている ．アファチニブ
13）と osimertinib について，uncommon mutation 症例や癌性髄膜炎を合併した症例への効果を比較した臨床試験や報告はまだなく，その使い分けは明確になっていないが，uncommon mutation における osimertinib とアファチニブの感受性をで検証した報告 14）では，アファチニブの方が感受性を示す型が多かった．また，第一，二世代の EGFR-TKI で治療歴がある癌性髄膜炎に対して，160 mg/日 の osimertinib を 用 い て 治 療 し た BLOOM 試
験 15）では，T790M 遺伝子変異の有無にかかわらment for a patient with leptomeningeal carcinomatosis. Chemotherapy 2017; 62: 147‒50.
3）Kuiper JL, et al. Treatment and survival of patients
with-mutated non-small cell lung cancer andleptomeningeal metastasis: a retrospective cohort
analysis. Lung Cancer 2015; 89: 255‒61.
4）Kesari S, et al. Leptomeningeal metastases. Neurol
Clin 2003; 21: 25‒66.
5）Glantz MJ, et al. Cerebrospinal ﬂuid cytology in patients with cancer: minimizing false-negative results. Cancer 1998; 82: 733‒9.
6）Little JR, et al. Meningeal carcinomatosis: clinicalmanifestations. Arch Neurol 1974; 30: 138‒43.
7）Kobayashi Y, et al. Not all epidermal growth factor
receptor mutations in lung cancer are created equal:
perspectives for individualized treatment strategy.
Cancer Sci 2016; 107: 1179‒86.
8）Yang JC, et al. Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer
harbouring uncommon

mutations: a com-bined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung
3, and LUX-Lung 6. Lancet Oncol 2015; 16: 830‒8.
9）Tamiya A, et al. Afatinib eﬃcacy and cerebrospinal
ﬂuid concentration in NSCLC patients with EGFRず，良好な成績を示した．以上から，uncommon muta-mutation developing leptomeningeal carcinomatosis. Ann Oncol 2016; 27: 416‒54.

tion症例の癌性髄膜炎に対する治療戦略として，1 次治療10）Hoﬀknecht P, et al. Eﬃcacy of the irreversible ErbB

でアファチニブを使用し，2 次治療として osimertinib を使用することは選択肢の一つとなるだろう．
アファチニブの髄液移行率は低いとされているが，癌性髄膜炎の治療効果に十分なアファチニブの髄液濃度は明確にされておらず，今後さらなる報告の蓄積が望まれる．
謝辞：本研究を進めるにあたり，アファチニブの濃度および髄液への移行率を測定していただいた岐阜薬科大学

林

秀樹先生に深謝いたします．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

family blocker afatinib in epidermal growth factor
receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI)pretreated non-small-cell lung cancer patients withbrain metastases or leptomeningeal disease. J Thorac
Oncol 2015; 10: 156‒63.
11）Lee E, et al. Erlotinib versus geﬁtinib for control of
leptomeningeal carcinomatosis in non-small-celllung cancer. J Thorac Oncol 2013; 8: 1069‒74.
12）Soria JC, et al. Osimertinib in untreated EGFRmutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl
J Med 2018; 378: 113‒25.
13）Ballard P, et al. Preclinical comparison of osimertinib with other EGFR-TKIs in EGFR-mutant
NSCLC brain metastases models, and early evidenceof clinical brain metastases activity. Clin Cancer186

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Res 2016; 22: 5130‒40.

15）Yang JCH, et al. Osimertinib in patients with epidermal growth factor receptor mutation-positive14）Kohsaka S, et al. A method of high-throughput
gene variants of un-

non-small-cell lung cancer and leptomeningeal me-

known signiﬁcance in cancer. Sci Transl Med 2017;

tastases: the BLOOM study. J Clin Oncol 2020; 38:538‒47.

functional evaluation of9: eaan6566.

AbstractA case of EGFR G719A mutation-positive lung adenocarcinoma withleptomeningeal carcinomatosis successfully treated with afatinib
Haruka Kanesada, Yoshihiro Taguchi, Takuyuki Koda,
Kotaro Kaziwara, Hideki Makino and Takanori Kanematsu
Respiratory-Center, Matsuyama Red Cross Hospital

We herein report a case of a 53-year-old woman who was diagnosed with adenocarcinoma of the lung withbrain metastases and G719A epidermal growth factor receptor mutation. She experienced headaches and nausea
in May 20XX. Contrast-enhanced magnetic resonance imaging (MRI) of the head revealed abnormal leptomeningeal enhancement on the brain surface. Cytology of cerebrospinal ﬂuid (CSF) revealed adenocarcinoma, and she
was diagnosed with leptomeningeal carcinomatosis. She was treated with afatinib, and the neurological symptoms improved from day three. On contrast-enhanced MRI scan, the area of abnormal leptomeningeal enhancement had reduced, and cytological examination of CSF was negative for three months. The CSF penetration rateof afatinib was 0.17%. Her leptomeningeal carcinomatosis was controlled, which improved prognosis and performance status.