日呼吸誌●症8（3），2019

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例

ニボルマブによる自己免疫性脳炎をきたした肺大細胞癌の 1 例
本庄統西海豊寛

小場弘之

要旨：59 歳，男性．肺大細胞癌に対し 2 次治療としてニボルマブ（nivolumab）を投与し治療効果は良好であった．22 コース投与後に意識障害をきたし自己免疫性脳炎と診断した．発症早期にステロイド投与を行い神経症状は改善，後遺症も残さなかった．免疫チェックポイント阻害薬投与中に発症した急性脳炎においては早期のステロイド投与を検討すべきである．
キーワード：ニボルマブ，Programmed cell death-1（PD-1），非小細胞肺癌，免疫関連副作用，
自己免疫性脳炎
Nivolumab, Non small cell lung cancer, Immune-related adverse event,Autoimmune encephalitis

緒TNM 第 7 版）であった．

言

治療前に行ったepidermal growth factor receptor（EGFR）

ニボルマブ（nivolumab：NIVO）は多くの癌種に対し遺伝子変異，anaplastic lymphoma kinase（ALK）融合て用いられている免疫チェックポイント阻害薬（immune

遺伝子は陰性，ROS-1 融合遺伝子および PD-L1 発現につcheckpoint inhibitor：ICI）である．非小細胞肺癌においいては未検査であった．ては 2 次治療の標準療法の一つとされている ．
1）

ICIは従来の殺細胞性化学療法で経験する副作用のみならず，特徴的な免疫関連副作用（immune-related adverseevent：irAE）を生じるとされている2）3）．
今回我々は NIVO 投与中に自己免疫性脳炎を発症し，早期のステロイド投与で後遺症なく回復した肺大細胞癌の症例を経験したので報告する．

症例

患者：59 歳，男性．
既往歴：高血圧症，脂質異常症，中枢神経系疾患の既往はない．
喫煙歴：current smoker（30 本/日×30 年間）．
飲酒歴：機会飲酒．

治療経過（図 1）：1 次治療として放射線化学療法では照射範囲が広範囲であり，リスクを考慮し化学療法単独を選択した．
1 次治療途中に腫瘍の再増大を認め 2 次治療としてNIVO を選択し，腫瘍縮小効果を得られていた．
20XX＋2 年 8 月末，微熱，倦怠感，関節痛を認めたが，投薬せずとも速やかに改善したため経過観察となっていた．20XX＋2 年 9 月（NIVO 22 コース終了後 8 日目），自室で家族と会話中に突然意識消失，眼球上転し転倒したため救急外来受診，入院となった．
救急外来受診時現症：身長 166.5 cm，体重 66.8 kg，体温 40.7℃，血圧 132/86 mmHg，脈拍 78 回/min・整．胸腹部・四肢異常なし．
神経学的所見：意識障害；Japan Coma Scale（JCS）

現病歴：20XX年 12 月，胸部造影 CTで左上葉に 60 mm

3-Restlessness． 脳神経領域； 瞳孔 6 mm/6 mm 左右同大の腫瘍を認め，気管支鏡による生検を行い大細胞癌の大，眼球上転位固定，対光反射正常，従命/合視不可能な組織診断を得た．PET-CTおよび脳造影 MRIの結果，遠ため輻輳反射や感覚異常の評価はできなかった．四肢粗隔転移は認めず臨床病期は cT4N2M0 cStage ⅢA（UICC-大運動麻痺は認めないが，左右四肢の筋力評価不能．項部硬直陰性．Kernig 徴候陰性．病的反射陰性．

連絡先：本庄 統〒 060‒0063 北海道札幌市中央区南 3 条西 6
札幌南三条病院呼吸器内科（E-mail: tourbillon@w7.dion.ne.jp）（Received 29 Aug 2018/Accepted 28 Feb 2019）

検査所見（表 1）：CRPの上昇を認めた．抗神経抗体はいずれも陰性であった．
脳造影 MRI 所見（図 2）：拡散強調画像，FLAIR 画像
ともに明らかな異常所見なし．
脳波所見（図 3）：びまん性に徐波を認め全般性脳障害

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図 1 治療経過．初診時に胸部造影 CTで左上葉に 60 mm大の腫瘍を認めた．20XX＋1 年 1 月より 1st line chemotherapyとして，カルボプラチン（carboplatin：CBDCA）AUC＝5，ゲムシタビン（gemcitabine：GEM）800 mg/m2（4 週ごと）にて治療開始となる．CBDCA＋GEM 2 コース後の胸部造影 CT で腫瘍縮小を認めたが，4 コース後の胸部造影 CT で腫瘍の増大を確認した．20XX＋1 年 5 月，2nd line chemotherapy として，ニボルマブ（nivolumab：NIVO）3 mg/kg（2 週ごと）を開始した．NIVO 投与 2 コース後の治療は良好であり腫瘍自体の消失を認めた．以後 20XX＋2 年 9 月まで，計 22 コース施行し治療効果は良好であった．脳炎発症後，無治療にもかかわらず 6 ヶ月経過した段階で再発はない．

表1WBCRBC
HbPlt
TSH
FT4SP-D
KL-6Urinalysis
Protein
GlucoseUrobilinogen

脳炎発症時検査所見

6,820 /μL
432×104 /μL
13.5 g/dL
17.1×104 /μL

TPAlb
ALP
AST
ALT
2.87 μIU/mL LDH
1.24 ng/dL
γ -GTP
ChE
64.5 ng/mL T-cho
322 U/mLHDL-cho
CRP
Na陰性
K
陰性
Cl陰性
BUN
Creが疑われた．
髄液検査所見：初圧210mmH2O，無色透明．細胞数 61/μL，細胞分画；単球 85％，多核球 15％．蛋白 144 mg/dL，糖7.2 g/dL
抗神経抗体
4.7 g/dL
抗 amphiphysin 抗体
236 U/L
抗 CV2 抗体
27 U/L抗 PNMA2 抗体
22 U/L
抗 Ri 抗体195 U/L
抗 Yo 抗体92 U/L
抗 Hu 抗体321 U/L
抗 recoverin 抗体
215 mg/dL
抗 SOX1 抗体
43 mg/dL
抗 titin 抗体
7.59 mg/dL
抗 zic4 抗体
141 mmol/L
抗 GAD65 抗体
3.4 mmol/L
抗 Tr 抗体103 mmol/L
11.8 mg/dL
抗 NMDA 受容体抗体
0.82 mg/dL

陰性
陰性
陰性陰性陰性
陰性
陰性
陰性
陰性
陰性陰性
陰性
陰性

55 mg/dL，墨汁染色陰性，グラム染色陰性，単純ヘルペスウイルス（herpes simplex virus：HSV）の PCR陰性，
細胞診 class 1．

ニボルマブによる自己免疫性脳炎の 1 例

拡散強調画像169FLAIR 画像

図 2 脳炎発症時脳造影 MRI所見．拡散強調画像，FLAIR画像ともに特に異常所見は指摘できなかった．

図 3 脳炎発症時脳波所見．覚醒度は覚醒．背景脳波は低振幅のシータ波がびまん性に出現．左右差なく organization 不十分であった．開閉眼および過呼吸は変化なし．光刺激は反応なし．突発性異常波なし．

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日呼吸誌

入院後経過：髄液検査では初圧上昇や細胞数増加を認

8（3），2019

担癌状態で ICI 治療中という免疫異常をきたす可能性

めたが，糖の低下を認めなかったことから細菌性髄膜炎のある患者において HSVの他，エンテロウイルス，アデは否定的であり，臨床症状および脳波の結果から急性脳ノウイルス，麻疹ウイルス，ヒトヘルペスウイルス 6 型炎の診断に至った．また頭部 MRIで異常所見が認められなどの多くの可能性も残存する．

なかったこと，HSVの PCRが陰性であったことから HSVによる脳炎についても否定的と考えた．
NIVO 治療中であるという臨床経過と急速に進行した意識障害から自己免疫性脳炎を疑いステロイドパルス治
療［メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）1 g/

本症例では，抗ウイルス薬や抗生剤は使用されずステロイドのみによる治療反応性が良かったことやその後の合併症を残さなかったといった点において，いずれのウイルス性脳炎も可能性は低いものと考える．
本症例では頭部 MRIにおいて異常所見を認めなかった．
単純ヘルペス脳炎を代表とする成人のウイルス性脳炎day］を開始した．
治療開始後，翌日には意識が大幅に改善，従命/合視おではほぼ全例において側頭葉にびまん性，島病変を呈すよび会話が可能になった．健忘症状，脱抑制は改善までることが特徴とされている．一方自己免疫性脳炎では両に時間を要した．

側あるいは片側の内側側頭葉に限局し基底核病変を伴う

第 3 病日，ステロイドパルス終了時には正常会話が可とされている6）．しかしながら自己免疫性脳炎において能になった．以後プレドニゾロン（prednisolone）20 mg/

典型的な画像を呈する頻度は 22〜60％と低く6）7），画像所

day の内服を開始した．

見に乏しいことで自己免疫性脳炎を除外することは困難

症状改善後，髄液検査の再評価は行っていないが，脳波の再検で徐波は改善していた．Wechsler Adult Intelligence Scale（WAIS）-Ⅲ，Wechsler Memory Scale-Revised（WMS-R）による神経心理検査で高次脳機能障害を評価したが正常であった．

である．
腫瘍が契機となる免疫反応としての脳炎は，腫瘍随伴症候群として知られている．
小細胞肺癌（50％），睾丸癌（20％），乳癌（8％）といった癌種で認め，神経症状で発症するケースが 58％と以後意識障害の再燃や後遺症は認めず第 10 病日に退院された．その後プレドニゾロンを減量しても再発することなく社会復帰された．

血清や髄液中に抗 NMDA 受容体抗体や抗神経抗体といった自己抗体が検出され病態が明らかになりつつある．

脳炎発症後 6 ヶ月の時点で，NIVO再投与を行わなくても，腫瘍増大は認めていない．

考多くを占めるとされている．

察NIVO 投与中に発症した急性脳炎の 1 例である．

自己抗体の役割として細胞表面抗原や細胞内抗原に対するものや細胞傷害性 T細胞への作用が示唆されている7）8）．
腫瘍随伴症候群による脳炎の治療は，腫瘍のコントロールが必須とされる．対症療法としてのステロイドの反応性は不良とされる9）．

急性脳炎は狭義にはウイルスや細菌による脳実質組織

本症例の急性脳炎は，経過，検査結果から腫瘍随伴症の炎症（1 次性脳炎）とされるが，広義には感染や腫瘍候群としては典型的でなく NIVO による自己免疫性脳炎などが契機となって駆動された免疫反応による脳の炎症と診断した．

（2 次性脳炎），代謝性の原因などによる脳症も含まれる4）．

NIVO は，わが国で最初に承認された抗 programmed

脳組織自体の病理学的検索は困難であり臨床的に神経cell death-1（PD-1）抗体であり非小細胞肺癌における 2学的所見で診断し，血清学的検査や髄液検査，頭部 MRI検査などから原因を検索する．

次治療の標準治療の一つとなっている1）．
殺細胞性抗癌剤と比較し，免疫療法は多臓器に対して本症例において，脳炎発症後の血清学的検査では，同irAEと呼ばれる多様な副作用をきたす．海外第Ⅲ相試験

定できた細菌やウイルスはなく，髄液検査においては単において Grade 3 の脳炎を 287 例中 1 例に認めていた3）．

球優位の細胞数増加を認め，臨床症状と併せて急性脳炎

ICI治療を行った脳炎の過去の報告（表 2 10）〜12））によるの診断に至った．と，初回投与から発症までの日数には一定の傾向は認め

感染による脳炎の診断は髄液検査による PCR，細菌のなかった．転帰は 1 例を除き回復していた．Case 1 では有無，頭蓋内・頭蓋近傍の細菌感染巣の有無などにより発症からステロイド投与まで 50 日経過していた．回復症

診断を行う ．

例においては発症からステロイド投与までの日数が短い

5）

本症例では髄液検査において，多核球ではなく単球優傾向にあった．少数の報告症例からの考察であるが，本位であったことから細菌性脳炎は否定的と考えた．また症例の経験からも早期のステロイド投与が有効である可HSV の PCR は陰性であったため，頻度の最も多い HSV能性が示唆された．ステロイドの適正な投与量についてによるウイルス性脳炎は否定的であった．

は今後の症例の蓄積が重要と考える．

ニボルマブによる自己免疫性脳炎の 1 例

表2

171

ICI 治療関連自己免疫性脳炎の臨床所見

ICI初回投与から発症 脳転移までの日数

Case

治療薬/治療コース

診断

年齢/
性別

1

Nivolumab
１コース後

肺扁平上皮癌

67 歳/
女性

17 日後

なし

アシクロビル 10 mg/kg
免疫グロブリン 0.5 g/kg
メチルプレドニゾロン 1g/day 〜

陰性

50 日後

死亡

102

Nivolumab
14 コース後肺扁平上皮癌

78 歳/
女性

28 週後

なし

メチルプレドニゾロン
1.33 mg/kg〜

陰性

12 日後

回復

113

Nivolumab
Ipilimumab
１コース後

悪性黒色腫

50 歳代/
男性

2 週後

あり

メチルプレドニゾロン 1g/day 〜
免疫グロブリン 0.4 mg/kg
リツキシマブ 1,000 mg/day

陽性

発症後 2 週以内回復

124

Nivolumab
Ipilimumab
１コース後

肺小細胞癌

60 歳代/男性

2 週後ありプレドニゾロン 60 mg/day

陽性

発症後 2 週以内回復

12脳炎に対する治療

ICI による中枢神経系 irAE における病態については，
もともと腫瘍随伴症候群が存在し ICI による腫瘍に対する免疫反応が増強した結果，中枢神経細胞と交差反応を起こす病態や，ICI がターゲットとしている cytotoxic Tlymphocyte-associated antigen-4（CTLA-4）や PD-1 が神経組織に発現しており補体介在性反応や細胞傷害性反応などによって直接攻撃するといった病態，ICI によって腫瘍および神経系に対する免疫反応がそれぞれ増強される病態が想定されている13）．
本症例においては，ステロイドの反応性やその後の後遺症がないこと，発症時の髄液検査での単球優位の細胞数増加を認めていることなどから，NIVO により誘導されたリンパ球が神経系に対して細胞傷害性反応をきたした可能性や，NIVO 自体が免疫反応を増強させた可能性が示唆された．髄液中のリンパ球の比率などが計測されていれば，さらなる病態の解明につながったものと考えた．
謝辞：本症例の診断および治療にご協力いただきました中村記念病院神経内科

中原岩平先生にこの場をお借りして深謝いたします．

抗神経 発症からステロイド転帰 文献
抗体投与までの期間

N Engl J Med 2015; 373: 1627‒39.
4）高橋幸利．自己免疫性介在性脳炎・脳症の診断・治療スキーム．臨神経 2012；52：836‒9．
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著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

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Abstract

A case of nivolumab-associated autoimmune encephalitis
Osamu Honjo, Toyohiro Saikai and Hiroyuki Koba

Department of Pulmonary Diseases, Sapporo Minami-Sanjo Hospital
A 59-year-old man received 22 courses of nivolumab as second-line therapy for large cell carcinoma of thelung, clinical stage IIIA. He was admitted to our hospital due to alteration of consciousness. We diagnosed autoimmune encephalitis and treated him with corticosteroids. This resulted in an improvement of neurologicalsymptoms with no sequelae. Early steroid administration should be considered to treat autoimmune encephalitis
developed during nivolumab therapy.