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日呼吸誌●症11（2），2022

例

肺原発悪性黒色腫に対してニボルマブ，イピリムマブ併用療法を行った 1 症例
角本慎治ａ

清家廉ａ

高山三島裕介ａ
祥平ａ

岩本庄田康男ｂ浩康ａ

要旨：肺原発悪性黒色腫は非常に稀な疾患である．今回我々は，肺原発悪性黒色腫に対してニボルマブ（nivolumab），イピリムマブ（ipilimumab）併用療法を行った 1 症例を経験したので報告する．症例は咳嗽を主訴に受診した 69 歳女性で，胸部造影 CT で右肺下葉に腫瘤を認め，経気管支生検の病理所見と臨床所見から肺原発悪性黒色腫と診断した．ニボルマブ，イピリムマブ併用療法を開始したが 4 コース施行後に病勢進行（progressive disease：PD）となり，診断から 6 ヶ月後に死亡した．
キーワード：肺原発悪性黒色腫，ニボルマブ，イピリムマブ，免疫チェックポイント阻害薬
Primary pulmonary malignant melanoma, Nivolumab, Ipilimumab,Immune checkpoint inhibitor (ICI)

緒言した． 胸部単純 X 線写真で右下肺野に腫瘤影を認め，20XX 年 1 月に当院を受診した．

肺原発悪性黒色腫は肺腫瘍全体の約 0.01％と報告され初診時身体所見：身長 153 cm，体重 55 kg，performanceており ，非常に稀である．皮膚原発の悪性黒色腫に対し

status（PS）0，体温 36.7℃，呼吸数 16 回/分，血圧 120/1）ては，分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬（im-．
60 mmHg，心拍数 60 回/分・整，SpO2 96％（室内気）mune checkpoint inhibitor：ICI）が使用され，良好な治

右呼吸音は減弱．頸部リンパ節の腫脹はなく，全身の皮療成績が報告されている2）3）が，肺原発悪性黒色腫に対す

膚領域に腫瘤や瘢痕はなし．

る治療法は確立されていない．本症例は肺原発悪性黒色初診時血液検査（Table 1）：軽度の CRP増加を認めた．

腫と診断しニボルマブ（nivolumab），イピリムマブ（ipi-胸部単純 X 線写真（Fig. 1a）：右下肺野に径 8 cm の腫limumab）併用療法を施行したが，4 コース終了時に病勢瘤影を認めた．

進行（progressive disease：PD）となり，診断から約 6 ヶ胸部造影 CT（Fig. 1b）：右肺下葉に 10.2×7.2 cm大の不月後に死亡した．肺原発悪性黒色腫に対して ICI 併用療整形腫瘤を認め，腫瘤内は不均一な造影効果がみられた．

法を行った症例は，我々が検索する限りでは報告がなく，貴重な症例と考えたため報告する．

症例

FDG-PET：右肺下葉の腫瘤に強い FDG集積（SUVmax15.6）を認めた．縦隔リンパ節，腰椎椎体，右坐骨，左広背筋に淡い FDG 集積（SUVmax 4.8）を認めた．
臨床経過：気管支鏡検査では，右肺下葉底幹を閉塞す

患者：69 歳，女性．

るように褐色調の腫瘍を認め，同部位から生検を行った

主訴：咳嗽．

（Fig. 2）．病理組織では紡錘形の異型細胞の増殖を背景

既往歴：気管支喘息．

として，メラニン色素を多数認め，免疫組織染色で HMB-

喫煙歴：なし．

45（＋），S-100 蛋白（＋），CK AE1/AE3（−）であり，現病歴：20XX−1 年 10 月，咳嗽が続くため近医を受診悪性黒色腫と診断した．肺原発悪性黒色腫に特徴的とされる junctional change（腫瘍細胞が気管支上皮基底側か連絡先：角本 慎治〒 730‒8518 広島県広島市中区基町 7‒33

ら上皮下へ浸潤する像）の所見は，腫瘍組織が大きいため 確 認 で き な か っ た．

遺 伝 子 変 異 陰 性，pro-ａgrammed cell death-ligand 1 tumor proportion scoreｂ（PD-L1 TPS）＜1％であり，悪性黒色腫の腫瘍マーカー

広島市立広島市民病院呼吸器内科

同 腫瘍内科（E-mail: skaku0829@gmail.com）（Received 27 Aug 2021/Accepted 12 Jan 2022）

である 5-S-CD は 74.7 nmol/L と上昇していた．皮膚に悪性黒色腫を疑う所見を認めず，肺原発悪性黒色腫（リン肺原発悪性黒色腫の 1 症例

Table 199

Laboratory ﬁndings at the initial visit

Hematology
WBC
7,000 /μL
Neu
4,039 /μL
Lym
1,876 /μLMon
455 /μL
Eos
581 /μL
RBC
4.28×106 /μL
Hb
11.5 g/dL
Plt
264×103 /μL

BiochemistryT-bil
0.3 mg/dL
AST
22 U/LALT
20 U/LLDH282 U/L
ALP
321 U/LTP
7.1 g/dLAlb
3.3 g/dL
BUN
16 mg/dL
Cre
0.33 mg/dL
CRP
4.49 mg/dL
KL-6
197 U/mLTumor markers
CEA
1.2 ng/mL
CYFRA
1.7 ng/mL
ProGRP
30.8 pg/mLab

Fig. 1 Imaging ﬁndings before treatment. (a) Chest radiograph and (b) contrast-enhanced computed
tomography (CT).

パ節転移，多発筋転移，骨転移）と診断し，20XX年 3 月

きている可能性もあると考え，患者本人と相談のうえでからニボルマブ（80 mg/body），イピリムマブ（3 mg/kg）

レジメンの変更は行わずにニボルマブの維持療法を行っを開始した（Fig. 3）．1 コース投与後 5 日目に Grade 2 のた．ニボルマブ（80 mg/body）を 2 週ごとに投与したが，皮疹を生じたためプレドニゾロン（prednisolone）30 mg

3 コース目投与後に尿路感染症により化学療法継続困難（0.5 mg/kg）を開始したところ，皮疹は速やかに改善をとなり，診断から約 6 ヶ月で死亡した．

認め，プレドニゾロンは合計 21 日間で漸減して中止した．
2 コース目以降は有害事象なく経過した．計 4 コース投考察与したが，4 コース投与後の胸部単純 CT では腫瘍径は悪性黒色腫はメラノサイトから発生する悪性腫瘍であ12.1×11.3 cm まで増大し，リンパ節転移および筋転移巣り，通常，皮膚や口腔などの粘膜に発生する．肺原発悪も増大を認め，これらの検査結果から PDと判定した．こ性黒色腫は，肺腫瘍全体の約 0.01％と非常に稀であり1），の時点での PS は 1 でありレジメンの変更を検討したが，その診断基準として Jensen らは以下の 6 項目を挙げてい従来の標準治療であるダカルバジン（dacarbazine）は期る4）．①皮膚の腫瘍切除歴がない，②眼の腫瘍切除歴がな待できる奏効率が低く，また ICI により腫瘍の病勢制御

い，③肺病変は単発性腫瘍である，④形態学的に原発性は得られていないものの，ある程度腫瘍の進行を抑制で腫瘍として一致する，⑤他臓器に原発巣と考えられる病

100

日呼吸誌

aBronchoscopy

11（2），2022b

HE staincd

HMB-45S-100 protein

Fig. 2 Bronchoscopic ﬁnding and immunohistochemical ﬁndings. Bronchoscopy revealed a brown-coloredmass obstructing the right lower lobe bronchus (a). Histologic ﬁndings of the tumor showing atypicalspindle-shaped cells, epithelioid cells. Pigments, suspected to be melanin, were observed in the cells [b; hematoxylin-eosin (HE) stain, ×40, arrows]. Immunohistochemical ﬁndings for HMB-45 (c, ×40) and S-100
protein (d, ×40) showing positive staining in the cytoplasm of the tumor cells.

Fig. 3 Time course of changes in chest CT ﬁndings. We initiated treatment with nivolumab and ipilimumab. Subsequently,CT showed the tumor had increased in size, and after four courses of the therapy the disease progressed.

肺原発悪性黒色腫の 1 症例

101

巣がない，⑥剖検で他に原発巣がない．本症例では肺原胞の増殖性が亢進し免疫応答が活性化された状態にある発悪性黒色腫の病理組織学的特徴とされる junctionalが，一方で ICI の効果は乏しいことを示し，免疫応答とchangeは腫瘍組織が大きいため確認できなかったが，④腫瘍量のバランスが重要であることを報告している12）．

および⑥を除く 4 項目を満たしており，肺原発悪性黒色また Rajuらは腫瘍サイズが大きいほど腫瘍内の間質液圧腫と診断した．

が高くなることを報告している13）が，さらに Schaafらは肺原発悪性黒色腫は予後不良であるが，手術施行例で間質液圧の上昇により腫瘍内の微小環境が低酸素となるは長期の無病生存期間が得られた例も報告されているこことを指摘し， これにより発現する hypoxia-inducibleとから，積極的な外科的切除が推奨されている5）．一方でfactor-1（HIF-1）によって腫瘍への免疫応答が抑制され切除不能例に対しては一定した治療法がなく，皮膚原発ると報告している14）．このことから，悪性黒色腫に対し悪性黒色腫の治療に準じて化学療法が行われる場合が多て ICI を検討する際には腫瘍径が予後に関与することをいが，従来の化学療法は奏効率が低く，報告されている

念頭におき，症例ごとにその有効性を検討する必要があ

多くの症例は診断から 1 年以内で死亡している ．

ると考える．

6）

近年，悪性黒色腫に対して ICI が使用可能となり，切除不能例に対する一次治療として，また，近年では癌ゲノム医療の普及にともない，標準遺伝子変異陰治療が定まっていない希少癌や原発不明癌において遺伝性例では ICIが推奨されている7）．わが国では悪性黒色腫

子パネル検査を行うことで有効な治療が選択できる場合に対して抗 programmed cell death receptor-1（PD-1）抗がある15）．本症例では自施設で遺伝子パネル検査を進め体のニボルマブ，ペムブロリズマブ（pembrolizumab），ていく体制が整っていなかったため行えなかったが，遺抗 CTLA-4 抗体のイピリムマブが承認されており， 抗伝子パネル検査を行うことができていれば有効な治療をPD-1 抗体単剤療法もしくはニボルマブとイピリムマブの選択できた可能性もあると考えた．悪性黒色腫に対する併用療法が行われている．特に PD-L1 TPS 1％未満の患有効な治療選択肢は少ないため，本症例のように ICIの治者では，ニボルマブ単剤での 3 年生存率が 42％なのに対療効果が乏しいことが予測される場合には，早い段階かし，イピリムマブとの併用療法では 54％と比較的良好でら遺伝子パネル検査の提出を検討すべきであると考える．

あり，PD-L1 TPS が低い患者では ICI の併用療法が有効

謝辞：貴重な症例をご紹介いただきました，はるた呼吸器である可能性が示唆されている ．また，皮膚原発以外の
8）

クリニック

春田吉則先生に深謝いたします．

悪性黒色腫に対しても ICIの有効性が報告されており，予後不良とされる粘膜原発悪性黒色腫においても，その全生存率は化学療法では 8.8 ヶ月であったのに対し，ICI 治療では 15.9 ヶ月であった9）．肺原発悪性黒色腫についてはこれまで ICI を使用した報告はないものの，その他の悪性黒色腫における使用経験から ICI の治療効果が期待できると考えた．
本症例は根治切除不能の肺原発悪性黒色腫であり，PD-L1 TPS が 1％未満であったためニボルマブ，イピリ著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献
1）Wilson RW, et al. Primary melanoma of the lung: aclinicopathologic and immunohistochemical studyof eight cases. Am J Surg Pathol 1997; 21: 1196‒202.
2）Hauschild A, et al. Dabrafenib in-mutated

ムマブ併用療法を施行したが，期待した治療効果が得ら

metastatic melanoma: a multicentre, open-label,れなかった．その理由として治療前の腫瘍径の大きさがphase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012;
380: 358‒65.

影響した可能性がある．Josephらは悪性黒色腫に対するICI の単剤治療において，総腫瘍径が予後予測因子となることを報告している10）．また最近では，ニボルマブ，イピリムマブ併用療法においても完全奏効（complete response：CR）が得られた病変の中央値は 43 mmであった
一方で，CR が得られなかった病変の中央値は 88 mm と大きかったことも報告されており11），悪性黒色腫における ICI 治療では，腫瘍径が重要な予後決定因子であることが示唆されている．

3）Robert C, et al. Nivolumab in previously untreatedmelanoma without
2015; 372: 320‒30.

mutation. N Engl J Med

4）Jensen OA, et al. Primary malignant melanoma ofthe lung. Scand J Respir Dis 1967; 48: 127‒35.
5）Maeda R, et al. Primary malignant melanoma of thelung with rapid progression. Gen Thorac Cardiovasc Surg 2009; 57: 671‒4.

腫瘍径の大きな病変で ICI の効果が減弱する機序につ6）田中洋子，他．肺原発悪性黒色腫の 1 例．日呼外会誌 2014；28：96‒101．

いては，いくつかの報告がある．Huang らは悪性黒色腫

7）公益社団法人日本皮膚科学会・一般社団法人日本皮において，腫瘍量の多い症例では，末梢血中 CD8 陽性細膚悪性腫瘍学会 皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂

102

日呼吸誌

11（2），2022

combined with anti-PD-1 therapy. Cancer 2020; 126:
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py. Cell Death Dis 2018; 9: 115.

tients with melanoma treated with ipilimumab

Abstract

A case of primary pulmonary malignant melanoma treatedwith nivolumab plus ipilimumabaShinji Kakumoto a, Yusuke Takayama a, Yasuo Iwamoto b,
Ren Seike a, Shohei Mishima a and Hiroyasu Shoda a

Department of Respiratory Medicine, Hiroshima City Hiroshima Citizens Hospitalb
Department of Oncology, Hiroshima City Hiroshima Citizens Hospital

A 69-year-old woman presented to our hospital with productive cough. Contrast-enhanced chest computed
tomography showed a mass occupying the right lower lobe. Bronchoscopy showed a brown-colored mass obstructing the right lower lobe bronchus and the pathological ﬁndings revealed malignant melanoma. Further
evaluation and immunohistochemical examination provided the deﬁnitive diagnosis of primary pulmonary malignant melanoma with metastasis to the mediastinal lymph nodes, muscles, and bones. She received four courses ofcombination chemotherapy with nivolumab and ipilimumab, followed by three cycles of maintenance chemotherapy with nivolumab. Despite the use of chemotherapy, the tumor increased in size, and she died of a urinary
tract infection six months after diagnosis. Primary pulmonary malignant melanoma is a very rare disease andthere is no established treatment. Here, we describe a case of primary pulmonary malignant melanoma treatedwith nivolumab plus ipilimumab.