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日呼吸誌●症10（1），2021

例

慢性好酸球性肺炎合併のアトピー性皮膚炎・喘息をデュピルマブにて治療した 1 例
髙橋丸山純子ａ
香苗ａ

木下玉地ｂ
拓ａ，ｃ智宏ａ，

堀内弥富大ａ真理ａ

要旨：症例は 53 歳男性．小児期発症の気管支喘息と内服ステロイド依存性のアトピー性皮膚炎を治療継続中であった．慢性好酸球性肺炎（chronic eosinophilic pneumonia：CEP）を発症し，ステロイドパルス療法で軽快したが，中等量ステロイドで気管支喘息とアトピー性皮膚炎の病勢コントロールが困難となった．デュピルマブ（dupilumab）投与にて改善が得られたが，ステロイド漸減中に CEP 再発を疑う陰影を認め，少量ステロイドの維持療法を要した．CEPはいまだ病態不明な点も多く，病態理解につながる貴重な症例と考え報告する．
キーワード：慢性好酸球性肺炎，気管支喘息，デュピルマブChronic eosinophilic pneumonia (CEP), Bronchial asthma, Dupilumab緒言

入院は 30 代で，その後 2，3 年に 1 回救急外来を受診）・ア
トピー性皮膚炎（小児期発症，成人後重症化し内服ステ

気管支喘息やアトピー性皮膚炎などのアレルギー疾患ロイド依存となり，30 歳頃にステロイド離脱を試みて悪において，Type 2 炎症に関わる IL-4，IL-5，IL-13 などの 2化し，入院歴 2 回）があり，近年は近医で治療継続中で型サイトカインの働きは徐々に明らかになっており，デュあった．新規薬剤の開始はなく，20XX年 4 月上旬より咽ピルマブ（dupilumab）やメポリズマブ（mepolizumab）頭痛，黄色痰，発熱を自覚した．さらに同月下旬より症などの分子標的薬も治療に用いられている．一方で慢性状が悪化し，前医で胸部単純 X 線写真にて肺炎像を指摘

好酸球性肺炎（chronic eosinophilic pneumonia：CEP）され，当院紹介受診となった．

はアレルギー疾患と同様に好酸球増加を認めるものの，病態について不明な点も多い．

併存症：気管支喘息［フルチカゾンプロピオン酸（ﬂuticasone propionate）125 μg・ホルモテロール（formoterol）

今回，dupilumab 投与により気管支喘息とアトピー性吸入剤 5 μg，朝 1 吸入夕 2 吸入］，アトピー性皮膚炎［ベ皮膚炎は改善し，ステロイド減量中に CEPの再燃がみら

タメタゾン（betamethasone）0.5 mg隔日， -クロルフェ

れたが，少量のステロイドでコントロールが可能となっニラミンマレイン酸（ -chlorpheniramine maleic acid）た症例を経験した．CEPの病態理解の手がかりとなる可錠 2 mg 4 錠/日・ ヒ ド ロ キ シ ジ ン（hydroxyzine） 錠

能性があると考え報告する．

25 mg 2 錠/日，ジフルコルトロン（diﬂucortolone）軟膏症

例

患者：53 歳，男性．
主訴：発熱，湿性咳嗽．
現病歴：気管支喘息（小児期発症，入院歴 5 回．最終3 本/月）］
，糖尿病．
家族歴：特記事項なし．
生活歴：喫煙；なし，飲酒；機会飲酒，アレルギー；
そば．
来院時現症：意識清明，体温 38.8℃，血圧119/75 mmHg，
呼吸数 20 回/分，経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）90％

連絡先：木下 拓〒 286‒8520 千葉県成田市畑ケ田 852ｂａ

独立行政法人労働者健康安全機構千葉ろうさい病院内科（酸素経鼻カニューレ 4 L/分）
，脈拍 99 回/分・整．
胸部聴診： 右下肺優位に coarse crackles，wheezes，stridor を聴取する．神経学的所見に異常なし．

ｂ

入院後経過：来院時画像検査では，胸部単純 X 線写真

ｃおよび胸部 CTで両側に浸潤影を認めた（Fig. 1a）．血液国際医療福祉大学成田病院呼吸器内科

千葉大学大学院医学研究院アレルギー・臨床免疫学（E-mail: tkino@iuhw.ac.jp）（Received 31 Jul 2020/Accepted 5 Oct 2020）

検査では白血球・CRP 上昇を認めており，好酸球の割合も増加していた（Table 1）が，細菌性肺炎を否定できず

慢性好酸球性肺炎にデュピルマブを投与した 1 例

65abcdFig. 1 A computed tomography image of the chest. (a) On admission, the patient showedbilateral mottled consolidation with ground-glass opacities. (b) On 15 August 20XX, theground-glass opacities had disappeared. (c) Dorsal dominant ground-glass opacities on 8
April 20XX+1. (d) On 14 April 20XX+1, the ground-glass opacities had again subsided.

アジスロマイシン（azithromycin：AZM）0.5 g/日，セPSL 5 mg/日まで漸減すると喘息発作を認め，PSL 20 mg/フトリアキソン（ceftriaxone：CTRX）2 g/日で治療を日に再増量したところ軽快し，CT でも陰影消退を確認開始した．しかし，症状改善を認めなかったため，入院した（Fig. 1b）．

後第 9 病日に器質化肺炎・好酸球性肺炎を鑑別するため

しかし，9 月になり PSL 15 mg/日にて，喘息発作に加気管支肺胞洗浄・肺生検を施行した．気管支肺胞洗浄液

えてアトピー性皮膚炎の顕著な増悪（Fig. 2a），好酸球数にて好酸球 51％，病理検査では好酸球の浸潤や器質化肺増多 7,280/μL，IgE 37,105 IU/mL と悪化を認めた．この炎像を一部認め，経過と合わせて CEPと診断した．ステ

とき施行した皮膚生検では，好酸球浸潤を伴った炎症性ロイドパルス療法［メチルプレドニゾロン（methylpred-皮膚疾患が疑われる所見であり，FIP1L1-PDGFR α融合nisolone）1 g×3 日間］， その後プレドニゾロン（pred-遺伝子検査でも悪性疾患は否定的であった．画像検査でnisolone：PSL）60 mg（1 mg/kg）/日の治療に反応し，全は CEPの再発を疑う所見を認めなかったが，ステロイド身状態の改善を認めた．画像上肺陰影も改善したため，5中等量内服にてコントロール困難な好酸球数の増加を伴月下旬（入院第 22 病日）に退院した．その後 7 月下旬にう喘息，アトピー性皮膚炎の増悪に対して，PSL 40 mg/日呼吸誌

66

Table 1
Hematology
WBCSeg
Ly
Mono
Eo
Baso
RBC
HbHt
Plt10（1），2021

Laboratory ﬁndings on admission

9,400 /μL
70 %
14 %
4%
10 %0%
542×104 /μL
14.8 g/dL
0.429 %
439×103 /μL

Coagulation test
PT-INR
APTT time

1.18
30.1 sec

Serological exam
PR3-ANCA
MPO-ANCA＜1.0 IU/mL＜1.0 IU/mL

Bloodchemistry
AST
ALT
ALP
LDH
T-bil
D-bil
TPAlb
BUN
Cr
CPK
Procalcitonin
CRP

CultureSputumBlood

41 U/L43 U/L286 U/L
269 U/L
1.2 mg/dL
0.4 mg/dL
6.5 g/dL
3.1 g/dL
17.1 mg/dL
0.9 mg/dL
54 U/L0.11 ng/mL
20.12 mg/dL

negative
negative

Urinary antigen
negativeabFig. 2 A photograph of the chest. (a) Atopic dermatitis on 18 October 20XX. (b) Seventy-one days
after administration of dupilumab, we found signiﬁcant improvements in the skinʼs appearance
and pruritus.

日に増量した．その結果血中好酸球数は低下したものの，PSL 5 mg/日で維持され，気管支喘息・アトピー性皮膚気管支喘息および皮膚所見の改善がみられなかったため，炎とともに悪化を認めていない（Fig. 1d, 3）．

10 月下旬に PSLを継続しつつ dupilumabを導入した．開始後から気管支喘息・アトピー性皮膚炎（Fig. 2b）・好考

察酸球増多のいずれも速やかに改善し，PSL の漸減が可能

気管支喘息やアトピー性皮膚炎などのアレルギー疾患となった（Fig. 3）．しかし 20XX＋1 年 3 月に PSL 2.5 mg/の基本病態には，2 型サイトカインを主体とした炎症反日まで漸減したところ，自覚症状は認めないものの，画応（Type 2 炎症）がある．近年さまざまなサイトカイン

像上は CEPの悪化を疑う陰影が再度出現した（Fig. 1c）．

を標的とした生物学的製剤が開発され，アレルギー疾患

PSL 10 mg/日に再増量した結果，陰影は消退し，その後においても難治例の治療に用いられている．

慢性好酸球性肺炎にデュピルマブを投与した 1 例

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Fig. 3 The time-course of changes in eosinophil count. Reduction in eosinophil numbers was observed after starting
treatment with dupilumab. Eo: eosinophil, mPSL: methylprednisolone, BA: bronchial asthma, AD: atopic dermatitis, CEP:
chronic eosinophilic pneumonia, PSL: prednisolone.

気管支喘息では，IL-5 は好酸球の分化・成熟・活性化

血好酸球数の増多を認めた．薬剤の選択に際し，dupil-を促進し，好酸球性炎症を惹起する．IL-4 は Th2 細胞のumab は副作用として，末梢血好酸球増多・好酸球性肺分化増殖や B細胞による IgE産生，IL-13 は気管支上皮細炎や好酸球性多発血管炎性肉芽腫症を発症した報告はあ胞，線維芽細胞，気管支平滑筋細胞に作用し，気道過敏るものの稀であり4）7），気管支喘息とアトピー性皮膚炎の性亢進や接着分子の発現，線維化を惹起する1）．また，急両者に有効性を示すため選択した．同薬剤は Type 2 炎性期のアトピー性皮膚炎においても 2 型サイトカインが症において上流である IL-4 を標的とする．さらに，IL-5

優 位 に な っ て お り，thymus and activation regulatedの産生源である Th2 細胞の産生や活性化を抑制し，好酸chemokine（TARC）などの 2 型ケモカインの産生誘導や球増多を抑制することも期待されたが，本症例ではステTh2 細胞・好酸球の局所への動員，フィラグリンなど表皮ロイド減量に伴い，好酸球増多とともに CEPの再燃を認

バリア機能に関連する蛋白質の発現抑制，thymic stromalめた．その原因として（1）dupilumab による有害事象，lymphopoietin（TSLP）の産生亢進に複雑に関与している2）．

（2）dupilumabによる Th2 細胞の抑制が不十分，（3）IL-5IL-4/IL-13 受容体モノクローナル抗体製剤である dupi-の産生源が Th2 細胞ではなく 2 型自然リンパ球（group 2lumab は，気管支喘息，アトピー性皮膚炎ともに有効なinnate lymphoid cell：ILC2）などの可能性が考えられ治療効果を認めている3）4）．しかし IL-5 を標的とした抗体た．ILC2 は損傷された気道上皮細胞に由来する尿酸や製剤は，気管支喘息に有効である一方，アトピー性皮膚adenosine triphosphate（ATP）といった damage-associ-炎に対しては臨床的には効果が示されなかった5）．この

ated molecular pattern molecules（DAMPs）により活性ようにサイトカインが疾患ごとにどのような役割を果た化するとされる8）．CEP の病態はいまだ明らかではない

しているかについては，いまだ不明な点が多い．

が，好酸球により気道上皮細胞が基底膜から剥離され肺アレルギー疾患は重複して罹患することが多く，本症組織の破壊を引き起こすことが示唆されており9），好酸球例のように気管支喘息とアトピー性皮膚炎の合併はよく性肺炎の患者の気管支肺胞洗浄液において DAMPs の上みられ，海外では CEPと気管支喘息の合併は 50％であっ昇がみられることが報告されている10）．CEP はステロイたという報告もある ．また，本症例は，CEP に対してド減量時，中止時の再発率は 37％との報告もあり11），今全身性ステロイドパルス療法が著効したが，中等量のス後 CEPの病態における ILC2 の関与を解明することは，重テロイドに減量したところ，日常生活に支障をきたすほ要な研究課題となると思われる．

6）

どの気管支喘息とアトピー性皮膚炎の増悪，顕著な末梢CEPに対する他の分子標的薬としては mepolizumabの

68

日呼吸誌

10（1），2021

有効性が報告されており，再発した CEPにおける末梢血好酸球数の減少，再発率の抑制，経口ステロイド量の減少および肺陰影の改善を認めた報告がある12）．したがって難治性の経過の場合には，次の選択肢として IL-5 を標的とした治療が検討される．
謝辞：稿を終えるにあたり，当院病理診断科

米盛葉子先生にご指導いただきましたことを深謝申し上げます．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

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A case of chronic eosinophilic pneumonia with bronchial asthma
and severe atopic dermatitis treated with dupilumab
Junko Takahashi a, Taku Kinoshita a, b, Dai Horiuchi a,Kanae Maruyama a, Tomohiro Tamachi a, c and Mari Yatomi aab

Department of Internal Medicine, Chiba Rosai Hospital
Department of Pulmonary Medicine, International University of Health and Welfare Narita HospitalcDepartment of Allergy and Clinical Immunology, Graduate School of Medicine, Chiba University

We describe the case of a 53-year-old man who had been treated for childhood-onset bronchial asthma andatopic dermatitis. In April 20XX, the patient was referred to our hospital for sore throat, fever, and inﬁltrative
shadows in both lungs that had persisted for three weeks. We performed bronchoscopy and lung biopsy, basedon which we diagnosed chronic eosinophilic pneumonia (CEP).
High-dose steroid therapy caused the bilateral shadow to abate, and the patient was discharged 22 days after admission. During the gradual reduction of steroid dosage, we observed the aggravation of both asthma andatopic dermatitis. Signiﬁcant improvement was seen in both diseases after commencing dupilumab treatment although CEP recurred owing to tapering of steroids. Our ﬁndings suggest that dupilumab is eﬀective for bothbronchial asthma and atopic dermatitis; however, the drug may be ineﬀective in the treatment of CEP.