B．各論

神経科学

オシレーション治療
竹内雄一

はじめにる可能性を示唆する．そのため一部の研究者は，オシレーシステム神経科学の文脈において，オシレーションは主ション障害が認められる神経・精神疾患を，オシレーショに脳波や脳磁図で測定される 0.1～300 Hz 程度の振動的なン病（oscillopathies）と捉え始めている．

tional magnetic resonance imaging：fMRI）で測定される，0.1 Hz 以下の遅い振動もオシレーションに含まれるでらず因果的であるかもしれない．もしそれが真ならば，臨脳活動 を 意味 する．加 えて 機能的磁気共鳴画像法（func-

オシレーション障害と疾患症状との関係は，相関のみな床適応可能な脳刺激法を用いてオシレーション障害に時空あろう．オシレーションのリズムは，複数の細胞種および間特異的 に 介入 することで，神経・精神疾患 の 症状 を 修

それらの集団が織りなすネットワーク活動から生まれる．

飾・改善できる可能性がある．筆者らはこの概念を，オシ例えばメゾスコピックな回路レベルにおいては，抑制性バレーション治療（oscillotherapeutics）と呼んでいる2）．

スケット細胞と興奮性錐体細胞間の相互シナプス伝達がγ帯オシレーション（30～80 Hz）やリップル波（150～200Hz）を生み出している．またマクロスコピックな回路レベ

本稿では，まず現象の観察記述が重要であると考え，主として神経・精神疾患にみられるオシレーション障害について概説する．

ルにおいては，例えば，前脳基底部の一部である内側中隔核は海馬体におけるθ帯オシレーション（5～12 Hz）を司る．同期した神経活動およびシナプス伝達によって生じたオシレーションは，今度は周辺場に存在する神経細胞の興

行動層

表現型

1）
奮性や同期性に影響する（エファプス効果）．すなわちオシレーションは，ネットワーク活動およびその素子である神経細胞の自己組織化の産物である．
オシレーションは感覚処理，運動制御，学習・記憶，不安・恐怖，意欲，意思決定など多くの脳機能を司ると考え

行動表現型

オシレーション
マクロスコピック
回路層

メゾスコピック
回路層

介入操作
非侵襲的脳活動介入法
侵襲的脳活動介入法
光遺伝学（動物）

られている．オシレーションは，主として生物学的階層におけるマクロスコピック回路層のネットワーク動態を反映し，行動層 の 直下 に 位置 する（ 図 1 ）． したがって， オシ遺伝子層

レーションと生理的脳機能，オシレーション障害と神経・精神疾患の行動表現型の相関関係が数多く報告されていることは驚くに値しない．このオシレーション障害と疾患表現型との相関関係は，オシレーションがしばしば行動表現型 で 定義・診断 される 神経・精神疾患症状 のバイオマーカーとなる可能性を示唆しており，オシレーション障害の理解が神経・精神疾患の症状を理解するために本質的であ
たけうち ゆういち

多様な遺伝的リスクファクター
バリエーションの程度

図1
行動表現型は生物学的階層間の相互作用によって生じる．行動表現型，脳領域間相互作用，神経細胞・回路ダイナミクスは，それぞれ生物学的階層の行動層，マクロスコピック回路層，メゾスコピック回路層に相当し，互いに影響を及ぼし合う．
オシレーション（振動的脳活動）は主にマクロスコピック回路層のネットワーク動態を反映する．オシレーションに介入し操作することで，メゾスコピック回路層および行動表現型を修飾できる．（Takeuchi ら2）より改変）

大阪市立大学大学院医学研究科神経生理学特任講師

0289-0585/21/¥90/頁/JCOPY

CLINICAL NEUROSCIENCE vol.39 no.7（2021—7）847

動症状との因果性を示唆する．

オシレーション病
オシレーション 病 は， オシレーション 障害 を 認 める 神

3．アルツハイマー病

アルツハイマー病（Alzheimerʼs disease：AD）は，大経・精神疾患と定義できる ．具体的には，てんかん，パー脳皮質神経細胞の脱落，老人斑，神経原線維変化の三大病

キンソン病，アルツハイマー病，統合失調症，不安障害・理を特徴とする神経変性疾患である．臨床では，健忘，妄

心的外傷後ストレス障害，うつ病，薬物依存症などをオシ

想，うつ症状など，認知機能障害・精神障害が認められる．

レーション病と捉えている．以下，各疾患にみられるオシAD におけるオシレーション病態を Cassani らの報告を元

2）

レーション障害を概説する．

1．てんかんてんかん（epilepsy）は，大脳神経細胞の異常な興奮・に，以下にまとめる6）．

① オシレーションの 緩徐化．AD 患者 の 安静時脳波 の 周

波数パワースペクトルにおいて，高周波数帯成分（α，同期活動に伴って，けいれんや意識消失を伴う発作を繰りβ，γ）が低周波数帯成分（δ，θ）にシフトしている．

返し生じる慢性神経疾患である．発作時には過剰に同期しそのシフトの程度は症状進行の程度に比例する．

た脳活動が脳波記録上で明確に認められ，その脳波異常は② シグナルの 単純化．脳波記録 で 認 められる 脳活動 の 複

例えば強直間代性けいれんのような行動表現型と同時に起雑性が減少している．

こる．抗てんかん薬や外科手術による治療によって，脳波③ 脳領域間機能的結合度 の 低下．脳波記録 で 認 められる

上で認められる電気的発作とけいれんなどの頻度はともに脳領域間の相関，コヒーレンス，位相固定度，因果性，減少する．さらに，発作様脳活動や発作前兆脳活動を標的

位相振幅結合など，機能的結合度が低下している．機能とした時間特異的な介入により，けいれんなどの行動表現的結合度の低下は，特に前頭葉—頭頂葉間，前頭葉—側頭型は抑制される3）．そのため脳波上に認められるオシレー葉間など遠く離れた脳領域間で特に顕著である．

ション障害（電気的発作）と行動表現型としてのてんかん④ 徐波睡眠時におけるδ帯成分の減少．

症状（運動発作）との因果関係が強く示唆される．てんかんは典型的なオシレーション病である．

老人斑 の 構成分子 であるアミロイドベータ（amyloid2．パーキンソン病β：Aβ）は，少なくとも部分的には，AD のオシレーショ筋固縮，無動・寡動，姿勢反射障害を主な症状とする神経

奮性 および 抑制性 シナプス 伝達 を 修飾 し，興奮—抑制 バラ変性疾患である．病理的には，黒質線条体のドパミン作動ンスを障害する．さらに，急性投与された可溶性 Aβ は，パーキンソン病（Parkinsonʼs disease：PD）は，振戦，ン病態に因果性を有する．例えば，Aβ は濃度依存的に興性神経細胞の脱落，およびリン酸化αシヌクレイン蛋白が麻酔下のマウス大脳皮質，視床および海馬において，可逆凝集したレビー小体を認める．PD の症状の原因は，大脳的に徐波睡眠時のδ帯成分を障害する．と考えられている．

現した AD モデルマウスでは，γ帯オシレーションが減少

皮質—大脳基底核ループにおけるドパミンシグナルの減少
標準的 な PD 治療法 は L—ドパによるドパミン 補充療法

であり，運動症状 を 緩解 する 目的 で 用 いられている．PD

ヒト変異アミロイド前駆プロテイン（APPswe）を過剰発している7）．逆 に，AD モデルマウスにおいて，感覚刺激や 光遺伝学的操作 により 脳内神経細胞 を γ帯周波数（40患者および PD モデル動物の大脳基底核においては，通常Hz）で人為的に同期させると，Aβ の沈着および神経細胞ス，加えてβ帯周波数（15～30 Hz）のオシレーションが頻度刺激により，AD モデルラットでは Aβ の沈着が減少

制または電気刺激により，そのオシレーション障害を解消

4．統合失調症みられない振戦周波数（4～7 Hz）およびそのハーモニク

認められる ．ドパミン補充療法，視床下核の薬理学的抑4）

すると運動症状が改善する4）．PD 患者においては，デフォルトモードネットワーク（安静時に前頭前皮質を中心に緩の脱落が減少し，認知機能も改善する8）．さらに脳弓の高し，AD 患者では認知機能が改善する．

統合失調症（schizophrenia） は，陽性症状（妄想，幻覚，パラノイア）および陰性症状（意欲の欠如，思考の貧徐に振動する内因性ネットワーク活動）にも特異的な変化

困，感情鈍麻）に特徴づけられる精神疾患である．統合失が認められるが，その変化もドパミンの補充療法または脳調症は，短期記憶の低下や解離性思考，実行機能の低下な深部刺激により改善する5）．

ど認知機能障害も伴う．

これらの結果は，PD におけるオシレーション障害と運848

CLINICAL NEUROSCIENCE vol.39 no.7（2021—7）

前頭前皮質におけるγ帯オシレーションは，作業記憶など多くの認知機能を司ると考えられている．統合失調症患においては，視覚野の内因性過興奮（α帯オシレーション者において，γ帯オシレーションが障害されていると報告の減少），視覚野から前頭前皮質への抑制低下，前頭前皮質され，そのγ帯オシレーション障害が，前頭前皮質内およの過興奮（γ帯オシレーションの増加）が認められる12）．

び 前頭前皮質—海馬間 の 情報伝達 を 阻害 している 可能性 が

後者は，負の感情を司る脳内ネットワーク過興奮が関わるある9）．統合失調症患者 の 前頭前皮質 における γ帯 オシかもしれない．例 えば，Huang らは，PTSD 患者 の 安静

レーション障害は，当該脳部位における GABA 作動性神経ネットワークの機能低下によると考えられており，これは 統合失調症患者 の 死後脳 において，GABA 合成酵素 であるグルタミン酸デカルボキシラーゼ（GAD67）が低下

時脳磁図記録において扁桃体，海馬，島皮質における過興奮を認め，その過興奮の程度が PTSD の症状と正に相関すると報告した13）．加えて，Qiao らは，GAD 患者の安静時

fMRI 記録において負の感情を司る脳部位である扁桃体，．統合失調症患者に島皮質，被殻，視床，帯状回間の機能的結合が増強していおいて前頭前皮質を経頭蓋磁気刺激によって繰り返し刺激ることを 報告 した14）．興味深 いことに，Qiao らは 同時 にしているというエビデンスに基づく

10）

すると，当該脳部位 における γ帯 オシレーションが 回復

前頭前皮質から扁桃体や大脳基底核など皮質下ネットワーし，同時に認知機能も回復する．そのため前頭前皮質におクへの因果性（effective connectivity）が減少しているこけるγ帯オシレーションと認知機能との関係は，因果的でとを発見した．これは GAD 患者において，前頭前皮質由ある可能性がある．

来 のトップダウン 制御 が 減弱 していることを 意味 する．

GABA 作動性 ネットワークの 機能低下 に 加 え，統合失調症の症状には NMDA 型グルタミン酸受容体の機能低下

Huang らによると，PTSD 患者においても前頭前野のα帯オシレーション（8～12 Hz）の低下，および当該皮質か拠の一つは，健常者においても NMDA 型グルタミン酸受少が認められる13）．GAD 患者および PTSD 患者の安静時が関係するという仮説がある（グルタミン酸仮説）．その根ら皮質下構造へのα帯オシレーションを介した因果性の減容体の阻害薬であるケタミンやフェンシクリジンの全身投脳波記録も前頭葉皮質の機能低下を支持する．げっ歯類を与によって幻覚や妄想といった統合失調症様の精神症状が用いた研究も，前頭前皮質から皮質下構造へのトップダウ惹起されることである．ケタミンは海馬 CA3 領域におン経路におけるαまたはθ帯を介した機能的結合が，恐怖いて，θ帯オシレーションを減少させる．さらにケタミン

すくみ 反応 や 不安様行動 の 発現 を 制御 すると 報告 していは背景および感覚刺激誘発両方のγ帯オシレーションを増る．したがって，その前頭前皮質を起点とするトップダウ

11）加させるが，相対的に背景のγ帯オシレーションをより増ン制御を修飾することで，過剰な不安や恐怖反応を緩解す加 させる． ケタミンは γ帯 オシレーションのシグナル⊘ノることが可能かもしれない．

イズ比を減少させ，海馬 CA3 領域の外来刺激への反応性

6．うつ病様の感覚を惹起するのではと考えられている．

は，長期間持続する過剰な悲しみ，気分の落ち込み，意欲

5．全般性不安障害/心的外傷後ストレス障害
全般性不安障害（generalized anxiety disorder：GAD）
および心的外傷後ストレス障害（posttraumatic stress disorder：PTSD）は，それぞれ慢性的に不安や心配を持ち続の低下を特徴とする精神疾患である．

を減少させることで，周囲の環境から解離した統合失調症

うつ 病⊘大 うつ 病性障害（major depressive disorder）

最近，てんかん患者の頭蓋内電極記録から，ヒトの気分を多脳領域における脳活動パターンから解読できることが示された15）．またげっ歯類を用いた検討でも，慢性社会的けてしまう，および戦争など強い精神的衝撃を受けること

敗北ストレスなどに対するストレス脆弱性および感受性がが原因で著しい苦痛を感じて生活障害をきたしてしまう精多脳領域 のオシレーションパターンから 読 み 出 されてい神疾患である．

る16）．

これらの疾患にはう つ 病 に お け る オ シ レ ー シ ョ ン 障害 を 以下 に ま と め① 非侵襲感覚刺激に対する知覚，解釈，評価の過度の全般化

る② 不安・恐怖反応の過度の発現① 側頭頭頂葉におけるα帯オシレーションの増加が関わる．

② 前頭葉におけるθ帯オシレーションの増加

このうち前者は，前頭前皮質の機能低下，海馬における17）．

③ 前頭葉におけるα帯オシレーションの左右非対称性（左パターン分離障害，一次感覚野における内因性過活動が関側が低く，右側が高い）わる可能性がある．例えば，PTSD 患者の安静時脳波記録④ γ帯オシレーションの減少

CLINICAL NEUROSCIENCE vol.39 no.7（2021—7）

849

これらのオシレーション 障害 はうつ 症状 の 程度 と 相関

ド，アルコール，タバコ，大麻など）について，それぞれし，また薬物療法（三環系抗うつ薬，選択的セロトニン再報告されている18）．どの脳部位のどのような変化が薬物依取り込み阻害薬）や電気けいれん療法の有効性を予測する存症の病態を理解するために本質的であろうか？

ための指標になる．逆にげっ歯類を用いた検討では，ヒト

薬物依存症は意思決定の障害と捉えられると考えており，でうつ症状を生じることが知られているインターフェロン

意思決定に関わる多くの機能を司る前頭前皮質に注目しての投与や生後発達期における母性剝奪によって，うつ病様いる．例えば，慢性的な喫煙によるニコチン依存症患者は行動 に 関 わるオシレーション 障害（ パターン ） が 増加 す前頭前皮質の活動が低下している19）．ニコチン依存症患者．オシレーション障害はうつ病のバイオマーカーであにおいては実行制御ネットワーク（executive control net-る16）ると捉えられそうである．
さらに，うつ病症状とオシレーション障害との因果関係

筆者はwork，前頭前皮質 から 皮質下構造 への 実行機能 の 抑制的制御回路）も減弱しており，その減弱と喫煙への渇望は相が示唆され始めている．例えば，うつ病患者の前頭葉にお関関係がある20）．コカイン依存症患者においても前頭前皮けるα帯オシレーションの左右非対称性を背外側眼窩前頭質の活動が低下し，α帯オシレーションの左右非対称が生皮質における電気刺激またはニューロフィードバック法でじる（左半球のα帯オシレーションが下がる）．これらの前解消すると，うつ病症状が改善する．加えて，低用量のケ頭前皮質のオシレーション障害を標的にした侵襲的・非侵タミン（0.5 mg⊘kg）はヒト大脳皮質においてδ帯オシレー

襲的脳刺激法，または認知行動療法で薬物依存症を治療でションを減少，γ帯オシレーションを増加し，同時にうつきる可能性がある．実際，慢性的な喫煙により減弱した実病症状を改善する．さらに，高頻度の反復経頭蓋磁気刺激行制御ネットワークを左側背外側眼窩前頭皮質の反復経頭を 左側背外側眼窩前頭皮質 に 与 えると，安静時γ帯 オシ

蓋磁気刺激により再賦活化すると，ニコチンへの渇望が緩レーションが前頭葉に増加し，うつ症状が改善する．この解する20）．

ようにうつ 病 におけるオシレーション 障害 は，分子（薬剤），ネットワーク（脳刺激），行動（ニューロフィードバッ
ク・認知行動療法）レベルで介入可能で，うつ病症状を改おわりに神経・精神疾患 をオシレーション 病 と 捉 え， オシレー善し得る．

ション障害を概説した．筆者らは，そのオシレーション障

7．薬物依存症

害に時空間特異的かつ非侵襲的な脳刺激法で介入すること

薬物依存症は身体的，感情的，社会的な負の影響にもかで，神経・精神疾患症状を修飾する技術を研究開発していかわらず，薬物を渇望的に求め摂取してしまう慢性精神疾る2,3）． 興 味 を 持 た れ た 方 は 筆 者 ま で 連 絡 さ れ た い患である．アメリカ精神医学会の診断基準では，物質関連（https:⊘⊘ytake.org）．誌面の都合で十分な引用ができず，障害および嗜好性障害群（substance—related and addic-tive disorders）に該当する．薬物への渇望は繰り返し再発する．

また新しいオンデマンド脳活動介入技術や経頭蓋脳刺激法には触れられなかった．それらについては別にまとめた総説に詳しいので参照してほしい2）．

薬物への依存は，以下の三期からなるサイクルを繰り返す
ことで進行する2）．

① 占有・期待期（preoccupation⊘anticipation）② 摂取・中毒期（binge⊘intoxication）③ 離脱・不快期（withdrawal⊘negative affect）
初 めは 摂取・中毒期 の 酩酊 に 伴 う 多幸感 が 摂取 のモチベーションになる（正の強化子）．しかしながら次第に多幸感は減少し，離脱・不快期の不安感・焦燥感など負の感情

謝辞，
本研究 は，科研費（18KK0236，19H03550，19H05224）
AMED（JP21z f 0127004），大阪市のふるさと寄付金を財源としたグローカル人材育成事業（OCU-SRG2021-YR04），上原記念生命科学財団，かなえ医薬振興財団，ライフサイエンス振興財団，および日本神経回路学会の助成を受けた．
文献
1.

を和らげるために薬物を摂取するようになる（負の強化子）．

依存状態が成立した脳においては，遺伝子発現から神経

2.

回路レベルまで，様々な適応的変化が生じている．依存症
におけるオシレーション障害は各種依存性薬物（オピオイ850

CLINICAL NEUROSCIENCE vol.39 no.7（2021—7）

3.

Anastassiou CA, Koch C. Ephaptic coupling to endogenous
electric field activity：Why bother? Curr Opin Neurobiol.
2015；31：95—103.
Takeuchi Y, Berényi A. Oscillotherapeutics―Time—targetedinterventions in epilepsy and beyond. Neurosci Res. 2020；
152：87—107.
Takeuchi Y, Harangozó M, Pedraza L, et al. Closed—loop

4.

5.

6.

7.
8.

9.

10.

11.

stimulation of the medial septum terminates epileptic seizures. Brain. 2021；144：885—908.
Heimer G, Rivlin—Etzion M, Bar—Gad I, et al. Dopamine
replacement therapy does not restore the full spectrum ofnormal pallidal activity in the 1—methyl—4—phenyl—1,2,3,6—
tetra—hydropyridine primate model of Parkinsonism. J Neurosci. 2006；26：8101—14.
Delaveau P, Salgado—Pineda P, Fossati P, et al. Dopaminergic
modulation of the default mode network in Parkinson’s disease. Eur Neuropsychopharmacol. 2010；20：784—92.
Cassani R, Estarellas M, San—Martin R, et al. Systematic review
on resting—state EEG for Alzheimer’s disease diagnosis andprogression assessment. Dis Markers. 2018；2018：5174815.
Mably AJ, Colgin LL. Gamma oscillations in cognitive disorders. Curr Opin Neurobiol. 2018；52：182—7.
Iaccarino HF, Singer AC, Martorell AJ, et al. Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies
microglia. Nature. 2016；540：230—5.
Senkowski D, Gallinat J. Dysfunctional prefrontal gamma—band oscillations reflect working memory and other cognitive deficits in schizophrenia. Biol Psychiatry. 2015；77：
1010—9.
Lewis DA, Curley AA, Glausier JR, et al. Cortical parvalbumininterneurons and cognitive dysfunction in schizophrenia.
Trends Neurosci. 2012；35：57—67.
Krystal JH, Karper LP, Seibyl JP, et al. Subanesthetic effects of
the noncompetitive NMDA antagonist, ketamine, inhumans：psychotomimetic, perceptual, cognitive, and neuroendocrine responses. Arch Gen Psychiatry. 1994；51：

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

199—214.
Clancy K, Ding M, Bernat E, et al. Restless‘rest’：intrinsic
sensory hyperactivity and disinhibition in post—traumaticstress disorder. Brain. 2017；140：2041—50.
Huang M—X, Yurgil KA, Robb A, et al. Voxel—wise resting—state
MEG source magnitude imaging study reveals neurocircuitry
abnormality in active—duty service members and veteranswith PTSD. Neuroimage Clin. 2014；5：408—19.
Qiao J, Li A, Cao C, et al. Aberrant functional network connectivity as a biomarker of generalized anxiety disorder.
Front Hum Neurosci. 2017；11：626.
Sani OG, Yang Y, Lee MB, et al. Mood variations decodedfrom multi—site intracranial human brain activity. Nat Biotechnol. 2018；36：954—61.
Hultman R, Ulrich K, Sachs BD, et al. Brain—wide electricalspatiotemporal dynamics encode depression vulnerability.
Cell. 2018；173：166—80.e14.
Baskaran A, Milev R, McIntyre RS. The neurobiology of theEEG biomarker as a predictor of treatment response indepression. Neuropharmacology. 2012；63：507—13.
Newson JJ, Thiagarajan TC. EEG frequency bands in psychiatric disorders：a review of resting state studies. Front Hum
Neurosci. 2019；12：521.
Goldstein RZ, Volkow ND. Dysfunction of the prefrontal cortex in addiction：Neuroimaging findings and clinical implications. Nat Rev Neurosci. 2011；12：652—69.
Pripfl J, Tomova L, Riecansky I, et al. Transcranial magnetic
stimulation of the left dorsolateral prefrontal cortex
decreases cue—induced nicotine craving and EEG deltapower. Brain Stimul. 2014；7：226—33.

CLINICAL NEUROSCIENCE vol.39 no.7（2021—7）

851