688

特 集

感染症 ― 肺 炎 ―Topics 4
病態―重症化に関してどこまで病態は理解されているか―
比嘉太

要旨：肺炎は実地臨床でよく遭遇する common disease の一つであると同時に，患者の臨床背景，起炎微生物の病原性や治療抵抗性により，きわめて多様な病態を呈する．肺炎は時に致命的な状態に陥る可能性がある．重症肺炎は臓器障害あるいは重症敗血症を伴う肺炎ということができる．重症市中肺炎では肺炎球菌，インフルエン
ザウイルス，Legionella，複数菌感染などがみられ，なかでも緑膿菌の頻度が高くなる．感染に伴い，白血球活性化，補体活性化，凝固系の活性化を誘導され，炎症が惹起される．肺局所における過剰な炎症反応と好中球および血小板の異常集積は，凝固系異常，肺胞上皮障害，肺毛細血管内皮障害をもたらす．傷害を受けた細胞から遊離する high-mobility group box 1 蛋白なども重症敗血症および急性肺障害の病態に関与している．薬剤耐性は初期治療の失敗を招き重症化の要因となる可能性がある．重症肺炎に対する臨床的な対応策の確立が今後の課題である．
キーワード：重症肺炎，急性肺障害，重症敗血症，ICU，薬剤耐性
Severe pneumonia, Acute lung injury, Severe sepsis,Intensive care unit, Drug resistance

連絡先：比嘉 太〒903︲0215 沖縄県中頭郡西原町字上原 207
琉球大学大学院医学研究科感染症・呼吸器・消化器内科学講座（第 1 内科）（E-mail: fhiga@med.u-ryukyu.ac.jp）

特集

表1

感染症 ―肺炎―

689

A-DROP

A：男性 70 歳以上，女性 75 歳以上
D：BUN 21 mg/dl 以上または脱水あり
R：SpO2 90％以下（PaO2 60 Torr 以下）
O：意識障害あり
P：収縮期血圧 90 mmHg 以下
3 項目：重症，4 項目以上：超重症．
（文献 3）より引用）

図 1 pneumonia severity index.
（文献 4）より改変）

はじめに一方で，肺炎は時に致命的な状態に陥る可能性がある．
肺炎は我が国における死因の第 4 位を占め，国民全死亡数の 9.9％，118,888 名にのぼる（2010 年）2）．重症肺炎（感染性）肺炎は実地臨床でよく遭遇する commonの定義はさまざまであるが，病態からみると臓器障害あdisease の一つであると同時に，患者の臨床背景，起炎るいは重症敗血症を伴う肺炎ということができよう．肺

微生物の病原性や治療抵抗性により，きわめて多様な病炎の予防，迅速な診断，適切な抗菌化学療法の実施と同態を呈する．感染性肺炎は発症する場によって，市中で時に，重症化対策も重要な臨床課題である．本稿では肺自立して生活している人々に発症する市中肺炎（com-炎の重症化に関する知見についてレビューしたい．

munity-acquired pneumonia：CAP）と入院患者に発症する院内肺炎（hospital-acquired pneumonia：HAP）に大別することができるが，両者は患者背景，病原微生物

重症肺炎の定義の疫学，診断体系，治療薬の選択方針が全く異なっている．さらに，近年増加傾向にある長期療養施設入所者や肺炎の重症度分類法として，A-DROP3）（表 1），pneu-

濃厚な外来診療・ケアを受ける人々に発症する肺炎は医4）5）（図 1），CURB-65（表2）monia severity index（PSI）

療・介護関連肺炎（nursing and healthcare-associatedなどが開発されている．こうした重症度分類法の妥当性

pneumonia：NHCAP）1）と呼称され，従来の市中肺炎やは，主に 30 日後死亡率を endpoint として評価されてい院内肺炎とは異なる診療体系の構築が求められている．

る．肺炎診療ガイドラインでは，良好な予後が予測され

690

日呼吸誌

Topics 4

表22（6），2013

CURB-65

Confusion
Uremia（BUN ＞ 20 mg/dl）
Respiratory rates（≧30/min）
Low blood pressure（systolic, ＜90 mmHg, or diastolic, ≦60 mmHg）
Age（≧65 years）（文献 5）より引用）

表3
Minor criteria

Major criteria

表4重症肺炎の判定基準

Respiratory rate≧30/min
PaO2/FiO2 ratio≦250
Multi-lobar infiltrates
Confusion/disorientation
Uremia（BUN≧20 mg/dl）
Leukopenia（WBC count, ＜4,000 cells/ml）
Thrombocytopenia（platelet count, ＜100,000 cells/ml）
Hypothermia（core temperature, ＜36℃）
Hypotension requiring aggressive fluid resuscitation

SMART-COP

Item

Invasive mechanical ventilation
Septic shock with the need for vasopressors

Minor criteria 3 項目以上あるいは Major criteria 1 項目以上該当すれば，ICU 入室管理の適応とする．
（文献 6）より引用）

Ｓ：Systolic BP ＜90 mmHg
Ｍ：Multilobar CXR involvement
Ａ：Albumin ＜ 3.5 g/dl
Ｒ：Respiratory rate
≧25 br/min（≦ 50 yo）≧30 br/min（＞ 50 yo）
Ｔ：Tachycardia（＞125 /min）
Ｃ：Confusion
Ｏ：Oxygen low＜ PaO2 70 mmHg（≦ 50 yo）*
＜ PaO2 60 mmHg（＞ 50 yo）*
Ｐ：Arterial pH ＜ 7.35

Point
211
1

1
122

合計 3 ポイント以上の場合，ICU 管理（呼吸管理，血管 作 動 薬 投 与 ） を 要 す る と さ れ る．＊SpO2 お よ び
PaO2/FiO2 での基準値も設定されている．
（文献 9）より引用）

る場合を軽症として，外来診療，予後不良が予測される

検討8）でも IDSA/ATS の重症肺炎定義および SMART-場合は中等症以上として入院診療を推奨している．PSI（表 4）の妥当性を確認している．これらの定義（表COP9）や CURB-65 は世界中で広く利用されており，A-DROP3，4）のもとには「重症肺炎は急性肺障害あるいは重症は CURB-65 を参考に我が国における市中肺炎診療の実敗血症の症候を伴う肺炎である」というコンセンサスが情にあわせて修正されたものである．

あるものと考えられる．

重症肺炎が予後不良であることは自明であるが，予後不良と予測される肺炎症例が必ずしも重症肺炎であるとは 限 ら な い．Infectious Diseases Society of America

重症市中肺炎の疫学（IDSA）/American Thoracic Society（ATS）による市中肺炎診療ガイドライン6）では ICU 管理が必要な肺炎の我が国における市中肺炎の疫学調査10）～12）では肺炎球菌基準として重症肺炎を定義している（表 3）．さらに，の分離頻度が最も高く，インフルエンザ菌，マイコプラ

人工呼吸管理あるいはショック管理を要する症例に加えズマ，肺炎クラミドフィラの 3 種の病原体がほとんど類て，CURB-65 の年齢以外の 4 項目を取り入れている．

似した頻度でみられている．これらのデータは欧米のICU 管理および濃厚治療の必要性という観点によるメサーベイランスと大きな差はみられていない（表 5）．

タ解析7）では，いくつか不十分な点を指摘してはいるも

Ishiguro らによる我が国における重症肺炎の疫学調のの，IDSA/ATS ガイドラインによる重症肺炎定義の査13）では，肺炎球菌，インフルエンザウイルス，ʟｅɡｉｏ︲有用性を示している．我が国における Fukuyama らのｎｅˡˡａ，複数菌感染の頻度がより高くなる（表 6）．多変

特集

表5

感染症 ―肺炎―

市中肺炎の起炎微生物：疫学調査（単位：％）
Ishida ら10）
（n＝552） Saito ら11）（n＝232） Miyashita ら12）
（n＝200）Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕⅿｏｎｉａｅʜａｅⅿｏｐʰｉˡｕｓ ｉｎｆˡｕｅｎｚａｅ
Ｍｙｃｏｐˡａｓⅿａ ｐｎｅｕⅿｏｎｉａｅ
Ｃʰˡａⅿｙｄｏｐʰｉˡａ ｐｎｅｕⅿｏｎｉａｅ
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｕｓ ⅿｉˡˡｅｒｉ group
Anaerobes
Ｋˡｅｂｓｉｅˡˡａ ｐｎｅｕⅿｏｎｉａｅ
Ｓｔａｐʰｙˡｏｃｏｃｃｙｓ ａｕｒｅｕｓ
Ｐｓｅｕｄｏⅿｏｎａｓ ａｅｒｕɡｉｏｎｓａ
Ｍｏｒａｘｅˡˡａ ｃａｔａｒｒʰａˡｉｓ
Ｃʰˡａⅿｙｄｏｐʰｉˡａ ｐｓｉｔｔａｃｉ
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕⅿ ｔｕｂｅｒｃｕˡｏｓｉｓ
Other streptococci
Ｅｓｃʰｅｒｉｃʰｉａ ｃｏˡｉʟｅɡｉｏｎｅˡˡａ spp.
Other GNRs
Virus
Other
Unknown

25.4
6.9
6.7
6.2
3.6
3.1
2.9
2.7
2.5
2.0
2.0
1.3
1.3
1.1
0.7
0.7
2.0
―
36.1

24.6
18.5
5.2
6.5
2.2
3.91.3
3.4
0.4
2.2
2.2―
0.4―
3.9―
1 5.9
2.6
26.7

20.5
11.0
9.5
7.5
2.0
4.0
2.5
5.0
2.0
3.0
1.0―
――
1.0―
3.0
0.5
41.5

GNR：Gram negative rods

表6

重症市中肺炎の起炎微生物（単位：％）
Ishiguro ら13）

Valencia ら14）

Etiology

Total（n＝1,032）

Severe（n＝133）

Non-survivors（n＝32）Overall（n＝457）

Non-ICU（n＝365）ICU（n＝92）

Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕⅿｏｎｉａｅ
Ｍｙｃｏｐˡａｓⅿａ ｐｎｅｕⅿｏｎｉａｅ
Influenza virus
ʟｅɡｉｏｎｅˡˡａ spp.
ʜａｅⅿｏｐʰｉˡｕｓ ｉｎｆˡｕｅｎｚａｅ
Ｐｓｅｕｄｏⅿｏｎａｓ ａｅｒｕɡｉｎｏｓａ
GNEB
Ｃʰˡａⅿｙｄｏｐʰｉˡａ ｐｎｅｕⅿｏｎｉａｅ
Ｃʰˡａⅿｙｄｏｐʰｉˡａ ｐｓｉｔｔａｃｉ
Ｍｏｒａｘｅˡˡａ ｃａｔａｒｒʰａˡｉｓ
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ spp.
OthersPolymicrobial infection
Unknown

23.8
10.2
9.4
5.1
4.4
3.2
2.5
2.1
1.5
1.0
0.9
2.8
9.2
43.0

37.6
6.0
16.5
13.5
4.5
3.0
5.3
3.0
2.3
2.3
0
3.8
18.0
21.8

37.5
6.3
12.5
6.3
6.3
3.1
3.1
0
0
3.1
0
3.1
12.5
34.4

49.7
1.5
4.9*
4.9
10.8
11.8
6.4
2.4
―
1.0
―
3.4
10.8
―

51.1
2.1
5.0*5.0
11.5
10.1
7.2
2.9―
＜1.0―
2.1
7.2―

46.80
4.6*
4.6
9.3
15.6
4.6
1.5―
1.5―
6.2
18.7―

GNEB：Gram negative enteric bacilli（グラム陰性腸内細菌）．＊その他のウイルス感染を含む．
（文献 13），14）より改変）

691

692

日呼吸誌

Topics 4量解析では年齢（65 歳以上）
，COPD，うっ血性心不全，糖尿病，認知症，ʟｅɡｉｏｎｅˡˡａ 感染，複数菌感染が，重症2（6），2013

重症肺炎の病態：急性肺障害17）

肺炎のリスク要因として有意であったと報告している13）．スペインにおける報告14）では，ICU 入室を要する

急性肺障害と重症敗血症の分子病態は，きわめて近似

重症肺炎の起炎菌はその他の肺炎と比較すると，緑膿菌している．肺局所における過剰な炎症反応と，好中球おおよび複数菌感染の頻度が高かったことを報告している

よび血小板の異常集積は，凝固系異常，肺胞上皮障害，（表 6）．南米チリにおける重症肺炎では，肺炎球菌およ肺毛細血管内皮障害をもたらす．病原微生物由来のび ʟｅɡｉｏｎｅˡˡａ の頻度が高い ．国・地域によって重症肺PAMP お よ び 障 害 組 織 由 来 の DAMP は 肺 胞 マ ク ロ

炎の疫学は若干異なる可能性がある．

ファージおよび肺胞上皮細胞に認識されて，自然免疫の15）活性化をもたらし，急性肺炎症が誘導される．

重症肺炎の病態：重症敗血症および敗血症ショック16）

病原微生物が直接肺胞上皮障害をもたらす可能性も示
唆されている．重症レジオネラ肺炎では，肺障害のバイオマーカーである KL-6 が高値を示し，急性肺胞上皮障害の合併が重症化に関与していることが示されてい敗血症における宿主の反応は，きわめて複雑かつ多様る18）．重症肺炎の原因となりうる病原細菌である ʟｅɡｉｏ︲である．炎症を増強する機序と炎症を抑制する機序が同ｎｅˡˡａ は，肺胞上皮細胞を直接傷害する19）．傷害された時に発現する．炎症反応は病原体を除去するとともに組肺胞上皮細胞から alarmin の一つである high-mobility

織障害をもたらす．抗炎症作用は組織障害を緩和するが，group box 1 蛋白が遊離され19），さらに局所での炎症増同時に易感染性を誘発しうる．

強と組織障害の増悪がもたらされる可能性が示されていPathogen-associated molecular pattern（PAMP） とる．

呼ばれる病原体に特有の構造が，受容体（Toll-like re-2009～2010 年のインフルエンザパンデミックでは，ceptors，C-type lectin receptors，nucleotide-binding

重症肺炎例を合併する症例が多発した．急性呼吸窮迫症

oligomerization domain-like receptors など）を介して免候群を呈したパンデミックインフルエンザウイルスによ

疫担当細胞などに認識され，自然免疫が発動する．宿主る重症肺炎の剖検例において，純ウイルス性肺炎とびま細胞の活性化は白血球活性化，補体活性化，凝固系の活

ん性肺胞傷害の合併を示す病理所見が認められた20）．ウ性化を誘導する．傷害を受けた細胞から遊離する細胞成

イルス感染に伴う過剰な炎症反応が急性呼吸窮迫症候群

分（high-mobility group box 1 蛋白，S100 蛋白，細胞の主病態と推測される．

外 RNA，細胞外 DNA など）も damage-associated molecular patterns（DAMP）あるいは alarmin と呼称され，同様の受容体を介して免疫担当細胞などを活性化する．

重症肺炎の病態：薬剤耐性

一方で同時に，神経内分泌系を介したアセチルコリン分泌およびコルチゾール産生による炎症性サイトカイン

適切な抗菌薬の選択には，①起炎微生物の同定，②宿の産生抑制，免疫担当細胞の機能低下，抗炎症性サイト主要因の考慮，③薬剤感受性の正確な把握が必要となカイン産生亢進などによる抗炎症作用が発現する．

る21）．しかしながら，肺炎の起炎微生物および薬剤感受重症敗血症では凝固系異常も合併する．Tissue factor

性を迅速に決定することは必ずしも容易ではないため，による凝固系亢進および活性化 protein C，anti-throm-しばしば起炎微生物を推定して初期治療に用いる抗菌薬

bin など抗凝固系因子の減少，plasminogen activator in-を選択する必要性が生じる．

hibitor type 1 産生亢進による線溶系障害などによって感染症の起炎微生物とその薬剤感受性に関する疫学調

播種性血管内凝固が誘導される．微小血栓は血管内皮障

査成績に基づき，病態に合わせて抗菌薬を選択すること害の存在とともに組織灌流障害を招来し，臓器障害に至（empiric therapy） が 重 要 で あ る が，empiric therapy

る．の成否に影響を及ぼす因子として，①多剤耐性菌のリスク，②患者の重症度が挙げられる．初期抗菌薬治療が培養結果判明後に不適切であった場合，その後治療薬を変特集

表7

感染症 ―肺炎―693

tiology and usefulness of severity criteria on admis-

多剤耐性菌感染のリスク因子

sion. Thorax 1996; 51: 1010︲6.

90 日以内の抗菌薬投与歴
5 日以上の入院地域や当該施設における多剤耐性菌の頻度が高い
医療ケア関連肺炎のリスク要因の存在
・90 日以内に 2 日間以上の入院歴
・ナーシングホームや長期療養施設の入所者
・自宅輸液療法・30 日以内の維持透析
・自宅での外傷ケア
・多剤耐性菌を保有する家族
免疫抑制をもたらす疾患および治療

6）Infectious Disease Socity of America/American
Thoracic Society consensus guidelines on management of community-acquired pneumonia in adults.
Clin Infect Dis 2007; 44: S27︲72.
7）Marti C, et al. Prediction of severe pneumonia: asystematic review and meta-analysis. Crit Care
2012; 16: R141.
8）Fukuyama H, et al. Validation of scoring systems（文献 21）より改変）

for predicting severe community-acquired pneumonia. Intern Med 2011; 50: 1917︲22.
9）Charles PGP, et al. SMART-COP: A tool for predict-

更しても死亡リスクを減らせないという報告があり．多ing the need for intensive respiratory or vasopres-剤耐性菌のリスクを考慮することは初期治療薬選択およsor support in community-acquired pneumonia.

び重症肺炎対策においても重要である．多剤耐性菌の関与が推測される症例（表 7）においては，これらをカバーする広域スペクトラムの抗菌薬を用いざるをえない．

Clin Infect Dis 2008; 47: 375︲84.
10）Ishida T, et al. A 3-year prospective study of a urinary antigen detection test for Streptococcus pneumoniae in community-acquired pneumonia: utilityand clinical impact on the reported etiology. J In-おわりにfect Chemother 2004; 10: 359︲63.
11）Saito A, et al. Prospective multicenter study on the

肺炎の重症化は，急性肺障害および重症敗血症の合併

causative organisms of community-acquired pneu-による．急性肺障害および重症敗血症の分子病態に関し

monia in Japan. J Infect Chemother 2006; 12: 63︲9.て多くの新知見が集積され，その理解が進んでいる．一12）Miyashita N, et al. Community-acquired pneumonia:

方で，臨床上に有効な対応策の確立は不十分である．こa prospective ambulatory and hospitalized patientの分野における translational research の推進と実地臨床における包括的な対策（bundle など）の構築が今後の課題である．

study. J Med Microbiol 2005; 54: 395︲400.
13）Ishiguro T, et al. Etiology and factors contributing
to the severity and mortality of community-acquired pneumonia. Intern Med 2013; 52: 317︲24.

引用文献14）Valencia M, et al. Pneumonia severity index class V

1）日本呼吸器学会呼吸器感染症に関するガイドライン

patients with community-acquired pneumonia.

作成委員会（編）：ナーシング・医療ケア関連肺炎

Characteristics, Outcomes, and value of severity

診療ガイドライン．2012.

score. Chest 2007; 132: 515︲22.

2）厚生統計協会．国民衛生の動向．厚生の指標

臨時増刊．59, 2012.
3）日本呼吸器学会呼吸器感染症に関するガイドライン作成委員会（編）．市中肺炎診療ガイドライン．
2008.
4）Fine MJ, et al. A prediction rule to identify low-riskpatients with community-acquired pneumonia.
New Engl J Med 1997; 336: 243︲50.
5）Neil AM, et al. Community acquired pneumonia: ae-15）Arancibia F, et al. Importance of Legionella pneumophila in the etiology of severe community-acquired pneumonia in Santiago, Chile. Chest 2013.
［Epub ahead of print］
16）Angus DC, et al. Severe sepsis and septic shock. NEngl J Med 2013; 369: 840︲51.
17）Matthay MA, et al. The acute respiratory distresssyndrome. J Clin Invest 1992; 122: 2731︲40.
18） 健 山 正 男． 感 染 症 に よ る 肺 の 線 維 化． 日 内 会 誌

694Topics 4日呼吸誌

2005; 94: 1112︲8.
19）Furugen M, et al. Legionella pneumophila infection

2（6），2013

demic inﬂuenza（A/H1N1pdm）virus infection. Intern Med 2012; 51: 507︲12.

induces programmed cell death, caspase activation,21）American Thoracic Society; Infectious Diseases So-and release of high mobility group box 1 protein in

ciety of America. Guidelines for the management ofA549 alveolar epithelial cells: inhibition by methyl

adults with hospital-acquired, ventilator-associated,prednisolone. Respir Res 2008; 9: 39.

and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir20）Fujita J, et al. Immuno-histochemical ﬁndings of an

Crit Care Med 2005; 171: 388︲416.

autopsied lung specimen from a patient with pan-Abstract
Pathophysiology of severe pneumonia
Futoshi Higa
Department of Infectious, Respiratory, and Digestive Medicine, Faculty of Medicine, University of the Ryukyus
Infectious pneumonia, one a common disease, shows various severity and outcomes that can be fatal. Severe pneumonia can be defined as pneumonia with acute lung injury and/or severe sepsis, which often requires ICU admission. Several
clinical criteria are useful to predict ICU admission. Microbial etiology of severe community-acquired pneumonia includes
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕⅿｏｎｉａｅ, influenza virus, ʟｅɡｉｏｎｅˡˡａ spp., and polymicrobial infection. Severe sepsis and septic shocks arecharacterized by activation of leukocytes, complements, and the coagulation system. A catastrophic cascade of inflammatory reactions may injure vascular endothelium and induce intravascular coagulation, which will eventually cause multiple
organ failure. Various cytokines, including high-mobility group box 1 protein, work as mediators of both sepsis and acutelung injury. Specific virulence factors of pathogens are involved in the development of severe pneumonia. Strategy for theprevention and control against severe pneumonia should be established.