日呼吸誌●症1（1），201235例

肺類上皮細胞肉芽腫と好酸球浸潤を認めた原発性胆汁性肝硬変の 1 例
悠ａ,ｂ,ｄ

原
叶宗一郎ａ

千先康二ｃ

新海正晴ａ,ｄ

金子猛ｄ

川名明彦ａ

要旨：症例は 1 年前から胆道系酵素の上昇を指摘されていた 57 歳女性．1ヶ月前から乾性咳嗽が出現し，胸部 X 線にて両側下肺野斑状影を認め当科に入院となった．経気管支肺生検で，非乾酪性類上皮細胞肉芽腫を認め，アンギオテンシン変換酵素高値とツベルクリン反応陰性所見等から肺サルコイドーシスと診断されたが，肺門リンパ節腫大を認めず，下肺野優位の陰影分布，気管支肺胞洗浄液中 CD4/8 比率正常，肺好酸球浸潤，気管支粘膜網目状毛細血管怒張の欠如といった肺サルコイドーシスとしては非典型的所見が多く存在していた．一方，抗ミトコンドリア M2 抗体が高値であり，肝生検にて門脈域へのリンパ球浸潤・胆管の消失・細胆管の増生・類上皮細胞肉芽腫・病変周囲の好酸球浸潤を認め，Scheuer 分類 II～III 期の原発性胆汁性肝硬変（primary biliary cirrhosis：PBC）と診断された．本例は，肺・肝ともに類上皮細胞肉芽腫と好酸球浸潤を認める共通した病理像であり，PBC と肺サルコイドーシスの併存ではなく，PBC による肺病変と考えられた．
キーワード：サルコイドーシス，好酸球浸潤，肉芽腫性肺病変，原発性胆汁性肝硬変，
抗ミトコンドリア M2 抗体
Sarcoidosis，Eosinophilic infiltration，Granulomatous lung disease，
Primary biliary cirrhosis，Antimitochondrial M2 antibodies

緒

言症

原 発 性 胆 汁 性 肝 硬 変（primary biliary cirrhosis：

患者：57 歳，女性．

PBC）は中年女性に好発し，慢性非化膿性破壊性胆管炎

主訴：乾性咳嗽．

例（chronic non-suppurative destructive cholangitis：CNS-現病歴：1 年前より胆道系酵素の上昇を指摘されておDC）と肉芽腫形成を病理学的特徴とする自己免疫性疾

り，ウルソデオキシコール酸（ursoeoxycholic acid：患である．一方，サルコイドーシスは細胞性免疫異常をUDCA）600 mg/日の内服加療中であった．1ヶ月前か呈する原因不明の肉芽腫形成性疾患であり，両疾患の病ら乾性咳嗽が出現し，胸部単純 X 線写真にて，両側下態の類似性から，PBC と肝サルコイドーシスの一部が，肺野に斑状影を認めたため，当科に精査目的で入院と同一 entity なのか，あるいは，両者はまったく異なるなった．

疾患形態なのかの議論が生じている ．今回，我々は，既往歴：他院にて 10 年前から気管支喘息の診断で治PBC において肺類上皮細胞肉芽腫と好酸球浸潤を認め，療継続中（サルメテロール/フルチカゾンプロピオン酸PBC による肺病変と考えられた 1 例を報告する．

エステル（500 μg）配合剤吸入）．

1）

生活歴：喫煙歴・飲酒歴なし．
家族歴：母親が原因不明の肝硬変にて死亡．
連絡先：原 悠〒359‑8513 埼玉県所沢市並木 3‑2ａ

防衛医科大学校内科学講座 2（感染症・呼吸器）

ｂ

自衛隊福岡病院内科

ｃ

同ｄ

胸部外科

横浜市立大学附属市民総合医療センター呼吸器病センター（E-mail: bronchiole0723@yahoo.co.jp）（Received 19 Apr 2011/Accepted 13 Sep 2011）

入院時現症：身長 149 cm，体重 49.0 kg，体温 35.9℃，呼吸数 24 回/分，胸部聴診上両側側胸部に fine cracklesを聴取した．明らかな眼症状・皮膚所見は認めなかった．
検査所見（Table 1）：白血球 9,900/μl，CRP 0.84 mg/dl と軽度の炎症反応と血沈 66 mm/h と亢進を認めた．
LDH 246 IU/L・ALP 373 IU/L と胆道系酵素が上昇していた．また，γグロブリン分画 23.7％，アンギオテンシン変換酵素（ACE）25.0 U/L，リゾチーム 12.4 μg/ml，

日呼吸誌

36Table 1
Peripheral bloodWBC
9,900/μl
Eo8.50％Hb
13.7 g/dl
Plt
39.8×104
Coagulation
PT-INR

0.88

BiochemistryT-Bil
0.3 mg/dl
ALT
10 IU/LLDH
246 IU/L
ALP
373 IU/L
TP
6.7 g/dlγ -Glb
23.70％
Ca
10.2 mg/dl
Ca（urine） 102 mg/day
KL-6
332 U/ml

1（1），2012

Laboratory findings on admission

ESR

66 mm/hSerology
CRP
IgG
IgA
IgM
IgE
ANA
DNA-AbSS-A-Ab
SS-B-Ab
ACE
Lysozyme
IL-2R
AMA-M2 Ab
MPO-ANCA

0.84 mg/dl
1,593 mg/dl
155 mg/dl
124 mg/dl
66 IU/ml＜×40
3.1 IU/ml＜×1＜×125.0 IU/L
12.4 μg/ml
2,302 U/ml
178.9 index＜1.3 U/ml

PPD

BGA（room air）
pH
7.42
44.1 Torr
PaCO2
PaO2
87.9 Torr
Pulmonary function test
VC
1,800 ml
％VC
0.753
1,480 ml
FEV1.0
FEV1.0％
82.7％
％DLco
90.2％

BALF
TCC
2.3×105/ml
Cell populations
AM37％
Ly
26％
Eo35％
0×0/9×8（0×0）
Seg
2％
Lymphocytes subsets
CD4/82.88

画像所見：胸部単純 X 線写真では，両下肺野にスリガラス様陰影と斑状影を認めた．また，両側肺門リンパ節腫脹（bilateral hilar lymphadenopathy：BHL）は認めなかった（Fig. 1）．高分解能 CT（high-resolution computed tomography：HRCT）では両側下葉優位に，小葉間隔壁の肥厚，胸膜の不整な肥厚に加え，1 cm 大の複数の不整形結節，小葉中心性粒状影，スリガラス陰影を認めた（Fig. 2）．
入院後経過：気管支鏡検査において，気管支粘膜に異常を認めず，サルコイドーシスに特徴的とされる網目状毛細血管怒張（network formation）やプラーク形成は認めなかった．また，気管支肺胞洗浄液（bronchoalveolar
lavage fluid：BALF）所見では，総細胞数 2.3×105/ml，肺胞マクロファージ 37％，リンパ球 26％，好酸球 35％，好中球 2％，CD4/8 比 2.88 であり，リンパ球と好酸球がFig. 1 A chest radiograph revealed ground-glass
opacities and patchy infiltrations in the bilaterallower fields. Bilateral hilar lymphadenopathy（BHL）
was absent.

増加していた．組織学的検索のため施行した経気管支肺生検では，好酸球浸潤を伴う非乾酪性類上皮細胞肉芽腫を認めたが，抗酸菌染色は陰性であった（Fig. 3）．ACEの上昇，ツベルクリン反応陰性も合わせて，サルコイドーシスが考えられたが，肺門リンパ節腫大を認めず下肺野可溶性インターロイキン 2 受容体（interleukin-2 recep-優位の陰影分布，BALF 中 CD4/8 比率正常，肺好酸球

tor：IL-2R）2,302 U/ml と高値を示した．各種自己抗体浸潤，気管支粘膜 network formation の欠如といった，の検索では，抗ミトコンドリア M2 抗体（antimitochon-サルコイドーシスとしては非典型的所見が多く存在してdrial M2 antibody：AMA-M2 Ab）が 178.9 index と上い た． 一 方， 肝 硬 変 の 家 族 歴， 胆 道 系 酵 素 の 上 昇，昇を認め，その他は正常範囲内であった．ツベルクリン

AMA-M2 Ab の上昇から PBC を疑い経皮的肝生検を施反応は陰性，呼吸機能検査上，％VC 75.3％と軽度の拘行したところ，門脈域のリンパ球浸潤，小葉間胆管の消束性障害を認めた．明らかな心電図異常はなかった．

失，細胆管の増生，類上皮細胞肉芽腫，病変周囲の好酸肺病変を呈した primary biliary cirrhosis の 1 例

Fig. 2 High-resolution computed tomography （HRCT） revealed septal linethickenings, irregular pleural thickenings, irregular nodular opacities, centrilobular
small nodules, and ground-glass opacities in the bilateral lower lobes. BHL wasabsent.

Fig. 3 Photomicrograph of the transbronchial lung biopsy specimens revealed （A）
noncaseating epithelioid cell granulomas in the alveolar and bronchiolar walls（H and E
stain, ×20）and（B）eosinophilic infiltrations in the alveolar septa and around the granulomas（H and E stain, ×400）.The acid-fast organisms were not evident.

37

38

日呼吸誌

1（1），2012

Fig. 4 （A, B）Photomicrographs of transcutaneous liver biopsy revealed lymphocyte infiltrations in the portal regions,disappearance of bile ducts and proliferations of cholangioles（A: H and E stain ×400; B: H and E stain ×100）.（C）
Photomicrograph revealed partial epithelioid cell granuloma（H and E stain ×100）. Also, A, B and C revealed hepatic
eosinophilic infiltrations around the affected areas.

球浸潤を認め（Fig. 4），Scheuer 分類 II〜III 期の PBC

壊死炎症型，脈管型に分類しており，胆汁うっ滞型症例と診断しえた．そのため，日本サルコイドーシス/肉芽のうち，19 例は慢性胆管炎（PBC 様病変）を呈したとし

腫性疾患学会の『サルコイドーシスの診断基準と診断のている4）．肝サルコイドーシスでは，PBC 特有の chron-手引き-2006』において，サルコイドーシスの組織診断

ic nonsuppurative destructive cholangitis（CNSDC）を群に該当したものの，肺と肝臓の病理組織像の特徴の共呈することはなく，肉芽腫がより明瞭で数が多いとされ通性から，最終的には肺はサルコイドーシスではなくる5）．また，Eklund らの報告では，14 例の PBC 患者とPBC による肺病変と診断した．入院後，乾性咳嗽の悪化，

38 例のサルコイドーシス患者の検討で，antimitochon-進行する拘束性肺機能障害を認めたため，全身ステロイ

drial antibody（AMA）は 13 例の PBC 患者でのみ陽性

ド療法の適応と判断し，プレドニゾロン（prednisolone：であった6）．Table 2 は，検索可能であった本邦過去 10PSL）0.5 mg/kg を投与した．加療後，乾性咳嗽，肺野年における PBC とサルコイドーシスの合併 13 症例のま陰影は消失，胆道系酵素値も正常化した．現在，PSLとめである．平均年齢は 58.9 歳で，男女比は 1：12 とは漸減中であるが再燃を認めていない．

女性がほとんどであった．ACE は，測定症例の平均が考察

PBC とサルコイドーシスの肝病変の異同は以前より

27.4 IU/L で，13 例 中 11 例 で 上 昇 し て い た． ま た，
AMA ないし AMA-M2 Ab は，13 例中 12 例で陽性であり PBC の診断根拠となっていた．残りの 1 例は AMA が，議論されており，PBC 様病変を呈する肝サルコイドー

初診時陰性にもかかわらず，3 年後に陽性化していた．

シス2）の報告や，慢性肝炎・胆汁うっ滞性肝疾患・肝硬AMA-M2 Ab は AMA 陰性の PBC でも 58.8％で陽性と変では ACE が上昇する3）といった報告もあり，両疾患なることが報告されており7），特異度も高いことから診の鑑別は必ずしも容易でない．Devaney らは，100 例の断能力の高い検査法である．PBC とサルコイドーシス

肝サルコイドーシスを病理学的に検討し，胆汁うっ滞型，に伴う肝病変の鑑別診断に AMA-M2 Ab はきわめて有39

肺病変を呈した primary biliary cirrhosis の 1 例

Table 2Sarcoidosis complicated with PBC in Japan

Case AgeSex

ACE

AMA/AMA-M2

Stage of CXRStage of PBC

Sarcoid lesions

Treatment

Prognosis ofsarcoidosis and PBC

12345678910111213

F
FF
M
FFF
FFFFFF

23.3↑
28.933.9
w.n.l.
31.1
11.6
25.728.242.2
24.1
28.9
23.4

＋/＋−/＋?
＋/＋＋/ND−/＋＋/ND＋/＋−/＋−/＋＋/−＋/−＋/−

2113
Unknown
11
Unknown
Unknown111
1

II-IIII
UnknownI
II-IIII
I
II
I-II
Unknown
Unknown
Unknown
Unknown

Lung/eyeLung/eyeLung/eyeLung/liver
Skin
Lung/liver
Lung
Lung/liver
Skin
Skin/lung
Lung
Skin/lung
Skin/lung

UDCA
ICS/LABA
Corticosteroid
UDCA
UDCA
̶
UDCA
Corticosteroid
UDCA
Unknown
UDCA
UDCA
UDCA

Improved
Improved
Improved
StableUnknown
StableImproved
StableImproved
Unknown
Death
StableStable52666957674873672373485766

ND, not done; ICS, inhaled corticosteroid; LABA, long acting β 2 agonist; UDCA, ursodeoxycholic acid.

効であると考えられる．本例では，肝臓において類上皮して存在していた本例は，肺病変が PBC により形成さ細胞肉芽腫の数が少ないという組織所見に加え，AMA-れたものと考えられた．

M2 Ab が陽性であり，PBC として矛盾しないと考えら以上，本例は，肺門リンパ腫大を認めず，下肺野優位の陰影分布，BALF 中 CD4/8 比率正常，network for-れた．
PBC の肺病変に関する報告は，シェーグレン症候群・mation の欠如といったサルコイドーシスとして非典型

CREST 症候群・microscopic polyangitis（MPA）の合的所見が多く存在し，さらに，肺と肝臓の両臓器に共通のほかに，Wallace らの PBCして類上皮細胞肉芽腫と好酸球浸潤を認めたことから，に認めた肺病変 4 例中 3 例に肉芽種性肺病変を伴った報

肺病変は，肺サルコイドーシスではなく PBC によるも告 や，Hoffmann らのサルコイドーシスの所見を認めのであると考えられた．

併した PBC での肺病変

8）9）

10）

ない PBC による肉芽種性肺病変の報告11）などがあり，PBC による肉芽腫性肺病変形成の可能性を指摘している．

本論文の要旨は第 195 回日本呼吸器学会関東地方会において報告した．
謝辞：病理組織学的検討を担当いただいた久留米大学医学

また，PBC の肺病変と肺サルコイドーシスの異同を考察するため肺好酸球浸潤に着目した．肺サルコイドー部看護学科自見厚郎教授，英語編集に協力いただいた井上依子女史に深謝いたします．

シスにおける肺好酸球浸潤に関しては，肺サルコイドー

引用文献

シスと慢性好酸球性肺炎が合併したとの報告が存在する
程度で12）13），サルコイドーシスの BALF 所見の検討においても，好酸球増多の報告はない．一方，PBC の病

14）15）

態においては，好酸球との関連性が以前より指摘され，とりわけ病初期での末梢血好酸球増多が報告されている．さらに，寺崎らは，176 個の PBC 組織検体のう

16）
17）

ち 51 個（29％）に高度な好酸球浸潤を認めたと報告している18）．また，Nagano らは，PBC 生検組織内の好酸球浸潤と interleukin-5（IL-5）の発現率が相関することを報告している19）．興味深いことには，慢性の好酸球性気道炎症を特徴とする気管支喘息も PBC の肝外病変の一つである可能性が提唱されている20）．本例においても，気管支喘息の合併が疑われ，これも PBC によって生じ

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シスを合併した原発性胆汁性肝硬変の 1 例．診療と上皮肉芽腫とともに好酸球浸潤が肝臓と肺の両者に共通

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肺病変を呈した primary biliary cirrhosis の 1 例

41Abstract

A case of primary biliary cirrhosis with noncaseating epithelioid cell
granuloma and eosinophilic infiltrations of the lungYuu Hara a,b,d, Koji Sensaki c, Masaharu Shinkai a,d, Soichiro Kanoh a, Takeshi Kaneko dand Akihiko Kawana aa

Division of Infectious Diseases and Pulmonary Medicine, Department of Internal Medicine 2,National Defense Medical Collegeb
Department of Internal Medicine, Japan Self Defense Force, Fukuoka Hospital
cDepartment of Thoracic Surgery, Japan Self Defense Force, Fukuoka HospitaldRespiratory Disease Center, Yokohama City University Medical CenterA 57-year-old woman who had shown an elevated level of biliary tract enzymes for 1 year claimed apersistent dry cough for 1 month. A chest radiograph showed bilateral patchy infiltrations in the lower fields, andshe was admitted to our hospital. Transbronchial lung biopsy showed noncaseating epithelioid cell granuloma. We
expected to diagnose her with pulmonary sarcoidosis according to the elevating serum angiotensin-converting
enzyme level and the negative result of a tuberculin skin test, but the opacities in the lower fields predominancy
without hilar lymphadenopathy, normal CD4/8 ratio of bronchoalveolar lavage fluid, and pulmonary eosinophilic
infiltration and with the absence of network formation made this case atypical as pulmonary sarcoidosis. Thosefindings, such as high levels of serum antimitochondrial M2 antibody, lymphocyte infiltrations in the portalregions, disappearance of bile ducts, proliferations of cholangioles, partial epithelioid cell granuloma andeosinophilic infiltrations around the affecting areas, resulted in our diagnosing her with class II to class III primarybiliary cirrhosis （PBC）（Scheuer classification）. This case was suspected to be pulmonary involvements
associated with PBC rather than comorbidities with pulmonary sarcoidosis because it presented with epithelioid
cell granuloma and eosinophilic infiltrations in both the lung and the liver.