精神疾患の行動表現型を生じる神経回路ダイナミクスの解明

Revealing neuronal network dynamics underlying behavioral phenotypes of psychiatric disorders

竹内 雄一１，２）
セゲド大学 医学部 生理学部門
名古屋市立大学 大学院薬学研究科 神経薬理学分野
１）

２）

Abstract
統合失調症や薬物依存症などの精神疾患は通常見られない行動表現型によって定義されるが，どのような脳活動によりその表現型が生じるかは不明である。そうした精神疾患症状に特異的な脳活動は，脳波など周期的脳活動の記録を人工知能技術で解析することで，同定・モデル化できる可能性がある。精神疾患症状に特異的な脳活動を同定できれば，当該脳活動への介入で症状を修飾できるかもしれない。こうした仮説に基づき，我々は特定脳活動の実時間検出法と経頭蓋集束電気刺激法とを組み合わせることで，精神疾患の症状をオンデマンドかつ非侵襲的に制御する技術の開発に挑んでいる。

Key Words: Psychiatric disorders,
Oscillation, Cross-Spectral Factor
Analysis, Real-time processing, Closedloop intervention, Transcranial focusedelectrical stimulation

神経回路ダイナミクス）を標的とした方が良い結果が得られる可能性がある（図１）。
我々は精神疾患症状の中間表現型として，周期的脳活動（オシレーション）の異常に注目している２）。精神疾患の診断は専門医の問診に依るが，もしオシレーション異常を精神疾患のバイオマーカーとして確立できれば，より効果的で客観的な診断の助けになるであろう。オシレーション異常の程度で治療効果を評価できる可能性もある。さ■序 論らにもしオシレーション異常が精神疾患症状と因精神疾患は 2011 年に厚生労働省により 5 大疾果関係を持つのであれば，オシレーション異常へ患の 1 つに指定され，重点的な対策が必要とされの刺激介入により症状を改善できるかもしれなている。特に統合失調症やうつ病は有病率が高い

い。現在の治療法は主に薬物療法，心理社会行動ため社会的要請が大きく，効果的な診断・治療法療法であるが，これらの成績は十分ではないための開発が急務である。これまでに多くの精神疾患新しい治療オプションの開発が望まれている。最関連遺伝子・分子の探索が行われてきたが，総じ

近我々はセゲド大学の Berényi 博士らと経頭蓋集て個別の遺伝子・分子変異と疾患症状との相関は束電気刺激法を共同開発し，上記課題に取り組ん

低い１）。むしろ複数の遺伝的リスクファクターおできた。本稿では，我々の取り組みを中心に当該よび環境因子が積み重なって疾患症状が生じる可領域における最近の動向を概説する。

能性が高いと考えられる。そのため精神疾患の診断・治療法開発のためには，要素還元的に個別の■精神疾患の行動表現型を生じる脳活動の抽出

遺伝子・分子を狙うより，生体システムにおいて精神疾患症状および治療効果の評価のため，精行動表現型に近い上位階層の中間表現型（脳活動，神病態および疾患傾向を定量化する手法（疾患バ

Yuichi Takeuchi１，２）
１）
MTA-SZTE ʻMomentumʼ Oscillatory Neuronal Networks
Research Group, Department of Physiology, Universityof Szeged, Szeged 6720, Hungary ２）Department ofNeuropharmacology, Graduate School of PharmaceuticalSciences, Nagoya City University, Nagoya 467-8603, Japanイオマーカー）の開発が望まれている。例えば脳4(906)波検査を用いることができれば有用であろう。そのため我々はデューク大学の Dzirasa 博士らが最近開発した，クロススペクトル因子分析法（Cross-Medical Science Digest Vol 46 (6) , 2020

図１ オシレーション異常を標的とした精神疾患症 状 の 制 御：Takeuchi Y.
and Berényi A.２）より改変。

図２ 精神疾患に特異的な行動表現型を生じる脳活動の抽出：（A）クロススペクトル因子分析法による神経回路ダイナミクスのモデリング，（B）モデルを用いた特定神経回路ダイナミクスの定量と表現型の予測

Spectral Factor Analysis: CSFA） に 注 目 し て い るた５）。我々はこの戦略を統合失調症，薬物依存症，

３）。クロススペクトル因子分析法は，脳波や局所てんかん等に応用することで，精神病態および疾患電場電位記録など多チャネル時系列データをパ脆弱性の定量法の開発に取り組んでいる。これまで

ワースペクトルおよびクロススペクトル密度の集に疾患モデル動物を用いたプレリミナリな病態識別合（CSFA 因子）に分解・重み付けしてモデル化す機の構築に成功した４）。当該識別機の精度や頑健性る，機械学習アルゴリズムの一種である３，４）。クを評価した後，ヒトのデータに基づいた病態識別・ロススペクトル因子分析法により，例えば患者群定量機，さらには疾患発症予測機となるモデルのと対照群との脳波記録を識別するようにモデルを構築に取り組む予定である。

訓練・構築することが可能である（図 2）。

さらに構築した病態脳活動モデルを用い，任意の脳■前頭前皮質機能低下と精神症状としての波記録における当該病態の程度（病態を説明する行動発現機構脳波パターンの含有量）を定量化することができ

我々は特に，精神疾患時の不合理で衝動的な意る。実際 Dzirasa 博士らは，うつ病の動物モデル思決定の神経基盤（脳活動，神経回路ダイナミクである慢性社会性敗北ストレスモデルを用い，個ス）とその制御に興味を持っている。ヒトや動物別の電気生理記録からストレス脆弱性を定量化しの行動は内的欲求等による動機づけで裏付けられ

Medical Science Digest Vol 46 (6) , 2020

3 (907)図３ 葛藤下の意思決定に関わる神経回路ダイナミクス（仮説）る。脳は，内的欲求に加えて感覚入力に基づく状

我々は，前述のクロススペクトル因子分析法など況分析や懲罰記憶の想起により未来予測を行い，機械学習技術と大規模電気生理学記録とを組み合適切な意思決定を下すことで適応的な行動を司わせることで，意思決定に関わる殆どの脳領域かる。欲求とネガティブな未来予測とが対立する場

ら当該意思決定を説明する脳活動をバイアス無く合，ただ欲求に従って衝動的に行動しては様々な抽出・同定することが可能であると考えている（図

不都合が生じてしまうため，予測した行動の実行2）。その概念実証のため，電気生理記録を行いなを抑制する必要がある。こうした葛藤を伴う状況がらラットに報酬と懲罰予測に基づいて適応的なでの適切な意思決定は，将来に渡り自己の生存確判断を行わせる実験を行っている。

率や集団の利益を最大化するために重要である。
統合失調症や薬物依存症等は，内的欲求を自制す■非侵襲的脳刺激による時空間特異的な脳活動介入る能力が低下した病態であると捉えることが可能

もし精神疾患症状を生み出す脳活動を同定・モであり，例えば薬物依存患者は大きな懲罰のリスデル化できれば，当該脳活動に介入することで症クを無視して報酬を求めてしまう。こうした不適状を修飾できるかもしれない。そのためにはオンデ切な意思決定を司る脳活動を明らかにし，その理マンド脳活動介入法および非侵襲的脳活動介入法の解に基づいた制御法を開発する必要がある。

開発が必要になるであろう。筆者は 2015 年よりセ

我々は前頭前皮質から皮質下構造へのトップダ

ゲド大学の Berényi 博士と共同研究体制を築き，上ウン経路の活動が葛藤下の意思決定を司る可能性記の技術開発を行ってきた。当該プロジェクトでは，があると考えている（図 3）。前頭前皮質は機能的

これまで主にてんかん発作のリアルタイム制御を直脳画像解析などから，ルールや状況分析に基づく接の目的としてきたが，それらの技術は精神疾患症意思決定を司ると報告されており，さらに前頭葉状の制御にも応用できる可能性がある。

機能低下症（hypofrontality）が衝動的な意思決定を生じる多くの精神疾患に共通するためである

脳深部刺激法や経頭蓋脳刺激法が，難治性てん２，６）。

かんや精神疾患（統合失調症，薬物依存症，う実際動物実験により，前頭前皮質−扁桃体経路のつ病等）の症状改善に用いられている２）。ただオシレーションが恐怖記憶によるすくみ行動や不し症状の間欠期における刺激介入は，正常の脳安関連行動の制御に関わる，と報告されている７）。

活動・機能を妨げ，認知機能障害など副作用を生しかしながら他の脳領域・経路がより重要な働きじる可能性がある。刺激介入を必要な時に限るこを担う可能性もあり，さらなる検討が必要である。とでそうした副作用を低減可能であり，また神経2 (908)Medical Science Digest Vol 46 (6) , 2020

回路の可塑的変化による耐性の発現も抑えられるのも利点である２）。ウェアラブル装置への実装に。我々は実際これまでに，欠神発作や側頭葉てより，将来 ISP 法はてんかん発作への介入制御のんかんのモデル動物でオンデマンド脳活動介入法

みならず，精神疾患症状のオンデマンド制御にもの有効性を示してきた用いられる可能性がある。

２）。臨床でも Responsive

８，９）

Neurostimulation（発作やその前兆をリアルタイムに検出して脳深部または大脳皮質を電気刺激する■おわりにシステム）が既に難治性てんかん患者に適応され

現在 Berényi 博士を中心に，オンデマンド脳活ている（https://www.neuropace.com/）。てんかん波

動介入のためのウェアラブル装置を開発しているは正常脳波と明らかに異なるため，その実時間検（Neunos Ltd, https://neunos.com/）。一方筆者は精神出は比較的容易である。一方，精神疾患症状に特疾患症状のオンデマンド制御を目指し，先ず疾患異的な脳活動の検出には，多チャネルの時系列モデル動物における概念実証に取り組んでいる。

データとより複雑な計算が必要である 。症状特我々の研究に興味を持たれた方はお気軽にご連絡

異的脳活動のリアルタイム検出の信頼性・安定ください (https://ytake.org)。

２）

性向上のため，シグナル処理アルゴリズムと計算機実装と両面で今後さらなる技術開発が必要
文であろう。
効果的な脳活動介入のためには，脳実質への刺激電極の刺入がまず考えられる。電極を刺入することにより標的脳部位を効果的かつ選択的に刺激可能である。ただし電極刺入には侵襲性の問題がある。すなわち感染症や脳出血のリスクがあり，また刺入経路に沿った脳実質の微少な損傷は避けられない。そこで最近我々は，頭蓋外から任意の脳部位を電気刺激する新しい技術，経頭蓋集束電気刺激法（Intersectional Short Pulse: ISP 法）を開発した 10)。ISP 法では，複数の電極対間で 2.5–10 µs
幅の刺激をタイミングをずらして適応し，それら複数刺激ビームの交点に刺激強度を集束する 2，10)。
複数の電極対を用いることで，個々の電極直下の電流密度を低く保ち痛みなどの副作用を軽減しながら，標的脳部位において従来法に比べて 10 倍程度強い電流を集束できる（< 16 mA）。ISP 法の刺激力価は経頭蓋磁気刺激法ほど強くないが，それでも我々は健常被験者での検討で標的部位における脳活動を刺激強度依存的に変調することに成功した 10)。ISP 法は電気刺激法であるため，磁気刺激法や超音波刺激法に比べて刺激装置の小型化が容易であり，ウェアラブル装置に実装しやすい

献1) Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics
Consortium.: Biological insights from 108 schizophreniaassociated genetic loci. Nature. 2014; 511: 421-427.
2) Takeuchi Y. and Berényi A.: Oscillotherapeutics – Timetargeted interventions in epilepsy and beyond. Neurosci Res.
2020; 152: 87-107.
3) Gallagher N. M., Ulrich K., Talbot A., et al.: Cross-Spectral
Factor Analysis. Advances in Neural Information Processing
Systems 30. 2017; Neural Information Processing Systems
Foundation, Inc.
4) Takeuchi Y.: Development of on-demand interventionsof epileptic seizures and a quantitative method of seizure
susceptibility. Medical Science Digest. 2020; 46: 118-121.
5) Hultman R., Ulrich K., Sachs B. D., et al.: Brain-wide
electrical spatiotemporal dynamics encode depression
vulnerability. Cell. 2018; 173: 166-180.
6) Koukouli F., Rooy M., Tziotis D., et al.: Nicotine
reverses hypofrontality in animal models of addiction andschizophrenia. Nat Med. 2017; 23: 347-354.
7) Likhtik E., Stujenske J. M., Topiwala M. A., et al.: Prefrontalentrainment of amygdala activity signals safety in learned
fear and innate anxiety. Nat Neurosci. 2014; 17: 106-113.
8) Berényi A., Belluscio M., Mao D., et al.: Closed-loop controlof epilepsy by transcranial electrical stimulation. Science.
2012; 337: 735-737.
9) Takeuchi Y., Harangozó M., Pedraza L., et al.: Closedloop stimulation of the medial septum terminatese p i l e p t i c s e i z u r e s . b i o R x i v. 2 0 2 0 ; h t t p s : / / d o i .
org/10.1101/2020.03.09.982827
10) Vöröslakos M., Takeuchi Y., Brinyiczki K., et al.: Directeffects of transcranial electric stimulation on brain circuits inrats and humans. Nat Commun. 2018; 9: 483.
謝辞
本研究は，科研費（18KK0236, 19H03550, 19H05224），上原記念生命科学財団，かなえ医薬振興財団，およびライフサイエンス振興財団の助成を受けたものです。

Medical Science Digest Vol 46 (6) , 2020

3 (909)