TRACER
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RAACC EE RR

トレーサー

中性子線の発がん影響をマウスで正確に評価
鶴岡千鶴

柿沼志津子

Tsuruoka Chizuru

Kakinuma Shizuko

放射線の種類が異なるとその効果も異なる。その中

1．はじめにでも，中性子線は他の放射線に比べ生物学的効果ががんは，様々な要因により発症し，その要因のひ大きいことが知られている。強度変調放射線治療

とつに被ばくがある。そのため，これまでの被ばく（IMRT）や陽子線，重粒子線治療の時に二次的に発による発がんのリスク評価では，放射線による影響生する放射線（二次放射線）に中性子線が含まれて（「被ばくに起因するがん」）を正確に評価できていいる。この二次放射線ががん周辺部の正常組織に当るかは不確実であった。筆者らはこれまでに「被ばたり，被ばくをする。そのため，治療後数年が経っくに起因するがん」と「自然に発生したがん」を区てからがん治療臓器以外の臓器からがんが発症する別することのできる特殊なモデルマウスを用いて，二次がんが問題となる。そのため，放射線の種類ご低線量率，低線量域における発がんリスクを正確にとに発がんリスク評価を正確に行うことが重要とな評価してきた。そして 2021 年に健康影響が大きいる。とされている中性子線の被ばくによる影響を評価し「がん」の発症要因は様々であり，被ばくはそのた。本稿では，その研究の概要を紹介したい。

一部である。そのため，発症要因を区別せずに被ばく後に発生したがんを調べるこれまでの方法では，被ばくによる発がん影響を正確に評価できているか2．背景は不確実であった（図 1）。筆者らは，被ばくに起我々は，生活の中で放射線に被ばくをしている。

因するがんを区別できるモデルマウスを用いて，放例えば，CT 検査等の診断やがんの放射線治療によ射線誘発がんのリスクを直接的に評価できないかとる被ばく，宇宙からの放射線が大気中の原子に作用考えた。

したときに発生する放射線からの被ばく，まれな原子力事故による被ばく等である。この被ばくによる影響で心配されるのが何年もたってから現れる「発ががん」である。

ん放射線と言っても電離放射線の一種である X 線や γ 線，荷電粒子線の一種である a 線や陽子線，重の発・がん発生要因はいくつもある
被ばくに起因したがん+

生

被ばく以外の要因による
がん率

粒子線，そして非荷電粒子線の中性子線等様々な種類があり，放射線の種類により物理学的性質は異なる。これらの放射線に被ばくをした際に生じる細胞致死や突然変異，染色体異常といった生物学的効果も異なる。もちろん，発がん影響も例外ではなく，

24

Isotope News

2022 年 6 月号

No.781

被ばくなし

被ばくあり

がんの発生要因イメージ
図 1図1 がんの発生要因イメージ

・被ばく後に発生するがんには、被ばくに起因するがん以外も含まれている・増加分は放射線が原因によるリスクと考えていた
・被ばく後に発生したがんによるリスク評価では不確実性が残る

解析を行うことで，テロメア側まで LOH となって

3．Ptch1 遺伝子ヘテロ欠損マウス

いる髄芽腫では LOH 領域においてゲノムが 2 コ

Ptch1 遺伝子ヘテロ欠損マウスは，がん抑制遺伝ピー（2 アレル）存在し，正常な Ptch1 遺伝子は組子である Ptch1 遺伝子の片側アレルに変異が生じて換えにより消失していること，Ptch1 遺伝子周辺部いる遺伝子改変マウスである。この遺伝子は，細胞分だけが LOH になっている髄芽腫ではゲノムがの増殖・分化，形態形成等を制御するために重要な1 コピー（1 アレル）になっており，正常 Ptch1 遺伝

ヘッジホックシグナル伝達経路の遺伝子であり，こ子は中間欠失により消失していることを新たに示しのマウスは，骨格異常（多肢，肋骨欠損等），横紋た 3）（図 3）。更には，後者の中間部欠失による LOH筋肉腫，基底細胞癌，小脳のがんである髄芽腫等を発症することが報告されている 1）。

放射線誘発
髄芽腫

自然発生髄芽腫

Pazzaglia らは，生後すぐ（生後 1 日齢）のこのマウスに X 線を高線量（3 Gy）照射すると髄芽腫が高頻度に発生し，髄芽腫の遺伝子解析の結果からPtch1 遺伝子の正常アレルが消失していることを示した 2）。また，自然発生髄芽腫と放射線誘発髄芽腫について Ptch1 遺伝子座を含む 13 番染色体のヘテロ接合性の消失（LOH）解析で詳細に調べた結果，テロメア側までLOHになっている

Ptch1の周辺だけLOHになっている

Ptch1

LOH パターンが自然発生髄芽腫と放射線誘発髄芽腫で異なることを示した（図 2）。自然発生髄芽腫
は Ptch1 遺伝子周辺部からテロメア側まで LOH に13番染色体なっていたのに対し，照射後に誘発した髄芽腫では，2010 年筆者らは，これら LOH 解析に加えてゲノ

ゲノムコピー数

Ptch1

Ptch1
正常No LOH

図3Ptch1
変異

全領域でゲノムコピー数が２【arry CGH解析】

ゲノムコピー数

Ptch1

図3Ptch1
変異

Ptch1遺伝子がふたつとも異常（変異型）になっている

被ばくに起因する髄芽腫

LOH

父方（Ｃ57BL/6マウス）と母方（C3Hマウス）では塩基配列が異なる（対立遺伝子）ため、バンドの位置が異なる。そのため、仔マウス（C3B6F1マウス）では２本のバンドを観察することができる。
LOHを生じたときには、どちらかのバンドが消失しているためバンドが１本になる。

1 2

LOH

【LOH解析】

LOH(ヘテロ接合性の消失）
C57BL/6 C３B６F1

図 2 Ptch1 遺伝子ヘテロ欠損マウスに発症した髄芽腫で観察された LOH 領域で観察されたLOH領域細胞

C3H：no LOH

図2 Ptch1遺伝子ヘテロ欠損マウスに発症した髄芽腫
自然発生した髄芽腫

がんになる前のPtch1
変異：LOH丸のところでLOH解析を行った

Ptch1 遺伝子の周辺部分だけが LOH になっていた。
ム ア レ イ CGH（comparative genomic hybridization）

正常 髄芽腫LOHの領域のゲ
ノムコピー数が１LOH【LOH解析】

1 2【arry CGH解析】

Ptch1
変異

正常だったPtch1遺伝子が欠失している

自然に発生した髄芽腫と被ばくに起因する髄芽腫の識別の原理

自然に発生した髄芽腫と被ばくに起因する髄芽腫の識別の原理
Isotope News

2022 年 6 月号

No.78125

自然発生した髄芽腫
放射線に起因する髄芽腫

100
髄芽腫発生率（％）

く評価するために用いることのできるモデルマウスであると考え，筆者らはこれまでに γ 線の高線量率/ 低線量域や低線量率 / 低線量域被ばくでの発がん80

リスクを評価してきた 5, 6）。そこで，このモデルマ

60

ウスを用いて，中性子線の発がんリスクを放射線感

40

髄芽腫のみで正確に評価することを目的として次の受性の異なる被ばく時年齢ごとに被ばくに起因する実験を行った 7）。

20000.05 0.1 0.2 0.5
線量 (Gy)11.53

図 4 「被ばくに起因する髄芽腫」の線量効果関係

図44．中性子線による発がんリスク
Ptch1 遺 伝 子 ヘ テ ロ 欠 損 マ ウ ス（［C3H/He ×「被ばくに起因する髄芽腫」の線量効果関係

C57BL/6］Ptch1+/-） に 0.025 〜 0.5 Gy の 中 性 子 線の髄芽腫は，線量依存的に増加していたため（図 4），（2 MeV，線量率：24 mGy/ 分もしくは 12 mGy/ 分）と γ 線（137Cs, 線 量 率：0.54 Gy/ 分 ） を 照 射 し た。

中間欠失により発生した髄芽腫は被ばくに起因した照射は，放射線の影響を受けやすい時期（髄芽腫が髄芽腫であることが強く示唆され，自然に発生する発症しやすい時期）である胎生 14 日（出産約 5 日前），髄芽腫と放射線誘発髄芽腫の発生メカニズムは異な胎生 17 日（出産約 2 日前），生後 1 日齢，生後 4 日ることが考えられた。また，この放射線誘発髄芽腫齢に行った。照射後，生後 500 日齢までに発生したの発生率は，被ばく時の年齢が生後 1 日齢，4 日齢，髄芽腫の発生率を算出した。その結果（図 5），0.5 Gyまでの γ 線においては線量増加に伴う発がん率の増

10 日齢のたった 10 日間で 81％，51％，3％と劇的
よってこのマウスは，放射線感受性の異なる時期加は認められず，γ 線の影響を正確に示すことができなかった。中性子線の影響は γ 線に比べて大きく，ごと（被ばく時年齢依存的）に発がんリスクを正し線量増加に伴う発がん率の増加が認められた。そこに減少することが報告されている 4）。

生後500日までに発生した脳腫瘍（髄芽腫）の発生率

Ptch1 遺伝子発生率 (%)

ガンマ線または中性子線を照射

ヘテロ欠損マウス

100806040200

発生率 (%)

ガンマ線では顕著な増加がみられない。
中性子線においても低い線量では顕著な増加がみられない。
（黒点線）

100806040200

ガンマ線

0 0.05 0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.2

0.3

0.40.5中性子線

00.1
0.025 0.05

線量（Gy)
図526

Isotope News

実験概要と髄芽腫発生率と線量の関係

2022 年 6 月号

図5No.781

実験概要と髄芽腫発生率と線量の関係

*ハザード比の計算方法「被ばくに起因する髄芽腫」を指標にハザード比*を計算

被ばくに起因するがんの発生率（％）

例：生後1日齢0.5 Gy照射
●ガンマ線
●中性子線
●非照射・左図の発がんによる寿命（生存日数）と発がん率のグラフ結果を用いて、非照射を1とした場合、照射をした時にどのくらいリスクが高くなるかを数値化。
・生後1日齢0.5 Gy被ばくの時、ハザード比はガンマ線では「24」、中性子線では「550」となった。

生存日数（日齢）

線量効果関係および「RBE」
ハ*ザード比600

胎生14日400

生物学的効果比200

傾き301013

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

2210
傾き523

0

生後4日齢

●ガンマ線
●中性子線

傾き1073

7
傾き84

傾き49

傾き54

傾き230

生後1日齢

胎生17日

00.1 0.2 0.3 0.4 0.5

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

傾き120 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

線量（Gy)＊非照射では「被ばくに起因する髄芽腫」はほとんど発生しません。その非常に小さな発生頻度と1として、各照射群の発生頻度の相対値をグラフ化しています。
そのため非常に大きな値もあります。

図6

各被ばく時における線量と「被ばくに起因する髄芽腫」リスクの関係

図6

各被ばく時における線量と「被ばくに起因する髄芽腫」リスクの関係

で図 3 に示す遺伝子解析を行い，発生した髄芽腫をる値であった。また，被ばくの時期（年齢）によっ「被ばくに起因する髄芽腫」と「自然に発生した髄て発がんリスクの大きさが異なるという結果から，芽腫」に区別し，被ばくに起因する髄芽腫が発生しリスクを評価する際には，これまでの放射線の種類た時期と頻度からハザード比（Hazard ratio）を求めだけではなく，被ばくをする時期も同時に考慮するた（図 6）。その結果，被ばくに起因する髄芽腫におけるハザード比は γ 線及び中性子線共に線量依存ことが大切であることを示唆した結果でもある。こ的に増加した。被ばくに起因する髄芽腫のみで評価られていない新しい考え方であり，これを裏付けるをすると 0.5 Gy 以下という低い線量域で高い比例研究が重要で，更なる基礎データの蓄積を継続的に関係があることを明らかにした。更に図 6 のそれぞ行うことが必須である。

れの傾きから，中性子線の RBE を算出した結果，れは，現在の放射線防護の基準を考える際には用い

生後 1 日齢被ばくの時では「22」と高く，他の被ば参 考 文 献くの時期では「10」前後であった。このモデルマウ

1） H. Hahn, et al., Nature, 4（5）, 619-622（1998）
2） S. Pazzaglia, et al., Oncogene, 25, 5775-5580（2006）
3） Y. Ishida, et al., Carcinogenesis, 31（9）, 1694-1701（2010）
4） S. Pazzaglia, et al., Oncogene, 25, 1165-1173（2006）
5） C. Tsuruoka, et al., Radiation Research, 186（4）, 407414（2016）6） 柿沼志津子ら，Isotope News, 755（2018）7） C. Tsuruoka, et al., Radiation Research, 196（2）, 225234（2021）

スでは，生後 1 日齢時は他の被ばく時年齢時に比べて放射線感受性の最も高い時期にあたることが分かった。

5．まとめと今後の展望
今回の結果である中性子線の RBE「22」は高い数値に見られるかもしれないが，ICRP2017 年勧告による中性子線の放射線加重係数は最も高いところ（（国研）量子科学技術研究開発機構

で 20 とされており，これと矛盾していないと考え学部門

放射線医学研究所

量子生命・医放射線影響研究部）

られる。すなわち，国際的な基準の妥当性を示唆す

Isotope News

2022 年 6 月号

No.78127