240

日呼吸誌●症8（4），2019

例

急速な経過をたどった B 型インフルエンザウイルス感染に伴う血球貪食症候群の 1 剖検例
柳昌弘＊

高橋知之

齋藤淳

山添雅己

萬谷峻史

要旨：症例は 46 歳，男性．咽頭痛，咳嗽，発熱で近医を受診し，インフルエンザ迅速診断キットで B型陽性となり抗インフルエンザ薬を処方された．翌日に呼吸困難を認め他院を受診し，胸部 X線写真および胸部 CTで肺炎を指摘され当院搬送となった．インフルエンザ肺炎と診断し入院治療したが，多臓器不全が進行し 30時間後に死亡した．病理解剖でインフルエンザ感染に続発した血球貪食症候群の存在が明らかとなった．B
型インフルエンザウイルス感染による血球貪食症候群は稀であるが，健常者でも致死的転帰となりうるため注意すべきである．
キーワード：ウイルス関連血球貪食症候群，インフルエンザウイルス
Virus-associated hemophagocytic syndrome (VAHS), Influenza virus

緒言

家族歴：特記事項なし．
ワクチン接種歴：インフルエンザワクチン接種なし．

ウイルスの先行感染あるいは再活性化に続発した血球

現病歴：20XX 年 12 月に 3 日前からの咽頭痛，咳嗽お貪食症候群をウイルス関連血球貪食症候群（virus-associ-よび前日からの発熱で近医を受診した．インフルエンザ

ated hemophagocytic syndrome：VAHS）と呼び，自然迅速診断キットで B型陽性となり，ラニナミビル（lanina-経過で回復する軽症例から急速に多臓器不全に至る劇症mivir）を処方され帰宅した．翌日に呼吸困難を主訴に他例まで幅広い臨床像を呈する1）．VAHS の原因となるウ院を受診し，胸部 X 線写真および胸部 CT で肺炎を指摘

イルスは多種にわたるが，B 型インフルエンザウイルスされ当院に紹介搬送となった．

による VAHSの発症頻度および予後は明確ではない．今入院時現症：身長176cm，体重72kg，血圧107/74 mmHg，

回 B 型インフルエンザウイルス感染により致死的転帰と脈拍 118/min・ 整， 体温 39.7℃， 呼吸数 35/min，SpO2なり，剖検により VAHS と診断した症例を経験したため85％（リザーバー付きマスク 15 L/min），意識清明．聴報告する．

診上両側に水泡音を聴取した．心雑音なし．

症

例

入院時検査所見（表 1）：動脈血液ガス分析では著明な低酸素血症を伴うアニオンギャップ開大性代謝性アシ患者：46 歳，男性．

ドーシスが示唆された．血算では白血球数・血小板数の主訴：呼吸困難．

低下を認めた．生化学検査では肝機能・腎機能障害，血既往歴：扁桃摘出（10 歳），高血圧症（45 歳）．

液凝固異常を認め，可溶性インターロイキン 2 受容体（sIL-

常用薬：テルミサルタン/アムロジピン（telmisartan/2R）値およびフェリチン値の上昇を認めた．喀痰細菌培養amlodipine）．

よりgroup A

喫煙歴：20 本/日（20〜45 歳）．

（GAS），methicillin-susceptible（MSSA）が検出された．血液培養を 2 セット採取したが陰性であった．経胸壁心臓超音波
連絡先：柳 昌弘
〒 041‒8680 北海道函館市港町 1‒10‒1
市立函館病院呼吸器内科＊

現所属：市立室蘭総合病院呼吸器内科（E-mail: hot1124yanagi@gmail.com）（Received 19 Dec 2018/Accepted 28 Mar 2019）

検査では左室の壁運動に異常を認めなかった．
入院時画像所見：胸部 X 線写真（図 1）では右中下肺野，左下肺野に浸潤影を認めた．胸部 CT（図 2）では右肺，舌区，左下葉の気管支周囲に浸潤影およびすりガラス影を認めた .
入院後経過：インフルエンザ肺炎による急性呼吸不全

B 型インフルエンザ感染に続発した血球貪食症候群

Hematology
WBC
Neut
LymphoMono
Eosino
Baso
Myelo
Meta
Atypi-Ly
RBC
HbHt
Plt

400 /μL
35.0 ％
29.0 ％
0.0 ％
1.0 ％
0.0 ％5.0 ％29.0 ％
1.0 ％
530×104 /μL
16.1 g/dL
47.8 ％
9.0×104 /μL

Blood coagulation testPT
13.4 sec
APTT
57.3 sec
Fib
516 mg/dL
D-dimer
6.9 μg/mL
ATⅢ
48 ％GAS：group A

表1

入院時検査所見

Biochemistry
TPAlb
T-bil
ALP
AST
ALT
LDH
γ -GTP
NaK
Cl
BUN
Cr
Glu
HbA1c

5.2 g/dL
2.9 g/dL
1.4 mg/dL
177 U/L
53 U/L
50 U/L444 U/L
33 U/L
130 mmol/L
3.8 mmol/L
98 mmol/L
29.9 mg/dL
2.18 mg/dL
71 mg/dL
5.5 ％Serology
CRP
Procalcitonin
FerritinsIL-2RKL-6SP-D
β -D-glucan
EBV VCA-IgM
EBV VCA-IgG
EBV EBNA
CMV PP65C7
HBs-AgHCV-AbHIV

33.94 mg/dL
69.45 ng/mL
343 ng/mL
5,770 U/mL
161 U/mL
44.9 ng/mL＜6 pg/mL
（−）
（＋）
（＋）
（−）
（−）
（−）
（−）

，MSSA：methicillin-susceptible

241

Urinalysis
White blood cellOccult bloodProtein
GlucoseKetone bodies
Ag
Ag

（−）
（±）
（2＋）
（−）
（±）
（−）
（−）

Blood gas analysis(O2 inhalation by reservoir mask, 15 L/min)
pH
7.370
24.6 Torr
PaCO2PaO2
61.8 Torr
13.9 mmol/L
HCO3−
BE
10.4 mmol/L
AG
20.2 mmol/L
Lac
7.3 mmol/L
SputumCytology
Bacterial
GAS
MSSA
Acid-fast bacterial
Smear
Tb-PCR
Cultureclass Ⅰ
3＋1＋（−）（−）（−）．と診断し気管内挿管，人工呼吸管理を開始した．ウイル
ス・細菌混合性肺炎および急性呼吸窮迫症候群の合併も考慮し，ペラミビル（peramivir）200 mg/日，メロペネム（meropenem：MEPM）2 g/日，レボフロキサシン（levoﬂoxacin：LVFX）500 mg/日，ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）200 mg/日を投与した．入院 7 時間後に昇圧剤投与，大量補液にもかかわらず血圧維持が困難となり，アシデミアの進行のため持続的血液濾過透析を開始した．
また，血性痰が多量に吸引され，プレッシャーサポート
ベンチレーション（PS 8 cmH2O，PEEP 12 cmH2O，FIO21.0）にて PaO2 57.7 Torr と酸素化不良のため体外式膜型人工肺も導入した．入院 18 時間後には白血球数 400/μL，
図 1 入院時胸部 X 線写真．右中下肺野および左下肺野に浸潤影を認めた．

血小板数 1.8×104/μL，AST 833 U/L，ALT 234 U/L，BUN
26.5 mg/dL，Cr 2.25 mg/dLと血小板数の低下，肝機能・腎機能障害が進行し胸部陰影も悪化していた．呼吸・循環不全は改善せず，入院 30 時間後に死亡した．家族の了解を得て病理解剖を施行した．

242

日呼吸誌

8（4），2019に続発するHPSを「ウイルス関連血球貪食症候群（VAHS）」と呼び，その病因ウイルスとして Epstein-Barr（EB）ウイルスなどのヘルペスウイルス科の報告例が多い 1）．
PubMedおよび医学中央雑誌を用いて検索した範囲では，
B 型インフルエンザウイルス感染に続発した HPS の報告
例は国外 1 例 4），わが国 6 例 5）〜10）であり全例が軽快した．
一方，1997 年に香港で集団発生した A型インフルエンザウイルス（H5N1）感染者 18 例中 6 例が死亡し，そのうち3 例で HPS を合併していたとする報告11）のほか，インフ
ルエンザウイルス A/H1N1 2009 に感染し人工呼吸管理を要した 25 例中 9 例が HPS を発症し，そのうち 8 例が死亡したとする報告12）など，A 型インフルエンザウイルス感染に続発した HPS の報告例は B 型インフルエンザウイルスより多くみられた．インフルエンザウイルス感染症全体における HPS の発症頻度，予後，ウイルスの型別による差異について記述した報告は確認できなかった．
Tsuda は成人 HPS の診断基準として，① 1 週間以上持
図 2 入院時胸部 CT．右肺，舌区，左下葉の気管支周囲に浸潤影およびすりガラス影を認めた．

続する発熱，②原因不明で進行性の少なくとも 2 系統以上の血球減少，③骨髄中の成熟組織球の増加あるいは肝臓・脾臓・リンパ節の血球貪食細胞の増加，を挙げており13），本症例は発熱の持続期間が診断基準を満たさない

剖検所見：剖検肺は右 1,460 g，左 1,130 g．暗赤色で著が，その他の項目を満たしていた．また，本症例のイン明な肺うっ血を呈していた．肺組織の hematoxylin-eosin

フルエンザ肺炎の病型分類として B 型インフルエンザウ（HE）染色ではうっ血が主体であり（図 3a），一部の肺イルスの証明に加え，喀痰細菌培養より GAS，MSSAが胞腔内に出血を認めた．左下葉の一部にグラム陽性球菌検出されたためウイルス・細菌混合性肺炎となるが，血による気管支肺炎を認めた（図 3b）．肺胞腔内にびまん液培養では細菌が検出されず，剖検肺でも左下葉の一部性肺胞障害を示唆する硝子膜の形成は認めなかった．腎にしか気管支肺炎を認めなかったことから，B 型インフ

糸球体毛細血管内にフィブリン血栓を認め，播種性血管

ルエンザウイルス感染に続発した HPS と診断した．

内凝固症候群（disseminated intravascular coagulation：VAHS の治療は，①病因ウイルスに対する治療，②高DIC）の所見と考えられた．骨髄組織に核片および赤血サイトカイン血症の制御，③ウイルス感染クローンの除球を貪食する組織球を多数認めた（図 3c）．脾臓および去，④支持療法，であり，高サイトカイン血症の制御に膵臓周囲リンパ節にも組織球の増加，血球貪食像を多数おいて EB ウイルス以外が原因の VAHS に対しては副腎認めた．悪性腫瘍の合併は認めなかった．B 型インフル皮質ステロイド，シクロスポリン（cyclosporin A），あエンザウイルス感染および骨髄・脾臓・リンパ節の血球るいは両者の併用がしばしば有効とされ，血漿交換療法

貪食細胞の増加より VAHS と診断し，VAHS を契機にを急性期に導入する場合もある1）．しかし，その治療選DIC，多臓器不全が進行したと推測され，非心原性肺うっ択に関する無作為化比較試験はなく症例報告および専門

血が直接死因と考えられた．

家個人の意見に基づいて治療されているのが現状であり14），考

前述した B 型インフルエンザウイルス感染に続発した

察

HPS の報告例では抗インフルエンザ薬のほか，抗菌薬，血球貪食症候群（hemophagocytic syndrome：HPS）

副腎皮質ステロイド（ステロイドパルス療法を含む），免は，制御不能な過剰な免疫応答の持続による高サイトカ

疫グロブリン療法が使用されていた．本症例の鼻腔からイン血症によって惹起され，発熱，血球減少，肝機能障採取した拭い液検体を国立感染症研究所に提出しインフ

害，DICなどの所見を特徴とする症候群である ．病理組

ルエンザ株と薬剤感受性の解析を依頼した結果，山形系織学的に骨髄などのリンパ網内系組織を中心に組織球の統の B 型インフルエンザウイルスと判明し，抗インフル2）増加および血球貪食像が認められる ．HPS は家族性おエンザ薬に対する耐性は認めなかった．また，本症例でよび二次性に分類され，後者の原因として感染症，自己は sIL-2R 値およびフェリチン値が上昇していたことから免疫疾患，悪性疾患などが知られており ，ウイルス感染高サイトカイン血症の存在が示唆された．河島らはイン1）

3）

B 型インフルエンザ感染に続発した血球貪食症候群

a243b200 µm

100 µmc50 µm

図 3 剖検所見．（a）肺組織はうっ血が主体であった（HE染色，×20）．
（b）左下葉の一部にグラム陽性球菌による気管支肺炎を認めた（グラム染色，×40）．
（c）骨髄組織に核片および赤血球を貪食する組織球（矢印）を多数認めた（HE 染色，×40）．

フルエンザウイルスがシアル酸を介して気道上皮に感染し，自然免疫応答が過剰反応することで高サイトカイン血症を起こす可能性があると報告している15）． 一方，
Jayashreeらは細胞傷害性 T細胞およびナチュラルキラー細胞の機能異常によりウイルス感染細胞の排除ができず，引用文献
1）津田弘之．ウイルス関連血球貪食症候群．ウイルス
2002；52：233‒8．

抗原刺激が持続し高サイトカイン血症が生じる可能性に2）前田明彦，他．ウイルス関連血球貪食性リンパ組織球症いわゆるVAHS．臨とウイルス 2011；39：61‒71．

ついて言及している4）．本症例の治療について高サイト

3）Rouphael NG, et al. Infections associated with hae-

カイン血症の制御の観点からステロイドパルス療法およmophagocytic syndrome. Lancet Infect Dis 2007; 7:814‒22.

び免疫抑制薬，免疫グロブリン療法，血漿交換療法も検討すべきであったと思われる．
B 型インフルエンザウイルス感染に伴う HPS の報告は稀であるが，本症例のように健常者においても急速で致死的転帰をたどる可能性があり注意すべきである．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

4）Jayashree K, et al. Inﬂuenza B virus triggering macrophage activation syndrome in an infant. Indian J
Crit Care Med 2017; 21: 802‒3.
5）城野憲二，他．悪性貧血患者に発症したインフルエ
ンザウイルス関連血球貪食症候群．臨血 1996；37：511‒3．
6）古村久美子，他．インフルエンザ B ウィルス感染に

244

日呼吸誌

8（4），2019

続発した血球貪食症候群の一例．岡山医検査 2006；
43：10‒3．

infection in Hong Kong in 1997. Clin Infect Dis 2002;
34: S58‒64.

7）稲毛康司，他．B 型インフルエンザウイルス感染に

12）Beutel G, et al. Virus-associated hemophagocytic

続発したウイルス関連血球貪食症候群の 1 例．小児
臨 2007；60：959‒62．

syndrome as a major contributor to death in patientswith 2009 inﬂuenza A (H1N1) infection. Crit Care
2011; 15: R80.

8）Horai Y, et al. Inﬂuenza virus B-associated hemophagocytic syndrome and recurrent pericarditis ina patient with systemic lupus erythematosus. Mod
Rheumatol 2010; 20: 178‒82.

13）Tsuda H. Hemophagocytic syndrome (HPS) in children and adults. Int J Hematol 1997; 65: 215‒26.
14）La Rosée P. Treatment of hemophagocytic lympho-9）松本尚也，他．当院で経験したインフルエンザ B 型の重症合併症の 2 例．名寄病医誌 2017；25：21‒4．

histiocytosis in adults. Hematology Am Soc Hematol
Educ Program 2015; 2015: 190‒6.

10）村井 駿，他．インフルエンザ B感染による VAHSを

15）河島尚志，他．インフルエンザの病態．臨と微生物
2017；44：691‒8．

疑う所見を認めた 1 例．埼玉医会誌 2017；1：np37．
11）Chan PK. Outbreak of avian inﬂuenza A (H5N1) virus

Abstract
An autopsy case of hemophagocytic syndrome associated withan influenza B viral infection that followed an aggressive course
Masahiro Yanagi ＊, Tomoyuki Takahashi, Takahumi Yorozuya,
Atsushi Saito and Masami Yamazoe＊

Department of Pulmonary Medicine, Hakodate Municipal HospitalPresent address: Department of Pulmonary Medicine, Muroran City General Hospital

A 46-year-old man was seen by his family physician for a sore throat, cough and fever. He tested positive forinﬂuenza B virus on a rapid inﬂuenza diagnostic kit and was prescribed an anti-inﬂuenza drug. The following
day, he had dyspnea and was seen at another hospital. Chest X-rays and a chest computed tomography (CT)scan indicated pneumonia and he was transported to our hospital. He was diagnosed with inﬂuenza pneumonia
and was admitted for treatment, but multiorgan failure progressed and he died 30 hours later. Autopsy showedhemophagocytic syndrome (HPS) secondary to inﬂuenza infection. HPS due to inﬂuenza B viral infection is rare,
but caution should be exercised in such patients since a fatal outcome is possible even in healthy individuals.