2019 年 12 月作成

2019年12月～2020年6月― 医薬品の適正使用に欠かせない情報です。使用前に必ずお読みください。―

注）

処方箋医薬品注）注意－医師等の処方箋により使用すること【禁忌（次の患者には投与しないこと）】1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2. 耳内に悪性腫瘍のある患者又はその既往歴のある患者[本剤が細胞増殖促進作用を有するため]

― はじめに ―リティンパ耳科用 250µg セット（以下、「本剤」）は、塩基性線維芽細胞成長因子であるトラフェルミン（遺伝子組換え）を含有する凍結乾燥品、添付溶解液及び鼓膜用ゼラチンスポンジから構成される鼓膜穿孔治療剤です。
鼓膜穿孔は、中耳炎、鼓膜チューブ挿入術、外傷等が原因で生じ、通常自然に閉鎖しますが、自然閉鎖が認められない鼓膜穿孔に対しては、現在、さまざまな治療法が試みられています。
大きな穿孔にも適応できる鼓膜形成手術は、侵襲性が比較的高く、一方、比較的侵襲性が低い種々の鼓膜穿孔閉鎖術は、複雑な形状の穿孔や大きな穿孔への適応が難しい場合があります。このため、簡便で侵襲性が低く、あらゆる大きさ・形状の穿孔に適応できる新たな治療法の開発が望まれていました。
ノーベルファーマ株式会社は、鼓膜穿孔に対する新たな治療法を提供する本剤の製造販売承認を 2019 年 9 月に取得しました。本剤を用いた治療法では、鼓膜の上皮層に存在する塩基性線維芽細胞成長因子受容体に作用すると考えられているトラフェルミン（遺伝子組換え）を鼓膜用ゼラチンスポンジに浸潤させ、この浸潤ゼラチンスポンジを鼓膜穿孔部に留置し、穿孔した鼓膜を修復させます。
本剤を用いた治療は、国内第Ⅲ相試験 1)の成績より、侵襲性が低く、さまざまな大きさ・形状の穿孔に対しても適応できることが示されています。なお、鼓膜穿孔モデル動物にトラフェルミン（遺伝子組換え）を投与した結果、循環血中への移行は認められませんでした 2)。
本書は、本剤のご使用に際しての注意事項を、添付文書の項目ごとに解説しています。
本剤をご使用いただく前に必ず本書をご精読の上、適正使用にご留意くださいますようお願い致します。

― 目次 ―
― 効能・効果 ― ··························································· 1― 用法・用量 ― ··························································· 1― 禁忌（次の患者には投与しないこと）― ···································· 2― ＜効能・効果に関連する使用上の注意＞ ― ································ 3― ＜用法・用量に関連する使用上の注意＞ ― ································· 3― 使用上の注意 ― ························································· 5
1．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） ··························· 52．重要な基本的注意 ····················································· 53．副作用 ······························································ 5（1）重大な副作用 ····················································· 6（2）その他の副作用 ··················································· 64．妊婦、産婦、授乳婦等への投与 ········································ 75．小児等への投与 ······················································ 76．適用上の注意 ························································ 87．その他の注意 ························································· 9― 文献 ― ································································ 10

― 効能・効果 ―鼓膜穿孔― 用法・用量 ―鼓膜用ゼラチンスポンジに 100µg/mL トラフェルミン（遺伝子組換え）溶液全量を浸潤させて成形し、鼓膜穿孔縁の新鮮創化後、鼓膜穿孔部を隙間なく塞ぐように留置する。

1

― 禁忌（次の患者には投与しないこと）―1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2. 耳内に悪性腫瘍のある患者又はその既往歴のある患者[本剤が細胞増殖促進作用を有するため]― 解説 ―
1. 過敏症に対する一般的な注意事項として記載しました。
2. 国内第Ⅲ相試験において悪性腫瘍に関連する有害事象は認められていませんが、本剤の有効成分であるトラフェルミン（遺伝子組換え）は細胞増殖促進作用を有する 3,4,5)ため、留置部位である耳内に悪性腫瘍がある場合、悪性腫瘍の増殖を促進する可能性は否定できないこと、また、耳内に悪性腫瘍の既往がある場合、悪性腫瘍が再発する可能性は否定できないことから、記載しました。

2

― 効能・効果に関連する使用上の注意 ―1. 鼓膜の穿孔期間、穿孔状態等から、穿孔した鼓膜の自然閉鎖が見込まれない患者を本剤の投与対象とすること（「臨床成績」の項参照）。
2. 熱傷、放射線治療等により鼓膜が障害されている患者で、障害部位から鼓膜の再生が期待されない場合は、有効性が期待できないため、投与しないこと。
3. 外耳道及び中耳内に活動性の炎症、感染症又は耳漏を有する患者には、有効性が期待できないため、投与しないこと。
1. 穿孔した鼓膜が自然閉鎖する可能性がある患者に対して本剤を投与することの臨床的意義は明らかではないことから、記載しました。
2. 熱傷、火傷、放射線治療による鼓膜穿孔を有する患者で、鼓膜の臍部、鼓膜輪及びツチ骨柄に沿った部位に存在すると考えられている組織幹細胞及び前駆細胞が消失している場合は、本剤の投与により有効性が期待できないことから、記載しました。
3. 外耳道及び中耳内に活動性の炎症、感染症又は耳漏を有する患者は、鼓膜内の環境が悪いと考えられ、本剤の投与により有効性が期待できないことから、記載しました。

― 用法・用量に関連する使用上の注意 ―1 トラフェルミン（遺伝子組換え）を浸潤させた鼓膜用ゼラチンスポンジは、厚さ約5mmとした後に、以下を目安に鼓膜穿孔部の大きさ・形状にあわせて成形すること。
鼓膜穿孔部の大きさ 鼓膜用ゼラチンスポンジの直径1/3 未満約 3mm

1/3 以上、2/3 未満

約 7mm

2/3 以上

約 10mm2 本剤の投与4週間後を目安に鼓膜穿孔の閉鎖の有無を確認し、完全に閉鎖しなかった
場合は、必要に応じて片耳あたり合計4回まで同様の投与を行うことができる（「臨床成績の項」参照）。ただし、再投与にあたっては、各投与前に鼓膜、鼓室等の状態を確認した上で、穿孔の閉鎖傾向が認められない等、本剤による鼓膜の閉鎖が見込まれない場合には、他の治療法への切替えを考慮すること。
3 両耳の鼓膜穿孔に対して、両耳への同時投与を行った場合の有効性及び安全性は確立していない。
1. 国内第Ⅲ相試験を踏まえ、トラフェルミン（遺伝子組換え）を浸潤させた鼓膜用ゼラチンスポンジを鼓膜穿孔部の大きさ・形状にあわせて成形するための目安を示すため、記載しました。
2. 国内第Ⅲ相試験では、「未閉鎖の場合は最大4回まで鼓膜再生術を繰り返す。」と治験実施計画書に規定され、本剤投与1回目で鼓膜閉鎖が認められなかった10例のうち6例

3

は、2回目、3回目及び4回目の投与で鼓膜閉鎖が各2例に認められ、4回目の投与までは鼓膜閉鎖が期待できる結果でした。しかし、本剤を4週ごとに4回投与しても鼓膜閉鎖が認められない場合は、鼓膜の組織幹細胞が減少している可能性があり、投与をさらに繰り返しても鼓膜閉鎖は難しいと考えられたことから、合計4回という投与回数を記載しました。
また、本剤による鼓膜の閉鎖が見込まれない場合には、他の治療法への切替えを考慮する必要があることから、再投与時の注意を記載しました。
なお、国内第Ⅲ相試験では、再投与は 4 回までと規定したため、5 回以上の投与例はありません。
参考として、本剤の「国内第Ⅲ相試験」の平均投与回数を下表に示します。
「国内第Ⅲ相試験」の平均投与回数は 2.2 回でした。なお、「プラセボ対照比較試験 6)」の平均投与回数も下表に示します。
「プラセボ対照比較試験」の平均投与回数は 1.4 回であり、両試験を合わせた場合は 1.6 回でした。
表 リティンパ耳科用 250µg の平均投与回数「国内第Ⅲ相試験」

投与回数

1234

合計耳102262010462444417325341149872519587351181532116

投与回数
×耳
耳

「プラセボ対照比較試験」

投与回数
×耳

「プラセボ対照比較試験」＋「国内第Ⅲ相試験」

耳
投与回数
×耳

平均投与回数2.2

1.41.6

3. 両耳への同時投与を行った場合の使用経験がないことから、記載しました。

4

― 使用上の注意 ―1．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）
過去に鼓室形成手術の実施歴がある患者[使用経験は限られており、有効性及び安全性は確立していない。]― 解説 ―
過去に鼓室形成手術の実施歴がある患者は、施術により鼓膜の臍部、鼓膜輪及びツチ骨柄に沿った部位が除去されることがあるため、国内第Ⅲ相試験では試験対象から除外しました。また、これまでの本剤の臨床使用においても、過去に鼓室形成手術が実施された患者での使用経験が限られていることから、記載しました。

2．重要な基本的注意
本剤は、耳外科手術の経験のある医師が使用すること。
― 解説 ―
本剤の用法・用量に基づき、本剤の適正使用を確保するため、記載しました。

3．副作用
国内臨床試験では、20 症例に投与され、副作用（臨床検査値異常を含む）は、全解析対象例（20 例）の 30.0％（6 例）に耳漏が認められた。
（承認時）― 解説 ―
国内第Ⅲ相試験（全解析対象例 20 例）において、死亡及び重篤な有害事象の発現はなく、また、バイタルサイン（血圧、脈拍及び体温）についても、臨床的に問題となる変動は認められませんでしたが、副作用（臨床検査値異常を含む）として 30.0％（6 例）に耳漏が認められたことから、記載しました。

5

（1）重大な副作用
ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：ショック、アナフィラキシーがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、全身発赤、呼吸困難、血圧低下等の異常が認められた場合には使用を中止し、適切な処置を行うこと。
― 解説 ―本剤は鼓膜用ゼラチンスポンジ等から構成されることから、ゼラチン由来製剤の添付文書情報に基づいて、記載しました。

（2）その他の副作用
次のような副作用が認められた場合には、使用を中止するなど症状に応じて適切に処置を行うこと。
頻度10％以上

種類

耳耳漏― 解説 ―
国内第Ⅲ相試験（全解析対象例 20 例）において、副作用（臨床検査値異常を含む）として30.0％（6 例）に耳漏が認められたことから、記載しました。

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4．妊婦、産婦、授乳婦等への投与
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。
］― 解説 ―
国内第Ⅲ相試験では、妊産婦、授乳婦は試験対象から除外したことから、記載しました。

5．小児等への投与
小児等に対する安全性は確立していない（使用経験が少ない）。
― 解説 ―
国内第Ⅲ相試験では、20 歳未満の患者は試験対象から除外しており、小児等での本剤の使用経験が限られていることから、記載しました。

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6．適用上の注意
投与時：
1）トラフェルミン（遺伝子組換え）250µg のバイアルに添付溶解液 2.5mL を加えて用時溶解する（100µg/mL トラフェルミン（遺伝子組換え）溶液）。
2）1）で調製した薬液全量を鼓膜用ゼラチンスポンジの入った専用容器に加え、薬液を浸潤させて、浸潤ゼラチンスポンジとする。
3）浸潤ゼラチンスポンジを鼓膜穿孔部の大きさ・形状を考慮して成形する（「用法・用量に関連する使用上の注意」の項参照）。また、留置部の隙間を埋めるため複数に小さくカットしたものも準備する。
4）鼓膜穿孔縁の新鮮創化後、鼓膜穿孔部を隙間なく塞ぐように留置する。留置部の隙間を埋めるために小さくカットした複数の浸潤ゼラチンスポンジを詰めてもよい。
5）留置部の全体を覆うように組織接着剤で被覆する。
6) 残った薬液及び浸潤ゼラチンスポンジは廃棄する。
― 解説 ―1. 国内第Ⅲ相試験を踏まえ、トラフェルミン（遺伝子組換え）溶液の調製方法、トラフェルミン（遺伝子組換え）溶液を浸潤させたゼラチンスポンジの作製方法及び鼓膜穿孔部への留置方法等を記載しました。
2. 浸潤ゼラチンスポンジを作製するには、以下の3つを組み合わせて使用します。
① トラフェルミン（遺伝子組換え）を含有する凍結乾燥品② 添付溶解液③ 鼓膜用ゼラチンスポンジ
参考：リティンパ®耳科用 250µg セット取扱方法

87．その他の注意
モルモットの中耳腔へ臨床用量を超える高用量のトラフェルミン（遺伝子組換え）溶液を直接投与した場合、蝸牛管の外有毛細胞の消失又は外有毛細胞の不動毛の消失が認められた。
― 解説 ―動物（モルモット）を用いた聴器毒性試験において、臨床用量を超える高用量のトラフェルミン（遺伝子組換え）溶液（以下、「本溶液」）を中耳腔に直接投与した場合、蝸牛管の外有毛細胞の消失又は外有毛細胞の不動毛の消失が認められました7)。
本溶液はゼラチンスポンジを用いて投与されるため問題となる可能性は低いものの、臨床用量を超えて内耳へ大量に投与した場合、同様な所見がヒトで生じる可能性は否定できないことから、記載しました。

9―文献 ―1234567

社内資料：国内第Ⅲ相多施設共同医師主導治験
社内資料：モルモット用量設定試験
Mondain M, Ryan A. Laryngoscope 1993;103:312-8
DeLapp NW, Dieckman DK. J Invest Dermatol 1990;94:777-80
Ledoux D et al. Prog Growth Factor Res 1992;4:107-20
Kanemaru S et al. Otol Neurotol 2011;32:1218-23
社内資料：モルモット聴器毒性試験

10参考：リティンパ®耳科用 250µg セット取扱方法

Ⅰ．トラフェルミン（遺伝子組換え）溶液（以下、bFGF 溶液）の調製方法〔セット内容〕

透明フィルム
アルミキャップ

トラフェルミン（遺伝子組換え）（凍結乾燥品）（ガラス瓶）

キャップ

添付溶解液（ポリ容器）

アルミシール

鼓膜用ゼラチンスポンジ（専用容器）

1
・ガラス瓶（凍結乾燥品）のアルミキャップを両手で折るようにして開ける。
両手でしっかり持ってください。

2

溶解液を押し出す・ポリ容器（添付溶解液）の透明フィルムをはがし、キャップを取り、溶解液全量をガラス瓶の中へ注いでトラフェルミン（遺伝子組換え）を溶解する（bFGF 溶液）。
簡単に溶けます。

Ⅱ．トラフェルミン（遺伝子組換え）浸潤ゼラチンスポンジ（以下、浸潤ゼラチンスポンジ）の作製（以下の一連の操作はすべて、添付の専用容器内で行う）

1

中蓋
bFGF 溶液・専用容器（鼓膜用ゼラチンスポンジ入り）のアルミシールをはがす。
・中蓋は外さずにⅠで調製した bFGF 溶液を専用容器の中へ全量注ぎ入れる。
※bFGF 溶液は、中蓋のすき間から鼓膜用ゼラチンスポンジに到達し、速やかに浸潤する。

2

中蓋・中蓋を鑷子（せっし）でつまみ、反時計回りに回転させて中蓋で鼓膜用ゼラチンスポンジを軽く数回押さえる。
・bFGF 溶液が十分に浸潤すると、鼓膜用ゼラチンスポンジの外観が、白色から澄明性を増した状態に変化する（浸潤ゼラチンスポンジ）。
※鼓膜用ゼラチンスポンジを軽く数回押さえることにより、スポンジ中の空気を抜き、より均一な浸潤状態とする。

₃・浸潤ゼラチンスポンジを厚さ約 5mm に剪刀（せんとう）、鑷子（せっし）等を用いてカットする。

₄・鼓膜穿孔部の大きさ・形状にあわせて、剪刀（せんとう）、鑷子（せっし）等で浸潤ゼラチンスポンジをカットして成形する。
浸潤ゼラチンスポンジの大きさは、以下を目安とすること。
鼓膜穿孔部の大きさ
1/3 未満
1/3 以上、2/3 未満
2/3 以上鼓膜用ゼラチンスポンジの直径
約 3mm
約 7mm
約 10mm・浸潤ゼラチンスポンジを留置した鼓膜穿孔部と浸潤ゼラチンスポンジの隙間を埋めるため、小さくカットした浸潤ゼラチンスポンジも複数準備する。

RTY1912-3-2
2019 年 12 月作成