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日呼吸誌●症

3（3），2014

例

ベバシズマブとエルロチニブの併用療法中に腸管気腫症を発症した肺腺癌の 1 例
突田容子ａ

渡邉香奈ａ

盛田麻美ａ

綿貫善太ａ

福原達朗ａ

内海潔ｂ

藤谷恒明ｃ

前門戸任ａ

鈴木綾ａ

要旨：症例は 69 歳，男性．4 期肺腺癌の診断で，1 次治療から 3 週ごとにベバシズマブ（bevacizumab：BEV）を継続投与していた．3 次治療としてエルロチニブ（erlotinib）＋BEV 併用療法を施行し，3 サイクル目に，無症候性の腹腔内遊離ガスの存在を認め，精査後，腸管気腫症と診断した．BEV・エルロチニブの中止と保存的治療により，気腫は改善した．BEV・エルロチニブ投与中の腸管気腫症の報告はなく，BEV の投与機会の増加に伴い，腸管気腫症の発症も増加することが懸念され，報告した．
キーワード：腸管気腫症，ベバシズマブ，エルロチニブ，分子標的薬
Pneumatosis intestinalis, Bevacizumab, Erlotinib, Molecular targeted therapy

緒言

腸管気腫症は，腸管の粘膜下や漿膜下に多数の含気性嚢胞を形成するまれな疾患である．原因は多岐にわたるが，近年，血管内皮細胞増殖因子（vascular endothelialgrowth factor：VEGF）阻害剤であるベバシズマブ（bevacizumab：BEV），VEGF・血小板由来増殖因子受容体（platelet-derived growth factor receptor：PDGFR）阻害剤であるスニチニブ（sunitinib）などの分子標的薬を投与中に，腸管気腫症を発症したという報告が複数認められる．今後，肺癌領域における BEV の投与が増加するに従い，腸管気腫症の発症も増加することが懸念され

図 1 初診時胸部 CT．前縦隔に縦隔リンパ節と一塊となった腫瘍を認めた．

る．今回，我々は BEV・エルロチニブ（erlotinib）投与中に腸管気腫症を発症し，中止後，速やかに改善した髄症，66 歳

症例を経験したので報告する．

症

高血圧症．

喫煙歴：20 歳から 40 歳まで 20 本/日．

例

現病歴：2011 年の夏に右肩の痛みが出現し，右腋窩，症例：69 歳，男性．

右上腕，前胸部へ拡大した．疼痛が軽減せず，2012 年 6

主訴：右肩痛．

月に前医を受診し，肺癌が疑われたため，宮城県立がん

家族歴：特記なし．

センター呼吸器内科紹介受診となった．胸部 CT で前縦既往歴：20，26，30 歳

胃十二指腸潰瘍，65 歳

頸隔に 66 mm の縦隔リンパ節と一塊となった腫瘍を認め（図 1），超音波気管支鏡下針吸引生検（endobronchial

連絡先：突田 容子〒981‑1293 宮城県名取市愛島塩手字野田山 47‑1ａ

宮城県立病院機構宮城県立がんセンター呼吸器内科ｂ同ｃ

消化器内科同 消化器外科（E-mail: youko-tsukita@miyagi-pho.jp）（Received 20 Nov 2013/Accepted 10 Feb 2014）

ultrasound-guided transbronchial needle aspiration：EBUS-TBNA）を施行した．病理組織は adenocarcinoma，免疫組織染色で CK7 陽性，CK20 陰性，TTF-1 陽性であり，肺腺癌と診断した．PET-CT で左肩甲骨に骨転移を認め，病期分類は cTxN3M1b stage IV であった．
performance status 0 であり，2011 年 6 月 26 日からカルボプラチン（carboplatin，AUC 6）＋パクリタキセル

ベバシズマブ・エルロチニブ投与中の腸管気腫症の 1 例443

表 1 入院時検査所見
Hematology
BiochemistrySerologyCRP
1.4 mg/dl
WBC6,900/μl
TP5.7 g/dl
KL-6
188 IU/ml
Neu
62.90％
Alb
3.2 g/dl
Lymph22.10％
T-Bil
0.54 mg/dl
Tumor marker
Mono
10.80％AST
38 IU/L
CEA
1.9 ng/dl
Eosi
3.80％
ALT
43 IU/LCYFRA
10.1 ng/dl
Baso
0.00％
LDH
251 IU/L
ALP
428 IU/L
RBC
339×104/μl
γ -GT
182 IU/L
CoagulationHb
10.4 g/dl
BUN
17.8 mg/dl
PT-INR
0.90
Plt
27.8×104/μl
APTT33.2 sCre
0.81 mg/dl
Fibrinogen 556 mg/dl
Na
139 mEq/L
FDP
4.2 μg/ml
K
4.5 mEq/L
D-dimer
1.7 μg/ml
Cl103 mEq/L

図 2 ベバシズマブ・エルロチニブ 3 サイクル目の投与予定日，胸部 X 線で右横隔膜下に腹腔内遊離ガスの存在が疑われた．

図 3 入院時 CT で上行結腸の腸管壁が二重になっており（矢頭），少量の腹腔内遊離ガスを認めた（矢印）．

ガスの存在を認め（図2），精査加療目的に緊急入院となった．
（paclitaxel，200 mg/m ）＋BEV（15 mg/kg）併用化学

入院時現症：身長 170 cm，体重 59 kg，体温 36.4℃，療法を 4 サイクル施行した．9 月 20 日から BEV 単剤の心拍数 80 回/min・整，血圧 130/83 mmHg，SpO2 99％，維持療法を 6 サイクル施行し，2013 年 1 月 24 日の胸部意識清明，眼瞼結膜蒼白なし，眼球結膜黄染なし，表在CT において増悪と判定した．患者の同意を得て，1 つリンパ節触知せず，胸部に異常所見認めず，腹部は平坦・の化学療法レジメンが耐性となっても，BEV を継続し軟であり，自発痛・圧痛・筋性防御・反跳痛を認めなたまま次の化学療法へ移行する，beyond PD（PD：pro-かった．腸蠕動音は正常であった．

2gressive disease）の試験に登録し，2 月 7 日からペメト入院時検査所見（表 1）：白血球 6,900/μl と正常，Hb

レキセド（pemetrexed，500 mg/m ）＋BEV 併用化学10.4 g/dl と軽度貧血，CRP 1.4 mg/dl と軽度炎症反応上療法を施行した．1 サイクル目に Grade 3 の肝機能障害昇を認めたが，前サイクル投時と著変はなかった．

2を認め，ペメトレキセドによる薬剤性肝障害が疑われ，

画像所見：胸部 X 線で右横隔膜下に腹腔内遊離ガス

1 サイクルで終了とした．3 月 8 日から 3 次治療のエル像を認めた（図 2）．CT で上行結腸の腸管壁が二重になっロチニブ（150 mg/日）＋BEV 併用化学療法を施行，ており，少量の腹腔内遊離ガスを認めた（図 3）．

Grade 1 の皮疹と下痢を認めるのみであり，エルロチニ

入院後経過：BEV を約 10ヶ月間投与していたことかブを継続した．3 月 28 日に 2 サイクル目の BEV を投与

ら，入院時は，消化管穿孔を疑った．しかし，無症状でし，4 月 18 日に 3 サイクル目投与のため来院した．無理学的所見に乏しく，CT で明らかな穿孔部位や虚血所症状であったが，胸部 X 線で右横隔膜下に腹腔内遊離見は認めず，緊急手術は行わなかった．分子標的薬を投444

日呼吸誌

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エルロチニブ 1 例であり，いずれも気腫単独の発症で，分子標的薬による治療期間はそれぞれ 6ヶ月，4ヶ月であった6）．
本症例では腹痛や嘔吐などの消化器症状はなく，入院後の便培養も常在菌のみであった．また，CT で腸管気腫症の原因となるような器質的異常も認めなかった．BEVを長期に投与していたことが主要因と考え，エルロチニブとともに投与を中止し，中止後速やかに CT 所見の改善を認めた．ゲフィチニブ（geﬁtinib）が原因と考えられた腸管気腫症の報告があること7）8），前述の Shinagare
図 4 第 20 病日の CT．腹腔内遊離ガスは消失し，気腫もほぼ消失した．

らの報告6）で 1 例がエルロチニブであったことから，本症例の腸管気腫はエルロチニブ投与が影響した可能性も否定できない．また，併用によって，腸管気腫症のリスクが上がった可能性もある．BEV による腸管穿孔については，VEGF 阻害剤である BEV が腸管血管の構造や与中に発症するとの報告がある腸管気腫症の可能性を考機能を阻害して虚血性の穿孔を起こす場合や，憩室炎やえ，原因と思われるBEV・エルロチニブの投与を中止し，胃潰瘍の創傷治癒を遅らせるため穿孔を起こす場合など

絶食・補液，抗菌薬［セフメタゾール（cefmetazole：の機序が考えられている9）．BEV により腸管気腫症を発CMZ）］の投与を開始した．経過中，腹部症状の出現は症する機序については不明であるが，腸管絨毛の毛細血なく，第 8 病日の CT で腸管気腫と腹腔内遊離ガス像は管の減少によって虚血が起こり，腸管壁の全層に至らな改善傾向にあった．第 15 病日から経口摂取を開始し，

い微小穿孔が形成される可能性も考えられる．本症例で第 20 病日の CT で腹腔内遊離ガスは消失し，腸管気腫は腸管気腫に加え，腹腔内遊離ガスがあることより，漿もほぼ消失した（図 4）．現在，腸管気腫の再燃はなく，膜側にも微小穿孔があったことが推察される．
腸管気腫症の治療は，基礎疾患により異なり，腹膜炎腫瘍の増大も含めて外来で経過観察中である．

考がある場合は手術を施行するが，無症候性に画像検査で察発見され，理学的所見，炎症反応などの血液検査所見に腸管気腫症は，腸管の粘膜下や漿膜下に含気性嚢胞を異常を認めなければ保存的に治療を行う10）．分子標的薬形成する病態である1）．基礎疾患は消化管潰瘍，腸閉塞，に起因する腸管気腫症の報告例では，本症例のように，慢性閉塞性肺疾患，膠原病など多岐にわたる．臓器移植

薬剤の中止によって，発症から数週間後の CT で気腫のや化学療法後に生じることもある2）3）．腸管壁に侵入した改善が得られている．腸管穿孔を伴う場合でも，その多ガスの由来として，腸管内腔由来，腸管内細菌による産くは原因薬剤中止と保存的治療で軽快する6）．

生，肺胞内由来が考えられている．つまり，腸管内圧の我々が検索した限り，BEV とエルロチニブの併用療上昇や腸管壁の損傷により，腸管内ガスが壁内に入ると法中に腸管気腫症を発症したという報告はなく，今回，いう機序，腸管内細菌が腸管壁に侵入してガスを産生す

宮城県立がんセンターで経験した 1 例を報告した．BEVるという機序，肺胞の破裂による空気が縦隔と後腹膜をを併用する化学療法レジメンの増加や BEV 投与の長期経由して腸管膜から腸管壁内に到達するという機序など

化，今後，さまざまな分子標的薬が使用可能となるであが提唱されている ．

ろう状況に伴い，腸管気腫症の発症が増加する可能性が2）

近年，BEV やスニチニブなどの分子標的薬を投与中に腸管気腫症を発症したとの報告がなされている

．

4）
〜6）

ある．分子標的薬を投与する際には，合併症として腸管気腫症が起こりうることを念頭に置く必要がある．

Shinagare ら は，分子標的薬を投与中に腸管気腫症，
6）

腸管穿孔をきたした 24 人の担癌患者について報告して著者の COI（conﬂicts of interest）開示：前門戸任，講演いる．投与から発症までの平均期間は 3ヶ月で，24 例中料（アストラゼネカ，中外製薬，武田バイオ）．他は本論文14 例が BEV を投与されており，そのうち気腫単独を発発表内容に関して特に申告なし．

症したのは 4 例，穿孔単独を発症したのは 6 例，気腫と穿孔を合併したのは 1 例，穿孔と瘻孔を合併したのが 3例であった．24 例中 1 例がエルロチニブを投与されており，気腫単独の発症であった．肺癌症例は，BEV 1 例，

引用文献
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ベバシズマブ・エルロチニブ投与中の腸管気腫症の 1 例

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bowel perforation associated with molecular target-Abstract

Pneumatosis intestinalis associated with treatment of pulmonary
adenocarcinoma with bevacizumab and erlotinib
Yoko Tsukita a, Kana Watanabe a, Mami Morita a, Zenta Watanuki a, Aya Suzuki a,
Tatsuro Fukuhara a, Kiyoshi Utsumi b, Tsuneaki Fujiya c and Makoto Maemondo a
Department of Respiratory Medicine, Miyagi Cancer CenterbDepartment of Gastroenterology, Miyagi Cancer Centerc
Department of Gastrointestinal Surgery, Miyagi Cancer CenteraA 69-year-old man was diagnosed with adenocarcinoma of the lung in June 2012. He had participated in thetrial with informed consent, and he has been treated with bevacizumab beyond disease progression. Bevacizumab and erlotinib were administered from March 18, 2013, as the third-line treatment. Although he had no symptoms, chest X-ray revealed presence of free air in the abdominal cavity on the day of administration of the thirdcycle of bevacizumab and erlotinib. An abdominal CT scan showed a small amount of pneumoperitoneum andpneumatosis in the wall of the assending colon. We diagnosed him as pneumatosis intestinalis, and both bevacizumab and erlotinib were discontinued. He was treated conservatively without surgery, and gradually pneumatosis resolved. Recent reports showed that pneumatosis intestinalis developed in some patients receiving molecular-targeted therapy. To our knowledge, this is the first reported case of pneumatosis intestinalis in a patient
treated with bevacizumab and erlotinib. We are concerned that pneumatosis intestinalis would increase alongwith an increase in the treatment with bevacizumab.