CERI 有 害 性 評 価 書

フタル酸ビス(2-エチルヘキシル)
Bis(2-Ethylhexyl) phthalate

CAS 登録番号：117-81-7

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CERI 有害性評価書について
化学物質は、私たちの生活に欠かせないものですが、環境中への排出などに伴い、ヒトの健康のみならず、生態系や地球環境への有害な影響が懸念されています。有害な影響の程度は、有害性及び暴露量を把握することにより知ることができます。暴露量の把握には、実際にモニタリング調査を実施する他に、特定化学物質の環境への排出量の把握等及び管理の促進に関する法律 (化学物質排出把握管理促進法) に基づく化学物質の排出量情報の活用などが考えられます。
CERI 有害性評価書は、化学物質評価研究機構 (CERI) の責任において、原版である化学
物質有害性評価書を編集したものです。実際に化学物質を取り扱っている事業者等が、化学物質の有害性について、その全体像を把握する際に利用していただくことを目的としています。
予想することが困難な地球環境問題や新たな問題に対処していくためには、法律による一律の規制を課すだけでは十分な対応が期待できず、事業者自らが率先して化学物質を管理するという考え方が既に国際的に普及しています。こうした考え方の下では、化学物質の取り扱い事業者は、法令の遵守はもとより、法令に規定されていない事項であっても環境影響や健康被害を未然に防止するために必要な措置を自主的に講じることが求められ、自らが取り扱っている化学物質の有害性を正しく認識しておくことが必要になります。このようなときに、CERI 有害性評価書を活用いただければと考えています。
CERI 有害性評価書は、化学物質の有害性の全体像を把握していただく為に編集したものですので、さらに詳細な情報を必要とする場合には、化学物質有害性評価書を読み進まれることをお勧めいたします。また、文献一覧は原版と同じものを用意し、作成時点での重要文献を網羅的に示していますので、独自に調査を進める場合にもお役に立つものと思います。
なお、化学物質有害性評価書は、新エネルギー･産業技術総合開発機構 (NEDO) からの委
託事業である「化学物質総合評価管理プログラム」の中の「化学物質のリスク評価およびリスク評価手法の開発プロジェクト」において作成したものです。

財団法人化学物質評価研究機構
安全性評価技術研究所

ii

目

次

1． 化学物質の同定情報...................................................................................................................... 1
2． 我が国における法規制 .................................................................................................................. 1
3． 物理化学的性状.............................................................................................................................. 14． 製造輸入量・用途情報 .................................................................................................................. 2
5． 環境中運命 ..................................................................................................................................... 3
5.2 水中での安定性........................................................................................................................... 3
5.2.1 非生物的分解性.................................................................................................................... 3
5.2.2 生分解性................................................................................................................................ 3
5.3 環境水中での動態....................................................................................................................... 45.4

生物濃縮性................................................................................................................................. 4

6． 環境中の生物への影響 .................................................................................................................. 5
6.1 水生生物に対する影響 ............................................................................................................... 5
6.1.1 藻類に対する毒性 ................................................................................................................ 5
6.1.2 無脊椎動物に対する毒性 .................................................................................................... 5
6.1.3 魚類に対する毒性 ................................................................................................................ 7
6.2 内分泌系への影響....................................................................................................................... 9
6.3 環境中の生物への影響 (まとめ)............................................................................................... 9
7． ヒト健康への影響........................................................................................................................ 10
7.1 生体内運命 ................................................................................................................................ 107.2 疫学調査及び事例..................................................................................................................... 12
7.3 実験動物に対する毒性 ............................................................................................................. 13
7.3.1 急性毒性.............................................................................................................................. 13
7.3.2 刺激性及び腐食性 .............................................................................................................. 13
7.3.3 感作性 ................................................................................................................................. 13
7.3.4 反復投与毒性...................................................................................................................... 13
7.3.5 生殖・発生毒性.................................................................................................................. 15
7.3.6 遺伝毒性.............................................................................................................................. 17
7.3.7 発がん性.............................................................................................................................. 18
7.3.8 内分泌系への影響 .............................................................................................................. 19
7.4 ヒト健康への影響
文(まとめ) .................................................................................................. 19

献 ............................................................................................................................................... 21iii

1．化学物質の同定情報
物質名

フタル酸ビス(2-エチルヘキシル)
フタル酸ジ(2-エチルヘキシル)、フタル酸
ジオクチル注）、DEHP、DOP 注）
注)フタル酸ジ(n-オクチル)を指す場合もある。

化学物質排出把握管理促進法
化学物質審査規制法
CAS登録番号
構造式

政令号番号 1-272
官報公示整理番号 3-1307
117-81-7
O

CH2 CH3CO

CH2 CH ( CH2 )3 CH3C

O

CH2 CH ( CH2 )3 CH3

O

分子式
分子量

CH2 CH3

C24H38O4
390.56

2．我が国における法規制
法 律 名
化学物質排出把握管理促進法
消防法
労働安全衛生法項
目
第一種指定化学物質
危険物第四類第四石油類
名称等を通知すべき有害物

3．物理化学的性状
項
外
融
沸

目
観
点
点

引
火
点
発
火
点
爆 発 限 界比重
蒸 気 密 度蒸気
圧分 配 係 数解 離 定 数土壌吸着係数
溶
解
性

特 性 値
出
典
U.S.NLM:HSDB, 2002
無色粘稠性液体IPCS, 2002
-50℃
U.S.NLM:HSDB, 2002
-55℃
IPCS, 2002
385℃
EU:IUCLID, 2000
約 230℃ (7 hPa)
IPCS, 2002
215℃ (開放式)
IPCS, 2002
350℃
IPCS, 2002
0.1 % (下限界、空気中)0.9861
U.S.NLM:HSDB, 2002
13.46 (空気 = 1)
計算値
-53.04×10 Pa (20℃)、160 Pa (200℃)
環境庁環境化学物質研究会, 1988
SRC:KowWin, 2002log Kow = 7.60 (実測値)、8.39 (推定値)
U.S.NLM:HSDB, 2002
解離基なし
U.S.NLM:HSDB, 2002
Koc = 87,420～510,000 (測定値)
U.S.NLM:HSDB, 2002
水：0.285 mg/L (24℃)
アルコール類、エーテル類、ベンゼン、
化学物質評価研究機構, 20021

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ヘンリー定数
換 算 係 数
(気相、20℃)

アセトンなどの溶媒：混和
2.74×10-2 Pa･m3/mol (25℃、測定値)
1 ppm = 16.24 mg/m3
1 mg/m3 = 0.062 ppm

4．製造輸入量・用途情報

SRC:HenryWin, 2002
計算値

(表 4-1、表 4-2)
表 4-1

製造・輸入量等

(トン)

年
1997
1998
1999
2000
2001
製造量
307,200
260,800
268,800
253,700
244,600
輸入量
9,100
6,400
7,200
10,90015,400
輸出量
31,50030,90054,50040,70044,400
国内出荷量
276,900
227,100
223,300
219,300
201,700
出典：製品評価技術基盤機構 / フタル酸エステル類リスク評価管理研究会 (2004)

表 4-2
用

途

塩化ビニル樹脂

用途別使用量割合
割合

具体的な製品

96 %

床材
電線被覆
一般用フィルム・シート
農業用フィルム・シート
工業用原料
壁紙
ホース・ガスケット
合成レザー
履物

可塑剤

その他の樹脂1%
溶 剤
3%
塗料・顔料・接着剤
出典：製品評価技術基盤機構 / フタル酸エステル類リスク評価管理研究会 (2004)

2

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5．環境中運命
大気中での安定性5.1(表 5-1)

蒸気圧は 0.0304 mPa (20℃) であり、土壌吸着係数 Koc は 87,420～510,000 である。大気中に排出されると、大部分は大気中に浮遊する微粒子への吸着や雨水への溶解などにより沈降される (US. NLM: HSDB, 2002)。残りは OH ラジカルなどと反応すると推定される。
表 5-1
対 象
OH ラジカル
オゾン
硝酸ラジカル

対流圏大気中での反応性

反応速度定数 (cm3/分子/秒)
2.20×10-11 (25℃、推定値)
データなし
データなし

濃

度 (分子/cm3)
5×105～1×106

半減期0.5～1 日

出典：SRC, AopWin Estimation Software, ver. 1.90. (反応速度定数)

太陽光を吸収するので、対流圏大気中では直接光分解される可能性がある (US. NLM: HSDB,
2002)。

5.2
5.2.1

水中での安定性
非生物的分解性

25℃における加水分解半減期は pH 7 では 5.3 年で、pH 8 では 195 日と推定されている(SRC:HydroWin, 2002)。加水分解生成物はフタル酸と 2-エチルヘキサノールが推定される。

5.2.2

生分解性

a 好気的生分解性(表 5-2、表 5-3)

表 5-2

化学物質審査規制法に基づく生分解性試験結果

分解率の測定法
生物化学的酸素消費量 (BOD) 測定
ガスクロマトグラフ (GC) 測定

分解率 (%)
69
89

判定結果
良分解性

被験物質濃度：100 mg/L、活性汚泥濃度：30 mg/L、試 験 期 間 ：4 週間
出典：通商産業省 (1975) 通商産業公報 (1975 年 8 月 27 日)

表 5-3
試験方法
活性汚泥を用いた試験
バクテリアとかびを含む数種の微生物を用いた試験
土壌中での試験その他の生分解性試験結果
被試験物質
濃度
不明
不明
500 mg/kg

試験期間

分解率

出

38 時間
10～35 日91％
40～90％

Graham, 1973
Graham, 1973

20 日
30 日

75％
95％以上

Shanker et al., 19853

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典その他に、活性汚泥と河川水中で究極的に分解されることが示されている (Saeger andTucker,1973)。生分解速度は、温度に依存し、土壌での 4℃, 10℃, 22～25℃ 及び 32℃での試験で、4℃と 10℃では限られた分解性が示されたのみであるが、22～25℃及び 32℃では容易に分解した (Mathur, 1974)。また、分解速度は微生物の馴化も大きな影響を与えるとしている (Sugatt
et al., 1984)。
エステラーゼによってモノエステルを経てフタル酸を生成し (Engelhardt et al., 1975; Kurane
et al., 1980; Taylor et al., 1981)、さらに環が開裂してピルビン酸とシュウ酸に分解し、安息香酸と同様に二酸化炭素と水に代謝される (Kurane et al., 1984)。
b 嫌気的生分解性
嫌気条件下での分解速度は非常に遅いとの報告がある (U.S. NLM: HSDB, 2002)。
以上のことから、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル)は好気的条件下では生分解され、嫌気的条件下では生分解され難いと推定される。

5.3

環境水中での動態

環境水中での加水分解速度は速くないが、環境中の微生物による生分解速度は速いと推定される。また、土壌吸着係数 Koc から判断して、環境水中の懸濁物質に吸着して底質に移行すると推定される。ヘンリー定数の値 (2.74×10-2 Pa･m3/mol、25℃) から、水面からの揮散の可能性は非常に低いと推定される。
以上のことなどから、環境水中にフタル酸ビス(2-エチルヘキシル)が排出された場合は、主に生分解により除去されると推定される。ある程度は底質へ移行するが、揮散による大気への移行の可能性は非常に低いと推定される。

5.4

生物濃縮性

(表 5-4)

表 5-4
生物種
コイ

化学物質審査規制法に基づく濃縮性試験結果

濃度 (mg/L)
10.1

試験期間 (週間)8

濃縮倍率
1.0～3.4
0.7 未満～29.7

判定結果
濃縮性がない又は低い

出典：通商産業省 (1975) 通商産業公報 (1975 年 8 月 27 日)

オクタノール/水分配係数が大きい (log Kow が 7.60) にもかかわらず、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル)の濃縮性が低いのは生体内で代謝されて排出が速やかなためと解釈されている(IPCS, 1992; Wofford et al., 1981)。

4

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6．環境中の生物への影響
水生生物に対する影響

6.1
6.1.1

藻類に対する毒性 (表6-1)

試験液の調製に助剤を用いない 96 時間 EC50 (生長阻害) は 0.1 mg/L 超、長期毒性とみなされる生長阻害に関する NOEC は 0.1 mg/L 以上 (Adams et al., 1995)、助剤 (界面活性剤) を用いた試験の 72 時間 EC50 は 100 mg/L 超、NOEC は 30.0 mg/L (バイオマス)と 100 mg/L 以上 (生長速度) (環境庁, 1997) の報告がある。
表 6-1

フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の藻類に対する毒性試験結果

生物種
淡水
Selenastrum
capricornutum1)(緑藻、ｾﾚﾅｽﾄﾗﾑ)

試験法/
方式

温度
(℃)

U.S. EPA
GLP
止水
機械的
分散
OECD
201
GLP
止水
助剤 2)

22-24

エンドポイント

96 時間 EC50
96 時間 NOEC

生長阻害

濃度
(mg/L)

文献

> 0.1
≧0.1
(m)

Adams et al.,
1995

生長阻害
ﾊﾞｲｵﾏｽ

環境庁,
1997
> 100
生長速度
> 100
生長速度
> 100
ﾊﾞｲｵﾏｽ
30.0
生長速度
≧100
生長速度
≧100
(a, n)(a, n): 被験物質の測定濃度が設定値の±20%以内であったので設定濃度により表示、(m): 測定濃度、(n): 設定濃度、
1) 現学名: Pseudokirchneriella subcapitata、2) 硬化ヒマシ油 (HCO-30、100 mg/L)

6.1.2

23±2

72 時間 EC50
24-48 時間 EC50
24-72 時間 EC50
72 時間 NOEC
24-48 時間 NOEC
24-72 時間 NOEC

無脊椎動物に対する毒性 (表6-2)甲殻類について得られている結果は、オオミジンコに対する48時間EC50 (遊泳阻害) はAdams
ら (1995) 及び環境庁 (1997) によってそれぞれ0.16 mg/L超及び100 mg/L超であると報告されている。一方、LeBlanc (1980) により、48時間LC50が11 mg/Lと、また、Passino and Smith (1987) により48時間EC50が0.133 mg/Lと報告されている。海産種に対する48時間EC50は0.37～300 mg/L超であった (Adams et al.,1995; Cox and Moran 1984; Linden et al., 1979)。これらの値は著しく異なるた
めに、毒性の強さを評価するのは困難である。ミジンコ類を用いた長期毒性においても0.077～14
mg/Lと大きな幅がある。変動する要因として、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の水への溶解度が低いため、飽和液やアセトン、エタノール等の有機溶剤を用いる試験では試験液表面に膜を形成し、これにミジンコがトラップされることによる物理的な影響、またトラップされないように
界面活性剤等を用いて試験液表面に膜あるいは試験液中に不溶物質が生じないようにした試験
では物理的な影響はなくなるものの、水中での存在形態が変わり、それによって生物体への取り込み量も変動することも示唆され、その結果影響濃度が水への溶解度を遥かに超えてしまうことなどが挙げられる。
5

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オオミジンコの 21 日間繁殖試験について、算出した NOEC が水への溶解度付近あるいは以下で値の確定している報告は 0.077 mg/L (Cox and Moran 1984; Rhodes et.al, 1995; Springborn
Bionomics, 1984)、0.158 mg/L (Knowles et al., 1987) 及び 0.640 mg/L (Adams and Heidolph, 1985)であった。このうち Rhodes らはアセトンやエタノール等の有機溶剤や分散剤を用いずに機械的な分散法を用いて試験を行っており、ミジンコが不溶物質にトラップされて試験液表面に浮いていたことが報告されている。また、理由は明らかでないが、対照区においてもミジンコが試験液表面に浮いていた。さらに OECD テストガイドラインの有効性基準から判断すると、対照
区での親 1 頭当たりの産仔数がそれを満たしていなかった。従って、信頼性があるとはいえず、評価には使用できない。Knowles らは、ミジンコがトラップされて試験液表面に浮いていたものの摂餌や親の産仔には影響を与えなかったと報告しており (Knowles et al., 1987)、OECD テス
トガイドラインの有効性基準も満たした試験であると考えられ、Adams and Heidolph の報告(Adams and Heidolph, 1985) とともに評価に使用できる。
表 6-2
生物種
急性毒性 淡水
Daphnia magna(甲殻類、
ｵｵﾐｼﾞﾝｺ)

Daphnia pulex(甲殻類、
ﾐｼﾞﾝｺ)
急性毒性 海水
Nitocra spinipes(甲殻類、
ｿｺﾐｼﾞﾝｺ目の一種)
Americamysis
bahia
(甲殻類、
ﾐｼｯﾄﾞｼｭﾘﾝﾌﾟ、
ｱﾐ科)
長期毒性 淡水
Daphnia magna(甲殻類、
ｵｵﾐｼﾞﾝｺ)

フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の無脊椎動物に対する毒性試験結果
大きさ/
成長段階

試験法/
方式

温度
(℃)

(mg CaCO3/L)

pH

エンドポイント

濃度(mg/L)

文献

生後
24 時間
以内

U.S. EPA
GLP
止水
機械的
分散
OECD
202
GLP
止水
助剤 1)
止水
助剤 2)
止水
助剤 3)

20±1

ND

ND

48 時間 EC50
遊泳阻害

> 0.16(m)

Adams et al.,
1995; Cox &Moran, 1984

20±1

65

7.98.2

48 時間 EC50
遊泳阻害

> 100
(a, n)

環境庁, 1997

22±1

173

8.0
±0.2

48 時間 LC50

11(n)

LeBlanc,
1980

17

ND

ND

48 時間 EC50
遊泳阻害

0.133
(n)

Passino &Smith, 1987

3-6 週齢

止水
助剤 3)

21±1

塩分濃度
7‰

7.8

96 時間 LC50

> 300
(n)

Linden et al.,
1979

生後
24 時間
以内

U.S. EPA
GLP
止水
機械的
分散

20±1

ND

ND

96 時間 LC50

> 0.37(m)

Adams et al.,
1995; Cox &Moran, 1984

生後
24 時間
以内

半止水
助剤 4)

20±1

180±2021 日間 NOEC
致死、繁殖

≧0.1
(n)

半止水
助剤 5)

21-23

ND

8.25
±
0.25
ND

21 日間 NOEC
致死、繁殖

0.640
(m)

流水
助剤 6)

22±2

300

7.9

21 日間 NOEC
致死、繁殖

0.158
(m)

Brown &
Thompson，
1982
Adams &
Heidolph,
1985
Knowles etal., 1987

生後
24 時間
以内

硬度

6

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生物種

大きさ/
成長段階

試験法/
方式
流水
機械的
分散

温度
(℃)
21±2

硬度

pH

エンドポイントND

21 日間 NOEC
致死(mg CaCO3/L)

180

濃度(mg/L)
0.077
(m)

文献
Rhodes et al.,
1995;
Springbornbionomics,
1984; Cox &Moran, 1984
Scholz, 1995

20
ND
ND
14
21 日間 NOEC
半止水
(m)
致死、繁殖
助剤 7)
20±1
65
7.2- 21 日間 NOEC
OECD
10
環境庁, 1997
202
8.2(a, n)
致死、繁殖
GLP
半止水
助剤 8)
20±1
Elendt’s
ND> 1.0
Brown et al.,流水
21 日間 NOEC
(n)
1998
M4 培地
助剤 9)
産仔数
ND: データなし、(a, n): 被験物質の測定濃度が設定値の±20%以内であったので設定濃度により表示、(m): 測定濃度、(n): 設定濃度
1) 硬化ヒマシ油 (HCO-30、100 mg/L)、2) 種類及び量未確認、3) アセトン (≦0.5 mL/L)、4) Marlowet R40 (10mg/L)、5) ジメチルホルムアミド (≦0.1 mL/L)、6) アセトン (≦50 μL/L)、7) Marlowet R40 (30 mg/L)、8) 硬化ヒマシ油 (HCO-50、30 mg/L)、9) Tween20 (2.5-10 mg/L)

6.1.3

魚類に対する毒性 (表6-3)魚類に対する大部分の試験結果では試験期間中に試験生物の死亡はなく、その LC50 は試験
最高濃度以上 (0.16 mg/L～770 mg/L 超) であり、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の水への溶
解度 (0.285 mg/L) を遥かに超えた値を示している報告もあることから、これらの値から毒性の強さを評価するのは困難である。
長期試験としては、致死や成長、あるいは受精卵からの試験ではふ化率を指標とした試験の報告がある。急性毒性と同様に大部分の結果は試験最高濃度以上であり、値の確定しているものはニジマスの受精卵を用いた 2 試験のみである。このうち異なる硬度の希釈水 (50 及び 200
mg CaCO3/L) を用いてふ化後 4 日間まで暴露した時の LC50 は、それぞれ 139.5 mg/L 及び 149.2
mg/L であった (Birge et al., 1979)。しかし、この試験では試験物質を機械的に分散させた後に、この溶液を流水式試験系に送液しており、試験液が均一ではなかった可能性がある。その結果、算出された値が水への溶解度を大幅に超えたものと考えられる。また、ニジマスの受精卵を用いて胚期 12 日間及びふ化後 90 日間暴露した試験において、ふ化仔魚の致死を指標にしたふ化
後 24 日間の NOEC は 0.005 mg/L (Mehrle and Mayer, 1976) であったが、この試験では OECD テ
ストガイドライン 210 の魚類初期生活段階毒性試験 (1992) の有効性基準から判断すると、ふ化後の死亡率はバラツキの範囲であること、用いた助剤 (アセトン) 濃度が基準より高いことから、信頼性が低い。助剤をなるべく用いない試験を考慮すると、ニジマスの受精卵を用い、ふ化率、致死及び成長を指標とした 90 日間の NOEC が 0.502 mg/L 超であるとする報告がある(Defoe et al., 1990) が、この値は水への溶解度を超えている。なお、この試験では高濃度の 2 濃
度 (0.502 及び 0.259 mg/L) において対照区と比較して有意な差ではなかったが、それぞれ約10％の体重低下がみられた。
調査した範囲内では海産種での長期試験の報告はなかった。
7

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表 6-3生物種
急性毒性 淡水Pimephales
promelas(ﾌｧｯﾄﾍｯﾄﾞﾐﾉｰ)

フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の魚類に対する毒性試験結果

大きさ/
成長段階

試験法/
方式

温度
(℃)

(mg CaCO3/L)

硬度

29-40
mm

U.S. EPA
GLP
止水
機械的
分散
U.S. EPA
GLP
流水
機械的
分散
OECD 203
GLP
半止水
助剤 1)
U.S. EPA
GLP
止水
機械的
分散
U.S. EPA
止水
助剤 2)
U.S. EPA
GLP
流水
機械的
分散

20±1

25-50

pH

エンドポイント

濃度(mg/L)

文献

7.67.996 時間 LC50

> 0.16(m)

Adams etal., 1995> 0.67
(m)

24±1

61

6.37.896 時間 LC50

74.8
(a, n)

環境庁,
1997

20±1

25-50

7.67.996 時間 LC50

> 0.20Adams etal., 1995

22±1

28-44

6.77.496 時間 LC50

> 770
(n)

Buccafusco
et al., 1981

20±1

25-50

7.67.996 時間 LC50

> 0.32(m)

Adams etal., 1995

U.S. EPA
GLP
止水
機械的
分散
U.S. EPA
止水
助剤 2)

20±1

ND

7.67.996 時間 LC50

> 0.17(m)

Adams etal., 1995

2531

塩分濃度
10-31‰

ND

96 時間 LC50

> 550
(n)

Heitmuller
et al., 1981

長期毒性 淡水Pimephales
7.5 か月promelas齢(ﾌｧｯﾄﾍｯﾄﾞﾐﾉｰ)
1.24 g

流水
助剤 3)

25

ND

ND

56 日間 NOEC
致死、成長

>0.062(m)

Mehrle &Mayer,
1976

Poecilia
reticulata(ｸﾞｯﾋﾟｰ)

3-4 週齢

助剤 4)

25±1

ND

ND

35 日間 NOEC致死、成長> 0.32

Adema etal., 1981

Oncorhynchus
mykiss(ﾆｼﾞﾏｽ)

受精後 8
時間以内
の卵
受精後
72 時間
以内の卵

流水
助剤
不使用
流水
助剤
不使用

ND

ND

ND

>0.007(m)

Cohle &
Stratton,
1992

10±1

44.0-46.4

7.03
8.22

70 日間 NOEC
ふ化、生存、成長
90 日間 NOEC
ふ化、生存、成長>0.502(m)

DeFoe et al.,1990

Oryzias latipes(ﾒﾀﾞｶ)

1.90 cm
0.107 gLepomismacrochirus(ﾌﾞﾙｰｷﾞﾙ)

29-40
mm

0.32-1.2g
Oncorhynchus
mykiss(ﾆｼﾞﾏｽ)

39-62mm

急性毒性 海水
Cyprinodon
6-17 mmvariegatus(ｼｰﾌﾟｽﾍｯﾄﾞﾐﾉｰ)
14-28 日齢、
8-15 mm8

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生物種

大きさ/
成長段階
受精後
20 分

試験法/
方式
流水
機械的
な分散

温度
(℃)
18.225.8

硬度
50

200

Carassius
auratus(ｷﾝｷﾞｮ)エンドポイント

濃度(mg/L)

文献

7.5±
0.2

23 日間 LC50
(ふ化 0 日目)
27 日間 LC50
(ふ化 4 日目)

139.1

Birge et al.,
1979

23 日間 LC50
(ふ化 0 日目)
27 日間 LC50
(ふ化 4 日目)
102 日間 NOEC
ふ化仔魚の致死4 日間 LC50(ふ化 0 日目)
8 日間 LC50(ふ化 4 日目)

154.0

7.4±
0.1

受精卵

流水
助剤 5)

ND

ND

ND

産卵後
1-2 時間流水
機械的な分散

18.225.8

50

7.5±
0.2

200

Micropterus
salmoides(ｵｵｸﾁﾊﾞｽ）pH(mg CaCO3/L)

産卵後
1-2 時間流水
機械的な分散

18.225.8

50

7.4±
0.1

7.5±
0.2

4 日間 LC50(ふ化 0 日目)
8 日間 LC50(ふ化 4 日目)
3.5 日間 LC50
(ふ化 0 日目)
7.5 日間 LC50
(ふ化 4 日目)

139.5
(m)

149.2
(m)
0.005
(m)
> 186

Mehrle &Mayer, 1976
Birge et al.,
1979

> 186
(m)
> 191
> 191
(m)
65.5
55.7
(m)

3.5 日間 LC50
32.1
(ふ化 0 日目)
7.5 日間 LC50
45.5(m)
(ふ化 4 日目)
ND: データなし、(a, n): 被験物質の測定濃度が設定値の±20%以内であったので設定濃度により表示、(m): 測定濃度、(n): 設定濃度
1) 硬化ヒマシ油 (HCO-30、100 mg/L)、2) 種類未確認、3) アセトン (< 0.25 mL/L)、4) ジメチルスルホキシ
ド (0.1 mL/L)、5) アセトン (< 0.28 mL/L)
200

6.2

7.4±
0.1

内分泌系への影響
in vitro のニジマス肝細胞を用いた試験においてエストロゲン受容体との結合性が 17β-エス

トラジオールの 1/100,000 であること (Jobling et al., 1995)、また、in vivo のメダカを用いた試験では 1μM (約 390μg/L)でメダカの産卵数、ふ化率に影響を及ぼさないないこと (Shioda andWakabayashi, 2000) が報告されている。無脊椎動物については、内分泌系及び生殖系へ影響を及ぼすという知見はこれまで得られていない。

6.3

環境中の生物への影響 (まとめ)
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の環境中の生物に対する影響については数多くのデータがある。しかし、水への溶解度が低いため、その多くは試験最高濃度 (水への溶解度付近ある
いはそれ以下) でも影響がないものが多く、また試験液調製のために助剤を使用した試験では
9

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溶解度を超えた影響結果を示す報告がある。
藻類に対する生長阻害試験では、セレナストラムを用いて助剤を使用しなかった試験と使用した試験報告があるが、助剤 (界面活性剤) を使用した試験では水への溶解度を遥かに超えていた。助剤を使用しなかった 96 時間の EC50 及び NOEC は、それぞれ 0.1 mg/L 超及び 0.1 mg/L
以上であった。
無脊椎動物の甲殻類に対する試験結果は、急性毒性試験において 48 時間あるいは 96 時間のLC50（EC50）は 0.133 ～100 mg/L 超、オオミジンコの繁殖毒性試験においても NOEC が 0.077 ～14 mg/L と非常に変動した結果が報告されている。水への溶解度が低いため、助剤として有機溶剤を用いても試験液表面に膜を形成し、特にミジンコの場合、それらにトラップされるため試験を一層難しくしている。一方、物理的な影響を避けるため、界面活性剤を用いて試験液表面に膜が生じないようにするとともに、試験液中にも不溶物質が存在しないようにして試験をした場合、水中での存在形態が変わるなどしてその毒性値が水への溶解度を超える傾向がある。
オオミジンコの繁殖試験報告の中で算出した値が水への溶解度付近あるいは以下であり、OECD テストガイドラインの有効性基準をほぼ満たしているデータ (NOEC) は 0.158 mg/L 及び 0.640 mg/L であった。
魚類に対しても同様な傾向がみられ、急性毒性も 96 時間 LC50 が 0.16 ～770 mg/L 超で変動が大きく、また値が確定できないため、これらの値から毒性の強さを評価するのは困難である。
長期毒性として比較的信頼性のあるデータはニジマスの受精卵を用い、ふ化率、致死及び成長を指標とした 90 日間での NOEC が 0.502 mg/L 超であったが、この値は水への溶解度を超えている。
以上から、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) は藻類、甲殻類及び魚類に対して極めて強い影響を与える可能性があることを示唆する報告もあるが、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の水への溶解性が極めて低いことから信頼できるデータが少ないのが現状である。今後、生物中への取り込みや生態内での代謝等を明らかにした上での有害性あるいは毒性の強さを明確にする必要がある。
得られた毒性データのうち水生生物に対する最小値は、甲殻類であるオオミジンコの繁殖を指標とした 21 日間 NOEC の 0.158 mg/L である。

7．ヒト健康への影響
7.1

生体内運命 (図 7-1)
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) は、膵臓から分泌されたリパーゼによりエステルが加水分解を受けフタル酸モノ(2-エチルヘキシル) を生成する。ラットではフタル酸ビス(2-エチルヘキシル)のほとんどが加水分解されてフタル酸モノ(2-エチルヘキシル) を生成する。フタル酸モノ(2-エチルヘキシル) の代謝経路には、2-エチルヘキシル側鎖がω-酸化を受ける過程とω-1 酸化を受ける過程とがある。ラット及びモルモットではω-酸化がフタル酸モノ(2-エチルヘキシル)の主要な代謝経路であるが、マウス、ハムスター、ミドリザル、カニクイザル及びマーモセッ
10

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トではω-酸化は主要な代謝経路ではない。ヒトにおいてもω-及びω-1 酸化によるフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の代謝経路が存在するとされているが、ω-酸化は主要な経路ではない。
経口投与では静脈内投与の場合に比べて 2-エチルヘキシル部位でのカルボキシル誘導体が多くみられたが、投与経路の違いに起因するかは明らかではない (WHO, 1992)。
ヒト、マーモセット、ミドリザル及びマウスの尿中にはフタル酸モノ(2-エチルヘキシル)のグルクロン酸抱合体が多く検出されるが、ラットの尿中には検出されない (IARC, 1982)。

HO CH2 CH

COO

R=

HO CH2 CHCH3CH2CH3

COOH

(4)

(4)

2-ethylhexanol

phthalate2-ethylhexanol

CH2CH3

CH2CH3

COO CH2 CH

CH3COO CH2 CH

COO CH2 CH

CH3

COOH

CH2CH3

CH3

COOH
COOH

(3)
Phthalic acid

MEHP
(2)

DEHP (1)

CH(OH)CH3

CH2CH2OH
R-CH2 CHCH3

2-(2-hydroxyethyl)hexyl(5)

R-CH2 CH

R-CH2 CHCH3

2(1-hydroxyethyl)hexyl(6)

R-CH2 CHCH3

2-carboxymethylhexyl(10)

CH2CH3

CH2CH3
R-CH2 CH

CH2OH

(7)
2-ethyl-6-hydroxyhexyl

CH3

R-CH2 CH

R-CH2 CHCH2CH3CH3OH

2-ethyl-5-hydroxyhexyl(8)

CH2CH3

CH2CH3COCH3CH2COOH

CH3

CH2CH3COOH

2-ethyl-5-carboxypentyl

(12)

OH
CH3

2-ethyl-4-hydroxyhexyl(9)

CH2CH3

R-CH2 CHCH3
O

2(1-oxyethyl)hexyl(11)

R-CH2 CH

2-ethyl-5-oxyhexyl(13)

R-CH2 CHO

CH32-ethyl-4-oxyhexyl
(14)

COOH
R-CH2 CHCH3

(15)
2-carboxyhexyl(1)フタル酸ジ(2-エチルへキシル)、(2)フタル酸（モノ-2-エチルヘキシル）(3)フタル酸、(4) 2-エチルヘキサノール、(5)フタル酸（2-(2-ヒドロキシエチル)ヘキシル）、(6)フタル酸（2-(1-ヒドロキシエチル)ヘキシル）、(7)フタル酸(2-エチル-6-ヒドロキシヘキシル)、(8)フタル酸(2-エチル-5-ヒドロキシヘキシル)、(9)フタル酸(2-エチル-4-ヒドロキシヘキシル)、(10)フタル酸(2-カルボキシメチルヘキシル)、(11)フタル酸(2-(1-オキシエチル)ヘキシル)、(12)フタル酸(2-エチル-5-カルボキシペンチル、(13)フタル酸(2-エチル-5-オキシヘキシル)、(14)フタル酸(2-エチル-4-オキシヘキシル)、(15)フタル酸(2-カルボキシヘキシル)

図 7-1

フタル酸ジ(2-エチルへキシル)の代謝経路 (WHO, 1992; U.S. NTP-CERHR, 2000)11

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7.2

疫学調査及び事例 (表 7-1)

ボランティア (成人 2 人) へのフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の経口投与で、5,000 mg では何ら症状は認められなかったが、10,000 mg で軽い胃腸障害と下痢がみられている (Shaffer etal., 1945)。
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル)を含むポリ塩化ビニル製の吸入チューブを用いた新生児への人工呼吸で、生後 4 週間以内に 3 人の新生児に肺障害による死亡がみられ、その原因としてフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) との関連があることが指摘されている (Roth et al., 1988)。しかし、Health Canada はフタル酸ビス(2-エチルヘキシル)の暴露濃度の過大評価を指摘し、FDAは肺障害とフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) との関連性について疑問視している (Health
Canada, 2002;

U.S. FDA, 2001)。

ドイツでフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 製造に 10～30 年間従事した労働者 10 人における染色体異常に関する研究では、暴露濃度 0.0006～0.01 ppm の範囲では染色体異常の出現頻度の増加は報告されていない (Thies and Flieg, 1978)。
プエルトリコ在住の女児の間で乳房発育開始年齢の低下がみられ、症状がみられた女児 (6か月～8 歳)の血清サンプル 41 件中 28 件からフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 及びフタル酸ジブチルを主としたフタル酸エステルが検出された。28 サンプル中フタル酸ビス(2-エチルヘキシ
ル)は 25 件（187～2,098μg/L）、フタル酸ジブチルは 13 件（15～276μg/L）に検出されている。
血清中のフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 及びフタル酸ジブチルの濃度は、同年齢の健常女児の血清サンプル 35 件の値に比して有意に高く、性成熟前乳房発育症の発生に主としてフタル酸
ビス(2-エチルヘキシル)を含むフタル酸エステル類が影響を及ぼした可能性が考えられるものの、著者は本症の発生がフタル酸エステルの内分泌かく乱作用による影響と結論するには、さらにヒトでの疫学研究、動物実験での実証が必要であると報告している (Colon et al., 2000)。
表 7-1
対象集団・
性別・人数
ボランティア（成人
2 人）
新生児（3 人）

フタル酸ビス(2-エチルヘキシル)製造に 10-30 年間従事した労働者 10 人
プエルトリコ在住の女児

フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の疫学調査及び事例
暴露経路、暴露濃度
経口、5,000 mg
経口、10,000 mg
ポ リ塩 化 ビ ニ ル 製 の 吸 入 チ ュ ー ブを用いた人工呼吸

0.0006 - 0.01 ppm

血清サンプル 41 件中フタル酸ビス(2-エチルヘキシル)25 件（187-2,098μg/L）及びフタル酸ジブチル 13 件
（15-276μg/L）を検出。同年齢の健常女児の血清サンプル 35 件の値に比して有意に高い症状
症状なし
軽い胃腸障害、下痢
肺障害による死亡文献
Shaffer et al.,1945
Roth et al.,
1988
HealthCanada, 2002

暴露濃度が過大評価と指摘
肺障害との関連性に疑問
染色体異常の出現頻度の増加なし

Thies &
Flieg, 1978

乳房発育開始年齢の低下Colon et al.,
2000

12

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FDA, 2001

7.3

実験動物に対する毒性

7.3.1

急性毒性（表7-2）

ラットに経口及び腹腔内投与した試験における主な症状として、下痢がみられている(Hodge, 1943)。また、ラットで腹腔内投与により自発運動の減少及び行動異常 (Rubin and Jaeger,1973)、静脈内投与により肺の腫大がみられ、組織学的には肺胞壁の浮腫、肥厚、著明な好中球浸潤が認められている (Schulz et al., 1975)。ウサギでは静脈内投与により血圧の低下、呼吸数の増加がみられている (Calley et al., 1966)。
表 7-2
経口 LD50
吸入 LC50
経皮 LD50
腹腔 LD50
静脈内 LD50

フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の急性毒性試験結果

マウス> 20,000 mg/kg
ND
ND
14,000 - 75,000 mg/kg
ND

ラット
30,600 mg/kg
ND
ND
30,700 mg/kg
200 - 250 mg/kg

ウサギ
33,900 mg/kg
ND
25,000 mg/kg
ND
ND

モルモット
26,300 mg/kg
ND
10,000 mg/kg
ND
ND

ND: データなし
出典：IPCS, 1992; U.S. ATSDR, 2002; U.S.NTP, 1982

7.3.2

刺激性及び腐食性調査した範囲内ではフタル酸ビス(2-エチルヘキシル)の実験動物に対する刺激性及び腐食性に関する報告はない。

7.3.3

感作性

調査した範囲内ではフタル酸ビス(2-エチルヘキシル)の実験動物に対する感作性に関する報
告はない。

7.3.4

反復投与毒性 (表 7-3)フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の反復投与毒性試験では、肝臓、腎臓及び精巣に影響がみられている。以下に NOAEL を決定する際の重要な試験報告を記載する。雌雄の SD ラット（5-6週齢）にフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 0、5、50、500、5,000 ppm (雄：0、0.4、3.7、37.6、375 mg/kg/日相当、雌：0、0.4、4.2、42.2、419 mg/kg 相当) を 13 週間混餌投与した試験で、500ppm 以上の投与群の雄で精巣にセルトリ細胞の空胞化がみられ、5,000 ppm の投与群の雌雄で肝臓及び腎臓重量の増加、肝細胞の肥大、ペルオキシソームの増生、甲状腺に濾胞径の縮小及びコロイド濃度の減少を伴った組織学的変化、5,000 ppm 投与群の雄に貧血、精巣の相対重量の減少、精細管の萎縮、精子数の減少ないし精子の完全消失がみられており、著者らは本試験
NOAEL を 50 ppm (3.7mg/kg/日) としている (Poon et al., 1997)。
よって、経口投与でのNOAELは、SDラットを用いた13週間の経口投与試験 (Poon et al., 1997)13

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の50 ppm (3.7 mg/kg/日) である。
表 7-3

フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の反復投与毒性試験結果

動物種

投与方法

投与期間

マウス
B6C3F1
雌雄
6 週齢
10 匹/群

混餌

4 週間

マウス
B6C3F1雌雄
5-6 週齢10 匹/群

混餌

13 週間

ラット
F344
雌雄
週齢記載なし
5匹/群

混餌

21日間

ラット
F344
雌雄
8週齢
10匹/群

混餌

13週間

投与量

結果

文献

0、1,000、5,000、10, 000、 5,000 ppm以上の雌雄で肝臓の Hazleton
25,000 ppm
壊死を伴う重量増加及び雄で Biotech(雄：0、245、1,209、2,579、 炎症を伴う腎重量の減少と貧 nologies
Co.,6,992 mg/kg/日相当
血1992a
雌：0、270、1,427、2,897、25,000 ppmの 雌 雄 で 胸 腺 の 萎
7,899 mg/kg/日相当、著者換 縮、雄で精巣重量の減少及び算)
精巣の萎縮、雌で卵巣黄体の消失
NOAEL =雄 245mg/kg/日、雌270mg/kg/日
U.S.
0、800、1,600、3,100、6,300、 3,100 ppm以上の雄で体重増加
NTP,
12,500 ppm
抑制1982(雄：0、144、289、578、1,156、 NOAEL =雄 289mg/kg/日、雌2,311 mg/kg/日相当
314mg/kg/日
雌：0、157、314、629、1,258、
2,516 mg/kg/ 日 相 当 、 U.S.
NTP-CERHR 1) 換算)
0、0.01、0.1、0.6、1、2、2.5% 0.6 %以上の雌雄で組織学的変 BIBRA,
1984(雄：0、11、101、667、1,224、 化を伴う肝臓重量の増加
2,101 mg/kg/日相当
2.5 %の雄で精巣重量の減少と雌：0、12、109、643、1,197、 精巣の萎縮
1,892 mg/kg/日相当、U.S.
NOAEL= 雄 101mg/kg/ 日 、 雌
NTP-CERHR1)換算)
109mg/kg/日
0、1,000、4,000、12,500、25,000 1,000 ppmの雄で肝臓重量の増 Hazleton
Biotechppm
加(雄：0、63、261、850、1,724, 4,000 ppmの雌雄で肝臓重量の nologies
Co., 1992b
mg/kg/日相当)
増加、雄で腎臓重量の増加と雌：0、73、302、918、1,858 赤血球の減少
mg/kg/日相当、著者換算) 12,500 ppm以上の雌雄で肝臓及び腎臓重量の増加及び組織学的変化、肝細胞の腫大、腎近位尿細管細胞の色素沈着
25,000 ppmの雄で精巣重量の減少、無精子症を伴う精巣の萎
縮、下垂体及び副腎の組織学的変化
25,000 ppmの雌で子宮重量の減
少LOAEL = 63 mg/kg/日

14

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動物種

投与方法

投与期間

ラット
SD
雌雄
5-6 週齢10 匹/群

混餌

13 週間

ラット
F344
雌雄
5-6 週齢10 匹/群

混餌

13 週間

マーモセット

投与量文献

Poon et0、5、50、500、5,000 ppm 500 ppm以上の雄でセルトリ細al., 1997(雄: 0、0.4、3.7、37.6、375 胞の空胞化
mg/kg/日相当
5,000 ppmの雌雄で肝臓及び腎
雌: 0、0.4、4.2、42.2、419 臓重量の増加、肝細胞の肥大、mg/kg/日相当、著 ペルオキシソームの増生、濾者換算)
胞径の縮小及びコロイド濃度の減少を伴った甲状腺の組織学的変化、雄で貧血、精巣の相対重量の減少、精細管萎縮、精子数の減少ないし精子の完
全消失
NOAEL=50 ppm(3.7 mg/kg/日)
0 、 1,600 、 3,100 、 6,300 、 12,500 ppm以上の雄で精巣の萎縮。
12,500、25,000 ppm(雄：0、160、320、641、1,282、 25,000 ppmの雌雄で体重増加抑制
2,563 mg/kg/日相当
雌：0、182、364、727、1,454、 NOAEL =雄 641 mg/kg/日、雌2,908 mg/kg/ 日 相 当 、 U.S. 727mg/kg/日NTP-CERHR1) 換算)
0、100、500、2,500 mg/kg/ 100 mg/kg/ 日 以 上 の 雄 、 500
mg/kg/日 以 上 の 雌 雄 で シ ト ク
日ロムP450の増加傾向、なお、ペルオキシソームの増生はなし
2,500 mg/kg/日の雄で体重減少

強制経口
13 週間
雌雄
Callithrix
jacchus(週 齢 記 載 な
し)
4 匹/群
サル
強制経口
25 日間
0、100、500 mg/kg/日(カ ニ ク イ ザ
ル)
7 匹/群1) CERHR: Center for Evaluation of Risks to Human Reproduction

7.3.5

結果

ペルオキシソームの増生なし(ペルオキシソームのみ検査)

U.S.
NTP,
1982

Kurata etal., 1998

Short etal., 1987

生殖・発生毒性 (表 7-4)フタル酸ビス（2-エチルヘキシル）は生殖・発生毒性試験が数多く実施されている。これらの試験の中で最も低用量で影響がみられたのは、雌雄の ICR マウスにフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 0、0.01、0.1、0.3 % (0、14、141、425 mg/kg/日相当)を 106 日間 (同居前 7 日間及び 98日間の同居中) 混餌投与した試験であり、0.1％投与群で妊娠率の低下、産児数及び生存児数の減少がみられ、0.3 %投与群では妊娠が成立しなかった。また組換え交配試験では、最高用量の雄と対照群の雌の交配で妊娠率、産児数、生存出生児率の減少がみられ、対照群の雄と最高用量群の雌の交配で１匹も妊娠が成立しなかった (Lamb et al., 1987)。よって本評価では本試験のNOAEL を 0.01% (14 mg/kg/日相当) と判断した。

15

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表 7-4
動物種
マウス
ICR
雌
13-14匹/群

投与方法
強制経口

マウス
ICR
雌
30-31匹/群

混餌

マウス
ICR-JCL
雌7-24匹/群

混餌

マウス
ICR
雌
28-29匹/群

混餌

マウス
ICR
雌雄
20匹/群
対照群：40匹

混餌

ラット
F344
雌
匹/群不明

混餌

ラット
Wistar雌
9-10匹/群

強制経口

フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の生殖・発生毒性試験結果
投与期間
投与量
結
果
文献
妊娠 6 - 15日 0、40、200、1,000 親動物への毒性：
U.S.
mg/kg/日
1,000 mg/kg/日で体重減少、肝相対 NTP-CERHR,
重量の増加
2000
胎児への毒性：200 mg/kg/日で外表及び内臓奇形の増加
1,000 mg/kg/日で胎児の生存率低下、胎児体重の減少、骨格、内臓奇形の増加
NOAEL = 200 mg/kg/日（親動物）
NOAEL = 40 mg/kg/日（胎児）妊娠 0 - 17日 0、0.025、 0.05、 親動物への毒性：
Tyl et al.,
0.05%以上で嗜眠状態
0.1、 0.15 %1984, 1988
0.1%以上で肝臓重量の増加(0、44、91、191、293 mg/kg/日相当、 胎児への毒性：0.05%で奇形胎児の増加
著者換算 )
0.1%以上で吸収胚、死亡胎児の増加、生存胎児数、生存胎児の体重減少
NOAEL = 44 mg/kg/日
妊娠 0 - 18日 0、 0.05、0.1、0.2、親動物への毒性：
Shiota et al.,0.4、1.0 %
0.2％以上で体重減少（妊娠18日） 1980; 1985
(0、70、190、400、胎児への毒性：
830、2,200 mg/kg/
0.1％以上で胎児の死亡率の増加
日相当、著者換算)0.2％で胎児体重の減少、奇形胎児の増加
0.4％以上で100 ％の胎児の死亡

妊娠 0 - 17日 0 、 0.01 、 0.025 、 0.05％で胎児の死亡率と新生児の死 Price et al.,
0.05%
亡率の増加
1988
(0、19、48、95 mg/kg/
日相当、U.S.
NTP-CERHR換算)
11週齢0、0.01、0.1、0.3 % 0.1％で妊娠率の低下、産児数及び生 Lamb et al.,
106日間
(0 、 14 、 141 、 425 存児数の減少
1987
mg/kg/日相当、U.S. 0.3%で妊娠不成立
NTP-CERHR換算 ) 組換え交配試験では、最高用量の雄と対照群の雌の交配で妊娠率、産児数、生存出生児率の減少、対照群の雄と最高用量群の雌の交配で妊娠
未成立
NOAEL =0.01% (14 mg/kg/日相当) (本評価書の判断)妊娠 0 - 20日 0、0.25、0.5、1.0 % 親動物への毒性：
Price et al.,(0、164、313、573 0.5％以上で摂餌量の低下
1986mg/kg/日相当、U.S. 1.0％で体重増加の抑制
NTP-CERHR換算) 胎児への毒性：0.5％で胎児の成長低下
1.0％で胎児の体重と成長の低下
妊娠6 - 15日

0、40、200、1,000 親動物への毒性：
Hellwig et al.,mg/kg/日 1,000 mg/kg/日で肝臓及び腎臓の相 1997
対重量の増加、体重及び子宮重量の減少、吸収胚の増加
胎児への毒性：16

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動物種

投与方法

ラット
Long-Evans
妊娠
雌12匹/群

飲水

7.3.6

投与期間

投与量

結
果
文献
1,000 mg/kg/日で体重減少、奇形の増加
NOAEL=200 mg/kg/日（親動物、胎児）
血漿中 DEHP 濃度（投与最終日）
Arcadi et
周産期
妊娠 1 日目
32.5μL/L
al., 1998
0、32.5、325μL/Lから
母動物：0.197±0.031μg/L
分娩まで 21 日 (推定摂取量、著者
児：検出されず
換算)
間325μL/L
妊娠中
授乳期間
母動物：1.417±0.21μg/L
021 日間
児：0.496±0.063μg/L
3.0 - 3.5 mg/kg/日
計42日
母動物
30 - 35 mg/kg/日
両投与群とも影響なし
分娩後児
032.5μL/L 以上
3.9 - 10.5 mg/kg/日
39 - 105 mg/kg/日
精巣相対重量減少
腎臓：糸球体萎縮､線維化、尿細管の拡張を伴う腎萎縮
肝臓：重量増加と門脈域血管内皮下水腫
325μL/L
体重増加抑制傾向
精巣：精細管上皮の変性

遺伝毒性 (表 7-5)フタル酸ビス(2-エチルヘキシル)は、in vitro での遺伝子突然変異、染色体異常、姉妹染色分体交換等、in vivo での優性致死、伴性劣性致死、小核等多くの試験で陰性の結果が得られている。一方、マウスリンパ腫細胞を用いる遺伝子突然変異試験で 7.5～20µg/mL の用量範囲で S9の無添加の場合に陽性を示し、チャイニーズハムスターの肝細胞でも 25～50µg/mL の用量範囲
で突然変異体が陽性との報告がある。
表 7-5
in vitro

フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の遺伝毒性試験結果

試験名

試験材料・物質組成用量等

復帰突然変異試験

ネ ズ ミ チ フ ス 菌 TA98, TA100, TA1535,
TA1537, TA1538 (+/- S9)－

大腸菌 WP2(+/- S9)－染色体異常試験

ラット肝株細胞－不定期 DNA 合成試験
姉妹染色分体交換試験

チャイニーズハムスターCHO 細胞
ラット初代培養肝細胞
ラット肝株細胞－－

遺伝子突然変異試験

チャイニーズハムスターCHO 細胞(+/- S9)
マウスリンパ腫細胞(L5178Y)(-S9) 7.5-20µg/mL で陽性
チャイニーズハムスターの肝細胞25-50µg/mL

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結果

－
－
＋
＋

文献
Ashby et al., 1985;
Yoshikawa et al.,
1983; Zeiger et al.,
1985
Yoshikawa et al.,
1983
Priston & Dean,
1985
Phillips et al., 1982
Probst & Hill, 1985
Priston & Dean,
1985
Douglas et al., 1986
Ashby et al.,1985
Ashby et al., 1985

in vivo

試験名

試験材料・物質組成用量等

優性致死試験

ICRCD 雄マウス、12.5–25 g/kg の単回経口投与
ショウジョウバエ
マウス(末梢血)

伴性劣性致死試験
小核試験－: 陰性、＋: 陽性.

7.3.7

結果
－
－
－

文献
Hamano et al., 1979
Yoon et al., 1985
Douglas et al., 1986

発がん性 (表 7-6、7-7)ラットやマウスでは反復投与毒性試験でペルオキシソームの増生がみられるが、霊長類では
必ずしも生じないこと、また、ヒトの肝臓から単離した培養肝細胞を用いた数多くの in vitro 実
験で、ラット肝細胞では生じるペルオキシソーム増生に関連した反応がヒトの細胞では生じないことを理由に、IARC は 2000 年 2 月にフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) をグループ 2B (ヒトに対して発がん性がある可能性がある物質) からグループ 3 (ヒトに対する発がん性については分類できない物質) に変更している (IARC, 2000)。
表 7-6

フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の国際機関等での発がん性評価

機関/出典

分

類

IARC (2000)

グループ 3

ACGIH (2001)

A3

日本産業衛生学会 (2001)

第2群B

U.S. EPA (2002)

B2

U.S. NTP (2001)

R

分
1)

類

基

準

ヒトに対する発がん性については分類できない。
ヒトへの関連性は不明であるが、実験動物で発がん性が確認された物質。
人間に対しておそらく発がん性があると考えられる物質。証拠が比較的十分でない物質。
動物での発がん性の十分な証拠があり、かつ、疫学的研究から不十分な証拠が、またはデータがない物質。
合理的にヒトに対して発がん性があることが予想される物
質。

1): 2000 年に従来のグループ 2B からグループ 3 に変更した

フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の発がん性については、反復投与毒性試験で肝ペルオキシ
ソームの増生がみられることから、その関連性の試験が多く行われており、肝ペルオキシソー
ムの増生に伴い、肝細胞の増殖が促進されてラットの肝がんをプロモートするとの報告もある(Cattley and Popp, 1989)。また、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の肝臓におけるペルオキシソームの増生作用に関しては、動物種によって著しく異なることが知られている。フタル酸モノ(2-エチルヘキシル)及び代謝物のフタル酸 2-エチル-5-オキソヘキシルはラット培養肝細胞では非常に高いペルオキシソーム増生作用を示すが、ヒトやカニクイザル、マーモセット、モルモ
ットの肝細胞ではほとんどペルオキシソーム増生作用を示さない (WHO, 1992)。

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表 7-7

フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の発がん性試験結果

動物種
マウス
B6C3F1
雌雄
6 週齢
50 匹/群

投与方法
混餌

投与期間
103 週間ラット
F344
雌雄5-6 週齢50 匹/群混餌

103 週間マウス
B6C3F1雌雄
6 週齢60-70 匹/群
対照群:
70 匹/群ラット
F344
雌雄
5-6 週齢50-80 匹/群
対照群:
80 匹/群混餌

104 週間混餌

104 週間

7.3.8

投与量
結果
文献
0、3,000、6,000 ppm
雄：1,325 mg/kg/日
U.S. NTP,( 雄 ： 0 、 672 、 1,325
肝細胞癌発生率増加
1982
mg/kg/日相当、雌：0、 雌：799 mg/kg/日以上
799、1,821 mg/kg/日相
肝細胞癌発生率増加
当)0、6,000、12,000 ppm 6,000 ppm
雌雄：肝細胞腺腫発生率増加(雄:0、322、674 mg/kg/
12,000ppm
日相当、雌：0、394、
雄：肝細胞腺腫発生率増加
774 mg/kg/日相当)
雌：肝細胞腺腫発生率増加、肝細胞癌発生率増加(有意)
0、100、500、1,500、 500 ppm 以上で肝腫瘍の発生
U.S.
6,000 ppm (雄：0、19、 頻度増加
NTP-CERHR,
99、292、1,266 mg/kg/
2000
日相当、雌：0、24、David et al.,117、354、1,458 mg/kg/
1999
日相当)

0、100、500、2,500、 2,500 ppm 以上で肝腫瘍の発生
12,500 ppm (雄：0、 頻度増加
5.8 、 29 、 147 、 789
mg/kg/日相当、雌：0、7.3 、 36 、 182 、 939
mg/kg/日相当)

内分泌系への影響

フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の内分泌系への影響を調べるための in vitro 実験において、エストロゲン受容体に対する結合性及び受容体結合を介して起こる応答性は、ほとんどの試験において弱いか陰性であるという結果が示されている。すなわち、エストロゲン受容体を介する内分泌かく乱作用を有する可能性は低いものと考えられる。U.S. NTP の CERHR (Center for
Evaluation of Risks to Human Reproduction) のエキスパート・パネルの評価文書によると、妊娠ラットにフタル酸ビス(2-エチルヘキシル)を経口投与した場合、F1 雄に肛門-生殖突起間距離(AGD) の短縮、乳頭遺残、尿道下裂等の種々の奇形や異常が認められること、また、尿道下裂
等の奇形の誘発機序に関して、テストステロン生合成系の阻害によるもので、アンドロゲン受
容体を介さない抗アンドロゲン作用によるものであると報告されている。

7.4

ヒト健康への影響(まとめ)

ヒトにおいて、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) 10,000 mg の経口摂取で、軽い胃腸障害と下痢がみられている。
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の実験動物への急性毒性は、マウスに対する経口投与でのLD50 は、20,000mg/kg を超え、ラットに対する経口投与での LD50 は 30,600 mg/kg である。
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フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) が刺激性及び感作性を有するとの報告はない。
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の反復投与毒性試験は、肝臓、腎臓及び精巣が標的器官であることを示しており、経口投与での NOAEL は、ラットを用いた 13 週間の混餌試験の 50 ppm(3.7 mg/kg/日) である。
生殖毒性においては、妊娠率の低下、胎児体重の減少、奇形胎児の増加、胎児の死亡等が報告されており、経口投与での NOAEL は、妊娠率の低下、産児数及び生存児数の減少がみられた ICR マウスを用いた 106 日間の混餌試験の 0.01% (14 mg/kg/日 相当) である。
遺伝毒性については、フタル酸ビス(2-エチルヘキシル)は、in vitro での遺伝子突然変異、染色体異常、姉妹染色分体交換等、in vivo での優性致死、伴性劣性致死、小核等多くの試験で陰性の結果が得られている。一方、マウスリンパ腫細胞を用いる遺伝子突然変異試験で 7.5～20µg/mL の用量範囲で S9 の無添加の場合に陽性を示し、チャイニーズハムスターの肝細胞でも 25～50µg/mL の用量範囲で突然変異体が陽性との報告がある。
発がん性については、ラットやマウスにおいて肝ペルオキシソームの増生に伴い肝細胞の増殖が促進されて腫瘍性変化を引き起こし肝がんをプロモートするなどの報告があるが、霊長類では必ずしもペルオキシソームの増生が生じないこと、また、ヒトの肝臓から単離した培養肝細胞を用いた数多くの in vitro 実験で、ラット肝細胞では生じるペルオキシソーム増生に関連した反応がヒトの細胞では生じないことを理由に、IARC は 2000 年 2 月にフタル酸ビス(2-エチルヘキシル) をグループ 2B (ヒトに対して発がん性がある可能性がある物質) からグループ 3(ヒトに対する発がん性については分類できない物質) に変更している (IARC, 2000)。
フタル酸ビス(2-エチルヘキシル) の内分泌系への影響を調べるための in vitro 実験において、エストロゲン受容体に対する結合性及び受容体結合を介して起こる応答性は、ほとんどの試験において弱いか陰性であるという結果が示されている。すなわち、エストロゲン受容体を介する内分泌かく乱作用を有する可能性は低いものと考えられる。U.S. NTP の CERHR (Center for
Evaluation of Risks to Human Reproduction) のエキスパート・パネルの評価文書によると、妊娠ラットにフタル酸ビス(2-エチルヘキシル)を経口投与した場合、F1 雄に肛門-生殖突起間距離(AGD) の短縮、乳頭遺残、尿道下裂等の種々の奇形や異常が認められること、また、尿道下裂
等の奇形の誘発機序に関して、テストステロン生合成系の阻害によるもので、アンドロゲン受
容体を介さない抗アンドロゲン作用によるものであると報告されている。
以上、動物実験の結果から予想されるヒトの健康に対する主たる影響としては、反復投与毒性試験における精巣重量の減少と精巣の萎縮が挙げられ、NOAEL は 3.7 mg/kg/日である。また、生殖・発生毒性試験では、胎児の生存率の減少や成長の低下、外表及び内臓奇形の誘発などがみられており、NOAEL は 14 mg/kg/日である。

20

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データベースの検索を 2001 年 4 月に実施し、発生源情報等で新たなデータを入手した際には文献を更新した。また、2004 年 4 月に国際機関等による新たなリスク評価書の公開の有無を調査し、キースタディとして採用すべき文献を入手した際には追加した。

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平成 18 年 3 月 1 日
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