210

日呼吸誌●症12（4），2023

例

タクロリムス使用中に急速増大した
丸山
小林総一ａ大輔ｂ髙橋
本多

融合遺伝子陽性肺腺癌の 1 例

太郎ａ隆行ｃ早瀬ヨネ子ｂ
杉山幸比古ａ

要旨：タクロリムス（tacrolimus：Tac）は肺癌を含む悪性腫瘍の進行に関与することが示唆されている．症例は 43 歳女性．全身性エリテマトーデスの診断で Tac が開始されたが，投与開始 4 ヶ月後の CT で右下葉に5 cm 大の不整形腫瘤，縦隔・鎖骨上窩リンパ節腫大が新たに出現した．ROS1 融合遺伝子陽性の肺腺癌（cT4N3M0，cStage ⅢC）と診断，クリゾチニブ（crizotinib）を開始し腫瘍の縮小を認めた．若年女性で Tac使用中に肺癌が見つかり，極短期間で急速に増大した．本剤投与中は肺癌の出現も念頭におく必要がある．
キーワード：タクロリムス，全身性エリテマトーデス，ROS1 融合遺伝子，印環細胞癌，
Lung cancer in young adults
Tacrolimus, Systemic lupus erythematosus, ROS1 fusion gene, Signet-ring cell carcinoma緒し，2 月に当院膠原病リウマチ内科を受診した．抗 U1-言RNP抗体陽性を認めたが，強皮症様，多発性筋炎様の症

タクロリムス（tacrolimus：Tac）はカルシニューリン状は認めなかった．全身性エリテマトーデスの診断でプ拮抗薬の一種である．転写因子 NF-κB の活性を妨げ，Tレドニゾロン（prednisolone：PSL）15 mg/日，Tac 3 mg/細胞を選択的に抑制し細胞性免疫を阻害する ．Tac は日が開始され，症状は軽減した．PSL は 5 mg/日まで減全身性エリテマトーデス，強皮症，皮膚筋炎/多発性筋炎

量したが，5 月より発熱が出現した．6 月受診時の胸部単の治療で推奨されており ，リウマチ膠原病疾患でのキー

純 X 線写真で右下肺野に腫瘤影を認め，当科を紹介受診ドラッグ的存在と言える．移植領域では，免疫抑制薬のした．

1）

2）

使用に伴う悪性腫瘍の増加が知られている が，リウマ
3）現症：身長 158 cm，体重 55.3 kg，血圧 111/61 mmHg，

チ膠原病領域でも同様の可能性が示唆されている ．今脈拍 91 回/分・整，体温 35.9℃，SpO2 98％（室内気）．右回，我々は膠原病に対し Tac を導入してから肺腫瘍が出鎖骨上窩に弾性硬・可動性不良・圧痛を伴うリンパ節を現・急速増大した若年女性の 1 例を経験したので，ここ触知した．心音・呼吸音に異常はなかった．関節痛，ばに提示する．

ち指，皮疹の所見はなかった．

4）症例

血液検査：白血球数 13,300/μL，CRP 2.3 mg/dLと炎症反応上昇を認めた．CYFRA は 6.9 ng/mL（基準値 5 ng/患者：43 歳，女性．

mL 以下）と軽度高値を認めたが，CEA・SLX・可溶性

既往歴：全身性エリテマトーデス．

IL-2 受容体は正常範囲内であった．Tac の血中トラフ値

喫煙歴：なし．

は 2.5 ng/mL と治療域の 5〜10 ng/mL を下回っていた

職業歴：教員（粉塵吸入歴はなし）．

（Table 1）．

現病歴：20XX年 1 月より関節痛，Raynaud症状が出現

胸部単純 X 線写真：当院膠原病リウマチ内科初診時（20XX 年 2 月）は右下肺野に結節影があるようにみえる

連絡先：丸山 総一〒 179‒0072 東京都練馬区光が丘 2‒5‒1ａ

地域医療振興協会練馬光が丘病院呼吸器内科

ｂ

同ｃ

病理診断科

東京医科歯科大学病院呼吸器内科（E-mail: iamso39@gmail.com）（Received 13 Feb 2023/Accepted 8 May 2023）

がはっきりしない（Fig. 1A）．当科初診時（4 ヶ月後：20XX年 6 月）は，右下肺野に腫瘤影と右肺門部リンパ節腫大を認めた（Fig. 1B）．
胸部 CT：当科初診時に初めて撮影された．右肺 S9 胸膜直下に 5 cm大の腫瘤を認めた．また，右鎖骨上窩・同側縦隔・気管分岐部リンパ節の腫大を認めた（Fig. 2A）．
頭部 MRI：明らかな脳転移なし．

タクロリムス使用中に生じた

FDG-PET/CT：胸部 CT で指摘された病変に FDG 集陽性肺腺癌の 1 例

211

れた検体から AmoyDx® 肺癌マルチ遺伝子 PCR パネル検積を認めた．遠隔転移を示唆する所見は認めなかった査を行ったところ，（Fig. 2B）．

法による PD-L1 の tumor proportion score は 50％以上で融合遺伝子を検出した．22C3

臨床経過：Tac を中止したうえで超音波気管支鏡ガイあった．東京医科歯科大学病院呼吸器内科に紹介した

ド 下 針 生 検（endobronchial ultrasound-guided trans-が，照射範囲が広くなりすぎるために化学放射線療法はbronchial needle aspiration：EBUS-TBNA）を実施した．

不可能であり，全身薬物療法としてクリゾチニブ（crizo-

病理組織では，核小体の目立つ類円形核と好酸性の細胞

tinib，250 mg×2 cap/日）を開始した．解熱が得られ，画質からなる細胞が集塊を形成し，印環細胞（signet-ring．現在も外像上腫瘤影の著明な縮小を認めた（Fig. 4B）

cell：SRC）・PAS-alcian blue染色陽性の粘液産生細胞が来通院中である．

混在していた． 免疫組織化学染色では，TTF-1 陽性，考Napsin A 陽性，AE1/AE3 陽性であった（Fig. 3）．以上

察Tacはトランスフォーミング増殖因子β（transformingより，SRC を含む低分化腺癌と考えられた．
気管支鏡検査後に画像を再検したところ，腫瘍は 1 ヶgrowth factor β：TGF- β）の転写活性を増大させ，腫瘍月以内にさらに増大した（Fig. 4A）．cT4N3M0，cStageの増大・浸潤や転移誘発に関与することが知られていⅢC の右下葉肺腺癌と診断した．EBUS-TBNA から得らる5）．

試験では，ヒト由来の活性化 T 細胞および肺腺癌細胞に対し Tacを負荷したところ，いずれも TGFTable 1Hematology
WBC
13,300 /μL
Neu88.1 %Lym5.5 %
Mon
3.9 %
Eos
2.4 %
Bas
0.2 %
RBC
408×104 /μL
Hb
12.6 g/dL
Ht
38.1 %
Plt
39.1×104 /μL
BiochemistryT-bilASTALTLDH

β 1 の転写活性・ 産生が亢進した6）．Crizotinib はドライLaboratory ﬁndings

0.3 mg/dL
13 U/L
10 U/L266 U/LANaKClCRP

142 mmol/L
4.4 mmol/L
101 mmol/L
2.3 mg/dLTumor markers
CEA＜1.7 ng/mL
SLX
22.3 U/mL
CYFRA
6.9 ng/mL
NSE
19.6 ng/mL
sIL-2R
313 U/mL
Tacrolimus trough level
2.5 ng/mL

バー遺伝子（，，融合遺伝子）とは別にTGF- βも拮抗することで非小細胞肺癌の転移を阻害す
る7）ことから，Tac は TGF- βを介して肺癌を進行させる可能性がある．
Lung cancer in young adults の明確な定義はなされていないが，本症例は 43 歳と比較的若年発症の肺癌と考えられた．若年者では発癌が喫煙や環境因子に左右されにくく，遺伝子の不安定性（microsatellite instability）やDNA の異常が多い8）．50 歳未満の肺癌患者 53 例の遺伝
子解析を行った研究では，11.6％が20.0％が融合遺伝子，遺伝子変異を認めたが，5 pack-years 以上の喫煙歴のある症例ではこれらとは関連しなかったという9）．45 歳以下の喫煙歴のない肺腺癌の 36 例に関する
遺伝子解析では，First visit to our hospital

Bやの融合遺伝子を高頻度でFour months later

Fig. 1 Chest radiography. At the time of the ﬁrst visit to our hospital, there appeared to be a
nodule in the right lower lung ﬁeld, but it was not distinct (A). Four months later, two masses
were clearly visible in the right lower lung ﬁeld and right pulmonary hilum (B).

212

日呼吸誌

12（4），2023

A-1

A-2

A-3

BFig. 2 Chest computed tomography showed a tumor in the lower lobe of the right lung (A-1),
and an enlarged subcarinal lymph node, right hilar lymph node and right supraclavicularfossa lymph node (A-2, A-3: arrows). FDG-PET/CT (18F-ﬂuorodeoxyglucose positron emission
tomography/computed tomography) showed increased uptake of FDG in these tumors (B).

AB

C50 μm

D20 μm

E20 μm

F50 μm

50 μm

50 μm

Fig. 3 The needle biopsy specimen showed tumor cells comprising round nuclei with prominent nucleoli and eosinophilic
cytoplasm (A, hematoxylin and eosin staining, 20× objective lens) that were mixed with signet-ring cells and PAS-alcian
blue-staining positive mucus-producing cells (B: arrow, C, ×40). Immunohistochemical staining showed that the tumorcells were positive for TTF-1 (D, ×20), Napsin A (E, ×20), and AE1/AE3 (F, ×20).

認め，若年者における肺癌は非若年者とは異なる独自のが特徴である12）．第 5 版 WHO肺癌分類では，SRCはさま

分子構成に基づくことが示唆されている10）．実際，本症

ざまな組織学的パターンに関連して起こりうる細胞学的例でも変化として捉えられている13）が，SRC を含む肺癌の多く融合遺伝子が陽性であった．

SRCを伴う肺腺癌は，細胞質内に豊富なムチンを含み，核を細胞の片側に押し出す特殊なタイプの腺癌である11）．
急速な増殖・低分化・びまん性浸潤・早期診断困難などが融合遺伝子陽性を示すことが知られている14）．
融合遺伝子陽性肺癌では，病理学的に SRC や篩状構造を有する低分化腺癌が多く，融合遺伝子陽性肺タクロリムス使用中に生じた

Pre-treatment

AB

陽性肺腺癌の 1 例

213

Post-treatment

Fig. 4 Chest radiography after discontinuation of tacrolimus revealed that the masses had increased in size (A). After introducing crizotinib, shrinkage of these masses was detected (B).

癌と類似した特徴を有する15）16）．
本症例では，膠原病リウマチ内科受診時にすでに肺癌が発生しており，関節痛・Raynaud 症状は腫瘍随伴リウマチ症候群を反映していたのかもしれない．Tac の血中トラフ値は治療域より低かったが，全身性エリテマトー
デスの診断で PSL，Tac が投与されたことで急速に肺癌が増大・進行した可能性がある．Tac の免疫抑制作用が肺腺癌の進行に関与した可能性が疑われた．CEA 正常で，急速な結節の増大から，当初は炎症性疾患を含む肺癌以外の疾患も疑われた．しかし，生検の結果肺癌と診断し，遺伝子検索結果から速やかに適切な治療を導入す

autoimmune disease. JAMA Netw Open 2020; 3:e2029917.
5）Maluccio M, et al. Tacrolimus enhances transforming growth factor- β 1 expression and promotes tumor progression. Transplantation 2003; 76: 597‒602.
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ることができた．Tac投与中のリウマチ膠原病患者では，

8）Lindström I, et al. DNA copy number changes in

肺癌の出現も念頭においた慎重なフォローアップが重要

lung adenocarcinoma in younger patients. ModPathol 2002; 15: 372‒8.と考えられた．
本症例の要旨は第 252 回日本呼吸器学会関東地方会（2022年 11 月，東京）で発表した．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献
1）Kawai S, et al. Safety of tacrolimus, an immunosuppressive agent, in the treatment of rheumatoid arthritis in elderly patients. Rheumatology 2006; 45:441‒4.
2）厚生労働科学研究費 免疫アレルギー疾患予防・治療研究事業

9）VandenBussche CJ, et al. Molecular alterations in
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214

日呼吸誌

12（4），2023

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15）Takeuchi K, et al.

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ROS1 is useful for identifying

rearrangements in lung cancers. Mod Pathol 2014; 27: 711‒20.

fusions inAbstract

A case of ROS1 fusion gene-positive lung adenocarcinoma that
increased rapidly after the introduction of tacrolimus
Soichi Maruyama a, Taro Takahashi a, Yoneko Hayase b,Daisuke Kobayashi b, Takayuki Honda c and Yukihiko Sugiyama aa

Department of Respiratory Medicine, Nerima Hikarigaoka Hospitalb
Department of Pathology, Nerima Hikarigaoka Hospitalc
Department of Respiratory Medicine, Tokyo Medical and Dental University Hospital
Tacrolimus is thought to be involved in the development of malignant tumors including lung carcinoma. A
43-year-old woman diagnosed with systemic lupus erythematosus started tacrolimus. Four months later followup computed tomography showed a newly appeared irregular mass in her right lower lobe and enlarged mediastinal and supraclavicular lymph nodes. A pathological review of the mediastinal lymph node specimens obtainedby endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA) showed poorly diﬀerentiated adenocarcinoma including signet-ring cells, which indicated lung carcinoma (cT4N3M0, cStage IIIC). Panel) fusion gene. After crizotinib was administered, thetesting using AmoyDx® revealed the c-ros oncogene 1 (carcinoma shrank markedly. Lung carcinoma appeared in a young woman after the introduction of tacrolimus
and rapidly increased over a very short time. To monitor the possible development of lung carcinoma, careful follow-up is important for patients receiving tacrolimus.