課題番号
研究課題名：23指105：C型慢性肝炎患者におけるInterleukin-28B遺伝子多型とToll-like receptorを介した内因性サイトカインの反応性主任研究者名 ：村田一素
分担研究者名 ：なし
キーワード(1) 研究成果：C 型慢性肝炎、IFN-3、Toll-like receptor：

TLR7 agonist 刺激による IFN-の主な産生細胞は plasmacytoid DC であることを世界で初めて証明した。
IFN-は、TLR3 agonist である poly I:C で刺激した場合、myeloid DC が主に産生することが最近報告された。
我々は C 型肝炎ウイルスは single-stranded RNA であることから、生体内では single-stranded RNA を認識する
TLR7 が抗 HCV に重要な働きをしていると考えた。そこで健康成人から採取した末梢血リンパ球 (PBMC)を
TLR7 agonist (R-837)で刺激したところ、高度に IFN-が産生された。さらに末梢血リンパ球から樹状細胞 subsetの BDCA1+DC、BDCA3+DC、BDCA4+DC をマグネットビーズを用いて positive selection または negative selection
することにより、各種樹状細胞を選択し、同様の実験を行ったところ、TLR7 agonist 刺激で産生される IFN-
は、主に BDCA4+DC，すなわち plasmacytoid DC から産生されていることが判明した。また、既報の如く、
poly I:C 刺激における IFN-産生細胞は BDCA3+DC、すなわち myeloid DC であることも証明した。すなわち、異なった刺激は、それぞれ異なった細胞に対し、IFN-を誘導するという興味ある知見が得られた。また、IFN-の誘導には IFN-の前刺激が重要であることが判明した。このことは、今までの報告で IL28B 異なる SNP 間
で IFN-の発現に差があるかどうかが報告によりことなっていたが、それらは何も刺激しない naïve な検体を用いていたためである可能性が示唆された。
(2) 少量の血液でも IFN-の誘導が可能である。
樹状細胞は末梢血中では非常に少ない subset（BDCA3+DC は 0.05%程度、BDCA4+DC は 0.5%程度）のため、本実験を遂行するためには多くの血液 (100 ml 程度)が必要となる。患者に対する検査を想定して少量の血液での IFN-の誘導を試みたところ、2 ml の全血から得られた PBMC でも十分に IFN-を誘導することが可能であった。また、健康成人において IFN-の誘導は、IL28B 遺伝子多型と関連することが分かった。すなわち、
IL28B の遺伝子多型のうち、Peg-IFN/RBV 治療に反応性の genotype TT (rs8099917)では IFN-の産生は高く、非反応性の TG/GG では IFN-の産生は低いことが判明した。
(3) R-837 刺激における IFN-の動態
R-837 刺激にて mRNA IFN- は、4 時間でピークを認め、即座に低下した。一方、我々が開発した
Chemiluminescence enzyme immunoassay (CLEIA)を用いた IFN-蛋白の解析では、時間でピークを認め、その後時間までプラトーを維持した。このことから IFN-蛋白の測定が安定した結果を出せるものと考えられた。
(4) R-837 刺激による IFN-の誘導の多寡は IL28B 遺伝子多型に依存する。
当院に通院中の C 型慢性肝炎患者から PBMC を採取し、R-837 刺激にて産生される IFN-量を検討すると健康成人と同様に IL28B SNP(rs8099917)が TT の場合は多く誘導され、TG/GG では誘導は不良であった。IL28B
遺伝子多型によって Peg-IFN/RBV 療法の治療効果予測が可能であるとの報告は当センターを含め多くあるが、
IL28B にコードされる蛋白 (IFN-)が IL28B の phenotype により増減することは本報告が初めてである。
(5)

R-837 刺激による IFN-の誘導の多寡は Peg-IFN/RBV 治療の反応性と関連する。
当院通院中の C 型慢性肝炎患者のうち、過去に Peg-IFN/RBV 治療歴のある患者 46 名において、治療効果（治療中にウイルスが一旦消失した群とウイルス量に有意な変化がなかった群）と IFN-の誘導能を検討する

と有意に (p = 1×10-10)治療効果がみられた群で IFN-が強く誘導されていた。興味深いことに IL28B SNP で治療効果予測に反した症例（TT の症例で効果不良、あるいは TG/GG の症例治療効果良好）でも IFN- 3 の誘導能によってより正確な治療効果予測が可能であった。よって、IL28B SNP による治療効果予測は 65.2%であるのに対し、IFN-の誘導能による治療効果予測は 95.7%であった。現在、当院では C 型慢性肝炎の治療効果予測として IL28B 遺伝子多型を用いているが、本方法はさらに良い指標として利用できるものと考えられた。
本法については「インターフェロン治療効果予測方法」として特許出願している（特願 2013-228369）。
一方、C 型慢性肝炎の治療は今年度より新たな局面を迎え、従来の Peg-IFN/RBV よりも治療効果のある新規薬剤プロテアーゼ阻害剤を加えた 3 剤併用療法が行われるようになったため、3 剤併用療法においても我々の IFN- 3 の測定が治療効果予測を同様にさらに改善するかの検討を行っていく予定である。
(6)

R-837 刺激による IFN-の誘導において、IFN- 1 や IFN- 2 ではなく、IFN- 3 が強く誘導される。
GWAS で Peg-IFN/RBV の治療効果予測として同定されたのは IFN- 2 と IFN-3 の相同性は 96%であるにも関わらず、IL28B (IFN-3)のみであった。
本研究において治療効果を予測因子として IFN-1 や IFN-2 ではなく、
IFN-3 であったとの結果は我々の GWAS 研究を支持するものである。

(7) TT における IFN- 3 産生低下は、肝線維化と関連する。
我々の方法により IL28B SNP に関わりなく、IFN-3 の産生量が Peg-IFN/RBV 治療効果を規定することが判明したが、効果が期待される遺伝子型 (TT)で効果がなかった discrepancy 症例の原因について検討した。C 型
慢性肝炎患者 99 名において IFN- 3 産生量低下に関わる因子について多変量解析を行ったところ、超音波下
非侵襲的肝線維化解析（acoustic Radiation Force Impulse; ARFI）が抽出された（単変量解析では低アルブミン血症、低コリンエステラーゼ血症、血小板数低下、IL28B SNP で有意差を認めた）。いずれも肝線維化の進行を示唆し、かつ IFN-3 産生能とそれぞれの間に有意な相関を認めた。しかし、興味あることに、その相関は IL28B SNP における TT のみで認められ、TG/GG では認められなかった。すなわち、IFN-3 産生量は TG/GG
では遺伝要因が主に影響し、TT における IFN-3 産生能低下は遺伝子翻訳後の修飾 (post-translational
modification)が関連あると考えられる(8) TG/GG における IFN-3 産生良好例では、IL28B プロモーター領域の TA 繰り返し配列が関連する。
遺伝子解析をおこなったところ、TG/GG で IFN-3 産生良好例の半数で IL28B のプロモーター領域に TA 繰
り返し配列を多く認めた。なお、TT 症例については、IFN-3 産生と TA 繰り返し配列の関連はなかった。このことは in vitro で、TA 繰り返し配列の数依存性に IL28B の翻訳が強くなされることを当センターで確認している。しかし、他の半数は繰り返し配列が少ないにも関わらず、IFN-3 が良好に産生されているので、その機序に関しては現在検討中である。
(9) リンパ球の ex vivo 刺激による IFN-3 の産生量は末梢血中の BDCA4+DC 数と相関する。
C 型慢性肝炎患者のリンパ球を ex vivo において TLR7 agonist で刺激した際の IFN-3 産生量の多寡がPeg-IFN/RBV 治療の効果とよく相関することは(5)で述べた。しかし、ex vivo において患者リンパ球を刺激しIFN-3 産生能を測定する手技は煩雑である。また、樹状細胞が IFN-3 の主要細胞であり、生きた樹状細胞を使用するため凍結保存や後日の実験は行えない。このことから実臨床での応用は難しい。そこで、我々の実験系において IFN-3 の産生量と関連ある因子を調べたところ、末梢血中の BDCA4+DC 数と非常に強い相関を認めた。さらに、末梢血中 BDCA4+DC 数は肝線維化の進展と逆相関することも判明した。すなわち、肝線
維化進展例では BDCA4+DC 数が少ないために IFN-3 産生量が少なく、そのために Peg-IFN/RBV 療法の効果が低いものと考えられた。一般に、肝線維化が進行している C 型慢性肝炎患者において Peg-IFN/RBV 療法の効果が不良であることは知られていたが、その原因については不明であった。本研究は、その機序の解明としても重要と考えられる

(10) 血清 IFN-3 による C 型慢性肝炎の治療効果予測。
さらに臨床応用が容易となるように血清 IFN-3 により治療効果予測が出来ないかについて検討した。
Genotype 1b、高 HCV RNA (>5.0 log copies/ml)の C 型慢性肝炎患者のうち、ペグインターフェロン+リバビリ
ンが 48 週間投与された 177 例中、２剤が十分投与（80%以上）された 104 例について、治療前血清 IFN-3と治療効果について検討した。ROC 解析より得られた viral responder（治療中に HCV RNA が測定感度になった症例）判別の cut-off 値は、15.1 pg/ml であった。Peg-IFN/RBV 治療効果予測として重要である IL28B 遺伝
子多型別に検討すると TG/GG (non-TT: rs8099917)では、治療前血清 IFN-3 の cut-off 値で 100%の治療効果予測が可能であった。TT 症例でも、血清 IFN-3 値が低値の症例は 100%の確率で viral response (VR)が得られたが、高い症例でも VR が得られた。TT 症例のうち血清 IFN-3 が高い症例では、さらなる予測因子が必要と考えられた。一方、Peg-IFN/RBV 療法の効果予測因子として報告されている血清 IL-10 を同時に検討したが、治療予測は血清 IFN-3 が有意に優れていた。本研究により治療前の血清 IFN-3 にて治療効果を予測することが出来れば臨床的に重要と考えられる。また、わが国では C 型慢性肝炎の治療はプロテアーゼ阻害剤を用いた新規治療法（3 剤併用療法）に移行しようとしているが、主に経済的理由によりそれらが使用できないアジアの患者にとっては特に重要となると考えられる。また、3 剤併用療法の治療効果予測も可能と考えられるため、3 剤併用療法が終了し、効果が判明している患者の治療前血清を用いて現在検討中である。
(11) B 型慢性肝炎における血清 IFN-3 の意義。

B 型肝炎の治療効果や慢性化と IL28B 遺伝子多型との関連については controversial で未だ結論は得られていない。そこで我々は、血清 IFN-3 を用いて病態や治療効果との関連を解析した。B 型急性肝炎
患者の血清 IFN-3 を経時的に測定しても病態との関連は見いだせなかった。また、asymptomatic carrier、慢性肝炎、肝硬変との病態との関連も認められなかった。さらに、IL28B 遺伝子多型と血清 IFN-3 との関連もなかった。ところが、血清 IFN-3 の高い症例は、ほとんどが核酸アナログ製剤投与中であることを見出し、さらに adefovir、tenofovir が投与されている患者に限られることが判明した。現在、その機序について検討中である。

Subject No.
Title：23 指 105
：Cytokine responses via toll-like receptor and interleukin 28Bpolymorphism in chronic hepatitis C
Researchers ：Kazumoto Murata
Key word：chronic hepatitis C, IFN-3, Toll-like receptor
Abstract：
We recently found that interleukin (IL)-28B polymorphisms (non-TT) were strong
predictive factors for non-responder of pegylated-interferon (IFN)/ribavirin (RBV) treatment.
However, the mechanistic roles of IL28B and its protein, IFN-3, for chronic hepatitis C are
still unknown.
BDCA3+dendritic cells (DC) were recently reported to be main producers of IFN-s.
Therefore, we focused on DC. Since HCV is a single stranded RNA, toll-like receptor (TLR)
7 or 8 recognize HCV. BDCA3+DCs do not express TLR7 or 8, so we wanted to identify
other DC subsets to produce IFN-3 by TLR7 or 8 agonist. After negative or positive
magnetic selection of BDCA-1, 3, 4+DCs using 100 ml of peripheral blood from healthy
volunteers, each collection was stimulated with IFN-following poly I:C or R-837 aspreviously reported, and evaluated the mRNA of IFN-s or the protein levels of IFN-3. We
firstly found that BDCA4+DC were main producers of IFN-3 when stimulated with TLR7
agonist, whereas BDCA3+DCs were main producers of IFN-3 when stimulated with TLR3
agonist. Therefore, different stimulations induce different DC subsets to produce IFN-s.
Next, we tried to seek whether small amount of blood is enough to stimulate DC for clinicalapplication. Then, we found that IFN-s were clearly induced even with small amount ofblood (2ml) and were induced more prominent in patients with TT genotype than those in
non-TT genotype.
Next, we wanted to analyze whether ex vivo induced IFN-3 could predict the response to
Peg-IFN/RBV that is a current standard of care for chronic hepatitis C (CHC). Consecutive
100 HCV-RNA positive CHC patients with genotype 1b (35 male, 65 female) were enrolled
in this study. Our patients with the TG/GG genotype were more prevalent (41.0%, 41/100)
than in the normal population (about 20%), which was expected given that patients who had
previously failed to benefit from HCV treatment tended to visit our center. Among them,
there were 36 patient s who had histories of Peg-IFN/RBV was treated with Peg-IFN/RBV
treatment. We found that amount of ex vivo induced IFN-3 by stimulation with TLR7
agonist determines the outcome of peg-IFN/RBV treatment, using peripheral bloodmononuclear cells (PBMC) from patients. That is, high IFN-3 protein were induced by exvivo stimulation with TLR7 agonist in patients who had shown viral response (VR) whereas
only low IFN-3 protein were induced by ex vivo stimulation with TLR7 agonist in patients
who had shown non-VR. Interestingly, patients with TT genotype who expected to be
responders, but had failed peg-IFN/RBV treatment showed lower induced-IFN-3 levels,
whereas patients with non-TT genotype who were supposed to be non-responders, but had
shown favorable response to peg-IFN/RBV showed higher induced-IFN-3. These resultsmay suggest the reason why IL28B genotype alone fails to predict the efficacy of
Peg-IFN/RBV therapy at about 20%. Our method may be superior to IL28B genotype topredict the efficacy of Peg-IFN/RBV therapy. This study, for the first time, presentscompelling evidence that genetic variations in IL28B confer a functional phenotype andpotentially explains our GWAS data. In addition, these results may explain discrepant cases
related to IL28B genotyping in the response to Peg-IFN/RBV treatment. Thus, ex vivo
induction of IFN-3 in PBMC by a TLR7-agonist may be a more accurate predictive methodfor determining the outcome of Peg-IFN/RBV therapy.
Furthermore, in patients with TT genotype and lower IFN-3 production, peripheral
platelet counts were lower and higher non-invasive assessment for liver fibrosis (acoustic
radiation force impulse; ARFI), suggesting that advanced fibrosis as one of post-translational
modifications affect IFN-3 production.
The drawback of our method is too complicated for clinical applications. In addition, ex
vivo induction of IFN-3 needed fresh DC and frozen samples were not available. Then, we
seek to find other factors that are correlated with IFN-3 production induced by TLR7 agonist.
Since BDCA4+DCs are main producers of IFN-3 when stimulated with TLR7 agonist, wemeasured the ratio of peripheral BDCA4+DCs in CHC patients and compared with ex vivo
induced IFN-3 levels. We found strong correlation between ex vivo induced IFN-3 levels
and the number of peripheral BDCA4+DCs. Patients who had shown VR have higher numberof BDCA4+DCs in the peripheral blood whereas low number of BDCA4+DCs are observed inpatients who had failed Peg-IFN/RBV therapy. Interestingly, the number of peripheral
BDCA4+DCs was well-correlated with acoustic radiation force impulse (ARFI) which is a
non-invasive measurement of liver fibrosis under ultrasonography. Generally, liver fibrosis isa risk factor for Peg-IFN/RBV treatment, but the precise mechanisms for that are unknown.
Our results may implicate the mechanism for poor response in advanced liver fibrosis (thereduction of peripheral BDCA4+DCs in liver fibrosis results in poor induction of IFN-3).
Next, we tried to seek easier methods to predict the response to Peg-IFN/RBV treatment
because genotyping is costly, making worldwide clinical application difficult. Frozen serum
samples were collected from 170 CHC Japanese patients (genotype 1b) who had completed
PEG-IFN/RBV with ≥ 80% drug-adherence. Serum IFN-3 levels measured using our newly
developed chemiluminescence enzyme immunoassays and interferon gamma-inducible
protein-10 (IP-10) levels were compared with clinical data and therapeutic outcome. Serumlevels of IFN-3 and IP-10 were significantly lower in patients with virologic response (VR),but no differences were observed among different IL28B genotypes. Serum IFN-3 below thecutoff yielded a positive predictive value of 98.1% for VR, regardless of IL28B genotype(category a); however IP-10 levels failed to set up clear cutoff values. None of the patientswith high serum IFN-3 level and non-TT (an unfavorable genotype in rs8099917) showed
VR (category b). Patients with high serum IFN-3 level and TT genotype were further
divided into favorable response (category c1) or the other group (category c2) according to
low or high FIB-4 index, respectively. Furthermore, a data mining analysis confirmed thesefindings. Taking together, pre-treatment levels of serum IFN-3 together with clinical data
could be used to categorize CHC patients into four groups, each showing distinct treatment
responses, which may provide a simple, cost-effective, and accurate tool for prediction of
CHC treatment.
Because IFN-3 is a cytokine that associate with innate immunity, and the receptor for
IFN-3 was found in various organ including skin, colon, liver and so on, except for brain,
blood stem cells, we measured serum IFN-3 levels in various diseases. So far, we found thathigh serum IFN-3 levels were observed in acute hepatitis E patients. Interestingly, nochanges in serum IFN-3 levels in hepatitis A patients were observed although hepatitis A
virus is a single stranded RNA as well as hepatitis C virus and hepatitis E virus. We are now
analyzing the association between severities of hepatitis E virus infection and serum IFN-3
levels.
We are also interested in analyzing the serum IFN-3 levels in hepatitis B patients
because there are still discussion in the association between chronicity or treatment response
in hepatitis B (HBV) infection and IL-28B genotypes. We measured serum IFN-3 indifferent status of HBV infection (i:e, asymptomatic carrier, chronic hepatitis and livercirrhosis). However, we found no relation between those. There are no association between
IL-28B genotypes and serum IFN-3 levels as well. No changes in serum IFN-3 levels wereobserved during the clinical course of acute hepatitis B infection. However, interestingly, we
found that high serum IFN-3 levels were only observed in HBV patients who were treatedwith nucleotide analogues (adefovir, tenofovir), not nucleoside analogues (lamivudine,
entecavir), that is a standard of care for chronic HBV infection worldwide. Since, in previous
reports, adefovir showed the activation of natural killer cells in mice, and tenofovir induced
several cytokines in vitro, we hypothesize that nucleotide analogues have any effects on
innate immunities as well as polymerase inhibitors of HBV. These projects are now ongoing.

「C型慢性肝炎患者におけるInterleukin-28B遺伝子多型とToll-like receptorを介した内因性サイトカインの反応性」( 2011年5月26日国立国際医療研究センター倫理委員会承認）

国際医療研究開発費（23指105）（研究代表者：村田一素）H23-H25年度: 1,380万円

治療効果が判明している患者のリンパ球をex vivoにて、TLR7 agonistで刺激し、上清中のIFN-3を測定。
Protein (IFN-3)

R-837

p=1.0×10-10

IL28B遺伝子多型と IFN-3 による正診率

150

IL28B

IFN-3 (pg/ml)

10

IFN-2/HPRT

0.4
0.3
0.2

N.S.

0.1
0

0

0

6

100

non-TT

4
2
0

IFN-3

TT non-TT

TT

8

IFN-2/HPRT

IFN-3(pg/ml)

IFN-3

IFN-2

IFN-１

Poly I:C

0
50

High Low

VR

17

7

24

VR

23

1

24

NVR

8

9

17

NVR

0

17

17

25

16

41

23

18

41

63.4%
*

0

97.6%

は、正しい効果判定が出来た症例

0
NoTx

N P

N P

N P

Naive BDCA-1BDCA-3 BDCA-4
Poly I:C

NoTx

N P

N P

N P

Naive BDCA-1BDCA-3 BDCA-4
R-837

IFN-3の主産生細胞は、Poly I:C刺激の場合、BDCA3
R-837刺激の場合、BDCA4であった。
P: positive selection, N: negative selection

VR

NVR

(n=27)(n=19)

VR: virologic response
NVR: non-virologic response

基本的に産生されるIFN-の量は、
IL28B遺伝子多型によるが、IFN-3蛋白 の産生能がPeg-IFN/RBVの治療効果を規定する。

BDCA4+DC数と誘導IFN-3産生量および臨床データ
BDCA4+DC数 (%)と血小板数・肝線維化150

TT(n=46)

100
r = 0.613
p < 0.00001

500

non-TT

TT

0.2

0.4

0.6

0.8

BDCA-4＋ＤＣ (%)

IFN-3 (pg/ml)

BDCA4+DC数 (%)とIFN-3産生

1.00

r = 0.325 1.00

0.80

p = 0.019 0.80

0.60

0.60

0.40

0.40

0.20

0.20

0.00

r = 0.312
p = 0.093

0.00
0

1.0

20

40

0

Platelet counts

20

40

Platelet counts

100

r = 0.734
p < 0.00001

50
0
0.2

0.4

0.6

0.8

BDCA4+DC (%)
末梢血BDCA4+DC数とIFN-3の産生量は相関する

1.0

BDCA-4＋ＤＣ (%)

non-TT(n=29)

IFN-3 (pg/ml)

150
1.00

r = -0.421

1.00

0.80

r = -0.329 0.80

0.60

p = 0.017 0.60

0.40

0.40

0.20

0.20

0.00

p = 0.023

0.00
0

1

2

3

Shear wave velocity (m/s)

0

1

2

3

Shear wave velocity (m/s)

肝線維化とBDCA4+DC頻度は相関する

今まで線維化進展例でPeg-IFN/RBVの治療効果が低い原因は明らかではなかったが、BDCA4+DC頻度の低下に伴うIFN-3産生能低下が原因のひとつであることを示唆した。

IL28B遺伝⼦多型別の治療前⾎清IFN-3（virological respone (VR) vs. non-VR）

Cutoff

治療前血清IFN-3は、治療効果予測として有用である。

CutoffCut off : 15.1
Sensitivity : 100%
Specificity : 84%

IFN-3Cut off : 507.5
Sensitivity : 66.7%
Specificity : 62.0%

IP-10

Sensitivity : 77.6%
Specificity : 100%
PPV : 100%
NPV : 21.4%

Sensitivity : 69.4%
Specificity : 80.0%
PPV : 98.6%
NPV : 11.8%

507.5

15.1

(n=82)(n=5)

TT(n=16)(n=1)

non-TT(n=82)(n=5)

TT(n=16)(n=1)

non-TT

血清IFN-3が低値の場合は、ほぼ100%の確率でPeg-IFN/RBV治療にてVRが得られる。

HBV感染の病態と血清IFN-3

核酸アナログ製剤による治療と血清IFN-3
p < 0.0001

196.6

p < 0.0001

核酸アナログ製剤投与中

p < 0.0001

113.2

rs8099917

113.2

Serum IFN-3 (pg/ml)

Serum IFN-3 (pg/ml)

196.6

TT
non-TT(n=74) (n=20)
ASC (n=94)

TT
non-TT(n=64) (n=24)
CH (n=88)

TT
non-TT(n=31) (n=16)
LC (n=47)

no-Tx(n=16)

血清IFN-3値は、HBVの病態とは関連がないが、核酸アナログ製剤投与中で高値を示す。

LMV
ETV
LMV→ETVLAM/ADV・TDF(n=1)(n=93)(n=18)(n=7)
CH and LC (n=135)
Mann-Whitney’s U test

血清IFN-3値の高値例は、核酸アナログ製剤のうち
Adefovir (ADV), tenofovir (TDF)投与中であった。
その機序については現在検討中。

研究発表及び特許取得報告について

課題番号：23指105

研究課題名： C型慢性肝炎患者におけるInterleukin-28B遺伝子多型とToll-like receptorを介した内因性サイトカインの反応性主任研究者名：村田一素

論文発表
論文タイトル

著者

Hepatitis B virus-induced lipid alterations
contribute to natural killer T cell-dependent
protective immunity.

Zeissig S, Murata K, et al

Factors responsible for the discrepancy
between IL28B polymorphism prediction andthe viral response to peginterferon plus
ribavirin therapy in Japanese chronic hepatitis
C patients.

掲載誌
Nat Med

掲載号

年
18

2012

Saito H, Sugiyama M, Matsui T, Aoki
Hepatol Res
Y, Imamura M, Murata K, et al

42

2012

Development of specific and quantitative real- Sugiyama M, Kimura T, Naito S,
time detection PCR and immunoassays for3- Mukaide M, Shinauchi T, Ueno M, Ito Hepatol Res
interferon.
K, Murata K, et al

42

2012

LecT-Hepa, a glyco-marker derived frommultiple lectins, as a predictor of liver fibrosis
in chronic hepatitis C patients.

Ito K, Kuno A, Ikehara Y, Sugiyama
M, Saito H, Aoki Y, Matsui T,
Hepatology
Imamura M, Korenaga M, Murata K,
et al

56

2012

Human BDCA3(+) dendritic cells are a potent
producer of IFN-λ in response to hepatitis C
virus.

Yoshio S, Kanto T, Kuroda S,
Matsubara T, Higashitani K, Kakita N,
Hepatology
Ishida H, Hiramatsu N, Nagano H,
Sugiyama M, Murata K, et al

57

2013

Scirrhous colonic metastasis from lobular
carcinoma of breast.

Takeda T, Murata K, et al

6

2013

Watashi K, Liang G, Iwamoto M,
Interleukin-1 and tumor necrosis factor-alpha Marusawa H, Uchida N, Daito T,
trigger restriction of hepatitis B virus infection Kitamura K, Muramatsu M, Ohashi H, J Biol Chem
Kiyohara T, Suzuki R, Li J, Tong S,
via a cytidine deaminase AID.
Tanaka Y, Murata K, et al.

288

2013

Ito K, Yotsuyanagi H, Yatsuhashi H,
Karino Y, Takikawa Y, Saito T, Arase
Risk factors for long-term persistence of serum Y, Imazeki F, Kurosaki M, Umemura
hepatitis B surface antigen following acute
T, Ichida T, Toyoda H, Yoneda M,
Hepatology
hepatitis B virus infection in Japanese adults.
Mita E, Yamamoto K, Michitaka K,
Maeshiro T, Tanuma J, Tanaka Y,
Sugiyama M, Murata K, et al.

59

2014

Clin J Gastroenterol

研究発表及び特許取得報告について

Murata K, Sugiyama M, Kimura T,
Ex vivo induction of IFN-3 by a TLR7 agonist Yoshio S, Kanto T, Kirikae I, Saito H,
determines response to Peg-IFN/RBV therapy Aoki Y, Hiramine S, Matsui T, Ito K, J Gastroenterolin chronic hepatitis C patients.
Korenaga M, Imamura M, Masaki N,
Mizokami M.

New susceptibility and resistance HLA-DP
alleles to HBV-related diseases identified by atrans-ethnic association study in Asia.

Nishida N, Sawai H, Kashiwase K,
Minami M, Sugiyama M, Seto WK,
Yuen MF, Posuwan N, Poovorawan Y,
Ahn SH, Han KH, Matsuura K, Tanaka
Y, Kurosaki M, Asahina Y, Izumi N,
Kang JH, Hige S, Ide T, Yamamoto K, PLoS ONE
Sakaida I, Murawaki Y, Itoh Y, Tamori
A, Orito E, Hiasa Y, Honda M, Kaneko
S, Mita E, Suzuki K, Hino K, Tanaka
E, Mochida S, Watanabe M, Eguchi Y,
Masaki N, Murata K, et al.

49

2014

9

2014

学会発表
タイトル
発表者
Induction of interleukin-28B by ex vivo
stimulation of peripheral blood mononuclear
cells predicts the efficacy of pegylated Murata K, et alinterferon-a/ribaviirn therapy in chronic
hepatitis C
Hepatocyte lipid antigen presentation andnatural killer cell activation as central
Zeissig S, Murata K, et al
regulators of the immune response against
hepatitis B virus.

The 22th conference of
the
Asian
Pacific
Taipei
Association for the Studyof the Liver

Feb 16-19,
2012

The
20th
UnitedAmsterdam
European
Gastroenterology Week

Oct 20-24,
2012

Toll-like receptor 7 agonist刺激による末梢血
村田一素、杉山真也、溝上雅史
リンパ球IFN-3誘導とその臨床的意義

第48回
総会

日本肝臓学会

金沢

6月7日～6月
8日、2012

IL28B遺伝子多型による治療効果予測不一
致に寄与する宿主因子の検討

第16回

肝臓学会大会

神戸

10月10日～
10月12日、2012

村田一素、杉山真也、溝上雅史

学会名

場所

年月

Interferon-3 determines response to pegylated
interferon/ribavirin therapy in chronic hepatitis Murata K, et al
C

The 63th annual meetingoftheAmericanBostonassociation for the studyof liver diseases

Nov 9-13,
2012

Different amount of IFN-3 determines theoutcome of Peg-IFN/RBV therapy in HCV Murata K, et alpatientsth
The 10 JSH Single
Topic ConferenceTokyo

Nov 21-22,
2012

HBV遺伝子組み込みアデノウイルスを第39回日本肝臓学会東村田一素、T. Jake Liang、溝上雅史
部会
用いたB型急性肝炎発症機序の検討

東京

12月6日～12
月7日、2012

B型急性肝炎におけるnatural killer T(NKT)細胞活性化機序

東京

6月6日～6月
7日、2013

村田一素、T. Jake Liang、溝上雅史

第49回日本肝臓学会総会

研究発表及び特許取得報告について

C型慢性肝炎の経過観察におけるvirtual 是永圭子、溝上雅史、是永匡紹、 第49回日本肝臓学会総今村雅俊、茶谷 成、竹田 努、会
Touch Tissue Quantificationの有用性
村田一素、他

東京

6月6日～6月
7日、2013

新規開発した高感度HBV-DNA検出装置
による各種肝疾患患者のHBV-DNAの陽 竹田 努、村田一素、他
性率

東京

6月6日～6月
7日、2013

慢性肝疾患におけるamino acid
是永匡紹、是永圭子、竹田 努、
第49回日本肝臓学会総東京
imbalanceとインスリン抵抗性・酸化 山極洋子、今村雅俊、村 田一 素、 会
他
ストレスのクロストーク

6月6日～6月
7日、2013

Ex vivo induction of IFN-3 by a TLR7
agonist determines response to PegIFN/RBV therapy in chronic hepatitis C
patients

June 14-15,
2013

第49回日本肝臓学会総会

The 19th Annual
Murata K, Sugiyama M, Mizokami Meeting of the Korean
SeoulM, et al
Association for the Studyof the Liver

Length of TA Repeat near IL28B Could
Hiramine S, Sugiyama M, Furusyo N,
Nishida N, Takeda T, Aoki Y, ID week 2013
Improve the Predictive Value for HCVSpontaneous Clearance with IL28B SNPs Korenaga M, Murata K, et al.

San Francisco

Oct 2-6, 2013

Pre-treatment levels of serum IFN-3 moreaccurately predict sustained virologicalresponse by pegylated interferon/ribavirin Aoki Y, Murata K, et al.
therapy than IL28B genotyping in chronic
hepatitis C patientsThe 64th annual meetingof the American
Washington DC
association for the studyof liver diseases

Nov 1-5, 2013

Genetic variation of IL28B and serum
levels of IFN-3 does not affect clinicaloutcome of hepatitis B virus infection

The 64th annual meetingof the American
Washington DC
association for the studyof liver diseases

Nov 1-5, 2013

Number of peripheral BDCA4 dendritic
cells determines the response to pegylated
Murata K,, , et al.
interferon/ribavirin therapy in chronic
hepatitis C patientsThe 64th annual meetingof the American
Washington DC
association for the studyof liver diseases

Nov 1-5, 2013

Significant roles of IFN-3 with reciprocal
levels in serum and ex vivo stimulated Aoki Y, Murata K,, , et al.
PBMC in chronic hepatitis C

The 64th annual meetingof the American
Washington DC
association for the studyof liver diseases

Nov 1-5, 2013

Human BDCA3+dendritic cells as a potent
The 64th annual meetinginterferon-  producer and an enhancer of Yoshio S, Kanto T, Matsubara T, of the American
Washington DC
association for the study
helper T cell and natural killer cell Sugiyama M, Murata K,, et al.
of liver diseases
responsive to hepatitis C virus

Nov 1-5, 2013

Takeda T, Murata K,, et al,+

研究発表及び特許取得報告について

Ito K, Yotsuyanagi H, Yatsuhashi H,
Risk factors for long-term persistence of Karino Y, Takikawa Y, Saito T, Arase The 64th annual meeting
Y, Imazeki F, Kurosaki M, Umemura
serum hepatitis B surface antigenof the American
Washington DC
T, Ichida T, Toyoda T, Yoneda M,
following acute hepatitis B virus infection Mita E, Yamamoto K, Michitaka K, association for the studyof liver diseases
in Japanese adults.
Maeshiro T, Tanuma J, Tanaka Y,
Sugiyama M, Murata K,, et al.

Nov 1-5, 2013

Polymorphisms consisting of (TA)nSugiyama M, Hiramine S,
dinucleotide repeat near IL28B gene
Furusho N, Ido A, Tsubouchi
could improve the predictive value
H, Watanabe H, Ueno Y,
for HCV spontaneous clearance withKorenaga M, Murata K, et al.
IL28B SNPs.

Nov 1-5, 2013

The 64th annual meetingof the American
Washington DC
association for the studyof liver diseases

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル

発表者

発表先

場所

年月日

特許権者(申請者）（共願は全記載）

登録日(申請日)

出願国

該当なし

特許取得状況について※出願申請中のものは()記載のこと。

発明名称

インターフェロン治療効果予測方法

登録番号2013-228369※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこと。

溝上雅史、杉山真也、 村
田一素、木村達治、内藤 2014年11月1日
成子

日本