日呼吸誌●症6（5），2017327

例

EGFR 遺伝子変異と EML4-ALK 融合遺伝子が同時陽性を示した肺腺癌の 1 例
稲田祐也ａ

柳原一広ｂ,ｃ

岩﨑剛平ａ

吉田真也ａ

勝島詩恵ｂ,ｃ

伊東友好ａ

要旨：症例は 66 歳，男性．呼吸困難，乾性嗽咳を主訴に近医を受診したところ，胸部単純 CT で気管支肺炎像と右下葉に腫瘤陰影を認めたため精査目的で当院へ紹介となった．肺腺癌（cT4N3M1a，Stage IV）と診断し，EGFR 遺伝子変異陽性（exon 19 欠失変異）のため，1 次治療でアファチニブを開始したが約 9 週間後に病勢進行（PD）となった．同一の組織検体で EML4-ALK 融合遺伝子も陽性であることが判明したため，2 次治療でアレクチニブを開始したところ約 9ヶ月間の部分奏効（PR）を維持した．
キーワード：非小細胞肺癌，EGFR，EML4-ALK，アファチニブ，アレクチニブ
Non-small cell lung cancer, Epidermal growth factor receptor,
Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase, Afatinib,Alectinib緒

既往歴：大動脈弁狭窄症，糖尿病，高血圧．

言

喫煙歴：なし．

近年，肺癌領域では driver mutation の存在が明らか

飲酒歴：機会飲酒．になり，分子標的薬の効果が証明され，バイオマーカー

家族歴：なし．に基づいた個別化治療の時代に突入している．

現病歴：2015 年 4 月 20 日から 4 月 27 日までの海外旅

Epidermal growth factor receptor（EGFR）遺伝子変

行中に呼吸困難，乾性咳嗽が出現したため帰国後に近医異や echinoderm microtubule-associated protein-like 4を受診．胸部単純 CT で気管支肺炎像と右下葉に腫瘤陰（EML4）-anaplastic lymphoma kinase（ALK）融合遺伝影を認めたため，同年 5 月 1 日に精査加療目的で当院へ子は相互排他的であるとされており ，同時陽性例は非紹介となった．

1）2）

現 症： 身 長 181 cm， 体 重 82 kg， 体 温 36.4℃． 血 圧

常にまれである．
今回我々は，EGFR-tyrosine kinase inhibitor（TKI）で136/65 mmHg，脈拍数 80 回/min，経皮的動脈血酸素飽あるアファチニブ（afatinib）が奏効せず ALK-TKI であ和度（SpO2）98％（室内気），呼吸数 18 回/min，意識清るアレクチニブ（alectinib）が奏効した，EGFR 遺伝子

明，心音整，収縮期雑音聴取（心尖部 Levine II/VI），呼変異と EML4-ALK 融合遺伝子が同時陽性を示した肺腺吸音清，腹部平坦・軟，肝脾腫なし，表在リンパ節触知

癌の 1 例を経験したため文献的考察を加えて報告する．

せず，四肢浮腫なし，ばち指なし，神経学的所見なし．

症

例

患者：66 歳，男性．
主訴：呼吸困難，乾性嗽咳．

検査所見：血液・生化学検査では特に異常所見を認めず，腫瘍マーカーの CEA，CYFRA，Pro-GRP はともに正常値であった．
胸部 X 線写真：右下肺野に辺縁不明瞭な結節陰影を認めた．

連絡先：稲田 祐也〒553‑0003 大阪府大阪市福島区福島 2‑1‑7ａ

関西電力病院呼吸器内科

ｂ

同ｃ

腫瘍内科

関西電力医学研究所臨床腫瘍研究部（E-mail: yuya̲inada33@yahoo.co.jp）（Received 16 Mar 2017/Accepted 26 Jun 2017）

臨床経過：抗菌薬にて気管支肺炎は改善したが，右下葉（S10）に径約 25×48 mm 大の腫瘤陰影が残存したため気管支鏡で右下葉の腫瘤に対して経気管支生検を行った
ところ腺癌と診断した（図 1）．胸腹部造影 CT，陽電子放射断層撮影（positron emission tomography：PET）検査では右下部気管傍リンパ節転移，気管分岐下リンパ節転移，対側縦隔，対側肺門リンパ節転移，両側微小肺内

328

日呼吸誌

6（5），2017ba

図 1 経気管支生検の組織所見 （a）右下葉の腫瘤に対する経気管支生検標本では脈管内に，立方状淡好酸性の異型細胞が充実性，索状性に増殖しており腺癌と診断した（hematoxylin-eosin 染色，×200）．
（b）同部位で ALK 融合遺伝子が陽性であった（IHC 法）．

ab

アファチニブ投与前c

アファチニブ投与開始 9 週間後 アレクチニブ投与開始 9ヶ月後

図 2 胸部造影 CT．
（a）アファチニブ投与前．両肺野に多発微小結節と右下葉に腫瘤陰影を認めた．
（b）
アファチニブ投与開始 9 週間後．両肺野の多発微小結節と右下葉に腫瘤陰影の増大を認めた．
（c）ア
レクチニブ投与開始 9ヶ月後．両肺野の多発微小結節の消失と右下葉の腫瘤陰影の縮小維持を認めた．

転移を認め，右下葉原発の肺腺癌（cT4N3M1a，Stageを 2015 年 11 月 2 日から開始したところ原発巣の縮小とIV），EGFR 遺伝子変異陽性（exon 19 欠失変異：19del）両側微小肺内転移の消失，縦隔と肺門リンパ節転移の縮と診断した．PS は 0 であり，1 次治療としてアファチニ小を認め，約 9ヶ月間の部分奏効（partial response：PR）

ブ 40 mg/日を 2015 年 8 月 17 日から開始し，約 4 週間後を維持した（図 2）．また，右優位の両側胸水の出現を認は安定（stable disease：SD）と診断したが，約 9 週間後めたが，漏出性胸水で胸水細胞診陰性であり，重度の大に原発巣と両側微小肺内転移の増大を認め病勢進行動脈弁狭窄症による慢性心不全が原因と考えた．

（progressive disease：PD）と診断した（図 2）．同時に同一の組織検体において高感度免疫組織化学法（immunohistochemistry：IHC）（図 1）と蛍光ダイゼーション（fluorescence

考察

ハイブリ

肺腺癌における EGFR 遺伝子変異の陽性頻度は約hybridization：50％程度とされ，exon 18 点突然変異，19del，exon 20 のFISH 法）で EML4-ALK 融合遺伝子が陽性であることが挿入変異，exon 21 点突然変異（L858R）の 4 つに大別で判明したため，2 次治療としてアレクチニブ 600 mg/日

きるが 19del（48.2％）と L858R（42.7％）が最も頻度の

EGFR，ALK が同時陽性を示した肺腺癌の 1 例

表1329

EGFR 遺伝子変異と ALK 融合遺伝子同時陽性の非小細胞肺癌における臨床的，病理学的特徴と治療転帰

CaseAgeSexHistologySmoker

EGFR

ALK

Response to
EGFR TKI

Response to ALK
TKI

12345678910
Our case

73555667
72
48
39
unknown
unknown
4766

M
F
M
FF
M
M
unknown
unknown
FM

adeno
adeno
adeno
adeno
adeno
adenosq
adeno
unknown
unknown
adeno
adeno

Yes
No
Yes
No
No
No
Yes
unknown
unknownNo
No

exon 19
exon 19
exon 19
exon 21exon 19
exon 19
exon 21exon 21exon 19
exon 19
exon 19

FISH＋
FISH＋
FISH＋, RT-PCR＋
FISH＋
RT-PCR＋
FISH＋
RT-PCR＋
FISH＋
FISH＋
FISH＋
FISH＋

PDPD
SD, 8 months
PR, 24 months
PR, 7 months
PDPD
PR, 9 months
PR, 5 months
PDPD

PR, 9 months
SD, 4 months
CR, ＞22 months
PR, 25 months
NANANANANANA
PR, 9 months

adeno：adenocarcinoma，adenosq：adeno-squamous carcinoma，EGFR：epidermal growth factor receptor，ALK：anaplastic lymphoma
kinase，TKI：tyrosine kinase inhibitor，CR：complete response，PR：partial response，SD：stable disease，PD：progressive disease，
NA：not available，FISH：fluorescencehybridization，RT-PCR：revers transcription-polymerase chain reaction．

高い変異である1）．これら 2 つの変異を有する症例では，2 次治療としてクリゾチニブ（crizotinib）を使用し，9ヶEGFR-TKI が約 70〜80％で奏効するため，EGFR-TKI が月間の PR を維持した報告がある6）．

1 次治療として推奨される ．

EGFR 遺伝子変異を有する症例は，EGFR-TKI が奏効

3）

一方で，EML4-ALK 融合遺伝子は，第 2 染色体短腕しても，ほとんどの症例で治療開始 1 年以降に耐性を獲（2p）上に近接して存在する EML4 と ALK の 2 つの遺伝得する．耐性克服のため，EGFR および HER2 に対する子の一部が，逆位，転座，融合して生じたもので，肺腺親和性のより高い第 2 世代の強力な不可逆的 TKI である癌における陽性頻度は約 2〜3％前後とされ，若年者，非アファチニブの有効性が報告され，19del を有する症例

喫煙者または軽喫煙者に多い ．この融合遺伝子を有すでは EGFR-TKI のなかでアファチニブのみが化学療法

る症例は，ALK-TKI が約 60〜90％で奏効するため，群と比較し全生存期間（OS）の有意な延長を示していた

ALK-TKI が 1 次治療の選択肢として推奨される ．

が，L858R を有する症例では，OS に有意差は認めてい

2）

3）

EGFR 遺伝子変異と EML4-ALK 融合遺伝子は相互排ないと報告されている14）．本症例では 19del を認めたた

他的とされ4）5），同時陽性例は非常にまれとされているが，め，1 次治療としてアファチニブを選択したが，効果乏Lee らは 444 例の肺腺癌症例において 4 例（0.9％）が，しく約 9 週間後に PD となった．EGFR 遺伝子変異とYang らは 997 例中 13 例（1.3％）が，EGFR 遺伝子変異

ALK 融合遺伝子検査を同時に依頼していたところ同一と EML4-ALK 融合遺伝子の同時陽性例であったと報告の組織検体で EML4-ALK 融合遺伝子も陽性であること

し て い る ． 過 去 の 報 告 で は，EGFR 遺 伝 子 変 異 とが判明したため，2 次治療として ALK-TKI であるアレ

EML4-ALK 融合遺伝子同時陽性の非小細胞肺癌は本症

クチニブを選択したところ約 9ヶ月間の PR を維持した．

例も含めて 11 例であった（表 1）．その臨床的特徴に関EGFR-TKI 耐性を獲得したうち約 50％で exon 20 点突しては，比較的若年者で非喫煙者が多く，EGFR-TKI の然変異（T790M）がみられ，約 20％では mesenchymal-治療効果については，11 例中 4 例は PR8）〜10），1 例は SD11）

epithelial transition（MET）遺伝子の増幅がみられるとであった．しかし，本症例も含め 6 例は PD で EGFR-されている1）．本症例ではアファチニブ開始後約 9 週間

TKI に対して耐性を示しており，その原因として EML4-後に PD となったため再生検を行っておらず，早期にALK 融合遺伝子による EGFR-TKI への耐性の関与が指T790M などの耐性が誘導されたか否かについては不明

6）

7）

摘されており，EGFR 遺伝子変異陽性肺癌に対し

6）11）〜13）である．て，EGFR-TKI の効果が得られない場合は，EML4-ALK

一方，EGFR 遺伝子変異と EML4-ALK 融合遺伝子同融合遺伝子の検索も考慮する必要があるかもしれないと

時陽性例では EML4-ALK 融合遺伝子が EGFR-TKI への．ALK-TKI の治療効果については，耐性に関与し6）11）〜13），逆に EGFR signaling が ALK-TKI

使用された 5 例中 1 例は完全奏効 ，本症例も含め 3 例への耐性を引き起こすという報告がある6）11）12）．したがっは PR6）8），1 例は SD12）と良好な結果であった．そのうちて，本症例の 1 次治療でアファチニブが効果を示さな本症例と類似した臨床経過をたどった報告として，1 次

かったのは，当初から同時に存在していた EML4-ALK治療のゲフィチニブ（geﬁtinib）が 2 週間で PD となり，融合遺伝子が EGFR-TKI への耐性に関与していた可能報告されている11）13）

11）330

日呼吸誌性がある．本症例では EGFR 遺伝子変異のみならず，EML4-ALK 融合遺伝子が同時陽性であることが判明したため，ALK-TKI を使用することができ治療効果が得られた．
EGFR 遺伝子変異と EML4-ALK 融合遺伝子が同時陽性となった肺癌に対する，EGFR-TKI，ALK-TKI，細胞障害性抗癌剤の投与順序に関しては，肺癌診療ガイドラ
インにおけるエビデンスに準じると EGFR-TKI や ALKTKI を優先的に使用していくことが検討される3）．本症
例では 1 次治療で EGFR-TKI を使用し，2 次治療としてプラチナ製剤を含めた細胞障害性抗癌剤も検討したが，重度の大動脈弁狭窄症による慢性心不全を認めていたた
め，2 次治療として ALK-TKI を使用した．

6（5），2017https://www.haigan.gr.jp/uploads/photos/1039.pdf
3）EBM の手法による肺癌診療ガイドライン 2016 年．
http://www.haigan.gr.jp/modules/guideline/index.
php?content̲id＝34）Shinmura K, et al. EML4-ALK fusion transcripts,
but no NPM-, TPM3-, CLTC-, ATIC-, or TFG-ALKfusion transcripts, in non-small cell lung carcinomas. Lung Cancer 2008; 61: 163‑9.
5）Inamura K, et al. EML4-ALK lung cancers are characterized by rare other mutations, a TTF-1 cell lineage, an acinar histology, and young onset. ModPathol 2009; 22: 508‑15.
6）Lee JK, et al. Diﬀerential sensitivities to tyrosine kinase inhibitors in NSCLC harboring EGFR muta-

本症例において，腫瘍内の同一の組織に EGFR 遺伝子変異と EML4-ALK 融合遺伝子が同時に存在するのか，腫瘍内にそれぞれの遺伝子異常の組織が別々に存在するのかは不明であった．しかし，EGFR 遺伝子変異の存在部位は特定できなかったものの，ALK 融合遺伝子検査のIHC 法では，腫瘍組織への染色が均一に存在していることが確認できたため（図 1），両変異が同部位に存在している可能性はあると考えられる．また，時間的，空間的にも同一の組織検体において EGFR 遺伝子変異と EML4ALK 融合遺伝子がヘテロに存在することを考えると，EGFR 遺伝子変異陽性で EGFR-TKI 耐性の肺癌の治療方tion and ALK translocation. Lung Cancer 2012; 77:460‑46.
7）Yang J, et al. Lung cancers with concomitant EGFRmutations and ALK rearrangements: divers responses to EGFR-TKI and crizotinib in relation todiverse receptors phosphorylation. Clin Cancer Res
2014; 20: 1383‑92.
8）Chiari R, et al. Long-term response to geﬁtinib andcrizotinib in lung adenocarcinoma harboring both
epidermal growth factor receptor mutation andEML4-ALK fusion gene. J Clin Oncol 2014; 32: e30‑32.

針を決定するために T790M の有無を調べるための再生9）Kuo YW, et al. Good response to geﬁnitib in lung

検を行うことや，同時に他の遺伝子変異の存在について

adenocarcinoma harboring coexisting EML4-ALK

過去の組織検体を見直してみることも必要と考える．

fusion gene and EGFR mutation. J Thorac Oncol

したがって EGFR 遺伝子変異陽性肺癌では，今後どのような症例において EML4-ALK 融合遺伝子も検索する必要性があるのか，遺伝子変異が同時陽性症例に対する治療戦略も含めて重要な課題であると考えられる．
本論文の要旨は第 39 回日本呼吸器内視鏡学会学術集会（2016 年 6 月，名古屋）にて発表した．
謝辞：本症例についてご指導いただきました関西電力病院
呼吸器外科

舘

秀和先生，田中亨先生，病理組織学的所見についてご指導いただきました病理診断科

河合潤先生に深謝申し上げます．

2010; 12: 2039‑40.
10）Sasaki T, et al. A novel ALK secondary mutationand EGFR signaling cause resistance to ALK kinase inhibitors. Cancer Res 2011; 71: 6051‑60.
11）Chen X, et al. A case of lung Adenocarcinoma harboring exon 19 EGFR deletion and EML4-ALK fusion gene. Lung Cancer 2013; 81: 308‑10.
12）Miyanaga A, et al. Activity of EGFR-tyrosine kinase and ALK inhibitors for EML4-ALK-rearranged non-small-cell lung cancer harbored coexisting EGFR mutation BMC Cancer 2013; 13: 262.
13）Tiseo M, et al. EGFR and EML4-ALK gene muta-著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容にtions in NSCLC: A case report of erlotinib-resistantpatient with both concomitant mutations. Lung

関して特に申告なし．

引用文献
1）日本肺癌学会バイオマーカー委員会．肺癌患者における EGFR 遺伝子変異検査の手引き 第 3.05 版．
2016．
https://www.haigan.gr.jp/uploads/photos/1329.pdf2）日本肺癌学会バイオマーカー委員会．肺癌患者におけ る ALK 遺 伝 子 検 査 の 手 引 き 第 2.1 版．2015．

Cancer 2011; 71: 241‑3.
14）Yang JC, et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma（LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6）: analysis of overall survival data from two randomised,phase 3 trials. Lancet Oncol 2015; 16: 141‑51.

EGFR，ALK が同時陽性を示した肺腺癌の 1 例

331

Abstract

A case of pulmonary adenocarcinoma with concomitant EGFR genemutation and EML4-ALK fusion geneYuya Inada a, Kazuhiro Yanagihara b,c, Kohei Iwasaki a,
Shinya Yoshida a, Utae Katsushima b,c and Tomoyoshi Itoh a

Department of Respiratory Medicine, Kansai Electric Power Hospitalb
Department of Medical Oncology, Kansai Electric Power Hospitalc
Division of Clinical Oncology, Kansai Electric Power Medical Research InstituteaA 66-year-old man with dry cough and dyspnea, whose computed tomography indicated bronchopneumonia
and tumor in the right lower lobe, was referred to our hospital. He was diagnosed with advanced lung cancer（cT4N3M1a）with EGFR mutation（exon 19 deletion）and treated with afatinib. But 9 weeks later he was diagnosed with progressive disease. In the same specimen at the diagnosis EML4-ALK fusion gene was also found.
He was treated with alectinib as secondary regimen and got stable disease for 9 months.