日本標準商品分類番号871329

医薬品リスク管理計画対象製品

薬価基準収載2．禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2.2 耳
 内に悪性腫瘍のある患者又はその既往歴のある患者［本剤が細胞増殖促進作用を有するため］

リティンパ 耳科用250μgセットの特徴®

1

本剤を用いた鼓膜穿孔治療法は、自家移植片を必要とせず、侵襲性が低い処置にて鼓膜の閉鎖が行えます。

2

簡便かつ短時間の処置により外来で行うことが可能です。

3

鼓膜穿孔患者における鼓膜閉鎖に対する有効性が示されました。

456

鼓膜穿孔を有する患者を対象とした本療法の国内第Ⅲ相試験の結果、主要評価項目である「観察期16週目における鼓膜閉鎖の有無（画像評価委員会判定）」に基づく鼓膜閉鎖割合は75.0%（95%信頼区間：50.9-91.3%）
であり、95%信頼区間の下限値が予め設定された閾値鼓膜閉鎖割合（50.0%）を上回ったことから、
本鼓膜穿孔治療法が有効であると判断されました。
（3頁）

鼓膜穿孔患者における聴力に対する有効性が示されました。

鼓膜穿孔を有する患者を対象とした本療法の国内第Ⅲ相試験の結果、観察期4週目及び16週目のいずれも本療法による聴力改善割合は100.0％でした。また、気導閾値及び気骨導差は観察期16週目でそれぞれ9.8±8.1dB、6.4±5.6dB低下し、いずれも有意な差が認められました（いずれもP<0.0001、対応のあるt検定）。（3～4頁）

重大な副作用としてショック、アナフィラキシーがあらわれることがあります。
副作用（10%以上）
として耳漏が報告されています。
電子添文の副作用の項及び臨床成績の項の安全性の結果をご参照ください。

（DI頁）

創傷治癒促進作用を有するトラフェルミン（遺伝子組換え）と創傷治癒に関与する細胞の足場素材として用いる鼓膜用ゼラチンスポンジを組み合わせました。
トラフェルミン（遺伝子組換え）を浸潤させた鼓膜用ゼラチンスポンジは、複雑な形状の穿孔や大きな穿孔も容易に覆うことができるようにサイズや形状を調整可能です。

4．
効能又は効果鼓膜穿孔

5．
効能又は効果に関連する注意
5.1 鼓膜の穿孔期間、穿孔状態等から、穿孔した鼓膜の自然閉鎖が見込まれない患者を本剤の投与対象とすること。
［17.1.1参照］
5.2 熱傷、放射線治療等により鼓膜が障害されている患者で、障害部位から鼓膜の再生が期待されない場合は、有効性が期待できないため、投与しないこと。
5.3 外耳道及び中耳内に活動性の炎症、感染症又は耳漏を有する患者には、有効性が期待できないため、投与しないこと。

6．
用法及び用量
鼓膜用ゼラチンスポンジに100μg/mLトラフェルミン（遺伝子組換え）溶液全量を浸潤させて成形し、鼓膜穿孔縁の新鮮創化後、鼓膜穿孔部を隙間なく塞ぐように留置する。

7．
用法及び用量に関連する注意
7.1 トラフェルミン（遺伝子組換え）を浸潤させた鼓膜用ゼラチンスポンジは、厚さ5mmとした後に、以下を目安に鼓膜穿孔部の大きさ・形状にあわせて成形すること。
［14.1.3参照］
鼓膜穿孔部の大きさ

鼓膜用ゼラチンスポンジの直径

1/3未満

約3mm

1/3以上、2/3未満

約7mm

2/3以上

約10mm

7.2 本剤の投与4週間後を目安に鼓膜穿孔の閉鎖の有無を確認し、完全に閉鎖しなかった場合は、必要に応じて片耳あたり合計4回まで同様の投与を行うことができる。
［17.1.1参照］
ただし、再投与にあたっては、各投与前に鼓膜、鼓室等の状態を確認した上で、穿孔の閉鎖傾向が認められない等、本剤による鼓膜の閉鎖が見込まれない場合には、他の治療法への切替えを考慮すること。
7.3 両耳の鼓膜穿孔に対して、両耳への同時投与を行った場合の有効性及び安全性は確立していない。

1

作用機序
本剤は、主に鼓膜の上皮層に存在しているbFGF注）受容体（ｂFGFR）に作用して1）、内皮細胞、線維芽細胞及びケラチノサイトの増殖や分化を刺激し、上皮下結合組織の迅速な増殖を促すことで穿孔した鼓膜を再生すると考えられています2-4）。また、鼓膜の血管新生作用も有しており5）、鼓膜への血流量を増加させることで、障害を受けた鼓膜の三層構造の再生をさらに促進すると推測されています。
注）塩基性線維芽細胞成長因子：basic Fibroblast Growth Factor
1）Kakigi A et al. J Otorhinolaryngol Relat Spec 2010; 71（Suppl 1）: 67-702）Mondain M, Ryan A. Laryngoscope 1993; 103: 312-3183）DeLapp NW, Dieckman DK. J Invest Dermatol 1990; 94: 777-7804）Ledoux D et al. Prog Growth Factor Res 1992; 4: 107-1205）Mondain M, Ryan A. Am J Otolaryngol 1994; 15: 344-350

本療法開始前線維芽細胞・内皮細胞

鼓膜穿孔部

ケラチノサイト上皮層
鼓膜

血管固有層（中間層）
粘膜層

施術後

bFGFR増殖・分化促進

ケラチノサイトの増殖・分化促進

bFGF浸潤ゼラチンスポンジ

bFGF

血管新生の促進線維芽細胞・内皮細胞の増殖・分化促進

鼓膜の再生上皮層
鼓膜固有層（中間層）
粘膜層

2

「禁忌を含む注意事項等情報」
等についてはＤＩページをご参照ください。

鼓膜再生療法に関する国内第Ⅲ相試験
鼓膜穿孔患者における鼓膜閉鎖に対する有効性が示されました

注1）

注1）
観察期16週目の鼓膜閉鎖割合

鼓膜閉鎖の有無及び鼓膜穿孔の減少率（画像評価委員会判定、主要・副次評価項目）
主要評価項目である「観察期16週目における鼓膜閉鎖の有無 注2）」に基づく鼓膜閉鎖割合は75.0%（95%信頼区間：50.991.3%）であり、95%信頼区間の下限値が予め設定された閾値鼓膜閉鎖割合（50.0%）を上回ったことから、本鼓膜再生療法が有効であると判断しました。
鼓膜穿孔の減少率（平均値±標準偏差）
は、観察期4週目及び16週目でそれぞれ92.5±19.2%及び92.2±19.8%でした。
注2）
画像評価委員会判定（%）
100

鼓膜閉鎖の有無に基づく鼓膜閉鎖割合（16週：主要評価項目）
80%

75%

（16/20例）（15/20例）

割合

6060
402020

4週

観察期

0

16週

92.2±19.8%

80

40

0

鼓膜穿孔の減少率
92.5±19.2%

100

減少率

80（%）

割合
（95%信頼区間）

4週

観察期

16週
平均値±標準偏差

鼓膜穿孔患者における聴力に対する有効性が示されました
聴力改善の有無（副次評価項目）「伝音再建後の術後聴力成績判定基準（2010）（日本耳科学会用語委員会）」に準じて定義された聴力改善注3）は、観察期4週目及び16週目のいずれも鼓膜穿孔の大きさ（グレード）にかかわらず全例〔100%（20/20例）、95%信頼区間：83.2-100%〕に認められました。
注3）聴力改善あり：以下のいずれか一つ以上を満たすもの

気骨導差15dB以内、治療前後の気導閾値の差15dB以上、治療後気導閾値30dB以内

聴力改善の有無の割合（%）
100100%100%（20/20例）（20/20例）

気導閾値：音が外耳と中耳を通して内耳へと伝えられ80ることを気導といい、その最小のレベルを割合気導閾値という。

60

骨導閾値：音 が頭蓋骨と軟部組織の機械振動を通して内耳へと伝えられることを骨導といい、40その最小のレベルを骨導閾値という。

2003

気骨導差：気導閾値から骨導閾値を差し引いた値
4週

観察期

16週
割合
（95%信頼区間）

承認時評価資料

気骨導差 及び気導閾値 が、本療法開始前と比べて有意に低下しました＊＊＊＊4週目：P=0.0003,16週目：P<0.0001、＊＊4週目：P <0.0001,16週目：P<0.0001（いずれも対応のあるｔ検定）

気骨導差及び気導閾値（副次評価項目）
気骨導差（平均値±標準偏差）
は、観察期4週目及び16週目でそれぞれ5.7±3.6dB及び5.3±4.2dBであり、本療法開始前の11.8±6.9dBからそれぞれ6.1±6.1dB（P=0.0003）
及び6.4±5.6dB（P<0.0001）
低下し、いずれも有意な差が認められました（対応のあるt検定）。
気導閾値（平均値±標準偏差）
は、観察期4週目及び16週目でそれぞれ30.1±12.7dB及び29.9±13.3dBであり、本療法開始前の39.8±16.9dBから、それぞれ9.7±8.2dB（P<0.0001）
及び9.8±8.1dB（P<0.0001）
低下し、いずれも有意な差が認められました（対応のあるt検定）。

気骨導差

P<0.0001
治療前からの変化量
P=0.0003（dB）
20

治療前からの変化量-6.1±6.1dB-6.4±5.6dB

15平均値±標準偏差n=20

気導閾値（dB）
60
50

P<0.0001
治療前からの変化量
P<0.0001
治療前からの変化量-9.7±8.2dB-9.8±8.1dB

平均値±標準偏差
n=20

40
1030
20

5100

治療前

4週

観察期

16週

0

対応のあるt検定

治療前

4週

観察期

16週
対応のあるt検定

安全性（有害事象及び副作用）
有害事象（臨床検査値異常を含む）の発現率は65.0%（13/20例）であり、主な有害事象（10%以上）は、耳漏35.0%（7例/20例）、鼻咽頭炎15.0%（3例/20例）
及び喘息10.0%（2例/20例）でした。
副作用の発現率は30.0%（6例/20例）であり、いずれも耳漏30.0%（6例/20例）でした。
また、重篤な有害事象、中止に至った有害事象及び死亡に至った有害事象は認められませんでした。

試験概要
目的鼓膜穿孔を有する患者を対象として、トラフェルミン（遺伝子組換え）
浸潤ゼラチンスポンジを用いた鼓膜再生療法の有効性及び安全性を検討する。

試験デザイン 多施設共同、非盲検、非対照試験
対象

鼓膜穿孔6ヵ月以上経過した自然閉鎖が認められない鼓膜穿孔患者20例

治療方法 ト ラフェルミン（遺伝子組換え）（100μg/mL）を適量浸潤させたゼラチンスポンジ（トラフェルミン（遺伝子組換え）
浸潤ゼラチンスポンジ）を鼓膜穿孔の大きさや形状に合わせて円形に成形し、鼓膜穿孔縁の新鮮創化後、鼓膜穿孔部位を十分覆うように留置し、組織接着剤（フィブリン糊）数滴で接着・閉鎖した。組織接着剤（フィブリン糊）の使用量は、鼓膜穿孔の程度がグレードⅠで1～2滴、グレードⅡで2～3滴、グレードⅢで3～4滴とした。
評価項目 主要評価項目：観察期16週目における鼓膜閉鎖の有無（画像評価委員会判定）
副次評価項目：鼓膜閉鎖の有無（観察期4週目）、鼓膜穿孔の減少率（観察期4週目及び16週目）、気骨導差及び気導閾値（観察期4週目及び16週目）など
安全性評価項目：有害事象及び副作用解析計画

 要評価項目は、観察期16週目における鼓膜閉鎖割合とその95%信頼区間を推定した。鼓膜閉鎖割合の95%信頼区間の下限が主50%よりも高ければ、本鼓膜再生療法が有効であると判断することとした。

4鼓膜再生療法に関するプラセボ対照比較試験
鼓膜穿孔患者における鼓膜閉鎖、耳鳴及び耳閉感の改善に対して有効性が示されました
鼓膜閉鎖の割合、耳鳴及び耳閉感の改善率
鼓膜閉鎖割合は、実薬群及びプラセボ群でそれぞれ98.1%（52/53耳）及び10.0%（1/10耳）であり、実薬群はプラセボ群に比べて有意に高値でした（P<0.0001、マン・ホイットニーのU検定）。
（50/51耳）及び10.0%
本療法開始前に耳鳴を認めた患者における施術後の耳鳴の改善率※1は、実薬群及びプラセボ群98.0%（1/10耳）であり、実薬群はプラセボ群に比べて有意に高値でした（P<0.0001、マン・ホイットニーのU検定）。
（44/46耳）及び本療法開始前に耳閉感を認めた患者における施術後の耳閉感の改善率※1は、実薬群及びプラセボ群で95.6%※2であり、実薬群はプラセボ群に比べて有意に高値でした（P<0.0001、マン・ホイットニーのU検定）。
11.1%（1/9耳）※1 患者の回答による※2 コントロール群のため、10耳未満であるが％表記を示した

鼓膜閉鎖の割合、耳鳴及び耳閉感の改善率
（%）
100

＊

＊＊

実薬群

＊＊＊

プラセボ群80割合

6040200

鼓膜閉鎖

耳鳴

耳閉感＊P<0.0001、＊＊P<0.0001、＊＊＊P<0.0001
マン・ホイットニーのU検定

Kanemaru S, et al, Regenerative Treatment for Tympanic Membrane Perforation, Otology & Neurotology, 32, 8, 1218-1223,
https://insights.ovid.com/crossref?an=00129492-201110000-00006
Wolters Kluwer Health, Inc. and its Societies take no responsibility for the accuracy of the translation from the published English original
and are not liable for any errors which may occur.

5

参考資料
Kanemaru S, et al. Otol Neurotol. 2011; 32: 1218-1223.

鼓膜再生療法1回の施術で、77.4%（41耳/53耳）の鼓膜閉鎖を認めました
グレード別鼓膜閉鎖割合、鼓膜閉鎖を認めた施術回数毎の割合
実薬群におけるグレード別の鼓膜閉鎖した耳数は、グレードⅠで9/9耳、グレードⅡで25/25耳、グレードⅢで18/19耳でした。
実薬群における鼓膜閉鎖を認めた施術回数毎の割合は、1回が77.4%（41耳/53耳）、2回が13.2%（7耳/53耳）、3回が5.7%（3耳/53耳）及び4回が1.9%（1耳/53耳）でした。プラセボ群で鼓膜閉鎖を認めた1耳の施術回数は3回でした。

グレード別鼓膜閉鎖耳数（実薬群）

（%）
10080

グレード

鼓膜閉鎖した耳数

グレードⅠ

9/9耳

グレードⅡ

25/25耳グレードⅢ

18/19耳鼓膜閉鎖を認めた施術回数の割合(実薬群)77.4%（41耳/53耳）

割合

604013.2%（7耳/53耳）

200

1回

5.7%

1.9%

（3耳/53耳）（1耳/53耳）

3回4回

2回

安全性（有害事象及び副作用）
実薬群
（53耳）
では、施術数日後の漿液性耳漏を8耳に認め、また、施術後3ヵ月時点で鼓膜のわずかな陥凹を6耳に認めました。
耳閉感のあった患者のうち2例は鼓膜穿刺治療を要しました。感染症や重度の術後後遺症の発現はありませんでした。

試験概要
目的鼓膜再生療法の有効性及び安全性について、プラセボを対照に検討する。

試験デザイン 無作為化、プラセボ対照試験
対象

治療方法

慢性鼓膜穿孔患者56例63耳（トラフェルミン（遺伝子組換え）
群（実薬群）：48例53耳、プラセボ群：8例10耳）実薬群ではトラフェルミン（遺伝子組換え）（100μg/mL、5～30μg）、プラセボ群では生理食塩液を鼓膜穿孔部より大きいゼラチンスポンジに浸潤させ、鼓膜穿孔縁の新鮮創化後、鼓膜穿孔部位を十分覆うように留置し、組織接着剤（フィブリン糊）
数滴で接着・閉鎖した。

評価項目 有効性評価項目：鼓膜閉鎖割合（本療法の成功指標）、耳鳴り改善割合（本療法開始前に症状がある場合、改善の有無）、耳閉感改善割合（本療法開始前に症状がある場合、改善の有無）など
安全性評価項目：有害事象
解析計画

有効性評価項目の群間比較は、
マン・ホイットニーのU検定により行った。

6

日本標準商品分類番号871329

承認番号30100AMX00244000

販売開始

2019年12月

貯法：冷所保存有効期間：36箇月
処方箋医薬品注） 注）注意－医師等の処方箋により使用すること

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2.2 耳内に悪性腫瘍のある患者又はその既往歴のある患者［本剤が細胞増殖促進作用を有するため］
3. 組成・性状3.1 組成本剤は、凍結乾燥品、添付溶解液及び鼓膜用ゼラチンスポンジから構成される。
有効成分＜凍結乾燥品＞
1バイアル中にトラフェルミン（遺伝子組換え）250μg（30万国際標準単位）を含有する。

添加剤＜凍結乾燥品＞
エデト酸ナトリウム水和物、白糖、pH調整剤＜添付溶解液＞
ベンザルコニウム塩化物＜鼓膜用ゼラチンスポンジ＞

3.2 製剤の性状性状＜凍結乾燥品＞
白色の塊又は粉末である。
＜添付溶解液＞
無色澄明の液で、振ると泡立つ。
＜鼓膜用ゼラチンスポンジ＞
白色～淡黄褐色の凍結乾燥した多孔性のゼラチンスポンジ
円柱状：直径約1.5cm、厚さ約1cm重量の約30倍以上の水を吸収する。
＜溶解後＞
凍結乾燥品を添付溶解液で溶解したとき、液は無色澄明である。
浸透圧比：0.9～1.3（250μg/2.5mL添付溶解液）
pH：4.8～5.4（250μg/2.5mL添付溶解液）

4. 効能又は効果
鼓膜穿孔

5．効能又は効果に関連する注意

5.1 鼓膜の穿孔期間、穿孔状態等から、穿孔した鼓膜の自然閉鎖が見込まれない患者
を本剤の投与対象とすること。
［17.1.1参照］
5.2 熱傷、放射線治療等により鼓膜が障害されている患者で、障害部位から鼓膜の再生が期待されない場合は、有効性が期待できないため、投与しないこと。
5.3 外耳道及び中耳内に活動性の炎症、感染症又は耳漏を有する患者には、有効性が期待できないため、投与しないこと。

6. 用法及び用量

鼓膜用ゼラチンスポンジに100μg/mLトラフェルミン（遺伝子組換え）溶液全量を浸潤させて成形し、鼓膜穿孔縁の新鮮創化後、鼓膜穿孔部を隙間なく塞ぐように留置する。

7．
用法及び用量に関連する注意

7.1 トラフェルミン（遺伝子組換え）を浸潤させた鼓膜用ゼラチンスポンジは、厚さ5mmとした後に、以下を目安に鼓膜穿孔部の大きさ・形状にあわせて成形すること。
［14.1.3参照］
鼓膜穿孔部の大きさ

鼓膜用ゼラチンスポンジの直径

1/3未満

約3mm

1/3以上、2/3未満

約7mm

2/3以上

約10mm

7.2 本剤の投与4週間後を目安に鼓膜穿孔の閉鎖の有無を確認し、完全に閉鎖しなかった場合は、必要に応じて片耳あたり合計4回まで同様の投与を行うことができる。
［17.1.1参照］
ただし、再投与にあたっては、各投与前に鼓膜、鼓室等の状態を確認した上で、穿孔の閉鎖傾向が認められない等、本剤による鼓膜の閉鎖が見込まれない場合には、他の治療法への切替えを考慮すること。

7.3 両耳の鼓膜穿孔に対して、両耳への同時投与を行った場合の有効性及び安全性は確立していない。

8. 重要な基本的注意

8.1 本剤は、耳外科手術の経験のある医師が使用すること。

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 鼓室形成手術の実施歴のある患者
鼓室形成手術の実施歴のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.7 小児等
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

11. 副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1 重大な副作用
11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）
全身発赤、呼吸困難、血圧低下等があらわれることがある。
11.2 その他の副作用
10％以上
耳耳漏

14. 適用上の注意

14.1 薬剤投与時の注意
14.1.1 トラフェルミン（遺伝子組換え）250μgのバイアルに添付溶解液2.5mLを加えて用時溶解する（100μg/mLトラフェルミン（遺伝子組換え）溶液）。
14.1.2 14.1.1で調製した薬液全量を鼓膜用ゼラチンスポンジの入った専用容器に加え、薬液を浸潤させて、浸潤ゼラチンスポンジとする。
14.1.3 浸潤ゼラチンスポンジを鼓膜穿孔部の大きさ・形状を考慮して成形する。また、留置部の隙間を埋めるため複数に小さくカットしたものも準備する。
［7.1参照］
14.1.4 鼓膜穿孔縁の新鮮創化後、鼓膜穿孔部を隙間なく塞ぐように留置する。留置部の隙間を埋めるために小さくカットした複数の浸潤ゼラチンスポンジを詰めてもよい。
14.1.5 留置部の全体を覆うように組織接着剤で被覆する。
14.1.6 残った薬液及び浸潤ゼラチンスポンジは廃棄する。

15．
その他の注意15.2 非臨床試験に基づく情報
15.2.1 モルモットの中耳腔へ臨床用量を超える高用量のトラフェルミン（遺伝子組換え）溶液を直接投与した場合、蝸牛管の外有毛細胞の消失又は外有毛細胞の不動毛の消失が認められた。

21．承認条件

医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

22．包装

1セット
（凍結乾燥品1バイアル・添付溶解液1本・鼓膜用ゼラチンスポンジ1個）

24．文献請求先及び問い合わせ先

ノーベルファーマ株式会社 カスタマーセンター〒104-0033 東京都中央区新川1-17-24
フリーダイヤル：0120-003-140

26．製造販売業者等
26.1 製造販売元

ノーベルファーマ株式会社
東京都中央区新川1-17-24●詳細は電子添文をご参照ください。また、電子添文の改訂にご留意ください。

2023年 2月改訂（第1版）［文献請求先・製品情報・販売情報提供活動等に関するお問い合わせ先］
ノーベルファーマ株式会社 カスタマーセンター
フリーダイヤル：0120-003-140
受付時間：平日9:00～18:00（土・日、祝日、会社休日を除く）

製造販売元

ノーベルファーマ株式会社〒104-0033

東京都中央区新川1-17-24

RTY-05-CBC
2023年2月作成