J APANESE H EART F AILURE S OCIETY日本心不全学会

Vol. 15, No. 4, 2011
CONTENTS

1
3
4
5
14
18
21

第 15 回 日本心不全学会学術集会報告

第 16 回 日本心不全学会学術集会案内

第 76 回 日本循環器学会学術集会案内2011 年総会報告〈心不全研究最前線（1）〉第 15 回 日本心不全学会 YIA 最優秀賞−臨床系〈心不全研究最前線（2）〉第 15 回 日本心不全学会 YIA 最優秀賞−基礎系学会カレンダー・日本心不全学会入会のご案内

発行：2012 年 1 月 31 日
日本心不全学会
Japanese Heart Failure Society
hrrp://www.jhfs.gr.jp/

（1）日本心不全学会 News Letter Vol. 15, No.4（2011）

第 15 回日本心不全学会学術集会を開催して第 15 回日本心不全学会学術集会

会長

鄭

忠和

（鹿児島大学大学院循環器・呼吸器・代謝内科学）

2011 年 10 月 13 日（木）〜 15 日（土）の 3 日間、鹿児J. Rodeheffer 先生、New Jersey Medical School の佐渡

島市のかごしま県民交流センターにおいて第 15 回日本

島純一先生を海外よりお迎えし、最先端の医療や研究成

心不全学会学術集会を開催いたしました。

果などをご講演いただくことができたことを大変光栄に思っております。

本学術集会は「心不全を全人的に診療する」をテーマに、医師、コメディカルおよび海外からのご招待者など

この 2011 年は未曾有の天災に見舞われた年となりまを含め、過去最多の約 1,100 名の方々にご参加いただき、した。3 月 11 日に太平洋三陸沖を震源として発生した東無事盛会裡に終了することができました。ご講演をお引

北地方太平洋沖地震は、大地震とそれに伴って発生したき受けいただきました先生方、学会に参加いただきまし津波により東北地方から関東地方にかけて甚大な被害をた皆様に心より御礼を申し上げます。

もたらしました。今なお復興に向けて様々な方面での努力が続いております。この被害の大きさと重大性を鑑み、今 回 の 学 術 集 会 で は、 特 別 講 演 の 講 師 と し て、

急遽、特別企画セッションとして「東日本大震災と心不Sahlgrenska University Hospital の Karl Swedberg 先全」をテーマに、東北大学の下川宏明教授を座長として、生、Mayo Clinic の John C. Burnett Jr．先生、Richard

秋田大学、岩手医科大学、福島県立医科大学、東北大学

（2）日本心不全学会 News Letter Vol. 15, No.4（2011）の 4 名の先生方にご講演をお引き受けいただきました。

野出孝一教授に「心不全にならないためにどうしたらよ

演者の先生方からは、被災地の現状などの貴重なご報告

いか？（心不全の予防）」と題してわかりやすく講演しをいただき、今後も継続して取り組まねばならない課題て頂きました。その後、事前に市民から寄せられた質問であることを認識させられました。また、学会プログラに答える形でパネルディスカッションも行ないました。

ムとしては、
前述の特別講演、特別企画をはじめとして、今回の市民公開講座には会場収容を越える事前申し込み

シンポジウム（13 セッション）、肺高血圧症ミニシンポがあり、当日の会場は満席で、皆さん熱心に聴講され、ジウム、教育講演（9 セッション）、
症例カンファレンス、

市民の関心の高さがうかがえました。

YIA 審査講演、そしてコメディカルの方々に多数ご参加いただけるよう、
コメディカルのための心不全講座（4

近年の飛躍的な医学の進歩にもかかわらず、心不全はセッション）、コメディカルセッション（2 セッション）

依然予後不良な疾患です。また、食の欧米化とともに心を企画いたしました。一般演題では口演発表で 42 題、臓病の基礎疾患である生活習慣病が増加し、高齢化社会

ポスター発表では 140 題を採択させていただき、全てのが相まって、心不全患者は益々増加しています。心不全

セッションで活発な討論とご発表をいただくことができを発症すると集中的な治療が必要となり、たとえ軽快しました。

得たとしても心不全の増悪を繰り返すことから、生活の同時に九州大学大学院医学研究院循環器外科学の富永質（QOL）が著しく低下します。心不全治療の大きな隆治教授が会長として、第 30 回日本心臓移植研究会学

目標は予後の改善ですが、高齢化社会を迎え心不全患者術集会も同時開催され、また、日本不整脈学会との共催数が増加している現在、QOL を損ねることなく多くので ICD ／ CRT 合同研修セミナーも開催されました。

患者が少しでも健やかに長寿を享受できる「福寿医療」の確立が必要です。このように学術集会などでの活動を

学術集会の翌日 16 日（日）には、公開講座「市民の通して、広く一般市民にも最新の情報をわかりやすく提ための心不全講座：心不全を知り、治し、予防しよう」

供していくことが、今後ますます求められてくるのではを鹿児島県医師会館で開催しました。兵庫医科大学医学

ないかと思います。

部循環器内科の増山理教授に「心不全とは？（心不全の症状と診断）」、鹿児島大学循環器・呼吸器・代謝内科

最後になりましたが、本学術集会の開催に際しご尽力

学の宮田昌明講師に「心不全をどのようにして治すか？

いただいた皆様、ご参加いただきました皆様に心より感（心不全の治療）」、佐賀大学医学部循環器・腎臓内科の謝申し上げます。

（3）日本心不全学会 News Letter Vol. 15, No.4（2011）

学会案内第 16 回日本心不全学会学術集会ご案内
第 16 回日本心不全学会学術集会（東北大学大学院医学系研究科

会長

下川宏明

循環器内科学分野

教授）

このたび、第 16 回日本心不全学会会長として、2012

地で目の当たりにしている自分が、今回の学術集会を担

年 11 月 30 日（金）〜 12 月 2 日（日）の 3 日間、仙台市当させていただくことに、何かしらの縁を感じております。

内の仙台国際センターにて開催させていただくこととな

わが国における心不全医療・医学の現状と今後の展開

り、大変光栄にまた名誉に思っております。

について、会員の皆様に満足していただける内容にした

わが国は、急速な高齢化と生活の欧米化により、心臓いと思っております。多数の皆様が仙台にお越しいただ

病が増加しています。心不全はあらゆる心臓病の末期像

き、復興を手助けいただけることを願っております。どであり、現在、心不全患者の急増が、あまり社会に認識

うぞ、宜しくお願い申し上げます。

されず、また、医療関係者にさえその認識が十分ではな
いまま、急速に進行している状況があります。
例えば、宮城県では、宮城県心筋梗塞対策協議会の活動の一環として、全県下で発生する急性心筋梗塞症例をほぼ全例前向きに登録する事業を 30 年以上にわたって行ってきていますが、急性心筋梗塞の発生率（年齢補正後）は、
この 30 年間で約 3.5 倍に増加しています。一方、医療の進歩により、院内死亡率は、男性が約 20％から約 5％へ、女性が約 25％から約 10％と大幅に低下しています。この結果、虚血性の慢性心不全患者が激増していることが、我々の東北慢性心不全協議会の登録研究でも明らかにされています。したがって、学術集会の会長に指名していただいた時、学術集会のメインテーマとして、迷わず、「心不全パンデミックにいかに対処するか」に決めて、そのテーマに沿ったプログラム内容を考えておりました。
その矢先、東日本大震災が発生しました。被災地の中心になった東北大学病院の私達も全力で医療復興に当たりましたが、そこで目にしたものは、心不全患者の明らかな増加でした。この傾向は、第 15 回日本心不全学会
学術集会の鄭会長が企画していただいた緊急シンポジウ
ムでも討議し、岩手県・福島県でも共通して認められる増加があることが確認されました。大震災における心血管病の増加は、
急性心筋梗塞・肺塞栓症・タコツボ心筋症・
重症不整脈などが報告されていますが、心不全の増加はこれまで報告がありません。今回の東日本大震災で心不全が増加した原因を明らかにすることは、今後の災害医療にも大きく貢献する重要なテーマだと思われます。そこで、学会としての復興の意味も込めて、メインテーマ
を「東日本大震災からの復興をめざして」に変更し、「心不全パンデミックにいかに対処するか」をサブテーマとさせていただきました。
東日本大震災により心不全が増加している現状を被災

（4）日本心不全学会 News Letter Vol. 15, No.4（2011）

第 76 回日本循環器学会学術集会
愛と情熱：アジアから世界へ

鹿児島大学大学院

循環器・呼吸器・代謝内科学

教授

第 76 回 日 本 循 環 器 学 会 学 術 集 会 を 2012 年 3 月 16 日（金）〜 18 日（日）に福岡

国際会議場を中心とした関連施設で開催いたします。
循環器病の国民の健康に及ぼす影響は増大する一方で

鄭忠和USA）を、真下記念講演には、2010 年にノーベル化学賞を受賞されました鈴木章先生（北海道大学

名誉教授）をお迎えする予定です。
また、プレナリーセッション 7 題、シンポジウム 23

本学会の責任と役割は年々大きく

題、ラウンドテーブルディスカッション 4 題、トピックなってきています。循環器医学の発展に加え、社会のもス 12 題、ミート・ザ・エキスパート 11 題、モーニングつ医療上の問題を見極め、その解決への努力を「愛と情レクチャー 31 題の演題も企画しております。一般演題

熱」をもって継続していく必要があると思います。

は 4,500 題の応募数の中から約 6 割を採択させていただ

あり、社会に対するきました。
今回の学術集会は、東南アジアの窓口である福岡で開
情熱：アジアから世界へ」をメ抄録およびスライドはすべて英語で表記される本学会

インテーマとしています。従来のプログラムをさらに充は、アジアをはじめとする世界の循環器病学に携わる医実発展させ、参加される先生方にとって有意義な学会と学者たちの活発な交流の場となり、メインタイトルの『愛なるよう、様々な企画を考えています。

と情熱』にふさわしく、熱く情熱的な学術集会になるよ

催するために、「愛とう粉骨砕身努力する所存です。皆さまの積極的なご参加
メインテーマに従って、4 つの会長特別企画を準備
い た し ま し た。 ま ず 一 つ 目 は、 第 16 回 Asian-PacificCongress on Doppler Echocardiography（APCDE）
を本学術集会との同時開催としました。次に東南アジ
ア諸国 10 カ国の若手医師による症例発表を通じて、日本とアジア各国との交流を深める Asian Joint CaseConference を開催します。3 つ目はアジアから世界に発信する久山町疫学研究 50 周年を記念して尾前照雄先生にご尽力いただき国際記念シンポジウムを開催します。
これらの 3 つの会長特別企画が、「アジアから世界にむけて」の基調メッセージとなり、アジアの循環器学の発展のためにひとつの足がかりとなることを期待しています。また、4 つ目の企画は 100 歳の誕生日を迎えられてなお精力的に活動されておられる日野原重明先生に 100歳記念講演「後輩へのメッセージ−私が生涯を通して学
んだこと−」のタイトルでご講演をいただきます。
本 学 会 の 特 別 講 演 に は、Eugene Braunwald 先 生（Harvard Medical School, USA）をはじめとして 15 名の著名な先生方をお呼びし、またプログラムの柱の一つである美甘レクチャーには心エコー図学の世界的権威であ る Pravin M. Shah 先 生（Hoag Heart Valve Center,とご支援を心からお願いいたします。

日本心不全学会 News Letter Vol. 15, No.4（2011）

（5）

（6）

日本心不全学会 News Letter Vol. 15, No.4（2011）

日本心不全学会 News Letter Vol. 15, No.4（2011）

（7）

（8）

日本心不全学会 News Letter Vol. 15, No.4（2011）

日本心不全学会 News Letter Vol. 15, No.4（2011）

（9）

（10）

日本心不全学会 News Letter Vol. 15, No.4（2011）

日本心不全学会 News Letter Vol. 15, No.4（2011）

（11）

（12）

日本心不全学会 News Letter Vol. 15, No.4（2011）

日本心不全学会 News Letter Vol. 15, No.4（2011）

（13）

（14）

日本心不全学会 News Letter Vol. 15, No.4（2011）

心 不 全 研 究 最 前 線

第 15 回日本心不全学会 YIA（臨床系）最優秀賞

Increase in Myocardial Pro-Fibrotic Genes with LVAD and Potential Anti-fibrotic
Properties of a Novel Peptide CD-NP in Human Cardiac Fibroblasts

市来智子1，
Brenda K Huntley1，
John A Schirger1，
Frank C Brozovich1，
S Jeson Sangaralingham1，
Paul M McKie1，
Soon J Park2，
and John C Burnett Jr1．
1

2
Cardiovascular Diseases, Mayo Clinic、
Cardiovascular Surgery, Mayo Clinic

テンシン・アルドステロン系（RAAS）の抑制を含めた（背景）

抗線維化効果が報告されている 10, 11。しかし、重症心不心不全は先進国の高齢化とともに世界中で依然として全患者、特に LVAD を装着している患者の心臓組織に増加の傾向にあり、薬物療法の発展が予後の改善に寄内在している NPs、NP レセプターである GC-A（ANP・

与しつつも、心移植や補助心臓の適応となる重症心不BNP の受容体）、GC-B（CNP の受容体）、NPR-C（クリ全患者は増加している。米国における移植適応患者は 4アランスレセプター）の発現に関しての報告はほとんど万人以上と推定されるが、ドナー心は年間 2500 余りでなく、また NPs の LVAD との併用療法は心臓リモデリ

1あり、他の有効な治療法が模索されている 。この現状

ングの改善効果が予想されるものの、未だ報告はない。

のなかで左心人工心臓（Left ventricular assist devise;

そこで我々は、LVAD による線維化と NP システムの変

LVAD）の開発は近年目覚しい発展を遂げている。2001

化、そして治療薬としての NP の抗線維化効果を検討し

年 REMATCH Trial で は 拍 動 流 式 の HeartMate XVEた。

2の装着により薬物療法よりも予後が良好と報告され 、連続流式の HeartMate II の装着が長期予後を著しく改善させるという 2007 年の報告以降、長期療法としての3〈研究 1〉
重 症 心 不 全 患 者（NYHA Class III − IV） に お け る

連続流式の LVAD 使用が確立されてきている 。現在のNP システムと Extracellular Matrix Protein（ECM）で

LVAD を併用した重症心不全治療としては、Bridge to

ある Collagen（Col）I, III, Fibronectin（FN）の左室心Transplantation（BT；心臓移植の待機）、Destination

筋の mRNA 発現を LVAD（連続流式・VentrAssist）前

Therapy（DT；永続使用）、Bridge to Recovery（BTR；

後で比較検討した。心筋は LVAD 挿入時、LVAD 離脱・

自己心回復）が 3 つの柱となっている。

心臓移植時に採取した。正常心筋は、ILSbio 社より購

内科的な BTR へのアプローチとして、薬物併用療法

入したものを用いた。mRNA 発現は、RT-PCR を用い、の研究が現在行われている。LVAD 装着中の心機能は

正 常（n ＝ 6）、LVAD 前（n ＝ 13）、LVAD 後（n ＝ 5）有意に改善しているが、心臓組織レベルの研究においての 3 群に分けて比較検討した。

は、LVAD により心臓リモデリングの要素である心筋

Col I mRNA は正常と比較し LVAD 前にて有意に高細胞の肥大については改善もしくは萎縮が起こっている

く、LVAD 後は LVAD 前と比較して高く、3 群間で最もといわれ、また線維化に関しては改善・増悪・不変と様々高い結果となった。Col III、FN mRNA も同様の結果をな報告がなされ Controversial である 4 − 7。既に心筋萎縮示した。これらの結果より、重症心不全において活性化改善に関しては、Beta-2 agonist を用いた生理的肥大効

した ECM の生成は LVAD において抑制されず、さらな果により LVAD からの離脱率増加がみられたと報告さる活性化が起こっていることが示唆された。

れ 8, 9、現在米国において Phase 2 Clinical Trial が行われ

ANP・BNP の mRNA 発 現 は LVAD 前 は 正 常 よ り もている。線維化に関しては、従来からある抗線維化薬と有意に高く、LVAD 後に LVAD 前よりも低くなる傾向

5

しての ACE 阻害剤を用いた研究が報告されている 。

（研究の概略）があったが有意差は認めなかった。CNP mRNA は、
LVAD 前後ともに正常よりも著明に低かった。レセプ
ターの発現に関しては、GC-A mRNA は 3 群とも有意差

日本・アメリカ両国で心不全薬として使用されているがなく、GC-B、NPR-C は LVAD 前において正常より有利尿ペプチド（Natriuretic peptides; NPs）は、降圧・意に高いものの、LVAD 前後では有意差を認めなかっ

利尿効果だけでなく、腎保護効果、抗レニン・アンジオ

た。NP 系では、重症心不全において最も強い線維化抑日本心不全学会 News Letter Vol. 15, No.4（2011）（15）

制因子である LVAD 前後ともに CNP の発現は抑制され

こ れ ら を 踏 ま え、LVAD の 抗 線 維 化 薬 と し て は、た状態で、3 つのレセプターは重症心不全・LVAD 装着

CD-NP が最も適していると推測される。我々は、心筋下でも維持された状態であり、NP 治療に対して反応でにおける ECM を主に生成するヒト心臓線維芽細胞をきる状態かつ CNP の補充が必要なのではないかと考え用いて、それぞれの NP の Col I の生成への効果を検証られた。

した。線維化刺激薬として TGF-beta 1 を用いたところ〈研究 2〉

CD-NP は BNP、CNP と比較して有意に Col I mRNA 抑制効果を示した。Col I タンパク発現も有意に抑制をし、

LVAD を装着している重症心不全患者の抗線維化治CD-NP の抗線維化効果を in vitro で確認できた。CD-NP

療薬として望ましいのは、降圧効果の少なく、臓器保護

は重症心不全患者における抗線維化を促す LVAD との作用をもつもの、半減期が長く慢性投与が可能なもの

併用療法として期待できると思われる。

となる。3 種のヒト NP 及びヘビ NP（DNP）の効果について図 1 に示す 10, 11。研究 1 から、CNP を心筋へ補充す（考察）ることが抗線維化に有効ではないかと考えられたが、

LVAD 療 法 中 の 線 維 化 に お け る 効 果 は、 我 々 の 検

CNP は非常に半減期が短く 12、未だ心臓血管領域にて討においては改善は認めずむしろ増悪する可能性が示

CNP は治療薬として用いられていない。我々は、強力

唆 さ れ た が、 他 グ ル ー プ か ら の 報 告 を 総 合 す る と、な GC-A 刺激効果をもつ DNP の C 末端と、GC-B 刺激すControvertial と な っ て い る 4 − 7。 こ の 理 由 と し て は、る CNP を繋げたキメラ型 CD-NP を開発し（図 2）、心不LVAD の機種（拍動流もしくは持続流）、LVAD の装着

全の新薬として、米国にて Phase 2 Clinical Trial を行っ

期間、装着時期、検討された心筋部位、薬物療法などの13ている 。CD-NP の特徴としては in vitro、in vivo の実違いによるものと考えられている。また、いずれのグルー

験より、ANP・BNP よりも降圧作用が弱いが同等の利

プも ECM の生成か分解過程のいずれかのみを検討して尿効果をもち、CNP と同等の線維芽細胞における Anti-

いるものが多いため、今後両方を同一グループにて検討

proliferation 作 用、ANP・BNP・CNP よ り も 半 減 期 がすることも必要かと思われる。

長く、同等の RAAS 抑制効果も持つことを確認している

14, 15。

LVAD の血行動態を研究するモデルとして、左室のMechanical Unloading 状態を生じる、イヌの Thoracic

図 1．利尿ペプチドの受容体及びセカンドメッセンジャーである cGMP の経路を示す。ANP, BNP and DNP は GC-A を，CNP は GC-B を刺激して cGMP を活性化させる。NPs は非 cGMP 系の、クリアランスレセプターと考えられる NPR-C も活性化させる。NPs はこららの受容体を介し、種々の抑制系の作用を持つ。

（16）日本心不全学会 News Letter Vol. 15, No.4（2011）

図 2．利尿ペプチドのアミノ酸構造。CD-NP は CNP と DNP の C 末端側からなり、GC-A と GC-B、両方の受容体刺激能を持つ。

Infero Vena Caval Constraction モ デ ル 16 − 18 も し く は
ラットの Heterotopic heart-lung transplantation のモデルが現在研究されているが、いずれの報告においてもなどの投与経路の開発が重要と思われる。

（当研究室の紹介）

線維化を亢進させる Nrumohumoral factor や Cytokine

私は、鹿児島大学循環器・呼吸器・代謝内科学講座の増加に伴い、心筋線維化が進んでいる 19, 20。血中の線より、鄭忠和教授の推薦を得まして、2008 年 4 月より

維化亢進物質や、拍動を消失した持続流による Share

アメリカ合衆国ミネソタ州ロチェスターにある、メイ

Stress の変化などが線維化の亢進に寄与すると推察されヨークリニックに留学させて頂いております。私の所るが、更なる検討が必要である。

属する Cardiorenal Research Laboratory の主宰者であ治療法としては、ACE I を継続併用することが線維
5, 21

る、John C Burnett Jr．教授は、心不全の Natriuretic。また Birks らのpeptide（ANP/BNP/CNP）を中心とする神経内分泌因

Beta − 2 agonist を用いた研究においても、プレ治療と子研究における世界的な権威であり、NIH からの複数のして、RAAS 阻害薬を用いており、これも予後を改善

グラントを常時取得され、潤沢な資金の元活動されてい化抑制をもたらすという報告がある

8, 9

。しかし、

ます。その研究は分子レベルでの基礎研究から、新薬・RAAS 阻害薬の臨床的な欠点としては、腎機能の低下

投薬方法開発・大規模臨床スタディーにいたるトランスした患者において継続使用が難しいことである。NPs はレーショナルリサーチで、利尿ペプチド（NPs）と心不腎保護作用を兼ね備え、抗リモデリング効果もあり、二全、心リモデリング、心腎相関などの研究が活発に行わ

次的に RAAS も抑制することから、NPs も LVAD の併れています。

させることに貢献しているとも考えられる用薬剤として予後を改善させる可能性がある。我々は、この研究室では、細胞実験などの基礎研究から、動物

動物モデルでの研究、そして LVAD 患者における Phase

実験、臨床治験、SNPs などの遺伝子関連まで、それぞ

1 Clinical Trial を検討中である。また、線維化に対するれの専門分野を担当したフェローが研究を行っていま

治療は、長期投与を検討する必要があり、現在 ANP・す。そのほか、週 2 − 3 回の全体ミーティング、月 2 −BNP で行われている静脈投与でなく、皮下注や経口薬

3 回の個人ミーティング、月 2 − 3 回の Paper Review の日本心不全学会 News Letter Vol. 15, No.4（2011）

ミーティングなどがあります。
私は培養細胞・実験動物や患者検体を用いた分子生物学的アプローチの担当をさせて頂いておりますが、当研究室の根本にあるのは、臨床応用できる研究を続けるということです。逆に言えば、有意差の出るような結果が出ても、将来的に臨床の場で診断に応用できるか、もしくは治療薬としての可能性があるかを理論的に考察しその方向性を提示できなければ実験を続けることはできません。トランスレーショナルリサーチを行う上での基本となるべき考え方を学ぶことができ、非常に有意義だと感じています。
メイヨークリニックは、ミネソタ州の田舎街にありますが、人々は親切で笑顔で接してくれ、安全、安心に暮らせますので、女性の単身留学も可能です。クリニック
自体、留学生の受け入れも多く、対応に慣れていますし、
教育・研究の設備も整っています。都会のような娯楽はないのですが、極寒の冬を除き、アウトドアを楽しむことができます。
まさに研究に集中できる、研究留学にうってつけの場所だと思います。
最後に、日本心不全学会における当研究室での発表の機会を賜り、また素晴らしい賞を受賞させていただき、深く感謝致します。また、私の留学をサポートしてく
ださる、鄭忠和教授ならびに鹿児島大学循環器・呼吸器・代謝内科学講座の皆様、Mayo Clinic・Cardiorenal
Research Laboratory の皆様に厚く御礼申し上げます。
アメリカでの研究成果を更に発表できるように、これからも精進していきたいと思います。

References1． Miller LW. Left ventricular assist devices are underutilized.
Circulation；123：1552−8；discussion 1558．
2． Rose EA, Gelijns AC, Moskowitz AJ, Heitjan DF, Stevenson LW,
Dembitsky W, Long JW, Ascheim DD, Tierney AR, Levitan RG,
Watson JT, Meier P, Ronan NS, Shapiro PA, Lazar RM, Miller
LW, Gupta L, Frazier OH, Desvigne-Nickens P, Oz MC, Poirier
VL. Long-term use of a left ventricular assist device for endstage heart failure. N Engl J Med．2001；345：1435−43．
3． Miller LW, Pagani FD, Russell SD, John R, Boyle AJ, Aaronson
KD, Conte JV, Naka Y, Mancini D, Delgado RM, MacGillivray
TE, Farrar DJ, Frazier OH. Use of a continuous-flow device inpatients awaiting heart transplantation. N Engl J Med．2007；
357：885−96．
4． Maybaum S, Mancini D, Xydas S, Starling RC, Aaronson K,
Pagani FD, Miller LW, Margulies K, McRee S, Frazier OH,
Torre-Amione G. Cardiac improvement during mechanicalcirculator y support: a prospective multicenter study of the
LVAD Working Group. Circulation．2007；115：2497−505．
5． Klotz S, Danser AH, Foronjy RF, Oz MC, Wang J, Mancini
D, D'Armiento J, Burkhof f D. The impact of angiotensinconver ting enzyme inhibitor therapy on the extracellularcollagen matrix during left ventricular assist device support inpatients with end-stage heart failure. J Am Coll Cardiol．2007；
49：1166−74．
6． Kato TS, Chokshi A, Singh P, Khawaja T, Cheema F, Akashi
H, Shahzad K, Iwata S, Homma S, Takayama H, Naka Y,
Jorde U, Far r M, Mancini DM, Schulze PC. Ef fects of（17）

Continuous−Versus Pulsatile-Flow Left Ventricular Assist
Devices on Myocardial Unloading and Remodeling. Circ Heart
Fail．
7． Drakos SG, Kfoury AG, Hammond EH, Reid BB, Revelo MP,
Rasmusson BY, Whitehead KJ, Salama ME, Selzman CH,
Stehlik J, Clayson SE, Bristow MR, Renlund DG, Li DY. Impact
of mechanical unloading on microvasculature and associatedcentral remodeling features of the failing human heart. J Am
Coll Cardiol；56：382−91．
8． Birks EJ, Tansley PD, Hardy J, George RS, Bowles CT, Burke
M, Banner NR, Khaghani A, Yacoub MH. Left ventricular assist
device and drug therapy for the reversal of heart failure. N
Engl J Med．2006；355：1873−84．
9． Birks EJ, George RS, Hedger M, Bahrami T, Wilton P, Bowles
CT, Webb C, Bougard R, Amrani M, Yacoub MH, Dreyfus G,
Khaghani A. Reversal of severe heart failure with a continuousflow left ventricular assist device and pharmacological therapy:
a prospective study. Circulation；123：381−90．
10． Ruskoaho H. Cardiac hormones as diagnostic tools in heart
failure. Endocr Rev．2003；24：341−56．
11． Potter LR, Yoder AR, Flora DR, Antos LK, Dickey DM.
Natriuretic peptides: their structures, receptors, physiologic
functions and therapeutic applications. Handb Exp Pharmacol．
2009：341−66．
12． Hunt PJ, Richards AM, Espiner EA, Nicholls MG, Yandle TG.
Bioactivity and metabolism of C-type natriuretic peptide innormal man. J Clin Endocrinol Metab．1994；78：1428−35．
13． Lee CY, Chen HH, Lisy O, Swan S, Cannon C, Lieu HD, Burnett
JC, Jr. Pharmacodynamics of a novel designer natriuretic
peptide, CD-NP, in a first-in-human clinical trial in healthy
subjects. J Clin Pharmacol．2009；49：668−73．
14． Lisy O, Huntley BK, McCormick DJ, Kurlansky PA, Burnett JC,
Jr. Design, synthesis, and actions of a novel chimeric natriuretic
peptide: CD-NP. J Am Coll Cardiol．2008；52：60−8．
15． Dickey DM, Burnett JC, Jr．，Potter LR. Novel bifunctional
natriuretic peptides as potential therapeutics. J Biol Chem．
2008；283：35003−9．
16． Lisy O, Redfield MM, Schirger JA, Burnett JC, Jr. Atrial BNP
endocrine function during chronic unloading of the normal
canine heart. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol．2005；
288：R158−62．
17． Lee ME, Miller WL, Edwards BS, Burnett JC, Jr. Role ofendogenous atrial natriuretic factor in acute congestive heart
failure. J Clin Invest．1989；84：1962−6．
18． Clavell AL, Mattingly MT, Stevens TL, Nir A, Wright S, Aarhus
LL, Heublein DM, Burnett JC, Jr. Angiotensin conver tingenzyme inhibition modulates endogenous endothelin in chronic
canine thoracic inferior vena caval constriction. J Clin Invest．
1996；97：1286−92．
19． Oriyanhan W, Tsuneyoshi H, Nishina T, Matsuoka S, Ikeda T,
Komeda M. Determination of optimal duration of mechanicalunloading for failing hearts to achieve bridge to recover y ina rat heterotopic heart transplantation model. J Heart Lung
Transplant．2007；26：16−23．
20． Muranaka H, Mar ui A, Tsukashita M, Wang J, Nakano J,
Ikeda T, Sakata R. Prolonged mechanical unloading preserves
myocardial contractility but impairs relaxation in rat heart ofdilated cardiomyopathy accompanied by myocardial stiffness
and apoptosis. J Thorac Cardiovasc Surg；140：916−22．
21． Klotz S, Burkhoff D, Garrelds IM, Boomsma F, Danser AH. The
impact of left ventricular assist device-induced left ventricularunloading on the myocardial renin-angiotensin-aldosterone
system: therapeutic consequences ？ Eur Heart J．2009；30：
805−12．

（18）日本心不全学会 News Letter Vol. 15, No.4（2011）

心 不 全 研 究 最 前 線

第 15 回日本心不全学会 YIA（基礎系）最優秀賞

Akt1 − Mediated Skeletal Muscle Growth Attenuates Cardiac Dysfunction andRemodeling after Experimental Myocardial Infarction
泉家康宏1，
荒木智1，
六反田拓1，
花谷信介1，
赤崎雄一2，
小川久雄11

熊本大学大学院 生命科学研究部 循環器病態学
2
鹿児島大学大学院 循環器・呼吸器・代謝内科学

rtTA トランスジェニックマウスと TRE-myrAkt1 トラ〈背景〉

ンスジェニックマウスを交配し作製した（7）。遺伝子発

慢性心不全患者では心臓カヘキシアと称される進行性現の誘導は Tet-on システムを利用して行うため、Akt1の骨格筋萎縮が高頻度に発生し、死亡の独立した危険因TG マウスはテトラサイクリン（あるいはアナログで子であることが知られている。したがって骨格筋量あるドキシサイクリン）を投与された時のみ骨格筋でを維持・増加させることは心不全患者にとって好影響を

Akt1 トランスジーンを過剰発現する。MCK-rtTA シン

与える可能性が考えられる。実際、骨格筋量の維持・増グルトランスジェニックマウスをコントロールマウスと（1）

大を目的としたレジスタンストレーニ
ングは、心血管疾患に対する相補的な運動療法として推奨されている（2）。
心不全が骨格筋委縮を引き起こすことは広く認識されているが、逆もまた真なりか？つまり骨格筋量の増加が心機能を改善しうるかという疑問はこれまで明らかにされていない。
Akt は細胞内シグナル伝達因子のひ
とつで、さまざまな外的刺激により活性化され、下流の器質のリン酸化を介して細胞応答を制御する。骨格筋において Akt は主にレジスタンストレー
ニングにより活性化され（3 − 5）、骨格筋肥大を促進するシグナルとして機能する。臨床的にも慢性心不全患者の骨格筋において Akt の活性が低下していることが報告されている（6）。
われわれは以前、骨格筋肥大を任意の時期に誘導することが可能な骨格
筋特異的 Akt1 過剰発現マウスを作製し、Akt1 による骨格筋肥大は肥満に伴うメタボリックシンドローム様の病態を改善することを報告した（7）。今回、われわれはこのマウスを利用し、心筋梗塞後のリモデリングに対する骨格筋肥大の影響について検討した。

〈方法〉
骨格筋特異的誘導型 Akt1 過剰発現
マウス（Akt1 TG マウス）は、MCK-日本心不全学会 News Letter Vol. 15, No.4（2011）（19）

して用いた。
10 − 12 週齢のコントロールマウ
スと Akt1 TG マウスに対し、麻酔下に左冠動脈の結紮を行い心筋梗塞
モデルを作製した。手術後 2 日目に心エコーによる心機能評価を行い、その直後よりドキシサイクリン投与を 開 始 し た（ 図 1A）。 手 術 後 2、4週間後に心エコーによる計測を行った。生存したマウスは 2、4 週後に解剖し組織重量、組織学的検討、遺伝子発現の検討を行った。また 4 週間後の解剖直前には 1.4 フレンチのMillar カテーテルを使用した血行動
態評価も行った。

〈結果〉
Akt1 による骨格筋肥大は心筋梗
塞後の心機能低下を抑制した（図 1）
Akt1 による骨格筋肥大の心筋梗
塞後リモデリングに対する影響を検討するために、コントロールマウスと遺伝子発現をまだ誘導していない
Akt1 TG マウスに対し、左冠動脈結紮あるいは Sham 手術を行った。
この時点においては、コントロール
マ ウ ス、Akt1 TG マ ウ ス

ともに

心筋梗塞後の心拡大と収縮力の低下は同程度であった。
心エコー計測後、すべてのマウスにドキシサイクリン
飲水投与開始した（図 1A）。Akt1
トランスジーンはドキシサイクリンを投与された Akt1 TG マウスの骨格筋でのみ認められ、心臓では認められなかった（図 1B）。骨格筋でのAkt1 過剰発現後、心エコーにて経時的に心機能評価を行ったところ、心筋梗塞後の左室拡張末期径・左室収縮末期径の拡大は Akt1 TG マウ
スで有意に抑制された（図 1C）。この効果は Akt1 過剰発現 4 週間後により顕著となり、結果として統計学的に有意な左室収縮力の増加を認めた。Millar カテーテ

心筋梗塞後 2 週、4 週の時点での心重量の増加はコンルで測定した左室収縮能（dp ／ dt）は Akt1 TG マウス

トロールマウスと比較して Akt1 TG マウスで有意に軽で有意に高く、骨格筋での Akt1 過剰発現による心筋収度であった（図 2A）。組織学的検討にて心筋梗塞に陥っ

縮力の保持が血行動態データ上からも示唆された。

ていない健常領域の心肥大を評価したところ、心筋細胞
面積は Akt1 TG マウスで有意に小さいことが明らかと

Akt1 による骨格筋肥大は心筋梗塞後の代償性心肥大なった。BNP の遺伝子発現亢進も Akt1 TG マウスで有と間質の線維化を抑制し、血管新生を促進した（図 2）

意に抑制されていたことから、Akt1 TG マウスでは心（20）日本心不全学会 News Letter Vol. 15, No.4（2011）

は ELISA による定量的評価も施行し
Akt1 TG マウスで血中濃度が有意に高値となっていることを確認した（87± 7 vs. 69 ± 11 pg ／ ml, n ＝ 6、P ＝0.0229）。VEGF-A の タ ン パ ク 発 現 は
Akt1 TG マウスの骨格筋で有意に増加しており、Akt1 を過剰発現した骨格筋が VEGF の供給源である可能性が示唆された（図 3B）。
Akt1 による骨格筋肥大に伴う心保護作用は NO 阻害薬によって消失した（図 4）
Akt1 による骨格筋肥大の心保護作
用の機序を検討するため、心筋梗塞後の心臓の細胞内シグナルを解析したと
ころ、Akt1 TG マウスにおいて血管新生シグナルのひとつである eNOS の活性化が心筋梗塞境界領域（BZ）、健常領域（RZ）において有意に亢進していることが確認された（図 4A）。心臓での eNOS の活性化が心臓リモデリ
ング抑制に直接的に関与しているかを検討するため、コントロールマウスとAkt1 TG マ ウ ス に NO 阻 害 薬 で あ る
L-NAME を 4 週間投与した（図 4B）。
Akt1 による骨格筋肥大の心保護効果（収縮力保持、心肥大抑制、肺うっ血の改善）は L-NAME の投与により消失 し た（ 図 4C）。これらの結果から筋梗塞後の代償性心肥大が抑制されていることが示唆さ

Akt1 過剰発現による骨格筋肥大の心保護作用は eNOSれた。心筋梗塞後の肺重量の増加も 2 週、4 週の時点で由来の NO を介している可能性が考えられた。

Akt1 TG マウスで有意に抑制されており、肺うっ血の軽減が示唆された。マッソントライクロム染色で評価し〈結論〉た心筋間質の線維化は Akt1 TG マウスで有意に抑制さAkt1 による骨格筋肥大は心筋梗塞後のリモデリング

れており（図 2B）、collagen I、III の遺伝子発現も Akt1を抑制した。この結果は心臓リモデリングが骨格筋と心TG マウスで有意に抑制された。CD31 染色にて毛細血臓との連関により制御できる可能性を示唆し、骨格筋量

管密度を評価したところ、心筋梗塞境界領域、健常領域の維持が心リモデリング抑制の有用な治療戦略となるこのいずれにおいても Akt1 TG マウスで血管新生が有意とを支持する新たな理論的根拠となりうる。

に増加していた（図 2C）。
Akt1 による骨格筋肥大は循環血中の血管新生因子の濃度を上昇させた（図 3）
Akt1 シグナルは骨格筋肥大を制御するのみならず、
血管新生因子の発現も促進することがこれまで報告されているため（8）、プロテインアレイにて血管新生因子の血中濃度を半定量的に評価した。VEGF − A, FGF −1、FGF − 2、SDF − 1 の 血 中 濃 度 は Akt1 TG マ ウ ス
で有意に上昇していた（図 3A）。VEGF-A の血中濃度

参考文献
1. S. D. Anker et al., Lancet 349, 1050（Apr 12, 1997）.
2. M. A. Williams et al., Circulation 116, 572（Jul 31, 2007）.
3. P. J. Atherton et al., Faseb J 19, 786（May, 2005）.
4. D. R. Bolster et al., J Physiol 553, 213（Nov 15, 2003）.
5. G. A. Nader, K. A. Esser, J Appl Physiol 90, 1936（May, 2001）.
6. M. J. Toth et al., J Appl Physiol,（Dec 30, 2010）.
7. Y. Izumiya et al., Cell Metab 7, 159（Feb, 2008）.
8. A. Takahashi et al., Mol Cell Biol 22, 4803（Jul, 2002）.

（21）日本心不全学会 News Letter Vol. 15, No.4（2011）

学会カレンダー（2012 年）
開催日（2012 年）

学

会

名

会

長

所

属

会 場

2 月 10 日～ 11 日

第 41 回日本心脈管作動物質学会

伊藤

宏

秋田大学

秋田キャッスルホテル

3 月 16 日～ 17 日

第 37 回日本微小循環学会総会

藤村朗

岩手医科大学

盛岡グランドホテル

3 月 16 日～ 18 日

第 76 回日本循環器学会総会・学術集会

鄭

忠和

鹿児島大学

福岡国際会議場 他

3 月 29 日～ 31 日

第 89 回日本生理学会大会

大橋

俊夫

信州大学

長野県松本文化会館
他

4 月 12 日～ 14 日

第 112 回日本外科学会定期学術集会

宮崎

勝

千葉大学

幕張メッセ 他

4 月 12 日～ 15 日

第 71 回日本医学放射線学会総会

栗林幸夫

慶應義塾大学

パシフィコ横浜

4 月 13 日～ 15 日

第 109 回日本内科学会総会・講演会

中尾

一和

京都大学

みやこめっせ4 月 18 日～ 20 日

第 42 回日本心臓血管外科学会学術
総会

山本

文雄

秋田大学

秋田アトリオン 他

4 月 20 日～ 22 日

第 52 回日本呼吸器学会学術講演会

西村

正治

北海道大学

神戸コンベンションセンター

5 月 10 日～ 12 日

第 51 回日本生体医工学会大会

橋爪

誠

九州大学

福岡国際会議場

5 月 17 日～ 19 日

第 55 回日本糖尿病学会年次学術集会

渥美義仁

東京都済生会
パシフィコ横浜中央病院

5 月 25 日～ 27 日

第 85 回日本超音波医学会学術集会

森安

史典

東京医科大学

グランドプリンスホテル新高輪

6 月 2 日～ 3 日

第 33 回日本循環制御医学会総会

苅尾七臣

自治医科大学

自治医 科 大 学 地 域医療情報研修センター

6 月 12 日～ 14 日

第 11 回日本再生医療学会総会

澤

大阪大学

パシフィコ横浜

6 月 22 日～ 23 日

第 22 回日本心臓核医学会総会・学術中嶋 憲一 金沢大学
集会

6 月 28 日～ 30 日

第 54 回日本老年医学会学術集会

7 月 5 日～ 7 日

京都府立医科第 48 回日本小児循環器学会総会・学濵岡 建城
国立京都国際会館
大学
術集会

7 月 5 日～ 7 日

第 27 回日本不整脈学会学術大会

7 月 14 日～ 15 日

自治医科大学附属第 18 回日本心臓リハビリテーション
百村 伸一
大宮ソニックシティ
さいたま医療センター
学会学術集会

7 月 19 日～ 20 日

国際医療福祉
第 44 回日本動脈硬化学会総会・学術佐々木 淳
ヒルトン福岡シーホーク
大学
集会

7 月 20 日～ 21 日

第 18 回日本血管内治療学会総会

東丸

貴信

東邦大学

東京アルカディア市ヶ谷

9 月 14 日～ 16 日

第 60 回日本心臓病学会学術集会

井上

博

富山大学

ホテル日航金沢 他

大庭

芳樹

建三

三田村秀雄

金沢市文化ホール

日本医科大学
東京国際フォーラム
付属病院

東京都済生会
パシフィコ横浜
中央病院

（22）

日本心不全学会 News Letter Vol. 15, No.4（2011）藤田保健衛生ウインクあいち大学

9 月 20 日～ 22 日

第 48 回日本移植学会総会

星長

9 月 20 日～ 22 日

第 35 回日本高血圧学会総会

木村玄次郎

名古屋市立大学

ウェスティン ナゴ ヤ
キャッスル 他

第 26 回日本心臓血管内視鏡学会

松岡

宏

今治病院

エスポワール愛媛文教
会館

中谷

晴昭

千葉大学

幕張メッセ国際会議場
他

藤田

博正

久留米大学

福岡国際会議場 他

富永

隆治

九州大学

アクロス福岡10 月 6 日

10 月 12 日～ 13 日 第 29 回日本心電学会学術集会
10 月 17 日～ 20 日

第 65 回日本胸部外科学会定期学術集会

11 月 22 日～ 24 日 第 50 回日本人工臓器学会大会

清隆

（23）

日本心不全学会 News Letter Vol. 15, No.4（2011）

日本心不全学会入会のご案内
本学会は、心不全ならびにこれらに関連する分野の研究発表の場を提供し、知識や情報交換を行うことによっ▶

入会・登録内容の変更
1 ．入会手続きて心不全に関する研究を推進し、わが国における医学の本会ホームページ発展に寄与することを目的としております。平成８年に「入会申込フォームはこちらより」をクリックし設立され、今年で 14 年目が経過いたしました。本会のていただき 、ご入力ください。

更なる充実に向け、会員の増強を行っております。

年会費は正会員Ａ 10,000 円・正会員Ｂ 3,000 円（医ご入会を希望される方がおりましたら、是非ご紹介くhttp://www.jhfs.gr.jp/ より師以外）になります。会費の送金方法につきしては、入会登録後から、14 日以内に請求書を発行

ださいますようお願いいたします。

しますので、最寄りの郵便局よりお振り込みくだ
▶

さい。

会員の特典
1 ．日本心不全学会と米国心不全学会の共通の機関誌「Journal of Cardiac Failure」が配布されます。

2 ．住所変更手続き
本会ホームページ

http://www.jhfs.gr.jp/ より「住所変更フォームはこちらより」をクリックし2 ．ニュースレターが年４回配布されます。
※正会員Ｂは、ニュースレターのみとなります。

ていただき、ご入力ください。
パスワードをお忘れの方は、ログイン画面下方にございます「パスワードを忘れの方はこちら」をクリックしていただき、ご入力ください。

日本心不全学会 News Letter Vol.15, No.4
2012 年 1 月 31 日発行
編集・発行●日本心不全学会〒 112-0012 東京都文京区大塚 5-3-13
一般社団法人 学会支援機構内
TEL：03-5981-6011
E-mail：shinfuzen@asas.or.jp
製作●一般社団法人 学会支援機構〒 112-0012 東京都文京区大塚 5-3-13Copylight Ⓒ 2008, by Japanese Heart Failure Society

小石川アーバン 4F

小石川アーバン 4F
Printed in Japan
印刷・製本：本間印刷