hon p.1 [100%]YAKUGAKU ZASSHI 130(12) 1755―1759 (2010)  2010 The Pharmaceutical Society of Japan

1755―Note―

天然多糖類を用いて調製したメトロニダゾールフィルムの特性
村田慶史，礒部隆史，小藤恭子，毎田千恵子，宮本悦子

Property of Metronidazole Film Prepared with Natural Polysaccharides
Yoshifumi MURATA,Takashi ISOBE, Kyoko KOFUJI,
Chieko MAIDA, and Etsuko MIYAMOTO
Faculty of Pharmaceutical Science, Hokuriku University, Ho-3 Kanagawa-machi,
Kanazawa 9201181, Japan(Received July 12, 2010; Accepted August 28, 2010; Published online September 10, 2010)
Film dosage forms containing metronidazole (MZ) were prepared from natural polysaccharides, such as pullulan(PUL) or sodium alginate (ALG), without heating or controlling the pH. The release proˆles of MZ from the ˆlms
were investigated. In the absence of a drug, the casting method resulted in the polysaccharide forming a circular ˆlm,
and the presence of MZ aŠected ˆlm formation. The thickness of the ˆlm was controllable by adjusting the concentration of ALG, and regular unevenness was observed on the surface of ˆlm. The ˆlm prepared with PUL or ALG readilyswelled in dissolution medium, and released MZ with disintegration. The ˆlms prepared from the polysaccharides could
be promising candidates as dosage forms containing MZ, and would be expected to show drug dissolution in the surfaceof skin.
Key words―metronidazole; ˆlm dosage form; sodium alginate; pullulan緒言

メトロニダゾール（MZ）は抗原虫薬としてトリコモナス症治療に用いられるだけでなく，胃・十二剤等を添加してマクロゴール軟膏やクリームが院内製剤され，1 日 1 回， 1 週間程度の臨床使用において患者のクオリティオブライフの改善が報告されている．11,12)

指腸潰瘍時の H. pylori 除菌薬として内服錠等で使軟膏やクリームは使用法が簡便ではあるものの，用される．また，皮膚疾患の治療にも MZ が用い適用時において常に一定量の薬物を塗布し難く，繰られ，脂漏性の皮膚炎に対してゲル製剤を適用した

り返しの使用においては，製剤自身や容器の汚染に場合の効果が認められている．14) MZ は神経毒性なも注意しなければならない．従来より，皮膚疾患にどの副作用のため使用に配慮を必要とするもの

対する適用面全体への均一な薬物塗布のため，薬物の，5,6) 製剤学的な工夫がなされることで，より有用含有フィルムの利用が検討されてきたが，13) 皮膚に性が増す薬物の 1 つである．7) 筆者らも H. pylori を生じるがん性潰瘍の治療に関しても，適用部位におターゲットとした MZ 含有胃内滞留性製剤を調製いて滲出した少量の体液で付着し，また，使い切りし，モルモットへの投与における薬物の胃粘膜到達のできるフィルム製剤が有用であると考えられ性の向上について報告した．8,9) 近年，がん支援薬のる．14) 一般に，フィルム製剤は高分子化合物をベーニーズとともに各種の製剤開発が試みられている

スに調製され，多糖類やポリペプチドなどもその基が，乳がんの皮膚転移時に発生する潰瘍が起因とな剤として利用される．安全性並びに供給の安定性かる悪臭対策のために MZ の塗布がなされる．MZ はら汎用される寒天やゼラチンは溶媒中で加熱溶解

皮膚表面において悪臭の原因となる嫌気性菌（Bac-し，また，生体適合性・生分解性に優れることで知teroides fragilis 等 ） の 増 殖 抑 制 に 関 与 す る と さられているカチオン性多糖類キトサンでは，弱酸性

れ，10) 例えば，試薬あるいは MZ 錠剤を研和後，基溶液に溶解した後，延展・乾燥してフィルムを作製

北陸大学薬学部
e-mail: y-murata＠hokuriku-u.ac.jp

す る ．15,16) さ ら に ， 食 品 添 加 物 で あ る プ ル ラ ン（ PUL）や，経口投与時の胃粘膜保護作用により消hon p.2 [100%]1756

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化性潰瘍治療薬として用いられるアルギン酸ナトリの各 10 ヵ所）厚さを測定し，平均値を求めた．まウム（ ALG ）等の天然多糖類も，フィルム基剤とた，レーザー式高精度 3 次元形状測定システム

して研究されている．1719)（ MAP-3D ；コムス）により，フィルム表面の形状

本研究では皮膚への安全性が認められている天然多糖類のみを用い，加熱や pH 調整をすることなを観察した．
4.

フィルムからの MZ 放出挙動

あらかじめく，有機溶媒等も使用せずに簡便な操作にて調製可

37 °
C に加温したプラスチックシャーレにフィルム

能 な MZ 含 有 フ ィ ル ム 製 剤 の 開 発 を 試 み た ． ま（1 枚）を置き，10 ml の PBS 溶液（37°C）を加え，た，フィルムが皮膚に適用されるとき，滲出した体シェーキングインキュベーター（ 37 °C, 300 rpm ；液により速やかに含有 MZ が放出される必要があアズワン）にて振とうした．試料 80 ml を経時的にる．それゆえ，限られた試験液中におけるフィルムマイクロチューブに採取し，メタノール 720 ml をからの MZ 放出挙動について検討した．

添加，攪拌・遠心分離（ 10000 rpm, 5 min ；コクサ方
1.

試料法

MZ （生化学用）は和光純薬より購入した．フィルム基剤としての天然多糖類は，PUL（林原商事），高分子量 ALG，（H-ALG，重合度約 450 ；ナカライテスク），低分子量 ALG ( LALG; Johnson Matthey Co.），ペクチン（GENULM-5CS-J; CP ケルコ），デキストラン（ DEX ，分子量 1020 万；和光純薬）並びにコンドロイチン硫酸（ C ) ( CHS ；和光純薬）を用いた．リン酸緩衝
化生理食塩水（PBS, pH 7.4）は Lonza Co. (USA）より購入し，また，その他の試薬は市販特級品を用いた．
2.

フィルム調製法ン）により多糖類を分離後，上澄みを取り出し，HPLC を用いて以下の条件により薬物量を測定した．
カラム：Cosmosil 5C18-MS-II (4.6×150 mm；ナカライテスク），室温
溶離液：10 mM Phosphate-buŠer (pH 5.5)/
methanol [17：3]

ポンプ： LC-10AS （島津製作所），流速 0.8 ml /min

検出器：UVIDEC-100-IV（日本分光），測定波長320 nm

試料注入量：10 ml (auto injector SIL-10A；島津製作所）

室温でイオン交換水にて調製した 2 8 ％ ( w / w ）の各種多糖類溶液 10 g に

結 果 と 考 察

MZ ( 10 mg ） を 添 加 し ， 超 音 波 洗 浄 機 （ BRAN-

薬物を含有した溶液をシャーレ上に滴下・延展SON8200 ，ヤマト科学）を用いて消泡しながら攪（キャスティング）する場合，天然多糖類水溶液の拌した．この溶液 3.0 g を，こまごめピペットによ粘度がフィルム調製に影響を与える．8％ PUL（粘り内径 54 mm のディスポ・プラスチックシャーレ度；48 mPa･s, 20°C), 2％ L-ALG (105 mPa･s）並（ポリスチレン製）にゆっくりと滴下し，底部に均びに， 2％ CHS (10 mPa・ s 以下）においては，そ一に広げた後，恒温室（37°C）にて 1 日，乾燥し，れぞれキャスティングが可能であったが， 2 ％ H-デシケータ内に保存した．ここではフィルムがシALG では粘度が 180 mPa･s となり，溶液の滴下自ャーレに付着してはがせない場合は，フィルム製剤体が困難であった．の調製は不可と判断した．また，多糖類水溶液をフィルム製剤は高分子マトリクスが基本構造であ

オートクレーブ処理（ 121 °C, 15 min ）後，室温にり，その網目に存在する薬物量，すなわち薬物含有冷却してから MZ を加え，同様の操作にてフィル量が制限される．薬物を添加しない場合には， 2％ムを調製した．なお，水溶液の粘度は振動式粘度計

以上の PUL，特に 8％ PUL において透明で硬いフ（ VM-1G-M; CBC マテリアルズ）を用いて測定しィルムが形成された．一方， MZ (1 mg/ g）を添加た．

した場合， 2 ％ PUL 溶液では均一な円形のフィル水平固定したマイクロムが形成されず， 4 ％以上の PUL 濃度が必要であメーター（ CLM1-150QM ，測定力 0.5 N ；ミツトった（Fig. 1）．ただし，48％の PUL を用いても，ヨ）により，フィルム 3 枚について（同一フィルム

MZ 添加量の増加によってフィルム形成の阻害をも

3.

フィルム厚の測定

hon p.3 [100%]

No. 121757

Fig. 1.

Films Prepared with PUL Containing MZFilm diameter; ca. 5 cm.

Fig. 2.

Films Prepared with L-ALG Containing MZFilm diameter; ca. 5 cm.

たらす薬物の析出が観察された．MZ 添加時（1 mg

Table 1.

Thicknesses of Films Containing MZ (1 mg/g)/g）には，2％ DEX あるいは 2％ CHS ではフィルム形成が認められなかったが， 1.5 ％ H-ALG は調製操作時に破損する脆いフィルムとなり，25％ LALG に お い て は 均 一 な 形 状 の 製 剤 が 得 ら れ た（ Fig. 2）．また，院内製剤を考慮した場合，感染症対策のためにはフィルム基剤を滅菌処理可能なこと

Thickness ( mm: mean±S.D., n＝3)
2％L-ALG
3％L-ALG
4％L-ALG
5％L-ALG
4％PUL28±4 [26±0]
39±1
43±1
48±3
44±5 [42±8]

autoclave treatment.

が望ましいことから，多糖類溶液の高圧蒸気滅菌後におけるフィルム形成について検討した．オートク
レーブ処理した 4 ％ PUL あるいは 2 ％ L-ALG をえられる．

用いた場合にも未処理同様のフィルム形成が認めら

2 5 ％ L-ALG で調製したフィルムは， PBS を加れたことより， PUL 並びに L-ALG は滅菌処理がえると速やかに湿潤・崩壊しながら MZ を放出し可能な基剤であることが示された．

た． Figure 4 に示すように， 2 ％ L-ALG フィルムキャスティング法により調製される場合，フィルでは試験開始 5 min で含有される 90 ％の MZ を放ムの厚さは基剤濃度により調整し得る． Table 1 に出し， 15 min 後には製剤自体が溶解した状態で，示すように，25％ L-ALG において 2848 mm の厚ほぼすべての薬物が放出された．また， 3％以上のさのフィルムが形成された．また， 4 ％ PUL につL-ALG フィルムも同様の MZ 放出挙動を示した．

いても 4％ L-ALG とほぼ同じ厚さの製剤が得られ

4 ％ PUL 並 び に オ ー ト ク レ ー ブ 処 理 し た 2 ％ L-

た．潰瘍を生じた皮膚にフィルム製剤を適用する場

ALG フィルムに関しても，その溶解を伴う速やか合，それが患部全体に密着し，速やかに含有薬物をな薬物放出挙動が認められた（ Fig. 5）．一方， 2％溶出するためには，滑らかな表面を有することが望

ペクチンフィルムでは MZ の速放性は観察された

ましい．ここで，最も薄くて柔軟なフィルムとなっが，2 時間後の試験液中でフィルム形状は維持された 2％ L-ALG について，レーザー式形状測定シスていた．なお，ALG, PUL などの天然多糖類では，テムを用いて観察したところ，その表面には 5 152 種以上を組み合わせてのフィルム調製も可能であmm の規則 的な凹凸が認 められたことか ら（ Fig.

り，例えば， 2％ L-ALG 並びに 1％ CHS から構成

3），本製剤は比較的均一な表面構造をしていると考される複合フィルムにおいても，類似の基剤の溶解hon p.4 [100%]1758

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Fig. 3.

Surface Structure of 2％ L-ALG Film Observed Using a Three-dimensional Proˆlemeter

Figure shows the center of the ˆlm (Square area; 5×5 mm ). Each color represents the depth of unevenness.

性と MZ 放出挙動が観察された（データ未掲載）．
本研究で用いたキャスティング法では，基剤や薬物の容器への付着によって製剤の薬物含有量が低下する．MZ（添加量 1 mg/g）の場合，フィルム 1 枚当たりの薬物含有量は理論値として 3 mg であるが，各放出試験においてその全量が速やかに放出された．これより， L-ALG 並びに PUL を用いて調製したフィルムの薬物固定化率はほぼ 100 ％となり，調製時における薬物の損失はないことが示された．また，現在，病院薬局において 0.81％ MZ 含有の軟膏が調製され，潰瘍部位の悪臭予防に用いられていることから，20) 本フィルムは薬物含有量の観Fig. 4.

Release Proˆles of MZ from L-ALG Films

点からも臨床使用し得る製剤であると考えられる．
以上，天然多糖類を用いることにより，非常に簡便な操作で MZ を含有したフィルム製剤を調製することが可能であった．特に L-ALG で調製したフィルム製剤は柔軟であり，皮膚への適用時，患部の滲出液で湿潤し，速やかに MZ を放出することが期待される．また， L-ALG は，オートクレーブにより滅菌処理し得るフィルム基剤であることが示された．実際の皮膚への使用には，ヒト官能試験により，適用時の柔軟性等についても十分に考慮されるべきであることから，今後，基剤濃度や多糖類の組み合わせで調整し得るフィルム特性について検討を加える必要がある．
謝辞

Fig. 5. Release Proˆles of MZ from Films Prepared withPolysaccharides

本研究に使用した PUL を御提供頂いた

株 に深謝いたします．また，フィルム表面
林原商事
株 の関係者に深謝の形状観察に御協力頂いたコムス

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No. 12

1759いたします．
11)
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