114

日呼吸誌●症7（2），2018例

投与開始から 3 年後に発症したアダリムマブによる薬剤性肺障害の 1 例
小谷内敬史ａ横村金田

天野桂ａ

光司ａ雄介ａ杉山須田未紗ａ隆文ｂ

要旨：63 歳女性．関節リウマチに対しメトトレキサートとアダリムマブによる治療中に，乾性咳嗽とともに牽引性気管支拡張を伴う両側下葉のすりガラス様陰影が出現した．メトトレキサート中止後も陰影が増強したため，アダリムマブを中止したところ症状，画像所見とも改善し，投与開始から 3 年後に発症したアダリムマブによる薬剤性肺障害と診断した．アダリムマブ使用中に肺障害をきたした際は感染性疾患等を除外すると同時に，薬剤性肺障害も考慮すべきであり，長期使用中であっても薬剤性肺障害が起こりうることは認識しておく必要がある．
キーワード：アダリムマブ，薬剤性肺障害，関節リウマチ，TNF 阻害薬，生物学的製剤
Adalimumab, Drug-induced lung injury, Rheumatoid arthritis (RA),TNF inhibitors, Biological drugs

緒言

現病歴：20XX−22 年に RA，シェーグレン症候群と診断された．20XX−9 年からメトトレキサート（metho-

生物学的製剤使用中の関節リウマチ（rheumatoid ar-trexate：MTX）6 mg/週が開始され，20XX−2 年よりイthritis：RA）症例に肺びまん性陰影が出現した場合，同ンフリキシマブ（inﬂiximab）が追加された．その後 RA剤による薬剤性肺障害に加えて，ニューモシスチス肺炎の病勢増悪のためインフリキシマブは中止され，20XX（pneumonia：PCP） などの日和見感染，

年 7 月から ADA（40 mg 隔週皮下注） が開始された．

RA 関連間質性肺炎などとの鑑別が必要となる．生物学ADA開始後は RAの病勢は安定していたが，20XX＋3 年的製剤の使用が増加しているが，薬剤性肺疾患を正確に5 月頃より乾性咳嗽が出現し，同年 11 月に施行した胸部鑑別することは容易でないことから報告は少なく，発症

単純 CT で右下葉を中心に両側下葉のすりガラス様陰影

時期や画像所見などの特徴について不明な点が多い．

を認めたため，当科受診となった．

TNF 阻害薬であるアダリムマブ（adalimumab：ADA）

初診時現症：身長 150 cm，体重 49 kg，体温 36.1℃，脈を使用し，開始から 3 年後に発症した薬剤性肺障害を経拍 71/min・整，血圧 112/70 mmHg，経皮的動脈血酸素験したため報告する．

．呼吸音は右下肺背側で飽和度（SpO2）98％（室内気）症例

ﬁne crackles を聴取した．両側手指のスワンネック変形を認めた．ばち状指は認めなかった．

患者：63 歳，女性．

血液検査所見（表 1）：C反応性蛋白（CRP）は 0.5 mg/dL

主訴：乾性咳嗽．と軽度上昇を認めたが白血球数，プロカルシトニンは正既往歴：38 歳

常域であった．KL-6 は 1,327 U/mL，SP-D は 253 ng/mL

RA，シェーグレン症候群．

家族歴：特記事項なし．と上昇を認めた．抗 SS-A 抗体，抗 SS-B 抗体，抗シトル

生活歴：喫煙歴なし．粉塵曝露歴なし．

リン化ペプチド（CCP）抗体，リウマトイド因子が陽性であった．β -D-グルカンの上昇はなく，T-SPOT，サイ

連絡先：小谷内 敬史〒 433‒8558 静岡県浜松市北区三方原町 3453
ａ

聖隷三方原病院呼吸器センター内科ｂ

浜松医科大学第 2 内科
（E-mail: tak.koyauchi@outlook.jp）（Received 19 Dec 2017/Accepted 24 Jan 2018）

トメガロウイルス（CMV）C7HRP は陰性であった．
肺機能検査所見（表 1）：％肺活量 72.9％と拘束性換気障害を認めた．％ DLco 68.5％と拡散障害を認めた．
初診時胸部高分解能 CT（highresolution CT：HRCT）（図 1）：右下葉優位に両側下葉に気管支血管束周囲に拡がるすりガラス様陰影と末梢気管支の牽引性拡張を認めた．

開始から 3 年後に発症したアダリムマブによる肺障害

表1
血算
WBC
3,510 /µL
Neut
73 ％Mono2％
Eosino
2％
Lymph
23 ％
RBC
329×104 /µL
Hb
10.5 g/dL
Ht
31.8 ％
Plt
17.7×104 /µL
生化学
TP
Alb
T-Bil
AST
ALT
LDH

8.5 g/dL
3.5 g/dL
0.8 mg/dL
19 U/L
10 U/L216 U/L

ALP
CK
BUN
Cre
NaK
Cl
Ca
Glucose
血清
IgG
IgA
IgM
IgG4
CRP
プロカルシトニン

115

初診時検査所見

199 U/L
33 U/L11 mg/dL
0.57 mg/dL
140 mmol/L
4.4 mmol/L
107 mmol/L
8.5 mg/dL
98 mg/dL

2,973 mg/dL
420 mg/dL
234 mg/dL
39 mg/dL
0.5 mg/dL
0.03 ng/mL

BNP
KL-6
SP-D
抗核抗体
抗 ds-DNA IgG
抗 SS-A/Ro
抗 SS-B/La
抗 CCP
リウマトイド因子
β -D-glucan
T-SPOT
CMV C7HRPAg
Cryptococcal Ag
sIL-2R

15.4 pg/mL
1,327 U/mL
253 ng/mL
640 倍
46 U/mL
256 倍
32 倍
709 U/mL
533 U/mL≦5.0 pg/mL
（−）
（−）
1.3
（−）
1,330 U/mL

肺機能検査
VC％ VC
FVC％ FVC
FEV1％ FEV1FEV1/FVC％ DLco1.80 L
72.9 ％
1.82 L
78.1 ％
1.42 L
75.1 ％
95.6 ％
68.5 ％

肺障害などを考え，ADA投与を中止して慎重に経過観察したところ，症状は軽快し，陰影，肺機能も改善を認め，KL-6 と SP-D も低下したことから同剤による薬剤性肺障害と診断した．その後，RA に対しては非ステロイド性抗炎症薬の投与が行われていたが関節症状が増悪したため 20XX＋4 年 4 月よりアバタセプト（abatacept）が開始され，同年 8 月よりトシリズマブ（tocilizumab）に変更
図 1 初 診 時 胸 部 高 分 解 能 CT（highresolution CT：HRCT）．右下葉優位に両側下葉に気管支血管束周囲に拡がるすりガラス様陰影と末梢気管支の牽引性拡張を認めた．

された．現在，RA の症状は安定し，肺病変も再増悪なく経過している（図 2）．

考察投与開始から 3 年と長期の使用後に発症し，薬剤中止のみで改善が得られた ADA による薬剤性肺障害を経験

臨床経過：血液検査では PCP や CMV 肺炎など感染性した．近年，生物学的製剤を使用する RA症例が増え，こ肺疾患を積極的に疑う所見は乏しく，この時点では MTX

れらによる薬剤性肺障害も増加していくことが懸念されによる薬剤性肺障害を第一に疑った．酸素化は保たれ，るが，他疾患との鑑別が困難であるため報告例は少なく，呼吸器症状も軽度であったことから MTX を中止のうえ

その特徴については不明な点が多い．本症例においてもADAは継続として経過観察したが，同剤中止 2 ヶ月後の薬剤性肺障害以外に PCP などの日和見感染，RA 関連間

胸部単純 CT ですりガラス様陰影の拡大を認め，肺機能質性肺炎の増悪，MTX による薬剤性肺障害，シェーグ検査でも拘束性換気障害，拡散障害は軽度増悪を認め

レン症候群に続発するリンパ増殖性肺疾患などが鑑別とた．気管支鏡検査を施行し，右 B a での気管支肺胞洗浄して考えられた．当初は 0.3 〜 7.5％と比較的高頻度に発液（bronchoalveolar lavage ﬂuid：BALF）では細胞数の症が報告されている1）MTXによる薬剤性肺障害を疑った，リンパ球，好中球の増加（マクロ増加（3.83×10 /mL）が，同剤中止後の経過から否定された．日和見感染は血ファージ 41％： リンパ球 24％： 好中球 35％） を認め，液検査および BALF の結果から否定的であり，RA 関連

CD4/CD8 比 は 3.16 で あ っ た．BALF の間質性肺炎が薬剤の中止のみで改善するとは考えがたく，55ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）は陰性で，グロリンパ増殖性肺疾患については，MTX 中止後も陰影がコット染色で染色される菌体を認めず，培養で有意菌の増悪し，ADA中止後に改善が得られた経過から否定的と発育はなかった．これらの結果から RA 関連間質性肺炎

考えられ，ADAによる薬剤性肺障害の診断が妥当と判断の増悪，リンパ増殖性肺疾患の合併，ADAによる薬剤性した．

116

日呼吸誌

7（2），2018

図 2 臨床経過．アダリムマブ中止後に陰影，症状，肺機能，KL-6 および SP-Dの改善を認めた．IFX：inﬂiximab，MTX：methotrexate，ADA：adalimumab，ABA：abatacept，TCZ：tocilizumab．

ADA を含む TNF 阻害薬は RA 患者に対して優れた臨てクローン病での発症も 1 例あり，RA以外での使用に際床症状改善効果，関節破壊進行抑制効果を有するが ，しても当然ながら注意が必要と考えられる．既存の間質2）

有害事象も多数報告されており，重篤な有害事象の頻度性肺疾患は薬剤性肺障害の危険因子と考えられているは RA 患者への使用時に最も高いことが報告されていが 6）14），胸部 CTで既存の間質性肺疾患を認めなかったがる3）．その一つである間質性肺炎の頻度は全例製造販売

薬剤性肺障害を発症した報告もあり13），既存の間質性肺後調査でインフリキシマブが 0.5％， エタネルセプト疾患がないことが安全に使用できる根拠とはならないこ（etanercept） が 0.62％，ADA が 0.7％と報告されていとを認識する必要がある．発症時期は半数以上が開始か．しかし，前述したとおり PCP や RA 関連の間質ら 3 ヶ月以内であったが，本症例と類似し 3.5 年の使用後性肺炎の増悪，MTX による薬剤性肺障害などとの鑑別に発症した報告もあり，年単位で使用している場合でもが難しいことから，製造販売後調査の間質性肺炎にこれ薬剤性肺障害を発症しうることは鑑別に際して注意すべる4）〜 6）

らが含まれている可能性も考えられる．Kameda らは生き点と思われた．CT 所見は両側の気管支血管束周囲の物学的製剤投与中に急性発症したびまん性肺疾患 26 例のすりガラス様陰影，気管支の牽引性拡張を呈する非特異うち，13 例が deﬁnite PCP，11 例が probable PCP，2 例性 間 質 性 肺 炎（non-speciﬁc interstitial pneumonia：

は MTX関連薬剤性肺障害であったと報告しており ，生NSIP）パターンが大半で認められていた．治療は自験例

物学的製剤投与中にびまん性肺障害を認めた場合，まずを除く全例でステロイド投与が行われ，反応性は良好では PCP などの感染性疾患を念頭に，MTX や生物学的製あった．自験例では自覚症状が軽度で呼吸状態も良好に剤による薬剤性肺障害の鑑別を進めるべきと考えられる．

保たれていたことから薬剤中止のみで経過観察を行った

ADA に よ る 薬 剤 性 肺 障 害 の 報 告 は 6 例 検 索 し えが，高度の線維化，重度の呼吸不全を呈した症例もあため，自験例を含めた 7 例を表 2 にまとめた．発り11）〜 13），経過観察を選択した場合には，増悪時に速やか症は 7 例中 5 例が中年女性であったが，RA が中年女性ににステロイドの投与を開始できるよう慎重な態度が必要多いことを反映しているものと思われた．基礎疾患としと考える．

7）

た8）
〜 13）

開始から 3 年後に発症したアダリムマブによる肺障害

表2
年齢
基礎疾患
（歳）

投与期間

ADA 投与前CXP 異常所見

乾性咳嗽

3年

不明

3.5 年

なし

1 ヶ月

なし

5 ヶ月

なし

RA

発熱，咳嗽，
3 ヶ月
息切れなし

76

RA

発熱，咳嗽

2.5 ヶ月なし

両側網状影，浸潤影，蜂巣肺

78

RA

発熱，咳嗽

1 ヶ月

なし＊

両側下葉すりガラス影，牽引性気管支拡張

性別

自験例

女性

63

Dascalu ら8）

女性

50

Casanova ら9） 女性

59

Yamazakiら10） 女性

64

RA男性

67

Huggett ら12） 女性
Komiya ら13） 男性

Schoe ら11）

アダリムマブによる薬剤性肺障害の報告

症状

報告者

RA

117

咳嗽，労作時息切れ
息切れ，咳
クローン病
嗽，疲労感
RA

乾性咳嗽

CT 所見
両側下葉すりガラス影，牽引性気管支拡張
両側びまん性すりガラス影/浸潤影
両側すりガラス影，牽引性気管支拡張
両側すりガラス影/浸潤影，
牽引性気管支拡張
両側すりガラス影，牽引性気管支拡張，蜂巣肺

治療

転帰

原因薬中止

軽快

ステロイド
（投与量不明）

軽快

PSL 40 mg/日軽快

PSL 30 mg/日

軽快

PSL 90 mg/日

軽快

ステロイド
軽快
（投与量不明）
mPSL pulse→ PSL
軽快30 mg/日

RA：rheumatoid arthritis，ADA：adalimumab，CXP：chest X-ray photograph，PSL：prednisolone，mPSL：methylprednisolone．
＊：CT により既存の間質性肺疾患がないことを確認した症例．

TNF阻害薬が肺障害を誘発する機序の全容は不明であるが，TNF-αは炎症細胞のアポトーシスを誘導し組織修復に働くことが報告されている15）ことから，肺障害を誘発する機序としてアレルギー機序や代謝産物による細胞障害とは別に，TNF 阻害作用によって炎症細胞のアポトーシスが抑制され炎症細胞が肺に残存することによる機序が考えられている．本症例は ADA の投与を継続したところ緩徐に下葉の陰影の増悪を認めた．上記の薬理作用を踏まえると，血流量の多い下葉で薬理作用が蓄積した結果，炎症細胞のアポトーシスが抑制され，炎症細胞が残存，蓄積し発症した可能性も考えられた．TNF阻

losing spondylitis, psoriatic arthritis, psoriasis andCrohnʼs disease. Ann Rheum Dis 2013; 72: 517‒24.
4）Takeuchi T, et al. Postmarketing surveillance of thesafety profile of infliximab in 5000 Japanese patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis

2008; 67: 189‒94.

5）Koike T, et al. Postmarketing surveillance of thesafety and eﬀectiveness of etanercept in Japan. JRheumatol 2009; 36: 898‒906.
6）Koike T, et al. Safety and eﬀectiveness of adalimumab in Japanese rheumatoid arthritis patients:

害薬の肺障害の発症機序のみならず，発症時期や発症のpostmarketing surveillance report of the ﬁrst 3,000patients. Mod Rheumatol 2012; 22: 498‒508.

危険因子なども含め検討課題は多く，今後の症例の集積

7）Kameda H, et al. Clinical and radiological features ofacute-onset diﬀuse interstitial lung diseases in pa-が待たれる．
本論文の要旨は， 第 112 回日本呼吸器学会東海地方学会（2017 年 11 月，三重）で発表した．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

引用文献1）Barrera P, et al. Methotrexate-related pulmonary

tients with rheumatoid arthritis receiving treatment with biological agents: importance ofpneumonia in Japan revealed by a multicenter
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8）Dascalu C, et al. Adalimumab-induced acute pneumonitis in a patient with rheumatoid arthritis. J
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9）Casanova MJ, et al. Adalimumab-induced interstitial pneumonia in a patient with Crohnʼs disease.

World J Gastroenterol 2015; 21: 2260‒2.

complications in rheumatoid arthritis. Ann RheumDis 1994; 53: 434‒39.

10）Yamazaki H, et al. A case of adalimumab-associated2）Scott DL, et al. Rheumatoid arthritis. Lancet 2010;
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interstitial pneumonia with rheumatoid arthritis.
Mod Rheumatol 2010; 20: 518‒21.

3）Burmester GR, et al. Adalimumab: long-term safety11）Schoe A, et al. Pulmonary ﬁbrosis in a patient within 23 458 patients from global clinical trials in rheu-rheumatoid arthritis treated with adalimumab. Arthritis Rheum 2006; 55: 157‒9.

matoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, anky-118

日呼吸誌

7（2），201814）Perez-Alvarez R, et al. Interstitial lung disease in-12）Huggett MT, et al. Adalimumab-associated pulmonary fibrosis. Rheumatology ( Oxford ) 2006; 45:

duced or exacerbated by TNF-targeted therapies:1312‒3.

analysis of 122 cases. Semin Arthritis Rheum 2011;41: 256‒64.

13）Komiya K, et al. Adalimumab-induced interstitial15）Kuroki M, et al. Repression of bleomycin-induced
pneumopathy by TNF. J Immunol 2003; 170: 567‒

pneumonia with an improvement of pre-existing
rheumatoid arthritis-associated lung involvement.
Intern Med 2011; 50: 749‒51.

74.

Abstract

A case of adalimumab-induced lung injury that developed 3 years after administrationaTakafumi Koyauchi a, Koshi Yokomura a, Misa Sugiyama a,Kei Kanata a, Yusuke Amano a and Takafumi Suda b

Department of Respiratory Medicine, Respiratory Disease Center, Seirei Mikatahara Hospitalb
Second Department of Internal Medicine, Hamamatsu University School of Medicine

A 63-year-old female with rheumatoid arthritis developed a dry cough and bilateral lower lobe ground-glass
opacities with traction bronchiectasis during treatment with methotrexate and adalimumab. Although methotrexate was discontinued, the ground-glass opacities spread. After adalimumab was discontinued, her symptoms
and image ﬁndings improved. She was diagnosed with adalimumab-induced lung injury that developed 3 years
after initial administration of the drug. If lung injury occurs during treatment with adalimumab, adalimumab-induced lung injury should be taken into consideration, while excluding infectious diseases and so on. In addition,
we should recognize that adalimumab-induced lung injury can occur even if adalimumab has been used longterm.