32日呼吸誌●症6（1），2017例

悪性黒色腫の治療中に発症したニボルマブによる薬剤性間質性肺炎の 1 例
緒方大聡

岡本勇

濱田直樹

山本宜男

松元幸一郎

中西洋一

要旨：症例は 56 歳の女性．前医で悪性黒色腫術後再発と診断され当院皮膚科でベムラフェニブ開始．5ヶ月後に脳転移巣が増大しニボルマブ（2 mg/kg，3 週ごと）に変更．8 コース施行後 KL-6 が上昇し，両肺に浸潤影，すりガラス影を認め当科転科．気管支肺胞洗浄液でリンパ球比率が増加しており，経気管支肺生検でリンパ球主体の炎症細胞浸潤を認め，ニボルマブによる薬剤性間質性肺炎と診断した．同薬中止のうえプレドニゾロン 40 mg/日を開始し間質性肺炎は改善した．ニボルマブ使用において間質性肺炎合併に十分な注意が必要である．
キーワード：悪性黒色腫，薬剤性間質性肺炎，器質化肺炎，ニボルマブ，抗 PD-1 抗体
Malignant melanoma, Drug-induced interstitial pneumonia, Organizing pneumonia,Nivolumab, Anti-PD-1 antibody

緒言を開始．肺転移巣が縮小したが胸椎，脳転移巣は不変であり，9 月に脳転移巣が増大したため治療薬をニボルマ

ニボルマブ（nivolumab）は日本で開発された免疫ブ（2 mg/kg，3 週ごと）に変更．このとき単純 CT で両チェックポイント阻害剤であり，2014 年 7 月に世界に先肺に間質性肺炎を疑う所見は認めなかった．11 月に構音駆けて日本で切除不能悪性黒色腫に対する治療薬として障害，右片麻痺が出現し脳転移増悪に伴うものと考えら承認された．投与例の一部で間質性肺炎を引き起こすれたが，ニボルマブ継続により 12 月以降脳転移巣が縮小が1）〜3），その報告数は少なく，機序や特徴についてほとんし症状の改善傾向を認めた．ニボルマブ 8 コース目投与

ど解明されていない．今回我々は，悪性黒色腫に対して時まで経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）98％（室内気）同薬を投与中に間質性肺炎をきたした 1 例を経験したた以上に保たれ，LDH，KL-6 および炎症反応の亢進を認め，文献的考察を加えて報告する．

めなかったが，2016 年 3 月 9 日に 9 コース目投与目的で症例

患者：56 歳，女性．

当院皮膚科に入院した際，SpO2 94％（室内気）と低下を認め，血液検査で KL-6 の上昇，胸部単純 CT で両肺に浸潤影を認めたため，10 日に当科転科．

主訴：なし（胸部異常影）．

既往歴：35 歳

現病歴：1995 年に右下腿悪性黒色腫に対して切除術

生活歴：喫煙なし，飲酒なし．アレルギーなし．

子宮頸癌手術，46 歳

乾癬．

施行．2014 年 10 月，背部痛にて前医受診．Fluorode-

内服薬：常用薬なし．ニボルマブの前投薬としてアセ

oxyglucose positron emission tomography（FDG-PET）

トアミノフェン（acetaminophen）400 mg/回，ジフェンで胸椎，脳，肺に転移を認め，鼠径リンパ節生検の結果

ヒドラミン（diphenhydramine）50 mg/回．

悪性黒色腫再発と診断．胸椎転移への緩和的放射線照射

転科時現症：身長 156 cm，体重 43.2 kg．意識清明，体を施行後，2015 年 2 月に当院皮膚科紹介受診．3 月に全温 36.0℃，脈拍 90/min・整，血圧 89/66 mmHg，呼吸数

脳照射を施行後 4 月よりベムラフェニブ（vemurafenib）

16/min，SpO2 94％（室内気）．心音正常，呼吸音清，ラ音なし．右不全片麻痺のため performance status は 3 で

連絡先：緒方 大聡〒812‑8582 福岡県福岡市東区馬出 3‑1‑1
九州大学大学院医学研究院附属胸部疾患研究施設（E-mail: md105020@gmail.com）（Received 1 Jul 2016/Accepted 5 Oct 2016）

あった．皮疹なし．
検査所見（表 1）：炎症反応が亢進し LDH，KL-6，SP-D，SP-A の上昇を認めた．検索した範囲で自己免疫疾患や感染症は示唆されなかった．低アルブミン血症，軽度の肝障害，血液凝固異常も認めた．動脈血液ガス分析で軽ニボルマブによる薬剤性間質性肺炎

33

表 1 入院時検査所見
血算
WBC
NeutLymMon
Bas
Eos
RBC
Hb
Ht
Plt
凝固
PT-INR
APTT
FDP
Fib
D-dimer

7,890/μl
77.9％
11.3％
5.6％
0.3％
3.7％
398×104/μl
11.8 g/dl
35.6％
55.5×104/μl

1.06
37.5 s
9.5 μg/ml
584 mg/dl
4.1 μg/ml

動脈血液ガス分析（室内気）pH
7.44
74.7 Torr
PaO2
37.3 Torr
PaCO2
25.2 mmol/L
HCO3−BE1.7 mmol/L
呼吸機能検査VC％VC
FVC％FVCFEV1FEV1/FVC
DLCO％DLCO

1.59 L63％
1.55 L
58.1％
1.34 L
86.5％
5.23 ml/min/mmHg
39.2％

生化学
TPAlb
T-Bil
AST
ALT
LDH
ALP
γ -GTP
Cr
BUN
NaK
Cl
Glu
HbA1c
TSH
Free T4Ferritin
BNP
BAL 液
注入液量
回収液量
回収率
総細胞数
細胞分画
Mφ
Neut
Lym
Eos

6.9 g/dl
2.9 g/dl
0.4 mg/dl
25 IU/L
20 IU/L
268 IU/L
543 IU/L
72 IU/L
0.39 mg/dl
12 mg/dl
135 mEq/L
4.4 mEq/L
99 mEq/L
89 mg/dl
6.0％
1.04 μU/ml1.21 ng/dl
140.1 ng/ml＜5.8 pg/ml

150 ml97 ml
64.7％
1.03×105/ml
66.5％
9.9％
21.0％
2.6％

免疫学
ESR
CRP
PCT
IgG
IgA
IgM
KL-6
SP-D
SP-A
ACE
CEA
sIL-2RANA
RF
MMP-3
抗 CCP 抗体
抗 ds-DNA 抗体
抗 Sm 抗体
抗カルジオリピン抗体
抗 Scl-70 抗体
抗セントロメア抗体
抗 ARS 抗体
抗 U1-RNP 抗体
MPO-ANCA
PR3-ANCA
感染症
インフルエンザ迅速抗原
アデノウイルス迅速抗原
RS ウイルス迅速抗原
マイコプラズマ迅速抗原
アスペルギルス抗原
クリプトコッカス抗原
抗トリコスポロン抗体
QFT
β-D グルカン
MAC 抗体120 mm/h
4.21 mg/dl＜0.02 ng/ml
1,210 mg/dl
419 mg/dl
132 mg/dl
819 U/ml483 ng/ml
87.1 ng/ml
10 U/L
1.8 ng/ml
1,627 U/ml
＜40倍5 IU/ml
10 ng/ml
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）

（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
4.9 pg/ml（−）

度の低酸素血症を認めた．
画像所見：胸部 X 線写真で両側中肺野優位に浸潤影が出現し（図 1），胸部単純 CT で両肺上下葉背側に，周囲にすりガラス影を伴った浸潤影を認めた（図 2A）．
呼吸機能検査（表 1）：2015 年 3 月に 98.0％であった％
VC が 63.0％と低下し，拘束性換気障害を認めた．肺拡散能も％DLCO 39.2％と低下していた．
臨床経過：転科時に気管支鏡検査を施行し，右 B5 より気管支肺胞洗浄（bronchoalveolar lavage：BAL）を，右B2a より経気管支肺生検（transbronchial lung biopsy：
図1

入院時胸部 X 線写真．

TBLB）を施行した．BAL 液は淡黄色透明でリンパ球比率の軽度増加を認めた（表 1）．TBLB 検体はほとんどが気管支組織であり，肺胞上皮細胞はわずかで，肺胞構築

34

日呼吸誌

図26（1），2017

胸部単純 CT．（A）入院時．
（B）ステロイド投与開始 2 週後．

に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体である1）．切除不能悪性黒色腫を対象とした国内第 II 相試験で高い有効性と安全性を示し2），我が国で切除不能悪性黒色腫に対する治療薬として承認された．ニボルマブを投与した悪性黒色腫症例の 1.7％に間質性肺炎が生じるとされ2），非小細胞肺癌症例を対象とした市販後調査では 4,593 名中134 例（2.9％）に間質性肺炎を認め，14 例（0.3％）が死に至ったことが判明している3）．
ニボルマブ投与後に間質性肺炎を発症する機序は不明
図 3 経気管支肺生検検体の病理組織所見（hematoxylineosin 染色，×40）．

であるが，同薬による自己免疫の賦活化の関与が考えられている1）．本症例では他の被疑薬としてベムラフェニブ，アセトアミノフェン，ジフェンヒドラミンが挙げられる．ただしベムラフェニブは最終投与から間質性肺炎や膠原線維増生の評価が困難であったが，病理組織学的発症までに 7ヶ月経過しており，アセトアミノフェン，ジにリンパ球を主体とする炎症細胞の間質浸潤を認めた

フェンヒドラミンは血中濃度半減期がそれぞれ約 2.4 時（図 3）．BAL 液，TBLB 検体ともに培養で病原体を認め

間5），5〜8 時間6）であるがニボルマブは約 2.5 週で，2 mg/ず，感染症は否定的であった．ニボルマブによる器質化

kg/回，3 週ごとの投与により 18 週で血中濃度が定常状肺炎（organizing pneumonia：OP）パターンの薬剤性間態に達する2）．ジフェンドラミンは薬剤投与時のアレル質性肺炎を考え，同薬中止のうえ，3 月 10 日よりプレドギー反応予防に用いられ，薬剤性肺炎の報告はまれであニゾロン（prednisolone：PSL）40 mg/日内服を 2 週間

る．アセトアミノフェンは本症例の場合解熱鎮痛剤とし施行したところ，動脈血液ガス分析で酸素化の改善，血て長らく頓用されており被疑薬と考えにくい．以上よ液検査で LDH，SP-D の低下と凝固異常の改善，胸部単り，ニボルマブによる薬剤性間質性肺炎の可能性が最も純 CT（図 2B）で浸潤影の改善を認めた．24 日に PSL高いと判断した．

30 mg/日に減量後，血液検査で KL-6 も低下し，呼吸機ニボルマブ投与後の間質性肺炎は 8 例報告されている能検査で％VC 87.7％，％DLCO 60.0％と改善を認めた．以（表 2）7）〜11）．本症例を含め悪性黒色腫が 7 例，非小細胞肺上より，薬剤性肺障害の診断基準 のうち「再投与による癌が 2 例で，治療開始後 1〜6ヶ月で発症していた．本症増悪」を除く 4 項目を満たし，ニボルマブによる薬剤性例同様の OP パターンが多く，これらは PSL 0.5〜1 mg/間質性肺炎と診断した．その後も PSL を漸減し，間質性kg/日相当のステロイド全身投与により良好な治療転帰肺炎の再増悪なく経過中である．

を認めた．一方でびまん性肺胞傷害（diffuse alveolar4）

考察

ニボルマブは programmed cell death protein 1（PD-1）

damage：DAD）パターンを 3 例認め，うち 1 例は致死的転帰をたどり，残り 2 例も人工呼吸管理を要する重篤な呼吸不全に陥っていた．PSL 漸減中の再燃例を 1 例認35

ニボルマブによる薬剤性間質性肺炎

表2ニボルマブ投与後に発症した間質性肺炎のまとめ
ニボルマブ投与開始から間質性肺炎発症までの期間

ニボル
マブ投
与回数

年
齢

性別

基礎疾患

Nishino M, et al.

70

男性

悪性黒色腫

イピリム
マブ

DAD

170 日

6回

Nishino M, et al.

38

女性

悪性黒色腫

なし

DAD

107 日

6回

Nishino M, et al.
Nakashima K, et al.
Sano T, et al.
Nishino M, et al.
Nishino M, et al.
Watanabe S, et al.

58
70
70
72
83
73

男性
女性
女性
男性
女性
女性

悪性黒色腫
悪性黒色腫
悪性黒色腫
非小細胞肺癌
非小細胞肺癌
悪性黒色腫

なし
なし
なし
なし
なし
なし

NSIPOP
OP
OP
OP
DAD

31 日
77 日
91 日
56 日
28 日
149 日

4回
4回
3回
4回
2回
6回Ogata H, et al.

56

女性

悪性黒色腫なし

OP

176 日

8回

著者

併用抗腫瘍療法

間質性肺炎のパターン

治療内容

転帰

ステロイド（詳細不明）， 回復
インフリキシマブ，人工呼吸管理
ステロイド（詳細不明）， 死亡
インフリキシマブ
PSL（投与量不明）
回復
PSL（最大 0.5 mg/kg/日） 回復
DXA（最大 2 mg/日） 回復
PSL（最大 60 mg/日） 回復
PSL（最大 60 mg/日） 回復
ステロイドパルス療法，シ 回復
クロホスファミド 500 mg/日，シベレスタット，人工呼吸管理
PSL（最大 40 mg/日） 回復

引用文献
7）

7）
7）
8）
9）
10）
10）
11）

本例

DAD：びまん性肺胞傷害，NSIP：非特異性間質性肺炎，OP：器質化肺炎，PSL：プレドニゾロン，DXA：デキサメタゾン．

め10），間質性肺炎改善後のニボルマブ再投与例もあっ

引用文献

た7）．肺は悪性黒色腫遠隔転移の好発臓器であるが，その頻度は 12％と報告されている12）13）．表 2 の 7 例のうち遠隔転移部位が記載された 3 例8）9）11）および本症例はすべて肺転移を有し，非小細胞肺癌症例も含め肺内の腫瘍性

1）Topalian SL, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J
Med 2012; 366: 2443‑54.

病変の存在が間質性肺炎発症の危険因子である可能性が

2）小野薬品工業．オプジーボ® インタビューフォーム．

示唆された．本症例を含む 4 例8）9）11）で BAL が施行され，

h t t p :// w w w . o p d i v o . j p / c o n t e n t s / p d f / o p e n /OP パターン 3 例でリンパ球比率の増加を認め，DAD パ
ターン 1 例で好中球比率の増加を認めた．
ニボルマブ再投与の有効性，安全性は十分にわかっておらず，grade 2 以上の間質性肺炎症例では再投与が禁じられている3）．本症例は grade 2 相当であり，ほかに安全かつ有効性が期待できる悪性黒色腫の治療選択肢がなく緩和療法の方針となった．
ニボルマブはさまざまな悪性腫瘍を対象とした臨床試
験で有効性を示し14）15），さらなる適応拡大が期待される一方で，同薬による間質性肺炎が今後増加すると予想される．ニボルマブ投与中に間質性肺炎の発症を疑った際は，同薬を速やかに中止し精査加療に努めるべきである．
本論文の要旨は，第 77 回日本呼吸器学会九州地方会（2016
謝辞：病理診断にご協力いただきました九州大学大学院医
形態機能病理学伊地知佳世先生，九州大学小田義直教授に深謝いたします．

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

報．https://www.opdivo.jp/contents/report/4）薬剤性肺障害の診断・治療の手引き作成委員会．薬剤性肺障害の診断・治療の手引き．2012; 6.
5）あゆみ製薬．カロナール® インタビューフォーム．
https://www.ayumi-pharma.com/upd/med/interview/11/cl̲fg̲if.pdf
6）Glazko AJ, et al. Metabolic disposition of diphenhydramine. Clin Pharmacol Ther 1974; 16: 1066‑76.
7）Nishino M, et al. Anti-PD-1-Related pneumonitis
during cancer immunotherapy. N Engl J Med 2015;
373: 288‑90.
8）Nakashima K, et al. Organizing pneumonia inducedby nivolumab in a patient with metastatic melano-

年 7 月，福岡）で発表した．
学研究院附属胸部疾患研究施設

interview.pdf
3）小野薬品工業．オプジーボ.jp 安全性・適正使用情ma. J Thorac Oncol 2016; 11: 432‑3.
9）Sano T, et al. Nivolumab-induced organizing pneumonia in a melanoma patient. Jpn J Clin Oncol 2016;46: 270‑2.
10）Nishino M, et al. Anti-PD-1 inhibitor-related pneumonitis in non-small cell lung cancer. Cancer Immu-36

日呼吸誌

6（1），2017

nol Res 2016; 4: 289‑93.

with pulmonary metastatic melanoma. J Thorac

11）Watanabe S, et al. Severe pneumonitis after

Cardiovasc Surg 2007; 133: 104‑10.
14）Motzer RJ, et al. Nivolumab versus everolimus innivolumab treatment in a patient with melanoma.
Allergol Int 2016; 65: 487‑9.

advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;12）Harpole DH Jr, et al. Analysis of 945 cases of pulmo-

373: 1803‑13.
15）Ansell SM, et al. PD-1 blockade with nivolumab innary metastatic melanoma. J Thorac Cardiovasc
Surg 1992; 103: 743‑50.

relapsed or refractory Hodgkinʼs lymphoma. N13）Petersen RP, et al. Improved survival with pulmo-

Engl J Med 2015; 372: 311‑9.

nary metastasectomy: an analysis of 1720 patients

Abstract

A case of nivolumab-induced interstitial pneumonia in a patient with melanoma
Hiroaki Ogata, Naoki Hamada, Norio Yamamoto,Isamu Okamoto, Koichiro Matsumoto and Yoichi Nakanishi

Research Institute for Diseases of the Chest, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University
A 56-year-old woman with recurrent malignant melanoma received vemurafenib for 5 months and thereafter received nivolumab 2 mg/kg every 3 weeks as a second-line therapy. After 8 courses（6 months）of nivolumab therapy, KL-6 was significantly elevated. A chest computed tomography scan revealed multiple ground-glass
opacities and consolidations, and bronchoalveolar lavage fluid showed increased lymphocytes. Thus she was diagnosed with nivolumab-induced interstitial pneumonia and was treated with prednisolone 40 mg daily. After
prednisolone was initiated, interstitial pneumonia promptly improved. Physicians should be aware of such risks
and monitor nivolumab-treated patients accordingly.