日呼吸誌●原3（5），2014665

著

成人百日咳の特徴と予後―臨床的診断例における検査による診断確定群と非確定群の比較―
野上裕子ａ

岡田賢司ｂ

本荘哲ｃ

蒲地一成ｄ

岩永知秋ａ

要旨：2009 年 2 月から 2013 年 2 月までに，咳持続期間と症状から臨床的百日咳の診断基準に合致した症例
33 例（男性 11 例，女性 22 例，平均年齢 42.0±16.5 歳）を対象に LAMP 法，百日咳毒素抗体検査等を施行し，百日咳と確定診断できた症例が 14 例，確定できなかった症例が 19 例であった．百日咳確定群は咳持続期間が非確定群に比して有意に長く，高熱がないことが特徴であり，炎症反応上昇を認めなかった．さらに確定群では吸入ステロイド使用例や感染後に咳喘息や喘息を発症した症例が多くみられた．
キーワード：成人百日咳，気道過敏性，マクロライド，LAMP 法
Adult pertussis, Bronchial hyperresponsiveness, Macrolide,Loop-mediated isothermal amplification method緒る．

言

成人百日咳の診断において，咳嗽に関するガイドライ

百日咳は，グラム陰性桿菌である百日咳菌によって引き起こされる急性の気道感染症であン第 2 版では，臨床的診断と検査による確定診断をフローチャートに示している3）．

る．百日咳菌は，気道上皮細胞，主として線毛細胞に付

今回我々は，臨床的百日咳の診断基準に合致した症例

着して百日咳毒素を産生し，その結果激しい咳を生じるのなかで，検査により百日咳と確定できた症例（以下確とされている．典型的にはカタル期（1〜2 週間），痙咳定群）と，検査で百日咳と確定できなかった症例（以下期（4〜8 週間），回復期（1〜2 週間）という経過をとる非確定群）に分けて，その臨床的特徴と治療，予後につが，痙咳期における連続性の咳嗽（staccato）や，吸気いて比較検討したので報告する．

時の笛声音（whooping）が特徴的である．元来乳幼児の疾患として知られていたが，最近では成人においても増対象と方法加していることが報告1）され，注目を集めている．成人2009 年 2 月から 2013 年 2 月までに，咳を主訴に国立の百日咳感染は，症状がワクチン未接種の乳幼児のよう病院機構福岡病院内科を受診し，咳嗽に関するガイドラに典型的ではなく，そのため診断に苦慮し，適切な治療

イン第 2 版で臨床的に百日咳と診断された症例，すなわがなされない場合が多くみられる ．成人の百日咳は乳ち 14 日間以上続く咳のうち，「発作性の咳き込み」，「吸幼児の感染源となっている場合があり，ワクチン未接種

気性笛声」，「咳き込み後の嘔吐」のいずれか 1 つ以上伴っの乳児が百日咳に感染すると無呼吸や肺炎などを合併した症例 33 例（男性 11 例，女性 22 例，平均年齢 42.0±

重篤となる危険性が高い．よって成人百日咳を早期診断16.5 歳）を対象とした．

2）

し，抗菌薬を早期に投与することは重要であると思われ対象症例には，百日咳確定のため，鼻咽頭ぬぐい液を検体として loop-mediated isothermal amplification

連絡先：野上 裕子〒811‑1394 福岡市南区屋形原 4‑39‑1ａ

独立行政法人国立病院機構福岡病院呼吸器科ｂ

福岡歯科大学全身管理・医歯学部門総合医学講座小児科学分野（LAMP）法および培養，百日咳毒素（pertussis toxin：PT）に対する抗体価（抗 PT 抗体価），凝集素価（山口株：流行株 K 抗原：1.3.6）の測定を行った．抗 PT 抗体
価は酵素免疫測定法（enzyme-linked immunosorbentｃassay：ELISA 法），凝集素価は細菌凝集反応により測定ｄした．LAMP 法は Kamachi4）らの方法により，国立感染

独立行政法人国立病院機構福岡病院小児科

国立感染症研究所細菌第二部（E-mail: nogami-h@ka2.so-net.ne.jp）（Received 21 Mar 2014/Accepted 22 Apr 2014）

症研究所で測定した．なお，単血清を用いた凝集素価法は診断精度が低いとされているため，本研究ではペア血666

日呼吸誌

3（5），2014

表 1 背景因子の比較
確定群

年齢
受診までの咳持続期間（月）咳持続期間（月）
白血球（/mm3）
好中球（％）リンパ球（％）
好酸球（％）
CRP（mg/dl）

表2

症例数

中央値

14141014141414
1452
1.00
1.63
5,340
54.5
32.9
3.10.00

非確定群
範囲

最低値

最大値

180.50
1.50
3,300
38.1
16.4
0.8
0.00

76
2.25
4.00
8,770
79.8
46.5
31.10.44

症例数

中央値1919141919191919330.75
1.40
5,570
59.8
26.23.30.30

範囲
最低値

最大値

20
0.50
0.75
3,630
32.3
16.0
0.4
0.00

71
2.00
2.50
12,220
75.4
56.4
28.7
3.00

p0.008
0.392
0.024
0.362
0.259
0.251
0.702
0.016

性，年齢，喫煙，白血球数，CRP 値と百日咳（確定例）との関係
確定群

非確定群 調整オッズ比＊

95％信頼区間

p値

下限

上限

16.33 0.716

性女性
男性
年齢
40 歳以下
41 歳以上喫煙
非喫煙
現在あるいは過去喫煙
白血球数（/mm3）
5,000 以下
5,001〜8,000
8,001 以上
CRP 値（mg/dl）
0.3 未満0.3 以上
＊

86

14
51.00
1.55

基準群
0.15

41015
4

1.00
60.10

基準群
2.21
1632.82 0.015

951361.00
1.27

基準群
0.1258
1312
4

1.00
3.90
0.22

基準群
0.140.01

122910

1.00
0.05

基準群
0.003

14.00 0.843

107.79 0.422
9.09 0.426
傾向性 0.645

0.93 0.045

他の変数を相互に調整．

清を用いた．

を用いた．臨床症状，年齢，予後の比較はχ2 検定を用い以下の基準を 1 つ以上満たす症例を確定群，満たさなたが，各カテゴリーの期待値の最小値が 5 未満である場かった例を非確定群とした．① LAMP 法陽性，②培養陽合には，フィッシャーの直接確率検定（原則両側検定）

性，③シングル血清で抗 PT 抗体価が 100 EU 以上，④を用いた．とくに断らない限り，p＜0.05 であるときをペア血清で抗 PT 抗体価 2 倍以上変化，⑤ペア血清で山統計学的有意差ありとした．また，性，年齢，喫煙，お口株 4 倍以上変化．

よび百日咳でしばしば増多する白血球数，通常は上昇しさらに血中総 IgE 値，RAST 値を測定し，スパイロない CRP 値と，百日咳確定診断との関係を，多重ロジス

メーターで，努力性肺活量，1 秒量，V50，V25，最大吸気

ティック回帰分析の手法を用いて検討した．統計解析に量などを測定した．

は，StatView-J 5.0 と STATA11.1 を用いた．

両群で，臨床症状，治療や予後についても比較検討した．

結果

本研究は，事前に独立行政法人国立病院機構福岡病院

33 対象症例のうち，確定群は 14 例（男性 6 例，女性の倫理委員会の承認を得たうえで，対象者の同意を得て8 例，年齢中央値 52 歳），非確定群 19 例（男性 5 例，女行った．

性 14 例，年齢中央値 33 歳）であった．確定群の内訳は，統計処理：両群間の比較は，Mann-Whitney の U 検定

診断基準で①のみ満たすものが 1 例，②のみ 0 例，③の成人百日咳の特徴と予後667

図 1 確定群と非確定群の年齢分布．確定群に比して，非確定群は 40〜60 代が少なく，40 歳を超える症例は有意に確定群が多かった．

表3

臨床症状の比較確定群
非確定群（あり/なし） （あり/なし）
周囲の咳
発作性の咳き込み
吸気性笛声音咳き込み後嘔吐
夜間覚醒
窒息しそうな咳
胸痛
喘鳴
37.5℃以上の発熱

5/8
11/3
3/11
5/9
8/6
7/7
6/8
3/11
0/14

12/6
17/2
5/14
5/14
14/5
10/9
6/13
2/17
5/14

p
0.119
0.628
1.000
0.707
0.459
0.881
0.506
0.628
0.057

み 7 例，④のみ 3 例，⑤のみ 2 例，①と②を満たすもの
が 1 例であった．

図 2 確定群と非確定群の発症月別症例数．確定群では7〜10 月の夏〜秋が多く，非確定群は 1 月に多く認められた．

両群の背景因子を表 1 に示した．表 2 に，性，年齢，喫煙，白血球数，および CRP 値と，百日咳確定診断との関係をオッズ比で示した．年齢は確定群が有意に高くに有意差を認めなかった．同様にスパイロメーターでの（p＝0.008），さらに年齢の分布をみると，非確定群では，1 秒
検査値［努力性肺活量（FVC），1 秒量（％FEV1）

40〜60 代が少なく，40 歳を超える症例は有意に確定群が率（FEV1/FVC％），50％，25％肺活量での Vmax（％V50，多かった（図 1，表 2）．非確定群には女性（14 例）が多％V25），最大吸気量（IC）］には両群間で有意差を認めず，く認められたが，性差での有意差を認めなかった．受診IgE も両群間で有意差を認めなかった．特異的 IgE はハまでの咳持続期間に有意差はなかったものの，発症からウスダスト，ダニ，カンジダ，スギを CAP 法で比較し完治までの咳持続期間において確定群が有意に長かったたところ，スギの RAST が確定群で有意に低値を示した（p＝0.024）．また，白血球やリンパ球数の比較では，両（p＝0.038）（表 4）．

群間に有意差を認めなかった．炎症反応の CRP につい

図 2 に発症月別の症例数を示した．確定群では 7〜10ては，非確定群が有意に高値を示し，確定群では上昇を月の夏〜秋が多く，非確定群では 1 月に多く認められた．

認めなかった（p＝0.016）（表 1）．

確定群では 14 例中 7 例（50％），非確定群では 19 例中臨床症状の比較では，非確定群に 37.5℃以上の発熱者

7 例（37％）にマクロライド系抗菌薬が投与されていた．

5 名が認められ，確定群では有意に発熱者が少ないこと

両群で，マクロライド系抗菌薬の投与例と非投与例で咳が示された［p＝0.057（両側検定），0.049（片側検定）］の持続期間に有意差を認めなかった．また確定群で発症（表 3）．なお，乳幼児に特徴的な症状（発作性の咳き込から 2 週間以内のマクロライド系抗菌薬投与例と 2 週間

み，吸気性笛声音，咳き込み後の嘔吐）については両群以上経過したあとの投与例でも咳持続期間に有意差を認

日呼吸誌

668

表43（5），2014

呼吸機能・IgE の比較

確定群
症例数

中央値

％FVC％FEV1
FEV1/FVC％％V50％V25IC（L）
IgE
RAST
ハウスダストダニカンジダスギ

1212121212121312121111

表5後

予

非確定群
範囲

4/28/65/9

中央値

124.7
113.5
89.3
133.6
112.6
3.628,517

141414141414144434

14
14
13
14

最大値

101.4
102.8
81.9
79.7
65.8
2.32
136

85.4
73.5
63
29.7
18.3
1.34
10.9

00
0
0

0
000

範囲

p

最低値

最大値

102.0
94.6
83.8
70.5
66.9
2.11
53.6

61.4
54.9
62.9
24.4
8.8
1.36
10.3

111.3
110.0
98.6
91.9
110.4
3.05
1,021

0.396
0.165
0.589
0.122
0.758
0.589
0.225

0
0
0
1.5

0
0
0
0

5
5
05

0.347
0.347
0.116
0.038

う意味において重要と考えられる．

確定群
非確定群
（あり/なし）（あり/なし）
気道過敏性（メサコリン負荷）
最終的に ICS 使用
CVA，BA の発症症例数

最低値

1/1
4/151/18

2012 年に発刊された日本呼吸器学会編集の咳嗽に関pするガイドライン第 2 版では，百日咳の診断は臨床診断

1.000
0.0330.062と検査による確定診断に分類され，フローチャートに示

ICS：inhaled corticosteroid，CVA：cough variant asthma，BA：bronchial asthma．

されている．今回我々は，このフローチャートに従い，臨床的に百日咳と診断した症例を，検査により診断が確定した群と確定できなかった群に分けて，その臨床的特徴や背景因子を比較するとともに，その治療・予後を検討した．なお非確定群において，百日咳感染を完全にはめなかった．

否定できない症例も含まれている可能性はあるが，その予後については，確定群で 6 例にアストグラフ法によ後外来で管理し，PT 抗体価の再検査を施行し上昇を認る気道過敏性検査を施行し，うち 4 例に気道過敏性の亢めておらず，大部分の症例は，百日咳感染が否定されう進を認めた．非確定群では気道過敏性検査は 2 例のみ実ると考えている．

施され，うち 1 例に過敏性亢進を認めた（表 5）．さらに年代の比較では，確定群は各年代層にわたり，性別に咳が長引くため，最終的治療として吸入ステロイドを投は差を認めなかった．一方非確定群では，確定群に比較与された症例は確定群で 8 例，非確定群で 4 例であり，して 40 歳を超える症例が有意に少なかった．その理由有意に確定群で多かった（p＝0.033）（表 5）．また最終的は明らかではないが，1970 年代のワクチンによる副反応に咳喘息や気管支喘息を発症した症例が確定群で 5 例で一時的にワクチン接種率が低下したことなどと関係す（35.7％），非確定群で 1 名（5.3％）であり，有意差は認るかもしれない6）．

めなかったが，確定群で多い傾向にあった（p＝0062）．

考察両群で国立病院機構福岡病院受診までの期間には差を認めなかったが，確定群では発症からの咳持続期間が有意に長期であった．さらにワクチン未接種の乳幼児に特我が国では，1950 年に百日せきワクチンが予防接種法

徴的に認められる白血球増多，特にリンパ球増多に関しに定められ，ワクチンの接種率増加とともに，百日咳感ても従来の報告と同様7）に成人では認められず，非確定染症例は減少してきたが，2006 年より罹患数が増え始め，群との間に有意差を認めなかった．リンパ球を増加させ2007 年には集団感染も発生した ．増加のほとんどが成るのは百日咳毒素（PT）とされている．ワクチン既接種人であり，注目を集めている．成人の百日咳感染は，臨の成人はある程度の抗 PT 抗体を保有しているため，相床症状だけで診断することは容易ではない．そのため，対的なリンパ球増多を示さない可能性が指摘される．

5）

百日咳感染の診断が遅れ，ワクチン未接種の乳幼児へのワクチン未接種乳幼児の百日咳の特徴である発作性の感染源となる可能性が指摘されている．成人百日咳を早咳き込み，吸気性笛声音，咳き込み後の嘔吐や夜間覚醒，期診断，早期治療することは，乳児の重症化を防ぐとい窒息しそうな咳，胸痛，喘鳴などの症状発現は両群で有成人百日咳の特徴と予後意差を認めなかった．37.5℃以上の発熱例は，確定群には669ることはできなかった．

みられなかった．De Serresら は，成人百日咳感染 664 例

百日咳の予後に関して，これまでに百日咳感染と気道において，臨床症状を検討し，発作性咳嗽が全体の 99％，過敏性との関係は明らかとなっていない．本研究では百無呼吸が 87％，笛声音 69％，咳嗽後の嘔吐が 65％にみ日咳確定群に喘息や咳喘息の発症例が多く認められたこられたと報告している．今回の検討では，確定群で，発とから，百日咳感染により気道上皮が障害され，その結作性の咳き込み 78.6％（11/14），吸気性笛声 21.4％（3/14），果気道過敏性を獲得した可能性が指摘される．なお，マ9）咳き込み後嘔吐 35.7％（5/14）であった．Miyashita ら

イコプラズマなどの非定型肺炎後に喘息を発症した報は，細菌学的検査により百日咳と診断された例と百日咳告13）もあり，喘息発症の一つの要因として百日咳感染も以外の例を比較検討して，発作性の咳き込み，咳き込み考慮されるべきものである．今後，百日咳感染と気道過後の嘔吐，吸気性笛声音は百日咳群が有意に多く，周囲敏性との関係については詳細な検討が必要である．

8）に咳をしている人がいた割合も高かったと報告してい臨床症状のみで百日咳感染を診断確定することは困難

る．しかし発作性の咳き込みは特異度が低く，逆に嘔吐であり，臨床診断の正確性には限界があると思われる．

や笛声音に関しては，感度は低いが特異度は高いとして実地臨床ではそれをふまえたうえで臨床診断基準を用いいる．さらに，呼気中の一酸化窒素濃度（FeNO）を測るべきと考える．すなわち，臨床的に百日咳と診断され定し，結論として，咳き込み後の嘔吐や吐き気があり，た例のなかにも，検査で確定できなかった，百日咳感染

FeNO が正常であれば百日咳感染も考慮しなくてはいけ以外の症例が含まれている．臨床的に本症を疑った場合ないとした（感度 72％，特異度 70％）
．本研究では臨床には抗体価測定や LAMP 法での確認が重要と思われる．

的百日咳患者，すなわち 2 週間以上咳が続き，百日咳に長引く咳を主訴とする症例において，臨床症状だけで百特徴的とされる発作性の咳き込み，吸気性笛声音，咳き

日咳を確定診断することは容易でないが，発熱がなく，込み後嘔吐のいずれか 1 つの症状がある患者を対象とし炎症反応も乏しい場合は百日咳感染も鑑別に入れて治療たことから，確定群と非確定群間で症状の有意差が出なしていくことが必要である．

かったと考察された．なお，百日咳の発症時期に関して，
Miyashita らは 5〜8 月が多く，百日咳以外の症例は 12〜

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：岡田賢司；講演2 月が多いと報告しており，本研究でも同様な成績が得料（ファイザー，MSD）．他は本論文発表内容に関して特にられた．

申告なし．

百日咳の診断基準については，2000 年の WHO の基

引用文献準10）をはじめ，各国で定められてきた．我が国では 2008
年に診断基準案11）が出され，2012 年の呼吸器学会ガイド
ライン3）では 14 日間以上続く咳に，発作性の咳き込み，吸気性笛声音，咳き込み後嘔吐があれば臨床的に診断可能とされ，咳の持続期間によって診断のフローチャートがまとめられている．

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乳幼児へのワクチンの普及によって，相対的に成人での百日咳感染が増加し，臨床症状の多様性が認められてきた．2012 年に Global Pertussis Initiative RoundtableMeeting でのサマリー が報告され，年齢別の臨床症状12）がまとめられた．それによると 0〜3ヶ月，4ヶ月〜9 歳，10 歳以上の 3 つの年齢層に分けて，臨床症状と所見を表したアルゴリズムを提唱し，10 歳以上では発作性で痰を伴わない咳が 1 週間以上続き，発熱と膿性を伴わない鼻風邪様症状が臨床的な特徴であると報告されている．
Miyashita ら5）は抗菌薬投与時期と咳嗽の持続期間について検討を行い，咳嗽発症から 2 週間以内に投与すると咳持続期間が有意に短縮されると報告している．そのため，咳嗽症状の改善には早期診断，早期治療が有用であると考察されるが，本研究では症例数が少なく抗菌薬（特にマクロライド系）投与と咳持続期間に有意差を認め

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Abstract

Clinical features of pertussis in adults
Hiroko Nogami a, Kenji Okada b, Satoshi Honjo c, Kazunari Kamachi d and Tomoaki Iwanaga a

Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization Fukuoka National Hospital
Section of Pediatrics, Department of Medicine, Division of Oral and Medical Management, Fukuoka Dental Collegec
Department of Pediatrics, National Hospital Organization Fukuoka National HospitaldDepartment of Bacteriology II, National Institute of Infectious Diseases
abTo evaluate the clinical features of pertussis infection in adults, we examined 33 subjects（11 males and 22females; mean age, 42.0±16.5 years）who were clinically diagnosed to have pertussis infections according toguidelines of the Japanese Respiratory Society. All subjects were examined for medical history, family history,and respiratory function, and serum samples and nasopharyngeal swabs were collected. The nasopharyngeal
samples were analyzed by loop-mediated isothermal amplification（LAMP）.The serum specimens were assayed
for antibodies to pertussis toxin（PT）by an enzyme-linked immunosorbent assay. Fourteen patients were diagnosed as having a pertussis infection based on the values of the PT and/or the nasopharyngeal swab（LAMP）.
The other 19 subjects were not diagnosed. The duration of coughing in pertussis subjects was significantly longer than in the other cough subjects. No pertussis subjects had a high fever（＞37.5℃）. Five subjects（35.7％）
developed cough variant asthma or bronchial asthma postpertussis. In adult patients with persistent coughs, especially in those without high fevers, a pertussis infection should be considered as a differential diagnosis.