日呼吸誌●症10（1），202155

例

アテゾリズマブ投与中に Addison 病を発症した両側副腎転移を伴う肺腺癌の 1 例
近藤梓

吉池文明

田中駿ノ介
平井滝澤秀典一也

要旨：症例は 71 歳，男性．左上葉肺腺癌 4 期に対して化学療法施行中，2 年前から両側副腎転移が出現した．
6 次治療アテゾリズマブ（atezolizumab）投与中，下腹部痛，下痢，倦怠感，食欲不振，口唇・舌の色素沈着が出現した．コルチゾール低値，ACTH 高値で，Addison 病と診断した．ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）補充療法にて症状は速やかに改善した．Addison 病の原因として，肺癌の両側副腎転移あるいはアテゾリズマブの可能性を考えたが，本症例ではヒドロコルチゾン補充療法後も副腎の縮小を認めなかったことから，副腎転移が原因と診断した．
キーワード：肺癌，原発性副腎皮質機能低下症，副腎転移，アテゾリズマブ
Lung cancer, Primary adrenalcortical insufficiency, Adrenal metastasis, Atezolizumab

緒

score（PD-L1 TPS）0％］と診断され，20XX−4 年 2 月

言から，1 次治療カルボプラチン（carboplatin），ペメトレ肺癌の副腎転移は高頻度 1）2）であるが，Addison病の合キセド（pemetrexed），ベバシズマブ（bevacizumab），併は稀である ．また，免疫チェックポイント阻害薬によ2 次治療カルボプラチン，ナブパクリタキセル（nab-pacli-る免疫関連有害事象（immune-related adverse event：taxel），3 次治療ドセタキセル（docetaxel）で治療されirAE）のうち原発性副腎皮質機能低下症の報告はまだ少た．無治療経過観察中の 20XX−3 年 12 月に両側副腎転ないが，今後遭遇する機会が増加することが予想される．

移（左 2 cm，右 1.5 cm 大）が認められ，20XX−2 年 1 月

今回，我々は免疫チェックポイント阻害薬投与中に肺癌から 4 次治療テガフール，ギメラシル，オテラシルカリの両側副腎転移によって Addison 病を発症し，鑑別に苦ウム（tegafur，gimeracil，oteracil potassium：S-1）が開慮した症例を経験したので報告する．

始された．しかし原発巣の増大を認め，20XX−2 年 5 月

3）症

から 5 次治療ビノレルビン（vinorelbine） を 4 コース，

例

20XX−2 年 11 月から，6 次治療のアテゾリズマブ（atezoli-

患者：71 歳，男性．

zumab）が開始された．20XX−1 年 7 月頃より原発巣の主訴：下腹部痛，下痢，倦怠感，食欲不振．

増大を認め，beyond PD として同治療を継続されていた

既往歴：大腸憩室炎，高血圧症．

が，20XX−1 年11月末から下腹部痛が出現した．18F-FDG-

喫煙歴：30 本/日×45 年間．

PET/CTでは腹膜に高集積が認められ，癌性腹膜炎が疑

現病歴：20XX−5 年 12 月，CTで偶発的に左肺舌区の結われた．20XX年 1 月初旬から下痢が出現したが，下部消節影を指摘された．精査の結果，左上葉肺腺癌［cT1bN3M1b化管内視鏡検査では異常所見は認められなかった．20XX（BRA）Stage Ⅳ，epidermal growth factor receptor（）

年 1 月中旬から徐々に食欲不振，倦怠感，口唇・舌の色遺伝子変異陰性，anaplastic lymphoma kinase（）

素沈着が出現し，精査加療目的で入院した．

）遺伝子変異入院時現症：身長 175 cm，体重 63.2 kg，体温 37.0℃，血陰性，programmed cell death-ligand 1 tumor proportion

圧 104/55 mmHg， 脈 拍 98/分， 呼 吸 回 数 20/分，SpO2融合遺伝子陰性，c-ros oncogene 1（96％（室内気）．口唇・舌の色素沈着を認める．左鎖骨
連絡先：近藤 梓〒 381‒8551 長野県長野市大字富竹 1333‒1
長野市民病院呼吸器内科（E-mail: azusa.kondo.224@gmail.com）（Received 12 Jun 2020/Accepted 5 Oct 2020）

上窩に 3 cm 大の可動性のない硬いリンパ節を触知する．
心音 整，心雑音なし．呼吸音清．副雑音聴取せず．腹部平坦・軟，圧痛なし．下肢に浮腫はない．
入院時検査所見（Table 1）：血液検査では白血球上昇を認めた．一般生化学検査所見では Na 135 mmol/L，K日呼吸誌

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Table 1
Complete blood countWBC
9,080 /μL
Neu
62.6 %
Lym
24.3 %
Mon
9.8 %
Eos3%
Bas
0.1 %
RBC
435×104 /μLHb
13.7 g/dl
Ht
41 %
Plt
32.9×104 /μL
Tumor marker
CEA

151 ng/mL

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Laboratory data on admission

Blood chemistry（reference range）
TP
6.7 g/dLAlb
3.6 g/dL
BUN
40 mg/dLCre
1.4 mg/dL
UA
10.1 mg/dL
AST
19 U/L
ALT
8 U/L
LDH
193 U/Lγ -GTP
25 U/L
T-bil
0.5 mg/dL
CK
40 U/LNa
135 mmol/L
K
6.2 mmol/L
Cl
104 mmol/L
Ca
9.8 mg/dL
CRP
9.68 mg/dL

Fig. 1 18F-ﬂuorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography (18F-FDG-PET/CT) imaging showing bilateral adrenal glands with intense
FDG uptake.

CortisolACTHTSH
FT3
FT4LH
FSHGH
DHEA-S
Aldosterone
Glu
HbA1c（7.1‒19.6）
2.2 μg/dL（7.2‒63.3） 529.2 pg/mL
1.71 μIU/mL
2.93 pg/mL
1.42 ng/dL（0.3‒13.8） 15.6 mIU/mL（2.0‒8.3）
2.93 mIU/mL（0.0‒2.47） 1.44 ng/mL（5‒253）488 ng/mL（＜240）
16.2 pg/mL
151 mg/dL
5.5 %Fig. 2 Thoracic CT scan at admission showing the leftupper lobe nodule measuring 2.5 cm.

リズマブによる Addison 病を疑った．
ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）150 mg/日の点滴6.2 mmol/Lと低 Na血症，高 K血症を認めた．UA 10.1 mg/投与を開始し，腹痛，倦怠感，食欲不振，下痢，電解質

dL，BUN 40 mg/dL，Cre 1.4 mg/dL，CRP 9.68 mg/dLと異常は速やかに改善した．第 10 病日に ACTH 7.8 pg/mL，高値であった．内分泌生化学所見ではコルチゾール 2.2 μg/

コルチゾール 16.7 μg/dL と基準値内へと改善した．ヒドdL（基準値 7.1〜19.6 μg/dL），ACTH 529.2 pg/mL（基準ロコルチゾンを漸減し，最終的に 20 mg/日内服とした．

値 7.2〜63.3 pg/mL）であった．

退院後，ヒドロコルチゾン 20 mg/日を補充しながら，ア

画像所見：20XX−1 年 12 月の F-FDG-PET/CT で両テゾリズマブを継続している．ステロイド治療後に撮影

側副腎に FDG高集積を認め，大きさは左 3 cm，右 2.4 cm

した腹部 CTでは，副腎の大きさに変化はなかった（Fig.

大であった（Fig. 1），胸腹部 CT では，左肺上葉に長径3b）．

182.5 cm 大の結節影を認め（Fig. 2），両側副腎腫大を認めた（Fig. 3a）．頭部 MRI では，下垂体腫大や萎縮，転移を疑うような腫瘤性病変は認めなかった．

考察

Addison 病の原因として，自己免疫性副腎皮質炎（特入院後経過：アテゾリズマブ投与前に測定したコルチ発性）が 80〜90％，結核性が 9％を占め，その他，感染

ゾール，ACTHはそれぞれ 17.1 μg/dL，8.0 pg/mLと基準症，転移性副腎腫瘍，悪性リンパ腫，薬物などがある4）．

値内であり，アテゾリズマブ投与開始後にコルチゾール

肺癌の副腎転移は 35〜42％1）2）と高頻度であるが，その多は低下し，ACTHは上昇したと考えた．ACTH高値，色くが無症候性である．両側副腎転移症例のうち，副腎皮素沈着を認めたことから，両側副腎転移あるいはアテゾ質機能低下症をきたすのは約 3〜8％と稀である3）が，そAddison 病を発症した両側副腎転移を伴う肺癌

a57bFig. 3 Abdominal CT ﬁndings. (a) Abdominal CT scan showing bilateral adrenal masses. The left
adrenal mass measured 24 mm, and the right adrenal mass measured 30 mm. (b) Abdominal CT
scan after hydrocortisone replacement therapy. The size of the bilateral adrenal masses wasunchanged.の理由として，副腎皮質の 90％以上が破壊されない限り，腎不全で検索する抗副腎皮質抗体が陽性となったとの報

ホルモンの欠落症状が出現しない ため，症候性となる

告もある10）が，本症例の抗副腎皮質抗体は陰性であった．

前に全身状態が悪化し死亡してしまうことによると推察

しかし，いずれも報告例は少なく，副腎腫大の大きさのされる．また，近年は免疫チェックポイント阻害薬に変化や抗副腎皮質抗体の有無のみでは，アテゾリズマブ

よって肺癌の治療成績向上が期待される一方，irAEによが原因であることを完全には否定できず，今後の症例蓄る内分泌障害の報告が増加している．irAEによる副腎皮積が必要と考える．

5）

質機能低下症は，下垂体炎あるいは ACTH単独欠損症に副腎転移による副腎不全も内分泌関連 irAEのいずれによる続発性の報告が多く，原発性副腎皮質機能不全の頻おいても，内分泌腺の障害は不可逆的であり12），永続的度は 0.7％6）と稀である．OAK試験 7），IMpower132 試験 8）

なホルモン補充が必要であるが，ホルモン補充をしながでは，アテゾリズマブ投与に伴う原発性副腎皮質機能低ら免疫チェックポイント阻害薬の継続は可能である．し下症はそれぞれ 3 例，2 例と報告例は少なく，発現時期はかし，免疫チェックポイント阻害薬に続発する内分泌障初回治療後 96〜569 日であった．

害の発生機序や危険因子は不明なことが多く，他の内分副腎皮質機能低下症をきたした副腎転移の画像所見の特徴として，Tallisら は 25 例中全例が両側で，副腎の大3）泌疾患を合併する可能性もあるため，両者の鑑別をすすめることが重要と考える．

きさの中央値は，左が 5.5±2.8 cm，右が 5.5±3.1 cm であるが，コルチゾールおよび ACTH値と副腎の大きさに有意な相関はないと報告している．本症例の原因が副腎転移である場合，副腎転移出現から副腎皮質機能低下症の出現まで約 2 年経過している．その間に副腎の増大を認めているが，増大の有無にかかわらず，肺癌の進行とともに徐々に副腎皮質が 90％以上破壊 5）されたことが原因と推測される．

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献
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また，irAEによる画像所見の特徴として，イピリムマ

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による原発性副腎皮質機能低下症を発症した例では，CTや 18F-FDG-PET/CTで両側副腎腫大・取り込み亢進を認めた後，副腎不全治療後に縮小・取り込み低下を認めた

9）〜11）と報告されている．本症例は，副腎不全発症時の CT で両側の副腎腫大と 18F-FDG-PET/CTで取り込み亢進を認めている．副腎不全の治療後，18F-FDG-PET/CT の再評
価は行っていないが，CTで副腎の縮小は認められず，副腎転移が Addison病の原因と診断した．また，irAEによる副腎不全を示唆する指標の一つとして，自己免疫性副3）Tallis PH, et al. Adrenal insuﬃciency due to bilateral adrenal metastases ̶ a systematic review andmeta-analysis. Heliyon 2019; 5: e01783.
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Abstract

A case of pulmonary adenocarcinoma with bilateral adrenal metastasis in which
Addison’s disease developed during treatment with immune checkpoint inhibitors
Azusa Kondo, Shunnosuke Tanaka, Hidenori Takizawa,
Humiaki Yoshiike and Kazuya Hirai
Department of Respiratory Medicine, Nagano Municipal Hospital
A 71-year-old man with primary adenocarcinoma of the lung in the left upper lobe (clinical stage IV) was undergoing chemotherapy when bilateral adrenal metastases appeared 2 years ago. During treatment with atezolizumab, he was hospitalized with lower abdominal pain, diarrhea, and oral mucosal pigmentation. We diagnosed
him with Addisonʼs disease due to low cortisol levels and high ACTH levels. We considered the cause of the Addisonʼs disease to be either bilateral adrenal metastasis of lung cancer or atezolizumab. Dynamic adrenal sizechanges after treatment for primary adrenalcortical insuﬃciency can be a characteristic of Addisonʼs diseasecaused by immune checkpoint inhibitors. In this case, no adrenal contractions were observed after hydrocortisone replacement therapy, and the cause was determined to be adrenal metastasis. Immune checkpoint inhibitors can be continued with hormone replacement in both adrenal metastasis and immune-related adverse events.
However, the mechanism and risk factors for endocrine disorders secondary to immune checkpoint inhibitors
are unknown. In many cases, it may be complicated by other endocrine diseases, so it is important to distinguishbetween the two causes of the Addisonʼs disease.