eLetter 2019 年春号

心不全研究のオピニオンリーダー

心不全における炎症の関与と制御機構
安斉 俊久
北海道大学大学院医学研究院循環病態内科学教室教授

心不全においては、神経体液性因子の賦活化とともに破裂を増加させることが過去に報告されており 8）、梗塞炎症や酸化ストレスが惹起され、悪循環を形成すること

後の炎症を治療標的とするには、過剰な炎症を制御するで左室リモデリングが進行する。神経体液性因子に対すと同時に治癒を促進する事が重要である 9）。そこで筆者

る薬物療法のエビデンスは構築されてきたが、炎症を標らは、免疫応答の司令塔とも言われる樹状細胞（DC）的とした治療は未だに確立されていない。炎症は加齢とに着目し、DC が抗炎症性サイトカインであるインターともに亢進し、心血管リモデリングを増悪させることがロイキン -10 の発現を介して、M1 マクロファージや炎知られており、近年増加している高齢者心不全の治療標症性（Ly6Chigh）単球による過剰な炎症を制御し、治癒的として注目されている。に関わる M2 マクロファージや抗炎症性（Ly6Clow）単球などの動員を促進することで、梗塞後治癒過程に重要心筋梗塞後左室リモデリングにおける炎症な働きをしていることを明らかにした 10）、11）、12）。

筆者らは、心筋梗塞後の血清 C 反応性蛋白（CRP）上

本来、組織壊死や感染に伴う炎症は、その後の線維化昇が、亜急性期の心破裂や心室瘤ならびに梗塞後 1 年を介して、治癒もたらすための生理的な反応であるが、1）間の心臓死に対する予測因子となること 、CRP 上昇がここに機械的な負荷や自己免疫、遺伝子変異、神経体液高度な場合、梗塞後左室リモデリングの悪化を認めるこ性因子の賦活化、酸化ストレス、加齢など様々な要因が2）とを報告した 。さらに、心筋梗塞後 24 時間以内にβ加わることで、炎症は過剰となり、細胞外マトリックス遮断薬が投与されている症例では、CRP の上昇が抑制（ECM）分解酵素の活性化などによって、病的リモデリされるとともに心破裂の合併が少ないこと、70 歳以上ングが進んでいくと考えられる（図１）13）。の高齢者や慢性腎臓病合併症例では、CRP の上昇が高度となり、梗塞後 2 週間における左室リモデリングが増悪することを示した

3）-5）拡張型心筋症（DCM）における炎症の関与。また、梗塞後の最大単球数

DCM の病態においてもウイルス感染や自己免疫性機が 900/mm 以上の場合には、長期における心臓死、心序などを介した炎症の関与が指摘されている。DCM の不全入院、再梗塞といった主要心血管イベントが高率に臨床像を呈する症例の中に、心筋生検において持続的炎36）発生し 、ラット梗塞モデルに顆粒球・マクロファージ症細胞浸潤を認める症例が少なくなく、心機能低下に関コロニー刺激因子を投与すると、末梢血中の単球増加と連する可能性があることが報告されている 14）、15）。具体

ともに梗塞部心筋における単球走化活性因子の発現上的には、リンパ球あるいはマクロファージの心筋への浸昇、マクロファージの浸増加をきたし、梗塞部の修復性潤が、14/mm2 以上認める場合、炎症性 DCM（DCMI）

線維化が抑制されることで左室リモデリングが増悪すると定義する事が提唱されている 16）。

ことも明らかになった 7）。これらの結果より、単球・マ

筆者らは、過去に心筋生検が施行された DCM 患者

クロファージを介した過剰な炎症反応は、梗塞後左室リ182 例 を 対 象 と し て、CD3 陽 性 Ｔ リ ン パ 球 な ら び にモデリングを増悪させると考えられた。

CD68 陽性マクロファージの浸潤について検討した。そしかしながら、梗塞後のステロイド投与は、むしろ心の結果、DCMI と診断された症例は、全体の 46% にも1

日本心不全学会

組織壊死

感染
神経体液性因子

機械的負荷

酸化ストレス

自己免疫
遺伝子変異
CHIP

加齢など

炎症

未確定の潜在能をもつクローン性造血テネイシンC

線維芽細胞

梗塞後心破裂・心室瘤抑制

ECM破壊・産生↓
図１

線維化

亢進

心筋症の進展

ECM産生亢進

炎症と心血管リモデリング。文献 13 より引用改変及び、その長期予後（死亡または心移植回避率）は有意に不良であることが明らかになったがるものと大いに期待される。

17）。DCMI に認められるような慢性炎症では、組織に浸潤する炎症細胞の主

参考文献

体はＴリンパ球となり、リンパ球から分泌されるサイト

1）	Anzai T, Yoshikawa T, Shiraki H, Asakura Y, Akaishi

カインなどの刺激によって線維芽細胞から ECM が産生

M, Mitamura H, et al. C-reactive protein as a

される。ECM のなかでもテネイシン C（TNC）は、炎

predictor of infarct expansion and cardiac rupture症をさらに引き起こすとともに線維化を亢進させ、心血

after a first Q-wave acute myocardial infarction.

管系において病的なリモデリングをきたす

18）

。そこで、

Circulation 1997;96:778-784.

筆者らは DCM の心筋生検標本において、TNC の発現を

2）	Takahashi T, Anzai T, Yoshikawa T, Maekawa Y,

調べたところ、TNC の発現が高度な群では、各種治療

Asakura Y, Satoh T, et al. Serum C-reactive proteinを行った際の左室駆出率の改善度が有意に低く、生命予

elevation in left ventricular remodeling after acute

後が不良であることが示された

19）

myocardial infarction-role of neurohormones and。

cytokines. Int J Cardiol 2003;88:257-265.
3）	Anzai T, Yoshikawa T, Takahashi T, Maekawa Y,

今後の展開
炎症と線維化は様々な心血管疾患の病態に関与していOkabe T, Asakura Y, et al. Early use of beta-blockers

る。動脈硬化粥腫における炎症は、急性冠症候群の発症is associated with attenuation of serum C-reactiveに関与し、最近の大規模臨床試験（CANTOS 試験）に

protein elevation and favorable short-term

より炎症を標的とした新規治療法の有効性が示され

prognosis after acute myocardial infarction.

た20）。心不全においても、炎症が病態に関与している

Cardiology 2003;99:47-53.
4）	Mahara K, Anzai T, Yoshikawa T, Maekawa Y,

症例に対して有効な可能性が考えられる。
近年、白血病や骨髄異形成症候群などの造血器腫瘍のOkabe T, Asakura Y, et al. Aging adversely affects

発症に関連する遺伝子に高頻度にみられる体細胞変異

postinfarction inflammatory response and early left

（未確定の潜在能をもつクローン性造血：CHIP）が、心ventricular remodeling after reperfused acute

血管における炎症を惹起し、心血管リモデリングに関与

anterior myocardial infarction. Cardiology 2006;

している可能性も明らかにされてきた21）、22）、23）。これら

105:67-74.

遺伝子変異の関与を含め、炎症と線維化の制御機構が明5）	Naito K, Anzai T, Yoshikawa T, Anzai A, Kaneko H,

らかになれば、心不全に対する新規治療法の開発につな

Kohno T, et al. Impact of chronic kidney disease on2

eLetter 2019 年春号
postinfarction inflammation, oxidative stress, andleft ventricular remodeling. J Card Fail 2008;14:831-838.

journal 1994;15:62-67.
15）	Wojnicz R, Nowalany-Kozielska E, Wojciechowska C,Glanowska G, Wilczewski P, Niklewski T, et al.

6）	Maekawa Y, Anzai T, Yoshikawa T, Asakura Y,

Randomized, placebo-controlled study for

Ta k a h a s h i T, I s h i k a w a S , e t a l . P r o g n o s t i cimmunosuppressive treatment of inflammatory

significance of peripheral monocytosis after

dilated cardiomyopathy - Two-year follow-up

reperfused acute myocardial infarction: a possible

results. Circulation 2001;104:39-45.

role for left ventricular remodeling. J Am CollCardiol 2002;39:241-246.
7）	Maekawa Y, Anzai T, Yoshikawa T, Sugano Y,16）	M aisch B, Richter A, Sandmoller A, Portig I,
Pankuweit S, Network B-HF. Inflammatory dilated
cardiomyopathy（DCMI）.Herz 2005;30:535-544.

Mahara K, Kohno T, et al. Effect of granulocyte-17）	N akayama T, Sugano Y, Yokokawa T, Nagai T,

macrophage colony-stimulating factor inducer on

Matsuyama TA, Ohta-Ogo K, et al. Clinical impact ofleft ventricular remodeling after acute myocardial

the presence of macrophages in endomyocardial

infarction. J Am Coll Cardiol 2004;44:1510-1520.

biopsies of patients with dilated cardiomyopathy.

8）	Silverman HF, Pfeifer MP. Relation between use of

Eur J Heart Fail 2017;19:490-498.

anti-inflammatory agents in left ventricular free18）	Imanaka-Yoshida K. Tenascin-C in cardiovascularwall rupture during acute myocardial infarction.

tissue remodeling: from development to inflammation

Am J Cardiol 1987;59:363-364.

and repair. Circ J 2012;76:2513-2520.

9）	Anzai T. Post-infarction inflammation and left19）	Yokokawa T, Sugano Y, Nakayama T, Nagai T,

ventricular remodeling: a double-edged sword. Circ

Matsuyama TA, Ohta-Ogo K, et al. Significance ofJ 2013;77:580-587.

myocardial tenascin-C expression in left ventricular10）	Naito K, Anzai T, Sugano Y, Maekawa Y, Kohno T,

remodelling and long-term outcome in patients

Yoshikawa T, et al. Differential effects of GM-CSF

with dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Failand G-CSF on infiltration of dendritic cells during

2016;18:375-385.

early left ventricular remodeling after myocardial20）	Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG,infarction. J Immunol 2008;181:5691-5701.

Chang WH, Ballantyne C, et al. Antiinflammatory11）	A nzai A, Anzai T, Nagai S, Maekawa Y, Naito K,

Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic

Kaneko H, et al. Regulatory role of dendritic cells inDisease. N Engl J Med 2017;377:1119-1131.

post infarct ion healing and left ventricular21）	Jaiswal S, Natarajan P, Silver AJ, Gibson CJ, Bick AG,remodeling. Circulation 2012;125:1234-1245.

Shvartz E, et al. Clonal Hematopoiesis and Risk of12）	Nagai T, Honda S, Sugano Y, Matsuyama TA, Ohta-Atherosclerotic Cardiovascular Disease. N Engl J

Ogo K, Asaumi Y, et al. Decreased myocardial

Med 2017;377:111-121.

dendrit ic cells is asso ciated w ith impaired22）	S ano S, Oshima K, Wang Y, MacLauchlan S,

reparative fibrosis and development of cardiac

Katanasaka Y, Sano M, et al. Tet2-Mediated Clonalrupture after myocardial infarction in humans. J

Hematopoiesis Accelerates Heart Failure Through aAm Heart Assoc 2014;3:e000839.

M e c h a n i s m I nvo l v i n g t h e I L- 1 b e t a / N L R P 313）	Anzai T. Inflammatory Mechanisms of Cardiovascular
Remodeling. Circ J 2018;82:629-635.

Inflammasome. J Am Coll Cardiol 2018;71:875-886.
23）	Dorsheimer L, Assmus B, Rasper T, Ortmann CA,14）	K uhl U, Seeberg B, Schultheiss HP, Strauer BE.

Ecke A, Abou-El-Ardat K, et al. Association of

Immunohistological Characterization of Infiltrating

Mutations Contributing to Clonal Hematopoiesis

Lymphocytes in Biopsies of Patients with ClinicallyWith Prognosis in Chronic Ischemic Heart Failure.

Suspected Dilated Cardiomyopathy. European heart

JAMA Cardiol 2019;4:25-33.

3

日本心不全学会

心臓におけるレドックス制御

松島 将士
九州大学病院循環器内科

活性酸素種と抗酸化酵素

Nox4 から産生される ROS は心筋細胞の核に存在する心筋細胞はその高いエネルギー要求に対応するため

HDAC4 の 667 番目と 669 番目のチオール基を直接酸に、ミトコンドリアを豊富に有しており、酸化的リン酸化 す る こ と で、HDAC4 の 核 外 を 引 き お こ し NFAT や化により多量の ATP を絶え間なく産生している。そのMEF と い っ た 心 肥 大 の master regulator を 活 性 化 し、副 産 物 と し て superoxide や hydrogen peroxide（ 過 酸

心肥大を促進する 4）。ROS は蛋白のチオール基を酸化に化水素）などの活性酸素種（ROS）が生じる。生体にはより蛋白の活性を変化させることで、シグナル伝達におsuperoxide（SOD）や catalase などの抗酸化酵素が存在いて役割を果たしている。ミトコンドリアや Nox4 からし て お り、ROS を 水 と 酸 素 に 分 解 す る。 ま た、生じた ROS が抗酸化能を越えて過剰となると DNA、脂thioredoxin（Trx）や peroxiredoxin（Prx）は酸化的修質、蛋白を酸化することで、心筋細胞の機能低下や細胞飾を受けた蛋白を還元する。このような ROS の産生や死から心筋リモデリング、心不全を引きおこす（図）。

除去は、酸素原子を失う還元（reduction）と酸素原子と結合する酸化（oxidation）反応、つまりレドックス（redox）であり、ROS が抗酸化酵素に対して過剰となった状態が酸化ストレスである 1）。
レドックスと心不全
心不全においてレドックス制御異常により酸化ストレNox4

ミトコンドリアROS

抗酸化酵素SOD、catalaseなどスが増加することが知られている。不全心筋においてはミトコンドリアから過剰な ROS が産生される。過剰なROS はミトコンドリア DNA を酸化することで、ミトコンドリア DNA コピーの減少、およびその転写産物であDNA・蛋白・脂質の酸化障害抗酸化酵素
Trx、Prxなどる複合体機能低下を引きおこす。その結果、さらなるROS の 産 生 に よ り、 い わ ゆ る「ROS-induced ROSrelease」という悪循環を形成する 2）。
近 年、ROS の 産 生 源 と し て NADPH oxidase（Nox）

心筋リモデリング心不全

図ア心筋細胞におけるレドックス制御
が 注 目 さ れ て い る。Nox は 7 つ のイソフォーム
ミトコンドリアやNox4から生じたROSが、SOD、カタラーゼ、Trx、Prxなどの抗酸化能を越えて過剰となる（Nox1-5、Duox1,2）が存在するが、Nox4 は心筋細胞
図 心筋細胞におけるレドックス制御
質、蛋白を酸化することで、心筋細胞の機能低下や細胞死から心筋リモデリング、心不全を引きおこ
ミトコンドリアや Nox4 から生じた ROS が、SOD、カのミトコンドリア、核、小胞体などの細胞内小器官に局タラーゼ、Trx、Prx などの抗酸化能を越えて過剰となる在することが知られている。我々は Nox4 が圧負荷によと DNA、脂質、蛋白を酸化することで、心筋細胞の機る心不全の主要な ROS の産生源であり、心肥大および能低下や細胞死から心筋リモデリング、心不全を引きお心機能障害の進展に関与することを報告した 3）。また、こす。

4eLetter 2019 年春号

参考文献

新たなレドックス制御機構
ミトコンドリアや Nox4 から生じる ROS は心不全治1）	Tsutsui H, Kinugawa S, Matsushima S. Oxidative

療において重要なターゲットと考えられる。我々はミト

stress and heart failure. American journal of

コンドリア抗酸化酵素である Prx-3 の過剰発現が、心筋

physiology. Heart and circulatory physiology. 2011;

梗塞後の心筋においてミトコンドリアの ROS を軽減し、

301:H2181-2190

4）

心筋リモデリングを改善することを明らかにした 。ま2）	Ide T, Tsutsui H, Kinug awa S, Suematsu N,た、細胞質とミトコンドリアに局在する抗酸化酵素であHayashidani S, Ichikawa K, Utsumi H, Machida Y,る GPx の過剰発現は、糖尿病性心筋障害、特に拡張障Egashira K, Takeshita A. Direct evidence for害を軽減することを報告した。さらに、非受容体型チロ

increased hydroxyl radicals originating from

シンキナーゼである Fyn は Nox4 の 556 番目のチロシ

superoxide in the failing myocardium. Circulation

ン残基をリン酸化することでその活性を抑制し、心筋にresearch. 2000;86:152-157

おける酸化ストレスを軽減することを見出した。Fyn3）	Kuroda J, Ago T, Matsushima S, Zhai P, Schneider

ノックアウトマウスは圧負荷後の心筋リモデリングを悪MD, Sadoshima J. Nadph oxidase 4 (nox4) is a化させ、酸化ストレスとアポトーシスの増加を伴っていmajor source of oxidative stress in the failing heart.

た。一方で、心筋特異的 Fyn 過剰発現マウスでは、心Proceedings of the National Academy of Sciences of筋における酸化ストレス、アポトーシスが減少し、心筋the United States of America. 2010;107:15565-5）リモデリングが抑制された 。Fyn は Nox4 制御を介して心筋リモデリングにおいて重要な役割を担っていると

155704）	Matsushima S, Kuroda J, Ago T, Zhai P, Park JY, XieLH, Tian B, Sadoshima J. Increased oxidative stress

考えられた。
心不全の病態進展における ROS の重要性は明らかと

in the nucleus caused by nox4 mediates oxidation

なり、心不全に対する治療として ROS をターゲットとof hdac4 and cardiac hypertrophy. Circulation

した治療（ビタミン E やキサンチンオキシダーセ阻害薬）

research. 2013;112:651-663が試みられてきたが、その有効性は確立していない。我々

5）	Matsushima S, Kuroda J, Zhai P, Liu T, Ikeda S,

は虚血再灌流において Nox2 と Nox4 の両方を同時にNagarajan N, Oka S, Yokota T, Kinugawa S, Hsu CP,

ノックアウトすると ROS の産生は極めて低下するが、Li H, Tsutsui H, Sadoshima J. Tyrosine kinase fyn

一方で HIF-1αの発現が低下し糖代謝関連遺伝子の発現

negatively regulates nox4 in cardiac remodeling.

低下および脂肪酸代謝関連遺伝子の発現亢進から心筋細The Journal of clinical investigation. 2016;126:

胞への脂肪蓄積がひき起こされ、虚血再灌流障害が悪化

3403-3416

6）することを報告した 。つまり、ROS の過剰な抑制は虚6）	Matsushima S, Kuroda J, Ago T, Zhai P, Ikeda Y, Oka

血再灌流障害においてエネルギー代謝異常を引き起こす

S, Fong GH, Tian R, Sadoshima J. Broad suppression

ことで細胞障害性に作用した。したがって、ROS の過of nadph oxidase activity exacerbates ischemia/

剰な抑制をきたさない程度の適切なレドックス状態の維

reperfusion injury through inadvertent

持が重要と考えられる。

downregulation of hypoxia-inducible factor-1alpha

レドックスはオートファジー、ミトコンドリアダイナ

and upregulation of peroxisome proliferator-

ミックスなどのミトコンドリア品質管理や小胞体ストレ

activated receptor-alpha. Circulation research.

スなどオルガネラ機能にも深く関与している。我々は、2013;112:1135-1149

ミトコンドリアや Nox4 由来の ROS の新たな制御機構の解明し、レッドクスとオルガネラ機能との関連を明らかにすることを目指して日々研究を進めている。

5日本心不全学会

心不全メディカルスタッフの活動紹介

小児補助人工心臓装着患者のリハビリテーション
天尾 理恵
東京大学医学部附属病院
日本理学療法士協会

リハビリテーション部

循環器認定理学療法士

心臓リハビリテーション指導士

内部障害専門理学療法士

３学会合同呼吸療法認定士

症に留意してプログラムを進行することが重要である。

本邦心臓移植の現状
重 症 心 不 全 治 療 の 非 薬 物 的 治 療 と し て、Bridge to

乳幼児は従命が困難であるため、医療者が安全を確保すtransplantation を目的とした補助人工心臓（ventricularること、現状でどのようなプログラムの実施が適切かをassist device：VAD）治療が確立したことにより、本邦判断し、発達段階に応じて段階的にリハビリテーションの重症心不全治療は革新的な進歩とげている。改正臓器を実施する必要がある。発達段階は症例ごとに差はある

移植法施行後、本邦の心臓移植実施件数は漸増傾向であが、これまで VAD 治療を実施した乳幼児の VAD 装着後

1）るが、移植希望登録患者が 700 名を超える状況に対し 、の発達は著しく、歩行を獲得した児に関しては、連続歩移植実施件数は年間 60 件前後と依然として深刻なド行 100m 以上可能になり、顕著な体力向上を得ている 3）。

ナー不足の現状に変わりはなく、待機期間は 1100 日を体外設置型 VAD 治療中は場所・時間的な制限を強い

2）超える 。小児心臓移植待機患者の国内移植における状られる。発達的側面はもちろんであるが、患児・家族の況も同様であり、17 歳以下の小児患者の移植件数は待心理的側面のサポートの一環として、病室外へ出ること

1,2）

。

で様々な刺激を受けること、また、他児や様々なスタッ®

EXCOR Pediatric が 保フと少しでも多く関わりが持てるよう、積極的に病室を険償還され、より小さな小児患者の VAD 治療が可能と出てリハビリテーションを実施するようにしている。医なった。当院ではこれまで、17 歳以下の VAD 装着小児師や臨床工学技士の協力も得て、院内や中庭へ散歩に出患者 31 名にリハビリテーションを実施しており、20かけるなど、児が環境の変化にも対応でき、楽しめるよ名（国内 11 名、海外 9 名）が移植に至っている。

う対応している（図１）。

機希望患者数の約 1 割にとどまっている2015 年 に Berlin Heart 社 製デバイスの小型化に伴い、小児患者にも植込型 VAD
小児 VAD 装着患者のリハビリテーション治療の可能性も拡大している。植込型 VAD 治療の最大

小児 VAD 装着患者も成人同様、体力の向上や心肺機のメリットは自宅療養が可能であることであり、最大の能の向上がリハビリテーションの目的となるが、若年齢目標は社会復帰である。小児患者も復学を目指し、医療であるほど発達途上であり、発達促進を視野に入れた取チームで様々なサポートを行なっている。リハビリテー®

り組みが重要となる。当院で EXCOR を装着した 3 歳

ションでは、自宅退院のみならず復学を視野に入れた体未満の患者 7 名（1 歳未満：4 名、1 歳以上 3 歳未満：力の獲得を目標に、運動の目標設定を行っている。学校4 名）全例が、VAD 装着前、長期にわたり入院加療しまでの通学路、学校の教室配置や移動教室の有無など環ており、運動のみならず言語や情緒において、発達遅滞境を把握して、必要最低限の体力を獲得すること、姿勢を認めていた。リハビリテーション開始後、状態の改善や動作時の注意点の指導、児の状態によっては復学が可とともに発達を認めるものの、多くが暦年齢相当には達能となるような環境調整のアドバイスを行なっている。

しない状況である。

また、学校関係者へは患児の原病や治療に関する説明、®

EXCOR 装着後のリハビリテーションは、VAD 装着

学校の級友へは心臓・VAD・心臓移植に関する理解を深に伴う合併症（出血、梗塞、脳血管障害、感染など）発められるよう、「いのちの授業」と題した講演会を開催

6

eLetter 2019 年春号

図１ リハビリテーションの風景＊患者さん・ご家族に了承を取って掲載しています。
するなど、医師やコーディネーターが患児の社会復帰のもなく、いい意味で各々が重複した役割を担うことが、みならず心臓移植・VAD 医療への啓蒙へも尽力してい小児 VAD 患者の最良のサポート基盤となると考える。

る。
参考文献・引用サイト
今後の課題1）	（公社）日本臓器移植ネットワーク：http://www.

全国でもまだ経験の多くない小児 VAD 治療ではあるjotnw.or.jp/datafile/index.html（2019/2/10 閲覧）

が、少しでも良い状態で最終目標である「移植」到達で2）	日本心臓移植研究会：http://www.jsht.jp/registry/

きるよう、各施設での経験を元に、より充実した治療がjapan/（2019/2/10 閲覧）

行えるよう取り組む必要がある。特に、言語の発達は移

3）	天尾理恵，中原康雄，岩瀬友幸

他．Berlin Heart

植後も長期に渡り患児が抱える問題となっており、今後、EXCOR Pediatric を装着した児 6 名のリハビリテー

乳幼児の言語発達の獲得に向けたリハビリテーションプ

シ ョ ン 経 験． 心 臓 リ ハ ビ リ テ ー シ ョ ン 24
（2）：

ログラムや、環境設定、関わり方の検討が急務である。

137-141, 2018.

VAD 治療は他職種が関わる治療であることはいうまで

7