92

日呼吸誌●症

11（2），2022

例

ペムブロリズマブによる続発性硬化性胆管炎をきたした肺腺癌の 1 例
鹿子木拓海ａ関谷向津澁谷隆規ｂ宗之ａ和俊ｃ

加藤岸千明ａ
一馬ａ

要旨：症例は 54 歳男性．肺腺癌の診断でペムブロリズマブ（pembrolizumab）と化学療法の併用療法中に発熱と肝機能障害を認め，磁気共鳴胆管膵管撮像（magnetic resonance cholangiopancreatography：MRCP）や肝生検から続発性硬化性胆管炎と診断した．ウルソデオキシコール酸（ursodeoxycholic acid）とベザフィブラート（bezafibrate），ステロイドによる治療で一時的に改善したが，ステロイド漸減中に肝機能障害の増悪を認め，治療抵抗性であった．免疫チェックポイント阻害薬による続発性硬化性胆管炎は治療に難渋する免疫関連有害事象である．
キーワード：肺癌，硬化性胆管炎，免疫チェックポイント阻害薬，ペムブロリズマブ，免疫関連有害事象
Lung cancer, Sclerosing cholangitis, Immune checkpoint inhibitor (ICI), Pembrolizumab,
Immune-related adverse event緒

言フェン（acetaminophen），オキシコドン（oxycodone）
徐放錠，プレガバリン（pregabalin），エソメプラゾール

免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint（esomeprazole），ナルデメジン（naldemedine），クロピ

inhibitor：ICI）による免疫関連有害事象は多彩な症状をドグレル（clopidogrel），スボレキサント（suvorexant）．

呈し，その一つに胆管炎が存在する1）．今回，ペムブロリ

喫煙歴：10 本/日×39 年間，肺癌診断時に禁煙．

ズマブ（pembrolizumab）による続発性硬化性胆管炎に

現病歴：20XX 年 4 月に慢性咳嗽の精査目的に撮影さ対し，ウルソデオキシコール酸（ursodeoxycholic acid：

れた胸部 CT で右下葉の腫瘤性病変を指摘され，当院へUDCA）とベザフィブラート（bezaﬁbrate：BEZ）によ紹介された． 気管支鏡検査で原発性肺腺癌 cT3N2M1c

る治療を行い，肝機能障害は改善したものの正常化はせ（OSS），Stage ⅣB と診断された．

ず，ステロイドを導入しても反応不良であった症例を経融合遺伝子，遺伝子変異，融合遺伝子は検出されず，PD-L1験した．ICIによる続発性硬化性胆管炎は稀であるが，治

tumor proportion score（22C3 抗体）は 1％であった．同

療に難渋する免疫関連有害事象であり，その特徴と治療

年 6 月よりシスプラチン（cisplatin，75 mg/m2）＋ペメトに関して報告する．

レキセド（pemetrexed，500 mg/m2）＋ペムブロリズマ症例ブ（200 mg）を開始して，2 コース投与後の胸部 CTで腫瘤は縮小し，部分奏効と判断した．Grade 3 の悪心を認

患者：54 歳，男性．

めたため，3 コース目からシスプラチンをカルボプラチ

主訴：発熱，嘔気，心窩部痛．

ン（carboplatin，AUC 5）へ変更した．3 コース投与後既往歴：49 歳；脳梗塞，50 歳；腹部大動脈瘤．

13 日目より発熱，嘔気，心窩部痛を認め，精査加療目的

常用薬：ジクロフェナク（diclofenac），アセトアミノ

で同年 8 月に入院となった．
入院時現症：身長 170 cm，体重 64 kg，意識清明，体温

連絡先：鹿子木 拓海〒 143‒8541 東京都大田区大森西 6‒11‒1ａ

東邦大学医療センター大森病院呼吸器内科

ｂ

同ｃ

消化器内科

同 病理診断科（E-mail: takumi.kanokogi@med.toho-u.ac.jp）（Received 29 Sep 2021/Accepted 3 Dec 2021）

37.4℃， 脈拍 80 回/分， 血圧 102/50 mmHg，SpO2 98％（室内気）．眼球結膜黄染なし．呼吸音清，心音純．腹部平坦・軟，圧痛なし，Murphy徴候陰性，肝叩打痛なし．
入院時検査所見：血液検査では CRP 8.0 mg/dL と上昇していたが，WBC 6,900/μLで正常範囲内であった．T-bil2.0 mg/dL，D-bil 1.2 mg/dLと直接ビリルビン優位な上昇と，AST 64 U/L，ALT 100 U/L，ALP（JSCC）2,385 U/L，

ペムブロリズマブによる続発性硬化性胆管炎の 1 例

A93

B

Fig. 1 Abdominal imaging ﬁndings. (A) Coronal contrast-enhanced computed tomography showing common
bile duct wall thickening in the arterial phase (arrow). (B) Coronal magnetic resonance cholangiopancreatography showing multiple intrahepatic bile duct strictures (arrowhead) and upstream dilatation.

γ -GT 815 U/L と肝胆道系酵素の上昇を認めた．CEA は与後に発症していることからペムブロリズマブによる続治療開始前の 837 ng/mLから 55 ng/mLに低下し，CA19-9発性硬化性胆管炎が考えられた．その後，外来で UDCAは治療開始前と変わらず正常範囲内であった．IgG4 の上と BEZ を継続し，AST 70 U/L，ALT 71 U/L と Grade 1

昇は認めず，肝炎ウイルス抗原・抗体や HIV抗原・抗体，まで改善したが，ALP（JSCC）は 864 U/L と Grade 2 ま自己抗体は陰性であった．腹部造影 CT では，胆道閉塞でしか改善せず，20XX年 9 月プレドニゾロン（predniso-や肝転移，肝炎を疑う所見を認めず，肝外胆管の拡張とlone：PSL）30 mg/日を開始した．開始後，ALP（JSCC）

胆管壁の肥厚があり，急性胆管炎を疑う所見であった

678 U/Lと Grade 1 まで一時的に改善したため，肺癌に対（Fig. 1A）．胸部 CT では腫瘤は縮小を維持していた．

する化学療法の再開を目指し，2〜3 週間隔で 5 mg ごと

臨床経過： 急性胆管炎としてセフメタゾール（ce-に漸減した．20XX 年 12 月，PSL 10 mg/日に漸減したと

fmetazole：CMZ）2 g/日を 1 週間投与したが奏効しなころで T-bil が 4.4 mg/dL に急激に増加した． 腹部単純かった．腹部 MRI では，T2 強調像で門脈に沿った高信CT では明らかな肝転移は認めず，腹部超音波検査では号域があり， 磁気共鳴胆管膵管撮像（magnetic reso-硬化性胆管炎の増悪も認めないが，明らかな肝転移も指nance cholangiopancreatography：MRCP）で肝内胆管摘できなかった．臨床的にステロイド減量に伴う硬化性．硬に多発性狭窄とその上流の拡張を認めた（Fig. 1B）

胆管炎の増悪と考え，PSL 30 mg/日まで再増量したが，化性胆管炎を疑い，肝生検を行う方針としたが，AST

2 週間経過しても T-bil は改善しなかった．20XX＋1 年 1

238 U/L，ALT 306 U/L，ALP（JSCC）3,258 U/Lと肝機

月の PET-CT で肺癌の原発巣の増大と肝転移，多発脳転能障害は増悪傾向であった．原発性硬化性胆管炎に準じ移を認め，20XX＋1 年 2 月には多発脳転移の増大によるて UDCA 600 mg/日と BEZ 400 mg/日を導入して，投与頭蓋内圧亢進症状や新規の多発骨転移が出現し，全身状

3 日 後 に は 肝 機 能 障 害 は AST 41 U/L，ALT 105 U/L，態は悪化していった．緩和治療へ移行となり，20XX＋1ALP（JSCC）2,051 U/L と改善傾向となった．肝生検を

年 5 月に永眠された（Fig. 3）．

施行した結果，グリソン鞘にリンパ球優位の炎症細胞浸潤が存在し，線維化を伴っているが，門脈域の線維性拡考

察大と言えるほどの線維増生はなかった．炎症が強い部位

近年，ICI による胆管炎や硬化性胆管炎の報告が増えのグリソン鞘では胆管上皮の変性があり，玉葱状線維化ている．Onoyama らはそれらを ICI による続発性硬化性様の胆管周囲の線維増生を認め，胆管周囲に CD8 陽性リ胆管炎という枠組みでまとめている2）．Kawakamiらはニンパ球を認めていたため，硬化性胆管炎に矛盾しない所

ボルマブ（nivolumab）による胆管炎 3 例の特徴として，見であった（Fig. 2）．後天性免疫不全症候群（acquired①閉塞のない限局性肝外胆管拡張，②肝外胆管のびまんimmunodeﬁciency syndrome：AIDS）や IgG4，胆管腫性壁肥厚，③胆道系酵素優位の肝機能障害，④自己抗体，瘍等による続発性硬化性胆管炎は否定的であり，ICI 投

IgG4 が陰性，⑤胆管周囲 CD8 陽性 T 細胞浸潤の病理学

94

日呼吸誌

11（2），2022

ABCDFig. 2 Liver biopsy specimen. (A) Hematoxylin-eosin stain showing mild to moderate inﬂammatory
cell inﬁltrate consisting predominantly of lymphocytes in the Glissonʼs capsule, with no ﬁbrous portalexpansion (×20). (B) Severe inﬂammatory changes in the Glissonʼs capsule, along with degenerationof the biliary epithelium (hematoxylin-eosin staining, ×100). (C) Glissonʼs capsule exhibiting ﬁbrosis(onion skin appearance) in tissue surrounding the bile ducts (Verhoeﬀ van Gieson staining, ×20). (D)CD8+ T cells inﬁltrating tissue near bile ducts (CD8 immunostaining, ×20). A: hepatic artery, B: bileduct, P: portal vein.

Fig. 3 Clinical course. CDDP: cisplatin, CBDCA: carboplatin, PEM: pemetrexed, UDCA: ursodeoxycholic acid, PSL: prednisolone, BSC: best supportive care.

ペムブロリズマブによる続発性硬化性胆管炎の 1 例Table 1First author Age Sex
Onoyama T 2）

Reported cases of immune checkpoint inhibitor‒related SC treated with UDCA

Cancer type Cancer treatment 1st treatment for SC

Outcome

61

male

BC

pembrolizumab

PSL（1 mg/kg）
UDCA 600 mg

improved

63

male

NSCLC

pembrolizumab

PSL（1 mg/kg）
UDCA 600 mg

improved

Francesco G 6）

79 female

NSCLC

nivolumabmPSL（1 mg/kg）
UDCA（15 mg/kg）

normalized

Imoto K 7）

58

male

GC

nivolumab

mPSL 1,000 mg
PSL（0.6 mg/kg）
UDCA 600 mg

normalized

Sato K 8）

68

male

NSCLC

pembrolizumab
CBDCA/PEM

mPSL 30 mg
PSL 30 mg
UDCA 300 mg

normalized

Yoshikawa Y 9） 75

male

NSCLC

nivolumab

Doherty GJ 10）

49 female melanoma

pembrolizumab

59 female melanoma

nivolumab

76

95

PSL（1 mg/kg） temporary improved
UDCA 600 ng
PSL（1 mg/kg）

not improved

2nd treatment for SC

Outcome

PSL（1.5 mg/kg） not improved
MMF 2,000 mg
UDCA

not improved

PSL（1 mg/kg） temporary improved

UDCA

improved

male

MPM

pembrolizumabmPSL（2 mg/kg）
MMF 1,000 mg

not improved

UDCA

improved

62 female

NSCLC

nivolumab

PSL 60 mg
MMF 1,000 mg
tacrolimus 2 mg

not improved

UDCA 1,500 mgtocilizumab

normalizedNoda-Narita S 12） 57 female

Reddy CA11）

NSCLC

nivolumab

UDCA 150 mg

not improved

UDCA 300 mg

improved

Sawada K 13）

76

male

GCnivolumab

UDCA

temporary improved

PSL（0.5 mg/kg）

normalized

Koya Y 14）

66

male

SCLC

pembrolizumab

UDCA 900 mg
bezaﬁbrate 400 mg

not improved

mPSL 500 mg
PSL（1 mg/kg）

not improved

Akimoto Y 15）

61

male

NSCLC

nivolumab

UDCA 600 mg

improved

PSL 60 mg
mPSL 125 mg
MMF 2,000 mg
azathioprine 50 mg

improved

Kanokogi T（this case）

54

male

NSCLC

pembrolizumab
CDDP/PEMUDCA 600 mg
bezaﬁbrate 400 mg

improved

PSL（0.5 mg/kg） not improved

SC: sclerosing cholangitis, BC: bladder cancer, NSCLC: non-small cell lung cancer, GC: gastric cancer, MPM: malignant pleural mesothelioma, SCLC: small cell lung cancer, mPSL: methylprednisolone, MMF: mycophenolate mofetil.

的所見，⑥ステロイド療法に対する反応が中等度から不た報告は，我々が検索した範囲では本症例と合わせて 15良，を挙げており ，すべて本症例の所見と合致した．本2）6）〜15）例認めた（Table 1）．UDCA 単剤で治療された症

症例は ICI と化学療法による治療中に発症した胆管炎で例やステロイド抵抗性の症例に追加して改善が得られたあり，画像所見と肝生検による病理学的所見からペムブ症例が報告されている．これらの報告からは ICI によるロリズマブによる続発性硬化性胆管炎と診断した．

続発性硬化性胆管炎において，UDCAは肝機能障害の治

3）

ICI による続発性硬化性胆管炎の治療は，一般に肝炎療に一定の効果がある可能性が考えられる．の治療に準じて行われている ．肝炎の治療はステロイド

本症例では UDCAと BEZのみでも肝機能障害の改善効が推奨されており，ステロイド抵抗性の場合は他の免疫果を認めていたが，肺癌に対する化学療法再開を目指し抑制薬の追加が検討される1）2）．しかし，硬化性胆管炎でPSL を追加したものの，漸減したところで硬化性胆管炎はステロイド抵抗性の症例が多く ，ステロイド以外の治が増悪してしまった．PSL の再増量を余儀なくされ，化療は確立していない．本症例では UDCA＋BEZの初期治学療法の再開もできず，緩和治療へ移行となった．終末療で肝機能障害の改善が得られた．UDCAは原発性硬化期の肝機能障害に関しては硬化性胆管炎に肝転移の影響

4）性胆管炎の治療で頻用され ，生命予後改善のエビデンも加わっているものと考えられ，多臓器への転移も認めスは乏しいが，肝機能障害の改善効果が報告されていていたことから，肺癌の進行が最終的な死因であったとる ．ICIによる続発性硬化性胆管炎に UDCAが投与され推察された．

1）

2）

5）

96

日呼吸誌

免疫関連有害事象を経験する機会は増加しており，胆道系酵素優位の肝機能障害が出現した際には，ICI による続発性硬化性胆管炎も念頭に置くことが重要である．
ICIによる続発性硬化性胆管炎が制御できない場合は，肺癌に対する治療再開もできず，ともに治療に難渋する可能性もあるため，今後の症例蓄積と治療法のさらなる検討が必要である．
本論文の要旨は，第 244 回日本呼吸器学会関東地方会（2021年 5 月，Web 開催）で発表した．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

11（2），2022

Ann Oncol 2017; 28: 671‒2.
7）Imoto K, et al. Clinical features of liver injury induced by immune checkpoint inhibitors in Japanesepatients. Can J Gastroenterol Hepatol 2019; 2019:6391712.
8）Sato K, et al. Pembrolizumab-induced sclerosing
cholangitis in a lung adenocarcinoma patient with aremarkable response to chemotherapy: a case report. Clin J Gastroenterol 2020; 13: 1310‒4.
9）Yoshikawa Y, et al. A case with life-threatening secondary sclerosing cholangitis caused by nivolumab.
Clin J Gastroenterol 2021; 14: 283‒7.
10）Doherty GJ, et al. Severe steroid-resistant anti-PD1

引用文献1）Haanen JBAG, et al. Management of toxicities from
immunotherapy: ESMO clinical practice guidelines
for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol
2017; 28 (suppl 4): iv119‒42.
2）Onoyama T, et al. Programmed cell death-1 inhibitorrelated sclerosing cholangitis: a systematic review.
World J Gastroenterol 2020; 26: 353‒65.
3）Kawakami H, et al. Imaging and clinicopathologicalfeatures of nivolumab-related cholangitis in patients with non-small cell lung cancer. Invest NewDrugs 2017; 35: 529‒36.
4）田中篤，他．原発性硬化性胆管炎・IgG4 関連硬化性胆管炎の疫学．胆道 2016；30：304‒11．

5）Lindor KD. Ursodiol for primary sclerosing cholangitis. Mayo Primary Sclerosing Cholangitis-Ursodeoxycholic Acid Study Group. N Engl J Med 1997;
336: 691‒5.
6）Gelsomino F, et al. Nivolumab-induced cholangitic
liver disease: a novel form of serious liver injury.

T-cell checkpoint inhibitor-induced hepatotoxicity
driven by biliary injury. ESMO Open 2017; 2:e000268.
11）Reddy CA, et al. Nivolumab-induced large-ductcholangiopathy treated with ursodeoxycholic acidand tocilizumab. Immunotherapy 2019; 11: 1527‒31.
12）Noda-Narita S, et al. Development of mild druginduced sclerosing cholangitis after discontinuationof nivolumab. Eur J Cancer 2019; 107: 93‒6.
13）Sawada K, et al. Successful treatment of nivolumabrelated cholangitis with prednisolone: a case reportand review of the literature. Intern Med 2019; 58:1747‒52.
14）Koya Y, et al. Secondary sclerosing cholangitis withhemobilia induced by pembrolizumab: case reportand review of published work. Hepatol Res 2019; 49:950‒6.
15）秋元悠，他．アザチオプリン導入にて改善を認めたステロイド不応性 irAE（immune-related adverseevent）胆管炎の 1 例．胆道 2020；34：223‒31．

ペムブロリズマブによる続発性硬化性胆管炎の 1 例

97

Abstract

A case of pembrolizumab-induced secondary sclerosing cholangitis
in a patient with lung adenocarcinoma
Takumi Kanokogi a, Muneyuki Sekiya a, Chiaki Kato a, Takanori Mukozu b,
Kazutoshi Shibuya c and Kazuma Kishi aab

Department of Respiratory Medicine, Toho University Omori Medical Center
Department of Gastroenterology and Hepatology, Toho University Omori Medical Centerc
Department of Diagnostic Pathology, Toho University Omori Medical Center

A 54-year-old man diagnosed with lung adenocarcinoma and receiving combination therapy with pembrolizumab and chemotherapy presented with fever and liver dysfunction. Findings from magnetic resonance cholangiopancreatography and liver biopsy indicated a diagnosis of pembrolizumab-induced secondary sclerosing cholangitis. Although liver function improved during treatment with ursodeoxycholic acid, bezaﬁbrate, and steroid, itworsened during tapering of the steroid. Immune checkpoint inhibitor-induced secondary sclerosing cholangitis
is a rare immune-related adverse event that is often diﬃcult to treat.