hon p.1 [100%]YAKUGAKU ZASSHI 130(12) 1695―1700 (2010)  2010 The Pharmaceutical Society of Japan

1695―Review―

代謝拮抗型免疫抑制薬の体内動態情報に基づく個別化投与設計法の基盤構築に関する臨床薬学研究内藤隆文

Optimal Immunosuppressive Therapy Based on Pharmacokinetics andPharmacodynamics of Antimetabolites in Clinical PracticeTakafumi NAITO
Department of Hospital Pharmacy, Hamamatsu University School of Medicine,1201 Handayama, Higashi-ku, Hamamatsu, Shizuoka 4313192, Japan(Received May 6, 2010)
An immunosuppressive antimetabolite, mycophenolate mofetil (MMF), has been widely used in combination witha calcineurin inhibitor for organ transplantation and autoimmune diseases. A ˆxed dosing of MMF often causes bonemarrow toxicity or cytomegalovirus antigenemia under the optimal dosing of calcineurin inhibitors. Pharmacokinetic
characteristics of MMF and its relation to the degree of immune suppression have not been fully clariˆed in clinical practice. This review summarizes our achievements on pharmacokinetic disposition of mycophenolic acid (MPA) and inosine 5′-monophosphate dehydrogenase (IMPDH) activity in patients with kidney transplantation and with lupus
nephritis. Contribution of enterohepatic recirculation to plasma disposition of MPA in lupus nephritis patients wassimilar to that in tacrolimus-treated kidney transplant recipients. MPA pharmacokinetics in lupus nephritis was characterized by high MPA clearance most likely due to better renal function. In addition, concomitant metal cation decreased
MPA concentration in patients receiving tacrolimus but not cyclosporine. This interaction may depend on amount ofbiliary-excreted MPA glucuronide. Renal clearance of MPA was higher in cyclosporine- than tacrolimus-treatedpatients. Its ratio to creatinine clearance was much higher than unbound fraction of MPA in each calcineurin inhibitor
treatment. These kinetic data revealed the presence of renal tubular secretion in the urinary excretion process. In multivariate analysis, the plasma disposition of MPA and its glucuronides aŠected IMPDH activity in erythrocytes. The
IMPDH activity might be a useful marker re‰ecting a long-term exposure by MPA. Our ˆndings in this review would
contribute to optimal dosing of MMF in immunosuppressive regimen including a calcineurin inhibitor.
Key words―mycophenolate mofetil; antimetabolite; calcineurin inhibitor; therapeutic drug monitoring; pharmacokinetics; pharmacodynamics

1.

はじめにづく投与設計が実施されている．4) 一方，代謝拮抗

臓器移植後や自己免疫疾患の免疫抑制療法におい薬のミコフェノール酸モフェチル（ MMF ）について，サイトカインの産生抑制作用を有するカルシニては，薬物投与設計に必要な薬物間相互作用に関すューリン阻害薬やプリン生合成経路の 1 つである

る情報や免疫抑制の強さを評価するための薬力学的de novo 経路の阻害によるリンパ球の増殖を抑制す指標が明らかになっていない．このため，カルシニ

る代謝拮抗薬が使用される．13) カルシニューリン

ューリン阻害薬で最適な体内動態に基づく投与設計阻害薬については，免疫抑制の強さを反映する薬物を行っても，代謝拮抗薬に起因する血液毒性やサイ動態パラメータが明らかにされているため，ほとん

トメガロウィルス抗原血症などの治療に難渋する患

どの疾患において，既に血中濃度モニタリングに基者も少なくない．5)
本総説ではこれまで固定用量での画一的な薬物投浜松医科大学医学部附属病院薬剤部（〒4313192 浜松市東区半田山 1201）e-mail: naitou＠hama-med.ac.jp
本総説は，平成 21 年度日本薬学会東海支部学術奨励賞の受賞を記念して記述したものである．

与の行われている代謝拮抗薬の MMF について，薬物治療の個別化を目指して，適応疾患である腎移植やループス腎炎を対象として，以下に示す項目について，薬物動態学及び薬力学解析を実施した．
（1）

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1696

Fig. 1.

Vol. 130 (2010)

Pharmacokinetic Disposition of Mycophenolate Mofetil (MMF) (A) and Its Pharmacological Mechanism (B)MPA, mycophenolic acid; MPAG, MPA phenolic glucuronide; AcMPAG, MPA acyl glucuronide; CyA, cyclosporine; IMPDH, inosine 5′-monophosphate-monophosphate; XMP, 5′-xanthosine monophosphate; and GMP, 5′-guanosine monophosphate.
dehydrogenase; IMP, inosine 5′

ループス腎炎及び腎移植患者におけるミコフェノー2 ）．6) 一方，ループス腎炎患者における MPAG のル酸（ MPA ）の体内動態とカルシニューリン阻害

AUC012 と AUC012 の MPAG / MPA 比は，シクロ薬との薬物間相互作用，（ 2）金属カチオン（MC）スポリン併用患者と比べて有意に低値を示し，タク含有製剤との薬物間相互作用，（ 3）MPA とその代ロリムス併用患者と同程度であった．ループス腎炎

謝物のフェノールグルクロン酸抱合体（ MPAG ）患者における腸肝循環の指標となる MPA の 5 からの尿中排泄動態，（4）標的酵素であるイノシン一リ12 時間の血漿中濃度時間曲線下面積（ AUC512 )/ン酸脱水素酵素（ IMPDH ）の活性変動について解

AUC012 比は，シクロスポリン併用患者と比べて高析を行った．本研究により得られた知見の概要を以値を示す傾向がみられ，タクロリムス併用患者と同下に示す．

程度であった．患者背景を比較したところ，ループ2.

ミコフェノール酸の体内動態とカルシニューリン阻害薬との薬物間相互作用6)ス腎炎患者の副腎皮質ステロイド薬の服用量は腎移植患者に比べて多く，クレアチニンクリアランス

MMF は経口吸収後速やかに，エステル加水分解は，ループス腎炎患者において腎移植患者と比較し酵素により，活性体の MPA へ変換される． MPAて有意に高値であった．しかし，副腎皮質ステロイのほとんどは，肝臓で UDP-グルクロン酸転移酵素

ド 薬 に よ り 上 昇 す る と 考 え ら れ る AUC012 のにより，腸肝循環する不活性な MPAG へ代謝されMPAG / MPA 比については，ループス腎炎とタクる（ Fig. 1 ）．腎移植患者では， MMF ，カルシニロリムス併用患者間で違いが認められなかった．7)

ューリン阻害薬のタクロリムス又はシクロスポリン

これらのことからループス腎炎とタクロリムス併用と副腎皮質ステロイド薬の併用療法が行われる．1)
一方，ループス腎炎患者では，腎機能や副腎皮質ステロイド薬の服用量について，腎移植患者とは背景が異なる．
ループス腎炎患者における MPA の 0 から 12 時間の血漿中濃度時間曲線下面積（AUC012 ）は，タクロリムス併用患者と比べて有意に低値を示し，シク ロ ス ポ リ ン 併 用 患 者 と 同 程 度 で あ っ た （ Fig.

内藤隆文

1974 年 10 月生まれ． 1999 年 3 月に静岡県立大学大学院薬学研究科博士前期課程を修了後，大分医科大学病院（現大分大学病院）の薬剤部に薬剤師として勤務する．2003 年 6 月に浜松医科大学病院の薬剤部に薬剤主任として異動，
2004 年 3 月 に静 岡 県立 大 学に て 博士（薬学）を取得する．専門領域は臨床薬
理学及び臨床薬物動態学．

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No. 121697

Fig. 2. Comparison of Plasma Disposition of Mycophenolic Acid (MPA) and Its Glucuronide (MPAG) between Patients with Kidney Transplantation and with Lupus Nephritis(A) Dose-normalized AUC012 of MPA, (B) Dose-normalized AUC012 of MPAG, (C) Ratio of MPAG AUC012 to MPA AUC012, and (D) Ratio of MPA
AUC512 to MPA AUC012. Tac (n＝8), CyA (n＝16 ), and LN (n＝6). Box plots represent the median, 25th, and 75th percentiles. The whiskers indicate the range
and extend within 1.5 times the length of the inner quartiles. Tac, tacrolimus; CyA, cyclosporine; LN, lupus nephritis; AUC 012, AUC from 0 to 12 hours; andp ＜0.01 and AUC512, AUC from 0 to 12 hours. p ＜0.05, Kruskal-Wallis test and post hoc Bonferroni comparison.

患者との間に認められた MPA と MPAG の体内動もに，MC 併用群と非併用群との間で C0 の MPAG

態の違いは，主に腎機能の違いによることが示され/MPA 比に有意差は認められないことにより，MCた．また，ループス腎炎とシクロスポリン併用患者が MPA のグルクロン酸抱合能に影響を与える可能との間に認められた MPA と MPAG の体内動態の性は低いことが示された．MMF の長期服用後の患違いは，腎機能の違いに加え，シクロスポリンによ者では，血漿中に MPAG が MPA の約 20 倍高濃る ABCC2 を介した MPAG の胆汁中排泄の阻害が度に存在し，腸肝循環由来の MPA 量は体内の総大きく関与すると考えられた．

MPA 量の 37 ％にまで達することが報告されてい金属カチオン含有製剤との薬物間相互作用8)る．13) また，ラットを用いた実験からシクロスポリ腎移植患者において， MPA と MPAG の体内動

ンは MPAG の胆汁中排泄に関与する ABCC2 を阻態には大きな個体間変動が存在する．9,10) その要因害し， MPAG の胆汁中排泄量を低下させることがの 1 つとして，MMF と MPA はオキソベンゾフラ

報告されている．14) これらのことから腎移植後維持ン構造とフェノール性水酸基を有しており，MC と期の患者では MPA と MPAG の体内動態に及ぼすキレートを形成するため，制酸剤などの MC 含有

MC の影響は，服用時の MMF とのキレート形成よ製剤との併用により，バイオアベイラビリティの低りも，胆汁中排泄された MPAG 由来の MPA との下を生じる可能性が報告されている．11) 腎移植患者

キレート形成に依存する可能性が示された．シクロにおいて，MMF と MC 含有製剤との併用患者は少スポリン併用患者においては，MC が MPA の体内なくなく，例えば，鉄欠乏性貧血や上皮小体摘出後動態に及ぼす影響について，その臨床的な重要性はの低カルシウム血症に対して，それぞれ経口鉄製剤低いと考えられる．一方，タクロリムス併用患者にやカルシウム製剤が併用される．12)

おいては，MC が MPA のクリアランスを増大させ3.

MMF 服用患者における MPA の血漿中濃度の服用後 12 時間値（ C0 ）の変動要因について，多変量解析からシクロスポリン又は MC 含有製剤の併用が抽出された．それらの要因について層別化解析しるため，MMF と MC との併用は避けるべきであると考えられる．
4.

ミコフェノール酸とそのグルクロン酸抱合体の尿中排泄動態15)たところ， MPA についてはタクロリムス群で MC

MMF の約 95％が MPAG となって尿中排泄されの併 用 によ り， C0 が 56 ％有 意 に低 下し た（ Fig.

る ．16) ま た ， ヒ ト 有 機 ア ニ オ ン ト ラ ン ス ポ ー タ3）．8) 一方，シクロスポリン群では MC 併用群と非hOAT1 や hOAT3 の発現細胞を用いた実験から，併用群との間で， MPA の C0 に有意差は認められ

MPA と MPAG はそれらの薬物輸送担体により認なかった．タクロリムス群及びシクロスポリン群と識されることが報告されている．1719) 腎移植患者にhon p.4 [100%]1698

Vol. 130 (2010)

Fig. 3. In‰uence of Concomitant Metal Cations (MCs) on Plasma Disposition of Mycophenolic Acid (MPA) and Its Glucuronide(MPAG) in Stable Kidney Transplant Recipients in Stratiˆed Analysis Based on a Calcineurin Inhibitor (CNI) Treatment(A) MPA C0, (B) MPAG C0, and (C) Ratio of MPAG C0 to MPA C0. Tac-treated MC－ group (n＝18), Tac-treated MC＋ group (n＝7), CyA-treated MC－ group (n＝26), and CyA-treated MC＋ group (n ＝8). All values were presented as mean ＋S.D. C0, plasma trough concentration; Tac, tacrolimus; CyA, cy,#p＜0.05; and ,##P ＜0.01, one-way analysis of variance and post hoc Bonferroni comparison.
closporine; MC－, MC non-treated; and MC＋, MC co-treated. 

おける MPA と MPAG の消失過程の個体間差を評

ンクリアランス比は，両群とも MPAG の遊離形分価することは，薬物の血中濃度を予測する上で有用率とほぼ同等であった．これらのことから， MPAである．しかし，ヒトにおける MPA と MPAG のの尿中排泄において，尿細管分泌の存在が推測さ

尿中排泄に関与する薬物輸送担体は明らかになってれ，特にタクロリムス併用患者においては，臨床でいない．さらに併用するシクロスポリンは MPAG用いられる投与量で飽和している可能性が示された．の胆汁中排泄を阻害することで MPA の体内動態に影響を与える9,10) ものの，それらの尿中排泄に及ぼす影響について検討した報告はない．

5.

薬力学的指標としてのイノシン一リン酸脱水素酵素活性20)
MPA はプリン生合成経路の 1 つである de novo

MPA の AUC012 は，タクロリムス併用患者と比経路において，IMPDH を非競合的，可逆的かつ特べて，シクロスポリン併用患者で有意に低値を示異的に阻害することで，核酸合成を抑制する．21)

し ， 腸 肝 循 環 の 指 標 と な る MPA の AUC512 /IMPDH 活性の評価は MPA の血中濃度モニタリン

AUC012 比も，タクロリムス併用患者と比べて，シグよりも直接的な薬効評価法として有用であると考

クロスポリン併用患者で有意に低値を示した．一方，えられるが，これまでのところ腎移植患者におけるMPAG の AUC012 は，タクロリムス併用患者と比IMPDH 活性の変動要因は明らかになっていない．

べて，シクロスポリン併用患者で高値を示す傾向が早期腎移植患者における血漿中 MPA 及びその代認められた． MPA と MPAG の遊離形分率には，謝物と赤血球中 IMPDH 活性のヒステリシス解析両群間で有意な差は認められなかった． MPA の 1に よ り ， MMF 服 用 か ら 12 時 間 の IMPDH 活 性

日尿中排泄量については，両群間で有意な差は認め

は，血漿中 MPAG やアシルグルクロン酸抱合体られなかったものの， MPA の腎クリアランスは，（AcMPAG）濃度ではなく，主に血漿中 MPA 濃度タクロリムス併用患者と比べて，シクロスポリン併の変動と一致して抑制されることが示された（Fig.

用患者で有意に高値を示した．また，MPA の腎ク5 ）．20,22) 一方， MMF の曝露期間に伴い IMPDH 活リアランス/クレアチニンクリアランス比は，両群性のベースラインは上昇した．そこで維持期腎移植と も ， MPA の 遊 離 形 分 率 よ り も 高 値 を 示 し た

患者における MMF 服用 12 時間後の IMPDH 活性（Fig. 4）．15) 一方，MPAG の 1 日尿中排泄量と腎クを MMF 服 用 患 者 と 非 服 用 患 者 間 で 比 較 し ，リアランスには，両群間で有意な差は認められなか

IMPDH 活性の影響因子について評価した． MMFった．また，MPAG の腎クリアランス/クレアチニ服用患者における IMPDH 活性は，MMF 非服用患

hon p.5 [100%]

No. 121699

Fig. 4. In‰uence of a Calcineurin Inhibitor Treatment on Urinary Excretion and Unbound Fraction of Mycophenolic Acid (MPA) inKidney Transplant Recipients(A) Renal clearance ratio of MPA to creatinine, (B) Urinary-excretion amount of MPA, and (C) Unbound fraction of MPA. CyA (n ＝18) and Tac (n＝12).
Box plots represent the median, 25th, and 75th percentiles. The whiskers indicate the range and extend within 1.5 times the length of the inner quartiles. Tac, tacrolip ＜0.05, Mann-Whitney U test.
mus; and CyA, cyclosporine. Fig. 5. Relationships between Plasma Concentrations of Mycophenolic Acid (MPA) (A), Its Phenolic Glucuronide (MPAG) (B)and Acyl Glucuronide (AcMPAG) (C) and Inosine 5′-monophosphate Dehydrogenase (IMPDH) Activity in Erythrocytes in Kidney Transplant Recipients
IMPDH activity in erythrocytes (n＝6) from predose (dots) to 12 hours (arrows) after mycophenolate mofetil administration 30 days after transplantation isshown. Blood samples in 6 patients were drawn at predose (dots), 30 minutes, and 1, 2, 5, 8, and 12 (arrows) hours after morning drug administration 30 days aftertransplantation.

者と比べて，約 2 倍高値を示した．IMPDH 活性のMPA と MPAG の体内動態の違いは，主に腎機能影響因子については，アザチオプリン，ミゾリビと併用されるカルシニューリン阻害薬の種類が大きン，シクロスポリン，タクロリムス，副腎皮質ステく関与することが示された．また，MC 含有製剤とロイド薬の投与量又は血中濃度は含まれず，23) 血漿MMF との薬物間相互作用については，シクロスポ中 MPA，MPAG 及び AcMPAG 濃度を含む 7 つのリン併用時に消失することを示し，その機構を因子が多変量解析により抽出された．20) 赤血球中MPAG の胆汁中排泄量に依存する腸管内での相互

IMPDH 活性は MPA による短期的な免疫抑制効果作用であることを見い出した．さらに，腎移植患者と MPA の長期的な曝露量を反映する有用な指標ににおいて，MMF と併用されるシクロスポリンが，なる可能性が示された．

MPA の腸肝循環に加えて，尿中排泄にも影響を及おわりにぼすことを明らかにした． MPA の腎クリアランス

6.

本研究により得られた知見について総括する．

/クレアチニンクリアランス比と遊離形分率の値のループス腎炎と腎移植患者との間で認められた乖離から，尿細管分泌の存在が推測された． MMF

hon p.6 [100%]1700

Vol. 130 (2010)の 標 的 酵 素 で あ る IMPDH 活 性 の 評 価 法 を 確 立

8)し，赤血球中 IMPDH 活性は MPA による短期的な免疫抑制効果と MPA の長期曝露量を反映する薬力学的指標であることを示した．

9)

本研究成果は代謝拮抗薬の MMF の薬物治療の個別化に貢献するものであり，血中濃度モニタリングの確立されているカルシニューリン阻害薬の体内

10)動態情報とともに，免疫抑制薬の薬物治療管理に直結するエビデンスを提供する．さらに医療現場から創出されたこれらの医薬品情報は，免疫抑制薬の適11)正使用に貢献するものと期待する．
謝辞

本研究は浜松医科大学医学部附属病院薬12)

剤部で行われたものであり，終始ご指導とご支援を賜りました川上純一教授・薬剤部長に深甚なる謝意

13)を申し上げます．また，本研究を遂行するにあたり，有益なご助言とご協力を頂きました静岡県立大14)

学大学院薬学研究科臨床薬剤学講座の賀川義之教授並びに見野靖晃博士に感謝の意を表します．さらに共同研究者である浜松医科大学医学部の泌尿器科，

15)

免疫リウマチ内科及び腎臓内科の諸先生方に深謝致
します．

16)
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