eLetter 2017 年春号

心不全研究のオピニオンリーダー

慢性心不全に対する陽圧呼吸療法
百村 伸一
自治医科大学附属さいたま医療センター

循環器内科教授

私が睡眠時無呼吸を認識したのは、1998 年に虎の門て大きな期待とともに登場したのが ASV であった。そ病院の循環器内科部長として赴任してからであった。当

れより以前に我々が CSA 合併心不全患者において CPAP時、睡眠時無呼吸という病名を聞いたことがある程度でで無呼吸が改善しない患者に Bilevel-PAP（2 層式気道正確な知識もなかった。ところが虎の門病院ではシド陽圧）治療を行ったところ、左室駆出率が改善し BNP

ニーの Sullivan 先生に師事された成井浩司先生がすでにも低下することを報告した 4）。Bilevel PAP はおもに II

積極的に睡眠時無呼吸診療に取り組んでおられ、睡眠時型呼吸不全に用いられる陽圧機器であるが、吸気時に圧無呼吸、睡眠呼吸障害が理解できるようになった。当時、サポートを加える点で CPAP よりも有効に CSA を抑制

睡眠時無呼吸と循環器疾患の関連はまだまだ認識されてするのではないかと考えられた。ASV についてはまずいなかったが、その後徐々に二つの病態の深い関連が明国外から CSA 合併心不全患者に対する有効性に関するらかになっていった。睡眠時無呼吸の多くは気道の閉塞複数の報告がなされた。われわれもまず少数例で ASVによる閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）であるが、一方、心の効果を確認したうえで 5） CPAP と ASV の効果を比較不全患者においてはもう一つのタイプの睡眠時無呼吸でするために多施設による無作為研究 JASV を行った 6）。

ある中枢性睡眠時無呼吸（CSA）が高頻度に合併するとJASV では ASV 群では CPAP 群に比べて SDB（睡眠呼吸報告された。この CSA に対する夜間の在宅酸素療法障害）の改善度が大きく、またコンプライアンスが良好（HOT）の有効性を検証するためにわが国で行われたので左室出率の改善は有意に大であった。さらに、我々は1）が我々の施設も参加した CHF-HOT であった 。ある程CSA 合併 HFrEF 患者の中で CPAP 治療により AHI が 15度まとまった症例数で厳格な試験計画に基づいて行われ未満に改善しない患者を ASV に切り替え、そのままたこの比較的短期試験では HOT による CSA の減少と左CPAP モードで継続する群と ASV モードで治療を行う群室 駆 出 率 の 増 加、QOL の 改 善 が 認 め ら れ た。 さ ら にに無作為振り分け比較し、ASV モード群で 12 週間後の2009 年には CHF-HOT の第二弾として 1 年間の予後に左室駆出率の改善率はより大きく、コンプライアンスも2）

対する HOT の効果も検証された 。残念ながら明確な良好であることを確認した 7）。この背景には CPAP で予後改善効果は証明されなかったが、やはり左室駆出率CSA が改善する群とそうではない non-responder があや身体活動能力の改善は確認された。これらの臨床試験

り、後者の予後が不良であったという CANPAP 試験のをもってわが国では CSA 合併する NYHA III 度以上のサブ解析の結果 8） がある。また、これはわが国のガイ

HFrEF 患者に HOT の保険適応が認められた。

ドラインで推奨されている SDB 合併心不全患者の診療

一方で、CSA 合併心不全患者に対する陽圧呼吸の効果アルゴリズムを裏付けるものでもあった。

も検討されてきた。CPAP は OSA に対するスタンダー

このように比較的小規模のエビデンスが積み重ねられド治療法であるが、それを CSA 合併心不全患者に用いている中で、CSA 合併 HFrEF 患者を対象とした ASV のて予後が改善するかどうかを検証するために CANPAP大規模臨床試験である SERVE-HF が行われた。その結果試験がおこなわれたが、CPAP は予後を改善しないといは 2016 年に NEJM に発表されたが 9）、一次複合エンド

う結果に終わった 3）。そこに CSA に対する切り札としポイント（死亡、救命的心血管介入、心不全の悪化によ1

日本心不全学会る入院）は ASV で改善されなかったばかりか、心血管そのような状況を勘案して日本循環器学会および日本心死亡率は逆に増加してしまうという予想に反するもので不全学会から出された ASV 適正使用に関するステートあった。SERVE-HF がなぜこのような結果に終わったか

メント第 2 報 14）では条件付きで平成 28 年度の診療報についてはサブ解析結果が出されているものの明らかに酬改定では睡眠時無呼吸の有無にかかわらず心不全によはなっていない。いずれにしても CSA 合併 HFrEF 患者

る入院中に、通常の内科治療を行っても高度のうっ血がに不用意に ASV を使用し続けると不良な転帰につながあるため ASV が使用され、奏功した心不全患者のうち、る可能性を示唆したという点で SERVE-HF の結果は真摯

ASV の中止により心不全の悪化が予想される患者では、に受け止めるべきであろう。OSA に対する CPAP の心ASV を継続使用してもよいとの内容が盛り込まれ、平血管二次予防効果を検証した SAVE 試験

10）、さらに最近発表された SDB 合併心不全入院患者を対象とした
11）

成 28 年度診療報酬改定でも追認された。
ASV がどのような患者にどのような方法で使用されも全体としてネガティブな結果に終わるべきかは未だ不明確な部分も多く、今後のレジストり、睡眠呼吸障害に対する陽圧治療の分野は混乱状態にリーや前向き研究によるデータの蓄積が必要であると思ある。わが国の施設も参加して現在行われている SDB

われる。

CAT-HF 試験

合併 HFrEF 患者を対象としたもうひとつの ASV の大規模臨床試験である ADVENT-HF がどのような結果になる

1）S asayama S, Izumi T, Seino Y et al. Effects ofnocturnal oxygen therapy on outcome measures in

か非常に気になるところである。
一方、陽圧呼吸が睡眠時無呼吸の程度にかかわらず心不全を改善するという臨床研究結果がわが国から相次い

patients with chronic heart failure and cheynestokes respiration. Circ J. 2006;70:1-7

で報告され、ASV が睡眠時無呼吸の抑制とは別の機序

2）Sasayama S, Izumi T, Matsuzaki M et al. Improvementで心不全を改善するのではと考えられるようになった。

of quality of life with nocturnal oxygen therapy in

その主な機序としては、胸腔内陽圧に伴う左室前負荷のheart failure patients with central sleep apnea. Circ J.

軽減と肺うっ血の改善、同じく胸腔内陽圧に伴う左室後2009;73:1255-62.

負荷の軽減、さらに肺の膨張による交感神経緊張の緩和

3）Bradley TD, Logan AG, Kimoff RJ, et al. Continuous
positive airway pressure for central sleep apneaなどが想定されている。
そこで我々は睡眠呼吸障害の程度と関連なく ASV が心不全を改善するという仮説を検証するために多施設共
12）and heart failure. N Eng J Med 2005;353:20252033.

。これに先4）Dohi T, Kasai T, Narui K et al. Bi-level positive airway

立って我々は SAVIOR-R 試験においてレトロスペクティ

pressure ventilation for treating heart failure with

ブに ASV 使用例のデータを収集し、使用前後で LVEF

central sleep apnea that is unresponsive to continuousは増加し、NYHA 機能分類が改善することを報告していpositive airway pressure. Circ J. 2008;72:1100-5.

同無作為試験である SAVIOR-C を行った13）。SAVOIR-C では睡眠時無呼吸の重症度にかかわら

5）Kasai T, Narui K, Dohi T et al. First experience of using

ず HFrEF を対象として ASV の心不全改善効果の評価をnew adaptive servo-ventilation device for Cheyne-

行った。一次エンドポイントである LVEF は 24 週間のStokes respiration with central sleep apnea among

ASV 治療後に有意に増加したが、対照群（通常治療群）

Japanese patients with congestive heart failure: report

でも LVEF が改善したため ASV の優越性を証明できず、

of 4 clinical cases. Circ J. 2006;70:1148-54.

る

BNP も同様の結果であった。ただし二次エンドポイン

6）Kasai T, Usui Y, Yoshioka T et al. Effect of flow-

トである臨床複合応答（NYHA 機能分類の変化と臨床イtriggered adaptive servo-ventilation compared

ベントで構成される）は有意に改善した。このように、with continuous positive airway pressure in

エビデンスレベルはいまだ高くはないが ASV が睡眠時

patients with chronic heart failure with

無呼吸の治療以外の機序で心不全を改善することを期待

coexisting obstructive sleep apnea and Cheyne-

してわが国の医療現場では使用されている場合も多い。

Stokes respiration. Circ Heart Fail. 2010;3:140-8.

2eLetter 2017 年春号

7）Kasai T, Kasagi S, Maeno K et al. Adaptive servo-11）O ’Connor CM, Whellan DJ, Fiuzat M et al.

ventilation in cardiac function and neurohormonal

Cardiovascular Outcomes With Minute Ventilation-

status in patients with heart failure and central

Targeted Adaptive Servo-Ventilation Therapy insleep apnea nonresponsive to continuous positive

Heart Failure: The CAT-HF Trial. J Am Coll Cardiol.

airway pressure. JACC Heart Fail. 2013;1:58-63.

2017;69:1577-1587

8）Arzt M, Floras JS, Logan AG et al. Suppression of12）M omomura S, Seino Y, Kihara Y et al. Adaptive

central sleep apnea by continuous positive airway

servo-ventilation therapy for patients with chronicpressure and transplant-free survival in heart

heart failure in a confirmatory, multicenter,

failure: a post hoc analysis of the Canadian

randomized, controlled study. Circ J. 2015;79:981-

Continuous Positive Airway Pressure for Patients90.

with Central Sleep Apnea and Heart Failure Trial(CANPAP). 2007;115:3173-80.

13）M omomura S, Seino Y, Kihara Y et al. Adaptive
servo-ventilation therapy using an innovative

9）C owie MR, Woehrle H, Wegscheider K et al.

ventilator for patients with chronic heart failure:aAdaptive Servo-Ventilation for Central Sleep

real-world, multicenter, retrospective, observational

Apnea in Systolic Heart Failure. N Engl J Med.

study (SAVIOR-R). Heart Vessels. 2015;30:805-17.)

2015;373:1095-105.
10）M cEvoy RD, Antic NA, Heeley E et al. CPAP for
Prevention of Cardiovascular Events in Obstructive14）http://www.j-circ.or.jp/information/tekiseishiyou2.
htm;
http://www.asas.or.jp/jhfs/topics/20161024.html)

Sleep Apnea. N Engl J Med. 2016;375:919-31.

3

日本心不全学会

若手医師の研究紹介
遠藤 仁
慶應義塾大学医学部

循環器内科

特任講師

心臓は休むことなく拍動し続ける臓器であるため、絶示唆されました。ALDH2*2 Tg マウスの心臓について、えずさまざまなストレスにさらされています。このスト

転写・代謝の両面からオミックス解析を行なったところ、レスを代償し心不全に陥らないよう、心臓にはいくつも抗酸化物質グルタチオンの供給を増加させるため、アミのストレス応答機構が内蔵されていることが知られていノ酸の合成酵素とトランスポーター群が合目的に発現がます。私はこれまでの研究から、心臓が糖や脂質の代謝上昇し、抗酸化反応の維持に必要な補酵素 NADPH が増経路を調整し、その代謝物を上手に利用することでさま加していることがわかりました。以上から、酸化ストレざまな保護作用を獲得していることを明らかにしてきまスにより受動的に産生される脂質酸化物アルデヒドは、した。本紙面をお借りして、ご紹介させていただきたい

心臓において有害なだけではなく、対抗的にストレス抵と思います。

抗性を惹起する鍵分子としても機能することを明らかに

私は、平成 14 年に慶應義塾大学医学部を卒業し、同しました（図 1：Circulation Research 2009）。

大学病院および足利赤十字病院で臨床研修を行なったの

上記の研究から得られた知見をもとに、「心臓の脂質ち、同大学大学院循環器内科教室に入学・入局しました。

酸化物の多様な生理活性および代謝を介した心保護機

大学院在学時は、循環器内科医として臨床の研鑽をつみ構」についてさらに研究を進展させるため、私は東京大ながら、福田恵一先生（現循環器内科教室教授）の研究学薬学部衛生化学教室室の門をたたき、佐野元昭先生の指導のもと、基礎研究とに日本学術振興会特別研究員として国内留学しましに従事しました。携わった研究のひとつに、脂質の最終た。古くから魚油に多く含まれるω3 脂肪酸は心血管保代謝物であるアルデヒドに注目した研究があります。ミ護作用を有することが広く知られていますが、その分子トコンドリアを豊富に有する心筋細胞は、恒常的にミト機構については依然不明な点が多いです。哺乳類は体内コンドリアから産生される活性酸素に曝露されるため、でω3 脂肪酸を合成することができないため、体内の脂酸化反応によって膜脂質から多量のアルデヒドを含む脂質酸化物が産生されます。アルデヒドが心臓にどのような影響を及ぼしているのか明らかにするため、アルデヒド解毒酵素 ALDH2 の優性阻害型である ALDH2*2 を遺伝 学 的 に 発 現 さ せ、 全 身 に ア ル デ ヒ ド が 蓄 積 す る
ALDH2*2 Tg マウスを作出しました。このマウスは、アルデヒドの蓄積によりミトコンドリアの構造異常、機能低下を来し、低体重、骨格筋・脂肪の萎縮、亀背等を示し、いわゆる加齢を示唆する形態を呈しました。しかし、
ALDH2*2 Tg マウスの心臓は虚血再灌流障害に対し強い抵抗性を示し、恒常的なアルデヒドの蓄積によって心臓が外的なストレスに対する抵抗性を獲得していることが4

新井洋由先生、有田誠先生のもeLetter 2017 年春号

肪酸組成を調整するためには栄養学的な手段を用いる他が示されました。本研究から、ω3 脂肪酸の心臓保護効なく、ω-3 脂肪酸の心保護効果において、どの細胞また果には、マクロファージが重要な役割を担い、それらがはどの組織が重要であり、またどのような分子学的機構

心臓局所で 18-HEPE を産生して、心臓リモデリングのを介して作用するのかという問いに答えることができま背景にある慢性炎症および線維化を積極的に抑制し、心せんでした。しかし、我々は、線虫が有するω3 脂肪酸機能の悪化を抑制していることが示されました（図 2：合成酵素 fat-1 を全身に発現させたユニークな遺伝子改

Journal of Experimental Medicine 2014）。

変マウスを用いることで、遺伝学的に脂肪酸組成をω-3

現在、慶應義塾大学において臨床では心エコー検査室

脂肪酸優位に調整することを可能にし、心臓リモデリンに所属しながら、基礎研究では継続して、脂肪酸およびグにおける細胞・組織個々の脂肪酸組成の意義について

脂肪酸代謝物がもつ心臓の病態における役割について興詳細な解析を行いました。圧負荷心肥大・心不全を誘導

味をもって研究を進めております。また、二次性心筋症するため大動脈縮窄術を fat-1 Tg マウスに施行したとこである心アミロイドーシスの早期診断・診療を積極的にろ、fat-1 Tg マウスは野生型に比し、間質の線維化およ行なっており、いままで培ってきた基礎研究の経験を生

び炎症細胞浸潤の減少、心機能低下の抑制といった心臓かして、この難病の病態解明・治療開発に寄与できないリモデリングに対する強い抵抗性を示しました。次に、かと奮闘しております。

fat-1 Tg マウスがもつ心保護的作用の責任細胞を明らか

私の研究が循環器・心不全医療の一助になれるようこにするため骨髄移植実験を行なったところ、驚くことに、れからも精進していく所存です。今後とも諸先生方のご心筋細胞や間質細胞といった心臓を構成する細胞ではな

指導ご鞭撻のほど何卒よろしくお願い申し上げます。

く、心臓に集積している骨髄由来細胞がω3 脂肪酸優位であることが、心保護作用に重要であることがわかりました。また、LC-MS/MS を用いた脂肪酸代謝物の網羅的な一斉定量（リピドミクス解析）も併用することで、心臓に局在するマクロファージがω3 脂肪酸エイコサペンタエン酸（EPA）の代謝物 18-HEPE を特徴的に産生していることを見出しました。18-HEPE は、EPA 製剤を内服したヒト血漿中においても選択的に上昇しており、
in vitro および in vivo において強力な抗炎症・抗線維化作用を示すことから、新しい創薬シードとしての可能性

5日本心不全学会

心不全認定看護師が行く
阿嘉 直美
琉球大学医学部附属病院

1.

慢性心不全看護認定看護師

当院の胸部心臓血管外科病棟の特徴

ど様々な多職種カンファレンスを開催し、2016 年度は当院は沖縄県内唯一の大学病院として、高度で専門的誤嚥性肺炎の低減、術後早期の ADL アップ、平均在院日な医療を提供する役割を担っています。私は胸部心臓血数が前年度より 1.5 日短縮しました。また、下肢筋力の管外科病棟に所属し、虚血性心疾患や弁膜症などに対す低下した高齢者や離床期の転倒を回避するために、2016

る開心術（年間約 150 件）や補助人工心臓（VAD）治療、年 7 月より心リハスタッフ・薬剤師と共に転倒ラウンド

経カテーテル大動脈弁留置術（年間約 25 件）等の周手を開始しました。身体活動評価やリハビリの進捗状況、術期ケアのみならず、術後心不全を発症し再入院を来し薬剤による転倒リスクを患者と医療者で共に共有し、患た患者のケアを行っています。外科病棟において心不全者指導を行い、転倒低減に向けて働きかけています。

増悪で再入院する患者は毎年延べ 30 ～ 40 名ほどです。
また、病棟で勤務する傍ら、看護外来として週 1 回の看護面談や 2 か月に 1 回の心不全教室の開催を担っています。

3.

外来での支援週 1 回活動日を設け、術後心不全管理に難渋した患者や生活調整の支援が必要な患者、入退院を繰り返す患者、VAD を装着している患者に対して外来で看護面談

2.

合併症を回避するための急性期ケアを行っています。日常生活に増悪因子が潜む心不全患者

私たち外科病棟においては患者指導と同様に急性期ケにとって、入院中に指導されたことを生活にうまく馴染アにも力を入れ、“ 心不全を悪化させない ”、“ 二次的合ませることが可能か、一つずつ確認をしています。面談

併症を起こさない ” ことを目標にしています。刻一刻と変を予定している患者以外にも、外来にて徐々に身体活動化する徴候に気づき対処する力が求められスタッフの看の低下や痩せてきている患者、いわゆるフレイルの状態護技術の底上げは必要不可欠です。しかしながら、若手になっている患者を見かけます。しかし家族に話を伺う看護師をはじめ、急性期ケアに苦手意識を持つ看護師がと、患者の状態の変化に気づきながらも対処法が分かっ少なくありません。病棟で勉強会を重ねてきましたが、ていない事をしばしば経験しました。患者・家族は、栄スタッフが実践では十分に活かしきれず、資料での心不養状態の改善法、本人の状態に見合った運動の継続、介全知識と観察力・実践力を統合してケアに活かす力が不護申請をするタイミングや方法など情報を知る機会が少足していることを感じました。そこで、勉強会のスタイルないことも明らかになりました。状況を外来看護師にを変え “ 考える場 ” や “ 振り返る場 ” を提供しました。病フィードバックしつつ心不全患者の特徴などを伝え、協棟所属の看護師だからこそ、活かされる手段だと考えま働しながら患者を拾い上げ、支援していく必要があるとす。最近では、スタッフのケア方法が変わったりケアの考えます。

相談が増えたりと変化がみられるようになってきました。

現在、5 名の VAD 患者が外来に通院しています。退心リハスタッフ（PT・OT）や薬剤師、栄養士、歯科院後は、生活の変化から入院中には予測ができなかった口腔衛生士といった多職種との連携も重要になってきまトラブルを来たしやすくなります。その状態の変化をいす。早期からのリハビリや口腔ケア、食事形態の選択なち早くキャッチし、注意点等を伝えていきます。合併症

6eLetter 2017 年春号の予防だけでなく、在宅療養中に抱く患者・家族の不安問看護ステーション等の相互連携システムの強化を目的を丁寧に聞き取り、必要時調整を行います。また、利用とした集合研修の開催等を行っています。認定看護師としている訪問看護・リハビリテーションには、外来中にしては 3 施設からの訪問看護師の病棟実習を受け入れ、指導した内容や、院内で行われている多職種カンファレ

VAD 患者の療養支援を中心に、他にも術後心不全管理ンスの現状を文書で地域スタッフに伝え、ともに在宅でが難渋した患者への指導やフィジカルアセスメントの実の療養を支えています。

際を見学・実践してもらいました。実習の成果として、2 施設 3 事例の VAD 装着患者・心不全患者を訪問看護

4.

地域との連携強化に繋ぎました。また、その地域特有の情報や在宅療養に当院では地域包括ケアの実現を目指して、2015 年おける支援のコツ、社会資源などを伝授してもらい双方

10 月より『在宅療養支援に係る看護職の実践力養成事向に充実した研修となりました。退院時の共同指導や同業』が始まりました。この事業では①急性期病院におけ行訪問だけでなくこのような事業を活用しながら、顔のる在宅療養支援の実践力向上を目的とした訪問看護実

見える関係づくりを行い自宅に帰ることが困難な症例を習、②訪問看護で必要とされる最新の処置・ケア技術取支援していきたいと考えています。

得を目的とした訪問看護師の実習受け入れ、③病院と訪7