128

日呼吸誌●症9（2），2020

例

先天性角化不全症を背景に増悪した間質性肺炎の 1 剖検例杉山山口智子ａ博樹ｃ

河瀨成穂ｂ

寺田

佐々木なおみｄ 堀田和樹ｃ尚克ｂ

要旨：52 歳，男性．死亡 4 年前に腎機能障害のため当院を紹介受診した．低身長，精神発達遅滞，汎血球減少の進行あり，遺伝子検査で先天性角化不全症と診断された．死亡 2 年前に乾性咳嗽が出現し，画像検査で間質性肺炎が認められた．治療は希望されず経過観察中であったが，急速な呼吸状態の悪化で永眠した．病
理解剖では典型的な usual interstitial pneumonia パターンとは異なる像が認められた．特発性肺線維症と診断された症例のなかに，本症例のように遺伝子異常を背景に持つ例が含まれている可能性が示唆された．
キーワード：先天性角化不全症，肺線維症，家族性間質性肺炎
Dyskeratosis congenita (DKC), Pulmonary fibrosis, Familial interstitial pneumonia

緒際，胸部 CT で両肺の網状影を指摘されていたが精査は言行われず経過観察の方針となった．その後，汎血球減少

先天性角化不全症（dyskeratosis congenita：DKC）はが進行し，他院で遺伝子検査が行われ，DKCの不全型とテロメア長の短縮により造血不全や多臓器障害をきたす診断された．2 年前（50 歳時），乾性咳嗽が出現し呼吸器遺伝性疾患で，間質性肺炎を合併することがあり，

1）〜3）

内科を紹介受診した．

家族性間質性肺炎の原因の一つとされる ．我々は，DKC

当科受診時身体所見：身長 140 cm，体重 40 kg，全身のを背景に間質性肺炎の急性増悪をきたした症例を経験し皮膚に褐色調の色素沈着を認めた．ばち指や爪の変形はた．臨床経過，剖検所見ともに示唆に富む症例であり報なく，口腔内に異常所見は認めなかった．胸部聴診で告する．

ﬁne crackles が聴取された．腹部異常なく神経学的所見4）症例も正常であった．
当科初診時血液検査所見（表 1）：汎血球減少が認めら

患者：52 歳，男性．

れた．肝機能は異常なく，Cr，KL-6 が上昇していた．リ

家族歴：兄は 40 歳時に悪性組織球症で死亡．父は大ウマチ因子は陰性で，抗核抗体陰性，抗好中球細胞質抗量出血で死亡し，他に出血傾向のある血縁者がいたが，体も陰性であった．その他の自己抗体は未検索であった．

病名は把握されていなかった．間質性肺炎を指摘された

当科初診時胸部単純 X 線写真：心拡大と，両肺野で透者はいない．
発育歴・生活歴：精神発達遅滞あり．非喫煙者．住環境に特記すべき問題なし．

過性の低下を認めた．
当科初診時胸部 high-resolution CT（HRCT）（図 1）：両肺の胸膜直下に網状影，下葉には牽引性気管支拡張が

現病歴：4 年前（48 歳時），1 ヶ月続く下痢，食思不振

認められ，ATS/ERS/JRS/ALAT国際診断ガイドライン5）を主訴に近医を受診した．血液検査で腎機能障害を指摘に お け る HRCT パ タ ー ン で は indeterminate for usual

され，当院を紹介受診し，血液透析が開始された．そのinterstitial pneumonia（UIP）パターンであった．

連絡先：河瀨 成穂〒 737‒8505 広島県呉市西中央 2‒3‒28ａ

国家公務員共済組合連合会呉共済病院総合診療科

ｂ

同ｃ

呼吸器内科

日本医科大学血液内科ｄ

国家公務員共済組合連合会呉共済病院病理診断科（E-mail: s-kawase@kure-kyosai.jp）（Received 3 May 2019/Accepted 25 Nov 2019）

初診後の経過：間質性肺炎と診断されたが精査は希望されず，経過観察の方針となった．死亡 6 日前，呼吸困難を主訴に救急搬送された．体温 37.2℃，血圧150/100 mmHg，SpO2 73％（O2 6 L，マスク），心拍数 145 回/分の頻拍で，呼吸数 26 回/分の頻呼吸が認められた．胸部 HRCT では両肺の広範なすりガラス影，網状影が認められた（図 2）．
間質性肺炎の急性増悪と判断され，メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）500 mg/日によるステロイドパ

先天性角化不全症に合併した間質性肺炎の 1 剖検例

表1129

当科初診時血液検査所見

Blood cell countWBC
1,890 /μL
Neut
73.6 ％
Eos
2.1 ％
Mono
8.3 ％
Lym15 ％
Baso1％
RBC
284×104 /μL
Hb
8.4 g/dL
Plt
3.1×104 /μL
Blood chemistryT-bil
1.1 mg/dL
AST27 U/L
ALT
9 U/L
LDH686 U/LCPK126 U/L
ALP
338 U/Lγ -GTP
60 U/LAlb
2.52 g/dL

BUNCrNaKCl
Serology
KL-6RF
MPO-ANCA
PR3-ANCA
ANAFerritin63.1 mg/dL
11.92 mg/dL
135 mmol/L
2.8 mmol/L
106 mmol/L

2,290 U/mL
negative
negative
negative
negative
4,645 ng/mL

ルス療法が行われた．感染症の合併も否定できなかった

図 1 当科初診時（死亡 2 年前） の胸部 high-resolution
CT（HRCT）．両肺の胸膜直下に網状影が認められ，下葉には牽引性気管支拡張が認められた．

図 2 死亡 6 日前，増悪時の胸部 HRCT．両肺すりガラス
影，浸潤影が拡大し，牽引性気管支拡張が顕著になっていた．

ことから抗菌薬［レボフロキサシン（levoﬂoxacin：LVFX）］による治療も行われたが，呼吸状態が悪化し，逝去された．死亡の原因として間質性肺炎の急性増悪が疑われた不全，小頭症，小脳失調，発育不全，骨粗鬆症，歯牙のが，基礎疾患として DKC もあり，他の臓器の病状も含異常，肺病変などさまざまな臓器障害をきたす．遺伝形

め，ご遺族の同意を得たうえで，病理解剖で評価するこ式は X染色体連鎖劣性遺伝が約 35％，常染色体優性遺伝が約 15％，常染色体劣性遺伝が数％に認められるが，残りととなった．
剖検所見：両肺は，割面で正常肺胞構造を認めず，肺の約40％が不明である2）3）．DKCの責任遺伝子として，，，，，実質が硬化していた（図 3a）．組織像では胸膜直下の間，，質の線維化が高度であった（図 3b，e）．気管支枝内腔はが同定されている ．不全型 DKC は，臨床的に大小不同，配列不整であった（図 3c）．左下葉において再生不良性貧血や骨髄異形成症候群と診断されているこは気管支枝内腔に好中球が充満しており感染症の合併がとが多い．また，家族性肺線維症が合併することもある7）．

示唆された（図 3d）．ただ，これらの所見は間質性肺炎

死因の多くは骨髄不全であり，60〜70％を占める．また，急性増悪の終末像とも考えられる変化であり，いわゆる約 10〜15％が肺線維症，約 10％が骨髄異形成症候群や皮典型的な UIP パターンとは言えない組織像であった．

膚癌などの悪性疾患で亡くなる．本症例においては，汎6）

腎臓は右 26 g，左 50 g で，両側ともに実質が高度に萎

血球減少を呈する骨髄不全，低身長，皮膚の色素沈着，縮し，腎門部組織の間隙を埋める補腔性脂肪組織が増加

精神発達遅滞等の症状が認められた．テロメア遺伝子異していた．組織学的には腎皮質では正常糸球体が消失

常に関しては，ﬂow FISH 法でテロメア長の短縮が認めし，全節性に硬化した糸球体が多数みられた．

られた．ただ遺伝子変異については全 exon解析が行われ骨髄は，赤芽球系細胞の一部で多核の出現など形態異たが，前述の既知の責任遺伝子変異は認められなかった．

常があり，顆粒球系細胞は成熟型の減少が認められた．

1 家系に 2 名以上の間質性肺炎が認められるものを家族性軽度低形成性を呈しており，骨髄異形成症候群の所見で間質性肺炎と呼ぶ 8）．家族性間質性肺炎の原因遺伝子とあった．

しては surfactant protein C（）遺伝子，ATP-binding

cassette transporter A3（）遺伝子や，DKC で考察異常がみられるテロメア関連遺伝子がある4）．本症例でDKC は発生頻度が 100 万人に 1 人の稀な遺伝性疾患では間質性肺炎の家族歴は明らかでなく，DKCに特徴的なあり，主に皮膚，爪，口腔粘膜に特徴的所見を呈する1）〜3）．

所見を認める血縁者もいなかった．家族性間質性肺炎のテロメア長の維持機能障害でテロメア長が短縮し，造血CT 画像に特徴的なパターンはないが，特発性間質性肺

130

日呼吸誌

a9（2），2020bcde

図 3 剖検所見．（a）左肺（肉眼的所見）：割面にて正常肺胞構造を認めず，肺実質が硬化していた．
（b）肺［左下葉，hematoxylin-eosin（HE）染色，弱拡大］：胸膜直下の間質の線維化が高度であった．
（c）肺気管支（左下葉，HE 染色，弱拡大）：気管支枝内腔は大小不同，配列不整であった．
（d）肺（左下葉，HE 染色，強拡大）：気管支枝内腔に好中球が充満しており，一部扁平上皮化生がみられた．（e）肺（左下葉，Elastica van Gieson 染色，弱拡大）：膠原線維の増生が認められた．

炎に類似するとされる9）〜 11）．本症例では当初は末梢側優遺伝子異常が背景にある可能性について念頭に置く必要

位のすりガラス影，終末期には全肺野に広がる網状影，があると考えられた．

浸潤影がみられた．当初の陰影は，横断面では胸膜直下

DKCに対しては根本的治療がなく，合併症に対する対優位の分布を示すが，頭尾方向では分布に偏りがない状症療法が中心となる2）3）．骨髄不全に対する治療として況であり，典型的な特発性肺線維症とは異なる画像所見

は，造血幹細胞移植が唯一の治療とされている．間質性であると思われた12）．

肺炎に対する治療についても特別な治療法は確立しておDKC における肺線維症は，テロメア長の短縮により，らず，多くの場合，ステロイド治療など特発性間質性肺細胞周期の速い肺胞上皮のアポトーシスが誘発され，リ炎としての治療が応用されている状況である．今後はさモデリングが起こることで線維病変が形成される．これらなる病態の解析に基づいた新たな治療の確立が期待さは，特発性肺線維症が，慢性的な肺胞上皮の障害と繰りれる．

返し行われる修復により線維化が進行する過程と異なる．

DKCに合併した間質性肺炎の急性増悪で死亡した 1 例

このような発生機序の違いから，DKCを背景とする本症を経験した．現在特発性間質性肺炎と診断されている症例では，典型的な特発性肺線維症とは異なる頭尾方向に例のなかに，本症例のような遺伝子異常が背景にある可均一な陰影を呈していた可能性が考えられた．DKCに合能性を考慮する必要があると考えられた．

併した間質性肺炎の症例報告はわが国からもいくつかあるが，遺伝子変異不明のもの 9）11）から，

13），14）など遺伝子変異が同定されたものもみられ，画15）

像パターンも典型的な UIPパターンや ﬁbrotic nonspeciﬁc
interstitial pneumoniaパターンなど多岐にわたっていた．
遺伝子変異の違いは病態の違いをもたらす可能性があると考えられた．本症例は，経過中に間質性肺炎についての精査を希望されず，結果として対症的な酸素吸入や，著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献
1）Shimamura A, et al. Pathophysiology and management of inherited bone marrow failure syndromes.
Blood Rev 2010; 24: 101‒22.

増悪時のステロイド治療が行われたのみであり，今回の2）Walne AJ, et al. Advances in the understanding of

経過が DKCに合併した間質性肺炎に特徴的かどうかは判

dyskeratosis congenita. Br J Haematol 2009; 145:
164‒72.

断が難しい状況であった．ただ，特発性間質性肺炎と診断され，治療されている症例のなかに，本症例のような

3）Dokal I. Dyskeratosis congenita in all its forms. Br J

先天性角化不全症に合併した間質性肺炎の 1 剖検例

Haematol 2000; 110: 768‒79.

13110）Dvorak LA, et al. Pulmonary ﬁbrosis in dyskerato-4）瀬戸口靖弘．間質性肺炎の発症要因にかかわる遺伝子．最新医 2016；71：1249‒58．

sis congenita: report of 2 cases. Hum Pathol 2015;
46: 147‒52.

5）Raghu G, et al. Diagnosis of idiopathic pulmonary ﬁ-11）中村祐太郎，他．急性間質性肺炎で死亡した Dys-brosis. An ofﬁcial ATS/ERS/JRS/ALAT Clinicalkeratosis Congenitaの1 剖検例．日胸疾患会誌 1997；
35：985‒90．

Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2018;
198: e44‒68.

12）Lee HY, et al. High-resolution CT scan ﬁndings in6）Yamaguchi H, et al. Clinical and genetic features offamilial interstitial pneumonia do not conform todyskeratosis congenita, cryptic dyskeratosis congen-those of idiopathic interstitial pneumonia. Chest2012; 142: 1577‒83.

ita, and Hoyeraal-Hreidarsson syndrome in Japan.
Int J Hematol 2015; 102: 544‒52.

13）Tachiwada T, et al. Fatal acute exacerbation of fa-7）Armanios MY, et al. Telomerase mutations in fami-

milial interstitial pneumonia complicated with dys-lies with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl JMed 2007; 356: 1317‒26.

keratosis congenita after influenza virus B infection. Intern Med 2019; 58: 2683‒7.

8）日本呼吸器学会 びまん性肺疾患診断・治療ガイドラ

14）Hisata S, et al. A novel missense mutation of DKC1

イン作成委員会．特発性間質性肺炎 診断と治療の手引き．2016；1‒3．

in dyskeratosis congenita with pulmonary ﬁbrosis.
Sarcoidosis Vasc Diﬀuse Lung Dis 2013; 30: 221‒5.

9）Imokawa S, et al. Dyskeratosis congenita showing15）Fukuhara A, et al. Pulmonary ﬁbrosis in dyskerato-

usual interstitial pneumonia. Intern Med 1994; 33:
226‒30.

sis congenita with TINF2 gene mutation. EurRespir J 2013; 42: 1757‒9.

Abstract

Acute exacerbation of interstitial pneumonia combinedwith dyskeratosis congenita: an autopsy case
Tomoko Sugiyama a, Shigeo Kawase b, Kazuki Terada c,Hiroki Yamaguchi c, Naomi Sasaki d and Naokatsu Horita bab

Department of General Medicine, Kure Kyosai Hospital
Department of Respiratory Medicine, Kure Kyosai Hospitalc
Department of Hematology, Nippon Medical School
dDepartment of Pathology, Kure Kyosai Hospital

A 48-year-old man presented to our hospital because of diarrhea and severe renal dysfunction. Laboratory
examination revealed pancytopenia, which deteriorated gradually. He was diagnosed with dyskeratosis congenita (DKC) by genetic screening. At the age of 50, the patient was referred to the Department of Respiratory Medicine because of repeated dry cough. Chest X ray and high-resolution computed tomography revealed bilateralpulmonary reticular shadows which indicated interstitial pneumonia; however, he refused further examination.
At the age of 52, the interstitial pneumonia exacerbated rapidly, and he died of respiratory failure 6 days later.
To elucidate the cause of death, autopsy was performed. The autopsy ﬁndings showed diﬀuse pulmonary ﬁbrosis, probably due to the diﬀerence in mechanisms of ﬁbrosis between idiopathic pulmonary ﬁbrosis and DKC. Clinicians must bear in mind that some of the patients diagnosed with idiopathic pulmonary ﬁbrosis may have genetic abnormalities, as in this case.