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日呼吸誌●症1（6），2012例

免疫抑制剤中止直後に MPO-ANCA が陽性化し，その後に肺胞出血をきたした MPO-ANCA 陽性間質性肺炎の 1 例
関根朗雅ａ,ｂ

萩原恵里ａ

馬場智尚ａ

小倉高志ａ

奥寺康司ｃ

要旨：症例は 66 歳男性で，2002 年 12 月に咳嗽・呼吸困難を主訴に当院を受診した．胸部 CT では両肺末梢側優位にすりガラス影を認め，血液検査では MPO-ANCA（ANCA）348 EU/L と高値であった．胸腔鏡下肺生検で血管炎所見を認めず，尿所見は正常であり，ANCA 陽性間質性肺炎と診断した．その後，ステロイド，シクロスポリン（cyclosporine：CsA）による治療を開始し，ANCA 値は陰性化し，画像・呼吸機能検査上も改善した．しかし，2007 年 9 月に CsA による腎障害が出現し同薬剤を中止したところ，同 10月に ANCA 値は陽性化し，無症状ながら緩徐に増加した．2008 年 1 月には鼻出血，血痰，発熱を主訴に来院し，胸部 CT 画像では両肺にすりガラス影の増強を認めた．集学的治療も効果なく，剖検にて肺胞出血と壊死性血管炎を認め，顕微鏡的多発血管炎と判明した．ANCA 陽性間質性肺炎において，治療変更後にANCA 値が増加したときには，長期の寛解後かつ無症状であっても，治療強化を考慮することが大切である．
キーワード：MPO-ANCA，間質性肺炎，免疫抑制剤，急性増悪，顕微鏡的多発血管炎
Myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody, Interstitial pneumonia,Immunosuppressive drug, Acute exacerbation, Microscopic polyangiitis

緒ステロイド・時の ANCA 異常高値の間質性肺炎に対し，

言

免疫抑制剤併用療法を行い長期の寛解を得ながらも免疫

myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody

抑制剤中止直後に ANCA 値が陽性化し，その後，肺胞（MPO-ANCA）は好中球細胞質の myeloperosidase に対出血によると思われる呼吸状態の急性悪化をきたし，剖する自己抗体であり，Churg-Strauss 症候群や顕微鏡的検にて MPA の診断に至った症例を経験した．本症例は，多発血管炎（MPA）で高率に陽性となる1）．また，MPO-ANCA 陽性間質性肺炎における，治療変更時の注意点

ANCA（以下 ANCA）陽性者では肺病変の合併が多いを示唆する教訓的な症例と考えられたため報告する．

ことが知られており，有村らは間質性肺炎を ANCA 陽症性者のうちの 43.5％に認めたと報告している2）．さらに，受診当初は ANCA 陽性ながら間質性肺炎以外の症状がなく，経過中に MPA を発症した報告も散見される．

3）
〜5）

例

患者：66 歳男性．
主訴：咳嗽，喀痰，呼吸困難．

MPA に対する標準治療としては，ステロイド・免疫抑既往歴：18 歳

制剤を併用することが多いが ，MPA 非合併の ANCA

家族歴：特記事項なし．

陽性間質性肺炎の治療に関しては，その内容・治療期間

嗜好歴：喫煙 20 本×40 年（25〜65 歳），常用飲酒歴6）

ともに現在でも定まったものはない．今回我々は，初診

虫垂炎，40 歳

高血圧症．

なし．
職業：鋼板加工業（15〜60 歳）．

連絡先：関根 朗雅〒236‑0051 神奈川県横浜市金沢区富岡東 6‑16‑1
ａ神奈川県立循環器呼吸器病センター呼吸器科ｂ

国立病院機構茨城東病院呼吸器内科ｃ

横浜市立大学大学院医学研究科病態病理学（E-mail: akimasa.sekine@gmail.com）（Received 25 Nov 2011/Accepted 19 Mar 2012）

現病歴：2002 年 12 月より咳嗽・喀痰が出現し近医を受診し，胸部単純 X 線上，間質性病変を疑われ，同月当院を紹介受診した．2003 年 4 月に間質性肺炎の精査目的に入院し，胸腔鏡下肺生検を施行した．
入院時身体所見：身長 155.5 cm，体重 56.3 kg，体温36.5 度，脈拍 72/分，血圧 120/72 mmHg，SpO2 95％（室内気），胸部聴診では両下肺に捻髪音を聴取する，腹部免疫抑制剤中止を契機に肺胞出血をきたした間質性肺炎の 1 例

515Fig. 1 （a）Chest radiograph on the first visit demonstrated diffuse reticular shadow in the bilateral lung.（b）Chest CT on admission demonstrated peripheral ground-glass opacities withhoneycombing lesions（short arrow）.に異常所見なし．

たが，7.5 mg の時点で間質性肺炎の悪化を認めた．こ

入院時検査所見：血算では，Hb 12.0 g/dl と軽度の貧のため，2003 年 12 月に PSL の増量に加えて免疫抑制血を認めた．肝逸脱酵素・腎機能は正常であり（BUN剤（シクロスポリン（cyclosporine：CsA））を追加し，，尿潜血・蛋白は陰性であった．
14 mg/dl，Cr 0.7 mg/dl）

ト ラ フ 値 100〜150 ng/ml を 目 安 に 調 節 し た． そ の 後KL-6 2,030
一方で CRP 4.7 mg/dl と炎症反応亢進を認め，PSL 7.5 mg まで同様に再度漸減するも画像所見・呼吸U/ml と高値であった．自己抗体では，RAPA（160 倍），機能検査上の悪化を認めず，尿所見も正常であり，外来

MPO-ANCA（348 EU/L）のみ陽性であった．動脈血液で約 3 年にわたって経過観察していたが，2007 年 9 月

ガスでは，室内気吸入下で pH 7.42，PaCO2 43.6 Torr，に腎機能障害が出現した．同月の CsA トラフ値は 87

PaO2 81.8 Torr，HCO3− 27.2 mmol/L であった．呼吸機能ng/ml であったが，CsA の副作用を疑い中止したところ，検査では，％VC 65.5％，FEV1.0％ 80.4％，％DLco 55.8％

腎機能は改善した．しかし 10 月になり ANCA 値が 14であり拘束性障害と拡散能低下を認めた．

EU/L と陽性化し，徐々に増加した．自覚症状や胸部単画像所見（Fig. 1）：胸部単純 X 線では，両肺びまん純 X 線上も変化を認めず経過観察としていたが，2008性に網状陰影を認めた．胸部 CT 画像では，上・下葉と年 1 月初旬より微熱，中旬より鼻出血・血痰が出現し，も両肺末梢優位にすりガラス陰影を呈し，一部に蜂巣肺1月下旬に緊急入院となった．
入院時，低酸素血症を呈し，を認めた．

胸部 CT 画像では両肺びまん性のすりガラス影が出現しと S より施行した．ており，ANCA 値は 45 EU/L とさらに増加していた．

S1＋2 の検体ではリンパ濾胞が目立ち，高度の細胞浸潤と広域抗菌薬投与も反応なく間質性肺炎の急性増悪と判断

胞隔の肥厚を認めた．S の検体では胸膜直下組織の線し，ステロイド・シクロホスファミドパルス療法，エン維化と正常肺組織の介在を認めた．血管炎の所見は認め

ドトキシン吸着療法，免疫グロブリン大量療法による集られなかった．全体として通常型間質性肺炎（UIP）パ学的治療を行ったが効果なく，低酸素血症は急速に悪化

ターンの間質性肺炎と診断した．

し入院第 5 病日に人工呼吸器管理となった．同日，気管病理所見（Fig. 2）：生検は左 S

1＋299経過（Fig. 3）：病理所見と ANCA 異常高値の結果よ支鏡による内腔観察と，生理食塩液 20 ml による気管支り ANCA 陽性間質性肺炎と診断し，プレドニゾロン洗浄を行ったが，内腔には膿性痰や明らかな出血は認め（prednisolone：PSL）30 mg による内服治療を開始した．

られなかった．その後も呼吸状態の改善はみられず，経自覚症状・呼吸機能は速やかに改善し ANCA 値も陰性

過中に人工呼吸器関連肺炎を併発し第 38 病日に死亡し化し，PSL を 2〜4 週間ごとに 2.5〜5 mg の減量を行った．

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日呼吸誌

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Fig. 2 Histopathological findings of the biopsied lung specimens.（a）Microscopic remodeling of alveolar architecture and occasional lymphoid follicles（arrows）were found in the left upper lobe［hematoxylin-eosin（HE）
stain, ×20］（b）.
Interstitial thickening with lymphocyte infiltration and loose fibrosis was seen in the left upperlobe（HE stain, ×100）（c）.
A low-magnified view of the left lower lobe revealed subpleural interstitial fibrosis
and microscopic remodeling suggestive of usual interstitial pneumonia pattern fibrosis（HE stain, ×20）.

Fig. 3Clinical course.

免疫抑制剤中止を契機に肺胞出血をきたした間質性肺炎の 1 例

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Fig. 4 Pathological findings of the autopsied lung.（a）Coronal slice of the right lung showed focal hemorrhage dominantly in the upper lobe and subpleural honeycombing（arrow）in the bases.（b）Many neutrophil infiltrates were found in the left lower lobe（HE stain）.（c）Photomicrograph shows extensive alveolar.
hemorrhage（HE stain, ×40）（d）.
Necrotizing vasculitis was present in the left lingual（HE stain, ×400）

剖検時病理所見（Fig. 4）：両肺下葉を中心に広範な好値は 348 EU/L と著明に高値であり，その後の経過を考中球浸潤影を認め，急性化膿性気管支肺炎の像を呈して慮すると，初診時の時点で MPA の要素を有していたか，いた．上葉・中葉では好中球浸潤は軽度であったが，肺もしくは MPA への移行の可能性を有していた症例と考胞腔内への出血を認め，一部の血管では壊死性血管炎がえられる．

存在していた．びまん性肺胞障害（DAD）の所見は認

本症例の臨床的特徴として，①ステロイド単独療法でめられなかった．腎臓では血管炎に特異的所見は認めらは効果不十分で，免疫抑制剤の併用療法により，採血・れなかったが，肺での壊死性血管炎の存在と入院時の鼻呼吸機能検査上の長期間の寛解を得たこと，②免疫抑制

出血・血痰出現などの臨床症状から，MPA と最終診断剤の中止を契機に無症状ながら ANCA 値が陽性化し，した．

その後，血痰・鼻出血などの血管炎症状が出現し，最終考察的に MPA と診断されたこと，の 2 点が挙げられる．一
般的に MPA の治療においては免疫抑制剤とステロイド

本症例は当初，ANCA 陽性間質性肺炎としてステロの併用療法が標準治療とされているが6），MPA を発症

イド・免疫抑制剤による治療を行っていた．最終的に剖していない ANCA 陽性間質性肺炎に対する治療介入時検により MPA と診断したが，初診時当初より MPA で期・内容に関しては，いまだ定まっていない．しかし，あったかは定かではない．本症例では，初診時の肺生検

ANCA 陽性間質性肺炎では ANCA 陰性間質性肺炎に比標本で明らかな血管炎の所見を認めず，また血中クレアして，免疫抑制療法が効果的であったとの報告もある7）．

チニン値や尿所見正常であり，少なくとも初診時では本症例では，肺生検検体で血管炎所見を認めなかったこ

MPA の診断基準は満たさなかった．しかしながら，とから当初はステロイド（PSL）単独療法とし，2〜4Nozu らは，ANCA 陽性間質性肺炎において，MPA 合週間に PSL 2.5〜5 mg の減量を行ったが8），PSL 7.5 mg

併例は非合併例に比して有意に ANCA 値が高いことをの時点で間質性肺炎の悪化を認めている．また，免疫抑報告し，ANCA 高値の症例は MPA への進展と密接に制剤追加後はステロイド減量が可能となり長期の寛解を関連していたとしている ．本症例も初診時の ANCA得た一方で，免疫抑制剤中止後に再増悪している．この

7）

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日呼吸誌

1（6），2012

ことは，ANCA 陽性間質性肺炎において，特に ANCA

引用文献

異常高値の患者は，MPA 同様の病態を有し，治療としてもステロイドに加え，免疫抑制剤の併用療法が必要であることを強く示唆しているものと思われる．
さらに本症例で特筆すべき点は，約 3 年という長期の寛解を得ながらも，免疫抑制剤中止後約 1ヶ月という短期間で ANCA が陽性化・漸増し，その後に呼吸状態の急激な悪化をきたした点である．剖検肺では化膿性気管支肺炎の存在から特異性に問題があるが，壊死性血管炎に加えて肺胞腔内への出血を認めている．一方で，DADの所見がなかったことから，呼吸状態悪化の原因は特発性間質性肺炎同様の急性増悪ではなく MPA による肺胞出血であったと考えられた．増悪時に血痰のみならず鼻出血などの血管炎症状が顕在化したことも MPA として矛盾しないものと思われる．一般的に，MPA を含めた
ANCA 関連血管炎においては，再発時期としては免疫抑制剤中止後数年後に多く，特に再発時には ANCA 値の増加を認めることが多いと報告されている

．MPA

9）10）

においては，ANCA値と病勢が関連するとされているが，本症例の場合，CsA 中止時点や CsA 中止後に ANCA値が陽転化した時点でも画像所見・臨床症状とも変化を認めず，長期の寛解を得ていた後であったことから，
PSL 7.5 mg の ま ま で 維 持 し て い た． し か し な が ら，
ANCA 陽性間質性肺炎は，特発性肺線維症と遜色ない厳しい予後を有するとの報告があることや，本症例の最終的な転帰を考慮すると，免疫抑制剤の変更もしくはス

1）Gross WL, Schmitt WH, Csernok E. ANCA and associated diseases: immunodiagnostic and pathogenetic aspects. Clin Exp Immunol 1993; 91: 1‑12.
2）有村義宏，簑島忍，田中宇一郎，他．ミエロペル

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テロイド増量を考慮する必要があったものと考えられ

8）日本呼吸器学会びまん性肺疾患診断・治療ガイドラ

る5）7）．特に PSL 低用量投与時は，免疫抑制の役割を免イン作成委員会．特発性間質性肺炎診断と治療の手疫抑制剤が中心に担っていることに加え，MPA という引き．東京：南江堂．2010; 38‑40.

観点からみると，肺障害のある患者においては再発が多いことも報告されている ．このため，ANCA 値が陽11）性化・増加傾向を示した場合には，症状の悪化がなくとも積極的な治療強化が必要と考えられる．
以上，免疫抑制剤中止を契機に，肺胞出血によると思われる呼吸状態の急性悪化をきたした ANCA 関連間質性肺炎の 1 例を報告した．ANCA 陽性間質性肺炎において，やむをえず免疫抑制剤を中止する場合においては，長期の寛解後であっても ANCA 値を監視することが大切で，ANCA 値の陽性化・増加傾向を呈した場合には，

9）Sanders JS, Stassen PM, van Rossum AP, et al. Risk
factors for relapse in anti-neutrophil cytoplasmicantibody（ANCA）-associated vasculitis: tools fortreatment decisions? Clin Exp Rheumatol 2004; 22:94‑101.
10）Chen M, Yu F, Zhao MH. Relapses in patients withantineutrophil cytoplasmic autoantibody-associatedvasculitis: likely to begin with the same organ asinitial onset. J Rheumatol 2008; 35: 448‑50.
11）Pagnoux C, Hogan SL, Chin H, Jennette JC, et al.
Predictors of treatment resistance and relapse in

症状に変化がなくとも治療強化を考慮することが重要で

antineutrophil cytoplasmic antibody-associatedある．

small-vessel vasculitis. Arthritis Rheum 2008 ; 58 :謝辞：本症例の病理所見について，ご教示いただきました
杏林大学医学部病理学教室，下山田博明先生に深謝いたします．

2908‑18.

免疫抑制剤中止を契機に肺胞出血をきたした間質性肺炎の 1 例

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Abstract

A case of interstitial pneumonia developing alveolar hemorrhage with immediate seroconversionof MPO-ANCA after cessation of immunosuppressive agent
Akimasa Sekinea,b, Eri Hagiwara a, Koji Okudela c, Tomohisa Baba a and Takashi Ogura a

Department of Respiratory Medicine, Kanagawa Cardiovascular and Respiratory Center
Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization, Ibarakihigashi National Hospitalc
Department of Pathology, Graduate School of Medicine, Yokohama City Universityab

A 66-year-old man came to our hospital with chief complaints of chronic cough and dyspnea in December
2002. Chest CT revealed peripheral and dorsal reticular shadows in the bilateral lung. Although no angiitis wasobserved in lung specimen obtained from surgical lung biopsy, myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody（MPO-ANCA）results were very high（348 EU/L）,and MPO-ANCA‑related interstitial pneumonia was diagnosed. With oral prednisolone and cyclosporine, radiographic findings and respiratory function tests were improved, and MPO-ANCA became negative. However, renal disorder resulting from the side effects ofcyclosporine developed in September 2007. Although it was improved with cessation of cyclosporine, MPO-ANCA became positive in October 2007 and increased gradually with no new symptoms. In January 2008, the patient developed nasal hemorrhage, hemosputum, fever, and cough. Despite intensive therapy, he died, and the autopsy revealed alveolar hemorrhage with necrotizing vasulitis, leading to a diagnosis of microscopic polyangiitis（MPA）. This case indicates the importance of strengthening immunosuppressive therapy when a seroconversion of MPO-ANCA occurs after changing therapy, even though long remission has been achieved without any
emerging symptoms.