日呼吸誌●症10（5），2021407

例

維持透析中にペムブロリズマブを投与し奏効をみた高悪性度肺粘表皮癌の 1 例
宇津木光克

大澤翔小野昭浩

要旨：症例は 59 歳，男性．維持透析中に咳嗽と胸痛を自覚．CT にて左上葉に腫瘤性病変を認め，高悪性度肺粘表皮癌，臨床病期ⅣBと診断した．PD-L1 発現は TPS 75％以上であり，1 次治療としてペムブロリズマブ（pembrolizumab）を投与．部分奏効が得られ，心房細動発症にて中止するまでに 22 コース継続可能であった．その後も 6 ヶ月以上にわたり再発を認めていない．進行期の高悪性度肺粘表皮癌の治療法は確立されておらず，ペムブロリズマブは PD-L1 高発現症例に対する治療の選択肢になり得ると考えられた．
キーワード：肺粘表皮癌，維持透析，抗 PD-1 抗体，ペムブロリズマブ
Lung mucoepidermoid carcinoma, Hemodialysis, Anti PD-1 antibody, Pembrolizumab

緒した慢性腎不全により維持透析を導入．同年 11 月に咳嗽言と胸痛を自覚し，CT にて左上葉に腫瘤性病変を認めた

肺の粘表皮癌（mucoepidermoid carcinoma）は気管支ため，精査目的で当院紹介となった．同年 12 月に気管支腺由来の悪性腫瘍で，肺上皮系悪性腫瘍のなかでも稀な鏡下生検を行い，粘表皮癌と診断した．縦隔リンパ節に組織型である．低悪性度の場合には緩慢に発育するため複数の転移を認め手術適応ではなかったものの，PD-L1に多くは外科的根治切除が得られるが，放射線，殺細胞染色強陽性であり，1 次治療としてのペムブロリズマブ性抗がん剤への感受性が低く，高悪性度で切除不能な進導入目的で 2019 年 1 月に入院となった．

行期での治療法は確立されていない1）．

入院時現症：身長 174.0 cm，体重 72.4 kg，体温 36.9℃，近年，programmed cell death-1 ligand-1（PD-L1）陽血圧 143/88 mmHg，脈拍 88/min・整，経皮的動脈血酸性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌に対して，抗素飽和度（SpO2）98％（室内気）．眼瞼結膜は貧血様だ

programmed cell death receptor-1（PD-1）モノクローナが，眼球結膜は黄染なし．呼吸音清，心雑音なし．腹部

ル抗体であるペムブロリズマブ（pembrolizumab）が治に異常所見なし．表在リンパ節腫大なく，下腿浮腫なし．

療の第一選択薬の一つとなっている．また，維持透析患

入院時検査所見（Table 1）：BUN，Cr，SCC，CYFRA

者の使用経験も報告され，安全性も確立しつつある

．

2）3）

高値を認めた．

今回我々は，維持透析中の進行期高悪性度肺粘表皮癌で入院時画像所見：胸部〜骨盤部造影 CT（Fig. 1A〜D）

PD-L1 高発現を認め，ペムブロリズマブが奏効した症例

では，左上葉に腫瘤影を認め，左上幹は途絶し末梢は一を経験したので報告する．

部無気肺を呈していた．左肺門および縦隔リンパ節（左症例下部気管傍リンパ節，気管分岐下リンパ節，大動脈下リンパ節）は腫大し，左胸水も認めた．肝臓内には多発腫

患者：59 歳，男性．

瘤影を認め，第 6 胸椎横突起，第 11 胸椎，第 3 腰椎に溶主訴：咳嗽，胸痛，腰痛．

骨性変化を認め，いずれも転移が考えられた．

既往症：高血圧，腎硬化症．

気管支鏡所見：左上区支と舌支分岐部に内腔に突出す

喫煙歴：60 本/日×35 年間．

る表面平滑な広基性に隆起した腫瘍を認め，同部位より

現病歴：2018 年 6 月に高血圧性腎硬化症を基礎疾患と生検を行った．
病理組織所見：異型細胞の充実性増殖がみられ，異型

連絡先：宇津木 光克〒 376‒0024 群馬県桐生市織姫町 6‒3桐生厚生総合病院内科（E-mail: mutsugi@gaea.ocn.ne.jp）（Received 26 Mar 2021/Accepted 2 Jul 2021）

細胞は扁平上皮系細胞，腺系細胞，腺系扁平系双方への分化を示す中間型細胞が混在していた（Fig. 2A，B）．腺系細胞の一部は胞体内粘液産生像を認めた．免疫染色では，cytokeratin，p40（Fig. 2C）が陽性で，thyroid transcription factor-1（TTF-1）陰性であった．これらは高悪日呼吸誌

408

Table 1

Laboratory data on admission

Hematology
WBC
12,000 /μL
Neu
77.3 %
Lym
7.4 %
Mon
6.0 %
Eos
8.8 %
Bas
0.5 %
RBC
269×104 /μL
Hb
7.4 g/dL
Plt
25.2×104 /μL
Coagulation
PTPT-INR
APTT
D-dimer

16.3 sec
1.350.5 sec
4.1 μg/mL

Tumor markers
SCC
5.2 ng/mL
CYFRA
4.0 ng/mL
CEA
4.6 ng/mL
NSE
13.5 ng/mL

BiochemistryTP
5.8 g/dLAlb
2.4 g/dLT-bil
0.2 mg/dL
AST
9 U/L
ALT
9 U/L
LDH
149 U/LALP
202 U/Lγ -GTP
21 U/LAmy
71 U/L
BUN
67 mg/dLCr
11.29 mg/dL
Na
136 mmol/L
K
3.9 mmol/L
Cl
99 mmol/LCa
8.0 mg/dLBS
170 mg/dL
Serology
CRP

10.24 mg/dL

性度の粘表皮癌の所見であった．Epidermal growth factor receptor（）遺伝子変異および anaplastic lym-phoma kinase（） 遺伝子転座は陰性であったが，PD-L1 染色（Fig. 2D）では tumor proportion score（TPS）は 75％以上であった．
入院後経過：入院前より腰痛を自覚しており，入院時10（5），2021

AEBFCGDH

Fig. 1 Contrast-enhanced CT on admission (A‒D) and24 months after the start of pembrolizumab treatment (E‒H). After pembrolizumab treatment, boththe primary lesion in the left upper lobe and thelymph node and bone metastases diminished. Additionally, pleural eﬀusion and liver metastasis almostdisappeared.に CT を再検．2018 年 11 月と比較し原発巣は増大し，新たに肝転移と胸腰椎転移を認め，T2bN2M1cで臨床病期ⅣBであった．第 3 病日より，維持透析を継続しつつ，ペ失，骨転移も硬化像を認めており，再発は認めていない

ムブロリズマブ 200 mgの投与を開始．第 10 病日より，除（Fig. 1E〜H）．一方でペムブロリズマブ中止後に PSL は痛目的で第 3 腰椎に放射線療法を開始した．第 24 病日に漸減していたが，リウマチ性 irAEの症状再燃により PSL2 コース目のペムブロリズマブを投与．放射線療法終了増量を余儀なくされている．

後（45 Gy/15 回），第 35 病日に退院となった．
その後も外来にてペムブロリズマブ 200 mg の投与を 3考察

週間隔で継続．投与 2 ヶ月後での CTでは原発巣，肝転移

肺粘表皮癌は肺あるいは気管支に発生するもので非常の縮小，胸水の減少を認めた．しかし，投与 3 ヶ月後にに稀な腫瘍とされており，Turnbullら4）は肺癌症例 5,500 例

両側手足関節の左右対称性の疼痛が出現．リウマチ性の中 12 例（0.22％），Leonardiら5）は 4,250 例中 7 例（0.16％）

免 疫 関 連 有 害 事 象（immune-related adverse event：が粘表皮癌であったと報告している．組織学的には粘液irAE）と診断し，プレドニゾロン（prednisolone：PSL）

を細胞質に蓄えた粘液細胞と扁平上皮細胞，また両者の10 mg/ 日を開始．関節痛の症状は改善し，PSL 10 mg 以中間型の細胞を認める悪性腫瘍で，その形態により低悪下であったためペムブロリズマブの投与も継続した．定性度と高悪性度に分類される1）．高悪性度粘表皮癌は主期的な CT 検査では再発は認めなかったものの，ペムブに充実性の構造が目立ち，粘液細胞は少なく，細胞異型，ロリズマブ 22 コース目の投与後に心房細動を発症．本人

核分裂像，壊死像が目立つのが特徴であり，しばしば腺の希望もありペムブロリズマブの投与は中止したが，そ扁平上皮癌と類似した組織像を呈する1）．本症例では異の 6 ヶ月後（治療開始 24 ヶ月後）の胸部〜骨盤部造影型細胞の充実性増殖が主体であり，腺系細胞の一部は胞CT でも原発巣とリンパ節は縮小し，胸水と肝転移は消体内粘液産生像を認め，また免疫染色での TTF-1 発現は

維持透析中の肺粘表皮癌へのペムブロリズマブ奏効例

ABCD409

Fig. 2 Pathological examination. (A, B) Pathological ﬁndings from the transbronchialbiopsy specimen showed a poorly diﬀerentiated carcinoma composed of mucus
cells, epidermoid cells, and intermediate cells with cellular atypia and mitosis (hematoxylin-eosin stain). (C) Cancer cells were positive for p40. (D) The PD-L1 tumor
proportion score was more than 75%.

陰性であることから腺扁平上皮癌と鑑別され6），高悪性治療開始から 24 ヶ月以上の長期生存が得られている．現度粘表皮癌と診断した．Chinら の肺粘表皮癌 15 例の集在まで肺粘表皮癌における PD-L1 発現を検討した報告は計では高悪性度群 5 例の 1 年生存率は 20％であり，非常なく，その発現率は不明である．唾液腺原発の粘表皮癌に予後不良であると報告している．さらに同報告におい21 例において PD-L1 発現が検討されているが，TPS は 0て， 進行病期である Stage Ⅲ，Ⅳの 7 例の 1 年生存率は〜35％の範囲にとどまっており9），PD-L1 発現は発生部位28.6％，2 年生存率は 0％と記されており，これは粘表皮によって異なる可能性がある．一方，本症例ではペムブ癌の治療の第一選択が外科的切除であり，化学療法や放ロリズマブ開始後に放射線療法を施行しており，放射線射線療法の有効性を示した報告が現時点ではきわめて限療法によるアブスコパル効果により腫瘍特異的な細胞傷られているためと考えられる．

害性 T 細胞が活性化し，免疫チェックポイント阻害剤と7）ペムブロリズマブはヒト PD-1 に対するヒト化モノクの併用によりさらなる抗腫瘍効果が認められた可能性もローナル抗体であり，PD-1 とそのリガンドである PD-L1ある．本症例は肺粘表皮癌に対して免疫チェックポインおよび PD-L2 の結合を阻害することで腫瘍特異的な細胞ト阻害剤を使用した初めての報告であるが，今後，肺粘傷害性 T 細胞を活性化させ腫瘍増殖を抑制する．化学療

表皮癌における PD-L1 発現および免疫チェックポイント法歴がなく遺伝子転座を阻害剤の効果との関連性が検討され，他の非小細胞肺癌有さない PD-L1 高発現の切除不能な進行・再発非小細胞と同様に PD-L1 高発現の症例における免疫チェックポイ肺癌患者において，ペムブロリズマブはプラチナ製剤併ント阻害剤の有用性が示されることを期待する．

遺伝子変異および用療法と比較して無増悪生存期間，全生存期間，奏効率

ペムブロリズマブはヒト化 IgG4 モノクローナル抗体でを有意に改善させたことから（KEYNOTE-024 試験 ），ある．IgGは高分子のため腎臓の糸球体膜は通過できず，現在は治療の第一選択薬の一つとなっている．本症例

透析でも分子量が大きい IgG は除去される可能性がきわは，維持透析中であり殺細胞性抗がん剤は使用しにくいめて低い．よって IgG を用いた抗体製剤は透析による用状況であったこと，比較的若年であり performance sta-量調整は不要とされており，有害事象の増加も起こりにtusも保たれていたこと，PD-L1 高発現の Stage Ⅳの非小くいとされる2）．また，維持透析症例の末梢血 T細胞に結細胞肺癌であり保険適用上は上述の対象患者と考えられ合したペムブロリズマブの解析により，ペムブロリズマたこと，本人の治療希望が強かったことより，ペムブロブの薬物動態が正常腎機能症例と同様であることが示さリズマブによる治療を開始した．結果，治療が奏効し，れており，正常腎機能症例と同様の効果が期待できる3）．

8）

410

日呼吸誌

10（5），2021

したがって，本症例においてもペムブロリズマブは健常者と同様に 200 mg の 3 週間隔での投与を継続していた．
今回我々は，維持透析中であり殺細胞性抗がん剤が使用困難な進行期高悪性度肺粘表皮癌に対して，PD-L1 高発現から 1 次治療としてペムブロリズマブを使用することで長期生存が得られている症例を報告した．殺細胞性抗がん剤や放射線療法の反応が乏しい本疾患において，今後のさらなる検討により免疫チェックポイント阻害剤が新たな治療の選択肢となることを期待する．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

10: 2183‒7.
4）Turnbull AD, et al. Mucoepidermoid tumors ofbronchial glands. Cancer 1971; 28: 539‒44.
5）Leonardi HK, et al. Tracheobronchial mucoepidermoid carcinoma. Clinicopathological features andresults of treatment. J Thorac Cardiovasc Surg
1978; 76: 431‒8.
6）Borczuk AC. Uncommon types of lung carcinoma
with mixed histology: sarcomatoid carcinoma, adenosquamous carcinoma, and mucoepidermoid carcinoma. Arch Pathol Lab Med 2018; 142: 914‒21.
7）Chin CH, et al. Prognostic factors of tracheobronchial mucoepidermoid carcinoma ̶ 15 years experience. Respirology 2008; 13: 275‒80.

引用文献8）Reck M, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N
Engl J Med 2016; 375: 1823‒33.

1）山本信之，他．粘表皮癌．工藤翔二編．別冊日本臨
牀 新領域別症候群シリーズ No.10 呼吸器症候群（第2 版）Ⅲ．大阪：日本臨牀社．2009；71‒3．

9）Witte HM, et al. Prognostic impact of PD-L1 expression in malignant salivary gland tumors as assessed2）矢澤克昭，他．維持透析中にペムブロリズマブを投by established scoring criteria: tumor proportion
score (TPS), combined positivity score (CPS), and与した進行非小細胞肺癌の 2 例．日呼吸会誌 2018；
7：306‒10．

immune cell (IC) inﬁltrate. Cancers (Basel) 2020; 12:3）Osa A, et al. Monitoring antibody binding to T cells873.

in a pembrolizumab-treated patient with lung adenocarcinoma on hemodialysis. Thorac Cancer 2019;

Abstract

A case of high-grade lung mucoepidermoid carcinoma on
hemodialysis successfully treated with pembrolizumab
Mitsuyoshi Utsugi, Shou Ohsawa and Akihiro Ono

Department of Internal Medicine, Kiryu Kosei General Hospital
A 59-year-old man on hemodialysis was referred to our hospital with cough and chest pain, and a left upperlobe mass was detected on chest CT. He was diagnosed with Stage IVB high-grade lung mucoepidermoid carcinoma. PD-L1 evaluation was performed by immunohistochemistry and the PD-L1 tumor proportion score wasmore than 75%. Therefore, he received pembrolizumab as a ﬁrst-line treatment, resulting in a partial response.
He received a total of 22 courses of treatment, which were discontinued due to the onset of atrial ﬁbrillation. He
maintained a partial response for about 6 months after the cessation of treatment with pembrolizumab. Lung mucoepidermoid carcinoma is rare, and eﬀective treatment has not yet been established for advanced-stage cases.
This case suggests that pembrolizumab could be eﬀective for the treatment of lung mucoepidermoid carcinoma
with high PD-L1 expression.