ISSN 1349-1229

脳科学は 21世紀の科学 といわれている。
理研脳科学総合研究センター（BSI）は、
日本と世界の脳科学をリードする

February 2004

中核的研究機関である。

2003年10月30日に開催された理化学研究所 科学講演会『なるほど！ 脳の中身が見えてきた！』におけるBSIの3名の研究者の講演をもとに、脳科学の最前線を紹介する。

TONEGAWA
SusumuITO Masao

AMARI Shun-ichi
2 学習と記憶の機構
利根川 進
理研-MIT脳科学研究センター センター長

9 脳の設計図は果たして読めるのか
脳科学の夢

伊藤正男
脳科学総合研究センター 特別顧問

16 21世紀の脳科学
甘利俊一
脳科学総合研究センター センター長

独立行政法人

理化学研究所

学習と記憶の機構
利根川 進

講 演 会

理研-MIT脳科学研究センター センター長
条件的遺伝操作研究チーム チームリーダー（MIT-Picower学習と記憶研究センター センター長）「記憶という現象と、脳の中で起きている分子レベル、細胞レベル、細胞集団レベルの現象との因果関係を突き止めたいのです」と理研-MIT

トとは何かを明らかにすることとイコールなのです」

脳科学研究センター（MIT：マサチューセッツ工科大学）の利根川進セ
ンター長は語る。理研-MIT脳科学研究センターは、自らがセンター長

免疫学から脳科学へを務める MIT-Picower学習と記憶研究センター に設置されている。

利根川センター長が、抗体の多様性の研

利根川センター長は、1つの遺伝子を特定の細胞で、ある特定の時期に究でノーベル医学生理学賞を受賞した

限って人工的に破壊したノックアウトマウスの作製に、世界で初めて成のは、1987 年のことである。利根川セ功した。この部位局限的ノックアウト法と、さまざまなテクノロジーを

ンター長はいつから、そしてなぜ、脳科駆使することで、学習と記憶の機構解明に一歩ずつ近づいてきた。さ

学研究を行うようになったのだろうか。

らに、医療への応用も視野に入れて研究を進めている。

利根川センター長は、1970年代終わりに、ノーベル賞受賞につながる研究を脳を知ることはヒトを知ることれていた。そうでなければ、ヒトの複雑行ったスイスのバーゼル免疫学研究所「 2003 年 4 月、ヒトゲノムの解読完了といな生命活動や高度な知的活動を実現でを離れ、米国のMITに籍を移していた。

う人類にとって非常に大きな成果が発表きないと考えられていたのだ。ところが、だが、MITに移っても10年ほどは、免疫されました」と利根川センター長は語り解析を進めてみると、遺伝子はわずか 3

学の研究を続けていたという。

始め、1枚の写真を示した（図 1）。
「今を万個程度であることが明らかになった。

1991年のある日、利根川センター長

さかのぼること半世紀前の 1953 年、英

この数は、チンパンジーやマウスと変わの研究室に1人の若い研究者Alsino

らない。しかも、ヒトとチンパンジーの塩

Silva が訪ねてきた。「心の現象を研究

Watson という2 人の科学者が、DNA の

基配列の違いは約1 ％しかない。つまりしたい」という Silva の突然の訪問が、二重らせん構造を発見しました。DNA

99％は同じなのだ。マウスも塩基配列の利根川センター長が免疫学から脳科学というのは遺伝子そのものです。遺伝子

約70％はヒトと同じである。

へと研究の焦点を移すきっかけとなっがどのようにコピーを作って、子供の細「ヒトとチンパンジーを比べると、ずた。ちなみに、Silvaは現在、カリフォ

胞に伝わっていくのか、遺伝子そのもの

いぶん違うように見えます。行動も違

ルニア大学ロサンゼルス校神経生物学の構造がどうなっているのか、といったう。知的能力もずいぶん違いますよね。

科の教授だ。

基本的なところを、この発見が解明した

けれども、わずか1％の塩基配列の違い

実は、利根川センター長自身も、MITのです。そして 20 世紀後半、生命科学

で、ヒトとチンパンジーの違いが説明に移ったころから「人間の心や精神の現は急速に発展し、ヒトゲノムの全塩基配されないといけないというのです。で象を生物学の方面から解明したい」と考列解読にまで到達しました」

は、ヒトをヒトたらしめている一番のえていたのだ。利根川センター長は、突

ゲノムとは、生命の設計図に相当する

特徴は何か。肉体的な能力ではありま然の訪問者と3時間も語り合った。そしもので、4 種類の塩基によって遺伝情報

せん。知的な能力です。それをつかさて、脳科学の研究をするのであれば何が記されている。ヒトゲノム解読が始まっ

どっているのは、非常に発達した脳でか新しい方法で突破口を見つけなけれた当初、ヒトの遺伝子は10万個と予測さす。従って、脳を研究することは、 ヒばならないという結論に達したのだ。そフ ラ ン シ ス

ク リ ッ クア ル シ ノジェームズ

国 の Francis Crick と 米 国 の Jamesワ ト ソ ンシ ル バの方法とは、「ノックアウト法」である。
利根川センター長の研究室では、特定脳を研究することはヒトとは何か を明らかにすることとイコールなのですの遺伝子を人工的に破壊し、機能を欠落させた「ノックアウトマウス」を用いる
ことで、免疫のメカニズム解明を飛躍的に前進させてきた。免疫学ではメジャー

利根川 進 センター長になっているノックアウト法であるが、TONEGAWA Susumu

当時、脳科学の研究では使われていなかった。利根川センター長は、脳が持つ

2

理研ニュース SPECIAL ISSUE February 2004

に分けられる。私たちは、電話番号をは、人の顔や場所の特徴などを記憶す

書いたメモを見てからダイヤルするまで、ることができなくなってしまったのです。

その数字を覚えていることができる。こところが、スポーツをしたり、短期の記

れは短期記憶である。電話をかけ終わ

憶には異常がありません。このことから、

れば、もう忘れてしまっている。一方、陳述記憶では側頭葉の内側が非常に重何日も前の出来事を覚えていることもあ

要な役割を果たしていることが分かったる。これが長期記憶である。

のです」

長期記憶はさらに、2 種類に分けられその後の研究で、陳述記憶に重要なる。1 つ目は、人の名前や顔、数学の方役割を果たしているのは、側頭葉の内程式、旅行先の情景など、事実や出来側にある海 馬 であることが明らかにな事、空間の記憶だ。後から言葉を使っった。海馬は、大脳の内側にある大脳て内容を描写することができる記憶であ

辺縁系の一部だ。左右に 1 つずつあり、ることから、「陳述記憶」あるいは「顕在タツノオトシゴ（英語名：Sea Horse）に似記憶」と呼ぶ。テニスやゴルフの練習をていることから、この名がある（図 2 ）。

かい ば

図1

James Watson（左）と Francis Crick 。

DNAの二重らせん模型の前で。

さまざまな機能のメカニズム解明にもノしていると、だんだん上手になってくる。 「私たちは、海馬が事実や出来事の記憶

ックアウト法が使えるのではないかと考これが 2 つ目の長期記憶だ。しかし、筋にどのように関係しているかを突き止めえたのだ。実際、この 読み は正しか

肉をどう動かしているか言葉で説明する研究をしています」

った。

ることはできない。そういう記憶を「非「今は 100 ％、脳の研究をしています。

陳述記憶」と呼ぶ。

脳の機能にはいろいろありますが、私た「それぞれの記憶は、脳の違う部分が記憶は、海馬にどのようにして蓄えられ

ちは 記憶 という現象に注目して研究関与していることが分かっています。私

るのだろうか。実は、最も基本的と思わしています。記憶というのは、ヒトや動は、事実や出来事、空間の記憶についれるこのような問題も、まだ明らかにな物の知的能力にとって中心的な役割をて研究をしているので、陳述記憶につっていない。

果たしているのです」

いてお話しします。この話をするときに記憶をはじめ、脳のさまざまな機能の欠かせないのが、H. M. とイニシャルで根本を担っているのは、多様な神経細呼ばれている患者さんの存在です」

胞である。その数は、脳全体で 1000 億

事実や出来事の記憶は海馬がつかさどる

記憶とはネットワークの現象

H. M. という患者さんは、てんかんの個以上にもなる。神経細胞は、電気信「記憶」というと、どのようなことを思い治療のため、大脳の側頭葉の一部とそ号を出すことで情報を伝えていく特殊な浮かべるだろうか。実は、記憶にはいろの内側を切除する手術を受けた。1950細胞である。

いろな種類がある。

年代のことだ。

まず大きく、「短期記憶」と「長期記憶」

神経細胞は、形も変わっている（図3）。

「側頭葉内側部を切除された患者さん

神経細胞の細胞体からは、長い「軸索」と、枝分かれした短い「樹状突起」が出ている。軸索は情報の出力、樹状突起

頭頂葉

帯状回

は入力を担う。軸索の先端には、
「シナ
後頭葉

大脳

プス」と呼ばれる膨らみがあり、次の神

脳弓
乳頭体
細胞体
シナプス

海馬
陳述記憶の
中枢
樹状突起
核

前頭葉

小脳
スパイン

扁桃体

側頭葉
嗅球

図2

ヒトの大脳の構造

脳幹

軸索
シナプス
軸索

樹状突起

図3 神経細胞の構造

SPECIAL ISSUE February 2004 理研ニュース3

た動物の神経細胞 30 〜 100 個の活動をCA1

シャッファー側枝記録できる装置を開発していたのだ。
神経細胞

利根川センター長は、この装置を使って、さっそく実験を始めた。
嗅内野
貫通線維
CA3

りながら空間の特徴を記憶していきます。そのとき、海馬の中のCA1という領

苔状線維
歯状回

図4 神経細胞のネットワーク
丸が神経細胞体、線が軸索を示す。赤は情報の伝達効率が高くなっている神経細胞のネットワーク。

「マウスを箱の中に入れると、動き回域の神経細胞群の活性がどう変化する

図5 マウスの海馬内の主要経路
出典：利根川進 著『私の脳科学講義』（岩波新書、
新赤版755）78ページ

かを、まず調べました」
マウスの海馬はいくつかの領域に分
かれ、主要な経路がある（図5）。CA1は、
きゅうない や経細胞とのつなぎ目となっている。つま私たちは取り組んでいます」

そのうちの一つの領域である。嗅 内 野
し じょう かいり、1000 億個以上の神経細胞がつながから入ってきた情報は、歯状回、CA3領

り合い、巨大なネットワークを作ってい空間を記憶する域、CA1 領域の順で伝達され、処理さるのだ。目や鼻、耳、皮膚といった感覚記憶が蓄えられるとき、神経細胞のネれていく。それぞれの領域は、別な種類

器から脳に取り入れられた情報が、巨ットワークで、いったい何が起きていの神経細胞が集まっている。

大ネットワークを駆けめぐることで、さまるのか。利根川センター長は、それをざまな機能が発揮される。

知りたいのだ。

記憶の形成については、カナダの心理

利根川センター長は、海馬のCA1領域の神経細胞 80 個に電極を刺し、活性電神経細胞は電気信号を出すため、そ位の変化をコンピュータに記録した。一

学者Donald O. Hebbが 1940年代に注の活性は、細胞体に微小電極を刺して方、ビデオカメラでマウスの位置を記録

目すべき説を出している。

電圧を計測することで分かる。しかし、する。微小電極のデータとビデオカメラ「Hebbは、 あることを記憶した とい神経細胞のネットワークの振る舞いのデータを合わせることで、マウスがいうことは、シナプスが生化学的な変化をを知るには、一度にたくさんの神経細つ、どこにいるとき、どの神経細胞が活起こし、情報が非常に伝達しやすい状胞の活動が計測できなければならない。

性化しているかが分かるのだ。

態が維持されていることである、と考えこれが難しい。

ド ナ ル ドヘ ッ ブたのです（図4）」

ところが、なんと利根川センター長のHebbがこの説を提唱してから30年ほテ ィ モ シ ー

ブ リ ス

どたった1973年、英国のTimothy Bliss
テ リ エ

レ

実験結果が図6である。80個あるボッ
マ

シ

ュ

ー

ウィルソン

隣の研究室にいたMatthew Wilsonチー

した CA1 領域の神経細胞に対応していムリーダー（理研-MIT脳科学研究センタる。赤は活性が高く、青は活性が低い。

ー 強化情動機能研究チーム）が、生きそれぞれのボックスは、マウスが入ったモとTerje Lomo が、シナプスに刺激を繰り返し加えると、情報が非常に通りやすい状態が何時間も続くことを発見した。
これは「長期増強（ LTP：Long-TermPotentiation）」と呼ばれている。
「 Hebb が提唱したとおり、ネットワ
ークの一部のシナプスだけ情報が通りやすくなる状況があり得ることが、実験で示されたのです。さらに、Hebbが提唱したアイデアには、もう一つの重要な点があります」と、利根川センタ
ー長は指摘する。
「記憶というのは 1 つのシナプスが強化されて情報伝達効率が高くなること
ではなく、つながった一連の神経細胞において、情報が非常に通りやすくなった状態だというのです。つまり、記憶はネットワークが作り出す現象なんです。それを実験的に証明することに、
4

クス 1 個 1 個がそれぞれ、微小電極を刺理研ニュース SPECIAL ISSUE February 2004

図6 マウスの海馬CA1領域の神経細胞の活動パターン

約 1 メートル四方の箱を上から見た空間（CaMKⅡ）という酵素の遺伝子をノッに対応している。

クアウトすると長期増強が起きなくな

例えば、左上のボックスが対応する神経細胞は、マウスが箱の右隅にいるとき

シナプス前細胞ることを明らかにするなど、世界が注

グルタミン酸

目する成果を挙げている。

にだけ活性化している。箱の真ん中にしかし、1つの遺伝子は、いろいろないるときだけ活性化する神経細胞、ある場所やいろいろな時期に、さまざまないは左隅にいるときだけ活性化する神経働きをしている。グローバルノックア細胞もある。

ウト法では、さまざまな影響が重なっ

NMDA
受容体

AMPA受容体

PO4
2+

Ca

マウスを箱に入れてから最初の 5 〜てしまい、本来の働きが分からないと10分は、どの神経細胞も活性が低い状いう問題があることに、利根川センタ

態が続く。図 6 のようなパターンが現ー長自身、気付いていた。そして、それてくるのは、 10 分後くらいからだ。

の問題を解決したのも、利根川センタ「マウスが箱の中を歩き回ることで、空ー長であった。

間の特徴を記憶したのです。場所に対「私たちは、脳の中の限られた細胞に応して活性化する神経細胞をおいてのみ、しかも限られた時期に、1

図7 シナプスにおける情報伝達（Bear M., Connors B.W., and Paradiso M.A.

つの遺伝子をノックアウトできる方法を(2001) Neuroscience: Exploring the Brain.
Lippincott Williams and Wilkins: Baltimoreをも胞

場所細といいます」
このマウスを別の箱に入れると、活開発しました」

キナーゼ
樹状突起
スパイン
シナプス後細胞とに作成）性化する神経細胞のパターンは変化す

空間的、時間的に限定して狙った遺る。一方で、次の日に元の箱に戻すと、伝子をノックアウトできる手法が「部位れまでの研究成果を利用して、NMDA

神経細胞はまったく同じパターンで活

局限的ノックアウト法」である。この技受容体というタンパク質を作る遺伝子に性化する。「 空間を記憶する術を駆使し、利根川センター長は学習と決めました」ということは、場所細胞があるパターンで活記憶の謎を次々と解き明かしてきた。

性化することなのです。つまり、記憶「記憶については、1つの既存のテクノて伝わり、次の神経細胞へと伝達されは1つの神経細胞の現象ではなく、神経

ロジーではとても解明できません」と利る。ところが、軸索の先端にあるシナプ

細胞のネットワークの現象であること

根川センター長は言う。
「部位局限的ノッ

スは、次の神経細胞とぴったりくっついを証明することに、私たちは成功しま

クアウト法によって作製したノックアウトているのではなく、「シナプス間隙」といした」

マウスについて、どのような変化が起きって数万分の 1mm ほどのすき間が開いているかを、まず分子細胞生物学的なている。

部位局限的ノックアウトと研究戦略

方法で解析する必要があります。脳のス「電気信号は、シナプス間隙を飛び越「われわれは、記憶という現象と、脳のライスを作り、電気生理学的に調べるこえることはできません。電気信号がシ中で起きている分子レベル、細胞レベとも重要です。また、生きている多数のナプスの末端に到達すると、グルタミ

ル、細胞集団レベルの現象との因果関

神経細胞の活性を電気生理学的に調べ

ン酸などの神経伝達物質が放出されま係を突き止めていきたい。そのためにたり、行動学に基づいて正常なマウスとす（図 7）。ここで、電気信号が化学物

非常に有効な方法が、ノックアウトマウ

比較したり……。いろいろな分野のテク質の信号に変換される。そして、次のスを作るというものです」

ノロジーを全部使って解析することによ

神経細胞の表面にある受容体に神経伝マウスの遺伝子は約3万個だ。ある遺って、記憶という現象を、分子レベル、達物質が結合すると、再び電気信号に伝子を人工的に破壊して機能しないよ細胞レベル、細胞ネットワークレベルで変換されて神経細胞の中を伝わっていうにすると、個体に何らかの変化が起き解析していく。それが私の研究戦略なんくのです」

る。その変化から、ノックアウトした遺です」

情報は神経細胞の中を電気信号とし

かんげき関与するNMDA受容体は、グルタミン酸

伝子の本来の機能を調べようというものである。

こうした神経伝達物質の受け渡しに海馬のCA1領域でNMDA受容体をノックアウトすると結合し、学習と記憶に非常に重要な

アウトマウスの手法を導入した当初は、 「われわれは海馬の CA1 領域の細胞にた。利根川センター長は、海馬のCA1領狙った遺伝子を、受精卵以降のすべて

焦点を絞り、部位局限的ノックアウト法

域の神経細胞においてのみ、しかも脳の細胞でノックアウトする「グローバを使って研究を進めてきました。そのとの発生・分化が完全に終了した後にのルノックアウト法」を使っていた。そき、どの遺伝子をノックアウトするかは、み、NMDA 受容体の遺伝子がノックアして、カルモジュリンキナーゼⅡ

とても大きな問題です。われわれは、そウトされるマウスを作ることに成功した。

利根川センター長が脳科学にノック役割を果たしていることが知られてい

SPECIAL ISSUE February 2004 理研ニュース5

図 8 は NMDA 受容体ノックアウトマウス

子がありません。このことから、NMDA

スと比較します」の海馬を切片にし、染色したものである。

モリス水迷路とは、白濁した液体で受容体遺伝子を海馬のCA1領域の神経

NMDA受容体の遺伝子が正常に発現し満たされた、直径1.6mの円形のプール

細胞でノックアウトすると、空間記憶をている部分はピンク、欠損している部分だ。水面下 1cm に四角い小さな台が沈獲得できなくなることが分かります」

は黒に染まっている。NMDA 受容体のめてある。このプールにマウスを放す。

利根川センター長は、細胞レベルでど欠損が海馬の CA1 領域にのみ起きていマウスは泳ぐことはできるが、水の中のような異常が起きているのかを明らかることが分かる。

にいるのは嫌いだ。そのため、プールにするため、ノックアウトマウスの海馬のに放されたマウスは、縁からはい上が切片に電極を付けて調べてみた。正常

空間記憶が獲得できない

ろうとする。しかし、縁は上がれないなマウスは、刺激を与えると長期増強が「NMDA受容体ノックアウトマウスでは、ようになっているため、仕方なく泳ぎ起きて、情報が伝達されやすくなる状態

記憶にどういう異常が現れているのでし回る。台にはい上がれば休めるのだが、が長期間続く（図10の白）。ところが、ノ

水が濁っているため泳いでいるマウス

ックアウトマウスでは、刺激を与えてもには台が見えない。

長期増強が維持されず、伝達効率がす「マウスは最初、ランダムに泳いでいまぐ元に戻ってしまう（図 10 の黒）。CA1

す。そのうち、たまたま台に触れると、領域のNMDA受容体ノックアウトマウス

はい上がります。この実験を 1日に 4 回、では、長期増強に異常が起きていること

1 週間ほど繰り返します。するとマウス

が分かる。

みず

ょうか。それを調べるため、 モリス水
めい ろ

迷 路 という装置を使って、正常なマウ

海馬
前

後

図8 NMDA受容体ノックアウトマウスの脳の断片
海馬のCA1領域のみでNMDA受容体の遺伝子が欠損している（黒）。
（Tienら、Cell 1996）

窓

台

A1

旗
プール

Rich

ドア

は、プールに放たれるとすぐ、台のある

さらに、細胞集団のレベルでも、どの場所に泳いでいくようになります。台がような異常が起きているかを調べていどこにあるか覚えているのです」

る。マウスに直線型やL字型、楕円型な

マウスは、台がある場所をどうやって

ど い ろ い ろな 形 の 空 間 を 探 索 さ せ 、

記憶したのだろうか。プールを置いた部

CA1領域の神経細胞群の活性を調べた屋には、ドアや窓、旗、機械などいろい（図11）。

ろな物がある（図9）。

「正常なマウスでは、場所細胞がはっ「大海に出た船が、星の位置から自分きりと見えます。ところがノックアウトマの船の位置を決定するように、マウスはウスでは、神経細胞が活性化していると周りにあるいろいろな物の位置関係かきのマウスの位置が非常にばらばらにら、台のある位置を決定し、覚えてしま

なっている。つまり、場所細胞が作られうのです。これが空間の記憶です。正常ないのです」なマウスは、このような空間記憶を作る「NMDA受容体という1個の遺伝子を、能力を持っています」

海馬のCA1領域にある神経細胞でノッCA1領域のNMDA受容体遺伝子をノクアウトすると、そのマウスは空間記

ックアウトしたマウスではどうだろうか。

憶が作れなくなる。空間記憶の基盤に「いくら訓練しても、ランダムに泳いでいなっている場所細胞がうまく作れないるだけで、台の位置を記憶している様のです。しかも、長期増強が起こらな

1m
図9 モリス水迷路の部屋

くなることが分かりました。このよう300な研究を進めることで、空間記憶のメ

興
奮
性
シ
ナ 200
プ
ス
後
電
位
傾 100
斜
︵
％
︶

カニズムを少しずつ突き止めていくことができます」

記憶の想起にかかわる遺伝子
利根川センター長は、海馬の回路においてCA1領域の前段階であるCA3領域に注目した研究も行っている。

テタヌス刺激「CA3領域の細胞は、CA1領域の細胞

0
-30

0

30
時間（分）

図10 CA1領域NMDA受容体ノックアウトマウスの長期増強異常（黒）6理研ニュース SPECIAL ISSUE February 200460と非常に似ています。しかし、記憶に関する現象において、CA3 領域が CA1 領

直線型

L字型

楕円型

正
常

C
A
1
ノ
ッ
ク
ア
ウ
ト
図11 CA1領域NMDA受容体ノックアウトマウス（下）の場所細胞

図12 モリス水迷路のプールと周りの標識域とは異なった種類の非常に重要な働っていく。

中のほんの一部を刺激しただけで、ネッきをしていることが分かってきました」「 NMDA という同じ遺伝子ですが、

トワーク全体が活性化され、記憶全体がしかし、この研究には大きな難関が待CA1領域でノックアウトした場合と違い、想起されてくるという現象です。しかし、ち構えていた。ノックアウトマウスは簡CA3 領域でノックアウトしても空間記憶

CA3領域のNMDA受容体ノックアウトマ

単に作れるわけではない。どうしたら、の獲得そのものにはほとんど異常がな

ウスは、パターン・コンプリーションに異CA3領域だけでNMDA受容体がノックい、ということが分かってきたのです」

常があり、限られた情報だけからでは、アウトされたマウスを作れるのか。利根しばらく訓練した後、4 つあった標識

記憶を想起することができなくなってい川センター長らの試行錯誤が始まった。

を3つ取り除いて1つにしてしまう。獲得「結局 2 年かかりました。私の研究室にした記憶を思い出すときの情報が非常

これと同じことは、身近でも起きてい来ていたポスドクの中沢一俊君がとてもに限られた条件下で、記憶を想起する

ると利根川センター長は言う。ヒトは年いい仕事をしてくれました。彼は今、アことができるかを調べるのだ。すると、をとってくると「記憶力が悪くなってきた」

メリカの NIH（ National Institute of

正常なマウスは1つの標識でも台の位置と感じる。だが調べてみると、新しいこ

Health）で自分の研究室を持って研究しを思い出して、泳いでいくことができる。

とを記憶する能力は、落ちてはいない。

ています」

しかし、ノックアウトマウスは、台の位置

すでに持っている記憶を思い出す能力を思い出すことができない。

が低下しているのだ。これは、限られたトマウスでは、記憶にどのような異常が「 CA3 領域で NMDA 受容体遺伝子を情報から記憶を思い出すことができなく出ているのだろうか。解析は、CA1 領

ノックアウトすると、空間記憶の獲得になっているだけで、たくさんの情報があ域のNMDA受容体ノックアウトマウスのは問題ないが、限られた情報から記憶れば、思い出すことができる。

場合と同じくモリス水迷路を使う。ただを思い出すことができなくなる、という「例えば、昔から知っている人の名前

し、プールの周りを黒いカーテンで囲い、ことが分かってきたのです。 パターン・が、なかなか出てこないことがあるでし

カーテンの内側に4つのパターンを掲示

コンプリーション に異常があるのです」

ょう。でも、 その人の名前はKで始まりする（図12）。空間記憶を作るときの 標

例えば、ある人に会って、レストランでます と、情報を教えてもらうと、 加藤

識 を、研究者がコントロールできるよう食事をした。会話も弾み、非常に楽しいさんだ と思い出すことができる。このにしているわけだ。

時間を過ごしたとする。1カ月後、その人ことはまさに、加齢がパターン・コンプリ

正常なマウスは、最初は台にたどりつの顔を見掛けたら、あなたは 1カ月前のーションに影響を与えることを示していくまで時間がかかるが、訓練するにつれ夜にあったことを思い出すだろう。顔をるのです」てだんだん時間が短くなって、ほとんど見掛けただけなのに、料理がおいしか直線的に泳いでいくようになる。ノックった、あの話は面白かったなど、いろい

カルシニュリンのノックアウトマウス

アウトマウスはどうだろうか。CA1 領域

ろな内容を思い出す。つまり、記憶を思「私たちがやっている記憶の研究というのNMDA受容体ノックアウトマウスの場

い出すときには、非常に限られた情報かのは、非常に基礎的な研究です。しかし、

合は、台の位置を記憶することができず、ら、多種多様な情報から成る記憶の全

ごくたまに、医学的な応用につながるこ

いつまでもランダムに泳いでいた。とこ

体像を想起することができるのだ。

とがあるんですね。その例を1つ紹介しろが、CA3 領域の NMDA 受容体ノック「こういう現象をパターン・コンプリーましょう。カルシニュリンという酵素の遺アウトマウスは、正常なマウスと同じよ

ションといいます。記憶の情報は、脳の伝子をノックアウトする研究です」

うに台にたどりつくまでの時間が短くな

ネットワークに蓄えられています。そのCA3 領域の NMDA 受容体ノックアウるのです」

タンパク質は、リン酸がくっついたり
SPECIAL ISSUE February 2004 理研ニュース7

午後11時（暗期）

図13 ワーキングメモリー計測迷路

午前11時（明期）

ノックアウト正常

ノックアウト正常

ノックアウト正常

ノックアウト正常

図14

カルシニュリン・ノックアウトマウスの社会性

外れたりすることによって、機能が変わ戻ってくる。そしてまた、別のアームにさんで、実際にカルシニュリンの遺伝子にってくる。カルシニュリンは、タンパク質

入って食べて戻ってくる。正常なマウス異常があるかどうかを調べている。
「統からリン酸を外す役割をしている酵素

は、一度入ったアームは覚えていて、二合失調症の患者さんは、カルシニュリンだ。利根川センター長は、カルシニュリ

度は入らない。ワーキングメモリーが正遺伝子の塩基の配列が一般の人とは違

ンの遺伝子を前頭葉の部分においての常に働いているのだ。

っていることが分かってきました。私たち

みノックアウトしたマウスを作って研究

一方、カルシニュリンのノックアウトマの研究は、統合失調症の治療に大きなしている。

ウスは、何度も同じアームに入っていく。

「この研究は最初、記憶の基礎的な研ワーキングメモリーに異常があるため、カルシニュリンのノックアウトマウス

究としてやっていました。研究を進めて寸前にどのアームに入ったかを覚えては、統合失調症の病態や原因を解明すいく中で、このマウスが統合失調症の患いない。

るための、よいモデル動物となるだろう。

者さんにとても似た症状を示すことが分「カルシニュリンのノックアウトマウスはまた、分子レベルで統合失調症の原因

かってきたのです」

社会性がないことも実験で確かめられてが分かれば、その分子をターゲットにすいます」

る薬の開発が可能になる。

統合失調症は、100人に1人と非常に貢献ができる可能性があるのです」

高頻度で発症し、幻覚症状が起きたり、正常なマウス2匹と、カルシニュリン「今後も、ノックアウトなどの遺伝子操注意力が散漫になったり、対人関係がのノックアウトマウス2匹を、それぞれ作によって、基礎的な心の現象の解明がうまくいかなくなったりする病気であ

別のケージに入れる。ケージの中で2匹

どんどん進んでいくでしょう。もう一方る。統合失調症の患者は、「ワーキングがどのような関係を持つかをビデオカ

では、病気のモデル動物を作ることによメモリー」と呼ばれる短期記憶が獲得

メラで記録する。実験結果が図 14 で、って、医学的・薬学的な応用も期待できしにくくなることも分かっている。

マウスがいる時間が長い場所は赤で示ます」「私は、本を読むときには眼鏡を掛けされている。

部位局限的ノックアウト法は、これます。外した眼鏡をどこに置いたのか

マウスは夜行性なので昼眠り、夜動までマウスでしか実現できなかった。

覚えていて、次に必要になったときすぐき回る。午後 11 時のデータを見ると、

しかし、最近では他の動物でもできる見つけられる。こういう記憶が、ワーキ

正常なマウスもノックアウトマウスもようになった。これは大きな進歩だと、ングメモリーです」と利根川センター長は動き回っていて、違いは見られない。

利根川センター長は語る。「ノックアウ

解説する。
「私たちの研究から、カルシニ

一方、午前11時のデータでは、大きなトなど遺伝子操作の手法を駆使し、さュリンのノックアウトマウスでは、このよ

違いが見られる。正常なマウスは1カ所

まざまなテクノロジーを用いて解析しうなワーキングメモリーに異常があるこに固まって寝ている。ところが、ノッていくことによって、心の現象、脳のとが、明らかになってきました」

クアウトマウスは分かれて寝ているの機能の解明がますます進むと、私たちマウスのワーキングメモリーに異常がだ。「カルシニュリンのノックアウトマ

は思っています」

あるかどうかは、中央に部屋があり、そ

ウスは、一緒にいたがらない。社会性

こから放射状に8本のアームが出ているに異常があることが分かります。別な迷路で調べることができる（図13）。アー

実験からは、注意力が欠如しているこムの先にはチョコレートが置いてある。

とも確かめられています」

1 日断食して空腹なマウスを部屋に入れ、ドアを開ける。すると、マウスはア

医療への応用に期待ームの1本に入り、チョコレートを食べて利根川センター長は、統合失調症の患者

8

理研ニュース SPECIAL ISSUE February 2004

監修 理研-MIT脳科学研究センター センター長
条件的遺伝操作研究チーム チームリーダー
MIT-Picower学習と記憶研究センター センター長
利根川 進

脳の設計図は果たして読めるのか
脳科学の夢

講 演 会

伊藤正男
脳科学総合研究センター 特別顧問
記憶学習機構研究チーム チームリーダー「脳の研究者にとって、最も心引かれるのは、脳がどうやって働いてい
るのか、どういう情報処理をしているのか、という疑問です」と伊藤正網を想定してみた（図 2 ）。ただし、この当時の常識として、どの神経細胞も次の男 特別顧問は語る。歩く、食べる、喜ぶ、見る、聞く、覚える、話す、神経細胞に同じように情報を伝えるもの

考える……、これらはすべて脳の働きである。脳にある膨大な数の神だと思われていた。働きが同じ素子をど

経細胞がどのような回路を作り、どのような仕組みでさまざまな機能のように組み合わせても、あまり意味のを発揮するのか。伊藤特別顧問は、脳の設計図を読み解くという 脳科

ある回路はできない。
「PittsとMcCulloch

学の夢 に半世紀にわたり挑み続け、世界と日本の脳科学を牽引してきの図も何かの機能を実現できる神経回た。脳の設計図は果たして読めるのか。

路網として描かれたものではありません。
見掛けは精密な回路図ですが、この図に大きな意味付けはできないのです」

脳の設計図を解読する

きからどのようにして見たり、話したり、「学生のころ、解剖実習で人間の脳を持考えたりといった機能が実現するのか。

相手を抑制する細胞の発見ったことがあります。 わぁー重いなぁ「この間の橋渡しがなかなかできないの

そもそも神経細胞とは、電気信号を発生というのが実感です」と伊藤特別顧問はです。この間をつなぐという意味で、私する細胞である。神経細胞が電気信号を振り返る。ヒトの脳の重さは約 1.4kg 。

はよく 脳の設計図 という言葉を使いま発生することを 発火 という。発生した電脳の表面を覆う大脳皮質だけで約 100す。膨大な要素で組み立てられている

気信号は軸索を通ってほかの神経細胞に億、脳全体では約 1000 億個の神経細胞

脳の働きを根源的に解明するには、設計伝えられる。神経細胞と神経細胞のつながある。さらに、神経細胞の働きを助け図を知らなければ駄目だ、という考えでぎ目は「シナプス」と呼ばれ、すき間があるグリア細胞の数はその10倍。脳は1兆

私はこれまで研究を続けてきました」
伊藤特別顧問は1950年代に研究者生

個もの細胞から成るといわれている。
この脳がさまざまな機能を発揮する。

活をスタートした。
「当時すでに、脳の中意識や心も脳の働きである。
「近年、脳をに非常に精緻な回路網のようなものがあ

傷つけずに脳の働きを調べる計測法が急ることは、よく知られていました。スペイン

速に発展してきました。例えば、ヒトが物のSantiago R. Cajal（1906年ノーベル医を見たり、話したり、ある課題を行うときに、

学生理学賞受賞）が1911年に出版した本

脳のどの辺りが活動しているのかを計測には、脳のあらゆる場所の神経細胞の顕することが可能になってきたのです。一方、微鏡像が精密に描かれています（図 1 ）。

分子レベルで神経細胞を調べる技術も格

後世の人がこの図を見て、 何かの配線段に進歩し、神経細胞の中で働いているのようだ と思ったのは当然のことです」

たくさんのタンパク質や生体分子、遺伝子

1947 年、脳の理論研究の草分け的存

サンティアゴ

カハール

ウォルター

の働きが詳細に分かってきています」

マ

しかし、分子レベルの神経細胞の働

ピッツ

ウ ォ ー レ ン

在である米国のWalter PittsとWarren S.
カ

ロ

ッ

ク

McCullochは、大脳皮質の配線図、回路

図1 Cajalが描いた大脳皮質の顕微鏡像

膨大な要素から成る脳を根源的に解明するために脳の設計図の解読を続けてきました伊藤正男 特別顧問

ITO Masao

図2 PittsとMcCullochが想定した大脳皮質の回路網SPECIAL ISSUE February 2004 理研ニュース

9

A 興奮性

Ⅰa 抑制
細胞

B 抑制性

で、基本となった図です」

ba

脳はどのように 決断 するのか
運動神経細胞a’

興奮性と抑制性の2種類の神経細胞によ
レンショウ
細胞

運動軸索

b’
筋肉

軸索側枝
電
位

って、情報を制御する回路の原型が考えられた。1 つは「前向き抑制」である（図 5 ①）。興奮細胞（赤）の電気信号が軸索を伝わり次の細胞に EPSP を起こ

時間

図3

EPSP

IPSP

す。ところが軸索は枝分かれして抑制細図4

シナプスおよびニューロンの種類

運動神経細胞が筋肉を動かす回路図

胞（青）に接続している。抑制細胞は次の 細 胞 に I P S P を 引き起 こす。これ はる。電気信号がシナプスまでやってくると、運動神経細胞から筋肉に軸索が伸び

EPSPを逆向きの電位であるIPSPに変え

神経伝達物質と呼ばれる化学物質を出している。運動神経細胞が発火すると軸る、一種の 符号変換器 として働く。

て次の神経細胞に EPSP（ Excitatory

索を通って筋肉に信号が伝わり、筋肉がという興奮性の電Postsynaptic Potential）

収縮することが知られていた。

位を起こさせる（図3 A）。その興奮がある

もう1つの原型は、レンショウ細胞のタイプだ。興奮細胞の軸索が枝分かれしこの運動神経細胞にⅠa抑制細胞とレて抑制細胞に接続し、元の興奮細胞にレベル（閾 値 ）を超えると、次の神経細胞

ンショウ細胞という2 種類の抑制細胞が戻ってきて抑制を起こす「後ろ向き抑制」が発火する。すると電気信号が次の神経接続していることをEccles教授らは見いの回路として働く（図5 ②）。

細胞へと伝えられる。

だした。

いき ち

この2種類の原型をもとに、いろいろな

従来、神経細胞は、このように次の神運動神経細胞の軸索は枝分かれしてレ回路モデルが考えられた。その代表例の経細胞を興奮させ発火を引き起こすタイ

ンショウ細胞に接続している。レンショウ細1つが「側抑制」である（図6）。たくさん並プし か 知られていなかった 。ところが

胞 は 元 の 運 動 神 経 細 胞 に つながってんだ興奮細胞に別の興奮細胞からの軸1950年ごろ、神経細胞の興奮を抑えるタ

IPSPを起こし抑制する。運動神経細胞の索がそれぞれ接続している。軸索はどれイプが見つかった。その細胞のシナプス

興奮が大きくなりすぎないようにブレーキをも手前で枝分かれして1つの抑制細胞にで は IPSP（ Inhibitory Postsynaptic

かける 負のフィードバック が働くのだ。

つながっている。この抑制細胞はそれぞ

Potential ）という相手の興奮を抑制する「このEccles先生たちの回路図は簡単

れの興奮細胞に接続し、興奮にブレーキ

電 位 を 引き起こす（ 図 3 B ）。IPSP はなものですが、後世の研究者に大きな影をかける前向き抑制として働く。

EPSPを打ち消す逆向きの電位で、興奮響を及ぼしました。特に、脊髄や脳幹の「実際にこの回路モデルが当てはまるにブレーキをかけるのだ。

簡単な神経回路網の構造を理解する上場所は脳の中にたくさんあります。私た「結局、複雑な脳が働きの違う、たった2種類の神経細胞で組み立てられてい① 前向き抑制② 後ろ向き抑制

抑制細胞
aることが分かり、一大センセーションが興奮
細胞起こりました。1950 年代のことです」。

b

c

軸
索

IPSPを発見し、このセンセーションを巻
軸
索

ジ ョ ン

き起こしたのが、オーストラリアの John

×

エックルス

C. Eccles 教授（ 1963 年ノーベル医学生
理学賞受賞）である。
伊藤特別顧問は1959 〜 62 年に、オー

興奮
細胞

抑制細胞

EPSP

図5

IPSP

前向き抑制と後ろ向き抑制××

た。大変面白い、興奮に満ちた時代で各細胞の活動興奮細胞

抑制細胞

す。Eccles先生の研究室には、世界中から俊英が群れ集まっていました」

軸
索

IPSP

Eccles教授らにより、脳・神経系の機アルファ波能を説明する設計図が初めて描かれた

抑制細胞A（図 4 ）。運動神経細胞が筋肉を動かす
回路図である。
10

理研ニュース SPECIAL ISSUE February 2004

図7

後ろ向き抑制によるリズム発生×閾値

図6 側抑制

興奮信号
興奮
細胞

×

興奮信号のレベルストラリア国立大学のEccles教授の研究室に留学した。
「私はまだ30代前半でし

×

抑制細胞B

図8 相互抑制によるリズム発生

ちが何かを決断するときにも、この回路

大脳新皮質

例えば、a・b・cという3つの信号が来た

小脳
視床下部

筋
・
腺

反
応

制御装置

制
御
対
象

出
力

脊髄

図9 脳の構造と、この場合は3つの興奮信号のうち、最図10 反射
膝蓋腱反射、瞳孔対光反射、瞬目反射など
脳幹・脊髄

脳幹・脊髄

も大きい c だけが閾値を超えて発火を引リズム発生器き起こし、次へと情報を伝える。こうして

重心計

刺
激

報酬系

視床下部

プログラム

地図

分析器

反射

脳幹

反
応

反射

リズムを作る神経回路反射

後ろ向き抑制によって、リズム発生器が図11 複合運動
姿勢、歩行、走行、遊泳、飛翔、咀嚼、サッケードなどできる（図7）。ある興奮細胞がいろいろ

セ
ン
サ
ー

反射中枢

脳幹

火するための閾値が上昇してしまう。する

3つの選択肢からcが 決断 される。

入
力

脳幹・脊髄

大脳

あり、cが最も強い。いずれの信号も軸索すると興奮細胞全体に抑制がかかり、発

感
覚
受
容
器

大脳基底核

とする。それぞれの信号の強さに違いがで枝分かれして、抑制細胞も刺激する。

刺
激

大脳辺縁系

の仕組みが働くと想像されています」

刺
激

複合運動

反射

複合運動

反射

反
応

図12 生得的行動
摂食、飲水、攻撃、逃走、探索、生殖などな細胞から興奮信号を受けて発火する。
軸索は枝分かれして抑制細胞につながモデルで脳幹や脊髄の設計図を読み解本能の設計図を読み解く

り、抑制信号 IPSP として元の興奮細胞

いてきました。脳幹や脊髄での最も基本「1960〜70年代、 脳幹・脊髄の設計図に戻ってくる後ろ向き抑制がかかってい的な働きは反射です」の解読までは、わりと順調に進みました。

る。抑制によるブレーキがかかっている

図9は脳の大まかな構造である。私た

しかし、もう1 ランク上がると難しくなり間は閾値が高く発火できないが、抑制はちの体には約 100 種類の反射が働いてます。生得的行動（本能的行動）です」

時間がたつと消えていく。すると閾値がいるが、その多くの反射中枢が脳幹から餌を見て走り寄って食べる。水をす

下がって発火する。そこでまた抑制が起脊髄にかけて分布している。

きてブレーキがかかる。このようにしてくって飲む。敵を攻撃する。かなわない

反射の情報の流れは単純である（図と思うと敵から逃げる。これらはすべて

リズムが発生する。

。皮膚や目、耳などの感覚受容器でと10）

生得的行動である。またネズミなどが初「1秒間に10回前後のリズムがあるアル

らえた刺激は脳幹・脊髄の反射中枢に送めての場所でキョロキョロと歩き回り探ファ波などの脳波は、多分こういう回路られる。反射中枢は指令信号を制御対象索するのも生得的行動だ。

で起きていると解釈されています」に送る。例えば筋肉に送り筋肉を収縮し「私たち人間の好奇心の根源は、探索2つの抑制細胞が向き合った回路もリたり、涙腺や唾液腺に送り涙や唾液を出という生得的・本能的な行動です。生得

ズム発生器になる（図8）。興奮細胞からすといった、いろいろな反応を引き起こす。

的行動の中枢は、脊髄と脳幹、特に脳2つの抑制細胞に頻繁に信号が送られて「脳幹・脊髄のもう1ランク上の機能は幹に重要な中枢があります」

いる。Aが発火するとBに抑制がかかり、複合運動です（図11）。姿勢を保ったり、

例えば、物を取って食べるときには、B の発火が抑えられてしまう。すると A歩いたり、走ったり、泳いだり。これはまず食べ物まで走っていって、口の中にだけが発火し続ける。

いくつかの反射の複合です」

入れて咀嚼する。生得的行動は少なくと

そ しゃく「しかしAはそのうちにくたびれてきま

歩くときには、足のいくつもの筋肉が動も2つ以上の複合運動が組み合わさってす。神経細胞にはそういう性質があるのく。それぞれの筋肉に付属している反射

起きる（図 12 ）。見た物が毒か、食べ物です」。やがて A の発火がやむと、B へがその時々で働くのだが、たくさんの反か。あるいは敵か、味方か。それを瞬時の抑制が外れてBが発火を開始し、Aを射をただ集めただけでは複合運動をうまに判断する分析器も必要だ。

抑制する。このようにして交互に発火をく行えない。例えば、歩くときにはリズム「さらに複雑な運動を次々と繰り出すプ繰り返し、リズムが発生する。
「私たちが発生器が要る。姿勢を保つには、重心ログラムが必要です。敵を攻撃するには運

歩くときには、こうした回路の仕組みでを感じる重心計が必要だ。視野に飛び動を複雑に組み合わせて戦うわけです。

脊髄の中で交互のリズムが作られてい込んできたものに、さっと目を向けるサッ

その組み合わせをどこでやっているのか。

ると考えられています」

ケード眼球運動には、 視野の地図 が頭

これが一つの大きな謎です。これは 生得の中にできていなければいけない。視的行動のプログラム と呼ばれています。脳反射の中枢―脳幹・脊髄野の地図は、上丘と呼ばれる脳幹の一幹の視床下部からその近くの脳幹にかけ「脳科学は、このようなわりと簡単な回路部に作られていることが分かっている。

て、そのプログラムを担う回路があるといわ
SPECIAL ISSUE February 2004 理研ニュース11

されている気配がない。IPSP の発信源

大脳新皮質

大脳辺縁系
麻薬・覚醒剤を突き止めてみると、小脳のプルキンエ

生存の目的細胞でした。プルキンエ細胞は脳の中で扁桃体
刺激報酬連合

一番美しく大きな細胞だといわれていま

不益

嫌悪系

判断
報酬系
負の強化

誘因

正の強化

す（図14）」

益
ドーパミン

視床下部
生得的行動の中枢

実は Eccles 研究室でも伊藤特別顧問
が帰国後、小脳の回路の分析を独自に行動

図13 報酬系と嫌悪系

進 めていた 。そ れらの 成 果も含 めて、
図14 プルキンエ細胞

1967年に伊藤特別顧問は、Eccles教授、
ヤーノス

セ

ン

タ

ゴ

タ

イ

ハンガリーのJanos Szentagothai 博士と「報酬系に傾くと、気持ちが良くなる。

の共著『The Cerebellum as a Neuronal

嫌悪系に傾くと気持ちが悪くなる。人間

Machine（神経機械としての小脳）』にお快・不快の仕組み

は1日に7回くらいは怒ったり喜んだりす

いて小脳の回路図を描き出した（図15）。

さらに、生得的行動には価値判断を行う

ると、よくいわれますよね。脳幹にすで「刊行当時、Eccles 先生は新聞記者を「報酬系・嫌悪系」という大きな問題がかかに報酬系と嫌悪系があるのですが、そ集めて 小脳の回路図が手に入った。小わってくる、と伊藤特別顧問は指摘する。

こに大脳辺縁系が働き掛け、またさらに脳がどう働いているかは、もう5年もすれ「行動の結果が良いと判断すれば、 も大脳新皮質が働き掛けます」

ばみんな分かる と盛んに宣伝して、私れていますが、まだよく分かっていません」

っとやりなさい と報酬系が指示します。

例えば、ある食べ物を見て報酬系が働たちは冷や汗をかいていました。そんな悪ければ、嫌悪系が もうやめなさい

き、近寄って食べるという行動が恒常化しに簡単にいくかなぁと思っていたのですと指示します。報酬系・嫌悪系が視床下ていたものが、 あの食べ物は体に良くなが、実際にはやはり難しかったのです」

部、あるいはその近くの領域にまたがっい という大脳新皮質の働き掛けが、大脳

伊藤特別顧問らは世界中のコンピュータてあると考えられています。しかし、そ辺縁系の扁桃体を介して嫌悪系に伝わや生物工学の専門家、数学者を集めた国の回路が本当によく分からない。まさにり、食べないという行動に変わったりする。

際的なシンポジウムで、小脳の回路図を紹

これからの脳科学の課題です」「理論的には、ここまで分かっている介した。
「詳細に説明して、 この回路はど

現時点では、さまざまなデータから報酬のですが、実際の神経回路の分析が非のように動きますか？ と問い掛けても誰も系・嫌悪系の仕組みが類推されている段常に難しい。謎ですね。さらに報酬系

答えてくれません。コンピュータには必ずあ階だ（図13）。誘因刺激を受けると、視床や嫌悪系が 主観 とどうつながってくる

るものが、小脳の回路図にはなかったので下部の生得的行動の中枢が活動して行のか。このあたりのテーマが 意識 をす。それはメモリー（記憶装置）です」

動を起こす。その結果が 生存の目的 に解明する手掛かりになってくると信じらかなうかどうかを判断する仕組みがあり、れていますが、いまだに難問です」

小脳はどのように学習するのか
1970 年代、小脳の メモリー機能 を探自分に 益 だと思うと、報酬系が刺激される。報酬系にはドーパミンと呼ばれる神小脳研究のブレークスルー

す実験が世界中で行われた。
「結局、誰

経伝達物質が深くかかわっている。報酬「脳幹・脊髄以外の回路の解析はとてももうまくいかなくて、1980年ごろになって系が活動すると、視床下部の中枢に 正難しかったのですが、やっと1960 年代

やっと私たちの研究室で見つけました」。

の強化 が働き、誘因から行動への反応に小脳の研究でブレークスルーが訪れ小脳の1個のプルキンエ細胞には、運を強化して、その行動が常に起きるようにました」。そのブレークスルーを引き起動の指令信号を伝える約17万5000本もする。行動が恒常化するのだ。

こした一人が伊藤特別顧問である。
「私の平行線維と、運動の結果をフィードバ

例えば、一度食べてみておいしかっは医学部出身ですが、ずっと小脳を見た

ックする1本の登上線維が接続している

た物を、次に見ると、すぐに近寄っていことが ありま せ んでした 。 1 9 6 2 年 に（図 15 ）。登上線維はたくさんのシナプって食べるという行動が恒常化する。

Eccles 先生の教室から日本に戻ってきスを作ってプルキンエ細胞と強く結合し「報酬系が活動すると、人間では気持て、以前から興味があった延髄のダイテていて、登上線維から興奮信号が来る

ちが良くなるはずです。これと対になっルスという大きな細胞の研究を始めましとプルキンエ細胞は必ず発火する。そのて嫌悪系があります」。行動の結果がた。微小電極を刺し入れて反応を記録

ときに信号を送っていた平行線維のシナ不益 だと判断すると、嫌悪系が刺激する実験を始めたところ、小脳を刺激す

プスの伝達効率が長期間抑えられる長されて 負の強化 を起こし、その行動

るとダイテルス細胞に強い抑制信号IPSP

期抑圧（LTD：Long-Term Depression）

を行わないように恒常化する。嫌悪系が起きます。刺激してからすぐIPSPが起が起きる。この長期抑圧現象を伊藤特が刺激されると不愉快な情動が起きる。

きるので、途中で別の神経細胞に中継別顧問らが発見したのである。

12

理研ニュース SPECIAL ISSUE February 2004

この長期抑圧がメモリーとして働き、小明した仕組みがどこまで一般的に使える

脳の記憶・学習機能を実現している。ゴか、検証していかなければいけません」と、最近考えられるようになってきました」

ルフをする場合で考えてみよう。クラブで小脳の働きを脳全体の進化を追いな

小脳の構造機能マップ

球を打つための運動指令信号は、大脳がら考えてみよう。魚類から両生類、爬進化とともに拡張してきた小脳の機能のから手足などの筋肉を動かす神経へと直虫類に至る段階では、反射・複合運動・仕組みは、どこまで理解が進んでいるの接伝わるルートと同時に、小脳へも入る。

生得的行動の3種類の働きがある。

だろうか。図17は小脳の構造機能マップ

小脳で運動指令信号は、小脳核へ直接「鳥類では大脳皮質が現れ始めて、もである。小脳の表面が碁盤の目のように進むルートと、その前に小脳の皮質へ分う少し機能が高度になるのですが、爬虫

区切られ番地が付けられている。中央の岐して苔状線維―顆粒細胞―平行線維類の仲間である恐竜あたりまでは、3 種

虫部、片葉小節葉から中間部にかけて自を回って、プルキンエ細胞から抑制信号類の働きで行動が全部律せられていま

律神経や反射・複合運動の制御領域がとして小脳核に戻ってくるルートがある。

す。それに、ごく小さな小脳によって、わある。例えば血圧や呼吸の制御、頭が動「小脳核へ直接進む指令信号がアクセ

ずかな学習機能が付与されています」

いたときに視界がぶれないように目を反対ルだとすると、プルキンエ細胞からの抑制

鳥類までは小さかった小脳が、哺乳類に動かす前庭動眼反射の制御、刺激に信号はブレーキです。アクセルとブレーキになると両側に拡張してくる。その拡張

対してさっと目を閉じる瞬目反射の制御、の兼ね合いで球を打つと考えられます」

は、大脳で視覚野や聴覚野など五感の歩行の制御などである。
「これら小脳の適

しかしこの回路が固定していたら、失敗

情報処理を行う感覚野や、運動をつか

応制御は、回路が詳しく分析され、理論を繰り返してしまう。学習機能が必要だ。

さどる運動野の発達（図 16 ）と並行して的にその仕組みが理解できるまで研究が「結果が悪いと、 いま駄目だったよ といういる。感覚や運動をつかさどる大脳皮質

進んでいます。そして、これらの適応制御

誤差信号が登上線維からプルキンエ細胞の機能を、小脳がバックアップするのだ。

が本当に小脳の長期抑圧の働きによるもに入ってきます。そして いま働いていた平さらに霊長類になると、大脳皮質の連のなのかどうか、実験による検証がこの行線維は誰だ？

10年間、盛んに行われています」

おまえはもう黙ってい合野が発達してくる。連合野とは、各感ろ！ と長期抑圧で接続を切ってしまいます。

覚野や運動野から情報を受け取って統1990 年代、長期抑圧の仕組みが分間違った と思うたびに、その平行線維の合し、より高度な処理を行う領域である。

子・遺伝子レベルで解明され、長期抑圧シナプスが長期抑圧で消されていって、う連合野の発達に対応して、小脳は脇にで働く分子が約 30 個以上見つかっていまくいった平行線維の接続だけが残る。だ

ぐっと張り出し、連合野の機能をバックる。伊藤特別顧問が率いる記憶学習機

から後はいくらやってもうまくいくという仕組アップするようになる。

構研究チームも、その解明に大きな貢献

みです。残念ながら、ゴルフが上達する近ヒトでは、連合野が大脳皮質の約 3 分を果たしてきた。そして、長期抑圧で働

道はありません（笑）
。失敗を繰り返して、の2に達し、優れた認知機能や言語機能

く分子を阻害する化学物質を使ったり、回路を調整していくしかないのです」

が現れる。小脳もさらに脇に拡張して、遺伝子操作を使って、長期抑圧を止め

これらの機能をバックアップする。

ることも可能になった。
「長期抑圧を止

小脳の進化「人間の小脳の端は運動機能と関係がめると、適応制御が失われるかどうか実「小脳の働きは相当説明できるようになっないといわれています。脳外科で手術して験されています。まだ議論はありますが、てきています。ただ、小脳といっても実にい取っても、ほとんど運動障害が起きない。

小脳の長期抑圧で、さまざまな適応制御

ろいろなことをやっていて、ゴルフを例に説

これはむしろ認知機能の方に関係があるをうまく説明できそうです」

運動野
小脳皮質
平行線維
ゴルジ細胞
顆粒細胞
苔
状
線
維
小脳前核

長期抑圧 星状
細胞
プ
ル
キ
ン
エ
細
胞

体性感覚野
頭頂連合野

前頭眼野

バスケット細胞

聴覚野
聴覚連合野

前頭連合野
登
上
線
維

下オリーブ
誤差信号

赤核

入力
小脳核
図15 小脳の回路

運動連合野

出力

脳
幹
・
脊
髄

ブローカの
運動性言語野

視覚野
視覚連合野
側頭連合野

小脳

図16 ヒトの大脳の機能マップ
SPECIAL ISSUE February 2004 理研ニュース13

サッケード
眼球運動

コンピュータマウスの操作

虫部
B

D2

D1

C3

C2

A

中間部

B
Ⅰ

C1

により、外部フィードバックをしなくて済むよ

半球

C1

C2

C3

外側部

うにする。それが大小脳連関ループの働D1

きだろうと、私は考えるようになりました」

D2

これは「内部モデルⅠ型」あるいは

Ⅱ＋Ⅲ

指さし運動

前肢の運動

Ⅳ＋Ⅴ

瞬目反射

Ⅵ

「前向きモデル」と呼ばれる。
随意運動Ⅰ「内部モデルⅠ型を使えば、実際に行
動する前に結果を予想できると考えられるのです。例えば打者が球を打つ場合も、

Ⅶ
言語

随意運動Ⅱ

内部モデルⅠ型の予測を使っているはず認知機能です。投手の手から球が離れて、捕手がⅧ捕るまで0.2秒しかかからない。ところが、

Ⅸ

私たちが目で刺激を感じて行動を起こす
片葉小節葉

Ⅹ

前庭動眼反射のに、最低0.1秒かかります。投手の手を平滑追跡眼球運動
心臓血管中枢離れて、球がちょうど真ん中まで来たときま自律・体性運動機能

でに、どう打つか決断しないと球は打てな

図17 ヒトの小脳の構造機能マップ

い。打者は投球フォームや手から離れた小脳で結果を予測する

筋肉系に送って球を打つ（図 19 ）。遅い

ときの球の様子を遠くから見て決断して打「ところが、随意運動になると難しくなり球ならば、それがどのコースに来るか目ってしまう。それで打てるのですから大変ます。適応制御理論だけでは説明し切で見てチェックして、いい球なら打つ。

な予測力です。打者は小脳の働きでヒットれなくなります」

ボールならば打たないで待つことがでを打っているに違いないのです」

随意運動とは大脳皮質の働きにより、きる。視覚で結果を判断する外部フィー

自分の意志で物をつかんだり、コップでドバックにより、運動の仕方を変えるこ

水を飲むなど、嫌ならやらなくてもいいとができるのだ。

小脳で無意識に行動する「小脳のさらに外側の部分には 随意運行為である。例えば手（前肢）の随意運

一方、骨格筋肉系と同じ出力になるよ

動Ⅱ型 とでもいうべき運動の領域があ

動をつかさどる領域は、小脳の中間部に

うに小脳の内部モデルを調整してコピーります（図17）」。この領域は、例えば小ある（図17 C1〜C3）。

できれば、実際にバットを振らなくても、小さな点を正確に指さす、コンピュータの「小脳の中間部は、大脳運動野を含ん脳の内部モデルを動かして、大脳運動野

マウスで画面上の動く点を追跡していく

だループ回路の中に組み込まれていまがどんな司令を出せばちょうどうまく打てなど、器用な随意運動を行うときに働く。

す。この回路は大小脳連関（図 18 ）としるのかを予測できる。目で見なくても運動「この領域は大小脳連関ループを作って有名でしたが、その意味が誰も分か指令を内部モデルで事前にチェックしてて いま せ ん 。この 領 域 の 回 路 としてらなかったのです。1970 年ごろ、私は内部フィードバックすることで、目をつぶっ

ATR脳情報研究所の川人光男さんたち

その意味を一生懸命考えていて、今でていても正確に球が打てるようになる。

が提案したのが、内部モデルⅡ型と呼いう 内部モデル を作っているのだろ「われわれでも日常少し練習すると、目をばれるものです（図 20 ）。大脳運動野のうと思い至りました」

つぶって近くの物を取ったり、自転車の運働きを小脳が肩代わりするモデルです」

野球の打者が球を打つ場合を考えて転もできるようになります。小脳の回路（内入力情報が大脳運動野と並行して小みよう。大脳運動野が運動指令を骨格部モデル）を調節して、内部フィードバック

脳に入り、直接、骨格筋肉系に送られる。

大脳運動野

小脳中間部

内部フィードバック

小脳

内部モデル
小脳
予測
内部フィードバック
皮質脊髄路

入力

随意運動

感覚フィードバック

大
脳
運
動
野

骨
格
筋
肉
系

図18 大小脳連関ループ
小脳中間部に内部モデルが形成される。
外部フィードバック

下オリーブ
出力

野球の打者は
なぜ球が打てるのか？

図19 内部モデルⅠが小脳内に形成されるときの回路

14

理研ニュース SPECIAL ISSUE February 2004

入力

大
脳
運
動
野

骨
格
筋
肉
系

出力

外部フィードバック

図20 内部モデルⅡが小脳内に形成されるときの回路

司令部

大
脳
新
皮
質

思考
モデル

操

作（

5 大脳連合野

前頭連合野

側頭・頭頂連合野4 感覚・運動野

意

識

下

コピー

の

思

選択性

考

）

目的性

内部モデル

C 小脳

B 大脳基底核

小脳モデル

A 大脳辺縁系

回復

D 睡眠中枢目的性

図21 思考モデルをコピーする小脳モデル

入力と出力の違いを大脳運動野で増幅

3 生得的行動2 複合運動
入力

出力

1 反射

した後で、小脳にフィードバックして、違いが小さくなるように調整する。小脳の脳幹・脊髄

図22 脳全体の制御系―調節系モデルと機能ブロック

内部モデルが大脳運動野の働きを肩代わりするようにコピーする。コピーできる外から得た情報は、言葉やイメージ、デルが完成して、ほかの子が何を考えと、大脳運動野の代わりに小脳の内部概念などとして、頭頂葉や側頭葉の連合ているか、何を望んでいるか、何が悲し

モデルだけで正確な運動ができるように野に蓄えていく。
「大脳の後半部に、内部

いのかなどを類推することができるようなる。私たちが何かを意識できるのは、

世界、思考モデルを作るのです。そしてになります。しかし自閉症のお子さんは大脳皮質で情報処理が行われる場合だ

前頭連合野の司令部が、その思考モデル

小脳モデルができないために、ほかの子けだ。小脳の内部モデルによる運動は、をあちらから見たりこちらから見たり操作の気持ちを類推することが難しく、友達

無意識での運動となる。

することが、思考なのだと仮定します」

関係の中で困った立場に置かれてしま「内部モデルⅡ型では、無意識で何でそのように仮定すると、先ほどの内部もやってしまうのです。お相撲さんがイ

モデルⅠとⅡの考え方で、思考モデルをンタビューで、 今日の取組はどうでした

小脳の回路にコピーしてくることができ人間に迫る脳科学

か と問われても、 何も覚えていません

る。
「すると、前頭連合野の司令部は小「脳には9つのブロックがあると考えられと答えることがありますよね。本当にそ脳モデルを操作すれば済んでしまいまます（図 22 1〜5およびA〜D）。そのす

ういうことが起こり得るのです」

す（図 21 ）。大脳皮質を使うと意識や注べてについて神経回路網を描き出して、意が必要なので疲れる。小脳だと意識

その働く仕組みが分かれば、脳は分か

小脳を操作して思考する

下で働くので、自動的にいろいろなことった、ということができるのだと思いま「小脳の一番端の領域は、言語や認知、ができる。例えば、学習が進むと何も考す。しかしまだ分からないことがたくさ

思考機能と関係していると考えられます

えなくてもAと聞かれれば Bと答えが出んあります。生得的（本能的）な行動の（図 17 ）」。脳の活動を計測する実験にてきますよね。ただし、この仮説はしっプログラムや、価値基準がどう設定されより、例えば いす と聞いたら 座る 、かりとしたデータの裏付けが難しく、まるのか。報酬系の回路はどうなっている

リンゴ と聞いたら 食べる と対応すだ お話 です。脳活動の計測実験でこのか。思考の回路網やその仕組みは未る概念を次々に答える課題や、文法をの仮説を支持する結果が集積されてい知の世界だといっていい段階です」

組み立てるときに、小脳のこの領域が働る段階です」

くと指摘されている。

この仮説により、自閉症や総合失調症

うと考えられるようになってきました」

21 世紀の脳科学は、本能や感情、思考の設計図を手に入れ、人間とは何か、「言語や認知、思考の機能は扱いにくの幻覚症状を説明することができる。

心の問題にまで迫ろうとしている。

い研究テーマです。そこで大胆に、運「総合失調症の患者さんでは、小脳が「脳科学の今後の発展を、私も楽しみ

動と思考の形式的類似性に注目してみ思考モデルをうまくコピーできず、 ゆがにして見守りたいと思います。どうぞこます。運動では手足を動かしますが、んだ 小脳モデルができる。そのゆがんの分野に対する大勢の方々のご支援を思考では言葉やイメージ、概念を動かしだ小脳モデルの情報が大脳皮質に伝わお願い致します」

ます。ものは違うけれども同じように動ると、妄想や幻聴が起きると考えられまかしているので、内部モデルの考え方す。また、自閉症のお子さんは、残念なを、思考という脳の最高の機能レベルまことに小脳に欠陥があって小脳モデルがで適用してみようと思うのです」

できません。普通は 4 歳くらいで小脳モ

監修 脳科学総合研究センター 特別顧問
記憶学習機構研究チーム チームリーダー
伊藤正男
SPECIAL ISSUE February 2004 理研ニュース15

21世紀の脳科学

講 演 会

甘利俊一
脳科学総合研究センター センター長
脳数理研究チーム チームリーダー

AMARI Shun-ichi

20 世紀は、物理学や数学、生命科っています。
「脳を守る」領域では、学など個別の科学が独立に非常に脳の疾患、精神障害、脳の発達障

深く掘り下げられた時代でした。21

害などの原因を突き止め、治療法

世紀の科学技術には、個別の科学や予防法の開発に貢献しています。

を融合して、 人間とは何か 、 社会

「脳を創る」領域は、脳のようなシスとは何か 、 地球と環境 といったテムでどのような情報処理ができる問題を探求し、社会に貢献することのか、モデルを作って脳の理論研究が求められています。脳科学はその
分子

分子機械

要となるものです。脳科学は 21 世紀の科学 といわれるわけです。

細胞
回路モジュール

情報機械

システム
個体
社会

脳では多数の神経細胞が複雑な
人間・社会

神経回路を築いています。その1つ

1 つの神経細胞でも、たくさんの分を行っています。例えば、そのモデ

10-9m
10-5m

ルをコンピュータ上やロボットに組

10-3m
10-2m
100m

み込んで動かし、実際の脳の実験データと比較して、脳の情報処理の10-107m

仕組みを探ります。これを「計算論的神経科学」と呼ぶこともあります。

図 分子機械と情報機械

さらにこのような脳の理論研究を、子が複雑な機構で働いています。
脳は巧妙な 分子機械 なのです。生体の器官である脳は生命

従来のコンピュータにない機能を持つ、脳型コンピュータの開

科学の研究対象である一方、優れた 情報機械 として、情報発に応用しています。

科学の研究対象でもあります。その脳を持った個人個人がコ

私はこの「脳を創る」領域に属しています。現在のコンピュ

ミュニケーションを行い社会を築いており、脳は人間科学の研ータには固有の情報原理があります。それと対を成すような脳究対象ともなります。脳研究が及ぶ範囲は、分子スケールから、の情報原理を築くことを目指しています。その構築は21世紀の神経細胞、神経回路、個体、社会、ひいては地球スケールにま

数理科学、情報科学の大きな課題です。脳の情報原理を知るで及びます（図）。

ことによって、人間の心の領域にまで迫っていけるのではない

21世紀の脳科学には、さまざまな分野の科学がその方法論でしょうか。

を持ち寄って、研究に参画しなければいけません。実際に私

さらに、脳の健全な発達や教育・学習の問題を、認知科学やたちは理研脳科学総合研究センター（BSI）で、生命科学、情報

教育学などの人間科学的な視点から研究することが求められて科学、人間科学などの研究者が集まり、広範囲なアプローチ

います。このような研究を進めるため、BSI では 2003 年 4 月にで脳研究を進めています。

「脳を育む」領域を発足させました。

BSI では現在、「脳を知る」、「脳を守る」、「脳を創る」、「脳を育む」という4つの研究領域を設けています。
「脳を知る」領

いずれの領域でも、とてもチャレンジングな課題と大きな目標を持って、BSIでは21世紀の脳科学を研究していきます。

域では、脳の構造や機能から 人間とは何か に迫る研究を行

理研ニュース別冊

SPECIAL
ISSUE
February 2004

発行日

平成16年2月

編集発行

独立行政法人 理化学研究所 広報室〒351-0198 埼玉県和光市広沢2番1号
phone: 048-467-8349［ダイヤルイン］

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