46日呼吸誌●症1（1），2012

例

パニツムマブとの関連が疑われた間質性肺疾患の 3 例
稲田めぐみａ下方智也ａ

杉下美保子ａ長谷川好規ｂ安藤雄一ａ

要旨：パニツムマブ（panitumumab）は上皮成長因子受容体（epidermal growth factor receptor：EGFR）に対する完全ヒト型モノクローナル抗体であり，日本では 2010 年 6 月に治癒切除不能な進行・再発の結腸・
直 腸 癌 に 対 し て 認 可 さ れ た． 当 院 で は 2011 年 5 月 ま で に 13 例 に 使 用 し， こ の う ち 3 例 に お い てpanitumumab との因果関係が否定できない間質性肺疾患（interstitial lung disease：ILD）を経験した．3
例は全例に肺転移があり，2 例に喫煙歴があり，1 例に panitumumab 投与前に ILD を否定できない画像所見を認めていた．ILD の診断時期は panitumumab 開始日からそれぞれ 54 日，15 日，15 日であった．1 例
は ILD の診断より 22 日後に死亡したが，他の 2 例は生存中である．死亡した 1 例を含む 2 例ではステロイ
ドパルス療法が行われたが，他の 1 例は薬剤中止のみで回復した．日本人における panitumumab によるILD の頻度，病態，危険因子にはまだ不明な点が多いが，同じ EGFR を標的とするゲフィチニブ（gefitinib）やエルロチニブ（erlotinib）では ILD が重大な副作用であることからも，十分な注意が必要である．
キーワード：パニツムマブ，間質性肺疾患，抗上皮成長因子受容体抗体
Panitumumab，Interstitial lung disease，Anti-epidermal growth factor receptor antibody緒

主訴：発熱，呼吸困難

言既往歴：75 歳で急性心筋梗塞．慢性心房細動のためパニツムマブ（panitumumab）は上皮成長因子受容体（epidermal growth factor receptor：EGFR）に対すワルファリン投与中．
喫煙歴：60 本/日，38 年（58 歳まで）．

る完全ヒト型モノクローナル抗体である．KRAS 遺伝子

現病歴：2007 年 10 月直腸癌にて高位前方切除術．

野生型の進行または再発大腸癌に対して，単剤または2009 年 11 月肺転移に対して肺葉切除術．術後にウラシ

FOLFOX 療法（5-フルオロウラシル（5-fluorouracil），

ル・テガフール配合剤（UFT）を開始したが，ワルファ

レボホリナート（levofolinate），オキサリプラチン（ox-リンとの相互作用によって凝固能のコントロールが不良aliplatin），14 日ごと）や FOLFIRI 療法（5-fluorouracil，となったため中止．2010 年 9 月に肺転移を認めたため，

levofolinate，イリノテカン（irinotecan），14 日ごと）

同年 10 月より FOLFOX＋panitumumab 併用療法を開，日本で始した．開始時の胸部CTでは両側肺底部に軽度の網状・との併用療法において有効性が示されており

1）2）は 2010 年 6 月に認可された．

スリガラス状陰影を認めたが，その 1 年前の所見（Fig.

当院では 2011 年 5 月までに 13 例に使用し，このうち1A）と比較して変化はなかった．3 コース施行後に肺3 例において panitumumab との因果関係が否定できな転移の縮小を認めたが，3 コース目 Day 13 に食道潰瘍い間質性肺疾患（interstitial lung disease：ILD）を経験からの出血のため入院のうえ緊急クリッピング術を施行した（入院第 1 日）．ワルファリンと 5-fluorouracil の相した．

症例互作用による凝固能低下が原因と考えられた．入院第13 日に 38.2℃の発熱と胸部 X 線にて右中肺野に限局す【症例 1】

る浸潤影を認めたが，呼吸器症状の訴えはなかった．院

患者：78 歳，男性．performance status（PS）1．

内肺炎と診断し，セフェピム（cefepime：CFPM）の投連絡先：稲田 めぐみ〒466‑8560 愛知県名古屋市昭和区鶴舞町 65ａ

名古屋大学医学部附属病院化学療法部

ｂ

同 呼吸器内科（E-mail: m-inada@med.nagoya-u.ac.jp）（Received 6 Jun 2011/Accepted 31 Aug 2011）

与を開始した．第 14 日目に呼吸困難の出現と著明な低酸素血症を認めたため ICU 管理とした．胸部 X 線では両側の上中肺野優位に網状影を認めた．
ICU 入室時所見：体温 37.3℃，血圧 116/68 mmHg，
胸部聴診上ラ音なし．動脈血液ガス分析（酸素マスク
10 L/min 下）：pH 7.495，PaO2 69.4 mmHg，PaCO2 30.1

パニツムマブによる間質性肺疾患の 3 例47

Fig. 1 Patient 1.（A）Chest CT scan before initiation of panitumumab shows slight ground-glass
opacities in the bilateral lung bases.（B）A chest CT scan on admission demonstrates ground-glass
opacities extensively in the bilateral lobes with traction bronchiectasis and bilateral pleuraleffusions.

mmHg，HCO3− 23.0 mmol/L，血液検査：白血球 11,000/【症例 2】μl（好中球 82％）
，CRP 7.82 mg/dl，KL-6 397 U/ml（基患者：76 歳，男性．PS 1．

，β -D グルカン
準値 0-499），SP-D 120 ng/ml（同＜110）

主訴：発熱，呼吸困難．

．胸部 CT にて牽引性気管支拡6.0 pg/ml 未満（同＜11）

既往歴：17 歳で胸膜炎．60 歳で高血圧症，脂質異常症．

張を伴うスリガラス様陰影を両側の上葉優位に広範囲に認め，小葉間隔壁の肥厚，一部に浸潤影，両側胸水も認めた（Fig. 1B）．心駆出率 40％（panitumumab 開始前42％）．

間質性肺炎なし（Fig. 2A）．
喫煙歴：10 本/日，30 年（55 歳まで）．
現病歴：2008 年 2 月上行結腸癌に対して右半結腸切除術．2010 年 2 月肺転移に対して肺葉切除術．同年 10

治療経過：重症肺炎を考慮し抗菌薬をシプロフロキサ

月気管内多発転移に対して気管ステント留置術．ステンシン（ciprofloxacin：CPFX）＋イミペネム・シラスタ

ト留置後に細菌性肺炎発症．抗菌薬にて軽快したが，右チン（imipenem/cilastatin：IPM/CS）へ変更し，心機肺上葉末梢側に淡い陰影が残存した（Fig. 2A）．同年 11能低下に対して利尿剤を併用した．しかし，その後も胸月より FOLFOX 療法を開始した．2011 年 1 月 FOLF-部所見の改善を認めなかったため，薬剤性 ILD の可能

OX 療法 4 コース目と同時に panitumumab を併用した．

性を考慮し，第 15 日よりステロイドパルス療法（コハDay 8 より 38℃台の発熱を認めた．Day 15 来院時に軽ク酸メチルプレドニゾロン 1 g/日，3 日間）を開始した．

度の呼吸困難の訴えがあり，胸部 X 線で右肺野優位にその結果，第 18 日には経鼻酸素 4 L 下で動脈血ガス PaO2

スリガラス様陰影を認めたため薬剤性 ILD を疑い入院

74.8 mmHg まで呼吸状態は改善し，胸部 X 線の両肺の治療を行った．

びまん性間質影もやや改善を認めた．第 18 日よりプレ入院時所見：体温 36.7℃，血圧 151/81 mmHg，胸部

ドニゾロン 40 mg の維持量としたところ第 22 日に再び（好聴診上ラ音なし．SpO2 93％（室内気）．白血球 8,800/μl

呼吸状態の悪化と胸部 CT 上の間質影の増悪を認めたた中球 84％），CRP 17.47 mg/dl，KL-6 326 U/ml，プロカ

め，同日より 2 回目のパルス療法を開始した．しかし自ルシトニン 0.2 ng/ml（基準値＜0.5），β -D グルカン 6.0

他覚所見の改善を認めず，その後も通算 4 回のパルス療

pg/ml 未満．胸部 CT にて辺縁優位の斑状スリガラス様法を施行したが，第 36 日死亡した．第 33 日 KL-6 2,291

陰影および浸潤影を右肺全体に認めた（Fig. 2B）．気管U/ml，SP-D 462 ng/ml と上昇がみられ，薬剤性 ILD と支内視鏡検査では気管支腔内の末梢側に膿性痰は認めなして矛盾しない結果であった．経過中喀痰および血液培かった．気管支肺胞洗浄液細胞分画（右 B3b）：総細胞養から有意な菌は検出されなかった．

数 8.2×105/ml，好中球 63％，リンパ球 6％，肺胞大食細胞31％．CD4/CD8比4.2．経気管支肺生検の病理所見：間質の肥厚と増生，好中球主体の炎症細胞浸潤を認めた．

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日呼吸誌

1（1），2012

Fig. 2 Patient 2.（A）Chest CT scan before initiation of panitumumab shows no findings of ILD.（B）
Chest CT scan on admission demonstrates ground-glass opacities and consolidation in the rightupper lobe as well as in the endotracheal stent in the two main bronchi.

治療経過：臨床経過，画像所見および気管支内視鏡検痒感および発赤を認め，薬剤中止により回復）のため同査の結果より，細菌性肺炎，薬剤性 ILD いずれの可能

年 10 月より FOLFIRI 療法へ変更．2008 年 3 月より肺性もあると判断し，入院第 1 日よりセフトリアキソン転移の再発のため S-1 単剤へ変更．2009 年 3 月肺転移（ceftriaxone：CTRX）およびステロイドパルス療法をの増悪のためセツキシマブ（cetuximab）単剤へ変更．

開始した．第 2 日には呼吸症状と胸部 X 線にてスリガ

その後は cetuximab を約 1 年 8ヶ月継続していたが，前ラス様陰影の改善を認めた．第 8 日より 2 回目のパルス投薬として投与されるデキサメサゾンによって血糖コン療法を行い，その後はプレドニゾロンを漸減した．経過

トロールが悪化したため，2010 年 12 月より前投薬が不中喀痰，血液培養および気管支洗浄液培養から有意な菌要である panitumumab へ変更した．Day 15 の来院時は検出されなかった．パルス療法への反応が良好であっに咳嗽と労作時の呼吸困難の訴えがあり，胸部 CT にてたこと，感染症が否定的であったこと，panitumumab右下葉の胸膜直下に限局するスリガラス様陰影を認めた

開始直後の発症であったことから panitumumab による（Fig. 3B）．発熱はなく，胸部 X 線では有意な変化を認

薬剤性 ILD の可能性が最も高いと考えられた．第 38 日めなかった．に FOLFOX 療法を再導入したが，その後も ILD の増悪

所見：SpO2 94％（室内気）．なお，panitumumab 開は認めなかった．労作時の呼吸困難が遷延したため，在始前には SpO2 を測定していない．胸部聴診上，右背側宅酸素療法を導入して退院した．

下部に fine crackle を聴取．白血球 7,300 /μl（分葉核球68％），CRP 0.38 mg/dl．その他の一般生化学検査では【症例 3】
患者：64 歳，女性．PS 1．

有意な検査値異常を認めず．
経過：panitumumab 開始後に呼吸症状が出現してお主訴：咳嗽，労作時呼吸困難．

り，薬剤性 ILD の可能性を考慮して panitumumab を中

既往歴：57 歳で慢性 C 型肝炎，肝硬変を指摘．61 歳

止し，軽症のため外来で経過観察のみとした．2 週後のより糖尿病に対しインスリン治療中．間質性肺炎なし．

来院時には SpO2 94％であり，Day 15 の発症時と著変な

なお，右肺下葉の葉間胸膜後方の淡い陰影は，1 スライかったが，呼吸症状が消失し，胸部 CT ではスリガラスス頭側の肺転移病変の部分体積効果によるものである様陰影は消失していた．原因として原疾患の増悪や感染（Fig. 3A）．

症は否定的であり，薬剤中止による回復していることか喫煙歴：なし．

ら，薬剤性 ILD の可能性が高いと考えられた．panitu-

現病歴：2003 年 12 月 S 状結腸癌にてハルトマン手術．

mumab の再投与は行わず，再び cetuximab へ変更した．

2006 年 11 月腹腔内リンパ節再発のため，FOLFOX 療法を開始．2007 年 4 月肺転移に対して肺葉切除術．oxaliplatin による薬剤過敏症（上肢および体幹部皮膚の掻考察

今回提示した 3 例は，それぞれ panitumumab 開始かパニツムマブによる間質性肺疾患の 3 例

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Fig. 3 Patient 3.（A）Chest CT scan before initiation of panitumumab shows no findings of ILD.（B）A chest CT scan on day 15 demonstrates ground-glass opacity in the right lower lobe（arrow）andsmall nodules in the bilateral lobes.

ら 54 日，15 日，15 日目に ILD と診断した．細菌培養

質性肺炎の発現率は5.8％あり，その発現因子はPS2以上，検査などからは感染を積極的に疑う所見は乏しく，また喫煙歴，投与開始時の間質性肺炎の合併，化学療法歴でpanitumumab 開始から比較的早期に発症したことから，あり，発症後の予後不良因子は男性，PS 2 以上がそれ臨床的に薬剤性 ILD と診断した．なお，Shimura らのぞれ示された7）．今回死亡転帰となった症例 1 は投与開734 例の解析によると FOLFOX および FOLFIRI 療法

始前に特発性間質性肺炎と考えられる所見を認めていた．

による日本における薬剤性 ILD の発現頻度は 1.5％とさ

既存の間質性肺炎の急性増悪と薬剤性 ILD を明確に鑑

症例1および症例2におけるILDの原因となっれており3），別することは困難であるが，一方で既存の間質性肺炎がた可能性は否定できない．しかし，症例 2 では ILD 回

薬剤性 ILD のリスクファクターとなる可能性はある．

復後に FOLFOX 療法を再施行しても ILD の再燃を認め

また，3 例全例に肺転移と手術歴があることから，これなかったことから，原因薬剤は panitumumab と推定でらも panitumumab における ILD 発現の危険因子またはきる．

予後不良因子である可能性がある．今回報告した 3 症例

panitumumab の添付文書では，重大な副作用としての ILD 診断時期は panitumumab 開始日からそれぞれILD の注意喚起がなされているが，頻度不明とされてい54 日，15 日，15 日であり，panitumumab 投与回数はる．国内外で行われた臨床試験では panitumumab の薬それぞれ 3 回，1 回，1 回であった．gefitinib では投与

剤性 ILD の発現頻度は高くなく，gefitinib や erlotinib

開始より 4 週以内の ILD 発症の頻度が高く，発症までなど同じ EGFR を標的とする小分子化合物ほどは有害の期間が短い症例ほど予後不良であることが知られてい事象として注目されていない．海外の臨床試験におけるるため，panitumumab による ILD の発症までの期間，panitumumab に関連した ILD の発現頻度は 1％未満で回数に関してもさらに検討が必要である．

あり4），また国内の市販直後調査では約 3,800 例が登録

また，症例 3 は ILD 改善後 cetuximab の再投与を行っされ，2010 年 6 月 15 日から 2011 年 5 月 6 日までに 41た．ILD が軽症であったこと，panitumumab 投与前に例の ILD が報告されている5）．しかし，国内の市販直後

cetuximab を 1 年 8ヶ月継続していた経過を考慮して再調査では死亡例の約半数はILDによる死亡例であること，投与が行われたが，panitumumab によりいったん惹起

日本人では薬剤性 ILD の発現頻度が欧米に比べ高い傾された ILD が同じ抗 EGFR 抗体薬によって悪化する可向にあることより ，panitumumab に関連した ILD の能性は十分に考えられる．本症例では cetuximab 変更

頻度や病態は慎重に検討する必要がある．また，pani-後に明らかな ILD の増悪を認めなかったが，今後検討

tumumab の治療対象が主に既治療例であることから，すべき課題である．

6）

薬剤性 ILD が肺転移や癌性リンパ管症の増悪，感染症と認識されている可能性も否定できない．
gefitinib のプロスペクティブ調査では急性肺障害・間panitumumab 投与患者において呼吸器症状が出現した場合，肺転移を有する症例でも ILD の可能性を念頭におき，速やかに胸部 CT 検査を行うなどの対応が必要

50日呼吸誌1（1），2012

である．また，panitumumab の投与法は 2 週間ごとでrouracil, leucovorin, and oxaliplatin（FOLFOX4）あり，初期症状が出現してから ILD 診断までに時間がversus FOLFOX4 alone as first-line treatment in pa-かかる状況が想定されるため，呼吸症状が出現した場合の対応を患者によく説明しておく必要もあると考えられる．EGFR を標的とする分子標的薬は今後も広く使用されるため，消化器科医と呼吸器科医のさらなる連携が必要である．
謝辞：症例についてご教示くださいました名古屋大学医学部附属病院腫瘍外科

上原圭介先生，消化器外科

中山吾郎

先生に深謝いたします．

tients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 2010; 28（31）:4697‑705.
3）Shimura T, Fuse N, Yoshino T, et al. Clinical features of interstitial lung disease induced by standard chemotherapy （FOLFOX or FOLFIRI） for
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4）Highlights of prescribing information Vectibix.
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda̲docs/label/2009/125147s080lbl.pdf

引用文献5）ベクティビックス市販後の安全性情報．http://www.

1）Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al. Open-label

vectibix-takeda.com/t3̲0.html

phase III trial of panitumumab plus best supportive6）Cohen MH, Williams GA, Sridhara R, et al. FDA

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drug approval summary: gefinib（ZD1839）（Iressa）

patients with chemotherapy-refractory metastatic

tablets. Oncologist 2003; 8（4）: 303‑6.

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茂．ゲフィチニブ プロスペクティブ調査（特別調査）結果報告．医薬ジャーナル 2005; 41 （2）:2）Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. Randomized,

772‑89.

phase III trial of panitumumab with infusional fluo-Abstract

Three cases of panitumumab-induced interstitial lung disease
Megumi Inada a, Tomoya Shimokata a, Mihoko Sugishita a, Yoshinori Hasegawa b and Yuichi Ando aa

Department of Clinical Oncology and Chemotherapy, Nagoya University Hospitalb
Department of Respiratory Medicine, Nagoya University Hospital

Panitumumab, a fully-human monoclonal antibody against epidermal growth factor receptor（EGFR）,is usedas standard chemotherapy for patients with advanced colorectal cancer. From June 2010 to April 2011, 3 of 13
patients who received panitumumab-containing chemotherapy in our hospital developed interstitial lung disease（ILD）; in all 3 we suspected a causal relationship between panitumumab and the ILD. The 3 had multiple lungmetastases; 2 had a smoking history; and 1 had signs of suggestive unspecified interstitial change on a CT scan at
the beginning of the panitumumab therapy. The ILD was diagnosed 54, 15, and 15 days after initiation of thepanitumumab therapy, respectively. The first patient died 22 days after the diagnosis of ILD, and the second andthird recovered and remain alive. The first and second patients received steroid pulse therapy after discontinuationof the drug, and the third recovered without steroid therapy. The frequency and clinical features of panitumumabassociated ILD remain to be elucidated. However, since gefitinib and erlotinib, which also target EGFR may cause
serious ILD, careful monitoring of ILD is necessary in patients who receive panitumumab therapy.