208日呼吸誌●症5（4），2016

例

イマチニブ中止後も増悪し外科的肺生検で病理学的検討を行った
薬剤性器質化肺炎の 1 例
章文ａ

山元滋樹ａ

松山緑ａ

久保田真吾ａ

畑中一仁ｂ

井上博雅ａ

内田

要旨：症例は 73 歳，女性．GIST の腹膜播種に対してイマチニブ内服 273 日目に，自覚症状はなかったが造影 CT で気管支血管束を中心に浸潤影を認めた．イマチニブ中止後も陰影は亜急性に増悪し，咳嗽や労作時呼吸困難が出現した．外科的肺生検でリンパ球浸潤を伴うポリープ型腔内線維化を認め，イマチニブによる薬剤性器質化肺炎と診断した．ステロイド治療で自覚症状，浸潤影は改善した．イマチニブによる肺障害は多彩な病型をとり，本症例のように中止後でも増悪しうる．外科的肺生検による病理学的検討は，鑑別や治療反応性の判定に有用であった．
キーワード：メシル酸イマチニブ，薬剤性肺障害，器質化肺炎，外科的肺生検Imatinib mesylate, Drug-induced lung disease, Organizing pneumonia, Surgical lung biopsy

緒言症

消化管間質腫瘍（gastrointestinal stromal tumor：症例：73 歳，女性．

GIST）は，消化管，腸間膜に発生する腫瘍で，その頻度

主訴：胸部異常陰影．

は 10 万人に 1〜2 人とまれである．従来 GIST は予後不既往歴：特記事項なし．

良であったが，例

遺伝子や血小板由来増殖因子受容体

生活歴：喫煙なし．飲酒なし．食物・薬剤アレルギー（PDGFR）遺伝子の機能獲得性突然変異が高率にみられ，なし．健康食品の摂取歴はあるが 2014 年 8 月以降はな

分子標的薬の登場により飛躍的に予後が改善した1）．

し．

メシル酸イマチニブ（imatinib mesylate，以下イマチ

現病歴：2011 年 10 月にポジトロンエミッション断層ニブ）は Bcr-Abl，c-Kit，PDGFR のチロシンキナーゼ撮影（positron emission tomography：PET）検診を受選択的阻害薬で，GIST 治療の key drug であるが1），近診し，小腸に異常集積を指摘された．当院消化器外科で．イマチニブ12 月に小腸腫瘍に対して手術を行い，GIST と診断されによる薬剤性肺障害は，画像上で複数の pattern を呈す

た．術後補助化学療法は本人が希望せず経過観察となっるが ，その病理学的な検討は十分ではない．

たが，2013 年 6 月の造影 CT で腹腔内に腫瘍性病変を認

年，薬剤性肺障害の報告が散見される

2）〜7）

3）

今回，イマチニブ投与中止後も亜急性の経過で増悪し，めた．10 月には腫瘍の増大がみられ，再度手術を行った

外科的肺生検（surgical lung biopsy：SLB）による病理ところ，腹腔内に播種性病変がみられ，生検で GIST の学的検討が有用であった，イマチニブによる薬剤性器質

多発腹膜転移と診断された．腹膜以外には他部位に転移化肺炎の 1 例を経験したので報告する．

はなく，肺に間質性肺炎などの合併も認めなかった．
2014 年 1 月よりイマチニブが投与されたが，薬剤性肝障害が出現したため，イマチニブは休薬，再開を繰り返しながら継続し，評価病変は不変の判断で投与継続されて連絡先：井上 博雅〒890‑8520 鹿児島県鹿児島市桜ヶ丘 8‑35‑1

いた．内服開始 273 日目の CT（図 1）で，咳嗽，労作時呼吸困難などの自覚症状はなかったが，肺野に多発浸潤ａ影が出現した．イマチニブによる薬剤性肺障害を考えイｂ

マチニブを中止したが，その後も浸潤影は増悪し，精査

鹿児島大学大学院医歯学総合研究科呼吸器内科学

同 腫瘍学講座病理学分野（E-mail: inoue-pulm@umin.net）（Received 10 Dec 2015/Accepted 22 Feb 2016）

目的で入院となった．
入院時現症：身長 153 cm，体重 60 kg，血圧 119/57

イマチニブによる薬剤性器質化肺炎の 1 例

209

図 1 胸部 CT．（A）発症時．両側散在性に浸潤影を認める．（B）イマチニブ中止 30 日後．全肺葉に胸膜直下がスペアされ気管支血管束周囲に優位な浸潤影を認める．蜂巣肺は認めないものの牽引性気管支拡張像がみられる．（C）ステロイド治療開始 2ヶ月後．浸潤影は改善し，牽引性気管支拡張像も改善している．

mmHg，脈拍 60 回/min，体温 36.3℃，安静時経皮的動

S9 より SLB を行った．病理組織学的所見（図 2）では，，呼吸数 15 回/
脈血酸素飽和度（SpO2）96％（室内気）

ポリープ型の腔内線維化と collagen globule，および泡沫．聴診上で呼吸音に明min，労作後 SpO2 88％（室内気）様マクロファージ，リンパ球の肺胞壁への浸潤がみられ

らかな crackle や wheeze は聴取せず．ばち指はなし．

た．壁在型，閉塞型の線維化はみられず，血管炎，肉芽入院時検査所見（表 1）：軽度の貧血と LDH，C 反応腫，腫瘍細胞も認めなかった．イマチニブによる薬剤性性蛋白（CRP）の上昇を認めた．KL-6，SP-D，CYFRA，器質化肺炎と診断し，ステロイドパルス療法で治療を開Pro-GRP は高値で，提出した自己抗体は陰性．イマチニ始し，プレドニゾロン（prednisolone）30 mg で治療をブに対する薬剤リンパ球刺激試験（drug lymphocyte継続した．治療開始後，速やかに低酸素血症は改善し，stimulating test：DLST）は陽性であった．呼吸機能検

KL-6 は低下，拘束性換気障害，多発浸潤影（図 1）も改査では境界域の拘束性換気障害と拡散障害がみられた．

善した．その後 8ヶ月間でプレドニゾロンは 5 mg まで

入院時画像所見：胸部 X 線写真では両側性に多発浸漸減したが，症状や陰影の再燃はみられていない．GIST潤影を認めた．胸部造影 CT では全肺葉に胸膜直下がスの腹膜播種はイマチニブ中止後に再増悪し，スニチニブペアされ気管支血管束周囲に優位な浸潤影を認めた．明（sunitinib malate）での治療を開始している．

らかな牽引性気管支拡張や蜂巣肺は認めなかった．
入院時気管支鏡所見：気管支肺胞洗浄液（bronchoal-考察

veolar lavage ﬂuid：BALF）（表 1）：右 B5 で気管支肺胞

本症例では，イマチニブ服用歴があり，SLB で感染症，洗浄（bronchoalveolar lavage：BAL）を行い，総細胞数，GIST の肺転移などの他疾患が除外され，イマチニブにリンパ球分画の増加がみられ，CD4/CD8 比は低下してい対する DLST が陽性であったため，イマチニブによる薬た．細菌培養は陰性であった．経気管支肺生検（trans-剤性肺障害と診断した．近年，分子標的薬や生物学的製

bronchial lung biopsy：TBLB）：右 B で行い，リンパ球剤の開発を背景に，薬剤性肺障害の頻度は増加し，そのを主体とした炎症細胞浸潤を伴う器質化像を認めた．

病態や臨床像も多岐にわたる8）9）．明確な発症機序が不詳

4

経過：画像所見や BALF，TBLB の結果から薬剤性肺な薬剤も多いが，主には細胞障害性薬剤による II 型肺胞障害を疑ったが，イマチニブ休薬後にもかかわらず，中上皮細胞，気道上皮細胞や血管内皮細胞への直接毒性と，止 30 日後頃からは咳嗽，労作時呼吸困難が出現し，低酸薬剤の抗原類似作用やハプテン効果による免疫系細胞の素血症もみられた．拘束性換気障害の悪化がみられ，胸活性化とが考えられている8）．

部単純 CT（図 1）で浸潤影の拡大と牽引性気管支拡張像

イマチニブによる薬剤性肺障害は非常に多彩な病型，を認めた．GIST の肺転移などの悪性腫瘍や他疾患との臨床像が報告されている2）〜7）．発症までの期間は一定の鑑別および薬剤性肺障害の病理学的診断の目的で，右 S5，傾向がなく3），内服中止 2 週間後に発症した報告もある

210

日呼吸誌

5（4），2016

表 1 入院時検査所見
Hematology
WBC
NeutLym
Eos
Bas
Mon
RBC
Hb
Hct
PltESR
CoagulationPT
PT-INR
APTT
FibrinogenD-dimer

Biochemistry
Selology
T-bil
0.5 mg/dl
CRP
KL-6
AST
23 IU/L
SP-A
ALT
16 IU/L
265 IU/L
SP-D
LDH
sIL-2RALP
125 IU/L
β-D-glucan
GT
16 IU/L
BUN
15.7 mg/dl
ProcalcitoninCr
0.77 mg/dl
AgNa
141 mEq/L
Ag
K
4.3 mEq/L
antigenemiaCl
107 mEq/L
T-SPOTCa
9.4 mg/dl
Anti-MAC Ab
TP
6.6 g/dl
119％
Alb
4.1 g/dl
0.92
BS89 mg/dl Immunology
HbA1c
6.3％
RF29.1 s
ANA
389 mg/dl
Anti-Scl-70 Ab
0.6 μg/ml Tumor marker
Anti-RNP Ab
CEA
2.9 ng/ml
Anti-SSA Ab
CA19-9 15.1 U/ml
Anti-SSB Ab
CA125
29.6 U/ml
Anti-Jo1 Ab
CA15-3 23.0 U/ml
Anti-dsDNA Ab
CYFRA 8.6 ng/ml
Anti-Sm Ab
Pro-GRP 142 pg/ml
MPO-ANCA
PR3-ANCA

6.28×103/μl
68.5％
21.5％
4.0％
0.5％
5.5％
3.34×106/μl
11.6 g/dl
33.4％273×103/μl
37 mm

DLST
0.39 mg/dl
Imatinib
266 S.I.（％）
1,688 U/ml
38.7 ng/ml Arterial gas analysis（room air）
521 ng/ml
pH
7.398
787 U/ml
PaO2
79.3 Torr＜ 2.5PaCO2
40.9 Torr
0.09 ng/ml
HCO3−
24.7 mmol/L
0.1＜1Pulmonary function test（−）
VC
1.95 L
％VC
81.5％
（−）
FVC
1.99 L（−）
FEV1
1.63 LFEV1/FVC
81.8％
DLco
10.6 ml/min/mmHg＜ 5.0 IU/ml
％DLco
65.6％
×40DLco /VA′
4.1 ml/min/mmHg/L＜ 1.0 U/ml
＜ 2.0 U/ml
％DLco /VA96.0％＜ 1.0 U/ml
＜ 1.0 U/ml BALF：Rt B5
Recovery rate 52.7％＜ 1.0 U/ml
4.26×105/ml
Total cellcount
＜ 0.6 IU/ml＜ 1.0 U/ml
Neut
1.5％
Lym
38.0％
＜ 1.0 IU/ml
Eos9.0％＜ 1.0 IU/ml
Mon
5.0％
MΦ
46.5％
0.75
CD4/CD8 ratio

正常範囲：CEA ＜ 5.68 ng/ml，CA19-9 ＜ 37 U/ml，CA125 ＜ 35 U/ml，CA15-3 ＜ 25 U/ml，CYFRA ＜ 2.8 ng/ml，Pro-GRP ＜ 81 pg/ml，KL-6 ＜ 500 U/ml，SP-A ＜ 43.8 ng/ml，SP-D ＜ 110 ng/ml，sIL-2R 128〜582 U/ml．

図 2 病理組織学的所見．（A）10 倍，hematoxylin and eosin 染色．多数の泡沫様マクロファージやリンパ球の肺胞壁への浸潤を伴うポリープ型の腔内線維化巣がみられる．
（B）20 倍，Elastica-Masson 染色．ポリープ型腔内線維化の治癒過程でみられる collagen globule（矢頭）．

が7）多くは内服中の発症で2）4）〜6），本症例のように中止後マチニブによる肺障害では中止後も増悪する例もあるのに亜急性の経過で増悪した報告は少ない．亜急性，慢性で注意を要する．

発症の薬剤性肺障害の多くは中止後に改善するが，イ8）9）検査所見では BALF でリンパ球分画の上昇と CD4/

イマチニブによる薬剤性器質化肺炎の 1 例

CD8 比の低下が報告されており3）〜7），本症例も同様であった．DLST は既報ではいずれも陰性であったが211であると考える．

，

2）
〜7）

本症例では陽性であった．DLST は偽陽性，偽陰性の問題があるが ，本症例では発症に際し IV 型アレルギー反8）

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

応の関与が示唆される．

引用文献

また Ohnishi ら3）は，イマチニブによる薬剤性肺障害の画像 pattern を hypersensitive reaction（HR）pattern，interstitial pneumonia（IP）pattern，cryptogenic-organizing pneumonia（COP）pattern，nodular pattern，
peribronchovascular bundle（PBVB）pattern，diffuse
alveolar damage（DAD）pattern の 6 つに分類している．
このなかで HR pattern，IP pattern の頻度が多く DAD
pattern の症例はない．本症例は胸膜直下がスペアされた気管支血管束優位の浸潤影から，PBVB pattern と考えた．
一方で，イマチニブによる薬剤性肺障害の病理学的な検討は十分に行われておらず，TBLB での組織学的検討は散見されるが，SLB での検討は検索しえた限りでは本症例を含めて 3 例のみである3）6）．既報はいずれも画像上
nodular pattern の症例で，本報告は画像上で PBVB pattern を呈した症例に対する，初めての SLB での病理学的検討と考える．ポリープ型の腔内線維化や泡沫様マクロファージがみられ，病理学的には器質化肺炎 pattern であった．GIST の肺転移や他疾患の合併はなく，亜急性に増悪し肺容量減少も伴っていたが，壁在型，閉塞型の線維化は認めず，良好な治療反応性が期待された．本症例では病理学的な予測と一致した治療経過が得られ，SLB での詳細な病理所見の検討が有用であった．びまん性肺疾患では臨床医，画像診断医，病理医による統合的な診断が重要で，病理所見により予後，治療反応性が異なる例も多く，治療選択にも影響を与える10）〜12）．TBLB
では一部の非特異的所見しか得られず，正確に診断できないこともある9）13）．本症例のように治療方針が異なる重要な他疾患が除外しえない症例や，感染症や肺胞蛋白症のようにステロイド使用が悪影響を与える病態が鑑別

1）日本癌治療学会日本胃癌学会 GIST 研究会．GIST 診療ガイドライン第 3 版．2014; 55‑66.
2）Yokoyama T, et al. Interstitial pneumonia induced
by imatinib mesylate: pathologic study demonstrates alveolar destruction and ﬁbrosis with eosinophilic inﬁltration. Leukemia 2004; 18: 645‑6.
3）Ohnishi K, et al. Twenty-seven cases of drug-induced interstitial lung disease associated with imatinib mesylate. Leukemia 2006; 20: 1162‑4.
4）入谷栄一，他．Gastrointestinal stromal tumor に使用したイマチニブによる薬剤性肺炎の 1 例．日呼吸会誌 2007; 45: 577‑81.
5）Peerzada MM, et al. Pulmonary toxicities of tyrosine kinase inhibitors. Clin Adv Hematol Oncol
2011; 9: 824‑36.
6）小出卓，他．胸腔鏡下肺生検で類上皮細胞性肉芽腫を認めたメシル酸イマチニブの薬剤性肺障害の 1
例．日呼吸会誌 2011; 49: 465‑71.
7）Nakashima S, et al. Development of imatinibmesylate-induced interstitial lung disease 2 weeks after
discontinuation of the treatment: a case report.
Multidiscip Respir Med 2012; 7: 48.
8）日本呼吸器学会薬剤性肺障害の診断・治療の手引き作成委員会．薬剤性肺障害の診断・治療の手引き
2012; 1‑35.
9）Camus P, et al. Interstitial lung disease induced bydrugs and radiation. Respiration 2004; 71: 301‑26.
10）Raghu G, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT
statement: idiopathic pulmonary ﬁbrosis: evidencebased guidelines for diagnosis and management.
Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788‑824.に挙がる症例，経過と TBLB の結果が一致しない症例で11）Tiitto L, et al. Thoracoscopic lung biopsy is a safe

は，SLB での詳細な病理学的検討が有用であると考え

procedure in diagnosing usual interstitial pneumo-る．
イマチニブによる薬剤性肺障害の予後は良好とされ，休薬やステロイド治療で改善することが多い3）〜7）．肺切除後や投与開始前に間質性肺炎が併存する例で発症しやす い 傾 向 に あ る が3）5），イマチニブはブレオマ イ シ ン（bleomycin）による間質性肺炎モデルマウスにおいてPDGFR 阻害作用から抗線維化作用を示すとされ14），抗線維化薬の側面も持つ一方で肺障害を起こすという，相反する結果報告がある．機序の解明のためにも SLB による十分な組織採取を基にした分子生物学的な検討は有用

nia. Chest 2005; 128: 2375‑80.
12）Kim HC, et al. Interstitial pneumonia related to undiﬀerentiated connective tissue disease: pathologic
pattern and prognosis. Chest 2015; 147: 165‑72.
13）新谷康，他．びまん性肺疾患に対する外科的肺生検の検討．日呼外会誌 2000; 14: 602‑7.
14）Aono Y, et al. Imatinib as a novel antiﬁbrotic agentin bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice.
Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 1279‑85.

212

日呼吸誌

5（4），2016

Abstract

Imatinib mesylate-induced organizing pneumonia with diseaseprogression after discontinuation of treatment, diagnosed by surgical lung biopsya

Akifumi Uchida a, Masuki Yamamoto a, Midori Matsuyama a,
Shingo Kubota a, Kazuhito Hatanaka b and Hiromasa Inoue a

Department of Pulmonary Medicine, Graduate School of Medical and Dental Sciences, Kagoshima Universityb
Department of Molecular and Cellular Pathology, Graduate School of Medicaland Dental Sciences, Kagoshima University

Upon 273 days after starting imatinib mesylate therapy, a 73-year-old woman with gastrointestinal stromal
tumor without any symptoms presented with an abnormality on computed tomography. The abnormality, which
was a consolidation in the peribronchovascular bundle, progressively developed after she discontinued imatinib
mesylate. She presented with progressive cough and dyspnea. A histopathological examination of the surgicallung biopsy specimen revealed polypoid plugs of organizing connective tissue within the alveolar spaces andlymphocytic infiltration into the alveolar wall. She was therefore diagnosed as having imatinib mesylate-inducedorganizing pneumonia. She was treated by corticosteroid therapy. Her symptoms improved and the consolidation in the peribronchovascular bundle was resolved. Imatinib mesylate-induced lung disease presents as variousabnormalities. The progression of pneumonitis rarely occurs in patients after discontinuing imatinib mesylatetreatment. The histopathological analysis of the surgical lung biopsy was useful for definitive diagnosis and predicting the prognosis and treatment response in this patient.