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日呼吸誌●症4（6），2015

例

ダプトマイシンによる急性好酸球性肺炎が疑われた 1 例
辻本和徳ａ

土岐博之ｂ

大和寛幸ｄ

三宅ヨシカズｂ

小川義高ｃ

兒玉憲ｄ

要旨：症例は 62 歳，男性．メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染を伴う糖尿病性足病変に対して，レボフロキサシンとダプトマイシン（daptomycin：DAP）による治療中に DAP 誘発性急性好酸球性肺炎を発症し，薬剤中止とステロイド投与により改善した．本例では I 型アレルギーの既往が多く，DAP による好酸球性肺炎発症の素因となった可能性が考えられた．今後 DAP を使用する際に，アレルギー素因，特に薬剤性の I 型アレルギーの既往を持つ症例では好酸球性肺炎の発症に留意するとともに，発症例の蓄積・検討が必要である．
キーワード：ダプトマイシン，レボフロキサシン，薬剤性肺障害，急性好酸球性肺炎，アレルギー
Daptomycin, Levofloxacin, Drug-induced lung disease,
Acute eosinophilic pneumonia（AEP）,Allergy緒アレルギー歴：ピペラシリン，メロペネム，セフメタ

言ゾール，トリメトプリム・スルファメトキサゾール，クダプトマイシン（daptomycin：DAP）は，これまでのリンダマイシン．
（ピペラシリンは皮疹の性状は不明だが海外での使用経験で急性好酸球性肺炎の副作用を起こす

薬剤中止と抗ヒスタミン薬投与で速やかに症状消失し，ことが報告されている1）〜3）が，国内での文献報告例はまメロペネムは当初は膨隆疹が出現したが後に紫斑を呈しだ少ない．呼吸器領域では使用されることの少ない

4）〜6）

た．後者 3 剤においてはじんま疹が出現した．）

新しい薬剤であるが，他領域での使用頻度の増加に伴い，薬歴：メドキソミル，アゼルニジピン，アスピリン，今後 DAP による好酸球性肺炎が増加することが予想さ

カルベジロール，グルリジン，グラルギン，アセトアミれる．今回我々は，I 型アレルギーの既往が多く，DAP

ノフェン，クエン酸第一鉄ナトリウム．

による好酸球性肺炎発症の素因となった可能性が考えら

生活歴：1 年前まで 1 日 10 本×40 年の喫煙歴あり．

れた 1 例を経験したので，若干の文献的考察を加えて報

ペット飼育歴なし．渡航歴なし．軽量鉄骨造アパートに告する．

居住．機会飲酒．有機農法野菜やサワガニ・モズクガ症

ニ・猪肉・鹿肉の生食歴なし．

例

職歴：20 年前まで橋梁鳶工，その後無職．

患者：62 歳，男性．

現病歴：2 型糖尿病で当院糖尿病内科に，右第 1・2 趾

主訴：咳嗽．
既往歴：50 歳

壊疽の植皮術後の経過観察のため当院形成外科に通院中
2 型糖尿病，60 歳

右第 1・2 趾壊疽，下肢閉塞性動脈硬化症．高血圧症．

であった．2014 年 5 月下旬頃から発熱が出現し，5 月 29
日の形成外科の定期受診の際に右足底部の発赤・腫脹，第 4・5 趾の黒色壊死を認め，同科に緊急入院となった．

連絡先：辻本 和徳〒581‑0069 大阪府八尾市龍華町 1‑3‑1ａ

八尾市立病院感染制御内科

ｂ

形成外科

ｃ

糖尿病内科

ｄ外科

同
同同ｅ

同 呼吸器外科（E-mail: abrialfryubar@yahoo.co.jp）（Received 5 Feb 2015/Accepted 31 Jul 2015）

同日からホスホマイシン（fosfomycin）投与が開始されたが，治療効果が乏しいとの判断で，6 月 3 日にはレボフロキサシン（levoﬂoxacin）に変更となった．創部滲出
液の細菌検査でメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-resistant：MRSA）を含む複数菌が検出されたため，6 月 5 日から DAP 併用となった．その後，局所所見は改善傾向となったが発熱は続き，また呼吸苦はないものの 6 月中旬頃から咳嗽と経皮的動ダプトマイシンによる急性好酸球性肺炎が疑われた 1 例

表1Hematology
WBCEosino
BasoNeutro
Lymph
Mono
RBC
Hb
Ht
Plt

22,000/μl
19.0％
0.5％
68.5％
8.5％
3.5％
285×104/μl
7.8 g/dl
23.5％
76.3×104/μl

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紹介受診時検査所見（7/3）

Chemistry
TPAlb
T-Bil
AST
ALT
LDH
BUN
Cre
HbA1c
β-D-Glucan
Serology
CRP
ANA
IgE

5.7 g/dl
1.9 g/dl
0.2 mg/dl
102 IU/L
31 IU/L
344 IU/L
23 mg/dl
0.9 mg/dl
6.3％
8.6 pg/ml

BALF culture
Bacteria
Acid fast bacteria

（−）
（−）

BALF（Lt.B4）
Recovery
Cell count
Macrophage
Lymph
NeutroEosinoCD4/8

72/150 ml
7.00×105/ml
28.0％
30.5％
21.5％
14.0％
2.96

17.39 mg/dl（−）
769 IU/ml

首より末端以外に皮疹や関節の腫脹，圧痛，発赤，熱感を認めず．両側下肢軽度浮腫．両側膝蓋腱反射消失．
検査所見（表 1）：血算では白血球増多，好酸球分画19％と増加しており，Hb 7.8g/dl と貧血が認められた．
また C 反応性蛋白（CRP），LDH，AST の上昇も認められた．
胸部単純 X 線写真：左全肺野で透過性低下，右も上肺野と一部の下肺野ですりガラス陰影が認められた．
胸部単純 CT 検査（図 1）：両側上葉優位でびまん性に，小葉間隔壁の肥厚を伴う斑状すりガラス陰影を認め，右
図 1 胸部単純 CT．両側上葉優位でびまん性に，小葉間隔壁の肥厚を伴う斑状すりガラス陰影を認め，右下葉や左舌区など一部では牽引性気管支拡張を伴う浸潤影も認める．両側に多量の胸水を伴うが明らかな胸膜の異常は認めない．

下葉や左舌区など一部では牽引性気管支拡張を伴う浸潤影も認めた．両側に多量の胸水を伴うが胸膜の異常は認めなかった．
臨床経過：紹介受診後ただちに気管支鏡検査を行った
ところ，気管支肺胞洗浄液（BALF）中の細胞数 7.00×105/ml と増加しており，好酸球増多（14.0％）を認めた．
DAP の投与約 2 週間後頃から症状出現していたこと，同脈血酸素飽和度（SpO2）の低下を認めた．薬剤熱が疑わ

薬中止翌日から解熱したこと（図 2），各種培養結果かられ 6 月 26 日にレボフロキサシンを中止し，7 月 1 日にも呼吸器感染症は否定的であったことから，臨床的にDAP を中止したところ翌日から解熱し咳嗽も軽減した．

DAP による急性好酸球性肺炎を疑った．気管支鏡検査

7 月 2 日に下肢動脈の評価のため腹部から下肢末端にか前後で呼吸状態がやや悪化し酸素投与を 3 L/min で開始

けて撮影された造影 CT で両側肺底部に浸潤影と胸水をし，プレドニゾロン（predonisolone：PSL）35 mg を内認めた．7 月 3 日に胸部単純 CT を撮影し，両肺にびま服したが，呼吸状態の改善が不十分であったため，翌日

ん性の浸潤影と胸水を認め，感染制御内科に紹介となった．

から 3 日間ステロイドパルス療法［メチルプレドニゾロ

現症：身長 168.5 cm，体重 64.8 kg，意識清明，血圧ン（methylprednisolone）1,000 mg/day 点滴静注］を行っ126/72 mmHg，脈拍 72 回/min，体温（BT）36.8℃，SpO2た．7 月 7 日からは PSL 50 mg/day 内服に変更して継続（室内気）88％，呼吸数 30 回/min，眼瞼結膜やや貧血様，したところ，呼吸不全，画像所見，検査所見は速やかに眼球結膜黄染なし，心音正常，両側上肺野を中心に吸気改善した．7 月 23 日以降，ほぼ 6 日ごとに 5 mg ずつ減

時 ﬁne crackles 聴取，腹部平坦・軟，腸蠕動音異常なし，量し，9 月 14 日には PSL の内服を中止したが，それ以圧痛なし，肝脾触知せず，表在リンパ節腫脹なし．右足降も再発は認められなかった．なお PSL 投与前に DAP

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日呼吸誌

4（6），2015

図 2 臨床経過．抗菌薬加療により右足の局所所見が改善した後も高熱が続き，6 月中旬頃から咳嗽，SpO2 の低下が出現していたが，DAP 中止翌日から解熱し，咳嗽も軽減した．その後，胸部単純 CT と気管支鏡検査から好酸球性肺炎の診断でステロイド投与が開始され，速やかに症状改善した．とレボフロキサシンに対して薬剤リンパ球刺激試験を瞭であるが，2005 年に Cottin らの提唱した診断基準では行ったがともに陰性であった．

1ヶ月以内の急性発症する発熱性呼吸器症状とされてお考察り8），基準を満たすと考えられる．また④についても，肺胞洗浄液中好酸球 14.0％と有意に上昇しており，臨床経

欧米では以前から DAP による急性好酸球性肺炎が報過から考えて急性好酸球性肺炎と診断した．急性好酸球

告されていたが1）〜3），国内においては，DAP は最近承認

性肺炎においては初期を過ぎると，肺内に集簇した好酸されたばかりの比較的新しい抗菌薬であり，DAP が被疑

球が末消血に戻り末梢血中好酸球数が上昇することがあ薬となる急性好酸球性肺炎の国内報告はまれである．

るといわれており9），本例で BALF 中の好酸球が Allen

本例は，DAP 投与開始後約 2 週間頃に咳嗽，SpO2 低の基準に達しなかったのは，気管支鏡検査施行のタイミ下が出現した．病歴，身体所見，各種培養検査，血液結ングが末梢血の好酸球数が上昇し始めて 10 日程度経過

果や気管支鏡検査結果から呼吸器感染症や膠原病，過敏し，被疑薬を中止して 3 日後であったということが可能性肺炎は否定的であった．レボフロキサシンの中止後も性として考えられた．

発熱，咳嗽症状は横ばいで WBC，CRP はさらに上昇し本症例では BALF 中の好中球が 21.5％と上昇していた．ていたが，DAP の中止後に解熱し咳嗽が軽減したこと

50％以上を呈する場合には急性肺障害，誤嚥性肺炎，あや，WBC や CRP の低下を認めたことから DAP によるるいはなんらかの感染性肺炎を強く示唆するといわれる

薬剤性肺障害を疑った．

が10），本症例では 21.5％の上昇にとどまったこと，BALF急性好酸球性肺炎の疾患概念を提唱した Allen らによの検査では細菌・抗酸菌・真菌・ると，急性好酸球性肺炎の診断基準は，① 5 日以内の急-PCR の検出がないことや，薬剤中止とステロイド投性の発熱，②低酸素性呼吸不全，③胸部 X 線写真上のび

与のみで治癒したこと，CT での肺障害の分布などから，まん性肺胞性もしくは混合性浸潤影，④ BALF で好酸球誤嚥性肺炎や感染性肺炎は否定的と考えられた．また好分画が 25％以上，⑤寄生虫，真菌，その他の感染がない

酸球性肺炎においても BALF 中の好中球の上昇していこと，⑥ステロイド治療に速やかに反応すること，⑦ス

る症例も散見され11），本例での BALF 中の好中球数上昇

テロイド治療後に再燃しないこと，の 7 点とされていは好酸球性肺炎に矛盾しない所見と考えられた．

る ．本例では②，③，⑤，⑥，⑦があてはまる．さらDAP 惹起性好酸球性肺炎では免疫系細胞が関与してに，①についてはもともと糖尿病性足壊疽感染による発いると考えられている．DAP が抗原となって分化・誘導熱があったために好酸球性肺炎による発熱の期間が不明された Th2 リンパ球が IL-5 を産生し，IL-5 が骨髄造血7）

ダプトマイシンによる急性好酸球性肺炎が疑われた 1 例

471細胞に作用して好酸球に分化増殖する．活性化した肺胞

duced acute eosinophilic pneumonia. Infection 2011;

マクロファージから分泌されたエオタキシンによって好39: 583‑5.

酸球が肺に集蔟し，さらに IL-5 によって脱顆粒を起こして肺障害をきたす．本例では抗菌薬による I 型アレル1）12）

ギーの既往が多いが，I 型アレルギー反応のある患者では CD4T 細胞が Th2 細胞に分化しやすいといわれており13），DAP による好酸球性肺炎発症の素因となった可能性が考えられた．特発性好酸球性肺炎においては急性・慢性ともに，80％近い症例がアレルギー体質であったという報告14）はあるが，DAP による好酸球性肺炎の報告ではアレルギー歴の有無やアレルギー歴の詳細な内容については述べられていないことが多い．今後 DAP を使用する際にアレルギー素因を持つ症例では，特に好酸球性肺炎の発症に留意するとともに，発症例の蓄積・検討が必要である．
以上，ダプトマイシンが原因と考えられた薬剤性急性
好酸球性肺炎の 1 例を経験した．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

4）香川直美，他．ダプトマイシンの関与が疑われた急性好酸球性肺炎の 1 例．日呼吸誌 2013; 2: 284‑8.
5）村上隆亮，他．ダプトマイシンによる急性好酸球性肺炎が疑われた糖尿病性足病変に伴う下腿蜂窩織炎の 1 例．糖尿病 2014; 4: 264‑70.
6）Hagiya H, et al. Myopathy and eosinophilic pneumonia coincidentally induced by treatment with daptomycin. Intern Med 2015; 54: 525‑9.
7）Allen JN, et al. Eosinophilic lung diseases. Am J
Respir Crit Care Med 1994; 150: 1423‑38.
8）Cottin V, et al. Eosinophilic pneumonias. Allergy
2005; 60: 841‑57.
9）薬剤性肺障害の診断・治療の手引き作成委員会．日本呼吸器学会薬剤性肺障害の診断・治療の手引き．
2012; 5‑49.
10）Meyer KC, et al. An oﬃcial American Thoracic Society clinical practice guideline: the clinical utility ofbronchoalveolar lavage cellular analysis in interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2012;
185: 1004‑14.

引用文献
1）Kim PW, et al. Eosinophilic pneumonia in patientstreated with daptomycin: review of the literatureand US FDA adverse event reporting system reports. Drug Saf 2012; 35: 447‑57.
2）Cobb E, et al. Organizing pneumonia and pulmonary eosinophilic inﬁltration associated with daptomycin. Ann Pharmacother 2007; 41: 696‑701.
3）Rether C, et al. A rare cause of pulmonary inﬁltrates
one should be aware of: a case of daptomycin-in-11）Fujimura M, et al. Bronchoalveolar lavage cell ﬁndings in three types of eosinophilic pneumonia:
acute, chronic and drug-induced eosinophilic pneumonia. Respir Med 1998; 92: 743‑9.
12）Allen JN, et al. Drug-induced eosinophilic lung disease. Clin Chest Med 2004; 25: 77‑88.
13）茄原順一，他．好酸球・リンパ球の動向とその治療への応用．日呼吸会誌 2003; 41: 589‑94.
14）Hayakawa H, et al. A clinical study of idiopathic eosinophilic pneumonia. Chest 1994; 105: 1462‑6.

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日呼吸誌4（6），2015

Abstract

A case of acute eosinophilic pneumonia probably induced by daptomycin
Kazunori Tsujimoto a, Hiroyuki Toki b, Yoshitaka Ogawa c, Hiroyuki Yamato d,
Yoshikazu Miyake b and Ken Kodama e
Department of Infection Control and Prevention, Yao Municipal Hospital
Department of Plastic and Reconstructive Surgery, Yao Municipal Hospitalc
Department of Diabetes Mellitus and Endocrinology, Yao Municipal HospitaldDepartment of Surgery, Yao Municipal HospitaleDepartment of Thoracic Surgery, Yao Municipal Hospitalab

While a 62-year-old man with infectious diabetic foot ulcers was treated with levofloxacin and daptomycin,
he suffered from acute eosinophilic pneumonia. He was rapidly improved by the discontinuation of antimicrobials
one after another and treatment with prednisolone. On the basis of the clinical course, we considered this case to
be acute eosinophilic pneumonia, probably induced by daptomycin. The reports of acute eosinophilic pneumonia
induced by daptomycin are very rarely found in Japan, but there are some reports of this disease in other countries. An increase in this disease is expected in the future in the country as use frequency of daptomycin increases for MRSA infections, especially, diabetic foot infection, osteomyelitis and from alien substances. Therefore
more attention should be paid to the adverse effects of daptomycin.