小児科ベストプラクティス

小児白血病リンパ 腫

編集 滝田順子（京都大学）
ISBN978-4-521-74921-1
定価（10,000円+税）

新分類・新薬でわかる

小児けいれん・てんかん診療
編集 浜野晋一郎（埼玉県立小児医療センター）

ISBN978-4-521-74922-8
定価（8,800円+税）

小児急性脳炎・脳症のとらえ方と治療戦略

編集 前垣義弘（鳥取大学）
ISBN978-4-521-74923-5
定価（8,800円+税）

序
シマ
シマ

マ診断というainrnra

代にメリーランド大学学部のしいシマ

マでなく，めのをいたらときは，いきなりさいというである．米

代謝異常症は導病をるをない．なとをめているからだ．っている．検査とは，うのではない．たとる

すなわ，診断する位にもってこないで，一的な病からのデントがin

定して行う

あると断マしたい．

うか．シマ

めのがという定するために行グリシン血代謝異常症を定す

し， 日， 血， 尿，て異常なしでマがそらくける

検っているのか．ここで常にかない．にはケトーシス性的でに間て，同常とするのようなきるがしいシマ

きであることをン とをにに的なン

法性けいれんですのようにいたら，マはそしはだくのである．
一にシマ

マをきなのである．

はこのことをらここきものであり，つからない．

さんは，シマわつけるためには行っていないわけで，ほ査す

例にアミ

マではない

でなければ

マはマは ヒヒーン とはつまり，るしは本られるらしい．っているな とう．しかし，ということがあるとすれば，それは診断学にでは，シマに間として，があるだと検査ばかりされ，とした患児に対し，しはなて次から次しているのではなく， シマ

ば，アミノ酸分析を行う理うではない．それではシマ

raに検査を行い，異常のない検査である． けいれん

，C ，Mな疾患をrマに行ったのであれば，もともと疾患をとんど脳マをマを症 を疑ったのならアミノ酸分析はるためしたものらしい．

ると， このシマ定の疾患をarから生まれたもので，1 4

かにけいれんでたり次u

生がu arなら， らはシマnar

では，からなr疾患のの研うか．これは，という有な疾患である．

ノ酸分析をしているめいたことがあるだな疾患をと検査をしていると，間をマ診断のわった．

こども病にいらっしった

代謝異常症の診断も，まさにそれだと生（ったのだ．

大学）かほどの例をあれiii

ば，けいれんだけではたらどうだ

代謝異常症を疑わないが，それにう．しかもその数ががら代謝異常症をのなのだ．そしてそこに血きシママであるに方性をもってここでていかがニア血症 がシマ

ガスのしくいたや，めてがいていくのである．

それが irin の検査，すなわ

マには，少しでもくことである．シマに析をしなアンていくことでシマしていつもとマをする， 血糖，血が法をガス，アンられ，診断の方

うとにかニア，わり，い．次じた患

めてマに対しばならない．

酸，ケトン体性をつけるのにな常に有用である．のないアミノ酸分析とは大きく異なっている．

そして 2 つが一にはだ．シマってきた的に診断にこの本をマのきがだけになってしまう．

るかどうかがればならない．そのをにていることをっているからなければ，とマが児

けなけわってきてしまうのだ．

らないかで，シマは常に学るために，そして診断したことがない疾患を診断するために，した．

まずは代謝異常症に方をさま

まな

次にから常のでは疾患から診する患はいない．

マのきがを代謝異常症に対するめのうが，本のラカードをしかこなかったとこ，どのように病きなのか，それを代謝異常症のそれらを症例も含めて解ではまず，，病るのか，すなわマだという的んでいただき，記されているとはきーする．そしてシマうることにした．

をの検査をオー

また，きっていただきたい．

症状や検査

マでっていばならない．つまり，ントが 2 つある．1 つのていたら， 中けるをのである．これらはニア血症をしていく．これは診断学にて検体を前／ Lをアンがなくても，からとたのためにす

外てでの外から，どうやってシ体診を行い，がに行うてくれていきもある．

していただいた．

をもって日中の異的児性例や，・例がそうだう．しかし，そのなかでも外リーニングで診断するケースもある．新生児マススク

異常，そしてさまをき

まな神経学的異常をきたす症
ントがあり，それも含めて解していただいた．
いわiv

るnをin の検査を行った，そのをどう解するかは本にしい．これらの検査は，常かっているからといってってもならない．的がだからといってである．これはにはにしてはならないし，異常にさしか断し，というきときはしく，やはり，多くの症例を経するか，学しかない．に，そのnin のていただいた．これによって，検査をどこににすればいいのか，まとめてていただきながら，しい載さ診断にることができる．
つまりこの本は，外であっても，日常診代謝異常症を疑い，診断し，つけ，対応するのかがのなかでも，どうやってにもっていくのか，つまり，シマ児

外でマをどうやってかれている．

さあ，一緒にシマウマを探しに行こう！

2 2212研究センター

診部v

シマウマ診断の勧め

序

シマウマ診断の勧め ・・・・・・・・・・・・・・・・ 窪田

満

iii

圭

2

先天代謝異常症の診断と臨床推論 ・・・・・・・・・・・・ 児玉和彦

10

先天代謝異常症を疑ったときの親への説明 ・・・・・・・・ 大石公彦

20

1 章 先天代謝異常症に向き合う
先天代謝異常症の臨床的側面と研究的側面 ・・・・・・・・ 村山

2 章 救急外来で見つけて対応する―時間的余裕のない場合症状
not doing well・・・・・・・・・・・・・・・ 松本志郎，阿南浩太郎

30

嘔吐・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 田中藤樹

38筋痛・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 小林正久

45

急性肝不全・・・・・・・・・・・・・・ 安田亮輔，加藤健，水落建輝

51

心筋障害，心不全 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 武田充人

58

突然死・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 松永綾子

65

検査所見
低血糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 齋藤寧子，和田陽一

73

高アンモニア血症 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 城戸淳

80

亮輔

88

代謝性アシドーシス ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 坊

高乳酸血症 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 志村優96

ケトーシス ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 大塚博樹 104

v i

3 章 一般外来で見つけて対応する―時間的余裕が少しある場合
新生児マススクリーニング
アミノ酸マーカー陽性例 ・・・・・・・・・・・・・・・・ 石毛美夏 114
有機酸，脂肪酸マーカー陽性例 ・・・・・・・・・ 小林弘典，松井美樹 122
ガラクトース関連物質陽性例 ・・・・・・・・・・・・・・ 中島葉子 130【コラム】NPO 法人タンデムマス・スクリーニング普及協会
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 小林弘典，松井美樹 138
症状
failure to thrive ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 沼倉周彦 140
特異的顔貌，毛髪，皮膚・・・・・・・・・・・・・・・・ 小林博司 146
精神運動発達遅滞 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 清水教一 153
筋力低下・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 福田冬季子 160
けいれん・てんかん ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 李運動異常―運動麻痺，運動失調，不随意運動 ・・・・・

知子

167

青天目

信

176

【コラム】高アンモニア血症と神経発達・・・・・・・・・・ 城戸淳186

骨格異常・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 古城真秀子 190
尿臭，体臭・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 伊藤哲哉，中島葉子 197
眼振，眼底所見異常・・・・・・・・・・・・・・ 野口篤子，高橋四肢勉

202

痛・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 杉山洋平 209

検査所見
アミノ酸分析（新生児マススクリーニング以外） ・・・・・・ 濱崎考史 217
尿中有機酸分析（新生児マススクリーニング以外）・・・・

長谷川有紀

225

タンデムマス分析（新生児マススクリーニング以外）・・・・・ 山田健治 232
極長鎖脂肪酸分析・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 下澤伸行 240v ii

尿中ムコ多糖分析 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 小須賀基通 246
高脂血症・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 永松扶紗，中村公俊 254
酵素活性測定 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 但馬剛261

遺伝子診断・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 笹井英雄 268
頭部 MRI ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 酒井規夫 275

4 章 各施設への検査依頼の方法
島根大学医学部附属病院難病総合治療センター
検査部門・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 小林弘典，松井美樹 282
福井大学医学部附属病院小児科代謝検査部門・・・ 湯浅光織，重松陽介 285
広島大学小児科/国立成育医療研究センター研究所
マススクリーニング研究室 ・・・・・・・・・・・・・・ 但馬剛287

岐阜大学高等研究院科学研究基盤センターゲノム研究分野（岐阜大学病院検査部難病検査部門・岐阜大学高等研究院遺伝子検査室）
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 下澤伸行 288
日本疾患メタボローム解析研究所 ・・・・・・・

大瀬守眞，久原とみ子

292

ミルスインターナショナル横浜ラボラトリ（横浜市登録衛生検査所）
・・・・・・・・・・・・・・・ 張春花かずさ DNA 研究所 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 小原
脳神経疾患研究所先端医療研究センター ・・・・・ 鈴木297

收

300

健，衞藤義勝302

国立成育医療研究センター臨床検査部高度先進検査室 ・・ 小須賀基通 304
秋田大学大学院医学系研究科医学専攻機能展開医学系
小児科学講座・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 野口篤子 305
埼玉医科大学病院小児科/ゲノム医療科 ・・・・・

v iii味原さや香，大竹明

306順天堂大学医学部小児科学講座 ・・・ 三森愛美，春名英典，田久保憲行 307
千葉県こども病院代謝科 ・・・・・・・・・・・・ 村山圭，伏見拓矢

308

藤田医科大学オープンファシリティセンター ・・・・・・・・ 前田康博 310
大阪公立大学大学院医学研究科発達小児医学・・・・・・・ 濱崎考史 311
鳥取大学医学部脳神経小児科・・・・・・・・・・・・・・ 成田

綾

312

久留米大学医学部質量分析医学応用研究施設 ・・・・・・・ 渡邊順子 313
熊本大学大学院生命科学研究部小児科学講座 ・・ 澤田貴彰，中村公俊 316
岐阜大学大学院医学系研究科小児科学教室・・・・・・・・ 笹井英雄 318

略語一覧 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

320

索引

327

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ix

章合査しなければならない．そもそも検査をしないと診断できないので，はとすることは診断の「あないは代謝異常症の診断は知 ながらも， の診療からしたことがない方もられるであ代謝異常症の診断が代謝異常症の診断がつあならない理由
それでも，代謝異常症の診断を児う．に1る患である．

代謝異常症に1以と代謝異常症はは間12として，診断され1くらいとの（大，低は診になるが，いずれも，異常症にだけられる症状所ではない．むし，それ以外の疾患のほうがとして多い．

しているので，1ル

代謝異常症の診断には，血中ン酸の測定がである．血ス分析をすれば酸はで検査に出す

ス

ッはわかるが，を症や診断

1 0

章性測定は大学病など
合は例を診ていく，やはり）診ている可能性がル

診してと， あのうであン酸で，診断は一がある．ま機いたときにガた，アミノ酸分析，アシルカルニチン分析やの酵素にいとわれ

代謝脳症で酸・を診るしている可能性がある．病かずにかば，外は1る．

，障害などが主たと類）の数が多いた体としてのるため，まれな疾患の障害，けいれん，がが低くても，られる．一であれば，よりが少ないのである．

位わる酵素の

1

病Ⅰa 型でさで，ほかのほとんどの数

代は主にめ，い糖がい理由

しい理

一つ一つの疾患がわるつある．

疾患（代謝にに1に謝異常症を診断できなければならない理

られる．

的になる．

代謝異常症を診断できなけれを 々のはできない．
」のなかにはでの間が多い検査をに検が，代謝性くなることを経するのときに診断できていればとう．にする患に一，1たら，ればではないのめたい．

代謝のを分体に代謝の代謝代謝受診時の情報

そののそのMesにを：

ypi a

代謝異常症のrar な疾患の可能性はがる．ここで つするを示の）としてめて，（Mつけだす．にう．これだけで代謝異常症をもられるが，4）をかけてかけ方について

ypi atypi aのがあれば 4 つ1 からを① Common② Common

いののがて，は一以とia nri（主的にはによる病理n

ば，は，な，な的な経たとき典型的な症状（体ri ，すなわがもつ一代謝異常ど）が，数間前からの行にするは，性，iメーを主がに行するがまずである．

診した部

学生

，

部をるに

いかとたは，一症を疑う退行をの診断はす症状（うがある中なが低い性がけられ診につながるので，次きである．ほかににはにでありいれんなど）がある．このようなの検査に進む，ある疾患に対してのきてる．この定診断は，理で，られるを定診断にられるにの診断部に診したときに，によってはない．

す病，検査によるが，この症を検がの定理から代謝異常症を検 する

一方，診断（ naがん，的なッの定理のとど）からをも用のスi ）と Baである．患による一われば，Baのと部に検査によってさらに症例ではここは i n性でくことができる．とまで診断としてもよい．もなどのする．

くらいは体診あるという診断を4 までそれぞれの代謝の検❸と❺ ❻ayesの定

ypi a：代謝まに分化法（MMesのの① Common

さな

その検分

i ness s ript を：のの：
Mes

❷ 

Mes

代謝are

多代謝異常

器にわたる症状の疾患（など）などがある（❷）
．とと
1 3

章

外来で見つけて対応する―時間的余裕

検査所見

場合ン ニ

KEY POINTS
1

ン ニ

2

，症の症状は，乳，異な異常である，けいれ ，，行がい．

異常などはン ニ症の症状である．
3  児（新生児をつは）の「 か定 る／L）またはニア

1中アン

ン

ニア

る

ンパクがの血中アン

定用1—4）る．のこととするまでのが血してからタ間がいほど，する．

タンパクした検体でも，でしたは1

するとられている ．

したがって，血やかにとしてはすを分するなどによるがあ）ント，アン性ニア血症などられる ．

は，体ニア血症が生じるメカニでのアンムとしてニア産生と分解のしている状をにランスなければならない．
ける尿素てアンニアが分解できない状

でアンニア産生がクルによっなのか，体進している状なのかをるとわかりやすい（❶）．
また，血中アンニアからもすることができる（❷）
．

があ出する

は，間がかかるのでやかに，水で 4以に章

シ障害，までましい．

アン

す

外来で見つけて対応する―時間的余裕

ニア血症では，すのある尿素にを行う

クル異常症や有機酸血症を疑わなければいけない．したがって，血査と血糖8 0体タンパクにるのが診断には，尿素）間です，したがって，タンパクとなる酵素をっているが，る．検査

ルス性が分がニア血症のアンは，以生のし，ス， 中 ン ニ のクル異常症，有機酸血症，シトリン欠損症，の器に含まれるニアアン／L）を臨床的にニア血症といほど測定を／ Lがある．には，アンさ2以ニアを測定する

する

アン児

ニ

血中アンに留ニア／ L（のある，がある．

新生児で血中アン（12」 いう状態の きは，場合，血中 B N

ガス検，血中トランスアミ❶症にーゼのる尿素にイクルの機尿素 イクル異 症： C 欠損症，CPS 欠損症，AGS 欠損症，ASS 欠損症（シトルリン血症Ⅰ型），AS 欠損症（アル ニク酸尿症），ARG欠損症（アル ニン血症），HHH 症候群
シトリン欠損症
有機酸血症（有機酸代 異 症）
その他の代 異 症（ピル ン酸カルボキシラーゼ欠損症，酸代 異 症， ラクトース血症，高チロシン血症Ⅰ型， 型 原病など）
シ ント
性ま はウイルス性の（急性ま は 性の）性の尿素 イクル： ルプロ酸，（シクロス リンなど），，アフ ン，
ルチ イドなどでのアンニア生などの一るがある．

また，尿素とする

きクル異常症では，血中・尿中アミノ酸分析，尿有機酸分析（オロト酸）の的ンあるいは低ニア血症にトアが認められる．

ける尿素にクル異常症のートを示す ．

新生児マススクリーニング対象疾患ガ

ドラ

ン2 1の尿素法を参照されたいにはまず

C：オルニチントランスカル
ラーゼ，CPS ：カルルリン酸合成酵素， AGS： —ア チルグルタン酸合成酵素，ASS：アル ニク酸合成酵素，
AS ：アル ニク酸リアーゼ，ARG：アルーゼ，HHH：高オルニチン血症・高アン ニア血症・シトルリン尿症．とし，診クル異常症の—8）．基本的には， 性物法によってアンアを低さる．タンパク異化をめ， ド糖解質ニするたの分なー

ル，C カー

1a／／日をとする）を行う．ただし，2448

間をる

アンニ

コースもしくは

カを用いた（ア血症をの／，1によるタンパクはさ間以るので，48

グル
ルに少量アミノ酸（を含んだタンパク）（ 1／日）をする

症状または／（新生児/mo /ア）

フローチやによる過 な 血過 なタンパクやによる異 の 進のスト ス
血異進を（ルチ イドなど）
病ま は：アン ニア 生 進ま は
アン ニアの尿の2に体/mo /酸代謝酸がある．

よのアン／ L（1素ニア／L）， 児以のウ

有機酸代謝/mo /❷  中に，参はす疾患を示す．

進状態の的な生化学検査

尿素のク

疾患
検査所見

ン

ニ

8 1

3 章 一般外来で見つけて対応する―時間的余裕が少しある場合

検査所見尿中有機酸分析（新生児マススクリーニング以外）
KEY POINTS
1 新生児マススクリーニング（NBS）で診断されない有機酸代謝異常症がある．
2 有 機酸代謝異常症の発症パターン（① 新生児期から急激に発症，② 感染，飢餓などをきっかけに発症，③ 乳幼児突発性危急事態の形で発症，④ 乳幼児期から徐々に進行）を知ろう．
3 尿中有機酸分析は患者の状態の把握にも役立つ．
4 尿中有機酸分析が「正常」＝「有機酸代謝異常症ではない」は間違い．
5 治療の有効性評価に尿中有機酸分析を利用できる疾患は限られる．

れたい）．

尿中有機酸分析とは有機酸とは，主としてアミノ酸の中間代謝でNBS 正常でも有機酸代謝異常症を否定できない理由

生じる，カルボキシ基（—COOH）をもつ短鎖新生児マススクリーニング（NBS）の対象とのカルボン酸をさす．有機酸分析は，主に尿中なる有機酸代謝異常症は，メチルマロン酸血症に排泄された有機酸を測定し，その排泄パターやグルタル酸血症Ⅰ型などの一次対象疾患と，ンから代謝障害部位を推定するものであり，ガ二次対象疾患のβ—ケトチオラーゼ欠損症を含スクロマトグラフィー質量分析器（GC／MS）をむ 8 疾患である（ここではグルタル酸血症Ⅱ型用いて行う（❶）．

は脂肪酸代謝異常症として分類）．これらの典尿には有機酸だけでなく，糖やアミノ酸，脂質なども排泄されている．分析の前処理方法に

型例はタンデムマスによるアシルカルニチン分析で異常を認める．

は，① 尿中の有機酸を抽出して誘導体化・分析

しかし，有機酸代謝異常症にはアシルカルニする方法（抽出法），② 抽出を行わず，尿を直チン分析で異常を認めない希少疾患が数多く含接誘導体化して有機酸以外の代謝産物も測定す

ま れ る．2—ヒ ド ロ キ シ グ ル タ ル 酸 尿 症る方法（直接法）の 2 つがある（❶）．それぞ（2HGAuria；D 型，L 型がある），4—ヒドロキ

れにメリット，デメリットがあるが，欧米や島シ酪酸尿症（コハク酸セミアルデヒド脱水素酵

根大学などでは抽出法を，福井大学や久留米大素欠損症），Canavan 病などは，グルタル酸血学，日本疾患メタボローム解析研究所などでは症Ⅰ型と同じ脳性有機酸血症とよばれ1）（❷），直接法を用いている．有機酸代謝異常症の診断

慢性的な神経症状の進行や退行を示すが，アシはいずれの方法でも可能だが，それ以外に診断ドーシスやケトーシス，低血糖などの検査異常できる疾患は異なる（4 章に各検査施設で対応をほとんど呈さない．つまり，臨床症状から可能な疾患について記載されているので参照さ

疑って尿中有機酸分析を行わなければ診断でき

検査所見尿中有機酸分析（新生児マススクリーニング以外）

225

尿検体

ア ：アミノ酸① 抽出法

有糖 ：糖質有ア有糖ア有有機溶媒を分析に利用

有ア糖

ウレアーゼで尿素を分解

有 ：有機酸peak intensity

有有尿を有機溶媒と混和．有機酸を有機溶媒に抽出

有有ア

乾燥固定・誘導体化② 直接法
尿をそのまま分析に利用
有ア
有糖
ア
有

分析結果→各ピークの代謝産物を同定

retention time (min)❶ 尿中有機酸分析：前処理方法の違いと分析結果異なる部分は他にもあるが，大まかな理解でよい．

❷ 有機酸代謝異常症に含まれる疾患
発症パターン

代表的疾患

新生児期・乳児期早期から急激な経過で発症

メチルマロン酸血症（MMA），プロピオン酸血症（PA），複合カルボキシラーゼ欠損症（MCD），イソ吉草酸血症など

感染などを契機に間欠的に嘔吐発作や，ケトーシスやアシドーシス発作を生じる

β—ケトチオラーゼ欠損症，HMG—CoA 合成酵素欠損症，MMA，PA，MCD など

乳幼児突発性危急事態，Reye 様症候群の形で発症

ヒドロキシメチルグルタル酸尿症，メチル
クロトニルグリシン尿症など

乳幼児期から神経症状が現れ，徐々に進行（＝脳性有機酸血症）

グルタル酸血症Ⅰ型，4—ヒドロキシ酪酸尿症（SSADH），Canavan 病，2—ヒドロキ
シグルタル酸尿症，フマラーゼ欠損症など

その他の症状（頑固な湿疹，尿路結石など） MCD，原発性高シュウ酸尿症Ⅰ型など
赤字：新生児マススクリーニング対象疾患（二次対象疾患も含む）．

226

3 章 一般外来で見つけて対応する―時間的余裕が少しある場合

GC/MS
分析へ