序母斑，というのは古くから知られた疾患で，Unna は「遺伝的胎生的素因に基づき，生涯の様々な時期に発現し，徐々に発育し，色調かたちの異常を主体とする，限局性の皮膚奇形」と定義している．古くは アザ と呼ばれ，しばしば Blaschko 線や，体節に沿って出現することが知られていた．
Blaschko 線は発生における表皮原基細胞の移動の経路を示したものである．一方，神経堤由来細胞もまた，発生の初期から多種類の細胞に分化しながら，最終到着点に至る大移動を繰り広げる．これら長い発生の過程で，表皮原基細胞や神経提由来細胞が，決められた道筋を経て，間違いなく到着点に到達するためには種々のシグナルによる複雑な調節が必要である．発生の過程において細胞を誘導してきたこれらのシグナル伝達系は，発生の過程が終了すると，今度は，それぞれの臓器で特異的な調節にあたる．この調節が乱れると発生経路上や特異臓器に病変を生ずる．
たとえば，結節性硬化症では mTOR のシグナルの異常が，皮膚の血管線維腫や腎臓の血管筋脂肪腫をはじめとする全身の過誤腫を引き起こすと同時に，皮膚では白斑，中枢神経系ではてんかんや自閉症などの行動異常を起こすことになる．また表皮母斑症候群では Blaschko 線に沿ったアザと同時に中枢神経症状や骨格系等の異常を呈してくる．
このように母斑と共通の病変が皮膚のみならず全身の諸臓器にも出現し，一つのまとまった疾患単位を形成したものが母斑症であると考えられる．最近，母斑症の原因遺伝子が同定され，それらの作用機序が解明されるに及んで，同一原因が皮膚のみならず，神経系や骨など多数の臓器に，一見異なってみえる病変を生じるメカニズムがわかってきた．これら最近の基礎研究のデータに基づいて考えると，母斑や母斑症というのは，発生過程から始まる全身のシグナル伝達病としてとらえることが可能になる．
本書では，今までと少し視点を変えて，母斑を発生という面から，母斑症をシグナル伝達病としてとらえてみた．母斑症をシグナル伝達病ととらえることは，多数の臓器にわたる種々の症状を理解するのに役立つと同時に，分子標的療法など，今後新しい治療法を考えていくうえでも有用であると思われる．
2013 年 7 月

専門編集

金田眞理

大阪大学大学院医学系研究科皮膚科学

皮膚科臨床アセット 15

母斑と母斑症Contents● 目次

Ⅰ 母斑・母斑症総論
1．母斑と母斑症の定義
2．Blaschko 線とモザイク
3．間葉系細胞の発生
4．表皮細胞の発生
5．色素細胞の発生
6．シグナル伝達病としての母斑症
7．母斑症の遺伝相談

三橋善比古

2

三橋善比古

6

太田有史

13

秋山真志

23

吉澤順子，鈴木民夫

30

金田眞理

35

三橋善比古

42

谷川瑛子46

谷川瑛子52

谷川瑛子56

桐生美麿

59

桐生美麿

64

桐生美麿

66

桐生美麿

68

田所丈嗣
15．扁平母斑
安齋眞一
16．色素細胞母斑
田中 勝
17．青色母斑
村上富美子
18．太田母斑村上富美子
19．伊藤母斑
20．後天性真皮メラノサイトーシス（対称性真皮メラノサイトーシス）

71

Ⅱ 母斑
■上皮系母斑8．表皮母斑9．面皰母斑10．毛囊母斑
11．脂腺母斑
12．エクリン母斑
13．アポクリン母斑
14．副乳■神経堤起源細胞系母斑

21．蒙古斑

76
88
93
97

村上富美子

99

村上富美子

105vii22．脱色素性母斑（白斑性母斑）

原 弘之，落合豊子

108

澄川靖之，山下利春

113筬井泰江，山下利春

117

肥田時征，山下利春

120

菅 裕司，山下利春

124

加藤潤史，山下利春

128

田中 勝
28．脈管系の母斑（脈管形成異常）と腫瘍（血管腫）について
田中 勝
29．乳幼児血管腫（IH）
田中 勝
30．Kasabach-Merritt 現象（KMP）
田中 勝
31．クモ状血管腫
32．ポートワイン母斑（火焔状母斑），毛細血管性形成異常（CM） 田中 勝
田中 勝
33．静脈性形成異常（VM）
田中 勝
34．動静脈性形成異常（AVM）

131■間葉細胞系母斑

23．結合組織母斑
24．表在性皮膚脂肪腫性母斑
25．貧血母斑
26．軟骨母斑
27．平滑筋母斑（立毛筋母斑）■脈管系母斑および腫瘍

134
140
143
145
148
151

Ⅲ 母斑症
35．表皮母斑症候群
36．基底細胞母斑症候群
37．神経線維腫症 1 型

樽谷勝仁

154

藤井克則

159

吉田雄一

164

Column：MPNST（悪性末梢神経鞘腫瘍）

吉田雄一

171

Column：神経線維腫症 1 型の色素斑の病態

古村南夫

173

Column：Legius 症候群（NF1-like syndrome）とカフェオレ斑を伴う症候群
古村南夫

177

荒木令江，南部晶子，小林大樹

181

村上有香子

190

39．結節性硬化症

金田眞理

194

Column：Birt-Hogg-Dubé 症候群

金田眞理

205

40．Peutz-Jeghers 症候群

狩野葉子

209

38．神経線維腫症 2 型
Column：schwannomatosis（神経鞘腫症）

viii

Contents
41．Gardner 症候群
42．Cowden 病

久保宜明214久保宜明

219

Column：PTEN hamartoma tumor syndrome

久保宜明

226

43．Cronkhite-Canada 症候群
44．LEOPARD 症候群

久保宜明

228

寺尾美香

231

Column：RAS/MAPK 経路の異常をきたす症候群（RASopathies）

寺尾美香

235

野口武俊，大原國章

240

中西 元

245

大磯直毅

253

菊地克子

259

阿部理一郎

265

波多祐紀，細川 亙

269

波多祐紀，細川 亙

273

執印太郎，田村賢司，井上啓史，山﨑一郎

276

田村敦志

283

田村敦志

290

田村敦志

296

倉持 朗

298

45．神経皮膚黒色症
46．色素失調症
47．伊藤白斑
48．毛細血管拡張性運動失調症
49．Osler 病
50．青色ゴム乳首様母斑症候群
51．Maffucci 症候群
52．von Hippel-Lindau 病
53．Sturge-Weber 症候群
54．Klippel-Trenaunay 症候群

Column：vascular malformation and hemangiomatosis syndrome

55．先天性血管拡張性大理石様皮斑

Column：macrocephaly-capillary malformation（M-CM）および/あるいは
macrocephaly-cutis marmorata telangiectatica congenita syndrome（M-CMTC）

56．色素血管母斑症
57．先天性角化不全症
References
Index

倉持 朗

309

倉持 朗

315

高橋健造

325
330
360

▶ OMIM について
OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man）はアメリカ National Center for Biotechnology
Information（NCBI）によるヒトの遺伝性疾患，疾患関連遺伝子のデータベースです．
検索サイト（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim）にアクセスしてコード番号を入力することにより，最新の情報を得ることができます．

ix

母斑・母斑症総論

6

シグナル伝達病としての母斑症

シグナル伝達機構
生物は，細胞レベルや臓器レベルで，種々の信号を出し合って周囲の環境の変化や内的な変化に対応し，ホメオスタシスを維持し，生存や進化を図っている．これらの信号のメカニズムとして基本になるのがリン酸化，脱リン酸化である．ある種のアダプター分子が受容体に結合することによって，その下流で順次リン酸化のカスケードが活性化され，転写因子などに影響を与え，最終的に細胞の増殖や，分化，細胞死など種々の変化を引き起こす．これらに関与する主要なシグナル伝達物質とその主要経路を に挙げた．これらシグナル伝達物質，経路のいずれに異常が起きても生物に大きな影響を与え，時にそれが疾患として認識されることになる．
例えば，hedgehog signaling についてみてみると， に示すように，細胞レベルにおいて，PTCH1 は SMO を抑制しているが，Shh がその受容体である PTCH1 と結合すると，PTCH1 の SMO に対する抑制が解シグナル伝達の主要経路
1．trimeric G proteins（三量体 G 蛋白質）
2．small GTP-binding protein（GTPase 活性，GTP，GDP に特異的結合）
Ras, Rho, Rab, Arf, Ran
3．protein tyrosine kinase
4．protein phosphatase
protein serine/threonine phosphatase（PP）；carcuinurin
protein tyrosine phosphatase（PTP）；SHP1/2
5．phospholipid mediatorphosphatidylinositol 3-kinase（PI3K）
6．MAP（mitogen-activated protein）kinase cascades
7．NF-κB signaling
8．Smad signaling
9．Wnt/β-catenin signaling
10．Fas signaling
11．Notch signaling
12．JAK/STAT signaling
13．hedgehog signaling35

Ⅰ．母斑・母斑症総論

hedgehog signalingと基底細胞母斑症候群

ビスモデギブhedgehogシグナル阻害薬

Shh

Shh：Sonic hedgehog，PTCH：patched，
SMO：smoothened，
Ci/Gli：cubitus interruptus，
Fu：fused，Su（Fu）：suppressor of fused.

SMOPTCH
FuSu（Fu）

Gli1／2Gli3微小管複合体の解離

表皮細胞の増殖分化
下流標的遺伝子

Ci／Gli

基底細胞腫
髄芽腫

炎症，免疫極性除され，その結果，微小管複合体の解離が起こり，Gli1/2 が核内に移動し転写を促進する．Shh のホモログである Dhh，Ihh の異常ではそれぞれ生殖細胞，骨格系の異常が起こることが報告されている．

遺伝子の異常が発生初期に起こると，中枢神経系に異常を呈し，高頻度に髄芽腫様の組織を呈する小脳腫瘍が起こる．表皮で遺伝子に異常が生ずると，基底細胞腫が発生しやすくなる．実際，自然発生の基底細胞腫の 30〜40 ％に遺伝的にこの遺伝子の異常が認められる．ところで，遺伝子に異常が生じる基底細胞母斑症候群（basalcell nevus syndrome：BCNS）では，全身に基底細胞腫が多発し，同時に顎骨囊胞や大脳鎌の石灰化をはじめとする種々の骨格の異常や髄芽腫，卵巣線維腫や精神発達遅滞などを呈する．基底細胞母斑症候群に認められるこれらの症状は，hedgehog signaling の働きでよく説明できる．

同一のシグナル伝達系における症状の類似性病因となるシグナル伝達物質が違っていても，シグナル伝達系が同じで，最終的に同じものに集束するような場合は，各疾患の症状に共通点が多い．
PI3K-PTEN-Akt の系をみると，遺伝子はヒト染色体の 10q23.3に位置する癌抑制遺伝子で，さまざまな臓器で，発生，分化，細胞増殖，輸送，細胞サイズの調節，幹細胞の維持，アポトーシスなど種々の作用を有する．T 細胞においては自己抗体の産生，B 細胞においては免疫グロブリンのクラススイッチに関与し，表皮細胞における皮膚腫瘍，脳においては巨脳，層構造の障害，神経幹細胞の増加，心筋においては肥大，心収縮力の低下，前立腺の癌発生，乳腺における乳癌発生，血管内皮細胞の増殖亢進など，臓器特異性に種々の作用をもっている．し36

6．シグナル伝達病としての母斑症

PI3K-PTEN-Akt シグナル系と疾患
Cowden 病

Lhermitte-Duclos 病（80 ％）

原因遺伝子

Proteus 症候群（60 ％）（20 ％），（83〜100 ％）

/

手足の角化
（90〜100 ％）

前額突出，小顎症，斜視， 長頭症，鞍鼻，広い鼻，鞍鼻，広い鼻，たれ目， たれ目，眼瞼下垂，血栓眼瞼下垂，性器の色素斑 症，肺塞栓

巨脳症

巨脳症

血管異常（hemangioma，AV malformation）

血管腫

外表奇形
骨Bannayan-RileyRuvalcaba 症候群

非対称性の過形成

肺囊胞性肺病変血管系

血 管 奇 形（54 ％）（capillary, venous, lymphatic）

外毛根鞘腫，口唇粘膜乳 小脳異型性神経節細胞腫 脂肪腫，甲状腺腫
頭腫，甲状腺腫（75 ％），（失調・脳圧亢進）
子宮筋腫，脂肪腫，線維腫，泌尿・生殖系過形成

新生物消化管病変

消化管ポリポーシス

消化管の過誤腫性ポリー 非腺腫性偽ポリポーシス
プ（35〜40 ％）乳癌（51 ％），甲状腺癌 なし
悪性新生物 （21 ％）， 子 宮 内 膜 癌（19 ％）
時に精神発達遅滞
その他

たがって，遺伝的に脳回転状の結合組織母斑，線状表皮母斑，脂肪腫，脂肪過形成，子宮卵巣囊腫，腺腫，耳下腺腫
瘍失調，脳圧亢進，Cowden 病の一亜型

なし

なし

時に精神発達遅滞

非対称性，非均整，部分的な過形成，突然変異，増殖傾向

遺伝子の異常をきたす疾患

hamar-toma tumor syndrome では，これらの作用を反映し，神経，皮膚，子宮，乳腺など多数の臓器における種々の症状が認められるが，それぞれの疾患の症状には互いに共通のモノも多い（ ）．
次いで，PI3K-Akt の下流にある Akt-mTOR の系をみてみる．

,遺伝子の異常の結果，その下流の mTOR に対する抑制がとれ，結節性硬化症が起こる．一方，mTORC1 を抑制する（）

遺伝子異常の結果，Birt-Hogg-Dubé 症候群（BHD）が発症する．結節性硬化症も BHD も，それぞれの遺伝子異常の結果，mTORC1 の活性化を引き起こすことになり，肺の囊胞，腎腫瘍，皮膚腫瘍のみならず，甲状腺・乳腺・子宮の腫瘍，消化管ポリポーシスと互いによく似た症状を呈する＊1．

＊1 「39．結節性硬化症」の項を参照．

同一のシグナル伝達系における疾患の相違性
これらのシグナル伝達経路は多くの細胞において共通のシステムであるが，同一のシグナル伝達系であっても作用する組織や臓器によってその結果に違いが生じてくることがある．

37

Ⅰ．母斑・母斑症総論

1
TGF-βは，細胞増殖や分化を制御し，細胞死を促すことが知られているサイトカイン（細胞のよ び BMP（bone morphogenetic protein） フ ァ
ミリーである．

働きを調節する分泌性蛋白の一種）で，哺乳類にTGF-βスーパーファミリーの受容体は 2 種類

おいてそのファミリー分子は約 40 種類報告されのセリン/スレオニンキナーゼ型受容体で，哺乳ており，TGF-βスーパーファミリーを構成する．

類では 7 種類の I 型受容体（ALK1〜7）と 5 種類

TGF-βスーパーファミリーは，大きく分けて 3の II 型受容体（ActRII，ActRIIB，TβRII，BMPRII，つの異なるサブファミリーに分類され，それぞれAMHRII）が知られている．

TGF-βファミリー，アクチビンファミリー，おTGF-β signaling cascade（Smad signaling）と関連疾患
TGF‑βendoglin

PPH
HHT2

P
R‑II
R‑I

R‑SmadR‑SmadRASA（Smad1，5，8）（Smad 2，3）
PJPS
Co‑Smad

I‑Smad（Smad 6，7）

HHT1

（Smad4／ MADH4）
R‑SmadP

Co‑Smad
MAPK
R‑SmadCo‑SmadP
標的遺伝子の転写の調節制御

TGF-! スーパーファミリーのシグナル伝達経路として有名な Smad シグナル伝達経路は に示すように，I 型，II 型受容体はホモ二量体として細胞膜に存在し，リガンドが結合するとヘテロ四量体を形成する．ヘテロ四量体が形成されると，II 型受容体はそのセリン/スレオニンキナーゼ活性により，I 型受容体の複数のセリンをリン酸化する．リン酸化によって活性化された I 型受容体は，自身のセリン/スレオニンキナーゼ活性によりその基質である Smad などの細胞内シグナル伝達物質をリン酸化する．
活性化された R-Smad は Co-Smad（Smad 4）と複合体を形成し，核内に移行し，標的遺伝子の転写の調節制御に関与する．I-Smad は I 型受容体の R-Smad の活性化を抑制すると同時に，Smad 7 が活性化 I 型受38

6．シグナル伝達病としての母斑症

TGF-β-Smad シグナルと関連疾患
Peutz-Jeghers症候群
原因遺伝子
染色体頻度

若年性ポリポーシス（JPS）//

19p13.3

18q21.1

10q22.31/200,000

1/100,000（JPSの 15 ％）

JPS の 25 ％遺伝性出血性末梢血管拡張症 1 型（HHT1）

遺伝性出血性末梢血管拡張症 2 型（HHT2）

9q33‑q34.1

12q11‑q14//

色素斑（口唇 , 粘膜，手，足など皮膚）
メラニン色素の増加特徴

消化管

1/100,000
鼻出血
皮膚網細血管拡張
肺動静脈瘻脳動静脈瘻肝動静脈瘻心動静脈瘻消 化 管 ポ リ ポ ー シ 消 化 管 ポ リ ポ ー シ 消 化 管 ポ リ ポ ー シ 幼少時のポリープ
ス（過誤腫）ス（過誤腫）ス（過誤腫）
消化管出血

消化管出血

食 道 癌， 胃 癌， 小 大 腸 癌， 膵 臓 癌， 消化器癌（早期）
腸 癌， 大 腸 癌， 膵 胃 十 二 指 腸 癌， 乳悪性新生物
臓癌
癌， 前 立 腺 癌， 肝細胞腫瘍

2
TGF-βの I 型受容体は通常 ALK5 で，Smad 1, 5, 8 を活性化するが，ALK1 を介した TGF-βシグナルは Smad 2, 3 を活性化する．TGF-βの II型受容体は TβRII である．activin の I 型受容体は ALK4，II 型受容体はActRII/ActRIIB で，BMP は ALK2/3/6 が I 型受容体，BMPRII/ActRII/ActRIIB が II 型受容体である．

3
Smad は，R-Smad, Co-Smad, I-Smad の 3 種類に分類され，哺乳類では 現 在 8 個 の Smad が 同 定 さ れ て お り，R-Smad の う ち Smad 2, 3 は
TGF-βや activin によって，Smad 1, 5, 8 は activin によって活性化される．TGF-βの I 型受容体は通常 ALK5 であるが，ALK1 を介した TGF-β
シグナルは Smad 1, 5, 8 を活性化する．Co-Smad は Smad 4 のみで，ISmad は Smad 6, 7 である．

容体に結合することにより，ユビキチン/プロテアーゼ機構で分解される．
TGF-!-Smad シグナル伝達機構は細胞周期制御に重要であり，このシグナルの異常により，腫瘍の多発が知られている．
ALK2 の異常により癌が多発することが知られているが，遺伝性非ポリープ性大腸癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer：HNPCC）の原因遺伝子は遺伝子である．

遺伝子は染色体 18 番39

40

TGFβ

核内へ

ERK1／2

MEKBRAF

SOS1／2

CFC synd

核内へ

HIF1α HIF1β

PRAS40VEGF

von Hippel‑Lindau

VHL

PDK1PTEN

STAT3Rac1mTORC2AMPK

FLCNAMPKLKB1ATM

HHT2

消化管ポリポーシス
血管腫，血管拡張

核内へ

Smad4

R‑SmadR‑SmadP

P

Smad4

III

ENG

HHT1

BMPJPS

MAPK

PPH

R‑Smad

ALK1

毛細血管拡張性運動失調症

Birt‑Hogg‑Dubé synd

Peutz‑Jegherssynd

全身の過誤腫，消化管ポリポーシス
乳癌，甲状腺癌, 子宮内膜癌
神経系の異常，分化の異常

S6K1

mTORC1

FKBP38

Rheb

TSC1

Akt

NFκB

CowdenLhermitte‑Duclos
Bannayan‑Riley‑ Ruvalcaba synd
色素失調症
Proteus synd
Proteus‑like synd

TSC2

4EBP1

Rag

結節性硬化症

RSK

MKK3／6

PAK1Rac

IRS1

IGFR

PI3Kp38

HIF1α

MKK4／7Rho

JNH1／2／3

Noonan synd
LEOPARD synd

CRAF

GTP

GTP

GEF

腫瘍，色素斑・黒子，外表奇形，心臓・骨の異常

TAK1

NF1‑like synd
／Legius synd

SPRED1KRAS

HRAS

GDPGTD

ARAF

GAP

Costello synd

NF1

NF1

Noonan synd
LEOPARD synd

CRB2

SHP2

KRAS

SOS

GRB2

Gab2

受容体型チロシンキナーゼ

SHC

HRAS

シグナル伝達と母斑症

Ⅰ．母斑・母斑症総論

6．シグナル伝達病としての母斑症

18q21.1 に存在する癌抑制遺伝子で，膵臓癌の約半数にこの遺伝子の異常がみられ，大腸癌でも高頻度に異常が認められる．この遺伝子の異常で起こる疾患が若年性ポリポーシス（juvenile polyposis syndrome：JPS）でもある．
TGF-! の I 型受容体は通常 ALK5 であるが，血管内皮細胞に限局したものとして，ALK1 がある．一方，血管内皮細胞で特異的に発現する
ALK1 に異常をきたすと血管内皮細胞の増殖が起こり，血管増殖が全身に起こり，癌ではなく，鼻出血や皮膚や消化管の血管拡張，それに伴う出血，肝臓や肺，脳の動静脈奇形を主症状とする疾患，遺伝性出血性 末 梢 血 管 拡 張 症 2 型（hereditary hemorrhagic telangiectasia 2：HHT2）が起こることになる．この遺伝子の異常による HHT2と同様に，血管内皮細胞において，TGF-! スーパーファミリーの受容体と結合する受容体である endoglin（ENG）の遺伝子異常では遺伝性出血性末梢血管拡張症 1 型（HHT1）が起こってくる．家族性原発性肺高血圧症（familial primary pulmonary hypertension〈PPH〉）の原因遺伝子としては BMP II 型受容体の遺伝子が同定されている（ ， ）．
このように，同じシグナル伝達系の異常で起こっていても，起こる組織や臓器が異なることによって一見異なった疾患に思われることもある．

シグナル伝達系と母斑症
詳細はそれぞれの項に譲るが，いくつかのシグナル伝達経路と疾患の関係を にまとめた． に示したように，ATM の異常で毛細血管拡張性運動失調症（ataxia telangiectasia）が，LKB1 の異常で Peutz-Jeghers症候群が起こる．LKB1 の欠損の結果，mTOR が活性化するために，Peutz-Jeghers 症候群においても Cowden 病と類似の症状がみられる．
RAS-MAPK シグナル系の異常では，神経線維腫症，Legius 症候群，Costello 症候群，CFC 症候群，Noonan 症候群，LEOPARD 症候群などが挙がってくる＊2．
母 斑 症をこのようなシグナル 伝 達 病としてとらえることにより，
TGF-!-Smad の系では消化管ポリポーシス，血管腫，血管拡張が，＊ 2 「 C o lumn ： R A S /MAPK 経路の異常をきた」
す症候群（RASopathies）の項を参照．

PI3K-Akt-mTOR の系では全身の過誤腫，消化管ポリポーシス，乳癌，甲状腺癌，子宮内膜癌，色素異常や神経系の異常が，RAS-MAPK の経路では腫瘍，色素斑・黒子，外表奇形，心臓・骨の異常が共通に高頻度に認められることがわかる（ ）．
母斑症をシグナル伝達病と考えることは，多数の臓器にわたる種々の症状を理解するのに役立つと同時に，分子標的療法など，今後新しい治療法を考えていくうえでも有用であると思われる．

（金田眞理）▶文献は巻末に収載

41

ひふ

かりん しょう

皮膚科臨床アセット15
ぼはん

ぼはんしょう母斑と母斑症2013 年 9 月 10 日

初版第 1 刷発行 Ⓒ 〔検印省略〕

総 編 集

古江増隆

専門編集

金田眞理

発 行 者

平田

発 行 所

株式会社 中山書店

ふる え ます たかかね だまり直〒113-8666 東京都文京区白山 1-25-14
TEL 03-3813-1100（代表） 振替 00130-5-196565

http://www.nakayamashoten.co.jp/

本文デザイン・装丁

花本浩一（麒麟三隻館）

印刷・製本

三松堂株式会社

ISBN978-4-521-73352-4

Published by Nakayama Shoten Co., Ltd.

Printed in Japan

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