総説

冠疾患誌 2008; 14: 142-146

わが国における急性心筋梗塞症診療の現況と課題
─東京女子医大 HIJC 研究会の取組み─
小川

洋司，萩原

誠久，笠貫

宏

Ogawa H, Hagiwara N, Kasanuki H: The joint effort of the HIJC Study Group. J Jpn Coron
Assoc 2008; 14: 142-146

人を取り巻く生活環境の変化に伴って日本人が罹患する疾

I．はじめに病の罹患率や死亡原因が変化する可能性があることが示唆

従来わが国では，久山町研究や端野・壮瞥町研究に代表されたのである．

される地域住民を対象とした質の高いコホート研究が行わ

日本人を対象に行われたコホート研究の結果から，現代れてきた 1，2）．さらに心不全に関するいくつかの大規模観の日本人においては保有する冠危険因子の割合に変化が生

察研究の結果から，日本人と欧米人の間にはその病態に大じ，その結果心血管病の罹患率が従来の日本人とは異なっきな違いがあることが明らかになった 3，4）．

てきていることが明らかとなっている1）．

一方，冠動脈疾患においても，日本人と欧米人では環境

従来，日本人の心筋梗塞の発症率は欧米人のそれの約 4要因に代表される背景因子が異なっており，そのため冠動分の 1 であることが知られていた．さらに冠動脈疾患によ脈疾患の発生頻度が異なっていることが知られている．さる死亡率も，日本人と欧米人とでは異なることも知られてらに日本人の冠動脈疾患患者は，その恵まれた医療保険制

いる．The Seven Countries Study6）では，人口 1,000 人当度のために施される治療手段が異なるため，その予後も欧たりの死亡原因の内訳をみると，日本人の冠動脈疾患によ

米人のそれとは大きく異なっている．しかし現行の冠動脈る死亡割合が他の先進国と比較すると極端に少ないことが疾患診療ガイドライン策定の根拠となっているのはその大わかる．これには比較的恵まれた遺伝素因に加えて，食習部分が欧米の臨床研究の結果得られた知見である．した慣や国民皆保険制度に代表される環境因子が大きく関与しがって昨今日本人の冠動脈疾患を治療する際には日本独自ていると考えられてきた．しかし，今われわれ日本人を取のエビデンスが必要であるという機運が盛り上がるのも自り巻く環境は急速に変化している．したがって冠動脈疾患

然の成り行きである．

の罹患率や死亡率が今後さらに増加することは容易に想像

本稿では東京女子医大循環器内科（The Heart Instituteできる．

of Japan, Cardiology division; HIJC）を中心に行われている

近年，本邦においても，数多くの大規模臨床研究が開始

臨床研究とその研究結果の一部を紹介しながら，日本の冠され，日本人の冠動脈疾患の臨床像が明らかにされつつあ

動脈疾患診療の現況と，そこから得られた知見，明らかにる 7〜9）．その多くは観察研究であるが，最近ではよりエビなった問題点を述べる．

デンス・レベルの高い臨床研究である randomized controlled trial（無作為割付けの手法を用いた比較対照試験：

II．歴史的背景

RCT）も活発に行われている 10〜15）．

二十世紀の半ばに行われた Ni-Hon-San スタディの結果

III．HIJC 研究会

から，心血管病の発症には環境因子の関与が重要であることが認識されている5）．すなわち多くの部分でその保有す東京女子医大循環器内科学教室（旧称・東京女子医大附

る遺伝子が共通であると考えられている日本人が，ハワイ

属日本心臓血圧研究所）
はその開設以来，循環器病研究のやサンフランシスコに移住して日系人となると，その後罹専門施設として診療と研究を行ってきた．そこで臨床医と患する心血管病に違いが生じ，死亡原因も大きく変化する

しての研修を修了した医師達が日本全国の循環器専門病院

ことが明らかとなったのである．そこから，われわれ日本に派遣され，ほぼ一定水準以上の循環器診療を実践してきた（図 1）．そこでわれわれは，それら循環器専門施設で行東京女子医科大学循環器内科（〒 162-8666 東京都新宿区河田町
8-1）

われている医療とそこで得られた結果を収集してデータベースを構築し，それを解析することにより，日本の循環― 142 ―J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 142-146(The Heart Institute of Japan, Cardiology Division)᧲੩ᅚሶකᄢᓴⅣེౝ⑼᧲੩ᅚሶකᄢᓴⅣེౝ⑼૳ᚑ∛㒮᭏ේ⸥ᔨ∛㒮
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NTT᧲ᣣᧄ㑐᧲∛㒮

IV．HIJAMI 研究
1．日本人の AMI 症例の臨床像
まず手始めにわれわれは日本人の急性心筋梗塞（AMI）
患者の診療実態を調査することを目的として，1999 年か઄บᓴⅣེ∛䉶䊮䉺䊷

ら AMI 症 例 の 登 録 を 開 始 し た（The Heart Institute ofJapan,

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⡛㓮ᵿ᧻∛㒮

Acute

Myocardial

Infarction

Registry:

HIJAMI）16）．この HIJAMI 研究には AMI 患者連続 3,021 症
例を登録することができた．そこでは，日本人の AMI 症
例の背景因子の特徴として，糖尿病を合併した症例が多く（36.5％），また日本人の AMI 患者では依然として喫煙者࿖┙∛㒮ᮮᵿක≮䉶䊮䉺䊷
᧲ᣣᧄᓴⅣེ∛㒮

が高率（53.6％）に 認 め ら れ る こ と が 明 ら か に な っ た（表

図 1 東京女子医大循環器内科と HIJC 研究会
東京女子医大循環器内科学教室（旧称・東京女子医大附属日本
心臓血圧研究所）
で循環器内科医としての研修を修了した医師達が東は仙台から西は熊本まで，日本各地の 21 施設に派遣され，ほぼ一定水準以上の循環器診療を実践してきた歴史を有する．これらの施設を組織して 1999 年 HIJC 研究会が組織された．

1）．さらに急性期治療の特徴として，血栓溶解療法や冠動脈バイパス術を用いた再灌流療法は少なく，冠動脈形成術による冠血行再建が盛んに行われていることが明らかとなった．
2．AMI 患者の予後規定因子
これらの症例を解析することにより，日本人の冠動脈疾
患患者の予後に影響を及ぼす因子を明らかにすることを試

HIJAMI✚⊓㍳ᖚ⠪ᢙ=8,335 ∝଀

みた．従来，喫煙，高血圧，糖尿病は冠動脈疾患患者の発Follow-up症に深く関与し，予後を悪化させる因子であることが知られていた．さらに近年，慢性腎臓病（chronic kidney dis-

PROCES

ease; CKD）という概念が提唱され，これが心血管病の発Follow-up症と予後に大きな影響を与える可能性があることが示唆さ

HIJ-CREATEれている．われわれも HIJAMI 研究に登録された症例を分析することにより，腎機能と AMI 患者の予後の間に関連

AMI⊓㍳

1999ᐕ

2001ᐕ
Prospective Cohortがあるかどうかを検討した．

Follow-up

PLANET共同研究者の Yamaguchi ら17）は，冠血行再建術により2003ᐕ

急性期再灌流療法に成功した AMI 症例を対象に院内予後2005ᐕを観察した．その結果，冠動脈造影所見では遜色のない再RCT灌流が得られ，急性期再灌流療法に成功したと考えられた
図 2 HIJC 研究会による臨床研究─冠疾患部門─
HIJC 研究会では，中央登録システムを用いて症例の登録を行い，その後長期間にわたってフォローアップを行う 2 件の prospective cohort（HIJAMI と PROCES）と，2 件の無作為割付の手法を用いた比較対照試験（RCT：HIJ-CREATE と PLANET）を行ってきた．その結果登録症例の総数が 8,335 症例の冠動脈疾患患者のデータベースが構築できた．

器診療の現状を明らかにできると考えた．またそれらの施症例でも，入院時の血清クレアチニン値の多寡によって院

表 1 Patient characteristics; HIJAMI registry
Age
（yrs）
Median［25, 75 percentile］
Male, n（％）

69
［59, 77］2136（70・7）

Clinical history, n（％）
Hypertension

1661（55・0）

設で協力して臨床試験を行うことも可能であると判断しHyperlipidemia

1137（37・6）

た．1999 年東京女子医大循環器内科学教室と関連施設がDiabetes mellitus

1102（36・5）

協力して研究会を組織し，母体となった研究機関に因んでCurrent smoker

1620（53・6）HIJC 研究会と命名された．そこでは，中央登録システム

Family history of CAD

407（13・5）を用いて症例の登録を行いその後長期間にわたってのフォ

Chronic hemodialysis

40
（1・3）

ローアップを行う観察研究（prospective cohort）と，RCT

Previous myocardial infarction

489（16・2）

Previous PCI

255
（8・4）

Previous CABG

63
（2・1）

を行っている．その結果，登録症例の総数が 8,335 症例の冠動脈疾患患者のデータベースが構築できた（図 2）．

CABG: coronary artery bypass grafting, CAD: coronary
artery disease, PCI: percutaneous coronary intervention
文献 16 より改変

― 143 ―J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 142-146

内生命予後が大きく異なることを明確に示した．

sity score（PS）matching という手法を用いることによ18）

は，これらの症例をより長期間り，従来の観察研究が陥りがちであった多数の交絡因子のにわたって観察した．その結果，急性期再灌流療法に成功

影響を最小限に留めることに成功する一方で，RCT の弱して生存退院しえた AMI 症例においても，入院時の血清点である普遍性の欠如をも克服することができた．

さらに Yamaguchi ら

PS matching を行うことで，患者背景，治療手段等に有クレアチニン値が遠隔期生命予後と強い関連を有すること

意差のない 2 群が形成された．平均観察期間は 4.1 年間を明らかにした．
血清クレアチニン値は，再現性をもってしかも簡便に測で，追跡率は 97.2％であった．その結果スタチン投与と遠定できる極めて有用な指標であるが，心筋梗塞の急性期に隔期の全死亡，心血管死，心筋梗塞の再発，入院を要するは様々な因子の影響を受け，大きく変動することが知られ心不全の出現，等の低減の間に有意な関連が認められた．

ている．最近では腎機能をより的確に表現する新しい指標

同様の知見は本邦で同時期に行われた RCT でも得られとして，安定した状態で算出した推算糸球体濾過量（esti-ている13）．したがってわれわれ日本人では，AMI の発症

mated glomerular filtration rate; eGFR）が腎機能をより正早期に標準的な投与量のスタチンを用いることにより，そ確に反映し，しかも心血管病の予後と密接に関連することの後の死亡や心事故の出現を抑制する可能性があることがが明らかとなり，注目を浴びている．そこで共同研究者の明らかとなった．

Koganei ら19）は，HIJAMI 研究に登録された AMI 患者を

b．硝酸薬

対象に eGFR を算出し，その予後との関連を観察した．す

硝酸薬が臨床の場に登場して一世紀以上が経過した．硝ると CKD が高度になるとそれにしたがって急性期再灌流

酸薬は，狭心発作の寛解を目的として第一選択薬として用療法の成功率が低下することが明らかとなった．すなわちいられる薬剤であり，心不全症例に対する血管拡張薬とし中等度以上の CKD を有する AMI 症例では，たとえ冠血行ては代表的なものである．しかし安易に長期間投与すると再建術を試みたとしても手技的に再灌流療法が不成功に終耐性を生じ，また離脱に伴う反動から心血管事故を引き起わるか，造影所見上満足のいく再灌流が得られない割合がこすことも知られている．さらに二十世紀の終盤には本邦有意 に 高 ま る こ と を示した．そしてその結果と し て，から AMI 症例に硝酸薬を投与することによりその後のCKD の重症度が高まるに従い AMI 患者の遠隔期予後も不心血管事故が増加するという臨床研究結果が発信され良となることが明らかとなった．

た 21，22）．しかし依然として硝酸薬は半数近くの症例に投与

今後，冠動脈疾患患者の腎機能を改善させる治療法の探され，心血管事故を増加させるという注意喚起は行われて索や，腎機能障害を有する冠動脈疾患患者の予後を改善すいない．これには近年の冠血行再建術の進歩と耐性を念頭る治療手段を確立することが，われわれに与えられた課題に置いた硝酸薬投与手段の改善が寄与しているものと考え

である．

られる．

3．薬物療法の評価

そこで共同研究者の Yamauchi らは，上述の PS match-

a．スタチンing という手法を用いて AMI 症例に対する硝酸薬の有用性

本邦では生活環境の変化に伴って冠動脈疾患の罹患率がを評価した 23）．そこでは可能な限り交絡因子の影響を排増加している．同様に冠危険因子の一つである脂質異常症

除した結果，現在の標準的治療を施した AMI 患者に硝酸の有病率も急増している．その結果わが国の急性冠症候群薬を追加投与した場合でも，決してその後の心血管事故をのコホートにおいても，脂質異常症を有する患者の割合が増加させることはないことが明らかとなった．最近になっ急増し，欧米のコホートの結果と比肩するまでになっていて本邦のいくつかの観察研究の結果からも同様の結論が得る．基礎的研究の結果から HMG-CoA 還元酵素阻害薬（スられている 9，24）．しかし硝酸薬の有用性を明らかにするにタチン）のもつ多面的作用が冠動脈疾患の一次予防，二次は今後質の高い RCT の実施が必要であることは論を待た予防に有効であることが明らかとなった．また，多くのない．

RCT の結果から，急性冠症候群患者にスタチンの大量投

c．アンジオテンシン-II type-1 受容体拮抗薬（ARB）

与を行うことでその後の心事故を有意に抑制することが示二十世紀に登場した薬剤のうち，b 遮断薬，スタチンとされている．しかし RCT には厳格な適合基準が定められ並んで循環器診療の場に急速に浸透したものにアンジオテており，RCT の結果を現実の臨床の場で経験するすべて

ンシン変換酵素阻害薬（ACEI）がある．これには単に体血の症例に適応できるわけではないということが指摘されて圧を低下させるだけではなく心血管系の臓器保護作用を有いる．一方，日本の医療保険制度の下ではスタチンの大量することが確認され，欧米で施行された RCT では冠動脈療法は非現実的な治療法である．そこで共同研究者の疾患患者や心不全患者の予後を改善することが示されてい20）

は，HIJAMI 登録症例を対象に標準的なる 25〜27）．一方では，標準的治療を行った症例 28）や日本人

スタチン投与を行うことが，長期予後の改善に寄与していの冠動脈疾患患者ではその有用性は必ずしも明らかになっるかどうかを明らかにすることを試みた．

たわけではない29）．また空咳や血管性浮腫などの副作用のNagashima ら

観察研究に登録された患者集団を解析する際に propen-

ためにその忍容性が低下することもよく知られている．

― 144 ―J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 142-146
2001ᐕ 6᦬る．その際にわれわれの経験が役にたてば幸いである．

⊓㍳䊶䊤䊮䉻䊛ൻQ 

文献2004ᐕ 4᦬

ⷰኤᦼ㑆
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4.2ᐕ

2007ᐕ 6᦬30ᣣ⚳ੌ䉦䊮䊂䉰䊦䉺䊮⟲ᮡḰᴦ≮⟲䋨ઁ䈱RA♽㒖ኂ⮎䈱૶↪⑌ᱛ䋩

ACE㒖ኂ⮎䈱૶↪น
ARB䈱૶↪⑌ᱛQ 

Q 

⣕⪭䋺3଀䋨0.3%䋩

⣕⪭䋺5଀䋨0.5%䋩

図 3 HIJ-CREATE：登録と追跡
HIJ-CREATE 研究では，症例の登録を 2001 年 6 月に開始し，2004 年 4 月までの登録期間に 2049 症例を登録した．これらの症例を，カンデサルタンを中心とした治療群と ACE 阻害薬を含む従来の標準的治療群（ARB の投与を禁止）との 2 群に無作為に割り付けた．2007 年 6 月末の試験の観察終了まで平均 4.2 年間観察を行い，脱落は両群で 8 例（0.4％）
であった．

ARB はアンジオテンシン-II の受容体への結合を阻害する薬剤として登場した．ACEI と同様に高血圧患者や心不全患者の予後を改善し，ACEI 投与に伴う副作用の発現を抑えることができる薬剤として注目されている．しかし冠動脈疾患患者に対する有用性は明らかにはなっていない．
そこでわれわれ HIJC 研究会では冠動脈疾患患者に対する ARB の有用性を検討するために RCT（HIJ-CREATE）を実施した 30）．冠動脈造影検査により診断の確定した高血圧を伴う冠動脈疾患患者を，無作為に ARB 投与群と ARB
非投与群との 2 群に割り付けて長期予後を観察した（図3）．その結果，高血圧を合併した冠動脈疾患患者に ARBを中心とした治療法は，冠血行再建術やスタチン，ACEIなどを投与する現代の標準的治療と比較して同等以上の有用性を示し，かつ高い忍容性を有することが確認された．
V．ま と め
第二次大戦後しばらくの間，日本人が冠動脈疾患を発症するリスクは低かった．特に脳出血に代表される脳血管障
害に比較すると非常に低率であった．しかし食生活に代表される生活環境の激変と降圧療法の進歩により，脳血管障
害は減少する一方，冠動脈疾患患者は急増している．現在
は遺伝素因や手厚い医療保険制度のおかげで，日本人の冠動脈疾患患者の予後は比較的良好であるが，安閑としていられるわけではない．
今後われわれは多くの冠危険因子を克服して，冠動脈疾
患の一次予防，二次予防に努めなければならない．それには生活習慣の改善はもちろん，動脈硬化の進展予防に効果があると思われる薬物療法を確立することが重要である．
そのためには，質の高い観察研究を遂行することはもちろん，綿密に計画された RCT を実施することにより，日本
人独自のデータに基づいて診療ガイドラインを作成することが求められている．そのためにもいくつかの垣根を取り払って多施設共同で行う臨床研究の遂行が求められてい

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