総説

冠疾患誌 2011; 17: 127–132

冠動脈内プラークイメージングからみた退縮のメカニズム廣高史

Hiro T: Mechanism of plaque regression by statins: a review of studies with intracoronary imaging. J Jpn Coron Assoc 2011; 17: 127–132

1．ASTEROID 試験2）

I．はじめに

この試験は，スタチンにより冠動脈のプラーク体積が動脈硬化プラークが退縮しうるということは，実はすでに 1920 年代から報告されている．その中で動物を用い平均値として退縮に転じうることを最初に示した大規模臨床試験といえるであろう．ての最初の prospective な研究は 1957 年に報告され，高安定型冠動脈疾患患者 507 例（うち 349 例が IVUS 評価

コレステロール食家兎に phosphatidylcholine を投与して可）に対し 2 年間，ロスバスタチン 40 mg / 日を投与しプラークが退縮するというものであった1）．これを支持すて，1 次 endpoint として非責任病枝のプラークの percent

る多くの報告がその後なされた．しかしながら，これら

atheroma volume（PAV）の変化量をみた欧米での多施設の報告は，いわば「血管の若返り」ともいうべき退縮とい試験である．

う劇的な報告であったにもかかわらず，あまり注目されない時代が続いた．

LDL-C はベースライン時 130.4 mg/dl が 24 か月後には60.8 mg/dl と 53.2％低下し（p<0.001），一方 HDL-C は 43.1

一つは血管内腔の狭窄とその解除というものが当時の臨mg/dl が 49.0 mg/dl と 14.7％上昇した（p<0.001）．

床循環器内科学の主流であり，血管壁の中身については病PAV の 平 均 変 化 率 は 血 管 全 体 で –0.98 ％（ポ イ ン ト）

理学者や脂質代謝に関する研究者の研究対象にすぎないとと，従来のスタチンの効果を IVUS でみた報告に比べていう認識が普通であったこともあろう．しかし，その後コ平均値として初めてマイナス値となった試験である．

レステロールと動脈硬化性疾患の発症率が大きく相関する

ロスバスタチンの投与量は日本で認められている最大ことが大規模臨床研究で明らかとなり，そのメカニズムに用量の倍量が投与されているものの，動脈硬化の進展を大きな注目が集まるようになった．さらに，血管内超音波抑制することと，退縮に転じることは，直感的に考えて

法（IVUS）の登場によりヒトのプラークの経時変化を容易もそのメカニズムには大きな違いがあると思われ，大きに観察ができる時代となり，かつスタチンという大きく脂な注目を集めた．

質プロフィールを改善する薬剤の登場によって，薬剤によ2．ESTABLISH 試験3）

るプラークの退縮が確実に存在することが認識されるよう

ASTEROID 試験は，安定型冠動脈疾患患者のプラークになった（図 1）．最近では血管内視鏡や optical coherenceを対象としたが，本研究は世界で初めて，急性冠症候群

tomography（OCT）の登場により，プラークの退縮の態様（ACS）患者の非責任病変のプラークを対象とした単施設が次々と明らかになりつつある．

試験である．

本稿では，冠動脈内プラークイメージングの技術によ

日本人の急性冠症候群患者 70 例（うち 65 例が IVUS 評

り，プラーク退縮のエビデンスがどのように構築されて価可）に対しアトルバスタチン 20 mg / 日投与群と，対照きたかを概説し，それを通じてプラーク退縮のメカニズ（スタチン非投与 + 食事療法）群の間で，6 カ月後に 1 次ムがどこまでわかってきているのかについて鳥瞰したい．

endpoint として非責任病変のプラーク体積の％変化量を比較した．

II．プラーク退縮のエビデンス

アトルバスタチン群で LDL-C はベースライン時 124.6

ここではまず，冠動脈プラークが退縮することを明らかに示した historical なエビデンスについて紹介する．

mg/dl が 6 カ 月 後 に は 70.0 mg/dl と 41.7 ％ 低 下 し（p<0.001），対照群では 123.9 から 119.4 mg/dl となった．
一方 HDL-C はそれぞれ 45.5 → 46.6 mg/dl，44.3 → 47.4mg/dl と変化した．その結果プラーク容積はアトルバス

日本大学医学部内科学系循環器内科学分野（〒 173-8610 東京都板橋区大谷口上町 30-1）

タチン群で 13.1％減少したのに対し対照群で 8.7％増加し，アトルバスタチン群で有意に減少した（p<0.0001）．プ─ 127 ─J Jpn Coron Assoc 2011; 17: 127–132

図 1 IVUS の長軸像で認められたスタチンによるプラークの退縮（自験例）矢印で示したプラークについて，9 カ月後に明らかな体積の退縮が認められる．

ラーク容積の％減少率はフォローアップ時 LDL-C 値およ

この試験は，非劣性試験という研究デザインであった

び LDL-C 低下率に有意に相関が認められた．急性冠症候

ものの，急性冠症候群患者の非責任病変がスタチンに群患者の非責任病変のプラークはアトルバスタチンによよって退縮するということを多施設試験で初めて証明しり，ASTEROID 試験に比し顕著な退縮を示した．

た試験である．そして，その効果はアトルバスタチンとただ，1 次エンドポイントが IVUS によるプラーク体積ピタバスタチンで同様に認められ，スタチン系薬剤全般の％変化率という，surrogate marker であり，果たして臨に認められる効果であることが示唆された．本試験も床的な意義がどれだけある事実なのかが不明瞭であること

ESTABLISH も，欧米の安定型冠動脈疾患を対象にしたが，次の JAPAN-ACS とともに指摘されている．そんな各試験に比べて退縮効果が大きく，プラーク体積の測定中，この試験を延長し，また若干の例数を加えて，プラー法が少し異なることもあげられるが，欧米人と日本人とクがスタチンの 6 カ月投与により退縮した群とそうでないの違いや安定型冠動脈疾患患者と急性冠症候群患者との群にわけてその予後を比較したところ（extended ESTAB-間では非責任病変のプラークのスタチンに対する反応性

LISH 試 験）， 退 縮 群 で 有 意 に 良 好 な 予 後 を 示 し た4）．

が異なることが考えられる．なお，この試験では倫理上プラークの％変化率が surrogate marker として適切であの理由から control arm がなかったせいもあり，フォローることを示唆している．

アップ時の LDL-C 値ないしその変化率とプラーク体積変3．JAPAN-ACS 試験化率には相関を認めなかったが，baseline の LDL-C 値に5）

日本人の急性冠症候群患者を対象として ESTABLISH関わらず約 80％の患者にプラークの退縮を認めているこ

試験とほぼ同様の IVUS 解析プロトコールで行われ，それとから，スタチンの多面的効果が退縮に関与している可を多施設でみた試験である．しかし使用薬剤と比較する群能性があることを示唆した結果であった．

ならびに観察期間が異なる．ピタバスタチン（4 mg / 日）

4．COSMOS 試験6）とアトルバスタチン（20 mg / 日）による積極的脂質低下療

ESTABLISH や JAPAN-ACS は，日本人の急性冠症候法の非責任病変でのプラーク体積の退縮効果が同等である群患者の非責任病変を対象にしたものであったが，本試ことを検証する非劣性試験である．1 次 endpoint はプ

験は日本人で安定型冠動脈疾患の非責任病変に対するス

ラーク容積の変化率で，観察期間は平均 9 カ月である．

タチンの効果をみた single arm の多施設試験である．待LDL-C はピタバスタチン群で 130.9 → 81.1 mg/dl，アト機的に IVUS ガイド下での PCI の適応となる日本人安定ルバスタチン群 133.8 → 84.1 mg/dl まで低下し，HDL-C型冠動脈疾患の非責任病変を対象としてロスバスタチン

はそれぞれ 45.0 → 48.8 mg/dl，43.9 → 47.1 mg/dl に有意を 2.5 mg / 日から投与を開始し，LDL-C を 80 mg/dl 未満に増加し，プラーク容積はピタバスタチン群で –16.9％，に低下するまで最大 20 mg まで増量させて（最大 20 mg /アトルバスタチン群で –18.1％もの減少が認められ，2 剤日），76 週後に IVUS を再度行い，1 次 endpoint としてプ間の非劣性が証明された．

ラーク容積の変化率をみたものである．
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図 2 LDL-C 低下率とプラーク体積変化率との関係のメタ表示
各 trial の平均値をとって，安定型冠動脈疾患対象（黒色）と急性冠症候群患者対象（灰色）の試験を別にしてそれぞれに回帰直線を引いたもの．その相関係数を直線の傍に記載した（図中の略語は各試験の呼称．REVERSAL は文献 14 から，A-PLUS は文献 15 のデータから）．2 つの指標間には有意な相関が認められる．日本人の ACS 患者での回帰直線は欧米人の安定型冠動脈疾患患者のそれよりも下に位置している．日本人での安定型冠動脈疾患患者を対象とした COSMOS 試験ではその中間にあることから，安定型冠動脈疾患よりもACS 患者の方が，また欧米人よりも日本人の方がスタチンによりプラークが退縮しやすいことが示唆される．ATV：アトルバスタチン，RSV：ロスバスタチン，PTV：ピタバスタチン，PRV：プラバスタチン

76 週間投与後には LDL-C は 140.2 → 82.9 mg/dl まで低ンの non- ないし poor-responder を多くエントリーしてい下，HDL-C は 47.1 → 55.2 mg/dl ま で 上 昇，LDL-C/た可能性がある．ACS 患者に比べてプラーク退縮率が低

HDL-C 比は 1.56 まで低下し，1 次 endpoint である冠動脈

いのは，一つはそもそも対象プラークの脂質含有量が低プラーク体積は –5.07％の減少が認められた．日本人の安いプラークを対象にしていたこと，そしてこのようにス

定型冠動脈疾患の非責任病変のプラークがスタチンによっタチンの poor-responder が多く含まれていたことによるて有意に退縮することを初めて多施設で証明した試験であのかもしれない．

る．これは同様の患者背景に対してみた ASTEROID 試験

5．上記試験のメタ解析の結果に匹敵する退縮率であるが，介入後の LDL-C 値がControl arm のない JAPN-ACS や COSMOS 試験でより高い値での退縮であり，やはり日本人はスタチンによは，フォローアップ時の LDL-C 値とプラーク体積の％変りプラークが退縮しやすい可能性がある．この試験でも，化率には相関がみられなかった．しかしながら，過去のJAPAN-ACS と同様 LDL-C とプラーク体積の変化率とは

試 験 と こ れ ら の 試 験 に お け る， フ ォ ロ ー ア ッ プ 時 の相関がえられなかったが，HDL-C や LDL-C/HDL-C 比とLDL-C 値とプラーク体積の％変化率の平均値をプロット

は 相 関 が 認 め ら れ た． し た が っ て， 本 試 験 の 結 果 はしていくと，この二つの指標の間に相関がみられるよう

HDL-C の上昇が大きく関与していた可能性もある．になる．一つ一つの試験では相関がでにくいものの，よいずれにせよ，ACS 患者に比べて，安定型冠動脈疾患りグローバルにみると相関が生まれることより，弱いな患者のプラークは退縮しにくいようである．ACS 患者でがらもプラークの退縮には LDL-C 依存性があると考えては脂質コアの多いプラークが非責任病変にも多いことがよいと思われる．図 2 にそれを示すが，安定型冠動脈疾知られている．もし仮に脂質コアが消褪することがスタ患と ACS 患者との間，あるいは日本人と欧米人との間にチンのプラーク退縮の主要メカニズムであるとすれば，は，その相関に違いがあることがよくわかる．

baseline のプラークの脂質コアが大きいものほど，それが6．JAPAN-ACS サブ解析

消褪するにつれて，その変化量がプラーク体積全体の変JAPAN-ACS 試験のサブ解析がその後次々と発表され化量に反映しやすいということは直感的に理解できる．ている．その中で，糖尿病患者のプラーク退縮の特性にこの試験のもう一つの特徴はエントリー患者の約 7 割

ついて報告がなされた7）．

が，エントリー前にすでに別のスタチンを服用していたアトルバスタチン群とピタバスタチン群を一緒にしことである．他のスタチンでは LDL-C が 100 mg/dl 以下て，糖尿病群（n=73）と非糖尿病群（n=178）とに分けて検討になっていない患者をエントリーしており，他のスタチした結果，糖尿病患者と非糖尿病患者との間に LDL-C 値

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図 3 糖尿病患者と非糖尿病患者におけるフォローアップ時の LDL-C 値とプラーク体積の％変化率との関係
非糖尿病患者においては有意な相関がなかったにもかかわらず，糖尿病患者においては有意に相関がみられた．（文献 7 より引用）の減少率には差異はなかったのにもかかわらず，糖尿病患プラーク性状の変化を見た多施設臨床試験である．血管内者が明らかに非糖尿病患者に比べてプラークの退縮率が少視鏡では，脂質に富み，線維性被膜の菲薄化したプラークなかった．つまり，糖尿病患者のプラークはスタチンによは黄色に見えるが，冠動脈疾患患者の非責任病変におけるり退縮しにくいのである．さらに興味深い結果として，非黄色プラークをエントリーして，10–20 mg / 日のアトル糖尿病群では，全体でみた場合と同様，フォローアップ時バスタチン投与して，80 週間フォローアップが行われの LDL-C 値と％プラーク体積変化率には相関がみられなた．ベースラインの LDL-C l 値の平均値は，144.4 mg/dlかったが，糖尿病群においては，n がより少ない群であっは 28 週に 86.4 mg/dl，80 週には 89.4 mg/dl となった．

たにもかかわらず有意な相関がみられた（図 2）．

プラークの黄色度は 0 から 5 までの 5 段階に分けられる

この結果について，次のように説明できるかもしれなが，ベースラインでは 1.5（95% confidence CI: 1.2 to 1.8）

い．すなわち，スタチンによるプラーク退縮のメカニズであったものが，28 週では 1.1（95%CI: 0.9 to 1.3, P=0.012）

ムには，LDL-C 依存性のメカニズムと，非依存性メカニに，80 週では 1.2（95%CI: 0.9 to 1.4, P=0.024）と，有意に低ズムがあり，通常はどちらも働いていて，非依存性メカ下した．28 週と 80 週の間には有意差はなかった．一方ニズムが優位に作動している．そのため，LDL-C 値とプIVUS で 測 定 し た プ ラ ー ク の 体 積 は，28 週 に は –8.3%

ラーク退縮との相関がみられないが，糖尿病患者におい（95%CI: –11.5 to –5.2）（P<0.001 vs baseline），80 週にはては何らかの理由により LDL-C 非依存性のメカニズムが–17.8%（95%CI: –23.9 to –11.8）（P<0.001）と，有意に減少し抑制され，その相関が出現する．しかし，全体の総和とた．この結果から，黄色度は早期にうちに低下し，プして，LDL-C 依存性のメカニズムしか主として作動しなラーク体積はその後も継続的に退縮していくことが示唆

いため，プラークの退縮の程度は低下する，というものされた．いわゆる安定化とプラーク体積の減少は必ずしである．糖尿病患者のプラークは非糖尿病患者に比べもパラレルではないということを示している．て，石灰化，脂質コアの量や程度，あるいは内皮機能な8．TOGETHAR 試験9）どが大きく異なることが示唆されているため，プラーク

この多施設臨床試験は，ピタバスタチン 2 mg / 日を冠の質がもともと異なっている可能性がある．ただ LDL-C動 脈 疾 患 患 者 に 投 与 し て，52 週 間 後 に 血 管 内 視 鏡 と依存性のメカニズムや非依存性メカニズムとはどんなもIVUS で再びプラークを観察したものである．LDL-C 値はのなのかについては，まだ明らかではないものの，COS-34.5％減少し（平均値は 145.0 から 93.6 mg/dl，P<0.001），

MOS 試験で示されたように，HDL や L/H 比依存性のメ

プ ラ ー ク の 黄 色 度 は 2.9±0.8 か ら 2.6±0.7 へ と 減 少 し た

カニズムがあるようである．

（P=0.040）．しかしながら，IVUS 上プラーク体積には変7．TWINS 試験8）化がなかった（安定型冠動脈疾患が主な対象であった）．

この試験は，次に示す TOGETHAR 試験とともに，この結果，上記の TWINS 試験と同様，プラークの安定IVUS だけでなく血管内視鏡を用いて，スタチンによる，化と体積減少はパラレルに起こるものではなく，また別─ 130 ─

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図 4 プラーク退縮の病理生化学的メカニズム
オレンジ～赤のラインは動脈硬化進展のメカニズム．緑のラインは退縮のメカニズム．退縮は決して進展の逆転ではないことがわかる．また退縮のメカニズムは決して単一のものではない．（文献 13 より改変して引用）の変化は，スタチンなどの介入により，数日から数週間で個のプロセスである可能性がある．

始まるとされ，また動脈硬化のすべてのステージで起こりIII．プラーク退縮のメカニズムうることが報告されている．

冠動脈内プラークイメージングの進歩により，退縮の動脈硬化の進展においては，通常以下のようなステッ際のプラーク内の組織性状変化を観察できるようになっ

プが考えられている．すなわち血液中の LDL-C が内皮障てきた．

害などを通じて血管内膜に侵入し，そこで酸化されたのKawasaki らは，3 次元 IB-IVUS 法を用いて，スタチンち単球由来のマクロファージによって貪食され，それがによりプラーク内の脂質コアが消褪していく様をビジュ泡沫細胞となる．泡沫細胞はプラークのある箇所に集積アルに捉え，それを報告した ．また Takarada らは，し，そこで apotopsis や necrosis を起こして崩壊したの

OCT を用いて，線維性被膜がスタチンにより厚くなるこち，細胞外脂質や脂質の結晶化，壊死領域などを形成しとを示した ．多施設臨床試験でも，組織性状の変化がてコア化し，それを線維性被膜が覆って粥腫ができる．

10）

11）

追跡されている．VH-IVUS を用いた TRUTH 試験 など

これまでの研究によればプラークの退縮は，決してこれがそれであるが，その中間報告によれば，組織成分が単らのステップの逆行ではない．全く別の過程により退縮に減った増えただけではなく，別の組織に置き換わる様するのである．Williams らは，その総説でわかりやすい相も呈しており，プラーク退縮はもっとダイナミックな図を示している（図 4）13）．

12）ものである可能性が示唆されている．

脂質コアの泡沫細胞内の脂質は主として逆転送系を介プラークの退縮においては，脂質含有量が減っているだ

して HDL-C により肝臓に運び去られる．泡沫細胞自体はろうことは容易に想像できる．しかし，過去の動物実験や

apotopsis や他のマクロファージによって貪食されて減る

in vitro の報告によれば，プラークのあらゆる組織成分にのではなく，リンパ系を介して逃げるように遊走してい変化が起こっているらしい．脂質については，泡沫細胞内くらしい．血管系に近いリンパ節で泡沫細胞が多くみつの脂質だけでなく，細胞外脂質，コレステリン結晶も減少かるという．一方細胞外脂質やコレステリン結晶や壊死する．また壊死領域も，さらには石灰化領域までもが減少

物質は，healthy なマクロファージにより貪食されていくすることが報告されている．一方，線維性被膜が肥厚するメカニズムがある．また細胞外脂質はそのまま血管内腔という報告もあれば，線維領域も減少するという背反したに直接流出して，phosphatidylcholine-rich acceptors に受結果も出されている．線維性被膜の肥厚はプラークの安定け取られていく経路もあるらしい．このように，プラー化に伴って認められ，また最終的に退縮にあたって，線維クの退縮のメカニズムには，スタチンによる LDL-C の減成分も減っていくのかもしれない．もともと何もなかった

少の直接効果によってもたらされるだけでなく，HDL-Cのであるから，プラークが完全に消えるとするなら，すべを介した作用など，様々なメカニズムがあることが考えての成分が減っていくと考えても矛盾はない．動脈硬化病られる．前記の LDL-C 依存性メカニズムと非依存性メカ変は通常数年～数十年かけて起こるわけであるが，これらニズムが，これらのどれにあたるのかはまだわからない

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が，いずれにせよ，プラークの退縮のメカニズムは，多面的であり，複合的であると考えられる．従って，その個々のメカニズムがより解明されれば，スタチン投与を介さない全く別のプラーク退縮療法が開発されうるかもしれない．
VI．おわりに以上のように，スタチンなどの介入によってプラークが退縮することは，動物実験や in vitro のデータだけでなく，冠動脈内プラークイメージングを用いて検討したヒトの生体においても，もはや疑いのない事実である．今後，より退縮のメカニズムが解明され，より効率的なプ
ラーク退縮療法が開発されれば，アンチエージング，ひいては動脈の若返りが可能となる時代が到来するかもしれない．
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