この Japanese Scientists in Science Signaling 2023 では、2023 年の 1 年間にScience Signalingに論文が掲載された日本人研究者・グループを紹介しています。誌面の都合上、または著者本人のご意向により、すべての日本人著者を紹介しているわけではありませんが、その旨ご了承ください。
所属名、共著者名、本文から図表の選定まで、すべて著者の皆様からご提供いただいたものです。特に、掲載論文については、日本語で分かりやすくご解説いただいております
ので、Science Signalingに掲載された図表とは異なるものを使用している場合があります。また、記載の所属先やメールアドレス、URL など一切の情報は、2024 年 1 月時点のものになります。

Japanese Scientists in Science Signaling 2023

シグナリングに載った日本人研究者

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Science Signaling は、米国科学振興協会（AAAS）の公式刊行物として 1999 年に創刊され、以降シグナル伝達分野の最新情報を毎週お届けしています。
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Science の姉妹紙である本誌が提供するのは、シグナル伝達の動的な分野におけAmerican Association for the Advancement of Science（AAAS）

る画期的な研究と解説のための最新情報です。基礎科学から治療薬の設計、分子1200 New York Avenue, NW
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この冊子には、2023 年にScience Signaling で発表された 6 件の研究を紹介させていただきました。日本語によるアブストラクトに加えて、各論文の著者の方々
より寄稿いただいた研究の論点をわかりやすく記した解説文を掲載しています。
本誌は大学等研究機関図書館のほか、国内のスーパーサイエンスハイスクール〒541-0046 大阪市中央区平野町 1-8-13 平野町八千代ビル
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発行日2024 年 3 月

いただくことを目的としています。また、投稿規定も紹介していますので Science
Signaling への積極的な投稿をお待ちしています。本誌が、日本と世界のシグナル

最後に、本誌の制作にあたり、ご多忙の中、ご協力いただきました日本人研究者の皆様に心より御礼申し上げます。そして、多大なるご支援を賜りましたコスモ・
バイオ株式会社様に深く感謝を申し上げます。
2024 年 3 月
編集チーム一同©2024 American Association for the Advancement of Science. All rights reserved.
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1

Japanese Scientists in Science Signaling 2023
シグナリングに載った日本人研究者
2月21日号

RESEARCH RESOURCE

光遺伝学とトランスオミクス解析を用いた骨格筋細胞におけるAkt2 が調節する代謝シグナル伝達経路の解明 ������������������������ 4
OptogeneticdecodingofAkt2-regulatedmetabolicsignalingpathwaysinskeletalmusclecellsusingtransomics
analysis
東京大学 大学院理学系研究科 化学専攻 特任研究員
東京大学 大学院理学系研究科 生物科学専攻 教授
東京大学 大学院理学系研究科 化学専攻 教授

3月7日号

RESEARCH ARTICLE

7月4日号

RESEARCH ARTICLE

河村 玄気
黒田 真也
小澤 岳昌

FcRγ 鎖を介したシグナルの強さと持続時間が異なる樹状細胞応答を決定する������� 6
ThekineticsofsignalingthroughthecommonFcRγchaindeterminecytokineprofilesindendriticcells
大阪大学 微生物病研究所 分子免疫制御分野 博士課程
（現 九州大学 生体防御医学研究所 粘膜防御学分野 特定プロジェクト教員
（助教）
）

渡邊 美幸

大阪大学 微生物病研究所 分子免疫制御分野 教授
大阪大学 免疫学フロンティア研究センター 分子免疫学分野 教授

山崎 晶

ホスファターゼRPTPα のクラスター化が滑膜線維芽細胞のSrcシグナル伝達および関節炎誘発作用を促進する���������������������� 8
ClusteringofphosphataseRPTPαpromotesSrcsignalingandthearthritogenicactionofsynovialfibroblasts

7月18日号

RESEARCH ARTICLE

Visiting Assistant Professor, Department of Medicine, University of California San Diego（現 神戸大学医学部附属病院 検査部 特定助教・副部長 / 膠原病リウマチ内科）

千藤 荘

Professor, Department of Medicine, University of California San Diego
Director, Department of Medicine, Kao Autoimmunity Institute, Cedars Sinai Medical Center

Nunzio Bottini

ピロリ菌のがんタンパク質 CagAはWnt/PCPシグナル伝達を脱制御し、胃幽門腺底部の細胞増殖を異常亢進する��������������������������� 10
TheHelicobacter pyloriCagAoncoproteindisruptsWnt/PCPsignalingandpromoteshyperproliferationof
pyloricglandbasecells
順天堂大学 大学院医学研究科 生化学・生体システム医科学 助教（前所属 東京大学 大学院医学系研究科 微生物学 助教）

8月22日号

RESEARCH ARTICLE（前所属 東京大学 大学院医学系研究科 微生物学 博士課程）

金光 昌史
盧 夢雪

微生物化学研究会 微生物化学研究所 第３生物活性研究部 部長
微生物化学研究会 微生物化学研究所 沼津支所 支所長
北海道大学 遺伝子病制御研究所 感染癌研究センター 特任教授
東京大学 名誉教授（前所属 東京大学 大学院医学系研究科 微生物学 教授）

畠山 昌則
2+

別個の分子経路を介する二孔チャネル2のCa 透過性の収束的な活性化��������� 12
2+

ConvergentactivationofCa permeabilityintwo-porechannel2throughdistinctmolecularroutes
Research Fellow, Department of Cell and Developmental Biology, University College London
広島大学 大学院医系科学研究科 皮膚科学 助教
Professor, Department of Cell and Developmental Biology, University College London

9月19日号

RESEARCH ARTICLE

齋藤 怜
Sandip Patel

オートファジーと記憶 B 細胞生成におけるRUBCNアイソフォームの相反する役割������ 14
OpposingrolesofRUBCNisoformsinautophagyandmemoryBcellgeneration
大阪大学 免疫学フロンティア研究センター 特任助教
（現 大阪大学大学院 医学系研究科 解剖学講座 助教）

蔡 朝淵

大阪大学 免疫学フロンティア研究センター 寄付研究部門教授（現 大阪大学 名誉教授）

菊谷 仁

3

2月21日号

RESEARCH RESOURCE

G. Kawamura et al., SCIENCE SIGNALING 21 Feb 2023: Vol 16, Issue 773
DOI: 10.1126/scisignal.abn0782

キナーゼ Akt2 の司る代謝シグナル伝達ネットワークの解明

オンライン版 URL：https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abn0782

光遺伝学とトランスオミクス解析を用いた
骨格筋細胞におけるAkt2 が調節する
代謝シグナル伝達経路の解明
OptogeneticdecodingofAkt2-regulatedmetabolicsignalingpathwaysinskeletalmuscle
cellsusingtransomicsanalysis

内で同時に変化するため、それぞれの分子がどのように代謝に寄与しているかを包括的に解明する必要がありました。また、インス
リン作用時に中心的に働く因子としてキナーゼ Akt が着目されてきましたが、Aktには構造の似た Akt1、Akt2、Akt3と呼ばれる
三つのアイソフォームが存在し、それぞれが細胞の代謝において果たす役割は明らかではありませんでした。
本研究では、オプトジェネティクス技術を用いた光による酵素特異的な活性化法を活用することで、Akt2 が司る代謝シグナルネット
ワークを明らかにしました。まず、光感受性のあるAkt2（PA-Akt2）を作製しました（図 1）。PA-Akt2 は光照射パターンを適切に調節することで、インスリン作用時に生じるAkt2 の活性化を再現することができます。この系を用いてマウス骨格筋 C2C12 細胞に
Akt2 選択的な活性化を惹起し、トランスクリプトーム解析とメタボローム解析により遺伝子発現量と代謝物量の時系列変化を測定しました。これらの大規模データから、Akt2 の活性化に応じて増加もしくは減少する転写物および代謝物を同定しました。さらに、分黒田 真也 Shinya Kuroda

胞内の代謝シグナル伝達ネットワークを構築しました（図 2）。インスリン作用時のネットワークとの比較により、Akt2 選択的活性化は東京大学 大学院理学系研究科 生物科学専攻 教授

小澤 岳昌 Takeaki Ozawa

Contact

スリンに応答して糖の分解を促進します。インスリン作用時には、キナーゼ、代謝酵素、転写物、代謝物を含む数多くの分子が細胞

河村 玄気 Genki Kawamura

東京大学 大学院理学系研究科 化学専攻 特任研究員

左から河村 玄気、黒田 真也、小澤 岳昌

細胞の代謝は栄養の蓄積やエネルギー生産に直結する重要な機能です。例えば骨格筋は、摂食時に分泌されるホルモンであるイン東京大学 大学院理学系研究科 化学専攻 教授
すべての論文著者についての情報は、右上 URL/QRコードから原文でご確認ください。

河村 玄気 E-mail：g-kawamura@chem.s.u-tokyo.ac.jp
所在地：113-0033 東京都文京区本郷 7-3-1
U R L：https://analyt.chem.s.u-tokyo.ac.jp/
小澤 岳昌 E-mail：ozawa@chem.s.u-tokyo.ac.jp
所在地：113-0033 東京都文京区本郷 7-3-1
U R L：https://analyt.chem.s.u-tokyo.ac.jp/

黒田 真也 E-mail：skuroda@bs.s.u-tokyo.ac.jp
所在地：113-0033 東京都文京区本郷 7-3-1
U R L：http://kurodalab.bs.s.u-tokyo.ac.jp/ja/top/

子種の階層を横断的に解析するトランスオミクス解析により、同定された分子間に潜む相互作用を推定し、Akt2 依存的に生じる細インスリン作用とは異なる作用を持つことが明らかとなりました。例えば Akt2 活性化時には、代謝物自体を介した代謝制御が多数存在しました。また、Akt2 は主に解糖系の下流を制御すること、核酸代謝に関してはプリン代謝に対する寄与が大きく、ピリミジン
代謝に対しては寄与が小さいことがわかりました。
本研究では、Akt2 依存的な分子ネットワークを同定することで、Akt2 が司る代謝シグナルの全貌を明らかにしました。同定した分子ネットワークから、同じ代謝経路においても Akt2 単体でも働く代謝反応と、Akt2 が他酵素と協調的に働く代謝反応があるという、代謝制御の新たな側面が見出されました。本研究で確立した特定酵素の細胞内での働きを包括的に明らかにする解析手法は、様々な生体分子が関与する細胞内シグナル伝達の解明に貢献することが期待されます。

図 1：光活性化型 Akt2
（PA-Akt2）の作動原理

Abstract
インスリンは、Aktファミリーキナーゼを活性化することにより、様々な細胞内代謝シグナル伝達経路を調節する。本研究では、アイ
ソフォームの一つであるAkt2 依存的に調節される代謝経路を解明した。C2C12 骨格筋細胞において、光遺伝学的手法により誘発された Akt2 の急速な活性化に伴うAkt 基質のリン酸化、代謝産物、および転写産物を定量することにより、トランスオミクスネット(a) PA-Akt2 は、光受容体タンパク質 Cry2を融合した Akt2
（Cry2-Akt2）、および細胞膜にCibnを係留したものから構成される。光照射に伴うCry2とCibn の結合によりAkt2 が細胞膜に移行することで活性化をもたらす。
(b) 蛍光標識した Cry2-Akt2 の顕微鏡観察像。

ワークを構築した。Akt2 特異的活性化は、転写調節よりも Akt 基質のリン酸化と代謝調節に主に寄与することがわかった。トランス
オミクスネットワークにより、Akt2 は解糖系下流および核酸代謝を調節する一方で、解糖系の開始段階であるグルコースの取り込
みやピリミジン代謝酵素 CAD 活性化などのいくつかの代謝経路の律速段階は、Akt2に依存しないシグナル伝達と協調して促進されることが明らかとなった。以上の結果から明らかとなった Akt2 依存的代謝シグナル伝達機構は、糖尿病および代謝障害におけるAkt2を標的とする治療法への道を開くことが期待される。

光を利用した生体分析“Opto-Bioanalysis”
私たちの研究室では、生物を対象とした分析方法や計測技術を開発しています。私たちは特に光と物質との相互作用に着目し、光を利用した生体分析“Opto-Bioanalysis”
をキャッチフレーズに研究を進めています。例えば、生細胞内ではさまざまな分子の活性が適切な時間パターンで変化していますが、このような分子の時間パターンがもつ生理的機能を解明するには、細胞が生きたまま生体分子

図 2：推定された Akt2 依存的な代謝ネットワーク
トランスオミクス解析により推定された、Akt2 依存的な代謝
ネットワーク。Akt2により制御される代謝酵素および代謝物
をネットワーク上で点として、推定された分子間相互作用を階層間を繋ぐ線として表した。

の活性を測定したり、さまざまな活性化パターンを人為的に再構成する技術が不可欠です。そこで、GFPに代表される蛍光タンパク質
や発光タンパク質ルシフェラーゼを用いたバイオセンサー、また、植物由来の光受容体タンパク質を用いた生体分子活性の操作ツールの開発などに日々取り組んでいます。最近では、情報科学や数理科
学的な解析アプローチを取り入れた定量的な分析や新しいイメージ
ング手法の開発など、より独創性の高い分析手法を生み出すことで生命現象の理解を深めることを目標に研究に励んでいます。

45

3月7日号

RESEARCH ARTICLE

M. Watanabe et al., SCIENCE SIGNALING 7 Mar 2023: Vol 16, Issue 775
DOI: 10.1126/scisignal.abn9909

同一の受容体サブユニットから異なる応答が惹起される仕組み

オンライン版 URL：https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abn9909

FcRγ 鎖を介したシグナルの強さと持続時間が異なる
樹状細胞応答を決定するThekineticsofsignalingthroughthecommonFcRγchaindeterminecytokineprofilesin
The kinetics of signaling through the common FcRγ chain determine cytokine profiles indendriticcells
dendritic cells

渡邊 美幸 Miyuki Watanabe

大阪大学 微生物病研究所 分子免疫制御分野 博士課程
（現 九州大学 生体防御医学研究所 粘膜防御学分野 特定プロジェクト教員（助教））

山崎 晶 Sho Yamasaki

大阪大学 微生物病研究所 分子免疫制御分野 教授
大阪大学 免疫学フロンティア研究センター 分子免疫学分野 教授
左から渡邊 美幸、山崎 晶

Contact

すべての論文著者についての情報は、右上 URL/QRコードから原文でご確認ください。

渡邊 美幸 E-mail：watanabe@biken.osaka-u.ac.jp
mwatanabe@bioreg.kyushu-u.ac.jp
所在地：565-0871 大阪府吹田市山田丘 3-1
U R L：https://molimm.biken.osaka-u.ac.jp/

山崎 晶 E-mail：yamasaki@biken.osaka-u.ac.jp
所在地：565-0871 大阪府吹田市山田丘 3-1
U R L：https://molimm.biken.osaka-u.ac.jp/

自然免疫受容体の一種であるC 型レクチン受容体（CLR）の活性型の多くは、共通して immunoreceptor tyrosine-based activation
motif（ITAM）を有するアダプター分子 Fc receptor γ chain（FcRγ）と会合してシグナルを伝達します。つまり、同一受容体におけるリガンドの質だけではなく、異なる受容体からのシグナルの質もすべて FcRγを介するシグナルに集約されることになります。ところが、これらの FcRγ会合型受容体が誘導する応答は同一ではなく多様であり、共通するアダプター分子のシグナルがどのようにして応答を振り分けているのかは不明でした。
近年、FcRγ会合型 CLR であるdendritic cell-associated C-type lectin-2（Dectin-2）とmacrophage-inducible C-type lectin（Mincle）
が、同じ樹状細胞においても産生するサイトカインの種類が異なることがわかり、FcRγシグナルは常に同一ではなく、会合する受容体によって変化している可能性が考えられました。そこで本研究では、これら2 種類の CLRを介して惹起される細胞内の変化を、細胞膜近傍からクロマチン制御まで経時的に解析することで、同一のシグナルサブユニットが異なるサイトカインプロファイ
ルを生み出す機構を明らかにすることとしました。
Dectin-2 は樹状細胞からの IL-2 産生を誘導しますが、Mincle 刺激ではこの産生は見られません。一方で、炎症性サイトカインのTNF 産生はどちらの受容体を介しても誘導されます。このように受容体ごとに産生するサイトカインの種類が異なるのは、それぞれの発現様式に基づきFcRγを介するシグナルの強さや持続時間が変化するためであり、IL-2 産生には恒常的に発現している受容体からの刺激直後の強い FcRγシグナルが重要であることがわかりました（図 1）。さらに、FcRγシグナルの
「強さ」
「時間」
を応答の違いに変換するスイッチの候補として、下流分子のリン酸化・セカンドメッセンジャー・クロマチン動態・遺伝子発現を経時的に比較したところ、Dectin-2シグナルのときだけカルシウム応答と転写因子 NFAT の活性化が ONになることを見出し、それに伴ってクロマチン
構造がオープンになるIl2 遺伝子座上流のゲノム領域を同定しました（図 1、2）。以上より、同一のシグナルサブユニットから多様性を生み出す分子メカニズムの一端が明らかとなりました。
本研究成果により、germlineにコードされた限られた種類の受容体で、多種多様な病原体を見分ける生体の仕組みが明らかとなりました。今後、キメラ抗原受容体への応用や、生物に備わる精巧な生体センサーの仕組みを応用した情報伝達アルゴリズムの開発につながることも期待されます。

Abstract

図 1：同一のシグナルサブユニットが異なる樹状細胞
応答を誘導する分子機構

Fc 受容体γ（FcRγ）
鎖は様々な免疫受容体に共通なシグナル伝達サブユニットであるが、FcRγ会合型受容体によって誘導される細各受容体は、シグナルの
「強さ」
や
「時間」
を閾値の異
なる下流分子の活性化パターンの違いに変換し、特徴的な遺伝子のクロマチンの動態変化を促すことで異なる応答を誘導している。

胞応答は多様である。たとえば、FcRγを共有するC 型レクチン受容体の Dectin-2 および Mincle は、同じ樹状細胞においても異なるサイトカインを誘導する。そこでわれわれは、このモデルを用いて、同一サブユニットから異なる応答が生み出される細胞内分子機構を検討した。それぞれのリガンド刺激後のトランスクリプトームおよびエピジェネティックな変動を経時的に比較した結果、Dectin-2 は刺激初期の強力な FcRγシグナルを誘導する一方、Mincleを介した FcRγシグナルは遅れて生じることが明らかとなった。この違いはそれぞれの受容体の発現様式を反映していた。抗体による強弱の調節が可能な CD8/FcRγキメラ受容体を用いて、刺激初期に強力な FcRγ-Sykシグナルを誘導したところ、Dectin-2 下流の遺伝子発現プロファイルが再現された。また、速やかな
FcRγ-Sykシグナルはカルシウム応答と転写因子 NFAT の活性化を促し、Il2 などの限られた遺伝子のクロマチン弛緩および転写活性化を誘導することが判明した。一方で TNF などの炎症性サイトカインは、FcRγシグナルの動態にかかわらず誘導された。以上の結果より、免疫受容体は、FcRγ-Sykシグナル伝達の強さおよび持続時間を変化させることで、質的に異なる樹状細胞応答を可能にしていることが示唆された。

受容体のリガンド認識機構から免疫学を理解する
あらゆる免疫応答は、周辺環境の変動を感知した受容体からの信号を起点に誘導されます。したがって、受容体が「何を・どのように認識するのか」を解明することは、複雑な免疫応答の発端の理解につながると期待されます。
当研究室ではこれまで、ライブラリー細胞を用いたスクリーニング
から見出したリガンド候補を、生化学的手法にて受容体への結合と活性化能を評価することで、自然免疫受容体であるC 型レクチン受容体の病原体および生体リガンドを同定してきました。近年では、結晶構造解析を用いた三次元的なリガンド- 受容体の結合動態
や、次世代シーケンス技術を駆使して一細胞レベルでの遺伝子変動を追跡することで、リガンド認識によって惹起される生体応答を一貫して解析しております。
今後も、受容体によるリガンド認識の観点から免疫学研究に取り組んでいきたいと思います。これらの研究に興味をお持ちの大学院
生・ポスドク希望の方はお気軽にご連絡下さい。

6

図 2：Dectin-2シグナルが制御するIl2 発現調節領域の同定
Il2 遺伝子座上流には刺激早期のシグナルでのみクロマチンが開く領域が存在し、転写因子 NFAT の結合モチーフが集積する。
この領域を欠失するマウスでは Dectin-2 刺激での IL-2 産生が低下する。

77月4日号

RESEARCH ARTICLE

S. Sendo et al., SCIENCE SIGNALING 4 Jul 2023: Vol 16, Issue 792
DOI: 10.1126/scisignal.abn8668

RPTPαクラスター化制御による新規関節リウマチ治療の可能性

オンライン版 URL：https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abn8668

ホスファターゼRPTPα のクラスター化が滑膜線維芽細胞の Srcシグナル伝達および関節炎誘発作用を促進する
ClusteringofphosphataseRPTPαpromotesSrcsignalingandthearthritogenicactionof
synovialfibroblasts

千藤 荘 Sho Sendo

Visiting Assistant Professor, Department of Medicine, University of California San Diego（現 神戸大学医学部附属病院 検査部 特定助教・副部長 / 膠原病リウマチ内科）

Nunzio Bottini

Professor, Department of Medicine, University of California San Diego
Director, Department of Medicine, Kao Autoimmunity Institute, Cedars Sinai Medical Center
写真は千藤 荘Contact

関節リウマチは関節炎を特徴とした全身性自己免疫疾患です。生物学的製剤や JAK 阻害剤などの新規治療法によって寛解に至る症例が増えてきている一方で、一部に難治性の患者が存在し、新規治療法の開発が急務と言えます。プロテインチロシンホスファター
ゼ（PTP）は、チロシンキナーゼの活性化とバランスをとることでシグナル伝達を正または負に調節していることが知られています。
Bottini lab では以前に、受容体型チロシンホスファターゼであるRPTPαが SRC キナーゼを活性化することで滑膜線維芽細胞の遊走を促し関節炎に関与することを報告しました。がん細胞を用いた既報では、RPTPαの D1 細胞内ドメインのウェッジモチーフを介した RPTPαの二量体化は SRC キナーゼの活性化に抑制的に働くとされていますが、遊走中の滑膜線維芽細胞において、RPTPαの二量体化がシグナル伝達に対して負に働くのか正に働くのかはわかっていませんでした。そこでわれわれは、RPTPαの二量体化抑制性変異マウス由来の滑膜線維芽細胞を高解像度顕微鏡や蛍光共鳴エネルギー移動（FRET）の技術で解析することで、RPTPαの二量体化がシグナル伝達に対してどのような役割を果たしているのか解析しました。
高解像度顕微鏡や FRET の結果から、遊走滑膜線維芽細胞の遊走縁アクチン形成部位において RPTPαの二量体化が SRCシグナル伝達を促し、滑膜線維芽細胞の遊走を増強していることを発見しました。これは、がん領域における既報とは逆の結果でしたが、細胞種の違い、遊走中のアクチン形成部位での現象といった条件の違いなどが原因と考えられました。また、RPTPαのクラスター化を抑えると滑膜線維芽細胞のアクチン形成および遊走が阻害されることを証明しました。さらに、RPTPαの細胞外ドメインに対する中和抗体によって RPTPαのクラスター化および SRCシグナル活性化が抑えられ、モデルマウスの関節破壊が軽減したことから、RPTPαを介したシグナル伝達は細胞外ドメインの修飾によって制御されうることを示しました。
以上のことから、細胞外ドメインに対する中和抗体をヒトでも見出すことができれば、関節リウマチの新規治療に結び付くことが期待されます。

すべての論文著者についての情報は、右上 URL/QRコードから原文でご確認ください。

千藤 荘 E-mail：sho1000d@med.kobe-u.ac.jp
所在地：650-0017 兵庫県神戸市中央区楠町 7-5-2
U R L：https://www.med.kobe-u.ac.jp/mennai/index.html

Abstract
受容体型プロテインホスファターゼα（RPTPα）
は、SRC キナーゼ活性化を増強することで線維芽細胞依存性の関節炎および線維化を増強する。関節組織を覆っている滑膜線維芽細胞は炎症および組織損傷を媒介し、隣接組織への浸潤によって疾患の進行を促進す
る。RPTPαには細胞外ドメインと2 つの細胞内触媒ドメイン（D1 および D2）が含まれ、がん細胞内ではウェッジモチーフを介したホモ二量体を形成すると抑制的に働く。われわれは、遊走している滑膜線維芽細胞における単一分子の局在性および標識分子相互作用の顕微鏡解析を行い、SRC の活性化、滑膜線維芽細胞の遊走、ならびに関節炎マウスモデルの関節損傷におけるRPTPα二量体化の役割を検討した。高解像度顕微鏡解析で、RPTPαはアクチン形成部位において他の RPTPαおよび SRCとクラスター化していた。既知の二量体化抑制性ウェッジモチーフ変異（P210L/P211L）
および D2ドメインの欠失により、RPTPα-RPTPαのクラスター化は減少したが、予想外なことにRPTPαとSRC の会合も減少した。同じ変異によって、アクチン形成部位への RPTPα動員が減少し、SRC の活性化および細胞遊走も抑制された。RPTPαのクラスター化を阻害する抗 RPTPα細胞外ドメイン抗体は、RPTPα-SRC 会合および SRC 活性化を阻害し、滑膜線維芽細胞の遊走および関節炎マウスにおける関節損傷を抑えた。D1ドメインの触媒作用が不活化されているRPTPα-C469S 変異はマウスの関節炎を弱め、滑膜線維芽細胞におけるSRC 活性化を抑制した。以上によりわれわれ
は、RPTPαのクラスター化はアクチン形成部位へ RPTPαを動員し、SRCを介した滑膜線維芽細胞の遊走を促進すること、さらには細胞外ドメインを介してそのクラスター化を制御できると結論付けた。

チロシンホスファターゼの研究で免疫疾患の新たな治療法を探索

図 1：RPTPαクラスター化とRPTPα-SRC 会合の関係
FRETを蛍光顕微鏡で観察し、近接した 2 分子を可視化した。野生型 RPTPα（WT）と比べ変異型 RPTPα（P210、
dD2）
では、RPTPαのクラスター化が減少し（a）、RPTPαとSRC の会合も抑制された（b）。

図 2：RPTPαによる滑膜線維芽細胞制御モデル
遊走滑膜線維芽細胞において、RPTPαクラスター化は
SRCシグナルを活性化し、アクチン形成および細胞の遊走を促す。変異 RPTPαもしくは中和抗体で RPTPα
クラスター化が減少すると、遊走も抑制される。

Bottini 教授との出会いは、2017 年のアメリカリウマチ学会（サンディエゴにて）でした。口頭発
表の座長が Bottini 教授で、特に面識はありませんでしたが、私から猛アタックして 2 年後の2019 年からBottini lab へ留学することができました。分子生物学の基礎から熱心にご指導してくださり、その成果を2023 年の Science Signalingに発表することができました。また、2022 FASEB-JAPPR Phosphatase Conference（写真）でも成果を報告しました。Bottini 教
授とは現在も研究のやり取りが続いており、私の研究人生においてかけがえのない存在です。
Bottini lab への研究留学に興味のある若い研究者がおられましたらぜひご連絡ください。

89

7月18日号

RESEARCH ARTICLE

A. Takahashi-Kanemitsu et al., SCIENCE SIGNALING 18 Jul 2023: Vol 16, Issue 794
DOI: 10.1126/scisignal.abp9020

ピロリ菌が胃がん発症を促進する新たな分子機序を解明

オンライン版 URL：https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abp9020

ピロリ菌のがんタンパク質 CagAはWnt/PCPシグナル伝達を脱制御し、胃幽門腺底部の細胞増殖を異常亢進する
TheHelicobacter pyloriCagAoncoproteindisruptsWnt/PCPsignalingandpromotes
hyperproliferationofpyloricglandbasecells

左から金光 昌史、盧 夢雪、畠山 昌則

CagAを注入して胃がんの発症を促進します。今日までのヒト胃上皮由来培養細胞を用いた研究から、CagA は C 末側尾部を構成す
る天然変性領域を用いて、複数の宿主細胞分子（SHP2や PAR1b など）と結合し、その触媒活性を脱制御することで細胞がん化を促すことが知られていました。一方、CagA の N 末側を構成する構造領域の病原性との関連や胃がんがなぜ幽門部に好発するのかという謎は、これまで不明のままでした。私たちは CagA の未知の標的分子を同定することで、これらの解決への糸口を得ようと考え、
アフリカツメガエルの胚にCagAを異所性に発現する系を樹立しました。カエル胚が形態形成を進める分子機構に関しては詳細な研究成果が蓄積されており、その多くがヒトを含む哺乳動物の発生にも使われることが明らかにされています。そこで、CagA 発現カ

金光 昌史 Atsushi Takahashi-Kanemitsu

エル胚が異常な形態へと発生した場合、CagA がカエル胚細胞ならびにヒト胃上皮細胞間で共通して機能撹乱する新規の発がん関

順天堂大学 大学院医学研究科 生化学・生体システム医科学 助教（前所属 東京大学 大学院医学系研究科 微生物学 助教）

連標的分子を見出すことができるのではないかと考えました。

盧 夢雪 Mengxue Lu

この CagA 発現カエル胚の観察から、CagA の N 末側領域には神経管形成を阻害する活性があることがわかりました。神経管の形（前所属 東京大学 大学院医学系研究科 微生物学 博士課程）

成不全は、上皮細胞の集団移動を統制する平面内細胞極性［Planar cell polarity（PCP）：頂端 - 基底軸と直交する方向に上皮細胞

畠山 昌則 Masanori Hatakeyama

内で分子が偏って分布する状態］の異常が原因として発症し、その分子背景には非定型的な Wntシグナルとして知られるWnt/PCP

微生物化学研究会 微生物化学研究所 第３生物活性研究部 部長
微生物化学研究会 微生物化学研究所 沼津支所 支所長
北海道大学 遺伝子病制御研究所 感染癌研究センター 特任教授
東京大学 名誉教授（前所属 東京大学 大学院医学系研究科 微生物学 教授）
すべての論文著者についての情報は、右上 URL/QRコードから原文でご確認ください。

Contact

Helicobacter pylori（ピロリ菌）
はヒトの胃の幽門部（十二指腸側）を中心に持続感染する細菌で、胃上皮細胞内にがんタンパク質畠山 昌則
E-mail：mhata@m.u-tokyo.ac.jp
mhatakeyama@bikaken.or.jp
所在地：141-0021 東京都品川区上大崎 3-14-23（微生物化学研究所）
U R L：https://www.bikaken.or.jp/laboratories/virology/summary.html

金光 昌史
E-mail：atkane@juntendo.ac.jp
所在地：113-8421 東京都文京区本郷 2-1-1（順天堂大学）U R L：http://www.dbsb.science
https://researchmap.jp/atsushitakahashi

シグナルの脱制御が重要な役割を担うことが知られています。そこで Wnt/PCPシグナルに着目し、ヒト胃上皮細胞を用いて検討を進めた結果、① CagA はその N 末側構造領域を用いて Wnt/PCPシグナルの重要な制御分子として知られるVANGLと結合すること、② CagA 発現細胞において、通常は細胞膜表面に分布することで Wnt/PCPシグナルを制御するVANGL が細胞質に移行すること、を明らかにしました（図 1）。次に、CagA-VANGL 相互作用が胃粘膜の構築にどのような影響を与えるのか検討するために、胃上皮細胞特異的にCagAを発現するトランスジェニックマウスの胃の幽門部を観察しました。その結果、幹細胞が存在する幽門腺底部において、CagA 発現と一致して上述した VANGL の細胞内分布異常ならびに細胞の過増殖と分化阻止が引き起こされることがわかりました（図 2）。これらの結果から、CagA はその N 末側構造領域を介して胃幽門腺底部を構成する上皮細胞の Wnt/PCPシグナルを脱制御し、発がんの起点となる細胞増殖・分化異常を引き起こすことが明らかになりました。

Abstract

幹細胞から生み出されたプロジェニター細胞が適切に増殖・分化するためには、幹細胞ニッチ（幹細胞と周囲の細胞からなる微小環

Helicobacter pylori（ピロリ菌）
によるがんタンパク質 CagA の胃上皮細胞内への注入は、胃がんを含む上部消化管病変発症の主たる原因となる。注入された CagA は、複数の胃上皮細胞内タンパク質と直接結合することで胃がんの発症を促進する。本論文でわれわれは、CagA
が Wnt 依存的な制御を受ける平面内細胞極性［Wnt/Planar cell polarity（PCP）］
シグナルを脱制御することを明らかにした。Wnt/PCP
シグナルは、胚発生における上皮伸展を駆動する収斂伸長運動（Convergent extension movement）に代表される、上皮平面内細胞集団の方向性をもった移動や振る舞いを統制する働きを有する。われわれは、アフリカツメガエル胚にCagAを異所性発現し、Wnt/PCPシグナ
ル依存性の収斂伸長運動を介する原口形成、神経管形成、体軸伸長が、ソリッドな構造を有するCagA の N 末側領域によって阻害されることを発見した。CagAを胃上皮特異的に誘導発現するトランスジェニックマウスでは、胃幽門腺の伸長が観察され、Wnt/PCPシグナルの重要な制御分子である4 回膜貫通型タンパク質 VANGL（VANGL1 および VANGL2）の細胞膜から細胞質への局在異常が認められた。胃幽門腺の伸長は、Lgr5+ 幹細胞およびプロジェニター細胞が存在する腺底部における細胞増殖の異常亢進に由来し、同時に内分泌細胞の著し
い減少も観察された。培養ヒト胃上皮細胞を用いた解析から、CagA の N 末側領域が VANGL の C 末側領域に結合することを見出し、このCagA-VANGL 相互作用が VANGL の細胞質への異常局在を誘起するとともに、Wnt/PCPシグナルが脱制御されることを示した。以上の結果から、ピロリ菌 CagA は幽門腺での上皮幹細胞の増殖を制御し内分泌細胞への分化を促進するWnt/PCPシグナルを障害することで、胃がんの発症母地形成を担うことが示された。

境）において、どのような細胞種がどの場所に配置されるかが重要な意義をもちます。本研究では、胃上皮細胞の集団移動ならびにこれを統制するWnt/PCPシグナルが、胃幽門腺幹細胞ニッチの形成さらには胃がん発症の抑制に密接に関わる可能性が示されました。Wnt/PCPシグナルの異常が胃がんに加えて様々ながんの発症においても広く関わりうるのか、研究の進展が期待されます。

ピロリ菌が引き起こす胃発がんのメカニズムから、がん種普遍的な発がんロジックを解き明かす
微生物化学研究会・ 微生物化学研究所・ 第 3 生物活性研究部で は、微生物感染による疾患発症、特にピロリ菌感染による胃がん発症の分子機構の解明を主軸とした研究を展開しています。これまでの一連の研究成果から、私たちは、cagA 遺伝子を保有するピロリ菌の持続感染が胃がん発症に必須の役割を担うことを世界に先駆けて明らかにしてきました。私たちの教室では、ピロリ菌感染を基盤とする胃発がんにおける細菌性がんタンパク質としての CagA の役割の解明ならびに発がんメカニズムに立脚した革新的がん治療法の開発を目指し、分子細胞生物学や構造生物学をもとにした分子レベルの機序解析と、胃発がんマウスモデルやがんのインフォマティクスを用いた個体レベルの仮説検証を研究の両輪として、先端的ながん研究を推進しています。同時に、ピロリ菌感染と協調して胃がん発症を増強する宿主側因子の研究も進めており、ごく最近、乳がん・卵巣がん抑制遺伝子として広く知られるBRCA1の病的バリアント保有者では、ピロリ菌 CagAによる胃がん発症リスクが著しく増大することを見出しました。現在は、若年層に多発する極めて予後不良な胃がんの一種であるスキルス胃がん（これもピロリ菌感染が基盤となる）の発症機構の解明に精力的に取り組んでいます。

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図 1：ピロリ菌の CagA による胃上皮細胞の平面内細胞極性の脱制御

図 2：ピロリ菌の CagA による胃の幽門部における発がん促進

VANGL は細胞膜で Wnt/PCPシグナルの生成を担い、上皮細胞の集団移動を統制する。ピロリ菌感染細胞では、CagA が VANGLに結合し、その機能を阻害するため、胃上皮細胞集団の秩序だった振る舞いが障害される。

上皮細胞の増殖・分化の運命決定は幹細胞ニッチに依存する。CagA は胃幽門腺底部において Wnt/PCPシグナルおよび幹細胞ニッチの形成を撹乱し、未分化細胞の異常増殖を引き起こすことで胃がんの発症を促すと考え
られる。

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8月22日号

RESEARCH ARTICLE

R. Saito et al., SCIENCE SIGNALING 22 Aug 2023: Vol 16, Issue 799
DOI: 10.1126/scisignal.adg0661

Two-pore channel 2 の多様なゲート開閉を可能にする分子的機構の探索

オンライン版 URL：https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.adg0661

別個の分子経路を介する二孔チャネル2 のCa2+ 透過性の収束的な活性化
ConvergentactivationofCa
Convergent activation of Ca2+permeabilityintwo-porechannel2throughdistinct
permeability in two-pore channel 2 through distinct
molecularroutes
molecular routes

齋藤 怜 Ryo Saito

Research Fellow, Department of Cell and Developmental Biology,
University College London
広島大学 大学院医系科学研究科 皮膚科学 助教

Sandip Patel

Professor, Department of Cell and Developmental Biology, University College London
左から齋藤 怜、Sandip Patel

Contact

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齋藤 怜 E-mail：ryosaito@hiroshima-u.ac.jp
所在地：734-8551 広島県広島市南区霞 1-2-3
U R L：https://dermatology.hiroshima-u.ac.jp/

Sandip Patel E-mail：patel.s@ucl.ac.uk
所在地：Gower Street, London WC1E 6BT, UK

カルシウムイオン（Ca ）は神経伝達、筋収縮、細胞分化、受精、ホルモン分泌など、生体の様々な事象において重要な役割を担って2+います。細胞内では小胞体やリソソームにCa を貯蔵し、それらを動員するためのメッセンジャーが存在します。二孔チャネル（Two-pore channels：TPC）
はリソソームに発現するイオンチャネルで、ニコチン酸ジヌクレオチドリン酸（NAADP）
によりリソソー2+（PI(3,5)P2）
によっても活性化され、ナトリウム
ム内の Ca を放出します。一方で、TPC はホスファチジルイノシトール -3,5- 二リン酸＋
2+＋を選択的に透過します。TPC は活性化を受けるアゴニストによって、Ca チャネルとNa チャネルとしての機能をス
イオン
（Na ）
イッチするユニークなイオンチャネルなのです。しかし、どのような仕組みで異なるイオンを透過する性質をスイッチしているのか、
その分子的な仕組みはわからない点が多いです。
2+

本研究では、TPC2 の Ca 放出において、NAADPとその機能を模倣する合成化合物 TPC2-A1-Nを用いて、2 つのアゴニストが異なる分子経路で働くことを発見しました。
NAADP は直接にTPCには結合できず、アクセサリータンパクであるLSM12や JPT2を必要とします。しかし、TPC2-A1-N は、
NAADP 結合タンパクをノックアウトした細胞においてもカルシウムシグナルを誘導しました（図 1）。
続いて、TPC2に変異を導入し、各アゴニストにとって必要な領域を調べました（図 2）。NAADP 結合タンパクが TPC のどこに結合す（K204、K207、R329、S322）を入れるとNAADP のるかはわかっていませんが、PI(3,5)P2 の結合部位として知られる領域に変異
2+作用が阻害されました。一方で、それらの変異で TPC2-A1-NによるCa 放出は阻害されませんでした。反対に、TPC2-A1-N の働きを阻害し、NAADPには影響を与えな い 変異
（R557）もあり、これらの 結果は、TPC2に対して同様の 作用を持つ NAADPとTPC2-A1-N が、異なる経路で働いていることを示しました。
2+

TPC は小胞輸送にとって重要なチャネルであり、また、パーキンソン病、エボラウイルス感染、脂肪肝などの病態との関連も示されています。本研究の結果は、TPC の多様な活性化経路を明らかにし、NAADPによるTPC の活性化に障害がある場合、これを薬理学的に補正する際に有効となる可能性のある経路を示しました。今後、TPC の活性化の機構や関連する病態がさらに解明されれば、上記の疾患の治療薬への応用が期待されます。

Abstract
TPC2 は、病態生理学的に重要なリソソームイオンチャネルであり、ホスホイノシチドPI(3,5)P2 によって直接に活性化されるほか、カ2+動員分子 NAADPによっても、TPC2と会合するアクセサリータンパクを介して活性化される。TPC2 は、これ
ルシウムイオン（Ca ）（Na +）
選択的な状態と、NAADPに誘導されるCa2+ 透過性をもつ
らのアゴニストに応じて、PI(3,5)P2 に誘導されるナトリウムイオン
状態を切り替える。この 多様式の ゲ ート開閉とイオン選択性の 切り替えの 分子的基礎の 解明に取り組むために、われわれは、
2+
NAADPとその機能を模倣する合成アゴニストであるTPC2-A1-N がヒト細胞において TPC2を介して Ca 放出を誘導する機構を調べた。NAADP は、内在性カルシウムイオンシグナルを誘発するためにNAADP 結合タンパクであるJPT2 および LSM12を必要としたが、TPC2-A1-N は必要としなかった。NAADPによるチャネル活性化には PI(3,5)P2 に結合するTPC2 の残基が必要であったが、TPC2-A1-Nによるチャネル活性化には必要でなかった。TPC2-A1-N および PI(3,5)P2 によるチャネル活性化には TPC2 の潜在的な電位感知領域が必要であったが、NAADPによる活性化には必要なかった。これらのデータは、天然および合成のアゴニスト
2+
が、TPC2 の Ca 透過性における収束的な作用を持つにもかかわらず、TPC2 活性化の機構的な違いがあることを明らかにし、
2+
NAADP 誘発性 Ca シグナルの障害を薬理学的に補正するための道筋を記述するものである。

広島大学 皮膚科学教室
広島大学 皮膚科学教室では、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹をはじめとした皮膚の疾患や、かゆみなどの皮膚の現象を研究しています。
研究を始めると、疾患について解明されていないことがいかにたくさんあるかに気が付かされます。世界中の 皮膚科医が 研究してもまだまだわからないことがたくさんあるのです。
当教室で は、生物学と数理学を 統合したアプローチで行う蕁麻疹研究や、皮膚細胞と神経細胞の相互作用に着目したかゆみの研究など、ユニークな発想を活かした研究を行い、蕁麻疹やかゆみなどの身近ながら未知なるものの解明を目指しています。

12

図 1：NAADP 結合タンパクノックアウト細胞におけるTPC2-A1-N によるCa2+ シグナル上 2 段：左からコントロール、JPT2ノックアウト、LSM12ノックアウト、LSM12/JPT2 ダブルノックアウト細胞。各タンパクの抗体を用いた
2+蛍光染色で確認した。下 1 段：それぞれの細胞をTPC2-A1-N で刺激したときの Ca シグナルに差はない。
図 2：TPC2 のイオン選択性のスイッチと多様な活性化経路
NAADP は NAADP 結合タンパクとPI(3,5)P2 結合部位を必要とするが、TPC2-A1-N は要さない。R557A 変異は TPC2-A1-Nを阻害する。いずれの変異も、PI(3,5)P2 によるチャネ
ルの活性化を阻害する。W211AとR331A の変異は、3 つのアゴニストすべてを阻害する。

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9月19日号

RESEARCH ARTICLE

C. Tsai et al., SCIENCE SIGNALING 19 Sep 2023: Vol 16, Issue 803
DOI: 10.1126/scisignal.ade3599

B 細胞においてオートファジーを増強することの効果の解明

オンライン版 URL：https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.ade3599

オートファジーと記憶 B 細胞生成におけるRUBCNアイソフォームの相反する役割

病原体との初めての遭遇時に出現するメモリー B 細胞は、再感染時の抗体による速やかな防御を可能にするために長寿命細胞として維持されます。オートファジー（自食）は、細胞内の損傷した成分や小器官を分解・再利用する機構で、生体の多様なシステムにおいて重要な役割を果たします。メモリー B 細胞の生存はこのオートファジーに依存していることが知られています。ルビコン（Rubicon：RUBCN）というタンパク質は、オートファジーを阻止し、脂肪肝、腎線維症、骨粗鬆症、心筋虚血・再灌流障害など様々な病態に影響を与えます。しかし、ルビコンには二面性があり、オートファジーと他の機能を制御する正確なメカニズムはまだ完全に

OpposingrolesofRUBCNisoformsinautophagyandmemoryBcellgenerationは解明されていません。
ルビコンはオートファジーに対して抑制的に働く分子量 130kDタンパク質として知られてきましたが（RUBCN130）、本研究ではオー
トファジーに対して促進的に働く分子量 100kD の新規ルビコンアイソフォーム（RUBCN100）が同定され、その特性が明らかになりま

蔡 朝淵 Chao-Yuan Tsai

した。実際にRUBCN130 を欠損した B 細胞
（図 1）
や RUBCN100 を発現しているB 細胞では、オートファジーが亢進しています。興味深いことに、RUBCN130 を特異的に欠損させた B 細胞を持つマウスでは、オートファジー依存的にメモリー B 細胞が著明に増加して大阪大学 免疫学フロンティア研究センター 特任助教
（現 大阪大学大学院 医学系研究科 解剖学講座 助教）

いました
（図 2）
。さらに、このメモリー B 細胞の増加は、オートファジーの上昇が、胚中心の形成や細胞生存に影響を与えることなく

菊谷 仁 Hitoshi Kikutani

胚中心 B 細胞分化の運命を変えた結果であることも明らかになりました。

大阪大学 免疫学フロンティア研究センター 寄付研究部門教授（現 大阪大学 名誉教授）
左から蔡 朝淵、菊谷 仁

Contact

本研究により、新規のルビコンアイソフォームが同定され、2 種類のアイソフォームのバランスが細胞の恒常性の維持やオートファ
ジーの制御に必須の役割を果たすことが明らかになりました。この結果は、オートファジー制御のさらなる解明に向けた重要な手掛かりになると思われます。また、RUBCN130 の欠損がオートファジーの増強だけでなくメモリー B 細胞の生成を増加させるという結すべての論文著者についての情報は、右上 URL/QRコードから原文でご確認ください。

果は、免疫記憶に主眼をおいた新たなワクチン開発の可能性をも示唆しています。

蔡 朝淵 E-mail：tsai.chao-yuan@anat2.med.osaka-u.ac.jp
chytsai@ifrec.osaka-u.ac.jp
所在地：565-0871 大阪府吹田市山田丘 2-2
U R L：http://www.anat2.med.osaka-u.ac.jp/index.html

Abstract
RUBCN（ルビコンとしても知られる）は、もともとオートファジーの負の制御因子として同定された。オートファジーとは、細胞が損傷した成分や細胞小器官を分解してリサイクルするプロセスであり、クラスIII PI3K であるVPS34とmTORC1タンパク質複合体の活性を必要とする。今回われわれは、B 細胞におけるオートファジー促進因子として、より短いアイソフォームであるRUBCN

100を特徴付けた。RUBCN

100

は、別の翻訳開始部位から翻訳され、以前に特徴付けられたより長い RUBCN

130

の役割

アイソフォームの RUN

ドメインを欠いていた。B 細胞におけるRUBCN130 の特異的欠損によりオートファジーが強化され、記憶 B 細胞の生成が促進された。
RUBCN130 は後期エンドソームおよびリソソームに局在し、その RUNドメインにより媒介される効果と考えられるVPS34 酵素活性の抑制を示す。これとは対照的に、RUBCN

100は初期エンドソームに主に局在し、VPS34 活性を増強したが、これはおそらくRUNドメインを欠くためと考えられる。さらに、RUBCN

100

はオートファジーを増強し、mTORC1 の活性化を抑制したが、RUBCN130 はしな

かった。これらの発見は、2 つの RUBCNアイソフォームの相反する役割が、オートファジー調節と記憶 B 細胞の分化に重要であるこ

図 1：RUBCN130 欠損 B 細胞ではオートファジーが亢進している
A：電子顕微鏡による解析では、活性化中の RUBCN
ソーム、オートリソソームを持っている。
B：RUBCN130130

欠損 B 細胞は野生型 B 細胞よりも多くのオートファゴ

欠損 B 細胞は、野生型 B 細胞よりも活性化時のオートファジー活性が高い。

とを明らかにする。

不可能なことが可能になるかもしれない！
探索を続けよう私がこの研究を始めた当時、ヒトやマウスのウエスタンブロッ
ティング解析では 130kD のルビコンに加えて小分子量のバンドが検出されていましたが、長らく非特異的結合タンパク質として見過ごされていました。この研究で、私は最終的にこのバンドがノイズではなく、新規アイソフォームであることを証明しました。この過程を通して、改めて「科学とは未知の知識を求め、確立された概念を疑うこと」
であると実感しました。恩師である
菊谷仁教授をはじめ、同僚たち、そして JSPSと岸本基金からの支援に心から感謝します。

図 2：B 細胞に特異的にRUBCN130 を欠損させた（RUBCN B-KO）
マウスは、オートファジー依存的なメカニズムにより、より多くのメモリー B 細胞を産生した
A：実験と解析方法。
B：RUBCN B-KO マウスは野生型マウスに比べ、メモリー B 細胞が有意に多い。オートファジー欠損マウスではメモリー B 細胞の増加が抑制される。

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サイエンス誌（Science）
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Science の投稿規定は、ライセンス、利益相反、オーサーシップ、出版前の機密保持、データと資料の可用性、研究の完全性などのトピックをカバーしています。投稿規定のほとんどは全ジャーナルに共通のものですが、ジャーナ
ルごとに独自の追加規定を設けている場合があります。
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米国科学振興協会（AAAS）とAAAS が刊行するScience 各誌は、著者に選択の権利を認めるべきだと考えています。科学界から情報（論文）を受け取り、公開する科学論文を正確に記録することに貢献し、その論文の全体的な公正性を保護するといったオープンアクセス（OA）に関する選択肢を提供すること（OAオプション）
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MEMO

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