この Japanese Scientists in Science Immunology 2023 では、2023 年の 1 年間にScience Immunologyに論文が掲載された日本人研究者・グループを紹介しています。
誌面の都合上、または著者本人のご意向により、すべての日本人著者を紹介しているわけ
ではありませんが、その旨ご了承ください。
所属名、共著者名、本文から図表の選定まで、すべて著者の皆様からご提供いただいたものです。特に、掲載論文については、日本語で分かりやすくご解説いただいておりますので、Science Immunologyに掲載された図表とは異なるものを使用している場合があります。また、記載の所属先やメールアドレス、URL など一切の情報は、2024 年 1 月時点のものになります。

Japanese Scientists in Science Immunology 2023

サイエンス・イムノロジー誌に載った日本人研究者

内容については細心の注意を払っていますが、情報の正確性、専門性について発行者はご挨拶

いかなる責任を負うものではありません。正確な情報は、必ず原文にてご確認ください。

免疫学は前例のない拡大と進歩の時期にあります。健康と病気のさまざまな側面に対する免疫系の幅広い影響が認識されるようになり、革新的な免疫学的介入が臨床
発行元
American Association for the Advancement of Science（AAAS）
1200 New York Avenue, NW
Washington, DC 20005
USA

協

賛

コスモ・バイオ株式会社〒135-0016 東京都江東区東陽 2-2-20 東陽駅前ビル
TEL：03-5632-9610 FAX：03-5632-9619
https://www.cosmobio.co.jp

で成功を収めています。この影響の範囲を非常に高い精度とリーチで明らかにし、この成長分野における最もエキサイティングな発見を毎月紹介するのが Science
Immunology です。
Science Immunology は、米国科学振興協会（AAAS）の公式刊行物として 2016 年に創刊された Science の姉妹紙です。免疫学研究のすべての分野における重要な進歩を報告するピアレビュー誌で、ヒトを含むすべてのモデル生物を始めとして、幅広い免疫学のすべての分野から独自の研究結果を提供します。
対象となる分野は、自然免疫および適応免疫の生物学で、免疫細胞の発生と分化、免疫ゲノミクス、システム免疫学、免疫、抗原、免疫代謝、粘膜免疫の基礎研究から、健康と疾患への免疫の寄与（宿主防御、炎症）にまで及び、がん免疫学、自己免疫、

企画・翻訳・編集アレルギー、移植、免疫不全も含みます。

株式会社アスカコーポレーション/Science Japan Office

この冊子には、2023 年にScience Immunology で発表された 7 件の研究を紹介〒541-0046 大阪市中央区平野町 1-8-13 平野町八千代ビル
TEL：06-6202-6272 FAX：06-6202-6271
http://www.asca-co.com

表紙デザイン株式会社 大伸社コミュニケーションデザイン〒150-0001 東京都渋谷区神宮前 2-4-11 Daiwa 神宮前ビル 1F・2F
TEL：03-6863-3500 FAX：03-6682-4375
https://www.daishinsha-cd.jp/

発行日2024 年 3 月

させていただきました。日本語によるアブストラクトと研究室の紹介、加えて各論文の著者の方々より寄稿いただいた研究の論点をわかりやすく記した解説文を掲載しています。
本誌は大学等研究機関図書館のほか、国内のスーパーサイエンスハイスクールに配布されています。未来の日本の科学界を担う学生・生徒の教育にも活用していただくことを目的としています。また、投稿規定も紹介していますので Science Immunology
への積極的な投稿をお待ちしています。本誌が、日本と世界の免疫研究の進化に貢献できれば幸いです。
最後に、本誌の制作にあたり、ご多忙の中、ご協力いただきました日本人研究者の皆様に心より御礼申し上げます。そして、多大なるご支援を賜りましたコスモ・バイ
オ株式会社様に深く感謝を申し上げます。

©2024 American Association for the Advancement of Science. All rights reserved.
AAAS is a partner of HINARI, AGORA, OARE, CHORUS, CLOCKSS, CrossRef and COUNTER.

2024 年 3 月
編集チーム一同1

Japanese Scientists in Science Immunology 2023
サイエンス・イムノロジー誌に載った日本人研究者
1月13日号

RESEARCH ARTICLE

抗 PD-1 抗体で細胞膜近傍領域を認識するものは
PD-1アゴニストであり、炎症疾患に対する抑制作用を発揮する ��������������� 4
Anti–PD-1antibodiesrecognizingthemembrane-proximalregionarePD-1agoniststhatcandown-regulate
inflammatorydiseases
神戸医療産業都市推進機構 先端医療研究センター 免疫機構研究部 部長

2月10日号

RESEARCH ARTICLE

太田 明夫

ヒトIL-23は抗酸菌に対するIFN-γ 依存性免疫に不可欠である ��������������� 6
HumanIL-23isessentialforIFN-γ–dependentimmunitytomycobacteria
Graduate Fellow, The Rockefeller University; St. Giles Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases,
Rockefeller Branch, The Rockefeller University

大岸 誠人

Graduate Student, Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases, Necker Branch,Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale（INSERM）U1163, Necker Hospital for Sick Children

Quentin Philippot

Research Director, Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases, Necker Branch,Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale（INSERM）U1163, Necker Hospital for Sick Children

Anne Puel

3月31日号

RESEARCH ARTICLE

セラストロールはCOMMD3/8 複合体を標的として液性免疫応答と自己免疫を抑制する�� 8
CelastrolsuppresseshumoralimmuneresponsesandautoimmunitybytargetingtheCOMMD3/8complex
大阪大学 免疫学フロンティア研究センター 免疫応答動態学研究室 助教
大阪大学 微生物病研究所 免疫応答動態分野 助教（兼任）
大阪大学 免疫学フロンティア研究センター 免疫応答動態学研究室 教授
大阪大学 微生物病研究所 免疫応答動態分野 教授（兼任）
大阪大学 感染症総合教育研究拠点 教授
（兼任）

8月4日号

RESEARCH ARTICLE

1-Oleoyl-lysophosphatidylethanolaminestimulatesRORγtactivityinTH17cells
千葉大学大学院 医学研究院オミクス治療学 特任准教授

8月25日号

鈴木 一博

1-オレオイル-リゾホスファチジルエタノールアミンはTH17 細胞のRORγt 活性を誘導する �� 10
かずさDNA 研究所 オミックス医科学研究室 室長

RESEARCH ARTICLE

白井 太一朗

遠藤 裕介

PD-1 阻害療法は幹細胞様 CD8 T 細胞の自己複製を増加させることでエフェクターへの分化促進を補う �������������������������������� 12
PD-1blockadeincreasestheself-renewalofstem-likeCD8Tcellstocompensatefortheiraccelerateddifferentiationintoeffectors
Instructor, Emory Vaccine Center and Department of Microbiology and Immunology,
Emory University School of Medicine

端本 昌夫

Professor, Emory Vaccine Center and Department of Microbiology and Immunology,
Emory University School of Medicine

12月1日号

RESEARCH ARTICLE

冷血脊椎動物において進化した胚中心様構造 ������������������������ 14
Cold-bloodedvertebratesevolvedorganizedgerminalcenter–likestructures
日本大学 生物資源科学部 海洋生物学科 水圏生物病理学研究室 助教
福井県立大学 海洋生物資源学部 先端増養殖科学科 魚病・免疫分野 准教授

12月15日号

RESEARCH ARTICLE

Rafi Ahmed

柴﨑 康宏

瀧澤 文雄

初期のヒト胎児肺における免疫細胞の発生と、上皮細胞の細胞運命決定に果たす役割�� 16
Earlyhumanlungimmunecelldevelopmentanditsroleinepithelialcellfate
Postdoctoral Fellow, UCL Respiratory, Division of Medicine, University College London
東京慈恵会医科大学 内科学講座 呼吸器内科 助教

吉田 昌弘

3

1月13日RESEARCH ARTICLE

K. Suzuki et al., SCIENCE IMMUNOLOGY 13 Jan 2023: Vol 8, Issue 79
DOI: 10.1126/sciimmunol.add4947

PD-1 の免疫抑制活性を誘導するアゴニスト抗体

オンライン版 URL：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.add4947

抗 PD-1 抗体で細胞膜近傍領域を認識するものは
PD-1アゴニストであり、炎症疾患に対する抑制作用を発揮する
Anti–PD-1antibodiesrecognizingthemembrane-proximalregionarePD-1agoniststhat
Anti–PD-1 antibodies recognizing the membrane-proximal region are PD-1 agonists thatcandown-regulateinflammatorydiseases
can down-regulate inflammatory diseases

PD-1 のブロックによる抗腫瘍免疫の増強を実際に目の当たりにすれば、PD-1を積極的に刺激することによる免疫抑制も炎症性疾
患の治療法として有力と思えます。しかし、こちらはいまだ実用化に至っておりません。抗体というのは医薬品としても便利なのです
が、抗 PD-1アゴニスト抗体となると、どのようにデザインすればそのような抗体が得られるのかもわからず、研究が進んでおりませんでした。PD-1 のブロッキング抗体が見出されてから20 年が経つのにです。今回の研究は、その長年にわたる謎を解明しようとしたものです。
一般的に細胞表面レセプターに対するアゴニスト抗体には、レセプター分子をクロスリンクすることで作用を発揮するものが多く見られます。PD-1に対するアゴニスト抗体もその例外ではなく、Fcレセプターを介した PD-1 のクロスリンクによってアゴニスト活性を発揮させることができました。これはこれで重要なのですが、アゴニスト抗体に必要な条件がもう一つあって、それは PD-1 分子上太田 明夫 Akio Ohtaの認識部位です。PD-1 の本来のリガンドであるPD-L1 は PD-1 分子の先端方面に結合するのですが、ブロッキング抗体というのは

神戸医療産業都市推進機構 先端医療研究センター 免疫機構研究部 部長

この辺りを認識するものばかりです。これは、その機能を考えると理に適っていると言えるでしょう。これに対して、アゴニスト活性を有する抗体の結合部位は細胞膜近傍部、根元の辺りに集中していました。調べた範囲内で、両方の活性を発揮する抗体はありませんでした。抗 PD-1 抗体はがん免疫への応用が先行した経緯がありますので、ブロッキング活性を追い求める中でアゴニスト抗体がすべての論文著者についての情報は、右上 URL/QRコードから原文でご確認ください。

見逃されてきたのでしょう。もう一点、ヒトでの応用についてですが、抗体をヒト末梢血単核球に加えた時のアゴニスト活性はあまり高くありませんでした。ヒトの免疫系において抗体の Fcレセプターへの親和性はマウスに比べて低い傾向があり、それが影響してContact

E-mail：ohta-a@fbri.org
所在地：650-0047 兵庫県神戸市中央区港島南町 6-3-7
U R L：https://www.fbri-kobe.org/

いるようです。実際に抗体の Fc 部分を加工してヒトFcレセプターへの親和性を増加させると、PD-1アゴニスト活性が大幅に上昇しました。

Abstract

長年、特別な動きのなかった PD-1アゴニストの臨床応用ですが、最近になって急速に動きが激しくなってきました。大手を含む製薬企業が次々とPD-1アゴニスト抗体の開発を行っています。いくつか臨床試験も始まっており、今回の論文が出た後の話ではありまPD-1による抑制的な免疫調節は、免疫細胞の過剰な活性化とそれが原因となる炎症性疾患を防止している。PD-1 はその影響力のすが、P2A 試験の結果も発表されました。ヒトでの有効性が明らかになるのはまだ先ですが、その間にも PD-1アゴニスト抗体の開高さから、免疫応答を薬剤によって調節するための有力な標的分子であり、実際に抗 PD-1 ブロッキング抗体は、がん治療に広く使発は続くでしょうし、その流れの中で今回の研究が基盤となるようであれば、研究者として嬉しいことです。

用されている。しかし、逆に免疫抑制活性を刺激する抗 PD-1アゴニスト抗体が成立するために必要な特性についてはほとんど知られていない。本稿では、PD-1アゴニスト抗体は膜近位細胞外領域を認識する抗体群の中に存在することを明らかにした。これに対して、PD-1 ブロッキング抗体は膜遠位の領域に結合する。この傾向は、抗ヒトPD-1 モノクローナル抗体 81 種の解析において一貫していた。PD-1アゴニスト抗体は PD-1 分子を架橋することによって免疫抑制的なシグナル伝達を誘導するため、ヒトT 細胞に対する免疫抑制活性は抗体分子の FcγRIIB 結合を増強するFc エンジニアリングによって顕著に改善された。PD-1アゴニスト抗体はマウス疾患モデルにおいて炎症を抑制したことから、自己免疫疾患を含む様々な炎症性疾患の治療における新たな選択肢となる可能性が示唆された。

まだまだ自分はこれからだと考える場合
私たちが相手にしているのは世界です。研究成果を世に問うということは、大概は世界相手なのだから当然です。これがスポーツなどであれば、国内のステップを駆け上がった者がゆくゆくは世界最高峰の場に出たりするような構造なのですが、研究だとこれが卒業していきなり
世界大会みたいなものです。ただ、これをいきなり大海に放り出されたと取るか、いきなり世界に思い知らせてやるチャンス到来と取るか。

ここは、だからこそやり甲斐があると思っておこうではありませんか。
これはなかなかすごいことだと思います。他の生業では世界を相手にできることなんてなかなかないですから。それで分野のトップジャーナ

ルに論文が載れば、世界を相手に自分の実力で 1 勝を挙げたのであると自負しても良いのです。1 勝とはいわず、10 勝でも 100 勝でも挙げ

図：PD-1 アゴニスト抗体の結合部位

くるのも乙なものです。そうすれば、日本での研究環境との違いでな

アゴニスト抗体はヒトPD-1 分子の細胞膜近傍部（#6、7、8 の領域）を認識するものに集中している。
それに対し、ブロッキング抗体は細胞膜から遠位にあたる#1、2、5 の領域に結合する。

ていいに決まっています。研究する場だって、色々なところを経験してにかと気付くことがあるでしょうし、そのうえでどのようにすれば良いかと考える人が増えることがわが国の発展に結びつくというものです。

45

2月10日RESEARCH ARTICLE

Q. Philippot et al., SCIENCE IMMUNOLOGY 10 Feb 2023: Vol 8, Issue 80
DOI: 10.1126/sciimmunol.abq5204

抗酸菌感染症を発症したヒトIL-23 受容体完全欠損症の検討

オンライン版 URL：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abq5204

ヒトIL-23は抗酸菌に対するIFN-γ 依存性免疫に不可欠である
HumanIL-23isessentialforIFN-γ–dependentimmunitytomycobacteria

大岸 誠人 Masato Ogishi

Graduate Fellow, The Rockefeller University; St. Giles Laboratory of
Human Genetics of Infectious Diseases, Rockefeller Branch,
The Rockefeller University

Quentin Philippot
左から大岸 誠人、Quentin Philippot、Anne Puel

Graduate Student, Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases,
Necker Branch, Institut National de la Santé et de la Recherche
Médicale（INSERM）U1163, Necker Hospital for Sick Children

Anne Puel

Research Director, Laboratory of Human Genetics of Infectious
Diseases, Necker Branch, Institut National de la Santé et de laRecherche Médicale（INSERM）U1163, Necker Hospital for Sick Children
すべての論文著者についての情報は、右上 URL/QRコードから原文でご確認ください。

Contact

大岸 誠人 E-mail：oogishi-tky@umin.ac.jp
所在地：1230 York Avenue, New York, NY 10065, USA
U R L：https://scholar.google.co.jp/citations?user=DqIOeZMAAAAJ&hl=en

われわれの研究室は COVID-19をはじめ結核、ウイルス性脳炎、肺炎、真菌感染症など、様々な感染症の重症化における個人差を遺伝学的な見地から研究しています。その一環として、当研究室では非結核性＝弱毒性抗酸菌（BCGワクチン株や環境中の抗酸菌）により重篤な臨床症状を呈する希少な先天性免疫不全症（Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease：MSMD）の患者を世界中からリクルートしており、この遺伝免疫学的解析を通じてヒトの抗酸菌に対する免疫系の全容を解き明かすことを目指しています。これまで MSMD の原因としてインターフェロンγ（IFN-γ）
ならびにその受容体の先天性欠損症が報告されており、した
がって IFN-γはヒトにおける抗酸菌免疫系に必須であると言えます。同様に、IL-12Rβ1 欠損は MSMD の原因としては最も頻度の高い遺伝学的異常であり、したがって IL-12 ならびにIL-23 のシグナルもヒト抗酸菌免疫系に必須と言えます。IL-12 は IFN-γ産生性のヘルパー T 細胞
（T H1）の分化誘導に必須であるなど、IFN-γとのつながりの深いサイトカインとして知られています。一方、IL-23
は、マウス等のモデル動物を用いた研究から、IL-17 産生性ヘルパー T 細胞
（T H17）の分化誘導ならびに侵襲性カンジダ感染症に対する免疫系に必須とされてきましたが、抗酸菌感染症に対しては必須ではないとされており（Chackerian et al., Infect Immun.
2006;74:6092-9.）、IFN-γ依存性免疫系に対する寄与についてはよくわかっていませんでした。
今回われわれは、IL-23 受容体（IL-23R）の遺伝子（IL23R）の極めてまれな機能喪失型変異をホモ接合で有する6 例の MSMD 患者を報告しました。これらの患者は、全例が MSMD の既往を有していた一方で、慢性皮膚粘膜カンジダ症の既往を有していた患者は 2 例のみであり不完全浸透でした。患者の有していた 4 種類の IL23R 変異はいずれも生化学的検討から機能喪失型変異であることが確認されました。一方、一般集団の遺伝的変異のデータベースにおいては、IL23R ならびにIL23A の機能喪失型変異のホモ接合体は発見されず、逆にホモ接合の見つかったインフレーム変異は生化学的には機能異常を呈しませんでした。IL-23R 欠損細胞を用いた検討から、IL-23 は MAIT 細胞と呼ばれる特殊な自然免疫系 T 細胞でのみ IL-17A の発現を誘導することがわかりました。一方で、フロー
サイトメトリーおよび単一細胞 RNASeq 解析から、IL-23 は NK 細胞、MAIT 細胞、および Vδ2 陽性γδ T 細胞という、少なくとも 3 種類のリンパ球において IFN-γの発現を誘導することがわかりました。一方で、抗酸菌反応性 CD4＋メモリー T 細胞は正常に形成されていることがわかりました。このことから、IL-23R 欠損症においては、自然免疫系 IFN-γ産生細胞の機能不全により一度 MSMDを発症するものの、その際に形成された抗酸菌に対する獲得免疫系が自然免疫系を機能代償することにより、それ以降の抗酸菌感染

Abstract
常染色体劣性遺伝性（AR）の IL-12p40または IL-12Rβ1 欠損を有する患者は、IFN-γの産生障害によりメンデル遺伝型マイコバク
テリア易感染症（MSMD）を発症するほか、より頻度は低いものの IL-17A/F の産生障害により慢性皮膚粘膜カンジダ症（CMC）も発症する。本論文では、4 家系 6 例の AR IL-23R 欠損症患者を報告している。これらの患者は、4 種類の機能喪失型 IL23R 変異のいず
れかについてホモ接合である。全 6 例が MSMD の既往を有していたが、CMCに罹患していたのは 2 例のみであった。われわれは、
IL-23 が MAIT 細胞においてのみ IL-17Aを誘導することを見出した。これが IL-23に不応性の患者におけるCMC 発症率の低さ（不完症の重症化を防いでいると考えられました。
われわれの検討は、IL-23 経路がマウスと異なりヒト抗酸菌免疫系においては不可欠であることを示しています。さらにこの研究は、IL-23 経路が主に自然免疫系リンパ球によるIFN-γ産生経路において重要な役割を担っていることを示しています。実は、マウスにおいても IL-23 依存性にIL-17 産生性 CD4＋メモリー T 細胞が IFN-γ産生性に切り替わるという報告（Hirota et al., Nat Immunol.
2011;12:255-63.）はあるのですが、自然免疫系リンパ球についての検討はこれまでなされてこなかったのではないかと思います。
IL-23/IL-17 経路に対する抗体医薬品は、乾癬に対する治療薬として国内でも承認されています。しかしながら、乾癬のなかにも尋常性乾癬・関節症性乾癬・膿疱性乾癬など種々の病態があり、またクローン病など他の自己炎症性の病態の合併もしばしば報告され全浸透）に寄与している可能性がある。対照的に、IL-23 は Vδ2 陽性γδ T 細胞とMAIT 細胞の定常時ならびに抗酸菌誘導性 IFN-γています。特に、MAIT 細胞は粘膜に最も多く存在する自然免疫系 T 細胞であり、クローン病のような粘膜免疫系の異常と思われる

免疫の両方に必須であり、おそらくこれらの患者におけるMSMD の浸透度が高いことに寄与している。ヒトIL-23 は、ひとつのリン疾患における寄与については、IL-17 および IFN-γの両面からさらなる検討が必要と言えます。一方で、IL-23に対する中和抗体はパ球サブセットにおいてカンジダ（Candida albicans）
に対するIL-17A/F 依存性免疫に寄与しているようであるが、少なくとも 2 つ

TNFに対する中和抗体等と異なり、結核の再活性化をもたらすリスクは低いとされております。上述した通り、一度抗酸菌に対するのリンパ球サブセットにおいて抗酸菌に対するIFN-γ依存性免疫に不可欠である。

獲得免疫が形成されていれば、IL-23 依存性の自然免疫系リンパ球は抗酸菌免疫系において必須ではなくなるという可能性もあります。一方で、現在臨床的に使用されているIL-23に対する中和抗体の活性が IL-23R 完全欠損と比べて不完全であるために、抗酸菌に対する易感染性という副作用が顕在化していない可能性もあります。IL-23 経路に対するヒトならびにモデル動物の双方からのさらなる検討が期待されます。

先天性遺伝子異常から読み解く
ヒト免疫学
St. Giles laboratory of Human Genetics ofInfectious Diseases（HGID）
は米国ロックフェ
ラー大学ならびにフランス・パリ大学の 2 つのラボの合同チームです。原発性免疫不全症の責
任遺伝子の同定、そして免疫学的機能異常の解明を通じて、ヒトという種のもつ免疫系を理解することを目指しています。写真は、フェロー諸島というノルウェーとアイスランドの中間の群島で行われたラボ同窓会の際の一枚です。国際色豊
かな卒業生ならびに現ラボメンバーが昼夜問わず活発に議論・交流しました。日本の医学部を卒業後に米国大学の博士課程へ留学するという進路はそれほどメジャーではないと思いますが、進路に関する相談などは可能な限り対応しますのでご興味ある方はご連絡ください。

6

図 1：ヒトにおける抗酸菌感染症重症化の原因

図 2：ヒト末梢血リンパ球の IL-23 に対する反応の単一細胞 RNASeq 解析

赤：MSMD の原因として報告されている遺伝子異常。
IFN-γに対する中和自己抗体も含めている。
青：MSMD および結核高リスクの原因となる遺伝子異常。

A：IFNG 遺伝子を発現している細胞の割合。赤色は IL-23R 欠損症患者（P4 および P6）。
B：IL-23 誘導性遺伝子発現。横軸は健常人とIL-23R 欠損患者におけるIL-23 誘導性発現変化量の比。縦軸は健常人とIL-12Rβ1 欠損症の IL-23 誘導性発現変化量の比。マイナスは IL-23R 欠損および IL-12Rβ1 欠損において IL-23に対する反応性が低下していることを示す。赤色の点は IFNG 遺伝子、青色の点は TNF 遺伝子。

7

3月31日RESEARCH ARTICLE

T. Shirai et al., SCIENCE IMMUNOLOGY 31 Mar 2023: Vol 8, Issue 81
DOI: 10.1126/sciimmunol.adc9324

自己免疫疾患の新たな創薬標的を発見

オンライン版 URL：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adc9324

セラストロールはCOMMD3/8 複合体を標的として
液性免疫応答と自己免疫を抑制する
CelastrolsuppresseshumoralimmuneresponsesandautoimmunitybytargetingtheCOMMD3/8complex

白井 太一朗 Taiichiro Shirai

大阪大学 免疫学フロンティア研究センター 免疫応答動態学研究室 助教
大阪大学 微生物病研究所 免疫応答動態分野 助教（兼任）

鈴木 一博 Kazuhiro Suzuki
左から白井 太一朗、鈴木 一博

大阪大学 免疫学フロンティア研究センター 免疫応答動態学研究室 教授
大阪大学 微生物病研究所 免疫応答動態分野 教授（兼任）
大阪大学 感染症総合教育研究拠点 教授（兼任）
すべての論文著者についての情報は、右上 URL/QRコードから原文でご確認ください。

Contact

白井 太一朗 E-mail：shirai@ifrec.osaka-u.ac.jp
所在地：565-0871 大阪府吹田市山田丘 3-1
U R L：https://ird.ifrec.osaka-u.ac.jp/

鈴木 一博 E-mail：ksuzuki@ifrec.osaka-u.ac.jp
所在地：565-0871 大阪府吹田市山田丘 3-1
U R L：https://ird.ifrec.osaka-u.ac.jp/

われわれはこれまでに、ケモカインに代表される走化性因子の受容体のシグナル伝達分子として、copper metabolism MURR1
domain-containing（COMMD）
3とCOMMD8 から成るタンパク複合体（COMMD3/8 複合体）
を同定し、COMMD3/8 複合体
が B 細胞の移動と液性免疫応答の誘導に重要な役割を果たすことを明らかにしました（Nakai and Fujimoto et al., J Exp Med.
2019;216:1630-1647.）。しかし、COMMD3/8 複合体が自己免疫疾患の病態においてどのような役割を果たしているのかについては、未解明のままでした。
代表的な自己免疫疾患である関節リウマチのマウスモデル、コラーゲン誘発性関節炎において COMMD3/8 複合体を欠損させたと
ころ、自己抗体の産生が抑制されるのに伴って関節炎の進行が停止したことから（図 1A および B）、COMMD3/8 複合体が関節リウマ
チの病態の進展に寄与することが示唆されました。そこでわれわれは、自己免疫疾患の新規治療薬の開発を意図して、COMMD3/8
複合体の機能を阻害する化合物の同定を試みました。COMMD3/8 複合体の機能は COMMD3とCOMMD8 の会合に依存する
ため、それらを解離させる化合物をスクリーニングした結果、最も活性の高い化合物としてセラストロールを同定しました。セラスト
ロールは抗炎症性の生薬ライコウトウの主要な薬効成分ですが、その作用機序は十分に解明されていませんでした。セラストロールとCOMMD3/8 複合体の結合様式について解析した結果、セラストロールが COMMD3 の 170 番目のシステイン残基（C170）と共有結合を形成することで、COMMD3とCOMMD8を解離させることが明らかになりました（図 2）。また、B 細胞の移動、液性免
疫応答、コラーゲン誘発性関節炎のいずれにおいても、セラストロールが COMMD3/8 複合体を欠損させるのと同様の影響をもたらすことがわかりました（図 1C および D）。さらに、COMMD3 の C170をアラニンに置換し、セラストロールと結合できなくした
COMMD3/8 複合体の変異体を発現するマウスでは、セラストロールの作用が消失しました。これらの結果は、COMMD3/8 複合
体がセラストロールの主要な標的分子であることを示しています。

Abstract
セラストロールは、抗炎症性の生薬ライコウトウ（Tripterygium wilfordii）の主要な薬効成分であるが、その作用機序は十分に解明されていない。本研究では、セラストロールが走化性因子受容体のシグナル伝達分子であるCOMMD3/8 複合体の機能を阻害することによって、液性免疫応答を抑制し、自己免疫疾患の病態を改善することを明らかにした。まず COMMD3/8 複合体が関節リウマ

われわれの研究から、COMMD3/8 複合体が自己免疫疾患の新たな創薬標的になりうることが示されました。また、本研究は、セラスト
ロールが COMMD3/8 複合体を標的分子として免疫抑制作用を発揮することを明らかにした点においても有意義です。COMMD3/8
複合体の阻害化合物としてセラストロールが同定されたことから、セラストロールをリード化合物とするCOMMD3/8 複合体の阻害剤の開発が可能になります。したがって、本研究は COMMD3/8 複合体を標的とした自己免疫疾患の新規治療薬の開発に直結します。

チのマウスモデルにおける病態の進展に寄与することを確認したうえで、COMMD3/8 複合体の機能を阻害する化合物を探索した
結果、セラストロールを同定した。セラストロールは液性免疫応答を抑制し、関節リウマチモデルの病態を改善するというように、
COMMD3/8 複合体を欠損させるのと同様の影響を免疫系にもたらすことがわかった。さらに、セラストロールのこれらの作用が、COMMD3/8 複合体のセラストロール耐性変異体を発現するマウスでは消失したことから、セラストロールが COMMD3/8 複合体を標的として免疫抑制作用を発揮することが示された。われわれの研究から、COMMD3/8 複合体が自己免疫疾患の創薬標的になりうることが示されるとともに、セラストロールが COMMD3/8 複合体を標的とした創薬のリード化合物となる可能性が示唆された。

大阪大学 免疫学フロンティア研究センター
免疫応答動態学 鈴木研究室
病原体を排除するための効果的な免疫応答を引き起こすためには、体内の免疫細胞が適切なタイミングで適切な場所に移動することが必要不可欠です。一方、自己免疫疾患をはじめとして、免疫系の

図 2：セラストロールとCOMMD3/8 複合体の相互作用異常を基盤に発症する疾病にも、免疫細胞の移動は深く関わっていセラストロールは、COMMD3 の C170と共有結合を形成することにより、COMMD3/8 複合体を解離させる（A）。
セラストロールと相互作用するアミノ酸残基を示す（B）。

ます。鈴木研究室では、免疫細胞の中でも獲得免疫を担うリンパ球の移動に焦点を当て、その新しい制御機構や、免疫疾患の病態における意義について研究しています。今回の COMMD3/8 複合体に関する研究ばかりでなく、神経系がリンパ球の体内動態を介して免疫応答を制御するメカニズムについても研究を進めています。現在、大学院生を絶賛募集中です。興味のある方はぜひご連絡ください。

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図 1：COMMD3/8 複合体の 機能欠損・阻害がコラーゲン誘発性関節炎に及ぼす影響
COMMD3/8 複合体の欠損（A および B）
およびセラストロールの投与（C およびD）により、関節炎の進行が抑制される。スケールバーは 500µm。

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8月4日

RESEARCH ARTICLE

Y. Endo et al., SCIENCE IMMUNOLOGY 4 Aug 2023: Vol 8, Issue 86
DOI: 10.1126/sciimmunol.add4346

Th17 細胞の分化に必須となる特異的脂質を世界で初めて同定

オンライン版 URL：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.add4346

1-オレオイル-リゾホスファチジルエタノールアミンはTH17 細胞の RORγt 活性を誘導する
1-Oleoyl-lysophosphatidylethanolaminestimulatesRORγtactivityinTH17cells

ここ数年の研究から、免疫システムと代謝システムを担う細胞の相互作用により生活習慣病や免疫疾患の治療を目指したイムノメタ
ボリズム研究が注目されています。例えば肥満環境下においては、自己免疫疾患を誘導する能力が高い Th17 細胞が増加する一方、免疫反応の収束に関わる制御性 T 細胞が減少することが報告されています。これまでの私たちの研究から、Th17 細胞は脂質代謝によってコントロールされることがわかってきましたが（Endo et al., Cell Rep. 2015;12:1042-55.）、具体的にどのような脂質がTh17 細胞を増加させるのかは不明でした。
本研究では、ゲノム編集技術を用い た 大規模スクリー ニングによって、Th17 細胞を増加させる5 つ の 脂質代謝酵素（GPAM、

遠藤 裕介 Yusuke Endo

GPAT3、LPLAT1、PLA2G12A、SCD2）を新たに発見しました。また、かずさDNA 研究所が有する最先端の脂質大規模スクリー

かずさDNA 研究所 オミックス医科学研究室 室長
千葉大学大学院 医学研究院オミクス治療学 特任准教授

ニングシステムにより、Th17 細胞およびその病原性を増加させる機能性脂質 1-オレオイル -リゾホスファチジルエタノールアミン（LPE[1-18:1]）
を世界で初めて同定しました。1-オレオイル -リゾホスファチジルエタノールアミンは、Th17 細胞の主要な転写因子

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E-mail：endo@kazusa.or.jp
所在地：292-0818 千葉県木更津市かずさ鎌足 2-6-7
U R L：https://www.kazusa.or.jp/laboratories/advanced-department/omics-lab/

RORγtと特異的に結合して機能することがわかりました。さらに、5 つの酵素のうち最終段階で働くPLA2G12A 酵素の機能を抑えることで、多発性硬化症のモデルであるEAE（実験的自己免疫性脳脊髄炎；Experimental Autoimmune Encephalomyelitis）の病態が顕著に改善されることが認められました。
今回私たちが同定した 5 つの脂質代謝酵素や LPE[1-18:1] は、疾患を引き起こす Th17 細胞の増加に非常に重要な役割を果たしていることから、自己免疫性炎症疾患の「ドライバー因子」
であると言えます（図）。今後、これらの脂質代謝酵素や LPE[1-18:1]と種々

Abstractの自己免疫疾患病態との関連について、ヒト臨床検体を用いて評価することで、Th17 細胞による炎症性疾患の予防、新規診断マー

脂肪酸生合成をはじめとした代謝フラックスは、IL-17 産生ヘルパー T（Th17）細胞の分化に不可欠な役割を果たしている。しかし、その過程に関与する正確な酵素と脂質代謝物、またそれらがいかにして Th17 細胞の分化の指標となる転写シグネチャーを促進す
るかについてはほとんどわかっていない。本研究では、CRISPR ベースのプールスクリーニングとアンバイアスリピドミクス解析か

カー、ならびに治療に結びつく可能性が広がると考えられます。また、私たちはこれまでの研究で肥満患者の Th17 細胞と脂質代謝の割合に相関を認めていることから、今後、これらの因子が関わる脂質代謝経路を創薬ターゲットとすることで、将来的にメタボリッ
クシンドロームの克服に役立つことが期待されます。

ら、1-オレオイル -リゾホスファチジルエタノールアミンが、Th17 細胞分化のマスター転写因子であるレチノイド関連オーファン受容体γt（RORγt）
活性の重要脂質モジュレーターとして作用することを明らかにした。また、この特異的脂質の合成、および Th17 細胞分化に必要な 5 つの代謝酵素として GPAM、GPAT３、LPLAT1、PLA2G12A、および SCD2を特定した。さらに、T 細胞特異的な Pla2g12a 欠損マウスを用いた解析から、1-オレオイル -リゾホスファチジルエタノールアミンは Pla2g12a 欠損 Th17 細胞で減少し、その細胞ではインターロイキン-17（IL-17）
産生の抑制と、Th17 細胞の分化に必要なコア転写プログラムの破綻をもたらした。こうした結果と一致するように、この遺伝子欠損マウスでは、多発性硬化症の実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて著しい病態改善が認められた。したがって、本研究の結果は、1-オレオイル -リゾホスファチジルエタノールアミンが、RORγt 誘導性のTh17 細胞分化とTh17 細胞の病原性を促進する特異的脂質代謝産物であることを示している。

「代謝で免疫を制御する」
ことを目指して
私たちの研究室では、「代謝で免疫を制御する」
をモチーフにこれまで接点があると考えられていなかった免疫システムと代謝システムの連携について中心的に解析を行っています。具体的には、特定の 代謝経路・代謝物による免疫細胞の 分化 / 機能制御を解明する基礎研究から、肥満や 糖尿病に代表されるメタボリックシンドロームおよびアレルギー等の免疫疾患の疾患治療を目指した応用研究を進めています。
また、これらの複雑かつ未知な研究対象をシステマチックに解析するべく、トランスクリプトーム、プロテオームおよびメ
タボロームなどの各種オミックス解析の統合に加え、シング
ルセル解析およびエピゲノム編集システム構築などのテクノ
ロジー開発についても推進しています。免疫システムについて、代謝という新たな観点から取り組みたいという方はぜひご連絡ください！
！

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図：Pathogenic Th17 細胞が誘導される仕組み
脂質 LPE [1-18:1] は、RORγtを活性化させることで Pathogenic Th17 細胞を誘導する。
誘導された Pathogenic Th17 細胞により多発性硬化症や乾癬などの難治性疾患が引き起こされる。

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A. L. Gill et al., SCIENCE IMMUNOLOGY 25 Aug 2023: Vol 8, Issue 86
DOI: 10.1126/sciimmunol.adg0539

8月25日

RESEARCH ARTICLE

幹細胞様 CD8 T 細胞は PD-1 療法中に自己複製の増加により維持される

オンライン版 URL：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adg0539

PD-1 阻害療法は幹細胞様 CD8 T 細胞の自己複製を増加させることでエフェクターへの分化促進を補う
PD-1blockadeincreasestheself-renewalofstem-likeCD8Tcellstocompensatefor
theiraccelerateddifferentiationintoeffectors

現在、PD-1/PD-L1 免疫抑制経路を標的とした免疫療法が様々ながんに対して有効な治療法として用いられています。PD-1 療法の作用機序の一つとして、機能障害に陥った抗原特異的 CD8 T 細胞
（T 細胞疲弊）の活性化が以前から提唱されていますが、近年の研究によって、抗原特異的 CD8 T 細胞の一部を形成するPD-1 TCF-1 幹細胞様 CD8 T 細胞が PD-1 療法後のエフェクター細胞の増++加の供給源になっていることが明らかになっています。がんに対する免疫療法においては PD-1 標的療法が継続的に使用されることが多いですが、そうした状況で T 細胞の免疫応答を増強するのに重要な供給源となっているPD-1 TCF-1 幹細胞様 CD8 T 細胞は++枯渇していくことはないのか、という疑問が本研究に取り組むきっかけになっています。
本研究では、慢性リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（LCMV）
感染のマウスモデルという、T 細胞疲弊の研究をする際に最もよく使われる

端本 昌夫 Masao Hashimoto

実験系の一つを用いています。LCMVに慢性感染したマウスに抗 PD-1 抗体または抗 PD-L1 抗体を投与すると、ウイルス特異的幹Instructor, Emory Vaccine Center and Department of Microbiology and Immunology,
Emory University School of Medicine

Rafi Ahmed

Contact

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端本 昌夫 E-mail：mhashi4@emory.edu
所在地：1510 Clifton Road NE, Suite G211, Atlanta, GA 30322, USA
U R L：https://med.emory.edu/departments/microbiology-immunology/research/labs/ahmed/index.html

TCF-1 姉妹細胞になるとともにTCF-1 娘細胞となっており、この非対称分裂が幹細胞様 CD8 T 細胞の数を維持するのに役立ってーいることが示唆されました。さらにPD-1 TCF-1 幹細胞様 CD8 T 細胞は、ウイルス感染および PD-1 阻害剤の反復投与に対して応答++する際に、その転写プログラムおよび in vivo での機能性を保持していることが確認されました。これらの結果から、PD-1 の阻害はエフェクター細胞の分化を増加させても幹細胞様 CD8 T 細胞集団を枯渇させないことが明らかになりました。本研究で得られた知見は、PD-1を標的とするがん免疫療法の機序を理解する上で重要だと考えられます。
今後の研究課題の一つとしては、「幹細胞様 CD8 T 細胞が非対称分裂も含めた自己複製によってそれ自身を維持している」という現象
が他の様々な免疫療法の場面でも起こっているかどうか、ということがあげられます。さらに、こうした幹細胞様 CD8 T 細胞はがん、Abstract

慢性感染だけでなく、自己免疫疾患などでも存在することが知られていますので、そういった領域での研究の展開も今後期待される

PD-1 TCF-1 幹細胞様 CD8 T 細胞は、慢性ウイルス感染およびがんにおけるT 細胞免疫を維持するための重要な資源細胞として+が維持されていることがわかりました。顕微鏡を用いた解析を行ったところ、PD-1 標的治療後には個々の分裂細胞が自己複製性の+Professor, Emory Vaccine Center and Department of Microbiology and Immunology,
Emory University School of Medicine
写真は端本 昌夫

細胞様 CD8 T 細胞からのエフェクター細胞の分化が増加するのですが、幹細胞様 CD8 T 細胞自身も自己複製の増加によりその数+と考えられます。

作用している。さらに、この細胞群は Programmed death protein 1（PD-1）
を標的とする免疫療法後に生じるエフェクター CD8
T 細胞の爆発的な増殖の供給源にもなっている。その一方で、チェックポイント阻害によりエフェクター細胞の分化が増加するにつれて、この PD-1 TCF-1 幹細胞様 CD8 T 細胞の数が減少するかどうかについてはこれまでわかっていなかった。今回われわれは、慢++性リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（LCMV）
感染のマウスモデルを用いてこの研究課題に取り組んだ。慢性感染マウスにαPD-1またはαPD-L1 抗体を投与すると、ウイルス特異的幹細胞様 CD8 T 細胞からのエフェクター細胞の分化が増加したが、それに加えて幹細胞様 CD8 T 細胞自身の自己複製も mTOR 依存的に増加しており、その細胞群の数が維持されていた。これらの幹細胞様 CD8 T
細胞の分裂の機序を理解するために顕微鏡を用いた解析を行ったところ、PD-1 標的療法後には個々の分裂細胞が自己複製性のTCF-1 姉妹細胞とともにTCF-1 娘細胞となっており、この非対称分裂が幹細胞様 CD8 T 細胞の数を維持するのに役立っているこ+ーとがわかった。さらに、PD-1 TCF-1 幹細胞様 CD8 T 細胞は、ウイルス感染および PD-1 阻害剤の反復投与に対する応答に際し++て、その転写プログラムおよび in vivo での機能性を保持していた。これらの結果から、PD-1 阻害療法はエフェクター細胞の分化を増加させても幹細胞様 CD8 T 細胞集団を枯渇させないことが明らかとなった。本研究で得られた知見は、ヒトにおけるPD-1を標的
図 1：PD-1 療法により幹細胞様 CD8 T 細胞の自己複製が増加する。

とする免疫療法に影響を及ぼすものである。

+++（Ki-67+）が非治療群と比較
PD-1 療法中には、PD-1 TCF-1 CD8 T 細胞の自己複製
して増加している。

Ahmed Trainee Symposium での集合写真
2023 年 9 月にDr. Rafi Ahmed の 75 歳の誕生日を祝うためにこれまでの Trainee が Emory 大学に集まり、シンポジウムが開かれました。Ahmed lab からは免疫学分野で活躍している研究者が数多く輩出されています。私も Dr. Ahmed からは多くのことを学びまし
たが、研究者に最も大事な要素というのは研究に対する情熱を何十年にもわたって持ち続けられることではないかと感じています。これからも、医学の発展に少しでも貢献できるような研究を展開できるように努力していきたいと思います。

図 2：幹細胞様 CD8 T 細胞は PD-1 療法中に非対称分裂することにより維持される。
+++
PD-1 標的治療後には、PD-1 TCF-1 CD8 T 細胞が 分裂する際に、自己複製性の+（上段、+/+）
とともにTCF-1ー 娘細胞（下段、+/ー）となっている。
TCF-1 姉妹細胞

1213

12月1日RESEARCH ARTICLE

Y. Shibasaki et al., SCIENCE IMMUNOLOGY 1 Dec 2023: Vol 8, Issue 90
DOI: 10.1126/sciimmunol.adf1627

恒温動物で獲得したと思われていた胚中心様構造を新骨魚類で発見

オンライン版 URL：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adf1627

冷血脊椎動物において進化した胚中心様構造

たと考えられています。SLM は、抗原と免疫細胞の出会い、抗原特異的 B 細胞のクローン増殖や親和性成熟といった獲得免疫応答

Cold-bloodedvertebratesevolvedorganizedgerminalcenter–likestructures

を効率的に引き起こすのに重要な役割を担っていると考えられます。一方で、真骨魚類を含む冷血動物は、胚中心などの SLMを持胚中心などの二次リンパ組織中の組織化された微小構造（SLM）
は、進化の過程で恒温脊椎動物である哺乳類や鳥類が初めて獲得したないため、どこでどのように獲得免疫応答が誘導されるのか不明でした。そこで本研究は、真骨魚における抗原特異的抗体の産生

柴﨑 康宏 Yasuhiro Shibasaki

誘導の場を明らかにし、どのように抗体が産生誘導されるのかを調べることを目的としました。

日本大学 生物資源科学部 海洋生物学科 水圏生物病理学研究室 助教

瀧澤 文雄 Fumio Takizawa

福井県立大学 海洋生物資源学部 先端増養殖科学科 魚病・免疫分野 准教授

本研究では、魚に寄生する白点虫を感染させたニジマスにおけるリンパ球活性化の場を調べました。その結果、二回目感染後に脾臓のメラノマクロファージセンター（MMC）
周辺で、活発に増殖するIgM B 細胞とCD4 T 細胞の凝集が認められました
（図 1）
。これ
+

+

らの細胞は、B 細胞・T 細胞ゾーンを形成しており、この凝集をメラノマクロファージセンター関連リンパ凝集（M-LA）と名付けました。また、DNP-KLH 抗原を免疫した魚では、二次免疫後に形成された M-LA 中に抗原特異的な抗体を産生するIgM B 細胞が多く+

左から柴﨑 康宏、瀧澤 文雄

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柴﨑 康宏 E-mail：shibasaki.yasuhiro@nihon-u.ac.jp
所在地：252-0880 神奈川県藤沢市亀井野 1866
U R L：http://www.msr-nihon-university.org/

瀧澤 文雄 E-mail：takizawa@fpu.ac.jp
所在地：917-0116 福井県小浜市堅海 49-8-2
U R L：https://sites.google.com/g.fpu.ac.jp/kaiseiko

検出され、M-LA が抗原特異的 B 細胞の誘導の場であることが示唆されました（図 2）。そこで、M-LAにおけるIgM B 細胞のクロー+

ン増殖を調べるため、白点虫感染魚の B 細胞ゾーンをレーザーマイクロダイセクションにより分取し、IgM 重鎖の CDR3 領域のレパ
トア解析を行いました。その結果、非 M-LA 領域の未感染魚と比較し、感染魚の M-LA 領域では CDR3 領域の配列が高頻度で共有されており、B 細胞がクローナルに増殖していることが示唆されました。さらに、M-LA 領域では、感染時に体細胞高頻度突然変異に関与するAIDを高発現するB 細胞の存在や、アポトーシスを起こしているB 細胞も認められ、M-LA 領域の B 細胞ゾーンでは、抗体

Abstractの親和性成熟が起きていることも明らかとなりました。これまで、冷血動物は胚中心のような組織化された SLMを持たないと考えら

胚中心
（GC）
や組織化された二次リンパ微細構造（SLM）
は、脊椎動物の進化の最後に現れた恒温動物が獲得したものと考えられてれてきましたが、これらの結果から、冷血動物である真骨魚類においても感染や免疫に伴い胚中心様構造を形成することが明らかといる。恒温動物の祖先にあたる冷血動物は、GCや SLM が欠如しているにもかかわらず、感染や免疫によって強力な二次抗体応答なりました。

を引き起こすことが知られている。しかし、冷血動物において、どこでどのようにして獲得免疫応答が誘導されるかは、ほとんど明らかになっていない。本研究では、真骨魚類のニジマスにおいて、白点虫（Ichthyophthirius multifiliis：Ich）
を感染させたところ、脾臓のメラノマクロファージセンター（melanomacrophage center：MMC）の周囲に、活発に増殖するIgM+ B 細胞とCD4+ T 細胞の凝集が形成されることを見出した。われわれは、この構造をMMC 関連リンパ凝集（MMC-associated lymphoid aggregate：
M-LA）と名付けた。M-LA の多くは、抗原特異的 B 細胞を含んでいた。レーザーマイクロダイセクションにより得た脾臓の M-LA およ

食料安全保障に対する対策として、魚類養殖が注目されていますが、魚病被害が問題となっています。魚病対策として水産用ワクチンが利用されていますが、魚類においては獲得免疫応答のメカニズムについて不明な点が多く、ワクチンの作用機序についても不明な点が多いのが現状です。本研究による抗体産生応答の誘導部位や誘導メカニズムに関する知見は、より効果的な水産用ワクチンの開発にも役立つと期待されます。

び非 M-LA 領域におけるIgM 重鎖の CDR3レパトア解析を行ったところ、Ich 感染で誘導された B 細胞クローンは、感染魚の M-LA
内でのみ高度に共有されていた。これは、M-LAにおいてポリクローナルな抗原特異的 B 細胞のクローン増殖が起きていることを示している。さらに、M-LA 内の B 細胞では、恒温動物における胚中心 B 細胞の特徴でもある①活性化誘導シチジンデアミナーゼ（AID）の高発現、②顕著なアポトーシスの誘導、および③ Igµ 遺伝子の高頻度体細胞超突然変異が認められた。これは、冷血動物が GCに類似した役割をもつ組織化された SLMを持つことを示している。さらに、M-LAと哺乳類のポリクローナル GCにおける発生と機能に関わるメカニズムが原始的に保存されていることを示している。

魚類免疫機構の解明を通して免疫の進化の理解と魚類養殖の発展への貢献を目指す
柴﨑の 研究室（日本大学海洋生物学科・ 水圏生物病理学）は、魚類の抗体産生機構の解明や、魚病ウイルスの感染メカニズ
ムの解明、魚病の予防法の開発を中心的テーマとして取り組んでいます。学生の多い私立大学らしく、大学院生よりずっと多い 20 名近くの 卒論生が 在籍しており、日々 楽しく（騒がしく）
研究に取り組んでいます。
瀧澤の研究室は、魚類の T 細胞を中心に免疫記憶の形成機構の解明に取り組んでいます。先端増養殖科学科は 2022 年度に新設された学科で、キャンパスや研究棟も 2023 年度にでき上がったばかりです。充実した新しい研究設備・機器の下で福井県の養殖魚や小型魚類を用いて研究を行っています。
研究室はそれぞれ、神奈川（日大）、福井（福井県立大）と離れた場所ではありますが、お互いに交流して共同研究を行うな
ど、魚類免疫機構の解明を目指して切磋琢磨しながら研究に取り組んでいます。
われわれの研究に興味を持ってい頂いた方は、ぜひご連絡下さい。

14

図 1：感染に応答して脾臓の MMC 周囲には活発に増殖するIgM+ B 細胞と+（M-LA）が形成される
CD4 T 細胞の凝集（緑色）とCD4 T 細胞
（紫色）
は散在し
健常魚
（C）
の脾臓では、IgM B 細胞+ているが、白点虫を感染させた魚（A、B）
では、MMC（黒色）の周囲にIgM+（白B 細胞や CD4 T 細胞の 凝集が 形成され、これらの 細胞の 活発な 増殖色）が認められた。
++

図 2：抗原特異的 IgM+ B 細胞は M-LA 領域に局在する
DNP-KLH で免疫した魚に対し、抗原
（Ag）
プローブ
（PE 標識 DNP）
を用いて
+
（緑色）
とCD4+ T 細胞
（紫色）が凝集する脾臓
染色したところ、IgM B 細胞
+
（緑色）
が局在し
M-LA 領域において抗原（白色）に対する特異的 IgM B 細胞
ていた。

15

12月15日

RESEARCH ARTICLE

J. L. Barnes et al., SCIENCE IMMUNOLOGY 15 Dec 2023: Vol 8, Issue 90
DOI: 10.1126/sciimmunol.adf9988
オンライン版 URL：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adf9988

ヒト胎児の肺における免疫細胞の発生・成熟と、免疫応答以外の新たな役割を解明

初期のヒト胎児肺における免疫細胞の発生と、上皮細胞の細胞運命決定に果たす役割

気道は直接外界と接し周囲の環境中の汚染物質や感染に晒されており、出生後は気道の生体防御機構により、内部環境の恒常性が維持されています。気道に常在する免疫細胞が担う免疫システムは、生体の主要な粘膜免疫機構の 1 つです。胚発生の過程で、それぞれの組織に常在する免疫細胞系が確立され、出生後および生涯にわたる免疫システムの基盤が構築されます。しかし、このような気道の免疫システムが、ヒト胎児の肺においてどのように発生し、また気道や肺といった臓器の発生や再生に関与しているかは明らかになっていませんでした。

Earlyhumanlungimmunecelldevelopmentanditsroleinepithelialcellfate

1. 免疫細胞は胎生 5 週には肺内に存在し、特に自然免疫細胞が早期に肺に流入することがわかりました。このうち、自然リンパ球やナチュラルキラー細胞、マクロファージは、胎児肺において活発に増殖しており、他の臓器に比較してより豊富に存在することがわかりました。

吉田 昌弘 Masahiro Yoshida

Postdoctoral Fellow, UCL Respiratory, Division of Medicine, University College London
東京慈恵会医科大学 内科学講座 呼吸器内科 助教

2. 獲得免疫を担うB 細胞リンパ球の成熟は、従来胎児の主要な造血器官である骨髄を中心に行われると考えられていました。しかし
本研究では、胎児の肺において B 細胞への分化の過程にあるすべての細胞種が同定されました（図 1）。つまり、B 細胞の成熟が胎児の肺内で局所的に起こることが示唆されました。
3. 一方 T 細胞リンパ球の成熟は肺内では生じず、胸腺などの器官で成熟した後に肺内に流入することがわかりました。
4. マクロファージや樹状細胞は、発生中の気道の先端に位置するSOX9 幹細胞の近傍に存在し、IL-1βなどのサイトカインを分泌＋することがわかりました（図 2）。SOX9 幹細胞から作成したオルガノイドをIL-1βで刺激することにより、気道の上皮細胞への分化が促進されることがわかり、これらの免疫細胞が上皮細胞との相互作用により気道形成に関与することが示されました。
＋

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Contact

5. 本研究で構築された胎児肺における免疫細胞 77,559 個のシングルセル・マルチオミクス解析結果は一般に公開されており、今後の発生学、免疫学や呼吸器疾患の解析に有用なリソースとして利用可能となっています。

E-mail：yoshida-masa@jikei.ac.jp
所在地：105-8471 東京都港区西新橋 3-19-18
U R L：https://researchmap.jp/masahiro.yoshida?lang=ja

Abstract

以上の結果は、発育中の胎児の肺組織と免疫細胞との共生関係があることを示しています。一部の免疫細胞は肺組織を発育のための微小環境として利用し、出生時における病原体への応答に備える一方、他の免疫細胞は肺組織を形作るのに役立っています。免疫細胞が発育中の肺内の組織構築に影響を与える可能性があることを知ることは、肺だけでなくヒト臓器における再生療法の可能性を開くものと期待されます。

ヒトの肺の発生に関する研究は、これまで主に上皮細胞や間葉細胞の種類とその機能を中心に解析されてきた。出生後の気道は粘膜免疫の主要な部位であるにもかかわらず、発生中の肺における免疫細胞の成熟についてはほとんど知られていなかった。また、ヒト
胎児肺組織に常在する免疫細胞が子宮内で発達する組織の形成にどのような役割を果たすかという疑問も未解決であった。本研究では、scRNA-seq、smFISH、および免疫組織化学染色などの手法により、ヒト胎児肺免疫細胞の詳細なプロファイリングを行った。
胎芽期（embryonic stage）
では、自然リンパ球、ナチュラルキラー細胞、骨髄細胞や前駆細胞などの自然免疫系細胞が早期に出現することが観察された。管状期（canalicular stage）
までに、高レベルの細胞傷害性遺伝子を発現するナイーブ Tリンパ球や、B-1細胞を含む成熟 Bリンパ球の存在が検出された。われわれの解析結果は、胎児の肺が B 細胞の完全な成熟のためのニッチを提供していることを示唆している。発生中の免疫細胞の存在と多様性を考慮して、それらが上皮の成熟に与える影響についても解析した。
in vitro の検討では、IL-1βが上皮前駆細胞の自己複製サイクルからの脱却と、基底細胞への分化を促進することを発見した。in vivo
では、IL-1βを産生する骨髄系細胞が肺全体および上皮先端の幹細胞に隣接して存在しており、免疫細胞がヒト肺上皮の発達に関与する可能性が示唆された。

図 1：ヒト胎児肺におけるB cell の成熟（A）
胎児肺のシングルセル RNA 解析による、B cell 系の各発達段階の細胞クラスターをUMAP 上に示す。
（B）
HSC/MPP から成熟した B 細胞までの擬似系譜解析（trajectory 解析）。

難治性呼吸器疾患の克服を目指して
University College London の UCL Respiratory（呼吸器病学）では、肺癌、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、COVID-19 など種々の呼吸器疾患に対するTranslational な研究が行われており、国際色
豊かな環境です。筆者は、Marko Nikolić 博士（写真右端）の率いる
Lung Regeneration and Development Groupに所属し、発生学の知見から、未熟児呼吸不全や再生医療への応用を目指した研究を行っています。

図 2：ヒト胎児肺の骨髄系細胞は IL-1βを分泌し、近傍の気道上皮細胞の細胞運命決定に関与する（緑色）
は、SOX9 上皮幹細胞（赤色）の近傍に存在する。スケールバー 50µm。
（A）
ヒト胎児肺組織の免疫組織化学染色。CD45 免疫細胞+
（tip cell）の基底細胞（basal cell）
への分化を誘導する。
（B）
ヒト胎児肺において IL-1βを分泌する免疫細胞は、気道上皮の先端に位置するSOX9 幹細胞
+

16

+

17

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https://www.science.org/content/page/contributing-science-family-journals
サイエンス誌（Science）
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