文部科学省 平成 28 年度選定 私立大学研究ブランディング事業

上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業

平成 28 年度～平成 31 年度 研究成果報告書

令和 2 年 8 月
東邦大学

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目次
目次 …………………………………………………………………………………………… 1
はじめに

高松 研 東邦大学 学長

プロジェクトの趣旨……………………………………………………… 2

中野 裕康 プロジェクトリーダー ……………………………… 3

事業計画と成果
事業の体制……………………………………………………………………… 5

事業計画書……………………………………………………………………… 6

事業報告書（単年度および全期間）…………………………………………… 15
学術研究の成果

事業メンバーの研究内容と業績…………………………………… 27

中野 裕康 ………………………………………………………………………… 28
近藤 元就 ………………………………………………………………………… 33
渡邉 直子 ………………………………………………………………………… 36
石河 晃 …………………………………………………………………………… 39
三上 哲夫 ………………………………………………………………………… 44
本間 栄 …………………………………………………………………………… 49
南木 敏宏 ………………………………………………………………………… 59
安齊 洋次郎 ……………………………………………………………………… 65
舘田 一博 ………………………………………………………………………… 67
研究成果の情報発信……………………………………………………………………… 78

平成 29 年 3 月 キックオフシンポジウム……………………………………… 79
平成 30 年 6 月 学術シンポジウム…………………………………………… 90

令和２年 1 月 学術シンポジウム ……………………………………………… 105
プレスリリース………………………………………………………………… 117

ウェブサイト開設……………………………………………………………… 128

若手育成のための活動 ……………………………………………………………………… 130
リトリート……………………………………………………………………… 131

英語プレゼンテーションセミナー
生体防御基盤研究セミナー…………………………………………… 147

全 12 回 ………………………………………… 148

アウトリーチ活動 …………………………………………………………………………… 160
区民公開講座…………………………………………………………………… 161

中学生未来の医学“夢”スクール……………………………………………… 162

オープンキャンパスにおける模擬授業……………………………………… 164

学内での周知活動（東邦大学広報誌 TOHO NOW への寄稿） ……………………… 170
事業の進捗管理 ……………………………………………………………………………… 177
平成 29 年度進捗報告会（平成 30 年開催）…………………………………… 178
平成 30 年度進捗報告会（平成 31 年開催）…………………………………… 179
平成 31 年度進捗報告会（令和 2 年 2 月開催） ……………………………… 180
外部評価委員・内部評価委員による評価…………………………………… 197

事業活動および成果のまとめ ……………………………………………………………… 202

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ご挨拶
上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業
東邦大学 学長 高松 研

東邦大学は、自然・生命科学系総合大学として、「いのちの科学で未来をつなぐ」をブランディングコンセプトに教育・研究を展開しています。とくに、微生物・感染症学
や免疫学の領域は、建学時からの重点課題で、医学・薬学・理学に多くの人材を有し、優れた研究成果を世界に発信してきました。微生物は病原性を有するだけでなく宿主（ヒト）と共生することで上皮バリアを形成し、調和のとれた体内環境を作り出しています。本学が推進してきたこれらの取り組みが、平成 28 年度から「上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業」として、私立大学研究ブランディング事業（タイプ B【世界展開型】）に採択されました。以来４年間、中野裕康医学研究科教授を中心に 9 つの研究テーマを重点課題に定め、感染症や慢性炎症性疾患を克服するために、その根底にある上皮バリア機構の維持における上皮細胞、免疫細胞、細菌叢、サイトカインなどの役割を多角的に解析して、バリア機構を向上させるための標的遺伝子や新規化合物の同定を目指して参りました。また、若手研究者育成のためのセミナー、学内の有機的な連携を密にするためのリトリートなどを積極的に開催することで、全学的な研究協力体制の整備が大きく進展いたしました。これらの成果を此処に報告させていただきます。
一方、昨年末に中国・武漢に発した新型コロナウイルスは世界中で猛威を奮っています。国内では、いったん落ち着いたかに見えましたが、7 月に入って再び増加に転じ、収束の兆しは全く見えません。感染防御のみならず、ウイルスとの共生の必然性は、新たな研究課題を提示しているものと思われます。今後とも、より一層、研究活動を推進し学術界のみならず、広く社会ならびに地域の皆様への情報発信に努
めてまいります。引き続きご支援を賜りますようお願い申し上げます。

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事業の紹介
上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業
プロジェクトリーダー

医学研究科 生化学講座 中野 裕康

本研究事業は、平成 28 年に文部科学省が新たに立ち上げた私立大学研究ブランディング
事業の第一回の公募タイプ B(先端的・学際的な研究拠点の整備により、全国的あるいは国際的な経済・社会の発展、科学技術の進展に寄与する研究)に応募し、東邦大学が採択された事業です。東邦大学は、自然科学系・医療系総合大学であり、「いのちの科学で未来をつなぐ」をブランディングコンセプトに、生命科学、医療分野の教育研究と人材育成を使命としてきました。特に、微生物・感染症学や免疫学の領域は、建学時からの重点課題で、医学・薬学・理学に多くの人材を有し、優れた研究成果を世界に発信しています。このような背景の元に、本研究事業では学部（研究科）間の垣根を超えた共同研
究プロジェクトとして「上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業」を実施することとしました。本研究事業は、①表皮バリアプロジェク
ト、②消化管上皮バリアプロジェクト、③気道上皮バリアプロジェクトの 3 つの柱より構成されており、医学研究科から７名、理学研究科から１名、薬学研究科から１名の合計９名の研究者による研究組織を構築し、相互に密接な情報交換を行い、基礎研究だけではなく、最終的には社会に還元するために疾患の新たなバイオマーカーや新規治療薬の探索などを目指した研究プロジェクトです。
本事業が採択された事で東邦大学の研究環境あるいは学内での共同研究体制は飛躍的に向上したと考えております。まず老朽化のために早急にリニューアルが必要であった高額の研究機器を整備する事ができました。また改修が必要であった旧 RI 施設を全面的に改修する事ができ、生体防御基盤研究センターとして整備する事ができました。
研究面では、各研究者が上皮バリア研究に関連した研究も含めて、この４年間で合計 170 報の英語の論文を発表する事ができ、かつ研究グループ間での共同研究の論文を 12 報発表する事ができました。詳細は個別研究者の事業報告をご参考にしてくださ4い。しかし当初５年間の予定であった研究期間が諸般の事情で４年間に削減されてしまったこともあり、プロジェクトによっては研究終了時期までに論文化する事ができなかった研究テーマもありました。
社会に向けた情報発信としては、2017 年 3 月に著名な外部研究者をお招きしてキックオフシンポジウムを開催し、2018 年 6 月と 2020 年 1 月には外部研究者をお招きして国内シンポジウムを開催いたしました。また東邦大学医学部や理学部の公開模擬授業では、事業内容を高校生やそのご両親の方々に説明し、2017 年 7 月には公開区民講座を開催いたしました。さらに合計 4 件のプレスリリース（英文によるプレスリリース 1件を含む）を行う事ができました。
この事業の大きな特徴の１つが外部評価委員の方々に参加していただき、
PDCA サイクルをきちんと回し、事業を円滑に進める事です。内山安男順天堂大学特任教授、垣生園子順天堂大学客員教授、三浦正幸東京大学教授の３名の方の外部評価委員、かつ内部評価委員として医学研究科、理学研究科、薬学研究科、看護学研究科の教授の方々にも年度末に開催される進捗状況報告会に参加していただき、本事業参加研究者全員の当該年度の研究進捗状況について、適切なコメントや改善点を指摘いただき、スムーズに PDCA サイクルを回す事ができたと考えております。
また、もう１つの大きな目標が、若手研究者の育成です。そのために毎年リトリートを開催し、グループ内外からの若手研究者の参加を呼びかけ、参加した若手は原則として全員が口頭発表をすることを義務づけました。合計で 3 回開催したリトリートでは予想以上に質疑応答が盛り上がり、かつ夕食後の情報交換会でも活発な情報交換がおこなわれていました。今後もこのような若手研究者を対象とした Faculty development を継続して行う必要性を痛切に感じた次第です。
このように比較的順調にこのブランディング事業を展開することができたのは、ひとえに山崎前学長、高松学長、渡邉医学部長、その他の学内の研究者や事務系の方々、前 URAの梶谷さん、現 URA の武藤さんなどの強力なサポート体制があってこそだと思っております。この場をお借りして深謝いたします。

最後に、東邦大学の研究力、ブランド力、社会への情報発信力のさらなる向上を目指すことは、このブランディングプロジェクトが終了しても、継続的に行って行く必要がございます。その観点から、高松学長の主導の元に東邦大学のさらなるブランド力の向上を目指した大学の東邦大学重点領域研究補助金(TUGRIP)が、令和２年からスタートしました。幸いにもその第一回の助成金に中野が提案した研究課題「生体組織の 4
次元リモデリング機構破綻による疾患発症・重症化メカニズムの解明と医療技術シーズの創出」が採択されました。今後はこの研究プロジェクトに参加していただいた微生物
感染症講座の舘田一博教授、免疫学講座の近藤元就教授とも連携して、東邦大学の研究
力、ブランド力、社会への情報発信力のさらなる向上を目指して頑張っていきたいと思っております。皆様のご協力をよろしくお願いいたします。

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東邦大学研究ブランディング事業 研究プロジェクトの体制（平成 28 年度～平成 31 年度）
プロジェクトリーダー 中野 裕康 医学研究科生化学講座 教授
プロジェクトメンバー（研究代表者）
中野 裕康 医学研究科 生化学講座 教授
渡邉 直子 理学研究科 生物分子科学専攻 教授
近藤 元就 医学研究科 免疫学講座 教授安齊 洋次郎

薬学研究科 微生物化学講座 教授

舘田 一博 医学研究科 微生物・感染症学講座 教授
本間 栄 医学研究科 呼吸器内科 教授
南木 敏宏 医学研究科 内科学講座膠原病学分野 教授
石河 晃 医学研究科 皮膚科学講座 教授
三上 哲夫 医学研究科 病理学講座 教授
外部評価委員
垣生 園子 順天堂大学大学院 医学研究科 客員教授
内山 安男 順天堂大学大学院 医学研究科 特任教授
三浦 正幸 東京大学大学院 薬学系研究科 教授
内部評価委員盛田 俊介 医学研究科 臨床検査医学講座 教授（平成 28 年度～平成 31 年度）
福島 富士子 看護学研究科 家族・生殖看護学研究室 教授（平成 28 年度～平成 29 年度）
小林 寅喆 看護学研究科 感染制御学研究室科 教授（平成 30 年度～平成 31 年度）
田中 光 薬学研究科 薬物学教室 教授（平成 28～平成 31 年度）
古田 寿昭 理学研究科 生物分子科学科 教授（平成 28～平成 29 年度）
岩室 祥一 理学研究科 生物学科 生体調節学研究室 教授（平成 30 年度～平成 31 年
度）

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東邦大学

平成28年度私立大学研究ブランディング事業計画書
１．概要（１ページ以内）
学校法人番号

131069

学校法人名

東邦大学

大学名

東邦大学

事業名

上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業

申請タイプ
参画組織
審査希望分野

事業概要

タイプB

支援期間

5年

収容定員

4278名

医学研究科、薬学研究科、理学研究科
人文・社会系

理工・情報系

生物・医歯系○

本事業は、上皮バリア機構の維持における上皮細胞、免疫細胞、細菌叢の役割を解析し、バリア機構を向上させるための標的遺伝子や新規化合物の同定を目指す。本事業の成果は、バリア機構低下により生じる疾患の新しい治療法の開発に繋がるもの
で、国民の医療福祉への多大の貢献が期待できる。建学の精神「自然・生命・人間」
およびブランディングコンセプト「いのちの科学で未来をつなぐ」を世界に発信する事業と位置付けている。
イメージ図

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東邦大学

２．事業内容（２ページ以内）（１）事業目的
東邦大学は、自然科学系・医療系総合大学として、「いのちの科学で未来をつなぐ」をブランディング
コンセプトに、生命科学、医療分野の教育研究と人材育成を使命としている。特に、微生物・感染症学や免疫学の領域は、建学時からの重点課題で、医学・薬学・理学に多くの人材を有し、優れた研究成果を世界に発信している。本事業では、これまでの研究成果を踏まえ、有機的な連携を密にしてより相互に協力し、病原体と宿主のバリア機構を表裏一体的に研究し、さらに研究成果をトランスレーショナル・リサー
チへと発展させ、医療を通じて社会に直接的な貢献を果たすことを目的としている。このために学部（研究科）間の共働研究プロジェクトとして「上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブ
ランディング事業」を実施することとした。
外部環境と体内を境する上皮、すなわち表皮（皮膚）、消化管上皮、気道上皮は複数の要素からなる多元的なバリアで構築されている。この上皮バリアは、単なる物理的障壁ではなく、免疫系と相まって細菌やウィルス、環境汚染物質の侵入を防御する一方、常在細菌叢による病原細菌の排除の相互作用で適正に維持される。こうした統合的なバリア機構の破綻は、様々な疾患の原因となると考えられている。感染症
は今日にあっても世界の死因の1位を占めており、また薬剤耐性菌の出現、日和見感染問題、新興・再興
感染症対策など多くの課題を残している。一方で先進諸国においては衛生環境の改善や新規抗菌薬の開発により感染症コントロールが可能になるのに逆相関して、アレルギー疾患や自己免疫疾患は増加と病態の変化を遂げている。このように感染症、アレルギー疾患の予防および新規治療法の開発は世界的に求められる喫緊の課題である。
本事業では、感染症やアレルギー疾患を克服するために、まずその根底にある上皮バリア機構の維持における上皮細胞、免疫細胞、細菌叢、サイトカインなどの役割を多角的に解析し、バリア機構を向上させるための標的遺伝子や新規化合物の同定を目指す。得られた知見をもとに、単に病原細菌の排除、アレル
ギー症状の改善を図るのではなく、外部環境因子と体内環境因子の共存・調和を図ることで生体が有している上皮バリア機構を十分回復・保持させようとするもので、新しい視点に立った予防的医療の概念を世界に向けて発信しようとするものである。
（２）期待される研究成果① 期待される研究成果
本ブランディング事業は❶表皮バリアプロジェクト、❷消化管上皮バリアプロジェクト、❸気道上皮バ
リアプロジェクトの3つの柱より構成されている。
❶表皮バリアプロジェクトでは、細胞死、細菌感染や酸化ストレスなどの外界からのストレスに伴い生じる表皮の分化障害やバリア機構の障害を阻止するための標的となる分子を同定することで、表皮バリア機構の低下により引き起こされる疾患の新たな治療法の開発へとつながる可能性がある。また薬剤のスクリーニングにより表皮分化を促進する活性を持つ化合物の同定が可能となる。皮膚に常在する記憶T細胞の長期間の維持や活性化を促進することができれば、全身的な免疫能の低下した個体への皮膚感染症の再発をブロックすることができ、薬剤耐性菌の出現を予防できる。さらに侵襲性の低いテープストリッピン
グ法を用いた角質細胞の採取、分析により、乾癬、アトピー性皮膚炎などの慢性皮膚炎の新たなバイオ
マーカーを同定する。これにより、疾患の進展度、新規治療薬有効性評価のための客観的指標に供することが可能となる。表皮バリア機構の維持には上皮細胞だけではなく、表皮に存在する正常な細菌叢が病原
細菌の排除に関与していると考えられることから、健常者と慢性皮膚炎患者のメタゲノム解析により、正常細菌叢を回復させるための特定の菌群を同定できる可能性があり、正常の細菌叢を改善するという治療法の開発につながる。
❷消化管上皮バリアプロジェクトでも、健常者と慢性炎症性腸炎患者のメタゲノム解析を同様に行うことで、正常細菌叢を回復させるための特定の菌群を同定できる可能性がある。また消化管における上皮バ
リア機構の不全は、慢性炎症性腸疾患を引き起こし、さらに大腸がんへと進展する可能性が示されている。今回の研究により大腸がん進展に至る新たな組織学的マーカーを同定できる。
❸気道上皮バリアプロジェクトでは、Ⅱ型肺胞上皮細胞傷害後のリモデリングを伴う組織修復へのケモ
カインの関与を明らかにすることで、ケモカインを標的とした新たな治療法の開発につながる可能性があ
る。

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東邦大学
② 研究成果の社会への還元方法について
放線菌などの天然物や化合物ライブラリー、および表皮常在細菌を探索源とし、初代表皮培養細胞を用いたスクリーニングにより、表皮分化マーカーの発現を促進あるいは抑制する多数の化合物が見出されることが予想される。更に活性物質についてマウス皮膚炎モデルなどを用いて評価を行うことにより、これ
ら化合物の中から上皮バリア機構不全による疾患の治療に有用なシード化合物が発見できると考えられる。そして、これらのシード化合物をもとに、製薬企業と共同研究を行うことで上皮バリア機構不全疾患
治療薬の開発へと繋がることが期待される。本プロジェクトは上皮バリア機構不全疾患への創薬という形での社会への還元を目指している。既に舘田や安齊は複数の製薬企業と連携し、上皮バリア機構低下による感染症治療のための新規抗菌薬の開発を積極的に推進しており、本事業で得られた研究成果を企業と共同開発できる十分な体制を確立している。

（３）ブランディングの取組①東邦大学のブランディングコンセプトについて
自然科学系・医療系総合大学として、建学の精神「自然・生命・人間」に基づいてブランディングコン
セプト「いのちの科学で未来をつなぐ」を掲げ、「真理の探求に支えられた最良の科学教育と医療を持って、より豊かな自然環境と健やかな人々の生活の実現に貢献する」を使命としている。その目標達成のために、学内外で共同研究プロジェクトを立ち上げ、その研究成果を世界に発信するとともに、多職種連携の新しい「自然・生命・人間」教育プログラムを開発しようとしている。これまでにも私立大学戦略的研
究基盤形成支援事業に採択となっているが、東邦大学のブランド力をさらに発揮し社会に貢献するために、研究科連携の研究プロジェクト運営委員会を設置し、本事業を推進している。
②研究実績と本ブランディング事業の関連性について
本学は、前身である帝国女子医学専門学校の創立者額田晋が当時の不治の病とされた結核医療を専門としていたこともあり、生命科学、医療分野でも特に微生物・感染症学、免疫学領域を重点分野として人材を登用し教育研究を行い、優れた研究成果を世界に発信するとともに多くの人材を育成してきた。本事業
では、医学・薬学・理学研究科の関連領域の研究者を結集して、病原体と宿主のバリア機構を分子から生体応答まで多面的に、攻撃因子・防御因子を表裏一体的に研究し、研究成果をトランスレーショナル・リ
サーチへと発展させ、医療を通じて社会に直接的な貢献を果たすことを目的としている。
③これまでの社会への東邦大学ブランドの発信実績について研究者個々人が学会、論文発表を行うことを推進し、特に国外での公表についてはさまざまな補助制度を設けている。大学として社会に対しては、経営企画部が窓口となって教育研究成果を積極的にプレスリ
リース、産学連携本部が窓口となって教育研究成果を行政および産業界と定期的に連携協議、各学部（研究科）および付属病院が窓口となって一般市民を対象とした公開講座、小学校～高等学校への授業の提供
および職場体験授業の受入れなどを積極的に行っている。また文部科学省研究成果社会還元事業「ひらめき☆ときめきサイエンス」を利用して、医学部では「小学生夏の医学校」「中学生夢スクール」、薬学部
では小・中・高校生「夏休み薬学教室」、理学部では「夏休み理科教室」などを開催している。このように広く社会に東邦大学のブランドの普及に努めている。
④これまでの拠点形成事業採択実績とそれを踏まえた本事業の展望
本学は、これまでに採択された4件の私立大学戦略的研究基盤形成支援事業により、大学の研究基盤の整備とブランド力の強化に努めてきた。本ブランディング事業は、平成20年度採択された「感染症・免疫難病の先進医療技術開発」（医学部）の研究成果を踏まえ、さらに参加メンバーを全学的に募り拡大発展させた研究プロジェクトである。
本研究プロジェクトの発足に合わせて、各研究科間の教育研究交流をこれまで以上に活発化させ、また学部間では多職種連携の新しい「自然・生命・人間」教育プログラムを開発しようとする機運が高まって
おり、本研究成果を取り込んだ先端生命科学の連携教育を推進できると期待している。
⑤本事業の研究成果の社会への発信方法
採択後直ちに本事業のホームページを立ち上げ、本事業を広く社会にアピールする。採択年度（平成29
年の3月までに）にキックオフシンポジウムを公開で開催する。プロジェクト開始3年後には国内公開シンポジウム、終了年度には国際シンポジウムを開催して、研究成果を社会に発信する。個々の研究成果については、知的財産権などに配慮しながら、学会・論文発表はもとより、プレスリリースなどを積極的に行っていく。

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東邦大学

３．事業実施体制（１ページ以内）① 学長のリーダーシップ
平成15年に学長のもとに教育・研究支援センターを設置して、学部横断的な学内外の共同研究を推進している。またこれまでも、私立大学戦略的研究基盤形成支援事業などの申請、実施にも同センターが中心的役割を担ってきた。これらの実績をもとに、学長から各学部長（研究科長）を介して全学的に研究ブランディング事業提案を募集し、本学の研究力をアピールできる事業として選定した。本事業実施のために
学長のもとに研究プロジェクト運営委員会を組織し、事業計画の立案・実施体制の整備を進めている。また研究プロジェクト点検・評価委員会を設置し、学内外の視点から点検評価し研究へ反映させるＰＤＣＡ
サイクルを構築している。さらに産学連携本部と地域行政および産業界との連携協議の場で評価を受けている。
② 事業の自己点検評価および外部評価体制
本事業の進捗状況の評価については、定期的（四半期ごとを予定）に研究プロジェクト運営委員会を開催し、進捗状況を報告し自己点検を行う。研究プロジェクト点検・評価委員会委員（学内委員4名、学外委員3名）の同席のもと学内外公開で、年１回、進捗状況報告会を開催する。報告会後、各委員からの改善コメント等をまとめ年次報告書を学長に提出する。学長と各研究科長および大学協議会で検討し、研究
内容の見直しや研究メンバーの変更について指示を出す。その指示に基づき教育・研究支援センターおよび研究プロジェクト運営委員会が討議を行い、次年度の研究計画を立案する。初年度にはキックオフシン
ポジウムを開催して本事業を広報し、３年目には国内シンポジウムを開催して成果を報告するとともに中間評価を行う。最終年度の5年目には国際シンポジウムを開催して成果を世界に発信するとともに最終評価を行う。
③ 学外と連携体制
リーダーの中野は新学術領域研究・国際共同研究加速基金の援助を受け、オーストラリア、ドイツ、米
国と表皮や消化管上皮細胞における細胞死の役割について国際共同研究を行っている。各メンバーもそれ
ぞれ国際共同研究および国内共同研究を実施しており、学外と密接な連携を図り研究を推進する体制が整っている。舘田、安齊は複数の製薬企業と連携し、表皮バリア機構低下による感染症治療のための新規抗菌薬の開発を積極的に推進しており、本事業で得られた研究成果を企業と共同開発できる体制が確立している。国際連携に際しては国際交流センターが支援し、知財関係の手続等に関しては産学連携本部が支援する体制が整っている。

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東邦大学

４．年次計画（２ページ以内）
平成28年度上皮バリア機構不全マウスおよび上皮障害を誘導する感染症モデルマウスを樹立する。また上皮
バリア機構の結果生じたヒト疾患サンプルの収集を行いバリア機構に関連した遺伝子発現解析を目行う。表皮分化マーカーの発現を誘導する薬剤のスクリーニング系を立ち上げる。
標
内部評価委員及び外部評価委員の出席のもとに進捗状況報告会を行う。

実
施
計
画

① 中野は、表皮や腸管上皮細胞のバリア機構の低下した遺伝子改変マウス（表皮特異的あるいは腸管上皮特異的Cflar欠損マウス）、また抗菌ペプチド（Reg3bやReg3gなど）を欠損したマウスを樹立する。② 近藤は、皮膚に常在し、第一次防御に関与するgd T細胞の役割を皮膚感染モ
デルを用いて明らかにする。③渡辺は、酸化ストレス感受性マウス(xCT欠損マウス）に皮膚炎を誘導し、酸化ストレスのバリア機構への影響を検討する。④ 舘田は、急性感染モデル（肺炎球菌、黄色ブドウ球菌など）を用いて、各種病原体の病原因子による上皮細胞の構造破壊、病原体の感染に伴う各種炎症細胞がもたらす上皮細胞等への影響に関する検討を行う。⑤ 三上は、ヒト潰瘍性大腸炎やそれに引き続いて起こる大腸がんのサンプルを用いて上皮障害に関与する
ADAM17や細胞接着因子CD44などの発現変化を解析する。 ⑥石河は、独自に開発したテープスト
リップ法による非侵襲性バイオプシーを用いて慢性皮膚炎（アトピー性皮膚炎や乾癬など）のヒ
トサンプルを採取し、皮膚バリア機構の低下に関与するマーカーを探索する。⑦ 安齊は、初代
表皮培養細胞で既に確立されているin vitroの分化誘導系を用いて、表皮分化マーカーの発現を促進あるいは抑制する化合物をハイスループットでスクリーニングするための系（Loricrin遺伝
子プロモーター下にGfp遺伝子あるいはルシフェラーゼ遺伝子を連結したものを導入した細胞）を立ち上げる。⑧ 本間・南木は、Ⅱ型肺胞上皮細胞障害の結果生じる肺線維症の病態解明のために、ヒト肺生検サンプルを収集し、バリアー機構に関連した遺伝子発現解析を行う。

平成29年度上皮バリア機構低下マウスや感染モデルマウスを用いてバリア関連遺伝子の発現解析や免疫系細胞への影響、ヒトサンプルを用いた遺伝子発現解析などを行う。化合物のスクリーニングを開始
目する。
標
内部評価委員及び外部評価委員の出席のもとに進捗状況報告会を行う。

実
施
計
画

① 中野は、表皮や腸管上皮細胞のバリア機構の低下した遺伝子改変マウスの表現型の解析を行う。表皮の分化障害が認められた場合には、そのメカニズムの解析を行う。樹立した抗菌ペプチ
ド遺伝子欠損マウスに様々な感染実験を行い（舘田との共同研究）、その病態を明らかにする。
② 近藤は、gdT細胞を欠損するIL-7欠損マウスの皮膚に黄色ブドウ球菌を感染させた場合の免疫反応を、野生型マウスと比較し、その差異を検討する。③渡辺は、継続してxCT欠損マウスに他の薬剤により皮膚炎を誘導し、酸化ストレスのバリア機構への影響を検討する。 ④舘田は、各種感染により上皮障害が誘導に関与する病原体の病原因子の特定、産生されるサイトカイン・ケ
モカインから推測される宿主免疫反応の解析、これに関与する炎症性細胞の特定などを行う。さらに感染症診断に用いることのできるマーカーの選定や、感染症を改善させる中和抗体の探索を行う。 ⑤ 三上は、潰瘍性大腸炎や、大腸ガンのヒト検体を用いてメタゲノム解析（舘田との共同研究）を行い、健常人との細菌叢の相違について検討する。⑥石河は、ひきつづき患者皮膚表面からテープストリップ法で採取した検体の採取やデータの蓄積を行う。マーカーの定量値、臨
床情報、皮膚バリア機能検査、病理組織による病態、皮膚細菌叢との関連（舘田との共同研
究）、治療による変化を解析する。 ⑦安齊は、立ち上げたアッセイ系を用いて、既存の化合物
ライブラリーおよび独自に調製した放線菌由来の代謝産物を用いて表皮分化マーカーの発現を促進する化合物のスクリーニングを行う。 ⑧本間・南木は、間質性肺炎組織からの、ケモカイン
を中心に炎症、線維化に関わる分子、及びHMGB1発現の解析、血清中のケモカイン測定を行う。
平成30年度バリア機構維持に関連する遺伝子の病態における発現異常のメカニズムの解析、疾患モデルマウ
スや患者サンプルを用いたメタゲノム解析、マウスで得られたトランスクリプトーム解析結果を目 ヒトサンプルを用いて検討する。スクリーニングによりシード化合物が得られれば、化合物をマ
標 ウスモデルに投与する。
内部評価委員及び外部評価委員の出席のもとに進捗状況報告会を行う。

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東邦大学

実
施
計
画

① 中野は、同定した皮膚バリア機構維持に関与する遺伝子の発現抑制のメカニズムの解明を行い、標的シグナル伝達経路を同定する。石河らのヒトサンプルを用いて同定した慢性皮膚炎で低下の見られた遺伝子の発現解析をマウス皮膚炎モデルで行う。② 近藤は、感染後免疫増強機構
として皮膚感染後にケラチノサイトから末梢のT細胞の維持に必要なIL-7の発現上昇が誘導されるかを調べる。③渡辺は、フラボノイドのxCTマウスに誘導した皮膚炎への抑制効果を検討する。④ 舘田は、研究グループメンバーの行った感染実験前後における遺伝子欠損マウスとコン
トロールマウスの常在細菌叢などを比較解析し、病態の増悪に関与する細菌種の特定を試みる。
⑤三上は、大腸上皮細胞株を用いて、様々なストレスや低級脂肪酸産生菌を感染させた状態におけるバリア関連遺伝子の発現を検討する。⑥石河は、中野らのバリア機構不全マウスで同定した遺伝子の発現を、ヒトサンプルで検討し、それらの遺伝子発現のヒト疾患への関与を明らかにする。⑦ 安齊は、シード化合物が同定できれば、マウス皮膚炎モデルに薬剤を投与し、in vivoにおける効果を検討する。一方でシード化合物が同定できなかった場合には、石河らの取得したヒト慢性皮膚炎と健常人の皮膚サンプルを用いたメタゲノム解析を行い（舘田との共同研究）、健常人でのみ存在する細菌あるいは疾患患者でのみ存在する細菌を分離する。⑧ 本間・南木は、
ヒトサンプルで発現変動の見られたケモカインの治療への応用を目指すために、間質性肺炎モデル（ブレオマイシン肺炎）を作成し、それらのケモカインの発現を検討する。
平成31年度

表皮分化障害を誘導するシグナル経路の同定、表皮バリア機構低下に関与する疾患感受性遺伝子目 の同定、メタゲノム解析により分離同定した変異細菌叢由来物質を用いてスクリーニングを行
標 う。
内部評価委員及び外部評価委員の出席のもとに進捗状況報告会を行う。

実
施
計
画

① 中野は、標的シグナル経路を阻害することで、皮膚の分化障害が改善するかをin vitroのケ
ラチノサイトの分化誘導実験、およびin vivoでの投与実験で検証する。Reg3bおよびReg3gの発現を誘導する細胞を既に同定しているが、その細胞数を増加させる因子を同定する。② 近藤
は、表皮特異的なIL-7欠損マウスを樹立し、黄色ブドウ球菌感染実験を行い、ケラチノサイトの産生するIL-7が表皮のバリア機構の維持に重要かを明らかにする。③渡辺は、xCT欠損マウス由来ケラチノサイトの培養系を用いてフラボノイドの炎症抑制効果を検討する。④ 舘田は、前年度までに得られた情報を用いて疾患感受性遺伝子の同定を行う。疾患感受性遺伝子である可能性が高い遺伝子欠損マウスを用いて、各種感染刺激の前後における遺伝子発現のプロファイルを比較解析する。 ⑤三上は、上皮細胞障害に伴う炎症とmTOR系のシグナルとの相関について検討する。 ⑥石河は、ヒト慢性皮膚炎検体および表皮障害マウスモデルより得られた知見を総合して、皮膚バリア機能・皮膚炎病勢に関わるマーカーを確立する。 ⑦安齊は、分離した細菌や細菌細胞表層成分を表皮培養細胞に感染あるいは添加することより表皮分化マーカーの発現量を増加させる物質をスクリーニングする。 ⑧本間・南木は、ヒトおよびマウス病態モデルで候補となったケモカインあるいはケモカインの中和抗体をマウスモデルに投与し、病態が改善するかを検討する。
平成32年度

表皮分化障害を誘導するシグナルの阻害剤の開発や、表皮バリア障害をモニタリングするための目 バイオマーカーの同定、バリアー機構維持に関与する疾患感受性遺伝子の機能解析を行う。メタ標 ゲノム解析により分離同定した変異細菌叢を利用したスクリーニングを継続して行う。
内部評価委員及び外部評価委員の出席のもとに進捗状況報告会を行う。

実
施
計
画

① 中野は、同定したReg3bおよびReg3gの発現誘導因子をマウスに投与することで、実際にReg3bやReg3g産生を誘導する細胞が増加するかを検討する。② 近藤は、表皮に常在する記憶T細胞の皮膚へのホーミングへのケモカインの関与を検討する。③渡辺は、フラボノイドの炎症抑制効果を皮膚バリア低下マウスを用いて検討する。④ 舘田は、ヒト病態解析グループが採取したヒト臨床検体を用いて同定した疾患感受性遺伝子の解析、診断マーカーの有用性をマウスの感染症モデルを用いて検討する。⑤ 三上は、疾患罹患患者群で発現の変動していた遺伝子については、
ヒト臨床検体（大腸生検）を用い潰瘍性大腸炎のハイリスク症例を早期に診断するための組織マーカーとしての有用性について検討する。⑥ 石河らは、テープストリップ法による検体採取後、迅速診断を行えるような染色キットを開発する。皮膚バリアー障害を改善させる保湿外用剤や細菌叢のコントロールによりマーカーや病勢がどのように変化するか、マーカーの臨床における有用性につき検討する。⑦ 安齊は、表皮分化マーカーの発現量を増加させる物質のスクリー
ニングを引き続き行い、その物質の単離・精製を行う。⑧ 本間・南木は、効果の見られたケモ
カインあるいはケモカインの中和抗体のヒトへの投与を視野に抗体のヒト型化などを検討する。

12
東邦大学

５．事業規模（２ページ以内）（１）研究施設の整備の概要（私立学校施設整備費補助金に申請予定のもの）
番号
1

整備
年度

研

究

施

設

名

主

な

使

用

目

的

細胞培養、遺伝子発現解析、組織学的解析

28 生体防御基盤センター

総事業経費
（千円）

補助希望額
（千円）

66,96033,48066,96033,4802
34
合計

当該事業を実施するために、研究に参加する研究者が多様なアプローチで実験・解析を行う施設の構築および採取したサンプル、病理標本などを保管するスペースを網羅した区画配置を実施する必要がある。医学部において旧ラジオアイソトープ施設のあった医学部１号館３階の改修予定地は整備 実験動物センター、研究基盤部門と隣接しており、実験・解析を行なう研究スペースとしては物理
内容 的にも非常にメリットが大きい。また工事範囲が現在使用されていないスペースのため、解体や繰り回しに係る経費を抑制できることから医学部内に当該施設を設置するのが最も妥当であると考えられる。

（２）研究装置の整備の概要（私立学校施設整備費補助金に申請予定のもの）
番号

整備
年度

研

究

装

置

名

主

な

使

用

目

的

総事業経費
（千円）

補助希望額
（千円）

1
2
3
4
5
6
7
8
合

整備
内容

計

0

0

13
（３）研究設備の整備の概要（私立大学等研究設備等整備費等補助金に申請予定のもの）
番号

整備
年度

1

28

2

研

究

設

備

名

主

サクラファインテック凍結組織切片作製

用

目

総事業経費
（千円）

的

組織の免疫染色による解析

28 装置ティシュー・テックPOLAR-DM

4

28 GEヘルスケア Delta Vision Elite

6

使

カールツァイス共焦点レーザース 組織および細胞内分子の局在
キャン顕微鏡LSM880の観察
BD LSRFortessa X-20 フローサイ
28
細胞表面マーカーの解析
トメーター

3

5

な

細胞内微細小器官のタイムラ
プスイメージング
アプライド QuantStudio 3 リアル 組織および細胞の遺伝子発現
28
タイムPCRシステム
解析
オリンパス インテリジェント顕微
組織の画像解析28
鏡システム BX63

補助希望額
（千円）

39,72913,90027,140

9,500

5,590

1,900

26,989

9,400

5,011

1,700

10,5083,600

114,967

40,00078合計

上皮障害がどのようなメカニズムで引き起こされているかを明らかにするためには、様々な遺伝子のmRNAレベルやたんぱく質レベルでの解析だけでは不十分である。表皮などの分化過程において
皮膚バリアの形成に関与する様々なタンパク質が発現してくることが明らかにされており、その中のいくつかのタンパク質は特定の酵素により切断を受け、成熟することも明らかになっている。そのためこれらの分化マーカー分子の細胞内における局在を可能な限り高解像度で解析することが、
バリア異常のメカニズムの解析には必須である。Delta Vision Eliteは共焦点レーザースキャン顕微鏡とは異なりLEDを光源としており、蛍光ラベルしたタンパク質への光毒性や蛍光ラベルした抗体の蛍光シグナルの減衰が低いという特徴を有している。病変部から採集してきた初代培養細胞（ケ整備 ラチノサイトなど）や、株化したあるいは既に株化された培養細胞を用いて様々な細胞内分子の局
内容 在を詳細に観察できる顕微鏡としてはDelta Vision Eliteが最適であり、本事業の実施には必須の機器である。一方である程度以上の厚さのある組織を用いて微細構造を解析するためには共焦点レーザースキャン顕微鏡が最適と考えられ、2種類の蛍光顕微鏡システムが必要である。
フローサイトメーターは、病態モデルマウスから採取した細胞の表面マーカーの解析に必要である。凍結切片作成装置は、病態モデルマウスやヒトサンプルの凍結切片の作成に必要であり、インテリジェント顕微鏡は通常のヘマトキシエオシン染色の組織標本や、酵素抗体法による免疫染色の画像の取り込みに必要である。リアルタイムPCRシステムは病態モデルマウスやヒトサンプルの遺伝
子発現解析のために必要である。

【参考】事業実施に必要な経費
単位：百万円

平成

28 年度

平成

29 年度

平成

30 年度

平成

31 年度

平成

32 年度

合計

40

38

36

34

32

180

研究費

38

37

34

33

29

171

広報・普及費

2

1

2

1

3

9

その他

0

0

0

0

0

0

「その他」に含まれる費用（具体的に記入）

・事業の実施に直接必要な研究費、広報・普及費等について、概算額を記入すること。
［研究費］研究活動に直接必要な経費（教育研究経常費、アルバイト関係経費、設備関係経費（１個又は１組の価格が500万円未満））［広報・普及費］シンポジウム・セミナー等の開催費用、成果の発信に係るウェブサイト構築費用等［その他］具体的に記入（例：研究支援体制整備のための専任のＵＲＡ費用、他大学への情報収集費用等）※本事業の経常費補助は所要経費に対する補助ではないため使途を限定するものではないが、事業規模を把握するために本問を設ける（選定に当たっての審査には影響しない）。

14
東邦大学

６．他の事業内容との関連（該当する場合のみ：１ページ以内）（１）事業内容の整理
1. 平成20年度採択「感染症・免疫難病の先進医療技術開発」（医学部）
病原体に対する宿主の応答を、炎症反応や免疫防御反応に関連する細胞内シグナル伝達分子に焦点を絞って解析し、感染症や自己免疫疾患を治療する上での標的分子の同定を目指す研究内容である。
本申請研究は、上皮バリアー機構の維持における免疫系細胞や常在細菌叢、細菌感染などを含むものであり、平成20年度の研究内容を発展させ、かつ薬学部及び理学部も含めた全学的な取り組みに発展させたものである。
2. 平成23年度採択「慢性炎症性疾患の再生医学を応用した革新的予防法・治療法創成の拠点形成」（医学部）
慢性炎症で見られる組織のリモデリングを抑制することで、初期病変から疾患への進展をブロックする予防法を確立する研究である。また、iPS細胞を用いた再生医学を応用し、障害された臓器の再建を促進する新たな技術の開発を目指す研究内容である。
3. 平成24年度採択「超分子科学を基盤としたレアメタル代替有機素材の創成と評価」（理学部）平成17-21年度のハイテクリサーチセンター整備事業を発展させ、有機磁性体や有機導電体を「レアメタル代替有機素材」に応用するための研究基盤を確立し、磁性-電気伝導性の両方の物性を併せ持つ複合物性素材の研究開発を目指す。
4. 平成26年度採択「自己免疫疾患の制御をめざす研究拠点形成」（医学部）
自己免疫疾患で見られるヘルパーT細胞の異常な活性化は血中に存在する活性化因子に起因するという仮説に基づき、その発症機序の解明や疾患特異的なバイオマーカーの同定、同定した活性化因子を標的とした新規治療法の開発を目指す研究内容である。
平成26年度採択の研究内容は、今回申請する研究内容とは異なっており、重複申請には該当しない。

（２）本事業におけるこれまでの選定状況該当せず。

＊平成29年度以降

15
東邦大学

私立大学研究ブランディング事業
2016年度の進捗状況
学校法人番号

131069

学校法人名

東邦大学

大学名

東邦大学

事業名

上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業

申請タイプ

タイプB

支援期間

5年

収容定員

4278名

参画組織

医学研究科、薬学研究科、理学研究科
本事業は、上皮バリア機構の維持における上皮細胞、免疫細胞、細菌叢の役割を解析し、バリア機構を向上させるための標的遺伝子や新規化合物の同定を目指す。本
事業の成果は、バリア機構低下により生じる疾患の新しい治療法の開発に繋がるもの
事業概要
で、国民の医療福祉への多大の貢献が期待できる。建学の精神「自然・生命・人間」およびブランディングコンセプト「いのちの科学で未来をつなぐ」を世界に発信する事業と位置付けている。
本事業では、感染症やアレルギー疾患を克服するために、まずその根底にある上皮
バリア機構の維持における上皮細胞、免疫細胞、細菌叢、サイトカインなどの役割を多角的に解析し、バリア機構を向上させるための標的遺伝子や新規化合物の同定を目指す。得られた知見をもとに、単に病原細菌の排除、アレルギー症状の改善を図るの①事業目的ではなく、外部環境因子と体内環境因子の共存・調和を図ることで生体が有している上皮バリア機構を十分回復・保持させようとするもので、新しい視点に立った予防的医療の概念を世界に向けて発信しようとするものである。
（実施目標）上皮バリア機構不全マウスおよび上皮障害を誘導する感染症モデルマウ
スを樹立する。また上皮バリア機構の結果生じたヒト疾患サンプルの収集を行いバリア機構に関連した遺伝子発現解析を行う。表皮分化マーカーの発現を誘導する薬剤のスクリーニング系を立ち上げる。
（実施計画）1) 腸管バリアグループ：（中野）腸管上皮細胞のバリア機構の低下した遺伝子改変マウスを樹立する。（三上）ヒト潰瘍性大腸炎やそれに引き続いて起こる大腸がんのサンプルを用いて上皮障害に関与するADAM17や細胞接着因子CD44などの発現変化を解析する。
2) 表皮バリアグループ：（石河）独自に開発したテープストリップ法による非侵襲性バイ
オプシーを用いて慢性皮膚炎（アトピー性皮膚炎や乾癬など）のヒトサンプルを採取②2016年度の実施目 し、皮膚バリア機構の低下に関与するマーカーを探索する。（近藤）皮膚に常在し、第一次防御に関与する T細胞の役割を皮膚感染モデルを用いて明らかにする。（渡標及び実施計画辺）酸化ストレス感受性マウス(xCT欠損マウス）に皮膚炎を誘導し、酸化ストレスのバリア機構への影響を検討する。（安齊）初代表皮培養細胞で既に確立されているin vitroの分化誘導系を用いて、表皮分化マーカーの発現を促進あるいは抑制する化合物をハイスループットでスクリーニングするための系を立ち上げる。
3) 気道上皮バリアグループ:（本間・南木）Ⅱ型肺胞上皮細胞障害の結果生じる肺線維症の病態解明のために、ヒト肺生検サンプルを収集し、バリアー機構に関連した遺伝子発現解析を行う。
4)感染バリアグループ： （舘田）急性感染モデル（肺炎球菌、黄色ブドウ球菌など）を用いて、各種病原体の病原因子による上皮細胞の構造破壊、病原体の感染に伴う各種炎症細胞がもたらす上皮細胞等への影響に関する検討を行う。
1)腸管バリアグループ:（中野）計画的ネクローシスを促進することの知られている
cFLIPsと呼ばれる遺伝子のトランスジェニックマウスを樹立し、重篤な小腸炎を発症して胎生致死となることを明らかにした。（三上）ヒト潰瘍性大腸炎関連癌の前癌病変である異形成においては、細胞接着因子CD44発現が通常の大腸腺腫と比較して有意に低下し、逆にCD44細胞外ドメインを切断するADAM17の発現が上昇していることを見出した。
③2016年度の事業成 2) 表皮バリアグループ：（石河）様々な皮膚疾患における皮膚乾燥症状の肉眼所見と果
機器測定値(角層水分量、経表皮水分蒸散量、皮脂量、角層下水分量)を比較検討した。皮膚乾燥スコアと相関部位が最も多い機器測定値は角層水分量であることが判明した。（近藤）上皮バリアにおけるγδT細胞の機能を明らかにするために、IL-7及びIL-17Rのコンデショナル遺伝子欠損マウスのためにマウスの交配を行った。（渡辺）刺激性接触皮膚炎 (irritant contact dermatitis; ICD) マウスモデルに対し、抗酸化物質の塗布は、細胞内グルタチオンの減少を抑制することでICD 誘導に伴う炎症応答が抑制されることを明らかにした。

（安齊）表皮の分化誘導を促進する化合物を探索するためのソースとして放線菌を約500株分離した。また上皮バリア機能不全により生ずる疾患の治療や研究のためのシード化合物を取得するために、NO産生あるいはタイトジャンクションを指標としたケラ
チノサイトを用いたスクリーニング系の検討を行った。
3) 気道上皮バリアグループ: 倫理委員会の承認を得ることが出来、ヒト肺線維症検体の取得を開始した。ヒト検体を用いた実験を期間中に開始できなかったことから、以下のようなマウスや培養細胞を用いた予備実験を行った。（本間）マクロファージの死細胞貪食能を阻害するTIM-3に対する中和抗体を肺の線維化モデルとされるブレオマイ③2016年度の事業成 シン誘導性肺線維症マウスモデルに投与した所、肺臓炎が悪化することを見出した。
果（南木）肺線維芽細胞を用いて様々なサイトカインで刺激し、ケモカインを中心に炎症･線維化に関わる分子の産生についての解析を行った。
4) 感染バリアグループ:（舘田）各種肺炎マウスモデル（肺炎球菌、ブドウ球菌、緑膿菌）を構築し、気道上皮バリア維持における宿主側因子と病原体側因子の両面から解析を行った。その結果、市中肺炎由来MRSAのToxinが感染の悪化に関与すること、またマクロライドは緑膿菌が産生し、病原性に関与するcyclic di-GMPの産生を阻害することを明らかにした。

④2016年度の自己点
検・評価及び外部評
価の結果（自己点検・評価） 次の8項目について自己点検評価を行った。（ ）は達成率。
① 腸管バリアグループ（100%)：（中野） 表皮バリア障害のメカニズムの解析のための、遺伝子改変マウスの樹立や、その病態解明のための様々な遺伝子欠損マウスとの交配を行った。（三上）CD44とADAM17の発現解析を行うことが出来た。
② 表皮バリアグループ(90%):（石河）皮膚乾燥スコアと相関部位が最も多い機器測定
値が何であるかを明らかにすることができた。(近藤)IL-7/IL-7R表皮特異的欠損マウスの樹立に時間がかかっており、その樹立を可及的に速やかに行う。（渡辺）酸化ストレ
ス軽減が皮膚炎を抑制することを明らかにした。組織学的な解析を十分行うことができなかったが、次年度は医学研究科との共同研究により実施する。（安齊）スクリーニングに供試する放線菌の分離をすることができた。マウスケラチノサイトのアッセイ系はまだ樹立できていないため、早急に樹立し、スクリーニングや化合物の評価を開始する。
③ 気道上皮バリアグループ(70%)：（本間・南木）初年度のため、ヒト肺生検サンプルの収集を開始したばかりであり、ヒト検体を用いた上皮バリアに関する実験を開始できていないが、マウスモデルやin vitroでの培養細胞を用いたアッセイ系を確立した。次年
度はヒトのサンプルを用い上皮細胞におけるバリア機構の破綻と線維化の関係性を明らかにする。
④感染バリアグループ(100%)：（舘田）各種感染モデルの構築とその解析を行った。次年度は上気道感染モデルを用いて各グループとの共同研究を展開する。
学内での取り組み⑤ 学内の研究推進体制の確立：外部評価委員及び内部評価委員から構成される学長主催の進捗状況報告会を１回、ブランデイング事業参加メンバーから構成される共同研究推進会議を７回、公開キックオフシンポジウム（100名参加）を１回開催した(120%)。
⑥ 研究成果の発表：14報の英文原著論文を発表し、2件の国際学会発表、12件の国内学会発表を行った(100%)。
⑦ 研究成果の一般公開：Webページを公開し、キックオフ公開シンポジウムを１回開催した(95%)。
⑧2017年度から研究推進室にリサーチ・アドミニストレーション部門を設置することを決定し、URAの選考を行った(100%)。
（外部評価） 外界から生体を防御維持するためのバリアを構成する皮膚、肺及び腸管の上皮細胞の生理的及び病的症状を研究する各分野をよくまとめて、事業の課題にマッチした体制を構築している点は十分な評価に値する。また、本事業を推進するための研究方法や系も確立しているグループが集められており、成果を期待できる。
研究者間の共同研究を進めることが肝要であり、より密な連携がより良い成果につながることに常に留意してほしい。またそれぞれのグループの知見が合致する標的とする現象や分子が具体的に見えてくることで、より具体的な共同研究が期待でき、さらに相互の技術的な交流を期待したい。また本事業に関わる若手研究者の育成にも十分配
慮して欲しい。

⑤2016年度の補助金の使用状況

事業計画書の内容で施設整備費補助金及び研究設備費等補助金に申請した結果、申請したすべての研究施設及び研究設備で交付決定となった。対象の施設設備については、2016年度内に工事及び納品が完了し、「研究機関における公的研究費の管理・監査のガイドライン」に沿って検収及び支払いを行った。

16

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東邦大学

私立大学研究ブランディング事業
2017年度の進捗状況
学校法人番号

131069

学校法人名

東邦大学

大学名

東邦大学

事業名

上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業

申請タイプ

タイプB

支援期間

5年

収容定員

4278名

参画組織

医学研究科、薬学研究科、理学研究科
本事業では、上皮バリア機構の維持における上皮細胞、免疫細胞、細菌叢の役割を解析し、バリア機構を向上させるための標的遺伝子や新規化合物の同定を目指す。本事業の成果は、バリ
ア機構低下により生じる疾患の新しい治療法の開発に繋がるもので、国民の医療福祉への多大
事業概要の貢献が期待できる。建学の精神「自然・生命・人間」およびブランディングコンセプト「いのちの科学で未来をつなぐ」を世界に発信する事業と位置付けている。
本事業では、感染症やアレルギー疾患を克服するために、まずその根底にある上皮バリア機構の維持における上皮細胞、免疫細胞、細菌叢、サイトカインなどの役割を多角的に解析し、バリア機構を向上させるための標的遺伝子や新規化合物の同定を目指す。得られた知見をもとに、単に病原細菌の排除、アレルギー症状の改善を図るのではなく、外部環境因子と体内環境因子①事業目的との共存・調和を図ることで生体が有している上皮バリア機構を十分に回復・保持させることにつなげることが目的であり、これにより新しい視点に立った予防的医療の概念を世界に向けて発信
しようとする事業である。
（実施目標） 樹立した各種モデルマウスやIn vitro の実験系を用いて、上皮バリア機構低下の原因などについてより解析を進める。グループ個別の研究推進は勿論のこと、昨年度、評価委
員より弱いと指摘された共同研究体制の強化も行っていく。
（実施計画） ①中野： 表皮バリア機能の低下した遺伝子改変マウスの表現型の解析を行う。表皮の分化障害が認められた場合には、そのメカニズムの解析を行う。 ②渡辺： xCT欠損マウスに皮膚炎を誘導し、昨年度明らかになった酸化ストレスの皮膚バリア機構への影響について詳
細に検証する。 ③石河： 特に乾癬に焦点を絞り、その病態、病勢と関連するバイオマーカーの探索を進める。中野グループと共同で細胞死関連因子cFLIPの乾癬組織における発現解析も進める。 ④近藤： 表皮特異的IL-7欠損マウスの樹立を行い、その免疫学的基礎データの集積を行う。また、皮膚に黄色ブドウ球菌を感染させた場合の免疫反応を、野生型マウスと比較し、その②2017年度の実施目
差異を検討する。 ⑤安齋： 皮膚疾患の治療や研究につながるシード化合物探索のためのスク標及び実施計画
リーニング系の構築を進める。有用なスクリーニング系が立ち上がれば、化合物探索を開始する。 ⑥舘田： 各種感染モデルにより、上皮障害の誘導に関与する病原体の病原因子の特定、産生されるサイトカイン・ケモカインから推測される宿主免疫反応の解析、これに関与する炎症性細胞の特定などを行う。 ⑦本間： 気道上皮バリア機構と間質性肺炎の病態解明を目指し、病態モデルマウスを用いた解析による基礎データの集積と、ヒト検体の集積を進める。 ⑧南木： ヒトの検体を扱うための倫理審査に時間を要しているため、膠原病に伴う間質性肺炎の病態の解明をめざし、モデル動物を用いた研究を先に開始する。 ⑨三上： 潰瘍性大腸炎や、大腸がんのヒト検体を用いて大腸がんの発がん・進展への関与が考えられている因子の解析を行う。また、参加各グループのマウスおよびヒト組織の組織学解析をサポートする。
①中野： 表皮バリア機能の低下した遺伝子改変マウス(皮膚特異的cFLIP欠損マウス)を作成して行った研究により、細胞死に伴う炎症が誘導されている表皮の微小環境では、炎症性サイトカ
インの産生上昇と、その上昇による表皮の分化障害が誘導された結果表皮バリア機能が低下
し、さらに外界からの刺激による炎症が増悪するという負のサイクルが存在することが明らかとなった。 ②渡辺： xCT欠損マウスでは、細胞内GSH量の低下により、レドックスバランスの不均衡が生じて酸化ストレス状態が持続し、かつ、継続的な転写因子活性化により炎症関連遺伝子の発現が持続して炎症反応が亢進することで、皮膚炎の終息が遅延したことが示された。 ③石
河： 乾癬角層における炎症性因子Xの発現が顕著に増大しており、乾癬の病勢を示すスコアと③2017年度の事業成 の相関が示唆された。また、臨床型ごとの発現も特徴的であり、Xは病型、病勢に関連したバイオマーカーとして有望であると考えられた。中野グループと共同で行ったcFLIPの乾癬組織での解果
析では、乾癬病態へのcFLIPの関与は明らかではなかった。 ④近藤： 表皮特異的IL-7欠損マ
ウスの樹立に成功し、リンパ球構成についての基礎データと、舘田グループと共同で、感染後の表皮菌数変化、表皮中の細胞集団変化、および皮膚組織の変化についてもデータを取得した。
また、表皮感染に伴う皮膚炎症状に対し、皮膚IL-7の関与を示唆する知見を得た。 ⑤安斎：
シード化合物探索研究のために、3つのスクリーニング系を検討し、中野グループと共同で構築した、ヒトケラチノサイト細胞株におけるIL-8産生の抑制能を指標とするスクリーニング系が立ち上がった。この系を用いて、放線菌培養液を探索源とするスクリーニングを行い、いくつかの培養液サンプルで抑制活性が認められた。

18⑥舘田： 様々な病原体を用いた感染モデルの構築・最適化に注力し、中野グループ、近藤グ
ループとの共同研究による上皮組織感染モデルの構築も進めた。また、感染モデルを用いた研究成果としては、緑膿菌肺炎モデルにおける病原性制御機構に関与する遺伝子の特定と機能評価、糖尿病治療薬であるメトホルミンがレジオネラ属細菌による肺炎治療に有効であること、などを論文で報告した。 ⑦本間： ブレオマイシン肺臓炎モデルにおいて、抗TIM-3抗体が肺胞マクロファージによる死細胞除去を阻害することにより肺臓炎を増悪することを見出した。さらに、II型肺胞上皮細胞増殖因子同定のためのモデルマウスの樹立をすすめ、マイクロアレイやリアル
タイムPCRを用いた解析が行える準備が整った。また、間質性肺炎患者の生検検体については7③2017年度の事業成 例集積できている。 ⑧南木： 動物モデルとして、本間グループ、中野グループと共同で構築し果た間質性肺炎モデルを用い、その肺組織においてはフラクタルカイン(FKN)およびその受容体
CX3CR1の発現増強を認めた。抗FKN抗体の投与により、肺組織への炎症細胞浸潤の明らかな変化は認められなかったものの、肺組織におけるコラーゲン量が有意に低下することが明らかとなった。ヒト組織を用いた解析についても倫理承認が得られた。 ⑨三上： 潰瘍性大腸炎関連
癌と異形成について、免疫組織化学的にエストロゲン受容体(ER)の発現を、通常の大腸癌や前癌病変と比較検討した。 合計213例で検討した結果、潰瘍性大腸炎関連大腸癌ではERの発現が有意に低下しており、ERの作用の関与が低いことが予想された。また、事業参加各グ
ループの組織学的解析のサポートを行い、4報の共著論文の発表につながった。
（自己点検・評価） 以下の項目について自己点検評価を行った。（ ）は達成率。
研究者個別の取り組み①中野：表皮特異的遺伝子欠損マウスの解析により得た知見を論文化し、プレスリリースも行った。さらに表皮細胞のIn vitro 解析の成果について論文作成中である (100%)。 ②渡辺：xCTを介したレドックスバランス維持が皮膚炎の病態に重要であることを明らかにしたが、遺伝子レベルでの解析が主であったため、論文化を目指す上でも、炎症局所の組織および細胞レベルの解析を行う必要がある(80%)。 ③石河：炎症性因子Xが、病型、病勢に関連したバイオマーカーとして有望であることが明らかになった点は、おおむね当初の計画通りに研究が進行した結果である(100%)。 ④近藤：表皮特異的IL-7欠損マウスの樹立が完了し、基礎データの蓄積に努めた。
今後は石河グループや舘田グループとの連携を強め、感染後皮膚症状の詳細な解析を進めていく(80%)。 ⑤安齋：中野グループの協力も得て、スクリーニング系を確立することが出来たが、年度の前半に検討した実験系の検討や、年度の後半にあった学部の実習指導に時間を割き、確立が遅くなった点が反省点である(80%)。 ⑥舘田：上皮組織感染モデルを用いた研究成果として、研究室単独の成果では複数の論文を公表できた。中野グループ、近藤グループとの共同研究も予定通り進行したものの想定される結果を得るには至っていないが、さらに対応していく予定である(100%)。 ⑦本間：「抗TIM-3抗体によるブレオマイシン肺臓炎悪化機序の解明」を完遂し、論文化を行えたが、間質性肺炎組織における炎症、線維化に関わる分子の解析については充分に達成できなかった(80%)。 ⑧南木：一部ポジティブな結果は得られたが、抗FKN抗体は間質性肺炎を抑えることは出来なかった。また、抗FKN抗体によるコラーゲン減少の機序は未だ明らかに出来ていない(80%)。 ⑨三上：潰瘍性大腸炎関連癌においてERに焦点を当てて検討④2017年度の自己点 したが、症例数の集積に時間を費やしてしまい、また、研究内容は組織学的解析に限られてい
検・評価及び外部評 たため、「上皮バリア」を直接検討していない点が成果としては弱い部分である(70%)。
価の結果
学内での取り組み⑩ 学内の研究推進体制強化：外部評価委員及び内部評価委員から構成される学長主催の進捗状況報告会を１回、ブランディング事業参加メンバーから構成される共同研究推進会議を７回開催した。2017年度より雇用したURAにより、本事業の推進の他、外部資金獲得支援等、全学的な研究推進体制の強化にも取り組んだ(120%)。 ⑪ 若手・中堅研究者育成に資する取り組
み：学外から著名な研究者を招いての「生体防御基盤研究セミナー」を4回開催した。また、9月には合宿研修を行い、学長をはじめ、若手研究者中心に34名の参加者による活発な研究討論を行った(120%)。 ⑫ 研究成果の発表：2017年1月～2018年3月末までで70報の英文原著論文・総説を発表し、うち5報は複数のメンバーによる共同研究の成果であった(120%)。 ⑬ 研究成果の一般公開：Webページの更新に努め、2017年度は1万PV以上を獲得した。また、各メンバーが公開講座等で事業内容・成果を積極的に発信した(120%)。
(外部評価) 昨年度の評価を反映し、学長の強いリーダーシップのもと、事業参加者個々の研究はもとより、共同研究も前年度に比較して一層の進展がみられており、研究の成果がはっきりと表れてきている。一部に進捗が遅れている点も見受けられるが、参加者同士がその問題点を共同で克服すべく努力している様子が覗えたことは好ましい。合宿研修等の活動を通して若手育成に力を入れてきていることも評価できる。今後は技術的交流のみならず研究アプローチの面でも活発な交流を期待する。ホームページや各種講演会等での広報活動も精力的に行われており、本事業の大学のブランディングとしての位置づけが明瞭となりつつあるが、各個の研究深化に伴い、全体の方向性が分かりづらくなっている点もあるので、今後は共通のテーマ「上皮バリア機構」の中での立ち位置を明確にしながら研究推進および発信の方法を考えていく必要がある。
2017年度については、大学全体に対する経常費補助金の交付を受けて、学内の研究推進体制⑤2017年度の補助金 強化や研究支援などを中心に使用し、適切に執行・管理した。
の使用状況

19
東邦大学

私立大学研究ブランディング事業
2018年度の進捗状況
学校法人番号

131069

学校法人名

東邦大学

大学名

東邦大学

事業名

上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業

申請タイプ
参画組織

事業概要

①事業目的

タイプB

支援期間

5年

収容定員

4408名

医学研究科、薬学研究科、理学研究科
本事業では、上皮バリア機構の維持における上皮細胞、免疫細胞、細菌叢の役割を解析し、バリア機構を向上させるための標的遺伝子や新規化合物の同定を目指す。本事業の成果は、バリア機構低下により生じる疾患の新しい治療法の開発に繋がるもので、国民の医療福祉への多大の貢献が期待できる。建学の精神「自然・生命・人間」およびブランディングコンセプト「いのちの科学で未来をつなぐ」を世界に発信する事
業と位置付けている。
本事業では、感染症やアレルギー疾患を克服するために、まずその根底にある上皮バリア機構の維持における上皮細胞、免疫細胞、細菌叢、サイトカインなどの役割を多角的に解析し、バリア機構を向上させるための標的遺伝子や新規化合物の同定を目指す。得られた知見をもとに、単に病原細菌の排除、アレル
ギー症状の改善を図るのではなく、外部環境因子と体内環境因子との共存・調和を図ることで生体が有している上皮バリア機構を十分に回復・保持させることにつなげることが目的であり、これにより新しい視点に立った予防的医療の概念を世界に向けて発信しようとする事業である。

（実施目標） 引き続き、樹立した各種モデルマウスや実験系を用いて、グループ個別の研究推進は勿論のこと、共同研究体制の強化も行い、一つでも多くの成果発表を行う。
（実施計画） ①中野： 本年度は腸管上皮の研究に集約し、腸管バリア機構の低下した遺伝子改変マウスの表現型、特に免疫担当細胞との関わりについて検討する。 ②渡辺： 昨年度は接触性皮膚炎モデルの解析を行い、一定の成果を得たので、今年度はxCT欠損マウスに慢性皮膚炎を誘導し、酸化ストレスのバリア機構への影響を検討する。 ③石河： 昨年度、乾癬の病勢を反映するマーカー候補として同定した
複数の分子について、さらに患者検体収集をすすめ測定を継続するとともに、病勢との関連をより深く解析する。 ④近藤： リンパ組織中の細胞集団を調べるとともに、皮膚肥厚の実態について検討する。また、舘田グループと共同で、表皮常在細菌叢を解析する。皮膚常在T細胞の表皮細菌感染防御におけるIL7の②2018年度の実施目 役割解析も進める。 ⑤安齋： TNFa- IL8の系のブラッシュアップを早急に行い、放線菌培養液サンプルな標及び実施計画
どを用いてスクリーニングを開始する。また、ケラチノサイト細胞の遊走性を制御する評価系の構築も行う。
⑥舘田： インフルエンザ後の二次性肺炎に関して検討を続けるとともに、現在問題となっている市中感染
型MRSAの重症化肺炎についても検討する。また、積極的に共同研究を推進する。 ⑦本間： Ⅱ型肺胞上皮細胞増殖因子同定のためのモデルマウスの樹立を完遂するとともに、上皮細胞等の詳細な解析、中野グループ・三上グループと協力して進める。 ⑧南木： ブレオマイシン誘導間質性肺炎において、抗フラクタルカイン抗体がコラーゲン産生を低下させた機序の解明を目指す。その他の間質性肺炎モデルでも解析を行う。⑨三上： 前年度解析したERbの周辺分子の発現を検討する。また初年度に解析した細胞接着
分子CD44について、培養細胞のin vitroでの解析を行う。他グループの組織解析の支援は継続して行っていく。
①中野： 転写因子JunBのCD4T細胞特異的欠損マウスを用いた解析により、JunBがIL2Raの発現を上昇させることで、効率的なTreg細胞の分化誘導に必須の役割を果たしており、腸管上皮障害時に誘導される過剰な免疫応答を抑制することで、腸管上皮の恒常性維持に関与していることが明らかとなった。 ②渡辺：
酸化ストレス刺激により誘導される因子xCTの欠損は慢性皮膚炎の増悪をもたらすことが明らかとなり、炎症
局所における炎症関連遺伝子の発現や T細胞をはじめとする炎症性細胞浸潤の増加、および T 細胞亜集団の変化によって増悪が引き起こされていることが示唆された。 ③石河： 炎症性因子Xの値は主に皮膚病変の重症度を反映しているものの、それと同時に関節病変の病勢も反映している可能性もあり、現在検討中である。アトピー性皮膚炎群において、健常者と比較して角層の炎症性因子Xの値に有意な上昇はな③2018年度の事業成 かった。角層内炎症性因子Yの濃度は乾癬患者角層で増加していたが病型や病勢スコアとの相関はな
果
かった。 ④近藤： 皮膚特異的IL7欠損マウスは通常飼育下で自発的な皮膚肥厚を示した。この肥厚した皮膚について解析したところ、bFGFやTGFbの発現亢進を認めた。これらの液性因子の発現から、IL7欠損条
件下の皮膚では炎症反応が自然に生じていることが示唆される。また野生型マウスに比べIL7欠損マウスでは複数種の白血球細胞の増多や減少が認められた。 ⑤安斎： 放線菌菌株の培養液約1,200サンプルを用いてスクリーニングを行ったところ、8サンプルがIL8産生抑制を示した。さらに、過去に単離・精製した放線菌由来の代謝産物ライブラリーの約300サンプルのスクリーニングを行い、2,4-pentadienoic acidがIL8産生抑制を示した。また新たにケラチノサイト細胞の遊走性をコントロールする化合物のスクリーニング系を立ち上げた。

⑥舘田： MRSA肺炎モデル、レジオネラ肺炎モデルなど様々な病原体を用いた感染モデルを用いて、サイトカインやリンパ球による宿主防御機構の解析を行い、複数の成果を論文化した。中野グループとの共同研究において腸内細菌叢解析を行い論文が投稿中であり、近藤グループとの共同研究においても皮膚常在細菌叢の解析を進めている。 ⑦本間： 構築が完了したモデルマウスを用いた解析により、アポトーシス
細胞を貪食したマクロファージがII型肺胞上皮細胞(AEC2)の増殖因子を産生している可能性を示した。網
羅的な遺伝子発現解析を行ったところ複数の増殖因子候補が同定され、現在それらの遺伝子の増殖への関与を検討中である。また急性肺障害に伴い変動する血清中のメタボライトを解析したところarginine,
citrulline, serotoninなどがAEC2の障害に伴い減少していた。これらのメタボライトはヒトの急性肺障害でも③2018年度の事業成 低下している可能性がある。 ⑧南木： ブレオマイシン誘導間質性肺炎モデルを用いた研究により、肺コ果
ラーゲン産生の変化はフラクタルカイン(FKN)によるマクロファージを介した作用の可能性があることを見出した。現在論文投稿中である。また、急性間質性肺炎モデルや関節リウマチに伴う間質性肺炎モデルの確立も行い、抗FKN抗体の効果解析を進めている。 ⑨三上： 大腸がん細胞株DLD-1ではbutyric acid刺激によりCD44の発現の減少が認められた。形態的にも細胞がばらける傾向が認められた。潰瘍性大腸炎(UC) 関連癌におけるERbの発現低下を示した部分のKi67, p21の発現を検討し、ERbは一般的には癌の発生や進展に対して促進性に働くとされるが、UC関連大腸癌ではERの作用の関与が低いことが予想された。また、事業参加各グループの組織学的解析のサポートを行い、5報の共著論文の発表につながった。

（自己点検・評価） 以下の項目について自己点検評価を行った。（ ）は達成率。
研究者個別の取り組み①中野： 腸管バリア機構についての研究で、JunB欠損マウスによる研究結果は論文化し投稿できたが、Reg3b、Reg3g欠損マウスによる研究結果や感染モデルによる研究については他のモデル系の利用を検討する必要がある。 (100%) ②渡辺： 中野グループとの共同研究により皮膚炎症局所の組織学解析を進めることができたが、標本数を増やして解析する必要がある。慢性皮膚炎モデルにおいては、Th1 細胞の増加の機構や炎症に伴う酸化ストレスの解析も行う必要がある。(80%) ③石河： 症例数を蓄積し、おおむね
計画通りに研究が進んだが、結果、炎症性因子X病態のマーカーとしての有用性が不明になってしまったことが残念である。(100%) ④近藤： 皮膚特異的IL-7欠損マウスの皮膚では炎症反応が自然発症していることが示唆された。しかしながら、その具体的な分子機構は未解決のまま残された。(80%) ⑤安齋： 、既知物質ではあるがIL-8産生抑制物質が同定されたことは評価に値する。放線菌培養液からのIL8産生抑制物
質の単離・精製が進んでいないことは反省すべきである。今後は探索研究をよりスピード感をもって進めていく。(80%) ⑥舘田： 上皮組織感染モデルを用いた研究成果として、研究室単独の成果では昨年より多くの論文を公表できた。中野グループ、近藤グループとの共同研究も予定通り進行し、論文投稿につなげている。その他のグループ間共同研究も進めている(100%) ⑦本間： II型肺胞上皮細胞の増殖を促進させる
マウスモデルを確立し、増殖に寄与する可能性のある増殖因子およびバイオマーカーとしてのメタボライトを複数同定し論文化できたことは有意義だった。評価委員の指摘のように、ヒト検体の解析までは至っていない点が今後の課題である。(100%)。 ⑧南木： 各種間質性肺炎モデルを構築しFKNに関する解析を進められたものの、分子レベル、細胞レベルでの解析が十分ではない。FKN以外のケモカインや、他の炎症に関連する分子の解析ができていない。(80%) ⑨三上： CD44発現大腸癌細胞株の入手に時間がかかって④2018年度の自己点 しまったため、CD44の発現低下の確認以降の検討までは達しなかった点が不十分であった。ERbに関す
検・評価及び外部評 る研究については本年度までの成果を論文化する予定である(80%)。
価の結果
学内での取り組み⑩ 学内の研究推進体制強化： 外部評価委員及び内部評価委員から構成される学長主催の進捗状況報
告会を１回、ブランディング事業参加メンバーから構成される共同研究推進会議を14回開催した。2017年
度より雇用したURAにより、本事業の推進の他、外部資金獲得支援等、全学的な研究推進体制の強化にも取り組んだ(120%)。 ⑪ 若手・中堅研究者育成に資する取り組み： 学外研究者を招聘しての「生体防御基盤研究セミナー」を昨年度より多く5回開催した。また、昨年同様8月には合宿研修を行い、学長をはじ
め、若手研究者中心に32名の参加者による活発な研究討論を行った(120%)。 ⑫ 研究成果の発表： 以
上のような取り組みの結果、2018年1月～2019年3月末までで64報の英文原著論文・総説を発表し、うち5報は複数のメンバーによる共同研究の成果であった(120%)。 ⑬ 研究成果の一般公開： Webページの更新に努め、2018年度も昨年に引き続き1万PV以上を獲得した。また、各メンバーが公開講座等を行ったほか、6月には公開シンポジウムを開催し、110名以上の参加者に事業成果を発信した。(120%)。
(外部評価) 前年度からさらに躍進していることは原著英文論文の数が十分であることからも明白である。各グループの注目する分子に関連する知見が数多く得られたが、遺伝子改変動物等を用いた病態モデルにおいては、多くの要因が複雑に関与しており、得られた知見の中からヒトの病態においても重要なものを絞り込んでいくと同時に、探索的な研究を常に行っておくと、期待したような表現型が得られていない場合の展開がしやすくなると思われる。研究者間の連携などについてはなお改善の余地が認められるため、ブラン
ディング事業の定義を正面から受け止め、文字通り全学的に取り組んでいるかどうか、そもそも全学的な取組とは何か、について再考の上一層の努力を積み上げ、残り１年でさらなる発展を期待したい。
⑤2018年度の補助金 2018年度も、大学全体に対する経常費補助金の交付を受けて、学内の研究推進体制強化や研究支援なの使用状況
どを中心に使用し、適切に執行・管理した。

20

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東邦大学
私立大学研究ブランディング事業
2019年度の進捗状況
131069

東邦大学

学校法人名

大学名

東邦大学

事業名

上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業

申請タイプ

タイプB

支援期間

5年

収容定員

4473

医学研究科、薬学研究科、理学研究科
本事業では、上皮バリア機構の維持における上皮細胞、免疫細胞、細菌叢の役割を解析し、バリア機構を向上させるための標的遺伝子や新規化合物の同定を目指す。本事業の成果は、バリア機構の不全により生じる疾患の新しい治療法の開発に繋がるもので、日本の事業概要
医療福祉への多大の貢献が期待できる。建学の精神「自然・生命・人間」およびブランディン
グコンセプト「いのちの科学で未来をつなぐ」を世界に発信する事業と位置付けている。
本事業では、感染症やアレルギー疾患を克服するために、まずその根底にある上皮バリア機構の維持における上皮細胞、免疫細胞、細菌叢、サイトカインなどの役割を多角的に解析し、バリア機構を向上させるための標的遺伝子や新規化合物の同定を目指す。得られた知見をもとに、単に病原細菌の排除、アレルギー症状の改善を図るのではなく、外部環境因①事業目的
子と体内環境因子との共存・調和を図ることで生体が有している上皮バリア機構を十分に回復・保持させることにつなげることが目的であり、これにより新しい視点に立った予防的医療の概念を世界に向けて発信しようとする事業である。
①中野：Interleukin-11 (IL-11)の腸管の恒常性維持における役割を、IL-11受容体欠損マ
ウスや、独自に樹立したIL-11欠損マウスやIL-11-Gfpレポーターマウスなどに、DSS誘導性
大腸炎や大腸発がんモデルを誘導して明らかにする。 ②渡辺：アトピー性皮膚炎のマウス
モデル系を立ち上げ、カテキン塗布に伴う遺伝子発現および細胞レベルでの解析を目指した。③石河：乾癬の未治療患者、治療中患者から検体を採取し、角層中の炎症因子Xを測定し症例数を増やす。重症度、治療介入による変化を解析しバイオマーカーとしての有用性を検討する。④近藤：皮膚の肥厚や炎症が生じることを明らかにした皮膚特異的インターロ
イキン7（IL-7）欠損マウスを用いて、IL-7がこの肥厚と炎症をどのように制御するかを明ら②2019年度の実施目標 かにする。 ⑤安齋：TNFα-IL8系を用いた１次スクリーニングを継続するとともに、IL8産生抑制活性が確認されたサンプルに該当する放線菌が生産する活性物質の単離・精製・構造及び実施計画決定を行う。⑥舘田：領域メンバーとの感染実験の共同研究を推進するとともに、複数のマ
ウス感染モデルでの研究成果をまとめて論文化を目指す。 ⑦本間：マウスモデルで得られた知見について、収集したヒト検体を用いてヒトにおける関連性を検討する。また、新規
ニューモシスチス肺炎モデルマウスの確立と発症に寄与する免疫機構の解明をすすめる。
⑧南木：急性の間質性肺炎モデル、関節炎と間質性肺炎を発症するモデルに対するフラク
タルカイン阻害の効果や、他の線維化、炎症に関連する分子の阻害薬の効果を解析する。
⑨三上：潰瘍性大腸炎関連癌におけるCD44の発現低下について、大腸癌細胞株を用いてその背景にあるメカニズムを解明する。
①中野：IL-11-Gfpレポータマウスを用いた解析から、大腸炎や大腸ガンに伴いIL-11は主に間質細胞から産生されることを見出した。IL-11産生細胞は細胞増殖や組織修復に関与する遺伝子を高発現しており、IL-11産生細胞から産生されたIL-11は自分自身に働きかけ、STAT3の活性化を誘導することで、様々な遺伝子発現を誘導することが明らかとなった。さらにヒト大腸癌部位においてもIL-11の発現上昇が見られ、IL-11産生細胞で発現している遺伝子と大腸癌の予後には負の相関があることが判明した。 ②渡辺：マウスの耳にテープストリッピング処理を行った後、ダニ抗原と類似構造を有するパパイン塗布することにより、アトピー性皮膚炎を誘導した。その際、抗酸化物質であるカテキン処理を行うと、NFkB の活性化抑制を介した炎症性サイトカインやケモカインの遺伝子発現、およびパパイン
特異的抗体産生が抑えられることによって、アトピー性皮膚炎が抑制される可能性が示唆された。③石河：乾癬角層における炎症因子Xは皮疹部での発現が顕著に増加しており、乾③2019年度の事業成果 癬の臨床的病勢スコアとの相関が示された。しかし、乾癬の病型を見分けるマーカーとはならないと判断した。一方治療前後での炎症因子Xは臨床的病勢スコアと平行して鋭敏に推移し、乾癬の病勢のバイオマーカーとして極めて有用であることが明らかとなった。 ④近藤：皮膚細胞におけるIL-7欠損がTGF産生を誘導する可能性について解析したところ、IL-7は皮膚細胞のTGF発現を抑制していた。IL-7欠損マウスでは野生型マウスに比べてCD8T
細胞では顕著に、CD4T細胞ではわずかに、レジデントメモリーT細胞の分化亢進が認められた。⑤安斎：放線菌2菌株の培養液からIL-8産生抑制活性物質を単離・精製した。W21A
株の10L YMB培養液から活性物質3.78 mg、RH4株の10L YMB培養液から活性物質3.1 mgを取得し、これら物質の構造を各種解析により決定した。土壌より分離した放線菌の培養液から調製した約800サンプルを用いた１次スクリーニングの結果、4サンプルにIL-8産生抑制
活性を確認した。
参画組織

22⑥舘田：インフルエンザ後の二次性肺炎球菌性肺炎については、肺炎球菌ワクチンにより自然免疫を誘導することを明らかにした。その他、肺炎球菌保菌モデル、レジオネラ肺炎モデル、ディフィシル腸炎モデルに関する論文を投稿中である。⑦本間：マウスモデルで上昇していたメタボライト（アミノ酸）がヒト間質性肺炎急性増悪症例においても病状と連動して変化していることを見出した。また老齢化と共にニューモシスチス肺炎を高率に自然発症する
遺伝子改変マウスの樹立に成功した。⑧南木：ザイモザンを投与することにより関節炎及び間質性肺炎を発症するSKGマウスに、抗フラクタルカイン抗体を投与し、その作用を解析した。炎症細胞浸潤の抑制は認めなかったが、肺胞洗浄液中のM1マクロファージの減少が見られた。またSKGマウスにリゾフォスファチジン酸（LPA）の受容体の一つであるLPA1に対する阻害薬を投与したところ、関節炎は有意に抑制された。⑨三上：ヒト大腸癌細胞株を酪酸
およびTNFで処理したところ、DLD-1は酪酸の、WiDrはTNFの刺激により細胞形態の変化がみられ、腫瘍細胞集塊が添加によりばらけるような形状を示した。免疫染色では細胞間のCD44発現が刺激により低下したが、E-cadherinおよびZo-1の発現には変化がなかった。一方でADAM17の発現は、酪酸およびTNF刺激により活性型ADAM17の発現増加は確認されなかった。
(自己点検・評価）①中野：本年度予定していた研究は全て順調に終了し、現在論文を投稿中である。今後はIL-11陽性細胞を大腸癌が生じた後に薬剤依存性に欠失させることで、腫瘍にどのような影響が出るかを検討する予定である（100%）。 ②渡辺：アトピー性皮膚炎のマウスモデルを作製し、カテキンの遺伝子レベルでの影響を示唆する結果を得た。今後、ア
トピー性皮膚炎発症におけるカテキンの作用機序および活性酸素種 (ROS) 産生への影響についても調べるとともに、これまでの成果を論文にまとめる必要がある（60%）。 ③石河：
概ね計画通りに検体採取が進み、有意差検定をすることができた。角層中の炎症因子Xの測定は乾癬の病勢を反映する非侵襲的かつ客観的検査法として有用であると結論することができた（100%）。 ④近藤：レジデントメモリーT細胞の分化誘導機構へのIL-7の直接的な関係性を明らかにすることができなかったが、論文化に向けて骨格は明瞭になったと考えている（80%）。⑤安齋：日本国内の土壌から分離された放線菌の２株が生産するIL-8産生抑制活性物質を同定することができた。１次スクリーニングの継続によりIL-8産生抑制をもつ
新たな放線菌培養液サンプルを得た。今後も本研究を継続することで更なる成果が期待される（100％）。⑥舘田：インフルエンザ後の二次性肺炎球菌性肺炎については論文化できたが、現在投稿中のレジオネラ肺炎、ディフィシル腸炎、非結核性抗酸菌症について年度内の受理は達成できなかった（90%）。 ⑦本間：マウスモデルで同定した血清中の複数のメタボライトの変動がヒト間質性肺炎の急性増悪などの有用なバイオマーカ―となる可能性を見出した。また、ニューモシスチス肺炎のモデルマウスを樹立した。（100％）。⑧南木：いくつかの間質性肺炎モデルマウスにおける抗フラクタルカイン抗体の作用の解析が出来た。
LPA1阻害薬による効果は解析の途中である（90％）。⑨三上：ＣＤ４４発現大腸癌細胞株を用いた実験の進め方に難渋した部分はあったが、ほぼ計画していた実験を進めることができた。今後、いくつかの確認実験を追加して論文化を行いたい（80％）。
⑩ 学内の研究推進体制強化： 外部評価委員及び内部評価委員から構成される学長主催の進捗状況報告会を１回開催したほか、ブランディング事業プロジェクトリーダーおよび参加
メンバーからなる個別研究推進会議を開催した。URAによる本事業の推進支援のほか、外部資金獲得支援等、全学的な研究推進体制の強化にも取り組んだ(100%)。 ⑪若手・中堅④2019年度の自己点 研究者育成に資する取り組み： 学内外研究者を招聘しての「生体防御基盤研究セミナー」
検・評価及び外部評価 を３回開催した。また、昨年同様8月に合宿研修を行い、学長をはじめ、若手研究者中心の参加者による活発な研究討論を行った(100%)。 ⑫研究成果の発表： 以上のような取り組の結果
みの結果、2019年1月～2020年4月までで61報の英文原著論文・総説を発表し、うち7報が複数のメンバーによる共同研究の成果であった(100%)。 ⑬研究成果の一般公開： Web
ページによりブランディング事業の研究成果や事業活動の報告を行った。また、2020年1月に成果報告のための公開シンポジウム、2月にはブランディング事業最終報告会を開催した(100%)。
（外部評価）上皮バリアをテーマとして集まった東邦大学の医学部、薬学部、理学部の研究者が、それぞれが専門とする研究領域に上皮バリアを意識した研究課題を設定して精力的に取り組んだ。中野プロジェクトリーダーのリーダーシップで、基礎と臨床の研究が互いの得意とする研究手法を相互に取り込んで行われ、共同研究の成果が既に国際誌に出されている。特筆すべきは若手育成リトリートや、この事業をきっかけに部局を超えた自由なテー
マによる研究会なども行われるようになったことである。この事業が終了してからも共同研
究によってレベルの高い研究発信がなされることを期待する。 積極的な情報発信、若手研究者の育成、個別研究の推進と共同研究の促進、に関して大きな成果を得た。アウトリーチ
活動、メディアリリース、外部研究者を招いて若手の活性化、学内の合宿、英語での発表等を実施。グループ間の共同研究として、発表論文が増えた。十分な成果があったと理解できる。今後、本研究のさらなる発展に加え、他研究分野でも同様の試みが望まれる。
⑤2019年度の補助金の 2019年度も、大学全体に対する経常費補助金の交付を受けて、学内の研究推進体制強化や研究支援などを中心に使用し、適切に執行・管理した。
使用状況

東邦大学

私立大学研究ブランディング事業成果報告書
学校法人番号

131069

学校法人名

東邦大学

大学名

東邦大学

事業名

上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業

申請タイプ

タイプB

支援期間

5年

収容定員

4473人

参画組織

医学研究科、薬学研究科、理学研究科

事業概要

本事業では、上皮バリア機構の維持における上皮細胞、免疫細胞、細菌叢の役割を解析し、バリア機構を向上させるための標的遺伝子や新規化合物の同定を目指す。本事業の成果は、バリア機構の不全により生じる疾患の新しい治療法の開発に繋がるもので、日本の医療福祉への多大の貢献が期待できる。建学の精神「自然・生命・人間」およびブランディング
コンセプト「いのちの科学で未来をつなぐ」を世界に発信する事業と位置付けている。

事業目的

本事業では、感染症やアレルギー疾患を克服するために、まずその根底にある上皮バリア機構の維持における上皮細胞、免疫細胞、細菌叢、サイトカインなどの役割を多角的に解析し、バリア機構を向上させるための標的遺伝子や新規化合物の同定を目指す。得られた知見をもとに、単に病原細菌の排除、アレルギー症状の改善を図るのではなく、外部環境因子と体内環境因子との共存・調和を図ることで生体が有している上皮バリア機構を十分に回復・保持させることにつなげることが目的であり、これにより新しい視点に立った予防的医療の概念を世界に向けて発信しようとする事業である。

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私立大学研究ブランディング事業成果報告書
学校法人番号

131069

東邦大学

学校法人名

大学名

東邦大学

事業名

上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業【事業によって得られた研究成果や特色】本事業では、上皮バリア機構の維持における上皮細胞、免疫細胞、細菌叢、サイトカインなどの役割を多角的に解析し、バリア機能を向上させるための標的遺伝子や新規化合物の同定などを目指して研究を行った。医学研究科、薬学研究
科、理学研究科に所属する事業メンバーが学部横断的な共同研究体制を構築し、人の疾患、遺伝子工学を駆使したマウスモデル、培養細胞の系などを研究対象とすることにより、新規性の高い有望なバイオマーカー、将来性のあるリード化合物など、種々の有用な分子の同定に成功し、当初の計画通りトランスレーショナル・リサーチを成功裏に実施できた。ブランディング
事業を通じて、東邦大学がもともと得意としてきた微生物・感染症学、免疫学、生化学分野における研究力がさらに強化されたほか、活発な人的交流等により、学内で共同研究を行うための土壌が整えられた。
【社会全般に対する情報発信】本事業で得られた研究成果は、英文原著論文・総説・書籍として発表された（2017年1月～2020年1月で合計158編、うち12編は複数の事業メンバーによる共同研究の論文)。また、論文掲載時には日本語ならびに英語（EurekAlert!利用）によるプレスリ
リースを行った結果、新聞やインターネットメディアなどに取り上げられるなどして、研究成果が社会に向けて広く発信された。さらに、学術研究の成果を社会に還元するために国内シンポジ
ウムを２回、区民ホールで開催したほか、成果報告会を学内で毎年開催した。研究成果を一般市民に対して直接分かりやすく伝えるアウトリーチ活動としては、公開市民講座、オープン
キャンパスにおける講義・事業説明、「小学生夏の医学校」、「中学生夢スクール」等を実施した。そのほか、論文発表やその他のブランディング事業の成果をインターネットを通じて発信す
るための特設ウェブサイトを作成し、常時、情報更新に努めた結果、年間１万PVのアクセスを得た。
【私立大学研究ブランディング事業の経費の活用】事業経費は、研究機器・試薬の購入のみならず、研究支援制度を定着させるためのURAの雇用、若手研究者育成のためのリトリート合宿（学長以下およそ３０名が参加、合計３回開催）、ネイティブ講師を招いた英語プレゼンテーショ
ン講習会開催、学外の著名な研究者を招聘してのセミナー開催（「生体防御基盤セミナー」 合
計１２回）などに使用され、学術研究の実施、研究体制の拡充、若手研究者の育成などに有効に活用された。

事業成果【事業メンバーによる学術的研究の成果】本事業では、薬理学的に誘導した上皮障害モデル、遺伝子欠損により上皮傷害を誘導する種々のマウスモデル、上皮特異的な種々の遺伝子欠損マウスなどを用いることにより、上皮バリア機能の恒常性に関与する因子を同定し、その分子・細胞メカニズムの解析を行った。

25（中野）「上皮細胞特異的に細胞死が亢進するモデルマウスを用いた上皮組織の恒常性破綻のメカニズムの解明」 （１）小腸上皮細胞での新規細胞死であるネクロプトーシスが胎児期に亢進するマウスを樹立し、そのメカニズムを解析したところ、3型の自然リンパ球(ILC3)が活性化しており、ILC3が産生するインターロイキン(IL)-22が周囲の上皮細胞にアポトーシスを誘導することを明らかにした。（２）アポトーシス抑制遺伝子cFLIPとTNFR1受容体との2重欠損マウスを作製したところ、生後間もなく重篤な皮膚炎を発症して致死となった。細胞死に伴い産生されるIL-6が、表皮分化マーカーの発現を著明に抑制することで、さらなる上皮バリアの障害を誘導するという悪循環ループを形成していることを明らかにした。（３） AP-1ファミリーの転写因子JunBをT細胞特異的に欠損するマウスを樹立したところ、Treg細胞の分化障害が誘導され、Dextran sulfate sodium (DSS) 誘導性大腸炎が増悪することを見出した。このことから、JunB
はIL-2Raの発現を上昇させることで、効率的なTreg細胞の分化誘導に必須の役割を果たしていることが明らかとなった。

事業成果（渡邉）「皮膚バリア機能低下とレドックスバランス制御」 炎症反応局所では、活性酸素種の過剰産生により生体内レドックスバランスの不均衡が生じ、酸化ストレス状態に陥る。シスチン
トランスポーターは、抗酸化物質グルタチオン (GSH) の合成基質であるシステインを供給し、細胞内 GSH 量の維持に関わっている。In vitro において、酸化ストレス刺激で輸送担体 xCTの発現が誘導されることから、好中球浸潤を伴う刺激性接触皮膚炎 (irritant contact
dermatitis; ICD) および T 細胞が関与する慢性皮膚炎において、xCT の関与を解析した。その結果、これらの皮膚炎症反応において、xCT 欠損がレドックスバランスの不均衡をもたらし、炎症の増悪化が引き起こされていることが示唆された。また、ICD およびパパインを用いたアトピー性皮膚炎モデルにおいて、抗酸化物質であるフラボノイドの効果を解析し、炎症誘導に伴う応答が抑制されることを明らかにした。以上の結果より、発症機序が異なる様々な皮膚炎症反応において、生体内の GSH が関与する抗酸化機構および皮膚への抗酸化物質塗布のいずれにおいても、レドックスバランス制御が炎症応答に深く関わっていることが示唆された。
（近藤）「IL-7の上皮バリア機能における役割」 インターロイキン-7（IL-7）はリンパ組織だけでなく末梢組織にも発現しているが、バリア機能における役割はわかっていない。そこで、皮膚特異的にIL-7を欠損するマウス（IL-7cKO）マウスを作製し、上皮バリアにおけるIL-7の意義について解析した。10週齢前後のIL-7cKOマウスの背部皮膚（表皮と真皮を含む）は正常マウスでは認められない自発的肥厚を示した。皮膚から調製した細胞を調べたところ、肥厚を誘導する
形質転換増殖因子（TGFβ）と線維芽細胞増殖因子の発現がIL-7cKOマウスで亢進していること、この亢進はIL-7存在下で抑制されることがわかった。TGFβはT細胞に作用し、インテグリン（CD103）陽性で組織定住性のレジデントメモリーT（TRM）細胞を誘導することが知られている。この現象がIL-7cKOマウスで過剰に生じているかどうかを検討した。体幹部皮膚を酵素処理することで血球系細胞を調製し、フローサイトメトリー法で解析した結果、全T細胞に占めるTRM細胞が増加していた。皮膚で過剰発現するTGFβは巡ってきたT細胞に作用してTRM細胞の誘導を亢進していると考えられる。これらの結果は、IL-7は表皮細胞や真皮細胞からのTGFβ発現制御を通じTRM細胞をコントロールし、炎症時や創傷治癒過程での肥厚と瘢痕形成に関与していることを示唆する。
（安齊）「上皮バリア機能不全により生ずる疾患の治療や研究のためのシード化合物の単離・精製・構造決定」 ヒトケラチノサイト細胞HaCaT におけるTNF-α刺激によるIL-8産生を指標として、土壌より分離した放線菌菌株培養液約2,000サンプルをスクリーニングした結果、W21A
株とRH4株からIL-8産生を抑制する物質の単離・精製、構造決定に成功した。また、代謝産物
ライブラリー約300サンプルについても同様のスクリーニングを行い、KF-387 : (2E,4E)-2Methyl-5-phenyl-2,4-pentadienoic acidにIL-8産生抑制作用を見出した。本化合物は、マウス
ケラチノサイト細胞株PAM212においてTNF-αおよびIFN-γの共刺激により発現が上昇する
TNF、PANTES、TARC、MCP-1等の遺伝子の発現を抑制した。現在、これらの同定された物質に関して、さらなる機能解析を行っている。
（舘田）「マウス感染症発症モデルを利用した上皮バリア破綻機構の解析」 上皮細胞障害をもたらす様々な感染マウスモデルを構築し、各種検討を行った。（１）肺炎球菌を用いた二次性肺炎マウスモデルでは、肺炎球菌結合型ワクチンは二次性肺炎による死亡率を改善し、マクロファージを中心とする自然免疫能を高める効果を持つことが分かった。（２）市中感染型MRSA
肺炎マウスモデルでは、肺内でのIL-17Fの産生と好中球数とが関連し、致死性に関わること、細菌の産生するα毒素が病原性の違いに関与していることを見出した。（３）緑膿菌性肺炎マ
ウスモデルにおいて、マクロライド系抗菌薬が病原性制御機構であるcyclic di-GMPシグナル機構に作用することにより緑膿菌の病原性を低下させることを明らかにした。（４）レジオネラ肺炎モデルにおいて、IL-36が宿主防御に対して保護的に作用すること、肺内菌数の低下にGr-1
陽性CD8陽性Ｔリンパ球が関与すること、糖尿病治療薬であるメトホルミンが有効であることを
見出した。

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（本間）「気道上皮バリア機構と肺障害の病態解明」 Lysozyme M遺伝子のプロモーター下にヒトDTR（diphtheria toxin receptor）を発現させたLysM-DTRマウスを用いてDTを投与し、Ⅱ型
肺胞上皮細胞 (AEC2)及び肺胞マクロファージにアポトーシスを誘導した。また野生型マウスの骨髄をLysM-DTRマウスへ移植した骨髄キメラマウス（W-L群）にDT投与を行うと、LysMDTRの骨髄をLysM-DTRマウスへ移植したマウス（L-L群）と比較して肺胞領域にAEC2の増殖細胞が出現し、マクロファージがAEC2の増殖因子を産生していることが示唆された。興味深い
ことにLysM-DTRマウスのAEC2障害に伴い、血清中の複数のメタボライトの低下が認められた。さらにこの解析から抽出したメタボライトの値を健常人、ヒト間質性肺炎の安定期、急性増悪期で解析したところ、ある特定のメタボライトの血中レベルが間質性肺炎で上昇し、さらに急性増悪期で上昇するものと逆に低下するものが認められた。これらのメタボライトの値を組み合わせることで、ヒトの間質性肺炎の安定期と急性増悪を予測できるバイオマーカーになる可能性が示された。今後このバイオマーカーの特許申請や臨床での応用を検討していく予定で
ある。

事業成果

（南木）「膠原病に合併する間質性肺炎に対する新規治療開発」 膠原病には間質性肺炎（IP）がよく見られる。IPでは炎症細胞浸潤が認められるため、細胞浸潤に関与するケモカイン、リゾ
ホスファチジン酸（LPA）のIP病態への関与とその阻害によるIP抑制効果を検討した。関節リウマチ患者のIPにおいて、ケモカインの一つフラクタルカイン（FKN）及びその受容体CX3CR1の発現が認められた。ブレオマイシン誘導IPマウスではFKN阻害により肺組織のコラーゲン量が有意に減少した。またFKNは肺線維芽細胞の遊走亢進作用を認めた。SKGマウスはザイモザ
ン投与により関節炎とともにIPを発症する。FKN阻害により気管支肺胞洗浄液中のM2/M1マクロファージの比率が増加した。LPAは生理活性を持つ脂質であるが、SKGマウスにLPAの受容体であるLPA1阻害薬を投与したところ、関節炎スコアは有意に低下した。IPに対するLPA1阻
害薬の影響は解析中である。細胞遊走を誘導するケモカイン、生理活性脂質は、関節炎、IPの病態に関与していると考えられ、それらを標的とした新規治療薬開発をめざし研究を継続する。
（石河） 「乾癬の表皮バリア機能と病勢に関わるバイオマーカーの確立」 皮膚バリア機能異常が顕著な5つの皮膚疾患のうち、乾癬においてのみ角層下水分量の低下を認め、バリア機能低下が強いことを明らかにした。そこで、乾癬患者をターゲットし、非侵襲的な方法である
テープストリッピング法を用いて採取した角質細胞を解析し、病態、病勢と関連するバイオマー
カーの確立を目指した。角質細胞の分化に関与し、乾癬における変化が見出されている炎症因子Xを定量し、また、マーカー候補物質Y、代表的な炎症性サイトカインIL-1αとIL-1 raを定量し、重症度や臨床型などの臨床情報と比較した。乾癬患者の皮疹部・非皮疹部における角質細胞での炎症因子Xの発現を分析した結果、皮疹部での発現が顕著に増加しており、乾癬の病勢を表すスコアであるPASIスコアとの相関を見出した。炎症因子X値は、治療前後でのPASIスコアと並行して鋭敏に推移し、病勢のマーカーとして極めて有用であり、特許出願することとなった。
（三上）「潰瘍性大腸炎における大腸上皮からの発癌とその進展に関わる因子について」 （１）
潰瘍性大腸炎関連腫瘍では、細胞接着因子CD44の発現が低下しており、浸潤しやすさや予後に関係している可能性が考えられた。そこで、潰瘍性大腸炎の環境として酪酸およびTNFαをヒト大腸癌細胞株（DLD-1およびWiDr）の培養液中に添加し、その効果を調べた。DLD-1は酪酸の、WiDrはTNFαの存在下で腫瘍細胞集塊がばらけるような細胞形態の変化を示した。
ヒト大腸癌細胞株および潰瘍性大腸炎関連腫瘍の解析から、その炎症の環境によりCD44の発現が減少すること、その減少には産生低下の要素と細胞外領域の切断の要素が関与していることが明らかになり、上皮接着性の変化にCD4が関与している可能性が示唆された。（２）
潰瘍性大腸炎関連癌においてエストロゲン受容体β(ERβ)の発現が通常の大腸癌、大腸腺腫と比較して有意に低下していたが、ERβの発現低下部位でKi67発現は低率であり、p21は一定の傾向は認められなかった。一般的に癌に促進性に働くとされるERβだが、潰瘍性大腸炎関連大腸癌への関与は低いことが予想された。

今後の事業成果の活用・展開

本事業の4年間で学術的に大きな成果を挙げただけでなく、東邦大学学内において学部をまたいだ共同研究体制を確立した。また、リサーチ・アドミニストレーター（URA）導入により学内研究支援体制を固めることができた。この成果を活用し更に展開するため、大学の財源を用いて、学長主導型の学内補助金事業「東邦大学重点領域研究補助金（TU-GRIP）」を立ち上げた。これは学部や研究科を超えて東邦大学の研究者が共同で行う学術研究活動を支援するものであり、研究ブランディング事業で得られた有形無形の成果を事業終了によって途切れさせることなく活用し展開させていくためのものである。特に、本事業で新規バイオマーカーや上皮
バリア機能に影響を及ぼす新規化合物の同定に成功したことから、今後、医薬品開発に向けたトランスレーショナル・リサーチを推し進める。

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学術研究の成果
中野 裕康

医学研究科 生化学講座 ……………………………………………… 28「上皮細胞死亢進の結果もたらされる上皮恒常性維持破綻のメカニズムの解明」
近藤 元就

医学研究科 免疫学講座 ……………………………………………… 33「表皮バリア形成におけるインターロイキン-7 の役割」
渡邉 直子

理学研究科 生物分子科学専攻 ……………………………………… 36「皮膚バリア機能低下とレドックスバランス制御」
石河 晃

医学研究科 皮膚科学講座 ……………………………………………… 39「乾癬の表皮バリア機能と病勢に関わるバイオマーカーの確立」
三上 哲夫 医学研究科 病理学講座 ………………………………………………… 44「潰瘍性大腸炎関連癌の腫瘍性上皮で起こっている細胞接着分子などの発現異常」
本間 栄

医学研究科 呼吸器内科 ………………………………………………… 49「気道上皮バリア機構と肺障害の病態解明」
南木 敏宏 医学研究科 内科学講座膠原病学分野 ………………………………… 59「膠原病に合併する間質性肺炎に対する新規治療開発」
安齊 洋次郎

薬学研究科 微生物化学講座 ……………………………………… 65「上皮バリア機能不全により生ずる疾患の治療や研究のためのシード化合物の探索」
舘田 一博

医学研究科 微生物・感染症学講座 ………………………………… 67「マウス感染症発症モデルを利用した上皮バリア破綻機構の解析」

事業メンバー間の共著論文リスト…………………………………………………… 76

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上皮細胞死亢進の結果もたらされる上皮恒常性維持破綻のメカニズムの解明
医学研究科 生化学講座 中野 裕康
4 年間の研究期間で主に上皮細胞で細胞死の亢進したモデルマウスを樹立し、上皮細胞で細胞死が亢進した結果、組織の恒常性がどのようなメカニズムで破綻するかについての研究を行い以下のような代表的な研究成果を得た。
1）大腸癌や胃癌で発現の亢進している IL-11 と呼ばれる IL-6 ファミリーに属するサイ
トカイン産生細胞を in vivo で可視化するために Il11-Egfp レポーターマウスを樹立した。
樹立したマウスに大腸発癌モデルや大腸炎モデルを用いて解析した結果、IL-11+細胞の多くは podoplanin などの間質のマーカーを発現する間質細胞であり、腫瘍では一部の細胞は腫瘍細胞自身および血球系の細胞からなることが判明した。IL-11+細胞をソーテングしてトランスクリプトーム解析を行ったところ、細胞増殖や組織修復に関与する遺伝
子の高発現が認められた。In vitro の解析から産生された IL-11 は IL-11+細胞に働き、
STAT3 の活性化を介して様々な遺伝子発現を誘導することが明らかとなった。最後に
IL-11+細胞で発現の上昇している遺伝子は、ヒトの大腸癌の腫瘍部でも高発現していることが明らかとなり、大腸癌患者を用いたコホート研究から IL-11+細胞で発現の亢進している MMP13 や TIMP1 の発現の亢進が大腸癌の disease free survival と負の相関が認められた (Nat Commun 2020, under revision)。
2) 計画的ネクローシスの 1 種類であるネクロプトーシスが胎児の小腸上皮細胞で亢進しているマウスを樹立した。このマウスは胎生の後期あるいは出生直後に重篤な小腸炎を発症して致死となることが明らかとなった。そのメカニズムを解析した
ところ、小腸上皮のネクロプトーシスにより
RORt と呼ばれる転写因子を発現している 3 型の自然リンパ球(ILC3)が活性化し、そのリンパ球の産生するサイトカインであるインターロイキン(IL)22 依存性の周囲の上皮細胞にアポトーシスを誘導することが病態の本体であることを明らかにした（図 1）。ILC3 や IL-22 は一般的には成獣のマウス
では腸炎に対して防御的に働くことから、この現象は胎生期という非常に特殊な環境で見られた現象であるが、ヒトの超未熟児に見られる壊死性腸図1. 胎児期の⼩腸炎発症のメ カ ニズム

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炎と類似点があると考えられた (iScience 2019)。
また小腸炎に伴い本来胎児期には発現しない Regeneration gene 3 (Reg3)b およびReg3g の遺伝子の発現が認められたことから、これらの遺伝子の機能を明らかにするために Reg3b 欠損マウスを樹立した。Reg3b-/-マウスはメンデルの 法則に従って出生し、何らストレスを加えない状況では正常に発育したが、Dextran sulfate sodium (DSS)投与による大腸炎の増悪が認められた。また胎児期に小腸炎を自然発症するマウスと交配した
ところ、胎生致死の表現型が増悪したことから、Reg3タンパク質は大腸炎および小腸炎を減弱する働きがあることが明らかとなった（BB Reports 2020）。
3) 表皮特異的に cFLIP と呼ばれるアポトーシス抑制に関与する遺伝子の欠損マウスを樹立したところ胎生致死となった。さらに TNFR1 受容体との 2 重欠損マウスを樹立して解析した結果、TNFR1 受容体との 2 重欠損マウスは正常に出生するが、生後しばら
くして重篤な皮膚炎を発症しで 10 日以内に致死となることが明らかとなった。よって
cFLIP は TNFR1 依存的及び非依存的な細胞死誘導シグナルをブロックすることで、表皮の恒常性維持に働いていることが明らかとなった。さらに細胞死に伴い産生される
IL-6 などの炎症性サイトカインがロリクリンやフィラグリンなどの表皮分化マーカーの発現を著明に抑制することで、さらなる上皮バリアの障害を誘導するという悪循環ループを形成していることが明らかとなった（J Allergy Clin Immunol 2019）。
4) T 細胞特異的に JunB と呼ばれる AP-1 ファミリーに属する転写因子を欠損させたマウスに Dextran sulfate sodium (DSS)投与したところ、大腸炎が増悪することを見出した。
免疫抑制作用を有する Treg 細胞数が大腸、小腸、脾臓、リンパ節、胸腺で減少していることが明らかとなった。In vitro での Treg 細胞の誘導実験を行い、JunB が IL-2Rの発現を上昇させることで、効率的な Treg 細胞の分化誘導に必須の役割を果たしており、腸管上皮障害時に誘導される過剰な免疫応答を抑制することで、腸管上皮の恒常性維持に関与していることを明らかにしてた（Mucosal Immunol 2019）。
5) ネクロプトーシスが上皮細胞で誘導される様子をライブセルでイメージングするために、ネクロプトーシスをモニタリングできる Forster Resonance Energy Transfer (FRET)
バイオセンサー（SMART と命名）の開発に成功した。ヒトケラチノサイト培養細胞である HaCaT 細胞に SMART を発現させたところ、ネクロプトーシスに伴い FRET が起こっていることが判明した（Nat Commun 2018）。現在 SMART を発現したトランスジェニックマウスの樹立に成功しており、今後はこのマウスを用いて二光子顕微鏡を用いて in vivo でネクロプトーシスのライブセルイメージングを行う予定である。これらの解析を通して、ネクロプトーシスに陥った上皮細胞がどのような生体応答を周囲に誘導するかを明らかにしていきたい。

30

原著論文・総説（英文）1.

Yamazaki, S., Tanaka, Y., Araki, H., Kohda, A., Sanematsu, F., Arasaki, T., Duan, X.,
Miura, F., Katagiri, T., Shindo, R., Nakano, H., Ito, T., Fukui, Y., Endo, S., & Sumimoto,H. (2017). The AP-1 transcription factor JunB is required for Th17 cell differentiation. Sci
Rep, 7(1), 17402. doi:10.1038/s41598-017-17597-3

2.

Shibata, Y., Tokunaga, F., Goto, E., Komatsu, G., Gohda, J., Saeki, Y., Tanaka, K.,
Takahashi, H., Sawasaki, T., Inoue, S., Oshiumi, H., Seya, T., Nakano, H., Tanaka, Y.,
Iwai, K., & Inoue, J. I. (2017). HTLV-1 Tax Induces Formation of the Active
Macromolecular IKK Complex by Generating Lys63- and Met1-Linked Hybrid
Polyubiquitin Chains. PLoS Pathog, 13(1), e1006162. doi:10.1371/journal.ppat.1006162

3.

Piao, X., Yamazaki, S., Komazawa-Sakon, S., Miyake, S., Nakabayashi, O., Kurosawa, T.,
Mikami, T., Tanaka, M., Van Rooijen, N., Ohmuraya, M., Oikawa, A., Kojima, Y., Kakuta,
S., Uchiyama, Y., & Nakano, H. (2017). Depletion of myeloid cells exacerbates hepatitis
and induces an aberrant increase in histone H3 in mouse serum. Hepatology, 65(1), 237252. doi:10.1002/hep.28878

4.

Nishina, T., Deguchi, Y., Miura, R., Yamazaki, S., Shinkai, Y., Kojima, Y., Okumura, K.,
Kumagai, Y., & Nakano, H. (2017). Critical Contribution of Nuclear Factor Erythroid 2related Factor 2 (NRF2) to Electrophile-induced Interleukin-11 Production. J Biol Chem,
292(1), 205-216. doi:10.1074/jbc.M116.744755

5.

Nakano, H., Piao, X., Shindo, R., & Komazawa-Sakon, S. (2017). Cellular FLICEInhibitory Protein Regulates Tissue Homeostasis. Curr Top Microbiol Immunol, 403, 119141. doi:10.1007/82_2015_448

6.

Murai, S., Yamaguchi, Y., Shirasaki, Y., Yamagishi, M., Shindo, R., Hildebrand, J. M.,
Miura, R., Nakabayashi, O., Totsuka, M., Tomida, T., Adachi-Akahane, S., Uemura, S.,
Silke, J., Yagita, H., Miura, M., & Nakano, H. (2018). A FRET biosensor for necroptosis
uncovers two different modes of the release of DAMPs. Nat Commun, 9(1), 4457.
doi:10.1038/s41467-018-06985-6

7.

Deguchi, Y., Nishina, T., Asano, K., Ohmuraya, M., Nakagawa, Y., Nakagata, N., Sakuma,
T., Yamamoto, T., Araki, K., Mikami, T., Tanaka, M., & Nakano, H. (2018). Generation ofand characterization of anti-IL-11 antibodies using newly established Il11-deficient mice.
Biochem Biophys Res Commun, 505(2), 453-459. doi:10.1016/j.bbrc.2018.09.128

8.

Piao, X., Miura, R., Miyake, S., Komazawa-Sakon, S., Koike, M., Shindo, R., Takeda, J.,
Hasegawa, A., Abe, R., Nishiyama, C., Mikami, T., Yagita, H., Uchiyama, Y., & Nakano,
H. (2019). Blockade of TNF receptor superfamily 1 (TNFR1)-dependent and TNFR1independent cell death is crucial for normal epidermal differentiation. J Allergy Clin
Immunol, 143(1), 213-228 e210. doi:10.1016/j.jaci.2018.02.043

31

9.

Kurosawa, T., Miyoshi, S., Yamazaki, S., Nishina, T., Mikami, T., Oikawa, A., Homma,
S., & Nakano, H. (2019). A murine model of acute lung injury identifies growth factors topromote tissue repair and their biomarkers. Genes Cells, 24(2), 112-125.
doi:10.1111/gtc.12659

10. Katagiri, T., Yamazaki, S., Fukui, Y., Aoki, K., Yagita, H., Nishina, T., Mikami, T.,
Katagiri, S., Shiraishi, A., Kimura, S., Tateda, K., Sumimoto, H., Endo, S., Kameda, H., &Nakano, H. (2019). JunB plays a crucial role in development of regulatory T cells bypromoting IL-2 signaling. Mucosal Immunol, 12(5), 1104-1117. doi:10.1038/s41385-0190182-0
11. Tsurusaki, S., Tsuchiya, Y., Koumura, T., Nakasone, M., Sakamoto, T., Matsuoka, M.,
Imai, H., Yuet-Yin Kok, C., Okochi, H., Nakano, H., Miyajima, A., & Tanaka, M. (2019).
Hepatic ferroptosis plays an important role as the trigger for initiating inflammation in
nonalcoholic steatohepatitis. Cell Death Dis, 10(6), 449. doi:10.1038/s41419-019-1678-y
12. Shindo, R., Ohmuraya, M., Komazawa-Sakon, S., Miyake, S., Deguchi, Y., Yamazaki, S.,
Nishina, T., Yoshimoto, T., Kakuta, S., Koike, M., Uchiyama, Y., Konishi, H., Kiyama, H.,
Mikami, T., Moriwaki, K., Araki, K., & Nakano, H. (2019). Necroptosis of Intestinal
Epithelial Cells Induces Type 3 Innate Lymphoid Cell-Dependent Lethal Ileitis. iScience,
15, 536-551. doi:10.1016/j.isci.2019.05.011
13. Ishifune, C., Tsukumo, S. I., Maekawa, Y., Hozumi, K., Chung, D. H., Motozono, C.,
Yamasaki, S., Nakano, H., & Yasutomo, K. (2019). Regulation of membrane phospholipid
asymmetry by Notch-mediated flippase expression controls the number of intraepithelial
TCRalphabeta+CD8alphaalpha+ T cells. PLoS Biol, 17(5), e3000262.
doi:10.1371/journal.pbio.3000262
14. Nakano, H., Murai, S., Yamaguchi, Y., Shirasaki, Y., Nakabayashi, O., & Yamazaki, S.
(2019). Development of novel methods that monitor necroptosis and the release of DAMPs
at the single cell resolution. Cell Stress, 3(2), 66-69. doi:10.15698/cst2019.02.177
15. Shindo, R., Katagiri, T., Komazawa-Sakon, S., Ohmuraya, M., Takeda, W., Nakagawa, Y.,
Nakagata, N., Sakuma, T., Yamamoto, T., Nishiyama, C., Nishina, T., Yamazaki, S.,
Kameda, H., & Nakano, H. (2020). Regenerating islet-derived protein (Reg)3beta plays acrucial role in attenuation of ileitis and colitis in mice. Biochem Biophys Rep, 21, 100738.
doi:10.1016/j.bbrep.2020.100738
16. Nishina, T., Deguchi, Y., Takeda, W., Ohtsuka, M., Ohshima, D., Yamazaki, S., Kawauchi,M., Nakamura, E., Nishiyama, C., Kojima, Y., Adachi-Akahane, S., Hasegawa, M.,
Nakayama, M., Oshima, M., Yagita, H., Shibuya, K., Mikami, T., Inohara, N., Tada, N., &Nakano, H. (2020). Interleukin-11 is a Marker for Both Cancer- and InflammationAssociated Fibroblasts that Contribute to Colorectal Cancer Progression. bioRxiv,

32

2020.2001.2025.919795. doi:10.1101/2020.01.25.919795
17. Kojima, Y., Nishina, T., Nakano, H., Okumura, K., & Takeda, K. (2020). Inhibition ofImportin beta1 Augments the Anticancer Effect of Agonistic Anti-Death Receptor 5
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18. Miyake, S., Murai, S., Kakuta, S., Uchiyama, Y., & Nakano, H. (2020). Identification of
the hallmarks of necroptosis and ferroptosis by transmission electron microscopy. Biochem
Biophys Res Commun, 527(3), 839-844. doi:10.1016/j.bbrc.2020.04.127
19. Torii, S., Yamaguchi, H., Nakanishi, A., Arakawa, S., Honda, S., Moriwaki, K., Nakano,H., & Shimizu, S. (2020). Identification of a phosphorylation site on Ulk1 required forgenotoxic stress-induced alternative autophagy. Nat Commun, 11(1), 1754.
doi:10.1038/s41467-020-15577-2
20. Hildebrand, J. M., Kauppi, M., Majewski, I. J., Liu, Z., Cox, A. J., Miyake, S., Petrie, E. J.,
Silk, M. A., Li, Z., Tanzer, M. C., Brumatti, G., Young, S. N., Hall, C., Garnish, S. E.,
Corbin, J., Stutz, M. D., Di Rago, L., Gangatirkar, P., Josefsson, E. C., Rigbye, K.,
Anderton, H., Rickard, J. A., Tripaydonis, A., Sheridan, J., Scerri, T. S., Jackson, V. E.,
Czabotar, P. E., Zhang, J. G., Varghese, L., Allison, C. C., Pellegrini, M., Tannahill, G. M.,
Hatchell, E. C., Willson, T. A., Stockwell, D., de Graaf, C. A., Collinge, J., Hilton, A.,
Silke, N., Spall, S. K., Chau, D., Athanasopoulos, V., Metcalf, D., Laxer, R. M., Bassuk, A.
G., Darbro, B. W., Fiatarone Singh, M. A., Vlahovich, N., Hughes, D., Kozlovskaia, M.,
Ascher, D. B., Warnatz, K., Venhoff, N., Thiel, J., Biben, C., Blum, S., Reveille, J.,
Hildebrand, M. S., Vinuesa, C. G., McCombe, P., Brown, M. A., Kile, B. T., McLean, C.,
Bahlo, M., Masters, S. L., Nakano, H., Ferguson, P. J., Murphy, J. M., Alexander, W. S., &Silke, J. (2020). A missense mutation in the MLKL brace region promotes lethal neonatal
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21. Takeda, W., Nishina, T., Deguchi, Y., Kawauchi, M., Mikami, T., Yagita, H., Nishiyama,
C., & Nakano, H. (2020). Stromal fibroblasts produce interleukin 11 in the colon of TNBStreated mice. Toho J Med. (in press)

書籍（英文）
1.

Nakano, H., Piao, X., Shindo, R., & Komazawa-Sakon, S. (2017). Cellular FLICEInhibitory Protein Regulates Tissue Homeostasis. In S. Nagata & H. Nakano (Eds.),
Apoptotic and Non-apoptotic Cell Death (2015/07/15 ed., Vol. 403, pp. 119-141).

33

表皮バリア形成におけるインターロイキン-7 の役割
医学研究科 免疫学講座 近藤 元就
インターロイキン-7（IL-7）は一次リンパ組織や二次リンパ組織で発現し、リンパ球の分化過程とその後の維持過程の制御に必須の役割を担う。表在組織は外敵に対する生体防御の最前線であり様々の免疫系細胞がそれぞれの役割を歯対している。IL-7 は表在組織でも発現しているが、外敵の侵入を阻止するバリア機能への役割は充分に解析されていない。私たちは皮膚特異的 Cre 発現マウスと IL-7 flox マウスとを交配して、表皮バリアでの IL-7 欠損（IL-7_cKO）マウスを作製し、IL-7 のバリア機能への役割を解析した。
表皮バリアとしての生体防御能を解析するために、皮膚への黄色ブドウ球菌感染モデル
系を用いた。野生型マウスは黄色ブドウ球菌を経皮感染させると、菌の皮膚定着と皮膚炎症状を呈する。IL-7_cKO マウスでは、皮膚の定着菌数が減少した。皮膚炎症状は野生型マウスに比べると憎悪する傾向にあった。IL-7 欠損下では、細菌に対する生体防御能は亢進するが、その活性を適正レベルに制御できずに自己の皮膚組織を破壊してしまったことが考えられる。
定着菌数の減少と皮膚炎症状の増悪といった一見矛盾する結果を得たことから、感染前の皮膚状態に着目した。10 週齢前後の IL-7_cKO マウスの背側皮膚を観察したところ、野生型マウスに比較して肥厚していることが判った。とくに真皮領域の膠原繊維の造成が野生型マウスには認められない著明な変化だった。形質転換増殖因子（TGFβ）や繊維芽細胞増殖因子（FGF）は皮膚肥厚を誘導することが知られている。そこで皮膚におけるこれらの発現量を定量 PCR 方で解析した。IL-7_cKO マウスの皮膚試料では、TGFβ
と FGF の両方が発現亢進していることが判明した。IL-7_cKO マウスの皮膚から調製した細胞懸濁液をフローサイトメトリー法で分画し、非血球細胞画分を得た。この細胞を2 群に分け、一方に IL-7 を添加し所定時間培養した。この結果、IL-7 依存性に TGFβの mRNA 転写量が減少した。この抑制は IL-7 の添加量と概ね逆相関した。以上から、IL7 は TGFβ発現の調節を介して皮膚の恒常性の維持と炎症抑制に関与していることが示唆される。皮膚組織を刺激した IL-7 がどのような機構で TGFβ発現を制御しているかについて検討を続けている。
皮膚に発現する E-カドヘリンは、T 細胞の細胞表面に発現するαeβ7 インテグリン（CD103）と相互作用し、T 細胞に皮膚定住性をもたらす。定住化した細胞はレジデント
メモリーT（TRM）細胞と呼ばれ、末しょう組織で免疫の初期反応に関与するとされている。TGFβの産生増加や皮膚の肥厚は TRM 細胞の誘導や機能に影響をもたらすと考え、皮膚組織の細胞集団解析を行った。IL-7_cKO マウスでは、CD103 を高発現する CD8T 細胞の割合が、真皮と表皮の両方で増加した。TRM 細胞の別のマーカーである CD69 の発
現も CD103 の場合と同様に、野生型マウス由来の CD8T 細胞に比べて IL-7_cKO マウス由来の CD8T 細胞で上昇していることが判明した。CD4T 細胞の解析も含めて、パラバイオーシス系での解析を行っている。
肥厚や TRM 細胞が皮膚での免疫応答に何らかの影響を及ぼすことを予測し、ハプテン抗原による遅延型過敏症を誘導した。野生型マウスでは塩化ピクリル感作により次回の腫脹が認められた。一方の IL-7_cKO マウスでは感作後の耳介は対照耳介と比べて腫れに有意な違いを示さなかった。IL-7 欠損条件下では充分な免疫応答が誘導されないため、

34

遅延型過敏症が認められなかった可能性がある。他にも皮膚の自然肥厚に伴った T 細胞の先行した活性化が生じており、誘導した遅延型過敏症を見難くしていることも考えられる。他の可能性も含めて IL-7cKO マウスの免疫応答機構を調べている。
以上から、IL-7 は皮膚組織で発現しバリアに関与する免疫細胞の機能を調節している可能性が浮かび上がった（さし絵）。

原著論文・総説（英文）1. Tanaka, Y., Sotome,
T., Inoue, A., Mukozu,

35T., Kuwabara, T., Mikami, T., Kowhi-Shigematsu, T., & Kondo, M. (2017). SATB1
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Kuwabara, T., Ishikawa, F., Kondo, M., & Kakiuchi, T. (2017). The Role of IL-17 andRelated Cytokines in Inflammatory Autoimmune Diseases. Mediators Inflamm, 2017,
3908061. doi:10.1155/2017/3908061

3.

Kitagawa, Y., Ohkura, N., Kidani, Y., Vandenbon, A., Hirota, K., Kawakami, R., Yasuda,K., Motooka, D., Nakamura, S., Kondo, M., Taniuchi, I., Kohwi-Shigematsu, T., &Sakaguchi, S. (2017). Guidance of regulatory T cell development by Satb1-dependent
super-enhancer establishment. Nat Immunol, 18(2), 173-183. doi:10.1038/ni.3646

4.

Onozato, M., Tanaka, Y., Arita, M., Sakamoto, T., Ichiba, H., Sadamoto, K., Kondo, M., &Fukushima, T. (2018). Amino acid analyses of the exosome-eluted fractions from humanserum by HPLC with fluorescence detection. Pract Lab Med, 12, e00099.
doi:10.1016/j.plabm.2018.e00099

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Naito, T., Muroi, S., Taniuchi, I., & Kondo, M. (2018). Loss of Eed leads to lineage
instability and increased CD8 expression of mouse CD4(+) T cells upon TGFbeta
signaling. Mol Immunol, 94, 140-152. doi:10.1016/j.molimm.2017.12.021

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Naito, T., Muroi, S., Taniuchi, I., & Kondo, M. (2018). Data on the TGFbeta response of
CD4(+) T cells in the absence of Eed. Data Brief, 17, 1180-1183.
doi:10.1016/j.dib.2018.02.045

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Matsui, Y., Kuwabara, T., Eguchi, T., Nakajima, K., & Kondo, M. (2018). Acetylation
regulates the MKK4-JNK pathway in T cell receptor signaling. Immunol Lett, 194, 21-28.
doi:10.1016/j.imlet.2017.12.002

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Kuwabara, T., Matsui, Y., Ishikawa, F., & Kondo, M. (2018). Regulation of T-Cell
Signaling by Post-Translational Modifications in Autoimmune Disease. Int J Mol Sci,
19(3). doi:10.3390/ijms19030819

9.

Kasai, H., Kuwabara, T., Matsui, Y., Nakajima, K., & Kondo, M. (2018). Identification ofan Essential Cytoplasmic Region of Interleukin-7 Receptor alpha Subunit in B-Cell
Development. Int J Mol Sci, 19(9). doi:10.3390/ijms19092522

10. Akiba, Y., Kuwabara, T., Mukozu, T., Mikami, T., & Kondo, M. (2018). Special AT-richsequence binding protein 1 is required for maintenance of T cell receptor responsivenessand development of experimental autoimmune encephalomyelitis. Microbiol Immunol,
62(4), 255-268. doi:10.1111/1348-0421.12579
11. Arita, M., Koike, J., Yoshikawa, N., Kondo, M., & Hemmi, H. (2020). Licochalcone A
Inhibits BDNF and TrkB Gene Expression and Hypoxic Growth of Human Tumor Cell
Lines. Int J Mol Sci, 21(2). doi:10.3390/ijms21020506

36

皮膚バリア機能低下とレドックスバランス制御
理学研究科 生物分子科学専攻 渡邉 直子
炎症反応は障害や刺激に対する生体の防御反応であるが、反応局所では活性酸素種の過剰産生によって生体内レドックスバランスの不均衡が生じ、酸化ストレス状態に陥る。酸化ストレスに対する防御として、生体は抗酸化機構を備えており、グルタチオ
ン (GSH) は、細胞内に最も多く存在する抗酸化物質としてレドックスバランス維持に重要な役割を果たしている。本プロジェクトにおいて、GSH が関与する生体内の抗酸化システム、および抗酸化物質の皮膚への塗布が炎症に与える影響を検討した。その結果、発症機序が異なる様々な皮膚炎症反応において、いずれの場合も、レドック
スバランス制御が炎症応答に深く関わっていることが示唆された。
1. 皮膚炎発症におけるシスチントランスポーターを介したレドックスバランス制御
シスチントランスポーター system xc- は、GSH 合成の律速基質であるシステインを供給し、in vitro において、酸化ストレス刺激によって輸送担体 xCT の発現が誘導される。In vivo においても、酸化ストレス誘導を伴う状況下では system xc- を介したレドックスバランス制御が関わっている可能性が考えられたため、マウスの耳へのクロトンオイル塗布による刺激性接触皮膚炎 (irritant contact dermatitis; ICD)、ハプテンである 2’,4’-dinitrofluorobenzene の繰り返し塗布による慢性皮膚炎における xCT の関与を解析した。いずれの場合も一過的に xCT mRNA の発現が増加し、xCT を欠損した
KO マウスでは、野生型 (WT) マウスに比べ、皮膚炎に伴う耳の腫れが亢進し、炎症局所への炎症細胞の浸潤が増加した（図 1）。また、耳において、炎症性サイトカイン

37および細胞遊走に関わるケモカインの発現も KO マウスの方が高いことを明らかにした。ICD においては、xCT KO マウスにおいて、これらの発現に関わる転写因子 NFB と AP-1 の活性化が持続し、炎症に伴う GSH 量の低下状態が持続していることを明らかにした。T 細胞が関与する慢性皮膚炎においては、xCT KO マウスにおいて、炎症に伴う所属リンパ節の肥大がより顕著であり、リンパ節において Th1 細胞を主体とした T 細胞数の増加が認められた。これらの結果より、発症機序の異なる 2つの皮膚炎症反応において、xCT 欠損がレドックスバランスの不均衡をもたらし、炎症の増悪化が引き起こされていることが示唆された。
2. フラボノイド投与によるレドックスバランス制御を介した皮膚炎に対する影響
皮膚炎に伴う酸化ストレスに対し、抗酸化物質を投与することによりレドックスバラ
ンスの不均衡が解消され、炎症を抑制する作用を及ぼすと考え、ICD およびパパインを用いたアトピー性皮膚炎モデルにおいて、フラボノイドの効果を解析した。ICD 誘導の際に、カテキンまたはクエルセチンを塗布すると、炎症に伴う耳の腫脹や遺伝子発現誘導などの炎症応答が抑制され、GSH の一過的な減少が抑えられた。また、皮膚の表皮を構成するケラチノサイトの細胞株を用いた in vitro の解析において、ERK、NF-B 経
路の活性化が一部抑制されることが示された。アトピー性皮膚炎において、カテキンは、
NF-B の活性化抑制を介した炎症性サイトカインやケモカインの遺伝子発現を抑制し、およびパパイン特異的抗体産生を抑えることによって、アトピー性皮膚炎が抑制される可能性が示唆された（図 2）。

38

原著論文・総説（英文）1.

Watanabe, N., Teradu, S., Ohtani, M., & Uemura, H. (2020). Oral administration of wholedihomo-gamma-linolenic acid-producing yeast suppresses allergic contact dermatitis inmice. Biosci Biotechnol Biochem, 84(1), 208-215. doi:10.1080/09168451.2019.1667220

和文論文・総説・書籍
1. 小林 芳郎, 笠原 忠, 大谷 真志, 築地 信, 永田 喜三郎, 渡邉 直子(2018). ス
タンダード免疫学 第5版 丸善出版.

39

乾癬の表皮バリア機能と病勢に関わるバイオマーカーの確立
医学研究科 皮膚科学講座 石河 晃
我々は 4 年間の研究期間で皮膚バリア機能と疾患の関係を検討し、乾癬におけるバリア
機能障害の強さが明らかになったため、乾癬をターゲットとしてバイオマーカーを探索し以下のような研究成果を得た。
1）皮膚バリア機能障害は様々な皮膚疾患の原因や増悪因子となっており、他覚的な乾燥症状とバリア機能検査との相関性もあまり検討したものがない。今回、様々な皮膚疾
患における皮膚乾燥を客観的に評価できる手法を見出すため、5 疾患（アトピー性皮膚炎、尋常性痤瘡、老人性乾皮症、慢性腎不全、尋常性乾癬）の皮膚乾燥症状の肉眼所見と機器測定値との関係について検討した。その結果乾癬においてのみ角層下水分量の低下がみられ、乾癬においてバリア機能低下が強いことを明らかになったため、本研究のターゲットを乾癬をとすることとした。
2）cFLIP はアポトーシスやネクロプトーシスをブロックすることで、生体の恒常性維持の役割を果たしていることから、細胞増殖が顕著な乾癬の表皮では発現が増加している可能性が考えられた。cFLIP について典型的な乾癬の病理組織像を示す 10 例の皮膚組織切片を用いて cFLIP の免疫染色を行った。しかし、実際は、真皮乳頭層に局在する細胞での染色性が増加していたものの、表皮での発現はほとんど認められず、乾癬のバ
イオマーカーとしては適さないことが明らかとなった。
3）乾癬の病勢評価は医師の皮疹の観察をスコア化した主観的な要素が強い評価方法しか存在しない。我々は非侵襲的に、かつ、客観的に病勢を評価できるバイオマーカーを探索した。すなわち乾癬患者をターゲットして、非侵襲的なテープストリッピング法を用いて採取した角質細胞を解析し、病態、病勢との関連を検討した。また、同時に，採血および診断確定のための皮膚生検を施行した。集積した角質細胞を用いて、その分化に深く関与し、乾癬における変化が見出されている Factor X を定量し、また、β ディ
フェンシン、炎症初期における代表的なサイトカイン IL-1α と IL-1 ra を定量し、重症度や臨床型などの臨床情報と比較しながら解析をおこなった。尋常性乾癬 35 名（男性 30 名、女性 5 名）
、関節症性乾癬 27 名（男性 24 例、女性 3 例）
、滴状乾癬 2 名（いずれも男性）、尋常性乾癬＋滴状乾癬 1 名（男性）、アトピー性皮膚炎 10 名、健常人 7名からサンプルを収集し、検討した。その結果、Factor X は皮疹部での発現が顕著に増加しており、アトピー性皮膚炎患者および正常人とは有意な差が認められた。（図１）。
また、乾癬の病勢を表すスコアである PASI（Psoriasis. Area and Severity Index）

40

スコアとの相関が示された（図 2）。しかし、乾癬性関節炎と尋常性乾癬の比較では前者で高い傾向がみられたものの、有意な差を見出すことはできず、病態を見分けるマーカ
ーとはならないと判断した。一方治療前後での Factor X は PASI スコアと平行して鋭敏に推移し、病勢のマーカーとしては極めて有用であることが明らかとなった（図 3）。
角層内βディフェンシン濃度は乾癬患者角層で増加していたが病型や病勢スコアとの相関はなかった。また IL-1α および IL-1ra は患者により一定の傾向は示さなかった。
以上のことより角層中の Factor X の測定は乾癬の病勢を反映する非侵襲的かつ客観的検査法として有用であることが明らかとなった。これらの研究成果につき現在特許を申請中である。
（論文作成中）
図1

41

図2

図3

42

原著論文・総説（英文）1.

Yoshida, K., Ishii, K., Shimizu, A., Yokouchi, M., Amagai, M., Shiraishi, K., Shirakata,Y., Stanley, J. R., & Ishiko, A. (2017). Non-pathogenic pemphigus foliaceus (PF) IgG acts
synergistically with a directly pathogenic PF IgG to increase blistering by p38MAPKdependent desmoglein 1 clustering. J Dermatol Sci, 85(3), 197-207.
doi:10.1016/j.jdermsci.2016.12.010

2.

Tanese, K., Niizeki, H., Seki, A., Nakabayashi, K., Nakazawa, S., Tokura, Y., Kawashima,Y., Kubo, A., & Ishiko, A. (2017). Infiltration of mast cells in pachydermia of
pachydermoperiostosis. J Dermatol, 44(11), 1320-1321. doi:10.1111/1346-8138.13770

3.

Masunaga, T., Ogawa, J., Akiyama, M., Nishikawa, T., Shimizu, H., & Ishiko, A. (2017).
Compound heterozygosity for novel splice site mutations of ITGA6 in lethal junctional
epidermolysis bullosa with pyloric atresia. J Dermatol, 44(2), 160-166. doi:10.1111/13468138.13575

4.

Hashimoto, Y., Uyama, M., Takada, Y., Yoshida, K., & Ishiko, A. (2017). Dermoscopic
features of nail psoriasis treated with biologics. J Dermatol, 44(5), 538-541.
doi:10.1111/1346-8138.13752

5.

Ueda, K., Kawai, T., Senoo, H., Shimizu, A., Ishiko, A., & Nagata, M. (2018).
Histopathological and electron microscopic study in dogs with patellar luxation and skinhyperextensibility. J Vet Med Sci, 80(8), 1309-1316. doi:10.1292/jvms.18-0115

6.

Masunaga, T., Kubo, A., & Ishiko, A. (2018). Splice site mutation in COL7A1 resulting inaberrant in-frame transcripts identified in a case of recessive dystrophic epidermolysis
bullosa, pretibial. J Dermatol, 45(6), 742-745. doi:10.1111/1346-8138.14271

7.

Fujii, M., Tanaka, H., Nagahata, H., Honma, M., Ishiko, A., & Ishida-Yamamoto, A.
(2018). Psoriasiform keratosis shows abnormal keratinization and increased number of Thelper 17 cells in psoriasiform keratosis implying a pathogenic link to psoriasis. J
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8.

Yoshida, K., Sadamoto, M., Sasaki, T., Kubo, A., & Ishiko, A. (2019). Junctional
epidermolysis bullosa without pyloric atresia due to a homozygous missense mutation in
ITGB4. J Dermatol, 46(2), e61-e63. doi:10.1111/1346-8138.14591

9.

Kobayashi, K., Kurihara, Y., Yamagami, J., Ito, J., Shima, H., Shimada, H., Ichimura, C.,
Ishiko, A., Amagai, M., & Ouchi, T. (2019). Generalized eruptive histiocytoma developing
into xanthoma disseminatum with central diabetes insipidus. J Dermatol, 46(8), e281-e283.
doi:10.1111/1346-8138.14845

和文論文

43

1. 橋本 由起, 宇山 美樹, 高田 裕子, & 石河 晃. (2018). 治療 カルシポトリオー
ル水和物/ベタメタゾンジプロピオン酸エステル配合物(ドボベット軟膏)外用薬の乾癬治療に対する効果の検討. 臨床皮膚科 = Japanese journal of clinicaldermatology, 72(7), 548-552.
2. 橋本 由起, 宇山 美樹, 中村 元泰, & 石河 晃. (2020). マキサカルシトール/ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル配合薬（マーデュオックス®軟膏）
外用薬の乾癬治療における効果の検討」. 臨床皮膚科 = Japanese journal ofclinical dermatology.

44

潰瘍性大腸炎関連癌の腫瘍性上皮で起こっている細胞接着分子などの発現異常
医学研究科 病理学講座 三上 哲夫
4 年間の研究期間で潰瘍性大腸炎関連腫瘍における細胞接着因子 CD44 や Estrogen
receptor の発現異常について、組織レベルの検討と、培養細胞株に対する酪酸ないしTNFαによる刺激による CD44 の発現の変化についての検討を行い、以下のような研究成
果を得た。
１）

潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は炎症の再燃と寛解を繰り返す慢性炎症性腸疾患で、長期罹患例で上皮性腫瘍（癌、異形成）が発生しやすい。潰瘍性大腸炎関連腫瘍についての免
疫組織化学的検討では、細胞接着因子の CD44 の発現が低下しており、浸潤しやすさや予後に関係している可能性が考えられた。さらに、ヒト大腸癌細胞株（DLD-1 およびWiDr）を用い、潰瘍性大腸炎の環境として酪酸および TNFαの関与を想定し、それらを各細胞株の培養液に添加したところ、DLD-1 は酪酸の、WiDr は TNFαの存在下で細胞形態に変化がみられ、腫瘍細胞集塊がばらけるような形状を示した。細胞株の免疫染色では細胞間の CD44 発現が添加により低下していた。いずれも Western Blotting 法にて細胞45外領域を標的とする CD44 の発現の低下が確認されたが、細胞間接着因子である Ecadherin および Zo-1 の発現には変化がなかった。定量的 RT-PCR では DLD-1 は酪酸添
加により CD44 の mRNA が低下していた。一方、WiDr は TNFα添加による mRNA の低下は明らかではなく、加えて ELISA により培養上清中への CD44 分泌が確認されたことから、細胞外領域の切断による CD44 の低下が示唆された。潰瘍性大腸炎関連腫瘍ではプ
ロテアーゼ ADAM17 の免疫組織化学染色での発現増加がみられたが、細胞株では酪酸および TNFα添加による活性型 ADAM17 の発現増加は確認されなかった。しかし、DLD-1
では酪酸添加により非活性型の増加がみられた。ADAM10 の発現変化も検討したが、有意な増加はみられなかった。潰瘍性大腸炎関連腫瘍においては、その炎症の環境により
CD44 の発現の減少が生じること、その減少には産生低下の要素と細胞外領域の切断の要素とが関与していることが明らかになり、上皮接着性の変化に関与している可能性が示唆された。
（投稿準備中）２）潰瘍性大腸炎関連癌におけるエストロゲン受容体β(ERβ)の発現を検討した。UC 関
連癌における ERβの発現は通常の大腸癌、大腸腺腫と比較して有意に低下していたが、そこで、その ERβの発現低下を示した部分の Ki67, p21 の発現を検討したところ、ERβの発現低下部位で Ki67 発現は低率であり、p21 は一定の傾向は認められな46かった。ERβは一般的に癌に促進性に働くとされるが、潰瘍性大腸炎関連大腸癌ではER の作用の関与が低いことが予想された。（投稿準備中）

原著論文・総説（英文）1.

Tanaka, Y., Sotome, T., Inoue, A., Mukozu, T., Kuwabara, T., Mikami, T., KowhiShigematsu, T., & Kondo, M. (2017). SATB1 Conditional Knockout Results in Sjogren's
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Kanada, S., Sugita, A., Mikami, T., Ohashi, K., & Hayashi, H. (2017). Microcarcinoid
arising in patients with long-standing ulcerative colitis: histological analysis. Hum Pathol,64, 28-36. doi:10.1016/j.humpath.2017.04.001

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Honma, N., Saji, S., Mikami, T., Yoshimura, N., Mori, S., Saito, Y., Murayama, S., &Harada, N. (2017). Estrogen-Related Factors in the Frontal Lobe of Alzheimer's Disease
Patients and Importance of Body Mass Index. Sci Rep, 7(1), 726. doi:10.1038/s41598-01700815-3

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Piao, X., Yamazaki, S., Komazawa-Sakon, S., Miyake, S., Nakabayashi, O., Kurosawa, T.,
Mikami, T., Tanaka, M., Van Rooijen, N., Ohmuraya, M., Oikawa, A., Kojima, Y., Kakuta,
S., Uchiyama, Y., & Nakano, H. (2017). Depletion of myeloid cells exacerbates hepatitis
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気道上皮バリア機構と肺障害の病態解明
医学研究科 呼吸器内科 本間 栄
4 年間の研究期間で主にⅡ型肺胞上皮細胞に特異的な障害を引き起こすマウスモデルを樹立し、上皮細胞の障害とそれに引き続いて起こるⅡ型肺胞上皮細胞の増殖と分化を促進する因子を明らかとした。また、新規ニューモシスチス肺炎のモデルマウスを樹立し、ニューモシスチス肺炎の発症に寄与する免疫不全の解明を試みた。さらに、Mucosal
associated invariant T cell のサルコイドーシスの病態形成における役割を解析した。
1）Ⅱ型肺胞上皮細胞 (AEC2) およびマクロファージで発現の高いLysozyme M遺伝子のプロモーター下にヒトDTR（diphtheria toxin receptor）を発現させたLysM-DTRマウスを用いて急性の肺胞上皮障害を誘導した。LysM-DTRマウスにDTを投与するとアポト
ーシス細胞が出現し、AEC2及び肺胞マクロファージが消失した。さらに野生型マウスの骨髄をLysM-DTRマウスへ移植した骨髄キメラマウス（W-L群）にDT投与を行うと、LysM-DTRの骨髄をLysM-DTRマウスへ移植したマウス（L-L群）と比較して肺胞領域に
AEC2の増殖細胞が出現し、アポトーシス細胞を貪食したマクロファージがAEC2の増殖因子を産生していることが示唆された。そこでL-L群とW-L群で網羅的な遺伝子発現解析を行ったところIL-11, FGF-2など複数の増殖因子がW-L群で上昇していることを見出し報告した。また、LysM-DTRマウスのAEC2障害と関連して血清中の複数のメタボライ
トが変動していた （図1）。そこで、この解析から抽出したメタボライトの値を健常
人、ヒト間質性肺炎の安定期、急性増悪期で解析したところ、ある特定のメタボライ
トの血中レベルが間質性肺炎で上昇し、さらに急性増悪期で上昇するものと逆に低下するものが認められた。これらのメタボライトの値を組み合わせることで、ヒトの間質性肺炎の安定期と急性増悪を予測できるバイオマーカーになる可能性が示された。
今後このバイオマーカーの特許申請や臨床での応用を検討していく予定である(Genes

Cells 2019)。

図 1. Ⅱ型肺胞上皮細胞障害後のメタボライトの変動の解析

502）我々は細胞死を制御する因子である Caspase8;Ripk3 二重欠損マウスが、老齢化と共にニューモシスチス肺炎を高率に自然発症することを見出した (図 2)。ニューモシス
チスは真菌の一種とされ、マウス肺で多量の菌体と肥大したマクロファージの出現を認めた。電子顕微鏡では菌体がⅠ型肺胞上皮細胞に付着している像が観察された。本マウスは脾臓やリンパ節の腫大と CD3(+)B220(+)の異常リンパ球が増多しており、獲得免疫系の異常が疑われた。肺から抽出した RNA を用いて RNA シーケンスによる網羅的解析を行ったところ、感染マウス肺では PD-1 などの“Exhaustion marker”の発現の顕著な上昇を認めた。Exhaustion marker は T 細胞の働きを抑制する働きを持つことから、肺炎の発症に寄与している可能性がある。さらに今後肺炎発症のメカニズムの検討をすすめ
る。
(A)

(B)

図 2. マウス肺組織におけるグロコット染色標本
コントロールマウス（Casp8+/-Ripk3-/-）(A)及び二重欠損マウス（Casp8-/-Ripk3-/-）（B）。二重欠損マウスにおいてニューモシスチスの菌体の肺胞領域への集簇が認められる。

３）Mucosal associated invariant T cell（MAIT 細胞)は自然免疫型 T 細胞の一種であり、その TCR は多様性に乏しくα鎖は単一性を示すため同じ TCR で複数の抗原を認識し、一方でクローン増殖を介さずに迅速にエフェクター機能を発揮することができる。MAIT 細胞のサルコイドーシスの病態形成における役割を解析した。ヒト末梢血単核球をサルコイドーシスの病因微生物として報告されている Cutibacterium acnes(C. acnes)で刺激すると MAIT 細胞上の活性化マーカーとされる CD69 の発現は亢進した。末梢血リンパ球中に占める MAIT 細胞の割合は健常コントロール群と比較しサルコ
イドーシス群で減少を認め、MAIT 細胞上の CD69 及び PD-1 の発現がサルコイドーシス
群で健常コントロール群と比較して上昇を認めた（図３）。複数の血清中のサイトカイン濃度を測定したところ、血清 IL-18 濃度がサルコイドーシス群において高値を認めた。肺野病変を伴う症例群 (レントゲン病期: 2-4) では気管支肺胞洗浄液（BALF）中51の MAIT 細胞数及び CD3+リンパ球中の比率の増加を認め、MAIT 細胞の CD69 の発現は肺内において末梢血中と比較して高度であった。したがって、MAIT 細胞がサルコイドー
シスの炎症局所において集積し、活性化している可能性が示された。以上の結果から
他疾患同様に MAIT 細胞はサルコイドーシス患者の末梢血中において健常コントロールと比較して数は減少しており、その原因として病巣への遊走や活性化状態の遷延による exhaustion の可能性が考えられた (Sci Rep 2019)。

（A）

(B)

（C）

]

図 3.（A）健常コントロール（HC）及びサルコイドーシス患者（Sar）の末梢血中リンパ球における MAIT 細胞の比率。CD69+ (B)、PD-1+ (C)MAIT 細胞の比率の比較。

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膠原病に合併する間質性肺炎に対する新規治療開発
医学研究科 内科学講座膠原病学分野 南木 敏宏
膠原病に合併する間質性肺炎（IP）は治療法も確立されておらず、予後不良である。そのため、病態の解明と新規治療開発が強く期待されている。膠原病の中で最も患者数の多い関節リウマチ（RA）では 30％程度に IP が見られる。IP では炎症細胞の浸潤と線維化が認められる。本研究では、炎症細胞の浸潤に関与するケモカイン、生理活性を持つ脂質であるリ
ゾホスファチジン酸（LPA）の IP の病態形成への関与とその阻害による IP 抑制効果を検討する。
１）ケモカインの中でフラクタルカイン（FKN）は RA の病態に関与することを本研究者は見出し、現在抗 FKN 抗体による RA に対する治験が行われている。そこで、FKN 阻害による IP への影響を検討した。RA 患者にみられる IP において、FKN、及びその受容体である
CX3CR1 の発現が免疫染色にて認められた。C57BL/6 マウスにブレオマイシン（BLM）を気道内投与することにより、ブレオマイシン誘導間質性肺炎（BLM-IP）を発症させたが、BLM-IP においても、FKN、CX3CR1 の発現増強を認めた（図 1）。BLM-IP に、抗 FKN

60抗体を投与したが炎症細胞浸潤抑制はみられなかった。またシリウスレッド染色によるコ
ラーゲンの低下も認めなかった。一方、気管支肺胞洗浄液（BAL）中の M2 マクロファージ数には変化が無かったが、M1 マクロファージは減少していた（図 2）。FKN 阻害により、炎症に関連すると考えられている M1 マクロファージの浸潤抑制がみられたと考えられた（論文投稿中）。
２）次に、より膠原病に合併する IP に近いモデルとして、関節炎とともに IP を発症する
SKG マウスを用いた。SKG マウスにザイモザンを投与すると、4 週後より関節炎が発症し、IP も 4 週後より軽度発症し 12 週まで悪化した。本モデルマウスに抗 FKN 抗体を投与した。
関節炎の程度をスコア化し関節炎への影響を検討したが、関節炎スコアに変化はなかった。

IP 組織の炎症細胞浸潤にも FKN 阻害による影響は認めなかった。また、BAL 中の細胞数は IP 発症により増加し、FKN 阻害による細胞数の変化はなかった。一方、BAL 中のマク
ロファージの M1、M2 分画を比較すると、FKN 阻害により M2/M1 マクロファージの比率が増加していた（図 3）。FKN 阻害による IP の炎症細胞抑制は認めなかったが、IP 肺組織に浸潤するマクロファージの分画に影響することが見出された。
３）LPA は生理活性を持つ脂質であり、その受容体の一つである LPA1 阻害により関節炎が抑制されることを本研究者は報告している。LPA にも細胞遊走能があり、SKG マウスに
LPA1 阻害薬を投与したところ、関節炎スコアは有意に低下した。IP に対する LPA1 阻害薬の影響は解析中である。
細胞遊走を誘導するケモカイン、生理活性脂質は、関節炎、IP の病態に関与していると考えられ、それらを標的とした新規治療薬開発をめざし研究を継続していく。

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原著論文・総説（英文）1.

Yamazaki, H., Hirano, F., Takeuchi, T., Amano, K., Kikuchi, J., Kihara, M.,
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上皮バリア機能不全により生ずる疾患の治療や研究のためのシード化合物の探索
薬学研究科 微生物化学講座 安齊 洋次郎
当講座では放線菌を研究材料とした抗生物質生合成研究や生物活性物質の探索研究を進めている。放線菌はグラム陽性の真正細菌でありながら、糸状菌に類似した菌糸状の増殖を行う複雑な形態分化と、抗生物質をはじめとする多種多様な生物活性物質を二次代謝産物として生産する特徴を有している。これまでに発見されている微生物由来の生物活性物質は約 22,500 化合物のうち約 45%は放線菌由来のものであり、放線菌は医薬品工業において最も重要な菌群の１つである。本プロジェクト事業では、当講座において、これまで培った放線菌研究の技術を生かし、培養細胞をスクリーニング系に用いた探索研究を行い、上皮バリア機能不全により生ずる疾患の治療や研究のためのシード化合物の単離・精製・構造決定を進めた。
本プロジェクト事業では、主にケラチノサイト培養細胞を用い、以下の現象を標的としたスクリーニング系の検討を行った。１．表皮分化マーカーLoricrin の発現、２．一酸化窒素 NO の産生、３．TNF-α の刺激による IL-8 産生、４．ケラチノサイト細胞の遊走性の４つを標的としたスクリーニング系の検討を行った。スクリーニング系としての効率性、再現性等を検討した結果、TNF-α の刺激による IL-8 産生を指標とした探索研究を進めることとした。ヒトケラチノサイト細胞である HaCaT 細胞を播種、インキュベーション後 TNF-α を用いて IL-8 の誘導を行った。細胞播種 24 時間後に IL-8 産生量を ELISA 法により測定した。スクリーニングの選択基準は、IL-8 産生量を 80%以上阻害し細胞生存率が 80%以上のサンプルとした。また、本スクリーニング系に供試するサ
ンプルの調製方法について検討してところ、放線菌培養液を探索源とする場合は培養液の等量エタノール添加したサンプルならびに HP-20 吸着させた物質の抽出溶液サンプ
ルが本スクリーン系に適していた。
放線菌菌株の分離には放線菌の選択培地として汎用されているフミン酸寒天培地を主な培地として用いて日本各地の土壌より分離した約 2,000 株の放線菌菌株を選別後、その培養液の等量エタノール添加溶液サンプルおよび HP-20 抽出溶液サンプルの合計約2,000 をスクリーニングサンプルとして供試した。東京都大田区の土壌より分離された
W21A 株と千葉県浦安市の土壌より分離された RH4 株の培養液から IL-8 産生を抑制する物質の単離・精製、構造決定を行うことが出来た。現在、これら化合物について詳細な機能解析を進めている。当講座の過去の研究で単離・精製した放線菌由来の代謝産物やその誘導
体のライブラリーの約 300 サンプルについてスク
リーニングを行ったところ、KF-387 : (2E,4E)-2methyl-5-phenyl-2,4-pentadienoic acid が HaCaT 細胞

66において TNF-α 刺激による IL-8 産生抑制作用を示した。また、本化合物はマウスケラチノサ
イト細胞株である PAM212 細胞において TNF-α
および IFN-γ の共刺激により発現が上昇する
TNF-α、PANTES、TARC、MCP-1 の遺伝子発現を抑えた。本化合物はグラム陰性細菌の情報伝達機構であるクォーラムセンシング機構に対しても阻害活性を示すことを確認している(BiolPharm Bull 2020)。グラム陰性細菌のクォーラム
センシングは acylated homoserine lactone (AHL)はオートインデューサーとして機能しており、緑膿菌のクォーラムセンシングのオートインデューサーの１つである N-3oxododecanoyl homoserine lactone が IL-8 の生産を亢進することが報告されている。今後、本物質について詳細な機能解析などを行い、その有用性を評価することが望まれる。
原著論文・総説（英文）1.

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67マウス感染症発症モデルを利用した上皮バリア破綻機構の解析
医学研究科 微生物・感染症学講座 舘田 一博
上皮バリア破綻機構の解明を目的に、各種病原体を用いた感染症発症マウスモデルを用いて、以下の主な研究成果を得た。
１）インフルエンザ後の二次性肺炎モデル
インフルエンザ後の重症二次性肺炎をもたらす主な原因菌は肺炎球菌であり、これに対する肺炎球菌ワクチンの有用性は分かっていない。そこで本研究では、肺炎球菌を用いたマウス二次性肺炎モデルを構築し、肺炎球菌結合型ワクチンの効果について検討した。
ワクチンは二次性肺炎による死亡率に対して改善効果を持つことが明らかとなった。興
味深いことに、肺炎球菌の関与の有無にかかわらず、ワクチン接種マウスではインフル
エンザウイルス感染によりマクロファージを中心とする自然免疫能を高める効果を持
つことが分かった（図 1）。
肺炎球菌ワクチンは肺炎球菌以外のウイルス性肺炎に対しても効果を持つことが臨床疫学データより示されていることから、肺炎球菌
ワクチンが自然免疫を中心としたオフターゲット効果を持つ こと が推察 された（Microb Infect In press）。

２）ブドウ球菌性肺炎モデル
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）は院内感染を起こす代表的な耐性菌として認識されているが、近年、病原性の高い市中感染型 MRSA（CA-MRSA）が問題となっている。そこで本研究では、CA-MRSA の宿主免疫への影響を調べるために、IL-17 欠損
マウスを用いて IL-17 の病態への関与について調べた。マウス肺炎モデルを用いて検討したところ、肺内での IL-17F の産生と好中球数とが関連し、マウスの致死性に関わることを見出した（図 2）（Microb Infect 2019）。また、市中感染型 MRSA の病原性に関して同じマウスモデルを用いて検討した結果、細菌の産生する α 毒素が病原性の違いに関与していることを見出した（Immun Inflamm Dis 2018）。

68３）緑膿菌性肺炎モデル
慢性緑膿菌感染症に対して、マクロライド系抗菌薬の少量長期投与の有効性が示されている。しかし緑膿菌に対して増殖抑制もしくは殺菌的作用のない低濃度のマクロライド
剤がなぜ慢性感染症に有効であるかは未だ不明な点が多い。そこで本研究では緑膿菌の持つ病原性制御機構である cyclic di-GMP シグナル機構に着目して検討した。その結果、低濃度のマクロライド剤は cyclic di-GMP シグナル機構を介して病原性を低下させる作用を持つことをマウス肺炎モデルで明らかにした（図 3）（J Infect Chemother 2017）。
４）レジオネラ肺炎モデル
レジオネラはヒトの肺炎（レジオネラ肺炎）やインフルエンザ様の熱疾患の原因菌であり、肺炎発症および重症化のメカニズムは未だ不明な点が多い。そこで本研究ではレジオネラ肺炎マウスモデルを用いて、宿主防御に重要な因子について検討を行った。感染
初期にインターフェロンガンマ産生型のGr-1 陽性 CD8 陽性 T リンパ球がマクロフ
ァージを活性型（M1 型）へ分化誘導し、菌の 排 除 に 寄 与 す る こ と （ J Innate Immun2018）、2 型糖尿病治療薬であるメトホルミ
ンが生存率の改善効果があることを見出した（図 4）（J Immunol 2018）。また、レジオ
ネラ感染後の IL-17AFKO マウス肺内には野生型マウスに比べ多量のガンマデルタ T
細胞が集積し、細胞障害物質の産生を介して肺炎病態形成の一端を担っていることを明らかにした（Immunohorizons In press）。

69５）肺 NTM 症モデル
肺非結核性抗酸菌（non-tuberculosis mycobacteria : NTM）症は、抗菌薬治療の有効性の発揮が難しく、新たな治療法の確立が急務とされる呼吸器感染症の一つである。現在、既存の抗菌薬による治療に何らかの免疫修飾剤を併用して、宿主の抗酸菌に対する免疫能を増強させる免疫補助療法が注目されているが、NTM に対する免疫応答については現在でも不明な点が多く、十分な有効性を発揮するものはない。本研究ではマウス肺 NTM症モデルを用いて、抗酸化剤である N-アセチルシステインが上皮細胞由来の抗菌ペプ
チド産生を誘導し、菌数を低下させることを見出した（Microb Infect Submitted）。
原著論文・総説（英文）1.

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40. Hayami, H., Takahashi, S., Ishikawa, K., Yasuda, M., Yamamoto, S., Wada, K.,
Kobayashi, K., Hamasuna, R., Minamitani, S., Matsumoto, T., Kiyota, H., Tateda, K., Sato,J., Hanaki, H., Masumori, N., Nishiyama, H., Miyazaki, J., Fujimoto, K., Tanaka, K.,
Uehara, S., Matsubara, A., Ito, K., Hayashi, K., Kurimura, Y., Ito, S., Takeuchi, T., Narita,
H., Izumitani, M., Nishimura, H., Kawahara, M., Hara, M., Hosobe, T., Takashima, K.,
Chokyu, H., Matsumura, M., Ihara, H., Uno, S., Monden, K., Sumii, T., Kawai, S., Kariya,
S., Sato, T., Yoshioka, M., Kadena, H., Matsushita, S., Nishi, S., Hosokawa, Y., Shirane,T., Yoh, M., Watanabe, S., Makinose, S., Uemura, T., & Goto, H. (2019). Second
nationwide surveillance of bacterial pathogens in patients with acute uncomplicated cystitis
conducted by Japanese Surveillance Committee from 2015 to 2016: antimicrobial
susceptibility of Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, and Staphylococcus
saprophyticus. J Infect Chemother, 25(6), 413-422. doi:10.1016/j.jiac.2019.02.021
41. Miyashita, N., Horita, N., Higa, F., Aoki, Y., Kikuchi, T., Seki, M., Tateda, K., Maki, N.,
Uchino, K., Ogasawara, K., Kiyota, H., & Watanabe, A. (2019). Validation of a diagnostic
score model for the prediction of Legionella pneumophila pneumonia. J Infect Chemother,25(6), 407-412. doi:10.1016/j.jiac.2019.03.009
42. Katagiri, T., Yamazaki, S., Fukui, Y., Aoki, K., Yagita, H., Nishina, T., Mikami, T.,
Katagiri, S., Shiraishi, A., Kimura, S., Tateda, K., Sumimoto, H., Endo, S., Kameda, H., &Nakano, H. (2019). JunB plays a crucial role in development of regulatory T cells bypromoting IL-2 signaling. Mucosal Immunol, 12(5), 1104-1117. doi:10.1038/s41385-0190182-0
43. Sato, A., Yamaguchi, T., Hamada, M., Ono, D., Sonoda, S., Oshiro, T., Nagashima, M.,
Kato, K., Okazumi, S., Katoh, R., Ishii, Y., & Tateda, K. (2019). Morphological andBiological Characteristics of Staphylococcus aureus Biofilm Formed in the Presence ofPlasma. Microb Drug Resist, 25(5), 668-676. doi:10.1089/mdr.2019.0068
44. Tanaka, Y., Kimura, S., Ishii, Y., & Tateda, K. (2019). Equol inhibits growth and spore
formation of Clostridioides difficile. J Appl Microbiol, 127(3), 932-940.
doi:10.1111/jam.14353
45. Knight, D. R., Kullin, B., Androga, G. O., Barbut, F., Eckert, C., Johnson, S., Spigaglia, P.,
Tateda, K., Tsai, P. J., & Riley, T. V. (2019). Evolutionary and Genomic Insights into
Clostridioides difficile Sequence Type 11: a Diverse Zoonotic and Antimicrobial-ResistantLineage of Global One Health Importance. mBio, 10(2). doi:10.1128/mBio.00446-19
46. Ono, D., Yamaguchi, T., Hamada, M., Sonoda, S., Sato, A., Aoki, K., Kajiwara, C.,
Kimura, S., Fujisaki, M., Tojo, H., Sasaki, M., Murakami, H., Kato, K., Ishii, Y., & Tateda,

75

K. (2019). Analysis of synergy between beta-lactams and anti-methicillin-resistant
Staphylococcus aureus agents from the standpoint of strain characteristics and binding
action. J Infect Chemother, 25(4), 273-280. doi:10.1016/j.jiac.2018.12.007
47. Mori, N., Kagawa, N., Aoki, K., Ishi, Y., Tateda, K., & Aoki, Y. (2020). Clinical andmolecular analyses of bloodstream infections caused by IMP metallo-beta-lactamaseproducing Enterobacteriaceae in a tertiary hospital in Japan. J Infect Chemother, 26(1),144-147. doi:10.1016/j.jiac.2019.07.017
48. Tsuji, K., Kimura, S., Tateda, K., & Takahashi, H. (2020). Does Vitamin D3 Prevent the
Inhibitory Effect of Vancomycin on Osteoblasts? Clin Orthop Relat Res, 478(2), 420-433.
doi:10.1097/CORR.0000000000001060
49. Miyazaki, T., Yanagihara, K., Kakeya, H., Izumikawa, K., Mukae, H., Shindo, Y.,
Yamamoto, Y., Tateda, K., Tomono, K., Ishida, T., Hasegawa, Y., Niki, Y., Watanabe, A.,
Soma, K., & Kohno, S. (2020). Daily practice and prognostic factors for pneumonia causedby methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Japan: A multicenter prospective
observational cohort study. J Infect Chemother, 26(2), 242-251.
doi:10.1016/j.jiac.2019.08.018
50. Mimura, K., Kimura, S., Kajiwara, C., Nakakubo, S., Schaller, M. A., Ishii, Y., Standiford,
T. J., Kunkel, S. L., & Tateda, K. (2020). Pneumococcal conjugate vaccine modulates
macrophage-mediated innate immunity in pneumonia caused by Streptococcus pneumoniae
following influenza. Microbes Infect. doi:10.1016/j.micinf.2019.12.005
51. Collins, D. A., Sohn, K. M., Wu, Y., Ouchi, K., Ishii, Y., Elliott, B., Riley, T. V., Tateda,
K., & Clostridioides difficile Asia-Pacific Study, G. (2020). Clostridioides difficile
infection in the Asia-Pacific region. Emerg Microbes Infect, 9(1), 42-52.
doi:10.1080/22221751.2019.1702480
52. Yamaguchi, T., Konishi, H., Aoki, K., Ishii, Y., Chono, K., & Tateda, K. (2020). The gut
microbiome diversity of Clostridioides difficile-inoculated mice treated with vancomycin
and fidaxomicin. J Infect Chemother. doi:10.1016/j.jiac.2019.12.020

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事業メンバー間の共著論文（12 件）

1.

Tanaka, Y., Sotome, T., Inoue, A., Mukozu, T., Kuwabara, T., Mikami, T., KowhiShigematsu, T., & Kondo, M. (2017). SATB1 Conditional Knockout Results in Sjogren's
Syndrome in Mice. J Immunol, 199(12), 4016-4022. doi:10.4049/jimmunol.1700550

2.

Urabe, N., Sakamoto, S., Sano, G., Suzuki, J., Hebisawa, A., Nakamura, Y., Koyama, K.,
Ishii, Y., Tateda, K., & Homma, S. (2017). Usefulness of Two Aspergillus PCR Assays
and Aspergillus Galactomannan and beta-d-Glucan Testing of Bronchoalveolar Lavage
Fluid for Diagnosis of Chronic Pulmonary Aspergillosis. J Clin Microbiol, 55(6), 17381746. doi:10.1128/jcm.02497-16

3.

Isobe, K., Kakimoto, A., Mikami, T., Kaburaki, K., Kobayashi, H., Yoshizawa, T., Nakano,Y., Makino, T., Otsuka, H., Sano, G., Sugino, K., Sakamoto, S., Takai, Y., Tochigi, N.,
Iyoda, A., & Homma, S. (2018). PD-L1 mRNA expression in EGFR-mutant lungadenocarcinoma. Oncol Rep, 40(1), 331-338. doi:10.3892/or.2018.6442

4.

Deguchi, Y., Nishina, T., Asano, K., Ohmuraya, M., Nakagawa, Y., Nakagata, N., Sakuma,
T., Yamamoto, T., Araki, K., Mikami, T., Tanaka, M., & Nakano, H. (2018). Generation ofand characterization of anti-IL-11 antibodies using newly established Il11-deficient mice.
Biochem Biophys Res Commun, 505(2), 453-459. doi:10.1016/j.bbrc.2018.09.128

5.

Akiba, Y., Kuwabara, T., Mukozu, T., Mikami, T., & Kondo, M. (2018). Special AT-richsequence binding protein 1 is required for maintenance of T cell receptor responsivenessand development of experimental autoimmune encephalomyelitis. Microbiol Immunol,
62(4), 255-268. doi:10.1111/1348-0421.12579

6.

Piao, X., Miura, R., Miyake, S., Komazawa-Sakon, S., Koike, M., Shindo, R., Takeda, J.,
Hasegawa, A., Abe, R., Nishiyama, C., Mikami, T., Yagita, H., Uchiyama, Y., & Nakano,
H. (2019). Blockade of TNF receptor superfamily 1 (TNFR1)-dependent and TNFR1independent cell death is crucial for normal epidermal differentiation. J Allergy Clin
Immunol, 143(1), 213-228 e210. doi:10.1016/j.jaci.2018.02.043

7.

Kurosawa, T., Miyoshi, S., Yamazaki, S., Nishina, T., Mikami, T., Oikawa, A., Homma,
S., & Nakano, H. (2019). A murine model of acute lung injury identifies growth factors topromote tissue repair and their biomarkers. Genes Cells, 24(2), 112-125.
doi:10.1111/gtc.12659

8.

Katagiri, T., Yamazaki, S., Fukui, Y., Aoki, K., Yagita, H., Nishina, T., Mikami, T.,
Katagiri, S., Shiraishi, A., Kimura, S., Tateda, K., Sumimoto, H., Endo, S., Kameda, H., &Nakano, H. (2019). JunB plays a crucial role in development of regulatory T cells bypromoting IL-2 signaling. Mucosal Immunol, 12(5), 1104-1117. doi:10.1038/s41385-0190182-0

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9.

Shindo, R., Ohmuraya, M., Komazawa-Sakon, S., Miyake, S., Deguchi, Y., Yamazaki, S.,
Nishina, T., Yoshimoto, T., Kakuta, S., Koike, M., Uchiyama, Y., Konishi, H., Kiyama, H.,
Mikami, T., Moriwaki, K., Araki, K., & Nakano, H. (2019). Necroptosis of Intestinal
Epithelial Cells Induces Type 3 Innate Lymphoid Cell-Dependent Lethal Ileitis. iScience,
15, 536-551. doi:10.1016/j.isci.2019.05.011

10. Nakano, Y., Isobe, K., Kobayashi, H., Kaburaki, K., Isshiki, T., Sakamoto, S., Takai, Y.,
Tochigi, N., Mikami, T., Iyoda, A., Homma, S., & Kishi, K. (2020). Clinical importance oflong noncoding RNA LINC00460 expression in EGFRmutant lung adenocarcinoma. Int J
Oncol, 56(1), 243-257. doi:10.3892/ijo.2019.4919
11. Nishina, T., Deguchi, Y., Takeda, W., Ohtsuka, M., Ohshima, D., Yamazaki, S., Kawauchi,M., Nakamura, E., Nishiyama, C., Kojima, Y., Adachi-Akahane, S., Hasegawa, M.,
Nakayama, M., Oshima, M., Yagita, H., Shibuya, K., Mikami, T., Inohara, N., Tada, N., &Nakano, H. (2020). Interleukin-11 is a Marker for Both Cancer- and InflammationAssociated Fibroblasts that Contribute to Colorectal Cancer Progression. bioRxiv,
2020.2001.2025.919795. doi:10.1101/2020.01.25.919795
12. Takeda, W., Nishina, T., Deguchi, Y., Kawauchi, M., Mikami, T., Yagita, H., Nishiyama,
C., & Nakano, H. (2020). Stromal fibroblasts produce interleukin 11 in the colon of TNBStreated mice. Toho J Med.

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研究成果の情報発信
研究成果を社会へ発信するため、合計 3 回のシンポジウムを開催しました（平成 29 年
3 月 9 日於東邦大学、平成 30 年 6 月於大田区民ホール・アプリコ、令和 2 年 1 月於品
川区立総合区民会館きゅりあん）。また、いくつかの論文に関しては、掲載時にプレスリリースを発信することにより、社会へ広く発信いたしました。東邦大学としては初めての試みとなりますが、EurekAlert!を利用した英文プレスリリースの発信も始めました。事業の活動や学術研究の成果をタイムリーに周知するため、特設ウェブサイト
（https://www.lab.toho-u.ac.jp/univ/research_brand_project/index.html）を構築し、情報発信に活用しました。この特設ウェブサイトは、開設以来順調にアクセスが増え、年間 1 万ページビュー（ＰＶ）程度になっています。
プレスリリース 4 件（4 論文）
1.

表皮細胞の環境変化が重篤な皮膚炎を引き起こすことを発見 ～ 乾癬・アトピー性皮膚炎等の難治性皮膚疾患の新たな治療戦略への知見 ～ （平成 30 年 3 月 27 日東邦大学）論文掲載誌：Journal of Allergy and Clinical Immunology

2.

東邦大学医学部研究グループが制御された細胞死「ネクロプトーシス」の可視化を世界で初めて実現 ～ 研究成果は英国 Nature Communications に掲載 ～（平成 30
年 10 月 29 日 東邦大学）論文掲載誌：Nature Communications

3.

新生児期に見られる腸炎の新たな動物モデルを開発～新生児壊死性腸炎の原因の解明や治療法の開発に期待～ (令和元年 5 月 27 日 東邦大学）論文掲載誌：iScience4.

免疫のブレーキ役である制御性 T 細胞の分化メカニズムの一端を解明～ 自己免疫疾患や炎症性腸疾患の症状を抑えるリンパ球ができるしくみ ～(平成元年 7 月 8 日
東邦大学）論文掲載誌：Mucosal Immunology
How to equip the brake of immunity (9-JUL-2019 Toho University - EurekAlert! The American Association for the Advancement of Science; AAAS) 論文掲載誌：
Mucosal Immunology

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細胞死による上皮の恒常性維持機構の解明
医学研究科 生化学講座

中野 裕康

腸管の恒常性は、腸管上皮幹細胞の増殖分化と上皮細胞のアポトーシスによる脱落や、様々なサイトカインや免疫細胞による感染防御機構により維持されている。我々は Cellular FLICE inhibitory protein (cFLIP)と呼ばれる遺伝子のトランスジェニック(Tg)マウスを樹立したところ、腸管上皮細胞の著明なアポトーシスにより出生直前に致死となることを見出した。組織学的解析から胎生
18.5 日目の小腸では腸管上皮細胞の著明な脱落と好中球や innate lymphoidcell (ILC)3 の浸潤が認められた。マイクロアレイを用いた遺伝子発現解析から
腸管上皮障害と相関して IL-22, Cxcl2, Reg3, Reg3などの発現上昇が認められた。IL-22 は Reg3, Reg3のなどの抗菌や組織修復に関与する遺伝子の発現を介して、腸管防御に働くと考えられている。また胎児期の腸管での IL-22 の発現は TH17 細胞ではなく、Rort 陽性の ILC3 と考えられる。そこで ILC3 の腸管障害における役割を検討するために、Rort 欠損マウスと cFLIP Tg マウスを交配したところ、予想外なことに腸管上皮細胞障害や好中球浸潤などが抑制され 、胎生致死の表現型がレスキューされることが明らかとなった。 cFLIP
Tg;Rort KO マウスでは、ILC3 の消失に伴い腸管上皮細胞のアポトーシスが著
明に減弱し、IL-22 や Cxcl2 の発現も低下した。以上より少なくとも胎児期の腸管障害モデルにおいては、ILC3 は Cxcl2 などの発現を介して好中球浸潤を誘導し、腸管上皮細胞障害を促進していることが明らかとなった。

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潰瘍性大腸炎の上皮細胞における細胞接着因子の異常と炎症、発癌について
医学研究科 病理学講座

三上 哲夫

発癌機構における重要な経路として、慢性臓器炎からの発癌が注目されている。
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は炎症の再燃と寛解を繰り返す慢性炎症性腸疾患であるが、ＵＣにおいては発がんのリスクが高いことが知られており、この慢性臓器炎からの発癌の１つの重要なモデルとなっている。ＵＣにおける大腸癌（ＵＣ関連癌）は通常の大腸癌に比べて、低分化になりやすく、予後が有意に不良であることが知られている。これまで我々はＵＣ関連癌では細胞接着因子 CD44 の発現が低下していることを示してきた。そこで、ＵＣ関連癌の前癌病変である異形成における CD44 の発現を免疫組織化学的に検討したところ、異形成の段階
ですでに、対応する通常の腫瘍病変である大腸腺腫と比べて CD44 の発現が有意に低下していることが示された。そこで、CD44 の細胞外ドメインを切断するタンパク分解酵素 Adam17 の腫瘍細胞における発現を検討したところ、ＵＣ関連癌で有意に発現が増加していた。このことからは、ＵＣにおける発癌においては、
CD44 の発現低下がその早期から認められ、腫瘍細胞における Adam17 の高発現と合わせて考えるとＵＣ発癌に特異的な所見と考えられた。CD44 は細胞外基質との接着に関与する細胞接着因子であり、その発現低下は腫瘍細胞の浸潤性の獲得に関与しているものと考えられる。
これに加えて、ＵＣ関連癌での粘液形質（ムチンコア蛋白）の変化についても報告する予定である。

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病原体の感染と上皮バリア破綻のメカニズムの解明
医学研究科 微生物感染症学講座

舘田 一博

感染症は、病原体の宿主への侵入と増殖により発症する。感染を惹起する病原体は細菌からウイルス、真菌、寄生虫まで多岐にわたるが、何れの病原体においても、感染症の発症には上皮バリアへの菌の付着と増殖、そしてその破綻が重要なステップとなる。本研究では、気道、腸管などへの感染実験系を用いて、病原体別の感染症の発症病態を上皮バリア機構との関連から解析する。気道系
においては、肺炎球菌、黄色ブドウ球菌、レジオネラ、非結核性抗酸菌などの病原体を使用する。肺炎球菌の実験系では、上気道における本菌の定着ののち、インフルエンザをチャレンジすることによる２ヒットモデルによる病態の解析を行う。これまでに肺炎球菌のマウス上気道定着阻止における細胞性免疫の関与が確認されており、またインフルエンザによる連続チャレンジによる死亡率の増加が観察されている。また気道における黄色ブドウ球菌感染モデルにおいて、菌の産生するコアグラーゼによる血漿の凝固と菌塊形成が上皮バリア傷害とバイオフィルム形成を促進し、感染の成立と難治化に関与していることが観察されている。レジオネラ肺炎モデルでは、その発症病態における M1-M2 マク
ロファージの役割について解析するとともに、本症に対する新しい治療戦略としてのメトホルミン（糖尿病治療薬）の有効性に関して検討を行う。腸管感染症モデルとしては、近年、欧米において高病原性株の出現が問題となっている
クロストリジウム・ディフィシルを使用し腸管における上皮バリアの役割について、マウス腸管感染モデルの重症化における IL-17、Fas および FasL 分子の関与について検討を行う予定である。今回のキックオフシンポジウムでは、我々が用いている動物感染モデルの実験系を概説しながら、今後の上皮バリア関連研究の進め方に関して説明させていただく。

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上皮傷害の結果生じる膠原病に伴う間質性肺炎におけるケモカインの役割の解明
東邦大学大学院医学研究科 内科学講座

南木 敏宏

関節リウマチや炎症性筋疾患等の膠原病に伴う間質性肺炎は、治療方法が確立されておらず、予後不良の症例も多く認められる。そのため、膠原病に合併する間質性肺炎の病態の解明と新規治療開発が期待されている。ケモカインは細胞遊走に関与するサイトカイン様分子である。炎症性疾患において、ケモカ
インは炎症局所への炎症細胞浸潤を誘導することにより病態形成に深く関わると考えられている。さらにケモカインには細胞刺激やアポトーシス抑制作用も報告されている。
ケモカインの一つであるフラクタルカインは、関節リウマチの炎症滑膜組織へのマクロファージの遊走などに関与し、抗フラクタルカイン抗体によりモデ
ル動物の関節炎が抑制されることを見出した。この研究成果より現在、抗フラクタルカイン抗体による関節リウマチに対する臨床試験が進められている。
多発性筋炎・皮膚筋炎患者の罹患筋組織でもフラクタルカインの発現上昇が見られ、マクロファージや細胞傷害性 T 細胞の浸潤に寄与すると考えられた。
また、抗フラクタルカイン抗体の投与によりモデル動物の筋炎が抑制された。
さらに、多発性筋炎・皮膚筋炎に合併する間質性肺炎において、肺組織でのフラクタルカイン、およびその受容体である CX3CR1 の発現を見出した。
これらの結果より、現在臨床試験が行われている抗フラクタルカイン抗体は、
関節リウマチ含めた膠原病に伴う間質性肺炎の治療にも役立つ可能性がある。
今後、関節リウマチ等にみられる間質性肺炎でのフラクタルカインの発現の解
析、フラクタルカインの間質性肺炎病態形成への関与の解明、さらに間質性肺炎モデル動物での抗フラクタルカイン抗体の効果の解析等行っていく。

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上皮バリア機能不全により生ずる疾患の治療や研究のためのシード化合物の探索
薬学研究科 微生物化学講座

安齊 洋次郎

当講座は表皮や消化管上皮などの様々な上皮細胞の分化マーカーの発現を促進
あるいは抑制する化合物の探索研究を本プロジェクト事業では行い、探索源には抗生物質や免疫抑制剤などの多種多様な生物活性物質を生産することが知られている放線菌を主に用いる。当講座では放線菌を研究材料とした抗生物質生合成研究や生物活性物質の探索研究を進めている。マクロライド抗生物質は単にグラム陽性菌やマイコプラズマに対する強い抗菌活性だけでなく、サイトカ
イン過剰分泌抑制や好中球性炎症の抑制などの様々な生物活性を有する。16 員環マクロライド抗生物質マイシナミシン生産放線菌

Micromonospora

griseorubida A11725 のマイシノース生合成遺伝子を導入した遺伝子組換え放線菌により新規ハイブリッドマクロライド抗生物質 IZIII、IZIV やマイコプラ
ズマに強い抗菌活性を示す TMC-016 の生産に成功した。放線菌を探索源とした細菌のクォーラムセンシング(QS)阻害活性物質の探索研究では、福島県いわき市の土壌より分離された Streptomyces sp. TOHO-M025 から構造内にアゾキシ基をもつ新規 QS 阻害活性物質 Maniwamycins C および F を発見した。さらに、
土壌分離放線菌等から新規 QS 阻害活性物質 Piericidin E や新たに QS 阻害活性が確認された aureothin や neosidomycin など、これまでに 20 以上の QS 阻
害活性物質を見出している。本プロジェクト事業では、これまで培った放線菌研
究の技術を生かし、培養細胞をスクリーニング系に用いた探索研究を行い、上皮細胞の分化マーカーの発現に関与する化合物の同定を進めていく予定である。

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腸内細菌と生体防御･免疫系
理化学研究所 統合生命医科学研究センター（IMS)
粘膜システム研究グループ グループディレクター
大野博司
ヒトを含む動物の体表面や粘膜面には膨大な数の腸内細菌が常在している。
特に大腸はあらゆる環境中でも飛び抜けて高密度の細菌が棲息しており、その数はヒトでは 40 兆個と、ヒトの個体を形成する真核細胞よりも多いとされる。
その種類もまた数百種類にも達し、その結果腸内細菌が保有する遺伝子数一人
当たり約 60 万個と、ヒトの遺伝子数約 22,000 を悠に凌駕する。このように多数の遺伝子を擁する腸内細菌は宿主より複雑な代謝系を構築し、宿主の生理、病理に多大な影響を与えている。近年の次世代シークエンサーの台頭と共に、網羅的腸内細菌遺伝子解析であるメタゲノム解析が世界規模で展開され、様々な疾患の発症に腸内細菌が大きく関わることが明らかにされつつある。しかし、
メタゲノム解析は腸内細菌の遺伝子カタログ作りであり、カタログだけではその機能は知りえない。そこで演者らは、メタゲノム解析に加え、遺伝子発現制御に関わるエピゲノム、遺伝子発現解析であるトランスクリプトーム、代謝物
定量解析であるメタボロームなどの、異なる階層の網羅的解析を統合すること
で、宿主-腸内細菌相互作用を理解することを提唱してきた。
本講演では、この「統合オミクス手法」を用いて演者らが明らかにしてきた、
１）ビフィズス菌が産生する酢酸による O157 感染死予防のメカニズム、２）腸内細菌が産生する酪酸のエピゲノム修飾による大腸制御性Ｔ細胞の分化促進メ
カニズム、３）モデルマウスを用いた多発性硬化症の発症に及ぼす腸内細菌の影響、について概説する。

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気道上皮バリア機構と間質性肺炎の病態解明
医学研究科 内科学講座呼吸器内科学分野

一色 琢磨, 本間 栄

肺の線維化の形成において肺胞上皮細胞の障害とアポトーシスの誘導がトリガーとなることが報告されている。組織常在マクロファージが TIM-3 を介してアポトーシスを起こした細胞を貪食していることが明らかにされている。TIM-3 に対する中和抗体を肺の線維化モデルとされるブレオマイシン誘導性肺臓炎を発症したマウスに投与し、その影響を検討した。TIM-3 抗体を投与したマウス群(TIM-3 群) では Rat Control IgG 群 (Ctrl 群)と比較して肺線維化の病理スコ
ア及び肺抽出液中のコラーゲン濃度が有意に上昇しており、TIM-3 抗体により肺の線維化は悪化した。肺組織を酵素処理しフローサイトメトリーで骨髄系細胞
及びリンパ球における TIM-3 の発現を検討したところ肺胞マクロファージのみに TIM-3 の発現は認められ、ブレオマイシン投与後においても同様であった。
TIM-3 は活性化 T 細胞に抑制性のシグナルを入れることが報告されているが、マクロファージにおいては上述の通りアポトーシス細胞の貪食を促進する受容体として働くとされる。そこで両群の肺のパラフィン切片を TUNEL 法で染色すると TIM-3 群において有意にアポトーシス細胞が多く認められた。UV 照射によりアポトーシスを誘導した cell line を移入し、その後肺胞洗浄液中の細胞をフ
ローサイトメトリーで解析すると TIM-3 群において有意にマクロファージに貪食されていないアポトーシス細胞が多く認められた。以上より TIM-3 抗体による線維化の悪化はアポトーシスを起こした細胞の貪食の阻害を介したものと考えられた。今後は肺線維症において上皮バリア機構の破綻との関連が推測されるケモカインの同定をマウス及びヒト肺組織で検討し, またその中和抗体をマ
ウスモデルに投与し、病態が改善するかを検討する予定である。

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皮膚疾患における皮膚乾燥症状と皮膚バリア機能検査の相関性に関する検討
医学研究科 皮膚科学講座

石河 晃、鷲崎 久美子【目的】皮膚バリア機能障害は様々な皮膚疾患の原因や増悪因子となっており、これまで疾患別にバリア機能検査を行った研究はほとんど無い。また、他覚的な乾燥症状とバリア機能検査との相関性もあまり検討したものがない。今回、様々な皮膚疾患における皮膚乾燥を客観的に評価できる手法を見出すため、5 疾患（アトピー性皮膚炎、尋常性ざ瘡、老人性乾皮症、慢性腎不全、尋常性乾癬）の皮膚乾燥症状の肉眼所見と機器測定値との関係について検討した。
【方法】各疾患 10 名の患者をエントリーし（計 50 名）、4 部位（額、背部、上腕及び下肢）の皮膚状態を触診・肉眼的に観察し、皮膚乾燥スコアとして記録した。同時に、角層水分量、経表皮水分蒸散量（TEWL）、皮脂量及び角層下水分
量を機器分析により評価した。
【結果及び考察】皮膚乾燥スコアと相関部位が最も多い機器測定値は角層水分量で、負の相関係数を示した。TEWL は従来から皮膚バリア機能の指標とされているものの、皮膚乾燥スコア増加に伴い増加する傾向が得られたが、有意な相関を示した部位は少なかった。皮脂量では相関を示した部位は少なく、角層下
水分量では尋常性乾癬のみ負の相関を認める部位が多かった。
【結論】皮膚乾燥の客観的指標としては角層水分量が適していることが示唆された。しかし、角層水分量は発汗や湿度の影響を受けやすいため、TEWL を組み合わせ、評価することが適切であると考えた。
【今後の展望】角層下まで水分量の低下がみられた尋常性乾癬について、患者皮膚からテープストリッピング法により角質細胞を採取し、疾患関連性が示唆されている①ブレオマイシン水解酵素、②S100A8、③S100A9、④SCCA1、⑤SCCA2、⑥cellular FLICE-inhibitory protein （cFLIP）の定量を行い、患者のバリア機能検査（角層水分量と TEWL）、病勢、皮膚病理所見との相関を検討する。非侵襲的手法により測定可能なバイオマーカーを見出すと同時に、治療戦略に結びつけたいと考えている。

88IL-7 を介する上皮バリア維持機構の解明
医学研究科 免疫学講座

近藤 元就

免疫反応は様々な細胞性因子、液性因子により調節されている。この制御の破綻により、免疫不全状態、あるいは自己免疫疾患やアレルギーなどの免疫過剰状態に至る。我々はこれまで、液性因子であるサイトカインのうち、インター
ロイキン７(IL-7)、及びその受容体 IL-7R の免疫系における機能解明を行ってきた。IL-7/IL-7R 欠損マウスではＴ細胞、Ｂ細胞の分化不全が起こることから、
IL-7/IL-7R シグナルはリンパ球分化に必須であることが明らかである。また、
IL-7/IL-7R シグナルは成熟Ｔ細胞の恒常性維持にも重要である。
本研究プロジェクトでは黄色ブドウ球菌を用いた感染実験系を用いて、皮膚バリア形成における獲得免疫系の意義解明を目指す。特に、皮膚バリア形成における IL-7/IL-7R シグナルの役割に注視する。まず、IL-7 が分化に必須である
γδＴ細胞の役割を追究するために、γδＴ細胞欠損マウスと野生型マウスの黄色ブドウ球菌感染に対する免疫応答を比較する。皮膚に存在するγδＴ細胞
は、胎生期肝臓に由来する造血幹細胞より分化した細胞であることが知られている。そこで、野生型マウスの胎生期肝臓、あるいは adult 骨髄由来造血幹細胞を RAG2 欠損マウスに移植することにより獲得免疫系を再構築し、黄色ブドウ球菌に対する免疫応答を解析する。また、皮膚で産生される IL-7 の皮膚バリア形成における意義を調べる目的で、皮膚特異的 IL-7 欠損マウスでの免疫反応を精査する。黄色ブドウ球菌既感染マウスのエフェクター、あるいはメモリーＴ
細胞をナイーブマウスに移入し、皮膚バリアの獲得免疫系による賦活、あるいは増強の可能性も合わせて検討していく。

89

上皮バリア機能低下とレドックスバランス制御
理学研究科 生物分子科学専攻 分子生物学部門

渡辺 直子

酸素は生体にとって必要不可欠であり、そのほとんどは最終的に水に変換されるが、一部からは活性酸素種 (ROS) が生成する。通常 ROS は抗酸化システム
によって消去され、生体内の酸化還元（レドックス）のバランスが保たれており、グルタチオン (GSH) は細胞内の主要な低分子 SH 化合物で、レドックスバ
ランス維持に重要な役割を果たしている。炎症応答により過剰に ROS が産生されると、レドックスバランスの不均衡が生じ酸化ストレス状態に陥るが、ポリフェノールなどの抗酸化物質は、その不均衡を解消し炎症を抑えると考えられる。皮膚は外部からの異物の侵入を防ぐバリア機能を持っているが、我々は、
クロトンオイルをマウスの耳に塗布することにより誘導される刺激性接触皮膚炎 (irritant contact dermatitis; ICD) に対し、ポリフェノールの一種であるカテキンまたはクエルセチンを塗布すると ICD 誘導に伴う炎症応答が抑制されることを明らかにした。皮膚炎症局所では、ICD に伴って炎症性サイトカ
イン、ケモカインの発現上昇と炎症性の細胞浸潤がもたらされ、同時に GSH が一過的に減少して酸化ストレスが誘導されるが、カテキン、クエルセチンはともに、これらを抑制することにより ICD を抑えることが示唆された。また、皮膚の表皮を構成する細胞は主にケラチノサイトであることから、マウスケラチ
ノサイトの細胞株 PAM212 を用いてクロトンオイル刺激を行ったところ、 invivo の結果と同様に炎症性サイトカイン、ケモカインの発現が上昇し、MAP キ
ナーゼの ERK、p38 および NF-κB 経路の活性化が認められた。また、カテキ
ンまたはクエルセチン処理により、ERK および NF-κB の活性化が一部抑えられ、これらの経路に作用していることが示唆された。

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91

92

文部科学省「私立大学研究ブランディング事業」平成 28 年度選定
「上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業」シンポジウム

講演抄録集
開催日時:

平成 30 年 6 月 7 日(木) 13：00～17：25

会場：大田区民ホール アプリコ 小ホール(地下 1 階)93

シンポジウムプログラム
13:00～13:05
開会の辞
東邦大学学長 山﨑純一

13:05～13:15
ブランディング事業概要説明
プロジェクトリーダー 中野裕康(医学研究科)

13：15～15：15
ブランディング事業メンバーによる講演
座長 本間栄(医学研究科) 近藤元就(医学研究科)
13:15～13:35 講演 1 医学研究科 石河晃「乾癬の表皮バリア機構とその病勢に関わるバイオマーカーの確立」
13:35～13:55 講演 2 理学研究科 大谷真志
「皮膚バリア機能低下とレドックスバランス制御」
13:55～14:15 講演 3 薬学研究科 安齋洋次郎「上皮バリア機能不全により生ずる疾患の治療や研究のためのシード化合物の探索」
14:15～14:45 講演 4 医学研究科 木村聡一郎「上皮バリア破綻機構の解明を目指したマウス感染症発症モデルの構築」
14:45～15:15 講演 5 医学研究科 中野裕康
「細胞死亢進による上皮バリアの破綻」

15:15～15:30 休憩

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15:30～16:20
招請講演 1 座長 南木敏宏(医学研究科)

京都大学大学院医学研究科 皮膚科学 教授

椛島 健治「外的刺激に対する皮膚の生体応答の生体イメージング」

16:20～16:30 休憩

16:30～17:20
招請講演 2 座長 三上哲夫(医学研究科)

東京大学定量生命科学研究所 免疫・感染制御研究分野 教授

新藏 礼子「腸管 IgA 抗体による腸内細菌制御機構の解明と応用」

17:20～17:25
閉会の辞
東邦大学大学院 医学研究科長 渡邉 善則

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ご参加の皆様へ
平素より本事業ならびに東邦大学の教育・研究・診療に多大なるご協力・ご支援を頂きありがとうございます。また、本日はご多用のところ本シンポジウムにご参加賜り厚く御礼申し上げます。
文部科学省平成 28 年度「私立大学研究ブランディング事業」に採択されました本
学の全学的共同研究プロジェクト「上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業」もおかげさまで 3 年度目を迎え、着実に成果を積み上げてきております。その成果について国内の研究者の皆様および区民のみなさまに広くご紹介する場として、本シンポジウム「オール東邦大学で挑む上皮バリア研究
Bench から Bedside へ」を企画いたしました。
本シンポジウムでは、招請講演として京都大学大学院医学研究科 教授 椛島健
治先生と東京大学定量生命科学研究所 教授 新蔵礼子先生に上皮バリア研究の最先端をご紹介いただくほか、本学大学院医学研究科・理学研究科・薬学研究科の各事業参加メンバーによる成果報告を行うこととしております。それに先立ちまして、事業全体の進捗状況・成果について簡単にお知らせいたします。
事業目的：
本事業では、外部環境と体内を隔てる上皮、すなわち表皮（皮膚）、消化管上皮、気道上皮のバリア機構を向上させるための多角的な研究を行います。そして得られた知見をもとに、外部環境因子と体内環境因子の共存・調和を図ることで新しい視点に立った予防的医療の概念を構築し、国内外の学術界や地域の皆様をはじめとして全世界に向けて発信していきます。
現在の進捗状況：
表皮バリアグループでは、ヒトの様々な皮膚疾患における皮膚乾燥状態と相関の高い機器測定値を明らかにし、皮膚バリア機構低下に関するマーカー探索を進めています。さらに、刺激性接触皮膚炎マウスモデルを構築し、抗酸化物質による治療効
果の検証を継続しています。また、皮膚バリア機構低下を改善するための薬剤を微生物により生産する研究を行っています。皮膚での感染防御に関与する免疫系の機能についても研究を進めています。
消化管上皮バリアグループでは、ヒト新生児腸炎のモデルマウスを作製したほか、ヒト検体を用いて大腸癌の進行に関連すると予想される分子を複数同定しています。
これらの成果を組み合わせて、炎症疾患ががんに進展していくメカニズムを明らかにしていきます。
気道上皮バリアグループでは、各種肺炎マウスモデルを作製し、慢性化の機構を

96

研究しています。さらに、微生物の気道への感染メカニズムについても検証を続けています。
これらの成果・経過を基に事業開始から現在までに 76 報の英文論文を発表し、国内外での学会発表も多数行っています。また本事業の広報活動専用の Web サイト運営や、区民公開講座の開催や大学におけるオープンキャンパスでの講演等、アウトリーチ活動にも力を入れています。
以上の活動を円滑に進め、事業のより一層の発展を促すために、「生体防御基盤
研究センター」を設置し、円滑な学内共同研究体制の整備を行っています。また、自己点検体制や学内外の評価委員による評価体制も整備したほか、東邦大学では初めての研究支援専門職であるリサーチ・アドミニストレーターの雇用も行いました。学
外研究者を招いての「生体防御基盤研究セミナー」の定期的な開催や、合宿研修など、事業担当研究者たちの交流・研鑽に資する活動も展開しております。
今後も、より一層の事業推進と学術界ならびに地域の皆様への情報発信に努めてまいります。引き続きご支援を賜りますようよろしくお願いいたします。
東邦大学学長 山﨑純一
東邦大学研究ブランディング事業 プロジェクトリーダー 中野裕康 (医学研究科)

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講演要旨
ブランディング事業メンバーによる講演
招請講演

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講演 1 「乾癬の表皮バリア機能と病勢に関わるバイオマーカーの確立」
石河 晃
医学研究科 皮膚科学講座【背景】
皮膚バリア機能（角層水分量、経表皮水分蒸散量（TEWL）、皮脂量及び角層下水分量）を疾患別に計測したデータは少ないため、アトピー性皮膚炎、尋常性ざ瘡、老人性乾皮症、慢性腎不全、尋常性乾癬の各 10 例につき皮膚乾燥症状の肉眼所見と機器測定値との関係について検討したところ、乾癬においては角質水分量の低下に加え、角層下水分量の低下が見られ、皮膚バリア機能異常が強く存在することがうかがわれた。
【目的】
乾癬患者をターゲットとして、非侵襲的な方法を用いて採取できる角質細胞に注目し、その病態、病勢と関連するバイオマーカーの探索を進める。
【方法】
乾癬患者からテープストリッピング法を用いて角質細胞と患者血清、生検皮膚病理組織を収集した。角質細胞の分化に深く関与し、乾癬における変化が見出されている因子としていく
つかの蛋白を角質細胞において定量し、重症度や臨床型などの臨床情報と比較しながら解析をおこなった。
【結果】①症例集積数：尋常性乾癬 16 名（男性 14 名、平均年齢 51.8 歳）、関節症性乾癬 13 名（男性 11 例、女性 2
例、平均年齢 54.9 歳）、滴状乾癬 1 名（30 歳男性）
②乾癬角層における S100A8/9 およびの発現検討：
テープストリッピング法にて採取した乾癬皮疹部角質細胞の抽出液を用いて S100A8/9 を
ELISA にて測定したところ、発現が顕著に増加しており、乾癬の病勢を表すスコアである PASI
（Psoriasis. Area and Severity Index）スコアとの相関が示唆された。また、関節症性乾癬患者に S100A8/9 の発現が非常に高い傾向があることが判明した。
【結論】
角層中の S100A8/9 の測定は尋常性乾癬の病勢を反映するのみならず、著明に高値を示す場合は関節症性乾癬を示唆する非侵襲的検査として有望である。

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講演 2 皮膚バリア機能低下とレドックスバランス制御〜マウス刺激性接触皮膚炎におけるシスチントランスポーターの役割〜
大谷 真志、渡辺 直子
理学研究科 生物分子科学専攻 分子生物学部門
炎症反応は障害や刺激に対する生体の防御反応であるが、反応局所では活性酸素種(ROS) の過剰産生によって生体内レドックスバランスの不均衡が生じ、酸化ストレス状態に陥る。一方、生体は酸化ストレスから自己を防御する抗酸化機構を備えており、その一つである還元型グルタチオン (GSH) は、レドックスバランス維持に重要な役割を果たしている。
シスチントランスポーター system xc- は、GSH 合成の律速基質であるシステインを供給することにより、細胞内 GSH 量の維持に関わると考えられており、in vitro において、酸化ストレス刺激によって輸送担体 xCT の発現が誘導され、system xc- の活性が上昇する。Invivo においても、酸化ストレス状況下では system xc- を介したレドックスバランス制御が関わっている可能性が考えられるため、刺激性接触皮膚炎 (ICD) における xCT の関与を検討した。
マウスの耳に ICD を誘導すると、耳の腫脹、炎症性サイトカインやケモカインの発現の誘導とともに、皮膚炎症局所への炎症性細胞の浸潤が認められた。一方、xCT 欠損 (KO) マ
ウスでは、ICD 誘導に伴う炎症応答が増大し、炎症の終息が遅延することが明らかになった。
また、耳において GSH 量は一過的に減少し、野生型ではその後元のレベルにまで回復したのに対し、KO マウスでは減少したままであった。以上のことから、xCT KO マウスにおいては、細胞内 GSH 量が低下することによりレドックスバランスの不均衡が生じ、酸化ストレス状態が持続して炎症反応が亢進したことが示された。従って、system xc- の活性が in vivo
炎症反応において重要な役割を果たしていることが明らかになった。

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講演 3

上皮バリア機能不全により生ずる疾患の治療や研究のためのシード化合物の探索

安齊 洋次郎
薬学研究科 微生物化学講座
放線菌は抗生物質や免疫抑制剤などの多種多様な生物活性物質を生産する医薬品工業
にとって最も重要な菌群の１つである。マクロライド抗生物質は単にグラム陽性菌やマイコプ
ラズマに対する強い抗菌活性だけでなく、サイトカイン過剰分泌抑制や好中球性炎症の抑制などの様々な生物活性を有する。当講座では、放線菌が生産する 16 員環マクロライド抗生物質マイシナミシンやロザミシンの生合成研究を基に、新規ハイブリッドマクロライド抗生物質
IZIII、IZIV やマイコプラズマに強い抗菌活性を示す TMC-016 の生産に成功した。また、放線菌を探索源とした細菌のクォーラムセンシング(QS)阻害活性物質の探索研究では、福島県いわき市の土壌より分離された Streptomyces sp. TOHO-M025 から構造内にアゾキシ基をもつ新規 QS 阻害活性物質 Maniwamycins C および F などの 20 以上の QS 阻害活性物質を見出した。
本研究ブランディング事業におけるプロジェクトでは、これまで培った放線菌研究の技術を生かし、表皮や消化管上皮などの様々な上皮細胞の分化マーカーの発現を促進あるいは抑制する化合物の探索研究を進めている。アトピー性皮膚炎や乾癬などの皮膚疾患は皮膚のバリア機能の異常と免疫学的異常の二面的な現象から病態が考えられている。ケラチノサイ
トから各種ケモカインが放出されると好中球などの遊走が引き起こされ、免疫バランスが崩壊
し炎症状態となる。ヒトケラチノサイトでは TNF-の刺激により IL-8 が産生される。現在、ヒト
ケラチノサイト細胞株 HaCaT を用いた IL-8 産生抑制化合物を産生する放線菌菌株のスクリーニングを行っている。

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講演 4 上皮バリア破綻機構の解明を目指したマウス感染症発症モデルの構築
木村聡一郎、舘田一博
医学研究科 微生物・感染症学講座
感染症の発症には、病原体の感染部位への付着・侵入が重要となるが、呼吸器、腸管、皮膚、口腔内などには病原体を含む様々な微生物により常在菌叢が形成されており、感染を起こすことなく各部位に定着している。このように、宿主上皮バリア構造と常在菌との間では平衡状態を保っているが、宿主免疫能の低下などにより感染に対して易感受性になると、常在菌の一部による感染症を発症することとなる。外因性感染を中心とした感染症発症後の病態解析については多くの検討がなされており、本研究グループにおいても緑膿菌性肺炎、レジ
オネラ肺炎、クロストリジウムディフィシル腸炎などにおいていくつかの知見を得ている（Kimura et al. J Infect Chemother 2017、Kajiwara et al. J Immunol 2018、Nakagawa et al. J

Med Microbiol 2016）。
一方、常在菌等の保菌が原因となる内因性感染については、その動物実験モデルも含めて検討例が少ないのが現状である。これまでに、本研究グループによって肺炎球菌を鼻咽腔に保菌したマウス実験モデルを構築しており、これを利用した感染症診断薬の開発・提案を行っている（Sawa et al. J Clin Microbiol 2013）。肺炎球菌感染症の多くが鼻咽腔に保菌した肺炎球菌によって引き起こされることが知られていることからも、この動物実験モデルを応用して保菌から発症までの過程を検討することにより、臨床病態を反映させた病態解析が可能となる。
本シンポジウムでは、この保菌モデルを利用したインフルエンザ後の二次性肺炎球菌性肺炎に対する肺炎球菌結合型ワクチンの関与を中心に、現在までの研究成果を報告する予定
である。

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講演 5 細胞死亢進による上皮バリアの破綻
中野裕康
医学研究科 生化学講座
アトピー性皮膚炎や乾癬などの皮膚疾患においては、表皮バリア機構が不全となり、水分の過剰な消失や外界からの病原体の侵入によって、病態のさらなる増悪が引き起こされると考えられる。その原因は感染や遺伝性要因などが考えられるが、詳細はわかってない。我々はデス受容体からの細胞死の抑制に必須の分子である cFLIP を表皮特異的に遺伝子欠損
したマウスを樹立し、表皮の細胞死が亢進しした結果どのようなメカニズムにより皮膚炎が誘導されるかの解析を行った。
表皮特異的 cFLIP 欠損マウスは、TNF 受容体存在下では胎生の 18.5 日に表皮基底細胞のアポトーシスが亢進し、致死となることが明らかとなった。TNF 受容体欠損マウスとの二重欠損マウスを作成すると、メンデルの法則にしたがい出生したが、生後 5 日目ごろから皮膚炎を発症し、生後７日以内にほとんどすべての個体が致死となった。組織学的な解析により、二重欠損マウスでは表皮細胞のアポトーシスの増加と基底細胞の増殖の亢進、不全角化を伴う角化層の肥厚が認められた。また Loricrin, Filaggrin や Keratin 10 などの表皮の後期分化マーカーの発現の著明な低下と、それに対応して表皮からの水分蒸散量の顕著な増加を認めた。細胞死を抑制するために TNF 以外のデスリガンドである FasL 及び TRAIL に対する中和抗体を出生 3 日目から投与したところ、皮膚炎の改善と生存期間の延長が認められた。
また皮膚炎に伴い IL-6, IL-17A や IL-24 などの炎症性サイトカインの発現が上昇していた。
それらのサイトカインが表皮の分化障害に関与する可能性を検討するために、初代培養ケラ
チノサイトを調製し、in vitro での細胞分化培養系に添加したところ、IL-6 と共培養することでLoricrin, Filaggrin や Keratin 10 などの分化マーカーの発現の著明な抑制が認められた。
以上より、細胞死に伴う炎症が誘導されている表皮の微小環境では、炎症性サイトカインの産生上昇と、それによる表皮の分化障害が誘導され、その結果表皮バリア機能が低下し、さらに外界からの細菌などの侵入により炎症が増悪する、という負のサイクルが存在することが明らかとなった。

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招請講演 1
外的刺激に対する皮膚の生体応答の生体イメージング
椛島健治
京都大学大学院医学研究科 皮膚科学 教授
皮膚は、外界と体内とを隔てる単なるバリアではなく、絶えず外来抗原の侵入に曝される最前線の免疫臓器です。そこではアレルギー反応、細菌・ウイルス感染防御、自己免疫反応などの多彩な免疫応答が誘導されています。
従来、皮膚免疫細胞の動態や局在は、皮膚生検をもとにある一時期における二次元の世界から類推せざるを得ませんでした。しかしながら、近年の二光子励起顕微鏡システムなどの進歩により、時空間的に免疫細胞の動態を捉えることが可能になりました。また、蛍光分子
プローブの開発により癌細胞や生体の構造を一細胞レベルで詳細に解析する事が可能となっています。
臨床の現場では、様々な疑問が生じます。そして、私たちは、動物実験を始めとする基礎研究によりそれらの疑問を解明し、それを臨床応用に繋げたいと思っております。今回は、外的刺激に対する皮膚の生体応答のライブイメージングの研究成果を紹介し、皮膚免疫応答のダイナミズムの魅力を皆様と共有できればと思っております。

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招請講演 2腸管 IgA 抗体による腸内細菌制御機構の解明と応用
新藏 礼子
東京大学定量生命科学研究所 免疫・感染制御研究分野 教授
近年、腸内細菌叢の異常(dysbiosis)が炎症性腸疾患だけではなく多くの疾患の発症に関連すると報告されており、腸内細菌叢を改善することは健康維持に重要である。腸内細菌叢
は数百種の常在細菌で構成されており、食物や抗生物質などの影響を受けて変化する。宿主側は腸管に分泌される IgA 抗体によって腸内細菌を認識し制御していることがわかってきた。しかし、各 IgA 抗体が常在腸内細菌の何を認識して腸内細菌叢にどのような変化を与えるのか、などその詳細は明らかではない。
私たちはマウス小腸由来 IgA 産生細胞からモノクローナル IgA 抗体をクローニングし、各
IgA クローンが認識する細菌由来分子を探索した。まず、単離した IgA 抗体の中で、多くの種類の細菌に最も強く結合する能力を持つ W27 抗体に着目した。Ｗ27 抗体が強く結合するのは大腸菌など悪玉菌の仲間であり、乳酸菌やビフィズス菌といったいわゆる善玉菌に対しての結合は弱かった。W27 抗体は多くの細菌が持つ代謝酵素（Serinehydroxymethyltrasnferase）中の 4 アミノ酸の違いを識別しており、この特定のアミノ酸配列を認識して結合することで大腸菌と乳酸菌を識別し、さらに共培養により大腸菌の増殖を抑制した。一方で W27 抗体は良い菌の増殖を妨げないので、マウスへ W27 抗体経口投与を行ったところ、全体として良い菌が優位になる方向に腸内細菌叢が変化する効果が見られた。
W27 抗体を腸炎モデルマウスに経口投与すると、腸内細菌叢が変化し、その結果腸炎が抑制された。IgA 抗体と腸内細菌との相互作用は未知の部分が多く、今後のさらなる基礎研究が必要であるが、IgA 抗体を腸内細菌叢改善薬として利用する可能性について議論する。

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平成２８年度 文部科学省「私立大学研究ブランディング事業」学術シンポジウム

オール東邦大学で挑む

上皮バリア研究
Bench to Bedside

2020年1月 23日 (木)13 : 00 - 17 : 25

プログラム

会場

詳細は裏面をご覧ください

13:00 -13:05

開会の辞
東邦大学 医学研究科長 渡邉善則

品川区立総合区民会館「きゅりあん」小ホール

参加費 無料

13:05 -13:15

ブランディング事業概要説明
プロジェクトリーダー 中野 裕康
13:15 -15:15

ＱＲコード読み取りで会場アクセス
情報を表示できます。
また案内図は裏面にもございます。

ブランディング事業メンバー講演

事前参加申し込み

15:30 -16:20

招請講演 1慶應義塾大学薬学部 教授 長谷 耕二
16:30 -17:20

招請講演２
慶應義塾大学医学部 准教授 久保 亮治
17:20 -17:25

閉会の辞
東邦大学 学長 高松 研
お問合せ先参加ご希望の方は、こちらのURLにアクセスの上、ご記入をお願いいたします。
＜申し込みフォーム＞

https://bit.ly/37ph0aK
申し込みフォームウェブサイトURLの
ＱＲコード＊当日参加も受付ます。
その場合は直接ご来場ください。

東邦大学医学部研究推進室 03 - 5763 - 6036

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プログラム
開会の辞

13 : 00 - 13 : 05

渡邉 善則（東邦大学医学研究科長)

研究ブランディング事業概要説明
第Ｉ部

13:05 - 13:15

中野裕康（プロジェクトリーター、医学研究科）

研究ブランディング事業メンバー講演

座 長 ： 本間 栄（医学研究科）、近藤 元就（医学研究科）
講演１

13 : 15 - 13 : 40

講演２

13 : 40 - 14 : 00

講演３

14 : 00 - 14 : 20

講演４

14 : 20 - 14 : 45

講演５

14 : 45 - 15 : 15

休

15 : 15 - 15 : 30

憩

第ＩＩ部

石河 晃（医学研究科）「乾癬の表皮バリア機能と病勢に関わるバイオマーカーの確立」

渡邉 直子（理学研究科）「皮膚バリア機能低下とレドックスバランス制御〜マウス慢性皮膚炎におけるシスチントランスポーターの役割〜」

安齊 洋次郎（薬学研究科）「上皮バリア機能不全により生ずる疾患の治療や研究のためのシード化合物の探索と評価」

舘田 一博（医学研究科）「上皮バリア破綻機構の解明を目指したマウス感染症発症モデルの構築」

中野 裕康（医学研究科）「腸管の恒常性維持のメカニズム」

招請講演

座 長 ： 三上 哲夫（医学研究科）
招請講演１ 15 : 30 - 16 : 20 長谷 耕二 先生（慶應義塾大学薬学部)

上皮バリアは様々な要因により障害を受ける「栄養シグナルによる免疫バリアの制御」

休憩

16 : 20 - 16 : 30

座長 ： 南木 敏宏（医学研究科）
招請講演２ 16 : 30 - 17 : 20 久保 亮治 先生（慶應義塾大学医学部)「皮膚の恒常性を維持するメカニズムと疾患」

閉会の辞

17 : 20 - 17 : 25

高松 研 (東邦大学 学長)

会場案内
品川区民会館「きゅりあん」
東京都品川区東大井5-18-1
ＪＲ京浜東北線・東急大井町線
・りんかい線 大井町駅 徒歩約1分

東邦

上皮バリア

本研究ブランディング事業の内容説明・活動報告はホームページ
にて随時更新しております。是非ご覧ください。

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平成２８年度 文部科学省 「私立大学研究ブランディング事業」 学術シンポジウム

オール東邦大学で挑む

上皮バリア研究
Bench to Bedside
抄録集

令和 2 年 1 月 23 日（木）於 品川区立総合区民会館「きゅりあん」小ホール

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プログラム
開会の辞 13:00 - 13:05

渡邉 善則（東邦大学医学研究科長)

研究ブランディング事業概要説明 13:05 - 13:15
中野裕康（プロジェクトリーター、東邦大学医学研究科）

第Ｉ部 研究ブランディング事業メンバー講演
座長：本間 栄（東邦大学医学研究科）、近藤 元就（東邦大学医学研究科）

講演１ 13:15 - 13:40
乾癬の表皮バリア機能と病勢に関わるバイオマーカーの確立
石河 晃（東邦大学医学研究科）

講演２ 13:40 - 14:00
皮膚バリア機能低下とレドックスバランス制御～マウス慢性皮膚炎におけるシスチントランスポーターの役割～
渡邉 直子（東邦大学理学研究科）

講演３ 14:00 - 14:20
上皮バリア機能不全により生ずる疾患の治療や研究のためのシード化合物の探索と評価
安齊 洋次郎（東邦大学薬学研究科）

講演４ 14:20 - 14:45
上皮バリア破綻機構の解明を目指したマウス感染症発症モデルの構築
舘田 一博（東邦大学医学研究科）

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講演５ 14:45 - 15:15
腸管の恒常性維持のメカニズム
中野 裕康（東邦大学医学研究科）

休憩

15:15 - 15:30（コーヒーブレーク）

第ＩＩ部 招請講演
座長：三上 哲夫（東邦大学医学研究科）
招請講演１ 15:30 - 16:20
栄養シグナルによる免疫バリアの制御
長谷 耕二 先生（慶應義塾大学薬学部)

休憩 16:20 - 16:30

座長：南木 敏宏（東邦大学医学研究科）
招請講演２ 16:30 - 17:20
皮膚の恒常性を維持するメカニズムと疾患
久保 亮治 先生（慶應義塾大学医学部)

閉会の辞 17:20 - 17:25
高松 研(東邦大学 学長)

110

講演１
乾癬の表皮バリア機能と病勢に関わるバイオマーカーの確立
東邦大学医学研究科 皮膚科学講座 石河 晃
【背景】皮膚バリア機能異常が顕著な疾患としてアトピー性皮膚炎、尋常性ざ瘡、老人性乾皮症、慢性腎不全、乾癬がよく知られている。特に乾癬においては角層の深層から水分量の低下がみられ、バリア機能低下の強い関与が示唆されている。乾癬は鱗屑を付す境界明瞭な紅色丘疹を呈し、現在 5 つの病型に分けられている。中でも関節様症状を示す関節症性乾癬患者の QOL 低下は著し
く、早期に確度の高い診断と適切な治療方針を立てることが重要であり、切れ味の優れたバイオマーカーの探索が求められている。
【目的】乾癬患者をターゲットして、非侵襲的な方法を用いて採取できる角質細胞に注目し、その病態、病勢と関連するバイオマーカーの探索を進める。
【結果】①症例集積数

尋常性乾癬 35 名（男性 30 名、女性 5 名）、関節症性乾癬 27 名（男性 24 例、女性 3 例）、滴状乾癬 2 名（いずれも男性）、尋常性乾癬＋滴状乾癬 1 名（男性）、アトピー性皮膚炎 10 名、健常人 7 名 ②乾癬角層における S100A8/9 等の発現検討： テープストリッピング法にて採取した乾癬患者の皮疹部・非皮疹部における角質細胞の抽出液を用いて S100A8/9 を
ELISA にて測定したところ、皮疹部での発現が顕著に増加しており、乾癬の病勢を表すスコアである PASI（Psoriasis. Area and Severity Index）スコアとの相関が示唆された。しかし、乾癬性関節炎患者で高い傾向がみられたものの、有意な差を見出すことはできなかった。一方アトピー性皮膚炎患者でも皮疹部での S100A8/A9 の発現は増加していたものの乾癬患者ほど顕著な増加は示さなかった。角層内 β ディフェンシン濃度は乾癬患者角層で増加していたが病型や病勢スコアとの相関はなかった。また IL-1α および IL-1ra は患者により一定の傾向は示さなかった。
【結論】角層中の S100A8/9 の測定は乾癬の病勢を反映する非侵襲的かつ客観的検査法として有用である。治療選択に役立つような病態の識別能力が有る可
能性があり、今後も継続して検証してゆく予定である。

111

講演２
皮膚バリア機能低下とレドックスバランス制御～マウス慢性皮膚炎におけるシスチントランスポーターの役割～

東邦大学理学研究科 生物分子科学専攻 渡邉 直子

炎症反応において、反応局所に好中球やマクロファージが浸潤し、異物の除去のために活性酸素種 (ROS) が産生される。しかし、ROS が過剰に産生されると通常の抗酸化機構では消去しきれなくなり、レドックスバランスが崩れて酸化ストレス状態に陥る。還元型グルタチオンは ROS を消去する抗酸化物質であり、その生合成は基質であるシステインの供給によって影響を受ける。
シスチントランスポーター system xc- はシステインの供給に関わり、酸化スト
レス刺激によって輸送担体 xCT の発現が誘導され、system xc- の活性が上昇する。In vivo においても、酸化ストレス誘導を伴う状況下では system xc- を介したレドックスバランス制御が関わっている可能性が考えられ、クロトンオ
イル塗布による刺激性接触皮膚炎において xCT の関与を明らかにした。そこ
で、本研究では、2’,4’-dinitrofluorobenzene の反復塗布により誘導されるマウ
ス慢性皮膚炎において、system xc- の関与を検討した。
C57BL/6 野生型 (WT) マウスの耳に慢性皮膚炎を誘導すると、耳の腫脹、
炎症性サイトカインやケモカインの発現上昇、反応局所へのリンパ球、好中球、
マクロファージの浸潤が認められた。一方、同系統の xCT 欠損 (KO) マウス
では、これらすべての炎症応答が亢進した。また、慢性皮膚炎に伴う T 細胞遊走ケモカインの発現誘導を反映して耳下腺リンパ節が肥大し、xCT KO マウス
では、WT と比べて肥大がより顕著であり、Th1 細胞を主体とした T 細胞数の増加が観察された。以上の結果から、system xc- の欠損は慢性皮膚炎の増悪化をもたらすことが明らかとなり、炎症局所における炎症関連分子の発現や T 細胞
をはじめとする炎症性細胞浸潤の増加、および T 細胞亜集団の変化によって増悪化が引き起こされていることが示唆された。

112

講演３
上皮バリア機能不全により生ずる疾患の治療や研究のためのシード化合物の探索と評価
東邦大学薬学研究科 微生物化学講座 安齊 洋次郎
アトピー性皮膚炎など皮膚疾患では、免疫バランスが崩壊した炎症状態となっている。この免疫反応は TNF-α などによって引き起こされていることが知られており、TNF-α からの IL-8 発現を抑制する化合物が得られれば皮膚疾患の治療薬となると考えられる。
本研究プロジェクト事業では、表皮を構成する細胞の大半を占めるケラチノ
サイト細胞の IL-8 発現を抑制する化合物を探索するためのスクリーニング系を構築し、放線菌代謝産物化合物ライブラリーおよび放線菌培養液抽出物をサンプルとしたスクリーニングを行った。ヒトケラチノサイト細胞株である HaCaT
細胞を TNF-α で刺激時に誘導される IL-8 生産量を指標に、IL-8 生産が抑制されるサンプルを探索した。
当研究室の過去の研究で単離・精製した放線菌由来の代謝産物ライブラリーの約 300 サンプルについてスクリーニングを行ったところ、KF-387 が HaCaT細胞において TNF-α 刺激による IL-8 産生抑制作用を示した。本化合物はマウ
スケラチノサイト細胞株である PAM212 細胞において TNF-α および IFN-γの共刺激に伴う炎症反応を抑制した。なお、本化合物は微生物の情報伝達機構である quorum sensing 機構に対しても阻害活性を示した。1)
2017～2019 年度に日本各地から集めた放線菌約 2,000 株の培養抽出物についてスクリーニングを行ったところ、約 3%の菌株の培養抽出液が TNF-α 阻害活性を示した。これらのサンプルについて、再現性の確認および有機溶媒による活性物質の抽出を試みた結果、6 菌株については、酢酸エチルで活性物質が抽出され、活性の再現性が得られた。現在、これら菌株が生産する活性物質の単離・精製を試みている。
1) Ohta T et al., Biol Pharm Bull in press.

113

講演４
上皮バリア破綻機構の解明を目指したマウス感染症発症モデルの構築
東邦大学医学研究科 微生物・感染症学講座 舘田 一博

呼吸器は直接外気と接する唯一の内臓器官であるため、空気中に含まれる様々な病原菌は気道や肺の上皮細胞などに付着する機会が多い。通常は宿主の免疫能によりそれらの病原体を排除するが、免疫状態が悪化すると病原体による感染を許すこととなる。一方、鼻咽腔などには肺炎球菌などの病原菌を含めた常在菌叢が形成されているが、通常はこれらによる感染を受ける事はない。しかし免疫能の低下やインフルエンザ感染などの刺激を契機に病原体が肺内に到達すると、免疫能が低下している宿主を中心に肺炎を発症することとなる。このように肺感染症では外因性および内因性の病原体による感染を受け、それらは宿主免疫により通常は排除されることとなる。我々の研究グループでは、外因性の病原体としてはレジオネラ、インフルエンザウイルスなど、内因性としては肺炎球菌
や黄色ブドウ球菌などを例にマウス感染モデルを用いて感染メカニズムの解明を行い、本事業期間内でいくつかの知見を得ている。本報告会では、現在進行中の研究課題の中から、１）インフルエンザ後の二次性肺炎を中心に得られた知見（Mimura et al., in press ）、２）レジオネラ肺炎に及ぼす自然免疫の重要性（Kusaka et al., 2018）、３）市中感染型 MRSA の病原性と宿主応答について（Sonoda et al., 2018）、を中心に最新の知見も交えて報告する。

114

講演５
腸管の恒常性維持機構の解明
東邦大学医学研究科 生化学講座 中野 裕康
腸管は表皮や気道などとともに、我々の体を外界から侵入してくる異物や細菌などから防御するための上皮バリアを形成している最大の臓器の一つである。
腸管の恒常性の維持は、上皮細胞、免疫細胞、間質細胞やそれらの細胞が分泌する抗菌ペプチド、サイトカインなどにより維持されていると考えられるが、その全貌は明らかとなっていない。また最近の研究から腸管内に存在する腸管内常在細菌の分泌する様々な代謝産物が我々の生体応答を巧妙に制御していることも明らかになりつつある。
我々はこれまでに様々な遺伝子改変マウスに腸炎を誘導することで、それらの遺伝子の腸管の恒常性における役割を検討してきた。最近我々は AP-1 フ
ァミリーに属する転写因子 JunB を T 細胞で欠損させる(T-JunB 欠損)と、TH17細胞の分化が完全にブロックされ、ヒトの多発性硬化症のモデルであるマウスの実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)の発症も完全に抑制されることを報告した。
その後の解析から T-JunB 欠損マウスは、Dextran sulfate sodium (DSS)投与により誘導される大腸炎が増悪することを見出した。そのメカニズムを解析した
ところ T-JunB 欠損マウスでは免疫抑制能を有する制御性 T 細胞数が減少していた。その原因は JunB が IL-2Ra の発現を上昇させることで、効率的な Treg 細胞の分化誘導に必須であることが明らかとなった。
一方で我々はこれまでに Interleukin (IL)-11 と呼ばれる IL-6 ファミリーに属するサイトカインが、死んだ肝細胞から放出され、周囲の細胞に増殖シグナルを誘導していることを以前に報告した。これまでの研究から IL-11 はマウスやヒトの大腸癌や胃癌で高発現していることが報告されている。しかしながらどのような細胞が癌化に伴い IL-11 を産生するのか、またどのようなメカニ
ズムにより IL-11 の産生が誘導されるのかについては依然として不明な点が多い。そこで今回我々は IL-11 を in vivo で可視化するために IL-11-Egfp レポーターマウスを樹立した。このマウスに大腸発癌モデルや大腸炎モデルを誘導し、どのような細胞が IL-11 産生細胞になるかについて、その発現誘導のメカニズムも含めて現在解析しており、本シンポジウムでは IL-11-Egfp レポーターマウスから明らかになってきた癌化における IL-11 陽性細胞の我々の最新の知見について紹介したい。

115

招請講演１
栄養シグナルによる免疫バリアの制御
慶應義塾大学薬学部 生化学講座 長谷 耕二

腸管粘膜は、食事とともに摂取される病原体や 100 兆個にも及ぶ腸内常在菌に曝されており、感染の危険と隣り合わせにある。そのため腸管は多くの末梢リン
パ球が集まる生体内最大の免疫器官としての側面を有している。腸管免疫系は、
感染性微生物に対する生体防御応答を素早く発動する一方で、宿主にとって有用な腸内細菌を免疫寛容により保護し存在を許容している。経口的に取り込まれた抗原は M 細胞を介して小腸パイエル板において取り込まれ IgA 応答が誘導される。通常状態のヒトやマウスでは、パイエル板の B 細胞は常に活発な胚中心反応を行っており、多くのエネルギーを粘膜免疫応答に費やしていると考えられる。しかし、ひとたびマウスを絶食状態にすると、胚中心反応が停止するのみならず、パイエル板の B 細胞数が半減することが判明した。これは一過性の変化であり、再摂食によってパイエル板の B 細胞数は速やかに回復した。その際、パイエル板のナイーブ B 細胞のみが絶食時に骨髄へ移行して、再摂食時までリザーブされる。このような腸管免疫系の絶食応答は、免疫応答に伴うエネル
ギーコストを削減する上で重要であるとともに、胚中心細胞の消失による免疫記憶のリセットという副次的現象が観察された。以上の知見から、パイエル板における免疫応答は食事に含まれる栄養シグナルによって維持されていると言え
る。

116

招請講演２
皮膚の恒常性を維持するメカニズムと疾患
慶應義塾大学医学部 皮膚科学教室 久保 亮治

皮膚は我々の身体を覆うバリア臓器である。外部からの物質の侵入や紫外線などによる細胞障害を防ぐ物理的なバリアとして働くと同時に、その表面で繁殖する菌類を制御し、侵入者に対する獲得免疫成立の一過程を担う免疫的なバリアとしても働く。皮膚の表面は重層扁平上皮細胞のシート（表皮）で覆われ、その最表面では細胞が角化し、物理的に頑丈な角質によるバリアを形成する。角質の内側では、重層する細胞層の中のある１層において、細胞と細胞の間を通る物
質移動を制御するタイトジャンクションバリアが形成される。角質とタイトジャンクションによる２重のバリアを維持したまま、表皮の細胞は常にターンオーバーして入れ替わる。そこには細胞の立体形状（ケルビン１４面体）を利用した巧妙なバリア維持システムが存在する。２重のバリアの内側には、ランゲルハ
ンス細胞と呼ばれる貪食細胞が存在し、外部から侵入した抗原を貪食し免疫系に抗原提示する役割を担う。定常時のランゲルハンス細胞はタイトジャンクションバリアの内側に潜んでいるが、一旦活性化するとその樹状突起をタイトジャンクションバリアの外側まで延長し、樹状突起の先端からバリア外の抗原を貪食する。本メカニズムは獲得免疫成立の一翼の担うと同時に、経皮的なアレルギー感作の成立にも関わっており、皮膚のバリア不全は経皮感作の亢進を通じて様々なアレルギー疾患の原因となると考えられる。一方、表皮は角質バリアを形成するために大量のコレステロールを産生する臓器でもある。コレステロー
ル生合成経路およびその上流のメバロン酸経路に先天異常を持つ疾患群では、表皮を起点とする機序不明の炎症と角化異常が生じる。表皮バリアの恒常性維持機構の解明は、その異常がもたらす疾患群の病態解明と新たな治療法開発のための分子基盤となる。

117

表⽪細胞の環境変化が重篤な⽪膚炎を引き起こすことを発⾒ | プレスリリース | 東邦⼤学

2020/8/6

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プレスリリース > 表⽪細胞の環境変化が重篤な⽪膚炎を引き起こすことを発⾒

プレスリリース 発⾏No.８６９ 平成３０年３⽉２７⽇

2020年度表⽪細胞の環境変化が重篤な⽪膚炎を引き起こすことを発⾒〜 乾癬・アトピー性⽪膚炎等の難治性⽪膚疾患の新たな治療戦略への知⾒ 〜

2019年度
2018年度

東邦⼤学医学部の中野裕康教授の研究グループは、表⽪を構成する細胞の⼀つであるケラチノサイトそのものの2017年度

機能異常がなくても、ケラチノサイトが存在する微⼩環境の変化がケラチノサイトの重篤な分化障害を誘導し、バリア機構破綻による⽪膚疾患を引き起こすことを明らかにしました。

2016年度

今回の発⾒は、乾癬やアトピー性⽪膚炎などの難治性⽪膚疾患の克服に向けた新たな治療戦略を考える上で、重要な知⾒を与えるものと考えられます。

2015年度

この成果は3⽉26⽇付のJournal of Allergy and Clinical Immunologyのオンライン版に掲載されました。

2014年度
2013年度
2012年度

発表者名中野 裕康（東邦⼤学医学部⽣化学講座 教授）

2011年度
2010年度
2009年度
2008年度
2007年度

発表のポイント
表⽪細胞の⼀つであるケラチノサイトの細胞死が亢進すると著明な表⽪の分化障害が誘導され、その結果表⽪のバリア障害が引き起こされて⽪膚疾患に繋がることを明らかにしました。
ケラチノサイト細胞死の亢進はTNFの効果を阻害するだけでは不⼗分であり、FasリガンドやTRAILの活性を阻害することも必要であることが⽰されました。
ケラチノサイト細胞の分化障害の原因は、細胞死の亢進した表⽪細胞⾃体にあるのではなく、細胞死の結果⽣じたIL-6やIL-17Aなどが存在する微⼩環境の影響によるものであることを明らかにしました。

発表内容
外部環境と体内を隔てる上⽪の⼀つである表⽪（⽪膚）組織（註1）は、複数種類の細胞（上⽪系細胞や免疫系
細胞など)や細胞外成分(コラーゲンなど)の要素からなる多元的なバリアで構築されています（図1）。これらの上⽪バリアは、単なる物理的障壁ではなく、免疫系と相まって細菌やウィルス、環境汚染物質の侵⼊を防御する⼀⽅、常在細菌叢による病原細菌の排除との相互作⽤で適正に維持されています。こうした統合的なバリア機構の破綻は、様々な疾患の原因になると考えられています。

https://www.toho-u.ac.jp/press/2017_index/20180327-869.html

1/4東邦⼤、表⽪細胞の環境変化が重篤な⽪膚炎を引き起こすことを発⾒

2020/8/6

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東邦⼤、表⽪細胞の環境変化が重篤な⽪膚炎を引き起こす
ことを発⾒2018/3/27 17:45

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    その他発表⽇:2018年3⽉27⽇

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表⽪細胞の環境変化が重篤な⽪膚炎を引き起こすことを発⾒〜乾癬・アトピー性⽪膚炎等の難治性⽪膚疾患の新たな治療戦略への知⾒〜
東邦⼤学医学部の中野裕康教授の研究グループは、表⽪を構成する細胞の⼀つであるケ
ラチノサイトそのものの機能異常がなくても、ケラチノサイトが存在する微⼩環境の変化がケラチノサイトの重篤な分化障害を誘導し、バリア機構破綻による⽪膚疾患を引き起こすことを明らかにしました。
今回の発⾒は、乾癬やアトピー性⽪膚炎などの難治性⽪膚疾患の克服に向けた新たな治療戦略を考える上で、重要な知⾒を与えるものと考えられます。
この成果は3⽉26⽇付のJournal of Allergy and Clinical Immunologyのオンライン版に掲載されました。
◆発表者名:

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中野 裕康（東邦⼤学医学部⽣化学講座 教授）
おすすめ情報◆発表のポイント:・表⽪細胞の⼀つであるケラチノサイトの細胞死が亢進すると著明な表⽪の分化障害が誘導され、その結果表⽪のバリア障害が引き起こされて⽪膚疾患に繋がることを明らかにしました。
・ケラチノサイト細胞死の亢進はTNFの効果を阻害するだけでは不⼗分であり、Fasリガ
ンドやTRAILの活性を阻害することも必要であることが⽰されました。
・ケラチノサイト細胞の分化障害の原因は、細胞死の亢進した表⽪細胞⾃体にあるのではなく、細胞死の結果⽣じたIL-6やIL-17Aなどが存在する微⼩環境の影響によるものであることを明らかにしました。
※以下は添付リリースを参照「不平不満⽼⼈」にならないためにテレワーク 第三の場所も選択肢に⾁料理をとことん味わう また来たい店
ビジネスに必要な契約の基礎知識とはメガバンク勤務35歳 転職の決め⼿は⽇本から、世界中の邸宅を巡ろう
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基礎控除縮⼩で相続税がかかるケース増加。⽣前贈与も税理⼠に相談を／相続税理⼠特集NRI学⽣論⽂コンテスト

http://release.nikkei.co.jp/attach_ﬁle/0475545_01.pdf

https://www.nikkei.com/article/DGXLRSP475545_X20C18A3000000/

学⽣の可能性を伸ばす︕次代を担う若者⽬線による「最適な社会の構築」への提⾔を募集1/3

119
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プレスリリース >東邦⼤学医学部研究グループが制御された細胞死「ネクロプトーシス」の可視化を世界で初めて実現〜 研究成果は英国Nature Communicationsに掲載 〜

プレスリリース

プレスリリース

発⾏No.９２９ 平成３０年１０⽉２９⽇
東邦⼤学医学部

2020年度
2019年度
2018年度

東邦⼤学医学部研究グループが制御された細胞死「ネクロプトーシス」の可視化を世界で初めて実現〜 研究成果は英国Nature Communicationsに掲載 〜

2017年度
2016年度
2015年度
2014年度
2013年度
2012年度
2011年度

東邦⼤学医学部⽣化学講座の中野裕康教授と村井晋助教らの研究グループは、 新しく開発したセンサータンパク質を使って、ネクロプトーシスと呼ばれる、アポトーシスとは異なる制御された細胞死の様⼦をイメージングする技術を世界で初めて開発しました。さらに、そのイメージング技術により、細胞死に伴って放出され、さまざまな病態に関与する細胞内物質「DAMPs」の放出パターンには異なる２種類があることを明らかにしました。
これにより、今後ネクロプトーシスが関与する病態の解明や、治療技術の開発が加速することが期待されます。
この成果は10⽉26⽇に 雑誌Nature Communicationsにて掲載されました。この研究は東京⼤学⼤学院薬学系
研究科 三浦正幸教授、北海道⼤学低温科学研究所 ⼭⼝良⽂教授、東京⼤学⼤学院理学系研究科 ⽩崎善隆博⼠（JST さきがけ専任研究者）らとの共同研究の成果です。

発表者名

2010年度
中野 裕康（東邦⼤学医学部⽣化学講座 教授）
2009年度
2008年度
2007年度

発表のポイント
ネクロプトーシスという制御された細胞死の様⼦を、培養細胞内でFRETと呼ばれる技術を⽤いて可視化（⽣きたまま⾒ること）するための⽅法を開発しました。またDAMPsと呼ばれる、細胞から細胞死に伴い放出される物質の放出のされ⽅には2種類あることを明らかにしました。

蛍光イメージングによるネクロプトーシスの可視化を実現したのは世界で初めてのことです。またDAMPsは細胞内から細胞死に伴い放出され、周囲のまだ⽣きている細胞などに影響を与え、様々な病態に深く関与していると考えられていますが、その放出パターンには異なる2種類があることを1細胞レベルで初めて明らかにした研究です。
社会的意義／将来展望
今後、ネクロプトーシスおよびネクロプトーシスに伴い放出されるDAMPsが関与 する病態の解明や、治療技術の開発が加速することが期待されます。また新規に開発したセンサータンパク質を発現する遺伝⼦改変マウスなどを作成することで、ネクロプトーシスが体の中でどのような状況で起こっているかの新たな解析⼿法を提供できる可能性が⽰されました。

発表概要
ネクロプトーシスはアポトーシスと同様に制御された細胞死であり、⼼筋梗塞や脳梗塞などに関与していることが⽰されていました。アポトーシスについてはこれまでの研究からFRETという原理を利⽤して１細胞レベルで蛍光イメージングできることが報告され、その結果様々な新しい知⾒が得られていました。しかしネクロプトーシス
では可視化の技術が開発されていなかったことから、今回東邦⼤学医学部の中野教授、村井助教らのグループは
FRETを⽤いてネクロプトーシスの蛍光イメージングを試みました。MLKLと呼ばれるネクロプトーシスの実⾏因⼦がネクロプトーシス誘導細胞では⽴体構造が変化する事に注⽬して、FRETの原理を利⽤したセンサータンパク質「SMART」を作成し、世界で初めてネクロプトーシスの様⼦を蛍光イメージングする事に成功しました。さらに興味深い事に１細胞分泌実時間イメージング法という最新の技術を⽤いる事で、DAMPsのネクロプトーシス細胞からの放出には遷延モードと破裂モードの２種類があることを⾒出しました。これらの研究により今後ネクロプトー
シスの詳細なメカニズムの解明が⾶躍的に進むことが期待されます。

東邦⼤、制御された細胞死「ネクロプトーシス」の様⼦をイメージングする技術を開発

2020/8/6

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東邦⼤、制御された細胞死「ネクロプトーシス」の様⼦をイメージングする技術を開発
2018/10/29 11:00

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    その他発表⽇:2018年10⽉29⽇

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東邦⼤学医学部研究グループが制御された細胞死「ネクロプトーシス」の可視化を世界で初めて実現〜研究成果は英国Nature Communicationsに掲載〜
東邦⼤学医学部⽣化学講座の中野裕康教授と村井晋助教らの研究グループは、新しく開発したセンサータンパク質を使って、ネクロプトーシスと呼ばれる、アポトーシスとは異なる制御された細胞死の様⼦をイメージングする技術を世界で初めて開発しました。
さらに、そのイメージング技術により、細胞死に伴って放出され、さまざまな病態に関与する細胞内物質「DAMPs」の放出パターンには異なる2種類があることを明らかにしました。
これにより、今後ネクロプトーシスが関与する病態の解明や、治療技術の開発が加速することが期待されます。
この成果は10⽉26⽇に雑誌Nature Communicationsにて掲載されました。この研究は東京⼤学⼤学院薬学系研究科 三浦正幸教授、北海道⼤学低温科学研究所 ⼭⼝良⽂教授、東京⼤学⼤学院理学系研究科 ⽩崎善隆博⼠（JST さきがけ専任研究者）らとの共同研究

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電⼦版は最初の1カ⽉が無料︕今すぐ無料体験の成果です。
おすすめ情報◆発表者名:中野 裕康（東邦⼤学医学部⽣化学講座 教授）◆発表のポイント:●ネクロプトーシスという制御された細胞死の様⼦を、培養細胞内でFRETと呼ばれる技術を⽤いて可視化（⽣きたまま⾒ること）するための⽅法を開発しました。
またDAMPsと呼ばれる、細胞から細胞死に伴い放出される物質の放出のされ⽅には2種類あることを明らかにしました。
●蛍光イメージングによるネクロプトーシスの可視化を実現したのは世界で初めてのことです。またDAMPsは細胞内から細胞死に伴い放出され、周囲のまだ⽣きている細胞などに影響を与え、様々な病態に深く関与していると考えられていますが、その放出パターンには異なる2種類があることを1細胞レベルで初めて明らかにした研究です。
●社会的意義/将来展望
今後、ネクロプトーシスおよびネクロプトーシスに伴い放出されるDAMPsが関与する病態の解明や、治療技術の開発が加速することが期待されます。また新規に開発したセンサータンパク質を発現する遺伝⼦改変マウスなどを作成することで、ネクロプトーシスが体の中でどのような状況で起こっているかの新たな解析⼿法を提供できる可能性が⽰されました。

https://www.nikkei.com/article/DGXLRSP494261_Z21C18A0000000/「不平不満⽼⼈」にならないためにテレワーク 第三の場所も選択肢に⾁料理をとことん味わう また来たい店
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プレスリリース > 新⽣児期に⾒られる腸炎の新たな動物モデルを開発〜新⽣児壊死性腸炎の原因の解明や治療法の開発に期待〜

プレスリリース 発⾏No.９７６ 令和元年５⽉２７⽇

2020年度

新⽣児期に⾒られる腸炎の新たな動物モデルを開発〜新⽣児壊死性腸炎の原因の解明や治療法の開発に期待〜

2019年度
2018年度東邦⼤学の中野 裕康教授の研究グループは、新たに開発した遺伝⼦改変マウスを⽤いて、 ネクロプトーシスと2017年度呼ばれる新しいタイプの細胞死が、胎児期の⼩腸上⽪細胞で⽣じることにより、重篤な⼩腸炎を発症することを明らかにしました。この成果は、ヒト新⽣児で発症する重篤な壊死性腸炎の発症メカニズムの解明や新たな治療法の2016年度
2015年度
2014年度
2013年度

開発につながることが期待されます。
この成果は5⽉24⽇に⽶国の科学誌iScienceにて掲載されました。
本研究は兵庫医科⼤学 ⼤村⾕ 昌樹主任教授、順天堂⼤学 内⼭ 安男特任教授、名古屋⼤学 ⽊⼭ 博資教授、熊本⼤学 荒⽊ 喜美教授らとの共同研究により、国⽴研究開発法⼈⽇本医療研究開発機構（AMED）の⾰新的先端研究開
発⽀援事業（AMED-CREST）「⽣体組織の適応・修復機構の時空間的解析による⽣命現象の理解と医療技術シーズの創出」研究開発領域における研究開発課題「NASHにおける肝リモデリングを制御する細胞間相互作⽤の解明と⾰新的診断・治療法創出への応⽤」（研究開発代表者：⽥中 稔）の⼀環で⾏われました。

2012年度
2011年度
2010年度

発表者名中野 裕康（東邦⼤学医学部⽣化学講座 教授）

2009年度
2008年度
2007年度

発表のポイント
ネクロプトーシスと呼ばれる新しいタイプの細胞死が胎児の⼩腸で⽣じる遺伝⼦改変マウスを開発しました。
そのマウスでは、ネクロプトーシスを起こした⼩腸上⽪細胞が特殊なリンパ球を活性化し、その活性化されたリンパ球の分泌するサイトカインが⼩腸上⽪細胞にアポトーシスを誘導し、重篤な⼩腸炎を⽣じることを⾒出しました。
ヒト新⽣児、特に未熟児が時に壊死性腸炎と呼ばれる重篤な病気を発症することが知られています。今回のマウスモデルを⽤いた研究成果により、その原因の解明や新たな治療法の開発につながる可能性が⽰されました。

発表概要
最近の研究から、細胞の死に⽅の違いにより、その後に起こる反応が異なってくることが分かってきました。
ネクロプトーシス（注1）と呼ばれる新しいタイプの細胞死は、早期に細胞膜が破裂して細胞が死ぬために、周囲に強い炎症を誘導すると考えられています。しかし、ネクロプトーシスで細胞が死んだ後に、周囲の組織でどのような⽣体応答が誘導されるかは⼗分に解明されていませんでした。そこで、東邦⼤学の中野教授らは、cFLIPs (注2)と呼ばれるネクロプトーシスを誘導する遺伝⼦を過剰に発現する(cFLIPs Tg)マウスを開発して、ネクロプトー
シスの後に誘導される応答について解析しました。その結果このマウスでは、⽣まれる前から重篤な⼩腸炎を発症し、⼀部のマウスは⼦宮内で死亡していることがわかりました。
その原因を解析したところ、ネクロプトーシスを起こした少数の⼩腸上⽪細胞が特殊なリンパ球を活性化し、活性化したリンパ球があるサイトカイン（注3）を産⽣し、残りの⼤多数の⼩腸上⽪細胞にアポトーシス（注4）を誘導することで、⼩腸炎を⽣じさせていることが明らかとなりました。
⼀⽅で、このマウスの体内から特殊なリンパ球や特定のサイトカインを除去することで、⼩腸炎が改善し、マウスの⽣存率も⼤幅に改善することも明らかとなりました。このマウスの⼩腸炎の組織像は、ヒト新⽣児に⾒られる壊死性腸炎（注5）に類似していたことから、今回の成果は、ヒト新⽣児に⾒られる壊死性腸炎の原因の解明や新たな治療法の開発につながることが期待されます。

新⽣児壊死性腸炎の新たな動物モデルを開発、原因解明や治療法開発に期待－東邦⼤ら - QLifePro 医療ニュース

2020/8/6

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新⽣児壊死性腸炎の新たな動物モデルを開発、原因解明や治療法開発に期待－東邦⼤ら

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2019年05⽉29⽇ PM01:00

細胞死「ネクロプトーシス」は、周囲に強い炎症を誘導
東邦⼤学は5⽉27⽇、新たに開発した遺伝⼦改変マウスを⽤いて、ネクロプトーシスと呼ばれる新しいタイプの細胞死が、胎児期の⼩腸上⽪細胞で⽣じることにより、重篤な⼩腸炎を発症することを明らかにしたと発表した。この研究は、同⼤学中野裕康教授の研究グループが、兵庫医科⼤学の⼤村⾕昌樹主任教授、順天堂⼤学の内⼭安男特任教授、名古屋⼤学の⽊⼭博資教授、熊本⼤学の荒⽊喜美教授らと共同で⾏ったもの。研究成果は、⽶国の科学誌「iScience」に5⽉24⽇付で掲載さ
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れた。
ヒトの体を正常に保つためには、⼀部の細胞が適切に死ぬことが重要だが、細胞死が過剰に起こるとさ
まざまな病気を発症すると考えられている。計画的細胞死では「アポトーシス」がよく知られているが、近年その他の細胞死の存在も明らかになってきている。ネクロプトーシスと呼ばれる新しいタイプ
画像はリリースよりの細胞死は、制御された細胞死だが、細胞膜が早期に破裂して死ぬことから、細胞から放出される物質によって周囲に強い炎症を引き起こすと考えられている。ネクロプトーシスは⼼筋梗塞や脳梗塞、またウイルス感染細胞の排除などに関与していることが⽰唆されているが、⽣体においてネクロプ
トーシスが⽣じた後にどのような応答が誘導されるかは⼗分に解明されていなかった。

ネクロプトーシスがアポトーシス誘導の引き⾦となっていた
今回研究グループは、ネクロプトーシスを誘導する遺伝⼦「cFLIPs」を過剰に発現するマウスを開発。このマウスを⽤いて、ネクロプトーシス後の⽣体応答を個体レベルで解析した。その結果、
cFLIPs過剰発現マウスの⼀部は⼦宮内で死亡することが判明。組織学的な解析では、全⾝の臓器に
cFLIPsが発現しているにも関わらず、⼩腸でのみ重篤な炎症が認められた。⼩腸では、⼩腸上⽪細胞の脱落と微絨⽑の短⼩化が認められ、壊死性腸炎を発症していた。⼩腸上⽪細胞においては予想

www.qlifepro.com/news/20190529/neonatal-necrosis-enteritis-model-mouse.html

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2020/8/6

通り⼀部の細胞にネクロプトーシスが誘導されていた⼀⽅で、⼤量の⼩腸上⽪細胞がアポトーシス

123に陥り、腸管の中に脱落していることがわかった。さらに詳細な解析から、ネクロプトーシス細胞から炎症誘導物質（DAMPsと総称）が放出され、それに応答して3型⾃然リンパ球（ILC3）と呼ばれる特殊なリンパ球が⼩腸に集まり、さらに活性化され、その細胞の産⽣するサイトカインの1種であるIL-22の発現上昇が認められた。
⼩腸炎の発症のメカニズムを明らかにするために、ILC3やIL-22を除去したところ、アポトーシス細胞の出現をブロックしたものの、ネクロプトーシス細胞の出現は抑制しなかった。以上の結果により、「ネクロプトーシスになった⼩腸上⽪細胞がILC3を活性化し、活性化されたILC3がIL-22を産⽣して、⼩腸上⽪細胞にアポトーシスを誘導することで⼩腸炎が発症」、というネクロプトーシスに続く反応が胎児の⼩腸で起こっていることが初めて明らかとなった。

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posted on 8⽉ 3, 2020

今回はcFLIPsを過剰発現するモデルでの解析だったが、胎児期の未熟な環境において虚⾎などが原因でネクロプトーシスが⼩腸上⽪細胞に誘導される可能性も⼗分に考えられるという。⼀⽅でヒト
新⽣児、特に未熟児が時に壊死性腸炎と呼ばれる重篤な病気を発症することが知られており、その原因として腸管への⾎流不⾜による低酸素状態などが考えられているが、⼗分に解明されていない。「今回作成したマウス胎児の⼩腸炎の組織像は、ヒト新⽣児に⽣じる壊死性腸炎に類似していることから、今回の研究の成果がヒト新⽣児の壊死性腸炎の原因の解明や、新たな治療法の開発につながる可能性が⽰された」と、研究グループは述べている。（QLifePro編集部）

2
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posted on 7⽉ 28, 2020

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posted on 7⽉ 30, 2020

TimeLine: cFLIPs , DAMPs , IL-22 , ILC3 , QLifePro編集部 , アポトーシス , サイトカイン , ネク
ロプトーシス , 兵庫医科⼤学 , 名古屋⼤学 , 新⽣児壊死性腸炎 , 東邦⼤学 , 熊本⼤学 , 遺伝⼦改変マウス , 順天堂⼤学

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プレスリリース >免疫のブレーキ役である制御性T細胞の分化メカニズムの⼀端を解明〜 ⾃⼰免疫疾患や炎症性腸疾患の症状を抑えるリンパ球ができるしくみ 〜

プレスリリース

プレスリリース

2020年度発⾏No.９８７ 令和元年７⽉８⽇

免疫のブレーキ役である制御性T細胞の分化メカニズムの⼀端を解明〜 ⾃⼰免疫疾患や炎症性腸疾患の症状を抑えるリンパ球ができるしくみ 〜

2019年度
2018年度
東邦⼤学医学部⽣化学講座の⽚桐翔治⼤学院⽣、⼭﨑創准教授、中野裕康教授らの研究グループ
2017年度転写因⼦が、インターロイキン-2（IL-2）というサイトカインのシグナルを活性化することによキ役としてはたらく制御性T細胞（Treg細胞）の⽣成を促進することを明らかにしました。

2016年度
2015年度
2014年度
2013年度

今回の発⾒により、炎症性疾患の病勢を決めるメカニズムの⼀端が解明されたほか、その治療にプローチの可能性が広がりました。
この成果は2019年7⽉8⽇に、雑誌Mucosal Immunologyにて発表されました。
本研究は、東邦⼤学医学部内科学講座膠原病学分野(⼤橋) ⻲⽥秀⼈教授、同 微⽣物・感染症学
授、九州⼤学⼤学院医学研究院 住本英樹教授らとの共同研究によるものです。

2012年度

発表者名
2011年度
⼭﨑 創
2010年度（東邦⼤学医学部⽣化学講座 准教授）

中野 裕康（東邦⼤学医学部⽣化学講座 教授）

2009年度
2008年度
2007年度

発表のポイント
制御性T細胞（Treg細胞）は、様々な免疫反応を抑えるという重要な役割を担うことから、発を集めていますが、体の中でTreg細胞がどのようにできるかについては⼗分に理解されてい究グループは、JunBという転写因⼦を⽋損したマウスでは、IL-2のシグナルが伝わらないたが⼗分に⽣成されなくなっていることを突き⽌めました。

JunBを⽋損したマウスではTreg細胞が減少しているため、ヒト潰瘍性⼤腸炎の疾患モデルのことを⾒出しました。
潰瘍性⼤腸炎などの炎症性疾患や多くの⾃⼰免疫疾患は、治療戦略はもとより、症状の発症についても詳細がわかっていません。今回の発⾒に基づき、JunBのはたらきやIL-2シグナル
るというアプローチにより、症状を緩和するという新しい治療法の可能性が拓けました。

発表概要
Treg細胞は不適切な免疫反応の抑制に不可⽋ですが、この細胞が⽣体内でどのように⽣成され分にわかっていませんでした。今回、遺伝⼦改変マウスを⽤いた解析を中⼼に、JunBという転写
ナルの活性化を通じてTreg細胞の分化を誘導することを明らかにしました。
今回の成果を基にして、JunBのはたらきやIL-2シグナルの調節を通じてTreg細胞を増やすこと
疾患を克服するという新たな治療法の可能性が⽰されました。

東邦⼤、免疫のブレーキ役である制御性T細胞の分化メカニズムの⼀端を解明

2020/8/6

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125:⽇本経済新聞

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巣ごもり需要で41社最⾼

東邦⼤、免疫のブレーキ役である制御性T細胞の分化メカ
ニズムの⼀端を解明
2019/7/8 15:05

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    その他発表⽇:2019年7⽉8⽇

1. 益 4〜6⽉、パソコンなど 

2. ⽶、中国の通信企業排除へ
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3. レバノン、⾸都で⾮常事態
宣⾔ ⾃宅損壊25万⼈か免疫のブレーキ役である制御性T細胞の分化メカニズムの⼀端を解明〜⾃⼰免疫疾患や炎症性腸疾患の症状を抑えるリンパ球ができるしくみ〜
東邦⼤学医学部⽣化学講座の⽚桐翔治⼤学院⽣、⼭崎創准教授、中野裕康教授らの研究グループは、JunBという転写因⼦が、インターロイキン-2（IL-2）というサイトカインのシグナルを活性化することにより、免疫のブレーキ役としてはたらく制御性T細胞（Treg細胞）の⽣成を促進することを明らかにしました。今回の発⾒により、炎症性疾
患の病勢を決めるメカニズムの⼀端が解明されたほか、その治療に向けた新たなアプロ
ーチの可能性が広がりました。
この成果は2019年7⽉8⽇に、雑誌 Mucosal Immunologyにて発表されます。本研究は、東邦⼤学医学部内科学講座膠原病学分野(⼤橋) ⻲⽥秀⼈教授、同 微⽣物・感染症学

 ⽇経からのお知らせ

講座 舘⽥⼀博教授、九州⼤学⼤学院医学研究院 住本英樹教授らとの共同研究によるもの

プレスリリースです。
◆発表者名:
⼭崎 創（東邦⼤学医学部⽣化学講座 准教授）
中野 裕康（東邦⼤学医学部⽣化学講座 教授）◆発表のポイント:・制御性T細胞（Treg細胞）は、様々な免疫反応を抑えるという重要な役割を担うことから、発⾒以来⾼い関⼼を集めていますが、体の中でTreg細胞がどのようにできるかについては⼗分に理解されていません。今回、研究グループは、JunBという転写因⼦を⽋損したマウスでは、IL-2のシグナルが伝わらないために、Treg細胞が⼗分に⽣成されなくなっていることを突き⽌めました。
・JunBを⽋損したマウスではTreg細胞が減少しているため、ヒト潰瘍性⼤腸炎の疾患モ
デルの症状が悪化することを⾒出しました。
・潰瘍性⼤腸炎などの炎症性疾患や多くの⾃⼰免疫疾患は、治療戦略はもとより、症状の発症・増悪メカニズムについても詳細がわかっていません。今回の発⾒に基づき、JunBのはたらきやIL-2シグナルの強さを調節するというアプローチにより、症状を緩和するという新しい治療法の可能性が拓けました。
◆発表概要:
Treg細胞は不適切な免疫反応の抑制に不可⽋ですが、この細胞が⽣体内でどのように⽣成されるかについては⼗分にわかっていませんでした。今回、遺伝⼦改変マウスを⽤いた解析を中⼼に、JunBという転写因⼦がIL-2のシグナルの活性化を通じてTreg細胞の分

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化を誘導することを明らかにしました。
https://www.nikkei.com/article/DGXLRSP513847_Y9A700C1000000/

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若手育成のための活動
リトリート開催 3 回
2017 年 9 月 29 日～30 日 於 神奈川県葉山町湘南国際村 IPC 生産性国際交流センター
2018 年 8 月 23 日 ～ 24 日 於 神 奈 川 県 湯 河 原 町 の レ ク ト ー レ 湯 河 原
2019 年 8 月 29 日～30 日 於 神奈川県葉山町 レクトーレ葉山 湘南国際村
英語プレゼンテーションコース
2019 年 6 月 26 日（水）～27 日（木）講師：タジ・ゴルマン（Todd Gorman）先生(総合研究大学院大学遺伝学専攻/国立遺伝学研究所)
生体防御基盤研究セミナー 全 12 回

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東邦大学

「上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業」
平成 29 年度 リトリート 開催案内
日時： 平成 29 年 9 月 29 日(金)～9 月 30 日(土)開催地：IPC 生産性国際交流センター
http://www.js-ipc.gr.jp/
神奈川県三浦郡葉山町湘南国際村
電話: 046-858-2900※館内案内図を添付しておりますので、各プログラムの会場をご確認願います。
参加費：無料
宿泊費・食事代・交通費はブランディング事業予算より支出いたします。
交通費は各キャンパスから逗子駅までの往復交通費(電車)と、逗子駅から開催地までの往復バス代を支出いたします。立替払いにて後日返金いたしますので、別途お知らせする方法に従って手続きをお願いいたします。

懇親会費：
教授 5000.円
その他教員 レジデント 4000 円
大学院生 博士研究員 技術員 無料※二次会から参加の方 2000 円
当日徴収させていただきます。
大変お手数をおかけいたしますが、おつりのないようにご用意願います。

その他：※平服でご参加ください。
※宿泊は参加者全員にシングル(バストイレ付き)のお部屋をご用意しております。
客室設備：
ユニットバス・Wi-Fi（無料）・液晶テレビ（無料）・内線専用電話・冷蔵庫（空）・洗浄機付トイレ・備え付け目覚まし時計・湯沸かし用ポット
アメニティ：
シャンプー・リンス・ボディーソープ・バスタオル・フェイスタオル・歯ブラシ・ひげそり・ドライヤー・浴衣・靴べら 洋服ブラシ・ハンガー・スリッパ・消臭剤

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プログラム

第1日

(9 月 29 日

金曜日)

各自で施設に集合(アクセス方法は別添)
12:00～13:00～研修棟 1F

昼食(宿泊棟 1F

カフェテリア)103 教室へ移動～

13:00～13:10 開会挨拶・ブランディング事業の経過と計画について(プロジェクトリーダー

13:10～13:55(座長

医学部生化学講座

中野裕康教授)セッション 1

医学部免疫学講座

近藤元就教授)1．13:10～13:25 山﨑創(医学部生化学)

発現誘導型の転写因子を介した上皮バリアの維持機構
2．13:25～13:40 三好嗣臣(医学部呼吸器内科学)

新規ニューモシスチス肺炎モデルマウスの確立と発症に寄与する免疫不全機構の解明
3．13:40～13:55 伊藤雅方(医学部統合生理学)

脂質転移タンパク質の生理機能について～10 分休憩～133

14:05～14:50(座長

セッション 2

医学部生化学講座

中野裕康教授)4．14:05～14:20 冨田太一郎(医学部統合生理学)

炎症応答 JNK シグナルの定量的 FRET イメージング解析
5.

14:20～14:35

内藤拓(医学部免疫学)

TGF依存的ヘルパーT 細胞分化のエピジェネティックな制御
6.

14:35～14:50

梶原千晶(医学部微生物・感染症学)

レジオネラ肺炎マウスモデルにおける Gr-1 陽性 CD8T 細胞の役割
セッション 2 終了後、会議室内にてルームキー配布、各自で宿泊室入り、休憩(ルームキー配布時に懇親会の費用を徴収させていただきます)
16:00～16:45(座長

セッション 3

医学部病理学講座

三上哲夫教授)7．16:00～16:15 進藤綾大(医学部生化学)制御されたネクローシスにより誘導される生体応答機構の解析〜ILC3 は RIPK3 および MLKL 依存性に小腸炎を誘導する〜
8．16:15～16:30 佐藤洋志(医学部膠原病学)

レジスチンによる関節リウマチ病態形成9．16:30～16:45 福本敦(薬学部微生物学)

培養細胞を用いたスクリーニング系の構築～10 分休憩～

134

16:55～17:55(座長

セッション 4

薬学部微生物学教室 安齋洋次郎教授・
理学部生物分子科学科 渡辺直子教授)

10．16:55～17:10 橋本由起(医学部皮膚科学)

乾癬と皮膚バリア機能について
11.

17:10～17:25 田中ゆり子(医学部免疫学)

SATB1 コンディショナルノックアウトマウスを用いた唾液腺機能障害メカニズムの解析
12.

17:25～17:40 三上義礼(医学部統合生理学)

糖尿病性心筋症における心筋 Ca2+シグナル異常と拡張障害
13.

17:40～17:55 三浦亮介(医学部生化学)

TNF 受容体依存的、非依存的アポトーシスの阻害は正常な表皮分化に重要な役割を持つ

19:00～21:00

懇親会(宿泊棟 1 階

ダイニングルーム)(山﨑純一学長、高松研医学部長よりご挨拶いただく予定です)

21:00～23:00

二次会(宿泊棟 2 階

交流ラウンジ)135

第2日(9 月 30 日

7:30～8:30

朝食土曜日)(宿泊棟 1 階

カフェテリア)

各自で部屋退出、ルームキーを持って研修棟 1 階 103 教室へ集合し研究推進室
9:00～9:45(座長

14.

セッション 5

医学部呼吸器内科学講座

9:00～9:15

梶谷へキーを返却

本間栄教授)

松永由紀子(医学部皮膚科学)

角層細胞を用いたバリア機能評価
15.

9:15～9:30

山田壯一(医学部膠原病学)

ケモカインによる膠原病にみられる間質性肺炎の病態形成の解明
16.

9:30～9:45

木村聡一郎(医学部微生物・感染症学)

上皮バリア破綻に関わるマウス感染モデルについて～10 分休憩～
9:55～10:40
(座長

17.

セッション 6

医学部皮膚科学講座

石河晃教授)

9:55～10:10 村岡成(医学部膠原病学)

単球系細胞に対するフラクタルカインの関与の解明
18.

10:10～10:25 青木弘太郎(医学部微生物・感染症学)

腸管上皮バリアに関連する腸内フローラの評価系-NGS を用いた 16S rDNA メタゲノム解析-

136

19.

10:25～10:40 金子開知(医学部膠原病学)

破骨細胞分化におけるフラクタルカインの関与～10 分休憩～
10:50～11:35
(座長

20.

セッション 7

医学部膠原病学講座

10:50～11:05

南木敏宏教授)

園田史朗(医学部微生物・感染症学)

病原性と重症度に関連する USA300 clone の因子についての検討
21.

11:05～11:20 仁科隆史(医学部生化学)

腸管恒常性維持におけるインターロイキン(IL)-11 の役割と産生制御機構の解明
22.

11:20～11:35 三上哲夫(医学部病理学)(大学院生代理)

潰瘍性大腸炎関連腫瘍病変における ER

11:35～11:45

講評・閉会挨拶(山﨑純一学長)

解散

各自で施設より退出

137

東邦大学

「上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業」
平成 30 年度 リトリート 開催案内・講演抄録集
日時：平成 30 年8 月 23 日(木)～8 月 24 日(金)開催地：レクトーレ湯河原
https://tkp-resort.net/lectore/yugawara/
神奈川県足柄下郡湯河原町鍛冶屋 572-1(旧 損害保険ジャパン日本興亜（株）湯河原研修センター)
電話: 0465-62-1981
参加費：無料
宿泊費・食事代・交通費はブランディング事業予算より支出いたします。
交通費は各キャンパスから湯河原駅までの往復交通費(電車)を支出いたします。
(自家用車でお越しになる先生方も同様に電車賃を支出いたします)
立替払いにて後日返金いたしますので、別途お知らせする方法に従って手続きをお願いいたします。

懇親会費：
教授 5,000 円
その他教員 レジデント 4,000 円
大学院生 博士研究員 無料※二次会から参加の方 2,000 円
当日徴収させていただきます。お手数をおかけいたしますが、おつりのないようにご用意
願います。

その他：
※平服でご参加ください。
※宿泊は参加者全員にシングルのお部屋をご用意しております。
※名前と顔を覚えてもらうため、各自、職員証もしくは学生証を着用してください。

138

プログラム
第1日

(8 月 23 日

木曜日)

各自で施設に集合(アクセス方法は前掲)

講演会場 4F 研修室 402
13:00～13:10 開会挨拶・ブランディング事業の経過と計画について(プロジェクトリーダー

医学部生化学講座

中野裕康教授)13:10～13:55 セッション 1(座長

医学部免疫学講座

1．13:10～13:25

近藤元就教授)中林修(医学部生化学)

MIND BOMB-2 は cFLIPL を安定化することにより細胞死を抑制する
2．13:25～13:40

梶原千晶(医学部微生物・感染症学)

レジオネラ肺炎に対するメトホルミンの防御効果
3．13:40～13:55

三好嗣臣(医学部呼吸器内科学)

新規ニューモシスチス肺炎モデルマウスの確立と発症に寄与する免疫不全機構の解明～10 分休憩～

14:05～14:50(座長

セッション 2

理学部生物分子科学科

渡辺直子教授)139

4．14:05～14:20

土屋勇一(医学部生化学)

肝細胞死亢進マウスを用いた非アルコール性脂肪性肝炎の病態解明と血清バイオマーカーの同定
5.

14:20～14:35

山田壮一(医学部膠原病内科学)

膠原病に伴う間質性肺炎の病態と治療方法の解明について
6.

14:35～14:50

青木弘太郎(医学部微生物・感染症学)

変遷する薬剤耐性淋菌クローンの病原性検討に関する研究の展望
セッション 2 終了後、会議室内にてルームキー配布、各自で宿泊室入り、休憩(宿泊は全員、研修室と同じ 4F の部屋になります)(ルームキー配布時に懇親会の費用を徴収させていただきます)
15:30～16:15(座長

セッション 3

医学部皮膚科学講座

7．15:30～15:45

石河晃教授)

南條友央太(医学部微生物・感染症学)

IL-36 サイトカインはレジオネラ肺炎に対する宿主防御に重要な役割を持つ
8．15:45～16:00

村井晋(医学部生化学)

ネクロプトーシスのイメージングによる
HMGB1 放出のメカニズムの解明
9．16:00～16:15

福本敦(薬学部微生物学)

TNF-阻害薬の探索について～10 分休憩～140

16:25～17:10(座長

セッション 4

医学部病理学講座

10．16:25～16:40

三上哲夫教授)松永由紀子(医学部皮膚科学)

乾癬の病勢に関わるバイオマーカーの探索
11.

16:40～16:55

中込英理子(医学部病理学)

潰瘍性大腸炎関連腫瘍における癌幹細胞の関与について
12.

16:55～17:10

風間絢香(理学部生物分子科学科)

マウス敗血症モデルにおけるシスチントランスポーターの影響
13.

17:10～17:25

黒澤武介(医学部呼吸器内科学)

急性肺障害モデルを用いた肺胞上皮細胞の増殖因子同定

17:25～18:30

休憩(温泉入浴も 24:00 まで可、浴場は 2F)

18:30～20:30 懇親会(3F

研修室 301)(高松研学長、渡邉善則医学部長よりご挨拶いただく予定です)

20:30～23:00 二次会(4F

談話室、場所は変更の可能性あり)

141

第2日

(8 月 24 日

7:00～9:00

朝食

金曜日)
(2F

食堂)

各自で部屋退出、ルームキーを持って4F 研修室 402 へ集合し研究推進室 梶谷へキーを返却

9:00～9:45(座長

14.

セッション 5

医学部膠原病内科学講座

9:00～9:15

南木敏宏教授)橋本由起(医学部皮膚科学)

TNF阻害薬の「あと一歩な点と GOOD な点」
15.

9:15～9:30

山口哲央(医学部微生物・感染症学)

MRSA 菌血症の重症化メカニズムに関する検討
16.

9:30～9:45

竹田若水(医学部生化学)

家族性大腸腺腫症モデルマウスにおける
インターロイキン-11 産生細胞の解析～15 分休憩、集合写真撮影～

10:00～10:45
(座長

17.

セッション 6

医学部微生物学講座

10:00～10:15

舘田一博教授)水谷聡(医学部膠原病学)

膠原病に合併する間質性肺炎モデルマウスにおけるケモカインの関与の解析

142

18.

10:15～10:30

片桐翔治(医学部生化学)

腸管上皮バリアにおける転写因子 JunB の役割
19.

10:30～10:45

田中ゆり子(医学部免疫学)

SATB1 コンディショナルノックアウトマウスにおける唾液腺機能障害発症メカニズムの解析～10 分休憩～

10:55～11:40
(座長

20.

セッション 7

薬学部微生物学講座

安齋洋次郎教授)

10:55～11:10 木村聡一郎(医学部微生物・感染症学)

肺炎球菌性重症肺炎マウスモデルを用いた疾患感受性遺伝領域の特定と解析
21.

11:10～11:25 村岡成(医学部膠原病内科学)

フラクタルカインによるヒト末梢血単球からの破骨細胞分化誘導
22.

11:25～11:40 大谷真志(理学部生物分子科学)

マウスケラチノサイトの皮膚刺激物質誘導性サイトカイン発現における mTORC1 の役割
11:40～11:50

講評・閉会挨拶(高松研学長)解散

各自で施設より退出143

東邦大学研究ブランディング事業2019 年度

リトリート

日程 2019 年 8 月 29 日（木）～30 日（金）会場 レクトーレ葉山 湘南国際村

144

リトリート講演・食事等のスケジュール

第一日 2019 年 8 月 29 日（木）～13:00 （参加者記帳・2 次会会費集めます。要旨集配布）
13:00～13:05 開会の挨拶 中野 裕康 先生（生化学講座生化学分野）
セッション１ 座長：三上 哲夫 先生（病理学講座）
13:05～13:25 講演 1 神保 江莉加 先生（薬理学講座）
緩徐進行 1 型糖尿病(SPIDDM)における膵内外分泌腺異常
13:25～13:45 講演 2 水谷 聡 先生（内科学講座膠原病学分野）
膠原病に合併する間質性肺炎モデルマウスにおけるケモカインの関与の解析
13:45～14:05 講演 3 田中 ゆり子 先生（免疫学講座）
シェーグレン症候群モデルマウスを用いた新規分子マーカーの探索
14:05～14:15 休憩
セッション２ 座長：福本 敦 先生（薬学部微生物学教室）
14:15～14:35 講演 4 深澤 由里先生（病理学講座）
ヒト大腸癌細胞株における CD44 の発現とその酪酸、TNFαによる変化
14:35～14:55 講演 5 大島 大輔 先生（生理学講座統合生理学分野）
膵臓β細胞インスリン分泌における糖・脂質代謝－Ca2+シグナル連関機構の解明～マウス膵臓 β細胞由来細胞株 MIN6 を用いたインスリン分泌レポーター細胞の樹立と解析～
14:55～16:00 休憩 集合写真撮影 チェックイン（ルームキー配布・荷物移動） 2
次会費集めますセッション３ 座長：中野 裕康 先生（生化学講座生化学分野）

145

16:00～16:20 講演 6 福本 敦 先生（薬学部微生物学教室）
TNF-α阻害薬の探索について
16:20～16:40 講演 7 冨田 太一郎 先生（生理学講座統合生理学分野）
炎症応答 JNK シグナルの定量的 FRET イメージング解析
16:40～17:00 講演 8 大谷 真志 先生（理学部 生物分子科学科）
アレルギー性接触皮膚炎に対するクエルセチンの抑制効果
17:00～17:10 休憩
セッション４ 座長： 近藤 元就 先生（免疫学講座）
17:10～17:30 講演 9 村岡 成 先生（内科学講座膠原病学分野）
ヒト末梢血単球からの破骨細胞分化におけるフラクタルカインの関与
17:30～18:00 講演 10 仁科 隆史 先生（生化学講座病態生化学分野）
インターロイキン（IL）-11 は大腸癌形成を促進する stromal fibroblast のマーカーとなる
18:30～20:30 懇親会 （夕食） 挨拶：高松研学長 乾杯の挨拶：渡邉善則学部長
20:30～22:30 2 次会（交流ラウンジにて）

第二日 2019 年 8 月 30 日（金）7:00～8:30 朝食（和洋のバイキング）、チェックアウト、キー返却
セッション５ 座長：南木 敏宏 先生（内科学講座膠原病学分野）
9:15 ～9:35 講演 11 一色 琢磨 先生（呼吸器内科学講座）
サルコイドーシスにおける自然免疫型 T 細胞の動態及び肺線維化マーカーの有用性の解析
9:35～9:55 講演 12 有田 通恒 先生（免疫学講座）
細胞株を用いた EMAST 型マイクロサテライト不安定性の誘導条件確立と今後の展
開146

9:55～10:15 講演 13 間木 重行 先生（生理学講座細胞生理学分野）
シグナルの定量解析と数理モデルによる分子制御機構の同定
10:15～10:25 休憩
セッション６ 座長： 内藤 篤彦 先生（生理学講座細胞生理学分野）
10:25～10:45 講演 14 飯坂 洋平 先生（薬学部微生物学教室）
シトクロム P450 酵素の多段階酸化反応を制御したマクロライド抗生物質の生産
10:45～11:15 講演 15 山﨑 創 先生（生化学講座病態生化学分野）
大腸の粘膜上皮バリア維持における転写因子 JunB の役割
11:15～11:20 閉会の挨拶 近藤 元就 先生（免疫学講座）＊ 湘南国際村発逗子駅行きバス発車時刻

11:15

11:50

12:50

147

「遺伝研メソッド」英語プレゼンテーション講習会が開催される
2019年6月26日（水）、27日（木）の2日間にわたり、科学英語プレゼンテーション講習会が、東邦大学大森キャンパス東邦会館第3会議室にて開催されました。講師は、国立遺伝学研究所のタ
ジ・ゴルマン（Todd G orman）先生。この講習は、東邦大学「研究ブランディング事業」の若手研究者育成の一環として企画されたものです。
（コース内容）東邦大学医学部で開催された「 遺伝研メソッド」 英語プレゼン テー ション 講習会の様子

日中6時間ｘ2日というスケジュールだったため、部分的にしか参加できない方もいらっしゃいました
が、総勢19名（臨床系4名、基礎系15名）の方々にご参加いただけました。
一方通行の講義形式でなく、随所にプラクティスが盛り込まれており、アクティブラーニング型の授業になるように工夫されていました。
講習会後のアンケート調査では、講習のレベルに関して、「ちょうどよい」10名(59%)、「やや難しい」 7名(41%)、「今後のご自分の研究プレゼンに役立つと思いますか」という質問に対して、「非常にそう思う」14名(82%)、「多少そう思う」3名(18%)という回答結果で、非常に充実した講習会になったと思います。

講義中のタジ・ ゴルマン （ To dd Go rman ） 先生

148

第 1 回生体防御基盤研究セミナー
日時：2017 年 5 月 31 日（水曜日）16:00 – 18:00
場所：東邦大学医学部 2 号館 M3 階 第 3 実習室

広海 健 先生
情報・システム研究機構 (ROIS) 国立遺伝学研究所 (NIG) 教授

研究プレゼンテーションの極意〜研究者キャリアの防御基盤〜
講演の要旨
研究発表は研究者にとって必須の基盤活動の一つです．プレゼンの出来で研究の進展やキャリアが左右されることもよくあります．このような活動を支援するために，国立遺伝学研究所（遺伝研）では科学
英語プレゼンテーションのカリキュラム「遺伝研メソッド (NIG Method)」を開発しました．英語による研究
発表の訓練を通じて，研究者としての論理的思考力や議論する力を培います．その中から今回のセミ
ナーでは，言語に依存しない発表技術（研究発表の機能，伝えたいことを効率的に伝えるためのプレゼ
ンテーションの構造，聴衆の期待感を作りあげるテクニックなど）を紹介します．プログレスレポート，学会発表だけでなく，博士論
文公聴会やジョブセミナーでも活用していただけるでしょう．
教員だけでなく、これから学会発表や学位発表をすることになる大学院生も是非参加してください。
「遺伝研メソッド」カリキュラムのうち，「Q&Aを楽しもう！」のユニットについては，授業シラバスからダウンロードできます．
https://goo.gl/BYLNxZ （「Asking Questions」の週参照）
平田 たつみ，タジ・ゴルマン，広海 健：遺伝研メソッドで学ぶ科学英語プレゼンテーション – 感じる力、考える力、討論する力を育てる dZERO (2016)

世話人：中野 裕康（生化学）（内線 2355）

149

第 2 回生体防御基盤研究セミナー
日時：2017 年 7 月 12 日（水曜日）17:00 – 18:30
場所：東邦大学医学部 3 号館 地下 1 階 第 3 講義室

竹馬 真理子 先生
慶應義塾大学 医学部 薬理学教室 専任講師

アクアポリンによる上皮細胞シグナル制御と炎症性疾患
アクアポリン 3（AQP3）は、水および低分子成分を透過する AQP ファミリーの 1 つで、上皮細胞、ガン細胞や免疫細胞で発現している。我々はこれまでに、
AQP3 遺伝子改変マウスや細胞を用いて、AQP3 が水・グリセロールおよび細胞外で生成された過酸化水素（H2O2）の、細胞内への透過を通じ、種々の細胞機能（細胞増殖・遊走、炎症性シグナル応答）を制御し、慢性炎症病態に関与していることを報告してきた。
本セミナーでは、表皮細胞に発現する AQP3 が乾癬やアトピー性皮膚炎発症に関与していること、また上皮系ガン細胞では、AQP3 がガン細胞遊走と浸潤・転移に関与していることをご紹介します。

1. Hara-Chikuma M et al., Chemokine-dependent T cell migration requires aquaporin-3-mediated hydrogen
peroxide uptake. J Exp Med. 2012, 209:1743-52.
2. Hara-Chikuma M et al., Aquaporin-3-mediated hydrogen peroxide transport is required for NF-κB signaling
in keratinocytes and development of psoriasis. Nature Commun. 2015, 6:7454.
3. Satooka H et al., Aquaporin-3 controls breast cancer cell migration by regulating hydrogen peroxidetransport and its downstream cell signaling. Mol. Cell. Biol. 2016, 36:1206-18.
4. Hara-Chikuma M et al., Involvement of aquaporin-3 in epidermal growth factor receptor signaling via
hydrogen peroxide transport in cancer cells. Biochem. Biophys.Res.Com. 2016, 471:603-9.

世話人：中野 裕康（生化学）（内線 2355）

150

第 3 回生体防御基盤研究セミナー
日時：2017 年 11 月 20 日（月曜日）16:00 – 17:30
場所：東邦大学医学部１号館 8 階 東邦会館 第 1, 2 会議室

西城 忍 先生
千葉大学真菌医学研究センター・感染免疫分野
サイトカインプロジェクト 独立准教授「真菌の細胞壁構成分子とC 型レクチン受容体による認識」
講演要旨
C 型レクチンは膜タンパク質で、細胞外の CDR と呼ばれる領域で糖鎖を認識する。C 型レクチンファミリーに分類される分子は非常に多数あるが、そのうち樹状細胞（DC）やマクロファージに発現する遺伝子は、マウスでは 6 番染色体のテロメ
ア側にクラスター状に存在し、相同性も高い。これらの分子は自然免疫に関わる分子であることが予想されていたが、ほとんどの分子の機能は不明であった。そこで
私達は、このクラスター上に存在する Dectin-1 (Clec7a)および Dectin-2 (Clec4n)の欠損マウスを作製し、生体防御機構における役割を解析した。その結果、これま
でに 1）Dectin-1、Dectin-2 は、それぞれ真菌細胞壁のグルカン、マンナンのレセプターであり、活性酸素種（ROS）やサイトカイン産生を担っていること、2）
Clec4n-/-マウスは病原真菌の Candida albicans（C. albicans）に対し易感染性になり、WT マウスと比較し感染後の生存率が低下することなどを明らかにしてきた。
興味深いことに、Dectin-1 と Dectin-2 の二重欠損マウスにおいて、病原真菌感染後の生存率が、それぞれの単独欠損マウスと比較しても有意に低下しており、これらの分子には collaboration 機構があることが明らかとなった。
参考文献
1.
2.
3.

Saijo S, et al, Nat. Immunol., 8; 39-46 (2007).
Fujikado N, Saijo S, et al, Nat Med, 14; 176-180 (2008).
Saijo S, et al, Immunity, 32; 681-691 (2010)

世話人：中野 裕康（生化学）（内線 2355）

151

文部科学省 私立大学研究ブランディング事業「上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業」

第 4 回生体防御基盤研究セミナー
日時：2018 年 1 月 25 日（木曜日）16:00 – 17:30
場所：東邦大学医学部 1 号館 8 階 東邦会館 第 1, 2 会議室

新藏 礼子 先生
東京大学分子細胞生物学研究所
免疫・感染制御研究分野 教授「腸管 IgA 抗体による腸内細菌制御機構の解明と応用」
講演 要旨
腸内細菌叢を改善することは健康維持に重要である。腸内細菌叢は腸管に分泌される IgA 抗体によって認識し制御されていることが知られている。しかし、各 IgA 抗体が常在細菌の何を認識するのか、などその詳細は明らかではない。私たちがマウス腸管からクローニングした IgA 抗体のうちの一つ (W27)をマウスへ経口投与を行うと良い菌が優位になる腸内環境へと変化する効果が見られた。
W27 抗体を腸炎モデルマウスに経口投与すると、腸内細菌叢が変化し、腸炎が抑制された。W27 抗体が認識する細菌由来の分子の同定から IgA 抗体と腸内細菌の相互作用を考察し、IgA 抗体を腸内細菌叢改善薬として利用する可能性について議論したい。

参考文献
1. Okai S, et al. Intestinal IgA as a modulator of the gut microbiota. Gut Microbes. 2017 Apr 6:1-7. doi:
10.1080/19490976.2017.1310357.
2. Okai S, et al. High-affinity monoclonal IgA regulates gut microbiota and prevents colitis in mice. Nat
Microbiol. 2016 Jul 4;1(9):16103. doi: 10.1038/nmicrobiol.2016.103
3. Wei M, et al. Mice carrying a knock-in mutation of Aicda resulting in a defect in somatic hypermutationhave
impaired gut homeostasis and compromised mucosal defense. Nat Immunol. Mar;12(3):264-70, 2011.

世話人：中野 裕康（生化学）（内線 2355）

152

平成 28 年度採択 文部科学省 私立大学研究ブランディング事業タイプ B(世界展開型)「上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業」

第 5 回生体防御基盤研究セミナー
日時：2017 年 5 月 11 日（金曜日） 10：30～12：00
場所：東邦大学 本館 3 階 第 3 セミナー室

池ノ内 順一 先生
九州大学理学研究院生物科学部門
代謝生理学研究室 教授「細胞膜構造形成の分子メカニズム」
講演要旨
私たちの研究室では、これまで上皮細胞に存在するタイトジャンクション、微絨毛、細胞膜ブレブなど特徴な形態を示す細胞膜構造に着目して、細胞膜タンパク質と脂質の双方の観点から、細胞膜構造の形成メカニズムに関する研究を進めている。細胞膜を構成する細胞膜脂質は、膜タンパク質と同程度に多様な種類が存在するが、細胞膜
脂質の細胞内局在を可視化するツールや細胞膜局所の脂質組成を解析する方法論が開発の途上にあるため、細胞膜構造形成における細胞膜脂質の機能解明が遅れている。本セミナーでは、細胞膜構造のライブイメージングにより明らかになった、タイトジャンクション形成における脂質の関与や細胞膜ブレブの形成メカニズムについてご紹
介したい。
参考文献
1. A RhoA and Rnd3 cycle regulates actin reassembly during membrane blebbing.
Aoki K, Maeda F, Nagasako T, Mochizuki Y, Uchida S, Ikenouchi J.
Proc Natl Acad Sci U S A. (2016)
2. CaMKII regulates the strength of the epithelial barrier.
Shiomi R, Shigetomi K, Inai T, Sakai M, Ikenouchi J.
Sci Rep. (2015)
3. Sphingomyelin clustering is essential for the formation of microvilli.
Ikenouchi J, Hirata M, Yonemura S, Umeda M.
J Cell Sci. (2013)

世話人：中野 裕康（医学部 生化学講座 大森内線 2355）

153

平成 28 年度採択 文部科学省 私立大学研究ブランディング事業タイプ B(世界展開型)「上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業」

第 6 回 生体防御基盤研究セミナー
日時：2018 年 9 月 21 日（金曜日） 17:00～18:30
場所：東邦大学 医学部 3 号館地下 1 階 第 3 講義室

小林 弘一 先生
北海道大学 医学研究院
病理系部門 微生物学免疫学分野 教授「MHC class I transactivator NLRC5: 癌と病原体に対するクラス I 依存性免疫応答のマスタースイッチ」
CITA/NLRC5: a master regulator of MHC class I-dependent immune responses
講演要旨
主要組織適合遺伝子複合体（major histocompatibility complex; MHC）class I(MHC-I)
は細胞内抗原提示により CD8+T 細胞の活性化を起こし、ウイルス感染、癌、移植時免
疫応答に必須です。しかしながら、MHC-I の発現調節機構は長年の間、大部分が不明のままでした。最近発見された MHC-I 遺伝子の転写活性化因子(MHC class I
transactivator; CITA)である NLRC5 は MHC class I 経路に関わる主要遺伝子の発現を制御しています。NLRC5 の機能とその癌免疫における役割について議論します。
References:
1. Meissner TB, et al. (2010). NLR family member NLRC5 is a transcriptional regulator of MHC class I
genes. Proc Natl Acad Sci USA. 107 (31): 13794-9.
2. Kobayashi, K.S. et al. (2012) NLRC5/MHC class I transactivator: a key regulator of class I mediatedimmune responses. Nat Rev Immunol, 12(12):813-20.
3. Yoshihama, S. et al. (2017) NLRC5/CITA: a key player in cancer immune surveillance Trends Cancer. 3(1): 28-38.

世話人：中野 裕康（医学部 生化学講座 大森内線 2355）

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平成 28 年度採択 文部科学省 私立大学研究ブランディング事業タイプ B(世界展開型)「上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業」

第 7 回 生体防御基盤研究セミナー
日時：2018 年 10 月 30 日（火曜日）17:00 - 18:30
場所：東邦大学医学部 1 号館 8 階 東邦会館 第 1, 2 会議室

猪原 直弘 先生
Research Associate Professor,
Department of Pathology,
Michigan University School of Medicine「腸疾患における細菌と原虫相互作用の役割」
腸内には原核および真核微生物が宿主の細胞数を大きく上回り大量に存在する。これらの共生微生物は互いに相互作用しながら、消化吸収の促
進、代謝産物による腸管上皮細胞へのエネルギー供給や免疫系の調節など様々な形で宿主の健康状態に影響を及ぼしている。病原原虫の腸内感
染はヒトや動物の下痢や腸炎の原因になり、途上国を中心に深刻な問題を引き起こしている。しかし、原虫感染症への抵抗性は個人によって大きくばらつき、無症状の感染者も存在する。その原因として遺伝的な要因に加え、環境的要因、特に宿主が持つ腸内微生物叢の影響が推定され
In flammasome
るが、腸内原虫に対する細菌叢の影響は不明な点が多い。我々はある免
疫欠損マウスの抗生物質処理によって誘導される細菌叢遷移の腸炎に対する影響を調べていたところ、細菌叢遷移の間に爆発的に特定の細菌が増加することを見出し、この細菌を投与すると腸炎悪化が認められた。さらに驚くべきことに、煮沸不活性化した細菌の投与ですら腸炎が誘発された。糞便を調べたところ、煮沸不活性化細菌を投与した宿主では細菌叢の有意な差は認められなかったものの、常在性原虫の爆発的な増加が認められた。大腸は特異な上皮障
害病理像を示し、無菌マウスに対する原虫と細菌の投与は腸炎を誘発する一方で、煮沸不活性化細菌投与の宿主群では薬剤による原虫除去処理により腸炎は改善した。我々は両者のゲノム配列を決定し、原虫―細菌の相互作用による腸炎誘導のメカニズムについてのいくつかの示唆を得た。即ち細菌はこの常在原虫が合成できない生体構成成分の栄養源として、また原虫と宿主の相互作用の促進を通して腸炎を起こしている可能性が考えられた。原虫の細胞表面分子のプロテオミクス解析か
ら細菌の果たす役割は原虫の宿主結合性因子群の表出である可能性が考えられた。このように今まで解析が遅れていた常在原虫と細菌叢との関わりを解明することにより、今まで不明であった原虫による腸炎や下痢の発症という仕組み解明のパズルにおいて穴を埋めるミッシングピースが見つかる可能性が出てきた。
参考文献：
Sakamoto et al. (2017) Sci Immunol, eaai8371
Kim D et al. (2016) Nat Med, 22: 524-530.
Hasegawa et al. (2014) Immunity, 41: 620-632
世話人：中野 裕康（生化学）hiroyasu.nakano@med.toho-u.ac.jp （内線 2355）
non -pathobionts

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平成 28 年度採択 文部科学省 私立大学研究ブランディング事業タイプ B(世界展開型)「上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業」

第 8 回生体防御基盤研究セミナー
日時：2019 年 1 月 16 日（水曜日） 17：00～18：30
場所：東邦大学 大森キャンパス 1 号館 8 階 東邦会館会議室 1,2

植村 明嘉 先生
名古屋市立大学 大学院医学研究科
網膜血管生物学寄附講座 教授「ペリサイト消失網膜における炎症と線維化」
中枢神経系では、内皮細胞とペリサイトが構築するバリアが血管腔内外の物質移動を制御することにより、神経組織の恒常性を維持する。一方、糖尿病患者の約 35%にみられる糖尿病網膜症では、網膜毛細血管壁におけるペリサイトの消失に伴って神経組織に浮腫をきたす結果、視機能が著しく低下する (1)。さらに進行した病態では、網膜虚血に伴う無秩序な血管新生と線維化により失明に至る(2, 3)。
しかし高血糖モデル動物ではヒト網膜症を十分に再現できないため、糖尿病網膜症の病態生理については未だ不明な点が多い。そこで我々は、新生仔マウスに抗 platelet-derived growth factor receptor 抗体を投与して網膜血管壁のペリサイトを消失させることにより、高血糖を介さずに糖尿病網膜症と同様の血管異常を再現することに成功した(4)。ペリサイトを消失した網膜では、血管壁周囲に浸潤したマ
ク ロ フ ァ ー ジ と 内皮細胞が 、 vascular endothelial growth factor A 、 placental growth factor 、
angiopoietin-2 などのシグナル分子を介した負の連鎖回路を形成することにより、バリア機能が不可逆的に破綻することが明らかとなった(5)。さらに、網膜下に移動したマクロファージの周囲では筋線維芽細胞が出現し、線維化が急速に進行することを見出している（未発表）。
我々は現在、ペリサイト消失網膜における・筋線維芽細胞の由来
・内在性ミクログリアと骨髄由来マクロファージの特異的機能
・炎症と線維化を制御するシグナル分子を明らかにするべく、研究を進めている。本セミナーでは、我々が行ってきた網膜研究の一端を紹介するとともに、中枢神経系における炎症と線維化について議論させていただきたい。
参考文献(1) Diabetes Metab J. 42:364-376, 2018. PMID: 30362302(2) J Clin Invest. 116:369-377, 2006. PMID: 16424942(3) J Clin Invest. 121:1974-1985, 2011. PMID: 21505259(4) J Clin Invest. 110:1619-1628, 2002. PMID: 28194443(5) JCI Insight. 2:e90905, 2017. PMID: 12464667

世話人：中野 裕康（医学部 生化学講座 大森内線 2355）

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平成 28 年度採択 文部科学省 私立大学研究ブランディング事業タイプ B(世界展開型)「上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業」

第 9 回生体防御基盤研究セミナー
日時：2019 年 1 月 29 日（火曜日） 17：00～18：30
場所：東邦大学 大森キャンパス 1 号館 8 階 東邦会館会議室 1,2

長谷 耕二 先生
慶應義塾大学 薬学部 生化学講座 教授「腸管 M 細胞の自己調節機構とその生物学的意義」
講演要旨
粘膜面は常に共生微生物や食事由来の外来抗原と対峙しており、自己と非自己を隔てる境界である。粘膜面に沿って存在する上皮細胞は外界に対するバリアとしての機能を有しており、タイトジャンクションおよびムチン層の形成、抗菌ペプチドの産生に加え、分泌型 IgA の管腔への輸送などにより微生物の侵入を物理的・化学的に防いでいる。
加えて、粘膜面における異物の存在を感知し、免疫監視を恒常的に行うためには、常に粘膜面の外来抗原を取り込む機構が必要とされる。この抗原取り込み経路として最もよく知られているのは、パイエル板上皮層に存在する Microfold (M)細胞である 1)。M 細胞
によって取り込まれた粘膜面の抗原は、パイエル板の樹状細胞に受け渡された後、T 細胞に提示され、抗原特異的な IgA 応答が誘導される 2)。パイエル板で誘導された高親和性 IgA は上皮細胞によって管腔内へとトランスサイトーシスされ、細菌の侵入を防いでいる。一方で、M 細胞は赤痢菌やサルモネラ菌などの病原性微生物や病原性プリオンやボ
ツリヌス毒素の侵入門戸ともなることが知られており 3)、M 細胞は生体にとって『両刃の剣』とも言える。そのため、パイエル板上皮における M 細胞の数は一定の割合に制御されている。その調節機構については長年不明であったが、我々は M 細胞のトランスクリプトー
ム解析から、M 細胞の分化を抑制する因子を同定した。
本セミナーでは M 細胞分化の自己調節機構とその生物学的意義について最新の知見を紹介したい。
1) Hase K et al. Nature. 462: 226-230, 2009.
2) Kanaya T et al. Nat. Immunol. 13: 729-736, 2012.
3) Matsumura T. et al. Nat. Commun. 6: 6255, 2015.

世話人：中野 裕康（医学部 生化学講座 大森内線 2355）

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平成 28 年度採択 文部科学省 私立大学研究ブランディング事業タイプ B(世界展開型)「上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業」

第 10 回生体防御基盤研究セミナー
日時：2019 年 6 月 11 日（火曜日）17:30 – 18:30
場所：東邦大学医学部１号館 8 階 東邦会館 第 1, 2 会議室

武藤 彩 (Akira Muto, Ph.D.)
東邦大学医学部研究推進室リサーチ・アドミニストレーター“伝わる”研究プレゼンテーションの組み立て方〜遺伝研メソッドの紹介〜

講演の要旨
学会発表や研究セミナーは大学院生や研究者にとって重要な活動の一つです。ところが、不思議なことにほとんどの研究者は研究プレゼンテーションのやり方を誰からも教わったことがありません。先輩や先生のやり方を見よう見まねで覚えてきた人がほとんどではないでしょうか？プレゼンスキルが研究者のキャリア形成に重要であるにも関わらず、大学院でシステマティックな教育がなされていないことは憂慮すべき問題です。国立遺伝学研究所（遺伝研）では、このような日本の教育の現状を改善するべくプレゼンテーションのカリキュラム開発に取り組み、遺伝研メソッド (NIG Method)と名付けて世に問うています（平田、
ゴルマン、広海、『遺伝研メソッドで学ぶ科学英語プレゼンテーション』）。今回のセミナーでは、遺伝研メソッドに基づき、伝えたいことを効率的に伝えるためのプレゼンテーションの構成方法を紹介します。

世話人：中野 裕康（生化学）（内線 2355）

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平成 28 年度採択 文部科学省 私立大学研究ブランディング事業タイプ B(世界展開型)「上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業」

第 11 回生体防御基盤研究セミナー
日時：2019 年 7 月 22 日（月曜日） 17：00～18：00
場所：東邦大学 大森キャンパス医学部 3 号館地下 1 階 第 3 講義室

中山 勝文 先生
立命館大学 薬学部 免疫微生物学講座 教授 / JST さきがけ研究者「結晶微粒子に対する炎症応答とその関連疾患」

講演要旨
結晶微粒子に起因する疾患は世界的に年々増加しており、深刻な健康問題となっている。例えば、大気汚染による PM2.5 や黄砂の曝露は肺炎や肺癌といった重篤な呼吸器疾患を引き起こす危険性が指摘されている。またナノテクロジーの代表的産物のカーボンナノチューブ、シリカ等について慎重に毒性を評価することが求められている。さらに体内においても過栄養摂取により尿酸塩結晶やコレス
テロール結晶が形成され、それらは痛風や動脈硬化といった生活習慣病の発症に関与する。これら微粒子はいずれも生体内で主にマクロファージに取り込まれ、その細胞ストレス応答（NLRP3 インフラ
マソームの活性化やパイロトーシスなど）を引き起こす。これにより上皮細胞等が損傷を受け、慢性炎症に繋がると考えられる。しかしながらマクロファージがどのように微粒子を認識するかについては未だによく判っていない。本セミナーでは、我々の研究成果を中心にマクロファージのスカベンジ
ャー受容体ファミリー分子を介する結晶微粒子の認識機構およびその炎症性疾患への関与について紹介したい。
Nakayama, Front. Immunol. 9: 103, 2018.
Tsugita et al., Cell Rep. 18: 1298-1311, 2017.
Nakayama et al., PNAS, 108: 18360-5, 2011.

世話人：中野 裕康（医学部 生化学講座 大森内線 2355）
お問い合せ：武藤 彩（医学部研究推進室 URA 大森内線 2493）

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平成 28 年度採択 文部科学省 私立大学研究ブランディング事業タイプ B(世界展開型)「上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業」

第 12 回 生体防御基盤研究セミナー
日時：2019 年 8 月 7 日（水曜日）17:00 – 18:30
場所：東邦大学医学部 3 号館地下 1 階
第 3 講議室

本田 賢也 先生
慶應義塾大学医学部 微生物学・免疫学教室 教授
理化学研究所 IMS・消化管恒常性研究チーム「腸内細菌を標的とする疾患治療」
要旨
ほ乳類の腸管には数百の腸内細菌が存在し、宿主の生理機能に深く影響を及ぼしている。腸内細菌の異常は、しばしば健康に悪影響を及ぼし、疾患発症にも繋がる。従って腸内細菌を人為的に改善することが出来れば、複数の疾患に対する新たな治療戦略となり得る。その為には、腸内細菌を構成する
個々の細菌種の役割を解明し、恒常的 vs 病的な宿主−細菌相互作用を理解する必要があるが、日本の腸内細菌学の先達は、嫌気性菌の培養技術を発展させ、同時にノトバイオート動物の作製と維持に関する方法論の確立に大きく貢献してきた。我々はそうした手法を取り入れ、最新のシークエンス解析
技術と組み合わせることで、腸内細菌の特徴と機能を理解する試みを続けている。特に、免疫システ
ムに影響を与える細菌種の同定に挑んできた。それによって、制御性 T 細胞、Th17 細胞、Th1 細胞、
CD8 T 細胞の分化と機能に影響を与える細菌株の分離培養に成功した。我々の知見は、感染症・自己免疫疾患・アレルギー・がんなどに対する新しい治療法を提供出来る可能性がある。
本田先生は、「腸内細菌叢による免疫制御の研究」での世界の第一人者です。大学院生や臨床医の人たちも含めた多数のご参加を歓迎いたします。
1.

Atarashi, K. et al. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species. Science 331, 337-341, (2011).

2.

Atarashi, K. et al. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature 500, 232-236,(2013).

3.

Atarashi, K. et al. Th17 Cell Induction by Adhesion of Microbes to Intestinal Epithelial Cells. Cell 163, 367-380, (2015).

4.

Atarashi, K. et al. Ectopic colonization of oral bacteria in the intestine drives TH1 cell induction and inflammation. Science 358, 359-365,(2017).

5.

Tanoue T, Morita S. et al. A defined commensal consortium induces CD8 T cells and anti-cancer immunity. Nature 565:600-605, (2019).

世話人：中野 裕康（生化学）（内線 2355）

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アウトリーチ活動および学内での周知
研究ブランディング事業メンバーは、下記に示した様々な機会を利用してアウトリーチ活動を行い、事業の成果を広く社会に還元しました。
区民公開講座2017 年 7 月 23 日 於 大田区産業プラザ・PiO 中野 裕康

中学生 未来の医学“夢”スクール2016 年 12 月 27 日 舘田 一博・木村 聡一郎（医学研究科微生物・感染症学講座准教授）2017 年 12 月 26 日 三上 哲夫

東邦大学オープンキャンパス
担当した模擬授業の中で事業成果を紹介
2017 年 8 月

大森キャンパス 石河 晃・中野 裕康

2018 年 8 月

大森キャンパス 舘田 一博・中野 裕康
習志野キャンパス 渡邉 直子

2019 年 8 月

大森キャンパス 中野 裕康
習志野キャンパス 渡邉 直子

学内向けの広報活動としては、TOHO NOW（東邦大学の広報紙）や東邦大学医学部ニュース（医学部の広報誌）などに積極的に記事を投稿し、学内における研究ブランディング
事業の認知度の向上に努めました。

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2017年07月23日 プロジェクトリーダーの中野が区民公開講座を開催いたしま
した。

7月23日、プロジェクトリーダーの中野が、大田区、日本Cell Death学会、文部科学省科学研究費助成事業 新学術領域研究「ダイイングコード」との共催による
区民公開講座「細胞死から病気を考える」を大田区産業プラザPiOにおいて開催いたしました。
4名の演者により、生体防御基盤としての「細胞死」と、さまざまな病気との関連について解説が行われた後、講座の後半では、参加いただいた50名余りの区民の皆様と膝を突き合わせての活発な総合討論が行われました。
白熱した議論から、区民の皆様の関心、期待を改めて感じることができました。
また、地元フリーペーパーの「城南タイムス」と、ケーブルテレビ局「J:COM大田」の取材もありました。
J:COM大田では、7月27日夜の「デイリーニュース」内で紹介されます。
お忙しいところ、また当日はあいにくの天候の中、ご参加、ご討議いただきありがとうございました。
今後も、区民の皆様には本事業における取り組みについてお伝えしていくため、様々な企画を準備しております。
引き続き、ご理解、ご支援を賜りますようお願いいたします。

会場の様子

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医学部ニュース

第147号

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2017年8月18日、19日 東邦大学医学部オープンキャンパスでブランディング事
業担当者が体験授業を行いました。
東邦大学では、例年8月に、本学への入学を検討されている受験生ならびに保護者の皆様へ向けたオープン
キャンパスを開催しています。
医学部においても、8月18日、19日に両日合わせて1,300名以上の方々にご来場いただき、医学部長による全体説明をはじめ、医学部における教育や研究における取り組みについて紹介し体験していただく様々な催しを行いました。
その一環として、プロジェクトリーダーの中野と事業メンバーの石河が「体験授業」を行い、研究ブランディング事業の内容についても多くの方々に紹介させていただきました。
さらに体験授業後は、大学院医学研究科長より大学院教育についての説明も行われ、その中でも本事業についての紹介をさせていただき、ご来場された一般の方々に事業について知っていただくことができました。
ご参加いただいた皆様に深謝いたします。

当日の様子

医学部長による全体説明165

8月18日体験授業 中野裕康教授「細胞死による上皮バリア調節のメカニズム」

私たちの体を病原体、紫外線や乾燥などの様々なストレスから守っている上皮バリアと、細胞死との関係についてお話ししました。
また、研究ブランディング事業における取り組みについてもご理解を深めていただけるように努めました。

8月19日体験授業 石河晃教授「皮膚の構造と機能の破綻：水疱症について」

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難病である水疱症をテーマに、なぜ病気が起こるか、どうしたら治せるか最新の研究を交えて解説しました。
生体防御基盤、上皮バリアとしての皮膚についての基礎知識を含め、本事業における取り組みについても紹介しました。

高松研 医学研究科長による大学院教育の説明167

大学院における最も大切な活動である「研究」のなかで、本学が特に重点をおいている取り組みとして、本事業についてご説明しました。
(C) COPYRIGHT TOHO-UNIVERSITY ALL RIGHTS RESERVED.

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東邦大学習志野キ ャン パス「 オー プン キ ャン パス」

2019年8月3日（土）、8月4日（日）の両日、東邦大学習志野キャンパスでオープンキャンパスが開催され、多数の来場者で賑わいました。

体験授業を行う渡邉直子教授「体験授業」では、研究ブランディング事業のメンバーである理学部生物分子科学科の渡邉直子教授が30分程度の講義を行いました。

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体験授業の様子

体験授業は、大教室が満員になる盛況ぶり。

研究室ツ アー 参加者に研究の説明を行う飯坂先生

また、研究ブランディング事業メンバーの薬学部微生物学教室（安齊洋次郎 教授）では、「研究室ツアー」に来た方々が、放線菌を用いた研究に関する説明を熱心に聞き入っていました。
(C) COPYRIGHT TOHO-UNIVERSITY ALL RIGHTS RESERVED.

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東邦大学 研究ブランディング事業「私立大学研究ブランディング事業」
は、平成28年度から文部科学省が実施する事業で、学長のリーダーシッ
プのもと、優先課題として全学的な独自色を大きく打ち出す研究や取り組みを行う私立大学等に、施設費や装置費、設備費、経常費が助成されるものです。本学で選定された事業についてご紹介致します。

東邦大学 研究ブランディング事業「上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業」

東邦大学は、自然科学系・医療系総合大学として、「いのちの科学で未来をつなぐ」
をブランディングコンセプトに、生命科学、医療分野の教育研究と人材育成を使命としています。とくに微生物・感染症学や免疫学の領域は、建学時からの重点課
題で、医学・薬学・理学に多くの人材を有し、優れた研究成果
を世界に発信してきました。このたび、全学的な共同研究プロジェクトとして、「上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業」を実施することとし、この取り組みが平成28年度私立大学研究ブランディング事業（タイプB【世界展開型】）に採択されました。本事業では、これまでの研究成果を踏まえ、有機的な連携を密にしてより相互に協力し、さらに研究成果をトランスレーショナル・リサーチへと発展させ、医療を通じて社会に直接的な貢献を果たすことを目指しています。

学長 山﨑 純一

中野 裕康 教授

山﨑 純一 学長

ブランディング事業の紹介
このたび山﨑学長が中心となり、東邦大学が提案したプロジェクト「上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業」が平成28年度の私立大学研究ブラン
ディング事業に採択となりました。私は本プロジェクトのプロジェクトリーダーを務めさせていただいております医学部 生化学講座の中野でございます。本事業は、私たちの体を外界からのさまざまなストレスや病原体から守っている上皮（気道上皮、表皮、腸管上皮など）がどのようにして本来の働きを保っているのか、また、その働きがうまくいかなかった場合に、どのような病気が起こるかを明らかにしようとするものです。さらに実験動物や人の病気から得られた知識をもとにして、新しい診断法や治療法、薬の開発を目指しております。着実に研究成果をあげ、かつ外部に研究成果を積極的に発信することで、東邦大学のブランド力のさらなる向上に努めて参ります。皆様のご協力をよろしくお願い致します。

2 TOHO NOW | 2017.JULY

生化学講座 中野 裕康

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プロジェクトの概要／メンバーの紹介本事業は、上皮バリア機構の維持における上皮細胞、免疫細胞、細菌叢の役割を解析し、バリア機構を向上させるための標的遺伝子や新規化合物の同定を目指しています。
本事業の成果は、バリア機構低下により生じる疾患の新しい治療法の開発につながるもので、我が国はもとより世界の医療・福祉へ貢献しようとするものです。建学の精神「自然・生
命・人間」
およびブランディングコンセプト「いのちの科学で未来をつなぐ」
を世界に発信する事業と位置付けています。

医学研究科 皮膚科学
研究
テーマ

石河 晃

乾癬、アトピー性皮膚炎の表皮バリア機能と病勢に関わるバイオマーカーの確立

乾癬とアトピー性皮膚炎は代表的な慢性炎症性皮膚疾患です。私たちは非侵襲的手法で採取したこれらの皮膚疾患患者さんの角質細胞を解析して、表皮バリア機能障
害と疾患の病勢を反映するバイオマーカーを確立したいと考えています。

理学研究科 生物分子科学
研究
テーマ

渡辺 直子

上皮バリア機能低下とレドックスバランス制御

医学研究科 免疫学
研究
テーマ

近藤 元就

皮膚バリアにおけるＴ細胞の機能解明

我々は主に皮膚を対象とし、当講座の主要研究テーマであるサイトカイン受容体による免疫調節機構の上皮バリア形成における意義を、微生物学講座の感染症の知見を取り入れながら明らかにしていきたいと考えています。

医学研究科 病理学
研究
テーマ

三上 哲夫

大腸における上皮バリア機構の破綻と炎症性腸疾患

生体は、活性酸素を消去する抗酸化機構により酸化還元バランスを保っています。
炎症反応の誘導によってバランスの不均衡が生じるため、抗酸化作用を持つ物質の皮膚炎症反応に対する影響を解析し、作用機構の解明を目指しています。

腸管の慢性炎症性疾患である潰瘍性大腸炎を対象にして、その上皮細胞における細胞接着因子やシグナル伝達の異常を検討し、上皮バリアの障害と炎症・発癌との関係を解明します。これらに関連する新しい組織マーカーの同定を目指します。

医学研究科 内科学（呼吸器内科学） 本間 栄

医学研究科 内科学（膠原病学） 南木 敏宏

研究テーマ

気道上皮バリア機構と間質性肺炎の病態解明

ブレオマイシン誘導性肺線維化モデルにおけるⅡ型肺胞上皮細胞障害後のリモデリングを伴う組織修復へのケモカインの関与を明らかにし、ケモカインを標的とした肺線維症の新たな治療法の開発を目指します。さらにヒト肺生検組織を用い、上皮バリア機構の破綻に関連した遺伝子発現解析を行います。

薬学研究科 微生物学
研究テーマ

安齊 洋次郎微生物を利用した上皮分化マーカーの発現に関与する化合物の探索

当講座では、抗生物質をはじめ、さまざまな有用物質を生産することで知られている
放線菌の研究を長年続けています。これまで培った放線菌研究の技術を生かし、上皮バリア機能不全により生ずる疾患の治療や研究に役立つ物質の発見を目指します。

医学部 研究推進室
リサーチ・アドミニストレーター
（URA）

梶谷 宇

研究
テーマ

上皮バリア傷害に伴う間質性肺炎におけるケモカインの役割の解明

膠原病に合併する間質性肺炎は治療法も確立されておらず、予後不良のこともあります。膠原病の中では難治性病態の一つです。本研究では、とくにケモカインに着
目して、その病態解明と治療法の開発を目指します。

医学研究科 微生物・感染症学
研究
テーマ

舘田 一博

上皮細胞との付着〜侵入機構から考える
感染発症病態の解明

感染症において病原体と上皮・粘膜細胞との関わりは極めて重要です。病原体の定着・侵入と生体による排除のせめぎ合いの進化がここに凝縮しています。本研究を通して、真実に迫る知見が得られることを期待しています。

URAという職種についての紹介

今回のプロジェクトについて

URA（University Research Administrator）
は、大学等において研究者とともに研究活動の企画・マネジメント、研究成果の活用促進のための折衝など、研究活動の活性化や研究開発マネジメン
トを目的として、さまざまな業務に携わる職種です。多岐にわたる業務がありますが、私が東邦大学で担当するのは、主に今回ご紹介している研究ブランディング事業の支援と、各研究者・研究室における外部資金（科研費・民間財団など）の獲得支援です。

大学に結集した優秀な人材が一丸となって研究活動を活性化させれば、自ずと教育も診療も活性化した魅力ある大学となり、より優
秀な研究者
（教員）
、医師、学生から選ばれる大学となるはずです。
その「選ばれる大学」という「ブランド力」の向上を研究活動によって推進していくことが、「研究ブランディング事業」
です。プロジェクト
リーダーの中野教授をはじめ事業に参加する全学の研究者とともに、東邦ブランド力の強化を目指して支援活動に邁進していきます。

HP → http://www.lab.toho-u.ac.jp/univ/research̲brand̲project2017.JULY| TOHO NOW 3

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T O H O N OW

薬学部
理学部
健康科学部

9

2018.JANUARY

習志野キャンパスに３学部共通科目が誕生▶千葉 康樹月14日（木）・15日（金）の２日間、習志野キャンパスにおいて３学部（薬・理・健康科学部）の１年生が合同参加する

いか、またなれるか」といった問い・課題について考えた。
２日目は、午前に障がい者体験（車いす体験、視覚障がい体験など）、午後に救命救急実習（AED 講習など）を行い、他者『習志野キャンパス共通科目』が開催された。
このような学部横断の授業は、時間割の違いなどがあって、なかなか実現できなかったのだが、2017 年に健康科学部が発足するのを好機として検討を進め、このたび『共通科目』
がスターに手を差し伸べる機会が身近にたくさんあること、そして少しの勇気があれば実行可能であることを実感してもらった。
参加者は薬学部 19 名、理学部 17 名、健康科学部２名。多くの学生から、２年次以降もこうした学部横断科目を開講してトすることになった。
科目名は『人間と生命』。授業の狙いは、「 他人に貢献する力

ほしいという声が寄せられた。
（理・教養科・英語教室・教授）

が自分の中にあることを知る」
である。高校時代までは周囲から助けてもらうことが多かったであろう１年生の皆さんに、「自分は誰のために、どんな手助けができるのか」ということを考えてもらい、さらには他者支援のための実習も行う授業である。
授業１日目は多様性をテーマに、グループワークを通じて「多様性ある社会がなぜ必要なのか」「自分や他者の＜願い＞を考えることを通じて多様性を実感する」「自分はどんな人の力になりた「私立大学研究ブランディング事業活動報告━第1回リトリート開催━」▶医学部 研究推進室 リサーチ・アドミニストレーター

梶谷 宇

医・薬・理の３学部の研究者によ

２日間にわたり、本事業に関するる全学的なプロジェクトとして、平

研究発表はもちろん、事業参加各グ

成 28 年 11 月に採択となった文部科学

ループの所属研究者によるさまざま

省の私立大学研究ブランディング事業な内容の発表が行われ、昼夜を通して『上皮バリア機構の不全により生じる疾活発な議論が交わされた。また、各患の克服を目指したブランディング事

学部・各研究室の垣根を越えた参加業』では、これまでに事業推進や社会者同士の交流が深まり、すでに参加者への成果還元のためのさまざまな取り同士による新たな共同研究を開始し組みを行ってきており、多くの実績がていることからも、本事業そして東挙がっている。

邦大学全体の研究活動の発展に資する

その取り組みの一環として９月 29

発表、討論の様子

参加者全員で記念撮影企画であったと考えている。

日（金）・30 日（土）、神奈川県葉山町

事業のよりいっそうの推進へ向け、

湘南国際村の IPC 生産性国際交流センこのような学内全体の研究者による交ターにおいて、事業の第 1 回リトリー

流イベントを含め、現在もさまざまなト(合宿研修)を開催し、山﨑純一学長、企画の準備を進めている。

高松研医学部長をはじめ、３学部から34名の参加者があった。

山﨑学長による講評

2018.JANUARY| TOHO NOW 9173

文部科学省選定・私立大学研究ブランディング事業

オール東邦大学で挑む「上皮バリア研究」
シンポジウムを開催■ ３分 野５テーマの 研究報告と招請講演２題によるシンポジウム
文部科学省が平成 28 年度から実施してい木敏宏教授を座長に、京都大学大学院医学る「私立大学研究ブランディング事業」に、東研究科の椛島健治教授（皮膚科学）が、「外的

邦大学が取り組む「上皮バリア機構の不全に刺激に対する皮膚の生態応答の生体イメーより生じる疾患の克服を目指したブランディジング」
をテーマに講演を行った。

ング事業」が初年度から選定されている。事続く招請講演２では、医学研究科の三上業も３年目に入り、同事業の５研究の成果

哲夫教授を座長に、東京大学定量生命科学

報告と他大学からお越しいただいた招請講研究所の新藏礼子教授（免疫・感染制御研究

演２題を合わせ、
計７講演からなるシンポジ分野）による「腸管 IgA 抗体による腸内細菌

ウムが６月７日（木）、大田区民ホール「アプ制御機構の解明と応用」
をテーマとした講演

リコ小ホール」
で開催された。

が行われた。

冒頭、山﨑純一学長（当時）による開会の会場には、本学教職員および各学部の学辞のあと、本事業のプロジェクトリーダーで生をはじめ他大学関係者のほか、近隣地域

ある本学大学院医学研究科・中野裕康教授の方々も多数訪れ、熱心に聴講する姿が見よりブランディング事業の概要を説明。そのられた。また、各講演のあとに設けられた質

後、同研究科の本間栄教授と近藤元就教授

疑応答の時間では、来場者からそれぞれにを座長に、同事業の５つの研究に関するそ

専門的かつ的確な質問が寄せられ、各講演

れぞれの講演が行われた（概要は右頁）。
休憩後の招請講演１では、同研究科の南者が誠実に応答し、活発な討論が展開されるシンポジウムとなった。

■ 本 事 業 概 要説明の骨子●中野 裕康 教授
文部科学省の「私立大学研究ブランディン
グ事業」
で初年度（平成 28 年）から選定された、本学の「上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業」は、東邦大学が全学的共同研究プロジェ
クトとして取り組んできた事業です。
本事業では、外部環境と体内を隔てる上皮、すなわち表皮（皮膚）、消化管上皮、気道上皮のバリア機構を向上させるための多角的な研究を行ってきました。そこから得られた知見をもとに、外部環境因子と体内環
境因子の共存・調和を図ることで新しい視本事業プロジェクトリーダーの中野裕康教授

点に立った予防的医療を構築し、国内外の座の開催、大学オープンキャンパスでの講御基盤研究セミナー」の定期的な開催や合学術界や地域の皆様をはじめとする全世界

演など、アウトリーチ活動も進めてきました。

宿研修など、事業担当研究者たちの交流・に向けて発信していくことをめざしています。

そして本事業のいっそうの進捗を促すため研鑽に資する活動も展開しています。

３年目を迎えた本事業では、現在までにに、「生体防御基盤研究センター」
を設置しま

76 報の英文論文を発表し、国内外での学会した。さらに本学では初となる研究支援専の具体的な成果を、区民の皆様をはじめ多発表も多数行っています。また本事業の広門職のリサーチ・アドミニストレーターの雇

くの方々に向けて報告させていただく場とな

報活動専用の Webサイト運営、区民公開講用も実施。学外研究者を招いての「生体防ることを願って開催致しました。

10 TOHO NOW | 2018.JULY

今回のシンポジウムは、本事業の各研究

174

In t e r n at i o n al E x c h a n g e

第７回 留学生交流会開催▶国際交流センター
2018 年 10 月 28 日（日）、東邦大学第７回留学生交流会を開催

策拠点である東京臨海広域防災公園「そなエリア東京」にて、大地しました。名称こそ「留学生交流会」ですが、さまざまな国の文化

震後 72 時間をどう生き延びるかを学ぶ防災体験学習に皆で参加しに触れ合いながら国際理解を深めることを目的に、学生だけでなました。地震大国と言われる日本に生まれ生活している日本人にく、外国人研究者や国際交流に関心のある教職員も参加し、年１

とっても、体験学習時に示された災害時を生き延びるヒントは大回、にぎやかに行われます。今年度は大森・習志野キャンパスかきな学びでした。

ら 34 名の方が参加しました。

防災体験学習で脳と体を動かした後は、お台場の海を眺めなが交流会の内容は前年度参加者のアンケート回答を参考に、①国ら BBQ を堪能しました。焼きそばの作り方を日本人学生が留学生

籍、年齢、学部など問わず参加者全員が楽しめるもの ②より多くに教えてあげるなど、良い交流の場になったようです。BBQ が終の人と文化的な交流ができること ③大森・習志野どちらのキャン

わる頃には、夕焼けと日没後の東京の夜景が奇麗に見え、普段とパスの学生も参加しやすい日程と場所であること、などを考慮しは違う時間を満喫できたかと思います。実施にあたりご協力いたながら決定します。今年は２部構成として、まず国の災害応急対

だいた関係者の皆様にお礼申し上げます。

そなエリア東京入口

そなエリア東京 〜東京直下 72h TOUR〜

BBQの様子

集合写真「私立大学研究ブランディング事業活動報告 第２回 リトリート開催」▶医学部 研究推進室 リサーチ・アドミニストレーター 梶谷 宇
医・薬・理の 3 学部の研究者による全学的な共同研究プロ

24 日（金）、神奈川県湯河原町のレクトーレ湯河原において、ジェクトとして、平成 28 年度文部科学省「私立大学研究ブラン

高松研学長、渡邉善則医学部長ほか、大学院生など若手研ディング事業」に採択された「上皮バリア機構の不全により生じ究者を中心に事業参加メンバー 32 名の参加があり、2 日間でる疾患の克服を目指したブランディング事業」においては、本

22 題の口頭発表が行われた。各演題とも未発表データを中誌上やホームページ（「東邦 上皮バリア」で検索）で継続的にお心に最新の成果が報告され、第 1 回リトリート開催からの各グ伝えしているように、成果の社会還元や、さらなる事業推進

ループにおける着実な前進が示された。どの講演においてものための取り組みを精力的に展開してきている。そのような取制限時間を超える白熱した議論が交わされ、さらに、講演時

り組みの積み重ねにより、3 年度目の事業年度を迎え、多くの間外でも昼夜を通して活発な意見交換・研究者同士の交流が研究成果を挙げ、社会からの注目度も高まってきている。

行われた。

事業における学内共同研究のいっそうの推進と中堅若手研

第 1 回に続き第 2 回も成功を収めたこと、また、事業推進

究 者 育 成 に資する取り組 み の 一 環として、 昨 年 に引き続き、や若手育成にもつながっていることから、来年以降も継続開

第 2 回のリトリート（合宿研修）を開催した。8 月 23 日（木）・催することを計画している。

2019.JANUARY| TOHO NOW 7

175

私立大学研究ブランディング事業「上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業」■ 平 成 3 0年度研究プロジェクト報告 会
東邦大学研究ブランディング事業「上皮バリア機構の不全により生じ■ 事業の概要●プロジェクト代表・中野 裕康 教授

る疾患の克服を目指したブランディング事業」の平成 30 年度研究プロ

当プロジェクトは、上皮バリアの恒常性の維持機構

ジェクト報告会が２月 28 日（木）、医学部第３講義室で開催された。報を明らかにし、その制御異常により生じる疾患の病態

告会では同事業における１年間の取り組みについて、プロジェクトリー

解明と診断・治療・創薬につながる基盤技術の開発ダーを務める医学研究科・中野裕康教授をはじめとする９名の事業担をめざしています。以下のメンバー構成によって医学・当者が研究経過を個別に報告した。今年度は、前年度の 64 名を大幅に

薬学・理学研究科の９名が中心的な役割を担い、一上回る 81 名の学内外からの参加があり、各報告の後に行われた質疑応体となって研究を推進。その成果として、事業開始以答では活発な討論が展開された。

降 100 報以上の英文論文を推進しています。さらに、

一方で、この「私立大学研究ブランディング事業」は文部科学省からの通ホームページ ( 年間 1 万ページビュー以上 ) や広報誌達により、平成 31 年度をもって採択された全大学で一律に終了することにでの事業報告・オープンキャンパスでの公開講座などなる。そのため平成 28 年、29 年度に採択された全大学では当初の予定よの活動も継続してきました。これらの着実な研究成果

り１年短縮することになるなか、中野プロジェクトリーダーは「今回の報告を外部へ積極的に発信することで、東邦大学のブラン

会での討論・評価を反映させ、よりいっそうの研究推進に尽力し、少しでド力のさらなる向上に努めています。

も多くの成果を皆さんと共有していけるようにしたい」と語っている。

■ プロジェクトメンバーによる報告 演 題
表皮・消化管

中野 裕康〔医学研究科 生化学〕
＊プロジェクトリーダー

JunBによる腸管上皮恒常性維持機構の解明
石河 晃〔医学研究科 皮膚科学〕

乾癬の表皮バリア機能と病勢に関わる
バイオマーカーの確立
近藤 元就〔医学研究科 免疫学〕

表皮

皮膚バリア形成に関わる
インターロイキン７の役割解析

本事業プロジェクトリーダーの中野裕康教授（医学研究科）渡辺 直子〔理学研究科 生物分子科学（分子生物学）〕

マウス慢性皮膚炎におけるシスチントランスポーターの役割
三上 哲夫〔医学研究科 病理学〕

消化管

潰瘍性大腸炎と関連腫瘍における細胞接着因子等の発現異常
本間 栄〔医学研究科 内科学（呼吸器内科学）〕

急性肺上皮障害モデルマウスを用いた２型肺胞上皮細胞増殖因子の探索
気道渡辺直子教授（理学研究科）

南木 敏宏〔医学研究科 内科学（膠原病学）〕

間質性肺炎におけるフラクタルカインの病態形成への関与とその阻害による治療効果
安齊 洋次郎〔薬学研究科 微生物学〕

シード化合物の探索のための培養細胞を用いたスクリーニング
部位横断
舘田 一博〔医学研究科 微生物・感染症学〕

上皮バリア破綻機構の解明を目指した
マウス感染症発症モデルの構築

安齊洋次郎教授（薬学研究科）2019.APRIL| TOHO NOW 12

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オール東邦大学で挑む『上皮バリア研究 Bench to Bedside』シンポジウムを開催
1 月23日（木）、 品川区立総合区民会館「きゅりあん」小ホ教授による『上皮バリア機能不全により生ずる疾患の治療や研ールにおいて、オール東邦大学で挑む『上皮バリア研究 Bench

究のためのシード化合物の探索と評価』、医学研究科の舘田

to Bedside』と銘打たれたシンポジウムが開催された。平成

一博教授による『上皮バリア破綻機構の解明を目指したマウ

28 年度、文部科学省の私立大学研究ブランディング事業に採ス感染症発症モデルの構築』と続き、最後にプロジェクトリー

択され、これまで着実に前進を続けてきた本学の全学的共同

ダーの中野裕康教授が壇上に立ち、『腸管の恒常性維持のメ

研究プロジェクト『上皮バリア機構の不全により生じる疾患のカニズム』と題した講演を行い、第Ⅰ部が終了した。

克服を目指したブランディング事業』。同事業が大詰めを迎え

その後、休憩をはさみ、他大学の著名な研究者を招いて行る（今年の 3 月まで）なか、その研究成果を国内の研究者や一われる第Ⅱ部の招請講演へ。

般市民に紹介する目的で催されたのが、2 部構成で展開する招請講演Ⅰでは慶應義塾大学薬学部の長谷耕二教授によるこの学術シンポジウムだ。

『栄養シグナルによる免疫バリアの制御』、招請講演Ⅱでは慶シンポジウムは渡邉善則医学研究科長による、次のような

應義塾大学医学部の久保亮治准教授による『皮膚の恒常性を開会の辞で開幕した。

維持するメカニズムと疾患』の講演が行われた。

「医学研究科の中野裕康教授のもとで始まった、この上皮バリ

最後に高松研学長が登壇し、次のような閉会の辞を述べ、アに関わる研究の集大成に近い研究成果を公開することがでシンポジウムは閉幕した。

きるということで、本シンポジウムを開催することになりまし「上皮バリアがテーマに選ばれたのには、2 つの理由があるとた。本日は東邦大学の力を、ある程度知っていただけるので私は考えています。まずは、本学にはこの研究領域においてはないかと思います。本シンポジウムが盛会に終わり、東邦

優秀な実績を上げておられる研究者が多いこと。もう一つは、大学の研究がさらに発展、進化していくことを期待しています」

このテーマが本学の建学の精神『自然 ･ 生命 ･ 人間』にピタリ

続いて同事業のプロジェクトリーダーの中野裕康教授によと合致していることです。ここで最終年度を迎えるのは非常にり、事業の概要説明が行われた。

残念ですが、学内にチームを作り研究するという経験、また第Ⅰ部は研究ブランディング事業メンバーによる講演だ。本

若手研究者を大切に育てることが『研究力』を高める根本に学の各学部の研究者が次々に壇上に立ち、計 5 つの講演が行なる、ということを示していただきました。今回の研究成果われた。

が本学のブランディングを高める、さらに大きな研究に発展し最初の講演者は医学研究科の石河晃教授で、演題は『乾癬

ていくことを願っています」の表皮バリア機能と病勢に関わるバイオマーカーの確立』。

“ オール東邦 ” で挑んだ壮大な研究事業は、その貴重な成果

以降、理学研究科の渡邉直子教授による『皮膚バリア機能低を示すとともに、本学の研究スピリッツの高まりも明らかにし

下とレドックスバランス制御〜マウス慢性皮膚炎におけるシス

たシンポジウムとなった。

チントランスポーターの役割〜』、薬学研究科の安齊洋次郎● 招請講演

オール東邦大学で挑む『上皮バリア研究
Bench to Bedside 』
石河晃教授（医学研究科）

渡邉直子教授（理学研究科）
長谷耕二教授（慶應義塾大学薬学部）

安齊洋次郎教授（薬学研究科）

舘田一博教授（医学研究科）

中野裕康教授（プロジェクトリーダー）

久保亮治准教授（慶應義塾大学医学部）

2020. MARCH| TOHO NOW

12

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事業の進捗管理・ＰＤＣＡサイクル
本事業は平成 28 年の秋にスタートしましたが、毎年度末に進捗報告会を開催して外部
評価委員・内部評価委員による評価を受け、PDCA サイクルを回すことにより着実な研究の推進を図りました。また事業期間を通して事業メンバー間で共同研究推進会議を頻繁に実施し、緊密な連携体制を構築しました。
平成 29 年度 進捗報告会

平成 30 年 2 月 開催

平成 30 年度 進捗報告会

平成 31 年 2 月 開催

平成 31 年度 進捗報告会

令和 2 年 2 月 開催

事業メンバー共同研究推進会議 総計 40 回
（2016 年度 7 回、2017 年度 14 回、 2018 年度 14 回、2019 年度 5 回）

なお、研究ブランディング事業の運営、研究プロジェクトの進捗管理を行うために、リサー
チ・アドミニストレータ－（URA）1 名を雇用しました。
2017 年 4 月～2019 年 3 月

梶谷 宇2019 年 5 月～現在

武藤 彩

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文部科学省 平成28年度「私立大学研究ブランディング事業」 選定事業

東邦大学研究ブランディング事業「上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業」
平成29年度研究プロジェクト報告会

開催日時: 平成30年 2月27日(火) 13：00～17：20
会場：東邦大学 医学部第3講義室(3号館地下1階)
閉会挨拶 東邦大学大学院医学研究科長 高松 研 13:00〜13:05
平成29年度の事業概要説明 研究プロジェクトリーダー 中野 裕康 13:05〜13:10
研究プロジェクト報告 1 座長：近藤元就(医学研究科)
1. 中野裕康(医学研究科) 13:10～13:35「細胞死亢進による皮膚バリア維持機構の破綻のメカニズム」
2. 渡辺直子(理学研究科) 13:35～14:00「マウス刺激性接触皮膚炎におけるシスチントランスポーターの役割」
3. 石河晃(医学研究科) 14:00～14:25「乾癬の表皮バリア機能と病勢に関わるバイオマーカーの確立」
研究プロジェクト報告 2 座長 舘田一博(医学研究科)
4. 近藤元就(医学研究科) 14:35～15:00「皮膚の感染防御におけるインターロイキン7の役割」
5. 南木敏宏(医学研究科) 15:00～15:25「ブレオマイシン誘導間質性肺炎におけるフラクタルカイン阻害効果」
6. 三上哲夫(医学研究科) 15:25～15:50「潰瘍性大腸炎関連腫瘍におけるエストロゲン受容体発現について」
研究プロジェクト報告 3 座長 中野裕康(医学研究科)
7. 安齋洋次郎(薬学研究科) 16:00～16:25「シード化合物の探索のための培養細胞を用いたスクリーニング系の構築」
8. 本間栄(医学研究科) 16:25～16:50「気道上皮バリア機構と間質性肺炎の病態解明」
9. 舘田一博(医学研究科) 16:50～17:15「感染免疫： 呼吸器感染症を中心に」
閉会挨拶

東邦大学学長 山﨑 純一 17:15〜17:20

お問合せ先：東邦大学大学院医学研究科生化学講座 中野 裕康
電話 03-3762-4151 内線2355 e-mail; hiroyasu.nakano@med.toho-u.ac.jp
研究ブランディング事業ホームページ: http://www.lab.toho-u.ac.jp/univ/research_brand_project/index.html(上記のQRコードからもアクセスできます)179
文部科学省 平成28年度「私立大学研究ブランディング事業」 選定事業

東邦大学研究ブランディング事業「上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業」
平成30年度研究プロジェクト報告会
開催日時: 平成31年 2月28日(木) 13：00～17：20
会場：東邦大学 医学部第3講義室(3号館地下1階)
開会挨拶 東邦大学大学院医学研究科長 渡邉 善則 13:00〜13:05
平成30年度の事業概要説明 研究プロジェクトリーダー 中野 裕康 13:05〜13:10
研究プロジェクト報告 1 座長：舘田一博(医学研究科)
1. 近藤元就(医学研究科) 13:10～13:35「皮膚バリア形成に関わるインターロイキン7の役割解析」

2. 渡辺直子(理学研究科) 13:35～14:00「マウス慢性皮膚炎におけるシスチントランスポーターの役割」

3. 石河晃(医学研究科)

14:00～14:25「乾癬の表皮バリア機能と病勢に関わるバイオマーカーの確立」

研究プロジェクト報告 2 座長 中野裕康(医学研究科)
4. 本間栄(医学研究科) 14:35～15:00「急性肺上皮障害モデルマウスを用いた2型肺胞上皮細胞増殖因子の探索」

5. 南木敏宏(医学研究科) 15:00～15:25「間質性肺炎におけるフラクタルカインの病態形成への関与とその阻害による治療効果」

6. 舘田一博(医学研究科) 15:25～15:50「上皮バリア破綻機構の解明を目指したマウス感染症発症モデルの構築」

研究プロジェクト報告 3 座長 近藤元就(医学研究科)
7. 安齋洋次郎(薬学研究科) 16:00～16:25「シード化合物の探索のための培養細胞を用いたスクリーニング」

8. 三上哲夫(医学研究科) 16:25～16:50「潰瘍性大腸炎と関連腫瘍における細胞接着因子等の発現異常」

9. 中野裕康(医学研究科) 16:50～17:15「JunBによる腸管上皮恒常性維持機構の解明」

閉会挨拶

東邦大学学長 高松 研 17:15〜17:20

お問合せ先：東邦大学大学院医学研究科生化学講座 中野 裕康
電話 03-3762-4151 内線2355 e-mail; hiroyasu.nakano@med.toho-u.ac.jp
研究ブランディング事業ホームページ: http://www.lab.toho-u.ac.jp/univ/research_brand_project/index.html(上記のQRコードからもアクセスできます)

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平成２８年度 文部科学省 「私立大学研究ブランディング事業」

上皮バリア機構の不全により生じる疾患の克服を目指したブランディング事業

研究プロジェクト報告会

抄録集

令和 2 年 2 月 21 日（金）於 東邦大学医学部第 4 講義室（3 号館地下 1 階）

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プログラム
開会の辞 13:00 - 13:05

渡邉 善則（医学研究科長)

研究ブランディング事業概要説明 13:05 - 13:10 中野 裕康（プロジェクトリー
ター、医学研究科）

セッション１ 座長：近藤 元就（医学研究科）

講演１ 13:10 - 13:35
上皮バリア破綻のメカニズム
中野 裕康（医学研究科）

講演 2 13:35 – 14:00
皮膚バリア機能低下とレドックスバランス制御
渡邉 直子（理学研究科）

講演３ 14:00 - 14:25
乾癬の表皮バリア機能と病勢に関わるバイオマーカーの確立
石河 晃（医学研究科）

(休憩

10 分)

セッション 2 座長：三上 哲夫（医学研究科）
講演４ 14:35 - 15:00
表皮バリア形成におけるインターロイキン７の役割
近藤 元就 (医学研究科)

183

講演 5 15:00 - 15:25
ケラチノサイト細胞を用いたシード化合物の探索と評価
安齋 洋次郎 (薬学研究科)

講演 6 15:25 - 15:50
マウス感染症発症モデルを利用した上皮バリア破綻機構の解析
舘田 一博（医学研究科）

(休憩

10 分)

セッション 3 座長：中野 裕康（医学研究科）
講演 7 16:00 - 16:25
マウスモデルを用いた気道上皮障害の病態解明
本間 栄 (医学研究科)

講演 8 16:25 - 16:50
膠原病に合併する間質性肺炎に対する新規治療開発
南木 敏宏 (医学研究科)

講演 9 16:50 - 17:15
潰瘍性大腸炎関連癌における細胞接着因子 CD44 の発現の変化について
三上 哲夫 (医学研究科)

閉会の辞 17:15 - 17:20
高松 研(東邦大学 学長)

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講演１
上皮バリア破綻のメカニズム
医学研究科 生化学講座 中野 裕康
我々は研究ブランディング事業のこれまでの 4 年間で、主に細胞死の亢進したマ
ウスモデルの解析を通して、表皮や腸管で上皮細胞死が亢進した結果、どのようなメカニズムにより上皮バリアが破綻するのかのメカニズムの解析を行ってきた。
具体的には、1) 計画的ネクローシスの 1 種類であるネクロプトーシスが胎児の小腸上皮細胞で亢進しているマウスを樹立し、ネクロプトーシス細胞が 3 型自然リ
ンパ球の異常な活性化を誘導し、腸管上皮細胞にアポトーシスを誘導することを報告した。2) 表皮でアポトーシスの亢進したマウスを解析した結果、細胞死に伴い産生される IL-6 などの炎症性サイトカインが、ロリクリンやフィラグリンなどの表皮分化マーカーの発現を著明に抑制することで、さらなる上皮バリアの障害を誘導するという悪循環ループを形成していることを明らかにした。3) JunB と呼ばれる AP-1 ファミリーに属する転写因子が、IL-2 受容体アルファ鎖の発現を上昇させることで、効率的な Treg 細胞の分化誘導に必須の役割を果たしており、腸管上皮障害時に誘導される過剰な免疫応答を抑制することで、腸管上皮の恒常性維持に関与していることを明らかにした。本進捗状況報告会ではまず過去３年間の以上の仕事の簡単な紹介を行い、その後に最近１年間の主な研究成果を報告したい。
Interleukin (IL)-11 は IL-6 ファミリーに属するサイトカインであり、死んだ肝細胞から放出され、周囲の細胞に増殖シグナルを誘導していることを我々は以前に報告した。一方でこれまでの研究から IL-11 はマウスやヒトの大腸癌や胃癌で高発現していることが報告されている。しかしながらどのような細胞が癌化に伴い IL-11 を産生するのか、またどのようなメカニズムにより IL-11 の産生が誘導されるのかについては依然として不明な点が多い。そこで IL-11 産生細胞
(IL-11+細胞)を in vivo で可視化するために Il11-Egfp レポーターマウスを樹立した。樹立したマウスに大腸発癌モデルや大腸炎モデルを用いて解析した結果、IL11+細胞の多くは podoplanin などの間質のマーカーを発現する間質細胞であり、腫瘍では一部の細胞は腫瘍細胞自身および血球系の細胞からなることが判明した。
IL-11+細胞をソーテングしてトランスクリプトーム解析を行ったところ、細胞増殖や組織修復に関与する遺伝子の高発現が認められた。In vitro の解析から産生された IL-11 は IL-11+細胞に働き、STAT3 の活性化を介して様々な遺伝子発現を誘導することが明らかとなった。最後に IL-11+細胞で発現の上昇している遺伝子
は、ヒトの大腸癌の腫瘍部でも高発現していることが明らかとなり、大腸癌患者を用いたコホート研究から IL-11+細胞で発現の亢進している MMP13 や TIMP1の発現の亢進が大腸癌の disease free survival と負の相関が認められた。

185

講演２
皮膚バリア機能低下とレドックスバランス制御

理学研究科 生物分子科学専攻 渡邉 直子
炎症反応によって、反応局所においてレドックスバランスの不均衡が生じると、それに対する防御として抗酸化機構が活性化される。グルタチオン (GSH)
は、細胞内に最も多く存在する抗酸化物質であり、GSH 合成の律速基質である
システインの供給にシスチントランスポーター system xc- が関わっている。In
vitro において、酸化ストレス刺激によって輸送担体 xCT の発現が誘導されることから、in vivo においても、酸化ストレス誘導を伴う状況下では system xcを介したレドックスバランス制御が関わっている可能性が考えられた。そこで、マウスの耳へのクロトンオイル塗布による刺激性接触皮膚炎 (irritant contact
dermatitis; ICD)、ハプテンである 2’,4’-dinitrofluorobenzene の繰り返し塗布による慢性皮膚炎における xCT の関与を解析した。いずれの場合も一過的に
xCT mRNA の発現が増加し、xCT を欠損した KO マウスでは、野生型 (WT)
マウスに比べ、皮膚炎に伴う耳の腫れが亢進し、炎症局所への炎症細胞の浸潤が増加した。また、耳において、炎症性サイトカインおよび細胞遊走に関わるケモ
カインの発現も KO マウスの方が高いことを明らかにした。ICD においては、
xCT KO マウスにおいて、これらの発現に関わる転写因子 NF- B と AP-1 の活性化が持続し、炎症に伴う GSH 量の低下状態が持続していることを明らかにした。T 細胞が関与する慢性皮膚炎においては、xCT KO マウスにおいて、炎症に伴う所属リンパ節の肥大がより顕著であり、リンパ節において Th1 細胞を主体とした T 細胞数の増加が認められた。これらの結果より、発症機序の異なる 2 つの皮膚炎症反応において、xCT 欠損がレドックスバランスの不均衡をもたらし、炎症を増悪化させることが示唆された。
皮膚炎に伴うレドックスバランスの不均衡に対し、抗酸化物質の投与は炎症抑制作用を示すと考え、ICD およびパパインを用いたアトピー性皮膚炎モデルにおいて、フラボノイドの効果を解析した。ICD 誘導の際に、カテキンまたはクエル
セチンを塗布すると、炎症に伴う耳の腫脹や遺伝子発現誘導などの炎症応答が抑制され、GSH の一過的な減少が抑えられた。また、皮膚の表皮を構成するケラチ
ノサイトの細胞株を用いた in vitro の解析において、ERK、NF- B 経路の活性化が一部抑制されることが示された。アトピー性皮膚炎において、カテキンは、
NF- B の活性化抑制を介した炎症性サイトカインやケモカインの遺伝子発現を抑制し、およびパパイン特異的抗体産生を抑えることによって、アトピー性皮膚炎が抑制される可能性が示唆された。
以上の結果より、発症機序が異なる様々な皮膚炎症反応において、生体内のGSH が関与する抗酸化機構および皮膚への抗酸化物質塗布のいずれにおいても、
レドックスバランス制御が炎症応答に深く関わっていることが示唆された。

186

講演３
乾癬の表皮バリア機能と病勢に関わるバイオマーカーの確立
医学研究科 皮膚科学講座 石河 晃
【背景】皮膚バリア機能異常が顕著な疾患としてアトピー性皮膚炎、尋常性ざ瘡、老人性乾皮症、慢性腎不全、乾癬がよく知られている。特に乾癬においては角層の深層から
水分量の低下がみられ、バリア機能低下の強い関与が示唆されている。乾癬は鱗屑を付す境界明瞭な紅色丘疹を呈し、QOL 低下は著しく、病勢を評価するスコアは医師の主観的判断を数値化したものしかない。また、関節炎の合併症をきたすことがあり、病勢、病態を客観的に評価できる切れ味の優れたバイオマーカーの探索が求められている。
【目的】乾癬患者をターゲットして、非侵襲的な方法を用いて採取できる角質細胞に注目し、その病勢、病態と関連するバイオマーカーを確立する。
【方法】乾癬患者、アトピー性皮膚炎、健常者を対象としてテープストリッピング法を用いて皮疹部および無疹部の角質細胞を採取すると共に血清を採取した。角質細胞の分化に深く関与し、乾癬における変化が見出されている S100A8/A9 を角質細胞から蛋白を抽出し、ELISA 法にて S100A8/A9 を定量し、患者間の病勢・病態と比較、また同一患者の治療前後においても比較検討した。また、S100A8/A9 と同様な抗菌ペプチドである βdefencin2、代表的炎症性サイトカイン IL-1α と IL-1 ra についても解析をおこなった。
【結果】①症例集積数 尋常性乾癬 35 名（男性 30 名、女性 5 名）、関節症性乾癬 27 名（男性24 例、女性 3 例）
、滴状乾癬 2 名（いずれも男性）、尋常性乾癬＋滴状乾癬 1 名（男性）、アトピー性皮膚炎 10 名、健常人 7 名②乾癬角層における S100A8/9 等の発現検討：
乾癬患者の皮疹部・非皮疹部における角質細胞の S100A8/9 を測定したところ、皮疹部での発現が顕著に増加しており、乾癬の病勢を表すスコアである PASI（Psoriasis. Area
and Severity Index）スコアとの相関が示唆された。乾癬性関節炎患者ではより高い傾向がみられたものの、尋常性乾癬との間に有意な差を見出すことはできなかった。治療前後の比較では角質細胞の S100A8/9 は治療効果を極めて鋭敏に反映することが明らかとなった。一方アトピー性皮膚炎患者では皮疹部での S100A8/A9 の発現はわずかな増加にとどまり、健常人では検出されなかった。角層内βディフェンシン濃度は乾癬患者角層で増加していたが病型や病勢スコアとの相関はなかった。また IL-1α および IL-1ra
は患者により一定の傾向は示さなかった。
【結論】角層中の S100A8/9 の測定は乾癬の病勢を反映する非侵襲的かつ客観的検査法として有用である。病変の発症に関わる分子であり、治療選択に役立つ可能性があり、今後も継続して検証してゆく予定である。

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講演４
表皮バリア形成におけるインターロイキン-7の役割
医学研究科 免疫学講座 近藤 元就
インターロイキン-7（IL-7）は成熟過程から維持生存といったT細胞のライフサイクルを調節するサイトカインである。バリア組織でも発現しリンパ球機能を調節すると予想できるが、IL-7の機能の詳細は必ずしも明らかでは無い。実際に、皮膚にも免疫細胞が存在していることから、IL-7がバリアに重要であると考えられる。そこで皮膚特異的IL-7ノックアウト（IL-7cKO）を作製して、バリア機能での役割の解析に取り組んだ。昨年までに、IL-7cKOマウスは、自発的な皮膚肥厚を呈すること、この肥厚はIL-7の欠損による形質転換増殖因子β（TGFβ）高発現が関与する事を示してきた。
本年度は、皮膚におけるIL-7欠損がTGFβの発現に関与するかを検討した。
IL-7cKOマウスの皮膚から非血球系細胞をフローサイトメトリー法で調製した。
これらを所定時間培養すると、TGFβの発現（mRNAレベル）が認められた。
TGFβ発現はIL-7の添加により低下することが判った。TGFβの発現抑制はIL-7の用量に逆相関した。マウスから血清を採取してTGFβ量を測定したが、野生型マウスとIL-7cKOマウスとで差を認めなかった。以上からIL-7の欠損により皮膚に限局したTGFβ発現の亢進が認められ、結果として皮膚の肥厚が生じたと考えられる。
表皮で発現する TGFβに反応したリンパ球はαeβ7 インテグリン（CD103）を発現する。この結果 T 細胞はレジデントメモリーT 細胞となり、皮膚に定住す
る能力を獲得する。実際、表皮と真皮から調製した T 細胞を解析したところ、
CD103 の発現亢進が IL-7cKO マウス（10 週齢程度）で観察された。レジデント
メモリーT 細胞の別のマーカーである CD69 も IL-7cKO マウスで高い発現を示す事も判明した。表皮での IL-7 欠損がレジデントメモリーT 細胞への誘導を直接に制御していることを明確にする目的で、T 細胞の養子移入実験やパラバイオー
シス実験を検討中である。

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講演５
ケラチノサイト細胞を用いたシード化合物の探索と評価
薬学研究科 微生物化学講座 安齊 洋次郎
アトピー性皮膚炎や乾癬などの皮膚疾患は皮膚の免疫学的異常とバリア機能の異常の二面的な現象から病態が考えられている。ケラチノサイトから各種ケモカ
インが放出されると好中球などの遊走が引き起こされ、免疫バランスが崩壊し炎症状態となり、掻痒感などの症状を呈するようになる。また、ケラチノサイトの増殖分化や遊走機能に異常が起こると皮膚の正常なターンオーバーが起こらなくなり、肥厚や水分保持機能の低下が起こる。創傷治療の観点からも、ケラチノサ
イトの遊走機能は重要であり、遊走が遅いと治癒が遅れ、逆に早すぎるとケロイドが形成される。本研究では、これらの皮膚疾患の治療や研究に繋がるシード化
合物の見出すために、ケラチノサイト細胞を用いたスクリーニング系を構築し、抗生物質や免疫抑制剤などの多種多様な生物活性物質を生産することが知られている放線菌の培養液を主なサンプルとした探索研究を行った。
ヒトケラチノサイト細胞株である HaCaT 細胞を TNF-α で刺激時に誘導される IL-8 生産量を指標に、IL-8 生産を抑制する化合物の探索を行った。2017～2019年度に日本各地から集めた放線菌約 2,000 株の培養抽出物についてスクリーニン
グを行ったところ、約 3%の菌株の培養抽出液が TNF-α 阻害活性を示した。これらのサンプルについて、再現性の確認および有機溶媒による活性物質の抽出を試みた結果、6 菌株について、酢酸エチルで活性物質が抽出され、活性の再現性が得られた。これらのうち東京都大田区および千葉県浦安市の土壌より分離した
W21A 株と RH4 株が生産する活性物質を同定した。また、当研究室の過去の研究
で単離・精製した放線菌由来の代謝産物ライブラリーの約 300 サンプルについてス ク リ ー ニ ン グ を 行 っ た と こ ろ 、 KF-387 : (2E,4E)-2-Methyl-5-phenyl-2,4pentadienoic acid が HaCaT 細胞において TNF-α 刺激による IL-8 産生抑制作用を示した。本化合物はマウスケラチノサイト細胞株である PAM212 細胞においてTNF-α と IFN-γ の共刺激により発現が上昇する TNF、PANTES、TARC、MCP1 の遺伝子発現を抑えた。なお、本化合物は微生物の情報伝達機構である quorum
sensing 機構に対しても阻害活性を示した。1)
1) Ohta T et al. Biol Pharm Bull, 2020 43:179.

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講演 6
マウス感染症発症モデルを利用した上皮バリア破綻機構の解析
医学研究科 微生物・感染症学講座 舘田 一博
本研究グループでは、マウスを用いた肺感染モデル（本間グループとの共同研究を含む）、皮膚感染モデル（石河グループとの共同研究）、腸管感染モデル（中野グループとの共同研究）を用いて上皮バリア破綻機構に関する様々な解析を行った。本報告会では複数の重要な知見を得た肺感染モデルを中心に報告する。
１）レジオネラ肺炎
これまでにマウス肺炎モデルを用いて急性肺障害やアポトーシスとの関連など
様々な検討を行ってきた。本研究期間において、糖尿病治療薬であるメトホルミ
ンがレジオネラ肺炎の治療に有効であることが分かった。また Gr1 陽性 CD8 陽性Ｔ細胞がレジオネラ肺炎での菌数減少に関与することを見出した。
２）非結核性抗酸菌症
非結核性抗酸菌症は慢性呼吸器感染症であるが、マウス抗酸菌症モデルを用いて、抗酸化剤である N-アセチルシステイン（NAC）が上皮細胞より産生される抗菌ペプチドの産生を誘導し、抗酸菌数を低下させることを見出した。
３）黄色ブドウ球菌感染症
黄色ブドウ球菌による感染では時に膿瘍やバイオフィルムを形成し、抗菌薬による治療効果を減弱させる。我々は臨床的視点から黄色ブドウ球菌が血漿と結合して強固なバイオフィルムを形成することを見出し「Plasma-Biofilm」と名付けて様々な解析を行った。また市中感染型 MRSA も近年大きな問題となっているが、同じ市中感染型 MRSA の中でα毒素が病原性の違いに関わることを見出した。
４）肺炎球菌の保菌から派生する肺炎球菌感染症
我々は長期間に渡って肺炎球菌が鼻咽腔に定着するマウス保菌モデルを構築している。これを使用してインフルエンザ後の二次性肺炎球菌性肺炎に肺炎球菌結合型ワクチンが有効であり、その効果には自然免疫系の誘導が関わることを見出した。また漢方薬が IL-17 を介した保菌の排除に有効であることも見出した。

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講演 7
マウスモデルを用いた気道上皮障害の病態解明
医学研究科 内科学講座呼吸器内科学分野 本間 栄
1）新規ニューモシスチス肺炎モデルマウスの確立と発症に寄与する免疫不全機構の解明
我々は細胞死を制御する因子である Caspase8;Ripk3 二重欠損マウスが、老齢化と共にニューモシスチス肺炎を高率に自然発症することを見出した。ニューモシ
スチスは真菌の一種とされ、マウス肺で多量の菌体と肥大したマクロファージの出現を認めた。電子顕微鏡では菌体がⅠ型肺胞上皮細胞に付着している像が観察された。本マウスは脾臓やリンパ節の腫大と CD3(+)B220(+)の異常リンパ球が増多しており、獲得免疫系の異常が疑われた。肺から抽出した RNA を用いてRNA シーケンスによる網羅的解析を行ったところ、感染マウス肺では PD-1 などの“Exhaustion marker”の発現の顕著な上昇を認めた。Exhaustion marker は T細胞の働きを抑制する働きを持つことから、肺炎の発症に寄与している可能性がある。さら今後肺炎発症のメカニズムの検討をすすめる。
2）急性肺障害モデルを用いた２型肺胞上皮細胞増殖因子の探索
間質性肺炎急性増悪とメタボライト
Ⅱ型肺胞上皮細胞 (AEC2) およびマクロファージで発現の高い Lysozyme M 遺伝子のプロモーター下にヒト DTR（diphtheria toxin receptor）を発現させた
LysM-DTR マウスを用いて急性の肺胞上皮障害を誘導した。LysM-DTR マウスに DT を投与するとアポトーシス細胞が出現し、AEC2 及び肺胞マクロファージが消失した。さらに野生型マウスの骨髄を LysM-DTR マウスへ移植した骨髄キメラマウス（W-L 群）に DT 投与を行うと、LysM-DTR の骨髄を LysM-DTR
マウスへ移植したマウス（L-L 群）と比較して肺胞領域に AEC2 の増殖細胞が出現し、アポトーシス細胞を貪食したマクロファージが AEC2 の増殖因子を産生していることが示唆された。そこで L-L 群と W-L 群で網羅的な遺伝子発現解析を行ったところ IL-11, FGF-2 など複数の増殖因子が W-L 群で上昇していることを見出し報告した。また、LysM-DTR マウスの AEC2 障害と関連して血清中の複数のメタボライトが変動していた。これらのメタボライトの変動が間質性肺炎の
急性増悪などヒトの急性肺障害時においても認められれば新規バイオマーカーあるいは治療ターゲットとして有用である可能性がある。そこで、現在示唆された
複数のメタボライトについてヒト検体でメタボローム解析による検討をすすめて
いる。

191

講演 8
膠原病に合併する間質性肺炎に対する新規治療開発
医学研究科 内科学講座膠原病学分野 南木 敏宏
膠原病に合併する間質性肺炎（IP）は治療法も確立されておらず、予後不良である。そのため、病態の解明と新規治療開発が強く期待されている。膠原病の中で最も患者数の多い関節リウマチ（RA）では 30％程度に IP が見られる。IP では炎症細胞の浸潤と線維化が認められる。本研究では、炎症細胞の浸潤に関与するケモカイン、生理活性を持つ脂質であるリゾホス
ファチジン酸（LPA）の IP の病態形成への関与とその阻害による IP 抑制効果を検討する。
ケモカインの中でフラクタルカイン（FKN）は RA の病態に関与することを本研究者は見出し、現在抗 FKN 抗体による RA に対する治験が行われている。そこで、FKN 阻害によるIP への影響を検討した。
RA 患者にみられる IP において、FKN、及びその受容体である CX3CR1 の発現が免疫染色にて認められた。
C57BL/6 マウスにブレオマイシン（BLM）を気道内投与することにより、ブレオマイシン
誘導間質性肺炎（BLM-IP）を発症させたが、BLM-IP においても、FKN、CX3CR1 の発現増強を認めた。BLM-IP に、抗 FKN 抗体を投与したが炎症細胞浸潤抑制はみられなかった。しかし、肺組織のコラーゲン量を定量すると、抗 FKN 抗体投与群ではコントロール抗体投与群と比較して有意に減少していた。In vitro で肺線維芽細胞を FKN 刺激しコラーゲン産生量を測定したが、有意な変化はみられなかった。一方、FKN 刺激により肺線維芽細胞の遊走亢進作用は認めた。FKN は IP の線維化に関与することが示唆された。
次に、より膠原病に合併する IP に近いモデルとして、関節炎とともに IP を発症する SKG
マウスを用いた。SKG マウスにザイモザンを投与すると、4 週後より関節炎が発症し、IP も
4 週後より軽度発症し 12 週まで悪化した。本モデルマウスに抗 FKN 抗体を投与した。関節炎の程度をスコア化し関節炎への影響を検討したが、関節炎スコアに変化はなかった。IP 組
織の炎症細胞浸潤にも FKN 阻害による影響は認めなかった。また、気管支肺胞洗浄液（BAL）
中の細胞数は IP 発症により増加し、FKN 阻害による細胞数の変化はなかった。一方、BAL
中のマクロファージの M1、M2 分画を比較すると、FKN 阻害により M2/M1 マクロファージの比率が増加していた。FKN 阻害による IP の炎症細胞抑制は認めなかったが、IP 肺組織に浸潤するマクロファージの分画に影響することが見出された。
LPA は生理活性を持つ脂質であり、その受容体の一つである LPA1 阻害により関節炎が抑制されることを本研究者は報告している。SKG マウスに LPA1 阻害薬を投与したところ、関節炎スコアは有意に低下した。現在、IP に対する影響を解析している。
細胞遊走を誘導するケモカイン、生理活性脂質は、関節炎、IP の病態に関与していると考えられ、それらを標的とした新規治療薬開発をめざし研究を継続する。

192

講演９
潰瘍性大腸炎関連癌における細胞接着因子 CD44 の発現の変化について
医学研究科 病理学講座 三上 哲夫
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は炎症の再燃と寛解を繰り返す慢性炎症性腸疾患である。
潰瘍性大腸炎関連腫瘍では、免疫組織化学的検討で、細胞接着因子の CD44 の発現が低下しており、浸潤しやすさや予後に関係している可能性が考えられた。さらに、ヒト大腸癌細胞株（DLD-1 および WiDr）を用いて、潰瘍性大腸炎の環境として酪酸および TNFαの関与を想定し、それらを各細胞株の培養液に添加した
ところ、DLD-1 は酪酸の、WiDr は TNFα の存在下で細胞形態に変化がみられ、腫瘍細胞集塊が添加によりばらけるような形状を示した。細胞株の免疫染色では細胞間の CD44 発現が添加により低下していた。いずれも Western Blotting 法にて細胞外領域を標的とする CD44 の発現の低下がみられたが、細胞間接着因子である E-cadherin および Zo-1 の発現には変化がなかった。定量的 RT-PCR では
DLD-1 は酪酸添加により CD44 の mRNA が低下していた。一方、WiDr は TNF
α添加による mRNA の低下は明らかではなく、加えて ELISA により培養上清中への CD44 分泌が確認されたことから、細胞外領域の切断による CD44 の低下が示唆された。ヒト潰瘍性大腸炎関連腫瘍においてプロテアーゼ ADAM17 の免疫
組織化学染色での発現増加がみられた。細胞株における ADAM17 の発現の検討
では、酪酸および TNFα添加による活性型 ADAM17 の発現増加は確認されなかった。しかし、DLD-1 では酪酸添加により非活性型の増加がみられた。ADAM10の発現変化も検討したが、有意な増加はみられなかった。
潰瘍性大腸炎関連腫瘍においては、その炎症の環境により CD44 の発現の減少が生じること、その減少には産生低下の要素と細胞外領域の切断の要素とが関与していることが明らかになり、上皮接着性の変化に関与している可能性が示唆さ
れた。

193

東邦大学研究ブランディング事業最終報告会が開催される
令和2年2月21日（金）東邦大学研究ブランディング事業最終報告会開催
平成28年度採択文科省「私立大学研究ブランディング事業」が最終年度を迎え、令和2年2月21日（金）にその最終報告会が東邦大学内にて開催されました。
折しも新型コロナウイルスの流行が懸念される事態となったため、本報告会の開催が慎重に検討されました。その結果、手指用消毒剤の設置したり、咳や熱の症状が現在および過去2週間にない方に限定して参加していただくという予防策を徹底したうえで、開催されました。このため、折角の機会にも関わらずご参加頂けなかった方々がいたことは残念でしたが、無事に報告会を終えることができました。
セッション１ 座長：近藤 元就 教授 (医学研究科)
講演1. 中野 裕康 教授 (医学研究科) 13:10～13:35「上皮バリア破綻のメカニズム」
講演2. 渡邉 直子 教授 (理学研究科) 13:35～14:00「皮膚バリア機能低下とレドックスバランス制御」
講演3. 石河 晃 教授 (医学研究科) 14:00～14:25「乾癬の表皮バリア機能と病勢に関わるバイオマーカーの確立」

開会の挨拶をす る 渡邉善則医学部長

概要説明およ び 講演1 ： 中野裕康教授（ プロ ジェクトリー ダー）。

質疑応答において議論をす る 外部評価委員の内山安男順天堂大学教授。

セッション 1 で座長を務める 近藤元就教授。

194

講演２ ： 渡邉直子教授。

質疑応答で議論をす る 外部評価委員の垣生園子順天堂大学教授。

講演３ ： 石河晃教授。

会場の様子（ 東邦大学大森キ ャン パス医学部3 号館地下1階 第4 講義室）

質疑応答で議論をす る 外部評価委員の三浦正幸東京大学教授。

セッション２ 座長 三上 哲夫 教授 (医学研究科)
講演4. 近藤 元就 教授 (医学研究科) 14:35～15:00「表皮バリア形成におけるインターロイキン７の役割」
講演5. 安齋 洋次郎 教授 (薬学研究科) 15:00～15:25「ケラチノサイト細胞を用いたシード化合物の探索と評価」
講演6. 舘田 一博 教授 (医学研究科) 15:25～15:50「マウス感染症発症モデルを利用した上皮バリア破綻機構の解析」

195

講演４ ： 近藤元就教授。

講演５ ： 安齊洋次郎教授。

セッション ２ ： 座長を務める 三上哲夫教授。

講演６ ： 舘田一博教授。

セッション３ 座長 中野 裕康 教授(医学研究科)
講演7. 本間 栄 教授 (医学研究科) 16:00～16:25「マウスモデルを用いた気道上皮障害の病態解明」
講演8. 南木 敏宏 教授 (医学研究科) 16:25～16:50「膠原病に合併する間質性肺炎に対する新規治療開発」
講演9. 三上 哲夫 教授 (医学研究科) 16:50～17:15「潰瘍性大腸炎関連癌における細胞接着因子CD44の発現の変化について」
閉会の挨拶

東邦大学学長 高松 研 17:15〜17:20

質疑応答での議論。

セッション ３ 座長： 中野裕康教授。

196

講演７ ： 本間栄教授。

質疑応答時間の議論の様子。

講演８ ： 南木敏宏教授。

講演９ ： 三上哲夫教授。

閉会の辞： 高松研学長。

成果報告会終了後には、場所を東邦会館第一会議室に移して、学内外の評価委員、学長、プロジェクトリーダーらによる「プロジェクト点検・評価委員会」が開催されました。
(C) COPYRIGHT TOHO-UNIVERSITY ALL RIGHTS RESERVED.

197

外部評価委員・内部評価委員による評価
本事業は平成 28 年の秋にスタートしましたが、毎年度末に事業メンバーによる進捗報
告会を学内で開催し、外部評価委員・内部評価委員による評価を受けながら（全 4回）、事業期間を通じて PDCA(Plan-Do-Check-Act；計画－実行―評価―改善)サイ
クルを回すことにより事業の着実な推進を図りました。
平成 28 年度 進捗報告会（キックオフシンポジウム）

平成 29 年 3 月 開催

平成 29 年度 進捗報告会

平成 30 年 2 月 開催

平成 30 年度 進捗報告会

平成 31 年 2 月 開催

平成 31 年度 進捗報告会

令和 2 年 2 月 開催

毎年度末の進捗報告会ごとに外部評価委員・内部評価委員より事業全体についての評
価および事業メンバーへの個別評価コメントを頂き、事業進行の改善に役立てました。

平成 28 年度（2016 年度）の進捗状況に係る評価（事業全体について）
外部評価委員のコメント

外界から生体を防御維持するためのバリアを構成する皮膚、肺及び腸管の上皮細胞の生理的及び病的症状を研究する各分野をよくまとめて、事業の課題にマッチした体制を構築している点は十分な評価に値する。また、本事業を推進するための研究方法や系も確立しているグループが集められているので、成果の期待はできる。個別研究の項で触れたように、より密な連携がより良い成果につながるグ
ループもあることを付け加える。



バリアとなる上皮の特徴を様々な観点から検討し、今後の成果が期待される。研究者間の共同研究を進めることは今後の研究の発展に寄与する。さらに、本事業に関わる若手研究者の育成にも十分配慮して欲しい。

上皮バリアを様々な切り口によって全学をあげて研究するプロジェクトのキック
オフで、今行われている研究がよく理解できた。初年度であり、互いの研究を知ることにおいて有意義なシンポジウムであった。これから互いの知見が合わさる
標的とする現象、分子が具体的に見えてくることと、技術的な交流を期待した
い。

198

内部評価委員のコメント
上皮バリアをキーワードにして基礎から臨床まで，また，医学，薬学，および，理学分野の研究を統合した意欲的なプロジェクトであることを再確認しました。
キックオフシンポジウムでは，参加研究者のこれまでの研究成果と本プロジェク
トにおける研究計画を聞きましたが，今後の進展を期待させるの十分な内容だったと評価いたします。

“上皮バリア機構の破綻により生じる疾患の克服”という共通の目標に向かって、
各グループの研究が精力的に展開されていた。上皮バリアに関する基礎生物学
的・病態生理学的研究、新規化合物の探索研究、直ちに臨床に導入できそうな診断法の確立など、研究内容は様々であった。グループ間連携による新たな研究計
画も検討・提示されており、今後の更なる発展が期待される。



上皮傷害に関係する数多くの研究が様々な細胞や臓器で立案・実施されております。多岐にわたる細胞や組織を超えて存在するかもしれない上皮傷害の下流にある共通シグナルを見つけ出し、診断と治療に展開して頂くことを希望します。各担当間で、その進捗が異なるように思えました。次年度が正念場と思います。

平成 29 年度（2017 年度）の進捗状況に係る評価（事業全体について）
外部委員のコメント


学長指導のもとに、学内の共同研究が進み一定の成果を出している点は評価できる。学内の成果もサイトを中心に発信しており、大学のブランディングとしての位置付けが明瞭となりつつある。昨年と違い、研究の成果がはっきり伺える。一
部研究の進展が遅れている所もあるが、概ね各科の研究レポートも十分である。
ただ一つ、実験動物の病理像の解析に一層の努力をお願いしたい。



皮膚、消化管、気道と、それぞれの上皮がバリアとして機能するために個々の研究者が得意とするテーマから研究を始めているが、既にリーダーである中野先生
を中心とした共同研究体制が進んでいて研究結果もでてきている。ノックアウト
マウスなどの解析から共通の仕組みを探る研究も行われているが、これからは技術面を含め、研究アプローチでの交流もよりさなれることを期待する。合宿形式で行ったリトリートでは若手の活発な参加があり、学部を超えた研究交流がなされていることは今後の事業を進める上で有益であったと思われる。

内部評価委員のコメント


国内外への論文発表また Web サイト運営、区民公開講座の開催やセミナーの定期開催に加えてケーブル TV での紹介など、ブランディング事業の主目的は達成の方向に進んでいる。今後は得られた予防的知見を臨床で活用できるよう更に進め199てほしい。また、その他の学部も研究に参加し、全学部合同の研究体制を構築していくことも必要ではないかと思う。


個々の研究が着実に進展していることに加えて，共同研究の推進，広報活動，さらに，若手研究者の育成も順調に進んでいると評価できます。



各グループの研究が進展して多くの成果が得られるとともに、グループ間の共同研究も開始された。研究の深化に伴い、難しい内容も増えてきたと感じられる。
多くの研究者にアピールして波及効果を高めるため、門外漢向けの表現の工夫があるとなお良いと思われる。一例として、上皮バリアの構造や機能を何らかの形で図式化し、各研究内容をその中に配置する、などが考えられる。



前年度に比較して、概念的、総花的であった内容が、詳細かつ具体的な結果となって平成 29 年度研究プロジェクト報告会において報告されたこと、そして一部論文として公表されたこと、さらに、研究途中で生じた課題を事業者同士が共同で克服すべく努力していることも望ましいことである。しかしながら、①本事業の共通テーマ「上皮バリア機構の不全」と事業者の研究仮説との関連がプレゼンテーションにおいて必ずしも明確でない②事業者間で進捗の程度に差がある、が懸念されるところである。

平成 30 年度（2018 年度）の進捗状況に係る評価（事業全体について）
外部評価委員のコメント


平成３０年度の事業（研究）成果を見ると、２９年度から大いに躍進し、上皮バリア研究に関する東邦ネトワークの充実も図れているとの印象を強く受けました。この１年間、学内の連携と若手の育成を兼ねた研究会を実施したことも支店に拍車をかけていると思われます。これらのことは原著英文論文の数も十分であることからも伺えます。ただ、全体的には、まだまだ発展の余地があり、一層の努力が必要と思います。



皮膚、肺、腸とういう代表的な上皮組織での研究交流が基礎と臨床ではじまって
いて研究の進展があった。分子の決め打ちで行くのではなく、探索的な研究を常に走らせられると期待したような表現型が得られていない場合の展開がしやすくなると思われる。

内部評価委員のコメント


事業全体として進捗が見られている点については評価できる。残り 1 年の期限でもあることから共通のＧＯＡＬに対して、事業全体の成果にそれぞれの役割や関連性がより明確になることが望まれる。

200



刊行論文リストを一つの指標とすれば、そのいずれもがプロジェクトの成果であるのかどうかはわからないものの、それを差し引いても成果は十分に上がっているとみてよいであろう。ただし、薬学部・理学部の各グループには刊行論文がな
いことについて猛省を促したい。ブランディング事業は「大学の特色ある研究を基軸として、全学的な独自色を大きく打ち出す取組を行う私立大学の機能強化の促進」と定義されている。この定義を正面から受け止め、文字通り全学的に取り組んでいるかどうか、そもそも全学的な取組とは何か、について残り１年となったところで、プロジェクト関係者には今一度お考えいただきたい。複数の学部の教員が参加していれば全学的である、と考えるのであればそれは事業の本質的な目標ではない。たとえば共同研究においても、メンバー間での実施に留めず、広く本学教員に働きかけ、このようなプロジェクトが走り、このような活動を行なっているということを、活発な研究交流を通じて拡大させていくことも大切である。さらに、本学の建学精神と絡めつつ、学生目線や薬学・理学・看護学目線に即したうえでプロジェクトの意義や研究成果の公表・解説をする企画などを積極的に実施し、本事業の成果を分かち合う意識を強め、さらに新しいプロジェクトを展開していくための布石を打っていく必要があるかと思う。

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研究に大きな進展が見られ、各グループの注目する分子に関連する独自の現象や作業仮説が数多く得られた。遺伝子改変動物等を用いた病態モデルにおいては、
多くの要因が複雑に関与しており、得られた知見の中からヒトの病態において重要なものを絞り込んでいく必要がある。今後の研究により、さらに臨床有用性の高い知見が得られると期待する。

平成 31 年度（2019 年度）の進捗状況に係る評価（事業全体について）
外部評価委員のコメント
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H２８年度より始まった”上皮バリア機構不全の解明”をめざして、１）積極的な情報発信、２）若手研究者の育成、３）個別研究の推進と共同研究の促進、に関して大きな成果を得た。アウトリーチ活動、メディアリリース、外部研究者を招いて若手の活性化、学内の合宿、英語での発表等を実施。グループ間の共同研究として、発表論文が増えた。十分な成果があったと理解できる。今後、本研究のさらなる発展に加え、他研究分野でも同様の試みが望まれる。

上皮バリアをテーマとして集まった東邦大学の医学部、薬学部、理学部の研究者が、それぞれが専門とする研究領域に上皮バリアを意識した研究課題を設定して精力的に取り組んだ。中野プロジェクトリーダーのリーダーシップで、基礎と臨床の研究が互いの得意とする研究手法を相互に取り込んで行われ、共同研究の成果が既に国際誌に出されている。特筆すべきは若手育成リトリートや、この事業をきっかけ

201に部局を超えた自由なテーマによる研究会なども行われるようになったことである。新しい研究を立案して進める時には計画している研究のスタンダード設定が判らないことがあるが、それぞれの専門家と直接共同研究をすることで解決できることが多い。この事業が終了してからも共同研究によってレベルの高い研究発信がなされることを期待する。
内部評価委員のコメント
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研究の全体をとおして、それぞれの研究アプローチより各種臓器の上皮バリア機構を向上させる目標に結びついてきたと感じた。今後、共同研究により大学全体の研究としてより一層進展することが期待できると思われた。

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最終年度となり、個々のグループがプロジェクトの目的への原点回帰を意識し、まとめを行なったことが非常によく伝わってきた。刊行論文数はそれぞれのグループ
で多寡が生じてしまったが、研究環境やスタッフ数の違いも大きく、理解できるものである。一方で、全学的なプロジェクトである以上、医学・薬学・生命科学の研究にこだわらず、理学部の物理・化学系あるいは IT 系の学科等への積極的な働きかけを行い、異なる視点で上皮バリア機構について考えてみる機会があっても面白かったと思う。

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表皮、消化管、気道に共通に存在する上皮組織に着目し、基礎研究から治療応用まで幅広く取り組んだ。学外への情報発信や若手研究者の育成にも貢献した。３年で打ち切りになったのは残念であるが、次のプロジェクトにつながる研究成果、研究体制が得られたのは大きな成果である。

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年を追うごとに、内容が纏まり充実していました。各課題を担当された講座間の連携も深まり、新たなチームが創り上げられた感があります。
プロジェクトは本年度で終了ですが、この「上皮バリア」をキーワードにした研究が継続すること、そして、新たなキーワードの下で新たなチームが構成されることを期待しています。

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事業成果のまとめ学術研究の成果
英文論文・総説 総計 170 報 （平成 29 年 1 月～令和 2 年 7 月）
情報発信
公開シンポジウム開催 3 回
2017 年 3 月 9 日於東邦大学
2018 年 6 月 7 日於大田区民ホール「アプリコホール」
2020 年 1 月 23 日於品川区立総合区民会館「きゅりあん」小ホール）
公開進捗報告会開催 4 回
ウェブサイト構築

https://www.lab.toho-u.ac.jp/univ/research_brand_project/index.html
和文プレスリリース：4 件
英文プレスリリース：1 件
若手育成事業
若手育成リトリート開催 3 回
生体防御基盤セミナー開催

12 回

ネイティブ講師による英語プレゼンテーションコース開催 1 回
アウトリーチ活動
東邦大学オープンキャンパスにおける模擬授業で事業の成果を紹介（2017 年大森キャンパス、2018 年大森・習志野キャンパス、2019 年大森・習志野キャンパス）公開区民講座 １回
中学生を対象とした「中学生

未来の医学“夢”スクール」 2 回（2016 年、2017 年）

プロジェクトマネジメント：事業の進捗管理・ＰＤＣＡサイクル
進捗報告会 3 回
内部・外部評価委員会議 4 回
事業メンバー共同推進会議

総計 40 回

リサーチ・アドミニストレータ－(URA)雇用 1 名
2017 年 4 月～2019 年 3 月 梶谷 宇 (Ph.D.)2019 年 5 月～現在 武藤 彩(Ph.D.)