松江地区乳癌地域連携パス勉強会
2019年(令和元年）11月21日（木）乳がん患者における腫瘍循環器診療
Onco-Cardiology
松江市立病院

乳腺・内分泌・胸部外科
内田 尚孝

Agenda• 腫瘍循環器学と乳がん患者におけるその重要性• 心血管系有害事象発症高リスク群のスクリーニング• がん治療中の心血管系有害事象のマネジメント• がん関連血栓症

腫瘍循環器学とは？

がん

循環器

がんと循環器の両者が重なった領域を扱う新しい臨床研究分野
一般社団法人 日本腫瘍循環器学会HP. 2019/8/27 accessed.

がん治療の進歩に伴う心血管系有害事象の発症
乳がん治療と関連した心血管系合併症分類

薬剤名

主な心血管系合併症

アンスラサイクリン系 ドキソルビシン、エピルビシン

心筋症、不整脈

アルキル化剤

シクロフォスファミド

うっ血性心不全、心筋炎

代謝拮抗薬

フルオロウラシル、カペシタビン

虚血性心疾患

微小管阻害薬パクリタキセル、ドセタキセル

徐脈、房室ブロック、虚血性心疾患、血栓塞栓症

HER2阻害薬トラスツズマブ、ペルツズマブ、
T-DM1、ラパチニブ

心機能低下、うっ血性心不全

血管新生阻害薬

ベバシズマブ

高血圧、動脈・静脈血栓症

mTOR阻害薬

エベロリムス

高コレステロール血症、高TG血症、高血糖

ホルモン療法タモキシフェン
アロマターゼ阻害薬

血栓症
脂質異常症

Moslehi JJ. N Engl J Med. 2016; 375 :1457-67.

乳がん患者（65歳以上）の生命予後

乳がん治療開始後約10年経過すると、心血管疾患による死亡の割合が乳癌による死亡の割合を上回る。
Patnaik JL et al. Breast Cancer Res. 2011; 13 :R64.

循環器疾患と乳癌のリスク因子
乳癌

循環器疾患

年齢
乳癌家族歴
飲酒
BRCA遺伝子異常
喫煙
高血圧
Dense breast
閉経後女性ホルモン補充療法
脂質異常症
未産
運動不足
循環器疾患の既往
高齢出産
肥満
授乳歴なし
糖尿病
共通するリスク因子
Mehta LS et al. Circulation. 2018; 137 :e30-e66.

がん治療医が行うべき心血管リスク評価
既往歴
高血圧
脂質異常症
糖尿病
慢性腎臓病
心疾患
脳卒中
末梢動脈疾患

生活歴
喫煙
飲酒
運動状況
肥満内服薬
治療薬

家族歴
高血圧
脂質異常症
糖尿病
慢性腎臓病
心疾患
脳卒中
末梢動脈疾患

乳がん患者の心血管合併症発症リスク予測スコア
MACE (Major Adverse Cardiovascular Events) score
年齢層

点数

既往歴

点数

<400

心不全

740～

6

心房細動

445～

8

末梢血管疾患

450～

11

高血圧

455～

15

虚血性心疾患

360～

18

糖尿病

365～

22

慢性腎臓病

370～

25

COPD

375～

27

脳血管疾患

280～

31

合計点

〇〇Abdel-Qadir H et al. Eur Heart J. 2019 Jul 18. pii: ehz460. doi: 10.1093/eurheartj/ehz460.

化学療法による心不全の発生頻度
薬剤発生率（%)

ドキソルビシン
<400mg/m2<550mg/m2<700mg/m2

3～57～26
18～48

エピルビシン>900mg/m2

0.9～11.4

シクロフォスファミド

7～28

ドセタキセル2.3～13

パクリタキセル<1トラスツズマブ

1.7～20.1

ペルツズマブ

0.7～1.2
小室一成、向井幹夫. 実践Onco-Cardiology. 中外医学社. 東京. 2018. 41

がん治療関連心機能障害
CTRCD：Cancer Therapeutics-Related Cardiac Dysfunction

断層心エコー

診断基準
LVEF≧10%低下 & LVEF<53%。

スペックルトラッキング 基準値と比較しGLSが相対値で15%低下。
心エコー
LVEF：左室駆出率、GLS:心筋長軸方向歪み率
Zamorano JL et al. Eur Heart J. 2016; 37: 2768-2801.

CTRCD発見のための検査法
利点
断層心エコー・簡便、低コスト。
・リアルタイム。
・被曝なし。

欠点
・検者間誤差。
・計測精度がやや低い。
・CTRCDの早期検出困難。

スペックルトラッキング ・計測精度が高い。
心エコー・CTRCDの早期検出に有用。

・機器による誤差。
・技術習得を要する。

心臓MRI・LVEFの再現性が高い。
・心筋線維化の評価が可能。
・被曝なし。

・撮像できる施設が限られる。
・患者適応が限られる（息止め、閉所恐怖症、長い検査時間）。

心臓核医学検査・再現性が高い。

・被曝あり。

バイオマーカー・再現性がある。
NT-proBNP, BNP, TnI ・感度が高い。

・ルーチン検査としてのエビデンスなし。
・CTRCDの早期検出困難。

Zamorano JL et al. Eur Heart J. 2016; 37: 2768-2801.

心エコーによる心機能可逆性判定基準
LVEF:回復値-ベースライン値

可逆的-5%
-10%

半可逆的

不可逆的

LVEF:回復値-最低値+5%+10%+15%Plana JC et al. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2014;15:1063-93.

CTRCDの早期発見の重要性
LVEF低下判明時から心保護薬開始が遅くなればなるほど、LVEFが改善する人の割合が低下。

LVEF低下判明6ヶ月後から心保護薬を開始してもLVEF改善なし。
心機能回復のために早期の治療介入が重要。

Cardinale D et al. J Am Coll Cardiol. 2010; 55: 213-20.

CTRCDの早期発見に有用な心エコー指標とは？
トラスツズマブを投与された81乳がん症例を前向きに検討
GLSは、LVEFに独立し、かつ、臨床的背景やGLSの変化は、1年後のLVEF低下をLVEFに付加的に心機能低下を予測できた。
予測する最も優れた指標であった。

Neghishi K et al. J Am Soc Echocardiogr. 2013; 26: 493-498.

CTRCDの治療乳癌に対しアンスラサイクリン系抗がん剤and/orトラスツズマブ投与後にGLSが11%以上低下した患者に対し、心保護薬（ACE阻害薬およびβブロッカー）を投与することで心機能の改善が望めるか159例を後ろ向きに観察研究

心保護薬投与でLVEF改善

先の症例では、GLS低下時に心保護薬を開始したことにより、LVEFの更なる低下を防ぎ得たと考えられる。
Neghishi K et al. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2014; 15: 324-331.

がん関連血栓症（CAT：Cancer-Associated Thrombosis)
その他（6％）

不明（４％）

誤嚥（1％）出血（１％）

呼吸不全（４％）

感染症（９％）

血栓塞栓症
（９％）

悪性腫瘍増悪（71％）

Khorana AA, Thromb Res 2010; 125: 490-493

Levitan N et al, Medicine 1999; 78: 285-291

リスク (オッズ比)

がん患者の臨床経過に伴う静脈血栓塞栓症（VTE）発症リスクの変化
876543210

入院

終末期
化学療法

診断

転移・再発
がん患者におけるVTEリスク

寛解
一般集団におけるVTEリスク

時間
ＶＴＥ：venous thromboembolism, 静脈血栓塞栓症
Lyman GH. Cancer. 2011; 117: 1334-49.

がん患者のVTE発症メカニズムとリスク
血流の停滞

血管内皮障害

長期臥床
心不全
がんによる圧迫手術
中心静脈カテーテル留置がん薬物療法

Virchowの3徴

血液凝固能亢進
がん
手術
がん薬物療法
中心静脈カテーテル留置感染症
日本循環器学会：肺血栓塞栓症および深部静脈血栓症の診断，治療、予防に関するガイドライン（2017年改訂版)

VTE発症リスクの高いがん日本
がん患者剖検例
n=65181

海外
Horsted F
発症リスク/1000人年

海外Walker AJ
発症リスク/1000人年

卵巣がん：5.8%
血液がん：4.5%
胆道がん：3.8%

膵臓がん：15
血液がん：12脳腫瘍：10

膵臓がん：23
脳腫瘍：19卵巣がん：13

膵臓がん：3.6%
肺がん：3.5%

肺がん：7
骨腫瘍：4

肺がん：11
食道がん：9.8

Sakuma M. Cir J 2006; 70: 744-749.
Horsted F. Plos Med 2012; 9: e1001275
Walker AJ. Eur J Cancer 2013; 49: 1404-1413

初回VTE発症時の腫瘍原発部位

原発部位*n (%)

DVT

PE

合計

患者数 (n)

3055

3537

6592

男性 (n)

1453

1778

3231

前立腺 (男性)

278 (19.1)

287 (16.1)

565 (17.5)

乳房 (女性)225 (14.0)

281 (16.0)

506 (15.1)

肺315 (10.3)

603 (17.0)

918 (13.9)

結腸384 (12.6)

443 (12.5)

827 (12.5)

血液360 (11.8)

309 (8.7)

669 (10.1)

卵巣 (女性)136 (8.5)

182 (10.3)

318 (9.5)

膀胱186 (6.1)

133 (3.8)319 (4.8)

子宮 (女性)83 (5.2)

58 (3.3)

141 (4.2)

膵臓129 (4.2)

131 (3.7)

260 (3.9)

胃104 (3.4)

133 (3.8)

237 (3.6)

脳79 (2.6)

87 (2.5)

166 (2.5)

活動性悪性腫瘍及び初回VTEを有する患者。活動性悪性腫瘍は、退院時診断で悪性腫瘍(非黒色腫皮膚癌を除く) の一次診断、又は入院中に放射線、化学療法または骨髄移植による治療を受けた場合と定義された。
Cohen AT et al, Thromb Haemost 2017;117:57–65*重複あり。一部では原発部位は特定されなかった。

VTEハイリスク患者の拾い上げ
COMPASS CAT-RAM
スコア
腫瘍関連因子乳がんに対するホルモン療法またはアンスラサイクリン系薬の使用
がんの診断から6か月以内
中心静脈カテーテル留置
進行がん

6432

血液検査関連因子

血小板数≧350,000 /µl

2

患者関連因子心血管イベントリスク因子（高血圧、高脂血症、糖尿病、冠動脈疾患、脳卒中、末梢動脈疾患）を2因子以上有する
直近の入院歴VTE既往歴

551

リスク層

スコア

VTE発症率精度

低/中リスク

0～61.7%

感度88%

高リスク

≧713.3%

特異度

52%

Gerotziafas GT et al. The Oncologist. 2017; 22: 1222-1231

米国臨床腫瘍学会ガイドライン(2015年版）
外来化学療法中の患者に対する推奨• ルーチンの薬物的予防は推奨しない。
• VTEリスクの特に高い患者では、低分子量ヘパリン（low molecular weighted hepatin: LMWH)によるVTE予防を考慮する。

Lyman GH et al. J Clin Oncl. 2015; 33: 654-656

がん患者に対する抗凝固療法による一次予防の効果• Placebo vs. DOAC(リバーロキサバン）• 患者背景841症例• 年齢：63 (23-88)歳• Khorana score≦2: 約7割, ≧3:約3割• 白人: 83%, アジア人:1%• 膵癌：32.6%、胃癌：20.9%、肺癌：15.9%

Khorana AA, et al. N Engl J Med. 2019; 380: 720-728.

VTEを合併しやすいがん薬物療法
薬剤種別
抗がん剤

代表例
プラチナ製剤

シスプラチン、カルボプラチン

タキサン系

ドセタキセル、パクリタキセル

分子標的薬

血管新生阻害薬

ベバシズマブ、レンバチニブ

ホルモン療法薬

選択的エストロゲン修飾薬

タモキシフェン、トレミフェン

黄体ホルモンメドロキシプロゲステロン酢酸

Li et al. J Am Coll Cardiol. 2015; 66: 1160-1178
向井幹夫. 心臓 2017; 49: 816-821

VTE治療の意義


PTEによる死亡を抑制
無治療のPTE致死率：30%
DVTのPEへの伸展を抑制
無治療の症候性DVTのPTE発症率:50%
VTEの再発を抑制

Bauer KA. 2019, Treatment of venous thromboembolism in patients with malignancy,
https://www.uptodate.com, 2019/3/6 accessed.
Lyman GH et al. J Clin Oncol. 2015; 33: 654-6.

VTE治療の原則

抗凝固療法がん患者では、偶発性、症候性ともに治療対象

Bauer KA. 2019, Treatment of venous thromboembolism in patients with malignancy,
https://www.uptodate.com, 2019/3/6 accessed.
Lyman GH et al. J Clin Oncol. 2015; 33: 654-6.

がん患者に使用する際の従来の抗凝固療法の課題LMWH• 皮下注射薬で簡便性に欠ける。
• 体重による投与量調整を要する。
• ヘパリン減少性血小板減少症のリスク。

•••••

ワルファリン
狭い至適治療域。
頻回のモニタリングと用量調整が必要。
がん薬物療法との相互作用が多い。
化学療法時の副作用である下痢、食欲不振時のビタミンK吸収障害による作用増強。
がん関連血栓症では有効性が低い。

向井幹夫. medicina. 2015; 13: 2394-2398
伊藤浩 向井幹夫 編. がん患者の心臓を守る 腫瘍循環器学Q&A. 文光堂
Lee AYY, et al. New Engl J Med. 2003; 349: 146-153

がん患者における維持治療期抗凝固療法の有効性・安全性を比較した主な臨床試験
LMWH：低分子量ヘパリン；
low molecular weighted heparin• Hokusai-VTE cancer• CLOT• SELECT-D• CATCH・・・・・

DOAC:直接経口抗凝固薬；
direct oral anticoagulants

VKA:ワルファリン等
ビタミンK阻害薬• Hokusai・AMPLIFY・EINSTEINのサブグループ解析

がん関連血栓症（CAT) 患者の治療におけるDOAC vs. VKAの有効性及び安全性
 重大な出血 VTE再発試験

RR (95% CI)

RR (95% CI)

試験

RR (95% CI)

RR (95% CI)

EINSTEIN

0.64 (0.23–1.81)

EINSTEIN

0.63 (0.22–1.79)

Hokusai0.52 (0.16–1.72)

Hokusai

1.51 (0.37–6.17)

RE-COVER

0.78 (0.35–1.76)

RE-COVER

0.82 (0.28–2.38)

AMPLIFY

0.58 (0.14–2.34)

AMPLIFY

0.46 (0.09–2.44)

併合*

0.66 (0.39–1.11)

併合*0.78 (0.42–1.44)

0.1110DOACによる DOACによるリスク上昇
リスク低下

0.1110
DOACによる DOACによるリスク低下
リスク上昇

VKAと比較して、DOACは重大な出血リスクを増加させることなく、VTE再発リスクを低下させる傾向にある。血栓リスクだけでなく出血リスクも増加するがんにおいて、DOACはがん関連血栓症治療に有効かつ安全に使用できる抗凝固療法であると考えられる。
*ランダム効果モデル

Carrier M et al, Thromb Res 2014;134:1214–1219

抗凝固療法のアプローチ法
ブリッジング

未分画ヘパリン等
ワルファリン

クラスI, レベルB

スイッチ

DOAC （エドキサバン）

未分画ヘパリン等

クラスI, レベルA

シングル
クラスI, レベルA

常用量

高用量

DOAC （リバーロキサバン、アピキサバン）

初期治療期

維持治療期

肺血栓塞栓症および深部静脈血栓症の診断、治療、予防に関するガイドライン（2017年改訂版）
山田典一. 日医雑誌. 2017; 146: 37-41
中村真潮. 日医雑誌. 2017; 146: 43-47

DOACによるシングルドラッグアプローチを回避すべき症例• DOAC禁忌症例・腎機能障害・妊婦・授乳婦• 重篤なDVT症例• 重篤、または、有症候性PTE症例

山田典一. 日医雑誌. 2017; 146: 37-41

活動性がんにおける抗凝固療法の推奨継続期間
危険因子

JCS2017

ESC2014ACCP2016

がん患者

より長期間

3～6ヶ月
永続治療も考慮長期治療を推奨JCS:日本循環器学会、ESC:欧州心臓病学会、ACCP:米国胸部疾患学会
LMWH：低分子量ヘパリン；low molecular weighted heaprin

肺血栓塞栓症および深部静脈血栓症の診断、治療、予防に関するガイドライン（2017年改訂版）
Konstantinides SV et al. Eur Heart J 2014;35:3033-3069
Kearon C et al. Chest 2016;149:315-352

Take Home Message• 乳がん患者の生命予後改善には、乳癌治療だけでなく、腫瘍循環器的アプローチが重要である。
• スペックルトラッキング心エコーは、心機能低下の早期発見と心保護薬による心機能改善に寄与する。

• 乳癌や乳癌治療に伴う血栓症に対するDOACによる抗凝固療法は、がん関連血栓症の治療および再発抑制に有効である。出血性合併症への留意は必要だが、可及的長期に抗凝固療法を施行していくことが望ましい。
• 循環器疾患を併存する乳がん患者さんがおられましたら、ぜひ、松江市立病院にご紹介ください。