新規除鉄剤スーパーポリフェノールを用いた口腔ケア剤の開発
岡山大学病院・歯科（歯周科部門)
講師 大森 一弘
2021年9月30日
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従来技術とその問題点１• 8020達成者（80歳までに20本自身の歯が残る）の割合が50%を超え，その割合はさらに上昇中• 高齢者の歯の残存数の増加に伴い，口腔疾患（う蝕や歯周病）への罹患率も激増中

介護中⾼齢者の⼝腔内の現状• 口腔バイオフィルム（歯垢や歯石）を形成するため，薬剤が到達しにくく，現状では物理的（歯磨き等）、化学的（含嗽剤等）にバイオフィルムを破壊・除去するしか方法がない• 劣悪な口腔環境は全身の様々な病気に悪影響を与える（糖尿病，誤嚥性肺炎，認知症等）➡ う蝕や歯周病は細菌感染症でもあるため，薬剤耐性（AMR）にも配慮が必要
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従来技術とその問題点２

Cefiderocol
従来の抗菌剤とは異なり、細菌の成長や増殖に不可欠な鉄を菌体内に取り込むシデロフォア構造を分子内に有するセファロスポリン系新規抗菌薬➡ AMR対策として、細菌の鉄代謝に着目した新規抗菌剤が開発されている。
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従来技術とその問題点３• 鉄は細菌の増殖に必要なミネラルの一つ（Evans SL et al, J Bacteriol, 1986）•

注射用鉄キレート剤Deferoxiamine（DFO）には歯周病原細菌Porphyromonas gingivalisの増殖を抑える効果がある（Moon JH et al, FEMS Microbiol Lett, 2011）

Deferoxiamine（DFO）➡ 鉄代謝制御による口腔感染制御の可能性•

経口の鉄キレート剤としてDeferasirox（DFX）が認可されている•

長期輸血による慢性鉄過剰症の治療に応用•

副作用（下痢，嘔吐等）の問題がある

Deferasirox（DFX）➡ しかし、市販の鉄キレート剤を口腔ケアに応用するのは困難
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OHOHHHOH H

HOOHOH HOHHNH2HNHnHHNH2

新技術の特徴・従来技術との比較 1
OHOH

SP6

スーパーポリフェノール（SPs）

H OH
H O
HOHONH

HOH

H

H

H

NH

HOH

H

OH

HOH

H

HO H

OHOH

HOCH2OH

SP10• 高い鉄キレート能を有する• 低毒性，無味無臭• 溶液，ゲル状に加工可• 口腔細菌の増殖抑制効果あり➡ 鉄代謝をターゲットとした新たな口腔感染制御手法を開発し，口腔ケア剤等への応用を検討している

HN
N

HOH

5

新技術の特徴・従来技術との比較 2

ti-tumor effects of SP10 in an HCT116 tumor xenograft model. (A) HCT116 cells (3×106 per animal) wereutaneously into the right back flank of mice, and treatment commenced 7 days after tumor injection. SP10 (200 mg/kgdays/week for 21 days) effectively inhibited the growth of HCT116 allografts in vivo (*p<0.05). (B) Body weight did not
he experiment. (C) TUNEL staining revealed apoptotic cells in the tumor tissue of the SP10 treatment group. Hematoxylin) staining was conducted of both the nuclei and cytoplasm. PI-stained nuclei were red in color. Apoptotic cells detected asells were green color. Apoptotic cells were detected in SP10-treated tissue.

腎臓肝臓Table 2: Safety of intravenous injection of iron chelators in mice
Iron chelator
DFO300 mg/kg

SP6300 mg/kg

SP10300 mg/kg

Vital result
1Dead2

Dead3

Dead4

Dead1

Alive2

Alive3

Alive1

Alive2

Alive3

Alive

Each iron chelator was administered via the tail vein of Jcl:ICR mice. All mice injected with DFO died within 5 min,whereas those injected with SP6 or SP10 remained alive until they were sacrificed 2 weeks later.

by cytochrome P450. Although our blood and histologicalexaminations did not show liver disease, the pharmacologicalmechanisms of SP are still unknown. There were fewer antiluation of acute toxicity of SP6 and SP10 in rats. (A) SP6 and SP10 were orally administered for
14 consecutive
proliferative effects of SP6 and SP10 in WI-38 and NIH-3T3
ght was not affected by SP6 and SP10 administration. (B) Kidney and liver organs were collected after examination,and to the cancer cells (Supplementary
fibroblasts comparedas performed. No disorder was detected in the SP6 and SP10 treatment groups.
Figure 1). A limitation of our study was the lack of morecomprehensive toxicity tests. Additional studies are needed
to confirm the safety of SP for clinical use for cancer therapy.
t.com32756
Oncotarget
Iron chelation ability was assessed by the sulfosalicylic
acid visual colorimetric method, which showed that thechelation ability of SP was stronger than that of sulfosalicylic
acid. Moreover, SP10 had strong chelation ability compared
to SP6, which was thought to induce apoptosis in this study.
The induction of apoptosis by SP6 and SP10 was similar toprevious reports of other iron chelators [7, 23, 24]. Although
MCF-7 cells are caspase 3-deficient, caspase 3 is known toto decrease, and Fe2+ distribution was condensed around thenuclei by administration of SP6 and SP10. These findings
were evidence of iron chelation in the cancer cells.
In conclusion, SP is a novel oral iron chelator with
anti-cancer effects via induction of apoptosis and few
adverse side effects, and as such, may serve as a nontoxic
iron chelator with high functionality. Iron chelators suchas SP are expected to have anti-cancer effects not only
by inhibiting cell proliferation via apoptosis but also bytargeting cancer stem cells [26, 27].

(Ohara T et al, Oncotarget, 2018)➡ 既存薬に比べ、生体安全性が高い

MATERIALS AND METHODSCell culture
The human colon cancer cell line (HCT116) and6むし歯菌

0.4（Streptococcus mutans）

0.3

0.20.1

0.40.3

0.2

0.1

0

Negativecontrol
ChitosanSP1 SP5 SP6 SP9 Positivecontrol

10,000,000
1,000,000
100,000
10,000
1,000
100
10
1

歯周病菌

歯周病菌

100,000,000
10,000,000
1,000,000
100,000
10,0001,000
100
101No drug
ddH2O
Chitosan 100 µg/mL
Chitosan 300 µg/mL
Chitosan 500 µg/mL
Chitosan 1000 µg/mL
SP1 100 µg/mL
SP1 300 µg/mL
SP1 500 µg/mL
SP1 1000 µg/mL
SP5 100 µg/mL
SP5 300 µg/mL
SP5 500 µg/mL
SP5 1000 µg/mL
SP6 100 µg/mL
SP6 300 µg/mL
SP6 500 µg/mL
SP6 1000 µg/mL
SP9 100 µg/mL
SP9 300 µg/mL
SP9 500 µg/mL
SP9 1000 µg/mL
1 % Pov idone iodine（Aggregatibacter actinomycetemcomitans）

ATP活性（RLU）

0.5

No drug
ddH2O 100µL/mL
Chitosan 100 µg/mL
Chitosan 300 µg/mL
Chitosan 500 µg/mL
Chitosan 1000 µg/mL
SP1 100 µg/mL
SP1 300 µg/mL
SP1 500 µg/mL
SP1 1000 µg/mL
SP5 100 µg/mL
SP5 300 µg/mL
SP5 500 µg/mL
SP5 1000 µg/mL
SP6 100 µg/mL
SP6 300 µg/mL
SP6 500 µg/mL
SP6 1000 µg/mL
SP9 100 µg/mL
SP9 300 µg/mL
SP9 500 µg/mL
SP9 1000 µg/mL
Povi done iodine 1 %Gentamicin 100 µg/mL

0No drug
ddH2O
Chitosan 100 µg/mL
Chitosan 300 µg/mL
Chitosan 500 µg/mL
Chitosan 1000 µg/mL
SP1 100 µg/mL
SP1 300 µg/mL
SP1 500 µg/mL
SP1 1000 µg/mL
SP5 100 µg/mL
SP5 300 µg/mL
SP5 500 µg/mL
SP5 1000 µg/mL
SP6 100 µg/mL
SP6 300 µg/mL
SP6 500 µg/mLSP6 1000 µg/mL
SP9 100 µg/mL
SP9 300 µg/mL
SP9 500 µg/mL
SP9 1000 µg/mL
1 % Pov idone iodine

0.5度

ATP活性（RLU）

濁度（OD 595 nm）

濁No drug
ddH2O 100µL/mL
Chitosan 100 µg/mL
Chitosan 300 µg/mL
Chitosan 500 µg/mL
Chitosan 1000 µg/mL
SP1 100 µg/mL
SP1 300 µg/mL
SP1 500 µg/mL
SP1 1000 µg/mL
SP5 100 µg/mL
SP5 300 µg/mL
SP5 500 µg/mL
SP5 1000 µg/mL
SP6 100 µg/mL
SP6 300 µg/mL
SP6 500 µg/mL
SP6 1000 µg/mL
SP9 100 µg/mL
SP9 300 µg/mL
SP9 500 µg/mL
SP9 1000 µg/mL
Povidone iodine 1 %Gentamicin 100 µg/mL

濁度（OD 595 nm）

SP6はう蝕細菌および歯周病細菌の増殖を抑制する
ATP活性むし歯菌（Streptococcus mutans）（Aggregatibacter actinomycetemcomitans）

Negative Chitosancontrol

SP1 SP5
SP6 SP9 control

Positive7高濃度のSP6は口腔細菌を死滅させず、増殖を抑制する
Negative control

ddH2O

SP6(1,000 µg/mL)

1% Povidoneiodine

SYTO®9PropidiumIodide

Bar: 100 µm➡ 細菌の成長・増殖を制御する静菌作用がメイン
8想定される用途• 口腔ケア製品（歯磨剤、含嗽剤）• 介護ケア製品• ペット動物の口腔ケア剤

9実用化に向けた課題• 実際にSPsを組み込んだ試験体での安全性および有効性の検証が必要である。
• 口腔細菌以外の細菌への効果を検討することによって、適応範囲の拡大につなげたい。

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企業への期待• 口腔ケア製品（歯磨剤や含嗽剤等）開発を共同で実施してくださる企業を求めています。
• 介護ケア製品やペット口腔ケア分野への応用を検討してくださる企業を求めています。

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本技術に関する知的財産権
・発明の名称：抗腫瘍活性、抗菌活性、および／または抗ウイルス活性を有し、副作用が低減された鉄キレート剤を含む医薬組成物
・出願番号：特願2018-10757、US16/611677
・公開番号：特開2018-188419、US2020/0163938
・出願人：岡山大学、医療法人創和会
・発明者：西田雄三、大原利章、大森一弘、友野靖子

12お問い合わせ先
岡山大学 研究推進機構
産学連携・知的財産本部
TEL：086-251-8463
FAX：086-251-8961
e-mail：cr-ip@okayama-u.ac.jp
URL：http://www.orpc.okayama-u.ac.jp/
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