May 2019vol.

■ プロフェッショナルに聞く

CAR-T 細胞療法：
がんの殺し屋の力を結集させる■ ASCA Letter：「『何でもします』の解決力」でお客様をサポート！
■ 科学誌

日本人著者研究紹介：

筋力トレーニングに着想を得た、力学刺激に応答して自己成長するハイドロゲル

22プロフェッショナルに聞く

CAR-T 細胞療法：
がんの殺し屋の力を結集させる
たま だ

こう じ

玉田 耕治 先生
山口大学医学部大学院医学系研究科 免疫学 教授
がん免疫療法の新たな切り札として注目を集めているCAR-T（カーティ）細胞療法は、2018年にノーベル生理学・医学賞の対象となった免疫チェックポイント阻害薬に続く新しい治療法です。今回は CAR-T 細胞の先進的研究に取り組まれている、山口大学医学部大学院医学系研究科 免疫学 玉田 耕治 教授にお話を伺いました。

ゲノム研究と免疫学から生まれた CAR-T 細胞超える患者さんで完全寛解を示しました。この結果の驚くべき点は再発性・難治性の患者さん、すなわち他に治療法のながんに対する免疫療法は著しい発展を遂げています。近年でい患者さんに対してこれだけの効果を示したことです。このよは免疫チェックポイント阻害薬など高い有効性を示す治療法

うな結果から、2017 年以降米国、欧州で相次いでチサゲンも登場し、いま大きく期待されている研究領域です。CAR-T

レクルという薬剤として承認を受けています。日本でも 2019細胞療法は、その免疫療法の中では細胞療法のひとつに大別

年 2 月に行われた厚生労働省の審査を経て、3 月26 日に承されます。細胞療法は、がん細胞を攻撃するT 細胞や NK 細認されました。

胞などの免疫細胞を直接体内に注入し、体の免疫機能を高め副作用としてはサイトカイン放出症候群（CRS）が最もよく知る治療です。これまでの細胞療法は、患者さんから採取した Tられており、治療を受けた患者さんの 7 割程度で起こります。

細胞などを増殖して体内に戻すという方法が主流でしたが、これは文字通りT 細胞の活動によって体内で放出されるサイ

CAR-T 細胞療法では、がんに対する免疫反応をより強力に誘トカインが急激に増加し、症状としては発熱や呼吸困難、血圧導できるような仕組みを作り出していることが大きく違いま低下などがみられるのですが、抗 IL-6 受容体抗体の投与にす。T 細胞自体にもがんを攻撃の標的にできるものはあるのよってかなりコントロールできることがわかっています。

ですが、その割合は非常に低いため、単にT 細胞を増やしても思うような治療効果を得ることは困難でした。そこで、遺伝子の改変によってがんに対する特異性の高い T 細胞だけを人工的に増やし、がんを効率よく攻撃させようというのが CAR-T細胞療法の発想です。

今後は、他の血液がんや一次治療での使用についても臨床試験でその有効性が明らかになっていくだろうと期待されています。慢性リンパ球性白血病（CLL）でも一定の効果はあると考えられていますし、多発性骨髄腫では BCMAという別の抗原をターゲットにすることで治療効果が示されています 3）。

CAR-T 細胞は、キメラ抗原受容体（chimeric antigen rece-

一方で、この CAR-T 細胞療法は、すべての患者さんに対してptor：CAR）発現 T 細胞の頭文字を取って名付けられたもので用いられる治療というわけでもないと考えています。すなわ

す。T 細胞は、T 細胞受容体（TCR）と呼ばれるタンパク質の複ち、現在のがん治療はきわめて細分化されており、患者さん合体を細胞表面に発現しており、この部位が攻撃する標的を認の状態やバイオマーカーの存在によってどの治療を行うかが識しています。CAR-T 細胞ではこの TCR の代わりにCARを利決定されます。場合によっては CAR-T 細胞療法よりも分子標用して腫瘍細胞の抗原を特異的に認識します。CAR は細胞膜を的薬や免疫チェックポイント阻害薬、あるいは骨髄移植の方貫く形で、主に3 つのパーツから構成されています（次頁図左）。

が適しているケースもあるはずですし、副作用がでやすい患

まず細胞外には scFv（single-chain variable fragment）と者さんもいるかもしれません。こうした治療の最適化を今後呼ばれる1 本鎖抗体があり、この抗体が CD19 など特定の腫の研究を通じて考えていく必要があります。例えば CD19

瘍関連分子に結合する機能を有しています。そしてこの部分CAR-T 細胞療法は当然ながらCD19を発現している患者さを細胞の中へとつなぐ細胞膜貫通ドメインを経て、細胞内にんに対して高い効果を発揮するのですが、中には再発する例

は T 細胞を刺激するための T 細胞活性化シグナル伝達ドメイがあり、それらの一部ではがん細胞上の CD19 発現が消失ンが作られています。現在の CAR は第 2 あるいは第 3 世代がするという現象が起こることが知られています。この現象を遺使用されており、細胞内ドメインが共刺激分子を含む 2 つ以伝子検査などによって予測できれば、治療法の決定や治療対上のユニットから構成されることで、活性化シグナルの伝達象のセレクションにも役立つでしょう。

効率を高める構造になっています。こうした仕組みによって、がんを見つけるとCAR はその抗原に結合して T 細胞を強力に活性化させ、腫瘍細胞を傷害することができます。

CAR-T 細胞療法の進化と今後の展開

CAR-T 細胞を作製するには、患者さんから採取した末梢血リ血液がんに対して非常に高い有効性を示したということで、ンパ球にCAR 遺伝子を導入します。遺伝子の組み換えには、今後は固形がんの治療への応用に期待がかかるのは当然のレンチウイルスやレトロウイルスなどのウイルスベクターを用成り行きです。固形がんにどう効かせるかを考えたとき、問題いた方法が一般的です。遺伝子導入によって CARを発現したとなる点は主に2 つあり、そのひとつが抗体の標的です。通細胞を体外で培養し増殖させた後、患者さんの体に静注で戻常、CAR-T 細胞がその表面に発現する１本鎖抗体は、ひとつす、というのが通常の CAR-T 細胞療法の流れです。の抗原をターゲッティングして認識します。先述の ALL などでは、CD19というひとつの標的だけで非常に高い効果を示す始まっている CAR-T 細胞療法の臨床応用ことができたのですが、固形がんは少し事情が異なります。
例えば胃がんでは、がん細胞が持つマーカーは極めて多様でB 細胞系のがんに発現するCD19を標的とした CAR-T 細胞あり、単一の抗原に特異的な CAR-T 細胞ではすべてのがんを用いた臨床試験では、B 細胞性急性リンパ芽球性白血病細胞を標的にできないことが予想されます。では多数の抗原（ALL）に対して 8 割 1）、非ホジキンリンパ腫に対して 5 割 2）をそれぞれに対応した CAR-T 細胞を作製すればよいのかとい

1）N Engl J Med. 2018 Feb 1;378(5):439-448.

3）J Clin Oncol. 2018 Aug 1;36(22):2267-2280.

2）N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):45-56.

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細胞（Prime CAR-T 細胞）と呼んでおり、固形がんモデルのマウスで高い治療効果があることを示して Nature Biotech（図右）。ヒトへの応用を目指して、
nology 誌に発表しました 4）
現在ベンチャー企業や製薬企業と共同で研究開発を進めています。将来的には様々な固形がんや難治性のがんに対して有効なアプローチになることを期待しています。
もうひとつの今後の展開としては、他の薬剤との併用療法に関する検討も進んでいくことでしょう。最も可能性があるのはチェックポイント阻害薬との組み合わせだと考えています。例
えば CD19 CAR-T 細胞療法の効果がみられない場合、原因
図（左）従来型の CAR-T 細胞によるがん治療。細胞外の抗体部分のひとつは先述した CD19 の消失なのですが、それ以外にもが腫瘍細胞表面の抗原を認識し結合する。
（右）改良された 7×19

おそらくCAR-T 細胞が機能不全に陥っている可能性が考え

CAR-T 細胞（Prime Car-T 細胞）を利用した治療。CAR-T 細胞自られます。その機能不全に陥った理由としては、PD-1 のよう身の働きに加え、CCL19によって周囲の免疫細胞を腫瘍細胞になチェックポイント分子が発現して、CAR-T 細胞が PD-1 のシ誘導し、IL-7によって増殖や活性化を促進している。

グナルで抑え込まれているのかもしれません。そうであれば、

引用：プレスリリース「固形がんに対して極めて治療効果の高い免疫機能

CAR-T 細胞とPD-1 抗体をコンビネーションで使おうというの調整型次世代キメラ抗原受容体発現 T 細胞『Prime CAR-T 細胞』の開発」

は当然の考え方であり、米国ではすでに臨床試験が始まって（https://www.amed.go.jp/news/release̲20180306-02.htmlより）います。チェックポイント阻害薬だけでなく、抗がん剤や放射線治療との組み合わせも有効かもしれません。特に、CAR-T

うと、それは時間やコストの問題を考えると現実的ではありま細胞の機能を妨げることなく、がん細胞だけを叩くような治療せん。したがって、固形がんで CAR-T 細胞療法に有効性を持との併用により高い相乗効果が得られるものと思われます。

たせるためには、単一の CAR-T 細胞の反応から結果的に多毒性をどう軽減するかという点についても、研究が進められ様な腫瘍細胞を攻撃できるような仕組みを作ることが必要にています。CAR-T 細胞療法の主要な毒性であるCRS は、つまなります。もうひとつの問題は、細胞の送達性です。すなわるところ免疫が活性化されすぎたためにT 細胞が過剰に増殖ち、血液中を循環するCAR-T 細胞を腫瘍部位にピンポイントし、大量のサイトカインが放出されていることによるものでで届けなければいけないということです。白血病などの血液す。それなら、そもそも体内での CAR-T 細胞の増殖をコントがんの場合は、CAR-T 細胞が血液中にあればその時点で攻ロールできればよいのではないか、と考えられます。この観撃対象であるがん細胞を認識することができるのですが、固点から、自殺遺伝子を導入することによって機能を制御する

形がんの場合は、血管外にあるさまざまな臓器にCAR-T 細「オフスイッチ」や、低分子薬剤により活性化シグナルを誘導胞を行き渡らせるための戦略が必要です。

する「オンスイッチ」を持つ CAR-T 細胞の開発が進められてこの 2 つの課題を解決するために、私たちはリンパ球などの免います。これが現実のものとなれば、CAR-T 細胞療法後にス疫細胞ががんの局所に集まってくるシステムを組み込んだイッチを切り替える薬を投与するなどの方法で、CRS などのCAR-T 細胞の開発を目指しています。CAR-T 細胞が固形がん副作用を回避できる可能性があります。にたどり着いたとき、わずかな数の CAR-T 細胞では大きな腫瘍組織に勝ち目がありません。そこで、がんを発見した CAR-T

CAR-T 細胞療法をあらゆる患者さんに届ける細胞が仲間の T 細胞や樹状細胞を呼び寄せるようにすれば、数の面でも抗原認識の多様性の面でも太刀打ちできるように

CAR-T 細胞療法をめぐるひとつの話題として、医療費の問題なるのではということです。この仕組みには、ケモカインとサが取り上げられています。米国では日本円にして 1 回 5,000

イトカインの性質を利用しています。ケモカインは細胞遊走因万円以上の費用がかかるとも言われており、私たちもコスト子であり、CCL19と呼ばれる分子をCAR-T 細胞に産生させの問題を考えることは避けて通れません。ただ重要なのは、ることで周囲の免疫細胞の遊走性をコントロールし、CAR-T高いか安いかの議論ではなく、どこにコストがかかっているの細胞のもとに集まるよう促しています。さらに増殖を誘導するかを考えることであり、どうやってコストダウンするかというこサイトカインIL-7 も導入しておくことで、CAR-T 細胞を増やとだと思います。この治療法で費用がかかるのは、他でもなし、さらに多くの免疫細胞を集めて増殖させることができるよ

い CAR-T 細胞の製造に関わる部分です。治療に用いる細胞うになります。こうすることで、単独の標的を持つ CAR-T 細胞には極めて高い品質が求められるため、厳密な GMP 基準をのみではなく、患者さんの体内に存在する、いわゆるポリク満たす細胞調製施設（CPC）で、非常に慎重に細胞の培養やローナルな免疫細胞の集団を作り、協調してがんに立ち向か遺伝子操作を行う必要があります。この調製にかかるシステうことができます。私たちはこの CAR-T 細胞を7×19 CAR-T

ムと人材のコストが大きいのです。また、品質試験にも多大

4）Nat Biotechnol. 2018 Apr;36(4):346-351.

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なコストがかかります。コスト削減にまず有効なのは機械化、のためにはどう使うのが良いのかということを追求し、適切な自動化でしょう。今は人間が無菌状態に留意しながら行ってい使用方法や臨床的エビデンスを周知していくことが重要です。

る作業を、今後ロボットが行えるようになり、患者さんから血液を採取するところから自動的に進み、2 週間後には CAR-T

自らの研究を社会実装するために細胞ができている、というようなシステムがあれば理想的です。しかしすべてを一挙に自動化することはもちろん困難で

CAR-T 細胞療法のような画期的な技術であっても、それを開すので、まずは細胞培養のプロセスや、遺伝子組み換えの作発するだけでは十分ではなく、結果的に社会実装されなけれ業を機械化するための研究が行われています。

ば意味がありません。それを目指して、我々はバイオベン

コスト削減のもうひとつの方法としては、ひとつの検体から作チャー企業（ノイルイミューン・バイオテック株式会社）を立ることのできるCAR-T 細胞の量を爆発的に増やすことです。

ち上げ、臨床応用に向けた開発を進めています。研究成果をこのとき思いつくのは iPS 細胞です。残念ながら現時点では、社会実装にまで至らせるには長い道のりがあり、その過程でiPS 細胞から機能的に優れた CAR-T 細胞を大量に製造するこ

やはり資金は必要です。有効な技術がアカデミアで開発されとはまだまだ難しく、長期安全性の問題もあるためハードルたときに、それに呼応してベンチャー企業が立ち上がり、ベンは高いのですが、それらの方法が技術的に確立されれば革新チャー・キャピタルから資金提供がなされ、それを使用してさ的な変化が起こるのではないかという期待はあります。また、らに技術を最先端に進化させる、このような枠組みができれ他家細胞で作るというアイデアもあり、将来的には readyば理想的です。実際には米国ですら投資が失敗に終わること

made の CAR-T 細胞療法という流れも考えられます。しかは多いのですが、それでも 1 つか 2 つでも画期的な成功例がし、拒絶反応にどう対処するかという大きな問題に加え、ゲノ出れば、社会への貢献は大きいはずです。実際には企業でのム編集などのさらなる遺伝子操作技術を使用する必然性が活動は研究とは勝手が違い大変なことも多いのですが、日本出てくるため、そのコストや技術的課題をどうクリアするか、でもようやく国によるベンチャー支援など体制は整ってきましたので、今後はマインドの部分や人材育成、人材の流動化なということも重要です。
さらに、医療現場でどのように使ってもらうかということも課題です。新しいモダリティの治療薬は、まず使っていただく先ども含めた環境が育まれ、技術を社会実装できるための枠組みが成熟していくことを期待しています。

生方に十分に理解していただくことが重要で、そのためにはこれからの若い研究者の方にも、自分の技術を社会に送り出研究サイドからの啓発が欠かせません。
「CAR-T 細胞とはそすということを意識して研究に取り組んでもらうことを期待しもそも何か」に始まり、作用機序や副作用の現れ方、治療選ています。そのためには、まずはベースとして誰にも負けな択はどのように決めるのか、免疫学的なバイオマーカーはどい自分の専門知識を身につけることが必要です。そのうえで、のように見るのかなど、ハンドブックなどを作成し周知する活海外留学や企業での勤務など多様な経験を積み、その中で動も必要でしょう。例えば、私は日本臨床腫瘍学会が編集した一貫した自分の目標を見つけられれば自ずと道は拓けてきま

がん免疫療法ガイドラインの作成に参加しており、臨床医のす。思えば免疫細胞も、自分の身体を守るという目的のもと、先生方とディスカッションをしながら治療プロトコールの最適多様な機能を持って働いています。この意味では、人間の集団化やがん免疫療法の標準化を目指した取り組みにも従事しても細胞の集団も目指すところは同じなのかもしれません。

います。今後は CAR-T 細胞療法についても同様に、患者さん

たま だ

こう じ

玉田 耕治 氏
九州大学医学部を卒業後、がん免疫学の研究にて医学博士を取得。その後米国にて 13 年間にわたり、最先端のがん免疫療法の研究と開発に従事。Mayo Clinic 免疫学にて研鑽を積み、その後 Johns
Hopkins 大学にて Assistant Professor として独立。さらに、Maryland 州立大学がんセンターにて、がん免疫治療プログラムの基礎研究部門リーダーを務めた。2011 年より現職。

インタビューを終えて研究業績の素晴らしさもさることながら、CAR-T 細胞療法を現実の患者さんに届けるために、各地での講演や企業での活動、さらに臨床医とのネットワーキングと、労を厭わずあらゆることに取り組まれている姿勢に感銘を受けました。語り
口は丁寧で穏やかなのですが、その奥に、ご自身の強い目的意識に裏付けられた静かな熱意を感じました。

4

科学誌

日本人著者研究紹介

科学誌に論文が掲載された日本人著者に、論文の内容、普段の研究内容についてわかりやすく解説していただきました。

鍛えると強くなる、筋肉のような材料！

筋力トレーニングに着想を得た、力学刺激に応答して自己成長するハイドロゲル
Mechanoresponsive self-growing hydrogels inspired by muscle training
Science 1 February 2019 Volume 363, Issue 6426
代謝反応によって成長する、筋肉のような材料を創製しました。通常の材料は、力学負荷を受けると耐久性が低下します。
一方で本材料は、外界から栄養を取り込み、力学負荷を受けるごとに強く大きく成長します。

北海道大学 大学院先端生命科学研究院、
北海道大学 国際連携研究教育局、
北海道大学 創成研究機構化学反応創成研究拠点

生体組織は、成長する「生きた材料」です。生物は、外界から中島 祐 先生取り込んだ物質（栄養）を用いて、組織の形態や性質を自身の置かれた環境に適応するよう変化させています。例えば筋ラジカルは高分子合成反応を引き起こせる」ことを見出した

肉は、大きな力学負荷（環境変化）が生じると、栄養となるアのです。早速、ゲルの原料分子であるモノマーを取り込ませミノ酸を用いて負荷に耐えられるように成長します。対照的た DN ゲルに力学負荷を加えると、発生したラジカルによってに、一般的な人工材料は成長しない「死んだ材料」であり、使モノマーから新たな高分子網目が合成され、DN ゲルの強用に応じて劣化する一方です。

度・サイズが負荷を掛ける前より大きくなりました。さらに

我々は、生物のように、自身の置かれた環境に応じて成長する人工材料を実現したいと考えました。そのためには、材料内へDN ゲルに繰り返し力学負荷を加えると、負荷を加えるごとにゲルの強度が向上していきました。の栄養供給と、その栄養を用いた成長反応の実現が不可欠

このように我々は、力学負荷という環境変化に応じて強く大きです。ここで我々は、成長しうる人工材料としてゲルに着目しく成長する、まるで筋肉のような材料の創製に成功しました。

ました。ゲルとは、高分子（ひも状の分子）の網目構造内部に今後は本コンセプトを拡張し、力学刺激によってゲルの強度液体を含んだ、ゼリーのような材料です。一般の固体材料はのみならず、ゲルの機能や形態をも成長させることを目指し外界から物質（栄養）を取り込めませんが、ゲルは内部の液体ます。このような材料は、力を受ける部位が強化されることでを通して物質を取り込むことが出来ます（例えばゼリーを砂破壊を防ぐ長寿命材料や、用途に応じて自身の性質を自発的糖水に漬けると、砂糖を取り込んで甘くなります）。に変化させるロボット部材などへの応用が期待されます。

本研究最大の課題は、栄養を用いた成長反応の構築でした。これに対し、
第 1 著者の松田君が、ダブルネットワーク(DN) ゲルという種類のゲルを用 いることを発 案してくれました。DN ゲルはもろい網目と柔らかい網目からなる丈夫な二重網目ゲルであり、DN ゲルに力学負荷を加えると、内部でもろい高分子網目が大量に切断されることが既に知られていました。ここで松 田 君は「DNゲル内部の高分子が切断されると、ラジカルという化学種が生じ、このASCA× Science
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