多発性硬化症と認知症・高次脳機能障害
Cognitive impairment in multiple sclerosis
愛媛大学大学院加齢制御内科学

越智博文*

ランスの J-M. Charcot と E.F.A. Vulpian によって、臨1．はじめに多発性硬化症（multiple sclerosis ：MS）は中枢神

床病理学的に独立した疾患であることが確立された。

経系の非化膿性炎症性脱髄疾患の代表的疾患であり、Charcot は、1868 年のパリ生物学会での抄録の中で、中枢神経症候が再発と寛解を繰り返す、いわゆる時MS を臨床的にパーキンソン病や痙性脊髄麻痺、脊間的・空間的多発性を特徴とする。若年成人に好発髄癆から鑑別するポイントして、⒈眼振、⒉企図振し、一度罹患すると生涯にわたり再発に苦しめられ、戦、⒊断綴性発語、の３つを挙げ、MS がこれらの比較的強い障害が残る例が少なくない。中枢神経髄疾患とは明らかに異なる疾患であると結論づけた 1）。

鞘抗原に対する自己免疫疾患と考えられているが、これは後の論文で『Charcot の三主徴』として引用さ真の病因はいまだ不明で、そのために根本的治療法れているが、彼自身がこの『三主徴』を提唱したとが確立されていないのが現状である。の記載はない。そればかりか Charcot は、それ以外

主な臨床症候は、球後視神経炎による視力障害のの臨床的特徴として、記銘力低下や概念的思考の緩ほか、空間的多発性によって生じる多彩な運動・感徐化、感情障害なども認められることを記載してい覚障害であるが、これらの障害により患者の日常生る 2）。一方の Vulpian は、病理学的に MS の特徴を明活は次第に制限を受けるようになり、生活の質も損らかにし、その病変が脊髄と脳幹に多発し、病変はなわれてくる。しかし、MS の症候はこれらの身体正常部位の中に plaque 状に存在し、触診上は硬結状的障害に留まらず、記銘力低下や注意障害、作業記であると述べている。
この性状が『multiple sclerosis』

憶障害などの高次脳機能障害がみられることが近年の命名の起源になったと考えられるが、彼自身は注目されている。しかも、これらの高次脳機能障害『sclérose enplaque』と命名し、現在使用されているは発症早期から認められることがあり、患者の社会『multiple sclerosis』の名前は、W.A. Hammond が命生活、特に就労や社会的活動に重大な影響を及ぼす名した『multiple cerebrospinal sclerosis』に由来する。

ことも少なくない。本稿では、MS にみられる認知症・高次脳機能障害の特徴について概説し、評価に3．MS にみられる認知症・高次脳機能障害の特徴必要な神経心理学的検査、治療などについて述べたい。

MS における認知機能障害は決してまれではなく、MS 患者の 43〜70％には何らかの認知機能障害が認められると報告されている 3）。一般には病気の進行とともに出現するが、発病早期から認められること

2．歴史的経緯MS は 19 世紀前半に、R. Carswell や J. Cruveilhierもまれではなく、MS の初発段階とされる clinically

によって『脊髄から脳幹にわたり多巣性の病巣が散isolated syndrome の患者や罹病期間が 4 年未満の患在する疾患』として初めて記載された。その後、フ者での頻度は約 25〜60％と報告されている。

* Hirofumi Ochi: Department of Geriatric Medicine & Neurology, Ehime University Graduate School of Medicine.

- 112 -

多発性硬化症と認知症・高次脳機能障害

表 神経心理学的検査
BRB-N

認知領域

MACFIMS

PASAT

聴覚性処理速度・作業記憶

PASAT

SDMT

視覚性処理速度・作業記憶

SDMT

SRT

聴覚・言語性エピソード記憶

CVLT2

10/36

視空間エピソード記憶

BVMT-R

COWAT

語想起（言語表出）

COWAT

視空間認知・処理

JLO

実行機能

DKEFS Sorting

PASAT = Paced Auditory Serial Addition Test; SDMT = Symbol Digit Modalities Test; SRT = SelectiveReminding Test; CVLT2 = California Verbal Learning Test, 2nd edition; 10/36 = 10/36 Spatial Recall Test;
BVMT-R = Brief Visuospatial Memory Test – Revised; COWAT = Controlled Oral Word AssociationTest; JLO = Judgment of Life Orientation; DKEFS = Delis-Kaplan Executive Function SystemMS で認められやすい認知機能障害としては、注

5．認知症・高次脳機能障害と脳 MRI 所見との関係

意障害や情報処理速度の低下、作業記憶、聴覚性やMS 脳病巣量や脳萎縮の程度と認知機能障害に相視覚性のエピソード記憶の障害が挙げられるが、そ関を認めたとの報告は多く、MS 脳病巣量が認知機の他に、視空間認知や実行機能などの障害も認めら

能、特に近時記憶や概念的思考、視空間認知と相関れやすい。中でも最も顕著なのが注意障害と情報処するとの報告のほか、脳梁病巣面積が精神的情報処理速度の低下であり、同じ神経心理学的検査課題で理速度や即時問題解決能力に相関するとの報告もみあっても、MS 患者では注意して時間をかけて行えられる 5）。近年では、脳病巣量よりも大脳萎縮や脳ば回答が得られやすい傾向が認められる 4）。また記室の拡大がより認知機能障害と相関していることを憶では、聴覚的あるいは視覚的に提示された語を短示す報告がなされている。特に、視床の萎縮を反映時間後に想起すること（immediate recall）が特に障した第三脳室の拡大は、情報処理速度の低下や記憶害され、記銘や保持は比較的良好であることが特徴

障害と強く相関するとされ、連絡線維の軸索変性がとされる。

視床の萎縮に反映されていると考えられている。また、皮質灰白質の萎縮と認知機能障害の相関を検討した報告もみられ、左前頭葉皮質灰白質の萎縮と聴4．認知症・高次脳機能障害と臨床病型との関係
MS はその臨床経過により、再発と寛解を繰り返覚性言語記憶の障害が、右前頭葉皮質灰白質の萎縮す再発寛解型 MS（relapsing-remitting MS: RRMS）と、と視覚的エピソード記憶・作業記憶の障害が相関す徐々に障害が進行する慢性進行型 MS（progressiveることが示されている 6）。

MS）とに分類される。後者は更に、発症時から緩徐進行性の経過をたどる一次進行型 MS（primary

6．診断に有用な神経心理学的検査（表）progressive MS: PPMS）と、初期は RRMS であった

認知機能を簡便に評価する方法として、『長谷川式ものがその後明らかな再発がないにもかかわらず障簡 易 知 能 評 価 ス ケ ー ル 』 や 『 Mini-Mental State

害が進んでいく二次進行型 MS（secondary progressiveExamination』があるが、これらの検査で MS 患者のMS：SPMS）に分類される。一般に認知機能障害は異常を検出できることは少ない。MS に伴う認知機進行型で高頻度かつ高度である。特に視空間作業記能障害の特徴をもとに、Benedict らは 7 つの神経心憶は進行型でより障害されていることが多く、理学的検査を組み合わせた 90 分間のバッテリーとSPMS でその障害度が強い。

して Minimal Assessment of Cognitive Function in- 113 -老年期認知症研究会誌

Vol.19 No.8

2014

Multiple Sclerosis（MACFIMS）を推奨している 7）。

憶（immediate recall）に評価領域を絞って、SDMT

このバッテリーでは、処理速度と作業記憶は Pacedと CVLT2、BVMT-R の 3 つで評価することも推奨さ

Auditory Serial Addition Test（PASAT）とれている（Brief International Cognitive Assessment forSymbol

Digit Modalities Test（SDMT）で評価される。PASAT

Multiple Sclerosis：BICAMS）9）。

では、1 桁の数字を 61 個、3 秒間隔ついで 2 秒間隔で音声提示し、被験者は前に聞こえた数字と後に聞7．治療こえた数字の足し算を行う。SDMT では、9 つの記

MS 脳病巣量や脳萎縮の程度と認知機能障害に相号とそれに対応する数字を記憶させ、次に記号のみ関を認めることから、早期から病態修飾薬を提示して、被験者はそれに対応する数字を制限時（disease-modifying drug：DMD）による再発予防と間内に回答する。エピソード記憶は California Verbal進行抑制を行うことが重要である。
現在わが国では、Learning Test-2nd edition（CVLT2）と Brief Visuospatial

インターフェロンβとフィンゴリモドが一般臨床のMemory Test-Revised（BVMT-R）で評価される。

場で使用可能である。インターフェロンβによる認

CVLT2 では単語リストを音声提示し繰り返しによ

知機能の改善効果については一貫した結果は得られる学習効果を評価し（immediate recall）、25 分後の遅ていないが、フィンゴリモドでは投与開始早期から延再生を評価する（delayed recall）。BVMT-R は視覚脳 萎 縮 抑 制 効 果 が 確 認 さ れ 、 し か も 、 Multiple

的要素を含んだもので、6 つの絵柄を視覚的に提示

Sclerosis Functional Composite （MSFC：Timed 25-Foot

して記憶させ、それらを隠した後に被験者に同じ絵

Walk , 9-Hole Peg Test , PASAT-3 の 3 つの検査による）柄を描写させる（immediate recall）。CVLT2 と同様にによる機能評価で改善効果が確認されていることか25 分後に遅延再生を評価する（delayed recall）。また、ら、認知機能低下抑制効果が十分に期待できると考Controlled Oral Word Association Test（COWAT）、えられる。

Judgment of Life Orientation（JLO）、 Delis-Kaplan

身体的疲労や心理社会的疲労のみならず、疲労がExecutive Function System（DKEFS）によって、それ認知機能低下にも深くかかわることから、欧米ではぞれ言語表出、視空間認知、実行機能が評価される。

モダフィニルや三環系抗うつ薬、一部の選択的セロ

しかし MACFIMS では、施行時間が 90 分間と長時トニン再取り込み阻害薬が積極的に使用されている間のため患者の負担となり易く、疲労、特に認知性が、臨床効果は十分ではない。また、認知リハビリ疲労が検査結果に影響する可能性が懸念される。こテーションが有効との報告もあるが、適切なプログれに対して、MS 患者の認知機能を短時間で繰り返ラムの作成など課題も多い。塩酸ドネペジルやリバし評価するためのバッテリーとして、米国 MS 協会

スチグミンといったアセチルコリンエステラーゼ阻の認知機能研究グループが開発した Brief Repeatable害薬が有効との報告もあるが、その効果を否定する

Battery of Neuropsychological Tests in Multiple

報告もある。このことから、現時点で最も重要なこSclerosis（BRB-N）がある 。BRB-N は 45 分間でのとは、発症早期から DMD による治療を開始するこ実施が可能で、処理速度と作業記憶の評価に PASATとである。

8）と SDMT を、語想起・言語表出の評価に COWATを用いている点は MACFIMS と同じであるが、エピ

8．おわりにソード記憶の評価に Selective Reminding Test（SRT）

わが国では若年女性を中心に MS 患者が増加傾向と 10/36 Spatial Recall Test（10/36）を採用している点、であり、今後は身体的障害がなくても、軽度の注意視空間認知と実行機能を評価する課題が含まれない障害や認知機能障害のために就労などの社会生活に点が MACFIMS と異なる。また、比較的簡便とはい支障をきたす患者が増加することが考えられる。MS

え、MS の認知機能の評価として BRB-N の特異度はにおける認知機能障害は、軽度のものであれば適切94％、感度は 71％といずれも高い。加えて、有用性な神経心理学的検査を行わなければ検出できないこを支持する報告も多く、欧米では新規 MS 治療薬のとが多い。したがって、医療従事者一人一人が、MS承認申請用の試験として採用されることも多い。最に伴い認知機能障害が生じうることを銘記しておく

近では、より簡便に短時間に、紙と鉛筆と時計さえ必要がある。一方で、認知機能低下を防ぐ有効な治あれば、15 分間で MS 患者の認知機能が評価できる療法が確立されていないのが現状である。したがっ方法として、MS で障害されやすい認知領域で特にて、現時点では早期から再発予防を確実に行った上重要な情報処理速度と言語性・視空間エピソード記で、職場や生活環境の整備を行うことが必要である- 114 -

多発性硬化症と認知症・高次脳機能障害と考えられる。有効な治療法が確立されることを期

multiple sclerosis. Neuroimage. 36(4):1294-300,

待したい。

2007.
7） Benedict RH, Fischer JS, Archibald CJ, Arnett PA,

9．文献

Beatty WW, Bobholz J, Chelune GJ, Fisk JD,

1） Charcot J-M. Séance du 14 mars. Comp Rend Soc

Langdon DW, Caruso L, Foley F, LaRocca NG,Vowels L, Weinstein A, DeLuca J, Rao SM,Biol (Paris). 20: 13-14, 1868.

Munschauer F. Minimal neuropsychological2） Petersen RC, Morris JC. Mild cognitive impairment
as a clinical entity and treatment target. Arch Neurol.

assessment of MS patients: a consensus approach.

62(7):1160-3, 2005.

Clin Neuropsychol. 2002 Aug;16(3):381-97, 2002.
8） Rao SM, the Cognitive Function Study Group of the3） Chiaravalloti ND, DeLuca J. Cognitive impairment
in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 7(12):1139-51,

National Multiple Sclerosis Society. A Manual for2008.

the Brief Repeatable Battery of Neuropsychological
Tests in Multiple Sclerosis. Milwaukee, WI:

4） Benedict RH, Bobholz JH. Multiple sclerosis.

Medical College of Wisconsin; 1990.

Semin Neurol. 27(1):78-85, 2007.

9） Langdon DW, Amato MP, Boringa J, Brochet B,

5） Rao SM, Leo GJ, Haughton VM, St Aubin-FaubertP, Bernardin L. Correlation of magnetic resonanceFoley F, Fredrikson S, Hämäläinen P, Hartung HP,

imaging with neuropsychological testing in multiple

Krupp L, Penner IK, Reder AT, Benedictsclerosis. Neurology. 39(2 Pt 1):161-6, 1989.

RH.Recommendations for a Brief International6） Tekok-Kilic A, Benedict RH, Weinstock-Guttman B,Cognitive Assessment for Multiple Sclerosis

Dwyer MG, Carone D, Srinivasaraghavan B, Yella(BICAMS). Mult Scler. 18(6):891-8, 2012.

V, Abdelrahman N, Munschauer F, Bakshi R,
この論文は、平成 25 年 4 月 20 日（土）第 19 回中・Zivadinov R. Independent contributions of corticalgray matter atrophy and ventricle enlargement for

四国老年期認知症研究会で発表された内容です。

predicting neuropsychological impairment in- 115 -