序白血病，MDS（骨髄異形成症候群）は造血幹細胞レベルの未分化な細胞に染色体・遺伝子異常が生じることによって発症する造血器腫瘍である．これまでにいくつかの染色体異常が明らかにされ，日常診療においても白血病/MDS の診断やリスク分類に用いられてきた．また，特定の遺伝子異常も明らかにされ，一部の研究機関においては解析されてきた．さらに，近年では次世代シークエンサーを用いた全エクソン解析により白血病細胞のゲノム異常の全容が解明されつつある．全エクソン解析は，日本成人白血病治療共同研究グループ（JALSG）で実施中のいくつかの臨床試験ではすでに実施されており，個々の症例のデータが日常診療における予後予測などに反映される日も遠くはない．そして，ゲノム異常のみでなく，プロモーターのメチル化・脱アセチル化などのエピゲノムの異常や microRNA の発現異常が，白血病/MDS の発症・病態・予後に影響することも明らかにされつつある．今後，これらを統合した予後解析システムの構築を期待したい．
白血病/MDS の治療については，慢性骨髄性白血病（CML）にはチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）のイマチニブが承認され，CML の治療成績は画期的に改善した．その後も，第二世
代 TKI が開発・承認され，CML 治療においては病期進行の回避という最大の課題はほぼ解決された．さらに，イマチニブで高い治療効果を達成・維持した症例の半数弱はイマチニブ中止後も無再発を維持することが報告され，現在の課題は TKI によって CML が治癒するかどうかということに移っている．MDS には全生存期間を延ばすことのできる有効な治療法はこれまでなかったが，アザシチジンが開発・承認され，新規分子標的薬の開発も進んでいる．
一方，急性白血病については，これまでいくつかの分子標的薬の開発が試みられてきたが，依然として有効な分子標的薬は開発されていない．また，分子病態に応じた個別治療ではな
く画一的な多剤併用療法と同種造血幹細胞移植が治療の中心となっている．移植ソースの多様化，支持療法の進歩により同種移植の成績は徐々に改善しつつあるが，移植の必要のない新規薬剤の開発が望まれる．
本書では，白血病/MDS のそれぞれの領域におけるわが国の第一線の先生方にご執筆いただいた．本書が白血病/MDS の分子病態の理解に役立ち，さらに日常診療の一助となれば幸いである．
2013 年 9 月
近畿大学医学部 血液・膠原病内科

松村到v

〈プリンシプル血液疾患の臨床〉

ここまできた 白血病/MDS 治療

第1章

CONTENTS

総論
疾患概念と症候 ･ 病態 ………………………………………………………………… 大竹
Pitfall茂樹

2

AML と MDS の鑑別 ………………………………………………………

6

疫学 ……………………………………………………………………………………………… 大竹茂樹

8白血病幹細胞 ……………………………………………………………………………… 冨田章裕

12分子異常 ……………………………………………………………………………………… 冨田章裕

16

智子

28発症機構第2章分類
分類 ……………………………………………………………………………………………… 波多

第3章検査・診断一般検査 …………………………………………………………………………………………… 通山

薫

40

Basic Point 自動血球分析装置による特殊細胞の検出 ………………………………

41

骨髄穿刺 / 骨髄生検 ………………………………………………………………………… 通山

薫

43

形態診断 ………………………………………………………………………………………… 波多智子

46

細胞化学的検査……………………………………………………………………………… 米山彰子

54

細胞表面形質検査 ………………………………………………………………………… 米山彰子

57

遺伝・分子生物学的検査
染色体検査 ………………………………………………… 知念良顕，名越久朗，谷脇雅史

63

クロナリティ解析 ……………………………………… 知念良顕，名越久朗，谷脇雅史

67

分子生物学的検査 ……………………………………………………………………… 南谷泰仁

70

遺伝子と予後 …………………………………………………………

71

Basic Point

第4

章

治療総論
抗がん剤 …………………………………………………………………………………………… 髙松vi

泰78

Pitfall

抗がん剤の血管外漏出 ……………………………………………………

分子標的薬 …………………………………………………………………… 水木

満佐央，金倉83

譲85Basic Point 分子標的薬の命名法 ………………………………………………………

86

Basic Point type Ⅰ，type Ⅱチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）……………………

88

放射線療法 …………………………………………………………………………………… 笹井啓資

94

善伸

99

Basic Point HLA の不適合 ………………………………………………………………

101

Basic Point 末梢血幹細胞移植と骨髄移植 ……………………………………………

102

移植前処置 ………………………………………………………………………………… 神田

善伸

106

Basic Point 通常強度の前処置（MAC）と強度を減弱した前処置（RIC）の比較 …

111

GVHD と GVL …………………………………………………………………………… 豊嶋崇徳

112

合併症 ………………………………………………………………………………………… 中前

博久

122

Advice from Expert 侵襲性糸状菌感染症（IMI）の発症予測のためのD インデックス ……………………………………………………

125

Advice from Expert VOD の診断，重症度の予測………………………………………

127

造血幹細胞移植
HLA 適合とドナー選択 ……………………………………………………………… 神田

第5章

治療各論
急性骨髄性白血病（non-APL）―寛解導入療法 ………………………… 清井仁

132

Basic Point AML の診断時に必要な遺伝子検査 ………………………………………

136

AML 治療におけるゲムツズマブオゾガマイシン ………………………

137

Topics

急性骨髄性白血病（non-APL）―寛解後療法 ……………………………… 清井仁

139

Basic Point HDAC 療法施行時の注意事項 ……………………………………………

143

Basic Point AML 治療中の微小残存病変（MRD）……………………………………

145

再発・難治性急性骨髄性白血病（non-APL） …………………………… 宮脇修一

146

Advice from Expert AML の早期再発は予測可能か？ …………………………………

149

Basic Point FLAGM 第Ⅱ相臨床試験の成績は？ ……………………………………

154

急性前骨髄球性白血病―初発 ……………………………………………………… 竹下明裕

157

Basic Point Sanz score ………………………………………………………………

159

Basic Point APL の MRD ………………………………………………………………

160

急性前骨髄球性白血病―再発 ……………………………………………………… 竹下明裕

165

Basic Point ATO の QT 延長と併用薬 …………………………………………………

167vii

Basic Point MRD のモニタリング ……………………………………………………

二次性（治療関連）白血病 …………………………………………… 大場理恵，薄井168

紀子

171

Basic Point t-MN の分類 ………………………………………………………………

172

Advice from Expert t-MN の前疾患 ……………………………………………………

174

混合表現型急性白血病 …………………………………………………… 齋藤健，薄井紀子

176

Advice from Expert 混合表現型白血病の移植適応 ……………………………………

178

急性リンパ性白血病（non-Ph）―寛解導入療法 ……………………… 早川
Basic Point文彦

179

L- アスパラギナーゼ製剤の活性の違い …………………………………

183

急性リンパ性白血病（non-Ph）―寛解後療法…………………………… 早川文彦

186

Basic Point pediatric protocol と pediatric inspired protocol ………………

191

再発・難治性急性リンパ性白血病（non-Ph）……………… 押川学，秋山秀樹

193

Basic Point 微小残存病変（minimal residual disease ; MRD）…………………

201

フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病………………………………………………………………………… 秋山秀樹，大橋一輝

203

重三郎

210

Basic Point mCCI と HCT-CI …………………………………………………………

211

高齢者白血病 ……………………………………………………………………………… 宮腰
低リスク MDS ……………………………………………………………………………

松田光弘

217秀樹，宮崎泰司

226

小児急性骨髄性白血病 ………………………………………………………………… 足立

壯一

233

小児急性リンパ性白血病 ……………………………………………… 堀部直洋

242

Basic Point リスク層別化治療 …………………………………………………………

243

Advice from Expert 初期治療反応性と微小残存病変（MRD）評価の意義 …………

244

高リスク MDS ……………………………………………………………

対馬敬三，秋田

初発慢性期の慢性骨髄性白血病 ……………………………………… 田中宏和，松村到

250

Basic Point Sokal スコア，Hasford スコア …………………………………………

255

Basic Point 効果の評価法 ………………………………………………………………

257

Advice from Expert CMR 達成後に TKI を中止してよいか？ ………………………

258

イマチニブ抵抗性・不耐容の慢性期の慢性骨髄性白血病…………………………………………………………… 田中宏和，平瀨主税，松村到

260

Advice from Expert 治療効果の改善を目指して―ENESTcmr 試験 ………………

264

Advice from Expert 第二世代 TKI に抵抗性・不耐容 CML-CP に対する第三世代ポナチニブの効果 ………………………………………

265

移行期，急性転化期の慢性骨髄性白血病…………………………………………………………… 平瀨viii

主税，田中宏和，松村到

268

Basic Point 急性転化期（BP）の芽球の表面形質 ……………………………………

270

Advice from Expert 第三世代ポナチニブの CML-AP/BP に対する効果 …………

271

慢性リンパ性白血病 ……………………………………………………… 鈴宮政弥

273

Advice from Expert リツキシマブ使用の注意点 ………………………………………

277

骨髄線維症 …………………………………………………………………… 亀田

第6章淳司，井上拓郎，下田和哉

280

本態性血小板血症 ………………………………………………………………………… 小松則夫

286

真性赤血球増加症（真性多血症） ………………………………………………… 小松則夫

290

Basic Point 治療目標の設定値をヘマトクリット（HCT）値
45 % 未満にする必要があるのだろうか ………………………………

291

支持療法輸血輸血製剤とその適応 ……………………………………………………… 芦田隆司，松村到

296

輸血合併症 …………………………………………………………………… 芦田隆司，松村到

301

Basic Point ABO 不適合赤血球輸血量と予後 …………………………………………

302

Basic Point 輸血後 GVHD と血液製剤の放射線照射…………………………………

304

Basic Point 発熱性非溶血性輸血副作用とアレルギー反応 …………………………

304

感染症対策
クリーン管理 ……………………………………………………………………………… 大島久美

307

Basic Point 化学療法による易感染症への対応 ………………………………………

308

サイトカイン ……………………………………………………………………………… 大島久美

311

Basic Point サイトカインの特徴 ………………………………………………………

312

感染症の予防 ………………………………………………………………… 森毅彦，外山高朗

315

感染症の治療 ………………………………………………………………… 森毅彦，小橋澄子

320

泰325

Basic Point DIC の病型分類 ……………………………………………………………

326

索引 ……………………………………………………………………………………………………………

335

その他の合併症対策 ………………………………………………………………………… 髙松ix

第 5 章 治療各論

初発慢性期の慢性骨髄性白血病
Point▶慢性期の慢性骨髄性白血病（CML-CP）の治療目的は病期進行の回避である．
▶CML-CP に対する標準治療はチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）である．
▶病期進行を回避するには分子遺伝学的大寛解（MMR）を維持する必要がある．
▶第二世代 TKI のニロチニブ，ダサチニブは第一世代のイマチニブより高い治療効果を示す．
▶TKI によって分子遺伝学的完全寛解（CMR）が得られても，日常診療においては TKI を継続することが肝要である．

慢性骨髄性白血病（CML）は放置すると，ほぼ全例が 3 〜 5 年後の慢性期（CP）の後に移行期（AP）/ 急性期（BP）へと進行し，予後不良となる．このため，CML-CP の治療目標は，より早期に CML 細胞を減少させ，病期進行を回避することである．

イマチニブ
従来の治療との比較以前に用いられたブスルファン，ヒドロキシウレア（HU）は，血球数をコントロールできるが病期進行を遅らせることができず，またインターフェロン

௛（IFN௛）は一部の症例で高い治療効果を示すものの，多数例でみると 10 年全生存率（OS）は約 25 ％にすぎなかった．その後開発されたチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）であるイマチニブは，CML の原因分子 BCR-ABL と ATPの結合を阻害して BCR-ABL のシグナルを遮断する（❶）．
◆ IRIS：Internationalrandomized study of interferon and STI571

初発の CML-CP を対象とした欧米の IRIS 試験では，イマチニブ 400 mg，
1 日 1 回投与（qd）群はそれまでの標準薬物療法であった IFN௛ + 低用量シタラビン（Ara-C）投与群に細胞遺伝学的効果，無増悪生存率（PFS）で明らかに優れた．本試験でのイマチニブ投与群の 5 年時点の OS は 89 ％，無イベント生存率（EFS）は 83 ％，AP/BP への病期進行はわずか 7 ％と画期的な成績であった（❷ a）1）．また，その後の報告でも，イマチニブ投与群では，8 年時点でも OS が 85 ％（死亡 15 ％のうち CML 関連死亡は 7 ％のみ），EFS が81 ％と良好な成績が維持されている〔アメリカ血液学会総会（ASH）2009.
#1126〕．
一方，同種造血幹細胞移植術（allo-HSCT）は現在でも CML を治癒できる
250

第5章

治療各論

❶ CML に対して国内で承認済み・臨床試験中 / 予定の TKI
イマチニブ

ニロチニブ

ダサチニブ

ボスチニブ

ポナチニブ

阻害機序

ATP 競合的阻害

ATP 競合的阻害

ATP 競合的阻害

ATP 競合的阻害

ATP 競合的阻害

イマチニブを対照とした ABL に対する阻害効果

1倍

20 倍

325 倍

50 〜 200 倍

130 倍

抵抗性の点突然変異

各種

Y253F/H，
E255K/V，T315I

V299L，F317L/I， T315I など
T315I

阻害効果の特異性

PDGFR ＞ c- KIT＞ ABL

ABL ＞ PDGFR＞ c-KITSrc フ ァ ミ リ ー Src フ ァ ミ リ ー（Src，Lyn，Lck， （Src，Lyn，HckFyn など），Ephrin な ど ） を 阻 害．
ファミリー，
Tecファ PDGFR，c - KIT
ミリー，PDGFR， の阻害作用は弱い
c-KIT を阻害

ABL ＞ VEGFR＞ FGFR，PDGFR，c-KIT，
FLT3

血中半減期

18 時間

24 時間

3.6 時間

8.6 時間18 時間

主な非血液毒性

皮疹
体液貯留
肝障害
筋痛または関節痛

QTc 延長アミラーゼ上昇
リパーゼ上昇血糖値の上昇QTc 延長
胸水貯留
心囊液貯留
消化管出血

下痢
皮疹
嘔吐
全身倦怠感

膵炎腹痛
リパーゼ上昇皮疹

標準投与量・方法

CP：400 〜 600mg（qd）
AP/BP，PhALL：600 mg（qd）または 400 mg（bid）

CP，AP：400mg（bid）

CP：100 mg（qd） CP：500 mg（qd） CP/AP/BP：AP/BP，PhALL：45 mg（qd）
70 mg（bid）

承認状況

CML-CP/AP/
BP
PhALL に承認

IM 耐 性・ 不 耐 容の CML - CP/APに承認

IM 耐 性・ 不 耐 容の CML-CP/AP/BP
難 治 性 PhALL に承認に有効

国内で第Ⅰ / Ⅱ，Ⅲ相試験中

CP：慢性期，AP：移行期，BP：急性転化期，PhALL：Ph 染色体陽性急性リンパ性白血病
qd：1 日 1 回，bid：1 日 2 回ですべて国内で第Ⅰ / Ⅱ相試験予定

MEMO

CML- CP の治療目標は？

唯一の治療法である．しかし，10 年 OS が 10 〜 70 ％と移植時点での病期，年齢，移植ソースにより治療成績が大きく異なり，早期の治療関連死亡が大きな問題となる．比較試験は実施されていないが，初発 CML-CP に対して TKIの治療成績は allo-HSCT の成績を明らかに上回っており，CML-CP に対してアップフロントでの allo-HSCT の適応はなく，TKI 治療が標準治療である．

治療効果判定とその後の治療選択
初発 CML-CP を TKI で治療すると，まず血液学的完全寛解（CHR），続いて細胞遺伝学的完全寛解（CCyR），分子遺伝学的大寛解（MMR），分子遺伝学的完全寛解（CMR）が得られる（❸）（治療効果の略語については❹を参照）．
イマチニブ 400 mg（qd）で治療した際の 3, 6, 12, 18 か月後の治療効果判定基準が European LeukemiaNet（ELN）から発表されている（❹）2）．イマチニブ

TKI 治療により病期進行を 回 避 す る に は CCyR達成は必須である．しかし，CCyR 達 成 MMR 未達成例の 20 〜 30 ％は
そ の 後 CCyR を 喪 失 してしまう．また，これらの症例の一部は病期進行することも報告されている．このため，病期進行を確実に回避するためには MMR を維持することが必要である．一方，若年 者 で 将 来 の TKI 中 止を希望する場合にはCMR を目指す必要がある．

初発慢性期の慢性骨髄性白血病251

イベントあるいは病期進行のない生存（%）

病期進行のない生存率

10093%

908083%

イベントのない生存率

706050

病期進行=AP/BPへの進行
イベントの内訳

40

AP/BPへの移行
細胞遺伝学的効果の喪失
CHRの喪失CMLに関係しない死亡

3020
100012246%
5%3%2%36486072

イマチニブ開始後の期間（月）

97%

100

病期進行のない生存（%）

9093%

8081%

70

p=0.20p＜0.001

60
50
40
12か月時点での治療反応
CCyR達成（Optimal Response）
PCyR達成（Suboptimal Response）
MCyR達成せず（Failure）

30
201000122436486072

イマチニブ開始後の期間（月）100%❷ IRIS 試験の成績
a：イマチニブ投与群の無イ
ベント生存率と無増悪生存率．
b：イマチニブ治療 12 か月後の治療効果別の病期進行のない生存率．
c：イマチニブ治療 18 か月後の治療効果別の病期進行のない生存率．
（Druker BJ, et al. N Engl JMed 20061）より）病期進行のない生存（%）

1009098%8087%

p=0.11p＜0.00170
605040
18か月時点での治療反応
CCyR達成MMR以上達成（Optimal Response）
CCyR達成MMR未達成（Suboptimal Response）
CCyR未達成（Failure）

30
201000122436486072

イマチニブ開始後の期間（月）に対する反応は，治療継続により良好な長期予後が期待できる Optimal Response，イマチニブは奏効しているもののその効果が十分でない SuboptimalResponse，イマチニブが有効でない Failure に分類される．また，各時期にお252

第5章

治療各論

（%）

診断，治療前，血液学的再発時

1001012CML細胞総数

1010
10910

血液学的完全寛解（CHR）

血液検査
で評価

細胞遺伝学的完全寛解（CCyR）

骨髄検査
で評価

分子遺伝学的大寛解（MMR）

RQ-PCR法
AMP-CML法
で評価

10810.10.01

107106

分子遺伝学的完全寛解（CMR）

高感度のRQ-PCR法
で評価

BCR-ABL mRNA/ABL mRNA
（International Scale）

1011

0.003

❸ TKI 治 療 中 の 残 存
CML細胞 数と治 療
効果❹ 未治療慢性期 CML に対してイマチニブ 400 mg（qd）で投与した際の治療効果判定
判定時期Optimal Response

Suboptimal Response

FailureWarning

診断時該当せず

該当せず

該当せず

高リスク＊1; CCA/Ph+ ＊2

3 か月

CHR 達成かつ minor CyR（Ph+ ≦ 65 ％）達成

CHR 達成ただし CyR なし（Ph+ ＞ 95 ％）CHR 未達成

該当なし

6 か月

PCyR 達成（Ph+ ≦ 35 ％）PCyR 未達成（Ph+ ＞ 35 ％）CyR なし（Ph+ ＞ 95 ％）

該当なし

12 か月

CCyR 達成

PCyR（Ph+1 〜 35 ％）PCyR 未達成（Ph+ ＞ 35 ％）MMR 未達成

18 か月

MMR 達成MMR 未達成

CCyR 未達成

該当なし

どの時点においてもMMR を維持あるいはそれ以上の改善

MMR の喪失 ;イマチニブ感受性の点突然変異の出現

CHR の喪失，CCyR の喪失;
イマチニブ抵抗性の点突然変異の出現 ;CCA/Ph+ ＊2BCR-ABL mRNA の 発 現
上昇＊3; CCA/Ph −＊4

血液学的反応細胞遺伝学的反応
分子遺伝学的反応

CHR（complete hematologic response）：末梢血データの正常化，骨髄外病変なし
CCyR（complete cytogenetic response）：染色体検査で Ph+ 細胞 0 ％MCyR（major cytogenetic response）：染色体検査で Ph+ 細胞 0 〜 35 ％（=CCyR+PCyR）
PCyR（partial cytogenetic response）：染色体検査で Ph+ 細胞 1 〜 35 ％CMR（complete molecular response）：RQ-PCR または nested PCR にて 2 回連続で検出感度以下（検出感度＞104）
MMR（major molecular response）：国際基準で BCR-ABL mRNA/ABL mRNA ≦ 0.1 ％（ABL の代わりに他のハウスキーピング遺伝子の mRNA でもよい）＊1：Sokal あるいは Hasford スコアによる高リスク群．
＊2：CCA/Ph+, clonal chromosome abnormalities/Ph+：Ph+ 細胞におけるクローナルな染色体異常．
＊3：臨床的意義のある上昇の閾値は測定感度により 2 〜 10 倍と差がある．
＊4：CCA/Ph-: Ph- 細胞におけるクローナルな染色体異常．
（Baccarani M, et al. J Clin Oncol 20092）より）

初発慢性期の慢性骨髄性白血病

253