プリオンとプリオン様タンパク質の伝播
Transmission of prion and prion-like protein
金沢大学附属病院神経内科／講師 1）濵口 毅＊
金沢大学大学院医学系研究科脳病態医学講座
脳老化・神経病態学（神経内科学）／教授 2）

山田正仁

はじめに
Creutzfeldt-Jakob 病（Creutzfeldt-Jakob disease: CJD）に代表されるプリオン病は、脳における海綿状変化と異常プリオン蛋白蓄積を特徴とする神経変性疾患
で あ る 。 ウ シ 海 綿 状 脳 症 （ bovine spongiform
encephalopathy: BSE）からヒトへ伝播したと考えられる変異型 CJD やヒト乾燥屍体硬膜移植や成長ホ
ルモン療法、脳外科手術等によって伝播したと考えられる医原性 CJD のように、プリオン病は同種間あ
るいは異種間で伝播しうるという特徴を有し、それらはしばしば大きな社会問題となっている 1）。プリ
オン病の伝播は、通常の感染症のように細菌、真菌、ウイルスといった核酸を持つ生物が媒介するのではなく、正常なプリオン蛋白（PrPC）とは異なる構造を持つ異常プリオン蛋白（PrPSc）が関与していると考えられている 2）。PrPSc は PrPC と全く同じアミノ酸配列を持つが、その立体構造は大きく異なる。PrPCは α-helixes 構造に富み、β-sheet 構造をほとんど持たないが、逆に PrPSc は α-helixes が少なく、β-sheet 構
造を豊富に含んでいる 2）。この立体構造上の違いにより、PrPSc は、蛋白分解酵素による分解に抵抗性を示し、アミロイド線維化しやすいといった PrPC とは異なる特徴を有し 2）、そのことがプリオン病発症メ
カニズムに関与していると考えられている。PrPSc
が PrPC に何らかの理由で接触すると、その PrPSc を鋳型として PrPC のフォールディング異常が引き起こされ PrPSc に変化していくことによって、PrPSc は複製・増殖していくと考えられている 2）。
また、近年、アルツハイマー病（Alzheimer’s disease:AD）、パーキンソン病（Parkinson’s disease: PD）／Lewy
小体型認知症（dementia with Lewy bodies: DLB）
、ハ
ンチントン舞踏病（Huntington’s disease）、筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis: ALS）といった
他の神経変性疾患においても、プリオン病と同様にある特定の蛋白の構造異常あるいはフォールディン
グ異常によって、蛋白がミスフォールディング、即ち立体構造（コンフォメーション）を変化させて凝集することによって疾患が引き起こされると考えられている（protein conformational disorders）3）。さらに、これらの神経変性疾患も、プリオン病と同様に原因となる異常蛋白の伝播が1個体の中枢神経系内のみ
ならず、個体間でも可能であるという実験的報告が増加してきている4）。本稿では、これらの神経変性疾患の中でも特に、AD に関連するアミロイドβ 蛋白（amyloid β protein: Aβ）やタウおよびPD／DLBに関連するα-シヌクレインの個体間の伝播について概説する。
1. AD 関連遺伝子変異を導入した遺伝子改変モデルマウスを用いた脳 β アミロイドーシスの個体間伝播の試みAD は最も頻度の高い神経変性疾患で、その中心的な神経病理学的特徴が Aβ の脳への沈着である。

1) Tsuyoshi Hamaguchi*, M.D., Ph.D.: Associate professor, Department of Neurology, Kanazawa University Hospital2) Masahito Yamada, M.D., Ph.D.: Professor, Department of Neurology and Neurobiology of Aging, Kanazawa University Graduate School of
Medical Science- 79 -

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Aβ 凝集体に神経毒性があることや、家族性 AD の原因遺伝子として Aβ の前駆体蛋白（amyloid precursor
protein: APP）や APP から Aβ の切り出しにかかわる
γ セクレターゼの活性部位を構成する presenilin 1 お
よび 2 が報告されたことにより、Aβ が AD 発症機序の最上流にあるとする Aβ カスケード仮説が広く受け入れられてきた 5）。
今までに多数の APP 遺伝子あるいは presenilin１
または 2 遺伝子の変異を導入した遺伝子改変モデル
マウスが作成され、多くのモデルマウスで脳への Aβ沈着が再現されている 6）。1980 年、1990 年代にもAD 脳病理変化の個体間伝播の試みは行われていたが、何れも失敗に終わっていた 4）。しかし、2000 年に Kane らは、AD 患者脳ホモジネートを 3 ヶ月齢のAPP 遺伝子改変マウス（Tg2576）の脳に注入したところ、何も注入しなかった群や対照症例の脳ホモジ
ネートを注入した群と比較して、
5 カ月後（8 ヶ月齢）に脳実質および脳血管への Aβ 沈着が有意に多いことを示し、脳 Aβ アミロイドーシスが個体から個体への伝播する可能性を初めて報告した 7）。その後、異なる AD モデルマウス（APP23、APPPS1）でもこの結果が再現された 8）。また、この伝播は Aβ を注入してからの時間と注入した Aβ 濃度に依存すること、免疫沈降法にて脳ホモジネートから Aβ を取り除くと Aβ の伝播は起こらなくなることから、この伝播には Aβ が不可欠であることが示された 8）。その後の研究では、合成 Aβ から作成した Aβ 線維を遺伝子改変モデルマウス脳に注入しても脳に Aβ 沈着を引き起こすことが報告されている 9, 10）。さらに、神経病理学的な表現型や沈着した Aβ の生化学的な特徴は、宿主の AD モデルマウスと注入する脳ホモジネートの種類に依存することを示し、このことはプリオン病の表現型が PrPSc の株の違いに依存していることと類似していた 8, 11, 12）。さらに、試験管内の様々な異なった条件下では、電子顕微鏡による形態が異なる Aβ 線維を作成でき、その異なる Aβ 線維
を AD モデルマウスの脳に注入すると、病理学的な
脳 β アミロイドーシスの特徴が異なっていた 10）。また、異なる APP 遺伝子変異を持つ患者剖検脳のホモジネートを AD モデルマウスの脳に注入した時にも異なる病理学的特徴を呈していた 12）。これらの報告
からは、Aβ も PrPSc と同様に株が存在すると考えられている。また、proteinase K（PK）で分解されない
Aβ 線維の不溶性分画や PK で分解される可溶性分画の Aβ の両方で伝播を引き起こすことが可能である
ことが示され、伝播を引き起こす Aβ の形態は１つ

A

B
***
**

10

*

***

***

Aβ load (%)

9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Wt

Tg

Group 1

Wt

Tg

Group 2Wt

Tg

Group 3*: p<0.05**: p<0.01***: p<0.001

図 1 異なる年齢や潜伏期間による脳アミロイドーシス伝播の違い 17）
Group 1 と Group 3 は脳ホモジネートを 3 ヶ月齢で脳へ注入し、Group 2 は 9 ヶ月齢にて注入した。Group 1 と Group 2
は 6 ヶ月後に、Group 3 は 12 ヶ月後に評価を行った。Wt マウス脳ホモジネートを脳に注入した群では、何れの Groupでも脳への A沈着を認めなかった（A, B）。Tg マウス脳ホモジネートを脳に注入した群では、Group 1 と Group 2 は脳への A沈着の程度に差は無かったが、Group 3 では他の群と比較して有意に A沈着の程度が多かった（A, B）。

- 80 -

プリオンとプリオン様タンパク質の伝播

A

B
14

Aβ load (%)

12Group 1 Wt

10Group 1 Tg

8Group 2 Wt

6Group 2 Tg

4Group 3 Wt

2Group 3 Tg

0
1

2

3

4

5

6

7

8

9

10 11

Section

図 2 伝播した脳アミロイドーシスの個体内での広がり 17）
A 脳ホモジネートを 3 ヶ月齢で脳へ注入し、12 ヶ月後に評価した（Group 3 Tg）。両側海馬とその上層の皮質に少量（3.5l）の
脳ホモジネートを注入したところ、12 ヶ月後には注入した部位のみだけでなく、海馬および大脳皮質全体に A沈着が広がった。
B 前頭部より脳を 25m で冠状断に切り、12 スライス毎に A沈着の程度を評価した。Wt マウスの脳を注入したマウスではほとんど A沈着を認めなかった。Tg マウス脳を注入した群を、6 ヶ月後に評価した群では海馬とその近傍に A沈着が限局しているが（Group 1 Tg、Group 2 Tg）、12 ヶ月後に評価した群では A沈着が脳全体に広がっていた（Group 3 Tg）。

ではないことが示された 4, 13）。この報告では、不溶性分画の Aβ を超音波でより小さな可溶性のものに破砕すると伝播の効率が上がることも報告されている 4, 13）。
その後、末梢ルートからの Aβ 脳アミロイドーシスの伝播についての検討が行われ、脳ホモジネートの腹腔内投与にて Aβ 脳アミロイドーシスが伝播することを報告し、Aβ 脳アミロイドーシスもプリオンと同様に末梢からの投与にて伝播しうることが示された 14, 15）。これらの報告では、末梢から伝播した Aβは、まず血管壁に沈着し、その後脳実質に広がっていったことが報告されている 14, 15）。

2. 個体内での脳 β アミロイドーシスの拡散
APP23マウスを用いた実験では、嗅内皮質にAβを含む脳ホモジネートを注入すると、3ヶ月後には注入した嗅内皮質へのAβ沈着が始まり、6ヶ月後には注入した局所だけでなく隣接する海馬へもAβ沈着が広がることが示された16）。しかし、APP23マウスでは6-8ヶ月齢で内因性のAβ沈着が始まってしまうた
め、Aβを含む脳ホモジネートを注入後6ヶ月以上待って評価することが難しく、それ以上の個体内の進展を評価することが困難であった。そこで筆者らは、内因性のAβ沈着が13-15ヶ月で始まるAPP遺伝子改変
マウスであるR1.40マウスを用いて実験を行った17）。
この実験では、海馬とその上層の皮質に微量のAβを含む脳ホモジネートを注入したところ、6ヶ月後には注入した海馬とその上層の皮質にAβ沈着は限局していたが、12ヶ月後にはAβ沈着は脳全体に広がって
おり、伝播した脳βアミロイドーシスが、個体内で拡散した（図1、図2）17）。更に、異なる年齢のマウスにAβを含む脳ホモジネートを注入し、加齢によって脳βアミロイドーシス伝播が促進されるかを調べたところ、脳へのAβ沈着の程度は、異なる年齢の宿主間でも差はなく、Aβを含む脳ホモジネートが脳内に存在した期間に依存することを示した（図2）17）。

3. 変異のないヒト APP 遺伝子導入マウスを用いた
脳βアミロイドーシス個体間伝播の試み
ここまでは、遺伝子変異を導入したマウスを用いた個体間伝播の実験について述べてきたが、最近、遺伝子変異を持たないヒト APP 遺伝子が導入されたマウスでも個体間の伝播が可能であることが示された 18）。このマウスでは、自然に脳に Aβ 沈着を認

- 81 -

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A

B

Scale bar: 200 µm

C

0.4
0.2
0
sCJD

2

全脳アミロイドアン
ギオパチースコア0.6

軟膜下Aβ沈着スコア

Aβ 沈着面積率(%)

0.8

dCJD

1.5
1
0.5
0
dCJD

1
0
dCJD

sCJD

6
4
2
0

毛細血管アミロイドア
ンギオパチースコア

髄膜アミロイドアン
ギパチースコア

脳実質アミロイドア
ンギオパチースコア

2

8

dCJD

sCJD

p=0.021NS3

p=0.027p=0.035

NS

6
4
2
0
dCJD

sCJD

sCJD

NS
1.5
1
0.5
0
dCJD

sCJD

図 3 硬膜移植後 Creutzfeldt-Jakob 病（CJD）と孤発性 CJD の脳アミロイドーシス 23）
A 硬膜移植後 CJD、死亡時 39 歳、男性、脳実質にアミロイド蛋白（amyloid  protein: A）沈着を認める。
B 孤発性 CJD、死亡時 35 歳、男性、A沈着を認めない。C 硬膜移植後 CJD（16 例）と孤発性 CJD（21 例）の脳ア
ミロイドーシスの程度の比較。軟膜下 A沈着スコア、全脳アミロイドアンギオパチースコア、髄膜脳アミロイドアン
ギオパチースコアは、孤発性 CJD と比較して硬膜移植後 CJD で有意に高かった。

めることはないが、AD 患者の脳ホモジネートを脳内接種すると、接種 285 日後には脳に Aβ 沈着を認めた 18）。また、接種 450 日後までは Thioflavin S 陽
性の Aβ 沈着ははっきりしないが、585 日後にはThioflavin S 陽性の Aβ 沈着を認めるようになった 18）。
この報告によって、プリオン病と同様に、脳 β アミ
ロイドーシスの個体間伝播には遺伝子変異は必要ないことが示された。

に個体間の伝播が成立することを報告した 20）。

5. ヒトでの AD の個体間伝播
近年、医原性プリオン病症例の検討で、脳 β アミ
ロイドーシスのヒトからヒトへの伝播の可能性が報告されている。成長ホルモン製剤関連 CJD 剖検脳を用いた検討では、8 例の若い症例（36-51 歳）のうち4 例で中等から高度の脳実質および脳血管への Aβ沈着を認め、19 例の若い他のプリオン病症例（36-51
4. マウス以外の動物を用いた脳 β アミロイドーシ
歳）と比較すると、成長ホルモン製剤関連 CJD 群で有意に Aβ 沈着が高度であった 21）。また、7 例の硬ス伝播の試み膜移植後 CJD（28-63 歳）のうち 5 例で脳実質およ
これまでマウスを用いた実験について述べてきたが、マウス以外の動物を用いた研究の報告も存在する。 び脳血管への Aβ 沈着を認め、その頻度は孤発性 CJD
１つは人間と同じ霊長類であるマーモセットを用いと比較して有意に高頻度であった 22）。わが国の硬膜た研究で、脳内に AD 患者の脳ホモジネートを接種後移植後 CJD 剖検脳を用いた検討でも、硬膜移植後
3 年 5 ヶ月経過した全てのマーモセットで脳に Aβ 沈
CJD 症例は孤発性 CJD 症例に比べて髄膜 CAA や軟着を認めたと報告されている 19）。さらに、筆者を含む
膜下 Aβ 沈着の程度が高度で（図 3）、その程度は硬グループは、APP 遺伝子改変ラットでもマウスと同様膜移植から死亡までの期間と正の相関があり、移植- 82 -

プリオンとプリオン様タンパク質の伝播

α-シヌクレインを過剰発現したマウスや遺伝子変異を持たない野生型マウスを用いた研究で、Aβ と同様に個体間を伝播することが報告されている 34-36）。さらに、PD ではドーパミン神経伝達修復を目的とした、胎児のドーパミン神経細胞移植が、ヒトの患者に対して 1987 年から臨床研究が行われている 37）。
この胎児ドーパミン神経細胞移植については、二重盲検試験では明らかな臨床的な改善を証明出来なか
6. タウの個体間伝播ったが 38, 39）、移植 11-16 年後と長期生存した症例の剖検所見にて、移植した胎児神経細胞内に PD のタウは神経細胞に存在する微小管結合蛋白で、AD
Lewy 小体と同様に α-シヌクレインが沈着しているの病理学的特徴の 1 つである神経原線維変化の主要ことが報告された 40-42）。これらの症例は、α-シヌク
構成成分である。また、進行性核上性麻痺、大脳皮
レイノパチーが宿主から移植された細胞へ伝播する
質基底核変性症、パーキンソン症候群を伴う前頭側ことを示しており、蛋白コンフォメーション病の発頭型認知症、ピック病、ニーマン・ピック病タイプ症および伝播の機序という観点で非常に興味深い所
C といった他の神経変性疾患においても、その異常見として注目を集めている。
蓄積が報告されており、それらをまとめてタウオパ
25）
また、Braak らは、ヒトの α-シヌクレイン沈着は、チーと呼ばれる 。1998 年に常染色体優性遺伝形式
鼻粘膜や食道、胃、十二指腸といった消化管から無を示すパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症
髄神経線維を介して中枢神経に広がっていくというの原因遺伝子としてタウ遺伝子の点突然変異が報告
仮説を提唱している 43-45）。この仮説によると、まだされ、タウ遺伝子変異によって神経変性が引き起こされることが明らかとなった 26）。それ以降、多くの同定されていない病原物質が鼻粘膜や消化管から生体へ吸収され、それがプリオン蛋白と類似した機序
タウ遺伝子変異による神経変性疾患例が報告され、27）で神経線維を伝播していき、中枢神経まで到達する
多くのタウ遺伝子改変動物が作成されている 。
タウについても、ヒトのタウ遺伝子を発現したマとしている 46, 47）。実際に Lewy 小体が PD 患者の臭ウスを用いた研究によって、Aβ と同様に個体間を伝球や臭神経経路、あるいは消化管壁の神経細胞など
28, 29）播することが報告されているで確認されている 44, 48-51）。迷走神経切断術を受けた。しかし、我々の硬膜移植後 CJD 剖検脳を用いた検討では、硬膜移植症例を 20 年以上追跡した疫学研究では、
全迷走神経
後 CJD 症例（16 例）および孤発性 CJD 症例（21 例）
切断術を受けた症例は、選択的迷走神経切断術を受の両群でタウ沈着の程度に差は認めなかった 23）。更けた症例や迷走神経切断術を受けなかった症例に比べると、PD 発症の危険が有意に低下していた 52）。に別の研究でも、28 歳と 33 歳の硬膜移植後 CJD では、脳実質および血管に著明な Aβ 沈着を認めていこの結果は、全迷走神経切断術によって、α-シヌク
たが、タウ蛋白の沈着は認めていなかったと報告さレインの無髄神経線維を介した中枢神経への伝播がれており 24）、これまでヒトにおいて個体間伝播の可抑制されている可能性を示しており、注目されている。中枢神経に到達した後は、α-シヌクレイン沈着能性が報告されたことはない。まだ検討症例が少な
は延髄、中脳を上行し、辺縁系から大脳皮質全般にく、今後も更なる検討が必要である。
伝播していくという説が提唱されている 43-45）。
医療行為と PD 発症の関係については、過去に幾
7. α-シヌクレインの個体間伝播
つかの症例対照研究が報告されている。1989 年に報PD、DLB、多系統萎縮症といった神経変性疾患に告されたオランダでの症例対照研究では、全身麻酔
共通する特徴として、α-シヌクレインの神経細胞内を伴う外科手術は PD 発症の有意な危険因子では無への沈着が挙げられ、これらの疾患は α-シヌクレイ
30）かったと報告されているが 53）、その後、子宮摘出術
ノパチーと総称される 。Aβ やタウと同様に、αシヌクレインについても遺伝性の PD/DLB 家系に αや卵巣摘出術が PD の危険因子であったとする報告31-33）
シヌクレイン遺伝子の点変異や重複が見つかり、 もされている 54, 55）。しかし、女性ホルモンのエスト
α-シヌクレイン遺伝子変異によって神経変性が引き
ロゲンは動物モデルのドーパミン神経細胞に保護的起こされることが示されている。
に働く 56）、
若年の閉経は PD の危険が高まる 54）など、
α-シヌクレインについては、遺伝子変異を持った
女性ホルモンと PD 発症との間の関係を示唆する報
硬膜が脳の表面に置かれたことによって脳の表面から Aβ 沈着が広がったと推測した 23）。更に、高齢者
84 例（年齢の中間値 84.9 歳）の硬膜を免疫染色した
ところ、13%の症例で硬膜に Aβ 沈着を認めていた
ことが報告された 24）。これらの報告は、医療行為によって脳 β アミロイドーシスが伝播した可能性を示しており、今後もより多数例での検討が必要である。

- 83 -

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告もあり、これらの症例対照研究の結果から直ちに手術による α-シヌクレイノパチーの伝播を疑うことは出来ない。
おわりに
Aβ、タウ、α-シヌクレインの脳への沈着の個体間伝播について概説した。動物実験では、Aβ、タウ、
α-シヌクレインの脳への沈着の個体間伝播が可能であるという報告が積み上げられてきている。プリオン病の教訓から考えると、AD や PD についても医療行為や食品等によるヒトでの伝播の可能性が問題となることが予想できる。最近、脳 β アミロイドーシ
スについては、ヒトで個体間伝播が起こっている可能性が報告され始めている。今後、詳細な症例検討
や疫学研究などを注意深く行っていく必要がある。
文 献
1） Johnson RT. Prion diseases. Lancet Neurol
2005;4:635-642.
2） Poggiolini I, Saverioni D, Parchi P. Prion protein
misfolding, strains, and neurotoxicity: an updatefrom studies on Mammalian prions. Int J Cell Biol
2013;2013:910314.
3） Soto C. Unfolding the role of protein misfolding inneurodegenerative diseases. Nat Rev Neurosci
2003;4:49-60.
4） Jucker M, Walker LC. Pathogenic protein seedingin Alzheimer disease and other neurodegenerative
disorders. Annals of neurology 2011;70:532-540.
5） Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of
Alzheimer’s disease: progress and problems on theroad to therapeutics. Science 2002;297:353-356.
6） Woodruff-Pak DS. Animal models of Alzheimer’s
disease: therapeutic implications. Journal of
Alzheimer’s disease : JAD 2008;15:507-521.
7） Kane MD, Lipinski WJ, Callahan MJ, et al.
Evidence for seeding of beta -amyloid byintracerebral infusion of Alzheimer brain extracts inbeta -amyloid precursor protein-transgenic mice. J
Neurosci 2000;20:3606-3611.
8） Meyer-Luehmann M, Coomaraswamy J, Bolmont T,
et al. Exogenous induction of cerebral
beta-amyloidogenesis is governed by agent and host.
Science 2006;313:1781-1784.
9） Stohr J, Watts JC, Mensinger ZL, et al. Purified andsynthetic Alzheimer's amyloid beta (Abeta) prions.

Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109:11025-11030.
10） Stohr J, Condello C, Watts JC, et al. Distinct
synthetic Abeta prion strains producing different
amyloid deposits in bigenic mice. Proc Natl Acad
Sci U S A 2014;111:10329-10334.
11） Heilbronner G, Eisele YS, Langer F, et al. Seededstrain-like transmission of beta-amyloid
morphotypes in APP transgenic mice. EMBO Rep
2013;14:1017-1022.
12） Watts JC, Condello C, Stohr J, et al. Serial
propagation of distinct strains of Abeta prions from
Alzheimer’s disease patients. Proc Natl Acad Sci U
S A 2014;111:10323-10328.
13） Langer F, Eisele YS, Fritschi SK, Staufenbiel M,
Walker LC, Jucker M. Soluble Abeta seeds arepotent inducers of cerebral beta-amyloid deposition.
The Journal of neuroscience : the official journal of
the Society for Neuroscience
2011;31:14488-14495.
14） Eisele YS, Obermuller U, Heilbronner G, et al.
Peripherally Applied A{beta}-Containing
Inoculates Induce Cerebral {beta}-Amyloidosis.
Science 2010.
15） Eisele YS, Fritschi SK, Hamaguchi T, et al.
Multiple factors contribute to the peripheral
induction of cerebral beta-amyloidosis. J Neurosci
2014;34:10264-10273.
16） Eisele YS, Bolmont T, Heikenwalder M, et al.
Induction of cerebral beta-amyloidosis:
intracerebral versus systemic Abeta inoculation.
Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:12926-12931.
17） Hamaguchi T, Eisele YS, Varvel NH, Lamb BT,
Walker LC, Jucker M. The presence of Abeta seeds,
and not age per se, is critical to the initiation of
Abeta deposition in the brain. Acta Neuropathol
2012;123:31-37.
18） Morales R, Duran-Aniotz C, Castilla J, Estrada LD,
Soto C. De novo induction of amyloid-beta
deposition in vivo. Mol Psychiatry
2012;17:1347-1353.
19） Ridley RM, Baker HF, Windle CP, Cummings RM.
Very long term studies of the seeding ofbeta-amyloidosis in primates. J Neural Transm
2006;113:1243-1251.
20） Rosen RF, Fritz JJ, Dooyema J, et al. Exogenous
seeding of cerebral beta-amyloid deposition in- 84 -

プリオンとプリオン様タンパク質の伝播

betaAPP-transgenic rats. J Neurochem
2012;120:660-666.
21） Jaunmuktane Z, Mead S, Ellis M, et al. Evidence
for human transmission of amyloid-beta pathology
and cerebral amyloid angiopathy. Nature
2015;525:247-250.
22） Frontzek K, Lutz MI, Aguzzi A, Kovacs GG, Budka
H. Amyloid-beta pathology and cerebral amyloid
angiopathy are frequent in iatrogenic
Creutzfeldt-Jakob disease after dural grafting.
Swiss Med Wkly 2016;146:w14287.
23） Hamaguchi T, Taniguchi Y, Sakai K, et al.
Significant association of cadaveric dura matergrafting with subpial Abeta deposition andmeningeal amyloid angiopathy. Acta Neuropathol
2016;132:313-315.
24） Kovacs GG, Lutz MI, Ricken G, et al. Dura materis a potential source of Abeta seeds. Acta
Neuropathol 2016.
25）Ludolph AC, Kassubek J, Landwehrmeyer BG, et al.
Tauopathies with parkinsonism: clinical spectrum,
neuropathologic basis, biological markers, andtreatment options. Eur J Neurol 2009;16:297-309.
26） Hutton M, Lendon CL, Rizzu P, et al. Associationof missense and 5’-splice-site mutations in tau with
the inherited dementia FTDP-17. Nature
1998;393:702-705.
27） Denk F, Wade-Martins R. Knock-out and transgenic
mouse models of tauopathies. Neurobiol Aging
2009;30:1-13.
28） Clavaguera F, Bolmont T, Crowther RA, et al.
Transmission and spreading of tauopathy intransgenic mouse brain. Nat Cell Biol
2009;11:909-913.
29） Iba M, Guo JL, McBride JD, Zhang B, Trojanowski
JQ, Lee VM. Synthetic tau fibrils mediatetransmission of neurofibrillary tangles in atransgenic mouse model of Alzheimer’s-liketauopathy. J Neurosci 2013;33:1024-1037.
30） Beyer K, Ariza A. Protein aggregation mechanisms
in synucleinopathies: commonalities anddifferences. J Neuropathol Exp Neurol
2007;66:965-974.
31） Kruger R, Kuhn W, Muller T, et al. Ala30Pro
mutation in the gene encoding alpha-synuclein in
Parkinson’s disease. Nat Genet 1998;18:106-108.

32） Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, et al.
Mutation in the alpha-synuclein gene identified infamilies with Parkinson’s disease. Science
1997;276:2045-2047.
33） Singleton AB, Farrer M, Johnson J, et al.
alpha-Synuclein locus triplication causes
Parkinson’s disease. Science 2003;302:841.
34） Luk KC, Kehm V, Carroll J, et al. Pathologicalalpha-synuclein transmission initiates
Parkinson-like neurodegeneration in nontransgenic
mice. Science 2012;338:949-953.
35） Masuda-Suzukake M, Nonaka T, Hosokawa M, etal. Prion-like spreading of pathologicalalpha-synuclein in brain. Brain
2013;136:1128-1138.
36） Mougenot AL, Nicot S, Bencsik A, et al. Prion-likeacceleration of a synucleinopathy in a transgenic
mouse model. Neurobiol Aging
2012;33:2225-2228.
37） Bjorklund A, Dunnett SB, Brundin P, et al. Neuraltransplantation for the treatment of Parkinson’s
disease. Lancet Neurol 2003;2:437-445.
38） Freed CR, Greene PE, Breeze RE, et al.
Transplantation of embryonic dopamine neurons forsevere Parkinson’s disease. N Engl J Med
2001;344:710-719.
39） Olanow CW, Goetz CG, Kordower JH, et al. A
double-blind controlled trial of bilateral fetal nigral
transplantation in Parkinson’s disease. Ann Neurol
2003;54:403-414.
40） Kordower JH, Chu Y, Hauser RA, Freeman TB,
Olanow CW. Lewy body-like pathology inlong-term embryonic nigral transplants in
Parkinson’s disease. Nat Med 2008;14:504-506.
41） Kordower JH, Chu Y, Hauser RA, Olanow CW,
Freeman TB. Transplanted dopaminergic neurons
develop PD pathologic changes: a second casereport. Mov Disord 2008;23:2303-2306.
42） Li JY, Englund E, Holton JL, et al. Lewy bodies ingrafted neurons in subjects with Parkinson’s diseasesuggest host-to-graft disease propagation. Nat Med
2008;14:501-503.
43） Braak H, Del Tredici K, Bratzke H, Hamm-Clement
J, Sandmann-Keil D, Rub U. Staging of theintracerebral inclusion body pathology associatedwith idiopathic Parkinson’s disease (preclinical and- 85 -

老年期認知症研究会誌

Vol.22

No.13

2019

clinical stages). J Neurol 2002;249 Suppl 3:III/1-5.
44） Braak H, Del Tredici K, Rub U, de Vos RA, Jansen
Steur EN, Braak E. Staging of brain pathology
related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol
Aging 2003;24:197-211.
45） Braak H, Ghebremedhin E, Rub U, Bratzke H, Del
Tredici K. Stages in the development of Parkinson’s
disease-related pathology. Cell Tissue Res
2004;318:121-134.
46） Hawkes CH, Del Tredici K, Braak H. Parkinson’s
disease: a dual-hit hypothesis. Neuropathol Appl
Neurobiol 2007;33:599-614.
47） Hawkes CH, Del Tredici K, Braak H. Parkinson’s
disease: the dual hit theory revisited. Ann N Y Acad
Sci 2009;1170:615-622.
48） Braak H, de Vos RA, Bohl J, Del Tredici K. Gastricalpha-synuclein immunoreactive inclusions in
Meissner’s and Auerbach’s plexuses in cases staged
for Parkinson’s disease-related brain pathology.
Neurosci Lett 2006;396:67-72.
49） Daniel SE, Hawkes CH. Preliminary diagnosis of
Parkinson’s disease by olfactory bulb pathology.
Lancet 1992;340:186.
50） Duda JE, Shah U, Arnold SE, Lee VM,
Trojanowski JQ. The expression of alpha-, beta-,
and gamma-synucleins in olfactory mucosa frompatients with and without neurodegenerative
diseases. Exp Neurol 1999;160:515-522.

51） Ubeda-Banon I, Saiz-Sanchez D, de la Rosa-Prieto
C, Argandona-Palacios L, Garcia-Munozguren S,
Martinez-Marcos A. alpha-Synucleinopathy in thehuman olfactory system in Parkinson’s disease:involvement of calcium-binding protein- andsubstance P-positive cells. Acta Neuropathol
2010;119:723-735.
52） Svensson E, Horvath-Puho E, Thomsen RW, et al.
Vagotomy and subsequent risk of Parkinson’s
disease. Ann Neurol 2015;78:522-529.
53） Hofman A, Collette HJ, Bartelds AI. Incidence andrisk factors of Parkinson’s disease in The
Netherlands. Neuroepidemiology 1989;8:296-299.
54） Benedetti MD, Maraganore DM, Bower JH, et al.
Hysterectomy, menopause, and estrogen use
preceding Parkinson’s disease: an exploratory
case-control study. Mov Disord 2001;16:830-837.
55） Rocca WA, Bower JH, Maraganore DM, et al.
Increased risk of parkinsonism in women who
underwent oophorectomy before menopause.
Neurology 2008;70:200-209.
56） Gillies GE, Murray HE, Dexter D, McArthur S. Sex
dimorphisms in the neuroprotective effects ofestrogen in an animal model of Parkinson’s disease.
Pharmacol Biochem Behav 2004;78:513-522.
この論文は、平成 30 年 12 月 1 日（土）第 22 回中部老年期認知症研究会で発表された内容です。

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