２０１７年３月２６日

学習講演会・難病医療相談会

ご講演記録

iPS 細胞を使った靭帯骨化症に関する研究の現状
京都大学 iPS 細胞研究所副所長

増殖分化機構研究部門長

戸口田淳也教授

1981 年 京都大学医学部医学科卒業
1989 年 米国ハーバード大学医学部・研究員
1991 年 京都大学医学部附属病院整形外科・医員
1995 年 京都大学生体医療工学研究センター・助教授
1998 年 京都大学再生医科学研究所・助教授
1998 年 米国メモリアル・スローン・ケッタリング癌センター・研究員
2003 年 京都大学再生医科学研究所・教授
2007 年 –2009 年 京都大学再生医科学研究所・副所長
2008 年 京都大学 iPS 細胞研究センター・副センター長（兼務）2010 年 京都大学 iPS 細胞研究所 ・副所長（兼務）

ご講演で見せていただいたスライドの一部は、論文発表の関係などで、この紙面に掲載することができません。分かりにくいところがあるかと思いますが、ご了承ください。

みなさんこんにちは。京都大学からやってまいりました戸口田と申します。今日は本当にお忙しいところお集
まりいただきましてありがとうございます。
私ども研究者というのは、患者さんとほとんど接しないタイプの研究もございますが、今、私どもがやっている研究というのは、患者さんに近い立場で仕事をさせていただいて、その成果をいち早く患者さんの元に届けるというのが私どもの使命でございます。色んな機会をとらえ、研究の方に対する新しい情報、あるいはみなさんに今の状況をお伝えするという接点を出来るだけ作っていきたいと思っておりますので、このような機会を作っていただいたことを大変嬉しく思います。 本日の主題は、靱帯骨化症という病気に対する iPS 細胞の研究がど

こまで、どのように、これから進んでいくかというお話しです。
その前に、そもそも iPS 細胞とはなんぞやというところ、なかなかわかりにくいところもあるかと思います。
そこを少し説明させていただいて、それから、それを使って一体どういう事が出来ているのかというのを全体論として説明させていただいて、最後に靱帯骨化症に対して今私どもがやっている研究を紹介させていただこうと思います。よろしくお願いいたします。
さて、この写真が iPS 細胞の写真で、よくテレビ等で出てきます。こんな大きな固まりですが、決してこれが一個の細胞ではなく、数千個の細胞、小さな細胞の固まりでございます。

私、今日は京都からやって参りまして、京都から来られた方もおられるかと思いますが、京都の航空写真を見ますと、やはり
御所という
のが大きな
緑があると
ころだなぁ
とよくわかるのですが、京都大学というのは京都の北の東の端の方にあります。こうして見ますとずいぶんと南北に長い
キャンパスだと思います。研究所はこの角（赤印のところ）にあります。
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これが京都大学における本務の建物でして、名前がウイルス再生医科学研究所と、ちょっと奇妙な名前になっております。ウイルス研究所というものと再生医科学研究所というものが昨年発展的に統併合して出来た新しい研究所でございます。下の図の赤い文字部分が旧ウイルス研究所の先生方で、青い文字の部分が、私が元所属しておりました再生医科学研究所の分野です。
歴史的に、昔から結核という病気があり、その結核の研究・治療も含めて京都大学に結核研究所というものがありました。だんだん結核が治ってきて、肺癌とか胸部の疾患が増えてきましたので、結核胸部疾患研究所となり、さらに結核がほとんど無いということで、胸部疾患研究所となりました。

私は、昭和 56 年に京都大学を卒業したんですが、ちょうどその頃にできたのがこの医用高分子研究センターです。医療に使う高分子、ビニールとかも高分子ですけれども、ポリエチレンとかそういうものを使って治す、人工臓器の研究のはしりの施設です。それが前身にありまして、それが続いてまいりました。
ウイルス研究所というのも、これも古い研究所でして昭和 31 年にできた京都大学の有名な研究所です。
まずこの結核研究所と生体医療工学研究センターが一緒になって再生医科学研究所というのが平成 10 年に出来ます。それとさらにウイルス研究所が昨年一緒になったというわけであります。一緒になった理由というのは、大学の組織改編という流れでありますが、また新しい研究所としてスタートしたところであります。ここに「再生医科学」という名前がついておりまして、これが平成 10 年にできたわけですけども、私が証知している限りでは日本で初めて再生という文字がついた研究所です。今から 19 年前のことです。
「再生医学」、これも皆さんがよく目にし耳にする言葉だと思うのですが、なんとなくわかったような気もす
るけれど、はっきりとわからない、再生医学ってなんだろうっていうことになります。広辞苑で「再生」という言葉を引きますと、たくさん出てまいります。いちばん今回のお話に合った意味は、「体の一部が無くなった時に、それがまた出てくる」という現象であります。
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再生医科学研究所とか iPS 細胞研究所によく高校生とか中学生とかが見学に来ます。ノーベル賞の先生はどういう所で働いているのかと見学に来るのです。そこで講義をさせていただくんですが、こんな写真を見せます。
イモリとかヤモリは昔は家にゴロゴロ居た訳ですけども今は全く見ないので、中学生は一体これはなんですかと言うわけです。年配の方なら昔見たかなぁと言うでしょうけれど。区別としては、ヤが家で、イが井戸の井と思ってくれるといいんですけれど。ヤモリというのはトカゲの仲間で爬虫類です。イモリというのはカエルの仲間で、両生類です。ヤモリというのは尻尾が切れても尻尾が生えてくるのです。
イモリ、私自身もあまり見たことはなく、ちょっとピンとこないんですけども。イモリはなんとこの目をくり抜くと目ができてくるんです。目が再生するんです。体中のどこを取っても再生するという動物らしいです。素
晴らしい再生能力があるわけです。もし、どうしてそうなるのかが分かれば人間の何かが無くなった時もイモリと同じように再生させることができるという可能性があるんですね。
ですからどうしてイモリは体のどこでも再生できるかという研究をするのは非常に大事なことです。もちろんこれは世界中の人が研究をしているんですけれど、なかなか分からないということです。こういう研究を「再生科学」と呼んでいます。
じゃあ私たちの体は全く再生しないのかというと、そうでは無いわけです。歯は生え変わるんですね、2 回。ですから全く再生能力がないわけでは無いわけです。もっとよくわかるのが毛でして、これも永遠に再生してくれたら何の問題もないですが、残念ながら限界はあります。ただある程度までは再生する、無くなってもちゃんと生えてきます。こういうものは、私たちが実感できる再生です。つまり歯が生えてきたとか、毛が抜けたけど生えてきたとか。
ところが、それよりもっと毎日、私たちの体の中では再生というのが起きています。腸の粘膜の細胞というのは、たった数日で死んでしまいます。死んでしまったままでは大変ですから、常に新しい粘膜の細胞ができてきます。これは私たちが実感できない再生です。
放射線、たとえば原爆。広島、長崎の原爆で大量の放射線を浴びた方が、なぜ一番最初にお亡くなりになるのか。原因の一番多いのは消化管出血です。つまり消化管というのが放射線を浴びて再生することができなくなると、数日間で全ての粘膜が無くなってしまうんです。熱とかそういうイメージがありますけれど、多くの放射線を浴びた方は身体の中で再生能力が無くなってしまうのです。同じように放射線をたくさん浴びると貧血になります。赤血球が作れなくなります。赤血球の再生期間は 3 ヶ月ぐらいですから、放射線をたくさん浴びてから 3ヶ月ぐらいからどんどん貧血になってお亡くなりになる。こういうふうに私たちの体の中では、実は再生というのはしょっちゅう起きているんです。私たちは自覚していませんけれども大切な能力があります。これは体にもともと備わっている能力であります。「再生医学」っていうのは何かと言いますと、そういうふうに、体にもともとは備わっていない再生能力を引き出すというのが再生医学になります。
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たとえばこのネズミは遺伝的には、毛が生えないネズミです。nude mouse（ヌードマウス）と言いまして、毛が生えない。この毛が生えないネズミに無理矢理に毛を生やすことができれば、そういうのが再生医学、医療になるのです。つまりもともと備わっている能力ではできないものを、私たちが外から加えた力で再生させるということを研究するというのが再生医学であります。
再生医学を実際に医療の現場で使おうというのが「再生医療」となります。医学というのは基礎的な研究、たとえば毛が生えないところに毛を生やすようなことを研究して、実際に毛が無いような病気があればそれをそういう能力、その知識を使って治すというのが再生医療になります。
これ私たちがちょっと以前にやっていた研究で、骨の再生医療です。骨が病気になって、骨ができないという状況です。これが骨の細胞の写真ですけれど、こういう状況はなかなか治らない訳です。ここで外から細胞を移植したり
いろんな工夫することでこういうふうにできる。こういうことが再生医学となるわけです。こういうような、再生させる、無くなったものを治すことが再生医科学研究所で平成 10 年に始まって、それからずっとこのような人たちがいろんな領域で研究をしています。基本的にはいくつかの再生医学をするアプローチというのがあって、それぞれの人が自分の専門の領域を研究しています。こういうふうに、無くなったものを元のように取り戻すためには、いくつかの要素と言いますか必要なものがあります。
これは良く使われる例なんですけれども、ここに花を咲かせたい。じゃあ花を咲かせるために何が必要かと言いま
すと、当然ですが種がないと咲かないです。でも種だけでも全然ダメですし、それを植える土がいります。それに水をやらないといけませんので、こういうふうに栄養分を加える。この 3 つが揃って初めてこういうふうなものが再生してくるということになります。
それぞれの研究者が自分の得意な分野、たとえば再生の水が得意な人はこの研究をするし、再生の土が得意な人はこの研究をしています。例えばこれは細胞を支える足場というイメージです。 再生医科学研究所がウイルス研究所と一緒になる前の図に、それぞれの先生の専門の領域が書いてあります。ここに生体組織工学というのがあります。これは工学部の先生とかが入っている領域でして、こういう人たちが研究している内容というのはこの足場を作る研究です。気管、のど、これがなくなると呼吸ができなくなるわけです。でもそこに人工のもの入れて組織が再生する足場にする。あるいは皮膚、人工の皮膚で組織が再生してくると皮膚の再生をするのを助ける。こういうような足場の研究をしています。

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今日お話しする私の専門はこの足場ではなくて種の方です。細胞という方です。再生の種、細胞にはたくさんの種類があります。私たちの体というのは、ご存知のように細胞というものがたくさん集まった塊です。何種類の細胞があるかというと 200 種類ぐらいあると言われています。
それが固まってだんだんと皮膚でしたらこういう組織を作って、基本的には細胞の塊です。逆に言いますと体の一部を取ってきて、それをバラバラにすると一個一個の細胞になります。細胞を培養するという言い方するんです。
これがそれぞれの組織から取って来た細胞、バラバラの時の写真です。例えばこれ軟骨の細胞です。軟骨は膝の軟骨とか、あの肩の軟骨とかあります。堅い組織を採ってきていろんな方法でバラバラにすると、こういう丸い細胞がでてきます。これが軟骨の細胞です。血管も採ってきて、それをバラバラにすると細い、こういう細胞になります。
血液の細胞も元々こういう細胞です。こういうふうに色ん
な形なります。こういうようなたくさんの細胞、200 種類
ほどの皮膚の細胞、そういう細胞がたくさんできるわけです。全部で 35 兆個とかいう数字が言われていますが、非常に複雑な形をしていて、それぞれがそれぞれの機能を果たしています。 私たちの体の中ではたくさんの細胞が働いてくれている訳です。
よく考えますとこの細胞というのはもとをたどりますと、いわゆる受精卵、たった 1 個の細胞です。受精卵も細胞です。精子と卵子が一緒になって受精卵という１個の細胞、卵ができたわけです。そうしますと受精卵というもの
からすべての細胞ができます。受精卵から、血液の細胞、筋肉の細胞、神経の細胞、こういう体中の全てを作ることができます。
もしこの受精卵というものと同じ細胞が手に入りますと、この細胞で自分たちの好きなものができます。神経とかを作ったりすると、神経の病気をこれで治すことができるというように考えられます。受精卵と同じような能力のある細胞が手に入れば、それを上手に自分たちの主要な細胞に変えてやれば病気を治すことに使えることになります。その受精卵と同じ細胞がどうしたら出来るのかということを多くの研究者が研究をして、そこでできたのがこの「ES 細胞」と言う細胞です。名前を聞かれたことがあると思いますけど、「胚性幹細胞」という細胞です。胚性幹細胞という細胞はどこからできたかといいますと、これ、受精卵ですね、受精卵の１個の細胞の時です。2 個、3 個とだんだん増えてきてこういう塊をつくります。
9つまり受精卵がだんだんと成長してくるのですけれど、この段階の受精卵を体の外へ出して、内部の塊から細胞を取り出してを培養して増やします。研究してわかった事はこの細胞はこの受精卵とほぼ同じ能力を持つということがわかりました。体の外に出しても体の中にある受精卵と同じ能力を持つ、つまりこの１個の細胞から、ネズミですと
ネズミがちゃんとできるということが証明されました。もちろん人では証明ができないわけですけども。マウスでこの 1 個の細胞から答えができるということがわかっています。
つまりこの ES 細胞というのはいろんな細胞になることができます。素晴らしい事ですね。数が増やせる、何個でも。永遠に増やすことができます。そうしますとこの ES細胞を使えば先ほど申しましたような、たとえば神経の病
気も治すことができ、筋肉の病気も直すことができるんじゃないかというように非常に夢のある細胞と言えます。世界中でこの ES 細胞を使った再生医療というものの研究が進むわけです。
再生医科学研究所のもう一つの大きな役割がこの
ES 細胞を作るということでありました。日本で初めて人の ES 細胞、つまり人の受精卵、これをどこから手に入れたかと申しますと、不妊治療で体外受精というのをされたりします。つまり体の外で受精させて受精卵を作ります。そのうちの何個かを戻して、それでお子さんを作る。何個かのそのうちの使わなくなった
受精卵というのがあります。それは廃棄するのですけ
ども、そういうような受精卵を研究のために使わせていただくということを国で認めていただいて、それを使って受精卵から ES 細胞を作ることを日本で初めて再生医科学研究所で行っていました。その細胞を使え
ば、さっき言いましたように神経の病気や血液の病気やたくさんの病気を治すことができる可能性があります。しかしここでいくつかの大きな問題がありました。1 つは、これはある意味、哲学的な宗教観の問題になるんですけれども、この受精卵というのはすでに生命であるとの考えです。確かに体中にそのそれまで残っていればだんだんと人間になっていくんです。すでにそう受精した段階で命が生まれたものであると。
つまり受精卵をそのお腹の中から取り出してつぶしてしまうことは、たとえ体外受精であっても命を潰すという事になるという考え方です。これ宗教的にも色んな考え方があると思いますけれど、国によっては ES 細胞の研
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究、ドイツでは未だに ES 細胞の研究が厳しく制限されています。
もう 1 つは、たとえば神経の病気になったときに、その ES 細胞が作った神経の細胞を使って病気を治すという時、問題となるのは ES 細胞を作った人と ES 細胞ができた神経で治療を受ける人は全然違う人です。当たり前の話ですけども。そうしますと免疫という機能が問題になります。私たちの体は他の人の組織を受け付けないよ
うになっています。それは病気から守るためですが。よく、あの心臓移植とか、腎臓移植とかいうのは新聞で見られています。その場合も自分のものではないので、必ず免疫抑制剤というのを使います。免疫を抑制する薬です。免疫を抑制しますと、組織は他の人の組織でも使えるんですが、その副作用というのがたくさん出てしまいます。場合によっては癌になったりします。だから免疫反応というのは大きな問題になっています。ということ
で、なかなかこの研究が進まないという状況がありました。
これは 2006 年、今からもう 11 年前の再生医科学研究所で働いていた研究者のリストです。ここに山中伸弥という名前があります。
つまり 2006 年に山中先生は、再生医科学研究所という所で私の同僚であって、ここで研究をされていました。それで 2002 年に山中先生は再生医科学研究所の教授になられたのですけれど、その時に自分でやりたい事というのが、この体の細胞から先ほど言ったよ
うな ES 細胞のような細胞を何とかできないかと。受精卵を潰さないで皮膚の細胞や血液の細胞から万能細胞を作ることできないかというのを研究所に来る時のテーマとして皆さんにお話されました。非常に夢のある研究だなぁと私も聞いていました。ただ、何年かかるか非常にチャレンジングなテーマだなぁと思っていました。
ふと考えていますと、この体の細胞、皮膚の細胞とします
けれど、皮膚の細胞と万能細胞と何が違うんだろうかと。何が本当に本質的に違うのかなということになりますね。これは先ほどお見せしました軟骨細胞です。軟骨の細胞は軟骨を作る力はあるんですけれど、たとえば神経にはなりませんし、血液の細胞にもなりません。軟骨という性質しか持っていません。一方、ES 細胞というのは先ほど言いましたように軟骨にもなりますし、当然の他の細胞にもなれる。どうして ES細胞はどんな細胞にもなれるんだろうかという疑問があります。逆に言いますと、軟骨の細胞はなぜ神経の細胞になることできないのかということにもなります。つまり細胞の能力、その細胞は、ある細胞もそれしかなれないけれど、違う細胞はなんにでもなれる。何がこの細胞のそういう力、いろんなものになるかどうかを決めているのかということになります。

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細胞の中に DNA というのがあるというのはご存知だと思います。この DNA、これがいわゆるいろんな設計図になるわけなんですね。一つの考え方は、ES 細胞というのはたくさん DNA があるんだと。軟骨細胞よりたくさん
DNA がある。いろんなものになれる。実際、私たちの体の細胞は全て同じ DNA を持っているのです。つまり設計図はすべて同じです。軟骨細胞だろうが神経の細胞であろうが全て設
計図は同じ。じゃあ何が違うのかといいますと、軟骨細胞は
この設計図から実は軟骨のタンパク質しかできない。ところが ES 細胞はこの設計図から血液のタンパク質や神経のタン
パク質、いろんなタンパク質を作ることができる、ここが大きな違いになります。こういうふうに見てまいりますと、ES細胞は肝臓の遺伝子、軟骨の遺伝子、こういう遺伝子全部を持っているんですね。
しかし、軟骨の細胞だってちゃんと血液の遺伝子も持っていますし他の遺伝子も持っています。なぜ ES 細胞はこうい
うものを作れて、軟骨は軟骨しかできないのかと言いますと、
実はこの軟骨細胞のこういう遺伝子には鍵がかかっています。鍵がかかっていますと、これが働けなくなってしまいます。これはなぜかと申しますと軟骨細胞が、もし、例えば血液の細胞のタンパク質を作り出すと、軟骨として役に立たなくなるからです。人間の体には余計なことをしてはいけませんよということを指令するシステムがあります。つまりあな
たはこの役目だけで他の事はしないでください。そのためにはこういう鍵をかけてしまうというようなメカニズムがあります。そうしますと遺伝子はあるんですけどもタンパク質は作れなくなります。だから軟骨細胞は軟骨のタンパク質しか作らないということになります。
もしも、この鍵を外すことができれば元に戻るんじゃない
かと、そういうような発想ができます。実際こんな鍵を外すことが本当にできるのかというと、これもずいぶん前ですけ
れど、1962 年にイギリスの研究者がカエルを使って証明されました。この時はどうやってやったかというと、こういうようなオタマジャクシの腸の細胞に受精卵、カエルの卵の細胞と混ぜることでこの腸の細胞からカエルができたという実験をされました。
もうずいぶん前にこの実験の結果から、そういうふうな鍵を外すことができるんじゃないかと、そういうようなことをたくさんの研究者が研究されました。どうやってこの鍵を外すのかというのを 1962 年からみんながずっと研究をしてきましたが、なかなか方法が分らなかったんです。結局、最終的に山中先生がこの 4 つのタンパク質を細胞で動かす、実際
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は遺伝子であるんですけど、そういうことによってこの鍵が外れるということ発見されました。そうして鍵が外れた結果、ES 細胞と同じ細胞ができると、そういう驚くべきことを 2006
年に発表されました。このリプログラミング、鍵を外す技術というのを発見したということが非常に高く評価されて2012 年にノーベル賞を受賞されました。2006 年にマウスでその方法が発表されまして、翌年の 2007 年にはその技術が人にも使えるということを発表されました。これは非常に大きな成果であり、ES 細胞と同じ細胞を作ることが出来る、人工的に作ったということでインデゥースト、万能細胞ということでプルリポーテント

ステム細胞ということで iPS 細胞という名前が付けられました。
この iPS 細胞の作り方ですが、今は血液から作ることができます。血液を 4cc ぐらい採って、血液の細胞培養をして、そこに先ほどの 4 つの遺伝子を入れる方法となります。その方法で４つの遺伝子を細胞の中に入れると、この 4 個の遺伝子が細胞の中で働き出します。そうしますと鍵は外れます。
鍵が外れると細胞は ES 細胞になってどんどん増えてきます。

それで出来た細胞は ES 細胞と同じように無限に増えることができて、それから 200 種類の細胞全てに理論的に13

は分化することができるという非常に優れた能力の細胞であります。これが 2007 年に出来たということで非常に夢のある細胞であって、いろんなことに使える可能性があるということで国も非常に高く評価していただいて、
2008 年にはすぐにこの iPS 細胞を研究する場所を作りましょうという動きが出ました。そして最終的に、iPS 細胞を研究するため、それだけの研究所というものが京都大学に出来ました。これが Center for iPS Research andApplication、頭文字をとって私たちは CiRA（サイラ）というふうに発音しています。これは最初にできた研究所です。5 階建ての研究所で、地下 1 階、12,000 平方メー
トルと言う非常に広い大きな研究所です。実はその後の研究の発展で 2 つ目のビルディングが一昨年に出来ました。そして今年の 4 月から、もうすぐですけども 3 つ目のビルディングが動き出します。合計 3 つの建物で iPS細胞の研究が京都大学で進められています。30 人を超す研究者が働いています。主任研究者という、つまり自分のグループを持っている人たちです。それぞれの先生が自分の専門の領域の研究を iPS 細胞を使ってやっています。血液専門の先生は血液、肝臓の専門は肝臓、神経の専門は、パーキンソン病とかそういう病気に対して iPS細胞を使った研究を進めています。
それで役に立つと言いますが、どういうふうな応用が考えられるかと言いますと大きく分けて 2 つあります。
1 つは自分の細胞から作った 細胞で、たとえば自分が神経の病気だとすると、神経の細胞を作って、自分の細胞で自分の体を治すこと。これが再生医療です。もう 1 つ薬の開発に使うという応用があります。この再生医療というのは、おそらく分かりやすいんじゃないかなと思います。
先ほど神経のことを言いましたが、心臓の病気、心不全、生まれつき心臓が悪い方がおられますし、だんだん悪くなった方もおられますけれど心臓の動きが悪くなったそういう方の皮膚や血液の細胞から iPS 細胞を作ります。次にこの iPS 細胞から心臓の筋肉、心筋細胞という細胞を作ります。もちろん 1 個の細胞では何の役にたたないので、心筋細胞はたくさん増やして、なおかつシー
ト、細胞の座布団みたいなイメージですけど、座布団みたいに細胞を増やしておいて、その座布団をなおかつ 4枚 5 枚と重ねます。そうするとこのようなしっかりした
厚みがあるものができます。そういう筋肉のようになったものを心臓の動きの悪くなったところへ移植するというイメージです。心臓の機能を回復すること、これが再14

生医療のイメージです。今言ったこのシートですね、心筋梗塞になって動かなくなった部分にペタッとはりつけると、それで元気になって動くというイメージです。そういういろんな応用が考えられています。
現実的に第一に行われたものは、皆さんご存知かと思いますが、もう 2 年経ちますが、2014 年の秋に神戸で目の病気、網膜の病気に iPS 細胞から作った網膜の細胞というものを移植しました。今 2 年以上経過して患者さんは非常に順調であると聞いています。患者さんの細胞から作った
iPS 細胞から今度は網膜の細胞を使って、それを同じシートにしておいてそれを目に移植する。こういうものが世界で初めて、今までで 1 例しかないんですけれど行われています。
今は、iPS 細胞研究所からまだ１例も出ていないんです
けれども、世界で 2 番目の応用というものになると期待しているパーキンソン病と言う病気に対する応用です。神経の病気で、脳の神経の病気で体の動きが非常にぎこちなくなって、だんだんと活動性が失われてくるという病気で、お薬は今のところ無いという病気です。この病気は、ドー
パミンというホルモンを作る細胞がなくなるというのがちゃんとわかっております。ということは、iPS 細胞からドーパミンを作る細胞を作って脳に移植する。脳に移植するというと物凄く恐ろしいイメージがしますけれど、非常に細い針で頭に穴をあけて、そこから刺していって、それでドーパミンを作る細胞が本来働くところに注射して入れるというようなやり方です。現在すでに猿で有効性が確認されていますので、人に対して安全に行えるという事がわかり次第、できれば来年ぐらいには第一例の活用が開始されるのではないかと期待しています。
もう 1 つは、血液の病気への応用です。これも貧血とか、血液の細胞ができなくなったような病気がたくさんありますので、そういう病気に対して応用していくということが進められています。今これが日本で考えられている幾つかの再生医療です。パーキンソン病とか血液の病気、あるいは関節の病気、これを CiRA（サイラ）で進めていて、目の病気は先ほど言いましたように神戸で。あと、大阪大学で進められています。
みなさんと関係している靱帯骨化症、脊髄の病気、また脊髄損傷とか、あるいは靱帯骨化症でも進行してきますと麻痺してくる、その脊髄がやられてしまう。そういうようなもの対して神経への応用というのが慶応義塾大
学を中心として行われています。脊髄への応用というのは開始されていませんけれど、今準備が進んでいて、できれば２、３年以内には開始したいというふうに思っていると聞いています。このような再生医療というのは、自分の体から取った細胞を使って自分の病気を治すということで非常に期待されているところでございます。
第 1 例の網膜の病気への適用では数千万円のお金がかかりました。なぜそんなにお金がかかるのか、自分の細胞を使っているのになぜお金かかるかといいますと、まず iPS 細胞作ると、作るのはそんなにかからないのですが、問題はその iPS 細胞が患者さんに移植して大丈夫な細胞かどうかの安全性のチェックというのに非常にお金がかかりました。これはまだ第１例であるということで、万が一、何か大変なことが起きたら、iPS 細胞を使った治療がストップしてしまうということもありまして、念には念を入れてチェックしてチェックして、そういう
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形でお金がかかったわけです。
しかも時間的にも非常に時間がかかっています。1 人の患者さんを治すのに半年かかって 3,000 万円ものお金がかかるというのは現実的ではないわけですね。そんな医療費は無いのですから。そうしますと、できればもう少し短期間で、かつお金もかからない方法ということで今は進められているのが「他人の iPS 細胞を使った治療」です。
先ほど ES 細胞のところで少し触れましたが、他人の細胞を使うデメリット、不利な点は免疫です。つまり僕の細胞、
私の iPS 細胞から作った細胞をみなさんに移植する時には必ず拒否されるんです。免疫抑制です。ところが、ここにはおられないと思うのですが、非常に稀に、いろんな人に移植しても大丈夫な細胞を持っている方がおられます。詳しい事は省きますけど、血液型のイメージでいうと、O 型の血液というのは A 型の人や B 型の人にも輸血できるということはご存知かと思います。つまり移植してもあまりその免疫の反応が起きにくい、そういうような、非常に稀です
けれど、そういう方がおられます。そういう人を探して、その人から iPS 細胞を作りますと、その iPS 細胞は例えば数千人の人に移植することができます。そういうプロジェ
クトが今進められています。
どうやって探すかということがありますが、そういう方を探してきて、それをたくさん増やしてストックを作ります。そうしますと、それを実際に治療に使うような病院に搬送して、そこで移植してもらうということを進めるという iPS 細胞のストックというのが進められています。そのストックの細胞を使った治療というのが京大病院で行えるように今建物が造られていまして、「iPS 臨床試験」と書いています。
「iPS 細胞を使った再生医療というのを行う専門の病棟」というのを今、京大病院で造っています。
このように再生医療への応用というのは、なかなか進んではいないのですが、
それでも確実に前に進んでいます。

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皆様に今日お話する、iPS 細胞の応用というのは、再生医療と言うよりは病気を治す薬を探すということの応用でございます。こちらの方で薬の開発。それで再生医療というのは、難しいけれどなんとなくわかりやすいと言いますか、イメージがつかみやすいかと思うのですけれ
ど。iPS 細胞を使って薬を作るというのはなかなかちょっとピンとこないのではないかと思います。
どういうことかと言いますと、対象となる病気の多くは、遺伝的な何かそういう病気になりやすい体質を持った方の病気でありまして、それから iPS 細胞を作って、その方から iPS 細胞を作る。もう 1 つは、その病気になっている方から作った iPS 細胞です。
この iPS 細胞の段階では、この 2 つはあまり大きな差は普通はありません。
しかし、この病気の原因となった細胞を iPS 細胞から作ってみますと、健常な方から作った細胞は、普通に正しいものができるのですが、病気の方から作った iPS 細胞からこの病気の原因の細胞を作りますと何らかの異常が観察できます。つまり患者さんの体中で起きていることが、患者さんの体の外で観察できる、再現できるんです。
もしも、うまく体の外で、病気で体の中で起きることが観察できるとすると、それを使いますとたくさんのお薬をかけてみるという実験ができます。つまり本来は患者さんに薬を投与して病気が治るかどうかを確かめるということをするわけですが、どんな薬でどんな作用があるかわからないですよね。それをたとえば種類も数千種、数万種の薬を試すことができる。このことは患者さんでできるはずがないのです。ところが患者さんから作った細胞であるならば、数千個、数万個というもいくらでもできるのです。こ iPS 細胞というのは無限に増えますので、いろんなことができますから、どんどん作っていって、これらがかけた時に、どうなるかを見る。そうしますと、ある薬をかけたときに先ほど言った正常な細胞と作ったものと全く同じようになったということがお皿の中で観察できるということは、この薬というのは、ひょっとすると患者さんに効くかもしれない、つまり実際に患者さんに投与した時に病気を治す、そういう力があるんじゃないかというふうに記載されるのです。こういうのはスクリーニン
グというのですが、たくさんのお薬の中から有効なお薬を探す。これを iPS 細胞を使ってできるというのが、iPS細胞を使って薬を開発するというような応用です。
これは神経の病気への応用のイメージの図です（図は省略）。 iPS 細胞から神経を作ります。神経は突起が出て、神経細胞同士が話し合いをできるような、こんなきれいなのがお皿の中で観察されます。ところが神経の病気から作ると、この突起が非常に未熟で、なにかヘロヘロな物しかできない。そこにいろんなお薬をかけてやって、あるお薬をかけたときに効いてきます。こういうふうに元気な神経になれば、この薬がこの神経の病気に効いたのではないかというふうに考えられます。
iPS 研究所でこの研究をされている一人、私と同じ整形外科の先生ですけれど、妻木先生。軟骨の病気で背が伸びない病気があります。この病気の方から iPS 細胞を作って軟骨を作りますと軟骨が全然出来ない。こっちが病気でない患者さんです（図は省略）。明らかにも見てもおわかりと思いますが。そこでですね、この全然軟骨ができてないこの細胞にいろんなお薬をかけて、ある薬をかけたときに、ほとんどもう正常な軟骨と同じような
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私も病院で働いていた整形外科医です。先ほどご紹介しましたように研修をして幾つかの病院で整形外科医として働いていました。OPLL の患者さんの手術もいくつかしてまいりました。私も骨や軟骨の病気のお薬を探すということもやっております。実際、専門は骨や筋肉の癌が専門なんですけども、あの臨床ではこの iPS 細胞を使って骨や軟骨の病気を治すというのをいろんな病気の難病研究班の先生方と一緒になって研究しました。後縦靱帯骨化症、みなさんご存知のように研究班というのがありまして、非常に幸いなことにまた今年 4 月から新しく国が研究班を認めていただいて研究を続けることができるようになりました。それで研究班の先生と一緒にやっています。

OPLL とは別の病気ですけれども FOP という病気のことを少しだけ紹介いたします。FOP という病気は非常に稀な病気です。OPLL の患者数に比べたら圧倒的に少ない、
日本中でも 70 名から 80 名ぐらいの非常に稀な病気です。
どんな病気かと言いますと、生まれた時には足の親指が変形しているんですけれど、その他は問題ないんです。
でもだんだんと体中の筋肉に骨ができてしまうんです。これが 3 歳の時の骨でして、だんだんとそういうのが進んできて 25 歳の時には体中に骨ができてしまう。CT で見たら、股関節の周りとか膝の周りに骨ができてしまっている。こういう骨ができますと、動け
なくなります。関節が動かなくなります。
体中が固まってしまう非常に厳しい病気です。この病気の研究を今、患者さんと一緒にやっていて、患者会、FOP の患者会というのがあります。この患者さんは、こういうふうに顔を出すのは珍しいんですけど、自分でいろんなところに出て、テレビとかにも出るし、ブログとかです
ね、病気のことを日本中のいろんな人に知ってもらうという活動をしていて、彼と 2009 年からですからもう 8 年ぐらい一緒に進んでいます。だんだんと病気が進行しています。交流会、このような会でさせていただいてもしています。
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で、細かい事はともかく、この病気に関して研究した
結果、原因を突き止めることができました。あるタンパ
ク質を、こいつが犯人だということを iPS 細胞を使って突き止めることができました。アクチビンというタンパ
ク質だったのです。今やっている事は iPS 細胞を使った研究で分かった犯人を、なんとか抗体を使ったり、お薬でブロックしたり。こういうふうに治療への段階に進むことができました。
この FOP という病気は全くこれまでお薬がなかった病気ですので、その意味では iPS 細胞を使うことによって非常に稀な病気に対する薬の候補があるということがわかったわけです。非常に患者さんにも期待されていることでございます。

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最後になりましたが、OPLL のお話です。OPLL という病気自体
は靱帯が骨になるという、本来は骨になってはいけないものが骨になる病気です。
先ほどの FOP は筋肉が骨になる病気で、筋肉の中に骨が出来るのですが、OPLL の場合は同じように本来は骨ができていけな
いところに骨ができてしまう。
しかも場所が神経のそばということで非常に大きな障害が生じる可能性がある病気です。
この病気はみなさんご存知のように多く、糖尿病とか肥満とかそういう後天性の因子、生まれてからずっと生
活の環境の因子が影響している可能性があります。ただそれだけじゃなくて、遺伝性の要因もあるという複雑な要因の病気です。つまり妻木先生が研究された病気とか FOP というのは１個の遺伝子が原因でこの遺伝子が異常20

だとほぼ 100％病気になります。こういう病気は iPS 細胞を使うとたくさんのことが分かるという意味でいい材料になるわけです。でも、OPLL の場合はそう簡単にいかないんです。1 個の遺伝子がどうのこうのじゃなくて、いろんなものを考えなくてはいけない。よくこういう研究で OPLL をやっていることを人に言いますと、iPS 細胞を使ってそんな OPLL のような複雑な病気の何かがわかることがあるのですかとよく言われます。確かに非常に難しいです。
どういうふうな考え方か。まず、OPL の患者さんの中には、いろんな後天性の因子、先ほど言いました糖尿病とかそういうものがほとんどの原因を占める方もおられます。でも中には、遺伝性の要因が持つ後天性の因子と同じぐらい関係してるだろうという方もおられ
るし、さらには稀ですが非常に遺伝性の因子が強いよ
うな方がおられるとかです。こういうふうに患者さん
によっては遺伝性の因子が強い人がおられます。
こういう方をどうやって見つけるかということです
けれど、こういう方から iPS 細胞を使った研究すると先ほどの多くの神経の病気や、遺伝性の病気と同じよ
うに原因を突き止めてお薬を探すということができる
可能性あります。
ただ、この遺伝性の要因が関わってる患者さんがどういう患者さんかというと、候補ですけれど、ご家族の中に OPLL になった方が複数おられる方、例えば 3 人
兄弟で 3 人とも OPLL になったとか、そういうような方が一番候補になります。
つまり 4 人の兄弟で 3 人が OPLLになって、なおかつ非常に OPLL がきつい方、糖尿病とかそういう病気が無いのに、あの OPLL になった方。こ
ういうような方は遺伝的な要因が非常に強いんじゃな
いかと想定されます。
それで、このような方から iPS 細胞を作って私どもが iPS 細胞の研究をして、遺伝子の研究というものは研究班の先生にしていただくという、このような体制でここ数年間やってまいりました。
いったい何をもってしてその OPLL になりやすいかというのを見るか,これは実に難しいわけです。ただ、一つの方法としては骨、細胞が iPS 細胞を骨に分化させた時に骨になるなりやすさを評価するという、そうい
うアプローチがあります。

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私たちはだいたい 10 日間で iPS 細胞から骨の細胞を作ることに成功しています。
できた骨、お皿の中でできた骨ですけども。ですから OPLL の患者さんとそうじゃない患者さんの方と、こういうふうに骨のでき方を比べるわけですね (図は省略)。そうしますと、これまで分かってきたことですけれど、家族性の、ご家族でOPＬL になった方、たくさんおられる家系がありまして、その家系の方から作った
iPS 細胞で実験をしますと、骨のできやすさと思ってくださればいいのですけれど、
このコントロールの方に比べて非常に骨ができやすいということがわかりました。
この関係の方では、こういうふうに骨ができるのかっていうのを DNA を調べているところです。DNA を調べるのも同時ですけれど、ではこれだけ差があるのですから、なんとかこの差をなくすような薬を探してみよう、つまりこういうような実験をしているところにお薬をかけていって、骨がこれだけできるわけですから、あるお薬をかけるとこの骨ができたか、どれだけ減るか、もしもこんな薬が見つかれば、OPLL の少なくとも病気をそれ以上に進行しないようにするお薬ができるんじゃないかと、そういう発想で今お薬を探すということをしています。
これは 1 つのアプローチです。
もう 1 つのアプローチは、少し分かりにくいかと思いますけれども、これは以前にみなさんのところにも協力のお願いがいって血液を調べることがあったんじゃないかなと思います。これは遺伝子の多型、OPLL になりやすさを調べる、多型といっても非常に分かりにくいかもしれませんが、イメージとしてはみなさん 1 人ひとりが持つ個性のことです。
これは DNA です。たくさん DNA がある
わけですけれど、ある遺伝子 X の部分で、ある人はこの部分が G という記号です。
ところが違う人、A という記号ですけれども、つまり G である人と A である人と、2種類の方がいるというふうに考えてみてください。
G の方と、この部分が A の方、OPLL の患者さん 100 人を調べたところ、G が 10
名、A が 90 名だったとします。
一方、OPLLL が無い方、これも 100 名調
べますと、ここが G の方が 50 名、ここがA の方が 50 名だとします。もしもこういうようなデータが得られますと、ここが A であることが非常に怪しいということがわかります。OPLL の患者さんではこれが 90％越えです。OPLL で無い方は 50％。つまりここが A であることが OPLL になりやすいことと関係しているんじゃないかというふうに想像できます。
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こういうようなものを、私たちのたくさんの OPLL の患者さんとそうでない患者さんの DNA を使って非常に詳細に調べた結果が左の図です。６箇所の遺伝子がこういうふ
うに OPLL のなりやすさを決めているではな
いか、これが研究班の成果です。これは世界的にも非常に高く評価されています。
1、2、3、4、5、6 個。ここはそれぞれが何がなりやすいかということがわかっています。

こういうような情報を使った iPS 細胞の研究の一つのやり方、例えばこの遺伝子の場合は、G という記号の方が A という記号の方より、OPLL になりやすいとします。この G の部分を A に変えるというようなことが今、技術的にできるようになってまいりました。そうしますと、G と細胞と A の細胞の骨の出来やすさを比べることで、本当にこの遺伝子というのが OPLL にな
りやすさと関係しているのかを調べることができます。

そういうことで、今私どもでやっている OPLL に関する研究というのは、たくさんの OPLL の患者さんのごく一部
ですけども、
非常にその遺伝性の要因の強い方を中心に研究しています。
では、他の方に役に立たないのかというと、そうではないです。つまり非常になりやすいということがわかれば、その次の段階としてその方に対するお薬を作ることができます。そのお薬はおそらく残った方々にも有効なお薬になると期待されます。つまりごく少数の方からのデータで多くの方に対する治療方を開発するというのが、今私たちが考えているやり方です。今日お配りしたそのアンケ
ートの用紙にもありますように、皆さんの中で兄弟で OPLL になった方がおられましたら、ぜひご協力を検討していただければと思います。

これが今年の 4 月、去年の 4 月に撮った写真で（図は省略）、今も 500 名以上の研究者が iPS 細胞研究所で研23

究を進めています。冒頭でご紹介いただきましたように、これらの研究者の、特になかなか支援が行き届かない
若手の研究者らに関して、こういう基金でサポートさせていただきますので、何卒ご協力のほど、よろしくお願
いいたします。

長時間ご静聴ありがとうございました。

ご家族に３名以上の骨化症の方がいらっしゃる方へ
大阪ＯＰＬＬ友の会では、このご講演後アンケートにお答えいただいた方（兄弟、親子の間で３名以上の骨化症の方がいらっしゃるご家系の方）に検体提供協力をお願いしました。検体とは血液４ｃｃです。先生は５家系を目標とされていましたので、大阪 OPLL 友の会の会員さんおよびそのご家族の方（地方在住を含む）にお願いしたら、皆さん快諾いただきました。しかし、現在、各病院での倫理審査が非常に厳しく、思うように採血実施に至りません。
京都大学附属病院の整形外科では戸口田先生が月曜日に外来診察されています。お父さんあるいはお母さんも骨化症と診断されていて、御自身のご兄弟にも骨化症と診断されている方がいらっしゃる方で、24全員でなくてもいいから京都大学附属病院整形外科に月曜日に来ていただけるご家族、いらっしゃいま
せんでしょうか？ 大変だと思いますが、該当のご家系の方は、ぜひ当会の方までご連絡いただきたくお願いします。

京都大学 iPS 細胞基金へのご寄付のお願い（何度も呼びかけさせていただいています。すでに多くの方にご寄付いただいていますが、まだの方はぜひお願いします）

ご自身、ご家族、ご親戚、お知り合いの方、現時点で完治が見込めない様々な病気にかかる可能性があります。 薬もなく根本的な治療法も確立されていない難病と言われている病気も分かっているだけで７０００以上あると言われていますがそれにいつかかるかわかりません。
京都大学 iPS 細胞研究所(CiRA)では、山中伸弥教授が発明した iPS 細胞を使って病気の原因の究明、治療法の研究などが鋭意行われています。
しかし、国からのお金の 9 割は支出期限付きで、用途も限られています。安定的な研究の推進、医療応用に向けた研究、世界的な特許の確保、若い研究者の雇用・育成を進めるには、国の資金だけでは実施できません。
いろいろな病気の治療に正面から取り組んでいる研究を私たちも側面から支えようではありませんか。
山中先生もテレビなどにも出演され寄付をお願いされていますが、先生には研究に没頭していただきた
いと思います。
寄付は一口 1000 円です。 寄付いただくと、領収書と山中先生名の感謝状が送られてきます。 希望され
ればお名前を年次報告書やウェブサイトなどに掲示されます。
寄付はインターネットや振込口座からでもできますが、ゆうちょ銀行や銀行から振込するのが簡単です。
口座記号番号や、iPS 細胞研究基金のため と記載された専用の振込用紙（ゆうちょ振込手数料不要）がありますので、必要な方は大阪脊柱靭帯骨化症友の会 osakaopll@nifty.com 宛てに、郵送先住所・氏名を連絡ください。郵送します。郵便局備え付けの振込票で振り込む場合は、通信欄に 必ず iPS と書いておいてください。口座記号番号００９
５０－０ １５９１５９ 京都大学基金 です。
年 1 回あるいは 2 回、定期的に自動引き落としで継続的に寄付する方法もあります。
誰もが完治しない病気や難病でつらい想いをしないよう研究を支援したく、ぜひ、ご寄付にご理解の上、格別のご支
援、お願いします。
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