2021年08⽉03⽇

薬剤耐性ピロリ菌に除菌効果を有するコレステロール類似物質
信州大学 医学部医学科
分子病理学教室
講師 川久保 雅友
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ピロリ菌(ヘリコバクターピロリ)とは
1. 1983年 にウォーレン博⼠とマーシャル博⼠により胃液中から発⾒、培養に成功
2. ⻑さ約3〜5mのらせん状桿菌で、4〜8本の鞭⽑を有する
3. 菌体表⾯のウレアーゼは尿素を分解してアンモニアを産⽣し、胃酸を中和する
4. 慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃悪性リンパ腫の原因菌
5. 1994年に世界保健機関(WHO)はピロリ菌を胃癌の”確実な発癌因⼦”と定義

ピロリ菌のイメージ図

神谷, Helicobacter Research (2013)2

ピロリ菌感染と胃癌
ピロリ菌感染

慢性胃炎

萎縮性胃炎

胃癌
ピロリ菌を除菌すると、胃癌の発生確率を減らすことができる。
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従来技術とその問題点
従来技術

抗⽣物質および胃酸分泌抑制剤によるピロリ菌除菌治療法等があるが・・・
問題点

・ 薬剤耐性菌に起因する除菌失敗が発⽣・ 薬剤耐性菌の上昇により除菌率の低下抗⽣物質に変わる「ピロリ菌の除菌法」 が求められている。
4現在のピロリ菌の除菌療法
一次除菌法

二次除菌法

胃酸の分泌を抑える薬(PPI)+ アモキシシリン+ クラリスロマイシン

胃酸の分泌を抑える薬(PPI)+ アモキシシリン+ メトロニダゾール

1日2回
7日間服用

1日2回
7日間服用

除菌成功率: 約90％

除菌成功率: 75〜80％

新規作⽤機序を有した、ピロリ菌感染に対する新たな抗菌薬の開発 が望まれる
5

新技術の特徴・従来技術との比較
新技術の特徴従来の抗生物質と異なる作用機序を有する新規の抗菌剤である。
従来技術との⽐較

従来、除菌には抗生物質を含む３剤を併⽤。
新技術は 単剤でピロリ菌を除菌できる可能あり。
また、腸内常在菌の中間代謝物として生産されるコレステロール類似物質であるため安全である。
6ピロリ菌の細胞壁に特徴的なコレステリル-α-D-グルコピラノシド：CGLコレステロール

ピロリ菌
グルコース

コレステリル--D-グルコピラノシド(CGL)7

CGLの生合成
コレステリル--D-グルコピラノシド

CGL
1211121093161381714156

CGL合成酵素45621321093138171415747411151256UDP-グルコース

コレステロール
α1,3結合8CGLに関する報告• CGLの材料となるコレステロールは、ピロリ菌の周りにあるものを利⽤している。
Marais et al, Mol Biol Rev (1999)• CGLは、ピロリ菌の⽣存や運動能・形態の保持に重要である。
Kawakubo et al, Science (2004)

9ピロリ菌は周りにあるコレステロールを利用する

コレステロール

コレステロール

菌量 [吸光度(600 nm)]TopFluor コレステロール

TopFluor コレステロー
ル

培養日数

培養日数10601-57-0
CAS番号.
化学名:601-57-0
化学名:(+)-4-コレステン-3-オン
化学名:(+)-4-コレステン-3-オン(+)-4-コレステン-3-オン

新しい抗菌剤

コレステノン

CAS番号: 601-57-0
化学名:(+)-4-コレステン-3-オン
英語化学名: 4-Cholesten-3-one
化学式:
C27H44O
分子量:384.64
貯蔵温度: 常温外観:
白色の結晶性の粉末
安全性:
皮膚に刺激性製法:
化学合成，微生物由来
価格:¥5000/1g, ¥10000/5g～
入手容易性: 試薬メーカーより入手可
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コレステノンの存在下でピロリ菌ではCGLの産生が低下する
CGL不⾜により正常な形態を保持できない︖
CGLのバンドが⾒えない
コレステロール

コレステノン

⼆次抗体のみCGLで吸収後

抗CGL抗体ウマ⾎清

抗ピロリ菌抗体CGL

ピロリ菌
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コレステノンはピロリ菌の増殖を抑制する

β-シトステロール
コレスタノール

コレステノンコレステロール
コレスタノール

コレステノンβ-シトステロール

コレステロール

培養⽇数

コレステノン
コレステノン

菌量 [吸光度(600 nm)]

培養⽇数

CGL不⾜により正常な形態も保持できない︖
13

コレステノンの抗菌効果はコレステロール存在下でも保持されるコレステノンコレステロール＋コレステノン

培養⽇数

菌量 [吸光度(600 nm)]

菌量 [吸光度(600 nm)]

コレステロール
コレステロール (150 mM)＋コレステノン

コレステノンの濃度 (mM)

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ピロリ菌に対するコレステノンの抗菌効果
・増殖できない
・形態を保持できない
・動けない

4⽇間培養

コレステノン

4⽇間培養

コレステロール
β-シトステロール
コレスタノール

増殖
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コレステノンは薬剤耐性ピロリ菌の増殖も抑制
クラリスロマイシン耐性ピロリ菌

コレスタノール

コレスタノール

コレステノンβ-シトステロール

β-シトステロール

培養⽇数

コレステノン

菌量 [吸光度(600 nm)]

コレステロール

コレステロール

培養⽇数

CGL不⾜により正常な形態を保持できない︖
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コレステノンの除菌効果～ピロリ菌を感染させたマウスに経口投与した結果～胃を摘出

コレステノン(－)群:

標準餌(MF)投与

AIN-93G⾷

コレステノン(+)群:標準餌(MF)投与

コレステノン含有
AIN-93G⾷ (0.5%w/w)

胃幽⾨粘膜

胃底腺粘膜

コレステノン(－)群

コレステノン(+)群

菌量 [αCgt 遺伝⼦(コピー/mg)]

ピロリ菌(SS1)
を経⼝投与(3x107/マウス)

コレステノン(－)群

コレステノン(+)群17

想定される用途
１．ピロリ菌の除菌薬① 単剤・短期服⽤で除菌可能な抗菌剤② 抗⽣物質服⽤に抵抗のある患者への代替除菌薬

２．薬剤耐性ピロリ菌の除菌薬
３．従来の除菌薬の補助剤併⽤により、ピロリ菌の増殖・形態保持・運動機能を低下させて、従来薬の除菌効果を増強する（服⽤量・期間を軽減する可能性あり）

４．ピロリ菌の感染・増殖を予防する⾷品
特定保健⽤⾷品／機能性表⽰⾷品（⾷品・飲料・サプリメント）
18実用化に向けた課題
１．ピロリ菌感染者に対する除菌効果
これまでのピロリ菌の除菌効果は動物実験によるもの。
実際のピロリ菌感染者における効果は未確認。
薬剤耐性ピロリ菌の感染者における効果も確認が必要。

２．除菌・予防のための投与条件の設定
ピロリ菌の除菌⼜は感染予防のために必要な投与量(摂取量)、投与期間(摂取期間・間隔)などについて、臨床研究を通じて検討が必要。
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本技術に関する論文発表
原著タイトルCholestenone functions as an antibiotic against
Helicobacter pylori by inhibiting biosynthesis of thecell wall component CGL
掲載誌
Proc Natl Acad Sci USA.
2021 Apr20;118(16):e2016469118 ／doi:10.1073/pnas.2016469118

著者
Junichi Kobayashi, Masatomo Kawakubo , Chifumi Fujii,
Nobuhiko Arisaka, Masaki Miyashita, Yoshiko Sato, Hitomi
Komura, Hisanori Matoba, Jun Nakayama
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企業への期待１．製薬企業・新規な抗菌剤(新薬)の研究開発に向けて、共同研究(⾮臨床試験、臨床試験)を⾏ってくれる企業
・既存除菌薬の補助剤(添加剤)としての利⽤を検討してくれる企業

２．⾷品会社・ピロリ菌の感染・増殖防⽌の効果、予防に必要な摂取量等についての共同研究⼜は検討を⾏ってくれる企業
・コレステノン含有⾷品の開発を⾏ってくれる企業
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本技術に関する知的財産権
発明の名称

︓ 抗ピロリ菌活性を有するコレステロール

国際出願⽇︓2021年1⽉29⽇

出願⼈

︓国⽴⼤学法⼈信州⼤学

発明者

︓中⼭ 淳（医学部分⼦病理学教室 教授）

類似物質
国際出願番号︓PCT/JP2021/ 003143

川久保 雅友（医学部分⼦病理学教室 講師）

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お問い合わせ先
株式会社信州TLO
ＴＥＬ 0268－25－5181
ＦＡＸ 0268－25－5188
e-mail info＠shinshu-tlo.co.jp
https://shinshu-tlo.co.jp/
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