このJapanese Scientists in Science Immunology 2021では、2021 年の1 年間にScience Immunologyに論文が掲載された日本人研究者・グループを紹介しています。誌面の都合上、または著者本人のご意向により、すべての日本人著者を紹介しているわけではありませんが、その旨ご了承ください。
所属名、共著者名、本文から図表の選定まで、すべて著者の皆様からご提供いただいたものです。
特に、掲載論文については、
日本語で分かりやすくご解説いただいておりますので、Science Immunologyに掲載された図表とは異なるものを使用している場合があります。また、記載の所属先やメールアドレス、
URLなど一切の情報は、2022 年 1月時点のものになります。
内容については細心の注意を払っていますが、情報の正確性、専門性について発行者はいかなる責任を負うものではありません。正確な情報は、必ず原文にてご確認ください。

発行元
American Association for the Advancement of Science (AAAS)
1200 New York Avenue, NW
Washington, DC 20005
USA

協

賛

コスモ・バイオ株式会社〒 135-0016 東京都江東区東陽 2-2-20 東陽駅前ビル
TEL: 03-5632-9610 FAX: 03-5632-9619
http://www.cosmobio.co.jp

企画・翻訳・編集
株式会社アスカコーポレーション（Science Japan Customer Service Office）〒 541-0046 大阪市中央区平野町 1 丁目 8-13 平野町八千代ビル
TEL: 06-6202-6272 FAX: 06-6202-6271
http://www.asca-co.com

表紙デザイン株式会社 大伸社コミュニケーションデザイン〒 150-0001 東京都渋谷区神宮前 2-4-11 Daiwa 神宮前ビル 1F･2F
TEL: 03-6863-3500 FAX: 03-6682-4375
https://www.daishinsha-cd.jp/

発行日2022 年 3 月© 2022 American Association for the Advancement of Science (AAAS). All Rights Reserved.

28

Japanese Scientists in Science Immunology 2021

サイエンス・イムノロジー誌に載った日本人研究者
ご挨拶
米国科学振興協会（AAAS）の公式刊行物であるScience Immunologyは、世界的な科学学術誌 Scienceの姉妹誌として2016 年に創刊されました。過去類を見ない速度で拡大する免疫学分野における革新的な進歩への理解を、最先端の研究をご紹介することにより促進することを目指します。
「サイエンス・イムノロジー誌に載った日本人研究者」は、「サイエンス誌に載った
日本人研究者」の姉妹冊子として2021 年に刊行され、本年の冊子は第 2 号にあたります。2021 年にScience Immunologyで発表された8 件の研究を紹介し、翻訳した
アブストラクトと、さらに各論文の著者の方々より寄稿いただいた研究の論点をわかりやすく記した解説文を掲載しています。
本誌は未来の日本の科学界を担う学生・生徒の教育にも活用していただく目的で、大学等研究機関図書館のほか、国内のスーパーサイエンスハイスクールにも配布されています。今後も免疫研究、そしてScience Immunologyにぜひご注目いただければ幸いです。
最後に、本誌の制作にあたり、ご多忙の中、ご協力いただきました日本人研究者の皆様に心より御礼申し上げます。そして、多大なるご支援を賜りましたコスモ・バイオ
株式会社様に深く感謝を申し上げます。
2022 年 3月
編集チーム一同1

Japanese Scientists in Science Immunology 2021
サイエンス・イムノロジー誌に載った日本人研究者

Science Immunology 投稿について……………………………………………………………………………………………4

2017年1月3日号
3月4日号

Research
Editorial Article
Guide

インテグリンαvβ8を介した腫瘍特異的な制御性 T 細胞への分化誘導メカニズム……………………6
A tumor-specific mechanism of Treg enrichment mediated by the integrin αvβ8
Postdoctoral Scholar, Department of Pathology, University of California, San Francisco（現 東京慈恵会医科大学 葛飾医療センター 呼吸器内科 助教） 小林 賢司

Professor, Department of Pathology, University of California, San Francisco

2017年1月3日号●月●日号
6月15日号

Research
ArticleEditorial
Reports
Guide

Stephen L. Nishimura

ヘテロ接合性 OAS1 機能獲得型変異は自己炎症性免疫不全を引き起こす…………………………8
Heterozygous OAS1 gain-of-function variants cause an autoinflammatory immunodeficiency
東京医科歯科大学大学院 発生発達病態学分野・小児科 助教（現 Visiting Fellow, Lymphocyte Nuclear Biology, National Institutes of Health） 岡野 翼

井上 健斗
東京医科歯科大学大学院 発生発達病態学分野・小児科 教授 森尾 友宏
東京医科歯科大学大学院 発生発達病態学分野・小児科 大学院生

2017年1月3日号
8月20日号

Research
Editorial Article
Guide

X 連鎖性劣性遺伝 TLR7 欠損症は60 歳以下における致死的なCOVID-19 感染例の約 1％を占める………………………………………………………… 10
X-linked recessive TLR7 deficiency in ~1% of men under 60 years old with life-threatening COVID-19
Postdoctoral Associate, St. Giles Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases,
Rockefeller Branch, The Rockefeller University

浅野 孝基

Senior Research Associate, St. Giles Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases,
Rockefeller Branch, The Rockefeller University
Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases, Necker Branch, INSERM U1163, Necker Hospital for Sick Children
University of Paris, Imagine Institute2017年1月3日号
9月10日号

Research
Editorial Article
Guide

Bertrand Boisson

ワクチン誘導性の肺 TRM 細胞は線維芽細胞のIL-17Rを介して
Klebsiella spp.に対する免疫を付与する……………………………………………………………… 12
Vaccine-driven lung TRM cells provide immunity against Klebsiella via fibroblast IL-17R signaling
Postdoctoral Fellow, Departments of Pediatrics and Medicine,Center for Translational Research in Infection and Inflammation,

Tulane University School of Medicine（現 長崎大学病院 呼吸器内科 助教） 岩永 直樹

2

2017年1月3日号
9月14日号

Editorial
Reports
Guide

非曝露口腔咽頭リンパ組織におけるSARS-CoV-2に対する機能的特異性を有する常在性メモリー CD8+ T 細胞の同定… …………………………………… 14
Identification of resident memory CD8+ T cells with functional specificity for
SARS-CoV-2 in unexposed oropharyngeal lymphoid tissue
Assistant Professor, Department of Medicine, Center for Infectious Medicine, Karolinska Institutet

2017年1月3日号
10月15日号

Research
Editorial Article
Guide

関根 拓也

CD300aの遮断は、浸潤骨髄球系細胞によるエフェロサイトーシスを亢進し、脳梗塞後の神経障害を改善する………………………………………………………………………… 16
CD300a blockade enhances efferocytosis by infiltrating myeloid cells and ameliorates neuronal deficit after ischemic stroke
Assistant Professor, Department of Immunology, Faculty of Medicine, University of Tsukuba

小田 ちぐさProfessor, Department of Immunology, Faculty of Medicine, University of Tsukuba
Director, R&D Center for Innovative Drug Discovery, University of Tsukuba

2017年1月3日号
11月12日号

Research
Editorial Article
Guide

渋谷 彰

免疫原性の高いがん細胞は免疫逃避のためにWNT 経路の活性化を必要とする……………… 18
Highly immunogenic cancer cells require activation of the WNT pathway for immunological escape
国立がん研究センター 先端医療開発センター ユニット長

小山 正平

国立がん研究センター 研究所 / 先端医療開発センター 分野長
名古屋大学大学院 医学系研究科 教授

2017年1月3日号
12月10日号

Research
Editorial Article
Guide

西川 博嘉

効果的なCD4 T 細胞のプライミングには、リンパ節への流入時にT 細胞のレパトアを遊走性のCD301b+ cDC2 細胞によってスキャンすることが必要である… ………………………………………………………………………… 20
Effective CD4 T cell priming requires repertoire scanning by CD301b+ migratory cDC2 cells upon lymph node entry
Postdoctoral Fellow, Center for Immunity and Inflammation, Department of Pathology,
Immunology and Laboratory Medicine, Rutgers New Jersey Medical School

辰巳 直也

Assistant Professor, Center for Immunity and Inflammation, Department of Pathology,
Immunology and Laboratory Medicine, Rutgers New Jersey Medical School

隈本 洋介

3

Science Immunology 投稿について
Science Immunologyは、免疫学を対象とした最先端の研究

Perspectives：Science Immunology やその他のジャーナル

成果を取り上げるオンラインの科学専門誌です。

に最近発表された免疫学研究の重要な研究成果について

以下に、Science ImmunologyのInformation for Authors（投稿規定）の簡易日本語版を掲載します。あくまでこの記事は抜粋版であり、すべての規定を網羅しているわけではないことをご了承ください。投稿前には、後述のウェブサイトで、最新の完全版を必ずご確認ください。

ポリシー

タイトル、50 語以内のアブストラクト、本文、References 15〜
20 点以内、図表（1〜2 点のみ）
および図の説明文を含めること。
Reviews：免疫学研究の新たな展開についての総説。
8,000 語以内で、簡潔なタイトル、75 語以内のアブストラクト、
本文、References 100 点以内、図表 4 点以内および図の説

Scienceの姉妹紙に論文を投稿する著者は、著者の権利と明文を含めること。

責任に関するポリシーに同意する必要があります。詳細をLetters：過去 2ヵ月以内にScience Immunologyに掲載さ投稿前にご確認ください。

れた論文、または免疫学研究において関心を集めるテーマ

General Editorial Policies（全般的な編集ポリシー）

について新たな情報、洞察を提供する意見。1,000 語以内

https://www.science.org/content/page/science-journals-

で、References 10 点以内、図表（1 点まで）
。当該論文に関

editorial-policies#general-policies

する議論を促すため、eLettersとしての投稿を勧める。

Research Standards（研究の基準）原稿の作成

https://www.science.org/content/page/science-journals-

Science Immunologyでは、オンラインで論文の投稿を受けeditorial-policies#research-standards

付けています。執筆に関する規定は原稿の種類によって異Publication Policies（出版ポリシー）

なります。詳細は以下のページを必ずご覧ください。

https://www.science.org/content/page/science-journals-

オンライン投稿システム：https://cts.sciencemag.org

editorial-policies#publication-policies

掲載される論文・記事の種類
Research Articles：免疫学に関する画期的な研究成果を発表する原著論文。構成は、タイトル、アブストラクト、
Introduction、Results、Discussion、Materials and Methods、Information for Authors（一般的な情報）：
https://www.science.org/content/page/science-immunologyinformation-authors
Research Articles（初回投稿）：
https://www.science.org/content/page/sciimmunol-

References、Figures and Tables、Supplementary Materials。

instructions-research-articles-initial-submission-new

8,000 語以内、図表は8 点まで。論文の理解、評価に不可

Research Articles（査読後修正原稿）：欠ではない場合のみSupplementary Materialとして別途添付可。Editorの采配により図表の数を減らした短いResearch
ArticleをReportsとして投稿可能。

https://www.science.org/content/page/sciimmunolinstructions-revised-research-articles
Focus、Editorials、Perspectives：

Focus：Science Immunologyやその他のジャーナルに発表

https://www.science.org/content/page/sciimmunol-

された最近の論文、または免疫学研究の分野に関わる直接

instructions-editorial-focus-perspective-commentaryの重要性を有する政策に関連した短報。1,800 語以内で、簡潔なタイトル、1 文のアブストラクト、本文、References 10 点
以内、図表（1 点のみ）
および図の説明文を含めること。
Editorials：免疫学研究の分野に関わる直接の重要性を有する問題に関する依頼原稿。1,000 語以内。アブストラク
トはなしで、References 5 点以内、図表は掲載不可。

4

第三者の視点から分析する記事。2,500 語以内で、簡潔なReviews：
https://www.science.org/content/page/sciimmunolinstructions-reviews原稿の投稿

論文の審査

初めてScience およびその姉妹誌に投稿される場合は、オン

投稿された論文は、該当する分野の知識を有する編集者がライン投稿システム（https://cts.sciencemag.org）
でアカウント

審査を担当します。大半の論文は、Science Immunologyのを作成してください。

諮問委員会メンバーが適合性を評価します。編集者は同委

投稿時の画面では、順番に以下のフォームにご記入をお願いします。

員会の意見を考慮して詳細な査読を行う論文を選択します。
査読対象に選ばれなかった論文の著者には、おおむね1 週
間以内に速やかに電子メールで通知されます。米国科学振1. 著者名：すべての著者の氏名、電話番号、e-mailアドレス。
Corresponding authorを1 名選ぶ。
2. 原稿の情報：• 原稿の種類• 記事のタイトル• 資金提供者• カバーレター

3. 査読者：
希望する査読者 / 希望しない査読者（各 5 名まで）の氏
名、所属機関、e-mailアドレス。
4. 原稿のアップロード：
初回投稿で は、原稿、カバ ーレター、Supplementary
Materialsファイル、Auxiliary Supplementary Materials
ファイルをアップロードする。原稿全体（図表も含む）をMicrosoft Wordの1ファイルで作成するのが望ましい。
Supplementary MaterialsはWordまたはPDFの1ファイルで別途添付する。25MBを超えるサイズの原稿およびSupplementary Materialsは投稿不可。
5. Auxiliary Supplementary Materials:• Supplementary Materialsに含めることのできないマル

興協会（AAAS）
またはFederation of Clinical Immunology
Societies（FOCIS）の会員であるかどうかは論文の選考基準にはなりません。
編集委員会の 評価を通過した論文は、2 名以上の 匿名外部査読者により詳細な査読を受けます。査読者には論文送付前に連絡をとり、1〜2 週間以内にコメントを付して返却するよう求めます。迅速な評価が必要な論文の場合には、審査の過程を大幅に短縮することができます。
Science Immunologyに投稿された論文が掲載に至らなかっ
た場合にも、Science、Science Signaling、Science Translational
Medicine、Science Advancesでの掲載をお勧めする場合があります。投稿先の変更に同意された場合、投稿フォーマッ
トの変更は必要ありません。変更先のジャーナルの編集者
は、Science Immunologyでの評価時に集められた情報（査読者が了解すれば査読内容も含め）を使用して、速やかに審査を行います。

論文投稿に関する問い合わせ先
E-mail: sciimmunoleditors@aaas.org

チメディアファイルまたは大型データファイルは、別途
Auxiliary Supplementary Materialsとしてアップロードする。サイズ上限は25MBで10ファイル以内。
• 動画はmp4ファイルとすること。movファイルの場合は圧縮形式をh.264とすること。音声ファイルの 場合、
WAV、AIFF、AUまたはm4a が望ましい。MP3ファイル
またはAACファイルの場合ビットレートは160 kb/s 以上とする。
6. その他（投稿時にAuxiliary Supplementary Materials
としてアップロードすべきもの）：• 投稿原稿に関連し、他のジャーナルで審査中または印刷中の著者の論文がある場合、その論文のコピー• 査読に必要なデータファイル• 印刷中（in press）
として引用する論文の著者が投稿原稿の著者ではない場合、引用論文の著者による書面の同意書• その他査読に必要な物質移動合意書（MTA）

5

3月4日号

Research Article

Science Immunology 04 Mar 2021: Vol. 6, Issue 57
DOI: 10.1126/sciimmunol.abf0558

インテグリンαvβ8を介した腫瘍特異的な制御性 T 細胞への分化誘導メカニズム
A tumor-specific mechanism of Treg enrichment mediated by the integrin αvβ8
Robert I. Seed1* Kenji Kobayashi1* Saburo Ito1 Naoki Takasaka1 Anthony Cormier1 Jillian M. Jespersen2 Jean Publicover2
Suprita Trilok2 Alexis J. Combes1,3,4 Nayvin W. Chew1,3,4 Jocelyne Chapman5 Matthew F. Krummel1,3 Jianlong Lou6
James Marks6 Yifan Cheng7,8 Jody L. Baron2,3 Stephen L. Nishimura1,3
1

5

2

6

Department of Pathology, University of California, San Francisco
Department of Medicine and Liver Center, University of California, San Francisco
3
ImmunoX Initiative, University of California, San Francisco
4
ImmunoX CoLabs, University of California, San Francisco* These authors contributed equally to this work.

Department of Gynecology and Oncology, University of California, San Francisco
Department of Anesthesia and Perioperative Care, University of California, San Francisco
Department of Biochemistry and Biophysics, University of California, San Francisco
8Howard Hughes Medical Institute, University of California, San Francisco
7

全著者リスト：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abf0558

小林 賢司 Kenji Kobayashi

Postdoctoral Scholar, Department of Pathology, University of California, San Francisco（現 東京慈恵会医科大学 葛飾医療センター 呼吸器内科 助教）

Stephen L. Nishimura

Professor, Department of Pathology, University of California, San Francisco
左から小林 賢司、Stephen L. NishimuraContact
小林 賢司
E-mail：k-kobayashi@jikei.ac.jp
k.kpetshopboy@gmail.com
所在地：125-8506 東京都葛飾区青戸 6-41-2
U R L：http://www.jikei.ac.jp/hospital/katsushika/

Stephen L. Nishimura
E-mail：stephen.nishimura@ucsf.edu
所在地：1001 Potrero Avenue, Room 211 Bldg 3 ZSFG San Francisco, CA 94110, USA
U R L：https://cancer.ucsf.edu/people/nishimura.stephen
https://pathology.ucsf.edu/about/faculty/stephen-nishimura-md

Abstract
腫瘍微小環境（TME）
において、腫瘍免疫回避に関与している制御性 T 細胞（T reg）
は特定の腫瘍内に豊富に存在し、予後不良と相関すると報告されている。しかし、TME 内でT reg が増加する機序はいまだに解明されていない。われわれは、マウスおよびヒトの腫瘍においてインテグリンαvβ8を介してT reg が増加するメカニズムを示した。腫瘍細胞膜上のαvβ8はT 細胞
表面に提示された潜在型形質転換増殖因子 （β L-TGF-β）と結合し、in vitroでTGF-βの活性化と免疫抑制性 Treg の分化を引き起こした。In vivoでは、腫瘍細胞上のαvβ8の発現はTreg の増加、免疫抑制遺伝子発現の増加、そして腫瘍増大の亢進と相関を示し、マウスの検討ではαvβ8の阻害またはTME 内のT regを枯渇させるとこの腫瘍増大が抑制された。また構造学的解析と細胞レベルの検討から、腫瘍細胞上のαvβ8とT 細胞上のL-TGF-βの間では幾何学的に制約された複合体が形成され、L-TGF-β が放出や拡散されることなく内在的に活性化されうることを示した。したがって、TGF-β 阻害薬はこの複合体へのアクセスが制限されることが示唆された。これらの知見より、αvβ8を介した腫瘍特異的なT reg への分化誘導の機序と、
αvβ8 が抗腫瘍薬として特異的な治療標的となりうる可能性が考えられた。

Figure and Note

図 1：αvβ8/L–TGF-β、L–TGF-β/GARP、TGF-β 受容体 2/TGF-β1の複合体形成によるαvβ8を介したTGF-β 活性化モデル
構造学的知見から、αvβ8が別の細胞に発現したL-TGF-βと結合するだけで、効率的にL-TGF-βが活性化されうると考えられた（M. G. Campbell,
A. Cormier, et al. Cell 180:490-501.e16, 2020）。細胞での検証では、αvβ8を発現する腫瘍細胞とL-TGF-βを発現するT 細胞とが αvβ8/
GARP-L-TGF-β/TGF-β 受容体の複合体を形成し、局所的・内在的にTGF-βを活性化した。

6

図 2：αvβ8を発現した腫瘍でのTreg の分化誘導と増加のメカニズム（A）
CD4 ナイーブT 細胞はGARPを介してL–TGF-βを発現しており、腫瘍細胞上のαvβ8と結合すると非胸腺由来の末梢性 Treg へと分化する。
このT reg への分化には放出や拡散されたTGF-βは関与しておらず、腫瘍細胞上のαvβ8と結合したT 細胞だけが Treg へと分化する。
+（B）
胸腺由来のT regもTMEへ浸潤していると考えられるが、αvβ8を発現した腫瘍では明らかではなかった。

免疫療法の新たな治療標的の可能性 〜新規抗がん剤の開発を目指して〜
PD-1/PD-L1 阻害薬を代表とする腫瘍免疫療法によって、様々な固形腫瘍に対して治療奏効率や予後が改善されました。しかし、治療不応群や免疫チェックポイント阻害剤に対する耐性化など、実臨床ではいまだに問題点が多いのも事実です。これらの患者群に対する新規治療薬として、既存の免疫療法とは異なるメカニズムの解明が急務です。制御性 T 細胞（T reg）
は腫瘍免疫寛容に関与しており、腫瘍微小環境におけるT reg の増加は予後不良因子と相関すると報告されています。しかしながら、このT reg がどのようなメカニ
ズムで分化誘導され増加しているかは十分に解明されていません。一方、transforming growth factor-β1（TGF-β1）
はCD4+ T 細胞のTreg への分化に関与するサイトカインであり、TGF-β1の前駆体であるlatent TGF-β1（L–TGF-β1）の活性化にはインテグリンが重要な役割を果たしています。インテグリンは細胞表面の原形質膜にあるタンパク質で、α 鎖、β 鎖のヘテロダイマー構造をもつ細胞接着分子の一群です。その中でインテグリンαvβ8はL–TGF-β1との結合親和性が高く、その活性化の中心的な役割を果たしています。
当論文では、マウスやヒトの悪性腫瘍においてインテグリンαvβ8 が Treg への分化誘導にどのように関与しているのかを評価し、腫瘍免疫療法の新たな治療標的となりうる可能性を検証することが目的です。
まず、bulk RNAシーケンス解析によって、ヒトの悪性腫瘍ではCD4+ T 細胞が L-TGF-β1の主な供給源であり、またαvβ8の主要な発現部位は腫瘍細胞であることを確認しました。In vitroの検討では、CD4+ T 細胞表面上に発現するL-TGF-β1 が腫瘍細胞膜上のαvβ8と結合することでTGF-β1 が活性化され、その結果、活性化 CD4+ T 細胞のT reg への分化誘導が認められました。マウスを用いたin vivoの検討では、腫瘍細胞のαvβ8の発現はTreg の細胞数、免疫抑制に関連する遺伝子発現、そして腫瘍増大と有意に相関が認められました。同時に、αvβ8の発現による腫瘍増大は抗 β8 抗体の投与や、抗 CD25 抗体を投与してT regを枯渇させることによって改善が認められました。近年、われわれが報告した構造学的知見では、細胞上に発現したαvβ8 が別の細胞表面に発現した
L-TGF-β1と接触することで、細胞 - 細胞間でのみ局所的にL-TGF-β1 が活性化されうる可能性を示しました（M.G. Campbell et al.,Cell 180:490-501.e16, 2020）。細胞を用いた検討では、L-TGF-β1の活性化とそれによるTreg の分化には腫瘍細胞と活性化 CD4+ T
細胞同士の接触が不可欠であり、活性化して放出、拡散したTGF-β1には依存しないことが示唆されました。また、腫瘍細胞上のαvβ8と活性化 T 細胞上のL-TGF-β1、TGF-β 受容体との間で複合体が形成されるために、その構造的な制約からTGF-β1 阻害剤やTGF-β 受容体抗体よりも抗 β8 抗体が最も効率的にこの系を阻害しました。
以上の結果より、αvβ8を発現した腫瘍ではTGF-β1の活性化を介してT reg が増加するメカニズムが考えられ、β8 が腫瘍免疫療法の新たな治療標的となる可能性が考えられました。マウスcancer cell lineのマウス皮下移植モデルを用いたin vivoの検討では、われ
われが開発している抗 β8 抗体とPD-1 阻害薬との併用療法では、PD-1 阻害薬単独と比較して抗腫瘍効果が増強することが確認されました（N. Takasaka et al., JCI Insight 3, 2018）。このことからも、既存の免疫療法とは異なる機序で腫瘍免疫を活性化し抗腫瘍効果を示すことが考えられ、既存の免疫療法との併用や治療不応群に対する新規治療薬として大いに期待されると考えられました。
また、構造学的解析から得られた情報をもとにβ8 への結合力がより強い抗体へと改良し、今現在臨床応用への橋渡し研究の一貫として前臨床試験が進行中です。

Nishimura Labのご紹介〜 αvβ8を中心としたインテグリンの可能性を探って〜

Nishimura Labでは、細胞の増殖・分化・アポトーシスなどを制御する増殖因子であるTGF-βの前駆体（L-TGF-β）
が、細胞接着分子であるインテグリンαvβ8やαvβ6などを介してどのように活性化されるかを研究しています。また、UCSFの生化学・生物物理学研究室と共同でCryoEMを用いた構造学的解析を行っています。様々な国籍の研究者が集い、アットホームな雰囲
気で日々研鑽を積んでいます。PIも日本人研究者の雇用には慣れており、臨床応用につながる
インテグリン研究に興味のある方は是非ご一報ください。

76月15日号

Research Article

Science Immunology 15 Jun 2021: Vol. 6, Issue 60
DOI:10.1126/sciimmunol.abf9564

ヘテロ接合性 OAS1 機能獲得型変異は自己炎症性免疫不全を引き起こす
Heterozygous OAS1 gain-of-function variants cause an autoinflammatory immunodeficiency
Thomas Magg1 Tsubasa Okano2 Lars M. Koenig3 Daniel F. R. Boehmer3 Samantha L. Schwartz4,5 Kento Inoue2
Jennifer Heimall6 Francesco Licciardi7 Julia Ley-Zaporozhan8 Ronald M. Ferdman9 Andrés Caballero-Oteyza10
Esther N. Park4 Brenda M. Calderon4,5 Debayan Dey4 Hirokazu Kanegane2 Kazutoshi Cho11 Davide Montin7 Karl Reiter1
Matthias Griese1,12 Michael H. Albert1 Meino Rohlfs1 Paul Gray13 Christoph Walz14 Graeme L. Conn4,5 Kathleen E. Sullivan6
Christoph Klein1,15,16 Tomohiro Morio2 Fabian Hauck1,15,16
1

9Department of Pediatrics, Dr. von Hauner Children's Hospital,
University Hospital, Ludwig-Maximilians-Universität München
Department of Pediatrics and Developmental Biology,
Graduate School of Medical and Dental Sciences,
Tokyo Medical and Dental University (TMDU)
3
Division of Clinical Pharmacology, University Hospital,
Ludwig-Maximilians-Universität München
4
Department of Biochemistry, Emory University School of Medicine
5
Graduate Program in Biochemistry, Cell and Developmental Biology,
Graduate Division of Biological and Biomedical Sciences, Emory University
6
Department of Allergy Immunology, Children's Hospital of Philadelphia
7
Department of Pediatric and Public Health Sciences, University of Torino,
Regina Margherita Children's Hospital,AOU Città della Salute e della Scienza di Torino
8
Department of Radiology, University Hospital,
Ludwig-Maximilians-Universität München

Division of Clinical Immunology and Allergy, Children's Hospital Los Angeles
Centre for Chronic Immunodeficiency (CCI) and Institute for Immunodeficiency (IFI),
University Hospital Freiburg
11
Maternity and Perinatal Care Center, Hokkaido University Hospital
12
German Center for Lung Research (DZL)
13
Department of Immunology and Infectious Disease, Sydney Children's Hospital
14
Institute of Pathology, Faculty of Medicine,
Ludwig-Maximilians-Universität München
15
German Centre for Infection Research (DZIF)
16
Munich Centre for Rare Diseases (M-ZSELMU), University Hospital,
Ludwig-Maximilians-Universität München
102

全著者リスト：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abf9564

岡野 翼 Tsubasa Okano

東京医科歯科大学大学院 発生発達病態学分野・小児科 助教（現 Visiting Fellow, Lymphocyte Nuclear Biology, National Institutes of Health）

井上 健斗 Kento Inoue

東京医科歯科大学大学院 発生発達病態学分野・小児科 大学院生
左から岡野 翼、井上 健斗、森尾 友宏

Contact

森尾 友宏 Tomohiro Morio

東京医科歯科大学大学院 発生発達病態学分野・小児科 教授

岡野 翼 E-mail：tokano.ped@tmd.ac.jp
所在地：113-8519 東京都文京区湯島 1-5-45

森尾 友宏 E-mail：tmorio.ped@tmd.ac.jp
所在地：113-8519 東京都文京区湯島 1-5-45
U R L：https://www.tmd.ac.jp/med/ped/

Abstract
ヒト原発性免疫不全症・免疫異常症の解析により、分子病態を標的とした疾患特異的治療法の開発が進んでいる。オリゴア
デニル酸合成酵素 1（OAS1）は、I 型インターフェロンによって誘導される細胞内二本鎖 RNA（dsRNA）
センサーであり、2'-5'オリゴアデニル酸（2-5A）を生成し、リボヌクレアーゼL（RNase-L）
を活性化し抗ウイルス自然免疫として機能する。われわれ
は、反復性発熱、皮膚炎、炎症性腸疾患、肺胞蛋白症、低ガンマグロブリン血症を特徴とする自己炎症性免疫不全症を発症した患者 6 例において、4 つのde novo ヘテロ接合性 OAS1 変異を同定した。分子病態の理解を目的として、遺伝学的・生化学的解析、分子動態シミュレーション、また患者および遺伝子編集 iPS 細胞由来マクロファージを用いた細胞機能解析を行った。OAS1 変異タンパクは、I 型インターフェロンによって誘導され、dsRNA 非依存的な活性を示し（機能獲得型変異［gain-of-function、GOF］）、それによりRNase-Lを介したRNA 切断、
トランスクリプトームの変化、翻訳停止、そして単球、
マクロファージ、B 細胞の機能障害とアポトーシスを引き起こすことが明らかになった。RNase-L 阻害剤であるクルクミンにより細胞表現型が軽減され、また患者においては同種造血細胞移植により疾患が治癒した。これらのデータは、ヒトOAS1 が、インターフェロンに誘導される過剰炎症性単球、マクロファージ、B 細胞の病態生理の調節因子であることを示唆している。

Figure and Note

図 1：OAS1-GOF 機能解析
a：患者および変異 knock in iPS 細胞由来マクロファージでインターフェロンα刺激後に観察された細胞の小型化・接着性の低下。
b：OAS1-GOF（4 変異）
による無刺激での2-5A 産生。

8

図 2：OAS1-GOFの分子病態
OAS/RNase-L 経路は健常（左）では主にウイルスの翻訳抑制に機能する。GOF（右）によってRNase-Lが恒常的に活性化し、無秩序なRNA 分解、恒常的・広範な翻訳停止、細胞機能障害に至る。

OAS/RNase-L 経路に備わる
強力な抗ウイルス作用とその過剰症
ヒト原発性免疫不全症は、免疫に関与する遺伝子の変異による遺伝疾患で、多くは小児期に発症し、重篤な感染症や自己炎症・自己免疫疾患、アレルギー、腫瘍発生など、疾患により多彩な症状を呈します。東京医科歯科大学小児科では、全国から紹介された様々な原発性免疫不全症症例に対して病態解析を進め、また造血細胞移植など根治的治療を行っています。本研究の症例（論文中P5）もそのような症例の1 人で、全エクソン解析からOAS1のヘテロ変異が明らかになりました。
本疾患は特徴的な症状を呈し、低免疫グロブリン血症、肺胞マクロファージの異常による肺胞蛋白症、自然免疫系の異常による自己炎症症状（発熱・皮疹・腸炎）
を合併します。本邦で3 家系 5 症例のみが報告され、全例が死亡している重篤な疾患です。OAS1 変異の関与は明らかであるものの、OAS1は二本鎖 RNAセンサーとしての役割しか知られておらず、遺伝子変異と患者表現型を結びつける分子病態は不明でした。
免疫異常症の多くでは、詳細な機能解析に十分な患者由来検体（細胞）を得るのが困難です。そこでわれわれは患者
由来 iPS 細胞を樹立し、分化させて得られたマクロファージを用いて病態再現を試みました。本疾患の肺胞蛋白症は乳児期にウイルス感染を契機に発症する点が特徴です。無刺激の患者由来またはOAS1 変異 knock in iPS 細胞は正常にマクロファージに分化しました。一方、ウイルス感染を再現する系としてインターフェロンα 刺激を加えたところ、細胞の小型化・貪食能の低下・細胞表面スカベンジャー受容体発現の低下など、肺胞蛋白症発症に関連する細胞機能異常が OAS1 変異によって生じることが確認されました。さらにin vivoでの機能解析および RNase-Lノックアウト実
験により、患者で生じた4 種類のミスセンスが機能獲得型変異（gain-of-function［GOF］）
であり、恒常的に過活性化したRNase-LによってmRNA・rRNAを含む細胞内 RNA が無秩序に分解されてしまい、広範な翻訳停止・細胞機能異常に至る分子病態が明らかになりました。
本研究の結果、病態の首座が B 細胞と単球・マクロファージ系であることが明らかとなり、根治治療としての造血細胞移植の有効性が示されました。また、本研究の結果、RNase-L 阻害作用を有するクルクミンによる治療の可能性が示
唆され、実際にin vitro 実験によって細胞機能異常の緩和作用が確認されました。これらは疾患特異的治療開発・患者予後改善につながる成果です。
さらには、OAS1-GOFの重篤な臨床像は、自然免疫系分子が有する強力な細胞傷害作用と、その適切な制御・抑制
系の必要性を示しました。OAS1はCOVID-19においては、重症度と関与する（OAS1 が制御に重要）との報告がありますが、適切な制御が重要と思われます。今後、核酸センサーの人為的な制御により、感染症や自己炎症など様々な疾患の制御に繋がることが期待されます。

精緻なヒト免疫研究の時代
単一遺伝子異常症の 研究から、アミノ酸置換の 部位によって、それが近傍であっても、まったく違う表現型を呈する
こともわかってきました。OAS1も数多くのアミノ酸置換につながるSNPをもつ分子の1つです。モデル動物 / 細胞を利用し、また1 細胞解析や、組織上での遺伝子解析など
で、ヒト疾患を精緻に解析し、それを治療に応用できる時代になりました。感染症もヒト免疫研究の力で制御する時代。
この領域への参画を歓迎します！

9

8月20日号

Research Article

Science Immunology 20 Aug 2021: Vol. 6, Issue 62
DOI: 10.1126/sciimmunol.abl4348

X 連鎖性劣性遺伝 TLR7 欠損症は60 歳以下における致死的なCOVID-19 感染例の約 1％を占める
X-linked recessive TLR7 deficiency in ~1% of men under 60 years old with life-threatening COVID-19
Takaki Asano1 Bertrand Boisson1,2,3 Fanny Onodi4 Daniela Matuozzo2,3 Marcela Moncada-Velez1
Majistor Raj Luxman Maglorius Renkilaraj2,3 Peng Zhang1 Laurent Meertens4 Alexandre Bolze5 Marie Materna2,3Sarantis Korniotis6 Adrian Gervais2,3 Estelle Talouarn2,3 Benedetta Bigio1 Yoann Seeleuthner2,3 Kaya Bilguvar7 Yu Zhang8,9Anna-Lena Neehus2,3 Masato Ogishi1 Simon J. Pelham1 Tom Le Voyer2,3 Jérémie Rosain2,3 Quentin Philippot2,3Pere Soler-Palacín10,11,12 Roger Colobran12,13,14 Andrea Martin-Nalda10,11,12 Jacques G. Rivière10,11,12
Yacine Tandjaoui-Lambiotte15,16 Khalil Chaïbi17,18 Mohammad Shahrooei19,20 et al.
1

St. Giles Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases,
Rockefeller Branch, The Rockefeller University
Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases, Necker Branch,
INSERM U1163, Necker Hospital for Sick Children
3
University of Paris, Imagine Institute4
Laboratory of Genomes & Cell Biology of Disease, INSERM U944,
CNRS UMR7212, University of Paris, Research Institute of Saint-Louis,
Saint-Louis Hospital
5
Helix
6
University of Paris, INSERM U976
7
Yale Center for Genome Analysis and Department of Genetics,
Yale School of Medicine
8
Laboratory of Clinical Immunology and Microbiology,
Division of Intramural Research, NIAID, NIH
9NIAID Clinical Genomics Program, NIH, Laboratory of Clinical Immunology
and Microbiology, Division of Intramural Research, NIAID, NIH
10
Infection in Immunocompromised Pediatric Patients Research Group,
Vall d'Hebron Research Institute (VHIR), Vall d'Hebron University Hospital(HUVH), Vall d'Hebron Barcelona Hospital Campus
211

Pediatric Infectious Diseases and Immunodeficiencies Unit,
Vall d'Hebron University Hospital (HUVH), Vall d'Hebron Research Institute (VHIR),
Vall d'Hebron Barcelona Hospital Campus, Autonomous University of Barcelona (UAB)
12
Jeffrey Modell Diagnostic and Research Center for Primary Immunodeficiencies
13
Diagnostic Immunology Group, Vall d'Hebron Research Institute (VHIR),
Vall d'Hebron University Hospital (HUVH), Vall d'Hebron Barcelona Hospital Campus
14
Immunology Division, Genetics Department, Vall d'Hebron University Hospital (HUVH),
Vall d'Hebron Barcelona Hospital Campus, Autonomous University of Barcelona (UAB)15
AP-HP, Avicenne Hospital, Intensive Care Unit
16
INSERM U1272 Hypoxia & Lung
17
Anesthesiology and Critical Care Medicine Department, AP-HP, Avicenne Hospital
18
Common and Rare Kidney Diseases, Sorbonne University, INSERM UMR-S 1155
19
Specialized Immunology Laboratory of Dr. Shahrooei, Sina Medical Complex
20
Department of Microbiology and Immunology, Clinical and Diagnostic Immunology,
KU Leuven
全著者リスト：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abl4348

浅野 孝基 Takaki Asano

Postdoctoral Associate, St. Giles Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases,
Rockefeller Branch, The Rockefeller University

Bertrand Boisson
左からBertrand Boisson、浅野 孝基

Contact

Senior Research Associate, St. Giles Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases,
Rockefeller Branch, The Rockefeller University
Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases, Necker Branch, INSERM U1163,
Necker Hospital for Sick Children
University of Paris, Imagine Institute浅野 孝基
E-mail：tasano@rockefeller.edu
所在地：1230 York Avenue, Box 163, New York, NY 10065, USA

Bertrand Boisson
E-mail：bebo283@rockefeller.edu
所在地：1230 York Avenue, Box 163, New York, NY 10065, USA

Abstract
I 型インターフェロン（IFN）免疫系における先天性の常染色体遺伝子異常と、これらのサイトカインに対する自己抗体産生は、重症 COVID-19 感染の原因の少なくとも10％を占める。今回われわれは、重症 COVID-19 肺炎を有する0.5〜99 歳（平均 52.9 歳）の男性患者 1,202 例のコホート解析から、7〜71 歳（平均 36.7 歳）の血縁関係のない男性 16 例に認められた極めてまれで生化学的に有害なX 連鎖 TLR7 機能喪失型変異を報告した。一方で、無症候性または軽症感染を呈した1.3〜102 歳（平均 38.7 歳）の男性 331 例のコホートでは、同様のTLR7 ヘミ接合性変異の保有者を認めなかった（P＝3.5×10-5）。また、発端者の血縁者で同様のTLR7 ヘミ接合性変異を有するSARS-CoV-2 感染例（5 例）の表現型は、無症候性または軽症感染（2 例：5 歳、38 歳）、中等症 I 肺炎（1 例：5 歳）、中等症 II 肺炎（1 例：27 歳）、重症肺炎（1 例：29 歳）であった。重症度が中等症 IIと診断されたCOVID-19 肺炎を有する男性患者 262 例のコ
ホート（平均 51.0 歳）
では、2 例の男児（7 歳と12 歳）が機能喪失型 TLR7 ヘミ
接合性変異を有していた。一般集団の男性に報告されている全 TLR7 ヘミ接合性変異に対する機能解析を行なったところ、生化学的に有害な機能喪失型
TLR7 変異の累積アレル頻度は6.5×10-4と推定された。重症 COVID-19 肺炎に罹患した患者細胞を用いた解析では、患者由来のB 細胞株と骨髄細胞サブセットはTLR7 刺激に応答せず、この表現型は野生型 TLR7の導入によって回復することが示された。末梢血におけるI 型 IFNの主要産生細胞である形質細
胞様樹状細胞（pDC）の解析では、患者 pDCにおいてSARS-CoV-2 感染によるI 型 IFN 産生の障害を認めた。これらの結果から、今回われわれは、X 連鎖
性劣性遺伝 TLR7 欠損症は重症 COVID-19 肺炎における浸透率の高い遺伝的病因であり、60 歳未満の男性患者の約 1.8％に認めることを示した。同時に、今回の知見から、ヒトのTLR7とpDCは気道におけるSARS-CoV-2に対するI 型 IFNの防御免疫に不可欠であるといえる。

10

Figure and Note

図 1：マンハッタンプロット
X 染色体上の190 遺伝子とSARS-CoV-2 重症化例の関係。
統計学的に最も有意な関係を示す遺伝子としてTLR7が検出された。

図 2：SARS-CoV-2 感染時のTLR7 変異患者における病態模式図
TLR7 変異患者は、I 型 IFNの主要産生細胞であるpDCの活性化障害によりI 型 IFNを十分に産生できず、SARSCoV-2のウイルス抑制に問題を生じることが重症化に繋がると考えられる。

COVID-19 感染におけるTLR7とpDC の重要性
われわれの研究室は、COVID HUMAN GENETIC EFFORT（https://www.covidhge.com）（以下、CHGE）というCOVID 研
究に関する国際コンソーシアムを主催し、非常に大きなCOVID 患者のNGSコホートをもとに様々な研究を進めています。COVID-19
感染においてはその重症化に対する様々なリスクファクター（遺伝的背景、年齢、性別など）が報告されています。われわれの研究室では、その遺伝・免疫的背景として、重症 COVID-19 感染例の少なくとも10％が、I 型インターフェロン（IFN）免疫系における先天性の常染色体遺伝子異常やこれらのサイトカインに対する自己抗体産生に起因することを2020 年に報告しています。SARS-CoV-2 感
染防御におけるI 型 IFNの重要性と同時に、性別も重要な重症化因子となることはよく知られています。男性ではその重症化率は女性の1.5 倍にのぼり、またそれは年齢に依存しないことが知られています。そこでわれわれはこの性別における重症化の差異にも何らかの遺伝的要因が関係しているのではないかと考え、重症 COVID-19 肺炎罹患男性はX 染色体にその原因となりうるrare variantを持っているのではないかという仮説を立てて研究を進めました。
今回われわれは、人種に偏りのない、CHGEの患者コホートに基づき、重症 COVID-19 肺炎を有する0.5〜99 歳（平均 52.9 歳）の男性患者 1,202 例のコホートの解析から、7〜71 歳（平均 36.7 歳）の血縁関係のない若年男性 16 例において極めてまれで生化学的に有害なX 連鎖 TLR7 機能喪失型変異を同定しました。16 例中15 例が 60 歳以下で、これはわれわれのコホートにおける60 歳以下の男性患者の1.8％を占めていました。一方で、無症候性または軽症感染を呈した1.3〜102 歳（平均 38.7 歳）の男性 331 例のコホート-5では、同様のTLR7 ヘミ接合性変異の保有者を認めませんでした（P＝3.5×10 ）。同様に、一般集団の男性に報告されている全TLR7 ヘミ接合性変異（n=109）
に対する機能解析を行いました。生化学的に有害（機能喪失）と推定される変異を24 変異認め、機能喪失型 TLR7 変異の累積アレル頻度は6.5×10-4と推定されました。これは一般集団男性において、1 万人に6.5 人はTLR7のリスクア
レルを保有している可能性があることを示唆していました。次にわれわれは、TLR7 変異患者由来のEBV 不死化 B 細胞（B-EBV）を用いて、実際にTLR7 変異が患者細胞の表現型の原因となることの証明を試みました。実際に、患者 B-EBVではTLR7アゴニストに対する反応性が低下しているのに対し、患者 B-EBVに野生型 TLR7を導入した細胞ではTLR7アゴニストに対する反応性が回復していることを示し、TLR7 変異と患者細胞の表現型との遺伝的因果関係を証明しました。
TLR7はpDCに高発現し、ssRNAウイルスを認識し、I 型 IFN 経路を活性化していくうえで重要な役割を果たすことはよく知られています。同時に、pDCはヒトにおけるI 型 IFNの主要な産生細胞であることもよく知られています。そこでわれわれはpDCに着目し、TLR7 変異患者末梢血由来のpDCを用い、TLR7アゴニスト刺激、SARS-CoV-2 感染に対する反応性を調べました。患者 pDCでは、TLR7アゴニスト刺激、SARS-CoV-2 感染どちらにおいても、活性化 pDCサブセットへの分化障害、それに引き続くI 型 IFN 関連
遺伝子の発現障害、I 型 IFN 産生障害を認めました。このように、今回の研究から、X 連鎖性劣性遺伝 TLR7 欠損症は60 歳未満の男性の重症 COVID-19 肺炎における浸透率の高い遺伝的病因であることが示されたと同時に、ヒトのTLR7とpDCは気道におけるSARS-CoV-2に対するI 型 IFNの防御免疫に不可欠であるということも示されました。

St. Giles Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases
留学先で師事しているJean-Laurent Casanova 教授は小児科医という背景も持ち、米国 Rockefeller 大学とフランスのImagine Instituteにラボを持つ HHMI 研究者で、原発性免疫不全症の病態解明、責任遺伝子の同定をテーマに、普通は重篤化しないような感染症が重篤化するまれな症例を元に、その背後にあるヒトの先天的な免疫学的異常を研究しています。折からのCOVID-19のパンデミックに伴い、現在はCOVID-19 重症化に寄与する免疫異常の解明を中心に取り組んでいます。ラボは国際色豊かで、日々刺激も多く非常にエキサイティングです。
（写真はRockefeller 内で当ラボの入る建物です。）

11

9月10日号

Research Article

Science Immunology 10 Sep 2021: Vol. 6, Issue 63
DOI: 10.1126/sciimmunol.abf1198

ワクチン誘導性の肺 TRM 細胞は線維芽細胞のIL-17Rを介してKlebsiella spp.に対する免疫を付与する
Vaccine-driven lung TRM cells provide immunity against Klebsiella via fibroblast IL-17R signaling
Naoki Iwanaga1 Kong Chen2 Haoran Yang1 Shiping Lu1 Joseph P. Hoffmann1 Alanna Wanek1 Janet E. McCombs1
Kejing Song1 Javier Rangel-Moreno3 Elizabeth B. Norton4 Jay K. Kolls1
1Departments of Pediatrics and Medicine, Center for Translational Research in Infection and Inflammation, Tulane University School of Medicine
Department of Medicine, University of Pittsburgh
Department of Medicine, University of Rochester
4
Department of Microbiology and Immunology, Tulane University School of Medicine
2
3

全著者リスト：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abf1198

岩永 直樹 Naoki Iwanaga

Postdoctoral Fellow, Departments of Pediatrics and Medicine,Center for Translational Research in Infection and Inflammation,
Tulane University School of Medicine（現 長崎大学病院 呼吸器内科 助教）Contact

E-mail：niwanaga@nagasaki-u.ac.jp
所在地：852-8501 長崎市坂本 1-7-1
U R L：https://www.med.nagasaki-u.ac.jp/intmed-2/

Abstract
肺組織常在性メモリー（TRM）細胞は、病原微生物に対して粘膜免疫のフロントラインで迅速に働くと考えられているが、粘膜ワクチンによってTRMを誘導する戦略はまだ実現されていない。本研究では、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）
由来の外膜タンパク質（Omp）XとLTA1アジュバント（大腸菌由来エンテロトキシン誘導体のA1ドメイン）で構成されるワク
チンを作製し、気管内投与した。このワクチンは、肺炎桿菌死菌の気管内投与と同様のmRNAの発現パターンを有する
CD4+ T 細胞の肺への集族を促し、その多くはT H1 細胞あるいはT H17 細胞であり、TRM 細胞に矛盾しない遺伝子の発現パターンを示していた。一方で抗体応答の増強も認め、細菌の全身への播種を抑制するために重要と考えられたが、肺局所の粘膜免疫においては必須ではなかった。さらにCD4+ T 細胞特異的にSTAT3を欠損させたマウス、IL-17RA/RC
ノックアウトマウス、気道上皮細胞あるいは線維芽細胞特異的にIL-17RA/RCをノックアウトさせたマウスの解析により、このワクチンによる粘膜免疫の惹起には、CD4+ T 細胞とそのSTAT3の発現、および線維芽細胞におけるIL-17Rシグナル伝達が不可欠であることが示唆された。OmpX＋LTA1で免疫したマウスに由来する肺組織常在性 CD4+ T 細胞は、ナイーブマウスに経静脈的に移植された後、肺局所へ特異的に集族することにより、血清型の異なる肺炎桿菌だけでなく、広く腸内細菌科細菌の肺炎にも予防効果を示した。興味深いことに、ワクチンにより誘導されたTH17 細胞はin vitroで誘導されたT H17 細胞と比較して可塑性が低く、免疫抑制剤 FK506の影響が少ないことが示唆され、移植患者などの免疫抑制の条件下においても多剤耐性菌への感染防御効果を有することが明らかになった。このワクチンにより誘導された肺TRM 細胞は、肺炎桿菌を含む腸内細菌科細菌による肺炎に広く効果を有するため、薬剤耐性菌による肺炎に有望な治療戦略になりうることを提唱する。
Figure and Note

図 1：OmpXワクチンにより誘導された肺組織常在性メモリー（TRM）
CD4+ T 細胞
OmpX 投与後の肺 CD4 T 細胞はIl17aおよび Ifngを強く発現し、Cd69、Cxcr6、ItgaeのupregulationとKlf2、S1pr1のdownregulationからTRMが示唆された。
+

12

図 2：OmpXワクチンの作用機序
OmpXワクチンはCD4+ TRM 細胞で形成されるiBALTを誘導し、抗体産生とともにTH17 細胞による線維芽細胞のIL-17Rシグナリン
グを介して、好中球の誘導により迅速な抗微生物効果を発揮する。

肺組織常在性リンパ球に着目した
薬剤耐性菌感染症の予防・治療的探索
私たちはこれまでの研究で、Klebsiella pneumoniaeの死菌を経気道的に投与することで、抗体産生や血清型にによること依存しない感染防御効果を報告してきました。一方で近年、その効果が組織常在性リンパ球（TH17 cells）
が明らかにされ、比較的長期間にわたり感染予防効果が維持されることが報告されています。
肺炎球菌ワクチンを例に挙げると、現行のワクチンは血清型に依存した効果のため、ターゲットではない血清型の感染症が増加する現象が問題となっています。こうした背景から、Klebsiella pneumoniaeの構成成分で、比較的広く細菌間で保有されているエピトープをターゲットにできれば、血清型に依らない、菌種を超えた予防・治療効果が期待されうると仮定し、当研究に取り組みました。
本研究により、Klebsiella pneumoniaeの死菌の構成成分の中で、外膜プロテインであるOmpXにエピトープが存在すること、これをLTA1アジュバントと投与することで効率よく肺 TRM 細胞が誘導されることが明らかになりました。
またその作用メカニズムについて、本研究により、肺 TRM 細胞（T H17 cells）の産生するIL-17A が線維芽細胞のIL-17Rを介して肺内にiBALTを形成し、液性免疫と細胞性免疫をバランスよく賦活化することで、強力な感染予防
効果が長期にわたり維持されることが示されました。特筆すべきは、外膜プロテインはグラム陰性桿菌で広く保有されているため、本ワクチンが Klebsiella pneumoniaeだけでなく、系統発生的に近い菌種である腸内細菌科細菌の薬剤耐性菌に対しても予防効果を示し、ナイーブマウスへの移植後においても治療効果を示したことにあります。また
免疫抑制剤 FK506の影響が少ない可能性が示唆され、FK506を投与するようなハイリスク集団においても、本ワクチンが治療効果を示す可能性が高いことが示唆されました。
今後の研究でターゲットをペプチドレベルまで絞り込むことで、mRNAワクチンやウイルスベクターを用いた投与法など、新規治療法への応用も期待されます。実用化にあたっては、より大型の動物を用いて、毒性の確認のための
preclinical study が必要と思われます。

ジャズの街ニューオーリンズでの留学生活
本研究はチュレーン大学のKolls 博士を中心に行われ、筆者がそのほ
とんどの実験に携わりました。チュレーン大学では北米でも数少ない霊長類研究所を備え、本実験もサルへの応用が検討されています。ジャズが溢れる街を楽しみながら研究に没頭できる環境が整っていました。
研究留学に興味があるけど逡巡している若い先生には、是非チャレンジしていただきたいと思います。

13

9月14日号

Reports

Science Immunology 14 Sep 2021: Vol. 6, Issue 64
DOI: 10.1126/sciimmunol.abk0894

非曝露口腔咽頭リンパ組織におけるSARS-CoV-2に対する機能的特異性を有する
常在性メモリー CD8+ T 細胞の同定
Identification of resident memory CD8+ T cells with functional specificity for SARS-CoV-2 in
unexposed oropharyngeal lymphoid tissue
Julia Niessl1 Takuya Sekine1 Joshua Lange1 Viktoria Konya1 Marianne Forkel1 Jovana Maric1 Anna Rao1
Luca Mazzurana1 Efthymia Kokkinou1 Whitney Weigel1 Sian Llewellyn-Lacey2 Emma B. Hodcroft3,4 Annika C. Karlsson5
Johan Fehrm6,7 Joar Sundman6,7 David A. Price2,8 Jenny Mjösberg1 Danielle Friberg9 Marcus Buggert1
1

Department of Medicine, Center for Infectious Medicine, Karolinska Institutet
Division of Infection and Immunity, Cardiff University School of Medicine,
University Hospital of Wales
3
Biozentrum, University of Basel
4
ISPM, University of Bern
5
Division of Clinical Microbiology, Department of Laboratory Medicine,
Karolinska Institutet
6
Department of Otorhinolaryngology, Karolinska University Hospital2

7

Department of Clinical Science, Intervention and Technology (CLINTEC),
Karolinska Institutet
Systems Immunity Research Institute, Cardiff University School of Medicine,
University Hospital of Wales
9
Department of Surgical Sciences, Otorhinolaryngology and Head and Neck Surgery,
Uppsala University
8

全著者リスト：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abk0894

関根 拓也 Takuya Sekine

Assistant Professor, Department of Medicine, Center for Infectious Medicine, Karolinska Institutet

Contact

E-mail：takuya.sekine@ki.se
所在地：Alfred Nobels Allé 8, Floor 7, SE-141 52, Huddinge, Sweden
U R L：https://ki.se/en/medh/marcus-buggert-group-t-cell-immunity-to-viral-infections-and-cancer

Abstract
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）を認識する交差反応性 CD4+ T 細胞は、非曝露者の末梢血中で、SARS-CoV-2 反応性 CD8+ T 細胞より多く検出される。しかし、多数のメモリー CD8+ T 細胞が組織に存在し、局所的なSARS-CoV-2 特異的免疫応答を有している可能性がある。この考えを検証するために、われわれは、COVID-19（新型コロナウイルス感染症）が発生する前に小児と成人から採取された、扁桃（上気道の主要なリンパ組織部位）
およびマッチさせた末梢血検体において、ウイルス特異的 T 細胞の包括的な機能・表現型解析を行った。SARS-CoV-2 特異的メモリー CD4+
T 細胞は、非曝露者の扁桃と末梢血において同程度の頻度で検出されたのに対し、機能的なSARS-CoV-2 特異的メモリー
CD8+ T 細胞は、ほぼ扁桃のみで検出可能であった。扁桃のSARS-CoV-2 特異的メモリー CD8+ T 細胞は、濾胞ホーミングと組織常在性メモリー表現型を示し、これは扁桃のエプスタイン・バーウイルス（EBV）特異的メモリー CD8+ T 細胞と類似し+ていたが、他のウイルス特異的メモリー CD8 T 細胞応答よりも機能的に弱かった。非曝露者にすでに存在する組織常在性メモリー CD8+ T 細胞が、SARS-CoV-2に対する迅速なセンチネル免疫応答を可能にするのではないかと考えられる。

Figure and Note
図 1：SARS-CoV-2 特異的メモリー CD8+ T 細胞は扁桃組織内に局在する
SARS-CoV-2 特異的メモリー CD8 T 細胞は末梢血内ではほとんど検出されず、その多くが扁桃内に分布している。細胞表面にCD69、CD103、CD49a、を発現し、組織内の免疫抑制機能に特化した組織常在性特性を持ち合わせている。さらに濾胞への局在を誘発するケモカイン受容体 CXCR5も発現しており、これはEBV 特異的メモリー CD8+ T 細胞と類似していた。
+

14

図 2：扁桃組織内のSARS-CoV-2 交差反応性 T 細胞は多機能性を持つ+（A）
フローサイトメ
トリーを用いた機能解析の結果、扁桃内で検出されたSARS-CoV-2 交差反応性 CD8 T 細胞はIFNγの産生に加え脱顆粒マーカー+
CD107aの発現、TNFαとIL-2の放出といった多機能性を持ち合わせる。
（B）
SARS-CoV-2 交差反応性 CD8 T 細胞反応は他のウイルス特異的メ+（C）
その半数は機能パラメータを２つ以上有する多機能性を示した。
モリー CD8 T 細胞応答よりも機能的に弱かったものの、上気道最前線で待機する防衛部隊+
扁桃常在性記憶 CD8 T 細胞の可能性
細胞傷害性 CD8+ T 細胞は細菌・ウイルスに感染した細胞やがん細胞を直接認識して排除し、免疫記憶機構において中心的な役
割を果たす免疫細胞です。Buggert 研究室では重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）に特異性を持つ細胞傷+
害性 CD8 T 細胞が SARS-CoV-2 感染症患者の末梢血内で回復期にも一定期間存続していることを報告しました。これらの細胞+
傷害性 CD8 T 細胞の存在はSARS-CoV-2に対する重要な生体防御機構であることが示唆されました。このとき興味深いことに、感染経験のない一般集団の約 3 分の1にもSARS-CoV-2 特異的 T 細胞反応が見られました。こういった感染経緯がないにもかか++わらず特異的反応を示す特性は交差反応性と呼ばれ、これまでの研究ではCD8 T 細胞よりもCD4 T 細胞に多く見られる傾向であると考えられていました。T 細胞には循環器系を常に監視する血液循環型記憶サブセットの他に各臓器・組織およびその局所リンパ節を司る組織常在性記憶 T 細胞（TRM）が存在します。人体全域を巡察する血液循環型記憶 T 細胞に対しこの常在性記憶
T 細胞はすでに局所に待機しているため、再感染時などのウイルスの侵入に対して迅速な対応ができることが知られています。しかし従来のヒトT 細胞の研究には主に末梢血が用いられてきたため、組織や近郊のリンパ節、および感染組織に局在するT 細胞の実際の特徴や性質の多くは不明のままとされています。上記に述べたSARS-CoV-2 交差反応性 T 細胞はそもそも組織内でも検出されるのか？もし局在しているのならその頻度、機能、組織内の区画化はどのようなものなのかが議論となっていました。
Buggert 研究室のJulia Niessl 博士を中心として行われた当研究ではこれらの難題を解明するため、上気道感染の免疫監視に携わるとされている上気道最頂部に位置する主要なリンパ組織部位、扁桃に着目しました。ペアの末梢血内のT 細胞とともに詳細に解析することでSARS-CoV-2 特異的 T 細胞を含む様々なウイルス特異的 T 細胞の分布と組織内の区画化の解明を試みました。さらにこれらの検体はSARS-CoV-2 発生以前に採取されたため、検出されたSARS-CoV-2 特異的 T 細胞反応はすべてSARS-CoV-2+
交差反応性 T 細胞としてみなすことができました。その結果、SARS-CoV-2 交差反応性 CD4 T 細胞は末梢血と扁桃内で同等の+頻度で検出されたのに対し、SARS-CoV-2 交差反応性 CD8 T 細胞はほぼ扁桃内のみに観察されました。これらの扁桃内に局在+していた交差反応性 CD8 T 細胞にはCD103、CD69、CD49aなどの組織常在性マーカーに加え、濾胞への遊走を促進するケモ
カイン受容体 CXCR5の発現が確認されました。さらにSARS-CoV-2 ペプチドプール刺激による機能解析を行ったところ、扁桃内の+（IFNγ、TNFα、IL-2）の分泌といったT 細胞応答
交差反応性 CD8 T 細胞からは脱顆粒マーカー CD107aの発現やサイトカイン
誘導が見出され、多彩な機能を兼ね備えているということが示されました。
これらの結果からSARS-CoV-2 交差反応性 CD8+ T 細胞は上気道生体防御の最前線に位置し、呼吸器感染防御免疫および重症化回避に重要な役割を担っていることが考えられます。
現在では多種類のワクチン療法が確立され明確な効果が示されつつあります。しかし末梢血中のT 細胞免疫応答の誘導は確認されているものの、これらのワクチンが上気道や肺、扁桃などの組織内にSARS-CoV-2 特異的常在性記憶 T 細胞を確立および分化誘導できるかはいまだ不明のままです。変異株が次々と出現している今、ワクチン接種後の局所 SARS-CoV-2 特異的 T 細胞の機序や分布の解明が不可欠だと思われます。今回の成果を応用し、SARS-CoV-2 特異的 T 細胞の組織固有の区画化を明らかにできればより効率のよい、持続性のある長期免疫確立を目的としたワクチン開発や改良への応用に期待できます。

Marcus Buggert 研究室紹介
カロリンスカ大学 Buggert 研究室では、グループリーダー Marcus Buggert 准教授の指揮のもと、ウイルスな
らびに腫瘍特異的 CD8+ T 細胞を中心とした画期的なヒト免疫学研究を行なっています。細胞免疫機構の一環を司る殺傷性 CD8+ T 細胞はウイルス感染ならびに腫瘍免疫において重要な構成要素であることが知られています。しかし従来のヒトT 細胞研究は主に末梢血検体を用いて行われているため、現在までの血液循環型 T 細胞から得られた知見では病変部位や感染組織局所における特異的 T 細胞の機能特性は明確に反映されないのではないかと危惧されています。このため、ウイルスやがんに特異性を持つ CD8+ T 細胞の詳細な分布と機能はほとんど不明のままです。われわれは動物モデルではなく、健常臓器提供者から得られたリンパ組織および非リンパ系組織の免疫細胞を分析し、組織内で起こっている様々なウイルス・がん免疫応答の解明を目指しています。ヒト病態理解のためにこの国際的なチームとともに日々挑戦し続けています。

15

10月15日号

Research Article

Science Immunology 15 Oct 2021: Vol. 6, Issue 64
DOI: 10.1126/sciimmunol.abe7915

CD300aの遮断は、浸潤骨髄球系細胞によるエフェロサイトーシスを亢進し、脳梗塞後の神経障害を改善する
CD300a blockade enhances efferocytosis by infiltrating myeloid cells and ameliorates neuronal deficit
after ischemic stroke
Chigusa Nakahashi-Oda1,2 Satoshi Fujiyama1,3 Yuta Nakazawa1,3 Kazumasa Kanemaru1,2 Yaqiu Wang1,4 Wenxin Lyu1,4
Takashi Shichita5 Jiro Kitaura6 Fumie Abe1,7 Akira Shibuya1,2,8
1Department of Immunology, Faculty of Medicine, University of Tsukuba
R&D Center for Innovative Drug Discovery, University of Tsukuba
Doctoral Program of Biomedical Sciences, Graduate School of Comprehensive Human Sciences, University of Tsukuba
4
PhD Program in Human Biology, School of Integrative and Global Majors, University of Tsukuba
5Stroke Renaissance Project, Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
6
The Atopy (Allergy) Research Center, Juntendo University Graduate School of Medicine
7
TNAX Biopharma Corporation
8
Life Science Center for Survival Dynamics, Tsukuba Advanced Research Alliance (TARA), University of Tsukuba
2
3

全著者リスト：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abe7915

小田 ちぐさ Chigusa Nakahashi-Oda

Assistant Professor, Department of Immunology, Faculty of Medicine, University of Tsukuba

渋谷 彰 Akira Shibuya

Professor, Department of Immunology, Faculty of Medicine, University of Tsukuba
Director, R&D Center for Innovative Drug Discovery, University of Tsukuba
左から小田 ちぐさ、渋谷 彰

Contact

小田 ちぐさ E-mail：chigusano@md.tsukuba.ac.jp
所在地：305-8575 茨城県つくば市天王台 1-1-1
U R L：http://immuno-tsukuba.com/index.html

Abstract

渋谷 彰 E-mail：ashibuya@md.tsukuba.ac.jp
所在地：305-8575 茨城県つくば市天王台 1-1-1
U R L：http://immuno-tsukuba.com/index.html

Figure and Note

免疫応答は、脳梗塞の発症時および発症後の組織の損傷と修復に寄与する。しかし、時空間的な免疫応答の分子機構はまだ完全には解明されていない。今回われわれは、Ly6C 単hi

球などの骨髄球系細胞で高度に発現しているホスファチジルセ
リン受容体 CD300aを欠損したマウスにおいて、中大脳動脈閉塞（MCAO）後の神経障害が改善することを明らかにした。
CD300aは、CD300b-DAP12を介するシグナル伝達を阻害し、死細胞に対する貪食、エフェロサイトーシスを抑制した。CD300aの欠損により、MCAOの1 時間後という早期に脳に浸潤する
骨髄球系細胞によるエフェロサイトーシスが亢進し、死細胞からの損傷関連分子パターンの放出が減少し、その結果としてペナンブラ領域の炎症が軽度になった。抗 CD300a中和抗体の投与により、MCAO 後の神経障害が改善した。これらの知見により、脳梗塞病態の超急性期におけるエフェロサイトーシスの重要な役割が明らかになり、CD300a がその治療の標的となることが明らかになった。

図 1：CD300aを阻害すると脳梗塞後の神経障害が軽減する
脳梗塞モデルマウスを作製し、コントロール抗体または抗 CD300a 中和抗体を投与した。コントロール群と比較して、抗 CD300a 抗体群では、（A）神経障害が軽減し、（B）
神経細胞が多く残存していた。

16

図 2：エフェロサイトーシスの促進により脳梗塞後の神経障害が改善する
脳梗塞によって生じた死細胞は、DAMPsの放出による炎症でさらなる神経細胞死を誘導し、神経障害を増悪させるが、CD300aを阻害すればエフェロサイトーシスが亢進し、神経障害が軽減する。

脳梗塞に対する免疫学的アプローチ〜 死細胞を食べて神経障害を阻止する 〜
我が国の脳梗塞による死亡は毎年 6 万人を超えています（厚労省平成 29 年度「人口動態統計の概況」）。また、生存者であっても、後遺症である神経障害による寝たきりなどの身体的、精神的、社会的な質（QOL）の低下は著しく、脳梗塞に対する革新的な予防、治療法の開発が求められています。
脳梗塞においては、神経細胞などの脳細胞が死滅し、麻痺などを含む様々な神経症状を発症します。また、生じた死細胞は、種々の損傷関連分子パターン（DAMPs）と呼ばれる物質を放出することによって、その周囲に無菌性炎症を引き起こし、これが神経細胞死を拡大し、生命の危険や、さらに重篤な神経障害を引き起こします。この死細胞を早期に除去することができれば、脳梗塞による死亡や神経障害を最小限に食い止めることができると考えられますが、早期死細胞除去の重要性やメカニズムについては明らかになっていませんでした。本研究では、貪食細胞に発現する免疫抑制受容体 CD300a が、死細胞に特異的に表出するリン脂質、ホスファチジルセリンの受容体であること（NakahashiOda et al. Journal of Experimental Medicine 2012、Nakahashi-Oda et al. Nature Immunology 2016）に着目し、脳梗塞における死細胞除去メカニズムの解明に取り組みました。
本研究では、マクロファージで特異的にCD300aを欠損するマウス（Cd300a fl/flLyz2-Cre）とコントロールマウス
fl/fl（Cd300a ）に中大脳動脈を閉塞して脳梗塞モデルを作製しました。その結果、CD300a 欠損マウスでは、コントロー
ルマウスと比較して著明に神経症状が軽減し、脳の神経細胞の脱落が有意に減少していました。また、CD300a 欠損
マウスではコントロールマウスと比較して、脳梗塞 3 時間後でのDAMPsとそれに伴う炎症が減少し、さらに、18 時間後の脳梗塞巣周囲の神経細胞死の減少が認められました。CD300a 欠損マウスのLy6C hi 単球由来マクロファージでは、コントロールマウスのそれと比較して脳梗塞 1 時間後という超早期からエフェロサイトーシスが亢進していることを見いだ
し、さらに、CD300aは、エフェロサイトーシスを促進させる受容体であるCD300bを抑制していることを明らかにしました。実際、エフェロサイトーシスを阻害する蛋白（D89E-MFGE8）をあらかじめ投与したCD300a 欠損マウスでは神経障害の軽減が見られなかったことから、CD300a 欠損マウスにおける神経障害の軽減はエフェロサイトーシスが亢進したことによるものと考えられました。
そこで、CD300aを標的とした脳梗塞の治療の可能性を検討するために、脳梗塞モデル作製直後にコントロール抗体または抗 CD300a 抗体を投与し、神経障害および 24 時間後の神経細胞の残存を解析しました。その結果、抗 CD300a抗体を投与したマウスでは神経障害が著明に軽減し、また神経細胞の残存も多く認められました（図 1）。さらに、脳梗塞 3 時間後に抗 CD300a 抗体を治療的に投与しても、同様の結果が確認されました。
本研究により、脳梗塞後、ごく早期から開始されているエフェロサイトーシスを促進させることで、本来ならば脳梗塞巣周囲に広がっていく神経細胞死が減少し、神経障害が軽減されることが明らかとなりました。CD300aは、脳梗塞後に脳に浸潤する単球由来のマクロファージでエフェロサイトーシスを抑制しているため、このCD300aを標的とする脳梗塞の革新的な治療法の可能性が示されました（図 2）。ヒトに対する抗 CD300A中和抗体は、脳梗塞に対する新たな治療薬となりうると考えられます。

研究は山登り研究の現場は100m 走でも、マラソンのようなものでもなく、あたかも山登りのようなものではないかと私は思っています。まずはどの山に登るか（その山は必ずしも有名でなくともよく、むしろ人に知られないような山であるほどよく、しかし登りがいのある高い山でなければならない）、そして途をさがしながら、あるいは自ら切り開きながら、行きつ、戻りつし、誰もたどり着けなかった頂上をめざすこと、
トップランナーである必要はありませんが、自ら目指した山の頂
きに人類史上初めて旗をたてることではないかと思っています。

17

11月12日号

Research Article

Science Immunology 12 Nov 2021: Vol. 6, Issue 65
DOI: 10.1126/sciimmunol.abc6424

免疫原性の高いがん細胞は免疫逃避のために
WNT 経路の活性化を必要とするHighly immunogenic cancer cells require activation of the WNT pathway for immunological escape
Yoshiko Takeuchi1,2 Tokiyoshi Tanegashima1,3 Eiichi Sato4 Takuma Irie1 Atsuo Sai1 Kota Itahashi1 Shogo Kumagai1,5
Yasuko Tada1 Yosuke Togashi1 Shohei Koyama1,2 Esra A. Akbay6 Takahiro Karasaki7 Keisuke Kataoka8,9 Soichiro Funaki10
Yasushi Shintani10 Izumi Nagatomo2 Hiroshi Kida2 Genichiro Ishii11 Tomohiro Miyoshi12 Keiju Aokage12 Kazuhiro Kakimi6
Seishi Ogawa9 Meinoshin Okumura10 Masatoshi Eto3 Atsushi Kumanogoh2 Masahiro Tsuboi12 Hiroyoshi Nishikawa1,51

Division of Cancer Immunology, Research Institute/Exploratory Oncology Research &Clinical Trial Center (EPOC), National Cancer Center2
Department of Respiratory Medicine and Clinical Immunology,
Osaka University Graduate School of Medicine
3
Department of Urology, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University
4
Department of Pathology, Institute of Medical Science, Tokyo Medical University
5
Department of Immunology, Nagoya University Graduate School of Medicine
6
Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical Center
7
Department of Immunotherapeutics, University of Tokyo Hospital

8

Division of Molecular Oncology, Research Institute, National Cancer Center
Department of Pathology and Tumor Biology,
Kyoto University Graduate School of Medicine
10Department of General Thoracic Surgery,
Osaka University Graduate School of Medicine
11
Division of Pathology, National Cancer Center Hospital East
12
Department of Thoracic Surgery, National Cancer Center Hospital East9

全著者リスト：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abc6424

小山 正平 Shohei Koyama

国立がん研究センター 先端医療開発センター ユニット長

西川 博嘉 Hiroyoshi Nishikawa

国立がん研究センター 研究所 / 先端医療開発センター 分野長
名古屋大学大学院 医学系研究科 教授

左から小山 正平、西川 博嘉

Contact

小山 正平 E-mail：skoyama@east.ncc.go.jp
所在地：277-8577 千葉県柏市柏の葉 6-5-1
U R L：https://www.ncc.go.jp/jp/epoc/division/immunology/kashiwa/index.html
西川 博嘉 E-mail：hnishika@ncc.go.jp
所在地：277-8577 千葉県柏市柏の葉 6-5-1
U R L：https://www.ncc.go.jp/jp/epoc/division/immunology/kashiwa/index.html

Abstract
PD-1 阻害薬は、がん抗原特異的 CD8+ T 細胞を再活性化することにより抗腫瘍効果を発揮します。がん細胞の遺伝子変異に由来する分子は、免疫系に非自己（がん抗原）と認識されて、抗腫瘍免疫応答において重要な働きをしています。しかしながら、高度の腫瘍遺伝子変異量（tumor mutation burden、TMB）を有する非小細胞肺がん（non-small cell lung cancer、NSCLC）の一部では、腫瘍微小環境+（tumor microenvironment、TME）にCD8 T 細胞を欠き、その結
果、PD-1 阻害薬に対して抵抗性を示す可能性が示唆されていました。この抵抗性を克服するためには、高度のTMBを持つNSCLCにおいて抗腫瘍免疫応答を障害する機構を解明することが重要な課題でした。今回私たちは、高度のTMBを持つ腫瘍において、WNT/βカテニンシグナルの活性化が、TMEを非炎症性（non-inflamed）へ誘導することを明らかにしました。高度のTMBを持つにもかかわらず
TME への免疫細胞浸潤が欠如したNSCLCでは、WNT/β-カテニン
シグナルが有意に活性化していました。免疫学的解析により、このような患者の末梢血中には、がんの遺伝子変異に由来するがん抗原に特+異的なCD8 T 細胞が検出される一方で、TME への浸潤が阻害されていることを見出しました。この結果から、腫瘍環境におけるWNT/
β-カテニンシグナルの活性化が、T 細胞のTME への浸潤を阻害する可能性が示唆されました。動物モデルでは、がん細胞に遺伝子変異+が中等度に蓄積すると、CD8 T 細胞のTMEでの活性化が増強して腫瘍の増殖が抑制されましたが、遺伝子変異が高度に蓄積すると、+WNT/β-カテニンシグナルの活性化に伴い、腫瘍へのCD8 T 細胞
浸潤が阻害され、抗腫瘍免疫応答が減弱しました。そのため、遺伝子変異が高度に蓄積する腫瘍では、PD-1 阻害薬とWNT/β-カテニン
シグナル阻害薬を併用することで、いずれか単剤の投与よりも良好な
抗腫瘍効果が得られました。以上から、がん細胞の免疫逃避に関与する固有のシグナル経路を標的とした分子標的薬を免疫チェックポイン
ト阻害薬と併用することによりがん遺伝子変異に基づく新規の免疫複合療法の可能性を新たに見出し、免疫ゲノムプレシジョン医療への展開の基盤を確立しました。

18

Figure and Note

図 1：非小細胞肺がんにおける体細胞変異数とトランスクリ
プトーム
非小細胞肺がん22 例について、RNAシークエンス、全エク
ソームシークエンスを実施した。TMBが高度のグループ（赤い四角：Group A）
では、免疫細胞やその活性化に関する
遺伝子発現が低かった。

a

b

c

図 2：マウスモデルにて、高度変異株におけるWNT/β-カテニンシグナルの活性化と、シグナル阻害薬による治療効果の実証
a：中等度遺伝子変異株と比べ、高度遺伝子変異株で腫瘍が増大した。
b：高度遺伝子変異株ではWNT/β-カテニンシグナルが活性化していた。
c：WNT/β-カテニン阻害薬とPD-1 阻害薬の併用療法による有効性を示した。

高度なTMBを有する肺がんの免疫療法抵抗性の機序の解明とその克服
がん免疫療法は様々ながん種において治療効果を発揮し、幅広く臨床現場で使用されています。特にPD-1/PD-L1 阻害薬
は、がん免疫療法の中でも最も広く用いられています。これまでの数多くの基礎研究や大規模臨床試験によって、PD-1/PD-L1
阻害薬は一般的にTMB が高いがんに対して有効性が高いことが示されています。これは、遺伝子変異に由来する分子が非自己（がん抗原）
として認識されて抗腫瘍免疫応答の誘導に重要な働きをしているためですが、非小細胞肺がんにおいてはTMB が高いということが PD-1 阻害薬の治療効果予測のバイオマーカーにはならないことが示されてきました。また、TMB が高
く非自己抗原が豊富な非小細胞肺がんにおいて、PD-1 阻害薬に抵抗性となるメカニズムや、その場合に有効な治療法はこれまで明らかになっていませんでした。
高度のTMBを持つにもかかわらず腫瘍組織内の抗腫瘍免疫応答が乏しいがんの特徴を捉えるため、The Cancer Genome
Atlas（TCGA）に登録されている230 例の非小細胞肺がんの遺伝子発現データベースを解析しました。その結果、TMBの高い非小細胞肺がんでは、WNT/β-カテニンシグナルの活性化が抗腫瘍免疫応答の活性化と逆相関することが示唆されました。
次に非小細胞肺がんにおけるWNT/β-カテニンシグナルの活性化が、どのようにがん細胞に対する免疫応答に影響するかを検討するため、国立がん研究センター東病院および大阪大学医学部附属病院の22 例の非小細胞肺がんの検体を解析しました。
その結果、TMB が高い群ではがん組織内の免疫細胞の浸潤を示すスコアが低い一方、WNT/β-カテニンシグナルの活性化
スコアが高いことを見出し、230 例のTCGAデータベースで得られた所見が確認されました（図 1）。さらに、高度のTMBを持つにもかかわらずがん組織では抗腫瘍免疫応答が乏しい非小細胞肺がんの症例において、末梢血の抗腫瘍応答を評価したところ、がん細胞の遺伝子変異に由来するがん抗原を特異的に認識しているCD8+ T 細胞が誘導されていることが明らかになりまし+た。以上より、TMB が高くWNT/β-カテニンシグナルが活性化した非小細胞肺がんでは、がん抗原特異的 CD8 T 細胞が末梢血には豊富に存在するにもかかわらずがん組織内には浸潤できないことによりPD-1 阻害薬に抵抗性となることが示されました。
次にマウスモデルを用いてメカニズムを検討しました。がん細胞株に薬剤によってTMBを蓄積させて3 段階のTMBをもつ細胞株を作製し、野生株、中等度遺伝子変異株、高度遺伝子変異株に分類しました。2 種の遺伝子変異株の細胞増殖および遺伝
子発現を野生株と比較検討したところ、遺伝子変異の蓄積によりin vivoでの腫瘍増殖は減弱するものの、高度遺伝子変異株
では再度がんの増殖が回復し、また、WNT/βカテニンシグナルが活性化していました（図 2）。またがん組織内の免疫細胞を解+析すると、CD8 T 細胞やその活性化に重要な抗原提示細胞が、高度遺伝子変異株では有意に減少していました。その要因
としてWNT/β-カテニンシグナルの活性化に伴うCCL4の発現低下が関わることを見出しました。さらに高度遺伝子変異株を移植したマウスを、WNT/β-カテニンシグナル阻害薬で治療したところ、がん組織内への免疫細胞の浸潤が回復してTMEでの+
CD8 T 細胞の活性化が認められました。以上より、TMB が高いがんは通常はin vivoでがん増殖に至りませんが、遺伝子変+異を蓄積する過程でWNT/β-カテニンシグナルの活性化を獲得したがん細胞はCD8 T 細胞のがん組織内への浸潤を妨げる
ことによりがん増殖に至ることを解明しました。
最後にWNT/β-カテニンシグナルの阻害による治療効果を検討するために、TMB が高度に認められる腫瘍株（大腸がんおよび肺がん）を接種したマウスに対してWNT/β-カテニンシグナル阻害薬単剤、PD-1 阻害薬単剤、WNT/β-カテニンシグナル阻害薬とPD-1 阻害薬の併用投与を行い抗腫瘍効果について比較検討しました。その結果、それぞれの単剤療法では限定的な治療効果しか認められなかったのに対し、併用療法では、がんが完全に消失しました。WNT/β-カテニンシグナルが活性化した高度遺伝子変異を伴うがんでは、WNT/β-カテニンシグナル阻害薬とPD-1/PD-L1 阻害薬の併用によって、高い治療効果が得られることが示唆されました（図 2）。
本研究成果により、TMBの高い肺がんの一部では、WNT/β-カテニンシグナル阻害薬とPD-1 阻害薬の併用によって、がん免
疫療法の治療抵抗性を克服できる可能性が期待されます。また、がん細胞の免疫逃避に関与するシグナル経路を標的とした分子標的薬を免疫チェックポイント阻害薬と併用することにより、がん遺伝子変異に基づく新規の免疫複合療法が治療選択肢になることが示されたことから、免疫ゲノムプレシジョン医療への展開を目指します。

免疫とゲノムに基づく新たな層別化医療を目指す
国立がん研究センターの私たちの研究室では、複数の臨床グループの協力のもと、質の高い臨床データに紐づいた数多くの臨床検体を解析しています。検体の解析から、免疫療法の治療効果予測に関して、免疫およびゲノムに基づいたより精度の高いバイオマー
カーを探索するとともに、治療抵抗性の背景にある詳細な分子メカニズムをマウスモデル
を用いて検証しています。私たちと一緒に、がん免疫療法のより良い層別化医療を目指しませんか。

19

12月10日号

Research Article

Science Immunology 10 Dec 2021: Vol. 6, Issue 66
DOI: 10.1126/sciimmunol.abg0336

効果的なCD4 T 細胞のプライミングには、リンパ節への流入時にT 細胞のレパトアを
遊走性のCD301b+ cDC2 細胞によってスキャンすることが必要である
Effective CD4 T cell priming requires repertoire scanning by CD301b+ migratory cDC2 cells upon
lymph node entry
Naoya Tatsumi1,2 Alicia L. Codrington1,2 Jihad El-Fenej1,2 Varoon Phondge1,2 Yosuke Kumamoto1,2
1
2

Center for Immunity and Inflammation, Rutgers New Jersey Medical School
Department of Pathology, Immunology and Laboratory Medicine, Rutgers New Jersey Medical School

全著者リスト：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abg0336

辰巳 直也 Naoya Tatsumi

Postdoctoral Fellow, Center for Immunity and Inflammation, Department of Pathology,
Immunology and Laboratory Medicine, Rutgers New Jersey Medical School

隈本 洋介 Yosuke Kumamoto
左から辰巳 直也、隈本 洋介

Contact

Assistant Professor, Center for Immunity and Inflammation, Department of Pathology,
Immunology and Laboratory Medicine, Rutgers New Jersey Medical School

辰巳 直也 E-mail：naoya.tatsumi@rutgers.edu
所在地：205 S.Orange Ave. NJMS Cancer Center, Newark, NJ, 07103
隈本 洋介 E-mail：yosuke.kumamoto@rutgers.edu 所在地：205 S.Orange Ave. NJMS Cancer Center, Newark, NJ, 07103
U R L：https://twitter.com/YosukeKumamoto
https://kumamotolaboratory.wixsite.com/mysite

Abstract
適応免疫応答を開始する際に、免疫系は約百万個のT 細胞に1 つ程度しか存在しない抗原特異的なクローンを見つけ出さなければならない。CD4 T 細胞を活性化するメカニズムは詳しく研究されているが、大多数の抗原非特異的なCD4 T 細胞の中から抗原特異的クローンを見つけ出す仕組みは完全には理解されていない。今回われわれは、リンパ節にホーミングした
ナイーブCD4 T 細胞が、その抗原特異性にかかわらずリンパ節内に一時的に留まることを見出した。このようにCD4 T 細胞
がリンパ節内で一時停止することにより、抗原特異的なクローンを効率的に探し出し、適切なタイミングで活性化することが可+能となる。さらにわれわれは、遊走性 2 型樹状細胞（DC）の主な亜集団であるCD301b DC が高内皮細静脈の周囲に局在し、リンパ節へとやって来るポリクローナルなCD4 T 細胞の集団をMHCII 依存的かつ抗原非依存的な相互作用を介して一時停止させるとともに、抗原刺激を提供することで抗原特異的なクローンを選択的に活性化することを示した。これらの結果+としてCD4 T 細胞を引き付けることで、その抗原特異性を効率的にスキャ
は、CD301b DC が免疫学的な「ショーウィンドウ」

ンすることを示している。

Figure and Note
図 1：CD301b + DCは 抗原非特異的 CD4 T 細胞を所属リンパ節内で滞留させ、抗原特異的 CD4
T 細胞を効率的に増加させることに必須である
抗原特異的 CD4 T 細胞とポリクローナルCD4 T細胞の滞留時間（A）と抗原特異的 CD4 T 細胞の数（B）を卵白アルブミンとパパインで免疫したマウス+の所属リンパ節で解析した。CD301b DCを除去することで、いずれも顕著に低下した。

20図 2：CD301b+ DCによるCD4 T 細胞プライミング
制御機構のモデル
皮膚から所属リンパ節（dLN）の高内皮静脈（HEV）
付+近に遊走したCD301b DCは、HEV 経由でdLNに流入するCD4 T 細胞を引き留めて抗原特異性をスキャンする。この際に抗原特異的 CD4 T 細胞が選択され増殖するとともに、TH2 型への分化が促進する。

免疫系はどのようにして抗原特異的 CD4 T 細胞を見つけ出すのか？
皮膚などから外来抗原が侵入すると、血中を循環するCD4 T 細胞は抗原侵入部位の所属リンパ節（dLN）へとホーミ
ングし、樹状細胞（DC）のMHCII 分子上に提示された抗原ペプチドをT 細胞受容体（TCR）
によって認識することで、
TH1、TH2、TH17などのエフェクター CD4 T 細胞へと分化・増殖します。この際に、数多くのCD4 T 細胞の集団の中からごくわずかにしか存在しない抗原特異的 T 細胞だけが選択的に活性化されることが知られています。DCには様々な亜集団が存在しますが、どのタイプのDC がどのようにして希少な抗原特異的 CD4 T 細胞を選び出しているのかは
これまで明らかではありませんでした。今回われわれは、マウスの皮膚に存在する主要なDC 亜集団を特異的に除去する方法を用いて、CD301b+ DC が抗原特異的 CD4 T 細胞の選択的活性化に重要であることを示しました。
マウスの皮膚には表皮のランゲルハンス細胞（LC）、真皮のCD103+ DC（cDC1）および真皮のCD301b + DC（cDC2）の3 種類が主要なDC 亜集団として存在しますが、免疫応答の初期段階でそれぞれのDC 亜集団が CD4 T 細胞の挙動をどのように制御するのかは不明でした。そこで、足底部に免疫したマウスにCD4 T 細胞を移入してdLNでの滞留時間を測ったところ、野生型マウスではドナーのCD4 T 細胞が 8 時間以上 dLNに留まった後に抗原特異的 CD4 T
細胞の爆発的増殖が起こるのに対し、CD301b+ DCを除去したマウスではドナーのCD4 T 細胞が dLNに留まることな
く流出し、抗原特異的 CD4 T 細胞の増殖も減少することがわかりました。同様の表現系はCD301b + DC 特異的に
MHCIIを欠損するマウスでも認められましたが、LCやCD103+ DCを除去したマウスでは認められませんでした。興味深いことに、
ドナー CD4 T 細胞のdLNでの滞留時間はCD301b+ DCのMHCIIに依存的である一方、T 細胞の抗原特異性には非依存的であることがわかりました。皮膚からdLN へと遊走したCD301b + DCはLCやCD103+ DCと比べて高内皮静脈（HEV）の近傍へ集まる性質を示すため、HEV 経由でdLNに流入するCD4 T 細胞をCD301b+ DCが抗原の特異性にかかわらず一時的に捕捉することで、効率よく抗原特異的 CD4 T 細胞を見つけ出し選択的に活性化することが可能になることが示唆されました。実際に、HEV 近傍へのCD301b+ DCの集積を阻害すると抗原特異的
CD4 T 細胞の活性化が遅れ、また、CD301b+ DCを除去すると抗原特異的 CD4 T 細胞を見つける効率が顕著に低下することがわかりました。CD301b + DCはT H2 細胞への分化を促進することから、T H1 細胞やT H17 細胞の分化には、CD301b+ DC 以外のDC 亜集団との段階的な相互作用が重要であると予想されます。
本研究でわれわれは、CD301b+ DC が適応免疫応答の初期段階であるCD4 T 細胞の抗原特異性のスキャンに重要な細胞集団であることを示しました。このような基礎的知見は免疫応答を正確に予測あるいは制御するために不可欠で、感染症、アレルギー疾患や自己免疫疾患、あるいはがんなどに対する新たな治療法開発のための重要な基盤となります。今後はこのような疾患のモデルを用いて、DC 亜集団による免疫応答の制御が病態形成にどのように関わるのかを明らかにしたいと考えています。

免疫制御システムの本質に迫る
免疫応答は様々な種類の細胞が関わる複雑なネットワークから成り立っており、まだまだ解明されていないことも多く、免疫学の奥深さ面白さを実感し楽しく研究しています。免疫制御システムの本質に迫るべく、樹状細胞が司る巧妙かつ優雅な免疫応答のさらなる深い理解を提供していくことを目指しています。

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