パーキンソン病における認知機能障害
Cognitive impairment in Parkinson’s disease
順天堂大学医学部附属順天堂越谷病院神経内科

頼高朝子*

1．はじめにパーキンソン病（PD）は 10 万人に 150 人とされるアルツハイマー型認知症（AD）に次ぐ高頻度の神経 変性 疾患で ある 。PD に伴 う認知 機能 障害はParkinson の原著では語られず、以前の成書でも触れられることはなかった。が、近年は認知障害が、比較的早期から起こり、PD における認知機能障害はその予後を決定する因子として注目されている。
2．PD の認知機能障害のリスク
Microtubule-associated protein tau （ MAPT ） H1
genotype は H2 type に比べて Lewy 病理を促進させ 1）、
4repeat tau の発現を 20%増加させ 2）、Glucocerebrosidase
gene 変異のある Gausher 病患者と Glucocerebrosidase
gene 変異ヘテロのキャリアーでは、正常コントロー
ルに比べて 2 年間の経過で嗅覚障害、うつ、運動ス
コア、MMSE がより悪化した等の遺伝子レベルのリスクが示されている 3）。
運動症状発症前の非運動症状として重度の嗅覚障害を伴うと認知機能が 3 年以内に出現した 4）。REM
睡眠行動異常症（RBD）を伴う症例ではコリン系ニューロンの機能が著明に低下しており 5）、RBD を伴わない PD では、Mild Cognitive Impairment（MCI）の頻度が 11％に対し RBD を伴う PD 患者では 73％と著しく増加した。MIBG 心筋シンチグラフィーの低下の著しい群、起立性低血圧のある群では認知症のリスクは高いことが知られている。
運動症状としては姿勢反射障害、歩行障害・Posturalinstability and gait difficulty（PIGD）score が高いほど脳内 Amyroid-β 沈着は増加し 6）、姿勢反射障害、歩行障害優位の無動・筋強剛（PIGD）型は振戦が優位の症状となる振戦型に比べて認知症のリスクは高い 7）。
3．PD に伴う軽度認知機能障害・認知症の経過
生前に PD の運動症状のなかった剖検例で Lewy
body が証明される Incidental Lewy body disease では
生前の trail making test B が低下し 8）、Honolulu-Asia
Aging Study では PD 発症の 8 年前から遂行機能障害が認められおり 9）、運動症状発症前より認知機能障害は存在している。MCI は PD の 2〜3 割にみられ、
non amnestic single domain が多く、MCI から認知症を伴う PD・dementia with Parkinson’s disease（PDD）への移行は 98.9/1000person-years であった。認知機能が正常に戻ったのは 2.3/1000person-years でみられたが、3〜5 年後には MCI のほとんどが PDD となっていた 10）。Sydney study では平均 10.9 年目で認知症を合併し、83％が認知症となった 11）。死亡時からさかのぼるとどの発症年齢群も亡くなる 3 年前に認知症を発症し、高齢発症の PD では短期間で認知症を発症し 12）、発症年齢は早期認知症発症のリスクとなる。

* Asako Yoritaka MD. PhD.: Department of Neurology, Juntendo University Koshigaya Hospital- 60 -

パーキンソン病における認知機能障害

4．認知機能障害に伴う症状
PD の認知機能障害は遂行機能障害、注意力障害、思考速度の低下・bradyphrenia、視空間認知能力の低下が特徴である。
アパシーは意欲、興味の減退の結果、動作、思考などの目的を持った行動の減退、感情の平坦化を伴い約 40％の PD に合併し、運動機能障害に関係なく認知機能障害と平行する 13）が、疾患特異性はない。
精神症状の中で PD に最も多いのが幻視であり、幻聴、体感幻覚、幻臭、妄想も伴うことがある。認知機能低下が生じていなくても 2 割に精神症状は認めるが 14）、認知症と幻覚はほぼ同じ頻度で増加している 11）。
認知機能障害とは異なるが、病的賭博、強迫的性行動、強迫的購買、むちゃ食い、薬の過剰摂取等の衝動性障害は未治療の PD 患者では punding（反復常同行動）以外は一般人口と頻度の違いはなく、薬剤の関連が示唆されており、ドパミンアゴニストの減量により改善することが知られている。うつやアパシーがあるほど合併しやすい。病的賭博を伴う PD患者では、腹側被蓋野-側坐核ドパミン投射系のドパミントランスポーターの低下とシナプスのドパミンの増加が認められ、前頭葉機能の視覚認知障害、認知機能の柔軟性が障害されている 15）。
5．PD に伴う認知症の病理変化
Lewy 病理は PD の認知症に最も関連し、皮質全体の Lewy の濃度に PDD は関連する 16）。α-synuclein マ
ウスモデルの海馬の α-synuclein を一部除くことにより記憶を改善させた 17）。一方で Cortical Aβ score,
Braak Alzheimer’s disease stage, Braak Parkinson’s stage,
cortical Lewy body score の中で認知症に関係するのは total cortical Aβ score であり、PD の α-synuclein のBraak stage は認知症の有無や MMSE に関連はせず、皮質の Amyroid-β plaque score はその局在よりは濃度に認知症の有無は関連した 18）。お互いの病理変化は関連し 18）、より早い認知症発症には皮質の NFT の濃度が関連した 19）。発症年齢は認知症発症と相関しAmyroid- β plaque のリスクを相殺する 18）。一方血管障害による病理変化は認知症発症に影響はしなかった 13, 20）。
6．PDD の治療
PDD ではパーキンソニズムに対する治療薬の中で抗コリン剤は使用しない方が望ましい。幻覚などの精神症状が生じた場合は抗コリン剤、アマンタジン、セレギリンの順に中止し、改善しない場合はドパミンアゴニスト、エンタカポン、ゾニサミド、イストラデフィリン等も減量又は中止し、レボドパ中心の治療となる。
現在、PD の認知症に対する治療として保険収載があるものはないが、レビー小体型認知症に対してドネペジルが使用可能である。ドネペジルは認知機能のみでなく PIGD 型の転倒を減少させるという効果もみられた 21）。リバスチグミンは PD の認知症に対して海外では認可されており、注意反応時間を改善させ 22）、AD よりも PD 患者の Alzheimer’s Disease
Assessment Scale-cognitive sub- scale を改善させた。
メマンチンの少数の prospective study ではメマンチン投与により改善効果を認めた群では生命予後がよい傾向にあった 23）。
7．おわりにPD は早期から遂行機能障害を伴い、PD 発症年齢や伴う症状などにより認知症の予側は可能であり、PD の治療構成を考慮し社会的環境の整備を行って行くことが重要である。認知症の予防薬はまだないが、今後の開発に期待したい。
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この論文は、平成 27 年 4 月 25 日（土）第 20 回中・四国老年期認知症研究会で発表された内容です。

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