Japanese Scientists in Science Immunology 2020

サイエンス・イムノロジー誌に載った日本人研究者
ご挨拶
米国科学振興協会（AAAS）の公式刊行物であるScience Immunologyは、世界的な科学学術誌 Scienceの姉妹誌として2016 年に創刊されました。過去類を見ない速度で拡大する免疫学分野における革新的な進歩への理解を、最先端の研究をご紹介することにより促進することを目指します。
「サイエンス・イムノロジー誌に載った日本人研究者」は、「サイエンス誌に載った
日本人研究者」の姉妹冊子として今年初めて刊行されました。2020 年にScience
Immunologyで発表された5 件の研究を紹介し、翻訳したアブストラクトと、さらに各論
文の著者の方々より寄稿いただいた研究の論点をわかりやすく記した解説文を掲載しています。
2020 年からスタートしたScience Caféでも2 つの研究を紹介させていただきました。
1 つは「EGFRシグナル阻害によりEGFR 変異陽性非小細胞肺がんにおける抗 PD-1抗体の治療効果が改善される」という肺がんの新たな治療戦略につながる画期的な研究報告（9月）、さらに「T, B 細胞の分化において、転写因子 E2A が Rag 遺伝子の細胞種特異的なエンハンサー活性を司る」という研究成果を取り上げさせていただきました（3月）。その他、最新の興味深い免疫研究が満載です。
本誌は未来の日本の科学界を担う学生・生徒の教育にも活用していただく目的で、大学等研究機関図書館のほか、国内のスーパーサイエンスハイスクールにも配布されています。今後も免疫研究、そしてScience Immunologyにぜひご注目いただければ幸いです。
最後に、本誌の制作にあたり、ご多忙の中、ご協力いただきました日本人研究者の皆様に心より御礼申し上げます。そして、多大なるご支援を賜りましたコスモ・バイオ
株式会社様に深く感謝を申し上げます。
2021 年 3月
編集チーム一同2

サイエンス・イムノロジー誌に載った
日本人研究者 2020に寄せて
Science から「免疫学」に焦点を当てた科学誌の出版が始まり、日本においても「サイエンス・イムノロジー誌に載った日本人研究者」
をご紹介する本誌を発刊する運びとなりました。免疫学研究の片隅に居たひとりとして、とても嬉しく思っています。
それは、たまたま大学生協書籍部で手にした免疫の本が発端でした。10 冊以上のシリーズだったと記憶しています。順に出版される本を待ちながら、毎日のように書棚を確認していました。自分の大学の講義では得られない明解な解説に触れて、のめり込むように免疫機構の論
理性に傾倒したものです。研究室に所属してからの、実験結果を繋ぎ、仮説をたて、逆を否定できるかで裏付けるという作業は、物語を紡ぐような心躍る時間でした。基礎研究という世界では多くの現象が解き明かされてきたし、これからも解き明かされてゆくことでしょう。免疫学に限らず、科学知識や経験は、人々を病や障害から守り、癒し、快い生活を送ることに活かされていくものです。
とはいえ、今、まさに病や、事故、災害のために病床で懸命に生きる人、医療の最前線で自らの命を賭けて他の命を守ろうとする人、不幸にも後遺障害を背負う人も数多く居られます。たくさんの人々が、今まさに不都合に直面し続けています。その誰にも、ひとり一人の大切な時
間や家族があり、それが刻々と失われていることを忘れてはならないと思います。その喪失を止め、経験として次世代に活かすための社会活動は、免疫学そのもののようでもあります。病に備え、病に耐え、病に打ち勝つ仕組みを見出し、活かしてゆくという免疫学の目指すところ
も、ひとり一人の時間と家族を喪失から守るという使命にあるのではないでしょうか。
Science Immunologyは、「科学振興を通じて社会に貢献する（advance science and serve
society）」
ことを目的とした米国科学振興協会（AAAS）
が発信する最先端の免疫学の学術誌として世界的に最高水準の情報提供を続けています。私どもコスモ・バイオは、様々な分野の最新の学術情報を提供するScience Immunology から、特に「日本人研究者」が活躍する姿をご紹介することで、次の世代を担う若い研究者の仲間が増えることを期待して、この「サイエンス・イムノロジー誌に載った日本人研究者」の制作に協賛しています。そして、これからも、生命科学の基礎研究をお手伝いしながら、疾患や後遺症を持つ方々、医療介護に従事する方々に寄り添う事業を継続してまいります。
コスモ・バイオ株式会社
代表取締役社長

櫻井 治久

3

Japanese Scientists in Science Immunology 2020
サイエンス・イムノロジー誌に載った日本人研究者

サイエンス・イムノロジー誌に載った日本人研究者 2020に寄せて… ……………………………………………………3

Science Immunology 投稿について……………………………………………………………………………………………6

2017年1月3日号
1月31日号

Research
Editorial Article
Guide

EGFRシグナル阻害によりEGFR 変異陽性非小細胞肺がんにおける
抗 PD-1 抗体の治療効果が改善される… …………………………………………………………………8
Blockade of EGFR improves responsiveness to PD-1 blockade in EGFR-mutated non-small cell lung cancer
国立研究開発法人国立がん研究センター 先端医療開発センター 免疫 TR 分野 特任研究員
名古屋大学 分子細胞免疫学 社会人大学院生

杉山 栄里

国立研究開発法人国立がん研究センター 研究所 腫瘍免疫研究分野 /先端医療開発センター 免疫 TR 分野 分野長
名古屋大学大学院 医学系研究科 分子細胞免疫学 教授

2017年1月3日号
3月13日号

Editorial
Reports
Guide

西川 博嘉

ヤツメウナギにおいてVLRB 抗体遺伝子の再構成にはシチジンデアミナーゼ2 が必要… ………………………………………………………………………… 10
Cytidine deaminase 2 is required for VLRB antibody gene assembly in lampreys
Postdoctoral Fellow, Department of Developmental Immunology,
Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics

4

森本 亮

2017年1月3日号
4月10日号

Research
Editorial Article
Guide

腸管常在 CX3CR1hi マクロファージは、三次リンパ様構造および局所 IgA 反応を誘導する…………………………………………………… 12
Gut-resident CX3CR1hi macrophages induce tertiary lymphoid structures and IgA response in situ
Associate Professor, Department of Pharmacology and Biochemistry and Molecular Biology,
Genome Sciences and Bioinformatics Core Facility, Institute for Personalized Medicine,Penn State University College of Medicine

川沢 今村 百可

Associate Professor, Department of Pathology, University of Massachusetts Medical School
Department of Microbiology and Immunology, Penn State University College of Medicine
Inflammatory Bowel Disease Center, Milton S. Hershey Medical Center2017年1月3日号
9月4日号

Research
Editorial Article
Guide

Milena Bogunovic

T, B 細胞の分化において、転写因子 E2A が Rag 遺伝子の細胞種特異的なエンハンサー活性を司る… …………………… 14
The transcription factor E2A activates multiple enhancers that drive Rag expression in developing T and B cells

宮崎 正輝
京都大学 ウイルス・再生医科学研究所 再生組織構築研究部門 研究員 宮崎 和子
京都大学 ウイルス・再生医科学研究所 再生組織構築研究部門 准教授

2017年1月3日号
11月13日号

Research
Editorial Article
Guide

IL-33 発現細胞種から抗蠕虫免疫に対する影響が決定される……………………………………… 16
Cellular context of IL-33 expression dictates impact on anti-helminth immunity
東北大学病院 歯科麻酔疼痛管理科 助教

田中 志典

5

Science Immunology 投稿について
Science Immunologyは、免疫学を対象とした最先端の研究

Perspectives：Science Immunology やその他のジャーナル

成果を取り上げるオンラインの科学専門誌です。

に最近発表された免疫学研究の重要な研究成果について

以下に、Science ImmunologyのInformation for Authors（投稿規定）の簡易日本語版を掲載します。あくまでこの記事は抜粋版であり、すべての規定を網羅しているわけではないことをご了承ください。投稿前には、後述のウェブサイトで、最新の完全版を必ずご確認ください。

ポリシー

タイトル、50 語以内のアブストラクト、本文、References 15〜
20 点以内、図表（1〜2 点のみ）
および図表の説明文を含めること。
Reviews：免疫学研究の 新たな展開についての 総説。
8,000 語以内で、簡潔なタイトル、75 語以内のアブストラクト、
本文、References 100 点以内、図表 4 点以内および図表のScienceの姉妹紙に論文を投稿する著者は、著者の権利と説明文を含めること責任に関するポリシーに同意する必要があります。詳細をLetters：過去 2ヵ月以内にScience Immunologyに掲載さ投稿前にご確認ください。

れた論文、または免疫学研究において関心を集めるテーマ

General Editorial Policies（全般的な編集ポリシー）

について新たな情報、洞察を提供する意見。1,000 語以内

https://www.sciencemag.org/authors/science-journals-

で、References 10 点以内、図表（1 点まで）
。当該論文に関

editorial-policies#general-policies

する議論を促すため、eLettersとしての投稿を勧める。

Research Standards（研究の基準）原稿の作成

https://www.sciencemag.org/authors/science-journalseditorial-policies#research-standards

Science Immunologyでは、オンラインで論文の投稿を受け付けています。執筆に関する規定は原稿の種類によって異Publication Policies（出版ポリシー）

なります。詳細は以下のページを必ずご覧ください。

https://www.sciencemag.org/authors/science-journals-

オンライン投稿システム：https://cts.sciencemag.org

editorial-policies#publication-policies

掲載される論文・記事の種類
Research Articles：免疫学に関する画期的な研究成果を発表する原著論文。構成は、タイトル、アブストラクト、本文（Introduction、Results、Discussion、Materials andInformation for Authors（一般的な情報）：
https://www.sciencemag.org/journals/immunology/informationfor-authors
Research Articles（初回投稿）：
https://www.sciencemag.org/journals/immunology/authors/

Methods、References、Figures and Tables）、Supplementaryresearch-articles

Materials。8,000 語以内、図表は8 点まで。論文の 理解、

Research Articles（査読後修正原稿）：

評価に不可欠ではない場合のみSupplementary Materialとして別途添付可。Editorの采配により図表の数を減らした
短いResearch ArticleをReportsとして投稿可能。
Focus：Science Immunologygやその他のジャーナルに発表された最近の論文、または免疫学研究の分野に関わる
直接の重要性を有する政策に関連した短報。1,800 語以内
で、簡潔なタイトル、1 文のアブストラクト、本文、References
10 点以内、図表（1 点のみ）
および図表の説明文を含めること。
Editorials：免疫学研究の分野に関わる直接の重要性を有する問題に関する依頼原稿。1,000 語以内。アブストラク
トはなしで、References 5 点以内、図表は掲載不可。

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第三者の視点から分析する記事。2,500 語以内で、簡潔な

https://www.sciencemag.org/journals/immunology/authors/
revised-research-articles
Focus、Editorials、Perspectives：
https://www.sciencemag.org/journals/immunology/authors/
editorial-focus-commentary-perspectives
Reviews：
https://www.sciencemag.org/journals/immunology/authors/
reviews

原稿の投稿

論文の審査

初めてScience およびその姉妹誌に投稿される場合は、オン

投稿された論文は、該当する分野の知識を有する編集者がライン投稿システム（https://cts.sciencemag.org）
でアカウント

審査を担当します。大半の論文は、Science Immunologyの編を作成してください。

集委員会が掲載するかどうかを評価します。編集者は同委

投稿時の画面では、順番に以下のフォームにご記入をお願

員会の意見を考慮します。詳細な査読に至らなかった論文のいします。

著者には、おおむね1 週間以内に速やかに電子メールで通知されます。米国科学振興協会（AAAS）
またはFederation of

1. 著者名：すべての著者の氏名、電話番号、E-mailアドレス。
Corresponding authorを1 名選ぶ。

Clinical Immunology Societies（FOCIS）の会員であるかどうかは論文の選考基準にはなりません。
編集委員会の 評価を通過した論文は、2 名以上の 匿名外

2. 原稿の情報：• 原稿の種類• 記事のタイトル• 資金提供者• カバーレター

3. 査読者：

部査読者により詳細な査読を受けます。査読者には論文送付前に連絡をとり、2 週間以内にコメントを付して返却するよう求めます。迅速な評価が必要な論文の場合には、審査の希望する査読者 / 希望しない査読者（各 5 名まで）の氏名、過程を大幅に短縮することができます。

所属機関、E-mailアドレス。

Science Immunologyに投稿された論文が掲載に至らなかった

4. 原稿のアップロード：

場合にも、Science、Science Signaling、Science Translational

初回投稿では、原稿、カバーレター、Supplementary

Medicine、Science Advancesでの掲載をお勧めする場合がMaterialsファイル、Auxiliary Supplementary Materials

あります。投稿先の変更に同意された場合、投稿フォーマッ

ファイルをアップロードする。原稿全体（図表も含む）を

トの変更は必要ありません。変更先のジャーナルの編集者

Microsoft Wordの1ファイルで作成するのが望ましい。

は、Science Immunologyでの評価時に集められた情報（査Supplementary MaterialsはWordまたはPDFの1ファイルで別途添付する。25MBを超えるサイズの原稿および読者が了解すれば査読内容も含め）を使用して、速やかに審査を行いますSupplementary Materialsは投稿不可。
5. Auxiliary Supplementary Materials:

論文投稿に関する問い合わせ先• Supplementary Materialsに含めることのできないマルチ

E-mail: sciimmunoleditors@aaas.org

メディアファイルまたは大型データファイルは、別途

http://immunology.sciencemag.org/feedback

Auxiliary Supplementary Materialsとしてアップロードする。サイズ上限は25MBで10ファイル以内。
• 動画はmp4ファイルとすること。movファイルの場合は圧縮形式をh.264とすること。音声ファイルの 場合、
WAV AIFF、AUまたはm4a が望ましい。MP3ファイル
またはAACファイルの場合ビットレートは160 kb/s 以上とする。
6. その他（投稿時にAuxiliary Supplementary Materials
としてアップロードすべきもの）：• 投稿原稿に関連し、他のジャーナルで審査中または印刷中の著者の論文がある場合、その論文のコピー• 査読に必要なデータファイル• 印刷中（in press）
として引用する論文の著者が投稿原稿の著者ではない場合、引用論文の著者による書面の同意書• その他査読に必要な研究成果有体物移転契約（MTA）。

7

1月31日号

Research Article

Science Immunology 31 Jan 2020: Vol. 5, Issue 43, eaav3937
DOI: 10.1126/sciimmunol.aav3937

EGFRシグナル阻害により
EGFR 変異陽性非小細胞肺がんにおける
抗 PD-1 抗体の治療効果が改善される
Blockade of EGFR improves responsiveness to PD-1 blockade in EGFR-mutated non-small cell lungcancerEri Sugiyama1,2 Yosuke Togashi2 Yoshiko Takeuchi2 Sayoko Shinya2 Yasuko Tada2 Keisuke Kataoka3 Kenta Tane4
Eiichi Sato5 Genichiro Ishii6 Koichi Goto7 Yasushi Shintani8 Meinoshin Okumura8 Masahiro Tsuboi4 Hiroyoshi Nishikawa1,2
1

Department of Immunology, Nagoya University Graduate School of Medicine
Division of Cancer Immunology, Research Institute/Exploratory Oncology Research & Clinical Trial Center (EPOC), National Cancer Center
Division of Molecular Oncology, Research Institute, National Cancer Center
4
Division of Thoracic Surgery, National Cancer Center Hospital East
5
Department of Pathology, Institute of Medical Science, Tokyo Medical University
6
Division of Pathology, National Cancer Center Hospital East
7
Division of Thoracic Oncology, National Cancer Center Hospital East
8
Department of General Thoracic Surgery, Osaka University Graduate School of Medicine
2
3

全著者リスト：https://immunology.sciencemag.org/content/5/43/eaav3937

杉山 栄里 Eri Sugiyama

国立研究開発法人国立がん研究センター 先端医療開発センター 免疫 TR 分野 特任研究員
名古屋大学 分子細胞免疫学 社会人大学院生

西川 博嘉 Hiroyoshi Nishikawa
左より杉山 栄里、西川 博嘉

Contact

国立研究開発法人国立がん研究センター 研究所 腫瘍免疫研究分野 /先端医療開発センター 免疫 TR 分野 分野長
名古屋大学大学院 医学系研究科 分子細胞免疫学 教授

杉山 栄里 E-mail：esugiyam@east.ncc.go.jp
所在地：277-8577 千葉県柏市柏の葉 6-5-1
U R L：https://www.ncc.go.jp/jp/epoc/index.html

西川 博嘉 E-mail：hnishika@ncc.go.jp
所在地：277-8577 千葉県柏市柏の葉 6-5-1
U R L：https://www.ncc.go.jp/jp/epoc/index.html

Abstract
単一の遺伝子変異で発がんをきたすドライバー遺伝子変異を有する
がんは、一般的に遺伝子変異量が少ないことが多い。すなわち、遺伝子変異により生じる異常タンパク質（異物）が少ないことから、異物を除去するための免疫応答が起こりにくいタイプのがんであると推察される。これらのがんに対する抗 PD-1 抗体治療の有効性にはばらつきがあり、各ドライバー遺伝子変異の抗腫瘍免疫反応に対する寄与度が異なっていることが示唆される。今回われわれは、抗 PD-1 抗体治療に対して不応例が多いとされる、上皮成長因子受容体（EGFR）変異陽性肺腺がんの腫瘍微小環境における免疫学的表現型について検討を行った。EGFR 変異陽性肺腺がんの 腫瘍微小環境は、免疫細胞浸潤の乏しい「非炎症性」であった。しかしながら、多くの免疫細胞が浸潤し免疫応答が活発な「炎症性」の腫瘍微小環境に集簇することが多い活性化型の制御性 T 細胞が、なぜか「非炎症性」のEGFR 変異陽性肺腺がんに高浸潤していた。そのメカニズムとしては、EGFRシグナ
ルにより腫瘍内のcJun/cJun N 末端キナーゼが活性化され、制御性T 細胞を腫瘍微小環境に動員する腫瘍産生性のCCL22の発現が増加することで制御性 T 細胞浸潤が増強していた。一方でインターフェ
ロン制御因子 -1（IRF-1）が抑制されることにより、抗腫瘍免疫応答の+要となるCD8 T 細胞浸潤を誘導するCXCL10 および CCL5の発現+が減少し、CD8 T 細胞浸潤が阻害されていた。EGFR 阻害薬である
エルロチニブは、腫瘍微小環境における制御性 T 細胞の浸潤を減少させた。さらに、抗 PD-1 抗体と併用すると、いずれかの単独投与の場
合よりも高い抗腫瘍効果が認められた。以上の結果から、EGFR 阻害
薬を抗 PD-1 抗体と併用した場合、EGFR 変異陽性肺腺がんに対する免疫療法の有効性が高まる可能性が示唆された。

8

Figure and Note

図：本研究結果のシェーマ
EGFRシグナルにより腫瘍内のcJunが活性化され、制御性 T 細胞を誘導するCCL22が増加し、一方でIRF-1が抑制されることにより、がん細胞殺傷性 T 細胞浸潤を誘導する
CXCL10/CCL5が減少した。EGFR 阻害薬を使用すると、その発現状況が反転し、抗腫瘍活性の増強が示された。

肺がんの新たな治療戦略 ～免疫療法の治療効果改善へ～
非小細胞肺がんの大部分を占める肺腺がんでは、約半数程度でepidermal growth factor receptor（EGFR）遺伝子変異が認められます。EGFR 遺伝子変異は、EGFRシグナルを恒常的に活性化させることで発がんに寄与する
ドライバー遺伝子変異であり、EGFR 阻害剤を用いると劇的な抗腫瘍効果が得られますが、やがてEGFR 阻害剤に抵抗性になることが問題となっています。
一方で、近年肺がんに対する新たな治療法として、抗 PD-1 抗体などを用いたがん免疫療法の有効性が示され、注目されていますが、EGFR 遺伝子変異陽性肺がん（以下、EGFR 陽性肺がん）に対しては治療効果が乏しいことが報告されており、本研究ではその免疫学的メカニズムの解明に取り組みました。
実際の肺がん症例の腫瘍微小環境の免疫応答を、免疫染色やフローサイトメトリー、CyTOFを用いて網羅的に解の浸潤割合が低く、一方析すると、EGFR 陽性肺がんでは腫瘍細胞を殺傷する細胞傷害性 T 細胞
（CD8 T 細胞）+（以下、制御性 T 細胞）が高頻度に浸潤している、特徴で免疫抑制性に機能するCD4 エフェクター制御性 T 細胞+的な腫瘍であることが示されました。通常、制御性 T 細胞は免疫応答が激しい「炎症性」腫瘍に集簇するため、なぜ免疫応答の乏しい「非炎症性」のEGFR 陽性肺がんに制御性 T 細胞が多く浸潤しているのか、研究を進めると、EGFR 陽性肺がんでは、制御性 T 細胞を呼び寄せるケモカインの一つであるCCL22の分泌能が高く、EGFR 阻害剤を用いるとCCL22 分泌能が低下することが明らかになりました。一方、CD8 T 細胞を誘導するケモカインである+

CXCL10やCCL5については、EGFRシグナルが活性化すると分泌能が低下し、EGFRシグナルが阻害されると上昇することが示されました。以上より、これらのケモカインの分泌の変化が EGFR 陽性肺がんの特徴的な免疫抑制性環境の形成に寄与している可能性が示唆されました。
これらのケモカイン発現のメカニズムを解明するため、それぞれのケモカイン産生を調節している転写因子を探索した
ところ、CCL22はcJun が、CXCL10 および CCL5についてはIRF1 が、それぞれのケモカインの分泌を調節している
転写因子であることが明らかになりました。さらに、これらの転写因子はEGFRシグナルの活性化によりJUNは上昇、
IRF1は低下しました。
以上の結果を踏まえ、EGFRシグナルを阻害した状態で抗 PD-1 抗体を投与すると、抗腫瘍効果が高まる可能性を検討するため、EGFR 遺伝子変異を導入したマウス細胞株 MC-38をC57BL/6Jマウスに接種し、EGFRチロシンキ
ナーゼ阻害剤、抗 PD-1 抗体、その両方を投与して腫瘍増殖を解析しました。併用群で最も強く腫瘍増殖が抑制され、生存期間の延長が認められました。
本研究により、EGFR 陽性肺がんには、特徴的な免疫抑制性の腫瘍微小環境が構築されていることが明らかになりました。EGFR 陽性肺がんではEGFRシグナルは従来考えられてきたように腫瘍細胞の増殖に関わるのみならず、
ケモカイン産生を調節することにより、直接的に免疫抑制性の環境を作り上げていることが示されました。これは従来の発がんドライバー遺伝子が細胞増殖に関わるという概念を超えた新しい概念と考えられます。このような免疫抑制性の腫瘍環境を打破するには、EGFRシグナル活性を阻害したうえでがん免疫療法を行うと有効である可能性が示
唆され、今後の肺がんの新たな治療戦略につながる可能性が示されました。

国立がん研究センター 先端医療開発センター
免疫 TR 分野について
2018 年にノーベル生理学・医学賞を受賞された、本庶佑博士のPD-1 阻害剤によるがん免疫療法開発により、がん免疫療法という新たな治療の柱が確立され、がん患者に希望の光がもたらされています。しかし、現時点ではその効果は限定的であり、いまだ解明されていない問題も多数残されています。
当研究室は、臨床に即した研究テーマをメインに、実際にがん患者に治療を行う臨床現場と連携しながら研究を行っています。
興味のある方は、ぜひご連絡ください。

93月13日号

Reports

Science Immunology 13 Mar 2020: Vol. 5, Issue 45, eaba0925
DOI: 10.1126/sciimmunol.aba0925

ヤツメウナギにおいて
VLRB 抗体遺伝子の再構成にはシチジンデアミナーゼ2 が必要
Cytidine deaminase 2 is required for VLRB antibody gene assembly in lampreys
Ryo Morimoto1 Connor P. O’Meara1 Stephen J. Holland1 Inês Trancoso1 Ahmed Souissi2 Michael Schorpp1
Danièle Vassaux2 Norimasa Iwanami1 Orlando B. Giorgetti1 Guillaume Evanno2 Thomas Boehm1
12Department of Developmental Immunology, Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics
ESE, Ecology and Ecosystems Health, INRAE, Agrocampus Ouest

全著者リスト：https://immunology.sciencemag.org/content/5/45/eaba0925

森本 亮 Ryo Morimoto

Postdoctoral Fellow, Department of Developmental Immunology,
Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics

Contact

E-mail：morimoto@ie-freiburg.mpg.de
所在地：D-79108 Stübeweg 51, Freiburg, Germany
U R L：https://www.ie-freiburg.mpg.de/boehm

Abstract
無顎脊椎動物の抗体はロイシンリッチリピート配列で構成され、体細胞系列で再構成されたVLRB 遺伝子によってコードされている。ヤツメウナギのBリンパ球発生時に、生殖細胞系列の不完全なVLRB 座位がどのように機能的な抗体遺伝子に変換されるかは明らかでない。シチジンデアミナーゼCDA2を欠失するヨーロッパスナヤツメ（Lampetra planeri）の幼生
では、B 細胞系列のVLRBの再構成が消失するのに対し、T 細胞系列に発現するVLRA および VLRC 抗原受容体遺伝子の再構成は正常に行われる。したがって、CDA2はB 細胞特異的にVLRB 抗体遺伝子の再構成を促進する。CDA2
は活性化誘導シチジンデアミナーゼ（AID）と密接に関係するが、AIDは有顎脊椎動物における抗体レパトア（多様性）の形
成に不可欠である。したがって、本研究の結果は、脊椎動物の2 つの姉妹群において独立して進化した、抗原受容体遺伝子の再構成および多様化の機序を明らかにしている。
Figure and Note
図 1：Bリンパ球におけるVLRB 遺伝子座の再構成
不完全なVLRB 遺伝子座は 連続する 遺伝子変換（gene conversion）のような分子機構で再構成され、機能的な遺伝子になる。今回 CRISPR/Cas9による遺伝子変異の標的としたのはこの機構を司ると予想されたシチジンデアミナーゼ CDA2である。

10

図 2：CRISPR/Cas9によるCDA2 変異ヤツメウナギ幼生の表現型
機能的なCDA2を欠失した幼生ではVLRBの再構成は消失するが T 細胞受容体 VLRA/VLRCは保存される。
造血組織の腎臓（k）、腸管関連リンパ組織であるチフロソール（t）の細胞数が減少することも示した。機能的なVLRBの発現とB 細胞系列の生存の関係が示唆される。

ヤツメウナギ適応免疫系における抗体産生の分子基盤
病原体と宿主の免疫システムとの戦いは進化を促進する重要な因子だと考えられています。脊椎動物には適応免疫が備わっており、免疫に特化したリンパ球がランダムに再構成された抗原受容体を持ち、一度出会った抗原に対して免疫記憶を形成します。この適応免疫のシステムは脊椎動物の進化の歴史の最初期に少なくとも2 度現れたことが近年の研究からわかってきました。
脊椎動物には大きく分けて無顎類と有顎類の2 群があり、有顎類にはサメ（軟骨魚類）からヒト（哺乳類）に至るまでの多様な生物が属しています。ヤツメウナギとヌタウナギが属する無顎類は比較的小さな群です。これら2 つの群は分子的にまったく異なる適応免疫系を持っていますが、共にT/B 2 つのリンパ球系統を持つなど、その基本的な設計方針は驚くほど似ています。これらの群がおよそ5 億年前に別れてそれぞれ独自に進化してきたことを考えると特に興味深いものです。
有顎類の抗体、T 細胞受容体はイムノグロブリン（Ig）を基本構造としていますが無顎類ではロイシンリッチリピート（LRR）が使われています（図 1）。どちらも生殖細胞系列では不完全な遺伝子が、体細胞系列においてランダムな再構成を受けることで機能的な遺伝子へと変換されます。有顎類では受容体の再構成にRAG1/2 が使われますが、無顎類ではその責任酵素は同定されていませんでした。先行研究からB 細胞、T 細胞それぞれの系統で特異的に発現するシチジンデア
ミナーゼCDA が複数報告されていたものの、状況証拠にとどまっていました。
主としてVLRB 抗体遺伝子再構成の責任酵素を同定したことでランダムに生成される抗体レパトア
（多様性）
を生み出す
分子機構の一端を解明しました。また、発生初期におけるヤツメウナギVLRB 抗体のレパトアを解析したことで改めてこのシステムが生成する抗体多様性の大きさと、その役割について考察を深めることができました。
非古典的モデル生物であるヤツメウナギは人工授精後の長期飼育が困難であることが研究の障害となっており、これまでの研究のほとんどは自然環境で捕まえた野生のヤツメウナギを用いていました。実験室の管理された環境で適応免疫系が発達するまでの長期飼育を可能にし、正確な適応免疫システムの初期発生情報を提供できたことは技術的に大きな進歩でした。これに基づきCRISPR/Cas9を用いて遺伝子に変異を導入し、表現系の解析に繋げられたことは無顎類における免疫学研究の可能性を広げてくれました。
今後も新しく得られた知見と技術を基にして、われわれヒトとは異なる無顎類の適応免疫システムの解析を進めることを目標としています。2 つの適応免疫システムの根本的なデザインを比較、俯瞰することで、免疫システムの破綻により引き起こされる疾患、感染症、自己免疫疾患などに深い理解と新しい治療法を提供することを目標にしています。

Thomas Boehm 研究室紹介
黒い森（Schwarzwald）の裾野に位置するフライブルクは大学街であり、フランス、スイスとの国境も近く国際的な雰囲気を持っています。
ドイツの中でも日照時間が長い明るい場所として知られ過ごしやすい街です。研究所も国際的でBoehmラボでは多国籍のチームワークで古典的モデル生物にこだわらず、多様な動物を用いて進化、発生の視点から適応免疫システムの理解に取り組んでいます。現在ポスドクを募集していますので興味を持っていただいた方は気軽に連絡をいただけましたら幸いです。

11

4月10日号

Research Article

Science Immunology 10 Apr 2020: Vol. 5, Issue 46, eaax0062
DOI: 10.1126/sciimmunol.aax0062

腸管常在 CX3CR1hi マクロファージは、三次リンパ様構造および局所 IgA 反応を誘導する
Gut-resident CX3CR1hi macrophages induce tertiary lymphoid structures and IgA response in situ
Balázs Koscsó1 Sravya Kurapati1,2 Richard R. Rodrigues3 Jelena Nedjic4 Kavitha Gowda5 Changsik Shin5 Chetna Soni5
Azree Zaffran Ashraf1 Indira Purushothaman6 Maryknoll Palisoc7 Sulei Xu8 Haoyu Sun8 Sathi Babu Chodisetti5
Eugene Lin1 Matthias Mack9 Yuka Imamura Kawasawa10 Pingnian He8 Ziaur S. M. Rahman5 Iannis Aifantis4
Natalia Shulzhenko11 Andrey Morgun3 Milena Bogunovic1,5,12
1

Department of Pathology, University of Massachusetts Medical School
Biomedical Sciences PhD Program, Penn State University College of Medicine
College of Pharmacy, Oregon State University
4
Department of Pathology and Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center, NYU School of Medicine
5
Department of Microbiology and Immunology, Penn State University College of Medicine
6
PhD Program in Anatomy at Penn State College of Medicine, Penn State University College of Medicine
7
MD/PhD Medical Scientist Training Program, Penn State University College of Medicine
8
Department of Cellular and Molecular Physiology, Penn State University College of Medicine
9Department of Internal Medicine/Nephrology, University Hospital Regensburg
10
Department of Pharmacology and Biochemistry and Molecular Biology, Institute of Personalized Medicine, Penn State University College of Medicine
11College of Veterinary Medicine, Oregon State University
12
Inflammatory Bowel Disease Center, Milton S. Hershey Medical Center2
3

全著者リスト：https://immunology.sciencemag.org/content/5/46/eaax0062

川沢 今村 百可 Yuka Imamura Kawasawa

Associate Professor, Department of Pharmacology and Biochemistry and Molecular Biology,
Genome Sciences and Bioinformatics Core Facility, Institute for Personalized Medicine,Penn State University College of Medicine

Milena Bogunovic

Associate Professor, Department of Pathology, University of Massachusetts Medical School
Department of Microbiology and Immunology, Penn State University College of Medicine
Inflammatory Bowel Disease Center, Milton S. Hershey Medical Center

左から川沢 今村 百可、Milena Bogunovic

Contact

川沢 今村 百可E-mail：yimamura@pennstatehealth.psu.edu
所在地：500 University Drive, Hershey PA 17033, USA
U R L：https://sites.psu.edu/yuka/
http://animalgenomeinstitute.org

Milena Bogunovic
E-mail：Milena.Bogunovic@umassmed.edu
所在地：368 Plantation Street, Worcester MA 01605-2324, USA
U R L：https://www.umassmed.edu/bogunoviclab/

Abstract
腸管単核食細胞（MP）
は、免疫反応の開始および炎症の調節に必要となる、樹状細胞（DC）およびマクロファージの不均
一なサブセットから成る。正常な腸内のMPについては詳細な研究が行われてきたが、炎症性 MPの多様性および機能についてはあまり明らかにされていない。われわれは、感染性サルモネラ腸炎のマウスモデルを使い、炎症時の病態、遺伝
子発現およびその機能解析を行い、CX3CR1 陽性 MP が最も多い炎症性細胞であることを明らかにした。CX3CR1 陽性、および Cxcl13 陽性 CX3CR1（粘膜常在MPはさらに、Nos2 陽性 CX3CR1 、Ccr7 陽性 CX3CR1 （リンパ節移動性）
lo

int

hi

性）
の3 つの異なる集団に分類され、遺伝子発現解析により、これらはいずれも単球由来のマクロファージと考えられた。動物実験で確認したところ、このCX3CR1 陽性マクロファージは、古典的 DC1（cDC1）
および cDC2と比べて、サルモネラ特異的な粘膜 IgAの誘導能が高かった。次に、CX3CR1 陽性
マクロファージによって誘導される免疫反応の空間的分布を検討し、粘膜常在性 Cxcl13 陽性 CX3CR1hi マクロファージが、

Figure and Note

サルモネラ侵入部位へのCD4 陽性 T 細胞および B 細胞の動員および活性化、そしてその後の三次リンパ様構造（TLS）形成および病原体特異的な局所 IgA 反応をもたらす抗原提示細胞であることを明らかにした。Ccr7のコンディショナルノックア
ウトマウスを用いて、この局所 IgA 反応は、腸間膜リンパ節へ
intのCcr7 陽性 CX3CR1 マクロファージの移動とは独立して発現し、感染に対する粘膜 IgA 応答全体に寄与することを示した。腸管内のマクロファージが、そのサブセットごとに粘膜 IgA応答の促進活性が異なっているというこれらの知見は、サルモ
ネラ感染予防ワクチンの開発や、炎症性腸疾患におけるマク
ロファージ機能の調節を目的とした抗炎症薬のデザインにおいて、考慮されるべきである。

12

図 1：マクロファージ枯渇は三次リンパ様構造（TLS）の形成を妨げる
サルモネラ感染対照（Cont.）
およびマクロファージ枯渇
（∆Ｍφ）
マウス
からの腸管ロール切片。B220モノクローナル抗体（Ｂ細胞マーカー、
赤）および DAPI（核染色、青）で染色した。サルモネラ感染により、マクロファージ依存的に、局所的なTLS 形成が誘導されていることがわかる。

図 2：腸内炎症性マクロファージサブセットによって誘導されるサルモネラ特異的粘膜 IgA 応答の空間モデル
炎症を起こした腸には、CX3CR1 発現が低レベル、中レベル、高レベルの３種類のマクロファージ（Ｍφ）
サブセットが存在する。それは、殺菌機能に関係
lo
するNos2 陽性 CX3CR1（低レベル、薄緑）、リンパ節移動性 Ccr7 陽性 CX3CR1int（中レベル、緑）、および粘膜常在性 Cxcl13 陽性 CX3CR1hi（高レベル、深緑。TGF-β1、IL-10も高レベルに発現）であり、単球（monocyte）
からまずNos2 陽性 CX3CR1lo が分化して、それからさらにCX3CR1intとCX3CR1hi に分化すると考えられた。感染性大腸炎では、CX3CR1int マクロファージが移動してできる腸間膜リンパ節（MLN、青）と、CX3CR1hi マク
ロファージによって形成される三次リンパ様構造（TLS、ピンク）を介して粘膜内に局所的にサルモネラ菌特異的 IgA 応答を誘導する。

腸管単核食細胞の多様性と機能を理解し、腸炎の治療に生かす
マクロファージと樹状細胞を含む単核食細胞（MP）
は、消化管の恒常性維持、腸管感染症からの保護、炎症性腸疾患（IBD）の病態形成に不可欠な、多くの動物種に共通する免疫細胞群から成ります。最近の研究で、ケモカイン
受容体 CX3CR1を発現するMP が免疫応答の形成に重要な役割を果たしていることが明らかになりました。しかし、
CX3CR1 陽性 MP自体の不均一性や、免疫応答の時間空間的メカニズム、さらに、腸管感染に反応してこれらの異なる炎症性 MPサブセット間でどのように役割分担が行われるかについては、大きな未知の部分が残されていました。
われわれの研究では、感染性サルモネラ大腸炎における炎症性 MPの大部分をCX3CR1 陽性マクロファージが占め、さらにCX3CR1 発現量が、低、中、高レベルの3 つのサブセットに分類され、これらの複数種のマクロファージによって誘導される免疫応答の分業体制、その時間空間的メカニズムを明らかにしました。まず、サルモネラ浸潤部位にCD4 陽性 T 細胞および B 細胞がリクルートおよび活性化され、その後、三次リンパ様構造（TLS）形成（図 1）
およhi
び局所 IgA 応答が起こります（図 2）。そして、この応答を司る抗原提示細胞が、粘膜常在性のCX3CR1 マクロ
ファージだったのです。
これらの知見は、サルモネラ菌に対する保護抗体開発やIBD 治療への新たな一石を投じるものと思います。IBDに対する生物学的抗炎症療法のいくつかは、TNF、IL-12、IL-23、IL-1Rを中和したり、それらのシグナル伝達経路を遮断することでマクロファージの機能を制御することを標的としたものです。我々の研究では、これらの治療薬によって中和された分子の少なくとも一部が、3 つのマクロファージサブセット間で異なる発現を示していることがわかっています。IBDの影響を受けた腸内マクロファージが不均一に機能していることがわかってきたのにもかかわらず、これらの単一分子を標的とした抗炎症療法が、腸内マクロファージの多様性、サブセット特異的機能、および粘膜 IgA 応
答に与える影響は未知数で、今後慎重に検討されるべきと思います。マクロファージの不均一性によって惹起される
粘膜免疫応答が、組織解剖学的にどのように構成され機能しているかを研究するわれわれのアプローチは、サルモ
ネラ感染を予防するための経口ワクチン開発だけでなく、IBD 治療のためのより洗練された治療法を開発するための重要な礎となることと思います。
（おすすめ：筆頭著者 Dr. Koscsóによるジャーナルクラブがこちらから見られます。
https://jrnlclub.org/research-films/gut-cx3cr1-macrophages

楽しみながら、走る、走る。腸の健康を目指して
Dr. Bogunovicより：若手研究者にとって、科学はストレスフルな競争のように見えるかもしれません。しかし、科学的なキャリアをスポーツに例えてみるなら、それはマラソンであり、短距離走ではありません。あなたの創造性を育み、子供のような世界観と、新しいものを発見するときの驚きの感覚を保ちながら、長距離走を楽しんでください。Yukaより：ゲノミクスとバイオインフォマティクスを駆使し、Dr. Bogunovicとの共同研究により炎症性腸疾患（IBD）を予防・早期診断・治療できればと奔走しています。実際の長距離走は苦手です
が、研究ではしぶとさ前向きさが信条。IBDで苦しんだ家族がいるので本気です。

13

9月4日号

Research Article

Science Immunology 04 Sep 2020: Vol. 5, Issue 51, eabb1455
DOI: 10.1126/sciimmunol.abb1455

T, B 細胞の分化において、転写因子 E2AがRag 遺伝子の細胞種特異的なエンハンサー活性を司る
The transcription factor E2A activates multiple enhancers that drive Rag expression in developing T
and B cells
Kazuko Miyazaki1 Hitomi Watanabe2 Genki Yoshikawa3 Kenian Chen4 Reiko Hidaka1 Yuki Aitani1 Kai Osawa1
Rie Takeda2 Yotaro Ochi5 Shizue Tani-ichi6 Takuya Uehata7 Osamu Takeuchi7 Koichi Ikuta6 Seishi Ogawa5,8,9
Gen Kondoh2 Yin C. Lin4 Hiroyuki Ogata3 Masaki Miyazaki1
1

Laboratory of Immunology, Institute for Frontier Medical Sciences, Kyoto University
Laboratory of Integrative Biological Sciences, Institute for Frontier Medical Sciences, Kyoto University
Institute for Chemical Research, Kyoto University
4
Baylor Institute for Immunology Research, Baylor Scott & White Research Institute5
Department of Pathology and Tumor Biology, Graduate School of Medicine, Kyoto University
6
Laboratory of Immune Regulation, Institute for Frontier Medical Sciences, Kyoto University
7
Department of Medical Chemistry, Graduate School of Medicine, Kyoto University
8
Institute for the Advanced Study of Human Biology (WPI ASHBi), Graduate School of Medicine, Kyoto University
9
Department of Medicine, Center for Hematology and Regenerative Medicine, Karolinska Institute2
3

全著者リスト：https://immunology.sciencemag.org/content/5/51/eabb1455

宮崎 正輝 Masaki Miyazaki

京都大学 ウイルス・再生医科学研究所 再生組織構築研究部門 准教授

宮崎 和子 Kazuko Miyazaki

京都大学 ウイルス・再生医科学研究所 再生組織構築研究部門 研究員

左から宮崎 正輝、宮崎 和子

Contact

宮崎 正輝 E-mail：mmiyazaki@infront.kyoto-u.ac.jp
所在地：606-8507 京都市左京区聖護院川原町 53
京都大学ウイルス・再生医科学研究所

Abstract
細胞種特異的な遺伝子発現は、細胞系列に特異的な転写因子とcis-regulatory element（CRE；エンハンサー）の相互作
用によって誘導される。獲得免疫は、Rag1/Rag2（Rag1/2）分子によるT 細胞受容体（TCR）
および免疫グロブリン（Ig）の遺伝子再構成によって特徴づけられる（抗原特異的な受容体の形成）。Rag1および Rag2は獲得免疫リンパ球系列（T, B 細胞）でのみ発現するが、Rag1/2 遺伝子の発現がどのようにして細胞系列特異的に制御されているのかは明らかでない。今回われわれは、1 つのT 細胞系列特異的エンハンサー（R-TEn）
および 2 つのB 細胞特異的エンハンサー（R1BとR2B）を同定した。そして、R-TEnまたはR1B および R2Bのいず
れかを欠失したマウスを作製することで、これらの異なる
エンハンサーが T 細胞および B 細胞の分化段階におい

Figure and Noteて細胞種特異的なRag 遺伝子の発現誘導に必須である
ことを示した。これらのエンハンサー領域に共通している
ことは、転写因子 E2A が結合することであった。そこで、
R-TEnにおいて、E2Aの結合配列（E-box）の変異マウス（E2Aの結合のみを阻害）を作製し、その重要性を検討した。結果として、この部位へのE2Aの結合が３次元
ゲノム構造の変動に必須であり、この構造変換が細胞種特異的なRag 遺伝子の発現を誘発することを示した。今回、エンハンサー領域の解析結果から、様々な変異マウス系統を作製し、T 細胞および B 細胞の分化段階におけるRag 遺伝子の発現が E2A 依存的なエンハンサー活性によって調節されることを示すことができた。このことは、獲得免疫の一番の特徴であるRag1/2 遺伝子が特異的な転写因子により誘導されること、そして細胞種特異的な遺伝子発現が、転写因子によるゲノム構造変換によりダイナミックに制御されていることを示す、非常に興味深
い発見であった。

14

図 1：獲得免疫リンパ球における、転写因子 E2AによるRag 遺伝子座の3 次
元ゲノム構造変換と、獲得免疫特異的なスーパーエンハンサー形成のモデル
T, B 細胞への系列決定に伴い、E2Aがエンハンサー領域に結合し、エンハン
サーを活性化するとともに、Rag1プロモーター近傍にも結合し、プロモーター
領域をオープンにする。エンハンサー活性化により3 次元構造が変容することでスーパーエンハンサーを形成し、Rag1/2の高発現を誘導する。

図 2：細胞種特異的なRag 遺伝子座の3 次元ゲノム構造が Rag 遺伝子の発現を制御している。3 次元ゲノム構造によるマク
ロファージでのRag 発現の抑制機構
マクロファージではTraf6 遺伝子とRag1/2 遺伝子の間にInsulator（絶縁体）が形成され、Rag1/2 遺伝子が B compartment（抑制コンパートメント）に閉じ込められ、Rag1/2 遺伝子が発現しないように制御されている。一方、T 前駆細胞では、Rag 遺伝子座が A compartmentに存在し、発現が ONになっている。

E2A が Rag 遺伝子スーパーエンハンサー形成を誘導することで、獲得免疫を特徴づける
これまでの研究から、獲得免疫リンパ球と自然リンパ球の分化の分岐点において、転写因子 E2A が獲得免疫への分化を誘導し、同時に自然リンパ球への分化を抑制することを見出しました（Miyazaki, Immunity 2017）。獲得免疫と自然免
疫の一番の違いは、T 細胞受容体や抗体遺伝子における遺伝子再構成であり、これらにより抗原を特異的に認識する受容体を発現することです。そして、この遺伝子再構成はRag1/Rag2（Rag1/2）分子によってなされます。このことから、
Rag1/2の発現を誘導することが獲得免疫の始まりを規定し、そのエンハンサー領域を制御する転写因子が、リンパ球に獲得免疫の特徴を付与しているといえます。この制御機構の解明は、獲得免疫の始まりがどう決定されるのか、そして細胞種特異的な遺伝子発現がどう制御されているのかという疑問に答えるものであり、生物学的にも非常に重要です。
転写因子 E2Aの結合部位のChIP-seq 解析の結果から、T, B 細胞それぞれに特異的なRag1/2 遺伝子のエンハン
サー領域を同定しました。そして、これらの領域の欠損マウスを作製し解析したところ、T 細胞、B 細胞それぞれに特異的なRag1/2 遺伝子発現の欠損を認め、その領域の生物学的意義を証明しました。またChIP-seq、ATAC-seq、HiCの統合解析を行い、この領域がスーパーエンハンサー構造を形成し、複雑な３次元（3D）
ゲノム構造を作ることで特異的な遺伝子発現を誘導することを見出しました。そして、この領域の中心的な転写因子が E2Aであることを証明するために、その領域におけるE2Aの結合配列のみを変異させたマウスを作製しました。この変異マウスの解析結果から、細胞種特異的なエンハンサー領域へのE2Aの結合が、コヒーシンによるクロマチンルーピング・3Dゲノム構造の変容を誘導し、Rag1/2の特異的な遺伝子発現に必須の働きを担うことを明らかにしました。
Rag1/2 遺伝子は有顎脊椎動物で保存されていることがよく知られていますが、興味深いことに、今回発見したRag1/2
遺伝子のエンハンサー領域は哺乳類、鳥類、爬虫類では保存されていましたが、魚類、両生類には存在しませんでした。
このことから、動物の進化に伴い、水中から陸へと生活環境を変化させる過程において、新たなエンハンサー機能を獲得することでRag1/2 遺伝子の発現量を変化させ、多様な抗原に対する免疫機能を手に入れた可能性が示唆され、動物の進化と免疫機能の多様性獲得を考えるうえでも多くのヒントを与えてくれました。
今回の発見から、転写因子がエンハンサーに結合することで、単にエンハンサーとプロモーター領域の相互作用を起こすだけではなく、遺伝子座全体の3Dゲノム構造を大きく変容させ、クロマチンコンパートメントの変換も起こすことを示しました。またこの制御機構は、細胞種特異的な遺伝子の発現制御の一端を示す重要な手がかりを与えてくれました。
そして、獲得免疫が進化的にどう変化し、その多様な免疫システムを構築してきたのか、エンハンサーの進化という新しい視点から考えることもできます。
今後は、エンハンサーの進化の視点から生物の多様性や進化について、その謎を紐解いていきたいと思います。

生物学研究の楽しみ
これまでの研究から、生物は進化の過程で驚くほど洗練されたシステムを手に入れて、今、生き残っているのだ！と感心します。物理学が宇宙の起源を求めるのと同じように、生物の持つ不思議さ、多様性、適応性を感じ、その一端を少しでも解明したいと思います。
自分が理解できなかったことがわかった瞬間、点と点が繋がった瞬間の興奮を味わうために、実験結果を深く考え、次の発見に繋げていきたいと思います。

15

11月13日号

Research Article

Science Immunology 13 Nov 2020: Vol. 5, Issue 53, eabc6259
DOI: 10.1126/sciimmunol.abc6259

IL-33 発現細胞種から抗蠕虫免疫に対する影響が決定される
Cellular context of IL-33 expression dictates impact on anti-helminth immunity
Li-Yin Hung1 Yukinori Tanaka2 Karl Herbine1 Christopher Pastore1 Brenal Singh3 Annabel Ferguson1 Nisha Vora1
Bonnie Douglas1 Kelly Zullo1 Edward M. Behrens4 Tiffany Li Hui Tan5 Michael A. Kohanski5 Paul Bryce6 Cailu Lin7
Taku Kambayashi3 Danielle R. Reed7 Breann L. Brown8 Noam A. Cohen5,7,9 De’Broski R. Herbert1
1

Department of Pathobiology, School of Veterinary Medicine, University of Pennsylvania
Department of Dental Anesthesiology and Pain Management, Tohoku University Hospital
Department of Pathology and Laboratory Medicine, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania
4
Division of Rheumatology, Children’s Hospital of Philadelphia
5Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania
6
Immunology and Inflammation Therapeutic Area, Sanofi US
7
Monell Chemical Senses Center
8
Department of Biochemistry, Center for Structural Biology, Vanderbilt University
9
Michael J. Crescenz Veterans Affairs Medical Center Surgical Service
2
3

全著者リスト：https://immunology.sciencemag.org/content/5/53/eabc6259

田中 志典 Yukinori Tanaka

東北大学病院 歯科麻酔疼痛管理科 助教

Contact

E-mail：yukinori.tanaka.e6@tohoku.ac.jp
所在地：980-8574 宮城県仙台市青葉区星陵町 1-1
U R L：http://www.dent.tohoku.ac.jp/field/surgery/05/index.html

Abstract
インターロイキン-33（IL-33）
は多面的な作用を有するサイトカインで、2 型炎症反応を引き起こすだけでなく、Foxp3+ 制御
性 T 細胞（Treg）の増殖を介して免疫反応を抑制する。細胞から分泌されたIL-33 が、この免疫抑制と炎症という二面的な役割をいかに果たすのかは、明らかでない。今回われわれは、IL-33 活性の生物学的帰結が、その分泌細胞により決定されることを示した。上皮細胞から分泌されたIL-33は2 型自然リンパ球（ILC2）由来の2 型免疫反応および寄生虫排除を促進するが、われわれは、骨髄系抗原提示細胞に由来するIL-33 が宿主を保護する炎症反応を抑制することを報告する。CD11c 発現細胞特異的にIL-33を欠失させ たところ、転写因子 GATA3および IL-33 受容体 ST2を発現

Figure and Note

する腸管 Foxp3 Treg 数が減少し、その結果 IL-5およ+び IL-13の 産生が 亢進し、抗蠕虫免疫が 増強された。
われわれは、細胞内因性のIL-33 がマウス樹状細胞において、細胞膜上でIL-33の細胞外への分泌を促進す
る導管の役割を果たすと考えられる、細胞膜細孔形成タ
ンパク質であるパーフォリン-2の発現を促進することを示した。樹状細胞においてパーフォリン-2を欠失させたとこ
ろ、ST2+Foxp3+Tregサブセットの増殖が抑制された。
われわれは、パーフォリン-2 が樹状細胞において細胞膜上で導管の役割を果たしてIL-33の細胞外分泌を促進
し、定常状態および 感染状態下で 粘膜免疫調節に寄与する可能性があると提唱する。
図 1：IL-33 供給源による抗蠕虫免疫の帰結の違い
マウスに蠕虫感染後、糞便中の虫卵数（EPG, eggs per gram）を計測。上皮細胞特異的 IL-33 欠損では蠕虫の排除が 阻害され（A）
、樹状細胞特異的 IL-33 欠損では蠕虫の排除が促進された
（B）
。

16

図 2：IL-33とパーフォリン-2による免疫反応調節機構
上皮の傷害により放出されたIL-33はILC2を刺激し、抗蠕虫免疫を促進する。他方、樹状細胞はパーフォリン-2を介してIL-33++を分泌しST2 GATA3 Tregを増殖させ、免疫反応を抑制する。

樹状細胞におけるパーフォリン-2を介したIL-33 分泌機構の発見
IL-33はIL-1ファミリーに属するサイトカインで、上皮細胞や内皮細胞の核内に恒常的に存在し、細胞傷害によって放出され炎症を誘導するアラーミン（危険信号分子）として知られています。IL-33シグナルはIL-33 受容体 ST2を介して 伝達され、ILC2によるIL-5、IL-13の 産生を 促す など、主に2 型免疫反応を 誘導します。他方、IL-33は
ST2 Tregの増殖を誘導し、免疫反応の抑制にも関与します。これまで、IL-33 がどのように免疫反応の促進と抑制+を振り分けるかはわかっていませんでした。樹状細胞は様々なサイトカインや共刺激分子を発現し、T 細胞応答を調節します。そこで、本研究では上皮細胞由来のIL-33と樹状細胞由来のIL-33の機能について比較検証しました。
抗蠕虫免疫においてはIL-33 仲介性の2 型免疫反応が重要です。上皮細胞特異的にIL-33を欠損させたマウス（VillinCreERIL-33fl/fl）
では、腸管においてILC2の反応が見られず、寄生虫の排除が適切に行われませんでした。他
Cre
fl/fl
では、腸管のST2+ GATA3+ Treg 数が減少
方、樹状細胞特異的にIL-33を欠損させたマウス（CD11c IL-33 ）し、IL-5、IL-13の産生が増加し、寄生虫の排除が促進されました。興味深いことに、ヒトおよびマウス抗原提示細胞においてIL-33は細胞内に局在していました。樹状細胞特異的 IL-33 欠損マウスやST2 欠損マウスの解析から、樹状細胞はIL-33/ST2 依存性に細胞膜上にパーフォリン-2を発現することがわかりました。パーフォリン-2は膜孔形成
タンパク質であり、IL-33の細胞外分泌を行うための導管として機能する可能性が考えられました。実際、パーフォリ
ン-2 欠損マウスや阻害抗体を用いた解析から、樹状細胞がパーフォリン-2 依存性にIL-33を分泌し、ST2 Tregの+増殖を誘導することが示されました。
本研究により、IL-33 がその供給源の違いにより抗蠕虫免疫において異なる機能を発揮するという、新たなメカニズムが提示されました。すなわち、上皮細胞由来のIL-33はILC2を刺激することで抗蠕虫免疫を促進し、樹状細胞由来のIL-33はST2+GATA3+ Tregの増殖を誘導することで免疫反応を抑制します。IL-33を含め、IL-1ファミリーサイ
トカインの多くは分泌シグナル配列をもたず、細胞死以外でどのように細胞外分泌されるかは未解明でした。生きた樹状細胞がパーフォリン-2を介して活性のあるIL-33を分泌することを見出した点で、本研究は画期的です。最近、生きたマクロファージがガスダーミンDという別の膜孔形成タンパク質を介してIL-1βを分泌することが報告されました。
今後、IL-1ファミリーサイトカインの分泌メカニズムについて研究が進むことが期待されます。

ペンシルバニア大学での研究留学
本研究はペンシルバニア大学 De’
Broski Herbert 博士を中心として行われ、筆者は上林研の一員として本研究に携わりました。ペンシルバニア大学では免疫学研究が活発に行われており、充実した研究留学生活を送ることができました。上林研では免疫細胞機能を捉えるうえでシグナル経路に注目し、新しい治療標的の発見に力を入れています。帰国後も共同研究を続けており、自己免疫疾患やアレルギー性疾患に対する新規治療法の開発を目指しています。

17

このJapanese Scientists in Science Immunology 2020では、2020 年の1 年間にサイエンス・イムノロジー誌に論文が掲載された日本人研究者・グループを紹介しています。誌面の都合上、または著者本人のご意向により、すべての日本人著者を紹介しているわけではありませんが、その旨ご了承ください。

所属名、共著者名、本文から図表の選定まで、すべて著者の皆様からご提供いただいたものです。特に、掲載論文については、日本語で分かりやすくご解説いただいておりますので、サイエンス・イムノロ
ジー誌に掲載された図表とは異なるものを使用している場合があります。また、記載の所属先やメールアドレス、URLなど一切の情報は、2021 年 1月時点のものになります。

内容については細心の注意を払っていますが、情報の正確性、専門性について発行者はいかなる責任を負うものではありません。正確な情報は、必ず原文にてご確認ください。

18

発行元
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1200 New York Avenue, NW
Washington, DC 20005
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協

賛

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発行日2021 年 3 月© 2021 American Association for the Advancement of Science (AAAS). All Rights Reserved.

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