04日本標準商品分類番号

2023年12月改訂（第１版）

873929貯法：室温保存有効期間：3年

還元型葉酸製剤ホリナートカルシウム水和物錠

処方箋医薬品注）

承認番号22900AMX00379000

注）注意－医師等の処方箋により使用すること販売開始

2017年6月

3.2 製剤の性状

1. 警告

表面166mg

識別表示

ホリナート 25 オーハラ

〈ホリナート・テガフール・ウラシル療法〉
結腸・直腸癌に対するテガフール・ウラシルの抗腫瘍効果の増強

5. 効能又は効果に関連する注意〈ホリナート・テガフール・ウラシル療法〉
術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

6. 用法及び用量〈ホリナート・テガフール・ウラシル療法〉
通常、成人にはホリナートとして75mgを、1日3回に分けて（約8時間ごとに）、テガフール・ウラシル配合剤と同時に経口投与する。
テガフール・ウラシル配合剤の投与量は、通常、1日量として、テガフール300～600mg相当量（300mg/m2を基準）を1日3回に分けて（約8時間ごとに）、食事の前後1時間を避けて経口投与する。
以上を28日間連日経口投与し、その後7日間休薬する。これを1クールとして投与を繰り返す。

7. 用法及び用量に関連する注意
本療法は食事の影響を受けるので、食事の前後1時間を避けて投与すること。
［16.2.1参照］

8. 重要な基本的注意
8.1 重篤な下痢・腸炎等が起こることがあり、致命的な経過をたどることがあるので、観察を十分に行い、激しい腹痛、下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
［1.2、11.1.4、11.1.5参照］
8.2 劇症肝炎、重篤な骨髄抑制が起こることがあり、致命的な経過をたどることがあるので、定期的（少なくとも1クールに1回以上、特に投与開始から2クールは、各クール開始前及び当該クール中に1回以上）に臨床検査（肝機能検査、血液検査等）
を 行 う な ど、 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 す る こ と。
［1.3、11.1.1、11.1.2参照］
8.3 感染症・出血傾向の発現又は悪化に十分注意すること。
［1.3、9.1.2参照］

3.1 組成添加剤

質量4. 効能又は効果

3.組成・性状

乳糖水和物、結晶セルロース、部分アルファー化デンプ
ン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコー
ル・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、タルク、ヒプロメロース、マクロゴール6000、酸化チタン、
カルナウバロウ側面

直径：8.1mm
厚さ：3.4mm

2.1 重篤な骨髄抑制のある患者［骨髄抑制の増悪により重症感染症を併発し、致命的となることがある。］
2.2 下痢（水様便）のある患者［下痢が増悪して脱水、電解質異常、循環不全を起こし、致命的となることがある。］
2.3 重篤な感染症を合併している患者［骨髄抑制により感染症が増悪し、致命的となることがある。］
2.4 本剤の成分又はテガフール・ウラシル配合剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
2.5 テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与
中の患者及び投与中止後7日以内の患者［1.4、10.1参照］
2.6 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］

1錠中
日局ホリナートカルシウム水和物（ホリナートとして25㎎）を含有

裏面

外形2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

有効成分

白色フィルムコーティング錠

性状・剤形

1.1 ホリナート・テガフール・ウラシル療法は、テガフール・ウラシル配合剤の細胞毒性を増強する療法であり、本療法に関連したと考えられる死亡例が認められているので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び癌化学療法に十分な経験を有する医師のもとで、「2.禁忌」、「9.特定の背景を有する患者に関する注意」の項を参照して適応患者の選択を慎重に行い実施すること。
1.2 本療法において重篤な下痢が起こることがあり、その結果、致命的な経過をたどることがあるので、患者の状態を十分観察し、激しい腹痛、下痢等の症状があらわれた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、脱水症状があらわれた場合には補液等の適切な処置を行うこと。
［8.1、11.1.4、11.1.5参照］
1.3 本療法において劇症肝炎等の重篤な肝障害、重篤な骨髄抑制が起こることがあり、その結果、致命的な経過をたどることがあるので、定期的（少なくとも1クールに1回以上、特に投与開始から2クールは、各クール開始前及び当該クール中に1回以上）に臨床検査（肝機能検査、血液検査等）を行うなど患者の状態を十分観察し、副作用の早期発見に努めること。
また、肝障害の前兆又は自覚症状と考えられる食欲不振を伴う倦怠感等の発現に十分に注意し、黄疸（眼球黄染）があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
［8.2、8.3、11.1.1、11.1.2参照］
1.4 本療法とテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤との併用により、重篤な血液障害等の副作用が発現するおそれがあるので、本療法との併用を行わないこと。
［2.5、10.1参照］

9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 骨髄抑制のある患者（重篤な骨髄抑制を除く）
骨髄抑制が増強するおそれがある。
［11.1.1参照］
9.1.2 感染症を合併している患者（重篤な感染症を除く）
骨 髄 抑 制 に よ り、 感 染 症 が 悪 化 す る お そ れ が あ る。
［8.3、11.1.1参照］
9.1.3 心疾患又はその既往歴のある患者
症状が悪化するおそれがある。
［11.1.7参照］
9.1.4 消化管潰瘍又は出血のある患者
症状が悪化するおそれがある。
［11.1.12参照］
─1─

9.1.5 耐糖能異常のある患者
耐糖能異常が悪化するおそれがある。
9.1.6 水痘患者
致命的な全身障害があらわれるおそれがある。
9.1.7 前化学療法を受けていた患者
下痢、骨髄抑制等の副作用が増強されるおそれがある。

白血球減少、血小板減少、貧血、出血傾向、溶血性貧血等があらわれることがある。
［1.3、8.2、9.1.1、9.1.2参照］
11.1.2 劇症肝炎等の重篤な肝障害（頻度不明注1））［1.3、8.2参照］
11.1.3 肝硬変（頻度不明注1））
長期投与においてAST、ALTの明らかな上昇を伴わずに肝硬変があらわれることがあるので、プロトロンビン時間延長、アルブミン低下、コリンエステラーゼ低下、血小板減少等が認められた場合には投与を中止すること。
11.1.4 脱水症状（頻度不明注1））
激しい下痢があらわれ、脱水症状まで至ることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、補液等の適切な処置を行うこと。
［1.2、8.1参照］
11.1.5 重篤な腸炎（頻度不明注1））
出血性腸炎、虚血性腸炎、壊死性腸炎等があらわれることがあるので、激しい腹痛・下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
［1.2、8.1参照］
11.1.6 白質脳症等を含む精神神経障害（頻度不明注1））
白質脳症（意識障害、小脳失調、認知症様症状等を主症状とする）や意識障害、失見当識、傾眠、記憶力低下、錐体外路症状、言語障害、四肢麻痺、歩行障害、尿失禁、知覚障害等があらわれることがある。
11.1.7 狭心症（頻度不明注1））、心筋梗塞（頻度不明注1））、不整脈（頻度不明注1））
狭心症、心筋梗塞、不整脈（心室頻拍等を含む）があらわれることがあるので、胸痛、失神、息切れ、動悸、心電図異常等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
［9.1.3参照］
11.1.8 急性腎障害（頻度不明注1））、ネフローゼ症候群（頻度不明注1））
11.1.9 嗅覚脱失（頻度不明注1））
嗅覚障害があらわれ、嗅覚脱失まで至ることがある。
11.1.10 間質性肺炎（頻度不明注1））
間質性肺炎（初期症状：咳嗽、息切れ、呼吸困難、発熱等）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、胸部X線等の検査を行い、副腎皮質ホルモン剤の投与など適切な処置を行うこと。
11.1.11 急性膵炎（頻度不明注1））
腹痛、血清アミラーゼ値の上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
11.1.12 重篤な口内炎（頻度不明注1））、消化管潰瘍
（頻度不明注1））、消化管出血（頻度不明注1））［9.1.4参照］
11.1.13 皮 膚 粘 膜 眼 症 候 群（Stevens-Johnson症 候 群 （）頻度不明注1））、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明注1））
11.1.14 ショック（頻度不明注1））、アナフィラキシー（頻度不明注1））
発疹、呼吸困難、血圧低下等の症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

9.2 腎機能障害患者
副作用が強くあらわれるおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
9.3.1 肝障害又はその既往歴のある患者
肝障害が悪化するおそれがある。
9.4 生殖能を有する者
小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には性腺に対する影響を考慮すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。テガフール・ウラシル配合剤を投与された女性において奇形を有する児を出産したとの報告がある。また、動物実験で催奇形作用の報告（妊娠ラットで胎児の骨格変異、化骨遅延等が認められている）がある。
［2.6参照］
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。テガフール・ウラシル配合剤の動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。
9.7 小児等副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機 能 が 低 下 し て い る の で、 特 に 消 化 器 障 害（ 下 痢、 口 内 炎等）、骨髄抑制があらわれやすい。

10. 相互作用
10.1 併用禁忌（併用しないこと）
薬剤名等
臨床症状・措置方法
機序・危険因子テガフール・ギメラ 早期に重篤な血液障害や ギメラシルがフルオロウ
シル・オテラシルカ 下痢、口内炎等の消化管 ラシルの異化代謝を阻害
リウム配合剤障害等が発現するおそれ し、血中フルオロウラシ（ティーエスワン） が あ る の で、 テ ガ フ ー ル濃度が著しく上昇する。
［1.4、2.5参照］
ル・ギメラシル・オテラ
シルカリウム配合剤投与
中及び投与中止後少なくとも7日以内は本療法を施行しないこと。

10.2 併用注意（併用に注意すること）
薬剤名等
フェニトイン

臨床症状・措置方法
機序・危険因子フ ェ ニ ト イ ン 中 毒（ 嘔 テガフールによってフェ気・嘔吐、眼振、運動障 ニトインの代謝が抑制さ害等）が発現することが れ、フェニトインの血中ある。必要に応じてフェ 濃度が上昇する。
ニトインの血中濃度を測定し、フェニトインの用量調節を行い、注意して投与すること。異常が認められた場合には本療法を中止するなど適切な処置を行うこと。
ワルファリンカリウ テガフールがワルファリ 機序は不明である。
ムンカリウムの作用を増強することがあるので、凝固能の変動に注意すること。
他の抗悪性腫瘍剤、 消化管障害、血液障害等 副作用が相互に増強され放射線照射の副作用が増強すること る。
があるので、患者の状態を十分に観察すること。
異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと。
葉酸代謝拮抗剤（スル これらの薬剤の作用が減 ホリナートによって葉酸
フ ァ メ ト キ サ ゾ ー 弱することがある。
代謝拮抗作用が減弱する
ル・トリメトプリムためと考えられる。
等）

11.2 その他の副作用
5%以上
0.1～5%未満
頻度不明注1）
赤 血 球 減 少、 血 色 好塩基球増多
平均赤血球容積
素 減 少、 ヘ マ ト ク（MCV）増加
リ ッ ト 値 減 少、 好中 球 減 少、 好 酸 球増 多、 リ ン パ 球 減少
肝臓
肝 機 能 障 害（AST、黄疸、脂肪肝
ALTの 上 昇 等 ）、 総
ビ リ ル ビ ン 上 昇、
Al-P上昇腎臓
蛋白尿
腎 機 能 障 害（BUN、 血尿
クレアチニンの上昇等）
消化器 食 欲 不 振、 悪 心・ 腹 痛、 心 窩 部 痛、 胸 や け、 口 角 炎、嘔 吐、 下 痢、 口 内 腹 部 膨 満 感、 胃 不 口 渇、 胃 炎、 嚥 下炎、 便 秘、 味 覚 異 快 感、 胃 重 感、 舌 困難、腹鳴常炎、口唇炎
精神神経系 倦怠感頭 痛、 頭 重 感、 耳 眩 暈、 し び れ、 興鳴奮、 末 梢 性 ニ ュ ーロパチー
皮膚注2） 色素沈着
皮 膚 炎、 皮 膚 の 乾 皮 膚 び ら ん、 角燥、手足症候群化、 紅 潮、 光 線 過敏 症、 水 疱、DLE様皮 疹、 爪 の 異 常、脱毛、浮腫
過敏症 発疹、そう痒蕁麻疹、発赤循環器動 悸、 胸 痛、 胸 内苦 悶 感、 心 電 図 異常（ST上昇等）
血液11. 副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1 重大な副作用
11.1.1 骨髄抑制
（頻度不明注1））、溶血性貧血等の血液障害（頻度不明注1））
汎血球減少、無顆粒球症（症状：発熱、咽頭痛、倦怠感等）、
─2─その他16.2 吸収
16.2.1 食事の影響
癌患者25例にクロスオーバー法で、空腹時及び食後（高脂肪食摂取後）にホリナート30mg及びテガフール・ウラシル配合剤（テガフール200mg相当量）を投与した場合、空腹時に比べて食後投与時のウラシルのAUC、テガフールから変換されたフルオ
ロウラシルのAUCはそれぞれ66%、37%減少し、ホリナートのAUCは61%上昇した。一方、テガフールのAUCには著明な変化は認められなかった4）（外国人データ）。
［7.参照］

5%以上
0.1～5%未満
頻度不明注1）
総蛋白低下、LDH上 頻 尿、 血 清 カ リ ウ 血 痰、 高 ト リ グ リ昇、 発 熱、 血 糖 値 ム 上 昇、 血 清 カ リ セ リ ド 血 症、 高 コ
上 昇、 糖 尿、 血 清 ウ ム 低 下、 血 清 ク レ ス テ ロ ー ル 血ナ ト リ ウ ム 低 下、 ロ ー ル 上 昇、 血 清 症、 無 月 経、 関 節
血 清 カ ル シ ウ ム 低 ク ロ ー ル 低 下、 血 痛、 灼 熱 感、 結 膜下清カルシウム上昇 充 血、 咳・ 痰、 血清 尿 酸 値 上 昇、 女性 型 乳 房、 筋 肉痛、CK上昇

注1）テガフール・ウラシル配合剤又はレボホリナート・フルオロウラシ
ル療法において認められた副作用のため、本療法においては頻度不明。
注2）色素沈着、皮膚炎等の皮膚障害は手のひら、足裏等に発現しやすいとの報告がある。

17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
本療法は国内外のブリッジング試験（国内：44例、外国：45例）及び外国臨床試験で検討されたものである。
17.1.1 国内第Ⅱ相試験（ブリッジング試験）
結腸・直腸癌患者44例を対象に本療法※1を実施した結果、奏効率は36.4%（16/44例）であった1）。
副作用評価可能症例数は44例であり、主な副作用は次のとおりであった5）。

14. 適用上の注意
14.1 薬剤交付時の注意
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
15.1.1 本剤と併用されるテガフール・ウラシル配合剤を投与した患者に、急性白血病（前白血病相を伴う場合もある）、骨髄異形成症候群（MDS）が発生したとの報告がある。
15.1.2 フルオロウラシルの異化代謝酵素であるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）欠損等の患者がごくまれに存在し、このような患者にフルオロウラシル系薬剤を投与した場
合、投与初期に重篤な副作用（口内炎、下痢、血液障害、神経障害等）が発現するとの報告がある。
15.1.3 葉酸の投与により、ビタミンB12欠乏による巨赤芽球性貧血（悪性貧血等）が隠蔽されるとの報告がある。

16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
日本人癌患者44例にホリナート25mgを経口投与後の血中ホリナート濃度は、投与1.5～3時間後に最高値（473.6±214.0ng/mL）に達し、半減期は7時間であった。
ま た、 活 性 型 葉 酸（5-MTHF）は 投 与0.3～5時 間 後 に 最 高 値（468.0±193.0ng/mL）に達し、半減期は3.1時間であった1）、2）。
16.1.2 生物学的同等性試験
ホリナート錠25mg「 オーハラ」とユーゼル錠25mgを、クロスオーバー試験法によりそれぞれ1錠（ホリナートとして25mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中l-ホリナート濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）〜log（1.25）の範囲であり、両剤の生物学的同等性が確認された3）。
t1/2（hr）

ホリナート錠4025mg「オーハラ」

15.17±
4.81

17.21±
6.24

0.43±
0.14

1.52±
1.75

ユーゼル錠25mg

14.44±
5.23

16.82±
7.32

0.42±
0.13

2.32±
4.74

40

副作用

発現率

38.6%
（9.1%）

口内炎（グレード3）34.1%（4.5%）

食欲不振

31.8%

悪心

29.5%

倦怠感

29.5%

色素沈着

18.2%

白血球減少

25.0%

好中球減少

27.3%

赤血球減少
（グレード3）50.0%（4.5%）

ヘマトクリット値
減少

40.9%

血小板減少
（グレード3）

4.5%（2.3%）AST（GOT）上昇（グレード3以上）

29.5%（2.3%）ALT（GPT）上昇（グレード3以上）

36.4%（2.3%）

総ビリルビン上昇（グレード3）

47.7%（2.3%）

17.1.2 海外第Ⅱ相試験（ブリッジング試験）
結腸・直腸癌患者45例を対象に本療法※1を実施した結果、奏効率は34.1%（15/44例）であった1）。
副作用評価可能症例数は45例であり、主な副作用は、下痢68.9 ％（31/45例 ）、 倦 怠 感66.7 ％（30/45例 ）、 悪 心64.4 ％（29/45例 ）、 嘔 吐31.1 ％（14/45例 ）、 腹 痛26.7 ％（12/45例 ）であ っ た。 こ の う ち グ レ ー ド3以 上 の 副 作 用 は、 下 痢22.2 ％（10/45例）、腹痛6.7％（3/45 例）、悪心及び嘔吐4.4％（2/45例）であった5）。
※1：LV：75mg /日とUFT：300mg/m2/日（テガフール相当量）を併用連日28日間経口投与し、その後7日間休薬を1クールとする

17.1.3 海外第Ⅲ相試験
結腸・直腸癌を対象にホリナート・フルオロウラシル療法（ホリナート注射剤とフルオロウラシル注射剤の併用療法、5-FU/LV）と本療法（ホリナート・テガフール・ウラシル療法、UFT/LV）との生存期間の同等性検証を主目的とした非盲検デザインの比較試験を実施した。結果は以下のとおりで、生存期間は
UFT/LVと5-FU/LVで同等であった6）、7）。

薬物動態パラメータ
tmax（hr）

発現率

下痢（グレード3）注1）

注1）グレード分類は、NCI-CTC（1998年）を基準とした。
※1：LV：75mg/日とUFT：300mg/m2/日（テガフール相当量）を併用連日28日間経口投与し、その後7日間休薬を1クールとする

16. 薬物動態

AUC0→12Cmaxn（ng･hr/mL） （ng/mL）

副作用

生存期間（平均値±S.D.）

例数

病勢進行までの期間

UFT/LV※1

5-FU/LV※2

UFT/LV

5-FU/LV409407409407

中央値（月）
12.4
13.4
3.5
3.8
［95%信頼区間］ ［11.2,13.6］［11.6,15.4］ ［3.0,4.4］ ［3.6,5.0］
ハザード比※3［95%信頼区間］※40.964［0.826,1.125］

0.823［0.708,0.958］※5層併合ログラ
ンク検定※6p=0.630

p=0.011※1

2

LV：75mg又は90mg/日とUFT：300mg/m /日（テガフール相当量）を併用
連日28日間経口投与し、その後7日間休薬を1クールとする※2 LV：20mg/m2/日と5-FU：425mg/m2/日を週5日間連日静脈内投与し、その後23日間休薬を1クールとする注2）※3 ハザード比（5-FU/LV：UFT/LV）※4 95.6%信頼区間※5 95.1%信頼区間※6 層 別因子：前補助療法の有無、ECOG PSの0,1対2、測定可能病変の有無
注2）本試験における5-FU/LVは国内で承認されているレボホリナート・フ
ルオロウラシル療法の用法・用量と異なる

17.1.4 海外第Ⅲ相試験
結腸・直腸癌を対象にホリナート・フルオロウラシル療法（ホリナート注射剤とフルオロウラシル注射剤の併用療法、5-FU/LV）と本療法（ホリナート・テガフール・ウラシル療法、UFT/血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、血液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

─3─

LV）との病勢進行までの期間の優越性検証を主目的とした非盲検デザインの比較試験を実施した。結果は以下のとおりで、病勢進行までの期間はUFT/LVと5-FU/LVで有意差は認められな
かった8）、9）。
生存期間例数22. 包装（PTP）21錠（21錠×1×1袋）
42錠（21錠×1×2袋）
84錠（21錠×1×4袋）

病勢進行までの期間

UFT/LV※1

5-FU/LV※2

23. 主要文献

UFT/LV

5-FU/LV

190

190190190

1）Shirao, K. et al.：J. Clin. Oncol. 2004；22（17）：3466-3474
2）薬物動態パラメータ（ユーゼル錠、ロイコボリン錠：2003年
7月17日承認、申請資料概要ヘ.2.(5).1)）3）松木俊二他：臨床医薬．2017；33（4）：371-381
4）Damle, B. et al.：Clin. Cancer Res. 2001；7（3）：517523
5）国内ブリッジング試験（ユーゼル錠、ロイコボリン錠：2003
年7月17日承認、申請資料概要ト.3.8)）
6）Douillard, J. -Y. et al.：J. Clin. Oncol. 2002；20（17）：3605-3616
7）生存期間をエンドポイントとした海外第Ⅲ相試験（ユーゼル錠、ロイコボリン錠：2003年7月17日承認、申請資料概要
ト.2.(1)）
8）Carmichael, J. et al.：J. Clin. Oncol. 2002；20（17）：3617-3627
9）
病 勢進行までの期間をエンドポイントとした海外第Ⅲ相試
験（ユーゼル錠、ロイコボリン錠：2003年7月17日承認、申請資料概要ト.2.(2)）10）作 用機序（ユーゼル錠、ロイコボリン錠：2003年7月17日承認、申請資料概要ホ.総括）
11）ヒト結腸癌細胞株COLO205における5-fluorouracilの抗腫瘍効果に対するLV及び5-methyltetrahydrofolateの効果増強濃度検討（in vitro ）（ユーゼル錠、ロイコボリン錠：2003年7月17日承認、申請資料概要ホ.1.(5)）12）ヒト結腸癌株KM20Cのヌードマウス皮下移植モデルにおけるUFTの抗腫瘍効果に対するLV併用投与による効果増強用量の検討（ユーゼル錠、ロイコボリン錠：2003年7月17日承認、申請資料概要ホ.1.(1)）13）ヒト大腸癌株のヌードマウス皮下移植モデルにおけるUFTの抗 腫 瘍 効 果 に 対 す るLV併 用 投 与 に よ る 効 果 増 強 の 検 討（ユーゼル錠、ロイコボリン錠：2003年7月17日承認、申請
資料概要ホ.1.(2)）

中央値（月）
12.2
10.3
3.4
3.3
［95%信頼区間］ ［10.4,13.8］ ［8.2,13.0］ ［2.6,3.8］ ［2.5,3.7］
ハザード比※3［95%信頼区間］

1.144［0.920,1.424］

0.941［0.753,1.175］

層併合ログランク検定※4p=0.227

p=0.591

LV：90mg/日とUFT：300mg/m2/日（テガフール相当量）を併用連日28日間経口投与し、その後7日間休薬を1クールとする※2 LV：20mg/m2/日と5-FU：425mg/m2/日を週5日間連日静脈内投与し、その後30日間休薬を1クールとする注3）※3 ハザード比（5-FU/LV：UFT/LV）※4 層別因子：前補助療法の有無、ECOG PSの0対1,2
注3）本試験における5-FU/LVは国内で承認されているレボホリナート・フ
ルオロウラシル療法の用法・用量と異なる※118. 薬効薬理18.1 作用機序
テガフール・ウラシルはフルオロウラシルのプロドラッグであるテガフールにフルオロウラシルの分解阻害作用を有するウラシルをモル比1：4（ テガフール：ウラシル）で配合した抗悪性腫瘍剤である。ホリナートの光学活性体（l 体）であるレボ
ホリナートはBiochemical Modulationによりフルオロウラシ
ルの抗腫瘍効果を増強させる。フルオロウラシルは活性代謝物であるフルオロデオキシウリジン一リン酸（FdUMP）が、チミジル酸合成酵素（Thymidylate synthase：TS）と結合し、TS活性を阻害することにより、チミジル酸合成を抑制しDNA合成を阻害する。レボホリナートは細胞内で還元され、5,10-CH2THFとなる。この5,10-CH2-THFはFdUMP、TSと強固な三元複合体（Ternary complex）を形成し、TSの解離を遅延させることにより、フルオロウラシルの抗腫瘍効果を増強させる。従って、ホリナートとテガフール・ウラシルの併用により、テガフールの分解産物であるフルオロウラシルの抗腫瘍効果が増強される10）。

24. 文献請求先及び問い合わせ先
大原薬品工業株式会社 お客様相談室〒104-6591 東京都中央区明石町8-1 聖路加タワー36階
TEL 0120-419-363 FAX 03-6740-7702
URL https://www.ohara-ch.co.jp

18.2 抗腫瘍効果増強作用
18.2.1 in vitro 試験
ヒト結腸癌細胞（COLO205）に対して、レボホリナートとして0.006μM濃度のホリナートを用いたin vitro 試験で、フルオロウラシルの抗腫瘍効果増強作用が認められている11）。
18.2.2 in vivo 試験（併用投与による抗腫瘍効果増強作用）
ヒト結腸癌細胞（KM20C、KM12C、Co-3）を移植したヌードマウ
スに対し、ホリナート（20mg/kg/day）とテガフール・ウラシル（テガフール20mg/kg/day）の併用でテガフール・ウラシル単独投与群に比較して抗腫瘍効果増強作用を示す12）、13）。

26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元

19. 有効成分に関する理化学的知見
一般的名称：ホ リナートカルシウム水和物（Calcium FolinateHydrate）
（別名：ホリナートカルシウム、ロイコボリンカルシウム）
化 学 名：Monocalcium N -(4-{[(2-amino-5-formyl-4-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydropteridin-6-yl)methyl]amino}benzoyl)-L-glutamate hydrate
分 子 式：C20H21CaN7O7・x H2O性状：本品は白色～淡黄色の結晶性の粉末である。
本品は水にやや溶けにくく、メタノール又はエタノール（99.5）にほとんど溶けない。
化学構造式：

20. 取扱い上の注意
アルミピロー包装開封後は遮光して保存すること。

21. 承認条件
結腸・直腸癌に対するホリナート・テガフール・ウラシル療法の有効性及び安全性の更なる明確化を目的とした十分なサンプルサイズを持つ無作為化比較試験を国内で実施すること。

─4─