eLetter 2015 年冬号

心不全研究のオピニオンリーダー

β遮断薬はなぜ予後を改善するのか？
安村 良男
大阪警察病院

循環器内科

１．β 遮断薬は HFrEF 患者において、洞調律では予後を改善するが、心房細動では改善しない。

体レベルで抑制する。したがって、β遮断薬が慢性心不全の予後を改善するのはうなづける（慢性心不全のβ遮断薬は左室駆出率の低下した慢性心不全（heartneurohumoral モデル）
。前述の如く、β遮断薬が慢性

failure with reduced ejection fraction: HFrEF）の患者に心不全の予後を改善することを示した数多くの臨床試験

おいて、心血管死や全死亡を減少させるのみならず、心がこのモデルの妥当性を証明している。

不全入院を減少させ、慢性心不全治療薬としてクラス I

持続的な交感神経活性の亢進は心臓や循環制御機構にの位置づけにある。しかし、β遮断薬がなぜこのようにいかなる変化をもたらすのだろう。β1 受容体のシグナ

予後を改善するのかは今なお明らかにはなっていない。

ル伝達系を図１に示す。短期的には心機能亢進（心拍数2014 年、これまでのβ遮断薬の大規模試験の結果のメ（HR）の上昇や収縮性、拡張性の亢進）をもたらすが、タ解析によって、心房細動を伴う HFrEF ではβ遮断薬一方で長期的には心筋障害性に働く経路が作動する。交は心不全入院率や、死亡率を減少させないという結果が感 神 経 活 性 の 亢 進 に よ る HR の 上 昇（positive(1)

報告された 。実際は、2001 年、CIBIS II 試験のサブchronotropism）や心筋への作用（positive inotropism）解析で、この結果はすでに報告されていたものであるが、は心臓の拡大や左室駆出率（LVEF）の低下、いわゆる種々のβ遮断薬を用いた大規模試験の結果をうけて約左室のリモデリングをもたらす（図 2）。左室リモデリ

15 年たった今、再度問題が提起されたといえる。このングは予後不良の予測因子であることは従来より明らか

メタ解析の結果は、偶然のものである可能性は否定できにされている。

ないが、リズムとβ遮断薬の臨床効果との間に関連があ

このように交感神経活性の慢性的な亢進は HR の上昇る可能性が極めて高いといえよう。心房細動を伴うや左室のリモデリングを惹起するが、β遮断薬の慢性投

HFrEF と 同 様 に、 収 縮 性 が 保 た れ た 慢 性 心 不 全 患 者

与は HR の減少や左室のリバースリモデリングをもたら（heart failure with preserved ejection fraction: HFpEF）す。ここでは LVEF の改善をリバースリモデリングの一では、J-DHF や SENIOR 試験においてもβ遮断薬の効果つの代表的な指標として論じる。

は neutral であることが示されている。これら３つの病

HR の減少や LVEF の改善は予後改善のサロゲート

態は慢性心不全という共通点をもつものの、似て非なるマーカーであろうあろうか？β遮断薬導入の用量設定期疾患なのであろうか、慢性心不全の治療のターゲットはの HR 減少は予後の改善の規定因子との報告がある。し何なのだろうか、使うとすればβ遮断薬をどのように使かし、β遮断薬を導入する性期の HR は予後と直接関係えばいいのだろうか。

するという報告もあれば、関係しないとの報告もある。
しかし、β遮断薬導入を問わず、洞調律の慢性心不全患

２．β遮断薬はなぜ HFrEF 患者の予後を改善するのか者の HR が高いほど予後不良と報告されており、洞調律慢性心不全では交感神経活性が亢進しており、交感神の HFrEF 患者には HR そのものへの介入が予後の改善

経活性の亢進が心不全の予後規定因子であることは多くにつながる可能性は高い。LVEF の改善と予後との関係の研究で示されている。β遮断薬は交感神経活性を受容も強くはないが認められる。少なくとも、LVEF の改善

1

日本心不全学会が認められない症例の予後は悪い。
大きく改善する症例、動の患者ではポーズが多かった。高度の徐脈がβ遮断薬

特に最終の LVEF>40% の症例の予後は良好であると報の有効性をマスクした可能性がある。

告されている。LVEF の改善には心臓交感神経活性の抑β遮断薬による致死的不整脈をもたらす可能性がある制が深く関与しているが、LVEF の改善と 1）HR の減少、徐脈をどうやって防ぐべきか？房室結節を切断し、CRT

2）収縮性の増強、3）後負荷の減少、との関係をみたを植え込む方法が考えられるが、その妥当性は不明であ研究では LVEF の改善の約 60% は HR の減少で説明がる。併用されることの多いジギタリス製剤やアミオダロ(2)つくとの報告がある 。ここでも洞調律患者では HR のンの使用や投与量も検討に値する。リズムコントロール減少が大切であることがうかがえる。

で洞調律を維持することが予後の改善につながるのか？
これまでの研究では改善していない (5, 6)。リズムコント

３．心房細動を伴う HFrEF 患者へのβ遮断薬の効果

ロールにもちいるアミオダロンが予後を悪化させている

我々は、心房細動を伴う HFrEF 患者にカルベジローかもしれない。心房細動のアブレーションとアミオダロ

ルを投与し、慢性期の LVEF、血中 BNP 濃度、MIBG のンで洞調律を維持した場合を比較した研究ではアブレー

washout rate（WR）の変化を調べた。その結果、心房ションの方が有効であったが、本当に症状や予後の改善

細動を伴う症例も洞調律の症例と同様に LVEF、血中につながるか否かは今後のさらなる研究が必要である。

BNP 濃度、WR の改善を認めた。そこで、心房細動を伴う HFrEF においてβ遮断薬が neutral であったのは、左室機能の改善が両者の間で異なるからという可能性は低いと思われる。

５．β遮断薬の心房機能への影響
洞 調 律 の 心 不 全 患 者 で LVEF、NT-proBNP、 左 房 のEF(MRI で測定 ) などで多変量解析をした結果、LVEF でこれまでの報告では、洞調律では HR が低い方が予後はなく、左房の EF が予後の規定因子であるとの報告ががよい傾向にあり、HR は心不全のリスクマーカーであある (7)。β遮断薬が洞調律や心房細動の HFrEF の左房り、かつリスクファクターであると考えられる。一方、EF を改善するか否かは明らかではないが、心房細動の(3)心房細動ではこの関係が認められていない 。リズムに有無でβ遮断薬の左心房への効果が異なることも予測さ

よって、HR と予後の関係が異なるといえる。そこで、れ、興味深い報告である。

心房細動を伴う HFrEF 患者でβ遮断薬の有効性が認められない理由として以下の二つの可能性が考えられる：

６．まとめ1）β遮断薬は予後の改善に働く効果もあれば、悪化にHFrEF 患者にβ遮断薬がなぜ予後を改善するかは未だ働く効果もあり、その総和で有効性が決定される。それ解明されていない。β遮断薬治療のサロゲートマーカー

ぞれの効果の大きさがリズムによって異なる。2）β遮である HR の減少や左室のリバースリモデリングが予後

断薬は洞調律では心房機能を回復するが、心房細動ではの改善とどのようにつながっているのかは、心不全治療その効果が少ない。のターゲットを探すうえでも重要である。レートコント
ロールにはむしろ積極的にβ遮断薬の使用を検討すべき

４．β遮断薬による心室レートへの影響であり、ジギタリスを優先すべきということもない。β

多くのβ遮断薬の臨床試験で投与前の HR は約 85/ 分

遮断薬の使用時における徐脈に対して積極的にペースであった。β遮断薬投与後は 15 ～ 20/ 分の低下があり、メーカや CRT(D) を植え込むべきであるという証拠もな

随時 HR は平均 <60/ 分になっている。夜間の HR はもっい。随時 HR は洞調律患者より高めに設定すべきで、と低くなったり、ポーズをみとめる症例の存在も予想さ

70-90/ 分が望ましいとされている。安静時心拍数が(4)れる 。LVEF の低下した心筋梗塞後の患者で、ポーズ<70/ 分にならないようにその投与量を調節することがは非持続性頻拍よりも予後不良のサインであり、心房細β遮断薬の負の効果を軽減するのではないだろうか。

2

eLetter 2015 年冬号5)【参考文献】

Talajic M et al. J Am Coll Cardiol 55: 1796-1802,
2010

1) K
 otecha D et al. Lancet 384: 2235-2243, 20142) M aurer MS et al. Cir Heart Fail 2: 189-196, 20096)

Roy D et al. N Engl J Med 358: 2667-2677, 20083) Cullington D et al. J Am Coll Cardiol HF 2: 213-220,7)

Pellicori P et al. Eur Heart J 36: 733-743, 2015

20144) Khand AU et al. J AmColl Cardiol 42: 1944-1951,
2003
図１β１受容体シグナル伝達系
心機能亢進

心筋障害経路PKA非依存性
Ca/カルモジュリンキナーゼII

胎児型
遺伝子発現

PKA依存性

収縮能増強

アポトーシス

その他

HR増加

不整脈

↓PLN, ↑RyR、代謝の変化

拡張能増強

図１ β1 受容体の慢性刺激による心筋の変化
PKA=protein kinase A, PLN=phospholamban, RyR=ryanodine receptor Bristow MR et al. Circ Res 109: 1176-1194, 2011
より改変
!

WR(%)
80

NE

4001000204060

LVEF(%)

WR(%)-80604020040HR(bpm)6080

ivabradine

100 110

図２ 慢性心不全における交感神経活性の亢進と心不全の進展
NE=norepinephrine, WR=washout rate of MIGB, HR=heart rate, LVEF=left ventricular ejection fraction
交感神経活性の長期の亢進は心筋細胞への直接効果と、HR の上昇を介して、左室機能不全をもたらす。左室機能不全は心不全へとつながり、心不全は交感神経活性の亢進や HR の上昇をもたらす。WR と LVEF は負の相関を、WR と HRは正の相関関係を示す。

3日本心不全学会

若手医師の研究紹介
後岡 広太郎東北大学大学院循環器内科・東北大学病院臨床研究推進センター

今回「若手医師の研究紹介」に執筆の機会を与えて頂き厚く御礼申し上げます。

AHA であったこともあり非常に思い出に残りました。栄
養に関しては従来より様々な栄養状態を評価する指標がありますが、血清アルブミン、総コレステロール、リン＜大学院生から留学まで＞

パ 球 数 か ら 計 算 で き る 簡 便 な CONUT（controlling2004 年に東北大学を卒業し、2007 年に下川宏明教

nutritional status）score を用いて CHART-2 研究に登録

授の主宰されている循環器内科に入局しました。下川教

された無症候性心血管疾患症例（ACC/AHA HF guideline

授は基礎研究のみならず、臨床研究にも非常に注力されStage B）において栄養不良状態（CONUT 値高値）は全ておられ、下川教授が主任研究者である大規模心血管疾死亡と関連があり、さらに 70 歳以上高齢者において将患観察研究の東北慢性心不全登録研究（Chronic heart

来の心不全入院と優位に関連することを示しました（Circfailure registry and analysis in the Tohoku district;

J. 2013:77:2318-26）。さらに CHART 研究に登録されたCHART）のデータを解析する機会を頂いたのが研究の初

心不全症例とスタチンの関連において傾向スコアによるめです。欧米の心不全疫学研究では心不全症例においてマッチング法、ITPW（inverse probability of treatment

BMI（Body mass index）低値は予後不良である一方でweighted）法を用いて、収縮能の低下した心不全（HFrEF）

BMI 高値は予後良好と関連がある（obesity paradox）とにおいてはスタチンと予後に関連は認めないものの収縮いう報告が多数でしたが、日本人の症候性心不全におい能の保たれた心不全（HFpEF）においてスタチン内服はては BMI（body mass index）が高い群（BMI≥30）も低予後良好と有意な関連を認めたことを報告し、本研究でい群（BMI≤18.5）も予後不良と関連があり、日本人心2013 年の日本心不全学会の Young Investigator Award

不 全 に お い て BMI と 予 後 の 関 連 は U 字 状 で あ り、優秀賞に選出して頂きました（Circ J 2015:79:574-82.）。

obesity paradox は観察できなかったことを報告しました（J Card Fail.2010; 16:880-7）。下川教授から基礎研究に＜留学から現在＞も触れる機会を与えて頂き、コレステロール吸収阻害薬

下川教授のご高配により 2014 年 8 月から米国ハーである ezetimibe がヒトの内皮機能を改善し、動脈硬化

バ ー ド 大 学 の 教 育 病 院 の 一 つ で あ る Brigham and作用を惹起するヒト白血球中の Rho kinase 活性を抑制

Women’s Hospital の Scott Solomon 教授の元に留学すす る と い う 報 告 を 行 い ま し た（Circ J2012; 76:2023-る機会を得ました。Solomon 先生は心エコーなど画像20）。一方、疫学研究においては心不全におけるスタチ診断から心不全の病態生理の解明を追求され CHARM、ンの効果、栄養状態の予後に対する影響の 2 点に着目しTOPCAT、PARADIGM-HF 試験など多数の業績があり、研究を進めました。虚血性心不全におけるスタチン内服

現在も収縮能の保たれた心不全 HFpEF（Heart Failureは内服中の LDL コレステロール値によらず予後良好と関with preserved ejection fraction）における LCZ696 の連 が あ る こ と を AHA（American Heart Association）

有効性を探索する PARAGON-HF 試験を始め複数の臨床2011 の Special Session（International Forum Japan）

研究を主導されています。ラボには世界中から researchで発表する機会を頂きましたが、東日本大震災の年のfellow が集まっています（Figure 1）Solomon 先生は常4eLetter 2015 年冬号

日頃「いくら良いアイデアでも研究提案書を書かないと、高血圧症例、HFpEF 症例の 3 群における右心機能の比

そのアイデアは存在しない。
」「研究内容はその分野を前較研究を行っています（Figure 2）。また心アミロイド進させる内容でないといけない。
」と話され、私はこれ―シスのデータベースを用いて心アミロイド―シスにおまで多数のアイデアを研究提案書の形にし提出しまし

ける左房機能（Figure 3）、右室機能のスペクトラルトた。が、Solomon 先生を納得させるのは非常に大変です。

ラッキング法による検討を行っています。Solomon 先大多数がボツになり、留学前の漠然とした論文の早期作

生 の ラ ボ が Clinical Endpoint Center で あ る こ と か ら成という甘い期待は裏切られました。ちなみに「研究内様々な臨床試験における心エコーデータの質管理など勉容は学会発表前には論文化され可能な限りジャーナルに強する機会もあり、毎日充実した留学生活を過ごしてい投 稿 さ れ て い な け れ ば な ら な い。
」 と い う Solomon’sます。2015 年 7 月からは Harvard TH Chan School ofrule というのもあります。これは下川教授も常日頃仰らPublic Health の MPH プログラムで臨床研究のデザインれていまして、世界のトップを走る人は皆同じ事を話さや様々な統計解析手法を学んでいます。

れると知りました。現在は心エコーに特化した疫学研究

最後になりますが、充実した研究生活を過ごせているを行っています。具体的には一般住民コホートであるのもひとえに下川教授、諸先輩方、同僚の先生方のご指ARIC（Atherosclerosis Risk in Community）研究の 3 次導、ご協力のお蔭であり深謝申し上げます。今後も初心

元心エコーデータを用いて高齢健常者における心機能のを忘れずに、臨床研究を行っていきたいと思っておりま

基準値を決定する研究、心疾患既往のない ARIC 参加者、す。

Figure 1．Solomon ラボのフェロー達（写真左、筆者）英語だけではなく、多国語が飛び交う。

5

日本心不全学会

Figure 2．最新の 3 次元エコーソフトを用いた右心機能解析

Figure 3．心アミロイドーシス症例におけるスペクトラルトラッキング法により左房機能解析

LA longitudinal strain

LA Max volume

LA longitudinal strain rate
Peak_LSR

LA pre volume

LA min volume

6

Early_LSR

Late_LSR

eLetter 2015 年冬号

心不全認定看護師が行く
高圓 恵理
ゆみのハートクリニック

ゆみのハートクリニックは開院して３年が経つ、東京・ジャーにより介護サービスを利用し、6 割の患者は訪問高田馬場にある循環器疾患を中心に診療している多職種看護ステーションと連携をしています。訪問診療の患者クリニックです。外来と在宅訪問診療、また訪問リハビの約 6 割は心不全を持つ患者です。

リテーションを行い、心不全患者が地域で安心して過ご当クリニックでは心不全の在宅医療の役割について、せるために、様々な試みを行っています。私は 2012 年①長期入院から早い段階での在宅管理②再入院の予防・より慢性心不全認定看護師として活動を始め、2015 年

ケア③急性増悪時の治療④在宅での看取りと考えていま

4 月よりこちらのクリニックで外来、在宅で看護を行っす。その中で看護師は在宅訪問診療の管制塔（当院ではています。

コントローラーと呼びます）として、全体のマネージメントという重要な位置づけにいます。コントローラーと＜外来診療＞

は、患者の状態を把握し、重症度を判断、院内・院外と当クリニックの外来は高血圧や生活習慣病、睡眠時無のコミュニケーションを上手に行いながら、在宅診療を呼吸症、循環器疾患を抱えた患者はもちろんですが、地行っている患者さんが、安心して在宅療養が継続できる域のクリニックですので幅広い健康管理の手伝いを行っようにしていきます。ています。特徴としては、AHA/ACC ステージ分類のStageA ～ StageD 全てのステージにいる患者と関わる事

主な業務内容は以下のようなものになります。

ができます。また、心不全治療では適切な心不全治療の１．初回訪問診療に同行しアセスメントを行い問題点をほかに、包括的に個々の患者さんに合った付加的治療・ケア（和温療法や陽圧呼吸療法など）を提供しています。
患者は来院すると、まずは看護師ブースにて、バイタ抽出する
２．医師と他職種の架け橋
３．患者、介護者からの電話への対応、状態確認

ル測定や問診を行い日常生活の振り返りを行っていま

４．終末期心不全ケアの実践

す。患者教育やセルフモニタリングの指導は看護師の重５．訪問看護師やケアマネージャー、訪問薬局からなど要な仕事となります。また、取り組んでいる事に関するの電話対応や依頼話の傾聴と承認・称賛を継続的に行うことでアドヒアラ

６．遠隔モニタリングシステムの確認

ンスの向上に努めています。

７．前日の訪問診療を行った患者のカルテ・採血結果の確認＜在宅訪問診療＞８．重症患者のフォロー

当クリニックの訪問診療は、月に 2 回定期の訪問診療を行い、24 時間 365 日の体制で緊急の対応を行ってこのように、コントローラーは、毎回訪問診療に同行います。訪問エリアは当クリニックから 16km 圏内でするわけではありません。訪問診療を受けている患者があり、ほぼ東京 23 区をカバーする形となります。

円滑に診療を受けられるよう全体のマネージメントを行

在宅医療を行っている約 8 割の患者は、ケアマネーいます。いわゆる訪問看護師のように、自宅を訪問し日

7日本心不全学会

常生活の支援、看護を提供するのとは少し役割が違いま薬剤師、併診している病院などがあり、一人の患者さんす。

を多くの人や事業所が支えています。患者の希望、家族私自身が在宅の場に出てとても驚いたと同時に、難しの希望、それぞれのメディカルスタッフの思いの中で、いと感じている事がコミュニケーションや情報共有の難なにがその患者にとって最善かを共に考えていく事は簡しさです。訪問診療を受けている患者それぞれに、それ単ではありませんが、その思いを引きだし地域で支えてぞれのケアマネージャー、ヘルパー、訪問看護師、訪問いく事ができたらと考えています。

看護師による在宅コントローラーシステムなどと比べ、まだ確立されていない部分が多くエビデン＜今後の課題＞
外来診療、訪問診療どちらにも共通しているのは、増悪予防、早期発見

症状緩和だと思います。外来では、スの構築が必要となっています。1 症例 1 症例からの学びを振り返り、積み重ねていきたいと考えています。

様々な疾患を抱えた患者をみていく為、問診技術、疾患そして、地域で支えているメディカルスタッフに心不や症状マネージメントなどの知識が必要になってきま

全の症状や管理について少しでも知ってもらう事が心不す。心不全 Stage の進行を予防できるよう、どの看護師

全の急性増悪の予防に繋がると考えているので、患者やでも行える問診内容の統一や生活状況の確認項目などを家族向けの心臓病教室やメディカルスタッフへの勉強会

標準化し看護の質を向上させていきたいと考えていま等も企画し、地域貢献に繋げていきたいと考えています。

す。また、循環器領域は末期がんの在宅管理、症状緩和
朝のミーティング

ワンフロアーの職場なので多職種ですぐに話あえます。

参加職種：医師、看護師、理学療法士、ソーシャルワーカー、訪問診療コーディネーター、医療事務

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