CERI 有 害 性 評 価 書

ニトロベンゼン
Nitrobenzene

CAS 登録番号：98-95-3

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CERI 有害性評価書について
化学物質は、私たちの生活に欠かせないものですが、環境中への排出などに伴い、ヒトの健康のみならず、生態系や地球環境への有害な影響が懸念されています。有害な影響の程度は、有害性及び暴露量を把握することにより知ることができます。暴露量の把握には、実際にモニタリング調査を実施する他に、特定化学物質の環境への排出量の把握等及び管理の促進に関する法律 (化学物質排出把握管理促進法) に基づく化学物質の排出量情報の活用などが考えられます。
CERI 有害性評価書は、化学物質評価研究機構 (CERI) の責任において、原版である化学
物質有害性評価書を編集したものです。実際に化学物質を取り扱っている事業者等が、化学物質の有害性について、その全体像を把握する際に利用していただくことを目的としています。
予想することが困難な地球環境問題や新たな問題に対処していくためには、法律による一律の規制を課すだけでは十分な対応が期待できず、事業者自らが率先して化学物質を管理するという考え方が既に国際的に普及しています。こうした考え方の下では、化学物質の取り扱い事業者は、法令の遵守はもとより、法令に規定されていない事項であっても環境影響や健康被害を未然に防止するために必要な措置を自主的に講じることが求められ、自らが取り扱っている化学物質の有害性を正しく認識しておくことが必要になります。このようなときに、CERI 有害性評価書を活用いただければと考えています。
CERI 有害性評価書は、化学物質の有害性の全体像を把握していただく為に編集したものですので、さらに詳細な情報を必要とする場合には、化学物質有害性評価書を読み進まれることをお勧めいたします。また、文献一覧は原版と同じものを用意し、作成時点での重要文献を網羅的に示していますので、独自に調査を進める場合にもお役に立つものと思います。
なお、化学物質有害性評価書は、新エネルギー･産業技術総合開発機構 (NEDO) からの委
託事業である「化学物質総合評価管理プログラム」の中の「化学物質のリスク評価およびリスク評価手法の開発プロジェクト」において作成したものです。

財団法人化学物質評価研究機構
安全性評価技術研究所

ii

目

次

1． 化学物質の同定情報...................................................................................................................... 1
2． 我が国における法規制 .................................................................................................................. 1
3． 物理化学的性状.............................................................................................................................. 14． 製造輸入量・用途情報 .................................................................................................................. 2
5． 環境中運命 ..................................................................................................................................... 2
5.1 大気中での安定性....................................................................................................................... 2
5.2 水中での安定性........................................................................................................................... 3
5.2.1 非生物的分解性.................................................................................................................... 3
5.2.2 生分解性................................................................................................................................ 3
5.3 環境水中での動態....................................................................................................................... 3
5.4 生物濃縮性 .................................................................................................................................. 4
6． 環境中の生物への影響 .................................................................................................................. 4
6.1 水生生物に対する影響 ............................................................................................................... 4
6.1.1 藻類に対する毒性 ................................................................................................................ 4
6.1.2 無脊椎動物に対する毒性 .................................................................................................... 4
6.1.3 魚類に対する毒性 ................................................................................................................ 5
6.2 環境中の生物への影響 (まとめ)............................................................................................... 6
7． ヒト健康への影響.......................................................................................................................... 7
7.1 生体内運命 .................................................................................................................................. 7
7.2 疫学調査及び事例..................................................................................................................... 14
7.3 実験動物に対する毒性 ............................................................................................................. 16
7.3.1 急性毒性.............................................................................................................................. 16
7.3.2 刺激性及び腐食性 .............................................................................................................. 16
7.3.3 感作性 ................................................................................................................................. 16
7.3.4 反復投与毒性...................................................................................................................... 16
7.3.5 生殖・発生毒性.................................................................................................................. 21
7.3.6 遺伝毒性.............................................................................................................................. 24
7.3.7 発がん性.............................................................................................................................. 26
7.4 ヒト健康への影響
文(まとめ) .................................................................................................. 27

献 ............................................................................................................................................... 29

iii

1．化学物質の同定情報
物質名

ニトロベンゼン
人工苦扁桃油、ミルバン油
政令号番号 1-240
官報公示整理番号 3-436
98-95-3

化学物質排出把握管理促進法
化学物質審査規制法
CAS登録番号
構造式

NO2

分子式
分子量

C6H5NO2
123.11

2．我が国における法規制
法 律 名
化学物質排出把握管理促進法
化学物質審査規制法
消防法
毒劇物取締法
労働安全衛生法
海洋汚染防止法
船舶安全法
航空法
港則法

項
目
第一種指定化学物質
指定化学物質 (第二種監視化学物質)
危険物第四類第三石油類
劇物
名称等を通知すべき有害物
有害液体物質 B 類
毒物
毒物
毒物

3．物理化学的性状
項
目
外
観
融
点
沸
点
引
火
点
発
火
点
爆 発 限 界比重
蒸 気 密 度蒸気
圧分 配 係 数解 離 定 数土壌吸着係数

特

性

値

黄色液体
6℃
210～211℃
88℃ (密閉式)
480℃
1.8 vol% (下限界、空気中)
1.205 (15℃/4℃)
4.25 (空気 = 1)
20 Pa (20℃)、47 Pa (30℃)
log Kow = 1.85(測定値)、1.81(推定値)
解離其なし
Koc = 30.6～370 (測定値)1

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出典
U.S.NLM:HSDB, 2002
Merck, 2001
Merck, 2001
IPCS, 1999
IPCS, 1999
日本化学会, 1996
Merck, 2001
計算値
Verschueren, 2001
SRC:KowWin, 2002
U.S.NLM:HSDB, 2002

溶

解

性

水：2,090 mg/L (25℃)
アルコール、エーテル、ベンゼンな
どの有機溶媒：混和
2.43 Pa･m3/mol (25℃、測定値)
1 ppm = 5.12 mg/m3
1 mg/m3 = 0.195 ppm

ヘンリー定数換 算 係 数
(気相、20℃)

4．製造輸入量・用途情報

SRC:PhysProp, 2002
Merck, 2001
SRC:HenryWin, 2002
計算値

(表 4-1、表 4-2)
表 4-1

製造量 (トン)

年
1997
1998
1999
2000
2001
製造量
180,770
162,219
159,784
146,363150,000
出典：通商産業省 (1998-2000)、経済産業省 (2001)、日本化学工業協会 (2002a)

表4-2

用途別使用量の割合
用途

アニリン原料m-ジニトロベンゼン原料
m-クロロニトロベンゼン原料
m-ニトロベンゼンスルホン酸原料
合計
出典：製品評価技術基盤機構 (2002)

割合
(%)
97
1
1
1
100

5．環境中運命
5.1

大気中での安定性(表5-1)
表 5-1

対 象
OH ラジカル
オゾン
硝酸ラジカル

対流圏大気中での反応性

反応速度定数 (cm3/分子/秒)
1.4×10-13 (25℃、測定値)
7×10-21 以下 (25℃、測定値)
データなし

濃

度 (分子/cm3)
5×105～1×106
7×1011

半減期
2～4 か月
４年以上

出典：SRC, AopWin Estimation Software, ver. 1.90. (反応速度定数)

OH ラジカルとの反応生成物としては、ジニトロベンゼン、ニトロフェノール類、ジカルボ
ニル化合物が報告されている (Kao, 1994)。
また、オゾンとの反応による半減期は、清浄な大気中では 6 年以上で、中程度に汚染された
大気中では 2 年以上との報告がある (ATSDR, 1990)。
ニトロベンゼンの 4.46×10-2 mol/L n-へキサン溶液 (空気を含む) にキセノンランプの光 (波長 300 nm 以下) を 20～25℃で 5 時間照射すると、38％が分解されて p-ニトロフェノールや (生2http://www.cerij.or.jp

成率 4.6％) o-ニトロフェノール (生成率 4.6％) を生じるとの報告がある (Nojima and Kanno,1977)。
水中での安定性5.2
5.2.1

非生物的分解性

加水分解を受けやすい化学結合はないので、水環境中では加水分解されない。
波長 313 nm における直接光分解反応の量子収率は 2.9×10-5 で、40℃における表層水中での反応速度定数は 178 日-1 (Simmons and Zepp, 1986) であるので半減期は 130 日と計算される。水中の腐植物質 (フミン物質) は直接光分解を促進させるとの報告もある (Simmons and Zepp,
1986)。

5.2.2

生分解性

a 好気的生分解性(表 5-2)

表 5-2

化学物質審査規制法に基づく生分解性試験結果

分解率の測定法
生物化学的酸素消費量 (BOD) 測定
ガスクロマトグラフ (GC) 測定

分解率 (%)
3
0

判定結果
難分解性

2
全有機炭素 (TOC) 測定
被験物質濃度：100 mg/L、活性汚泥濃度：30 mg/L、試 験 期 間 ：2 週間
出典：通商産業省 (1976) 通商産業公報 (1976 年 5 月 28 日)

バクテリアによる分解 (生分解) 挙動については、ほとんど分解しない例から 98％以上の分解まで種々の結果が報告されている (Howard, 1989)。被験物質濃度が 5 mg/L 又は 10 mg/L で酵
母エキスが共存した場合 (Tabak, et al., 1981) や約 100 mg/L で馴化した汚泥を用いた場合(Pitter, 1976) は 98～100％の分解度であった。このことから、ニトロベンゼンの生分解には、被験物質濃度を始めとして微生物の種類 (フローラ)、馴化の有無や培養時間、環境条件など多くの因子が関係していることが示唆される。
b 嫌気的生分解性調査した範囲内では、嫌気的生分解性に関する報告は得られていない。
以上のことから、ニトロベンゼンは好気的な条件下では生分解され難いが、馴化などの条件が調うと生分解されると推定される。

5.3

環境水中での動態
オランダの調査では、ライン河での半減期は 1 日であった (Zoteman, 1989)。汚水酸化池での12 日間の試験では添加したニトロベンゼンの 89.5％が分解し、4.9％が揮散、2.3％が底質に吸着、2.3％が流出して 1％が水中に残存していた (Howard, 1989)。生分解性及び下水処理による
3

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除去に関する知見、並びに上記の調査結果 (Zoteman, 1989) から、ニトロベンゼンは環境水中
では、主として生分解をされ、一部は大気に移行し、底質への吸着は少ないと推定される。
生物濃縮性

5.4

(表 5-3)

表 5-3
生物種
コイ

化学物質審査規制法に基づく濃縮性試験結果

濃度 (mg/L)
0.125
0.0125

試験期間 (週間)6

濃縮倍率
2.0～4.8
1.6～7.7

判定結果
濃縮性がない又は低い

出典：通商産業省 (1976) 通商産業公報 (1975 年 5 月 28 日)

6．環境中の生物への影響
水生生物に対する影響

6.1
6.1.1

藻類に対する毒性 (表6-1)淡水緑藻に対する 72～96 時間の EC 50 (生長阻害) は、23.8～36.6 mg/L の範囲であった。
また、海産藻類では珪藻スケレトネマの生長阻害を指標とした 96 時間 EC50 が 10.3 mg/L
(LeBlanc, 1984) であった。
生長阻害に関する NOEC は、セレナストラムでの 3.2 mg/L (U.S. EPA, 1978)、クロレラでの9.2 mg/L (Urrestarazu Ramos et al., 1999) が報告されている。
表 6-1
生物種
淡水
Selenastrum
capricornutum1)(緑藻、ｾﾚﾅｽﾄﾗﾑ)

Chlorellapyrenoidosa(緑藻、ｸﾛﾚﾗ)

ニトロベンゼンの藻類に対する毒性試験結果

試験法/
方式

温度
(℃)

止水

ND

止水

24

OECD
201
止水
閉鎖系

ND

エンドポイント

96 時間 EC50
96 時間 NOEC
96 時間 EC50
72 時間 EC50
72 時間 NOEC
72 時間 LOEC

生長阻害
ｸﾛﾛﾌｨﾙ a
生長阻害
生長阻害

濃度
(mg/L)

36.6
3.2
23.8
(a, n)
28
9.2
16(a, n)

文献

U.S. EPA,
1978
Bollman et al.,
1989
Urrestarazu
Ramos et al.,1999

海水
Skeletonema
ND
10.3
LeBlanc, 1984
止水
96 時間 EC50
生長阻害
costatum(n)(珪藻、ｽｹﾚﾄﾈﾏ)
ND: データなし、(a, n): 被験物質を測定したが、設定濃度により表示、(n): 設定濃度、閉鎖系: 試験容器や水槽にフタ等をしているが、ヘッドスペースはある状態
1) 現学名: Pseudokirchneriella subcapitata

6.1.2

無脊椎動物に対する毒性 (表6-2)甲殻類のミジンコ類に対する 24 あるいは 48 時間 EC50 (遊泳阻害) は 34.6～54.4 mg/L、48 時
間 LC50 は 24 mg/L であった。
4

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長期毒性としては、OECD テストガイドラインやドイツ環境庁の推奨法に準じたオオミジン
コの 14 日と 21 日間繁殖試験での NOEC がそれぞれ 3.8 mg/L (服部ら, 1984) 及び 2.6 mg/L (Kühn
et al., 1989) との報告がある。
海産種として甲殻類のミシッドシュリンプに対する 96 時間 LC50 が 6.68 mg/L との報告があり (LeBlanc, 1984)、淡水種であるミジンコ類よりも影響を受けやすいと考えられる。
表 6-2
生物種
淡水
Daphnia magna(甲殻類、ｵｵﾐｼﾞﾝｺ)

ニトロベンゼンの無脊椎動物に対する毒性試験結果

大きさ/
成長段階

試験法/
方式

pH
温度
硬度
(℃) (mg CaCO3/L)

エンドポイント

濃度(mg/L)

文献

生後
24 時間
以内

U.S
EPA
止水
閉鎖系

22±1

173

7.49.424 時間 LC50
48 時間 LC50

27
24
(n)

LeBlanc,
1980

OECD
202
半止水
閉鎖系
UBA1)
半止水
閉鎖系
OECD
202
止水
止水

22±
0.5

ND

ND

14 日間 NOEC
14 日間 LOEC
繁殖

3.8
12
(n)

服部ら, 1984

25±1

ND

8.0
±
0.2

21 日間 NOEC
繁殖

2.6
(m)

Kuhn et al.,
1989

18-21

ND

8.08.3

48 時間 EC50
遊泳阻害

34.6
(n)

20

ND

8.0
±
0.2
7.6
±
0.6

24 時間 EC50
遊泳阻害

50
(n)

Urrestarazu
Ramos et al.,
1998
Bringmann &Kuhn, 1982

54.4
Marchini
Ceriodaphnia dubia
25±1
45.5±1
生後止水
48 時間 EC50(a,n)
et al., 1993
(甲殻類、
24 時間
閉鎖系
遊泳阻害
ﾈｺｾﾞﾐｼﾞﾝｺ属 の 一以内
種)
海水Americamysis bahia
ND
ND
ND
ND 96 時間 LC50
6.68
LeBlanc,
止水
(n)
1984
(甲殻類、
ﾐｼｯﾄﾞｼｭﾘﾝﾌﾟ、ｱﾐ
科)
ND: データなし、(a, n): 被験物質を測定したが、設定濃度により表示、(m): 測定濃度、(n): 設定濃度、閉鎖系: 試験容器や水槽にフタ等をしているが、ヘッドスペースはある状態
1) ドイツ環境庁 (Umweltbundesamt) テストガイドライン

6.1.3

魚類に対する毒性 (表6-3)

淡水魚では、ファットヘッドミノー、メダカ、ブルーギル及びグッピーに関する急性毒性データ (48～96 時間) がある。その LC50 は 43～135 mg/L の範囲にあり、その中で最も信頼できる LC50 (96 時間) は、試験液中のニトロベンゼンの平均測定濃度で示したファットヘッドミノーのふ化仔魚に対する 44.1 mg/L (Marchini et al., 1992) であった。また、ファットヘッドミノーのふ化後 24 時間以内のふ化仔魚に対する 7 日間の暴露試験での成長を指標とした試験の LOECが 10.2 mg/L という報告もある (Marchini et al., 1992)。
長期毒性としては、ニジマス受精卵からふ化後 4 日まで 27 日間暴露した初期生活段階毒性5

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試験での LC50 が 0.002 mg/L (Black et al.,1982) と報告されているが、この値は藻類やミジンコでの最小無影響濃度をはるかに下回る。魚類の毒性値を QSAR (U.S. EPA, 2001) から推定すると、
30 日間の NOEC と LOEC の幾何平均濃度 (ChV) が 17.2 mg/L であり、藻類 (96 時間 ChV: 8.1
mg/L) やミジンコ (16 日間 EC50: 6.9 mg/L) の推定値と比較してもニトロベンゼンのような中性物質では 2～3 倍の変動である。ニジマス受精卵からふ化 4 日目までの感受性の高い時期での試験であることを考慮しても、その LC50 が 0.002 mg/L との報告は低すぎると判断する。
海水魚としては、シープスヘッドミノーに対する 96 時間 LC50 が 59mg/L と報告されており(Heitmuller et al., 1981)、その急性毒性は淡水魚に対する毒性とほぼ同程度であった。
表 6-3
生物種
淡水
Pimephales
promelas(ﾌｧｯﾄﾍｯﾄﾞﾐﾉｰ)

試験法/
方式

温度
(℃)

31-35 日齢

流水

24.6±
1.4

42.4-46.6

6.97.7

96 時間 LC50

117
(m)

Holcombe
et al., 1984

34 日齢、
0.160 g
ふ化後
24 時間
以内

流水

25.4

44.1

7.27

96 時間 LC50

U.S.
EPA
流水

25±1

45.5±17.65±0.6

96 時間 LC50
7 日間 LC50
7 日間 NOEC
7 日間 LOEC
生存
7 日間 NOEC
7 日間 LOEC
成長
48 時間 LC50

119
(m)
44.1
39.1
38.3
61.1

Geiger et al.,
1985
Marchini
et al., 1992

約 3cm、
0.3g
0.32-1.2 g

Poecilia
reticulata(ｸﾞｯﾋﾟｰ)

2-3 か月齢
雌、1.8±0.3 cm
69±34 mg
受精後30 分以内の卵

硬度pH

エンドポイント(mg CaCO3/L)(mg/L)

<10.2
≦10.2
(ｍ)
63
(n)
43
(n)

止水

20±1

80

ND

U.S.
EPA
止水
閉鎖系
OECD
203
半止水

22±1

32-48

6.77.896 時間 LC50

20-25

ND

7.18.2

96 時間 LC50

135
(m)

Urrestarazu
Ramos et al.,
1998

13.1±
0.1

96.0±0.3

7.8±
0.01

23 日間 LC50
(ふ化 0 日目)
27 日間 LC50
(ふ化 4 日目)

0.002

Black et al.,
1982

流水
閉鎖系

海水
ND 96 時間 LC50
Cyprinodon
U.S.
25-31
14-28 日齢
塩分濃度
variegates
EPA
8-15 mm10-31‰(ｼｰﾌﾟｽﾍｯﾄﾞﾐ ﾉ
止水ｰ)
ND: データなし、(m): 測定濃度、(n): 設定濃度
閉鎖系：試験容器や水槽にフタ等をしているが、ヘッドスペースはある状態.

6.2

濃度

文献

大きさ/
成長段階

Oryzias latipes(ﾒﾀﾞｶ)
Lepomismacrochirus(ﾌﾞﾙｰｷﾞﾙ)

Oncorhynchus
mykiss(ﾆｼﾞﾏｽ)

ニトロベンゼンの魚類に対する毒性試験結果

Yoshioka
et al., 1986b
Buccafusco
et al., 1981

0.002
(ｍ)
59
(n)

Heitmuller etal., 1981

環境中の生物への影響 (まとめ)
環境中の生物に対するニトロベンゼンの毒性については、比較的多くのデータがあり、致死、
6

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遊泳阻害、生(成)長阻害、繁殖などを指標に検討が行われている。
藻類の生長阻害試験では、72～96 時間の EC50 (生長阻害) は、10.3～36.6 mg/L の範囲であった。これらの値は、GHS 急性毒性有害性区分 III に相当し、有害性を示す。また、生長阻害に関する最小の NOEC は、セレナストラムでの 3.2 mg/L であった。
無脊椎動物では、甲殻類のミジンコ類での 48 時間 LC50 あるいは EC50 (遊泳阻害) は、24～54.4
mg/L の範囲であり、GHS 急性毒性有害性区分 III に相当し、有害性を示す。海産種として甲殻類のミシッドシュリンプに対する 96 時間 LC50 が 6.68 mg/L との報告があり、淡水種であるミ
ジンコ類よりも影響を受けやすいと考えられる。長期毒性としては、オオミジンコの繁殖試験での 14～21 日間 NOEC が 2.6～3.8 mg/L であったとの報告がある。
魚類の LC50（48～96 時間）は 43～135 mg/L の範囲にあり、その中で最も信頼性のある LC50
（96 時間）はファットヘッドミノーのふ化仔魚に対する 44.1 mg/L であった。この値は GHS 急
性毒性有害性区分 III に相当し、有害性を示す。また、ファットヘッドミノーのふ化後 24 時間以内のふ化仔魚に対する成長を指標とした 7 日間 LOEC が 10.2 mg/L という報告もある。
以上から、ニトロベンゼンの水生生物に対する急性毒性は、藻類、甲殻類、魚類に対して
GHS 急性毒性有害性区分 III に相当し、有害性を示す。
得られた毒性データのうち水生生物に対する最小値は、甲殻類であるオオミジンコの繁殖を指標とした 21 日間 NOEC の 2.6 mg/L である。

7．ヒト健康への影響
7.1

生体内運命（表 7-1）a.

吸収
ニトロベンゼンはヒト及び実験動物で経口、吸入、経皮のいずれによっても速やかに吸収される。特に，経皮吸収は非常に速やかで、暴露経路として重要であることが示されている(Piotrowski, 1967)。

b.

分布ラットに 14C-ニトロベンゼンを静脈内投与もしくは経口投与したときの全身オートラジオ

グラフィーでは、全身への放射能の分布が認められており、脳内では白質よりも灰白質に高い
放射能が認められている（Morgan et al., 1985）。

c.

代謝及び排泄
ニトロベンゼンはラットの肝ミクロソームまたは腸内容物とのインキュベーションによりニトロソベンゼン、フェニルヒドロキシルアミン、アニリンへと還元されることが報告されている (Harada and Omura, 1980; Levin and Dent, 1982; Suzuki et al., 1989)。いずれの動物種でも主
要排泄経路は尿中である (Douglas et al., 1983)。
ニトロベンゼンを溶剤として取り扱い、頭痛、吐気、めまい、足の麻痺などを訴え入院した
7

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患者の尿中からは p-ニトロフェノール及び p-アミノフェノールが検出されている。これら尿中代謝物は入院 2 週間までに徐々に減少し消失した。(Ikeda and Kita, 1964)。
ラットに放射標識したニトロベンゼンを経口投与した実験では投与後 72 時間以内の糞、呼気及び尿中への排泄量はそれぞれ投与量の 16.4、2.3 及び 58.4%であった (Levin and Dent, 1982)。
ウサギに放射標識したニトロベンゼンを強制経口投与した場合には、主な尿中代謝物として
p-アミノフェノール(投与量の 31%)が認められている。このほかの尿中代謝物としては p-ニト
ロフェノール、m-ニトロフェノール、o-アミノフェノール、m-アミノフェノールなどが確認されており、投与 1.5～10 日間で投与量の 23-68％の放射能が尿中に排泄されている。ウサギの場
合にはこのほかに糞中に p-アミノフェノールとして検出されている（Parke, 1955）。
生体内におけるニトロベンゼンの還元とその後のメトヘモグロビン形成には腸内細菌の働きが重要な役割を果たしていると考えられている (Reddy et al., 1976)。
表 7-1
動物種・性
投与条件
別・週齢
ヒト
経皮、
吸入 (蒸気)ヒト

ヒト

ニトロベンゼンの生体内運命

投与量

結

果

文献

Piotrowski,
5、10、30μg/L 吸収、排泄：1967
6 時間/日ニトロベンゼンの吸収量×4 又は 7 日間 着衣状態での 5 及び 10μg/L を吸入暴露した場合：それぞれ 7 及び 13 mg、脱衣状態で 10 及び 30μg/L を吸入暴露した場合、それぞれ 15 及び 54 mg
着衣により皮膚吸収が 20-30%減少。

10 及び 30μg/L の 7 日間反吸入復暴露：
ニトロベンゼンの代謝物である p-ニトロフェノールの尿中排泄は暴露初日から 2 日目にかけて増加、暴露 3 日目には定常状態、ニトロベンゼンから p-ニトロフェノールへの 1 日当たりの平均変換率は 16%
Feldmann &吸収、排泄：
経皮投与
経皮投与：
2
放射標識したニトロベンゼンをヒトに静脈内投与 Maibach,
静脈内投与 4µg/cm
1970
静脈内投与：不 した場合：
明
投与後20時間までの尿中放射能の回収率は投与量の60.5%、ヒトの前腕部に4µg/cm2を塗布した場合：
投 与 量 の 1.53% が 吸 収 さ れ 、 最 大 吸 収 速 度 は0.22 % dose/hr（時間不明）
Salmowa
ガスマスクに 5 ～ 30µg/L( 吸 吸収、排泄：よる吸入
収量として 8.4 6 時間の暴露中の肺内でのニトロベンゼン残存率： et al., 1963から 67.6 mg)
単回 6 時間87%から 73%に減少
暴露中に尿中代謝物として検出された p-ニトロフ
ェノール：平均すると暴露量の 13%に相当
ニトロベンゼンから p-ニトロフェノールへの変換
率と暴露量に相関性はなく、p-ニトロフェノールの尿中排泄は非常に遅いので体内での蓄積が生じているものと推定8

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動物種・性
投与条件
投与量
結
果
文献
別・週齢
Ikeda &
ヒト(女性) ヒト：職業暴 ヒト：塗装会社 代謝：
ラット
露(吸入)
で ニ ト ロ ベ ン ニトロベンゼンを溶剤として取り扱った(17 か月間) Kita, 1964
Wistar
ラット：吸入 ゼ ン を 溶 剤 と 作業者の自覚症状：
して取り扱う頭痛、吐気、めまい、足の麻痺
ラット：25 ppm 尿中に p-ニトロフェノール及び p-アミノフェノー
×8時間
ルを検出、就業中の尿中濃度はそれぞれ 1,056μmol/ml 及び 416μ mol/mL、
これら尿中代謝物は入院 2 週間でに徐々に減少、消失ラットを25 ppmのニトロベンゼンに単回8時間吸入暴
露した場合：
尿中にp-ニトロフェノール及びp-アミノフェノー
ルを検出
Feldmann &
不明
排泄：
ヒト
静脈内
14
Maibach,Cで標識
尿中への排泄率：投与5日目までに60.5%が排泄、半減期は20時間 1970
Schmieder &ラット
血漿インキュ ラ ッ ト ： 分布：SD
ベーション 0.20-1017 mg/L 14C標識したニトロベンゼンの血漿タンパクとの結 Henry, 1988
14
血漿、Cで標識 ニ ジ マ ス ： 合率：0.32-933 mg/L
Kamaloops
ラット72.0%、ニジマスで79.4%
ニジマス血
血漿タンパクとの結合率：
漿
化合物のlog Powの増加と相関、また、遊離型のニトロベンゼン濃度と用量依存性
0.20mmol/kg
Albrecht &ラット
単回強制経口分布、排泄：
14
14
Wistar
Cで標識C標識したニトロベンゼンを経口投与した場合の Neumann,
1985
組織分布、放射能排泄率：
投与1日後
血液>腎臓>肝臓>肺の順に高濃度
尿中放射能排泄率 (累積)：投与量の50±10%
投与7日後
血液>腎臓>肝臓≒肺の順
尿中放射能排泄率 (累積)：投与量の65±5.8%
糞中放射能排泄率 (累積)：投与量の15.5%

ラット
Wistar雄
肝細胞

インキュベー 不明
ション

投与後1及び7日後において、放射能のヘモグロビ
ン及び血漿タンパクへの結合が認められ、これはニトロベンゼンの中間代謝物であるニトロソベンゼ
ンとタンパクSH基との共有結合によるものと推定
Blaauboer &代謝：
Holsteijn,
基質としてニトロベンゼンを添加した場合：
フェニルヒドロキシルアミン(+ニトロソベンゼ 1983
ン)の形成、基質濃度 2.5 mM を超えるときにはニ
トロベンゼンの還元はインキュベーション時間
30 分未満においてのみ直線性
9-10日間のフェノバルビタール処置を施した動物では代謝速度が著しく増加

9

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動物種・性
投与条件
投与量
結
果
文献
別・週齢
Reddy et al.,
ラット
ラット：腹腔 ラット：200
吸収、分布：
1976SD
内投与mg/kg、単回
200 mg/kg を腹腔内投与した場合：
雄
ホモジネーホ モ ジ ネ ー
投与後 1-2 時間以内に血中ヘモグロビンの 30-40%
ラット及び ト：インキュ ト：1.5 mMがメトヘモグロビンに変換
組織ホモジ ベーション
同用量を無菌動物もしくは抗生物質処置動物に投ネート
与した場合：
投与 7 時間後においてもメトヘモグロビンの形
成なし
また、通常動物の腸内容物とニトロベンゼン(1.5mM) の イ ン キ ュ ベ ー シ ョ ン で は 11.1 nmol/mg
protein/hr)のアニリンが形成、無菌動物ではアニリンの形成はほとんどなし
75 mg/kg
Kaplan et al.,
ラット
腹腔内投与
吸収、分布：
単回SD
フェノバルビタール(50 mg/kg, ip, 3days)及びカフェ 1974
雄イン(100 mg/kg, ip, 4days)により酵素誘導を行った
場合：
無処置の場合と比較して血中メトヘモグロビンの有意な増加は認めらず、しかし、定常状態に達したメトヘモグロビンは酵素誘導処置を行った動物で、より速やかに消失

ラット
赤血球及び溶 100µM
F344
血液とのイン雄
キュベーショ
(CDF/CrlBR ン (37 ℃ 、)赤血球 1-150 分間)

このことより、ミクロソーム酵素の誘導によりニトロベンゼンの水酸化及び排泄速度が高まると考察Goldstein &分布：14C 標識したニトロベンゼン(100µM)とラット赤血 Rickert, 1985
球約 200 mg を 37℃で 150 分間インキュベートした
場合：
赤血球の 3%にメトヘモグロビンの形成
30%のニトロベンゼンが赤血球に取り込まれた
溶血液とニトロベンゼンのインキュベーション：
赤血球の 4%にメトヘモグロビンの形成

ニトロベンゼン以外のジニトロベンゼン類の場
合と併せ考えると、ニトロベンゼン類の赤血球への取り込みとメトヘモグロビン形成との間に明確な関係はないと考察
Morgan et
ラット F344 静脈内投与、 静脈内投与：1、分布：
al., 1985
雄
経口投与
10、100 mg/kg、 ラットに 550 mg/kg を経口投与した場合：
単回
経口投与：450、550 mg/kg、単回投与 12 時間後に投与量の 0.02%の脳内移行
しかし、これは、脳ホモジネート試料の前処理段階においてニトロベンゼンが揮発した可能性大14
C 標識したニトロベンゼン 450 mg/kg を経口投与
した場合：
脳内放射能はニトロベンゼンの未変化体によるラットに 14C 標識したニトロベンゼン 1、10、100
mg/kg を静脈内投与もしくは 450 mg/kg を経口投与
した場合：
全身オートラジオグラフィーで、全身への放射能の分布を確認、脳内では白質よりも灰白質に高い
放射能を検出

10

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動物種・性
投与条件
投与量
別・週齢
ラット
組織ホモジネ 1.5 mM
SDートとインキ(通常動物、 ュベーション
無菌動物)

ラット
in vitro インキ 5 mM
SDュベーション
雄
肝ミクロソ
ーム

結

果

文献

Reddy et al.,
代謝：
通常動物、無菌環境下で飼育した通常動物及び無菌 1976
動物の肝臓、腎臓、腸管壁及び腸管内容物ホモジネ
ートのニトロ還元酵素活性を、生成するアニリン量を指標に検査：
無菌動物の腸管内容物ホモジネートによる酵素活性はその他の動物の1/55-1/15と著しく低値
生体内におけるニトロベンゼンの還元とその後のメトヘモグロビン形成には腸内細菌の働きが重要な役割を果たしていると考察
Harada &代謝：
ラット肝ミクロソームによるニトロベンゼンの還 Omura, 1980
元：
初期に短いタイムラグ、NADPH-チトクロム C 還
元酵素により活性化。一方、ニトロベンゼンの還元中間代謝物であるニトロソベンゼン及びフェニルヒドロキシルアミンの還元は、このようなタイムラグや酵素添加による活性化は認めらない
NADPH 存在下において肝ミクロソームとニトロベ
ンゼンをインキュベートした場合：
速やかに中間代謝物の蓄積がみられ、反応開始 15
分後にはこれら中間代謝物量は最高値に到達
約 5 分後からアニリンの生成を確認、以降直線的に増加
NADPH の代わりに NADH を用いた場合：
多くの中間代謝物の生成が認められているが、アニリンの生成は非常に遅い

肝ミクロソームによるニトロベンゼンからアニリンへの還元は、これら中間代謝物への変換が律速段階であり、また、シトクロム P450 は少なくともニトロベンゼンからアニリンへの還元の最終段階
において関与していると考察
Suzuki et al.,ラット
in vivo： 経口 経 口 投 与 ： 0.5 代謝：1989SDmmol/kg
投与
ラットに 0.5 mmol/kg を単回経口投与した場合：
雄
イ
ン
キ
ュ
ベ
ー
in vitro：イン
投与 48 時間後のニトロベンゼンのヘモグロビン
ラット及び キュベーショ ション：0.98との結合量は 657.0±36.7 nmol/g Hb
mg/mL
その腸内細 ン
同条件では血漿タンパクとの結合は認めらず
菌の無細胞
一方、抗生物質で前処置を施した動物では、同条抽出液と肝件でのヘモグロビンとの結合量は 88.2 nmol/g Hb
S9ラットの腸内細菌の無細胞抽出液との嫌気的インキュベーションではフェニルヒドロキシルアミンの産生速度は 2.27 nmol/hr/mg protein、アニリンの産生速度は 150.3 nmol/hr/mg protein、また、同様にラット肝 S9 とのインキュベーションでは、フェニルヒドロキシルアミンの産生速度は 0.10
nmol/hr/mg protein、アニリンの産生速度は 100.7
nmol/hr/mg protein
ニトロベンゼンの場合、腸内細菌によって産生されたフェニルヒドロキシルアミンが腸管から血中に移行し、ヘモグロビンとの結合に直接寄与してい
ると考察

11

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動物種・性
投与条件
別・週齢
ラット
腹腔内投与
SD
雄

投与量
75 mg/kg
単回

結

果

文献

Kaplan &代謝：
3- ア ミ ノ -1,2,4- ト リ ア ゾ ー ル (2.5 g/kg, ip) 、 Khanna,
SKF-525A(80 mg/kg, ip)及び四塩化炭素(1.0 または 1975
2.0 mL/kg, ip)の事前処置によりニトロベンゼン 70
mg/kg を腹腔内投与：
血中メトヘモグロビンは 15%まで減少、肝ミクロ
ソ ー ム 中 の シ ト ク ロ ム P450 含 量 は 3- ア ミ ノ-1,2,4-トリアゾール及び四塩化炭素処置により減少シトクロム P450 含量とミクロソームニトロ還元
酵素活性とは密接に相関しているが、SKF-525A
処置では P450 含量の変化は認めらず
これらのことから、3-アミノ-1,2,4-トリアゾール
及び四塩化炭素がミクロソームのニトロ還元酵素に影響を及ぼしていると考察

12

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動物種・性
別・週齢
ラット
F344
雄
ラット及び
肝ミクロソ
ーム及び盲
腸内容物

投与条件
経口投与
in vitro

投与量

結

果

文献

Levin &
経口投与：225 代謝：
Dent, 1982
mg/kg
肝ミクロソームによる好気的代謝速度：
非常に遅く(0.008 ±0.003 nmol/mg protein/min)、
肝ミクロソー
フェノバルビタール処置により約 3 倍に増加
ム：100µM
また、インキュベーション中から NADPH を除い
盲腸内容物：
た場合にはニトロベンゼンの代謝は認められず、
500µM
SKF-525A 処置により代謝阻害が認められた
肝ミクロソームによるニトロベンゼンの代謝物として、総代謝物の 40%に相当する未同定の極性化合物のほか、p-アミノフェノール、m-ニトロフ
ェノール及び p-ニトロフェノールを検出
ニトロベンゼンの肝ミクロソームによる嫌気的代
謝速度：
好気的代謝と比較して早く、盲腸内容物中腸内細菌による嫌気的代謝速度は肝ミクロソームと比較して約 150 倍高い
腸内細菌による代謝物としてはニトロソベンゼ
ン、フェニルヒドロキシルアミン及びアニリンが認められ、これらの割合はインキュベーション時間に依存して変化し、3 時間のインキュベーショ
ンでニトロベンゼンの約 80%がアニリンへと変換
ラットに放射標識したニトロベンゼン 225 mg/kg を経口投与した場合：
投与後 72 時間以内の糞、呼気及び尿中への放射能の排泄量はそれぞれ投与量の 16.4、2.3 及び
58.4%
同様に動物を抗生物質で前処置した場合：
これらに変化は見られず、一方、ニトロベンゼンの尿中代謝物としては p-ヒドロキシアセトアニ
リド、p-ニトロフェノール及び m-ニトロフェノー
ルを同定、抗生物質処置により p-ヒドロキシアセ
トアニリドの排泄は投与量の 16.2%から 0.9%へと激減

ニトロベンゼンの肝ミクロソームによる酸化的
代謝は遅くシトクロム P450 による代謝をほとんど受けない。また、還元代謝は腸内細菌により進行し、尿中の最終還元代謝物は腸内細菌による還元代謝と、その後の水酸化及びアセチル化により生じたものと考察
Douglas et1)ラット 強制経口投与 22.5, 225 mg/kg 排泄：
単回
F344 雄 腹腔内投与
いずれの動物種及び系統においても、ニトロベンゼ al., 1983
(CDF(F-344)
ンの主要排泄経路は尿中/CrlBR)
F344 ラットにおける尿中主要代謝物として硫酸 p2)ラット SD
ヒドロキシアセトアニリド、硫酸 p-ニトロフェノー
雄ル、硫酸 p-及び m-ニトロフェノールを同定(Crl:CD(SD)
BR)
3)マウス
B6C3F1 雄(B6C3F1/Crl/BR)4)axenic ラット
CDF(F-344)/
Crl/GN 雄

13

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動物種・性
投与条件
投与量
結
果
文献
別・週齢
Parke, 1955
ウサギ(系統 ウサギ：強制 ウサギ：200、 分布、代謝、排泄：不明)及びモ 経口投与、250、400 mg/kg ウサギに放射標識したニトロベンゼン 200 mg/kg をルモット(系 モルモット： モ ル モ ッ ト ： 経口投与した場合：
500 mg/kg
統不明)
皮下投与
投与 1.5 日後に腎臓、腎臓の脂肪組織、胃内容物、盲腸内容物、小腸内容物及び糞中で組織中の比放射能 (µC/g) が高値
ウ サ ギ に 放 射 標 識 し た ニ ト ロ ベ ン ゼ ン 200-400
mg/kg を強制経口投与した場合：
投与 4-5 日後に主な尿中代謝物は p-アミノフェノール(投与量の 31%)、このほかの尿中代謝物としては p-ニトロフェノール、m-ニトロフェノール、
o-アミノフェノール、m-アミノフェノールなどを検出、投与 1.5-10 日間で投与量の 23-68％の放射能が尿中に排泄モルモットに 500 mg/kg を皮下投与した場合：
同様の結果、ウサギの場合にはこのほかに糞中には投与量の 9%を p-アミノフェノールとして検出

7.2

疫学調査及び事例（表 7-2）
ニトロベンゼンのヒトでの急性中毒の事例（経口摂取例、吸入暴露摂取例）として摂取数直後に重篤な意識障害、チアノーゼがみられ、その後血中でメトヘモグロビンの形成がみられる。
血液形態学的検査で大小不同性赤血球、多染性赤血球、好塩基性赤芽球が多数確認されている(Ajmani et al., 1986; Myslak et al., 1971; Nabarro, 1948; Schimelman et al., 1978; Stevens, 1928;
Stevenson and Forbes, 1942)。ヒトに対する最小致死量は、経口摂取で 200 mg/kg との報告がある(Myslak et al., 1971)。
ニトロベンゼンの代謝物である p-ニトロフェノールと p-アミノフェノールの排泄量を調べた結果、尿中に 2:1 の割合で両物質が確認されている。無菌状態のラットを用いた実験でメト
ヘモグロビン血症が軽減することが報告されており、腸内細菌によるニトロベンゼンの還元がメトヘモグロビン血症の発現に重要な意味を持つことが明らかにされている (Reddy et al.,1976)。
また、吸入で職業暴露された事例では、急性中毒と同様、重篤な頭痛、眩暈、下肢の麻痺、食欲減退、チアノーゼがみられ、病院搬入後の検査でメトヘモグロビン血症のほか黄疸、肝障害、低血圧、痛覚過敏、尿中ウロビリノーゲンが確認されている。また、尿中には p-アミノフェノールと p-ニトロフェノールが入院 2 週間後まで検出されている (Ikeda and Kita, 1963)。

14

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表 7-2
対象集団・性別・人数
女性(19歳)

ニトロベンゼンの疫学調査及び事例

暴露状況

暴露量

経口摂取

50 mL

ロンドン在住のポーランド人女性(19歳)

経口摂取

男性(48歳)

経口摂取

6 mL

ニューデリー
在住の女性
(24歳)

経口摂取

不明

ニューヨーク在住の母親及び生後3週間の実子(双子、男児・女児)

吸入暴露
(一晩)

不明

コロラド州在住の女児(1歳)

吸入暴露

不明

不明

結

果

文献

Myslak
50 mLを経口摂取した女性の症状：
et al., 1971
摂取30分後：意識不明、チアノーゼ
90分後：血中でのメトヘモグロビン形成82%
ニトロベンゼンの代謝物であるp-ニトロフェノー
ル、p-アミノフェノールが尿中に2:1の割合で確認された
Nabarro,経口摂取した女性の症状：
悪心、嘔吐、チアノーゼ、明黄色の吐物、血液の 1948
褐色調、尿の暗色調、また、呼気のアーモンド臭が5日後まで継続、7日後には重篤な溶血性貧血、8日後以降、尿検査で潜血、血液形態学的検査で大小不同性赤血球、多染性赤血球、好塩基性赤芽球を多数確認
Hopper’s Gunpowder Solvent#9(ニトロベンゼン含量 Schimelman
et al., 19782%)300 mLを経口摂取した男性の症状：
摂取後約10分以内に興奮、思考錯乱、チアノーゼ、
浅速呼吸、泡抹状の黄白色吐物、血液の暗褐色調、
メトヘモグロビン形成が総ヘモグロビンの75%
Ajmani
経口摂取した女性の症状
et al., 1986
摂取後30分以内に嘔吐、蒼白、意識喪失
病院搬入時には重度の意識喪失、チアノーゼ、アーモンド臭(呼気中)
血液はチョコレート色、4日後まで血液中にメト
ヘモグロビンが存在、6日後には中等度の黄疸、
ビリルビン、AST、ALTの増加、貧血の進行、大小不同性赤血球、分裂赤血球、球状赤血球、多染性赤血球を確認
ナンキンムシ駆除のためニトロベンゼンを含む殺虫剤を使用(単回)したマットレス就寝していた子供の症状：
重篤なチアノーゼ、ただし、母親は使用直後に頭痛(1時間半後には回復)のみ、子供のチアノーゼもマットレスから隔離後8日目より回復傾向

Stevens,
1928

ナンキンムシ駆除のため、ニトロベンゼンを含む Stevenson &(12.5%)駆除剤を家屋内(ベビー用寝台、マットレス Forbes, 1942を含む)に噴霧した家の女児症状：
発熱、チアノーゼ、2日後メトヘモグロビン血症、胸部レントゲン写真では異常なし
Magos &
芳香族ニトロ 吸入(8時間/日) 大気中濃度 ニトロベンゼンによる影響なし
Batskor,
5.8 ppm
化合物製造工 吸入期間不明
1957(4.0-7.6 ppm)
場で働く労働329
mg/m
者(39人)(20-38mg/m3)
塗装会社に勤 吸入?(17か月不明
鍋の蓋の塗装作業中にニトロベンゼンを含有する Ikeda &Kita, 1963
務する女性
間)
塗料を17か月間使用した女性の症状：(47歳)
重篤な頭痛、目眩、下肢の麻痺、食欲減退、チア
ノーゼ、
病院搬入後、メトヘモグロビン血症、黄疸、肝障
害、低血圧、痛覚過敏、尿中ウロビリノーゲン陽性、尿中にはp-アミノフェノールとp-ニトロフェ
ノールが入院2週間後まで検出

15

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7.3

実験動物に対する毒性

7.3.1

急性毒性（表 7-3）

毒性症状としては、メトヘモグロビン血症が最も特徴的であるが、その他に肝臓及び精巣への影響がみられている (Bond et al., 1981; Levin et al., 1988; Reddy et al., 1976; Shimkin, 1939)。
表 7-3
経口LD50 (mg/kg)
吸入LC50 (mg/kg)
経皮LD50 (mg/kg)
皮下 LDLo (mg/kg)

ニトロベンゼンの急性毒性試験結果

マウス
590
ND
ND
286

ラット
640
ND
2,100
800

ウサギ
700 (LDLo)
ND
600 (LDLo)
ND

ND: データなし
出典：Bond et al., 1981; GDCh BUA, 1997; Levin et al., 1988; Reddy et al., 1976; Shimkin, 1939

7.3.2

刺激性及び腐食性

ウサギの皮膚および眼に対する刺激性がそれぞれ 500 mg/24 時間の条件 (Draize 法) で検討され、中等度の刺激性を有することが報告されている (Marhold, 1986)。

7.3.3

感作性

調査した範囲内では、ニトロベンゼンの実験動物に対する感作性に関する報告はない。

7.3.4

反復投与毒性 (表 7-4)

ニトロベンゼンの反復投与毒性は、経口、吸入いずれの投与経路においてもメトヘモグロビ
ン血症及び精巣毒性に集約される。以下に経口経路及び吸入暴露による重要な試験報告を記載する。
雌雄の SD ラットにニトロベンゼンの 0, 20, 60, 100 mg/kg/日を 40～41 日間強制経口投与した
結果、20 mg/kg 以上の投与群で雄に血液学的検査で赤血球数、ヘモグロビン、平均ヘモグロビ
ン量、ヘマトクリット値の減少及び肝臓及び脾臓の絶対及び相対重量増加が、さらに病理組織学的検査で雄に肝臓の小葉中心性肝細胞腫脹、クッパー細胞の褐色色素沈着、髄外造血、脾臓の髄外造血亢進、褐色色素沈着、腎臓の近位尿細管の褐色色素沈着、骨髄の造血亢進がみられた。20 及び 60 mg/kg 投与群では、雌で授乳期間中に 1 例ずつ死亡がみられたほか、60 m/kg 投
与群では、雌 6 例に妊娠期間 19 日目から削痩、授乳期間 1 日目から異常歩行、斜頸が、雌に授乳期間に体重増加抑制、摂餌量減少がみられた。さらに、60 mg/kg 以上の群では雄に平均赤血球容積、平均赤血球ヘモグロビン量、網状赤血球、赤芽球の増加、アルブミン、総タンパク質、カリウムの増加、腎臓の絶対及び相対重量増加、精巣及び精巣上体の絶対及び相対重量減少、精巣の精細管萎縮、ライディッヒ細胞過形成、精巣上体の管腔内精子の消失または細胞残屑が
16

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みられた。100 mg/kg 投与群では、雄 2 例が 21 日及び 35 日に死亡、雌で 7 例が妊娠期間に、2例が授乳期間に死亡し、13 日後から雌雄に立毛、流涎、削痩、貧血、斜頸、旋回行動、異常歩行が、雌雄に 21 日から体重減少、雄に 1～7 日に摂餌量減少、雌に交配期間 1～7 及び妊娠期間
0～7、14～21 日に摂餌量減少、雄に白血球数、A/G 比、総コレステロールの増加、雄に中枢神経系の壊死/グリオーシスがみられた (Mitsumori et al., 1994)。本評価ではこの試験での LOAEL
を 20 mg/kg/日と判断した。
雌雄の F344 ラット、SD ラット、B6C3F1 マウスを用い、F344 ラットと SD ラットには 0、1、5、25 ppm (0、5、25、125 mg/m3)、B6C3F1 マウスには 0、5、25、50 ppm (0、25、125、625 mg/m3)の濃度で 1 日 6 時間、週 5 日でラットでは 2 年以上、マウスでは 505 日間吸入させた結果、Hamm
らの 90 日試験と同様にすべての動物において、用量依存的なメトヘモグロビンの増加および肝臓、脾臓、精巣への影響がみられた（Cattley et al., 1994）。このうち F344 ラットでは、1 ppm で雄に脾臓の髄外造血亢進、鼻腔の嗅上皮の色素沈着、雌に鼻腔の嗅上皮の色素沈着がみられる
ことから、本評価では本試験での LOAEL を 1 ppm と判断した。
従って、NOAEL を決定するための根拠となる知見は得られていないが、LOAEL に関しては、
経口投与の場合、SD ラットに 40～41 日間強制経口投与した実験 (Mitsumori et al., 1994) で 20
mg/kg/日、吸入暴露の場合、F-344 ラットに 6 時間/日、5 日/週、2 年間以上吸入暴露した実験(Cattley et al., 1994) で、1 ppm (5 mg/m3 相当) である。
表 7-4

ニトロベンゼンの反復投与毒性試験結果

動物種

投与方法

投与期間

ラット
SD
雄
10 週齢

強制経
口

3 週間
5 回/週

0、30、60mg/kg/日

30 mg/kg:
影響なし
60 mg/kg:
精巣上体の重量減少、精子細胞及びパキテ
ン期精母細胞の変性、減少Matsuura
et al., 1995

ラット

記載な
し
強制経
口

記載なし

0、20、40、60 mg/kg/日
0、60mg/kg/日

40 mg/kg 以上：精子の生存率、運動能及び数に影響あり
1 週間投与群:
精子数及び運動能に軽度の影響
2 週間投与群:
精子数の減少2 週間の回復期間後において精子数の減少
及び運動能の軽度低下
3 週間投与群:
精子の運動能低下
30 mg/kg:
6 週齢で精巣の重量減少
45 mg/kg:
6 週齢で精巣の重量減少
14 週齢で精巣の重量減少
60 mg/kg:
6 週齢で受胎率の低下、精巣の重量減少
9 週齢で精巣の重量減少、受胎率の低下
10 週齢で精巣の重量減少、精子数増加、精子運動能の増加11 週齢で精巣の重量減少
14 週齢で精巣の重量減少

Kato et al.,
1995
Yamamoto
et al., 1996

ラット
SD
雄
9週齢

ラット
SD
雄
6、9、
10、11、
14週齢

強制経
口

1、2週間
(回復2週
間)、又は
3週間

2週間
回復2週
間

投与量

0、30、45、60 mg/kg/日

結17

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果

文献

Kito et al.,
1998

動物種

投与方法

投与期間

投与量

結

果

文献

ラット
SD
雌雄
7 週齢入
荷
8 週齢実
験開始
10 匹/群強制
経口40-41 日

0、20、60、100 mg/kg/日

Mitsumori
20 mg/kg：
et al., 1994
雌: 1 例が授乳期間に死亡
20 mg/kg 以上：
雄: 赤血球数、ヘモグロビン濃度、平均ヘ
モグロビン量、ヘマトクリット値の減少、用量依存的な総ビリルビン量の増加、肝臓及び脾臓の絶対及び相対重量増加、肝臓の小葉中心性肝細胞腫脹、クッパー細胞の褐色色素沈着、髄外造血、脾臓の髄外
造血亢進、褐色色素沈着、腎臓の近位尿細管の褐色色素沈着、骨髄の造血亢進
60 mg/kg：
雌: 1 例が授乳期間に死亡6 例に妊娠期間 19 日目から削痩、授乳期
間 1 日目から異常歩行、斜頸、授乳期間に体重増加抑制、摂餌量減少
60 mg/kg 以上：
雄: 平均赤血球容積、平均赤血球ヘモグロビ
ン量、網状赤血球、赤芽球の増加、アルブミン、総タンパク質、カリウムの増加、腎臓の絶対及び相対重量増加、精巣及び精巣上体の絶対及び相対重量減少
精巣の精細管萎縮、ライディッヒ細胞過形
成、精巣上体の管腔内精子の消失又は細胞残屑100 mg/kg：
雌雄: 13 日後から立毛、流涎、削痩、貧血、斜頸、旋回行動、異常歩行、21 日から体重減少
雄: 2 例が 21 日及び 35 日に死亡、
1-7 日に摂餌量減少、雌: 交配期間 1-7 及び妊娠期間 0-7、14-21 日に摂餌量減少、白血球数、A/G 比、総コレステロールの増加
中枢神経系の壊死/グリオーシス
雌: 7 例が妊娠期間に、2 例が授乳期間に死亡

ウサギ
NZW
雄
5-7匹/群

強制経
口

2又は4週
間、
休薬4週
間

0、50
mg/kg/日50 mg/kg/日:
投与終了時及び休薬期間中に精子数減少
休薬期間中に精子の運動能及び生存率の
低下

Koida
et al., 1996

マウス
B6C3F1
雌雄

吸入
(べーパ
ー)

マウス:
505 日間
6 時間/日
5 日/週

B6C3 F1 マウス
マウス
0、5、25、50 5 ppm:
雄: 肺の肺胞壁の細気管支化、肝臓の小葉
ppm
中心性肝細胞肥大、多核肝細胞形成(0、25、125、250 mg/m3)
雌: 赤血球数、ヘマトクリット値、へモグ
ロビン量の減少、肺の肺胞壁の細気管
支化、鼻腔の変性及び炎症性病変
25 ppm:ラット
雄: 肺の肺胞壁の細気管支化、細気管支/
0、1、5、25
肺胞上皮過形成、甲状腺の濾胞上皮細ppm
胞過形成、肝臓の小葉中心性肝細胞肥(0、5、25、大、多核肝細胞、鼻腔の変性及び炎症
125 mg/m3)性病変
雌: 赤血球数、ヘマトクリット値、ヘモ

Cattley etal., 1994

LOAEL: 20 mg/kg/日 (本評価書の判断)

ラット
F344
SD
ラット
35 日齢
入荷、
マウス
36 日齢
入荷

ラット:
2 年以上

18

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動物種

投与方法

投与期間

10 匹/群

投与量

結

果

文献

グロビン量の減少、血中メトヘモグロ
ビンレベルの上昇、肺の肺胞壁の細気管支化、鼻腔の変性及び炎症性病変
50 ppm:
雄: 軽度な体重増加抑制、赤血球数、ヘマトクリット値の減少、血中メトヘモ
グロビンレベルの上昇、肺の肺胞壁の細気管支化、細気管支/肺胞上皮過形
成、甲状腺の濾胞上皮細胞過形成、肝臓の小葉中心性肝細胞肥大、多核肝細胞、鼻腔の変性及び炎症性病変、精巣上体の精子減少
雌: 血中メトヘモグロビンレベルの上昇、肺の肺胞壁の細気管支化、肝臓の小葉中心性肝細胞肥大、多核肝細胞、鼻腔の変性及び炎症性病変
F344 ラット
1 ppm:
雄: 脾臓の髄外造血亢進、鼻腔の嗅上皮の色素沈着
雌: 鼻腔の嗅上皮の色素沈着
5 ppm:
雄: 肝臓の好酸性変異細胞巣、脾臓の髄外造血亢進、鼻腔の嗅上皮の色素沈着
雌: 鼻腔の嗅上皮の色素沈着
25 ppm:雄: 肝臓の小葉中心性肝細胞肥大、好酸性変異細胞巣、甲状腺の濾胞上皮細胞
過形成、脾臓の色素沈着、鼻腔の炎症、嗅上皮の色素沈着
雌: 肝臓の好酸性変異細胞巣、鼻腔の炎症、鼻腔の嗅上皮の色素沈着
LOAEL: 1 ppm (本評価書の判断)

ラット
F344
SD
マウス
B6C3F1
雌雄
週齢不明
10 匹/群吸入

2 週間
6 時間/日
週5日

SD ラット
1 ppm:
雄: 影響なし
5 ppm:
雄: 肝臓の小葉中心性肝細胞肥大、鼻腔の嗅上皮の色素沈着
25 ppm:雄: 肝臓の小葉中心性肝細胞肥大、肝海綿状変性、精巣の萎縮、精巣上体の精子減少、鼻腔の嗅上皮の色素沈着
Medinsky
0、10、35、 B6C3F1 マウス
et al.,
125 ppm
35 ppm(0、50、175、
雌雄の脾臓においてヘモシデリン沈着症、 1985
625 mg/m3)
髄外造血、リンパの形成不全、間質の過形
成、雌の脾臓においてジヌソイドのうっ
血、雄に精巣の退色、多核巨細胞形成増加
125 ppm
衰弱及び呼吸数減少、呼吸困難
雌雄に赤血球数減少、ヘモグロビン数減
少、ヘマトクリット値減少、平均赤血球容積増加
雌雄に小脳の血管周囲の出血、肝臓の小葉

19

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動物種

投与方法

投与期間

投与量

結

果

中心性壊死、小葉中心性肝細胞水腫変性、肺の細気管支上皮過形成、血管のうっ血、脾臓の髄外造血、急性うっ血、雌に血管周囲の水腫
SD ラット
10 ppm
赤血球数減少、雌に脾臓の相対重量増加
35 ppm
赤血球数減少、雄に顆粒球及びリンパ球増加による白血球数増加
雌雄に脾臓の相対重量増加
雌雄の脾臓においてヘモシデリン沈着症、髄外造血、ジヌソイドのうっ血、雄の脾臓においてリンパの形成不全、間質の過形成
125 ppm
浅呼吸、呼吸数増加及び異常呼吸音のみられた動物のうち暴露 4 日後に雄 5 例雌 3
例死亡
外陰部周囲の退色
雌雄に血中メトヘモグロビン量増加、雄に顆粒球及びリンパ球増加による白血球数
増加、雌雄に赤血球数減少、ヘモグロビン
数減少、ヘマトクリット値減少、平均赤血
球容積増加
相対重量データなし
雌雄に小脳の血管周囲の出血、肝臓の小葉
中心性肝細胞水腫変性単細胞壊死、肺の血
管のうっ血、血管周囲の水腫、腎臓の皮質
尿細管の水腫変性、脾臓の赤脾髄のヘモジ
デリン貪食細胞、髄外造血、急性うっ血、
雄に精巣の多核巨細胞形成、精子形成障害
F344 ラット
10 ppm 以上
雄に肝臓及び腎臓の相対重量増加、雌に腎臓の相対重量増加
35 ppm
雌雄に脾臓におけるヘモジデリン沈着症、髄外造血、脾臓洞のうっ血、被膜過形成
35 ppm 以上
雌に肝臓の相対重量増加、雌雄に脾臓の相対重量増加、最終暴露 14 日後においても脾臓の相対重量増加が残存
125 ppm
雌雄に血中メトヘモグロビン量増加、赤血球数増加、ヘモグロビン数減少、ヘマトク
リット値減少雄に精巣の相対重量減少、最終暴露 14 日
後において精巣の相対重量減少残存
雌雄に腎臓の尿細管上皮の硝子滴、脾臓の赤脾髄のヘモジデリン貪食細胞、髄外造血、急性うっ血、雄に精巣の退色、多核巨細胞形成、精子形成障害、水腫(間質性)、
セルトリ細胞(間質性)の過形成、脾臓の限局性被膜過形成20

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文献

動物種

投与方法

投与期間

ラット
F344
SD
マウス
B6C3F1
雌雄
週齢不明
10 匹/群吸入

90 日間
6 時間/日
5 日/週

投与量

結

果

0、5、16、50 すべての暴露群の脾臓に、メトヘモグロビン
ppm
血症由来の変化、肝臓、副腎及び腎臓に病(0、25、80、変。ただし、体重推移及び致死率に影響な
250 mg/m3)
し

文献
Hamm
et al., 1984

F344 ラット
5 ppm 以上
アニリン暴露と類似した脾臓の被膜限局性
過形成、メトヘモグロビン濃度の用量依存的な増加、両側の精細管上皮変性及び精巣上体の精子数減少または欠如
SD ラット
5 ppm 以上
脾臓の被膜限局性過形成、メトヘモグロビ
ン濃度の用量依存的な増加、両側の精細管上皮変性及び精巣上体の精子数減少又は欠如

ラット
F344
雌雄
週齢不明
匹数不明

7.3.5

経皮

13 週間

B6C3 F1 マウス
5 ppm 以上
脾臓の被膜限局性過形成なし、メトヘモグロビン濃度の用量依存的な増加0、50、200、 50 mg/kg 以上：
400 ｍg/kg
精巣上体尾部、精巣上体、精巣の絶対及び相対重量減少 (用量不明)

NTP, 1988

生殖・発生毒性 (表 7-5)ニトロベンゼンの生殖・発生毒性において、吸入暴露での NOAEL は、雌雄の SD ラットを用いた二世代試験の 10 ppm (50 mg/m3) (Dodd et al., 1987; Union Carbide, 1985) である。なお、経口投与の場合、NOAEL を決定するための根拠となる知見は得られていないが、LOAEL に関しては SD ラットに 40～41 日間強制経口投与した実験 (Mitsumori et al., 1994) から 20 mg/kg/
日である。
表 7-5
動物種
ラット
SD
雌雄
8週齢

ニトロベンゼンの生殖・発生毒性試験結果

投与方法
投与期間
投与量
結
果
文献
Mitsumori
強制経口 交配前14日
0、20、60、100 F0:et al., 1994
20 mg/kg/日
交 配 期 間14日 mg/kg/日
死亡(雌 1 例)、赤血球数、ヘモグロビ(2日で終了)ン濃度及び赤血球容積の減少、メト
妊娠期間22日
ヘモグロビンの増加、肝臓及び腎臓
ほ育期間4日の重量増加、精巣の精細管萎縮、肝臓の肝細胞肥大、クッパー細胞のヘモジデリン沈着及び髄外造血亢進、脾臓の髄外造血亢進及びヘモジデリ
ン沈着、腎臓の近位尿細管上皮のヘモジデリン沈着21

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動物種

投与方法

投与期間

ラット
SD
雌
26匹/群
75-80日齢吸入

妊娠6-15日
開腹21日

投与量

結
果
60 mg/kg/日
貧血、異常歩行、斜頚、摂餌量減少、体重増加抑制、死亡(雌 1 例)、赤血
球数、ヘモグロビン濃度及び赤血球容積の減少、メトヘモグロビン、平均赤血球容積、平均赤血球量、網状
赤血球数及び赤芽球の増加、アルブ
ミン、総タンパク質及びカリウムの増加、肝臓、腎臓、脾臓、精巣及び精巣上体の重量増加、精巣の精細管萎縮及びライディッヒ細胞過形成、精巣上体の管腔内精子細胞減少及び細胞残渣、肝臓の肝細胞肥大、クッパー細胞のヘモジデリン沈着及び髄外造血亢進、脾臓の髄外造血亢進及びヘモジデリン沈着、腎臓の近位尿細管上皮のヘモジデリン沈着
100 mg/kg/日
立毛、流涎、削痩、貧血、斜頚、回転、異常歩行、摂餌量減少、体重増
加抑制、死亡(雄 2 例、雌 9 例)、赤
血球数、ヘモグロビン濃度及び赤血
球容積の減少、メトヘモグロビンの増加、平均赤血球容積、平均赤血球量、網状赤血球数、赤芽球及び白血
球数の増加、アルブミン、総タンパ
ク質、カリウム、A/G 比及び総コレ
ステロールの増加、肝臓、腎臓、脾
臓、精巣及び精巣上体の重量増加、精巣の 精細管 萎縮及 びライ ディッ
ヒ細胞過形成、精巣上体の管腔内精
子細胞減少及び細胞残渣、肝臓の肝細胞肥大、クッパー細胞のヘモジデ
リン沈着及び髄外造血亢進、脾臓の髄外造 血亢進 及びヘ モジデ リン沈
着、腎臓の近位尿細管上皮のヘモジ
デリン沈着、大脳髄質及び橋の神経細胞の壊死又はグリオーシス
F1 :20 mg/kg/日
体重減少
60 mg/kg/日
体重減少、生存率の低下
100 mg/kg/日
体重減少、生存率の低下

LOAEL: 20 mg/kg/日 (本評価書の判断)
0、1、10、40 ppm F0:(0、5、50、200 10 ppm:
脾臓の重量増加mg/m3)
40 ppm:体重増加抑制、脾臓の重量増加
NOAEL: 1 ppm
F1 :
影響なし

22

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文献

Tyl et al.,1987

動物種 投与方法
投与期間
投与量
結
果
文献
Dodd et al.,
ラット
吸入
交配前10日間 0、1、10、40 ppm F0:
1987
SD
妊娠0日-19日 (0、5、50、200 40 ppm:
3
受胎率の低下、精巣及び精巣上体の重雌雄
分娩5日-20日 mg/m )量減少、精巣の矮小、精細管の萎縮、30匹/群
F2離乳日剖検
精母細胞の変性及び多核巨細胞、精巣
52-56日齢
上体の管腔内の変性精母細胞及び精子細胞の減少
NOAEL: 10 ppm
F1 :40 ppm
受胎率の低下、精巣及び精巣上体の重量減少、精巣の矮小、精細管の萎縮、精母細胞の変性及び多核巨細胞、精巣上体の管腔内の変性精母細胞及び精子細胞の減少
NOAEL: 10 ppm
F2 :40 ppm
体重低値
NOAEL: 10 ppm
Union
ラット
吸入
交配前2週間 0、1、10、40 ppm Fo:
Carbide, 1985
SD
(雌雄)(0、5、50、200 40 ppm:
3
精巣及び精巣上体の重量減少、受胎率
雌雄)mg/kg/m
妊娠期間19日の低下、精細管の萎縮、精子細胞の変
8-9週齢
間(雌のみ)性、巨大塊状精子細胞、精巣上体の精30匹/群哺育期間17日
子細胞変性及び精子細胞の減少
間(雌のみ)NOAEL: 10 ppm (50 mg/ m3)
F1 :40 ppm:
体重減少、受胎率の低下、精巣及び精巣上体の重量減少、精巣上体の精子細胞変性及び精子細胞の減少
NOAEL: 10 ppm (50 mg/ m3)
F2 :40 ppm:
体重減少

ウサギ 吸入
NZW
雌8-9か月齢22-24匹/群

ウサギ
雌
22匹/群

吸入

13日間
(妊娠7-19日)

妊娠7-19日

NOAEL: 10 ppm (50 mg/ m3)
F
Bio/dynamics,
0、10、40、100 0:
1984
40 ppm 以上
ppm
メトヘモグロビンの増加、肝臓の重量増加
F1 :100 ppm:
吸収胚の増加
Schroeder
0、10、40、100 F0:et al., 1986
40 ppm 以上:
ppm
肝臓の重量増加、メトヘモグロビンの増加
F1 :100 ppm:
吸収胚の増加23

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7.3.6遺伝毒性 (表 7-6)

ネズミチフス菌を用いた復帰突然変異試験では数多くの試験結果で陰性である。
その他の in vitro 試験では、不定期 DNA 合成試験、枯草菌を用いた形質転換試験で陰性であ
るまた、in vivo 試験でも、ヒト末梢血やリンパ球を指標とした姉妹染色分体交換試験や染色体異常試験で陰性の結果が報告されている。
以上のデータから、ニトロベンゼンは遺伝毒性を示さないと判断する。
表 7-6
試験名
in vitro

復帰突然変異試験

ニトロベンゼンの遺伝毒性試験結果

試験材料

処理条件

用量

ネズミチフス菌TA98
TA100
TA1535
TA1537
TA1538

プレインキ
ュベーショ
ン法

①ネズミチフス菌
TA98
TA100②ネズミチフス菌
TA98
TA100

① FMN を
用いるプレ
インキュベ
ーション法
②プレート
法

ネズミチフス菌
TA98
TA100

プレート法

ネズミチフス菌
TA98
ネズミチフス菌
TA98
TA100

プレート法
プレインキ
ュベーショ
ン法

100-5,000μg/plate

ネズミチフス菌TA1538

プレート法

50-100μg/plate

ネズミチフス菌
TA98

プレインキ
ュベーショ
ン法
(ノルハル
マ ン 存 在下)プレート法

TA98NR
TA98/1,8-DNP6
ネズミチフス菌TA98
TA100
TA1535
TA1538

結果 a)

文献

- S9

+S9

－
－
－
－
－

－
－
－
－
－

－
－

－
－

－
－

－
－

－
－

－
－

0.08-10.24μg/plate0.3-30μg/plate0.1-10μg/plate

25-500μg/plate
－
－
－

－
－

－

－

200-1,000μg/plate＋(200-1,000)－＋(200-1,000)
4-2,500μg/plate
－
－
－
－

24

http://www.cerij.or.jp

Shimizu
et al., 1983

Dellarco &Prival,1989

Chiu et al.,1978

Ho et al.,
1981
Kawai etal.,1987

Garner ＆Nutman,1977
Suzuki etal., 1987

Anderson& Styles,
1978

試験名

試験材料

処理条件

用量

結果 a)
- S9

in vitro

不 定 期 DNA
合成試験

ネズミチフス菌TA1535
TA100
TA100NR
TA1538TA98
TA98NR
TA1537
TA1537NR
TA97a
ネズミチフス菌TA98
TA100
TA1535
TA1537①ヒト肝臓の初代
培養細胞
Case1：6 歳女子
Case2：73 歳男性Case3：25 歳女性
Case4：16 歳女性
Case5：56 歳男性②ラット肝臓の初代培養細胞形質転換試験
in vivo

姉妹染色分体交換試験

枯草菌 Marburg 野
生型、Trp-の株① F344 雄 ラ ッ ト
末梢血リンパ球② F344 雄 ラ ッ ト脾臓リンパ球

染色体異常試験F344 雄ラット 末
梢血リンパ球

in vivo-in vitro
不定期 DNA
合成試験

雄 Fischer ラットa) －: 陰性

プレート法

文献
+S9

≦ 1,000μg/plate

Vance &
Levin,
1984

－
－
－
－
－
－
－
－
－
プレインキ
ュベーショ
ン法

氷冷生理食
塩水中で保
存した健康
な肝臓の切
断面からカ
テーテルを
挿入し、コ
ラゲナーゼ
溶液を還流
して調製し
た初代肝細
胞を培養。
そ の 後 、
[3H] チ ミ ジ
ンと被験物
質溶液と共
に培養。

10.0-1000.0μg/plate－－－－0.01-1.0 mM
0.01-1.0 mM
0.01-1.0 mM
0.01-1.0 mM
1.0 mM－－－－－

0.01-1.0 mM

－

10 mM
吸入暴露後
に末梢血と
脾臓リンパ
球 を 培 養
し、各標本
を作製
吸入暴露後
に末梢血と
脾臓リンパ
球 を 培 養し、各標本を作製
経口投与 12時間後肝臓を取り出し[3H] チ ミ ジ
ン存在下で
培養

－
－
－
－

Haworthet al., 1983

Butterwort
h et al.,
1989

－

Nohmi
et al., 1984－

Kligerman
et al., 1983

0、5、16、50 ppm－－

Kligerman
et al., 1983－

Mirsalis
et al., 1982

0、5、16、50 ppm

0、200、500 mg/kg

＋: 陽性

25

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7.3.7

発がん性 (表 7-7、7-8)ベンゼンの発がん性を評価しており、IARC はグループ 2B (ヒトに対して発がん性がある可能性がある物質) に分類している。
表 7-7
機

ニトロベンゼンの国際機関等での発がん性評価

関

分

類

グループ 2B

IARC (2001)
ACGIH (2001)

A3

日本産業衛生学会 (2001)

第2群B

U.S. EPA (2002)

D

U.S. NTP (2002)

－

分

類

基

準

ヒトに対して発がん性がある可能性がある。
ヒトへの関連性は不明であるが、動物実験で発がん性が確認された物質。
人間に対しておそらく発がん性があると考えられる物質である。証拠が比較的十分でない物質。
ヒト発がん性に関して分類できない物質。
評価されていない。

実験動物の発がん性については、マウスの吸入暴露で雄に肺の細気管支/肺胞上皮腺腫及びがんの発生率が増加、雌で乳腺の腺がんの発生率が有意に増加、肝細胞腺腫の発生率が増加している。雌雄の F344 ラットでは、雄で肝細胞腺腫及びがん、腎臓の腺腫、腺腫及びがん発生率の有意な増加、甲状腺の濾胞細胞腺腫及び腺がんの発生率の増加が、雌に子宮内膜ポリープの発生率の有意な増加がみられている。よってマウス、ラットに発がん性を有すると判断する。
表 7-7

ニトロベンゼンの発がん性試験結果

動物種
マウス
B6C3F1雌雄
63 日齢(9 週齢)
70 匹/群

投与方法
吸入

投与期間
24 か月間
6 時間/日5 日間/週投与量
0、5、25、50 ppm

ラット
F344
雌雄
62 日齢
(8 週齢)
70 匹/群吸入

24 か月間
6 時間/日5 日間/週

0、1、5、25
ppm

ラット
SD
雄
62 日齢

吸入

24 か月間
6 時間/日5 日間/週

0、1、5、25
ppm

結
果
文献
Cattley＜腫瘍性病変＞
et al., 1994
5 ppm 以上:
雄: 肺の細気管支/肺胞上皮腺腫及びがんの発生率増加25 ppm:
雄: 肺の細気管支/肺胞上皮腺腫の発生率が有意に増加
50 ppm:
雄: 肺の細気管支/肺胞上皮腺腫の発生率が有意に増加、甲状腺の濾胞細胞腺腫の発生率が有意に増加
雌: 乳腺の腺がんの発生率が有意に増加、肝細胞腺腫の発生率増加
Cattley＜腫瘍性病変＞
et al., 1994
25 ppm:雄: 肝細胞腺腫及びがん、腎臓の腺腫、腺腫及びがんの発生率が有意に増加、甲状腺の濾胞細胞腺腫及び腺がんの発生率が増加雌: 子宮内膜間質ポリープの発生率が有意に増加
Cattley＜腫瘍性病変＞
et al., 1994
25 ppm:雄: 肝細胞腺腫の発生率が有意に増加

26

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動物種(8 週齢)
70 匹/群

7.4

投与方法

投与期間

ヒト健康への影響

投与量

結

果

文献

(まとめ)

ニトロベンゼンはヒト及び実験動物で経口、吸入、経皮 (液体接触及び蒸気接触) のいずれの経路によっても速やかに吸収される。ラットに 14C-ニトロベンゼンを静脈内投与もしくは経口投与したときの全身オートラジオグラフィーでは、全身への放射能の分布が認められている。
ヒトおよび実験動物のいずれでも尿中に p-ニトロフェノール及び p-アミノフェノールが代謝産物として確認されている。
ニトロベンゼンのヒトでの急性中毒の症状としては、摂取後数十分後に重篤な意識障害、チアノーゼがみられ、その後血中でメトヘモグロビンの形成がみられ、さらに血液形態学的検査
で大小不同性赤血球、多染性赤血球、好塩基性赤芽球が多数確認されている。さらにニトロベ
ンゼンの代謝物である p-ニトロフェノールと p-アミノフェノールの排泄量を調べた結果、尿中に 2:1 の割合で両物質が確認されている。ヒトでの急性中毒でメトヘモグロビン血症はラットでの急性毒性での所見と共通のものである。無菌状態のラットを用いた実験でメトヘモグロビ
ン血症が軽減することが報告されており、腸内細菌によるニトロベンゼンの還元がメトへモグ
ロビン血症の発現に重要な意味を持つことが明らかにされている。また、17 か月間吸入で職業暴露された事例でも同様な所見がみられているが、現時点ではニトロベンゼンのヒトに対する量―反応関係に関する信頼できる報告はない。
ニトロベンゼンの実験動物への急性毒性では、ラットでの LD50 は、経口投与で 640 mg/kgである。毒性症状としては、メトヘモグロビン血症が最も特徴的であるが、その他に肝臓及び精巣への影響がみられている。メトヘモグロビン血症は、無菌状態での実験で症状が軽減することから腸内細菌によるアニリン等の還元体によるものと考えられている。
ウサギの皮膚および眼に対する刺激性については、それぞれ中等度の刺激性を有する。感作性についてはヒト、実験動物とも報告がない。
ニトロベンゼンの反復投与毒性試験では、主としてメトヘモグロビン血症と精巣毒性を示す。
NOAEL を決定するための根拠となる知見は得られていないが、LOAEL は経口投与の場合は SD
ラットに 40～41 日間強制経口投与した実験での 20 mg/kg/日、吸入暴露の場合は F344 ラットに6 時間/日、5 日/週、2 年間以上吸入暴露した実験での 1 ppm (5 mg/m3) である。
生殖毒性については、ラットに対する経口投与での生殖・発生毒性試験から、親動物、児動物とも LOAEL は 20 mg/kg/日である。また、吸入による NOAEL はラットの二世代試験での精巣への影響を主な指標としたは 10 ppm (50 mg/ m3)である。
ニトロベンゼンの変異原性については、種々の試験法による実験結果が報告されている。ネ
ズミチフス菌を用いた復帰突然変異試験では数多くの試験で陰性である。そのほかの in vitro試験でも、不定期 DNA 合成試験、枯草菌を用いた形質転換試験で陰性である。また、in vivo試験でも、ヒト末梢血やリンパ球を指標とした姉妹染色分体交換試験や染色体異常試験で陰性の結果が得られており、ニトロベンゼンは遺伝毒性を示さない。
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実験動物の発がん性については、マウスの吸入暴露で雄に肺の細気管支/肺胞上皮腺腫及びがんの発生率が増加、雌で乳腺の腺がんの発生率が有意に増加、肝細胞腺腫の発生率が増加している。雌雄の F344 ラットでは、雄で肝細胞腺腫及びがん、腎臓の腺腫、腺腫及びがん発生率の有意な増加、甲状腺の濾胞細胞腺腫及び腺がんの発生率の増加が、雌では子宮内膜ポリー
プの発生率の有意な増加がみられている。ニトロベンゼンはヒトでの発がん性に関する報告はないものの、マウス、ラットに発がん性を示し、IARC はグループ 2B (ヒトに対して発がん性がある可能性がある物質) に分類している。

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データベースの検索を 2001 年 4 月に実施し、発生源情報等で新たなデータを入手した際には文献を更新した。また、2004 年 4 月に国際機関等による新たなリスク評価書の公開の有無を調査し、キースタディとして採用すべき文献を入手した際には追加した。

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CERI 有害性評価書 ニトロベンゼン
平成 18 年 3 月 1 日
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