アルツハイマー病とニコチン
アルツハイマー病とニコチン性性アセチルコリン受容体
アセチルコリン受容体
Alzheimer's Disease and Nicotinic Acetylcholine Receptor
札幌医科大学医学部神経内科学／教授

下濱俊*

はじめにン 性 受 容 体（nicotinic ACh receptor: nAChR） と初老期以降に発症する緩徐進行性の認知症疾患でmAChR）に大別される。

アルツハイマー病（Alzheimer's disease: AD）は、

ム ス カ リ ン 性 受 容 体（muscarinic ACh receptor:ある。ニューロトランスミッターの研究が盛んにAD剖検脳を用いた検討ではACh受容体の減少行われるようになった1970年代後半にAD脳大脳が報告されているnAChR、mAChRいずれも減少皮質において正常対照群に比してアセチルコリンしていることが示されている。ADの新皮質およ（ACh）合成酵素であるコリンアセチルトランス

び海馬領域では発病初期にnAChRのレベルが大フェラーゼ（choline acetyltransferase: ChAT）活性幅に低下しているが,もう一方のmAChRにはあまが低下していることが発見された 。また、ADり変化はないことが一致した見解となっている。

患者の大脳皮質ChAT活性と認知機能スコアが相このようにACh作動性神経の障害と密接に関連す関していることが報告され 、ADにおけるACh作るnAChRの役割の解明が神経変性疾患の治療の動性神経の障害は確固たる地位を得るに至った。

手掛かりになると考えられる。

1,2)

3)

アセチルコリンエステラーゼ（acetylcholinesterase:

動物実験からニコチンの刺激によってシナプスAChE）阻害剤は、AChEによるAChの不活性化を前神経終末のnAChRを活性化するとAChやグルタ阻害することでシナプス間隙のAChを増加させ、ミン酸などの産生が増大すると報告されており、ACh作動性神経系を賦活させる方法である。現在、ADの経過としてシナプス神経終末の変性によっ塩酸ドネペジル（アリセプト）がAD治療薬としてnAChRの破綻が招来され、その結果ACh、グルて米国で承認され、本邦でも承認された 。現

タミン酸、ノルアドレナリン、ドパミンなどの神在、その他ガランタミン、リバスチグミンなどの経伝達物質の産生が低下し、認知機能低下の症状

AChE阻害剤が海外で使用され、本邦でも検討中

発現に関与し、また、GABA、セロトニン、ドパである。ガランタミンは、AChE阻害活性とともミンなどの神経伝達物質の産生も低下させ、行動にニコチン性受容体に結合し、神経伝達効率を向異常・精神症状の症状発現に関与しているものと上させるとされている。

考えられる 。

アルツハイマー病とアセチルコリン受容体

ニコチンのニコチン性受容体を介する神経保護作用

4)

5,6)

AChの情報伝達は、その標的細胞に存在しACh

筆者らはこれまでに、ニコチン及びnAChRアに特異的に結合する細胞膜タンパク質（受容体）ゴニストがグルタミン酸誘発神経毒性に対して保により引き起こされる。ACh受容体は、ニコチ護効果を示すことを初代神経細胞培養系を用いて* Shun Shimohama: Professor, Department of Neurology, School of Medicine, Sapporo Medical University.

－ 19 －老年期認知症研究会誌 Vol.17 2010

報告してきた 。また、ラットの脳虚血モデルでタンパク質であるBcl-2のアップレギュレーショ

nAChRアゴニストが梗塞巣を縮小することを報ンが認められることがわかった 。ガランタミ

告した 。nAChRを介するニコチンの神経保護作

ンもAβ増強グルタミン酸誘発神経細胞死（アポ用はグルタミン酸のみではなくカルシウムイオノトーシス）に対して保護効果を示し、その保護機フォアであるイオノマイシン誘発神経毒性に対し構にPI3kinase-Aktの系が関与していることを明らても保護効果を示した。一方，一酸化窒素（NO）

かにしている 。

7-9)

10)

ドナーであるSNOC毒性に対してはその保護効果を示さなかった。NO合成酵素（NOS）活性の抑制にnAChRを介する作用が深く関わっていると考えている。

15)

16)

おわりに最近、アセチルコリンおよび塩酸ドネペジルやガランタミンなどのAChE阻害剤がnAChRを介し一 方、 ニ コ チ ン は、 べ ー タ ア ミ ロ イ ド（Aてグルタミン酸誘発神経細胞死やAβ誘発神経細β ） お よ びAβ 増 強 グ ル タ ミ ン 酸 誘 発 神 経 細胞死に対して神経保護効果を示すことが明らかに

11)

胞死（ アポ ト ーシ ス ） に 対 し て保 護 作用 を 示された。その作用機序として、ネクローシスに対した。ホスファチジルイノシトール3キナーゼ

するnAChRを介したNOの産生抑制作用およびア（phosphatidylinositol 3-kinase: PI3K）阻害剤である

ポトーシスに対するPI3Kカスケード活性化によLY294002で抑制され、さらに、その下流のAktをるアポトーシス抑制タンパク質であるBc1-2の増ニコチンがリン酸化したことから、ニコチンに大の関与が示唆された。これらの結果は、nAChRよる神経保護効果はPI3Kの系を介していると考を介するカスケードが、ACh神経伝達による記憶・えられる。さらに保護効果はα7nAChR拮抗薬で知的機能の発現という役割の他に、ニューロンのあるα-bungarotoxin（α-BTX）で抑制され、Akt生存・維持機構に重要な役割を果たしていることのリン酸化も同様に抑制されたことから、PI3Kを示唆している。nAChRを介するACh賦活療法は、を 介 し た 神 経 保 護 効 果 に はnAChRの 中 で も α認知症症状の改善のみならず、病期進行の抑制、7nAChRが関与していると考えられる。ニコチン-さらに発症予防へと発展する可能性がある。

11)

PI3K-Akt系の下流に存在するアポトーシス抑制タンパク質であるBc1-2が増大し、神経保護機構にかんよしていることを示した 。

文献1） Bowen DM, Smith CB, White P, Davison AN:12)

Neurotransmitter-related enzymes and indices of
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（AChE- Ｉ）

hypoxia in senile dementia and other abiotrophies.

塩酸ドネペジルやガランタミンによりアルツハ

2） Davies P, Maloney AJ: Selective loss of central

イマー患者さんの症状の進行の抑制が見られる。

cholinergic neurons in Alzheimer's disease.

また、塩酸ドネペジルやガランタミンを使用してLancet, 2: 1403 (1976)の神経保護作用

Brain, 99: 459-496 (1976)

いる群では，アルツハイマー病患者での海馬の容

3） Geula C, Mesulam MM: Systematic regional

積の減少を有意に抑制するという報告がなされてvariations in the loss of cortical cholinergic fibers

いるin Alzheimer's disease. Cereb Cortex, 6: 165-177。

13,14)

過剰グルタミン酸投与による神経細胞死（ネク(1996)

ローシス）は、塩酸ドネペジルやガランタミンと

4） Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, Mohs R, et

いったAChE-1により抑制された。アポトーシス

al.: A 24-week, double-blind, placebo-controlledに対しても塩酸ドネペジルは保護効果を示した。

trial of donepezil in patients with Alzheimer'snAChRの拮抗薬を用いた分子薬理学的解析によdisease. Donepezil Study Group. Neurology, 50:

りその保護作用はα7nAChR及びα4β2nAChRを136-145 (1998)介すること、また、その下流のカスケードとして

5） Sh imo ha ma S, Ta nig uc hi T, Fu ji wa ra M ,はPI3kinase-Aktの系が関与し、アポトーシス抑制

Kameyama M et al. : Changes in nicotinic and－ 20 －アルツハイマー病とニコチン性アセチルコリン受容体

muscarinic cholinergic receptors in Alzheimer-12）Kihara T, Shimohama S, Sawada H, Honda K,

type dementia. J Neurochem, 46: 288-93 (1986)6） 下濱

et al.:α7 nicotinic receptor transduces signals

俊：ニコチン性アセチルコリン受容体

to phosphatidylinositol 3-kinase to block aを介したアルツハイマー病の新しい治療－

β-amyloid-induced neurotoxicity. J Biol Chem,

Nicotinic APL（allosterically poteniating ligand）
による神経保護作用とガランタミン．老年精

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neuroprotection by donepezil against glutamate

Nicotinic cholinergic receptor-mediated inhibition

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11）Kihara T, Shimohama S, Sawada H, Kimura J, etal.: Nicotinic receptor stimulation protects neurons

この論文は、平成19年10月20日（土）第17回北海道

against beta-amyloid toxicity. Ann Neurol, 42:159-

老年期痴呆研究会で発表された内容です。

163 (1997)－ 21 －