認知症と血管性要因
Dementia and vascular risk factors
京都府立医科大学

神経病態制御学**中 川 正 法 （教授） 水 野 敏 樹 （助教授）
はじめに性遺伝、30~60 歳の発症、高血圧がない、再発性

わが国は超高齢化社会に向かっており、10年後の皮質下の虚血発作、皮質下性認知症、片頭痛、には４人に１人が65歳の高齢者になり、それに伴精神症状、大脳白質病変、皮質下梗塞巣を示し、い認知症患者も急速に増加することが予想され病理学的にGranular osmophilic material（GOM）をている。したがって、認知症克服は国民的課題で認める Notch3 遺伝子変異による疾患である 2） 。

あると言える。本稿では、遺伝性血管性認知症と1998 年から 2006 年 6 月までに Notch3 変異 またはアルツハイマー病（AD）の血管性要因を中心にGOM 陽性の本邦例は約 30 家系であり、その大多認知症における血管障害について概説する。

数がエクソン４に変異を認めている（熊本大学神経内科内野誠教授より）。

1. 遺伝性血管性認知症

CADASIL の治療として抗血小板剤や塩酸ドネ〜 CADASIL を中心として〜ペジルが試みられてきたが、現在時点で有効な治遺伝性の血管性認知症には、表 1 に示すような療法はない。以前より、CADASIL患者は Acetazol疾患がある。それ以外にも未知の遺伝子異常によamide（ACZ）に対して過剰に脳血管が拡張するると考えられる血管性認知症家系が報告されてことが知られていたが、今回、Notch3 Arg141Cys

1）

いる 。CADASIL（Cerebral Autosomal Dominant
Arteriopathy with Subcortical Infarcts and

変異を示す自験例に対してACZ負荷を行い、そのLeukoencephalopathy）（皮質下梗塞と白質脳症を張作用を有するCaチャネルアンタゴニスト（塩酸伴う常染色体性優性脳動脈症）は、常染色体性優表1

遺伝性血管性認知症

CADASILCARASILMELAS
Binswanger’s disease の一部
Inherited thrombotic disorders

血管拡張性を検討した。さらに、脳血管選択的拡ロメリジン）を投与し、脳血流の変化を 123IMPSPECT で、高次脳機能の変化を MMSE、WAIS-R等で評価した。その結果、ACZ負荷で脳血流増加を認める CADASIL 例では、塩酸ロメリジンが有効である可能性が示唆された。今後、長期多数例での塩酸ロメリジンの CADASIL に対する有効性を検討したい

Homocystinuria の一部
Autosomal or x-linked leukodystrophies の一部

2. アルツハイマー病（ＡＤ）と血管性要因
老人斑にけるアミロイドβ蛋白（Aβ）の沈着

Familial dementia with neuroserpin mutation
Hereditary cerebral amyloidoangiopathyと神経原線維性変化におけるリン酸化タウがア* Masanori Nakagawa (Professor), Toshiki Mizuno (Assistant Professor): Department of Neurology, Kyoto Prefectural
University of Medicine
現）京都府立医科大学大学院 医学研究科 神経内科学
Department of Neurology, Graduate School of Medical Science, Kyoto Prefectural University of Medicine, Kyoto, Japan− 80 −

認知症と血管性要因

ルツハイマー病の病態に深く関与していること

表2

AD 患者における微小出血（MB）が指摘されてきた。一方で AD における血管性要MB

因の重要性も以前より指摘されている3）。

＋

3. ＡＤ と血圧管理
AD と高血圧との関係については多くの研究があるが、最近のCochrane reviewではメタ解析にて降圧治療は認知症の改善に寄与しないと報告し計−

アルツハイマー病8（16%） 4250 例

脳梗塞6（13%） 4246

脳出血（8 73%） 311

正常対02626ている。一方、ハワイにおける日系アメリカ人のして、虚血によるNeprilysinなどの活性低下による調査では、より長い降圧治療は認知症のリスクを分解能力の低下、動脈硬化による血管周囲腔より有意に低下させ、長期の降圧治療は正常者の認知のAβ排除能の低下による血管周囲腔へのAβの機能低下をも遅延させると報告している4）。

蓄積などが考えられる。

Yamamoto らは、24 時間血圧を認知機能との関係

長田らは、ADとVaDにおける二酸化炭素（CO2）を検討し、夜間血圧が低下しない “non-dipper”、に対する脳血管反応性を検討している。通常の呼“reverse-dipper” では血管性認知症の相対危険率吸時を“ baseline”、5% CO2吸入時を“ hypercapnea”、が高くなることを報告している5）。

過呼吸時を “hypocapnea” として、血管反応性（vascular reactivity：VR）= 100X(CBFCO2-CBFbaseline)/

4. ＡＤ と大脳白質変化

CBFbaseline/PaCO2 (Torr) を求めている。その結AD の頭部 MRI にて大脳白質に高信号域を認め

果、CO2 吸入に対する血管反応性は AD では正常ることはまれではないが、その病的意義について反応であり、小動脈は健全な状況にあることが示は論議のあるところである。Konoらは、アルツハ

唆された8）。したがって、ADでは小動脈のレベル

イマー病 96 例（79.45.92 歳）、正常対照 48 例の血管障害ではなく、毛細血管のレベルで障害が7.03 歳）の Periventricular hyperintensities起こっている可能性が考えられる。最近のトラン（80.0（PVH）、Deep

whitematter

hyperintensities

スジェニックマウスモデルを用いた検討でも、老（DWMH）の程度と血管因子 （高血圧、糖尿病、人斑の周囲では GULT1 染色で認識される毛細血虚血性心疾患）、MMSE、罹病期間を検討し、白管の密度が低下していることが報告されている9）。

質病変の有無とこれらの血管因子との直接的な関連は認めず、AD 患者の頭部 MRI 上の大脳白質6. ＡＤ と糖尿病

高信号の原因は単に血管リスクだけはない可能性を指摘している6）。

疫学調査より糖尿病が AD のリスクを約２倍程度高くする可能性が言われているが、最近の久山町の検討では糖尿病が AD の独立した危険因子で5. ＡＤ と皮質／皮質下微小出血あることが指摘されている。また、高インスリン

一方、AD における皮質・皮質下微小出血の意血症がADを促進する可能性も言われている10）。

義も不明な点が多い。Nakata-Kudoらは、AD50例（脳血管障害を含まない 42 例、脳血管障害を含むおわりに8例）、脳梗塞46例、脳出血11例、正常対照者26例

認知症における血管性要因について毛細血管について、MRI T2*画像による検討を行った。そとアミロイドとの関係を中心に概説した。40歳代の結果、表２に示すようにAD患者の 16％に微小より “毛細血管の健康” を守るための取り組みが出血を認めたが、正常対照例には１例も認めな必要であることを強調したい（図１）。

かった。また、微小出血と大脳白質病変の程度との 間 に 相 関（p=0.023 by Chi Square test、MB(+)

謝辞compared with MB(-)）を認めた7）。ADにおける微京都府立医科大学

神経病態制御学

徳田隆

小出血の原因は、脳アミロイド・アンギオパチー

彦、近藤正樹、永金義成、工藤有里子、田邑愛（CCA）によるものと考えている。CAAの原因と子、須藤慎治、石神紀子、放射線科− 81 −

山田恵、

老年期認知症研究会誌 Vol.16 2010

図1

牛島

脳内 Ａβ の排除障害と血管危険因子

陽、西村恒彦、分子病態病理学

次、伊東恭子、社会医学院神経内科

readings, subcortical ischemic lesions and伏木信

vascular dementia. Cerebrovasc Dis 19:302-308,

渡邊能行、公立山城病2005.

孤野一葉、鹿児島大学医学部神経内科・老年医学

宇辰保彦、高嶋博、京都地域医6） Kono I, Mori S, Nakajima K, et al. Do White

療学際研究所

中島健二、松下記念病院神経内科

Matter Changes Have Clinical Significancein

森敏、熊本大学医学部神経内科

内野誠、

秋田 県 立 脳 血 管 研 究 セ ン タ ー 神 経 内 科

長田

Alzheimer’s Disease? Gerontology. 50:242-246,2004.
7） Nakata-Kudo Y, Mizuno T, Yamada K, et al.

乾の各先生に深謝にいたします。

Microbleeds in Alzheimer Disease Are More
Related to Cerebral Amyloid Angiopathy than

文献
1） Utatsu Y, Takashima H, Michizono K, et al.

Cerebrovascular Disease. Dement Geriatr Cogn

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この論文は、平成18年7月8日(土) 第16回近畿老年期痴呆研究会で発表された内容です。

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