eLetter 2019 年夏号

がんから学ぶ心不全研究赤澤宏

東京大学大学院医学系研究科
循環器内科学

がんと心不全は対極的である。がんはがん細胞が無秩アントラサイクリン系抗がん剤のように心毒性が古くか序に増殖して困る病気なのに対して、心不全は心筋細胞ら知られた薬剤に加えて、HER2阻害剤や血管新生阻害が増殖能を持たないので困る病気とも言える。1980年

剤、チロシンキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、

代後半、私が医学部生だった頃、数多くのがん遺伝子や免疫チェックポイント阻害剤など分子標的薬による心血がん抑制遺伝子が発見され、分子生物学的手法によって管系の副作用が問題となっている。がん化学療法によるがんの発症機序は間もなく解明されて治療法も確立され心血管系への影響は多岐にわたっているが、その分子病るであろうと思われていた。分子生物学や分子遺伝学を態は不明な点が多く残されている。アントラサイクリン

循環器疾患の病態研究に導入されていた矢﨑義雄先生

による心毒性は古くから知られており、患者組織や動物（現：日本心臓財団代表理事）のお話に感銘を受け、循モデルを用いた検討は数多く報告されてきたが、治療に環器内科の世界に飛び込んだ。そこで最初に紹介された繋がる分子機序の解明には至っていない。分子標的薬にのが、ラット新生仔培養細胞に伸展刺激を与えるとがんよる心毒性についても、ノックアウトマウスを用いた解遺伝子c-fosの遺伝子発現が上昇するという小室一成先析から類似した病態は再現できるものの、やはり発症機生（現：東京大学大学院医学系研究科循環器内科学教序の解明までは辿り着けていない。たとえば、HER2阻授）の論文であった1）。対極にあるがん細胞と心筋細胞害剤による心毒性は、心筋保護作用のあるHER2シグナに共通の分子の動きがあることが意外であり、「がんかルを抑制することによって生じると考えられる。確から学ぶ」ことの重要性を感じた最初の経験であった。まに、心筋特異的にHER2をノックアウトあるいはEGFRドた、心不全発症の機序を「がんから学ぶ」こともあっミナントネガティブ変異体過剰発現により阻害すると、た。がんも心筋も組織増大に血管新生を必要とするとい心機能低下や左室拡張、心室壁の菲薄化など心不全の表う点は共通である。血管新生阻害薬は固形がんに対して現型を呈し、心筋細胞のアポトーシスが増加することか腫瘍増殖を抑制する効果を発揮するが 、一方で頻度はら、HER2は心筋細胞の生存やストレス応答に必須の役低いが有害事象として心不全を発症させることが問題と割を果たしていると考えられる5）,6）。一方で、HER2阻なっている3）。心筋も血行力学的負荷に対する代償性心害剤による心毒性はアントラサイクリンによる心毒性と肥大では、hypoxia inducible factor (HIF)-1の活性化と異なり、累積投与量に依存せず、大部分が可逆性で、病VEGFなどの血管新生因子の誘導によって相対的に血管理組織学的異常をともなわない7）。マウスでのデータと数を増加させるが、そこで血管新生を阻害すると負荷に異なり、HER2阻害剤による心機能低下が一過性で可逆対する代償機構が破綻して心不全を発症する4）。

性の経過を辿る理由や、心毒性の詳細な分子機序は明ら

2）

がんの治療成績の向上にともなって、がんは「不治のかではない。ヒトとマウス、抗体薬あるいは化合物と遺病」ではなく治療と回復が十分に可能な病気となりつつ伝子改変、担がん状態と非担がん状態など、条件が複合ある。それにともなって、がんあるいはがんに対する化的に異なっていることがその原因であると考えられる。

学療法や放射線治療による心血管合併症が生命予後や診療科は細分化あるいは専門化され、個々の疾患に対QOLを左右する大きな要因となってきている。とくに、しては高い技術レベルでの効率的な診療が行われるよう1

日本心不全学会になった。しかし近年、超高齢化社会を迎え複数の疾患

647-654, 2008.

を併発する高齢者が増加し、多臓器にわたる疾患につい

3） Force T, Krause DS, & Van Etten RA: Molecularて横断的・俯瞰的に診ることが求められるようになって

mechanisms of cardiotoxicity of tyrosine kinaseいる。がん診療においても、循環器医の専門的な対応をinhibition. Nat Rev Cancer 7: 332-344, 2007.

必要とするケースが増えている。このような状況の中、

4） Sano M, Minamino T, Toko H: p53-induced

がんと循環器の両者が重なった領域を扱う新しい臨床研

inhibition of Hif-1 causes cardiac dysfunction

究分野としての腫瘍循環器学（Onco-Cardiology）が提during pressure overload. Nature 446: 444-448,

唱され、国内外で大きな注目を集めている8）。昨秋に開2007.

催された第22回日本心不全学会学術集会でも

5） Crone SA, Zhao YY, Fan L: ErbB2 is essential in

Onco-Cardiologyは特別企画のテーマとして取りあげら

the prevention of dilated cardiomyopathy. Nat Med

れ、たくさんの参加者にお集まりいただいた。がん診療8: 459-465, 2002.

科と循環器科が連携・協働して、有効ながん治療の実施

6） Fukushima N, Matsuura K, Akazawa H: A

や継続のために心血管リスクの管理や心血管合併症へのcrucial role of activin A-mediated growth hormone

対応、さらにがんサバイバーの心血管モニタリングや予

suppression in mouse and human heart failure.

防的介入を行うことが求められているが、診療体制の整PLoS One 6: e27901, 2011.

備や臨床データの蓄積とともに、発症メカニズムの基礎的検討を進めることが重要である。

7） Ewer MS & Ewer SM: Cardiotoxicity of anticancer
treatments. Nat Rev Cardiol 12: 547-558, 2015.

がん細胞と心筋細胞で細胞増殖の制御機構を対比して

8） Barac A, Murtagh G, Carver JR: Cardiovascular

考えることは有用であるし、がん細胞の生存に関わる分

Health of Patients With Cancer and Cancer

子やシグナル伝達が心筋細胞ではストレス応答としてどSurvivors: A Roadmap to the Next Level. J Am Collのように制御されているのか、血管新生や炎症、線維化Cardiol 65: 2739-2746, 2015.など微小環境のダイナミズムが組織での恒常性維持にどのように影響しているのか、参考になる点は多いであろう。また、がん治療では数多くの分子標的薬が今後も登場することが予想される。中には心血管保護に重要と考えられる分子が標的となる薬剤もあり、患者に投与された場合に心血管系の有害事象が懸念される。これら分子の阻害による影響を患者や動物モデルで統合的に深く検討することで、循環器疾患とくに心不全の分子病態の解明への糸口を掴むことができる可能性がある（図）。心不全の病態メカニズムに関して未だに不明な点が多く残されており、薬物療法・非薬物療法ともに対症療法しか行われていないのが現状である。がんから学び、心不全の領域でも分子病態に基づいた治療法が開発されることを願っている。

参考文献
1） Komuro I, Kaida T, Shibazaki Y: Stretchingcardiac myocytes stimulates protooncogene expression.
J Biol Chem 265: 3595-3598, 1990.
2） Zetter BR: The scientiﬁc contributions of M. Judah
Folkman to cancer research. Nat Rev Cancer 8:2eLetter 2019 年夏号

図 ：がんから学ぶ心不全の分子病態

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日本心不全学会

心不全に対する再生医療の現状

柴祐司

信州大学バイオメディカル研究所
医学部再生医科学教室

ヒトの心筋細胞は極めて増殖能が低く、成人では年間実に生着し4）、電気的にホスト心臓と結合し心機能を改

わずか約1%の心筋細胞がturnoverされている 1） 。一旦善することが示されている5）。フランスではヒトES細胞傷害により喪失した心筋細胞は再生せず、線維組織にを使った心不全治療が既に開始され6）、我が国ではiPS

よって置換され、残された健常心筋の肥大等で代償され細胞を使った心不全治療の臨床試験がまもなく開始されるが、代償機構の破綻により心不全を発症する。失われる。しかし、臨床試験を経て、心不全に対する標準的なた心筋細胞を補充するための再生医療の可能性が注目さ治療として確立するまでには、以下に示すように多くのれ、約20年前から研究が行われてきた。

課題が残されている。

当初、骨髄幹細胞などの体性幹細胞を用いた再生医療研究が活発に行われた。

において、ある特定の環（1）移植細胞による腫瘍形成のリスク境下で細胞を培養することにより、骨髄細胞や間葉系細PSC-CM移植後の腫瘍には、未分化細胞残存に伴う良胞が実際に拍動する心筋細胞に変化することは以前から性の奇形腫形成とゲノム遺伝子変異細胞による悪性腫瘍知られていた。Orlicらは2001年にマウス骨髄細胞を心形成のリスクが考えられる。iPS細胞は樹立時に遺伝子筋梗塞モデルに移植すると、移植細胞が心筋細胞として操作を伴うため、特に悪性腫瘍のリスクが懸念されてお生着し、心機能を改善することを報告した2）。その後、り、樹立した未分化iPS細胞のゲノム・エピゲノム情報

骨髄細胞だけでなく骨格筋芽細胞、間葉系幹細胞、心臓を含む品質管理が極めて重要と考えられている。奇形腫幹細胞など多くの細胞を用いた基礎研究が行われ、驚く形成リスクを低下させるためには、可能な限り純度の高べきことにほとんどの細胞において、心機能の改善効果い心筋細胞を移植する必要がある。心筋分化のプロトが報告されている。これらの研究は、さらに臨床研究とコールとともに、分化した心筋細胞を純化するプロトして応用されたものの、心不全に対する標準的治療とし

コール 7） も複数報告されており、現在では＞99％の純て定着していない。その後の詳細な基礎研究により、実度で心筋を作製することが可能となっている。

際に移植された体性幹細胞は、移植直後に多くが喪失し、心筋細胞として生着する細胞はほとんどないことが（2）移植後心室性不整脈明らかとなった 。現在でも、骨髄細胞や間葉系幹細胞ヒト心筋細胞を小動物に移植する前臨床試験においてを用いた臨床研究が進行中であるが、治療効果はあくま

は、ホストとグラフトの心拍数の違いから移植後不整脈

でも移植細胞が分泌する様々な因子による血管新生効果は顕在化されていなかった。しかし、サル等の大動物をや抗アポトーシス作用、抗線維化作用と考えられ、心臓用いた前臨床試験によって、心筋細胞移植後一過性に心移植の代替治療としての治療効果は懐疑的である。

室性不整脈が誘発されることが明らかとなった8）。移植3）

多能性幹細胞はほぼ無限の増殖能を持ち、心筋細胞へ後不整脈の原因は必ずしも明らかとなっていないが、移の分化プロトコールも複数報告され、現在では比較的容植心筋細胞の自動能の関与が示唆されている9）。多能性

易に大量の心筋細胞が作製できるようになった。多能性幹細胞由来心筋細胞は胎児型の未熟な心筋であり、幹細胞由来心筋細胞（PSC-CM）は、心筋梗塞部位に確4において、高い自動能を保持している。さらに洞結eLetter 2019 年夏号
節型の心筋も混在していることから、これらの細胞が移植後心室性不整脈の素地となっている可能性がある。

6） Menasche P.: Human embryonic stem cell-derived

cardiac progenitors for severe heart failure treatment:
ﬁrst clinical case report.

36:

2011-2017, 2015.

（3）移植細胞に対する免疫拒絶応答
自己iPS細胞から心筋細胞を作製し、自家移植することで免疫拒絶反応は回避できるが、細胞作製や品質管理

7） Tohyama S

for Survival of Human Pluripotent Stem Cells.にかかる治療コストを考慮すると、現状では標準的治療とはならない。他者からの同種移植が現実的な選択肢で.: Glutamine Oxidation Is Indispensable
23: 663-674, 2016.

8） Shiba Y.: Allogeneic transplantation of iPS

あるが、免疫拒絶反応が問題となる。移植細胞に対する

cell-derived cardiomyocytes regenerates primate

免疫応答は臓器移植における応答とは異なる可能性もあhearts.

り、今後詳細な検討が必要である。現状では、主にHLA

9） Liu Y W

538: 388-391, 2016.
.: Human embryonic stem cell-derived

型を介した免疫応答の制御法として、HLA型一致同種細cardiomyocytes restore function in infarcted hearts

胞移植 やHLA分子を発現させない多能性幹細胞株の樹of non-human primates.

8）が行われている。しかし、これらのHLAのみの制

597-605, 2018.

御では完全には免疫拒絶反応の制御ができない可能性も10）Gornalusse G G立

10）

36:

.: HLA-E-expressing pluripotent

あり、免疫抑制剤投与も含めた、免疫抑制プロトコール

stem cells escape allogeneic responses and lysis byの確立が必要である。

NK cells.

advance online publication,2017.
（4）治療プロトコールの標準化
実際に治療する際に、対象疾患や重症度、細胞株の選定、心筋細胞の作製・純化法、移植細胞数、移植方法、免疫抑制プロトコールなど、現状では標準化されたプロトコールは存在しない。今後世界各地で臨床研究が行われ、適切なプロトコールを標準治療として集約化していくことが必要である。

参考文献
1） Bergmann O.: Evidence for cardiomyocyte

renewal in humans.

324:

98-102, 2009.
2） Orlic D.: Bone marrow cells regenerate

infarcted myocardium.
3） Murry C E

410: 701-705, 2001.

.: Haematopoietic stem cells do nottransdiﬀerentiate
myocardial infarcts.
4） Laﬂamme M A

intocardiac

myocytes

in428: 664-668, 2004.
.: Cardiomyocytes derived fromhuman embryonic stem cells in pro-survival factors
enhance function of infarcted rat hearts.
25: 1015-1024, 2007.
5） Shiba Y.: Human ES-cell-derived cardiomyocytes

electrically couple and suppress arrhythmias ininjured hearts.

489: 322-325, 2012.

5日本心不全学会

心不全メディカルスタッフの活動紹介

宮澤靖

東京医科大学病院
栄養管理科 科長

近年、高齢者が増加し、医療が高度化したことで、医動脈造影、PCI 、EVT数は増加し、全国でも有数の症例療依存度の高い臓器不全の患者が増加している。このよ数をほこる病院になった。また、2000年には心臓血管

うな患者は骨格筋が乏しく、侵襲によって、急速に栄養外科を開設し、ハートセンターとしてあらゆる循環器疾状態は悪化するのが特徴で、特に高齢者の低栄養に対し患に対応している。2014年11月に経カテーテル大動脈ては、専門性の高い多職種がチームでベッドサイドで対弁植え込み術（TAVI）の実施施設となり2016年は47例応しないと患者の予後が保証されない時代を迎えたといに施行した。2016年には、PCI年間1801症例を経験える。高齢で臓器不全を有する患者の救命には、根本治し、内科・外科の垣根がなく、ICUや病棟は共通でお互療を迅速確実に行なうことが最も大事であり、救命後、いの症例について情報を共有し、意見を述べ治療方針の回復するためには「食べて動く」ことが必要で、栄養と決定や徹底に努めている。看護師以外にも薬剤師、急性リハビリテーションのチーム医療が求められている。食

期クリニカルエンジニアチーム、心臓リハビリチーム、

べて動かないと骨格筋は減少し、低栄養から免疫能が低栄養サポートチームなど、多くのスタッフがチーム医療下、高齢者は慢性炎症を有していることが多いことから実践のため、活躍しまさに医師・メディカルスタッフが感染症を併発、衰弱が進み、死に至る。これらを予防す一体となってハートチームを形成し、患者さんにとってるのも栄養とリハビリであり、チームでの対応が必要と最善の医療を提供している。このような状況でのポインなる。

トになるのが病棟担当制から「病棟常駐制」に15年前

今までの医療は、医師・看護師中心の医療で人手が足に移行したことにある。少なくとも日勤帯には医師・看りないために絶食し、末梢輸液で抗菌薬投与といった非護師以外のメディカルスタッフが病棟に居続けることで生理的な医療であったが、骨格筋の豊かな若年層が中心ある。その先駆けとなったのが管理栄養士であった。循

でなんとか耐えられたといえる。高齢社会を迎え新生代環器領域では今まで栄養というと「減塩」ということのの医療は、チーム医療で栄養サポートを行い、できるだみを患者に短期間で押しつけ結果として本学会の調査にけ腸を使って輸液を減らして、最低限の抗菌薬を投与す

よると再入院の第1原因が「減塩食の不徹底」になってる。そして、低栄養から生じる免疫機能の低下、感染症しまっている。確かに減塩は心不全の治療には欠かすこの繰り返しを防ぐことにより、長期入院が減り在院日数とができない大切なファクターではあるが、高齢患者がも短縮、治療効果も良くなり患者数が増える。それに伴全国トップクラスの高知県において、入院中の減塩食にい労働生産性が高まり人件費比率も下がるし、物のコスより食欲がわかず低栄養状態が進行してしまい、心不全トも削減され、医療の質も向上してくる。

治療を難渋化させている傾向があった。また、高齢患者筆者が16年間にわたり昨年末まで勤務した高知県高の増加に伴い、各専門職が多忙を極めることになってカ

知市の近森病院における心不全メディカルスタッフの活ンファレンスを十分な時間を割いて行いことも困難に動を紹介する。近森病院循環器科では1989年に冠動脈なってきた。病棟常駐制にすることになり情報の共有化

造影、1990年に冠動脈カテーテル治療（PCI）を開始しが一気にすすみ「スタッフみんなが均等に知っている患た。2005年の心臓カテーテル検査室の増設を経て、冠者」になるためカンファレンスの必要性が希薄になり、

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それぞれの専門的な業務に集中できるようになった。そのためには大切な2つの要素があり1.情報の共有化の徹底、2.考えるメディカルスタッフの育成である。特に「考えるメディカルスタッフ」は従来、医師の全方向指示に基づいての慣習が強く長いため、メディカルスタッ
フの中には「医師が全てを考え指示してくれる」と思っている者が多いため価値観をも変革する必要がある。特に管理栄養士はその傾向が極めて高い傾向にある職種のため、患者第一（Patientﬁrst）であり、何が本当に必要か（What should I do）を考える栄養サポートを追求してしながら、医師に栄養サポートという周辺業務を如何にサポートしていくかが重要である。
心不全パンデミックという言葉があるくらい、日本の心不全の患者数は約100万人と推定されしかも高齢化に伴って2035年までさらに増加するとみられている。医師・看護師のみの医療から「多職種による多数精鋭のチーム医療」こそが心不全チームに求められるものであると考えている。

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