序─改訂にあたって小児科臨床ピクシス『川崎病のすべて』を上梓したのは 2009 年 7 月でした．当時の川崎病の最先端の知識を集大成したものとして評価されました．
それから 5 年の月日が流れ，川崎病の患者数は増え続け罹患率はここ数年過去最高を更新しています．患者数の増加に伴い，川崎病の研究はめざましく発展しました．2012 年には「川崎病急性期治療のガイドライン」および 2013年には「川崎病心臓血管後遺症の診断と治療に関するガイドライン」が作成されました．また，治療法においては，わが国から前方視的無作為試験である RAISE study などのステロイドに関する研究やウリナスタチンおよびシクロスポリンに関する研究も世界に向けて発信されました．抗サイトカイン薬であるインフリキシマブの川崎病に対する臨床試験も終了しています．また，川崎病遺伝コンソーシアムも立ち上げられました．また，川崎病の既往を有する若年の急性冠症候群が多数報告され，循環器内科医の関心も高まっています．
さて，本書では，第一線の川崎病研究者や臨床医により川崎病を基礎医学，疫学，臨床医学や社会医学などのすべての分野からアプローチしてもらいました．現時点での川崎病に関する最先端の知識の集大成が本書において再び完成しました．川崎病を実地診療する小児科医や研修医はもちろん，成人となった川崎病既往児を診察する循環器内科医，家庭医，一般医の方々にも役に立つものに仕上がっています．本書一冊で，今日の川崎病のすべての知識を身につけ，理解し，その解決法が得られる道標になるものと確信しています．
現在，川崎病のあらゆる問題の解決に必要なものは，やはり病因究明であります．もはや，この課題は一人の研究者や単一の施設で解決できる問題ではありません．米国からは，中国から黄砂とともにやってくるカビ（カンジダ菌）が病因との説が発表されましたが，未だ十分なものではないと考えます．病因究明には，国をあげての大きな共同研究のプロジェクトの構築が必要と考えます．日本人が発見した疾患であるので，是非，われわれ日本人研究者がその叡智を結集し，病因を解明したいと考えています．そのためには今後，われわれ日本人研究者のいっそうの奮起が望まれ，本書により川崎病に興味をもつ若き研究者が増えることを希望します．

2015 年 2 月
北里大学医学部小児科学石井正浩

目次 vii
小児科臨床ピクシス 9 全訂新版

川崎病のすべて目次

1 章 疫学
疫学調査の歴史
疫学調査：年次推移，地域特性
諸外国の川崎病：疫学的特徴
発生数の季節変動
コラム▶川崎病の原因説は疫学像の説明ができなければならない
疫学調査にみる年少例・年長例の特徴
血液・生化学データ

屋代真弓，柳川洋

中村好一
中村好一
屋代真弓
中村好一
牟田広実
牟田広実

268
11161720

2 章 遺伝
疫学調査からみた遺伝的背景
川崎病の遺伝学的特徴

中村好一，上原里程
尾内善広

2426

3 章 病因病態
病因説の変遷自然免疫と川崎病の発症
川崎病と抗原感作
腸内細菌叢
主要症状の病態生理
川崎病とサイトカインプロファイル
川崎病の分子マーカー

土井庄三郎
原寿郎

三浦大永田智森雅亮清水正樹
阿部淳

鮎沢衛

3136
41
4448
52
56

4 章 診断診断の手引き：改訂 5 版
川崎病のバイタルサインと非特異的臨床症状の重要性
鑑別診断
コラム▶川崎病と sepsis の鑑別に苦慮した一症例不全型の特徴と診断
川崎病以前の川崎病
神経症状

神薗淳司，苔口知樹
江波戸孝輔
江波戸孝輔
牟田広実
渋谷紀子
市山高志

60
66
70
75
76
80
84

viii 目次

5 章 急性期治療
急性期治療のガイドライン
急性期の電解質急性期の肝機能免疫グロブリン療法のメカニズム
ステロイド療法
ウリナスタチン療法
血漿交換療法インフリキシマブ療法
インフリキシマブ療法のメカニズム
シクロスポリン療法

佐地勉

金子一成
鈴木光幸，清水俊明
緒方昌平
小林徹

川村陽一，金井貴志，竹下誠一郎，野々山恵章
伊藤秀一
廣野恵一，市田蕗子
扇原義人，石井正浩
鈴木啓之

8793
96
98
101
105
109
112
1161206 章 心臓血管後遺症
ガイドライン（2013 年改訂版）解説小川俊一
急性期
冠動脈病変：病理髙橋 啓，大原関利章，横内 幸
冠動脈病変：生理
八幡倫代，濱岡建城
抗血栓・抗凝固療法のメカニズム
長江千愛，瀧 正志
巨大冠動脈瘤：トータルケア
須田憲治
巨大冠動脈瘤：自然歴
深澤隆治
巨大冠動脈瘤：抗凝固療法
深澤隆治
巨大冠動脈瘤：外科的療法
丸山雄二，落 雅美
遠隔期
心血管障害の自然歴（オーバービュー）
加藤裕久
冠動脈病変：病理髙橋 啓，大原関利章，横内 幸
冠動脈病変：生理
八幡倫代，濱岡建城
血管内皮機能三谷義英
カテーテル治療横山晋二，家村素史，上野高史
冠動脈バイパス術
丸山雄二，落 雅美
冠動脈バイパス術の長期予後
津田悦子
動脈硬化病変：進行予防の生活管理石原 淳
川崎病と予防接種佐藤加代子，石井正浩
川崎病既往患者の妊娠・分娩に関する諸問題
津田悦子
川崎病既往児の患者管理：川崎病急性期カード
荻野廣太郎

125132136140146
150
152
156
160
164
166
172
176
182
186
188
190
194
196

目次 ix7 章 画像診断
心機能評価
心電図検査
X 線検査
心エコー図検査
三次元心エコー図検査
冠動脈造影検査
冠動脈 CT 造影検査
MRI 検査核医学検査
血管内超音波検査，光干渉断層法
付表

橋本郁夫
山下行雄
勝部康弘，赤尾見春
髙橋健，木村純人

宮下理夫，阿部修，唐澤賢祐

川崎病「診断の手引き 初版」（表紙）
1950 年以前の発症で川崎病の診断基準を満たした症例
免疫グロブリン不応予測スコア

索引

松田晋一
神山浩

麻生健太郎
神山浩，唐澤賢祐
三谷義英

200
203
208
212
217
221
228
236
243
250
252
253
254
255

EBM 情報，インターネット情報
キーポイント
補足説明 Quick Index

Quick Index 本書を使った川崎病の診療
1 病因・症状
病因……不明・病因説の変遷（▶ p.31） ・サイトカイン
・自然免疫（▶ p.36）

・抗原感作（ p.41）▶

遺伝的素因・腸内細菌叢（▶ p.44）

プロファイル（▶ p.52）

・分子マーカー（▶ p.56）（サイトカイン）・ITPKC，CASP3

疫学調査・年次推移，地域特性（▶ p.6）
・諸外国の川崎病（▶ p.8）

・Ca /NFAT 経路2＋・季節変動（▶ p.11）（▶ p.26, 31）

・年少例，年長例（▶ p.17）

5 日以上続く発熱

眼球結膜の充血・口唇の紅潮・いちご舌・口腔咽頭粘膜のびまん性発赤頸部リンパ節腫脹BCG 接種部位の発赤・痂皮形成・手足の硬性浮腫・掌蹠ないし指趾先端の紅斑
・指先からの膜様落屑

不定形発疹

不全型

急性期の肝機能（▶ p.96）（▶ p.76）

患児・保護者への対応（1）① 川崎病（病因が不明であること・治療・後遺症など）について説明する② 主治医と相談し，きちんとした急性期治療を行ってもらうQuick Index xi

2 検査・診断・治療
鑑別診断

診断の手引き（ p.66, 70）

補助診断

▶

主要 6 症状・心機能評価（▶ p.200）
・心電図検査（▶ p.203）❶ 5 日以上続く発熱・心エコー図検査（▶ p.212, 217）診断

❷ 両側眼球結膜の充血❸ 口唇・口腔所見・胸部 X 線検査（▶ p.208）

・口唇の紅潮・冠動脈造影検査（▶ p.221）

・いちご舌・冠動脈 CT 造影検査（▶ p.228）

・口腔咽頭粘膜のびまん性発赤・MRI 検査（▶ p.236）❹ 不定形発疹・核医学検査（▶ p.243）❺ 四肢末端の変化

・血管内超音波検査（▶ p.250）〔急性期〕

・光干渉断層法（OCT（） ▶ p.250）

・手足の硬性浮腫・掌蹠ないし指趾先端の紅斑〔回復期〕
・指先からの膜様落屑

治癒

急性期治療

❻ 急性期における非化膿性頸部リンパ節腫脹（▶ p.48, 60）・急性期治療のガイドライン（▶ p.87）

・免疫グロブリン不応予測スコア（▶ p.254）
・アスピリン療法（▶ p.140）

・免疫グロブリン療法（▶ p.98）

初回治療不応・ステロイド療法（▶ p.101）

・シクロスポリン療法（▶ p.120）
・ウリナスタチン療法（▶ p.105）

心臓血管後遺症

・インフリキシマブ療法（▶ p.112, 116）・血漿交換療法（▶ p.109）

・ガイドライン（▶ p.125）

・冠動脈病変（▶p.132, 136, 160, 164, 166）

遠隔期治療

→抗血小板療法，抗凝固療法（▶ p.140, 152）

・外科的治療（▶p.156）

・巨大冠動脈瘤（▶ p.146, 150）

・冠動脈バイパス術（▶p.182, 186）

・カテーテル治療（▶p.176）・動脈硬化病変への進行抑制（▶p.188）

患児・保護者への対応（2）① 心臓血管後遺症の有無にかかわらず，動脈硬化の危険因子を避ける（肥満，高脂血症，喫煙）② 冠動脈病変残存症例ではきちんと内服し，抗血栓療法・抗凝固療法を続ける③ 過度の運動制限は行わない（▶ p.125, 188, 194, 196）

執筆者一覧

（執筆順）

屋代
柳川

真弓 自治医科大学地域医療学センター公衆衛生学部門
洋 自治医科大学名誉教授

鈴木啓之 和歌山県立医科大学小児科

小川俊一 日本医科大学小児科

中村好一

牟田

広実 飯塚市立病院小児科

大原関利章 東邦大学医療センター大橋病院病理診断科

上原里程

横内

尾内

善広 千葉大学大学院医学研究院環境健康科学講座

自治医科大学地域医療学センター公衆衛生学部門

宇都宮市保健所
公衆衛生学

土井庄三郎 東京医科歯科大学大学院小児・周産期地域医療学
原寿郎 九州大学大学院医学研究院成長発達医学分野

三浦

大 東京都立小児総合医療センター循環器科

永田智 東京女子医科大学小児科

森雅亮 横浜市立大学附属市民総合医療センター

清水正樹 金沢大学医薬保健研究域医学系小児科

阿部

小児総合医療センター

淳

国立成育医療研究センター研究所免疫アレルギー研究部

鮎沢衛 日本大学医学部小児科学系小児科学分野

神薗淳司 北九州市立八幡病院小児救急センター

苔口知樹 北九州市立八幡病院小児救急センター

江波戸孝輔 北里大学医学部小児科学
渋谷紀子 NTT 東日本関東病院小児科

市山

高志 鼓ケ浦こども医療福祉センター

佐地

勉 東邦大学医療センター大森病院小児科

金子一成 関西医科大学医学部小児科学講座

鈴木光幸 順天堂大学医学部小児科

清水俊明 順天堂大学医学部小児科

緒方昌平 北里大学医学部小児科学

小林徹 群馬大学大学院医学系研究科小児科学分野

川村

陽一 防衛医科大学校小児科学

金井貴志 防衛医科大学校小児科学

竹下誠一郎 防衛医科大学校小児科学
野々山恵章 防衛医科大学校小児科学
伊藤秀一 横浜市立大学大学院医学研究科発生成育小児医療学

廣野

恵一 富山大学医学部小児科学教室

市田

蕗子 富山大学医学部小児科学教室

扇原義人 北里大学医学部小児科学

石井正浩

北里大学医学部小児科学

髙橋啓 東邦大学医療センター大橋病院病理診断科
幸 東邦大学医療センター大橋病院病理診断科

八幡

倫代 京都府立医科大学大学院医学研究科

濱岡

建城 京都府立医科大学大学院医学研究科

長江

千愛 聖マリアンナ医科大学小児科

瀧正志 聖マリアンナ医科大学横浜市西部病院小児科

須田憲治 久留米大学医学部小児科

深澤隆治 日本医科大学小児科

丸山雄二 日本医科大学武蔵小杉病院心臓血管外科

落

雅美 日本医科大学名誉教授

加藤裕久 大分こども療育センター

三谷義英 三重大学医学部附属病院周産母子センター

横山晋二 久留米大学医学部内科学講座心臓・血管内科部門

家村素史 聖マリア病院小児循環器内科

上野高史 久留米大学医学部内科学講座心臓・血管内科部門

津田悦子 国立循環器病研究センター小児循環器科

石原

小児循環器・腎臓学
小児循環器・腎臓学

淳 横浜市立市民病院

佐藤加代子 海老名総合病院小児科
荻野廣太郎 関西医科大学香里病院小児科
橋本郁夫 富山市立富山市民病院小児科

山下

行雄 横浜市立市民病院小児科

勝部康弘 日本医科大学武蔵小杉病院小児科

赤尾

見春 日本医科大学武蔵小杉病院小児科

髙橋健 順天堂大学医学部小児科

木村

純人 北里大学医学部小児科学

宮下理夫 日本大学医学部小児科学系小児科学分野

阿部修 日本大学医学部小児科学系小児科学分野

唐澤賢祐 日本大学医学部小児科学系小児科学分野

松田晋一 東海大学医学部専門診療学系小児科学

神山浩 日本大学医学部医学教育企画・推進室/

日本大学医学部小児科学系小児科学分野

麻生健太郎 聖マリアンナ医科大学小児科

112 5 章

急性期治療

急性期治療

インフリキシマブ療法
廣野恵一，市田蕗子

インフリキシマブとは
TNF：tumor necrosis factor（腫瘍壊死因子）＊1
そ の 他 の 抗 TNF-α 療 法 と し ては，アダリムマブとエタネルセプ
トがある．
アダリムマブは完全ヒト型抗TNF-αモノクローナル抗体で構造としては理想的であるが，まだ小児での臨床試験が行われておらず，将来期待されている段階である．
エタネルセプトは 2 つの TNF-α受容体である p55（TNFR1）とp75（TNFR2）のうちの 2 分子のp75 とヒト IgG1 の Fc 部分 1 分子から成る融合タンパクである．
関節型若年性特発性関節炎やTRAPS（TNF-α関連間欠熱症候群）に有効とされる．

インフリキシマブは生物学的製剤による抗 TNF-α抗体で，抗サイトカイン療法＊1 の一つとして用いられる．
抗 TNF 中和抗体の臨床応用にあたり，異種タンパクの割合を減らすため，ヒト TNF 分子をマウスに免疫して作製された抗ヒト TNF 抗体（IgG）のV 領域（全体の約 25 ％）のみを残し，C 領域をヒト IgG に置換したヒト─マウスキメラ抗体インフリキシマブが開発された．
インフリキシマブはマウスの Fab 領域を 25 ％含むため，アナフィラキシーなどのアレルギー反応を起こしやすく，結核や敗血症などの重症感染症に罹患しやすい点，また悪性腫瘍との関連が指摘されている．
経静脈的に投与され，血中半減期は 9.5 日とされる．日本国内では成人において，治療抵抗性の Crohn 病，関節リウマチ，Behçet 病の難治性ぶどう膜炎が適応症である．しかし川崎病においては，米国でもわが国でも未承IgG：immunoglobulin G認である．

TRAPS：TNF-receptor-associated periodic syndrome

川崎病と TNF-α （❶）

IL：interleukin

川崎病の急性期にはほとんどの炎症性サイトカインが上昇し，血管炎の発症・増悪に深く関わっている．サイトカインのなかで TNF-α，IL-1，IL-6，❶ インフリキシマブの作用機序

可溶型 TNF-αの中和受容体に結合した
TNF-αの解離
可溶型 TNF-α

TNF-α産生細胞（活性化マクロファージなど）

TNF-α受容体

TNF-αターゲット細胞（免疫細胞，血管内皮細胞など）

TNF-α産生細胞を傷害
膜結合型 TNF-αに結合：インフリキシマブ

膜結合型 TNF-α補体など
傷害インフリキシマブ療法 113
IL-8，MCP-1，G-CSF，M-CSF などが病初期に増加し，血管炎の形成，およびその後の血管障害に大きく関わる．
急性期には血中 TNF-αが上昇するが，TNF-αの血中濃度と冠動脈瘤の形成のリスクには有意な相関があることが知られている．

1988 年に古川らは川崎病の血中 TNF-α値の上昇を報告し，1994 年にはTNF receptor type 1（TNFR1）の上昇と，血中 TNFR1 の高い症例では IVIG投与にもかかわらず冠動脈病変の併発が高いことを明らかにした．さらに
古川らは，TNF-αが血液中で増加すると，それを抑制する可溶性レセプタ

MCP-1：monocyte chemotactic
protein-1
G-CSF：granulocyte-colony
stimulating factor（顆粒球コロニー刺激因子）
M-CSF：macrophage-colony
stimulating factor（マクロファージコロニー刺激因子）
IVIG：intravenous immunoglobulinーが産生されることも報告している．これは TNF-αを抑制することが，生体にとって有利な可能性があることを示唆する．
川崎病においては，インフリキシマブにより，TNF-αによる抗体産生のブロック，血管内皮細胞に働いてアポトーシスの誘導，NO 合成酵素産生，接着分子発現などをブロックする機序が考えられている．

川崎病におけるインフリキシマブ投与例
2004 年に Weiss らが，免疫グロブリン療法（IVIG）・ステロイド療法（IVMP）不応の 3 歳の白人の川崎病症例に対してインフリキシマブ使用の経験を最初に報告した．

2005 年に Burns らは IVIG・IVMP 双方に不応であった 17 例に対して，インフリキシマブを使用した成績を集計し報告している．対象となった症例
は，IVIG またはそれに引き続いて行われた IVMP に反応しない難治例 17例である．うち 12 例がすでに冠動脈病変を合併していた．12 例で解熱を得られたが，2 例が再発熱，1 例が投与後 53 日に突然死したと報告している．

2014 年に Tremoulet らは，インフリキシマブを初回治療として用いたIVIG 併用群と，IVIG 単剤投与群とのランダム化比較対照試験を 196 人の川崎病患者に対して行った．インフリキシマブと IVIG 併用群（98 人）は，治療抵抗性では IVIG 単剤群と差がみられなかったが，有熱期間の短縮，左冠動脈の前下行枝の拡大の減少がみられた．また，重大な有害事象はみられなかった．

投与成績
わが国でも IVIG 不応例に対して off-label 薬として使用されてから約 8 年が経過した．
日本川崎病学会が 2006 〜 2011 年の間に計 6 回の使用実態全国調査を行ってきたが，計 192 症例で使用されていた．

80 ％近くでは有効であるが，10 〜 15 ％では解熱していなかった．
重篤な副作用は経験されておらず，比較的安全に使用されていた．
使用時期が第 10 病日未満であれば，冠動脈瘤を形成する頻度が低いとする結果がまとめられている．

IVMP：intravenous methylprednisolone pulse

114 5 章

急性期治療❷ 抗 TNF ―α 製剤の小児領域での副作用と禁忌＊2infusion reaction

薬剤投与中または投与開始後 24時間以内に現れる症状の総称．
発熱，悪寒，嘔気，嘔吐，頭痛，咳，めまい，発疹といった軽い症状から，アナフィラキシー様症状，肺障害，呼吸困難，低酸素症，気管支けいれん，肺炎，心障
害，低血圧，頻脈，顔面浮腫，血管浮腫，心筋梗塞，心室細動，心原性ショックなどの重い症状までさまざまである．

重篤な副作用使用禁忌

・投与部位の過剰反応
・infusion reaction＊2・水痘感染
・潜伏期にある感染症（結核など）
・神経脱髄疾患（多発性硬化症など）
・精神神経系副作用
・疲労感，頭痛，めまい，抑うつ，不安・疼痛増幅症候群
・悪性腫瘍
・免疫原性

1）絶対禁忌・活動性感染症・反復性感染症と慢性感染症の既往・既感染・未治療の結核
・多発性硬化症，視神経炎
・アナキンラ（抗 IL-1 受容体拮抗薬）の併用
・活動性か最近（過去 10 年）の悪性腫瘍（皮膚腫瘍以外）
2）比較的禁忌
・妊娠，授乳・HIV，HBV，HCV 感染症（川崎病急性期治療のガイドライン〈平成 24 年改訂版〉．2012 6）より一部抜粋）

用法・用量
川崎病に対する使用は off-label である．
川崎病の報告例では，小児では 5 mg/kg を 1 回投与量とすることが多い．
投与経路は経静脈的である．
血中半減期は 9.5 日で，通常 200 〜 500 mL の生理食塩水に混ぜ，2 時間以上かけて点滴静注する．
米国における臨床試験では年齢の下限が設定されていないが，とくに乳幼児への安全性は確立されていない．

副作用＊3

インフリキシマブには多くの重大な急性・遅発性の副作用＊3（❷）がある．

急性注入反応，アナフィラキシー，遅発性過敏症，結核再燃，細菌感染，真菌感染などの重症化，ループス様症候群，脱髄性疾患，悪性腫瘍合併，重篤な肝不全，悪性リンパ腫の発生など．

最も急性期の川崎病にはリスクの高い心不全の悪化徴候が報告されてい副作用る．
川崎病においては，単回投与であることが多いことから，副作用が少ないと考えられる．

BCG を接種していない可能性のある乳幼児へのインフリキシマブ投与は要注意である．クォンティフェロン （QFT-TB ゴールド）検査は，BCG接種，抗酸菌感染の影響を受けないが，過去の感染の影響を受ける．小児期には偽陰性を示すことが多いが，意味のない検査ではない．注意深い問診，家族内感染の有無，結核感染の BCG 接種の有無，胸部 CT，胸部 X 線写真などによる検討が重要となる．
生ワクチン接種後は BCG では 6 か月，ロタワクチンでは 2 か月，MR（麻疹風疹），ムンプス，水痘では 1 か月の猶予が必要とされている．

まとめ
川崎病では主に，単回投与で再投与はなく，活動性感染症の合併は比較的少ないため，重篤な合併症の頻度はさらに低いと思われるが，好発年齢が1 歳前後と感染症好発時期であり，慎重な適応決定と長期観察が必要である．

インフリキシマブ療法 115

症例
1 歳 2 か月，男児．

×104/μL，TP 7.1 g/dL，Alb 2.3 g/dL，GOT 30 IU/

家族歴：特記事項なし．既往歴：特記事項なし．

L，GPT 14 IU/L，LDH 292 IU/L，T-Bil 0.4 mg/dL，

現病歴：入院 9 日前（第 1 病日）発熱，発疹がD-Bil 0.2 mg/dL，Na 134 mEq/L，CRP 19.5 mg/dL出現した．第 3 病日に眼球結膜充血が出現し，近であった．

医を受診し，BCG 接種部位の発疹，四肢の硬性浮家族に承諾を得た後に，結核感染がないことを腫を認め，川崎病を疑われ，紹介医にコンサルト確認し，インフリキシマブ 5 mg/kg を 2 時間かけされ入院となった．第 4 病日より IVIG 2 g/kg/日て点滴静注した．投与後数時間より解熱傾向を認投与されたが，解熱せず，第 6 病日に IVIG を再度め，以後炎症反応は陰性化し，発熱を認めなくな投与し，ウリナスタチンの併用投与も行ったが，った．心臓超音波では経過中およびその後の経過解熱せず，第 9 病日に当院へ転院となった（❸）．

中も冠動脈病変を認めなかった．なお，インフリ

当院入院時，右頸部リンパ節腫脹，手指の硬性キシマブ投与 6 か月後に，胸部 CT およびツベル浮 腫， い ち ご 舌 を 認 め， 血 液 検 査 で は，WBCクリン反応検査を施行し，結核感染がないことを20,610/μL（Neut 73.0 ％，Lymph 23.0 ％），RBC確認した．

411×104/μL，Hb 10.5 g/dL，Ht 30.1％，PLT 35.7
❸ 症例の経過病日

146910CRP

発熱IVIG

インフリキシマブ

ウリナスタチン■ 参考文献1）Furukawa S, et al. Serum levels of p60 soluble tumor necrosis factor receptor during acute Kawasaki disease. J Pediatr 1994；124：721 ─ 5.
2）Burns JC, et al. Infliximab treatment for refractory Kawasaki syndrome. J Pediatr 2005；146：662 ─7.
3）Hirono K, et al. Expression of myeloid-related protein-8 and -14 in patients with acute Kawasaki
disease. J Am Coll Cardiol 2006；48：1257 ─ 64.
4）Hirono K, et al. Infliximab reduces the cytokine-mediated inflammation but does not suppress cellular infiltration of the vessel wall in refractory Kawasaki disease. Pediatr Res 2009；65：696 ─ 701.
5）Ye F, et al. Neutrophil-derived S100A12 is profoundly upregulated in the early stage of acute Kawasaki disease. Am J Cardiol 2004；94：840 ─ 4.
6）日本小児循環器学会学術委員会川崎病急性期治療のガイドライン作成委員会．川崎病急性期治療．2012．
のガイドライン（平成 24 年改訂版）

15

ガイドライン（2013 年改訂版）解説 125

心臓血管後遺症ガイドライン（2013 年改訂版）解説
小川俊一

今回改訂された日本循環器学会ガイドライン「川崎病心臓血管後遺症の診断と治療に関するガイドライン（2013 年改訂版）」1）の改訂部分を中心に重要な箇所について解説する．なお，詳細に関してはガイドラインを参照されたい．

急性期冠動脈瘤の分類
前回のガイドラインでは，5 歳未満の巨大冠動脈瘤の定義を 8 mm 超としていたが，最近の学会報告，論文などにおいて 8 mm 以上を巨大冠動脈瘤とする報告がほとんどであり，今回は ❶ のように改訂された．

心臓血管後遺症の遺伝学的背景，病理と冠循環動態
心臓血管後遺症に及ぼす遺伝学的背景
冠動脈病変（CAL）と関連する遺伝子は，ITPKC と CASP3 である．ITPKCはさまざまな炎症性サイトカイン産生に関わる Ca /NFAT 経路をネガテ2＋ィブに制御し，また，CASP3 は免疫細胞のアポトーシスに関係することにより冠動脈障害を惹起する．

❶ 川崎病心臓血管病変の重症度分類（a）急性期冠動脈瘤の分類
小動脈瘤（ANs）または拡大（Dil）：内径 4 mm 以下の局所性拡大所見を有するもの
年長児（5 歳以上）で周辺冠動脈内径の 1.5 倍未満のもの
中等瘤（ANm）：4 mm＜内径＜8 mm
年長児（5 歳以上）で周辺冠動脈内径の 1.5 倍から 4 倍のもの
巨大瘤（ANl）：8 mm≦内径年長児（5 歳以上）で周辺冠動脈内径の 4 倍を超えるもの（b）重症度分類
心エコー検査，ならびに選択的冠動脈造影検査等で得られた所見に基づいて，以下の 5 群に分類する
Ⅰ．拡大性変化がなかった群：急性期を含め，冠動脈の拡大性変化を認めない症例
Ⅱ．急性期の一過性拡大群：第 30 病日までに正常化する軽度の一過性拡大を認めた症例
Ⅲ．Regression 群：第 30 病日においても拡大以上の瘤形成を残した症例で，発症後 1 年までに両側冠動脈所見が完全に正常化し，かつ Ⅴ 群に該当しない症例
Ⅳ．冠動脈瘤の残存群：冠動脈造影検査で 1 年以上，片側もしくは両側の冠動脈瘤を認めるが，かつ Ⅴ 群に該当しない症例
Ⅴ．冠動脈狭窄性病変群：冠動脈造影検査で冠動脈に狭窄性病変を認める症例（a）虚血所見のない群：諸検査において虚血所見を認めない症例（b）虚血所見を有する群：諸検査において明らかな虚血所見を有する症例
参考条項：中等度以上の弁膜障害，心不全，重症不整脈などを有する症例については，各重症度分類に付記する
ANs：small aneurysm，ANm：medium aneurysm，ANl：large aneurysm，Dil：dilatation.
（川崎病心臓血管後遺症の診断と治療に関するガイドライン．2013 年改訂版 1））

CAL：coronary artery lesions

126 6 章

心臓血管後遺症

心臓血管後遺症の病理
冠動脈後遺症瘤の縮小，退縮動脈：第 30 病日以降に残存した瘤の多くは回復期以降，縮小傾向を示す．瘤が消失し冠動脈造影上，正常化した場合，退縮（regression）とよばれる．この退縮は発症から 1 〜 2 年以内に小・中サイズの瘤に生じることが多い．長期的には，退縮瘤部における冠動脈の狭窄や拡張能の低下，血管内皮機能異常などを伴うことが報告されており，瘤退縮症例については注意深い観察が必要と考えられる．
瘤残存動脈：中等大以上の動脈瘤が残存した場合，動脈瘤が退縮することなく瘤形状を残したまま開存するものと，瘤内に生じた血栓の内腔閉塞後に血流が再開通したものに大別される．
瘤が開存するものでは壁の流入部，流出部で内膜肥厚あるいは器質化血栓による内腔狭窄が生じる．瘤が残存した場合には硝子化した線維組織により構成され，瘤壁に沿った石灰化が広範に認められる．遠隔期においても動脈瘤部には活発なリモデリングが生じている．
瘤形成のない冠動脈：長期予後についてはいまだ統一した見解が得られていない．今後も継続して検討されるべき課題である．

冠動脈病変を有する症例の冠循環動態
冠血行動態の評価法
ドプラワイヤー（FloWire XT，Volcano Corp）やプレッシャーワイヤー（RadiMedical 社製の PressureWireTM），さらにドプラ，プレッシャーの両APV：time-averaged peak flow
velocity
CFR：coronary flow reserve
FFRmyo：myocardial fractional
flow reserve方のセンサーを有する Combo wire による，時間平均血流速度（APV），冠血 流 予 備 能（CFR），shear stress（ 剪 断 応 力 ）， 心 筋 部 分 血 流 予 備 量 比（FFRmyo），末梢血管抵抗など循環動態評価因子の測定，算出が有用である．

病変部位またはその遠位部における循環動態の評価
とくに，巨大冠動脈瘤内およびその遠位部，さらに有意な狭窄性病変の末梢においては，shear stress は有意に低下し，冠循環予備能も低下する．一方，いずれにおいても血管抵抗は異常高値を呈し，心筋虚血ならびに重篤な血管内皮細胞障害が示唆される．

心臓血管後遺症の検査，診断
血液検査
H-FABP：heart-type fatty acidbinding protein
TnT：troponin T

急性心筋梗塞の迅速診断には心臓型脂肪酸結合タンパク（H-FABP）や心筋トロポニン T（TnT）が有用である．とくに，ごく早期の心筋梗塞には

H-FABP が，発症から 6 時間以上を経過している場合には TnT が有用である．
一方，思春期以降では脂質異常症，高尿酸血症，高血糖などの粥状動脈硬化関連因子に対する血液検査も必要となる．

ガイドライン（2013 年改訂版）解説 127
生理学的検査CAL を有する患者の遠隔期において重要なのは，心筋虚血と不整脈の診断・管理である．安静時心電図，Holter 心電図，加算平均心電図などによる不整脈の診断，また，5 〜 6 歳以上の児に対してはトレッドミルなどの運動負荷心電図による心筋虚血，不整脈などの診断が有用である．

画像検査
冠動脈障害や心機能の評価には，非侵襲的で繰り返し施行可能な安静時心エコー法が有用である．安静時心エコーで異常が認められたときに冠動脈のさらなる形態・機能異常を評価するために，心臓カテーテル・選択的冠動脈造影検査を施行する．
近年，冠動脈の形態評価が MRCA，MDCT でも可能となってきており，侵襲的な心臓カテーテル検査の代用として効果を上げている．一方，心筋虚血の評価には負荷心筋 SPECT が有用で，薬剤負荷（アデノシン，ドブタミン）や運動負荷下に施行する．

心臓血管後遺症の薬物療法

MRCA：magnetic resonancecoronary angiography
MDCT：multi-detector
computed tomography

row

SPECT：single photon emission
CT

抗血小板薬
冠動脈に障害を残さなかった症例：発症からおおむね 3 か月を目安に少量の抗血小板薬を投与することが望ましい．
冠動脈瘤を形成した症例：虚血性心疾患の予防，血小板の活性化による血栓形成助長の予防目的で，抗血小板薬を継続して投与すべきである．これにより狭心症や心筋梗塞の発症頻度を抑制できる．
急性心筋梗塞症例：発症直後から陳旧化した症例まで抗血小板薬の少量投与と抗凝固薬を継続するのがよい．
用法，用量：少量投与（3 〜 5 mg/kg/日，分 1）（保険適用）が推奨されている．アスピリン＊1 には同時に血管内皮細胞のプロスタサイクリン（PGI2）の産生を抑制するため（アスピリンジレンマ），他の抗血小板薬の少量併用療法も小児では考慮されてよい．PDE5 阻害薬であるジピリダモール（2 〜5 mg/kg/日，分 3）の併用は相乗効果が期待できるが，単独投与は推奨されない．

抗凝固薬＊1

アスピリンによる副作用

アスピリンにより発疹や気管支喘息，肝機能障害などの副作用が生じる可能性がある．また，出血性合併症に十分注意する．Reye症候群の発症に関してはインフルエンザや水痘の流行時にはアスピリンの投与を避けるほうがよいと思われる．

川崎病の急性期には凝固線溶系の活性化も認められるが，冠動脈瘤内に血PGⅠ：prostaglandinⅠ栓を形成した場合や急性心筋梗塞を発症した場合を除き，通常は投与する

PDE：phosphodiesterase

必要はない．適応は中 〜 巨大冠動脈瘤形成例，急性心筋梗塞発症既往例，

INR：international normalized
ratio

瘤内に有意な血栓様エコーが出現した際などに限られる．
緊急性を要する場合は経静脈的にヘパリンを併用し，慢性期の長期投与としてワルファリンが選択される．巨大冠動脈瘤症例における血栓性閉塞予防には，アスピリンとワルファリンを併用する．
用法，用量：維持量として 0.05 〜 0.12 mg/kg/日，分 1 を投与し，INR 2.0〜 2.5，トロンボテスト 10 〜 25 ％を目標にして，過剰投与による出血傾向に十分に配慮し調節する＊2．

＊2ワルファリンとの相互作用

ビタミン K はワルファリンの作用に拮抗し，逆にアスピリン，抱水クロラール，チクロピジンなどにより作用が増強する．
バルビツ
レート，カルバマゼピンなどは作用を減弱させる．納豆，緑黄色野菜，クロレラはビタミン K を上昇させワルファリンの作用を著しく弱める．

128 6 章

心臓血管後遺症
血栓溶解療法
血栓性閉塞が疑われる，ないしは血栓性閉塞した責任冠動脈を早期に再開通させ，心筋の梗塞範囲の拡大を防止して心機能を温存することを目的として行われる．
成人領域での再灌流療法は，生命予後・出血合併症・再梗塞の頻度などのPCI：percutaneous coronaryintervention

データから，現在では冠動脈インターベンション（PCI）が第 1 選択治療法となっている．
一方，小児ではデバイスの問題や，PCI に熟練した医師や実施可能施設が＊3
ACC/AHA ガイドライン 2） では
血栓溶解療法の適応は，発症後12 時間以内とされている．

❷ 血栓溶解療法静脈内投与
ウロキナーゼ（UK）＊4：1 〜
1.6 万単位/kg（最大 96 万単位）を 30 〜 60 分間で点滴静注
組織型プラスミノーゲン・＊4
アクチベータ（t-PA）• アルテプラーゼ（アクチバシン注 ，グルトパ 注 ）：29 〜 43.5 万単位/kg．総投与量の10 ％を 1 〜 2 分で静注し，残りを 60 分間で点滴静注• モンテプラーゼ（クリアクター注 ）：2.75 万単 位/kg を 2 〜 3 分 間で静注
＊5
冠動脈内注入（ICT）

ウロキナーゼ（UK）：0.4 万単位/kg を 10 分間で注入．
最大 4 回まで＊4
t-PA や pro-UK はタンパク製剤であり，アナフィラキシーショックの可能性があり，再投与はなるべく避ける．
ICT：intracoronary thrombolysis＊5
現在，冠動脈内投与の適応があるのはウロキナーゼのみである．
＊6
血管内皮細胞障害は粥状動脈硬化症の発生病態に通ずるものであり，川崎病急性期の炎症終焉後も後遺病変により二次的にもたらされた血管機能や血流の障害が持続する場合には，粥状動脈硬化症へと進展する危険性が高まることは十分に考慮しなければならない．

きわめて少ないことと，川崎病に伴う急性心筋梗塞の多くが冠動脈瘤の血栓性閉塞に起因するものであることから，現状では血栓溶解療法の臨床的意義は高い．治療開始が早期であるほどその治療効果が期待される＊3．
薬剤効果は静脈内投与によっても冠動脈内投与とほぼ同程度の効果が得られることから，最近では，血栓溶解療法はもっぱら静脈内投与により行わ．
れる（❷）

小児期の管理と経過観察
学校生活管理指導についての簡略化したものを ❸ に示す．また，心エコー所見による重症度分類に基づいた経過観察では，従来の心エコー所見に基づく冠動脈病変の重症度分類で中等瘤となっていたのを，最近の知見などにより，さらに内径 4 mm 以上 6 mm 未満と内径 6 mm 以上に細分類して．
表示している（❹）

成人期の問題点
川崎病による血管炎そのものが成人期に粥状動脈硬化の原因になるかどうかが注目されるところである．
現在までのところ，川崎病における心臓血管後遺病変は動脈炎の結果もたらされた変化であり，後炎症性動脈硬化症と表現しうるものである．したがって，成因，病態，病理組織像いずれにおいても粥状動脈硬化症とは大きく異なる．
ただし，これまでに中等大以上の動脈瘤を形成した場合には，動脈瘤退縮例を含めて遠隔期にも内皮細胞機能障害や慢性炎症反応が持続することが指摘されている＊6．

成人期の管理現在，成人期に達した川崎病患者の治療・予後について，エビデンスレベルの高い科学的に検討されたデータはなく，現時点でその取り扱いに関してスタンダードなものはない＊7．

経過観察① 小児期に冠動脈瘤のない症例
家族・本人と主治医との協議によって個々に対応し，希望があれば成人期

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小児科臨床ピクシス 9（全訂新版）
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2012 年 9 月 10 日
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い が ら し総編集

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