令和２年６月１７日判決言渡
令和元年（行ケ）第１０１１８号
口頭弁論終結日

審決取消請求事件

令和２年２月１７日
判

決

原

告

Ｘ

同 訴 訟 代 理 人 弁 護 士

名

越

秀

夫

高

橋

隆

二

佐

野

辰

巳

アルコン

リサ－チ

被

告

リミテッド

旧商号協和発酵キリン株式会社
被告協 和 キ リ ン 株 式 会 社

上記両名訴訟代理人弁護士

三

村

量

一

東

崎

賢

治

上記両名訴訟復代理人弁護士

馬

渕

綾

子

上記両名訴訟代理人弁理士

南

条

雅

裕

瀬

田

あ

主

第１

子

文

１

原告の請求を棄却する。

２

訴訟費用は原告の負担とする。
事

や

実

及

び

理

由

請求

特許庁が無効２０１１－８０００１８号事件について平成２８年１２月１日にし-1-

た審決を取り消す。
第２

事案の概要

本件は，特許無効審判請求に対する不成立審決の取消訴訟である。争点は，本件特許の訂正後の請求項１及び５に係る発明の進歩性（顕著な効果）の有無である。
１

特許庁における手続の概要，訴訟の経緯等(1)

被告らは，発明の名称を「アレルギー性眼疾患を処置するためのドキセ

ピン誘導体を含有する局所的眼科用処方物」とする発明に係る特許権（特許第３０６８８５８号。以下，「本件特許権」といい，本件特許権に係る特許を「本件特許」という。甲８１）の特許権者である。
本件特許は，１９９５年（平成７年）６月６日に米国でした特許出願に基づく優先権を主張して（以下，優先権主張の基礎となる同出願の日を「本件優先日」という。），平成８年５月３日に特許出願されたものであり，平成１２年５月１９日に設定登録がされた（甲８１）。
(2)
ア

第１次審決
原告は，平成２３年２月３日，本件特許について，特許庁に特許無効審

判を請求し，無効２０１１－８０００１８号事件として係属した。
イ

被告らは，平成２３年５月２３日付けで，本件特許の特許請求の範囲を訂正する旨の訂正請求（以下，「第１次訂正」という。）をした。
ウ

特許庁は，平成２３年１２月１６日，第１次訂正を認めるとともに，請求項１～１２に係る発明についての特許を無効とする旨の審決（以下，「第１次審決」という。）をした（甲８２）。
エ

被告らは，平成２４年４月２４日，第１次審決の取消しを求める訴訟（知的財産高等裁判所平成２４年（行ケ）第１０１４５号）を提起した後，同年６月２９日付けで，本件特許の特許請求の範囲の訂正を内容とする訂正審判請求をした。
オ

知的財産高等裁判所は，平成２４年７月１１日，平成２３年法律第６３号による改正前の特許法１８１条２項に基づき，第１次審決を取り消す旨の決定を

-2-

した。
(3)
ア

第２次審決
特許庁は，前記(2)オの決定を受けて，無効２０１１－８０００１８号事

件の審理を再開した。被告らは，平成２４年８月１０日付けで，本件特許の特許請求の範囲について，訂正請求（以下，「第２次訂正」という。）をした。
イ

第２次訂正後の特許請求の範囲の記載は，次のとおりである（甲８３）。

【請求項１】ヒトにおけるアレルギー性眼疾患を処置するための局所投与可能な，点眼剤として調製された眼科用ヒト結膜肥満細胞安定化剤であって，治療的有効量の１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸またはその薬学的に受容可能な塩を含有する，ヒト結膜
肥満細胞安定化剤。
【請求項２】ヒトにおけるアレルギー性眼疾患を処置するための局所投与可能な眼科用組成物であって，治療的有効量の１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸またはその薬学的に受容可能な塩を含有し，前記１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，
１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸が，（Ｚ）－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピ
ン－２－酢酸であり，（Ｅ）－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸を実質的に含まない，ヒト
結膜肥満細胞安定化効果を奏する組成物。
（以下において，「１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒド
ロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸」を，「本件化合物」ということがある。）
ウ

特許庁は，平成２５年１月２２日，第２次訂正を認めるとともに，第２次訂正後の各発明における「ヒト結膜肥満細胞安定化」という発明特定事項は，甲１（亀井千晃他「モルモットの実験的アレルギー性結膜炎に対する抗アレルギー薬の影響」あたらしい眼科 Vol. 11，No. 4，603－605 頁，1994 年）に記載された発-3-

明（以下，「甲１発明」という。）及び甲４（特開昭６３－１０７８４号公報）に記載された発明（以下，「甲４発明」という。）から動機付けられたものとはいえないから，甲１発明を主引例とする進歩性欠如の原告主張の無効理由は理由がないなどと判断し，審判請求を不成立とする審決（以下，「第２次審決」という。）をした（甲８３）。
エ

原告は，平成２５年３月１日，第２次審決の取消しを求める訴訟（知的財産高等裁判所平成２５年（行ケ）第１００５８号）を提起した。
オ

知的財産高等裁判所は，平成２６年７月３０日，甲１及び４に接した当業者は，甲１記載のアレルギー性結膜炎を抑制するためのＫＷ－４６７９（本件化合物のシス異性体の塩酸塩）を含有する点眼剤をヒトにおけるアレルギー性眼疾患の点眼剤として適用することを試みる動機付けがあり，その適用を試みる際に，Ｋ
Ｗ－４６７９についてヒト結膜肥満細胞からのヒスタミンの遊離抑制作用（ヒト結膜肥満細胞安定化作用）を有することを確認し，ヒト結膜肥満安定化剤の用途に適用することを容易に想到することができたものと認められるから，「第２次訂正後の各発明における『ヒト結膜肥満細胞安定化』という発明特定事項は，甲１発明及び甲４発明から動機付けられたものとはいえないから，甲１を主引例とする進歩性欠如の原告主張の無効理由は理由がない」とした第２次審決の判断は誤りであるとして，第２次審決を取り消す旨の判決（以下，「前訴判決」という。）をした（甲８４）。同判決は，平成２８年１月１２日，確定した。
(4)ア

前訴判決後の審決
特許庁は，前訴判決を受けて，無効２０１１－８０００１８号事件の審理を再開した。被告らは，平成２８年２月１日付けで，訂正請求（以下，「本件訂正」という。訂正後の請求項１及び５は，後記２のとおり。訂正後の請求項１に係る発明を「本件発明１」，請求項５に係る発明を「本件発明２」といい，併せて「本件各発明」という。また，訂正後の明細書及び図面を「本件明細書」という。）をした（甲
２０７）。

-4-

イ

特許庁は，平成２８年１２月１日，本件訂正を認めるとともに，審判請求を不成立とする審決（その理由の要旨は後記４のとおり。以下，「本件審決」という。）をし，その謄本は，同月９日，原告に送達された。
ウ

原告は，平成２９年１月６日，本件審決の取消しを求める本件訴訟を提

起した。
(5)
ア

差戻前の知的財産高等裁判所の判決
知的財産高等裁判所は，平成２９年１１月２１日，本件各発明の効果は，当業者において，甲１発明及び甲４発明から容易に想到する本件各発明の構成を前提として，予測し難い顕著なものであるということはできないから，本件審決における本件各発明の効果に係る判断には誤りがあるとして，本件審決を取り消す旨の判決（以下「差戻前判決」という。）をした。
イ(6)

被告らは，差戻前判決に対して，上告受理申立てをした。
上告審の判断上告審は，差戻前判決が本件各発明の効果が予測できない顕著なものであることを否定して本件審決を取り消した点に，法令の解釈適用を誤った違法があるとして，差戻前判決を破棄し，知的財産高等裁判所に差し戻した。
２

特許請求の範囲の記載

本件訂正後の本件特許の特許請求の範囲の請求項１及び５の記載は，次のとおりである。
【請求項１】ヒトにおけるアレルギー性眼疾患を処置するための局所投与可能な，点眼剤として調製された眼科用ヒト結膜肥満細胞安定化剤であって，治療的有効量の１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸またはその薬学的に受容可能な塩を含有する，ヒト結膜
肥満細胞安定化剤（本件訂正前の請求項１と同じ）。
【請求項５】ヒトにおけるアレルギー性眼疾患を処置するための局所投与可能な，点眼剤として調製された眼科用ヒト結膜肥満細胞安定化剤であって，治療的有効量-5-

の１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸またはその薬学的に受容可能な塩を含有し，前記１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オ
キセピン－２－酢酸が，（Ｚ）－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，
１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸であり，（Ｅ）－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセ
ピン－２－酢酸を実質的に含まない，ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出を６
６．７％以上阻害する，ヒト結膜肥満細胞安定化剤。
３

原告が主張した無効理由(1)

無効理由１（甲１を主引例とする新規性欠如）

本件各発明は，本件優先日前に頒布された刊行物である甲１発明である。
(2)

無効理由２（甲１を主引例とする進歩性欠如）

本件各発明は，甲１発明及び甲４発明に基づいて当業者が容易に発明できたもの
である。
(3)

無効理由３（甲３を主引例とする進歩性欠如）

本件各発明は，甲３（特開昭６２－４５５５７号公報）に記載された発明（以下，「甲３発明」という。）並びに甲１発明及び甲４発明に基づいて当業者が容易に発明できたものである。
４

本件審決の理由の要旨(1)

無効理由１（甲１を主引例とする新規性欠如）

本件各発明は，いずれも甲１発明とはいえず，無効理由１には理由がない。
(2)
ア

無効理由２（甲１を主引例とする進歩性欠如）
本件発明１について(ｱ)

原告は，本件発明１と甲１発明との相違点について，以下のとおり主張している。
ａ

相違点１

-6-

アレルギー性眼疾患について，本件発明１では「ヒトにおける」と特定されているのに対し，甲１発明ではそのような特定がない点。
ｂ

相違点２

眼科用組成物（剤）について，本件発明１では「眼科用ヒト結膜肥満細胞安定化剤」と特定されているのに対し，甲１発明ではそのような特定がない点。
ｃ

相違点３

本件発明１では「点眼剤として調製された」ことが特定されているのに対し，甲１発明ではそのような特定がない点。
(ｲ)

相違点１及び２について

前訴判決の拘束力により，本件発明１で「ヒトにおける」と特定されている点（相違点１）及び「眼科用ヒト結膜肥満細胞安定化剤」と特定されている点（相違点２）は，いずれも甲１及び４に接した当業者が容易に想到することができたものである
とされる。
(ｳ)

相違点３について点眼剤は，眼科領域における局所投与可能な製剤として通常に用いられる剤形であるから，本件発明１で「点眼剤として調製された」ことが特定されている点は，単なる設計事項にすぎない。
(ｴ)ａ

本件発明１により得られる効果について
本件明細書の表１は，ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミンの遊離の阻害率の比較により，ヒト結膜肥満細胞の安定化効果を比較した実験結果を示すものであり，表１に記載されたクロモリンナトリウム及びネドクロミルナトリウムは，
本件優先日当時，肥満細胞安定化作用を有する化合物として当業者に広く知られていた化合物である。
表１に示された実験結果のうち，抗ヒトＩｇＥ刺激の１５分前にヒト結膜肥満細胞を上記各化合物で処理した後に得られたヒスタミン放出阻害率を比較すると，ク
ロモリンナトリウムでは用量１０μＭで阻害率は最大値１０．６％に達するが，さ-7-

らなる用量（濃度）上昇に伴い阻害率は低下し，用量１００μＭ以上になると阻害率はマイナス値となりヒスタミン遊離を促進する現象が生じている。また，ネドク
ロミルナトリウムでは用量１００μＭで阻害率は最大値２８．２％に達するが，さらなる用量（濃度）上昇に伴い阻害率は低下し，用量１０００μＭでは阻害率７．
２％まで低下している。
これに対し，本件化合物では用量３００μＭで２９．６％，６００μＭで４７．
５％，１０００μＭで６６．７％，２０００μＭで９２．６％のように，２０００μＭという高用量（高濃度）に至るまで用量依存的にヒスタミン放出阻害率が上昇
し，クロモリンナトリウムやネドクロミルナトリウムのようにヒスタミン放出阻害率の最大値に達した後，さらなる用量上昇に伴い，ヒスタミン放出阻害率が低下する現象は生じていない。
ｂ

甲１には，「抗原抗体反応による結膜からのヒスタミン遊離に対する各薬物の効果を検討」したところ「ＫＷ－４６７９は無効であった」と記載されており，ＫＷ－４６７９がモルモットの結膜からのヒスタミン遊離を抑制しないこと，すなわち，ＫＷ－４６７９は，モルモットの結膜肥満細胞を安定化する作用を有しないことが記載されている。
また，甲４に記載の「シス－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，
１１－ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン－２－酢酸」及び「トランス－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕
オキセピン－２－酢酸」（化合物番号２０）は，それぞれ本件化合物のシス異性体及びトランス異性体に相当する化合物である。そして，甲４には，これらの化合物がラットのＰＣＡ抑制作用を有し，当該ＰＣＡ抑制作用は，ラットの皮膚肥満細胞からのヒスタミンなどのケミカルメディエーターの遊離の抑制作用に基づくものと考えられることが記載されている。
このように，甲１にはモルモットの結膜肥満細胞を用いた実験結果，甲４にはラットの皮膚肥満細胞を用いた実験結果が記載されているが，甲１及び４のいずれに-8-

も「ヒトの結膜肥満細胞」を用いた実験結果は記載されていない。
前訴判決では，薬剤による肥満細胞に対するヒスタミン遊離抑制作用は，肥満細胞の種又は組織が異なれば異なる場合があり，ある動物種のある組織の肥満細胞の実験結果から他の動物種の他の組織における肥満細胞の実験結果を必ずしも予測することができないことは，本件優先日当時の技術常識であった旨が判示されている。
上記技術常識を参酌すると，甲１に記載のモルモットの結膜肥満細胞を用いた実験結果，甲４に記載のラットの皮膚肥満細胞を用いた実験結果を根拠として，甲１のＫＷ－４６７９によるヒト結膜肥満細胞に対する作用を，当業者が具体的に予測できるとはいえない。
しかも，甲１の記載によると，ＫＷ－４６７９はモルモットの結膜肥満細胞を安定化する作用を有しないのであるから，当業者が，ＫＷ－４６７９がヒト結膜肥満細胞を安定化する作用を有すると予測することはできない。
また，甲４で用いられたラットの「皮膚」肥満細胞は，「結膜」とは異なる組織の肥満細胞であるし，甲４にはラットの皮膚肥満細胞または結膜肥満細胞を用いてヒスタミン遊離抑制作用を確認した実験結果は記載されていないのであるから，当業者が，甲４の「化合物番号２０」の化合物（本件化合物のシス異性体及びトランス異性体）がヒト結膜肥満細胞を安定化する作用を有すると予測することはできない。
ｃ

甲 ３ ９ （ J.M.YANNI 他 「 The In Vitro and In Vivo Ocular

Pharmacology of Olopatadine (AL-4943A) ， an Effective Anti-Allergic /Antihistaminic Agent 」 Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics
Vol.12,No.4，389－400 頁，1996 年）のヒト結膜肥満細胞に対するヒスタミン放出阻害率を調べる実験は，本件明細書の表１の実験と同一条件による実験である。
甲３９の図１のグラフＢには，ＡＬ－４９４３Ａ（本件化合物のシス異性体）及びケトチフェン（甲１に記載のＫｅｔｏｔｉｆｅｎ）のヒスタミン放出阻害率が記載されており，ＡＬ－４９４３Ａの濃度（用量）が２０００μＭ程度に至っても用量依存的に上昇し，１００００μＭまで濃度が上昇しても９０％程度の阻害率が維-9-持されたこと，ＩＣ５０値（阻害率が５０％になる濃度）が５５９±２７７μＭであったことを示す実験結果が記載されている。そして，甲３９に記載の「２０００μＭ程度に至っても用量依存的に上昇」したという結果及び「ＩＣ ５０値（阻害率が５０％になる濃度）が５５９±２７７μＭであった」という実験結果は，いずれも，
本件明細書の表１で，本件化合物によるヒト結膜肥満細胞のヒスタミン放出阻害率が２０００μＭに至るまで用量依存的に上昇したこと，６００μＭでのヒスタミン
放出阻害率が４７．５％であったことと，同等の実験結果である。
一方，ケトチフェンは，本件優先日当時，アレルギー性結膜炎の治療用途で「ザジテン（Ｒ）点眼液０．０５％」として市販されていた医薬品の有効成分であり，薬効薬理としてＰＣＡ（受動的皮膚アナフィラキシー）反応抑制作用，ヒスタミン等のケミカルメディエーターの遊離抑制作用等が知られていた。そして，甲３２（佐久間靖子他「スギ花粉症に対する Ketotifen 点眼薬の眼誘発反応抑制効果」臨眼 43 巻
8 号，1251-1254 頁，1989 年）には，スギ花粉症患者の涙液中ヒスタミン量測定により，「０．０５％

Ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ（ＨＣ）点眼液」は「ｐｌａｃｅｂｏ点眼液」と比較して有意なヒスタミン遊離抑制効果を奏し，このヒスタミン遊離抑制効
果は，スギ抗原液によるアレルギー反応誘発後に生ずる肥満細胞からのヒスタミン遊離が抑制された結果であると考えられることが記載されている。
そうすると，甲３９に記載のケトチフェンによる実験結果は，本件優先日当時に公知であったケトチフェンによる有意なヒスタミン遊離抑制作用を，「ヒト結膜肥満細胞」を用いて確認したものにすぎない。
以上によると，甲３９は，本件優先日後の１９９６年に頒布された刊行物であるが，甲３９に記載の，ケトチフェン及びＡＬ－４９４３Ａ（本件化合物のシス異性体）による「ヒト結膜肥満細胞」に対するヒスタミン放出阻害率についての実験結果は，本件発明１による効果の顕著性を判断するに当たって参酌すべき実験結果である。
ｄ

本件明細書の表１には，本件化合物による「ヒト結膜肥満細胞」に- 10 -

対するヒスタミン放出阻害率は，２０００μＭという高用量（高濃度）に至るまで
用量依存的に上昇し，ヒスタミン放出阻害率の最大値（２０００μＭで９２．６％）は，対照薬物であるクロモリンナトリウムやネドクロミルナトリウムによる最大値（それぞれ１０．６％，２８．２％）と比較して著しく高い値であることが示されている。
甲１には，ＫＷ－４６７９がモルモットの結膜肥満細胞を安定化する作用を有しないことが記載されているにもかかわらず，本件化合物が「ヒト結膜肥満細胞」に対してこのように非常に高いヒスタミン放出阻害率を有することは，当業者が予測し得ない格別顕著な効果であるといえる。
一方，甲１には，ＫＷ－４６７９と同様に，ケトチフェンについても，モルモッ
トの結膜からのヒスタミン遊離抑制効果は「無効であった」こと，すなわち，ケト
チフェンはモルモットの結膜肥満細胞を安定化する作用を有しないことが記載されている。
甲３９の実験結果によると，ケトチフェンもＡＬ－４９４３Ａと同程度に「ヒト結膜肥満細胞」に対して著しく高い，最大値９０％程度のヒスタミン放出阻害率を示している。しかし，ケトチフェンでは，「ヒト結膜肥満細胞」に対して最大値のヒスタミン放出阻害率を奏する濃度（１００μＭ程度）の３倍程度の濃度で，ヒスタミン放出阻害率が急激に低下してヒスタミンの深刻な遊離を引き起こすのに対し，
ＡＬ－４９４３Ａは，「ヒト結膜肥満細胞」に対して最大値のヒスタミン放出阻害率を奏する濃度（２０００μＭ）の数倍高い濃度である１００００μＭに至っても，最大値のヒスタミン放出阻害率が低下せずに維持されている。
これらによると，甲１では，ケトチフェンとＫＷ－４６７９が，モルモットの結膜からのヒスタミン遊離抑制効果がいずれも「無効であった」と同等に扱われていたにもかかわらず，「ヒト結膜肥満細胞」に対して，ＡＬ－４９４３Ａは最大値のヒスタミン放出阻害率を奏する濃度の範囲がケトチフェンよりも非常に広いという実験結果を，当業者が予測できたとはいえない。

- 11 -

そして，本件明細書には「上記方法によって生産された点眼剤は，代表的には，
１度に１から数滴の量を，１日２，３回，眼に適用することだけを必要とする。しかし，より重篤な場合は，点眼薬は１日数回適用され得る。代表的な点眼量は約３０μｌである」と記載されており，上記記載は，本件化合物を点眼剤に適用した場
合，１日２回という少ない点眼回数で有効な効果が得られるだけでなく，必要に応じて１日数回点眼して高用量を投与した場合でも，特段の支障なく有効なヒト結膜
肥満細胞安定化効果が得られること，すなわち本件化合物は「医薬品としての高い有用性」を有することを意味している。
そうすると，甲３９で示された「ＡＬ－４９４３Ａは，最大値のヒスタミン放出阻害率を奏する濃度の範囲が非常に広い」という実験結果は，本件明細書に記載の，本件化合物が「医薬品としての高い有用性」を有することに整合しており，しかも，当業者が予測し得ない格別顕著な効果であるといえる。
以上のように，本件化合物は「ヒト結膜肥満細胞」に対して優れた安定化効果（高いヒスタミン放出阻害率）を有すること，ＡＬ－４９４３Ａは最大値のヒスタミン
放出阻害率を奏する濃度の範囲が非常に広いことは，いずれも甲１，甲４及び本件優先日当時の技術常識から当業者が予測し得ない格別顕著な効果であり，進歩性を判断するに当たり，甲１発明と比較した有利な効果として参酌すべきものである。
イ

本件発明２について

本件発明２は，本件発明１に，「ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出を６６．
７％以上阻害する」という発明特定事項を有するものであるが，甲１，甲４及び本件優先日当時の技術常識から，本件化合物が 「ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン
放出を６６．７％以上阻害する」ことを当業者が予測することは非常に困難であるから，本件発明２を得ることが容易想到であるとはいえない。
そして，本件発明２による効果は，本件発明１と同様に，甲１，甲４及び本件優先日当時の技術常識から当業者が予測できない格別顕著な効果であると認められる。
ウ

以上によると，甲１，甲４及び本件優先日当時の技術常識からみて，本- 12 -

件発明２の構成を得ることは容易想到であるとはいえない。また，本件各発明はい
ずれも，甲１発明と比較した有利な効果を奏するものである。
したがって，本件各発明はいずれも，甲１，甲４及び本件優先日当時の技術常識からみて当業者が容易に発明できたものとはいえない。
(3)
ア

無効理由３（甲３を主引例とする進歩性欠如）
原告は，本件発明１と甲３発明とは，「ヒトにおけるアレルギー性眼疾患（結膜炎）を処置するための局所投与可能な，眼科用組成物（剤）であって，治療的有効量の特定のオキセピン誘導体を含む組成物（剤）」である点で一致し，次の相違点５～７で相違すると主張している。
(ｱ)

相違点５

本件発明１は，オキセピン誘導体が「１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸」に限定されているのに対し，甲３発明では「１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸」を含む上位概念で表現されており，甲３発明の実施例では「１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，
１１－ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－カルボン酸」が例示されている
点。
(ｲ)

相違点６

本件発明１では「眼科用ヒト結膜肥満細胞安定化剤」と特定されているのに対し，
甲３発明ではそのような特定がない点。
(ｳ)

相違点７

本件発明１では「点眼剤として調製された」と特定されているのに対し，甲３発
明では「眼科用液剤」としか特定されていない点。
イ

相違点７について点眼剤は，眼科領域における局所投与可能な製剤として通常に用いられる剤形であるから，本件発明１で「点眼剤として調整された」ことが特定されている点は，- 13 -

単なる設計事項にすぎない。
ウ

相違点５について

甲３には，マーカッシュ形式の式（Ｉ）で示される化合物，あるいはそれらの塩が記載されており，式（Ｉ）のＲ１にはＣＨ２－Ｏ－が含まれ，Ｒ２及びＲ３には各々Ｃ１アルキルが含まれ，Ｒ４にはＣ１の２価の脂肪族炭化水素基で，芳香族環系に２位において結合するものが含まれることも記載されている。また，当該式（Ｉ）で示される化合物について，抗アレルギー活性を有し，マスト細胞からのオータコイ
ド（ヒスタミン，セロトニン等）の放出を阻害するものと信じられていること，ア
レルギー性結膜炎等のアレルギー状態の症状制御のために使用しうることが記載され，製剤について，眼内投与等に適当なものが挙げられている。
さらに，甲３には，具体的な化合物として，（Ｅ）／（Ｚ）１１－（３－（ジメチルアミノ）プロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン－
２－カルボン酸を用いて，「アナフィラキシー様活性」の試験，すなわち，ラットにおいて，アナフィラキシー様作用誘導剤である化合物４８／８０の攻撃による呼吸困難の徴候を抑制するか否かについての試験をしたことが記載されるとともに，製剤例として眼科用液剤としたものが記載されている。
しかし，甲３には本件特許の本件化合物（１１－（３－ジメチルアミノプロピリ
デン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸）を用いた実験結果が記載されておらず，甲３のマーカッシュ形式の式（Ｉ）で示される化合物あるいはそれらの塩の中から，相違点５の「本件化合物」を選択して用いる動機付けが記載されているとはいえない。
また，甲３に記載の「アナフィラキシー様活性」の試験系は，ラットにおいてア
ナフィラキシー様作用誘導剤により誘導された呼吸困難の抑制を評価するものであり，ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン等のオータコイド遊離抑制効果，すなわちヒト結膜肥満細胞安定化効果を評価するものではない。
そして，甲３には「本化合物は，マスト細胞からのオータコイド（即ち，ヒスタ- 14 -

ミン，セロトニン等）の放出を阻害し，そしてヒスタミンの抗原－誘導産生を直接阻害するものと信じられる。」との記載があるが，マスト細胞からのオータコイド放出を阻害する効果について具体的に確認した実験結果は示されていないのであるから，上記記載は推測を示したものにすぎず，甲３には，肥満細胞安定化効果について具体的に記載されていない。さらに，肥満細胞の不均一性についての本件優先日
当時の技術常識（前記(2)ア(ｴ)ｂ）を参酌すると，甲３に記載のラットを用いた「アナフィラキシー様活性」の試験系に基づく実験結果を根拠として，甲３に「ヒト結膜肥満細胞」に対する安定化効果が記載されているとはいえない。
そうすると，仮に，甲４の記載を参酌し，甲４の「化合物番号２０（本件化合物）」
が，甲４の「化合物番号３（甲３の製剤例に記載された活性化合物）」よりも抗アレ
ルギー作用が同等ないしやや優れていることを根拠として，甲３の製剤例に記載された活性化合物（甲４の化合物番号３）を，相違点５の「本件化合物（甲４の化合
物番号２０）」に置き換えることが容易想到であるとしても，甲３に「ヒト結膜肥満細胞」に対する安定化効果が記載されていないのであるから，甲３発明を相違点６の「眼科用ヒト結膜肥満細胞安定化剤」とすることが容易であるとはいえない。
エ相違点６について前記ウのとおり，甲４の記載に接した当業者が，甲４の「化合物番号２０」の化合物（本件化合物）がヒト結膜肥満細胞を安定化する作用を有すると予測することはできないのであるから，甲４の記載を根拠として，甲３発明を相違点６の「眼科用ヒト結膜肥満細胞安定化剤」とすることが容易であるとはいえない。
また，甲１の記載に接した当業者が，甲１のＫＷ－４６７９（本件化合物のシス異性体）がヒト結膜肥満細胞を安定化する作用を有すると予測することはできないのであるから，甲１の記載を根拠として，甲３発明を相違点６の「眼科用ヒト結膜
肥満細胞安定化剤」とすることが容易であるとはいえない。
仮に，甲４及び甲１の記載を参酌して，甲３のマーカッシュ形式の式（Ｉ）で示される化合物あるいはそれらの塩の中から，本件化合物を選択して用いて「ヒト結- 15 -

膜肥満細胞安定化剤」という用途に適用するに至る動機付けが否定されないとしても，本件各発明により奏される効果は，甲３，甲１，甲４及び本件優先日当時の技術常識から当業者が予測できない格別顕著な効果であって，進歩性を判断するに当たり，甲３発明と比較した有利な効果として参酌すべきものである。
オ

以上のように，甲３，甲１，甲４及び本件優先日当時の技術常識から，本件各発明を得ることが容易想到であるとはいえず，仮に容易想到であるとしても，本件各発明はいずれも，甲３発明と比較した有利な効果を奏するものである。
したがって，本件各発明はいずれも，甲３，甲１，甲４及び本件優先日当時の技術常識からみて，当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。
第３１

原告の主張する取消事由
取消事由１（無効理由２：甲１発明に基づく進歩性判断の誤り）について(1)
ア

本件発明１について
本件発明１の効果の解釈の誤り(ｱ)

本件審決は，本件化合物について，「ヒスタミン放出阻害率の最大値に達した後，さらなる用量上昇に伴い，ヒスタミン放出阻害率が低下する現象が生じていない」として，用量（濃度）が２０００μＭを超えるときの発明の効果も本件明細書に記載されているに等しいものと判断した。
しかし，本件明細書の表１には，本件化合物について，用量が３０μＭから２０００μＭまでのデ－タしか示されていない。本件明細書には，本件化合物は，肥満細胞脱顆粒の濃度依存的な阻害を引き起こしたと記載されているが，「濃度依存的」ということは，本件化合物の用量（濃度）が増加すれば阻害率が増加することを意味しており，阻害率が最大値に達した用量（濃度）よりもさらに用量（濃度）を多くしても，最大値以上には阻害率は増加しえないことから，阻害率が最大値に達した用量（濃度）よりも高い用量（濃度）の領域では，用量（濃度）が増加しても阻害率は増加しないことになる。そうすると，この領域では「濃度依存的」ということはできないから，「濃度依存的」と記載されている本件明細書では，阻害率が最大- 16 -

値に達した用量（濃度）よりも高用量（濃度）の領域については，何ら言及されていないと解すべきである。
また，本件優先日前には，本件明細書の表１に記載されているネドクロシルナト
リウム（「ネドクロミルナトリウム」の誤記と解される。以下同じ。
）やケトチフェンのように，阻害率が最大値に達した用量（濃度）より高用量（濃度）にすると，阻害率がかえって低下する事例が知られていたから，本件優先日当時において，本件明細書の表１を見た当業者は，本件化合物の用量（濃度）を２０００μＭより高用量（濃度）にしたときに，阻害率がさらに上昇するか，逆に低下するかを予測することはできなかった。
これらによると，本件明細書には，「ヒスタミン放出阻害率の最大値に達した後，さらなる用量上昇に伴い，ヒスタミン放出阻害率が低下する現象が生じていない」という発明の効果は記載されていないことになるから，これを認定した本件審決の判断には誤りがある。
(ｲ)

本件審決は，ケトチフェンでは，「ヒト結膜肥満細胞」に対して最大値のヒスタミン放出阻害率を奏する濃度（１００μＭ程度）の３倍程度の濃度で，ヒスタミン放出阻害率が急激に低下してヒスタミンの深刻な遊離を引き起こすのに対し，ＡＬ－４９４３Ａは，「ヒト結膜肥満細胞」に対して最大値のヒスタミン放出阻害率を奏する濃度（２０００μＭ）の数倍高い濃度である１００００μＭに至っても，最大値のヒスタミン放出阻害率が低下せずに維持されていると認定し，ＡＬ－４９４３Ａは最大値のヒスタミン放出阻害率を奏する濃度の範囲がケトチフェン
より非常に広いという実験結果を当業者が予測できたとはいえないと判断した。
しかし，本件明細書には，本件化合物の用量（濃度）が３０～２０００μＭまでの実験結果しか示されておらず，２０００μＭを超える濃度でヒスタミン放出阻害率がどのような挙動を示すかを予測させる記載はない。「広い濃度範囲で効果がある」ことが記載されているのは甲３９である。甲３９は，従来技術の効果を参酌するために利用することはできるが，甲３９の記載内容が本件明細書に記載されてい- 17 -

るわけではなく，本件明細書に記載された効果の解釈に利用することはできない。
本件審決は，甲３９に記載されている事項を本件明細書の記載と混同して，本件発明１の効果を判断しており，誤りがある。
イ

効果の顕著性の判断について(ｱ)

平成２７年１０月１日以降の特許・実用新案審査基準（以下，「審査基準」という。）は，進歩性が否定される方向に働く要素の筆頭に「主引用発明に副引用発明を適用する動機付け」を挙げ，進歩性が肯定される方向に働く要素として「引用発明と比較した有利な効果」を挙げ，当該有利な効果として，「引用発明の有する効果と異質な効果」と「際立って優れた効果」の二つを挙げている。この進歩性の判断に係る基本的な考え方は，同日よりも前に特許出願された発明の進歩性の判断と相違するものではないから，本件各発明の進歩性の判断に用いることができる判断である。
前訴判決は，甲１及び４に接した当業者は，ＫＷ－４６７９についてヒト結膜の肥満細胞からヒスタミンの遊離抑制作用（ヒト結膜肥満細胞安定化作用）を有することを確認し，ヒト結膜肥満細胞安定化剤の用途に適用することを容易に想到することができたものと認められると判断しているから，審査基準の「主引用発明に副引用発明を適用する動機付け」は認められ，残る争点は，「引用発明と比較した有利な効果」の有無のみとなる。そして，引用発明から「ヒト結膜肥満細胞安定化」の用途を容易に想到できたことになるのであるから，「ヒト結膜肥満細胞安定化」という効果に関し，本件発明１は甲１発明の有する効果と異質な効果があるわけではない。したがって，残る争点は，本件発明１の有する効果が甲１発明の有する効果と比べて際立って優れた効果といえるかという効果の量的な問題だけである。
本件化合物とケトチフェンは，いずれも三環式骨格を有する抗アレルギー剤である点で共通すること，ケトチフェンが，甲４と同様の抗アレルギー作用試験に「１１－置換６，１１－ジヒドロジベンズ[ｂ，ｅ]オキセピン－２－カルボン酸誘導体」（本件化合物の上位概念）の実験の参照化合物として使用されていること（甲- 18 -

２０８），ＫＷ－４６７９の抗アレルギー活性プロファイルが，アナフィラキシー
のいくつかの生体内モデルで，ケトチフェン等と比較された旨報告されていること（甲２０９），ＫＷ－４６７９の効果が，実験的結膜炎について，ケトチフェンと比較して研究されたこと（甲２１０）からすると，ケトチフェンの効果の程度から
ＫＷ－４６７９の効果の程度を推認することは可能であった。また，甲１において，「１．抗原誘発結膜炎に対する効果」，「２．抗原誘発およびヒスタミン誘発結膜炎に対する効果」，「３．結膜からのヒスタミン遊離の効果」及び「４．涙液中のヒスタミン含量に対する効果」のいずれの段落においても，Ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ（ケトチフェン）とＫＷ－４６７９が同列に記述されていることからも，本件優先日当時にケトチフェンの効果の程度から本件化合物の効果の程度を推認できるとする事情が存在する。
本件優先日前に頒布された甲３２には，０．０５％ケトチフェン点眼液のヒスタミン遊離抑制率は，抗原によるアレルギー反応誘発５分後では平均６７．５％，誘発１０分後では平均６７．２％という記載があり，ヒスタミン放出を６７．２％～
６７．５％阻害するという効果がケトチフェンで得られていたことが記載されているから，本件発明１の効果が格別顕著な効果ということはできない(ｲ)

本件発明１では，本件化合物の濃度又は用量は「治療的有効量」としか規定されておらず，請求項１の文言中には，他に本件化合物の濃度又は用量を限定する記載はない。他方で，本件明細書中の説明では「本件化合物の濃度は，滅菌
精製水に基づいて，０．０００１から５ｗ／ｖ％，好ましくは０．００１から０．
２ｗ／ｖ％」（甲８１の７頁左欄３６行～３８行）と記載されているから，本件発明
１における本件化合物の濃度は０．０００１～５ｗ／ｖ％の範囲と解される。なお，「好ましくは」とされている数値範囲の下限値「０．００１ｗ／ｖ％」を μＭに換
算すると約３０μＭになる。
そして，発明の構成が容易に想到できた場合において，顕著な効果を有することを理由として進歩性が肯定されるためには，進歩性を有しない発明にまで特許を認- 19 -

めることにならないように審理対象発明の全範囲において顕著な効果を有する必要があり，その要請を満たすために，格別顕著な効果を奏するような濃度又は用量に限定する必要が生じるから，本件発明１が顕著な効果を有するために進歩性が認められるためには，本件化合物が０．０００１～５ｗ／ｖ％の濃度の全範囲で，ヒスタミン放出阻害率が「顕著な効果」を有さなければならない。また，本件明細書の表１には，本件化合物の３００μＭ，６００μＭ，１０００μＭ，２０００μＭの「阻害（％）」の欄に，それぞれ「２９．６＊」，「４７．５＊」，「６６．７＊」，「９２．
６＊」と記載されているから，２９．６％～９２．６％の全範囲において顕著な効果がなければ本件発明１の進歩性は認められない。
ところが，本件明細書の表１によると，本件化合物が約０．００１ｗ／ｖ％である３０μＭのときにヒスタミン放出阻害率はマイナス３．９％で，かえってヒスタミンの遊離を促進しており，ヒト結膜肥満細胞の安定化が低下している。また，本件明細書の表１には，「ネドクロシルナトリウム」の用量「１００（μＭ）」の処理「１５（分）」の行の「阻害（％）」の欄には，「２８．２＊」との記載があるから，従来技術のネドクロミルナトリウムは，用量１００μＭ，処理時間１５分の条件で，生物医学研究的において有意なレベルでヒスタミンの放出阻害の効果を奏しており，
本件発明１における「本件化合物の効果」の一部である阻害２９．６％と同程度の効果を奏していることが確認できる。
これらによると，本件発明１の効果が格別顕著な効果ということはできない。
(2)
ア

本件発明２について
本件発明２は，「ヒスタミン放出を６６．７％以上阻害する」剤であるから，本件発明２における「本件化合物の効果の程度」はヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出を６６．７％以上阻害する程度と解される。
本件優先日当時にケトチフェンの効果の程度から本件化合物の効果の程度を推認できるとする事情が存在することは前記(1)イ(ｱ)のとおりであり，甲３２には，前記(1)イ(ｱ)のとおり記載されているから，本件発明２の効果が格別顕著な効果という- 20 -

ことはできない。
また，本件審決は，本件発明１の効果の顕著性を判断するに当たって，甲３９のヒスタミン放出阻害率についての実験結果を参酌するのに，本件発明２の効果の顕著性を判断するに当たっては，甲３９を参酌していない。甲３９は本件優先日後に頒布された刊行物であるが，本件優先日前から「ケトチフェンがヒスタミン遊離抑制作用を有すること」は公知（甲３２）であり，その公知技術である「ケトチフェ
ンのヒスタミン遊離抑制作用」を確認する範囲で，本件発明２の効果の顕著性の判
断に甲３９を参酌することができる。甲３９には，ケトチフェンがヒスタミン放出阻害率９０％を達成していることが記載されているのであるから，それよりもヒスタミン放出阻害率が低い本件発明２の「ヒスタミン放出を６６．７％以上阻害する」
が，本件優先日当時の技術水準であるケトチフェンに比べて格別顕著なものでない
ことは明らかである。
イ

本件優先日前に頒布された甲２０（佐久間靖子他「スギ花粉症に対する

塩酸プロカテロール点眼液の眼誘発反応抑制効果」臨眼 46 巻 10 号 1517-1520 頁，
1992 年），甲３４（佐久間靖子他「スギ花粉症に対するインタール（Disodium
Cromoglycate）点眼液の眼誘発反応抑制効果について」アレルギー37 巻 12 号 11781182 頁，1988 年）及び甲３７（佐久間靖子他「スギ花粉症に対する Pemirolast 点
眼液の眼誘発反応抑制効果」臨眼 44 巻 9 号 1437-1440 頁，1990 年）には，ペミロ
ラストカリウム点眼液，クロモグリグ酸ナトリウム点眼液及び塩酸プロカテロ－ル
点眼液が，抗原によるアレルギー反応誘発５分後又は１０分後において７０％から９０％程度のヒスタミン遊離抑制率を示したという記載がある。
これらによると，本件化合物が約６７％のヒスタミン遊離抑制効果を有することは，甲１の記載内容及び本件優先日当時の技術水準から当業者が予想できた効果の範囲内であった。仮に，甲２０，３４及び３７に記載された実験方法は本件明細書に記載された実験方法とは異なるため，測定された数値を直接的に対比することはできないとしても，本件優先日当時の技術水準として参酌することは十分に可能で- 21 -

ある。被告らは，本件化合物がこれらの化合物よりも顕著に高いヒト結膜肥満細胞
安定化効果を示すことが記載された文献（乙１，３）を指摘するが，これらの文献の記載は，クロモグリク酸ナトリウム点眼液の臨床試験の客観的な結果に反するものであったり，臨床所見で確認できない事項を臨床上の効果としている点で，信用性に乏しい。
ウ

上記ア及びイによると，本件発明２の効果（ヒスタミン放出阻害率６６．

７％以上）は，甲１の記載内容及び本件優先日当時の技術水準から当業者が予想できた効果の範囲に比べて，顕著な効果を有するということはできない。
エなお，本件審決は，甲１における「ＫＷ－４６７９は有意な効果を示さなかった」との記載及び「ＫＷ－４６７９は無効であった」との記載から，当業者
は，ＫＷ－４６７９は「モルモットの結膜肥満細胞を安定化する作用を有しない」
ことを意味するものと解すると判断した。
甲１には「ＫｅｔｏｔｉｆｅｎおよびＫＷ－４６７９は無効であった」と記載されているが，本件優先日前にはケトチフェンがヒスタミン遊離抑制作用を有することが知られていた（甲３２）から，この「無効であった」の表現が「結膜肥満細胞を安定化する作用を有さない」ことを意味すると解する余地はない。甲１の上記各記載は，甲１に記載された実験ではモルモットの結膜からのヒスタミン遊離を阻害する作用が確認できなかったという意味にすぎない。したがって，本件審決の上記判断は不正確である。
２

取消事由２（無効理由３：甲３発明に基づく進歩性判断の誤り）について(1)
ア

相違点５の容易想到性の判断の誤り
本件審決は，相違点５について，甲３には，本件化合物を用いた実験結果が記載されておらず，甲３のマーカッシュ形式の式（Ⅰ）で示される化合物ある
いはそれらの塩の中から本件化合物を選択して用いる動機付けが記載されているとはいえないと判断した。
しかし，甲４には，化合物番号２０（本件化合物）が化合物番号３（甲３の実施- 22 -

例記載の化合物）よりも抗アレルギー作用が同等ないしやや優れていることが記載されているから，当業者において，甲４に記載された技術的事項を参酌して，甲３の上位概念で記載された化合物の中から本件化合物を選択することの動機付けがあるといえる。したがって，当業者は，甲４を参酌して，甲３に基づいて相違点５の構成を容易に想到することができたものである。
イ

また，本件審決は，甲３には肥満細胞安定化効果について具体的に記載されていないと判断した。
しかし，甲３には，「本化合物は，マスト細胞からのオータコイド（即ち，ヒスタ
ミン，セロトニン等）の放出を阻害し，そしてヒスタミンの抗原－誘導産生を直接阻害するものと信じられている」との推測が記載されている。また，前訴判決が認定したとおり，本件優先日当時に知られていた技術常識では，ラット，モルモットの動物結膜炎モデルにおける薬剤の応答性に関する実験結果とヒトの結膜炎における薬剤の応答性に関する実験結果が同様の傾向を示す場合があること及びラット，
モルモットのある組織の肥満細胞の実験結果とヒトの結膜における肥満細胞の実験
結果が同様の傾向を示す場合があることを否定することはできない。
したがって，甲３に記載された推測に基づいて実験で効果を確認することは，当業者が容易に想到することができたものである。
ウ

以上のとおり，本件審決における相違点５の容易想到性の判断には誤り

がある。
(2)

相違点６の容易想到性の判断の誤り

本件審決は，ヒト結膜肥満細胞を安定化する作用を有すると予測することはできないことを根拠として，相違点６は容易に想到できないと判断した。
しかし，前記(1)イのとおり，甲３に記載された推測及び本件優先日当時の技術常識からすると，当業者であれば，実験によりヒト結膜肥満細胞を安定化する作用を確認することを容易に想到することができたものである。
したがって，本件審決における相違点６の容易想到性の判断には誤りがある。

- 23 -

第４１

被告らの主張取消事由１（無効理由２：甲１発明に基づく進歩性判断の誤り）について(1)
ア

本件発明１について
本件発明１の効果について(ｱ)

ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミンの遊離の阻害率（％）は，ヒト結膜肥満細胞の安定化の指標であり，この阻害率が高ければヒト結膜肥満細胞が安定化されていることを意味する。
本件明細書の表１には，従来，肥満細胞安定化作用を有するものとして分類されていた化合物のうちの代表的なクロモリンナトリウム及びネドクロミルナトリウムのヒスタミン放出阻害率が，クロモリンナトリウムについては１０～１０００μＭの濃度，ネドクロミルナトリウムについては０．１～１０００μＭの濃度の範囲内において，最大値に達した後，更なる用量上昇に伴って低下しているのに対し，本
件化合物のヒスタミン放出阻害率が，３０μＭから２０００μＭまでの濃度の範囲内において，濃度依存的に一貫して高くなり，ヒト結膜肥満細胞の安定化が向上し，
２０００μＭの濃度においては最大値である１００％に迫る９２．６％となっていることが記載されている。
(ｲ)

他方，甲１には，抗原体反応による結膜からのヒスタミン遊離に対する各薬物の効果を検討したところ，ＫＷ－４６７９は無効であったとの記載があるから，本件発明１に至る動機付けがあり，本件発明１の構成が容易に想到可能であったとしても，甲１から，本件化合物のヒト結膜肥満細胞の安定化として当業者が予測したであろう効果は，せいぜい，「甲１のとおりヒト結膜肥満細胞安定化を全くしないであろうが，もしかしたら，５％や１０％であれ多少なりとも安定化をするかもしれない」という程度のものにすぎない。
また，甲４においては，本件化合物について，ラットの皮膚におけるＰＣＡ試験は記載されているが，ＰＣＡ試験は観察されるアレルギー症状全体を評価するものにすぎず，ＰＣＡ試験が有効であるとしても，それが抗ヒスタミン効果によるものか，- 24 -

皮膚の肥満細胞安定化効果によるものか，その他の要因によるものか判断できるものではないから，甲４は，いかなる動物種におけるいかなる組織における肥満細胞についてもその安定化を実証していないことになる。そもそも，甲４は，「ラット」の「皮膚」における肥満細胞の安定化について「実証」なく「言及」したにすぎない
ところ，甲１は，本件化合物が「モルモット」の「結膜」の肥満細胞を安定化しないことを「実証」したものであるから，これらの先行文献に触れた当業者は，本件化合物の「ヒト」の「結膜」肥満細胞の安定化について予測するに際し，当然に，異種の異組織について何ら実証のない甲４よりも，異種だが同組織について実証を伴う甲１を重視することは明らかである。
以上によると，本件化合物のヒトの結膜肥満細胞の安定化として当業者が予測した効果は，せいぜい，「（甲１どおり）肥満細胞安定化を全くしないであろうが，もしかしたら，５％や１０％であれ多少なりとも安定化をするかもしれない」という程度のものにすぎない。
(ｳ)

上記(ｱ)と(ｲ)を比較すると，本件発明１の効果は，本件化合物のヒトの結膜肥満細胞安定化として当業者が予測した効果を格段に上回るものであるから，本件発明１は，当業者の予測を超える格段に顕著な効果を奏するものである。
イ

原告の主張に対する反論(ｱ)

原告は，本件明細書には，「ヒスタミン放出阻害率の最大値に達した

後，さらなる用量上昇に伴い，ヒスタミン放出阻害率が低下する現象が生じていない」という発明の効果は記載されていないと主張する。
しかし，本件明細書の表１には，クロモリンナトリウムやネドクロミルナトリウ
ムといった，本件優先日当時，肥満細胞安定化剤として周知の代表的な化合物が，それぞれ約１０％や約２８％の最大の阻害率を示した後は用量上昇に伴いヒスタミ
ン放出阻害率が低下しているのに対し，本件化合物については，３００μＭにおいて，ネドクロミルナトリウムの最大の阻害率を超える２９．６％の阻害率を記録した後も，６００μＭで４７．５％，１０００μＭで６６．７％，２０００μＭで９- 25 -

２．６％の阻害率を記録し，理論上の最大値付近まで上昇していることが記載されている。このように，本件明細書の実施例においては，必要かつ十分な実験が行われており，本件審決が，本件化合物によるヒト結膜肥満細胞に対するヒスタミン放出阻害率は，２０００μＭという高用量（高濃度）に至るまで用量依存的に上昇し，非常に高いヒスタミン放出阻害率を有すると認定したことに違法はない。原告の主張する２０００μＭを超える濃度範囲についての認定は，原告が甲３２及び３９を根拠とする主張をしたことに鑑みて，付加的に言及したものにすぎない。
(ｲ)

原告は，本件審決が，甲３９に記載の２０００μＭを超える濃度についての効果を参酌して本件発明１の顕著な効果を認めた点が誤りであると主張する。
しかし，本件審決は，本件化合物が２０００μＭという高濃度に至るまで用量依存的にヒスタミン放出阻害率が上昇し，また，本件化合物の最大の阻害率がクロモ
リンナトリウムやネドクロミルナトリウムの最大の阻害率をはるかに凌駕する９２．
６％を示したことをもって，格別顕著な効果であることを認定し，甲３９を参酌す
るまでもなく，本件発明１が当業者の予測を超える顕著な効果を奏することを認定している。したがって，甲３９を参酌した本件発明１の効果の認定がなくとも，本件発明１の効果の顕著性が認められることに変わりはない。
(ｳ)

原告は，ケトチフェンの効果の程度から本件化合物の効果の程度を推認できるとする事情が本件優先日当時に存在する（甲２０８～２１０）と主張する。しかし，三環式化合物は極めて広範な化合物を含むから，三環式化合物という程度の共通性では，当業者にとって同種の薬効を期待する根拠とはならない。また，
ケトチフェンが比較化合物として選ばれたのは，当時，周知な抗アレルギー剤であったからにすぎない。さらに，甲２１０は本件優先日後の文献であって，本件優先日当時の技術常識を示すものでもない。甲２０８～２１０は，いずれも，ヒト結膜
肥満細胞安定化効果に関するものではないし，いかなる動物種のいかなる組織の肥満細胞安定化効果に関するものでもないから，原告の主張は失当である。
仮に，ケトチフェンと比較したとしても，甲３９によると，ケトチフェンは，ヒ- 26 -

ト結膜肥満細胞安定化の治療効果が十分に発揮される濃度で用いることができず，臨床上，ヒト結膜肥満細胞安定化剤としての使用を期待し得るものではない。これに対し，本件発明１のヒト結膜肥満細胞安定化剤は，本件明細書に記載のとおり，
また，臨床においても実証されているとおり，極めて優れたヒト結膜肥満細胞安定化をもたらすものである。
このように，本件発明１はケトチフェンと比較しても顕著な効果を奏するのであるから，その点においても，原告の上記主張は誤りである。
(ｴ)

原告は，甲１の「ＫＷ－４６７９は有意な効果を示さなかった」との記載及び「ＫＷ－４６７９は無効であった」との記載は，単に甲１に記載された実験ではモルモットの結膜からのヒスタミン遊離を阻害する作用が確認できなかったという意味にすぎず，当業者は「モルモットの結膜肥満細胞を安定化する作用を有しない」ことを意味するものとは解さないと主張する。
しかし，甲１に記載された実験では，モルモットの結膜からのヒスタミン遊離を阻害する作用が確認できず，その結果，甲１の筆者が，「ＫＷ－４６７９は有意な効
果を示さなかった」，「ＫＷ－４６７９は無効であった」と結論付けているのであるから，「ＫＷ－４６７９はモルモットの結膜肥満細胞を安定化する作用を有しない化合物であることが記載されている」としか理解しようがない。
原告は，上記主張の根拠として，本件優先日前にはケトチフェンがヒスタミン遊離抑制作用を有することが知られていたと指摘するが，ケトチフェンに肥満細胞を安定化する効果があったとしても，甲１の記載から，ＫＷ－４６７９にモルモットの結膜肥満細胞を安定化する効果があると理解できることの根拠とはなり得ない。
現に，甲１において，ＫＷ－４６７９やケトチフェンと同列にモルモットの結膜肥
満細胞安定化について無効であると実証されているクロルフェニラミンは，ヒト結膜肥満細胞を安定化するものではない。
(ｵ)

原告は，発明の効果が顕著なものであることにより進歩性が認められるためには，特許を受けようとする発明の全範囲において顕著な効果を奏する必- 27 -

要性があり，本件化合物が０．０００１～５ｗ／ｖ％の濃度の全範囲で顕著な効果を有さなければならないと主張する。
しかし，医薬用途発明においては，当業者は，通常，濃度（用量）を適宜調節して，所望の効果を奏する濃度（用量）において発明を実施することができ，そのことが想定されているから，医薬用途発明の技術的範囲は，特段，濃度（用量）についての限定を含めていなくとも，黙示的に，所望の効果を奏する濃度（用量）に限定され，無効理由の判断においても，そのような限定が付されたものとして判断される。
本件発明１においても，当業者は，濃度（用量）を適宜調節して，顕著な効果を奏する濃度（用量）において発明を実施することができるのであるから，特許請求の範囲において濃度又は用量の限定がないことが，顕著な効果を否定する理由となるものではない。
また，原告は，本件化合物の効果が最低の用量において２９．６％とされたことに関し，ネドクロミルナトリウムの最大の効果である２８．２％と比較すると，本件発明１には顕著な効果がないと主張する。
しかし，本件発明１は，「本件化合物が肥満細胞安定化効果を有することそれ自体を見出した発明」であり，本件発明１の効果は，広い濃度範囲において高いヒト結膜肥満細胞安定化効果を有することが示されている点にあるのであるから，個々の用量における肥満細胞安定化効果の程度をもって顕著な効果の有無を判断するのは誤りであり，グラフ全体を見なければならない。しかも，検討すべきなのは，本件化合物のヒト結膜肥満細胞安定化効果と，ネドクロミルナトリウムのヒト結膜肥満
細胞安定化効果とを単純に比較することではなく，本件明細書に記載された本件化合物のヒト結膜肥満細胞安定化効果の程度と，本件発明１の構成のものとして当業者が予測した効果（ヒト結膜肥満細胞安定化効果）の程度とを対比することである。
したがって，原告の上記各主張は，いずれも失当である。
(2)

本件発明２について- 28 -

ア

本件発明２は，本件発明１の実施態様の一つであり，実質的には，本件発明１と比較して，「ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出を６６．７％以上阻害する」との加重の発明特定事項を有するものといえる。そして，前記(1)のとおり，そのような加重発明特定事項を有さない本件発明１が，顕著な効果を有するものとして進歩性が肯定されるのであるから，本件発明２は，加重発明特定事項について検討を加えるまでもなく，顕著な効果を有するものとして，進歩性が肯定される。
イ

原告は，本件発明２とは実験条件が全く異なる甲２０，３２，３４，３７の各文献（以下，「甲２０等」と総称することがある。）にはそれぞれの化合物について６７～９０％程度のヒスタミン放出阻害率が記載されているとして，本件発明２が顕著な効果を欠くと主張する。
しかし，本件発明２の顕著な効果を検討するに当たり，「当該発明の（実際の）効果」と比較されるべきは，「当該発明の構成のものとして当業者が予測した効果」であるから，本件発明２の効果を予測するに当たり，最も参酌すべきものは，本件化合物について結膜肥満細胞安定化効果を評価した旨が記載されている甲１であり，本件発明２の本件化合物とは全く異なる構造である甲２０等に記載の化合物の効果を検討する必要はない。
また，仮に，甲２０等に記載の化合物の効果を検討するとしても，甲２０等に記載された実験は，インビボ試験（実際のヒトの眼球への投与実験）であり，本件発明２が前提とする実験条件とは全く異なるため，本件発明２の比較対象となり得ない。甲２０等においては，本件化合物との比較はされておらず，異なる化合物について，異なる実験条件の下で行った実験の結果を比較することは無意味である。もっとも，甲２０等に記載された化合物のうちいくつかについては，本件発明２が前提とする実験条件と同一の実験条件において，かつ，本件化合物と比較して測定した実験結果が記載された文献（乙１）や意見書（乙３）があり，これらの文献には，本件化合物がそれらの化合物よりも顕著に高いヒト結膜肥満細胞安定化効果を示す
ことが記載されている。

- 29 -

さらに，甲２０等に記載のインビボ試験においては，実際のヒトの眼球に試験化合物が投与されるが，実際のヒトの眼球は複雑であり，ヒト結膜肥満細胞以外の種々の細胞や様々な夾雑物も存在し，ごく微量の涙液中のヒスタミンを採取する必要があるため，一般に正確な定量・評価・比較が非常に困難である。また，甲２０等は，全て同じ著者らによるものであるが，ほとんどヒト結膜肥満細胞安定化を示さないことが本件明細書において明らかにされた化合物（クロモリンナトリウム）を含め，どの試験化合物についても同様に高いヒスタミン遊離抑制率が示されており，実験
条件・実験手法の妥当性に疑問が残る。
したがって，甲２０等に記載された実験結果に基づいて本件発明２の顕著な効果を否定することはできない。
２

取消事由２（無効理由３：甲３発明に基づく進歩性判断の誤り）について

甲３及び４は，何ら実証することなく，単に一般論として，様々な動物種における様々な組織における肥満細胞を十把一絡げにして肥満細胞の安定化について記載するにすぎず，実施例も，モルモットの回腸やモルモットのインビボにおける抗ヒスタミン作用の実験（甲３の実施例７），ラットにおけるアナフィラキシー様活性の試験（甲３の実施例Ｇ），ラットの皮膚のＰＣＡ試験（甲４）に関するものにすぎず，
これらの実施例は，いずれも肥満細胞の安定化を示す実験ではないし，ヒト結膜肥
満細胞とも全く関係しない。
また，当業者は，いかなる動物種の結膜肥満細胞についても記載されておらず，また，いかなる動物種のいかなる組織の肥満細胞についても，肥満細胞の安定化についての実証実験を伴わない甲３及び４よりも，モルモットではあるが，結膜肥満細胞について安定化するかしないかの実証実験を行った甲１をより重要視するであろうところ，甲１は，本件化合物のモルモットの結膜肥満細胞の安定化効果に関し，無効であると結論付けている。
したがって，相違点５及び６について，甲３及び４の記載に基づき，実験によりヒト結膜肥満細胞を安定化する効果を確認することは容易に想到することができた- 30 -

との原告の主張は理由がない。
また，この点を措くとしても，本件各発明は，当業者の予測を超える顕著な効果
を有する。
第５
１

当裁判所の判断
本件各発明について(1)

本件各発明に係る第２次訂正後の特許請求の範囲の請求項１及び請求項

５の記載は，前記第２の２のとおりであるところ，本件明細書には，以下の記載がある（甲２０５）。
ア

発明の分野

本発明は，アレルギー性結膜炎，春季カタル，春季角結膜炎，巨大乳頭結膜炎などのアレルギー性眼疾患を処置するために用いられる局所的眼科用処方物に関する。
さらに詳しくは，本発明は１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６,１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のアレルギー性眼疾患を処置す
るためおよび／または予防するための治療上および予防上の局所使用に関する。
（３頁３行～９行）
イ

関連技術の説明米国特許第４，８７１，８６５号および第４，９２３，８９２号・・・（「ＢｕｒｒｏｕｇｈｓＷｅｌｌｃｏｍｅ特許」）において教示されるように，１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６,１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－カルボン酸および１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６,１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２（Ｅ）－アクリル酸を含むドキセピンのあるカルボン酸誘導体は，抗ヒスタミン活性および抗喘息活性を有する。これらの２つの特許は，ドキセピンのカルボン酸誘導体を，抗ヒスタミン作用を有する肥満細胞安定剤として分類する。・・・
Ｂｕｒｒｏｕｇｈｓ

Ｗｅｌｌｃｏｍｅ特許は両方とも，開示される様々な薬学的処方物が獣医学的使用およびヒトへの医学的使用の両者に有効であることを請求- 31 -

しているが，どちらの特許もドキセピンのカルボン酸誘導体がヒトにおいて活性を有することを示す例を含んでいない。・・・
しかし，齧歯類に存在する肥満細胞のタイプが，ヒトの肥満細胞のタイプとは異なることは，現在十分に確立されている。
・・・さらに，肥満細胞の集団は，表現型，生化学的特性，機能的および薬理学的応答，および個体発生において異なる同じ種内に存在する。種間および種内の両者の肥満細胞で認められるこれらの差異は，肥満細胞の不均一性と呼ばれる。
・・・異なる肥満細胞は薬理学的薬剤に異なる応答を示すため，抗アレルギー剤（「肥満細胞安定剤」）として請求される化合物が，特定の肥満細胞集団における臨床上の有用性を有するかどうかは明らかでない。肥満細胞が同種の集団であり，それゆえにラット肥満細胞における実験で認められた抗アレルギー薬の効果がヒトの細胞における効果を予測するという仮定は，間違っていることが知られている。
（３頁１０行～４頁１８行）
結膜肥満細胞活性を有する薬物を含有する局所的眼科用処方物は，２～４時間毎に１回適用する代わりに，１２～２４時間毎に１回適用する必要があり得るのみである。実際にはヒトの結膜肥満細胞安定化活性を有しない，報告されている抗アレルギー薬の眼科用の使用の１つの不利な点は，増大した投薬頻度である。結膜肥満細胞活性を有しない薬物を含有する眼科用処方物の効果は主としてプラセボ効果から生じるため，代表的には，結膜肥満細胞活性を示す薬物よりも頻繁な投薬が必要とされる。・・・
必要とされるものは，アレルギー性眼疾患を処置するための標的細胞であるヒト結膜から得られる肥満細胞に対して安定化活性を示す，局所的に投与可能な薬物化合物である。
（５頁１０行～６頁５行）
ウ

発明の要旨

本発明は，局所的眼科用処方物を眼に投与する工程により特徴づけられる，アレ- 32 -

ルギー性眼疾患を処置する方法を提供する。ここでこの局所的眼科用処方物は，治療的有効量の１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６,１１－ジヒドロジベ
ンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸（以下，化合物Ａという），またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。この処方物は，化合物Ａのシス異性体（Ｚ－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６,１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピ
ン－２－酢酸），化合物Ａのトランス異性体（Ｅ－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６,１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸），または化合物Ａのシス異性体及びトランス異性体の両者の組み合わせを含有し得，そして他の点で特定しない限り，「１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６,１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸」または「化合物Ａ」は，シス異性体，トランス異性体又は両者の混合物を意味する。・・・
化合物Ａは，ヒト結膜肥満細胞安定化活性を有し，いくつかの場合において，１
日１回または２回の数少ない頻度で適用され得る。化合物Ａはまた，その肥満細胞安定化活性の他に，顕著な抗ヒスタミン活性を有する。従って，予防効果の他に，化合物Ａはまた治療効果も有する。
（６頁７行～２９行）
エ

発明の詳細な説明

化合物Ａは，公知の化合物であり，化合物Ａのシスおよびトランス異性体の両者は，米国特許第５，１１６，８６３号・・・に開示される方法により得ることができる。・・・
ヒト結膜から得られた肥満細胞（アレルギー性結膜炎の処置に有用であると請求されている局所的眼科用薬物調製物に対する標的細胞）における，報告されている
抗アレルギー性の肥満細胞安定剤の阻害効果を，以下の実験方法に従って試験した。
・・・ヒト結膜組織の重量を測定し，・・・培養培地を含有するペトリ皿に移し，・・・
平衡化し・・・試験化合物を，抗ヒトＩｇＥによる刺激の１分前あるいは１５分前のどちらかに，肥満細胞培養物に与え・・・，薬物処理肥満細胞の，チャレンジで- 33 -

引き起こされるヒスタミン放出の阻害を，ビヒクルで処理し，抗ＩｇＥでチャレンジした肥満細胞からのヒスタミン放出との直接的な比較によって・・・測定した。
結果を以下の表１に報告する。
表１が明らかに示すように，抗アレルギー薬であるクロモグリク酸二ナトリウムおよびネドクロミルは，ヒト結膜肥満細胞脱顆粒を有意に阻害することができなかった。対照的に，化合物Ａ（シス異性体）は，肥満細胞脱顆粒の濃度依存的な阻害を引き起こした。
（７頁１行～９頁７行）- 34 -

化合物Ａは，溶液，懸濁液またはゲルなどの従来の局所的眼科用処方物によって眼に投与され得る。化合物Ａの局所的な眼科用投与のための好ましい処方物は，溶液である。溶液は点眼剤として投与される。本発明の局所的眼科用処方物中での化- 35 -

合物Ａの好ましい形態は，シス異性体である。本発明の点眼剤を調製する一般的な方法を，以下に記載する。
化合物Ａおよび等張剤を滅菌精製水に加え，必要ならば，保存剤，緩衝剤，安定剤，粘性のビヒクルなどを溶液に加え，そこに溶解させる。化合物Ａの濃度は，滅菌精製水に基づいて，０.０００１から５ｗ／ｖ％，好ましくは０.００１から０.２
ｗ／ｖ％であり，そして最も好ましくは約０.１ｗ／ｖ％である。溶解後，ｐＨを，眼科学的医薬としての使用に許容される範囲内，好ましくは４.５から８の範囲内に，ｐＨ調製剤を用いて調製する。・・・
上記方法によって生産された点眼剤は，代表的には，１度に１から数滴の量を，
１日２，３回，眼に適用することだけを必要とする。しかし，より重篤な場合には，点眼薬は１日数回適用され得る。代表的な点眼量は約３０μl である。
（１３頁１行〔表部分を除く。〕～１４頁１３行）(2)

前記(1)によると，本件各発明は，以下のとおりのものであると認められる。
ア

本件各発明は，本件化合物のアレルギー性眼疾患を処置するため及び／又は予防するための治療上及び予防上の局所使用に関するものである（前記(1)ア）。
イ

本件化合物は，ヒト結膜肥満細胞安定化活性を有し，いくつかの場合において，１日１回又は２回の数少ない頻度で適用され得る。本件化合物は，肥満細胞安定化活性の他に，顕著な抗ヒスタミン活性を有する。したがって，本件化合物
は，予防効果のほかに治療効果も有する。（前記(1)ウ）
ウ

ヒト結膜から得られた肥満細胞における抗アレルギー性の肥満細胞安定剤の阻害効果について試験したところ，抗アレルギー薬であるクロモグリク酸二ナ
トリウム及びネドクロミルナトリウム（本件明細書記載の「ネドクロシルナトリウ
ム」は「ネドクロミルナトリウム」の誤記であると認められる。）は，ヒト結膜肥満細胞脱顆粒を有意に阻害することができなかったが，本件化合物（シス異性体）は，
肥満細胞脱顆粒の濃度依存的な阻害を引き起こした（表１）（前記(1)エ）。

- 36 -

エ

本件各発明の点眼剤を調製する一般的な方法は，本件化合物及び等張剤を滅菌精製水に加え，必要ならば，保存剤，緩衝剤，安定剤，粘性のビヒクルなどを溶液に加え，そこに溶解させる。本件化合物の濃度は，滅菌精製水に基づいて，
０．０００１から５ｗ／ｖ％，好ましくは０．００１から０．２ｗ／ｖ％であり，最も好ましくは約０．１ｗ／ｖ％である。溶解後，ｐＨを，眼科学的医薬としての使用に許容される範囲内，好ましくは４．５から８の範囲内に，ｐＨ調製剤を用いて調製される。（前記(1)エ）オ

上記方法によって生産された点眼剤は，代表的には，１度に１から数滴の量を，１日２，３回，眼に適用することだけを必要とする。しかし，より重篤な場合には，点眼薬は１日数回適用され得る。代表的な点眼量は約３０μl である。
（前記(1)エ）２

取消事由１（無効理由２：甲１発明に基づく進歩性判断の誤り）について(1)
ア

甲１発明について
甲１には，以下の記載がある。
(ｱ)

標題

モルモットの実験的アレルギー性結膜炎に対する抗アレルギー薬の影響(ｲ)

要約

抗原誘発およびヒスタミン誘発結膜炎に対する各種抗アレルギー薬の影響を，モルモットを用いて検討した。その結果，ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ，ｋｅ
ｔｏｔｉｆｅｎおよびＫＷ－４６７９の点眼は，抗原誘発結膜炎よりもヒスタミン
誘発結膜炎に対してより強力な抑制効果を示した。
（要約部分１行～３行）
(ｳ)

はじめに

アレルギー性結膜炎の治療には，ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅやｋｅｔｏｔｉｆｅｎなどの抗ヒスタミン作用を有する薬物が広く用いられている。先に筆者らは，モルモットに抗原およびヒスタミンを点眼することにより著名な結膜炎が誘- 37 -

発されることを見出した。
（６０３頁左欄１行～６行）
(ｴ)
１．

Ⅰ

実験方法

結膜炎の誘発実験には・・・モルモット・・・１群５匹を用いた。・・・
２．結膜炎症状の定量化
結膜炎の程度は，つぎのように定めた。
Ｓｃｏｒｅ１：軽度の充血を示すもの
Ｓｃｏｒｅ２：強度の充血を示すもの
Ｓｃｏｒｅ３：充血に軽度～中等度の浮腫が加わったもの
Ｓｃｏｒｅ４：著明な浮腫が生じたもの
３．結膜からのヒスタミン遊離
抗原点眼１５分後に結膜を切除し，重量を測定した後，生理食塩液で洗浄した。
その後，・・・ホモジナイズし，・・・遠心し，その上清を凍結保存した．その後，
・・・
解凍遠心分離し，上清のヒスタミン含量をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で定量した。
４．涙液中ヒスタミン含量の測定
抗原点眼１５分後に，生理食塩液を点眼した後回収し，・・・遠心分離し，上清のヒスタミン含量をＨＰＬＣで測定した。
（６０３頁右欄１行～６０４頁右欄２行）
(ｵ)

ＩＩ

実験成績

１．抗原誘発結膜炎に対する効果
感作モルモットの結膜に抗原液（２０ｍｇ／ｍｌ）を点眼して誘発したアレルギ
ー性結膜炎に対する各種抗アレルギー薬の影響を図１に示した。Ｃｈｌｏｒｐｈｅ
ｎｉｒａｍｉｎｅは，１０～１００ｎｇ／μｌの点眼で濃度依存性の抑制作用を示
し，５０および１００ｎｇ／μｌの濃度で有意差がみられた。Ｋｅｔｏｔｉｆｅ- 38 -

ｎ，・・・およびＫＷ－４６７９は１０および１００ｎｇ／μｌの濃度で有意な抑制作用を示した。Ａｍｅｌｅｘａｎｏｘも，２５００および５０００ｎｇ／μｌの濃度で有意差を示した。
２．抗原誘発およびヒスタミン誘発結膜炎に対する効果
表１に抗原およびヒスタミン誘発結膜炎に対する各種抗アレルギー薬の効果を，
ＩＣ５０値で示した。Ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ，ｋｅｔｏｔｉｆｅｎおよびＫＷ－４６７９は，ヒスタミン誘発結膜炎を抗原誘発結膜炎よりもより強く抑制した。
・・・Ａｍｅｌｅｘａｎｏｘは抗原誘発結膜炎は抑制したが，ヒスタミン誘発結膜炎には無効であった。
３．結膜からのヒスタミン遊離に対する作用
結果は，図２に示したごとく，・・・ａｍｅｌｅｘａｎｏｘ（２５００ｎｇ／ｍｌ）
は結膜からのヒスタミン遊離を有意に抑制した。Ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ，ｋｅｔｏｔｉｆｅｎおよびＫＷ－４６７９の効果は有意ではなかった。
４．涙液中のヒスタミン含量に対する効果
抗原点眼前のモルモット涙液中のヒスタミン含量は１．７±０．４ｎｇ／ｍｌであったが，抗原点眼後，ヒスタミン含量は約５倍に増加した（８．６±０．８ｎｇ／ｍｌ）。・・・ａｍｅｌｅｘａｎｏｘを抗原適用１５分前に点眼しておいた場合，
抗原抗体反応による涙液中のヒスタミン含量の増加は，有意に抑制された。Ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ，ｋｅｔｏｔｉｆｅｎおよびＫＷ－４６７９は，有意な効果を示さなかった。
（６０４頁右欄３行～６０５頁左欄１９行）- 39 -

(ｶ)図１

抗原抗体反応による結膜炎に対する抗アレルギー薬の効果

(ｷ)
表１

図１

表１

抗原誘発およびヒスタミン誘発結膜炎に対する抗アレルギー薬の効果（ＩＣ５０）- 40 -

(ｸ)
図２

図２

抗原抗体反応により生ずる涙液中のヒスタミン含量の増加に対する抗アレルギー薬の効果

(ｹ)

Ⅲ

考察

本研究の結果，ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ，ｋｅｔｏｔｉｆｅｎおよびＫＷ－４６７９は，抗原誘発結膜炎よりヒスタミン誘発結膜炎に対してより強力な効果を有した。
・・・一方，ａｍｌｅｘａｎｏｘは抗原誘発結膜炎には効果を示したが，ヒスタミン誘発結膜炎には無効であった。以上の知見により，ｃｈｌｏｒｐｈ
ｅｎｉｒａｍｉｎｅ，ｋｅｔｏｔｉｆｅｎおよびＫＷ－４６７９は主としてこれらの薬物が有する抗ヒスタミン作用により抗原抗体反応による結膜炎を抑制したのではないかと考えられる。一方，ｌｅｖｏｃａｂａｓｔｉｎｅおよびａｍｌｅｘａｎ
ｏｘは抗原抗体反応による結膜からのヒスタミン遊離を抑制するのではないかと考えられる。そこで，抗原抗体反応による結膜からのヒスタミン遊離に対する各薬物の効果を検討したところ，両薬物は有意な抑制効果を示した。Ｃｈｌｏｒｐｈｅｎ
ｉｒａｍｉｎｅ，ｋｅｔｏｔｉｆｅｎおよびＫＷ－４６７９は無効であった。
（６０５頁左欄２０行～３４行）
イ

甲１発明について- 41 -

証拠（甲２の１・２）及び弁論の全趣旨によると，ＫＷ－４６７９は，「Ｚ－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６,１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オ
キセピン－２－酢酸」の塩酸塩（本件化合物のＺ体〔シス異性体〕の塩酸塩）であり，本件発明１の「１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６,１１－ジヒド
ロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸」（本件化合物）の「薬学的に受容可能な塩」に相当するとともに，本件発明２の「（Ｚ）－「１１－（３－ジメチルアミノ
プロピリデン）－６,１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸」（本
件化合物のシス異性体）に相当するものであることが認められる。
そして，前記アによると，甲１には，抗アレルギー薬であるＡｍｅｌｅｘａｎｏ
ｘ，Ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ，Ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ，ＫＷ－４６７９（本件化合物のシス異性体の塩酸塩）などを含有する点眼剤を用いた実験結果が記載されており，Ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ，Ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ及びＫＷ－４
６７９の点眼は，モルモットを用いた実験において，抗原誘発結膜炎よりもヒスタ
ミン誘発結膜炎に対してより強力な抑制効果を示し，結膜からのヒスタミン遊離に対する効果においては，有意な効果を示さなかったことが認められる。
(2)

甲４発明について

甲４には，以下の記載がある。
ア

特許請求の範囲

・・・
(2)

式

（式中，Ｘは＝Ｎ－，＝ＣＨ－又は－ＣＨ２－を表し，ｎは０，１，２，３又は４を表し，Ｚは４－メチルピペラジノ基，４－メチルホモピペラジノ基，ピペリジノ基，- 42 -

ピロリジノ基，チオモルホリノ基，モルホリノ基又は－ＮＲ６Ｒ７（式中，Ｒ６，Ｒ７
は同一もしくは異なって水素原子又は低級アルキル基を表す）を表す。なお，は一重結合又は二重結合を表す。－Ｙ′－Ａ″はＸが＝ＣＨ－又は－ＣＨ２－であるときは－Ｙ－Ａ〔式中，Ａはヒドロキシメチル基，低級アルコキシメチル基，トリフェニルメチルオキシメチル基，低級アルカノイルオキシメチル基，低級アルカ
ノイル基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボニル基，トリフェニルメチルオキ
シカルボニル基，－ＣＯＮＲ１Ｒ２（式中，Ｒ１，Ｒ２は同一もしくは異なって水素原
子又は低級アルキル基を表す），４，４－ジメチル－２－オキサゾリン－２－イル基
又は－ＣＯＮＨＯＨを表し，Ｙは母核の２位又は３位に置換した－（ＣＨ２）ｍ－，－ＣＨＲ３－（ＣＨ２）ｍ－又は－ＣＲ４＝ＣＲ５－（ＣＨ２）ｍ－（式中，Ｒ３は低級アルキル基を表す。Ｒ４，Ｒ５は同一もしくは異なって水素原子又は低級アルキル基を表す。ｍは０，１，２，３又は４を表す。なお，上記各式の左側が母核に結合しているものとする。）を表す。〕を表し，Ｘが＝Ｎ－であるときは母核の２位に結合した場合の－Ｙ－Ａ（式中，Ｙ及びＡは前記と同義である）を表す。）で表されるジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する抗アレルギー剤。
・・・
イ

発明の詳細な説明(ｱ)

本発明は，新規ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体及びそれを有効成分として含有する抗アレルギー剤及び又は抗炎症剤に関する。
（２頁左下段３行～５行）(ｲ)

各製造法によって得られる化合物（Ｉ）もしくはその薬理上許容される塩の具体例を第１表に，それらの構造を第２表に示す。
（８頁右上欄６行〔化学式部分を除く。〕～８行）
(ｳ)
ａ

第１表
化合物番号３- 43 -

シス－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベン
ズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン－２－カルボン酸
トランス－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン－２－カルボン酸ｂ

化合物番号２０

シス－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベン
ズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン－２－酢酸
トランス－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン－２－酢酸ｃ化合物番号３′化合物３の１／２フマル酸塩１／５水和物（トランス体ｄ

化合物番号２０′化合物２０のフマル酸塩３／２水和物（トランス体
(ｴ)

９５％）

抗アレルギー作用試験

抗アレルギー作用はラット４８時間ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ
ｖｅ

９９％）

ｃｕｔａｎｅｏｕｓ

ＰＣＡ（ｐａｓｓｉ

ａｎａｐｈｌａｘｉｓ）試験に従って検討した。なお，

実験動物として，抗血清の採取には体重１８０～２２０ｇのＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを，ＰＣＡ試験には体重１２０～１４０ｇのＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを用いた。
Ａ）抗ＥＷＡラット血清の調製
・・・
Ｂ）ラットの４８時間ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ

ＰＣＡ試験

１群３匹のラットを用い，除毛した背部皮肉２ヵ所に生理食塩液で８倍に希釈した抗ＥＷＡラット血清０．０５ｍℓずつを注射して受動的に感作した。４７時間後に本発明化合物又はその溶液（生理食塩液又はＣＭＣ溶液）を経口投与し，その１時間後，抗原ＥＷＡ２ｍｇを含む１％エバンスブル－生理食塩液０．５ｍｌ／１００- 44 -

ｇを尾静脈内投与した。３０分後，動物を放血致死させ，皮膚を剥離して青染部の漏出色素量をＫａｔａｙａｍａらの方法〔Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．
２２，８９（１９７８）〕に従い測定した。すなわち，青染部をハサミで切り取り，１Ｎ

ＫＯＨ

１ｍｌを入れた試験管に入れ，２４時間，３７℃でインキュベート

した。０．６Ｎリン酸・アセトン（５：１３）混液９ｍｌを加え，振とう後，２５００ｒｐｍ，１０分間遠心分離し，上清の６２０μｍにおける吸光度を測定し，予め作成した検量線より漏出色素量を定量した。２カ所の平均値をもって１個体の値とし，次式より各個体別の抑制率を算出した。
抑制率（％）＝

なお，抑制率が５０％以上の場合をＰＣＡ抑制作用陽性とし，３個体中少なくとも１個体に陽性例が認められる最小投与量をもって最小有効量（ＭＥＤ）とした。
その結果を第５表に示す。
（１３頁左下欄下から３行～１４頁左上欄下から７行）- 45 -

(ｵ)第５表(ｶ) ・・・化合物（Ｉ）及びその薬理上許容される塩はＰＣＡ抑制作用又は／及びカラゲニン足浮腫抑制作用を有する。ＰＣＡ抑制作用は皮膚肥満細胞からのヒスタミンなどのケミカルメディエーターの遊離の抑制作用に基づくものと考えられ，従って化合物（Ｉ）及びその薬理上許容される塩はヒスタミンなどのケミカ
ルメディエーターによる気管収縮作用によって生ずる気管支喘息のようなアレルギ
ー性疾患の治療に有効であると考えられる。
（１５頁右上欄１行〔表部分を除く。〕～１０行）(3)
ア

本件優先日当時の技術常識
ヒトのアレルギー性結膜炎を抑制する薬剤の研究及び開発に係る技術常識(ｱ)

抗アレルギー薬は，その作用機序によって，肥満細胞から産生・遊離されるヒスタミンなどの各種の化学伝達物質（ケミカルメディエーター）に対する拮抗作用を有する薬剤，それらの化学伝達物質の肥満細胞からの遊離抑制作用を有- 46 -

する薬剤の二つに大別され（甲１２，３０，３１），ヒトのアレルギー性結膜炎を抑制する薬剤の研究及び開発においても，この二つの作用を確認することが一般的に行われていた（甲７，１０，１２，２０，２３，３０～３２，４１，４２）。
(ｲ)

ヒトのアレルギー性結膜炎を抑制する薬剤の研究及び開発において，ヒトのアレルギー性結膜炎に類似するモデルとしてラット，モルモットの動物結膜炎モデルが作成され，点眼効果等の薬剤の効果判定に用いられていた（甲１３～１
８，４１，４２）。
本件優先日当時販売されていたヒトにおける抗アレルギー点眼剤の添付文書（「薬効・薬理」欄）には，各有効成分がラット，モルモットの動物結膜炎モデルにおいて結膜炎抑制作用を示したことや，ラットの腹腔肥満細胞等からのヒスタミンなどの化学伝達物質の遊離抑制作用を示したことが記載されていた（甲７，１０，２３）。
（上記(ｱ)，(ｲ)につき，前訴判決〔甲８４〕の８３頁１８行～８４頁１５行）
イ

肥満細胞の不均一性(ｱ)

本件優先日当時，薬剤による肥満細胞に対するヒスタミン遊離抑制

作用は，肥満細胞の種又は組織が異なれば異なる場合があり，ある動物種のある組織の肥満細胞の実験結果から他の動物種の他の組織における肥満細胞の実験結果を必ずしも予測することができないというのが技術常識であった（甲１０１～１０３，
１２７～１２９）。
(ｲ)

しかし，前記ア(ｲ)の事実によると，ラット，モルモットの動物結膜炎モデルにおける薬剤の応答性に関する実験結果とヒトの結膜炎における薬剤の応答性に関する実験結果が同様の傾向を示す場合があることや，ラット，モルモットのある組織の肥満細胞の実験結果とヒトの結膜における肥満細胞の実験結果が同様の傾向を示す場合があることを否定することはできず，肥満細胞の不均一性は，ある動物種のある組織の肥満細胞の実験結果から他の動物種の他の組織における肥満細胞の実験結果を必ずしも予測することができないというのにとどまる。
（上記(ｱ)，(ｲ)につき，前訴判決〔甲８４〕の８４頁１６行～８６頁３行及び８７- 47 -

頁５行～１２行）(4)

前訴判決は，前記(3)の技術常識に基づいて，甲１及び４に接した当業者

は，甲１記載のアレルギー性結膜炎を抑制するためのＫＷ－４６７９（本件化合物のシス異性体の塩酸塩）を含有する点眼剤をヒトにおけるアレルギー性眼疾患の点眼剤として適用することを試みる動機付けがあり，その適用を試みる際に，ＫＷ－
４６７９が，ヒト結膜肥満細胞から産生・遊離されるヒスタミンなどに対する拮抗作用を有することを確認するとともに，ヒト結膜の肥満細胞からのヒスタミンの遊離抑制作用を有することを確認する動機付けがあるというべきであるから，ＫＷ－
４６７９についてヒト結膜の肥満細胞からのヒスタミンの遊離抑制作用（「ヒト結膜肥満細胞安定化」作用）を有することを確認し，「ヒト結膜肥満安定化剤」の用途に適用することを容易に想到することができたものと認められると判断した。そして，その上で，前訴判決は，「本件各発明における『ヒト結膜肥満細胞安定化』という発明特定事項は，甲１及び４に記載のものからは動機付けられたものとはいえないから，甲１を主引例とする進歩性欠如の原告主張の無効理由は理由がない」とした第２次審決の判断は誤りであると判断している。
上記のとおり，前訴判決は，本件各発明について，その発明の構成に至る動機付
けがあると判断しているところ，発明の構成に至る動機付けがある場合であっても，
優先日当時，当該発明の効果が，当該発明の構成が奏するものとして当業者が予測することができた範囲の効果を超える顕著なものである場合には，当該発明は，当業者が容易に発明をすることができたとは認められないから，前訴判決は，このような予測できない顕著な効果があるかどうかまで判断したものではなく，この点には，前訴判決の拘束力（行政事件訴訟法３３条１項）は及ばないものと解される。
そこで，本件各発明がこのような予測できない顕著な効果を有するかどうかについて判断する。
(5)ア

本件発明１について
本件明細書の記載によると，本件明細書に記載された実験（ヒト結膜肥- 48 -

満細胞を培養した細胞集団に薬剤を投じて同細胞からのヒスタミン放出阻害率を測定する実験）において，本件化合物のヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出阻害率（ヒスタミン遊離抑制率）は，３００μＭで２９．６％，６００μＭで４７．５％，
１０００μＭで６６．７％，２０００μＭで９２．６％であって，３０μＭから２０００μＭまでの濃度範囲内において濃度の増加と共に上昇し，１０００μＭでは６６．７％という高いヒスタミン放出阻害効果を示し，その２倍の濃度である２０００μＭでも９２．６％という高率を維持していたこと，これに対し，抗アレルギー薬であるクロモグリク酸二ナトリウム（クロモリンナトリウム）は，同じ処理時間において，１０μＭで１０．６％，３０μＭで１．８％のヒスタミン放出阻害効
果を有するが，１００μＭ，３００μＭ，１０００μＭにおいては，ヒスタミン放出を有意に阻害することができなかったこと，同じく抗アレルギー薬であるネドク
ロミルナトリウムは，同じ処理時間において，１０００μＭまでの濃度範囲で，濃度依存的な変化を示さず，ヒスタミン放出阻害率は，１００μＭのときに最大の２８．２％を示したにすぎないことが認められる。
これらによると，本件発明１における本件化合物の効果として，ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出阻害率は，３０μＭ～２０００μＭの間で濃度依存的に上昇し，最大値９２．６％となっており，この濃度の間では，クロモリンナトリウムやネドクロミルナトリウムと異なり，阻害率が最大値に達した用量（濃度）より高用量（濃度）にすると，阻害率がかえって低下するという現象が生じていないことが認められる。
イ(ｱ)まず，本件優先日当時，本件化合物について，ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出阻害率が３０～２０００μＭまでの濃度範囲において濃度依存的に上昇し，最大で９２．６％となり，この濃度の間では，阻害率が最大値に達した用量（濃度）より高用量（濃度）にすると，阻害率がかえって低下するという現象が生じないことが明らかであったことを認めることができる証拠はない。
(ｲ)

次に，ケトチフェンの効果から，本件化合物の効果を予測することが- 49 -

できたかどうかについて判断する。
ａ

甲１によると，Ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ（ケトチフェン）とＫＷ－４６７９（本件化合物のシス異性体の塩酸塩）は，いずれも，モルモットの結膜からのヒスタミンの遊離抑制効果については有意でないと評価がされているが，甲３２には，Ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ（ＨＣ）（ケトチフェン）点眼液のヒスタミンの遊離抑制効
果をスギ花粉症患者の眼球への投与実験によって検討したところ，アレルギー反応の誘発後，５分及び１０分後の涙液中ヒスタミン量は，対照眼と比べて，有意なヒスタミン遊離抑制効果がみられ，ヒスタミン遊離抑制率は，誘発５分後で６７．５％，
誘発１０分後で６７．２％であったことが記載されている。
これらによると，ケトチフェンは，ヒトの場合においては，モルモットの実験結果（甲１）とは異なり，ヒト結膜肥満細胞安定化剤としての用途を備えており，ヒスタミン遊離抑制率は，誘発５分後で６７．５％，誘発１０分後で６７．２％であることが認められる。もっとも，本件優先日当時，ケトチフェンがヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン遊離抑制率について３０μＭ～２０００Ｍの間で濃度依存的な効果を有するのか否かが明らかであったと認めることができる証拠はない。
なお，甲３９は，本件優先日後に公刊された刊行物であって，その記載を参酌してケトチフェンが上記で認定したものを超える効果を有していると認めることはできない。
ｂ

甲１において，Ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ（ケトチフェン）及び本件化合物と同様に，モルモットの結膜におけるヒスタミンの遊離抑制効果を有しないとされているＣｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ（クロルフェニラミン）については，
本件優先日当時，ヒト結膜肥満細胞の安定化効果を備えることが当業者に知られていたと認めることができる証拠はない。
また，本件化合物やケトチフェンと同様に三環式骨格を有する抗アレルギー剤には，アンレキサノクス（甲１のＡｍｅｌｅｘａｎｏｘ），ネドクロミルナトリウムが存在する（甲１，１１，１９，３１，弁論の全趣旨）ところ，アンレキサノクスは- 50 -

有意なモルモットの結膜からのヒスタミン遊離抑制効果を有している（甲１）が，本件化合物は有意な効果を示さないこと（甲１），ネドクロミルナトリウムは，ヒト
結膜肥満細胞を培養した細胞集団に対する実験においてヒトの結膜肥満細胞をほとんど安定化しない（本件明細書の表１）が，本件化合物は同実験においてヒトの結膜肥満細胞に対して有意の安定化作用を有することからすると，三環式化合物という程度の共通性では，ヒト結膜肥満細胞に対する安定化効果につき，当業者が同種同程度の薬効を期待する根拠とはならない。
さらに，ケトチフェンは各種実験において本件化合物（又はその上位概念の化合物）との比較に用いられており（甲２０８～２１０。ただし，甲２１０は，本件優先日後の文献である。），甲１では，ケトチフェンは本件化合物と並べて記載されているが，ケトチフェンと本件化合物の環構造や置換基は異なるから，上記のとおり
比較に用いられていたり，並べて記載されているからといって，当業者が，ケトチ
フェンのヒスタミン遊離抑制効果に基づいて，本件化合物がそれと同種同程度のヒ
スタミン遊離抑制効果を有するであろうことを期待するとはいえない。
原告は，ケトチフェンが，三環式骨格を有する抗アレルギー剤である点で本件化合物に共通し，本件化合物の上位概念の化合物やＫＷ－４６７９などの効果において，比較対象とされている（甲２０８～２１０）ことから，ケトチフェンの効果の程度から，ＫＷ－４６７９（本件化合物）の効果の程度を推認することは可能であったと主張するが，原告の主張を採用することはできない。
したがって，甲１の記載に接した当業者が，ケトチフェンの効果から，本件化合物のヒト結膜肥満細胞に対する効果について，前記アのような効果を有することを予測することができたということはできない。
(ｳ)

さらに，本件優先日当時，甲２０，３４及び３７の文献があったことから，本件化合物のヒト結膜肥満細胞に対する安定化効果をこれらの文献から予測できたかについて判断する。
ａ

甲２０には，スギ花粉症患者の眼球への投与実験における塩酸プロ- 51 -

カテロ－ル点眼液のヒスタミン遊離抑制率が，誘発５分後で０．００３％点眼液が平均８１．７％，０．００１％点眼液が平均８１．６％，０．０００３％点眼液が平均７９．０％，誘発１０分後で０．００３％点眼液が平均９０．７％，０．００
１％点眼液が平均８９．５％，０．０００３％点眼液が平均８２．５％であることが記載されている。
また，甲３４には，スギ花粉症患者の眼球への投与実験におけるＤＳＣＧ（クロモグリク酸二ナトリウム）２％点眼液のヒスタミン遊離抑制率が，誘発５分後で平均７３．８％，誘発１０分後で平均６７．５％であることが記載されている。
さらに，甲３７には，スギ花粉症患者への眼球の投与実験におけるペミロラスト
カリウム点眼液のヒスタミン遊離抑制率が，誘発５分後で０．２５％点眼液が平均７１．８％，０．１％点眼液が平均６９．６％，誘発１０分後で０．２５％点眼液
が平均６１．３％，０．１％点眼液が平均６９％であることが記載されている。
ｂ

しかし，本件化合物と，塩酸プロカテロ－ル（甲２０），クロモグリ

ク酸二ナトリウム（甲３４），ペミロラストカリウム（甲３７）は，化学構造を顕著に異にするものであり，前記(ｲ)ｂのとおり，三環式骨格を同じくするアンレキサノ
クスと本件化合物のモルモットの結膜からのヒスタミンの遊離抑制効果が異なり，
ネドクロミルナトリウムと本件化合物のヒト結膜肥満細胞に対する安定化効果が異なることからすると，ヒト結膜肥満細胞に対する安定化効果も，その化学構造に応じて相違することは，当業者が知り得たことであるから，前記ａの実験結果に基づいて，当業者が，本件化合物のヒト結膜肥満細胞に対する安定化効果を，前記ａ記
載の化合物と同様の程度であると予測し得たということはできない。
また，前記ａの各記載から，塩酸プロカテロ－ル（甲２０），クロモグリク酸二ナトリウム（甲３４），ペミロラストカリウム（甲３７）がヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出阻害率について３０μＭ～２０００Ｍの間で濃度依存的な効果を有するのか否かが明らかであると認めることはできず，他に，これらの薬剤がヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出阻害率について３０μＭ～２０００Ｍの間で濃度依- 52 -

存的な効果を有するのか否かが明らかであると認めることができる証拠はない。
したがって，前記ａの各記載から，本件化合物のヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出阻害について前記アのような効果を有することを予測することができたということはできない。
ウ

原告は，本件発明１の顕著な効果が認められるためには，本件化合物が０．０００１～５ｗ／ｖ％の濃度の全範囲で，かつ，本件明細書の表１に記載された２９．６％～９２．６％というヒスタミン放出阻害率の全範囲でヒスタミン放出阻害率が顕著な効果を有しなければならないと主張する。
しかし，本件発明１の効果は，３０μＭ～２０００μＭの間でヒスタミン放出阻
害率が濃度依存的に上昇し，最大値９２．６％となり，この濃度の間では，阻害率が最大値に達した用量（濃度）より高用量（濃度）にすると，阻害率がかえって低下するという現象が生じていないことにあるから，０．０００１～５ｗ／ｖ％の濃度の全範囲で，かつ，本件明細書の表１に記載された２９．６％～９２．６％というヒスタミン放出阻害率の全範囲で，他の薬物のヒスタミン放出阻害率を上回るな
どの効果を有することが必要とされるものではない。
したがって，原告の上記主張を採用することはできない。
エ以上によると，本件発明１の効果は，当該発明の構成が奏するものとして当業者が予測することができた範囲の効果を超える顕著なものであると認められるから，当業者が容易に発明をすることができたものと認めることはできない。
(6)

本件発明２について

本件発明２は，本件発明１について，本件化合物のＺ体（シス異性体）に限定するとともに，「ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出を６６．７％以上阻害する」という発明特定事項を付加したものであり，本件発明１と同じ効果を奏するものであるところ，前記(5)によると，本件発明２の効果は，甲１，４及び本件優先日の技
術常識からみて，当業者の予測することができた範囲の効果を超える顕著なものといえる。

- 53 -

そして，当業者がケトチフェンの効果や，甲２０，３４及び３７に基づいて本件
化合物の効果を予測することができたと認められないことは，前記(1)のとおりである。
したがって，本件発明２は，当業者が容易に発明をすることができたものと認めることはできない。
(7)
３

以上によると，取消理由１には理由がない。

取消事由２（無効理由３：甲３発明に基づく進歩性判断の誤り）について(1)

甲３発明について

甲３には，以下の記載がある。
ア

発明の名称

三環式芳香族化合物，その製造法，および医薬組成物
イ(1)

特許請求の範囲

式（Ｉ）〔式中，Ｒ１は－ＣＨ２－ＣＨ２－，ＣＨ２－Ｏ－または－Ｏ－ＣＨ２－であり；Ｒ２お
よびＲ３は等しいかまたは異ったものであり，そして各々水素，Ｃ １～４アルキルであり，あるいは窒素原子と一緒で４から６員までを有する窒素含有複素環を示し；Ｒ４は単結合またはＣ１～７の２価の脂肪族炭化水素基であり，そして芳香族環系に２，３，８または９位において結合しえ；ｎは０から３までである〕の化合物，あるいはそれらの塩，エステルまたはアミド。
ウ

発明の詳細な説明(ｱ)

抗アレルギー活性を有する本発明の化合物は，臨床的に使用される- 54 -

抗喘息化合物と同じ適用のために，・・・気管支収縮および気管支痙攣の症状を制御するのを助けるために使用しうる。本化合物は，マスト細胞からのオータコイド（即ち，ヒスタミン，セロトニン等）の放出を阻害し，そしてヒスタミンの抗原－誘導
産生を直接阻害するものと信じられる。従って，それらは，抗ヒスタミン作用を有するマスト細胞安定剤として分類される。
本ヒスタミン活性を有する本発明の化合物は，臨床的に使用される抗ヒスタミン剤と同じ適用のために，即ち風邪および血管運動性鼻炎に基く鼻づまりの不利益な症状（ヒスタミン放出に起因する）を軽減するために，そして鼻アレルギー，多年性鼻炎，じんま疹，血管神経性浮腫，アレルギー性結膜炎，食物アレルギー，医薬および血清反応，虫咬まれおよび刺され，および脱感作反応を包含するアレルギー状態の症状制御のために使用しうる。
（６頁左上欄１８行～同頁右上欄１９行）(ｲ)

製剤は，経口，腸内，局所，鼻内，眼内または非経口（皮下，筋肉内および静脉内）投与に適当なものを包含する。
（７頁左上欄７行～９行）(ｳ)

例１（Ｅ）／（Ｚ）１１－（３－（ジメチルアミノ）プロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン－２－カルボン酸
ａ）・・・
ｂ）・・・
ｃ）
（Ｚ）－１１－（３－（ジメチルアミノ）プロピリデン）－６，１１－ジヒドロ
ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン－２－カルボン酸（化合物１）（７頁右下欄１３行～８頁左下欄１２行）(ｴ)

例７

抗ヒスタミン活性Ａ．・・・- 55 -

Ｂ．インビボ抗ヒスタミン活性：モルモット（ハ－トレイ雄３００～３５０ｇ）を
２０時間絶食させ，ついで試験化合物を経口または静脉内に投薬した。投薬の１時間後に，個体基準で，モルモットを透明なプラスチックの部屋に入れ，それをエア
ロゾルネブライザ－からの０．２５％ヒスタミンで飽和しそして継続的に通気した。
モルモットのヒスタミンアナフィラキシ－の徴候（たとえば，咳，くしやみ，強い
腹部運動，チアノ－ゼあるいは直立の喪失）を監視した。試験条件下に，対照動物
は，平均３３秒以内に虚脱した。ヒスタミンに対する保護のためのＥＤ ５０は，プロビット検定により計算した。この試験において，ＥＤ ５０は，特定用量において，動物の５０％が試験時間内（投薬後１時間）において，ヒスタミン攻撃に対し完全に保護されたことを示す。完全な保護は，エアロゾル室内において６分間無ヒスタミ
ン徴候と限定された（対照動物の虚脱時間の約１０Ｘ）。
表Ⅱ

ａそれら化合物の純度は，９６％以上であった。
ｂ動物の数は，少くとも４０匹であった。
それら結果に加えて，化合物１は非常に長時間抗ヒスタミン活性を提供しうることが認められた。
下から１０行）(ｵ)

例Ｇ

アナフィラキシー様活性
絶食させなかったラット（１８０～３００ｇ）に，化合物４８／８０攻撃の２時- 56 -

間前に，試験化合物を投薬（腹腔内または経口）した。攻撃の１時間前に，プロプ
ラノロール５ｍｇ／ｋｇ腹腔内を投与した。薬理学の技術分野においてよく知られているアナフィラキシー様作用誘導剤，化合物４８／８０を２ｍｇ／ｋｇにおいて
静脉内投与し，そして動物は呼吸困難の徴候を監視した。データーをプロビット決
定により解析した。応答は，所定の時点において動物の５０％を死から保護する試
験化合物の用量を決定することにより定量化した。
上記実験設計は，選択的抗ヒスタミン剤について陽性の結果を与えない。また，
ラットはアナフィラキシーの徴候で，ヒスタミン（静脉内）に応答しない。化合物
４８／８０の効果を遮断する薬剤は，通常アナフィラキシーメディエイタの阻害剤
またはアナフィラキシーメディエイタの放出の阻害剤とし分類される。
表Ⅲａ

化合物４８／８０により誘導される死に対し５０％保護を提供する化合物の用量（経口）ｂ

少くとも５０匹の動物を各検定において使用した。

化合物１（例１）は，ラットにおいて２１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）および５００
ｍｇ／ｋｇ以上（経口）の大略ＬＤ５０を有した。
（１６頁右上欄下から９行～１６頁右下欄７行）
(ｶ)

例８

製剤

- 57 -

活性化合物は，（Ｚ）－１１－（３－（ジメチルアミノ）プロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン－２－カルボン酸，即ち化合物１である・・・（Ｉ）－眼科用液剤
成分

１００．０ｍｌ当りの量

活性化合物

０．１ｇ

塩化ナトリウム

０．８ｇ

防腐剤

０．５ｇ

注射用水

適量

全量１００．０ｍｌ

この製剤は，鼻噴霧剤と同様な方法で製造する。
（１６頁右下欄８行～１８頁左上欄１３行）(2)
ア

本件発明１について
本件発明１と甲３発明の一致点と相違点が前記第２の４(3)ア記載のとおりであることは，当事者間に争いがない。
イ

当業者が相違点５に係る本件発明１の構成を想到する動機付けがあったかどうかについて判断する。
前記２(2)イ(ｳ)～(ｶ)のとおり，甲４には，「化合物番号２０」（本件化合物）が「化
合物番号３」（甲３の実施例記載の化合物）よりも抗アレルギー作用が同等又はやや優れていることが記載されていることが認められる。
甲３の式（Ⅰ）で示される化合物は，本件化合物（１１－（３－ジメチルアミノ
プロピリデン）－６，１１－ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸）の上位概念であり，甲３には，「本化合物は，マスト細胞からのオ－タコイド（即ち，
ヒスタミン，セロトニン等）の放出を阻害し，そしてヒスタミンの抗原－誘導産生を直接阻害するものと信じられる」との記載（前記(1)ウ(ｱ)）があるほか，（Ｅ）／（Ｚ）１１－（３－（ジメチルアミノ）プロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベ- 58 -

ンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－カルボン酸を用いたモルモットのインビボにおける抗ヒスタミン作用の実験（例７）やラットにおけるアナフィラキシー様活性に関する試験（例Ｇ）が記載されている（前記(1)ウ(ｴ)，(ｵ)）。また，製剤例として眼科用液剤としたものが記載されている（前記(1)ウ(ｶ)）。
しかし，甲３には，本件化合物は明記されていないし，式（Ⅰ）で示される化合物の中で本件化合物を選択することを示唆する記載も存在しない。
また，甲３の例７は，抗ヒスタミン作用の実験であるし，例Ｇは，アナフィラキ
シー様作用誘導剤である化合物４８／８０の効果を遮断する薬剤を，化合物４８／８０を投与したラットに投与した実験であるが，実際にマスト細胞（肥満細胞）からのオ－タコイドの遊離を抑制（放出阻害）したことやヒト結膜肥満細胞を安定化したことを裏付ける実験結果は示されていない。
一方，甲４では，抗アレルギー作用を試験するためにラットを用いたＰＣＡ試験が行われており（前記２(2)イ(ｵ)，(ｶ)），「ＰＣＡ抑制作用は皮膚肥満細胞からのヒスタミンなどのケミカルメディエーターの遊離の抑制作用に基づくものと考えられ」との記載（前記２(2)イ(ｶ)）もあるが，ヒトの結膜肥満細胞とは，動物種，組織が異なるラットの皮膚肥満細胞に関する記載であり，しかも，ラットの皮膚肥満細胞からヒスタミンなどの遊離を抑制できることも推測にすぎず，実際にヒスタミンの遊離を抑制できたことを裏付ける実験結果は，甲４には見当たらない。
そうすると，甲４に，「化合物番号２０」（本件化合物）が「化合物番号３」（甲３の実施例記載の化合物）よりも抗アレルギー作用が同等又はやや優れていることが記載されているとしても，甲３に記載された上位概念の化合物から，甲４の化合物
２０を導き出すと同時に，この化合物を，甲３及び４に明示のない「ヒト結膜肥満
細胞安定化剤」として用いることを，本件優先日の当業者が動機付けられたとは認められない。そして，このことは，甲１の記載を考慮しても変わるものではない。
ウ

また，前記２のとおり，本件化合物が備えるヒト結膜肥満細胞に対する効果は，当該発明の構成が奏するものとして当業者が予測することができた範囲の- 59 -

効果を超える顕著なものであると認められる。
エ

したがって，当業者が，甲３に基づいて，本件発明１を容易に発明をすることができたものと認めることはできない。
(3)

本件発明２についてア

本件発明２と甲３発明の一致点及び相違点は，上記(2)アの相違点６及び７のほか，①本件発明２は，オキセピン誘導体が本件化合物のＺ体（シス異性体）に限定されているのに対し，甲３発明では本件化合物を含む上位概念で表現されており，甲３発明の実施例では，「１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，
１１－ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－カルボン酸」が例示されている
点，②本件発明２は，ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出を６６．７％以上阻害するのに対し，甲３発明にはそのような特定がない点であることは，当事者間に争いがない。
イ

本件発明２は，本件発明１について，本件化合物のＺ体（シス異性体）に限定するとともに，「ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出を６６．７％以上阻害する」という発明特定事項を付加したものであり，本件発明１と同じ効果を奏す
るものである。そして，前記(2)イのとおり，甲３に記載された上位概念の化合物か
ら，甲４の化合物２０を導き出すと同時に，この化合物を，甲３及び４に明示のない「ヒト結膜肥満細胞安定化剤」として用いることを，本件優先日の当業者が動機付けられたとは認められない。また，本件発明２の効果も，当該発明の構成が奏するものとして当業者が予測することができた範囲の効果を超える顕著なものであるといえる。したがって，本件発明２は，当業者が容易に発明をすることができたものと認めることはできない。
(4)
４以上によると，取消理由２は理由がない。

結論

以上の次第で，原告の請求には理由がない。よって，原告の請求を棄却することとして，主文のとおり判決する。

- 60 -

知的財産高等裁判所第２部

裁判長裁判官
森

義

之

裁判官
眞

鍋

佐

野

美

穂

子

裁判官

- 61 -

信