プリオン病の克服を目指して、新たなるステージへの挑戦！
A new stage in the challenge to overcome prion diseases!
長崎大学大学院医歯薬学総合研究科医療科学専攻保健科学分野（脳神経内科学分野）
脳科学ユニット(ユニット長)／教授

佐藤 克也*

1．はじめにプリオンという名称は、伝達性海綿状脳症の病原体である感染性蛋白粒子（proteinaceous infectiousparticle）の略称である。1982年に Prusinerがプリオン仮説を提唱したことに由来している 1）。プリオン病
は人畜共通感染症であり、ヒトプリオン病は分類として孤発性プリオン病、遺伝性プリオン病、獲得性プリオン病の 3つに分類されており、発症率が人口100万人あたり 1.8人である。プリオン病の原因遺伝子であるプリオン蛋白遺伝子（PRNP）は 253個のアミノ酸からなるタンパク質であり、そのアミノ酸配列は高度に保存されている。ヒト PRNP のコドン129には多型が存在し、メチオニン（M）とバリン（V）の 2 種類のアリルが存在する。臨床症状や病理所見が異なる。
我々は 2002 年以降プリオン病のバイオマーカー研究を始め、現在までいろいろなバイオマーカーを報告した。2011年には微量の異常プリオン蛋白の増幅法の開発に成功しNature Medicine 2）に報告した。
2021 年には Lancet Neurology 3）に新規診断基準を報告し診断基準は確立しつつある。一方これまでプリオン病の治療薬はないが、プリオン病の治験として2002 年より日本でキナクリン治験がはじまり 4）、2007 年欧米でも治験が開始された 5）。2021 年よりM2000抗体による抗体療法の治験がヨーロッパより開始されているが、治療効果は認められない 6）。こ
こ数年で国際治験がいくつか開始されている。

2．治療のための検査・診断
プリオン病の臨床症状・検査・診断基準
プリオン病の代表的なタイプである、クロイツフェルト・ヤコブ病（Creutzfeldt-Jakob disease：CJD）の主症状は急速進行性認知症である。プリオン病を疑った場合は病歴と脳神経内科学的な所見をしっかりとりながら画像検査・髄液検査・脳波検査を行うべきである。遺伝性プリオン病は PRNP の遺伝子異常によって経過・臨床症状・画像検査も異なる。
a）臨床症状孤発性 CJD の臨床経過は 3 期に分けられ、第 1 期には倦怠感、ふらつき、めまい、活動性の低下、視覚異常、抑うつ傾向等の非特異的症状がみられ、第2期には認知機能障害が急速に進行し、錐体路/錐体外路症状、ミオクローヌスが出現する。神経学的所見では腱反射の亢進、病的反射の出現、小脳失調、筋強剛、ジストニア、抵抗症、驚愕反応等が認められる。第 3 期には無動性無言となり、除皮質硬直や屈曲拘縮肢位を呈する。
b）検査
・画像検査：MRI拡散強調画像を実施し、大脳皮質に沿ったリボン状高信号と基底核領域に高信号を認め、大脳皮質全体が浮腫状に腫脹する。
・髄液検査：髄液検査では、総タウ蛋白の高値や 143-3蛋白の検出に加え、髄液中の異常型プリオン蛋白の検出を行う。
・脳波検査：脳波検査では脳波上の周期性同期性放* Katsuya Satoh: Department of Health Sciences, Unite of Medical and Dental Sciences, Nagasaki University Graduate School of
Biomedical Sciences- 1 -老年期認知症研究会誌

Vol.25 No.1

2024

電（periodic synchronous discharge: PSD）が特徴である。PSDの出現率は罹病期間によって異なる。
c）診断基準日本国内の診断基準は 1998 年 WHO の診断基準がベースとなっていたが、2021年髄液中の異常型プリオン蛋白の検出や MRI 所見を加えた新規診断基準を報告している（表 1と表 2）。
d）その他：異常蛋白増幅法（RT-QUIC法）について異常型プリオン蛋白は正常型プリオンが異常に折りたたまれ構造変換を起こすと考えられている。
この違いをベースとして、Sotoらは異常蛋白増幅法を考案し、この異常蛋白増幅法には正常型プリオン表 1 孤発性プリオン病の診断基準とそのカテゴリー
I. 従来から用いられている診断基準（Mastersら）
A. 確実例（definite）
特徴的な病理所見、またはウエスタンブロット法や免疫染色法で脳に異常プリオン蛋白を検出。
B. ほぼ確実例（probable）
病理所見はないが、以下の 1-3 を満たす。
1. 急速進行性認知症
2. 次の 4 項目中 2 項目以上を満たす。
a. ミオクローヌス
b. 視覚または小脳症状
c. 錐体路または錐体外路症状
d. 無動性無言3. 脳波上で周期性同期性放電（PSD）を認める。
C. 疑い例（possible）
上記の B の 1 及び 2 を満たすが、脳波上 PSD を欠く場合。
II. 拡大診断基準（WHO）
上記の診断基準の C の疑い例（possible）に入る例で、脳波上 PSD がなくても、脳脊髄液中に 14-3-3 蛋白が検出され臨床経過が 2 年未満の場合、ほぼ確実例（probable）とする。
表 2 孤発性プリオン病の新規診断基準とそのカテゴリー確実例（definite）
進行性認知機能障害を呈し、脳組織において CJDに特徴的な病理所見を証明する、又はウェスタンブロット法か免疫組織学的検査にて異常プリオン蛋白が検出されたもの。
ほぼ確実例（probable）：
病理所見・異常プリオン蛋白の証明は得られていないが、主項目
Ⅰ： 進行性認知機能障害
Ⅱ： A．ミオクローヌス
B．視覚異常又は小脳失調
C．錐体路徴候か錐体外路徴候
D．無動無言Ⅰ＋Ⅱの 2 項目を満たし、脳波上の周期性同期性放電を認める。
Ⅰ＋Ⅱの 2 項目を満たし、典型的な MRI 所見を認める。
Ⅰ＋Ⅱの 2 項目を満たし、髄液中 14-3-3 蛋白陽性を認める。
進行性認知機能障害を呈し、髄液中又は他の組織にて RT-QUIC 法にて陽性を認める。
＊その際に他の疾患を除外すること。
疑い例（possible）：
Ⅰ＋Ⅱの 2 項目を満たし、全臨床経過が２年未満であるもの。

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が異常に折りたたまれ、異常型プリオン蛋白となる体外誘導方法であり、異常折りたたみ蛋白反復増幅法（PMCA法）と異常型プリオン蛋白を増幅可能であるタンパク質異常凝集体の高感度試験管内増幅法（（RT-QUIC法））がある。これらの方法はヒトプリオン病だけでなく、パーキンソン病やレビー小体病など神経変性疾患の診断法として広く応用されている 7）。
3．治療法について
1996年に変異型 CJDの発生が報告されてから、早急な治療法の発見が急務と考えられた。現在までに抗プリオン効果を有する化合物が数多く報告されてきた。
そのうち臨床的に使用されたのは、長年マラリアの治療薬として使用されていたキナクリン（quinacrine）
・キニーネ（quinine）、またこれまで海外で間質性膀胱炎や関節炎の治療にもちいられてきたペントサンポリサルフェート（pentosan polysulphate; PPS）などである。キナクリンについては、血液脳関門の通過も良好であり経口薬で臨床研究がおこなわれた。一方
PPS は血液脳関門を通過しないため、脳室内に留置したカテーテルから PPSを持続投与する方法で臨床研究が進んでいる 4）。我々は現在まで使用された薬剤では治療効果がないと思っている。さらに FFI の発症予防のためのドキシサイクリンの治験がドイ
ツ・イタリアで実施されたが効果はなかった。又ア
メリカではシンバスタチン、塩酸ミノサイクリン、ドキシサイクリンなどが候補薬として治験が行われたが効果はない。我々はプリオン病のモデルマウスでの FK506治療効果を示し、明確な効果を示している 8）。
4．おわりにプリオン病に対する臨床治験を行うにあたりプリオン病における自然歴を調査し、今後治療候補薬物の医師主導治験を開始するため、基礎データを集積することが必要である。稀少疾患では治験においてダブルブラインドが無理のために、海外でも進んでいる稀少疾患に対する自然歴調査のためのレジストリー研究が始まっている。日本でもプリオン病コンソーシアム（Japanese Consortium of Prion Disease;JACOP）においてその取り組みをはじめている。
プリオン病をみている多くの先生の協力にて 1 例

でも多くの症例を JACOP に参加していただくことをお願い申し上げたい。
文献
1） Prusiner SB. Prions. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998
Nov 10;95(23):13363-83.
2） Atarashi R, Satoh K, Sano K, et al. Ultrasensitive
human prion detection in cerebrospinal fluid by realtime quaking-induced conversion. Nat Med. Feb
2011;17(2):175-178.
3） Hermann P, Appleby B, Brandel JP et al.
Biomarkers and diagnostic guidelines for sporadic
Creutzfeldt-Jakob disease..Lancet Neurol. 2021
Mar;20(3):235-246.
4） Tsuboi Y, Doh-Ura K, Yamada T.Continuous
intraventricular infusion of pentosan polysulfate:clinical trial against prion diseases. Neuropathology.
2009 29(5): :632-6.
5） Baiardi S, Mammana A, Capellari S, Parchi P
Human prion disease: molecular pathogenesis, andpossible therapeutic targets and strategies..Expert
Opin Ther Targets. 2023
6） Mead S, Khalili-Shirazi A, Potter C, et al. Prionprotein monoclonal antibody (PRN100) therapy for
Creutzfeldt-Jakob disease: evaluation of a first-inhuman treatment programme. Lancet Neurol. 2022
21(4):342-354.
7） Sano K, Atarashi R, Satoh K, Ishibashi D, Nakagaki
T, Iwasaki Y, Yoshida M, Murayama S, Mishima K,Nishida N. Prion-Like Seeding of Misfolded αSynuclein in the Brains of Dementia with Lewy
Body Patients in RT-QUIC. Mol Neurobiol. 2018
May;55(5):3916-3930.
8） Nakagaki T, Satoh K, Ishibashi D, Fuse T, Sano K,
Kamatari YO, Kuwata K, Shigematsu K, Iwamaru
Y, Takenouchi T, Kitani H, Nishida N, Atarashi R
FK506 reduces abnormal prion protein through theactivation of autolysosomal degradation andprolongs survival in prion-infected mice..Autophagy.
2013 Sep;9(9):1386-94.
この論文は、2023 年 11 月 11 日（土）第 25 回北海道老年期認知症研究会で発表された内容です。

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