このJapanese Scientists in Science Translational Medicine（STM）2016では、2016 年の1 年間にトランス
レーショナルメディシンに論文が掲載された日本人研究者・グループを紹介しています。誌面の都合上、または著者本人のご意向により、すべての日本人著者を紹介しているわけではありませんが、その旨ご了承ください。
所属名、共著者名、本文から図表の選定まで、すべて著者の皆様からご提供いただいたものです。特に、掲載論文については、日本語で分かりやすくご解説いただいておりますので、
トランスレーショナルメディ
シンに掲載された図表とは異なるものを使用している場合があります。また、記載の所属先やメールアドレ
ス、URLなど一切の情報は、2017 年 1月時点のものになります。

Japanese Scientists in Science Translational Medicine 2016

内容については細心の注意を払っていますが、情報の正確性、専門性について発行者はいかなる責任を

トランスレーショナルメディシンに載った日本人研究者負うものではありません。正確な情報は、必ず原文にてご確認ください。

ご挨拶

発行元
American Association for the Advancement of Science (AAAS)
1200 New York Avenue, NW

米国科学振興協会（AAAS）の公式刊行物であるScience Translational Medicine（STM）
は、

Washington, DC 20005

世界的な科学学術誌 Scienceの姉妹誌として、
トランスレーショナル医療に関する先進的な研究

USA

協成果を毎週発信しています。Translational research（トランスレーショナル・リサーチ）
は日本では

賛

コスモ・バイオ株式会社〒 135-0016 東京都江東区東陽 2-2-20 東陽駅前ビル
TEL：03-5632-9610 FAX：03-5632-9619
http://www.cosmobio.co.jp「橋渡し研究」とよばれ、基礎研究と応用研究とをつなぐための、実用化を見据えたメカニズム・現象解明の研究を指します。同誌では、疾患に関する研究室ベースの生物学的知見から医薬品などの開発による医療応用を目的とした研究を2009 年の創刊以来取り上げています。
この「トランスレーショナルメディシンに載った日本人研究者」は、「サイエンス誌に載った日本人研究者」の 姉妹冊子として2016 年に刊行されました。本年の 冊子には、2016 年にScience

企画・翻訳・編集

Translational Medicineで発表された6 件の研究を紹介しています。Science Translational

株式会社アスカコーポレーション（Science Japan Customer Service Office）

Medicineの日本語ウェブサイトではタイトルのみを日本語で掲載していますが、本誌では新たに〒 541-0046 大阪市中央区平野町 1 丁目 8-13 平野町八千代ビル
TEL：06-6202-6272 FAX：06-6202-6271

翻訳したアブストラクトと、さらに各論文の著者の方々より寄稿いただいた、研究の論点を分かり

http://www.asca-co.com

表紙デザイン
株式会社大伸社 東京本社
〒 151-0051 東京都渋谷区千駄ヶ谷 2-9-9
TEL：03-3405-0603 FAX：03-3405-0653

やすく記した解説文を掲載しています。
本年取り上げた研究の中では、近年の免疫療法の発展を反映して、免疫学と医療をリンクさせる報告が目立ちました。すでに皮膚がん、肺がんなどで臨床応用が始まっている免疫療法です
が、新たな知見をもとに、様々な疾患に対して有効な治療法の開発が期待されます。また免疫学以外の分野でも、細胞生物学や核酸科学などの進展は、病態や治療耐性メカニズムの理解

http://www.daishinsha.co.jp/

を通じて、臨床医学研究への重要な契機となることを予感させるものです。

発行日

最後に、本誌の制作にあたり、ご多忙の中、ご協力いただきました日本人研究者の皆様に心よ2017 年 3 月

り御礼申し上げます。そして、多大なるご支援を賜りましたコスモ・バイオ株式会社様に深く感謝を申し上げます。

© 2017 American Association for the Advancement of Science (AAAS). All Rights Reserved.

2017 年 3月
編集チーム一同24

1

Japanese Scientists in Science Translational Medicine 2016
トランスレーショナルメディシンに載った日本人研究者
Science Translational Medicine 投稿について… …………………………………………………………………………………… 4

3月23日号

Research Article

関節リウマチにおいてオキシダントシグナル伝達を回復させると関節炎発症促進性のT 細胞エフェクター機能が抑えられる……………………………………………… 6

7月13日号

Research Article

CACNA1A 第二シストロンのIRES 誘導性翻訳を遮断する
miRNAによる脊髄小脳失調症 6 型（SCA6）の治療………………………………………………………… 12

Restoring oxidant signaling suppresses proarthritogenic T cell effector functions in rheumatoid arthritis

An miRNA-mediated therapy for SCA6 blocks IRES-driven translation of the CACNA1A second cistronResearch Associate, Department of Medicine, Stanford University School of Medicine

Postdoctoral Scholar, Department of Neurology, University of Chicago（現 名古屋市立大学 大学院医学研究科 病態モデル医学 教授）

大石 久史

自治医科大学 医学部 内科学講座 神経内科学部門 教授
東京大学医科学研究所 遺伝子・細胞治療センター 特任教授

5月18日号

Research Article

ヒト患者およびマウスにおける同種造血幹細胞移植後の広域スペクトラム抗菌薬使用に伴うGVHD 関連死亡の増加… ………………………………………… 8

8月17日号

Research Article

Increased GVHD-related mortality with broad-spectrum antibiotic use after allogeneic hematopoietic stem cell

（現 名古屋大学大学院 医学系研究科 呼吸器内科学）

庄野 雄介

佐藤 和秀

佐藤 則子
Senior Investigator, Molecular Imaging Program, Center for Cancer Research, National Cancer Institute 小林 久隆
Staff Scientist, Molecular Imaging Program, Center for Cancer Research, National Cancer Institute

C9ORF72マウスオルソログの機能喪失変異は致死的な自己免疫疾患を引き起こす… ……………………………………………………………………………… 10
Loss-of-function mutations in the C9ORF72 mouse ortholog cause fatal autoimmune disease
Postdoctoral Fellow, Harvard Stem Cell Institute, Department of Stem Cell and Regenerative Biology, Harvard University（現 東北大学病院 神経内科 助教）

鈴木 直輝

Visiting Fellow, Harvard Stem Cell Institute, Department of Stem Cell and Regenerative Biology, Harvard University（現 東北大学 医学系研究科 移植再生医学分野）

2

近赤外光線免疫療法を用いた腫瘍関連制御性 T 細胞の空間選択的排除……………………………………………………………………… 14
Visiting Fellow, Molecular Imaging Program, Center for Cancer Research, National Cancer InstituteResearch Associate, Department of Immunology, Sloan Kettering Institute, Memorial Sloan Kettering Cancer Center

7月13日号

村松 慎一

Spatially selective depletion of tumor-associated regulatory T cells with near-infrared photoimmunotherapytransplantation in human patients and mice

Research Article

宮崎 雄

10月12日号

Research Article

血管内皮成長因子（VEGF）阻害療法は細胞外マトリックス（ECM）
リモデリングと物理学的機序による大腸癌肝転移の治療障害をもたらす……………………………………………… 16
Anti-VEGF therapy induces ECM remodeling and mechanical barriers to therapy in colorectal cancer liver metastases
Associate Professor, Edwin L. Steele Laboratories for Tumor Biology,
Department of Radiation Oncology, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School

福村 大

植松 智海

3

Science Translational Medicine 投稿について
Science Translational Medicineは、
トランスレーショナル医療（Translational Medicine）
を対象としReviews：

た最先端の研究成果を取り上げる週刊の科学専門誌です。基礎科学研究者と臨床研究者を

トランスレーショナル・リサーチの仮説や知見についての総説。アブストラクト、本文、References、

結び、患者ケアの世界的な改善を図るためのトランスレーショナル・リサーチについて、最新のおよび図表の説明文を含め5,000 語以内。

知見を取りまとめ、利用可能なデータとして提供することが本誌の主要な目的です。
以下に、Science Translational MedicineのInformation for Authors（投稿規定）の簡易日本語版を掲載します。あくまでこの記事は抜粋版であり、すべての規定を網羅しているわけではないことをご了承ください。投稿前には、後述のウェブサイトで、最新の完全版を必ずご確認ください。

ポリシー
Science Translational Medicineに論文を投稿する著者は、著者資格、事前出版、研究デザインなどについて定めた論文の要件を満たすと同時に、資金提供を含む利益相反、著作権の所
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掲載される論文・記事の種類
Research Articles：
トランスレーショナル・リサーチに関する画期的な研究成果を発表する原著論文。構成はアブス
トラクト、本文（Introduction、Results、Discussion、Materials and Methods、References、Figures
and Tables、Supplementary Materials）。8,000 語以内、図表は8 点まで。Supplementary Materialを別途添付可。

Letter：
過去 2ヵ月以内に発表されたScience Translational Medicineの論文に対する返報。1,000 語以
内でReferences 10 点以内、図表は1 点のみ。

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執筆に関する規程は原稿の種類によって異なります。個別のInformation for Authorsのページを必ずご覧ください。

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Science Translational Medicineでは、オンラインで論文の投稿を受け付けています。

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Science Translational Medicineやその他のジャーナルで発表された最近の論文に関連した短Science Translational Medicine 投稿規定

報。アブストラクト、本文、References、および図表の説明文を含め1,800 語以内。References

Information for Authors

10 点以内、図表は1 点のみ。

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Editorial：
トランスレーショナル・リサーチに関する依頼原稿。1,000 語以内。
Perspectives：
最新のトランスレーショナル・リサーチの進展について第三者の視点から分析する記事。基礎研
究、臨床研究の両者からの視点を含める。アブストラクト、本文、References、および図表の説
明文を含め2,500 語以内。

45

3月23日号

Research Article

Science Translational Medicine 23 Mar 2016: Vol. 8, Issue 331, pp. 331ra38
DOI: 10.1126/scitranslmed.aad7151

関節リウマチにおいてオキシダントシグナル伝達を回復させると関節炎発症促進性のT 細胞エフェクター機能が抑えられる
Restoring oxidant signaling suppresses proarthritogenic T cell effector functions in rheumatoid arthritis
Zhen Yang1 Yi Shen1 Eric L. Matteson2 Lu Tian3 Jörg J. Goronzy1 and Cornelia M. Weyand1
1

Department of Medicine, Stanford University School of Medicine
2
Division of Rheumatology, Mayo Clinic College of Medicine
3
Department of Health Research and Policy, Stanford University School of Medicine

関節リウマチは、全身性自己免疫疾患の代表的疾患であり、骨関節の障害のみならず、心血管系の合併症を伴って、一般人口より生命予後が悪いことが明らかとなっています。近年、TNFやIL-6、選択的 T 細胞の活性化を阻害する様々な生物学的製剤の登場により、その治療は大きく進歩しました。従来、炎症滑膜には、T 細胞が多く浸潤すること、発症とHLA-DR4に相関があること、さらにT 細胞受容体シグナルに関与するPTPN22 遺伝子変異
は、関節リウマチを含む自己免疫疾患のリスクを増大させることから、T 細胞、特にCD4 陽性 T 細胞が、その発症や重症度に大きく関与することが知られています。Weyand 博士の研究チームは、これまで、関節リウマチ患者の大石 久史 Hisashi Oishi

Research Associate, Department of Medicine, Stanford University School of Medicine（現 名古屋市立大学 大学院医学研究科 病態モデル医学 教授）

Contact

活性酸素種（ROS）欠乏は、
関節リウマチ患者の炎症性 T 細胞への分化を促進する

E-mail：hoishi@med.nagoya-cu.ac.jp
所在地：467-8601 愛知県名古屋市瑞穂区瑞穂町字川澄 1
U R L：http://www.med.nagoya-cu.ac.jp/w3med/labo/byotai.dir/index.html

CD4 T 細胞は、刺激後、解糖系酵素であるPFKFB3の発現上昇が不十分でATP 産生が減少することを明らかにしてきました（Yang Z et al, J Exp Med 2013）。一方で、この細胞内代謝の異常が、どのような機序で病態に関与するのか、その分子メカニズムは、明らかになっていませんでした。
関節リウマチ患者のnaïve T 細胞は、増殖能が亢進し、IFN-γやIL-17 産生エフェクター T 細胞への分化が促進されていますが、本研究では、この原因として、細胞内代謝の異常を見いだしました。すなわち、患者のnaïve T

Abstract
関節リウマチ患者では、CD4+T 細胞がクローン性増殖時に過剰増殖し、疾患病理に関与するサイトカイン産生エフェク
ター細胞に分化する。しかし、この過剰増殖に対する代謝的な基盤は依然として明らかでない。患者のnaïve T 細胞は健常人のT 細胞と異なり、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）の発現亢進により、解糖流量（glycolytic flux）に障細胞では、G6PD 発現の亢進とPFKFB3 発現の低下に伴って解糖系が低下し、その迂回路であるペントースリン
酸経路
（PPP）
が活性化していました。そして、PPP 活性化に伴って、過剰なNADPH が、還元型グルタチオンとROSの減少を誘導していました。さらに、このROSの減害がある。過剰なG6PDは、グルコースをペントースリン酸経路に流入させ、NADPH（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド

少が患者 T 細胞のIFN-γやIL-17 産生エフェクター T

リン酸の還元型）の蓄積と活性酸素種（ROS）消費をもたらす。過剰なNADPHのため、患者 T 細胞はレドックス感受性キ細胞への分化を促進していました。ヒト滑膜を移植したナーゼであるataxia telangiectasia mutated（ATM）
活性化が不十分であり、G2/M 細胞周期チェックポイントを回避しマウスにおける関節炎モデルに対してメナジオン投与によて、細胞増殖が亢進する。さらに、不十分なATM 活性化はT 細胞の分化をヘルパー T1（Th1）および Th17 細胞系列へ分化誘導し、過剰炎症をもたらす。本研究では、いくつかの治療的処置を行って、細胞内 ROSを補充することにより、患者 T 細胞の異常増殖を抑制して滑膜炎症を抑制することができた。したがって、グルコース利用のバランスとオキシダント
シグナル伝達を回復させることは、関節リウマチにおける自己免疫を予防する治療戦略となる可能性がある。

るROSの補充、またROS quencherであるグルタチオン
阻害、さらにPPP 阻害による代謝バランスの改善により、滑膜の局所炎症が改善することを明らかにしました。
本研究では、関節リウマチ患者のT 細胞に認められる代謝および酸化還元バランスの破綻が、Th1、Th17 細胞へ

Figure and Noteの分化を促進することを明らかにし、さらに、疾患モデルを用いて、そのバランスの改善が抗炎症作用を有することを見いだしました。従来、関節病変は、過剰の酸化ストレスの結果と考えられてきましたが、ROSは、様々なリン酸化
酵素、脱リン酸化酵素の活性を制御する2ndメッセンジャーとして重要な機能を有することが明らかとなっています。
実際、疾患モデルでは、防御因子として、NADPH 酸化酵素のNOX2 が防御因子として同定されており、高齢
NOX2 遺伝子欠損マウスは、Th1 細胞分化が促進され関節炎を自然発症します。本研究成果は、naïve T 細胞における細胞内代謝バランスの改善による治療応用可能性を示した点に、新規性と独創性があると考えられます。

図 1：関節リウマチ患者のnaïve T 細胞におけるG6PD/PFKFB3 転写量比とDAS28スコアの相関

図 2：関節リウマチモデルに対するメナジオンおよびブチオニンスルホキシミン
（BPO）
投与

（グルコー
患者末梢血のCD4 CD45RO T 細胞において、解糖系のG6PD
ス-6-リン酸デヒドロゲナーゼ）とPFKFB3（6-ホスホフルクト-2-キナーゼ /フルクトース-2,6-ビスホスファターゼ 3）遺伝子の転写量比と、疾患活動性DAS28スコアには、正の相関が認められた。

ヒト滑膜と末梢血をNSGマウスに移植し、関節リウマチモデルを作製した。細
胞内 ROS 産生を上昇させるために、メナジオンおよび BPO 投与を行ったとこ
ろ、ヒト滑膜に浸潤したRANKL 陽性 T 細胞
（ピンク：CD3、茶色：RANKL）が減少した。

+-

名古屋市立大学 大学院医学研究科
実験動物研究教育センター
名古屋市立大学実験動物研究教育センターは、病態モデル医学分野を中心に、平成
28 年 11月より、新しい体制で再スタート致しました。多因子疾患モデルにおける疾患感
受性遺伝子の同定や膵内分泌細胞の発生に関する研究を行っています。また、発生工学やゲノム編集技術の進歩により、これまで以上に簡便にin vivoで遺伝子改変が行えるようになりました。これらの技術支援を通じて、国内外の研究者の皆様の研究・教育にお役に立てればと考えています。

67

5月18日号

Research Article

Science Translational Medicine 18 May 2016: Vol. 8, Issue 339, pp. 339ra71
DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf2311

ヒト患者およびマウスにおける同種造血幹細胞移植後の広域スペクトラム抗菌薬使用に伴うGVHD 関連死亡の増加
Increased GVHD-related mortality with broad-spectrum antibiotic use after allogeneic hematopoietic
stem cell transplantation in human patients and mice
Marcel R.M. van den Brink1,2,3 Robert R. Jenq2,3 et al.
1

Department of Immunology, Sloan Kettering Institute, Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Weill Medical College of Cornell University
3
Adult Bone Marrow Transplant Service, Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center2

全著者リスト：http://stm.sciencemag.org/content/8/339/339ra71

造血幹細胞移植後の抗菌薬の使用― 腸内細菌叢撹乱とGVHD への影響
近年、大規模 DNAシークエンス解析の発展に伴い腸内細菌叢の役割が、さまざまな病気および生体の恒常性維持機構において詳細に解析されています。我々のグループは、造血幹細胞移植後の腸内細菌叢の変化と移植予後についてこれまで、1．腸内細菌叢の多様性（diversity）が 損なわれると移植後死亡率が 上昇すること、2．
GVHD 患者およびマウスでは移植片対宿主病（GVHD）
においてラクトバシラス目（Lactobacillales）の増加とクロス
トリジウム目（Clostridiales）の低下を認めること、3．
ブラウティア属（Blautia;クロストリジウム綱の細菌の一つ）の数が患者のGVHD 改善と正に相関することなどを報告してきました。
造血幹細胞移植後、患者のほとんどは発熱性好中球減少症の治療のため抗菌薬に暴露されます。抗菌薬の使

庄野 雄介 Yusuke Shono

Research Associate, Department of Immunology, Sloan Kettering Institute,
Memorial Sloan Kettering Cancer Center

用による腸内細菌叢の撹乱（"microbiota injury"）は甚大でその免疫系や移植予後に及ぼす影響は計り知れませんが、これまで詳細な検討はされておらず、抗菌薬の適正使用に当たっての明確な判断基準は曖昧でした。今回
我々は抗菌薬の使用が GVHDにどのような影響を与えるかを、単一施設ヒト患者検体及びマウスGVHD 移植モ

Contact

E-mail：shonoy@mskcc.org or shonoyusuke99@gmail.com
所在地：1275 York Avenue, Box 111, New York, NY 10065, USA.
U R L：https://www.mskcc.org/research-areas/labs/members/yusuke-shono

デルを用いて解析を行いました。
我々は造血幹細胞移植後に一般的に使用される抗菌薬を大きく二つに分類し解析を行いました。一つはクロストリ
ジウムを含めた嫌気性菌に作用をもつ広域スペクトラム抗菌薬群（Imipenem-cilastatin, Piperacillin-tazobactam

8

Abstract等）、もう一つは嫌気性菌カバーが弱い狭域スペクトラム抗菌薬群（Aztreonam, Cefepime 等）です。クロストリジウ

腸内細菌は、同種造血幹細胞移植（allo-HSCT）後の感染症及び移植片対宿主病（GVHD）の発症リスクに影響を与える可能性がある。Allo-HSCTレシピエントは、発熱性好中球減少症を発症することが多く、これに対して腸内の嫌気性細菌を標的にする抗菌薬による治療を受けることが多い。我々は、allo-HSCTレシピエント857 例を後ろ向きに調査し、発熱性
好中球減少症患者に抗菌薬であるイミペネム・シラスタチン又はタゾバクタム・ピペラシリンを投与した群で、5 年目の
GVHD 関連死亡率の上昇を見出した（イミペネム・シラスタチン投与患者 21.5％対未投与患者 13.1％、P＝0.025；タゾバク
タム・ピペラシリン投与患者 19.8％対未投与患者 11.9％、P＝0.007）。しかし、同様に発熱性好中球減少症に用いられる
他 2 つの抗菌薬アズトレオナムとセフェピムは、
GVHD 関連死亡増加に関連しなかった（それぞ
Figure and Note
れ P＝0.78 及び P＝0.98）。Allo-HSCTレシピエ
ントの便検体の分析から、タゾバクタム・ピペラシ
図 1：発熱性好中球減少症に対する広域抗菌薬使用はGVHD 関連死亡率を増加
リン投与は腸内細菌叢の攪乱を引き起こすことさせる（臨床データ）が示された。マウス実験でも、イミペネム・シラス
同種造血幹細胞移植患者 857 名のサブ
タチン又はタゾバクタム・ピペラシリンにより、アズ
グループ解析。発熱性好中球減少症に対トレオナムと比較してGVHDによる死亡率が上する治療で嫌気性菌をカバーする広域抗菌薬により治療された群
（赤）
と嫌気性菌
昇することが示された（それぞれ P＜0.01 及び Pに対するカバーが低い抗菌薬で治療され＜0.05）。我々は、イミペネム・シラスタチン投与
た群
（青）
の比較。
マウスの大腸でGVHD 増悪の病理学的所見を認めたが（P＜0.05）、短鎖脂肪酸濃度あるいは制御性 T 細胞数に差はみられなかった。特記すべきこととして、GVHDマウスに対するイミペネ
ム・シラスタチン投与は、保護作用を有する大腸
図 2：移植後広域抗菌薬使用は大腸の 粘膜防御を
粘膜層の喪失（P＜0.01）、及び腸管バリア機能
破綻させる（マウスモデル）の障害（P＜0.05）をもたらした。マウスの便検体
嫌気性菌をカバーする広域抗菌薬により治療されたのシークエンス解析から、粘液分解能を有する
GVHD 発現マウスの大腸病理組織蛍光染色。大腸
内細菌（赤）および腸管上皮（青）の間を覆う粘膜層
共生細菌であるAkkermansia muciniphilaの（緑）が破綻している( 論文掲載号の表紙に採用 )。
増加が示され（P ＜0.001）、腸管粘膜障害がマ
ウスのGVHD 悪化に寄与する可能性が示唆された。本研究により、腸管 GVHDを悪化させる
可能性のある抗菌薬によるallo-HSCTレシピエ
ントに対する治療には、これまで十分に認識されていなかったリスクがあることが示された。

ムは制御性 T 細胞増加に関与し、抗炎症の役割を担う報告があることから、嫌気性菌を損なわない狭域スペクトラ
ム抗菌薬の使用が GVHD 改善につながるのではないかという推測の元にプロジェクトは始動しました。結果は、857 名の患者糞便検体の解析から発熱性好中球減少症に対して広域スペクトラム抗菌薬を使用された患者では有意にGVHD 関連死亡率が高く、マウスモデルでも相同な結果が得られました。そのメカニズムとしてマウスモデ
ルの解析から広域スペクトラム抗菌薬投与群でクロストリジウムの低下に伴って大腸粘膜（ムチン）を消費する特定の細菌（Akkermansia muciniphila）の増加を認め、腸管免疫の破綻が腸管 GVHDの増加につながっていることを突き止めました。
この研究から移植後のMicrobiota injuryを予防する方法として、発熱性好中球減少症の治療には1．
嫌気性菌
カバーが弱い狭域スペクトラム抗菌薬群を使用すること、2．
抗菌薬の使用期間を可能な限り短期間にし、広域スペ
クトラム抗菌薬の使用がやむを得ない場合でも効果を確認後は可及的速やかに狭域スペクトラム抗菌薬に移行す
ること、が GVHD 関連死亡率を減らす助けになることが予想されます（MSKにてPhase2 臨床研究を予定）。また、マウス実験の結果から広域スペクトラム抗菌薬の使用で粘液分解酵素活性の高い細菌群が同定されたことから、
当該酵素を抑制する薬剤の使用で粘膜障害を最小限に留めることができる可能性もあります。現在、特定の菌種が移植予後のバイオマーカーとして使用できないかの詳細な解析が進行しており、また、腸内細菌エコシステムの観点から細菌の相互連関、およびその代謝物の免疫系に対する作用の研究も進めています。

共同研究および移植領域研究留学のお誘い
私の所属するvan den Brink 研究室では今回の報告のようなヒト-マウス双方を解析するTranslationalリサーチを鋭意遂行しています。既存の概念や治療法を覆すためには前向き臨床研究が必須であり、MSKを糞便検体採取・解析の中心施設として、米国内骨髄移植ネットワークはもちろんのこと、欧州・豪州および日本から多数の共同研究機関が参加しています。当研究室から独立したPIも米国内移植施設におり、研究留学生も受け入れています。お気軽に御連絡下さい。

97月13日号

Research Article

Science Translational Medicine 13 Jul 2016: Vol. 8, Issue 347, pp. 347ra93
DOI: 10.1126/scitranslmed. aaf6038

C9ORF72マウスオルソログの機能喪失変異は致死的な自己免疫疾患を引き起こす
Loss-of-function mutations in the C9ORF72 mouse ortholog cause fatal autoimmune disease
Aaron Burberry1,2 Jin-Yuan Wang1,2 Rob Moccia1,2 Daniel A. Mordes1,2,3 Morag H. Stewart1,4 Sulagna Ghosh1,2 Ajay Singh1,2
Florian T. Merkle1,2 Kathryn Koszka1,2 Quan-Zhen Li5 Leonard Zon1,6 Derrick J. Rossi1,4,6 Jennifer J. Trowbridge7
Luigi D. Notarangelo6,8 Kevin Eggan1,2
1

Harvard Stem Cell Institute, Department of Stem Cell and Regenerative Biology, Harvard University
Stanley Center for Psychiatric Research, Broad Institute of MIT and Harvard
3
Department of Pathology, Massachusetts General Hospital
4
Program in Cellular and Molecular Medicine, Division of Hematology/Oncology, Boston Children’s Hospital
5
Departments of Immunology and Internal Medicine, University of Texas Southwestern Medical Center
6
Harvard Medical School
7
The Jackson Laboratory for Mammalian Genetics
8
Division of Immunology, Boston Children’s Hospital2

Postdoctoral Fellow, Harvard Stem Cell Institute, Department of Stem Cell and Regenerative
Biology, Harvard University（現 東北大学病院 神経内科 助教）

植松 智海 Satomi Suzuki-Uematsu

Visiting Fellow, Harvard Stem Cell Institute, Department of Stem Cell and Regenerative Biology,
Harvard University（現 東北大学 医学系研究科 移植再生医学分野）

Contact

筋萎縮性側索硬化症（ALS）
は運動ニューロン選択的に神経細胞死が起こる、病態が未解明で治療法がない死に至る難病です。一部に遺伝子変異を伴う症例が知られており、superoxide dismutase 1（SOD1）変異を持つ動物モデルを中心とした研究が行われてきました。北欧からの創始者効果により広まったC9ORF72 変異が欧米の家族性 ALSの約半数、孤発性の10％前後を占めることが 2011 年になって報告され、欧米のALS 研究の主役となってきています。C9ORF72 遺伝子の第 1イントロンのGGGGCCというヘキサヌクレオチド反復配列の機能獲得変異によるRNA 代謝異常、脊髄小脳変性症などの他のリピート病でも観察されている非 ATG 翻訳蛋白の蓄積が病態として注目されています。一方でC9ORF72 遺伝子産物自体の機能は不明のままでした。
私たちは以前、マウスにおけるC9ORF72の相同遺伝子 3110043O21Rik が運動ニューロンやミクログリア、脾臓鈴木 直輝 Naoki Suzuki

左から植松 智海、鈴木 直輝

ALS の原因遺伝子産物 C9ORF72は免疫が適切に機能するために必須である

鈴木 直輝 E-mail：naoki@med.tohoku.ac.jp
所在地：980-8574 仙台市青葉区星陵町 1-1
U R L：http://www.neurol.med.tohoku.ac.jp/

Abstract
C9ORF72 変異は、欧米の筋萎縮性側索硬化症および前頭側頭型認知症の患者では高頻度で認められるが、C9ORF72
遺伝子産物の機能については依然としてあまり明らかにされていない。本研究では、C9ORF72オルソログに機能喪失変異を有するマウスが、脾腫、好中球増加、血小板減少、炎症性サイトカイン発現亢進、および重度の自己免疫異常をきたし、などの細胞・臓器に発現していることを報告しました（Suzuki N et al. Nat Neurosci 2013）。今回の研究では
C9ORF72 欠損マウスを用いてその表現型を解析しました。機能未知であったC9ORF72 遺伝子産物の役割を明らかにするとともに、ハプロ不全によるC9ORF72 変異病態の可能性についても検討したいと考えて実験を行いました。
今回の研究によりC9ORF72の欠損マウスは早期に死亡し、その背景には著明な脾腫や好中球をはじめとした血球系の異常がみられることを明らかにしました（図 1）。さらにサイトカインの異常や血清 dsDNA 抗体価の上昇を伴うことから免疫系の異常があることがわかりました。血球系細胞におけるC9ORF72の役割を明らかにするために骨髄移植の実験を行ったところ、正常マウスに対してC9ORF72 欠損マウスの骨髄細胞を移植した個体は早期に死亡し、逆にC9ORF72 欠損マウスに正常マウスの骨髄細胞を移植すると有意に生存期間が延長することがわかりました（図 2）。正常骨髄細胞の移植により好中球数やdsDNA 抗体価も正常化しました。今回の研究からC9ORF72
は免疫系が適切に機能するために必要であることを明らかにすることができました。

結果として高い死亡率をもたらすことを示す。

リピート延長によるC9ORF72 変異によるALS 病態は機能獲得による機序が大きく関与しているという報告が多い

野生型レシピエントマウスに変異マウスの骨髄を移植することで、変異マウスで観察された表現型、例えば自己免疫や早一方、1 例のみですがフレームシフトによる機能喪失と考えられるC9ORF72 変異を持つALS 患者も報告されてお期死亡が再現可能であった。逆に、野生型マウスの骨髄を変異マウスに移植したところ、その表現型が改善した。結論として、C9ORF72は造血系において炎症および自己免疫異常の発現を抑制するうえで重要な役割を果たしている。

り、機能喪失によるALS 病態の関与も無視できないと考えられます。C9ORF72自体の機能をさらに明らかにすることはALS 病態の全体像を理解するのに役立つと考えられます。

Figure and Note

ハーバード大学・Eggan Laboratory10

図 1：C9ORF72 欠損マウスの表現型

図 2：骨髄移植によりC9ORF72 欠損マウスの免疫異常が改善する（A）
正常マウスと比較してC9ORF72 欠損マウスでは脾臓の腫大が見られた。
（B）
ヘマトキシリン・エオジン染色でもC9ORF72 欠損マウスにおいて脾臓の皮髄境界部の構造破壊が見られた。
（C）
C9ORF72 欠損マウスでは年齢依存的に血清のdsDNA 抗体価の上昇を認めた。

（A）
正常マウスとC9ORF72 欠損マウスから骨髄細胞を採取し、放射線照射したマウスへ移植する実験シェーマ。
（B）
正常マウスに対してC9ORF72 欠損
マウスの骨髄細胞を移植した個体は早期に死亡する。逆にC9ORF72 欠損
マウスに正常マウスの骨髄細胞を移植すると有意に生存期間が延長する。
（C）
正常マウスに対してC9ORF72 欠損マウスの骨髄細胞を移植した個体では血清 dsDNA 抗体が増加する。逆にC9ORF72 欠損マウスに正常マウスの骨髄細胞を移植すると血清 dsDNA 抗体が減少する。

2011 年から3 年間、ハーバード大学幹細胞再生生物学分野のKevin Eggan
教授のラボに留学した際に夫婦で取り組んだ仕事です。私たちの帰国後に実験を引き継いでくれたポスドクのAaronが完成させてくれました。Egganラボでは神経・精神疾患をターゲットとして幹細胞を用いた研究を行っています。名物は年度
始めに一昼夜かけて焼き上げる豚の丸焼きです（写真）。
帰国後も東北大学神経内科でALSをはじめとした神経筋疾患の病態・治療研究に邁進しています。留学の機会を与えていただいた青木正志教授や各医局の先生方など、支えていただいた方々に感謝いたします。

11

7月13日号

Research Article

Science Translational Medicine 13 Jul 2016: Vol. 8, Issue 347, pp. 347ra94
DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf5660

CACNA1A 第二シストロンのIRES 誘導性翻訳を遮断する
miRNAによる脊髄小脳失調症 6 型（SCA6）の治療
An miRNA-mediated therapy for SCA6 blocks IRES-driven translation of the CACNA1A second cistron
Xiaofei Du1 Christopher M. Gomez11

脊髄小脳失調症 6 型（SCA6）
は常染色体優性遺伝形式を呈し、脊髄小脳失調症の10-20%を占める頻度の高いサブタイプであり、罹患率は10 万人あたり約 5 人です。通常 40-50 歳代に小脳失調で発症し、小脳のPurkinje 細胞の選択的な変性脱落とともに緩徐に進行します。SCA6はCACNA1A 遺伝子内のCAGリピート配列が異常伸Department of Neurology, University of Chicago

長することによって起こるポリグルタミン病のひとつです。CACNA1A 遺伝子は元来、電位依存性 Ca2+ チャネル

宮崎 雄 Yu Miyazaki（α1A、Cav2.1）
をコードするものと考えられてきましたが、SCA6におけるα1Aのチャネル異常と神経変性の関連性

村松 慎一 Shin-ichi Muramatsu

ンパク質が別々に翻訳されるbicistronic 遺伝子であることが分かりました。すなわち、CACNA1A 遺伝子全長のPostdoctoral Scholar, Department of Neurology, University of Chicago
自治医科大学 医学部 内科学講座 神経内科学部門 教授
東京大学医科学研究所 遺伝子・細胞治療センター 特任教授
左から宮崎 雄、村松 慎一

miRNAを用いた脊髄小脳失調症に対する新規遺伝子治療

Contact

宮崎 雄 E-mail：mzaki.jp@gmail.com
所在地：Chicago, IL 60637, USA.
村松 慎一 E-mail：muramats@jichi.ac.jp
所在地：329-0498 栃木県下野市薬師寺 3311-1

は乏しいと報告されています。2013 年に、CACNA1A 遺伝子はその転写産物から構造が異なる二つの独立したタ産物であるα1Aと、C 末端 547アミノ酸からなる転写因子 α1ACTの二つのタンパク質です。また、second cistronであるα1ACTの翻訳はinternal ribosomal entry site
（IRES）
によって開始されます。SCA6アレルのα1A から
CACNA1A IRESの配列を除くとα1ACT SCA6 の発現は消失し、α1ACT SCA6 由来の細胞毒性も無くなります。一
方、CACNA1A 遺伝子の発現を完全に抑制することは致死的変化をもたらすため、α1ACTの発現のみを選択的に抑えることが SCA6に対する有効な治療選択肢になりうると考えられました。
今回の研究では、まず、最初に、明確な表現型を示す SCA6モデルマウスを作製しました。CACNA1A 遺伝子のAbstract
脊髄小脳失調症 6 型（SCA6）は優性遺伝性の神経変性疾患で、緩徐進行性の運動失調とPurkinje 細胞変性を特徴とする。SCA6はCACNA1A 遺伝子の二次産物であるα1ACT 内のポリグルタミン反復配列伸長により引き起こされる。
α1ACTの発現は、CACNA1Aのコーディング領域内に存在するinternal ribosomal entry site（IRES）
により制御される。
SCA6アレルのノックインマウスの表現型は野生型マウスの表現型と区別できない程度である一方、Purkinje 細胞特異的をマウスで発現させると、緩徐進行性の運動失調と小脳萎縮
プロモーターにより、SCA6に関連するα1ACT（α1ACTSCA6）を引き起こすことが分かっている。
今回我々は、アデノ随伴ウイルス（AAV）による遺伝子送達システムを用いて早期発症のSCA6マウスモデルを作製した。
そして、CACNA1A IRES 依存性のα1ACTSCA6を異所性に発現させ、CACNA1A IRESを標的とする治療法の可能性を検討した。
AAV9によりCACNA1A IRES 依存性のα1ACTSCA6を発現するマウスは、早期発症の運動失調、運動障害、及び Purkinje
細胞変性を呈した。我々は、miR-3191-5p が CACNA1A IRESを標的とし、Argonaute 4（Ago4）と共役することで
CACNA1A IRES 依存性のα1ACTの翻訳を特異的に遮断することを発見した。また、真核生物翻訳開始因子（eIF）
であるeIF4AIIとeIF4GII が CACNA1A IRESに作用してα1ACTの翻訳を増強することを見出した。Ago4に結合した
miR-3191-5pは、eIF4AII 及び eIF4GIIとCACNA1A IRESとの作用を遮断し、IRES 依存性のα1ACTの翻訳を抑制した。
さらに、AAV9によるmiR-3191-5pの遺伝子送達は、SCA6モデルマウスにおいて、CACNA1A IRES 依存性のα1ACTSCA6に起因する運動失調、運動障害、及び Purkinje 細胞変性を抑制した。
本研究はマウスモデルにおいて、ウイルスベクターを用いたmiRNAの遺伝子送達が細胞内 IRES 活性を修飾することで、疾患の表現型を改善できる原理を証明するものである。

second cistronであるα1ACTSCA6をCACNA1A IRES 依存性に発現するアデノ随伴ウイルス（AAV）
ベクターを、
P1 期の野生型マウス脳室内へ投与すると、マウス大脳皮質神経細胞および小脳 Purkinje 細胞でα1ACT SCA6 が発現し、従来のSCA6モデルマウスより明確な表現型が早期に認められました。
次に、培養細胞モデルにおいて、miR-3191-5p が Ago4と共役することで CACNA1A IRESに直接結合し、
CACNA1A IRES 依存性のα1ACTの翻訳を選択的に抑制すること、および α1Aの発現には影響を与えないことを示しました。
続いて、上記のSCA6マウスモデルにおいて、AAV ベクターを用いたmiR-3191-5pの遺伝子導入が CACNA1A
IRES 依存性のα1ACTの翻訳を選択的に抑制することで、SCA6の表現型を改善することを証明しました。
近年、癌、代謝性疾患、炎症性疾患において様々なmiRNAの治療可能性が報告されています。一方、miRNA が臨床における治療選択肢となりうるには、より効果的な遺伝子送達方法、off-target 効果の軽減など克服すべき課
題があります。また、これまで、IRESを標的とした治療法は抗ウイルス療法が中心であり、SCA6のような遺伝性疾患には適応されてきませんでした。一方で、IRES 依存性の翻訳は様々な癌において、c-myc、L-myc、epidermal
growth factor receptorのような癌遺伝子の発現にも重要な役割を果たしています。今回の研究結果は、IRES
依存性の翻訳が関わるこれらの疾患に対して、miRNAによるIRESを標的とした新たな治療可能性を提示するものです。

Figure and Note

著者プロフィール（宮崎 雄）
神経内科医として臨床業務に従事した後、病態に基づく神経変性疾患に対す
る根治的治療法を開発すべく、村松 慎一先生との共同研究を通し、miRNAを標的とした遺伝子治療の研究を行ってきました。シカゴ大学神経内科では、今12図 1：α1ACTの翻訳のみが阻害される仕組み

図 2：マウス小脳 Purkinje 細胞への遺伝子導入

回の成果のように日米間の共同研究も盛んで、お互いの得意分野を生かし、よmiR-3191-5pが CACNA1A IRESに直接作用し、IRES 依存性のα1ACTの翻訳を選択的に阻害する。一方で、miR-3191-5pはCACNA1A mRNAの分解をもたらさず、CACNA1A 遺伝子全長の産物であるCa2+ チャネルα1Aの産生は保たれる。

緑色蛍光タンパク質（GFP）とmiR-3191-5pを共に発現するアデノ随
伴ウイルスベクターを投与したマウス小脳の蛍光免疫染色画像。小脳Purkinje 細胞を認識するCalbindin 抗体とGFP 抗体を用いて染色した。

り高い成果を目指しています。将来は、神経変性疾患に対する遺伝子治療の臨床応用を世界において推進していきたいと考えています。

13

8月17日号

Research Article

Science Translational Medicine 17 Aug 2016:Vol. 8, Issue 352, pp. 352ra110
DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf6843

近赤外光線免疫療法を用いた腫瘍関連制御性 T 細胞の空間選択的排除
Spatially selective depletion of tumor-associated regulatory T cells with near-infrared photoimmunotherapy
Biying Xu2 中村 優子 1

長屋 匡信 1

Peter L. Choyke1

長谷川 好則 3

1

Molecular Imaging Program, Center for Cancer, Research National Cancer Institute/ National Institutes of Health
Image Probe Development Center, National Heart, Lung, and Blood Institute/ National Institutes of Health3
名古屋大学大学院 医学系研究科・医学部医学科 呼吸器内科
2

局所の腫瘍を治療すると遠隔転移がんも治るがん治療法
近年、宿主の免疫はがんの発生、治療両面で非常に重要であることがわかってきました。その中でも、免疫チェック
ポイント阻害抗体（抗 CTLA4やPD-1/PD-L1）
や免疫抑制細胞の除去抗体（抗 CCR4）などは、既に臨床に応用されています。しかし、全身で免疫抑制を解除するとどうしても、がん病変以外の部分で起こる正常臓器に対する免疫反応（自己免疫）
が、時に重篤な副作用として問題になります。がん病巣に浸潤している殺細胞性のリンパ球は、主としてがん細胞を認識しているものが多いので、がん組織局所で免疫抑制細胞を除去することは、がんに対する佐藤 和秀 Kazuhide Sato

Visiting Fellow, Molecular Imaging Program, Center for Cancer Research,
National Cancer Institute（現 名古屋大学大学院 医学系研究科 呼吸器内科学）

佐藤 則子 Noriko Sato

Staff Scientist, Molecular Imaging Program, Center for Cancer Research,
National Cancer Institute小林 久隆 Hisataka Kobayashi

Senior Investigator, Molecular Imaging Program, Center for Cancer Research,
National Cancer Institute
左から佐藤 和秀、佐藤 則子
下段、小林久隆

Contact

佐藤 和秀 E-mail：k-sato@med.nagoya-u.ac.jp
所在地：466-8550 名古屋市昭和区鶴舞町 65 番地
U R L：http://www.med-nagoya-respmed.jp/index.html

小林 久隆 E-mail：kobayash@mail.nih.gov
所在地：Bldg. 10, Rm. B3B69, 10 Center Dr. Bethesda, MD 20892
U R L：https://ccr.cancer.gov/Molecular-Imaging-Program/hisataka-kobayashi

免疫を増強するが自己免疫を起こしにくく、理にかなっていると考えました。一方、私たちが開発した近赤外光線免疫療法は、体の中の狙った場所で目的の種類の細胞を短時間で一気に殺傷できる初めての方法ですので、がん組織局所で免疫抑制細胞を除去するには最も適した技術です。そこで、この研究では、がん組織局所で免疫抑制細胞を除去することが、自己免疫を起こさず、がん免疫のみを起こし、新しいがん免疫療法となることを証明しました。
今回の研究での重要なポイントは、まず、CD25を標的とした近赤外光線免疫療法が、光を当てている5-10 分の間にがん組織局所でTreg 免疫抑制細胞を80％近く一気に除去する事ができることです。するとその30 分後には、腫瘍内に浸潤している攻撃型のリンパ球 CD8 やNK 細胞の大多数が活性化されて、近くにあるがん細胞を攻撃+し始めます。そのためTreg 免疫抑制細胞を除去した腫瘍は一日以内にほぼ死に絶えます。活性化された免疫細胞は、同じ細胞からなる腫瘍であれば、体内の他の部位にある未治療の腫瘍にも移動して同様にがん細胞を攻撃します。一方で、これらの細胞は、異なるがん細胞からできた腫瘍にはほとんど効果がありません。ですので、腫瘍

Abstract内に存在していたTreg 免疫抑制細胞の除去治療を行うと、治療した腫瘍内にあるがん細胞に特異的な免疫をがんに対する現在の免疫療法は、異なる免疫細胞集団間のバランスを調節することによって、抗腫瘍免疫応答を促進する

活性化できることが証明されました。また、異なるがん細胞由来の腫瘍と同様に、体内の臓器には全く影響がありまことを目的としている。しかし、これらの免疫療法は全身療法であるため、自己免疫に関する治療制限有害作用を引き起こせんでした。これらの結果は、このCD25を標的とした近赤外光線免疫療法が自己免疫のような副作用となる過剰

すことが多い。体内の他の部位における恒常性を乱すことなく、腫瘍内において、サプレッサー細胞とエフェクター細胞のな免疫を起こす可能性が非常に低く、局所のがんを治療すると、全身に散らばった転移も治る可能性が高いことをバランスを調節することが理想的であろう。CD4+CD25+Foxp3+ 制御性 T 細胞
（Treg）
は良く知られた免疫抑制細胞であり、腫瘍の免疫エスケープにおいて重要な役割を担うとともに、全身免疫療法の標的とされている。我々はCD25を標的とした
近赤外光線免疫療法（NIR-PIT）
を用いて、T regを選択的に根絶し、これによりCD8 T 細胞及びナチュラルキラー細胞を活性化して、局所的な抗腫瘍免疫の回復を試みた。この結果、標的腫瘍の退縮が得られただけでなく、同じ細胞系列に由来する標的外の別の腫瘍において免疫応答が誘導された。本研究の結論は、CD25を標的としたNIR-PITはT reg の
空間選択的根絶をもたらすことができる。したがってNIR-PITは既存の腫瘍免疫療法のより良い代替アプローチとなる。

示しています。
既に、がん細胞自体を標的にして破壊する近赤外光線免疫療法は、臨床治験を始めており、この方法が安全で高い治療効果を出せることがわかってきました。用いる化学物質や抗体コンジュゲートを作成する方法などは、全く同じですので、この研究で報告した免疫抑制細胞を除去する近赤外光線免疫療法も、臨床応用に向けて治験の準備を開始しています。この治療を用いることによって、遠隔転移のあるステージの高いがん患者さんの治療へのFigure and Note

可能性が大きく広がりました。

NCI 分子セラノステイック・ラボ
私（小林）の主催するラボは米国メリーランド州ベセスダにあるNIHメインキャ
ンパスの最も大きなビル10にあります。私自身とポスドク数人で研究を行っている小さなラボです。世界中の優れた共同研究者や、パテントをライセンスしている会社、この会社を出資してサポートして下さっている方々のおかげで、

14

図 1：一つの腫瘍を治療するとすべての腫瘍が小さくなる

図 2：腫瘍内局所の抑制性 T 細胞除去でのがん治療の模式図

同じ細胞腫の腫瘍を体の4か所に移植して、一つの腫瘍（右側腹部）のみで
近赤外光線免疫療法を用いた腫瘍内局所の抑制性 T 細胞除去を行うと、翌日には治療した腫瘍のみならず、未治療の腫瘍もすべて縮小する。

近赤外光線免疫療法を用いた腫瘍内局所の抑制性 T 細胞除去を行うと、活性化されたCD8+T 細胞はまず局所のがん細胞を攻撃し、全身に回って転移先のがん細胞も殺すことができる。

私たちの開発した近赤外光線免疫療法は、やっと患者さんのお役に立てる所まで漕ぎ着けてきました。究極のがん治療となるよう基礎研究に、臨床治
験にと日々頑張っています。

15

10月12日号

Research Article

Science Translational Medicine 12 Oct 2016: Vol. 8, Issue 360, pp. 360ra135
DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf5219

血管内皮成長因子（VEGF）阻害療法は細胞外マトリックス（ECM）
リモデリングと物理学的機序による大腸癌肝転移の治療障害をもたらす

大腸癌肝転移線維化寛解による抗血管新生、化学療法併用効果改善

Anti-VEGF therapy induces ECM remodeling and mechanical barriers to therapy in colorectal cancer
liver metastases

血流の減少を引き起こすことがわかってきています。抗 VEGF 抗体併用化学療法は、生存率改善が認められたことから、転移性大腸癌の標準治療となっていますが、その延命効果は十分とは言えません。抗血管新生療法抵抗

Nuh N. Rahbari1,2 Dmitriy Kedrin1,3 Joao Incio1 Hao Liu1 William W. Ho1,4 Hadi T. Nia1 Christina M. Edrich1 Keehoon Jung1
Julien Daubriac1 Ivy Chen1,5 瓶子 隆弘 1 John D. Martin1 Yuhui Huang1 Nir Maimon1 Christoph Reissfelder2
Jurgen Weitz2 Yves Boucher1 Jeffrey W. Clark6 Alan J. Grodzinsky7 Dan G. Duda1 Rakesh K. Jain1

験で、抗血管新生療法が原発巣で低酸素増加を介して、腫瘍間質成分のコラーゲンを増加させることが報告され

1

Edwin L. Steele Laboratories for Tumor Biology, Department of Radiation Oncology, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School
Department of General, Thoracic and Vascular Surgery, University Hospital Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden
3
Division of Gastroenterology, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School
4
Department of Chemical Engineering, Massachusetts Institute of Technology
5
Harvard School of Engineering and Applied Sciences, Harvard University
6
Department of Hematology/Oncology, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School
7
Department of Mechanical Engineering, Massachusetts Institute of Technology
2

転移性大腸癌には主として全身化学療法が行われますが、化学療法には腫瘍へのドラッグデリバリーが前提条件となります。固形癌では腫瘍間質によって遮られた限られたスペース内で腫瘍が増殖することにより、血管を圧迫し性獲得のメカニズムを明らかとすることが、転移性大腸癌治療を改善するための急務と言えます。最近の動物実ています。他の腫瘍間質構成分子、ヒアルロン酸（HA）やグリコサミノグリカン（sGAG）の動態、特に転移性腫瘍についてはほとんど研究されていませんが、HAは線維形成性腫瘍における血管圧縮やドラッグデリバリー阻害の生物学的要因であり、治療対象となる可能性があるとして注目を集めていますし、最近の研究で、膵癌の肝転移巣に
HAとコラーゲンによる高密度の線維形成を認め、さらに患者の生存率と相関するという報告もあります。したがって、我々は、本研究において大腸癌肝転移巣における抗血管新生療法抵抗性獲得のメカニズムとしての腫瘍間質の役割を解析いたしました。

福村 大 Dai Fukumura

Associate Professor, Edwin L. Steele Laboratories for Tumor Biology, Department of Radiation Oncology,
Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School

抗血管新生薬は腫瘍の血液供給をカットすることによって癌治療を改善すると当初考えられていました。しかし、今では我々や他の研究者によって、抗血管新生療法が腫瘍内の異常な脈管構造を正常化することによって、腫瘍への薬物や酸素の供給を改善し、化学療法薬や放射線治療の効果を促進することがわかってきています。腫瘍へのContact

E-mail：dai@steele.mgh.harvard.edu
所在地：100 Blossom Street, Cox-736, Boston, MA 02114, USA
U R L：https://steelelab.mgh.harvard.edu/

薬物送達を妨げるもう一つの要因は腫瘍血管の圧縮です。腫瘍細胞を囲んでいる細胞外基質と腫瘍細胞が増殖することによって発生する圧力が、腫瘍血管を圧迫するのです。
最近、高濃度や長期間の抗血管新生治療による低酸素誘導が細胞外基質の主要構成要素であるコラーゲンを増加させるという報告があり、我々が他のマトリックス構成要素について検査した結果、特にヒアルロン酸（HA）とグ

Abstract
転移性大腸癌（mCRC）患者に対する抗血管内皮成長因子（VEGF）療法による生存期間延長は、耐性獲得のために数ヵ月が限界である。我々は、抗 VEGF 療法が細胞外マトリックス（ECM）
リモデリングを誘導し、その結果、大腸癌の肝転移における腫瘍内微小環境、特にその物理的特性の変化をもたらすことを発見した。大腸癌患者の肝転移切除検体において、ベバシズマブを術前投与した群では、腫瘍内のヒアルロン酸（HA）沈着が有意に高かったこと、CRC 肝転移のマウスモデルにおいて、抗 VEGF 治療が HA 及び硫酸グリコサミノグリカン（sGAG）の密度を顕著に上昇させること、そしてこれらのマトリックス成分の密度が、抗 VEGF 治療後の腫瘍硬度（tumor stiffness）の増加と相関することを示した。さらに、
組織化学、細胞実験等のデータを合わせると、抗 VEGF 治療に起因する腫瘍内低酸素状態が、ECMリモデリングの誘発因子であることが示された。我々は実験モデルにおいて、抗 VEGF 療法に特異酵素によるHAの分解を加えることにより
mCRC 肝転移における灌流障害を部分的に回復するとともに抗 VEGF 療法と化学療法の併用治療による生存期間を有意に延長することを示した。これらの結果は、HAなどのECM 成分が、抗 VEGF 療法を受けるmCRC 患者において、治療効果改善のための物理的バリアを低減するための治療対象となる可能性があることを示唆している。

リコサミノグリカン（sGAGs）
が抗血管新生治療により増加し、治療抵抗性に関与していることがわかりました。大腸
癌患者の肝転移のサンプルではHA が正常肝組織に比較して高密度であり、抗血管新生治療を受けた患者の肝転移検体ではさらに高いということがわかりました。さらにマウス大腸癌肝転移モデルにおいても高濃度抗血管新生治療は腫瘍間質密度（HA、sGAG）
を上昇させ、腫瘍組織が硬化し、組織内圧力が上昇して血管を圧縮、血流を遮断することを発見しました（図 1）。これに加えて、抗血管新生治療は、抗腫瘍免疫を抑制するような免疫細胞の流入を引き起こすことも観察されました。最後に、治療応用できるアプローチとして、HAを溶解するヒアルロニ
ダーゼをポリエチレングリコールと結合して投与したところ、HAレベルを74％低下させ、抗血管新生、化学療法併用療法の効果を促進して、動物実験における生存期間を顕著に延長することに成功しました（図 2）。
抗血管新生治療に対する抵抗性の様々なメカニズムが提唱されていますが、我々の研究は腫瘍間質における細胞外基質の変化に基づく腫瘍の物理的特性の役割に注目した最初の研究です。抗血管新生治療が腫瘍内のこれらの特性を変えることを初めて示すことに加えて、細胞外基質異常によって誘発される、腫瘍循環障害、低酸素が抗腫瘍免疫を妨げる免疫抑制細胞を誘引することも発見しました。しかしながら、動物モデルによる我々の研究

Figure and Note

結果は、臨床試験で確認される必要があります。臨床試験が成功した場合、この細胞外基質を正常化するというアプローチは高密度の細胞外基質を有する多様な癌の治療に有効であると考えられます。

Edwin L. Steele Laboratories

図 1：抗 VEGF 治療に対する腫瘍の間質形成、物理的変化と血流阻害
大腸癌肝転移マウスに抗 VEGF 抗体（B20）を投与し、剛性
（A）
、固体応力
（B）
、腫
瘍血流
（C）
、ヒアルロン酸（D）を測定。Mean ± SEM; *,**,***P <.05, .01, .001

図 2：ヒアルロン酸溶解による腫瘍間質と血流の正常化
ポリエチレングリコール結合ヒアルロニダーゼは抗 VEGF 抗体治療によるヒアルロン酸増加（A）並びに血流減少（B）を寛解した。
（B 左）
代表的 Hoechst33342 顕微鏡像。スケールバー、200µm

16

私が Deputy Directorを務めさせていただいている米国マサチューセッツ総合病院並びにハーバード大学医学部のEdwin L. Steele Laboratoriesでは癌を単に腫瘍細胞の塊としてではなく、血管、間質や様々な非腫瘍細胞（線維芽細胞、免疫細胞等）の集合体、一つの臓器として捉える研究に従事しています。腫瘍細胞の分子生物学的研究からの直接的臨床応用の困難さから、このような腫瘍微小環境の研究の重要性が近年注目されています。このような研究では、臨床データに基づいた、臨床病態を再現できるような動物モデルでの研究が欠かせません。今回の論文も新しい肝転移モデルでの研究と臨床検体による検証に拠って成り立っています。ご興味のある方は、下記のラボのホームページをご覧下さい。https://steelelab.mgh.harvard.edu/

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