傍腫瘍性辺縁系脳炎の病態と治療
Clinical features and therapy of paraneoplastic limbic encephalitis
金沢医科大学神経内科／助教授

酒井 宏一郎*癌、膀胱癌などを随伴する傍腫瘍性辺縁系脳炎症

はじめに大脳辺縁系は、海馬、扁桃体、中隔、脳梁下例がこれまでに報告されている。臨床的には、健回、海馬傍回、帯状回、視床下部、手綱核などか忘症状が急性あるいは亜急性に出現し、しばしばら構成され、ヒトの情動、本能行動のプログラミン抑うつ状態や不安症状を伴う。病状が進行するグや記憶に関わる重要な部位であり、認知症の病と、不穏症状、昏迷、幻覚、側頭葉てんかんなど態と大きく関わっている。大脳辺縁系が強く傷害の出現をみるが、最も著明な症状は近時記憶の障される病変としては、単純ヘルペス脳炎がよく知害である。脳脊髄液所見では、正常であるか、軽られているが、単純ヘルペスウィルスが関与しな度の細胞増多とこれまた軽度の蛋白上昇にとどい非ヘルペス性辺縁系脳炎も存在する。非ヘルペまり、著明な変化は認められない。画像検査でス性辺縁系脳炎は HHV-6、サイトメガロウィル

は、脳MRIにおいて、両側側頭葉内側面特に海馬ス、EB ウィルスなどによるものと、ウイルス以と扁桃体に異常信号域が観察され、辺縁系脳炎の外 の 原 因 に よ る 辺 縁 系 脳 炎 が あ り、後 者 に は診断に極めて有用である。病理所見では、海馬やVGKC抗体やSjogren症候群、GluR抗体が関与する扁桃体に神経細胞の脱落、炎症細胞浸潤やグリアなどの辺縁系脳炎の存在が報告されているが、そ増生が大脳辺縁系を中心に、側頭葉皮質、眼窩れとは別に傍腫瘍性辺縁系脳炎という病態があ回、視床、視床下部、レンズ核、脳幹などに広汎る。に観察される。

1. 傍腫瘍性辺縁系脳炎とは

2. 傍腫瘍性辺縁系脳炎と抗神経細胞抗体

傍腫瘍性辺縁系脳炎は、末梢臓器に悪性腫瘍を傍腫瘍性辺縁系脳炎を診断する上で重要な点有する患者に大脳辺縁系の症状が出現するもの

は、患者の血清と脳脊髄液に出現する抗神経細胞。傍腫瘍性辺縁系脳炎患者の腫瘍の大抗体の存在である。抗神経細胞抗体の一つには、部分（70%以上）は肺小細胞癌であり、通常、神Hu抗体（ANNA-1抗体）がある4）。この抗体は中経症状が腫瘍の発見に先行することが多く、２年枢神経系の大部分の神経細胞の核に存在し、約である

1）2）以内に遅れて腫瘍が発見される 。肺小細胞癌が32-42kd の間の分子量の複数の神経蛋白抗原を認圧倒的に多いが、それ以外にも、胸腺腫、Hodgkin識している。この抗体は、膠原病患者などにみら病、結腸癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、腎癌、精巣れる抗核抗体とは異なり、この抗体の反応は中枢

3）* Koichiro Sakai: Department of Neurology, Kanazawa Medical University現）東京臨海病院神経内科／部長− 127 −

老年期痴呆研究会誌 Vol.15 2010

神経系および神経節の神経細胞に限局し、神経系

3. 傍腫瘍性辺縁系脳炎の予後と治療以外の組織の細胞とは反応しない。Alamowitchら

臨床経過は亜急性ないしは慢性の経過を辿り、は、肺小細胞癌を合併した傍腫瘍性辺縁系脳炎の進行性に増悪していくが、多くの場合２ヶ月程度患者の 50% にこの抗体が出現することを報告しで停止し、時に症状の変動がみられ、完全寛解すている 5）。抗 Hu 抗体の認識する神経抗原としてる症例も報告されている。一般に死因としては自は、Hu 抗原或いはElav-like抗原と呼ばれ、神経特律神経病変に起因することが多い。治療として異的な抗原としては、HuD、HuCとHel-N1 (humanは、悪性腫瘍に対する外科的治療、化学療法、放elav-like neuronal protein 1) 抗原がある。我々は肺射線療法が第一に考えるべきであるが、自己免疫小細胞癌を伴う傍腫瘍性辺縁系脳炎患者の抗神の機序を想定して血漿交換療法、免疫抑制療法が経細胞核抗体をプローブとして、ヒト海馬由来試みられてきた。傍腫瘍性辺縁系脳炎の患者ではcDNA ライブラリーから分離された抗原を同定し５回の免疫吸着療法の後、記憶障害や行動異常にた 6）。この抗原は現在HuCと呼ばれる。これらのついて効果がみられ、その後一年近く再発がみら抗原は特徴的な三つの RNA 認識配列を含んでおれていない症例も報告されている。

り、 mRNA に 転 写 さ れ る 過 程 で 出 現 す る premRNAの3ʼ 側の非翻訳配列中に存在するadenine

終わりにとuridineに富むAU-rich element (ARE)に結合する

高齢者に急性あるいは亜急性に認知症症状がことによって、RNAの安定性を調節していること出現した場合、傍腫瘍性辺縁系脳炎を鑑別として考える必要があり、悪性腫瘍の検索と、頭部MRIがわかっている7）8）。
この病気が起こる機序については、腫瘍に発現したこれらの抗原を生体内の液性免疫あるいは細胞性免疫が認識し、中枢神経系内でこれらの抗原を発現している大脳辺縁系の神経細胞を直接攻撃して発症させることが推定されているが、不検査や抗神経細胞抗体の検索を進めることが重要である。
参考文献
1） Brierley JB Corsellis JAN Hierons R, et al. ,Subacute encephalitis of the later adult life mainly

明な点も多く今後解明すべき点である。

affecting the limbic areas. Brain, 83: 357-368,

抗Hu抗体以外にシナプス蛋白である精巣癌、稀に肺癌や乳癌と関連してTa (Ma2)抗体が出現する9）。この抗体は核蛋白であるMa2を認識する

1960.
2） Corsellis JAN, Goldberg GJ and Norton AR,"Limbic encephalitis " and its association with抗体であり、辺縁系脳炎に加え、脳幹脳炎、脊髄症、稀に視床下部症状、ジストニア、固縮、無動、小脳症状がみられる。神経細胞軸索の伸長やオリゴデンドログリアの突起形成再生に関わる
CRMP-5蛋白に対する抗体が辺縁系脳炎と関連して出現する10）11） 。この場合には、小脳症状や感覚運動ニューロパチーに加えて、視神経炎や味carcinoma. , Brain, 91: 481-496, 1968.
3） 酒井宏一郎 悪性腫瘍と大脳病変 - 傍腫瘍性辺縁系脳炎 - 神経内科 58: 473-479, 2003.
4） 酒井宏一郎 抗 Hu 抗体と神経障害

encephalitis and small cell lung cancer. Clinical

覚・嗅覚異常、不随意運動を呈することが特徴的

and immunological features, Brain, 120: 923-928,である。CRMP-5抗体が関連する辺縁系脳炎では、肺小細胞癌が最も多く、その他胸腺腫、肺扁平上皮癌、皮膚癌、消化器癌などで出現する。乳癌を神経研

究の進歩
41: 297-306, 1997.
5） Alamowitch S Graus F Uchuya M, et al. , Limbic

1997.
6） Sakai K Gofuku M Kitagawa Y, et al. , A

伴うStiff person症候群に出現することが知られているシナプス蛋白のAmphiphysinに対する抗体が肺小細胞癌を伴う辺縁系脳炎患者の症例で出現することが報告されている。

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hippocampal protein associated withparaneoplastic neurologic syndrome and small
cell lung carcinoma, Biochem Biophys Res
Commun, 199: 1200-1208, 1994.

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7） Sakai K, Kitagawa Y and Hirose G, Analysis ofexpresses Ma1, Ma2, and Ma3 mRNAs. , J Neurol
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10）Honnorat J Antoine JC Derrington E, et al. ,Antibodies to a subpopulation of glial cells and amRNA, Biochem Biophys Res Commun, 256:

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8） Sakai K Kitagawa Y Saiki M, et al. , Binding ofparaneoplastic neurological syndromes, J Neurol

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antibody-related paraneoplastic limbic/brainstem
encephalitis associated with breast cancer that

この論文は、平成16年10月16日(土) 第15回中部老年期痴呆研究会で発表された内容です。

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