２０２４年 6 ⽉１０⽇

希少疾患の DNA 損傷変異が、より⼀般的な疾患にも関与する可能性を発⾒−希少疾患 RVCL の原因遺伝⼦ TREX1 の機能異常が乳がんと同様の発症機序を⽰すことを発⾒−新潟⼤学脳研究所分⼦神経疾患資源解析学分野の加藤泰介准教授、同脳神経内科学分野の安藤昭⼀朗助教、同脳病態解析分野の杉江淳准教授、同研究所所⻑の⼩野寺理教授らの研究グル
ープは、ペンシルバニア⼤学 Perelman 医学⼤学院の Jonathan Miner 博⼠らと共に、疾患の原因である変異 TREX1 タンパク質が、DNA（注 1）の損傷によって、⽩質脳症および全⾝症状を伴う網膜⾎管症（RVCL）と呼ばれる重篤な遺伝性の希少疾患（注 2）を引き起こすことを発⾒しました。本研究成果は、2024 年 6 ⽉ 1 ⽇、科学誌「Nature Communications」に掲載されました。
RVCL は世界中で約 200 ⼈の患者さんがいますが、しばしば癌（がん）、全⾝性エリテマトーデス（注 3）、多発性硬化症（注 4）といった異なる疾患に誤診されています。この病気は体内の細い⾎管の破壊がおき、脳、⽬、腎臓、肝臓など多くの臓器に影響を及ぼします。この
病気の患者さんは通常、40 代から 50 代に認知症、視⼒の低下、⼩さな脳梗塞などの症状が現れますが、それまでは全くの無症状です。特効薬や治療法はなく、最終的には脳の萎縮や失明を含む多臓器障害を発症します。細胞の構造は、DNA を包む細胞の核と、その外側の細胞質と呼ばれる領域からなっており、正常な TREX1 は、細胞質に存在しています。しかし、RVCL 変
異 TREX1 は、通常は存在しない核内にも局在することが知られていました。正常な TREX1 は細胞内の不要な DNA を分解する機能を担っていますが、RVCL を引き起こす TREX1 遺伝⼦の変異が、どのように臓器の障害を引き起こすのかはこれまで不明でした。
RVCL 患者さんの⾎管には、DNA 損傷を引き起こす放射線照射による変化と類似の特徴が⾒られることが報告されていました。本研究グループはこの点に注⽬し、DNA 損傷がこの疾患のメカニズムに関与している可能性を考えました。この仮説を検証するため本研究グループは、細胞、ショウジョウバエ、マウスを⽤いたモデルを作製し、RVCL 変異 TREX1 が DNA ⼆本鎖切断損傷（注 5）を引き起こすことを発⾒しました。DNA ⼆本鎖切断損傷は放射線照射細胞で観察される DNA 切断様式です。そして、この DNA 損傷の誘導は、DNA ⼆本鎖切断損傷を修復する相同組み換え修復（注 6）の阻害によって起こっていることを発⾒しました。また、
RVCL 変異 TREX1 タンパク質が引き起こす DNA 損傷によって、細胞は増殖を停⽌し⽼化細胞へ形質転換することを発⾒しました。
また本研究グループは、RVCL 変異を持つ細胞が、相同組換え修復に⽋陥のある BRCA1/2（注 7）変異がん細胞に選択的に作⽤する、PARP 阻害薬（注 8）という抗がん剤に感受性が⾼くなっていること発⾒しました。PARP 阻害薬は、BRCA1/2 遺伝⼦に変異を持つ乳がん患者さんの治療に⽤いられています。
これらの特徴が、BRCA1/2 変異乳がん細胞と驚くほど類似していたことから、本研究グルー
プは、RVCL 患者さんの乳がん発症率について解析を⾏いました。ペンシルバニア⼤学で収集された RVCL ⼥性患者さん 16 ⼈の乳がん発症率に関するデータを、アメリカ合衆国における⼤規模乳がん⼥性患者データ（97,900 ⼈）と⽐較解析した結果、
RVCL 患者さんでは若年性乳がんのリスクが⾼いことが明らかになり、
RVCL ⼥性患者さんでは、50 歳未満で乳がんを発症するリスクが、⼀般集団と⽐べて約 9 倍であることが⽰されました。これは、RVCL 変異
TREX1 が DNA 修復機能を阻害し、DNA 損傷の蓄積によって乳がんのリスクを増加させている可能性を⽰唆しています（図 1）。さらに、
TREX1 変異が DNA 修復に及ぼす影響により、化学療法による損傷を受けやすくなることも判明しました。
この研究により、TREX1 の量と局在の異常が、RVCL と乳がんの病態メカニズムに重要な役割を果たしていることが明らかになりました。また、TREX1 の発現が炎症性刺激（注 9）によって誘導されたことから、DNA 損傷と炎症が相互に影響し合い、悪循環を形成している可能性が⽰唆されました。今後は、TREX1 の量や局在を調節する因⼦の同定や、TREX1 の核内への異常な局在を抑制する⽅法の開発が重要になると考えられます。また、DNA損傷と炎症の悪循環を断ち切る⽅法の開発も重要です。TREX1 の機能を調節する化合物や、遺伝⼦の DNA 損傷作⽤をブロックする化合物の開発が、RVCL の予防や治療に役⽴つ可能性があります。TREX1 レベルは、RVCL を発症していない健康な⼈であっても、全てのヒトの複数の組織において、加齢とともに増加します。従って、この研究結果は、RVCL にとどまらず、⽼化の DNA 損傷理論にも影響を与える可能性があり、加齢依存的な TREX1 増加に関連するプロセスを理解することも重要であると考えられます。

【研究成果の公表】
本研究成果は、2024 年 6 ⽉ 1 ⽇、科学誌「Nature Communications」に掲載されました。
論⽂タイトル：Inherited C-terminal TREX1 variants disrupt homology-directed repair tocause senescence and DNA damage phenotypes in Drosophila, mice, and humans
著者：Samuel D. Chauvin,+, Shoichiro Ando,+, Joe A. Holley,+, Atsushi Sugie, Fang R. Zhao,
Subhajit Poddar, Rei Kato, Cathrine A. Miner, Yohei Nitta, Siddharth R. Krishnamurthy, Rie
Saito, Yue Ning, Yuya Hatano, Sho Kitahara, Shin Koide, W. Alexander Stinson, Jiayuan Fu,Nehalee Surve, Lindsay Kumble, Wei Qian, Oleksiy Polishchuk, Prabhakar S. Andhey, CindyChiang, Guanqun Liu, Ludovic Colombeau, Raphaël Rodriguez, Nicolas Manel, Akiyoshi
Kakita, Maxim Artyomov, David C. Schultz, P. Toby Coates, Elisha D.O. Roberson, Yasmine
Belkaid, Roger A. Greenberg, Sara Cherry, Michaela U. Gack, Tristan Hardy, Osamu
Onodera, Taisuke Kato,*, Jonathan J. Miner*+co-first author, *corresponding author

doi: 10.1038/s41467-024-49066-7【謝辞】
本研究は、⽇本医療研究開発機構（AMED）難治性疾患実⽤化研究事業[JP22ek0109424]、
⽇本学術振興会科学研究費助成事業基盤研究（A）[22H00466]、基盤研究（B）[22H02981]、基盤研究（C）[18K07522]、アメリカ国⽴衛⽣研究所（NIH：National Institutes of Health）

[K08AR070918、R01AI143982、R01NS131480、T32GM007170]、the Rheumatology
Research Foundation、the Colton Center for Autoimmunity、the Clayco Foundation、thePenn RVCL Sisters Fund の研究助成⽀援を受けて⾏われました。

【⽤語解説】（注 1）DNA：⽣物の遺伝情報を保持している鎖状の⾼分⼦で、細胞では核の中にあり、A（アデニン）、T（チミン）、G（グアニン）、C（シトシン）の 4 種類の部品でできています。この部品の組み合わせで、どのようなタンパク質を作るのかが決まっています。
（注 2）遺伝性の希少疾患：⽣体の設計図である遺伝⼦の変異（DNA の書き換え）によって起こる病気のことを指します。親が変異をもっていてそれが⼦に伝わる場合や、親とは関係なく、突然変異によって変異が⽣じ病気になる場合があります。
（注 3）全⾝性エリテマトーデス：全⾝性エリテマトーデスとは、⾃分の細胞を攻撃する抗体が⽣じることにより、全⾝のさまざまな臓器に炎症や障害が起きる病気です。
（注 4）多発性硬化症：多発性硬化症は、脳や脊髄、視神経などに炎症が起こり、神経細胞のミエリンと呼ばれる構造物が壊れて脱髄（だつずい）を起こす難病です。
（注 5）DNA ⼆本鎖切断損傷：DNA は⼆本の鎖が巻きついた⼆重らせん構造をしており、両⽅の鎖が切断される損傷様式のことを指す。⽚側だけ切断される場合は DNA ⼀本鎖切断損傷。
（注 6）相同組換え修復：細胞は DNA の傷を修復するために、⾮常に⾼度な様々な修復機能を持っています。その中で最も精度の⾼い修復機能であり、この相同組換え修復により DNA は完全に修復されます。修復機能によっては、⾮常に素早く修復してくれる⼀⽅で、傷跡が残る機能も存在します。
（注 7）BRCA1/2：DNA の傷を完全修復する相同組換え修復機能に関わるタンパク質です。この BRCA1/2 タンパク質の設計図である BRCA1/2 遺伝⼦に変異が⽣じることによって、乳がんを発症するリスクが⾼くなります。
（注 8）PARP 阻害薬：相同組み換え修復とは異なる DNA 修復機能を阻害する薬です。相同組み換え修復機能が障害されている細胞は、この薬によって細胞死が起こるため、相同組み換え修復障害を原因とするがんの治療薬に⽤いられています。

（注 9）炎症性刺激：物理的刺激（⽕傷や凍傷など）やウイルスなどの微⽣物の感染に対して起こす⽣体の防御反応です。異物や死んでしまった⾃分の細胞を排除して⽣体の正常な機能を維持するために起こります。