eLetter 2017 年夏号

心不全研究のオピニオンリーダー

心臓だけを見ていては解決できない高齢心不全の問題点
山本 一博
鳥取大学医学部病態情報内科

心不全とは心機能障害が主たる背景因子であり、心不2.

他臓器の機能障害と心不全重症度

全患者の病態把握では心機能の評価、治療では心機能の高齢者では腎機能、血管機能をはじめ、心臓以外の臓改善に主眼が置かれてきた。私が医師になった頃（昭和

器機能に障害を伴っている場合が多い。特に近年は frail

61 年）は、心不全患者の主たる表現型は左室駆出率がという概念が定着し、骨格筋機能障害や栄養障害をはじ低下した心不全（HFrEF）であったので、心機能評価＝めとした新たな問題点に注目が集まっている 2。

左室収縮機能評価と言っても過言ではなかったように記

骨格筋というと四肢の筋肉をまずは思い浮かべる人が憶している。その後の社会の高齢化とともに心不全患者多いと思われるが、呼吸筋も骨格筋である。我々は平均数は増加を続けているが、その表現型をみると左室駆出年齢 76 歳の HFpEF 患者における呼吸筋の機能障害と率が保持された心不全（HFpEF）の占める割合が上昇し運動耐容能の関係を検討し、呼吸筋の機能障害があると、ている。

肺疾患としての呼吸機能障害、四肢の筋力低下と独立しHFpEF に認められる心機能障害は主として左室拡張て運動耐容能低下を招くことを示した（図 2）3。四肢機能障害であるが、HFpEF という病態が注目されるにの筋力同様、呼吸筋も運動によって機能が向上すること

つれて、心不全という病態を理解するために網羅すべきは期待される上に、運動療法は HFpEF 患者の QOL を改フィールドが大きく広がってきたと思われる。また、ど善することが複数の研究ですでに示されているので、どこをターゲットに治療するのか、何を目指して治療する

この骨格筋の機能が低下していようと、エビデンスのあのか、などについても方向性の転換が求められている。

る運動療法を行えばいいと思われるかもしれないが、こそこには HFpEF のもつ病態生理に加え、この表現型が高れまでにどのような患者を対象にエビデンスが得られて齢者に多いということが大きなインパクトを与えている。

きたかを考えていただきたい。HFpEF における運動療法の有用性を示した研究の多くは対象患者の平均年齢が1.

50 ～ 60 歳台と HFpEF としてはあまりにも若い患者を社会の高齢化と心不全心不全の新規発症率は加齢とともに上昇する。地域住対象としており、HFpEF に多い高齢で膝関節症などの民を対象とした前向きコホート観察研究の結果を比較し理由で十分な運動を行うことができない患者は対象からても、調査対象者の平均年齢が 49 歳の Prevention of除外されて得られたエビデンスである 4。つまり、多く

Renal and Vascular Endstage Disease（PREVEND）研究の HFpEF 患者には当てはめることが困難なエビデンスや平均年齢が 58 歳の Framingham Heart Study に比べ、である。我々は、そのような通常の運動療法を行うこと平均年齢が 73 歳の Cardiovascular Health Study では追が困難な患者であっても実施可能な呼吸筋リハビリテー

1

跡期間中の心不全発症率は倍以上高くなっている 。まションの有用性を検討中である。

た PREVEND 研究や Framingham Heart Study では発症

このようなデータを示すと、高齢者の HFpEF とされする心不全の表現型は過半数が HFrEF であったのに対る病態は本当に心不全なのかという疑問を持たれる方もし、Cardiovascular Health Study では 53% が HFpEF とあるかもしれないが、臨床的に HFpEF と診断される方なっている（図 1）。

は、単なる高血圧や糖尿病患者、あるいは高齢者に比べ、1

日本心不全学会

明らかに心不全入院率が高い 5。高齢心不全患者ではHFpEF であれ HFrEF であれ、自覚症状や予後に与える

Subtypes. Circ Heart Fail. 2016;9:e003116.
2.

Kinugasa Y and Yamamoto K. The challenge of

他臓器障害の影響は若年の心不全患者に比べると大であfrailty and sarcopenia in heart failure with

るが、単なる“高齢者”ではないことを認識しておかな

preserved ejection fraction. Heart. 2017;103:184-

ければならない。

189.
3.

3.

Yamada K, Kinugasa Y, Sota T, Miyagi M, Sugihara
S, Kato M and Yamamoto K. Inspiratory Muscle

これからの心不全の治療目標
現在、心不全治療において有用とされている治療は、Weakness Is Associated With Exercise Intolerance

介入研究で全死亡や心血管死の低下という、いわゆるin Patients With Heart Failure With Preserved

ハードエンドポイントの低下をもたらすことが示された

Ejection Fraction: A Preliminary Study. J Card Fail.

ものがほとんどである。逆に言うと、ハードエンドポイ2016;22:38-47.

ントの低下をもたらさない治療法は無効な治療法と位置

4.

Taylor RS, Davies EJ, Dalal HM, Davis R, Doherty P,

付けられてきた。しかし、高齢心不全患者で死亡率の低

Cooper C, Holland DJ, Jolly K and Smart NA.

下をもたらす治療法のみが有用な治療法であろうか？例

Effects of exercise training for heart failure with

え死亡率の低下をもたらさなくとも、QOL の改善をもpreserved ejection fraction: a systematic review

たらせば、それは患者にとって必要な治療法と位置付け

and meta-analysis of comparative studies. Int Jられるのではないか？

Cardiol. 2012;162:6-13.

日々の臨床に携わる中で、このような疑問をいだく医師は、国を問わず少なくないよう5.

C ampbell RT, Jhund PS, Castagno D, Hawkins
NM, Petrie MC and McMurray JJ. What have weである。アメリカでも FDA において、この点を議題と6した会議が開かれている 。物差しが変われば評価結果

learned about patients with heart failure andは変わる。現在のガイドラインに沿って画一的に治療方

preserved ejection fraction from DIG-PEF,

針を決めるのではなく、各患者の状態、要望に応じて適CHARM-preserved, and I-PRESERVE? J Am Coll

切な治療法を模索していかなければ、高齢心不全患者のCardiol. 2012;60:2349-56.

診療を適切に行うことは難しいと思われる。

6.

Butler J, Hamo CE, Udelson JE, Pitt B, Yancy C,
Shah SJ, Desvigne-Nickens P, Bernstein HS, Clark＜参考文献＞1.

Ho JE, Enserro D, Brouwers FP, Kizer JR, Shah SJ,Kramer F, Lefkowitz M, Lewis K, Maya J, Maybaum

Psaty BM, Bartz TM, Santhanakrishnan R, Lee DS,S, Patel MJ, Pollack PS, Roessig L, Rotman S,Chan C, Liu K, Blaha MJ, Hillege HL, van der

Salsali A, Sims JJ, Senni M, Rosano G, Dunnmon P,Harst P, van Gilst WH, Kop WJ, Gansevoort RT,Stockbridge N, Anker SD, Zile MR and Gheorghiade

Vasan RS, Gardin JM, Levy D, Gottdiener JS, deM. Exploring New Endpoints for Patients With

Boer RA and Larson MG. Predicting Heart Failure

Heart Failure With Preserved Ejection Fraction.

With Preserved and Reduced Ejection Fraction:

Circ Heart Fail. 2016;9:e003358.

The International Collaboration on Heart Failure

2RL, Depre C, Dinh W, Hamer A, Kay-Mugford P,

eLetter 2017 年夏号

図 1 コホート研究における心不全発症時の表現型の占める割合の比較。
調査対象年齢が上昇すると、HFpEF の割合が増える。（文献 1 のデータより作図）

図 2 呼吸筋力が運動耐容能に与える影響。
呼吸機能障害がある場合（A）、下肢筋力低下がある場合（B）、いずれにおいても、呼吸筋力低下があると、さらに 6 分間歩行距離が短い。（文献 3 のデータより作図）3日本心不全学会

心不全ニュースレター

湯浅 慎介
慶應義塾大学医学部循環器内科

私は平成 11 年に慶應義塾大学医学部を卒業し、平成けた研究も活発に行われております。具体的には、遺伝13 年に同大学院（循環器内科）に進学以降、循環器疾性循環器疾患患者から体細胞の供与を受け iPS 細胞を樹患の病態解明と治療開発を目指して研究を行っておりま

立し、培養皿上で心筋細胞を分化誘導することにより、す。

生きたヒト循環器疾患心筋細胞が容易に無尽蔵に作ることが可能であります。この病気表現型を有する心筋細胞

多能性幹細胞は、無限に増殖可能で、体内に存在するを正常ヒト心筋細胞と比較解析することにより、未解決全ての細胞に分化可能であり、様々な分野での医療応だった病気の原因解明や、同細胞を用いた薬剤スクリー用への可能性を有します。多能性幹細胞の循環器疾患

ニングなどを経て新規治療方法の開発ができるのではな

へ の 応 用 を 目 指 し、心 筋 細 胞 分 化 の 分 子 機 序 の 解 明

いかと期待されております。我々は、これまでに様々な（Circulation Research 2010）、心筋細胞分化誘導方法の循環器疾患を対象に iPS 細胞を用いた疾患モデルの構築開発（Nature Biotechnology 2005, Cell Stem Cell 2010）と病態解明研究を行ってきました（遺伝性 QT 延長症候に取り組んできました。2006 年にマウス人工多能性幹群 1 型；Cardiovascular Research 2012, 肥大型心筋症；細胞（induced pluripotent stem cell: iPS cell）の樹立がJournal of American Heart Association 2014, ブルガダ

初めて報告され、翌 2007 年には成人皮膚線維芽細胞か症候群；Scientific Reports 2016, エメリードレイフス型

らヒト iPS 細胞の樹立が報告されました。我々は、低侵筋ジストロフィー；Scientific Reports, 2017, ミトコン

襲な iPS 細胞樹立方法が望ましいと考え、皮膚組織を用ドリア病；FEBS Open Bio. 2015, 遺伝性 QT 延長症候群

いずに血液からヒト iPS 細胞を樹立する方法を開発しま

7 型；Biochemistry and Biophysics Reports. 2017）。本し た（Cell Stem Cell 2010, Curr Protoc Stem Cell Biol

稿ではその中でも肥大型心筋症の解析に関して紹介致し

2011, Nature Protocols 2012.）。また樹立 iPS 細胞の問ます。

題点として、品質のばらつきが大きいことがあり、高品質でばらつきの少ない iPS 細胞の樹立方法を開発してきました（Stem Cell Reports 2016）。

肥大型心筋症患者から iPS 細胞を作製し心筋細胞に分化誘導を行い、心筋細胞の大きさを検討したところ、肥大型心筋症心筋細胞はコントロールに比べ大きく、心筋これらの基礎研究が進むことにより、臨床応用への期細胞肥大の表現型を有することが判明しました。しかし待が高まってきております。患者細胞から iPS 細胞を樹コントロールとの差は僅かであり、病態への関与の程度立した場合には、患者自身の多能性幹細胞が得られ、患ははっきりしませんでした。また肥大型心筋症心筋細胞者の自己細胞であり、末期心不全などの治療方法が限らにおいて細胞内サルコメア構造の乱れを有する心筋細胞れている疾患への再生医療・細胞移植医療開発へ向けた数が優位に増加していました。肥大型心筋症の表現型を研究開発が世界中で活発に進められています。一方で患増悪させる因子を探索する為に、心筋細胞に肥大を促す者から樹立された iPS 細胞は遺伝情報を受け継いでいることが知られている因子の効果を検討しました。その結ことより、遺伝性疾患の病態解明と治療方法の開発に向果、心筋細胞面積とサルコメア構造の乱れの頻度ともに

4

eLetter 2017 年夏号

肥大型心筋症群において Endothelin-1（ET-1）刺激によ筋細胞は収縮のばらつきを生じていることが判明しましり増加し、特に心筋細胞内サルコメア構造の乱れの頻度た。さらに ET-1 受容体である ETA 受容体の阻害剤ではは大きく増加しました。肥大型心筋症において多く認めサルコメア構造の乱れが優位に減少することを見出しまた心筋細胞内サルコメア構造の乱れが心筋細胞の生理学した。これらより疾患発症・顕在化・増悪に ET-1 が関的機能に影響を及ぼすか検討する為に高性能・高速カメ

与しており、ETA 受容体阻害薬が治療薬となる可能性がラによる観察を行いました。同解析においては、自律拍示唆されました。

動する単一心筋細胞を観察・記録し、細胞内の全ての観察しうる部位の動く向きと距離を解析し、細胞の動き解

これまでの多能性幹細胞を用いた医療応用のための析アルゴリズムを用いることにより継時的に心筋細胞の様々な基盤的な技術開発を行ってきており、今後はこれ動的動態を解析し定量化しました。これより肥大型心筋らの基盤技術を生かした治療方法を開発してきたい。さ症群においては ET-1 に対して心筋細胞内サルコメア構らに、それらの結果が一日でも早く臨床応用され、有効造の乱れが増加し、サルコメア構造の乱れが増加した心な治療法となることを望んでおります。

5日本心不全学会

心不全メディカルスタッフの活動紹介

宮澤 靖
社会医療法人近森会

近森病院

臨床栄養部長栄養サポートセンター長

病棟常駐制栄養サポートの取り組みである。しかし、実臨床では「ショックバイタル」や「循近年、高齢者が増え医療も高度化したことで、医療依環血液量を抑える」目的によって「絶食、少量の末梢維存度の高い臓器不全の患者が増加している。このような持輸液」が標準治療である。さらに前述のように高齢患患者は骨格筋が乏しく、発熱や手術といった侵襲で、急者は慢性炎症を有していることから空の腸管に抗菌薬投速に栄養状態は悪化するのが特徴で、高齢者の低栄養に与が行われる。絨毛が小腸内部に均一に生えているので対しては、専門性の高い多職種がチームでベッドサイドはなく、ところどころに未発達の領域がパッチワーク状において対応しないと患者さんはよくならないし、急性に点在し、これを Peyer’s patch（パイエル板）である。

期病院としてやっていけない時代を迎えたといえる。高

その後、組織学的な解析から、この Peyer’s patch 下に齢で臓器不全を有する患者の救命には、根本治療を迅速あたる、小腸の粘膜固有層に、リンパ小節が平面上に集確実に行なうことが最も大事であり、救命後、回復する合していることが明らかになり、このリンパ小節によるためには、食べて動くことが必要で、栄養とリハビリテー平板状のリンパ組織が Peyer’s patch と呼ばれ腸管におションのチーム医療が求められている。食べて動かないいてのリンパ節のような役割を担っている。腸管では主と骨格筋は減少し、低栄養から免疫能が低下、高齢者はに絨毛が栄養を吸収する役割を担い、吸収できない病原

慢性炎症を有していることから感染症を併発、衰弱が進菌やウィルス、細菌などは Peyer’s patch でＭ細胞が捕み、死に至る。これらを予防するのも栄養とリハビリで獲し、樹状細胞から、Ｔリンパ球やＢリンパ球に伝達さあり、チームでの対応が必要となる。特に心不全患者は、れ、やがて全身に情報が伝達されていく仕組みになって末期になるにつれ「心臓悪液質（心臓カヘキシー）」がいる。通常、抗原に対しては樹状細胞やマクロファージ顕著になりそのことが予後を大きく左右する要因となっが働きかけ、Ｔリンパ球からＢリンパ球へという流れがていると思う。

一般的だが、Ｍ細胞が介在するというところには特殊性があり、樹状細胞やマクロファージが腸管内で初期対応

循環器領域における栄養サポートを行うにしても、100 種類以上かつ 100 兆個以上の腸肥満は、心血管病変や心不全発症の危険因子であるが、内細菌などと相対するのは不可能だということで、絨毛心不全患者では肥満が予後良好因子であることが多くの（栄養吸収）と Peyer’s patch のＭ細胞（免疫応答の入り疫学調査から示され、obesity paradox と呼ばれていた。

口）という役割が生まれた。当然のことながら絶食療法

2008 年ワシントンで開催されたカヘキシーコンセンサが長期化すればするほど Peyer’s patch が疲弊をするのスカンファレンスにおいて、心不全患者に認められるカみならず、アミノ酸の供給やリハビリテーションが行わ

ヘキシーは、炎症の亢進、インスリン抵抗性、蛋白異化れず、骨格筋や心筋が疲弊をして予後を不良にしてゆくの亢進など多くの因子を包括した概念として提唱され、ことになる。しかし、従来のように医師のみでここまで骨格筋のみならず脂肪組織の減少も伴うとされた。単純診てゆくことは、高齢患者の急増に伴い物理的に不可能なカロリー補給と減塩だけではカヘキシーを緩和しないな時代になり、メディカルスタッフが病棟に常駐し病態と考えられており、その病態解明と治療法の検討が急務の変化や処方に対してのリコメンデーションを行うこと

6eLetter 2017 年夏号

により前述のような予後不良因子を回避することが可能能力の向上と医師の勇気を持った権限の委譲である。栄になってくると考えている。当院では、2003 年より特養サポート部門における医師も参画した上での学習シスに栄養サポートのキーマンである管理栄養士を全病棟にテムの構築と医師とのコミュニュケーションにおいて複数名配置することにより対応してきた。

我々は、克服してきた。これらの課題を克服し管理栄養士病棟常駐制を達成すると医療スタッフの業務軽減のみ

病棟常駐管理栄養士の役割と課題
管理栄養士の日常臨床は、常駐制のため日勤帯には必ならず医療経済的効果も当院では経験してきた（図 1、2）。

ず 1 名以上の管理栄養士が勤務しており、栄養アセスメント、プランニング、モニタリング、コンサルテーショ

最後にンを主業務としている。栄養サポートは本来、医師にお医療の基盤である栄養サポートを充実することは、医いては周辺業務のため、特にプランニングに関しては輸療界に最後にやって来た大型概念で、高齢社会を迎えて液を含めたプランニングを治療方針と病態把握した上今まで常識と思っていた急性期医療のあり方を変え、さで、主治医に提案するシステムを施行している。このこらにはスタッフの構成や病院のあり方までも大きく変えとにより医師は医師本来の仕事に専念することが可能でる病院改革の起爆剤になると考えている。全国に真の栄あり、我々が提案した処方内容に judgment をするだけ養サポートが広がり、日本の心不全治療が大きく変わるになる。このシステムを構築するには克服しないといけことを願っている。

ない大きな 2 つの課題があり、管理栄養士の病態把握

7

日本心不全学会

BJ@2?9
IM65J（￥）	

G=J

EL7J.

+)

1+)

25,000,000

20,000,000

NST���

15,000,000

10,000,000

5,000,000

0

-4

図1

��������
NST���

（￥）	
160,000,000�����系�
セフェム系第1���

140,000,000

セフェム系第2���セフェム系第3���

120,000,000

セフェム系第4��������ム系�

100,000,000�����ム系��������80,000,000��������系�
�������系�

60,000,000��������系�
�������系�

40,000,000�������系�
�����系�

20,000,000������系�
0

図28

平成14��

平成16��

平成18��

平成20��

平成22��

平成24��

��������系�
平成26��
�����eLetter 2017 年夏号

日本心不全学会 教育研修委員会主催
心不全教育セミナー 2017 開催報告
室原 豊明
教育研修委員会委員長

平成 29 年 3 月 4 日（土）、教育研修委員会の主催でだき、第 2 部ではスモールグループに分かれて、症例

心不全教育セミナー 2017 を、名古屋大学医学部附属病に則した多職種ディスカッションを実際に行い、実践的院にて開催いたしました。
今回が初めての開催でしたが、な診療戦略の立て方を学びました。事後アンケートでは、全国より会員 28 名、非会員 22 名の合計 50 名（医師この受講者参加型のスタイルを高く評価いただいており32 名、看護師 12 名、理学療法士 4 名、薬剤師 1 名、ました。次年度も新たなテーマのもとに、心不全教育セ管理栄養士 1 名）にご参加いただきました。今回は「重ミナーを開催する予定です。奮ってご参加ください。

症心不全診療」をテーマとし、第 1 部では臨床現場で（文責：奥村貴裕）活躍される講師 4 名から診療のポイントをご講演いた9