特殊ミルク情報 59 号（2024 年 2 月）

＜報告＞

適応からみた特殊ミルク申請時の留意点について
特殊ミルク供給事業安全開発委員会委員長
井田博幸
新生児スクリーニング対象疾患等診療ガイドライ

1．はじめに特殊ミルクは先述したように新生児スクリーニ

ン2019（診断と治療社2019年9月発行、日本先ング（NBS）で発見された先天代謝異常症（IEM）

天代謝異常学会編集、ISBN978-4-7878-2386-1）」の患者さんの治療のために開発されました。当初を参照してくださるようお願いいたします。

は特殊ミルクの医薬品を目指しており、一時期は6品目が医薬品として供給されていました。しか2．721申請時の留意点

し、薬事法での品質基準が厳しいため、生産体制胆汁鬱滞を呈する疾患で特殊ミルク事務局からの観点から徐々に食品衛生法の品質基準で製造・供給される721（必須脂肪酸強化MCTフォーミュ供給されることになり現在ではほとんどの特殊ミラ）の適応疾患は（1）シトリン欠損症（2）胆道ルクが特殊ミルク事務局から供給されています。

閉鎖症（特殊ミルクの主な使用目的は術後の胆汁

ただし、フェニルケトン尿症の治療用ミルクと鬱滞に起因する成長障害）（3）アラジール症候群

メープルシロップ尿症の治療用ミルク（ロイシン（4）進行性家族性肝内胆汁鬱滞症の4つだけです。

/イソロイシン / バリン除去ミルク＝ LIV 除去ミル

乳児肝炎・腸切除後吸収障害・原因不明の胆汁鬱ク）は現在でも薬事法の基準に則り製造されてお滞に対しては市販のMCTミルクを使用するようり、処方箋を用いて患者さんに供給されています。にお願いいたします（特殊ミルク情報56. 54-55,

また市販品として供給されている特殊ミルクも存2021参考）。なお乳糜胸は721の適応疾患ではあ在します（本誌 79 頁参考）。以上から特殊ミルクりません。乳糜胸に対して721を使用する場合は供給事業により供給される特殊ミルクは医薬品に市販のMCTミルクを使用するようにお願いいた

準じて医学的見地から使用されるべきものと考えします（特殊ミルク情報. 56. 54-55, 2021参考）。

られます。特殊ミルク供給事業安全開発委員会で以上から721を新規申請する場合は上記4つのは厚生労働省や乳業メーカーと協議して適応疾患疾患を強く疑わせる根拠（例：シトリン欠損症での追加・削除をするとともに特殊ミルクの統廃合あれば NBS でガラクトース / フェニルアラニン /などを行なっています。2023 年末の登録特殊ミメチオニンという複数のアミノ酸の上昇が認めら

ルクの適応を表 1 に、登録外特殊ミルクの適応をれる）あるいは確定診断の結果の記載が必須です。

表2に示します。

加えて肝機能障害や胆汁鬱滞の程度が分かるよう

本章では適応からみた特殊ミルク申請時の留意な検査所見の記載もお願いいたします。また継続点や適応疾患が重複している特殊ミルクの使用法

申請時には遺伝子解析の結果や治療効果についての一部について概説いたします。詳細について記載するようお願いいたします。721 は供給量がは「特殊ミルク治療ガイドブック（診断と治療社多いことから、また無償で提供された721がメル

2020年 4 月発行、四者協・治療用ミルク安定供

カリに出品され売買された事態も発生したことか給委員会編集、ISBN978-4-7878-2387-8）」を参ら厚生労働省からは適正使用が強く求められてい照してくださるようお願いいたします。またNBSますのでご協力をよろしくお願い申し上げます。

で異常が認められたIEM疑いの患者さんの確定診

年長児においては MCT オイルを用いた食事療法

断方法や特殊ミルクを含めた治療方針についてはへの移行も検討するようお願い申し上げます。

─ 57 ─

特殊ミルク情報59号（2024 年 2 月）

3．難治てんかんに対する 817-B申請時の留意点

効果が不十分でも少なくとも3ケ月間はケトン

ケトン食療法の対象は 2 〜 3 つ以上の抗てんか食療法を継続すること、3ケ月治療しても効果がん発作薬を用いてもコントロール不良の難治てんない場合は中止すること、2年間治療して痙攣がかんの小児です。難治てんかんを呈する原因疾患

コントロールされている場合はケトン食療法を中には多くの疾患がありますが、ケトン食療法が有止できることなどが報告されています（Kossoff

益だと考えられている疾患はEH et al. Epilepsia 50: 304, 2009）。

・GLUT1欠損症

817-B は原則、幼児期以前の小児に使用してい・ピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症

ただき、年長児に対しては出来るだけケトン食で・Doose 症候群ケトン食療法を行うようお願いいたします。な・結節性硬化症

おケトン食のレシピについては治療のために継・Rett 症候群

続できるケトン食レシピ（診断と治療社2019年

・Dravet症候群

1月発行、位田忍、柳原恵子、西本裕紀子編集、・West 症候群

ISBN978-4-7878-2366-3）を参考にして下さい。と報告されています（Kossoff EH et al. Epilepsia

817-B に関してはその申請手続きが煩雑ですが、50: 304, 2009）。このうちGLUT1欠損症とピルその供給量が多いことに加えて、登録外品での供ビン酸脱水素酵素複合体欠損症に対してはケトン給が多い、すなわち乳業メーカーに負担をかけて食療法がかなり有効なのでこれらの治療には登録いることを鑑み、適正使用にご理解とご協力いた品の 817-B（ケトンフォーミュラ）が使用できまだきますようお願い申し上げます。

す。これら以外の難治てんかんに対しては登録外品の 817-B が使用されます。以上から新規申請時

4．先天性高インスリン血症における申請時の留にはケトン食の適応を判断するため病歴、特に治療歴、そしててんかんの病型や原疾患について的意点

確に記載するようにお願いいたします。またてん

先天性高インスリン血症は低血糖を主症状とする疾患群で HNF4A、ABCC8、GLUD1 などの遺伝かんの原因が明らかな場合はその疾患名あるいは子異常で発症することが明らかになっています。

遺伝子異常を申請書に記載するようお願いいたし

低血糖に対してブドウ糖持続静注を行い、血ます。上記疾患以外の疾患で 817-B を使用する場

糖値が維持できない場合はジアゾキシド内服を合は供給の可否を決定するためケトン食療法が行い、これで血糖が維持できれば栄養療法（頻有効であることを示す論文を提示するようお願

回哺乳、コーンスターチ、特殊ミルクなど）へのいいたします（例：Xian J et l. Brain 145: 1668,移行を試みます。またブドウ糖持続静注で血糖が2022, STXBP-1 遺伝子異常による難治てんかん

維持できるが静注が長期化する場合も栄養療法へにケトン食が有効であることを示した論文）。の移行を試みます。特殊ミルクとしては糖原病用

ケトン食療法は副反応も多いので使用に際してフォーミュラが用いられますが一般的に夜間低血はリスクとベネフィトを十分に理解して使用する糖予防のためのGSD-Nが用いられます。GSD-Dことが勧められます（Zweers et al. Orphanet Jは昼用で、8007・8009はタンパク源が大豆なのRare Dis 16: 295, 2021）。またケトン食療法開で牛乳アレルギー患者さんに使用できます。なお始後の最初の1年間は少なくとも 3ケ月毎に受診

低血糖が難治性の場合はオクトレオチド使用などさせ、栄養学的評価や血液検査を行うとともに治のセカンドライン治療や外科的治療を考慮しま療効果の評価を行うようお願いいたします。日本す。8003 の適応に高インスリン高アンモニア血においては効果判定のための補足申請書の提出が症がありますが、高インスリン高アンモニア血症必須です（本誌74 – 75 頁参考）
。この補足申請書に対してはジアゾキシド内服が有効なので 8003のデータは有効性評価のため極めて重要ですのでを使用することはほとんどないと考えられます。

正確な記載をお願いいたします。

─ 58 ─

特殊ミルク情報 59 号（2024 年 2 月）

以上から先天性高インスリン血症に対してミトコンドリア病において特殊ミルクが有用な

GSD-N を申請する場合は診断根拠として低血糖ケースは時の血中インスリン値、血中遊離脂肪酸値、血中（1）呼吸鎖複合体I優位の呼吸鎖欠損症

3- ヒドロキシ酪酸値などの記載と治療経過の記（2）NADH/NAD比上昇を伴う病態載が必須です。継続申請時には遺伝子解析の結果（3）ミトコンドリア肝症における胆汁鬱滞や治療による血糖値の推移を記載していただくよ（4）ミ トコンドリア脳筋症における難治性てうお願いいたします。

んかん（5）3- ヒドロキシイソ酪酸 -CoA加水分解酵素欠損症と短鎖エノイル -CoA ヒドラターゼ

5．8806H申請時の留意点
8806H（低カリウム・中リンフォーミュラ）

欠損症が原因のLeigh脳症の適応は小児慢性腎臓病です。その原因疾患との5つです。申請する場合は治療対象が（1）かしては無/低形成腎の頻度が高いです。日本人小ら（5）のどれに該当するかを考慮して申請する児の腎臓長径の正常値は Fujita N et al. Clinical

ようお願いいたします。（1）から（3）に対しand Experimental Nephrology https://doi.ては721（必須脂肪酸強化MCT フォーミュラ）、org/10.1007/s10157-022-02205-0を参考にしてML-3（蛋白質加水分解MCT乳）を使用します。
（4）

下さい。

に対しては817-Bが用いられます。なおこの場合無/低形成腎患者さんでは低ナトリウム血症をはケトンフォーミュラ申請書を用いて申請をお願呈し、また腎不全では高カリウム血症を呈する

いいたします。（5）に対しては LIV 除去ミルクがので高ナトリウム濃度かつ低カリウム濃度であ理論上、有効ですが LIV 除去ミルクの適応はメーる8806Hは有用です。以上から8806Hの適応おプルシロップ尿症（MSUD）で、かつ LIV 除去ミよび効果の判定を行うため 2024 年 3 月 1日から

ルクは医薬品として供給されていますので適応外申請にあたり新しい申請書を使用することにしま使用となります。

した（本誌 76 頁参考）。身体計測値、電解質や腎機能の検査データの記入が必須となります。無 /7．尿素サイクル異常症以外におけるS-23の使用法

低形成腎が原因疾患の場合は腎臓長径の計測値

S-23（蛋白除去粉乳）は尿素サイクル異常症をその他の症状の欄に記載をお願いいたします。

が主な適応です。その適応に先天性門脈－体循環

8806Hの適応は原則、6 歳以下ですので 6 歳を超シャントがありますが、先天性門脈－体循環シャえて継続申請される場合はその理由を付記していントではしばしば高アンモニア血症を合併する場

ただくようお願い申し上げます。システムが煩雑合があり、このような場合にS-23を使用します。になり大変、恐縮ですが 8806H は登録外品、すまたメチルマロン酸血症とプロピオン酸血症もなわち乳業メーカーによる慈善事業により製造・S-23の適応になっていますが、腎合併症例にお供給されている特殊ミルクであることを鑑み、適ける蛋白制限を目的として S-22 に S-23を併用す

正使用にご理解とご協力いただきますようお願いる場合があります。

申し上げます。
8．メープルシロップ尿症（MSUD）に対する8003とロイシン/イソロイシン/バリン除去ミルクの6．ミトコンドリア病における申請時の留意点
ミトコンドリア病に対して特殊ミルクを新規申使用法

請する際にはミトコンドリア病を疑わせる根拠

MSUD が 適 応 で あ る 特 殊 ミ ル ク と し て 8003

（症状と検査所見）と特殊ミルクの使用目的（痙（ロイシン除去フォーミュラ）と LIV 除去ミルク

攣の抑制など）の記載が必要です。また継続申請の二つがあります。MSUDの急性期の治療として時には遺伝子解析の結果や治療効果について記載

高カロリー輸液＋LIV除去ミルクを使用します。

するようお願いいたします。

─ 59 ─

特殊ミルク情報59号（2024 年 2 月）

しかし、ロイシンが十分に低下しないのにイソロ11．おわりにイシン、バリンが下がりすぎて同化が進まなくな

本稿の冒頭で記載したように特殊ミルクは医薬りロイシンが低下しないという悪循環になる場合品と同等と考え使用するものと考えられます。しがあります。このような場合には 8003 を使用したがって、正確な診断のもと、適切な量を使用すて、同化を進めさせることによりロイシン、イソるとともに副反応にも留意する必要があります。

ロイシン、バリン全てを低下させてコントロール加えて使用目的を明確にして、その効果を評価 /をよくします。その後はLIV除去ミルクを用いて検証していく必要があります。

コントロールをします。以上のようにMSUD の以上のことから新規申請時には診断根拠となる治療に用いる特殊ミルクは処方箋で供給される臨床所見や検査データの記載と特殊ミルクの必要

LIV除去ミルクが主体となります。

性や使用目的を記載するようお願いいたします。
そして継続申請時においては治療効果を客観的に

9．有 機酸代謝異常症に対する S-23と 8003 の使示す臨床所見や検査データなどの記載をお願いい用法たします。これらのデータが記載された申請書を8003（ロイシン除去フォーミュラ）はロイシもとにして委員会において供給の可否を決定いたン除去が除去されているのでロイシン代謝経路にします。特殊ミルクの適正使用について皆様のご異常があり、ロイシン代謝産物が蓄積する有機酸理解・ご協力をよろしくお願い申し上げます、代謝異常症（イソ吉草酸尿症、メチルグルコタン酸尿症、3- メチルクロトニル CoA カルボキシラーゼ欠損症、3-ヒドロキシ -3- メチルグルタル酸血症）が適応になります。これらの疾患でも軽度の蛋白制限で良い場合はS-23（蛋白除去粉乳）単独でコントロールすることが出来ます。
10．成 人患者さんに対する特殊ミルクの新規申請について
特殊ミルク供給事業は以前、母子保健課の管轄だったため新規申請についてはその対象から成人は除外されていました。しかし、2015 年の指定難病制度の導入に伴い現在、本事業は難病対策課に委譲され、また成人発症の遅発型 IEM の患者さんも存在することが明らかとなっています。そこで IEM に限定して成人患者さんに対する特殊ミルクの新規申請を2023 年から認めるようにしました。新規申請が認められる成人ケースとしては成人発症例や外国で特殊ミルク治療を受けていて日本に帰国しても治療が必要な成人例などが対象になります。成人患者さんに対して特殊ミルクを新規申請する場合は、申請書にその理由を記載していただき事務局まで提出するようお願いいたします。委員会で検討して供給の可否を決定いたします。

─ 60 ─