遺伝子から探る
パーキンソン病の分子病態
The Molecular Mechanisms Underlying Familial Parkinson's Disease
京都大学大学院 医学研究科 脳病態生理学講座 臨床神経学

髙橋 良輔

*

はじめになど、初期には対症療法が有効であるが、神経変

パーキンソン病は高齢者に多い神経変性疾患性そのものを遅らせるような、より効果的な治療であり、有病率は約1000人に1人で、65歳以上の法の開発には、発症メカニズムの解明が必須であ

人口の 1％以上が罹患するといわれる。神経病理る。パーキンソン病は多くの場合、はっきりとし学的には中脳黒質のドーパミン神経の選択的変た遺伝的要素は認められない孤発性であるが、5-性脱落が主体である。さらに光学顕微鏡的には10％のケースが家族性、すなわち遺伝性で発症す

ドーパミン神経にレビー小体と呼ばれる細胞質る。このような家族性パーキンソン病の病因遺伝内封入体が変性するニューロンにみられるのが子の解析から、神経変性が起こるメカニズムの基特徴である（図1）。臨床的にはドーパミン欠乏症

本的な道筋が明らかになりつつある。本稿では家状が主症状であり、振戦、無動、固縮、姿勢反射族性パーキンソン病に焦点をあて、神経変性の分障害といった運動障害が徐々に出現、十数年にわ子メカニズムについて概説する。

I.

たって進行し、末期には寝たきりになるという経過をたどる。L–ドーパによるドーパミン補充療法

II. 家族性パーキンソン病
これまで遺伝子座が判明しているものに 10 疾患があり、そのうち 6 つの遺伝子が明らかになっている。家族性パーキンソン病の遺伝子座のシンボルとしてPARKが使われている（表1）。遺伝子が同定され、その機能解析がすすんでいるPARK1/
PARK4, PARK2について以下に詳しく述べる1）− 3）。
1. PARK1, PARK4: α– シヌクレイン
α– シヌクレインはアミノ酸 140 個のタンパク質で、比較的神経特異的に発現している。神経細胞の中でもプレシナプス領域の細胞質に多いが、

図1

レビー小体：神経細胞体にみられる異常なタンパク性の凝集物。パーキンソン病で変性する黒質や青斑核の色素含有細胞によくみられる。

生理的役割は不明である。1997年、α–シヌクレインの点変異（A53T）が常染色体優性遺伝性パー* Ryosuke TAKAHASHI, M.D., Ph. D. (Professor): Department of Neurology, Kyoto University Graduate School of Medicine,
Kyoto− 83 −

老年期認知症研究会誌 Vol.16 2010

表1

家族性パーキンソン病の分類

・PARK1

4q21-22遺伝子
α-synuclein

遺伝形式
AD

・PARK2

6q25-27

Parkin

AR・PARK3

2p13?

AD・PARK5

4p14

UCH-L1AD（?）

・PARK6

1p35-36

PINK1

AR・PARK7

1p36

DJ-1

AR・PARK8

12p11.2-q13.1

dardarin/LRRK2

AD・PARK9

1p36?

AR・PARK10

1p32?

susceptibility locus

・PARK11

2q36-377

susceptibility locus

キンソン病の原因になるという報告がなされた 4）。

アミロイドフィブリルと呼ばれる線維構造を呈

α–シヌクレイン遺伝子変異は大変まれであるが、する。
ミスフォールド化したα–シヌクレインの蓄積

レビー小体の主成分であることが明らかになったことから、俄然パーキンソン病の鍵を握る分子がパーキンソン病の原因になるという考えは α–として注目を集めるようになった5）。さらにPARK4

シヌクレインを過剰発現するモデル動物がパーはα–シヌクレインを含む染色体領域の三重複にキンソン病類似の病態を示すようになることかよって起こることがわかった。これはα−シヌクらも支持されている 2）7）。マウスで神経特異的にレインが遺伝子量にして 2 倍になるとパーキンソ野生型または変異型のα–シヌクレインを脳で発ン病になることを意味し、孤発性パーキンソン病現させると、ドーパミン神経終末が特異的に変性がα–シヌクレインの蓄積によって起こる可能性し、運動機能も低下する。さらに神経細胞内にレを強力にサポートする証拠となっている。

ビー小体に似た凝集物が出現する。いっぽうショ

それではα–シヌクレインはどのようにしてレウジョウバエでも脳にα–シヌクレインを過剰発ビー小体を形成するのか？レビー小体のような現させると、ドーパミン神経細胞死が起こり、や凝集塊は封入体とよばれ、ミスフォールド蛋白質はりレビー小体様封入体が形成される。しかし、という異常蛋白質を多く含んでいる。蛋白質が本来の機能を発揮するためには正しい折れたたみ（フォールディング）が起こる必要がある。分子シャペロンは蛋白質のフォールディングを助ける役割を担うが、それでもうまく折れたたみが起こらない不良品の蛋白質、つまりミスフォールド蛋白質ができる。通常ミスフォールド蛋白質はパーキンの項で詳しく述べるユビキチンプロテアソーム蛋白質分解系の働きで分解され、処理されるが、何らかの理由で分解が間に合わなくなると、ミスフォールド蛋白質が細胞内に蓄積する。
α– シヌクレインは家族性パーキンソン病では変図2異によってミスフォールド化するが、孤発性パーキンソン病では翻訳後修飾によってミスフォールド化し、蓄積してレビー小体を形成するのではないかと考えられるようになった 6）7）。レビー小体は電子顕微鏡でみると径約 10 ナノメーターの− 84 −α −シヌクレインの線維フィブリル）形成過程：正常な α −シヌクレインは遺伝子変異や翻訳後修飾などによってミスフォールド化し、中間体のプロトフィブリルを形成する。プロトフィブリルの形態は直鎖状、環状などさまざまであり、この一部が毒性をもつ可能性がある。
プロトフィブリルは最終的にはフィブリルに転換し、レビー小体が形成される。

遺伝子から探るパーキンソン病の分子病態

細胞毒性を発揮するのはレビー小体ではなく、そこにいたるまでのミスフォールド化したα–シヌクレインの分子種（プロトフィブリル）であるとの考えが有力である（図2）。
2. PARK2：パーキン
AR-JPは40才以下で発症するパーキンソン病様症状を主体とする疾患で、神経病理学的には孤発性パーキンソン病と同様、黒質・青斑核の色素含

図3

ユビキチンプロテアソームタンパク質分解系：説明は本文参照。

図4

小胞体関連分解（ERAD）：Ubc6、Ubc7 は小胞体膜の細胞質側にある ERAD に関わる E2 である。
ミスフォールド膜タンパク質はトランスロコンを通って細胞質に逆に運ばれ、ユビキチンプロテアソーム系によって分解される。

有細胞の選択的変性が特微である。しかしレビー
小体は通常みられない8）。
AR-JP の病因遺伝子パーキンはユビキチンリガーゼ（略称：E3）というユビキチンプロテアソーム蛋白分解系に関わる酵素であることが判明している9）− 12）（図3）。ユビキチンプロテアソー
ム経路は短寿命のタンパク質の主な分解経路である（図 3）13）。ユビキチンは 76 アミノ酸の小さなタンパク質であるが、活性化酵素（E1）、結合酵素（E2）、連結酵素あるいはリガーゼ（E3）からなる連続的な酵素反応により標的タンパク質に共有結合し、さらにこの反応をくり返すことによって形成されたポリユビキチン鎖が標的タンパク質の分解シグナルとして作用する。分解シグ
ナルを認識するのは巨大なタンパク質分解酵素

よって蛋白質が選別され、うまくフォールディン複合体であるプロテアソームであり、標的タンパグされて、折れたたんだ蛋白質は分泌経路にのせク質を分解する。E3の役割は標的タンパク質を特ら れるが、フ ォール ディング に失敗 したミス

異的に認識し、E2とともに、そのユビキチン化をフォールド蛋白質は分解される15）。このように分促進することである。

泌系蛋白質が小胞体でフォールディング状態に以上より、AR-JPではパーキンのE3活性の低下応じてよりわけられ、分解に至る経路を小胞体関によって、パーキンが本来ユビキチン化し、その連分解（ERAD: Endoplasmic Reticulum-Associated

分解を促進すべき基質がドーパミン神経に蓄積Degradation）と呼ぶ16）。ERADの基質となる蛋白し、神経変性を引き起こすと考えられる。これま質は細胞質へ逆行輸送され、細胞質のユビキチでにパーキンの標的タンパク質としていくつかン・プロテアソーム系によって分解される（図の蛋白質が分離同定されている。これらの中で私4）。パエル受容体を過剰発現させた細胞で、プロ達が分離同定したパエル受容体（Pael-R）は小胞テアソーム阻害剤を投与したところ、パエル受容体ストレスとパーキンソン病を結びつけ、その蓄体の小胞体への集積が観察され、パエル受容体が積が直接細胞死を誘導する分子としてとくに注

ERADで分解されていることがわかった。さらに目されている14）。

プロテアソームの阻害を持続させると、やがて細パエル受容体はドーパミン神経に発現してお胞内で異常な凝集塊を形成し、それに伴って細胞り、タンパク質新生の段階でミスフォールド蛋白が丸く縮んで死んでしまう。小胞体に折れたたみ質になってしまったパエル受容体をパーキンが不全蛋白質が蓄積すると細胞機能が障害される小胞体レベルで分解していることがわかった。小ことが知られ、小胞体ストレスと呼ばれている。

胞体では蛋白質のフォールディングの状況に細胞は小胞体ストレスに対する究極のストレス− 85 −

老年期認知症研究会誌 Vol.16 2010図5

AR-JP 発症の分子メカニズム17）応答として細胞死を起こす。パエル受容体は小得られたことである。PARK1の病因遺伝子α–シ胞体ストレス誘導性細胞死を引き起こしたと考ヌクレインが孤発性パーキンソン病においてもえられる。さらにヒト脳を使った検討で、AR-JP重要な役割を演じていることは疑いない。次にの剖検脳で不溶性パエル受容体の蓄積が観察さ

PARK1、PARK2の研究からパーキンソン病ではミれたことから、パエル受容体の蓄積はAR-JPにみスフォールドタンパク質の蓄積とそれを分解すられる神経変性のメカニズムをうまく説明する役割を担うユビキチンプロテアソーム系の破る 18）（図5）。

たんが神経変性を引き起こしているらしいこと

以上の結果より、AR-JPはミスフォールド化したパエル受容体の異常蓄積により、ドーパミン神もわかってきた。今後このような知見をもとに治療法開発が実現することが期待される。

経が選択的に細胞死に陥って発症に至るのではないかと考えられる。事実、ショウジョウバエの脳にパエル受容体を大量に発現させることに文献
1） Lansbury, P. T. & Brice, A. (2002) Genetics of

よってAR-JPのモデルが作製された19）。パエル受

Parkinson's disease and biochemical studies of

容体をドーパミン神経特異的なプロモーターをimplicated gene products, Curr Opin Cell Biol.

用いて発現させると、脳のある部位のドーパミン

14, 653-60.

神経が半数ほどに減少する。さらにパエル受容体2） Steece-Collier, K., Maries, E. & Kordower, J. H.

を神経細胞全般に発現させても、同じようにドー(2002) Etiology of Parkinson's disease: Genetics

パミン細胞だけが変性脱落することがわかり、

and environment revisited, Proc Natl Acad Sci

ドーパミン細胞が何らかの理由でパエル受容体

USA. 99, 13972-4.

蓄積のストレスに特別脆弱なことが想像される。

3） Dawson, T. M. & Dawson, V. L. (2003) Rare
genetic mutations shed light on the pathogenesis

最近の我々の研究でマウスでもパエル受容体のof Parkinson disease, J Clin Invest. 111, 145-51.

蓄積でドーパミン神経細胞死が起こることが判

4） Polymeropoulos, M. H., Lavedan, C., Leroy, E.,

明している。

Ide, S. E., Dehejia, A., Dutra, A., Pike, B., Root,H., Rubenstein, J., Boyer, R., Stenroos, E. S.,

III. 終わりに
家族性パーキンソン病の分子メカニズムに関Chandrasekharappa, S., Athanassiadou, A.,

する最近の知見を概観してきた。一番強調したい

Papapetropoulos, T., Johnson, W. G, Lazzarini, A.

ことは、家族性パーキンソン病の研究から孤発性M., Duvoisin, R. C., Di Iorio, G, Golbe, L. I. &パーキンソン病の病因への直接的な手がかりがNussbaum, R. L. (1997) Mutation in the alpha-− 86 −

遺伝子から探るパーキンソン病の分子病態

synuclein gene identified in families withfunctions as an E2-dependent ubiquitin-protein

Parkinson's disease, Science. 276, 2045-7.

ligase and promotes the degradation of the5） Baba, M., Nakajo, S., Tu, P. H., Tomita, T.,synaptic vesicle-associated protein, CDCrel-1,
Proc Natl Acad Sci USA. 97, 13354-9.

Nakaya, K., Lee, V M., Trojanowski, J. Q. &Iwatsubo, T. (1998) Aggregation of alpha-13）田中啓二（2003）新手を繰り出すユビキチン

synuclein in Lewy bodies of sporadic Parkinson'sの魔術、実験医学 21, 330-9.
14）Imai, Y., Soda, M., Inoue, H., Hattori, N.,disease and dementia with Lewy bodies, Am J

Mizuno, Y. & Takahashi, R. (2001) An unfoldedPathol. 152, 879-84.
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death through its E3 ubiquitin-protein ligase
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12）Zhang, Y, Gao, J., Chung, K. K., Huang, H.,

この論文は、平成18年7月8日(土) 第16回近畿老年期痴呆研究会で発表された内容です。

Dawson, V L. & Dawson, T. M. (2000) Parkin− 87 −