アルツハイマー病：分子病態と治療戦略
Alzheimer’s disease:molecular pathophysiology and therapeutic strategies
筑波大学医学医療系神経内科学／教授

玉岡 晃*

１．はじめにアルツハイマー病（Alzheimer’s disease: AD）は認知症の原因の中で最も頻度が高い疾患である。ADの主要な神経病理学的特徴は海馬や新皮質に広範にみられる神経細胞脱落と老人斑や神経原線維変化の存在である。神経細胞脱落はコリン作動性ニューロンの集まりであるマイネルトの基底核でも顕著であり、AD 脳ではアセチルコリンの減少が認められる。
また、アミロイド β 蛋白（amyloid β protein: Aβ）は老人斑の、タウ蛋白（以下、タウ）は神経原線維変化のそれぞれ主要構成成分であり、これらの異常沈着物質がシナプス障害や神経細胞死、さらには脳萎縮に関連するものと考えられている。AD の病態仮説には多くのものが存在するが、AD の病理学的変化に関連した主要な病態仮説は、「コリン仮説」、「アミロイド仮説」、「タウ仮説」である。現在 AD の治療薬として認可されているもののうちコリンエステラーゼ阻害薬は「コリン仮説」を基盤にしたものであるが、「アミロイド仮説」や「タウ仮説」に基づいて、様々な疾患修飾薬が開発されつつある。本稿
では、酸化ストレスや β セクレターゼ、即ち BACE1（β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1）に関する我々の知見を含めて、AD の分子病態とそれに基づく治療戦略について紹介する。
２．AD の分子病態
１）アミロイド・カスケードと疾患修飾薬の開発
先行研究により、Aβ の脳内沈着は AD の発症機序においてタウよりも上流に位置し、AD の病因により密接に関連した現象であろうと推測されており、AD発症機構に関してアミロイド・カスケード仮説 1）が提唱されてきた。これを基盤とした疾患修飾薬としては、β セクレターゼ阻害薬、γセクレターゼ阻害薬、α セクレターゼや Aβ 分解酵素の活性化、Aβ 免疫療法、Aβ 凝集阻害薬、抗炎症薬、神経細胞保護薬などの開発が進められてきた（図１）。また、老人斑などとして沈着した高度に重合した Aβ ではなく、少量が重合した Aβ オリゴマーが主要な病因関連物質と考えられており、これに対する治療（Aβオリゴマー特異的モノクローナル抗体など）にも注目が集められている。一方、最近の分子イメージングの進歩により、Aβ とタウはそれぞれ AD の診断マーカー、症状進行マーカーとしての意義を有することが明らかとなっており、抗タウ療法の重要性も再認識されている。
我々の研究でも、AD 脳における残存神経細胞における BACE1 の発現は対照脳より増加しており、β セクレターゼ阻害剤が AD の病態抑制のために有用であることが示唆されている 2）。また、AD の細胞モデルを用いて、Aβ オリゴマーによる刺激を加えると、細胞障害性の変化とともに神経突起部での BACE1 レベルの増加が認められることが示され 3）（図２）、Aβオリゴマーにより更に多くの Aβ が産生されるようになる悪循環メカニズムが形成されることが推測されている。

* Akira Tamaoka: Professor, Department of Neurology, Faculty of Medicine, University of Tsukuba- 19 -老年期認知症研究会誌

Vol.22

No.3

2017

APP（amyloid precursor protein）
Aβ分解促進Aβ産生抑制（ネプリライシン活性化、インスリン分解酵素活性化など）（βセクレターゼ阻害、γセクレターゼ阻害など）

AβAβクリアランス促進

Aβ凝集抑制（Aβ免疫療法など）（メラトニン、ポリフェノール、クルクミンなど）

Aβ凝集老人斑形成
神経細胞保護タウリン酸化抑制

タウの異常リン酸化
神経原線維変化形成（リチウム、メマンチンなど）（メラトニン、ポリフェノール、クルクミン、メマンチンなど）

神経細胞死

タウリン凝集抑制（クルクミン、メチレンブルー、イソプロテレノールなど）

アセチルコリンエステラーゼ阻害薬
認知症（ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンなど）

3days

2days
76

102

COFCOF

BACE1(AB5832)
APP
β-actin76***

APP level (%)(kDa)

BACE1 level (%)

図１ アミロイドカスケード仮説とそれに基づく AD 治療戦略

ADAM10

ADAM10 level (%)β-actinControl

Oligomers

Fibrils

図２ Aβ処理による BACE1 蛋白量の変化（文献３）より改変して引用）
BACE1 蛋白量は、Day2, Day3 ともに Aβオリゴマー処理を行った細胞では、処理 2 日後、3 日後ともにコントロールと比較して 20-30％程度の有意な BACE1 蛋白量の増加がみられた。Fibril 処理でも BACE1蛋白量が増加したが、その変化はオリゴマーと比較し軽微であった。一方、APP およびαセクレターゼである ADAM10 は Aβ 処理により有意な変化は認められなかった。

２）Aβ の毒性発現機序
Aβ のオリゴマーはその大きさにより、各種分子種に分類されており、何れのオリゴマーが AD の病因となっているかについては未だ議論があるが、Aβの毒性が作用する主要な標的はシナプス、特にシナプス後部であると考えられている。Aβ の毒性により、シナプスや棘突起が脱落し、長期抑制が誘導され、長期増強が障害される。シナプス後部で Aβ の毒性- 20 -

アルツハイマー病：分子病態と治療戦略を仲介する受容体としては、プリオン蛋白、α7-ニコチン受容体、代謝型グルタミン酸受容体、NMDA型グルタミン酸受容体などが挙げられている。特に
NMDA 受容体の過剰刺激による興奮毒性は、Aβ の神経毒性の中心的役割を果たしているものと考えられており（「グルタミン酸神経毒仮説」）、メマンチンの有効性を支持する理論的背景となっている。
また、AD 脳においては脂質、蛋白、核酸の酸化的障害が認められ、AD の病態において酸化ストレスが注目されてきたことに加えて、酸化刺激によって in vitro で細胞内Αβ、特にΑβ42の増加が報告されており、AD の危険因子である ApoE の isoform 依存的な抗酸化作用が関与する可能性も示唆されている 4, 5）。これらの知見より、酸化ストレスが AD の病態カスケードのかなり上流において重要な意義を有する可能性が推測されている。また、ミトコンドリ
ア内での Aβ の産生は否定的であったが 6）、Glu-22、Asp-23 付近にターン構造を有する Aβ の毒性コンホーマー（生理的には Gly-25、Ser-26 付近でターンする非毒性コンホーマーが優位）の存在が示されており、この毒性コンホーマーは Met-35 のラジカル形成能を増強することから、酸化ストレスの観点からも注目されている。著者らの検討では、Aβ の産生に関与するγ-セクレターゼの構成成分であるプレセニリン１が酸化ストレスにより増加しており 7）、酸化ストレスがアミロイド・カスケード仮説の悪循環に関与する可能性が考えられる。また、活性酸素を除去可能なニトロキシラジカル（TEMPO）を担持したポリマーナノ粒子が、AD モデルマウス（Tg2576）脳の Aβ沈着を抑制し、認知機能の低下を軽減することが明らかにされ 8）、抗酸化薬の AD 治療薬としての可能性が示唆された。
３）Aβ－タウ相関
Aβ とタウの相関の少なくとも一部は間接的なものであり、Aβ が蛋白キナーゼの活性化を介して、タウの過剰リン酸化を誘発する可能性が示唆されている。一方、Aβ とタウの相関には直接的なものも明らかにされており、Aβ はタウと結合し、in vitro で低濃度の Aβ オリゴマーによってタウのオリゴマー化が誘発される。これらの知見は、in vivo において Aβオリゴマーがタウのオリゴマー化の端緒となる核を形成し、一旦重合したタウは自己増殖的に、Aβ の追加なしに重合していく可能性を示唆するものと考えられる。このことは Aβ を標的とする治験薬が現在のところ失敗に終わっている原因を説明出来る事象
かも知れない。即ち、Aβ 標的薬の治験対象の AD 患者はタウ病理が既に進行し、Aβ 非依存的にタウが自己重合している状態と考えられる。ラットの初代培養神経細胞に Aβ オリゴマーの添加によって生じた変化（タウのリン酸化、カスパーゼ 3 の活性化、βカテニンの異常変化）が、Aβ オリゴマーの除去によって回復することが示されており 9）、可及的早期に抗 Aβ 療法が行われれば、AD の病態が回復する可能性が予測される。
タウがアミロイド・カスケードの中で占める位置に関しては未だ確立しておらず、タウが AD の病態の主役であるのか、Aβ の毒性を仲介するのか、単なる随伴症状であるのかは今後の課題である。Aβとタウの何れかを病態の主役と考えるかによって、それぞれ「アミロイド仮説」、「タウ仮説」と呼ぶようになってきている。Aβもタウも別々の機序で毒性を発揮しうるが、両者の関係については以下の可能性、
即ち、①Aβ によるタウ病理の促進、②タウによる Aβ毒性の仲介、③Aβ とタウの毒性の相乗作用が示唆されている。
３．AD の治療戦略
AD の今後の薬物療法としては、Aβ 産生酵素阻害薬、Aβ重合阻止薬、Aβワクチン療法、抗 Aβ抗体療法などのアミロイド・カスケード仮説に基づく抗 Aβ療法及び抗タウ免疫療法やタウのリン酸化や凝集の抑制薬などの抗タウ療法が AD の疾患修飾薬として期待が持たれている。最近、凝集した Aβを選択的に標的とするヒトモノクローナル抗体aducanumab をADの前駆症状の見られる患者あるいは軽度の AD の患者に月 1 回の静脈内注入を 1 年間続けると、投与量および投与期間に依存的に脳内 Aβ が減少することが示された。また、これにより臨床的に認知機能低下が抑制されることも証明された 10）。今後早期ない
し超早期の AD に対する抗 Aβ 療法の有用性が確立されれば、Aβ の低下作用が証明されているスタチン 11）
も AD の有望な治療薬となる可能性が示唆される（図３）。
スタチンは既存薬であるため、drug repositioningという面からも重要な戦略となる可能性がある。タウの凝集抑制作用が示されたイソプロテレノール12）も同様な意味で重要である。
４．おわりに
AD では、脳の病理学的変化の時系列から、Aβ がまず凝集・蓄積し、その後タウの凝集・蓄積を経て、シナプス変性や神経細胞死が生じ、認知症をきたすというアミロイド・カスケード仮説が広く信奉され- 21 -

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Vol.22No.3

2017

図３ スタチンによる Aβの変化（文献 10)より改変して引用）
プラバスタチン（PV）、アトルバスタチン（AV）を 0-5μM の異なる濃度で 4 日間処理した。PV は Aβ 40、42 とも低濃度では軽度の低下、高濃度ではさらに強く低下し、PV5μM ではコントロールに比べて 40%程度の低下を認めた。AV も、PV と同様に、濃度依存的に Aβ分泌レベルの低下を認めた。

remaining neurons in Alzheimer’s disease brains. Jてきたが、分子イメージングを含むバイオマーカー
Neurosci Res. 54(1): 24-29, 2006の進歩により、Aβ は AD の診断に、タウは AD の症
3) Mamada N, Tanokashira D, Hosaka A, Kametani F,状や進行度に相関することが明らかにされてきた。
Tamaoka A, Araki W. Amyloid β-protein oligomers
現在、AD の治療薬として認可されているものは、
upregulate the β-secretase, BACE1, through a「コリン仮説」に基づくコリンエステラーゼ阻害薬
post-translational mechanism involving its alteredや「グルタミン酸神経毒仮説」に基づく NMDA受容
subcellular distribution in neurons. Mol Brain.
体拮抗薬であるが、今後の疾患修飾薬を目指して、
8(1):73. doi: 10.1186/s13041-015-0163-5. 2015
抗 Aβ 薬や抗タウ薬の開発が進められている。また、ス4) Tamaoka A, Miyatake F, Matsuno S, Ishii K,
タチンやイソプロテレノール関連の drug repositioning
Nagase S, Sahara N, Ono S, Mori H, Wakabayashi K,も期待されている。
一方、酸化ストレスに関連して、活性酸素を除去可能なニトロキシラジカル（TEMPO）
Tsuji S, Takahashi H, and Shoji S: Apolipoprotein E
allele-dependent antioxidant activity in brains withを担持したポリマーナノ粒子の有効性が、AD モデ
Alzheimer’s disease. Neurology 54(12): 2319-2321,
ルマウスにて明らかにされており、抗酸化薬の可能性も示唆されている。AD の疾患修飾薬の有効性は、2000
5) Persson T, Lattanzio F, Calvo-Garrido J, Rimondini R,その使用される時期に依存するものと考えられ、今後は AD の早期ないし前駆期、あるいはそれ以前かRubio-Rodrigo M, Sundström E, Maioli S,
Sandebring-Matton A, Cedazo-Mínguez Á.
らの介入が課題となる。
Apolipoprotein E4 elicits lysosomal cathepsin D
引用文献
release, decreased thioredoxin-1 levels, and apoptosis.
J Alzheimers Dis 56(2):601-607, 2017
1) Hardy JA, Higgins GA. Alzheimer’s disease :6) Mamada N, Tanokashira D, Ishii K, Tamaoka A,
the amyloid cascade hypothesis. Science 256:184-5,
1992
Araki W. Mitochondria are devoid of amyloid
β-protein (Aβ)-producing secretases: Evidence for2) Harada H, Tamaoka A, Ishii K, Shoji S, Kametaka S,
unlikely occurrence within mitochondria of Aβ
Kametani F, Saito Y, Murayama S. Beta-site APP
cleaving enzyme 1 (BACE1) is increased ingeneration from amyloid precursor protein. Biochem- 22 -

アルツハイマー病：分子病態と治療戦略

Biophys Res Commun. 486(2):321-328, 20177) Oda A, Tamaoka A, Araki W. Oxidative stress
up-regulates presenilin 1 in lipid rafts in neuronalcells. J Neurosci Res. 85(5):1137-45, 20108) Boonruamkaew P, Chonpathompikunlert P, Vong LB,
Sakaue S, Tomidokoro Y, Ishii K, Tamaoka A,Nagasaki Y. Chronic treatment with a smart
antioxidative nanoparticle for inhibition of amyloid
plaque propagation in Tg2576 mouse model ofAlzheimer’s disease. Sci Rep. 7(1):3785, 2017. doi:
10.1038/s41598-017-03411-7.
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K, Tamaoka A, Lakshmana MK, Araki W. The
neurotoxicity of amyloid β-protein oligomers isreversible in a primary neuron model. Mol Brain.
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10) Sevigny J, Chiao P, Bussière T, Weinreb PH, WilliamsL, Maier M, Dunstan R, Salloway S, Chen T, Ling Y,
O’Gorman J, Qian F, Arastu M, Li M, Chollate S,Brennan MS, Quintero-Monzon O, Scannevin RH,Arnold HM, Engber T, Rhodes K, Ferrero J, Hang Y,
Mikulskis A, Grimm J, Hock C, Nitsch RM, Sandrock
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Alzheimer’s disease. Nature 537:50-56, 201611) Hosaka A, Araki W, Oda A, Tomidokoro Y, Tamaoka
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residues with 1,2-dihydroxybenzene groups. Nat
Comun 6:10216, 2015. doi:10.1038/ncomms10216.
この論文は、平成 29 年 10 月 21 日（土）第 22 回
北海道老年期認知症研究会で発表された内容です。

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