eLetter 2023年夏号

第10回学術賞受賞レポート
ゲノム・オミックス解析による心不全の精密医療の発展
野村 征太郎東京大学医学部附属病院 循環器内科はないか。そう考えて私が大学在学中から大変懇意にし

1 . はじめにまずはじめに、心不全学会の学術賞を受賞する栄誉にていた小室一成先生と相談し、教科書を書き換えるよう与ることとなり、私が日頃からご指導いただいている小な大きな仕事をしようと基礎研究を志すこととなった。

室一成先生をはじめ、研究室で一緒に仕事をしている皆千葉大学の大学院時代では、一人一人の症例に時間をに心から感謝の気持ちを申し上げたい。

かけて向き合い、その患者の臨床像の違いを見極めるこ

私は千葉大学を卒業して聖路加国際病院で臨床研修・とに注力し、多くの症例報告を出すことができた。しか

総合内科研修・循環器内科研修を行う中で、多くの患者しながら、そこで患者の診療を進めていく中でも、目のを診療する機会に恵まれ、数えきれないほどの臨床経験前にいる一人一人の患者に最適な治療を提供できているを積むことができた。一方で、現在の医療では救えないのか、そもそもその患者がその疾患を発症したのはなぜ患者、最適な治療法が存在しない患者もたくさんいるこ

か、その病態に基づいた治療法を作るにはどうしたら良とがわかった。このまま自分が臨床を続けていくだけでいか、といった根本的な問題を追求したいと考えるようは、今救えない患者を救うことはできないのではないか。になった。

今救えない患者を救うためには、今の臨床では何か欠け

その後の自分の研究は「循環器疾患をはじめ、あらゆているピースがあるのではないか。自分が研究をするこる疾患は遺伝要因と環境要因の組み合わせで発症する」とで、少しでもそこのピースを埋めることができるのでというコンセプトに基づいている（図1）。このコンセプ

図１：循環器疾患は遺伝要因と環境要因の組み合わせによって発症する

Common disease（CD）
虚血性心疾患・心房細動

Environmental factors
Expression

SignalRare disease（RD）
Hypertrophied

心筋症

Dilatedz

Variant expression

TF

GenomeContribution
Environmental

Genetic

CDvariants

Environmental factors

RDvariants
Hershberger et al. Nat Rev Cardiol. 2013

Contribution
Environmental

Genetic1

日本心不全学会
トに基づいて、循環器疾患の病態をできるだけ正確に分これは臨床現場での精密医療への速やかな応用が期待子の言葉で説明し、臨床の情報と連結して理解したいとされた。その後に改訂された心筋症診療ガイドライン

考えてきた。

においても本知見は速やかに反映され、これらの遺伝子変異の検出は推奨クラスⅠとして高く推奨されることとなった。特に、LMNA遺伝子変異を有する症例では植込み型除細動器（ICD）による突然死予防がガイドライ

2. ゲノム解析研究
まずは遺伝的な要因によって心不全を発症する拡張型ン上でも積極的に推奨されることとなり、臨床現場に心筋症のゲノム解析を実施することとした。今から10おける拡張型心筋症の遺伝子解析は極めて重要と言え年以上前になるが、東京女子医大から大学院生として私る。こういった知見に基づいて全国的に遺伝子解析のの研究室に来てくれた飛田尚重先生と一緒になって、需要が高まり、現在、拡張型心筋症のオールジャパン100種類程度の心筋症原因遺伝子の変異を高速に調べる体制でのゲノムコホート研究が走っている。最近は、心筋症遺伝子解析パネルを開発した。現在国立循環器病

LMNA遺伝子変異症例では左室補助人工心臓を植込んで研究センターの朝野仁裕先生と奈良県立医科大学の尾上も右心不全を発症しやすく予後が不良であることも健児先生と一緒に、拡張型心筋症患者のゲノムDNA検体

我々は明らかにしている2）。

を全国から収集してこの遺伝子解析パネルで解析したと我々はまた、家系発症の拡張型心筋症患者のゲノム解ころ、拡張型心筋症患者において原因遺伝子を4-5割の析から、新規の原因遺伝子としてMYLK3遺伝子を発見

患者で検出できること、そのうちTTN遺伝子の短縮型変することにも成功した3）。さらに最近は理化学研究所の異とLMNA遺伝子変異が最も大きい遺伝要因であること

伊藤薫先生らとの共同研究で、生活習慣に関連した循環がわかった （図2）。

器疾患として、冠動脈疾患や心房細動のゲノム解析も実

1）

また、TTN遺伝子変異タイプは薬剤応答性がよく左室施している 4,5）。その結果、ゲノム情報から個人ごとにリバースリモデリングを生じやすく予後が良い一方で、計算したポリジェニック・リスクスコアによって、それLMNA遺伝子変異タイプは薬剤応答性が悪く左室リバーぞれの疾患のリスクを生まれながらにして計測できるこスリモデリングを生じず予後が大変悪い、ということとがわかった。このように、ここ最近のゲノム解析研究もわかった。LMNA遺伝子変異タイプは重症心不全のみ

によって循環器疾患の多くの遺伝要因を明らかにするこならず致死性不整脈も高頻度で発症することもわかり、とができ、その一部は臨床に応用されつつある。

図２：タイチン変異は予後が良くリバースリモデリングを起こす一方、ラミン変異は予後が悪い（文献1を改変引用）
Life-threatening arrhythmia

TTN truncating variants

Cardiac transplantation and death

LMNA variants

拡張型心筋症の主要な遺伝的要因
タイチン変異・ラミン変異2

eLetter 2023年夏号
多く有する心不全患者はその後の左室リバースリモデリ

3. 組織オミックス解析研究
前述の通り、循環器疾患をはじめ、あらゆる疾患は遺ングを生じる確率が有意に低いことがわかった7）。つま伝要因と環境要因の組み合わせで発症する。遺伝要因はり、シングルセル解析で同定した分子機序を応用した精生まれながらにして個体における疾患リスクを規定して密医療によって心不全の治療応答性を評価できることがいるが、その後にその個体における細胞は成長していくわかった（図3）。

過程でさまざまな環境の影響を受け、その状態は刻々と続いて、シングルセル解析のデータを用いて心筋細胞変化していく。そのような環境要因の負荷を受けた細胞におけるDNA損傷がいかに誘導されるかを細胞間相互作の変化が、心不全をはじめとしたさまざまな循環器疾患用の観点から解析し、心臓線維芽細胞から分泌されるの発症につながる可能性がある。その過程を詳細に解析

TGF-βがこれを誘導することを発見し、その抑制性因する技術として、我々は心臓から単離した1細胞の全遺子であるHtra3の保護的効果について解明した8）。また、

伝子発現プロファイルを解析する技術（シングルセル解不全心筋細胞から分泌され、心不全の重症度の層別化に析技術）を開発してきた 。

寄与するバイオマーカーとしてIGFBP7を同定した8）。さ6）

その技術を用いて、圧負荷心不全モデルマウスおよびらに、心不全患者の中でも致死性不整脈を有する患者のヒト心不全患者の心臓から単離した心筋細胞の1細胞ご心筋細胞で特徴的に認められるドパミン受容体D1陽性との全遺伝子発現プロファイルを計測し、心筋細胞が心心筋細胞をシングルセル解析によって同定し、これが細不全発症に伴ってどのように変化したかを機械学習でモ

胞内カルシウムハンドリングの異常を介して致死性不整デル化することができる。これによって我々は、心筋細脈を誘発することを実証した9）。

胞が代償型と不全型の2種類の細胞に分岐すること、不そして最近、我々が重症心不全の原因遺伝子として同全型心筋細胞への誘導にはDNA損傷・p53シグナルの活定したLMNA遺伝子変異の病態を、変異モデルマウス、性化が必須であることを明らかにした（図3）。さらに心疾患iPS細胞、患者臨床検体の3点を用いて統合的に解析

筋細胞のDNA損傷を標的として心不全患者の心筋生検検した。その結果、LMNA遺伝子変異で生じる変異Lamin体の分子病理解析を行うと、DNA損傷が蓄積した心筋をA/Cタンパク質が転写因子TEAD1と特異的に結合してこ

図３：シングルセル解析から明らかとなった不全心筋に特徴的なDNA損傷・p53シグナル経路（文献6, 7から改変引用）

代償型心筋

p53

肥大型心不全型心筋筋
ERK1/2
NRF1/2分岐点で活性化するp53シグナルネットワーク
DNA損傷陽性核の割合（%）

心筋シングルセル解析で同定した代償型・不全型心筋への分岐

WGA（細胞膜）, Poly(ADP-ribose),
DAPI（核）心不全患者の心筋におけるDNA損傷評価

3

p < 0.001

左室左室逆リモデリング逆リモデリング陽性
陰性

DNA損傷陽性核の割合と左室逆リモデリングの関係

日本心不全学会の転写因子を核膜にトラップしてしまい、心筋成熟化にが増悪し、過剰発現するとこの機構の増強とともにリモ関わる遺伝子の発現が減弱して心不全病態を呈する、とデリングが改善した。すなわち、この遺伝子が局所メカいう機序を明らかにすることができた （図4）。

ノセンシング機構を上流から制御していることを解明し

10）

他にも、心筋梗塞の病態をシングルセル解析と空間的（図5）。
た11）

トランスクリプトーム解析を統合して評価したところ、現在我々は、心不全患者の心臓組織を用いたシングル心筋梗塞境界部の心筋細胞において特異的にメカノセンセル解析をさらに深め、空間的に組織状態を保持したまシング遺伝子群の顕著な発現上昇を呈することを発見しまシングルセル解析が可能なシングルセル分子病理解析た。この遺伝子群のネットワーク解析からハブ遺伝子と技術を構築し、これらにゲノム情報や臨床情報を組み合して同定されたCSRP3遺伝子をノックダウンするとメカわせて心不全を層別化する手法の開発に注力している。

ノセンシング機構の減弱とともに梗塞後のリモデリング

図４： 変異Lamin A/CによるTEAD1の核膜トラップによる心不全形成モデル

図５： 心筋梗塞境界部で働くメカノセンシング遺伝子CSRP3による心筋維持機構（文献11から改変引用）

心筋梗塞における空間的トランスクリプトーム解析

メカノセンシング遺伝子の共発現ネットワーク解析

H&E染色

急性期に梗塞境界部で活性化する
メカノセンシング遺伝子

心筋梗塞に対するCsrp3の過剰発現・ノックダウンの影響

左室収縮率

トランス
クリプトームによる分類

4

eLetter 2023年夏号
4. 最後に

参考文献

本受賞に際して、これまでお世話になってきた方々に

1） Tobita T*, Nomura S*, Fujita T, Morita H, Asano Y,

この場を持って感謝を申し上げたい。冒頭でも述べた通Onoue K, Ito M, Imai Y, Suzuki A, Ko T, Satoh M, Fujita

り、私は研究者としての生き方、そして人としての生きK, Naito AT, Furutani Y, Toko H, Harada M, Amiya E,方について、小室一成先生に導いていただき、これまで

Hatano M, Takimoto E, Shiga T, Nakanishi T, Sakata Y,

歩んできた。大学生の頃から20年ほどの長い付き合い

Ono M, Saito Y, Takashima S, Hagiwara N, Aburatani H,となるが、出来の悪い私を見捨てずにご指導いただいて

Komuro I. Genetic basis of cardiomyopathy and theいることに、小室先生に心からの感謝の気持ちを申し上

genotypes involved in prognosis and left ventricular

げたい。

reverse remodeling. Sci Rep. 2018 Jan 31;8(1):1998.

また、私と一緒に研究をしている大学院生・ポスドク・doi:

10.1038/s41598-018-20114-9.

実験助手・リサーチコーディネーター・動物飼育管理の29386531;

皆さんには、毎日仕事を共にすることができることに心contribution.

PMCID:

PMC5792481.

PMID:*Equalから喜びを感じている。本当に良いチームを作ることが2） Yamada T*, Nomura S*, Amiya E, Katoh M, Inoue S,

でき、これまで良い研究を進めることができていること

Hatsuse S, Fujita K, Ito M, Fujita T, Bujo C, Tsuji M,に感謝の気持ちを述べたい。この受賞は皆さんのものだ

Ishida J, Ko T, Yamada S, Katagiri M, Sassa T,とお伝えしたい。

Kinoshita O, Nawata K, Tobita T, Satoh M, Ishiwata J,

最後に、仕事ばかりしている私に文句を言わずに見Daimon M, Tatsuno K, Fukuda S, Kashimura T,

守ってくれている妻と4人の子供たちに心からのありがMinamino T, Hatano M, Ono M, Aburatani H,

とうを伝えたい。多くの人たちの支えで自分が仕事に取Komuro I. LMNA Mutations and Right Heart Failureり組めていることに、日々感謝している。

in Patients With Cardiomyopathy and With Left
Ventricular Assist Devices. J Card Fail. 2023 May;29(5):855-857. doi: 10.1016/j.cardfail.2023.01.011.
Epub 2023 Mar 4. PMID: 36871612. *Equalcontribution.
3） Tobita T, Nomura S, Morita H, Ko T, Fujita T, Toko H,
Uto K, Hagiwara N, Aburatani H, Komuro I.
Identiﬁcation of MYLK3 mutations in familial
dilated cardiomyopathy. Sci Rep. 2017 Dec 13;7(1):17495.

doi:

10.1038/s41598-017-17769-1.

PMID: 29235529; PMCID: PMC5727479.
4） Koyama S, Ito K, Terao C, Akiyama M, Horikoshi M,
Momozawa Y, Matsunaga H, Ieki H, Ozaki K,Onouchi Y, Takahashi A, Nomura S, Morita H,Akazawa H, Kim C, Seo JS, Higasa K, Iwasaki M,
Yamaji T, Sawada N, Tsugane S, Koyama T, Ikezaki
H, Takashima N, Tanaka K, Arisawa K, Kuriki K,
Naito M, Wakai K, Suna S, Sakata Y, Sato H, Hori M,
Sakata Y, Matsuda K, Murakami Y, Aburatani H,Kubo M, Matsuda F, Kamatani Y, Komuro I.
Population-speciﬁc

andtrans-ancestry

genome-wide analyses identify distinct and shared
genetic risk loci for coronary artery disease. Nat5

日本心不全学会
Genet.

2020

Nov;52(11):1169-1177.

doi:

Htra3-TGF-β-IGFBP7 axis. Nat Commun. 2022 Jun

10.1038/s41588-020-0705-3. Epub 2020 Oct 5.

7;13(1):3275. doi: 10.1038/s41467-022-30630-y.

PMID: 33020668.

PMID: 35672400; PMCID: PMC9174232. *Equal5） Miyazawa K, Ito K, Ito M, Zou Z, Kubota M, Nomura

contribution. #Corresponding Author.

S, Matsunaga H, Koyama S, Ieki H, Akiyama M, Koike9） Yamaguchi T*, Sumida TS*, Nomura S, Satoh M,Y, Kurosawa R, Yoshida H, Ozaki K, Onouchi Y;

Higo T, Ito M, Ko T, Fujita K, Sweet ME, Sanbe A,

BioBank Japan Project; Takahashi A, Matsuda K,Yoshimi K, Manabe I, Sasaoka T, Taylor MRG, Toko

Murakami Y, Aburatani H, Kubo M, Momozawa Y,H, Takimoto E, Naito AT, Komuro I. Cardiac

Terao C, Oki S, Akazawa H, Kamatani Y, Komuro I.

dopamine

Cross-ancestry genome-wide analysis of atrial

arrhythmia in chronic heart failure. Nat Commun.

ﬁbrillation unveils disease biology and enables

2020

cardioembolic risk prediction. Nat Genet. 2023

10.1038/s41467-020-18128-x. PMID: 32868781;

Feb;55(2):187-197.

PMCID: PMC7459304. *Equal contribution.

doi:

10.1038/s41588-022-01284-9. Epub 2023 Jan

D1

receptorAug

triggers

ventricular

31;11(1):4364.

doi:10）Yamada S*, Ko T*, Ito M*, Sassa T*, Nomura S*#,

19. PMID: 36653681; PMCID: PMC9925380.

Okuma H, Sato M, Imasaki T, Kikkawa S, Zhang B,6） Nomura S*, Satoh M*, Fujita T, Higo T, Sumida T, Ko

Yamada T, Seki Y, Fujita K, Katoh M, Kubota M,T, Yamaguchi T, Tobita T, Naito AT, Ito M, Fujita K,

Hatsuse S, Katagiri M, Hayashi H, Hamano M,Harada M, Toko H, Kobayashi Y, Ito K, Takimoto E,Takeda N, Morita H, Takada S, Toyoda M, Uchiyama

Akazawa H, Morita H, Aburatani H, Komuro I.

M, Ikeuchi M, Toyooka K, Umezawa A, Yamanishi Y,

CardiomyocyteNitta R, Aburatani H, Komuro I#. TEAD1 trapping bygene

programs

encoding

morphological and functional signatures in cardiac

thehypertrophy and failure. Nat Commun. 2018 Oct

cardiomyopathy.

30;9(1):4435. doi: 10.1038/s41467-018-06639-7.

(15):eade7047. doi: 10.1126/sciadv.ade7047. Epub

PMID: 30375404; PMCID: PMC6207673. *Equal

2023

contribution.

PMC10104473. *Equal contribution. #Corresponding7） Ko T*, Fujita K*, Nomura S*, Uemura Y, Yamada S,Q353R-LaminApr14.

Sci

A/CAdv.

PMID:causes2023

dilatedApr

37058558;

14;9

PMCID:Author.

Tobita T, Katoh M, Satoh M, Ito M, Domoto Y,11）Yamada S*, Ko T*, Hatsuse S*, Nomura S*#, Zhang B,Hosoya Y, Amiya E, Hatano M, Morita H, Fukayama

Dai Z, Inoue S, Kubota M, Sawami K, Yamada T,M, Aburatani H, Komuro I. Quantiﬁcation of DNA

Sassa T, Katagiri M, Fujita K, Katoh M, Ito M, Harada

Damage in Heart Tissue as a Novel Prediction Tool

M, Toko H, Takeda N, Morita H, Aburatani H andfor Therapeutic Prognosis of Patients With Dilated

Komuro I#. Spatiotemporal transcriptome analysis

Cardiomyopathy. JACC Basic Transl Sci. 2019 Sep

reveals critical roles for mechanosensing genes at25;4(6):670-680.

doi:

the border zone in remodeling after myocardial

10.1016/j.jacbts.2019.05.010. PMID: 31709317;

infarction. Nat Cardiovasc Res. 2022;1:1072‒1083.

PMCID: PMC6834953. *Equal contribution.

doi:8） Ko T*, Nomura S*#, Yamada S*, Fujita K, Fujita T,

10.1038/s44161-022-00140-7*Equalcontribution. #Corresponding Author.

Satoh M, Oka C, Katoh M, Ito M, Katagiri M, Sassa T,Zhang B, Hatsuse S, Yamada T, Harada M, Toko H,Amiya E, Hatano M, Kinoshita O, Nawata K, Abe H,Ushiku T, Ono M, Ikeuchi M, Morita H, Aburatani H,KomuroI#.

development

Cardiacofﬁbroblasts

regulatetheheart

failurevia6