第４回 ABCIUGウェビナー
２０２２年１０月１４日（金）１４：００〜１５：００

診療情報と生体分子の測定データから薬の標的を探し出すために
医薬基盤・健康・栄養研究所
AI健康・医薬研究センター

夏目やよいまず始めに自己紹介
2003年
2005年
2008年
2008年
2010年
2015年
2016年
2018年
2021年
2022年

東京大学 農学部 生命化学専修卒業
東京大学大学院 農学生命科学研究科 応用生命化学専攻修士課程修了
東京大学大学院 農学生命科学研究科 応用生命化学専攻博士課程修了
京都大学 化学研究所附属バイオインフォマティクスセンター 特定研究員
科学技術振興機構 さきがけ 専任研究員
医薬基盤・健康・栄養研究所
バイオインフォマティクスプロジェクト プロジェクト研究員
医薬基盤・健康・栄養研究所
バイオインフォマティクスプロジェクト 研究員
医薬基盤・健康・栄養研究所
バイオインフォマティクスプロジェクト サブプロジェクトリーダー
医薬基盤・健康・栄養研究所
バイオインフォマティクスプロジェクト プロジェクトリーダー（現職）徳島大学 先端酵素学研究所 特任教授（現職）まず始めに自己紹介
2003年
2005年
2008年
2008年
2010年
2015年
2016年
2018年
2021年
2022年東京大学 農学部 生命化学専修卒業
東京大学大学院 農学生命科学研究科 応用生命化学専攻修士課程修了
東京大学大学院 農学生命科学研究科 応用生命化学専攻博士課程修了
京都大学 化学研究所附属バイオインフォマティクスセンター 特定研究員
科学技術振興機構 さきがけ 専任研究員
医薬基盤・健康・栄養研究所
バイオインフォマティクスプロジェクト プロジェクト研究員
医薬基盤・健康・栄養研究所
バイオインフォマティクスプロジェクト 研究員
医薬基盤・健康・栄養研究所
バイオインフォマティクスプロジェクト サブプロジェクトリーダー
医薬基盤・健康・栄養研究所
バイオインフォマティクスプロジェクト プロジェクトリーダー（現職）徳島大学 先端酵素学研究所 特任教授（現職）

専門

培養細胞

実験動物

食品科学
毒性学
分子生物学

まず始めに自己紹介
専門バイオインフォマティクス
2003年 東京大学 農学部 生命化学専修卒業
機械学習
2005年 東京大学大学院 農学生命科学研究科 応用生命化学専攻修士課程修了
in silico

2008年
2008年
2010年
2015年
2016年
2018年
2021年
2022年

東京大学大学院 農学生命科学研究科 応用生命化学専攻博士課程修了
京都大学 化学研究所附属バイオインフォマティクスセンター 特定研究員
科学技術振興機構 さきがけ 専任研究員
医薬基盤・健康・栄養研究所バイオインフォマティクスプロジェクト プロジェクト研究員
医薬基盤・健康・栄養研究所
バイオインフォマティクスプロジェクト 研究員
医薬基盤・健康・栄養研究所
バイオインフォマティクスプロジェクト サブプロジェクトリーダー
医薬基盤・健康・栄養研究所
バイオインフォマティクスプロジェクト プロジェクトリーダー（現職）徳島大学 先端酵素学研究所 特任教授（現職）医薬基盤・健康・栄養研究所：
医薬基盤研究所と国立健康・栄養研究所からなる比較的新しい研究所ですAI健康・医薬研究センターのミッション
2019年設立

医薬品開発にAIを導入したいのはなぜか？

厚生労働省「臨床研究に関する現状と最近の動向について」より引用

厚生労働省「医薬品開発におけるAIの活用について」より引用

AI創薬の現状
・多くの製薬企業はIT企業との提携やAI導入を進めている・問題は解決したのか？→No・AIを導入しやすいステップ、しにくいステップがある
・高精度で実施できるステップ、改善が必要なステップがある
・AIを導入しにくく、かつ改善が必要なステップとは？

臨床 第II相以降に薬効を実証できない＝実験動物で認められた薬効がヒトでは認められない
新薬開発の初期段階からヒトの情報を基に創薬標的を探索することはできないか？

創薬標的探索にAIを導入したい
標的探索

リード探索

リード最適化

バイオアッセイ

前臨床試験

臨床試験

AIの導入が進んでいない：
・AI解析に必要となるデータ（診療情報、分子情報）の取得が困難で研究が進んでいない
改善が必要：
・臨床試験Phase IIでの失敗率の高さの原因

承認

https://www.nibiohn.go.jp/prism/

「新薬創出を加速する人工知能の開発」
これが全てではない！
必要なデータと解析技術が揃って初めてデータ解析ができる

全体概要と対象疾患
肺がん
特発性肺線維症臨床情報DB構築

臨床情報からの創薬標的提示AIによる解析

創薬標的提示

使用するデータと目的に合わせた多岐に渡るアルゴリズム開発

成果の公開

オープンプラットフォーム
構築

本事業で進める４つのプロセス①臨床情報の収集とデータベースの構築②臨床情報の利活用を可能とするAIの開発③臨床情報からの創薬標的提示④オープンプラットフォームによる事業成果公開©Yayoi Natsume

①臨床情報の収集とデータベースの構築
対象疾患：肺がん および 特発性肺線維症（IPF）

①臨床情報の収集とデータベースの構築
対象疾患：肺がん および 特発性肺線維症（IPF）
国立がん研究センター

浜本隆二先生本発表

世界最大規模の肺がんDB

世界初のIPF DB

「新薬創出を加速する人工知能の開発」
対象疾患：特発性肺線維症（IPF）「原因がわからない」 「肺が線維化する病気」

IPFを含む間質性肺炎
間質性肺炎（間質の炎症）
特発性間質性肺炎（原因がわからない）
特発性肺線維症（ IPF）

国の指定難病間質性肺炎実質（肺胞の内側）

肺肺胞間質（肺胞の外側壁の部分）

間質性肺炎：間質で起こる炎症

特発性間質性肺炎の分類
IPFは①頻度が高い、②治療が難しい、③予後不良→IPFか、そうでないかの判断が重要
特発性間質性肺炎＋
CT画像による画像診断

肺生検による病理診断（必要に応じて）

特発性間質性肺炎は7種類に分類

５年生存率は20-40%

特発性肺線維症（ＩＰＦ）
⾮特異性間質性肺炎
特発性器質化肺炎
剥離性間質性肺炎
呼吸細気管⽀炎を伴う間質性肺疾患
リンパ球性間質性肺炎
急性間質性肺炎

間質性肺炎のデータ駆動的患者層別化
データ駆動的に・IPF患者を判別できるだろうか？
間質性肺炎DB
診療情報＋生体分子測定データ

・IPF患者を更に細分化できるだろうか？
（e.g. 薬の奏功）

IPFを含む間質性肺炎の臨床情報収集拠点①大阪大学コホート→データ解析へ
大阪大学大学院医学系研究科 呼吸器・免疫アレルギー内科

熊ノ郷 淳先生②神奈川県立循環器呼吸器病センターコホート
神奈川県立循環器呼吸器病センター

小倉髙志先生

①大阪大学コホート
対象者：①IPFを含む間質性肺炎患者②検査の結果、器質的な呼吸器疾患を有さないと診断された方々（「健常者」として扱う）

①大阪大学コホート
採血日に最も近い日程における情報と紐づける

診療記録
CT画像＋読影所見
血液検査値
患者基本情報
初診時問診票血清
大阪大学医学部呼吸器・免疫内科
バイオバンク
武田吉人先生大阪大学医学部附属病院
医療情報部
松村泰志先生
武田理宏先生医薬基盤・健康・栄養研究所
足立 淳先生朝長 毅先生オミックスデータ：
血清中エクソソーム プロテオーム解析
マグネットビーズ

血清

エクソソーム中タンパク質miRNA

エクソソームタンパク質

網羅的なタンパク質同定・定量（DIA法: data-independent acquition）

大阪大学コホートで収集された臨床情報
・血清エクソソーム プロテオームデータ 602件・診療記録＋患者基本情報 594件
・血液検査値 594件
・読影所見 538件
・初診時問診票 141件
・CT画像 323件

AIによる創薬標的探索へ©Yayoi Natsume

本事業で進める４つのプロセス①臨床情報の収集とデータベースの構築②臨床情報の利活用を可能とするAIの開発③臨床情報からの創薬標的提示④オープンプラットフォームによる事業成果公開

患者層別化と創薬標的探索
対象疾患の患者患者数が比較的少ない疾患サブグループに分割
疾患サブグループに対して「期待通りに効く薬」の開発を目指す

クラスタリングの欠点
低高

項目1・・・

項目6
全体的な類似度 :高似た症状
症状と連関のある項目

REVIEWS

患者層別化（従来法）
Patients with high
A and B but low C

Patients withsigns and symptomsof the same cancer
Measurebiomarkers
A, B and C

Patients with low
A and B but high C

Subclass 1 of cancer:
these patients havea worse prognosis
but bene t fromtreatment X

Subclass 2 of cancer:
these patients havea better prognosis
but bene t fromtreatment Y

Figure 1 | Classifying patients into new, specific taxa. Patients with the same signs
Nature Reviews Cancer,16(8),525-537(2016).
NatureReviews| Cancerand symptoms of cancer often have different outcomes. The precision
medicineapproach provides a research strategy to develop biomarkers that can be used to classify
patients with the same cancer into finer taxa (subclass 1 versus subclass 2) by biomarkers
that predict prognoses derived from the synthesis of large amounts of data to identify
discriminating biomarkers. For example, patients in subclass 1 who have a worse

areLowbasavacalof bsto
dev
serbiopremestudetor mgenaffelato患者層別化（新規法）
REVIEWS
Patients with high
A and B but low C

Patients withsigns and symptomsof the same cancer
Measurebiomarkers
A, B and C

Patients with low
A and B but high C

A :high are now often measured using ‘omics’ mLower
throughput,
tissue visualization✖
予後：Subclass 1 of cancer:
Bthese patients
havebased biomarkers are also commonly us:higha worse prognosis
availabilityof X
formalin-fixed,
paraffin-em
治療：○but bene t from
specimens. Biomarkers can be measur
treatment
C X :low calof biological material (for example, blood

A :low
B :lowFigure 1 | Classifying patients into new, specific taxa. Patients with the sameC signs:highNaturemedicine
Reviews | Cancer
and symptoms of cancer often have different outcomes. The precision
Subclass 2 of cancer:
these patients havea better prognosis
but bene t fromtreatment Y

approach provides a research strategy to develop biomarkers that can be used to classify
patients with the same cancer into finer taxa (subclass 1 versus subclass 2) by biomarkers
that predict prognoses derived from the synthesis of large amounts of data to identify
discriminating biomarkers. For example, patients in subclass 1 who have a worse
prognosis (that is, have biomarkers that are associated with poor survival) may be givena more aggressive treatment (treatment X) versus those in subclass 1 who have a better
prognosis (that is, have biomarkers that are associated with good outcome) and requirea less aggressive therapy (treatment Y). Additionally, the converse may be true whereindividuals with a worse prognosis are provided less aggressive therapy if no benefit
from aggressive treatment has been observed for this subclass.

stool, saliva and urine). Analogous to the pdevelopment, Pepe et al.8 outlined a set ofserve as an early guide for researchers ai
biomarkers to the clinic. These five phases
preclinical, exploratory studies; clinical ament and validation studies; longitudinalstudies; prospective, screening studies; adetermine whether the biomarker reducor mortality in the population. The vast agenerated by precision medicine resear
affect each of these phases.
The development of biomarkers is direlatory guidelines. In this regard, the US Fo
Administration (FDA) is recognized as aregulation of precision medicine because
to set regulatory guidelines in this field9.
the FDA provides a guided pathway for theof precision medicine biomarkers that ar

予後：○
治療 Y：○

あらゆるデータを層別化するsubset binding（理研AIP 上田修功先生との共同研究）
例） IPF臨床情報（大阪大学）
血中タンパク質データ
診療情報

入力：
二種類のデータ

層別化
AI

出力：
層別化の条件層別化された患者を血液から見つけ出せる
層別化された患者に対する創薬標的探索のヒントを得られる

BASIS of the algorithm(association rule mining)
Market basket transactions

https://www.datacamp.com/community/tutorials/market-basket-analysis-r

Novelty of this algorithm
OUR ALGORITHMCANONICAL

kidadult
adult
adult
adult

datasetFrequent
itemsets

adultantecedent

consequent
adult

antecedent

consequent

Association
rulesIssue:how to handle continuous values
Continuous values
3342

SerumePro
xteom osome da eta

1941 proteins

Patients

276

Blo
od testInte
rpretatioof CnT

EHR

patients

110

Fuzzy association rule mining
miR-15b
125.2
173.3
219.5
202.8

Low・・・

1・・・

PatientID1234

miR-15bLow
10000.5
miR-15b
Average
010.3
0.6

Average HighmiR-15bHigh
000.70.4・・・

frequency

PatientID
12340

miR-15bvalue

・・・

150210Fuzzy association rule mining
miR-15b
125.2
173.3
219.5
202.8

Low

・・・

1・・・

PatientID
1234

miR-15bLow
100
00.5
miR-15b
Average
01
0.3
0.6

High

miR-15bHigh
000.70.4・・・

frequency

PatientID
12340

miR-15bvalue

・・・

150210長所・２つの異なるデータから、それらを紐づける項目を出力する（入力データは臨床情報である必要がなく汎用性が高い）
・データ駆動的に層別化をすることができる（事前知識を必要としないので解析したいデータさえあれば使用可能）
・離散値でも連続値でもそれらの混合でも解析可能短所
・項目数が大きくなるとメモリ負荷が大きくなる→ 生体分子を測定したデータは項目数が大きいことが多い！
今回解析したデータでは、タンパク質の種類は約2000
これは生体分子測定データとしては少ない方

研究現場の裏話・・・
・自前のサーバーでメモリ不足、計算が止まってしまう→アルゴリズムを改良するか、マシンを変えるか？
→最終目標は「創薬標的のデータ駆動的探索が可能だというProof of Concept」
一定の期間で成果を挙げなくてはならない→後者の選択肢に決定
ABCIはポイント制、利用申請をすればすぐに使うことができるので利用量の様子を見ながらデータ解析を試してみることができた

本事業で進める４つのプロセス①臨床情報の収集とデータベースの構築②臨床情報の利活用を可能とするAIの開発③臨床情報からの創薬標的提示④オープンプラットフォームによる事業成果公開

大阪大学コホート 臨床情報を用いた創薬標的探索

REVIEWS両側胸膜直下の肺底部において主に右側に網状影、浸潤影および牽引性気管支拡張が観察されます。蜂巣肺は観察されません。

胸部 CT画像
読影所見

Patients withsigns and symptomsof the same cancer

京大
黒橋禎夫先生Measurebiomarkers
A, B and C

00101101
REVIEWS
10000110
REVIEWS
01100101
Subsetbinding
Patients with

情報抽出

signs andsymptoms
Patients
withof theandsamecancer
signs
symptomsof the same cancer

臨床情報（大阪大学）

Figure 1 | Classifying patients into new, sp
Patients with highand A
symptomsof cancer
often
have1differen
Subclassof cancand B butCPatients
withlowhighapproachprovidesaresearchstrategy
dethese
patients
hav
Subclass
1 oftocanc
A and B but low C
a worseprognosis
patients with the same cancer
intofiner taxa
thesepatients
hav
but
bene
tthe
from
aworseprognosisthat predict prognoses derived
fromsyntreatment
butbene
tXfromdiscriminating
biomarkers.
For
example,patMeasuretreatment
X are aprognosis(thatis,havebiomarkers
thatbiomarkers
MeasureA, B and C a more aggressive treatment (treatment X) v
biomarkers(thathave biomarkers that are aA, B and C prognosis
Patientswithis,low
Subclass 2Y).
of Addcanc
a lessaggressivetherapy(treatmentAandB
buthigh
Patients with low C
these patients
hav
individuals
a worseare
Subclass
2 ofprovid
canc
A and B with
but high
C prognosis
a betterprognosis
patients
hav
from aggressive treatmentthesehasbenebeen
buttobserve
froma better prognosis
treatmentbutbene tYfrom
treatment Y

with which p

Figure 1 | Classifying patients into new, specific taxa. Patients with thesame signs
subtype.
Tha
Nature
Reviews| Cancand symptoms
of cancer
often haveoutcomes.
precision
medicine
Figure1 | Classifying
patients
into different
new, specifictaxa. The
Patients
with thesame signs
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Nature
Reviews| Cancapproachprovidesa research
to develop
biomarkers
thatcanmedicine
beusedclass
andsymptomsof cancer
oftenstrategy
have different
outcomes.
The precisiondata
astosoon
apatients
withthesamecancer
intofiner
taxa(subclass1
versussubclass2)
bybiomarke
approach provides a research strategy to develop biomarkers that can beused to classtaxonomy,
apthat predict
derivedinto
fromthetaxa
synthesisof large
amountsof data
tobiomarke
identify
patients
withprognoses
the same cancer
finer(subclass
1 versus
subclass2) bydata
on patien
discriminating
biomarkers.
For example,
patients in
1 who havea worsethat
predict prognoses
derivedfrom the synthesis
ofsubclasslarge amountsof data
to identify
real-timeupd
prognosis (thatbiomarkers.
is, have biomarkers
that areassociatedwith poorsurvival)be give
discriminating
For example,
patients
in subclass
1 whohave amay
worse
ofmay
the beUSPrea more aggressive
treatment(treatmentX) versus
thosein subclass
1 who
have
a betteprognosis(that is, havebiomarkers
that areassociatedwithpoor survival)
given
cohortof
1,0
prognosis(that is, havebiomarkers
that areassociatedgood outcome)andarequiramore aggressive
treatment(treatmentX) versus
thosewithin subclass
1 who have
bette
fore
bewherearequirtrue
a less aggressive(treatment
Y). Additionally,
theconverse
may betrue
prognosis(that is,therapy
have biomarkers
thatare associatedwithgood outcome)andindividuals
with atherapy
worse prognosis
areless aggressive
therapyifnobenefit
approachto daless aggressive(treatment
Y).provided
Additionally,
the converse
may betrue
wherefrom aggressive
has beenobserved
thissubclass. therapy if noBiomarker
individuals
with atreatment
worse prognosis
areprovidedfor
lessaggressive
benefitfrom aggressive treatment has been observed for this subclass.
tic precision.

その他の構造化された診療情報
オミックスデータ

患者層別化
パターン

only associatwith which patients can be diagnosed with a dise

解析に用いた診療情報
両側胸膜直下の肺底部において主に右側に網状影、浸潤影および牽引性気管支拡張が観察されます。蜂巣肺は観察されません。Possible UIP
パターンを疑います。
斑点状のすりガラス影が右肺に点在しています。 一連の間質性肺炎に関連する変化に矛盾はありません。間質性肺炎の疑いがあります。

医薬健栄研 伊藤眞里先生より提供（一部改変）

両側胸膜直下の肺底部において主に右側に網状影、浸潤影および牽引性気管支拡張が観察されます。蜂巣肺は観察されません。Possible UIP
パターンを疑います。
斑点状のすりガラス影が右肺に点在しています。一連の間質性肺炎に関連する変化に矛盾はありません。間質性肺炎の疑いがあります。

右肺
両側胸膜直下Positive（あり）
Negative（なし）Suspect（疑わしい）

網状影
浸潤影
牽引性気管支拡張
京都大学

黒橋禎夫先生

医薬健栄研 伊藤眞里先生より提供（一部改変）

患者層別化AIのワークフロー
オミックス

診療情報

入力
二種類の行列（合計602サンプル）出力
患者層別化の条件

分子A :high分子B :high
分子C :low

診療項目x :low(または0)

診療項目y :high(または1)

実データでの出力例
タンパク質 A highタンパク質 B highタンパク質 C high

これらのタンパク質量が高い傾向の患者さんはIPF!
[胸水:n:][蜂巣肺:p:下葉|両側肺][牽引性気管支拡張:p:下葉|両側肺][網状影:p:下葉|両側肺]CT画像の読影所見にこれらのキーワードが含まれる傾向がある

患者層別化に有用なタンパク質群の検出

患者層別化 AIが提示したタンパク質の特徴
・これらのタンパク質は線維化との関連が示唆される一方、IPFとの関連は報告なし。
・KOマウスのフェノタイプに肺の炎症、間質性肺炎があるタンパク質が含まれる。
・これらのタンパク質は全て、あるパスウェイに関連。
・抗線維化薬ニンテダニブの標的分子など既知の線維化メカニズムとの関連性も検出。

②

①

③

今後の展望このスキームはあらゆる疾患に対して適用可能

臨床情報収集データベース構築

AIによる解析

創薬標的提示本事業により、臨床情報から創薬標的探索が可能であることが示された→対象疾患を更に拡大、先制医療・個別化医療の実践へ

ABCI UG活動に期待する事・ABCIは使いやすい！
→工学、情報科学などが専門でない研究者・技術者の利用も増えるかも？
→ありがちな問題を解決する手段をユーザー間で共有できると嬉しい謝辞
理化学研究所
革新知能統合研究センター
上田修功

大阪大学医学部付属病院
医療情報部
松村泰志
武田理宏

大阪大学大学院医学系研究科
熊ノ郷淳
武田吉人

医薬基盤・健康・栄養研究所
プロテオームリサーチプロジェクト
足立淳
朝長毅

京都大学大学院情報学研究科
知能情報学専攻黒橋禎夫

奈良先端科学技術大学院大学
先端科学技術研究科
荒牧英治

謝辞
医薬基盤・健康・栄養研究所
水口賢司
伊藤眞里
黒田正孝
Yi-An Chen
樋口千洋
深川明子
鎌田英世

AI健康・医薬研究センター

進藤順紀
中村恵宣
景山浩充
川井享代
森田隆嗣

長尾知生子
藤原大
野島陽水
山田美樹